【手続補正書】
【提出日】令和2年5月25日(2020.5.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０１】
上記の実施形態は、権利請求される実施形態を作製および使用する方法を、当業者に十分に開示および説明するために提供され、本開示の範囲を限定することは意図されていない。当業者に明らかな変更は、特許請求の範囲内である。本明細書に引用される全ての刊行物、特許および特許出願は、それらのそれぞれが具体的にかつ独立して参照により本明細書に援用されているかのように、参照により本明細書に援用される。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
ＥＴＡＲ抗体および緩衝液を含む、ＥＴＡＲ抗体の安定した薬剤溶液製剤であって、約５〜７の範囲のｐＨを有する製剤。
（態様２）
前記ＥＴＡＲ抗体が、１、２、３、４、５、または６つのアミノ酸配列を含み、ここで、各アミノ酸配列が、独立して、以下に列挙されるアミノ酸配列：
ａ．軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列：配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、および配列番号３０；
ｂ．軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列：配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、および配列番号４８；
ｃ．軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列：配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、および配列番号６８；
ｄ．重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列：配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、および配列番号９０；
ｅ．重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列：配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、および配列番号１１４；および
ｆ．重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列：配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、および配列番号１３６
から選択される、態様１に記載の製剤。
（態様３）
前記ＥＴＡＲ抗体が、１または２つのアミノ酸配列を含み、ここで、各アミノ酸配列が、独立して、以下に列挙されるアミノ酸配列：
ａ．軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列：配列番号８、配列番号１０、配列番号１２、配列番号１４、配列番号１６、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、および配列番号３０；および
ｂ．重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列：配列番号７０、配列番号７２、配列番号７４、配列番号７６、配列番号７８、配列番号８０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、および配列番号９０
から選択される、態様１または２に記載の製剤。
（態様４）
前記ＥＴＡＲ抗体が、１または２つのアミノ酸配列を含み、ここで、各アミノ酸配列が、独立して、以下に列挙されるアミノ酸配列：
ａ．軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列：配列番号３２、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４４、配列番号４６、および配列番号４８；および
ｂ．重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列：配列番号９２、配列番号９４、配列番号９６、配列番号９８、配列番号１００、配列番号１０２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、および配列番号１１４
から選択される、態様１〜３のいずれか一項に記載の製剤。
（態様５）
前記ＥＴＡＲ抗体が、１または２つのアミノ酸配列を含み、ここで、各アミノ酸配列が、独立して、以下に列挙されるアミノ酸配列：
ａ．軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列：配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５６、配列番号５８、配列番号６０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、および配列番号６８；および
ｂ．重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列：配列番号１１６、配列番号１１８、配列番号１２０、配列番号１２２、配列番号１２４、配列番号１２６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、および配列番号１３６
