(57)【要約】  本発明は、医薬品等の中間体として有用な３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体、とりわけ、光学活性３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造方法に関する。  本発明の方法は、３−ヒドロキシブチレート誘導体を還元反応によりアルコール誘導体とし、次いで、ニトロキシル化合物と共酸化剤を用いた酸化反応により目的のアルデヒド誘導体に導くことを特徴とする。本発明によれば、超低温条件での反応を必要としない簡便な方法で、高品質（低アルコール誘導体含量）の３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体を製造できる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
2006101092.tif 000011
（式中、Ｒ1は水素、または水酸基の保護基を示す）で表される３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造方法であって、一般式（２）；
【化２】
2006101092.tif 000012
（式中、Ｒ1は前記に同じ；Ｒ2は置換基を有していても良い炭素数１から２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数７から２０のアラルキル基、または置換基を有していても良い炭素数６から２０のアリール基を表す）で表される３−ヒドロキシブチレート誘導体を、還元剤を用いて還元し、一般式（３）；
【化３】
2006101092.tif 000013
（式中、Ｒ1は前記に同じ）で表される３−ヒドロキシブタノール誘導体を得た後に、得られた３−ヒドロキシブタノール誘導体を、一般式（４）；
【化４】
2006101092.tif 000014
（式中、Ｒ3は水素、置換基を有していても良い炭素数１から２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数７から２０のアラルキル基、置換基を有していても良い炭素数６から２０のアリール基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良い炭素数１から１０のアルコキシル基、置換基を有していても良い炭素数１から１０のアシル基、または置換基を有していてもよいのアミノ基を表す）で表されるニトロキシル化合物と共酸化剤を用いて酸化することを特徴とする３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造方法。
【請求項２】
還元を反応促進剤の共存下に行うことを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
還元剤が水素化アルミニウム化合物、或いは水素化ホウ素化合物である請求項１または２に記載の製造方法。
【請求項４】
還元剤が水素化ホウ素化合物である請求項１から３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
反応促進剤が、置換基を有していても良い炭素数１〜４のアルキルアルコール、或いは金属ハロゲン化物である請求項２から４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
反応促進剤が、メチルアルコール、或いはエチルアルコールである請求項５に記載の製造方法。
【請求項７】
反応促進剤が、アルカリ金属ハロゲン化物、或いはアルミニウムハロゲン化物である請求項５に記載の製造方法。
【請求項８】
前記式（４）で表されるニトロキシル化合物のＲ3が、水素、ヒドロキシル基、置換基を有していても良い炭素数１から１０のアルコキシル基または置換基を有していても良い炭素数１から１０のアシル基である請求項１から７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
Ｒ3が水素、或いはヒドロキシル基である請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
前記式（３）で表される３−ヒドロキシブタノール誘導体の酸化反応を、中性、或いは塩基性条件で実施することを特徴とする請求項１から９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
共酸化剤が、前記式（４）で表されるニトロキシル化合物を酸化しうる化合物または該化合物を含む溶液である請求項１から１０のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１２】
共酸化剤が、次亜ハロゲン酸塩または亜ハロゲン酸塩である請求項１から１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
共酸化剤が次亜ハロゲン酸塩である請求項１から１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ１がシリル系の保護基である請求項１から１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
前記式（１）で表される３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体が光学活性体である請求項１から１４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１６】
全工程において、反応温度−１０℃以上で反応を行うことを特徴とする請求項１から１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれかに記載の製造方法により得られた３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体を、シリル化剤と反応させることを特徴とする一般式（５）；
【化５】
2006101092.tif 000015
（式中、Ｒ4はシリル系の保護基を示す）で表される３−ヒドロキシブテ−１−ニルシリルエーテル誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品等の中間体として有用な３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体、とりわけ、光学活性３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体、とりわけ、光学活性（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチルアルデヒドは医薬品等の中間体として有用な化合物である。それらの製造方法については、以下の方法が知られている。【０００３】
