【手続補正書】
【提出日】令和2年5月28日(2020.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ及びＩｂから選択される、リンカーを通してシルベストロール薬物部分に共有結合した抗体を含む抗体−薬物コンジュゲート化合物、
2019527673.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩であって、
式中、
Ｒａが、ＣＨ３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、及びＣｌから選択される基であり、
Ｌが、リンカーであり、
ｐが、１〜８の整数であり、
Ａｂが、１つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、抗体−薬物コンジュゲート化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
１つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する前記抗体が、（１）〜（５３）、
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体ＩＢ型）、
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）、
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）、
（４）ＭＵＣ１６（０７７２Ｐ、ＣＡ１２５）、
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）、
（６）Ｎａｐｉ２ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）、
（７）Ｓｅｍａ  ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７回トロンボスポンジン反復（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、ならびに短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）、
（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ  ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）、
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）、
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮説上のタンパク質ＦＬＪ２０３１５）、
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質）、
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）、
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌種由来の成長因子）、
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）またはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）またはＨｓ７３７９２）、
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９）、
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）、
（１７）ＨＥＲ２、
（１８）ＮＣＡ、
（１９）ＭＤＰ、
（２０）ＩＬ２０Ｒα、
（２１）ブレビカン、
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ、
（２３）ＡＳＬＧ６５９、
（２４）ＰＳＣＡ、
（２５）ＧＥＤＡ、
（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）、
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）、
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ）、
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１）、
（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子のベータサブユニット（Ｉａ抗原））、
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５）、
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）、
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチ反復（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）、
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１）、
（３５）ＦｃＲＨ５（ＩＲＴＡ２、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転位関連２）、
（３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通プロテオグリカン）、
（３７）ＰＭＥＬ１７（ｓｉｌｖｅｒ相同体、ＳＩＬＶ、Ｄ１２Ｓ５３Ｅ、ＰＭＥＬ１７、ＳＩ、ＳＩＬ）、
（３８）ＴＭＥＦＦ１（ＥＧＦ様ドメイン及び２つのフォリスタチン様ドメインを有する膜貫通タンパク質１、トモレグリン−１）、
（３９）ＧＤＮＦ−Ｒａ１（ＧＤＮＦファミリー受容体アルファ１、ＧＦＲＡ１、ＧＤＮＦＲ、ＧＤＮＦＲＡ、ＲＥＴＬ１、ＴＲＮＲ１、ＲＥＴ１Ｌ、ＧＤＮＦＲ−アルファ１、ＧＦＲ−ＡＬＰＨＡ−１）、
（４０）Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｅ、Ｌｙ６７、ＲＩＧ−Ｅ、ＳＣＡ−２、ＴＳＡ−１）、
（４１）ＴＭＥＭ４６（ｓｈｉｓａ相同体２（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）、ＳＨＩＳＡ２）、
（４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６Ｄ、Ｌｙ６−Ｄ、ＭＥＧＴ１）、
（４３）ＬＧＲ５（ロイシンリッチ反復含有Ｇタンパク質結合型受容体５、ＧＰＲ４９、ＧＰＲ６７）、
（４４）ＲＥＴ（ｒｅｔがん原遺伝子、ＭＥＮ２Ａ、ＨＳＣＲ１、ＭＥＮ２Ｂ、ＭＴＣ１、ＰＴＣ、ＣＤＨＦ１２、Ｈｓ．１６８１１４、ＲＥＴ５１、ＲＥＴ−ＥＬＥ１）、
（４５）ＬＹ６Ｋ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ、ＬＹ６Ｋ、ＨＳＪ００１３４８、ＦＬＪ３５２２６）、
（４６）ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質結合型受容体１９、Ｍｍ．４７８７）、
（４７）ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１受容体、ＫＩＳＳ１Ｒ、ＧＰＲ５４、ＨＯＴ７Ｔ１７５、ＡＸＯＲ１２）、
（４８）ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸ベータ−ヒドロキシラーゼドメイン含有１、ＬＯＣ２５３９８２）、
（４９）チロシナーゼ（ＴＹＲ、ＯＣＡＩＡ、ＯＣＡ１Ａ、チロシナーゼ、ＳＨＥＰ３）、
（５０）ＴＭＥＭ１１８（ｒｉｎｇフィンガータンパク質、膜貫通２、ＲＮＦＴ２、ＦＬＪ１４６２７）、
（５１）ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質結合型受容体１７２Ａ、ＧＰＣＲ４１、ＦＬＪ１１８５６、Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）、
（５２）ＣＤ３３、ならびに
（５３）ＣＬＬ−１から選択される、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３】