から選択される、態様１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
（態様６）
前記ＥＴＡＲ抗体が、１または２つのアミノ酸配列を含み、ここで、各アミノ酸配列が、独立して、以下に列挙されるアミノ酸配列：配列番号８、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５０、配列番号６２、配列番号６４、配列番号６６、および配列番号６８から選択される、態様１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
（態様７）
前記ＥＴＡＲ抗体が、１または２つのアミノ酸配列を含み、ここで、各アミノ酸配列が、独立して、以下に列挙されるアミノ酸配列：配列番号７０、配列番号８２、配列番号８４、配列番号８６、配列番号８８、配列番号９０、配列番号９２、配列番号１０４、配列番号１０６、配列番号１０８、配列番号１１０、配列番号１１２、配列番号１１４、配列番号１１６、配列番号１２８、配列番号１３０、配列番号１３２、配列番号１３４、および配列番号１３６から選択される、態様１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
（態様８）
前記ＥＴＡＲ抗体が、以下のリスト：配列番号５０および配列番号１１６、配列番号６２および配列番号１２８、配列番号６２および配列番号１３０、配列番号６４および配列番号１３２、配列番号６６および配列番号１３４、および配列番号６８および配列番号１３６から独立して選択される、軽鎖および重鎖ＣＤＲ３のアミノ酸配列の組合せを含む、態様１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
（態様９）
前記ＥＴＡＲ抗体が、１または２つのアミノ酸配列を含み、ここで、各アミノ酸配列が、独立して、以下に列挙されるアミノ酸配列：
ａ．軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列：配列番号１３８、配列番号１４０、配列番号１４２、配列番号１４４、配列番号１４６、配列番号１４８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、および配列番号１６４；および
ｂ．重鎖可変ドメインのアミノ酸配列：配列番号１６６、配列番号１６８、配列番号１７０、配列番号１７２、配列番号１７４、配列番号１７６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、および配列番号１９２
から選択される、態様１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
（態様１０）
前記ＥＴＡＲ抗体のポリヌクレオチドコード配列が、１または２つのポリヌクレオチド配列を含み、ここで、各ポリヌクレオチド配列が、独立して、以下に列挙されるポリヌクレオチド配列：
ａ．軽鎖可変ドメインのポリヌクレオチドコード配列：配列番号１３７、配列番号１３９、配列番号１４１、配列番号１４３、配列番号１４５、配列番号１４７、配列番号１４９、配列番号１５１、配列番号１５３、配列番号１５５、配列番号１５７、配列番号１５９、配列番号１６１、および配列番号１６３；および
ｂ．重鎖可変ドメインのポリヌクレオチドコード配列：配列番号１６５、配列番号１６７、配列番号１６９、配列番号１７１、配列番号１７３、配列番号１７５、配列番号１７７、配列番号１７９、配列番号１８１、配列番号１８３、配列番号１８５、配列番号１８７、配列番号１８９、および配列番号１９１
から選択される、態様１〜９のいずれか一項に記載の製剤。
（態様１１）
前記ＥＴＡＲ抗体が、以下のリスト：配列番号１３８および配列番号１６６、配列番号１４０および配列番号１６８、配列番号１４２および配列番号１７０、配列番号１４４および配列番号１７２、配列番号１４６および配列番号１７４、配列番号１４８および配列番号１７６、配列番号１５０および配列番号１７８、配列番号１５２および配列番号１８０、配列番号１５４および配列番号１８２、配列番号１５６および配列番号１８４、配列番号１５８および配列番号１８６、配列番号１６０および配列番号１８８、配列番号１６２および配列番号１９０、および配列番号１６４および配列番号１９２から独立して選択される、アミノ酸配列の組合せを含む、態様１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
（態様１２）
前記ＥＴＡＲ抗体が、以下のリスト：配列番号１３８、配列番号１５０、配列番号１５２、配列番号１５４、配列番号１５６、配列番号１５８、配列番号１６０、配列番号１６２、および配列番号１６４から独立して選択されるアミノ酸配列を含む、態様１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
（態様１３）
前記ＥＴＡＲ抗体が、以下のリスト：配列番号１６６、配列番号１７８、配列番号１８０、配列番号１８２、配列番号１８４、配列番号１８６、配列番号１８８、配列番号１９０、および配列番号１９２から独立して選択されるアミノ酸配列を含む、態様１〜１２のいずれか一項に記載の製剤。
（態様１４）
前記ＥＴＡＲ抗体が、以下のリスト：配列番号１３８および配列番号１６６、配列番号１５０および配列番号１７８、配列番号１５２および配列番号１８０、配列番号１５４および配列番号１８２、配列番号１５６および配列番号１８４、配列番号１５８および配列番号１８６、配列番号１６０および配列番号１８８、配列番号１６２および配列番号１９０、および配列番号１６４および配列番号１９２から独立して選択される、軽鎖および重鎖可変ドメインのアミノ酸配列の組合せを含む、態様１〜１３のいずれか一項に記載の製剤。
