【手続補正書】
【提出日】令和2年4月20日(2020.4.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍から得られたDNAサンプルを特徴付ける方法であって、
サンプルにおける塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及びインデルシグネチャの複数の存在又は不在、及びサンプルについてのコピー数プロファイルを決定するステップ;
塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及びインデルシグネチャの前記複数の存在又は不在、及びサンプルについてのコピー数プロファイルから、確率的スコアを生成するステップ; 及び
前記確率的スコアに基づいて、前記サンプルが、相同組換え(HR)欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを同定するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
腫瘍由来のDNAサンプルを特徴付ける方法であって、
次のステップの2つ以上又は3つ以上を実施するステップ:
a)サンプルにおける少なくとも1つの塩基置換シグネチャの存在又は不在を決定するステップ
b)サンプルにおける少なくとも1つの再編成シグネチャの存在又は不在を決定するステップ
c)サンプルにおける少なくとも1つのインデルシグネチャの存在又は不在を決定するステップ; 及び
d)サンプルについてのコピー数プロファイルを決定するステップ;
上記決定から、確率的スコアを生成するステップ; 及び
前記確率的スコアに基づいて、前記サンプルが、相同組換え(HR)欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを同定するステップ
を含む、方法。
【請求項３】
方法が、そのサンプルにおける少なくとも１つの塩基置換シグネチャ、少なくとも１つの再編成シグネチャ、少なくとも１つのインデルシグネチャの存在又は不在、及び、そのサンプルについてのコピー数プロファイルを決定することを含む、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
少なくとも１つの塩基置換シグネチャの存在若しくは不在を決定することが、複数の塩基置換シグネチャの存在若しくは不在を決定することを含み、複数の塩基置換シグネチャが、塩基置換シグネチャ3及び塩基置換シグネチャ8を含む、及び／又は
少なくとも１つの再編成シグネチャの存在若しくは不在を決定することが、複数の再編成シグネチャの存在若しくは不在を決定することを含み、複数の再編成シグネチャが、再編成シグネチャ5及び再編成シグネチャ3を含む、及び／又は
少なくとも１つのインデルシグネチャの存在若しくは不在を決定することが、複数のインデルシグネチャの存在若しくは不在を決定することを含み、複数のインデルシグネチャが、マイクロホモロジー媒介インデルを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
複数の塩基置換シグネチャ、複数の再編成シグネチャ、及び複数のインデルシグネチャが、塩基置換シグネチャ3、塩基置換シグネチャ8、再編成シグネチャ5、及び再編成シグネチャ3、並びにマイクロホモロジー媒介インデルからなり、
場合により、確率的スコアが、マイクロホロジー媒介インデル、塩基置換シグネチャ3、再編成シグネチャ5、HRDコピー数ベースの指数、再編成シグネチャ3、及び塩基置換シグネチャ8の優先順位(最大が最初)で因子に重みを与える重み付きスコアである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
コピー数プロファイルが、HRDコピー数ベースの指数を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記サンプルにおける体細胞変異をカタログ化して、そのサンプルについての変異カタログを生成するステップをさらに含み、前記塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及び/又はインデルシグネチャの存在又は不在は、前記変異カタログから導き出され、
場合により、存在すると決定された塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及び/又はインデルシグネチャのそれぞれに帰属させることのできる、変異カタログにおける変異の数を決定するステップをさらに含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
確率的スコアを生成するステップが、以下の下位ステップ:
シグネチャのそれぞれに帰属された変異の数を対数変換するステップ;
各シグネチャに対する変異の対数変換された数及びコピー数プロファイルを標準化するステップ; 及び
前記標準化された値のそれぞれを、腫瘍にHR欠損を引き起こすその値に関連するシグネチャ又はプロファイルの可能性を表す所定の重み付け因子によって重み付けするステップを含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
確率的スコアが、
【数１】
2019521412.tif 000001
として生成され、
式中、
Ciは、i番目のサンプルの状態をコードする変数であり、
β0は、切片の重みであり、
2019521412.tif 000002
は、i番目のサンプルの特性をコードするベクトルであり、及び
βは、重みのベクトルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
同定するステップが、前記スコアを所定の閾値と比較し、前記比較に基づいて前記同定を行うことを含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
コンピュータ上で実行されると、
腫瘍から得られたDNAサンプルにおける塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及びインデルシグネチャの複数の存在又は不在を決定し、及びサンプルについてのコピー数プロファイルを決定するステップ;
