(57)【要約】  本発明は、以下のスキームで示される２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルを短工程、高収率で製造する方法及び該方法等で製造される新規な２−アリール−２−フルオロアルカン酸類に係るものである。本発明で製造されるキラル中心にフッ素原子が導入された化合物は、解熱・鎮痛・消炎薬の薬理作用の増強、副作用の低減や、新規な光学分割剤、液晶原料などとして有用である。    【化１】2006049211.tif 000032（式中、Ａｒは置換されていてもよいアリール基等を；Ｒaはカルボキシル保護基を；Ｒ1は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味する。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2006049211.tif 000024
（式中、Ａｒは置換されていてもよい式
【化２】
2006049211.tif 000025
（Ｚ環は存在しないか、若しくはベンゼン環又は二環の複素環を意味する）で表される基を；Ｒａはカルボキシル保護基を；Ｒ1は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味する。）
で表わされる２−アリールアルカン酸エステルに、塩基の存在下、フッ化過クロリルを反応させることを特徴とする、一般式
【化３】
2006049211.tif 000026
（式中、Ａｒ、Ｒａ及びＲ1は上記定義と同じである。）
で表わされる２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルの製造方法。
【請求項２】
Ａｒが置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよい式
【化４】
2006049211.tif 000027
で表される基又は置換されていてもよい式
【化５】
2006049211.tif 000028
で表される基である、請求項１に記載の２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルの製造方法。
【請求項３】
一般式
【化６】
2006049211.tif 000029
（式中、Ａｒａは、フェニルオキシで、フェニルカルボニルで、ハロゲン及びフェニルで、オキソシクロペンチルメチルで、アルケニルアミノで又は2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イルで置換されたフェニル基を若しくは式
【化７】
2006049211.tif 000030
で表される基又は式
【化８】
2006049211.tif 000031
で表される基を；Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を；Ｒ1は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味するか、あるいは、
Ａｒａはフェニル基を；Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を；Ｒ1は分岐しているアルキル基又はアラルキル基を、それぞれ意味する。）
で表わされる２−アリール−２−フルオロアルカン酸又はそのエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な２−アリール−２−フルオロアルカン酸、その光学活性体及びそれらのエステル並びに２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステル、その光学活性体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
非ステロイド系抗炎症薬として利用されている２−アリールプロピオン酸類（イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェンなど）には、二種の光学異性体が存在する。しかし、これらは生体内で異性化することがあるため［非特許文献１］、光学活性体としての薬理活性及び体内動態を厳密に調べることはできない。これに対し、２−アリールプロピオン酸類の２位水素をフッ素原子に置換した化合物により生体内での異性化を防ぎ、光学活性体としての薬理活性及び体内動態を検討する試みがなされている［非特許文献２、非特許文献３］。【０００３】
一方、フッ化過クロリルは、化合物にフッ素原子を導入する際に使用され、例えば、フルオロサリドマイドの製造がある［特許文献１］。フルオロアルカン酸類を製造するためにフッ化過クロリルを使用した例として、α−フルオロ−α−ニトロ−β−フェニル置換アルカン酸エステル、具体的には、α−フルオロ−α−ニトロ−β−フェニルプロピオン酸エチルの合成がある［特許文献２］。この使用例は、カルボン酸のα位の炭素にニトロ基といった特定の置換基が結合した化合物のみ適応できる。【０００４】
さらに、本発明者らはフェニル酢酸エチルを対応するエノールシリルエーテル体に誘導した後、このエノールシリルエーテル体に、塩基としてt-ブチルアミンの存在下、フッ化過クロリルガスを作用させ80％以上の収率でα−フルオロフェニル酢酸エチルが得られることを報告している［非特許文献４］。【０００５】
【特許文献１】特開2000-159761
【特許文献２】特開昭63-79854
【非特許文献１】J. Pharm. Pharmacol., 693, 35, 1983
【非特許文献２】Tetrahedron, 52(24), 8257-8262, 1996
【非特許文献３】Tetrahedron, 52(39), 12761-12774, 1996
【非特許文献４】第25回フッ素化討論会要旨集、258-260,2001
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
２−アリールプロピオン酸などの２−アリールアルカン酸類の２位フッ素置換体の光学活性体は、ラセミ化が起こらない。従って、立体異性体間の生物活性の差異及びフッ素原子導入による効果を調べるために有用な化合物であるが、それには、まず必要な２−アリール−２−フルオロアルカン酸類を選択的に合成する方法を確立する必要があった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、鋭意研究を進めた結果、フッ化過クロリルを用いるフッ素化が、２−アリールアルカン酸類の２位炭素の直接フッ素化に有用な方法であることを見出し、さらに得られたフッ素化体の光学分割にも成功し、本発明を完成するに至った。【０００８】
すなわち、本発明は  一般式
【化１】
2006049211.tif 000002
（式中、Ａｒは置換されていてもよい式
【化２】
2006049211.tif 000003
（Ｚ環は存在しないか、若しくはベンゼン環又は二環の複素環を意味する）で表される基を；Ｒａはカルボキシル保護基を；Ｒ1は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味する。）
で表わされる２−アリールアルカン酸エステルに、塩基の存在下、フッ化過クロリルを反応させることを特徴とする、一般式
【化３】
2006049211.tif 000004
（式中、Ａｒ、Ｒａ及びＲ1は上記定義と同じである。）
で表わされる２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルの製造方法を提供する。ここで、Ａｒは置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよい式
