【手続補正書】
【提出日】令和2年3月3日(2020.3.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＲＥＭ１タンパク質と結合する単離された抗体であって、単離された抗体の不在下での、一又は複数のＴＲＥＭ１リガンドの、ＴＲＥＭ１タンパク質との結合によって誘導される一又は複数のＴＲＥＭ１活性と比較して、一又は複数のＴＲＥＭ１リガンドの、ＴＲＥＭ１タンパク質との結合によって誘導される一又は複数のＴＲＥＭ１活性を増強する、単離された抗体。
【請求項２】
一又は複数のＴＲＥＭ１リガンドと、ＴＲＥＭ１タンパク質との結合について競合する、請求項１に記載の単離された抗体。
【請求項３】
ＴＲＥＭ１依存性遺伝子発現を誘導する、請求項１又は２に記載の単離された抗体。
【請求項４】
ＴＲＥＭ１の細胞表面クラスター化の不在下で、ＴＲＥＭ１依存性遺伝子発現を誘導する、請求項３に記載の単離された抗体。
【請求項５】
ＴＲＥＭ１の細胞表面クラスター化を誘導又は保持することによってＴＲＥＭ１依存性遺伝子発現を誘導する、請求項３に記載の単離された抗体。
【請求項６】
樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞及びクッパー細胞からなる群から選択される初代細胞で、又は細胞株で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、一又は複数のＴＲＥＭ１リガンドの、ＴＲＥＭ１タンパク質との結合によって誘導される一又は複数のＴＲＥＭ１活性を増強する、請求項１〜５の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項７】
ＴＩ−６２及びＴＩ−６３から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む、請求項１〜６の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項８】
ＴＩ−６２及びＴＩ−６３から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項１〜６の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項９】
プレートに結合し、かつ可溶性である場合に、ＴＲＥＭ１依存性遺伝子発現を誘導する、ＴＲＥＭ１タンパク質に結合する単離された抗体。
【請求項１０】
一又は複数のＴＲＥＭ１リガンドと、ＴＲＥＭ１タンパク質との結合について競合する、請求項９に記載の単離された抗体。
【請求項１１】
リガンドにより誘導されるシグナル伝達を阻害する、請求項９又は１０に記載の単離された抗体。
【請求項１２】
一又は複数のＴＲＥＭ１リガンドのＴＲＥＭ１タンパク質との結合によって誘導される一又は複数のＴＲＥＭ１活性を阻害する、請求項９〜１１の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１３】
ＴＩ−７６、ＴＩ−７２、ＴＩ−５６、ＴＩ−７３、ＴＩ−５４、ＴＩ−２０、ＴＩ−２５、ＴＩ−２、ＴＩ−１４、ＴＩ−１５、ＴＩ−１６、ＴＩ−１７、ＴＩ−１８、ＴＩ−１９、ＴＩ−７０、ＴＩ−７１、ＴＩ−７４、ＴＩ−７５、ＴＩ−６７、ＴＩ−６８、ＴＩ−６９、ＴＩ−５１、ＴＩ−５７、ＴＩ−７７、ＴＩ−７８、ＴＩ−１２、ＴＩ−２２、ＴＩ−２３、ＴＩ−２４、ＴＩ−３３、及びＴＩ−３５から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む、請求項９〜１２の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１４】
ＴＩ−７６、ＴＩ−７２、ＴＩ−５６、ＴＩ−７３、ＴＩ−５４、ＴＩ−２０、ＴＩ−２５、ＴＩ−２、ＴＩ−１４、ＴＩ−１５、ＴＩ−１６、ＴＩ−１７、ＴＩ−１８、ＴＩ−１９、ＴＩ−７０、ＴＩ−７１、ＴＩ−７４、ＴＩ−７５、ＴＩ−６７、ＴＩ−６８、ＴＩ−６９、ＴＩ−５１、ＴＩ−５７、ＴＩ−７７、ＴＩ−７８、ＴＩ−１２、ＴＩ−２２、ＴＩ−２３、ＴＩ−２４、ＴＩ−３３、及びＴＩ−３５から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項９〜１３の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１５】
可溶性である場合に、リガンド結合を遮断し、かつリガンドにより誘導されるシグナル伝達を阻害する；かつ
プレートに結合する場合に、ＴＲＥＭ１依存性遺伝子発現を誘導し、かつ可溶性である場合に、ＴＲＥＭ１依存性遺伝子発現を誘導しない、
