(57)【要約】  本発明は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸のナトリウム塩およびその薬学的に許容される溶媒和物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸の結晶性ナトリウム塩およびその薬学的に許容される溶媒和物。
【請求項２】
治療的有効量の請求項１記載の塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３】
治療的有効量の１種以上の他の治療剤をさらに含む、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
他の治療剤が、
ａ）インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular Evolutionから提供されるＡＭＥ−５２７のような、抗ＴＮＦαモノクローナル抗体；
ｂ）エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのような、ＴＮＦαアンタゴニスト；
ｃ）シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびIsotechnikaから提供されるＩＳＡ−２４７のような、カルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤；
ｄ）アナキンラおよびAmgenから提供されるＡＭＧ−７１９のような、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト；
ｅ）リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブおよびTrubion Pharmaceuticalsから提供されるＴＲＵ−０１５のような、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体；
ｆ）ＡＭＧ−５４８（Amgen）、ＡＲＲＹ−７９７（Array Biopharma）、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド、ＰＳ−５４０４４６（BMS）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（全て、GlaxoSmithKline）、ＫＣ−７０６（Kemia）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（全て、Leo）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６（全て、Pfizer）、ＲＷＪ−６７６５７（R.W. Johnson）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（全て、Roche）、ＡＶＥ−９９４０（Aventis）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（全て、Scios）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬）、ならびにＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（全て、Vertex）のような、ｐ３８阻害剤；
ｇ）スルファサラジンおよびイグラチモドのような、ＮＦκＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤
ｈ）アミノプテリンおよびChelseaから提供されるＣＨ−１５０４のような、別のジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害剤
ｎ）Pfizerから提供されるＣＰ−６９０５５０（tasocitinib）のようなＪＡＫ３阻害剤；
ｐ）ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２（全て、Array Biopharma）、ＡＺＤ−６２４４（AstraZeneca）、ＰＤ−０９８０５９、ＰＤ−０３２５９０１（全て、Pfizer）のような、ＭＥＫ阻害剤；
ｒ）フィンゴリモド、三共から提供されるＣＳ−０７７７およびActelionから提供されるＲ−３４７７のような、Ｓ１Ｐ１アゴニスト；
ｈｈ）Ａｖｏｎｅｘ（Biogen Idec）、ＣｉｎｎｏＶｅｘ（CinnaGen）およびＲｅｂｉｆ（Merck Serono）のようなインターフェロンβ１ａ、ならびにＢｅｔａｆｅｒｏｎ（Schering）およびＢｅｔａｓｅｒｏｎ（Berlex）のようなインターフェロンβ１ｂを含む、インターフェロン；
（ｉｉ）Biogen Idec／Fumapharm AGから提供されるＢＧ−１２（フマル酸誘導体）；ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ（Teva and Active Biotech)またはグラチラマー酢酸塩（Teva）のような免疫調節剤；ならびに
（ｊｊ）クラドリビン（Merck Serono）のようなアデノシンアミノヒドロラーゼ阻害剤
から選択される、請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
請求項１記載の塩および請求項４記載の１種以上の他の治療剤を含む、組合せ剤。
【請求項６】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患の処置における使用のための、請求項１記載の塩、請求項２ないし４の何れか一項記載の医薬組成物または請求項５記載の組合せ剤。
【請求項７】
該病状または疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される、請求項６記載の塩、医薬組成物または組合せ剤。
【請求項８】
請求項６または７記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１記載の塩、請求項２ないし４の何れか一項記載の医薬組成物または請求項５記載の組合せ剤の使用。
【請求項９】
