【手続補正書】
【提出日】令和2年9月17日(2020.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３４】
６．配列表
本明細書は、コンピュータ可読形式（ＣＲＦ）コピーの配列表とともに提出されている。２０１７年９月１１日に作成され、５０，８７４バイトのサイズである１０６２４−４１８−２２８＿ＳＥＱＬＩＳＴ．ｔｘｔと題されるＣＲＦは、配列表の紙コピーと同一であり、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
対象における白斑を管理、予防、または治療する方法であって、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトＰＤ−１のエピトープに結合するか、または
（ｂ）ヒトＰＤ−１への結合について、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と競合する、治療有効量の抗体またはその抗原結合断片を前記対象に投与することを含む、前記方法。
（態様２）
対象における白斑を管理、予防、または治療する方法であって、ＰＤ−１に結合する治療有効量の抗体またはその抗原結合断片を前記対象に投与することを含み、前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）表１に示される抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び／または
（ｂ）表２に示される抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、前記方法。
（態様３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）表３に示される抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）フレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４をさらに含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び／または
（ｂ）表４に示される抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、もしくはＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）フレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４をさらに含む、重鎖可変領域（ＶＨ）を含む、態様２に記載の方法。
（態様４）
それぞれ、配列番号１、２、及び３のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３、及び前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号４、５、及び６のアミノ酸配列を含む、態様２に記載の方法。
（態様５）
それぞれ、配列番号１、２、及び３のアミノ酸配列を含む前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３、及び前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３が、それぞれ、配列番号４、５、及び６のアミノ酸配列を含む、態様２に記載の方法。
（態様６）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、態様２に記載の方法。
（態様７）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、態様２に記載の方法。
（態様８）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬを含む、態様２に記載の方法。
（態様９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様１０）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様１１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様１２）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様１３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様１４）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様１５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様１６）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様１７）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１２のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様１８）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様１９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様２０）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＶＬ、及び
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、態様２に記載の方法。
（態様２１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域またはそのバリアントを含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（態様２２）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＩｇＧ１−Ｋ３２２Ａ  Ｆｃ領域を含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（態様２３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３６〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域を含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（態様２４）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域をさらに含む、態様２３に記載の方法。
（態様２５）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び
（ｂ）配列番号３６〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域を含む、態様１〜２０のいずれか一項に記載の方法。
（態様２６）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（態様２７）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（態様２８）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び
（ｂ）配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（態様２９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（態様３０）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び
（ｂ）配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（態様３１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（態様３２）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び
（ｂ）配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（態様３３）
前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（態様３４）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び
（ｂ）配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖を含む、態様１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
