【手続補正書】
【提出日】令和2年7月3日(2020.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性酸素種産生用高共役レチノイド化合物、
ここで、前記化合物は光によって活性化される。
【請求項２】
請求項１に記載の活性酸素種産生用高共役レチノイド化合物、
ここで、前記高共役レチノイド化合物は、少なくとも 6 個の共役二重結合若しくは三重結合又はそれらの等価物を含む一般的に理解されているレチノイド構造を有する。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の活性酸素種産生用高共役レチノイド化合物、
ここで、前記高共役レチノイド化合物は、式 I：
【化１】
2019524809.tif 000001
式中で
A1 は N 若しくは CR3であり；
A2 は N 若しくは CR4 であり；
A3 は N 若しくは CR5 であり；
A4 は N 若しくは CR6であり；
R3, R4, R5及び R6は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORa、グリコール、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb 若しくは可溶化基であり；
R1 は -NR7aR7b であるか、若しくは R6と一緒になって環 II を形成する：
【化２】
2019524809.tif 000002
R7 及び R7a はそれぞれ水素、プロピニル、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F 若しくは -(CH2)nC=CH2、アルキル C1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R7b は水素、プロピニル、アルキルC1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R8、R9、R10及び R11は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-4、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORc 若しくはグリコールであるか、若しくは一対の R8 と R10 若しくは R9 と R11 は一緒になって 1 つの結合を表し；
R12 及び R13は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル C1-4、若しくは一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 は一緒になって 1 つの結合を表し、若しくは R12 と R13 は一緒になって 1 つの基：
=CR14R15
を形成し、ただし、R8、R9、R10 及び R11 からの対が 1 つの結合を表わす場合に、一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 が結合を表わさない；
R14 及び R15は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；並びに
Ra、Rb 及び Rcは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；
n は 1〜6 の整数であり；
R2 は基 III であり：
【化３】
2019524809.tif 000003
式中で
Xa は -C≡C-、-CH=CH- 若しくは -N=CH- であり；
Xb は -C≡C-若しくは存在しない；
A5 は N 若しくは CR17であり；
A6 は N 若しくは CR18であり；
A7 は N 若しくは CR19であり；
A8 は N 若しくは CR20であり；
R17、R18、R19及び R20は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRdRe、-ORd、グリコール、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe 若しくは可溶化基であり；
R16 は -CR21=CR22Y、-C≡C-R23若しくは R18と一緒になって環 IV を形成し：
【化４】
2019524809.tif 000004
A9 は N 若しくは CR24であり； 
A10 は N 若しくは CR25であり； 
A11 は N 若しくは CR26であり； 
R23 は基 V であり：
【化５】
2019524809.tif 000005
式中で
A12 は N 若しくは CR27であり；
A13 は N 若しくは CR28であり；
A14 は N 若しくは CR29であり；
A15 は N 若しくは CR30であり；
R21 及び R22は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン若しくはトリフルオロアルキルであり；
R24、R25、R26、R27、R28、R29及び R30 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORf、グリコール若しくは可溶化基であり；
Rd、Re 及び Rfは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキルC1-10であり；
Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH=CH2、-C=NR32若しくは -C=N+R33R34であり；
R31 は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール若しくは -CH2 アリール -NO2のような光開裂性基であり；
R32、R33及び R34は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12 若しくはアリールであり；
m は 1〜9 の整数である；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
の化合物である。
【請求項４】
請求項３に記載の活性酸素種産生用高共役レチノイド化合物、
ここで、A1 は CR3、A2 は CR4、A3 は CR5 及び A4 は CR6であり；並びに
R1、R2、R3、R4、R5及び R6はそれぞれ請求項３で定義の通りである。
【請求項５】
請求項３に記載の活性酸素種産生用高共役レチノイド化合物、
ここで、A1、A2、A3、A4 及び R2 はそれぞれ請求項３で定義の通りであり；並びに
R1 は R6と一緒になって環 II を形成し：
【化６】
2019524809.tif 000006
式中、R7、R8、R9、R10、R11、R12 及び R13 はそれぞれ請求項３で定義の通りである。
【請求項６】
前述した請求項の何れか一項に記載の活性酸素種産生用高共役レチノイド化合物、
ここで、前記化合物が、以下：
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロパン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸；
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸；及び