請求項６または７記載の病状または疾患を有する対象の処置方法であって、該対象に、有効量の請求項１記載の塩、請求項２ないし４の何れか一項記載の医薬組成物または請求項５記載の組合せ剤を投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸の水溶性の結晶性ナトリウム塩およびその溶媒和物に関する。本発明はまた、該塩を含む医薬組成物、それを用いてジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある疾患および障害を処置、予防または抑制する方法、ならびにかかる塩の製造に有用な処理工程および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤は、自己免疫疾患、免疫性および炎症性疾患、骨破壊障害、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス性疾患および感染症のような、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のあることが公知の疾患および障害の処置、予防または抑制において有用な化合物である。
【０００３】
ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により仲介される生理的効果を考慮して、近年、いくつかのＤＨＯＤＨ阻害剤が上記の疾患または障害の処置または予防について明らかにされている。例えば、ＷＯ２００６／０４４７４１；ＷＯ２００６／０２２４４２；ＷＯ２００６／００１９６１；ＷＯ２００４／０５６７４７；ＷＯ２００４／０５６７４６；ＷＯ２００３／００６４２５；ＷＯ２００２／０８０８９７およびＷＯ９９／４５９２６を参照のこと。
【０００４】
製薬分野における製剤について最も困難な作業の１つは、非経腸投与、例えば静脈内投与、または経口投与が意図される有効な医薬組成物への水難溶性薬物の組み込みである。加えて、水難溶性薬物の水溶性は、そのバイオアベイラビリティに影響する重要な要因である。これらの水難溶性薬物の溶解性を改善することは、多くの異なる方法（エマルジョン、マイクロエマルジョン、自己乳化または微粒化）を用いて達成され得る。しかしながら、これらの方法は全て、該薬物の可溶化または乳化に界面活性剤の使用を必要とする。
【０００５】
水難溶性薬物の溶解性はまた、それらの付加塩の製造によっても改善され得る。しかしながら、いくつかの場合に、その吸湿性（物質が、その吸収性または吸着性により大気から湿気を引きつける過程）または潮解性（物質が、それが吸収した水に溶解して水溶液を形成するまで、大気から水分を取り込む過程）のために、不安定な塩が形成される。
【０００６】
ＷＯ２００９／０２１６９６は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸および他のアザビフェニルアミノ安息香酸誘導体を有効なＤＨＯＤＨ阻害剤として記載する。この化合物は十分な薬理学的活性を示すが水難溶性である。
【０００７】
従って、水溶性のＤＨＯＤＨ阻害剤であって、また胃腸系のｐＨ範囲で可溶性であり、かつ物理的および化学的に安定であり、許容されるレベルの吸湿性および比較的高い融点を有する非潮解性形態であるＤＨＯＤＨ阻害剤が必要とされている。このことは、医薬組成物および製剤を製造するために、例えば、顕著な分解、結晶度の低下または多形における何らかの変化を示すことなく微粉化することにより、物質をさらに加工することを可能とし得る。
【発明の概要】
【０００８】
発明の概要
本発明により、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸のナトリウム塩が、水溶性であり、吸湿性でも潮解性でもなく、そして比較的高い融点を有する結晶形で得られ得ることを見いだされた。
【０００９】
従って、本発明は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸の結晶性ナトリウム塩およびその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
【００１０】
本発明はまた、本発明の塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の塩および１種以上の他の治療剤を含む組合せ剤、ならびにかかる組合せ剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１１】
本発明はまた、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される病状または疾患の処置法であって、治療的有効量の本発明の塩を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の本発明の塩と１種以上の他の治療剤の組合せ剤を投与すること、または治療的有効量のかかる組合せ剤を含む医薬組成物を投与することを含む処置法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、本発明の塩の製造に有用である、本明細書に記載の合成方法および中間体を提供する。
【００１３】
本発明はまた、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特にリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される病状または疾患の処置に用いるための、本明細書に記載の本発明の塩、本発明の塩と１種以上の他の治療剤の組合せ剤、またはかかる組合せ剤を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、これらの疾患を処置するための製剤または医薬の製造のための、本発明の塩、本発明の塩と１種以上の他の治療剤の組合せ剤、またはかかる組合せ剤を含む医薬組成物の使用を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】図１は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩のＤＳＣサーモグラムを示す。
【図２】図２は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩のＤＶＳパターンを示す。
