【手続補正書】
【提出日】令和2年8月17日(2020.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アスホターゼアルファ(配列番号１)又は配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも95％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可溶性アルカリホスファターゼ(sALP)を含む、低ホスファターゼ症(HPP)を有する患者において気管気管支軟化症(TBM)の治療において使用するための組成物であって、前記sALPが前記患者に6mg/kg/週以上の投与量を提供するレジメンにおいて投与されるものであり、且つ前記sALPの投与が前記患者においてTBMの改善をもたらす、前記組成物。
【請求項２】
以下の少なくとも1つである、請求項１記載の使用するための組成物。
a) 前記sALPが週2回、週3回、週4回、週5回、週6回、又は週7回投与される；
b) 前記レジメンが前記患者に約6.5mg/kg/週〜約25mg/kg/週の前記sALPを提供する；及び、
c) 前記レジメンが、約3mg/kgの前記sALPを週3回、約2.5mg/kgの前記sALPを週3回、約1.3mg/kgの前記sALPを週6回、又は約5mg/kgの前記sALPを週3回投与することを含む。
【請求項３】
前記投与レジメンが前記患者に約6.5mg/kg/週の前記sALP、約7mg/kg/週の前記sALP、約7.5mg/kg/週の前記sALP、約7.8mg/kg/週の前記sALP、約8mg/kg/週の前記sALP、約8.5mg/kg/週の前記sALP、約9mg/kg/週の前記sALP、約10mg/kg/週の前記sALP、約10.5mg/kg/週の前記sALP、約11mg/kg/週の前記sALP、約11.5mg/kg/週の前記sALP、約12mg/kg/週の前記sALP、約12.5mg/kg/週の前記sALP、約13mg/kg/週の前記sALP、約13.5mg/kg/週の前記sALP、約14mg/kg/週の前記sALP、約14.5mg/kg/週の前記sALP、約15mg/kg/週の前記sALP、約16mg/kg/週の前記sALP、約17mg/kg/週の前記sALP、約18mg/kg/週の前記sALP、約19mg/kg/週の前記sALP、約20mg/kg/週の前記sALP、約21mg/kg/週の前記sALP、約22mg/kg/週の前記sALP、約23mg/kg/週の前記sALP、約24mg/kg/週の前記sALP、又は約25mg/kg/週の前記sALPを提供する、請求項１又は２記載の使用するための組成物。
【請求項４】
前記TBMが、心肺停止、気管切開、心停止、呼吸窮迫、痰貯留、喘鳴、咳嗽、無酸素発作、チアノーゼ、徐脈、頻脈性不整脈、頸部自然過伸展、長時間呼気相、成長不全、胸骨陥没、胸骨下陥没、肋間陥没、間欠性呼吸困難、持続性呼吸困難、反復性気管支炎、及び反復性肺炎から成る群より選択されるTBMの1つ以上の症状を含む、請求項１〜３のいずれか１項記載の使用するための組成物。
【請求項５】
以下の少なくとも1つである、請求項４記載の使用するための組成物。
a) 前記患者が前記sALPの投与後にTBMの前記1つ以上の症状の改善を呈する；
b) 少なくとも2週間、3週間、1ヶ月間、2ヵ月間、3ヵ月間、4ヵ月間、5ヵ月間、又は6ヶ月間の治療期間にわたる前記sALPの投与後に前記患者がTBMの前記1つ以上の症状の改善を呈さない場合、前記使用が、前記sALPの投与量を増加させることをさらに含む；
c) TBMの前記1つ以上の症状が出生時の前記患者に存在する；及び
d) TBMの前記1つ以上の症状が出生後の前記患者に発生する。
【請求項６】
前記患者が増加投与量の前記sALPの投与後にTBMの前記1つ以上の症状の改善を呈する、請求項５記載の使用するための組成物。
【請求項７】
前記患者が、約1週間、約2週間、約3週間、約1ヶ月間、約2ヵ月間、約3ヵ月間、約4ヵ月間、約5ヵ月間、約6ヶ月間、約7ヶ月間、約8ヶ月間、約9ヶ月間、約10ヶ月間、約11ヵ月間、又は約1年間の治療期間の後にTBMの前記1つ以上の症状の改善を呈する、請求項６記載の使用するための組成物。
【請求項８】
以下の少なくとも1つである、請求項１〜７のいずれか１項記載の使用するための組成物。
a) 前記患者が前記sALPの投与前に人工呼吸器サポートを必要とする；