（１）光学活性（３Ｒ）−メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブチレートを−８０℃条件下、水素化ジイソブチルアルミニウムにより還元する方法（特許文献１）、
（２）光学活性（３Ｒ）−メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブチレートを−７８℃条件下、水素化ジイソブチルアルミニウムにより還元する方法（非特許文献１）、
（３）光学活性（３Ｒ）−メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブチレートを−４０℃から室温の条件下、水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムとアミン類からなる還元剤により還元する方法（特許文献２）、
（４）光学活性（３Ｒ）−メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブチレートを室温条件下、水素化ジイソブチルアルミニウムにより還元しアルコール誘導体とした後、−７８℃条件下、Ｓｗｅｒｎ酸化により製造する方法（非特許文献２）、
（５）３−メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−ブタノールに酸化クロムを用いて酸化し製造する方法（非特許文献３）。【０００４】
上記（１）、（２）の様な、還元剤によるエステル誘導体からアルデヒド誘導体への変換は、目的のアルデヒド誘導体が更に還元されて副生するアルコール誘導体を抑制するためには、超低温下に厳格に温度を制御する必要がある。しかしながら、工業的規模の生産においては、超低温装置のような特殊な設備を必要とするため、これらの製造方法は、汎用的製法とは言い難い。【０００５】
一方、（３）の方法では、還元剤を改善することで室温条件下に実施可能としているものの、目的のアルデヒド誘導体が更に還元されたアルコール誘導体が多く副生し、目的物の品質面で改善すべき点があった。また、還元剤として使用されている水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムは高価なことから、経済面でも本方法を（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシブチルアルデヒドの工業的生産に使用するには改善し得る点があった。【０００６】
（４）の方法は、還元反応によりアルコール誘導体へと変換した後、酸化反応により目的のアルデヒド誘導体とする方法である。従い、上記（１）、（２）、（３）で問題となるアルコール誘導体が酸化反応の原料となるため、その含量の制御は容易であるが、酸化反応条件は−７８℃と超低温条件が必要となっている。更に、酸化剤として高価であり、且つ腐食性物質である塩化オキサリルを使用していること、反応では、臭気の強いジメチルスルフィドが副生すること等から、設備面に加え、安全及び環境の両面で汎用的製法とは言い難い。【０００７】
（５）の方法は、酸化剤に酸化クロムを使用していることから、工業的規模の生産においては環境面で汎用的製法とは言い難い。【０００８】
以上の様に、これまでの方法は、超低温条件を必要とするかその他工業的生産に問題点を有しており、又は、超低温条件を回避した場合はアルコール誘導体含量が高くなり目的物の品質が低下する等、超低温条件を回避し、工業化に適した、且つ低アルコール誘導体含量の目的物を与えうる製法は確立されていない。
【特許文献１】特開昭６３−２３３９８９
【特許文献２】特開平２−２９０８８７
【非特許文献１】Journal of the American Chemical Society, 1990, 112, 7079〜7081
【非特許文献２】Helvetica Chimica Acta, 1989, 72, 165〜171
【非特許文献３】Helvetica Chimica Acta, 1981, 64, 1467
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、医薬品等の中間体として有用な３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体、とりわけ、光学活性３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造において、超低温条件を回避し、且つ低アルコール誘導体含量の目的物を与えうる汎用的製法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らが上記課題に鑑み鋭意検討した結果、３−ヒドロキシブチレート誘導体を室温条件下、水素化ホウ素ナトリウムと塩化アルミニウムなどを用いた還元反応によりアルコール誘導体とした後、氷冷温度条件下、例えば４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−1−オキシルなどのニトロキシル化合物と次亜塩素酸ナトリウム水溶液などの共酸化剤を用いた酸化反応により目的のアルデヒド誘導体に導くことで、超低温条件（例えば−６０℃以下）を回避し、且つ低アルコール誘導体含量の目的物を与えうる光学活性３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造法を完成するに至った。【００１１】
すなわち、本発明は、一般式（１）；【００１２】
【化６】
2006101092.tif 000002
【００１３】
（式中、Ｒ1は水素、または水酸基の保護基を示す）で表される３−ヒドロキシブチ  
ルアルデヒド誘導体の製造において、一般式（２）；【００１４】
【化７】
2006101092.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ1は前記に同じ；Ｒ2は置換基を有していても良い炭素数１から２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数７から２０のアラルキル基、または置換基を有していても良い炭素数６から２０のアリール基を表す）で表される３−ヒドロキシブチレート誘導体を、還元剤を用いて還元し、一般式（３）；【００１６】
【化８】
2006101092.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ1は前記に同じ）で表される３−ヒドロキシブタノール誘導体を得た後に、得られた３−ヒドロキシブタノール誘導体を、一般式（４）；【００１８】
【化９】
