【手続補正書】
【提出日】令和2年3月6日(2020.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンカー、分岐点基、１もしくは複数のテザー、および１もしくは複数の標的化部分を含み、式（Ｉ）に記載の構造を含む標的化リガンド：
【化１】
2019526527.tif 000001
（Ｉ）
又はその医薬的に許容され得る塩
｛式中、ｎは、１〜４の整数であり、かつ、式中、該リンカーは、以下から成る群から選択される構造である：
【化２】
2019526527.tif 000002
【化３】
2019526527.tif 000003
（式中、ｎ’は、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、そして、存在する場合、それぞれのＺ’は独立に：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換アミノ、カルボキシル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミド、置換アミド、シアノ、置換もしくは非置換ケト、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、またはスルフヒドリルから成る群から選択され）（構造７）；
【化４】
2019526527.tif 000004
（式中、ｎ”は、０、１、２、３、４であり、そして、存在する場合、それぞれのＺ”は独立に：Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、置換Ｃ２−Ｃ６アルケニル、置換Ｃ２−Ｃ６アルキニル、置換もしくは非置換アミノ、カルボキシル、置換Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、置換Ｃ１−Ｃ６アミノアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミド、置換アミド、シアノ、置換もしくは非置換ケト、置換もしくは非置換アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換アリールオキシカルボニル、置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシカルボニル、またはスルフヒドリルから成る群から選択され）（構造８）；および
【化５】
2019526527.tif 000005
（式中、Ｖは、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、または置換もしくは非置換ヘテロシクリル（構造９）｝。
【請求項２】
前記リンカーが、以下から成る群から選択される構造である、請求項１に記載の標的化リガンド：
【化６】
2019526527.tif 000006
。
【請求項３】
前記リンカーが、以下のとおりである、請求項１または２に記載の標的化リガンド：
【化７】
2019526527.tif 000007
（構造６ａ）。
【請求項４】
前記分岐点基が、以下から成る群から選択される構造である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の標的化リガンド：
【化８】
2019526527.tif 000008
【化９】
2019526527.tif 000009
｛式中、ｎは、１〜２０の整数である｝（構造２０９）；
【化１０】
2019526527.tif 000010
｛式中、ｍは、０〜２０の整数であり、そして、ｎは、０〜２０の整数である｝（構造２１０）；
【化１１】
2019526527.tif 000011
｛式中、ｍは、０〜２０の整数であり、ｎは、０〜２０の整数であり、ｘは、１〜１０の整数であり、ｙは、１〜１０の整数であり、ｚは、１〜４の整数であり、そして、Ｋは、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、および置換もしくは非置換ヘテロシクリル、または共有結合で連結されるその組み合わせから成る群から選択される｝（構造２１１）；
【化１２】
2019526527.tif 000012
｛式中、ｍは、０〜２０の整数であり、ｎは、０〜２０の整数であり、ｘは、１〜１０の整数であり、そして、ｙは、１〜１０の整数である｝（構造２１２）；
【化１３】
2019526527.tif 000013
｛式中、ｍは、０〜２０の整数であり、ｎは、０〜２０の整数であり、ｘは、１〜１０の整数であり、ｙは、１〜１０の整数であり、そしてＧは：
【化１４】
2019526527.tif 000014
または任意の置換もしくは非置換環シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び置換もしくは非置換ヘテロシクリルから成る群から選択される｝（構造２１３）；
【化１５】
2019526527.tif 000015
｛式中、ｎは、０〜２０の整数である｝（構造２１４）；
【化１６】
2019526527.tif 000016
｛式中、ｎは、０〜２０の整数であり、そして、Ｑは：
【化１７】
2019526527.tif 000017
から成る群から選択される｝（構造２１５）；
【化１８】
2019526527.tif 000018
（構造２１６）；
【化１９】
2019526527.tif 000019
（構造２１７）；
【化２０】
2019526527.tif 000020
（構造２１８）；及び
【化２１】
2019526527.tif 000021
