【手続補正書】
【提出日】令和2年4月3日(2020.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤または医薬組成物を作製するための、表１に記載される構造を有する化合物、またはその同等物、またはその立体異性体、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩、またはそのバイオアイソスターを含む組成物であって、
プロキネチシン２（ＰＫ２）アンタゴニストあるいはＰＫ２の活性を減少するかもしくはそれを脱活性化することができるか、またはＰＫ２受容体アンタゴニストとして作用することができる化合物もしくは組成物として作用する、化合物、またはその同等物、またはその立体異性体、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩、またはそのバイオアイソスター。
【請求項２】
請求項１に記載される化合物または組成物を含む、製剤であって、任意選択で、固体、半固体、液体、エアゾール、粉末、またはエマルション製剤である、製剤。
【請求項３】
請求項１に記載される化合物または組成物を含む、医薬組成物であって、
任意選択で、前記医薬組成物が、腸内または非経口投与のために製剤化され、
任意選択で、前記化合物が、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与のために、または腸内もしくは非経口投与のために、または軟膏剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、ゲルタブ、液体剤、ローション剤、エアゾール剤、もしくはインプラント剤として、製剤化され、
任意選択で、前記化合物が、ナノ粒子またはナノリポ粒子として製剤化される、医薬組成物。
【請求項４】
−  哺乳動物における概日リズム性またはタイミングを修正するため、
−  ヒト概日調節系における変化に起因するか、あるいはその機能不全もしくは遺伝的欠陥またはその非野生型パターンもしくはバイオフィードバック機序によって引き起こされる、精神状態または症状を治療または緩和するため、
−  概日リズムの調節と関連する神経精神障害を治療または緩和するため、
−  哺乳動物における睡眠問題または睡眠障害を治療または緩和するため、
−  睡眠もしくは活性抑制を誘導するか、または目覚めもしくは覚醒の反応を引き起こすため、
−  羞明を治療または緩和するため、あるいは
−  注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または緩和するため、
−  急性または慢性疼痛の症状を治療、予防、または緩和するため、
−  任意選択で膠芽腫または膵臓がんである、がんを治療、予防、または緩和するため、−  任意選択で乾癬または関節炎である、炎症性疾患を治療、予防、または緩和するための組成物であって、前記組成物は、
（ａ）（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾するため、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）活性を修飾するため、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）が、Ｖ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾するため、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾するため
のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することができる、化合物または組成物を含み、
前記組成物は、単独で、または（１）〜（４）のための前記アゴニストまたは前記アンタゴニストとして作用することができる別の化合物または組成物と組み合わせて、それを必要とする哺乳動物またはヒトに投与されることを特徴とし、
任意選択で、前記組合せ物が、ＰＫＲ２およびＶＲ、ＰＫＲ２およびＭＲ、ＰＫＲ２およびＰＫ２、ＶＲおよびＰＫ２、ＭＲおよびＰＫ２、ＭＲおよびＶＲ、またはＰＫＲ２、ＶＲ、およびＭＲのアゴニストまたはアンタゴニストを含み、
任意選択で、プロキネチシン（ＰＫ２）受容体アンタゴニストが、米国特許第８，７２２，８９６号に記載される化合物、または式１に記載される構造を有する化合物、または請求項１に記載の化合物、または米国特許出願公開第２０１５／０１１１９２２号、もしくは米国特許出願公開第２０１４／００３８９６８号、もしくは米国特許第７，８５５，２０１号（またはＷＯ２００７０６７５１１、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６３３０）に記載される化合物であり、
任意選択で、メラトニン受容体（ＭＲ）アンタゴニストが、米国特許第８，９０７，１２６号またはＷＯ／２０１４／１０３９９８に記載される化合物であり、
任意選択で、バソプレシン受容体（ＶＲ）アンタゴニストが、米国特許出願公開２０１６−０２２１９４４Ａ１号、米国特許出願公開２０１５−００７３０３２Ａ１号、またはＷＯ／２０１５／０３６１６０に記載される化合物であり、
ＰＫ２アゴニストまたはプロキネチシン２（ＰＫ２）もしくはＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を増加もしくは活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物による目覚めまたは覚醒の反応を引き起こすかまたはもたらし、
ＶＲアゴニストまたはＶＲ活性を増加もしくは活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物による目覚めまたは覚醒の反応を引き起こすかまたはもたらし、
ＭＲアゴニストまたはＭＲ活性を増加もしくは活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物における目覚めまたは覚醒の反応を引き起こすかまたはもたらし、