(2E)-3-(4-2-[4,4-ジメチル-1-(プロピン-2-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロキノリン-6-イル]エチニルフェニル)プロプ-2-エン酸メチルエステル；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
からなる群から選択される。
【請求項７】
フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤を製造するために、高共役レチノイド化合物を使用するための、方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法、
ここで、前記高共役レチノイド化合物が、少なくとも 6 個の共役二重結合若しくは三重結合又はそれらの等価物を含む一般的に理解されているレチノイド構造を有する。
【請求項９】
請求項７又は８に記載の方法、
ここで、前記高共役レチノイド化合物が、式 I：
【化７】
2019524809.tif 000007
式中で
A1 は N 若しくは CR3であり；
A2 は N 若しくは CR4 であり；
A3 は N 若しくは CR5 であり；
A4 は N 若しくは CR6であり；
R3, R4, R5及び R6は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORa、グリコール、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb 若しくは可溶化基であり；
R1 は -NR7aR7b であるか、若しくは R6と一緒になって環 II を形成する：
【化８】
2019524809.tif 000008
R7 及び R7a はそれぞれ水素、プロピニル、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F 若しくは -(CH2)nC=CH2、アルキル C1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R7b は水素、プロピニル、アルキルC1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R8、R9、R10及び R11は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-4、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORc 若しくはグリコールであるか、若しくは一対の R8 と R10 若しくは R9 と R11 は一緒になって 1 つの結合を表し；
R12 及び R13は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル C1-4、若しくは一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 は一緒になって 1 つの結合を表し、若しくは R12 と R13 は一緒になって 1 つの基：
=CR14R15
を形成し、ただし、R8、R9、R10 及び R11 からの対が 1 つの結合を表わす場合に、一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 が結合を表わさない；
R14 及び R15は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；並びに
Ra、Rb 及び Rcは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；
n は 1〜6 の整数であり；
R2 は基 III であり：
【化９】
2019524809.tif 000009
式中で
Xa は -C≡C-、-CH=CH- 若しくは -N=CH- であり；
Xb は -C≡C-若しくは存在しない；
A5 は N 若しくは CR17であり；
A6 は N 若しくは CR18であり；
A7 は N 若しくは CR19であり；
A8 は N 若しくは CR20であり；
R17、R18、R19及び R20は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRdRe、-ORd、グリコール、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe 若しくは可溶化基であり；
R16 は -CR21=CR22Y、-C≡C-R23若しくは R18と一緒になって環 IV を形成し：
【化１０】
2019524809.tif 000010
A9 は N 若しくは CR24であり； 
A10 は N 若しくは CR25であり； 
A11 は N 若しくは CR26であり； 
R23 は基 V であり：
【化１１】
2019524809.tif 000011
式中で
A12 は N 若しくは CR27であり；
A13 は N 若しくは CR28であり；
A14 は N 若しくは CR29であり；
A15 は N 若しくは CR30であり；
R21 及び R22は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン若しくはトリフルオロアルキルであり；
R24、R25、R26、R27、R28、R29及び R30 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORf、グリコール若しくは可溶化基であり；
Rd、Re 及び Rfは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキルC1-10であり；
Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH=CH2、-C=NR32若しくは -C=N+R33R34であり；
R31 は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール若しくは -CH2 アリール -NO2のような光開裂性基であり；
R32、R33及び R34は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12 若しくはアリールであり；
m は 1〜9 の整数である；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
の化合物である。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法、
ここで、前記フォトダイナミック療法（PDT）で使用するための薬剤が、1 種以上のがんの治療又は病原性生物によって引き起こされる疾患の治療に適している。
【請求項１１】
シャペロンという実体に共有結合した高共役レチノイド化合物。
【請求項１２】
請求項１１に記載の高共役レチノイド化合物、
ここで、前記高共役レチノイド化合物は、少なくとも 6 個の共役二重結合若しくは三重結合又はそれらの等価物を含む一般的に理解されているレチノイド構造を有する。
【請求項１３】
請求項１１又は１２に記載の高共役レチノイド化合物、
ここで、前記高共役レチノイド化合物が式 I の化合物である。
【請求項１４】
式 I：
【化１２】
2019524809.tif 000012
式中で
A1 は N 若しくは CR3であり；
