【手続補正書】
【提出日】令和2年9月18日(2020.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
一部の実施形態では、腫瘍溶解性ワクシニアウイルスは、ＮＬＳ１およびＮＬＳ２を含み、ＮＬＳ１は配列番号２０を含み、ＮＬＳ２は配列番号２１を含む。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルスであって、前記外因性核酸が配列番号１３、またはその断片と少なくとも約８０％相同であるヌクレオチド配列を含む、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記外因性核酸が配列番号１３、またはその断片と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％相同であるヌクレオチド配列を含む、項目１に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１５、またはその断片と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％相同であるアミノ酸配列を含む、項目１または２に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１５の残基２１〜７４、１０９〜１２８、および１７０〜２０３の少なくとも１つを含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１５の残基２１〜７４、１０９〜１２８、および１７０〜２０３を含む、項目１〜３のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目６）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１５の残基１〜２０を含まない、項目１〜５のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目７）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルスであって、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、その第１（ＮＬＳ１）、第２の核局在化シグナル（ＮＬＳ２）、またはその任意の組合せの中に突然変異を含む、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目８）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントがｂｏｘＡ、ｂｏｘＢ、またはその任意の組合せの中に突然変異をさらに含む、項目７に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目９）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１５、またはその断片と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％相同であるアミノ酸配列を含む、項目７または８に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目１０）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１５の４３および６５位にシステイン残基を含む、項目９に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目１１）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１５の残基２１〜７４、１０９〜１２８、および１７０〜２０３の少なくとも１つを含む、項目９または１０に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目１２）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１５の残基２１〜７４、１０９〜１２８、または１７０〜２０３を含む、項目９または１０に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目１３）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１５の残基１〜２０を含まない、項目７〜１２のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目１４）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸配列を含み、前記核酸配列が配列番号１３、またはその断片と少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％相同である、項目７〜１３のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目１５）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸配列に作動可能に連結した抗体またはその抗原結合性断片をコードする外因性核酸配列をさらに含む、項目７〜１４のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目１６）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸配列に作動可能に連結したヒアルロニダーゼをコードする外因性核酸配列をさらに含む、項目７〜１５のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目１７）
ＮＬＳ１中に突然変異を含む前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、ＮＬＳ１中の前記突然変異が、前記ＨＭＧＢ１バリアントの細胞質再配置を促進する、項目７〜１６のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目１８）
ＮＬＳ２中に突然変異を含む前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、ＮＬＳ２中の前記突然変異が、前記ＨＭＧＢ１バリアントの細胞質再配置を促進する、項目７〜１６のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目１９）
ＮＬＳ１およびＮＬＳ２中に突然変異を含む前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、ＮＬＳ１およびＮＬＳ２中の前記突然変異が、前記ＨＭＧＢ１バリアントの細胞質再配置を促進する、項目７〜１６のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２０）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルスであって、前記ＨＭＧＢ１バリアントがヒトＨＭＧＢ１（配列番号１６）と９５％未満相同であるか、またはそれと等しい、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２１）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基１〜８５、８９〜１０８、および１５０〜１８３の少なくとも１つを含む、項目２０に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２２）
