(57)【要約】  アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起機能不全、マッカードル病、又は炭水化物代謝障害を治療するための、又は老化又は疲労を軽減するための組成物の使用。組成物は、酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォア、及びアデノシン５’−一リン酸活性化タンパク質キナーゼ活性化剤からなる群から選択される第一の薬剤、抗炎症活性を持つ第二の薬剤、及びセロトニン活性を持つ第三の薬剤を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患を治療するための方法であって、
それを必要としている対象へ、
酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォア、及びアデノシン５’−一リン酸活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤からなる群から選択される第一の薬剤、
抗炎症活性を持つ第二の薬剤、及び
セロトニン活性を持つか維持する第三の薬剤
を含有する有効量の組成物を投与することを含み、
前記疾患が、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起機能不全、マッカードル病、又は炭水化物代謝障害である上記方法。
【請求項２】
第一の薬剤が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、エフェドリン、チロキシン、サリチルアニリド、又はサリチル酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
第一の薬剤が、塩酸メトホルミンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症性化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
第二の薬剤が、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ニメスリド、又はＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
第二の薬剤が、アスピリンである、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
第三の薬剤が、セロトニン又はセロトニン再取り込み阻害剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
第三の薬剤が、硫酸セロトニン、セロトニンクレアチニン硫酸複合体、又は塩酸セロトニンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、第一の薬剤５〜５，０００ｍｇ、第二の薬剤１〜５，０００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜１０００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記組成物が、第一の薬剤５〜１，５００ｍｇ、第二の薬剤１〜１，０００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜１００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記組成物が、第一の薬剤５〜１，０００ｍｇ、第二の薬剤１〜５００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜５０ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記組成物が、塩酸メトホルミン、アスピリン、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体を含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜５，０００ｍｇ、アスピリン１〜５，０００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜１，０００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜１，５００ｍｇ、アスピリン１〜１，０００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜１００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜１，０００ｍｇ、アスピリン１〜５００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜５０ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記組成物が、薬学的に許容できる担体をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
前記組成物が、活性成分として第一、第二、及び第三の薬剤のみを含有する、請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
第一の薬剤が、ＡＭＰＫ活性化剤である、請求項１に記載の方法。
【請求項１９】
前記組成物が、活性成分として第一、第二、及び第三の薬剤のみを含有する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ＡＭＰＫ活性化剤が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、５’−アミノイミダゾール−４−カルボキシアミド−リボヌクレオシド、チエノピリドン、レスベラトロール、ノートカトン、チアゾール及びアディポネクチンからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
第一の薬剤が、酸化的リン酸化阻害剤又はイオノフォアである、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