2006101092.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｒ3は水素、置換基を有していても良い炭素数１から２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数７から２０のアラルキル基、置換基を有していても良い炭素数６から２０のアリール基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良い炭素数１から１０のアルコキシル基、置換基を有していても良い炭素数１から１０のアシル基、または置換基を有していてもよいアミノ基を表す）で表されるニトロキシル化合物と共酸化剤を用いて酸化することを特徴とする３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、超低温条件を回避した汎用的な製法で、且つ高品質（低アルコール誘導体含量）の３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体を製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、更に本発明を説明する。
本発明において製造される３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体は一般式（１）；【００２２】
【化１０】
2006101092.tif 000006
【００２３】
にて表される化合物である。前記式（１）において、Ｒ1は水素、或いは水酸基の保護基を表す。ここで、水酸基の保護基としては、特に限定されないが、具体的にはシリル系の保護基、エーテル系の保護基、アセタール系の保護基、或いはエステル系の保護基が挙げられる。【００２４】
シリル系の保護基とは、水酸基を保護する目的でシリルオキシ結合を形成しうる基を意味し、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。【００２５】
エーテル系の保護基とは水酸基を保護する目的でエーテル結合を形成しうる基を意味し、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、オクチル基、アリル基、ベンジル基、ｐ−メトキシメチル基、フルオレニル基、トリチル基、ベンズヒドリル基等が挙げられる。【００２６】
アセタール系の保護基とは水酸基を保護する目的でアセタール結合を形成しうる基を表わし、例えば、メトキシエチル基、エトキシエチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。【００２７】
また、エステル系の保護基とは、水酸基を保護する目的でエステル結合を形成しうる基を表わし、アセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等が挙げられる。【００２８】
なかでも、Ｒ1としては好ましくは水素、シリル系の保護基、アセタール系の保護基、エステル系の保護基であり、より好ましくはシリル系の保護基、アセタール系の保護基、エステル系の保護基である。シリル系の保護基としてさらに好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、アセタール系の保護基としてさらに好ましくはテトラヒドロピラニル基であり、エステル系の保護基としてさらに好ましくはピバロイル基である。とりわけ、シリル系の保護基が好ましく、中でもｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。【００２９】
次に、本発明の出発原料として使用される３−ヒドロキシブチレート誘導体は、一般式（２）；【００３０】
【化１１】
2006101092.tif 000007
【００３１】
にて表される化合物である。前記式（２）において、Ｒ1は前記に同じである。【００３２】
Ｒ2は置換基を有していても良い炭素数１から２０のアルキル基，置換基を有していても良い炭素数７から２０のアラルキル基、または置換基を有していても良い炭素数６から２０のアリール基で表される。上記アルキル基、アラルキル基及びアリール基は無置換であっても良いし、置換基を有していてもよい。置換基としては、アミノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、アリール基、アルカノイル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。【００３３】
置換基を有していてもよい炭素数１から２０のアルキル基としては特に制限されず、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基等の直鎖アルキル基であってもよく、もしくはイソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等の分枝アルキル基であってもよい。置換基を有していてもよい炭素数７から２０のアラルキル基としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。置換基を有していてもよい炭素数６から２０のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。【００３４】
なかでも、Ｒ2としては上記置換基を有していてもよい炭素数１から２０のアルキル基が好ましく、メチル基又はエチル基が更に好ましく、メチル基が特に好ましい。【００３５】
次に、一般式（３）；【００３６】
【化１２】
2006101092.tif 000008
【００３７】
にて表される３−ヒドロキシブタノール誘導体の製造方法、即ち還元反応について説明する。尚、前記式（３）におけるＲ1の説明や具体例、好ましい例は前記に同じである。【００３８】
本発明において還元反応に使用される還元剤は、３−ヒドロキシブチレート誘導体を３−ヒドロキシブタノール誘導体に還元するものであれば特に制限されず、例えば、Journal of the American Chemical Society, 1990, 112, 7079〜7081記載のものがあげられ、具体的にはアルカリ金属、水素化アルミニウム化合物、水素化ホウ素化合物、水素化ケイ素化合物等が挙げられる。【００３９】
アルカリ金属としては特に制限されず、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。【００４０】
水素化アルミニウム化合物としては特に制限されず、例えば置換基を有していても良い水素化アルミニウム、置換基を有していても良い水素化アルミニウムアルカリ金属等が挙げられる。【００４１】
