【手続補正書】
【提出日】令和1年11月29日(2019.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
(i) 代謝産物 (METCYP1A2) へのSUBCYP1A2の変換を触媒するCYP1A2に対する基質 (SUBCYP1A2)、
(ii) 代謝産物 (METCYP2C19) へのSUBCYP2C19の変換を触媒するCYP2C19に対する基質 (SUBCYP2C19)、および
(iii) 代謝産物 (METCYP2D6) へのSUBCYP2D6の変換を触媒するCYP2D6に対する基質 (SUBCYP2D6)
を含む、対象由来の唾液試料において、
(i) METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2、
(ii) METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19、ならびに
(iii) METCYP2D6および未変換SUBCYP2D6
を定量化する段階を含む方法に用いるための、組成物。
【請求項２】
(a) SUBCYP1A2、SUBCYP2C19、およびSUBCYP2D6の各々の錠剤型製剤を含み、該錠剤型製剤がコーティングを任意で含むか；
(b) SUBCYP1A2、SUBCYP2C19、およびSUBCYP2D6の各々の即時放出錠剤型製剤を含み、該即時放出錠剤型製剤がコーティングを任意で含むか；
(c) 超高圧液体クロマトグラフィー (UHPLC)、質量分析 (MS)、高圧液体クロマトグラフィー (HPLC)、紫外分光法 (UV)、ガスクロマトグラフィー (GC)、電子捕獲検出 (ECD)、水素炎イオン化検出 (FID)、ラマン赤外 (RI) 分光法、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化 (MALDI)、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される1つまたは複数の手法を用いて、METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2、METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19、ならびにMETCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数が定量化されるか；
(d) METCYP1A2、METCYP2C19、およびMETCYP2D6のうちの1つまたは複数を定量化するための試薬を含む1種類または複数種類の試薬組成物と前記唾液試料を反応させることにより、METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2、METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19、ならびにMETCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数が定量化されるか；
(e) SUBCYP1Aがまた、CYP2A6、NAT2、XO、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される酵素に対する基質であるか；
(f) SUBCYP1Aがまた、CYP2A6、NAT2、XO、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される酵素に対する基質であり、かつSUBCYP1A2がまた、CYP2A6、NAT2、およびXOのそれぞれに対する基質であるか；
(g) SUBCYP1A2がカフェインまたはテオフィリンであるか；
(h) SUBCYP1A2がカフェインであり、かつMETCYP1A2がパラキサンチンであるか；
(j) SUBCYP2C19がまたCYP3A4に対する基質 (SUBCYP3A4) であり、CYP3A4が代謝産物 (MECYP3A4) へのSUBCYP3A4の変換を触媒するか；
(k) SUBCYP2C19が、オメプラゾール、エソメプラゾール、メフェニトイン、クロピドグレル、およびフェニトインからなる群より選択されるか；
(l) SUBCYP2C19がオメプラゾールであり、かつMETCYP2C19が5OH-オメプラゾールであり、かつ前記組成物が塩基性緩衝剤を任意で含むか；
(m) SUBCYP2D6が、デキストロメトルファン、デシプラミン、およびメトプロロールからなる群より選択されるか；
(n) SUBCYP2D6がデキストロメトルファンであり、かつMETCYP2D6がデキストロルファンであるか；
(o)CYP2C9、CYP2E1、CYP3A4、およびCYP3A5より選択される酵素に対する基質をさらに含むか；
(p) CYP3A4に対する基質 (SUBCYP3A4) をさらに含み、CYP3A4が代謝産物 (METCYP3A4) へのSUBCYP3A4の変換を触媒するか；
(q) CYP3A4に対する基質 (SUBCYP3A4) をさらに含み、CYP3A4が代謝産物 (METCYP3A4) へのSUBCYP3A4の変換を触媒し、ここでSUBCYP3A4がエプレレノンであり、かつMETCYP3A4が6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンであるか；
(r) N-アセチルトランスフェラーゼ (NAT)、メチルトランスフェラーゼ、UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT)、スルホトランスフェラーゼ、および酸化酵素、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される酵素に対する基質をさらに含むか；
(s)UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、およびUGT2B7からなる群より選択されるUDPグルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT) に対する基質をさらに含むか；
