【手続補正書】
【提出日】令和1年12月26日(2019.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩:
【化１】
2019501971.tif 000001
[式中、
X1、X2、及びX3は、出現する毎に独立して、CR5又はNであり;
X5、X6、及びX7は、出現する毎に独立して、CR7又はNであり;
R1は、出現する毎に独立して、H、ハロ、-OH、-CN、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、エーテル、カルバメート、若しくはエステルであり;
R2は、H、ハロ、-CN、アルキル、又はエステルであり;
R3は、H、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R5は、H、ハロ、-CN又は場合により置換された、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、カルバメート、若しくはエステルであり;
R7は、H、ハロ、-OH、-CN又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、カルバメート、若しくはエステルであり;
Zは、ハロ又は場合により置換されたアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、若しくはヘテロシクロアルキルアミノであり;
nは、0〜5の整数である]。
【請求項２】
式IIの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩:
【化２】
2019501971.tif 000002
[式中、
X1は、N又はCHであり;
X2及びX3は、出現する毎に独立して、CR5又はNであり;
R1aは、H、ハロ、-CN、-OH又は場合により置換されたアルキルであり;
R1bは、H、ハロ、-CN、-OH又は場合により置換されたアルキルであり;
R2は、H又はハロであり;
R5は、存在しないか又はH、ハロ、若しくは場合により置換されたアルキルであり;
Zは、ハロ又は場合により置換されたアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、若しくはヘテロシクロアルキルアミノである]
である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
X1がNであり;X2及びX3がCHである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
X1及びX2がNであり;X3がCHである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項５】
X1及びX3がNであり;X2がCHである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項６】
X1、X2、及びX3がNである、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項７】
Zが、場合により置換されたアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又は-NR8R9であり;
R8及びR9が、それぞれ、独立して、H又は場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R8及びR9が、それらが結合しているNと共に結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の複素環を形成している、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Zが
【化３】
2019501971.tif 000003
であり;
R20、R21、R22、及びR23が、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R23及びR20が結び付いて、場合により置換された3員、4員、5員、若しくは6員の環を形成しており;
R21及びR20が結び付いて、場合により置換された3員、4員、5員、若しくは6員の環を形成しているか;又は
R21及びR22が結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
場合により置換された4員、5員、又は6員の環が、ヘテロ原子を含む、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
ヘテロ原子がNである、請求項9に記載の化合物。
【請求項１１】
Zが、
【化４】
2019501971.tif 000004
2019501971.tif 000005
である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１２】
Zが、
【化５】
2019501971.tif 000006
2019501971.tif 000007
2019501971.tif 000008
である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１３】
Zが、
【化６】
2019501971.tif 000009
であり;
X20が、CR24R26、NH、又はOであり;
R24、R25、R26、及びR27が、それぞれ独立して、H、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R24及びR26が結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
場合により置換された4員、5員、又は6員の環が、ヘテロ原子を含む、請求項13に記載の化合物。
【請求項１５】
ヘテロ原子がNである、請求項14に記載の化合物。
【請求項１６】
Zが、
【化７】
2019501971.tif 000010
である、請求項13に記載の化合物。
【請求項１７】
Zが、
【化８】
2019501971.tif 000011
であり;
R28及びR29が、それぞれ独立して、H、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R28及びR29が結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している、
請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
場合により置換された4員、5員、又は6員の環が、ヘテロ原子を含む、請求項17に記載の化合物。
【請求項１９】
ヘテロ原子がNである、請求項18に記載の化合物。
【請求項２０】
Zが、
【化９】
2019501971.tif 000012
である、請求項17に記載の化合物。
【請求項２１】
Zが、
【化１０】
2019501971.tif 000013
であり;
X21が、NH又はOである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Zが、
【化１１】
2019501971.tif 000014
