【手続補正書】
【提出日】令和2年6月23日(2020.6.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組換え核酸を含む腫瘍溶解性単純ヘルペスウィルス（ＨＳＶ）であって、前記組換え核酸は、
ｉ）エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な第１のドメインおよび標的細胞で発現した抗原に結合する第２のドメインを含むポリペプチドをコードする第１の核酸配列であって、前記標的細胞で発現した前記抗原は、ＦＡＰ、ＰＤＬ１またはＣＤ４７である、第１の核酸配列；ならびに
ｉｉ）サイトカイン、共刺激分子、免疫チェックポイントポリペプチド、抗血管新生因子、およびマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）からなる群より選択される免疫調節ポリペプチドをコードする第２の核酸配列
を含む、腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項２】
前記標的細胞で発現した前記抗原が、ＦＡＰである、請求項１に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項３】
前記標的細胞で発現した前記抗原が、ＰＤＬ１である、請求項１に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項４】
前記標的細胞で発現した前記抗原が、ＣＤ４７である、請求項１に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項５】
前記エフェクター細胞で発現した前記抗原が、ＣＤ３、ＣＤ１６およびＮＫｐ４６から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項６】
前記エフェクター細胞で発現した前記抗原が、ＣＤ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項７】
第１及び第２の前記核酸配列を、前記組換え核酸に存在する単一のプロモーター配列から発現する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項８】
第１及び第２の前記核酸配列が、７．２〜３８ｋｂのサイズを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項９】
前記ＨＳＶが、ＨＳＶ−１である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項１０】
前記免疫調節ポリペプチドが、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２およびＣＸＣＬ１０から選択されるサイトカインである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項１１】
１つ以上のＨＳＶ糖タンパク質が、前記腫瘍溶解性ＨＳＶの指向性を変化させるように修飾されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶ。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶを含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の腫瘍溶解性ＨＳＶを含む、医薬組成物。
【請求項１４】
医薬として許容可能な担体をさらに含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
がんの処置のための、請求項１２に記載の組成物または請求項１３もしくは１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記組成物または前記医薬組成物が、放射線療法、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または、それらの組み合わせを含む１つ以上の追加の治療と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項１７】
前記対象が、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または、それらの組み合わせを含む１つ以上の治療を受けているかまたは受ける、請求項１５に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物または前記医薬組成物が、全身投与されることを特徴とする、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項１９】
前記組成物または前記医薬組成物が、非経口投与されることを特徴とする、請求項１８に記載の組成物または医薬組成物。
【請求項２０】
前記組成物または前記医薬組成物が、前記標的部位に直接投与されることを特徴とする、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の組成物または医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
幾つかの実施形態では、本発明は、処置のために患者を選択する方法であって、（ａ）当該患者から得た１つ以上の腫瘍細胞で腫瘍抗原の発現を決定し、及び、（ｂ）当該患者から得た当該腫瘍細胞が、１つ以上の腫瘍抗原を発現しているのであれば、本明細書に記載した偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、本明細書に記載した医薬組成物を投与することを含む、当該方法を提供する。幾つかの実施形態では、１つ以上の当該腫瘍抗原を、表２から選択する。幾つかの実施形態では、本発明は、エンゲージャーポリペプチド、及び、治療用ポリペプチドを腫瘍部位に送達する方法であって、それを必要とする患者に対して、本明細書に記載した偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、本明細書に記載した医薬組成物を投与することを含む、当該方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
組換え核酸を含む偽型腫瘍溶解性ウィルスであって、
ｉ）エンゲージャーポリペプチドをコードする第１の核酸配列を含み、前記エンゲージャーポリペプチドが、エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な活性化ドメイン、及び、標的細胞で発現した細胞表面抗原に特異的な抗原認識ドメインを含む、前記偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２）
前記抗原認識ドメインが、腫瘍抗原に特異的に結合する、項目１に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３）
前記腫瘍抗原を、表２から選択する、項目２に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４）
組換え核酸を含む偽型腫瘍溶解性ウィルスであって、
ｉ）エンゲージャーポリペプチドをコードする第１の核酸配列を含み、前記エンゲージャーポリペプチドが、エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な活性化ドメイン、及び、細胞表面で発現した阻害抗原に結合する治療用分子ドメインを含む、前記偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目５）
前記治療用分子ドメインが、ＰＤ１、ＰＤＬ１、または、ＣＤ４７に特異的に結合する、項目４に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目６）
前記組換え核酸が、治療用ポリペプチドをコードする第２の核酸配列をさらに含む、項目１に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目７）
前記組換え核酸が、マルチシストロン性配列である、項目６に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目８）
前記マルチシストロン性配列が、バイシストロン性配列、または、トリシストロン性配列である、項目７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目９）
前記マルチシストロン性配列が、ピコルナウィルス−２ａ−様配列を含み、かつ、第１及び第２の前記核酸配列を、前記組換え核酸に存在する単一のプロモーター配列から発現する、項目７に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
（項目１０）
前記治療用ポリペプチドが、免疫調節ポリペプチドである、項目６に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
（項目１１）
前記免疫調節ポリペプチドを、サイトカイン、共刺激分子、免疫チェックポイントポリペプチド、抗血管新生因子、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、または、核酸から選択する、項目１０に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