A2 は N 若しくは CR4 であり；
A3 は N 若しくは CR5 であり；
A4 は N 若しくは CR6であり；
R3, R4, R5及び R6は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRaRb、-ORa、グリコール、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-S(O)RaRb、-C(O)NRaRb 若しくは可溶化基であり；
R1 は -NR7aR7b であるか、若しくは R6と一緒になって環 II を形成する：
【化１３】
2019524809.tif 000013
R7 及び R7a はそれぞれ水素、プロピニル、-(CH2)nC≡CH、-(CH2)nSH、-(CH2)nSO2F 若しくは -(CH2)nC=CH2、アルキル C1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R7b は水素、プロピニル、アルキルC1-10 であり、前記アルキルは任意選択的にアリール若しくはヘテロアリールで置換されていてもよく；
R8、R9、R10及び R11は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-4、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORc 若しくはグリコールであるか、若しくは一対の R8 と R10 若しくは R9 と R11 は一緒になって 1 つの結合を表し；
R12 及び R13は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキル C1-4、若しくは一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 は一緒になって 1 つの結合を表し、若しくは R12 と R13 は一緒になって 1 つの基：
=CR14R15
を形成し、ただし、R8、R9、R10 及び R11 からの対が 1 つの結合を表わす場合に、一対の R10 と R12 若しくは R11 と R13 が結合を表わさない；
R14 及び R15は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；並びに
Ra、Rb 及び Rcは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキル C1-10 であり；
n は 1〜6 の整数であり；
R2 は基 III であり：
【化１４】
2019524809.tif 000014
式中で
Xa は -C≡C-、-CH=CH- 若しくは -N=CH- であり；
Xb は -C≡C-若しくは存在しない；
A5 は N 若しくは CR17であり；
A6 は N 若しくは CR18であり；
A7 は N 若しくは CR19であり；
A8 は N 若しくは CR20であり；
R17、R18、R19及び R20は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、アラルキル、ハロゲン、トリフルオロアルキル、シアノ、ニトロ、-NRdRe、-ORd、グリコール、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-OC(O)Rd、-S(O)RdRe、-C(O)NRdRe 若しくは可溶化基であり；
R16 は -CR21=CR22Y、-C≡C-R23若しくは R18と一緒になって環 IV を形成し：
【化１５】
2019524809.tif 000015
A9 は N 若しくは CR24であり； 
A10 は N 若しくは CR25であり； 
A11 は N 若しくは CR26であり； 
R23 は基 V であり：
【化１６】
2019524809.tif 000016
式中で
A12 は N 若しくは CR27であり；
A13 は N 若しくは CR28であり；
A14 は N 若しくは CR29であり；
A15 は N 若しくは CR30であり；
R21 及び R22は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン若しくはトリフルオロアルキルであり；
R24、R25、R26、R27、R28、R29及び R30 は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール、ハロゲン、トリフルオロアルキル、-ORf、グリコール若しくは可溶化基であり；
Rd、Re 及び Rfは、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素若しくはアルキルC1-10であり；
Y は -CO2R31、-COH、-CO2CH2C≡CH、-CN、-SF5、-SO3H、-SO2NH2、-SO2CF3、-CF3、-CO2(CH2)mSH、-CO2(CH2)mSO2F、-CO2(CH2)mCH=CH2、-C=NR32若しくは -C=N+R33R34であり；
R31 は水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12、アリール若しくは -CH2 アリール -NO2のような光開裂性基であり；
R32、R33及び R34は、同じでも異なっていてもよく、それぞれ水素、アルキルC1-10、アルケンC2-12 若しくはアリールであり；
m は 1〜9 の整数である；
並びにそれらの異性体；
のフリー体又は塩形態；
の化合物。
【請求項１５】
高共役レチノイド化合物を 1 種以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせて含む組成物；前記組成物は、前記化合物を光によって活性化した場合に活性酸素種を産生する際における、使用のためのものである。
【請求項１６】
1 種以上のがん又は病原性生物によって引き起こされる疾患の治療に使用するための、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
高共役レチノイド化合物の光活性化を含む、活性酸素種を産生させる方法。
【請求項１８】
前記高共役レチノイド化合物が請求項１４で規定した式Iの化合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
活性酸素種産生用化合物‐シャペロン、
ここで、前記化合物は光によって活性化される。
【請求項２０】
式 X の化合物；
【化１７】
2019524809.tif 000017
式中、A1、A2、A3、A4 及び R1 はそれぞれ明細書で定義の通りであり；並びに
Z1 は、例えばハロゲン、擬ハロゲン、ボロン酸又はボロン酸エステル、の脱離基である；
を式 XI の化合物；
R2H                            XI
式中、R2 は明細書で定義の通りである、
と反応させることを含む、又は
（ii）式 XII の化合物；
【化１８】
2019524809.tif 000018
式中、A1、A2、A3、A4 及び R1 はそれぞれ明細書で定義の通りである；
を式 XIII の化合物；
R2Z1                          XIII
式中、Z1 は、例えば、ハロゲン、擬ハロゲン、ボロン酸又はボロン酸エステル、の脱離基である、
と反応させることを含む、
式 I の化合物の製造方法。