(t) ケトプロフェンをさらに含み、かつ前記方法が、該対象由来の生体試料において、β-エストラジオール(estradio)-3-グルクロニド、トリフルオペラジン-N-グルクロニド、5-ヒドロキシトリプトフォール-O-グルクロニド、プロポフォール-O-グルクロニド、ジドブジン-5'-グルクロニド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される代謝産物を定量化する段階をさらに含むか；
(u) 前記方法が(i) METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2；(ii) METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19；ならびに (iii) METCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数についての代謝比を決定する段階をさらに含むか；
(v) 前記方法が任意で (i) METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2；(ii) METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19；ならびに (iii) METCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数についての代謝比を決定することにより、ある用量の薬物を投与する段階をさらに含むか；
(w) 前記対象が、肝不全を経験しているかまたは肝不全を発症するリスクを有し、かつ任意で前記方法が、任意で (i) METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2；(ii) METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19；ならびに (iii) METCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数についての代謝比を決定することにより、患者において肝機能を評価する段階を含むか；または
(x) 任意で (i) METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2；(ii) METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19；ならびに (iii) METCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数についての代謝比を決定することにより、薬物試験に前記対象が参加する前に該薬物試験に対する該対象の適合性を評価するために、前記方法が行われる、
請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
(i) 代謝産物 (METCYP1A2) へのSUBCYP1A2の変換を触媒するCYP1A2に対する基質 (SUBCYP1A2)；
(ii) 代謝産物 (METCYP2C19) へのSUBCYP2C19の変換を触媒するCYP2C19に対する基質 (SUBCYP2C19)；および
(iii) 代謝産物 (METCYP2D6) へのSUBCYP2D6の変換を触媒するCYP2D6に対する基質 (SUBCYP2D6)
を含む、組成物。
【請求項４】
(a) SUBCYP1A2、SUBCYP2C19、およびSUBCYP2D6の各々の錠剤型製剤を含み、該錠剤型製剤がコーティングを任意で含むか；
(b) SUBCYP1A2、SUBCYP2C19、およびSUBCYP2D6の各々の即時放出錠剤型製剤を含み、該即時放出錠剤型製剤がコーティングを任意で含むか；
(c) SUBCYP1A2がまた、CYP2A6、NAT2、XO、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される酵素に対する基質であるか；
(d) SUBCYP1A2がまた、CYP2A6、NAT2、およびXOのそれぞれに対する基質であるか；
(e) SUBCYP1A2がカフェインまたはテオフィリンであるか；
(f) SUBCYP1A2がカフェインであるか；
(g) SUBCYP2C19がまたCYP3A4に対する基質 (SUBCYP3A4) であり、かつCYP3A4が代謝産物 (METCYP3A4) へのSUBCYP3A4の変換を触媒するか；
(h) SUBCYP2C19が、オメプラゾール、エソメプラゾール、メフェニトイン、クロピドグレル、およびフェニトインからなる群より選択されるか；
(j) SUBCYP2C19がオメプラゾールであり、かつ前記組成物が塩基性緩衝剤を任意で含むか；
(k) SUBCYP2D6が、デキストロメトルファン、デシプラミン、およびメトプロロールからなる群より選択されるか；
(l) CYP2C9、CYP2E1、CYP3A4、およびCYP3A5より選択される酵素に対する基質をさらに含むか；
(m) CYP3A4に対する基質 (SUBCYP3A4) をさらに含むか；
(n) CYP3A4に対する基質 (SUBCYP3A4) をさらに含み、SUBCYP3A4がエプレレノンであるか；
(o) N-アセチルトランスフェラーゼ (NAT)、メチルトランスフェラーゼ、UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT)、スルホトランスフェラーゼ、および酸化酵素、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される酵素に対する基質をさらに含むか；
(p) UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、およびUGT2B7からなる群より選択されるUDPグルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT) に対する基質をさらに含むか；または
(q) ケトプロフェンをさらに含む、
請求項3に記載の組成物。
【請求項５】