【図３】図３は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩のＩＲスペクトルを示す。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明の塩、組成物および方法を記載するとき、以下の用語は、他に特記しない限り以下の意味を有する。
【００１６】
用語“治療的有効量”は、処置の必要な患者に投与した時、有効な処置に十分な量を意味する。
【００１７】
本明細書で用いる用語“処置”は、
(a)疾患または医学的状態を未然に防ぐこと、すなわち、患者の予防的処置;
(b)疾患または医学的状態を改善すること、すなわち、患者における疾患または医学的状態の緩解をもたらすこと;
(c)疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患または医学的状態の進行を遅延させること;または、
(d)患者における疾患または医学的状態の症状を緩和させること
を含む、ヒト患者における疾患または医学的状態の処置を意味する。
【００１８】
用語“溶媒和物”は、１個以上の溶質分子、すなわち、本発明の塩またはその薬学的に許容される塩、ならびに１個以上の溶媒分子により形成される複合体または凝集体を意味する。かかる溶媒和物は、溶質および溶媒の実質的に一定の分子比率を有する典型的な結晶固体である。代表的な溶媒には、例えば、水、エタノール、イソプロパノール等が含まれる。溶媒が水であるとき、形成する溶媒和物は水和物である。
【００１９】
予防または処置され得る自己免疫疾患には、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、強直性脊椎炎、ウェゲナー肉芽腫症、多関節若年性特発性関節炎、潰瘍性大腸炎およびクローン病のような炎症性腸疾患、ライター症候群、線維筋痛症および１型糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
【００２０】
予防または処置され得る免疫性および炎症性疾患には、喘息、ＣＯＰＤ、呼吸窮迫症候群、急性または慢性膵炎、移植片対宿主疾患、慢性サルコイドーシス、移植拒絶、接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット症候群、結膜炎およびブドウ膜炎のような炎症性眼疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
予防または処置され得る骨破壊疾患には、骨粗鬆症、骨関節症および多発性骨髄腫関連骨障害が含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
予防または処置され得る悪性新生物障害には、前立腺癌、卵巣癌および乳癌が含まれるが、これらに限定されない。
【００２３】
予防または処置され得る血管新生関連障害には、血管腫、眼の血管新生、黄斑変性症または糖尿病性網膜症が含まれるが、これらに限定されない。
【００２４】
予防または処置され得るウイルス性疾患には、ＨＩＶ感染、肝炎ウイルスおよびサイトメガロウイルス感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００２５】
予防または処置され得る感染症には、敗血症、敗血症性ショック、内毒素ショック、グラム陰性菌敗血症、毒素ショック症候群、細菌性赤痢、およびマラリアのような他の原虫感染が含まれるが、これらに限定されない。
【００２６】
典型的に、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸の結晶性ナトリウム塩は、式（Ｉ）
【化１】
2012520250.tif 000002
で示される化合物に相当する。
【００２７】
本発明はまた、治療的有効量の上記の塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。
【００２８】
本発明の態様において、該医薬組成物は、治療的有効量の１種以上の他の治療剤をさらに含む。
【００２９】
本発明はまた、本発明の塩および１種以上の他の治療剤を含む組合せ剤、およびかかる組合せ剤を含む医薬組成物に関する。
【００３０】
本発明はまた、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特にリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される病状または疾患の処置における使用のための、本明細書に記載の本発明の塩、本発明の塩と１種以上の他の治療剤の組合せ剤またはかかる組合せ剤を含む医薬組成物にも関する。本発明はまた、これらの疾患を処置するための製剤または医薬の製造のための、本発明の塩、本発明の塩と１種以上の他の治療剤の組合せ剤またはかかる組合せ剤を含む医薬組成物の使用も包含する。
【００３１】
本発明はまた、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある病状または疾患、特にリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスから選択される病状または疾患の処置法であって、治療的有効量の本発明の塩を投与することを含む方法も包含する。本発明はまた、治療的有効量の本発明の塩と１種以上の他の治療剤の組合せ剤を投与すること、または治療的有効量のかかる組合せ剤を含む医薬組成物を投与することを含む処置法も包含する。
【００３２】
一般的合成手順
本発明の塩は、本明細書に記載の方法および手順を用いて、または同様の方法および手順を用いて、製造することができる。典型的または好ましい方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応物の分子比率、溶媒、圧力等)が与えられる場合には、他に特記しない限り、他の方法条件も使用できることが理解され得る。最適な反応条件は、使用される特定の反応物もしくは溶媒によって変わってよく、そのような条件を、常套的な最適化手順によって当業者により決定することができる。
【００３３】
本発明の塩を製造するための方法は、本発明の更なる態様として提供され、以下の手順により説明される。
【００３４】
