【手続補正書】
【提出日】令和2年8月27日(2020.8.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍を治療するための医薬組成物であって、エポキシチグリアン（epoxytigliane）化合物またはその薬学的に許容される塩を含有し、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用するための、医薬組成物。
【請求項２】
対象の１もしくは複数のバイスタンダー腫瘍（bystander tumours）を治療または予防するための医薬組成物であって、エポキシチグリアン化合物またはその薬学的に許容される塩を含有し、免疫チェックポイント阻害剤と組み合わせて使用するための医薬組成物であり、ここで、該エポキシチグリアン化合物が、該１もしくは複数のバイスタンダー腫瘍以外の腫瘍に対して局所的に投与される、医薬組成物。
【請求項３】
前記エポキシチグリアン化合物が、腫瘍に対して局所的に投与される、請求項１または請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記エポキシチグリアン化合物が、腫瘍内注射によって投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、全身的に投与される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、非経口注射によって投与される、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記エポキシチグリアン化合物が、式（Ｉ）：
【化１】
2020511512.tif 000001
｛式中、
Ｒ1は水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ2は−ＯＨまたは−ＯＲ9であり；
Ｒ3は−ＯＨまたは−ＯＲ9であり；
Ｒ4およびＲ5は独立して、水素およびＣ1-6アルキルから選択され；
Ｒ6は水素または−Ｒ10であり；
Ｒ7はヒドロキシまたは−ＯＲ10であり；
Ｒ8は水素またはＣ1-6アルキルであり；
Ｒ9は−Ｃ1-20アルキル、−Ｃ2-20アルケニル、−Ｃ2-20アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-20アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-20アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-20アルキニル、−Ｃ（Ｏ）シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルシクロアルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルＣ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルＣ（Ｏ）Ｒ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルＣＨ（ＯＲ11）（ＯＲ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルＣＨ（ＯＲ11）（ＯＲ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルＣＨ（ＯＲ11）（ＯＲ11）、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルＣ（Ｏ）ＯＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルＣ（Ｏ）ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＳＲ11、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルＣ（Ｏ）ＳＲ11、
【化２】
2020511512.tif 000002
であり；
Ｒ10は、−Ｃ1-6アルキル、−Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-6アルキニル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキルアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-6アルケニルアリール、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-6アルキニルアリールであり；および
Ｒ11は、水素、−Ｃ1-10アルキル、−Ｃ2-10アルケニル、−Ｃ2-10アルキニル、シクロアルキルまたはアリールであり；
ここで、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルまたはアリール基は、任意に置換されている｝
の化合物、あるいは、その幾何異性体もしくは立体異性体、または薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記Ｒ1が、−ＣＨ3である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記Ｒ2およびＲ3が、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-20アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-20アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-20アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルシクロアルキル；−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）アリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルアリール、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルＣ（Ｏ）Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルＣ（Ｏ）Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルＣ（Ｏ）Ｒ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルＣＨ（ＯＲ11）（ＯＲ11）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルＣＨ（ＯＲ11）（ＯＲ11）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルＣＨ（ＯＲ11）（ＯＲ11）、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルＳＲ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルＳＲ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルＳＲ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルＣ（Ｏ）ＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルＣ（Ｏ）ＯＲ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルＣ（Ｏ）ＳＲ11、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルＣ（Ｏ）ＳＲ11およびＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルＣ（Ｏ）ＳＲ11から独立して選択される、請求項７または請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記Ｒ2およびＲ3が、