【手続補正書】
【提出日】令和2年11月12日(2020.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Xの二官能性化合物：
2019535746.tif 000001
式中、
標的指向性リガンドは、BTKに結合することができ；
リンカーは、標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができ；ここで
標的指向性リガンドは、式TL-II、もしくはTL-IIIのもの、またはそれらの立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり：
2019535746.tif 000002
式中、
Aは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR8で置換されていてもよく；
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR9で置換されていてもよく；
Y2は、NR10aまたはOであり；
Y3は、C(O)NR10bまたはNR10bC(O)であり；
Y4は、NR5'であるか、または、BがY4に結合している場合は、Y4はNであり；
R5'は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
各R5は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
R6は、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
各R7は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH2であり；
各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、NH2、もしくは(C3〜C6)シクロアルキルであるか；または2つのR8はそれらが結合している原子と一緒に(C5〜C7)シクロアルキル環を形成し；またはR8およびR10bはそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有しかつ1〜3つのR11で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各R9は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、もしくは(C1〜C4)ハロアルキルであるか；またはR8およびR10bはそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有しかつ1〜3つのR11で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各R11は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり；かつ
o1およびo2はそれぞれ独立に、0、1、2、または3である；あるいは
2019535746.tif 000003
式中、
Zは
2019535746.tif 000004
であり；
各R12は独立に、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
R13は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、またはCNであり；
各R14は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、O-フェニル、OH、またはNH2であり；
R15は、H、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、またはCNであり； 
各R16は独立に、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり； 
R17は、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり； 
各R18は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
s1およびs5はそれぞれ独立に、0、1、2または3であり；かつ
s2、s3、およびs4はそれぞれ独立に、0または1であり、
標的指向性リガンドは、TL-IIにおける
2019535746.tif 000005
の隣、およびTL-IIIにおけるZの隣の
2019535746.tif 000006
を介して前記リンカーに結合している。
【請求項２】
前記標的指向性リガンドが式TL-IIのものであり、かつ式中の
R6が(C1〜C4)アルキルである、および/または
R7が、(C1〜C4)アルキルもしくは(C1〜C4)ヒドロキシアルキルである、および/または
Y2がNHである、および/または
Y3がC(O)NR10bである、および/または
Bがフェニルもしくはピリジニルである、および/または
Aが、1〜3つのR8で置換されているフェニル、ピリジニル、もしくはチオフェニルである、および/または
R8が、2つのR8がそれらが結合している原子と一緒に(C5〜C7)シクロアルキル環を形成するか；もしくはR8およびR10bがそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、
請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項３】
前記標的指向性リガンドが式TL-IIa、TL-IIbまたはTL-IIc:
2019535746.tif 000007
のものである、請求項2記載の二官能性化合物。
【請求項４】
R12がHである、および/または
R13がHである、および/または
R14が(C1〜C4)アルキルもしくはO-フェニルである、および/または
R15がHもしくはCNである、および/または
R16がHもしくは(C1〜C4)アルキルである、および/または
s1が2である、および/または
s4が0もしくは1である、
請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項５】
前記標的指向性リガンドが式TL-IIIa、またはTL-IIIB:
2019535746.tif 000008
のものである、請求項4記載の二官能性化合物。
【請求項６】
前記リンカーが、式L1のもの、もしくはその立体異性体であるか、または前記リンカーが、式L2のもの、もしくはその立体異性体であり、かつ前記デグロンが、式D1のもの、もしくはその立体異性体であるか、または前記デグロンが、式D2のもの、もしくはその立体異性体である、請求項1記載の二官能性化合物：
2019535746.tif 000009
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり；
p2は、0〜12から選択される整数であり；
p3は、1〜6から選択される整数であり；
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR24であり；
Z1は、存在しないか、またはC(O)、CH2、O、(CH2)jNR24、O(CH2)jC(O)NR24、C(O)NR24、(CH2)jC(O)NR24、NR24C(O)、(CH2)jNR24C(O)、(CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24、もしくはNR24(CH2)jC(O)NR24であり；
各R24は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
jは、1、2、または3であり；
kは、1、2、または3であり；かつ
Q1は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH2、OCH2C(O)、もしくはO(CH2)1〜2であり；
前記リンカーは、Q1の隣の
2019535746.tif 000010
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
2019535746.tif 000011
を介して標的指向性リガンドに共有結合している;
2019535746.tif 000012
式中、
p4およびp4'はそれぞれ独立に、0〜12から選択される整数であり；
p5は、0〜12から選択される整数であり；
p6は、1〜6から選択される整数であり；
各W1は独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR25であり；
W2は、NR25C(O)(CH2)0〜2または
2019535746.tif 000013
であり；
各W3は独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR25であり；
