【手続補正書】
【提出日】令和2年3月31日(2020.3.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
第１ｂ相非盲検用量設定試験（実施例１）に登録された３名の患者から観察されたデータは、シミュレーションデータに重ねられた（図３参照）。ギザギザ線間の領域の「不明瞭さ」は残差変動によるものである。図３は、測定及びシミュレートされたベドリズマブ血清濃度の経時変化を図示する。この図では、１人の患者におけるベドリズマブ濃度は、投与の直後を除いて１０μｇ／ｍｌに達しなかった。もう１人の患者は、２度目の投与後、数日の間に１０μｇ／ｍｌ超のベドリズマブを維持したが、１度目の投与ではしなかった。３人目の患者は、最初の投与後、数日の間に１０μｇ／ｍｌ超のベドリズマブを維持した。
【表４】
2019508448.tif 000001
【表５】
2019508448.tif 000002
【表６】
2019508448.tif 000003
【表７】
2019508448.tif 000004
【表８】
2019508448.tif 000005
【表９】
2019508448.tif 000006
【表１０】
2019508448.tif 000007
本発明は次の実施態様を含む。
［１］
移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）を予防する方法であって、
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けているヒト患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステップを含み、
前記ヒト化抗体は前記患者に下記の投与レジメン：
ａ．前記ヒト化抗体を７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの初期投与量でａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に点滴静注；
ｂ．続いて前記ヒト化抗体の７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの第２の投与を前記初期投与の約２週間後に点滴静注；
ｃ．続いて前記ヒト化抗体の７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの第３の投与を前記初期投与の約６週間後に点滴静注；
に従って投与され、
さらに、前記ヒト化抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、前記ヒト化抗体はα４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は下記のＣＤＲ：
軽鎖：  ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９ならびに
重鎖：  ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
［２］
前記投与計画がグレードＩＩ  ＧｖＨＤ、グレードＩ  ＧｖＨＤまたはＧｖＨＤのない結果をもたらす、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記予防が造血幹細胞輸注時に持続したα４β７遮断をもたらす、上記［１］または［２］に記載の方法。
［４］
タクロリムスが前記ヒト患者に共投与される、上記［１］、［２］、または［３］に記載の方法。
［５］
メトトレキサートが前記ヒト患者に共投与される、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の方法。
［６］
前記ヒト化抗体が前記患者に約３０分にわたって投与される、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の方法。
［７］
前記ヒト化抗体が凍結乾燥製剤から再構成される、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［８］
さらに前記ヒト化抗体が安定した液体製剤を含むように再構成される、上記［７］に記載の方法。
［９］
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の方法。
［１０］
前記ヒト化抗体が配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の方法。
［１１］
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する、上記［９］または［１０］に記載の方法。
［１２］
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］
がんまたは非悪性血液疾患、免疫疾患あるいは自己免疫疾患を患っている患者を処置するための方法であって、
ａ．造血幹細胞移植患者の免疫系の前処置のステップと、
ｂ．ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体の投与のステップと、
ｃ．少なくとも１２時間の待機のステップと、
ｄ．同種造血幹細胞の投与のステップと、
ｅ．１３日の待機後、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体の第２の投与のステップと、
ｆ．４週間の待機後、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体の第３の投与のステップと、
を含む、前記方法。
［１４］
さらに、タクロリムスを前記患者へ投与することを含む、上記［１３］に記載の方法。
［１５］
さらに、メトトレキサートを前記患者へ投与することを含む、上記［１３］または［１４］に記載の方法。
