【手続補正書】
【提出日】令和2年8月28日(2020.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液癌を治療する方法において使用するための構造式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（ＸＸ）を有する化合物であって、該方法は、治療を必要とする対象に、構造式（Ｉ）、（Ｉ’）又は（ＸＸ）：
【化１】
2019532031.tif 000001
を有する化合物、またはその薬学的に許容できる塩、またはその薬学的に許容できる組成物の有効量を投与することを含み、式中、
ＸがＣ（Ｒ２）であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６の各々が、水素、ハロ、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、ＮＲＢＲＢ’、Ｓ（Ｏ）０〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリルから独立して選択され；
Ｒ４が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４’が、水素、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、Ｓ（Ｏ）１〜２ＲＣ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）−ＮＲＤＲＥから選択され；または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが共通して結合される窒素原子と任意選択的に一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４〜８員環を形成し；
Ｒ６’が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、および−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）から選択され；
ＲＡの各々が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から独立して選択され；
ＲＢの各々およびＲＢ’の各々が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から独立して選択され；
ＲＣの各々が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリルから独立して選択され；
ＲＤの各々およびＲＥの各々が、水素、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、および−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリルから独立して選択され、
ここで、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６の任意のアルキルまたはアルキレニル部分が、ハロ、＝Ｏ、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的にかつ独立して置換され；
Ｒ６’、ＲＡ、またはＲＣの任意のアルキルまたはアルキレニル部分が、１つ以上のフルオロで任意選択的にかつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６のいずれかの任意のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル部分、またはＲ４およびＲ４’を一緒にすることによって形成される任意の環が、ハロ、＝Ｏ、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０カルボシクリル、４〜１３員ヘテロシクリル、ＯＲＡ、ＮＲＢＲＢ’、およびＳ（Ｏ）０〜２ＲＣから独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６のいずれかの任意のヘテロシクリル部分、またはＲ４およびＲ４’を一緒にすることによって形成される任意の環が、ＲＦで置換可能な窒素原子において任意選択的にかつ独立して置換され；
ＲＦの各々が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリル、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）から独立して選択され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のカルボシクリルもしくはヘテロシクリル部分、Ｒ６’の任意のシクロアルキル部分、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６の任意の置換基が、フルオロ、クロロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ４フルオロアルキル、＝Ｏ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｎ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）２から独立して選択される１つ以上の置換基で炭素原子において任意選択的にかつ独立して置換され；
ＲＡ、ＲＢ、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦの任意のヘテロシクリル部分、またはＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５もしくはＲ６の任意のヘテロシクリル置換基が、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）１〜２−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）で置換可能な窒素原子において任意選択的に置換され；
Ｒ８０３が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ヒドロキシアルキル、Ｃ３〜１２カルボシクリル−（Ｃ０〜３）アルキレニル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−（Ｃ１〜４）アルキル、または（４〜１３員）ヘテロシクリル−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニルであり、ここで、ヘテロシクリル部分が、Ｃ１〜３アルキルで任意選択的に置換され；
Ｒ７０１が、Ｈ、Ｃ１〜４アルキルオキシ、−ＯＨ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ１〜４ヒドロキシアルキル、またはＣ１〜４ハロアルコキシであり；
Ｒ４０３およびＲ４０３’が、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１〜４アルキル；Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル；Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル；（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ）−（Ｃ１〜４）アルキル；アミノ−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル；モノ−もしくはジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ−（Ｃ１〜４）アルキル；カルボシクリル部分がヒドロキシル基で任意選択的に置換されるＣ３〜１２カルボシクリル−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニル−；（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ１〜４アルキル）Ｓ（Ｏ）１〜２；（Ｃ１〜４アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキレニル）−；（Ｃ１〜４アルキル）Ｓ（Ｏ）１〜２ＮＨ（Ｃ１〜４アルキレニル）−；ＨＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレニル−；Ｈ２ＮＣ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレニル；または（Ｃ１〜４アルキルオキシ）Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレニルである；
化合物。
