(57)【要約】  ロイコトリエンＣ４シンターゼの阻害が望ましいおよび／または必要である疾患の治療において、特に呼吸器疾患および／または炎症の治療において有用な、式Ｉ：2012520275.tif 000157［式中、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２およびＹ２は、説明の中で与えられる意味を有する］の化合物、および医薬的に許容されるその塩が提供される。
2012520275.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2012520275.tif 000134
［式中、
Ｅ２ａ、Ｅ２ｂおよびＥ２ｃの１つは−Ｃ（−Ｌ３−Ｙ３）＝を表し、他の２つはそれぞれＥ２およびＥ３を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２８）−を表し；
Ｒ２８は、水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つまたは２つは−Ｎ＝を表し；ならびに／または
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の１つまたは２つは−Ｎ＝を表し；そして
残りのＤ１、Ｄ２およびＤ３基は、各々独立して−Ｃ（Ｒ１）＝を表し；そして
残りのＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４基は、各々独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；
各々のＲ１は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素または、Ｘ１から選択される置換基を表し；
各々のＲ２は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素または、Ｘ２から選択される置換基を表し；
Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａまたは５−テトラゾリルを表し；
Ｒ９ａは、
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）どちらも、場合によりＧ１および／もしくはＺ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−８アルキルもしくはヘテロシクロアルキル基
を表し；
Ｙ２およびＹ３の一方は、アリール基またはヘテロアリール基（どちらの基も、場合によりＡから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し、他方は、
（ａ）アリール基もしくはヘテロアリール基（どちらの基も、場合によりＡから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）；または
（ｂ）どちらも、場合によりＧ１および／もしくはＺ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−１２アルキルもしくはヘテロシクロアルキル基
のいずれかを表し；
Ａは、ここで使用される各々の場合に、
Ｉ）どちらも、場合によりＢから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている、アリール基もしくはヘテロアリール基；
ＩＩ）どちらも、場合によりＧ１および／もしくはＺ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−８アルキルもしくはヘテロシクロアルキル基；または
ＩＩＩ）Ｇ１基
を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｇ１およびＢは、独立してハロ、−Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ５ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−Ｎ（Ｒ５ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、−ＯＲ５ｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５ｆ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｒ７ｅを表し；
Ｒ５ｂ〜Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ６ａ〜Ｒ６ｃ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｅは、独立して、ここで使用される各々の場合に、ＨもしくはＲ５ａを表すか；または
Ｒ６ａとＲ７ａ、Ｒ６ｂとＲ７ｂ、もしくはＲ６ｅとＲ７ｅの対のいずれかは、一緒に連結されて、それらが結合している原子と共に、３〜６員環を形成してもよく、前記環は、場合により、これらの置換基が必然的に結合している窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子（窒素または酸素など）を含み、そして前記環は、場合によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＲ５ｅおよび／もしくはＲ５ａから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ５ｆおよびＲ６ｄは、独立してＲ５ａを表し；
Ｒ５ａは、ここで使用される各々の場合に、
（ｉ）場合によりフルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｅ）Ｒ８ｆから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；または
（ｉｉ）どちらも、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｅ）Ｒ８ｆから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールもしくはヘテロアリール
を表し；
ｎは、０、１または２を表し；
各々のＲ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅは、独立してＨまたは、場合によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＲ１１ａおよび／もしくは−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各々のＲ８ａ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、独立してＨまたは、場合によりＦ、＝Ｏ、−ＯＲ１３ａ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２および／もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−３アルキルを表すか；または
Ｒ８ｂとＲ８ｃおよび／またはＲ８ｅとＲ８ｆは、一緒に連結されて、それらが結合している原子と共に、場合によりフルオロおよびＣ１−２アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ１１ａおよびＲ１３ａは、独立してＨまたは、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立してＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３を表し；
Ｚ１は、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１６ｂを表し；
Ｒ１６ｂは、水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｌ１は、単結合または−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−を表し；
Ｑは、−Ｃ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｙ３）−または−Ｏ−を表し；
ｐおよびｑは、独立して０、１または２を表すが、ｐとｑの合計は２を超えず；
Ｌ２およびＬ３は、独立して単結合または−Ｓ（Ｏ）ｎ１−、−Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−Ａ１６、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−、−ＯＡ１７−および−Ｃ（Ｏ）−Ａ１７から選択されるスペーサ基を表し；
ｎ１は、０、１または２を表し；
Ａ１６は、直接結合、−Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ａ１７は、直接結合または−Ｃ（Ｒｙ８）（Ｒｙ９）−を表し；
各々のＲｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ４、Ｒｙ５、Ｒｙ６、Ｒｙ７、Ｒｙ８およびＲｙ９は、独立してＨ、フルオロまたは、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表すか；または
Ｒｙ１とＲｙ２、Ｒｙ４とＲｙ５、Ｒｙ６とＲｙ７およびＲｙ８とＲｙ９は、一緒に連結されて、場合によりフルオロおよびＣ１−２アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された３〜６員環を形成してもよく；
Ｒｙ３は、水素またはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル（場合によりヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＲ３０から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１９および／もしくは＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基はどちらも、Ｒ３１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
Ｒ３０およびＲ３１は、独立してハロ、−Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｃ）Ｒ１８ｄ、−Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ、−Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｊ、−ＯＲ１８ｋ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１８ｍ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８ｐまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｑ）Ｒ１８ｒを表し；
ｍは、０、１または２を表し；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ１８ｇ、Ｒ１８ｈ、Ｒ１８ｉ、Ｒ１８ｋ、Ｒ１８ｎ、Ｒ１８ｐ、Ｒ１８ｑおよびＲ１８ｒは、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ１８ｊおよびＲ１８ｍは、独立して、場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ１９は、水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表す］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項２】
式Ｉの化合物が、
2012520275.tif 000135
［式中、
Ｅ１は−Ｎ＝を表し；
Ｅ４は、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；
Ｅ２およびＥ３は、独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；
各々のＲ２は、独立して水素を表し；
Ｄ２は−Ｃ（Ｒ１）＝を表し；
Ｄ１およびＤ３は、独立して−Ｃ（Ｒ１）＝または−Ｎ＝を表し；
Ｄ１〜Ｄ３含有環およびＥ１〜Ｅ４含有環の１つだけは窒素原子（すなわち−Ｎ＝）を含み；
各々のＲ１は、独立して、ここで使用される各々の場合に、水素を表し；
Ｌ１は単結合を表し；
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを表し；
Ｌ２は、単結合、−ＯＡ１７−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６、−Ｃ（Ｏ）−Ａ１７、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；
Ｌ３は、単結合、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−、−ＯＡ１７（例えば−ＯＣＨ２−）を表し；
Ａ１６は、−ＣＨ２−、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ａ１７は、直接結合または−Ｃ（Ｒｙ８）（Ｒｙ９）−を表し；
Ｒｙ８およびＲｙ９は、水素を表すか、または一緒に連結されてシクロプロピル基を形成し；
Ｒ１７ａは、水素または、場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１９、ヘテロシクロアルキルもしくはアリールから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｙ２は、非環式Ｃ１−６アルキル；フェニル；５もしくは６員ヘテロアリール；９もしくは１０員二環式ヘテロアリール基；Ｃ３−８シクロアルキル；または４もしくは８員ヘテロシクロアルキル基を表し、前記の基はすべて、場合によりＡ、Ｇ１およびＺ１（適宜に）から選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｙ３は、場合によりＡから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルを表し；
Ａは、アリールもしくはヘテロアリール（どちらも、場合により１もしくはそれ以上のＢ置換基によって置換されている）を表すか、またはＡは、Ｇ１もしくは、場合によりＧ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−４アルキルを表し；
Ｇ１は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５ｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ｇまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｒ７ｅを表し；
Ｂはハロ（例えばクロロまたはフルオロ）を表し；
ｍは、０、１または２を表し；
Ｒ５ｅは、水素、Ｃ１−４アルキル（前記アルキル基は、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されている）、またはアリールもしくはヘテロアリールを表し、最後の２つのアリールおよびヘテロアリール基は、各々場合によりフルオロ、クロロおよび−ＣＮから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ５ｇはＣ１−４アルキルを表し；
Ｒ６ｅおよびＲ７ｅは、独立して水素またはＣ１−２アルキルを表し；ならびに／または
Ｚ１は、ここで使用される各々の場合に、＝Ｏを表す］
を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式中、
ｎ１は１を表し；
Ｌ２およびＬ３は、独立して単結合または−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−および−ＯＡ１７−から選択されるスペーサ基を表し；
Ａ１６は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｒ５ａは、ここで使用される各々の場合に、場合によりフルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄおよび／または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｅ）Ｒ８ｆから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル（場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１９および／もしくは＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基はどちらも、場合によりハロ、−Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｃ）Ｒ１８ｄ、−Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ、−Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｊ、−ＯＲ１８ｋ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１８ｍ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８ｐもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｑ）Ｒ１８ｒから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）；
Ｘ１、Ｘ２、Ｇ１およびＢは、独立してハロ、−Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ５ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−Ｎ（Ｒ５ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、−ＯＲ５ｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５ｆ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｒ７ｅを表し；
各々のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅは、独立してＨまたは、場合によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＲ１１ａおよび／もしくは−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し、ならびに／または
Ｌ２またはＬ３がＣ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−Ａ１６［式中、Ａ１６は直接結合／単結合以外である］を表す場合、Ａ１６は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である、
請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
式中、
Ｌ２は単結合を表すか、または好ましくは、Ｌ２は−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−もしくは−ＯＡ１７−を表し；
Ｌ３は−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−を表し；
Ａ１６は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｌ３が−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−を表す場合、Ａ１６は直接結合を表し；
Ａ１７は直接結合を表し；
Ｒ１７ａは、水素または、場合により−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＣＮから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１７ａが場合により置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、その基は、場合により−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および／もしくは−ＣＮによって置換された直鎖状不飽和Ｃ１−６アルキル基；部分環状Ｃ１−６アルキル基；直鎖状飽和Ｃ１−６アルキル基を表してよく；
Ｙ２およびＹ３は、独立して、場合によりＡから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたアリールまたはヘテロアリール基を表し；
Ａはアリール（場合によりクロロなどのハロによって置換された）を表すか、またはＡはＧ１を表し；
Ｇ１は、ハロ、−Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｅまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ｇを表し；
Ｒ５ｇはＲ５ａを表し；
Ｒ５ａはＣ１−６アルキル（場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換された）を表し；
Ｒ５ｅがＲ５ａを表す場合、Ｒ５ａはＣ１−６アルキルを表し；および／または
Ｒ５ｇがＲ５ａを表す場合、Ｒ５ａは非置換Ｃ１−４アルキルを表す、
前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
式中、Ｙ２およびＹ３は、独立して、場合により置換されたフェニル、ナフチル、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、および／またはベンゾジオキサニルを表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
式中、Ｙ２およびＹ３は、独立して、場合により置換されたフェニル、チアゾリル、オキサゾリルまたはチエニルを表す、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
選択的な置換基が、ハロ；シアノ；場合により１もしくはそれ以上のハロ基で置換されたＣ１−６アルキル；場合によりＣ１−３アルキルおよび＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたヘテロシクロアルキル；−ＯＲ２６；−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６；−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６；−Ｎ（Ｒ２６）Ｒ２７；−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２６（ｍは０、１または２を表す）［式中、Ｒ２６およびＲ２７は、独立してＨ、Ｃ１−６アルキル（場合により１もしくはそれ以上のハロ基によって置換された）またはアリール（場合により１もしくはそれ以上のハロ基もしくはＣ１−３アルキル基によって置換された（前記アルキル基は、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されている））を表す］から選択される、請求項５または請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
医薬としての使用のための、請求項１〜７のいずれか一項で定義された式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項９】
医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、請求項１〜７のいずれか一項で定義された式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩を含有する医薬製剤。
【請求項１０】
ロイコトリエンＣ４の合成の阻害が望ましいおよび／または必要である疾患の治療における使用のための、請求項１〜７のいずれか一項で定義された化合物、または医薬的に許容されるその塩。
【請求項１１】
ロイコトリエンＣ４の合成の阻害が望ましいおよび／または必要である疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項で定義された化合物、または医薬的に許容されるその塩の使用。
【請求項１２】
疾患が、呼吸器疾患、炎症である、および／または炎症性成分を有する、請求項１０に記載の化合物または請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
疾患が、アレルギー疾患、喘息、小児期喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、気管支肺異形成症、嚢胞性線維症、間質性肺疾患、耳鼻咽喉疾患、眼疾患、皮膚疾患、リウマチ性疾患、血管炎、心臓血管疾患、胃腸疾患、泌尿器疾患、中枢神経系の疾患、内分泌疾患、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性水腫、クワシオルコルの浮腫、月経困難症、熱傷誘導性酸化的損傷、多発性外傷、疼痛、有毒油症候群、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、鎌状赤血球貧血、好酸球増多症候群、または悪性疾患である、請求項１２に記載の化合物または使用。
【請求項１４】
疾患が、アレルギー疾患、喘息、鼻炎、結膜炎、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、好酸球性胃腸疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症または疼痛である、請求項１３に記載の化合物または使用。
【請求項１５】
ロイコトリエンＣ４の合成の阻害が望ましいおよび／または必要である疾患の治療の方法であって、請求項１〜７のいずれか一項で定義された式Ｉの化合物または医薬的に許容されるその塩の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者に投与することを含む方法。
【請求項１６】
（Ａ）請求項１〜７のいずれか一項で定義された式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩；および
（Ｂ）呼吸器疾患および／または炎症の治療において有用な別の治療薬
を含有し、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品。
【請求項１７】
請求項１〜７のいずれか一項で定義された式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩、呼吸器疾患および／または炎症の治療において有用な別の治療薬、ならびに医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含有する医薬製剤を含む、請求項１６に記載の組合せ製品。
【請求項１８】
以下の成分：
（ａ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、請求項１〜７のいずれか一項で定義された式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩を含有する医薬製剤；および
（ｂ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、呼吸器疾患および／または炎症の治療において有用な別の治療薬を含有する医薬製剤
を含むパーツのキットを含み、前記成分（ａ）と（ｂ）が、各々、他方との併用投与に適する形態で提供される、請求項１６に記載の組合せ製品。
【請求項１９】
請求項１で定義された式Ｉの化合物の調製のための方法であって、
（ｉ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物に関しては、式ＩＩ：
2012520275.tif 000136
［式中、環Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ２ｄ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２およびＹ２は前記で定義されたとおりである］
の化合物、または式ＩＩの化合物に対応するが、メチレン架橋が−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−を表す化合物の、適切な酸化剤の存在下での酸化；
（ｉａ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物に関しては、式ＩＩＡ：
2012520275.tif 000137
［式中、環Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ２ｄ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２およびＹ２は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物の酸化；
（ｉｉ）Ｌ２および／またはＬ３が−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ａ１６−［式中、Ｒ１７ａはＨを表す］を表す式Ｉの化合物に関しては、式ＩＩＩ：
2012520275.tif 000138
［式中、Ｅ２ａ１、Ｅ２ｂ１、Ｅ２ｃ１の１つは−Ｃ（−Ｌ３ａ）＝を表し、他の２つはそれぞれＥ２およびＥ３を表し、Ｌ２ａは、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ａ１６−Ｙ２を表し、Ｌ３ａは、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ａ１６−Ｙ３を表し、但し、Ｌ２ａおよびＬ３ａの少なくとも１つは−ＮＨ２を表し、そしてＹ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１およびＹ１は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物、またはその保護された誘導体の、
（Ａ）Ａ１６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）−［式中、Ｒ１７ｂはＨを表す］を表す場合は：
（ａ）式ＩＶ：
2012520275.tif 000139
の化合物；または
（ｂ）式Ｖ：
2012520275.tif 000140
の化合物の存在下での、ＣＯ（またはＣＯの適切な供給源である試薬）またはホスゲンもしくはトリホスゲン
［式中、両方の場合に、Ｙａは、請求項１で定義されたＹ２またはＹ３（適宜に／必要に応じて）を表す］）
との反応；
（Ｂ）Ａ１６が直接結合を表す場合は、式ＶＩ：
2012520275.tif 000141
［式中、Ｌａは適切な脱離基を表し、そしてＹａは前記で定義されたとおりである］
の化合物との反応；
（Ｃ）Ａ１６が−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）−を表す場合は、式ＶＩＩ：
2012520275.tif 000142
［式中、Ａ１６ａは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）−を表し、そしてＹａおよびＬａは前記で定義されたとおりである］
の化合物との反応；
（ｉｉｉ）Ｌ２およびＬ３の一方が−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）−を表し、他方が−ＮＨ２（もしくはその保護された誘導体）または−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）−［式中、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂはＨを表す（すべての場合に）］を表す式Ｉの化合物に関しては、式ＶＩＩＩ：
2012520275.tif 000143
［式中、Ｅ２ａ２、Ｅ２ｂ２、Ｅ２ｃ２の１つは−Ｃ（−Ｊ１）＝を表し、他の２つはそれぞれＥ２およびＥ３を表し、Ｊ１およびＪ２の一方は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表し、他方は−ＮＨ２（もしくはその保護された誘導体）または−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表し（適宜に）、そしてＹ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１およびＹ１は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物と、前記で定義された式Ｖの化合物との反応；
（ｉｖ）式ＩＸ：
2012520275.tif 000144
［式中、Ｅ２ａ３、Ｅ２ｂ３、Ｅ２ｃ３の１つは−Ｃ（−Ｚｘ）＝を表し、他の２つはそれぞれＥ２およびＥ３を表し、ＺｘおよびＺｙの少なくとも一方は適切な脱離基を表し、他方も、独立して適切な脱離基を表してもよく、または、Ｚｙは−Ｌ２−Ｙ２を表し、Ｚｘは−Ｌ３−Ｙ３を表してもよく、そしてＹ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２、Ｙ２、Ｌ３およびＹ３は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物と、式Ｘ：
2012520275.tif 000145
［式中、ＬｘはＬ２またはＬ３を表し（適宜に／必要に応じて；その場合、それらは、好ましくはおよび独立して、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−および−ＯＡ１７−から選択される）、そしてＹａは前記で定義されたとおりである］
の１つ（または２つの別々の）化合物（適宜に／必要に応じて）との反応；
（ｖ）水素を表さないＲ１７ａまたはＲ１７ｂ基が存在する（または、窒素もしくは酸素などのヘテロ原子に結合した、水素を表さないＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７もしくはＲ１８基が存在する場合の）式Ｉの化合物は、水素を表さないそのような基が存在する式Ｉの対応する化合物と、式ＸＩ：
2012520275.tif 000146
［式中、Ｒｗｙは、水素を表さないことを条件として前記で定義されたＲ１７ａまたはＲ１７ｂのいずれか（適宜に）を表し（またはＲｗｙは、水素を表さないＲ５〜Ｒ１８基を表し）、そしてＬｂは適切な脱離基を表す］
の化合物との反応によって調製し得る；
（ｖｉ）飽和アルキル基だけを含む式Ｉの化合物に関しては、適切な還元条件の存在下での、１つの不飽和を含む式Ｉの対応する化合物の還元；
（ｖｉｉ）Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａは水素（または他のカルボン酸またはエステル保護誘導体）を表す］を表す式Ｉの化合物に関しては、Ｒ９ａがＨを表さない式Ｉの対応する化合物の加水分解；
（ｖｉｉｉ）Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを表し、そしてＲ９ａがＨを表さない式Ｉの化合物に関しては、式ＸＩＩ：
2012520275.tif 000147
［式中、Ｒ９ｚａは、Ｈを表さないことを条件としてＲ９ａを表す］
の適切なアルコールの存在下で、：    （Ａ）Ｒ
９ａがＨを表す式Ｉの対応する化合物のエステル化（もしくは同様の処理）：または
（Ｂ）Ｒ９ａがＨを表さない（そして調製される式Ｉの化合物において同じ値の対応するＲ９ａ基を表さない）式Ｉの対応する化合物のエステル交換（もしくは同様の処理）；
（ｉｘ）Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａはＨ以外である］を表し、そしてＬ１が、−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−［式中、ｐは０を表し、そしてＱは−Ｏ−を表す］を表さないことを条件として、請求項１で定義されたとおりである式Ｉの化合物に関しては、式ＸＩＩＩ：
2012520275.tif 000148
［式中、Ｌ５ａは、適切なアルカリ金属基、−Ｍｇ−ハロゲン化物、亜鉛ベース基または適切な脱離基を表し、そしてＹ、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ２およびＹ２は請求項１で定義されたとおりである］
の化合物と、式ＸＩＶ：
2012520275.tif 000149
［式中、ＬｘｙはＬ１を表し（但し、−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−［式中、ｐは０を表し、そしてＱは−Ｏ−を表す］を表さない）、Ｙｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａはＨ以外である］を表し、そしてＬ６は適切な脱離基を表す］
の化合物との反応；
（ｘ）Ｌ１が単結合を表し、そしてＹ１が５−テトラゾリルを表す式Ｉの化合物は、国際公開広報第ＷＯ２００６／０７７３６６号に記載されている手順に従って調製し得る；
（ｘｉ）Ｌ１が単結合を表し、そしてＹ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａはＨである］を表す式Ｉの化合物に関しては、前記で定義されたとおりであるが、Ｌ５ａが、
（Ｉ）アルカリ金属；または
（ＩＩ）Ｍｇハロゲン化物
のいずれかを表す式ＸＩＩＩの化合物と二酸化炭素との反応、次いで酸性化；
（ｘｉｉ）Ｌ１が単結合を表し、そしてＹ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを表す式Ｉの化合物に関しては、前記で定義されたとおりであるが、Ｌ５ａが適切な脱離基である式ＸＩＩＩの対応する化合物の、式ＸＶ：
2012520275.tif 000150
［式中、Ｒ９ａは前記で定義されたとおりである］
の化合物、および適切な触媒系の存在下での、ＣＯ（またはＣＯの適切な供給源である試薬）との反応；
（ｘｉｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物に関しては、式ＸＶＩまたはＸＶＩＩ：
2012520275.tif 000151
の化合物のいずれかと、それぞれ、式ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸ：
2012520275.tif 000152