Ａｂが、抗ＨＥＲ２  ４Ｄ５、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ３３、抗Ｌｙ６Ｅ、抗Ｎａｐｉ３ｂ、抗ＨＥＲ２  ７Ｃ２、及び抗ＣＬＬ−１から選択される、請求項２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項４】
Ａｂが、システイン操作された抗体である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項５】
前記システイン操作された抗体が、ＨＣ  Ａ１１８Ｃ、ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ、ＨＣ  Ａ１４０Ｃ、ＬＣ  Ｖ２０５Ｃ、ＬＣ  Ｓ１２１Ｃ、及びＨＣ  Ｌ１７７Ｃから選択される変異体である、請求項４に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項６】
Ｌが、式、
−Ｓｔｒ−ＰＭ−Ｙ−
を有する、プロテアーゼ−切断可能な非ペプチドリンカーであり、
式中、Ｓｔｒが、前記抗体に共有結合したストレッチャー単位であり、ＰＭが、ペプチドミメティック単位であり、Ｙが、前記シルベストロール薬物部分に共有結合したスペーサー単位である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項７】
Ｓｔｒが、式、
2019527673.tif 000002
を有し、
式中、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン−ＮＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２、及びＣ１−Ｃ１２アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（チオフェン−３−イル）からなる群から選択され、ｒが、１〜１０の範囲の整数である、請求項６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、（ＣＨ２）５である、請求項７に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項９】
ＰＭが、式、
2019527673.tif 000003
を有し、
式中、Ｒ７及びＲ８が一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成し、
ＡＡが、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるアミノ酸側鎖である、請求項６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１０】
Ｙが、パラ−アミノベンジルまたはパラ−アミノベンジルオキシカルボニルを含む、請求項６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１１】
式、
2019527673.tif 000004
を有し、
式中、Ｄが、前記シルベストロール薬物部分である、請求項９に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１２】
式、
2019527673.tif 000005
を有する、請求項１１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１３】
式、
2019527673.tif 000006
を有する、請求項１１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１４】
式、
2019527673.tif 000007
を有する、請求項１３に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１５】
式、
2019527673.tif 000008
から選択される、請求項１４に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１６】
Ｌが、式、
−Ｓｔｒ−Ｐｅｐ−Ｙ−
を有するペプチドリンカーであり、
式中、Ｓｔｒが、前記抗体に共有結合したストレッチャー単位であり、Ｐｅｐが、２〜１２個のアミノ酸残基のペプチドであり、Ｙが、前記シルベストロール薬物部分に共有結合したスペーサー単位である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１７】
Ｓｔｒが、式、
2019527673.tif 000009
を有し、
式中、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ１−Ｃ１２アルキレン−ＮＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−Ｃ（＝Ｏ）、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｒ−ＣＨ２、及びＣ１−Ｃ１２アルキレン−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ（チオフェン−３−イル）からなる群から選択され、ｒが、１〜１０の範囲の整数である、請求項１６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、（ＣＨ２）５である、請求項１７に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項１９】
Ｐｅｐが、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、リジン、アルギニン、バリン、及びシトルリンから独立して選択される２〜１２個のアミノ酸残基を含む、請求項１６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２０】
Ｐｅｐが、バリン−シトルリン、アラニン−フェニルアラニン、及びフェニルアラニン−リジンから選択される、請求項１９に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２１】
Ｙが、パラ−アミノベンジルまたはパラ−アミノベンジルオキシカルボニルを含む、請求項１６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２２】
式、
2019527673.tif 000010
を有し、ＡＡ１及びＡＡ２が各々、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択されるアミノ酸側鎖である、請求項１９に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２３】
式、
2019527673.tif 000011
を有する、請求項２２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２４】
式、
2019527673.tif 000012
を有する、請求項２２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２５】
式、
2019527673.tif 000013
を有する、請求項２４に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２６】
式、
2019527673.tif 000014
を有する、請求項２２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２７】
式、
2019527673.tif 000015
を有する、請求項２６に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２８】
式、
2019527673.tif 000016
を有する、請求項２２に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項２９】
式、
2019527673.tif 000017
を有する、請求項２８に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３０】
Ｌが、ジスルフィド基を含む、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３１】