である、請求項21に記載の化合物。
【請求項２３】
Zが、場合により置換されたアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアミノである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Zが、
【化１２】
2019501971.tif 000015
である、請求項23に記載の化合物。
【請求項２５】
Zが、
【化１３】
2019501971.tif 000016
である、請求項22に記載の化合物。
【請求項２６】
R1が、出現する毎に独立して、フルオロ、クロロ、-CN、-O-R31、OCF3、-O-C(O)-NR31R32、又は-C(O)-OR31であり;
R31及びR32が、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
R1が、フルオロ又は-CNである、請求項24に記載の化合物。
【請求項２８】
R1a及びR1bが、出現する毎に独立して、フルオロ、クロロ、-CN、-O-R31、-OCF3、-O-C(O)-NR31R32、又は-C(O)-OR31であり;R31及びR32が、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、請求項2〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２９】
R1a及びR1bが、出現する毎に独立して、フルオロ又は-CNである、請求項2〜25のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
R2が、-C(O)-OR41であり;
R41が、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３１】
R2が、H又はクロロである、請求項1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
R3が、場合により置換された、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである、請求項1、3〜27、30及び31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３３】
R3が、Hである、請求項1、3〜27、30及び31のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
R5が、場合により置換されたアルキル、-O-C(O)-NR61R62又はC(O)-OR61であり;
R61及びR62が、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
R7が、-O-C(O)-NR712又は-C(O)-OR71であり;
R71が、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
nが、0、1又は2である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３７】
【化１４】
2019501971.tif 000017
2019501971.tif 000018
2019501971.tif 000019
2019501971.tif 000020
2019501971.tif 000021
2019501971.tif 000022
2019501971.tif 000023
2019501971.tif 000024
2019501971.tif 000025
2019501971.tif 000026
2019501971.tif 000027
2019501971.tif 000028
2019501971.tif 000029
2019501971.tif 000030
2019501971.tif 000031
2019501971.tif 000032
2019501971.tif 000033
2019501971.tif 000034
2019501971.tif 000035
2019501971.tif 000036
2019501971.tif 000037
2019501971.tif 000038
2019501971.tif 000039
2019501971.tif 000040
から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３９】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2(MK2)に関連する障害を処置又は予防するための組成物であって、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４０】
MK2に関連する障害が、炎症性障害又はがんである、請求項39に記載の組成物。
【請求項４１】
がんが、KRAS又はBRAF依存性がんである、請求項40に記載の組成物。
【請求項４２】
1つ以上の付加的な化学療法剤又は併用療法と併せて投与するためのものである、請求項39に記載の組成物。
【請求項４３】
付加的な化学療法剤が、CHK1阻害剤又はシスプラチンである、請求項42に記載の組成物。
【請求項４４】
CHK1阻害剤が、PF477736又はLY2603618である、請求項43に記載の組成物。
【請求項４５】
代謝障害を処置又は予防するための組成物であって、請求項1〜37のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む組成物。
【請求項４６】
代謝障害が、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、又は代謝症候群である、請求項45に記載の組成物。
【請求項４７】
糖尿病が、I型、II型、又は妊娠糖尿病である、請求項46に記載の組成物。
【請求項４８】
前記処置又は予防が、対象におけるグリコーゲン分解又は糖新生に影響を及ぼす、請求項45に記載の組成物。
【請求項４９】
前記処置又は予防が、対象における肝グルコース産生、高血糖、脂肪肝、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性に関連する炎症、インスリン抵抗性に関連する脂質異常、又はこれらの任意の組み合わせを低減する、請求項45に記載の組成物。
【請求項５０】
1つ以上の付加的な抗糖尿病剤と併せて投与するためのものである、請求項45〜49のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2(MK2)に関連する障害を処理又は予防するための医薬の製造における請求項1〜37のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５２】
MK2に関連する障害が、炎症性障害又はがんである、請求項51に記載の使用。
【請求項５３】
がんが、KRAS又はBRAF依存性がんである、請求項52に記載の使用。
【請求項５４】
代謝障害を処理又は予防するための医薬の製造における請求項1〜37のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項５５】
