(57)【要約】  本発明は、皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿を行うためのトリペプチド誘導体の使用に関する。さらに本発明は、線維芽細胞および／またはケラチノサイトによる、Ｄ−グルコサミンおよび／またはＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基を含んでいるグリコサミノグリカン類および／またはプロテオグリカン類の合成（特に、ヒアルロン酸の合成および／またはプロテオグリカン類であるデコリンおよび／またはルミカンの合成など）を促進するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｒ２      （Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、パルミトイルまたはテトラデシルアミノカルボニルを意味し、
Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ−ヘキサデシルを意味し、
Ａは、アルギニル、リシル、オルニチルまたは２，４−ジアミノブチロイルを意味し、
Ｂは、バリル、ロイシル、イソロイシルまたはノルバリルを意味し、さらに
Ｃは、アルギニル、リシルまたは２，４−ジアミノブチロイルを意味する］
のトリペプチド誘導体の使用であって、
前記トリペプチド誘導体が、皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿を行うため、Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＯＨ、Ｐａｌｍ−Ｏｒｎ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＯＨ、Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＯＨ、Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｄａｂ−ＯＨ、Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｎｖａ−Ｄａｂ−ＯＨ、Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｄａｂ−ＯＨ、Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄａｂ−ＮＨ−ヘキサデシル、テトラデシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ｄａｂ−ＯＨ、テトラデシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｄａｂ−ＯＨ、テトラデシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＯＨまたはその皮膚科学的に許容される塩の群から選択される、トリペプチド誘導体の使用。
【請求項２】
皮膚のしわとり、皮膚のたるみの防止または低減、皮膚のしなやかさおよび弾性の維持または回復、瘢痕形成の促進、表皮の微細損傷の修復および／または皮膚線条の低減のための、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ＡおよびＣ（同一であっても異なっていてもよい）がリシルまたは２，４−ジアミノブチロイルと定義される、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒ２がＯＨを表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
前記トリペプチド誘導体が、トリフルオロ酢酸塩の形のテトラデシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ｄａｂ−ＯＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記トリペプチド誘導体のすべてのアミノ酸がＬ−配置である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
有効量の少なくとも１種のトリペプチド誘導体が、化粧的に許容されるキャリヤーをさらに含む局所用組成物中に含まれている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記局所用組成物が０．１〜０．５重量％のヒアルロン酸をさらに含む、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿の方法であって、前記方法が、請求項１、３〜６のいずれか一項に記載の有効量のトリペプチド誘導体と化粧的に許容されるキャリヤーとを含む有効量の局所用組成物を、そのような治療を必要とする患者の皮膚に塗布するステップを含む、皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿の方法。
【請求項１０】
皮膚のたるみに対する治療または併用治療、皮膚のしなやかさおよび弾性の維持または回復、瘢痕形成の促進、表皮の微細損傷の修復および／または皮膚線条の低減のための、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
線維芽細胞および／またはケラチノサイトによるＤ−グルコサミンおよび／またはＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基を含んでいるグリコサミノグリカン類および／またはプロテオグリカン類の合成を促進するための方法であって、そのような治療を必要とする個人に、有効量の以下の式（Ｉ）：
Ｒ１−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｒ２      （Ｉ）
