【手続補正書】
【提出日】令和1年12月2日(2019.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において血液学的悪性腫瘍を処置するための組成物であって、次式
【化４】
2019507721.tif 000001
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、組成物。
【請求項２】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
対象において固形腫瘍を処置するための組成物であって、次式
【化５】
2019507721.tif 000002
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、組成物。
【請求項５】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
対象において血液学的悪性腫瘍を処置するための組成物であって、次式
【化６】
2019507721.tif 000003
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を含み、前記組成物はＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、組成物。
【請求項８】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
対象において固形腫瘍を処置するための組成物であって、次式
【化７】
2019507721.tif 000004
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を含み、前記組成物はＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる、組成物。
【請求項１１】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である、請求項７から１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＭＥＫキナーゼ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記悪性腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）である、請求項１または７に記載の組成物。
【請求項１８】
前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記悪性腫瘍が、再発性または難治性である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記固形腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項４または１０に記載の組成物。
【請求項２２】
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
化合物２の用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、請求項１から２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在を、がん対象がＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適しているかどうかの指標とする方法であって、ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、がんを有する対象から得た生物学的試料をスクリーニングするステップを含み、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる前記がんは、前記対象がＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象であることを示す、方法。
【請求項２５】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
がん対象を処置するための、ＩＤＨ１阻害剤を含む組成物であって、前記癌患者が、請求項２４から２６のいずれか一項に記載の方法により、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象であることを示されている、組成物。
【請求項２８】
前記ＩＤＨ１阻害剤が、化合物２である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在を、がん対象がＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適しているかどうかの指標とする方法であって、ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、がんを有する対象から得た生物学的試料をスクリーニングするステップを含み、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる前記がんは、前記対象がＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象であることを示す、方法。
【請求項３０】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３２】
前記ＩＤＨ１阻害剤が、化合物２である、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、請求項２９から３１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記がんが、固形腫瘍または血液悪性腫瘍である、請求項２４から２６および２９から３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記血液悪性腫瘍が、ＡＭＬである、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記がんが、再発性または難治性である、請求項２４から２６および２９から３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項３５に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象が、３つまたはそれ未満の同時に生じる変異を有する、請求項２４から２６および２９から３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記がんが、固形腫瘍または血液学的悪性腫瘍である、請求項２７または２８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記血液学的悪性腫瘍がＡＭＬである、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記がんが、再発性または難治性である、請求項２７または２８に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４３】
前記対象が、３つまたはそれ未満の同時に生じる変異を有する、請求項１から２３または２７から２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記ＮＲＡＳ変異が、残基Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１に存在する、請求項２、５、８および１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
対象において血液学的悪性腫瘍を処置するための組み合わせ物であって、次式
【化１０】
2019507721.tif 000005
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）およびＲＡＳ経路阻害剤を含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在およびＲＡＳ変異の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、組み合わせ物。
【請求項４６】
対象において固形腫瘍を処置するための組み合わせ物であって、次式
【化１１】
2019507721.tif 000006
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）およびＲＡＳ経路阻害剤を含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在およびＲＡＳ変異の存在によって特徴付けられる、組み合わせ物。
【請求項４７】
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、請求項４５または４６に記載の組み合わせ物。
【請求項４８】
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、請求項４５または４６に記載の組み合わせ物。
【請求項４９】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、請求項４５または４６に記載の組み合わせ物。
【請求項５０】
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、請求項４５から４６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５１】