老化又は疲労を軽減するための方法であって、
それを必要としている対象へ、
酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォア、及びＡＭＰＫ活性化剤からなる群から選択される第一の薬剤、
抗炎症活性を持つ第二の薬剤、及び
セロトニン活性を持つか維持する第三の薬剤
を含有する有効量の組成物を投与することを含む上記方法。
【請求項２３】
第一の薬剤が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、エフェドリン、チロキシン、サリチルアニリド、又はサリチル酸である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
第一の薬剤が、塩酸メトホルミンである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症性化合物である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２６】
第二の薬剤が、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ニメスリド、又はＣＯＸ−２阻害剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２７】
第二の薬剤が、アスピリンである、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
第三の薬剤が、セロトニン又はセロトニン再取り込み阻害剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２９】
第三の薬剤が、硫酸セロトニン、セロトニンクレアチニン硫酸複合体、又は塩酸セロトニンである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記組成物が、第一の薬剤５〜５，０００ｍｇ、第二の薬剤１〜５，０００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜１０００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物が、第一の薬剤５〜１，５００ｍｇ、第二の薬剤１〜１，０００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜１００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記組成物が、第一の薬剤５〜１，０００ｍｇ、第二の薬剤１〜５００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜５０ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記組成物が、塩酸メトホルミン、アスピリン、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体を含有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３４】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜５，０００ｍｇ、アスピリン１〜５，０００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜１，０００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜１，５００ｍｇ、アスピリン１〜１，０００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜１００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜１，０００ｍｇ、アスピリン１〜５００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜５０ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記組成物が、薬学的に許容できる担体をさらに含む、請求項２２に記載の方法。
【請求項３８】
前記組成物が、活性成分として第一、第二、及び第三の薬剤のみを含有する、請求項２２に記載の方法。
【請求項３９】
第一の薬剤が、ＡＭＰＫ活性化剤である、請求項２２に記載の方法。
【請求項４０】
前記組成物が、活性成分として第一、第二、及び第三の薬剤のみを含有する、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
ＡＭＰＫ活性化剤が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、５’−アミノイミダゾール−４−カルボキシアミド−リボヌクレオシド、チエノピリドン、レスベラトロール、ノートカトン、チアゾール、及びアディポネクチンからなる群から選択される、請求項３９に記載の方法。
【請求項４２】
第一の薬剤が、酸化的リン酸化阻害剤又はイオノフォアである、請求項２２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
米国特許法第１１９条（ｅ）により、本出願は、その内容が参照により本明細書に組み込まれている２００９年３月１６日出願の米国仮出願第６１／１６０，５３３号に対する優先権を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病は、記憶障害及び認知症を特徴とする年齢に関係する神経学的疾患である。やはり年齢に関係する疾患である骨粗鬆症は、低骨量及び骨組織の喪失をもたらす。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