｛式中、ｎは、１〜７から選択される整数である｝（構造２１９）；又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項５】
前記分岐点基が、以下のとおりである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の標的化リガンド：
【化２２】
2019526527.tif 000022
（構造２０５）または
【化２３】
2019526527.tif 000023
（構造２１６）。
【請求項６】
各テザーが、以下から成る群から独立に選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の標的化リガンド：
【化２４】
2019526527.tif 000024
｛式中、ｎは、１〜２０の整数であり、そして、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである｝（構造３０１）；
【化２５】
2019526527.tif 000025
｛式中、ｎは、１〜２０の整数であり、そして、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである｝（構造３０３）；
【化２６】
2019526527.tif 000026
｛式中、ｎは、１〜２０の整数であり、そして、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである｝（構造３０４）；
【化２７】
2019526527.tif 000027
｛式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである｝（構造３０５）；および
【化２８】
2019526527.tif 000028
｛式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨである｝（構造３０６）、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項７】
前記標的化部分が：Ｎ−アセチルガラクトサミン、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−ホルミル−ガラクトサミン、Ｎ−プロピオニル−ガラクトサミン、Ｎ−ｎ−ブタノイルガラクトサミン、およびＮ−イソ−ブタノイルガラクトサミンから成る群から独立に選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の標的化リガンド、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項８】
前記標的化部分が、Ｎ−アセチルガラクトサミンである、請求項７に記載の標的化リガンド。
【請求項９】
前記式Ｉのｎが３である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項１０】
前記式Ｉのｎが４である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項１１】
前記標的化リガンドが、発現阻害オリゴマー化合物に連結される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項１２】
前記発現阻害オリゴマー化合物が、ＲＮＡｉ剤である、請求項１２に記載の標的化リガンド。
【請求項１３】
前記ＲＮＡｉ剤が二本鎖である、請求項１３に記載の標的化リガンド。
【請求項１４】
前記ＲＮＡｉ剤が、１もしくは複数の修飾ヌクレオチドを含む、請求項１４に記載の標的化リガンド。
【請求項１５】
以下から成る群から選択される構造を有する標的化リガンド；
【化２９】
2019526527.tif 000029
（構造１００１）；
【化３０】
2019526527.tif 000030
（構造１００２）；
【化３１】
2019526527.tif 000031
（構造１００３）；
【化３２】
2019526527.tif 000032
（構造１００４）；
【化３３】
2019526527.tif 000033
（構造１００５）；
【化３４】
2019526527.tif 000034
（構造１００６）；
【化３５】
2019526527.tif 000035
（構造１００７）；
【化３６】
2019526527.tif 000036
（構造１００８）；
【化３７】
2019526527.tif 000037
（構造１００９）；
【化３８】
2019526527.tif 000038
（構造１０１０）；
【化３９】
2019526527.tif 000039
（構造１０１２）；
【化４０】
2019526527.tif 000040
（構造１０１３）；
【化４１】
2019526527.tif 000041
（構造１０１４）；
【化４２】
2019526527.tif 000042
（構造１０１５）；
【化４３】
2019526527.tif 000043
（構造１０１６）；
【化４４】
2019526527.tif 000044
（構造１０１７）；
【化４５】
2019526527.tif 000045
（構造１０１８）；
【化４６】
2019526527.tif 000046
（構造１０１９）；
【化４７】
2019526527.tif 000047
（構造１０２０）；
【化４８】
2019526527.tif 000048
（構造１０２１）；
【化４９】
2019526527.tif 000049
（構造１０２２）；
【化５０】
2019526527.tif 000050