本発明の塩は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸および水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシド、好ましくは水酸化ナトリウム（それらは、例えばScharlauから市販されている）から合成され得る。
【００３５】
この反応に好ましい不活性希釈剤には、所望により水を含んでいてよい、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロパノール、ニトロメタン、炭酸ジメチル、メタノール、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、ブタノール、水、３−ペンタノン、トルエン、クロロベンゼンおよび酢酸イソブチル等、ならびにそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
【００３６】
上記の反応の何れかの完了後、該塩を、沈殿、濃縮、遠心分離等の何れかの常套手段により反応混合物から単離できる。
【００３７】
特定の方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応物の分子比率、溶媒、圧力等)が与えられる場合には、他に特記しない限り、他の方法条件も使用できることが理解され得る。
【００３８】
本発明の水溶性塩は、典型的に、１モル当量の遊離塩基当たり、約０．８５ないし１．１５モル当量の５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸、より典型的には、１モル当量の遊離塩基当たり、約１モル当量の５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸を含む。
【００３９】
本発明の方法に記載のモル比は、当業者に利用可能な種々の方法により容易に決定され得る。例えば、かかるモル比は、１Ｈ ＮＭＲにより容易に決定され得る。あるいは、元素分析およびＨＰＬＣ法は、モル比を決定するために用いられ得る。
【００４０】
実施例
全般。試薬、出発物質、および溶媒は、商業的供給業者から購入し、受け取った状態のままで用いた。
【００４１】
広範な薬学的に許容される溶媒（とりわけ、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノール、イソプロパノール、ニトロメタン、炭酸ジメチル、メタノール、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、シクロヘキサン、ブタノール、水、３−ペンタノン、トルエン、クロロベンゼンおよび酢酸イソブチルが含まれる）中、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸と広範な薬学的に許容される塩基（とりわけ、アンモニア、Ｌ−アルギニン、コリン、リシン、マグネシウムメトキシド、メグルミン、カリウムメトキシドおよび水酸化ナトリウムが含まれる）との塩の結晶化試験を行った。
【００４２】
Ｌ−アルギニン、コリン、マグネシウムメトキシドおよびカリウムメトキシドとの塩は、結晶性だが、吸湿性であった。加えて、該塩のいくつかは、異なる多形相を有した。一方、リシンおよびメグルミンとの塩は、油状またはアモルファス形の固体であった。最後に、アンモニアを用いて得られた全ての固体は、結晶化工程中に塩の分解を示唆する当該酸に対応した。
【００４３】
本発明の塩のみが、吸湿性でも潮解性でもなく、その微粉化を可能とし、長時間安定であるのを可能とする比較的高い融点を有し、多形相を示さなかった。
【００４４】
本発明の塩の製造に特に好適な方法を、以下の実施例に記載する。
【００４５】
示差走査熱（ＤＳＣ）サーモグラム分析を、DSC−821 Mettler−Toledo装置、製造番号5117423874を用いて得た。サンプルを、アルミニウムパン中に秤取し、アルミニウム蓋をサンプルの上に置き、そして真ちゅう製の棒で圧縮した。サンプルを、３０℃で平衡化し、１０℃／分で３５０℃まで加熱した。装置を、インジウムおよび亜鉛基準を用いて較正した。
【００４６】
赤外線分光（ＩＲ）スペクトルを、universal ATRアクセサリを備えたPerkin Elmer Spectrum One FT−IR装置、製造番号70749を用いて得た。固体サンプをＡＴＲに直接導入した。取得範囲は、６５０ないし４０００ｃｍ−１であった。
【００４７】
動的蒸気収着（ＤＶＳ）プロファイルを、Igasorp Hiden Isochema装置（製造番号ＩＧＡ−ＳＡ−０６６）を用いて得た。最初の安定期後、少なくとも２つの等温線（２５℃）を各サンプルについて得た：０ないし９５％相対湿度での水分吸着、および９５％相対湿度から乾燥での脱湿。両等温線を、各工程について最低１０分間から最大３０分間、１０％湿潤工程で行った。
【００４８】
実施例１：５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩の製造
水酸化ナトリウム（１１．１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（０．２ｍＬ）を、５ｍＬのイソプロパノール中、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られた溶液を、還流温度（８２℃）で１時間加熱し、室温まで冷却して、０℃で８時間撹拌した。固体を濾取し、冷イソプロパノールで洗浄し、１００℃で４時間、真空下（５−７ｍｂａｒ）で乾燥させて、０．０９２ｇの塩を淡黄色固体として得た（収率８３％）。残留溶媒：１．６％のイソプロパノール。
【００４９】
図１は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸のナトリウム塩のＤＳＣサーモグラムパターンを示す。サンプルは、結晶相転移に対応すると想定される、２４０℃付近で始まる広範な吸熱反応を示し、そして恐らく塩の融解に対応して、３３７℃で始まる狭い範囲の吸熱反応を示す。このことは、該サンプルが、低−中程度の温度で分解を受けないことを示し、それゆえにその高い安定性が確認される。
【００５０】
図２は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸のナトリウム塩のＤＶＳパターンを示す。質量増加を、８０％（０．７％増加）および９０％（４．２％増加）の相対湿度（ＲＨ）で測定した。結果によれば、該塩は、吸湿性ではなく、ヒステリシスを示さなかった。