ＰＫ２アンタゴニストまたはプロキネチシン２（ＰＫ２）もしくはＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を減少もしくは脱活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物における活性抑制および睡眠誘導を引き起こすかまたはもたらし、
ＶＲアンタゴニストまたはＶＲ活性を減少もしくは脱活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物における活性抑制および睡眠誘導を引き起こすかまたはもたらし、
ＭＲアンタゴニストまたはＭＲ活性を減少もしくは脱活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物における活性抑制および睡眠誘導を引き起こすかまたはもたらし、
アンタゴニストまたはプロキネチシン２（ＰＫ２）、ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）、ＶＲ活性、および／もしくはＭＲ活性を減少もしくは脱活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、
−  概日リズムの調節と関連する神経精神障害を治療もしくは緩和すること、
−  羞明を治療または緩和すること、または
−  注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療もしくは緩和すること、
−  急性もしくは慢性疼痛の症状を治療、予防、もしくは緩和すること、
−  任意選択で膠芽腫もしくは膵臓がんである、がんを治療、予防、もしくは緩和すること、
−  任意選択で乾癬もしくは関節炎である、炎症性疾患を治療、予防、もしくは緩和すること
を引き起こすかまたはもたらす、組成物。
【請求項５】
前記概日リズムの調節と関連する神経精神障害が、気分障害；うつ；時差ぼけ；交代労働者症候群；睡眠相前進障害（ＡＳＰＤ）；季節性情動障害（ＳＡＤ）；家族性睡眠相前進症候群；睡眠相後退型、不規則睡眠−覚醒型、または非２４時間睡眠−覚醒型の概日リズム睡眠障害である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物または組成物が、医薬組成物として製剤化され、任意選択で、腸内または非経口投与のために製剤化され、任意選択で、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与、または経口、粘膜、もしくは鼻腔内投与のために製剤化され、任意選択で、軟膏剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、軟膏剤、ゲルタブ、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、液体剤、ローション剤、エアゾール剤、またはインプラント剤として製剤化され、任意選択で、前記化合物が、粒子、リポソーム、ナノ粒子、またはナノリポ粒子として製剤化される、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物または組成物が、任意選択で皮下（ＩＣ）、筋肉内（ＩＭ）、静脈内（ＩＶ）、および／または皮内注射または注入による、注射のために製剤化される、請求項４〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記化合物または組成物が、局所または粘膜投与のために製剤化され、任意選択で、ゲル剤、局所剤、軟膏剤、スプレー剤、点眼剤または眼軟膏剤として製剤化される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
組成物、化合物、または製剤が、経口、非経口、吸入スプレーにより、鼻内、局所、髄腔内、髄腔内、脳内、硬膜外、頭蓋内、または直腸内に投与される、請求項４〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
アゴニストまたはアンタゴニスト組成物または化合物が、プロキネチシン２（ＰＫ２）、ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）、バソプレシン受容体（ＶＲ）、もしくはメラトニン受容体（ＭＲ）に特異的に結合し、かつＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を阻害するか、またはＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を増加もしくは持続する、抗体である、請求項４〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
アゴニストまたはアンタゴニスト組成物または化合物が、プロキネチシン２（ＰＫ２）、ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）、バソプレシン受容体（ＶＲ）、もしくはメラトニン受容体（ＭＲ）遺伝子もしくは転写産物に特異的に結合し、かつ／またはＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を阻害するか、またはＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を増加もしくは持続する、核酸であり、任意選択で、前記アンタゴニストが、阻害性核酸であり、任意選択で、前記阻害性核酸が、ｓｉＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