［式中、Ｒ１は、パルミトイルまたはテトラデシルアミノカルボニルであり、Ｒ２はＯＨまたはＮＨ−ヘキサデシルであり、Ａは、アルギニル、リシル、オルニチルまたは２，４−ジアミノブチロイルであり、Ｂは、バリル、ロイシル、イソロイシルまたはノルバリルであり、さらにＣはアルギニル、リシルまたは２，４−ジアミノブチロイルである］
に相当する少なくとも１種のトリペプチド誘導体またはその皮膚科学的に許容される塩を投与するステップを含む、グリコサミノグリカン類および／またはプロテオグリカン類の合成を促進するための方法。
【請求項１２】
ヒアルロン酸の合成および／またはプロテオグリカン類であるデコリンおよび／またはルミカンの合成を促進することを含む、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿を行うためのある特定のトリペプチド誘導体の使用に関する。さらに本発明は、線維芽細胞および／またはケラチノサイトによる、Ｄ−グルコサミンおよび／またはＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基を含んでいるグリコサミノグリカン類および／またはプロテオグリカン類の合成（特に、ヒアルロナン（ヒアルロン酸）の合成および／またはプロテオグリカン類であるデコリンおよび／またはルミカンの合成など）を促進するための方法に関する。
【０００２】
皮膚は、身体全体を覆っている柔軟で抵抗性のある組織の形でまとまっている細胞の集合から構成される。皮膚が果たす主な役割は、内部環境と外部環境との間でのある特定の交換ができるようにすることであると同時に、外部因子に対する防護壁のようなものである。これは、生物の生理学的条件および環境条件によって調節される数多くの代謝過程が行われる部位である。皮膚は、皮下組織が結合している２つの隣接層（表皮および真皮）から構成される。
【０００３】
主要な役割が身体を保護することである表皮は、皮膚の最上層であり、これにより皮膚には不透過性および抵抗性が与えられる。それはおよそ４週間ごとに更新される。種々の細胞型が表皮中に共存するが、ケラチノサイトが主な細胞型となっている（９０％）。ケラチノサイトの特徴的働きは、表皮の全タンパク質の９５％を構成するケラチンの合成という働きである。ケラチン（繊維状の水不溶性タンパク質）は、有害な外部因子（熱、冷たさ、脱水）から皮膚を保護する表皮の角質層の構成成分である。
【０００４】
表皮は、真皮表皮接合部または表皮基底膜と呼ばれる帯を介して真皮に結合している。この構造により真皮が表皮と接着し、この構造には皮膚の緊張性に部分的に関与する機械的支持の役割がある。これは、基底ケラチノサイトと真皮の線維芽細胞の両方から構成される。
【０００５】
真皮（皮膚の内部層）は、細胞外マトリックスと呼ばれる複合媒体中に分散された細胞（線維芽細胞）から構成される、線維弾性結合組織である。このマトリックスは、コラーゲン、エラスチン繊維、糖タンパク質およびプロテオグリカン類（ＰＧ）から構成される。遊離型の（すなわち、タンパク質に結合していない）グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ）も、細胞外マトリックス中に見出される。
【０００６】
グリコサミノグリカン類（ＧＡＧ）は、二糖単位からなるポリマーである。ヒアルロン酸は、人間の皮膚に最も頻繁に見出されるＧＡＧの中でも最初に挙げることのできるもので、最も多く存在する。コンドロイチン−４−硫酸とコンドロイチン−６−硫酸、デルマタン硫酸ならびに、少量であるが、ヘパリンおよびヘパラン硫酸も存在する。ＧＡＧの二糖単位は、ヘキソサミン（Ｄ−グルコサミンまたはＤ−ガラクトサミン）（硫酸化されていることがかなりある）とウロン酸（Ｄ−グルクロン酸またはＬ−イズロン酸）とが交互になって形成されている。
【０００７】
ＧＡＧは一般に、タンパク質に共有結合して、プロテオグリカン類（例えば、ルミカンまたはデコリンなどで、どちらもロイシンを多量に含む小さなプロテオグリカン（ＳＬＲＰ）のファミリーに属する）を形成する。知られているＧＡＧの中でも、上に挙げたヒアルロン酸だけは、中央タンパク質に結合した状態で合成されない。
【０００８】
プロテオグリカン類は、枝分かれした中央タンパク質の幹（または、タンパク質網）（これに、グリコサミノグリカン類として知られる多数の炭水化物側鎖が結合している）から構成される複雑な巨大分子である。プロテオグリカン類の構造は、例えば、「Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ（１９８２），７９，Ｓｕｐｐｌ．１，３１ｓ−３７ｓ」に記載されている。
【０００９】
水分子と強く会合してゲルを形成するという特性のため、ＧＡＧならびにプロテオグリカン類により真皮および表皮が確実に湿潤化されることはよく知られている。十分に湿潤化された皮膚により、外見がよくなり、また生理学的状態および機能状態が満足のゆくものとなり、特に機械的性質がよくなることが保証される。
【００１０】
詳しく述べれば、老化するにつれ、線維芽細胞およびケラチノサイトが産生するＰＧおよびＧＡＧは次第に減少し、それらの合成は不十分となる。そのため、秩序がひどく崩壊する。すなわち、ＰＧを形成するタンパク質骨格へＧＡＧの付着が異常になり、その結果、水に対するそうしたＰＧの親和力が減少し、そのようにして組織の湿潤化および緊張性が低下するが、そのことはとりわけ皮膚のしなやかさの消失に反映される。
【００１１】
それゆえに、その効果が、皮膚におけるＰＧ（ルミカンまたはデコリンなど）およびＧＡＧ（ヒアルロナンなど）のレベルを維持することに向けられ活性薬剤、それゆえに、皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿に用いるのに適した活性薬剤が継続的に必要とされている。結果的に、皮膚のしわが取れたように見え、皮膚の緊張性が改善され、皮膚のたるみが防止されるかまたは低減し、かつ皮膚のしなやかさおよび弾性が維持または復元される（リモデリング効果）。さらに、瘢痕形成が促進され、表皮の微細損傷を修復することができ、さらに皮膚線条が低減する。
【００１２】