【化４】
2006049211.tif 000005
で表される基又は置換されていてもよい式
【化５】
2006049211.tif 000006
で表される基であることが好ましい。【０００９】
本発明は、また、一般式
【化６】
2006049211.tif 000007
（式中、Ａｒａは、フェニルオキシで、フェニルカルボニルで、ハロゲン及びフェニルで、オキソシクロペンチルメチルで、アルケニルアミノで又は2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イルで置換されたフェニル基を若しくは式
【化７】
2006049211.tif 000008
で表される基又は式
【化８】
2006049211.tif 000009
で表される基を；Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を；Ｒ1は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味するか、あるいは、
Ａｒａはフェニル基を；Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を；Ｒ1は分岐しているアルキル基又はアラルキル基を、それぞれ意味する。）
で表わされる２−アリール−２−フルオロアルカン酸又はそのエステルを提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の製造方法により、２−アリールアルカン酸類の構造的に重要な不斉中心部位にフッ素原子が導入されたキラル化合物を短工程で合成することができる。さらに、本発明の方法等で製造される新規な２−アリール−２−フルオロアルカン酸類は、解熱・鎮痛・消炎薬の薬理作用の増強、副作用の低減が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本明細書において、アリール基とは、フェニル及びナフチルを；アリールオキシ基とは、フェノキシ及びナフトキシを；アリールカルボニル基とは、フェニルカルボニル及びナフチルカルボニルを；ヘテロアリール基とは、ピリジル、フラニル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニルなどのヘテロ原子を含有する芳香族性の環式基を；ヘテロアリールオキシ基とは、ヘテロアリール基が結合したオキシ基を；ヘテロアリールカルボニル基とは、ヘテロアリール基が結合したカルボニル基を；アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、iso-プロピル、ブチル、iso-ブチル、tert-ブチルなどのＣ1〜6アルキル基を；アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、iso-プロポキシ、ブトキシ、iso-ブトキシ、tert-ブトキシなどのＣ1〜6アルキルオキシ基を；アルケニル基とは、ビニル（エテニル）、アリル（２−プロペニル）、１−プロペニル、１−メチルビニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルなどのＣ2〜6アルケニル基を；アルキニル基とは、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、ブチニルなどのＣ2〜6アルキニル基を；アルキルアミノ基とは、メチルアミノ、エチルアミノ、メチルエチルアミノなどのモノ−又はジ−Ｃ1〜6アルキルアミノ基を；アルケニルアミノ基とは、アリルアミノ、イソプロペニルアミノなどのモノＣ2〜6アルケニルアミノ基を；ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を；分岐しているアルキル基とは、iso-プロピル、iso-ブチル、tert-ブチルなどの分岐状Ｃ3〜6アルキル基を；アラルキルとは、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリチルなどのアリール−Ｃ1〜6アルキル基をそれぞれ意味する。【００１２】
本発明の製造方法のスキームは以下のとおりである。
【化９】
2006049211.tif 000010
（式中、Ａｒは置換されていてもよい式
【化１０】
2006049211.tif 000011
（Ｚ環は存在しないか、若しくはベンゼン環又は二環の複素環を意味する）で表される基を；Ｒａはカルボキシル保護基を；Ｒ1は置換されていてもよいアルキル基を、それぞれ意味する。）【００１３】
一般式［２］及び［３］におけるＡｒの置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ニトロ基、アルキルアミノ基、アルケニルアミノ基及びハロゲン原子から選ばれるひとつ以上の基が挙げられ、アルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、アルケニルアミノ基及びハロゲン原子から選ばれるひとつ以上の基であることが好ましい。Ｒａのカルボキシル保護基としては、メチル基、エチル基、t-ブチル基などのＣ1〜6アルキル基；ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基などのアラルキル基が挙げられる。また、一般式［２］及び［３］並びに一般式［１］（後述）においてＲ１で示される置換基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールカルボニル基、ヘテロアリール基、ヘテロアリールオキシ基、ヘテロアリールカルボニル基、ニトロ基及びハロゲン原子から選ばれるひとつ以上の基が挙げられ、アリール基（特にフェニル基）であることが好ましい。【００１４】
一般式［２］の２−アリールアルカン酸エステルに、溶媒としてエーテル類、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中、低温、例えば、−20℃以下、好ましくは−40℃〜−78℃で、塩基として、例えば、リチウムジアルキルアミド（ＬＤＡ）、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミド（金属アミドは反応液中で生成させてもよい。）を加えた後、フッ化過クロリル（ＦＣｌＯ３）、好ましくは、フッ化過クロリルガスを反応させ、一般式［３］の２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルを製造することができる。【００１５】
また、本製造方法において、原料である２−アリールアルカン酸エステルがケトン部分を有する場合、例えば、ケトン部分をケタール保護した後にフッ素化する方法がより好ましい方法として挙げられる。【００１６】
スキーム１で製造される２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルとして表１及び表２に例示のものが挙げられる。【００１７】
【表１】
2006049211.tif 000012
【００１８】
【表２】
2006049211.tif 000013
【００１９】
一般式［３］の２−アリール−２−フルオロアルカン酸エステルを加水分解して、対応する２−アリール−２−フルオロアルカン酸とすることができる。ついで、２−アリール−２−フルオロアルカン酸をカレンジオール（化合物［５］）と縮合することにより、それぞれ対応する２種のジアステレオマーとし、これらをシリカゲルクロマトグラフィーなどにより分離後、加水分解すれば、光学活性体を得ることができる。これらの工程をスキーム２に示す。【００２０】
