(57)【要約】  チチバビン（Chichibabin）環化を使用してジアザインドール類を製造する改良した合成方法が開示される。特に、この方法は、式Ｉの化合物を製造するために有用である。  【化１】2012520894.tif 000011
2012520894.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）２−クロロピラジンをグリニャール試薬と接触させてアルキルピラジンを生成させる工程：
【化１】
2012520894.tif 000007
ｂ）４−アセチルベンゾニトリルをグリニャール試薬と接触させてカルビノールを生成させる工程：
【化２】
2012520894.tif 000008
ｃ）アルキルピラジンをカルビノールと接触させてジアザインドールを生成させる工程：
【化３】
2012520894.tif 000009
（式中、Ｒ＝アルキル、Ｒ1＝アルキル、アリール又はヘテロアリール）
を含む、アザインドールの製造方法。
【請求項２】
反応が、
【化４】
2012520894.tif 000010
である、請求項１記載の方法。
【請求項３】
アザインドールが、２−ｎ−プロピルピラジンを４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゾニトリルと接触させることによって、製造される請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアザインドール類を製造するための改良合成方法を対象とする。
【背景技術】
【０００２】
２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−フェニル］−プロパン−２−オールとして、そしてケミカル・アブストラクツ・サービス・レジストリ・ナンバー（Chemical Abstracts Service Registry Number）１０１１７３２−９６−９を有するものとしても知られ得る、一般式（Ｉ）：
【化１】
2012520894.tif 000003
の化合物は、Ｓｙｋキナーゼ（脾臓チロシンキナーゼ）阻害剤であることが特許文献１から公知である。本化合物の合成は、その特許文献１の刊行物から当業者には公知である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際特許出願公開第２００８／０３３７９８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本化合物及び類似の化合物の合成は、本明細書に開示される合成スキームを使用することによって改良し得る。本発明のこの利点及び他の利点は、本明細書に示される詳細な説明から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の要約
本発明は、ジアザインドール類を合成するための改良方法を提供する。改良方法は、以下のスキーム１の反応に要約される。
【化２】
2012520894.tif 000004
【０００６】
下記スキーム２で示される、式Ｉの化合物の新規な合成は、ここで明らかにされており、そして開示される。本経路では、ｎ−プロピルピラジンが、２−クロロピラジンとnPrMgClとのクロスカップリング反応を経て、製造される。カルビノール中間体は、４−アセチルベンゾニトリルをMeMgXで処理することによって、製造される。これら二つの中間体は、塩基の存在下、チチバビン（Chichibabin）環化を受けると、式Ｉの化合物を直接与える。ＫＨＭＤＳ（カリウムヘキサメチルジシラジド）はその環化のための好ましい塩基であり、ＴＢＴＥ（tert−ブチルメチルエーテル）はその好ましい溶媒である。この新規な合成のいくつかの特徴によって、特許文献１の刊行物で報告された当初経路と比較して有意な改良が示される。これらには、以下が含まれる：分留（fraction  distillation）がｎ−プロピルピラジンの単離中排除され、最終工程では改良した純度プロファイルが得られ、新合成はより収束性であり、そして通算収率が改善される（４０％対１５％）。
【０００７】
改良合成は、当該技術分野において公知の種々のグリニャール試薬を用いて、そして一般反応スキームのＲ及びＲ1のところで種々の置換基を用いて、使用できる。例えば、合成スキーム１では、Ｒ＝アルキル；Ｒ1＝アルキル、アリール、ヘテロアリールが想定されている。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
従って、一つの側面において、本発明は２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−フェニル］−プロパン−２−オールとしても知られうる一般式（Ｉ）：
【化３】
2012520894.tif 000005
の化合物の改良合成を対象とする。
【０００９】
本明細書において、用語「式Ｉの化合物」及びこれと均等の表現によって上述した一般式Ｉの化合物が包含されることを意味し、この表現には、文脈が許す限り、そのプロドラッグ、製薬学的に許容され得る塩、及び溶媒和物、例えば水和物が含まれる。同様に、中間体の言及によって、それら自体が特許請求されているか否かに拘わらず、文脈が許す限り、それらの塩及び溶媒和物が包含されることを意味する。明確化のために、文脈が許す場合の特定の例が本明細書で示されているが、これらの例は純粋に例示的であり、文脈が許す場合の他の例を排除することを意図するものではない。
【００１０】
本発明の別の側面では、ジアザインドール類の改良合成は、一般的に、一般反応スキーム１を使用して提供される。
【００１１】
定義
先に使用したように、そして本発明の記載の全体を通して、以下の用語は、別段の指示がない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする。
【００１２】