これら２つの年齢に関係する疾患を治療するか、そうでなければ老化を軽減するための新たなアプローチを開拓することが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一態様において、本発明は、治療を必要としている対象へ（１）酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォア、又はアデノシン５’−一リン酸活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤であってよい第一の薬剤、（２）抗炎症活性を持つ第二の薬剤、及び（３）セロトニン活性を持つか維持する第三の薬剤を包含する組成物を投与することによりアルツハイマー病又は骨粗鬆症を治療するための方法を特徴とする。「酸化的リン酸化阻害剤」という用語は、酸化的リン酸化脱共役剤などの、酸化的リン酸化を阻害する適当な薬剤を指す。イオノフォアは、イオンを細胞膜の脂質二重層を越えて輸送することができる脂溶性分子である。ＡＭＰＫ活性化剤は、ＡＭＰＫを活性化してその基質、例えば、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ及びマロニル−ＣｏＡデカルボキシラーゼをリン酸化する薬剤である。第一の薬剤の例は、メトホルミン（例えば、塩酸メトホルミン）、フェンホルミン、ブホルミン、エフェドリン、チロキシン、サリチルアニリド、及びサリチル酸を包含する。第二の薬剤は、適当な抗炎症性化合物（例えば、非ステロイド性抗炎症性化合物）であってよい。例は、アスピリン、ジクロフェナク（例えば、ジクロフェナクカリウム又はジクロフェナクナトリウム）、イブプロフェン（例えば、デクスイブプロフェン又はデクスイブプロフェンリシン）、インドメタシン、アセトアミノフェン、ニメスリド、及びＣＯＸ−２阻害剤（例えば、酸化窒素ベースのＣＯＸ−２阻害剤）を包含する。第三の薬剤は、セロトニンの活性のうちの少なくとも１つを持つか維持する化合物であってよく、第一及び第二の薬剤と組み合わせて使用される場合に、本発明の標的疾患のうちの１つ又は複数を効果的に治療する。例は、セロトニン（例えば、硫酸セロトニン、セロトニンクレアチニン硫酸複合体、又は塩酸セロトニン）及びセロトニン再取り込み阻害剤を包含する。好ましい組成物は、塩酸メトホルミン、アスピリン、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体を含有する。上に述べられている３つの薬剤は、上に記載されているもの以外の生物学的機構を介して標的疾患を治療する可能性がある。例えば、メトホルミンは、酸化的リン酸化を阻害するかＡＭＰＫを活性化すること以外の機構を介して標的疾患（例えば、骨粗鬆症）を治療する場合がある。
【０００５】
上に記載されている組成物は、第一の薬剤５〜５，０００ｍｇ（例えば、５〜３，０００ｍｇ，５〜１，５００ｍｇ、又は５〜１，０００ｍｇ）、第二の薬剤１〜５，０００ｍｇ（例えば、１〜３０００ｍｇ、１〜１，０００ｍｇ、１〜５００ｍｇ、又は１〜１００ｍｇ）、及び第三の薬剤０．１〜１，０００ｍｇ（例えば、０．１〜１００ｍｇ、０．１〜５０ｍｇ、又は０．１〜３０ｍｇ）、又は上記量に基づいて算出されるものと同一の比の量で含有することができる。
【０００６】
別の態様において、本発明は、治療を必要としている対象へ上に記載されている組成物を投与することによる老化又は疲労を軽減するための方法を特徴とする。
【０００７】
さらに別の態様において、本発明は、治療を必要としている対象へ上に記載されている組成物を投与することによる睡眠時無呼吸、勃起機能不全、マッカードル病、又は炭水化物代謝障害を治療するための方法を特徴とする。
【０００８】
上に述べられている疾患及び障害のうちのいずれかのための医薬品を製造するための、上に記載されている組成物の使用も本発明の範囲内にある。
【０００９】
本発明の１つ又は複数の実施形態の詳細は、以下の説明に記述される。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
様々な疾患／障害、例えば、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起機能不全、マッカードル病、若しくは炭水化物代謝障害を治療するための、又は老化若しくは疲労を軽減するための組成物の使用が本明細書に開示されている。組成物は、すぐ下に、並びに米国特許出願第６０／８８５，２１２号及び第１２／０１４，９３２号にも記載されている少なくとも３つの活性薬剤を包含する。
【００１１】
第一の薬剤は、酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォア、又はアデノシン５’−一リン酸活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤であってよい。第一の薬剤は、上に記載されているものに加えて、４，６−ジニトロ−ｏ−クレゾール、脱共役タンパク質（例えば、ＵＣＰ１、ＵＣＰ２、又はＵＣＰ３）、カルボニルシアニドｐ−（トリフルオロメトキシ）フェニル−ヒドラゾン、カルボニルシアニドｍ−クロロフェニル−ヒドラゾン、Ｃ５遺伝子産物、ジニトロフェノール（例えば、２，４−ジニトロフェノール）、エフラペプチン（Ａ２３８７１）、グアネチジン、クロルプロマジン、アミタール、セコバルビタール、ロテノン、プロゲステロン、アンチマイシンＡ、ナフトキノン、８−ヒドロキシキノリン、一酸化炭素、シアニド、アジド（例えば、ＮａＮ３）、ジクマリン、ビリルビン、胆汁色素、エフェドリン、硫化水素、テトラヨードチロニン、クエルセチン、２，４−ビス（ｐ−クロロアニリノ）ピリミジン、グリセルアルデヒド−３−リン酸デヒドロゲナーゼ、オリゴマイシン、塩化トリブチルスズ、オーロベルチン、ルタマイシン、ベンツリシジン、水銀剤、ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｄｉｏ−９、ｍ−クロロフェニル−ヒドラゾンメソキサロニトリル、イオノマイシン、カルシウムイオノフォア（例えば、Ａ２３１８７、ＮＭＤＡ、ＣＡ１００１、又はエニアチンＢ）、ミトコンドリア中のＣａ＋２濃度を増加させる化合物（例えば、アトラクチロシド、ボンクレキン酸、タプシガルギン、アミノ酸神経伝達物質、グルタメート、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸、カルバコール、イオノフォア、カリウム脱分極の誘導剤）、アポトーゲン（ａｐｏｔｏｇｅｎ）（すなわち、アポトーシスを誘導する化合物）、バリノマイシン、グラミシジン、ノナクチン、ナイジェリシン、ラサロシド、及びモネンシンを包含することができる。第一の薬剤は、ＡＭＰＫ活性化剤（例えば、メトホルミン又はフェンホルミン、ブホルミン、５’−アミノイミダゾール−４−カルボキシアミド−リボヌクレオシド、チエノピリドン、レスベラトロール、ノートカトン、チアゾール、又はアディポネクチン）であってよい。