Z2は、存在しないか、またはC(O)、CH2、O、(CH2)j1NR25、O(CH2)j1C(O)NR25、C(O)NR25、(CH2)j1C(O)NR25、NR25C(O)、(CH2)j1NR25C(O)、(CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25、もしくはNR25(CH2)j1C(O)NR25であり；
各R25は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
j1は、1、2、または3であり；
k1は、1、2、または3であり；かつ
Q2は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH2、もしくはO(CH2)1〜2であり；
前記リンカーは、Q2の隣の
2019535746.tif 000014
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ2の隣の
2019535746.tif 000015
を介して標的指向性リガンドに共有結合している;
2019535746.tif 000016
式中、
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6-O、(CH2)0〜6-C(O)NR26、(CH2)0〜6-NR26C(O)、(CH2)0〜6-NH、または(CH2)0〜6-NR27であり；
Z3は、C(O)またはC(R28)2であり；
R26は、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R27は、C1〜C6アルキルまたはC(O)-C1〜C6アルキルであり；
各R28は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
各R29は独立に、C1〜C3アルキルであり；
R30は、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり；
各R31は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
qは、0、1、または2であり；かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
2019535746.tif 000017
を介して前記リンカーに共有結合している;
2019535746.tif 000018
式中、
各R32は独立に、C1〜C3アルキルであり；
q'は、0、1、2、3、または4であり；かつ
R33は、HまたはC1〜C3アルキルであり、
前記デグロンは
2019535746.tif 000019
を介して前記リンカーに共有結合している。
【請求項７】
前記リンカーが式L1のものであり、
2019535746.tif 000020
2019535746.tif 000021
から選択されるか;または前記リンカーが式L2のものであり、
2019535746.tif 000022
2019535746.tif 000023
2019535746.tif 000024
2019535746.tif 000025
から選択される、請求項6記載の二官能性化合物。
【請求項８】
前記デグロンが式D1のものであり、Z3が、C(O)またはCH2である、請求項1〜7のいずれか一項記載の二官能性化合物。
【請求項９】
前記デグロンが式D1のものであり、Yが、結合、O、またはNHである、請求項1〜8のいずれか一項記載の二官能性化合物。
【請求項１０】
前記デグロンが式D1のものであり、式D1a、D1b、D1c、D1d、D1e、D1f、D1g、D1h、D1i、D1j、D1k、およびD1l：
2019535746.tif 000026
から選択されるか;または前記デグロンが式D2のものであり、式D2a、D2b、D2c、およびD2d：
2019535746.tif 000027
から選択される、請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項１１】
以下の構造:
2019535746.tif 000028
2019535746.tif 000029
2019535746.tif 000030
2019535746.tif 000031
2019535746.tif 000032
2019535746.tif 000033
2019535746.tif 000034
2019535746.tif 000035
2019535746.tif 000036
2019535746.tif 000037
2019535746.tif 000038
2019535746.tif 000039
2019535746.tif 000040
2019535746.tif 000041
2019535746.tif 000042
2019535746.tif 000043
2019535746.tif 000044
並びにその立体異性体、および薬学的に許容される塩のいずれかである、二官能性化合物。
【請求項１２】
2019535746.tif 000045
、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項11記載の二官能性化合物。
【請求項１３】
治療有効量の、請求項1〜12のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、対象におけるブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を阻害するかまたは調節するための薬学的組成物。
【請求項１５】
有効量の請求項1〜12のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、対象におけるBTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、該疾患が、がんまたは増殖性疾患であり、該がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん（pancreas cancer）、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵がん（pancreatic cancer）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、前記薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本出願の全体を通して引用されるすべての参照文（参照文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明白に組み入れられる。本明細書において引用される参照文は本出願に対する先行技術であると認められるものではない。
[本発明1001]
式Xの二官能性化合物：
2019535746.tif 000046
式中、
標的指向性リガンドは、BTKに結合することができ；
リンカーは、標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができる。
[本発明1002]
前記標的指向性リガンドが、式TL-I、TL-II、もしくはTL-IIIのもの、またはそれらの鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の二官能性化合物：
2019535746.tif 000047
式中、
X1は、OまたはNR3aであり；
X2は、Oまたは
2019535746.tif 000048
であり；
各R1は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり；
各R2は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、CN、OH、またはNH2であり；
R3aおよびR3bはそれぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
各R4は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり；
n1およびn2はそれぞれ独立に、0、1、または2であり；
n3は、0、1、2、3、または4であり；かつ
n4は、1、2、3、または4である；あるいは
2019535746.tif 000049
式中、
Aは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR8で置換されていてもよく；
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR9で置換されていてもよく；
Y2は、NR10aまたはOであり；
Y3は、C(O)NR10bまたはNR10bC(O)であり；
