【手続補正書】
【提出日】令和2年6月1日(2020.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の肝線維症を治療するための医薬組成物であって、式Ｉ：
【化１】
2019517523.tif 000001
（式中、
Ｒ１が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルコキシ、または−ＣＮであり、
Ｒ３が、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素、ハロゲン、またはＣ１〜６アルキルであり、
各Ｒ５が、独立して、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＨ、または−ＮＨ２であり、
ｎが、０、１、２、または３であり、
Ａ１、Ａ２、およびＡ３の各々が、−ＣＨ−または−Ｎ−であり、ここでＡ１、Ａ２、またはＡ３のうちの少なくとも１つは−Ｎ−である）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲンまたはメチルであり、
Ｒ２が、ハロゲンまたはＣ１〜６ハロアルキルであり、
Ｒ３が、ハロゲンまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ４が、水素であり、
ｎが、０であり、
Ａ２が、−ＣＨ−であり、
Ａ３が、−Ｎ−である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
化合物が、下記：
【化２】
2019517523.tif 000002
または、その薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
化合物が、下記：
【化３】
2019517523.tif 000003
または、その薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
肝線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）に関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
肝線維症が、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）に関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
肝線維症が、新生硬変、原発性胆汁性胆管炎、原発性硬化性胆管炎、胆道閉鎖症、胆汁うっ滞性肝疾患、慢性肝疾患、Ｃ型肝炎感染症、アルコール性肝疾患、高コレステロール血症、および高脂血症のうちの１つまたは複数に関連する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
肝線維症が非硬変性肝線維症である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＮＡＳＨが２型糖尿病（Ｔ２ＤＭ）に関連する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＮＡＳＨが代謝症候群（ＭＳ）に関連する、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
該治療が患者に１つまたは複数の追加の治療用化合物を投与することを更に含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ナトリウム・グルコーストランスポーター２阻害剤、グルカゴン様ペプチド１アゴニスト、ガレクチン３阻害剤、トランスアミナーゼ刺激剤、ＩＬ−１０アゴニスト、インスリン感受性改善薬、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、甲状腺ホルモン受容体ベータアゴニスト、カスパーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、ＰＰＡＲアゴニスト、ファルネソイドＸ受容体アゴニスト、リジルオキシダーゼ相同体２阻害剤、ＭＥＫＫ−５プロテインキナーゼ阻害剤、メチルＣｐＧ結合タンパク質２モジュレーター、トランスグルタミナーゼ阻害剤、ミエリン塩基性タンパク質刺激剤、クロライドチャネル刺激剤、ＣＣＲ３ケモカインアンタゴニスト、ＣＣＲ５ケモカインアンタゴニスト、アンジオテンシンＩＩ  