b) 前記患者が、前記sALPの投与後に、人工呼吸器サポートへの依存度の減少を呈するか、又はもはや人工呼吸器サポートを必要としない；
c) 前記患者が前記sALPの投与前にTBMと診断される；
d) TBMの前記改善が、少なくとも1年間、少なくとも2年間、少なくとも3年間、少なくとも4年間、少なくとも5年間、少なくとも6年間、少なくとも7年間、少なくとも8年間、少なくとも9年間、少なくとも10年間、又はそれ以上の治療期間にわたる前記sALPの投与全体を通じて持続される；
e) 前記患者への前記sALPの投与の前、該投与と同時に、又は該投与の後に、前記使用が、前記患者に対して気管切開を実施すること、前記患者に対して気管支鏡検査を実施すること、又は前記患者に対して呼吸サポートを施すことをさらに含む；及び
f)TBMの前記改善が、TBMを有する未治療HPP患者と対比したものである。
【請求項９】
前記患者が、前記sALPの投与の前及び/又はそれと同時に、高頻度振動換気、呼気終末陽圧(PEEP)、持続気道陽圧(CPAP)、バイレベル気道陽圧又は二相性気道陽圧(BiPAP)、及び間欠陽圧換気(IPPV)の少なくとも1つを必要とする、請求項１〜８のいずれか１項記載の使用するための組成物。
【請求項１０】
以下の少なくとも1つである、請求項９記載の使用するための組成物。
a) 前記PEEPが約5cmH2O〜約15cmH2Oである；
b) 前記sALPの投与が、前記患者により必要とされる前記PEEPの減少をもたらす；
c) 前記CPAPが週に約1回又は2回提供される；
d) 前記sALPの投与が、CPAPの頻度及び/又は期間の減少を促進する；及び
e) 前記使用が前記sALPの投与後のPEEPからCPAPへの移行を含む。
【請求項１１】
以下の少なくとも1つである、請求項１０記載の使用するための組成物。
a) 前記PEEPが約5cmH2O、約6cmH2O、約7cmH2O、約8cmH2O、約9cmH2O、約10cmH2O、約11cmH2O、約12cmH2O、約13cmH2O、約14cmH2O、又は約15cmH2Oからである；及び
b) 前記sALPの投与後に、前記患者により必要とされる前記PEEPが、約1cmH2O、約2cmH2O、約3cmH2O、約4cmH2O、約5cmH2O、約6cmH2O、約7cmH2O、約8cmH2O、約9cmH2O、又は約10cmH2O減少する。
【請求項１２】
以下の少なくとも1つである、請求項１〜１１のいずれか１項記載の使用するための組成物。
a) 前記患者に以前に前記sALPが投与されていない；
b) 前記患者が乳児である；
c) 前記sALPの投与が、出生の約1ヶ月後、約2ヵ月後、約3ヵ月後、約4ヵ月後、約5ヵ月後、又は約6ヶ月後に行われる；
d) 前記患者が周産期発症HPP及び乳児期発症HPPの少なくとも1つを有する；
e) 前記患者がヒトである；
f) 前記患者が、骨格変形、緊張低下、運動障害、骨変形、関節痛、骨痛、筋肉痛、骨折、筋力低下、くる病、乳歯早期喪失、不完全骨ミネラル化、ホスホエタノールアミン(PEA)の血中レベル及び/又は尿中レベルの上昇、無機ピロリン酸(PPi)の血中レベル及び/又は尿中レベルの上昇、ピリドキサール5'-リン酸(PLP)の血中レベル及び/又は尿中レベルの上昇、低ミネラル化、くる病肋骨、高カルシウム尿症、低身長症、動揺性歩行、HPP関連発作、不適正体重増加、頭蓋骨癒合症、及びピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着から成る群より選択されるHPPの1つ以上の症状を呈する；及び
g) 前記sALPが、約1ヶ月間、約2ヵ月間、約3ヵ月間、約4ヵ月間、約5ヵ月間、約6ヶ月間、約7ヶ月間、約8ヶ月間、約9ヶ月間、約10ヶ月間、又はそれ以上の治療期間にわたり投与される。
【請求項１３】
以下の少なくとも1つである、請求項１２記載の使用するための組成物。
a) HPPの前記1つ以上の症状が出生時の前記患者に存在する；
b) HPPの前記1つ以上の症状が出生後の前記患者に発生する；及び
c) 前記患者が、前記sALPの投与後にHPPの前記1つ以上の症状の改善を呈する。
【請求項１４】
以下の少なくとも1つである、請求項１〜１３のいずれか１項記載の使用するための組成物。
a) 前記sALPの投与が前記患者の生存性を向上させる；
b) 前記使用が、前記患者が前記患者の組織非特異的アルカリホスファターゼ(TNALP)遺伝子に突然変異を有するかを決定することをさらに含む；及び