アゴニストまたはアンタゴニスト組成物または化合物が、プロキネチシン２（ＰＫ２）、ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）、バソプレシン受容体（ＶＲ）、もしくはメラトニン受容体（ＭＲ）遺伝子もしくは転写産物に特異的に結合し、かつ／またはＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を阻害するか、またはＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を増加もしくは持続する、低分子、タンパク質、ペプチド、炭水化物または脂質である、請求項４〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
−  哺乳動物における概日リズム性またはタイミングを修正するため、
−  ヒト概日調節系における変化に起因するか、あるいはその機能不全もしくは遺伝的欠陥またはその非野生型パターンもしくはバイオフィードバック機序によって引き起こされる、精神状態または症状を治療または緩和するため、
−  概日リズムの調節と関連する神経精神障害を治療または緩和するため、
−  哺乳動物における睡眠問題または睡眠障害を治療または緩和するため、
−  睡眠もしくは活性抑制を誘導するか、または目覚めもしくは覚醒の反応を引き起こすため、
−  羞明を治療または緩和するため、あるいは
−  注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または緩和するため、
−  急性または慢性疼痛の症状を治療、予防、または緩和するため、
−  任意選択で膠芽腫または膵臓がんである、がんを治療、予防、または緩和するため、−  任意選択で乾癬または関節炎である、炎症性疾患を治療、予防、または緩和するための治療組合せ物であって、
前記治療組合せ物は２つまたはより多くの化合物または組成物を含み、前記２つまたはより多くの化合物または組成物は、
（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾すること、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を修飾すること、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）が、Ｖ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾すること、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾すること
のうちの少なくとも１つを行うことができ、
任意選択で、前記組合せ物が、ＰＫＲ２およびＶＲ、ＰＫＲ２およびＭＲ、ＰＫＲ２およびＰＫ２、ＶＲおよびＰＫ２、ＭＲおよびＰＫ２、またはＰＫＲ２、ＶＲ、およびＭＲのアゴニストまたはアンタゴニストを含み、
任意選択で、プロキネチシン（ＰＫ２）受容体アンタゴニストが、米国特許第８，７２２，８９６号に記載される化合物、または式１に記載される構造を有する化合物、または請求項１に記載の化合物、または米国特許出願公開第２０１５／０１１１９２２号、もしくは米国特許出願公開第２０１４／００３８９６８号、もしくは米国特許第７，８５５，２０１号（またはＷＯ２００７０６７５１１、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６３３０）に記載される化合物であり、
任意選択で、メラトニン受容体（ＭＲ）アンタゴニストが、米国特許第８，９０７，１２６号またはＷＯ／２０１４／１０３９９８に記載される化合物であり、
任意選択で、バソプレシン受容体（ＶＲ）アンタゴニストが、米国特許出願公開２０１６−０２２１９４４Ａ１号、米国特許出願公開２０１５−００７３０３２Ａ１号、またはＷＯ／２０１５／０３６１６０に記載される化合物である、
治療組合せ物。
【請求項１４】
請求項１に記載の組成物、請求項２に記載の製剤、請求項３に記載の医薬組成物、請求項１３に記載の治療組合せ物、あるいは
（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾すること、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を修飾すること、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）が、Ｖ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾すること、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾すること
のうちの少なくとも１つを行うことができる化合物または組成物
を含むキットであって、
任意選択で、前記組合せ物が、ＰＫＲ２およびＶＲ、ＰＫＲ２およびＭＲ、ＰＫＲ２およびＰＫ２、ＶＲおよびＰＫ２、ＭＲおよびＰＫ２、またはＰＫＲ２、ＶＲ、およびＭＲのアゴニストまたはアンタゴニストを含み、
任意選択で、プロキネチシン（ＰＫ２）受容体アンタゴニストが、米国特許第８，７２２，８９６号に記載される化合物、または式１に記載される構造を有する化合物、または請求項１に記載の化合物、または米国特許出願公開第２０１５／０１１１９２２号、もしくは米国特許出願公開第２０１４／００３８９６８号、もしくは米国特許第７，８５５，２０１号（またはＷＯ２００７０６７５１１、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６３３０）に記載される化合物であり、
任意選択で、メラトニン受容体（ＭＲ）アンタゴニストが、米国特許第８，９０７，１２６号またはＷＯ／２０１４／１０３９９８に記載される化合物であり、
任意選択で、バソプレシン受容体（ＶＲ）アンタゴニストが、米国特許出願公開２０１６−０２２１９４４Ａ１号、米国特許出願公開２０１５−００７３０３２Ａ１号、またはＷＯ／２０１５／０３６１６０に記載される化合物である、キット。
【請求項１５】
請求項１に記載の組成物、請求項２に記載の製剤、請求項３に記載の医薬組成物、請求項１３に記載の治療組合せ物、あるいは
