【手続補正書】
【提出日】令和2年5月7日(2020.5.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４８６】
試験した式(III)の化合物は、25mg/kgの用量で、TNF-アルファ過剰産生の40％以上の阻害を示した。好適には、式(III)の化合物は、25mg/kgの用量でTNF-アルファ過剰産生の50％以上の阻害を示した。例えば、実施例17、65、232、及び233の式(III)の化合物は、25mg/kgの用量で、70％を超える阻害を示し、実施例59、235、及び241の式(III)の化合物は、25mg/kgで、40％を超える阻害を示した。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
式(I)
（化１）
2019515014.tif 000001
(式中、
X1pは、
（化２）
2019515014.tif 000002
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であり;
X2pは、水素、-CH(CH3)C(=O)H、-C(=S)NH2、又は-C(=O)NH2であり;
Z1及びZ2は、
(i)双方とも水素であるか、又は
(ii)それらが結合した炭素原子と一緒になって、RNが、水素であり、かつA1が、OC1-6アルキルであるという条件の下、ケト基を形成し、
A1は、OH、OC1-6アルキル、OC2-6アルケニル、OC2-6アルキニル、ORpであるか、又はA1は、R2bと一緒になって、環状ヘミケタール又はエーテルを形成し;
A2は、CH3又はHであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであるか、又は
B2は、R2aと一緒になって、二重結合を形成し;
R1は、S1、OH、OC1-6アルキル、又はORpであり;
S1は、式(b1):
（化３）
2019515014.tif 000003
(式中、
R3は、OH、H、ORp、-O-L1-G、又は-OC(=O)Gであり、但しR3が、-O-L1-G又は-OC(=O)G基である場合、R4は、-N(CH3)2であり、かつR5は、Hであり
(式中、
L1は、-(CH2)a1-U1-(CH2)b1-であり;
U1は、-N(R6)-、-NHC(=O)-、又は-C(=O)NH-であり;
R6は、H又はC1-3アルキルであり;
a1は、2〜6の整数であり;
b1は、0〜6の整数であり;
Gは:
(i)G1(ここで、G1は、C1-8アルキルであって、アルキルが、-O-、-S-、及び-N(Rg1)-(式中、Rg1は、H又はC1-6アルキルである)から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって任意に中断されていてもよく、かつアルキルが、ハロゲン、OH、ケト、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記C1-8アルキルであるか;アリール又はヘテロアリールであって、該アリール及びヘテロアリールが、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれ独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリール又はヘテロアリールである);
(ii)G2(ここで、G2は、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキルである);
(iii)G3(ここで、G3は、独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキルである);
(iv)G4(ここで、G4は、アリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記アリールである);
(v)G5(ここで、G5は、ヘテロアリールであって、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記ヘテロアリールである)
から選択され;
R4は、-N(R7)R8(式中、
R7は、CH3であり、
R8は、C1-6アルキル、H、-C(=O)R9、又はRp(式中、R9は、C1-6アルキル又はHである)である)であり;
R5は、水素であるか;
又はR4及びR5の双方が、水素であるか、又は一緒になって、結合を形成する)
の糖基であるか、又は
S1は、式(b2):
（化４）
2019515014.tif 000004
(式中、
R5は、Hであり;
dは、0〜3の整数であり;
R10は、C1-4アルキルであり;
R2aは:
(i)S2であるか;
(ii)-OHであるか;
(iii)-OC1-6アルキルであるか,
(iv)Hであるか;
(v)R2bと一緒になって、ケト基(=O)を形成するか;
(vi)B2と一緒になって、二重結合を形成するか;
(vii)-OC(=O)Y1(式中、Y1は、G1、G2、G3、G4、G5、又はHである)であるか;又は
(viii)-ORpであり;
R2bは、Hであるか、R2aと一緒になって、ケト基を形成するか、A1と一緒になって、環状ヘミケタールを形成し、かつR2aが、OHであるか、又はA1と一緒になって、環状エーテル基を形成し、かつR2aが、Hである)
の糖基であり;
S2は、式(d)
（化５）
