【手続補正書】
【提出日】令和1年11月26日(2019.11.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１８】
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこのように記載したことで、当業者にとって、様々な変更、修正、及び改善が容易に想起されることが理解されるべきである。そのような変更、修飾、及び改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の趣旨及び範囲内であることが意図される。したがって、前述の説明及び図面は、一例に過ぎない。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
対象において血液学的悪性腫瘍を治療する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
（化１）
2019513694.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）を投与することを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする悪性腫瘍である、前記方法。
（構成２）
対象において固形腫瘍を治療する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
（化２）
2019513694.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）を投与することを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、前記方法。
（構成３）
対象において血液学的悪性腫瘍を治療する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
（化３）
2019513694.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）を、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて投与することを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする悪性腫瘍である、前記方法。
（構成４）
対象において固形腫瘍を治療する方法であって、前記対象に、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
（化４）
2019513694.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）を、ＦＬＴ３阻害剤と組み合わせて投与することを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、前記方法。
（構成５）
前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである、構成１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（構成６）
前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される、構成３または４に記載の方法。
（構成７）
前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、骨髄性肉腫、多発性骨髄腫、リンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫もしくはＢ細胞リンパ腫）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、または芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍であり、前記方法が、治療有効量の化合物１を前記対象に投与することを含む、構成１または３に記載の方法。
（構成８）
前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、構成１、３、及び７のいずれか１項に記載の方法。
（構成９）
前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）、肉腫、または非小細胞肺癌であり、前記方法が、治療有効量の化合物１を前記対象に投与することを含む、構成２または４に記載の方法。
（構成１０）
化合物１が、約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与される、構成１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（構成１１）
化合物１が、約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与される、構成１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（構成１２）
ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）前記生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子についてスクリーニングすることと、（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする場合、前記対象を、ＩＤＨ２阻害剤での治療に好適ながん対象として特定することと、を含む、前記方法。
（構成１３）
前記がん対象を、ＩＤＨ２阻害剤で治療することを更に含む、構成１２に記載の方法。
（構成１４）
前記ＩＤＨ２阻害剤が、化合物１である、構成１３に記載の方法。
（構成１５）
ＩＤＨ２阻害剤とＦＬＴ３阻害剤との組み合わせでの治療に好適ながん対象を特定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ることと、（ｂ）前記生体試料を、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子についてスクリーニングすることと、（ｃ）がんが、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする場合、前記対象を、ＩＤＨ２阻害剤及びＦＬＴ３阻害剤での併用療法での治療に好適ながん対象として特定することと、を含む、前記方法。
（構成１６）
前記がん対象を、ＩＤＨ２阻害剤及びＦＬＴ３阻害剤で治療することを更に含む、構成１５に記載の方法。
（構成１７）
前記ＩＤＨ２阻害剤が、化合物１である、構成１６に記載の方法。
（構成１８）
前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される、構成１５に記載の方法。
（構成１９）
前記がんが、固形腫瘍である、構成１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（構成２０）
前記がんが、血液学的悪性腫瘍である、構成１２〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（構成２１）
前記血液学的悪性腫瘍がＡＭＬである、構成２０に記載の方法。
（構成２２）
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、構成８または２１に記載の方法。
（構成２３）
前記ＦＬＴ３の変異対立遺伝子が、ＦＬＴ３−ＩＴＤである、構成１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
（構成２４）
対象において血液学的悪性腫瘍を治療する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
（化５）
2019513694.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする悪性腫瘍である、前記化合物。
（構成２５）
対象において固形腫瘍を治療する方法における使用のための化合物であって、前記化合物が、以下の式を有する変異体イソクエン酸脱水素酵素２（ＩＤＨ２）阻害剤である２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール、
（化６）
2019513694.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝物、もしくは多形（化合物１）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の不在を特徴とする、前記化合物。
（構成２６）
前記方法が、前記対象に、化合物１を、ＦＬＴ３経路阻害剤と組み合わせて投与することを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする悪性腫瘍である、構成２３に記載の使用のための化合物。
（構成２７）
前記方法が、前記対象に、化合物１を、ＦＬＴ３経路阻害剤と組み合わせて投与することを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子及びＦＬＴ３の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、構成２４に記載の使用のための化合物。
（構成２８）
前記ＩＤＨ２の変異対立遺伝子が、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである、構成２３〜２６のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（構成２９）
前記ＦＬＴ３阻害剤が、キザルチニブ（ＡＣ２２０）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ミドスタウリン（ＰＫＣ４１２）、レスタウルチニブ（ＣＥＰ−７０１）、クレノラニブ（ＣＰ−８６８５９６）、ＰＬＸ３３９７、Ｅ６２０１、ＡＫＮ−０２８、ポナチニブ（ＡＰ２４５３４）、ＡＳＰ２２１５、ＫＷ−２４４９、ファミチニブ、及びＤＣＣ−２０３６から選択される、構成２５〜２７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（構成３０）
前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、前記方法が、治療有効量の化合物１を前記対象に投与することを含む、構成２３または２５に記載の使用のための化合物。
（構成３１）
前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を特徴とする、急性骨髄性白血病である、構成２３、２５、及び２９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（構成３２）
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、構成３０に記載の使用のための化合物。
（構成３３）
前記固形腫瘍が、ＩＤＨ２の変異対立遺伝子の存在を各々特徴とする、神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺癌であり、前記方法が、治療有効量の化合物１を前記対象に投与することを含む、構成２４、２６、及び２７〜２８のいずれかに記載の使用のための化合物。
（構成３４）
化合物１の前記用量が、約２０〜２０００ｍｇ／日である、構成２３〜３２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（構成３５）
化合物１の前記用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、構成２３〜３２のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（構成３６）
前記ＦＬＴ３の変異対立遺伝子が、ＦＬＴ３−ＩＴＤである、構成２３〜３３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。