（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾すること、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を修飾すること、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）がＶ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾すること、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾すること
のうちの少なくとも１つを行うことができる化合物または組成物を含む、製品であって、任意選択で、前記治療組合せ物が、ＰＫＲ２およびＶＲ、ＰＫＲ２およびＭＲ、ＰＫＲ２およびＰＫ２、ＶＲおよびＰＫ２、ＭＲおよびＰＫ２、またはＰＫＲ２、ＶＲ、およびＭＲのアゴニストまたはアンタゴニストを含み、
任意選択で、プロキネチシン（ＰＫ２）受容体アンタゴニストが、米国特許８，７２２，８９６号に記載される化合物、または式１に記載される構造を有する化合物、または請求項１に記載の化合物、または米国特許出願公開第２０１５／０１１１９２２号、もしくは米国特許出願公開第２０１４／００３８９６８号、もしくは米国特許第７，８５５，２０１号（またはＷＯ２００７０６７５１１、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６３３０）に記載される化合物であり、
任意選択で、メラトニン受容体（ＭＲ）アンタゴニストが、米国特許第８，９０７，１２６号またはＷＯ／２０１４／１０３９９８に記載される化合物であり、
任意選択で、バソプレシン受容体（ＶＲ）アンタゴニストが、米国特許出願公開第２０１６−０２２１９４４Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５−００７３０３２Ａ１号、またはＷＯ／２０１５／０３６１６０に記載される化合物であり、
任意選択で、前記製品が、キット、ポンプ、デバイス、皮下注入デバイス、皮下連続注入デバイス、注入ペン、ニードル、リザーバ、アンプル、バイアル、シリンジ、カートリッジ、ペン、使い捨てペンまたはジェット式注射器、事前充填ペンまたはシリンジまたはカートリッジ、カートリッジ式または使い捨てペンまたはジェット式注射器、２チャンバ式またはマルチチャンバ式ポンプである、製品。
【請求項１６】
請求項１に記載の組成物、請求項２に記載の製剤、請求項３に記載の医薬組成物、請求項１３に記載の治療組合せ物、あるいは
（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾すること、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を修飾すること、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）が、Ｖ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾すること、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾すること
のうちの少なくとも１つを行うことができる化合物または組成物
の医薬の製造における使用であって、
任意選択で、前記使用が、
−  哺乳動物における概日リズム性またはタイミングを修正するため、
−  ヒト概日調節系における変化に起因するか、あるいはその機能不全もしくは遺伝的欠陥またはその非野生型パターンもしくはバイオフィードバック機序によって引き起こされる、精神状態または症状を治療または緩和するため、
−  概日リズムの調節と関連する神経精神障害を治療または緩和するため、
−  哺乳動物における睡眠問題または睡眠障害を治療または緩和するため、
−  睡眠もしくは活性抑制を誘導するか、または目覚めもしくは覚醒の反応を引き起こすため、
−  羞明を治療または緩和するため、または
−  注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または緩和するため、
−  急性もしくは慢性疼痛の症状を治療、予防、もしくは緩和するため、
−  任意選択で膠芽腫もしくは膵臓がんである、がんを治療、予防、もしくは緩和するため、
−  任意選択で乾癬もしくは関節炎である、炎症性疾患を治療、予防、もしくは緩和するため
の使用である、使用。
【請求項１７】
医薬としての使用のための、式、製品または組成物であって、
任意選択で、前記医薬は、
−  哺乳動物における概日タイミングを修正するため、
−  ヒト概日調節系における変化に起因するか、あるいはその機能不全もしくは遺伝的欠陥またはその非野生型パターンもしくはバイオフィードバック機序によって引き起こされる、精神状態または症状を治療または緩和するため、
−  概日リズムの調節と関連する神経精神障害を治療または緩和するため、
−  哺乳動物における睡眠問題または睡眠障害を治療または緩和するため、
−  睡眠もしくは活性抑制を誘導するか、または目覚めもしくは覚醒の反応を引き起こすため、
−  羞明を治療または緩和するため、あるいは
−  注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または緩和するため、
−  急性または慢性疼痛の症状を治療、予防、または緩和するため、
−  任意選択で膠芽腫または膵臓がんである、がんを治療、予防、または緩和するため、−  任意選択で乾癬または関節炎である、炎症性疾患を治療、予防、または緩和するために使用され、
前記式、製品または組成物は、請求項１に記載の組成物、請求項２に記載の製剤、請求項３に記載の医薬組成物、請求項１３に記載の治療組合せ物、あるいは
（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾すること、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を修飾すること、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）が、Ｖ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾すること、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾すること
のうちの少なくとも１つを行うことができる化合物または組成物、
あるいは請求項１４に記載のキット、あるいは請求項１５に記載の製品
を含む、式、製品または組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本明細書において引用されるすべての刊行物、特許、特許出願は、あらゆる目的で、参照により本明細書に明示的に組み込まれる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
表１に記載される構造を有する化合物、またはその同等物、またはその立体異性体、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩、またはそのバイオアイソスターであって、
プロキネチシン２（ＰＫ２）アンタゴニストあるいはＰＫ２の活性を減少するかもしくはそれを脱活性化することができるか、またはＰＫ２受容体アンタゴニストとして作用することができる化合物もしくは組成物として作用する、化合物、またはその同等物、またはその立体異性体、またはその類似体、またはその薬学的に許容される塩、またはそのバイオアイソスター。
（項目２）
項目１に記載される化合物または組成物を含む、製剤であって、任意選択で、固体、半固体、液体、エアゾール、粉末、またはエマルション製剤である、製剤。
（項目３）
項目１に記載される化合物または組成物を含む、医薬組成物であって、
任意選択で、前記医薬組成物が、腸内または非経口投与のために製剤化され、
任意選択で、前記化合物が、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与のために、または腸内もしくは非経口投与のために、または軟膏剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、ゲルタブ、液体剤、ローション剤、エアゾール剤、もしくはインプラント剤として、製剤化され、
任意選択で、前記化合物が、ナノ粒子またはナノリポ粒子として製剤化される、医薬組成物。
（項目４）
−  哺乳動物における概日リズム性またはタイミングを修正するため、
−  ヒト概日調節系における変化に起因するか、あるいはその機能不全もしくは遺伝的欠陥またはその非野生型パターンもしくはバイオフィードバック機序によって引き起こされる、精神状態または症状を治療または緩和するため、
−  概日リズムの調節と関連する神経精神障害を治療または緩和するため、
−  哺乳動物における睡眠問題または睡眠障害を治療または緩和するため、
−  睡眠もしくは活性抑制を誘導するか、または目覚めもしくは覚醒の反応を引き起こすため、
−  羞明を治療または緩和するため、あるいは
−  注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または緩和するため、
−  急性または慢性疼痛の症状を治療、予防、または緩和するため、
−  任意選択で膠芽腫または膵臓がんである、がんを治療、予防、または緩和するため、−  任意選択で乾癬または関節炎である、炎症性疾患を治療、予防、または緩和するための方法であって、
（ａ）（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾するため、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）活性を修飾するため、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）が、Ｖ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾するため、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾するため
のアゴニストまたはアンタゴニストとして作用することができる、化合物または組成物を用意することと、
（ｂ）（ａ）の化合物または組成物のうちの１つまたは任意の組合せ物を、それを必要とする哺乳動物またはヒトに投与することと、を含み、
任意選択で、前記組合せ物が、ＰＫＲ２およびＶＲ、ＰＫＲ２およびＭＲ、ＰＫＲ２およびＰＫ２、ＶＲおよびＰＫ２、ＭＲおよびＰＫ２、ＭＲおよびＶＲ、またはＰＫＲ２、ＶＲ、およびＭＲのアゴニストまたはアンタゴニストを含み、
任意選択で、プロキネチシン（ＰＫ２）受容体アンタゴニストが、米国特許第８，７２２，８９６号に記載される化合物、または式１に記載される構造を有する化合物、または項目１に記載の化合物、または米国特許出願公開第２０１５／０１１１９２２号、もしくは米国特許出願公開第２０１４／００３８９６８号、もしくは米国特許第７，８５５，２０１号（またはＷＯ２００７０６７５１１、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６３３０）に記載される化合物であり、
任意選択で、メラトニン受容体（ＭＲ）アンタゴニストが、米国特許第８，９０７，１２６号またはＷＯ／２０１４／１０３９９８に記載される化合物であり、
任意選択で、バソプレシン受容体（ＶＲ）アンタゴニストが、米国特許出願公開２０１６−０２２１９４４Ａ１号、米国特許出願公開２０１５−００７３０３２Ａ１号、またはＷＯ／２０１５／０３６１６０に記載される化合物であり、
ＰＫ２アゴニストまたはプロキネチシン２（ＰＫ２）もしくはＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を増加もしくは活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物による目覚めまたは覚醒の反応を引き起こすかまたはもたらし、
ＶＲアゴニストまたはＶＲ活性を増加もしくは活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物による目覚めまたは覚醒の反応を引き起こすかまたはもたらし、