代謝障害が、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、又は代謝症候群である、請求項54に記載の使用。
【請求項５６】
糖尿病が、I型、II型、又は妊娠糖尿病である、請求項55に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１４４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１４４９】
均等物
本発明の具体的実施形態を議論してきたが、上記の明細書は例示的であり、制限的ではない。本発明の多数の改変が、本明細書および以下の特許請求の範囲を検討すれば当業者には明らかになるであろう。本発明の全範囲は、そのような改変と共に、それらの均等物の全範囲と併せて特許請求の範囲および本明細書を参照することにより、決定されるべきである。
（付記）
（付記１）
式Iの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩:
【化６４０】
2019501971.tif 000041
[式中、
X1、X2、及びX3は、出現する毎に独立して、CR5又はNであり;
X5、X6、及びX7は、出現する毎に独立して、CR7又はNであり;
R1は、出現する毎に独立して、H、ハロ、-OH、-CN、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、エーテル、カルバメート、若しくはエステルであり;
R2は、H、ハロ、-CN、アルキル、又はエステルであり;
R3は、H、アルキル、又はシクロアルキルであり;
R5は、H、ハロ、-CN又は場合により置換された、アルキル、アルコキシ、アリール、ヘテロアリール、カルバメート、若しくはエステルであり;
R7は、H、ハロ、-OH、-CN又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、カルバメート、若しくはエステルであり;
Zは、ハロ又は場合により置換されたアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、若しくはヘテロシクロアルキルアミノであり;
nは、0〜5の整数である]。
（付記２）
式IIの構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩:
【化６４１】
2019501971.tif 000042
[式中、
X1は、N又はCHであり;
X2及びX3は、出現する毎に独立して、CR5又はNであり;
R1aは、H、ハロ、-CN、-OH又は場合により置換されたアルキルであり;
R1bは、H、ハロ、-CN、-OH又は場合により置換されたアルキルであり;
R2は、H又はハロであり;
R5は、存在しないか又はH、ハロ、若しくは場合により置換されたアルキルであり;
Zは、ハロ又は場合により置換されたアミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、若しくはヘテロシクロアルキルアミノである]
である、付記1に記載の化合物。
（付記３）
X1がNであり;X2及びX3がCHである、付記1又は2に記載の化合物。
（付記４）
X1及びX2がNであり;X3がCHである、付記1又は2に記載の化合物。
（付記５）
X1及びX3がNであり;X2がCHである、付記1又は2に記載の化合物。
（付記６）
X1、X2、及びX3がNである、付記1又は2に記載の化合物。
（付記７）
Zが、場合により置換されたアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ又は-NR8R9であり;
R8及びR9が、それぞれ、独立して、H又は場合により置換された、アルキル、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R8及びR9が、それらが結合しているNと共に結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の複素環を形成している、先行する付記のいずれか一項に記載の化合物。
（付記８）
Zが
【化６４２】
2019501971.tif 000043
であり;
R20、R21、R22、及びR23が、それぞれ独立して、H、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R23及びR20が結び付いて、場合により置換された3員、4員、5員、若しくは6員の環を形成しており;
R21及びR20が結び付いて、場合により置換された3員、4員、5員、若しくは6員の環を形成しているか;又は
R21及びR22が結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している、
付記1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
（付記９）
場合により置換された4員、5員、又は6員の環が、ヘテロ原子を含む、付記8に記載の化合物。
（付記１０）
ヘテロ原子がNである、付記9に記載の化合物。
（付記１１）
Zが、
【化６４３】
2019501971.tif 000044
2019501971.tif 000045
である、付記8に記載の化合物。
（付記１２）
Zが、
【化６４４】
2019501971.tif 000046
2019501971.tif 000047
2019501971.tif 000048
である、付記8に記載の化合物。
（付記１３）
Zが、
【化６４５】
2019501971.tif 000049
であり;
X20が、CR24R26、NH、又はOであり;
R24、R25、R26、及びR27が、それぞれ独立して、H、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R24及びR26が結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している、
付記1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
（付記１４）
場合により置換された4員、5員、又は6員の環が、ヘテロ原子を含む、付記13に記載の化合物。
（付記１５）
ヘテロ原子がNである、付記14に記載の化合物。
（付記１６）
Zが、
【化６４６】
2019501971.tif 000050
である、付記13に記載の化合物。
（付記１７）
Zが、
【化６４７】
2019501971.tif 000051
であり;
R28及びR29が、それぞれ独立して、H、アミノ、又は場合により置換されたアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アルキルアミノ、シクロアルキル、若しくはヘテロシクロアルキルであるか;又は
R28及びR29が結び付いて、場合により置換された4員、5員、若しくは6員の環を形成している、
付記1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
（付記１８）
場合により置換された4員、5員、又は6員の環が、ヘテロ原子を含む、付記17に記載の化合物。
