【手続補正書】
【提出日】令和2年7月31日(2020.7.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する対象の処置においてプロＭ２マクロファージ分子の阻害剤と組み合わせて使用するための、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含むＣＡＲ治療であって、前記ＣＡＲは、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＥＧＦＲｖＩＩＩ  ＣＡＲ）、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記プロＭ２マクロファージ分子の阻害剤は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のモジュレーター、ＣＳＦ−１阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＩＬ−１３阻害剤、ＩＬ−４阻害剤、ＩＬ−１３Ｒα１阻害剤、ＩＬ−４Ｒα阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、細胞表面分子、酸化鉄、小分子阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、解糖系の阻害剤、ミトコンドリア標的化抗酸化剤又はそれらの組み合わせから選択される、ＣＡＲ治療。
【請求項２】
腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する対象の処置においてキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含むＣＡＲ治療と組み合わせて使用するための、プロＭ２マクロファージ分子の阻害剤であって、前記ＣＡＲは、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＥＧＦＲｖＩＩＩ  ＣＡＲ）、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記プロＭ２マクロファージ分子の阻害剤は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のモジュレーター、ＣＳＦ−１阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＩＬ−１３阻害剤、ＩＬ−４阻害剤、ＩＬ−１３Ｒα１阻害剤、ＩＬ−４Ｒα阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、細胞表面分子、酸化鉄、小分子阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、解糖系の阻害剤、ミトコンドリア標的化抗酸化剤又はそれらの組み合わせから選択される、プロＭ２マクロファージ分子の阻害剤。
【請求項３】
腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する対象を処置するための医薬の製造のための、
（ｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含むＣＡＲ治療であって、前記ＣＡＲは、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＥＧＦＲｖＩＩＩ  ＣＡＲ）、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、ＣＡＲ治療、及び
（ｉｉ）プロＭ２マクロファージ分子の阻害剤
の使用であって、
前記プロＭ２マクロファージ分子の阻害剤は、骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のモジュレーター、ＣＳＦ−１阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＩＬ−１３阻害剤、ＩＬ−４阻害剤、ＩＬ−１３Ｒα１阻害剤、ＩＬ−４Ｒα阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、細胞表面分子、酸化鉄、小分子阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、解糖系の阻害剤、ミトコンドリア標的化抗酸化剤又はそれらの組み合わせから選択される、使用。
【請求項４】
（ａ）前記ＣＡＲ治療及びプロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤は、逐次的に投与される；
（ｂ）プロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤は、前記ＣＡＲ治療前に投与される；および／または
（ｃ）プロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤及び前記ＣＡＲ治療は、同時に又は一緒に投与される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、または使用。
【請求項５】
（ａ）前記ＣＡＲ治療は、（ａ）単回注入、又は（ｂ）複数回注入（例えば、複数回注入に分割された単回用量）として投与され、プロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤は、（ａ）単回用量、又は（ｂ）複数回用量（例えば、第１及び第２の用量並びに任意選択により１用量以上のその後の用量）として投与される、
（ｂ）前記ＣＡＲ治療の用量は、プロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤の第１の用量の投与後（例えば、少なくとも１日、２日、３日、４日、５日、６日、７日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間又はそれを超えて後）であるが、例えば前記阻害剤の前記第２の用量の投与前に投与される、
