【手続補正書】
【提出日】令和2年4月7日(2020.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）であるキナーゼによって媒介される対象の疾患の治療；
かかる治療を必要とすると認定された対象におけるホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）の阻害；又は
ホスファチジルイノシトール−４，５−ビスリン酸３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）依存性細胞増殖の低減、
のための、下記のいずれかの化合物を含む医薬組成物。
式Ｆ−１：
【化１】
2019510801.tif 000001
（式Ｆ−１中、
Ｒ１は、
2019510801.tif 000002
であり；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキル；好ましくは、Ｒ２およびＲ５の各々が独立して、非置換のアルキル；より好ましくは、Ｒ２およびＲ５が各々、メチルであり；
Ｒ５は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているアラルキルまたは任意選択的に置換されている炭素環式部であり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式Ｆ−１−ａ： 
2019510801.tif 000003
（式Ｆ−１−ａ中、
ｐは０または１であり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000004
であり；
Ｒ７は置換されていないアルキルである
）
の化合物、またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式Ａ−１：
2019510801.tif 000005
（式Ａ−１中、
Ｘは、ＣＨＲ４、ＣＲ４、ＮＨ、ＮＲ４またはＮであり；
Ｙは、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｏ、ＣＨＲ５またはＣＲ５であり；ここで、ＸとＹのうち少なくとも一方はＮＨ、ＮＲ４、ＮＲ５、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｂは、単結合または二重結合であり、ここで、ＡとＢの両方が二重結合であることはなく；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000006
であり；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ４は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
あるいはＲ３とＸが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されているか；
あるいはＸとＹが、これらが結合している原子と一緒に３〜８員の炭素環式部、アリール、複素環式部またはヘテロアリールを形成しており；これらの各々は任意選択的に置換されており；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式Ｂ−１：
2019510801.tif 000007
（式Ｂ−１中、
Ｒ１は、
2019510801.tif 000008
であり；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、水素またはメチルであり；
Ｒ６は水素である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式Ｃ−１：
2019510801.tif 000009
（式Ｃ−１中、
Ｒ１は、
2019510801.tif 000010
であり；
Ｒ２は、水素またはメチルであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４は水素であり；
Ｒ６は水素である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式Ｄ−１：
2019510801.tif 000011
（式Ｄ−１中、
Ｒ１は、
2019510801.tif 000012
であり；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜６である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式Ｅ−１：
2019510801.tif 000013
（式Ｅ−１中、
Ｒ１は、
2019510801.tif 000014
であり；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜６である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式Ｆ−１：
2019510801.tif 000015
（式Ｆ−１中、
Ｙは、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＯであり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000016
であり；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
各Ｒ７は独立して、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノであり；
ｐは０〜４である）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式Ｇ−１：
2019510801.tif 000017
（式Ｇ−１中、
Ｒ１は、
2019510801.tif 000018
であり；
Ｒ２は、水素または任意選択的に置換されているアルキルであり；
Ｒ３は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ５は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部または炭素環式部であり、これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式Ｉ−２：
2019510801.tif 000019
（式Ｉ−２中、
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000020
であり；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式ＩＩ−２：
2019510801.tif 000021
（式ＩＩ−２中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｅは、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000022
であり；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式ＩＩＩ−２：
2019510801.tif 000023
（式ＩＩＩ−２中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｅは、ＮＲ２またはＣＨＲ２であり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000024
であり；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式ＩＶ−２：
2019510801.tif 000025
（式ＩＶ−２中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000026
であり；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式ＶＩ−２：
2019510801.tif 000027
（式ＶＩ−２中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000028
であり；
Ｒ２は、独立して各存在の場合で、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；あるいは
前記チオフェン環の隣接している原子上の２つのＸ部分が、これらが結合している原子と一緒にフェニル環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式ＶＩＩ−２：
2019510801.tif 000029