患者における代謝活性を試験するためのおよび／または患者の表現型を決定するためのキットであって、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物のいずれかを含む、キット。
【請求項６】
(i) 唾液試料を採取して輸送するための容器；(ii) UPLC-MS/MSアッセイ法を行うための構成要素および／もしくは試薬；ならびに／または (iii) UPLC-MS/MSアッセイ法の結果の報告書を作成するための構成要素
からなる群より選択される1つまたは複数の構成要素をさらに含む、請求項5に記載のキット。
【請求項７】
エプレレノンを含む、対象由来の唾液試料において、6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンを定量化する段階を含む方法に使用するための組成物。
【請求項８】
(a) 前記方法が未変換エプレレノンに対する6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンについての代謝比を決定する段階をさらに含むか；
(b) 前記方法が任意で未変換エプレレノンに対する6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンについての代謝比を決定することにより、ある用量の薬物を投与する段階をさらに含むか；
(c) 前記対象が、肝不全を経験しているかまたは肝不全を発症するリスクを有し、かつ任意で前記方法が、任意で未変換エプレレノンに対する6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンについての代謝比を決定することにより、患者において肝機能を評価する段階を含むか；または
(d) 任意で未変換エプレレノンに対する6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンについての代謝比を決定することにより、薬物試験に前記対象が参加する前に該薬物試験に対する該対象の適合性を評価するために、前記方法が行われる、
請求項7に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
概要
シトクロムP450 (CYP450) 酵素表現型解析において使用され得る方法および組成物を開示する。本方法および本組成物は典型的に、患者に経口投与され得る、異なるCYP450酵素に対する1種類または複数種類の基質を含む組成物を用いる。その後、患者の表現型CYP450酵素プロファイルを作成するために、患者の唾液中において1種類または複数種類の基質の代謝産物および任意の非代謝基質を検出して、任意の所与のCYP450酵素について代謝比を算出することができる。患者の表現型CYP450酵素プロファイルは、患者に対して薬物を投薬するために、および／または患者において、例えば肝不全を経験しているかもしくは肝不全を発症するリスクを有する患者において、肝機能を評価するために用いることができる。
[本発明1001]
(a) それを必要とする対象に、
(i) 代謝産物 (METCYP1A2) へのSUBCYP1A2の変換を触媒するCYP1A2に対する基質 (SUBCYP1A2)、
(ii) 代謝産物 (METCYP2C19) へのSUBCYP2C19の変換を触媒するCYP2C19に対する基質 (SUBCYP2C19)、および
(iii) 代謝産物 (METCYP2D6) へのSUBCYP2D6の変換を触媒するCYP2D6に対する基質 (SUBCYP2D6)
を含む組成物を投与する段階；ならびに
(b) 該対象由来の唾液試料において、
(i) METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2、
(ii) METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19、ならびに
(iii) METCYP2D6および未変換SUBCYP2D6
を定量化する段階
を含む、方法。
[本発明1002]
前記組成物が、SUBCYP1A2、SUBCYP2C19、およびSUBCYP2D6の各々の錠剤型製剤を含み、該錠剤型製剤がコーティングを任意で含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記錠剤型製剤が、SUBCYP1A2、SUBCYP2C19、およびSUBCYP2D6の各々の即時放出錠剤型製剤であり、該即時放出錠剤型製剤がコーティングを任意で含む、本発明1002の方法。
[本発明1004]
超高圧液体クロマトグラフィー (UHPLC)、質量分析 (MS)、高圧液体クロマトグラフィー (HPLC)、紫外分光法 (UV)、ガスクロマトグラフィー (GC)、電子捕獲検出 (ECD)、水素炎イオン化検出 (FID)、ラマン赤外 (RI) 分光法、マトリックス支援レーザー脱離／イオン化 (MALDI)、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される1つまたは複数の手法を用いて、METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2、METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19、ならびにMETCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数が定量化される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
METCYP1A2、METCYP2C19、およびMETCYP2D6のうちの1つまたは複数を定量化するための試薬を含む1種類または複数種類の試薬組成物と前記唾液試料を反応させることにより、METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2、METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19、ならびにMETCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数が定量化される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