ＭＲアゴニストまたはＭＲ活性を増加もしくは活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物における目覚めまたは覚醒の反応を引き起こすかまたはもたらし、
ＰＫ２アンタゴニストまたはプロキネチシン２（ＰＫ２）もしくはＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を減少もしくは脱活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物における活性抑制および睡眠誘導を引き起こすかまたはもたらし、
ＶＲアンタゴニストまたはＶＲ活性を減少もしくは脱活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物における活性抑制および睡眠誘導を引き起こすかまたはもたらし、
ＭＲアンタゴニストまたはＭＲ活性を減少もしくは脱活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、前記ヒトまたは哺乳動物における活性抑制および睡眠誘導を引き起こすかまたはもたらし、
アンタゴニストまたはプロキネチシン２（ＰＫ２）、ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）、ＶＲ活性、および／もしくはＭＲ活性を減少もしくは脱活性化することができる化合物もしくは組成物の投与が、
−  概日リズムの調節と関連する神経精神障害を治療もしくは緩和すること、
−  羞明を治療または緩和すること、または
−  注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療もしくは緩和すること、
−  急性もしくは慢性疼痛の症状を治療、予防、もしくは緩和すること、
−  任意選択で膠芽腫もしくは膵臓がんである、がんを治療、予防、もしくは緩和すること、
−  任意選択で乾癬もしくは関節炎である、炎症性疾患を治療、予防、もしくは緩和すること
を引き起こすかまたはもたらす、方法。
（項目５）
前記概日リズムの調節と関連する神経精神障害が、気分障害；うつ；時差ぼけ；交代労働者症候群；睡眠相前進障害（ＡＳＰＤ）；季節性情動障害（ＳＡＤ）；家族性睡眠相前進症候群；睡眠相後退型、不規則睡眠−覚醒型、または非２４時間睡眠−覚醒型の概日リズム睡眠障害である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記化合物または組成物が、医薬組成物として製剤化され、任意選択で、腸内または非経口投与のために製剤化され、任意選択で、ｉｎ  ｖｉｖｏでの投与、または経口、粘膜、もしくは鼻腔内投与のために製剤化され、任意選択で、軟膏剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、ゲル剤、軟膏剤、ゲルタブ、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤、液体剤、ローション剤、エアゾール剤、またはインプラント剤として製剤化され、任意選択で、前記化合物が、粒子、リポソーム、ナノ粒子、またはナノリポ粒子として製剤化される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記化合物または組成物が、任意選択で皮下（ＩＣ）、筋肉内（ＩＭ）、静脈内（ＩＶ）、および／または皮内注射または注入による、注射のために製剤化される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記化合物または組成物が、局所または粘膜投与のために製剤化され、任意選択で、ゲル剤、局所剤、軟膏剤、スプレー剤、点眼剤または眼軟膏剤として製剤化される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
組成物、化合物、または製剤が、経口、非経口、吸入スプレーにより、鼻内、局所、髄腔内、髄腔内、脳内、硬膜外、頭蓋内、または直腸内に投与される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
アゴニストまたはアンタゴニスト組成物または化合物が、プロキネチシン２（ＰＫ２）、ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）、バソプレシン受容体（ＶＲ）、もしくはメラトニン受容体（ＭＲ）に特異的に結合し、かつＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を阻害するか、またはＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を増加もしくは持続する、抗体である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
アゴニストまたはアンタゴニスト組成物または化合物が、プロキネチシン２（ＰＫ２）、ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）、バソプレシン受容体（ＶＲ）、もしくはメラトニン受容体（ＭＲ）遺伝子もしくは転写産物に特異的に結合し、かつ／またはＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を阻害するか、またはＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を増加もしくは持続する、核酸であり、任意選択で、前記アンタゴニストが、阻害性核酸であり、任意選択で、前記阻害性核酸が、ｓｉＲＮＡまたはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
