【手続補正書】
【提出日】令和2年6月1日(2020.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の結晶形態であって、該結晶形態が少なくとも１４．８°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、結晶形態。
【請求項２】
少なくとも１４．８°±０．２°、及び２０．７°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項３】
少なくとも１４．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、及び９．５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項４】
少なくとも１４．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、９．５°±０．２°、及び１６．４°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項５】
少なくとも１４．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１６．４°±０．２°、１３．１°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．７°±０．２°、及び２１．０°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項６】
少なくとも１４．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１６．４°±０．２°、１３．１°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．７°±０．２°、２１．０°±０．２°、１４．４°±０．２°、１２．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、及び２８．１°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、請求項１に記載の結晶形態。
【請求項７】
２６８±４℃に吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項８】
４０±４℃と１００±４℃との間で０．５％未満の重量損失を示す熱重量分析サーモグラムを有する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の結晶形態。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶形態と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の他の結晶形態を実質的に含まない、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成物全体における（ａ）４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の他の結晶形態の総重量の、（ｂ）４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の結晶形態４の重量との比が、１：１０未満である、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶形態と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを混合するステップを含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項１３】
療法による、ヒトまたは動物の体の治療に使用するための、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；
緑内障によって生じた視神経損傷；
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、または自律神経障害；
神経変性障害；
認知障害、記憶機能障害（ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、または軽度認知機能障害；
ハンチントン病；
パーキンソン病；
運動神経疾患；
局所麻痺；
ベル麻痺；
神経起因性（ｎｅｕｒａｌｌｙ−ｂａｓｅｄ）インポテンス；
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス；
麻痺；
単麻痺、四肢麻痺、または対麻痺；
神経学的損傷によって生じた神経学的障害；
神経障害によって生じた神経学的障害；または
神経障害によって生じた神経学的損傷
の治療に使用するための、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の結晶形態の調製方法であって、
（ａ）４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とエタノールとの混合物を加熱するステップ；
（ｂ）前記混合物を冷却するステップ；及び
（ｃ）前記混合物から前記結晶形態を単離するステップ
を順に含み、
任意選択で、
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とエタノールとの前記混合物は、固体４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とエタノールとの混合物であり、及び／または
前記加熱は、４０℃から前記混合物の還流温度の温度で行われ、及び／または
前記加熱は、３０分〜２４時間の期間行われ、及び／または
前記冷却は、５℃〜３０℃の温度まで行われ、及び／または
前記冷却の後に、（ｂ'）前記冷却された混合物を熟成させるステップを行い、任意選択で、前記熟成は、３０分〜２４時間の期間行われる、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５２】
前述の記載内容において、本発明の原理、好ましい実施形態、及び実施様式について説明した。しかしながら、本発明は、議論した特定の実施形態に限定されるように解釈されるべきではない。その代わりとして、上記の実施形態は、限定的というよりはむしろ例示的であると見なされるべきであり、本発明の範囲から逸脱することなく、そうした実施形態において、当業者は変形形態をつくり得ると理解されるべきである。
本発明は例えば以下の態様を含む。
［項１] 
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の結晶形態であって、該結晶形態が形態４である、結晶形態。
［項２］
少なくとも１４．８°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、項１に記載の結晶形態。
［項３］
少なくとも１４．８°±０．２°、及び２０．７°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、項１に記載の結晶形態。
［項４］
少なくとも１４．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、及び９．５°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、項１に記載の結晶形態。
［項５］
少なくとも１４．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、９．５°±０．２°、及び１６．４°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、項１に記載の結晶形態。
［項６］
少なくとも１４．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１６．４°±０．２°、１３．１°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．７°±０．２°、及び２１．０°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、項１に記載の結晶形態。
［項７］
少なくとも１４．８°±０．２°、２０．７°±０．２°、９．５°±０．２°、１６．４°±０．２°、１３．１°±０．２°、２４．６°±０．２°、２６．７°±０．２°、２１．０°±０．２°、１４．４°±０．２°、１２．４°±０．２°、１２．７°±０．２°、及び２８．１°±０．２°に特徴的な散乱角（２θ）を示すＸ線粉末回折を有する、項１に記載の結晶形態。
［項８］
１７．０°±０．２°と２０．０°±０．２°との間の特徴的な散乱角（２θ）における任意のピークが、最も強いピークの約２％未満のピーク強度を有する、Ｘ線粉末回折を有する、項１〜７のいずれか一項に記載の結晶形態。
［項９］
実質的に図９に示されるようなＸ線粉末回折を有する、項１に記載の結晶形態。
［項１０］
約２６８±４℃に吸熱を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態。
［項１１］
実質的に図１０に示されるような示差走査熱量測定サーモグラムを有する、項１〜９のいずれか一項に記載の結晶形態。
［項１２］
４０±４℃と１００±４℃との間で約０．５％未満の重量損失を示す熱重量分析サーモグラムを有する、項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
［項１３］
実質的に図１１に示されるような熱重量分析サーモグラムを有する、項１〜１１のいずれか一項に記載の結晶形態。
