【手続補正書】
【提出日】令和2年8月5日(2020.8.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体におけるがんから選択される少なくとも１つの疾患、障害、または状態を処置および／または防止するための組み合わせ物であって、
（１）少なくとも１つのＰＤ−Ｌ１阻害剤、ならびに
（２）式（ＩＩ）：
【化１】
2019524791.tif 000001
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ２が、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、Ｙ１がＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、Ｃ２〜８ハロアルキニル基、Ｃ６〜１８アリール基、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３が、−ＣＮ基、−ＣＨ２ＣＮ基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２基から選択され、Ｙ２が、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、−ＯＺ１基、−ＮＨＯＨ基、−ＮＨＯＣＨ３基、−ＮＨＣＮ基、および−ＮＺ１Ｚ２基から選択され、Ｚ１およびＺ２が、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から独立して選択され、Ｚ１およびＺ２が一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ４が、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から独立して選択され；
ｎが、１から４までの範囲の整数から選択され；
Ｌが、リンカー基から選択される、化合物および前記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤
を含む、組み合わせ物。
【請求項２】
前記少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤が、式（ＩＩａ）：
【化２】
2019524791.tif 000002
の化合物および前記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記リンカーが、
【化３】
2019524791.tif 000003
から選択される、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤が、
【化４】
2019524791.tif 000004
【化５】
2019524791.tif 000005
および前記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤が、
【化６】
2019524791.tif 000006
【化７】
2019524791.tif 000007
および前記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤が、
【化８】
2019524791.tif 000008
およびその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤が、
【化９】
2019524791.tif 000009
である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
（ａ）（１）前記少なくとも１つのＰＤ−Ｌ１阻害剤および（２）前記少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤のうちの少なくとも１つが、少なくとも１つの医薬組成物の形であり；ならびに／または
（ｂ）前記少なくとも１つのＰＤ−Ｌ１阻害剤が第１の医薬組成物の形であり、前記少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤が第２の医薬組成物の形である、
請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記少なくとも１つの医薬組成物が少なくとも１つの薬学的に許容される成分をさらに含む、請求項８に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記がんが液性がんから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記がんが固形がんから選択される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記被験体が、前記固形がんの腫瘍において局部的に処置される、請求項１１に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記被験体が、化学療法および／または放射線療法を受けたことがある、または受ける予定であり、必要に応じて、前記化学療法が、有効量のボルテゾミブおよび／またはゲムシタビンを投与することを含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
被験体におけるがんから選択される少なくとも１つの疾患、障害、または状態を処置および／または防止するための組成物であって、前記組成物が、少なくとも１つのＰＤ−Ｌ１阻害剤を含み、前記組成物が、式（ＩＩ）：
【化１０】
2019524791.tif 000010
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ２が、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、Ｙ１がＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、Ｃ２〜８ハロアルキニル基、Ｃ６〜１８アリール基、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３が、−ＣＮ基、−ＣＨ２ＣＮ基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２基から選択され、Ｙ２が、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、−ＯＺ１基、−ＮＨＯＨ基、−ＮＨＯＣＨ３基、−ＮＨＣＮ基、および−ＮＺ１Ｚ２基から選択され、Ｚ１およびＺ２が、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から独立して選択され、Ｚ１およびＺ２が一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ４が、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から独立して選択され；
ｎが、１から４までの範囲の整数から選択され；