（ｃ）前記ＣＡＲ治療の用量は、プロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤の第１の用量の前記投与と一緒に（例えば、その２日以内（例えば、２日以内、１日以内、２４時間以内、１２時間以内、６時間以内、４時間以内、２時間以内又はそれ未満）に）投与される、
（ｄ）プロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤の１用量以上のその後の用量は、プロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤の第２の用量後に投与される、
（ｅ）プロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤は、１用量を超えて投与され、及び前記用量は、１日２回（ＢＩＤ）、１日１回、１週間に１回、１４日毎に１回又は毎月１回投与される、
（ｆ）プロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤の前記投与は、少なくとも７日、例えば少なくとも７日、８日、９日、１０日、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、１ヶ月、２ヶ月、３ヶ月、４ヶ月、５ヶ月、６ヶ月、７ヶ月、８ヶ月又はそれを超える期間を含む複数回用量を含む、および／または
（ｇ）前記ＣＡＲ治療は、少なくとも約５×１０６、１×１０７、１．５×１０７、２×１０７、２．５×１０７、３×１０７、３．５×１０７、４×１０７、５×１０７、１×１０８、１．５×１０８、２×１０８、２．５×１０８、３×１０８、３．５×１０８、４×１０８、５×１０８、１×１０９、２×１０９又は５×１０９個の細胞、例えばＣＡＲ陽性細胞を含む用量で投与される、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、または使用。
【請求項６】
プロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤は、小分子、抗体若しくはその抗原結合断片、タンパク質（例えば、融合タンパク質）、核酸（例えば、ｓｈＲＮＡ若しくはｓｉＲＮＡ）又は遺伝子編集系である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、または使用。
【請求項７】
腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する対象の処置において腫瘍標的治療と組み合わせて使用するための、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含むＣＡＲ治療であって、
（ｉ）前記ＣＡＲは、ＣＤ１２３に結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＣＤ１２３  ＣＡＲ）、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、及び
（ｉｉ）前記腫瘍標的治療は、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＥＧＦＲｖＩＩＩ  ＣＡＲ）を含むＣＡＲを含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含む第２のＣＡＲ治療を含み、
前記ＣＤ１２３  ＣＡＲは、Ｍ２マクロファージ活性の阻害をもたらすのに十分な量及び／又は時間で投与される、ＣＡＲ治療。
【請求項８】
腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する対象の処置においてキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含むＣＡＲ治療と組み合わせて使用するための、腫瘍標的治療であって、
（ｉ）前記ＣＡＲは、ＣＤ１２３に結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＣＤ１２３  ＣＡＲ）、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、及び
（ｉｉ）前記腫瘍標的治療は、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＥＧＦＲｖＩＩＩ  ＣＡＲ）を含むＣＡＲを含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含む第２のＣＡＲ治療を含み、
前記ＣＤ１２３  ＣＡＲは、Ｍ２マクロファージ活性の阻害をもたらすのに十分な量及び／又は時間で投与される、腫瘍標的治療。
【請求項９】
腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する対象を処置するための医薬の製造のための、
（ｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含むＣＡＲ治療であって、前記ＣＡＲは、ＣＤ１２３に結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＣＤ１２３  ＣＡＲ）、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、ＣＡＲ治療、及び
（ｉｉ）腫瘍標的治療であって、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＥＧＦＲｖＩＩＩ  ＣＡＲ）を含むＣＡＲを含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団を含む第２のＣＡＲ治療を含む腫瘍標的治療
の使用。
【請求項１０】