［項１４］
実質的に図１２に示されるような動的水蒸気収着の収着−脱着プロファイルを有する、項１〜１３のいずれか一項に記載の結晶形態。
［項１５］
実質的に図１３に示されるような動的水蒸気収着の質量取り込みプロファイルを有する、項１〜１４のいずれか一項に記載の結晶形態。
［項１６］
項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを含む、組成物。
［項１７］
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の他の結晶形態を実質的に含まない、項１６に記載の組成物。
［項１８］
組成物全体における（ａ）４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の他の結晶形態（例えば、形態１、２、及び３）の総重量の、（ｂ）４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸の結晶形態４の重量との比が、約１：１０未満である、項１６に記載の組成物。
［項１９］
項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態と、医薬的に許容可能な担体、希釈剤、または賦形剤とを混合するステップを含む、組成物の調製方法。
［項２０］
項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態の調製方法であって、
（ａ）４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とエタノールとの混合物を加熱するステップ；
（ｂ）前記混合物を冷却するステップ；及び
（ｃ）前記混合物から前記結晶形態を単離するステップ
を順に含む、方法。
［項２１］
４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とエタノールとの前記混合物が、固体４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とエタノールとの混合物（例えば、スラリー）である、項２０に記載の方法。
［項２２］
前記加熱が、約４０℃から前記混合物の還流温度（例えば、約７８℃）の温度で行われる、項２０または２１に記載の方法。
［項２３］
前記加熱が、約３０分〜約２４時間（例えば、約２時間）の期間行われる、項２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
［項２４］
前記冷却が、約５℃〜約３０℃（例えば、約２０℃）の温度まで行われる、項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
［項２５］
前記冷却の後に、（ｂ'）前記冷却された混合物を熟成させるステップを行う、項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
［項２６］
前記熟成が、約３０分〜約２４時間（例えば、約１時間）の期間行われる、項２５に記載の方法。
［項２７］
インビトロまたはインビボにおける、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）の活性化方法であって、ＲＡＲβと、有効量の、項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態、または項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とを接触させることを含む、方法。
［項２８］
インビトロまたはインビボにおける、ＲＡＲα及び／またはＲＡＲγとの関連での、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）の選択的活性化方法であって、ＲＡＲβと、有効量の、項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態、または項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とを接触させることを含む、方法。
［項２９］
インビトロまたはインビボにおける、神経細胞における、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）の活性化方法であって、該細胞と、有効量の、項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態、または項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とを接触させることを含む、方法。
［項３０］
インビトロまたはインビボにおける、神経細胞における、レチノイン酸受容体β（ＲＡＲβ）の選択的活性化方法であって、該細胞と、有効量の、項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態、または項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とを接触させることを含む、方法。
［項３１］
神経突起成長、神経突起伸長、及び／または神経突起再生の誘起方法または促進方法であって、インビトロまたはインビボにおいて、神経細胞と、有効量の、項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態、または項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸とを接触させることを含む、方法。
［項３２］
療法による、ヒトまたは動物の体の治療方法に使用するための、項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
［項３３］
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；
緑内障によって生じた視神経損傷；
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、または自律神経障害；
神経変性障害；
認知障害、記憶機能障害（ｍｅｍｏｒｙ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、または軽度認知機能障害；
ハンチントン病；
パーキンソン病；
運動神経疾患；
局所麻痺；
ベル麻痺；
神経起因性（ｎｅｕｒａｌｌｙ−ｂａｓｅｄ）インポテンス；
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス；
麻痺；
単麻痺、四肢麻痺、または対麻痺；
神経学的損傷によって生じた神経学的障害；
神経障害によって生じた神経学的障害；または
神経障害によって生じた神経学的損傷
の治療方法に使用するための、項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態。
［項３４］
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；
緑内障によって生じた視神経損傷；
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、または自律神経障害；
神経変性障害；
認知障害、記憶機能障害、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害、または軽度認知機能障害；
ハンチントン病；
パーキンソン病；
運動神経疾患；
局所麻痺；
ベル麻痺；
神経起因性インポテンス；
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス；
麻痺；
単麻痺、四肢麻痺、または対麻痺；
神経学的損傷によって生じた神経学的障害；
神経障害によって生じた神経学的障害；または
神経障害によって生じた神経学的損傷
の治療のための医薬の製造における、項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態の使用。
［項３５］
神経学的損傷；
中枢神経系（ＣＮＳ）の損傷；
末梢神経系（ＰＮＳ）の損傷；
神経損傷；
ＰＮＳの神経損傷；
ＣＮＳの神経損傷；
脊髄損傷；
外傷によって生じた脊髄損傷；
視神経損傷；
緑内障によって生じた視神経損傷；
神経障害；
ＰＮＳの神経障害；
ＣＮＳの神経障害；
脊髄の神経障害；
視神経の神経障害；
糖尿病性神経障害；
ＡＩＤＳ神経障害；
ハンセン病神経障害；
末梢の神経障害；
多発性神経障害、単神経障害、多発単神経炎、または自律神経障害；
神経変性障害；
認知障害、記憶機能障害、記憶欠損、老年認知症、アルツハイマー病、初期段階のアルツハイマー病、中間段階のアルツハイマー病、後期段階のアルツハイマー病、認知機能障害、または軽度認知機能障害；
ハンチントン病；
パーキンソン病；
運動神経疾患；
局所麻痺；
ベル麻痺；
神経起因性インポテンス；
前立腺全摘除後に神経外傷によって生じた神経起因性インポテンス；
麻痺；
単麻痺、四肢麻痺、または対麻痺；
神経学的損傷によって生じた神経学的障害；
神経障害によって生じた神経学的障害；または
神経障害によって生じた神経学的損傷
の治療方法であって、治療上有効な量の、項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態、または項１〜１５のいずれか一項に記載の結晶形態から得られる４−（５−（４，７−ジメチルベンゾフラン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸を、治療を必要とする対象に投与することを含む、方法。