【手続補正書】
【提出日】令和2年3月24日(2020.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
標的ｍＲＮＡに関連する下流タンパク質の発現をモジュレートして、該標的ｍＲＮＡによって引き起こされる疾患または障害を治療するための組成物であって、該標的ｍＲＮＡ中の核酸三方向ジャンクション（３ＷＪ）に結合する化合物を含み、該化合物が、式Ｉ：
【化７３】
2019523242.tif 000001
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
環Ａ、Ｂ、およびＣはそれぞれ独立して、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環であり、
各Ｙは独立してＣＲまたはＮであり、
各Ｒ１は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲ、または−Ｌ１−Ｒ６であり、
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲ、−Ｌ２−Ｒ６であるか、または、同じ炭素上の２つのＲ２基が必要に応じて一緒になって＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏ、もしくは＝Ｓを形成しており、
各Ｒ３は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲ、または−Ｌ３−Ｒ６であり、
各Ｒ６は独立して、水素、または、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒは独立して、水素、または、Ｃ１〜６の脂肪族基、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は独立して、共有結合またはＣ１〜８の二価の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、前記鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により必要に応じて置き換えられており、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、かつ
ｐは、０、１、２、３、または４である、組成物。
【請求項２】
環Ａがピリジルであり、環Ｂがフェニルであり、かつ環Ｃがフェニルである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記標的ｍＲＮＡが、エフェクターｍｉＲＮＡのＲＮＡの存在下で３ＷＪを形成し、かつ、前記式Ｉの化合物が、前記エフェクターＲＮＡと前記標的ｍＲＮＡとの間に形成されたトランス３ＷＪに結合する、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物が、前記標的ｍＲＮＡの部分の間に形成されたシス３ＷＪに結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
式ＸＸＸＩＩＩまたは式ＸＸＸＩＶ：
【化７４】
2019523242.tif 000002
の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｔ１は二価のテザー基であり、かつ
Ｒｍｏｄは、前記化合物が結合する標的ＲＮＡの２’−ＯＨ基と選択的に反応するＲＮＡ修飾部分である）。
【請求項６】
Ｒｍｏｄまたは任意の他の置換可能な水素に共有結合したクリック実行可能基をさらに含む、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項７】
前記クリック実行可能基がアジドである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒｍｏｄが、Ｎ−メチルイサト酸無水物、１−メチル−６−ニトロイサト酸無水物、または１−メチル−７−ニトロイサト酸無水物から選択される、請求項５または６に記載の化合物。
【請求項９】
前記疾患または障害が、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、または、ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ１７から選択される脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、脆弱性Ｘ症候群、筋強直性ジストロフィー（ＤＭ１または筋強直性ジストロフィー（dystrophia  myotonica））、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、ＳＣＡ８、ＳＣＡ１０、もしくはＳＣＡ１２から選択される脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、またはＣ９ＦＴＤ（筋萎縮性側索硬化症またはＡＬＳ）から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記疾患または障害が、ウイルス感染症、微生物感染症、または真菌感染症から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
発明の要旨
本発明は、薬物様小分子による、例えばＲＮＡまたはＤＮＡといった核酸分子のレベルおよび／または活性のモジュレーションのための化合物、およびその使用方法を提供する。本発明はまた、３ＷＪを形成する可能性があるまたは開示した化合物の存在下で３ＷＪを形成する可能性があるシスまたはトランスの配列相補性について核酸配列をスクリーニングする方法も提供する。さらには、本発明は、３ＷＪへの結合について小分子をスクリーニングする方法を提供する。本発明は、これらの構造を同定し、かつ細胞および動物においてそれらに選択的に結合して３ＷＪを安定化させる小分子をスクリーニングすることによって、３ＷＪの形成を利用する。３ＷＪを安定化させることによって、該小分子は核酸の安定性または活性をモジュレートすることができる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