ＴＲＥＭ１タンパク質に結合する単離された抗体。
【請求項１６】
一又は複数のＴＲＥＭ１リガンドのＴＲＥＭ１タンパク質との結合によって誘導される一又は複数のＴＲＥＭ１活性を阻害する、請求項１５に記載の単離された抗体。
【請求項１７】
ＴＩ−３４、ＴＩ−３９、ＴＩ−４０、ＴＩ−４１、ＴＩ−５８、ＴＩ−５９、ＴＩ−６０、ＴＩ−６１、ＴＩ−３、ＴＩ−４、ＴＩ−７、ＴＩ−４２、ＴＩ−４７、ＴＩ−６６、ＴＩ−７９、ＴＩ−８０、ＴＩ−３６、及びＴＩ−３８から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含む請求項１５又は１６に記載の単離された抗体。
【請求項１８】
ＴＩ−３４、ＴＩ−３９、ＴＩ−４０、ＴＩ−４１、ＴＩ−５８、ＴＩ−５９、ＴＩ−６０、ＴＩ−６１、ＴＩ−３、ＴＩ−４、ＴＩ−７、ＴＩ−４２、ＴＩ−４７、ＴＩ−６６、ＴＩ−７９、ＴＩ−８０、ＴＩ−３６、及びＴＩ−３８から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項１５〜１７の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項１９】
一又は複数の細胞でのＴＲＥＭ１のレベルを低下させる、請求項１〜１８の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項２０】
樹状細胞、骨髄由来樹状細胞、単球、ミクログリア、マクロファージ、好中球、ＮＫ細胞、破骨細胞、皮膚のランゲルハンス細胞及びクッパー細胞からなる群から選択される初代細胞で、又は細胞株で、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、ＴＲＥＭ１のレベルを低下させる、請求項１９に記載の単離された抗体。
【請求項２１】
一又は複数のＴＲＥＭ１活性が、
（ａ）ＤＡＰ１２とのＴＲＥＭ１結合、
（ｂ）ＴＲＥＭ１リン酸化、
（ｃ）ＤＡＰ１２リン酸化、
から選択される、請求項１〜２０の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項２２】
ＴＩ−１、ＴＩ−５、ＴＩ−６、ＴＩ−８、ＴＩ−９、ＴＩ−１０、ＴＩ−１１、ＴＩ−１３、ＴＩ−２１、ＴＩ−２６、ＴＩ−２７、ＴＩ−２８、ＴＩ−２９、ＴＩ−３０、ＴＩ−３１、ＴＩ−３２、ＴＩ−３７、ＴＩ−４３、ＴＩ−４４、ＴＩ−４５、ＴＩ−４６、ＴＩ−４８、ＴＩ−５０、ＴＩ−５２、ＴＩ−５３、ＴＩ−５５、ＴＩ−６４、及びＴＩ−６５から選択される抗体のＨＶＲ−Ｌ１、ＨＶＲ−Ｌ２、ＨＶＲ−Ｌ３、ＨＶＲ−Ｈ１、ＨＶＲ−Ｈ２及びＨＶＲ−Ｈ３を含むＴＲＥＭ１タンパク質に結合する単離された抗体。
【請求項２３】
ＴＩ−１、ＴＩ−５、ＴＩ−６、ＴＩ−８、ＴＩ−９、ＴＩ−１０、ＴＩ−１１、ＴＩ−１３、ＴＩ−２１、ＴＩ−２６、ＴＩ−２７、ＴＩ−２８、ＴＩ−２９、ＴＩ−３０、ＴＩ−３１、ＴＩ−３２、ＴＩ−３７、ＴＩ−４３、ＴＩ−４４、ＴＩ−４５、ＴＩ−４６、ＴＩ−４８、ＴＩ−５０、ＴＩ−５２、ＴＩ−５３、ＴＩ−５５、ＴＩ−６４、及びＴＩ−６５から選択される抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む、請求項２２に記載の単離された抗体。
【請求項２４】
抗体が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、又はＩｇＧ４アイソタイプである、請求項１〜２３の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項２５】
阻害性Ｆｃ受容体と結合する、請求項２４に記載の単離された抗体。
【請求項２６】
阻害性Ｆｃ受容体が阻害性Ｆｃ−γ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である、請求項２５に記載の単離された抗体。
【請求項２７】
（ａ）単離された抗体が、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有し、Ｎ２９７Ａ、Ｄ２６５Ａ、Ｄ２７０Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、Ｐ３３１Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｐ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、Ａ３３０Ｒ及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置で、Ｆｃ領域中に一又は複数のアミノ酸置換を含むか（残基の番号付けはＥＵ又はＫａｂａｔ番号付けに従う）、又はグリシン２３６に対応する位置でＦｃ領域中にアミノ酸欠失を含む、