【００１２】
第二の薬剤は、ステロイド性抗炎症薬及び非ステロイド性抗炎症薬を包含することができる。ステロイド性抗炎症薬の例は、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、フルオシノロンアセトニド、フルドロコルチゾン、及びプロピオン酸ベクロメタゾンを包含する。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）の例は、Ａ１８３８２７、ＡＢＴ９６３、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸、ＡＨＲ１００３７、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アムピロキシカム、アムトルメチングアシル（ａｍｔｏｌｍｅｔｉｎ  ｇｕａｃｉｌ）、アパゾン、アトリプロフェンメチルエステル、ＡＵ８００１、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、フルフェナメート、ベルモプロフェン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、ＢＦ３８８、ＢＦ３８９、ＢＩＲＬ７９０、ＢＭＳ３４７０７０、ブロムフェナク、ブクロクス酸、ブチブフェン、ＢＷ７５５Ｃ、Ｃ５３、Ｃ７３、Ｃ８５、カルプロフェン、ＣＢＳ１１０８、セレコキシブ、ＣＨＦ２００３、クロロビフェニル、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ＣＨＸ１０８、シミコキシブ、シンノキシカム、クリダナク、ＣＬＸ１２０５、ＣＯＸ−２阻害剤、ＣＰ３３１、ＣＳ５０２、ＣＳ７０６、Ｄ１３６７、ダルブフェロン、デラコキシブ、デクスケトプロフェン、ＤＦＰ、ＤＦＵ、ジフルニサル、ＤＰ１５５、ＤＲＦ４３６７、Ｅ５１１０、Ｅ６０８７、エルテナク、ＥＲ３４１２２、エスフルルビプロフェン、エトリコキシブ、Ｆ０２５、フェルビナクエチル、フェンブフェン、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンクロジン（ｆｅｎｃｌｏｚｉｎｅ）、フェノプロフェン、フェンチアザク、フェプラゾン、フィレナドール、フロブフェン、フロリフェニン、フロスリド、メタンスルホン酸フルビチン（ｆｌｕｂｉｃｈｉｎ  ｍｅｔｈａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ）、フルフェナム酸、フルプロフェン、フルルビプロフェン、ＦＰＬ６２０６４、ＦＲ１２２０４７、ＦＲ１２３８２６、ＦＲ１４０４２３、ＦＲ１８８５８２、ＦＳ２０５３９７、フロフェナク、ＧＲ２５３０３５、ＧＷ４０６３８１、ＨＡＩ１０５、ＨＡＩ１０６、ＨＣＴ２０３５、ＨＣＴ６０１５、ＨＧＰ１２、ＨＮ３３９２、ＨＰ９７７、ＨＸ０８３５、ＨＹＡＬＡＴ２１０１、イブフェナク、イブプロキサム−β−シクロデキストリン、イコズリナム（ｉｃｏｄｕｌｉｎｕｍ）、ＩＤＥＡ０７０、イグラチモド、イムレコシブ（ｉｍｒｅｃｏｘｉｂ）、インドプロフェン、ＩＰ７５１、イソキセパク、イソキシカム、ＫＣ７６４、ケトプロフェン、Ｌ６５２３４３、Ｌ７４５３３７、Ｌ７４８７３１、Ｌ７５２８６０、Ｌ７６１０６６、Ｌ７６８２７７、Ｌ７７６９６７、Ｌ７８３００３、Ｌ７８４５２０、Ｌ７９１４５６、Ｌ８０４６００、Ｌ８１８５７１、ＬＡＳ３３８１５、ＬＡＳ３４４７５、リコフェロン、ＬＭ４１０８、ロブプロフェン、ロルノキシカム、ルミラコキシブ、マブプロフェン、メクロフェナム酸、メクロフェナメートナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、メルカプトエチルグアニジン、メソポルフィリン、メトキシブトロペート（ｍｅｔｏｘｉｂｕｔｒｏｐａｔｅ）、ミロプロフェン、モフェブタゾン、モフェゾラク、ＭＸ１０９４、ナブメトン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキセン−ナトリウム／メトクロプラミド、ＮＣＸ１１０１、ＮＣＸ２８４、ＮＣＸ２８５、ＮＣＸ４０１６、ＮＣＸ４２１５、ＮＣＸ５３０、ニフルム酸、酸化窒素ベースのＮＳＡＩＤ（ＮｉｔｒｏＭｅｄ、Ｌｅｘｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）、ニトロフェナク、ニトロフルルビプロフェン、ニトロナプロキセン、ＮＳ３９８、オシマムサンクタム（ｏｃｉｍｕｍ  ｓａｎｃｔｕｍ）油、ＯＮＯ３１４４、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシンダナク、オキシピナク（ｏｘｉｐｉｎａｃ）、オキシコドン／イブプロフェン、オキシフェンブタゾン、Ｐ１０２９４、Ｐ５４、Ｐ８８９２、パミコグレル、パルセタサール、パレコキシブ、ＰＤ１３８３８７、ＰＤ１４５２４６、ＰＤ１６４３８７、ペルビプロフェン、ペメドラク、フェニルブタゾン、ピラゾラク、ピロキシカム、ピロキシカムβ−シクロデキストリン、ピバリン酸ピロキシカム、ピルプロフェン、プラノプロフェン、レスベラトロール、Ｒ−ケトプロフェン、Ｒ−ケトロラク、ロフェコキシブ、ＲＰ６６３６４、ＲＵ４３５２６、ＲＵ５４８０８、ＲＷＪ６３５５６、Ｓ１９８１２、Ｓ２４７４、Ｓ３３５１６、サリチルサリチル酸、サチグレル、ＳＣ２３６、ＳＣ５７６６６、ＳＣ５８１２５、ＳＣ５８４５１、ＳＦＰＰ、ＳＫＦ１０５８０９、ＳＫＦ８６００２、サリチル酸ナトリウム、スドキシカム、スルファサラジン、スリンダク、スプロフェン、ＳＶＴ２０１６、Ｔ３７８８、ＴＡ６０、タルメタシン、タルニフルメート、タゾフェロン、テブフェロン、テニダプ、テノキシカム、テポキサリン、チアプロフェン酸、チルマコキシブ、チルノプロフェンアルバメル、チノリジン、チオピナク、チオキサプロフェン、トルフェナム酸、トルメチン、トリフルサール、トロペシン（ｔｒｏｐｅｓｉｎ）、ＴＹ１０２２２、ＴＹ１０２４６、ＴＹ１０４７４、ＵＲ８９６２、ウルソル酸、バルデコキシブ、ＷＡＹ１２０７３９、ＷＹ２８３４２、ＷＹ４１７７０、キシモプロフェン、ＹＳ１３４、ザルトプロフェン、ジドメタシン、及びゾメピラクを包含する。
