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【手続補正書】
【提出日】令和2年7月13日(2020.7.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非分裂細胞のゲノムに外来性ＤＮＡ配列を組み込む方法であって、該方法は、外来性ＤＮＡ配列と標的配列を含む標的構築物、標的配列に相同する相補鎖オリゴヌクレオチド、及びヌクレアーゼに非分裂細胞を接触させる工程を含み、ここで、外来性ＤＮＡ配列は、ゲノムと比較して少なくとも１つのヌクレオチドの差異を含み、標的配列はヌクレアーゼにより認識される、方法。
【請求項２】
外来性ＤＮＡ配列は非分裂細胞のゲノムにおける突然変異を修正する、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
外来性ＤＮＡ配列は非分裂細胞のゲノムにおける突然変異を引き起こす、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
ヌクレアーゼは、ＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ、ＤＮＡ誘導型ヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、及びジンクフィンガーヌクレアーゼからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ヌクレアーゼは、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、Ｃａｓ１２ｂ（Ｃ２ｃ１）、Ｃａｓ３、Ｃｓｆ１、Ｃａｓ１３ａ（Ｃ２ｃ２）、Ｃａｓ１３ｂ（Ｃ２ｃ６）、及びＣ２ｃ３からなる群から選択されるＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼである、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項６】
非分裂細胞は最終分化細胞あるいは静止期にある幹細胞を含む、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
標的構築物、相補鎖オリゴヌクレオチド、及び、ヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドは、非ウイルスベクター又はウイルスベクターに含まれており、ならびに、ウイルスベクターは、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、ならびにアデノ随伴ウイルスからなる群から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
標的配列は、ヌクレアーゼによって特異的に切断される配列である、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項９】
非分裂細胞は、リンパ球、単球、好中球、好酸球、好塩基球、内皮細胞、上皮細胞、肝細胞、骨細胞、血小板、脂肪細胞、心筋細胞、ニューロン、網膜細胞、平滑筋細胞、骨格筋細胞、精母細胞、卵母細胞、及び膵臓β細胞のうち１つ以上から選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
必要とする被験体の遺伝性疾患を処置する方法であって、ここで、遺伝性疾患は、野生型遺伝子と比較して少なくとも１つの変更されたヌクレオチドを持つ突然変異遺伝子から結果として生じ、前記方法は、野生型遺伝子又はその断片に相同するＤＮＡ配列と標的配列とを含む標的構築物、標的配列に相同する相補鎖オリゴヌクレオチド、及びヌクレアーゼを含む組成物に、被験体の少なくとも１つの細胞を接触させる工程を含み、標的配列は、突然変異遺伝子又はその突然変異断片が野生型遺伝子又はその断片と置き換えられるようにヌクレアーゼによって認識される、方法。
【請求項１１】
ヌクレアーゼは、ＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ、ＤＮＡ誘導型ヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、及びジンクフィンガーヌクレアーゼから選択される、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ヌクレアーゼは、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、Ｃａｓ１２ｂ（Ｃ２ｃ１）、Ｃａｓ３、Ｃｓｆ１、Ｃａｓ１３ａ（Ｃ２ｃ２）、Ｃａｓ１３ｂ（Ｃ２ｃ６）、及びＣ２ｃ３からなる群から選択されるＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼである、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
標的配列は、ヌクレアーゼによって特異的に切断される、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
標的配列は、一旦、突然変異遺伝子又はその断片が正確な配向で野生型遺伝子又はその断片と置き換えられると存在しなくなる、ことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
【請求項１５】
野生型遺伝子又はその断片に相同するＤＮＡ配列と標的配列とを含む標的構築物、標的配列に相同する相補鎖オリゴヌクレオチド、及びヌクレアーゼを含む、組成物であって、標的配列はヌクレアーゼにより認識される、組成物。
【請求項１６】
ヌクレアーゼは、ＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼ、ＴＡＬＥＮ、ＤＮＡ誘導型ヌクレアーゼ、メガヌクレアーゼ、及びジンクフィンガーヌクレアーゼから選択される、ことを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
ヌクレアーゼは、Ｃａｓ９、Ｃｐｆ１、Ｃａｓ１２ｂ（Ｃ２ｃ１）、Ｃａｓ３、Ｃｓｆ１、Ｃａｓ１３ａ（Ｃ２ｃ２）、Ｃａｓ１３ｂ（Ｃ２ｃ６）、及びＣ２ｃ３から選択されるＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼである、ことを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１８】
標的構築物、相補鎖オリゴヌクレオチド、及び、ヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドは、非ウイルスベクター又はウイルスベクターに含まれており、ならびに、ウイルスベクターは、レンチウイルス、レトロウイルス、アデノウイルス、及びアデノ随伴ウイルスから選択される、ことを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項１９】
組成物は非分裂細胞を含む、ことを特徴とする請求項１５に記載の組成物。
【請求項２０】
