【手続補正書】
【提出日】令和2年5月1日(2020.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体における下部尿路の尿路上皮癌の処置において使用するための、代謝拮抗物質を含む薬学的組成物であって、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達され、下部尿路の前記尿路上皮癌は、筋浸潤性膀胱がんである、薬学的組成物。
【請求項２】
前記個体が、根治的膀胱切除術に不向きである、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記個体が、全身的化学療法および／または前記代謝拮抗物質以外の薬剤による化学療法を認容できない、請求項１または２に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記個体が、根治的膀胱切除術を受けない、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
個体における下部尿路の尿路上皮癌の処置において使用するための、代謝拮抗物質を含む薬学的組成物であって、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達され、下部尿路の前記尿路上皮癌は、非筋浸潤性膀胱がんである、薬学的組成物。
【請求項６】
個体における下部尿路の尿路上皮癌の処置において使用するための、第２の薬剤と組み合わせて代謝拮抗物質を含む薬学的組成物であって、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、薬学的組成物。
【請求項７】
前記第２の薬剤が全身的に送達される、請求項６に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記代謝拮抗物質がヌクレオシドアナログである、請求項１から７のいずれかに記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ゲムシタビンが、２４時間〜６週間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、請求項９に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
個体における膀胱保存において使用するための薬学的組成物であって、代謝拮抗物質は、２４時間〜６週間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達され、前記代謝拮抗物質はゲムシタビンであり、ゲムシタビンは、前記個体の前記膀胱に局所的に送達され、前記個体は、下部尿路の尿路上皮癌を有する、薬学的組成物。
【請求項１２】
ゲムシタビンが、２４時間〜３週間の期間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、請求項９から１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
ゲムシタビンが、７日間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、請求項９から１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
ゲムシタビンが、３週間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、請求項９から１１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記ゲムシタビンが、第１のゲムシタビン送達期間の間および第２のゲムシタビン送達期間の間に送達される、請求項９から１４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記第１および第２のゲムシタビン送達期間が、各々７日間である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記第１および第２のゲムシタビン送達期間が、各々３週間である、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記第１および第２のゲムシタビン送達期間が、１４日間の休薬期間によって分離される、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記代謝拮抗物質が、前記送達の第１の時期において第１の放出速度で送達され、その後、第２の放出速度を有する前記送達の第２の時期が続く、請求項１から１８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記代謝拮抗物質が、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達される、請求項１から１９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約０．１μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬである、請求項１から２０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約１０μｇ／ｍＬである、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記個体の血漿中の代謝拮抗物質濃度が、約１μｇ／ｍｌ未満である、請求項１から２３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
代謝拮抗物質の送達の際に、前記個体の尿中の代謝拮抗物質対血漿中の代謝拮抗物質の比が、約５００：１よりも大きい、請求項１から２４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
第１の代謝拮抗物質送達期間および第２の代謝拮抗物質送達期間の間に送達され、前記個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が少なくとも約０．１μｇ／ｍＬであり、前記第１と第２の代謝拮抗物質送達期間との間に休薬期間がある、請求項１から２５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、前記休薬期間の少なくとも半分にわたって約１μｇ／ｍＬよりも高い、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
第２の薬剤と組み合わせて前記個体に投与されることを特徴とする、請求項１から５および８から２７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記第２の薬剤が、全身的に送達される、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記第２の薬剤が、局所的に送達される、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記代謝拮抗物質および前記第２の薬剤が、単一の送達デバイスを介して送達される、請求項３０に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記第２の薬剤が免疫調節性薬剤である、請求項６、７および２８から３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
