【手続補正書】
【提出日】令和2年5月1日(2020.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２，５００Ｄａ未満の分子量を有する両親媒性ゲル化剤とカチオン剤とを含む、軟骨組織に対して接着性であるゲル組成物であって、
該ゲル化剤と該カチオン剤とは、溶解するまで加熱し、室温まで冷却した後、共自己集合または会合して粘性均一ゲルを形成し、ここで該粘性均一ゲルは、倒置に対して安定であり、
該ゲル組成物は軟骨組織に接着している、ゲル組成物。
【請求項２】
前記カチオン剤が、２，５００Ｄａ未満の分子量を有する前記両親媒性ゲル化剤と該カチオン剤との合わせた質量中、乾燥重量で１０％より多くの量で存在する、請求項１に記載のゲル組成物。
【請求項３】
前記カチオン剤が、前記ゲル組成物１ｍＬ当たり少なくとも０．０８ｍｇである、請求項２に記載のゲル組成物。
【請求項４】
前記ゲル化剤、前記カチオン剤、またはその両方が、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）化合物として、米国食品医薬品局によって認められた化合物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項５】
前記ゲル化剤が、アスコルビルアルカノエート、ソルビタンアルカノエート、トリグリセロールモノアルカノエート、スクロースアルカノエート、グリココール酸、およびこれらの組合せからなる群から選択される、酵素で切断可能な一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）化合物である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項６】
前記ゲル化剤が、パルミチン酸アスコルビル、モノステアリン酸トリグリセロール、パルミチン酸スクロース、およびステアリン酸スクロースからなる群から選択される、請求項５に記載のゲル組成物。
【請求項７】
前記カチオン剤が、軟骨の１種または複数種の成分と静電的に相互作用または会合して、該カチオン剤非含有の対照ゲル組成物と比較して、該軟骨に対する前記粘性均一ゲルの接着性を増強する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項８】
前記カチオン剤が、１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、１，２−ジオレイルオキシ−３−トリメチルアンモニウムプロパンクロリド（ＤＯＴＭＡ）、キトサン、カルボキシメチルキトサン、Ｎ−アシルキトサン、アルキルキトサン、カルボキシアルキル（アリール）キトサン、ｏ−カルボキシアルキルキトサン、Ｎ−カルボキシアシルキトサン、チオール化キトサン、カチオン性デンプン、カチオン性セルロース、カチオン性アミロペクチン、カチオン性ガラクタン、カチオン性デキストラン、および軟骨に結合するこれらの誘導体からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項９】
１種または複数種の治療剤、予防剤、または診断剤をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１０】
前記１種または複数種の治療剤、予防剤、または診断剤は、前記粘性均一ゲルをリン酸緩衝食塩水中で３７℃にて７日間インキュベートする場合、１０、１５、２０、２５、または３０％未満で、該粘性均一ゲルから放出される、請求項９に記載のゲル組成物。
【請求項１１】
前記１種または複数種の治療剤、予防剤、または診断剤が、免疫調節剤、化学療法薬、
鎮痛剤、麻酔薬、関節潤滑剤、解熱剤、抗感染剤、組織および／または骨再生促進剤、ビタミン、抗酸化剤、プロテアーゼ阻害剤、ならびに低分子干渉ＲＮＡからなる群から選択される、請求項８〜１０のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１２】
ステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤からなる群から選択される免疫調節剤を含む、請求項１１に記載のゲル組成物。
【請求項１３】
前記薬剤が、骨形態形成タンパク質、トランスフォーミング成長因子ベータ、線維芽細胞成長因子、間質細胞由来因子１（ＳＤＦ１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、カテプシンＫ阻害剤、およびシステインプロテイナーゼ阻害剤、ならびに多血小板血漿からなる群から選択される、請求項１１に記載のゲル組成物。
【請求項１４】
バリカチブ（ＡＡＥ５８１）、レラカチブ（ＳＢ−４６２７９５）、オダナカチブ（ＭＫ−０８２２）、ＭＶ０６１１９４、ＭＶ０６１７４８、ＭＶ０６１９４０、ＭＶ０６１６４５、ＭＳＸ−０８１、ＬＬ−００６２３５、および二環状ケトンからなる群から選択されるカテプシンＫ阻害剤を含む、請求項１３に記載のゲル組成物。
【請求項１５】
ＣＬ−８２１９８、アクチノニン、ＰＤ１６６７９３、ＣＰ４７１４７４、ＷＡＹ１７０５２３、およびアジェラディンＡからなる群から選択されるＭＭＰ阻害剤を含む、請求項１３に記載のゲル組成物。
【請求項１６】
リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、またはこれらの塩からなる群から選択される疼痛緩和剤を含む、請求項１３に記載のゲル組成物。
【請求項１７】
２種またはそれよりも多くの種の薬剤を含み、少なくとも１種の薬剤が１種または複数種の残りの薬剤の効力を高める、請求項８〜１６のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１８】
投薬単位キット中にあり、該投薬単位は、乾燥成分のための１つまたは複数の容器および液体成分のための１つまたは複数の容器を備え、該乾燥成分と該液体成分とが一緒に混合されて自己集合ゲル組成物を形成する、請求項８〜１７のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項１９】
溶媒または非カプセル化薬剤が除去されている、請求項１〜１８のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項２０】
分散されているかまたは細かく崩壊されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項２１】
前記溶媒が、凍結乾燥、乾燥または遠心分離によって除去される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のゲル組成物。
【請求項２２】
軟骨組織に対して接着性である自己集合ゲル組成物の調製方法であって、
２，５００Ｄａ未満の１種または複数種の低分子量両親媒性ゲル化剤、１種または複数種のカチオン剤、および必要に応じて治療剤、予防剤、または診断剤を組み合わせて、有機ゲルまたはヒドロゲルを形成するステップ
を含み、
請求項１〜２１のいずれか一項に規定された通り、該カチオン剤が、２，５００Ｄａ未満の分子量を有する該両親媒性ゲル化剤と該カチオン剤との合わせた質量中、１０重量％より多いか、または該自己集合ゲル組成物１ｍＬ当たり少なくとも０．０８ｍｇである、方法。
【請求項２３】
治療剤、予防剤、または診断剤を被験体に送達するための請求項１〜２１のいずれかに記載のゲル組成物であって、該ゲル組成物が、それを必要とする軟骨の部位、該軟骨内の部位、または該軟骨に隣接する部位に投与されるものであることを特徴とするゲル組成物。
【請求項２４】
被験体の軟骨損傷を処置または予防するための請求項１〜２１のいずれか一項に記載のゲル組成物であって、該ゲル組成物が、潤滑を付与するか、または治療剤、予防剤、または診断剤を送達するために投与されるものであることを特徴とするゲル組成物。
【請求項２５】
前記ゲル組成物が関節内に投与されるものであることを特徴とする、請求項２４に記載のゲル組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
自己集合ゲル組成物は、１つまたは複数の軟骨損傷を処置または予防するために投与される。通常の投与経路は、局所注射、関節鏡検査、または外科手術の時点によるものである。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
２，５００Ｄａ未満の分子量を有する両親媒性ゲル化剤とカチオン剤とを含む、軟骨組織に対して接着性であるゲル組成物であって、
該ゲル化剤と該カチオン剤とは、溶解するまで加熱し、室温まで冷却した後、共自己集合または会合して粘性均一ゲルを形成し、ここで該粘性均一ゲルは、倒置に対して安定であり、
該ゲル組成物は軟骨組織に接着している、ゲル組成物。
（項目２）
前記カチオン剤が、２，５００Ｄａ未満の分子量を有する前記両親媒性ゲル化剤と該カチオン剤との合わせた質量中、乾燥重量で１０％より多くの量で存在する、項目１に記載のゲル組成物。
（項目３）
前記カチオン剤が、前記ゲル組成物１ｍＬ当たり少なくとも０．０８ｍｇである、項目２に記載のゲル組成物。
（項目４）
前記ゲル化剤、前記カチオン剤、またはその両方が、一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）化合物として、米国食品医薬品局によって認められた化合物である、項目１〜３のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目５）
前記ゲル化剤が、アスコルビルアルカノエート、ソルビタンアルカノエート、トリグリセロールモノアルカノエート、スクロースアルカノエート、グリココール酸、およびこれらの組合せからなる群から選択される、酵素で切断可能な一般に安全と認められる（ＧＲＡＳ）化合物である、項目１〜４のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目６）
前記ゲル化剤が、パルミチン酸アスコルビル、モノステアリン酸トリグリセロール、パルミチン酸スクロース、およびステアリン酸スクロースからなる群から選択される、項目５に記載のゲル組成物。
（項目７）
前記カチオン剤が、軟骨の１種または複数種の成分と静電的に相互作用または会合して、該カチオン剤非含有の対照ゲル組成物と比較して、該軟骨に対する前記粘性均一ゲルの接着性を増強する、項目１〜６のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目８）