アゴニストまたはアンタゴニスト組成物または化合物が、プロキネチシン２（ＰＫ２）、ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）、バソプレシン受容体（ＶＲ）、もしくはメラトニン受容体（ＭＲ）遺伝子もしくは転写産物に特異的に結合し、かつ／またはＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を阻害するか、またはＰＫ２、ＰＫＲ２、ＶＲ、もしくはＭＲの活性もしくは発現を増加もしくは持続する、低分子、タンパク質、ペプチド、炭水化物または脂質である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
−  哺乳動物における概日リズム性またはタイミングを修正するため、
−  ヒト概日調節系における変化に起因するか、あるいはその機能不全もしくは遺伝的欠陥またはその非野生型パターンもしくはバイオフィードバック機序によって引き起こされる、精神状態または症状を治療または緩和するため、
−  概日リズムの調節と関連する神経精神障害を治療または緩和するため、
−  哺乳動物における睡眠問題または睡眠障害を治療または緩和するため、
−  睡眠もしくは活性抑制を誘導するか、または目覚めもしくは覚醒の反応を引き起こすため、
−  羞明を治療または緩和するため、あるいは
−  注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または緩和するため、
−  急性または慢性疼痛の症状を治療、予防、または緩和するため、
−  任意選択で膠芽腫または膵臓がんである、がんを治療、予防、または緩和するため、−  任意選択で乾癬または関節炎である、炎症性疾患を治療、予防、または緩和するための治療組合せ物であって、
前記治療組合せ物は２つまたはより多くの化合物または組成物を含み、前記２つまたはより多くの化合物または組成物は、
（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾すること、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を修飾すること、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）が、Ｖ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾すること、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾すること
のうちの少なくとも１つを行うことができ、
任意選択で、前記組合せ物が、ＰＫＲ２およびＶＲ、ＰＫＲ２およびＭＲ、ＰＫＲ２およびＰＫ２、ＶＲおよびＰＫ２、ＭＲおよびＰＫ２、またはＰＫＲ２、ＶＲ、およびＭＲのアゴニストまたはアンタゴニストを含み、
任意選択で、プロキネチシン（ＰＫ２）受容体アンタゴニストが、米国特許第８，７２２，８９６号に記載される化合物、または式１に記載される構造を有する化合物、または項目１に記載の化合物、または米国特許出願公開第２０１５／０１１１９２２号、もしくは米国特許出願公開第２０１４／００３８９６８号、もしくは米国特許第７，８５５，２０１号（またはＷＯ２００７０６７５１１、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６３３０）に記載される化合物であり、
任意選択で、メラトニン受容体（ＭＲ）アンタゴニストが、米国特許第８，９０７，１２６号またはＷＯ／２０１４／１０３９９８に記載される化合物であり、
任意選択で、バソプレシン受容体（ＶＲ）アンタゴニストが、米国特許出願公開２０１６−０２２１９４４Ａ１号、米国特許出願公開２０１５−００７３０３２Ａ１号、またはＷＯ／２０１５／０３６１６０に記載される化合物である、
治療組合せ物。
（項目１４）
項目１に記載の組成物、項目２に記載の製剤、項目３に記載の医薬組成物、項目１０に記載の治療組合せ物、あるいは
（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾すること、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を修飾すること、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）が、Ｖ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾すること、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾すること
のうちの少なくとも１つを行うことができる化合物または組成物
を含むキットであって、
任意選択で、前記組合せ物が、ＰＫＲ２およびＶＲ、ＰＫＲ２およびＭＲ、ＰＫＲ２およびＰＫ２、ＶＲおよびＰＫ２、ＭＲおよびＰＫ２、またはＰＫＲ２、ＶＲ、およびＭＲのアゴニストまたはアンタゴニストを含み、
任意選択で、プロキネチシン（ＰＫ２）受容体アンタゴニストが、米国特許第８，７２２，８９６号に記載される化合物、または式１に記載される構造を有する化合物、または項目１に記載の化合物、または米国特許出願公開第２０１５／０１１１９２２号、もしくは米国特許出願公開第２０１４／００３８９６８号、もしくは米国特許第７，８５５，２０１号（またはＷＯ２００７０６７５１１、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６３３０）に記載される化合物であり、
任意選択で、メラトニン受容体（ＭＲ）アンタゴニストが、米国特許第８，９０７，１２６号またはＷＯ／２０１４／１０３９９８に記載される化合物であり、
任意選択で、バソプレシン受容体（ＶＲ）アンタゴニストが、米国特許出願公開２０１６−０２２１９４４Ａ１号、米国特許出願公開２０１５−００７３０３２Ａ１号、またはＷＯ／２０１５／０３６１６０に記載される化合物である、キット。
（項目１５）
項目１に記載の組成物、項目２に記載の製剤、項目３に記載の医薬組成物、項目１０に記載の治療組合せ物、あるいは