（構造１０２３）；および
【化５１】
2019526527.tif 000051
（構造１０２４）
又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１６】
その構造が、以下から選択される、請求項１５に記載の標的化リガンド：
【化５２】
2019526527.tif 000052
（構造１００３）；および
【化５３】
2019526527.tif 000053
（構造１００８）。
【請求項１７】
前記標的化リガンドが、ＲＮＡｉ剤に連結される、請求項１５又は１６に記載の標的化リガンド。
【請求項１８】
前記ＲＮＡｉ剤が、二本鎖である、請求項１７に記載の標的化リガンド。
【請求項１９】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、該ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端にて標的化リガンドに連結される、請求項１８に記載の標的化リガンド。
【請求項２０】
前記ＲＮＡｉ剤が、ホスファート基、ホスホロチオアート基、またはホスホナート基を介して標的化リガンドのリンカーに連結される、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項２１】
請求項１に記載の標的化リガンドが連結された発現阻害オリゴマー化合物を含む組成物であって、該標的化リガンドに連結された該発現阻害オリゴマー化合物の構造が、以下から成る群から選択される構造によって表される、組成物：
【化５４】
2019526527.tif 000054
（構造１００１ａ）；
【化５５】
2019526527.tif 000055
（構造１００２ａ）；
【化５６】
2019526527.tif 000056
（構造１００３ａ）；
【化５７】
2019526527.tif 000057
（構造１００４ａ）；
【化５８】
2019526527.tif 000058
（構造１００５ａ）；
【化５９】
2019526527.tif 000059
（構造１００６ａ）；
【化６０】
2019526527.tif 000060
（構造１００７ａ）；
【化６１】
2019526527.tif 000061
（構造１００８ａ）；
【化６２】
2019526527.tif 000062
（構造１００９ａ）；
【化６３】
2019526527.tif 000063
（構造１０１０ａ）；
【化６４】
2019526527.tif 000064
（構造１０１２ａ）；
【化６５】
2019526527.tif 000065
（構造１０１３ａ）；
【化６６】
2019526527.tif 000066
（構造１０１４ａ）；
【化６７】
2019526527.tif 000067
（構造１０１５ａ）；
【化６８】
2019526527.tif 000068
（構造１０１６ａ）；
【化６９】
2019526527.tif 000069
（構造１０１７ａ）；
【化７０】
2019526527.tif 000070
（構造１０１８ａ）；
【化７１】
2019526527.tif 000071
（構造１０１９ａ）；
【化７２】
2019526527.tif 000072
（構造１０２０ａ）；
【化７３】
2019526527.tif 000073
（構造１０２１ａ）；
【化７４】
2019526527.tif 000074
（構造１０２２ａ）；
【化７５】
2019526527.tif 000075
（構造１０２３ａ）；
【化７６】
2019526527.tif 000076
（構造１０２４ａ）；
【化７７】
2019526527.tif 000077
（構造１０２５ａ）；
【化７８】
2019526527.tif 000078
（構造１０２６ａ）；及び
【化７９】
2019526527.tif 000079
（構造１０２７ａ）；
又はその医薬的に許容され得る塩
｛式中、各構造におけるＲは、発現阻害オリゴマー化合物である｝。
【請求項２２】
前記標的化リガンドが、ホスファート基、ホスホロチオアート基、またはホスホナート基を介して発現阻害オリゴマー化合物に連結される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記発現阻害オリゴマー化合物が、ＲＮＡｉ剤である、請求項２１または２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記ＲＮＡｉ剤が、二本鎖ＲＮＡｉ剤である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記標的化リガンドが、ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に連結される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
以下から成る群から選択される構造を有する化合物：
【化８０】
2019526527.tif 000080
（構造１００１ｂ）；
【化８１】
2019526527.tif 000081
（構造１００２ｂ）；
【化８２】
2019526527.tif 000082
（構造１００３ｂ）；
【化８３】
2019526527.tif 000083
（構造１００４ｂ）；
【化８４】
2019526527.tif 000084
（構造１００５ｂ）；
【化８５】
2019526527.tif 000085
（構造１００６ｂ）；
【化８６】
2019526527.tif 000086
（構造１００７ｂ）；
