【手続補正書】
【提出日】令和2年6月29日(2020.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２個、５個、または６個の二価結合ユニットを含む多量体結合分子であって、
各結合ユニットが、抗原結合ドメインとそれぞれ結合している２つのＩｇＡまたはＩｇＭ重鎖定常領域を含み、
前記結合分子の少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または１２個の抗原結合ドメインが、ＧＩＴＲを発現する細胞上のＧＩＴＲモノマーに特異的に、かつアゴニスティックに結合することができ、かつ
前記結合分子が、二次架橋部分の非存在下で、前記細胞においてＧＩＴＲ媒介性シグナル伝達を誘導することができる、
前記多量体結合分子。
【請求項２】
二次架橋部分の非存在下で、前記細胞の表面上に発現される３個以上のＧＩＴＲモノマーに結合し、かつそれらを会合させることができる、請求項１に記載の多量体結合分子。
【請求項３】
ＧＩＴＲを発現する前記細胞がＴ細胞である、請求項１または請求項２に記載の多量体結合分子。
【請求項４】
ＧＩＴＲを発現する前記細胞が、細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）、またはＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の多量体結合分子。
【請求項５】
ＧＩＴＲを発現する前記細胞がＣＴＬであり、かつ前記細胞におけるＧＩＴＲ媒介性シグナル伝達が、ＧＩＴＲの表面発現を増加させることができる、ＣＴＬ増殖を増加させることができる、炎症性サイトカインの産生を増加させることができる、ＣＤ４＋ＣＤ２５＋ＦｏｘＰ３＋Ｔｒｅｇ細胞の阻害作用に対する抵抗性を増加させることができる、腫瘍細胞の死滅を増加もしくは増強させることができる、またはそれらの組合せを可能にする、請求項４に記載の多量体結合分子。
【請求項６】
ＧＩＴＲを発現する前記細胞がＴｒｅｇ細胞であり、かつ前記細胞におけるＧＩＴＲ媒介性シグナル伝達が、腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫を抑制する前記細胞の能力を妨害することができる、請求項４に記載の多量体結合分子。
【請求項７】
２個の同等のＧＩＴＲ抗原結合ドメインを含む等量の二価ＩｇＧ抗体よりも高い効力で、ＧＩＴＲを発現する前記細胞においてＧＩＴＲ媒介性シグナル伝達を誘導することができる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の多量体結合分子。
【請求項８】
前記少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または１２個の抗原結合ドメインが、同じ細胞外ＧＩＴＲエピトープに結合する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の多量体結合分子。
【請求項９】
前記抗原結合ドメインが重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬが、６つの免疫グロブリン相補性決定領域ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、及びＬＣＤＲ３が、
それぞれ配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号１５及び配列番号１７；配列番号１８及び配列番号１９；配列番号２０及び配列番号２１；配列番号２２及び配列番号２３；配列番号２２及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２７及び配列番号２９；配列番号３０及び配列番号３１；配列番号３２及び配列番号３３；配列番号３２及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号５７及び配列番号５８；配列番号５９及び配列番号６０；配列番号６１及び配列番号６２；配列番号６３及び配列番号６４；配列番号６５及び配列番号６６；配列番号６７及び配列番号６８；配列番号６９及び配列番号６８；配列番号７０及び配列番号７１；配列番号７２及び配列番号７１；配列番号７３及び配列番号７４；配列番号７５及び配列番号７６；配列番号７７及び配列番号７８；配列番号７９及び配列番号８０；配列番号８１及び配列番号８２；配列番号８３及び配列番号８４；配列番号８５及び配列番号８６；配列番号８７及び配列番号８８；配列番号８９及び配列番号９０；配列番号９１及び配列番号９２；配列番号９３及び配列番号９４；配列番号９５及び配列番号９６；配列番号９７及び配列番号９８；配列番号９９及び配列番号９８；配列番号１００及び配列番号１０１；配列番号１０２及び配列番号１０３；配列番号１０４及び配列番号１０１；配列番号１０５及び配列番号１０１；配列番号１０６及び配列番号１０１；配列番号１０７及び配列番号１０１；配列番号１０８及び配列番号１０１；もしくは配列番号１０９及び配列番号１１０を含むかもしくはそれらの中に含まれるＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む抗体のＣＤＲ、または