c) 前記使用が、前記患者に由来する血清サンプル及び/又は血液サンプルにおいてsALP活性を決定することをさらに含む。
【請求項１５】
前記TNALP遺伝子の突然変異がHPPに関連する、請求項１４記載の使用するための組成物。
【請求項１６】
前記sALPが、
a) 薬学的に許容可能な賦形剤、担体、又は希釈剤を含む組成物に入れて前記患者に投与される；
b) 連日又は隔日で投与される；
c) PEA、PPi、及びPLPに対して生理活性である；
d) 骨の骨格ミネラル化を改善する触媒能がある；
e) ALPの可溶性細胞外ドメインである；又は
f) 配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも96％、97％、98％、99％又は100％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むか又はそれから成る。
【請求項１７】
前記薬学的に許容可能な賦形剤、担体又は希釈剤が、
a) 生理食塩水；及び
b) 塩化ナトリウム及びリン酸ナトリウム
のうち少なくとも1つを含む、請求項１３記載の使用するための組成物。
【請求項１８】
前記薬学的に許容可能な賦形剤、担体又は希釈剤が150mM塩化ナトリウム及び25mMリン酸ナトリウムを含む、請求項１７記載の使用するための組成物。
【請求項１９】
前記組成物が前記患者に非経口的、経腸的、又は外用的に投与される、請求項１７又は１８記載の使用するための組成物。
【請求項２０】
前記組成物が前記患者の皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、又は腹腔内に投与される、請求項１９記載の使用するための組成物。
【請求項２１】
前記組成物が前記患者に皮下注射により投与される、請求項２０記載の使用するための組成物。
【請求項２２】
前記sALP活性を決定することが、前記血清サンプル及び/又は血液サンプルにおいてホスホエタノールアミン(PEA)、無機ピロリン酸(PPi)、及びピリドキサール5'-リン酸(PLP)の少なくとも1つの濃度を測定することを含む、請求項１４記載の使用するための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５９】
他の実施形態
以上の明細書に挙げた出版物、特許、および特許出願はすべて、あたかも個々の出版物、特許、または特許出願が具体的かつ個別的に明示されてその全体が参照により組み込まれたのと同程度まで、本出願をもって参照により組み込まれる。記載された本発明の方法、医薬組成物、およびキットの種々の修正形態および変形形態は、特許請求された本発明の範囲および趣旨から逸脱することなく当業者に自明なものであろう。特定の実施形態との関連では本開示を説明してきたが、さらなる修正が可能であることおよび特許請求された本発明がかかる特定の実施形態に不当に限定されるべきでないことは理解されよう。
以下、本発明の実施形態を示す。
（１）低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）患者において気管気管支軟化症（ＴＢＭ）を治療する方法であって、前記患者に６ｍｇ／ｋｇ／週以上の可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）を提供する投与レジメンで前記患者に前記ｓＡＬＰを投与することを含み、前記ｓＡＬＰが、アスホターゼアルファ（配列番号１）を含むかまたは配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつ前記ｓＡＬＰの投与が前記患者においてＴＢＭの改善をもたらす、方法。
（２）前記ｓＡＬＰが週２回、週３回、週４回、週５回、週６回、または週７回投与される、（１）に記載の方法。
（３）前記投与レジメンが前記患者に約６．５ｍｇ／ｋｇ／週〜約２５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰを提供する、（１）または（２）に記載の方法。