Ｌが、リンカー基から選択される、化合物および前記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤と一緒に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１５】
前記少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤が、
【化１１】
2019524791.tif 000011
である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
被験体におけるがんから選択される少なくとも１つの疾患、障害、または状態を処置および／または防止するための組成物であって、前記組成物が、式（ＩＩ）：
【化１２】
2019524791.tif 000012
の化合物であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ２が、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、Ｙ１がＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、Ｃ２〜８ハロアルキニル基、Ｃ６〜１８アリール基、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３が、−ＣＮ基、−ＣＨ２ＣＮ基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２基から選択され、Ｙ２が、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、−ＯＺ１基、−ＮＨＯＨ基、−ＮＨＯＣＨ３基、−ＮＨＣＮ基、および−ＮＺ１Ｚ２基から選択され、Ｚ１およびＺ２が、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から独立して選択され、Ｚ１およびＺ２が一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ４が、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から独立して選択され；
ｎが、１から４までの範囲の整数から選択され；
Ｌが、リンカー基から選択される、化合物および前記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤を含み、前記組成物が、少なくとも１つのＰＤ−Ｌ１阻害剤と一緒に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つのヘテロ二機能性阻害剤が、
【化１３】
2019524791.tif 000013
である、請求項１６に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】
以下に記載された図面が、例示のみを目的とすることを当業者は理解しているであろう。図面は、本教示の範囲を限定することを決して意図するものではない。
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
少なくとも１つの疾患、障害、または状態を処置および／または防止するための方法であって、それを必要とする被験体に、
（１）有効量の少なくとも１つのＴ細胞チェックポイント阻害剤、ならびに
（２）Ｅ−セレクチン阻害剤、ＣＸＣＲ４受容体阻害剤、および少なくとも１つのＣＸＣＲ４受容体阻害剤に連結された少なくとも１つのＥ−セレクチン阻害剤を含むヘテロ二機能性阻害剤から選択される有効量の少なくとも１つの他の阻害剤
を投与するステップを含む、方法。
（項目２）
（１）前記少なくとも１つのＴ細胞チェックポイント阻害剤および（２）前記少なくとも１つの他の阻害剤のうちの少なくとも１つが、少なくとも１つの医薬組成物の形である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記少なくとも１つのＴ細胞チェックポイント阻害剤が第１の医薬組成物の形であり、前記少なくとも１つの他の阻害剤が第２の医薬組成物の形である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記少なくとも１つの医薬組成物が少なくとも１つの薬学的に許容される成分をさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記少なくとも１つの他の阻害剤がＥ−セレクチン阻害剤から選択される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記少なくとも１つの他の阻害剤がＣＸＣＲ４受容体阻害剤から選択される、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記少なくとも１つの他の阻害剤が、少なくとも１つのＣＸＣＲ４受容体阻害剤に連結された少なくとも１つのＥ−セレクチン阻害剤を含むヘテロ二機能性阻害剤から選択される、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記少なくとも１つのＴ細胞チェックポイント阻害剤が、Ｔｒｅｇ細胞上のＰＤ−１受容体および／またはＣＴＬＡ−４タンパク質を標的にする、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記少なくとも１つのＴ細胞チェックポイント阻害剤が、ニボルマブおよびイピリムマブから選択される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記Ｅ−セレクチン阻害剤が、シアリルルイスＸ（ｓＬｅＸ）およびｓＬｅＸ模倣体から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記Ｅ−セレクチン阻害剤が、Ｅ−セレクチンの小分子糖模倣性アンタゴニスト、Ｅ−セレクチンを対象とする抗体、Ｅ−セレクチンに対するアプタマー、Ｅ−セレクチンを対象とするペプチド、およびＥ−セレクチンを対象とするペプチド模倣体から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１２）
前記Ｅ−セレクチン阻害剤が、式（Ｉ）：
【化１６】
2019524791.tif 000014
の化合物、式（Ｉ）の異性体、式（Ｉ）の互変異性体、および前記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル基、およびＣ２〜Ｃ８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ２が、Ｈ、−Ｍ、および−Ｌ−Ｍから選択され；
Ｒ３が、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、Ｙ１が、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、Ｃ２〜８ハロアルキニル基、Ｃ６〜１８アリール基、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ４が、−ＯＨ基および−ＮＺ１Ｚ２基から選択され、Ｚ１およびＺ２が、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル基、およびＣ２〜Ｃ８ハロアルキニル基から選択され、Ｚ１およびＺ２が一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ５が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル基から選択され；