（態様１５）
前記ＥＴＡＲ抗体が、アミノ酸配列  配列番号１３８または配列番号１６６を含む、態様１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
（態様１６）
前記ＥＴＡＲ抗体が、アミノ酸配列  配列番号１３８および配列番号１６６の組合せを含む、態様１〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
（態様１７）
前記ＥＴＡＲ抗体が、１または２つのアミノ酸配列を含み、ここで、各アミノ酸配列が、独立して、以下に列挙されるアミノ酸配列：
ａ．軽鎖定常ドメインのアミノ酸配列：配列番号１９４および配列番号１９６；および
ｂ．重鎖定常ドメインのアミノ酸配列：配列番号１９８
から選択される、態様２〜１６のいずれか一項に記載の製剤。
（態様１８）
前記ＥＴＡＲ抗体が、マウスＥＴＡＲ抗体またはヒト化ＥＴＡＲ抗体を含む、態様１〜１７のいずれか一項に記載の製剤。
（態様１９）
前記ＥＴＡＲ抗体が、モノクローナルＥＴＡＲ抗体を含む、態様１〜１８のいずれか一項に記載の製剤。
（態様２０）
前記ＥＴＡＲ抗体が、モノクローナル抗体を含み、前記モノクローナル抗体が、配列番号１３８および配列番号１６６、配列番号１５０および配列番号１７８、配列番号１５２および配列番号１８０、配列番号１５４および配列番号１８２、配列番号１５６および配列番号１８４、配列番号１５８および配列番号１８６、配列番号１６０および配列番号１８８、配列番号１６２および配列番号１９０、または配列番号１６４および配列番号１９２を含む、態様１〜１９のいずれか一項に記載の製剤。
（態様２１）
前記ＥＴＡＲ抗体が、エンドセリンのシグナル伝達を低減する際に、約１ｎＭ〜２００ｎＭまたは１０ｎＭ〜１００ｎＭの範囲のＩＣ５０を有する、態様１〜２０のいずれか一項に記載の製剤。
（態様２２）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約１０〜２００ｍｇ／ｍＬまたは１０〜１００ｍｇ／ｍＬの範囲である、態様１〜２１のいずれか一項に記載の製剤。
（態様２３）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約２５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ、７５ｍｇ／ｍＬ、または１００ｍｇ／ｍＬである、態様２２に記載の製剤。
（態様２４）
前記緩衝液の濃度が、約１ｍＭ〜２００ｍＭ、２ｍＭ〜５０ｍＭ、または５ｍＭ〜２５ｍＭの範囲である、態様１〜２３のいずれか一項に記載の製剤。
（態様２５）
前記緩衝液の濃度が、約１０ｍＭ、１５ｍＭ、２０ｍＭ、２５ｍＭ、または３０ｍＭである、態様１〜２４のいずれか一項に記載の製剤。
（態様２６）
前記緩衝液が、クエン酸の塩またはヒスチジンを含む、態様１〜２５のいずれか一項に記載の製剤。
（態様２７）
界面活性剤をさらに含む、態様１〜２６のいずれか一項に記載の製剤。
（態様２８）
前記界面活性剤が、ポリソルベートを含む、態様２７に記載の製剤。
（態様２９）
前記界面活性剤が、ポリソルベート２０またはポリソルベート８０を含む、態様２７または２８に記載の製剤。
（態様３０）
前記界面活性剤の濃度が、約０．００１〜１重量／体積パーセント、０．０１〜０．５重量／体積パーセント、または０．０１〜０．１重量／体積パーセントの範囲である、態様２７または２９に記載の製剤。
（態様３１）
前記界面活性剤の濃度が、約０．０２、０．０３、０．０４、０．０５、または０．０６重量／体積パーセントである、態様３０に記載の製剤。
（態様３２）
アミノ酸保護剤をさらに含む、態様１〜３１のいずれか一項に記載の製剤。
（態様３３）
前記アミノ酸保護剤が、アルギニンまたはその塩を含む、態様３２に記載の製剤。
（態様３４）
前記アミノ酸保護剤が、アルギニン塩酸塩を含む、態様３２または３３に記載の製剤。
（態様３５）
前記アミノ酸保護剤の濃度が、約１ｍＭ〜５００ｍＭまたは１０ｍＭ〜２００ｍＭの範囲である、態様３２〜３４のいずれか一項に記載の製剤。
（態様３６）
前記アミノ酸保護剤の濃度が、約１２０ｍＭ、１３０ｍＭ、１４０ｍＭ、１５０ｍＭ、または１６０ｍＭである、態様３５に記載の製剤。
（態様３７）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約１０〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲であり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０１〜０．１重量／体積パーセントの範囲であり；前記アミノ酸保護剤の濃度が、約１０〜２００ｍＭの範囲であり；前記緩衝液の濃度が、約１〜５０ｍＭの範囲であり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜７の範囲である、態様３２〜３６のいずれか一項に記載の製剤。
（態様３８）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約２５、５０、７５、または１００ｍｇ／ｍＬであり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０４重量／体積パーセントであり；前記アミノ酸保護剤の濃度が、約１４０ｍＭであり；前記緩衝液の濃度が、約２０ｍＭであり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜６の範囲である、態様３７に記載の製剤。