SUBCYP1Aがまた、CYP2A6、NAT2、XO、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される酵素に対する基質である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
SUBCYP1A2がまた、CYP2A6、NAT2、およびXOのそれぞれに対する基質である、本発明1006の方法。
[本発明1008]
SUBCYP1A2がカフェインまたはテオフィリンである、本発明1001の方法。
[本発明1009]
SUBCYP1A2がカフェインであり、かつMETCYP1A2がパラキサンチンである、本発明1001の方法。
[本発明1010]
SUBCYP2C19がまたCYP3A4に対する基質 (SUBCYP3A4) であり、CYP3A4が代謝産物 (MECYP3A4) へのSUBCYP3A4の変換を触媒する、本発明1001の方法。
[本発明1011]
SUBCYP2C19が、オメプラゾール、エソメプラゾール、メフェニトイン、クロピドグレル、およびフェニトインからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1012]
SUBCYP2C19がオメプラゾールであり、かつMETCYP2C19が5OH-オメプラゾールであり、かつ前記方法において投与される前記組成物が塩基性緩衝剤を任意で含む、本発明1001の方法。
[本発明1013]
SUBCYP2D6が、デキストロメトルファン、デシプラミン、およびメトプロロールからなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1014]
SUBCYP2D6がデキストロメトルファンであり、かつMETCYP2D6がデキストロルファンである、本発明1001の方法。
[本発明1015]
前記組成物が、CYP2C9、CYP2E1、CYP3A4、およびCYP3A5より選択される酵素に対する基質をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1016]
前記組成物がCYP3A4に対する基質 (SUBCYP3A4) をさらに含み、CYP3A4が代謝産物 (METCYP3A4) へのSUBCYP3A4の変換を触媒する、本発明1001の方法。
[本発明1017]
SUBCYP3A4がエプレレノンであり、かつMETCYP3A4が6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンである、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記組成物が、N-アセチルトランスフェラーゼ (NAT)、メチルトランスフェラーゼ、UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT)、スルホトランスフェラーゼ、および酸化酵素、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される酵素に対する基質をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1019]
前記組成物が、UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、およびUGT2B7からなる群より選択されるUDPグルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT) に対する基質をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記対象にケトプロフェンを投与する段階をさらに含み、かつ該対象由来の生体試料において、β-エストラジオール(estradio)-3-グルクロニド、トリフルオペラジン-N-グルクロニド、5-ヒドロキシトリプトフォール-O-グルクロニド、プロポフォール-O-グルクロニド、ジドブジン-5'-グルクロニド、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される代謝産物を定量化する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1021]
(i) METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2；(ii) METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19；ならびに (iii) METCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数についての代謝比を決定する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1022]
任意で (i) METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2；(ii) METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19；ならびに (iii) METCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数についての代謝比を決定することにより、ある用量の薬物を投与する段階をさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1023]
前記対象が、肝不全を経験しているかまたは肝不全を発症するリスクを有し、かつ任意で前記方法が、任意で (i) METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2；(ii) METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19；ならびに (iii) METCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数についての代謝比を決定することにより、患者において肝機能を評価する段階を含む、本発明1001の方法。