置換基を有していても良い水素化アルミニウムとしては、水素化アルミニウム、一置換、或いは二置換水素化アルミニウムが挙げられる。このときの置換基としては特に制限されず、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、アリール基、アルカノイル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。上記アルキル基としては特に制限されず、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の直鎖アルキル基であってもよく、もしくはイソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分枝アルキル基であってもよい。【００４２】
置換基を有していても良い水素化アルミニウムアルカリ金属としては、水素化アルミニウムアルカリ金属、一置換、或いは二置換水素化アルミニウムアルカリ金属が挙げられる。該アルカリ金属は特に制限されず、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。このときの置換基としては上記水素化アルミニウムの置換基と同様のものがあげられる。【００４３】
水素化ホウ素化合物としては特に制限されず、例えば置換基を有していても良い水素化ホウ素、置換基を有していても良い水素化ホウ素金属化合物等が挙げられる。【００４４】
置換基を有していても良い水素化ホウ素としては、水素化ホウ素、一置換、或いは二置換水素化ホウ素が挙げられる。このときの置換基としては特に制限されず、炭素数１〜２０のアルキル基、フェニル基、アリール基、アルカノイル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。上記アルキル基としては特に制限されず、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の直鎖アルキル基であってもよく、もしくはイソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分枝アルキル基であってもよい。【００４５】
置換基を有していても良い水素化ホウ素金属化合物としては、水素化ホウ素アルカリ金属、水素化ホウ素アルカリ土類金属、水素化ホウ素亜鉛等に加え、それぞれ一置換、二置換、或いは三置換の水素化ホウ素金属化合物が挙げられる。該アルカリ金属は特に制限されず、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。該アルカリ土類金属としては特に制限されず、ベリウム、マグネシウム、カルシウム等が挙げられる。このときの置換基としては上記水素化ホウ素の置換基と同じものがあげられる。【００４６】
水素化ケイ素化合物としては特に制限されず、例えば置換基を有していても良い水素化ケイ素が挙げられる。【００４７】
置換基を有していても良い水素化ケイ素としては、水素化ケイ素、一置換、二置換、或いは三置換水素化ケイ素が挙げられる。このときの置換基としては特に制限されず、前記水素化アルミニウムの置換基と同じものがあげられる。【００４８】
なかでも、本発明において、還元剤は水素化アルミニウム化合物、或いは水素化ホウ素化合物が好ましい。【００４９】
具体的には、水素化アルミニウム化合物として、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化メトキシエトキシアルミニウムナトリウムが更に好ましく、水素化ジイソブチルアルミニウムが特に好ましい。【００５０】
水素化ホウ素化合物としては、水素化ホウ素、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムが更に好ましく、水素化ホウ素ナトリウムが特に好ましい。【００５１】
とりわけ水素化ホウ素化合物が好ましい。【００５２】
還元剤の使用量は、ヒドリド当量で３−ヒドロキシブチレート誘導体に対し、２．０モル当量以上であれば特に限定されないが、好ましくは２〜２０倍モル当量、より好ましくは２〜１０倍モル当量であり、過剰量の水素が発生しないように安全の観点から２〜５倍モル当量使用するのが特に好ましい。【００５３】
また、本発明においては上記還元反応を反応促進剤の共存下に行うことが好ましい。反応促進剤は還元反応を促進するものであれば特に限定されないが、例えばアルコール、ハロゲン化ホウ素、金属ハロゲン化物、或いは金属硫酸化物等が挙げられる。【００５４】
上記アルコールとしては特に限定されないが例えば、置換基を有していても良いアルコールがあげられる。具体的にはメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。置換基を有する場合の置換基としては、アミノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、アリール基、アルカノイル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。【００５５】
上記ハロゲン化ホウ素、及び金属ハロゲン化物のハロゲン原子としては特に制限されず例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。【００５６】
上記金属ハロゲン化物及び金属硫酸化物の金属としては特に制限されず、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、ベリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属の他、鉄、銅、アルミニウム、亜鉛、コバルト等が挙げられる。【００５７】
なかでも、置換基を有していても良い炭素数１から４のアルキルアルコール、或いは金属ハロゲン化物が好ましい。上記炭素数１から４のアルキルアルコールとして更に好ましくは、メチルアルコール、エチルアルコールであり、金属ハロゲン化物として更に好ましくはアルカリ金属ハロゲン化物またはアルミニウムハロゲン化物である。その中でもとりわけ、塩化リチウム、または塩化アルミニウムが特に好ましい。【００５８】
反応促進剤の使用量は還元反応を促進しうる量であれば特に制限されず、例えば反応促進剤の当量として、前記式（２）で表される３−ヒドロキシブチレート誘導体に対して０．００１〜１０倍モル、好ましくは０．０１〜５倍モル、更に好ましくは０．１〜３倍モルである。【００５９】
還元反応における溶媒は特に限定されず、水、有機溶媒、或いはこれら混合系が挙げられる。有機溶媒としては、アルコール系、エーテル系、ニトリル系、炭化水素系、エステル系などの溶媒があげられる。【００６０】