（項目１２）
前記免疫チェックポイントポリペプチドが、
ｉ）ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、ＣＴＬＡ−４、ＬＡＧ３、ＴＩＭ３、ニューロピリン、または、ＣＣＲ４の阻害剤、
ｉｉ）ＧＩＴＲ、ＯＸ−４０、または、ＣＤ２８のアゴニスト、または
ｉｉｉ）ｉ）及びｉｉ）の組み合わせ、
を含む、項目１１に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
（項目１３）
前記ＭＭＰが、ＭＭＰ９である、項目１１に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
（項目１４）
前記サイトカインを、ＩＬ−１５、ＩＬ−１２、及び、ＣＸＣＬ１０から選択する、項目１１に記載の腫瘍溶解性ウィルス。
（項目１５）
前記エフェクター細胞が、Ｔ細胞、ＮＫＴ細胞、ＮＫ細胞、または、マクロファージである、先行項目のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目１６）
前記活性化ドメインが、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ２８、ＣＤ４０、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、または、ＮＫＧ２Ｄに特異的に結合する、先行項目のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目１７）
組換え核酸配列を含む偽型腫瘍溶解性ウィルスであって、
ｉ）エンゲージャーポリペプチドをコードする第１の核酸配列を含み、前記エンゲージャーポリペプチドが、エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な活性化ドメイン、及び、標的細胞で発現した腫瘍細胞抗原に特異的な抗原認識ドメインを含み、前記エフェクター細胞で発現した前記抗原は、ＣＤ３であり、かつ、前記腫瘍細胞抗原は、ＣＤ１９である、前記偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目１８）
前記組換え核酸配列が、配列番号４４と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目１７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目１９）
前記組換え核酸配列が、配列番号４３を含む、項目１７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２０）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＩＬ−１２である、項目１７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２１）
前記組換え核酸配列が、配列番号５４と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目２０に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２２）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＩＬ−１５である、項目１７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２３）
前記組換え核酸配列が、配列番号５３と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目２２に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２４）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＣＸＣＬ１０である、項目１７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２５）
前記組換え核酸配列が、配列番号５５と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目２４に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２６）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＭＭＰ９である、項目１７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２７）
組換え核酸配列を含む偽型腫瘍溶解性ウィルスであって、
ｉ）エンゲージャーポリペプチドをコードする第１の核酸配列を含み、前記エンゲージャーポリペプチドが、エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な活性化ドメイン、及び、阻害抗原に特異的な治療用分子ドメインを含み、前記エフェクター細胞で発現した前記抗原は、ＣＤ３であり、かつ、前記阻害抗原は、ＰＤＬ１である、前記偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２８）
前記組換え核酸配列が、配列番号５０と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする核酸配列を含む、項目２７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目２９）
前記組換え核酸配列が、配列番号４９を含む、項目２７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３０）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＩＬ−１２である、項目２７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３１）
前記組換え核酸配列が、配列番号６３と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目３０に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３２）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＩＬ−１５である、項目２７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３３）
前記組換え核酸配列が、配列番号６２と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目３２に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３４）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＣＸＣＬ１０である、項目２７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３５）
前記組換え核酸配列が、配列番号６４と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目３４に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３６）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＭＭＰ９である、項目２７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３７）
前記エンゲージャー分子が、第３の結合ドメインをさらに含む、項目２７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３８）
前記第３の結合ドメインが、免疫グロブリンＦｃドメインを含む、項目３７に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目３９）
前記組換え核酸配列が、配列番号５２と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目３８に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４０）
前記組換え核酸配列が、配列番号５１を含む、項目３９に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４１）
組換え核酸配列を含む偽型腫瘍溶解性ウィルスであって、
ｉ）エンゲージャーポリペプチドをコードする第１の核酸配列を含み、前記エンゲージャーポリペプチドが、エフェクター細胞で発現した抗原に特異的な活性化ドメイン、及び、阻害抗原に特異的な治療用分子ドメインを含み、前記エフェクター細胞で発現した前記抗原は、ＣＤ３であり、かつ、前記阻害抗原は、ＳＩＲＰ１αである、前記偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４２）