[本発明1024]
任意で (i) METCYP1A2および未変換SUBCYP1A2；(ii) METCYP2C19および未変換SUBCYP2C19；ならびに (iii) METCYP2D6および未変換SUBCYP2D6のうちの1つまたは複数についての代謝比を決定することにより、薬物試験に前記対象が参加する前に該薬物試験に対する該対象の適合性を評価するために、前記方法が行われる、本発明1001の方法。
[本発明1025]
(i) 代謝産物 (METCYP1A2) へのSUBCYP1A2の変換を触媒するCYP1A2に対する基質 (SUBCYP1A2)；
(ii) 代謝産物 (METCYP2C19) へのSUBCYP2C19の変換を触媒するCYP2C19に対する基質 (SUBCYP2C19)；および
(iii) 代謝産物 (METCYP2D6) へのSUBCYP2D6の変換を触媒するCYP2D6に対する基質 (SUBCYP2D6)
を含む、組成物。
[本発明1026]
SUBCYP1A2、SUBCYP2C19、およびSUBCYP2D6の各々の錠剤型製剤を含み、該錠剤型製剤がコーティングを任意で含む、本発明1025の組成物。
[本発明1027]
前記錠剤型製剤が、SUBCYP1A2、SUBCYP2C19、およびSUBCYP2D6の各々の即時放出錠剤型製剤であり、該即時放出錠剤型製剤がコーティングを任意で含む、本発明1026の組成物。
[本発明1028]
SUBCYP1A2がまた、CYP2A6、NAT2、XO、およびそれらの組み合わせからなる群より選択される酵素に対する基質である、本発明1024の組成物。
[本発明1029]
SUBCYP1A2がまた、CYP2A6、NAT2、およびXOのそれぞれに対する基質である、本発明1025の組成物。
[本発明1030]
SUBCYP1A2がカフェインまたはテオフィリンである、本発明1025の組成物。
[本発明1031]
SUBCYP1A2がカフェインである、本発明1025の組成物。
[本発明1032]
SUBCYP2C19がまたCYP3A4に対する基質 (SUBCYP3A4) であり、かつCYP3A4が代謝産物 (METCYP3A4) へのSUBCYP3A4の変換を触媒する、本発明1025の組成物。
[本発明1033]
SUBCYP2C19が、オメプラゾール、エソメプラゾール、メフェニトイン、クロピドグレル、およびフェニトインからなる群より選択される、本発明1025の組成物。
[本発明1034]
SUBCYP2C19がオメプラゾールであり、かつ前記組成物が塩基性緩衝剤を任意で含む、本発明1025の組成物。
[本発明1035]
SUBCYP2D6が、デキストロメトルファン、デシプラミン、およびメトプロロールからなる群より選択される、本発明1025の組成物。
[本発明1036]
CYP2C9、CYP2E1、CYP3A4、およびCYP3A5より選択される酵素に対する基質をさらに含む、本発明1025の組成物。
[本発明1037]
CYP3A4に対する基質 (SUBCYP3A4) をさらに含む、本発明1025の組成物。
[本発明1038]
SUBCYP3A4がエプレレノンである、本発明1037の組成物。
[本発明1039]
N-アセチルトランスフェラーゼ (NAT)、メチルトランスフェラーゼ、UDPグルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT)、スルホトランスフェラーゼ、および酸化酵素、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される酵素に対する基質をさらに含む、本発明1025の組成物。
[本発明1040]
UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9、およびUGT2B7からなる群より選択されるUDPグルクロノシルトランスフェラーゼ (UGT) に対する基質をさらに含む、本発明1025の組成物。
[本発明1041]
ケトプロフェンをさらに含む、本発明1025の組成物。
[本発明1042]
患者における代謝活性を試験するため／または患者の表現型を決定するためのキットであって、本発明1025〜1041のいずれかの組成物のいずれかを含む、キット。
[本発明1043]
(i) 唾液試料を採取して輸送するための容器（例えば、サリベット）；(ii) UPLC-MS/MSアッセイ法を行うための構成要素および／もしくは試薬；ならびに／または (iii) UPLC-MS/MSアッセイ法の結果の報告書を作成するための構成要素
からなる群より選択される1つまたは複数の構成要素をさらに含む、本発明1042のキット。
[本発明1044]
(a) それを必要とする対象に、エプレレノンを含む組成物を投与する段階；ならびに
(b) 該対象由来の唾液試料において、6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンを定量化する段階
を含む、方法。
[本発明1045]
未変換エプレレノンに対する6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンについての代謝比を決定する段階をさらに含む、本発明1044の方法。
[本発明1046]
任意で未変換エプレレノンに対する6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンについての代謝比を決定することにより、ある用量の薬物を投与する段階をさらに含む、本発明1044の方法。
[本発明1047]
前記対象が、肝不全を経験しているかまたは肝不全を発症するリスクを有し、かつ任意で方法が、任意で未変換エプレレノンに対する6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンについての代謝比を決定することにより、患者において肝機能を評価する段階を含む、本発明1044の方法。
[本発明1048]
任意で未変換エプレレノンに対する6β-ヒドロキシエプレレノンおよび／または21-ヒドロキシエプレレノンについての代謝比を決定することにより、薬物試験に前記対象が参加する前に該薬物試験に対する該対象の適合性を評価するために、前記方法が行われる、本発明1044の方法。