（４）前記投与レジメンが前記患者に約６．５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約７ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約７．５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約７．８ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約８ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約８．５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約９ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１０ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１０．５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１１ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１１．５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１２ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１２．５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１３ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１３．５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１４ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１４．５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１６ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１７ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１８ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約１９ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約２０ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約２１ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約２２ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約２３ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、約２４ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰ、または約２５ｍｇ／ｋｇ／週の前記ｓＡＬＰを提供する、（１）〜（３）のいずれか一に記載の方法。
（５）前記投与レジメンが、約３ｍｇ／ｋｇの前記ｓＡＬＰを週３回、約２．５ｍｇ／ｋｇの前記ｓＡＬＰを週３回、約１．３ｍｇ／ｋｇの前記ｓＡＬＰを週６回、または約５ｍｇ／ｋｇの前記ｓＡＬＰを週３回投与することを含む、（１）〜（４）のいずれか一に記載の方法。
（６）前記ＴＢＭが、心肺停止、気管切開、心停止、呼吸窮迫、痰貯留、喘鳴、咳嗽、無酸素発作、チアノーゼ、徐脈、頻脈性不整脈、頸部自然過伸展、長時間呼気相、成長不全、胸骨陥没、胸骨下陥没、肋間陥没、間欠性呼吸困難、持続性呼吸困難、反復性気管支炎、および反復性肺炎を含む群から選択されるＴＢＭの１つ以上の症状を含む、（１）〜（５）のいずれか一に記載の方法。
（７）前記患者が前記ｓＡＬＰの投与後にＴＢＭの前記１つ以上の症状の改善を呈する、（６）に記載の方法。
（８）少なくとも２週間、３週間、１ヶ月間、２ヵ月間、３ヵ月間、４ヵ月間、５ヵ月間、または６ヶ月間の治療期間にわたる前記ｓＡＬＰの投与後に前記患者がＴＢＭの前記１つ以上の症状の改善を呈さない場合、前記方法が、前記ｓＡＬＰの投与量を増加させることをさらに含む、（６）に記載の方法。
（９）前記患者が増加投与量の前記ｓＡＬＰの投与後にＴＢＭの前記１つ以上の症状の改善を呈する、（８）に記載の方法。