前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基１〜８５を含む、項目２０または２１に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２３）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基８９〜１０８を含む、項目２０または２１に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２４）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基１５０〜１８３を含む、項目２０または２１に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２５）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基１〜８５、８９〜１０８、および１５０〜１８３を含む、項目２０〜２４のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２６）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基３５、４２、８９、１８１、１８９、および２０２のうちの１つまたは複数に突然変異を含む、項目２０〜２５のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２７）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基３５、４２、８９、１８１、１８９、および２０２に突然変異を含む、項目２０〜２５のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２８）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルスであって、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１６の残基２３、４５、８９〜１０８、および１５０〜１８３を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１６と９５％未満相同であるか、またはそれと等しいアミノ酸配列を含む、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目２９）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基２３〜４５、８９〜１０８、１５０〜１８３を含む、項目２８に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３０）
前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基３５、４２、８９、１８１、１８９、および２０２のうちの１つまたは複数に突然変異を含む、項目２８または２９に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３１）
前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基３５、４２、８９、１８１、１８９、および２０２に突然変異を含む、項目２８または２９に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３２）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルスであって、前記外因性核酸が、配列番号１４、またはその断片と少なくとも約８０％相同であるヌクレオチド配列を含む、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３３）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記外因性核酸が配列番号１４、またはその断片と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％相同であるヌクレオチド配列を含む、項目３２に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３４）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１７、またはその断片と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％相同であるアミノ酸配列を含む、項目３１または３２に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３５）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１７の残基２１〜７４、１０９〜１２８、および１７０〜２０３の少なくとも１つを含む、項目３２〜３４のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３６）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１７の残基２１〜７４、１０９〜１２８、および１７０〜２０３を含む、項目３２〜３４のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３７）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１７の残基１〜２０を含まない、項目３２〜３６のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３８）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む腫瘍溶解性ワクシニアウイルスであって、前記外因性核酸が、配列番号１９、またはその断片と少なくとも約８０％相同であるヌクレオチド配列を含む、腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目３９）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記外因性核酸が配列番号１４、またはその断片と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％相同であるヌクレオチド配列を含む、項目３８に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４０）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１７、またはその断片と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％相同であるアミノ酸配列を含む、項目３８または３９に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４１）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１７の残基２１〜７４、１０９〜１２８、および１７０〜２０３の少なくとも１つを含む、項目３８〜４０のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４２）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１７の残基２１〜７４、１０９〜１２８、および１７０〜２０３を含む、項目３８〜４０のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４３）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１７の残基１〜２０を含まない、項目３８〜４２のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４４）
ＮＬＳ２中に突然変異を含む前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、ＮＬＳ２中の前記突然変異が、前記ＨＭＧＢ１バリアントの細胞質再配置を促進する、項目１〜４３のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４５）
ＮＬＳ１およびＮＬＳ２中に突然変異を含む前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、ＮＬＳ１およびＮＬＳ２中の前記突然変異が、前記ＨＭＧＢ１バリアントの細胞質再配置を促進する、項目１〜４４のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４６）
