【手続補正書】
【提出日】令和1年11月29日(2019.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト免疫グロブリンIgGのFc領域と細胞内デスドメインを含むデスレセプターに結合する抗原結合領域とを含む抗体であって、
該Fc領域がEUナンバリングでヒトIgG1中の位置E430、E345またはS440に対応するアミノ酸位置に変異を含む、前記抗体。
【請求項２】
前記Fc領域が、E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440WおよびS440Yからなる群より選択される変異を含む、請求項1記載の抗体。
【請求項３】
前記Fc領域が、E430G、E345KおよびS440Yからなる群より選択される変異を含む、請求項1または2記載の抗体。
【請求項４】
前記Fc領域が、K439に対応するアミノ酸位置にさらなる変異を含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の抗体。
【請求項５】
さらなる変異がK439EまたはS440Kから選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の抗体。
【請求項６】
細胞内デスドメインを含むデスレセプターのメンバーが、DR4、FAS、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDAR、およびNGFRからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
【請求項７】
細胞内デスドメインを含むデスレセプターのメンバーがFASである、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体。
【請求項８】
細胞内デスドメインを含むデスレセプターのメンバーがDR4である、請求項1〜6のいずれか一項記載の抗体。
【請求項９】
IgG1アイソタイプである、請求項1〜8のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１０】
ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１１】
アゴニスト性である、請求項1〜10のいずれか一項記載の抗体。
【請求項１２】
1つまたは複数の、前記請求項1〜11のいずれか一項記載の抗原結合領域を含む、多重特異性抗体。
【請求項１３】
前記請求項1〜11のいずれか一項において定義された第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体である、請求項12記載の多重特異性抗体。
【請求項１４】
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域が、
DR4、FAS、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARおよびNGFRからなる群より選択される、細胞内デスドメインを含むデスレセプターの1つまたは複数のメンバー
上の異なるエピトープに結合する、請求項13記載の二重特異性抗体。
【請求項１５】
少なくとも1つの、請求項1〜14のいずれか一項記載の抗体を含む、組成物。
【請求項１６】
請求項1〜14のいずれか一項において定義された第1の抗体および第2の抗体を含む、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
さらなる変異がK439Eである第1の抗体と、さらなる変異がS440Kである第2の抗体とを含む、請求項15または16記載の組成物。
【請求項１８】
第1の抗体および第2の抗体が、
DR4、FAS、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARおよびNGFRなどからなる群より選択される、細胞内デスドメインを含むデスレセプターの1つまたは複数のメンバー
上の異なるエピトープに結合する、請求項16または17記載の組成物。
【請求項１９】
第1の抗体がDR4に結合し、第2の抗体がDR5に結合する、請求項18記載の組成物。
【請求項２０】
第1の抗体および第2の抗体が、組成物中に、1:49〜49:1のモル比、例えば1:1のモル比、1:2のモル比、1:3のモル比、1:4のモル比、1:5のモル比、1:6のモル比、1:7のモル比、1:8のモル比、1:9のモル比、1:5のモル比、1:5のモル比、1:5のモル比、1:10のモル比、1:15のモル比、1:20のモル比、1:25のモル比、1:30のモル比、1:35のモル比、1:40のモル比、1:45のモル比、1:50のモル比、50:1のモル比、45:1のモル比、40:1のモル比、35:1のモル比、30:1のモル比、25:1のモル比、20:1のモル比、15:1のモル比、10:1のモル比、9:1のモル比、8:1のモル比、7:1のモル比、6:1のモル比、5:1のモル比、4:1のモル比、3:1のモル比、2:1のモル比で存在する、請求項16〜19のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２１】
第1の抗体および第2の抗体ならびに/または任意の追加抗体が、組成物中に、等モル比で存在する、請求項16〜19のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２２】
薬学的組成物である、請求項15〜21のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２３】