［式中（すべての場合に）、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２およびＹ２は、請求項１で定義されたとおりである］
の化合物との反応；
（ｘｉｖ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物に関しては、式ＸＸまたはＸＸＩ：
2012520275.tif 000153
の化合物のいずれかと、それぞれ、式ＸＸＩＩまたはＸＸＩＩＩ：
2012520275.tif 000154
［式中、Ｌ５ｂは前記で定義されたＬ５ａを表し、そして（すべての場合に）Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２およびＹ２は、請求項１で定義されたとおりである］
の化合物との反応；
（ｘｖ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物に関しては、前記で定義された式ＸＶＩまたはＸＶＩＩの化合物の活性化誘導体と、それぞれ、式ＸＸＩＩまたはＸＸＩＩＩ（前記で定義されたとおりである）の化合物との反応；
（ｘｖｉ）Ｙが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２８）−を表す式Ｉの化合物に関しては、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの対応する化合物と、式ＸＸＩＩＩＡ：
2012520275.tif 000155
［式中、Ｒ２８は、水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表す］
の化合物との反応；
（ｘｖｉｉ）Ｙが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２８）−を表し、そしてＲ２８が、場合により１またはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表す式Ｉの化合物に関しては、Ｒ２８が水素を表す式Ｉの対応する化合物と、式ＸＸＩＩＩＢ：
2012520275.tif 000156
［式中、Ｒ２８ａは、水素を表さないことを条件としてＲ２８を表し、そしてＬ７は適切な脱離基を表す］
の化合物との反応
を含む方法。
【請求項２０】
請求項９で定義された医薬製剤の製造のための方法であって、請求項１〜７のいずれか一項で定義された式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法。
【請求項２１】
請求項１６〜１８のいずれか一項で定義された組合せ製品の製造のための方法であって、請求項１〜７のいずれか一項で定義された式Ｉの化合物、または医薬的に許容されるその塩を、呼吸器疾患および／または炎症の治療において有用な他の治療薬、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ロイコトリエンＣ４などのロイコトリエン類の生成の阻害剤として有用である、新規の医薬的に有用な化合物に関する。前記化合物は、呼吸器疾患および／または炎症性疾患の治療において潜在的に有用である。本発明はまた、薬剤としてのそのような化合物の使用、それらを含有する医薬組成物、およびそれらの生成のための合成経路に関する。
【背景技術】
【０００２】
アラキドン酸は身体において必須の脂肪酸であり、細胞膜中に貯蔵されている。それらは、例えば炎症の場合には、メディエータに変換され得、そのうちの一部は有益な特性を有し、また別の一部は有害であることが知られている。そのようなメディエータは、ロイコトリエン類（５位の炭素への分子酸素の挿入を触媒することによって働く、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の作用によって形成される）およびプロスタグランジン類（シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）の作用によって形成される）を含む。これらの代謝産物の作用ならびにそれらを形成する生物学的プロセスを阻害する薬剤の開発に向けて多大の努力が為されてきた。
【０００３】
ロイコトリエン類の中で、ロイコトリエン（ＬＴ）Ｂ４が強力な前炎症性メディエータであることは公知であり、一方システイニル含有ロイコトリエンＣ４、Ｄ４およびＥ４（ＣｙｓＬＴ）は、主として非常に強い気管支収縮剤であり、それ故喘息の病理生物学に関係づけられてきた。また、ＣｙｓＬＴが炎症機構において役割を果たすことも示唆されてきた。ＣｙｓＬＴの生物活性は、ＣｙｓＬＴ１およびＣｙｓＬＴ２と称される２つの受容体を介して媒介されるが、付加的なＣｙｓＬＴ受容体の存在も提案されている。ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲａ）が喘息の治療のために開発されたが、それらはしばしばＣｙｓＬＴ１に対して高度に選択的である。両方のＣｙｓＬＴ受容体の活性を低下させることができれば、喘息の良好な管理、そしておそらくＣＯＰＤの良好な管理も達成され得るという仮説が立てられる。これは、非選択的なＬＴＲａを開発することによって実現され得るが、またＣｙｓＬＴの合成に関与するタンパク質、例えば酵素の活性を阻害することによっても達成でき、５−ＬＯ、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）およびロイコトリエンＣ４シンターゼが挙げられる。しかし、５−ＬＯまたはＦＬＡＰ阻害剤は、同時にＬＴＢ４の形成も低下させる。喘息におけるロイコトリエン類に関する総説については、Ｈ．−Ｅ  Ｃｌａｅｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．−Ｅ．Ｄａｈｌｅｎ  Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄ．２４５，２０５（１９９９）参照。
【０００４】
本質的に炎症性であるまたは炎症性成分を有する多くの疾患／障害が存在する。炎症状態の既存治療に関連する主要な問題の１つは、効果の欠如および／または副作用（実際のまたは認識されている）の発生率である。
【０００５】
喘息は先進工業国の成人人口の６％〜８％が罹患する慢性炎症性疾患である。小児では、発生率はさらに高く、ほとんどの国で１０％に近い。喘息は、１５歳未満の小児の入院の最も一般的な原因である。
【０００６】
喘息の治療レジメンは状態の重症度に基づく。軽度の症例は、未治療のままであるか、または吸入β−アゴニストで治療されるだけである。より重症の喘息を有する患者は、典型的には抗炎症性化合物で定期的に治療される。
【０００７】
喘息のかなりの過少治療が存在し、これは、少なくとも一部には、既存の維持療法（主として吸入コルチコステロイド類）に関して認識されている危険性に起因する。これらには、無用の罹病率および死亡率を生じさせる、小児における成長遅滞および骨塩量密度の低下の危険性が含まれる。ステロイド類に代わるものとして、ＬＴＲａが開発された。これらの薬剤は経口的に投与し得るが、吸入ステロイドよりもかなり有効性が低く、通常、気道炎症を十分に抑制しない。
【０００８】
この要因の組合せが、すべての喘息患者の少なくとも５０％は不十分にしか治療されていないという事態を招いている。
【０００９】
過少治療の同様のパターンがアレルギー疾患に関しても存在し、多くの一般的な状態を治療するために薬剤が利用可能であるが、見かけ上の副作用を考慮して十分には使用されていない。鼻炎、結膜炎および皮膚炎はアレルギー要素を有し得るが、基礎となるアレルギーが存在しない場合でも起こることがある。実際に、このクラスの非アレルギー状態は、多くの症例において治療がより困難である。
【００１０】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）は、世界人口の６％〜８％が罹患する一般的な疾患である。この疾患は潜在的に致死性であり、この状態による罹病率および死亡率はかなりの割合にのぼる。現在、ＣＯＰＤの経過を変えることができる公知の薬理学的治療法は存在しない。
【００１１】
挙げられる他の炎症性疾患は以下を含む：
（ａ）肺線維症（これはＣＯＰＤほど一般的ではないが、極めて予後不良の重篤な疾患である。治癒的な治療法は存在しない）；
（ｂ）炎症性腸疾患（高い罹病率を有する疾患の群。目下のところ、そのような疾患の対症療法しか利用可能ではない）；ならびに
（ｃ）関節リウマチおよび変形性関節症（関節の一般的な身体障害性炎症性疾患。現在、治癒的な治療法は存在せず、ある程度有効な対症療法だけがそのような状態の管理のために利用できる）。
【００１２】
炎症はまた、痛みの一般的な原因でもある。炎症性疼痛は、感染、手術または他の外傷などの多くの理由から起こり得る。さらに、いくつかの悪性疾患は、患者の総体的な症状を増悪する炎症性成分を有することが公知である。
【００１３】
そこで、呼吸器および／または炎症性疾患のための新しいおよび／または代替的な治療は上述した患者群のすべてにとって有益である。特に、実際のまたは認識されている副作用を伴わずに、炎症性疾患、中でも喘息およびＣＯＰＤを治療することができる有効な抗炎症薬に対する現実的な、実質上満たされていない臨床的必要性が存在する。
【００１４】
本明細書における明らかに先行して公表された資料の列挙または考察は、必ずしもその資料が技術水準の一部であるまたは通常の一般的知識であることの承認と解釈されるべきではない。
【００１５】
国際公開公報第ＷＯ２００８／１０７６６１号は、ＬＴＣ４シンターゼ阻害剤として有用であり得、それ故炎症の治療において役立ち得る様々なビフェニル／ジフェニル化合物を開示する。しかし、２つのフェニル環はメチレン基を介して共に連結されている。さらに、国際公開広報第ＷＯ２００９／０３０８８７号は、同じ用途に関して、カルボニル基で共に連結された様々なビアリール化合物（すなわちジアリールケトン）を開示する。しかし、その出願の中に、必須の芳香環の１つがヘテロアリール基であるビアリール／ジアリール化合物の具体的な開示はない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開公報第ＷＯ２００８／１０７６６１号
【特許文献２】国際公開公報第ＷＯ２００９／０３０８８７号
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｈ．−Ｅ  Ｃｌａｅｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｓ．−Ｅ．Ｄａｈｌｅｎ  Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄ．２４５，２０５（１９９９）
【発明の開示】
【００１８】
本発明によれば、
式Ｉ：
2012520275.tif 000003
［式中、
Ｅ２ａ、Ｅ２ｂおよびＥ２ｃの１つは−Ｃ（−Ｌ３−Ｙ３）＝を表し、他の２つはそれぞれＥ２およびＥ３を表し；
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２８）−を表し；
Ｒ２８は、水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の少なくとも１つまたは２つは−Ｎ＝を表し；ならびに／または
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の少なくとも１つまたは２つは−Ｎ＝を表し；そして
残りのＤ１、Ｄ２およびＤ３基は、各々独立して−Ｃ（Ｒ１）＝を表し；そして
残りのＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４基は、各々独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；
各々のＲ１は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素またはＸ１から選択される置換基を表し；
各々のＲ２は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素またはＸ２から選択される置換基を表し；
Ｙ１は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａまたは５−テトラゾリルを表し；
Ｒ９ａは、
（ｉ）水素；または
（ｉｉ）どちらも、場合によりＧ１および／もしくはＺ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−８アルキルもしくはヘテロシクロアルキル基
を表し；
Ｙ２およびＹ３の一方は、アリール基またはヘテロアリール基（どちらの基も、場合によりＡから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し、他方は、
（ａ）アリール基もしくはヘテロアリール基（どちらの基も、場合によりＡから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）；または
（ｂ）どちらも、場合によりＧ１および／もしくはＺ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−１２アルキルもしくはヘテロシクロアルキル基
のいずれかを表し；
Ａは、本明細書で使用される各々の場合に、
Ｉ）どちらも、場合によりＢから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている、アリール基もしくはヘテロアリール基；
ＩＩ）どちらも、場合によりＧ１および／もしくはＺ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている、Ｃ１−８アルキルもしくはヘテロシクロアルキル基；または
ＩＩＩ）Ｇ１基
を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｇ１およびＢは、独立してハロ、−Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＣＮ、−ＮＯ２、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ５ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−Ｎ（Ｒ５ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、−ＯＲ５ｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５ｆ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｒ７ｅを表し；
Ｒ５ｂ〜Ｒ５ｅ、Ｒ５ｇ、Ｒ５ｈ、Ｒ６ａ〜Ｒ６ｃ、Ｒ６ｅ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂおよびＲ７ｅは、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、ＨもしくはＲ５ａを表すか；または
Ｒ６ａとＲ７ａ、Ｒ６ｂとＲ７ｂ、もしくはＲ６ｅとＲ７ｅの対のいずれかは、一緒に連結されて、それらが結合している原子と共に、３〜６員環を形成してもよく、前記環は、場合により、これらの置換基が必然的に結合している窒素原子に加えてさらなるヘテロ原子（窒素または酸素など）を含み、そして前記環は、場合によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＲ５ｅおよび／もしくはＲ５ａから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｒ５ｆおよびＲ６ｄは、独立してＲ５ａを表し；
Ｒ５ａは、本明細書で使用される各々の場合に、
（ｉ）場合によりフルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｅ）Ｒ８ｆから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキル；または
（ｉｉ）どちらも、場合によりハロ、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｅ）Ｒ８ｆから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている、アリールもしくはヘテロアリール
を表し；
ｎは、０、１または２を表し；
各々のＲ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅは、独立してＨまたは、場合によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＲ１１ａおよび／もしくは−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
各々のＲ８ａ、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、独立してＨまたは、場合によりＦ、＝Ｏ、−ＯＲ１３ａ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２および／もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−３アルキルを表すか；または
Ｒ８ｂとＲ８ｃおよび／またはＲ８ｅとＲ８ｆは、一緒に連結されて、それらが結合している原子と共に、場合によりフルオロおよびＣ１−２アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された、３〜６員環を形成してもよく；
Ｒ１１ａおよびＲ１３ａは、独立してＨまたは、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立してＨ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３を表し；
Ｚ１は、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｏまたは＝ＮＯＲ１６ｂを表し；
Ｒ１６ｂは、水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｌ１は、単結合または−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−を表し；
Ｑは、−Ｃ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｙ３）−または−Ｏ−を表し；
ｐおよびｑは、独立して０、１または２を表すが、ｐとｑの合計は２を超えず；
Ｌ２およびＬ３は、独立して単結合または−Ｓ（Ｏ）ｎ１−、−Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−Ａ１６、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−、−ＯＡ１７−および−Ｃ（Ｏ）−Ａ１７−から選択されるスペーサ基を表し；
ｎ１は、０、１または２を表し；
Ａ１６は、直接（すなわち単）結合、−Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
各々のＡ１７は、独立して直接結合または−Ｃ（Ｒｙ８）（Ｒｙ９）−を表し；
各々のＲｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ４、Ｒｙ５、Ｒｙ６、Ｒｙ７、Ｒｙ８およびＲｙ９は、独立してＨ、フルオロまたは、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表すか；または
Ｒｙ１とＲｙ２、Ｒｙ４とＲｙ５、Ｒｙ６とＲｙ７およびＲｙ８とＲｙ９は、一緒に連結されて、場合によりフルオロおよびＣ１−２アルキルから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換された３〜６員環を形成してもよく；
Ｒｙ３は、水素またはＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル（場合によりヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＲ３０から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１９および／もしくは＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基はどちらも、Ｒ３１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
Ｒ３０およびＲ３１は、独立してハロ、−Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｃ）Ｒ１８ｄ、−Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ、−Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｊ、−ＯＲ１８ｋ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１８ｍ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８ｐまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｑ）Ｒ１８ｒを表し；
ｍは、本明細書で使用される各々の場合に、０、１または２を表し；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ１８ｇ、Ｒ１８ｈ、Ｒ１８ｉ、Ｒ１８ｋ、Ｒ１８ｎ、Ｒ１８ｐ、Ｒ１８ｑおよびＲ１８ｒは、独立して水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ１８ｊおよびＲ１８ｍは、独立して、場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；
Ｒ１９は、水素または、場合により１もしくはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表す］
の化合物、または医薬的に許容されるその塩が提供され、
前記化合物および塩は、本明細書中以下では「本発明の化合物」と称される。そのような化合物は、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の少なくとも１つが−Ｎ＝を表すことを特徴とする。すなわち、Ｄ１〜Ｄ３含有環およびＥ１〜Ｅ４含有環のいずれか一方（または両方）は、（少なくとも１つの）−Ｎ＝を含む。
【００１９】
医薬的に許容される塩は、酸付加塩および塩基付加塩を含む。そのような塩は、従来の手段によって、例えば、場合により溶媒中で、またはその塩が不溶性である媒質中で、式Ｉの化合物の遊離酸または遊離塩基形態を１またはそれ以上の当量の適切な酸または塩基と反応させ、次いで標準的な技術を使用して（例えば減圧、凍結乾燥またはろ過によって）前記溶媒または前記媒質を除去することによって形成され得る。塩はまた、塩の形態の本発明の化合物の対イオンを、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、別の対イオンと交換することによって調製してもよい。
【００２０】
本発明の化合物は二重結合を含んでもよく、従って各々個々の二重結合についてＥ（ｅｎｔｇｅｇｅｎ：反対側）およびＺ（ｚｕｓａｍｍｅｎ：同じ側）幾何異性体として存在してよい。すべてのそのような異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【００２１】
本発明の化合物はまた、互変異性を示してもよい。すべての互変異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【００２２】
本発明の化合物はまた、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含んでもよく、それ故光学異性および／またはジアステレオ異性を示し得る。ジアステレオ異性体は、従来技術、例えばクロマトグラフィまたは分別結晶化を用いて分離し得る。様々な立体異性体は、従来技術、例えば分別結晶化またはＨＰＬＣ技術を用いて化合物のラセミ混合物または他の混合物の分離によって単離し得る。あるいは、所望光学異性体は、ラセミ化もしくはエピマー化を引き起こさない条件下での適切な光学活性出発物質の反応によって（すなわち「キラルプール」法）、後ほど適切な段階で除去できる「キラル補助基」と適切な出発物質との反応によって、例えばホモキラル酸での、誘導体化（すなわち動力学的分割を含む分割）と、それに続くクロマトグラフィなどの従来手段によるジアステレオマー誘導体の分離によって、またはすべて当業者に公知の条件下での適切なキラル試薬もしくはキラル触媒との反応によって生成し得る。すべての立体異性体およびそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
【００２３】
特に指定されない限り、本明細書で定義されるＣ１〜ｑアルキル基（ｑは範囲の上限である）は直鎖であってよく、または十分な数（すなわち、適宜に、少なくとも２もしくは３）の炭素原子が存在する場合は、分枝状および／または環状（それ故Ｃ３〜ｑシクロアルキル基を形成する）であってもよい。そのようなシクロアルキル基は、単環式または二環式であってよく、さらに架橋されていてもよい。さらに、十分な数（すなわち少なくとも４）の炭素原子が存在する場合は、そのような基は部分的に環状であってもよい。そのようなアルキル基はまた、飽和であってもよく、または十分な数（すなわち少なくとも２）の炭素原子が存在する場合は、不飽和であってもよい（例えばＣ２〜ｑアルケニルまたはＣ２〜ｑアルキニル基を形成する）。炭素原子の数が許容する場合は、Ｃ１〜ｑアルキル基はまた、スピロ基（すなわち２つのシクロアルキル環が１個の共通炭素原子によって共に連結されている）であってもよいが、好ましくはスピロ基ではない。
【００２４】
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
【００２５】
挙げられるヘテロシクロアルキル基は、環系中の原子の少なくとも１個（例えば１〜４個）が炭素以外（すなわちヘテロ原子）であり、そして環系中の原子の総数が３〜１２個（例えば５〜１０個、最も好ましくは３〜８個、例えば５または６員ヘテロシクロアルキル基）である、非芳香族単環式および二環式ヘテロシクロアルキル基（前記の基はさらに架橋されていてもよい）を含む。さらに、そのようなヘテロシクロアルキル基は、飽和であってもよく、または１もしくはそれ以上の二重結合および／もしくは三重結合を含み、例えばＣ２〜ｑ（例えばＣ４〜ｑ）ヘテロシクロアルケニル（ｑは範囲の上限である）もしくはＣ７〜ｑヘテロシクロアルキニル基を形成する不飽和であってもよい。挙げられるＣ２〜ｑヘテロシクロアルキル基は、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、６−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタニル、アジリジニル、アゼチジニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジル、ジヒドロピロリル（２，５−ジヒドロピロリルを含む）、ジオキソラニル（１，３−ジオキソラニルを含む）、ジオキサニル（１，３−ジオキサニルおよび１，４−ジオキサニルを含む）、ジチアニル（１，４−ジチアニルを含む）、ジチオラニル（１，３−ジチオラニルを含む）、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、６−オキサビシクロ［３．２．１］オクタニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、スルホラニル、３−スルホレニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル（１，２，３，４−テトラヒドロピリジルおよび１，２，３，６−テトラヒドロピリジルなど）、チエタニル、チイラニル、チオラニル、チオモルホリニル、トリチアニル（１，３，５−トリチアニルを含む）、トロパニル等を含む。ヘテロシクロアルキル基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してよい。さらに、置換基が別の環式化合物である場合、その環式化合物は、ヘテロシクロアルキル基上の単一原子を介して結合し、いわゆる「スピロ」化合物を形成していてもよい。ヘテロシクロアルキル基の結合点は、（適切な場合は）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、または環系の一部として存在してよい任意の縮合炭素環上の原子を介してよい。ヘテロシクロアルキル基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形態であってもよい。本明細書で言及される各々の場合に、ヘテロシクロアルキル基は、好ましくは３〜８員ヘテロシクロアルキル基（例えば５または６員ヘテロシクロアルキル基）である。
【００２６】
誤解を避けるため、「二環式」という用語は（例えばヘテロシクロアルキル基に関して使用される場合）、二環系の２番目の環が１番目の環の２つの隣接原子の間で形成される基を指す。「架橋」という用語は（例えばヘテロシクロアルキル基に関して使用される場合）、２つの非隣接原子がアルキレン鎖またはヘテロアルキレン鎖のいずれか（適宜に）によって連結された単環式基または二環式基を指す。
【００２７】
挙げられるアリール基は、Ｃ６〜１４（Ｃ６〜１３（例えばＣ６〜１０）など）アリール基を含む。そのような基は、単環式または二環式であってよく、６〜１４個の環炭素原子を有し、その少なくとも１つの環は芳香族である。Ｃ６〜１４アリール基は、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルおよびフルオレニルなどの、フェニル、ナフチル等を含む。アリール基の結合点は、環系の任意の原子を介してよい。しかし、アリール基が二環式または三環式である場合、それらは、好ましくは芳香環を介して分子の残りの部分に連結される。
【００２８】
挙げられるヘテロアリール基は、５〜１４（例えば１０）員を有するものを含む。そのような基は、単環式、二環式または三環式であってよく、但し、環の少なくとも１つは芳香族であり、環系中の原子の少なくとも１個（例えば１〜４個）は炭素以外（すなわちヘテロ原子）である。挙げられるヘテロアリール基は、オキサゾロピリジル（オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジルおよび、特にオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジルおよびオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジルを含む）、チアゾロピリジル（チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジルおよび、特にチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジルおよびチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジルを含む）、ならびに、より好ましくはベンゾチアジアゾリル（２，１，３−ベンゾチアジアゾリルを含む）、イソチオクロマニル、ならびに、より好ましくはアクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキセピニル、ベンゾジオキソリル（１，３−ベンゾジオキソリルを含む）、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル（２，１，３−ベンゾオキサジアゾリルを含む）、ベンゾオキサジニル（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルを含む）、ベンゾオキサゾリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾセレナジアゾリル（２，１，３−ベンゾセレナジアゾリルを含む）、ベンゾチエニル、カルバゾリル、クロマニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジル（イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジルおよび、好ましくはイミダゾ［１，２−ａ］ピリジルなど）、インダゾリル、インドリニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアジオリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル（１，６−ナフチリジニルまたは、好ましくは１，５−ナフチリジニルおよび１，８−ナフチリジニルを含む）、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルを含む）、オキサゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニルを含む）、テトラヒドロキノリニル（１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルを含む）、テトラゾリル、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルを含む）、チアゾリル、チオクロマニル、チエニル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルを含む）等を含む。ヘテロアリール基上の置換基は、適切な場合は、ヘテロ原子を含む環系中の任意の原子上に位置してよい。ヘテロアリール基の結合点は、（適切な場合は）ヘテロ原子（窒素原子など）を含む環系中の任意の原子、または環系の一部として存在してよい任意の縮合炭素環上の原子を介してよい。しかし、ヘテロアリール基が多環式である場合、それらは、好ましくは芳香環を介して分子の残りの部分に連結される。ヘテロアリール基はまた、Ｎ−またはＳ−酸化形態であってもよい。
【００２９】
挙げられるヘテロ原子は、リン、ケイ素、ホウ素、テルル、セレンおよび、好ましくは酸素、窒素および硫黄を含む。
【００３０】
誤解を避けるため、本発明の化合物における２またはそれ以上の置換基が同一であってもよい場合、それぞれの置換基の実際の同一性はいかなる意味においても相互依存しない。例えば、Ｘ１とＸ２の両方がＲ５ａ、すなわち場合により本明細書で定義されるように置換されたＣ１〜６アルキル基を表す状況では、問題のアルキル基は同じであってもよくまたは異なっていてもよい。同様に、基が本明細書中で定義される２以上の置換基によって置換されている場合、それらの個々の置換基の同一性は相互依存しているとはみなされない。例えば、−Ｒ５ａおよび−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂを表す２つのＸ１置換基が存在し、Ｒ５ｂがＲ５ａを表す場合、２つのＲ５ａ基の同一性は相互依存しているとはみなされない。同様に、Ｙ２またはＹ３が２以上のＧ１基によって置換されている場合、そのような置換基は相互依存していない（すなわちそれらは同じＧ１基であってもよく、または異なるＧ１基であってもよい）。例えば、Ｙ２またはＹ３が、例えばＣ１〜８アルキルに加えてＧ１によって置換されたアリール基を表し、Ｃ１〜８アルキルがＧ１によって置換されている場合、２つのＧ１基の同一性は相互依存しているとはみなされない。
【００３１】
誤解を避けるため、「Ｒ５ａ〜Ｒ５ｈ」のような用語が本明細書中で使用される場合、これは、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇおよびＲ５ｈを包括的に意味することが当業者に了解される。
【００３２】
誤解を避けるため、本明細書中で「Ｒ５基」という用語に言及する場合は、Ｒ５ａ〜Ｒ５ｈのいずれか１つを意味する。誤解を避けるため、「Ｅ１〜Ｅ４含有環」という用語は、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃおよびＥ４を含む環を指す。さらに、「Ｄ１〜Ｄ３含有環」という用語は、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３を含む環を指す。
【００３３】
誤解を避けるため、以下の式Ｉａ、ＩｂおよびＩｃ：
2012520275.tif 000004
［式中、整数は前記で定義されたとおりである］
の化合物は、式Ｉの化合物の範囲に包含される。当業者はさらに、式ＩａとＩｃの化合物が、Ｙ基をＥ１〜Ｅ４含有環またはＤ１〜Ｄ３含有環に連結する結合の周囲での回転により、同一であってもよいことを認識する。従って、当業者は、式Ｉの化合物中に必須の「−Ｌ３−Ｙ３」基が存在することを考慮して、基本的特徴であるので、１つの−Ｌ３−Ｙ３基が存在することを認識する。
【００３４】
本発明の化合物、例えばＬ２は−Ｃ（Ｏ）−を表し（そしてＹ２は本明細書中で定義されるとおりであり）、Ｌ１は単結合を表し、そしてＹ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを表す（そしてＲ９ａは、好ましくは水素である）式Ｉの化合物は、環化体で存在してもよくおよび／または環化体の対応する化合物と平衡状態で存在してもよい。環化体とは、同じ分子の２つの置換基が分子内環化（例えば可逆的分子内環化）を受ける形態を意味し、以下の式ＩＡ：
2012520275.tif 000005
［式中、整数は本明細書で（すなわち式Ｉの化合物および本発明の他の好ましい化合物に関して）定義されるとおりである］
を含む。そのような化合物は、特にＹ２が前記で定義されたＣ１−１２アルキル（例えば非環式Ｃ１−１２アルキル）を表す場合に存在し得る。そのような化合物は本発明の化合物の範囲に包含される（そして式Ｉの化合物の範囲内である）。従って、Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物は、それ自体で存在してもよく、式ＩＡの化合物として存在してもよく、または両方の混合物として存在してもよい（すなわち化合物は、ＮＭＲ時間スケールで測定される遅い平衡または早い平衡などの、平衡状態で存在してよい）。そのような場合、式Ｉの化合物または式ＩＡの化合物の正確な量は、環境、溶媒、濃度、温度、および当業者に公知の他の因子に依存し得る。本発明のさらなる実施形態では、それ自体および前記で定義された式ＩＡの化合物（Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの対応する化合物を含む）が提供される。
【００３５】
挙げられる本発明の化合物は、式中、
ｎ１は１を表し；
Ｌ２およびＬ３は、独立して単結合または−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−および−ＯＡ１７−から選択されるスペーサ基を表し；