ＣＤＲの１つもしくは複数における１つもしくは２つのアミノ酸置換を除いて、それぞれ配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号１５及び配列番号１７；配列番号１８及び配列番号１９；配列番号２０及び配列番号２１；配列番号２２及び配列番号２３；配列番号２２及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２７及び配列番号２９；配列番号３０及び配列番号３１；配列番号３２及び配列番号３３；配列番号３２及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号５７及び配列番号５８；配列番号５９及び配列番号６０；配列番号６１及び配列番号６２；配列番号６３及び配列番号６４；配列番号６５及び配列番号６６；配列番号６７及び配列番号６８；配列番号６９及び配列番号６８；配列番号７０及び配列番号７１；配列番号７２及び配列番号７１；配列番号７３及び配列番号７４；配列番号７５及び配列番号７６；配列番号７７及び配列番号７８；配列番号７９及び配列番号８０；配列番号８１及び配列番号８２；配列番号８３及び配列番号８４；配列番号８５及び配列番号８６；配列番号８７及び配列番号８８；配列番号８９及び配列番号９０；配列番号９１及び配列番号９２；配列番号９３及び配列番号９４；配列番号９５及び配列番号９６；配列番号９７及び配列番号９８；配列番号９９及び配列番号９８；配列番号１００及び配列番号１０１；配列番号１０２及び配列番号１０３；配列番号１０４及び配列番号１０１；配列番号１０５及び配列番号１０１；配列番号１０６及び配列番号１０１；配列番号１０７及び配列番号１０１；配列番号１０８及び配列番号１０１；もしくは配列番号１０９及び配列番号１１０を含むかもしくはそれらの中に含まれるＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む抗体のＣＤＲ
を含む、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の多量体結合分子。
【請求項１０】
少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも３個、少なくとも４個、少なくとも５個、少なくとも６個、少なくとも７個、少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、または１２個の抗原結合ドメインが抗体ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨ及びＶＬが、それぞれ配列番号９及び配列番号１０；配列番号１１及び配列番号１２；配列番号１３及び配列番号１４；配列番号１５及び配列番号１６；配列番号１５及び配列番号１７；配列番号１８及び配列番号１９；配列番号２０及び配列番号２１；配列番号２２及び配列番号２３；配列番号２２及び配列番号２４；配列番号２５及び配列番号２６；配列番号２７及び配列番号２８；配列番号２７及び配列番号２９；配列番号３０及び配列番号３１；配列番号３２及び配列番号３３；配列番号３２及び配列番号３４；配列番号３５及び配列番号３６；配列番号３７及び配列番号３８；配列番号３９及び配列番号４０；配列番号４１及び配列番号４２；配列番号４３及び配列番号４４；配列番号４５及び配列番号４６；配列番号４７及び配列番号４８；配列番号４９及び配列番号５０；配列番号５１及び配列番号５２；配列番号５３及び配列番号５４；配列番号５５及び配列番号５６；配列番号５７及び配列番号５８；配列番号５９及び配列番号６０；配列番号６１及び配列番号６２；配列番号６３及び配列番号６４；配列番号６５及び配列番号６６；配列番号６７及び配列番号６８；配列番号６９及び配列番号６８；配列番号７０及び配列番号７１；配列番号７２及び配列番号７１；配列番号７３及び配列番号７４；配列番号７５及び配列番号７６；配列番号７７及び配列番号７８；配列番号７９及び配列番号８０；配列番号８１及び配列番号８２；配列番号８３及び配列番号８４；配列番号８５及び配列番号８６；配列番号８７及び配列番号８８；配列番号８９及び配列番号９０；配列番号９１及び配列番号９２；配列番号９３及び配列番号９４；配列番号９５及び配列番号９６；配列番号９７及び配列番号９８；配列番号９９及び配列番号９８；配列番号１００及び配列番号１０１；配列番号１０２及び配列番号１０３；配列番号１０４及び配列番号１０１；配列番号１０５及び配列番号１０１；配列番号１０６及び配列番号１０１；配列番号１０７及び配列番号１０１；配列番号１０８及び配列番号１０１；または配列番号１０９及び配列番号１１０を含むかまたはそれらの中に含まれる成熟ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列と少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または１００％同一なアミノ酸配列を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の多量体結合分子。