2019515014.tif 000005
(式中、
R11は:
(i)Hであるか;
(ii)R12及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14のうちの一方は、C1-6アルキルであり、かつ他方は、H、G1、G2、G3、G4、G5、又はRpであるか、又はR13及びR14は、それらが結合した窒素原子と共に:
a.飽和又は不飽和であり、かつO、S、及びNから選択される0個又は1個の追加のヘテロ原子を含有する;かつ/又は
b.非置換であるか、C1-5アルカノイル;C1-6アルキル(ここで、アルキルは、中断されていないか、又は-O-、-S-、及び-N(R18)-から選択される1〜3個の二価のラジカル基によって中断されており、かつ/又はC1-6アルキルは、非置換であるか、OH、NH2、非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、及びC1-4ヒドロキシアルキルから選択される基によって置換されている、2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環、及び非置換であるか、又はC1-4アルキル、ハロゲン、NH2、OH、SH、C1-6アルコキシ、C1-4ヒドロキシアルキル;及びC1-4ジアルキルアミノから選択される基によって置換されているC3-7シクロアルキルから選択される1〜2個の基によって置換されている)から選択される1〜2個の基によって置換されている
2〜6個の炭素原子を含む非芳香族複素環を形成する)であり;
R12は:
(i)OHであるか、
(ii)R11及びそれらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト又はエポキシ基を形成するか;
(iii)-OC(=O)Y3(式中、Y3は、H、G1、G2、G3、G4、又はG5である)であるか;又は
(iv)ORpである)
の糖基であり、
RNは、水素、G1(好ましくは、CH3)、G2、G3、G4、G5、Rp、又はR15(式中、R15は、-C1-4アルキル-G、-C(=O)G、-C(=O)NH-C0-4アルキル-G(式中、Gは、G1、G2、G3、G4、又はG5である)である)であり;
Rpは、保護基である)
のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物。
（態様２）
式(I)の化合物が、式(I-ii)
（化６）
2019515014.tif 000006
(式中、
X1p、X2p、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a及びR2bは、態様1において上で定義した通りである)
によって表される、態様1記載の化合物。
（態様３）
X1pが、
（化７）
2019515014.tif 000007
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、又は-CH2OHである、態様1記載の化合物。
（態様４）
X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2である、態様1記載の化合物。
（態様５）
X1pが、
（化８）
2019515014.tif 000008
又は-C(=O)OHである、態様1記載の化合物。
（態様６）
X2pが、水素である、態様1〜5のいずれか1項記載の化合物。
（態様７）
X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2である、態様1〜5のいずれか1項記載の化合物。
（態様８）
(a)X2pが、水素であり、X1pが、
（化９）
2019515014.tif 000009
-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
（化１０）
2019515014.tif 000010
である、態様1又は2記載の化合物。
（態様９）
(a)X2pが、水素であり、X1pが、-C(=O)NH2、-C(=S)NH2、-C(=O)NHNH2、-CH2NH2、-CH2OH、-C(=O)H、-CN、又は-NH2であるか;又は
(b)X2pが、-C(=S)NH2又は-C(=O)NH2であり、X1pが、-C(=O)OHであるか;又は
(c)X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、かつX1pが、
（化１１）
2019515014.tif 000011
である、態様1又は2記載の化合物。
（態様１０）
式(II-X):
（化１２）
2019515014.tif 000012
(式中、
A1は、-OC1-6アルキル、-OC2-6アルケニル、-OC2-6アルキニル、又はORpであり;
B1及びB2は、独立して、H、C1-6アルキル、又はハロゲンであり;
R1は、OH、-OC1-6アルキル、又はORpであり;
R2aは、OH、H、-OC1-6アルキル、又はORpであり、但し、R1及びR2aが、同時にOHであることはなく;
R2bは、Hであり;
Z1、Z2、A2、Rp及びRNは、態様1において式(I)に対して定義した通りである)
の化合物、又はその塩もしくは溶媒和物。
（態様１１）
式(II-X)の化合物が、式(II-ii)
（化１３）
2019515014.tif 000013
