(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：2012520272.tif 000095（式中、  −  Ａは、ＳＯ2又はＣＸ基であり（ＸはＯ又はＳである）；  −  Ｒ1、Ｒ2、Ｒ”、Ｒ4は特にＨであり；  −  Ｒは、特にアルキル基又はアリール基である）、及び医薬的に許容し得るその塩であって、純粋な立体異性体の形態、或いは、ラセミ混合物を含むエナンチオ異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物の形態である、式（Ｉ）の化合物に関する。【選択図】なし
2012520272.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012520272.tif 000077
（式中、
−  Ａは、基
【化２】
2012520272.tif 000078
（Ｘは、Ｏ又はＳである）であり；
−  Ｒ”は、Ｈ、又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり；
−  Ｒ1はＨであり、Ｒ2は水素原子、ＮＲ3Ｒ’3基、又はＯＲ3基であり、Ｒ3及びＲ’3は、互いに独立に、水素原子、又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり；
或いは、Ｒ1及びＲ2は、これらの結合する炭素原子とともに、基
【化３】
2012520272.tif 000079
（Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子、又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である）を形成し；
−  Ｒ4は、水素原子、又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり；
−  Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、６〜３０個の炭素原子を有するアリール基、又は３〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、上記アルキル、アリール、又はシクロアルキル基は任意により、１又は２以上のヘテロ原子（特にＯ、Ｓ、又はＮ）を有していてもよく、また、置換されていてもよく、
Ｒは特に、アミン基で任意に置換されていてもよいアルキル基であるか、
或いは、Ａが−ＣＯ−基である場合、Ｒ及びＲ4は、これらが結合している窒素原子とともに、以下の式（II）：
【化４】
2012520272.tif 000080
（式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4の原子のうち１つはＮであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4のうち他の３つの原子はＣＨである）の環を形成し得る）、
及び医薬的に許容し得るその塩であって、
純粋な立体異性体の形態、或いは、ラセミ混合物を含むエナンチオ異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物の形態である、式（Ｉ）の化合物。
【請求項２】
Ｒが、任意により置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾチアゾリル、及びキノリニル基からなる群より選択されるアリール基であるか、或いは、Ｒが、任意により置換されていてもよい、シクロヘキシル又はピペリジニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、以下の基から選択され：
【化５】
2012520272.tif 000081
【化６】
2012520272.tif 000082
ここで、基Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒg及びＲhは、互いに独立に、以下の置換基からなる群より選択され：
−  水素原子、
−  ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ又はＦ、
−  １〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメチル基
（該アルキル基は任意により、特に以下の置換基からなる群より選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基、
・６〜３０個の炭素原子を有するアリール基、
・ＣＯＲα、ＣＯＯＲα、ＳＲα、ＯＲα又はＮＲαＲβ基（ここでＲα及びＲβは、互いに独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、又は６〜３０個の炭素原子を有するアリール基である））、
−  −ＣＨＯ基、
−  −ＣＮ基、
−  フェニル基、
−  −ＳＲα又はＯＲα基（ここでＲαは上記で定義したとおりであり、特に−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3基である）、
−  ＮＲαＲβ基（ここでＲαとＲβは上記で定義したとおりであり、特にＮＨ2基である）、
−  −ＣＯＮＲαＲβ（ここでＲαとＲβは上記で定義したとおりであり、特に−ＣＯＮＨ2基である）、
−  −ＮＨＣＯＲα基（ここでＲαは上記で定義したとおりものである）及び
−  ２−ピリジニル基；
Ａ1、Ａ2及びＡ3の原子のうち１つはＮであり、Ａ1、Ａ2及びＡ3のうち他の２つの原子はＣＨであり、
Ｒｆ基が、水素原子、又は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
以下の一般式（Ｉ−１−ａ）に従う
【化７】
2012520272.tif 000083
（式中、Ｒ’は、水素原子、ハロゲン原子（例えばＢｒ若しくはＦ）、又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基（好ましくはメチル基）である）、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
【請求項５】
医薬として使用される、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項６】
ＣＤＫ１、ＣＤＫ５及び／又はＧＳＫ３キナーゼのインヒビターとして使用される、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＣＤＫ１、ＣＤＫ５及び／又はＧＳＫ３キナーゼの脱制御に関連する疾患の治療又は予防に使用される、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ4及びＲ”がＨであり、ＡがＣＯ基であり、Ｒ1及びＲ2が、Ｈであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化８】
2012520272.tif 000084
を形成する、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
下記式のアミン：
【化９】
2012520272.tif 000085
を、式ＲＮＣＯ（Ｒは請求項１で定義したとおりである）のイソシアネートと反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項９】
Ｒ4とＲ”がＨであり、ＡがＣＳ基であり、Ｒ1及びＲ2が、Ｈであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化１０】
2012520272.tif 000086
を形成する、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
下記式のイソシアネート
【化１１】
2012520272.tif 000087
を、式ＲＮＨ2（Ｒは請求項１で定義したとおりである）のアミンと反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項１０】
Ｒ4とＲ”がＨであり、ＡがＣＯ基であり、Ｒ1及びＲ2が、Ｈであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化１２】
2012520272.tif 000088
を形成する、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
下記式のチオ尿素
【化１３】
2012520272.tif 000089
（式中、Ｒは請求項１で定義したとおりである）を、ＣＨ3ＣＮ／水混合物及びＨｇＯの存在下、室温で２４〜４０時間反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項１１】
Ｒ4とＲ”がＨであり、ＡがＣＯ基であり、Ｒ1とＲ2が、Ｈであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化１４】
2012520272.tif 000090
を形成する、請求項１記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
下記式のアミン
【化１５】
2012520272.tif 000091
を、式ＲＮＨ2のアミン及びトリホスゲン（Ｒは請求項１で定義したとおりである）と反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項１２】
Ｒ1及びＲ2が、これらの結合する炭素原子とともに、Ｃ＝Ｏ基を形成する、請求項１の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
下記式のアセタール：
【化１６】
2012520272.tif 000092
（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ”、及びＲ4は請求項１で定義したとおりである）を、アセトン及び塩酸と反応させる工程を含んでなる方法。
【請求項１３】
Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＯＨである、請求項１の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
下記式のケトン：
【化１７】
2012520272.tif 000093
（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ”、及びＲ4は請求項１で定義したとおりである）を、特にＮａＢＨ4を用いて、ＴＨＦ及びメタノールの存在下で還元する工程を含んでなる方法。
【請求項１４】
下記式の１つ：
【化１８】
2012520272.tif 000094
に従う中間体化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１０−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン類の誘導体、及びその調製法に関する。また、本発明は、当該新規誘導体のキナーゼインヒビターとしての治療的使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
キナーゼタンパク質は、ＡＴＰ又はＧＴＰをホスフェートのドナーとして、セリン、スレオニン及びチロシン型残基のリン酸化を触媒する。キナーゼは多くの生物学的プロセスに関与し、現在最も研究されている生物学的標的の一つである。選択的酵素阻害は新規化学療法の開発に適した方法である。キナーゼタンパク質は、医薬業界で最も高く評価されている生物学的標的の１つである。膨大な数のキナーゼが存在するため、各々の役割を正確に決定するのは困難であったが、キナーゼは種々のプロセス、例えば細胞の増殖や分化、腫瘍促進、細胞サイクルの編成、又は神経細胞の機能維持に関与している。種々の新生物及び前新生物組織において、これらの酵素の過少又は過剰発現が報告されている。過剰発現の場合は、強力なキナーゼインヒビターが抗増殖剤として使用し得る。
【０００３】
生理学的プロセス及び細胞プロセスにおけるこれらの反応の重要性を考慮すると、これらの制御系の機能不全がヒトの疾患の原因又は結果となるのは意外ではない。この点、極めて多くの病状がキナーゼとホスファターゼの変異により生じる。従って、異常なリン酸化が、癌、糖尿病、リウマチ様関節炎、アルツハイマー病等の病状の大部分に関与していることは、一般に認められている。キナーゼインヒビターとしては現在、エルロチニブ（Tarceva（登録商標））及びイマチニブ（Gleevec（登録商標））が上市されている。
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼ類（ＣＤＫ）は細胞サイクルの開始及び進行に重要な役割を果たしていることから、これらの酵素の薬理学的インヒビターを開発すれば、癌との闘いにおいて強力な治療法となる可能性がある。ヒトの腫瘍については、ＣＤＫ類やその調節物質の異常が極めて多数、報告されている。ＣＤＫ類の酵素活性のインヒビターは単独で、或いは他の治療法との組み合わせで、腫瘍増殖を抑制する作用を発揮し得る。
【０００５】
腫瘍ではしばしば、ＣＤＫ１、２、４、５及び６が過剰に活性化され、或いは異常に抑制されている。よって、ＣＤＫ類のインヒビターは、Ｇ１又はＧ２／Ｍ期で細胞を停止させる抗増殖剤であることが明らかである。
【０００６】
ＣＤＫ類のインヒビターは、アポトーシスのプロセスも関与している可能性がある。サイクリンＡ、Ｂ、Ｄ及びＥ、並びにＣＤＫ１及び２は、アポトーシス促進機能を有し得る。よって、ＣＤＫ類のインヒビターは、抗癌化学療法において、健康な細胞を防御しつつ、細胞毒性薬の作用を強化する目的で使用し得る。
【０００７】
ＣＤＫ５は、多数の神経変性プロセス、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、脳損傷、脳血管発作等に直接関与している。よってＣＤＫ５のインヒビターは、神経防御剤として作用する。
【０００８】
最後に、ＣＤＫ類は、腎多嚢胞症（polykystosis）や炎症プロセスに直接関与している。ＣＤＫ類のインヒビターは、これらの病態の動物モデルに対して、強い陽性の作用を発揮する。
【０００９】
グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ−３）は元々、グリコーゲン代謝の調節に関与しているとして同定されたセリン／スレオニンキナーゼである。インスリンやＩＧＦ−１シグナルの間接的伝達に関与するのみならず、脳中に多量に存在しており、ＧＳＫ−３を神経毒性の誘導と結びつける一群の重要な証拠が蓄積されている。これらはＧＳＫ−３の脱制御がアルツハイマー病の病態に重要な役割を果たしている可能性を示唆しており、結果としてＧＳＫ−３ベータは、アルツハイマー病や他の神経変性疾患の有望な治療標的として浮上した。化学的な観点からは、複素環式チアジアゾリジノン類（ＴＤＺＤ）が、アルツハイマー病の場合と同様にタウタンパク質のリン酸化が重要な役割を果たす神経変性疾患の効率的な治療のための新規医薬として、提案された唯一の分子であった。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ＣＤＫ類及びＧＳＫ−３の新規インヒビターを提供することを目的とする。
【００１１】
本発明は、当該キナーゼを直接且つ選択的に標的とするＣＤＫ類の新規インヒビターを提供することを目的とする。
【００１２】
より詳細には、本発明は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ５及びＧＳＫ−３キナーゼの特異的インヒビターを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012520272.tif 000003
（式中、
−  Ａは、基
【化２】
2012520272.tif 000004
（Ｘは、Ｏ又はＳである）であり；
−  Ｒ”は、Ｈ、又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり；
−  Ｒ1はＨであり、Ｒ2は水素原子、ＮＲ3Ｒ’3基、又はＯＲ3基であり、Ｒ3及びＲ’3は、互いに独立に、水素原子、又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり；
或いは、Ｒ1及びＲ2は、これらの結合する炭素原子とともに、基
【化３】
2012520272.tif 000005
（Ｒ5及びＲ6は、互いに独立に、水素原子、又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である）を形成し；
−  Ｒ4は、水素原子、又は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基であり；
−  Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、６〜３０個の炭素原子を有するアリール基、又は３〜２０個の炭素原子を有するシクロアルキル基であり、上記アルキル、アリール、又はシクロアルキル基は任意により、１又は２以上のヘテロ原子（特にＯ、Ｓ、又はＮ）を有していてもよく、また、置換されていてもよく、
Ｒは特に、アミン基で任意に置換されていてもよいアルキル基であるか、
或いは、Ａが−ＣＯ−基である場合、Ｒ及びＲ4は、これらが結合している窒素原子とともに、以下の式（II）：
【化４】
2012520272.tif 000006
（式中、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4の原子のうち１つはＮであり、Ａ1、Ａ2、Ａ3及びＡ4のうち他の３つの原子はＣＨである）の環を形成し得る）、
及び医薬的に許容し得るその塩であって、
純粋な立体異性体の形態、或いは、ラセミ混合物を含むエナンチオ異性体及び／又はジアステレオ異性体の混合物の形態である、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１４】
本発明において「アルキル」基は、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜５個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の飽和炭化水素基である（これらは典型的には式ＣnＨ2n+1と表すことができる。ここでｎは炭素原子の数である。）。直鎖状の場合、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、ノニル、及びデシル基が挙げられる。分岐鎖状又は１又は２以上のアルキル基で置換されている場合、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−エチルヘキシル、２−メチルブチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、及び３−メチルヘプチル基が挙げられる。
【００１５】
「シクロアルキル」基は、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜１０個の炭素原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の、非芳香族の、単環式、２環式又は３環式の基である。例としては、特にシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はアダマンチル、及び１又は２以上の不飽和を含有する対応する環である。
【００１６】
また、本発明との関係において、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有し、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む、飽和又は部分的に不飽和の単環系又は２環系である「ヘテロシクロアルキル」基を包含する。
【００１７】
用語「アリール」は、６〜３０個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む、単環式又は２環式の炭化水素芳香族系を示す。アリール基として、フェニル又はナフチル基が挙げられ、より詳細には、少なくとも１つのハロゲン原子で置換されたものが挙げられる。
【００１８】
アリール基が少なくとも１つのヘテロ原子を含む場合、これを「ヘテロアリール」基と言う。すなわち、「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素又は硫黄から選択される１又は２以上のヘテロ原子を含む芳香族系であり、５〜３０個、好ましくは５〜１０個の炭素原子を含む単環系又は２環系である。ヘテロアリール基として、ピラジニル、チエニル、オキサゾリル、フラザニル、ピロリル、１，２，４−チアジアゾリル、ナフチリジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、シノリニル、トリアジニル、ベンゾフラザニル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、チエノピリジル、チテノピリミジニル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾアザインドール、１，２，４−オリアジニル、ベンゾチアゾリル、フラニル、イミダゾリル、インドリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリジニル、イソキサゾリル，イソキノリニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、１，３，４−チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、イソチアゾリル、カルバゾリル、並びに、これらの縮合又はこれらとフェニル核との縮合により得られる対応する基が挙げられる。
【００１９】
前記の「アルキル」、「アリール」及び「シクロアルキル」基は、１又は２以上の置換基で置換されてもよい。これらの置換基としては、アミノ、ヒドロキシ、チオ、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、カルボキシ、又はカルボキシアルキルが挙げられる。
【００２０】
本発明の「アルコキシ」基は式−Ｏ−アルキル基であり、ここでアルキル基は上記で定義したとおりである。
【００２１】
用語「アルキルチオ」は−Ｓ−アルキル基を示し、ここでアルキル基は上記で定義したとおりである。
【００２２】
用語「アルキルアミノ」は−ＮＨ−アルキル基を示し、ここでアルキル基は上記で定義したとおりである。
【００２３】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素原子が挙げられる。
【００２４】
用語「アリールオキシ」は−Ｏ−アリール基を示し、ここでアリール基は上記で定義したとおりである。
【００２５】
用語「アリールアルコキシ」はアリール−アルコキシ基を示し、ここでアリール基及びアルコキシ基は上記で定義したとおりである。
【００２６】
用語「カルボキシアルキル」はＨＯＯＣ−アルキル基を示し、ここでアルキル基は上記で定義したとおりである。カルボキシアルキル基の例としては、特にカルボキシメチル又はカルボキシエチルが挙げられる。
【００２７】
アルキル基がアリール基で置換されている場合、これを「アリールアルキル」又は「アラルキル」基と言う。「アリールアルキル」又は「アラルキル」基は、アリール−アルキル基であり、アリール基及びアルキル基は上記で定義したとおりである。アリールアルキル基としては、特にベンゾイル又はフェネチル基が挙げられる。
【００２８】
「医薬的に許容し得る塩」との表現は、本発明の化合物の無機及び有機の比較的非毒性の酸付加塩及び塩基付加塩を示す。これらの塩は、化合物の最終単離中及び精製中にインサイチュで（in situ）調製してもよい。特に酸付加塩は、精製された純粋な化合物に有機又は無機酸を個別に反応させ、それにより生成した塩を単離することにより調製することができる。酸付加塩の例には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩、ホウ酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプタン酸塩、ラクトビオン酸塩、スルファミン酸塩、マロン酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、メチレンビス−ｂ−ヒドロキシナフトン酸塩、ゲンチシン酸塩、イセチオン酸塩、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、及びキナ酸塩、ラウリルスルホン酸塩等が挙げられる（例えば、S.M. Berge et al. “Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci, 66:p.1-19 (1977)を参照）。また、酸付加塩は、精製した酸型の化合物に有機又は無機塩基を反応させ、こうして生成した塩を単離することにより調製してもよい。酸付加塩は、アミン及び金属塩を含む。適切な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、バリウム、亜鉛、マグネシウム、及びアルミニウム塩がある。ナトリウム塩とカリウム塩が好ましい。適切な無機塩基付加塩は、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム、水酸化亜鉛を含む金属塩基から調製される。適切なアミン塩基付加塩は、安定な塩を形成するのに充分なアルカリ性を有するアミン類から調製され、好ましくは医薬用途において低毒性及び許容性を示し、医化学で頻用されるアミン類が挙げられる。アンモニア、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、ジエチルアミン、ピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、水酸化テトラメチル−アンモニウム、トリエチルアミン、ジベンジルアミン、エフェナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジルアミン、テトラ−メチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチル−アミン、エチルアミン、塩基性アミノ酸、例えばリジン及びアルギニン、並びにジシクロヘキシルアミン等が挙げられる。
【００２９】
また、本発明は、一般式（Ｉ）の化合物の互変異性体、鏡像異性体（エナンチオ異性体）、ジアステレオ異性体、エピマー、及び有機塩又はミネラル塩にも関する。
【００３０】
式（Ｉ）において好ましくは、基Ｒ”はＨである。
【００３１】
式（Ｉ）において好ましくは、基Ｒ1はＨであり、Ｒ2はＨであるか、又はＣＨ（ＣＨ3）2、ＮＨ2、ＯＨ、及びＯＭｅからなる群より選択される。
【００３２】
好ましくは、Ｒ1及びＲ2が、これらの結合する炭素原子とともに基
【化５】
2012520272.tif 000007
を形成する場合、Ｒ5及びＲ6はメチル基である。
【００３３】
本発明の化合物の好適な群は、式（Ｉ）の化合物において、Ｒが、任意により置換されていてもよい、フェニル、ベンジル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピラゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾチアゾリル、及びキノリニル基により形成される群から選択されるアリール基である化合物である。
【００３４】
本発明の化合物の別の好適な群は、式（Ｉ）の化合物において、Ｒが、任意により置換されたシクロヘキシル又はピペリジニル基である化合物である。
【００３５】
好適な実施態様によれば、本発明の化合物は、上記した式（Ｉ）の化合物において、Ｒが、以下の基から選択され：
【化６】
2012520272.tif 000008
【化７】
2012520272.tif 000009
ここで、基Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒg及びＲhは、互いに独立に、以下の置換基からなる群より選択され：
−  水素原子、
−  ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ又はＦ、
−  １〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、好ましくはメチル基
（該アルキル基は任意により、特に以下の置換基からなる群より選択される１又は２以上の置換基で置換されていてもよく：
・ハロゲン原子、
・２〜１０個の炭素原子を有するアルケニル基又はアルキニル基、
・６〜３０個の炭素原子を有するアリール基、
・ＣＯＲα、ＣＯＯＲα、ＳＲα、ＯＲα又はＮＲαＲβ基（ここでＲα及びＲβは、互いに独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、又は６〜３０個の炭素原子を有するアリール基である））、
−  −ＣＨＯ基、
−  −ＣＮ基、
−  フェニル基、
−  −ＳＲα又はＯＲα基（ここでＲαは上記で定義したとおりであり、特に−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＳＨ、−ＳＣＨ3、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）2、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ3基である）、
−  ＮＲαＲβ基（ここでＲαとＲβは上記で定義したとおりであり、特にＮＨ2基である）、
−  −ＣＯＮＲαＲβ（ここでＲαとＲβは上記で定義したとおりであり、特に−ＣＯＮＨ2基である）、
−  −ＮＨＣＯＲα基（ここでＲαは上記で定義したとおりものである）及び
−  ２−ピリジニル基；
Ａ1、Ａ2及びＡ3の原子のうち１つはＮであり、Ａ1、Ａ2及びＡ3のうち他の２つの原子はＣＨであり、
Ｒｆ基が、水素原子、又は、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基である化合物である。
【００３６】
「アルケニル」基は、直鎖又は線状鎖を有する炭化水素基であって、１又は２以上のエチレン性不飽和を含むものを表す。２重結合を１つ有する場合は、式ＣnＨ2n（ｎは炭素原子の数を示す）で表される。アルケニル基としては、特にアリル又はビニル基がある。
【００３７】
「アルキニル」基は、直鎖又は線状鎖を有する炭化水素基であって、１又は２以上のアセチレン性不飽和を含むものを表す。３重結合を１つ有する場合は、式ＣnＨ2n-2（ｎは炭素原子の数を示す）で表される。アルキニル基としては、特にアセチレンがある。
【００３８】
好適な基Ｒとしては、特に以下が挙げられる。
【化８】
2012520272.tif 000010
式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc及びＲdは、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子（特にＢｒ、Ｃｌ、又はＦ）及び１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基（好ましくはメチル基）からなる群より選択される。
【００３９】
これらの例としては、特に以下の基が挙げられる。
【化９】
2012520272.tif 000011
【００４０】
別の好ましい基Ｒとしては、以下の基が挙げられる。
【化１０】
2012520272.tif 000012
式中、Ｒa、Ｒb、Ｒc、及びＲdは、互いに独立に、置換基（水素原子、ハロゲン原子、特にＢｒ、Ｃｌ、又はＦ、及び１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基、好ましくは金属基）で形成される基から選択される。
【００４１】
これらの例としては、特に以下の基が挙げられる。
【化１１】
2012520272.tif 000013
【００４２】
別の好適な実施態様によれば、基Ｒは以下の式に従う。
【化１２】
2012520272.tif 000014
式中、ＲaはＨ又は−ＯＲα基であり、Ｒαは上記で定義したものであり、好ましくはＭｅである。
【００４３】
本発明の化合物として、以下の一般式（Ｉ−１）の化合物が挙げられる。
【化１３】
2012520272.tif 000015
式中、ＲとＸは上記で定義したとおりである。
【００４４】
式（Ｉ−１）の化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ”及びＲ4がＨであり、ＡがＣＸである化合物である。
【００４５】
式（Ｉ−１）の化合物の中でも、特にＲが以下の基の１つから選択される化合物が挙げられる。
【化１４】
2012520272.tif 000016
【００４６】
本発明の化合物として、以下の一般式（Ｉ−２）の化合物も挙げられる。
【化１５】
2012520272.tif 000017
式中、ＲとＸは上記で定義したとおりである。