驚くべきことに、ある特定のトリペプチド誘導体は、人間の線維芽細胞によるヒアルロナン（ヒアルロン酸）および／またはプロテオグリカン類であるデコリンおよび／またはルミカンの合成を増大させることができ、それゆえに、上に略述した皮膚状態（説明したとおり、そうしたＧＡＧおよびＰＧの産生が不足していることに起因するもの）を治療するのに特に有用であることが見出された。このことはさらに、皮膚の緊張性と皮膚の張り（ｆｉｒｍｎｅｓｓ）の改善ならびにリモデリング効果（すなわち、そのようなトリペプチド誘導体を含む化粧組成物を局所的に塗布した後のたるみおよび二重顎に対する効果）を示す生体内調査で例証されている。
【００１３】
したがって、本発明は、皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿を行うための、一般式（Ｉ）
Ｒ１−Ａ−Ｂ−Ｃ−Ｒ２      （Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、パルミトイルまたはテトラデシルアミノカルボニルを意味し、
Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ−ヘキサデシルを意味し、
Ａは、アルギニル、リシル、オルニチルまたは２，４−ジアミノブチロイルを意味し、
Ｂは、バリル、ロイシル、イソロイシルまたはノルバリルを意味し、さらに
Ｃは、アルギニル、リシルまたは２，４−ジアミノブチロイルを意味する］
のトリペプチド誘導体およびその皮膚科学的に許容される塩の使用に関する。
【００１４】
特に、本発明によるトリペプチド誘導体は、皮膚のしわとり、皮膚のたるみの防止または低減、皮膚のしなやかさおよび弾性の維持または回復（リモデリング効果）、瘢痕形成の促進および表皮の微細損傷の修復および／または皮膚線条の低減を行うのに適している。
【００１５】
別の実施形態では、本発明は、線維芽細胞および／またはケラチノサイトによるＤ−グルコサミンおよび／またはＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミン残基を含んでいるグリコサミノグリカン類および／またはプロテオグリカン類の合成を促進するための方法であって、そのような処置を必要とする個人に、上に略述した式（Ｉ）に相当する少なくとも１種のトリペプチド誘導体を有効量投与することを含む、グリコサミノグリカン類および／またはプロテオグリカン類の合成を促進するための方法に関する。特に本発明は、ヒアルロナン（ヒアルロン酸）および／またはプロテオグリカン類であるデコリンおよび／またはルミカンの合成を促進するための方法に関する。前記方法は、上述のように、グリコサミノグリカンの合成および／またはプロテオグリカンの合成（特に、ヒアルロン酸、デコリンおよび／またはルミカンの合成）が不足していることに苦しむ患者の治療に特に適しており、その治療は、皮膚の締まりおよび張りを改善し、かつ／または皮膚の湿潤化を向上させることにより、前記不足の悪影響をなくすため行われる。したがって、前記方法は、皮膚のしわとり、皮膚のたるみに対する治療または併用治療（ｃｏ−ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）、皮膚のしなやかさおよび弾性の維持または回復、瘢痕形成の促進、表皮の微細損傷の修復または皮膚線条の低減に特に適している。
【００１６】
さらに、本発明は、ヒアルロナン（ヒアルロン酸）の合成を促進するための、式（Ｉ）［式中、Ｒ１はパルミトイルまたはテトラデシルアミノカルボニルであり；Ｒ２は、ＯＨまたはＮＨ−ヘキサデシルであり；Ａは、アルギニル、リシル、オルニチルまたは２，４−ジアミノブチロイルであり；Ｂは、バリル、ロイシル、イソロイシルまたはノルバリルであり、Ｃは、アルギニル、リシルまたは２，４−ジアミノブチロイルである］に相当する少なくとも１種のトリペプチド誘導体またはその皮膚科学的に許容される塩の、上に略述したような使用に関する。
【００１７】
本発明はさらに、グリコサミノグリカンの合成（特にヒアルロン酸の合成）を促進することが望ましい任意の治療処置方法に関する。
【００１８】
本発明はまた、式（Ｉ）に相当するトリペプチド誘導体の光学異性体、ならびにそうした誘導体の生理学的に許容される塩を包含する。
【００１９】
式（Ｉ）の化合物は、酸と一緒になって一価または多価の均質な塩または混合塩を形成することができ、例えば、無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸など）と一緒になって；または適切なカルボン酸で、例えば、脂肪族モノ−またはジカルボン酸（ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、フマル酸、マロン酸、マレイン酸、シュウ酸、フタル酸、クエン酸、乳酸または酒石酸など）と一緒になって；または芳香族カルボン酸（安息香酸またはサリチル酸など）と一緒になって；または芳香族脂肪族カルボン酸（マンデル酸またはケイ皮酸など）と一緒になって；または複素環式芳香族カルボン酸（ニコチン酸など）と一緒になって；または脂肪族または芳香族スルホン酸（メタンスルホン酸またはトルエンスルホン酸など）と一緒になって形成できる。好ましいのは「皮膚科学的に許容される塩」である。
【００２０】
本発明によれば、式（Ｉ）に相当するトリペプチド誘導体は、単独で、または任意の割合の混合物として使用できる。
【００２１】
本発明の１つの好ましい実施形態によれば、使用される式（Ｉ）に相当するトリペプチド誘導体は、ＡおよびＣ（同一でも異なっていてもよい）がリシルまたは２，４−ジアミノブチロイルと定義されるトリペプチド誘導体である。
【００２２】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、使用される式（Ｉ）に相当するトリペプチド誘導体は、Ｒ２がＯＨを表すトリペプチド誘導体である。
