【誤訳訂正書】
【提出日】令和2年7月17日(2020.7.17)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
金属同位元素を錯化するための化合物Ｖであって、前記化合物Ｖが式ＩＩの構造を有し、
（ＩＩ）
【化１】
2017538780.tif 000001
式ＩＩ中、Ｘがキレート剤Ｘを表し、
【化２】
2017538780.tif 000002
であることを特徴とする金属同位元素を錯化するための化合物Ｖ。
【請求項２】
前記キレート剤Ｘが、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＤＴＭＰ（ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸））、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）及びその誘導体、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、ＤＯＴＡＧＡ（ドデカ−１−グルタル酸−１，４，７，１０−テトラアミン−三酢酸）、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０−テトラキス（カルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）及び他のＤＯＴＡ誘導体、ＴＲＩＴＡ（トリデカ−１，４，７，１０−テトラアミン四酢酸）、ＴＥＴＡ（テトラデカ−１，４，８，１１−テトラアミン−四酢酸）及びその誘導体、ＮＯＴＡ（ノナ−１，４，７−トリアミン−三酢酸）及びその誘導体、例えば、ＮＯＴＡＧＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン，１−グルタル酸，４，７−酢酸）、ＮＯＰＯ（１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］−７−［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］）及びその誘導体、ＰＥＰＡ（ペンタデカ−１，４，７，１０，１３−ペンタアミン五酢酸）及びその誘導体、ＨＥＨＡ（ヘキサデカ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアミン六酢酸）及びその誘導体、ＨＢＥＤ（ヒドロキシベンジル−エチレンジアミン）及びその誘導体、ＤＥＤＰＡ及びＨ２ＤＥＤＰＡ（１，２−［｛６−（カルボキシレート−）ピリジン−２−イル｝メチルアミン］エタン）等のその誘導体、ＤＦＯ（デフェロキサミン）及びその誘導体、デフェリプロン、ＣＰ２５６（４−アセチルアミノ−４−｛２−［（３−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ヘプタン二酸ビス−［（３−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド］）及びＹＭ１０３等のその誘導体、ＴＲＡＰ（トリアザシクロノナン−ホスフィン酸）及びその誘導体、ＴＥＡＰ（テトラアザシクロデカン−ホスフィン酸）及びその誘導体、ＡＡＺＴＡ（６−アミノ−６−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）及びＤＡＴＡ等のその誘導体、ＳａｒＡｒ（１−Ｎ−（４−アミノベンジル）−３，６，１０，１３，１６，１９−ヘキサアザビシクロ［６．６．６］−エイコサン−１，８−ジアミン）、並びにこれらの塩を含む群から選択される請求項１に記載の化合物Ｖ。
【請求項３】
請求項１から２のいずれかに記載の化合物Ｖと、前記化合物Ｖと錯体を形成する金属同位元素Ｍとからなることを特徴とする医薬品。
【請求項４】
前記金属同位元素Ｍが、４４Ｓｃ、４７Ｓｃ、５５Ｃｏ、６２Ｃｕ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６６Ｇａ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、８６Ｙ、９０Ｙ、９０Ｎｂ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１３５Ｓｍ、１５９Ｇｄ、１４９Ｔｂ、１６０Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１６５Ｅｒ、１６６Ｄｙ、１６６Ｈｏ、１７５Ｙｂ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１３Ｂｉ、及び２２５Ａｃを含む群から選択される請求項３に記載の医薬品。
【請求項５】
（ａ）請求項１から２のいずれかに記載の化合物Ｖを含有する溶液Ｓを提供する工程と；
（ｂ）６８Ｇａ（ＩＩＩ）等の金属同位元素Ｍを提供する工程と；
（ｃ）前記金属同位元素Ｍを前記化合物Ｖとライゲートさせ、前記金属同位元素Ｍと前記化合物Ｖとの錯体ＭＶを溶液Ｆ中に形成する工程と；
を含むことを特徴とする請求項３から４のいずれかに記載の医薬品の製造方法。
【請求項６】