【００５１】
図３は、５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸のナトリウム塩のＩＲスペクトルを示す。特徴的シグナルが、３２３２、１６２７、１５７５、１４６６、１４３９、１３９３、１２９１、１２６９、１２２７、１１６８、１０５２、１０２１、１００１、９３２、８８８、８５９、８３３、８０９、８０１、７５７、７１８および６７５ｃｍ−１で見られた。
【００５２】
水溶性試験：
水中、実施例１の化合物の水溶性を、室温で、対応する遊離酸の水溶性と共に決定した。結果を以下の表に示す。
【表１】
2012520250.tif 000003
【００５３】
表から分かる通り、本発明の塩は、対応する遊離酸よりも高い水溶性を示す。
【００５４】
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、本発明の塩またはその薬学的に許容される溶媒和物および薬学的に許容される担体を含む。
【００５５】
本発明の塩は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤での処置により改善される可能性があることが知られている疾患の処置または予防に有用である。かかる疾患には、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスが含まれるが、これらに限定されない。
【００５６】
本発明の塩はまた、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害剤を用いる処置により改善される可能性があることが知られている疾患の処置において、別の活性化合物と併用されてもよい。
【００５７】
本発明の組合せ剤は、所望により、自己免疫疾患、免疫および炎症性疾患、骨破壊疾患、悪性新生物疾患、血管新生関連障害、ウイルス疾患、ならびに感染症の処置に有用であることが知られている１種以上のさらなる有効物質を含んでいてよく、例えば、（ａ）インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular Evolutionから提供されるＡＭＥ−５２７のような抗ＴＮＦαモノクローナル抗体、（ｂ）ミゾルビン、シクロホスファミドおよびアザチオプリンのような代謝拮抗化合物、（ｃ）シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびIsotechnikaから提供されるＩＳＡ−２４７のようなカルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤、（ｄ）アセクロフェナク、ジクロフェナク、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、シミコキシブおよびLaboratorios Almirall, S.A.,から提供されるＬＡＳ−３４４７５のようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤、（ｅ）エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのようなＴＮＦαアンタゴニスト、（ｆ）スルファサラジンおよびイグラチモドのようなＮＦκＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤、（ｇ）アナキンラおよびAmgenから提供されるＡＭＧ−７１９のような、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、（ｈ）メトトレキセート、アミノプテリンおよびChelseaから提供されるＣＨ−１５０４のような、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害剤、（ｉ）ミゾルビン、リバビリン、チアゾフリン、アミチビル、ミコフェノール酸モフェチル、リバミジンおよびメリメポジブのようなイノシン ５’−モノホスフェート デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害剤、（ｊ）プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、コルチゾール、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン アセトニド、フルオシノロン アセトニド、フルオシノニド、ピルビン酸クロコルトロン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、デルタコルチゾン、デルタデヒドロコルチゾン、プレドニゾン、リン酸デキサメサゾンナトリウム、トリアムシノロン、吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ヒドロコルチゾン プロブテート（ｐｒｏｂｕｔａｔｅ）およびジフルプレドナートのようなグルココルチコイド、（ｋ）リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブ、ベルツズマブおよびTrubion Pharmaceuticalsから提供されるＴＲＵ−０１５のような、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、（ｌ）ＢＬＹＳＳ、ＢＡＦＦ、ＴＡＣＩ−ＩｇおよびＡＰＲＩＬのようなＢ細胞標的化治療剤（Ｂ−targeted call therapy）、（ｍ）ＡＭＧ−５４８（Amgen）、ＡＲＲＹ−７９７（Array