Ａ１６は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｒ５ａは、本明細書で使用される各々の場合に、場合によりフルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄおよび／または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｅ）Ｒ８ｆから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル（場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１９および／もしくは＝Ｏから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、アリールまたはヘテロアリール（最後の２つの基はどちらも、場合によりハロ、−Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１８ｃ）Ｒ１８ｄ、−Ｎ（Ｒ１８ｅ）Ｒ１８ｆ、−Ｎ（Ｒ１８ｇ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ｈ、−Ｎ（Ｒ１８ｉ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ｊ、−ＯＲ１８ｋ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１８ｍ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１８ｎ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１８ｐもしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１８ｑ）Ｒ１８ｒから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）；
Ｘ１、Ｘ２、Ｇ１およびＢは、独立してハロ、−Ｒ５ａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５ｂ、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂ、−Ｎ（Ｒ５ｃ）Ｃ（Ｏ）Ｒ６ｃ、−Ｎ（Ｒ５ｄ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ６ｄ、−ＯＲ５ｅ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ５ｆ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５ｈまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｒ７ｅを表し；
各々のＲ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅは、独立してＨまたは、場合によりフルオロ、＝Ｏ、−ＯＲ１１ａおよび／もしくは−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｌ２またはＬ３がＣ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−Ａ１６［式中、Ａ１６は直接結合／単結合以外である］を表す場合、Ａ１６は、好ましくは−Ｃ（Ｏ）−である
ものを含む。
【００３６】
挙げられる本発明の他の化合物は、式中、Ｌ２およびＬ３の一方は−Ｃ（Ｏ）−Ａ１７−（例えば−Ｃ（Ｏ）−）を表し、他方は前記で定義されたとおりである（例えば、他方は、単結合または−Ｓ（Ｏ）ｎ１−（例えば−Ｓ（Ｏ）−）、−Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−、−ＯＡ１７−および−Ｃ（Ｏ）−Ａ１７−（例えば−Ｃ（Ｏ）−））から選択されるスペーサ基を表してよい）ものを含む。
【００３７】
挙げられる本発明のさらなる化合物は、式中、
Ｌ２は、単結合または、好ましくは−Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−、−ＯＡ１７−および−Ｃ（Ｏ）−Ａ１７−（例えば−Ｃ（Ｏ）−））から選択されるスペーサ基を表し；
Ｌ３は、独立して、前記Ｌ２によって定義される基を表す
ものを含む。
【００３８】
挙げられる本発明のさらなる化合物は、式中、
Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４が−Ｃ（Ｒ１）＝または−Ｃ（Ｒ２）＝（適宜に）［式中、Ｒ１またはＲ２はＲ５ａによって定義される置換基を表す］を表す場合、Ｒ５ａは、好ましくは、場合により本明細書で定義されるように置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｌ２またはＬ３（特にＬ２）が単結合を表す場合、Ｙ２は、好ましくは、５員ヘテロアリール基、オルト置換フェニル基（オルト置換基は、例えば芳香族基、アルキルもしくはヘテロシクロアルキル部分、特に芳香族基）、ナフチル、９または１０員ヘテロアリール基、シクロアルキル基またはビニル部分（例えば５員環を介して連結された二環式５，６縮合ヘテロアリール基；少なくとも１つの芳香族、アルキルもしくはヘテロシクロアルキル（例えば芳香族）基で置換された５員ヘテロアリール基；例えば芳香族基で、オルト位にて置換されたフェニル基；または、例えば芳香族基で、末端置換されたビニル部分）を表さない
ものを含む。
【００３９】
挙げられる本発明のさらなる化合物は、式中、
Ｌ２は、単結合または−Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−および−ＯＡ１７−から選択されるスペーサ基を表し；
Ｌ２は、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−および−ＯＡ１７−から選択されるスペーサ基を表し；
Ｌ２は、−Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−および−ＯＡ１７−から選択されるスペーサ基を表し；
Ｌ３は、独立して、前記Ｌ２によって定義される基を表す
ものを含む。
【００４０】
挙げられる本発明の化合物は、式中、
Ｒ５ａがＣ１−６アルキルを表す場合、そのアルキル基は、＝Ｏおよび−ＯＲ８ａの両方ともによってアルキル基の末端位置で置換されていなくてもよく（従って、Ｒ５ａがＣ１−６アルキルを表す場合、それは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８ａ基によって置換されていなくてもよい）；
Ｒ５ａがＣ１−６アルキルを表す場合、そのアルキル基は、＝Ｏおよび−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃの両方ともによってアルキル基の末端位置で置換されていなくてもよく（従って、Ｒ５ａがＣ１−６アルキルを表す場合、それは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ基によって置換されていなくてもよい）；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅのいずれかがＣ１−６アルキルを表す場合、そのアルキル基は、＝Ｏおよび−ＯＲ１１ａの両方ともによってアルキル基の末端位置で置換されていなくてもよく（従って、そのような基がＣ１−６アルキルを表す場合、それは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１ａ基によって置換されていなくてもよい）；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅのいずれかがＣ１−６アルキルを表す場合、そのアルキル基は、＝Ｏおよび−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂの両方ともによってアルキル基の末端位置で置換されていなくてもよく（従って、そのような基がＣ１−６アルキルを表す場合、それは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂ基によって置換されていなくてもよい）；
Ｒ８ｃおよび／またはＲ８ｆのいずれかがＣ１−３アルキルを表す場合、そのアルキル基は、＝Ｏおよび−ＯＲ１３ａの両方ともによってアルキル基の末端位置で置換されていなくてもよく（従って、そのような基がＣ１−３アルキルを表す場合、それは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ基によって置換されていなくてもよい）；
Ｒ８ｃおよび／またはＲ８ｆのいずれかがＣ１−３アルキルを表す場合、そのアルキル基は、＝Ｏおよび−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂの両方ともによってアルキル基の末端位置で置換されていなくてもよく（従って、そのような基がＣ１−３アルキルを表す場合、それは−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ基によって置換されていなくてもよい）；
Ｒ１７ａまたはＲ１７ｂがＣ１−６アルキルを表す場合、そのアルキル基は、＝Ｏおよび−ＯＲ１９の両方ともによって末端位置で置換されていなくてもよく、すなわち−ＣＯＯＲ１９基によって置換されていなくてもよい
ものを含む。
【００４１】
挙げられる本発明のさらなる化合物は、式中、
Ｒ５ａは、本明細書で使用される各々の場合に、場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ８ａ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｅ）Ｒ８ｆから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表すか；または
Ｒ５ａは、本明細書で使用される各々の場合に、場合によりフルオロ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃ、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ８ｄおよび／もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８ｅ）Ｒ８ｆから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅは、独立してＨまたは、場合によりフルオロ、−ＯＲ１１ａおよび／もしくは−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表すか；または
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅは、独立してＨまたは、場合によりフルオロ、＝Ｏおよび／もしくは−Ｎ（Ｒ１２ａ）Ｒ１２ｂから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、独立してＨまたは、場合によりＦ、−ＯＲ１３ａ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２および／もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−３アルキルを表すか；または
Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、独立してＨまたは、場合によりＦ、＝Ｏ、−Ｎ（Ｒ１４ａ）Ｒ１４ｂ、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２および／もしくは−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−３アルキルを表し；ならびに／または
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂが、場合により置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、選択的な置換基は、好ましくはフルオロ、−ＣＮおよび／または−ＯＲ１９から選択され（または選択的にフルオロ、−ＣＮおよび＝Ｏから選択されてもよい）；
本明細書で言及されるアルキル基がハロによって置換されている場合、そのハロ基は、好ましくはフルオロである
ものを含む。
【００４２】
本発明の化合物において、Ｒ６ａとＲ７ａ、Ｒ６ｂとＲ７ｂおよび／またはＲ６ｅとＲ７ｅの対のいずれかが、一緒に連結されて３〜６員環を形成する場合、好ましくは、
そのような環は、好ましくは５または６員であり；
そのようにして形成される環は、（関連するＲ６およびＲ７基が必然的に結合している必須の窒素原子以外の）さらなるヘテロ原子を含まず；
そのような環がＲ５ａで置換されている場合、Ｒ５ａは、場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−３アルキル（例えばエチル、ｎ−プロピルまたは、より好ましくはメチル）を表し（それ故、例えばトリフルオロメチルまたはジフルオロメチル基を形成する）；
そのような環は、−ＯＲ５ｈ（例えば−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２）から選択される１またはそれ以上の置換基、好ましくはフルオロ、＝Ｏおよび、特にＲ５ａ（例えば前記で定義されたような）で置換されていてもよいが、より好ましくは置換されていない。
【００４３】
本発明の化合物において、Ｒ８ｂとＲ８ｃおよび／またはＲ８ｅとＲ８ｆの対のいずれかが、一緒に連結されて３〜６員環を形成する場合、好ましくは、
そのような環は、好ましくは５または６員であり；
そのような環が置換されている場合、それらは、好ましくは１または２個の置換基で置換されており；
そのような環は、好ましくは置換されていない。
【００４４】
本発明の化合物において、Ｒｙ１とＲｙ２、Ｒｙ４とＲｙ５、Ｒｙ６とＲｙ７および／またはＲｙ８とＲｙ９の対のいずれかが、一緒に連結されて３〜６員環を形成する場合、好ましくは、
そのような環は、好ましくは４員であるかまたは、より好ましくは３員であり；
そのような環が置換されている場合、それらは、好ましくは１または２個の置換基で置換されており；
そのような環は、好ましくは置換されていない。
【００４５】
本明細書で述べるように、挙げられる本発明の化合物は、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つもしくは２つは−Ｎ＝を表し、ならびに／またはＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の１つもしくは２つは−Ｎ＝を表すものを含む。当業者は、本発明の化合物においてＤ１〜Ｄ３含有環およびＥ１〜Ｅ４含有環の少なくとも１つは窒素原子を含む（すなわち、それらの環の一方またはそれらの環の両方が２個または、好ましくは１個の窒素原子を含む）ことを認識する。好ましくは、Ｄ１〜Ｄ３含有環およびＥ１〜Ｅ４含有環のどちらか一方（好ましくはＥ１〜Ｅ４含有環）は、２個または、好ましくは１個の窒素原子を含み、他方は全く窒素原子を含まない（すなわち、関連部分Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、適宜に−Ｃ（Ｒ１）＝または−Ｃ（Ｒ２）＝を表す）。
【００４６】
挙げられる本発明の化合物は、式中、
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４のいずれか１つまたは２つは−Ｎ＝を表し、その他は、各々独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の各々は、独立して−Ｃ（Ｒ１）＝を表すか、またはＤ１、Ｄ２およびＤ３の各々は、代わりに独立して−Ｎ＝を表す
ものを含む。
【００４７】
本発明の好ましい化合物は、式中、
（ｉ）以下のいずれか：Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の少なくとも１つまたは２つは−Ｎ＝を表すか；またはＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の少なくとも１つまたは２つは−Ｎ＝を表し（そして残りのＤ１、Ｄ２およびＤ３基は、各々独立して−Ｃ（Ｒ１）＝を表し；残りのＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４基は、各々独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表す）；
（ｉｉ）Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の少なくとも１つまたは２つが−Ｎ＝を表す場合、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、各々独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；
（ｉｉｉ）Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の少なくとも１つまたは２つが−Ｎ＝を表す場合、Ｄ１、Ｄ２およびＤ３は、各々独立して−Ｃ（Ｒ１）＝を表し；
（ｉｖ）Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４のいずれか１つまたは２つは−Ｎ＝を表し、その他は独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表し、そしてＤ１、Ｄ２およびＤ３の各々は、それぞれ−Ｃ（Ｒ１）＝を表し；
（ｖ）Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のいずれか１つまたは２つは−Ｎ＝を表し、その他は独立して−Ｃ（Ｒ１）＝を表し、そしてＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の各々は、それぞれ−Ｃ（Ｒ２）＝を表す
ものを含む。前記選択のうちで最も好ましいのは、（ｉ）および、特に（ｉｖ）である。
【００４８】
挙げられる本発明の好ましい化合物は、式中、
Ｙ２およびＹ３は、独立してアリール基またはヘテロアリール基を表し、どちらの基も、場合によりＡから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており；
Ｙ２またはＹ３が、場合により置換されたＣ１−１２アルキルを表す場合、それは、好ましくは場合により置換されたシクロアルキル（Ｃ３−１２（例えばＣ３−８）シクロアルキルおよび、好ましくはＣ５−６アルキルなど）であり；
Ｙ２およびＹ３は、独立して、場合により本明細書で定義されるように置換された環式基、すなわちアリール、ヘテロアリール（最後の２つの基は、場合によりＡから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル（最後の２つの基は本明細書で定義されるとおりであり；そしてどちらも、場合によりＧ１および／もしくはＺ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）を表し；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−を表す
ものを含む。
【００４９】
挙げられる本発明のさらなる好ましい化合物は、式中、
Ｙ２およびＹ３が、各々、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール基を表す場合、Ｌ２およびＬ３は、両方ともが単結合を表すことはなく；
Ｌ２およびＬ３の一方（好ましくは両方）は、−Ｃ（Ｒｙ４）（Ｒｙ５）−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−および−ＯＡ１７−から選択されるスペーサ基を表し；
Ｙ２およびＹ３（例えばその一方）は、場合により本明細書で定義されるように置換されたアリール基を表し；
Ｌ２またはＬ３が−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−［式中、Ａ１６は単結合を表し、そしてＲ１７ａはＨを表す］を表す場合、Ｙ２またはＹ３（適宜に）は、好ましくはベンズイミダゾリル（例えばベンズイミダゾール−２−イル）基を表す／表さない
ものを含む。
【００５０】
Ｄ１〜Ｄ３含有環が表してよい好ましい環は、２−もしくは４−ピリジル（−Ｃ（Ｏ）−部分への結合点に対して）または、最も好ましくはフェニルを含む。
【００５１】
Ｅ１〜Ｅ４含有環が表してよい好ましい環は、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび、好ましくはピリジル基を含む。例えば、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の２つが−Ｎ＝を表す場合、好ましくは、Ｅ１〜Ｅ４含有環はピラジニル、ピリミジニルまたはピリダジニル（例えば、Ｅ１およびＥ２ｃ、Ｅ２ａおよびＥ４、Ｅ１およびＥ２ｂ、Ｅ２ａおよびＥ２ｃ、Ｅ２ｂおよびＥ４、Ｅ１およびＥ４、Ｅ１およびＥ２ａ、Ｅ２ａおよびＥ２ｂ、Ｅ２ｂおよびＥ２ｃ、またはＥ２ｃおよびＥ４は、−Ｎ＝を表す２つのＥ１〜Ｅ４基であってよく、それ故、例えば２−ピラジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、３−ピリダジニルまたは４−ピリダジニルを形成する）基を表し（２−ピリミジニル基が特に好ましい））；好ましくは、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃおよびＥ４の１つだけ（例えばＥ２ｂ、好ましくはＥ２ａまたはＥ２ｃ、または特にＥ１〜Ｅ４の１つ、すなわちＹ部分との結合点に対してオルト位の１つ）は−Ｎ＝を表し（そしてその他は、各々独立して、適宜に−Ｃ（Ｒ２）＝を表し）、従ってＥ１〜Ｅ４含有環は、好ましくはピリジル（例えば４−ピリジル、３−ピリジルまたは特に２−ピリジル）基である。
【００５２】
Ｙ２およびＹ３が独立して表してよい好ましいアリールおよびヘテロアリール基は、場合により置換された（すなわちＡによって）フェニル、ナフチル（例えば５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）、ピロリル、フラニル、チエニル（例えば２−チエニルもしくは３−チエニル）、イミダゾリル（例えば２−イミダゾリルもしくは４−イミダゾリル）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジル（例えば２−ピリジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジル）、インダゾリル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、キノリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、ベンゾチエニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，３−ベンゾジオキソリル、テトラゾリル、ベンゾチアゾリル、および／またはベンゾジオキサニル基を含む。好ましい基は、チエニル、チアゾリル、オキサゾリルおよびフェニルを含む。
【００５３】
Ｙ２およびＹ３基上の好ましい置換基は、
ハロ（例えばブロモまたは、好ましくはフルオロまたはクロロ）；
シアノ；
Ｃ１−６アルキル、前記アルキル基は環状、部分環状、不飽和または、好ましくは直鎖状または分枝（例えばＣ１−４アルキル（エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチルまたは、好ましくはｎ−ブチルまたはメチルなど）であってよく、それらはすべて、場合により１またはそれ以上のハロ（例えばフルオロ）基で置換されており（それ故、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチルまたは、好ましくはトリフルオロメチルを形成する）；
ヘテロシクロアルキル、例えば、好ましくは窒素原子および、場合によりさらなる窒素または酸素原子を含み、それ故、例えばモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを形成する、５または６員ヘテロシクロアルキル基などであって、前記ヘテロシクロアルキル基は、場合によりＣ１−３アルキル（例えばメチル）および＝Ｏから選択される１またはそれ以上（例えば１または２個）の置換基によって置換されており；
−ＯＲ２６；
−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６；
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６；
−Ｎ（Ｒ２６）Ｒ２７；ならびに
−Ｓ（Ｏ）ｍＲ２６（ｍは０、１または２である）；
［式中、Ｒ２６およびＲ２７は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、Ｈ、場合により１もしくはそれ以上のハロ（例えばフルオロ）基によって置換されたＣ１−４アルキル（例えばエチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルもしくは、好ましくはｎ−ブチル、メチルもしくはイソプロピル）（それ故、例えばペルフルオロメチルもしくは、好ましくはトリフルオロメチル基を形成する）などのＣ１−６アルキル、または場合により１もしくはそれ以上のハロもしくはＣ１−３（例えばＣ１−２）アルキル基（前記アルキル基は、場合により１もしくはそれ以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって置換されている）によって置換されたアリール（例えばフェニル）を表す］
を含む。好ましくは、置換基が−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６である場合、Ｒ２６は水素を表さない。
【００５４】
本発明の好ましい化合物は、式中、
Ｄ１、Ｄ２およびＤ３のいずれか２つ（好ましくはいずれか１つまたは、より好ましくは０個）は−Ｎ＝を表し；
Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４のいずれか１つは−Ｎ＝を表し、その他は、独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；
Ｅ１（またはＥ４）は、−Ｎ＝または−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；
Ｅ２ａ（またはＥ２ｃ）は、−Ｃ（Ｒ２）＝または−Ｎ＝を表し；
Ｅ２ｂは−Ｃ（−Ｌ３−Ｙ３）＝を表し；
３つのＲ２基が存在する場合、それらのＲ２基の少なくとも１つ（例えば少なくとも２つ）は水素を表し；
２つのＲ２基が存在する場合、それらの少なくとも１つは水素を表し；
存在してよい少なくとも１つ（例えば少なくとも２つ）のＲ１基は水素を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｇ１およびＢは、独立して−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６ａ）Ｒ７ａ、−Ｎ（Ｒ６ｂ）Ｒ７ｂまたは、好ましくはハロ（例えばクロロもしくはフルオロ）、−Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｅまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ｇを表し；
Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅは、独立して水素または、場合により−ＯＲ１１ａ、好ましくは＝Ｏ、および特にフルオロから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６（例えばＣ１−３）アルキルを表し（最も好ましくは、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｄおよびＲ８ｅは、独立して−ＣＦ３、メチルまたは、特に水素を表す）；
Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、独立して水素または、場合により−ＯＲ１３ａ、好ましくは＝Ｏ、および特にフルオロから選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−３（例えばＣ１−２）アルキルを表し（最も好ましくは、Ｒ８ｃおよびＲ８ｆは、独立して−ＣＦ３、メチルまたは、特に水素を表す）；
Ｒ１１ａおよびＲ１３ａは、独立して−ＣＦ３、好ましくはエチル、および特に水素および／またはメチルを表し；
Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１４ａおよびＲ１４ｂは、独立してメチルまたは水素（特にメチル）を表し；
Ｌ１は単結合を表し；
Ｙ１は、５−テトラゾリル（好ましくは置換されていない）または、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを表し；
Ｒ９ａは、Ｃ１−６アルキル（場合により１もしくはそれ以上のＧ１および／またはＺ１置換基によって置換されているが、好ましくは置換されていない）または、好ましくは水素を表し；
Ｙ２およびＹ３の少なくとも１つは、場合により本明細書で定義されるように置換されたアリール（例えばフェニル）を表し；
Ｙ２およびＹ３は、同じであってもまたは異なっていてもよく；
Ａは、アリールまたはヘテロアリール（例えば、場合によりハロ、例えばフルオロまたはクロロによって置換されたフェニルなどの、アリール）を表すが、Ａは、好ましくはＧ１または、場合によりＧ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキル（例えばブチル（ｎ−ブチルなど）もしくはメチル）を表し；
Ｒ５ａは、場合により−Ｎ（Ｒ８ｂ）Ｒ８ｃおよび、好ましくはフルオロおよび−ＯＲ８ａから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキルを表し；
Ｒ６ａとＲ７ａ、Ｒ６ｂとＲ７ｂおよび／またはＲ６ｅとＲ７ｅは、好ましくは一緒に連結されておらず；
Ｒ５ｅがＲ５ａを表す場合、Ｒ５ａは、好ましくはＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキル（前記の基は、１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されていてもよいが、より好ましくは置換されていない）を表し；
Ｚ１は＝Ｏを表し；
Ｒ１６ｂは、Ｃ１−２アルキル（例えばメチル）または、好ましくは水素を表し；
Ｌ１は単結合を表し；  Ｑは−Ｃ（Ｒ
ｙ１）（Ｒｙ２）−を表し；
ｐおよびｑは０または１を表し；
ｐとｑの合計は０または１であり；
Ｒｙ１およびＲｙ２は、独立してフルオロ、メチルまたは、好ましくは水素を表し；
Ｒｙ１およびＲｙ２は、好ましくは一緒に連結されておらず；
Ｒｙ３は水素またはメチルを表し；
Ｌ２およびＬ３は、独立して単結合または、より好ましくは−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−または−ＯＡ１７−を表し；
Ａ１６は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｒｙ４、Ｒｙ５、Ｒｙ６、Ｒｙ７、Ｒｙ８およびＲｙ９は、独立してフルオロ、メチルまたは、好ましくは水素を表し；
Ｒｙ４とＲｙ５、Ｒｙ６とＲｙ７および／またはＲｙ８とＲｙ９は、好ましくは一緒に連結されておらず；
Ｒ１７ａまたはＲ１７ｂが、場合により置換されたアリールまたはヘテロアリールを表す場合、それらの選択的な置換基は、好ましくはハロ（例えばフルオロおよびクロロ）およびＲ１８ａから選択され；
Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂは、水素または、場合により前記で定義されたように（例えば、フルオロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−ＯＣＨ２ＣＨ３から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって）置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、Ｒ１８ｃ、Ｒ１８ｄ、Ｒ１８ｅ、Ｒ１８ｆ、Ｒ１８ｇ、Ｒ１８ｈ、Ｒ１８ｉ、Ｒ１８ｋ、Ｒ１８ｎ、Ｒ１８ｐ、Ｒ１８ｑおよびＲ１８ｒは、独立して−ＣＨＦ２または、好ましくは水素、メチルまたは−ＣＦ３を表し；
Ｒ１８ｊおよびＲ１８ｍは、独立して−ＣＨＦ２または、好ましくはメチルまたは−ＣＦ３を表し；
Ｙ２および／またはＹ３が、場合により置換されたフェニル基を表す場合、そのフェニル基は、１個の置換基で（例えばパラ位、メタ位もしくはオルト位で）または２個の置換基で（例えば一方はパラ位、他方はメタ位で、もしくは一方はオルト位、他方はメタ位で、それ故、例えば３，４−置換もしくは２，５−置換フェニル基を形成する）置換されていてもよく；
Ｒ２８は、水素または非置換Ｃ１−３（例えばＣ１−２）アルキル（例えばメチル）を表す
ものを含む。
【００５５】
本発明のより好ましい化合物は、式中、
Ｅ２ｂは−Ｃ（−Ｌ３−Ｙ３）＝を表し（従って、Ｅ２ａおよびＥ２ｃは、それぞれＥ２およびＥ３を表す）；
Ｅ１は−Ｎ＝を表し；
Ｅ４は、−Ｎ＝または、好ましくは−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；
Ｅ２およびＥ３は、独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；
各々のＲ２は、独立して水素を表し；
Ｄ２は−Ｃ（Ｒ１）＝を表し；
Ｄ１およびＤ３は、独立して−Ｃ（Ｒ１）＝または−Ｎ＝を表し；
最も好ましくは、各々のＤ１、Ｄ２およびＤ３は、独立して−Ｃ（Ｒ１）＝を表し（例えばＤ１、Ｄ２およびＤ３は、独立して−Ｃ（Ｈ）＝を表す）；
各々のＲ１は、独立して、本明細書で使用される各々の場合に、水素を表し；
Ｄ１〜Ｄ３含有環およびＥ１〜Ｅ４含有環の一方だけ（好ましくはＥ１〜Ｅ４含有環）は窒素原子（すなわち−Ｎ＝）を含み、他方（好ましくはＤ１〜Ｄ３含有環）は窒素原子を含まず；
Ｄ１〜Ｄ３含有環が窒素原子を含む場合、好ましくはＤ１またはＤ３のどちらかは−Ｎ＝を表し、そしてＤ２は−Ｃ（Ｒ１）＝を表し（それ故、例えば２−ピリジル基を形成する）；
Ｅ１〜Ｅ４含有環が窒素原子を含む場合、好ましくはＥ１もしくはＥ４のどちらかまたはＥ１およびＥ４の両方は−Ｎ＝を表し、そしてＥ２およびＥ３は、独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表し（それ故、例えば２−ピリジル基または２−ピリミジニル基を形成する）；
Ｘ１、Ｘ２およびＢは、独立してハロ（例えばクロロまたはフルオロ）、−Ｒ５ａまたは−ＯＲ５ｅを表し（最も好ましくは、Ｘ１、Ｘ２およびＢは、独立して−Ｒ５ａまたは、好ましくはハロ（例えばクロロもしくはフルオロ）を表す）；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−を表し；
Ｌ１は単結合を表し；
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを表し；
Ｒ９ａは水素を表し；
Ｌ２は単結合を表すかまたは、好ましくは、Ｌ２は−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−もしくは−ＯＡ１７−を表し；
Ｌ３は−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−を表し；
Ａ１６は、直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ｌ３が−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−を表す場合、Ａ１６は、好ましくは直接結合を表し；
Ａ１７は直接結合を表し；
Ｒ１７ａは、水素または、場合により−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＣＮから選択される１もしくはそれ以上（例えば１個）の置換基によって置換されたＣ１−６アルキルを表し；
Ｒ１７ａが、場合により置換されたＣ１−６アルキルを表す場合、その基は、場合により−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および／または−ＣＮによって置換されており、それ故、例えばメトキシエチル（すなわち−（ＣＨ２）２−ＯＣＨ３）、エトキシエチルまたはシアノプロピル（すなわち−（ＣＨ２）３−ＣＮ）を形成する、直鎖状不飽和Ｃ１−６（例えばＣ１−３などの、Ｃ１−４）アルキル基（例えばメチル、エチルまたはプロピル）；シクロプロピルメチル（すなわち−ＣＨ２−シクロプロピル）、シクロブチルメチルまたはシクロペンチルメチルなどの、部分環状Ｃ１−６アルキル基（例えばＣ３−５シクロアルキルによって置換されたＣ１−２アルキル（例えばメチル））；アリル（すなわち−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ）またはプロピニル（すなわち−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ）などの、直鎖状飽和Ｃ１−６（例えばＣ１−３などの、Ｃ１−４）アルキル基（不飽和は、好ましくは１つの二重結合または１つの三重結合である）を表してよく；
Ｙ２およびＹ３は、独立して、場合によりＡから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたアリール（例えばフェニル）またはヘテロアリール（例えばトリアゾリルもしくは、好ましくはチアゾリル、オキサゾリルもしくはチエニル）基を表し；
Ａは、アリール（場合によりクロロなどのハロによって置換された）または、好ましくはＧ１を表し；
Ｇ１は、ハロ（例えばクロロまたはフルオロ）、−Ｒ５ａ、−ＯＲ５ｅまたは−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ｇを表し；
Ｒ５ｇはＲ５ａを表し；
Ｒ５ａは、Ｃ１−６（例えばＣ１−４）アルキル（メチルまたはブチル、例えばｎ−またはｔ−ブチルなど；前記アルキル基は、場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されており、それ故、例えば−ＣＦ３基を形成する）を表し；
Ｒ５ｅがＲ５ａを表す場合、Ｒ５ａは、好ましくはＣ１−６（例えばＣ１−４）アルキル（前記の基は、１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されていてもよいが、より好ましくは置換されていない）を表し；
Ｒ５ｇがＲ５ａを表す場合、Ｒ５ａは、好ましくは非置換Ｃ１−４（例えばＣ１−３）アルキルを表す
ものを含む。
【００５６】