（ｂ）単離された抗体が、ＩｇＧ１アイソタイプを有し、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を含み、任意選択的に、ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１及びヒンジ領域が、ＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰ  ＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥ  ＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫ  ＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳ  ＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳ  ＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴ  ＶＰＳＳＮＦＧＴＱＴ  ＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳ  ＮＴＫＶＤＫＴＶＥＲＫＣＣＶＥＣＰＰＣＰ（配列番号４７６）のアミノ酸配列を含み、任意選択的に、抗体Ｆｃ領域が、Ｓ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換又は両方、及び／又はＮ２９７Ａ又はＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含むか（残基の番号付けはＥＵ番号付けに従う）、
（ｃ）単離された抗体が、ＩｇＧ２アイソタイプを有し、Ｐ２３８Ｓ、Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｈ２６８Ａ、Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｃ２１４Ｓ、Ｃ２３２Ｓ、Ｃ２３３Ｓ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｈ２６８Ｅ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ａ３３０Ｌ及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置でＦｃ領域中に一又は複数のアミノ酸置換を含むか（残基の番号付けはＥＵ又はＫａｂａｔ番号付けに従う）、
（ｄ）単離された抗体が、ヒトＩｇＧ４アイソタイプを有し、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｌ２３６Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、Ｔ２５６Ｅ、Ｅ２３３Ｐ、Ｆ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ａ／Ｆ２３４Ａ、Ｓ２２８Ｐ、Ｓ２４１Ｐ、Ｌ２４８Ｅ、Ｔ３９４Ｄ、Ｎ２９７Ａ、Ｎ２９７Ｑ、Ｌ２３５Ｅ及びそれらの任意の組合せからなる群から選択される残基位置でＦｃ領域中に一又は複数のアミノ酸置換を含むか（残基の番号付けはＥＵ又はＫａｂａｔ番号付けに従う）、或いは
（ｅ）単離された抗体が、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有し、任意選択的に、ヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８−２６０及びヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１−４４７を含むアミノ酸配列を含む（残基の番号付けはＥＵ又はＫａｂａｔ番号付けに従う）、
請求項１〜２６の何れか一項に記載の単離された抗体。
【請求項２８】
請求項１〜２７の何れか一項に記載の抗体をコードする核酸配列を含む、単離された核酸。
【請求項２９】
請求項２８に記載の核酸を含むベクター。
【請求項３０】
請求項２８に記載の核酸又は請求項２９に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
【請求項３１】
ＴＲＥＭ１と結合する抗体を産生する方法であって、抗体が産生されるように請求項３０に記載の細胞を培養することを含む方法。
【請求項３２】
細胞によって産生された抗体を回収することをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