前記免疫調節性薬剤が免疫チェックポイント阻害剤である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）、キラー阻害受容体（ＫＩＲ）、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ−３、ホスファチジルセリン、ＣＤ２７、ＴＮＦ−α、ＣＤ３３、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９ならびにＳｉｇｌｅｃ−１１からなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
前記免疫調節性薬剤が、共刺激免疫分子のアゴニストである、請求項３３に記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
前記共刺激免疫分子が、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ、ＴＯＲ受容体およびグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲからなる群から選択される、請求項３５に記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
前記第２の薬剤が、ＰＤ−１に結合する抗体である、請求項３２に記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
前記第２の薬剤が第２の化学療法剤である、請求項６、７および２８から３１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセルおよびオキサリプラチンからなる群から選択される、請求項３８に記載の薬学的組成物。
【請求項４０】
前記個体が、放射線治療を受けない、請求項１から３９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４１】
前記個体が放射線治療を受ける、請求項１から４０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記代謝拮抗物質が、ネオアジュバント状況で送達される、請求項１から４１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
前記代謝拮抗物質が、アジュバント状況で送達される、請求項１から４１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記個体が手術を受け、前記個体への前記代謝拮抗物質の送達が、前記手術の時点で開始されることを特徴とする、請求項１から４３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記代謝拮抗物質が、膀胱腔内送達デバイスによって膀胱中に送達される、請求項１から４４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
前記膀胱腔内デバイスが、１００ｍｇ〜５００ｍｇのゲムシタビンを含む、請求項４５に記載の薬学的組成物。
【請求項４７】
前記膀胱腔内デバイスが、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、請求項４６に記載の薬学的組成物。
【請求項４８】
前記膀胱腔内デバイスが、膀胱腔内挿入のために構成されたハウジング；および代謝拮抗物質を含む投薬形態を含み、前記ハウジングが、前記投薬形態を保持し、下部尿路の尿路上皮癌の処置に有効な量で代謝拮抗物質を放出するように構成されている、請求項４５から４７のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項４９】
前記膀胱腔内薬物送達デバイスが、
リザーバーを規定するハウジング；
前記リザーバー内に含まれる第１のユニットであって、代謝拮抗物質を含む第１のユニット；および
前記第１のユニットとは別個の位置で前記リザーバー内に含まれる第２のユニットであって、前記ハウジングからの前記代謝拮抗物質のｉｎ  ｖｉｖｏ放出を促進する機能的薬剤を含む第２のユニット
を含む、請求項４５から４８のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５０】
前記膀胱腔内薬物送達デバイスが、前記代謝拮抗物質を含み、それを制御可能に放出し、前記個体の膀胱において前記デバイスを保持するように構成された保持形状と前記個体の尿道を通じた前記デバイスの通過のためのデプロイメント形状との間で弾性的に変形可能であるハウジングを含む、請求項４５から４９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記デバイスが、第１の壁および第２の壁を境界とした薬物リザーバー管腔を含み、前記第１の壁が、薬物に対して不透過性であり、前記第２の壁が、前記代謝拮抗物質に対して透過性である、請求項４５から５０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
前記膀胱腔内薬物送達デバイスが、少なくとも２つの薬物リザーバー管腔を含む、請求項４５から５１のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５３】
前記代謝拮抗物質が、浸透圧によって前記デバイスから放出される、請求項４５から５２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５４】
前記代謝拮抗物質が、拡散によって前記デバイスから放出される、請求項４５から５３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５５】
ハウジング中に含まれる前記代謝拮抗物質が、非液体形態である、請求項４５から５４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５６】
前記非液体形態が、錠剤、顆粒、粉末、半固体、カプセルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項５５に記載の薬学的組成物。
【請求項５７】
下部尿路の前記尿路上皮癌が膀胱がんである、請求項６から５６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項５８】
前記膀胱がんが筋浸潤性膀胱がんである、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項５９】
前記膀胱がんが非筋浸潤性膀胱がんである、請求項５７に記載の薬学的組成物。
【請求項６０】
前記膀胱がんが、局所的に進行した膀胱がんまたは転移性膀胱がんである、請求項１から４または６から５６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６１】
前記膀胱がんが上皮内癌である、請求項５から５６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６２】