【請求項１１】
２個の二価ＩｇＡ結合ユニットとＪ鎖またはその断片もしくはバリアントとを含む二量体結合分子である多量体結合分子であって、ここで、各結合ユニットが、抗原結合ドメインとそれぞれ結合している２つのＩｇＡ重鎖定常領域を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の多量体結合分子。
【請求項１２】
５または６個の二価ＩｇＭ結合ユニットをそれぞれ含む五量体または六量体結合分子である多量体結合分子であって、ここで、各結合ユニットが２つのＩｇＭ重鎖定常領域を含み、前記ＩｇＭ重鎖定常領域が任意でヒトＩｇＭ定常領域であり、かつ各結合ユニットが、前記ＩｇＭ定常領域のアミノ末端側に位置するＶＨをそれぞれ含む２本のＩｇＭ重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端側に位置するＶＬをそれぞれ含む２本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の多量体結合分子。
【請求項１３】
五量体であり、かつＪ鎖、またはその断片、またはそのバリアントをさらに含む、請求項１２に記載の多量体結合分子。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の多量体結合分子を含む、組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の結合分子のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項１６】
請求項１５に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項１７】
請求項１５に記載のポリヌクレオチドまたは請求項１６に記載のベクターを含み、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の多量体結合分子またはそのサブユニットを発現することができる、宿主細胞。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の結合分子を生成する方法であって、請求項１７に記載の宿主細胞を培養すること、及び前記結合分子を回収することを含む、前記方法。
【請求項１９】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の多量体結合分子を含む、がんを処置するための医薬であって、前記多量体結合分子は、ＧＩＴＲ発現ＣＴＬ細胞を活性化させることができ、それによって、殺腫瘍性ＣＴＬ応答を開始させる、前記医薬。
【請求項２０】
がんを処置するための医薬の調製における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の多量体結合分子の使用であって、前記多量体結合分子は、ＧＩＴＲ発現ＣＴＬ細胞を活性化させることができ、それによって、殺腫瘍性ＣＴＬ応答を開始させる、前記使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
本開示はさらに、処置を必要とする対象に、本明細書で提供する多量体結合分子の有効量を投与することを含む、がんを処置する方法であって、その多量体結合分子は、ＧＩＴＲ発現ＣＴＬを活性化させることができ、それによって、殺腫瘍性ＣＴＬ応答を開始させる、方法を提供する。ある種の態様では、対象は、ヒトである。別の態様では、本開示は、がんを処置するための医薬の調製における、本明細書で提供する多量体結合分子の使用であって、その多量体結合分子は、ＧＩＴＲ発現ＣＴＬを活性化させることができ、それによって、殺腫瘍性ＣＴＬ応答を開始させる、使用を提供する。別の態様では、本開示は、がんの処置において使用するための、本明細書で提供する多量体結合分子を提供する。
[本発明1001]
2個、5個、または6個の二価結合ユニットまたはそのバリアントもしくは断片を含む多量体結合分子であって、
各結合ユニットが、抗原結合ドメインとそれぞれ結合している2つのＩｇＡまたはＩｇＭ重鎖定常領域またはその断片を含み、
前記結合分子の抗原結合ドメインのうちの少なくとも3個が、ＧＩＴＲを発現する細胞上のＧＩＴＲモノマーに特異的に、かつアゴニスティックに結合し、かつ
前記結合分子が、二次架橋部分の非存在下で、前記細胞においてＧＩＴＲ媒介性シグナル伝達を誘導することができる、
前記多量体結合分子。
[本発明1002]
