【手続補正書】
【提出日】令和2年2月12日(2020.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＴＧＦ−βアイソフォームＴＧＦ−β２を中和し、ヒトアイソフォームＴＧＦ−β３を中和しない、ヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体またはその機能的断片。
【請求項２】
ヒトＴＧＦ−βアイソフォームＴＧＦ−β２を中和し、ヒトアイソフォームＴＧＦ−β３およびＴＧＦ−β１を中和しない、請求項１に記載の抗体またはその機能的断片。
【請求項３】
Ｓｍａｄ依存性リポーター遺伝子アッセイによって測定される場合、２５０ｐＭ未満の最大半減抑制濃度（ＩＣ５０）でヒトＴＧＦ−β２を中和し、１００ｎＭを超える最大半減抑制濃度（ＩＣ５０）でヒトＴＧＦ−β１またはＴＧＦ−β３を中和する、請求項１または２に記載の抗体またはその機能的断片。
【請求項４】
ＴＧＦ−β１またはＴＧＦ−β３に関するその解離定数の少なくとも７０倍小さい解離定数で、ヒトアイソフォームＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β３より優先的にヒトＴＧＦ−βアイソフォームＴＧＦ−β２に結合する、ヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体またはその機能的断片であって、前記抗体がヒトＴＧＦ−β２を中和する、前記抗体またはその機能的断片。
【請求項５】
（ａ）配列番号１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号２１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号４１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号４３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号５１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号５３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号６１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号６２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号６３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号７１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号７２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号７３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｅ）配列番号８１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号８２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号８３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号９１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号９３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または
（ｆ）配列番号１０１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１０３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体または機能的断片。
【請求項６】
（ａ）配列番号７の可変重鎖配列および配列番号１７の可変軽鎖配列；
（ｂ）配列番号２７の可変重鎖配列および配列番号３７の可変軽鎖配列；
（ｃ）配列番号４７の可変重鎖配列および配列番号５７の可変軽鎖配列；
（ｄ）配列番号６７の可変重鎖配列および配列番号７７の可変軽鎖配列；
（ｅ）配列番号８７の可変重鎖配列および配列番号９７の可変軽鎖配列；または
（ｆ）配列番号１０７の可変重鎖配列および配列番号１１７の可変軽鎖配列
を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体または機能的断片。
【請求項７】
（ａ）配列番号９の重鎖配列および配列番号１９の軽鎖配列；
（ｂ）配列番号２９の重鎖配列および配列番号３９の軽鎖配列；
（ｃ）配列番号４９の重鎖配列および配列番号５９の軽鎖配列；
（ｄ）配列番号６９の重鎖配列および配列番号７９の軽鎖配列；
（ｅ）配列番号８９の重鎖配列および配列番号９９の軽鎖配列；または
（ｆ）配列番号１０９の重鎖配列および配列番号１１９の軽鎖配列
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載のヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体または機能的断片。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片をコードする、単離されたポリヌクレオチド配列。
【請求項９】
請求項８に記載の１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチド配列を含む、クローニングまたは発現ベクター。
【請求項１０】
請求項９に記載の１つまたは複数のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片の生成のための方法であって、請求項１０の宿主細胞を培養し、前記抗体または機能的断片を単離することを含む方法。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体またはその機能的断片を含む医薬組成物。
【請求項１３】
医薬として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体またはその機能的断片を含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される希釈剤または担体をさらに含む、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１つまたは複数のさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