特に好ましいＬ２基は単結合を含むか、またはＬ２は、好ましくは−Ｏ−、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｎ（Ｈ）Ｓ（Ｏ）２−を表す（−Ｏ−リンカー基が特に好ましい）。特に好ましいＬ３基は、−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（エチル）−、−Ｎ（シクロプロピルメチル）−、−Ｎ（シクロブチルメチル）−、−Ｎ（シクロペンチルメチル）−、−Ｎ（２−エトキシエチル）−、−Ｎ（アリル）−、−Ｎ（２−プロピニル）−および−Ｎ（３−シアノプロピル）−を含む（−Ｎ（ＣＨ３）−、−Ｎ（シクロブチルメチル）−、−Ｎ（シクロペンチルメチル）−、−Ｎ（２−エトキシエチル）−、−Ｎ（アリル）−および−Ｎ（２−プロピニル）が特に好ましい）。
【００５７】
挙げられる好ましいＹ２およびＹ３基は、場合により置換されたフェニル（例えばハロフェニル（ハロ原子が、好ましくはクロロおよび／またはフルオロである、モノハロフェニルまたはジハロフェニルなど）、トリフルオロメチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、チオメチルフェニル（すなわちメチルスルファニルフェニル）、メチルスルフィニルフェニル、メチルスルホニルメチルフェニル、ヒドロキシフェニル、ｎ−ブトキシフェニル）およびチエニル（例えば、好ましくは置換されていない、２−チエニル）を含む。場合により置換されたフェニル基（例えばクロロフェニルおよびトリフルオロメチルフェニル）が特に好ましい。
【００５８】
Ｙ２およびＹ３が表してよい特に好ましいフェニル基は、非置換フェニル、４−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、２−チオメチルフェニル（または２−メチルスルファニルフェニル、すなわち（２−ＳＣＨ３）フェニル、２−メチルスルフィニルフェニル（すなわち（２−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）フェニル）、メチルスルホニルメチルフェニル（すなわち（２−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）フェニル）、２−ヒドロキシ−５−クロロフェニルおよび４−ｎ−ブトキシフェニルを含む。非置換フェニルおよびクロロフェニル（例えば４−クロロフェニルおよび４−トリフルオロメチルフェニル）が特に好ましい。
【００５９】
Ｙ２およびＹ３基（例えばそれらがアリールまたはヘテロアリールを表す場合）上の好ましい置換基は、ハロ（例えばクロロまたはフルオロ）、Ｃ１−６（例えばＣ１−４）アルキル（メチルまたはブチル、例えばｎ−またはｔ−ブチルなど；前記アルキル基は、場合により１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されており、それ故、例えば−ＣＦ３基を形成する）、−Ｓ−Ｃ１−３アルキル（例えば−Ｓ−ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル（例えば−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−３アルキル（例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）、ヒドロキシ（すなわち−ＯＨ）、−Ｏ−Ｃ１−６（例えば−Ｏ−Ｃ１−４）アルキル（例えば−Ｏ−ｎ−ブチル）を含む。そのようなＹ２およびＹ３基上の特に好ましい置換基は、ハロ（例えばクロロ）および、場合により（および好ましくは）１またはそれ以上のフルオロ原子によって置換されたＣ１−２アルキル（例えばメチル）（それ故、例えばトリフルオロメチル基を形成する）である。
【００６０】
本発明の特に好ましい化合物は、以下の式：
2012520275.tif 000006
［式中、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２８）−を表し；
Ｒ２８は、水素またはＣ１−３アルキルを表し；
以下のいずれか：Ｄ１、Ｄ２およびＤ３の１つもしくは２つは−Ｎ＝を表すか；またはＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の１つもしくは２つは−Ｎ＝を表し（すなわち、Ｄ１〜Ｄ３含有環またはＥ１〜Ｅ４含有環のいずれかは、１つまたは２つの−Ｎ＝部分を含む）；
以下のいずれか：
（ｉ）Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４（例えばＥ１またはＥ４）の１つは−Ｎ＝を表し、その他は、独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；そしてＤ１、Ｄ２およびＤ３は、各々独立して−Ｃ（Ｒ１）＝を表し；
（ｉｉ）Ｄ１、Ｄ２およびＤ３（例えばＤ１またはＤ３）の１つは−Ｎ＝を表し、その他は、独立して−Ｃ（Ｒ１）＝を表し；そしてＥ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４は、各々独立して−Ｃ（Ｒ２）＝を表すか；または
（ｉｉｉ）Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３およびＥ４の２つ（例えばＥ１およびＥ４）は−Ｎ＝を表し、その他は−Ｃ（Ｒ２）＝を表し；そしてＤ１、Ｄ２およびＤ３は、各々独立して−Ｃ（Ｒ１）＝を表し；
各々のＲ１およびＲ２は、独立してＨを表し；
Ｙ１は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを表し；
Ｒ９ａは、（ｉ）水素；または（ｉｉ）場合によりＧ１および／もしくはＺ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換された（しかし、好ましくは置換されていない）Ｃ１−８アルキルを表し；
Ｌ１は単結合を表し；
Ｌ２は、単結合、−ＯＡ１７−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６（例えば−Ｎ（Ｒ１７ａ）−ＣＨ２−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ｃ（Ｏ）−もしくは−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ｓ（Ｏ）２−）、−Ｃ（Ｏ）−Ａ１７（例えば−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−もしくは−Ｃ（Ｏ）−シクロプロピレン−、すなわち−Ｃ（Ｏ）−Ｃ−（−ＣＨ２−ＣＨ２−）−）、−Ｓ−または−Ｓ（Ｏ）−を表し；
Ｌ３は、単結合、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−（例えば−Ｎ（Ｒ１７ａ）−）、−ＯＡ１７（例えば−ＯＣＨ２−）を表し；
Ａ１６は、−ＣＨ２−または、好ましくは直接結合、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−を表し；
Ａ１７は、直接結合または−Ｃ（Ｒｙ８）（Ｒｙ９）−（式中、Ｒｙ８およびＲｙ９は、水素を表すか、または一緒に連結されてシクロプロピル基を形成する）を表し；
Ｒ１７ａは、水素または、場合によりフルオロ、−ＣＮ、−ＯＲ１９（例えば−ＯＣＨ２ＣＨ３）、ヘテロシクロアルキル（１個の共通炭素原子によって結合されていてもよい；例えばオキセタニル）もしくはアリール（例えばフェニル；それ故、例えばベンジル基を形成する）から選択される１もしくはそれ以上（例えば１個）の置換基によって置換された（例えば末端置換された）Ｃ１−６アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、アリルおよび／もしくはプロピニル）を表し；
Ｙ２は、非環式Ｃ１−６（例えばＣ４−６）アルキルを表すか、またはＹ２は、より好ましくは、（ｉ）フェニル；（ｉｉ）５もしくは、好ましくは６員ヘテロアリール（例えば、好ましくは窒素、酸素および硫黄から選択される、好ましくは１個のヘテロ原子が存在し、それ故、例えばチエニルもしくは、好ましくはピリジルを形成する）；（ｉｉｉ）９もしくは１０員二環式ヘテロアリール基（例えば５もしくは６員ヘテロアリール基またはヘテロシクロアルキル基に縮合したベンゼン環から成り、それ故、例えば３，４−メチレンジオキシフェニルまたは３，４−エチレンジオキシフェニルを形成する）；（ｉｖ）Ｃ３−８（例えばＣ５−６）シクロアルキル；または（ｖ）４〜８員（例えば５もしくは６員）ヘテロシクロアルキル基（例えばピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニルもしくはその１，１−ジオキソ誘導体、またはテトラヒドロフラニル）を表し、前記の基はすべて、場合によりＡから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されており（または前記アルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、場合によりＧ１および／もしくはＺ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されている）；
Ｙ２またはＹ３がアルキルを表す場合、そのような基は、好ましくはシクロアルキルであり；
Ｙ３は、Ｙ２に関して前記で定義された基を表してよい（但し、Ｙ２およびＹ３の少なくとも一方は芳香族基を表す）が、Ｙ３は、好ましくは、場合によりＡから選択される１またはそれ以上の置換基によって置換されたフェニルを表し；
Ａは、アリールもしくはヘテロアリール（例えばフェニルもしくはピリジル；アリールおよびヘテロアリール基はどちらも、場合により１もしくはそれ以上のＢ置換基によって置換されている）を表すか、またはＡは、より好ましくはＧ１もしくは、場合によりＧ１から選択される１もしくはそれ以上の置換基によって置換されたＣ１−４（例えばＣ１−２）アルキル（例えばｔｅｒｔ−ブチルもしくはメチル）を表し（好ましくは、Ａは、芳香族基であるＹ２またはＹ３（例えばＹ２）基、すなわちアリールまたはヘテロアリール上に存在する場合、単にアリール（例えばフェニル）置換基を表す）；
Ｇ１は、ハロ（例えばクロロ、フルオロもしくはブロモ）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ５ｅ、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５ｇまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ６ｅ）Ｒ７ｅを表し；
Ｂはハロ（例えばクロロまたはフルオロ）を表し；
ｍは０、１または２を表し；
Ｒ５ｅは、水素、Ｃ１−４アルキル（前記アルキル基は、場合により１もしくはそれ以上のハロ（例えばフルオロ）原子によって置換されており；前記アルキル基は部分環状アルキル基を含む）、またはアリール（例えばフェニル）もしくはヘテロアリール（例えばピリジル）を表し、最後の２つのアリールおよびヘテロアリール基は、各々、場合によりフルオロ、クロロおよび−ＣＮから選択される１またはそれ以上（例えば１個）の置換基によって置換されており；
Ｒ５ｇはＣ１−４アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｒ６ｅおよびＲ７ｅは、独立して水素または、好ましくはＣ１−２アルキル（例えばメチル）を表し；
Ｚ１は、本明細書で使用される各々の場合に、＝Ｏを表し；
Ａ置換基（すなわちＹ２またはＹ３基上の）は、ハロ（例えばクロロまたはフルオロ）、シアノ、−ＮＯ２、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、フェノキシ（例えばシアノフェノキシ、２，４−ジフルオロフェノキシ、２−クロロフェノキシまたは２−フルオロフェノキシ）、３−ヒドロキシプロピル、メチルスルホニル、メチルスルファニル、メチルスルフィニルおよびピリジルオキシ（例えば３−ピリジルオキシ）を含む］
を有するものを含む。
【００６１】
誤解を避けるため、本明細書で言及されるすべての個別の特徴（例えば好ましい特徴）は、単独でまたは本明細書で言及される何らかの他の特徴（好ましい特徴を含む）と組み合わせて解釈されてよい（従って、好ましい特徴は、他の好ましい特徴と共にまたはそれらから独立して解釈されてよい）。
【００６２】
本発明の特に好ましい化合物は、以下で述べる実施例のものを含む。
【００６３】
本発明の化合物は、例えば以下で述べるような、当業者に周知の技術に従って製造され得る。
【００６４】
本発明のさらなる態様によれば、以下を含む、式Ｉの化合物の調製のための工程が提供される：
（ｉ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物に関しては、式ＩＩ：
2012520275.tif 000007
［式中、環Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ２ｄ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２およびＹ２は前記で定義されたとおりである］
の化合物の、適切な酸化剤の存在下での酸化；
（ｉａ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物に関しては、式ＩＩＡ：
2012520275.tif 000008
［式中、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ２ｄ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２およびＹ２は前記で定義されたとおりである］
の化合物の、適切な酸化剤、例えばクロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）または同様のもの（例えば重クロム酸ピリジニウム；ＰＤＣ）の存在下での酸化；
（ｉｉ）Ｌ２および／またはＬ３が−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ａ１６−［式中、Ｒ１７ａはＨを表す］を表す（そして、好ましくは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であるかまたはＲ２８が、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルである）式Ｉの化合物に関しては、式ＩＩＩ：
2012520275.tif 000009
［式中、Ｅ２ａ１、Ｅ２ｂ１、Ｅ２ｃ１の１つは−Ｃ（−Ｌ３ａ）＝を表し、他の２つは、それぞれＥ２およびＥ３を表し、Ｌ２ａは、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ａ１６−Ｙ２を表し、Ｌ３ａは、−ＮＨ２または−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ａ１６−Ｙ３を表し、但し、Ｌ２ａおよびＬ３ａの少なくとも１つは−ＮＨ２を表し、そしてＹ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１およびＹ１は前記で定義されたとおりである］
の化合物、またはその保護された誘導体（例えばアミノ保護誘導体またはケト保護基、例えばケタールもしくはチオケタール）と、
（Ａ）Ａ１６が−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）−［式中、Ｒ１７ｂはＨを表す］を表す場合は：
（ａ）式ＩＶ：
2012520275.tif 000010
の化合物；または
（ｂ）式Ｖ：
2012520275.tif 000011
の化合物の存在下での、ＣＯ（またはＣＯの適切な供給源である試薬（例えばＭｏ（ＣＯ）６もしくはＣｏ２（ＣＯ）８））またはホスゲンもしくはトリホスゲンなどの試薬
［式中、両方の場合に、Ｙａは、前記で定義されたＹ２またはＹ３（適宜に／必要に応じて）を表す］
との反応；例えば、前記（ａ）の場合は、適切な溶媒（例えばＴＨＦ、ジオキサンまたはジエチルエーテル）の存在下に当業者に公知の反応条件下で（例えば室温で）。（ｂ）の場合は、適切な条件は当業者に公知であり、例えば適切な触媒系（例えばパラジウム触媒）の存在下に、好ましくは加圧下および／またはマイクロ波照射条件下で反応を実施してよい。当業者は、そのようにして形成された化合物を、沈殿または結晶化によって（例えばｎ−ヘキサンから）単離し、再結晶技術によって（例えばＴＨＦ、ヘキサン（例えばｎ−ヘキサン）、メタノール、ジオキサン、水、またはそれらの混合物などの適切な溶媒から）精製し得ることを認識する。当業者は、−Ｌ２−Ｙ２が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｙ２を表し、−Ｌ３−Ｙ３が−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｙ３を表し、そしてＹ２とＹ３が異なる式Ｉの化合物の調製に関して、式ＩＶまたはＶ（適宜に）の２つの異なる化合物を連続的な反応工程において使用する必要があることを認識する。Ｌ２ａおよびＬ３ａの両方が−ＮＨ２を表す式ＩＩＩの化合物から出発するそのような化合物の調製に関しては、モノ保護（１個のアミノ基において）、次いで脱保護が必要であり得るか、または２当量未満の式ＩＶまたはＶ（適宜に）の化合物で反応を実施し得る；
（Ｂ）Ａ１６が直接結合を表す場合は、式ＶＩ：
2012520275.tif 000012
［式中、Ｌａは、適切な脱離基、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、スルホン酸基（例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅもしくはノナフレート）または−Ｂ（ＯＨ）２（もしくはその保護された誘導体、例えばアルキル保護誘導体、それ故、例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基を形成する）などを表し、そしてＹａは前記で定義されたとおりである］
の化合物との、例えば、場合により適切な金属触媒（またはその塩もしくは錯体）、例えばＣｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（またはＣｕＩ／ジアミン錯体）、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＮｉＣｌ２、および選択的な添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホス、ＮａＩ、または１８−クラウン−６−ベンゼンなどの適切なクラウンエーテルの存在下に、適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物、場合により４Å分子ふるいの存在下で）の存在下で、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランもしくはそれらの混合物）中での、または試薬がそれ自体溶媒として働き得る場合（例えばＹａがフェニルを表し、そしてＬａがブロモを表す、すなわちブロモベンゼンである場合）は、付加的な溶媒なしでの反応。この反応は、室温もしくはそれ以上の温度で（例えば、使用される溶媒系の還流温度のような、高温で）またはマイクロ波照射を使用して実施してよい；
（Ｃ）Ａ１６が−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）−を表す場合は、式ＶＩＩ：
2012520275.tif 000013
［式中、Ａ１６ａは、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｒｙ６）（Ｒｙ７）−を表し、ＹａおよびＬａは前記で定義されたとおりであり、そしてＬａは、好ましくはブロモまたはクロロである］
の化合物との、当業者に公知の反応条件下での反応。この反応は、ほぼ室温またはそれ以上の温度（例えば４０〜１８０℃まで）で、場合により適切な塩基（例えば水素化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ピロリジノピリジン、ピリジン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、水酸化ナトリウム、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−（メチルポリスチレン）−４−（メチルアミノ）ピリジン、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジンまたはそれらの混合物）および適切な溶媒（例えばテトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、トリフルオロメチルベンゼン、ジオキサンまたはトリエチルアミン）の存在下で実施してよい；
（ｉｉｉ）Ｌ２およびＬ３の一方が−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）−を表し、他方が−ＮＨ−（もしくはその保護された誘導体）または−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１７ｂ）−を表し［式中、Ｒ１７ａおよびＲ１７ｂはＨを表す（すべての場合に）］、そして、好ましくは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であるかまたはＲ２８が、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルである式Ｉの化合物に関しては、式ＶＩＩＩ：
2012520275.tif 000014
［式中、Ｅ２ａ２、Ｅ２ｂ２、Ｅ２ｃ２の１つは−Ｃ（−Ｊ１）＝を表し、他の２つはそれぞれＥ２およびＥ３を表し、Ｊ１およびＪ２の一方は−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表し、他方は−ＮＨ２（もしくはその保護された誘導体）または−Ｎ＝Ｃ＝Ｏを表し（適宜に）、そしてＹ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１およびＹ１は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、前記で定義された式Ｖの化合物との、上記工程段階（ｉｉ）（Ａ）（ｂ）に関して前述したような、当業者に公知の反応条件下での反応；
（ｉｖ）好ましくは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であるかまたはＲ２８が、場合により１またはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルである式Ｉの化合物に関しては、式ＩＸ：
2012520275.tif 000015
［式中、Ｅ２ａ３、Ｅ２ｂ３、Ｅ２ｃ３の１つは−Ｃ（−Ｚｘ）＝を表し、他の２つはそれぞれＥ２およびＥ３を表し、ＺｘおよびＺｙの少なくとも一方は適切な脱離基を表し、他方も、独立して適切な脱離基を表してもよく、または、Ｚｙは−Ｌ２−Ｙ２を表し、Ｚｘは−Ｌ３−Ｙ３を表してもよく、適切な脱離基は、独立してフルオロまたは、好ましくはクロロ、ブロモ、ヨード、スルホン酸基（例えば−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＯＳ（Ｏ）２ＰｈＭｅもしくはノナフレート）、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＲｗｘ）２、−Ｓｎ（Ｒｗｘ）３またはジアゾニウム塩［式中、各々のＲｗｘは、独立してＣ１−６アルキル基を表すか、または−Ｂ（ＯＲｗｘ）２の場合、それぞれのＲｗｘ基は、一緒に連結されて４〜６員環式基（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基など）を形成してもよい］であってよく、そしてＹ、Ｅ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２、Ｙ２、Ｌ３およびＹ３は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、式Ｘ：
2012520275.tif 000016
［式中、ＬｘはＬ２またはＬ３を表し（適宜に／必要に応じて；それらは、好ましくはおよび独立して、−Ｎ（Ｒ１７ａ）−Ａ１６−および−ＯＡ１７−から選択される）、そしてＹａは前記で定義されたとおりである］
の１つ（または２つの別々の）化合物（適宜に／必要に応じて）との、当業者に公知の適切な反応条件、例えば上記工程（ｉｉ）（例えば（ＩＩ）（Ｂ）に関して前述した条件下で、例えば、場合により適切な金属触媒（またはその塩もしくは錯体）、例えばＣｕ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ（もしくはＣｕＩ／ジアミン錯体）、銅トリス（トリフェニルホスフィン）ブロミド、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３またはＮｉＣｌ２、および選択的な添加剤、例えばＰｈ３Ｐ、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、キサントホス、ＮａＩまたは１８−クラウン−６−ベンゼンなどの適切なクラウンエーテルの存在下に、適切な塩基、例えばＮａＨ、Ｅｔ３Ｎ、ピリジン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｃｓ２ＣＯ３、ｔ−ＢｕＯＮａまたはｔ−ＢｕＯＫ（またはそれらの混合物、場合により４Å分子ふるいの存在下で）の存在下に、適切な溶媒（例えばジクロロメタン、ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、エチレングリコール、エチレングリコールジメチルエーテル、水、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物）中での反応。あるいは、例えば、Ｌ２またはＬ３が−Ｏ−または−Ｓ−を表す（従って式Ｘの化合物はアルコール、例えばフェノールまたはチオール、例えばチオフェノールである）か、またはＬ２またはＬ３が単結合を表し、そしてＹ２またはＹ３が、ヘテロ原子、例えば窒素を介して（本発明の化合物の）必須のビアリール部分（この部分は選択的にジアリールと称され得る；本明細書では両方の用語は交換可能に使用され得る）に結合される場合、反応は、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３の混合物の存在下で（例えばアセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で、高温にて、例えば約１００℃で；この場合、式ＩＸの化合物においてＺｘまたはＺｙが表してよい脱離基は、好ましくはフルオロである）実施してよい。当業者は、Ｌ２とＬ３が異なる式Ｉの化合物を必要とする場合、式Ｘの異なる化合物との反応（例えばＬｘが−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ａ１６−を表す式Ｘの化合物との最初の反応、次いでＬｘが−ＯＡ１７−を表す式Ｘのもう１つの別の化合物との反応）が必要とされることを認識する；
（ｖ）水素を表さないＲ１７ａまたはＲ１７ｂ基が存在する（または、窒素もしくは酸素などのヘテロ原子に結合した、水素を表さないＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１６、Ｒ１７もしくはＲ１８基が存在する場合の）式Ｉの化合物は、水素を表さないそのような基が存在する式Ｉの対応する化合物と、式ＸＩ：
2012520275.tif 000017
［式中、Ｒｗｙは、水素を表さないことを条件として前記で定義されたＲ１７ａまたはＲ１７ｂのいずれか（適宜に）を表し（またはＲｗｙは、水素を表さないＲ５〜Ｒ１８基を表し）、そしてＬｂは、Ｌａに関して前記で定義されたような適切な脱離基または−Ｓｎ（アルキル）３（例えば−ＳｎＭｅ３もしくは−ＳｎＢｕ３）、または当業者に公知の同様の基を表す］
の化合物との、当業者に公知の反応条件、例えば上記工程段階（ｉｉ）（Ｃ）に関して述べたような条件下での反応によって調製し得る；当業者は、様々な基（例えば第一級アミノ基）がモノ保護される必要があり、その後、式ＸＩの化合物との反応後に脱保護される必要があり得ることを認識する；
（ｖｉ）飽和アルキル基だけを含む式Ｉの化合物に関しては、適切な還元条件の存在下での、例えば接触水素化（例えばＰｄを用いる）による、二重または三重結合などの１つの不飽和を含む式Ｉの対応する化合物の還元；
（ｖｉｉ）Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａは水素（または他のカルボン酸またはエステル保護誘導体（例えばアミド誘導体））を表す］を表す式Ｉの化合物に関しては、Ｒ９ａがＨを表さない式Ｉの対応する化合物の、標準的な条件下での、例えば場合により（付加的な）有機溶媒（ジオキサンまたはジエチルエーテルなど）の存在下に、塩基の水溶液（例えば２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液）の存在下での加水分解。前記反応混合物は、室温でまたは、好ましくは高温（例えば約１２０℃）で、加水分解が完了するまでの期間（例えば５時間）撹拌してよい。あるいは、非加水分解手段を用いて、例えば当業者に公知の水素化または酸化によって（例えば特定のベンジル基に関して）、エステルを酸に変換してもよい；
（ｖｉｉｉ）Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを表し、そしてＲ９ａがＨを表さない式Ｉの化合物に関しては、式ＸＩＩ：
2012520275.tif 000018
［式中、Ｒ９ｚａは、Ｈを表さないことを条件としてＲ９ａを表す］
の適切なアルコールの存在下に標準的な条件下で、例えばさらに酸（例えば濃硫酸）の存在下に高温で、例えば式ＸＩＩのアルコールの還流温度で、
（Ａ）Ｒ９ａがＨを表す式Ｉの対応する化合物のエステル化（もしくは同様の処理）：または
（Ｂ）Ｒ９ａがＨを表さない（そして調製される式Ｉの化合物において同じ値の対応するＲ９ａ基を表さない）式Ｉの対応する化合物のエステル交換（もしくは同様の処理）；
（ｉｘ）Ｙ１が、好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａはＨ以外である］を表し、そしてＬ１が、前記で定義されたとおりであるが、但し、−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−［式中、ｐは０を表し、そしてＱは−Ｏ−を表す］を表さず、そして、好ましくは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であるかまたはＲ２８が、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルである式Ｉの化合物に関しては、式ＸＩＩＩ：
2012520275.tif 000019
［式中、Ｌ５ａは、適切なアルカリ金属基（例えばナトリウム、カリウムまたは、特にリチウム）、−Ｍｇ−ハロゲン化物、亜鉛ベース基、または適切な脱離基、例えばハロまたは−Ｂ（ＯＨ）２もしくはその保護された誘導体（例えばアルキル保護誘導体、それ故、例えば４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル基を形成する）を表し、そしてＹ、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ２およびＹ２は前記で定義されたとおりである（当業者は、Ｌ５ａがアルカリ金属（例えばリチウム）、Ｍｇ−ハロゲン化物または亜鉛ベース基を表す式ＸＩＩＩの化合物が、Ｌ５ａがハロを表す式ＸＩＩＩの対応する化合物から、例えばグリニャール反応条件、ハロゲン−リチウム交換反応条件などの条件下で［最後の２つは、その後に金属交換反応を実施してもよく、前記反応条件はすべて当業者に公知である］調製し得ることを認識する）］
の化合物と、式ＸＩＶ：
2012520275.tif 000020
［式中、ＬｘｙはＬ１を表し（但し、−（ＣＨ２）ｐ−Ｑ−（ＣＨ２）ｑ−［式中、ｐは０を表し、そしてＱは−Ｏ−を表す］を表さない）、Ｙｂは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａはＨ以外である］を表し、そしてＬ６は、当業者に公知の適切な脱離基、例えばＣ１−３アルコキシおよび、好ましくはハロ（特にクロロまたはブロモ）を表す］
の化合物との反応。例えば、式ＸＩＶの化合物はＣｌ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａであってよい。反応は、標準的な反応条件下で、例えば極性非プロトン性溶媒（例えばＴＨＦまたはジエチルエーテル）の存在下で実施してよい；
（ｘ）Ｌ１が、好ましくは単結合を表し、そしてＹ１が５−テトラゾリルを表す（そして、好ましくは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であるかまたはＲ２８が、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルである）式Ｉの化合物は、国際公開公報第ＷＯ２００６／０７７３６６号に記載されている手順に従って調製してよい；
（ｘｉ）Ｌ１が単結合を表し、そしてＹ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａはＨである］を表す（そして、好ましくは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であるかまたはＲ２８が、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルである）式Ｉの化合物に関しては、前記で定義されたとおりであるが、Ｌ５ａが、
（Ｉ）アルカリ金属（例えば上記工程段階（ｉｘ）に関して定義されたものなど）；または
（ＩＩ）−Ｍｇハロゲン化物
のいずれかを表す式ＸＩＩＩの化合物と二酸化炭素との反応、次いで、当業者に公知の標準的な条件下での、例えば塩酸水溶液の存在下での、酸性化；
（ｘｉｉ）Ｌ１が単結合を表し、そしてＹ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを表す（そして、好ましくは、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−であるかまたはＲ２８が、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルである）式Ｉの化合物に関しては、前記で定義されたとおりであるが、Ｌ５ａが、当業者に公知の適切な脱離基（スルホン酸基（例えばトリフレート）または、好ましくはハロ（例えばブロモもしくはヨード）基など）である式ＸＩＩＩの対応する化合物の、式ＸＶ：
2012520275.tif 000021
［式中、Ｒ９ａは前記で定義されたとおりである］
の化合物、および適切な触媒系（例えばパラジウム触媒、例えばＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３等の存在下に、当業者に公知の条件下での、ＣＯ（またはＣＯの適切な供給源である試薬（例えばＭｏ（ＣＯ）６もしくはＣｏ２（ＣＯ）８））との反応；
（ｘｉｉｉ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物に関しては、式ＸＶＩまたはＸＶＩＩ：
2012520275.tif 000022
の化合物のいずれかと、それぞれ、式ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸ：
2012520275.tif 000023
［式中（すべての場合に）、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２およびＹ２は前記で定義されたとおりである］
の化合物との、式ＸＶＩまたはＸＶＩＩの化合物のカルボン酸基を、ＰＯＣｌ３などのより反応性の誘導体（例えば酸塩化物または酸無水物等；前記反応性誘導体は、それ自体別途に調製および／もしくは単離してもよく、またはそのような反応性誘導体をインサイチューで調製してもよい）に変換する適切な試薬の存在下に、例えばＯｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００７），５（３），４９４−５００に記載されているように、ＺｎＣｌ２の存在下で、または、より好ましくはＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＳＯＣｌ２もしくは（ＣＯＣｌ）２存在下での反応。あるいは、そのような反応は、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ（２００６），２５６（１−２），２４２−２４６に記載されているように、適切な触媒（例えばＳｎＣｌ４などのルイス酸触媒）の存在下で、またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），４７（３４），６０６３−６０６６；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００６），（２１），３５４７−３５７４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），６２（５０），１１６７５−１１６７８；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００６），（１５），２６１８−２６２３；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ（２００６），６１（６），５０５−５１０；およびＳｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２００６），３６（１０），１４０５−１４１１に記載されているような選択的なフリーデル−クラフツアシル化反応（あるいはその変法）条件下で実施してもよい。あるいは、２つの関連化合物の間でのそのような反応は、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００４），１４（４），１０２３−１０２６に記載されているように、カップリング反応条件（例えばスティルカップリング条件）下で実施してもよい；
（ｘｉｖ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物に関しては、式ＸＸまたはＸＸＩ：
2012520275.tif 000024
の化合物のいずれかと、それぞれ、式ＸＸＩＩまたはＸＸＩＩＩ：
2012520275.tif 000025
［式中、Ｌ５ｂは前記で定義されたＬ５ａを表し、それ故−Ｂ（ＯＨ）２（もしくはその保護された誘導体）、アルカリ金属（リチウムなど）または−Ｍｇハロゲン化物（−ＭｇＩもしくは、好ましくは−ＭｇＢｒ）を表してもよく、そして（すべての場合に）Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２およびＹ２は前記で定義されたとおりである］