二次架橋部分の非存在下で、前記細胞の表面上に発現される3個以上のＧＩＴＲモノマーに結合し、かつそれらを会合させることができる、本発明1001の多量体結合分子。
[本発明1003]
ＧＩＴＲを発現する前記細胞がＴ細胞である、本発明1001または本発明1002の多量体結合分子。
[本発明1004]
前記Ｔ細胞が細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）である、本発明1003の多量体結合分子。
[本発明1005]
前記細胞におけるＧＩＴＲ媒介性シグナル伝達が、ＧＩＴＲの表面発現を増加させることができる、ＣＴＬ増殖を増加させることができる、炎症性サイトカインの産生を増加させることができる、ＣＤ4＋ＣＤ25＋ＦｏｘＰ3＋Ｔｒｅｇ細胞の阻害作用に対する抵抗性を増加させることができる、腫瘍細胞の死滅を増加もしくは増強させることができる、またはそれらの組合せを可能にする、本発明1003または本発明1004の多量体結合分子。
[本発明1006]
前記Ｔ細胞が、ＣＤ4＋ＣＤ25＋ＦｏｘＰ3＋Ｔｒｅｇ細胞である、本発明1003の多量体結合分子。
[本発明1007]
前記細胞におけるＧＩＴＲ媒介性シグナル伝達が、腫瘍微小環境において抗腫瘍免疫を抑制する前記細胞の能力を妨害することができる、本発明1003または本発明1006の多量体結合分子。
[本発明1008]
2個の同等のＧＩＴＲ抗原結合ドメインを含む等量の二価ＩｇＧ抗体またはその断片よりも高い効力で、ＧＩＴＲを発現する前記細胞においてＧＩＴＲ媒介性シグナル伝達を誘導することができる、本発明1001〜1007のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1009]
前記細胞の表面上に発現されるＧＩＴＲモノマーに特異的に、かつアゴニスティックに結合する少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインを含み、それによって、前記細胞においてＧＩＴＲ媒介性シグナル伝達を活性化させる、本発明1001〜1008のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1010]
前記少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが、同じ細胞外ＧＩＴＲエピトープに結合する、本発明1009の多量体結合分子。
[本発明1011]
少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインがそれぞれ、2つ以上の異なる細胞外ＧＩＴＲエピトープの群のうちの1つに特異的に結合する、本発明1009の多量体結合分子。
[本発明1012]
前記2個、5個、または6個の結合ユニットが、ヒト、ヒト化、またはキメラ免疫グロブリン結合ユニットである、本発明1001〜1011のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1013]
前記結合分子の少なくとも3個の抗原結合ドメインが、ＧＩＴＲアゴニスト結合ドメインであり、かつ少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが重鎖可変領域（ＶＨ）及び軽鎖可変領域（ＶＬ）を含み、前記ＶＨ及びＶＬが、6つの免疫グロブリン相補性決定領域ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、ＨＣＤＲ3、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、及びＬＣＤＲ3を含み、前記ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、ＨＣＤＲ3、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、及びＬＣＤＲ3が、
それぞれ配列番号9及び配列番号10；配列番号11及び配列番号12；配列番号13及び配列番号14；配列番号15及び配列番号16；配列番号15及び配列番号17；配列番号18及び配列番号19；配列番号20及び配列番号21；配列番号22及び配列番号23；配列番号22及び配列番号24；配列番号25及び配列番号26；配列番号27及び配列番号28；配列番号27及び配列番号29；配列番号30及び配列番号31；配列番号32及び配列番号33；配列番号32及び配列番号34；配列番号35及び配列番号36；配列番号37及び配列番号38；配列番号39及び配列番号40；配列番号41及び配列番号42；配列番号43及び配列番号44；配列番号45及び配列番号46；配列番号47及び配列番号48；配列番号49及び配列番号50；配列番号51及び配列番号52；配列番号53及び配列番号54；配列番号55及び配列番号56；配列番号57及び配列番号58；配列番号59及び配列番号60；配列番号61及び配列番号62；配列番号63及び配列番号64；配列番号65及び配列番号66