サンプルにおける塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及びインデルシグネチャの複数の存在又は不在、及びサンプルについてのコピー数プロファイルから、確率的スコアを生成するステップ; 及び
前記確率的スコアに基づいて、前記サンプルが、相同組換え(HR)欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを同定するステップ
を実施するコンピュータプログラムを格納した非一時的メモリを含有するコンピュータプログラム製品。
【請求項１２】
コンピュータ上で実行されると、
次のステップの2つ以上、又は3つ以上を実施するステップ:
a)サンプルにおける少なくとも1つの塩基置換シグネチャの存在又は不在を決定するステップ
b)サンプルにおける少なくとも1つの再編成シグネチャの存在又は不在を決定するステップ
c)サンプルにおける少なくとも1つのインデルシグネチャの存在又は不在を決定するステップ; 及び
d)サンプルについてのコピー数プロファイルを決定するステップ;
上記決定から、確率的スコアを生成するステップ; 及び
前記確率的スコアに基づいて、前記サンプルが、相同組換え(HR)欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを同定するステップ
を実施するコンピュータプログラムを格納した非一時的メモリを含有するコンピュータプログラム製品。
【請求項１３】
決定ステップの実行が、そのサンプルにおける少なくとも１つの塩基置換シグネチャ、少なくとも１つの再編成シグネチャ、少なくとも１つのインデルシグネチャの存在又は不在、及び、そのサンプルについてのコピー数プロファイルを決定することを含む、請求項１１又は請求項１２に記載のコンピュータプログラム製品。
【請求項１４】
プロセッサを有するコンピュータであって、該プロセッサが、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法を実行するよう構成されている、プロセッサを有するコンピュータ。
【請求項１５】
がんを有する患者が、DNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤に応答する可能性が高いかどうかを予測する方法であって、該方法は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法を用いて、患者における腫瘍から得られたサンプルを、相同組換え(HR)欠損である高い又は低い可能性を有すると特徴付けるステップを含み、サンプルが、HR欠損である高い可能性を有すると特徴付けられる場合、患者は、DNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤に応答する可能性が高く、
場合により前記薬剤は、PARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンである、方法。
【請求項１６】
DNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤を用いた治療についてがんを有する患者を選択する方法であって、該方法は、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法を用いて、患者における腫瘍から得られたサンプルを、相同組換え(HR)欠損である高い又は低い可能性を有すると特徴付けるステップ、及びサンプルが、HR欠損である高い可能性を有すると特徴付けられる場合、DNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤を用いた治療について患者を選択するステップを含み、
場合により前記薬剤は、PARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンである、方法。
【請求項１７】
DNAサンプルが得られた患者におけるがんの治療方法に使用するためのDNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤であって、該DNAサンプルは、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法によって、HR欠損である高い可能性を有すると特徴付けられたものであり、
場合により前記薬剤は、PARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンである、薬剤。
【請求項１８】
患者におけるがんの治療方法に使用するためのDNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤であって、該方法は、
(i)請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法を用いて、前記患者から得られたDNAサンプルが、HR欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを決定するステップ; 及び
(ii)DNAサンプルが、HR欠損である高い可能性を有すると決定される場合、患者にDNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤を投与するステップ
を含み、
場合により前記薬剤は、PARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンである、薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
上記の参考文献の全ては、参照により本明細書に組み込まれる。   
本開示は以下の実施形態を包含する。   
[１]  腫瘍から得られたDNAサンプルを特徴付ける方法であって、
サンプルにおける塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及びインデルシグネチャの複数の存在又は不在、及びサンプルについてのコピー数プロファイルを決定するステップ;
塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及びインデルシグネチャの前記複数の存在又は不在、及びサンプルについてのコピー数プロファイルから、確率的スコアを生成するステップ; 及び