(式中、RN、Z1、Z2、A1、R1、R2a及びR2bは、態様10において上で定義した通りである)
によって表される、態様10記載の化合物。
（態様１２）
RNが、C1-6アルキル(好適には、CH3)であり;Z1及びZ2が、双方とも水素であり;R2bが、Hであり;A1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり;かつR1及びR2aが:(i)R1が、OHであり、かつR2aが、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)である;(ii)R1が、-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であり、かつR2aが、OHである;及び(iii)R1及びR2aが、双方とも-OC1-6アルキル(好適には、OCH3)であるから選択される、態様10又は11記載の化合物。
（態様１３）
Z1及びZ2が、双方とも水素である、態様1〜12のいずれか1項記載の化合物。
（態様１４）
Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する、態様1〜12のいずれか1項記載の化合物。
（態様１５）
式(III)
（化１４）
2019515014.tif 000014
(式中、
A1、A2、B1、B2、R1、R2a、R2b、RN及びRpは、態様1において式(I)に対して定義した通りであり;
Zは、-NRNCH2-、-NHC(=O)-、又は-OC(=O)-(これらの基の左側の原子価結合は、X2に結合し、右側の原子価結合は、C/8炭素原子に結合する)であり、但し、Zが、-NHC(=O)-又は-OC(=O)-である場合には、B1は、OC1-6アルキルである;
X1は、結合、-C(=O)NRX-、-NHC(=O)-、-NRu-、-CH2NRu-、-CH2O-、-C(=O)-、又は-C(=O)O-(これらの基の左側の原子価結合は、C/2炭素原子に結合し、右側の原子価結合は、Wに結合する)であり;(式中、
Ruは、H又はC1-6アルキルであり、
RXは、H、RZ、又は-CH(RY)-C(=O)NHRZであり;
RYは、H、C1-6アルキル又はフェニルであり;かつ
RZは、C1-6アルキル、C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
X2は、結合、-C(=O)-、又は-CH2-であり;
Wは、-W1-(CH2)m1-W2-(CH2)m2-W3-(W1の左側の原子価結合は、X1に結合し、W3の右側の原子価結合は、X2に結合する)(式中:
m1は、0、1、2、又は3であり;
m2は、0、1、2、又は3であり;
W1、W2、及びW3は:
(i)W1、W2、及びW3のうちの1個、2個、又は0個が、存在せず、かつW1、W2、及びW3のうちの残りが、独立して:
a.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又はC0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のシクロアルキル;
b.OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のシクロアルケニル;
c.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含む3〜7員のヘテロシクロアルキルであって、ヘテロシクロアルキルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、-O-C0-6アルキル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記3〜7員のヘテロシクロアルキル;
d.独立してN、O、及びSから選択される1つ又は2つのヘテロ原子、及び1つ又は2つの二重結合を含む4〜7員のヘテロシクロアルケニルであって、ヘテロシクロアルケニルが、OH、ハロゲン、CN、NH2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)OH、及び-C(=O)NH2から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記4〜7員のヘテロシクロアルケニル;
e.ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい6員のアリール;
f.独立してN、O、及びSから選択される2つ又は3つのヘテロ原子を含む5〜6員のヘテロアリールであって、ヘテロアリールが、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい、前記5〜6員のヘテロアリール;