上記アルコール系溶媒としては特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、イソブチルアルコール、ｓｅｃ−ブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等が挙げられ、好ましくはメチルアルコール又はエチルアルコールである。またアルコール系溶媒を使用した場合は、それ自体を反応促進剤としても使用できる。【００６１】
上記エーテル系溶剤としては、特には限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられ、好ましくは１，２−ジメトキシエタン、或いはジエチレングリコールジメチルエーテルである。【００６２】
上記ニトリル系溶剤としては特に限定されないが、例えばアセトニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。【００６３】
上記炭化水素系有機溶剤としては特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどが挙げられ、好ましくは経済性の観点からトルエンである。【００６４】
上記エステル系溶剤としては特に限定されないが、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。【００６５】
上記の有機溶剤は、一種または二種以上混合して用いても良い。なかでも、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、アルコール系溶媒とエーテル系溶媒の混合溶媒、或いはエーテル系溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒が好ましく、エーテル系溶媒、或いはエーテル系溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒が更に好ましい。【００６６】
エーテル系溶媒と炭化水素系溶媒の混合溶媒を用いる場合には、反応時間や溶媒費用の観点から１，２−ジメトキシエタンとトルエン、或いはジエチレングリコールジメチルエーテルとトルエンの混合系が特に好ましい。【００６７】
上記エーテル溶媒とトルエンの混合比は特に限定されないが、好ましくは重量比でエーテル系溶媒：トルエン＝１：０〜０：１、更に好ましくは１：０〜１：１、とりわけ１：０〜４：１である。【００６８】
基質の仕込濃度は特に限定されないが、通常、３−ヒドロキシブチレート誘導体濃度が０．５〜７０重量％となる範囲で行われる。好ましくは１〜７０重量％であり、更に好ましくは５〜６０重量％、とりわけ、１０〜６０重量％で好適に実施できる。あまりに濃度が薄い場合は、容積効率が悪くなり、効率的でない。【００６９】
仕込み方法は特に限定されず、前記式（２）で表される３−ヒドロキシブチレート誘導体、還元剤、溶媒の添加順序に特に制限はない。反応促進剤を用いる場合も添加順序は特に制限されない。通常は、前記式（２）で表される化合物を溶媒に添加した後、還元剤を添加し、必要に応じて反応促進剤を添加する方法が用いられる。【００７０】
反応時の温度は特に限定されないが、通常１００℃以下、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下、更に好ましくは４０℃以下、とりわけ３０℃以下で行われる。下限は、反応の進行を妨げない温度であればよく、通常０℃以上、好ましくは５℃以上である。通常、２０℃付近で好適に行うことができる。【００７１】
生成した３−ヒドロキシブタノール誘導体は、反応液のまま、次工程に供してもよいし、常套の分離方法、例えば抽出、水洗、濃縮、蒸留、又はカラムクロマトグラフィー等や、それらの組み合わせにより、分離、精製することができる。【００７２】
例えば、３−ヒドロキシブタノール誘導体を含む反応終了液は、そのまま次工程に使用してもよいし、精製して次工程に使用してもよい。精製する場合、例えば酸性水溶液で有機層を洗浄し、次いで塩基性溶液で洗浄した後、蒸留することにより該化合物を取得することができるが、これらの方法に限られるものではない。【００７３】
以上の方法で得られた、３−ヒドロキシブタノール誘導体は、ヒドロキシル基を酸化して、所望の３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体（１）へと変換することができる。次に、前記式（１）にて表される３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体の製造方法、即ち酸化反応について説明する。【００７４】
酸化反応に使用されるニトロキシル化合物は一般式（４）；【００７５】
【化１３】
2006101092.tif 000009
【００７６】
にて表される。前記式（４）において、Ｒ3は水素、置換基を有していても良い炭素数１から２０のアルキル基、置換基を有していても良い炭素数７から２０のアラルキル基、置換基を有していても良い炭素数６から２０のアリール基、ヒドロキシル基、置換基を有していても良い炭素数１から１０のアルコキシル基、置換基を有していても良い炭素数１から１０のアシル基、または置換基を有していても良いアミノ基で表される。これらの基は無置換であってもよく置換基を有していてもよい。置換基としては、アミノ基、ヒドロキシル基、フェニル基、アリール基、アルカノイル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシル基、ニトロ基、ハロゲン原子等が挙げられる。【００７７】
置換基を有していても良い炭素数１から２０のアルキル基としては特に制限されず、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の直鎖アルキル基であってもよく、もしくはイソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等の分枝アルキル基であってもよい。【００７８】
置換基を有していても良い炭素数７から２０のアラルキル基としては、例えばベンジル基，ｐ−メトキシベンジル基、フェネチル基，ナフチルメチル基などが挙げられる。
置換基を有していても良い炭素数６から２０のアリール基としては、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられる。【００７９】
置換基を有していても良い炭素数１から１０のアルコキシル基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロピルオキシ基等の直鎖アルコキシル基であってもよく、もしくはイソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基等の分枝アルキル基であってもよい。【００８０】