【００４７】
式（Ｉ−２）の化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ1、Ｒ”、及びＲ4がＨであり、ＡがＣＸであり、Ｒ2がＯＨである化合物である。
【００４８】
式（Ｉ−２）の化合物の中でも、Ｒが
【化１６】
2012520272.tif 000018
である化合物が挙げられる。
【００４９】
本発明の化合物として、以下の一般式（Ｉ−３）の化合物も挙げられる。
【化１７】
2012520272.tif 000019
式中、ＲとＸは上記で定義したとおりである。
【００５０】
式（Ｉ−３）の化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ”とＲ4がＨであり、ＡがＣＸであり、Ｒ1及びＲ2がこれらの結合する炭素原子とともにＣ＝Ｏ基を形成する化合物である。
【００５１】
式（Ｉ−３）の化合物の中でも、特にＲが
【化１８】
2012520272.tif 000020
であるものが挙げられる。
【００５２】
本発明の化合物として、以下の一般式（Ｉ−４）の化合物も挙げられる：
【化１９】
2012520272.tif 000021
式中、ＲとＸは上記で定義したとおりである。
【００５３】
式（Ｉ−４）の化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ”とＲ4がＨであり、ＡがＣＸであり、Ｒ1及びＲ2がこれらの結合する炭素原子とともに１，３−ジオキソラン基を形成する化合物である。
【００５４】
式（Ｉ−４）の化合物の中でも、特にＲが
【化２０】
2012520272.tif 000022
である化合物が挙げられる。
【００５５】
本発明の化合物として、以下の一般式（Ｉ−５）の化合物も挙げられる：
【化２１】
2012520272.tif 000023
式中、ＲとＸは上記で定義したとおりである。
【００５６】
式（Ｉ−５）の化合物は、式（Ｉ）において、Ｒ”及びＲ4がＨであり、ＡがＣＸであり、Ｒ1及びＲ2がこれらの結合する炭素原子とともに１，３−ジチオラン基を形成する化合物である。
【００５７】
式（Ｉ−５）の化合物の中でも、特にＲが
【化２２】
2012520272.tif 000024
である化合物が挙げられる。
【００５８】
式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、及び（Ｉ−５）に適合する各群の化合物は、それぞれ、Ｘが酸素原子である亜群の化合物を含む。
【００５９】
また、本発明は、それぞれ式（Ｉ−１’）、（Ｉ−２’）、（Ｉ−３’）、（Ｉ−４’）及び（Ｉ−５’）に従う化合物に関する。
【化２３】
2012520272.tif 000025
式中、Ｒは上記で定義したとおりである。
【００６０】
本発明の化合物の別の具体的な群は、以下の一般式（Ｉ−１−ａ）に従う化合物からなる。
【化２４】
2012520272.tif 000026
式中、Ｒ’は、水素原子、ハロゲン原子（例えばＢｒ又はＦ）又は１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基（好ましくはメチル基）である。
【００６１】
これらの化合物は、式（Ｉ−１）において、ＸがＯであり、Ｒが２−ピリジニル基（Ｒ’基で任意により置換されていてもよい）である化合物である。
【００６２】
式（Ｉ−１−ａ）の中でも、特に以下の化合物が挙げられる。
【化２５】
2012520272.tif 000027
【００６３】
本発明の化合物の別の具体的な群は、以下の一般式（Ｉ−１−ｂ）に従う化合物からなる。
【化２６】
2012520272.tif 000028
式中、Ｒ’は、アルキル、アミノアルキル、アミド（−ＣＯＮＲαＲβであり、ＲαとＲβは上記で定義したとおりである）、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、ＣＨＯ、ＣＨ2ＣＨＯ、及び（ＣＨ2）nＮＲγＲδ基（ｎは０に等しく、１〜５の整数であり、好ましくはｎは０又は１に等しく、Ｒγ及びＲδは互いに独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基、又は６〜３０個の炭素原子を含むアリール基であるか、又はＲγ及びＲδは、これらの結合する窒素原子とともに、（ヘテロ）シクロアルキルを形成し、該アルキル、アリール、及び（ヘテロ）シクロアルキル基は任意により置換されていてもよい。）からなる群より選択される。
【００６４】
これらの化合物は、上記で定義した式（Ｉ−１）において、ＸがＯであり、Ｒが２−ピリジニル基（任意によりＲ’基で置換されていてもよい）である化合物である。
【００６５】
本発明の化合物の別の具体的な群は、以下の一般式（Ｉ−５−ａ）に従う化合物からなる。
【化２７】
2012520272.tif 000029
式中、Ｒ’は、水素原子、ハロゲン原子（例えばＢｒ又はＦ）又は１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基（好ましくはメチル基）である。
【００６６】
これらの化合物は、上記で定義した式（Ｉ−５）において、ＸがＯであり、Ｒが２−ピリジニル基（任意によりＲ’基で置換されていてもよい）である化合物である。
【００６７】
式（Ｉ−５）の化合物の中でも、特に以下の化合物が挙げられる：
【化２８】
2012520272.tif 000030
【００６８】
本発明の化合物の別の具体的な群は、以下の一般式（Ｉ−６）に従う化合物からなる。
【化２９】
2012520272.tif 000031
式中、Ｒ’、Ｒ1、及びＲ2は、上記で定義したものであり、
好ましくは、Ｒ’は、水素原子、又は１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基（好ましくはメチル基）である。
【００６９】
式（Ｉ−６）の化合物は、式（Ｉ）においてＲ2とＲ4がＨであり、ＡがＣＯであり、Ｒが２−ピラジニル基（任意によりＲ’基で置換されていてもよい）である化合物である。
【００７０】
式（Ｉ−６）の化合物の中でも、特に以下の化合物が挙げられる。
【化３０】
2012520272.tif 000032
【００７１】
本発明の化合物の別の具体的な群は、以下の一般式（Ｉ−６−ａ）に従う化合物からなる。
【化３１】
2012520272.tif 000033
式中、Ｒ’は、アルキル、アミノアルキル、アミド（−ＣＯＮＲαＲβであり、ＲαとＲβは上記で定義したとおりである）、アルコキシ、特にメトキシ又はエトキシ、ＣＨＯ、ＣＨ2ＣＨＯ、及び（ＣＨ2）nＮＲγＲδ（ｎは０に等しく、１〜５の整数であり、好ましくはｎは０又は１に等しく、ＲγとＲδは互いに独立に、水素原子、１〜１０個の炭素原子を含むアルキル基、又は６〜３０個の炭素原子を含むアリール基であるか、又はＲγとＲδはこれらが結合した窒素原子とともに、ヘテロシクロアルキルを形成し、該アルキル、アリール、及びヘテロシクロアルキル基は任意により置換されていてもよい。）からなる群より選択される。
【００７２】
式（Ｉ−６−ａ）の化合物は、Ｒ1及びＲ2がＨである式（１−６）の化合物である。
【００７３】
本発明の化合物の別の具体的な群は、以下の一般式（Ｉ−７）に従う化合物からなる。
【化３２】
2012520272.tif 000034
式中、Ｒ1及びＲ2は、上記で定義したとおりである。
【００７４】
式（Ｉ−７）の化合物は、式（Ｉ）において、Ａが−ＣＯ−基であり、Ｒ及びＲ4が、これらの結合している窒素原子とともに、上記で定義した式（II）の環（ここで、Ａ1、Ａ3及びＡ4はＨであり、Ａ2はＮである）を形成する化合物である。
【化３３】
2012520272.tif 000035
【００７５】
また、本発明は、以下の式（Ｉ−８）の化合物に関する：
【化３４】
2012520272.tif 000036
式中、Ｒ’、Ｒ1、及びＲ2は上記で定義したとおりである。
【００７６】
また、本発明は、上記で定義した式（Ｉ）の化合物又は上記の任意の化合物を、医薬的に許容し得る担体とともに含んでなる医薬組成物に関する。
【００７７】
すなわち、本発明は、医薬として使用するための、上記で定義した式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７８】
本発明に係る医薬組成物は、非経口、経口、直腸、経粘膜、又は経皮経路での投与を目的とした投与形態として供される。
【００７９】
すなわち、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物は、注射用の液剤又は懸濁剤、又は多回投与瓶として、裸の又は被覆の錠剤、粉衣錠、カプセル剤、ゼラチンカプセル剤、丸剤、カシェ剤、散剤、坐剤又は直腸カプセル剤、液剤又は懸濁剤として、極性溶媒中で経皮用途に、或いは経粘膜用途に供し得る。
【００８０】
かかる投与に適した賦形剤は、固体剤型用には、セルロース又は微結晶セルロース誘導体、アルカリ土類炭酸塩、リン酸マグネシウム、デンプン、改質デンプン、乳糖である。
【００８１】
直腸用途には、ココア脂又はポリエチレングリコールステロイドが、好適な賦形剤である。
【００８２】
非経口用途には、水、水溶液、食塩水、等張溶液が最も好適に使用される担体である。
【００８３】
投与量は、主要な範囲（０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ）内において、治療の適応症、投与経路、並びに被験者の年齢及び体重に応じて選択し得る。
【００８４】
本発明は、上記で定義した本発明の化合物の、ＣＤＫ１、ＣＤＫ５、及び／又はＧＳＫ−３キナーゼのインヒビターとしての使用に関する。
【００８５】
すなわち、本発明は、上記で定義した本発明の化合物の、ＣＤＫ１、ＣＤＫ５、及び／又はＧＳＫ−３キナーゼの脱制御に関連する疾患の治療又は予防における使用に関する。
【００８６】
より具体的には、前記疾患は、癌、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳損傷、卒中、腎性多嚢胞症、筋萎縮性側索硬化症、ウイルス感染症、自己免疫疾患、神経変性疾患、乾癬、喘息、非定型皮膚炎及び糸球体腎炎よりなる群から選択される。
【００８７】
また、本発明は、ＣＤＫ１、ＣＤＫ５、及び／又はＧＳＫ−３キナーゼの脱制御に関連する疾患の治療又は予防、より具体的には上記疾患の治療及び予防のための医薬の調製における、上記で定義した本発明の化合物の使用に関する。
【００８８】
また、本発明は、上記定義の一般式（Ｉ）において、Ｒ4及びＲ”がＨであり、ＡがＣＯ基であり、Ｒ1及びＲ2が、Ｈであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化３５】
2012520272.tif 000037
を形成する化合物を調製する方法であって、
下記式のアミン：
【化３６】
2012520272.tif 000038
を、式ＲＮＣＯのイソシアネートと、特にジオキサンの存在下で、１００℃で２４時間反応させる工程を含んでなる方法に関する（Ｒは式（Ｉ）について上記で定義したとおりである）。
【００８９】
また、本発明は、上記定義の一般式（Ｉ）において、Ｒ4及びＲ”がＨであり、ＡがＣＳ基であり、Ｒ1及びＲ2が、Ｈであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化３７】
2012520272.tif 000039
を形成する化合物を調製する方法であって、下記式のイソシアネート：
【化３８】
2012520272.tif 000040
を、式ＲＮＨ2のアミンと、特にジオキサンの存在下で１００℃で２４時間反応させる工程を含んでなる方法に関する（Ｒは式（Ｉ）について上記で定義したとおりである）。
【００９０】
また、本発明は、上記定義の一般式（Ｉ）において、Ｒ4及びＲ”がＨであり、ＡがＣＯ基であり、Ｒ1及びＲ2が、Ｈであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化３９】
2012520272.tif 000041
を形成する化合物を調製する方法であって、下記式のチオ尿素：
【化４０】
2012520272.tif 000042
（式中、Ｒは式（Ｉ）について上記で定義したとおりである）を、ＣＨ3ＣＮ／水混合物及びＨｇＯの存在下で、室温で２４〜４０時間反応させる工程を含んでなる方法に関する。
【００９１】
また、本発明は、上記定義の一般式（Ｉ）において、Ｒ4及びＲ”がＨであり、ＡがＣＯ基であり、Ｒ1及びＲ2が、Ｈであるか、或いはこれらの結合する炭素原子とともに、基
【化４１】
2012520272.tif 000043
を形成する化合物を調製する方法であって、下記式のアミン：
【化４２】
2012520272.tif 000044
を、式ＲＮＨ2のアミン及びトリホスゲンと、特にジクロロメタン中ｉＰｒ2ＮＥｔの存在下で、室温で１時間反応させる工程（Ｒは式（Ｉ）について上記で定義したとおりである）を含んでなる方法に関する。
【００９２】
また、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2が、これらの結合する炭素原子とともに、Ｃ＝Ｏ基を形成する化合物を調製する方法であって、下記式のアセタール：
【化４３】
2012520272.tif 000045
（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ2、及びＲ4は式（Ｉ）で上記で定義したとおりである）を、アセトン及び塩酸と１時間反応させる（特に系を３時間還流する）工程を含んでなる方法に関する。
【００９３】
また、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ）において、Ｒ1がＨであり、Ｒ2がＯＨである化合物を調製する方法であって、下記式のケトン：
【化４４】
2012520272.tif 000046
（式中、Ａ、Ｒ、Ｒ”、及びＲ4は式（Ｉ）について上記で定義したとおりである）を、好ましくはＮａＢＨ4を用いて、ＴＨＦとメタノールとの存在下で還元する（特に系を０℃〜５℃の温度で２時間攪拌する）工程を含んでなる方法に関する。
【００９４】
また、本発明は、上記で定義した一般式（Ｉ−７）において、Ｒ1及びＲ2がＨであるか、或いはＲ1及びＲ2が、これらの結合する炭素原子と一緒に、基
【化４５】
2012520272.tif 000047
を形成する化合物を調製する方法であって、下記式のアミン：
【化４６】
2012520272.tif 000048
（式中、Ｒ1及びＲ2は上記で定義したとおりである）を、式（ａ２）のイソシアネート
【化４７】
2012520272.tif 000049
と、特にトルエン中で反応させる工程（前記アミンは例えばピリジン中にあり、反応系は２４時間還流攪拌される）を含んでなる方法に関する。
【００９５】
また、本発明は、下記式の１つに従う中間体化合物（本発明の式（Ｉ）の化合物の調製に使用される）に関する。
【化４８】
2012520272.tif 000050
【実施例】
【００９６】
本発明の化合物の調製
１．合成中間体の調製
本発明の化合物を調製するプロセスは、中間体（１）〜（１５）から出発して、以下のスキームに従って進行する。
【化４９】
2012520272.tif 000051
【００９７】
４−ニトロ−２−（３−オキソブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（１）
酢酸エチル（３０ｍＬ）中に３−ニトロフタルイミド（５．００ｇ，２６ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、メチルビニルケトン（２．８ｍＬ，３３ｍｍｏｌ，１．２５当量）を滴下して加える。数分間攪拌後、７６０μＬのトリトンＢ（水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水中４０％）を加える。反応媒体を１２時間還流する。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、固体残渣を無水エタノールから再結晶化して、化合物１が黄色の固体として収率８５％で得られる。
【００９８】
MP: 122°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1715 (C=O ケトン), 1538 (C=C 芳香族), 1373 (N=O2), 1127 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 250 MHz) δ8.19 - 8.07 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 7.1 Hz, J = 8.5 Hz, 1H), 3.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.91 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3; 63 MHz) δ205.7 (Cq), 165.6 (Cq), 162.9 (Cq), 145.2 (Cq), 135.6 (CH), 134.2 (Cq), 128.7 (CH), 127.2 (CH), 123.9 (Cq), 41.2 (CH2), 33.8 (CH2), 30.1 (CH3). MS (IS) m/z: 263.0 [M+H]+
【００９９】
２−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−４−ニトロイソインドリン−１，３−ジオン（２）
トルエン（６０ｍＬ）中に化合物１（５．０ｇ，１９．０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、エチレングリコール（２．０ｍＬ，３８．０ｍｍｏｌ，２．０当量）とＡＰＴＳ．Ｈ２Ｏ（２１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ，ｃａｔ．）をうまく加える。ディーン・スターク装置を使用して、反応媒体を一晩還流する。冷却した反応混合物を、ＮａＨＣＯ３を飽和した溶液（２０ｍＬ）で、次にＮａＣｌを飽和した溶液（２０ｍＬ）で洗浄する。次に有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に溶媒を留去する。固体をエタノールから再結晶化して、化合物２２が黄色の固体として収率８９％で得られる。
【０１００】
MP: 90°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1711 (C=O アミド), 1542 (C=C 芳香族), 1366 (N=O2), 1158 (C-O); 1H NMR (CDCl3; 250 MHz) δ 8.17 - 8.05 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 7.4 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 4H), 3.86 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.10 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3; 63 MHz) δ 165.9 (Cq), 163.0 (Cq), 145.2 (Cq), 135.3 (CH), 134.4 (Cq), 128.5 (CH), 127.0 (CH), 124.1 (Cq), 108.8 (Cq), 64.8 (2 x CH2), 36.1 (CH2), 34.3 (CH2), 23.9 (CH3). MS (IS) m/z: 307.5 [M+H]+, 324.0 [M+NH4]+
【０１０１】
３−ヒドロキシ−２−（２−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル）−４−ニトロイソインドリン−１−オン（３）
ＴＨＦ／ＭｅＯＨ混合液１−２（１５／３０ｍＬ）に溶解した化合物２（２．０ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液を−２０℃で攪拌下に置く。７００ｍｇのＮａＢＨ４（１９．５ｍｍｏｌ，３．０当量）を少しずつ加え、次に反応媒体をこの温度で１５分間攪拌する。温度を０℃に上げ、次にＮａＯＨ １Ｍ（４０ｍＬ）水溶液を導入する。混合液を室温にし、揮発性物質を減圧下で留去する。残った水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を留去する。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９９／１）により生成物３が白色の固体として収率７６％で得られる。
【０１０２】
mp: 130°C IR (ATR-Ge ν cm-1): 3293 (O-H), 1687 (C=O アミド), 1540 (C=C 芳香族), 1348 (N=O2), 1054 (C-O); 1H NMR (CDCl3; 250 MHz) δ 8.32 (dd, J = 0.9 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 0.7 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 6.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 3.95 (m, 4H), 3.86 (m, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 2.21 - 2.05 (m, 2H), 1.39 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3; 63 MHz) δ 164.8 (Cq), 143.8 (Cq), 138.9 (Cq), 135.3 (Cq), 131.5 (CH), 129.6 (CH), 127.2 (CH), 109.1 (Cq), 81.4 (CH), 64.8 (CH2), 64.8 (CH2), 36.9 (CH2), 35.8 (CH2), 24.0 (CH3). MS (IS) m/z: 309.0 [M+H]+, 326.0 [M+NH4]+
【０１０３】
１０’−ニトロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−６’（１０ｂ’Ｈ）−オン（４）
ディーン・スターク装置を取り付けた１００ｍＬのフラスコ中で、トルエン（５０ｍｌ）中にベータヒドロキシラクタム３（５００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）とＡＰＴＳ．Ｈ２Ｏ（１５６ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ，０．５当量）を含有する溶液を、６時間加熱還流する。冷却後、ＮａＨＣＯ３（４５ｍＬ）で飽和した溶液を加える。抽出後、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）に取る。集めた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で溶媒を留去する。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５）により精製して、生成物４が黄色の固体として収率６２％で得られる。
【０１０４】
MP: 206°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1685 (C=O アミド), 1539 (C=C 芳香族), 1360 (N=O2), 1142 (C-O), 1028 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 250 MHz) δ 8.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 4.3 Hz, J = 13.4 Hz, 1H), 4.31 - 3.96 (m, 4H), 3.33 (td, J = 4.2 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.61 (m, 1H), 1.95 - 1.65 (m, 2H), 1.17 (t, J = 12.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 63 MHz) δ 163.8 (Cq), 143.7 (Cq), 140.0 (Cq), 136.0 (Cq), 130.2 (CH), 130.0 (CH), 127.1 (CH), 107.30 (Cq), 65.0 (CH2), 64.9 (CH2), 58.4 (CH), 38.1 (CH2), 37.0 (CH2), 34.3 (CH2); MS (IS) m/z: 291.5 [M+H]+.
【０１０５】
１０’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−６’（１０ｂ’Ｈ）−オン（５）
エタノール（２０ｍＬ）中の化合物４（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で無水ＳｎＣｌ２（０．５ｇ，５１．０ｍｍｏｌ，１５．０当量）を加える。混合液を一晩攪拌し、次にエタノールを加熱せずに減圧下で留去する。固体残渣を０℃に置き、ＮａＯＨ水溶液（２Ｍ）を加えてｐＨ＝７にする。水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出する。集めた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で溶媒を留去する。固体残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製して、化合物５が白色の固体として収率８２％で得られる。
【０１０６】
MP: 76°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1710 (C=O アミド), 1542 (C=C 芳香族), 1366 (C-N), 1143 (C-O), 1028 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 250 MHz) δ 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 1.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.41 (m, 2H), 4.14 - 3.99 (m, 4H), 3.74 (s, 2H), 3.23 (td, J = 3.9 Hz, J = 13.1 Hz, 1H), 2.45 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (td, J = 5.7 Hz,13.0 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 12.5 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 63 MHz) δ 166.8 (Cq), 141.2 (Cq), 133.48 (Cq), 129.6 (CH), 129.5 (Cq), 118.4 (CH), 114.5 (CH), 107.7 (Cq), 65.0 (CH2), 64.8 (CH2), 55.8 (CH), 39.1 (CH2), 36.6 (CH2), 34.1 (CH2); MS (IS) m/z: 261 [M+H]+
【０１０７】
１０’−ニトロ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−６’（１０ｂ’Ｈ）−オン（６）
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の化合物４（１．０ｇ，３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、注意してエタンジチオール（１．２４ｍＬ，１７ｍｍｏｌ，５当量）、ＢＦ３．Ｅｔ２Ｏ（２．１５ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ，５．０当量）をゆっくり加える。室温で２４時間攪拌し、ＮａＯＨ  １Ｍ水溶液（４０ｍＬ）を加える。抽出後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、次に減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル  ６０／４０）により精製して、生成物６がベージュ色の粉末として収率８６％で得られる。
【０１０８】
MP: 185°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1689 (C=O アミド), 1524 (C=C 芳香族), 1416 (C-N), 1345 (N=O2), 1079 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 250 MHz) δ 8.36 (dd, J = 0.9 Hz, 8.2 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.6 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 3.1 Hz, J = 11.1 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.56 - 3.36 (m, 4H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.31 - 1.97 (m, 2H), 1.51 (dd, J = 11.2 Hz, J = 12.9 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 63 MHz) δ 163.7 (Cq), 143.8 (Cq), 139.6 (Cq), 135.9 (Cq), 130.2 (CH), 130.1 (CH), 127.1 (CH), 65.5 (Cq), 59.5 (CH), 45.4 (CH2), 40.6 (CH2), 39.4 (CH2), 39.3 (CH2), 38.7 (CH2); MS (IS) m/z: 323.0 [M+H]+, 340.0 [M+NH4]+
【０１０９】
１０’−アミノ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−６’（１０ｂ’Ｈ）オン（７）
エタノール（２０ｍＬ）中に化合物６（８００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、６．８ｇのＳｎＣｌ２（３６．０ｍｍｏｌ，１５．０当量）を加える。混合物を一晩攪拌し、次にエタノールを加熱することなく減圧下で留去する。残渣を０℃に冷却し、次にＮａＯＨ  ２Ｍ水溶液を連続的に添加して中和する。水相をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出し、次に集めた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製して、化合物７が黄色の固体として収率８０％で得られる。
【０１１０】
MP: 205°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3236 (NH2), 1675 (C=O アミド), 1487 (C=C 芳香族), 1287 (C-N), 1003 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 7.37 - 7.17 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 1.3 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.60 - 4.41 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 4H), 3.23 (td, J = 3.2 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 2.92 - 2.78 (m, 1H), 2.24 - 2.13 (m, 1H), 2.02 (td, J = 5.1 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.7 (Cq), 141.4 (Cq), 133.3 (Cq), 129.7 (CH), 129.0 (Cq), 118.4 (CH), 114.3 (CH), 65.7 (Cq), 57.1 (CH), 45.7 (CH2), 41.6 (CH2), 39.66 (CH2), 38.7 (CH2), 38.4 (CH2); MS (IS) m/z: 293.0 [M+H]+.