Y4は、NR5'であるか、または、BがY4に結合している場合は、Y4はNであり；
R5'は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
各R5は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
R6は、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
各R7は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH2であり；
各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、NH2、もしくは(C3〜C6)シクロアルキルであるか；または2つのR8はそれらが結合している原子と一緒に(C5〜C7)シクロアルキル環を形成し；またはR8およびR10bはそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有しかつ1〜3つのR11で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各R9は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、もしくは(C1〜C4)ハロアルキルであるか；またはR8およびR10bはそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有しかつ1〜3つのR11で置換されていてもよい5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成し；
各R11は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり；かつ
o1およびo2はそれぞれ独立に、0、1、2、または3である；あるいは
2019535746.tif 000050
式中、
Zは
2019535746.tif 000051
であり；
各R12は独立に、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
R13は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、またはCNであり；
各R14は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、O-フェニル、OH、またはNH2であり；
R15は、H、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、またはCNであり； 
各R16は独立に、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり； 
R17は、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり； 
各R18は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
s1およびs5はそれぞれ独立に、0、1、2または3であり；かつ
s2、s3、およびs4はそれぞれ独立に、0または1であり、
前記標的指向性リガンドは、TL-IにおけるX2の隣、TL-IIにおける
2019535746.tif 000052
の隣、およびTL-IIIにおけるZの隣の
2019535746.tif 000053
を介して前記リンカーに結合している。
[本発明1003]
前記標的指向性リガンドが式TL-Iのものである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1004]
X1がOである、本発明1003の二官能性化合物。
[本発明1005]
R1が(C1〜C4)アルコキシである、本発明1003または1004の二官能性化合物。
[本発明1006]
R2がCNである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1007]
R3bがHである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1008]
R4が(C1〜C4)アルコキシまたはハロゲンである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1009]
n1が1である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1010]
n2が1である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1011]
n3が3である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1012]
n4が3である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1013]
n4が3である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1014]
前記標的指向性リガンドが式TL-IIのものである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1015]
R6が(C1〜C4)アルキルである、本発明1014の二官能性化合物。
[本発明1016]
R7が、(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ヒドロキシアルキルである、本発明1014または1015の二官能性化合物。
[本発明1017]
Y2がNHである、本発明1014〜1016のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1018]
Y3がC(O)NR10bである、本発明1014〜1017のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1019]
Bがフェニルまたはピリジニルである、本発明1014〜1018のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1020]
Aが、1つまたは複数の1〜3つのR8で置換されているフェニル、ピリジニル、またはチオフェニルである、本発明1014〜1019のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1021]
R8が、(C1〜C4)アルキル、ハロゲン、または(C3〜C6)シクロアルキルである、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1022]
R8が、2つのR8がそれらが結合している原子と一緒に(C5〜C7)シクロアルキル環を形成するか；またはR8およびR10bがそれらが結合している原子と一緒に、N、O、およびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロシクロアルキルもしくはヘテロアリールを形成する、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1023]
前記標的指向性リガンドが式TL-IIIのものである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1024]
R12がHである、本発明1023の二官能性化合物。
[本発明1025]
R13がHである、本発明1023または1024の二官能性化合物。
[本発明1026]
R14が(C1〜C4)アルキルまたはO-フェニルである、本発明1023〜1025のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1027]
R15がHまたはCNである、本発明1023〜1026のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1028]
R16がHまたは(C1〜C4)アルキルである、本発明1023〜1027のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1029]
s1が2である、本発明1023〜1028のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1030]
s4が0または1である、本発明1023〜1029のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1031]
前記リンカーが、式L1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1030のいずれかの二官能性化合物：
2019535746.tif 000054
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり；