置換基を有していても良い炭素数１から１０のアシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ｎ−プロピオニル基等の直鎖アシル基であってもよく、もしくはピバロイル等の分枝アルキル基であってもよい。【００８１】
なかでも、Ｒ3としては水素、ヒドロキシル基、炭素数１から１０のアルコキシル基、或いは炭素数１から１０のアシル基が好ましく、水素或いはヒドロキシル基がより好ましく、とりわけヒドロキシル基が更に好ましい。【００８２】
ニトロキシル化合物の使用量は特に制限されず、ニトロキシル化合物の当量として、反応に使用する３−ヒドロキシブタノール誘導体に対して０．０００１〜５倍モル、好ましくは０．００１〜１倍モルであり、更に好ましくは０．００５〜０．５倍モルであり、通常０．０１〜０．１倍モルで好適に実施できる。【００８３】
酸化反応は、通常、塩基性条件、中性条件、或いは酸性条件の何れにおいても実施可能であるが、とりわけ、塩基性条件、或いは中性条件が好ましく、塩基性条件で行うのが最も好ましい。具体的にはｐＨ７．０以上で行うのが好ましい。しかしながら、水を含有する溶媒系以外で酸化反応を実施する場合はこれに制限されるものではない。【００８４】
ｐＨを調整する場合は、例えば、酸性化合物を使用する方法、塩基性化合物を使用する方法、或いは無機塩を添加する方法等が挙げられるが、これら方法に限られるものではない。【００８５】
本発明の酸化反応においては、上記ニトロキシル化合物と共に共酸化剤を使用する。酸化反応に使用される共酸化剤としては、ニトロキシル化合物を酸化しうるものであれば特に制限されず、例えば、次亜ハロゲン酸塩、亜ハロゲン酸塩、Ｎ−ハロゲンスクシンイミド、置換基を有していてもよい過安息香酸、有機過ヨウ素化物やそれらを含む溶液等が挙げられる。【００８６】
尚、共酸化剤はニトロキシル化合物を酸化する役割であればよく、上記共酸化剤を使用する他に、電極酸化による方法も本発明の方法として含まれる。【００８７】
次亜ハロゲン酸塩、亜ハロゲン酸塩、或いはＮ−ハロゲンスクシンイミドのハロゲンは特に制限されず、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくは、塩素、或いは臭素であり、より好ましくは塩素である。【００８８】
次亜ハロゲン酸塩、或いは亜ハロゲン酸塩の対イオンは特に制限されず、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属等が挙げられる。【００８９】
当該塩のアルカリ金属としては、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等が挙げられ、好ましくはナトリウムである。【００９０】
また、当該塩のアルカリ土類金属としては、例えばベリウム、マグネシウム、カルシウム等が挙げられ、好ましくはカルシウムである。【００９１】
置換基を有していてもよい過安息香酸としては、例えば、過安息香酸、一置換、或いは二置換過安息香酸が挙げられる。【００９２】
置換基としては特に制限されず、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、アリール基、アルカノイル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、ニトロ基、アミノ基、ハロゲン原子等が挙げられる。【００９３】
上記アルキル基としては特に制限されず、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等の直鎖アルキル基であってもよく、もしくはイソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分枝アルキル基であってもよい。【００９４】
有機過ヨウ素化物としては、ヨードシルベンゼン、ヨードソベンゼンジアセテート、ヨードキシベンゼン、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナン等が挙げられ、好ましくは、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎパーヨージナンである。【００９５】
なかでも、経済性の観点から、共酸化剤としては、次亜ハロゲン酸塩、亜ハロゲン酸塩が更に好ましい。とりわけ、次亜ハロゲン酸塩が更に好ましい。【００９６】
次亜ハロゲン酸塩としては、次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カルシウムが特に好ましい。【００９７】
上記共酸化剤は特に制限されず、単独或いは併用して、或いはその溶液として用いてもよい。【００９８】
上記該溶液の溶剤としては、該共酸化剤を溶解するものであれば特に制限されず、水、或いは有機溶媒、或いはこれら混合溶媒であってもよい。
有機溶媒としては、炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒が挙げられ、一種または二種以上混合して用いても良い。【００９９】
なかでも、経済性の観点から水、或いは炭化水素系溶媒が特に好ましい。炭化水素系有機溶媒としてはトルエンが好ましい。【０１００】
共酸化剤の使用量は、使用する３−ヒドロキシブタノール誘導体に対し当量以上であれば特に限定されないが、共酸化剤の当量として、反応に使用する３−ヒドロキシブタノール誘導体に対して１〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モル、更に好ましくは１〜２倍モル、とりわけ１〜１．５倍モルである。【０１０１】
酸化反応で使用する溶媒は特に限定されず、例えば、水、有機溶媒、或いはこれら混合系が挙げられる。有機溶媒としては、エーテル系、ニトリル系、炭化水素系、エステル系などの溶媒があげられる。また本反応においては溶媒を使用するのが好ましいが、溶媒を使用せず、無溶媒で反応を行っても差し支えない。【０１０２】
上記エーテル系溶媒としては、特には限定されないが、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルなどが挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。【０１０３】
上記ニトリル系溶媒としては特に限定されないが、例えばアセトニトリル、プロピオニトリルなどが挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。【０１０４】
上記炭化水素系有機溶媒としては特に限定されないが、例えばトルエン、ベンゼン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどが挙げられ、好ましくは経済性の観点からトルエンである。【０１０５】