【０１１１】
１０−ニトロ−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−２，６−ジオン（８）
アセトン（３０ｍＬ）中の化合物４（２．０ｇ，６．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％塩酸（２０ｍＬ）を加える。反応媒体を３時間還流し、次に減圧下で溶媒を留去して５０％に濃縮する。氷水浴中で冷却後、沈降物をろ過し、次に水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、化合物８が黄色の固体として９０％の収率で得られる。
【０１１２】
MP: 215°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1692 (C=O ケトン), 1529 (C=C 芳香族), 1342 (NO2), 1298 (C-N); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 4.0 Hz, 11.6 Hz,1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 3.55 - 3.38 (m, 2H), 2.72 - 2.52 (m, 2H), 2.08 (dd, J = 11.7 Hz, 14.5 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3 101 MHz) δ 204.4 (Cq), 164.1 (Cq), 143.6 (Cq), 139.2 (Cq), 135.4 (Cq), 130.7 (CH), 130.6 (CH), 127.7 (CH), 58.7 (CH), 44.5 (CH2), 39.5 (CH2), 37.3 (CH2); MS (IS) m/z: 293.5 [M+H]+
【０１１３】
１０−アミノ−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−２，６−ジオン（９）
エタノール（８０ｍＬ）に溶解した化合物８（２．０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、３４．０ｇのＳｎＣｌ２（１８０ｍｍｏｌ，１５．０当量）を少しずつ加え、次に４６ｍＬの１２Ｎ塩酸を加える。反応媒体を室温で一晩攪拌し、次にエタノールを低温で減圧下で留去する。残渣を０℃に置き、ＮａＯＨ  ２Ｍ水溶液で中和する。水相をＮａＯＨ  ２Ｍ水溶液で中和する。水相をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出し、次に集めた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で溶媒を留去する。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製して、化合物９が白色の固体として７２％の収率で得られる。
【０１１４】
IR (ATR-Ge ν cm-1): 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 7.34 - 7.27 (m, 2H), 6.85 (dd, J = 3.9 Hz, 4.9 Hz, 1H), 4.79 - 4.73 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 3.9 Hz, 11.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.40 - 3.32 (m, 1H), 3.21 - 3.16(m, 1H), 2.65 - 2.47 (m, 2H), 2.21 (dd, J = 12.2 Hz, 13.8 Hz, 1H) 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 206.4 (Cq), 167.0 (Cq), 141.4 (Cq), 132.7 (Cq), 130.2 (CH), 128.5 (Cq), 118.9 (CH), 114.4 (CH), 56.8 (CH), 45.0 (CH2), 40.0 (CH2), 37.5 (CH2); MS (IS) m/z: 
【０１１５】
１０−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン（１０）
９ｍＬのエチレングリコールを含むフラスコ中に、注意して攪拌しながら、室温で１６０ｍＬのナトリウム（６．９３ｍｍｏｌ，３．０当量）と、次に５００ｍｇのケトン９（２．３１ｍｍｏｌ）、そして最後に０．４５ｍＬのヒドラジン一水和物（９．２４ｍｍｏｌ，４当量）を加える。反応媒体を１９０℃で４時間加熱する。最初の生成物が完全に消失後、混合物を冷却し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）を加える。有機相をＮａＯＨ  １Ｍ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次に溶媒を留去する。新しい生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５）により精製して、化合物１０が黄色の固体として収率８０％で得られる。
【０１１６】
IR (ATR-Ge ν cm-1): 1H NMR (CDCl3; 250 MHz) δ 7.35 - 7.17 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 1.4 Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 4.9 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 3.6 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.96 (td, J = 3.5 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 3.2 Hz, J = 13.4 Hz, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.74 - 1.52 (m, 1H), 1.52 - 1.29 (m, 1H), 1.11 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3; 63 MHz) δ 166.6 (Cq), 141.3 (Cq), 133.6 (Cq), 130.2 (Cq), 129.3 (CH), 118.1 (CH), 114.2 (CH), 57.9 (CH), 39.9 (CH2), 30.4 (CH2), 25.5 (CH2), 23.7 (CH2); MS (IS) m/z: 203.0 [M+H]+.
【０１１７】
１０−イソチオシアナト−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン（１１）
クロロホルム（２０ｍＬ）中にアミン１０（１００ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）を含む溶液に、２０ｍＬの水中の２８９ｍｇのＮａＨＣＯ３の溶液を加える。混合物を０℃に冷却し、次に５０μｌのチオホスゲン（０．６４ｍｍｏｌ、１．３当量）を加える。溶液を３時間攪拌する。クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出後、集めた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、生成物１１が定量的収率で得られる。
【０１１８】
IR (ATR-Ge ν cm-1): 2056 (N=C=S), 1687 (C=O アミド), 1591-1475-1417 (C=C 芳香族), 1284 (C-N); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 5.0 Hz, 13.3 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 3.6 Hz, 12.4 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 3.6 Hz, 12.4 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 3.1 Hz, 12.9 Hz, 1H), 2.05 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H), 1.80 - 1.64 (m, 1H), 1.49 - 1.34 (m, 1H), 1.17 - 1.07 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 164.9 (Cq), 140.8 (Cq), 138.2 (Cq), 134.8 (Cq), 129.7 (CH), 128.7 (CH), 126.5 (Cq), 122.8 (CH), 58.2 (CH), 40.0 (CH2), 30.8 (CH2), 25.3 (CH2), 23.6 (CH2).
【０１１９】
１０’−イソチオシアナト−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−６’（１０ｂ’Ｈ）−オン（１２）
クロロホルム（１２０ｍＬ）中のアミン７（９００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）の溶液と１１５ｍＬの水中の１．７８ｇのＮａＨＣＯ３の溶液を０℃に冷却する。チオホスゲン（０．３ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を滴下して加え、次に溶液を３時間攪拌する。クロロホルム（３×２０ｍＬ）で抽出後、集めた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン）により精製して、生成物１２が白色の粉末として収率５６％で得られる。
【０１２０】
MP: 150°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 2085 (N=C=S), 1690 (C=O アミド), 1592-1474-1417 (C=C 芳香族), 1258 (C-N); 1H NMR (CDCl3; 250 MHz) δ 7.65 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 3.4 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.49 - 3.27 (m, 4H), 3.13 (td, J = 3.4 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.97 (td, J = 5.1 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 1.58 (dd, J = 11.7 Hz, J = 12.9 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 63 MHz) δ 164.6 (Cq), 140.1 (Cq), 139.1 (Cq), 134.3 (Cq), 129.8 (CH), 128.3 (CH), 126.5 (Cq), 122.7 (CH), 65.2 (Cq), 57.0 (CH), 46.0 (CH2), 40.2 (CH2), 39.2 (CH2), 38.9 (CH2), 38.4 (CH2).
【０１２１】
２−ヒドロキシ−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン（１３）
ＮａＢＨ４（１５５  ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）をゆっくり少しずつ−２０℃で不活性雰囲気下でフラスコに、テトラヒドロフラン／メタノール混合液（１０ｍＬ／２０ｍＬ）中の化合物８（５００ｍｇ，２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この温度で溶液を１時間攪拌し、次に室温で４時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、水相をまずジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出し、次に酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機相を乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。そのままの残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９５：５）により精製して、化合物１３が収率８６％で白色の固体として得られた。
【０１２２】
m.p. > 260°C; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 8.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 5.01-5.07 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 3.89-3.98 (m, 1H), 3.08 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.04-1.21 (m, 1H), 0.76 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δppm: 162.5 (Cq), 143.2 (Cq), 139.6 (Cq), 135.0 (Cq), 130.2 (CH), 129.5 (CH), 126.9 (CH), 66.9 (CH), 57.8 (CH), 38.2 (CH2), 36.6 (CH2), 33.9 (CH2). IR (ATR-Ge ν cm-1): 2 973 (O-H), 1683 (C=O ケトン), 1566 (C=C 芳香族), 1329 (NO2), 1288 (C-N). MS (IS) m/z: 249.0 [M+H]+.
【０１２３】
２−メトキシ−１０−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン（１４）
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物１３（１００ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＩ（０．２５ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）と新たに調製したＡｇ２Ｏ（３７ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を５０℃で４８時間攪拌した。室温まで冷却後、Ａｇ２Ｏ沈殿物をろ過と吸引により回収し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、一緒にした有機ろ液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９９：１）により精製して、純粋な化合物１４が白色の粉末として収率６１％で得られた。
【０１２４】
m.p. 132-134°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 8.33 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.96 (dd, J = 3.2 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.0 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.95-3.08 (m, 2H), 2.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.25-1.39 (m, 1H), 0.82 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δppm: 136.5 (Cq), 143.6 (Cq), 139.6 (Cq), 135.7 (Cq), 130.1 (CH), 129.9 (CH), 127.0 (CH), 76.8 (CH), 58.6 (CH), 56.1 (CH3), 37.3 (CH2), 35.0 (CH2), 30.9 (CH2). IR (ATR-Ge ν cm-1): 1688 (C=O ケトン), 1523 (C=C 芳香族), 1349 (NO2), 1285 (C-N). MS (IS) m/z: 285.0 [M+Na]+.
【０１２５】
１０−アミノ−２−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−６（１０ｂＨ）−オン（１５）
新たに調製したラネーＷニッケル（約２００ｍｇ）を、無水エタノール（３０ｍＬ）中の化合物１４（１．０ｇ，３．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に加えた。生じた懸濁液を室温で１６時間水素化した。混合物をセライトでろ過し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空下で濃縮して、８１５ｍｇ（９２％）の化合物１５が黄色の固体として得られた。
【０１２６】
m.p. 60-62°C; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 7.28 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.0 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 5.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 3.84 (bl, 2H), 3.52-3.64 (m, 1H), 3.43 (m, 3H), 2.96 (td, J = 2.5 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.34-1.44 (m, 1H), 1.05 (q, J = 12.2 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δppm: 166.5 (Cq), 141.1 (Cq), 133.1 (Cq), 129.3 (CH), 128.9 (Cq), 118.2 (CH), 114.1 (CH), 77.1 (CH), 56.1 (CH), 55.9 (CH3), 36.9 (CH2), 35.4 (CH2), 30.8 (CH2). IR (ATR-Ge ν cm-1): 3236 (NH2), 1683 (C=O ケトン), 1566 (C=C 芳香族), 1288 (C-N). MS (IS) m/z: 233.0 [M+H]+.
【０１２７】
２．本発明の化合物の調製
２．１．一般的方法Ａ
イソシアネートとアミン（５）、（７）、（１０）又は（１５）からの尿素類（１６）〜（６１）の合成
【０１２８】
【化５０】
2012520272.tif 000052
【０１２９】
以下の記載における化合物（１６）〜（６１）は、式（Ｉ）において、Ｒ4及びＲ”がＨであり、ＡがＣＯ基であり、Ｒ1及びＲ2がＨであるか、或いはＨとＯＭＥであるか、或いはこれらが結合した炭素原子と一緒に基
【化５１】
2012520272.tif 000053
を形成する化合物である。
【０１３０】
イソシアネート類の合成：不活性雰囲気下でカルボン酸（０．３７ｍｍｏｌ，１．１当量）を７ｍＬの無水ＴＨＦに溶解し、次に６６μｌ（０．４８ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加える。−１０℃で５分間攪拌後、５３μｌのクロロ蟻酸エチル（０．５５ｍｍｏｌ）を加える。混合物をこの温度で１時間攪拌する。ＴＬＣ分析は、反応の完全な変換を示す。この段階で、ＮａＮ３（４０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加える。攪拌を−１０℃で１時間続ける。反応媒体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、水相を酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出する。集めた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で濃縮して、対応する硝酸アシルを得て、これをクルチウス転位によりトルエン（２０ｍＬ）中で還流して対応するイソシアネートにする。
【０１３１】
尿素の誘導体の合成：７ｍＬの無水ジオキサン中の新たに調製したイソシアネートの溶液に、アミン（０．３４ｍｍｏｌ、５、７、１０、又は１５）を一回で加え、次に反応混合物を１００℃に２４時間加熱する。冷却後、減圧下で溶媒を留去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して目的の尿素を得る。
【０１３２】
１−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（１６）
化合物１６は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率９６％で得られる。
【０１３３】
MP: 242°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1703-1677 (C=O アミド), 1553 (N-H アミド), 1510- 1483-1418 (C=C 芳香族), 1310 (C-N), 1153 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 1.34 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.47 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.74 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 3.2 Hz, J = 13.7 Hz, 1H), 3.49 - 3.23 (m, 4H), 3.17 (td, J = 3.2 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 5.0 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 1.67 (t, J = 12.2 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.8 (Cq), 152.9 (Cq), 152.2 (Cq), 146.4 (CH), 139.0 (CH), 134.1 (Cq), 133.8 (Cq), 132.6 (Cq), 129.0 (CH), 123.6 (CH), 117.7 (CH), 117.3 (CH), 112.1 (CH), 65.5 (Cq), 56.8 (CH), 44.0 (CH2), 40.6 (CH2), 38.8 (CH2), 38.2 (CH2), 37.7 (CH2); MS (IS) m/z: 413.5 [M+H]+
【０１３４】
１−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（１７）
化合物１７は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率９０％で得られる。
【０１３５】
MP: 236°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1676 (C=O アミド), 1551 (N-H アミド), 1505- 1483-1421 (C=C 芳香族), 1298 (C-N), 1138 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.19 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.83 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 1.5 Hz, J = 2.6 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 0.9 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 4.79 (dd, J = 3.4 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 3.1 Hz, J = 13.7 Hz, 1H), 3.48 - 3.28 (m, 4H), 3.16 (td, J = 3.1 Hz, J = 13.1 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 1.63 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.68 (Cq), 151.7 (Cq), 149.2 (Cq), 140.8 (CH), 137.6 (CH), 135.6 (CH), 134.7 (Cq), 133.3 (Cq), 132.7 (Cq), 129.1 (CH), 124.0 (CH), 118.3 (CH), 65.6 (Cq), 56.9 (CH), 44.0 (CH2), 40.5 (CH2), 38.7 (CH2), 38.2 (CH2), 37.7 (CH2); MS (IS) m/z: 414.0 [M+H]+.
【０１３６】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（１８）
化合物１８は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、収率６６％で得られる。
【０１３７】
MP: 225°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1684 (C=O アミド), 1560 (N-H アミド), 1498- 1465-1445 (C=C 芳香族), 1362 (C-N), 1298- 1232 (C-C), 749 (C-H 芳香族); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 0.7 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.5 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 3.2 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 4.2 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 - 3.11 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 2.7 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 2H), 1.33 - 1.20 (m, 1H), 0.93 - 0.77 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.5 (Cq), 151.8 (Cq), 151.7 (Cq), 147.1 (CH), 141.2 (CH), 135.2 (Cq), 133.7 (Cq), 132.9 (Cq), 128.8 (CH), 122.5 (CH), 117.6 (CH), 113.9 (CH), 111.7 (Cq), 57.2 (CH), 45.6 (CH2), 30.0 (CH2), 25.0 (CH2), 22.9 (CH2); MS (IS) m/z: 402 [M+H]+
【０１３８】
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（１９）
化合物１９は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、ベージュ色の固体として収率７０％で得られる。
【０１３９】
MP: 218-220°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1678 (C=O アミド), 1538 (N-H アミド), 1458-1429-1390 (C=C 芳香族), 1337 (C-N), 1281- 1251 (C-C), 748 (C-Br); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.04 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 8.10 (dd, J = 0.7 Hz, J = 7.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 1.4 Hz, J = 6.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 3.4 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 3.6 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 3.6 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 2.66 - 2.55 (m, 1H), 1.89 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.81 - 1.61 (m, 2H), 1.34 - 1.20 (m, 1H), 0.87 (qd, J = 3.1 Hz, J = 12.7 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.5 (Cq), 152.9 (Cq), 151.4 (Cq), 141.5 (CH), 138.1 (Cq), 135.2 (Cq), 133.5 (Cq), 132.9 (Cq), 128.8 (CH), 122.9 (CH), 121.2 (CH), 117.7 (CH), 110.7 (CH), 57.2 (CH), 39.0 (CH2), 29.8 (CH2), 25.0 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 402 [M+H]+.
【０１４０】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（キノリニン−２−イル）尿素（２０）
化合物２０は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率６７％で得られる。
【０１４１】
MP: 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1691 (C=O アミド), 1563 (N-H アミド), 1432-1424 (C=C 芳香族), 1256 - 1040 (C-C), 826- 753 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ12.32 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 8.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 6.2 Hz, J = 15.8 Hz, 4H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 4.0 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 3.0 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 2.98 (td, J = 3.0 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 1.82 (t, J = 15.1 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 13.2 Hz, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 1H), 1.05 (qd, J = 4.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3 101 MHz) δ 166.0 (Cq), 154.3 (Cq), 152.3 (Cq), 145.0 (Cq), 139.1 (CH), 135.9 (Cq), 133.7 (Cq), 133.4 (Cq), 130.4 (CH), 129.2 (CH), 128.2 (CH), 126.2 (CH), 125.0 (CH), 125.0 (Cq), 124.5 (CH), 119.5 (CH), 114.0 (CH), 58.4 (CH), 40.0 (CH2), 29.8 (CH2), 25.4 (CH2), 23.9 (CH2); MS (IS) m/z: 373.0 [M+H]+
【０１４２】
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（２１）
化合物２１は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、黄色の固体として収率５７％で得られる。
【０１４３】
MP: 170°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1654 (C=O アミド), 1565 (N-H アミド), 1530- 1486- 1430 (C=C 芳香族), 786 (C-Br); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 10.89 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.6 Hz, J = 13.8 Hz, 2H), 7.52 (td, J = 5.7 Hz, J = 7.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.98 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 3.7 Hz, J = 13.8 Hz, 1H), 3.32 - 3.22 (m, 4H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 2.86 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.04 (td, J = 5.0 Hz, J = 13.4 Hz, 1H), 1.67 (t, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.1 (Cq), 153.6 (Cq), 153.1 (Cq), 140.8 (CH), 138.2 (Cq), 137.3 (Cq), 133.7 (Cq), 132.4 (Cq), 129.4 (CH), 127.3 (CH), 121.4 (CH), 120.9 (CH), 111.2 (CH), 65.6 (Cq), 58.2 (CH), 45.2 (CH2), 40.9 (CH2), 39.0 (CH2), 38.9 (CH2), 38.6 (CH2); MS (IS) m/z: 分解.
【０１４４】
１−（３−メチルピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（２２）
化合物２２は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率５８％で得られる。
【０１４５】
MP: 235°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1681 (C=O アミド), 1565 (N-H アミド), 1482- 1459-1434- 1416 (C=C 芳香族), 1286 (C-N), 1235 (C-C), 749 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 12.29 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 1.1 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 0.6 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 0.7 Hz, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 5.1 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 4.9 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 3.5 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 3.1 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.04 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.71 (qt, J = 3.2 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 1.54 - 1.36 (m, 1H), 1.08 (qd, J = 3.1 Hz, J = 13.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3 101 MHz) δ 166.1 (Cq), 152.8 (Cq), 151.3 (Cq), 143.0 (CH), 139.8 (CH), 135.5 (Cq), 133.5 (Cq), 133.4 (Cq), 129.2 (CH), 123.6 (CH), 120.0 (Cq), 119.0 (CH), 117.8 (CH), 58.5 (CH), 39.9 (CH2), 30.3 (CH2), 25.4 (CH2), 24.1 (CH2), 17.1 (CH3); MS (IS) m/z: 337.0 [M+H]+.
【０１４６】
１−（６−フルオロピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（２３）
化合物２３は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率７０％で得られる。
【０１４７】
MP: 254°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1687 (C=O アミド), 1585 (N-H アミド), 1561- 1471-1420 (C=C 芳香族), 1286 (C-F); 1H NMR (DMSO-d6; 250 MHz) δ 9.92 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 8.14 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 7.94 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.1 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 2H), 6.77 (dd, J = 2.0 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 3.5 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 3.5 Hz, 1 J = 2.7 Hz, 1H), 2.75 - 2.57 (m, 1H), 1.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.72 - 1.52 (m, 1H), 1.40 - 1.12 (m, 1H), 1.03 - 0.70 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 63 MHz ) δ 164.5 (Cq), 151.5 (Cq), 151.3 (Cq), 151.1 (Cq), 144.0 (CH), 135.1 (Cq), 133.6 (Cq), 132.9 (Cq), 128.8 (CH), 122.5 (CH), 117.6 (CH), 108.7 (CH), 101.3 (CH), 57.3 (CH), 39.1 (CH2), 29.9 (CH2), 24.9 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 341.0 [M+H]+, 363.0 [M+Na]+, 681.5 [2M+H]+.
【０１４８】
１−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（２４）
化合物２４は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、黄色の固体として収率７２％で得られる。
【０１４９】
MP: 156°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1680 (C=O アミド), 1624 (C=N), 1599 (N-H アミド), 1539- 1484-1428 (C=C 芳香族), 1286 (C-O), 752 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 9.53 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.49 (td, J = 4.0 Hz, J = 11.8 Hz, 2H), 2.98 (td, J = 3.2 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.94 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.70 - 1.53 (m, 1H), 1.46 - 1.29 (m, 1H), 1.03 (qd, J = 3.1 Hz, J = 12.8 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 169.87 (Cq), 166.22 (Cq), 159.04 (Cq), 152.78 (Cq), 136.75 (Cq), 133.55 (Cq), 133.00 (Cq), 129.28 (CH), 124.80 (CH), 119.95 (CH), 95.36 (CH), 58.73 (CH), 40.13 (CH2), 30.31 (CH2), 25.43 (CH2), 23.68 (CH2), 12.62 (CH3); MS (IS) m/z: 327.0 [M+H]+, 349.0 [M+Na]+, 653.5 [2M+H]+.
【０１５０】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（５−フェニル−イソキサゾール−３−イル）尿素（２５）
化合物２５は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率８７％で得られる。
【０１５１】
MP: 248°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1708 (C=O アミド), 1680 (C=N), 1627 (N-H アミド), 1535- 1521-1485 (C=C 芳香族), 1366 (C-N), 1288 (C-O), 746 (C-H 芳香族); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.04 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 1.7 Hz, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 - 7.39 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 4.52 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 3.6 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 3.6 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 2.9 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H), 0.86 (qd, J = 2.9 Hz, J = 12.7 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 168.5 (Cq), 164.4 (Cq), 159.1 (Cq), 151.2 (Cq), 135.5 (Cq), 133.6 (Cq), 133.0 (Cq), 130.5 (CH), 129.2 (2 x CH), 128.7 (CH), 126.8 (Cq), 125.4 (2 x CH), 123.0 (CH), 117.8 (CH), 93.7 (CH), 57.3 (CH), 39.0 (CH2), 29.8 (CH2), 25.0 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 389.0 [M+H]+, 411.0 [M+Na]+, 777.0 [2M+H]+.