p2は、0〜12から選択される整数であり；
p3は、1〜6から選択される整数であり；
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR24であり；
Z1は、存在しないか、またはC(O)、CH2、O、(CH2)jNR24、O(CH2)jC(O)NR24、C(O)NR24、(CH2)jC(O)NR24、NR24C(O)、(CH2)jNR24C(O)、(CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24、もしくはNR24(CH2)jC(O)NR24であり；
各R24は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
jは、1、2、または3であり；
kは、1、2、または3であり；かつ
Q1は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH2、OCH2C(O)、もしくはO(CH2)1〜2であり；
前記リンカーは、Q1の隣の
2019535746.tif 000055
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
2019535746.tif 000056
を介して標的指向性リガンドに共有結合している。
[本発明1032]
前記リンカーが、
2019535746.tif 000057
2019535746.tif 000058
から選択される、本発明1031の二官能性化合物。
[本発明1033]
前記リンカーが、式L2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1030のいずれかの二官能性化合物：
2019535746.tif 000059
式中、
p4およびp4'はそれぞれ独立に、0〜12から選択される整数であり；
p5は、0〜12から選択される整数であり；
p6は、1〜6から選択される整数であり；
各W1は独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR25であり；
W2は、NR25C(O)(CH2)0〜2または
2019535746.tif 000060
であり；
各W3は独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR25であり；
Z2は、存在しないか、またはC(O)、CH2、O、(CH2)j1NR25、O(CH2)j1C(O)NR25、C(O)NR25、(CH2)j1C(O)NR25、NR25C(O)、(CH2)j1NR25C(O)、(CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25、もしくはNR25(CH2)j1C(O)NR25であり；
各R25は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
j1は、1、2、または3であり；
k1は、1、2、または3であり；かつ
Q2は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH2、もしくはO(CH2)1〜2であり；
前記リンカーは、Q2の隣の
2019535746.tif 000061
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ2の隣の
2019535746.tif 000062
を介して標的指向性リガンドに共有結合している。
[本発明1034]
前記リンカーが、
2019535746.tif 000063
2019535746.tif 000064
2019535746.tif 000065
2019535746.tif 000066
から選択される、本発明1033の二官能性化合物。
[本発明1035]
前記デグロンが、式D1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1034のいずれかの二官能性化合物：
2019535746.tif 000067
式中、
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6-O、(CH2)0〜6-C(O)NR26、(CH2)0〜6-NR26C(O)、(CH2)0〜6-NH、または(CH2)0〜6-NR27であり；
Z3は、C(O)またはC(R28)2であり；
R26は、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R27は、C1〜C6アルキルまたはC(O)-C1〜C6アルキルであり；
各R28は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
各R29は独立に、C1〜C3アルキルであり；
R30は、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり；
各R31は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
qは、0、1、または2であり；かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
2019535746.tif 000068
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1036]
Z3が、C(O)またはCH2である、本発明1035の二官能性化合物。
[本発明1037]
Yが、結合、O、またはNHである、本発明1035または1036の二官能性化合物。
[本発明1038]
前記デグロンが、式D1a、D1b、D1c、D1d、D1e、D1f、D1g、D1h、D1i、D1j、D1k、またはD1lのもの：
2019535746.tif 000069
である、本発明1035〜1037のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1039]
前記デグロンが、式D2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1034のいずれかの二官能性化合物：
2019535746.tif 000070
式中、
各R32は独立に、C1〜C3アルキルであり；
q'は、0、1、2、3、または4であり；かつ
R33は、HまたはC1〜C3アルキルであり、
前記デグロンは
2019535746.tif 000071
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1040]
R33がメチルである、本発明1039の二官能性化合物。
[本発明1041]
前記デグロンが、式D2a、D2b、D2c、またはD2dのもの：
2019535746.tif 000072
である、本発明1039の二官能性化合物。
[本発明1042]
治療有効量の、本発明1001〜1041のいずれかの二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1043]
ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を阻害するかまたはBTKの量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1041のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1044]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1041のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1045]
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、本発明1044の方法。
[本発明1046]
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん（pancreas cancer）、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵がん（pancreatic cancer）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1055の方法。
[本発明1047]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための医薬の製造における、本発明1001〜1041のいずれかの二官能性化合物の使用。
[本発明1048]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための、本発明1001〜1041のいずれかの二官能性化合物。