；配列番号67及び配列番号68；配列番号69及び配列番号68；配列番号70及び配列番号71；配列番号72及び配列番号71；配列番号73及び配列番号74；配列番号75及び配列番号76；配列番号77及び配列番号78；配列番号79及び配列番号80；配列番号81及び配列番号82；配列番号83及び配列番号84；配列番号85及び配列番号86；配列番号87及び配列番号88；配列番号89及び配列番号90；配列番号91及び配列番号92；配列番号93及び配列番号94；配列番号95及び配列番号96；配列番号97及び配列番号98；配列番号99及び配列番号98；配列番号100及び配列番号101；配列番号102及び配列番号103；配列番号104及び配列番号101；配列番号105及び配列番号101；配列番号106及び配列番号101；配列番号107及び配列番号101；配列番号108及び配列番号101；もしくは配列番号109及び配列番号110を含むかもしくはそれらの中に含まれるＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む抗体のＣＤＲ、または
ＣＤＲの1つもしくは複数における1つもしくは2つのアミノ酸置換を除いて、それぞれ配列番号9及び配列番号10；配列番号11及び配列番号12；配列番号13及び配列番号14；配列番号15及び配列番号16；配列番号15及び配列番号17；配列番号18及び配列番号19；配列番号20及び配列番号21；配列番号22及び配列番号23；配列番号22及び配列番号24；配列番号25及び配列番号26；配列番号27及び配列番号28；配列番号27及び配列番号29；配列番号30及び配列番号31；配列番号32及び配列番号33；配列番号32及び配列番号34；配列番号35及び配列番号36；配列番号37及び配列番号38；配列番号39及び配列番号40；配列番号41及び配列番号42；配列番号43及び配列番号44；配列番号45及び配列番号46；配列番号47及び配列番号48；配列番号49及び配列番号50；配列番号51及び配列番号52；配列番号53及び配列番号54；配列番号55及び配列番号56；配列番号57及び配列番号58；配列番号59及び配列番号60；配列番号61及び配列番号62；配列番号63及び配列番号64；配列番号65及び配列番号66；配列番号67及び配列番号68；配列番号69及び配列番号68；配列番号70及び配列番号71；配列番号72及び配列番号71；配列番号73及び配列番号74；配列番号75及び配列番号76；配列番号77及び配列番号78；配列番号79及び配列番号80；配列番号81及び配列番号82；配列番号83及び配列番号84；配列番号85及び配列番号86；配列番号87及び配列番号88；配列番号89及び配列番号90；配列番号91及び配列番号92；配列番号93及び配列番号94；配列番号95及び配列番号96；配列番号97及び配列番号98；配列番号99及び配列番号98；配列番号100及び配列番号101；配列番号102及び配列番号103；配列番号104及び配列番号101；配列番号105及び配列番号101；配列番号106及び配列番号101；配列番号107及び配列番号101；配列番号108及び配列番号101；もしくは配列番号109及び配列番号110を含むかもしくはそれらの中に含まれるＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む抗体のＣＤＲ
を含む、
本発明1001〜1012のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1014]
少なくとも1個、少なくとも2個、少なくとも3個、少なくとも4個、少なくとも5個、少なくとも6個、少なくとも7個、少なくとも8個、少なくとも9個、少なくとも10個、少なくとも11個、または12個の抗原結合ドメインが抗体ＶＨ及びＶＬを含み、前記ＶＨ及びＶＬが、それぞれ配列番号9及び配列番号10；配列番号11及び配列番号12；配列番号13及び配列番号14；配列番号15及び配列番号16；配列番号15及び配列番号17；配列番号18及び配列番号19；配列番号20及び配列番号21；配列番号22及び配列番号23；配列番号22及び配列番号24；配列番号25及び配列番号26；配列番号27及び配列番号28；配列番号27及び配列番号29；配列番号30及び配列番号31；配列番号32及び配列番号33；配列番号32及び配列番号34；配列番号35及び配列番号36；配列番号37及び配列番号38；配列番号39及び配列番号40；配列番号41及び配列番号42；配列番号43及び配列番号44；配列番号45及び配列番号46；配列番号47及び配列番号48；配列番号49及び配列番号50；配列番号51及び配列番号52；配列番号53及び配列番号54；配列番号55及び配列番号56；配列番号57及び配列番号58；配列番号59及び配列番号60；配列番号61及び配列番号62；配列番号63及び配列番号64；配列番号65及び配列番号66；配列番号67及び配列番号68；配列番号69及び配列番号68；配列番号