ＤＮＡ配列を改変する方法であって、該方法は、外来性ＤＮＡ配列と標的配列の１を超えるコピーとを含む標的構築物、標的配列に相同する相補鎖オリゴヌクレオチド、及びヌクレアーゼに、ＤＮＡ配列を接触させる工程を含み、ここで、外来性ＤＮＡ配列は、ＤＮＡ配列と比較して少なくとも１つのヌクレオチドの差異を含み、標的配列はヌクレアーゼにより認識される、方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月8日(2020.6.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＲＤＨ１２をコードするコドン最適化核酸配列である配列番号３。
【請求項２】
ヒトＲＤＨ１２をコードするコドン最適化核酸配列である配列番号３を含む発現カセットであって、任意に、前記コドン最適化配列が、宿主細胞中の機能性ＲＤＨ１２をコードするコドン最適化核酸配列の発現を誘導する発現制御配列に作動的に関連する、上記発現カセット。
【請求項３】
機能性ＲＤＨ１２をコードするコドン最適化核酸配列を含む発現カセット、及び宿主細胞中のコード化タンパク質の発現を誘導する発現制御配列に隣接するＡＡＶ逆方向末端反復配列を含む、組換えＡＡＶ発現カセット。
【請求項４】
ＡＡＶ８−ＲＤＨ１２−ＭｙｃまたはＡＡＶ７ｍ８−ＲＤＨ１２−Ｍｙｃである、請求項３に記載のｒＡＡＶ発現カセット。
【請求項５】
請求項２〜４のいずれか一項に記載の発現カセットを含むベクターまたはプラスミド。
【請求項６】
ＡＡＶカプシドならびに、ＡＡＶ逆方向末端反復配列及び機能性ＲＤＨ１２をコードするコドン最適化核酸配列及び宿主細胞中のコード化タンパク質の発現を誘導する発現制御配列を含む発現カセットを含む、プロウイルスプラスミド。
【請求項７】
ＡＡＶカプシドタンパク質及び、対象の光受容体細胞において前記ＲＤＨ１２を発現する前記調節配列の制御下で機能性ＲＤＨ１２またはその機能性断片をコードする天然に存在するかまたはコドン最適化された核酸配列を含む組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクターであって、任意に、前記ｒＡＡＶが、ＡＡＶ８カプシドもしくはそのバリアント、ＡＡＶ７カプシドもしくはそのバリアント、ＡＡＶ５カプシドもしくはそのバリアント、またはＡＡＶ２カプシドもしくはそのバリアントを含む、上記ｒＡＡＶ。
【請求項８】
（ｉ）  前記ＲＤＨ１２タンパク質が配列番号４の前記配列を有するか：
（ｉｉ） 前記ＲＤＨ１２タンパク質が、配列番号３に示される前記核酸配列またはそのバリアントによってコードされるか：または、
（ｉｉｉ） 前記ｒＡＡＶが自己相補的ＡＡＶである、
請求項７に記載のｒＡＡＶ。
【請求項９】
請求項２〜８のいずれか一項に記載の任意の１つの組成物を含む宿主細胞。
【請求項１０】
眼細胞中のその発現を誘導する前記調節配列の制御下で機能性ＲＤＨ１２をコードする配列を含む、眼疾病の治療に使用するための核酸分子、及び対象の前記眼細胞への送達に適した担体または賦形剤を含む組成物。
【請求項１１】
前記眼への送達に適した薬学的に許容される担体ならびに、ＡＡＶカプシドタンパク質及び、対象の前記光受容体細胞中の前記ＲＤＨ１２を発現する前記調節配列の制御下にある、機能性ＲＤＨ１２またはその機能性断片をコードする天然に存在するかまたはコドン最適化された核酸配列を含むウイルスベクター、を含む組成物。
【請求項１２】
哺乳動物対象のＲＤＨ１２媒介性疾患の治療に使用するための、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
哺乳動物対象の眼疾病または失明病の進行を治療するか、遅延または停止させるのに使用するための請求項１０に記載の組成物であって、
任意に、
（ｉ） 前記組成物が網膜下または硝子体内に投与されるか、または、
（ｉｉ） 前記疾病がＲＤＨ１２をコードする遺伝子の欠損または変異から生じる、
上記組成物。
【請求項１４】
対象のＬＣＡ１３またはＲＰ５３に関連する視力喪失の予防、進行の阻止または改善をするのに使用するための組成物であって、前記組成物が、前記対象の前記光受容体細胞中でＲＤＨ１２を発現する前記調節配列の制御下にある機能性ＲＤＨ１２タンパク質またはその断片をコードする、天然に存在するかまたはコドン最適化核酸配列を保有する組換えアデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）、及び薬学的に許容される担体を含み、
任意に、
（ｉ） 前記組成物が、疾病の発症前または光受容体喪失の発生後に投与されるか、または、
（ｉｉ） 前記組成物の投与が、同じ眼及び／または反対側の眼において少なくとも１回繰り返される、
上記組成物。
【請求項１５】
それを必要とする対象のＬＣＡ１３またはＲＰ５３を治療または予防するのに使用するための組成物であって、
前記使用が、
（ａ）ＬＣＡもしくはＲＰに罹患しているか、または発症する危険性がある対象を特定し、
（ｂ）遺伝子型解析を行ってＲＤＨ１２遺伝子の変異を特定し、
（ｃ）非侵襲性網膜イメージング及び機能的研究を実施して治療の標的となり得る保持された光受容体の領域を特定し、
（ｄ）組成物を有効濃度で前記対象に投与すること、を含んでなり、
前記光受容体細胞中の前記遺伝子の産物を発現するプロモーター配列の制御下で、機能性ＲＤＨ１２をコードする核酸配列を保有する組換えウイルス、及び薬学的に許容される担体を含む、前記組成物。
【誤訳訂正書】
【提出日】令和2年6月10日(2020.6.10)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抑制性キラーＩｇＧ様４０受容体（ＫＩＲ）の細胞外部分に結合するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であって、
（ｃ）  ＴＲＬ８６０５の重鎖可変領域（配列番号５）の３つのＣＤＲｓ； 
（ａ）  ＴＲＬ８５０４の重鎖可変領域（配列番号１）の３つのＣＤＲｓ；
（ｂ）  ＴＲＬ８５０７の重鎖可変領域（配列番号３）の３つのＣＤＲｓ；または
（ｄ）  ＴＲＬ８６０８の重鎖可変領域（配列番号７）の３つのＣＤＲｓ
を含むｍＡｂ。
【請求項２】
請求項１に記載のｍＡｂであって、
ＴＲＬ８６０５の軽鎖可変領域（配列番号６）の３つのＣＤＲをさらに含む（ｃ）のｍＡｂ； 
ＴＲＬ８５０４の軽鎖可変領域（配列番号２）の３つのＣＤＲをさらに含む（ａ）のｍＡｂ；
ＴＲＬ８５０７の軽鎖可変領域（配列番号４）の３つのＣＤＲをさらに含む（ｂ）のｍＡｂ；または
ＴＲＬ８６０８の軽鎖可変領域（配列番号８）の３つのＣＤＲをさらに含む（ｄ）のｍＡｂ。
【請求項３】
請求項１に記載のｍＡｂであって、
（ｃ）  ＴＲＬ８６０５の重鎖可変領域（配列番号５）； 
（ａ）  ＴＲＬ８５０４の重鎖可変領域（配列番号１）；
（ｂ）  ＴＲＬ８５０７の重鎖可変領域（配列番号３）；または
（ｄ）  ＴＲＬ８６０８の重鎖可変領域（配列番号７）
を含むｍＡｂ。
【請求項４】
請求項３に記載のｍＡｂであって、
ＴＲＬ８６０５の軽鎖可変領域（配列番号６）をさらに含む（ｃ）のｍＡｂ； 
ＴＲＬ８５０４の軽鎖可変領域（配列番号２）をさらに含む（ａ）のｍＡｂ；