【化１１】
2006049211.tif 000014
【００２１】
本発明の化合物は、以下の一般式［１］
【化１２】
2006049211.tif 000015
（式中、Ａｒａは、フェニルオキシで、フェニルカルボニルで、ハロゲン及びフェニルで、オキソシクロペンチルメチルで、アルケニルアミノで又は2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イルで置換されたフェニル基を若しくは式
【化１３】
2006049211.tif 000016
で表される基又は式
【化１４】
2006049211.tif 000017
で表される基を；Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を；Ｒ1は置換基を有していてもよいアルキル基を、それぞれ意味するか、あるいは、
Ａｒａはフェニル基を；Ｒは水素原子又はカルボキシル保護基を；Ｒ1は分岐しているアルキル基又はアラルキル基を、それぞれ意味する。）
で表される２−アリール−２−フルオロアルカン酸及びそのエステル並びにそれらの光学活性体である。これらは、上記した本発明の製造方法により得ることができる。また、Ｒ1がアラルキル基である化合物は、フッ化過クロリルの代わりにＮ−フルオロベンゼンスルホンイミドを用いることによっても製造することができる。具体的な化合物として表３及び表４に例示ものが挙げられる。【００２２】
【表３】
2006049211.tif 000018
【００２３】
【表４】
2006049211.tif 000019
【実施例】
【００２４】
以下、本発明を実施例で説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。【００２５】
実施例１：フルオロフルルビプロフェン（2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸 [1f]）の合成
【化１５】
2006049211.tif 000020
【００２６】
（１）2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[2ff] 1.000gをメタノール(30mL)に溶解し、撹拌下、塩化チオニル1mLを0℃で滴下した。17時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、メタノールを留去した。残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1, W/W）で精製し、無色油状の2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸メチル[2f] 1.045g(99%)を得た。
IR(ニート)cm-1: 1738
1H NMR(CDCl3) δ: 1.54(3H, d, J=7Hz), 3.70(3H, s), 3.76(1H, q, J=7Hz), 7.09-7.16(2H, m), 7.33-7.46(4H, m), 7.51-7.55(2H, m)【００２７】
同様にして以下の化合物を得た。
・2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸メチル
無色油状
IR(ニート)cm-1:1740
1H NMR (CDCl3) δ: 0.90(6H, d, J=7Hz), 1.49(3H, d, J=7Hz), 1.82(1H, sep, J=7Hz), 2.44(2H, d, J=7Hz), 3.67(3H, s), 3.70(1H, q, J=7Hz), 7.09(2H, d, J=8Hz), 7.20(2H, d, J=8Hz)【００２８】
・2-(6-メトキシ2-ナフチル)プロパン酸メチル
無色結晶
融点：85-87℃
IR(KBr)cm-1: 1740
1H NMR(CDCl3) δ: 1.57(3H, d, J=7Hz), 3.66(3H, s), 3.85(1H, q, J=7Hz), 3.89(3H, s), 7.10-7.15(2H, m), 7.39(1H, dd, J=2,8Hz), 7.65(1H, d, J=2Hz), 7.68(1H, s),7.71(1H, s)【００２９】
・2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸メチル
無色油状
IR(ニート)cm-1: 1739
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J=7 Hz), 3.66 (3H, s), 3.70 (1H, q, J=7 Hz), 6.85-6.89 (1H, m), 6.97-7.13 (5H, m), 7.24-7.37 (3H, m)【００３０】
・2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸メチル
無色油状
IR (ニート) cm-1: 1660, 1738
1H NMR (CDCl3) δ: 1.54 (3H, d, J=7 Hz), 3.68 (3H, s), 3.81 (1H, q, J=7 Hz), 7.41-7.83 (9H, m)【００３１】
（２）−40℃，リチウムジイソプロピルアミド(ＬＤＡ)1.5eq.のテトラヒドロフラン溶液15mLに、2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸メチル[2f] 1gのテトラヒドロフラン溶液5mLを加えた。10分ほど撹拌し、フッ化過クロリル(FClO3)を1時間導入した。水を加え、溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。不溶物をセライト濾過で除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝2：1, W/W）で不純物を除き、2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸メチル[3f] 841mgを得た。
無色針状
融点：67-70℃
IR (KBr) cm-1: 1748
1H NMR (CD3OD) δ: 1.96 (3H, dd, J=2, 22 Hz), 3.81 (3H, s), 7.30-7.56 (8H, m)【００３２】
同様にして以下の化合物を得た（後述の実施例３及び４を参照）。
・2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸メチル [3a]
無色油状
IR (ニート) cm-1: 1743
1H NMR (CDCl3) δ: 0.90 (6H, d, J=7 Hz), 1.81-1.91 (1H, m), 1.93 (3H, d, J=22 Hz), 2.47 (2H, d, J=7 Hz), 3.77 (3H, s), 7.16 (2H, d, J=8 Hz), 7.39 (2H, d, J=8 Hz)【００３３】
・2-フルオロ-2-(6-メトキシ2-ナフチル)プロパン酸メチル [3d]
無色固体
融点：94-96 ℃
IR (KBr) cm-1: 1743