（１０）前記患者が、約１週間、約２週間、約３週間、約１ヶ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、約１１ヵ月間、または約１年間の治療期間の後にＴＢＭの前記１つ以上の症状の改善を呈する、（９）に記載の方法。
（１１）ＴＢＭの前記１つ以上の症状が出生時の前記患者に存在する、（６）〜（１０）のいずれか一に記載の方法。
（１２）ＴＢＭの前記１つ以上の症状が出生後の前記患者に発生する、（６）〜（１０）のいずれか一に記載の方法。
（１３）前記患者が前記ｓＡＬＰの投与前に人工呼吸器サポートを必要とする、（１）〜（１２）のいずれか一に記載の方法。
（１４）前記患者が、前記ｓＡＬＰの投与後に、人工呼吸器サポートへの依存度の減少を呈するかまたはもはや人工呼吸器サポートを必要としない、（１３）に記載の方法。
（１５）前記患者が前記ｓＡＬＰの投与前にＴＢＭと診断される、（１）〜（１４）のいずれか一に記載の方法。
（１６）ＴＢＭの前記改善が、少なくとも１年間、少なくとも２年間、少なくとも３年間、少なくとも４年間、少なくとも５年間、少なくとも６年間、少なくとも７年間、少なくとも８年間、少なくとも９年間、少なくとも１０年間、またはそれ以上の治療期間にわたる前記ｓＡＬＰの投与全体を通じて持続される、（１）〜（１５）のいずれか一に記載の方法。
（１７）前記患者への前記ｓＡＬＰの投与の前または後に、前記方法が、前記患者に対して気管切開を実施することをさらに含む、（１）〜（１６）のいずれか一に記載の方法。
（１８）ＴＢＭの前記改善が、ＴＢＭを有する未治療ＨＰＰ患者と対比したものである、（１）〜（１７）のいずれか一に記載の方法。
（１９）前記患者への前記ｓＡＬＰの投与の前または後に、前記方法が、前記患者に対して気管支鏡検査を実施することをさらに含む、（１）〜（１８）のいずれか一に記載の方法。
（２０）前記患者が、前記ｓＡＬＰの投与の前および／またはそれと同時に、高頻度振動換気、呼気終末陽圧（ＰＥＥＰ）、持続気道陽圧（ＣＰＡＰ）、バイレベル気道陽圧または二相性気道陽圧（ＢｉＰＡＰ）、および間欠陽圧換気（ＩＰＰＶ）の少なくとも１つを必要とする、（１）〜（１９）のいずれか一に記載の方法。
（２１）前記ＰＥＥＰが約５ｃｍＨ２Ｏ〜約１５ｃｍＨ２Ｏである、（２０）に記載の方法。
（２２）前記ＰＥＥＰが約５ｃｍＨ２Ｏ、約６ｃｍＨ２Ｏ、約７ｃｍＨ２Ｏ、約８ｃｍＨ２Ｏ、約９ｃｍＨ２Ｏ、約１０ｃｍＨ２Ｏ、約１１ｃｍＨ２Ｏ、約１２ｃｍＨ２Ｏ、約１３ｃｍＨ２Ｏ、約１４ｃｍＨ２Ｏ、または約１５ｃｍＨ２Ｏである、（２１）に記載の方法。
（２３）前記ｓＡＬＰの投与が、前記患者により必要とされる前記ＰＥＥＰの減少をもたらす、（２０）〜（２２）のいずれか一に記載の方法。
（２４）前記患者により必要とされる前記ＰＥＥＰが、約１ｃｍＨ２Ｏ、約２ｃｍＨ２Ｏ、約３ｃｍＨ２Ｏ、約４ｃｍＨ２Ｏ、約５ｃｍＨ２Ｏ、約６ｃｍＨ２Ｏ、約７ｃｍＨ２Ｏ、約８ｃｍＨ２Ｏ、約９ｃｍＨ２Ｏ、または約１０ｃｍＨ２Ｏ減少する、（２３）に記載の方法。
（２５）前記ｓＡＬＰが、約１ヶ月間、約２ヵ月間、約３ヵ月間、約４ヵ月間、約５ヵ月間、約６ヶ月間、約７ヶ月間、約８ヶ月間、約９ヶ月間、約１０ヶ月間、またはそれ以上の治療期間にわたり投与される、（２３）または（２４）に記載の方法。
（２６）前記患者に以前に前記ｓＡＬＰが投与されていない、（１）〜（２５）のいずれか一に記載の方法。
（２７）前記患者が乳児である、（１）〜（２６）のいずれか一に記載の方法。
（２８）前記ｓＡＬＰの投与が、出生の約１ヶ月後、約２ヵ月後、約３ヵ月後、約４ヵ月後、約５ヵ月後、または約６ヶ月後に行われる、（１）〜（２７）のいずれか一に記載の方法。
（２９）前記患者が周産期発症ＨＰＰおよび乳児期発症ＨＰＰの少なくとも１つを有する、（１）〜（２８）のいずれか一に記載の方法。
（３０）前記患者がヒトである、（１）〜（２９）のいずれか一に記載の方法。
（３１）前記患者が、骨格変形、緊張低下、運動障害、骨変形、関節痛、骨痛、筋肉痛、骨折、筋力低下、くる病、乳歯早期喪失、不完全骨ミネラル化、ホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）の血中レベルおよび／または尿中レベルの上昇、無機ピロリン酸（ＰＰｉ）の血中レベルおよび／または尿中レベルの上昇、ピリドキサール５’−リン酸（ＰＬＰ）の血中レベルおよび／または尿中レベルの上昇、低ミネラル化、くる病肋骨、高カルシウム尿症、低身長症、動揺性歩行、ＨＰＰ関連発作、不適正体重増加、頭蓋骨癒合症、およびピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着からなる群から選択されるＨＰＰの１つ以上の症状を呈する、（１）〜（３０）のいずれか一に記載の方法。