（態様３５）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内の残基１００〜１０９のうちの少なくとも１つに結合する、態様１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（態様３６）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内の残基１００〜１０５のうちの少なくとも１つに結合する、態様３５に記載の方法。
（態様３７）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＮ３３、Ｔ５１、Ｓ５７、Ｌ１００、Ｎ１０２、Ｇ１０３、Ｒ１０４、Ｄ１０５、Ｈ１０７、及びＳ１０９からなる群から選択される少なくとも１つの残基に結合する、態様１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（態様３８）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＮ３３に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様３９）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＴ５１に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様４０）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＳ５７に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様４１）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＬ１００に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様４２）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＮ１０２に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様４３）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＧ１０３に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様４４）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＲ１０４に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様４５）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＤ１０５に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様４６）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＨ１０７に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様４７）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＳ１０９に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様４８）
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内のＧ１０３及びＲ１０４に結合する、態様３７に記載の方法。
（態様４９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）Ｔ細胞活性を減弱化し、及び／または
（ｂ）Ｔ細胞の表面でのＰＤ−１発現を下方制御する、態様１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（態様５０）
前記Ｔ細胞活性の減弱化が、サイトカイン産生の阻害によって測定される、態様４９に記載の方法。
（態様５１）
前記抗体またはその抗原結合断片によって阻害される前記サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、またはそれらの任意の組み合わせを含む、態様５０に記載の方法。
（態様５２）
前記サイトカインがＩＬ−１である、態様５１に記載の方法。
（態様５３）
前記サイトカインがＩＬ−２である、態様５１に記載の方法。
（態様５４）
前記サイトカインがＩＬ−６である、態様５１に記載の方法。
（態様５５）
前記サイトカインがＩＬ−１２である、態様５１に記載の方法。
（態様５６）
前記サイトカインがＩＬ−１７である、態様５１に記載の方法。
（態様５７）
前記サイトカインがＩＬ−２２である、態様５１に記載の方法。
（態様５８）
前記サイトカインがＩＬ−２３である、態様５１に記載の方法。
（態様５９）
前記サイトカインがＧＭ−ＣＳＦである、態様５１に記載の方法。
（態様６０）
前記サイトカインがＴＮＦ−αである、態様５１に記載の方法。
（態様６１）
前記サイトカインがＩＦＮ−γである、態様５１に記載の方法。
（態様６２）
前記Ｔ細胞活性の減弱化が、Ｔ細胞増殖の阻害によって測定される、態様４９〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（態様６３）
前記Ｔ細胞活性の減弱化が、Ｔ細胞活性化マーカーの下方調節によって測定される、態様４９に記載の方法。
（態様６４）
前記Ｔ細胞活性化マーカーが、ＣＤ２５及びＣＤ６９からなる群から選択される、態様６３に記載の方法。
（態様６５）
前記Ｔ細胞活性の減弱化が、制御性Ｔ細胞バイオマーカーの上方調節によって測定される、態様４９に記載の方法。
（態様６６）
前記制御性Ｔ細胞バイオマーカーが、Ｆｏｘｐ３である、態様６５に記載の方法。
（態様６７）
前記Ｔ細胞活性の減弱化が、制御性Ｔ細胞の増加によって測定される、態様４９に記載の方法。
（態様６８）
前記抗体またはその抗原結合断片が、ヒトＰＤ−１及び／またはサルＰＤ−１に特異的に結合するが、齧歯類ＰＤ−１にはしない、態様１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
（態様６９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、減弱化されたＡＤＣＣ活性及び／または減弱化されたＣＤＣ活性を有する、態様１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
（態様７０）
Ｔ細胞の表面でのＰＤ−１発現の前記下方制御が、
（ａ）前記抗体またはその抗原結合断片での治療の４時間後に早ければ生じ、及び／または
（ｂ）サイトカイン阻害と同時もしくはそれに先立つ、態様４９に記載の方法。
（態様７１）
精製されたヒトＰＤ−１に結合するＫＤが、約１００ｐＭ〜約１０ｎＭであり、細胞表面に発現されたヒトＰＤ−１及び細胞表面に発現されたサルＰＤ−１に結合するＫＤが、約１００ｐＭ〜約１０ｎＭである、態様６８に記載の方法。
（態様７２）
Ｔ細胞活性を減弱化するためのＥＣ５０が、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである、態様４９に記載の方法。
（態様７３）
Ｔ細胞活性の最大減弱化パーセントが、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である、態様４９に記載の方法。
（態様７４）
ＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントが、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である、態様４９に記載の方法。
（態様７５）
前記抗体が、モノクローナル抗体である、態様１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
（態様７６）
前記抗体が、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体である、態様１〜７５のいずれか一項に記載の方法。
（態様７７）
前記ヒト化抗体が、脱免疫化抗体または複合ヒト抗体である、態様７６に記載の方法。
（態様７８）
前記抗体またはその抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、または抗体断片から形成された多重特異性抗体である、態様１〜７４のいずれか一項に記載の方法。
（態様７９）
前記抗体またはその抗原結合断片が、薬剤に複合体化されている、態様１〜７８のいずれか一項に記載の方法。
（態様８０）
前記薬剤が、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物からなる群から選択される、態様７９に記載の方法。
（態様８１）
前記抗体またはその抗原結合断片が、薬学的に許容される担体をさらに含む、態様１〜８０のいずれか一項に記載の方法。
（態様８２）
前記対象における免疫細胞がＰＤ−１を発現する、態様１〜８１のいずれか一項に記載の方法。