上記エステル系溶媒としては特に限定されないが、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルなどが挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。【０１０６】
上記の有機溶媒は、一種または二種以上混合して用いても良い。なかでも、経済性の観点からトルエン、或いは水が好ましく、更に好ましいのはトルエンと水の混合系である。【０１０７】
トルエンと水の混合比は特に限定されないが、好ましくは重量比でトルエン：水＝１：０〜１：５０、更に好ましくは１：０〜１：１０、とりわけ１：０〜１：５である。【０１０８】
基質の仕込濃度は特に限定されないが、通常、３−ヒドロキシブタノール誘導体濃度が０．５〜５０重量％となる範囲で行われる。好ましくは１〜４０重量％であり、更に好ましくは５〜３０重量％、とりわけ、５〜１５重量％で行われる。あまりに濃度が薄い場合は、容積効率が悪くなり、効率的でない。【０１０９】
仕込み方法は特に制限されず、例えば、（１）３−ヒドロキシブタノール誘導体を溶媒下、或いは無溶媒下、ニトロキシル化合物、共酸化剤を添加した後、ｐＨを調整する方法、（２）３−ヒドロキシブタノール誘導体を溶媒下、或いは無溶媒下、ニトロキシル化合物を添加した後、ｐＨを調整し、共酸化剤を添加する方法、（３）３−ヒドロキシブタノール誘導体を溶媒下、或いは無溶媒下、ｐＨを調整し、ニトロキシル化合物と共酸化剤を添加する方法、（４）上記（１）〜（３）の方法でｐＨ調整を実施しない方法、が挙げられるが、通常（１）の方法により好適に実施できる。【０１１０】
反応時の温度は特に限定されないが、通常１００℃以下、好ましくは８０℃以下、より好ましくは６０℃以下、更に好ましくは４０℃以下、とりわけ３０℃以下で行われる。下限は、特に制限されず、例えば−２０℃以上、好ましくは−１０℃以上、より好ましくは−５℃以上である。通常、氷冷温度条件下で好適に実施できる。【０１１１】
生成した３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体は、反応液のまま、必要に応じて次工程に供してもよいし、常套分離方法、例えば抽出、水洗、濃縮、蒸留、又はカラムクロマトグラフィー等や、それらの組み合わせにより、分離、精製することができる。【０１１２】
例えば、３−ヒドロキシブタノール誘導体を溶媒下、或いは無溶媒下ニトロキシル化合物の存在下、塩基と次亜塩素酸ナトリウム水溶液による酸化反応の基質とした場合、３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体を含む反応終了液は、そのまま次工程に使用してもよいし、精製して次工程に使用してもよい。精製する場合、例えば水層を廃棄した後、水で有機層を洗浄し、次いで蒸留することにより該化合物を取得することができるが、これらの方法に限られるものではない。【０１１３】
以上の方法により、３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体は、−１０℃以上の温度条件下で好適に製造可能である。【０１１４】
更には、本発明により取得される３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体は、非常に高品質となる。特に、従来は、超低温条件によって抑制していた、生成物中の３−ヒドロキシブタノール誘導体の含量を、超低温条件を必要とせず抑制できる。本発明の製法によって得られる最終生成物中の３−ヒドロキシブタノール誘導体の含量は１０％以下、とりわけ５％以下となる。【０１１５】
以上のように、本発明によれば、超低温条件を必要としないため汎用的な製法で、且つ高品質（低アルコール誘導体含量）の３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体を製造できる。【０１１６】
また、本発明の製造方法は、３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体が光学活性体である場合にも好適に用いられる。その場合、出発原料として対応する光学活性３−ヒドロキシブチレート誘導体を使用すればよい。ここでいう光学活性体とは、Ｒ体、Ｓ体のいずれであっても良く、いずれかが過剰に存在する混合物であっても構わない。【０１１７】
さらに、以上の方法により得られる３−ヒドロキシブチルアルデヒド誘導体は、医薬品等の中間体として有用な一般式（５）；【０１１８】
【化１４】
2006101092.tif 000010
【０１１９】
で表される３−ヒドロキシブテ−１−ニルシリルエーテル誘導体へ変換可能である。【０１２０】
前記式（５）において、Ｒ4はシリル系の保護基を表す。シリル系の保護基とは、水酸基を保護する目的でシリルオキシ結合を形成しうる基を意味し、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。【０１２１】
なかでもＲ4として好ましいシリル系の保護基としてはトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基であり、とりわけ、トリメチルシリル基が特に好ましい。【０１２２】
３−ヒドロキシブテ−１−ニルシリルエーテル誘導体への変換方法は、特に限定されないが、シリル化剤と反応させる、例えば、特開昭６３−２３３９８９に記載されているアミン類とシリルハライドを作用させる方法が挙げられる。
【実施例】
【０１２３】
以下に実施例を掲げて、本発明を更に詳細に説明するが、もとより本発明はこれら実施例に限定されるものではない。【０１２４】
ここで、反応生成物中の（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノールの定量は、ガスクロマトグラフィー（カラム：ＯＶ−１７  ５％  Ｃｈｒｏｍｏｓｏｒｂ  ＷＡＷ  ＤＭＣＳ    ８０／１００  ｍｅｓｈ（ＩＤ３ｍｍ×２ｍ；ジーエルサイエンス株式会社製）、カラム温度：１００℃、２５分間、昇温速度１０℃／分、最終温度３００℃、５分間、キャリアガス：窒素、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノールの保持時間が約１７分となる様に流速を調節し、検出：ＦＩＤ）を用いて行った。【０１２５】
（実施例１）