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-20アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-20アルケニル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-20アルキニル、−ＯＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-10アルキルシクロアルキル；−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルケニルシクロアルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-10アルキニルシクロアルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）アリールから独立して選択される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記Ｒ2およびＲ3が、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-20アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-20アルケニルおよびＯＣ（Ｏ）Ｃ2-20アルキニルから独立して選択される、請求項９または請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記Ｒ4およびＲ5が、Ｈおよび−ＣＨ3からそれぞれ独立して選択される、請求項７〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記Ｒ6が、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-6アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ2-6アルキニルまたは−Ｃ（Ｏ）アリールである、請求項７〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記Ｒ7が、ヒドロキシル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ1-6アルキル、−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-6アルケニルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｃ2-6アルキニルである、請求項７〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記Ｒ8が、Ｈまたは−ＣＨ3である、請求項７〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）
【化３】
2020511512.tif 000003
｛式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ9は、請求項７に記載のとおりである｝
の化合物、あるいは、その幾何異性体もしくは立体異性体、または薬学的に許容される塩である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記式（ＩＩ）のエポキシチグリアン化合物が、以下の化合物：
１２−チグロイル−１３−（２−メチルブタノイル）−６，７−エポキシ−４，５，９，１２，１３，２０−ヘキサヒドロキシ−１−チグリエン−３−オン；
１２，１３−ジ−（２−メチルブタノイル）−６，７−エポキシ−４，５，９，１２，１３，２０−ヘキサヒドロキシ−１−チグリエン−３−オン；
１２−ヘキサノイル−１３−（２−メチルブタノイル）−６，７−エポキシ−４，５，９，１２，１３，２０−ヘキサヒドロキシ−１−チグリエン−３−オン；
１２，１３−ジヘキサノイル−６，７−エポキシ−４，５，９，１２，１３，２０−ヘキサヒドロキシ−１−チグリエン−３−オン；
１２−ミリストイル−１３−（２−メチルブタノイル）−６，７−エポキシ−４，５，９，１２，１３，２０−ヘキサヒドロキシ−１−チグリエン−３−オン；
１２−チグロイル−１３−（２−メチルブタノイル）−６，７−エポキシ−４，５、９、１２，１３−ペンタヒドロキシ−２０−アセチルオキシ−１−チグリエン−３−オン；
１２−ミリストイル−１３−アセチルオキシ−６，７−エポキシ−４，５，９，１２，１３，２０−ヘキサヒドロキシ−１−チグリエン−３−オン；
１２−プロパノイル−１３−（２−メチルブタノイル）−６，７−エポキシ−４，５，９，１２，１３，２０−ヘキサヒドロキシ−１−チグリエン−３−オン；
１２，１３−ジチグロイル−６，７−エポキシ−４，５，９，１２，１３，２０−ヘキサヒドロキシ−１−チグリエン−３−オン；および
１２−（２−メチルブタノイル）−１３−チグロイル−６，７−エポキシ−４，５，９，１２，１３，２０−ヘキサヒドロキシ−１−チグリエン−３−オン、
または、その薬学的に許容される塩から選択される、請求項７〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体の拮抗薬
、細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、アデノシンＡ２Ａ受容体、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼ、キラー細胞免疫グロブリン様受容体（ＫＩＲ）、リンパ球活性化遺伝子−３（ＬＡＧ３）、ＩＧおよびＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫受容体（ＴＩＧＩＴ）、Ｔ細胞免疫グロブリンおよびムチンドメイン含有−３（ＴＩＭ−３）、ＣＤ９６およびＴ細胞活性化のＶドメイン免疫グロブリン抑制因子（ＶＩＳＴＡ）である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、プログラム細胞死１（ＰＤ−１）受容体の拮抗薬または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、複数回投与で投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記複数回投与が、エポキシチグリアン化合物の投与の前に、それと同時に、および／またはそれに続いて投与される、請求項２０に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記免疫チェックポイント阻害剤の初回投与が、エポキシチグリアン化合物の投与前に投与される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記免疫チェックポイント阻害剤の用量が、エポキシチグリアン化合物と同時に投与される、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記免疫チェックポイント阻害剤の１もしくは複数の用量が、エポキシチグリアン化合物の投与に続いて投与される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
エポキシチグリアン化合物またはその薬学的に許容される塩、および免疫チェックポイント阻害剤、ならびに任意により医薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
【請求項２６】
エポキシチグリアン化合物を含有する組成物と、免疫チェックポイント阻害剤を含有する組成物とを含むキット。
【請求項２７】
エポキシチグリアン化合物の１もしくは複数の用量と、免疫チェックポイント阻害剤の１もしくは複数の用量とを含む、請求項２６に記載のキット。
【請求項２８】
局所投与向けに製剤化された、エポキシチグリアン化合物の１もしくは複数の用量と、注射による投与向けに製剤化された、免疫チェックポイント阻害剤の１もしくは複数の用量とを含む、請求項２６または２７に記載のキット。
【請求項２９】
腫瘍内注射向けに製剤化された、エポキシチグリアン化合物の１つの用量と、注射による投与向けに製剤化された、免疫チェックポイント阻害剤の１もしくは複数の用量とを含む、請求項２６または２７に記載のキット。