認知症、前頭側頭型認知症、アルツハイマー病、血管性認知症、混合型認知症、クロイツフェルト・ヤコブ病、正常圧水頭症、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン舞踏病、タウオパチー病、那須・ハコラ病、卒中、急性外傷、慢性外傷、認知欠損、記憶喪失、ループス、急性及び慢性大腸炎、関節リウマチ、創傷治癒、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、肥満症、マラリア、本態性振戦、中枢神経系ループス、ベーチェット病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、シャイ・ドレーガー症候群、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核神経節変性症、急性播種性脳脊髄炎、肉芽腫性障害、サルコイドーシス、加齢の疾患、発作、脊髄損傷、外傷性脳損傷、加齢関連黄斑変性症、緑内障、網膜色素変性症、網膜変性症、気道感染症、敗血症、眼の感染症、全身感染症、ループス、関節炎、多発性硬化症、低骨密度、骨粗鬆症、骨形成、大理石骨病、パジェット骨病、膀胱癌、脳癌、子宮頸癌、肝臓癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、腎細胞癌、腎盂癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、卵巣癌、線維肉腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、多発性骨髄腫、真性赤血球増加症、本態性血小板増多症、原発性又は特発性骨髄線維症、原発性又は特発性骨髄硬化症、骨髄由来腫瘍、甲状腺癌、感染症、ＣＮＳヘルペス、寄生虫感染症、トリパノソーマ感染症、クルージ感染、緑膿菌（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）感染、ドノバンリーシュマニア（ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ  ｄｏｎｏｖａｎｉ）感染、群Ｂストレプトコッカス属（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）感染、カンピロバクター・ジェジュニ（ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ）感染、髄膜炎菌（ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｄｉｔｉｓ）感染、Ｉ型ＨＩＶ及びインフルエンザ菌（ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａ）からなる群から選択される疾患、障害又は損傷を有するリスクを防止、低減する、又はそれを有する個体を治療するための医薬であって、治療有効量の、請求項１〜２７の何れか一項に記載の抗体を含む医薬。
【請求項３４】
疾患ががんであり、阻害性チェックポイント分子と特異的に結合する抗体、阻害性サイトカインと特異的に結合する抗体、刺激性チェックポイントタンパク質と特異的に結合するアゴニスト抗体、刺激性サイトカイン、及び標準的又は治験的抗癌療法から選択される少なくとも一つの追加の治療剤を更に含む、請求項３３に記載の医薬。
【請求項３５】
（ａ）阻害性チェックポイント分子と特異的に結合する抗体が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＣＴＬＡ−４抗体、抗ＰＤ−Ｌ２抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗Ｂ７−Ｈ３抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体及び抗ＨＶＥＭ抗体、抗Ｂ−及びＴ−リンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）抗体、抗キラー阻害性受容体（ＫＩＲ）抗体、抗ＧＡＬ９抗体、抗ＴＩＭ３抗体、抗Ａ２ＡＲ抗体、抗ＬＡＧ−３抗体、抗ホスファチジルセリン抗体、抗ＣＤ２７抗体及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
（ｂ）阻害性サイトカインと特異的に結合する抗体が、抗ＣＣＬ２抗体、抗ＣＳＦ−１抗体、抗ＩＬ−２抗体及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