Ｒ６が、−ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル基、およびＣ２〜Ｃ８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ７が、−ＣＨ２ＯＨ基、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル基、およびＣ２〜Ｃ８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ８が、Ｃ１〜Ｃ８アルキル基、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル基、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８ハロアルケニル基、およびＣ２〜Ｃ８ハロアルキニル基から選択され；
Ｌがリンカー基から選択され；
Ｍが、ポリエチレングリコール、チアゾリル、クロメニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）１〜４ＮＨ２、Ｃ１〜８アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＹから選択される非糖模倣部分であり、Ｙが、Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ２〜４アルケニル基、およびＣ２〜４アルキニル基から選択される、
項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記Ｅ−セレクチン阻害剤が、式（Ｉａ）：
【化１７】
2019524791.tif 000015
の化合物から選択され、式中、ｎが、１から１００までの範囲の整数から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記ＣＸＣＲ４受容体阻害剤が、ペプチド、ジケトピペラジン模倣体、ビシクラム、テトラヒドロキノリン、チアゾリルイソチオ尿素誘導体、およびベンゾジアゼピンから選択される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記ＣＸＣＲ４受容体阻害剤が、ＡＭＤ−３１００、ＡＬＸ４０−４Ｃ、Ｔ１３４、およびＴ２２ペプチドから選択される、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記ヘテロ二機能性阻害剤が、式（ＩＩ）：
【化１８】
2019524791.tif 000016
の化合物、式（ＩＩ）の異性体、式（ＩＩ）の互変異性体、および前記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択され、式中、
Ｒ１が、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から選択され；
Ｒ２が、−ＯＨ基、−ＮＨ２基、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｙ１基、および−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＹ１基から選択され、Ｙ１がＣ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、Ｃ２〜８ハロアルキニル基、Ｃ６〜１８アリール基、およびＣ１〜１３ヘテロアリール基から選択され；
Ｒ３が、−ＣＮ基、−ＣＨ２ＣＮ基、および−Ｃ（＝Ｏ）Ｙ２基から選択され、Ｙ２が、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、−ＯＺ１基、−ＮＨＯＨ基、−ＮＨＯＣＨ３基、−ＮＨＣＮ基、および−ＮＺ１Ｚ２基から選択され、Ｚ１およびＺ２が、同一でも異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から独立して選択され、Ｚ１およびＺ２が一緒になって環を形成してもよく；
Ｒ４が、Ｃ３〜８シクロアルキル基から選択され；
Ｒ５が、Ｈ、ハロ基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ２〜８アルケニル基、Ｃ２〜８アルキニル基、Ｃ１〜８ハロアルキル基、Ｃ２〜８ハロアルケニル基、およびＣ２〜８ハロアルキニル基から独立して選択され；
ｎが、１から４までの範囲の整数から選択され；
Ｌが、リンカー基から選択される、
項目１に記載の方法。
（項目１７）
前記ヘテロ二機能性阻害剤が、式（ＩＩａ）：
【化１９】
2019524791.tif 000017
の化合物から選択される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
前記Ｅ−セレクチン阻害剤がＧＭＩ−１２７１である、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記ヘテロ二機能性阻害剤がＧＭＩ−１３５９である、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記少なくとも１つの疾患、障害、または状態が、がんから選択される、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記がんが液性がんである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記がんが固形がんである、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記被験体が、前記固形がんの腫瘍において局部的に処置される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記被験体が、がんを有し、化学療法および／または放射線療法を受けたことがある、または受ける予定である、前記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記化学療法が、有効量のボルテゾミブおよび／またはゲムシタビンを投与することを含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記少なくとも１つの疾患、障害、または状態が、細菌感染症、ウイルス感染症、少なくとも１つの細菌感染に関係する状態、および少なくとも１つのウイルス感染に関係する状態から選択される、項目１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記少なくとも１つの疾患、障害、または状態がＨＩＶ感染症である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記少なくとも１つの疾患、障害、または状態が敗血症である、項目２６に記載の方法。