前記工程（ｂ）において、前記金属同位元素Ｍが溶液中に提供される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記工程（ｂ）において、親核種を有する放射性核種ジェネレータと、前記親核種の崩壊によって生成される金属同位元素Ｍとが提供され、前記工程（ｃ）において、前記金属同位元素Ｍが前記親核種から前記溶液Ｓで分離される請求項５に記載の方法。
【請求項８】
医薬品を製造するための標識前駆体としての請求項１から２のいずれかに記載の化合物Ｖの使用。
【請求項９】
陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影を用いたイメージング方法における使用のための請求項３から４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１０】
処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）方法又は治療（ｔｈｅｒａｐｙ）方法における使用のための請求項３から４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１１】
処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）方法又は治療（ｔｈｅｒａｐｙ）方法における請求項３から４のいずれかに記載の医薬品の使用（ただし、人間に対する医療行為を除く。）。
【請求項１２】
骨疾患及び骨腫瘍の治療方法における使用のための請求項３から４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１３】
骨疾患及び骨腫瘍の治療方法における請求項３から４のいずれかに記載の医薬品の使用（ただし、人間に対する医療行為を除く。）。
【請求項１４】
現れていない骨転移の疾患の治療のための、請求項１２に記載の使用のための医薬品、又は請求項１３に記載の医薬品の使用。
【請求項１５】
前記治療が、ファルネシルピロリン酸合成酵素（ＦＰＰＳ）を阻害するための腫瘍細胞における集積を含む、請求項１４に記載の使用のための医薬品、又は請求項１４に記載の医薬品の使用。
【請求項１６】
陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影を用いた心疾患等の薬物動態学的プロセスのイメージング方法における、請求項１２に記載の使用のための医薬品、又は請求項１３に記載の医薬品の使用。
【請求項１７】
人工骨質、骨セメント、又は骨インプラントにおける添加剤としての請求項３から４のいずれかに記載の医薬品のエクスビボにおける使用。
【請求項１８】
人工骨質、骨セメント、又は骨インプラントにおける添加剤としての使用のための請求項３から４のいずれかに記載の医薬品。
【請求項１９】
医薬品を製造するための、ガドリニウム等の金属同位元素Ｍと組み合わせた請求項１から２のいずれかに記載の化合物Ｖの使用。
【請求項２０】
前記金属同位元素Ｍが、請求項４に規定の金属同位元素から選択される請求項１９に記載の化合物Ｖの使用。
【請求項２１】
前記医薬品が、磁気共鳴断層撮影（核磁気共鳴断層撮影）又は光学イメージングを用いた画像診断のために調製される請求項３から４のいずれかに記載の医薬品。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
ビスホスホネート（ＢＰ）は、骨疾患及びカルシウム代謝疾患の治療のための物質群である。これらの中には、パジェット病、骨粗鬆症、及び骨腫瘍の従来の全身治療がある。ビスホスホネートは、生物中での無機リン酸カルシウムの集積における顕著な選択性を特徴とする。ビスホスホネートは、標的組織において多様な効果を引き起こす。ビスホスホネートは、一方では骨質の石灰化を阻害し、他方では骨の分解を阻害する。ビスホスホネートの効果は、とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素（メバロン酸）経路における酵素であるファルネシルピロリン酸合成酵素（ＦＰＰＳ）の阻害に基づくものである。酵素の阻害によって、細胞膜にシグナルタンパク質を固定するための細胞内の重要な分子であるファルネシルの産生（ＦＰＰＳ）が阻害される。その結果、細胞のアポトーシスが開始する。このようなビスホスホネート誘導体は、従って、独立した細胞レベルであっても既に治療関連機能を有している。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
今日、臨床に重要であるビスホスホネートとして、クロドロネート、アレンドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、及びゾレドロネートがある。本明細書においては、以下の略語を使用する。
ＺＯＬ＝ゾレドロネート（ｚｏｌｅｄｒｏｎａｔｅ）
ＰＡＭ＝パミドロネート
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１５】
