【手続補正書】
【提出日】令和2年10月22日(2020.10.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）を有する哺乳動物を処置するためのＡＡＶ粒子であって、
哺乳動物の脳又は脊柱へ、複数のＡＡＶ粒子を投与するためのものであり、
前記ＡＡＶ粒子が、
（ｉ）ＡＡＶカプシドタンパク質と；
（ｉｉ）ＡＡＶ末端逆位配列（ＩＴＲ）の対の間に挿入された核酸であり、リソソームヒドロラーゼ活性を有するポリペプチドをコードする核酸と；
（ｉｉｉ）前記核酸の発現を駆動する発現制御エレメントと
を含み、前記哺乳動物の細胞に形質導入し、前記ポリペプチドの発現をもたらすことが可能である、ＡＡＶ粒子。
【請求項２】
前記ポリペプチドが、トリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）活性を有する、請求項１に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、ＴＰＰ１、そのプロ酵素、又は酵素的に活性なその変異体を含む、請求項１に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項４】
前記ＡＡＶ  ＩＴＲのうちの１つ又は複数が、１つ又は複数のＡＡＶ２  ＩＴＲを含む、請求項１に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項５】
前記核酸が、哺乳動物ＴＰＰ１をコードする、請求項１に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項６】
前記核酸が、ヒトＴＰＰ１をコードする、請求項１に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項７】
前記核酸が、ＴＰＰ１活性を伴い、配列番号１として明示されたヒトＴＰＰ１に対して、８０％以上の同一性を有するタンパク質をコードする、請求項１に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項８】
前記発現制御エレメントが、ＣＭＶエンハンサーを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項９】
前記発現制御エレメントが、ベータアクチンプロモーターを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項１０】
前記発現制御エレメントが、ニワトリベータアクチンプロモーターを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項１１】
前記発現制御エレメントが、配列番号３に明示されたＣＭＶエンハンサーに対して、８０％以上の同一性を有する配列、及び／又は配列番号３に明示されたニワトリベータアクチンプロモーターに対して、８０％以上の同一性を有する配列を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項１２】
前記発現制御エレメントが、配列番号３を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項１３】
カプシド配列が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、Ｒｈ１０、Ｒｈ７４、又はＡＡＶ−２ｉ８のＶＰ１配列、ＶＰ２配列、及び／又はＶＰ３配列に対して、７０％以上の同一性を有するＶＰ１カプシド配列、ＶＰ２カプシド配列、及び／又はＶＰ３カプシド配列を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項１４】
カプシド配列が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、Ｒｈ１０、Ｒｈ７４、又はＡＡＶ−２ｉ８のＡＡＶ血清型のうちのいずれかから選択されるＶＰ１カプシド配列、ＶＰ２カプシド配列、又はＶＰ３カプシド配列を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項１５】
前記複数のＡＡＶ粒子を、前記哺乳動物の脳へと投与するためのものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項１６】
前記複数のＡＡＶ粒子を、前記哺乳動物の大槽、脳室内腔、脳室、くも膜下腔、髄内腔、及び／又は上衣へと投与するためのものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項１７】
前記複数のＡＡＶ粒子を、前記哺乳動物の脳脊髄液（ＣＳＦ）へと投与するためのものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項１８】
前記複数のＡＡＶ粒子を、脳室系へと投与するためのものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項１９】
前記複数のＡＡＶ粒子を、吻側側脳室へと投与するためのものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項２０】
前記複数のＡＡＶ粒子を、尾側側脳室へと投与するためのものである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項２１】
前記処置が、前記哺乳動物へと、第１の免疫抑制剤を投与することをさらに含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項２２】
前記処置が、前記哺乳動物へと、第２の免疫抑制剤を投与することをさらに含む、請求項２１に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項２３】