ＡＴ−１受容体アンタゴニスト、ＳＲＥＢＰ転写因子１阻害剤、ＰＤＧＦ受容体ベータモジュレーター、ＦＧＦ−２１リガンド、ＩＬ−１７アンタゴニスト、ｒｈｏ関連プロテインキナーゼ２阻害剤、回腸ナトリウム胆汁酸共輸送体阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１阻害剤、ＦＧＦ１受容体アゴニスト、ｋｌｏｔｈｏベータ刺激剤、結合組織増殖因子リガンド阻害剤、リポタンパク質リパーゼ阻害剤、ＳＲＥＢＰ転写因子阻害剤、ＦＧＦ−１９リガンド、ＣＤ３アンタゴニスト、カベオリン１阻害剤、アミリン受容体アゴニスト、カルシトニンアゴニスト、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激剤、ＰＤＥ  ５阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ１阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ４阻害剤、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子アゴニスト、インテグリンアルファＶ／ベータ６アンタゴニスト、ＴＧＦベータアンタゴニスト、ＮＡＤ依存性デアセチラーゼサーチュイン刺激剤、ニコチン酸受容体１アゴニスト、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ刺激剤、膜銅アミンオキシダーゼ阻害剤、リボソームタンパク質Ｓ６キナーゼ１阻害剤、高移動度グループタンパク質Ｂ１阻害剤、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、カテプシンＢ阻害剤、肝細胞増殖因子リガンド、インターフェロンガンマリガンド、ＡＣＥ阻害剤、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、またはこれらの薬学的に許容される塩のうちの１つもしくは複数から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト、二重ＴＧＲ５／ＦＸＲアゴニスト、ＰＰＡＲアルファアゴニスト、ＰＰＡＲガンマアゴニスト、ＰＰＡＲデルタアゴニスト、またはこれらの薬学的に許容される塩のうちの１つもしくは複数から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ダパグリフロジン・プロパンジオール、ダパグリフロジン、リラグルチド、ＧＲ−ＭＤ−０２、セマグルチド、セニクリビロック、Ｆ−３５１、ｐｅｇ−イロデカキン、イプラグリフロジン、ウルソデオキシコール酸、コレセベラム、ピオグリタゾン、ＶＫ−２８０９、エムリカサン、リナグリプチン、エラフィブラノール、ＤＳ−１０２、Ｐｘ−１０２、Ｐｘ−１０３、ＧＳ−４９９７、シムツズマブ、ＤＵＲ−９２８、メルカプタミン、オレソキシム、コビプロストン、ベルチリムマブ、ＭＤＶ−４４６３、イルベサルタン、ＧＳ−９６７４、ＢＯＴ−１９１、ＭＧＬ−３１９６、ＢＭＳ−９８６１７１、ＰＥＧ−ＦＧＦ２１、ＬＪＮ−４５２、ＣＦ−１０２、ＫＤ−０２５、ボリキシバト、ボリキシバト・カリウムエタノレート水和物、アラムコール、チペルカスト、ＮＧＭ−３１３、ＦＧ−３０１９、ＣＡＴ−２００３、ＮＧＭ−２８２、ＴＲＸ−３１８、ＩＯＮＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ、ＩＭＭ−１２４−Ｅ、ＲＧ−１２５、ノルウルソデオキシコール酸、ＫＢＰ−０４２、ロイシン、メトホルミン、シルデナフィル、Ａ−４２５０、ＧＫＴ−８３１、ＢＢ−３、サログリタザル、ＢＧ−０００１１、アリポジーン・チパルボベック、ＭＢ−１２０６６、ベタイン無水物、ＡＲＩ−３０３７ＭＯ、ＨｅｐａＳｔｅｍ、ＰＸＳ−４７２８Ａ、ＣＩＧＢ−５００、オルチプラズ、オメガ３カルボン酸、ダパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート、レモグリフロジン、ＬＣ−２８０１２６、ＪＫＢ−１２１、ＤＷＰ−１０２９２、ＶＢＹ−３７６、ＶＢＹ−８２５、イコサペント酸エチルエステル、Ｆｕｚｈｅｎｇ  Ｈｕａｙｕカプセル、インターフェロンガンマ、アセチルサリチル酸、ヒドロクロロチアジド、エナラプリル、アトルバスタチン、ＮＣ−１０１、ＴＣＭ−６０６Ｆ、オベチコール酸、ＩＮＴ−７６７、ＧＮＦ−５１２０、クリプトキノン−Ｄ、フェキサラミン、トリ（カプリル酸）グリセリル、エボグリプチン、ＧＭ−ＣＴ−０１、高用量のビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、またはこれらの薬学的に許容される塩のうちの１つもしくは複数から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
化合物がインスリン感受性を改善する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
