【手続補正書】
【提出日】令和2年5月25日(2020.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳がんを有する被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを、前記被験体がカスタマイズ治療を受けることが許容されるかの指標とするインビトロ方法であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加していない場合、前記被験体が、クロドロネート、イバンドロネートおよびゾレドロン酸からなる群より選択される治療を受けることを許容される、インビトロ方法。
【請求項２】
前記被験体が非閉経後である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記被験体が閉経後である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
乳がんを有する非閉経後被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを、前記被験体がカスタマイズ治療を受けることが許容されるかの指標とするインビトロ方法であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、クロドロネート、イバンドロネートおよびゾレドロン酸からなる群より選択される治療を受けることは許容されない、インビトロ方法。
【請求項５】
骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療が、前記被験体に施される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療が、前記被験体に施されない、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）またはＤＮＡもしくはＲＮＡアレイ、ＦＩＳＨまたはヌクレオチドハイブリダイゼーション技術によって、前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学またはタンパク質アレイによって、前記タンパク質のレベルを定量する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ｃ−ＭＡＦ遺伝子特異的プローブを使用することによって、前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子の前記増幅またはゲインを決定する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記基準値が、転移を患っていない被験体由来の乳がんの腫瘍組織サンプルのものである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が、≧２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０である、請求項１〜４、６および８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
乳がんを有する患者のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを、前記患者の骨再発を除く無浸潤疾患生存（ＩＤＦＳ）の指標とするインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、骨再発を除く不良なＩＤＦＳを示す、インビトロ方法。
【請求項１４】
前記ｃ−ＭＡＦ発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が、＜２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０、請求項１〜４、６および８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
細胞当たりの平均コピー数として前記コピー数を決定する、請求項１〜４、６および８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記乳がんがＥＲ＋乳がん、ＥＲ−乳がん、トリプルネガティブ乳がん、基底様サブタイプのもの、またはＨＥＲ＋乳がんである、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
遺伝子座１６ｑ２３または１６ｑ２２−ｑ２４の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することによって、前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子の前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定する、請求項１〜４、５および７〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
乳がんを有する被験体の処置のための医薬の製造のための、クロドロネート、イバンドロネートまたはゾレドロン酸の使用であって、前記被験体が、腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加を有しないことが同定されている、使用。
【請求項２１】
転移のない乳がんを有する被験体の処置のための医薬の製造のための、クロドロネート、イバンドロネートまたはゾレドロン酸の使用であって、前記被験体が、腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加を有しないことが同定されている、使用。
【請求項２２】
ステージＩＩ／ＩＩＩ乳がんを有する被験体の処置のための医薬の製造のための、クロドロネート、イバンドロネートまたはゾレドロン酸の使用であって、前記被験体が、腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加を有しないことが同定されている、使用。
【請求項２３】
乳がんを有し、基準値と比較して試料中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の処置のための医薬の製造のための、ゾレドロン酸の使用であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを前記基準値と比較すること
を含む、使用。
【請求項２４】
転移のない乳がんを有し、基準値と比較して試料中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の処置のための医薬の製造のための、ゾレドロン酸の使用であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを前記基準値と比較すること
を含む、使用。
【請求項２５】
ステージＩＩ／ＩＩＩ乳がんを有し、基準値と比較して試料中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有しない被験体の処置のための医薬の製造のための、ゾレドロン酸の使用であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを前記基準値と比較すること
を含む、使用。
【請求項２６】
乳がんを有し、基準値と比較して試料中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加を有さず、前記医薬から利益を受ける被験体の同定のための医薬の製造のための、クロドロネート、イバンドロネートまたはゾレドロン酸の使用であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを前記基準値と比較すること
を含む、使用。
【請求項２７】
乳がんを有し、対照サンプルに対して腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、増幅、コピー数またはゲインの増加を有しない被験体における骨転移の処置のための医薬の製造のための、クロドロネート、イバンドロネートまたはゾレドロン酸の使用。
【請求項２８】
前記被験体が非閉経後である、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記被験体が閉経前である、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記被験体が閉経後である、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
前記乳がんがＥＲ＋乳がん、ＥＲ−乳がん、トリプルネガティブ乳がん、基底様サブタイプのもの、またはＨＥＲ２＋乳がんである、請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記ｃ−ＭＡＦ発現レベル、増幅、ゲインまたはコピー数の定量が、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、請求項２１〜３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３を含み；ならびに／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、請求項１〜４、５、６、１０、１３、１５および１６のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜３２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって、前記増幅を決定する、請求項１〜４、５、６、１０、１３、１５および１６のいずれか一項に記載の方法、または請求項２１〜３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）である、請求項３４に記載の方法または使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５０】
いくつかの実施形態において、患者の閉経状態はまた、患者の生存状態を予測するために使用される。いくつかの実施形態において、被験体は、非閉経後である。特定の実施形態において、被験体は、閉経前である。特定の実施形態において、被験体は、閉経後である。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
乳がんを有する被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加していない場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法。
