(57)【要約】アトピー性皮膚炎、乾皮症、手荒れ、肌荒れ等に伴う皮膚の乾燥状態の予防または治療用経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤または飼料添加剤を提供する。  本発明によれば、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体、特にＮ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体もしくはイソブチリル化誘導体、またはその塩を有効成分として含有する皮膚の乾燥予防もしくは治療用経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤または飼料添加剤を提供することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を有効成分として含有する皮膚の乾燥予防または改善用経口剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である請求項１記載の経口剤。
【請求項３】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を有効成分として含有する皮膚の乾燥予防または改善用飲食品または飼料。
【請求項４】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である請求項３記載の飲食品または飼料。
【請求項５】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を有効成分として含有する皮膚の乾燥予防または改善用食品添加剤または飼料添加剤。
【請求項６】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である請求項５記載の食品添加剤または飼料添加剤。
【請求項７】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有し、かつ皮膚の乾燥予防または改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
【請求項８】
本体、包装、説明書、宣伝物または宣伝用電子的情報に皮膚の乾燥予防または改善作用を表示した、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有する飲食品。
【請求項９】
ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を経口投与することを特徴とする、皮膚の乾燥予防または改善方法。
【請求項１０】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である請求項９記載の方法。
【請求項１１】
皮膚の乾燥予防または改善用経口剤の製造のための、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩の使用。
【請求項１２】
ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である請求項１１記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を有効成分として含有する、皮膚の乾燥予防または改善用経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤および飼料添加剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  皮膚は様々な外部環境からの刺激に常にさらされている。皮膚の角質層にはこれら外界からの刺激や異物の侵入を防いだり、体内の水分の蒸散を防ぐバリア機能が備わっている。このバリア機能の低下している人や動物では、皮膚角質層中の水分含量が低下していることが知られている。例えば、アトピー性皮膚炎患者や（非特許文献１参照）、加齢に伴い（非特許文献２参照）、皮膚角質層中の水分含量が減少することが報告されている。【０００３】  従来、皮膚の保湿性を維持または改善する手段として、ワセリン軟膏や油中水型乳化製剤などの閉塞剤により角層バリア機能を補う方法、ソルビトールやグリセリンなどの保湿剤により角層水分量を補う方法、グリチルリチン酸などの抗炎症剤により皮膚炎症を鎮める方法、ビタミン、ホルモンなどにより皮膚細胞を活性化する方法等が用いられてきた（非特許文献３参照）。【０００４】  ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩が、外用で、肌の老化抑制効果、肌質改善効果を示すことが知られている（特許文献１参照）。また、コラーゲンの主要な構成アミノ酸であるＬ−プロリン、Ｌ−アラニンおよびグリシンの混合組成物を飲食することにより、肌や髪の状態が改善することが知られている（特許文献２参照）。しかしながら、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩の経口摂取により、皮膚の乾燥状態が予防または改善されることは知られていない。
【特許文献１】国際公開第００／５１５６１号パンフレット
【特許文献２】特開２００１−２２４３３４号公報
【非特許文献１】「アーカイブス・オブ・ダーマトロジー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）」、１９９１年、第１２７巻、ｐ．１６８９
【非特許文献２】「ジャーナル・オブ・インベスティゲイティブ・ダーマトロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ）」、１９９０年、第９５巻、ｐ．２９６
【非特許文献３】「フレグランスジャーナル（Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ）」１９９９年、第１０巻、ｐ．２９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明の目的は、安全な皮膚の乾燥予防もしくは改善用経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤または飼料添加剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明は以下（１）〜（１２）に関する。