化合物が耐糖性を改善する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化合物が肝臓のトリグリセリド蓄積を低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
化合物がアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＴＬ）濃度を低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
化合物がアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）濃度を低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
化合物が肝臓のコラーゲン含有量を低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
化合物が肝臓のマクロファージ含有量を低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
化合物が脂肪組織のマクロファージ含有量を低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
化合物が大網脂肪組織の含有量を低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
化合物が肝臓のコレステロールレベルを低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物がビリルビンレベルを低下させる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
化合物が肝線維症を低減する、請求項１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６８】
[00111]いくつかの実施形態において、１つまたは複数の追加の治療用化合物が、ダパグリフロジン・プロパンジオール、ダパグリフロジン、リラグルチド、ＧＲ−ＭＤ−０２、セマグルチド、セニクリビロック（ｃｅｎｉｃｒｉｖｉｒｏｃ）、Ｆ−３５１、ｐｅｇ−イロデカキン（ｐｅｇ−ｉｌｏｄｅｃａｋｉｎ）、イプラグリフロジン、ウルソデオキシコール酸、コレセベラム、ピオグリタゾン、ＶＫ−２８０９、エムリカサン（ｅｍｒｉｃａｓａｎ）、リナグリプチン、エラフィブラノール（ｅｌａｆｉｂｒａｎｏｒ）、ＤＳ−１０２、Ｐｘ−１０２、Ｐｘ−１０３、ＧＳ−４９９７、シムツズマブ（ｓｉｍｔｕｚｕｍａｂ）、ＤＵＲ−９２８、メルカプタミン、オレソキシム（ｏｌｅｓｏｘｉｍｅ）、コビプロストン（ｃｏｂｉｐｒｏｓｔｏｎｅ）、ベルチリムマブ（ｂｅｒｔｉｌｉｍｕｍａｂ）、ＭＤＶ−４４６３、イルベサルタン、ＧＳ−９６７４、ＢＯＴ−１９１、ＭＧＬ−３１９６、ＢＭＳ−９８６１７１、ＰＥＧ−ＦＧＦ２１、ＬＪＮ−４５２、ＣＦ−１０２、ＫＤ−０２５、ボリキシバト（ｖｏｌｉｘｉｂａｔ）、ボリキシバト・カリウムエタノレート水和物、アラムコール（ａｒａｍｃｈｏｌ）、チペルカスト（ｔｉｐｅｌｕｋａｓｔ）、ＮＧＭ−３１３、ＦＧ−３０１９、ＣＡＴ−２００３、ＮＧＭ−２８２、ＴＲＸ−３１８、ＩＯＮＩＳ−ＤＧＡＴ２Ｒｘ、ＩＭＭ−１２４−Ｅ、ＲＧ−１２５、ノルウルソデオキシコール酸（ｎｏｒｕｒｓｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、ＫＢＰ−０４２、ロイシン、メトホルミン、シルデナフィル、Ａ−４２５０、ＧＫＴ−８３１、ＢＢ−３、サログリタザル、ＢＧ−０００１１、アリポジーン・チパルボベック、ＭＢ−１２０６６、ベタイン無水物、ＡＲＩ−３０３７ＭＯ、ＨｅｐａＳｔｅｍ、ＰＸＳ−４７２８Ａ、ＣＩＧＢ−５００、オルチプラズ、オメガ３カルボン酸、ダパグリフロジン、レモグリフロジンエタボネート（ｒｅｍｏｇｌｉｆｌｏｚｉｎ  ｅｔａｂｏｎａｔｅ）、レモグリフロジン、ＬＣ−２８０１２６、ＪＫＢ−１２１、ＤＷＰ−１０２９２、ＶＢＹ−３７６、ＶＢＹ−８２５、イコサペント酸エチルエステル、Ｆｕｚｈｅｎｇ  Ｈｕａｙｕカプセル、インターフェロンガンマ、アセチルサリチル酸、ヒドロクロロチアジド、エナラプリル、アトルバスタチン、ＮＣ−１０１、ＴＣＭ−６０６Ｆ、オベチコール酸、ＩＮＴ−７６７、ＧＮＦ−５１２０、クリプトキノン（ｃｒｙｐｔｏｃｈｉｎｏｎｅ）−Ｄ、フェキサラミン（ｆｅｘａｒａｍｉｎｅ）、トリ（カプリル酸）グリセリル（ｃａｐｒｙｌｉｃ  ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ）、エボグリプチン（ｅｖｏｇｌｉｐｔｉｎ）、ＧＭ−ＣＴ−０１、高用量のビタミンＥ（＞４００ｉＵ／ｄ）、またはこれらの薬学的に許容される塩のうちの１もしくは複数から選択される。