（ｃ）刺激性チェックポイントタンパク質と特異的に結合するアゴニスト抗体が、アゴニスト抗ＣＤ４０抗体、アゴニスト抗ＯＸ４０抗体、アゴニスト抗ＩＣＯＳ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２８抗体、アゴニスト抗ＣＤ１３７／４−１ＢＢ抗体、アゴニスト抗ＣＤ２７抗体、アゴニスト抗グルココルチコイドによって誘導されるＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲ抗体及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
（ｄ）刺激性サイトカインが、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１０、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＣＲＰ、ケモカインタンパク質ファミリーのＴＧＦ−βメンバー、ＩＬ２０ファミリーメンバー、ＩＬ−３３、ＬＩＦ、ＯＳＭ、ＣＮＴＦ、ＴＧＦ−β、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−８、ＩＬ−２３、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＬ−２、ＩＬ−１８、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ及びそれらの任意の組合せからなる群から選択され、
（ｅ）標準的及び治験的抗癌療法が、放射線療法、細胞傷害性化学療法、標的療法、ホルモン療法、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標）、Ｚｙｔｕｘ（登録商標））、寒冷療法、焼灼術、ラジオ波焼灼術、養子細胞移入（ＡＣＴ）、キメラ抗原受容体Ｔ細胞移入（ＣＡＲ−Ｔ）、ワクチン療法及びサイトカイン療法からなる群から選択される一又は複数の療法である、
請求項３４に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
いくつかの実施態様では、ＴＲＥＭ１活性を増強する本開示の抗ＴＲＥＭ１抗体は、配列ＡＲＧＰＳＷＩＤＶ（配列番号４７７）を含む重鎖ＨＶＲ３、コンセンサス配列ＳＩＳＳ−ＧＹＹＷ（配列番号４７８）を含む重鎖ＨＶＲ１及び／又はコンセンサス配列ＷＩＧ（Ｓ／Ｙ）ＩＹｘＳＧｘＴＹＹ（配列番号４７９）を含む重鎖ＨＶＲ２抗原接触領域を含み、「ＷＩＧ」は、重鎖ＦＲ２のＣ末端アミノ酸配列である。いくつかの実施態様では、ＴＲＥＭ１活性を増強する本開示の抗ＴＲＥＭ１抗体は、配列ＡＲＥＬＹＡＹＳＳＰＭＦＹＧＭＤＶ（配列番号４８０）を含む重鎖ＨＶＲ３、コンセンサス配列ＳＩＳＳ−ＧＹＹＷ（配列番号４７８）を含む重鎖ＨＶＲ１及び／又はコンセンサス配列ＷＩＧ（Ｓ／Ｙ）ＩＹｘＳＧｘＴＹＹ（配列番号４７９）を含む重鎖ＨＶＲ２抗原接触領域を含み、「ＷＩＧ」は、重鎖ＦＲ２のＣ末端アミノ酸配列である。いくつかの実施態様では、ＴＲＥＭ１活性を増強する本開示の抗ＴＲＥＭ１抗体は、配列ＱＱＤＶＳＤＦＴ（配列番号１０１）を含む軽鎖ＨＶＲ３、コンセンサス配列ＱＳ（Ｉ／Ｖ）Ｓ（配列番号４８２）を含む軽鎖ＨＶＲ１及び／又はコンセンサス配列ＬＬＩＹ（Ｇ／Ａ）ＡＳＳ（配列番号４８３）を含む軽鎖ＨＶＲ２抗原接触領域を含み、「ＬＬＩＹ」（配列番号４８４）は、軽鎖ＦＲ２のＣ末端アミノ酸配列である。いくつかの実施態様では、ＴＲＥＭ１活性を増強する本開示の抗ＴＲＥＭ１抗体は、配列ＱＱＬＹＨＡＰＰＩＴ（配列番号４８５）を含む軽鎖ＨＶＲ３、コンセンサス配列ＱＳ（Ｉ／Ｖ）Ｓ（配列番号４８２）を含む軽鎖ＨＶＲ１及び／又はコンセンサス配列ＬＬＩＹ（Ｇ／Ａ）ＡＳＳ（配列番号４８３）を含む軽鎖ＨＶＲ２抗原接触領域を含み、「ＬＬＩＹ」（配列番号４８４）は、軽鎖ＦＲ２のＣ末端アミノ酸配列である。いくつかの実施態様では、ＴＲＥＭ１活性を増強する抗体は、配列ＡＲＧＰＳＷＩＤＶ（配列番号４７７）又はＡＲＥＬＹＡＹＳＳＰＭＦＹＧＭＤＶ（配列番号４８１）を含む重鎖ＨＶＲ３、コンセンサス配列ＳＩＳＳ−ＧＹＹＷ（配列番号４７８）を含む重鎖ＨＶＲ１、コンセンサス配列ＷＩＧ（Ｓ／Ｙ）ＩＹｘＳＧｘＴＹＹ（配列番号４７９）を含む重鎖ＨＶＲ２抗原接触領域を含み、「ＷＩＧ」は、重鎖ＦＲ２のＣ末端アミノ酸配列、配列ＱＱＤＶＳＤＦＴ（配列番号１０１）又はＱＱＬＹＨＡＰＰＩＴ（配列番号４８５）を含む軽鎖ＨＶＲ３、コンセンサス配列ＱＳ（Ｉ／Ｖ）Ｓ（配列番号４８２）を含む軽鎖ＨＶＲ１配列及びコンセンサス配列ＬＬＩＹ（Ｇ／Ａ）ＡＳＳ（配列番号４８３）を含む軽鎖ＨＶＲ２抗原接触領域であり、「ＬＬＩＹ」（配列番号４８４）は、軽鎖ＦＲ２のＣ末端アミノ酸配列である。