薬学的担体をさらに含む、請求項15〜22のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２４】
医薬として使用するための、請求項15〜23のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２５】
感染性疾患、自己免疫疾患または心血管異常の処置において使用するための、請求項15〜24のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２６】
固形腫瘍および/または血液学的腫瘍の処置において使用するための、請求項15〜24のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２７】
結腸直腸癌および結腸直腸腺癌を含む結腸直腸がん、膀胱がん、骨肉腫、軟骨肉腫、トリプルネガティブ乳がんを含む乳がん、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、神経内分泌腫瘍を含む中枢神経系のがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、胃腺癌を含む胃がん、頭頸部がん、腎がん、肝細胞癌を含む肝がん、NSCLCおよびSCLCを含む肺がん、卵巣がん、膵管癌および膵臓腺癌を含む膵がん、肉腫、または悪性黒色腫および非黒色腫皮膚がんを含む皮膚がんなどの固形腫瘍の処置において使用するための、請求項15〜24および26のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２８】
血液学的腫瘍、例えば、慢性リンパ球性白血病と、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む骨髄性白血病とを含む白血病、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、またはホジキンリンパ腫を含むもしくは骨髄異形成症候群を含む多発性骨髄腫などの処置において使用するための、請求項15〜24および26のいずれか一項記載の組成物。
【請求項２９】
DR4、FAS、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARまたはNGFR発現腫瘍の成長の阻害に使用するための、請求項15〜24および26〜28のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３０】
追加の治療作用物質と併用するための、請求項26〜29のいずれか一項記載の組成物。
【請求項３１】
追加の治療作用物質が、化学療法剤（パクリタキセル、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ペメトレキセドを含むが、それらに限定されるわけではない）、キナーゼ阻害剤（ソラフェニブ、スニチニブまたはエベロリムスを含むが、それらに限定されるわけではない）、アポトーシス調節物質（組換えヒトTRAILまたはビリナパントを含むが、それらに限定されるわけではない）、RAS阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含むが、それに限定されるわけではない）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ボリノスタットを含むが、それに限定されるわけではない）、機能性食品、サイトカイン（IFN-γを含むが、それに限定されるわけではない）、抗体または抗体ミメティック（抗EGFR、抗IGF-1R、抗VEGF、抗CD20、抗CD38、抗HER2、抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗CD40、抗CD137、抗GITR抗体および抗体ミメティックを含むが、それらに限定されるわけではない）、抗体-薬物コンジュゲートからなる群より選択される1つまたは複数の抗がん剤である、請求項30記載の組成物。
【請求項３２】
請求項1〜31のいずれか一項記載の抗体または組成物を含み、該抗体または組成物がバイアルなどの1つまたは複数の容器に入っている、キット・オブ・パーツ（kit of parts）。
【請求項３３】
請求項1〜31のいずれか一項記載の抗体または組成物が、治療において同時使用、個別使用または逐次使用するためのものである、請求項32記載のキット・オブ・パーツ。
【請求項３４】
がん処置用の医薬の製造のための、請求項1〜24および26〜29のいずれか一項記載の抗体または組成物の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
一態様において、本発明の抗体または組成物は、FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARまたはNGFRを発現するがん細胞または腫瘍細胞におけるアポトーシスまたは細胞死を誘導し、トリガーし、増加させ、または強化する。増加したまたは強化されたアポトーシスまたは細胞死は、1つまたは複数の本発明の抗FAS、抗DR4、抗DR5、抗TNFR1、抗DR6、抗DR3、抗EDAR、および抗NGFR抗体に曝露された細胞またはそれらの抗体で処理された細胞上の、増加したまたは強化されたホスファチジルセリン露出レベルによって測定することができる。あるいは、増加したまたは強化されたアポトーシスまたは細胞死は、1つまたは複数の本発明の抗DR5抗体に曝露された細胞またはそれら抗DR5抗体で処理された細胞におけるカスパーゼ3またはカスパーゼ7の活性化を測定することによって測定することもできる。あるいは、増加したまたは強化されたアポトーシスまたは細胞死は、1つまたは複数の本発明の抗FAS、抗DR4、抗DR5、抗TNFR1、抗DR6、抗DR3、抗EDAR、および抗NGFR抗体に曝露された細胞培養またはそれらの抗体で処理された細胞培養における、無処理細胞培養と比較した生存率の低下によって測定することができる。カスパーゼ媒介アポトーシスの誘導は、DR5抗体への曝露後の生存率の低下がカスパーゼ阻害剤、例えばZVADによって阻害されることを実証することによって、評価することができる。