（項目２）
前記被験体が非閉経後である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記被験体が閉経後である、項目１に記載の方法。
（項目４）
乳がんを有する非閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることは許容されない、インビトロ方法。
（項目５）
乳がんを有する閉経後被験体のためのカスタマイズ治療を設計するためのインビトロ方法であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを基準値と比較すること
を含み、
前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが前記基準値に対して増加している場合、前記被験体が、骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を受けることを許容される、インビトロ方法。
（項目６）
骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を前記被験体に施す、項目１〜３または５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
骨リモデリングを予防および／または処置し、無病生存または全生存を改善することを目的とする治療を前記被験体に施さない、項目４に記載の方法。
（項目８）
骨リモデリング（限定されないが、分解を含む）を予防および／もしくは処置し、または無病生存もしくは全生存を改善することを目的とする前記治療が、骨リモデリングを予防もしくは阻害し、または無病生存もしくは全生存を改善することを意図とする薬剤であって、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される薬剤である、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ＲＡＮＫＬインヒビターが、ＲＡＮＫＬ特異的抗体、ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンからなる群より選択される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記ＲＡＮＫＬ特異的抗体がデノスマブである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、項目８に記載の方法。
（項目１２）
前記ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディがＡＬＸ−０１４１である、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビターがＣａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂである、項目８に記載の方法。
（項目１４）
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、項目１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）またはＤＮＡもしくはＲＮＡアレイ、ＦＩＳＨまたはヌクレオチドハイブリダイゼーション技術によって、前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、免疫組織化学またはタンパク質アレイによって、前記タンパク質のレベルを定量する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３を含み；ならびに／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
ｃ−ＭＡＦ遺伝子特異的プローブを使用することによって、前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子の前記増幅またはゲインを決定する、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子特異的プローブがＶｙｓｉｓ  ＬＳＩ／ＩＧＨ  ＭＡＦ二色二重融合プローブである、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記基準値が、転移を患っていない被験体由来の乳がんの腫瘍組織サンプルのものである、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって、前記増幅またはゲインを決定する、項目１〜１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベルが対照サンプルに対して増加しているまたは増加していない被験体における骨転移を処置するための方法であって、骨リモデリングを予防もしくは阻害することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる薬剤を投与することを含み、骨分解を回避もしくは予防することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる前記薬剤が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、ＥＧＦＲインヒビター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される、方法。
（項目２３）
前記被験体が非閉経後である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記被験体が閉経後である、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
乳がんを有する閉経後被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベルが対照サンプルに対して増加している被験体における骨転移を処置するための方法であって、骨リモデリングを予防もしくは阻害することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる薬剤を投与することを含み、骨リモデリングを回避もしくは予防することができ、または無病生存もしくは全生存を改善することができる前記薬剤が、ビスホスホネート、ＲＡＮＫＬインヒビター、ＰＴＨ、ＰＴＨＬＨインヒビター（中和抗体およびペプチドを含む）、ＰＲＧ類似体、ラネル酸ストロンチウム、ＤＫＫ−１インヒビター、二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、ＥＧＦＲインヒビター、カルシトニン、ラジウム−２２３、ＣＣＲ５アンタゴニスト、Ｓｒｃキナーゼインヒビター、ＣＯＸ−２インヒビター、ｍＴｏｒインヒビターおよびカテプシンＫインヒビターからなる群より選択される、方法。
（項目２６）
前記ＲＡＮＫＬインヒビターが、ＲＡＮＫＬ特異的抗体、ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディおよびオステオプロテゲリンからなる群より選択される、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ＲＡＮＫＬ特異的抗体がデノスマブである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記ビスホスホネートがゾレドロン酸である、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記ＲＡＮＫＬ特異的ナノボディがＡＬＸ−９１４１である、項目２６に記載の使用。
（項目３０）
前記二重ＭＥＴおよびＶＥＧＦＲ２インヒビターがＣａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂである、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の使用。
（項目３１）
乳がんを患っている被験体をコホートに分類する方法であって、ａ）前記被験体の乳房腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦの発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定すること；ｂ）前記サンプル中のｃ−ＭＡＦの前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインをｃ−ＭＡＦ発現の所定の基準レベルと比較すること；およびｃ）前記サンプル中のｃ−ＭＡＦの前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインと、閉経後または非閉経後としての前記被験体の状態とに基づいて、前記被験体をコホートに分類することを含む、方法。
（項目３２）
ｃ−ＭＡＦ発現レベルおよび／または閉経後もしくは非閉経後状態に基づいて、異なる処置を前記被験体に施す、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記ｃ−ＭＡＦ発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、項目２２〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３を含み；ならびに／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、項目２２〜３３に記載の方法。
（項目３５）
インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって、前記増幅を決定する、項目１〜３４に記載の方法。
（項目３６）
前記インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記インサイチューハイブリダイゼーションが蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が、≧２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０である、項目１〜３７に記載の方法。
（項目３９）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．２である、項目１〜３８に記載の方法。