1H NMR (CDCl3) δ: 2.03 (3H, d, J=22 Hz), 3.77 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.13 (1H, d, J=2 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.55 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.74 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=1 Hz), 7.89 (1H, d, J=1 Hz)【００３４】
・2-フルオロ-2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸メチル [3b]
黄色油状
IR (ニート) cm-1: 1744 
1H NMR (CDCl3) δ: 1.91 (3H, d, J=22 Hz), 3.77 (3H, s), 6.93-7.03 (3H, m), 7.09-7.26 (3H, m), 7.30-7.38 (3H, m)【００３５】
（３）2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸メチル[3f] 389mgをメタノール 20mLに溶解し、撹拌下、室温で4%水酸化カリウム水溶液5mLを滴下した。3時間半後、溶媒を留去し、10%塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し、濃縮した。得られた固体をクロロホルムで洗い、乾燥させ、無色固体の2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] 349mgを得た。
融点：97-100 ℃
IR (KBr) cm-1: 1618, 3406
1H NMR (CD3OD) δ: 1.86 (3H, d, J=22 Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)【００３６】
同様にして以下の化合物を得た。
・2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸 [1a]
無色固体
融点：68-70 ℃
IR (KBr) cm-1: 1715, 3438
1H NMR(CDCl3) δ: 0.89 (6H, d, J=7Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 1.87 (3H, d, J=22Hz), 2.47 (2H, d, J=7Hz), 7.14 (2H, d, J=8Hz), 7.38 (2H, d, J=8Hz)【００３７】
・2-フルオロ-2-(6-メトキシ2-ナフチル)プロパン酸 [1d]
無色結晶 
融点：119-122℃
IR (KBr) cm-1: 1739, 3445
1H NMR(CDCl3) δ: 2.04 (3H, d, J=22Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=2,9Hz), 7.73 (1H,s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=1Hz)【００３８】
・2-フルオロ-2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸 [1b]
無色固体
融点；62-66℃
IR (KBr) cm-1: 1725, 3074
1H NMR (CDCl3) δ: 1.92 (3H, d, J=23Hz), 6.70-7.37 (9H, m)【００３９】
・2-フルオロ-2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸 [1c]
黄色油状
IR (ニート) cm-1: 1660, 1738, 3066
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00 (3H, d, J=22Hz), 7.45-7.64 (4H, m), 7.76-7.81 (4H, m), 7.99 (1H, t, J=2Hz)【００４０】
実施例２：フルオロフルルビプロフェンの光学分割
【化１６】
2006049211.tif 000021
【００４１】
（１）2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] 337mgをテトラヒドロフラン10mLに溶解し、ジメチルホルムアミド10μLを加え、室温で塩化オキサリル((COCl)2)0.22mLを滴下した。4時間撹拌後、溶媒などを留去し、泥状の化合物[4f]を得た。【００４２】
（２）カレンジオール[5]をテトラヒドロフラン20mLに溶解し、化合物[4f] 221mg、トリエチルアミン(Et3N)0.4mL、ジメチルアミノピリジン(DMAP)10mgを順次加えた。15時間後、セライト濾過により不溶物を除き、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム：酢酸エチル＝95：5,W/W)で精製し、化合物[6]を得た(177mg、191mgの2種のジアステレオマーと、46mgのそれらの混合物)。極性が低い方を化合物[6L]、高い方を化合物[6M]とした。【００４３】
（３）化合物[6L] 177mgをメタノール 5mLに溶解し、撹拌下、室温で4%水酸化カリウム水溶液5mLを滴下した。50分後、溶媒を留去し、10%塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。アセトンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通すと、カレンジオールが溶出した。続いて、メタノール：アセトン＝1：1(W/W)を流すと、2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] の(−)体が溶出した。エタノール：酢酸エチル＝1：1(W/W)で綿栓濾過後、溶液を濃縮し、無色固体の2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] の(−)体65mgを得た。
[α] D25 -33.8(c = 1.0 in MeOH)
融点111-113 ℃
IR (KBr) cm-1: 1619, 3423
1H NMR (CD3OD) δ: 1.86 (3H, d, J=22 Hz) 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)【００４４】
同様に化合物[6M]191mgをメタノール 5mLに溶解し、撹拌下、室温で4%水酸化カリウム水溶液5mLを滴下した。50分後、溶媒を留去し、10%塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。アセトンを溶媒としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに通すと、カレンジオールが溶出した。続いて、メタノール:アセトン＝1:1(W/W)を流すと、2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] の(＋)体が溶出した。エタノール:酢酸エチル＝1:1（W/W)で綿栓濾過後、溶液を濃縮し、無色固体の2-フルオロ-2-(4-フェニル-3-フルオロフェニル)プロパン酸[1f] の(＋)体87mgを得た。
[α] D26 +33.9 (c = 1.0 in MeOH) 
融点： 112-115 ℃