[本発明1001]
ヒト免疫グロブリンIgGのFc領域と細胞内デスドメインを含むデスレセプターに結合する抗原結合領域とを含む抗体であって、
該Fc領域がEUナンバリングでヒトIgG1中の位置E430、E345またはS440に対応するアミノ酸位置に変異を含む、前記抗体。
[本発明1002]
EUナンバリングでヒトIgG1中の位置S440に対応するアミノ酸位置にある変異がS440YまたはS440Wである、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
前記Fc領域が、少なくとも、EUナンバリングでヒトIgG1中のE430およびE345に対応するアミノ酸位置に第1および第2の変異を含む、本発明1001または1002の抗体。
[本発明1004]
前記Fc領域が、EUナンバリングでヒトIgG1中のY436およびS440からなる群より選択されるアミノ酸位置に第3の変異をさらに含む、本発明1003の抗体。
[本発明1005]
前記Fc領域が、E430G、E345K、E430S、E430F、E430T、E345Q、E345R、E345Y、S440WおよびS440Yからなる群より選択される変異を含む、本発明1001〜1004のいずれかの抗体。
[本発明1006]
前記Fc領域が、E430G、E345KおよびS440Yからなる群より選択される変異を含む、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1007]
EUナンバリングでヒトIgG1中のE430、E345およびS440に対応するアミノ酸位置にある第1、第2および第3の変異が、E430G、E345RおよびS440Yである、本発明1004の抗体。
[本発明1008]
EUナンバリングでヒトIgG1中のE430、E345およびS436に対応するアミノ酸位置にある第1、第2および第3の変異が、E430G、E345RおよびY436Iである、本発明1004の抗体。
[本発明1009]
前記Fc領域が、K439に対応するアミノ酸位置にさらなる変異を含む、本発明1001〜1007のいずれかの抗体。
[本発明1010]
前記Fc領域が、EUナンバリングでヒトIgG1中のE430および/またはE345に対応するアミノ酸位置に変異を含み、該Fc領域が、S440に対応するアミノ酸位置にさらなる変異を含むが、該変異はS440YでもS440Wでもないものとする、本発明1001、1003〜1005、1008のいずれかの抗体。
[本発明1011]
さらなる変異が、K439E、K439Dからなる群より選択される、本発明1009の抗体。
[本発明1012]
さらなる変異が、S440K、S440RおよびS440Hからなる群より選択される、本発明1010の抗体。
[本発明1013]
さらなる変異がK439EまたはS440Kから選択される、本発明1001、1003〜1010のいずれかの抗体。
[本発明1014]
細胞内デスドメインを含むデスレセプターのメンバーが、FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDAR、およびNGFRからなる群より選択される、前記本発明1001〜のいずれかの抗体。
[本発明1015]
細胞内デスドメインを含むデスレセプターのメンバーがFASである、前記本発明1001〜1014のいずれかの抗体。
[本発明1016]
細胞内デスドメインを含むデスレセプターのメンバーがDR4である、前記本発明1001〜1014のいずれかの抗体。
[本発明1017]
IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgE、IgDまたはIgMアイソタイプである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1018]
IgG1アイソタイプである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1019]
IgG1m（f）、IgG1m（a）、IgG1m（z）、IgG1m（x）アロタイプまたは混合アロタイプである、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1020]
モノクローナル抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1021]
ヒト抗体、ヒト化抗体またはキメラ抗体である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1022]
アゴニスト性である、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1023]
カスパーゼ依存性細胞死などの、標的細胞におけるプログラム細胞死を誘導する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1024]