（態様３９）
ポリオール保護剤をさらに含む、態様１〜３８のいずれか一項に記載の安定した溶液製剤。
（態様４０）
前記ポリオール保護剤が、ソルビトール、マンニトール、スクロース、またはトレハロースを含む、態様３９に記載の製剤。
（態様４１）
前記ポリオール保護剤が、ソルビトール、マンニトール、またはスクロースを含む、態様３９または４０に記載の製剤。
（態様４２）
前記ポリオール保護剤の濃度が、約０．１〜５０重量／体積パーセント、１〜２０重量／体積パーセント、または１〜１０重量／体積パーセントの範囲である、態様３９または４１に記載の製剤。
（態様４３）
前記ポリオール保護剤の濃度が、約４〜１０重量／体積パーセントの範囲である、態様４２に記載の製剤。
（態様４４）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約１０〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲であり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０１〜０．１重量／体積パーセントの範囲であり；前記ポリオール保護剤の濃度が、約１〜２０重量／体積パーセントの範囲であり；前記緩衝液の濃度が、約１〜５０ｍＭの範囲であり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜７の範囲である、態様３９〜４３のいずれか一項に記載の製剤。
（態様４５）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約２５、５０、７５、または１００ｍｇ／ｍＬであり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０４重量／体積パーセントであり；前記ポリオール保護剤の濃度が、約４〜１０重量／体積パーセントの範囲であり；前記緩衝液の濃度が、約２０ｍＭであり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜６の範囲である、態様４４に記載の製剤。
（態様４６）
金属キレート剤をさらに含む、態様１〜４５のいずれか一項に記載の製剤。
（態様４７）
前記金属キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、またはエチレングリコールジエチルエーテルジアミン四酢酸を含む、態様４６に記載の製剤。
（態様４８）
前記金属キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸を含む、態様４７に記載の製剤。
（態様４９）
前記金属キレート剤の濃度が、約０．００１ｍＭ〜１ｍＭ、０．００５ｍＭ〜０．５ｍＭ、または０．０１ｍＭ〜０．２ｍＭの範囲である、態様４６〜４８のいずれか一項に記載の製剤。
（態様５０）
前記金属キレート剤の濃度が、約０．０３ｍＭ、０．０４ｍＭ、０．０５ｍＭ、０．０６ｍＭ、または０．０７ｍＭである、態様４９に記載の製剤。
（態様５１）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約１０〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲であり；前記金属キレート剤の濃度が、約０．０１ｍＭ〜０．２ｍＭの範囲であり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０１〜０．１重量／体積パーセントの範囲であり；前記アミノ酸保護剤の濃度が、約１０〜２００ｍＭの範囲であり；前記緩衝液の濃度が、約１〜５０ｍＭの範囲であり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜７の範囲である、態様４６〜５０のいずれか一項に記載の製剤。
（態様５２）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約２５、５０、７５、または１００ｍｇ／ｍＬであり；前記金属キレート剤の濃度が、約０．０５ｍＭであり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０４重量／体積パーセントの範囲であり；前記アミノ酸保護剤の濃度が、約１４０ｍＭであり；前記緩衝液の濃度が、約２０ｍＭであり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜６の範囲である、態様５１に記載の製剤。
（態様５３）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約１０〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲であり；前記金属キレート剤の濃度が、約０．０１ｍＭ〜０．２ｍＭの範囲であり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０１〜０．１重量／体積パーセントの範囲であり；前記ポリオール保護剤の濃度が、約１〜２０重量／体積パーセントの範囲であり；前記緩衝液の濃度が、約１〜５０ｍＭの範囲であり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜７の範囲である、態様４６〜５０のいずれか一項に記載の製剤。