70及び配列番号71；配列番号72及び配列番号71；配列番号73及び配列番号74；配列番号75及び配列番号76；配列番号77及び配列番号78；配列番号79及び配列番号80；配列番号81及び配列番号82；配列番号83及び配列番号84；配列番号85及び配列番号86；配列番号87及び配列番号88；配列番号89及び配列番号90；配列番号91及び配列番号92；配列番号93及び配列番号94；配列番号95及び配列番号96；配列番号97及び配列番号98；配列番号99及び配列番号98；配列番号100及び配列番号101；配列番号102及び配列番号103；配列番号104及び配列番号101；配列番号105及び配列番号101；配列番号106及び配列番号101；配列番号107及び配列番号101；配列番号108及び配列番号101；または配列番号109及び配列番号110を含むかまたはそれらの中に含まれる成熟ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または100％同一なアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1013のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1015]
2個の二価ＩｇＡ結合ユニットまたはその断片とＪ鎖またはその断片もしくはバリアントとを含む二量体結合分子である多量体結合分子であって、ここで、各結合ユニットが、抗原結合ドメインとそれぞれ結合している2つのＩｇＡ重鎖定常領域またはその断片を含む、本発明1001〜1014のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1016]
分泌成分またはその断片もしくはバリアントをさらに含む、本発明1015の多量体結合分子。
[本発明1017]
前記ＩｇＡ重鎖定常領域またはその断片がそれぞれ、Ｃα2ドメインまたはＣα3−ｔｐドメインを含む、本発明1015または本発明1016の多量体結合分子。
[本発明1018]
1つまたは複数のＩｇＡ重鎖定常領域またはその断片が、Ｃα1ドメインをさらに含む、本発明1017の多量体結合分子。
[本発明1019]
前記ＩｇＡ重鎖定常領域がヒトＩｇＡ定常領域である、本発明1015〜1018のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1020]
各結合ユニットが、前記ＩｇＡ定常領域またはその断片のアミノ末端側に位置するＶＨをそれぞれ含む2本のＩｇＡ重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端側に位置するＶＬをそれぞれ含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本発明1015〜1019のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1021]
5または6個の二価ＩｇＭ結合ユニットをそれぞれ含む五量体または六量体結合分子である多量体結合分子であって、ここで、各結合ユニットが、抗原結合ドメインとそれぞれ結合している2つのＩｇＭ重鎖定常領域またはその断片を含む、本発明1001〜1014のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1022]
前記ＩｇＭ重鎖定常領域またはその断片がそれぞれ、Ｃμ3ドメインまたはその断片もしくはバリアント及びＣμ4−ｔｐドメインまたはその断片もしくはバリアントを含む、本発明1021の多量体結合分子。
[本発明1023]
1つまたは複数のＩｇＭ重鎖定常領域またはその断片が、Ｃμ2ドメイン、Ｃμ1ドメイン、またはそれらの任意の組合せをさらに含む、本発明1021または本発明1022の多量体結合分子。
[本発明1024]
五量体であり、かつＪ鎖、またはその断片、またはそのバリアントをさらに含む、本発明1021〜1023のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1025]
前記ＩｇＭ重鎖定常領域がヒトＩｇＭ定常領域である、本発明1021〜1024のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1026]
各結合ユニットが、前記ＩｇＭ定常領域またはその断片のアミノ末端側に位置するＶＨをそれぞれ含む2本のＩｇＭ重鎖と、免疫グロブリン軽鎖定常領域のアミノ末端側に位置するＶＬをそれぞれ含む2本の免疫グロブリン軽鎖とを含む、本発明1021〜1025のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1027]