【化８７】
2019526527.tif 000087
（構造１００８ｂ）；
【化８８】
2019526527.tif 000088
（構造１００９ｂ）；
【化８９】
2019526527.tif 000089
（構造１０１０ｂ）；
【化９０】
2019526527.tif 000090
（構造１０１２ｂ）；
【化９１】
2019526527.tif 000091
（構造１０１３ｂ）；
【化９２】
2019526527.tif 000092
（構造１０１４ｂ）；
【化９３】
2019526527.tif 000093
（構造１０１５ｂ）；
【化９４】
2019526527.tif 000094
（構造１０１６ｂ）；
【化９５】
2019526527.tif 000095
（構造１０１７ｂ）；
【化９６】
2019526527.tif 000096
（構造１０１８ｂ）；
【化９７】
2019526527.tif 000097
（構造１０１９ｂ）；
【化９８】
2019526527.tif 000098
（構造１０２０ｂ）；
【化９９】
2019526527.tif 000099
（構造１０２１ｂ）；
【化１００】
2019526527.tif 000100
（構造１０２２ｂ）；
【化１０１】
2019526527.tif 000101
（構造１０２３ｂ）；
【化１０２】
2019526527.tif 000102
（構造１０２４ｂ）；
【化１０３】
2019526527.tif 000103
（構造１０２５ｂ）；
【化１０４】
2019526527.tif 000104
（構造１０２６ｂ）；および
【化１０５】
2019526527.tif 000105
（構造１０２７ｂ）、
又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２７】
リンカー置換部分を有する分岐点基、１もしくは複数のテザー、および１もしくは複数の標的化部分を含む、式（ＩＩ）の構造を含む標的化リガンド：
【化１０６】
2019526527.tif 000106
（ＩＩ）
又はその医薬的に許容され得る塩
｛式中、ｎは、１〜４の整数であり、そして、式中、該リンカー置換部分が置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルケニル、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び置換もしくは非置換ヘテロシクリル、あるいは任意のその組み合わせを含み、分岐点基内に位置する｝。
【請求項２８】
前記リンカー置換部分を有する分岐点基が、以下から選択される、請求項２７に記載の標的化リガンド：
【化１０７】
2019526527.tif 000107
（構造２２０）；および
【化１０８】
2019526527.tif 000108
（構造２２１）、又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項２９】
以下から選択される構造を含む、請求項２８に記載の標的化リガンド：
【化１０９】
2019526527.tif 000109
（構造１０２５）；
【化１１０】
2019526527.tif 000110
（構造１０２６）；及び
【化１１１】
2019526527.tif 000111
（構造１０２７）。
【請求項３０】
前記標的化リガンドが、発現阻害オリゴマー化合物に連結される、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項３１】
発現阻害オリゴマー化合物に連結された前記標的化リガンドが、以下の構造を有する、請求項３０に記載の標的化リガンド：
【化１１２】
2019526527.tif 000112
｛式中、Ｒは、発現阻害オリゴマー化合物である｝（構造１０２７ａ）。
【請求項３２】
前記発現阻害オリゴマー化合物が、ＲＮＡｉ剤である、請求項２７〜３１のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項３３】
前記ＲＮＡｉ剤が、二本鎖である、請求項３２に記載の標的化リガンド。
【請求項３４】
前記ＲＮＡｉ剤が、１もしくは複数の修飾ヌクレオチドを含む、請求項３３に記載の標的化リガンド。
【請求項３５】
対象における標的核酸の発現を阻害するための医薬組成物であって、請求項１〜２０または２７〜３４のいずれか１項に記載の標的化リガンドのいずれかに連結した発現阻害オリゴマー化合物を含む前記医薬組成物。
【請求項３６】
治療薬を哺乳動物細胞内に導入するための医薬組成物であって、該治療薬に連結した、請求項１〜２０または２７〜３４のいずれか１項に記載の標的化リガンドを含む前記医薬組成物。
【請求項３７】
前記細胞が対象の体内に存在する、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記対象がヒトである、請求項３５又は３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記治療薬が、発現阻害オリゴマー化合物である、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記発現阻害オリゴマー化合物が、二本鎖ＲＮＡｉ剤である、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
治療用化合物の投与から恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、治療用化合物に連結した請求項１〜２０または２７〜３４のいずれか１項に記載の標的化リガンドを含む前記医薬組成物。