ＴＲＬ８５０７の軽鎖可変領域（配列番号４）をさらに含む（ｂ）のｍＡｂ；または
ＴＲＬ８６０８の軽鎖可変領域（配列番号８）をさらに含む（ｄ）のｍＡｂ。
【請求項５】
Ｆｖ抗体、二重特異性抗体、キメラ抗体、種化（ｓｐｅｃｉｅｓ ｉｚｅｄ）抗体、または前記可変領域に対して異種の一般的な定常領域を含む完全抗体である、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載のｍＡｂ。
【請求項６】
請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のｍＡｂを別々にまたは組み合わせてコードする、１つまたは複数の単離された核酸。
【請求項７】
請求項６に記載の１つまたは複数の核酸を含む、１つまたは複数の組換えベクター。
【請求項８】
請求項７に記載の１つまたは複数のベクターを含む細胞。
【請求項９】
請求項８に記載の細胞を培養し、産生されたｍＡｂを回収することを含んでなる、ＫＩＲの細胞外部分に結合するｍＡｂの製造方法。
【請求項１０】
対象者における癌を治療する方法で使用するための、請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のｍＡｂ。
【請求項１１】
請求項１〜請求項５のいずれか１項に記載のｍＡｂを、少なくとも１つの賦形剤と共に含有する、医薬用組成物または動物薬用組成物。
【請求項１２】
追加の抗腫瘍剤をさらに含む、請求項１１に記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
本発明はまた、活性成分として本発明のｍＡｂを含む医薬用組成物および動物用組成物に関する。これらの組成物は、緩衝剤および他の単純な添加物などの適切な生理学的に適合しうる添加物を含有するか、またはリポソーム製剤もしくは遅延放出製剤などのより複雑な製剤であり得る。該組成物は、追加の活性成分、特に抗腫瘍化学療法剤を含んでもよい。本発明のｍＡｂは診断にも使用することができる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２５】
添加物を含む従来の製剤、投与方法および治療の適応症は、米国特許第９，０１８，３６６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されており、本発明に含まれる。
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月28日(2020.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン吸入器（２００）で使用するための物品（１００）であって、
容器（１１０）であって、
容器の第一の端（１１１）から反対側の容器の第二の端（１１３）に延び、かつ空洞（１１６）を画定する、側壁（１１２）を備える本体と、
前記容器の第一の端（１１１）を密封する貫通可能な膜（１１５）と、
前記容器の第二の端（１１３）を通して前記空洞（１１６）の中へと延びる空気出口（１１８）と、
前記本体側壁（１１２）を通し、かつ前記空洞（１１６）の中へと延びる空気吸込み口（１１７）であって、前記容器の第二の端（１１３）より前記容器の第一の端（１１１）に近い空気吸込み口（１１７）と、を備える容器と
前記空洞（１１６）の中に配置された貫通可能なカプセル（１２０）であって、ユーザーの肺の中への吸入送達用にサイズ設定されたニコチンを含む粒子を包含するカプセル（１２０）と、を備える物品。
【請求項２】
前記貫通可能な膜（１１５）が、穿孔された後に再び封じるように構成された弾性材料である、請求項１に記載の物品（１００）。
【請求項３】
前記貫通可能な膜（１１５）が金属箔である、請求項１に記載の物品（１００）。
【請求項４】
前記空気吸込み口（１１７）が前記空洞（１１６）の質量中心長軸方向軸からずれており、かつ前記空気吸込み口（１１７）から前記空気出口（１１８）に流れる空気が前記カプセル（１２０）の長軸方向軸を中心として前記カプセルを回転させる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の物品（１００）。
【請求項５】
前記空洞（１１６）が円形断面形状を有し、かつ前記空気吸込み口（１１７）が前記空洞（１１６）に対して接線方向である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の物品（１００）。
【請求項６】
前記容器（１１０）が二つの空気吸込み口（１１７）を備え、前記二つの空気吸込み口（１１７）が前記容器の第二の端（１１３）より前記容器の第一の端（１１１）に近い、請求項１〜５のいずれか一項に記載の物品（１００）。
【請求項７】
前記空洞（１１６）が円形断面形状を有し、かつ前記二つの空気吸込み口（１１７）が前記空洞（１１６）に対して接線方向である、請求項６に記載の物品（１００）。
【請求項８】
前記空洞（１１６）が円形断面形状および第一の直径（Ｄ）を有し、また前記カプセル（１２０）が前記第一の直径（Ｄ）よりも小さい第二の直径を有し、前記第二の直径が前記第一の直径（Ｄ）の約８０％〜約９９％の範囲であるか、または前記第二の直径が前記第一の直径（Ｄ）の約９０％〜約９８％の範囲である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の物品（１００）。
【請求項９】
前記ニコチンを含む粒子が、約１０マイクロメートル以下、または約５マイクロメートル以下、または約１マイクロメートル〜約３マイクロメートルの範囲の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の物品（１００）。
【請求項１０】
前記ニコチンがニコチン塩またはニコチン塩水和物を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の物品（１００）。
【請求項１１】
前記ニコチンが、ロイシンまたはＬ−ロイシンなどのアミノ酸を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の物品（１００）。
【請求項１２】
前記カプセル（１２０）が、風味を含む粒子を包含し、この粒子が約２０マイクロメートル以上、または約５０マイクロメートル〜約１５０マイクロメートルの範囲の空気動力学的中央粒子径を有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の物品（１００）。
【請求項１３】
前記空気出口（１１８）の上に配置された空気出口密封層をさらに備え、前記密封層が前記空気出口（１１８）を露出するために穿孔されるように、または剥離可能なように構成されている、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の物品（１００）。
【請求項１４】
前記空気吸込み口（１１７）の上に配置された空気吸込み口密封層をさらに備え、前記密封層が前記空気吸込み口（１１７）を露出するために穿孔されるように、または剥離可能なように構成されている、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の物品（１００）。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の物品（１００）を備える吸入器（２００）。