【０１５２】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（チアゾール−４−イル）尿素（２６）
化合物２６は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、黄色の固体として収率６２％で得られる。
【０１５３】
MP: 178-180°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3305- 3224 (N-H アミド), 1651 (C=O アミド), 1529- 1485-1427 (C=C 芳香族), 1288 (C-N), 1200 (C-C), 723 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 9.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.65 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.10 - 0.92 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3 101 MHz) δ 166.4 (Cq), 153.0 (Cq), 150.8 (CH), 149.9 (Cq), 136.6 (Cq), 133.5 (Cq), 133.3 (Cq), 129.2 (CH), 124.9 (CH), 119.4 (CH), 97.7 (CH), 58.91 (CH), 40.1 (CH2), 30.3 (CH2), 25.4 (CH2), 23.6 (CH2); MS (IS) m/z: 329.0 [M+H]+, 351.0 [M+Na]+, 657.5 [2M+H]+.
【０１５４】
１−（４−メチルピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（２７）
化合物２７は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率９０％で得られる。
【０１５５】
MP: 178-180°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3305-3224 (N-H アミド), 1651 (C=O アミド), 1529- 1485-1427 (C=C 芳香族), 1288 (C-N), 1200 (C-C), 723 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 9.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.65 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.10 - 0.92 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3 101 MHz) δ: 166.4 (Cq), 153.0 (Cq), 150.8 (CH), 149.9 (Cq), 136.6 (Cq), 133.5 (Cq), 133.3 (Cq), 129.2 (CH), 124.9 (CH), 119.4 (CH), 97.7 (CH), 58.9 (CH), 40.1 (CH2), 30.3 (CH2), 25.4 (CH2), 23.6 (CH2); MS (IS) m/z: 329.0 [M+H]+, 351.0 [M+Na]+, 657.5 [2M+H]+. 
【０１５６】
１−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（２８）
化合物２８は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率７８％で得られる。
【０１５７】
MP: 178-180°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3305-3224 (N-H アミド), 1651 (C=O アミド), 1529- 1485-1427 (C=C 芳香族), 1288 (C-N), 1200 (C-C), 723 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 9.68 (s, 1H), 8.64 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.57 - 4.38 (m, 2H), 2.97 - 2.91 (m, 1H), 2.65 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 1H), 1.43 - 1.28 (m, 1H), 1.10 - 0.92 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3 101 MHz) δ 166.4 (Cq), 153.0 (Cq), 150.8 (CH), 149.9 (Cq), 136.6 (Cq), 133.5 (Cq), 133.3 (Cq), 129.2 (CH), 124.9 (CH), 119.4 (CH), 97.7 (CH), 58.9 (CH), 40.1 (CH2), 30.3 (CH2), 25.4 (CH2), 23.6 (CH2); MS (IS) m/z: 329.0 [M+H]+, 351.0 [M+Na]+, 657.5 [2M+H]+.
【０１５８】
１−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（２９）
化合物２９は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、淡褐色の固体として収率６８％で得られる。
【０１５９】
F > 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1698 (C=O アミド), 1570 (N-H アミド), 1549- 1504-1478 (C=C 芳香族), 1298 (C-O), 1244 (C-N), 1073 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 - 8.25 (m, 2H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 3.6 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 4.0 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 4.00 - 3.83 (m, 2H), 3.15 (td, J = 4.0 Hz, J = 13.1 Hz, 1H), 2.55 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.51 (td, J = 5.7 Hz, 13.0 Hz, 1H), 1.23 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.7 (Cq), 151.6 (Cq), 149.2 (Cq), 140.7 (CH), 137.8 (CH), 135.5 (CH), 134.8 (Cq), 133.4 (Cq), 132.8 (Cq), 129.0 (CH), 123.2 (CH), 118.0 (CH), 106.8 (Cq), 64.2 (CH2), 63.9 (CH2), 55.5 (CH), 38.0 (CH2), 36.0 (CH2), 33.1 (CH2); MS (IS) m/z: 382.0 [M+H]+, 404.0 [M+Na]+, 763.5 [2M+H]+.
【０１６０】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（３０）
化合物３０は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７／３＋１％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率９０％で得られる。
【０１６１】
MP: 142°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3515 (NH アミド), 1670 (C=O アミド), 1603 (N-H アミド), 1576-1478-1417 (C=C 芳香族), 1315 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 11.16 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.29 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 4.59 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 4.4 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 3.12 - 2.97 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 3.0 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.64 (m, 2H), 1.36-1.22 (m, 1H), 0.95 - 0.77 (qd, 1H, J = 13.0 Hz, J = 3.0 Hz); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.6 (Cq), 152.7 (Cq), 152.1 (Cq), 145.9 (CH), 139.2 (CH), 134.8 (Cq), 133.9 (Cq), 132.8 (Cq), 128.8 (CH), 122.2 (CH), 117.6 (CH), 117.3 (CH), 112.2 (CH), 57.3 (CH), 39.0 (CH2), 30.0 (CH2), 25.0 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 323.5 [M+H]+.
【０１６２】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（３１）
化合物３１は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、黄色の固体として収率８２％で得られる。
【０１６３】
MP: 240°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1700 (C=O アミド), 1551 (N-H アミド), 1481-1430 (C=C 芳香族), 1367 (C-N), 1240-1048 (C-C), 759 (C-Br); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.69 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.5 Hz, 8.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.78 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 3.2 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 3.50 - 3.27 (m, 4H), 3.17 (td, J = 3.2 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.15 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.95 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 1.66 (t, J = 12.2 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.7 (Cq), 151.8 (2 x Cq), 147.1 (CH), 141.3 (CH), 134.2 (Cq), 133.6 (Cq), 132.3 (Cq), 129.1 (CH), 123.6 (CH), 117.9 (CH), 114.0 (CH), 111.4 (Cq), 65.7 (Cq), 56.8 (CH), 43.9 (CH2), 40.7 (CH2), 38.7 (CH2), 38.1 (CH2), 37.7 (CH2); MS (IS) m/z: 492.5 [M+H]+.
【０１６４】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピリミジン−４−イル）尿素（３２）
化合物３２は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、ベージュの固体として収率７６％で得られる。
【０１６５】
MP: 218°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1685 (C=O アミド), 1559 (N-H アミド), 1478-1435-1417-1389 (C=C 芳香族), 1310 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.21 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.58 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.5 - 7.4 (m, 2H), 4.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.03 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.80 - 1.61 (m, 2H), 1.38 - 1.12 (m, 1H), 0.91 - 0.82 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.4 (Cq), 158.0 (Cq), 157.6 (CH), 157.3 (CH), 151.4 (Cq), 135.4 (Cq), 133.2 (Cq), 133.0 (Cq), 128.9 (CH), 122.8 (CH), 118.0 (CH), 108.6 (CH), 57.3 (CH), 39.0 (CH2), 29.9 (CH2), 25.0 (CH2), 22.9 (CH2); MS (IS) m/z: 324.0 [M+H]+, 647.5 [2M+H]+.
【０１６６】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ペルクロロ−ピリジン−２−イル）尿素（３３）
化合物３３は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、ベージュの固体として収率６０％で得られる。
【０１６７】
MP: 246°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1683 (C=O アミド), 1598 (N-H アミド), 1529-1461-1430 (C=C 芳香族), 1278 (C-N), 1221 (C-C), 750-732 (C-Cl); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 9.60 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.97 (dd, J = 1.2 Hz, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 4.58 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = 3.8 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 3.8 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 12.8 Hz, 1H), 1.29 - 1.15 (m, 1H), 0.92 - 0.84 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.4 (Cq), 150.4 (Cq), 147.3 (Cq), 143.9 (Cq), 143.0 (Cq), 136.2 (Cq), 133.1 (Cq), 133.0 (Cq), 128.7 (CH), 124.0 (CH), 122.3 (Cq), 119.2 (Cq), 118.4 (CH), 57.3 (CH), 39.1 (CH2), 29.7 (CH2), 25.0 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 461.0 [M+H]+, 483.0 [M+Na]+.
【０１６８】
１−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］−イソインドール−１０−イル）尿素（３４）
化合物３４は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、淡黄色の固体として収率５０％で得られる。
【０１６９】
MP: 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1688 (C=O アミド), 1597 (N-H アミド), 1561-1524-1482 (C=C 芳香族), 1286 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 11.19 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.07 - 3.01 (m, 1H), 2.61 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 13.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.15 (m, 1H), 0.88 (q, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.4 (Cq), 135.8 (2 x Cq), 133.2 (2 x Cq), 133.1 (Cq), 128.8 (CH), 126.0 (CH), 123.3 (CH + Cq), 123.0 (CH), 121.6 (CH), 120.0 (CH), 118.3 (CH), 57.3 (CH), 54.8 (Cq), 39.0 (CH2), 29.8 (CH2), 24.9 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 379.5 [M+H]+.
【０１７０】
１−（２−メチルチアゾール−４−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（３５）
化合物３５は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、淡黄色の固体として収率４２％で得られる。
【０１７１】
MP: 146°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1691 (C=O アミド), 1650 (N-H アミド), 1532- 1484-1429 (C=C 芳香族), 1286 (C-N), 1202 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 9.30 (s, 2H), 8.03 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.51 (dd, J = 4.0 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 4H), 1.92 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.78 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.62 - 1.48 (m, 1H), 1.47 - 1.31 (m, 1H), 1.04 (q, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3 101 MHz) δ 166.3 (Cq), 164.6 (Cq), 152.9 (Cq), 147.9 (Cq), 136.2 (Cq), 133.5 (Cq), 133.4 (Cq), 129.2 (CH), 124.7 (CH), 119.4 (CH), 96.6 (CH), 58.69 (CH), 40.1 (CH2), 30.3 (CH2), 25.4 (CH2), 23.9 (CH2), 19.3 (CH3); MS (IS) m/z: 343.0 [M+H]+, 685.5 [2M+H]+.
【０１７２】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（３６）
化合物３６は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率７３％で得られる。
【０１７３】
MP: 210°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1685 (C=O アミド), 1572 (N-H アミド), 1510-1464-1438 (C=C 芳香族), 1283 (C-N), 757 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 1.95 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.84 - 6.76 (m, 2H), 4.65 - 4.46 (m, 2H), 3.00 (td, J = 3.5 Hz, J = 13.1 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 3.2 Hz, 13.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.63 (q, J = 13.2 Hz, 1H), 1.51 - 1.34 (m, 1H), 1.10 (qd, J = 3.2 Hz, J = 13.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.1 (Cq), 155.0 (Cq), 154.2 (Cq), 152.6 (Cq), 139.2 (CH), 136.4 (Cq), 133.6 (Cq), 133.3 (Cq), 129.1 (CH), 125.2 (CH), 119.6 (CH), 117.0 (CH), 109.6 (CH), 58.6 (CH), 40.0 (CH2), 29.9 (CH2), 25.4 (CH2), 24.5 (CH3), 23.9 (CH2); MS (IS) m/z: 337.5 [M+H]+.
【０１７４】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）尿素（３７）
化合物３７は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、淡橙色の固体として収率６０％で得られる。
【０１７５】
MP: 152°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1649 (C=O アミド), 1561 (N-H アミド), 1521- 1485-1430 (C=C 芳香族), 1201 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 1.5 Hz, J = 4.6 Hz, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 1.6 Hz, J = 4.5 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 3.7 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 3.03 (td, J = 3.7 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 2.9 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.62 (q, J = 13.0 Hz, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 1H), 0.85 (qd, J = 2.9 Hz, J = 12.7 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.5 (Cq), 161.4 (Cq), 151.6 (Cq), 150.8 (2 x CH), 149.6 (Cq), 139.2 (Cq), 134.9 (Cq), 134.00 (Cq), 132.9 (Cq), 128.7 (CH), 122.3 (CH), 119.4 (2 x CH), 117.3 (CH), 100.4 (CH), 57.3 (CH), 39.0 (CH2), 29.9 (CH2), 25.0 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 406.5 [M+H]+.
【０１７６】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（３８）
化合物３８は、一般的方法Ａに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９６／４）後、ベージュ色の固体として収率７０％で得られる。
【０１７７】
MP: 215°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1699-1683 (C=O アミド), 1671 (C=N), 1651 (N-H アミド), 1558-1540-1520-1507 (C=C 芳香族); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 8.93 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.36 - 8.31 (m, 1H), 8.29 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 3.4 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 3.8 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 3.03 (td, J = 3.8 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 3.0 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.33 - 1.16 (m, 1H), 0.88 (qd, J = 3.0 Hz, J = 12.7 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.4 (Cq), 151.6 (Cq), 149.1 (Cq), 141.0 (CH), 137.8 (CH), 135.4 (CH), 135.3 (Cq), 133.5 (Cq), 132.9 (Cq), 128.8 (CH), 122.8 (CH), 117.8 (CH), 57.3 (CH), 39.0 (CH2), 29.9 (CH2), 25.01 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 324.0 [M+H]+
【０１７８】
１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（３９）
化合物３９は、一般的方法Ａに従ってアミン１０から、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率８０％で得られる。
【０１７９】
MP: 220°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1687 (C=O アミド), 1560 (N-H アミド), 1503-1483-1416 (C=C 芳香族), 1342 (C-N), 1155 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 9.92 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 3.1 Hz, 11.5 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 4.1 Hz, 13.0 Hz, 1H), 3.09 - 2.95 (m, 1H), 2.63 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.91 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.60 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 1H), 0.94 - 0.77 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.5 (Cq), 151.7 (Cq), 146.9 (Cq), 146.2 (Cq), 139.9 (CH), 135.1 (Cq), 134.0 (CH), 133.6 (Cq), 132.9 (Cq), 128.8 (CH), 122.6 (CH), 117.6 (CH), 57.3 (CH), 39.0 (CH2), 29.9 (CH2), 25.0 (CH2), 23.0 (CH2), 20.1 (CH3). MS (IS) m/z: 338.5 [M+H]+, 675.5 [2M+H]+
【０１８０】
１−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素（４０）
化合物４０は、一般的方法Ａに従ってフラッシュクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、黄色の固体として得られた。収率６８％。
【０１８１】
m.p. 135°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3256 (N-H アミド), 2923 (Csp3-H), 1676 (C=O アミド), 1530-1485 (C=C 芳香族), 1287 (C-N); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.81 (dd, J = 11.4 Hz, 3.1 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 13.8 Hz, 3.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.33 - 3.16 (m, 5H), 2.95 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.17 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 2.01 (td, J = 13.0 Hz, 5.0 Hz, 1H), 1.62 (t, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.3 (Cq), 153.5 (Cq), 148.5 (Cq), 136.0 (Cq), 133.3 (Cq), 133.3 (Cq), 131.4 (CH), 129.3 (CH), 126.3 (CH), 119.8 (CH), 94.65 (CH), 65.8 (Cq), 57.8 (CH), 45.0 (CH2), 41.0 (CH2), 39.2 (CH3), 38.9 (CH2), 38.9 (CH2), 38.4 (CH2); HRMS: C19H21N5O2NaS2 の計算値 438.1034; 実測値 438.1025
【０１８２】
１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−尿素（４１）
化合物４１は、一般的方法Ａに従ってフラッシュクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として得られた。収率６２％。
【０１８３】
m.p. 233°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3083 (Csp2-H 芳香族), 2937 (Csp3-H), 1686 (C=O アミド), 1598-1481 (C=C 芳香族), 1284 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.03 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.74 - 1.55 (m, 1H), 1.25 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 0.87 (dd, J = 23.0 Hz, 11.8 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.6 (Cq), 151.7 (Cq), 147.7 (Cq), 134.5 (Cq), 134.4 (Cq), 132.8 (Cq), 131.7 (CH), 128.7 (CH), 122.1 (CH), 117.0 (CH), 94.3 (CH), 57.3 (CH), 39.0 (CH2), 38.3 (CH3), 29.8 (CH2), 25.0 (CH2), 23.1 (CH2); HRMS: C17H19N5O2Na の計算値 348.1436 実測値348.1431.
【０１８４】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−ピリミジン−２−イル−尿素（４２）
化合物４２は、一般的方法Ａに従ってフラッシュクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、ベージュ色の固体として得られた。収率８７％。
【０１８５】
m.p. 232°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3063 (Csp2-H 芳香族), 2913 (Csp3-H), 1691 (C=O アミド), 1582-1484 (C=C 芳香族), 1291 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 11.60 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 8.70 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.5 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 12.8 Hz, 4.5 Hz, 1H), 3.11 - 2.96 (m, 1H), 2.68 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.75 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 1.25 (dd, J = 13.3 Hz, 9.3 Hz, 1H), 0.90 (dt, J = 14.5 Hz, 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.5 (Cq), 158.2 (2CH), 157.7 (Cq), 151.4 (Cq), 135.2 (Cq), 133.6 (Cq), 132.9 (Cq), 128.9 (CH), 122.4 (CH), 117.7 (CH), 115.3 (CH), 57.2 (CH), 39.0 (CH2), 30.0 (CH2), 25.0 (CH2), 23.0 (CH2); HRMS: C17H18N5O2 の計算値 324.1461; 実測値 324.1449.
【０１８６】
１−（６−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−尿素（４３）
化合物４３は、一般的方法Ａに従ってフラッシュクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、ベージュ色の固体として得られた。収率８２％。
【０１８７】
m.p. 142°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3207 (N-H アミド), 2948 (Csp3-H), 1665 (C=O アミド), 1594-1487 (C=C 芳香族), 1280 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.61 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.27 - 8.05 (m, 2H), 7.54 - 7.33 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 11.5 Hz, 3.1 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 12.7 Hz, 3.7 Hz, 1H), 3.10 - 2.93 (m, 1H), 2.60 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.89 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.62 (dd, J = 26.1 Hz, 13.1 Hz, 1H), 1.25 (dd, J = 17.4 Hz, 8.4 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 23.4 Hz, 11.1 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.5 (Cq), 151.7 (Cq), 150.3 (Cq), 148.3 (Cq), 137.2 (CH), 135.3 (Cq), 133.5 (Cq), 132.9 (Cq), 131.9 (CH), 128.8 (CH), 123.1 (CH), 117.8 (CH), 57.3 (CH), 39.1 (CH2), 29.8 (CH2), 25.0 (CH2), 23.1 (CH2), 20.7 (CH3); HRMS: C18H20N5O2 の計算値 338.1617; 実測値 338.1621.
【０１８８】
１−（３−メチル−ピラジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−尿素（４４）
化合物４４は、一般的方法Ａに従ってフラッシュクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として得られた。収率７０％。
【０１８９】
m.p. 228°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3255 (N-H アミド), 2935 (Csp3-H), 1677 (C=O アミド), 1597-1481 (C=C 芳香族), 1280 (C-N); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.53 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.69 - 7.58 (m, 2H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 13.3 Hz, 4.8 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.7 Hz, 3.5 Hz, 1H), 3.01 (td, J = 13.0 Hz, 3.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.57 (m, 4H), 2.03 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H), 1.52 - 1.35 (m, 1H), 1.10 (qd, J = 13.0 Hz, 3.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3 ; 101 MHz) δ 166.0 (Cq), 152.3 (Cq), 147.4 (Cq), 143.2 (Cq), 137.1 (CH), 136.8 (CH), 136.1 (Cq), 133.7 (Cq), 132.8 (Cq), 129.4 (CH), 124.3 (CH), 120.0 (CH), 58.5 (CH), 40.0 (CH2), 30.5 (CH2), 25.4 (CH2), 24.1 (CH2), 20.6 (CH3). HRMS: C18H20N5O2の計算値; 338.1617 実測値 338.1629.
【０１９０】
１−（３−メチルピリジン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソラン−２，２’−ピリド［２，１−ｉ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（４５）
化合物４５は、一般的方法Ａに従って、収率７２％で白色の固体として得られた。
【０１９１】
m.p. > 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1679 (C=O アミド), 1566 (N-H アミド), 1480-1415 (C=C 芳香族), 1291 (C-N), 1135 (C-C). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.4 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.33 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39-7.50 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 7.0 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 3.2 Hz, J = 13.7 Hz, 1H), 3.81 - 4.07 (m, 4H), 3.17 (td, J = 3.2 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 2.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.53 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 1.35 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 166.2 (Cq), 152.7 (Cq), 151.6 (Cq), 145.5 (CH), 143.9 (Cq), 143.3 (Cq), 137.2 (CH), 134.5 (Cq), 133.0 (Cq), 129.9 (CH), 129.2 (CH), 121.7 (CH), 112.7 (CH), 107.3 (Cq), 64.6 (CH2), 64.3 (CH2), 55.7 (CH), 37.8 (CH2), 36.4 (CH2), 34.4 (CH2), 17.5 (CH3). HRMS: C21H23N4O4 の計算値: 395.1719; 実測値: 395.1731.
【０１９２】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（４６）
化合物４６は、一般的方法Ａに従って、収率７５％で白色の固体として得られた。
【０１９３】
m.p. 240-242°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3180 (N-H アミン), 1685 (C=O アミド), 1584-1560-1510 (C=C 芳香族), 1327 (C-N), 1287 (C-C), 751 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 12.14 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.59 (m, 2H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 3.77 - 3.97 (m, 4H), 3.27 (td, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.53 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.64 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 1.33 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 166.0 (Cq), 155.4 (Cq), 153.9 (Cq), 152.4 (Cq), 139.1 (CH), 136.1 (Cq), 133.2 (Cq), 132.8 (Cq), 129.1 (CH), 125.8 (CH), 119.7 (CH), 116.7 (CH), 109.3 (CH), 107.4 (Cq), 64.5 (CH2), 64.4 (CH2), 56.4 (CH), 38.1 (CH2), 36.5 (CH2), 34.0 (CH2), 23.8 (CH3). HRMS: C21H23N4O4の計算値: 395.1719; 実測値: 395.1733.
【０１９４】
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（４７）
化合物４７は、一般的方法Ａに従って、収率６０％で白色の固体として得られた。
【０１９５】
m.p. 184-186°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 2977 (N-H アミン), 1685 (C=O アミド), 1565- 1511 -1434 (C=C 芳香族), 1326 (C-N), 1289 (C-C), 752 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 10.97 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (d,J = 10.0 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 3.86 - 3.96 (m, 4H), 3.27 (td, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.68-1.95 (m, 2H), 1.34 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 165.9 (Cq), 153.4 (Cq), 152.9 (Cq), 140.7 (CH), 137.9 (Cq), 136.9 (Cq), 133.5 (Cq), 132.1 (Cq), 129.1 (CH), 126.4 (CH), 121.1 (CH), 120.4 (CH), 110.9 (CH), 107.3 (Cq), 64.7 (CH2), 64.6 (CH2), 56.5 (CH), 38.2 (CH2), 36.6 (CH2), 34.2 (CH2). HRMS: C20H20N4O4Brの計算値: 459.0668; 実測値 459.0685.
【０１９６】
１−（４−メトキシキノリニン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３］ジオキソラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（４８）
化合物４８は、一般的方法Ａに従って、収率７２％で黄色の固体として得られた。
【０１９７】
m.p. 258-260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 2967 (N-H アミン), 1689 (C=O アミド), 1621-1585-1414 (C=C 芳香族), 1332 (C-N), 1289 (C-C), 751 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 12.51 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.23 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.67-7.73 (m, 2H), 7.38-7.49 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 5.01 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3.57 - 3.79 (m, 3H), 3.27-3.39 (m, 2H), 2.72 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.70 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 1.38 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 166.0(Cq), 163.9 (Cq), 154.3 (Cq), 153.3(Cq), 145.8 (Cq), 135.6 (Cq), 133.3 (Cq), 133.0 (Cq), 130.5 (CH), 128.8 (CH), 126.5 (CH), 125.2 (CH), 124.1 (CH), 121.8 (CH), 119.6 (CH), 118.8 (Cq), 107.2 (Cq), 91.5 (CH), 64.6 (CH2), 64.5 (CH2), 56.5 (CH), 55.7 (CH3), 38.3 (CH2), 36.5 (CH2), 34.1 (CH2). HRMS: C25H25N4O5の計算値: 461.1825; 実測値 461.1844.