【００１３】
第三の薬剤は、セロトニン及びその機能的等価体を包含する。セロトニンの機能的等価体は、セロトニン代謝産物（例えば、５−ヒドロキシインドール酢酸）、セロトニン輸送体阻害剤（例えば、パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、イミプラミン、及びＷＯ０３／００６６３に開示されているもの）、セロトニン受容体２ｃ調整剤（例えば、ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、並びに米国特許第３，９１４，２５０号、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４０４５６、ＷＯ０２／４０４５７、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／５１８４４、及びＷＯ０３／０３３４７９に開示されているもの）、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、アリールピロリジン化合物、フェニルピペラジン化合物、ベンジルピペリジン化合物、ピペリジン化合物、三環系γカルボリンデュロキセチン化合物、ピラジノキノキサリン化合物、ピリドインドール化合物、ピペリジインドール（ｐｉｐｅｒｉｄｙｉｎｄｏｌｅ）化合物、ミルナシプラン、シタロプラム、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、ノルフルオキセチン、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン（ｃｙａｎｏｄｏｔｈｉｅｐｉｎ）、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、トラゾドン、ミルタザピン、フルオキセチン、フルボキサミン、インダルピン、インデロキサジン、ミルナシプラン、パロキセチン、セルトラリン、シブトラミン、ジメルジン、塩酸トラゾドン、デクスフェンフルラミン、並びに米国特許第６，３６５，６３３号、ＷＯ０１／２７０６０、及びＷＯ０１／１６２３４１に開示されているもの）、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、ベンラフェキシン、ベンラフェキシン代謝産物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、及びクロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン）、セロトニン１Ａ受容体拮抗剤（例えば、アリールピペラジン化合物、ヘテロ環縮合ベンゾジオキサンのアザヘテロシクリルメチル誘導体、又はブスピロン）、セロトニン２Ａ受容体拮抗剤（例えば、ＭＤＬ１００９０７及びファナンセリン）、セロトニン２Ｂ又は２Ｃ受容体拮抗剤（例えば、ピラジノ（アザ）インドール化合物又はセロトニン作動性化合物）、セロトニン６受容体拮抗剤（例えば、５−ハロ−トリプタミン化合物）、セロトニン７受容体拮抗剤（例えば、５−ハロ−トリプタミン化合物又はキノリン化合物）、セロトニンドーパミン拮抗剤（例えば、オランザピン及びジペラシドン（ｚｉｐｅｒａｓｉｄｏｎｅ））、モノアミン再取り込み阻害剤（例えば、アミド）、ピリダジノンアルドース還元酵素阻害剤（例えば、ピリダジノン化合物）、セロトニン作動薬、セロトニン受容体の刺激剤（例えば、メシル酸エルゴロイド又はメシル酸ペルゴリド）、セロトニン合成の刺激剤（例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ３、ビタミンＢ６、ビオチン、Ｓ−アデノシルメチオニン、葉酸���アスコルビン酸、マグネシウム、補酵素Ｑ１０、又はピラセタム）、又はセロトニン作動剤（例えば、フェンフルラミン）を包含する。
【００１４】
第一、第二、及び第三の薬剤は、上に記載されている化合物の塩、プロドラッグ、又は溶媒和物であってもよい。塩は、陰イオンと薬剤の正に荷電した基（例えば、アミノ）の間で形成することができる。適当な陰イオンは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、クロロフェノキシ酢酸、リンゴ酸、トシル酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、グルクロン酸、乳酸、グルタル酸、安息香酸、エンボン酸、グリコール酸、パモ酸、アスパラギン酸、パラクロロフェノキシイソ酪酸、ギ酸、コハク酸、シクロヘキサンカルボン酸、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸、ベンゼンスルホン酸、トリメトキシ安息香酸、パラトルエンスルホン酸、アダマンタンカルボン酸、グリコキシレート（ｇｌｙｃｏｘｙｌａｔｅ）、ピロリドンカルボン酸、ナフタレンスルホン酸、１−グルコースリン酸、亜硫酸、ジチオン酸、及びマレイン酸を包含する。同様に、塩は、陽イオンと薬剤の負に荷電した基（例えば、カルボキシレート）の間で塩を形成することもできる。適当な陽イオンは、ナトリウムイオン、カリウムイオン、マグネシウムイオン、カルシウムイオン、及びテトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウム陽イオンを包含する。薬剤は、四級窒素原子を含有する塩を包含することもできる。プロドラッグの例は、対象への投与で、活性化合物に変換されることが可能であるエステル及び他の薬学的に許容できる誘導体を包含する。溶媒和物とは、活性化合物と薬学的に許容できる溶媒の間で形成されるコンプレックスを指す。薬学的に許容できる溶媒の例は、水、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンを包含する。