（１）ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を有効成分として含有する皮膚の乾燥予防または改善用経口剤。
（２）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である上記（１）の経口剤。
（３）ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を有効成分として含有する皮膚の乾燥予防または改善用飲食品または飼料。
（４）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である上記（３）の飲食品または飼料。
（５）ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を有効成分として含有する皮膚の乾燥予防または改善用食品添加剤または飼料添加剤。
（６）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である上記（５）の食品添加剤または飼料添加剤。
（７）ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有し、かつ皮膚の乾燥予防または改善のために用いられるものである旨の表示を付した飲食品。
（８）本体、包装、説明書、宣伝物または宣伝用電子的情報に皮膚の乾燥予防または改善作用を表示した、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有する飲食品。
（９）ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を経口投与することを特徴とする、皮膚の乾燥予防または改善方法。
（１０）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である上記（９）の方法。
（１１）皮膚の乾燥予防または改善用経口剤の製造のための、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩の使用。
（１２）ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が、Ｎ−アセチル化誘導体、Ｎ−プロピオニル化誘導体、Ｎ−ブチリル化誘導体またはイソブチリル化誘導体である上記（１１）の使用。
【発明の効果】
【０００７】  本発明により、安全な皮膚の乾燥予防もしくは改善用経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤または飼料添加剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、相対表皮水分含量の経時変化を示す図である。黒四角は０．５％のヒドロキシプロリン摂取群（第２群）、黒三角は１％のヒドロキシプロリン摂取群（第３群）を示す。また、グラフの縦軸は相対表皮水分含量、グラフの横軸はヒドロキシプロリンの摂取期間を表す。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】  本発明で用いられるヒドロキシプロリンは、いずれのヒドロキシプロリンの立体異性体であってもよい。すなわち、ヒドロキシプロリンのプロリンがＤ体かＬ体か、また水酸基の位置が３位か４位か、およびその立体異性体がシスかトランスかによって８種類の立体異性体があるが、いずれの化合物も本発明に用いることができる。
具体的なヒドロキシプロリンとしては、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンおよびトランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリンがあげられる。【００１０】  ヒドロキシプロリンは、コラーゲン中の主要構成アミノ酸成分として、また、エラスチンの構成アミノ酸として自然界に広く存在するアミノ酸の一種であり、例えばブタやウシ等の動物由来のコラーゲンを酸加水分解し、常法により精製することにより製造することができる。
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、アミコラトプシス（Ａｍｙｃｏｌａｔｏｐｓｉｓ）属またはダクチロスポランジウム（Ｄａｃｔｙｌｏｓｐｏｒａｎｇｉｕｍ）属より単離したプロリン４位水酸化酵素（特開平７−３１３１７９）を用いて製造することができる。また、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンは、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属より単離したプロリン３位水酸化酵素（特開平７−３２２８８５）を用いて製造することができる（バイオインダストリー，１４巻，３１号，１９９７年）。【００１１】  上記の微生物由来の酵素を用いて製造されるヒドロキシプロリンは、品質が優れており、本発明で用いるヒドロキシプロリンとしてより好ましい。
本発明で用いられるヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体としては、上記の各種ヒドロキシプロリンの立体異性体のＮ−アシル化誘導体をあげることができる。該Ｎ−アシル化誘導体のアシル基としては、炭素数１〜２４、より好ましくは炭素数１〜１２、特に好ましくは炭素数１〜６のアシル基があげられ、具体的には、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル等をあげることができ、特にアセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルが好ましい。【００１２】  ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体の塩としては、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミンなどのアミンの付加塩およびアルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸の付加塩などをあげることができる。