【０１９８】
１−（４−メトキシキノリニン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（４９）
化合物４９は、一般的方法Ａに従って、収率８０％で黄色の固体として得られた。
【０１９９】
m.p. 250-252°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 2975 (N-H アミン), 1685 (C=O アミド), 1621-1585-1414 (C=C 芳香族), 1332 (C-N), 1289 (C-C), 751 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 12.56 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.07 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.21 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 2.78-3.13 (m, 4H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.19 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.06 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 1.68 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 166.0 (Cq), 163.9 (Cq), 154.3 (Cq), 153.3 (Cq), 145.8 (Cq), 136.3 (Cq), 133.4 (Cq), 132.8 (Cq), 130.4 (CH), 128.7 (CH), 127.0 (CH), 126.8 (CH), 124.2 (CH), 121.8 (CH), 120.2 (CH), 118.7 (Cq), 91.5 (CH), 65.3 (Cq), 57.7 (CH2), 55.7 (CH3), 45.4 (CH2), 40.1 (CH2), 39.0 (CH2), 38.3 (CH2), 38.1 (CH2). HRMS: C25H25N4O3S2の計算値: 493.1368; 実測値: 493.1384.
【０２００】
１−（６−メチルピリジン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（５０）
化合物５０は、一般的方法Ａに従って、収率７８％で白色の固体として得られた。
【０２０１】
m.p. 154-156°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 2922 (N-H アミン), 1689 (C=O アミド), 1622-1596-1429 (C=C 芳香族), 1355 (C-N), 1290 (C-C), 741 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 12.05 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.92 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 3.14-3.29 (m, 5H), 3.88 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.18 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 1.61 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 165.8 (Cq), 154.0 (Cq), 152.1 (Cq), 139.7 (Cq), 136.8 (CH), 133.4 (CH), 132.4(Cq), 129.1 (2 CH), 127.0 (Cq), 120.4 (CH), 116.8 (CH), 109.7 (Cq), 65.5 (Cq), 57.8 (CH), 45.1 (CH2), 40.5 (CH2), 38.8 (CH2), 38.6 (CH2), 38.3 (CH2), 24.8 (CH3). HRMS: C21H23N4O2S2の計算値: 427.1262; 実測値 427.1278.
【０２０２】
１−（５−メチルピラジン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（５１）
化合物５１は、一般的方法Ａに従って、収率８５％で白色の固体として得られた。
【０２０３】
m.p. > 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 2977 (N-H アミン), 1688 (C=O アミド), 1621-1586-1414 (C=C 芳香族), 1332 (C-N), 1288 (C-C), 753 (C-H 芳香族). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.03 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.52 (m, 2H), 4.75 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 3.38-3.43 (m, 1H), 3.27-3.34 (m, 3H), 3.14 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.12 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.93 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 1.62 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 164.5 (Cq), 151.7 (Cq), 146.8 (Cq), 145.8 (Cq), 139.5 (CH), 134.5 (Cq), 134.2 (CH), 133.4 (Cq), 132.6 (Cq), 128.9 (CH), 123.8 (Cq), 118.0 (CH), 65.5 (Cq), 56.8 (CH), 43.9 (CH2), 40.4 (CH2), 38.5 (CH2), 38.1 (CH2), 37.7 (CH2), 20.0 (CH3). HRMS: C20H22N5O2S2の計算値: 428.1215; 実測値 428.1229.
【０２０４】
１−（４−メトキシキノリニン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（５２）
化合物５２は、一般的方法Ａに従って、収率８０％で白色の固体として得られた。
【０２０５】
m.p. > 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1692 (C=O アミド), 1588 (N-H アミド), 1521-1480-1416 (C=C 芳香族), 1286 (C-O). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.98 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43-7.54 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.85 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.13 (td, J = 2.8 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.77 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.60-1.66 (m, 1H), 1.22-1.28 (m, 1H), 0.95 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 165.1 (Cq), 163.6 (Cq), 154.3 (Cq), 152.8 (Cq), 146.4 (Cq), 136.2 (Cq), 134.2 (Cq), 133.6 (Cq), 131.0 (CH), 129.1 (CH), 126.4 (CH), 124.4 (CH), 124.3 (CH), 122.0 (CH), 118.7 (Cq), 118.3 (CH), 92.6 (CH), 57.9 (CH), 56.5 (CH3), 39.6 (CH2), 30.2 (CH2), 25.5 (CH2), 23.5 (CH2). HRMS: C23H23N4O3の計算値: 403.1770; 実測値 403.1763
【０２０６】
１−（２−メトキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（５３）
化合物５３は、一般的方法Ａに従って、収率８１％で黄色の固体として得られた。
【０２０７】
m.p. 166-168°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1688 (C=O アミド), 1602 (C=O ケトン), 1579 (N-H アミド), 1478- 1418 (C=C 芳香族), 1312 (C-N), 1291 (C-C), 751 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 11.98 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 3.2 Hz, J = 12.5 Hz, 2H), 3.58-3.66 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.13-1.42 (m, 1H), 1.04 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δppm: 166.2 (Cq), 153.5 (Cq), 152.9 (Cq), 145.7 (CH), 139.4 (CH), 135.2 (Cq), 133.4 (Cq), 133.3 (Cq), 129.5 (CH), 124.7 (CH), 119.7 (Cq), 117.9 (CH), 112.6 (CH), 77.6 (CH), 57.1 (CH), 56.1 (CH3), 45.5 (CH2), 35.7 (CH2), 30.9 (CH2). HRMS: C19H21N4O3の計算値: 353.1614; 実測値 353.1603.
【０２０８】
１−（２−メトキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（５４）
化合物５４は、一般的方法Ａに従って、収率７８％で黄色の固体として得られた。
【０２０９】
m.p. 192-194°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1684 (C=O アミド), 1595 (C=O ケトン), 1557 (N-H アミド), 1486- 1421 (C=C 芳香族), 1306 (C-N), 1084 (C-C), 753 (C-H 芳香族). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.08 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.30-8.35 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 7.8 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 3.2 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 4.0 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 3.64-3.69 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.08 (td, J = 3.2 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.13 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.07-1.18 (m, 1H), 0.74 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δppm: 164.5 (Cq), 151.6 (Cq), 149.1 (Cq), 141.1 (CH), 137.9 (CH), 135.4 (CH), 134.5 (Cq), 133.5 (Cq), 132.8 (Cq), 129.0 (CH), 123.0 (CH), 117.9 (CH), 76.2 (CH), 55.8 (CH), 55.1 (CH3), 36.4 (CH2), 35.2 (CH2), 30.6 (CH2). HRMS: C18H19N5O3Naの計算値: 376.1386 実測値 376.1370.
【０２１０】
１−（２−メトキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（４−メトキシキノリニン−２−イル）尿素（５５）
化合物５５は、一般的方法Ａに従って、収率８０％で白色の固体として得られた。
【０２１１】
m.p. > 260°C. IR (ATR-Ge ν cm-1): 1694 (C=O アミド), 1610 (C=O ケトン), 1556 (N-H アミド), 1479-1416 (C=C 芳香族), 1338 (C-N), 1295 (C-C), 759 (C-H 芳香族). 1H NMR (DMSO-d6;, 400 MHz) δppm: 11.99 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.51 (m, 3H), 6.84 (s, 1H), 4.92 (dd, J = 3.2 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 4.0 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.59 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.15 (td, J = 3.2 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.09 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.05-1.15 (m, 1H), 0.76 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6;, 100 MHz) δppm: 164.6 (Cq), 162.9 (Cq), 153.7 (Cq), 152.3 (Cq), 145.6 (Cq), 134.3 (Cq), 133.7 (Cq), 132.8 (Cq), 130.7 (CH), 128.9 (CH), 126.3 (CH), 124.1 (CH), 123.5 (Cq), 121.5 (CH), 118.0 (Cq), 117.8 (CH), 91.9 (CH), 76.3 (CH), 56.0 (CH), 55.8 (CH3), 54.7 (CH3), 36.4 (CH2), 34.4 (CH2), 30.7 (CH2). HRMS: C24H25N4O4の計算値: 433.1876 実測値 433.1884.
【０２１２】
１−（２−メトキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−Ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）尿素（５６）
化合物５６は、一般的方法Ａに従って、収率７５％で白色の固体として得られた。
【０２１３】
167-169°C. IR (ATR-Ge ν cm-1): 1689 (C=O アミド), 1589 (C=O ケトン), 1556 (N-H アミド), 1436 (C=C 芳香族), 1283 (C-N), 751 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 11.98 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 3.2 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 4.5 Hz, J = 13.5 Hz, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.02 (td, J = 3.2 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.19 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.03 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δppm: 166.2 (Cq), 155.1 (Cq), 153.9 (Cq), 152.5 (Cq), 139.4 (CH), 136.0 (Cq), 133.5 (Cq), 133.1 (Cq), 129.4 (CH), 125.9 (CH), 120.1 (CH), 117.1 (CH), 109.5 (CH), 77.4 (CH), 57.3 (CH), 56.0 (CH3), 37.3 (CH2), 35.3 (CH2), 30.8 (CH2), 24.6 (CH3). HRMS: C20H23N4O3の計算値: 367.1770; 実測値 367.1776.
【０２１４】
１−（２−メトキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）尿素（５７）
化合物５７は、一般的方法Ａに従って、収率７３％で黄色の固体の形で得られた。
【０２１５】
222-224°C. IR (ATR-Ge ν cm-1): 1692 (C=O アミド), 1592 (C=O ケトン), 1554 (N-H アミド), 1484- 1421 (C=C 芳香族), 1298 (C-N), 1189 (C-C), 751 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 12.24 (s, 1H), 8.13-8.16 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.95 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.58 (dd, J = 3.2 Hz, J = 12.0 Hz, 2H), 3.60-3.65 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.03 (td, J = 3.2 Hz, J = 12.5 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.02 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δppm: 166.2 (Cq), 152.7 (Cq), 151.2 (Cq), 143.2 (CH), 139.9 (CH), 135.1 (Cq), 133.3 (Cq), 133.2 (Cq), 129.5 (CH), 124.6 (CH), 119.8 (Cq), 119.6 (CH), 117.9 (CH), 77.6 (CH), 57.1 (CH), 56.1 (CH3), 37.2 (CH2), 35.7 (CH2), 30.9 (CH2), 17.1 (CH3). HRMS: C20H23N4O3の計算値: 367.1770; 実測値 367.1778.
【０２１６】
１−（２−メトキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（４−メチルピリジン−２−イル）尿素（５８）
化合物５８は、一般的方法Ａに従って、収率７６％で黄色の固体として得られた。
【０２１７】
218-220°C. IR (ATR-Ge ν cm-1): 1690 (C=O アミド), 1619 (C=O ケトン), 1573 (N-H アミド), 1481- 1439 (C=C 芳香族), 1310 (C-N), 1293 (C-C), 752 (C-H 芳香族). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.41 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.69 (dd, J = 3.2 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 3.2 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (td, J = 3.2 Hz, J = 12.5 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.13 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.07-1.18 (m, 1H), 0.75 (q, J = 12.0 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δppm: 164.7 (Cq), 152.9 (Cq), 152.2 (Cq), 150.0 (Cq), 145.6 (CH), 134.0 (Cq), 133.9 (Cq), 132.7 (Cq), 129.1 (CH), 122.3 (CH), 118.9 (CH), 117.4 (CH), 112.1 (CH), 76.3 (CH), 55.8 (CH), 55.2 (CH3), 36.5 (CH2), 35.2 (CH2), 30.7 (CH2), 20.8 (CH3). HRMS: C20H23N4O3の計算値: 367.1770; 実測値 367.1761.
【０２１８】
１−（２−メトキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（５−メチルピラジン−２−イル）尿素（５９）
化合物５９は、一般的方法Ａに従って、収率７６％で黄色の固体の形で得られた。
【０２１９】
m.p. 140-142°C. IR (ATR-Ge ν cm-1): 1688 (C=O アミド), 1598 (C=O ケトン), 1554 (N-H アミド), 1484- 1438 (C=C 芳香族), 1344 (C-N), 1291 (C-C), 753 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 11.16 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 4.53-4.62 (m, 2H), 3.58-3.64 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.96-3.06 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.22 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.30-1.40 (m, 1H), 1.06 (q, J = 12.0 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δppm: 165.8 (Cq), 153.4 (Cq), 146.7 (Cq), 146.6 (Cq), 137.7 (CH), 135.1 (CH), 135.0 (Cq), 133.3 (Cq), 132.6 (Cq), 129.5 (CH), 124.6 (CH), 120.0 (CH), 77.3 (CH), 56.9 (CH), 55.9 (CH3), 37.0 (CH2), 35.7 (CH2), 30.5 (CH2), 20.6 (CH3). HRMS: C19H22N5O3の計算値: 368.1723; 実測値 368.1722.
【０２２０】
１−（２−メトキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素（６０）
化合物６０は、一般的方法Ａに従って、収率８１％で黄色の固体として得られた。
【０２２１】
196-198°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1686 (C=O アミド), 1625 (C=O ケトン), 1538 (N-H アミド), 1482- 1421 (C=C 芳香族), 1316 (C-N), 1284 (C-C), 751 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 10.06 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.56-4.60 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.97-3.08 (m, 2H), 2.21 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.27-1.38 (m, 1H), 1.06 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δppm: 166.0 (Cq), 152.8 (Cq), 148.2 (Cq), 135.2 (Cq), 133.3 (Cq), 133.2 (Cq), 131.4 (CH), 129.2 (CH), 125.0 (CH), 119.5 (CH), 94.1 (Cq), 77.2 (CH), 56.9 (CH), 55.7 (CH3), 38.7 (CH3), 37.0 (CH2), 35.7 (CH2), 30.3 (CH2). HRMS: C18H21N5O3Naの計算値: 378.1542; 実測値 378.1542.
【０２２２】
１−（５−（メトキシメトキシ）キノリニン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（６１）
化合物６１は、一般的方法Ａに従って、収率７８％で白色の固体の形で得られた。
【０２２３】
192-194°C. IR (ATR-Ge ν cm-1): 1690 (C=O アミド), 1601 (C=O ケトン), 1525 (N-H アミド), 1422 (C=C 芳香族), 1332 (C-N), 1298 (C-C), 778 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δppm: 12.44 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58-7.65 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.6 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6 Hz, J = 7.6 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.34-5.39 (m, 2H), 4.92 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 4.8 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 3.50-3.68 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.21-3.27 (m, 2H), 2.63 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.61 (td, J = 4.8 Hz, 12.8 Hz, 1H), 1.27 (t, J = 12.8 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δppm: 166.1 (Cq), 161.3 (Cq), 154.4 (Cq), 153.4 (Cq), 146.0 (Cq), 135.3 (Cq), 133.1 (2 Cq), 130.4 (CH), 129.0 (2 CH), 126.7 (CH), 125.1 (CH), 124.1 (CH), 121.8 (CH), 119.3 (CH), 118.8 (Cq), 107.2 (Cq), 94.6 (CH2), 64.6 (CH2), 64.5 (CH2), 56.9 (CH3), 56.5 (CH), 38.3 (CH2), 36.5 (CH2), 34.3 (CH2). MS (IS) m/z: 491.0 [M+H]+.
【０２２４】
２．２．一般的方法Ｂ
イソシアネート（１１）又は（１２）からのチオ尿素（６２）〜（７４）の誘導体の合成
【化５２】
2012520272.tif 000054
【０２２５】
２５ｍＬのフラスコ中で、イソシアネート（０．６ｍｍｏｌ，１１又は１２）を１０ｍＬの無水ジオキサンに溶解し、次にアミン（０．６ｍｍｏｌ，１当量）を加える。反応混合物を１００℃で２４時間攪拌しながら加熱し、次に冷却して減圧下で溶媒を除去する。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して目的のチオ尿素を得る。
【０２２６】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピリジン−２−イル）チオ尿素（６２）
化合物６２は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率９０％で得られる。
【０２２７】
MP: 195°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3223 (N-H アミン), 1679 (C=O アミド), 1597- 1565- 1526 (C=C 芳香族), 1346 (C-N), 1286 (C-C), 776 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 13.63 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 1.2 Hz, J = 5.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6 Hz, J = 15.5 Hz, 2H), 7.76 - 7.68 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 4.61 (dd, J = 3.6 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 4.1 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 2.99 (td, J = 4.1 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 3.1 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 1.92 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.53 (m, 1H), 1.34 - 1.46 (m, 1H), 1.22 - 1.09 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 179.7 (Cq), 165.8 (Cq), 153.3 (Cq), 145.6 (CH), 141.0 (Cq), 139.5 (CH), 134.1 (Cq), 133.7 (Cq), 129.7 (CH), 129.0 (CH), 122.6 (CH), 118.8 (CH), 112.9 (CH), 58.8 (CH), 39.9 (CH2), 30.6 (CH2), 25.4 (CH2), 23.9 (CH2); MS (IS) m/z: 339.5 [M+H]+, 677.5 [2M+H]+.
【０２２８】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピラジン−２−イル）チオ尿素（６３）
化合物６３は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、淡褐色の固体として収率６２％で得られる。
【０２２９】
MP: 204°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3010 (N-H アミン), 1686 (C=O アミド), 1591- 1560- 1514 (C=C 芳香族), 1416 (C-N), 1136 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.80 (s, 1H), 11.40 (s, 1H), 8.68 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.40 - 8.29 (m, 2H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.7 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 3.7 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 3.0 Hz, J = 12.7 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.58 (q, J = 13.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.19 (m, 1H), 0.97 (qd, J = 3.0 Hz, J = 12.7 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 179.3 (Cq), 164.3 (Cq), 149.3 (Cq), 140.7 (Cq), 139.4 (CH), 138.1 (CH), 136.5 (CH), 133.8 (Cq), 133.2 (Cq), 129.3 (CH), 128.6 (CH), 121.1 (CH), 57.7 (CH), 39.0 (CH2), 30.1 (CH2), 24.9 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 340.5 [M+H]+, 679.5 [2M+H]+.
【０２３０】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ尿素（６４）
化合物６４は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、ベージュ色の固体として収率５６％で得られる。
【０２３１】
MP: 208°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3190 (NH アミン), 1659 (C=O アミド), 1579- 1522- 1454-1424 (C=C 芳香族), 1258- 1016 (C-C), 762 (C-H 芳香族); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.70 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.60 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.8 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.98 (td, J = 3.8 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.60 (q, J = 13.1 Hz, 1H), 1.31 - 1.18 (m, 1H), 0.95 (qd, J = 3.2 Hz, J = 12.7 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.7 (Cq), 149.4 (Cq), 140.8 (Cq), 140.4 (Cq), 134.3 (Cq), 133.2 (Cq), 130.0 (CH), 129.6 (CH), 128.7 (CH), 121.0 (CH), 94.4 (CH), 58.0 (CH), 39.2 (CH2), 30.2 (CH2), 25.1 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 328.5 [M+H]+.
【０２３２】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピリミジン−２−イル）チオ尿素（６５）
化合物６５は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、ベージュ色の固体として収率４８％で得られる。
【０２３３】
MP: 212°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3145 (N-H アミン), 1698 (C=O アミド), 1580- 1545-1522 (C=C 芳香族), 1406 (C-N), 1198- 1158 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 13.15 (s, 1H), 11.30 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.7 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 3.7 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 3.0 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.58 (q, J = 13.0 Hz, 1H), 1.30 - 1.14 (m, 1H), 0.97 (qd, J = 3.0 Hz, J = 12.9 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 179.1 (Cq), 164.3 (Cq), 158.2 (2 x CH), 157.4 (Cq), 140.6 (Cq), 134.0 (Cq), 133.1 (Cq), 129.2 (CH), 128.5 (CH), 121.4 (CH), 116.1 (CH), 57.6 (CH), 39.0 (CH2), 30.1 (CH2), 24.9 (CH2), 22.9 (CH2); MS (IS) m/z: 340.5 [M+H]+, 679.5 [2M+H]+.
【０２３４】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）チオ尿素（６６）
化合物６６は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率７５％で得られる。
【０２３５】
F > 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3286 (NH アミン), 1671 (C=O アミド), 1592- 1543-1510-1468 (C=C 芳香族), 1170 (C-N), 662 (C-Br); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 13.21 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 2.4 Hz, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 3.2 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 4.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 4.0 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 2.32 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.59 (q, J = 13.3 Hz, 1H), 1.30 - 1.17 (m, 1H), 1.03 - 0.90 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 178.7 (Cq), 164.3 (Cq), 152.1 (Cq), 146.0 (CH), 141.9 (CH), 140.3 (Cq), 133.9 (Cq), 133.1 (Cq), 128.9 (CH), 128.4 (CH), 120.8 (CH), 114.8 (CH), 112.5 (Cq), 57.5 (CH), 38.9 (CH2), 30.0 (CH2), 24.9 (CH2), 22.9 (CH2); MS (IS) m/z: 418.5 [M+H]+.
【０２３６】
１−（６−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）チオ尿素（６７）
化合物６７は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、ベージュ色の固体として収率６８％で得られる。
【０２３７】
MP: 195°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3225 (N-H アミン), 1678 (C=O アミド), 1578- 1447- 1433-1409 (C=C 芳香族), 1148- 1127 (C-C), 679 (C-Br); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.47 (s, 1H), 11.29 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 3.6 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.7 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 3.00 (td, J = 3.7 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 3.1 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.70 - 1.55 (m, 1H), 1.32 - 1.15 (m, 1H), 1.02 (qd, J = 3.1 Hz, J = 12.6 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 178.7 (Cq), 164.2 (Cq), 153.0 (Cq), 142.0 (CH), 140.0 (Cq), 136.5 (Cq), 133.5 (Cq), 133.2 (Cq), 129.5 (CH), 128.4 (CH), 122.0 (CH), 121.0 (CH), 112.0 (CH), 57.4 (CH), 39.0 (CH2), 30.2 (CH2), 24.9 (CH2), 22.9 (CH2); MS (IS) m/z: 418.5 [M+H]+.
【０２３８】
１，３−ビス（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）チオ尿素（６８）
化合物６８は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率５６％で得られる。
【０２３９】
MP: 188°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3195 (N-H アミン), 1687 (C=O アミド), 1521- 1487- 1454-1429 (C=C 芳香族), 1204 (C-C), 762 (C-H 芳香族); 1H NMR (DMSO-d6; 250 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 7.74 - 7.40 (m, 6H), 4.78 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 3.5 - 3.35 (m, 8H), 3.23 - 3.01 (m, 2H), 2.82 - 2.62 (m, 2H), 2.14 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.97 (td, J = 4.4 Hz, J = 12.6 Hz, 2H), 1.76 - 1.55 (m, 2H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 181.1 (Cq), 180.9 (Cq), 164.5 (2 x Cq), 141.4 (Cq), 140.8 (Cq), 134.3 (Cq), 134.8 (Cq), 133.1 (Cq), 131.3 (CH), 130.5 (CH), 129.1 (2 x CH), 121.6 (CH), 121.3 (CH), 65.6 (2 x Cq), 57.4 (CH), 57.2 (CH), 44.86 (CH2), 44.6 (CH2), 40.0 (2 x CH2), 38.5 (2 x CH2), 38.4 (CH2), 38.3 (CH2), 37.9 (CH2), 37.8 (CH2); MS (IS) m/z: 627.5 [M+H]+, 649.0 [M+Na]+.