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARおよびNGFRからなる群からの細胞内デスドメインを含むデスレセプターのメンバー
を発現する標的細胞におけるアポトーシスを誘導する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1025]
細胞の生存率を低減する、前記本発明のいずれかの抗体。
[本発明1026]
1つまたは複数の、前記本発明1001〜1019および1021〜1025のいずれかの抗原結合領域を含む、多重特異性抗体。
[本発明1027]
前記本発明1001〜1019および1021〜1025のいずれかにおいて定義された第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域を含む二重特異性抗体である、本発明1026の多重特異性抗体。
[本発明1028]
第1の抗原結合領域および第2の抗原結合領域が、
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARおよびNGFRからなる群より選択される、細胞内デスドメインを含むデスレセプターの1つまたは複数のメンバー
上の異なるエピトープに結合する、本発明1027の二重特異性抗体。
[本発明1029]
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARおよびNGFRからなる群より選択される、細胞内デスドメインを含むデスレセプターのメンバー
に結合する第1の抗原結合領域が、
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARおよびNGFRからなる群より選択される、細胞内デスドメインを含むデスレセプターのメンバー
に結合する第2の抗原結合領域の結合をブロックしない、前記本発明1027〜1028のいずれかの二重特異性抗体。
[本発明1030]
少なくとも1つの、前記本発明のいずれかの抗体を含む、組成物。
[本発明1031]
1つまたは複数の、前記本発明のいずれかの抗体を含む、本発明1030の組成物。
[本発明1032]
前記本発明1001〜1029のいずれかにおいて定義された第1の抗体および第2の抗体を含む、前記本発明1030〜1031のいずれかの組成物。
[本発明1033]
i）前記Fc領域が、EUナンバリングでヒトIgG1中のE430またはE345に対応するアミノ酸位置にある第1の変異と、EUナンバリングでヒトIgG1中のK439に対応するアミノ酸位置にあるさらなる変異とを含む、本発明1001〜1029のいずれかの第1の抗体、
ii）前記Fc領域が、EUナンバリングでヒトIgG1中のE430またはE345に対応するアミノ酸位置にある第1の変異と、EUナンバリングでヒトIgG1中のS440に対応するアミノ酸位置にあるさらなる変異とを含む、本発明1001〜1029のいずれかの第2の抗体
を含む、前記本発明1030〜1032のいずれかの組成物。
[本発明1034]
さらなる変異がK439EおよびK439Dの群から選択される第1の抗体と、さらなる変異がS440K、S440RまたはS440Hの群から選択される第2の抗体とを含む、本発明1033の組成物。
[本発明1035]
さらなる変異がK439Eである第1の抗体と、さらなる変異がS440Kである第2の抗体とを含む、本発明1033〜1034のいずれかの組成物。
[本発明1036]
第1の抗体および第2の抗体が、
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARおよびNGFRなどからなる群より選択される、細胞内デスドメインを含むデスレセプターの1つまたは複数のメンバー
上の異なるエピトープに結合する、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1037]
第1の抗体および第2の抗体が、
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARおよびNGFRからなる群より選択される、同じデスレセプター
上の異なるエピトープに結合する、本発明1036の組成物。
[本発明1038]
第1の抗体および第2の抗体が、
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARおよびNGFRからなる群より選択される、デスレセプターの異なるメンバー
に結合する、本発明1036の組成物。
[本発明1039]
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARまたはNGFRからなる群より選択される、細胞内デスドメインを含むデスレセプターの1つのメンバー
に結合する第1の抗体が、
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARまたはNGFRからなる群より選択される、細胞内デスドメインを含むデスレセプターの1つのメンバー
に結合する第2の抗体の結合をブロックしない、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1040]
第1の抗体がDR4に結合し、第2の抗体がDR5に結合する、本発明1036、1038〜1039のいずれかの組成物。
[本発明1041]