前記膀胱がんが、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）不応性もしくはＢＣＧ耐性がんまたは乳頭状膀胱がんである、請求項１から５６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６３】
前記個体がヒトである、請求項１から６２のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６４】
前記個体が、全身的化学療法に不適切である、請求項１から６３のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６５】
前記個体が、損なわれた免疫系を有する、請求項１から６４のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６６】
前記個体が、高レベルの免疫チェックポイントタンパク質を有する、請求項１から６５のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６７】
前記個体が、低レベルの免疫チェックポイントタンパク質を有する、請求項１から６６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６８】
前記個体が、高レベルのヌクレオシド輸送体を有する、請求項１から６６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項６９】
前記個体が、低レベルのヌクレオシド輸送体を有する、請求項１から６６のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７０】
尿中のゲムシタビン対代謝物比が決定され、閾値を下回る比が有効な処置を示す、請求項９から６９のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項７１】
ａ）代謝拮抗物質およびｂ）免疫調節性薬剤を含む、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置するためのキットであって、前記代謝拮抗物質は、膀胱への局所的送達のためのデバイス中にある、キット。
【請求項７２】
前記下部尿路の前記尿路上皮癌が、非筋浸潤性膀胱がんである、請求項７１に記載のキット。
【請求項７３】
ａ）代謝拮抗物質およびｂ）第２の薬剤を含む、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置するためのキットであって、前記代謝拮抗物質は、膀胱への局所的送達のためのデバイス中にあり、下部尿路の前記尿路上皮癌は、筋浸潤性膀胱がんである、キット。
【請求項７４】
前記第２の薬剤が免疫調節性薬剤である、請求項７３に記載のキット。
【請求項７５】
前記免疫調節性薬剤が全身的送達のためのものである、請求項７１、７２および７４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７６】
前記免疫調節性薬剤が、ＰＤ−１に結合する抗体である、請求項７１、７２、７４および７５のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７７】
前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、請求項７０から７６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７８】
代謝拮抗物質および免疫調節剤を含むハウジングを含む、個体の膀胱への代謝拮抗物質および第２の薬剤の局所的送達のための送達デバイスであって、前記ハウジングは、前記個体の膀胱中への前記代謝拮抗物質および前記第２の薬剤の局所的放出を提供するように構成されている、送達デバイス。
【請求項７９】
前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、請求項７８に記載の送達デバイス。
【請求項８０】
前記第２の薬剤が免疫調節剤である、請求項７８または７９に記載の送達デバイス。
【請求項８１】
個体における下部尿路の尿路上皮癌に対する免疫応答の増強において使用するための、代謝拮抗物質を含む薬学的組成物であって、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
上記デバイスのいずれかに従う一部の実施形態では、膀胱腔内（膀胱内）薬物送達デバイスは、リザーバーを規定するハウジング；リザーバー内に含まれる第１のユニットであって、代謝拮抗物質を含む第１のユニット；および第１のユニットとは別個の位置でリザーバー内に含まれる第２のユニットであって、ハウジングからの薬物のｉｎ  ｖｉｖｏ放出を促進する機能的薬剤を含む第２のユニットを含む。一部の実施形態では、機能的薬剤は、浸透剤、薬物可溶化剤またはそれらの組合せであり、ハウジングは、リザーバーと流体連絡した少なくとも１つの薬物放出開口部を含む。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を前記個体に投与するステップを含み、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達され、下部尿路の前記尿路上皮癌は、筋浸潤性膀胱がんである、方法。
（項目２）
前記個体が、根治的膀胱切除術に不向きである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記個体が、全身的化学療法および／または前記代謝拮抗物質以外の薬剤による化学療法を認容できない、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記個体が、根治的膀胱切除術を受けない、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を前記個体に投与するステップを含み、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達され、下部尿路の前記尿路上皮癌は、非筋浸潤性膀胱がんである、方法。
（項目６）
個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を前記個体に投与するステップを含み、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達され、前記方法は、有効量の第２の薬剤を前記個体に投与するステップをさらに含む、方法。
（項目７）
前記代謝拮抗物質がヌクレオシドアナログである、項目１から６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記ゲムシタビンが、２４時間〜６週間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
個体における膀胱保存の方法であって、有効量のゲムシタビンを膀胱に局所的に送達するステップを含み、ゲムシタビンは、２４時間〜６週間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達され、前記個体は、下部尿路の尿路上皮癌を有する、方法。
（項目１１）