「製薬学的に許容され得るエステル」は、インビボ（in vivo）で加水分解するエステルをいい、ヒトの体内で容易に分解してその親化合物又はその塩を脱離するものを含む。適したエステル基としては、例えば製薬学的に許容され得る脂肪族カルボン酸、特にそれぞれのアルキル又はアルケニル部分が有利には６個を越えない炭素原子を有する、アルカン酸、アルケン酸、アルカン二酸から誘導されるものが挙げられる。エステルの例としては、ギ酸エステル、酢酸エステル、プロピオン酸エステル、酪酸エステル、アクリル酸エステル、エチルコハク酸エステルなどが挙げられる。
【００１３】
本明細書で使用される場合、「製薬学的に許容され得るプロドラッグ」は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴わずに（with）、合理的なベネフィット／リスク比に見合った、そして本発明化合物の使用目的に有効な、患者の組織との接触に使用するのに適する本発明の化合物のプロドラッグをいう。用語「プロドラッグ」は、インビボで、例えば血中の加水分解によって急速に変換されて前記式の親化合物を生成する化合物をいう。インビボで代謝開裂によって急速に変換され得る官能基は、本発明の化合物のカルボキシル基と反応性の基のクラスを形成する。これらには、アルカノイル（例えばアセチル、プロパノイル、ブタノイルなど）、未置換又は置換アロイル（例えばベンゾイル及び置換ベンゾイル）、アルコキシカルボニル（例えばエトキシカルボニル）、トリアルキルシリル（例えばトリメチル−及びトリエチル−シリル）、ジカルボン酸とで形成されるモノエステル（例えばスクシニル）など、のような基が含まれるが、それらに限定されるものではない。本発明化合物の代謝的に開裂可能な基がインビボで開裂される容易さから、そのような基を持つ該化合物はプロドラッグとして作用する。代謝的に開裂可能な基を持つ化合物は、それらが代謝的に開裂可能な基の存在に基づいて親化合物に与えられた増大した溶解性及び吸収速度の結果として改善したバイオアベイラビリティーを示し得るという、利点を有する。徹底的な議論は、Design of Prodrugs, H. Bundgaard, ed., Elsevier (1985); Methods in Enzymology; K. Widder et al, Ed., Academic Press, 42, 309-396 (1985); A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H.  Bandaged, ed., Chapter 5; “Design and Applications of Prodrugs” 113-191 (1991); Advanced Drug Delivery Reviews, H.  Bundgard, 8 , 1-38, (1992); J.  Pharm. Sci., 77. 285 (1988);  Chem. Pharm.  Bull.,  N.  Nakeya et al, 32, 692 (1984); Pro-drugs as Novel Delivery Systems, T.  Higuchi and V.  Stella, 14 A.C.S.  Symposium Series, and Bioreversible Carriers in Drug Design, E.B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987;に提供されており、これらは参照により本明細書に組み込まれる。
【００１４】
「製薬学的に許容され得る塩」は、本発明化合物の、比較的に非毒性の、無機及び有機の、酸付加塩及び塩基付加塩をいう。これらの塩は、本化合物の最終単離及び精製の間に、その場で（in situ）製造され得る。特に、酸付加塩は、遊離塩基の形態の本精製化合物を適した有機及び無機の酸と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することによって製造できる。例示的な酸付加塩には、臭化水素酸、塩酸、硫酸、重硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、シュウ酸、吉草酸、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、ホウ酸、安息香酸、乳酸、リン酸、トシル酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、ナフタル酸（naphthylate）、メシル酸、グルコヘプトン酸、ラクトビオン酸（lactiobionate）、スルファミン酸、マロン酸、サリチル酸、プロピオン酸、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸、ゲンチジン酸、イセチオン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、及びラウリルスルホン酸の塩などが含まれる。例えば、S.M. Berge, et al., “Pharmaceutical Salts,” J.  Pharm.  Sci., 66, 1-19 (1977) 、を参照されたい。また、塩基付加塩は、遊離酸の形態の本精製化合物を適した有機及び無機の塩基と別個に反応させ、そうして形成された塩を単離することによって製造できる。塩基付加塩には、製薬学的に許容され得る金属及びアミンの塩が含まれる。適した金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、及びアルミニウム塩が含まれる。ナトリウム及びカリウム塩が好ましい。適した無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛などが含まれる金属塩基から製造される。適したアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するのに十分な塩基性度を有し、好ましくは医学的な用途にとっての低毒性及び受容性（acceptability）の故に薬化学においてしばしば使用されるアミン、アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リシン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、トリメチルアミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリシン及びアルギニン、及びジシクロヘキシルアミンなど、を含むアミンから製造される。