Biopharma）、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド、ＰＳ−５４０４４６、ＢＭＳ−５８２９４９（BMS）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（全て、GlaxoSmithKline）、ＫＣ−７０６（Kemia）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（全て、Leo）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６、ＰＨ−７９７８０４（全て、Pfizer）、ＲＷＪ−６７６���７（R.W. Johnson）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（全て、Roche）、ＡＶＥ−９９４０（Aventis）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（全て、Scios）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬）、ならびにＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（全て、Vertex）、ならびにスペイン特許出願番号第Ｐ２００６００３９６号および同第Ｐ２００６０２１７４号に特許請求または記載される化合物のようなｐ３８阻害剤、（ｎ）Pfizerから提供されるＣＰ６９０５５０のようなＪａｋ３阻害剤、Ｒ−３４８、（ｏ）全てRigelから提供されるＲ−１１２、Ｒ−４０６およびＲ−７８８のようなＳｙｋ阻害剤、
【００５８】
（ｐ）ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２（全て、Array Biopharma）、ＡＺＤ−６２４４（AstraZeneca）、ＰＤ−０９８０５９、ＰＤ−０３２５９０１（全てPfizer）、ＡＲ−１１９、ＡＳ７０３０２６のようなＭＥＫ阻害剤、（ｑ）AstraZenecaから提供されるＡＺＤ−９０５６のようなＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、（ｒ）フィンゴリモド、Sankyoから提供されるＣＳ−０７７７およびActelionから提供されるＲ−３４７７のようなＳ１Ｐ１アゴニスト、（ｓ）ナタリズマブのような抗ＣＤ４９モノクローナル抗体、（ｔ）シレンギチド、フィラテグラスト、塩酸バラテグラスト、ＳＢ−２７３００５、ＳＢ−６８３６９８（全てGlaxo）、Sanofi−Aventisから提供されるＨＭＲ−１０３１、Rocheから提供されるＲ−１２９５、ＢＭＳから提供されるＢＭＳ−５８７１０１およびUCB Celltechから提供されるＣＤＰ−３２３のようなインテグリン阻害剤、（ｕ）エクリズマブおよびパキセリズマブのような抗ＣＤ８８モノクローナル抗体、（ｖ）InKineから提供されるＣＢＰ−１０１１およびAmgenから提供されるＣ−３２６のようなＩＬ−６受容体アンタゴニスト、（ｗ）エルシリモマブ（Elsilimomab）、Centocorから提供されるＣＮＴＯ−３２８およびVaccinexから提供されるＶＸ−３０のような抗ＩＬ−６モノクローナル抗体、（ｘ）イピリムマブおよびチシリムマブのような抗ＣＤ１５２モノクローナル抗体、（ｙ）アバタセプトのようなヒト免疫グロブリンＧ１の一部と結合したヒト細胞傷害性Ｔリンパ球関連抗原４（ＣＴＬＡ−４）の細胞外ドメインを含む融合タンパク質、（ｚ）チルドロン酸二ナトリウム、クロドロン酸二ナトリウム、パミドロン酸二ナトリウム、エチドロン酸二ナトリウム、キシジフォン（Xydiphone)（Ｋ、Ｎａ塩）、アレンドロン酸ナトリウム、ネリドロネート、ジメチル−ＡＰＤ、オルパドロン酸ナトリウム塩、ミノドロン酸、アポミン（Apomine）、イバンドロン酸ナトリウム水和物およびリセドロン酸ナトリウムのようなビスホスホネートのような骨障害の処置に有用な薬剤、（ａａ）ペガプタニブオクタナトリウム、コハク酸バタラニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、リンゴ酸スニチニブ、セジラニブ、塩酸パゾパニブおよびAEterna Zentarisから提供されるＡＥ−９４１のようなＶＥＧＦ Ｔｒｙ キナーゼ阻害剤、（ｂｂ）金塩、ヒドロキシクロロキニン、ペニシラミン、Ｋ−８３２、ＳＭＰ１１４およびＡＤ４５２のような自己免疫疾患において有効な他の化合物、（ｃｃ）フォオデシン塩酸塩、Albert Einstein College of Medicineから提供されるＲ−３４２１、ＣＩ−９７２およびＣＩ−１０００（共にPfizer）のようなプリン−ヌクレオシド ホスホリラーゼ阻害剤、（ｄｄ）デノスマブのような抗ＲＡＮＫＬモノクローナル抗体、（ｅｅ）イノリモマブ、ダクリキシマブ、バシリキシマブおよびUS National Cancer Instituteから提供されるＬＭＢ−２のような抗ＣＤ２５モノクローナル抗体、（ｆｆ）ダイバルプロエックスナトリウム、アセチルジナリン、デプシペプチド、ピルビン酸ナトリウム、フェニル酪酸ナトリウム、ボリノスタット、Mitsuiから提供されるＭＳ−２７−２７５、バルプロ酸、ピロキサミド、トリブチリン、TopoTargetから提供されるＰＸ−１０５６８４、MethylGeneから提供されるＭＧ−０１０３、TopoTargetから提供��れるＧ２Ｍ−７７７およびCeleraから提供されるＣＧ−７８１のようなヒストン脱アセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、（ｇｇ）KaloBiosから提供されるＫＢ−００２のような抗コロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体、（ｈｈ）Biogen Idecから提供されるＡｖｏｎｅｘ、CinnaGenから提供されるＣｉｎｎｏＶｅｘおよびEMD Seronoから提供されるＲｅｂｉｆのようなインターフェロンβ１ａ、ならびにScheringから提供されるＢｅｔａｆｅｒｏｎおよびBerlexから提供されるＢｅｔａｓｅｒｏｎのようなインターフェロンβ１ｂを含むインターフェロン、（ｉｉ）Biogen Idec／Fumapharm AGから提供されるＢＧ−１２（フマル酸誘導体）；ｌａｑｕｉｎｉｍｏｄ（Teva and Active Biotech）またはグラチマラー酢酸塩（Teva）のような免疫調節剤、ならびに（ｊｊ）Merck Seronoから提供されるクラドリビンのようなアデノシンアミノヒドロラーゼ阻害剤である。
【００５９】
本発明の塩を、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスの処置に用いるとき、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスのような疾患の処置に有用であることが公知の他の有効化合物と組み合わせて用いるのに有利であり得る。