【請求項２】
(a)Ｒ５、Ｒ６、およびＲ６’の各々が水素である；
(b)Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ４’が、水素、ヒドロキシおよびハロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、およびＳ（Ｏ）１〜２ＲＣから選択され；または
Ｒ４およびＲ４’が、それらが共通して結合される窒素原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２つのさらなるヘテロ原子を任意選択的に含む４〜６員環を形成し；
ＲＣが−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＲＤおよびＲＥの各々が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から独立して選択される；
(c)Ｒ１が、水素、ハロ、ならびに、ハロ、−ＮＲＢＲＢ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、−ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、ここで、ＲＡが、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである；
(d)Ｒ３が、水素および−Ｎ（ＲＢ）（ＲＢ’）から選択され、ここで、ＲＢが水素である、及び／又は
(e)Ｒ２が、−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）で窒素原子において任意選択的に置換される−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリル；−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリル；またはＮＲＢＲＢ’で置換される−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
(a)Ｒ４が、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され；
Ｒ４’が、水素、−（Ｃ２〜Ｃ６アルキル）、−（Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）、およびＳ（Ｏ）１〜２ＲＣから選択され；
ＲＣが−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）であり；
ＲＤおよびＲＥの各々が、独立して、水素および−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択される、又は
(b)Ｒ４が、水素、メチル、エチルおよびプロピルから選択され；
Ｒ４’が、水素、エチル、プロピル、シクロプロピル、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
(a)Ｒ１が、水素、ハロ、ならびに、ハロ、−ＮＲＢＲＢ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＢ’、−ＯＲＡ、−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（Ｃ３〜１２）カルボシクリルおよび−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、ここで、ＲＡが、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、
(b)Ｒ１が、水素、ハロ、ならびに、ハロおよびＯＲＡから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択的に置換される−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）から選択され、ここで、ＲＡが、１つ以上のフルオロで任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキルである、
(c)Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｎ（ＣＨ３）２、およびＮＨＣＨ３から選択される、又は
(d)Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ＣＦ３およびＯＣＦ３から選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
(a)Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはベンジルで窒素原子において任意選択的に置換されるピロリジニルである、及び／又は
(b)Ｒ３が、水素および−Ｎ（ＲＢ）（ＲＢ’）から選択され、ここで、ＲＢが水素であり、ＲＢ’が、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−（４〜１３員）ヘテロシクリルまたは−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０〜Ｃ６アルキレニル）−Ｎ（ＲＤ）（ＲＥ）であるか、又は、Ｒ３が、水素および
【化２】
2019532031.tif 000002
から選択される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、
【化３】
2019532031.tif 000003
またはその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化４】
2019532031.tif 000004
またはその薬学的に許容できる塩から選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
(a)Ｒ７０１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ８０３がエチルである、
(b)Ｒ７０１が−ＯＣＨ３であり、Ｒ４０３およびＲ４０３’の各々が水素である、
(c)Ｒ８０３がエチルであり、Ｒ４０３およびＲ４０３’の各々が水素である、
(d)Ｒ７０１が−ＯＣＦ３であり、Ｒ８０３がメチルである、又は
(e)Ｒ７０１が−ＣＦ３であり、Ｒ９０３が、Ｃ１〜４アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ６）カルボシクリル−（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレニルである、
請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記化合物が、以下の構造式：
【化５】
2019532031.tif 000005
【化６】
2019532031.tif 000006
【化７】
2019532031.tif 000007
のいずれか１つによって表されるか、またはその薬学的に許容できる塩である、請求項１又は８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記血液癌が白血病又はリンパ腫である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記白血病が、急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、急性単球白血病から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記白血病が急性骨髄性白血病である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記リンパ腫が、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群または骨髄増殖性症候群、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、バーキットリンパ腫／白血病、およびＢ細胞リンパ腫から選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
１つ以上のさらなる治療剤の投与を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
(a)前記さらなる治療剤が、シタラビンおよびアンスラサイクリン薬物であり、例えば、前記アンスラサイクリン薬物が、ダウノルビシンまたはイダルビシンから選択され、または
(b)前記方法はクラドリビンの投与をさらに含む、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記対象がヒトである、請求項１〜９いずれか一項に記載の化合物。