［１６］
前記免疫系の前記前処置が骨髄破壊的前処置または用量減量前処置である、上記［１３］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］
前記患者がステージ３、またはステージ４の腸管ＧｖＨＤを含まない有害事象を有する、上記［１３］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］
前記患者がグレード  ＩＩＩまたはグレード  ＩＶのＧｖＨＤを含まない有害事象を有する、上記［１３］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［１９］
前記患者が白血病またはリンパ腫を有する、上記［１３］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［２０］
前記同種造血幹細胞が末梢血液からのものである、上記［１３］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［２１］
前記同種造血幹細胞がさらなる免疫抑制治療なしに生着する、上記［１３］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［２２］
前記ヒト化抗体が、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、前記ヒト化抗体はα４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は下記のＣＤＲ：
軽鎖：  ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９ならびに
重鎖：  ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、上記［１３］〜［１６]のいずれかに記載の方法。
［２３］
前記ヒト化抗体が凍結乾燥製剤から再構成される、上記［２２］に記載の方法。
［２４］
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する、上記［２２］に記載の方法。
［２５］
前記ヒト化抗体が配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する、上記［２２］に記載の方法。
［２６］
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する、上記［２２］〜［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、上記［２２］〜［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］
急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の発生を低減する方法であって、
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けているヒト患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステップを含み、
前記ヒト化抗体は前記患者に下記の投与レジメン：
ａ．前記ヒト化抗体を７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの初期投与量でａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に点滴静注；
ｂ．続いて前記ヒト化抗体の３００ｍｇの第２の投与を前記初期投与の約２週間後に点滴静注；
ｃ．続いて前記ヒト化抗体の３００ｍｇの第３投与を前記初期投与の約６週間後に点滴静注；
に従って投与され、
前記ヒト化抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、前記ヒト化抗体は前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は下記のＣＤＲ：
軽鎖：  ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９ならびに
重鎖：  ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含み、
それによってＧｖＨＤの発生を低減する、前記方法。
［２９］
前記急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の発生の低減が、改変Ｇｌｕｃｋｓｂｅｒｇクライテリアによる、グレードＩまたはグレードＩＩのＧｖＨＤ、または他のスコアリングシステムによる類似の重症度ＧｖＨＤまたはＧｖＨＤのない状態をもたらす、上記［２８］に記載の方法。
［３０］
前記急性ＧｖＨＤの発生の低減が、メトトレキサート及びカルシニュリン阻害薬単独を用いた処置と比較して、１００日目におけるグレードＩＩ−ＩＶまたはグレードＩＩＩ−ＩＶの急性ＧＶＨＤの累積罹患率及び重症度の５０％の低減である、上記［２８］に記載の方法。
［３１］
前記急性急性移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）の発生の低減が、メトトレキサート及びカルシニュリン阻害薬単独を用いた処置と比較した１年以内の死亡率の低減である、上記［２８］に記載の方法。
［３２］
がん患者における免疫反応を抑制する方法であって、
同種造血幹細胞移植（ａｌｌｏ−ＨＳＣＴ）を受けているヒト患者に、ヒトα４β７インテグリンに対する結合特異性を有するヒト化抗体を投与するステップを含み、
前記ヒト化抗体は前記患者に下記の投与レジメン：
ａ．前記ヒト化抗体を７５ｍｇ、３００ｍｇ、４５０ｍｇまたは６００ｍｇの初期投与量でａｌｌｏ−ＨＳＣＴの前日に点滴静注；
