【手続補正書】
【提出日】令和2年3月6日(2020.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の中実ＧＩ組織の中に生存細胞を送達するための物品であって、
前記ＧＩ中実組織の中への穿刺のために構成されるシェルであって、前記シェルは、組織穿刺端部と、力印加端部と、内部を画定する壁とを有する、シェルと、
前記シェルの内部の生存細胞の塊と
を備え、
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在し、
前記シェルは、ｉ）前記細胞の生存能力を外部環境から保護し、ｉｉ）嚥下可能カプセル内に含有され、ｉｉｉ）前記力印加端部に対する力の印加によって、前記カプセルから前記中実ＧＩ組織の中に送達され、ｉｖ）前記生存細胞を前記中実ＧＩ組織の中に放出するように前記中実組織内で生分解するような形状および材料粘稠度を有する、物品。
【請求項２】
前記中実ＧＩ組織は、腸壁組織、小腸壁組織、または腹膜壁組織である、請求項１に記載の物品。
【請求項３】
前記シェルは、前記シェルの壁の内面の少なくとも一部上に防湿障壁を含み、前記防湿障壁は、前記生存能力持続ゲルからの水分を含む前記内部に存在する水分からの前記シェルの分解を緩慢にするか、または防止するように構成される、請求項１または請求項２のいずれかに記載の物品。
【請求項４】
前記生存能力持続ゲルは、アルギン酸、ヒドロゲル、タンパク質、グリコサミノグリカン、および多糖類のうちの少なくとも１つを含む、請求項１〜３のいずれかに記載の物品。
【請求項５】
前記組織穿刺端部と対向する前記シェルの内面上に位置付けられる衝撃吸収構造をさらに備え、前記衝撃吸収構造は、前記物品が前記中実組織の中に挿入されるとき、前記生存細胞に対する損傷を最小限にするように、前記力印加端部から付与される力の一部を吸収するように構成される、請求項１〜４のいずれかに記載の物品。
【請求項６】
前記ゲルの粘弾性性質は、前記ゲルが、前記物品が中実の中に挿入されるとき、前記力印加端部から付与される力の一部を吸収するための衝撃吸収媒体として作用するように選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の物品。
【請求項７】
前記粘弾性性質は、約２００〜約１，０００パスカルの範囲内の貯蔵弾性率を含む、請求項６に記載の物品。
【請求項８】
前記シェルは、生分解性金属を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の物品。
【請求項９】
前記生分解性金属は、マグネシウム、鉄、および亜鉛から成る群から選択される、請求項８に記載の物品。
【請求項１０】
前記シェルは、生分解性ポリマーを含む、請求項１〜９のいずれかに記載の物品。
【請求項１１】
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）、およびマルトースから成る群から選択される、請求項１０に記載の物品。
【請求項１２】
前記シェル壁は、開窓を有し、前記開窓は、流体および小分子の通過を可能にするが、前記細胞およびゲルを含有するように定寸される、請求項１〜１１のいずれかに記載の物品。
【請求項１３】
前記細胞は、治療細胞、腸内分泌細胞、胃−腸内分泌細胞、または腸−腸内分泌細胞である、請求項１〜１２のいずれかに記載の物品。
【請求項１４】
前記生存細胞は、膵臓Ｂ細胞、Ｌ細胞、Ｋ細胞、Ｇ細胞、Ｉ細胞、免疫細胞、幹細胞、間葉系幹細胞、および造血幹細胞から成る群から選択される、請求項１〜１３のいずれかに記載の物品。
【請求項１５】
前記シェルは、前記物品が前記患者の腸管を通して移動する際の加熱に起因する、冷蔵または凍結された細胞の解凍および蘇生を緩慢にするために、断熱性である、請求項１〜１４のいずれかに記載の物品。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
第５の側面では、本発明は、それによって患者が、生存細胞を含有する嚥下可能物品を服用し、所望の治療効果を生産するホルモンまたは他のペプチド生産細胞等の細胞を用いてＧＩ管の選択された部分に再播種する方法を提供する。例えば、Ｌ細胞またはＫ細胞が、インクレチンを生産し、またはＧＩ細胞が、ガストリンを生産する。具体的実施形態では、細胞は、種々の粘膜細胞を含み、胃、幽門、および十二指腸の粘膜に再播種し、胃、幽門、または十二指腸潰瘍のうちの１つもしくはそれを上回るものを処置することができる。さらに、本物品は、小腸の十二指腸または空腸および胃の幽門領域等、具体的ＧＩ器官の具体的部分に再播種するように構成されることができる。本物品は、種々のＥＵＤＲＡＧＩＴコーティング等の本明細書に説明されるｐＨ感受性コーティングならびに胃におけるより酸性度が高いｐＨ（１．５〜３．５）および小腸におけるますます酸性度が減るｐＨ（十二指腸において５．５および空腸において６．５〜６．８）等、具体的場所における具体的ｐＨに応答して分解する当分野で公知のその他の使用によって、これらの具体的領域の中に細胞を注入するように構成されることができる。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