【００２３】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、式（Ｉ）に相当するトリペプチド誘導体は、塩化物塩、酢酸塩またはトリフルオロ酢酸塩、特にトリフルオロ酢酸塩である。
【００２４】
本発明にしたがって使用される式（Ｉ）のトリペプチド誘導体の中で、好ましいのは以下のものである：
Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＯＨ
Ｐａｌｍ−Ｏｒｎ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−ＯＨ
Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−ＯＨ
Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｄａｂ−ＯＨ
Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｎｖａ−Ｄａｂ−ＯＨ
Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ｄａｂ−ＯＨ
Ｐａｌｍ−Ｌｙｓ−Ｖａｌ−Ｄａｂ−ＮＨ−ヘキサデシル
テトラデシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ｄａｂ−ＯＨ
テトラデシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｌｙｓ−Ｉｌｅ−Ｄａｂ−ＯＨ
テトラデシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−ＯＨ
［式中、Ｐａｌｍはパルミトイルを意味し、Ｄａｂは２，４−ジアミノブチロイルを意味する］。
【００２５】
本発明にしたがって使用される式（Ｉ）のトリペプチド誘導体の中で、もっとも好ましいものは、テトラデシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ｄａｂ−ＯＨ、特にトリフルオロ酢酸塩の形のものである。
好ましくは、本発明によるトリペプチド誘導体中のアミノ酸はすべてＬ−配置である。
【００２６】
式（Ｉ）に相当するトリペプチド誘導体およびその組成物は、特許文献で知られており、国際公開第２００４／０９９２３７号パンフレットに記載されている。
【００２７】
本発明によるトリペプチド誘導体は、皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿に適した所望のどんな塗布形態（例えば、局所用組成物）で使用してもよい。しかし、本発明によるトリペプチド誘導体は、リポソーム、ナノゾーム（ｎａｎｏｓｏｍｅｓ）、シクロデキストリンなどのナノ粒子中にカプセル化するのにも適しており、ナノ粒子はその後、所望の塗布形態に含めることができる。
【００２８】
好ましくは、有効量の少なくとも１種のトリペプチド誘導体（定義および好ましい条件は上に示したとおりである）を、化粧的に許容されるキャリヤーをさらに含む局所用組成物中に含める。
【００２９】
そのような局所用組成物は、特に皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿に適しており、とりわけ皮膚のしわとり、皮膚のたるみの防止または低減、皮膚のしなやかさおよび弾性の維持または回復（リモデリング効果）、瘢痕形成の促進および表皮の微細損傷の修復および／または皮膚線条の低減などに適している。
【００３０】
「有効量」という用語は、一般には局所用組成物の少なくとも０．００００１重量％を意味する。好ましくは、組成物は、組成物の全重量を基準にして０．０００１％〜１０％の量、好ましくは０．０００１％〜１％の量のトリペプチド誘導体を含む。
【００３１】
本明細書で使用される「局所用組成物」という用語は、特に、哺乳類のケラチン組織で、例えば、人間の皮膚または毛髪（まつげ、眉毛を含む）または爪など、特に人間の皮膚に局所的に塗布できる化粧組成物を指す。
【００３２】
本出願で使用される「化粧組成物」という用語は、Ｒoｍｐｐ  Ｌｅｘｉｋｏｎ  Ｃｈｅｍｉｅ，１０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ  １９９７，Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの中で”Ｋｏｓｍｅｔｉｋａ”という見出しに定義されている化粧組成物、ならびにＡ．Ｄｏｍｓｃｈ，”Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ”，Ｖｅｒｌａｇ  ｆuｒ  ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ  （ｅｄ．Ｈ．Ｚｉｏｌｋｏｗｓｋｙ），４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９２に開示されている化粧組成物を指す。
【００３３】
化粧的に許容されるキャリヤーという用語は、局所用組成物または組成物に従来使用されているすべてのキャリヤーおよび／または賦形剤および／または希釈剤を指す。
【００３４】
好ましくは、局所用組成物は、溶剤または脂肪質中の懸濁液または分散体の形、あるいはエマルジョンまたはマイクロエマルジョン（特に、Ｏ／ＷまたはＷ／Ｏ型）、ＰＩＴ−エマルジョン、複合エマルジョン（例えば、Ｏ／Ｗ／０またはＷ／Ｏ／Ｗ型）、ピッカリング（ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ）エマルジョン、ヒドロゲル、アルコールジェル、リポジェル（ｌｉｐｏｇｅｌ）、単層または多層溶液あるいは小胞分散体（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）の形あるいは他の普通の形態であり、それらはペンでも、マスクとして、またはスプレーとしても塗布できる。局所用組成物がエマルジョンであるかまたはエマルジョンを含む場合、それは１種または複数種の陰イオン、非イオン、陽イオンまたは両性の界面活性剤を含むこともできる。