【手続補正書】
【提出日】令和2年4月15日(2020.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト肝細胞を含むキメラ非ヒト動物を調製する方法であって、以下の：
（ａ）Ｐｏｒタンパク質の発現の低減または不存在をもたらす、ＮＡＤＰＨ−Ｐ４５０オキシドレダクターゼ（Ｐｏｒ）遺伝子の削減または欠失を含む非ヒト動物を提供し、そして
（ｂ）ヒト肝細胞をその非ヒト動物に移殖すること、
を含む方法。
【請求項２】
前記削減または欠失されたＰｏｒ遺伝子が、Ｐｏｒ遺伝子の条件付きノックダウンまたはノックアウト、あるいは突然変異、導入遺伝子、外因性物質または体細胞ゲノム工学を用いた処理の結果である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記体細胞ゲノム工学が、Ｇｕｉｄｅ ＲＮＡ（ｇＲＮＡ）およびカスパーゼ９（Ｃａｓ９）を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記非ヒト動物が、Ｐｏｒ遺伝子のｆｌｏｘｅｄ対立遺伝子を含み、かつ、該非ヒト動物が、Ｐｏｒ遺伝子の条件付きノックアウトを生じさせるのに十分なＣｒｅリコンビナーゼと共に提供される、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記Ｐｏｒ遺伝子のｆｌｏｘｅｄ対立遺伝子を含む非ヒト動物には、Ｃｒｅリコンビナーゼをコードするウイルスの初回投与と共に少なくとも提供され、場合により、Ｃｒｅリコンビナーゼをコードするウイルスの二回目の投与が少なくとも提供される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
（ａ）Ｐｏｒ遺伝子のｆｌｏｘｅｄ対立遺伝子を含む非ヒト動物を、Ｃｒｅリコンビナーゼをコードするウイルスの最初の投与と共に提供し；
（ｂ）ヒト肝細胞を、その非ヒト動物に移殖し；そして
（ｃ）Ｃｒｅリコンビナーゼをコードするウイルスの二回目の投与をその非ヒト動物に提供すること、
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記ステップ（ａ）と（ｂ）が連続して起こるか、または同時に起こる、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｐｏｒ遺伝子のｆｌｏｘｅｄ対立遺伝子を含む非ヒト動物を、Ｃｒｅリコンビナーゼを発現するトランスジェニック非ヒト動物株と交配させる、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
前記非ヒト動物が、薬物代謝に関与した酵素をコードする少なくとも１つの追加遺伝子の削減または欠失を更に含み、場合により、前記少なくとも１つの追加酵素が、第ＩＩ相薬物酵素である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記非ヒト動物が、ＵＤＰ−グルコース６−デヒドロゲナーゼ（ＵＧＤＨ）遺伝子の削減または欠失を更に含か、またはグルタチオンシンテターゼ（ＧＳＳ）遺伝子の削減または欠失を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記非ヒト動物が、（ｉ）Ｆａｈ−／−非ヒト動物、（ｉｉ）トランスジェニックウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子（ｕＰＡ）非ヒト動物（誘導プロモータ、好ましくは肝臓に制限されたアルブミンプロモータ下でｕＰＡを過剰発現するもの）、（ｉｉｉ）チミジンキナーゼ−ＮＯＤ／Ｓｈｉ−ｓｃｉｄ／ＩＬ−２Ｒγｎｕｌｌ（ＴＫ−ＮＯＧ）非ヒト動物（肝臓に制限されたプロモータ制御下のチミジンキナーゼのトランスジェニック発現を有する免疫不全ＮＯＧ非ヒト動物）、（ｉｖ）肝臓で誘導性カスパーゼ８を発現する非ヒト動物、および（ｖ）肝臓で誘導性カスパーゼ９を発現する非ヒト動物、から成る群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法によって調製された、ヒト肝細胞を含むキメラ肝臓を有する、キメラ非ヒト動物またはその一部。
【請求項１３】
前記非ヒト動物が、霊長類、トリ、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、およびブタから成る群から選択されるか、場合によりマウスである、１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記非ヒト動物が、霊長類、トリ、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、およびブタから成る群から選択されるか、場合によりマウスである、請求項１２に記載のキメラ非ヒト動物。
【請求項１５】
前記ヒト肝細胞が、キメラ肝臓のすべての肝細胞のうちの少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％を占める、請求項１２に記載のキメラ非ヒト動物。
【請求項１６】
前記キメラ非ヒト動物が免疫不全である、請求項１２に記載のキメラ非ヒト動物。
【請求項１７】
ヒト肝機能に作用する物質をスクリーニングする方法であって、
（ａ）請求項１２に記載のキメラ非ヒト動物に試験物質を投与し；
（ｂ）（ａ）において試験物質がそこに投与されたキメラ非ヒト動物において１若しくは複数の値を計測し；そして
（ｃ）試験物質がそこに投与されていないキメラ非ヒト動物において計測される１若しくは複数の値と比較して、（ｂ）において計測された１若しくは複数の値の増大または減少を引き起こす試験物質を選択すること、を含み、場合により、前記１もしくは複数の値が、試験物質の代謝産物、ヒトアルブミン濃度、体重曲線、肝臓重量対体重比、総アルブミン値、総タンパク質レベル、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）レベル、アスパルタートアミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）レベル、および総ビリルビンレベル、クレアチニン、血中尿素窒素（ＢＵＮ）、トロポニン、血球数、ＴＳＨ、ならびにヒトおよび非ヒト臓器の病理の組織学的評価から成る群から選択される、方法。
【請求項１８】
非ヒトキメラ動物においてヒト肝細胞およびその他の非ヒト臓器に対する試験物質の毒性を評価する方法であって、
（ａ）請求項１２に記載のキメラ非ヒト動物に試験物質を投与し；
（ｂ）（ａ）において試験物質がそこに投与されたキメラ非ヒト動物において１若しくは複数の指標を計測し；そして