IR (KBr) cm-1: 1619, 3410
1H NMR (CD3OD) δ: 1.86 (3H, d, J=22 Hz), 7.32-7.44 (6H, m), 7.47-7.54 (2H, m)【００４５】
上記（１）〜（３）と同様にして以下の化合物を得た。
・2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸 [1a]の（−）体
無色固体
融点：164-165 ℃
[α]D27 -27.1 (c=1.1, EtOH)
IR (KBr) cm-1: 1716, 3421
1H NMR (CDCl3) δ: 0.89 (6H, d, J=7 Hz), 1.87 (3H, d, J=22 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.47 (2H, d, J=7 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8 Hz)
・2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸 [1a]の（＋）体
無色固体
融点：159-163 ℃
[α]D25 +30.6 (c=1.0, EtOH)
IR (KBr) cm-1: 1716, 3419
1H NMR (CDCl3) δ: 0.89 (6H, d, J=7 Hz), 1.87 (3H, d, J=22 Hz), 1.83-1.91 (1H, m), 2.47 (2H, d, J=7 Hz), 7.14 (2H, d, J=8 Hz), 7.38 (2H, d, J=8 Hz)【００４６】
・2-フルオロ-2-(6-メトキシ2-ナフチル)プロパン酸 [1d]の（−）体
無色結晶
融点：113-115 ℃
[α]D26 -46.9 (c=1.0, MeOH)
IR (KBr) cm-1: 1739, 3442
1H NMR (CDCl3) δ: 2.04 (3H, d, J=22 Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=1 Hz)
・2-フルオロ-2-(6-メトキシ2-ナフチル)プロパン酸 [1d]の（＋）体
無色結晶
融点；112-115 ℃
[α]D26 +46.5 (c=1.0, MeOH)
IR (KBr) cm-1: 1737, 3447
1H NMR (CDCl3) δ: 2.04 (3H, d, J=22 Hz), 3.91 (3H, s), 7.11-7.18 (2H, m), 7.57 (1H, dd, J=2, 9 Hz), 7.73 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=1 Hz)【００４７】
・2-フルオロ-2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸 [1b]の（−）体
黄色油状
[α]D25 -3.1 (c=1.2, CHCl3)
IR (ニート) cm-1: 1729, 2990
1H NMR (CDCl3) δ: 1.92 (3H, d, J=23 Hz), 6.70-7.37 (9H, m)
・2-フルオロ- 2-(3-フェノキシフェニル)プロパン酸 [1b]の（＋）体
黄色油状
[α]D26 +3.2 (c=1.4, CHCl3)
IR (ニート) cm-1: 1731, 2989
1H NMR (CDCl3) δ: 1.92 (3H, d, J=23 Hz), 6.70-7.37 (9H, m)【００４８】
・2-フルオロ-2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸 [1c]の（−）体
黄色油状
[α]D25 -4.9 (c=0.9, CHCl3)
IR (ニート) cm-1: 1660, 1740, 2990
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00(3H, d, J=22 Hz), 7.45-7.64(4H, m), 7.76-7.81(4H, m), 7.99(1H, t, J=2 Hz)
・2-フルオロ-2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸 [1c]の（＋）体
黄色油状
[α]D28 +4.9 (c=0.7, CHCl3)
IR (ニート) cm-1: 1660, 1734, 3066
1H NMR (CDCl3) δ: 2.00(3H, d, J=22 Hz), 7.45-7.64(4H, m), 7.76-7.81(4H, m), 7.99(1H, t, J=2 Hz)【００４９】
実施例３：フルオロイブプロフェンのメチルエステル [2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸メチル] の合成
−40℃でテトラヒドロフラン 5mLにジイソプロピルアミン0.05mL及び1.6 M n-ブチルリチウム0.24 mLを加え、撹拌する。10分後、2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸メチル55 mgを加え、撹拌を続ける。10分後、希釈フッ化過クロリル(FClO3) ガスを1時間導入した。ヘキサンを加え、ショートカラムで極性物質を除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）で精製すると、無色油状の2-フルオロ-2-(4-イソブチルフェニル)プロパン酸メチル[3a] 52 mg(93%）が得られた。【００５０】
実施例４：フルオロナプロキセンのメチルエステル [2‐フルオロ-2‐(3‐フェノキシフェニル)プロパン酸メチル] 及びフルオロフェノプロフェンのメチルエステル [2‐フルオロ-2‐(3‐フェノキシフェニル)プロパン酸メチル] の合成
実施例３と同様にして、2‐(6‐メトキシ‐2‐ナフチル)プロパン酸メチルから2‐フルオロ-2‐(6‐メトキシ‐2‐ナフチル)プロパン酸メチル[3d](96%)、2‐(3‐フェノキシフェニル)プロパン酸メチルから2‐フルオロ-2‐(3‐フェノキシフェニル)プロパン酸メチル[3b](97%)を得た。【００５１】
実施例５：フルオロケトプロフェンのメチルエステル [2-フルオロ-2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸メチル] の合成
フルオロケトプロフェンのメチルエステル(3c)の合成をスキーム５に示したように行った。
【化１７】
2006049211.tif 000022
【００５２】
（１）2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸メチル[2c]1.0g、エチレングリコール0.85mL、p-トルエンスルホン酸・１水和物70mg及びトルエン20mLの混合物を18時間加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLを加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）にて精製し、無色油状の2-[3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパン酸メチル[2k]を得た(収率62%)。
IR (ニート) cm-1: 1737