前記確率的スコアに基づいて、前記サンプルが、相同組換え(HR)欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを同定するステップ
を含む、方法。
[２]  腫瘍由来のDNAサンプルを特徴付ける方法であって、
次のステップの2つ以上を実施するステップ:
a)サンプルにおける少なくとも1つの塩基置換シグネチャの存在又は不在を決定するステップ
b)サンプルにおける少なくとも1つの再編成シグネチャの存在又は不在を決定するステップ
c)サンプルにおける少なくとも1つのインデルシグネチャの存在又は不在を決定するステップ; 及び
d)サンプルについてのコピー数プロファイルを決定するステップ;
上記決定から、確率的スコアを生成するステップ; 及び
前記確率的スコアに基づいて、前記サンプルが、相同組換え(HR)欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを同定するステップ
を含む、方法。
[３]  3つ以上の決定ステップが実施される、実施形態１に記載の方法。
[４]  複数の塩基置換シグネチャが、塩基置換シグネチャ3及び塩基置換シグネチャ8を含む、実施形態１〜３のいずれかに記載の方法。
[５]  複数の再編成シグネチャが、再編成シグネチャ5及び再編成シグネチャ3を含む、実施形態１〜４のいずれかに記載の方法。
[６]  複数のインデルシグネチャが、マイクロホモロジー媒介インデルを含む、実施形態１〜５のいずれかに記載の方法。
[７]  コピー数プロファイルが、HRDコピー数ベースの指数を含む、実施形態１〜６のいずれかに記載の方法。
[８]  複数の塩基置換シグネチャ、複数の再編成シグネチャ、及び複数のインデルシグネチャが、塩基置換シグネチャ3、塩基置換シグネチャ8、再編成シグネチャ5、及び再編成シグネチャ3、並びにマイクロホモロジー媒介インデルからなる、実施形態１に記載の方法。
[９]  確率的スコアが、マイクロホロジー媒介インデル、塩基置換シグネチャ3、再編成シグネチャ5、HRDコピー数ベースの指数、再編成シグネチャ3、及び塩基置換シグネチャ8の優先順位(最大が最初)で因子に重みを与える重み付きスコアである、実施形態８に記載の方法。
[１０]  前記サンプルにおける体細胞変異をカタログ化して、そのサンプルについての変異カタログを生成するステップをさらに含み、前記塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及び/又はインデルシグネチャの存在又は不在は、前記変異カタログから導き出される、実施形態１〜９のいずれかに記載の方法。
[１１]  存在すると決定された塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及び/又はインデルシグネチャのそれぞれに帰属させることのできる、変異カタログにおける変異の数を決定するステップをさらに含む、実施形態１０に記載の方法。
[１２]  確率的スコアを生成するステップが、以下の下位ステップ:
シグネチャのそれぞれに帰属された変異の数を対数変換するステップ;
各シグネチャに対する変異の対数変換された数及びコピー数プロファイルを標準化するステップ; 及び
前記標準化された値のそれぞれを、腫瘍にHR欠損を引き起こすその値に関連するシグネチャ又はプロファイルの可能性を表す所定の重み付け因子によって重み付けするステップを含む、実施形態１１に記載の方法。
[１３]  確率的スコアが、
[数１]
2019521412.tif 000003
として生成され、
式中、
Ciは、i番目のサンプルの状態をコードする変数であり、
β0は、切片の重みであり、
2019521412.tif 000004
は、i番目のサンプルの特性をコードするベクトルであり、及び
βは、重みのベクトルである、実施形態１２に記載の方法。   
[１４]  同定するステップが、前記スコアを所定の閾値と比較し、前記比較に基づいて前記同定を行うことを含む、実施形態１〜１３のいずれかに記載の方法。   
[１５]  コンピュータ上で実行されると、
腫瘍から得られたDNAサンプルにおける塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及びインデルシグネチャの複数の存在又は不在を決定し、及びサンプルについてのコピー数プロファイルを決定するステップ;
サンプルにおける塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及びインデルシグネチャの複数の存在又は不在、及びサンプルについてのコピー数プロファイルから、確率的スコアを生成するステップ; 及び
前記確率的スコアに基づいて、前記サンプルが、相同組換え(HR)欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを同定するステップ
を実施するコンピュータプログラムを格納した非一時的メモリを含有するコンピュータプログラム製品。   
[１６]  コンピュータ上で実行されると、
次のステップの2つ以上を実施するステップ:
a)サンプルにおける少なくとも1つの塩基置換シグネチャの存在又は不在を決定するステップ
b)サンプルにおける少なくとも1つの再編成シグネチャの存在又は不在を決定するステップ
c)サンプルにおける少なくとも1つのインデルシグネチャの存在又は不在を決定するステップ; 及び
d)サンプルについてのコピー数プロファイルを決定するステップ;
上記決定から、確率的スコアを生成するステップ; 及び
前記確率的スコアに基づいて、前記サンプルが、相同組換え(HR)欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを同定するステップ
を実施するコンピュータプログラムを格納した非一時的メモリを含有するコンピュータプログラム製品。   
[１７]  3つ以上の決定ステップが実施される、実施形態１６に記載のコンピュータプログラム製品。   
[１８]  プロセッサを有するコンピュータであって、該プロセッサは、
腫瘍から得られたDNAサンプルにおける塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及びインデルシグネチャの複数の存在又は不在を決定し、及びサンプルについてのコピー数プロファイルを決定し;
サンプルにおける塩基置換シグネチャ、再編成シグネチャ、及びインデルシグネチャの複数の存在又は不在、及びサンプルについてのコピー数プロファイルから、確率的スコアを生成し;