【００１３】  ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体は、公知の方法により調製することができる。例えば、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体は、直鎖または分岐状の炭素数１〜２４の飽和または不飽和の脂肪酸を塩化チオニル、ホスゲン等のハロゲン化剤を用いてクロライド、ブロマイド等のハロゲン化物に変換した後、前述のヒドロキシプロリンと縮合させるか、または脂肪酸を酸無水物に変換した後、ヒドロキシプロリンと反応させることにより製造することができる。【００１４】  脂肪酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバル酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸等の脂肪酸を単独または組合せたものが用いられる。
酸ハロゲン化物を経由するヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体の製造方法を、以下に例示する。【００１５】  脂肪酸を塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン等の溶媒中に分散し、これに１〜５倍当量のハロゲン化剤を添加して反応させ、脂肪酸ハライドを得る。次に、ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散させ、得られた溶液を５〜７０℃に保ちながら、上記の脂肪酸ハライドをヒドロキシプロリン対して０．３〜３．０倍当量加え、アシル化反応を行うことによりヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体を製造することができる。【００１６】  アシル化反応に用いられる溶媒としては、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、イソブタノール、アセトン、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等があげられ、これらは単独または混合して用いてもよい。ヒドロキシプロリンを溶媒に溶解または分散する際、ヒドロキシプロリンに対して０．８〜２．０倍当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ物質を必要に応じて溶媒に溶解または分散させてもよい。【００１７】  ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体の塩を取得したいとき、ヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、遊離の形で得られる場合には、適当な溶媒に溶解または懸濁し、塩基を加えて塩を形成させればよい。
精製は、例えば結晶化、クロマトグラフィー等の通常の方法が用いられる。【００１８】  具体的なヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体としては、例えば、Ｎ−アセチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−アセチル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニルトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−プロピオニル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−ブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、Ｎ−イソブチリル−トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン等をあげることができる。【００１９】  本発明の経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤または飼料添加剤において、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩は、シス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、シス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−４−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン、トランス−３−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン、もしくはこれらの種々のＮ−アシル化誘導体またはその塩を、単独または混合して用いることができる。【００２０】  本発明の経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤または飼料添加剤には、上記必須成分に加え、適宜、各用途に適した添加剤を含有させることができる。
本発明の経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤または飼料添加剤を投与または摂取することにより皮膚の水分含量が上昇することから、皮膚の乾燥状態を予防または改善することができる。【００２１】  皮膚の乾燥状態としては、アトピー性皮膚炎、乾皮症、手荒れ、肌荒れ等に伴う皮膚の乾燥状態があげられる。
手荒れとは、角質細胞間脂質が少ないなど、もともと体質的に皮膚が乾燥しやすい人が、炊事や洗濯等の水仕事を行ったり、シャンプーや毛染め液等の化学物質を繰り返し扱うことにより手に刺激が加わることにより生ずる症状をいう。
肌荒れとは、乾燥により角質層がガサガサになり、肌の表面に触れたときにしっとりとした感覚がなくなる症状をいう。【００２２】  本発明の経口剤は、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を含有し、必要に応じて薬理学的に許容される一種または二種以上の担体、さらに必要に応じて他の治療のための有効成分を含有していてもよい。