【０２４０】
１−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−３−（ピラジン−２−イル）チオ尿素（６９）
化合物６９は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、黄色の固体として収率６２％で得られる。
【０２４１】
MP: 128°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3203 (N-H アミン), 1686 (C=O アミド), 1599- 1567- 1514-1484 (C=C 芳香族), 1403 (C-N), 1140 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 12.94 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 1.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.86 (dd, J = 3.4 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.53 (m, 1H), 3.35 - 3.16 (m, 4H), 3.16 - 3.08 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 2.23 - 2.16 (m, 1H), 2.05 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 1.80 (t, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 179.6 (Cq), 165.8 (Cq), 149.1 (Cq), 139.2 (CH), 138.7 (Cq), 138.6 (CH), 136.3 (CH), 133.7 (Cq), 133.2 (Cq), 129.4 (CH), 129.3 (CH), 122.7 (CH), 65.6 (Cq), 57.9 (CH), 45.6 (CH2), 41.3 (CH2), 39.3 (CH2), 38.8 (CH2), 38.5 (CH2); MS (IS) m/z: 430.0 [M+H]+
【０２４２】
１−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−３−（ピリジン−２−イル）チオ尿素（７０）
化合物７０は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、ベージュ色の固体として収率４５％で得られる。
【０２４３】
MP: 142°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3226 (N-H アミン), 1677 (C=O アミド), 1598- 1530- 1475-1421 (C=C 芳香族), 1144- 1000 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 13.73 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 1.2, J = 5.1vHz, 1H), 8.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 5.2 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.88 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.60 - 4.50 (m, 1H), 3.47 - 3.12 (m, 4H), 3.09 - 3.00 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.20 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.09 - 2.01 (m, 1H), 1.79 - 1.73 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 179.5 (Cq), 165.9 (Cq), 153.1 (Cq), 146.2 (CH), 139.6 (CH), 138.6 (Cq), 133.7 (Cq), 133.7 (Cq), 129.3 (CH), 129.1 (CH), 122.3 (CH), 118.7 (CH), 112.5 (CH), 65.7 (Cq), 57.8 (CH), 45.7 (CH2), 41.1 (CH2), 39.1 (CH2), 38.9 (CH2), 38.5 (CH2); MS (IS) m/z: 429.0 [M+H]+
【０２４４】
１−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）チオ尿素（７１）
化合物７１は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率５５％で得られる。
【０２４５】
MP: 185°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3190 (NH アミン), 1669 (C=O アミド), 1574, 1525-1485 (C=C 芳香族), 1199 (C-C), 999 (C-N), 755 (C-H 芳香族); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.64 (s, 1H), 11.54 (s, 1H), 10.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.82 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 3.9 Hz, J = 13.6 Hz, 1H), 3.32 - 3.00 (m, 5H), 2.63 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.97 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 1.60 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 177.2 (Cq), 164.5 (Cq), 149.2 (Cq), 139.9 (Cq), 134.2 (Cq), 132.8 (Cq), 130.3 (CH), 129.8 (CH), 128.8 (CH), 121.0 (CH), 94.4 (CH), 65.4 (Cq), 57.1 (CH), 44.4 (CH2), 39.6 (CH2), 38.3 (CH2), 38.0 (CH2), 37.5 (CH2); MS (IS) m/z: 418.0 [M+H]+.
【０２４６】
１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）チオ尿素（７２）
化合物７２は、一般的方法Ｂに従ってシリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、黄色の固体として収率７０％で得られる。
【０２４７】
MP: 180°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3403 (N-H アミン), 1686 (C=O アミド), 1566- 1503- 1417 (C=C 芳香族), 1342 (C-N), 1286 (C-C), 757 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 13.25 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 1.5 Hz, 4.9 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.6 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 7.5 Hz, 13.9 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.9 Hz, 7.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 3.7 Hz, 11.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 4.1 Hz, 13.1 Hz, 1H), 2.98 (td, J = 4.1 Hz, 13.1 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 3.3 Hz, 12.9 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 1.80 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 1H), 1.48 - 1.31 (m, 1H), 1.14 (qd, J = 3.3 Hz, 12.9 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 179.4 (Cq), 165.6 (Cq), 149.7 (Cq), 144.6 (CH), 142.5 (CH), 140.8 (Cq), 134.1 (Cq), 133.4 (Cq), 129.3 (CH), 129.0 (CH), 122.7 (CH), 119.5 (CH), 107.0 (Cq), 58.7 (CH), 39.8 (CH2), 30.5 (CH2), 25.3 (CH2), 23.8 (CH2); MS (IS) m/z: 418.5 [M+H]+
【０２４８】
１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）チオ尿素（７３）
化合物７３は、一般的方法Ｂに従ってイソチオシアネートから、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率６０％で得られる。
【０２４９】
MP: 232°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3297 (N-H アミン), 1673 (C=O アミド), 1540-1506-1488 (C=C 芳香族), 1170 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 13.74 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 2.1 Hz, 8.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 3.5 Hz, 11.6 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.5 Hz, 12.7 Hz, 1H), 3.02 (td, J = 3.5 Hz, 12.8 Hz, 1H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.83 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.73 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.31 - 1.14 (m, 1H), 1.01 - 0.96 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 178.6 (Cq), 164.3 (Cq), 151.4 (Cq), 144.6 (CH), 140.3 (CH), 139.9 (Cq), 134.1 (Cq), 133.0 (Cq), 128.5 (CH), 128.4 (CH), 127.6 (Cq), 120.5 (CH), 112.5 (CH), 57.6 (CH), 38.9 (CH2), 30.0 (CH2), 24.9 (CH2), 22.9 (CH2), 17.2 (CH3). MS (IS) m/z: 353.0 [M+H]+
【０２５０】
１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）チオ尿素（７４）
化合物７４は、一般的方法Ｂに従って収率７０％で白色の固体として得られる。
【０２５１】
m.p. 215°C. IR (ATR-Ge ν cm-1): 3380 (N-H アミン), 1686 (C=O アミド), 1554- 1503 (C=C 芳香族), 1336 (C-N), 1287 (C-C), 754 (C-H 芳香族). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 13.4 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 2.5 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 5.0 Hz, J = 7.5 Hz, 1H), 4.85 (dd, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 3.05 - 3.34 (m, 5H), 2.86 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.01 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 1.77 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 178.9 (Cq), 165.5 (Cq), 149.6 (Cq), 144.8 (CH), 142.4 (CH), 138.2 (Cq), 133.4 (Cq), 133.3 (Cq), 128.9 (CH), 128.8 (CH), 122.2 (CH), 119.1 (CH), 106.8 (Cq), 65.5 (Cq), 57.6 (CH), 45.4 (CH2), 41.0 (CH2), 39.0 (CH2), 38.6 (CH2), 38.2 (CH2). HRMS: C20H20N4OS3Brの計算値: 506.9983; 実測値 506.9998.
【０２５２】
２．３．一般的方法Ｃ
チオ尿素（７２）又は（７３）からの尿素（７５）と（７６）の誘導体の合成
【化５３】
2012520272.tif 000055
【０２５３】
水／アセトニトリル混合液１／１（２０ｍＬ）中のチオ尿素（０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、３９０ｍｇの酸化水銀（ＩＩ）（１．８ｍｍｏｌ，６．０当量）を加えた。反応混合物を室温で暗所で２４時間〜４０時間攪拌し、次にセライトでろ過する。ろ液から減圧下で溶媒を留去し、シリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的の尿素を得る。
【０２５４】
１−（３−ブロモピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（７５）
化合物７５は、一般的方法Ｃに従って７２から、シリカゲルで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、淡黄色の固体として収率６２％で得られる。
【０２５５】
MP: 220°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1678 (C=O アミド), 1567 (N-H アミド), 1478-1432-1391 (C=C 芳香族), 1283 (C-N), 1203- 1025 (C-C), 739 (C-Br); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 11.60 (s, 1H), 8.15 - 8.05 (m, 2H), 7.87 (dd, J = 1.5 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 4.9 Hz, J = 7.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 4.9 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 3.5 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 2.94 (td, J = 3.5 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 3.1 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.55 (m, 1H), 1.43 - 1.29 (m, 1H), 1.02 (qd, J = 3.1 Hz, J = 13.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.0 (Cq), 151.5 (Cq), 149.6 (Cq), 144.5 (CH), 142.3 (CH), 135.9 (Cq), 133.6 (Cq), 132.9 (Cq), 129.3 (CH), 124.2 (CH), 119.7 (CH), 118.7 (CH), 107.4 (Cq), 58.5 (CH), 39.9 (CH2), 30.4 (CH2), 25.4 (CH2), 24.1 (CH2); MS (IS) m/z: 402.5 [M+H]+.
【０２５６】
１−（５−メチルピリジン−２−イル）−３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（７６）
化合物７６は、一般的方法Ｃに従って誘導体７３から、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体としてで得られる。
【０２５７】
IR (ATR-Ge ν cm-1): 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 11.86 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 4.55 (dd, J = 4.6 Hz, 13.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 3.4 Hz, 12.3 Hz, 1H), 3.03 (td, J = 3.5 Hz, 12.3 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.50 - 1.41 (m, 1H), 1.16 - 1.02 (m, 1H); MS (IS) m/z: 337.5 [M+H]+, 673.5 [2M+H]+
【０２５８】
２．４．一般的方法Ｄ
アミン（５）、（７）、又は（１０）からの尿素（７７）〜（９６）の合成
【化５４】
2012520272.tif 000056
【０２５９】
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のトリホスゲン（２９ｍｇ，０．３６当量）の溶液に、シリンジポンプを使用して、ジクロロメタン（３ｍＬ）中のアミンＩ（０．２７ｍｍｏｌ）と８４μｌのｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．５９ｍｍｏｌ，２．２当量）の溶液を、ゆっくり１時間加える。反応混合物を１０分間攪拌し、次にジクロロメタン（３ｍＬ）中のアミンＩＩ（０．３２ｍｍｏｌ，１．２当量）とｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８４μｌ，０．５９ｍｍｏｌ，２．２当量）の溶液を加える。反応混合物を１時間攪拌し、次にジクロロメタン（４ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を加える。デカンテーション後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で溶媒を留去し、目的の尿素を得て、これはシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製されるであろう。
【０２６０】
１−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）尿素（７７）
化合物７７は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）後、薄いベージュ色の固体として得られる。
【０２６１】
MP: 184°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1731-1691 (C=O アミド), 1620- 1606 (N-H アミド), 1575- 1528-1488 (C=C 芳香族), 1386- 1242 (C-N), 1042 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 1.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 5.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.89 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.5 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 3.5 Hz, J = 13.7 Hz, 1H), 3.46 - 3.22 (m, 4H), 3.12 (td, J = 3.5 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.96 (td, J = 5.1 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 1.55 (t, 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.4 (Cq), 158.0 (Cq), 147.7 (Cq), 138.1 (Cq), 132.8 (Cq), 132.3 (Cq), 129.9 (CH), 128.8 (CH), 127.5 (CH), 120.0 (CH), 99.6 (CH), 65.5 (Cq), 57.2 (CH), 43.9 (CH2), 39.7 (CH2), 38.2 (CH2), 38.0 (CH2), 37.6 (CH2); MS (IS) m/z: 402.0 [M+H]+.
【０２６２】
３−アミノ−Ｎ−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミド（７８）
化合物７８は、一般的方法Ｄに従ってアミン１０から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９８／２）後、薄いベージュ色の固体として収率６３％で得られる。
【０２６３】
MP: 166°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3320 (NH アミン), 1685 (C=O アミド), 1572 (N-H アミド), 1520-1482-1430 (C=C 芳香族), 1384 (C-N), 1286-1240-1046 (C-C), 758 (C-H 芳香族); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.77 (s, 1H), 8.05 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.99 (td, J = 3.4 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 3.3 Hz, J = 12.9 Hz, 1H), 1.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.70 (qt, J = 3.3 Hz, J = 13.3 Hz, 1H), 1.49 - 1.32 (m, 1H), 1.12 (qd, J = 3.3 Hz, J = 12.9 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 165.7 (Cq), 156.7 (Cq), 147.2 (Cq), 136.5 (Cq), 134.0 (Cq), 131.80 (Cq), 130.4 (CH), 129.4 (CH), 124.3 (CH), 120.5 (CH), 99.7 (CH), 58.2 (CH), 39.9 (CH2), 30.4 (CH2), 25.3 (CH2), 23.7 (CH2); MS (IS) m/z: 312.5 [M+H]+, 623.5 [2M+H]+.
【０２６４】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ’−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（７９）
化合物７９は、一般的方法Ｄに従ってアミン１０から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９／１ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率７０％で得られる。
【０２６５】
MP: 156°C; IR (NaCl ν cm-1): 3425 (N-H アミド), 1673 (C=O アミド), 1518 (N-H アミド), 1435 (C=C 芳香族), 1289-1248 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 7.60 (dd, J = 6.0 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 6.30 (sb, 1H), 4.55 (dd, J = 11.7 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 13.3 Hz, J = 4.9 Hz, 1H), 3.96 (五重項, J = 6.8 Hz, 1H), 2.97 (td, J = 12.9 Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.61 (qt, J = 13.1 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 1.35 (m, 12H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.00 (dd, J = 11.8 Hz, J = 3.5 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.0 (Cq), 153.9 (Cq), 137.7 (Cq), 134.2 (2 x Cq), 128.7 (CH), 125.3 (CH), 119.6 (CH), 59.2 (CH), 46.2 (CH), 39.7 (CH2), 29.9 (CH2), 25.4 (CH2), 23.7 (CH2), 21.8 (2 x CH3), 21.3 (2 x CH3). MS (IS) m/z: 393.5 [M+H]+.
【０２６６】
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ’−（６’−オキソ−３’，４，４’，５，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（８０）
化合物８０は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９／１ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率５０％で得られる。
【０２６７】
MP: 194°C; IR (NaCl ν cm-1): 3384 (N-H アミド), 1654 (C=O アミド), 1486-1426 (C=C 芳香族), 1291 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.20-7.80 (sb, 1H, ), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.89 (sb, 1H,), 4.74 (dd, J = 11.5 Hz, J = 3.2 = Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 13.7 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 3.43-3.32 (m, 6H), 3.20 (td, J = 13.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.55-2.46 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.97 (td, J = 12.9 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 1.59 (dd, J = 12.9 Hz, J = 11.9 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.1 (Cq), 156.2 (Cq), 136.4 (Cq), 134.1 (Cq), 133.5 (Cq), 129.4 (CH), 126.0 (CH), 119.7 (CH), 65.7 (Cq), 59.4 (CH2), 58.2 (CH), 45.3 (2 x CH3), 45.0 (CH2), 41.4 (CH2), 39.3 (CH2), 38.7 (2 x CH2), 38.4 (CH2); MS (m/z) (IS): 407.0 [M+H]+.
【０２６８】
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（６’−オキソ−３’，４，４’，５，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（８１）
化合物８１は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８／２ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率６４％で得られる。
【０２６９】
MP: 172°C; IR (NaCl ν cm-1): 3349 (N-H アミド), 1652 (C=O アミド), 1559 (C=C 芳香族), 1510 (N-H アミド), 1486-1452-1425 (C=C 芳香族), 1287-1254 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 7.78 (sb, 1H), 7.44 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.5 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 13.5 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 3.62-3.61 (m, 1H), 3.29-3.14 (m, 5H), 2.83 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.11-2.09 (m, 2H), 2.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.67 (sb, 2H), 1.59-1.56 (m, 1H), 1.45 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.10-1.08 (m, 2H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.3 (Cq), 155.2 Cq), 136.5 (Cq), 134.2 (Cq), 133.3 (Cq), 129.2 (CH), 126.0 (CH), 119.1 (CH), 65.5 (Cq), 58.4 (CH), 49.0 (CH), 44.9 (CH2), 41.3 (CH2), 39.3 (CH2), 38.9 (CH2), 38.4 (CH2), 33.9 (CH2), 33.6 (CH2), 25.7 (CH2), 25.0 (CH2), 25.0 (CH2); MS (IS) m/z: 418.5 [M+H]+
【０２７０】
Ｎ−（６’−オキソ−３’，４，４’，５，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−Ｎ’−ピペリジン−１−イル−尿素（８２）
化合物８２は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７／３ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率５６％で得られる。
【０２７１】
MP: 158°C; IR (NaCl ν cm-1): 3444 (N-H アミド), 1688 (C=O アミド), 1521 (N-H アミド), 1434 (C=C 芳香族), 1289-1242 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.32 (sb, 1H), 8.23 (dd, J = 8.0 Hz, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.03 (sb, 1H), 4.59 (dd, J = 11.7 Hz, J = 3.3 Hz, 1H), 4.53 (ddd, J = 8.9 Hz, J = 4.9 Hz, J = 1.7 Hz, 1H), 3.46-3.25 (m, 5H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.84 (ddd, J = 12.9 Hz, J = 3.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 2.45 (sb, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.04 (sb, 1H), 2.00 (td, J = 13.4 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 1.85-1.68 (m, 6H), 1.26-1.19 (m, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.1 (Cq), 154.8 (Cq), 133.7 (Cq), 132.9 (Cq), 132.7 (Cq), 129.7 (CH), 122.8 (CH), 118.6 (CH), 65.6 (Cq), 57.9 (CH2), 57.4 (CH), 45.6 (CH2), 42.1 (CH2), 39.8 (CH2), 38.3 (CH2), 38.3 (CH2), 26.0 (CH2), 25.9 (CH2), 23.2 (CH2); MS (IS) m/z: 419.5 [M+H]+. 
【０２７２】
４−メチル−Ｎ−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，４−ジチアン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド（８３）
化合物８３は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７／３ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率６６％で得られる。
【０２７３】
MP: 168°C; IR (NaCl ν cm-1): 3422 (N-H アミド), 1643 (C=O アミド), 1520 (C=C 芳香族), 1429 (C=C 芳香族), 1292 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 250 MHz) δ 7.55 (dd, J = 7.1 Hz, J = 1.2 = Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.8 Hz, J = 1.2 Hz, 1H), 7.04 (sb, 1H), 4.75 (dd, J = 11.6 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 13.8 Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 3.72-3.44 (m, 5H), 3.41-3.34 (m, 4H), 3.21 (td, J = 13.2 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.94 (td, J = 12.9 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 1.56 (t, J = 12.2 Hz, 1H ); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.1 (Cq), 154.7 Cq), 137.6 (Cq), 134.2 (Cq), 133.6 (Cq), 129.2 (CH), 126.3 (CH), 120.2 (CH), 65.7 (Cq), 58.6 (CH), 55.1 (2 x CH2), 46.4 (CH3), 45.1 (CH2), 44.5 (2 x CH2), 41.6 (CH2), 39.5 (CH2), 38.6 (2 x CH2 MS (IS) m/z: 419.5 [M+H]+, 451.5 [M+K]+.
【０２７４】
Ｎ−１−アダマンチル−Ｎ’−（６’−オキソ−３’，４’，５，６，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，４−ジチアン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（８４）
化合物８４は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９６／４）後、白色の固体として収率８１％で得られる。
【０２７５】
MP: 132°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1655 (C=O アミド), 1545 (NH アミド), 1219 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.40 (m, 2H), 6.32 (sb, 1H), 4.79 (dd, J = 11.6 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 4.63 (sb, 1H), 4.50 (dd, J = 11.7 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 3.38-3.35 (m, 4H), 3.25 (td, J = 13.3 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 2.8３−2.81 (m, 1H), 2.19 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.10 (m, 3H), 2.05-1.97 (m, 8H), 1.69 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.4 Cq), 154.2 Cq), 136.4 (Cq), 134.3 (Cq), 133.4 (Cq), 129.4 (CH), 125.9 (CH), 119.2 (CH), 65.5 (Cq), 58.4 (CH), 51.4 Cq), 45.0 (CH2), 42.4 (3 x CH2), 41.4 (CH2), 39.4 (SCH2), 39.0 (CH2), 38.5 (CH2), 36.5 (3 x CH2), 29.7 (3 x CH); MS (IS) m/z: 470.5 [M+H]+,492.5 [M+Na]+.
【０２７６】
Ｎ−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−Ｎ’−（ピペリジン−１−イル）尿素（８５）
化合物８５は、一般的方法Ｄに従ってアミン１０から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９６／４）後、白色の固体として収率６０％で得られる。
【０２７７】
MP: 166°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3306 (NH), 1692-1627 (C=O アミド), 1557 (NH アミド), 1441 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.03 (sb, 1H), 7.95 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 11.3 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 13.0 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.99 (td, J = 12.7 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 1.91-1.80 (m, 3H), 1.74 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 1.68-1.53 (m, 4H), 1.35-1.14 (m, 6H), 0.78 (q, J = 12.2 Hz, 1H); 1H NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 164.7 (Cq), 154.1 (Cq), 135.2 (Cq), 134.3 (Cq), 132.7 (Cq), 128.5 (CH), 122.0 (CH), 116.2 (CH), 39.0 (CH2), 57.5 (CH), 47.8 (CH2), 33.0 (CH2), 32.8 (CH2), 29.8 (CH2), 25.2 (CH2), 25.0 (CH2), 24.2 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 328.5 [M+H]+. 
【０２７８】
Ｎ−（６’−オキソ−３’，４’，５，６，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，４−ジチアン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）−Ｎ’−フェニル尿素（８６）
化合物８６は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７／３ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率７６％で得られる。
【０２７９】
MP: 161°C; IR(ATR-Ge ν cm-1): 1659-1594 (C=O アミド), 1541 (NH アミド), 1488-1447 (C=C 芳香族), 1296 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.44 (sb, 1H), 8.35 (sb, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 11.4 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 13.6 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 3.21-3.03 (m, 5H), 2.79 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.92 (td, J = 13.1 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 12.4 Hz, 1H) 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.2 (Cq), 153.7 Cq), 138.6 (Cq), 136.4 (Cq), 133.5 (Cq), 133.1 (Cq), 129.4 (CH), 129.1 (2 x CH), 126.2 (CH), 123.5 (CH), 120.0 (2 x CH), 119.4 (CH), 65.4 (Cq), 58.2 (CH), 44.9 (CH2), 41.0 (CH2), 39.2 (CH2), 39.0 (CH2), 38.4 (CH2). MS (IS) m/z: 412.5 [M+H]+, 410.5 [M-H]+.*
【０２８０】
Ｎ−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−Ｎ’−フェニル尿素（８７）
化合物８７は、一般的方法Ｄに従ってアミン１０から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７／３ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率２２％で得られる。
【０２８１】
MP: 172°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1650 (CO アミド), 1290 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.41 (sb, 1H), 8.25 (sb, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 6.99 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50-4.37 (m, 2H), 2.89 (td, J = 12.5 Hz, J = 2.9 Hz, 1H), 2.56 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.30-1.23 (m, 1H), 1.46 (q, J = 12.9 Hz, 1H), 0.92 (qd, J = 12.0 Hz, J = 3.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.6 (Cq), 153.6 Cq), 138.7 (Cq), 137.5 (Cq), 133.9 (Cq), 133.1 (Cq), 129.2 (3 x CH), 125.8 (CH), 123.4 (CH), 119.7 (CH), 119.2 (2 x CH), 54 9 (CH), 40.1 (CH2), 30.1 (CH2), 25.5 (CH2), 23.5 (CH2); MS (IS) m/z: 322.5 [M+H]+. 