【００１５】
上に述べられている３つの活性薬剤は、既知の薬物であり、容易に一般に利用することができる。一部は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯなどの化学薬品会社から購入することができる。これらの薬物化合物を投与するためのレジメンは、よく知られており、必要な場合には、容易に再構築することができる。
【００１６】
３つの必要とされる薬剤に加えて、本発明の方法において使用される組成物は、１つ又は複数の追加活性成分を包含することができる。
【００１７】
本発明の方法を実施するために、有効量の上に記載されている組成物は、非経口的に、経口的に、頬側に、鼻に、局所的に、又は直腸に必要としている対象へ投与することができる。本明細書で使用されているような「有効量」とは、単独か１つ又は複数の他の活性薬剤との組合せのどちらかで、対象に治療効果を与えるのに必要とされる各活性薬剤の量を指す。
【００１８】
有効投与量は、当業者により認識されているように、治療されることになる障害のタイプ又は程度、対象のサイズ、体重、年齢及び性別、投与経路、賦形剤の使用、並びに別の治療的処置との可能な同時使用（ｃｏ−ｕｓａｇｅ）に応じて変わるであろう。上に記載されている組成物の１日投与量は、第一の薬剤５〜５，０００ｍｇ（例えば、１０〜２，５００又は１０〜３，０００ｍｇ）、第二の薬剤１〜５，０００ｍｇ（例えば、２〜１，０００又は２〜３，０００ｍｇ）、第三の薬剤０．１〜１，０００ｍｇ（例えば、１〜５０ｍｇ）であってよい。
【００１９】
必要としている対象は、適当な診断法の結果に基づいてヘルスケアの専門家により識別することができる。本明細書で使用されている「治療すること」又は「治療」という用語は、上に述べられている疾患、そのような疾患の症状、又はそのような疾患になりやすい傾向を有する対象へ、治療効果を与えるという目的で、例えば、疾患、その症状、又はそれになりやすい傾向を治療する、緩和する、変化させる、影響を与える、改善する、又は予防するために、上に記載されている組成物を投与することを指す。本明細書で使用されている「疲労を軽減すること」という用語は、対象において疲労の１つ又は複数の症状（例えば、低エネルギー、持久力不足、及び注意欠陥）を低減すること、改善すること、又は緩和することを指す。「老化を軽減すること」とは、対象において老化の有害効果（例えば、低活力、記憶障害、視力又は聴力の低下、及び関節痛）を低減すること、改善すること、又は緩和することを指す。
【００２０】
本明細書に記載されている組成物は、医薬組成物を形成するための薬学的に許容できる担体を包含することができる。担体は、組成物の活性成分と適合し（好ましくは、活性成分を安定化することができ）、治療されることになる対象に対して有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。医学の当業者に知られている従来の方法を使用し、対象へ本明細書に記載されている医薬組成物を投与することができる。
【００２１】
無菌の注射用組成物は、無毒の非経口的に許容できる希釈剤又は溶媒中の溶液又は懸濁液であってよい。本明細書で使用されているような「非経口的に」という用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病巣内、又は頭蓋内注射、並びに任意の適当な注入技法を指す。使用することができる許容できるビヒクル及び溶媒には、マンニトール、水、１，３−ブタンジオール、リンゲル液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、固定油は、溶媒又は懸濁化媒体として従来から用いられている（例えば、合成モノ−又はジグリセリド）。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、それらのポリオキシエチル化形態で、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の薬学的に許容できる油のように、注射剤の調製において有用である。これらの油溶液剤又は懸濁剤は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、カルボキシメチルセルロース、又は類似の分散剤を含有することもできる。薬学的に許容できる固体、液体、又は他の剤形の製造において一般に使用されるＴｗｅｅｎ若しくはＳｐａｎなどの他の一般に使用される界面活性剤、又は他の類似の乳化剤若しくはバイオアベイラビリティ増強剤も、製剤化の目的で使用することができる。
【００２２】
経口投与のための組成物は、カプセル剤、散剤、錠剤、エマルジョン剤及び水性懸濁剤、分散剤、及び溶液剤を包含する任意の経口的に許容できる剤形であってよい。錠剤又はカプセル剤の場合、一般に使用される担体又は希釈剤は、ラクトース及びコーンスターチを包含する。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を加えることができる。水性の懸濁剤又はエマルジョン剤が経口的に投与される場合、活性成分は、乳化剤又は懸濁化剤と混ぜ合わせた油性相中に懸濁するか溶かすことができる。望ましい場合には、ある種の甘味剤、矯味剤、又は着色剤を加えることができる。
【００２３】
鼻エアロゾル又は吸入組成物は、医薬製剤化の技術分野においてよく知られている技法に従って調製することができる。例えば、そのような組成物は、ベンジルアルコール又は他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティを増強するための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当技術分野において知られている他の可溶化剤又は分散剤を用い、生理食塩水中の溶液として調製することができる。
【００２４】
局所投与のための組成物は、軟膏、ゲル、プラスター、エマルジョン、ローション、フォーム、混合相若しくは両親媒性エマルジョン系（油／水−水／油混合相）のクリーム、リポソーム、トランスファーソーム（ｔｒａｎｓｆｅｒｓｏｍｅ）、ペースト、又は粉末の形態で調製することができる。