各結合ユニットが2本の重鎖及び2本の軽鎖を含み、前記重鎖及び軽鎖が、それぞれ配列番号9及び配列番号10；配列番号11及び配列番号12；配列番号13及び配列番号14；配列番号15及び配列番号16；配列番号15及び配列番号17；配列番号18及び配列番号19；配列番号20及び配列番号21；配列番号22及び配列番号23；配列番号22及び配列番号24；配列番号25及び配列番号26；配列番号27及び配列番号28；配列番号27及び配列番号29；配列番号30及び配列番号31；配列番号32及び配列番号33；配列番号32及び配列番号34；配列番号35及び配列番号36；配列番号37及び配列番号38；配列番号39及び配列番号40；配列番号41及び配列番号42；配列番号43及び配列番号44；配列番号45及び配列番号46；配列番号47及び配列番号48；配列番号49及び配列番号50；配列番号51及び配列番号52；配列番号53及び配列番号54；配列番号55及び配列番号56；配列番号57及び配列番号58；配列番号59及び配列番号60；配列番号61及び配列番号62；配列番号63及び配列番号64；配列番号65及び配列番号66；配列番号67及び配列番号68；配列番号69及び配列番号68；配列番号70及び配列番号71；配列番号72及び配列番号71；配列番号73及び配列番号74；配列番号75及び配列番号76；配列番号77及び配列番号78；配列番号79及び配列番号80；配列番号81及び配列番号82；配列番号83及び配列番号84；配列番号85及び配列番号86；配列番号87及び配列番号88；配列番号89及び配列番号90；配列番号91及び配列番号92；配列番号93及び配列番号94；配列番号95及び配列番号96；配列番号97及び配列番号98；配列番号99及び配列番号98；配列番号100及び配列番号101；配列番号102及び配列番号103；配列番号104及び配列番号101；配列番号105及び配列番号101；配列番号106及び配列番号101；配列番号107及び配列番号101；配列番号108及び配列番号101；または配列番号109及び配列番号110を含むかまたはそれらの中に含まれる成熟ＶＨ及びＶＬアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または100％同一なＶＨ及びＶＬアミノ酸配列を含む、本発明1001〜1026のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1028]
五量体ＩｇＭ分子であり、Ｊ鎖またはその断片もしくはバリアントをさらに含む、本発明1001〜1014または1021〜1027のいずれかの多量体結合分子。
[本発明1029]
本発明1001〜1028のいずれかの多量体結合分子を含む、組成物。
[本発明1030]
本発明1001〜1028のいずれかの結合分子のポリペプチドサブユニットをコードする核酸配列を含む、ポリヌクレオチド。
[本発明1031]
前記ポリペプチドサブユニットが、ＩｇＭ重鎖定常領域と、前記多量体結合分子の前記抗原結合ドメインの少なくとも抗体ＶＨ部分とを含む、本発明1030のポリヌクレオチド。
[本発明1032]
前記ポリペプチドサブユニットが、
（ａ）配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号25、配列番号27、配列番号30、配列番号32、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、もしくは配列番号109を含むかもしくはその中に含まれるＶＨアミノ酸配列に含まれるＣＤＲを含む、ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、及びＨＣＤＲ3領域；または、ＨＣＤＲの1つもしくは複数において1つもしくは2つの単一アミノ酸置換を有する、配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号25、配列番号27、配列番号30、配列番号32、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、もしくは配列番号109を含むかもしくはその中に含まれるＶＨアミノ酸配列に含まれるＣＤＲを含む、ＨＣＤＲ1、ＨＣＤＲ2、及びＨＣＤＲ3領域；あるいは
（ｂ）配列番号9、配列番号11、配列番号13、配列番号15、配列番号18、配列番号20、配列番号22、配列番号25、配列番号27、配列番号30、配列番号32、配列番号35、配列番号37、配列番号39、配列番号41、配列番号43、配列番号45、配列番号47、配列番号49、配列番号51、配列番号53、配列番号55、配列番号57、配列番号59、配列番号61、配列番号63、配列番号65、配列番号67、配列番号69、配列番号70、配列番号72、配列番号73、配列番号75、配列番号77、配列番号79、配列番号81、配列番号83、配列番号85、配列番号87、配列番号89、配列番号91、配列番号93、配列番号95、配列番号97、配列番号99、配列番号100、配列番号102、配列番号104、配列番号105、配列番号106、配列番号107、配列番号108、または配列番号109を含むかまたはその中に含まれる成熟ＶＨアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または100％同一なアミノ酸配列