（付記１９）
ヘテロ原子がNである、付記18に記載の化合物。
（付記２０）
Zが、
【化６４８】
2019501971.tif 000052
である、付記17に記載の化合物。
（付記２１）
Zが、
【化６４９】
2019501971.tif 000053
であり;
X21が、NH又はOである、付記1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２２）
Zが、
【化６５０】
2019501971.tif 000054
である、付記21に記載の化合物。
（付記２３）
Zが、場合により置換されたアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、又はヘテロシクロアルキルアミノである、付記1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２４）
Zが、
【化６５１】
2019501971.tif 000055
である、付記23に記載の化合物。
（付記２５）
Zが、
【化６５２】
2019501971.tif 000056
である、付記22に記載の化合物。
（付記２６）
R1が、出現する毎に独立して、フルオロ、クロロ、-CN、-O-R31、OCF3、-O-C(O)-NR31R32、又は-C(O)-OR31であり;
R31及びR32が、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、先行する付記のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２７）
R1が、フルオロ又は-CNである、付記24に記載の化合物。
（付記２８）
R1a及びR1bが、出現する毎に独立して、フルオロ、クロロ、-CN、-O-R31、-OCF3、-O-C(O)-NR31R32、又は-C(O)-OR31であり;R31及びR32が、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、付記2〜25のいずれか一項に記載の化合物。
（付記２９）
R1a及びR1bが、出現する毎に独立して、フルオロ又は-CNである、付記2〜25のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３０）
R2が、-C(O)-OR41であり;
R41が、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、先行する付記のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３１）
R2が、H又はクロロである、付記1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３２）
R3が、場合により置換された、C1〜6アルキル又はC3〜6シクロアルキル、好ましくはシクロプロピルである、付記1、3〜27、30及び31のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３３）
R3が、Hである、付記1、3〜27、30及び31のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３４）
R5が、場合により置換されたアルキル、-O-C(O)-NR61R62又はC(O)-OR61であり;
R61及びR62が、出現する毎に独立して、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、先行する付記のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３５）
R7が、-O-C(O)-NR712又は-C(O)-OR71であり;
R71が、場合により置換されたアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、(シクロアルキル)アルキル、アリール、又はアラルキルである、先行する付記のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３６）
nが、0、1又は2である、先行する付記のいずれか一項に記載の化合物。
（付記３７）
【化６５３】
2019501971.tif 000057
2019501971.tif 000058
2019501971.tif 000059
2019501971.tif 000060
2019501971.tif 000061
2019501971.tif 000062
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から選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩。
（付記３８）
先行する付記のいずれか一項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
（付記３９）
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ-2(MK2)に関連する障害を処置又は予防する方法であって、対象に先行する付記のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
（付記４０）
MK2に関連する障害が、炎症性障害又はがんである、付記39に記載の方法。
（付記４１）
がんが、KRAS又はBRAF依存性がんである、付記40に記載の方法。
（付記４２）
1つ以上の付加的な化学療法剤又は併用療法を併せて投与することを更に含む、付記39に記載の方法。
（付記４３）
付加的な化学療法剤が、CHK1阻害剤又はシスプラチンである、付記42に記載の方法。
（付記４４）
CHK1阻害剤が、PF477736又はLY2603618である、付記43に記載の方法。
（付記４５）
がん細胞の増殖を阻害する方法であって、がん細胞を付記1〜37のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
（付記４６）
細胞中のMK2活性を阻害する方法であって、細胞を付記1〜37のいずれか一項に記載の化合物と接触させることを含む方法。
（付記４７）
代謝障害を処置又は予防する方法であって、対象に付記1〜37のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
（付記４８）
代謝障害が、糖尿病、インスリン抵抗性、肥満、又は代謝症候群である、付記47に記載の方法。
（付記４９）
糖尿病が、I型、II型、又は妊娠糖尿病である、付記48に記載の方法。
（付記５０）
前記処置又は予防が、対象におけるグリコーゲン分解又は糖新生に影響を及ぼす、付記47に記載の方法。
（付記５１）
前記処置又は予防が、対象における肝グルコース産生、高血糖、脂肪肝、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性に関連する炎症、インスリン抵抗性に関連する脂質異常、又はこれらの任意の組み合わせを低減する、付記47に記載の方法。
（付記５２）
1つ以上の付加的な抗糖尿病剤を併せて投与することを更に含む、付記47〜51のいずれか一項に記載の方法。