第1の抗体および第2の抗体が、組成物中に、1:49〜49:1のモル比、例えば1:1のモル比、1:2のモル比、1:3のモル比、1:4のモル比、1:5のモル比、1:6のモル比、1:7のモル比、1:8のモル比、1:9のモル比、1:5のモル比、1:5のモル比、1:5のモル比、1:10のモル比、1:15のモル比、1:20のモル比、1:25のモル比、1:30のモル比、1:35のモル比、1:40のモル比、1:45のモル比、1:50のモル比、50:1のモル比、45:1のモル比、40:1のモル比、35:1のモル比、30:1のモル比、25:1のモル比、20:1のモル比、15:1のモル比、10:1のモル比、9:1のモル比、8:1のモル比、7:1のモル比、6:1のモル比、5:1のモル比、4:1のモル比、3:1のモル比、2:1のモル比で存在する、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1042]
第1の抗体および第2の抗体ならびに/または任意の追加抗体が、組成物中に、等モル比で存在する、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1043]
薬学的組成物である、前記本発明のいずれかの組成物。
[本発明1044]
薬学的担体をさらに含む、前記本発明1030〜1043のいずれかの組成物。
[本発明1045]
医薬として使用するための、前記本発明1030〜1044のいずれかの組成物。
[本発明1046]
感染性疾患、自己免疫疾患または心血管異常の処置において使用するための、前記本発明1030〜1045のいずれかの組成物。
[本発明1047]
固形腫瘍および/または血液学的腫瘍の処置において使用するための、前記本発明1030〜1045のいずれかの組成物。
[本発明1048]
結腸直腸癌および結腸直腸腺癌を含む結腸直腸がん、膀胱がん、骨肉腫、軟骨肉腫、トリプルネガティブ乳がんを含む乳がん、神経膠芽腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経線維肉腫、神経内分泌腫瘍を含む中枢神経系のがん、子宮頸がん、子宮内膜がん、胃腺癌を含む胃がん、頭頸部がん、腎がん、肝細胞癌を含む肝がん、NSCLCおよびSCLCを含む肺がん、卵巣がん、膵管癌および膵臓腺癌を含む膵がん、肉腫、または悪性黒色腫および非黒色腫皮膚がんを含む皮膚がんなどの固形腫瘍の処置において使用するための、前記本発明1030〜1045または1047のいずれかの組成物。
[本発明1049]
血液学的腫瘍、例えば、慢性リンパ球性白血病と、急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む骨髄性白血病とを含む白血病、非ホジキンリンパ腫を含むリンパ腫、またはホジキンリンパ腫を含むもしくは骨髄異形成症候群を含む多発性骨髄腫などの処置において使用するための、前記本発明1030〜1045または1047のいずれかの組成物。
[本発明1050]
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARまたはNGFR発現腫瘍の成長の阻害に使用するための、前記本発明1030〜1045または1047〜1049のいずれかの組成物。
[本発明1051]
FAS、DR4、DR5、TNFR1、DR6、DR3、EDARまたはNGFR発現腫瘍におけるアポトーシスの誘導に使用するための、前記本発明1030〜1045または1047〜1050のいずれかの組成物。
[本発明1052]
がんを有する個体を処置する方法であって、該個体に、有効量の、前記本発明のいずれかの抗体または組成物を投与する工程を含む方法。
[本発明1053]
追加の治療作用物質を投与する工程をさらに含む、本発明1052の方法。
[本発明1054]
追加の治療作用物質が、化学療法剤（パクリタキセル、テモゾロミド、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、イリノテカン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、5-フルオロウラシル、ペメトレキセドを含むが、それらに限定されるわけではない）、キナーゼ阻害剤（ソラフェニブ、スニチニブまたはエベロリムスを含むが、それらに限定されるわけではない）、アポトーシス調節物質（組換えヒトTRAILまたはビリナパントを含むが、それらに限定されるわけではない）、RAS阻害剤、プロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含むが、それに限定されるわけではない）、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ボリノスタットを含むが、それに限定されるわけではない）、機能性食品、サイトカイン（IFN-γを含むが、それに限定されるわけではない）、抗体または抗体ミメティック（抗EGFR、抗IGF-1R、抗VEGF、抗CD20、抗CD38、抗HER2、抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗CD40、抗CD137、抗GITR抗体および抗体ミメティックを含むが、それらに限定されるわけではない）、抗体-薬物コンジュゲートからなる群より選択される1つまたは複数の抗がん剤である、本発明1053の方法。
[本発明1055]
前記本発明のいずれかの抗体または組成物を含み、該抗体または組成物がバイアルなどの1つまたは複数の容器に入っている、キット・オブ・パーツ（kit of parts）。
[本発明1056]
前記本発明のいずれかの抗体または組成物が、治療において同時使用、個別使用または逐次使用するためのものである、本発明1055のキット・オブ・パーツ。
[本発明1057]
がん処置用の医薬の製造のための、前記本発明1001〜1045または1047〜1051のいずれかの抗体または組成物の使用。