デュピュイトラン病、マルファン関連の状態またはマルファン病、表皮水疱症、線維柱帯切除術、ロイス−ディーツ症候群、皮膚全身性硬化症および筋骨格疾患または障害からなる群から選択される疾患または病的状態の処置に使用するための、請求項１２〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７８】
上述により、本発明はさらに他の態様で以下を規定する：
本発明の抗体が別の活性薬剤と併用投与される場合、共投与される組合せ化合物の投薬量は、用いられる共薬物のタイプ、用いられる特定薬物、処置される状態などによって当然ながら異なる。本発明のヒト抗体を含む組成物および使用説明書からなるキットも、本発明の範囲内である。キットは、少なくとも１つのさらなる試薬、または本発明の１つまたは複数のさらなる抗体をさらに含有することができる。キットは、キットの内容物の使用目的を示す表示を一般的に含む。用語表示は、キットの上にまたはそれと一緒に提供される、さもなければキットに付随する任意の書面、または記録資料を含む。キットは、患者が抗ＴＧＦβ−２抗体処置に応答する群に属するかどうかについて診断するためのツールをさらに含むことができる。そのようなキットは、凍結乾燥形の本発明の抗体、希釈剤および使用説明書を含むことができる。本発明を完全に記載したが、本発明は以下の実施例および請求項によってさらに説明され、それらは例示的であり、さらに制限するものではない。
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
ヒトＴＧＦ−βアイソフォームＴＧＦ−β２を中和し、ヒトアイソフォームＴＧＦ−β３を中和しない、ヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体またはその機能的断片。
［２］
ヒトＴＧＦ−βアイソフォームＴＧＦ−β２を中和し、ヒトアイソフォームＴＧＦ−β３およびＴＧＦ−β１を中和しない、請求項１に記載の抗体またはその機能的断片。
［３］
中和が、Ｓｍａｄ依存性リポーター遺伝子アッセイによって測定される、請求項１または２に記載のヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体またはその機能的断片。
［４］
Ｓｍａｄ依存性リポーター遺伝子アッセイによって測定される場合、２５０ｐＭ未満の最大半減抑制濃度（ＩＣ５０）でヒトＴＧＦ−β２を中和し、１００ｎＭを超える最大半減抑制濃度（ＩＣ５０）でヒトＴＧＦ−β１またはＴＧＦ−β３を中和する、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその機能的断片。
［５］
ＴＧＦ−β１またはＴＧＦ−β３に関するその解離定数の少なくとも７０倍小さい解離定数で、ヒトアイソフォームＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β３より優先的にヒトＴＧＦ−βアイソフォームＴＧＦ−β２に結合する、ヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体またはその機能的断片であって、前記抗体がヒトＴＧＦ−β２を中和する、前記抗体またはその機能的断片。
［６］
１ｐＭ以下のＫＤでヒトＴＧＦ−β２に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載の抗体またはその機能的断片。
［７］
配列番号７、２７、４７、６７、８７または１０７のうちの少なくとも１つに少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＨポリペプチド配列、および配列番号１７、３７、５７、７７、９７または１１７のうちの少なくとも１つに少なくとも９５％の配列同一性を有するＶＬポリペプチド配列を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片。
［８］
配列番号１、２１、４１、６１、８１、１０１または４、２４、４４、６４、８４、１０４または１２４〜１２９からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２、２２、４２、６２、８２、１０２または５、２５、４５、６５、８５、１０５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３、２３、４３、６３、８３、１０３または６、２６、４６、６６、８６、１０６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１、３１、５１、７１、９１、１１１または１４、３４、５４、７４、９４、１１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２、３２、５２、７２、９２、１１２または１５、３５、５５、７５、９５、１１５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１３、３３、５３、７３、９３、１１３または１６、３６、５６、７６、９６、１１６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片。
［９］
（ａ）配列番号１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｂ）配列番号２１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号３２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号３３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｃ）配列番号４１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号４３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号５１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号５３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号６１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号６２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号６３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号７１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号７２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号７３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｅ）配列番号８１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号８２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号８３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号９１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号９３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３；または