の化合物との、（式ＸＸＩＩまたはＸＸＩＩＩの化合物の場合）、例えば適切な溶媒の存在下に、例えばＯｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６），８（２６），５９８７−５９９０に記載されているように、場合により触媒の存在下での反応。式Ｉの化合物はまた、そのような反応の変法を実施することによって、例えば、式ＸＸまたはＸＸＩの化合物と、それぞれ、前記で定義された式ＸＶＩＩＩまたはＸＩＸの化合物との反応を、例えばＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００６），７１（９），３５５１−３５５８または米国特許出願第ＵＳ２００５／２５６１０２号に記載されている条件下で実施することによって入手してもよい。
（ｘｖ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの化合物に関しては、前記で定義された式ＸＶＩまたはＸＶＩＩの化合物の活性化誘導体（例えば酸塩化物；その調製は上記工程段階（ｘｉｉｉ）で前述されている）と、それぞれ、式ＸＸＩＩまたはＸＸＩＩＩ（前記で定義されたとおりである）の化合物との、例えば上記工程段階（ｘｉｉｉ）に関して前述されたような反応条件下での反応；
（ｘｖｉ）Ｙが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２８）−を表す式Ｉの化合物に関しては、Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの対応する化合物と、式ＸＸＩＩＩＡ：
2012520275.tif 000026
［式中、Ｒ２８は、水素または、場合により１もしくはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表す］
の化合物との、標準的な縮合反応条件下での、例えば無水溶媒（例えば無水ピリジン、無水エタノールおよび／または別の適切な溶媒）の存在下での反応；
（ｘｖｉｉ）Ｙが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２８）−を表し、そしてＲ２８が、場合により１またはそれ以上のハロ原子によって置換されたＣ１−６アルキルを表す式Ｉの化合物に関しては、Ｒ２８が水素を表す式Ｉの対応する化合物と、式ＸＸＩＩＩＢ：
2012520275.tif 000027
［式中、Ｒ２８ａは、水素を表さないことを条件としてＲ２８を表し、そしてＬ７は、Ｌａに関して前記で定義されたような適切な脱離基（例えばブロモまたはヨード）を表す］
の化合物との、工程段階（ｉｉ）（例えば（ｉｉ）（Ｃ））に関して前述したような、標準的なアルキル化反応条件下での反応。
【００６５】
式ＩＩの化合物は、どちらも前記で定義された、式ＸＶＩＩＩの化合物と式ＸＩＸの化合物との、ホルムアルデヒド（例えばパラホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒドの水溶液、例えば３％水溶液の形態）を用いた、例えば酸性条件下に（例えばＨＣｌ水溶液の存在下）室温またはそれ以上の温度（例えば５０℃〜７０℃）での反応によって調製し得る。好ましくは、ホルムアルデヒドを約５０℃の式ＸＶＩＩＩの化合物の酸性溶液に（例えば緩やかに）添加し、添加が完了した後、反応温度を約７０℃に上昇させる。酸性条件を用いる場合は、中和によって（例えばアンモニアなどの塩基の添加によって）式ＩＩの化合物の沈殿を生じさせてもよい。式Ｉの化合物はまた、例えば同様の反応条件下で、同様の試薬および反応物を用いて、そのような手順に従って調製してもよい。
【００６６】
式ＩＩＡの化合物は、式ＸＸＩＩＩＣまたはＸＸＩＩＩＤ：
2012520275.tif 000028
［式中、Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｌ２、Ｙ１およびＹ２は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、それぞれ、式ＸＸＩＩまたはＸＸＩＩＩの化合物との、例えば式Ｉの化合物の調製に関して前述したような（工程段階（ｘｉｉｉ））反応条件下での反応によって調製し得る。
【００６７】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＩＩＩの化合物は、それぞれ、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩ：
2012520275.tif 000029
［式中、Ｅ１、Ｅ２ａ１、Ｅ２ｂ１、Ｅ２ｃ１、Ｅ２ａ２、Ｅ２ｂ２、Ｅ２ｃ２、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２ａ、Ｊ２、Ｚｙ、Ｌ２、Ｙ２およびＬ５ａは前記で定義されたとおりである］
の化合物の、例えば式Ｉの化合物の調製に関して前述したような（上記工程段階（ｉ））、当業者に公知の標準的な酸化条件下での酸化によって調製し得る。当業者は、同様に、式ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩおよびＸＸＶＩＩの化合物が、本明細書で述べるような標準的な反応条件下での、式ＩＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸＩＩＩの対応する化合物の還元によって調製し得ることを認識する。
【００６８】
Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式ＩＩＩの化合物または、好ましくは式ＸＸＩＶの化合物（もしくはその保護された、例えばモノ保護された誘導体）は、式ＸＸＶＩＩＩ：
2012520275.tif 000030
［式中、Ｔは、−Ｃ（Ｏ）−（式ＩＩＩの化合物を調製する場合）または、好ましくは−ＣＨ２−（式ＸＸＩＶの化合物を調製する場合）を表し、Ｅ２ａ４、Ｅ２ｂ４およびＥ２ｃ４の１つは−Ｃ（−Ｚｚ２）＝を表し、その他はそれぞれＥ２およびＥ３を表し、Ｚｚ１は、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ａ１６−Ｙ２または保護された−ＮＨ２基を表し、Ｚｚ２は、−Ｎ３、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ１７ａ）Ａ１６−Ｙ３または保護された−ＮＨ２基を表し、但し、Ｚｚ１およびＺｚ２の少なくとも一方は−Ｎ３または−ＮＯ２を表す］
の化合物の、当業者に公知の標準的な反応条件下に、適切な還元剤の存在下での還元によって、例えば接触水素化（例えば水素の供給源中のパラジウム触媒の存在下で）または適切な還元剤（トリアルキルシラン、例えばトリエチルシランなど）を使用した還元によって調製し得る。当業者は、還元が−Ｃ（Ｏ）−基の存在下で実施される場合（例えばＴが−Ｃ（Ｏ）−を表す場合）、化学選択的還元剤を使用する必要があり得ることを認識する。
【００６９】
Ｌ２ａおよびＬ３ａの両方が−ＮＨ２（またはその保護された誘導体）を表す式ＩＩＩの化合物も、前記で定義された式ＩＸの化合物の、アンモニアまたは、好ましくはその保護された誘導体（例えばベンジルアミンもしくはＰｈ２Ｃ＝ＮＨ）との、式Ｉの化合物の調製に関して前述したような（上記工程段階（ｉｖ））条件下での反応によって調製し得る。
【００７０】
Ｌ１が単結合を表し、そしてＹ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａを表す式ＩＩＩ、ＩＸ、ＸＸＩＶまたはＸＸＶの化合物は、
（Ｉ）式ＸＸＩＸ：
2012520275.tif 000031
［式中、Ｅ２ａ５、Ｅ２ｂ５およびＥ２ｃ５の１つは−Ｃ（−Ｚｑ２）＝を表し、その他はそれぞれＥ２およびＥ３を表し、Ｚｑ１およびＺｑ２は、それぞれＺｙおよびＺｘ（式ＩＸまたはＸＸＶの化合物の調製の場合）を表し、それらは、それぞれＬ２ａおよびＬ３ａ（式ＩＩＩまたはＸＸＩＶの化合物の調製の場合）を表し、そしてＥ１、Ｅ２、Ｅ３、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｚｘ、Ｚｙ、Ｌ２ａ、Ｌ３ａおよびＴは前記で定義されたとおりである］
の化合物と、ホスゲンまたはトリホスゲンなどの適切な試薬との、ルイス酸の存在下での反応、次いで前記で定義された式ＸＶの化合物の存在下での、従って加水分解または加アルコール分解反応段階を受ける反応；
（ＩＩ）Ｒ９ａが水素を表すそのような化合物に関しては、前記で定義された式ＸＸＩＸの化合物の、例えば、Ｐ（Ｏ）Ｃｌ３およびＤＭＦなどの適切な試薬の存在下でのホルミル化、次いで標準的な条件下での酸化；
（ＩＩＩ）式ＸＸＸ：
2012520275.tif 000032
［式中、Ｗ１は、上記ＺｘおよびＺｙによって定義されたような適切な脱離基を表し、そしてＥ１、Ｅ２ａ５、Ｅ２ｂ５、Ｅ２ｃ５、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｚｑ１およびＴは前記で定義されたとおりである］
の化合物と、ＣＯ（またはＣＯの適切な供給源である試薬（例えばＭｏ（ＣＯ）６もしくはＣｏ２（ＣＯ）８））との反応、次いで前記で定義された式ＸＶの化合物の存在下に、例えば式Ｉの化合物の調製に関して前述したような（上記工程段階（ｉｉ）、例えば（ｉｉ）（Ａ）（ｂ））、当業者に公知の反応条件下での反応、例えば適切な貴金属（例えばパラジウム）触媒の存在下でカルボニル化段階を実施する；
（ＩＶ）式ＸＸＸＩ：
2012520275.tif 000033
［式中、Ｗ２は、適切な基、例えば適切なアルカリ金属基（例えばナトリウム、カリウムもしくは、特にリチウム）、−Ｍｇ−ハロゲン化物または亜鉛ベース基を表し、そしてＥ１、Ｅ２ａ５、Ｅ２ｂ５、Ｅ２ｃ５、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｚｑ１およびＴは前記で定義されたとおりである］
の化合物と、例えばＣＯ２（調製される化合物中のＲ９ａが水素を表す場合）または、Ｌｘｙが単結合を表し、Ｙｂが−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａは水素以外である］を表し、そしてＬ６が、クロロもしくはブロモなどの適切な脱離基またはＣ１−１４（Ｃ１−６（例えばＣ１−３）アルコキシ基など）を表す式ＸＩＶの化合物との、当業者に公知の反応条件下での反応。当業者は、この反応段階を式ＸＸＸＩ（以下で述べる）の化合物の調製後すぐに（すなわち同じ反応ポット中で）実施してもよいことを認識する。
【００７１】
ＺｘおよびＺｙがスルホン酸基を表す式ＩＸの化合物は、ＺｘおよびＺｙ基がヒドロキシ基を表す対応する化合物から、ヒドロキシ基をスルホン酸に変換するための適切な試薬（例えば塩化トシル、塩化メシル、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等）を用いて、当業者に公知の条件下で、例えば適切な塩基および溶媒（例えば工程段階（ｉ）に関して前述したもの、例えばトルエン中のＫ３ＰＯ４の水溶液）の存在下で、好ましくは室温またはそれ以下の温度で（例えば約１０℃で）調製し得る。
【００７２】
式ＸＸおよびＸＸＩの化合物は、例えば、それぞれ式ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＩの対応する化合物（すべて前記で定義されたとおりであり、例えば、Ｌ５ｂがブロモまたは、好ましくはヨードを表す）の、シアノイオンの供給源である求核試薬、例えばシアン化カリウムまたは、好ましくはシアン化銅の存在下での反応によって調製し得る。
【００７３】
Ｌ５ｂが−Ｍｇ−ハロゲン化物を表す式ＸＸＩＩおよびＸＸＩＩＩの化合物は、式ＸＸＩＩまたはＸＸＩＩＩの化合物に対応するが、Ｌ５ｂがハロ基（例えばブロモまたはヨード）を表す化合物の、標準的なグリニャール形成条件下での、例えば不活性反応条件下で極性非プロトン性溶媒（ＴＨＦなど）中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（または同様のもの）の存在下に、好ましくは低温（０℃未満など、例えば約３０℃）での反応によって調製し得る。当業者は、これらの化合物をインサイチューで調製してよい（例えば工程段階（ｘｖｉ）および（ｘｖｉｉ））ことを認識する。
【００７４】
式ＸＸＩＩＩＣまたはＸＸＩＩＩＤの化合物は、前記で定義された（そして、好ましくはＬ５ｂが、−Ｍｇ−Ｉなどの−Ｍｇ−ハロゲン化物であるもの）、式ＸＸＩＩＩまたはＸＸＩＩの対応する化合物と、ジメチルホルムアミド（またはアルデヒド基の導入のための同様の試薬）との、当業者に公知の標準的なグリニャール反応条件（例えば本明細書で述べるもの）下での反応によって調製し得る。
【００７５】
Ｔが−ＣＨ２−を表す式ＸＸＩＸまたはＸＸＸの化合物は、Ｔが−Ｃ（Ｏ）−を表す式ＸＸＩＸまたはＸＸＸの対応する化合物の（または式ＸＸＩＸまたはＸＸＸの化合物に対応するが、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す化合物から）、例えば当業者に公知の標準的な反応条件下での還元によって、例えばＬｉＡｌＨ４、ＮａＢＨ４またはトリアルキルシラン（例えばトリエチルシラン）などの適切な還元剤の存在下での還元、または水素化（例えばＰｄ／Ｃの存在下での）による還元によって調製し得る。
【００７６】
あるいは、Ｔが−ＣＨ２−を表す式ＸＸＩＸまたはＸＸＸの化合物は、式ＸＸＸＩＩ：
2012520275.tif 000034
［式中、Ｙｙは、適切な基、例えば−ＯＨ、ブロモ、クロロまたはヨードを表し、そしてＥ１、Ｅ２ａ５、Ｅ２ｂ５、Ｅ２ｃ５およびＥ４は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、式ＸＸＸＩＩＩ：
2012520275.tif 000035
［式中、Ｍは水素を表し、Ｗｑは、水素（式ＸＸＩＸの化合物に関して）またはＷ１（式ＸＸＸの化合物に関して）を表し、そしてＤ１、Ｄ２、Ｄ３およびＺｑ１は前記で定義されたとおりである］
の化合物との、標準的な条件下での、例えばルイス酸またはブレンステッド酸の存在下での反応によって調製し得る。あるいは、そのような化合物は、Ｙｙがブロモまたはクロロを表す式ＸＸＸＩＩの化合物と、式ＸＸＸＩＩＩの化合物に対応するが、Ｍが−ＢＦ３Ｋ（または同様のもの）を表す化合物との反応から、例えばＭｏｌａｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．７１，９１９８（２００６）に記載されている手順に従って調製し得る。
【００７７】
Ｔが−Ｃ（Ｏ）−を表す式ＸＸＩＸまたはＸＸＸの化合物は、式ＸＸＸＩＶ：
2012520275.tif 000036
［式中、Ｔｘは−Ｃ（Ｏ）Ｃｌまたは−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ（ｔ−ブチル）（または同様のもの）を表し、そしてＥ１、Ｅ２ａ５、Ｅ２ｂ５、Ｅ２ｃ５およびＥ４は前記で定義されたとおりである］
の化合物と、前記で定義されたとおりであるが、Ｍが水素または適切なアルカリ金属基（例えばナトリウム、カリウムもしくは、特にリチウム）、−Ｍｇ−ハロゲン化物または亜鉛ベース基、またはブロモ基を表し、そしてＤ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｚｑ１およびＷｑは前記で定義されたとおりである式ＸＸＸＩＩＩの化合物との、当業者に公知の反応条件下での反応によって調製し得る。例えばＴｘが−Ｃ（Ｏ）Ｃｌを表す式ＸＸＸＩＶの化合物と、Ｍが水素を表す式ＸＸＸＩＩＩの化合物との反応の場合は、適切なルイス酸の存在下で。Ｍが適切なアルカリ金属基、−Ｍｇ−ハロゲン化物または亜鉛ベース基を表す場合は、式ＩＩＩ、ＩＸ、ＸＸＩＶまたはＸＸＶの化合物の調製に関して前述したような（上記工程段階（ＩＶ））および式ＸＸＸＩの化合物（以下参照）の調製に関して本明細書で述べるような反応条件下で。Ｔｘが−Ｃ＝Ｎ−ＮＨ（ｔ−ブチル）（または同様のもの）を表す式ＸＸＸＩＶの化合物と、Ｍがブロモを表す式ＸＸＸＩＩＩの化合物との反応の場合は、Ｔａｋｅｍｉｙａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２８，１４８００（２００６）に記載されているような反応条件下で。
【００７８】
式ＸＸＩＸまたはＸＸＸの化合物に対応するが、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す化合物に関しては、式ＸＸＸＩＶの化合物に対応するが、Ｔｘが−Ｃ（Ｏ）Ｈを表す化合物と、前記で定義された式ＸＸＸＩＩＩの化合物との、Ｔが−Ｃ（Ｏ）−を表す式ＸＸＩＸまたはＸＸＸの化合物の調製に関して前述したような反応条件下での反応。
式ＸＸＸＩの化合物はいくつかの方法で調製し得る。例えば、Ｗ２がリチウムなどのアルカリ金属を表す式ＸＸＸＩの化合物は、式ＸＸＩＸの対応する化合物（特にＺｑ１および／またはＺｑ２がクロロまたはスルホン酸基または、特に保護された−ＮＨ２基［保護基は、好ましくはリチウム化指向基、例えばピバロイルアミド基などのアミド基、もしくはアリールスルホンアミド基などのスルホンアミド基、例えばフェニルスルホンアミドである］を表すもの）から、有機リチウム塩基、例えばｎ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ−ＢｕＬｉ、リチウムジイソプロピルアミドまたはリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（前記有機リチウム塩基は、場合により添加剤（例えばリチウム配位剤、例えばエーテル（例えばジメトキシエタン）またはアミン（例えばテトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、（−）スパルテインもしくは１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）等）の存在下にある）との、例えば適切な溶媒、例えば極性非プロトン性溶媒（例えばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル）の存在下に、周囲温度以下の温度（例えば０℃〜−７８℃）で、不活性雰囲気下の反応によって調製し得る。あるいは、そのような式ＸＸＸＩの化合物は、Ｗ１がクロロ、ブロモまたはヨードを表す式ＸＸＸの化合物の、ｔ−またはｎ−ブチルリチウムなどの有機リチウム塩基の存在下に、前述したような反応条件下でのハロゲン−リチウム反応によって調製し得る。Ｗ２が−Ｍｇハロゲン化物を表す式ＸＸＸＩの化合物は、Ｗ１がハロ（例えばブロモ）を表す式ＸＸＸの対応する化合物から、例えば場合により触媒（例えばＦｅＣｌ３）の存在下に、当業者に公知の標準的なグリニャール条件下で調製し得る。当業者はまた、グリニャール試薬のマグネシウムまたはリチウム化種のリチウムが異なる金属に交換されてもよく（すなわち金属交換反応が実施されてもよい）、例えばＷ２が亜鉛ベース基を表す式ＸＸＸＩの化合物を形成するように（例えばＺｎＣｌ２を使用して）交換されてもよいことを認識する。
【００７９】
本明細書で言及される化合物（例えば式ＩＶ、Ｖ、ＶＡ、ＶＩ、ＶＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ、ＸＶ、ＸＶＩ、ＸＶＩＩ、ＸＶＩＩＩ、ＸＩＸ、ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＩＩＡ、ＸＸＩＩＩＢ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＸＩＩ、ＸＸＸＩＩＩおよびＸＸＸＩＶの化合物）は、市販されているか、文献において公知であるか、または適切な試薬および反応条件を使用して利用可能な出発物質から、標準的な技術に従って、本明細書で述べる工程からの類推によってもしくは従来の合成手順によって入手し得る。これに関して、当業者は、中でも特に、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」ｂｙ  Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ａｎｄ  Ｉ．  Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９１を参照し得る。さらに、本明細書で述べる化合物はまた、国際公開公報第ＷＯ２００６／０７７３６６号に記載されている合成経路および技術に従って調製してもよい。
【００８０】
本発明の最終化合物または関連中間体における置換基Ｅ１、Ｅ２ａ、Ｅ２ｂ、Ｅ２ｃ、Ｅ４、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｌ１、Ｙ１、Ｌ２、Ｙ２、Ｌ３およびＹ３は、前述した工程の間にまたは工程後に、当業者に周知の方法によって１回またはそれ以上の回数、修飾されてもよい。そのような方法の例は、置換、還元、酸化、アルキル化、アシル化、加水分解、エステル化（例えばカルボン酸から、例えばＨ２ＳＯ４および適切なアルコールの存在下で、またはＫ２ＣＯ３およびヨウ化アルキルの存在下で）、エーテル化、ハロゲン化またはニトロ化を含む。そのような反応は、本発明の対称もしくは不斉最終化合物または中間体の形成を生じさせ得る。前駆体基は、反応順序の間の任意の時点で、異なるそのような基に、または式Ｉで定義される基に変化することができる。例えば、Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａは、最初は水素を表さない］を表す（それ故少なくとも１つのエステル官能基を提供する）場合、当業者は、合成の間の任意の段階（例えば最終段階）で、関連するＲ９ａ含有基を加水分解して、カルボン酸官能基（すなわちＲ９ａが水素を表す基）を形成してもよいことを認識する。これに関して、当業者はまた、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｏ．Ｍｅｔｈ−Ｃｏｈｎ  ａｎｄ  Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９５も参照し得る。他の特定の変換段階は、ニトロ基のアミノ基への還元；ニトリル基のカルボン酸基への加水分解；標準的な芳香族求核置換反応、例えば、シアニドイオンの供給源を試薬として用いることによって（例えばシアノアニオンの供給源である化合物、例えばシアン化ナトリウム、シアン化銅（Ｉ）、シアン化亜鉛または、好ましくはシアン化カリウムとの反応によって）（あるいは、この場合、パラジウム触媒シアン化反応条件を使用してもよい）ヨードフェニル、好ましくはフルオロフェニルまたはブロモフェニル基がシアノフェニル基に変換される反応；アジド基のアミノ基への還元（例えばＦｅＣｌ３三水和物および亜鉛粉末の存在下で）；およびスルフィドのスルホキシドまたはスルホンへの酸化（例えば、オキソン（Ｏｘｏｎｅ）またはメタ−クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などの適切な酸化剤の存在下での−ＳＣＨ３置換基の−Ｓ（Ｏ）ＣＨ３または−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３置換基への変換）、または適切な還元剤の存在下での逆還元を含む。
【００８１】
挙げられる他の変換は以下を含む：ハロ基（好ましくはヨードまたはブロモ）の１−アルキニル基への変換（例えば１−アルキンとの反応による）、後者の反応は、適切なカップリング触媒（例えばパラジウムおよび／または銅ベースの触媒）および適切な塩基（例えばトリ（Ｃ１−６アルキル）アミン、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン）の存在下で実施し得る；当業者に公知の試薬を使用する標準的な条件に従ったアミノ基およびヒドロキシ基の導入；例えばジアゾ化（例えばＮａＮＯ２および強酸、例えばＨＣｌまたはＨ２ＳＯ４との、低温、例えば０℃またはそれ以下の温度、例えば約−５℃での反応によってインサイチューで生成される）、次いで適切な試薬／求核試薬、例えば関連試薬／アニオンの供給源との反応、例えばハロゲンの供給源である試薬（例えばＣｕＣｌ、ＣｕＢｒもしくはＮａＩ）、またはアジドもしくはシアニドアニオンの供給源である試薬、例えばＮａＮ３、ＣｕＣＮもしくはＮａＣＮの存在下での反応を介した、アミノ基のハロ、アジドまたはシアノ基への変換；シュミット反応条件またはその変形下での、例えばＨＮ３（ＮａＮ３をＨ２ＳＯ４などの強酸と接触させることによって形成され得る）の存在下での、または、変形に関しては、カルバメート中間体の形成を生じさせ得る、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコールの存在下でのジフェニルホスホリルアジド（（ＰｈＯ）２Ｐ（Ｏ）Ｎ３）との反応による、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの−ＮＨ２基への変換；例えばホフマン転位反応条件下での、例えばカルバメート中間体の形成を生じさせ得るＮａＯＢｒ（ＮａＯＨとＢｒ２を接触させることによって形成され得る）の存在下での、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の−ＮＨ２への変換；中間体イソシアネート（またはアルコールで処理する場合はカルバメート）の形成を生じさせ得る、例えばクルチウス転位反応条件下での、−Ｃ（Ｏ）Ｎ３（この化合物自体は、標準的なジアゾ化反応条件下で、例えばＮａＮＯ２と強酸、例えばＨ２ＳＯ４またはＨＣｌの存在下で、対応するアシルヒドラジドから調製され得る）の−ＮＨ２への変換；例えば水と塩基の存在下または酸性条件下での、または、ベンジルカルバメート中間体が形成される場合は、水素化反応条件（例えばＰｄなどの貴金属触媒の存在下での接触水素化反応条件）下での、加水分解による、アルキルカルバメートの−ＮＨ２への変換；例えばハロゲン原子（例えば塩素、臭素等、またはそれに等価の供給源）および、必要に応じて適切な触媒／ルイス酸（例えばＡｌＣｌ３またはＦｅＣｌ３）の存在下での芳香族求電子置換反応による、芳香環のハロゲン化。
【００８２】
さらに、当業者は、Ｄ１〜Ｄ３含有環ならびにＡ環が複素環であってよいことを認識し、前記部分は、標準的な複素環化学テキスト（例えば「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」ｂｙ  Ｊ．Ａ．Ｊｏｕｌｅ，Ｋ．Ｍｉｌｌｓ  ａｎｄ  Ｇ．Ｆ．Ｓｍｉｔｈ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ  ｂｙ  Ｃｈａｐｍａｎ  ＆  Ｈａｌｌ，「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＩＩ」ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ  ａｎｄ  Ｅ．Ｆ．Ｖ．Ｓｃｒｉｖｅｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９９６または「Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｖｏｌｕｍｅｓ  ９−１７（Ｈｅｔａｒｅｎｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｒｉｎｇ  Ｓｙｓｔｅｍｓ），Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，２００６）を参照して調製し得る。従って、複素環を含む化合物に関して本明細書で開示される反応はまた、複素環の前駆体であり、そしてその前駆体が合成の後の段階で複素環に変換され得る化合物を用いて実施してもよい。
【００８３】
本発明の化合物は、従来の技術（例えば結晶化、再結晶化またはクロマトグラフィ技術）を用いてそれらの反応混合物から単離（または精製）し得る。
【００８４】
上記および下記で述べる工程において、中間体化合物の官能基は保護基によって保護される必要があり得ることは当業者に認識される。
【００８５】
官能基の保護および脱保護は、前記スキームにおける反応の前または反応の後に実施してよい。
【００８６】
保護基は、当業者に周知の技術に従っておよび以下で述べるように除去し得る。例えば、本明細書で述べる保護された化合物／中間体は、標準的な脱保護技術を用いて非保護化合物に化学的に変換し得る。「保護基」とは、保護することを所望する実際の基に対する前駆体である適切な代替基も包含する。例えば、「標準的な」アミノ保護基の代わりに、ニトロまたはアジド基をアミノ保護基として有効に働くように使用してよく、それらの基は、後ほど（保護基として働くという目的を果たした後）、例えば本明細書で述べる標準的な還元条件下で、アミノ基に変換し得る。挙げられる保護基は、ヒドロキシ基およびα−カルボキシ基の両方を保護するように（すなわち２つの官能基の間で環状部分が形成されるように）働き得る、ラクトン保護基（またはその誘導体）を含む。
【００８７】
関与する化学の種類によって、保護基の必要性および種類、ならびに合成を達成するための順序が決定される。
【００８８】
保護基の使用は、例えば「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９９）に記載されている。
【００８９】
医療および医薬用途
本発明の化合物は薬剤として適応される。本発明のさらなる態様によれば、薬剤としての使用のための、前記で定義された本発明の化合物が提供される。
【００９０】
本発明の化合物はそれら自体で薬理学的活性を有し得るが、そのような活性を有さなくてもよいが非経口的または経口的に投与され得、その後体内で代謝されて本発明の化合物を形成し得る、本発明の化合物の特定の医薬的に許容される（例えば「保護された」）誘導体が存在し得るまたは調製され得る。そのような化合物（多少の薬理学的活性を有してもよいが、但し、そのような活性は、それらが代謝される「活性」化合物のものよりも評価可能な程度に低い）は、それ故、本発明の化合物の「プロドラッグ」と表され得る。
【００９１】
「本発明の化合物のプロドラッグ」とは、経口または非経口投与後、あらかじめ定められた時間（例えば約１時間）内に、実験的に検出可能な量で本発明の化合物を形成する化合物を包含する。本発明の化合物のすべてのプロドラッグは本発明の範囲に包含される。
【００９２】
さらに、
（ａ）Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａは水素以外であり、それ故エステル基を形成する］を表す式Ｉの化合物；および／または
（ｂ）Ｙが−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ２８）−を表す式Ｉの化合物、すなわち以下の式Ｉａ：
2012520275.tif 000037
［式中、整数は前記で定義されたとおりである（そしてギザギザの線は、当業者に明らかなように、オキシムがシスまたはトランス異性体として存在し得ることを示す）］
の化合物
を含むが、これらに限定されない、本発明の特定の化合物は、それ自体では全くまたはごくわずかしか薬理学的活性を有さなくてもよいが、非経口的または経口的に投与され得、その後体内で代謝されて、
（Ａ）Ｙ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９ａ［式中、Ｒ９ａは水素を表す］を表す、式Ｉの対応する化合物（上記（ａ）参照）；および／または
（Ｂ）Ｙが−Ｃ（Ｏ）−を表す式Ｉの対応する化合物、例えば式Ｉａの化合物（上記（ｂ）参照）のオキシムもしくはオキシムエーテルが対応するカルボニル部分に加水分解される場合
を含むが、これらに限定されない、それ自体薬理学的活性を有する本発明の化合物を形成し得る。
【００９３】
そのような化合物（多少の薬理学的活性を有してもよいが、その活性は、それらが代謝される本発明の「活性」化合物のものよりも評価可能な程度に低い化合物も含む）もまた、「プロドラッグ」と表され得る。
【００９４】
従って、本発明の化合物は、それらが薬理学的活性を有する、および／または経口もしくは非経口投与後に体内で代謝されて薬理学的活性を有する化合物を形成するので、有用である。
【００９５】
本発明の化合物は、例えば以下で述べる試験において示され得るように、ロイコトリエン（ＬＴ）Ｃ４シンターゼを阻害することができ、従って、例えばＬＴＣ４、ＬＴＤ４もしくはＬＴＥ４の形成が阻害されるもしくは低減されることが必要とされる、またはＣｙｓ−ＬＴ受容体（例えばＣｙｓ−ＬＴ１もしくはＣｙｓ−ＬＴ２）の活性化が阻害されるまたは減弱されることが必要とされる状態の治療において有用であり得る。本発明の化合物はまた、ミクロソームグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＭＧＳＴ）、例えばＭＧＳＴ−Ｉ、ＭＧＳＴ−ＩＩおよび／またはＭＧＳＴ−ＩＩＩ（好ましくはＭＧＳＴ−ＩＩ）も阻害することができ、それにより、ＬＴＤ４、ＬＴＥ４または、特にＬＴＣ４の形成を阻害または低減し得る。
【００９６】
本発明の化合物はまた、例えばＭｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１，８７３−８７９（１９９２）に記載されているような試験において示され得るように、５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）の活性も阻害し得る。それ故、本発明の化合物はまた、ＬＴＣ４および／またはＬＴＢ４の形成を阻害するまたは低減するのにも有用であり得る。
【００９７】
本発明の化合物は、従って、ロイコトリエン（ＬＴＣ４など）の産生（すなわち合成および／または生合成）の阻害から利益を享受し得る疾患、例えば呼吸器疾患および／または炎症の治療において有用であると期待される。
【００９８】
「炎症」という用語は、前記で言及されたような、身体外傷、感染、慢性疾患によって誘発され得る局所もしくは全身防御応答、ならびに／または外部刺激に対する化学的および／もしくは生理的反応（例えばアレルギー反応の一部として）を特徴とするあらゆる状態を含むことが当業者に了解される。有害物質および損傷組織の双方を破壊する、希釈するまたは隔離する働きをし得るそのような応答は、例えば、発熱、腫脹、疼痛、発赤、血管拡張および／または血流増加、白血球による罹患領域の浸潤、機能喪失および／または炎症状態に関連することが公知の何らかの他の症状として明らかになり得る。
【００９９】
「炎症」という用語は、従ってまた、あらゆる炎症性疾患、障害または状態それ自体、それに付随する炎症成分を有するあらゆる状態、および／または、中でも特に急性、慢性、潰瘍性、特異性、アレルギー性および壊死性炎症、ならびに当業者に公知の他の形態の炎症を含む、症状としての炎症を特徴とするあらゆる状態を包含することが了解される。従ってこの用語はまた、本発明の目的に関して、炎症性疼痛、一般的に疼痛および／または発熱を包含する。
【０１００】
従って、本発明の化合物は、アレルギー疾患、喘息、小児期喘鳴、慢性閉塞性肺疾患、気管支肺異形成、嚢胞性線維症、間質性肺疾患（例えばサルコイドーシス、肺線維症、強皮症性肺疾患および通常型間質性肺炎）、耳鼻咽喉疾患（例えば鼻炎、鼻ポリポーシスおよび中耳炎）、眼疾患（例えば結膜炎および巨大乳頭性結膜炎）、皮膚疾患（例えば乾癬、皮膚炎および湿疹）、リウマチ性疾患（例えば関節リウマチ、関節症、乾癬性関節炎、変形性関節症、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症）、血管炎（例えばヘノッホ・シェーンライン紫斑病、レフラー症候群および川崎病）、心臓血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化症）、胃腸疾患（例えば消化器系における好酸球性疾患、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、大腸炎、腹腔および胃の出血）、泌尿器疾患（例えば糸球体腎炎、間質性膀胱炎、腎炎、ネフロパシー、ネフローゼ症候群、肝腎症候群および腎毒性）、中枢神経系の疾患（例えば脳虚血、脊髄損傷、片頭痛、多発性硬化症および睡眠呼吸障害）、内分泌疾患（例えば自己免疫性甲状腺炎、糖尿病関連性炎症）、蕁麻疹、アナフィラキシー、血管性水腫、クワシオルコルの浮腫、月経困難症、熱傷誘発性酸化的損傷、多発性外傷、疼痛、有毒油症候群、内毒素性ショック、敗血症、細菌感染症（例えばヘリコバクターピロリ、緑膿菌または志賀赤痢菌による）、真菌感染症（例えば陰門膣カンジダ症）、ウイルス感染症（例えば肝炎、髄膜炎、パラインフルエンザおよびＲＳウイルス）、鎌状赤血球貧血、好酸球増多症候群、および悪性疾患（例えばホジキンリンパ腫、白血病（例えば好酸球性白血病および慢性骨髄性白血病）、肥満細胞症、真性赤血球増加症および卵巣癌）の治療において有用であり得る。特に、本発明の化合物は、アレルギー疾患、喘息、鼻炎、結膜炎、ＣＯＰＤ、嚢胞性線維症、皮膚炎、蕁麻疹、好酸球性胃腸疾患、炎症性腸疾患、関節リウマチ、変形性関節症および疼痛を治療するのに有用であり得る。
【０１０１】
本発明の化合物は、前記状態の治療的処置および／または予防的処置の両方において適応される。
【０１０２】
本発明のさらなる態様によれば、ＬＴＣ４シンターゼに関連するおよび／もしくはＬＴＣ４シンターゼの阻害によって調節され得る疾患の治療の方法、ならびに／またはＬＴＣ４の合成の阻害が望ましいおよび／もしくは必要である疾患（例えば呼吸器疾患および／もしくは炎症）の治療の方法が提供され、その方法は、前記で定義された本発明の化合物の治療有効量を、そのような状態に罹患しているまたは罹患しやすい患者に投与することを含む。
【０１０３】
「患者」は、哺乳動物（ヒトを含む）患者を包含する。
【０１０４】
「有効量」という用語は、治療される患者に治療効果をもたらす化合物の量を指す。効果は、客観的（すなわち何らかの試験もしくはマーカーによって測定可能）または主観的（すなわち被験者が効果の徴候を示すもしくは効果を実感する）であり得る。
【０１０５】
本発明の化合物は、通常、経口、静脈内、皮下、口腔、経直腸、経皮、経鼻、経気管、経気管支、舌下経路で、何らかの他の非経口経路によってまたは吸入によって、医薬的に許容される投与形態で投与される。
【０１０６】
本発明の化合物は、単独で投与してもよいが、好ましくは、経口投与のための錠剤、カプセルまたはエリキシル、経直腸投与のための坐薬、非経口または筋肉内投与のための滅菌溶液または懸濁液等を含む、公知の医薬製剤として投与される。
【０１０７】
そのような製剤は、標準的なおよび／または一般に認められている医薬慣例に従って製造され得る。
【０１０８】
本発明のさらなる態様によれば、従って、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、前記で定義された本発明の化合物を含有する医薬製剤が提供される。
【０１０９】
例えば本発明の化合物（すなわち有効成分）の効力および物理的特性に依存して、挙げられる医薬製剤は、有効成分が少なくとも１重量％（または少なくとも１０重量％、少なくとも３０重量％または少なくとも５０重量％）存在するものを含む。すなわち、医薬組成物の有効成分対その他の成分（すなわちアジュバント、希釈剤および担体の添加量）の比率は、重量比で少なくとも１：９９（または少なくとも１０：９０、少なくとも３０：７０または少なくとも５０：５０）である。
【０１１０】
本発明はさらに、前記で定義された医薬製剤の製造のための工程を提供し、その工程は、前記で定義された本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を、医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む。