患者の固形ＧＩ組織の中に生存細胞を送達するための物品であって、
前記ＧＩ中実組織の中への穿刺のために構成される、シェルであって、組織穿刺端部と、力印加端部と、内部を画定する壁とを有する、シェルと、
前記シェルの内部の生存細胞の塊と、
を備え、
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在し、
前記シェルは、ｉ）前記細胞の生存能力を外部環境から保護し、ｉｉ）嚥下可能カプセル内に含有され、ｉｉｉ）前記力印加端部に対する力の印加によって、前記カプセルから前記固形ＧＩ組織の中に送達され、ｉｖ）前記生存細胞を前記固形ＧＩ組織の中に放出するように前記中実組織内で生分解するような形状および材料粘稠度を有する、
物品。
（項目２）
前記固形ＧＩ組織は、腸壁組織、小腸壁組織、または腹膜壁組織である、項目１に記載の物品。
（項目３）
前記シェルは、前記シェルの壁の内面の少なくとも一部上に防湿障壁を含み、前記防湿障壁は、前記生存能力持続ゲルからの水分を含む、前記内部に存在する水分からの前記シェルの分解を緩慢にするか、または防止するように構成される、項目１に記載の物品。
（項目４）
前記防湿障壁は、前記シェルの壁が生分解するか、または前記防湿障壁が前記シェル壁によって完全に支持されていないとき、身体の組織内の外力から機械的に剪断または分解するように構成される、項目３に記載の物品。
（項目５）
前記防湿障壁は、コーティングを備える、項目３に記載の物品。
（項目６）
前記生存能力持続ゲルは、アルギン酸、ヒドロゲル、タンパク質、グリコサミノグリカン、および多糖類のうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載の物品。
（項目７）
前記組織穿刺端部と対向する前記シェルの内面上に位置付けられる衝撃吸収構造をさらに備え、前記衝撃吸収構造は、前記物品が前記中実組織の中に挿入されるとき、前記生存細胞に対する損傷を最小限にするように、前記力印加端部から付与される力の一部を吸収するように構成される、項目１に記載の物品。
（項目８）
前記ゲルの粘弾性性質は、前記ゲルが、前記物品が前記中実組織の中に挿入されるとき、前記生存細胞に対する損傷を最小限にするように、前記力印加端部から付与される力の一部を吸収するための衝撃吸収媒体として作用するように選択される、項目１に記載の物品。
（項目９）
前記粘弾性性質は、約２００〜約１，０００パスカルの範囲内の貯蔵弾性率を含む、項目８に記載の物品。
（項目１０）
前記シェルは、少なくとも約１２時間の期間にわたって生分解するように構成される、項目１に記載の物品。
（項目１１）
前記期間は、１２時間〜５日の範囲内である、項目１０に記載の物品。
（項目１２）
前記シェルは、生分解性金属を含む、項目１に記載の物品。
（項目１３）
前記生分解性金属は、マグネシウム、鉄、および亜鉛から成る群から選択される、項目１２に記載の物品。
（項目１４）
前記シェルは、生分解性ポリマーを含む、項目１に記載の物品。
（項目１５）
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）、およびマルトースから成る群から選択される、項目１４に記載の物品。
（項目１６）
前記シェル壁は、開窓を有する、項目１に記載の物品。
（項目１７）
前記開窓は、流体および小分子の通過を可能にするが、前記細胞およびゲルを含有するように定寸される、項目１６に記載の物品。
（項目１８）
前記開窓は、０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲内の幅または０．８ｍｍ２〜８０ｍｍ２の範囲内の面積を有する、項目１７に記載の物品。
（項目１９）
前記開窓は、超音波撮像されるときに前記物品のための音波発生マーカとして機能するように成形および定寸される、項目１７に記載の物品。
（項目２０）
前記開窓は、超音波撮像されるときに分解の程度のインジケーションを提供するように構成される、項目１９に記載の物品。
（項目２１）
前記細胞は、治療細胞、腸内分泌細胞、胃−腸内分泌細胞、または腸−腸内分泌細胞である、項目１に記載の物品。
（項目２２）
前記生存細胞は、膵臓Ｂ細胞、Ｌ細胞、Ｋ細胞、Ｇ細胞、Ｉ細胞、免疫細胞、幹細胞、間葉系幹細胞、および造血幹細胞から成る群から選択される、項目２１に記載の物品。
（項目２３）
前記シェルは、前記物品が前記患者の腸管を通して移動する際の加熱に起因する、冷蔵または凍結された細胞の解凍および蘇生を緩慢にするために、断熱性である、項目１に記載の物品。
（項目２４）
前記シェルは、凍結からの構造的損傷に耐性がある材料を含む、項目１に記載の物品。
（項目２５）