ｂ．続いて前記ヒト化抗体の３００ｍｇの第２の投与を前記初期投与の約２週間後に点滴静注；
ｃ．続いて前記ヒト化抗体の３００ｍｇの第３の投与を前記初期投与の約６週間後に点滴静注；
に従って投与され、
さらに、前記ヒト化抗体は、非ヒト由来の抗原結合領域及びヒト由来の抗体の少なくとも一部を含み、前記ヒト化抗体は前記α４β７複合体に対する結合特異性を有し、前記抗原結合領域は下記のＣＤＲ：
軽鎖：  ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９ならびに
重鎖：  ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、前記方法。
［３３］
移植患者を処置する方法であって、前記移植患者が同種造血細胞の輸注のレシピエントであり、抗α４β７アンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
［３４］
前記移植患者が骨髄破壊的前処置または用量減量前処置から選択される前処置治療の前記レシピエントである、上記［３３］に記載の方法。
［３５］
前記抗α４β７アンタゴニストが前記輸注の前に投与される、上記［３３］または［３４］に記載の方法。
［３６］
前記抗α４β７アンタゴニストが前記輸注の前に反復投与で少なくとも一用量投与される、上記［３３］または［３４］に記載の方法。
［３７］
前記抗α４β７アンタゴニストが前記輸注同日に反復投与で前記第１の用量で投与される、上記［３３］または［３４］に記載の方法。
［３８］
前記抗α４β７アンタゴニストが前記輸注後の次の日に反復投与で前記第１の用量で投与される、上記［３３］または［３４］に記載の方法。
［３９］
前記抗α４β７アンタゴニストが前記輸注の前日、当日、または次の日に単回用量で投与される、上記［３３］または［３４］に記載の方法。
［４０］
抗α４β７アンタゴニストの用量が前処置と前記輸注の間で投与される、上記［３５］または［３６］に記載の方法。
［４１］
前記移植患者ががんを患っている、上記［３３］〜［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］
前記がんが血液のがんである、上記［４１］に記載の方法。
［４３］
前記血液のがんが白血病、リンパ腫、骨髄腫または骨髄増殖性の腫瘍である、上記［４２］に記載の方法。
［４４］
前記白血病が急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）または急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、上記［４３］に記載の方法。
［４５］
前記移植患者が非悪性血液疾患または免疫疾患を患っている、上記［３３］〜［４０］のいずれかに記載の方法。
［４６］
前記非悪性血液疾患または免疫疾患が異常ヘモグロビン症、骨髄不全症候群、及び免疫疾患からなる群から選択される、上記［４５］に記載の方法。
［４７］
前記抗α４β７アンタゴニストが前記α４β７インテグリン複合体に対する結合特異性を有する抗α４β７抗体である、上記［３３］〜［４６］のいずれかに記載の方法。
［４８］
前記抗α４β７抗体がヒト化抗体であって、前記ヒト化抗体の前記抗原結合領域が下記のＣＤＲ：
軽鎖：  ＣＤＲ１  配列番号７
ＣＤＲ２  配列番号８及び
ＣＤＲ３  配列番号９ならびに
重鎖：  ＣＤＲ１  配列番号４
ＣＤＲ２  配列番号５及び
ＣＤＲ３  配列番号６
を含む、上記［４６］に記載の方法。
［４９］
前記ヒト化抗体が凍結乾燥製剤から再構成される、上記［４８］に記載の前記方法。
［５０］
前記ヒト化抗体が静脈内に投与される、上記［４７］または［４８］に記載の方法。
［５１］
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜１４０の重鎖可変領域配列を有する、上記［４８］〜［５０］のいずれかに記載の方法。［５２］
前記ヒト化抗体が配列番号２のアミノ酸２０〜１３１の軽鎖可変領域配列を有する、上記［４８］〜［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］
前記ヒト化抗体が配列番号１のアミノ酸２０〜４７０を含む重鎖及び配列番号２のアミノ酸２０〜２３８を含む軽鎖を有する、上記［５１］または［５２］に記載の方法。
［５４］
前記ヒト化抗体がベドリズマブである、上記［４８］〜［５３］のいずれかに記載の方法。
［５５］
さらに、タクロリムス、タクロリムス及びメトトレキサートまたはメトトレキサートを使用して前記移植患者を処置することを含む、上記［３３］〜［５４］のいずれかに記載の方法。
［５６］
さらに、好中球数を測定することによって前記ａｌｌｏ−ＨＳＣの生着を検出することを含む、上記［３３］〜［５５］のいずれかに記載の方法。
［５７］
さらに、インターロイキン６（ＩＬ−６）、インターロイキン１７（ＩＬ−１７）、腫瘍形成抑制因子２（ＳＴ２）、ＣＤ８＋細胞、ＣＤ３８＋細胞、ＣＤ８＋ｂｒｉｇｈｔエフェクターメモリーＴ細胞、及びＣＤ４＋メモリーＴ細胞からなる群から選択されるバイオマーカーを測定することを含み、前記バイオマーカー量は前記輸注後の前または１週間以内に測定され、また前記輸注後２０〜１００日の時点で測定された前記バイオマーカーが変化しない、上記［５６］に記載の方法。
［５８］
前記患者がステージ３またはステージ４の腸管ＧｖＨＤを含まない有害事象を有する、上記［３３］〜［５７］のいずれかに記載の方法。
［５９］
前記同種造血細胞が同種造血幹細胞である、上記［３３］〜［５８］のいずれかに記載の方法。
［６０］
前記同種造血細胞が同種白血球細胞である、上記［３３］〜［５８］のいずれかに記載の方法。
［６１］
前記同種白血球細胞がＴリンパ球である、上記［６０］に記載の方法。