【００３５】
好ましい局所用組成物は、スキンケア組成物、および機能組成物である。
【００３６】
スキンケア組成物の例には、特に、ボディーオイル、ボディーローション、ボディージェル、トリートメントクリーム、皮膚保護用軟膏剤（ｓｋｉｎ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）、シェービング組成物（シェービングフォームまたはシェービングジェルなど）、スキンパウダー（ベビーパウダーなど、保湿ジェル、保湿スプレー、リバイタライズング（ｒｅｖｉｔａｌｉｚｉｎｇ）ボディースプレー、セルライトジェル、顔および／または身体の保湿剤、顔および／または身体のクレンザー、美顔用パック、にきび止め組成物および／または皮膚剥脱（ｐｅｅｌｉｎｇ）組成物がある。
【００３７】
機能組成物の例には、ホルモン組成物、ビタミン組成物、植物抽出物組成物、老化防止組成物、および／または抗菌（抗菌性または抗真菌性）組成物などの、有効成分を含む化粧組成物または医薬組成物があるが、これらに限定されない。
【００３８】
本発明にしたがった局所用組成物は、液体、ローション、濃化ローション（ｔｈｉｃｋｅｎｅｄ  ｌｏｔｉｏｎ）、ジェル、クリーム、乳液、軟膏、ペースト、粉末、メーキャップ（ｍａｋｅ−ｕｐ）、または固体チューブスティック（ｓｏｌｉｄ  ｔｕｂｅ  ｓｔｉｃｋ）の形であってよく、また任意選択でエアロゾルとしてパッケージ化されていれていてもよく、ムース（エアロゾルムースなど）、フォームまたはスプレーフォーム、スプレー、スティック、プラスター、クレンザー、石けん、ワイプ（ｗｉｐｅ）または凍結乾燥物（Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍ  Ｄｕａｌ  Ｖｉａｌ  ｓｙｓｔｅｍなど）の形で提供されうる。
【００３９】
本発明にしたがって使用される組成物は、好ましくは、水中油型または油中水型のエマルジョン、シリコーン中水型または水中シリコーン型のエマルジョンあるいは水性セラム（ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｅｒｕｍ）または水性ジェルとして配合される。
【００４０】
本発明にしたがって使用される化粧組成物は、３〜１０の範囲のｐＨを有し、好ましくは４〜８のｐＨの範囲、最も好ましくはｐＨ４〜６の範囲である。
【００４１】
本発明によれば、局所用組成物は、上に定義した少なくとも１種のトリペプチド誘導体を含み、任意選択で、更なる成分と組み合わせられ、更なる成分には、肌を明るくするための成分；日焼け防止成分；色素沈着過剰の治療用成分；にきび、しわ、すじ（ｌｉｎｅｓ）、萎縮症および／または炎症の防止または低減用成分；ならびに局所麻酔剤；抗菌剤および／または抗真菌剤；キレート化剤および／または補足剤；抗脂肪沈着剤およびダイエット剤（ｓｌｉｍｍｉｎｇ）（例えば、フィタン酸）、張りの付与、保湿および活力増強（ｅｎｅｒｇｉｚｉｎｇ）、セルフ・タンニング、沈静化、ならびに弾性改善剤および皮膚保護剤および／または紫外線遮断物質などがある。局所用化粧組成物は、通常の化粧補助剤および添加剤も含むことができ、そうした補助剤および添加剤には、防腐剤／酸化防止剤、脂肪性（ｆａｔｔｙ）物質／油類、水、有機溶剤、シリコーン、増粘剤、柔軟剤、乳化剤、消泡剤、保湿剤、美的成分（芳香剤など）、界面活性剤、充填剤、金属イオン遮閉剤、陰イオン、陽イオン、非イオンまたは両性のポリマーまたはそれらの混合物、噴射剤、酸性化剤または塩基性化剤、染料、着色料（ｃｏｌｏｒｉｎｇｓ）／着色剤、研磨剤、吸収剤、精油、皮膚感覚剤（ｓｋｉｎ  ｓｅｎｓａｔｅｓ）、収斂剤、消泡剤、顔料またはナノ顔料（ｎａｎｏｐｉｇｍｅｎｔｓ）（例えば、紫外線放射を物理的に遮断することによって光防護効果をもたらすのに適したもの）、あるいは化粧組成物に普通に配合される他の任意の成分がある。スキンケア業界で通常用いられるそのような化粧成分は、本発明の組成物に用いるのに好適であり、例えば、ＣＴＦＡ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）に記載されているが、それらに限定されない。
【００４２】
通常の化粧補助剤および添加剤（例えば、乳化剤、増粘剤、界面活性成分および皮膜形成剤など）は、通常の試験を行うか、または化粧組成物の配合について普通に考えれば、当該分野の専門家が判定できる相乗効果を示しうる。
【００４３】
必要量は、所望の製品に基づいて、当業者が容易に決定できる。本明細書における有用な化粧有効成分により、場合によっては複数の利点がもたらされるか、または複数の作用様式によって効果がもたらされる。
【００４４】
特に何も述べられていなければ、以下に挙げるキャリヤー、賦形剤、添加剤、希釈剤、補助剤および添加剤などは、本発明による局所用組成物に特に適している。
【００４５】
本発明による局所用組成物は、更なる化粧有効成分を含んでもよい。化粧有効成分の例には、ペプチドおよび／またはオリゴペプチド（例えば、Ｍａｔｒｉｘｙｌ（商標）［ペンタペプチド誘導体］、ＳＹＮ（登録商標）−ＴＡＣＫＳに含まれるペプチドの一方または両方、ＳＹＮ（登録商標）−ＣＯＬＬ（ＩＮＣＩ：パルミトイルトリペプチド−５、グリセリン）、ＳＹＮ（登録商標）−ＡＫＥ（ＩＮＣＩ：水、グリセリン、ジペプチドジアミノ酪酸ベニルアミド二酢酸（Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ  Ｄｉａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  ａｃｉｄ  ｂｅｎｙｌａｍｉｄｅ  ｄｉａｃｅｔａｔｅ）（ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｂｒａｎｃｈ  Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍのもの）、Ａｃ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｈｉｓ−ＯＨおよび／またはＨ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＮＨ２  ＊２ＴＦＡなど）、ワックスをベースにした合成ペプチドおよびパルミトイル−オリゴペプチド、ヨードプロピルブチルカルバメート、グリセロール、尿素、グアニジン（例えば、アミノグアニジン）；ビタミン類およびその誘導体（ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＡ（例えば、パルミチン酸レチニルまたはプロピオン酸レチニルなどのレチノイド誘導体）、ビタミンＥ（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＢ３（例えば、ナイアシンアミド）およびビタミンＢ５（例えば、パンテノール）、ビタミンＢ６およびビタミンＢ１２、ビオチン、葉酸など）；にきび止めの活性成分（ａｃｔｉｖｅｓ）または薬剤（例えば、レソルシノール、サリチル酸など）；酸化防止剤（例えば、植物ステロール類、リポ酸）；フラボノイド類（例えば、イソフラボン類、フィトエストロゲン類）；皮膚の鎮静剤および治癒剤（アロエベラ抽出物、アラントインなど）；美的目的に適した試剤で、精油、芳香剤、皮膚感覚剤、乳白剤、芳香族化合物（例えば、ちょうじ油、メントール、樟脳、ユーカリ油、およびオイゲノールおよびそれらの誘導体）、剥離活性剤（ｄｅｓｑｕａｍａｔｏｒｙ  ａｃｔｉｖｅｓ）、ヒドロキシ酸（アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸など）、多価不飽和脂肪酸、遊離基補足剤、ファルネソール、抗真菌活性剤（ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ａｃｔｉｖｅｓ）特にビサボロール、アルキルジオール類（１，２−ペンタンジオール、ヘキサンジオールまたは１，２−オクタンジオールなど）、フィトール、ポリオール類（フィタントリオールなど）、セラミド類および疑似セラミド類、アミノ酸類、タンパク水解物、多価不飽和脂肪酸、植物抽出物（カイネチンのようなもの）、ＤＮＡまたはＲＮＡおよびそれらの断片化生成物、炭水化物、共役脂肪酸、カルニチン、カルノシン、ビオチノネン（ｂｉｏｃｈｉｎｏｎｅｎ）、フィトフルエン、フィトエン、およびそれらの対応誘導体、補酵素Ｑ１０／ユビキノン）、酸化防止剤（好ましくは（−）−没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、ヒドロキシチロソール（ｈｙｄｒｏｘｙｔｙｒｏｓｏｌ）および／またはオリーブ抽出物など）、シアバター、藻類抽出物、カカオ脂、アロエ抽出物、ヒアルロン酸およびエラスチンなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４６】
化粧有効成分の好ましい例には、ビタミンＣ（アスコルビン酸）および／またはその誘導体（例えば、ＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．のＳｔａｙ  Ｃ（モノリン酸アスコルビルナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ａｓｃｏｒｂｙｌ  ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ））などのリン酸アスコルビル）、ビタミンＡおよび／またはその誘導体（例えば、パルミチン酸レチニルまたはプロピオン酸レチニルなどのレチノイド誘導体）、ビタミンＥおよび／またはその誘導体（例えば、酢酸トコフェロール）、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビオチン、補酵素Ｑ１０、ＥＧＣＧ、ヒドロキシチロソールおよび／またはオリーブ抽出物、シアバター、藻類抽出物、カカオ脂、アロエ抽出物、ホホバ油、ムラサキバレンギク抽出物、エラスチンおよびヒアルロン酸がある。
【００４７】
更なる化粧有効成分は、典型的には、局所用組成物の全重量を基準にして少なくとも０．００１重量％の量だけ含める。一般には、約０．００１重量％〜約３０重量％、好ましくは約０．００１重量％〜約１０重量％の量の更なる化粧活性薬剤（ｃｏｓｍｅｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）を使用する。
【００４８】
好ましくは、ビタミンＣ（アスコルビン酸）および／またはその誘導体、特にリン酸アスコルビル（Ｓｔａｙ  Ｃ（モノリン酸アスコルビルナトリウム）など）を、０．１〜５重量％、特に０．１〜２重量％の量だけ本発明による局所用組成物中に使用する。
【００４９】
シアバターは、好ましくは、本発明による局所用組成物中に０．５〜１０重量％、特に０．５〜５重量％の量だけ使用する。
【００５０】
藻類抽出物は、好ましくは、本発明による局所用組成物中に０．１〜１０重量％、特に０．５〜１重量％の量だけ使用する。
【００５１】
アロエ抽出物は、好ましくは、本発明による局所用組成物中に０．１〜１０重量％、特に０．５〜１重量％の量だけ使用する。
【００５２】
エラスチンは、本発明による局所用組成物中に、０．０１〜１０重量％、好ましくは０．０１〜１重量％の量だけ使用するのが好ましい。
【００５３】
本発明に用いるビタミンＥ誘導体はトコフェリル酢酸である。トコフェリル酢酸は、局所用組成物中に約０．０５重量％〜約２５重量％、特に．０５重量％〜５重量％の量だけ存在してよい。関心を引く別のビタミンＥ誘導体はトコフェリルリノール酸（ｔｏｃｏｐｈｅｒｙｌ  ｌｉｎｏｌｅａｔｅ）である。トコフェリルリノール酸は、スキンケア組成物中に約０．０５重量％〜約２５重量％特に．０５重量％〜５重量％の量だけ存在してよい。ビタミンＡおよび／またはその誘導体、特にレチノイド誘導体（パルミチン酸レチニルまたはプロピオン酸レチニルなど）は、好ましくは、０．０１−５重量％、特に０．０１−０．３重量％の量だけ本発明による局所用組成物中に使用されることを確認されたい。
【００５４】