【００６０】
リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬またはサルコイドーシスの処置または予防のために、本発明の塩と組み合わされる特に好ましい有効化合物は、（ａ）インフリキシマブ、セルトリズマブペゴール、ゴリムマブ、アダリムマブおよびApplied Molecular Evolutionから提供されるＡＭＥ−５２７のような抗ＴＮＦαモノクローナル抗体、（ｂ）エタネルセプト、レネルセプト、オネルセプトおよびペグスネルセプトのようなＴＮＦαアンタゴニスト、（ｃ）シクロスポリンＡ、タクロリムスおよびIsotechnikaから提供されるＩＳＡ−２４７のようなカルシニューリン（ＰＰ−２Ｂ）阻害剤／ＩＮＳ発現阻害剤、（ｄ）アナキンラおよびAmgenから提供されるＡＭＧ−７１９のような、ＩＬ−１受容体アンタゴニスト、（ｅ）リツキシマブ、オファツムマブ、オクレリツムマブ、ベルツズマブおよびTrubion Pharmaceuticalsから提供されるＴＲＵ−０１５のような、抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、（ｆ）ＡＭＧ−５４８（Amgen）、ＡＲＲＹ−７９７（Array Biopharma）、エジシル酸クロルメチアゾール、ドラマピモド、ＰＳ−５４０４４６（BMS）、ＳＢ−２０３５８０、ＳＢ−２４２２３５、ＳＢ−２３５６９９、ＳＢ−２８１８３２、ＳＢ−６８１３２３、ＳＢ−８５６５５３（全て、GlaxoSmithKline）、ＫＣ−７０６（Kemia）、ＬＥＯ−１６０６、ＬＥＯ−１５５２０（全て、Leo）、ＳＣ−８００３６、ＳＤ−０６、ＰＨ−７９７８０４（全て、Pfizer）、ＲＷＪ−６７６５７（R.W. Johnson）、ＲＯ−３２０１１９５、ＲＯ−４４０２２５７（全て、Roche）、ＡＶＥ−９９４０（Aventis）、ＳＣＩＯ−３２３、ＳＣＩＯ−４６９（全て、Scios）、ＴＡ−５４９３（田辺製薬）、ならびにＶＸ−７４５およびＶＸ−７０２（全て、Vertex）、ならびにスペイン特許出願番号ＥＳ２３０３７５８およびＥＳ２３０１３８０に特許請求または記載される化合物のようなｐ３８阻害剤、（ｇ）スルファサラジンおよびイグラチモドのようなＮＦκＢ（ＮＦＫＢ）活性化阻害剤、（ｈ）メトトレキセート、アミノプテリンおよびChelseaから提供されるＣＨ−１５０４のような、ジヒドロ葉酸還元酵素（ＤＨＦＲ）阻害剤、（ｎ）Pfizerから提供されるＣＰ−６９０５５０（tasocitinib）のようなＪＡＫ３阻害剤、（ｐ）ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２（全て、Array Biopharma）、ＡＺＤ−６２４４（AstraZeneca）、ＰＤ−０９８０５９、ＰＤ−０３２５９０１（全てPfizer）、ＡＲ−１１９、ＡＳ７０３０２６のようなＭＥＫ阻害剤、（ｒ）フィンゴリモド、Sankyoから提供されるＣＳ−０７７７およびActelionから提供されるＲ−３４７７のようなＳ１Ｐ１アゴニスト、（ｈｈ）Biogen Idecから提供されるＡｖｏｎｅｘ、CinnaGenから提供されるＣｉｎｎｏＶｅｘおよびEMD Seronoから提供されるＲｅｂｉｆのようなインターフェロンβ１ａ、ならびにScheringから提供されるＢｅｔａｆｅｒｏｎおよびBerlexから提供されるＢｅｔａｓｅｒｏｎのようなインターフェロンβ１ｂを含むインターフェロン、（ｉｉ）Biogen Idec／Fumapharm AGから提供されるＢＧ−１２（フマル酸誘導体）のような免疫調節剤、および（ｊｊ）Merck Seronoから提供されるクラドリビンのようなアデノシンアミノヒドロラーゼ阻害剤である。
【００６１】
本発明の組合せ剤は、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼの阻害により改善される可能性のある障害の処置に使用することができる。よって、本発明はこれらの障害の処置方法、ならびにこれらの障害の処置のための薬剤の製造における本発明の組合せ剤の使用を包含する。
【００６２】
このような障害の好ましい例は、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシス、より好ましくは、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎および乾癬、最も好ましくは、リウマチ性関節炎である。
【００６３】
本発明の組合せ剤中の有効化合物は、処置される障害の性質に応じた何れかの適当な経路、例えば、経口（シロップ、錠剤、カプセル剤、トローチ剤、制御放出製剤、速溶性製剤等として）；局所（クリーム、軟膏、ローション、鼻腔スプレーまたはエアゾール等として）；注射（皮下、皮内、筋肉内、静脈内等）または吸入（乾燥粉末、溶液、分散物等として）により投与することができる。
【００６４】
組合せ剤中の有効化合物、すなわち、本発明の塩と他の任意の有効化合物は、同じ医薬組成物として共に、または同一もしくは異なる経路による別個、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物として投与することができる。
【００６５】
本発明の１つの態様は、本発明の塩を、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスの処置において有用な別の有効化合物と組み合わせて、同時、併用、別個または逐次使用するための指示書と共に含む複数部分のキットである。
【００６６】
本発明の別の態様は、本発明の塩と、リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、多発性硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、全身性エリテマトーデス、乾癬およびサルコイドーシスの処置において有用な別の有効化合物とを含むパッケージである。
【００６７】
本発明の組合せ剤は、便宜的には、単位投与量形態で提供されることができ、製薬分野で公知の何れかの方法によって製造され得る。
【００６８】
経口投与に適する本発明の製剤は、一定量の有効成分を、粉末または顆粒として；水性液または非水性液中の溶液または懸濁液として；または水中油型液体エマルションまたは油中水型液体エマルションとしてそれぞれ含有するカプセル剤、カシェ剤または錠剤のような個別単位として提供することができる。有効成分はまた、ボーラス、舐剤またはペースト剤として提供され得る。