前記シェルは、凍結に応じた前記ゲルの拡張のための余裕を提供するために、前記生存能力持続ゲルを用いて部分的にのみ充填され、前記物品は、前記凍結ゲルの拡張から構造的に損傷しない、項目１に記載の物品。
（項目２６）
前記シェルの内部の容積は、凍結に応じた前記ゲルの拡張のための余裕を提供するために、前記生存能力持続ゲルを用いて部分的にのみ充填され、前記物品は、前記凍結ゲルの拡張から構造的に損傷しない、項目１に記載の物品。
（項目２７）
前記シェルの内部容積は、前記ゲルを用いて約５０〜９１％充填される、項目１に記載の物品。
（項目２８）
前記シェルの内部容積は、前記ゲルを用いて約９０〜９１％充填される、項目２７に記載の物品。
（項目２９）
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、酸素で飽和される、項目１に記載の物品。
（項目３０）
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、窒素または他の不活性ガスで飽和される、項目１に記載の物品。
（項目３１）
患者の固形ＧＩ組織の中に生存細胞を送達するための物品であって、
前記ＧＩ中実組織の中への穿刺のために構成される、シェルであって、組織穿刺端部と、力印加端部と、内部を画定する壁とを有する、シェルと、
前記シェルの内部の生存細胞の塊と、
を備え、
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在し、
前記シェルは、ｉ）前記細胞の生存能力を外部環境から保護し、ｉｉ）嚥下可能カプセル内に含有され、ｉｉｉ）前記力印加端部に対する力の印加によって、前記カプセルから前記固形ＧＩ組織の中に送達され、ｉｖ）前記生存細胞を前記固形ＧＩ組織の中に放出するように前記中実組織内で生分解するような形状および材料粘稠度を有し、
前記ゲルの粘弾性性質は、前記ゲルが、前記物品が前記中実組織の中に挿入されるとき、前記生存細胞に対する損傷を最小限にするように、前記力印加端部から付与される力の一部を吸収するための衝撃吸収媒体として作用するように選択される、
物品。
（項目３２）
前記粘弾性性質は、約２００〜約１，０００パスカルの範囲内の貯蔵弾性率を含む、項目３１に記載の物品。
（項目３３）
患者の固形ＧＩ組織の中に生存細胞を送達するための物品であって、
前記ＧＩ中実組織の中への穿刺のために構成される、シェルであって、組織穿刺端部と、力印加端部と、内部を画定する壁と、前記シェルの壁の内面上に存在する防湿障壁とを有し、前記防湿障壁は、前記シェルの内部に存在する水分からの前記シェルの分解を緩慢にするか、または防止するように構成される、シェルと、
前記シェルの内部の生存細胞の塊と、
を備え、
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在し、
前記シェルは、ｉ）前記細胞の生存能力を外部環境から保護し、ｉｉ）嚥下可能カプセル内に含有され、ｉｉｉ）前記力印加端部に対する力の印加によって、前記カプセルから前記固形ＧＩ組織の中に送達され、ｉｖ）前記生存細胞を前記固形ＧＩ組織の中に放出するように前記中実組織内で生分解するような形状および材料粘稠度を有し、
前記防湿障壁は、前記シェル壁が生分解する、または前記防湿障壁が前記シェル壁によって完全に支持されていないとき、身体の組織内の外力から機械的に剪断または分解するように構成される、
物品。
（項目３４）
患者の中実組織の中に生存細胞を送達するための方法であって、
物品を前記患者に投与するステップであって、前記物品は、生存状態における治療細胞の塊を含有する、ステップと、
前記物品を前記中実組織の中に穿刺させるステップであって、前記物品の少なくとも一部は、生存状態において前記組織内に前記細胞を放出するように生分解する、ステップと、
を含む、方法。
（項目３５）
前記中実組織は、ＧＩ組織、腸壁組織、小腸壁組織、または腹膜壁組織である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記送達された細胞は、小腸、大腸、または胃の粘膜もしくは内層の一部に再播種する、項目３４に記載の方法。
（項目３７）
前記投与するステップは、前記患者が前記物品を嚥下することを含み、前記物品は、前記患者の胃腸管を通して前記患者の腸まで通過する、項目３４に記載の方法。
（項目３８）
前記物品は、前記腸内の腸壁の中に推進される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記腸内のｐＨ変化が、前記物品の推進を誘起する、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記治療細胞は、前記物品を投与するステップに先立って前記物品内で凍結され、前記細胞は、前記物品を穿刺させるステップに先立って解凍される、項目３４に記載の方法。
（項目４１）
前記シェルは、少なくとも約１２時間の期間にわたって生分解する、項目３４に記載の方法。
（項目４２）