前記処置が、前記第１の免疫抑制剤を、前記ＡＡＶ粒子の投与の前に投与し、前記第２の免疫抑制剤を、前記ＡＡＶ粒子の投与の前に、投与と同時に、又は投与の後で投与することを含む、請求項２２に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項２４】
前記第１の免疫抑制剤が、シクロスポリンを含む、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項２５】
前記第２の免疫抑制剤が、ミコフェノレート又はその誘導体を含む、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項２６】
１ｋｇ当たり約１×１０８〜約１×１０１５ｖｇの用量で投与するためのものである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項２７】
前記ＡＡＶ粒子を形質導入された細胞が、前記ポリペプチドを発現し前記哺乳動物のＣＳＦへと分泌する、請求項１〜２６のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項２８】
前記哺乳動物の脳脊髄液中のトリペプチジルペプチダーゼ１（ＴＰＰ１）活性が、任意選択で、３５０日間を超える日数にわたり、タンパク質１ｍｇ当たり少なくとも５ピコモルのＴＰＰ１のレベルで検出可能である、請求項２〜２７のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項２９】
前記哺乳動物が、非齧歯類哺乳動物である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３０】
前記非齧歯類哺乳動物が、霊長類動物である、請求項２９に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３１】
前記非齧歯類哺乳動物が、ヒトである、請求項２９に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３２】
前記ヒトが、小児である、請求項３１に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３３】
前記ＬＳＤが、乳児神経セロイドリポフスチン症若しくは後期乳児神経セロイドリポフスチン症（ＬＩＮＣＬ）、神経障害性ゴーシェ病、若年性バッテン病、ファブリー病、ＭＬＤ、Ａ型サンフィリッポ病、ハンター病、クラッベ病、モルキオ病、ポンペ病、Ｃ型ニーマン−ピック病、テイ−サックス病、ハーラー病（ＭＰＳ−Ｉ  Ｈ）、Ｂ型サンフィリッポ病、マロトー−ラミー病、Ａ型ニーマン−ピック病、シスチン症、ハーラー−シャイエ病（ＭＰＳ−Ｉ  Ｈ／Ｓ）、スライ症候群（ＭＰＳ  ＶＩＩ）、シャイエ病（ＭＰＳ−Ｉ  Ｓ）、乳児バッテン病、ＧＭ１ガングリオシドーシス、ＩＩ／ＩＩＩ型ムコ脂質症、又はサンドホフ病である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３４】
前記ＡＡＶ粒子の投与が、前記ＡＡＶ粒子の注射を含む、請求項１〜３３のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３５】
前記ＬＳＤと関連する症状の発症を、５〜１０、１０〜２５、２５〜５０、又は５０〜１００日間遅延させる、請求項１〜３４のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３６】
前記症状が、固有感覚反応、眼振、威嚇瞬目反応、瞳孔対光反射、小脳性運動失調、及び企図振戦からなる群から選択される、請求項３５に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３７】
前記ＬＳＤと関連する、認知機能の測定可能な喪失を、５〜１０、１０〜２５、２５〜５０、又は５０〜１００日間遅延させる、請求項１〜３６のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３８】
前記ＬＳＤを有する哺乳動物の寿命を、５〜１０、１０〜２５、２５〜５０、又は５０〜１００日間延長する、請求項１〜３７のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項３９】
中和抗体が、前記ＡＡＶ粒子の投与後、少なくとも３０、６０、９０、又は１２０日間以上の日数にわたり、前記哺乳動物のＣＳＦにおいて検出されない、請求項１〜３８のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項４０】
前記ポリペプチドを、前記哺乳動物の線条体、視床、髄質、小脳、大脳、後頭皮質、又は前頭前皮質において発現させる、請求項１〜３９のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項４１】
前記発現制御エレメントが、前記哺乳動物の線条体、視床、髄質、小脳、大脳、後頭皮質、又は前頭前皮質のうちの１つ又は複数において、ＣＭＶプロモーターよりも高い、前記核酸又はポリペプチドの発現をもたらす、請求項１〜４０のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。
【請求項４２】
前記ＩＴＲのうちの１つ又は複数が、ＡＡＶ１、ＡＡＶ２、ＡＡＶ３、ＡＡＶ４、ＡＡＶ５、ＡＡＶ６、ＡＡＶ７、ＡＡＶ８、ＡＡＶ９、ＡＡＶ１０、ＡＡＶ１１、ＡＡＶ１２、ＡＡＶ−ｒｈ７４、ＡＡＶ−ｒｈ１０、及びＡＡＶ−２ｉ８のＩＴＲからなる群から選択される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載のＡＡＶ粒子。