1H NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J=7 Hz), 3.63 (3H, s), 3.71 (1H, q, J=7 Hz), 4.05 (4H, s), 7.21-7.39 (6H, m), 7.45-7.52 (3H, m)【００５３】
（２）実施例１（２）と同様にして、2-[3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル] プロパン酸メチル[2k]に、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)の存在下、テトラヒドロフラン(THF)中で、フッ化過クロリルを反応させ、2-フルオロ-2-[3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパン酸メチル[3k]を得た(収率79%)。
無色油状
IR (ニート) cm-1: 1742
1H NMR (CDCl3) δ: 1.91 (3H, d, J=22 Hz), 3.74 (3H, s), 4.06 (4H, s), 7.24-7.37 (4H, m), 7.40-7.52 (4H, m), 7.71 (1H, t, J=2Hz)【００５４】
（３）2-フルオロ2-[3-(2-フェニル-1,3-ジオキソラン-2-イル)フェニル]プロパン酸メチル[3k]562mgのメタノール溶液5mLに、10%塩酸5mLを加え、室温で18時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを留去した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1,W/W）にて精製することにより、無色油状の2-フルオロ-2-(3-ベンゾイルフェニル)プロパン酸メチル[3c]を得た(収率93%)。
IR (ニート) cm-1: 1661, 1744
1H NMR (CDCl3) δ: 1.97 (3H, d, J=22 Hz), 3.78 (3H, s), 7.46-7.66 (4H, m), 7.73-7.81 (4H, m), 7.96 (1H, d, J=2 Hz)【００５５】
実施例６：ロキソプロフェン誘導体のフッ素化
【化１８】
2006049211.tif 000023
【００５６】
（１）2-[4-(2-オキソシクロペンチルメチル)フェニル]プロパン酸・ナトリウム塩の二水和物[2gg] 1gを10%塩酸10mLに溶解し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。メタノール20mLを加え撹拌しておく。塩化チオニル1mLを滴下し、室温で18時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し、メタノールを留去した。酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル＝4/1,W/W）にて精製することにより、黄色油状の2-[4-(2-オキソシクロペンチルメチル)フェニル]プロパン酸メチル[2g]812 mg(95%)を得た。【００５７】
（２）室温で、2-[4-(2-オキソシクロペンチルメチル)フェニル]プロパン酸メチル[2g]にエチレングリコール704μLを加え撹拌しておく。オルトギ酸エチル570μL、Bu4NBr3 15 mgを順次加えた。80分後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mLに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）にて不純物を除き、黄色油状の化合物[2l] 948mgを得た。【００５８】
（３）−40℃、リチウムジイソプロピルアミド(LDA)のテトラヒドロフラン(THF)15mL溶液に化合物[2l] 948 mgのテトラヒドロフラン5mL溶液を加えた。10分間撹拌し、フッ化過クロリル(FClO3)を1時間導入した。塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶液を濃縮した。不溶物をセライト濾過で除いた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝95：5,W/W）にて不純物を除き、黄色油状の化合物[3l](ジアステレオマー混合物) 550mgを得た。【００５９】
実施例７
（１）2-フェニルブタン酸5gをメタノール100mLに溶解し、氷冷下、塩化チオニル3.4mLを滴下した。5分後、室温まで昇温した。3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、無色油状の2-フェニルブタン酸メチル4.543gを得た。
IR (ニート) cm-1: 1736
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.89 (t, J=14.7 Hz, 3H), 1.76-1.84 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 1H), 3.45 (t, J=7.7 Hz, 1H), 3.65(s, 3H), 7.24-7.32 (m, 5H)【００６０】
同様にして次の化合物を得た。
・3-メチル-2-フェニルブタン酸メチル
無色油状
IR  (ニート)  cm-1 : 1738
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.71 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.03 (d, J=6.5 Hz, 3H), 2.34 (qqd, J=6.5, 6.7, 10.6 Hz, 1H), 3.15 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 7.25-7.34 (m, 5H)【００６１】
（２）2-フェニルブタン酸メチル1.13 gをテトラヒドロフラン20 mLに溶解し、−40 ℃でリチウムジイソプロピルアミド2モルを加え、10分後にフッ化過クロリルを50分ほど導入した。不溶物をセライトでろ過し、溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）で不純物を除き、黄色油状の2-フルオロ-2-フェニルブタン酸メチル1.02 gを得た。
IR (ニート) cm-1 : 1741
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.97 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.06-2.51 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 7.16-7.53 (m, 5H)【００６２】
同様にして次の化合物を得た。
・2-フルオロ-3-メチル-2-フェニルブタン酸メチル
淡黄色油状物
IR (ニート) cm-1: 1739
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.75 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.08 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.68 (sepd, J=6.8, 31.1 Hz, 1H), 3.76  (s, 3H), 7.31-7.54 (m, 5H)【００６３】