【００２５】
上に記載されている組成物のうちのいずれかは、直腸投与のための坐剤の形態で投与することもできる。組成物が腸内で放出されるように設計することもできる。例えば、組成物は、小腸又は大腸のｐＨにおいて溶けるか分散して薬物物質を腸内に放出する腸溶性ポリマーを含むマトリックス又は壁又はクロージャーを有する固体サブユニット又はカプセル区画に閉じ込められる。適当な腸溶性ポリマーは、上記に、及び米国特許第５，７０５，１８９号にも記載されている。
【００２６】
組成物は、飲料又は食物製品中に包含することができる。例は、茶（例えば、茶飲料及びティーバッグの内容物）、ソフトドリンク、ジュース（例えば、果実エキス及びジュース飲料）、ミルク、コーヒー、クッキー、シリアル、キャンデー、及びスナックバーを包含する。
【００２７】
上に記載されている組成物は、インビトロアッセイにより上に記載されている疾患又は障害を治療する際のそれらの有効性について予備的にスクリーニングし、次いで、動物実験及び臨床治験により確認することができる。他の方法も、当業者には明らかであろう。
【００２８】
さらなる詳述なしに、当業者は、本明細書の説明に基づき、本発明を最大限に利用できると考えられる。本明細書に引用されている刊行物はすべて（特許及び特許出願を包含する）、それらの全体が参照により組み込まれる。
【００２９】
他の実施形態
本明細書に開示されている特徴はすべて、任意の組合せで組み合わせることができる。本明細書に開示されている各特徴は、同一の、等価の、又は類似の目的を果たす代替の特徴により置き換えることができる。したがって、明示的に別段の指定のない限り、開示されている各特徴は、一般的な一連の等価の又は類似の特徴の一例に過ぎない。
【００３０】
上記の説明から、当業者は、本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、その精神及び範囲を逸脱することなく、本発明の様々な変更及び改変を行って様々な用法及び条件に適合させることができる。したがって、他の実施形態も、下記の特許請求の範囲の範囲内にある。
【手続補正書】
【提出日】平成23年11月16日(2011.11.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疾患治療用の薬剤を調製するための、
酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォア、及びアデノシン５’−一リン酸活性化タンパク質キナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化剤からなる群から選択される第一の薬剤、
抗炎症活性を持つ第二の薬剤、及び
セロトニン活性を持つか維持する第三の薬剤
を含有する組成物の使用であって、
前記疾患が、アルツハイマー病、骨粗鬆症、睡眠時無呼吸、勃起機能不全、マッカードル病、又は炭水化物代謝障害である上記使用。
【請求項２】
第一の薬剤が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、エフェドリン、チロキシン、サリチルアニリド、又はサリチル酸である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
第一の薬剤が、塩酸メトホルミンである、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症性化合物である、請求項１に記載の使用。
【請求項５】
第二の薬剤が、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ニメスリド、又はＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項６】
第二の薬剤が、アスピリンである、請求項５に記載の使用。
【請求項７】
第三の薬剤が、セロトニン又はセロトニン再取り込み阻害剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
第三の薬剤が、硫酸セロトニン、セロトニンクレアチニン硫酸複合体、又は塩酸セロトニンである、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
前記組成物が、第一の薬剤５〜５，０００ｍｇ、第二の薬剤１〜５，０００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜１０００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記組成物が、第一の薬剤５〜１，５００ｍｇ、第二の薬剤１〜１，０００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜１００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記組成物が、第一の薬剤５〜１，０００ｍｇ、第二の薬剤１〜５００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜５０ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記組成物が、塩酸メトホルミン、アスピリン、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体を含有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１３】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜５，０００ｍｇ、アスピリン１〜５，０００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜１，０００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜１，５００ｍｇ、アスピリン１〜１，０００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜１００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜１，０００ｍｇ、アスピリン１〜５００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜５０ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記組成物が、薬学的に許容できる担体をさらに含む、請求項１に記載の使用。