【０１１１】
本発明の化合物はまた、呼吸器疾患の治療において有用な他の治療薬（例えばロイコトリエン受容体アンタゴニスト（ＬＴＲａ）、糖質コルチコイド、抗ヒスタミン薬、βアドレナリン作動薬、抗コリン作用薬およびＰＤＥ４阻害剤および／または呼吸器疾患の治療において有用な他の治療薬）、ならびに／または炎症および炎症成分を有する疾患の治療において有用な他の治療薬（例えばＮＳＡＩＤ、コキシブ類、コルチコステロイド類、鎮痛薬、５−リポキシゲナーゼの阻害剤、ＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）の阻害剤、免疫抑制剤およびスルファサラジンと関連化合物および／または炎症の治療において有用な他の治療薬）と組み合わせてもよい。
【０１１２】
本発明のさらなる態様によれば、
（Ａ）前記で定義された本発明の化合物；ならびに
（Ｂ）呼吸器疾患および／または炎症の治療において有用な別の治療薬
を含有し、成分（Ａ）および（Ｂ）の各々が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して製剤される組合せ製品が提供される。
【０１１３】
そのような組合せ製品は、その他の治療薬と併用した本発明の化合物の投与を提供し、従って、製剤の少なくとも１つが本発明の化合物を含有し、そして少なくとも１つがその他の治療薬を含有する、別々の製剤として提供され得るか、または複合製剤として提供（すなわち製剤）され得る（すなわち本発明の化合物とその他の治療薬を含有する単一製剤として提供され得る）。
【０１１４】
従って、
（１）前記で定義された本発明の化合物、呼吸器疾患および／または炎症の治療において有用な別の治療薬、および医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を含有する医薬製剤；ならびに
（２）以下の成分：
（ａ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、前記で定義された本発明の化合物を含有する医薬製剤；および
（ｂ）医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合して、呼吸器疾患および／または炎症の治療において有用な別の治療薬を含有する医薬製剤
を含み、成分（ａ）および（ｂ）が、各々、他方との併用投与に適する形態で提供される、パーツのキット
がさらに提供される。
【０１１５】
本発明はさらに、前記で定義された組合せ製品の製造のための工程を提供し、その工程は、前記で定義された本発明の化合物または医薬的に許容されるその塩を、呼吸器疾患および／または炎症の治療において有用なその他の治療薬、ならびに少なくとも１つの医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と組み合わせることを含む。
【０１１６】
「組み合わせる」とは、２つの成分を相互の併用投与に適するようにすることを意味する。
【０１１７】
従って、前記で定義されたパーツのキットの製造のための工程に関して、２つの成分を相互に「組み合わせる」とは、パーツのキットの２つの成分が、
（ｉ）後ほど併用療法において相互に併用使用されるために一緒にされる、別々の製剤（すなわち互いに独立して）として提供されてもよく；または
（ｉｉ）併用療法において相互に一緒に使用されるための「組合せパック」の別々の成分として一緒に包装され、提供されてもよい
ことを包含する。
【０１１８】
本発明の化合物は様々な用量で投与してよい。経口、肺および局所用量は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは約０．１〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。例えば経口投与に関しては、組成物は、典型的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。静脈内経路では、最も好ましい用量は、一定速度での注入において約０．００１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／時の範囲である。好都合には、化合物は単回１日用量で投与してもよく、または総１日用量を１日２回、３回または４回の分割量で投与してもよい。
【０１１９】
いかなる場合も、医師または当業者は、投与経路、治療される状態の種類と重症度、ならびに治療される特定の患者の種、年齢、体重、性別、腎機能、肝機能および応答によって異なり得る、個々の患者に最も適した実際の用量を決定することができる。前記用量は平均的な症例の例であり、言うまでもなく、より高いまたは低い用量範囲が有用である個々の場合があり得、それらも本発明の範囲内である。
【０１２０】
水溶解度は、例えば環境運命、ヒトの腸吸収、インビトロスクリーニングアッセイの有効性、および水溶性化学物質の製品品質を含む、特定化合物に関連する広範囲の物理的現象を支配する基本的分子特性である。定義によれば、化合物の溶解度は、指定温度で一定量の溶媒に溶解することができる化合物の最大量である。化合物の水溶解度についての知識は、その薬物動態の理解、ならびに適切な製剤手段を導くことができる。
【０１２１】
本発明の化合物（特にＬ２が−Ｃ（Ｏ）−を表すもの）は、改善された溶解度特性（例えば先行技術で開示される特定の化合物と比較して）を示し得る。より大きな水溶解度（またはより大きな熱力学的水溶解度）は、本発明の化合物（特にＬ２が−Ｃ（Ｏ）−を表すもの）の有効性に関連する利点、例えばインビボでの改善された吸収（例えばヒト腸における）を有し得るか、または化合物は、改善された水溶解度に関連する物理的現象（前記参照）に付随する他の利点を有し得る。良好な（例えば改善された）水溶解度は、本発明の化合物の製剤を促進し得る、すなわち、潜在的に複雑なおよび／または費用のかかる添加剤を避けることができ、結晶の粒径に依存することが少ない（例えば微粒化または摩砕を回避し得る）等のために、胃で容易に溶ける錠剤を製造することがより容易であり得るおよび／またはより費用がかからず、また静脈内投与用の製剤を製造することがより容易であり得る。
【０１２２】
本発明の化合物は、ＬＴＣ４シンターゼの有効な阻害剤であるという利点を有し得る。
【０１２３】
本発明の化合物はまた、それらが、前述した適応症における使用のためであるか否かにかかわらず、先行技術において公知の化合物よりも有効であり、より毒性が低く、より長時間作用性であり、より強力で、副作用がより少なく、より容易に吸収され、および／もしくはより良好な薬物動態プロフィール（例えばより高い経口バイオアベイラビリティーおよび／もしくはより低いクリアランス）を備え得る、ならびに／または先行技術において公知の化合物に比べて他の有用な薬理学的、物理的または化学的性質を備え得るという利点を有すると考えられる。
【０１２４】
生物学的試験
インビトロアッセイ
アッセイにおいて、ＬＴＣ４シンターゼは、基質ＬＴＡ４がＬＴＣ４に変換される反応を触媒する。組換えヒトＬＴＣ４シンターゼをＰｉｃｃｉａ  ｐａｓｔｏｒａｌｉｓにおいて発現させ、精製した酵素を、０．１ｍＭグルタチオン（ＧＳＨ）を添加した２５ｍＭトリス緩衝液ｐＨ７．８に溶解して、−８０℃で保存する。アッセイは、３８４穴プレートにおいてリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）ｐＨ７．４および５ｍＭ  ＧＳＨ中で実施する。
【０１２５】
以下のものを各々のウエルに順番に添加する：
１．５ｍＭ  ＧＳＨを含むＰＢＳ中のＬＴＣ４シンターゼ４８μｌ。この溶液中の総タンパク質濃度は０．５μｇ／ｍＬである。
２．ＤＭＳＯ中の阻害剤１μＬ（最終濃度１０μＭ）。
３．室温で１０分間のプレートのインキュベーション。
４．ＬＴＡ４  １μＬ（最終濃度２．５μＭ）。
５．室温で５分間のプレートのインキュベーション。
６．インキュベーション混合物１０μＬを、ホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）検出を用いて分析する。
【０１２６】
生物学的実施例
（ａ）実施例の表題化合物を前述した生物学的インビトロアッセイにおいて試験し、ＬＴＣ４シンターゼを阻害することを認めた。実施例の表題化合物は、それらがＬＴＣ４シンターゼを阻害することを示す、一定のＩＣ５０値を示す。実施例の表題化合物についてのＩＣ５０値を以下の表に示す。
（ｂ）実施例の表題化合物を前述した生物学的インビトロアッセイにおいて試験し、ＬＴＣ４シンターゼを阻害することを認めた。従って、アッセイにおける表題化合物の総濃度が１０μＭ（特に指定されない限り）であった場合、代表的実施例に関して以下の％阻害（％ｉｎｈ．）値を得た。
2012520275.tif 000038
【０１２７】
（ｃ）実施例１５および１６の表題化合物も、前述した生物学的インビトロアッセイにおいて試験し、ＬＴＣ４シンターゼを阻害することを認めた。ＩＣ５０値を以下に示す。
2012520275.tif 000039
【０１２８】
（ｄ）実施例１７〜２１の表題化合物も、前述した生物学的インビトロアッセイにおいて試験し、ＬＴＣ４シンターゼを阻害することを認めた。以下のＩＣ５０値を得た。
2012520275.tif 000040
【実施例】
【０１２９】
実施例
命名法と図式で示される何らかの化合物との間に不一致が存在する場合は、後者が優先される（与えられ得る実験の詳細と矛盾しない限りまたは文脈から明らかでない限り）。
【０１３０】
本発明を以下の実施例によって説明するが、その中で以下の略語が使用され得る：
ａｑ            水溶液
ＢＩＮＡＰ      ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ブライン        ＮａＣｌの飽和水溶液
ＤＣＭ          ジクロロメタン
ＤＭＡＰ        Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＭＦ          ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ      酢酸エチル
ＥｔＯＨ        エタノール
ＭｅＣＮ        アセトニトリル
ＭｅＯＨ        メタノール
ＮＭＲ          核磁気共鳴
Ｏｘｏｎｅ      ペルオキシ一硫酸カリウム（２ＫＨＳＯ５・ＫＨＳＯ４・Ｋ２ＳＯ４）
Ｐｄ２ｄｂａ３    トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
ｒｔ            室温
ｒｘ            還流
ｓａｔ          飽和
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
【０１３１】
実施例１：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フェノキシ安息香酸
2012520275.tif 000041
（ａ）２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル
２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（５０．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２３．４ｍＬ、３７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５２．０ｇ、３７６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３００ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濃縮した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：４９ｇ（９７％）。
（ｂ）２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．０Ｍ、７０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を−４５℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（１３．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）に添加した。−４０℃で１時間後、ＤＭＦ（２．７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。冷却を取り除き、温度が室温に達していた場合は（約１時間）、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）を添加した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、濃縮して、副題化合物を得た。収量：８．９５ｇ（９８％）。
（ｃ）５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）ヒドロキシメチル］−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ、２４ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を−１５℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１３．２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）に添加した。−１５℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチルエステル（８．５０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を−４５℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチングした。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：１３．４ｇ（８５％）。
（ｄ）５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
クロロクロム酸ピリジニウム（８．９４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を、室温でＤＣＭ（４００ｍＬ）中の５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）ヒドロキシメチル］−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（１３．４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、混合物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）でろ過し、濃縮して、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：２）で処理し、シリカでろ過した。濃縮によって副題化合物を得た。収量：１０．７ｇ（８０％）。
（ｅ）５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル
５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（４．５５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、フェノール（１．８８ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（１０．７ｇ）、１８−クラウン−６（５３０ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（４５ｍＬ）の混合物を密封容器中１００℃で８時間撹拌した。セライトでろ過し、ろ液を濃縮して、残留物をＭｅＣＮから結晶化し、副題化合物を得た。収量：４．０３ｇ（７３％）。
（ｆ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル
５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル（１．０４０ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロアニリン（０．３８６ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０２８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．１１８ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．１４９ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）  の混合物を封管中８０℃で２０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過した。濃縮し、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：０．９３ｇ（８０％）。
（ｇ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル
ＮａＨ（鉱油中６０％、１８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、０℃で５−｛５−［（４−クロロフェニル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル（０．１８６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（０．１６７ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物に添加した。室温で１．５時間撹拌し、抽出後処理して（ＥｔＯＡｃ、ＨＣｌ水溶液、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：０．１０８ｇ（５６％）。
（ｈ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フェノキシ安息香酸
Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）中のＮａＯＨ（０．０４０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を、高温ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル（０．２０ｍｍｏｌ、０．９４ｇ）に添加した。混合物を還流で３０分間加熱し、冷却して、濃縮し、ＨＣｌ（０．１Ｍ）でｐＨ〜２に酸性化した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィによって精製して、表題化合物を得た。収量：０．０５８ｇ（６３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．４−１２．８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ）８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ）８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．２  Ｈｚ）７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）７．５５−７．５０（２Ｈ，ｍ）７．４６−７．３６（４Ｈ，ｍ）７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ）７．２２−７．１７（１Ｈ，ｍ）７．０８−７．０３（２Ｈ，ｍ）６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）３．４１（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝１１０  ｎＭ．
【０１３２】
実施例１：２
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
2012520275.tif 000042
（ａ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
副題化合物を、５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから実施例１：１、段階（ｆ）に従って調製した。
（ｂ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（３，４−ジフルオロフェノキシ）安息香酸
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび３，４−ジフルオロフェノールから実施例１：１、段階（ｅ）および（ｈ）に従って合成した。表１参照。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５０−８．４５（１Ｈ，ｍ）８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１  Ｈｚ）８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０  Ｈｚ）７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ）７．５２−７．４０（３Ｈ，ｍ）７．３８−７．３３（２Ｈ，ｍ）７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１  Ｈｚ）７．２６−７．２０（１Ｈ，ｍ）７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ）６．８７−６．８１（１Ｈ，ｍ）３．３８（３Ｈ，ｓ）．
ＩＣ５０＝１０４  ｎＭ．
【０１３３】
実施例１：３、１：２３および１：２４
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび適切なフェノールから実施例１：１、段階（ｅ）および（ｈ）に従って合成した。表１参照。
【０１３４】
実施例１：４〜１：２２
表題化合物を、５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１：１、段階（ｄ）参照）、フェノール、適切なアニリンおよび適切なハロゲン化アルキルから、実施例１：１、段階（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）に従って合成した。表１参照。
【０１３５】
実施例１：２９
表題化合物を、５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１：１、段階（ｄ）参照）、フェノールおよび４−クロロアニリンから、実施例１：１、段階（ｅ）、（ｆ）および（ｈ）に従って合成した。表１参照。
【０１３６】
実施例１：２５〜１：２８および１：３０〜１：４６
表題化合物を、５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび適切なアニリンから実施例１：１、段階（ｆ）に従って調製し、次いで実施例１：１、段階（ｇ）、（ｅ）および（ｈ）に従って適切なハロゲン化アルキル（またはトリフレート）でアルキル化し、適切なフェノールとカップリングした。表１参照。
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【０１３７】
実施例１：４７
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（２−メチルスルフィニルフェノキシ）安息香酸
2012520275.tif 000055
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（２−メチルスルファニルフェノキシ）安息香酸の合成（実施例１：２３）における最後の加水分解段階で単離した。収率：１８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ）８．２７−８．１８（２Ｈ，ｍ）８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６  Ｈｚ）７．５６−７．４９（３Ｈ，ｍ）７．４６−７．３５（３Ｈ，ｍ）７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８  Ｈｚ）７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ）６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ）３．４１（３Ｈ，ｓ）２．８８（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝１０２７  ｎＭ
【０１３８】
実施例１：４８
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（２−メチルスルホニルフェノキシ）安息香酸
2012520275.tif 000056
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中のオキソン（０．３５５、０．５８ｍｍｏｌ）を、０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（２−メチルスルファニルフェノキシ）安息香酸メチルエステル（０．１５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ、実施例１：２３の合成における最後から２番目の段階で得られる）に添加した。混合物を０℃で１５分間および４０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ中のさらなるオキソン（２００ｍｇ）を添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌した。洗浄し（Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィによって精製して、表題化合物のメチルエステルを得た。収量：０．１０ｇ（６３％）。実施例１：１、段階（ｈ）に従った加水分解によって表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ）８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ）８．００−７．９２（２Ｈ，ｍ）７．９０−７．８５（１Ｈ，ｍ）７．６３−７．５６（１Ｈ，ｍ）７．５５−７．４８（２Ｈ，ｍ）７．４２−７．３５（２Ｈ，ｍ）７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８  Ｈｚ）７．２５（１Ｈ，ｍ）７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ）６．５０（３Ｈ，ｓ）３．４０（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝６３２  ｎＭ．
【０１３９】
実施例２：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）安息香酸
2012520275.tif 000057
（ａ）２−アジド−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（１．２ｍｍｏｌ、０．４８ｇ、実施例１：２、段階（ａ）参照）、ＮａＮ３（０．１６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、残留物をＥｔＯＨから結晶化して、副題化合物を得た。収量：０．４８ｇ（９５％）。
（ｂ）２−アミノ−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル
２−アジド−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル（０．４８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ＦｅＣｌ３三水和物（１．７１ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）、亜鉛粉末（０．１１ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２００ｍＬ）の混合物を還流で３０分間加熱した。ろ過し、濃縮して、抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：０．４４ｇ（９７％）。
（ｃ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）安息香酸
表題化合物を、２−アミノ−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステルおよび１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンから実施例１：１、段階（ｆ）に従って得、次いで実施例１：１、段階（ｈ）に従って加水分解して得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ）８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ）８．０８−８．０３（１Ｈ，ｍ）７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ）７．６６−７．６１（２Ｈ，ｍ）７．５０−７．４６（２Ｈ，ｍ）７．４２−７．３１（５Ｈ，ｍ）７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９  Ｈｚ）３．３７（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝５３  ｎＭ．
【０１４０】
実施例２：２
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸
2012520275.tif 000058
（ａ）５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリンアルデヒド
トルエン（４４ｍＬ）および４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（１．６ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）を、Ｃｓ２ＣＯ３（４．９ｇ、１５．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１２１ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５０２ｇ、０．８０６ｍｍｏｌ）および５−ブロモピコリンアルデヒド（２ｇ、１０．７５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。混合物を８５℃で１５時間撹拌し、セライトでろ過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせたろ液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：１．５３７ｇ（５８％）。
（ｂ）２−ブロモ−５−（｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチルエステル
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（１．５４ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中２Ｍ）を、−１５℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を−４５℃に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリンアルデヒド（０．８０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の冷（−４５℃）溶液を添加した。混合物を室温にし、１６時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液、３０ｍＬ）を０℃で添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：１．１ｇ（７３％）。
（ｃ）２−ブロモ−５−（｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル
表題化合物を、実施例１：１、段階（ｄ）に従って２−ブロモ−５−（｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝（ヒドロキシ）メチル）安息香酸メチルエステルから得て、副題化合物を得た。収量：３４４ｍｇ（３１％）。
（ｄ）２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミノ）−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸
表題化合物を、２−ブロモ−５−（｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステルおよび４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシルアミンから１００℃で実施例１：１、段階（ｆ）に従って得、次いで実施例１：１、段階（ｈ）に従って加水分解した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．２−１２．６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）９．２−８．９および８．６−８．４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．７６−８．６６（１Ｈ，ｍ）８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ）８．１３−８．０３（１Ｈ，ｍ）７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３  Ｈｚ）７．５３−７．４０（２Ｈ，ｍ）７．３５−７．２９（２Ｈ，ｍ）７．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．７  Ｈｚ）６．８６−６．７４（１Ｈ，ｍ）３．９７−３．８６および３．５０−３．４２（１Ｈ，ｍ）３．３５（３Ｈ，ｓ）２．１０−２．０４（１Ｈ，ｍ）１．８７−１．７２（２Ｈ，ｍ）１．６３−１．４６（２Ｈ，ｍ）１．２１−１．０３（４Ｈ，ｍ）０．８３および０．８２（９Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝６６  ｎＭ
【０１４１】
実施例２：３〜２：２１
表題化合物を、実施例２：２に従って、段階（ｄ）で２−ブロモ−５−（｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステルおよび適切なアミンを使用して合成した。表２参照。
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【０１４２】
実施例３：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（４−トリフルオロメチルベンズアミド）安息香酸
2012520275.tif 000065
２−アミノ−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル（０．３２ｍｍｏｌ、１２５ｍｇ、実施例２：１、段階（ｂ）参照）、４−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド（０．３５２ｍｍｏｌ、７４ｍｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物を１１０℃で２時間撹拌した。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。クロマトグラフィによって精製し、次いで実施例１：１、段階（ｈ）に従って加水分解して、表題化合物を得た。収量：０．１２ｇ（６６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ）８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２  Ｈｚ）８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９  Ｈｚ）８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ）８．００−７．９４（３Ｈ，ｍ）７．５３−７．４８（２Ｈ，ｍ）７．３９−７．３４（２Ｈ，ｍ）７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９  Ｈｚ）３．３９（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝３３  ｎＭ．
【０１４３】
実施例３：２
表題化合物を、２−アミノ−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステルおよび２−アセトキシ−５−クロロベンゾイルクロリドから実施例３：１に従って得た。表３参照。
【０１４４】
実施例３：３〜３：６、３：１０〜３：２１、３：２６〜３：３２、３：３５〜３：３６および３：３８〜３：３９
表題化合物を、２−アミノ−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステルおよび適切な塩化アロイルから実施例３：１に従って得た。表３参照。
【０１４５】
実施例３：７〜３：９、３：２２〜３：２５、３：３３〜３：３４および３：３７
表題化合物を、適切な２−アミノ−５−｛５−［（アリール）（アルキル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル（５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび適切なアミンから実施例１：１、段階（ｆ）に従って調製し、次いで実施例１：１、段階（ｇ）に従って適切なハロゲン化アルキルでアルキル化して、実施例２：１、段階（ａ）および（ｂ）に従ってアジド形成し、還元した）および適切な塩化アロイルから実施例３：１に従って得た。表３参照。