（ｃ）試験物質がそこに投与されていないキメラ非ヒト動物において計測される１若しくは複数の指標と比較して、（ｂ）において計測された１若しくは複数の指標を使用して、ヒト肝細胞に対する試験物質の効果を評価すること、を含み、場合により、前記１もしくは複数の指標が、任意の１若しくは複数の試験物質の代謝産物、ヒトアルブミン濃度、体重曲線、肝臓重量対体重比、総アルブミン値、総タンパク質レベル、ＡＬＴレベル、ＡＳＴレベル、および総ビリルビンレベルの増加または減少、クレアチニン、ＢＵＮ、トロポニン、血球数およびＴＳＨ、ならびにこれだけに限定されるものではないが、ヒトおよび非ヒト臓器における壊死およびアポトーシスを含めた組織学的変化から成る群から選択される、方法。
【請求項１９】
ヒト肝細胞を含むキメラ肝臓を含むキメラ非ヒト動物またはその一部であって、前記非ヒト動物が、ＮＡＤＰＨ−Ｐ４５０オキシドレダクターゼ（Ｐｏｒ）タンパク質の発現を減少させるかまたは発現させない、Ｐｏｒ遺伝子の減少または欠損を含むキメラ肝臓を有する、Ｒａｇ２−／−／Ｉｌ２ｒｇ−／−非ヒト動物である、キメラ非ヒト動物またはその一部。
【請求項２０】
前記非ヒト動物が、霊長類、トリ、マウス、ラット、ニワトリ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ヤギ、ラクダ、ヒツジ、およびブタから成る群から選択されるか、場合によりマウスである、１９に記載のキメラ非ヒト動物またはその一部。
【手続補正書】
【提出日】令和2年5月27日(2020.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコチン粒子を提供するために適切な吸入器システム（１０）であって、
マウスピース端（２２）から遠位端（３２）に延びる吸入器本体（１２）であって、前記吸入器本体（１２）が遠位端部分（３０）に取り外し可能なように結合されたマウスピース部分（２０）を備え、前記マウスピース部分（２０）が前記マウスピース端（２２）と第一の嵌合端（２４）との間に延び、前記遠位端部分（３０）が第二の嵌合端（３４）と前記遠位端（３２）の間に延びる、吸入器本体（１２）と、を備え、
前記マウスピース部分（２０）は、
前記第一の嵌合端（２４）の中に画定されたカプセル空洞（２６、１６）と、
前記マウスピース端（２２）から前記カプセル空洞（２６、１６）に延びるマウスピース空気チャネル（２５）と、を備え、
前記遠位端部分（３０）は、
前記第一の嵌合端（２４）で前記カプセル空洞（２６、１６）を密封する再び封じることができる膜（４０）と、
前記遠位端部分（３０）に結合された貫通要素（３６、３７）であって、前記貫通要素（３６、３７）が緩和位置と貫通位置の間を動くように構成されていて、前記貫通要素（３６、３７）が前記再び封じることができる膜（４０）を通して、かつ前記貫通位置で前記カプセル空洞（２６、１６）の中に延びる、貫通要素（３６、３７）と、
を備え、
前記貫通要素（３６、３７）が前記貫通位置から、前記貫通要素（３６、３７）が前記再び封じることができる膜（４０）から間隙を介している前記緩和位置に動く時、前記再び封じることができる膜（４０）が再び封じるように構成されている、吸入器システム（１０）。
【請求項２】
前記カプセル空洞（２６、１１６）の中に配置された容器（１１０）であって、前記容器（１１０）が前記吸入器の交換可能な物品である、容器（１１０）をさらに備える、請求項１に記載の吸入器システム（１０）。
【請求項３】
前記容器（１１０）がカプセル（１２０）を収容し、前記容器（１１０）が容器の第一の端（１１１）で膜（１１５）で密封され、かつ反対側の容器の第二の端（１１３）で空気出口を画定し、前記容器（１１０）が空気吸込み口（１１７）を含む、請求項２に記載の吸入器システム（１０）。
【請求項４】
前記再び封じることができる膜（４０）が前記容器（１１０）に接触する、請求項２または３に記載の吸入器システム（１０）。
【請求項５】
前記再び封じることができる膜（４０）が前記容器膜（１１５）に接触する、請求項４に記載の吸入器システム（１０）。
【請求項６】
前記カプセル（１２０）がニコチンを含む固体粒子を包含する、請求項３〜５のいずれか一項に記載の吸入器システム（１０）。
【請求項７】
前記吸入器本体（１２）が前記容器空気吸込み口（１１７）と流体接続している空気吸込み口（２８、３８）を備える、請求項３〜６のいずれか一項に記載の吸入器システム（１０）。
【請求項８】
前記容器空気出口が前記マウスピース空気チャネル（２５）と流体接続している、請求項３〜７のいずれか一項に記載の吸入器システム（１０）。
【請求項９】
前記再び封じることができる膜（４０）が前記遠位端部分（３０）の前記第二の嵌合端（３４）に固定されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の吸入器システム（１０）。
【請求項１０】
前記再び封じることができる膜（４０）がセプタム要素である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の吸入器システム（１０）。
【請求項１１】
ニコチンを含む固体粒子を含むカプセル（１２０）を収容する容器（１１０）を請求項１〜１０のいずれか一項に記載の前記吸入器システム（１０）の前記カプセル空洞（２６、１１６）の中に定置することと、
前記マウスピース部分（２０）を前記遠位端部分（３０）に結合することと、
前記再び封じることができる膜（４０）および前記カプセル（１２０）を貫通するように前記貫通要素（３６、３７）を動かすことと、
前記緩和位置に、かつ前記再び封じることができる膜（４０）の外に前記貫通要素（３６、３７）を動かすことと、
ニコチンを含む前記固体粒子を取り出すために前記吸入器本体（１２）を通して空気を流すこと、および枯渇したカプセル（１２０）を形成することであって、空気が前記再び封じることができる膜（４０）を通して流れない、ことと、を含む方法。
【請求項１２】
前記枯渇したカプセル（１２０）を収容する前記容器（１１０）を露出するために前記遠位端部分（３０）から前記マウスピース部分（２０）を結合解除することと、
前記枯渇したカプセル（１２０）を収容する前記容器（１１０）を前記吸入器システム（１０）の前記カプセル空洞（２６、１１６）から取り出すことと、をさらに備える、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
ニコチンを含む固体粒子を含むカプセル（１２０）を収容する新しい容器（１１０）を前記吸入器システムの前記カプセル空洞（２６、１１６）の中に定置することと、
前記マウスピース部分（２０）を前記遠位端部分（３０）に結合することと、をさらに備える、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記定置する工程が、前記容器空気出口を前記マウスピース空気チャネル（２５）と結合することを含む、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
空気を流す前記工程が前記カプセル（１２０）をその長軸方向軸を中心として回転させる、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月17日(2020.7.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの融合タンパク質を含むＥＶであって、前記少なくとも１つの融合タンパク質が、少なくとも１つのエキソソームポリペプチドに融合した少なくとも１つのＦｃ結合ポリペプチドを含む、ＥＶ。