前記確率的スコアに基づいて、前記サンプルが、相同組換え(HR)欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを同定する
ように構成されている、コンピュータ。   
[１９]  プロセッサを有するコンピュータであって、該プロセッサは、
次のステップの2つ以上を実施し:
a)サンプルにおける少なくとも1つの塩基置換シグネチャの存在又は不在を決定する    b)サンプルにおける少なくとも1つの再編成シグネチャの存在又は不在を決定する
c)サンプルにおける少なくとも1つのインデルシグネチャの存在又は不在を決定する; 及び
d)サンプルについてのコピー数プロファイルを決定する;
上記決定から、確率的スコアを生成し; 及び
前記確率的スコアに基づいて、前記サンプルが、相同組換え(HR)欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを同定する
ように構成されている、コンピュータ。   
[２０]  がんを有する患者が、PARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンに応答する可能性が高いかどうかを予測する方法であって、該方法は、実施形態１〜１４のいずれかに記載の方法を用いて、患者における腫瘍から得られたサンプルを、相同組換え(HR)欠損である高い又は低い可能性を有すると特徴付けるステップを含み、サンプルが、HR欠損である高い可能性を有すると特徴付けられる場合、患者は、PARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンに応答する可能性が高い、方法。   
[２１]  PARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンを用いた治療についてがんを有する患者を選択する方法であって、該方法は、実施形態１〜１４のいずれかに記載の方法を用いて、患者における腫瘍から得られたサンプルを、相同組換え(HR)欠損である高い又は低い可能性を有すると特徴付けるステップ、及びサンプルが、HR欠損である高い可能性を有すると特徴付けられる場合、PARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンを用いた治療について患者を選択するステップを含む、方法。   
[２２]  DNAサンプルが得られた患者におけるがんの治療方法に使用するためのPARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンであって、DNAサンプルは、実施形態１〜１４のいずれかに記載の方法によってHR欠損である高い可能性を有すると特徴付けられている、PARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリン。   
[２３]  HR欠損である高い可能性を有する腫瘍を有すると決定された患者におけるがんを治療する方法であって、HR欠損である腫瘍の可能性は、実施形態１〜１４のいずれかに記載の方法を用いて腫瘍から得られたDNAサンプルを特徴付けることによって決定される、方法。   
[２４]  患者におけるがんの治療方法に使用するためのPARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンであって、該方法は、
(i)実施形態１〜１４のいずれかに記載の方法を用いて、前記患者から得られたDNAサンプルが、HR欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを決定するステップ; 及び
(ii)DNAサンプルが、HR欠損である高い可能性を有すると決定される場合、患者にPARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリンを投与するステップ
を含む、PARP阻害剤又は白金ベースの薬物又はアントラサイクリン。   
[２５]  がんを有する患者が、DNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤に応答する可能性が高いかどうかを予測する方法であって、該方法は、実施形態１〜１４のいずれかに記載の方法を用いて、患者における腫瘍から得られたサンプルを、相同組換え(HR)欠損である高い又は低い可能性を有すると特徴付けるステップを含み、サンプルが、HR欠損である高い可能性を有すると特徴付けられる場合、患者は、DNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤に応答する可能性が高い、方法。   
[２６]  DNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤を用いた治療についてがんを有する患者を選択する方法であって、該方法は、実施形態１〜１４のいずれかに記載の方法を用いて、患者における腫瘍から得られたサンプルを、相同組換え(HR)欠損である高い又は低い可能性を有すると特徴付けるステップ、及びサンプルが、HR欠損である高い可能性を有すると特徴付けられる場合、DNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤を用いた治療について患者を選択するステップを含む、方法。   
[２７]  DNAサンプルが得られた患者におけるがんの治療方法に使用するためのDNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤であって、該DNAサンプルは、実施形態１〜１４のいずれかに記載の方法によって、HR欠損である高い可能性を有すると特徴付けられたものである、薬剤。   
[２８]  患者におけるがんの治療方法に使用するためのDNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤であって、該方法は、
(i)実施形態１〜１４のいずれかに記載の方法を用いて、前記患者から得られたDNAサンプルが、HR欠損である高い可能性を有するか、又は低い可能性を有するかを決定するステップ; 及び
(ii)DNAサンプルが、HR欠損である高い可能性を有すると決定される場合、患者にDNA修復経路を標的とするか又はDNA損傷を引き起こす薬剤を投与するステップ
を含む、薬剤。