前記カチオン剤が、１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）、１，２−ジオレイルオキシ−３−トリメチルアンモニウムプロパンクロリド（ＤＯＴＭＡ）、キトサン、カルボキシメチルキトサン、Ｎ−アシルキトサン、アルキルキトサン、カルボキシアルキル（アリール）キトサン、ｏ−カルボキシアルキルキトサン、Ｎ−カルボキシアシルキトサン、チオール化キトサン、カチオン性デンプン、カチオン性セルロース、カチオン性アミロペクチン、カチオン性ガラクタン、カチオン性デキストラン、および軟骨（cartilate）に結合するこれらの誘導体からなる群から選択される、項目１〜７のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目９）
１種または複数種の治療剤、予防剤、または診断剤をさらに含む、項目１〜８のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１０）
前記１種または複数種の治療剤、予防剤、または診断剤は、前記粘性均一ゲルをリン酸緩衝食塩水中で３７℃にて７日間インキュベートする場合、１０、１５、２０、２５、または３０％未満で、該粘性均一ゲルから放出される、項目９に記載のゲル組成物。
（項目１１）
前記１種または複数種の治療剤、予防剤、または診断剤が、免疫調節剤、化学療法薬、
鎮痛剤、麻酔薬、関節潤滑剤、解熱剤、抗感染剤、組織および／または骨再生促進剤、ビタミン、抗酸化剤、プロテアーゼ阻害剤、ならびに低分子干渉ＲＮＡからなる群から選択される、項目８〜１０のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１２）
ステロイドおよび非ステロイド性抗炎症剤からなる群から選択される免疫調節剤（immunodulatory  agents）を含む、項目１１に記載のゲル組成物。
（項目１３）
前記薬剤が、骨形態形成タンパク質、トランスフォーミング成長因子ベータ、線維芽細胞成長因子、間質細胞由来因子１（ＳＤＦ１）、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤、カテプシンＫ阻害剤、およびシステインプロテイナーゼ阻害剤、ならびに多血小板血漿からなる群から選択される、項目１１に記載のゲル組成物。
（項目１４）
バリカチブ（ＡＡＥ５８１）、レラカチブ（ＳＢ−４６２７９５）、オダナカチブ（ＭＫ−０８２２）、ＭＶ０６１１９４、ＭＶ０６１７４８、ＭＶ０６１９４０、ＭＶ０６１６４５、ＭＳＸ−０８１、ＬＬ−００６２３５、および二環状ケトンからなる群から選択されるカテプシンＫ阻害剤を含む、項目１３に記載のゲル組成物。
（項目１５）
ＣＬ−８２１９８、アクチノニン、ＰＤ１６６７９３、ＣＰ４７１４７４、ＷＡＹ１７０５２３、およびアジェラディンＡからなる群から選択されるＭＭＰ阻害剤を含む、項目１３に記載のゲル組成物。
（項目１６）
リドカイン、プロカイン、テトラカイン、ジブカイン、ベンゾカイン、またはこれらの塩からなる群から選択される疼痛緩和剤を含む、項目１３に記載のゲル組成物。
（項目１７）
２種またはそれよりも多くの種の薬剤を含み、少なくとも１種の薬剤が１種または複数種の残りの薬剤の効力を高める、項目８〜１６のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１８）
投薬単位キット中にあり、該投薬単位は、乾燥成分のための１つまたは複数の容器および液体成分のための１つまたは複数の容器を備え、該乾燥成分と該液体成分とが一緒に混合されて自己集合ゲル組成物を形成する、項目８〜１７のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目１９）
溶媒または非カプセル化薬剤が除去されている、項目１〜１８のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目２０）
分散されているかまたは細かく崩壊されている、項目１〜１９のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目２１）
前記溶媒が、凍結乾燥、乾燥または遠心分離によって除去される、項目１〜２０のいずれか一項に記載のゲル組成物。
（項目２２）
軟骨組織に対して接着性である自己集合ゲル組成物の調製方法であって、
２，５００Ｄａ未満の１種または複数種の低分子量両親媒性ゲル化剤、１種または複数種のカチオン剤、および必要に応じて治療剤、予防剤、または診断剤を組み合わせて、有機ゲルまたはヒドロゲルを形成するステップ
を含み、
項目１〜２１のいずれか一項に規定された通り、該カチオン剤が、２，５００Ｄａ未満の分子量を有する該両親媒性ゲル化剤と該カチオン剤との合わせた質量中、１０重量％より多いか、または該自己集合ゲル組成物１ｍＬ当たり少なくとも０．０８ｍｇである、方法。
（項目２３）
治療剤、予防剤、または診断剤を被験体に送達する方法であって、項目１〜２１のいずれかに記載のゲル組成物を、それを必要とする軟骨の部位、該軟骨内の部位、または該軟骨に隣接する部位に投与するステップを含む方法。
（項目２４）
被験体の軟骨損傷を処置または予防する方法であって、潤滑を付与するか、または治療剤、予防剤、または診断剤を送達するために、項目１〜２１のいずれか一項に記載のゲル組成物を投与するステップを含む方法。
（項目２５）
前記ゲル組成物が関節内に投与される、項目２４に記載の方法。