標的ｍＲＮＡに関連する下流タンパク質の発現をモジュレートして、該標的ｍＲＮＡによって引き起こされる疾患または障害を治療する方法であって、該標的ｍＲＮＡ中の核酸三方向ジャンクション（３ＷＪ）に結合する化合物と該標的ｍＲＮＡを接触させるステップを含み、該化合物が、式Ｉ：
【化７３】
2019523242.tif 000003
の化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
環Ａ、Ｂ、およびＣはそれぞれ独立して、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環であり、
各Ｙは独立してＣＲまたはＮであり、
各Ｒ１は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲ、または−Ｌ１−Ｒ６であり、
各Ｒ２は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲ、−Ｌ２−Ｒ６であるか、または、同じ炭素上の２つのＲ２基が必要に応じて一緒になって＝ＮＲ６、＝ＮＯＲ６、＝Ｏ、もしくは＝Ｓを形成しており、
各Ｒ３は独立して、−Ｒ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ、−Ｎ（Ｒ）２、−ＮＯ２、−Ｎ３、−ＳＲ、または−Ｌ３−Ｒ６であり、
各Ｒ６は独立して、水素、または、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、もしくは６つのハロゲンにより必要に応じて置換されているＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒは独立して、水素、または、Ｃ１〜６の脂肪族基、３〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和もしくは部分不飽和の単環式複素環式環、独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式芳香族複素環、または独立して窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式芳香族複素環から選択される必要に応じて置換されている基であり、
各Ｌ１、Ｌ２、およびＬ３は独立して、共有結合またはＣ１〜８の二価の直鎖もしくは分岐鎖の炭化水素鎖であり、前記鎖の１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｏ）Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＳＯ２−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）−、−（Ｒ）ＮＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）−、または−Ｃｙ−により必要に応じて置き換えられており、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、かつ
ｐは、０、１、２、３、または４である、方法。
（項目２）
環Ａがピリジルであり、環Ｂがフェニルであり、かつ環Ｃがフェニルである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記標的ｍＲＮＡが、エフェクターｍｉＲＮＡのＲＮＡの存在下で３ＷＪを形成し、かつ、前記式Ｉの化合物が、前記エフェクターＲＮＡと前記標的ｍＲＮＡとの間に形成されたトランス３ＷＪに結合する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記式Ｉの化合物が、前記標的ｍＲＮＡの部分の間に形成されたシス３ＷＪに結合する、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
式ＸＸＸＩＩＩまたは式ＸＸＸＩＶ：
【化７４】
2019523242.tif 000004
の化合物または薬学的に許容されるその塩（式中、
Ｔ１は二価のテザー基であり、かつ
Ｒｍｏｄは、前記化合物が結合する標的ＲＮＡの２’−ＯＨ基と選択的に反応するＲＮＡ修飾部分である）。
（項目６）
Ｒｍｏｄまたは任意の他の置換可能な水素に共有結合したクリック実行可能基をさらに含む、項目５に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目７）
前記クリック実行可能基がアジドである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｒｍｏｄが、Ｎ−メチルイサト酸無水物、１−メチル−６−ニトロイサト酸無水物、または１−メチル−７−ニトロイサト酸無水物から選択される、項目５または６に記載の化合物。
（項目９）
前記疾患または障害が、ハンチントン病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、または、ＳＣＡ１、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ１７から選択される脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、脆弱性Ｘ症候群、筋強直性ジストロフィー（ＤＭ１または筋強直性ジストロフィー（dystrophia  myotonica））、フリードライヒ運動失調症（ＦＲＤＡ）、ＳＣＡ８、ＳＣＡ１０、もしく
はＳＣＡ１２から選択される脊髄小脳失調症（ＳＣＡ）、またはＣ９ＦＴＤ（筋萎縮性側索硬化症またはＡＬＳ）から選択される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記疾患または障害が、ウイルス感染症、微生物感染症、または真菌感染症から選択される、項目１〜４のいずれか一項に記載の方法。