【請求項２】
前記少なくとも１つのＦｃ結合ポリペプチドが、タンパク質Ａ、タンパク質Ｇ、タンパク質Ａ／Ｇ、タンパク質Ｌ、タンパク質ＬＧ、Ｚドメイン、ＺＺドメイン、ヒトＦＣＧＲＩ、ヒトＦＣＧＲ２Ａ、ヒトＦＣＧＲ２Ｂ、ヒトＦＣＧＲ２Ｃ、ヒトＦＣＧＲ３Ａ、ヒトＦＣＧＲ３Ｂ、ヒトＦＣＧＲＢ、ヒトＦＣＡＭＲ、ヒトＦＣＥＲＡ、ヒトＦＣＡＲ、マウスＦＣＧＲＩ、マウスＦＣＧＲＩＩＢ、マウスＦＣＧＲＩＩＩ、マウスＦＣＧＲＩＶ、マウスＦＣＧＲｎ、ＳＰＨペプチド、ＳＰＡペプチド、ＳＰＧ２、ＳｐＡ模倣物１、ＳｐＡ模倣物２、ＳｐＡ模倣物３、ＳｐＡ模倣物４、ＳｐＡ模倣物５、ＳｐＡ模倣物６、ＳｐＡ模倣物７、ＳｐＡ模倣物８、ＳｐＡ模倣物９、ＳｐＡ模倣物１０、Ｆｃγ模倣物１、Ｆｃγ模倣物２、及びそれらの任意の組み合わせを含む群から選択される、請求項１に記載のＥＶ。
【請求項３】
前記少なくとも１つのＦｃ結合ポリペプチドが１つより多いＦｃ結合領域を含む、請求項１〜２の何れか一項に記載のＥＶ。
【請求項４】
前記少なくとも１つのエキソソームポリペプチドが、ＣＤ９、ＣＤ５３、ＣＤ６３、ＣＤ８１、ＣＤ５４、ＣＤ５０、ＦＬＯＴ１、ＦＬＯＴ２、ＣＤ４９ｄ、ＣＤ７１、ＣＤ１３３、ＣＤ１３８、ＣＤ２３５ａ、ＡＬＩＸ、シンテニン−１、シンテニン−２、Ｌａｍｐ２ｂ、ＴＳＰＡＮ８、ＴＳＰＡＮ１４、ＣＤ３７、ＣＤ８２、ＣＤ１５１、ＣＤ２３１、ＣＤ１０２、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＤＬＬ１、ＤＬＬ４、ＪＡＧ１、ＪＡＧ２、ＣＤ４９ｄ／ＩＴＧＡ４、ＩＴＧＢ５、ＩＴＧＢ６、ＩＴＧＢ７、ＣＤ１１ａ、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１１ｃ、ＣＤ１８／ＩＴＧＢ２、ＣＤ４１、ＣＤ４９ｂ、ＣＤ４９ｃ、ＣＤ４９ｅ、ＣＤ５１、ＣＤ６１、ＣＤ１０４、Ｆｃ受容体、インターロイキン受容体、免疫グロブリン、ＣＤ２、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ３ゼータ、ＣＤ１３、ＣＤ１８、ＣＤ１９、ＣＤ３０、ＣＤ３４、ＣＤ３６、ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４７、ＣＤ８６、ＣＤ１１０、ＣＤ１１１、ＣＤ１１５、ＣＤ１１７、ＣＤ１２５、ＣＤ１３５、ＣＤ１８４、ＣＤ２００、ＣＤ２７９、ＣＤ２７３、ＣＤ２７４、ＣＤ３６２、ＣＯＬ６Ａ１、ＡＧＲＮ、ＥＧＦＲ、ＧＡＰＤＨ、ＧＬＵＲ２、ＧＬＵＲ３、ＨＬＡ−ＤＭ、ＨＳＰＧ２、Ｌ１ＣＡＭ、ＬＡＭＢ１、ＬＡＭＣ１、ＬＦＡ−１、ＬＧＡＬＳ３ＢＰ、Ｍａｃ−１α、Ｍａｃ−１β、ＭＦＧＥ８、ＳＬＩＴ２、ＳＴＸ３、ＴＣＲＡ、ＴＣＲＢ、ＴＣＲＤ、ＴＣＲＧ、ＶＴＩ１Ａ、ＶＴＩ１Ｂ、他のエキソソームポリペプチド、及びそれらの任意の組み合わせから成る群から選択される、請求項１〜３の何れか一項に記載のＥＶ。
【請求項５】
前記少なくとも１つのＦｃ結合ポリペプチドが前記ＥＶの外面に表される、請求項１〜４の何れか一項に記載のＥＶ。
【請求項６】
前記少なくとも１つのＦｃ結合ポリペプチドが少なくとも１つのＦｃ含有タンパク質に結合する、請求項１〜５の何れか一項に記載のＥＶ。
【請求項７】
前記ＥＶが、前記Ｆｃ結合ポリペプチドと複数のＦｃ含有タンパク質の前記Ｆｃドメインとの間の相互作用によって、前記複数のＦｃ含有タンパク質に結合した、請求項１〜６の何れか一項に記載のＥＶ。
【請求項８】
前記少なくとも１つのＦｃ含有タンパク質が、抗体及び／又はＦｃドメインを含むように操作されたタンパク質である、請求項１〜７の何れか一項に記載のＥＶ。
【請求項９】
前記抗体が、標的抗体、治療用抗体、抗体薬物複合体（ＡＤＣ）、又はオプソニン作用及び／又は免疫細胞媒介クリアランスを低下させるための抗体である、請求項８に記載のＥＶ。
【請求項１０】
少なくとも１つのＦｃ含有タンパク質に結合したＥＶが少なくとも１０、好ましくは２０、さらに好ましくは少なくとも３０のＦｃ含有タンパク質に結合している、請求項６〜９の何れか一項に記載のＥＶ。
【請求項１１】
前記少なくとも１つのＦｃ含有タンパク質が、前記ＥＶの内部、前記ＥＶの脂質膜に存在し、及び／又は前記ＥＶの外面に結合する、請求項６〜１０の何れか一項に記載のＥＶ。
【請求項１２】
（ｉ）融合タンパク質と（ｉｉ）Ｆｃ含有タンパク質との間の非共有結合複合体であって、前記融合タンパク質が、少なくとも１つのエキソソームポリペプチドに融合した少なくとも１つのＦｃ結合ポリペプチドを含み、前記Ｆｃ結合ポリペプチドが、前記Ｆｃ含有タンパク質に結合することを特徴とする、非共有結合複合体。
【請求項１３】
前記非共有結合複合体がＥＶの前記脂質膜内及び／又はＥＶの内部に存在する、請求項１２に記載の非共有結合複合体。
【請求項１４】
請求項１〜１１の何れか一項に記載のＥＶ、及び／又は請求項１２〜１３の何れか一項に記載の非共有結合複合体、及び任意の薬学的に許容される担体、を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
医薬において使用するための、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つのＦｃ含有タンパク質を細胞外小胞（ＥＶ）に結合させる方法であって、
（ｉ）少なくとも１つのＦｃ結合ポリペプチド及び少なくとも１つのエキソソームポリペプチドを含む融合タンパク質を含むＥＶを提供するステップと、
（ｉｉ）前記融合タンパク質の前記Ｆｃ結合ポリペプチドを少なくとも１つのＦｃ含有タンパク質の前記Ｆｃドメインに結合させるステップと、を含む、方法。
【請求項１７】
少なくとも１つのＦｃ結合ポリペプチド及び少なくとも１つのエキソソームポリペプチドを含む融合タンパク質を含むポリペプチド構築物。
【請求項１８】
請求項１７に記載の少なくとも１つのポリペプチド構築物をコードするポリヌクレオチド構築物。
【請求項１９】
請求項１７に記載の少なくとも１つのポリペプチド構築物、請求項１８に記載の少なくとも１つのポリヌクレオチド構築物、請求項１〜１１の何れか一項に記載の少なくとも１つのＥＶ、及び／又は請求項１２〜１３の何れか一項に記載の少なくとも１つの非共有結合複合体を含む細胞。
【請求項２０】
標的細胞に少なくとも１つのＦｃ含有タンパク質を送達する方法であって、（ｉ）前記少なくとも１つのＦｃ含有タンパク質の前記ＦｃドメインをＥＶに含まれるＦｃ結合ポリペプチドに結合することと、（ｉｉ）前記少なくとも１つのＦｃ含有タンパク質に結合した前記ＥＶを前記標的細胞に接触させることと、を含む、インビトロ又はエクスビボ方法。
【請求項２１】
前記ＥＶの前記Ｆｃ結合ポリペプチドが少なくとも１つのエキソソームポリペプチドを有する融合タンパク質の部分である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記Ｆｃ含有タンパク質が標的細胞に送達される、請求項２０又は２１に記載の方法。
【手続補正書】
【提出日】令和2年6月22日(2020.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
2019524703.tif 000001
(式中：