【０２８２】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（６’−オキソ−３’，４，４’，５，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（８８）
化合物８８は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７／３）後、白色の固体として収率６９％で得られる。
【０２８３】
MP: 165°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3327 (NH アミド), 1663 (C=O アミド), 1541 (NH アミド), 1500-1455-1427 (C=C 芳香族), 1231 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 6H), 6.25 (sb, 1H), 4.60 (dd, J = 14.9 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 4.42-4.33 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 13.6 Hz, J =3.9 Hz, 1H), 3.26-3.03 (m, 4H), 2.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.04(d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.86 (td, J = 13.0 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.3 (Cq), 156.0 (Cq), 139.1(Cq), 136.4 (Cq), 134.0 (Cq), 133.2 (Cq), 129.4 (CH), 128.8 (2 x CH), 127.5 (2 x CH), 127.5 (CH), 126.4 (CH), 119.4 (CH), 65.4 (Cq), 58.1 (CH), 44.9 (CH2), 44.3 (CH2), 41.2 (CH2), 39.2 (SCH2), 38.9 (SCH2), 38.5 (CH2); MS (IS) m/z: 426.5 [M+H]+, 424.0 [M-H]+. 
【０２８４】
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（６’−オキソ−３’，４，４’，５，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（８９）
化合物８９は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７／３ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率６７％で得られる。
【０２８５】
MP: 178°C; IR (NaCl ν cm-1): 3345 (N-H アミド), 1659 (C=O アミド), 1599 (C=C 芳香族), 1540.4 (N-H アミド), 1487-1459-1433 (C=C 芳香族), 1287-1251 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.48 (sb, 1H), 8.22 (dd, J = 7.4 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (sb, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02-6.91 (m, 2H), 6.83 (dd, J = 7.6 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 11.5 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 13.4 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.25-2.86 (m, 6H), 2.09 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.55 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.6 Cq), 153.2 Cq), 148.5 (Cq), 135.8 (Cq), 134.0 (Cq), 133.2 (Cq), 129.4 (CH), 128.3 (Cq), 126.0 (CH), 123.0 (CH), 121.3 (CH), 120.0 (CH), 119.4 (CH), 110.3 (CH), 65.4 (Cq), 58.2 (CH), 55.8 (CH3), 45.2 (CH2), 41.1 (CH2), 39.3 (CH2), 39.2 (CH2), 38.4 (CH2); MS (IS) m/z: 442.5 [M+H]+, 464.5 [M+Na]+. 
【０２８６】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（６’−オキソ−３’，４，４’，５，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（９０）
化合物９０は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８／２）後、白色の固体として収率６０％で得られる。
【０２８７】
MP: 182°C; IR (NaCl ν cm-1): 3345 (N-H アミド), 1652 (C=O アミド), 1572 (N-H アミド), 1470 (C=C 芳香族), 1251 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.27 (sb, 1H), 8.18 (sb, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.09 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9 Hz, J = 1.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.2 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 11.4 Hz, J = 2.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 12.9 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.21-2.76 (m, 5H), 2.78 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H), 1.51 (t, J = 12.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.4 (Cq), 160.4 (Cq), 153.5 (Cq), 139.8 (Cq), 135.9 (Cq), 133.6 (Cq), 133.1 (Cq), 129.8 (CH), 129.5 (CH), 126.0 (CH), 119.3 (CH), 112.2 (CH), 109.0 (CH), 106.0 (CH), 65.4 (Cq), 58.2 (CH), 55.4 (CH3), 45.0 (CH2), 41.1 (CH2), 39.2 (CH2), 39.0 (CH2), 38.5 (CH2); MS (IS) m/z: 352.0 [M+H]+, 381.0 [M+K]+. 
【０２８８】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（６’−オキソ−３’，４，４’，５，６’，１０ｂ’−ヘキサヒドロ−１’Ｈ−スピロ［１，３−ジチオラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）尿素（９１）
化合物９１は、一般的方法Ｄに従ってアミン７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８／２）後、白色の固体として収率６０％で得られる。
【０２８９】
MP: 183°C; IR (NaCl ν cm-1): 3344 (N-H アミド), 1651 (C=O アミド), 1557 (C=C 芳香族), 1511 (N-H アミド), 1427 (C=C 芳香族), 1293-1243 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 7.94 (sb, 1H), 7.86 (sb, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.49 (dd, J = 11.4 Hz, J = 3.0 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 13.0 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.25-3.12 (m, 4H), 3.06 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 1.96-1.84 (m, 1H), 1.88 (td, J = 12.9 Hz, J = 4.8 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 12.4 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.1 (Cq), 156.5 (Cq), 154.1 Cq), 136.3 (Cq), 133.5 (Cq), 133.2 (Cq), 130.9 (Cq), 129.3 (CH), 126.0 (CH), 123.2 (2 x CH), 119.5 (CH), 114.4 (2 x CH), 65.5 (Cq), 58.1 (CH), 55.5 (OCH3), 44.8 (CH2), 41.2 (CH2), 39.3 (CH2), 38.8 (CH2), 38.5 (CH2); MS (IS) m/z: 442.5 [M+H]+. 
【０２９０】
Ｎ−ベンジル−Ｎ’−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（９２）
化合物９２は、一般的方法Ｄに従ってアミン１０から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８／２）後、白色の固体として定量的収率で得られる。
【０２９１】
MP: 183°C; IR (ATR Ge ν cm-1): 3310 (NH アミド), 1696-1631 (C=O アミド), 1570 (NH アミド), 1525-1480-1419 (C=C 芳香族), 1276 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 8.35 (s, 1H), 8.32 (sb, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.10 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 11.4 Hz, J =3.2 Hz, 1H), 4.32 (qd, J = 15.0 Hz, J =5.5 Hz, 2H), 4.23 (qd, J = 13.0 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 2.98 (td, J = 12.9 Hz, J = 3.3 Hz, 1H), 2.54-2.50 (m, 1H), 1.86 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.74 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.57 (q, J = 13.1 Hz, 1H), 1.2３−1.21 (m, 1H), 0.77 (qd, J = 12.3 Hz, J = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.6 (Cq), 154.9 (Cq), 140.0 (Cq), 135.0 (Cq), 134.7 (Cq), 132.7 (Cq), 128.4 (CH), 128.2 (CH), 127.1 (2 x CH), 126.7 (CH), 125.3 (CH), 122.3 (CH), 116.4 (CH), 57.5 (CH), 42.8 (-NCH2), 38.9 (CH2), 25.0 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 336.5 [M+H]+. 
【０２９２】
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−Ｎ’−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（９３）
化合物９３は、一般的方法Ｄに従ってアミン１０から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７／３ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率４５％で得られる。
【０２９３】
MP: 177°C; IR (NaCl ν cm-1): 3344 (N-H アミド), 1601 (C=O アミド), 1542 (C=C 芳香族), 1540.4 (N-H アミド), 1489-1459-1430 (C=C 芳香族), 1173-1121 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.53 (sb, 1H), 8.19 (dd, J = 7.5 Hz, J = 1.9 Hz, 1H), 8.14 (sb, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (qd, J = 7.5 Hz, J = 1.9 Hz, 2H), 6.80 (dd, J = 7.8 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 11.5 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 13.0 Hz, J = 3.5 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 2.88 (td, J = 13.0 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 12.3 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.71 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.47 (q, J = 13.0 Hz, 1H), 1.28-1.21 (m, 1H), 0.92 (d, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3 101 MHz) δ 166.5 (Cq), 153.4 (Cq), 148.4 (Cq), 137.3 (Cq), 133.9 (Cq), 133.2 (Cq), 129.1 (CH), 128.4 (Cq), 125.5 (CH), 122.9 (CH), 121.2 (CH), 119.7 (CH), 119.2 (CH), 110.3 (CH), 59.3 (CH), 55.6 (CH3), 40.1 (CH2), 30.2 (CH2), 25.5 (CH2), 23.5 (CH2); MS (IS) m/z: 352.0 [M+H]+ . 
【０２９４】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ’−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（９４）
化合物９４は、一般的方法Ｄに従ってアミン１０から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９８／２）後、白色の固体として収率５８％で得られる。
【０２９５】
MP: 183°C; IRNaCl ν cm-1): 3345 (N-H アミド), 1652 (C=O アミド), 1572 (N-H アミド), 1470 (C=C 芳香族), 1251 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.15 (sb, 1H), 7.99 (sb, 1H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.3 Hz, J = 2.0 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 11.6 Hz, J = 3.4 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 13.2 Hz, J = 4.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.92 (td, J = 13.0 Hz, J = 3.2 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 1.86 (d, J = 13.4 Hz), 1H, 1.76 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.49 (q, J = 13.2 Hz, 1H), 1.32-1.27 (m, 1H), 0.97 (qd, J = 12.5 Hz, J = 2.7 Hz), 1H; 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.6 Cq), 160.4 Cq), 153.5 (Cq), 139.9 (Cq), 137.5 (Cq), 133.7 (Cq), 133.2 (Cq), 129.9 (CH), 129.3 (CH), 125.8 (CH), 119.4 (CH), 112.2 (CH), 109.0 (CH), 105.9 (CH), 59.3 (CH), 55.4 (CH3), 40.1 (CH2), 30.2 (CH2), 25.5 (CH2), 23.6 (CH2); MS (IS) m/z: 352.0 [M+H]+, 381.0 [M+K]+. 
【０２９６】
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ’−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（９５）
化合物９５は、一般的方法Ｄに従ってアミン１０から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９６／４ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率４３％で得られる。
【０２９７】
MP: 193°C; IR (NaCl ν cm-1): 3417 (N-H アミド), 1652 (C=O アミド), 1553 (C=C 芳香族), 1510 (N-H アミド), 1428 (C=C 芳香族), 1289-1242 (C-C). 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 7.77 (sb, 1H), 7.71 (sb, 1H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.42-4.37 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.88 (td, J = 13.0 Hz, J = 3.1 Hz, 1H), 2.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.47 (q, J = 13.1 Hz, 1H), 1.31-1.24 (m, 1H), 0.92 (qd, J = 14.0 Hz, J = 2.5 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3 101 MHz) δ 166.4 (Cq), 158.8 (Cq), 154.0 Cq), 137.3 (Cq), 133.7 (Cq), 133.4 (Cq), 131.0 (Cq), 129.3 (2 x CH), 125.6 (CH), 123.0 (CH), 119.4 (CH), 114.6 (2 x CH), 59.1 (CH), 55.6 (CH3), 40.0 (CH2), 30.1 (CH2), 25.4 (CH2), 23.6 (CH2); MS (IS) m/z: 352.0 [M+H]+. 
【０２９８】
Ｎ−（６−メトキシピリジン−３−イル）−Ｎ’−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）尿素（９６）
化合物９６は、一般的方法Ｄに従ってアミン１０から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９７／３ ＋ １％ Ｅｔ3Ｎ）後、白色の固体として収率７２％で得られる。
【０２９９】
MP: 175°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1655 (C=O アミド), 1549 (NH アミド), 1484-1427 (C=C 芳香族), 1252 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.62 (sb, 1H), 8.41 (sb, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.7 Hz, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 3.3 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 4.4 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.07 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 2.89 (td, J = 3.2 Hz, J = 13.0 Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.85 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 1.75 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.51 (q, J = 13.3 Hz, 1H), 0.93 (qd, J = 12.8 Hz, J = 2.6 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3 101 MHz) δ 166.6 (Cq), 160.7 (Cq), 153.9 (Cq), 138.7 (CH), 137.2 (Cq), 133.9 (Cq), 133.1 (Cq), 132.5 (CH), 129.4 (Cq), 129.3 (CH), 125.5 (CH), 119.1 (CH), 110.6 (CH), 59.4 (CH), 53.7 (OCH3), 40.1 (CH2), 30.2 (CH2), 25.5 (CH2), 23.5 (CH2); MS (IS) m/z: 353.5 [M+H]+, m/z = 351.0 [M-H]+. 
【０３００】
２．５．一般的方法Ｅ
対応するアセタールからのケトン（９７）〜（１０３）の合成
【化５５】
2012520272.tif 000057
【０３０１】
５０ｍＬのフラスコ中で、アセタール（０．５２ｍｍｏｌ）を４ｍＬのアセトンに溶解し、次に１０％塩酸水溶液（２ｍＬ）を加える。反応混合物を３時間還流する。冷却後、溶媒を留去して反応媒体を約５０％に濃縮し、次に沈殿物をろ過し、少量の水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥して、目的のケトン生成物を得る。
【０３０２】
１−（２，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（９７）
化合物９７は、一般的方法Ｅに従って誘導体２５から、定量的収率で白色の固体として得られる。
【０３０３】
MP: 254°C; 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 11.26 (s, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.40-8.34 (m, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 5.4 Hz, J = 6.7 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 3.9 Hz, 11.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 3.49 (td, J = 4.4 Hz, J = 12.6 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 2.8 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.34 (t, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ: 206.35 (Cq), 165.28 (Cq), 152.82 (Cq), 152.13 (Cq), 146.23 (CH), 139.11 (CH), 134.00 (Cq), 133.75 (Cq), 132.51 (Cq), 129.41 (CH), 122.74 (CH), 117.56 (CH), 117.55 (CH), 112.16 (CH), 55.98 (CH), 43.98 (CH2), 39.00 (CH2), 36.59 (CH2); IR (ATR-Ge ν cm-1): 1692 (C=O アミド), 1623 (C=O ケトン), 1568 (N-H アミド), 1479- 1457-1421 (C=C 芳香族), 1309 (C-N), 1243 (C-C), 751 (C-H 芳香族); MS (IS) m/z: 337.0 [M+H]+. 
【０３０４】
１−（２，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（９８）
化合物９８は、一般的方法Ｅに従って誘導体２６から、収率９５％でベージュ色の固体として得られる。
【０３０５】
F > 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1689 (C=O アミド), 1660 (C=O ケトン), 1569 (N-H アミド), 1502- 1477-1430 (C=C 芳香族), 1304 (C-N), 1143- 1065 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 8.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.37 - 8.35 (m, 1H), 8.32 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 0.9 Hz, 7.9 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.0 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 3.9 Hz, J = 11.9 Hz, 1H), 4.49 - 4.44 (m, 1H), 3.48 (td, J = 4.4 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 3.17 (dd, J = 2.7 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 1H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.31 (dd, J = 2.7 Hz, J = 13.6 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6;101 MHz) δ 206.34 (Cq), 165.17 (Cq), 151.66 (Cq), 149.14 (Cq), 140.97 (CH), 137.87 (CH), 135.48 (CH), 134.40 (Cq), 133.51 (Cq), 132.62 (Cq), 129.42 (CH), 123.43 (CH), 118.14 (CH), 55.99 (CH), 43.92 (CH2), 38.99 (CH2), 36.58 (CH2); MS (IS) m/z: 338.0 [M+H]+.
【０３０６】
１０−（２，４−ジオキソ−１，２−ジヒドロピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−２，６−ジオン（９９）
化合物９９は、方法に従って誘導体７７から、シリカゲルでクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率７６％で得られる。
【０３０７】
MP: 230°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3403 (N-H アミド), 1677 (C=O ケトン), 1489-1421 (C=C 芳香族), 1272 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.03 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.48 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.69 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.93 - 4.85 (m, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.45 - 2.29 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.9 Hz, 26.1 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 205.6 (Cq), 164.7 (Cq), 161.7 (Cq), 161.1 (Cq), 149.8 (Cq), 149.2 (Cq), 143.0 (CH), 142.8 (Cq), 138.7 (CH), 133.2 (Cq), 132.8 (CH), 130.6 (Cq), 129.8 (CH), 123.7 (CH), 119.6 (CH), 55.5 (CH), 44.0 (CH2), 38.6 (CH2), 36.3 (CH2). MS (IS) m/z: 363.5 [M+H]+.
【０３０８】
１−（２，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）尿素（１００）
化合物１００は、方法Ｄに従って化合物４５から、白色の固体として収率８５％で得られた。
【０３０９】
m.p. > 260°C; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.51 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.41-4.50 (m, 1H), 3.33-3.54 (m, 2H), 2.39-2.65 (m, 5H), 2.24 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 206.3 (Cq), 165.5 (Cq), 153.2 (Cq), 148.4 (Cq), 145.5 (CH), 137.0 (CH), 136.1 (Cq), 133.3 (Cq), 132.9 (Cq), 129.9 (CH), 124.7 (CH), 125.3 (CH), 119.5 (CH), 118.8 (CH), 56.5 (CH), 44.1 (CH2), 39.3 (CH2), 36.9 (CH2), 17.9 (CH3). IR (ATR-Ge ν cm-1): 1684 (C=O アミド), 1621 (C=O ケトン), 1559 (N-H アミド), 1479- 1434-1414 (C=C 芳香族), 1329 (C-N), 1289 (C-C), 751 (C-H 芳香族). MS (IS) m/z: 351.0 [M+H]+
【０３１０】
１−（２，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（６−メチル−ピリジン−２−イル）尿素（１０１）
化合物１０１は、方法Ｄに従って化合物４６から、白色の固体として収率７９％で得られた。
【０３１１】
m.p. 226-228°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1683 (C=O アミド), 1621 (C=O ケトン), 1566 (N-H アミド), 1467- 1435 (C=C 芳香族), 1323 (C-N), 1287 (C-C), 752 (C-H 芳香族). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.70 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 8.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 3.45 (td, J = 5.0 Hz, J = 12.7 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 2.5 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 2.54-2.68 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 206.8 (Cq), 165.7 (Cq), 155.9 (Cq), 152.7 (Cq), 152.6 (Cq), 139.6 (CH), 134.8 (Cq), 134.2 (Cq), 132.9 (Cq), 129.7 (CH), 124.3 (CH), 118.3 (CH), 117.3 (CH), 109.4 (CH), 55.9 (Cq), 43.6 (CH2), 39.0 (CH2), 36.5(CH2), 23.5 (CH3). MS (IS) m/z: 351.0 [M+H]+
【０３１２】
１−（２，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（４−メトキシキノリニン−２−イル）尿素（１０２）
化合物１０２は、方法Ｄに従って化合物４８から、白色の固体として収率８３％で得られた。
【０３１３】
m.p. 223-225°C. IR (ATR-Ge ν cm-1): 1683 (C=O アミド), 1621 (C=O ケトン), 1558 (N-H アミド), 1469- 1435 (C=C 芳香族), 1329 (C-N), 1289 (C-C), 751 (C-H 芳香族). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.33 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 7.99-8.10 (m, 3H), 7.81 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.57 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.18 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.50 (td, J = 2.5 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 3.18 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.52-2.60 (m, 1H), 2.40 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.76 (t, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 205.7 (Cq), 165.1(Cq), 165.0 (Cq), 152.2 (Cq), 151.9 (Cq), 135.7 (Cq), 132.7 (Cq), 132.6 (Cq), 132.3 (CH), 129.3 (2 CH), 125.4 (CH), 124.8 (CH), 122.6 (Cq), 121.9 (CH), 118.9 (CH), 117.5 (Cq), 91.9 (CH), 57.0 (CH), 55.9 (CH3), 43.4 (CH2), 38.8 (CH2), 36.4 (CH2). HRMS: C23 H21 N4 O4の計算値: 417.1563; 実測値 417.1571.
【０３１４】
１−（２，６−ジオキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（４−ヒドロキシキノリニン−２−イル）尿素（１０３）
化合物１０３は、方法Ｄに従って化合物６１から、白色の固体として収率８０％で得られた。
【０３１５】
m.p. > 260°C. IR (ATR-Ge ν cm-1): 2872 (O-H), 1695 (C=O アミド), 1592 (C=O ケトン), 1535 (N-H アミド), 1419 (C=C 芳香族), 1348 (C-N), 1296 (C-C), 760 (C-H 芳香族). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.94 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.4 Hz, J = 10.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54-7.62 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 5.12 (dd, J = 4.0 Hz, J = 11.6 Hz, 1H), 4.39-4.45 (m, 1H), 3.46 (td, J = 4.0 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 4.0 Hz, J = 14.0 Hz, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.40 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 2.23 (t, J = 13.6 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δppm: 206.3 (Cq), 165.3 (Cq), 152.4 (2 Cq), 151.2 (Cq), 136.5 (Cq), 133.9 (CH), 133.3 (Cq), 132.7 (Cq), 129.9 (2 CH), 126.4 (Cq), 125.4 (CH), 123.4 (CH), 120.6 (Cq), 119.8 (CH), 118.2 (Cq), 94.6 (CH), 56.4 (CH), 44.0 (CH2), 39.3 (CH2), 36.9 (CH2). HRMS: C22 H19 N4 O4の計算値: 403.1406 実測値 403.1397.
【０３１６】
２．６．一般的方法Ｆ
ケトンからアルコール（１０４）〜（１１０）への還元
【化５６】
2012520272.tif 000058
【０３１７】
ＴＨＦ：ＭｅＯＨ  １：２混合液（２ｍＬ／４ｍＬ）に溶解したケトン溶液（０．２ｍＬ）を攪拌しながら−２０℃に置く。水素化ホウ素ナトリウム（１５ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ，２．０当量）を少しずつ加える。反応媒体を３０分間攪拌し、次に０℃〜５℃の温度で２時間攪拌する。加熱することなく溶媒を留去し、次に残渣をろ過し、水（０．４ｍＬ）そしてＮａＨＣＯ３水溶液（０．９ｍＬ）で連続して洗浄する。ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解後、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、次に減圧下で溶媒を留去する。粗反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、目的のアルコールを単一のジアステレオ異性体として得る。
【０３１８】
１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピリジン−２−イル）尿素（１０４）
化合物１０４は、方法Ｆに従って誘導体９７から、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９３／７）後、白色の固体として収率６０％で得られる。
【０３１９】
MP: 220°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3217 (O-H), 1695 (C=O アミド), 1562 (N-H アミド), 1512- 1478-1430 (C=C 芳香族), 1309 (C-O); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 11.21 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.32 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.04 (m, 1H), 4.69 (dd, J = 2.8 Hz, J = 11.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 4.1 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.08 (td, J = 4.1 Hz, J = 12.0 Hz, 1H), 2.89 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.28 - 1.10 (m, 1H), 0.77 (q, J = 12.0 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 64.68 (Cq), 152.77 (Cq), 152.13 (Cq), 146.18 (CH), 139.13 (CH), 134.40 (Cq), 133.82 (Cq), 132.74 (Cq), 128.94 (CH), 122.56 (CH), 117.61 (CH), 117.51 (CH), 112.15 (CH), 66.72 (CH), 56.04 (CH), 38.75 (CH2), 36.62 (CH2), 34.50 (CH2); MS (IS) m/z: 339.0 [M+H]+.
【０３２０】
１−（（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（ピラジン−２−イル）尿素（１０５）
化合物１０５は、方法Ｆに従って誘導体９８から、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９６／４）後、白色の固体として収率７６％で得られる。
【０３２１】
MP: 250°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1694 (C=O アミド), 1671 (C-N), 1622 (N-H アミド), 1568- 1545-1500-1485 (C=C 芳香族), 1427 (C-N), 1296 (C-O), 1056 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.38 - 8.32 (m, 1H), 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 0.6 Hz, J = 7.8 Hz,, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 0.8 Hz, J = 7.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J = 3.1 Hz, J = 11.8 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 3.9 Hz, J = 13.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.88 (m, 1H), 3.07 (td, J = 3.1 Hz, J = 13.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.28 - 1.08 (m, 1H), 0.75 (q, J = 11.7 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.59 (Cq), 151.67 (Cq), 149.17 (Cq), 141.14 (CH), 137.90 (CH), 135.39 (CH), 134.97 (Cq), 133.37 (Cq), 132.85 (Cq), 128.96 (CH), 123.27 (CH), 118.07 (CH), 66.69 (CH), 56.05 (CH), 38.71 (CH2), 36.63 (CH2), 34.40 (CH2); MS (IS) m/z: 340.5 [M+H]+, 679.5 [2M+H]+.