（式ＶＩＩ−２中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000030
であり；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式ＶＩＩＩ−２：
2019510801.tif 000031
（式ＶＩＩＩ−２中、
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｘは、式Ｉについて規定した任意選択の置換基であり；
ＺはＯまたはＳであり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000032
であり；
Ｒ２は、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；
式ＩＸ−２：
2019510801.tif 000033
（式ＩＸ−２中、
Ａは、単結合または二重結合であり；
Ｒ’は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｌは、非存在、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＣＯであり；
Ｙは、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであり；
Ｒ１は、
2019510801.tif 000034
であり；
Ｒ２およびＲ２’は各々、独立して、水素、任意選択的に置換されているアルキル、任意選択的に置換されているシクロアルキルおよび任意選択的に置換されているヘテロシクリルであるか；
あるいはＹとＲ２’が、これらが結合している原子と一緒に５員環を形成していてもよく；
Ｒ６は、水素または任意選択的に置換されているアルキルである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ；または
式Ｆ−１−ｃ：
2019510801.tif 000035
（式Ｆ−１−ｃ中、
Ｒ１は、
2019510801.tif 000036
であり；
Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
前記疾患がＰＩ３Ｋ−γおよび／またはＰＩ３Ｋ−δによって媒介されるものである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記疾患が、がん、炎症性疾患または自己免疫障害であって、
好ましくは、前記がんが、肺、結腸、乳房、前立腺、肝臓、膵臓、脳、腎臓、卵巣、胃、皮膚、骨、胃癌、乳癌、神経膠腫、肝細胞癌、乳頭状腎細胞癌、頭頸部の扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、充実性腫瘍または血液由来のがんであり、
より好ましくは、前記疾患が、アレルギー、喘息、糸球体腎炎、炎症、狼瘡、関節リウマチ、脊椎関節症（ｓｐｏｎｄｙｌａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、痛風性関節炎、変形性関節症、若年性関節炎および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の病的状態、乾癬、湿疹、やけど、皮膚炎、神経炎症、神経障害性疼痛、発熱、肺の障害、肺の炎症、成人呼吸窮迫症候群、肺サルコイドーシス、珪肺症、慢性の肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化、心筋梗塞（心筋梗塞後の適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓の再灌流障害、ならびに高血圧および／または心不全と関連している合併症、例えば、血管性臓器障害、再狭窄、心筋症、脳卒中、例えば虚血性脳卒中および出血性脳卒中、再灌流障害、腎臓の再灌流障害、虚血、例えば、脳卒中性虚血および脳虚血ならびに心臓／冠動脈バイパスに起因する虚血、神経変性障害、肝臓疾患および腎炎、胃腸の病的状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌による感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染、日和見感染症、感染または悪性腫瘍に続発性の悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発性の悪液質、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植拒絶、骨吸収性疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、結腸直腸癌、脳のがん、骨のがん、上皮コール由来新生組織形成（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸のがん、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸のがん、結腸癌、膀胱癌、卵巣癌、子宮頚癌、肺癌、皮膚癌、扁平上皮細胞癌および／または基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、ならびに全身の至る箇所の上皮細胞を冒す他の既知のがん、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生組織形成を包含する血管新生、転移、中枢神経系の障害、炎症成分またはアポトーシス成分を有する中枢神経系の障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、イヌＢ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）または低悪性度非ホジキンリンパ腫（ｉＮＨＬ）、糖尿病性網膜症、重症筋無力症、膵炎またはシェーグレン症候群である、
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記対象に、さらなる治療用薬剤が投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記さらなる治療用薬剤が同時投与または逐次投与されることを特徴とする、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記さらなる治療用薬剤が抗炎症剤または化学療法剤である、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式Ｆ−１−ｃ：
2019510801.tif 000037
（式Ｆ−１−ｃ中、
Ｒ１は、
2019510801.tif 000038
であり；
Ｒ７は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環式部、炭素環式部、アルコキシ、ＮＨ（アルキル）、ＮＨ（アリール）、Ｎ（アルキル）（アルキル）もしくはＮ（アルキル）（アリール）（これらの各々は、任意選択的に置換されていてもよい）；ハロ、ニトロまたはシアノである）
の化合物；またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ７が非置換のアルキルである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
2019510801.tif 000039
からなる群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
2019510801.tif 000040
である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項７〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４７１】
化合物８
Ｎ−（３−（（４−（（５，８，１１−トリメチル−６−オキソ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［ｅ］ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］ジアゼピン−２−イル）アミノ）フェニル）スルホンアミド）フェニル）アクリルアミド
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０８】
【表１−１】
2019510801.tif 000041
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５０９】
【表１−２】
2019510801.tif 000042