【手続補正書】
【提出日】令和2年3月27日(2020.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドン及び流動促進剤；ならびに
顆粒外流動促進剤を含む１つ以上の顆粒外賦形剤、
を含む顆粒を含む、５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの顆粒製剤。
【請求項２】
前記顆粒は、前記製剤の総重量に基づいて少なくとも約１重量％の量で前記流動促進剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記顆粒製剤は、前記製剤の総重量に基づいて０．１重量％〜約５重量％の量で、顆粒外成分として流動促進剤を含む、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
前記流動促進剤及び前記顆粒外流動促進剤の一方又は両方は、シリカ、ケイ化セルロース、ステアリン酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、発熱性シリカ、水和アルミノケイ酸ナトリウム、セルロース、リン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、アルファ化デンプン、タルク、及びそれらの物理的または共処理された組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項５】
前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンは、前記製剤の総重量に基づいて、約６０重量％〜約９５重量％の量で存在する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記顆粒製剤は、崩壊剤、結合剤、充填剤、及び滑沢剤から選択される１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
存在する場合、前記崩壊剤は、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース及びその塩、セルロース、粘土、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され；
前記結合剤は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、カルボマー、酢酸フタル酸セルロース、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレングリコール及びビニルグリコールグラフト化コポリマー、イソマルト、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択され；そして
前記充填剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、三塩基性硫酸カルシウム、カルシウムカルボキシメチルセルロース及びその塩、セルロース、デキストリン誘導体、デキストリン、ブドウ糖、フルクトース、イソマルト、カオリン、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、微結晶性セルロース、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、糖、キシリトール、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
存在する場合、前記結合剤は、前記製剤の総重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の量で存在し、
前記崩壊剤は、前記製剤の総重量に基づいて最大で約１０重量％の量で存在し、
前記充填剤は、前記製剤の総重量に基づいて約２重量％〜約３０重量％の量で存在し、そして
前記滑沢剤は、前記製剤の総重量に基づいて約０．０５重量％〜約２重量％の量で存在する、請求項６又は７に記載の製剤。
【請求項９】
前記充填剤は微結晶性セルロースであり、前記流動促進剤はシリカであり、前記顆粒外流動促進剤はシリカであり、前記結合剤はポリビニルピロリドンであり、前記崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムであり、前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである、請求項６に記載の製剤。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤であって、
前記顆粒は、
前記製剤の総重量に基づいて約１重量％〜約３重量％の量の前記流動促進剤、
前記製剤の総重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の量の結合剤、及び
約２重量％〜約３０重量％の量の充填剤、ならびに
前記１つ以上の顆粒外賦形剤として、
前記製剤の総重量に基づいて０重量％〜約１０重量％の量の崩壊剤、及び
前記製剤の総重量に基づいて約０．０５重量％〜約２重量％の量の滑沢剤のうちの１つ以上、を含む、製剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤であって、
前記顆粒は、
前記製剤の総重量に基づいて約１重量％〜約２．５重量％の量の前記流動促進剤、
前記製剤の総重量に基づいて約３重量％〜約５重量％の量の結合剤、及び
約３重量％〜約１０重量％の量の充填剤、を含み、
前記製剤は、顆粒外成分として、
前記製剤の総重量に基づいて１重量％〜約３重量％の量の崩壊剤、
前記製剤の総重量に基づいて約０．１重量％〜約０．８重量％の量の滑沢剤、及び
前記製剤の総重量に基づいて０．２重量％〜約０．６重量％の量の流動促進剤のうちの１つ以上、を含む、製剤。
【請求項１２】
前記顆粒は、少なくとも約４の前記製剤の流れ関数係数を提供するのに有効な量の流動促進剤を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤を含む、単位用量。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の製剤を含む、錠剤。
【請求項１５】
約２００ｍｇ〜約１１００ｍｇの量の前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを含む、請求項１４に記載の錠剤。
【請求項１６】
前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを２００ｍｇ、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、６００ｍｇまたは８０１ｍｇの量で含む、請求項１５に記載の錠剤。
【請求項１７】
５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの顆粒製剤の製造方法であって、
流動床造粒機中で前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンと流動促進剤を含む顆粒内賦形剤とを混合して顆粒を形成すること、及び
顆粒外流動促進剤を含む１つ以上の顆粒外賦形剤を前記顆粒に添加することを含む、製造方法。
【請求項１８】
前記顆粒を乾燥させることをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記顆粒を流動床乾燥機で乾燥させる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記顆粒を、乾燥減量によって測定した場合に３％未満の含水量まで乾燥させる、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記顆粒内賦形剤は充填剤及び／又は結合剤をさらに含む、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
存在する場合、前記充填剤は、前記製剤の総重量に基づいて約２重量％〜約３０重量％の量で存在し；そして
前記結合剤は、前記製剤の総重量に基づいて約１重量％〜約１０重量％の量で存在し；
前記結合剤は、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム、カルボマー、酢酸フタル酸セルロース、コポビドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチレングリコール及びビニルグリコールグラフト化コポリマー、イソマルト、ポロキサマー、ポリエチレンオキシド、ポリメタクリレート、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記１つ以上の顆粒外賦形剤は、崩壊剤、及び／又は滑沢剤をさらに含む、請求項１７〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
存在する場合、前記滑沢剤は、前記製剤の総重量に基づいて約０．０５重量％〜約２重量％の量で存在し；そして
前記崩壊剤は、前記製剤の総重量に基づいて約０．１重量％〜約１０重量％の量で存在する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
