【手続補正書】
【提出日】令和2年7月10日(2020.7.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及びエゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容し得る賦形剤、を含む２層経口錠剤であって、１層のエゼチミブ層と１層のロスバスタチン層からなり、該エゼチミブ層が、顆粒相と顆粒外相とからなり、該顆粒外相が、滑沢剤ステアリン酸又はその許容し得る塩を、エゼチミブ層の重量に対し、限界値を含めて０．１５〜０．５重量％含み、更に、充填剤、結着剤及び崩壊剤を含む群から選択される少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤を含むことを特徴とする、上記２層経口錠剤。
【請求項２】
該滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及び／又はステアリン酸アルミニウムであることを特徴とする、請求項１に記載の２層経口錠剤。
【請求項３】
エゼチミブ層とロスバスタチン層との重量比が、限界値を含めて１：２〜２：１の範囲内であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の２層経口錠剤。
【請求項４】
エゼチミブ層の顆粒が、エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物又は溶媒和物、及び、充填剤、結着剤、崩壊剤及び界面活性剤を含む群から選択される少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤を含むことを特徴とする、請求項１〜３の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項５】
エゼチミブ層が、セルロース又はその誘導体を実質的に含まないことを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項６】
エゼチミブ層の顆粒外相が、セルロース及び／又はその誘導体、好ましくは微結晶セルロースを含み、該セルロース及び／又はその誘導体が、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含めて１０．５重量％以下の濃度で存在することを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項７】
エゼチミブ層が：
ラクトース、グルコース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、デンプン、及び糖アルコール、好ましくはマンニトール及び／若しくはラクトース、を含む群から選択される、特にマンニトール及び／若しくはラクトース、特にラクトース一水和物、の群から選択される、充填剤若しくは充填剤の組み合せ；並びに／又は
水溶性ポリマー、好ましくはポリビニルピロリドン、特に平均分子量が１，５００，０００以下、好ましくは６０，０００以下であるポリビニルピロリドン；水溶性セルロース誘導体、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；を含む群から選択される、特にポリビニルピロリドン、特に平均分子量が６０，０００以下のポリビニルピロリドン、及び／若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む群から選択される、結着剤又は結着剤の組み合せ；並びに／又は
クロスカルメロースのナトリウム塩、カルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、クロスポビドン及びアルギン酸塩を含む群から選択される、好ましくはクロスカルメロースのナトリウム塩である、崩壊剤若しくは崩壊剤の組み合せ；並びに／又は
エチレンオキシドとプロピレンオキシドのブロックコポリマー；アルキルサルフェート、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム、ステアリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；アルキルアリールスルホネート、好ましくは、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム；ポリエチレングリコール及びポリソルベートを含む群から選択される、好ましくはアルキル硫酸塩、好ましくはラウリル硫酸ナトリウム若しくはステアリル硫酸ナトリウム、特にラウリル硫酸ナトリウム、を含む群から選択される、界面活性剤若しくは界面活性剤の組合せ；
を含むことを特徴とする、請求項１〜６の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項８】
ロスバスタチン層が、ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物と、少なくとも１種の医薬的に許容し得る賦形剤とからなり、該医薬的に許容し得る賦形剤が非塩基性であり、ロスバスタチン層中の該少なくとも１種の医薬的に許容し得る非塩基性賦形剤が：
特に、ラクトース又はその一水和物、グルコース、セルロース及びその誘導体、デンプン及び糖アルコールを含む群から、好ましくは、ラクトース一水和物、微結晶セルロース及び／又はマンニトールを含む群から、選択される、充填剤又は充填剤の組み合せ；
特に、ポリビニルピロリドン；微結晶セルロース、水溶性セルロース誘導体、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；及び、糖アルコール、好ましくはマンニトール及びソルビトール、を含む群から選択される、特に微結晶セルロース、ラクトース一水和物及び／又はマンニトールを含む群から選択される、結着剤又は結着剤の組み合せ；