（項目４０）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．３である、項目１〜３９に記載の方法。
（項目４１）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．４である、項目１〜４０に記載の方法。
（項目４２）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．５である、項目１〜４１に記載の方法。
（項目４３）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が、＜２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０である、項目１〜３７に記載の方法。
（項目４４）
細胞当たりの平均コピー数として前記コピー数を決定する、項目１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
乳がんを有する患者のＩＤＦＳを予測するためのインビトロ方法であって、
ｉ）前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを定量すること、および
ｉｉ）工程ｉ）で得られた前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインｌを基準値と比較すること
を含み、
前記基準値に対する前記遺伝子の発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なＩＤＦＳを示す、インビトロ方法。
（項目４６）
乳がんを有する患者のＩＤＦＳを予測するためのインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、不良なＩＤＦＳを示す、インビトロ方法。
（項目４７）
乳がんを有する患者の骨再発を除くＩＤＦＳを予測するためのインビトロ方法であって、基準と比べた、前記被験体のサンプル中のｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定することを含み、前記基準に対する前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、骨再発を除く不良なＩＤＦＳを示す、インビトロ方法。
（項目４８）
前記ｃ−ＭＡＦ発現レベルの定量が、前記遺伝子のメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）もしくは前記ｍＲＮＡのフラグメント、前記遺伝子の相補的ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）もしくは前記ｃＤＮＡのフラグメントを定量すること、または前記遺伝子によってコードされるタンパク質のレベルを定量することを含む、項目４５〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
配列番号２１の重鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号２２の重鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２３の重鎖ＣＤＲ３を含み；ならびに／または配列番号１８の軽鎖ＣＤＲ１および／もしくは配列番号１９の軽鎖ＣＤＲ２および／もしくは配列番号２０の軽鎖ＣＤＲ３を含む抗体を使用して、前記タンパク質のレベルを定量する、項目４５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
インサイチューハイブリダイゼーションまたはＰＣＲによって、前記増幅を決定する、項目４５〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記インサイチューハイブリダイゼーションが、蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）、発色インサイチューハイブリダイゼーション（ＣＩＳＨ）または銀インサイチューハイブリダイゼーション（ＳＩＳＨ）である、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
前記インサイチューハイブリダイゼーションが蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）である、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が、≧２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９または３．０である、項目４５〜５２に記載の方法。
（項目５４）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．２である、項目４５〜５３に記載の方法。
（項目５５）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．３である、項目４５〜５４に記載の方法。
（項目５６）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．４である、項目４５〜５５に記載の方法。
（項目５７）
ＦＩＳＨを使用して測定した場合のｃ−ＭＡＦの前記コピー数が≧２．５である、項目４５〜５６に記載の方法。
（項目５８）
細胞当たりの平均コピー数として前記コピー数を決定する、項目４５〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記乳がんがＥＲ＋乳がんである、項目１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記乳がんがＥＲ−乳がんである、項目１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記乳がんがトリプルネガティブ乳がんである、項目１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記乳がんが基底様サブタイプのものである、項目１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記乳がんがＨＥＲ２＋乳がんである、項目１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
骨リモデリングを予防または阻害することができる前記薬剤が、骨分解を予防または阻害することができる薬剤である、項目１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
遺伝子座１６ｑ２３または１６ｑ２２−ｑ２４の発現レベル（ｒｅｓｓｉｏｎ  ｌｅｖｅｌ）、コピー数、増幅またはゲインを決定することによって、前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子の前記発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを決定する、項目１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
無病生存または全生存を改善する前記治療が、ｍＴＯＲインヒビターまたはＣＤＫ４／６インヒビターである、項目１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
無病生存または全生存を改善する前記治療が、標準治療を超えて延長されたホルモン療法である、項目１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加している被験体を処置するための方法であって、ｍＴＯＲインヒビターまたはＣＤＫ４／６インヒビターを投与することを含む、方法。
（項目６９）
乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加している被験体を処置するための方法であって、標準治療を超えて延長されたホルモン療法を施すことを含む、方法。
（項目７０）
乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加していない被験体を処置するための方法であって、ｍＴＯＲインヒビターまたはＣＤＫ４／６インヒビターを投与しないことを含む、方法。
（項目７１）
乳がんを有する被験体であって、転移性腫瘍サンプル中のｃ−ＭＡＦ発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが対照サンプルに対して増加していない被験体を処置するための方法であって、標準治療を超えて延長されたホルモン療法を施さないことを含む、方法。
（項目７２）
患者の無病生存状態を予測するための方法であって、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを測定すること、および前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを使用して前記患者の全生存を予測することを含む、方法。
（項目７３）
基準に対する前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが基準に対して増加していない患者よりも短い無病生存を予測する、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
患者の全生存状態を予測するための方法であって、基準に対するｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを測定すること、および前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインを使用して前記患者の全生存を予測することを含む、方法。
（項目７５）
基準に対する前記ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインの増加が、ｃ−ＭＡＦ遺伝子発現レベル、コピー数、増幅またはゲインが基準に対して増加していない患者よりも短い全生存を予測する、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記被験体が非閉経後である、項目６８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記被験体が閉経前である、項目６８〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７８）
前記被験体が閉経後である、項目６８〜７３のいずれか一項に記載の方法。