（３２）ＨＰＰの前記１つ以上の症状が出生時の前記患者に存在する、（３１）に記載の方法。
（３３）ＨＰＰの前記１つ以上の症状が出生後の前記患者に発生する、（３１）に記載の方法。
（３４）前記患者が、前記ｓＡＬＰの投与後にＨＰＰの前記１つ以上の症状の改善を呈する、（３１）〜（３３）のいずれか一に記載の方法。
（３５）前記ｓＡＬＰの投与が前記患者の生存性を向上させる、（１）〜（３４）のいずれか一に記載の方法。
（３６）前記方法が、前記患者が前記患者の組織非特異的アルカリホスファターゼ（ＴＮＡＬＰ）遺伝子に突然変異を有するかを決定することをさらに含む、（１）〜（３５）のいずれか一に記載の方法。
（３７）前記ＴＮＡＬＰ遺伝子の突然変異がＨＰＰに関連する、（３６）に記載の方法。
（３８）前記ｓＡＬＰが、薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤を含む組成物に入れて前記患者に投与される、（１）〜（３７）のいずれか一に記載の方法。
（３９）前記薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤が生理食塩水を含む、（３８）に記載の方法。
（４０）前記薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤が塩化ナトリウムおよびリン酸ナトリウムを含む、（３９）に記載の方法。
（４１）前記薬学的に許容可能な賦形剤、担体、または希釈剤が１５０ｍＭ塩化ナトリウムおよび２５ｍＭリン酸ナトリウムを含む、（４０）に記載の方法。
（４２）前記組成物が前記患者に非経口的、経腸的、または外用的に投与される、（３８）〜（４１）のいずれか一に記載の方法。
（４３）前記組成物が前記患者の皮下、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、または腹腔内に投与される、（４２）に記載の方法。
（４４）前記組成物が前記患者に皮下注射により投与される、（４３）に記載の方法。
（４５）前記ｓＡＬＰが連日または隔日で投与される、（１）〜（４４）のいずれか一に記載の方法。
（４６）前記ｓＡＬＰがＰＥＡ、ＰＰｉ、およびＰＬＰに対して生理活性である、（１）〜（４５）のいずれか一に記載の方法。
（４７）前記ｓＡＬＰに骨の骨格ミネラル化を改善する触媒能がある、（１）〜（４６）のいずれか一に記載の方法。
（４８）前記ｓＡＬＰがＡＬＰの可溶性細胞外ドメインである、（１）〜（４７）のいずれか一に記載の方法。
（４９）前記方法が、前記患者に由来する血清サンプルおよび／または血液サンプルにおいてｓＡＬＰ活性を決定することをさらに含む、（１）〜（４８）のいずれか一に記載の方法。
（５０）前記ｓＡＬＰ活性を決定することが、前記血清サンプルおよび／または血液サンプルにおいてホスホエタノールアミン（ＰＥＡ）、無機ピロリン酸（ＰＰｉ）、およびピリドキサール５’−リン酸（ＰＬＰ）の少なくとも１つの濃度を測定することを含む、（４９）に記載の方法。
（５１）前記ｓＡＬＰが、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、（１）〜（５０）のいずれか一に記載の方法。
（５２）前記ｓＡＬＰが、配列番号１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、（１）〜（５１）のいずれか一に記載の方法。
（５３）投与レジメンに従って患者において気管気管支軟化症（ＴＢＭ）を治療するための医薬の製造における、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）の使用であって、前記投与レジメンが前記患者に６ｍｇ／ｋｇ／週以上の前記ｓＡＬＰを提供するものである、使用。
（５４）低ホスファターゼ症（ＨＰＰ）患者において気管気管支軟化症（ＴＢＭ）を治療するための、配列番号１のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）であって、前記ｓＡＬＰが、前記患者に６ｍｇ／ｋｇ／週以上の前記ｓＡＬＰを提供する投与レジメンで前記患者に投与され、かつ前記ｓＡＬＰが前記患者においてＴＢＭの改善を促進するものである、前記可溶性アルカリホスファターゼ（ｓＡＬＰ）。