g.-C(RW1a)(RW2a)-(式中、RW1aは、水素であり、かつRW2aは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロゲン、OH、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキルSC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルC(=O)NH2、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキル-NH(C1-6アルキル)、-C1-6アルキル-N(C1-6アルキル)2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-NHC(=O)C2-6アルケニル、-C1-6アルキル-NHC(=O)-C0-4アルキル-ヘテロアリール、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C2-6アルケニル、-C1-6アルキルNHSO2シクロアルキル、-C0-6アルキル-アリール、-C2-6アルケニル-アリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C2-6アルケニル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、-NHC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキルNHSO2C1-6アルキル、及び-C1-6アルキル-NH(C=NH)NHRg(式中、Rgは、H、アミノ保護基、-C0-6アルキル-アリール、-OC0-6アルキルアリール、-C0-6アルキル-ヘテロアリール、-C0-6アルキル-シクロアルキル、又は-C0-6アルキル-ヘテロシクロアルキル(ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキルは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい));
h.-C(RW1b)(RW2b)-基(式中、RW1b及びRW2bは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.ハロゲン、CN、ケト(=O)、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-OC(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい3〜7員のスピロシクロアルキル基;又は
ii.3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基であって、ヘテロシクロアルキル基が、O、S、及びNから選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよい、前記3〜7員のスピロヘテロシクロアルキル基
を形成する)、
i.-N(RWn)-(式中、RWnは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-C1-6アルキルOC1-6アルキル、-C1-6アルキル-C(=O)OH、-C1-6アルキル-C(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキルOC(=O)C1-6アルキル、-C1-6アルキル-NH2、-C1-6アルキルNHC(=O)OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-アリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である);
j.-C(RW1c)(RW2c)-基(式中、RW1c及びRW2cは、それらが結合した炭素原子と一緒になって:
i.>C=C-アリール、又は
ii.>C=C-ヘテロアリール
(式中、アリール及びヘテロアリールは、互いに独立して、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)
を形成する);
k.[-NHCH(Rt)C(=O)-]t1又は
（化１５）
2019515014.tif 000015
基(式中:
t1及びt2は、独立して、1〜5であり、
ta及びtbは、独立して、0〜3であり、但し、ta及びtbの和は、2〜6であり、
Rtは、H、C1-6アルキル、-C(=O)C1-6アルキル、-C(=O)OC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-OH、-C1-6アルキル-OC1-6アルキル、-C1-6アルキル-SC1-6アルキル、CN、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-C0-6アルキル-アリール、又は-C0-6アルキル-ヘテロアリール(ここで、アリール及びヘテロアリールは、単環式又は二環式であってよく、かつそれぞれが、ハロゲン、CN、OH、NO2、OC1-6アルキル、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-(C=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)から選択される天然アミノ酸の残基である);
m.-NHC(RW1d)(RW2d)C(RW1e)(RW2e)-NHC(=O)-基(式中、RW1d及びRW1eは水素であり、かつRW2d及びRW2eは、互いに独立して、C0-4アルキルアリール(ここで、アリールは、ハロゲン、CN、OH、NO2、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、ハロC1-6アルキル、-OC1-6アルキル、ハロC1-6アルキルオキシ、-C1-6アルキル-OH、NH2、N-(C1-6-アルキル)アミノ、N,N-ジ(C1-6アルキル)アミノ、-C(=O)C1-6アルキル、-O(C=O)C1-6アルキル、-C(=O)OH、-C(=O)OC1-6アルキル、-C(=O)NHC1-6アルキル、及び-NHC(=O)C1-6アルキルから独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されていてもよい)である)