（３）2-フルオロ-2-フェニルブタン酸メチル300mgをメタノール20mLに溶解し、撹拌下、1N水酸化カリウム水溶液3mLを滴下した。22時間後溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、水層を塩酸でpH1にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡黄色固体の2-フルオロ-2-フェニルブタン酸260mgを得た。
融点：38-43℃
IR (KBr) cm-1: 1696, 2978
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.98 (t, J=7.4 Hz, 3H), 2.13-2.51 (m, 2H), 7.32-7.55 (m, 5H)【００６４】
同様にして次の化合物を得た。
・2-フルオロ-3-メチル-2-フェニルブタン酸
淡黄色固体
融点：67-74℃
IR (KBr) cm-1: 1701, 2977
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.77 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.14 (d, J=6.9 Hz, 3H), 2.67 (sepd, J=6.9, 31.6 Hz, 1H), 7.31-7.55 (m, 5H)【００６５】
（４）2-フルオロ-2-フェニルブタン酸1gを無水塩化メチレン20mLに溶解し、ジメチルホルムアミド1滴を加えた。氷冷下、塩化オキサリル1mLを滴下し、19時間撹拌した。溶媒を留去し、カレンジオール935 mg、ジメチルアミノピリジン10 mg、無水塩化メチレン20mL、トリエチルアミン2mLを順次加えた。23時間撹拌後、セライト濾過により不溶物を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）により精製し、無色油状の2-フルオロ-2-フェニルブタン酸のカレンジオールエステル（化合物[6h])542mgを得た。また、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝95：5,W/W）により、ジアステレオマーを分割した（化合物[6hL]：235mg、化合物[6hM]: 252mg）。【００６６】
・化合物[6h]
IR (ニート) cm-1: 1739
・化合物[6hL]（低極性）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66-0.77 (m, 1H), 0.97 (s, 3H), 1.00 (s, 3H), 1.00 (t, J=8.1 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.24-1.33 (m, 1H), 1.59-1.71 (m, 1H), 1.97 (dd, J=9.3, 14.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J=7.4, 14.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=7.5, 9.9 Hz, 1H), 7.33-7.41 (m, 3H), 7.51 (dd, J=1.8, 8.5 Hz, 2H)
・化合物[6hM]（高極性）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.66-0.77 (m, 2H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 0.99 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.19-1.33 (m, 1H), 1.64-1.75 (m, 1H), 1.99 (dd, J=9.9, 14.7 Hz, 1H), 2.11 (dd, J=7.5, 14.4 Hz, 1H), 2.07-2.48 (m, 2H), 4.59 (dd, J=7.6, 9.9 Hz, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 7.50 (dd, J=1.8, 8.4 Hz, 2H)【００６７】
同様にして次の化合物を得た。
・2-フルオロ-3-メチル-2-フェニルブタン酸のカレンジオールエステル（化合物[6i])
IR (ニート) cm-1: 1732 
・化合物[6iL]（低極性）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.65-0.74 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.05-1.16 (m, 1H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 1.97 (dd, J = 9.9, 14.4 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 7.5, 14.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 7.5, 9.9 Hz, 1H), 7.30-7.54 (m, 5H)
・化合物[6iM]（高極性）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.67-0.77 (m, 2H), 0.76 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.97 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.13 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.65-1.74 (m, 1H), 1.95-2.13 (m, 2H), 2.59-2.81 (m, 1H), 4.58 (dd, J = 7.5, 9.9 Hz, 1H), 7.30-7.53 (m, 5H)【００６８】
（５）化合物[6hL](235mg)をメタノール／水／テトラヒドロフラン(5mL/5mL/1mL)に溶解し、水酸化カリウム0.3gを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、黄色油状の(＋)-2-フルオロ-2-フェニルブタン酸127 mgを得た。
[α]D22 ＋3.5,c=1.0,CHCl3【００６９】
同様して次の化合物を得た。
・(+)-2-フルオロ-3-メチル-2-フェニルブタン酸
黄色油状
[α]D23 ＋6.2,c=0.12,CHCl3【００７０】
（６）化合物[6hM](252mg)をメタノール／水／テトラヒドロフラン(5mL/5mL/1mL)に溶解し、水酸化カリウム0.3gを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、黄色油状(−)-2-フルオロ-2-フェニルブタン酸137 mgを得た。
[α]D22 ＋4.5,c=1.0,CHCl3【００７１】
同様して次の化合物を得た。
・(-)-2-フルオロ-3-メチル-2-フェニルブタン酸
黄色油状
[α]D23 −6.2,c=0.10,CHCl3【００７２】
実施例８
