【手続補正書】
【提出日】令和2年7月17日(2020.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
2019521165.tif 000001
の化合物の調製方法であって、塩基およびパラジウム触媒の存在下における、式（ＩＩ）：
2019521165.tif 000002
の化合物とマロノニトリルとの反応を含み、
式中、
Ｘ、ＹおよびＺは互いに独立してフルオロ、クロロまたはＣ1-4アルキルを表し、かつ
Ｌは脱離基であるが、
ただし、ＸおよびＹのうちの１つまたは２つは互いに独立してフルオロまたはクロロである、
方法。
【請求項２】
（ｉ）マロノニトリルを塩基と反応させて、マロノニトリルアニオン（［ＮＣＣＨＣＮ］-）を形成するステップ（ｉ）と、
（ｉｉ）パラジウム触媒の存在下、式（ＩＩ）の化合物をステップ（ｉ）のマロノニトリルアニオンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するステップ（ｉｉ）と
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｘがメチルであり、Ｙがクロロであり、Ｚがメチルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
Ｌがブロモである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基がアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記パラジウム触媒が、ホスフィン配位子との錯体形成によってパラジウム（ＩＩ）またはパラジウム（０）化合物からその場で調製される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記方法が、双極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドンの存在下で実行される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記方法が１１０〜１５０℃で実行される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
水、および任意選択的にさらなる希釈剤の存在下、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させて、式（ＩＩＩ）
2019521165.tif 000003
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、請求項１または３に定義される通りである）
の化合物を形成するステップをさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
2019521165.tif 000004
（式中、
Ｘ、ＹおよびＺは互いに独立してフルオロ、クロロまたはＣ1-4アルキルを表すが、
ただし、ＸおよびＹのうちの１つまたは２つは互いに独立してフルオロまたはクロロである）
の化合物。
【請求項１１】
２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）プロパンジニトリルである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）：
2019521165.tif 000005
の化合物の調製方法であって、水、および任意選択的にさらなる希釈剤の存在下における、請求項１０または１１に記載の式（Ｉ）の化合物と酸との反応を含む方法。
【請求項１３】
前記酸が硫酸である、請求項９または１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記方法が、トルエンまたはキシレンの存在下でさらに実行される、請求項１２または１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記方法が１２０〜１５５℃で実行される、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
以下のステップ、
（ｉ）式（ＩＩＩ）の化合物と、式（Ｖ）
2019521165.tif 000006
の化合物、式（ＶＩ）
2019521165.tif 000007
の化合物、およびＣＨ3−ＮＨ2を反応させて、式（ＩＶ）
2019521165.tif 000008
（式中、Ｒ2は、フェニルまたはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ハロアルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロゲンおよびニトロからなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されたフェニルである）の化合物を形成するステップ、
（ｉｉ）適切な溶媒（または希釈剤）中で式（ＩＶ）の化合物を適切な塩基で処理して、式（ＶＩＩ）
2019521165.tif 000009
の化合物を形成するステップ、及び
（ｉｉｉ）好ましくは少なくとも１当量の塩基の存在下で、式（ＶＩＩ）の化合物をＥｔＯＣ（Ｏ）Ｃｌと反応させて、式（ＶＩＩＩ）
2019521165.tif 000010
の化合物を形成するステップ、
をさらに含む、請求項９又は１５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】
温度を１４０℃に保持しながら、固形２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）プロパンジニトリル（分析結果９８．４％、５０ｇ、０．２４ｍｏｌ）を等量ずつ１０回に分けて７０分間にわたって添加する。反応混合物を１４０℃でさらに２〜３時間攪拌し、サンプリングおよびＨＰＬＣ分析により転化を管理する。転化が完了したら、得られた混合物（懸濁液）を室温に冷却する。水（１００ｇ）を添加し、懸濁液をろ過する。フィルターケーキ（所望の生成物）を水（２ｘ５０ｇ）で洗浄し、真空下で乾燥させる。粗２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）酢酸が得られる。
本発明の好ましい態様は、下記の通りである。
〔１〕式（Ｉ）：
2019521165.tif 000011
の化合物の調製方法であって、塩基およびパラジウム触媒の存在下における、式（ＩＩ）：
2019521165.tif 000012
の化合物とマロノニトリルとの反応を含み、
式中、
Ｘ、ＹおよびＺは互いに独立してフルオロ、クロロまたはＣ1-4アルキルを表し、かつ
Ｌは脱離基であるが、
ただし、ＸおよびＹのうちの１つまたは２つは互いに独立してフルオロまたはクロロである、
方法。
〔２〕（ｉ）マロノニトリルを塩基と反応させて、マロノニトリルアニオン（［ＮＣＣＨＣＮ］-）を形成するステップ（ｉ）と、
（ｉｉ）パラジウム触媒の存在下、式（ＩＩ）の化合物をステップ（ｉ）のマロノニトリルアニオンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を形成するステップ（ｉｉ）と
を含む、前記〔１〕に記載の方法。
〔３〕Ｘがメチルであり、Ｙがクロロであり、Ｚがメチルである、前記〔１〕または〔２〕に記載の方法。
〔４〕Ｌがブロモである、前記〔１〕〜〔３〕のいずれか一項に記載の方法。
〔５〕前記塩基がアルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウムである、前記〔１〕〜〔４〕のいずれか一項に記載の方法。
〔６〕前記パラジウム触媒が、ホスフィン配位子との錯体形成によってパラジウム（ＩＩ）またはパラジウム（０）化合物からその場で調製される、前記〔１〕〜〔５〕のいずれか一項に記載の方法。
〔７〕前記方法が、双極性非プロトン性溶媒、好ましくはＮ−メチル−２−ピロリドンの存在下で実行される、前記〔１〕〜〔６〕のいずれか一項に記載の方法。
〔８〕前記方法が１１０〜１５０℃で実行される、前記〔１〕〜〔７〕のいずれか一項に記載の方法。
〔９〕水、および任意選択的にさらなる希釈剤の存在下、式（Ｉ）の化合物を酸と反応させて、式（ＩＩＩ）
2019521165.tif 000013
（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、前記〔１〕または〔３〕に定義される通りである）
の化合物を形成するステップをさらに含む、前記〔１〕〜〔８〕のいずれか一項に記載の方法。
〔１０〕式（Ｉ）：
2019521165.tif 000014
（式中、
Ｘ、ＹおよびＺは互いに独立してフルオロ、クロロまたはＣ1-4アルキルを表すが、
ただし、ＸおよびＹのうちの１つまたは２つは互いに独立してフルオロまたはクロロである）
の化合物。
〔１１〕２−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）プロパンジニトリルである、前記〔１０〕に記載の化合物。
〔１２〕式（ＩＩＩ）：
2019521165.tif 000015
の化合物の調製方法であって、水、および任意選択的にさらなる希釈剤の存在下における、前記〔１０〕または〔１１〕に記載の式（Ｉ）の化合物と酸との反応を含む方法。
〔１３〕前記酸が硫酸である、前記〔９〕または〔１２〕に記載の方法。
〔１４〕前記方法が、トルエンまたはキシレンの存在下でさらに実行される、前記〔１２〕または〔１３〕に記載の方法。
〔１５〕前記方法が１２０〜１５５℃で実行される、前記〔１２〕〜〔１４〕のいずれか一項に記載の方法。