本発明の経口剤は、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩を必要に応じ担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造することができる。【００２３】  本発明の経口剤を製剤化する際には、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、懸濁剤、乳化剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤等の添加剤を用いることができる。
経口剤の剤形としては、錠剤、散剤、顆粒剤、乳剤、シロップ剤、カプセル剤等があげられる。
例えば、経口剤の剤形が、錠剤、散剤、顆粒剤等の場合には、乳糖、白糖、ブドウ糖、蔗糖、マンニトール、ソルビトール等の糖類、バレイショ、コムギ、トウモロコシ等の澱粉、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム等の無機物、カンゾウ末、ゲンチアナ末等の植物末等の賦形剤、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、アルギン酸ナトリウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、マクロゴール、シリコン油等の滑沢剤、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロース、ゼラチン、澱粉のり液等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤などを添加して、製剤化することができる。【００２４】  経口剤の剤形がシロップ剤等の液体調製物である場合は、水、蔗糖、ソルビトール、果糖等の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等のグリコール類、ごま油、オリーブ油、大豆油等の油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類等の防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミント等のフレーバー類などを添加して、製剤化することができる。【００２５】  本発明の経口剤中のヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩の濃度は、経口剤の種類、当該経口剤の投与により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩として、通常は０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、特に好ましくは１〜５０重量％である。【００２６】  本発明の経口剤の投与量は、投与形態、投与される者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人に対し一日あたりヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩として、１００〜１００００ｍｇ、好ましくは１００〜２０００ｍｇ、特に好ましくは２００〜１０００ｍｇであり、１日に１回または数回に分けて投与する。投与期間は、特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ケ月間である。【００２７】  本発明の食品添加剤は、上記の経口剤と同様な方法により調製することができる。該食品添加剤は、通常、必要に応じて他の食品添加剤を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工製造される。
本発明の飲食品としては、飲食品中にヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体もしくはその塩、または本発明の食品添加剤を添加したものをあげることができる。【００２８】  本発明の飲食品は、飲食品中にヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体もしくはその塩、または本発明の食品添加剤を添加する以外は、一般的な飲食品の製造方法を用いることにより、加工製造することができる。
本発明の飲食品は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。【００２９】  本発明の飲食品は、ジュース類、清涼飲料水、茶類、乳酸菌飲料、発酵乳、冷菓、バター、チーズ、ヨーグルト、加工乳、脱脂乳等の乳製品、ハム、ソーセージ、ハンバーグ等の畜肉製品、蒲鉾、竹輪、さつま揚げ等の魚肉練り製品、だし巻き、卵豆腐等の卵製品、クッキー、ゼリー、チューインガム、キャンデー、スナック菓子等の菓子類、パン類、麺類、漬物類、燻製品、干物、佃煮、塩蔵品、スープ類、調味料等、いずれの形態のものであってもよい。【００３０】  また、本発明の飲食品は、例えば粉末食品、シート状食品、瓶詰め食品、缶詰食品、レトルト食品、カプセル食品、タブレット状食品、流動食品、ドリンク剤等の形態のものであってもよい。
本発明の飲食品は、皮膚の乾燥予防もしくは改善用健康食品または機能性食品等の飲食品として用いることができる。【００３１】  本発明の飲食品または食品添加剤には、一般的に飲食品に用いられる食品添加剤、例えば甘味料、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、発色料、漂白料、防かび剤、ガムベース、苦味料、酵素、光沢剤、酸味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料、香辛料抽出物等が添加されてもよい。