【実施例】
【００１５】
実施態様
本明細書に開示される発明に関して、それらに関連する特定の実施態様を以下に示す。
特に、本発明は以下の実施例によって明確にされるが、この実施例の特定の最終生成物に限定されるものではない。
【００１６】
〔実施例１〕
式Ｉの化合物、２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−フェニル］−プロパン−２−オールの合成
【化４】
2012520894.tif 000006
【００１７】
標題の化合物は、上に示されるスキーム２の反応によって合成された。
はじめに、２−プロピルピラジンを以下のように製造した。これは、攪拌丸底フラスコに２−クロロピラジン８．０ｍＬ、Fe(acac)3（鉄アセチルアセトナートとしても公知）１．５８ｇ及びTHF(テトラヒドロフラン)１００mＬを添加することによって達成した。これを窒素下攪拌して赤色溶液を得た。そのフラスコを１０分間氷水浴中で冷却した。次いで、フラスコへの塩化ｎ−プロピルマグネシウム４９ｍＬの添加を開始した。これにより暗紫色溶液が生じた。１．５時間後塩化ｎ−プロピルマグネシウム１０ｍＬを１０分かけて添加した。さらに２０分後追加の塩化ｎ−プロピルマグネシウム５ｍＬを添加した。約３０分の攪拌後、飽和NH4Cl水２２ｍＬを７分かけて添加した。追加のNH4Cl７ｍＬを添加した後、攪拌をやめ、混合物を窒素下室温で一夜放置した。
【００１８】
EtOAc１２５mＬ及び水４５０mＬを添加した後、フラスコの内容物を、ポリプロピレンを通して濾過し、分液漏斗に注いだ。相を分離し、水相をEtOAcの１２５mＬずつで２回以上（twice more）抽出した。合わせた有機相をセライト（Celite）（登録商標）を通して濾過し、その後回転蒸発（２００ｍｂａｒ、４０℃）によって濃縮した。短行程蒸留（short path distillation）後、その蒸留物をビグリューカラム（Vigreux column）を通して蒸留し（２００ｍｂａｒ、４０℃）、２−ｎ−プロピルピラジン９．０ｇ（収率８２．４％）を得た。
【００１９】
最終生成物は、エリプス（Elipse）  XDB−C8カラム、４．６ｘ１５０ｍｍ、５ミクロンを使用し、６０：４０アセトニトリル／水（１％TFAを含む）を無勾配で、３５℃で１ｍＬ／分にて使用したＨＰＬＣで、３．０分の保持時間を示した。
【００２０】
４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニトリルの合成
セプタムを備えた２０００ｍＬ丸底フラスコに、４−アセチルベンゾニトリル（１５０ｇ、１０３２ｍｍｏｌ）及びＴＢＭＥ（９００ｍＬ）を充填した。
窒素充填下５Ｌ反応フラスコに、Ｅｔ2Ｏ（３７８ｍＬ、１１３６ｍｍｏｌ、１．１当量）中のＴＢＭＥ（２１００ｍＬ）及び３Ｍ塩化メチルマグネシウムを、シリンジを介して添加し、１７℃に冷却した。４−アセチルベンゾニトリル溶液を、カニューレ（cannula）を介して添加すると、発熱を伴い、直ちに固形のスラリーを形成した。次いで、追加のグリニャール(３６ｍL、０．１当量)及びTHF５００mＬを添加すると発熱して２３℃になった。この時点で飽和NH4Cl水５００mＬ及び水１０００mＬを添加した。TBME相を分離した。生成物は、１６５〜１８０℃の油浴で、１〜２ｍｂａｒ／１３０〜１３５℃にて短行程蒸留ヘッドを通して得られた。収率は８８％の結果であった。４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニトリルは、上述したＨＰＣＬで１．９分の保持時間を示した。
【００２１】
２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−フェニル］−プロパン−２−オールの合成
丸底フラスコに、２−プロピルピラジン(１０６ｇ、８６８ｍｍｏｌ、２当量)及びＴＢＭＥ（１４００ｍＬ）を充填し、固形の４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾニトリル（７０ｇ、４３４ｍｍｏｌ）を添加すると、無色溶液を得た。次いで、そのフラスコに固形のKHMDS(３４６ｇ、１７３８ｍｍｏｌ、４当量)を５分かけて添加すると紫色溶液を得た。これは２６℃に発熱し、薄いスラリーになった際に、直ちに攪拌した。４８時間攪拌した後、反応混合物を水４００ｍＬで希釈し、２０℃でスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを水及びＴＢＭＥで洗浄した。淡黄色生成物を一夜真空乾燥した（suction dried）。２−［４−（７−エチル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル］−フェニル］−プロパン−２−オール生成物は、上述したＨＰＣＬで１．５２分の保持時間を示した。ＭＳ：２８２．１３（ＭＨ+）。収率は７１％であった。
【００２２】
本発明は、本発明の趣旨又は本質的な特質から逸脱することなしに、他の具体的な形態に具現化され得る。
【国際調査報告】
2012520894.tif 000012
2012520894.tif 000013