先行技術において知られているＮ含有のα−Ｈビスホスホネート又はα−ヒドロキシビスホスホネートは、キレート剤としてＤＯＴＡ又はＮＯＴＡを使用しており、ジェミナルビスホスホネートがアミド結合を介してキレート剤のＣ３位〜Ｃ４位の窒素原子にコンジュゲートされている。しかしながら、知られているＮ−含有のα−Ｈビスホスホネート又はα−ヒドロキシビスホスホネートのコンジュゲートは、ジェミナルビスホスホネートと比較して骨質に対する親和性が大きく低下している。それぞれのジェミナルビスホスホネートの誘導体化は、その親和性を顕著に低下させると推測される。骨質に対して高親和性を示す他のＮ−複素芳香族α−ヒドロキシビスホスホネート（例えば、ゾレドロネート）は、以前は二官能性キレート剤とコンジュゲートすることができなかった。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２２】
本発明の有利な実施形態は、以下の特徴を有する。
−キレート剤Ｘは、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）、ＥＤＴＭＰ（ジエチレントリアミンペンタ（メチレンホスホン酸））、ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）及びその誘導体、ＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸）、ＤＯＴＡＧＡ（ドデカ−１−グルタル酸−１，４，７，１０−テトラアミン−三酢酸）、ＤＯＴＡＭ（１，４，７，１０−テトラキス（カルバモイルメチル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン）及び他のＤＯＴＡ誘導体、ＴＲＩＴＡ（トリデカ−１，４，７，１０−テトラアミン四酢酸）、ＴＥＴＡ（テトラデカ−１，４，８，１１−テトラアミン−四酢酸）及びその誘導体、ＮＯＴＡ（ノナ−１，４，７−トリアミン−三酢酸）及びその誘導体、例えば、ＮＯＴＡＧＡ（１，４，７−トリアザシクロノナン，１−グルタル酸，４，７−酢酸）、ＮＯＰＯ（１，４，７−トリアザシクロノナン−１，４−ビス［メチレン（ヒドロキシメチル）ホスフィン酸］−７−［メチレン（２−カルボキシエチル）ホスフィン酸］）、ＰＥＰＡ（ペンタデカ−１，４，７，１０，１３−ペンタアミン五酢酸）、ＨＥＨＡ（ヘキサデカ−１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサアミン六酢酸）及びその誘導体、ＨＢＥＤ（ヒドロキシベンジル−エチレンジアミン）及びその誘導体、ＤＥＤＰＡ及びＨ２ＤＥＤＰＡ（１，２−［｛６−（カルボキシレート−）ピリジン−２−イル｝メチルアミン］エタン）等のその誘導体、ＤＦＯ（デフェロキサミン）及びその誘導体、デフェリプロン、ＣＰ２５６（４−アセチルアミノ−４−｛２−［（３−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチル）−カルバモイル］−エチル｝−ヘプタン二酸ビス−［（３−ヒドロキシ−１，６−ジメチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド］）及びＹＭ１０３等のその誘導体；ＴＲＡＰ（トリアザシクロノナン−ホスフィン酸）、ＴＥＡＰ（テトラアザシクロデカン−ホスフィン酸）及びその誘導体、ＡＡＺＴＡ（６−アミノ−６−メチルペルヒドロ−１，４−ジアゼピン−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸）及びＤＡＴＡ等のその誘導体；ＳａｒＡｒ（１−Ｎ−（４−アミノベンジル）−３，６，１０，１３，１６，１９−ヘキサアザビシクロ［６．６．６］−エイコサン−１，８−ジアミン）、並びにこれらの塩を含む群から選択され；
【化３】
2017538780.tif 000003
−化合物Ｖは、式Ｉの構造を有し、
式Ｉ中、Ｘはキレート剤を表し；及び／又は
−化合物Ｖは、式ＩＩの構造を有し、
【化４】
2017538780.tif 000004
式ＩＩ中、Ｘはキレート剤を表す。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２７】
本発明の方法の好適な実施形態は、
−工程（ｂ）において、金属同位元素Ｍが溶液中に提供され；
−工程（ｂ）において、親核種を有する放射性核種ジェネレータと、親核種の崩壊によって生成される金属同位元素Ｍとが提供され、工程（ｃ）において、金属同位元素Ｍが親核種から溶液Ｓで分離され；
−工程（ｂ）において、金属同位元素Ｍがイオン交換体に含有され、工程（ｃ）において、金属同位元素Ｍが溶液Ｓでイオン交換体から溶出され；
−工程（ｂ）において、金属同位元素Ｍがイオン交換体に含有され、工程（ｃ）において、金属同位元素Ｍを含む溶液ＭＥを得るために、イオン交換体から金属同位元素Ｍが溶媒Ｅで溶出され、錯体ＭＶを含む溶液Ｆを得るために、溶液ＭＥが溶液Ｓと混合され；
−工程（ｃ）において、金属同位元素Ｍの溶出の前に、汚染物質を除去するために、イオン交換体を１以上の溶媒で洗い流し；
−イオン交換体は陽イオン交換体であり；