前記期間は、１２時間〜５日の範囲内である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記シェルは、生分解性ポリマーを含む、項目３４に記載の方法。
（項目４４）
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）、およびマルトースから成る群から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記シェルは、開窓を有する壁を備える、項目３４に記載の方法。
（項目４６）
前記開窓は、流体および小分子の通過を可能にするが、前記細胞を含有するように定寸される、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
前記開窓は、０．５ｍｍ〜５ｍｍの範囲内の幅または０．８ｍｍ２〜８０ｍｍ２の範囲内の面積を有する、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記細胞の少なくとも一部は、前記物品内に留まり、前記開窓から拡散する治療化合物を生産する、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記生存細胞は、治療細胞、腸内分泌細胞、胃−腸内分泌細胞、または腸−腸内分泌細胞である、項目３４に記載の方法。
（項目５０）
前記生存治療細胞は、膵臓Ｂ細胞、Ｌ細胞、Ｋ細胞、Ｇ細胞、Ｉ細胞、免疫細胞、幹細胞、間葉系幹細胞、および造血幹細胞から成る群から選択される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
いったん組織の中に送達されると、前記細胞は、身体内で治療化合物を生産する、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記治療化合物は、グルコース調整化合物、インスリン、インクレチン、またはガストリンを含む、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
前記細胞の少なくとも一部は、前記物品内に留まる一方、前記治療化合物を生産する、項目５１に記載の方法。
（項目５４）
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在する、項目３４に記載の方法。
（項目５５）
前記生存能力持続ゲルは、アルギン酸、ヒドロゲル、タンパク質、グリコサミノグリカン、および多糖類のうちの少なくとも１つを含む、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、酸素で飽和される、項目５４に記載の方法。
（項目５７）
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、窒素または他の不活性ガスで飽和される、項目５４に記載の方法。
（項目５８）
患者の腸組織の中に生存細胞を経口送達するための方法であって、
生存治療細胞の塊を含有する組織穿刺物品を含有する、薬物送達デバイスを嚥下するステップであって、前記物品は、前記胃腸管を通過し、前記物品は、損なわれず、前記細胞は、生存したままである、ステップと、
前記腸内の条件に応答して、前記薬物送達デバイスから前記物品を放出するステップであって、前記物品は、前記物品に対する推進力の印加によって前記腸組織の中に穿刺され、前記細胞または前記細胞によって生産された物質を前記腸組織の中に放出する、ステップと、
を含む、方法。
（項目５９）
前記腸組織は、腸壁組織、小腸壁組織、または腹膜壁組織である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記送達された細胞は、小腸、大腸、または胃の粘膜もしくは内層の一部に再播種する、項目５８に記載の方法。
（項目６１）
前記条件は、ｐＨまたは前記小腸内のｐＨである、項目５８に記載の方法。
（項目６２）
前記小腸内のｐＨは、約７．１を上回る、項目５９に記載の方法。
（項目６３）
前記推進力は、拡張可能部材の拡張を用いて印加される、項目５８に記載の方法。
（項目６４）
前記拡張可能部材は、前記小腸または前記腸管内の他の場所におけるｐＨに応答して誘起される化学反応によって拡張される、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記細胞は、前記患者によって摂取されることに先立って、仮死蘇生可能状態にある、項目５８に記載の方法。
（項目６６）
前記細胞は、前記嚥下可能デバイスの摂取後に蘇生される、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記細胞は、前記患者の体温によって蘇生される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記細胞は、温度、血液供給、または酸素供給のうちの少なくとも１つを含む、前記腸組織内の条件によって蘇生される、項目６６に記載の方法。