前記ゲムシタビンが、２４時間〜３週間の期間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、項目８から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記ゲムシタビンが、７日間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、項目８から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記ゲムシタビンが、３週間にわたって前記個体の膀胱に持続的に送達される、項目８から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
第１のゲムシタビン送達期間および第２のゲムシタビン送達期間を含む、項目８から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記第１および第２のゲムシタビン送達期間が、各々７日間である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記第１および第２のゲムシタビン送達期間が、各々３週間である、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記第１および第２のゲムシタビン送達期間が、１４日間の休薬期間によって分離される、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記代謝拮抗物質が、前記送達の第１の時期において第１の放出速度で送達され、その後、第２の放出速度を有する前記送達の第２の時期が続く、項目１から１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
前記代謝拮抗物質が、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の用量で送達される、項目１から１８のいずれかに記載の方法。
（項目２０）
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約０．１μｇ／ｍＬ〜約２００μｇ／ｍＬである、項目１から１９のいずれかに記載の方法。
（項目２１）
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約１μｇ／ｍＬ〜約１０μｇ／ｍＬである、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、送達期間の間約１０μｇ／ｍＬである、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記個体の血漿中の代謝拮抗物質濃度が、約１μｇ／ｍｌ未満である、項目１から２２のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
代謝拮抗物質の送達の際に、前記個体の尿中の代謝拮抗物質対血漿中の代謝拮抗物質の比が、約５００：１よりも大きい、項目１から２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
ａ）前記個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が少なくとも約０．１μｇ／ｍＬである、第１の代謝拮抗物質送達期間；
ｂ）休薬期間；および
ｃ）前記個体の尿中の代謝拮抗物質の濃度が約０．１μｇ／ｍＬよりも高い、第２の代謝拮抗物質送達期間
を含む、項目１から２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
尿中の代謝拮抗物質の濃度が、前記休薬期間の少なくとも半分にわたって約１μｇ／ｍＬよりも高い、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
有効量の第２の薬剤を前記個体に投与するステップをさらに含む、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記第２の薬剤が、全身的に送達される、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記第２の薬剤または第２の化学療法剤が、局所的に送達される、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記代謝拮抗物質および前記第２の薬剤が、単一の送達デバイスを介して送達される、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記第２の薬剤が免疫調節性薬剤である、項目２８から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記免疫調節性薬剤が免疫チェックポイント阻害剤である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ４、ＰＤ−Ｌ２、ＰＤ−１、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、ＨＶＥＭ、ＢおよびＴリンパ球アテニュエータ（ＢＴＬＡ）、キラー阻害受容体（ＫＩＲ）、ＧＡＬ９、ＴＩＭ３、Ａ２ＡＲ、ＬＡＧ−３、ホスファチジルセリン、ＣＤ２７、ＴＮＦ−α、ＣＤ３３、Ｓｉｇｌｅｃ−５、Ｓｉｇｌｅｃ−７、Ｓｉｇｌｅｃ−９ならびにＳｉｇｌｅｃ−１１からなる群から選択される免疫チェックポイントタンパク質の阻害剤である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記免疫調節性薬剤が、共刺激免疫分子のアゴニストである、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
前記共刺激免疫分子が、ＣＤ４０、ＯＸ４０、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ１３７／４−１ＢＢ、ＣＤ２７、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−ベータ、ＴＯＲ受容体およびグルココルチコイド誘導性ＴＮＦＲ関連タンパク質ＧＩＴＲからなる群から選択される、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記第２の薬剤が第２の化学療法剤である、項目２７から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記化学療法剤が、パクリタキセル、ドセタキセルおよびオキサリプラチンからなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記個体が、放射線治療を受けない、項目１から３７のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
放射線治療をさらに含む、項目１から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記代謝拮抗物質が、ネオアジュバント状況で送達される、項目１から３９のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
前記代謝拮抗物質が、アジュバント状況で送達される、項目１から３９のいずれかに記載の方法。
（項目４２）