存在する場合、前記滑沢剤は、寒天、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、グリセリン、ベヘン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、硬化植物油、酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ポロキサマー、グリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ソルビトール、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸亜鉛、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され；そして
前記崩壊剤は、寒天、アルギン、炭酸カルシウム、カルボキシメチルセルロース及びその塩、セルロース、粘土、コーンスターチ、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ガム、メチルセルロース、ポラクリリンカリウム、アルギン酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、ならびにそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２３又は２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記顆粒外流動促進剤は、前記製剤の総重量に基づいて約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、請求項１７〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記流動促進剤及び前記顆粒外流動促進剤の一方又は両方は、シリカ、ケイ化セルロース、ステアリン酸ナトリウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、発熱性シリカ、水和アルミノケイ酸ナトリウム、セルロース、リン酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、アルファ化デンプン、タルク、及びそれらの物理的または共処理された組み合わせがからなる群から選択される、請求項１７〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
前記顆粒製剤に圧縮圧力を加えて錠剤を形成することをさらに含む、請求項１７〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
ピルフェニドン療法を、それを必要とする患者に施行する方法であって、治療有効量の請求項１〜１２のいずれか一項に記載の顆粒製剤を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
前記患者は、突発性肺線維症、肺線維症、閉塞性細気管支炎、慢性肺移植拒絶反応、強皮症、原発性巣状分節性糸球体硬化症（ＦＳＧＣ）または膜性増殖性糸球体腎炎（ＭＰＧＮ）、特発性間質性肺炎、全身性硬化症における間質性肺疾患、肺の線維症状態、自己免疫肺疾患、良性前立腺肥大、冠状動脈または心筋梗塞、心房細動、脳梗塞、心筋線維症、筋骨格線維症、術後癒着、肝硬変、腎臓の線維性疾患、線維性血管疾患、強皮症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、神経線維腫症、アルツハイマー病、糖尿病性網膜症または皮膚病変、ＨＩＶに関連するリンパ節線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症性肺線維症、関節リウマチ、関節リウマチ関連間質性肺疾患、リウマチ性脊椎炎、変形性関節症、痛風、他の関節炎状態、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒性ショック症候群、筋筋膜性疼痛症候群（ＭＰＳ）、細菌性赤痢、喘息、成人呼吸窮迫症候群、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、湿疹、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、オーモンド病、自己免疫性胃炎、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、膵臓線維症、肝線維症を含む慢性活動性肝炎、急性または慢性の腎疾患、腎線維症、糖尿病性腎症、過敏性腸症候群、発熱、再狭窄、脳マラリア、脳卒中または虚血性損傷、神経外傷、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、急性または慢性の疼痛、アレルギー性鼻炎またはアレルギー性結膜炎を含むアレルギー、心肥大、慢性心不全、急性冠症候群、悪液質、マラリア、ハンセン病、リーシュマニア症、ライム病、ライター症候群、急性滑膜炎、筋変性、滑液包炎、腱炎、腱鞘炎、ヘルニア性、破裂性、または脱出性の椎間板症候群、大理石骨病、血栓症、珪肺症、肺性サルコシス、骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨障害等の骨吸収疾患、転移性乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、または非小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない癌、移植片対宿主反応、または自己免疫疾患、例えば多発性硬化症、狼瘡または線維筋痛症、ＡＩＤＳまたは全て他のウイルス性疾患、例えば、帯状疱疹、単純ヘルペスウイルス１型または２型、インフルエンザウイルス、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）またはサイトメガロウイルス、あるいは糖尿病、増殖性疾患（良性または悪性の過形成の両方を含む）、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、カポジ肉腫、転移性黒色腫、多発性骨髄腫、転移性乳癌を含む乳癌、結腸直腸癌、悪性黒色腫、胃癌、または非小細胞肺癌ＮＳＣＬＣ）、骨転移、神経筋痛、頭痛、癌性疼痛、歯痛または関節炎痛を含む疼痛性障害、固形腫瘍血管新生、眼血管新生、または乳児血管腫を含む血管新生障害、プロスタグランジンエンドペルオキシドシンターゼ−２に関連する状態（浮腫、発熱、痛覚消失、または疼痛を含む）を含む、シクロオキシゲナーゼまたはリポキシゲナーゼシグナル伝達経路に関連する状態、器官低酸素症、トロンビン誘発血小板凝集、または原虫病から選択される疾患に罹患する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
線維化状態を治療するためまたはサイトカインの作用を阻害するための方法であって、前記線維化状態に罹患しているかまたは前記サイトカインによって媒介される障害に罹患している患者に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の顆粒製剤を投与することを含む、方法。
【請求項３２】
前記線維化状態は、肺線維症、肝線維症、心臓線維症、ケロイド、真皮線維症、冠動脈再狭窄、術後癒着、及びそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記肺線維症は、特発性肺線維症及びヘルマンスキー・パドラック症候群からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記サイトカインは、ＴＮＦ−α、ＴＧＦ−β１、ｂＦＧＦ、ＰＤＧＦ、及びＥＧＦからなる群から選択される１つ以上を含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記障害は、多発性硬化症、関節炎、喘息、慢性鼻炎、及び浮腫からなる群から選択される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記顆粒製剤は、錠剤として提供される、請求項２９〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記錠剤は、２６７ｍｇ、５３４ｍｇ、または８０１ｍｇの前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンの全摂取量は、約８００ｍｇ／日〜約２４０５ｍｇ／日である、請求項２８〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
２６７ｍｇの前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを１日３回投与することを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
５３４ｍｇの前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを１日３回投与すること、又は８０１ｍｇの前記５−メチル−１−フェニル−２−（１Ｈ）−ピリドンを１日３回投与することを含む、請求項３８に記載の方法。