前記組換え核酸配列が、配列番号４６または４８と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする核酸配列を含む、項目４１に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４３）
前記組換え核酸配列が、配列番号４５または４７を含む、項目４１に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４４）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＩＬ−１２である、項目４１に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４５）
前記組換え核酸配列が、配列番号５８または５９と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目４４に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４６）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＩＬ−１５である、項目４１に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４７）
前記組換え核酸配列が、配列番号５６または５７と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目４６に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４８）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＣＸＣＬ１０である、項目４１に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目４９）
前記組換え核酸配列が、配列番号６０または６１と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目４８に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目５０）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＭＭＰ９である、項目４１に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目５１）
前記組換え核酸配列が、配列番号６５または６６と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目５０に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目５２）
前記組換え核酸配列が、
ｉｉ）治療用分子をコードする第２の核酸配列をさらに含み、前記治療用分子が、ＩｇＧ１  Ｆｃドメインに連結した抗−ＰＤＬ１  ｓｃＦｖである、項目４１に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目５３）
前記組換え核酸配列が、配列番号６８または７０と少なくとも９０％が同一であるポリペプチド配列をコードする、項目５２に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目５４）
前記組換え核酸配列が、配列番号６７または６９を含む、項目５２に記載の偽型腫瘍
溶解性ウィルス。
（項目５５）
前記偽型腫瘍溶解性ウィルスを、アデノウィルス、単純ヘルペスウィルス１（ＨＳＶ１）、粘液腫ウィルス、レオウィルス、ポリオウィルス、水疱性口内炎ウィルス（ＶＳＶ）、麻疹ウィルス（ＭＶ）、ラッサウィルス（ＬＡＳＶ）、または、ニューカッスル病ウィルス（ＮＤＶ）から選択する、先行項目のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目５６）
前記偽腫瘍腫瘍ウィルスが、参照ウィルスと比較して、ヒト対象において、低下した神経刺激活性、及び／または、神経毒性活性を含む、項目１〜５４のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目５７）
前記参照ウィルスが、ｉ）非偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、ｉｉ）ワクシニアウィルスである、項目５６に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目５８）
前記偽性腫瘍溶解性ウィルスが、弱毒化腫瘍溶解性ウィルスである、項目１〜５４のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目５９）
単一の組換え核酸を含む、項目１〜５８のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目６０）
複数の組換え核酸を含む、項目１〜５８のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目６１）
前記腫瘍溶解性ウィルスが、標的細胞を選択的に感染する、先行項目のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目６２）
前記標的細胞が、腫瘍細胞であり、かつ、前記腫瘍溶解性ウィルスが、前記腫瘍細胞内で選択的に複製することができる、項目６１に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目６３）
前記ウィルスが、ワクシニアウィルスではない、先行項目のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目６４）
前記エンゲージャーポリペプチドが、二量体化ポリペプチドであり、かつ、抗体、抗体ドメイン、ヒト免疫グロブリン重鎖可変ドメイン、二重可変ドメイン抗体（ＤＶＤ−Ｉｇ）、Ｔａｎｄａｂ、ダイアボディ、フレキシボディ、ドックアンドロック抗体、Ｓｃｏｒｐｉｏｎポリペプチド、一本鎖可変断片（ｓｃＦｖ）、ＢｉＴＥ、ＤｕｏＢｏｄｙ、Ｆｃを改変したＩｇＧ、Ｆｃａｂ、Ｍａｂ２、または、ＤＡＲＴポリペプチドからなる、先行項目のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス。
（項目６５）
項目１〜６４のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルスを含む医薬組成物。
（項目６６）
偽型腫瘍溶解性ウィルスが、免疫応答を誘導する、項目６５に記載の医薬組成物。
（項目６７）
前記免疫応答が、標的細胞に対する選択的な細胞傷害性である、項目６６に記載の医薬組成物。
（項目６８）
前記標的細胞が、固形腫瘍細胞、または、血液がん細胞である、項目６７に記載の医薬組成物。
（項目６９）
前記標的細胞が、１つ以上の腫瘍抗原を発現する、項目６８に記載の医薬組成物。
（項目７０）
１つ以上の前記腫瘍抗原を、表２から選択する、項目６９に記載の医薬組成物。
（項目７１）
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、項目１〜５４のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、項目６５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
（項目７２）
それを必要とする前記対象に、１つ以上の追加の治療をすることをさらに含む、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
１つ以上の追加の前記治療が、外科手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または、それらの組み合わせを含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
それを必要とする対象においてがんを処置する方法であって、項目１〜５４のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、項目６５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物の治療有効量を患者に対して投与することを含み、１つ以上の腫瘍が、腫瘍抗原を発現している、前記方法。
（項目７５）
処置のために患者を選択する方法であって、
ａ）前記患者から得た１つ以上の腫瘍細胞で腫瘍抗原の発現を決定し、及び
ｂ）前記患者から得た前記腫瘍細胞が、１つ以上の腫瘍抗原を発現しているのであれば、項目１〜５４のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、項目６５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与する、ことを含む、前記方法。
（項目７６）
１つ以上の前記腫瘍抗原を、表２から選択する、項目７４または７５に記載の方法。
（項目７７）
エンゲージャーポリペプチド及び治療用ポリペプチドを腫瘍部位に送達する方法であって、それを必要とする患者に対して、項目１〜５４のいずれか１項に記載の偽型腫瘍溶解性ウィルス、または、項目６５〜７０のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与する、ことを含む、前記方法。