【００６９】
シロップ製剤は典型的に、風味剤または着色剤と共に、例えば、エタノール、落花生油、オリーブ油、グリセリンまたは水のような液体担体中の化合物または塩の懸濁液または溶液からなる。
【００７０】
組成物が錠剤形態であるとき、固体製剤を製造するために通常用いられる何れの薬学的担体を用いてもよい。このような担体の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アラビアガム、ステアリン酸、デンプン、ラクトースおよびスクロースが含まれる。
【００７１】
錠剤は、所望により１個以上の副成分と共に圧縮または成型(moulding)することにより製造することができる。圧縮錠剤は、粉末または顆粒のような易流動性の有効成分を、所望により結合剤、滑剤（lubricant）、不活性希釈剤、滑性物質（lubricating）、界面活性剤または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することにより製造することができる。成形錠剤(moulded tablet)は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を適当な機械で成形することにより製造することができる。これらの錠剤は、所望によりコーティングされるか、または割線を入れられてもよく、その有効成分を徐放または制御放出させるように製剤化されてもよい。
【００７２】
組成物がカプセル剤の形態であるとき、例えばゼラチン硬カプセルにおいて上記の担体を用いるなど、常套的なカプセル化が何れも適切である。組成物がゼラチン軟カプセルの形態であるとき、例えば水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油など、分散液または懸濁液に通常用いられる何れかの薬学的担体が考慮されてよく、ゼラチン軟カプセル中に組み込まれる。
【００７３】
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、吸入器または注入器（吹き入れ器（insufflator））に用いるための、例えばゼラチン製のカプセルおよびカートリッジまたは例えばラミネートアルミ箔のようなブリスターで提供され得る。製剤は、典型的に、本発明の化合物と、ラクトースまたはデンプンのような適当な粉末基剤（担体物質）の吸入用粉末混合物を含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは一般に２μｇ〜１５０μｇの間のそれぞれの処置における有効成分を含有する。あるいは、有効成分は賦形剤を用いずに提供され得る。
【００７４】
経鼻送達用の典型的な組成物としては、吸入に関して上記のものが含まれ、さらに、所望により経鼻ポンプにより投与可能な緩衝剤、抗菌剤、張力調節剤および粘度調節剤のような常用の賦形剤と組み合わせてよい、水のような不活性ビヒクル中の溶液または懸濁液の形態の非加圧組成物も含む。
【００７５】
例えばクリーム、軟膏、ローションまたはペーストのような典型的な皮膚用および経皮製剤は、慣例の水性または非水性ビヒクルを含み、あるいは薬剤を添加した絆創膏、パッチまたは膜の形態である。
【００７６】
好ましくは、該組成物は、患者が単回量を投与することができるように、例えば錠剤、カプセル剤または一定量エアロゾル用量のような単位投与量形態である。
【００７７】
治療効果を達成するのに必要とされる各有効成分の量は、当然のことながら、特定の有効成分、投与経路、処置される対象および処置されている特定の障害もしくは疾患によって異なる。
【００７８】
有効用量は、通常、１日当たり有効成分２〜２０００ｍｇの範囲である。１日投与量は、１日当たり、１回以上の処置、好ましくは１〜４回の処置で投与され得る。好ましくは、有効成分は１日１回または２回投与される。
【００７９】
有効成分の組合せを用いるとき、全ての有効成分を同時にまたは極めて近い時間に投与することが意図される。あるいは、１または２個の有効成分を朝に、他のもの（複数可）を同日のその後に投与することもできる。あるいは別の方法として、１または２個の有効成分を１日に２回、他のもの（複数可）を、１日２回行われる投与のうちの１回として同時に、または別に、１日１回投与することもできる。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての有効成分は同時に共に投与される。好ましくは、少なくとも２個、より好ましくは全ての有効成分は混合物として投与される。
【実施例】
【００８０】
以下の製剤形を組成物例（製剤例）として挙げる。
組成物例１
それぞれ１００ｍｇの５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩（有効成分）を含有する５０，０００カプセルを以下の製剤方法に従って製造した。
【表２】
2012520250.tif 000004
【００８１】
方法
これらの有効成分を６０メッシュの篩を通し、適当なミキサーにかけ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【００８２】
組成物例２
それぞれ５０ｍｇの５−シクロプロピル−２−｛［２−（２，６−ジフルオロフェニル）ピリミジン−５−イル］アミノ｝安息香酸ナトリウム塩（有効成分）を含有する５０，０００錠剤を以下の製剤方法に従って製造した。
【表３】
2012520250.tif 000005
【００８３】
方法
全ての粉末を孔径０．６ｍｍの篩に通した後、適当なミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクと平面傾斜パンチ(flat beveled punchs)を用いて３００ｍｇ錠剤に打錠した。これらの錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【図１】
2012520250.tif 000006
【図２】
2012520250.tif 000007
【図３】
2012520250.tif 000008
【国際調査報告】
2012520250.tif 000009
2012520250.tif 000010