本発明の飲食品中へのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体もしくはその塩、または本発明の食品添加剤の添加量は、飲食品の種類、当該飲食品の摂取により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩として、通常は０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、特に好ましくは１〜５０重量％含有するように添加される。【００３２】  本発明の飲食品の摂取量は、摂取形態、摂取者の年齢、体重等に応じて異なるが、通常成人に対し一日あたりヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩として、１００〜１００００ｍｇ、好ましくは１００〜２０００ｍｇ、特に好ましくは２００〜１０００ｍｇであり、１日に１回または数回に分けて摂取する。摂取期間は、特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ケ月間である。【００３３】  本発明の飼料添加剤は、本発明の経口剤と同様な方法により調製することができる。飼料添加剤は、通常、必要に応じて他の飼料添加物を混合または溶解し、例えば粉末、顆粒、ペレット、錠剤、各種液剤の形態に加工製造される。
本発明の飼料は、哺乳類、鳥類等の動物に対する皮膚の乾燥予防または改善用の飼料であれば、ペット用飼料、家畜用飼料、家禽用飼料等、いずれの飼料であってもよいが、例えばサル、イヌ、ネコ、ラットおよびマウス等のペット用の皮膚の乾燥予防または改善用の飼料として好適に用いることができる。【００３４】  本発明の飼料は、飼料中にヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体もしくはその塩、または本発明の飼料添加剤を添加する以外は、一般的な飼料の製造方法を用いることにより加工製造することができる。
飼料としては、穀物類、そうこう類、植物性油かす類、動物性飼料、その他の飼料、精製品、またはこれらの混合物等があげられる。【００３５】  穀物類としては、例えばマイロ、小麦、大麦、えん麦、らい麦、玄米、そば、あわ、きび、ひえ、とうもろこし、大豆等があげられる。
そうこう類としては、例えば米ぬか、脱脂米ぬか、ふすま、末粉、小麦、胚芽、麦ぬか、ペレット、トウモロコシぬか、トウモロコシ胚芽等があげられる。
植物性油かす類としては、例えば大豆油かす、きな粉、亜麻仁油かす、綿実油かす、落花生油かす、サフラワー油かす、やし油かす、パーム油かす、胡麻油かす、ひまわり油かす、菜種油かす、カポック油かす、芥子油かす等があげられる。【００３６】  動物性飼料としては、例えば北洋ミール、輸入ミール、ホールミール、沿岸ミール等の魚粉、フィッシュソルブル、肉粉、肉骨粉、血粉、分解毛、骨粉、家畜用処理副産物、フェザーミール、蚕よう、脱脂粉乳、カゼイン、乾燥ホエー等があげられる。
その他の飼料としては、アルファルファ、ヘイキューブ、アルファルファリーフミール、ニセアカシア粉末等の植物茎葉類、コーングルテン、ミール、コーングルテンフィード、コーンステープリカー等のトウモロコシ加工工業副産物、デンプン等のデンプン加工品、酵母、ビールかす、麦芽根、アルコールかす、しょう油かす等の発酵工業産物、柑橘加工かす、豆腐かす、コーヒーかす、ココアかす等の農産製造副産物、キャッサバ、そら豆、グアミール、海藻、オキアミ、スピルリナ、クロレラ、鉱物等があげられる。【００３７】  精製品としては、カゼイン、アルブミン等のタンパク質、アミノ酸、スターチ、セルロース、蔗糖、グルコース等の糖質、ミネラル、ビタミン等があげられる。
本発明の飼料は、例えば流動層造粒、攪拌造粒、押し出し造粒、転動造粒、気流造粒、圧縮成形造粒、解砕造粒、噴霧造粒、噴射造粒等の造粒方法、パンコーティング、流動層コーティング、ドライコーティング等のコーティング方法、パフドライ、過剰水蒸気法、フォームマット方法、マイクロ波加熱方法等の膨化方法、押出造粒機やエキストルーダー等の押出方法等を用いて製造することもできる。【００３８】  本発明の飼料中へのヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体もしくその塩、または飼料添加剤の添加量は、飼料の種類、当該飼料の摂食により期待する効果等に応じて適宜選択されるが、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩として、通常は０．１〜９０重量％、好ましくは０．５〜７０重量％、特に好ましくは１〜５０重量％含有するように添加される。【００３９】  本発明の飼料の摂取量は、摂取形態、摂取動物の種類、該動物の年齢、体重等に応じて異なるが、通常、体重１ｋｇ１日当たり、ヒドロキシプロリンもしくはヒドロキシプロリンのＮ−アシル化誘導体またはその塩として、１０〜１０００ｍｇ、好ましくは１０〜２００ｍｇ、特に好ましくは２０〜１００ｍｇであり、１日に１回または数回に分けて摂取させる。摂取期間は、特に限定はないが、通常は１日間〜１年間、好ましくは１週間〜３ケ月間である。【００４０】  以下に、ヒドロキシプロリンの経口摂取による皮膚水分含量上昇効果、および角質バリア機能改善効果を調べた試験例を示す。
試験例１
試験には、ＨＯＳ：ＨＲ−１マウス（オス、５週齢、日本ＳＬＣ社より購入）を用いた。飼育条件は、室温２２±２℃、湿度３５±１５％、飼料および水は自由摂取とした。【００４１】  各試験群は１０匹のマウスで構成し、第１群のマウスには市販粉末飼料ＣＥ−２（日本クレア社製）を、第２群のマウスには０．５重量％のトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン（以下、単にヒドロキシプロリンともいう。協和醗酵工業社製）を含有するＣＥ−２を、第３群のマウスには１重量％のヒドロキシプロリンを含有するＣＥ−２を給餌した。【００４２】  各飼料の給餌開始２週間後から５週間後まで１週間毎に、各マウスの背側大腿部上部の皮膚表面の水分含量をＳＫＩＣＯＮ−２００（ＩＢＳ社製）を用いて測定した。測定は１匹のマウスあたり１０回行ってその個体の平均値を求め、さらに各試験群の平均値を算出した。
該平均値を用い、下記の式に従って、相対表皮水分含量を算出した。
相対表皮水分含量（％）＝（Ａ２／Ａ１）×１００
Ａ１：第１群の表皮水分含量
Ａ２：第２群または第３群の表皮水分含量
結果を図１に示す。【００４３】  図１より、ヒドロキシプロリンを経口摂取することにより、皮膚の水分含量が顕著に上昇することが明らかとなった。
試験例２