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【０１４６】
実施例４：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（フェニルスルホンアミド）安息香酸
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ベンゼンスルホニルクロリド（１．０ｍｍｏｌ、１２８μＬ）を、室温で２−アミノ−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル（０．５０ｍｍｏｌ、１９８ｍｇ、実施例２．１、段階（ｂ）参照）、ＤＭＡＰ（０．８２ｍｍｏｌ、１００ｍｇ）およびピリジン（４ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を室温で７時間撹拌した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、１０％クエン酸、Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、クロマトグラフィによって精製し、表題化合物のメチルエステルを得た。実施例１：１、段階（ｈ）に従って加水分解して、表題化合物を得た。収量：０．１８ｇ（６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ）８．２６−８．１６（２Ｈ，ｍ）７．９８−７．９０（３Ｈ，ｍ）７．７４−７．５７（４Ｈ，ｍ）７．５６−７．５０（２Ｈ，ｍ）７．４２−７．３６（２Ｈ，ｍ）７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０  Ｈｚ）３．４０（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝３９  ｎＭ．
【０１４７】
実施例４：２〜４：６
表題化合物を、２−アミノ−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステルおよび適切なアリールスルホニルクロリドから実施例４：１に従って調製した。表４参照。
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【０１４８】
実施例５
実施例５の化合物（表５も参照のこと）は、環化体として、すなわち式Ｉの化合物によって本明細書で示される形態で存在し得る（それにより、以下で示す化合物は分子内環化を受けてもよい）。従って、以下で提示する特性データ（例えばＮＭＲデータ）は、その化合物の環化体に言及し得る。あるいは、化合物（式Ｉの；例えば以下で示す実施例５の化合物参照）は、環化体（式ＩＡの）と早い平衡または遅い平衡（ＮＭＲ時間スケールで）で存在してもよく、従ってスペクトルは、化合物のどちらか一方または両方の化合物を示し得る（例えば、単一化合物についてのスペクトルが認められてもよく、または２つの化合物についてのスペクトルが認められてもよく、そのスペクトルは、例えば重なるかまたは合併していてもよい）。
【０１４９】
実施例５：１
２−ベンゾイル−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸
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（ａ）２−ベンゾイル−５−ブロモ安息香酸メチルエステル
副題化合物を、５−ブロモ−２−ヨード安息香酸メチルエステルおよび塩化ベンゾイルから実施例１：１、段階（ｃ）に従って得た。
（ｂ）２−ベンゾイル−５−ヨード安息香酸メチルエステル
２−ベンゾイル−５−ブロモ安息香酸メチルエステル（５．２０７ｇ、１６．３１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．３１１ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４．８８９ｇ、３２．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ１，Ｎ２−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．３５１μＬ、３．２６ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の混合物を１２０℃で１８時間加熱した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）、Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：４．６３３ｇ（７８％）。
（ｃ）２−ベンゾイル−５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチルエステル
副題化合物を、２−ベンゾイル−５−ヨード安息香酸メチルエステルおよび５−ブロモピコリンアルデヒドから実施例１：１、段階（ｃ）に従って得た。
（ｄ）２−ベンゾイル−５−（５−ブロモピコリノイル）安息香酸メチルエステル
２−ベンゾイル−５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）ヒドロキシメチル］安息香酸メチルエステルを実施例１：１、段階（ｄ）に従って酸化して、副題化合物を得た。
（ｅ）２−ベンゾイル−５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル
表題化合物を、２−ベンゾイル−５−（５−ブロモピコリノイル）安息香酸メチルエステルおよび４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから実施例１：１、段階（ｆ）に従って調製した。
（ｆ）２−ベンゾイル−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸
表題化合物を、２−ベンゾイル−５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステルから実施例１：１、段階（ｈ）に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４４−８．４０（１Ｈ，ｍ）８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ）８．０６−８．０１（１Ｈ，ｍ）７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ）７．５８−７．５３（２Ｈ，ｍ）７．５３−７．４６（３Ｈ，ｍ）７．４４−７．３４（４Ｈ，ｍ）７．３１−７．２３（２Ｈ，ｍ）３．３８（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝７２  ｎＭ．
【０１５０】
実施例５：２〜５：６
表題化合物を、実施例５：１に従って、段階（ａ）で適切な酸塩化物、段階（ｅ）で適切なアミンを使用し、実施例１：１、（ｇ）に従ってアルキル化して（適切な場合）、次いで実施例１：１、段階（ｆ）に従って加水分解することによって調製した。
【０１５１】
実施例５：７
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（３−メトキシベンゾイル）安息香酸
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（ａ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−トリメチルスタンナニル安息香酸メチルエステル
２−ブロモ−５−（｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ、実施例２：２、段階（ｃ）参照）、１，１，１，２，２，２−ヘキサメチルジスタンナン（８６ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を１０５℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、セライトでろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：９５ｍｇ（８０％）。
（ｂ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（３−メトキシベンゾイル）安息香酸メチルエステル
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−トリメチルスタンナニル安息香酸メチルエステル（９０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、３−メトキシベンゾイルクロリド（３１ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２．２ｍｇ、０．００３２ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物を１０５℃で３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１０分間撹拌し、セライトでろ過して、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮して、クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：３５ｍｇ（４０％）。
（ｃ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（３−メトキシベンゾイル）安息香酸
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（３−メトキシベンゾイル）安息香酸メチルエステルから実施例１：１、段階（ｈ）に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：  ８．５４−８．４３（１Ｈ，ｍ）８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ）８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ）７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ）７．５５−７．４５（２Ｈ，ｍ）７．４２−７．２４（５Ｈ，ｍ）７．２２−７．１５（１Ｈ，ｍ）７．１５−７．０８（１Ｈ，ｍ）７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ）３．７４（３Ｈ，ｓ）３．３８（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝３６  ｎＭ．
【０１５２】
実施例５：８〜５：２０および５：２４〜５：２９
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−トリメチルスタンナニル安息香酸メチルエステルおよび適切な酸塩化物から実施例５：７、段階（ｂ）および（ｃ）に従って調製した。表５参照。段階（ｂ）におけるパラジウムの供給源は、トルエンまたはＭｅＣＮを溶媒として、アリルパラジウム（ＩＩ）クロリド二量体、Ｐｄ２ｄｂａ３、またはＰｄ（Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３）２であった。
【０１５３】
実施例５：２１〜５：２３
表題化合物を、実施例５：１に従って段階（ｅ）で適切なアミンを使用して調製し、次いで実施例１：１、段階（ｆ）に従って加水分解した。
2012520275.tif 000082
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【０１５４】
実施例６：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ニコチノイル｝−２−フェノキシ安息香酸
2012520275.tif 000090
（ａ）４−フルオロ−３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸
ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．２Ｍ、７０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を−４０℃でＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（１３．３ｇ、４７．５ｍｍｏｌ）に添加した。−２０℃で１時間撹拌した後、−７８℃でトリエトキシボレート（２．４３ｍＬ、１４２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却を取り除き、温度が室温に達していた場合は（約２時間）、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液）を添加した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、濃縮して、ＭｅＣＮから結晶化し、副題化合物を得た。収量：９．１５ｇ（９７％）。
（ｂ）６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ニコチノニトリル
６−ブロモニコチノニトリル（５．００ｇ、２７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（３．３２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３６０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．０２ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３．２ｇ、４０５ｍｍｏｌ）およびトルエン（５０ｍＬ）の混合物を封管中８０℃で１７時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過して、濃縮した。クロマトグラフィによって精製し、ＭｅＯＨから結晶化して、副題化合物を得た。収量：４．１５ｇ（６３％）。
（ｃ）５−｛６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ニコチノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ニコチノニトリル（２．１４ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、３−メトキシカルボニル−４−フルオロフェニルボロン酸（１．９１ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２００ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）の混合物を９０℃で４８時間撹拌した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液）、Ｈ２Ｏ、ブライン）、濃縮して、クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：０．５２ｇ（１５％）。
（ｄ）５−｛６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ニコチノイル｝−２−フェノキシ安息香酸
実施例１：１、段階（ｆ）に従った５−｛６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ニコチノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステルとフェノールとの間の反応により、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ニコチノイル｝−２−フェノキシ安息香酸メチルエステルを得た。収量：２７０ｍｇ（８４％）。実施例１：１、段階（ｈ）に従って加水分解して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．６−１２．７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．６０−８．５１（１Ｈ，ｍ）８．１９−８．０９（１Ｈ，ｍ）７．９５−７．８０（２Ｈ，ｍ）７．６１−７．３５（６Ｈ，ｍ）７．２６−７．１５（１Ｈ，ｍ）７．１４−７．０４（２Ｈ，ｍ）７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ）３．４８（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝６６７  ｎＭ．
【０１５５】
実施例６：２
表題化合物を、５−｛６−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ニコチノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例５：１、段階（ｃ）参照）および３，４−ジフルオロフェノールから実施例１：１、段階（ｆ）に従って調製した。表３参照。
2012520275.tif 000091
【０１５６】
実施例７：１
５−［５−（３−クロロフェニル）ピコリノイル］−２−フェノキシ安息香酸
2012520275.tif 000092
５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル（２１７ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、実施例１：１、段階（ｅ）参照）、Ｋ３ＰＯ４（２２５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０．６ｍｇ、０．０２６５ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（１２３．５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびジオキサンの混合物を８０℃で１２時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、固体を熱ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィによって精製した。実施例１：１、段階（ｈ）に従って加水分解し、表題化合物を得た。収量：１１０ｍｇ（４７％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１３．６−１３．１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）９．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ）８．４６−８．３９（２Ｈ，ｍ）８．１５−８．０８（２Ｈ，ｍ）７．９８−７．９５（１Ｈ，ｍ）７．８７−７．８２（１Ｈ，ｍ）７．６１−７．５４（２Ｈ，ｍ）７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ）７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ）７．１０−７．０５（２Ｈ，ｍ）６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ）．ＩＣ５０＝１１０９  ｎＭ．
【０１５７】
実施例７：２〜７：３
表題化合物を、５−（５−ブロモピコリノイル）−２−フェノキシ安息香酸メチルエステルおよび適切なボロン酸から実施例７：１に従って調製した。表７参照。
2012520275.tif 000093
【０１５８】
実施例８：１
２−｛４−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾイル｝−５−フェノキシイソニコチン酸
2012520275.tif 000094
（ａ）５−クロロ−２−ヨードイソニコチン酸メチルエステル
ＮａＩ（５．８２ｇ、３８．８３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１０４μＬ、１．４５６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）中の２，５−ジクロロイソニコチン酸メチルエステル（２ｇ、９．７０７ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を、密封バイアル中でマイクロ波照射により９０℃で３０分間加熱した。さらなる量のＮａＩ（５．８２ｇ、３８．８３ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１０４μＬ、１．４５６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を再び９０℃で３０分間加熱した。添加／加熱手順を３回反復した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％水溶液）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＥｔＯＨから結晶化して、副題化合物を得た。収量：８００ｍｇ（２８％）。
（ｂ）２−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロイソニコチン酸メチルエステル
副題化合物を、５−クロロ−２−ヨードイソニコチン酸メチルエステルおよび４−ブロモベンズアルデヒドから実施例１：１、段階（ｃ）および（ｄ）に従って調製した。
（ｃ）２−［４−（４−クロロフェニルアミノ）ベンゾイル］−５−フェノキシイソニコチン酸メチルエステル
副題化合物を、２−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロイソニコチン酸メチルエステルおよびフェノールから実施例１：１、段階（ｅ）に従って（但し１１０℃で６６時間加熱する）調製し、次いで実施例１：１、段階（ｆ）に従って４−クロロアニリンとカップリングした。
（ｄ）２−｛４−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ベンゾイル｝−５−フェノキシイソニコチン酸
表題化合物を、実施例１：１、段階（ｇ）および（ｈ）に従って、２−［４−（４−クロロフェニルアミノ）ベンゾイル］−５−フェノキシイソニコチン酸メチルエステルをシクロプロピルメチルブロミドでアルキル化し（６５℃で２０分間）、加水分解することによって調製した。収率：４４％および８８％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．２７（１Ｈ，ｓ）８．０６（１Ｈ，ｓ）７．８３−７．７８（２Ｈ，ｍ）７．４１−７．３６（２Ｈ，ｍ）７．３５−７．２８（２Ｈ，ｍ）７．２２−７．１７（２Ｈ，ｍ）７．１１−７．０６（１Ｈ，ｍ）７．０１−６．９７（２Ｈ，ｍ）６．７０−６．６５（２Ｈ，ｍ）３．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ）１．０１−０．９２（１Ｈ，ｍ）０．３４−０．２８（２Ｈ，ｍ）０．０３−（−０．０２）（２Ｈ，ｍ）．ＩＣ５０＝８２  ｎＭ．
【０１５９】
実施例８：２
表題化合物を、２−（４−ブロモベンゾイル）−５−クロロイソニコチン酸メチルエステルから、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンを使用して実施例８：１、段階（ｃ）に従って調製し、次いで実施例１：１、段階（ｈ）に従って加水分解した。表８参照。
2012520275.tif 000095
【０１６０】
実施例９：１
６−｛４−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ベンゾイル｝−３−フェノキシピコリン酸
2012520275.tif 000096
（ａ）３−クロロ−６−ヨードピコリン酸メチルエステル
３，６−ジクロロピコリン酸メチルエステル（５．０ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１０ｇ、６６．７ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（２．５ｍＬ）およびＭｅＣＮ（４５ｍＬ）の混合物を還流で８時間加熱した。冷却し、抽出後処理して（ＥｔＯＡｃ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１０％水溶液）、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、クロマトグラフィによって精製し、結晶化して、副題化合物を得た。収量：２．０ｇ（３５％）。
（ｂ）３−クロロ−６−シアノピコリン酸メチルエステル
３−クロロ−６−ヨードピコリン酸メチルエステル（１．６ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（０．４８ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）およびピリジン（４０ｍＬ）の混合物を８０℃で６時間加熱した。冷却し、抽出後処理して（ＥｔＯＡｃ、水）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：０．８５ｇ（８０％）。
（ｃ）４−ブロモ−４’−クロロ−Ｎ−メチルジフェニルアミン
副題化合物を、１，４−ジブロモベンゼンおよび４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから、実施例６：１、段階（ｂ）に従って１１０℃で１６時間調製した。その物質を減圧蒸留によって精製した。
（ｄ）４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］フェニルボロン酸
副題化合物を、４−ブロモ−４’−クロロ−Ｎ−メチルジフェニルアミンから実施例６：１、段階（ａ）に従って調製した。
（ｅ）３−クロロ−６−｛４−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ベンゾイル｝ピコリン酸メチルエステル
３−クロロ−６−シアノピコリン酸メチルエステル（０．８０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）、４−［Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ−メチルアミノ］フェニルボロン酸（１．６ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ジ−μ−ヒドロキソ−ビス［（２，２’−ビピリジン）パラジウム（ＩＩ）］トリフルオロメタンスルホネート（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ニトロメタン（２０ｍｌ）および水（１００ｍＬ）の混合物を８０℃で１６時間撹拌した。濃縮し、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：１３０ｍｇ（８％）。
（ｆ）６−｛４−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ベンゾイル｝−３−フェノキシピコリン酸
表題化合物を、実施例１：１、段階（ｅ）および（ｈ）に従って、３−クロロ−６−｛４−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ベンゾイル｝ピコリン酸メチルエステルおよびフェノールから調製し、次いで加水分解した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．０５−７．９７（３Ｈ，ｍ）７．５６−７．４５（５Ｈ，ｍ）７．３５−７．３０（２Ｈ，ｍ）７．２８−７．２３（１Ｈ，ｍ）７．１８−７．１３（２Ｈ，ｍ）６．９０−６．８４（２Ｈ，ｍ）３．３６（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝７４２  ｎＭ．
【０１６１】
実施例９：２
表題化合物を、３−クロロ−６−｛４−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ベンゾイル｝ピコリン酸メチルエステルおよび３，４−ジフルオロフェノールから実施例９：１、段階（ｆ）に従って調製した。表９参照。
2012520275.tif 000097
【０１６２】
実施例１０：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−（４−フルオロフェノキシ）安息香酸３３４０２
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（ａ）５−（５−ブロモピリミジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
副題化合物を、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルエステルおよび５−ブロモ−２−シアノピリミジンから実施例１：１、段階（ｂ）に従って調製した。
（ｂ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
副題化合物を、５−（５−ブロモピリミジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから実施例１：１、段階（ｆ）に従って合成した。
（ｃ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−（４−フルオロフェニルオキシ）安息香酸
表題化合物を、実施例１：１、段階（ｅ）および（ｈ）に従って、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび４−フルオロフェノールから合成し、次いで加水分解した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４６（２Ｈ，ｓ）８．３９−８．３６（１Ｈ，ｍ）８．０９−８．０２（１Ｈ，ｍ）７．５９−７．５１（２Ｈ，ｍ）７．４８−７．４１（２Ｈ，ｍ）７．３１−７．２２（２Ｈ，ｍ）７．１６−７．０９（２Ｈ，ｍ）７．０１−６．９２（１Ｈ，ｍ）３．４３（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝１５４  ｎＭ．
【０１６３】
実施例１０：２
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−ヘキシルスルフィニル安息香酸
（ａ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−（１−ヘキシルスルファニル）安息香酸メチルエステル
副題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび１−ヘキサンチオールから実施例１：１、段階（ｅ）に従って合成した。
（ｂ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−（１−ヘキシルスルフィニル）安息香酸メチルエステル
Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）中のオキソン（０．３５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−（１−ヘキシルスルファニル）安息香酸メチルエステル（０．２７ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：２７５ｍｇ（９８％）。
（ｃ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−ヘキシルスルフィニル安息香酸
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピリミジン−２−カルボニル｝−２−（１−ヘキシルスルフィニル）安息香酸メチルエステルから実施例１：１、段階（ｈ）に従って調製した。
【０１６４】
実施例１０：３〜１０：５
表題化合物を、５−［５−（４−クロロフェニルアミノ）ピリミジン−２−カルボニル］−２−フェノキシ安息香酸メチルエステル（４−クロロアニリンおよびフェノールを使用して実施例１０：１、段階（ａ）〜（ｃ）に従って調製した）および適切なハロゲン化アルキルから実施例１：１、段階（ｇ）に従って調製し、次いで実施例１：１、段階（ｈ）に従って加水分解した。表１０参照。
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【０１６５】
実施例１１：１
５−［５−（３−クロロベンジルオキシ）ピコリノイル］−２−フェノキシ安息香酸
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（ａ）２−フルオロ−５−（５−メトキシピコリノイル）安息香酸メチルエステル
副題化合物を、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルエステルおよび２−シアノ−５−メトキシピリジンから実施例１：１、段階（ｃ）に従って調製した。
（ｂ）２−フルオロ−５−（５−ヒドロキシピコリノイル）安息香酸メチルエステル
ＡｌＣｌ３（２．２８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（５−メトキシピコリノイル）安息香酸メチルエステル（０．８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で２．５時間、４０℃で２日間および室温で３日間撹拌した。抽出後処理し（ＣＨ２Ｃｌ２、水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルから結晶化して、副題化合物を得た。収量：０．７ｇ（９２％）。
（ｃ）５−［５−（３−クロロベンジルオキシ）ピコリノイル］−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
ＮａＨ（鉱油中６０％、１１６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ中の２−フルオロ−５−（５−ヒドロキシピコリノイル）安息香酸メチルエステル（０．７０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、１−クロロ−３−（クロロメチル）ベンゼン（０．３５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間後、ＮａＩ（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、さらなる量の１−クロロ−３−（クロロメチル）ベンゼン（０．３５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１日間撹拌した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：０．６５ｇ（６４％）。
（ｄ）５−［５−（３−クロロベンジルオキシ）ピコリノイル］−２−フェノキシ安息香酸
表題化合物を、実施例１：１、段階（ｅ）および（ｈ）に従って、５−［５−（３−クロロベンジルオキシ）ピコリノイル］−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよびフェノールから調製し、次いで加水分解した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１６（１Ｈ，ｓ）８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ）８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ）８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７  ２．４  Ｈｚ）８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７  Ｈｚ）７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０  Ｈｚ）７．６２−７．５６（１Ｈ，ｍ）７．５０−７．３９（５Ｈ，ｍ）７．２３−７．１５（１Ｈ，ｍ）７．１１−７．０４（２Ｈ，ｍ）７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）５．３４（２Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝１４３  ｎＭ．
【０１６６】
実施例１１：２〜１１：９
表題化合物を、実施例１１：１、段階（ｃ）および（ｄ）に従って、２−フルオロ−５−（５−ヒドロキシピコリノイル）安息香酸メチルエステルおよび適切な臭化ベンジルから調製し、次いで適切なフェノール（またはチオール）と反応させて、加水分解した。表１１参照。
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2012520275.tif 000104
【０１６７】
実施例１２：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香酸
2012520275.tif 000105
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−ブロモ安息香酸メチルエステル（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、実施例２：２、段階（ｃ）参照）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２０．５ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１８７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、４−メトキシベンジルアルコール（１２２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）およびトルエン（３ｍＬ）の混合物を９０℃で２２時間撹拌した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィによって精製し、メチルエステルとベンジルエステルの混合物を得た。混合物を実施例１：１、段階（ｈ）に従って加水分解し、表題化合物を得た。収量：７５ｍｇ（３４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．８１（１Ｈ，ｓ）８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ）８．２５−８．２０（２Ｈ，ｍ）７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ）７．５４−７．５０（２Ｈ，ｍ）７．４５−７．４１（２Ｈ，ｍ）７．３９−７．３５（２Ｈ，ｍ）７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．０  Ｈｚ）６．９８−６．９３（２Ｈ，ｍ）５．２３（２Ｈ，ｓ）３．７６（３Ｈ，ｓ）３．４０（３Ｈ，ｓ）．ＩＣ５０＝３８０  ｎＭ．