【請求項１７】
前記組成物が、活性成分として第一、第二、及び第三の薬剤のみを含有する、請求項１に記載の使用。
【請求項１８】
第一の薬剤が、ＡＭＰＫ活性化剤である、請求項１に記載の使用。
【請求項１９】
前記組成物が、活性成分として第一、第二、及び第三の薬剤のみを含有する、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
ＡＭＰＫ活性化剤が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、５’−アミノイミダゾール−４−カルボキシアミド−リボヌクレオシド、チエノピリドン、ノートカトン、チアゾール及びアディポネクチンからなる群から選択される、請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
第一の薬剤が、酸化的リン酸化阻害剤又はイオノフォアである、請求項１に記載の使用。
【請求項２２】
老化又は疲労軽減用の薬剤を調製するための、
酸化的リン酸化阻害剤、イオノフォア、及びＡＭＰＫ活性化剤からなる群から選択される第一の薬剤、
抗炎症活性を持つ第二の薬剤、及び
セロトニン活性を持つか維持する第三の薬剤
を含有する組成物の使用。
【請求項２３】
第一の薬剤が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、エフェドリン、チロキシン、サリチルアニリド、又はサリチル酸である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
第一の薬剤が、塩酸メトホルミンである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
第二の薬剤が、非ステロイド性抗炎症性化合物である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２６】
第二の薬剤が、アスピリン、ジクロフェナク、イブプロフェン、インドメタシン、アセトアミノフェン、ニメスリド、又はＣＯＸ−２阻害剤である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２７】
第二の薬剤が、アスピリンである、請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
第三の薬剤が、セロトニン又はセロトニン再取り込み阻害剤である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２９】
第三の薬剤が、硫酸セロトニン、セロトニンクレアチニン硫酸複合体、又は塩酸セロトニンである、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
前記組成物が、第一の薬剤５〜５，０００ｍｇ、第二の薬剤１〜５，０００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜１０００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項２２に記載の使用。
【請求項３１】
前記組成物が、第一の薬剤５〜１，５００ｍｇ、第二の薬剤１〜１，０００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜１００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
前記組成物が、第一の薬剤５〜１，０００ｍｇ、第二の薬剤１〜５００ｍｇ、及び第三の薬剤０．１〜５０ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記組成物が、塩酸メトホルミン、アスピリン、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体を含有する、請求項２２に記載の使用。
【請求項３４】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜５，０００ｍｇ、アスピリン１〜５，０００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜１，０００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜１，５００ｍｇ、アスピリン１〜１，０００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜１００ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記組成物が、塩酸メトホルミン５〜１，０００ｍｇ、アスピリン１〜５００ｍｇ、及びセロトニンクレアチニン硫酸複合体０．１〜５０ｍｇ、又は同一の比の量で含有する、請求項３５に記載の使用。
【請求項３７】
前記組成物が、薬学的に許容できる担体をさらに含む、請求項２２に記載の使用。
【請求項３８】
前記組成物が、活性成分として第一、第二、及び第三の薬剤のみを含有する、請求項２２に記載の使用。
【請求項３９】
第一の薬剤が、ＡＭＰＫ活性化剤である、請求項２２に記載の使用。
【請求項４０】
前記組成物が、活性成分として第一、第二、及び第三の薬剤のみを含有する、請求項３９に記載の使用。
【請求項４１】
ＡＭＰＫ活性化剤が、メトホルミン、フェンホルミン、ブホルミン、５’−アミノイミダゾール−４−カルボキシアミド−リボヌクレオシド、チエノピリドン、ノートカトン、チアゾール、及びアディポネクチンからなる群から選択される、請求項３９に記載の使用。
【請求項４２】
第一の薬剤が、酸化的リン酸化阻害剤又はイオノフォアである、請求項２２に記載の使用。
【国際調査報告】
2012520883.tif 000002