試験には、ＨＯＳ：ＨＲ−１マウス（メス、４週齢、日本ＳＬＣ社より購入）を用いた。飼育条件は、室温２２±２℃、湿度５０±５％、飼料および水は自由摂取とした。【００４４】  各試験群は１０匹のマウスで構成し、第１群のマウスには市販粉末飼料ＣＥ−２を、第２群のマウスには特殊飼料（日本農産工業株式会社製）を、第３群のマウスには０．５重量％のヒドロキシプロリンを含有する特殊飼料を、第４群のマウスには１重量％のヒドロキシプロリンを含有する特殊飼料を給餌した。上記特殊飼料を給餌することにより、ＨＯＳ：ＨＲ−１マウスに乾燥肌が誘発される（Ｔｈｅ  ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３２，３９２−３９９（２００４））。【００４５】  各飼料の給餌開始時、４週間後、６週間後に、角質バリア機能の指標として、各マウスの右臀部の経表皮水分損失量（ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｗａｔｅｒ  ｌｏｓｓ：ＴＥＷＬ）値をＴｅｗａｍｅｔｅｒ  ＴＭ２１０（Ｃｏｕｒａｇｅ＋Ｋｈａｚａｋａ  ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ  ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて測定し、各群における平均値を算出した。有意差検定はｔ検定を行い、危険率５％未満を有意差ありとした。【００４６】
【表１】
2006033355.tif 000002
【００４７】  結果を表１に示す。
第２群では、第１群と比較して有意に経表皮水分損失量が増大した。一方、第３群および第４群では、ヒドロキシプロリンの濃度依存的に経表皮水分損失量の増大が抑制され、第４群では第２群と比較して有意差が得られた。
以上の結果から、ヒドロキシプロリンの経口摂取による角質バリア機能改善効果が明らかとなった。
以下に、本発明の実施例を示す。
【実施例１】
【００４８】  ヒドロキシプロリンを含む錠剤の製造
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する錠剤を、常法により製造する。すなわち、下記の各成分を均一に混合し、この混合物を単発式打錠機にて打錠し、直径５ｍｍ、重量１５ｍｇの錠剤を得る。
成分                              量  
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン    １０．０ｇ
乳糖                            ９０．０ｇ
乾燥コーンスターチ                      ２．０ｇ
タルク                            １．８ｇ
ステアリン酸マグネシウム                ０．２ｇ
【実施例２】
【００４９】  ヒドロキシプロリンを含有する顆粒剤の製造
実施例１で得られる錠剤を粉砕、製粒し、篩別して２０−５０メッシュの顆粒剤を得る。
【実施例３】
【００５０】  ヒドロキシプロリンを含有する飲料の製造
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する飲料を、下記の各成分を均一に攪拌溶解し、精製水を加えて全量を１０００ｍｌとすることにより製造する。なお、下記成分中の適量とは、香料、色素に関しては、通常の飲料の製造に用いられる量であり、精製水に関しては、他の成分に加え、全量として１０００ｍｌにするために必要な量のことをいう。【００５１】 成分                            量  
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン    ５．０ｇ
安息香酸ナトリウム                    １．０ｇ
果糖                            １０．０ｇ
香料                                適量
色素                                適量
精製水                                適量
【実施例４】
【００５２】  Ｎ−アセチルヒドロキシプロリンを含有する飴の製造
下記の各成分からなるＮ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する飴を、常法により製造する。
成分                                    量  
Ｎ−アセチル−トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン    １．００ｇ
粉末ソルビトール                            ９８．７５ｇ
香料                                      ０．２０ｇ
ソルビトールシード                            ０．０５ｇ
【実施例５】
【００５３】  ヒドロキシプロリンを含有する動物飼料の製造
下記の各成分からなるトランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンを含有する動物飼料を、常法により製造する。
成分                            量  
トランス−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン    １．０ｇ
ラード                            ５．０ｇ
コーン油                            １．０ｇ
ショ糖                          ２０．０ｇ
セルロース                        ５．０ｇ
塩化コリン                        ０．２ｇ
ビタミン混合物                    １．０ｇ
ミネラル混合物                      ３．５ｇ
コーンスターチ                    ４４．３ｇ
【産業上の利用可能性】
【００５４】  本発明により、安全な皮膚の乾燥予防もしくは改善用経口剤、飲食品、飼料、食品添加剤または飼料添加剤を提供することができる。
【図１】
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【国際調査報告】
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