前記ワクシニアウイルスから発現される前記ＨＭＧＢ１バリアントが細胞質中に分泌される、項目１〜４５のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４７）
前記ワクシニアウイルスからの前記ＨＭＧＢ１バリアントの発現が、前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を欠く以外は同一のワクシニアウイルスと比較して、細胞自食作用を増強する、項目１〜４６のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４８）
前記ＨＭＧＢ１バリアントの発現が、前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を欠く以外は同一のワクシニアウイルスと比較して、前記ワクシニアウイルスの腫瘍特異的複製を増強する、項目１〜４７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目４９）
前記ＨＭＧＢ１バリアントの発現が、前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を欠く以外は同一のワクシニアウイルスと比較して、前記ワクシニアウイルスによって感染される腫瘍細胞に対する細胞傷害性免疫応答を増強する、項目１〜４８のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５０）
前記ＨＭＧＢ１バリアントの発現が、前記ワクシニアウイルスによって感染される腫瘍細胞の近傍の腫瘍細胞に対する細胞傷害性免疫応答を誘導し、近傍の前記腫瘍細胞が前記ワクシニアウイルスによって感染されない、項目１〜４９のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５１）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ワクシニアウイルスが、そのゲノム中に１つまたは複数の欠失を含む、項目１〜５０のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５２）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ワクシニアウイルスが、チミジンキナーゼ遺伝子の欠失を含み、前記外因性核酸が前記チミジンキナーゼ遺伝子の遺伝子座中に挿入される、項目１〜５１のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５３）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含み、前記ワクシニアウイルスが、１つまたは複数のビルレンス遺伝子の欠失を含む、項目１〜５１のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５４）
細胞外エンベロープウイルス（ＥＥＶ）である、項目１〜５３のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５５）
ヒアルロニダーゼ酵素をさらに発現する、項目１〜５４のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５６）
前記ワクシニアウイルスがヒアルロニダーゼ酵素を発現し、前記ヒアルロニダーゼ酵素が、前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸に作動可能に連結した前記ヒアルロニダーゼ酵素をコードする外因性核酸を含まない以外は同一のワクシニアウイルスの拡散と比較して、腫瘍微小環境中での前記ワクシニアウイルスの拡散を増加させる、項目１〜５５のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５７）
前記ワクシニアウイルスが前記ヒアルロニダーゼ酵素を発現し、前記ヒアルロニダーゼ酵素が腫瘍微小環境中での前記ワクシニアウイルスの拡散を増加させる、項目１〜５６のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５８）
循環中の前記ＨＭＧＢ１バリアントを安定化させるタンパク質をさらに発現する、項目１〜５７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目５９）
循環中の前記ＨＭＧＢ１バリアントを安定化させるタンパク質が、免疫グロブリンまたはそのドメインである、項目５８に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目６０）
前記免疫グロブリンがＩｇＥである、項目５９に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目６１）
前記免疫グロブリンドメインがＦｃドメインである、項目５９に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目６２）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸配列を含み、前記ＩｇＥをコードするさらなる外因性核酸配列が、前記ＨＭＧＢ１バリアントコード配列の上流に融合される、項目６０に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目６３）
排出ポンプ遮断剤をさらに発現する、項目１〜６２のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目６４）
化学療法感作剤をさらに発現する、項目１〜６３のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目６５）
化学療法に対する感作を増強する改変を含む、項目１〜６４のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目６６）
キメラ抗原受容体Ｔ細胞を誘引する改変を含む、項目１〜６５のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目６７）
ＣＡＲ  Ｔ細胞に基づく療法の効能を増強する、項目１〜６６のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。
（項目６８）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする単離されたポリヌクレオチドであって、配列番号１３、またはその断片と少なくとも８５％相同である配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
（項目６９）
前記ポリヌクレオチドがＨＭＧＢ１バリアントをコードし、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１５、またはその断片と少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％相同であるアミノ酸配列を含む、項目６８に記載の単離されたポリヌクレオチド。
（項目７０）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードし、前記ＨＭＧＢ１バリアントがその第１（ＮＬＳ１）または第２の核局在化シグナル（ＮＬＳ２）中に突然変異を含む、項目６８または６９に記載の単離されたポリヌクレオチド。
（項目７１）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードし、前記ＨＭＧＢ１バリアントがｂｏｘＡまたはｂｏｘＢ中に突然変異をさらに含む、項目７０に記載の単離されたポリヌクレオチド。
（項目７２）
前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードし、前記ＨＭＧＢ１バリアントがｂｏｘＡまたはｂｏｘＢ中に突然変異をさらに含む、項目７０に記載の単離されたポリヌクレオチド。
（項目７３）