（項目６９）
前記細胞は、前記患者によって嚥下されることに先立って、凍結される、項目６５に記載の方法。
（項目７０）
前記細胞は、それらが前記胃腸管を通過するにつれて、少なくとも部分的に解凍される、項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記細胞は、前記物品によって提供される障壁によって、前記胃腸管の条件から保護される、項目５８に記載の方法。
（項目７２）
前記障壁は、前記物品が前記胃腸管を通過し、前記腸組織内で生分解する間、損なわれないままである、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記障壁は、少なくとも約１２時間の期間にわたって生分解するように構成される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記期間は、約１〜５日の範囲内である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記シェルは、生分解性ポリマーを含む、項目７２に記載の方法。
（項目７６）
前記生分解性ポリマーは、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（ＰＧＬＡ）、およびマルトースから成る群から選択される、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
前記シェルは、開窓を有する壁を備える、項目５８に記載の方法。
（項目７８）
前記開窓は、流体および小分子の通過を可能にするが、前記細胞およびゲルを含有するように構成され、前記シェルの少なくとも一部は、残りの前記シェルと比較して緩慢な生分解の速度を有する開窓を含む、項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記開窓は、約０．５μｍ〜５μｍの範囲内の幅または０．８μｍ２〜８０μｍ２の範囲内の面積を有する、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記細胞の少なくとも一部は、前記物品内に留まり、前記開窓から拡散する治療化合物を生産する、項目７８に記載の方法。
（項目８１）
前記開窓は、超音波撮像を使用して、前記身体内の前記シェルの位置特定を可能にするための音波発生マーカとして構成され、前記方法はさらに、前記開窓を使用して前記シェルを位置特定するために、前記患者の身体を超音波撮像するステップを含む、項目７７に記載の方法。
（項目８２）
前記開窓は、前記シェルの生分解の程度のインジケーションを提供するように構成され、前記方法はさらに、前記シェルの生分解の程度を確認するために、前記患者の身体を超音波撮像するステップを含む、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記細胞は、生存能力持続ゲル中に存在する、項目５８に記載の方法。
（項目８４）
前記生存能力持続ゲルは、アルギン酸、タンパク質、グリコサミノグリカン、および多糖類のうちの少なくとも１つを含む、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、酸素で飽和される、項目８３に記載の方法。
（項目８６）
前記生存能力持続ゲルは、前記細胞の生存能力を保存するために、少なくとも部分的に、窒素または他の不活性ガスで飽和される、項目８３に記載の方法。
（項目８７）
前記生存細胞は、治療細胞、腸内分泌細胞、胃−腸内分泌細胞、または腸−腸内分泌細胞である、項目５８に記載の方法。
（項目８８）
前記生存細胞は、膵臓Ｂ細胞、Ｌ細胞、Ｋ細胞、Ｇ細胞、Ｉ細胞、免疫細胞、幹細胞、間葉系幹細胞、および造血幹細胞から成る群から選択される、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
いったん腸組織の中に送達されると、前記細胞は、前記身体内に放出される治療化合物を生産する、項目５８に記載の方法。
（項目９０）
前記治療化合物は、グルコース調整化合物、インスリン、インクレチン、またはガストリンを含む、項目５１に記載の方法。
（項目９１）
前記細胞の少なくとも一部は、前記物品内に留まる一方、前記治療化合物を生産する、項目５１に記載の方法。
（項目９２）
患者の腸組織の中に生存細胞を経口送達するための方法であって、
仮死蘇生可能状態において生存治療細胞の塊を含有する組織穿刺物品を含有する、薬物送達デバイスを嚥下するステップであって、前記物品は、前記胃腸管を通過し、前記物品は、損なわれず、前記細胞は、生存したままである、ステップと、
前記腸内の条件に応答して、前記薬物送達デバイスから前記物品を放出するステップであって、前記物品は、前記腸組織の中に穿刺し、前記細胞または前記細胞によって生産された物質を前記腸組織の中に放出し、前記細胞は、前記患者の身体における条件によって蘇生される、ステップと、
を含む、方法。