カカオ脂は、好ましくは、本発明による局所用組成物中に０．５〜５重量％の量だけ使用する。
【００５５】
ヒアルロン酸は、好ましくは、トリペプチドと組み合わせて本発明による局所用組成物に使用される。というのは、そうした組合わせにより、内層および外層において皮膚を効果的に保護できるからである。ヒアルロン酸は、好ましくは０．１〜０．５重量％の量だけ使用する。もっとも好ましくは、ヒアルロン酸は、例えば、Ｈｙａｓｏｌ（登録商標）−ＢＴという商品名でＤＳＭ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｌｔｄ．，Ｂｒａｎｃｈ  Ｐｅｎｔａｐｈａｒｍから市販されているヒアルロン酸−ＢＴの１％溶液として含める。
【００５６】
特に明記しない限り、重量％の表示は常に組成物の全重量を基準にしたものである。
【００５７】
もちろん、当業者は、上述の任意選択の更なる化合物（１種または複数種）および／またはそれらの量を、本発明に従った組合わせと本来結びつく有利な特性が、思い付いた添加物（１種または複数種）によって悪影響を受けない（または実質的に受けない）ように、注意深く選択するであろう。
【００５８】
どのくらいの量の局所用組成物を塗布すべきかは、製品中の有効成分（１種または複数種）の濃度および所望の化粧効果（１種または複数種）によって異なる。典型的な「リーブオン（ｌｅａｖｅ−ｏｎ）」組成物（スキンケアエマルジョンのようなもの）または機能組成物は、例えば、皮膚１ｃｍ２当たり約０．５〜約２ｍｇの量を普通は塗布する。塗布量は通常、重要ではなく、所望の効果（１種または複数種）は、組成物をさらに用いること、組成物の塗布を繰り返すこと、および／または有効成分（１種または複数種）をさらに含んでいる組成物を塗布することによって達成されうる。
【００５９】
本明細書で使用される「リーブオン組成物」とは、皮膚に塗布した後、意図的に取り除かれない局所用組成物を意味する。少なくとも約１５分、より好ましくは少なくとも約３０分、さらにより好ましくは少なくとも約１時間、もっとも好ましくは少なくとも数時間（例えば、約１２時間まで）の間、皮膚に残すのが好ましい。
【００６０】
別の実施形態では、本発明はまた、皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿の方法であって、前記方法が、有効量の局所用組成物（定義および好ましい条件はすべて上に示したとおりである）を、そのような治療を必要とする患者の皮膚に塗布するステップを含む、皮膚の引き締め、張りの付与および／または保湿の方法に関する。特に、本発明は、皮膚のたるみに対する治療または併用治療、皮膚のしなやかさおよび弾性の維持または回復、瘢痕形成の促進および表皮の微細損傷の修復あるいは皮膚線条の低減の方法であって、前記方法が、有効量の局所用組成物（定義および好ましい条件は上に示したとおりである）を、そのような治療を必要とする患者の皮膚に塗布するステップを含む方法に関する。本発明で使用されている治療または併用治療という用語は、皮膚のたるみ、瘢痕形成または皮膚線条を防止するために局所用組成物を予防的に使用することも含む。
【００６１】
こうした方法の局所用組成物（定義および好ましい条件は上に示したとおりである）の有効量とは、生理学的効果を得るのに必要な量を指す。生理学的効果は、１回の用量で、または数回の用量で達成されうる。投与する適用量は、当然ながら、周知の因子（特定の組成物の生理学的特性およびその方法ならびに投与経路；投与対象者の年齢、健康状態および体重；症状の性質および程度；併用治療の種類；治療の頻度；および所望の効果など）によって異なりうるものであり、当業者が調節できる。好ましくは、局所用組成物は、少なくとも１日２回（例えば、朝１回と夕方１回など）塗布する。
【００６２】
以下の実施例は、本発明の組成物および効果をさらに例示するために示されている。これらの実施例は説明のためだけのものであり、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【００６３】
［実施例１］
ヒアルロン酸の合成に対するトリペプチド誘導体の効果の調査：
通常の人間の線維芽細胞（ＮＨＦ）でのヒアルロナン合成の測定：
通常の人間の線維芽細胞（ＮＨＦ）を９６ウェル細胞培養プレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ）に蒔いた。３日間増殖させた後、本発明のトリペプチド誘導体をＦＣＳの含まれていない培地に加え、細胞をさらに３日間温置した。増殖培地内の分泌ヒアルロナン合成を、Ｅｃｈｅｌｏｎ（Ｓａｌｔ  Ｌａｋｅ  Ｃｉｔｙ，Ｕｔａｈ）のヒアルロナン試験キットを用いて測定した。
【００６４】
［実施例２］
プロテオグリカンである「デコリン」の合成に対するトリペプチド誘導体の効果の調査：
通常の人間の線維芽細胞でのデコリン合成の測定：
通常の人間の線維芽細胞（ＮＨＦ）を９６ウェル細胞培養プレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ）内で増殖させた。３日後に、本発明のトリペプチド誘導体をＦＣＳの含まれていない培地に加え、細胞をさらに３日間温置した。デコリン合成を測定するために、酵素結合免疫測定法（ＥＩＡ）を実施した。要約すると、以下のとおりである：細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定してから、０．５  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００で透過処理し、その後、非特異結合部位のブロッキングを５％スキムミルクで行った。デコリンの染色のために、細胞をヤギ−抗デコリン抗体（ｇｏａｔ−ａｎｔｉ−Ｄｅｃｏｒｉｎ  ａｎｔｉｂｏｄｙ）（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ）と一緒に温置した。それはウサギ−抗ヤギＨＲＰ複合化（ｒａｂｂｉｔ−ａｎｔｉ−ｇｏａｔ  ＨＲＰ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅｄ）（Ｐｉｅｒｃｅ）二次抗体によって検出した。基質を加えた後、デコリン合成を、４９２ｎｍにおいて吸光度プレートリーダー（ａｂｓｏｒｂａｎｃｅ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ，Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）で測定した。