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５２】
前記ＭＥＫキナーゼ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、請求項５１に記載の組み合わせ物。
【請求項５３】
前記悪性腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫である、請求項４５に記載の組み合わせ物。
【請求項５４】
前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項５３に記載の組み合わせ物。
【請求項５５】
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、請求項５４に記載の組み合わせ物。
【請求項５６】
前記固形腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺がんである、請求項４６に記載の組み合わせ物。
【請求項５７】
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日または約５０〜約５００ｍｇ／日である、請求項４５から５６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５８】
がん対象においてがんを処置するためのＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組み合わせ物であって、前記がん対象が、請求項２９に記載の方法によって、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象であることを示されており、任意選択で前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２であり、任意選択で前記ＲＡＳ経路阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、組み合わせ物。
【請求項５９】
前記がんが、固形腫瘍または血液悪性腫瘍であり、任意選択で前記血液悪性腫瘍がＡＭＬであり、任意選択で前記血液悪性腫瘍が再発性または難治性ＡＭＬである、請求項５８に記載の組み合わせ物。
【請求項６０】
前記がんが、固形腫瘍であり、任意選択で前記固形腫瘍が、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５８に記載の組み合わせ物。
【請求項６１】
がん対象においてがんを処置するための、ＩＤＨ１阻害剤を含む組成物であって、前記がん対象が、請求項２９に記載の方法によって、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象であることを示されており、前記組成物がＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて投与されることを特徴とし、任意選択で前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２であり、任意選択で前記ＲＡＳ経路阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、組成物。
【請求項６２】
前記がんが固形腫瘍または血液悪性腫瘍であり、任意選択で前記血液悪性腫瘍がＡＭＬであり、任意選択で前記血液悪性腫瘍が再発性または難治性ＡＭＬである、請求項６１に記載の組成物。
【請求項６３】
前記がんが、固形腫瘍であり、任意選択で前記固形腫瘍が、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、請求項６１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１３】
いくつかの実施形態のいくつかの態様をこうして記載してきたが、当業者であれば、様々な変更、修正および改善を容易に想到することを理解されたい。このような変更、修正および改善は、本開示の一部であることが意図され、本発明の精神および範囲に含まれることが意図されている。したがって、先の説明および図は、単なる例示的なものである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法であって、次式
【化４】
2019507721.tif 000007
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を前記対象に投与するステップを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、方法。
(項目２)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目１に記載の方法。
(項目４)
対象において固形腫瘍を処置する方法であって、次式
【化５】
2019507721.tif 000008
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を前記対象に投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、方法。
(項目５)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目４に記載の方法。
(項目７)
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法であって、次式
【化６】
2019507721.tif 000009
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて前記対象に投与するステップを含み、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、方法。
(項目８)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目７に記載の方法。
(項目９)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目７に記載の方法。
(項目１０)
対象において固形腫瘍を処置する方法であって、次式
【化７】
2019507721.tif 000010
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）を、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わせて前記対象に投与するステップを含み、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる、方法。
(項目１１)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目１０に記載の方法。
(項目１３)
ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、項目１から１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１４)
前記ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である、項目７から１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１６)
前記ＭＥＫキナーゼ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、項目１５に記載の方法。
(項目１７)
前記悪性腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、またはリンパ腫（例えば、Ｔ細胞リンパ腫）であり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、項目１または７に記載の方法。
(項目１８)
前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目１７に記載の方法。
(項目１９)
前記固形腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）であり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、項目４または１０に記載の方法。
(項目２０)
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１)
化合物２の用量が、約５０〜５００ｍｇ／日である、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２２)
ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む、方法。
(項目２３)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目２２に記載の方法。
(項目２４)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目２２に記載の方法。
(項目２５)
前記がん対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いて処置するステップをさらに含む、項目２２から２４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６)
前記ＩＤＨ１阻害剤が、化合物２である、項目２５に記載の方法。
(項目２７)
ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む方法。