【０３２２】
３−（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１０６）
化合物１０６は、方法Ｆに従って誘導体９９から、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９９／１）後、ベージュ色の固体として収率５２％で得られる。
【０３２３】
IR (ATR-Ge ν cm-1): 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 8.68 (s, 1H), 8.44 (dd, J = 5.3 Hz, 6.2 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 4.40 (dd, J = 4.7 Hz, 13.5 Hz, 1H), 3.94 - 3.80 (m, 1H), 3.18 - 3.04 (m, 1H), 2.27 - 2.14 (m, 1H), 2.02 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.41 - 1.24 (m, 1H), 1.13 - 0.95 (m, 1H).
【０３２４】
１−（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（３−メチルピリジン−２−イル）尿素（１０７）
化合物１０７は、方法Ｆに従って化合物１００から、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として得られた。収率８２％。
【０３２５】
m.p. 204-206°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 2960 (O-H), 1684 (C=O アミド), 1584 (N-H アミド), 1503- 1486-1420 (C=C 芳香族), 1262 (C-O). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 12.41 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 4.00-4.09 (m, 1H), 3.15 (td, J = 2.5 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.02 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.09-1.25 (m, 1H), 0.85 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 165.2 (Cq), 152.8 (Cq), 151.6 (Cq), 143.4 (CH), 140.5 (CH), 134.8 (Cq), 134.3 (Cq), 133.1 (Cq), 129.4 (CH), 122.9 (CH), 121.7 (Cq), 118.3 (CH), 117.9 (CH), 67.2 (CH), 56.4 (CH), 37.1 (CH2), 35.0 (CH2), 31.1 (CH2), 17.4 (CH3). HRMS: C19H21N4O3の計算値: 353.1614; 実測値 353.1616.
【０３２６】
１−（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（６−メチルピリジン−２−イル）尿素（１０８）
化合物１０８は、方法Ｆに従って化合物１０１から、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として得られた。収率８０％。
【０３２７】
m.p. 240-242°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3143 (O-H), 1685 (C=O アミド), 1589 (N-H アミド), 1508-1484-1424 (C=C 芳香族), 1270 (C-O). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 10.72 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38-7.49 (m, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.2 Hz, 1H), 3.84-3.87 (m, 1H), 3.05 (td, J = 2.5 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 2.75-2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 1.92 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.12-1.18 (m, 1H), 0.76 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 164.6 (Cq), 155.3 (Cq), 152.1 (Cq), 152.0 (Cq), 139.0 (CH), 134.6 (Cq), 133.6 (Cq), 132.6 (Cq), 128.7 (CH), 123.4 (CH), 117.6 (CH), 116.7 (CH), 108.8 (CH), 66.6 (CH), 55.9 (CH), 38.2 (CH2), 36.5 (CH2), 34.2 (CH2), 23.7 (CH3). HRMS: C19H21N4O3の計算値: 353.1614; 実測値 353.1619.
【０３２８】
１−（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（４−メトキシキノリニン−２−イル）尿素（１０９）
化合物１０９は、方法Ｆに従って化合物１０２から、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として得られた。収率８２％。
【０３２９】
m.p. > 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 2977 (O-H), 1686 (C=O アミド), 1585 (N-H アミド), 1512- 1479-1414 (C=C 芳香族), 1289 (C-O). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 11.97 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J =7.5 Hz, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.89 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 4.26 (dd, J = 2.8 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.77-3.88 (m, 1H), 3.14 (td, J = 2.8 Hz, J = 12.5 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.03-1.23 (m, 1H), 0.76 (q, J = 12.5 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 164.5 (Cq), 162.9 (Cq), 153.6 (Cq), 152.2 (Cq), 145.6 (Cq), 134.9 (Cq), 133.4 (Cq), 132.7 (Cq), 130.7 (CH), 128.8 (CH), 126.0 (CH), 123.9 (CH), 123.7 (CH), 121.3 (CH), 118.0 (Cq), 117.8 (CH), 91.8 (CH), 66.6 (CH), 56.1 (CH), 56.0 (CH3), 38.0 (CH2), 36.4 (CH2), 34.4 (CH2). HRMS: C23H23N4O4の計算値: 419.1719; 実測値 419.1728.
【０３３０】
１−（２−ヒドロキシ−６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（４−ヒドロキシキノリニン−２−イル）尿素（１１０）
化合物１１０は、方法Ｆに従って化合物１０３から、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として得られた。収率８２％。
【０３３１】
m.p. > 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3343 (O-H), 1680 (C=O アミド), 1564 (C=O ケトン), 1504 (N-H アミド), 1425 (C=C 芳香族), 1353 (C-N), 1294 (C-C), 754 (C-H 芳香族). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm: 13.66 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 4.87- 4.90 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 3.6 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 3.83-3.90 (m, 1H), 3.15 (td, J = 3.6 Hz, J = 12.8 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.06-1.17 (m, 1H), 0.73 (q, J = 12.0 Hz, 1H). 13C NMR (DMSO-d6, 100 MHz) δppm: 174.6 (Cq), 164.9 (Cq), 154.9(Cq), 153.8 (Cq), 147.5 (Cq), 134.8 (Cq), 134.2 (Cq), 132.5 (Cq), 128.7 (CH), 128.0 (CH), 126.8 (Cq), 124.7 (CH), 123.9 (CH), 123.0 (CH), 119.1 (CH), 116.6 (CH), 93.9 (CH), 66.6 (CH), 56.4 (CH), 38.0 (CH2), 36.6 (CH2), 34.6 (CH2). HRMS: C22H20N4O4Naの計算値: 427.1382; 実測値 427.1378.
【０３３２】
２．７．一般的的方法Ｇ
アミン（５）又は（１０）からのピリドピリミジンジオンに基づく尿素（１１３）〜（１１７）の合成
【化５７】
2012520272.tif 000059
【０３３３】
ヘミエステル１１１の合成：ピリジン−３，４−ジカルボン酸（２．０ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１５ｍＬ）中で１００℃に１２時間加熱する。冷却後、溶媒を留去し、粗反応生成物をメタノール（２０ｍＬ）で１６時間還流する。溶媒を留去後、１０ｍＬのメタノールから再結晶化してモノエステル１１１を収率６５％で得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。
【０３３４】
４−（メトキシカルボニル）ニコチン酸（１１１）
化合物１１１は、メタノールから再結晶化後、褐色の固体として収率６７％で得られる。
【０３３５】
IR (ATR-Ge ν cm-1): 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 13.79 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 166.9 (Cq), 166.1 (Cq), 153.1 (CH), 150.2 (CH), 140.4 (Cq), 125.2 (Cq), 121.6 (CH), 52.9 (CH3). MS (IS) m/z: 182.5 [M+H]+
【０３３６】
イソシアネート（１１２）の合成
アルゴン雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１１１（１．３５ｍｍｏｌ，１．０当量）の攪拌溶液にトリエチルアミン（０．２４ｍＬ，１．３当量）を加える。溶液を−１０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．２ｍＬ，１．５当量）を滴下して加えた。生じた混合液を１０℃で１時間攪拌し、次に２ｍＬの水中の亜硝酸ナトリウム（１４９ｍｇ，１．７当量）をゆっくり加えた。−１０℃で１時間後、反応物をろ過し、反応混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。一緒にした有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去した。得られた亜硝酸アシルを再度無水トルエン（１０ｍＬ）に溶解し、ＥＤを用いてアルゴン雰囲気下で１時間加熱還流して、対応するイソシアネート１１２を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０３３７】
一般的方法Ｇ：ピリドピリミジンジオン１１３〜１１７の合成
アルゴン雰囲気下で、５ｍＬのピリジン中のイソインドールアミン（１ｍｍｏｌ，５又は１０）の溶液にイソシアネート１１２（１．０ｍｍｏｌ，１．０当量）の溶液を加えた。混合液を２４時間還流し、冷却し、真空下で濃縮した。粗残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ピリドピリミジン−ジオンを得た。
【０３３８】
３−（６’−オキソ−３’，４’，６’，１０ｂ’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［［１，３］ジオキソラン−２，２’−ピリド［２，１−ａ］イソインドール］−１０’−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１３）
化合物１１３は、方法Ｇに従ってアミン５と１１１から、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、白色の固体として収率６７％で得られる。
【０３３９】
MP: 204°C; IR (ATR-Ge ν cm-1) ; 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.06 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 2.7 Hz, 4.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 4.46 (m, 1H), 4.24 (dd, J = 5.1 Hz, 13.1 Hz, 1H), 3.88 - 3.68 (m, 4H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.50 - 1.45 (m, 1H), 1.38 - 1.20 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.1 (Cq), 161.6 (Cq), 161.0 (Cq), 149.7 (Cq), 149.1 (Cq), 143.3 (CH), 142.3 (Cq), 138.8 (CH), 133.4 (Cq), 132.6 (CH), 130.5 (Cq), 129.5 (CH), 123.6 (CH), 119.6 (CH), 106.4 (Cq), 64.0 (CH2), 63.8 (CH2), 55.5 (CH), 38.2 (CH2), 36.0 (CH2), 32.7 (CH2). MS (IS) m/z: 407.5 [M+H]+.
【０３４０】
３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１１４）
化合物１１４は、方法Ｇに従ってアミン１０とイソシアネート１１２から、シリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、灰色の固体として収率５２％で得られる。
【０３４１】
F > 260°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 1656 (C=O アミド), 1590-1416 (C=C 芳香族), 1260 (C-N), 1153 (C-C); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 11.97 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 2.9 Hz, 5.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 4.35 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 1H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.68 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.50 (dd, J = 13.1 Hz, 26.3 Hz, 1H), 1.28 - 1.11 (m, 1H), 0.99 - 0.79 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 163.9 (Cq), 161.7 (Cq), 161.0 (Cq), 149.8 (Cq), 149.2 (Cq), 143.0 (CH), 138.7 (CH), 135.2 (Cq), 133.5 (Cq), 132.3 (CH), 130.6 (Cq), 129.2 (CH), 123.3 (CH), 119.6 (CH), 57.2 (CH), 39.0 (CH2), 30.1 (CH2), 24.8 (CH2), 22.7 (CH2). MS (IS) m/z: 349.0 [M+H]+, 697.5 [2M+H]+.
【０３４２】
３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−１Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１１５）
化合物１１５は、方法Ｇに従って対応するイソシアネートとアミン１０から、フラッシュクロマトグラフィーで精製（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ ９９／１）後、ベージュ色の固体として得られた。収率６６％。
【０３４３】
m.p. 232°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 2929 (Csp3-H), 1669 (C=O アミド), 1597-1457 (C=C 芳香族), 1286 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 11.80 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 4.46 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 12.9 Hz, 1H), 2.09 - 1.83 (m, 1H), 1.69 - 1.66 (m, 2H), 1.50 (dd, J = 24.2 Hz, 11.8 Hz, 1H), 1.32 - 1.10 (m, 1H), 0.98 - 0.85 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.0 (Cq), 160.3 (Cq), 149.5 (Cq), 148.9 (Cq), 145.1 (CH), 143.3 (Cq), 137.5 (Cq), 133.5 (Cq), 132.4 (CH), 131.0 (Cq), 129.2 (2CH), 124.0 (CH), 123.2 (CH), 57.2 (CH), 39.0 (CH2), 30.1 (CH2), 24.9 (CH2), 22.8 (CH2); HRMS: C19H16N4O3Naの計算値: 371.1120; 実測値 371.1110. 
【０３４４】
２−［３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−ウレイド］−ニコチン酸メチルエステル（１１６）
０℃でアルゴン下で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（２９７ｍｇ，１．０当量）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１０（１９８ｍｇ，１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．２８ｍＬ，２当量）の攪拌溶液に加え、次に反応媒体を徐々に還流させた。５時間還流後、反応媒体を冷却した。無水ピリジン（１．６ｍＬ）中の２−アミノ−ニコチン酸メチルエステル（１５２ｍｇ，１．０当量）の溶液を、ジクロロメタン中の粗イソシアネートの冷却溶液に加えた。反応媒体を室温で１８時間攪拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン  １／９９）により精製した。化合物１１６がベージュ色の固体として得られた。収率４０％。
【０３４５】
m.p. 205°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3269 (N-H アミド), 2921 (Csp3-H), 1727 (C=O エステル), 1680 (C=O アミド), 1589-1484 (C=C 芳香族), 1418 (C-O), 1253 (C-N); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 11.85 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 8.50 - 8.28 (m, 2H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.8 Hz, 5.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.44 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.00 (td, J = 13.0 Hz, 3.3 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 12.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.93 - 1.77 (m, 1H), 1.76 - 1.58 (m, 1H), 1.52 - 1.33 (m, 1H), 1.07 (qd, J = 13.0 Hz, 3.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.3 (Cq), 166.1 (Cq), 153.5 (Cq), 151.8 (Cq), 150.4 (CH), 141.7 (CH), 135.7 (Cq), 133.5 (Cq), 133.3 (Cq), 129.3 (CH), 124.0 (CH), 119.4 (CH), 116.8 (CH), 110.0 (Cq), 58.6 (CH), 53.1 (CH3), 39.9 (CH2), 30.4 (CH2), 25.5 (CH2), 24.1 (CH2); HRMS: C20H21N4O4の計算値: 381.1563; 実測値 381.1550. 
【０３４６】
３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−１Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１１７）
化合物１１６（６０ｍｇ，３８０．４１ｇ／ｍｏｌ，０．１６ｍｍｏｌ）を、トルエン／ピリジン溶液（１／１；２ｍＬ／２ｍＬ）中で、１２０℃で２時間マイクロ波を照射することにより環化した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン  １／９９）により精製した。化合物１１７がベージュ色の固体として得られた。収率５７％。
【０３４７】
m.p. > 290°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 2928 (Csp3-H), 1678 (C=O アミド), 1397 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.19 (s, 1H), 8.71 (dd, J = 4.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 8.36 - 8.33 (m, 1H), 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.35 - 7.32 (m, 1H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 12.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.01 - 2.88 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 35.9 Hz, 9.8 Hz, 1H), 1.75 - 1.66 (m, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 1H), 1.34 - 1.10 (m, 1H), 0.97 - 0.82 (m, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.0 (Cq), 162.0 (Cq), 155.1 (CH), 151.5 (Cq), 150.2 (Cq), 143.5 (Cq), 137.2 (CH), 133.6 (Cq), 132.5 (CH), 130.8 (Cq), 129.2 (CH), 123.3 (CH), 119.3 (CH), 109.8 (Cq), 57.2 (CH), 39.0 (CH2), 30.3 (CH2), 24.9 (CH2), 22.7 (CH2); HRMS: C19H17N4O3の計算値: 349.1301; 実測値: 349.1290. 
【０３４８】
３−［３−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−ウレイド］−ピラゾール−１−カルボン酸ブチルエステル（１１８）
０℃でアルゴン下で、炭酸ビス（トリクロロメチル）（２０７ｍｇ，１．０当量）を、無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１０（１４０ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．２ｍＬ，２．０当量）の攪拌溶液に加え、次に反応混合物を徐々に還流させた。５時間還流後、反応混合物を冷却した。無水ピリジン（１．２ｍＬ）中の３−アミノ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルメチルエステル（１２８ｍｇ，１．０当量）の溶液を、ジクロロメタン中の粗イソシアネートの冷却溶液に加えた。反応媒体を室温で１８時間攪拌し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で溶媒を留去した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（メタノール／ジクロロメタン  １／９９）により精製した。化合物１１８が黄色の固体として得られた。収率５６％。
【０３４９】
m.p. 136°C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3269 (N-H アミド), 2937 (Csp3-H), 1668 (C=O アミド), 1575-1484 (C=C 芳香族), 1320 (C-O), 1287 (C-N), 1141 (C-C); 1H NMR (CDCl3; 400 MHz) δ 10.32 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.64 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 13.0 Hz, 3.8 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 2.65 (s, 1H), 2.18 (s, 1H), 1.85 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.76 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.45 - 1.27 (m, 1H), 0.98 (qd, J = 12.7 Hz, 3.2 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3; 101 MHz) δ 166.2 (2Cq), 153.1 (Cq), 152.3 (Cq), 133.7 (Cq), 133.2 (2Cq), 131.9 (2CH), 129.0 (2CH), 119.8 (CH), 85.7 (Cq), 58.6 (CH), 40.1 (CH2), 30.3 (CH2), 28.2 (3CH3), 25.6 (CH2), 23.5 (CH2); HRMS: C2lH25N5O4Naの計算値: 434.1804; 実測値 434.1791.
【０３５０】
１−（６−オキソ−１，２，３，４，６，１０ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソインドール−１０−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−尿素（１１９）
１１８（６０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）とＮａＯＨ（１Ｍ，２０ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を熱酢酸エチルで抽出した（３×２０ｍＬ）。一緒にした有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去して残渣を得て、これをフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。化合物１１９が白色の固体として得られた。収率６０％。
【０３５１】
m.p. 185 C; IR (ATR-Ge ν cm-1): 3342 (N-H アミン), 2919 (Csp3-H), 1707 (C=O アミド), 1600-1547 (C=C 芳香族), 1266 (C-N); 1H NMR (DMSO-d6; 400 MHz) δ 12.33 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.48 (dd, J = 11.5 Hz, 3.2 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 13.1 Hz, 4.3 Hz, 1H), 3.01 (td, J = 12.7 Hz, 3.0 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.90 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.83 - 1.56 (m, 2H), 1.34 - 1.16 (m, 1H), 0.84 (qd, J = 12.8 Hz, 3.2 Hz, 1H); 13C NMR (DMSO-d6; 101 MHz) δ 164.6 (Cq), 151.8 (Cq), 147.9 (Cq), 134.7 (Cq), 134.4 (Cq), 132.8 (Cq), 129.2 (CH), 128.7 (CH), 122.2 (CH), 117.0 (CH), 94.1 (CH), 57.4 (CH), 39.1 (CH2), 29.9 (CH2), 25.0 (CH2), 23.0 (CH2); MS (IS) m/z: 312.0 [M+H]+; 623.5 [2M+H]+
【０３５２】
生物学的結果
１．投与法
本発明の化合物のプロテインキナーゼ阻害活性は、以下の一般的方法に従って試験される：
緩衝液
緩衝液Ａ：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、１ｍＭ  ＤＴＴ、２５ｍＭ  トリス−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、及び５０μｇヘパリン／ｍｌ。
緩衝液Ｃ：６０ｍＭ  β−グリセロリン酸、１５ｍＭ  ｐ−ニトロフェニル−リン酸、２５ｍＭ  Ｍｏｐｓ（ｐＨ７．２）、５ｍＭ  ＥＧＴＡ、１５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  バナジン酸ナトリウム、及び１ｍＭ  フェニルリン酸。
【０３５３】
キナーゼの調製と投与量
キナーゼ活性は、Ａ緩衝液又はＣ緩衝液で３０℃で、ＡＴＰの最終濃度１５μMでアッセイされる。ブランク値を引き、活性を最大活性の％（すなわちインヒビターの無い場合）として表す。適切な希釈のＤＭＳＯを用いて対照を作成した。
【０３５４】
ＣＤＫ１／サイクリンＢ（未変性のヒトデ卵母細胞、Ｍ期）とＣＤＫ５／ｐ２５（ヒト、組み換え体）を既に記載されているように調製した (Leclerc, S.; Garnier, M.; Hoessel, R.; Marko, D.; Bibb, J.A.; Snyder, G.L.; Greengard, P.; Biernat, J.; Mandelkow, E.-M.; Eisenbrand, G.; Meijer, L. Indirubins inhibit glycogen synthase kinase-3β and CDK5/p25, two kinases involved in abnormal tau phosphorylation in Alzheimer’s disease - A property common to most CDK inhibitors? J. Biol. Chem. 2001, 276, 251-260; Bach S, Knockaert M, Reinhardt J, Lozach O, Schmitt S, Baratte B et al. (2005). Roscovitine targets, protein kinases and pyridoxal kinase. J Biol Chem 280: 31208-31219)。これらのキナーゼ活性を緩衝液Ｃ中で１ｍｇのヒストンＨ１／ｍｌを用いて１５μＭの［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ（３．０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；１０ｍＣｉ／ｍＬ）の存在下で最終容量３０μｌで分析した。３０℃で３０分間インキュベーション後、２５μｌの上清アリコートをホスホセルロースワットマンＰ８１紙片（２．５×３ｃｍ）にのせ、２０秒後、フィルターを１リットルの水中１０ｍＬのリン酸の溶液で５回洗浄した（各回少なくとも５分間）。湿ったフィルターを１ｍＬのシンチレーション液ＡＣＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）中で計数した。
【０３５５】
ＧＳＫ−３αβ（未変性のブタ脳）をＣＤＫ１について記載したようにアッセイしたが、緩衝液Ａ中でかつＧＳＫ−３の特異的基質（GS-1: YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE）を使用して行った（Ｓｐはリン酸化セリンを示す）（Primot, A., Baratte, B., Gompel, M., Borgne, A., Liabeuf, S., Romette, J.L., Costantini, F. and Meijer, L., 2000. Purification of GSK-3 by affinity chromatography on immobilized axin. Protein Expr. & Purif. 20 (3), 394-404). ＧＳ−１ａは Millegen (Labege, France）により合成された）。
【０３５６】
ＤＹＲＫ１Ａ（ヒト、組み換え体、大腸菌（E. coli）中で融合タンパク質ＧＳＴとして発現された）をグルタチオン−アガロースビーズ上の親和性クロマトグラフィーにより精製し、Woodtide基質（１．５μｇ／投与）を有する緩衝液Ａ（＋０．５ｍｇのウシ血清アルブミン／ｍＬ）中で測定した。
【０３５７】
ヒト細胞でのインビボアッセイ（Ｈｕｈ７、Ｃａｃｏ，ＭＤＡ−ＭＢ  ２３１，  ＨＣＴ  １１６、ＰＣ３、ＮＣＩ、繊維芽細胞）
細胞障害性：この方法は、自動画像化分析に基づく。４．１０3細胞を９６ウェルプレート中で培養し、２４時間放置して結合、拡散、及び増殖させた。
【０３５８】
次に細胞を、最終容量８０μｌの培地中の０．１〜２５μＭの増加する濃度の本発明の化合物に２４〜４８時間曝露した。次に細胞を４％パラホルムアルデヒド溶液で固定し、核をHoechst 3342で染色し、自動画像化定量システムにより計数した。
【０３５９】
すべての細胞株をＤＭＥＭ又はＲＰＭＩ（Invitrogen）培地で培養した。これらのすべての培地に抗生物質（ペニシリン−ストレプトマイシン）（Lonza）と１０容量％の胎児牛血清（Invitrogen）を加えた。細胞を３７℃で５％ ＣＯ2で培養した。増加する濃度で、試験すべき分子による処理を行った。ＤＭＳＯの適切な希釈（最大１％ ＤＭＳＯ）を使用して、対照実験も行った。細胞生存能力は、Ribas J, Boix J. (2004). Cell differentiation caspase inhibition and macromolecular synthesis blockage but not BCL-2 or BCL-XL proteins protect SＨ−SY5Y cells from apoptosis triggered by two CDK inhibitory drugs. Exp. Cell Res., 295: 9-24 の論文に記載されたように、ＭＴＳの還元を測定することにより決定した。
【０３６０】
２．結果
得られた結果を以下の表に示す。
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【国際調査報告】
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