【００６５】
［実施例３］
プロテオグリカンである「ルミカン」の合成に対するトリペプチド誘導体の効果の調査：
通常の人間の線維芽細胞でのルミカン合成の測定：
通常の人間の線維芽細胞（ＮＨＦ）を９６ウェル細胞培養プレート（Ｎｕｎｃｌｏｎ）内で増殖させた。３日後に、本発明のトリペプチド誘導体をＦＣＳの含まれていない培地に加え、細胞をさらに３日間温置した。ルミカン合成を測定するために、酵素結合免疫測定法（ＥＩＡ）を実施した。要約すると、以下のとおりである：細胞を４％パラホルムアルデヒドで固定してから、０．５  Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ１００で透過処理し、その後、非特異結合部位のブロッキングを５％スキムミルクで行った。ルミカンの染色のために、細胞をヤギ−抗ルミカン（Ｌ−２０）抗体（Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｓｃ−２７７１８）と一緒に温置し、その抗体をヤギ−抗マウスＨＲＰ複合化（Ｐｉｅｒｃｅ）二次抗体によって検出した。基質を加えた後、ルミカン合成を、４９２ｎｍにおいて吸光度プレートリーダー（Ｍｕｌｔｉｓｋａｎ  Ａｓｃｅｎｔ，Ｔｈｅｒｍｏｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）で測定した。
【００６６】
結果は、式（Ｉ）のトリペプチド誘導体で処理されていない細胞からなる対照（１００％に設定）を基準にして評価した。ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸塩の形で存在するトリペプチド誘導体を意味する。
ｎ．ｔ．＝試験されていない
結果を以下の表に報告する。
【００６７】
【表１】
2012520340.tif 000002
【００６８】
以下では、トリペプチドＮｏ  ８という用語は、テトラデシル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｄａｂ−Ｖａｌ−Ｄａｂ−ＯＨ＊２ＴＦＡ（表１の項目８、ＩＮＣＩ：トリフルオロ酢酸テトラデシルアミノブチロイルバリルアミノ酪酸ウレア（Ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌ  Ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｏｙｌｖａｌｙｌａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ  Ｕｒｅａ  Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏａｃｅｔａｔｅ））を指す。
【００６９】
［実施例４：生体内調査］
トリペプチドＮｏ  ８を含む組成物のリモデリング効果（たるみおよび二重顎に対する効果）および張りの付与効果（すなわち、皮膚の緊張性および皮膚の張りに対する効果）を、志願者４１人で１日に２回塗布する二重盲検並行群間調査（ｄｏｕｂｌｅ  ｂｌｉｎｄ  ｐａｒａｌｌｅｌ  ｇｒｏｕｐ  ｓｔｕｄｙ）で評価した。５６日間後（Ｄ５６）および８４日間後（Ｄ８４）に測定した。
【００７０】
【表２】
2012520340.tif 000003
【００７１】
顔の輪郭のリモデリング効果を、３Ｄ  Ｐｒｉｍｏｓ  Ｂｏｄｙ（登録商標）を用いて評価した。皮膚の生体力学特性（すなわち、張りの付与効果）は、Ｃｕｔｏｍｅｔｅｒ（登録商標）を用いて評価した。
【００７２】
結果
Ａ）リモデリング効果：
８４日間使用した後における二重顎の有意の減少（実際のもの（Ｖｅｒｕｍ）  −０．５００ｍｍ、ｐ＝０．０４７；プラセボ：−０．２１４ｍｍ）および５６日間使用した後におけるフェイスボリューム（ｆａｃｅ  ｖｏｌｕｍｅ）の下垂（たるみ）の有意の減少（実際のもの  −１．２００ｍｌ、ｐ＝０．０４；プラセボ：＋１．３４２ｍｌ）によって特徴付けられる顕著なリモデリング効果。
【００７３】
Ｂ）張りの付与効果：
皮膚緊張性の有意の増大（Ｄ５６で１７％；患者の８４％で改善）および皮膚の張りの有意の増大（Ｄ５６で＋７％；患者の８４％で改善）によって特徴付けられる張りの付与効果。
【００７４】
【表３】
2012520340.tif 000004
【００７５】
【表４】
2012520340.tif 000005
【００７６】
【表５】
2012520340.tif 000006
【００７７】
【表６】
2012520340.tif 000007
【００７８】
【表７】
2012520340.tif 000008
【００７９】
【表８】
2012520340.tif 000009
【００８０】
【表９】
2012520340.tif 000010
【００８１】
【表１０】
2012520340.tif 000011
【００８２】
【表１１】
2012520340.tif 000012
【００８３】
【表１２】
2012520340.tif 000013
【００８４】
【表１３】
2012520340.tif 000014
【００８５】
【表１４】
2012520340.tif 000015
【００８６】
【表１５】
2012520340.tif 000016
【国際調査報告】
2012520340.tif 000017
2012520340.tif 000018
2012520340.tif 000019
2012520340.tif 000020
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