特に、クロスカルメロースのナトリウム塩、カルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、クロスポビドン及びアルギン酸塩、好ましくはクロスカルメロースのナトリウム塩及び／又はカルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、を含む群から選択される、崩壊剤又は崩壊剤の組み合せ；
コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、タルク、ポリエチレンオキシド、フマル酸ステアリルナトリウム、及びステアリン酸又はその許容し得る塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム及びステアリン酸マグネシウムを含む群から選択される；特に、コロイド状二酸化ケイ素、タルク及びステアリン酸又は、その許容し得る塩、好ましくは、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム及びステアリン酸マグネシウム、を含む群から選択される、滑沢剤又は滑沢剤の組み合せ；
並びに、それらのあらゆる組み合わせ；
を含む群から特に選択される、
ことを特徴とする、請求項１〜７の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項９】
エゼチミブを、１０ｍｇ、又は、その医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物又は溶
媒和物を、その相当量、及びロスバスタチンを、５〜４５ｍｇ、又は、その医薬的に許容し得る塩、エステル、水和物又は溶媒和物を、その相当量、含有することを特徴とする、請求項１〜８の何れか一項に記載の２層経口錠剤。
【請求項１０】
ロスバスタチン又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及びエゼチミブ又はその医薬的に許容し得る、塩、エステル、水和物若しくは溶媒和物、及び医薬的に許容し得る賦形剤を含み、１層のエゼチミブ層と１層のロスバスタチン層からなる、２層経口錠剤の調製方法であって、
以下の工程（ａ）〜（ｅ）、即ち：
（ａ）エゼチミブ又はその医薬的に許容し得る塩を、セルロース及びその誘導体以外の少なくとも１種の医薬的に許容し得る第１の賦形剤と共に、湿潤剤としての水を用いて造粒し、
（ｂ）得られたエゼチミブの顆粒を少なくとも１種の医薬的に許容し得る第２の賦形剤と混合し、
（ｃ）ロスバスタチン又はその医薬上許容し得る塩を、少なくとも１種の医薬上許容し得る賦形剤、この賦形剤は非塩基性である、と混合し、
（ｄ）得られたエゼチミブとロスバスタチンとの錠剤混合物を２層錠剤に圧縮し、
（ｅ）場合により、得られた２層錠剤にコーティングを施す、
工程を含むことを特徴とする、上記方法。
【請求項１１】
工程（ａ）における少なくとも１種の医薬的に許容し得る第１の賦形剤が、充填剤、結着剤、崩壊剤、界面活性剤又はそれらの任意の組み合せを含む群から選択されることを特徴とする、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ａ）におけるエゼチミブと少なくとも１種の医薬的に許容し得る第１の賦形剤との混合物を、水を用いて湿潤させ、得られた混合物を流動層造粒法により顆粒に加工することを特徴とする請求項１０又は１１に記載の方法。
【請求項１３】
工程（ｂ）における、顆粒外相内の少なくとも１種の医薬的に許容し得る第２の賦形剤が、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含めて０．１５〜０．５重量％の濃度の、ステアリン酸又はその許容し得る塩、好ましくはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸アルミニウムである、滑沢剤であり、及び、充填剤、結着剤並びに崩壊剤を含む群から選択される少なくとも１種の他の医薬的に許容し得る賦形剤である、請求項１０〜１２の何れか一項に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｂ）における、顆粒外相内の医薬的に許容し得る第２の賦形剤が、エゼチミブ層の重量に対して、限界値を含めて１０．５重量％以下の総濃度で含まれるセルロース及びその誘導体、好ましくは微結晶セルロースを含むか、又は該医薬的に許容し得る第２の賦形剤がセルロースを含まない、請求項１０〜１３の何れか一項に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｃ）における、少なくとも１種の医薬的に許容し得る非塩基性賦形剤が：
特に、ラクトース若しくはその一水和物、グルコース、セルロース及びその誘導体、デンプン及び糖アルコールを含む群から、好ましくはラクトース一水和物、微結晶セルロース及び／若しくはマンニトールを含む群から、選択される、充填剤若しくは充填剤の組み合せ；
ポリビニルピロリドン；微結晶セルロース、水溶性セルロース誘導体、好ましくはメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース；並びに、糖アルコール、好ましくはマンニトール及びソルビトール、を含む群から選択される、結着剤若しくは結着剤の組み合せ；
クロスカルメロースのナトリウム塩、カルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、クロ
スポビドン及びアルギン酸塩、好ましくはクロスカルメロースのナトリウム塩，及び／若しくはカルボキシメチルデンプンのナトリウム塩、を含む群から選択される、崩壊剤若しくは崩壊剤の組み合せ；及び
特に、コロイド状二酸化ケイ素、トウモロコシデンプン、タルク、ポリエチレンオキシド、フマル酸ステアリルナトリウム及びステアリン酸若しくはその許容し得る塩、好ましくはステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム若しくはステアリン酸マグネシウムを含む群から選択される、滑沢剤若しくは滑沢剤の組み合せ；
又は、それらのあらゆる組み合わせ、
を含む群から選択される、請求項１０〜１４の何れか一項に記載の方法。