RはCH、C-CH3又はC-CH2-CH3であり；
R2は独立してH、置換又は非置換のアルキルであり；
R3はH、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ニトロであり；
R4はH、置換又は非置換のアルキル、カルボキシルである)
の化合物及びその薬学的に許容し得る塩から選択される化合物を含んでなる、細胞死の発生を低減させる又は少なくとも１つの真核細胞の生存を促進させる組成物。
【請求項２】
前記化合物が下記式：
【化２】
2019524703.tif 000002
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記化合物が
【化３】
2019524703.tif 000003
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
前記化合物がサリチルアミンである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記化合物が
【化４】
2019524703.tif 000004
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記化合物が
【化５】
2019524703.tif 000005
又はその薬学的に許容し得る塩から選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物が2-ヒドロキシベンジルアミン、エチル-2-ヒドロキシベンジルアミン若しくはメチル-2-ヒドロキシベンジルアミン又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月3日(2020.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−１アンタゴニストおよびＴＩＭ−４アンタゴニストを含む、対象のがんを処置する方法に使用するための組み合わせ物。
【請求項２】
ＴＩＭ−４アンタゴニストが、リガンド、抗体および多価物質からなる群から選択される、請求項１記載の組み合わせ物。
【請求項３】
ＴＩＭ−４アンタゴニストがＴＩＭ−４のＩｇＶドメインに結合する抗体である、請求項２記載の組み合わせ物。
【請求項４】
ＰＤ−１アンタゴニストが、リガンド、抗体および多価物質からなる群から選択される、請求項１記載の組み合わせ物。
【請求項５】
ＰＤ−１アンタゴニストが、
（ａ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１５に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、または
（ｂ）配列番号１に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体
である、請求項４記載の組み合わせ物。
【請求項６】
ＰＤ−１アンタゴニストが、
（ａ）配列番号１７に記載の配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８に記載の配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号１９に記載の配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号２０に記載の配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２１に記載の配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号２２に記載の配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ−１抗体、または
（ｂ）配列番号５に記載の配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号６に記載の配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号７に記載の配列を有する重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号８に記載の配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号９に記載の配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号１０に記載の配列を有する軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体
である、請求項４記載の組み合わせ物。
【請求項７】
ＰＤ−１アンタゴニストが、
（ａ）それぞれ配列番号１３および配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ−１抗体、
（ｂ）それぞれ配列番号１１および配列番号１２に記載の配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体、または
（ｃ）それぞれ配列番号１および配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体
である、請求項６記載の組み合わせ物。
【請求項８】
ＰＤ−１アンタゴニストおよびＴＩＭ−４アンタゴニストが静脈内投与用に処方されている、請求項１〜７のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項９】
がんが、白血病、リンパ腫、芽細胞腫、がん腫、肉腫、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、消化管がん、大腸がん、神経膠芽腫および結腸がんからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
使用が、さらなる治療物質の投与を含む、請求項１〜７のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
ＰＤ−１アンタゴニストおよびＴＩＭ−４アンタゴニストを含む組成物。
【請求項１２】
ＰＤ−１アンタゴニストが、
（ａ）配列番号１３に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号１５に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−１抗体、または
（ｂ）配列番号１に記載の配列を有する重鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメイン、ならびに配列番号３に記載の配列を有する軽鎖可変領域におけるＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体
である、請求項１１記載の組成物。
【請求項１３】
ＰＤ−１アンタゴニストが、
（ａ）それぞれ配列番号１３および配列番号１５に記載の配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ−１抗体、