手術を含む第３の治療をさらに含み、前記個体への代謝拮抗物質の送達が、前記手術の時点で開始される、項目１から４１のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
前記代謝拮抗物質が、膀胱腔内送達デバイスによって膀胱中に送達される、項目１から４２のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
前記膀胱腔内デバイスが、１００ｍｇ〜５００ｍｇのゲムシタビンを含む、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記膀胱腔内デバイスが、２２５ｍｇのゲムシタビンを含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記膀胱腔内デバイスが、膀胱腔内挿入のために構成されたハウジング；および代謝拮抗物質を含む投薬形態を含み、前記ハウジングが、前記投薬形態を保持し、下部尿路の尿路上皮癌の処置に有効な量で代謝拮抗物質を放出するように構成されている、項目４３から４５のいずれかに記載の方法。
（項目４７）
前記膀胱腔内薬物送達デバイスが、
リザーバーを規定するハウジング；
前記リザーバー内に含まれる第１のユニットであって、代謝拮抗物質を含む第１のユニット；および
前記第１のユニットとは別個の位置で前記リザーバー内に含まれる第２のユニットであって、前記ハウジングからの前記代謝拮抗物質のｉｎ  ｖｉｖｏ放出を促進する機能的薬剤を含む第２のユニット
を含む、項目４３から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記膀胱腔内薬物送達デバイスが、前記代謝拮抗物質を含み、それを制御可能に放出し、前記個体の膀胱において前記デバイスを保持するように構成された保持形状と前記個体の尿道を通じた前記デバイスの通過のためのデプロイメント形状との間で弾性的に変形可能であるハウジングを含む、項目４３から４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記デバイスが、第１の壁および第２の壁を境界とした薬物リザーバー管腔を含み、前記第１の壁が、薬物に対して不透過性であり、前記第２の壁が、前記代謝拮抗物質に対して透過性である、項目４３から４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記膀胱腔内薬物送達デバイスが、少なくとも２つの薬物リザーバー管腔を含む、項目４３から４９のいずれかに記載の方法。
（項目５１）
前記代謝拮抗物質が、浸透圧によって前記デバイスから放出される、項目４３から５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記代謝拮抗物質が、拡散によって前記デバイスから放出される、項目４３から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
ハウジング中に含まれる前記代謝拮抗物質が、非液体形態である、項目４３から５２のいずれかに記載の方法。
（項目５４）
前記非液体形態が、錠剤、顆粒、粉末、半固体、カプセルおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
下部尿路の前記尿路上皮癌が膀胱がんである、項目６から５４のいずれかに記載の方法。
（項目５６）
前記膀胱がんが筋浸潤性膀胱がんである、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記膀胱がんが非筋浸潤性膀胱がんである、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記膀胱がんが、局所的に進行した膀胱がんまたは転移性膀胱がんである、項目１から４または６から５５のいずれかに記載の方法。
（項目５９）
前記膀胱がんが上皮内癌である、項目５から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記膀胱がんが、ＢＣＧ（カルメット・ゲラン桿菌）不応性もしくはＢＣＧ耐性がんまたは乳頭状膀胱がんである、項目１から５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記個体がヒトである、項目１から６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記個体が、全身的化学療法に不適切である、項目１から６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記個体が、損なわれた免疫系を有する、項目１から６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記個体が、高レベルの免疫チェックポイントタンパク質を有する、項目１から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記個体が、低レベルの免疫チェックポイントタンパク質を有する、項目１から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記個体が、高レベルのヌクレオシド輸送体を有する、項目１から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記個体が、低レベルのヌクレオシド輸送体を有する、項目１から６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
尿中のゲムシタビン／代謝物比を決定するステップをさらに含み、閾値を下回る比が有効な処置を示す、項目８から６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
ａ）代謝拮抗物質およびｂ）免疫調節性薬剤を含む、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置するためのキットであって、前記代謝拮抗物質は、膀胱への局所的送達のためのデバイス中にある、キット。
（項目７０）
ａ）代謝拮抗物質およびｂ）第２の薬剤を含む、個体における下部尿路の尿路上皮癌を処置するためのキットであって、前記代謝拮抗物質は、膀胱への局所的送達のためのデバイス中にあり、下部尿路の前記尿路上皮癌は、筋浸潤性膀胱がんである、キット。
（項目７１）
前記第２の薬剤が免疫調節剤である、項目７０に記載のキット。
（項目７２）
前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、項目６９または７０に記載のキット。
（項目７３）
代謝拮抗物質および免疫調節剤を含むハウジングを含む、個体の膀胱への代謝拮抗物質および第２の薬剤の局所的送達のための送達デバイスであって、前記ハウジングは、前記個体の膀胱中への前記代謝拮抗物質および前記第２の薬剤の局所的放出を提供するように構成されている、送達デバイス。
（項目７４）
前記代謝拮抗物質がゲムシタビンである、項目７３に記載の送達デバイス。
（項目７５）
前記第２の薬剤が免疫調節剤である、項目７３または７４に記載の送達デバイス。
（項目７６）
個体における下部尿路の尿路上皮癌に対する免疫応答を増強する方法であって、有効量の代謝拮抗物質を前記個体に投与するステップを含み、前記代謝拮抗物質は、膀胱に局所的に送達される、方法。