前記Ｍ２マクロファージ活性の前記阻害は、Ｍ２表現型へのマクロファージの偏向の阻害及び／又はＭ２マクロファージの表現型の逆転を含む、請求項７〜９のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項１１】
ＣＤ１２３に結合する前記ＣＡＲの前記腫瘍抗原結合ドメインは、表１６、表１８、表２０、表２２、表２４、表２５、表２６、表２７又は表２８に列挙される任意のＣＤ１２３重鎖結合ドメインアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）、及び
表１７、表１９、表２１、表２３、表２４、表２５、表２６、表２７又は表２８に列挙される任意のＣＤ１２３軽鎖結合ドメインアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）
を含む、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項１２】
（ａ）前記ＣＤ１２３結合ドメインは、表２６、表２７又は表２８に列挙されるＣＤ１２３結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）アミノ酸配列を含む、および／または
（ｂ）前記ＣＡＲは、表２６又は表２７に列挙されるＣＡＲアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）、
請求項７〜１１のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項１３】
前記ＣＡＲの前記腫瘍抗原結合ドメインは、表５に列挙される任意のＥＧＦＲｖＩＩＩ重鎖結合ドメインアミノ酸配列の重鎖相補性決定領域１（ＨＣ  ＣＤＲ１）、重鎖相補性決定領域２（ＨＣ  ＣＤＲ２）及び重鎖相補性決定領域３（ＨＣ  ＣＤＲ３）、及び
表５に列挙される任意のＥＧＦＲｖＩＩＩ軽鎖結合ドメインアミノ酸配列の軽鎖相補性決定領域１（ＬＣ  ＣＤＲ１）、軽鎖相補性決定領域２（ＬＣ  ＣＤＲ２）及び軽鎖相補性決定領域３（ＬＣ  ＣＤＲ３）
を含む、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項１４】
（ａ）前記ＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメインは、表５に列挙されるＥＧＦＲｖＩＩＩ結合ドメイン（例えば、ｓｃＦｖ）アミノ酸配列を含む；および／または
（ｂ）前記ＣＡＲは、表３０に列挙されるＣＡＲアミノ酸配列を含む（例えば、それからなる）、
請求項７〜１３のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項１５】
（ａ）前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３−ζ刺激ドメインを含む一次シグナル伝達ドメインを含む；および／または
（ｂ）前記細胞内シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＩＣＡＭ−１、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤＳ、ＣＤ７、ＣＤ２８７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３及びＣＤ８３と特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激性タンパク質の細胞内ドメインである共刺激ドメインを含む、
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項１６】
前記共刺激ドメインは、
（ａ）４−１ＢＢの細胞内ドメイン、
（ｂ）ＣＤ２８の細胞内ドメイン、および／または
（ｃ）２つの共刺激ドメイン、例えば４−１ＢＢ共刺激ドメイン及びＣＤ２８共刺激ドメイン
を含む、請求項１５に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項１７】
腫瘍抗原の発現に関連する前記疾患は、癌である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項１８】
前記癌は、ホジキンリンパ腫または固形癌である、請求項１７に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項１９】
ＣＡＲを含む前記細胞は、前記ＣＡＲをコードする核酸を含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項２０】
（ａ）前記ＣＡＲをコードする前記核酸は、レンチウイルスベクターである、
（ｂ）前記ＣＡＲをコードする前記核酸は、レンチウイルス形質導入によって前記細胞に導入される、
（ｃ）前記ＣＡＲをコードする前記核酸は、ＲＮＡ、例えばインビトロ転写ＲＮＡである、および／または
（ｄ）前記ＣＡＲをコードする前記核酸は、電気穿孔によって前記細胞に導入される、
請求項１９に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項２１】
前記細胞は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項２２】
前記Ｔ細胞は、自己又は同種のＴ細胞である、請求項２１に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項２３】
前記対象は、哺乳動物、例えばヒトである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項２４】
（ａ）前記ＣＤ１２３  ＣＡＲ治療及び前記腫瘍標的治療は、逐次的に、同時に又は一緒に投与される、および／または
（ｂ）前記ＣＤ１２３  ＣＡＲ治療は、前記腫瘍標的治療前に投与される、