（ｂ）それぞれ配列番号１１および配列番号１２に記載の配列を有する重鎖および軽鎖を含む抗ＰＤ−１抗体、または
（ｃ）それぞれ配列番号１および配列番号３に記載の配列を有する重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含む抗ＰＤ−Ｌ１抗体
である、
請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
ＴＩＭ−４アンタゴニストが抗体であり、所望により該抗体がＴＩＭ−４のＩｇＶドメインに結合してもよい、請求項１１〜１３のいずれかに記載の組成物。
【請求項１５】
以下を含む、対象のがんを処置するためのキット：
（ａ）１回分のＰＤ−１アンタゴニスト；
（ｂ）１回分のＴＩＭ−４アンタゴニスト；および
（ｃ）対象におけるがんの処置方法においてＰＤ−１アンタゴニストおよびＴＩＭ−４アンタゴニストを使用するための説明書。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月2日(2020.7.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗原提示の有効性及び抗原特異的免疫応答を増強するためのプラットフォームであって、
前記プラットフォームが、
ａ．少なくとも２種のサイトカインを含む組成物であって、前記２種のサイトカインがＦｌｔ−３Ｌ及びＧＭ−ＣＳＦであり、Ｆｌｔ−３Ｌが８μｇ／ｋｇ以下で投与される量で存在する、組成物と、
ｂ．抗原が負荷された抗原提示細胞（ＡＰＣ）の集団と、
を含む、プラットフォーム。
【請求項２】
工程ｂにおいて、前記ＡＰＣも、アジュバントと架橋されているか又はアジュバントが負荷されている、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項３】
前記抗原が負荷されたＡＰＣの前記集団が、内因性免疫細胞に前記負荷された抗原を提示する、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項４】
前記ＡＰＣがクラミジア活性化Ｂ細胞（ＣＡＢ）である、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項５】
前記ＡＰＣがＣＤ４０活性化Ｂ細胞である、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項６】
前記ＡＰＣが樹状細胞である、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項７】
前記ＡＰＣが人工ＡＰＣである、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項８】
請求項１に記載のプラットフォームを製造する方法であって、
少なくとも２種のサイトカインを含む組成物であって、前記２種のサイトカインがＦｌｔ−３Ｌ及びＧＭ−ＣＳＦであり、Ｆｌｔ−３Ｌが８μｇ／ｋｇ以下で投与される量で存在する、組成物と、
抗原提示細胞（ＡＰＣ）をシクロヘキシミド（ＣＨＸ）又は同等なアジュバントにより処理した後に抗原と架橋して得た、前記抗原が負荷された抗原提示細胞（ＡＰＣ）の集団と、
を含む、プラットフォームを製造する工程を有する、
方法。
【請求項９】
前記ＡＰＣが、α−ガラクトシルセラミド（α-GalCer）又は同等なアジュバントに曝露されている、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項１０】
前記ＡＰＣが、ＦＴＹ７２０又は同等なアジュバントに曝露されている、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項１１】
前記プラットフォームが、１種超の抗原を含む、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項１２】
前記抗原が、腫瘍関連抗原又はウイルス関連腫瘍抗原を含む、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項１３】
前記抗原が、感染性因子の１つ以上の構成成分を含む、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項１４】
ＧＭ−ＣＳＦが、２μｇ／ｋｇ以下の投与される量で存在する、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項１５】
ＦＴＹ７２０が、５０μｇ／ｋｇ以下の範囲で投与される量で存在する、請求項１０に記載のプラットフォーム。
【請求項１６】
ワクチンを作製するための、請求項１に記載のプラットフォーム。
【請求項１７】
ワクチンを作製するための、請求項１０に記載のプラットフォーム。
【手続補正書】
【提出日】令和2年7月29日(2020.7.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
パラセタモール毒性の予防に使用するための、Ｎ，Ｎ−ビス−２−メルカプトエチルイソフタルアミド（ＮＢＭＩ）、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤。
【請求項２】
前記パラセタモール毒性の予防が、それを必要とする患者に、有効量の前記薬学的製剤を投与することを含む、請求項１に記載の薬学的製剤。
【請求項３】
パラセタモール毒性を予防するための医薬を製造するための、Ｎ，Ｎ−ビス−２−メルカプトエチルイソフタルアミド（ＮＢＭＩ）、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項４】
パラセタモール毒性に関連する急性肝不全の予防に使用するための、Ｎ，Ｎ−ビス−２−メルカプトエチルイソフタルアミド（ＮＢＭＩ）、またはその薬学的に許容される塩を含む薬学的製剤。
【請求項５】
前記パラセタモール毒性に関連する急性肝不全の予防が、それを必要とする患者に、有効量の前記薬学的製剤を投与することを含む、請求項４に記載の薬学的製剤。
【請求項６】
パラセタモール毒性に関連する急性肝不全の予防のための医薬を製造するための、Ｎ，Ｎ−ビス−２−メルカプトエチルイソフタルアミド（ＮＢＭＩ）、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項７】
（ａ）Ｎ，Ｎ−ビス−２−メルカプトエチルイソフタルアミド（ＮＢＭＩ）、またはその薬学的に許容される塩と、
（ｂ）パラセタモールと、
および任意に１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む薬学的製剤。
【請求項８】
構成成分（Ａ）Ｎ，Ｎ−ビス−２−メルカプトエチルイソフタルアミド（ＮＢＭＩ）、またはその薬学的に許容できる塩と、任意に１つ以上の薬学的に許容できる賦形剤と、を含む薬学的製剤と、
構成成分（Ｂ）パラセタモールを含む薬学的製剤、および任意に１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含み、
構成成分（Ａ）および（Ｂ）がそれぞれ、他方と一緒に投与するのに適した形態で提供される、部品キット。