前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１５の４３および６５位にシステイン残基を含む、項目６８〜７２のいずれか一項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
（項目７４）
前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１５の残基２１〜７４、１０９〜１２８、および１７０〜１８３の少なくとも１つを含む、項目６８〜７３のいずれか一項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
（項目７５）
前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１５の残基２１〜１０５、１０８〜１８２、および１８３〜２０５を含む、項目６８〜７３のいずれか一項に記載の単離されたポリヌクレオチド。
（項目７６）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目６８〜７５のいずれか一項に記載の単離されたポリヌクレオチド、可溶化剤、および賦形剤を含む医薬組成物。
（項目７７）
前記賦形剤が、緩衝剤、安定剤、酸化防止剤、結合剤、希釈剤、分散剤、速度制御剤、潤滑剤、流動促進剤、崩壊剤、可塑剤、保存剤のうちの１つもしくは複数、またはその任意の組合せを含む、項目７６に記載の医薬組成物。
（項目７８）
前記賦形剤が、リン酸一水素二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ミオイノシトール、ソルビトール、またはその任意の組合せを含む、項目７７に記載の医薬組成物。
（項目７９）
保存剤を含まない、項目７６〜７８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８０）
保存剤、希釈剤、および担体のうちの１つまたは複数をさらに含む、項目７６〜７９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８１）
さらなる活性成分またはその塩をさらに含む、項目７６〜８０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８２）
前記可溶化剤が滅菌水である、項目７６〜８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８３）
さらなる腫瘍溶解性ウイルスであるさらなる活性成分を含む、項目７６〜８１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
（項目８４）
（ｉ）項目１〜６７のいずれか一項に記載の外因性核酸配列に、ワクシニアウイルスに基づく核酸配列を作動可能に連結することによって改変ワクシニアウイルスＤＮＡベクターを生成すること；（ｉｉ）哺乳動物細胞に、前記改変ワクシニアウイルスＤＮＡベクターをトランスフェクトすること；（ｉｉｉ）ウイルス複製にとって好適な条件で前記哺乳動物細胞を培養すること；および（ｉｖ）ウイルス粒子を収獲することを含む、項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを産生するための方法。
（項目８５）
前記哺乳動物細胞がＨｅＬａ細胞、２９３細胞、またはＶｅｒｏ細胞を含む、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記改変ワクシニアウイルスＤＮＡベクター中の、項目１〜６７のいずれか一項に記載の外因性核酸が、細胞外エンベロープウイルス（ＥＥＶ）を主に含有するウイルス粒子の集団を促進する、項目８４または８５に記載の方法。
（項目８７）
前記改変ワクシニアウイルスＤＮＡベクター中の、項目１〜６７のいずれか一項に記載の外因性核酸が、項目１〜６７のいずれか一項に記載の外因性核酸を含まない以外は同一のワクシニアウイルスＤＮＡベクターと比較して、高力価のＨｅＬａ細胞および２９３細胞の少なくとも一方をもたらす、項目８４〜８６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８８）
対象に、治療有効量の項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、がんを処置する方法。
（項目８９）
治療有効量の項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含み、前記がんが固形腫瘍、白血病、またはリンパ腫である、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
対象に、治療有効量の項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、腫瘍を処置する方法。
（項目９１）
治療有効量の項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与を含み、前記腫瘍が固形腫瘍、白血病、またはリンパ腫である、項目８７に記載の方法。
（項目９２）
それを必要とする前記対象に、治療有効量の項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、項目８４〜８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９３）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記ワクシニアウイルスが、高バイオアベイラビリティの遊離脂肪酸を含む腫瘍において腫瘍選択的複製の増加を示す、前記高バイオアベイラビリティの脂肪酸を含む腫瘍を処置する方法。
（項目９４）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記ワクシニアウイルスが肥満がん患者において腫瘍選択的複製の増加を示す、肥満がん患者を処置する方法。
（項目９５）
前記腫瘍選択的複製の増加が、前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸配列を含まない以外は同一のワクシニアウイルスの腫瘍選択的複製と比較したものである、項目９３または９４に記載の方法。
（項目９６）
前記腫瘍選択的複製の増加が、非肥満がん患者における前記ワクシニアウイルスの腫瘍選択的複製と比較したものである、項目９４に記載の方法。
（項目９７）
前記ワクシニアウイルスが、前記肥満がん患者においてＥＥＶの割合の増加をもたらす、項目９４〜９６のいずれか一項に記載の方法。
（項目９８）
前記肥満がん患者におけるＥＥＶの割合の増加が、前記ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸配列を含まない以外は同一のワクシニアウイルスによって産生されるＥＥＶの割合と比較したものである、項目９７に記載の方法。
（項目９９）
前記肥満がん患者におけるＥＥＶの割合の増加が、非肥満がん患者における前記ワクシニアウイルスによって産生されるＥＥＶの割合と比較したものである、項目９８に記載の方法。
（項目１００）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与することを含む、化学療法後のがん再発の可能性を低下させる方法。
（項目１０１）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤を、免疫療法を含む以前の処置に失敗した対象に投与することを含む、処置方法。
（項目１０２）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤を、化学療法後にがんを再発した対象に投与することを含む、処置方法。
（項目１０３）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤を、腹膜がんを有する対象に投与することを含む、処置方法。
（項目１０４）