（１）2,3-ジフェニルプロパン酸3gをメタノール30 mLに溶解し、氷冷下、塩化チオニル2mLを滴下した。5分後、室温まで昇温した。3時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、無色油状の2,3-ジフェニルプロパン酸メチル3.2gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.86-2.05 (m, 2H), 3.40 (dd, J=14.4, 17.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J=14.4, 33.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J=2.3, 7.7 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H)【００７３】
（２）2,3-ジフェニルプロパン酸メチル1gをテトラヒドロフラン20mLに溶解した。次に、−78℃でリチウムジイソプロピルアミド溶液(2M)3.2mLを加えた。10分後、テトラヒドロフラン10 mLに溶解したＮ-フルオロベンゼンスルホンイミド1.4gを加えた。23時間撹拌後（自然昇温により，室温にした）、ヘキサンを加え、セライト濾過をした。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝4／1,W/W）で不純物を除き、淡黄色油状の2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸メチル0.9gを得た。
IR (ニート) cm-1:1739
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39 (dd, J = 14.5, 19.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.5, 30.9 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 7.18-7.58 (m, 10H)【００７４】
（３）2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸メチル2.29gを水／メタノール／テトラヒドロフラン（10mL/10mL/10mL）に溶解し、撹拌下、水酸化カリウム2.3gを加えた。22時間撹拌後溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、水層を塩酸でpH1にした。塩化メチレンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡黄色固体の2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸1.7gを得た。
融点；98-103 ℃
IR (KBr) cm-1: 1707, 3031
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.41 (dd, J = 14.5, 19.7 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 14.5, 30.8 Hz, 1H), 7.20-7.59 (m, 10H)【００７５】
（４）2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸1.7gを無水塩化メチレン40 mLに溶解し、ジメチルホルムアミド1滴を加えた。氷冷下、塩化オキサリル1.2mLを滴下した。4時間撹拌後、溶媒を留去し、カレンジオール1.19mg、ジメチルアミノピリジン10mg、無水塩化メチレン40mL、トリエチルアミン2mLを順次加えた。24時間撹拌後、セライト濾過により不溶物を除き、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1,W/W）で精製し、無色油状の化合物[6j]（914mg）を得た。また、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝95／5）により、ジアステレオマーを分割した（化合物6jL及び化合物6jM）。【００７６】
・化合物[6j]
IR (ニート) cm-1: 1746
・化合物[6jL]（低極性）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 1.24-1.28 (m, 1H), 1.55-1.60 (m, 1H), 1.86- 2.05 (m, 2H), 3.40 (dd, J = 14.4, 17.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.4, 33.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 2.3, 7.7 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H)
・化合物[6jM]（高極性）
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.64-0.75 (m, 2H), 0.95 (s, 3H), 0.95 (s, 3H), 1.17 (s, 3H), 1.2-1.3 (m, 1H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.8- 2.1 (m, 2H), 3.44 (dd, J = 14.8, 20.0 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 14.8, 31.0 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 7.7, 9.9 Hz, 1H), 7.2-7.7 (m, 10H)【００７７】
（５）化合物[6jL] 63 mgをメタノール／水／テトラヒドロフラン（3mL/3mL/1mL）に溶解し、水酸化カリウム0.2gを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡黄色状の2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸の(＋)体34mgを得た。
[α]D22 ＋14, c = 0.5, CHCl3【００７８】
（６）化合物[6jM] 60 mgをメタノール／水／テトラヒドロフラン（3mL/3mL/1mL）に溶解し、水酸化カリウム0.2gを加え、2時間撹拌した。溶媒を留去し、塩化メチレンで洗浄後、塩酸で酸性にした。塩化メチレンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、淡黄色固体の2-フルオロ-2,3-ジフェニルプロパン酸の(−)体33mgを得た。
[α] D22 −14, c = 0.5, CHCl3
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明の製造方法は、２−アリールアルカン酸類の不斉中心部位のフッ素化を短工程で行うことができる。また、キラル中心にフッ素原子が導入された化合物は、解熱・鎮痛・消炎薬の薬理作用の増強、副作用の低減や、新規な光学分割剤、液晶原料などの用途がある。
【国際調査報告】
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