ｐが、１、２、３、または４である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３２】
前記抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物を含み、前記抗体−薬物コンジュゲート化合物の混合物中の１抗体当たりの平均薬物負荷が、約２〜約５である、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物。
【請求項３３】
請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物と、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項３４】
哺乳動物におけるがんの治療のための医薬品の製造における、請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物の使用。
【請求項３５】
請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を含む、がんを治療するための医薬。
【請求項３６】
式ＩＩ、
2019527673.tif 000018
のシルベストロール−リンカー中間体化合物であって、
式中、
Ｒａが、ＣＨ３Ｏ、ＣＮ、ＮＯ２、及びＣｌから選択される基であり、
Ｒ１が、−ＯＣＨ３及びＬ−Ｘから選択され、
Ｒ２が、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ及びＬ−Ｘから選択され、
Ｌが、リンカーであり、
Ｘが、マレイミド、チオール、アミノ、臭化物、ブロモアセトアミド、ヨードアセトアミド、ｐ−トルエンスルホン酸、ヨウ化物、ヒドロキシル、カルボキシル、ピリジルジスルフィド、及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドから成る群から選択される反応性官能基を含む、前記シルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項３７】
Ｌ−Ｘが、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘ、−ＣＨ２ＣＲ２−Ｘ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＣＨ２−Ｘ、−ＣＨ２Ｏ−Ｘ、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ）−Ｘ、−Ｎ（Ｒ）−Ｘ、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ１−Ｃ１２アルキレン）−Ｘ、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ２−Ｃ８アルケニレン）−Ｘ、−Ｎ（Ｒ）（Ｃ２−Ｃ８アルキニレン）−Ｘ、及び−Ｎ（Ｒ）（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−Ｘから選択され、
ｎが、１〜６であり、
Ｒが独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１２アルキル、及びＣ６−Ｃ２０アリールから選択されるか、または２つのＲが、Ｃ３−Ｃ７炭素環状環を形成し、
アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、アルキル、及びアリールが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＮＯ２、及びＯＣＨ３から選択される１つ以上の基で任意で置換される、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項３８】
アルキレンが、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、及び−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−から選択される、請求項３７に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項３９】
Ｘが、
2019527673.tif 000019
から選択され、
式中、波線が、Ｌへの結合を示し、
Ｒ３が、ＮＯ２、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、またはＢｒであり、ｑが、０、１、または２である、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項４０】
Ｒａが、−ＯＣＨ３である、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項４１】
Ｒ１が、−ＯＣＨ３であり、Ｒ２が、Ｌ−Ｘである、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項４２】
Ｒ１が、Ｌ−Ｘであり、Ｒ２が、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨである、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項４３】
Ｌが、式、
−Ｓｔｒ−ＰＭ−Ｙ−
を有する、プロテアーゼ−切断可能な非ペプチドリンカーであり、
式中、Ｓｔｒが、Ｘに共有結合したストレッチャー単位であり、ＰＭが、ペプチドミメティック単位であり、Ｙが、前記シルベストロール薬物部分に共有結合したスペーサー単位である、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項４４】
Ｓｔｒが、（ＣＨ２）５である、請求項４３に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項４５】
ＰＭが、式、
2019527673.tif 000020
を有し、
式中、Ｒ７及びＲ８が一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成し、
ＡＡが、Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２（Ｃ６Ｈ５）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＣＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２から選択されるアミノ酸側鎖である、請求項４３に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項４６】
Ｒ７及びＲ８が一緒になって、シクロブチルを形成する、請求項４５に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項４７】
Ｙが、パラ−アミノベンジルまたはパラ−アミノベンジルオキシカルボニルを含む、請求項４３に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項４８】
Ｌが、式、
−Ｓｔｒ−Ｐｅｐ−Ｙ−
を有するペプチドリンカーであり、
式中、Ｓｔｒが、前記抗体に共有結合したストレッチャー単位であり、Ｐｅｐが、２〜１２個のアミノ酸残基のペプチドであり、Ｙが、前記シルベストロール薬物部分に共有結合したスペーサー単位である、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項４９】
Ｓｔｒが、（ＣＨ２）５である、請求項４８に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項５０】
Ｐｅｐが、グリシン、アラニン、フェニルアラニン、リジン、アルギニン、バリン、及びシトルリンから独立して選択される２個のアミノ酸残基を含む、請求項４８に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項５１】
2019527673.tif 000021
2019527673.tif 000022
から選択される、請求項３６に記載のシルベストロール−リンカー中間体化合物。
【請求項５２】
請求項１に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を作製する方法であって、抗体を、請求項３６に記載の式ＩＩのシルベストロール−リンカー中間体化合物と反応させることを含む、前記方法。