から選択されるか;
(ii)W1及びW3が、(i-a)〜(i-l)から選択され、W2が、-CH=CH-、-CH(OH)CH(OH)-、-CH=CH-CH(OH)-、又は-CH=CH-CH=CH-であり、X2が、-C(=O)-又は-CH2-であり、X1が、-C(=O)NH-又は-C(=O)O-であるか;
(iii)W1が、-CH=CH-であり、X1が、結合であり、かつW2及びW3が、独立して、(i-a)〜(i-l)から選択されるか;
(iv)W2が、>C(=O)又は-C(=O)NH-であり、かつW1及びW3が、独立して(i-a)〜(i-l)から選択され、但し、W1が、存在しない場合には、m1が、0となることはできないか;又は
(v)全て存在しない)
のマクロライドベースの大環状化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、及びプロドラッグ。
（態様１６）
RNが、C1-6アルキル(好ましくは、CH3)又は水素である、態様1〜11及び13〜15のいずれか1項記載の化合物。
（態様１７）
A1が、OH又は-OC1-6アルキル(好ましくはOCH3)である、態様1〜9及び13〜16のいずれか1項記載の化合物。
（態様１８）
R1が、S1又はOHである、態様1〜9及び13〜17のいずれか1項記載の化合物。
（態様１９）
R2aが、S2、OH、又は-OC(=O)Y1(式中、S2及びY1は、上記態様1において定義された通りである)である、態様1〜9及び13〜18のいずれか1項記載の化合物。
（態様２０）
R2bが、Hである、態様1〜9及び13〜19のいずれか1項記載の化合物。
（態様２１）
B1及びB2が、独立して、H又はC1-6アルキル(好適には、H又はCH3)である、態様1、3〜10及び13〜20のいずれか1項記載の化合物。
（態様２２）
S1が、式
（化１６）
2019515014.tif 000016
(式中、R3、R8、d、及びR10は、上記態様1において定義された通りである)
の糖基である、態様1〜9及び13〜21のいずれか1項記載の化合物。
（態様２３）
R3が、OH、H、又は-O-L1-G基であり、R10が、C1-6アルキルであり、かつL1、G、及びdが、上記態様1において定義された通りである、態様22記載の化合物。
（態様２４）
S2が、式
（化１７）
2019515014.tif 000017
の糖基であり、かつR11及びR12が、上記態様1において定義された通りである、態様1〜9及び13〜23のいずれか1項記載の化合物。
（態様２５）
(i)R11が、Hであり、かつR12が、OHであるか;又は
(ii)R11及びR12のうちの一方が、OHであり、かつ他方が、-CH2N(R13)R14(式中、R13及びR14は、上記態様1において定義された通りである)である、態様24記載の化合物。
（態様２６）
(i)R13及びR14のうちの一方が、C1-6アルキル(好適には、メチル又はエチル)であり、かつ他方が、H又はC1-6アルキル(好適には、メチル又はエチル)であるか;又は
(ii)R13及びR14が、それらが結合した窒素と一緒になって、複素環(好適には、モルホリニル)を形成する、態様25記載の化合物。
（態様２７）
態様1において定義される式(I)のセコ(開環)マクロライド化合物、又はその塩もしくは溶媒和物の調製のためのプロセスであって、以下の工程:
(a)式(II)
（化１８）
2019515014.tif 000018
(式中、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNは、上記式(I)に対して定義した通りである)
の9a-アザ-9a-ホモエリスロマイシン化合物を、適当な酸化的切断反応物質(好適には、四酢酸鉛又は過ヨウ素酸ナトリウムのような過ヨウ素酸塩)と、適当な溶媒又は溶媒の混合物中で反応させて:
（化１９）
2019515014.tif 000019
(i)Z1及びZ2が、双方とも水素である式(II)の化合物から出発した場合に、X1pが、
（化２０）
2019515014.tif 000020
であり、X2pが、水素であり、Z1及びZ2が、双方とも水素であり、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-A)のセコマクロライド化合物を得るか、又は
(ii)Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する式(II)の化合物から出発した場合に、X1pが、
（化２１）
2019515014.tif 000021
であり、X2pが、-CH(CH3)C(=O)Hであり、Z1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成し、RNが、水素であり、A1が、-OC1-6アルキルであり、A2、R1、R2a、R2b、B1及びB2が、式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-A)のセコマクロライド化合物を得る工程;