請求項７〜２３のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項２５】
（ａ）前記ＣＤ１２３  ＣＡＲ治療は、前記腫瘍標的治療の投与の少なくとも５日、少なくとも７日、少なくとも１０日、少なくとも１５日、少なくとも２０日、少なくとも１ヶ月、少なくとも２ヶ月、少なくとも３ヶ月、少なくとも４ヶ月、少なくとも５ヶ月、少なくとも６ヶ月、少なくとも７ヶ月、少なくとも８ヶ月、少なくとも９ヶ月又は少なくとも１０ヶ月前に投与される、
（ｂ）前記ＣＤ１２３  ＣＡＲ治療は、（ａ）単回注入、又は（ｂ）複数回注入（例えば、複数回注入に分割された単回用量）として投与され、前記腫瘍標的治療は、（ａ）単回用量、又は（ｂ）複数回用量（例えば、第１及び第２の用量並びに任意選択により１用量以上のその後の用量）として投与される、および／または
（ｃ）前記ＣＡＲ治療又は前記腫瘍標的治療は、少なくとも約５×１０６、１×１０７、１．５×１０７、２×１０７、２．５×１０７、３×１０７、３．５×１０７、４×１０７、５×１０７、１×１０８、１．５×１０８、２×１０８、２．５×１０８、３×１０８、３．５×１０８、４×１０８、５×１０８、１×１０９、２×１０９又は５×１０９個の細胞、例えばＣＡＲ陽性細胞を含む用量で投与される、
請求項２４に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項２６】
前記ＣＡＲ治療及び前記腫瘍標的治療は、薬学的組成物において製剤される、請求項７〜２５のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための腫瘍標的治療、または使用。
【請求項２７】
（ｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団であって、前記ＣＡＲは、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＥＧＦＲｖＩＩＩ  ＣＡＲ）、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団、及び（ｉｉ）骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のモジュレーター、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＩＬ−１３阻害剤、ＩＬ−４阻害剤、ＩＬ−１３Ｒα１阻害剤、ＩＬ−４Ｒα阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、細胞表面分子、酸化鉄、小分子阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、解糖系の阻害剤、ミトコンドリア標的化抗酸化剤又はそれらの組み合わせから選択されるプロＭ２マクロファージ分子の阻害剤、を含む医薬組成物。
【請求項２８】
（ｉ）キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、例えば発現する細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団であって、前記ＣＡＲは、ＥＧＦＲｖＩＩＩに結合する腫瘍抗原結合ドメイン（ＥＧＦＲｖＩＩＩ  ＣＡＲ）、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含む、細胞、例えば免疫エフェクター細胞の集団、及び（ｉｉ）骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のモジュレーター、ＣＳＦ−１阻害剤、ＣＳＦ１Ｒ阻害剤、ＩＬ−１３阻害剤、ＩＬ−４阻害剤、ＩＬ−１３Ｒα１阻害剤、ＩＬ−４Ｒα阻害剤、ＩＬ−１０阻害剤、ＴＧＦβ阻害剤、ＪＡＫ２阻害剤、細胞表面分子、酸化鉄、小分子阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、解糖系の阻害剤、ミトコンドリア標的化抗酸化剤又はそれらの組み合わせから選択される、疾患又は障害の処置における使用のためのプロＭ２マクロファージ分子の阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
（ａ）哺乳動物において固形腫瘍細胞に対するＴ細胞媒介免疫応答を刺激するための、
（ｂ）哺乳動物において抗固形腫瘍免疫を提供する、または
（ｃ）固形腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する哺乳動物を処置する、
方法における使用のための、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
（ａ）哺乳動物において固形腫瘍細胞に対するＴ細胞媒介免疫応答を刺激する、
（ｂ）哺乳動物において抗固形腫瘍免疫を提供する、または
（ｃ）固形腫瘍の発現に関連する疾患を有する哺乳動物を処置する、
ための医薬の製造のための、請求項２７に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３１】
（ａ）前記細胞、例えば免疫エフェクター細胞の前記集団及びプロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤は、（例えば、２つの個別の組成物中における）個別の投与のために提供される、または
（ｂ）前記細胞、例えば免疫エフェクター細胞の前記集団及びプロＭ２マクロファージ分子の前記阻害剤は、（例えば、１つの組成物中における）同時投与のために提供される、
請求項２９または３０に記載の使用のための医薬組成物または使用。
【請求項３２】
前記ＭＤＳＣモジュレーターは、
（ａ）Ｍ−ＣＳＦ阻害剤；
（ｂ）ＣＳＦ１Ｒ阻害剤；
（ｃ）ＢＬＺ９４５；または
（ｄ）ＭＣＳ１１０
である、請求項１〜６または１５〜２３のいずれか一項に記載の使用のためのＣＡＲ治療、使用のための阻害剤、または使用。