【手続補正書】
【提出日】令和1年12月5日(2019.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチルマロニルＣｏＡムターゼ（ＭＣＭ）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含むポリヌクレオチドと、式（Ｉ）
【化１】
2019500430.tif 000001
（Ｉ）
の脂質化合物またはその塩もしくは立体異性体を含む医薬組成物であって、
式中、
Ｒ１は、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及び−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から独立して選択されるか、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合している原子とともに、複素環または炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、及び無置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、及び−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは、１、２、３、４及び５から独立して選択され、
各Ｒ５は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル及びＨからなる群から独立して選択され、
各Ｒ６は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル及びＨからなる群から独立して選択され、
Ｍ及びＭ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル及びＨからなる群から選択され、
各Ｒは、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル及びＨからなる群から独立して選択され、
各Ｒ’は、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、及びＨからなる群から独立して選択され、
各Ｒ”は、Ｃ３〜１４アルキル及びＣ３〜１４アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Ｒ＊は、Ｃ１〜１２アルキル及びＣ２〜１２アルケニルからなる群から独立して選択され、
各Ｙは、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり、
各Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩからなる群から独立して選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２及び１３から選択され、
ただし、Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４または５であるとき、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではないか、（ｉｉ）ｎが１または２であるとき、Ｑは、５、６または７員ヘテロシクロアルキルではない、
医薬組成物。
【請求項２】
脂質化合物が、式（ＩＩ）
【化２】
2019500430.tif 000002
（ＩＩ）
（式中、
ｌは、１、２、３、４及び５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、無置換Ｃ１〜３アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎは、２、３または４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
Ｍ及びＭ’は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ、アリール基及びヘテロアリール基から独立して選択され、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル及びＣ２〜１４アルケニルからなる群から独立して選択される）
の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
（ｉ）Ｒ４が、無置換Ｃ１〜４アルキルであるか；
（ｉｉ）Ｒ４が、無置換のメチルであるか；または
（ｉｉｉ）Ｒ４が−（ＣＨ２）ｎＱまたは−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲであり、ここで、Ｑが−Ｎ（Ｒ）２であり、ｎが３、４及び５から選択される；
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
化合物が、化合物１〜１４７ならびにこれらの塩及び立体異性体からなる群から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
脂質化合物が、
（ｉ）式（ＩＩａ）
【化３】
2019500430.tif 000003
（ＩＩａ）
またはその塩もしくは異性体であるか；または
（ｉｉ）式（ＩＩｄ）
【化４】
2019500430.tif 000004
（ＩＩｄ）
（式中、Ｒ２及びＲ３は、Ｃ５〜１４アルキル及びＣ５〜１４アルケニルからなる群から独立して選択され、ｎは、２、３及び４から選択され、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ５、Ｒ６及びｍは、請求項１に定義されるとおりである）
またはその塩もしくは異性体である；
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｍ及びＭ’が独立して−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ｉ）Ｒ２及びＲ３が、同じであり、Ｒ２及びＲ３が、Ｃ８アルキルであるか；または
（ｉｉ）Ｒ２及びＲ３が、異なる；
請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
（ｉ）ｎが、２である；
（ｉｉ）Ｒ’が、Ｃ４アルキル及びＣ４アルケニル、Ｃ５アルキル及びＣ５アルケニル、Ｃ６アルキル及びＣ６アルケニル、Ｃ７アルキル及びＣ７アルケニル、Ｃ９アルキル及びＣ９アルケニル、Ｃ１１アルキル及びＣ１１アルケニル、Ｃ１２アルキル、Ｃ１２アルケニル、Ｃ１３アルキル、Ｃ１３アルケニル、Ｃ１４アルキル、Ｃ１４アルケニル、Ｃ１５アルキル、Ｃ１５アルケニル、Ｃ１６アルキル、Ｃ１６アルケニル、Ｃ１７アルキル、Ｃ１７アルケニル、Ｃ１８アルキル及びＣ１８アルケニルから選択される；および/または
（ｉｉｉ）ｌが、３、４及び５から選択される；
請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
脂質化合物が、式
【化５】
2019500430.tif 000005
（化合物１８）
を有する化合物またはその塩もしくは異性体である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
リン脂質、構造脂質、及びＰＥＧ脂質を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
（ｉ）リン脂質が、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０  ジエーテル  ＰＣ）、１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６：０  ＰＥ）、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、スフィンゴミエリン及びこれらの任意の混合物からなる群から選択される；
（ｉｉ）構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スチグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、トマチン、ウルソル酸、α−トコフェロールまたはこれらの混合物である；および/または
（ｉｉｉ）ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ修飾化ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾化ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾化セラミド、ＰＥＧ修飾化ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾化ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾化ジアルキルグリセロールまたはこれらの任意の混合物である；
請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＭＣＭポリペプチドが、配列番号２０８に対して、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％または約１００％同一であるアミノ酸配列を含み、当該ＭＣＭポリペプチドが、メチルマロニルＣｏＡムターゼ活性を保持する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＭＣＭポリペプチドが、配列番号２０８、配列番号２０９、配列番号２１０、配列番号２１１、配列番号２１２、または配列番号２１３のアミノ酸配列を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＯＲＦが、配列番号７３２のヌクレオチド１〜ヌクレオチド２２５０に対して、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％の配列同一性を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ポリヌクレオチドが、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（ｉ）ｍＲＮＡが、配列番号２１５のヌクレオチド配列を含む５'非翻訳領域（ＵＴＲ）を含むか；または
（ｉｉ）ｍＲＮＡが、配列番号７２２中のｍｉＲ−１４２−３ｐ結合部位を含む；
請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
医薬組成物が、脂質ナノ粒子として製剤化される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヒト患者のメチルマロン酸血症の治療及び／または予防における使用のための、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。