(b)工程(a)で得られた、X1pが、
（化２２）
2019515014.tif 000022
である式(I-A)の化合物を加水分解して、X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-B)の化合物を得て;かつ任意に、X1pが、-C(=O)OHであり、X2pが、水素であり、RNが、水素であり、かつZ1及びZ2が、それらが結合した炭素原子と一緒になって、ケト基を形成する、式(I-B)の化合物を、さらなる加水分解条件にさらして、A1、A2、B1、B2、R1、R2a及びR2bが、式(I)に対して定義した通りである、式(XC)のジカルボン酸を得る工程;又は
（化２３）
2019515014.tif 000023
(c)工程(a)で得られた、X1pが、
（化２４）
2019515014.tif 000024
であり、X2pが、水素である、式(IA)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素である、式(I-B)の化合物を、塩基及びカップリング剤の存在下でアンモニウム塩とか、又は有機溶媒中でアンモニアとか、又は水酸化アンモニアと反応させて、X1pが、-C(=O)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-C)の化合物を得る工程;又は
（化２５）
2019515014.tif 000025
(d)工程(c)で得られた、X1pが、-C(=O)NH2であり、かつX2pが、水素である、式(I-B)のアミド化合物を、適切な還元剤(例えば、LiAlH4、NaBH4、LiEt3BH、又はボラン-THF)を用いて、X1pが、-CH2NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-D)の化合物へと還元する工程;又は
（化２６）
2019515014.tif 000026
(e)工程(a)で得られた、X1pが、
（化２７）
2019515014.tif 000027
である式(I-A)の化合物を、適当な溶媒中でヒドラジン水和物と反応させて、X1pが、-C(=O)-NH-NH2基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-E)の化合物を得る工程;又は
（化２８）
2019515014.tif 000028
(f)工程(a)で得られた、X1pが、
（化２９）
2019515014.tif 000029
である式(I-A)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHである式(I-B)の化合物を、チオカルボニルジイミダゾールと反応させ、加アンモニア分解反応条件をそれに続ける(但し、式(I-A)の化合物から出発する場合には、C/1-ケトエステル加水分解工程(b)を、加アンモニア分解の前に通常行う)か、又はその代わりに、チオシアネート又はイソチオシアネートと反応させて、X1pが、-C(=O)OH基であり、X2pが、-C(=S)NH2基であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-FA)の化合物を得る工程;又は
（化３０）
2019515014.tif 000030
(g)工程(a)で得られた、X1pが、
（化３１）
2019515014.tif 000031
である式(I-A)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHである式(I-B)の化合物を、カルボニルジイミダゾールと反応させ、加アンモニア分解反応条件をそれに続ける(但し、式(I-A)の化合物から出発する場合には、C/1-ケトエステル加水分解工程(b)を、加アンモニア分解の前に通常行う)か、又はその代わりにアルカリ金属シアネート又はイソシアネートと反応させて、X1pが、-C(=O)OH基であり、X2pが、-C(=O)NH2基であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-FB)の化合物を得る工程;又は
（化３２）
2019515014.tif 000032
(h)工程(a)で得られた、X1pが、
（化３３）
2019515014.tif 000033
である式(I-A)の化合物、又は工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHである式(I-B)の化合物を、標準的なカルボン酸還元条件にさらして、X1pが、-CH2OH基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-KA-a)の化合物を得る工程;又は
（化３４）
2019515014.tif 000034
(i)工程(h)で得られた、X1pが、-CH2OH基であり、かつX2pが、水素である、式(I-KA-a)の化合物を、標準的な酸化試薬と反応させて、X1pが、-C(=O)H基であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-KA)の化合物を得る工程;又は
（化３５）
2019515014.tif 000035