（３Ｒ）−メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−ブチレート ７５.０ｇを１，２−ジメトキシエタン２１.８ｇと混合し水素化ホウ素ナトリウム９.８ｇを加えた。内温４０℃以下を保持するように塩化アルミニウム１７．２ｇを加え４０時間攪拌した。反応液にトルエン１４９.０ｇ添加し１５℃以下に冷却した。１０重量％塩酸水溶液２１４.０ｇへ反応終了液を１５℃以下を保持するように加えた。水層を廃棄後、水２００.０ｇにて有機層を洗浄して、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノールのトルエン溶液２４３.９ｇを取得した（純分６３.７ｇ、還元反応収率９８％）。【０１２６】
上記（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノールのトルエン溶液１８.６ｇ（純分５.０ｇ）を、４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−1−オキシル０．１ｇ、次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度１０ｗｔ％）２１.９ｇと混合し氷冷した。次いで、重曹０.２ｇを添加した後１時間攪拌し、水層を廃棄、水２２ｇで有機層を洗浄し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブチルアルデヒドのトルエン溶液１７.６ｇ（純分４.４ｇ、酸化反応収率８８％）を取得した。上記反応生成物中に（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノールは０.９ｍｏｌ％含まれていた。【０１２７】
（実施例２）
（３Ｒ）−メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−ブチレート １００.０ｇをジエチレングリコールジメチルエーテル５７.０ｇ、トルエン１９７.０ｇと混合し水素化ホウ素ナトリウム１２.９ｇを加えた。内温４０℃以下を保持するように塩化アルミニウム４６.２ｇを加え７２時間攪拌し、反応液を１５℃以下に冷却した。５重量％塩酸水溶液２３４.０ｇへ反応終了液を１５℃以下を保持するように加えた。水層を廃棄後、希水酸化カリウム水溶液１０６.０ｇにて有機層を洗浄して、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノールのトルエン溶液３２１.０ｇを取得した（純分８６.３ｇ、還元反応収率１００％）。【０１２８】
（実施例３）
（３Ｒ）−メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−ブチレート ５.０ｇをテトラヒドロフラン７.８ｇと混合し水素化ホウ素ナトリウム１.２ｇを加えた。次いで、塩化リチウム１.４ｇ、メタノール２.８ｇを加え５０℃下、７時間攪拌した。反応液を分析した結果、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノール０.９ｇ（還元反応収率２０％）を得た。【０１２９】
（実施例４）
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノールのトルエン溶液７４.２ｇ（純分２０.０ｇ）に４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−1−オキシル０．５ｇ、重曹２.１ｇを添加し氷冷した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度１０ｗｔ％）２１.９ｇを１
０℃以下となるように添加した後、３０分間攪拌し、水層を廃棄した後、水８０.０ｇで有機層を洗浄した。水層を廃棄し、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブチルアルデヒドのトルエン溶液１７.３ｇ（純分１６.１ｇ、収率８１％）を取得した。上記反応生成物中に（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノールは０.３ｍｏｌ％含まれていた。【０１３０】
（実施例５）
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノール５.２ｇ（純分５．０ｇ）に４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−1−オキシル０．０８ｇを添加し氷冷した。次亜塩素酸カルシウム（有効塩素濃度６３ｗｔ％）２８.３ｇを添加し４１時間攪拌した後、濾過し濾物をトルエンで洗浄して、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブチルアルデヒドのトルエン溶液５８.４ｇ（純分３.４ｇ、収率７０％）を取得した。上記反応生成物中に（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノールは１.６ｍｏｌ％含まれていた。【０１３１】
（実施例６）
（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブチルアルデヒドのトルエン溶液４６.４ｇ（純分１６.７ｇ）にトリエチルアミン２０.９ｇ、トリメチルシリルクロライド１６.２ｇを添加し還流条件下、２０時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、濾過し濾物をトルエンで洗浄した。次いで、単蒸留により精製した後、５％酸性食塩水（ｐＨ２）洗浄、５％食塩水洗浄を経て、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブテ−１−ニルトリメチルシリルエーテル１６.８ｇ（純分１６.５ｇ、収率７２.７％）を取得した。【０１３２】
（比較例１）
２．３Ｍの水素化ビス−（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウムのトルエン溶液２．５ｍｌに窒素雰囲気下、ジ−ｎ−プロピルアミン０．９６ｍｌをゆっくり加えて１．５時間攪拌して還元剤を調整した。（３Ｒ）−メチル（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）−ブチレート ０.９５ｇをトルエン２．０ｍｌに溶解させた溶液中に、調製した還元剤を室温下にゆっくり滴下した。約３時間反応させて、反応液を分析した結果、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブチルアルデヒドトルエンの収率は８０．９％であり、（３Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシブタノールが６．７ｍｏｌ％含まれていた。
【国際調査報告】
2006101092.tif 000016
2006101092.tif 000017
2006101092.tif 000018
2006101092.tif 000019