を含むＶＨ
のＣ末端に融合されたヒトＩｇＭ定常領域またはその断片
を含む、
本発明1031のポリヌクレオチド。
[本発明1033]
前記ポリペプチドサブユニットが、軽鎖定常領域と、前記多量体結合分子の前記抗原結合ドメインの抗体ＶＬ部分とを含む、本発明1030〜1032のいずれかのポリヌクレオチド。
[本発明1034]
前記ポリペプチドサブユニットが、
（ａ）配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号71、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号101、配列番号103、もしくは配列番号110を含むかもしくはその中に含まれるＶＬアミノ酸配列に含まれるＣＤＲを含む、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、及びＬＣＤＲ3領域；または、ＬＣＤＲの1つもしくは複数において1つもしくは2つの単一アミノ酸置換を有する、配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号71、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号101、配列番号103、もしくは配列番号110のＶＬアミノ酸配列に含まれるＣＤＲを含む、ＬＣＤＲ1、ＬＣＤＲ2、及びＬＣＤＲ3領域；あるいは
（ｂ）配列番号10、配列番号12、配列番号14、配列番号16、配列番号17、配列番号19、配列番号21、配列番号23、配列番号24、配列番号26、配列番号28、配列番号29、配列番号31、配列番号33、配列番号34、配列番号36、配列番号38、配列番号40、配列番号42、配列番号44、配列番号46、配列番号48、配列番号50、配列番号52、配列番号54、配列番号56、配列番号58、配列番号60、配列番号62、配列番号64、配列番号66、配列番号68、配列番号71、配列番号74、配列番号76、配列番号78、配列番号80、配列番号82、配列番号84、配列番号86、配列番号88、配列番号90、配列番号92、配列番号94、配列番号96、配列番号98、配列番号101、配列番号103、または配列番号110を含むかまたはその中に含まれる成熟ＶＬアミノ酸配列と少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも95％または100％同一なアミノ酸配列
を含むＶＬ
のＣ末端に融合されたヒトカッパまたはラムダ軽鎖定常領域またはその断片
を含む、
本発明1033のポリヌクレオチド。
[本発明1035]
本発明1030〜1032のいずれかのポリヌクレオチド、及び本発明1030、1033、または1034のいずれかのポリヌクレオチドを含む、組成物。
[本発明1036]
前記ポリヌクレオチドが別々のベクター上にある、本発明1035の組成物。
[本発明1037]
前記ポリヌクレオチドが単一のベクター上にある、本発明1035の組成物。
[本発明1038]
Ｊ鎖、またはその断片、またはそのバリアントをコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドをさらに含む、本発明1035〜1037のいずれかの組成物。
[本発明1039]
本発明1037のベクター。
[本発明1040]
本発明1036のベクター。
[本発明1041]
本発明1030〜1034のいずれかのポリヌクレオチド、本発明1035〜1038のいずれかの組成物、または本発明1039または1040のいずれかのベクターを含み、本発明1001〜1028のいずれかの結合分子またはそのサブユニットを発現することができる、宿主細胞。
[本発明1042]
本発明1001〜1028のいずれかの結合分子を生成する方法であって、本発明1041の宿主細胞を培養すること、及び前記結合分子を回収することを含む、前記方法。
[本発明1043]
ＧＩＴＲ発現細胞においてＧＩＴＲ媒介性活性化を誘導する方法であって、前記ＧＩＴＲ発現細胞を、本発明1001〜1028のいずれかの多量体結合分子と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1044]
ＧＩＴＲ発現Ｔ細胞においてＧＩＴＲの移動及びクラスター化を誘導する方法であって、ＧＩＴＲ発現Ｔ細胞を、本発明1001〜1028のいずれかの多量体結合分子と接触させることを含む、前記方法。
[本発明1045]
処置を必要とする対象に、本発明1001〜1028のいずれかの多量体結合分子の有効量を投与することを含む、がんを処置する方法であって、前記多量体結合分子は、ＧＩＴＲ発現ＣＴＬ細胞を活性化させることができ、それによって、殺腫瘍性ＣＴＬ応答を開始させる、前記方法。
[本発明1046]
前記対象がヒトである、本発明1045の方法。