(j)工程(c)で得られた、X1pが、-C(=O)NH2基であり、かつX2pが、水素である、式(I-C)の化合物を、脱水反応(例えば、塩化チオニル、五酸化リン、塩化チオニル、五酸化リン、オキシ塩化リン、四塩化チタン、塩化ピバロイル、ジクロロりん酸エチル、塩化トリクロロアセチル、シラン/TBAF)させて、X1pが、-CNであり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-MN)の化合物を得る工程;又は
（化３６）
2019515014.tif 000036
(k)a.工程(c)で得られた、X1pが、-C(=O)NH2であり、かつX2pが、水素である、式(I-C)の化合物を、Lawesson試薬もしくはBellau試薬とか、又は単独又はヘキサメチルジシロキサンと組み合わせたP4S10と反応させるか、又はその代わりに
b.工程(j)で得られた、X1pが、-CNであり、かつX2pが、水素である、式(I-MN)の化合物を、高圧下の水硫化アルカリ金属又は硫化アンモニウム、リンデカスルフィド、チオ酸、Lewis酸又はベンジルアミン又は水素化カルシウムと組み合わせたチオ酢酸、チオアセトアミド、DowexSH、O-ジアルキルジチオホスフェート、12ジフェニルホスフィノジチオ酸、ナトリウムトリメチルシランチオラート、硫化水素ナトリウム水和物及びジエチルアミン塩酸塩、硫化水素ナトリウム水和物及び塩化マグネシウム六水和物、並びに(P4S11)Na2を用いて反応させて、X1pが、-C(=S)NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-M)の化合物を得る工程;又は
（化３７）
2019515014.tif 000037
(l)a.工程(b)で得られた、X1pが、-C(=O)OHであり、かつX2pが、水素である、式(I-B)の化合物の、改良型クルチウス転位を行い、それに続き、カルバメート基の穏やかな酸性加水分解又は水素添加を行うか、又は
b.工程(a)で得られた、X1pが、
（化３８）
2019515014.tif 000038
であり、かつX2pが、水素である、式(I-A)の化合物の、改良型ロッセン転位を行い、それに続き、カルバメート基の穏やかな酸性加水分解又は水素添加を行って、X1pが、-NH2であり、X2pが、水素であり、Z1、Z2、A1、A2、R1、R2a、R2b、B1、B2及びRNが、上記式(I)に対して定義した通りである、式(I)のサブセットである、式(I-RE)の化合物を得る工程;及び
（化３９）
2019515014.tif 000039
(m)上記工程(a)〜工程(l)のいずれかの後に、必要とされる場合には、結果として得られた化合物に対して、以下の操作:
(i)保護基Rpの除去、
(ii)S2糖基及び/又はS1糖基の除去、
(iii)結果として得られた式(I)の化合物の、その塩又は溶媒和物への変換
のうちの1つ以上を行う工程
を含む、前記プロセス。
（態様２８）
態様15記載の式(III)の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグの調製のためのプロセスであって、以下の工程:
(a-1)式(I)の化合物の調製のための(a)〜(m)のプロセスの工程、及びそれに続く:
(b-1)工程(a-1)で得られた式(I)の化合物を、式X1m-Wm-X2m(式中、X1m及びX2mは、適当な反応性基もしくは脱離基、又は式(III)に対して上で定義されたようなX1及びX2に変換可能な基であり、かつWmは、W又はWに変換可能な適当な前駆体であり、ここで、Wは、上記式(III)に対して定義された通りである)の化合物と反応させる工程;
(c-1)工程(b-1)で得られた化合物を環化させ、かつその後、工程(a-1)〜工程(c-1)のいずれかの後に、必要とされる場合には、結果として得られた化合物に対して、以下の操作:
(i)保護基Rpの除去,
(ii)X1m、X2m、及びWmのX1、X2、及びWへの変換、
(iii)S2糖基及び/又はS1糖基の除去,
(iv)結果として得られた式(III)の化合物の、その医薬として許容し得る塩、溶媒和物、又はプロドラッグへの変換
のうちの1つ以上を行う工程
を含む、前記プロセス。
（態様２９）
医薬として許容し得る担体、及び医薬として有効な量の態様15記載の化合物を含む、医薬組成物。
（態様３０）
さらなる治療薬剤を含む、態様29記載の医薬組成物。
（態様３１）
医薬における使用のための、態様15記載の化合物又は態様29〜30のいずれか1項記載の医薬組成物。
（態様３２）
炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患から選択される疾患又は状態の予防及び/又は治療における使用のための、態様15記載の化合物又は態様29〜30のいずれか1項記載の医薬組成物。
（態様３３）
さらなる治療薬剤と組み合わせて投与される、態様32記載の使用のための化合物又は医薬組成物。
（態様３４）
炎症又は免疫応答を伴う状態及び/又は自己免疫疾患から選択される疾患又は状態の予防及び/又は治療のための方法であって、該治療又は予防を達成するのに十分な量の態様15記載の化合物又は態様29〜30のいずれか1項記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（態様３５）
前記化合物又は前記医薬組成物が、さらなる治療薬剤と組み合わせて投与される、態様34記載の方法。