−イオン交換体は、活性成分としてスルホン化ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン共重合体）樹脂を含有し、ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン共重合体）樹脂は、１００ｍｏｌ％のスチレン及びジビニルベンゼンのモノマー単位に対して２ｍｏｌ％〜２０ｍｏｌ％の量のジビニルベンゼンを含有し；
−工程（ｃ）に続いて、溶液Ｆを濾過及び／又は中和し；
−工程（ｃ）は、６秒間〜５分間以内、６秒間〜３分間以内、６秒間〜２分間以内、又は好ましくは６秒間〜１分間以内に終了され；
−工程（ｃ）は、１０℃〜９５℃、１０℃〜９０℃、１０℃〜４０℃、又は好ましくは１０℃〜３０℃の温度で行われ；
−工程（ｂ）において、放射性核種ジェネレータが用いられ、放射性核種ジェネレータは、クロマトグラフィーカラムに吸着された親核種であり、例えば６８Ｇｅを含み、親核種の崩壊により娘核種が形成され、例えば６８Ｇａがクロマトグラフィーカラムから溶出され；及び／又は
−工程（ｂ）において、放射性核種ジェネレータが用いられ、放射性核種ジェネレータは親核種を含む溶液であり、例えば９０Ｓｒを含み、親核種の崩壊により娘核種が形成され、例えば９０Ｙが溶液から溶出される；
ことを特徴とする。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００３０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００３０】
従って、本発明の化合物Ｖは、以下に示す化合物と同一又は類似の構造を有し、構造中、基Ｒ２が由来する分子は、それぞれ以下に示す通りである。
【化７】
2017538780.tif 000005
【化８】
2017538780.tif 000006
【化９】
2017538780.tif 000007
【化１０】
2017538780.tif 000008
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４７】
これらに関連する医学的用途及びその他の用途
本発明はまた、薬又は医薬品を製造するための標識前駆体としての本発明の化合物Ｖの使用に関する。本発明はまた、陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影によるイメージングプロセスにおけるそのような医薬品の使用に関する。本発明の医薬品は、処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）プロセス又は治療（ｔｈｅｒａｐｙ）プロセスにおける使用に適している。本発明の医薬品は、骨疾患及び骨腫瘍の治療方法における使用に特に適している。従って、骨疾患及び骨腫瘍の治療のためのそのような方法は、本発明に従う。そのような方法は、特に、現れていない骨転移の疾患の治療における医薬品の使用方法を含む。これらの方法は、好ましくは、ファルネシルピロリン酸合成酵素（ＦＰＰＳ）を阻害するための腫瘍細胞における集積を含む。本発明の医薬品の他の医学的方法及び使用は、陽電子放射型断層撮影又は単一光子放射型コンピュータ断層撮影を用いた薬物動態学的プロセス（心疾患等）のイメージングを含む。医薬品は、人工骨質、骨セメント、又は骨インプラントにおける添加剤としてインビボ又はエクスビボで使用することもできる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５８】
実施例１：化合物ＤＯＴＡＺＯＬの合成
使用した器具及び化学薬品
ＥＳＩ−ＭＳ：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓの６１３０四重極ＬＣ／ＭＳスペクトロメータ、又はＦｉｎｎｉｇａｎのＭＡＴ−９５スペクトロメータ。ＮＭＲスペクトロメータ：Ｂｒｕｋｅｒ  ６００（Ｂｒｕｋｅｒ  ＢｉｏＳｐｉｎ  ＡＧ（スイス，フェランデン）。ＤＣ又はラジオＤＣ：アルミニウム箔上のメルクシリカ、溶出液：ｐＨ  ＝４の０．１Ｍクエン酸塩、又はアセチルアセトン：アセトン：濃ＨＣｌ（１０：１０：１）。検出器：Ｃａｎｂｅｒｒａ  Ｐａｃｋａｒｄのインスタントイメージャ。ラジオＨＰＬＣ：Ｗａｔｅｒｓのシステム１５２５、カラム：ＭｕｌｔｏＫｒｏｍ（ＣＳクロマトグラフィー）ＲＰ１８，５μ，２５０×４ｍｍ。溶出液：Ａ（ｐＨ＝４．５の１０ｍＭテトラブチルアンモニウムクエン酸塩）、Ｂ（アセトニトリル）。グラジエント１ｃｍ３／分（１ｍＬ／分）７０（Ａ）：３０（Ｂ）→２０（Ａ）：８０（Ｂ）。検出器：Ｂｅｒｔｈｏｌｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（ドレスデン）。６８Ｇａ／６８Ｇｅジェネレータ：Ｅｃｋｅｒｔ＆Ｚｉｅｇｌｅｒ  ＡＧ（ベルリン）。０．０５ＭのＨＣｌ中の１７７Ｌｕ（ＩＩＩ）：ｉｔｍ  ＡＧ（ミュンヘン）。マイクロＰＥＴ：  Ｓｉｅｍｅｎｓ  Ｆｏｃｕｓ  １２０。ＰＥＴデータは、Ｐｍｏｄソフトウェア及びＯＳＥＭの２Ｄ再構成を用いて処理した。組織試料中の放射能を、オートガンマカウンタ（ＷＩＺＡＲＤ２（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ（ドイツ））を用いて減衰補正した。
【化１７】
2017538780.tif 000009