前記対象が肥満である、項目１０１〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤の投与を含み、さらなる療法の投与をさらに含む、項目８８〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０６）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤と共にさらなる療法の投与を含み、前記さらなる療法が、化学療法、放射線、さらなるウイルスを用いる腫瘍溶解性ウイルス療法、免疫調節タンパク質を用いる処置、ＣＡＲ  Ｔ細胞療法、抗がん剤、またはその組合せを含む、項目８８〜１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記さらなる療法が化学療法を含む、項目１０６に記載の方法。
（項目１０８）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤の投与と、化学療法との組合せが、前記化学療法と、項目１〜６７のいずれか一項に記載のＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含まない以外は同一のワクシニアウイルスとの組合せと比較して、相乗効果をもたらす、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤と組み合わせた前記化学療法が、項目１〜６７のいずれか一項に記載のＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含まない以外は同一のワクシニアウイルスと組み合わせた化学療法よりも低用量で投与される、項目１０６〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記さらなる療法の投与を含み、前記さらなる療法が同時的または連続的に投与される、項目１０５〜１０９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１１）
前記さらなる療法の連続的投与を含み、前記さらなる療法が項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与する前に投与される、項目１１０に記載の方法。
（項目１１２）
前記さらなる療法の連続的投与を含み、前記さらなる療法が項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与した後に投与される、項目１１１に記載の方法。
（項目１１３）
がん細胞において毒性効果をもたらす方法であって、がん細胞集団に、治療有効量の項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
（項目１１４）
治療有効量の項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の前記投与を含み、前記がん細胞集団中の全てではないがん細胞が、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスに感染する、項目１１３に記載の方法。
（項目１１５）
非感染がん細胞の増殖が、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスの直接的感染なしに阻害される、項目１１４に記載の方法。
（項目１１６）
非感染がん細胞における細胞傷害性免疫応答が、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスによる直接的感染なしに誘導される、項目１１４または１１５に記載の方法。
（項目１１７）
対象の腫瘍中に、項目１〜６７のいずれかに記載の腫瘍溶解性ワクシニアベクターまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬製剤を導入することを含む、薬物送達のための方法。
（項目１１８）
前記薬物が腫瘍受容体リガンドにコンジュゲートされたナノ粒子を含む、項目１１７に記載の方法。
（項目１１９）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスに感染した細胞を投与することを含む、対象におけるがんを処置するための方法。
（項目１２０）
腫瘍溶解性ワクシニアウイルスに基づくがん療法の効能を増大させる、項目１１９に記載の方法。
（項目１２１）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の前記投与を含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物が、約１０６ＰＦＵ／ｍＬ〜約１０１０ＰＦＵ／ｍＬの前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを含む用量で投与される、項目８８〜１２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２２）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の前記投与を含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物が、約５×１０９ＰＦＵ／ｍＬの前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスを含む用量で投与される、項目８８〜１２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２３）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の前記投与を含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物が、独立に、第１の期間にわたって初期用量で、第２の期間にわたって中間用量で、および第３の期間にわたって高用量で投与される、項目８８〜１２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記初期用量が前記中間用量よりも低く、前記中間用量が前記高用量よりも低い、前記初期用量、前記中間用量、および前記高用量の投与を独立に含む、項目１２３に記載の方法。
（項目１２５）
前記第１、第２および第３の期間がそれぞれ、約１週間から約３週間である、項目１２３または１２４に記載の方法。
（項目１２６）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスおよび前記医薬組成物が独立に、約１ｍＬ〜約５ｍＬ、約５ｍＬ〜１０ｍＬ、約１５ｍＬ〜約２０ｍＬ、約２５ｍＬ〜約３０ｍＬ、約３０ｍＬ〜約５０ｍＬ、約５０ｍＬ〜約１００ｍＬ、約１００ｍＬ〜１５０ｍＬ、約１５０ｍＬ〜約２００ｍＬ、約２００ｍＬ〜約２５０ｍＬ、約２５０ｍＬ〜約３００ｍＬ、約３００ｍＬ〜約３５０ｍＬ、約３５０ｍＬ〜約４００ｍＬ、約４００ｍＬ〜約４５０ｍＬ、約４５０ｍＬ〜５００ｍＬ、約５００ｍＬ〜７５０ｍＬ、または約７５０ｍＬ〜１０００ｍＬの容量で投与される液体剤形を含む、項目８８〜１２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２７）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物が、液体剤形、固体剤形、吸入剤形、鼻内剤形、リポソーム製剤、ナノ粒子を含む剤形、マイクロ粒子を含む剤形、ポリマー剤形、またはその任意の組合せで投与される、項目８８〜１２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２８）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物が、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、または約１２週間の期間にわたって投与される、項目８８〜１２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２９）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物が、１日１回、１日２回、１週間毎に１回、２週間毎に１回、または３週間毎に１回投与される、項目８８〜１２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３０）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物が、静脈内的に、腹腔内的に、または腫瘍内注射によって投与される、項目８８〜１２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３１）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記ワクシニアウイルスまたは前記医薬製剤が、ボーラス注射または遅い輸注として投与される、項目８８〜１３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３２）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物を投与することを含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物の前記投与が、第１の用量の投与から、約１時間から約３日後に第１のピークウイルス負荷および約３日から約１０日後に第２のピークウイルス負荷をもたらす、項目８８〜１３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３３）