(項目２８)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目２７に記載の方法。
(項目３０)
前記ＩＤＨ１阻害剤が、化合物２である、項目２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
(項目３１)
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、項目２７から２９のいずれか一項に記載の方法。
(項目３２)
前記がんが、固形腫瘍または血液悪性腫瘍である、項目２２から３１のいずれか一項に記載の方法。
(項目３３)
前記血液悪性腫瘍が、ＡＭＬである、項目３２に記載の方法。
(項目３４)
前記がんが、再発性または難治性である、項目２２から３２のいずれか一項に記載の方法。
(項目３５)
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、項目３３に記載の方法。
(項目３６)
前記対象が、３つまたはそれ未満の同時に生じる変異を有する、項目１から３５のいずれか一項に記載の方法。
(項目３７)
前記ＮＲＡＳ変異が、残基Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１に存在する、項目２、５、８および１１のいずれか一項に記載の方法。
(項目３８)
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、次式
【化８】
2019507721.tif 000011
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、化合物。
(項目３９)
対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、次式
【化９】
2019507721.tif 000012
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる、化合物。
(項目４０)
対象において血液学的悪性腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わされた、次式
【化１０】
2019507721.tif 000013
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記血液学的悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在およびＲＡＳ変異の存在によって特徴付けられる悪性腫瘍である、化合物。
(項目４１)
対象において固形腫瘍を処置する方法における使用のための化合物であって、ＲＡＳ経路阻害剤と組み合わされた、次式
【化１１】
2019507721.tif 000014
を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ１（ＩＤＨ１）阻害剤（Ｓ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（２−クロロフェニル）−２−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ）−２−オキソエチル）−１−（４−シアノピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロピリジン−３−イル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体分子種、プロドラッグ、代謝産物もしくは多形（化合物２）であり、前記固形腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在およびＲＡＳ変異の存在によって特徴付けられる、化合物。
(項目４２)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目３８から４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目４３)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目３８から４１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目４４)
ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｘ変異である、項目３８から４３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目４５)
ＩＤＨ１変異が、ＩＤＨ１のＲ１３２Ｈ、Ｒ１３２Ｃ、Ｒ１３２Ｌ、Ｒ１３２Ｖ、Ｒ１３２ＳまたはＲ１３２Ｇ変異である、項目３８から４３のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目４６)
前記ＲＡＳ経路阻害剤が、ＭＥＫキナーゼ阻害剤である、項目４０から４５のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目４７)
前記ＭＥＫキナーゼ阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択される、項目４６に記載の使用のための化合物。
(項目４８)
前記悪性腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄単球性白血病、Ｂ−急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、項目３８または４０に記載の使用のための化合物。
(項目４９)
前記悪性腫瘍が、ＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、項目４８に記載の使用のための化合物。
(項目５０)
前記ＡＭＬが、再発性または難治性である、項目４９に記載の使用のための化合物。
(項目５１)
前記固形腫瘍が、それぞれＩＤＨ１の変異対立遺伝子の存在によって特徴付けられる、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺がんであり、前記方法が、治療有効量の化合物２を前記対象に投与するステップを含む、項目３９または４１に記載の使用のための化合物。
(項目５２)
化合物２の用量が、約２０〜約２０００ｍｇ／日または約５０〜約５００ｍｇ／日である、項目３８から５１のいずれか一項に記載の使用のための化合物。
(項目５３)
ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、変異対立遺伝子ＩＤＨ１の存在、およびＲＡＳ変異の非存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む、方法。
(項目５４)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目５３に記載の方法。
(項目５５)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目５３に記載の方法。
(項目５６)
がん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤であって、前記がん対象が、項目５３に記載の方法によって識別されており、任意選択で前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、ＩＤＨ１阻害剤。
(項目５７)
ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤の組合せを用いる処置に適したがん対象を識別する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生物学的試料を得るステップと、（ｂ）ＩＤＨ１変異およびＲＡＳ変異について、前記生物学的試料をスクリーニングするステップと、（ｃ）前記がんが、変異対立遺伝子ＩＤＨ１および変異ＲＡＳの存在によって特徴付けられる場合、前記対象を、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤を含む組合せ治療を用いる処置に適したがん対象として識別するステップとを含む、方法。
(項目５８)
前記ＲＡＳ変異が、ＮＲＡＳ変異である、項目５７に記載の方法。
(項目５９)
前記ＲＡＳ変異が、ＫＲＡＳ変異である、項目５７に記載の方法。
(項目６０)
がん対象においてがんを処置するための方法における使用のためのＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤であって、前記がん対象が、項目５７に記載の方法によって識別されており、任意選択で前記ＲＡＳ経路阻害剤が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０およびＰＤ０３５９０１から選択され、任意選択で前記ＩＤＨ１阻害剤が化合物２である、ＩＤＨ１阻害剤およびＲＡＳ経路阻害剤。
(項目６１)
前記がんが、固形腫瘍または血液悪性腫瘍であり、任意選択で前記血液悪性腫瘍がＡＭＬであり、任意選択で前記血液悪性腫瘍が再発性または難治性ＡＭＬである、項目５３から６０のいずれか一項に記載の方法。
(項目６２)
前記がんが、固形腫瘍であり、任意選択で前記固形腫瘍が、神経膠腫、メラノーマ、軟骨肉腫、胆管細胞癌（肝内胆管細胞癌（ＩＨＣＣ）を含む）、前立腺がん、結腸がん、または非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）である、項目５３から６０のいずれか一項に記載の方法。