（態様５４）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約２５、５０、７５、または１００ｍｇ／ｍＬであり；前記金属キレート剤の濃度が、約０．０５ｍＭであり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０４重量／体積パーセントであり；前記ポリオール保護剤の濃度が、約４〜１０重量／体積パーセントの範囲であり；前記緩衝液の濃度が、約２０ｍＭであり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜６の範囲である、態様５３に記載の製剤。
（態様５５）
酸化防止剤をさらに含む、態様１〜５４のいずれか一項に記載の製剤。
（態様５６）
前記酸化防止剤が、メチオニン、ビタミンＣ、チオサルフェート、チオサルフェート、またはベンジルメチオニンを含む、態様５５に記載の製剤。
（態様５７）
前記酸化防止剤が、メチオニンを含む、態様５５または５６に記載の製剤。
（態様５８）
前記酸化防止剤の濃度が、約０．５ｍＭ〜２０ｍＭまたは１ｍＭ〜１０ｍＭの範囲である、態様５５〜５７のいずれか一項に記載の製剤。
（態様５９）
前記酸化防止剤の濃度が、約３ｍＭ、４ｍＭ、５ｍＭ、６ｍＭ、または７ｍＭである、態様５８に記載の製剤。
（態様６０）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約１０〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲であり；前記酸化防止剤の濃度が、約１ｍＭ〜１０ｍＭの範囲であり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０１〜０．１重量／体積パーセントの範囲であり；前記アミノ酸保護剤の濃度が、約１０〜２００ｍＭの範囲であり；前記緩衝液の濃度が、約１〜５０ｍＭの範囲であり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜７の範囲である、態様５５〜５９のいずれか一項に記載の製剤。
（態様６１）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約２５、５０、７５、または１００ｍｇ／ｍＬであり；前記酸化防止剤の濃度が、約５ｍＭであり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０４重量／体積パーセントであり；前記アミノ酸保護剤の濃度が、約１４０ｍＭであり；前記緩衝液の濃度が、約２０ｍＭであり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜６の範囲である、態様６０に記載の製剤。
（態様６２）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約１０〜２００ｍｇ／ｍＬの範囲であり；前記酸化防止剤の濃度が、約１ｍＭ〜１０ｍＭの範囲であり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０１〜０．１重量／体積パーセントの範囲であり；前記ポリオール保護剤の濃度が、約１〜２０重量／体積パーセントの範囲であり；前記緩衝液の濃度が、約１〜５０ｍＭの範囲であり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜７の範囲である、態様５５〜５９のいずれか一項に記載の製剤。
（態様６３）
前記ＥＴＡＲ抗体の濃度が、約２５、５０、７５、または１００ｍｇ／ｍＬであり；前記酸化防止剤の濃度が、約５ｍＭであり；前記界面活性剤の濃度が、約０．０４重量／体積パーセントの範囲であり；前記ポリオール保護剤の濃度が、約４〜１０重量／体積パーセントの範囲であり；前記緩衝液の濃度が、約２０ｍＭの範囲であり；ここで、前記製剤のｐＨが、約５〜６の範囲である、態様６２に記載の製剤。
（態様６４）
前記製剤が、水溶液である、態様１〜６３のいずれか一項に記載の製剤。
（態様６５）
前記製剤が、２〜８℃で１２ヶ月間の貯蔵後に、約１０％以下の凝集ＥＴＡＲ抗体を含有する、態様１〜６４のいずれか一項に記載の製剤。
（態様６６）
抗体の分解度が、２〜８℃で１２ヶ月間の貯蔵後に、約１０％を超えない、態様１〜６５のいずれか一項に記載の製剤。
（態様６７）
前記ＥＴＡＲ抗体の生物学的活性が、２〜８℃で１２ヶ月間の貯蔵後に、元の生物学的活性の５０％以上である、態様１〜６６のいずれか一項に記載の製剤。
（態様６８）
被験体の肺動脈高血圧の１つまたは複数の症状を処置、予防、または軽減する方法であって、治療有効量の態様１〜６７のいずれか一項に記載の製剤を、前記被験体に投与することを含む方法。
（態様６９）
被験体の肺動脈圧の上昇と関連する疾患の１つまたは複数の症状を処置、予防、または軽減する方法であって、治療有効量の態様１〜６７のいずれか一項に記載の製剤を、前記被験体に投与することを含む方法。
（態様７０）
被験体の生殖器の癌の１つまたは複数の症状を処置、予防、または軽減する方法であって、治療有効量の態様１〜６７のいずれか一項に記載の製剤を、前記被験体に投与することを含む方法。
（態様７１）
前記生殖器の癌が、肺動脈圧の上昇を伴う生殖器の癌である、態様７０に記載の方法。
（態様７２）
前記被験体がヒトである、態様７８〜７１のいずれか一項に記載の製剤。
（態様７３）
前記製剤が、静脈内にまたは皮下に投与される、態様７８〜７２のいずれか一項に記載の製剤。