前記さらなる療法の投与を含み、前記さらなる療法が、約１週間、約２週間、約３週間、約４週間、約６週間、約７週間、約８週間、約９週間、約１０週間、または約１２週間の期間にわたって投与される、項目８８〜１３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３４）
前記さらなる療法の投与を含み、前記さらなる療法が、１日１回、１週間毎に１回、２週間毎に１回、または３週間毎に１回投与される、項目８８〜１３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３５）
前記さらなる療法の投与を含み、前記さらなる療法が、液体剤形、固体剤形、吸入剤形、鼻内剤形、リポソーム製剤、ナノ粒子を含む剤形、マイクロ粒子を含む剤形、ポリマー剤形、またはその任意の組合せで投与される、項目８８〜１３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３６）
前記さらなる療法の投与を含み、前記さらなる療法が、経口的に、静脈内的に、腫瘍内注射により、または照射により投与される、項目８８〜１３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３７）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の、それを必要とする対象への前記投与を含み、前記対象がヒトである、項目８８〜１３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３８）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の、それを必要とする前記対象への前記投与を含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物の投与前に、前記対象ががんまたは腫瘍と診断されている、項目８８〜１３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３９）
項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の、それを必要とする前記対象への前記投与を含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物の投与前に、前記対象ががんまたは腫瘍と診断され、前記対象が肥満である、項目８８〜１３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４０）
前記さらなる療法と共に、項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の、それを必要とする前記対象への前記投与を含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物の投与または前記さらなる療法前に、前記対象ががんまたは腫瘍と診断されている、項目８８〜１３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４１）
前記さらなる療法と共に、項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の、それを必要とする前記対象への前記投与を含み、前記腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは前記医薬組成物の投与前に、前記対象ががんまたは腫瘍と診断され、前記対象が肥満である、項目８８〜１４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４２）
前記対象が、項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与の前、それと同時、またはその後に、ケトン食療法を投与される、項目８８〜１４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４３）
前記対象が、項目１〜６７のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルスまたは項目７６〜８３のいずれか一項に記載の医薬組成物の投与の前、それと同時、またはその後に、短期間の絶食にある、項目８８〜１４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４４）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む改変ウイルスであって、前記外因性核酸が配列番号１３、またはその断片と少なくとも約８０％相同であるヌクレオチド配列を含む、改変ウイルス。
（項目１４５）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む改変ウイルスであって、前記ＨＭＧＢ１バリアントがその第１の核局在化シグナル（ＮＬＳ１）、第２の核局在化シグナル（ＮＬＳ２）、またはその任意の組合せの中に突然変異を含む、改変ウイルス。
（項目１４６）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む改変ウイルスであって、前記ＨＭＧＢ１バリアントがヒトＨＭＧＢ１（配列番号１６）と９５％未満相同であるか、またはそれと等しい、改変ウイルス。
（項目１４７）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む改変ウイルスであって、前記ＨＭＧＢ１バリアントが配列番号１６の残基２３、４５、８９〜１０８、および１５０〜１８３のうちの少なくとも１つを含み、前記ＨＭＧＢ１バリアントが、配列番号１６と９５％未満相同であるか、またはそれと等しいアミノ酸配列を含む、改変ウイルス。
（項目１４８）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む改変ウイルスであって、前記外因性核酸が配列番号１４、またはその断片と少なくとも約８０％相同であるヌクレオチド配列を含む、改変ウイルス。
（項目１４９）
ＨＭＧＢ１バリアントをコードする外因性核酸を含む改変ウイルスであって、前記外因性核酸が配列番号１９、またはその断片と少なくとも約８０％相同であるヌクレオチド配列を含む、改変ウイルス。
（項目１５０）
単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）、アデノウイルス、ポリオウイルス、ＶＳＶ、コクサッキーウイルス、レオウイルス、レンチウイルス、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、麻疹ウイルス、マラバウイルス、ニューカッスル病（ＮＤＶ）、セネカバレーウイルス、メンゴウイルス、またはミクソマビルを含む、項目１４４〜１４９のいずれか一項に記載の改変ウイルス。
（項目１５１）
ＮＬＳ１が配列番号２０を含み、ＮＬＳ２が配列番号２１を含む、項目７〜１９のいずれか一項に記載の腫瘍溶解性ワクシニアウイルス。