【請求項４２】
治療用化合物の投与から恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための医薬の製造における、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項４３】
治療用化合物の投与から恩恵を受けるであろう疾患または障害を治療するための、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項４４】
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の標的化リガンドを含むホスホラミダイト化合物を製造する方法であって：
（ｉ）リンカーのカルボン酸部分または活性化エステルを、分岐点基上に位置する末端アミンに共有結合で連結し、そして、
（ｉｉ）ホスホラミダイト形成試薬を用いたホスフィチル化反応によって、リンカーをホスホラミダイトのリン原子に連結し；それによって、標的化リガンドを含むホスホラミダイト化合物を形成することを含む該方法。
【請求項４５】
前記ホスホラミダイト形成試薬が、以下から選択される、請求項４４に記載の方法：
【化１１３】
2019526527.tif 000113
【請求項４６】
薬剤として使用するための、治療薬に連結された、請求項１〜２０または２８〜３５のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項４７】
哺乳動物細胞内に治療薬を導入する際に使用するための、対象における標的核酸の発現を阻害するための、または治療薬の投与から恩恵を受けるであろう疾患もしくは障害を治療するための、治療薬に連結された、請求項１〜２０または２８〜３５のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項４８】
前記治療薬が、発現阻害オリゴマー化合物である，請求項４７に記載の標的化リガンド。
【請求項４９】
前記発現阻害オリゴマー化合物が、二本鎖ＲＮＡｉ剤である、請求項４８に記載の標的化リガンド。
【請求項５０】
前記標的化リガンドが、前記二本鎖ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端に連結される、請求項４９に記載の標的化リガンド。
【請求項５１】
前記組成物が、薬理学的有効量の前記発現阻害オリゴマー化合物を更に含む、請求項２１〜２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記１又は複数の標的化部分が、１又は複数のアシアロ糖タンパク受容体標的化部分である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項５３】
以下から成る群から選択される構造を有する化合物：
【化１１４】
2019526527.tif 000114
（構造１００１ａ（ｉ））；
【化１１５】
2019526527.tif 000115
（構造１００２ａ（ｉ））；
【化１１６】
2019526527.tif 000116
（構造１００３ａ（ｉ））；
【化１１７】
2019526527.tif 000117
（構造１００４ａ（ｉ））；
【化１１８】
2019526527.tif 000118
（構造１００５ａ（ｉ））；
【化１１９】
2019526527.tif 000119
（構造１００６ａ（ｉ））；
【化１２０】
2019526527.tif 000120
（構造１００７ａ（ｉ））；
【化１２１】
2019526527.tif 000121
（構造１００８ａ（ｉ））；
【化１２２】
2019526527.tif 000122
（構造１００９ａ（ｉ））；
【化１２３】
2019526527.tif 000123
（構造１０１０ａ（ｉ））；
【化１２４】
2019526527.tif 000124
（構造１０１２ａ（ｉ））；
【化１２５】
2019526527.tif 000125
（構造１０１３ａ（ｉ））；
【化１２６】
2019526527.tif 000126
（構造１０１４ａ（ｉ））；
【化１２７】
2019526527.tif 000127
（構造１０１５ａ（ｉ））；
【化１２８】
2019526527.tif 000128
（構造１０１６ａ（ｉ））；
【化１２９】
2019526527.tif 000129
（構造１０１７ａ（ｉ））；
【化１３０】
2019526527.tif 000130
（構造１０１８ａ（ｉ））；
【化１３１】
2019526527.tif 000131
（構造１０１９ａ（ｉ））；
【化１３２】
2019526527.tif 000132
（構造１０２０ａ（ｉ））；
【化１３３】
2019526527.tif 000133
（構造１０２１ａ（ｉ））；
【化１３４】
2019526527.tif 000134
（構造１０２２ａ（ｉ））；
【化１３５】
2019526527.tif 000135
（構造１０２３ａ（ｉ））；
【化１３６】
2019526527.tif 000136
（構造１０２４ａ（ｉ））；
【化１３７】
2019526527.tif 000137
（構造１０２５ａ（ｉ））；
【化１３８】
2019526527.tif 000138
（構造１０２６ａ（ｉ））；及び
【化１３９】
2019526527.tif 000139
（構造１０２７ａ（ｉ））；
又はその医薬的に許容され得る塩
｛式中、Ｒは、発現阻害オリゴマー化合物であり、Ｙは、ＯまたはＳであり、そして、Ｙ’は、Ｏ−、Ｓ−またはＮＨ−である｝。