（ｆ）配列番号１０１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１０２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１０３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号１１１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１１２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１１３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体または機能的断片。
［１０］
配列番号９、２９、４９、６９、８９、１０９からなる群から選択される少なくとも１つの配列に少なくとも９５％の配列同一性を有する完全長重鎖アミノ酸配列、および配列番号１９、３９、５９、７９、９９、１１９からなる群から選択される少なくとも１つの配列に少なくとも９５％の配列同一性を有する完全長軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片。
［１１］
（ａ）配列番号７の可変重鎖配列および配列番号１７の可変軽鎖配列；
（ｂ）配列番号２７の可変重鎖配列および配列番号３７の可変軽鎖配列；
（ｃ）配列番号４７の可変重鎖配列および配列番号５７の可変軽鎖配列；
（ｄ）配列番号６７の可変重鎖配列および配列番号７７の可変軽鎖配列；
（ｅ）配列番号８７の可変重鎖配列および配列番号９７の可変軽鎖配列；または
（ｆ）配列番号１０７の可変重鎖配列および配列番号１１７の可変軽鎖配列
を含む、ヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体。
［１２］
（ａ）配列番号９の重鎖配列および配列番号１９の軽鎖配列；
（ｂ）配列番号２９の重鎖配列および配列番号３９の軽鎖配列；
（ｃ）配列番号４９の重鎖配列および配列番号５９の軽鎖配列；
（ｄ）配列番号６９の重鎖配列および配列番号７９の軽鎖配列；
（ｅ）配列番号８９の重鎖配列および配列番号９９の軽鎖配列；または
（ｆ）配列番号１０９の重鎖配列および配列番号１１９の軽鎖配列
を含む、ヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体。
［１３］
ＩｇＧ１アイソタイプのものである、前記請求項のいずれか一項に記載の抗ＴＧＦ−β２抗体。
［１４］
Ｆｃ領域の突然変異により変更されたエフェクター機能を有する、前記請求項のいずれか一項に記載のヒトモノクローナル抗ＴＧＦ−β２抗体。
［１５］
前記請求項のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片をコードする、単離されたポリヌクレオチド配列。
［１６］
配列番号８、１０、１８、２０、２８、３０、３８、４０、４８、５０、５８、６０、６８、７０、７８、８０、８８、９０、９８、１００、１０８、１１０、１１８または１２０の１つまたは複数を含む、請求項１５に記載の単離されたポリヌクレオチド配列。
［１７］
請求項１５または１６に記載の１つまたは複数の単離されたポリヌクレオチド配列を含む、クローニングまたは発現ベクター。
［１８］
少なくとも１つのＣＤＲ領域をコードする、配列番号８、１０、１８、２０、２８、３０、３８、４０、４８、５０、５８、６０、６８、７０、７８、８０、８８、９０、９８、１００、１０８、１１０、１１８もしくは１２０、またはその断片の１つまたは複数を含む、請求項１７に記載のベクター。
［１９］
請求項１７または１８に記載の１つまたは複数のベクターを含む宿主細胞。
［２０］
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体または機能的断片の生成のための方法であって、請求項２４の宿主細胞を培養し、前記抗体または機能的断片を単離することを含む方法。
［２１］
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体またはその機能的断片を含む医薬組成物。
［２２］
療法において、または医薬として使用するための、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の抗体またはその機能的断片を含む医薬組成物。
［２３］
薬学的に許容される希釈剤または担体をさらに含む、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
［２４］
１つまたは複数のさらなる活性薬剤をさらに含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２５］
デュピュイトラン病、マルファン関連の状態またはマルファン病、表皮水疱症、線維柱帯切除術、ロイス−ディーツ症候群、皮膚全身性硬化症および筋骨格疾患または障害からなる群から選択される疾患または病的状態の処置に使用するための、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２６］
デュピュイトラン病、マルファン関連の状態またはマルファン病、表皮水疱症、線維柱帯切除術、ロイス−ディーツ症候群、皮膚全身性硬化症および筋骨格疾患または障害からなる群から選択される疾患または病的状態を患っている患者を処置する方法であって、前記患者に請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の有効用量を投与することを含む方法。
［２７］
デュピュイトラン病、マルファン関連の状態またはマルファン病、表皮水疱症、線維柱帯切除術、ロイス−ディーツ症候群、皮膚全身性硬化症または筋骨格疾患または障害の処置のための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の抗体もしくは機能的断片、請求項１５もしくは請求項１６に記載のポリヌクレオチド配列または請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
［２８］
請求項１２の少なくとも１つの抗体によってＴＧＦβ−２への結合を交差ブロックするかまたは交差ブロックされる、抗体またはその機能的断片。