（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾すること、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を修飾すること、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）がＶ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾すること、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾すること
のうちの少なくとも１つを行うことができる化合物または組成物を含む、製品であって、任意選択で、前記治療組合せ物が、ＰＫＲ２およびＶＲ、ＰＫＲ２およびＭＲ、ＰＫＲ２およびＰＫ２、ＶＲおよびＰＫ２、ＭＲおよびＰＫ２、またはＰＫＲ２、ＶＲ、およびＭＲのアゴニストまたはアンタゴニストを含み、
任意選択で、プロキネチシン（ＰＫ２）受容体アンタゴニストが、米国特許８，７２２，８９６号に記載される化合物、または式１に記載される構造を有する化合物、または項目１に記載の化合物、または米国特許出願公開第２０１５／０１１１９２２号、もしくは米国特許出願公開第２０１４／００３８９６８号、もしくは米国特許第７，８５５，２０１号（またはＷＯ２００７０６７５１１、ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６３３０）に記載される化合物であり、
任意選択で、メラトニン受容体（ＭＲ）アンタゴニストが、米国特許第８，９０７，１２６号またはＷＯ／２０１４／１０３９９８に記載される化合物であり、
任意選択で、バソプレシン受容体（ＶＲ）アンタゴニストが、米国特許出願公開第２０１６−０２２１９４４Ａ１号、米国特許出願公開第２０１５−００７３０３２Ａ１号、またはＷＯ／２０１５／０３６１６０に記載される化合物であり、
任意選択で、前記製品が、キット、ポンプ、デバイス、皮下注入デバイス、皮下連続注入デバイス、注入ペン、ニードル、リザーバ、アンプル、バイアル、シリンジ、カートリッジ、ペン、使い捨てペンまたはジェット式注射器、事前充填ペンまたはシリンジまたはカートリッジ、カートリッジ式または使い捨てペンまたはジェット式注射器、２チャンバ式またはマルチチャンバ式ポンプである、製品。
（項目１６）
項目１に記載の組成物、項目２に記載の製剤、項目３に記載の医薬組成物、項目１０に記載の治療組合せ物、あるいは
（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾すること、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を修飾すること、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）が、Ｖ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾すること、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾すること
のうちの少なくとも１つを行うことができる化合物または組成物
の医薬の製造における使用であって、
任意選択で、前記使用が、
−  哺乳動物における概日リズム性またはタイミングを修正するため、
−  ヒト概日調節系における変化に起因するか、あるいはその機能不全もしくは遺伝的欠陥またはその非野生型パターンもしくはバイオフィードバック機序によって引き起こされる、精神状態または症状を治療または緩和するため、
−  概日リズムの調節と関連する神経精神障害を治療または緩和するため、
−  哺乳動物における睡眠問題または睡眠障害を治療または緩和するため、
−  睡眠もしくは活性抑制を誘導するか、または目覚めもしくは覚醒の反応を引き起こすため、
−  羞明を治療または緩和するため、または
−  注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または緩和するため、
−  急性もしくは慢性疼痛の症状を治療、予防、もしくは緩和するため、
−  任意選択で膠芽腫もしくは膵臓がんである、がんを治療、予防、もしくは緩和するため、
−  任意選択で乾癬もしくは関節炎である、炎症性疾患を治療、予防、もしくは緩和するため
の使用である、使用。
（項目１７）
医薬としての使用のための、化合物、式、製品または組成物であって、
任意選択で、前記医薬は、
−  哺乳動物における概日タイミングを修正するため、
−  ヒト概日調節系における変化に起因するか、あるいはその機能不全もしくは遺伝的欠陥またはその非野生型パターンもしくはバイオフィードバック機序によって引き起こされる、精神状態または症状を治療または緩和するため、
−  概日リズムの調節と関連する神経精神障害を治療または緩和するため、
−  哺乳動物における睡眠問題または睡眠障害を治療または緩和するため、
−  睡眠もしくは活性抑制を誘導するか、または目覚めもしくは覚醒の反応を引き起こすため、
−  羞明を治療または緩和するため、あるいは
−  注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療または緩和するため、
−  急性または慢性疼痛の症状を治療、予防、または緩和するため、
−  任意選択で膠芽腫または膵臓がんである、がんを治療、予防、または緩和するため、−  任意選択で乾癬または関節炎である、炎症性疾患を治療、予防、または緩和するために使用され、
前記化合物、式、製品または組成物は、項目１に記載の組成物、項目２に記載の製剤、項目３に記載の医薬組成物、項目１０に記載の治療組合せ物、あるいは
（１）プロキネチシン２（ＰＫ２）活性を修飾すること、
（２）ＰＫＲ２（ＰＫ２受容体）を修飾すること、
（３）任意選択でバソプレシン受容体（ＶＲ）が、Ｖ１ａもしくはＶ１ｂ型のＶＲである、ＶＲ活性を修飾すること、または
（４）メラトニン受容体（ＭＲ）活性を修飾すること
のうちの少なくとも１つを行うことができる化合物または組成物、
あるいは項目１０に記載のキット、あるいは項目１２に記載の製品
を含む、化合物、式、製品または組成物。