【０１６８】
実施例１２：２〜１２：７
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−ブロモ安息香酸メチルエステルおよび適切なベンジルアルコールから実施例１２：１に従って調製した。表１２参照。
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2012520275.tif 000107
【０１６９】
実施例１３
５−（｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−ピリジル｝（メトキシイミノ）メチル）−２−フェノキシ安息香酸
2012520275.tif 000108
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フェノキシ安息香酸（実施例１：４）（２０４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、実施例１：４参照）、ＭｅＯＮＨ２・ＨＣｌ（６８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびピリジン（６ｍＬ）の混合物を１００℃で１６時間撹拌した。濃縮し、抽出後処理して（ＥｔＯＡｃ、水、ブライン）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、クロマトグラフィによって精製し、表題化合物をシス異性体とトランス異性体の混合物として得た。収量：１４５ｍｇ（６７％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１−１２．８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．２１および８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ）７．８５−７．７０（２Ｈ，ｍ）７．５５−７．３５（５Ｈ，ｍ）７．３３−７．２８（１Ｈ，ｍ）７．２７−７．１８（２Ｈ，ｍ）７．１７−７．０９（１Ｈ，ｍ）７．０２−６．９３（３Ｈ，ｍ）３．９１（３Ｈ，ｓ）３．６５および３．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ）１．１１−１．００（１Ｈ，ｍ）０．４６−０．３７（２Ｈ，ｍ）０．１５−０．０９（２Ｈ，ｍ）．ＩＣ５０＝２４２  ｎＭ．
【０１７０】
実施例１４
５−（｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］−２−ピリジル｝（ヒドロキシイミノ）メチル）−２−フェノキシ安息香酸
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表題化合物を、５−（｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フェノキシ安息香酸（シス異性体とトランス異性体の混合物として存在する）およびＨＯＮＨ２・ＨＣｌから実施例１３に従って調製した。収量：８７ｍｇ（３３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．１−１２．７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）１１．６０および１１．５０（１Ｈ，ｓ）８．２４および８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ）７．８３−７．７４（１Ｈ，ｍ）７．５９−７．５３（２Ｈ，ｍ）７．４９−７．３０（５Ｈ，ｍ）７．２５−７．０８（３Ｈ，ｍ）７．００−６．９２（３Ｈ，ｍ）３．６５および３．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ）１．１５−１．０２（１Ｈ，ｍ）０．４６−０．３７（２Ｈ，ｍ）０．１６−０．０９（２Ｈ，ｍ）．ＩＣ５０＝１１１５  ｎＭ．
【０１７１】
実施例１５：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−（３，４−ジフルオロベンゼンスルフィニル）安息香酸
（ａ）２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（１．０Ｍ、７０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を−４５℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（１３．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）に添加した。−４０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２．７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間よりも長時間かけて温度を室温にし、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、３００ｍＬ）を添加した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、水、ブライン）、濃縮して、副題化合物を得た。収量：８．９５ｇ（９８％）。
（ｂ）５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）ヒドロキシメチル］−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ、２４ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を−１５℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１３．２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）に添加した。−１５℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチルエステル（８．５０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を−４５℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチングした。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、水、ブライン）、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：１３．４ｇ（８５％）。
（ｃ）５−（５−ブロモピリジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
クロロクロム酸ピリジニウム（８．９４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の５−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）ヒドロキシメチル］−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（１３．４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）で処理し、シリカゲルでろ過した。合わせたろ液を濃縮し、副題化合物を得た。収量：１０．７ｇ（８０％）。
（ｄ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
副題化合物を、５−（５−ブロモピリジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから調製した。５−（５−ブロモピリジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（例えば１．５４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−メチルアニリン（例えば１．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２  （例えば０．１６ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（例えば０．１５５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（例えば４．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（例えば１０ｍＬ）の混合物。反応物を、例えば８０℃で１６時間加熱し得る。所望化合物を単離するために、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過し得る。合わせたろ液を濃縮し、残留物をクロマトグラフィによって精製して、副題化合物を入手し得る。
（ｅ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−（３，４−ジフルオロベンゼンスルフィニル）安息香酸
表題化合物を、本明細書で述べる手順に従って、５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび３，４−ジフルオロチオフェノールから調製し、次いで酸化して、加水分解した。表１５参照。
例えば、５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（例えば０．７５ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロチオフェノール（例えば０．８３ｍｍｏｌ）、ＫＦ／Ａｌ２Ｏ３（例えば０．２ｇ）、１８−クラウン−６（例えば０．０６ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＮ（例えば１５ｍＬ）の混合物を還流で１６時間加熱し得る。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで抽出後処理して（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、クロマトグラフィによって精製し得る。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）中のオキソン（例えば０．９ｍｍｏｌ）の添加によって酸化を実施してよく、ＴＨＦ（例えば５ｍＬ）中のそのようにして形成された中間体化合物（例えば０．２８ｍｍｏｌ）に０℃で添加した。混合物を０℃で１５分間および室温で一晩撹拌し得る。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、クロマトグラフィによって精製して、所望化合物を入手し得る。形成されたメチルエステル中間体をＮａＯＨ（２Ｍ、２ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）と混合することによって加水分解を実施し得る。そのような混合物を室温で３０分間撹拌し、次いでＨＣｌ（２Ｍ）で中和して、抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、表題生成物を入手し得る。
【０１７２】
実施例１５：２
５−｛５−［（４−クロロフェニル）シクロプロピルメチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）安息香酸
（ａ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）シクロプロピルメチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
副題化合物を、５−（５−ブロモピリジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１５：１、段階（ｄ）参照）および４−クロロ−Ｎ−シクロプロピルメチルアニリンから実施例１５：１、段階（ｄ）に従って調製した。
（ｂ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）シクロプロピルメチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−（４−トリフルオロメチルフェニルスルフィニル）安息香酸
表題化合物を、実施例１５：１、手順段階（ｅ）に従って、５−｛５−［（４−クロロフェニル）シクロプロピルメチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび適切なチオールから調製し、次いで酸化して、加水分解した。表１５参照。
【０１７３】
実施例１５：３〜１５：６
表題化合物を、適切なチオールを使用して、実施例１５：２に従って調製した。表１５参照。
【０１７４】
実施例１５：７
５−（５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボニル）−２−（１−ヘキシルスルフィニル）安息香酸
（ａ）５−（５−ブロモピリミジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
副題化合物を、本明細書で述べる手順に従って２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルエステルおよび５−ブロモ−２−シアノピリミジンから調製した。例えば、ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ（例えば１．１Ｍ溶液５．０ｍｍｏｌ）を−３０℃でＴＨＦ（例えば１５ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（例えば３．６４ｍｍｏｌ）に添加し得る。その温度で２時間後、混合物を−６５℃に冷却し、ＴＨＦ（例えば１０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−シアノピリミジン（例えば８．０２ｍｍｏｌ）を添加し得る。混合物を−６５℃で１時間および５℃で一晩撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）を添加し得る。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を入手し得る。
（ｂ）５−（５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピリミジン−２−カルボニル）−２−（１−ヘキシルスルフィニル）安息香酸
表題化合物を、５−（５−ブロモピリミジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルから実施例１５：１の段階（ｄ）および（ｅ）に従って合成した。表１５参照。
【０１７５】
実施例１５：８
５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−（１−ヘキシルスルフィニル）安息香酸
表題化合物を、実施例１５：１に従って５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１５：１、段階（ｄ）参照）および１−ヘキサンチオールから調製し、次いで実施例１５：１の段階（ｅ）に従って酸化し、加水分解した。表１５参照。
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【０１７６】
実施例１６：１〜１６：２
表題化合物を、実施例１５：１の段階（ｅ）に従って５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１５：１、段階（ｄ）参照）および適切なチオールから調製し、次いで加水分解した。表１６参照。
【０１７７】
実施例１６：３〜１６：１４
表題化合物を、実施例１５：１の段階（ｅ）に従って５−｛５−［（４−クロロフェニル）シクロプロピルメチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１５：２、段階（ａ）参照）および適切なチオールから調製し、次いで加水分解した。表１６参照。
【０１７８】
実施例１６：１５
５−［５−（３−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボニル］−２−（３，４−ジフルオロフェニルスルファニル）安息香酸
（ａ）２−フルオロ−５−（５−メトキシピコリノイル）安息香酸メチルエステル
副題化合物を、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルエステルおよび２−シアノ−５−メトキシピリジン５−ブロモ−２−シアノピリミジンから実施例１５：７、段階（ａ）に従って調製した。
（ｂ）２−フルオロ−５−（５−ヒドロキシピコリノイル）安息香酸メチルエステル
ＡｌＣｌ３（２．２８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−（５−メトキシピコリノイル）安息香酸メチルエステル（０．８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で２．５時間、４０℃で２日間および室温で３日間撹拌した。抽出後処理し（ＣＨ２Ｃｌ２、水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび石油エーテルから再結晶化して、副題化合物を得た。収量：０．７ｇ（９２％）。
（ｃ）５−（５−（３−クロロベンジルオキシ）ピコリノイル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
ＮａＨ（鉱油中６０％、１１６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を、０℃でＤＭＦ中の２−フルオロ−５−（５−ヒドロキシピコリノイル）安息香酸メチルエステル（０．７０ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、１−クロロ−３−（クロロメチル）ベンゼン（０．３５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２０時間後、ＮａＩ（５７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびさらなる量の１−クロロ−３−（クロロメチル）ベンゼン（０．３５５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１日間撹拌した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、水、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：０．６５ｇ（６４％）。
（ｄ）５−［５−（３−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボニル］−２−（３，４−ジフルオロフェニルスルファニル）安息香酸
表題化合物を、実施例１５：１の段階（ｅ）（カップリングおよび加水分解）に従って、５−（５−（３−クロロベンジルオキシ）ピコリノイル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび３，４−ジフルオロチオフェノールから調製し、次いで加水分解した。表１６参照。
【０１７９】
実施例１６：１６
５−［５−（３−クロロベンジルオキシ）ピリジン−２−カルボニル］−２−（４−メトキシフェニルスルファニル）安息香酸
表題化合物を、実施例１６：１５に従って５−（５−（３−クロロベンジルオキシ）ピコリノイル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび４−メトキシチオフェノールから調製した。表１６参照。
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【０１８０】
実施例１７：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸
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（ａ）２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ複合体（１．０Ｍ、７０ｍＬ、７０．０ｍｍｏｌ）を−４５℃でＴＨＦ（８０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ヨード安息香酸メチルエステル（１３．０ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）に添加した。−４０℃で１時間撹拌した後、ＤＭＦ（２．７ｍＬ、３５．７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間よりも長時間かけて温度を室温にし、ＨＣｌ（１Ｍ水溶液、３００ｍＬ）を添加した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、水、ブライン）、濃縮して、副題化合物を得た。収量：８．９５ｇ（９８％）。
（ｂ）５−［（５−ブロモ−２−ピリジル）ヒドロキシメチル］−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ中のｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２．０Ｍ、２４ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を−１５℃でＴＨＦ（５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（１３．２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）に添加した。−１５℃で１時間撹拌した後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−ホルミル安息香酸メチルエステル（８．５０ｇ、４８．９ｍｍｏｌ）を−４５℃で添加した。混合物を室温で６時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ（飽和水溶液）でクエンチングした。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、水、ブライン）、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：１３．４ｇ（８５％）。
（ｃ）５−（５−ブロモピリジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
クロロクロム酸ピリジニウム（８．９４ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）を、室温でＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の５−［（５−ブロモ−２−ピリジニル）ヒドロキシメチル］−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（１３．４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）に添加した。１時間後、混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃとヘキサン（１：２）で処理し、シリカゲルでろ過した。合わせたろ液を濃縮し、副題化合物を得た。収量：１０．７ｇ（８０％）。
（ｄ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
副題化合物を、実施例１、段階（ｂ）に従って５−（５−ブロモピリジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよび４−クロロ−Ｎ−メチルアニリンから調製した。
（ｅ）２−アジド−５−（５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピコリノイル）安息香酸メチルエステル
５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（５．４５ｇ、１３．６６ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２００ｍＬ）中のＮａＮ３（２．５４ｇ、３９ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌し、室温に冷却して、氷水に注ぎ入れた。固体を収集し、ＥｔＯＨから結晶化して、副題化合物を得た。収量：４．２０ｇ（７５％）。
（ｆ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸メチルエステル
Ｃｐ＊ＲｕＣｌＣＯＤ（７６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２−アジド−５−（５−（（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）ピコリノイル）安息香酸メチルエステル（４２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−エチニルベンゼン（０．１２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を、密封容器中１１０℃で２０分間、マイクロ波照射を用いて加熱した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：１００ｍｇ（１９％）。
（ｇ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸メチルエステルから、本明細書で述べる手順に従った加水分解によって調製した（例えば、エタノールおよびＨ２Ｏ中のＮａＯＨの存在下などの、基本加水分解反応条件、前記混合物を８０℃で３０分間加熱し得る。次にＨＣｌ（１Ｍ水溶液）でｐＨを約５に調整し、その後沈殿物を収集して、Ｈ２Ｏで洗浄し、再結晶化し得る（例えばエタノール／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ）から）。収量：９３ｍｇ（９６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．５−１３．２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ）８．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９  Ｈｚ）８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７  Ｈｚ）８．１６（１Ｈ，ｓ）８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９  Ｈｚ）７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ）７．５９−７．５１（２Ｈ，ｍ）７．４７−７．３６（５Ｈ，ｍ）７．３６−７．２６（３Ｈ，ｍ）３．４３（３Ｈ，ｓ）．
【０１８１】
実施例１７：２
５−｛４−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−［５−（３−クロロフェニル）−１，２，３−トリアゾール−１−イル］安息香酸
表題化合物を、実施例１７：１に従って、段階（ｆ）で１−クロロ−４−エチニルベンゼンを使用して合成した。表１７参照。
【０１８２】
実施例１７：３
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチルアミノ］ピコリノイル｝−２−（５−フェニル［１，２，３］−トリアゾール−１−イル）安息香酸
（ａ）５−［５−（４−クロロフェニルアミノ）ピコリノイル］−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
副題化合物を、本明細書で述べる手順に従って５−（５−ブロモピリジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１７：１、段階（ｃ）参照）および４−クロロアニリンから調製した。例えば、５−（５−ブロモピリジン−２−カルボニル）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（例えば９．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（例えば０．４８ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（例えば０．７３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（例えば１３．６ｍｍｏｌ）およびトルエン（例えば３５ｍＬ）を室温で１０分間撹拌し得る。４−クロロアニリン（例えば１１．６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で２０時間加熱し得る。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトでろ過し得る。濃縮し、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を入手し得る。
（ｂ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
ＮａＨ（鉱油中６０％、０．３２９ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を、５−［５−（４−クロロフェニルアミノ）ピコリノイル］−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（２．８６ｇ、７．７１ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロプロパン（３．１２ｇ、２３．１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５８ｍＬ）の混合物に０℃で添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、水、ブライン）、濃縮して、クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：２．３２ｇ、６９％。
（ｃ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（５−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステルおよびエチニルベンゼンから実施例４：１、段階（ｅ）、（ｆ）および（ｇ）に従って合成した。表１７参照。
【０１８３】
実施例１７：４〜１７：６
表題化合物を、実施例１７：３に従って、段階（ｃ）で適切なアルキンを使用して合成した。表１７参照。
2012520275.tif 000119
2012520275.tif 000120
【０１８４】
実施例１８：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（５−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）安息香酸
2012520275.tif 000121
ＮａＨ（鉱油中６０％、７６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の３−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール（３８５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で２０分間撹拌した。ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の５−｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（７００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）（実施例１７：３、段階（ｂ）参照）を添加し、混合物を１２０℃で４時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をクロマトグラフィによって精製し、実施例１７：１、段階（ｇ）に従って加水分解して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．８−１３．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．４０（１Ｈ，ｓ）８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ）８．１−８．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ）７．５７−７．５１（２Ｈ，ｍ）７．４１−７．３０（８Ｈ，ｍ）７．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．８  Ｈｚ）７．１３（１Ｈ，ｓ）３．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ）１．１２−１．０５（１Ｈ，ｍ）０．４７−０．４０（２Ｈ，ｍ）０．１８−０．１２（２Ｈ，ｍ）．
【０１８５】
実施例１８：２
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（３−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）安息香酸
表題化合物を、実施例１８：１に従って５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１７：１、段階（ｄ）参照）および３−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾールから調製した。表１８参照。
【０１８６】
実施例１８：３
５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−（５−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）安息香酸
５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−（５−フェニル−３−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）安息香酸メチルエステルを、５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステルと３−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾールとの反応（実施例１８：２参照）から単離した。実施例１７：１、段階（ｇ）に従って加水分解し、表題化合物を得た。表１８参照。
【０１８７】
実施例１８：４
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（３−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）安息香酸
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（３−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾール−１−イル）安息香酸メチルエステルを、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（シクロプロピルメチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステルと３−フェニル−５−トリフルオロメチルピラゾールとの反応（実施例５：１参照）から単離した。実施例１７：１、段階（ｇ）に従って加水分解し、表題化合物を得た。表１８参照。
【０１８８】
実施例１８：５〜１８：７
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１７：１、段階（ｄ）参照）および適切なピラゾールから実施例１８：１に従って調製した。表１８参照。
2012520275.tif 000122
2012520275.tif 000123
【０１８９】
実施例１９：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（４−メチル−２−フェニルイミダゾール−１−イル）安息香酸
2012520275.tif 000124
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２６ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の５−メチル−２−フェニルイミダゾール（１００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）中の５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、実施例１７：１、段階（ｄ）参照）を添加した。混合物を１３０℃で５日間加熱し、氷に注ぎ入れて、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィによって精製し、実施例１７：１、段階（ｇ）に従って加水分解して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ）８．３３−８．２６（２Ｈ，ｍ）８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ）７．６４−７．５８（２Ｈ，ｍ）７．５４（１Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ）７．５０−７．４３（２Ｈ，ｍ）７．４０−７．３０（６Ｈ，ｍ）７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０  Ｈｚ）３．４８（３Ｈ，ｓ）２．２８（３Ｈ，ｓ）．
【０１９０】
実施例１９：２
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（２−フェニルイミダゾール−１−イル）安息香酸
2012520275.tif 000125
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１７：１、段階（ｄ）参照）および２−フェニルイミダゾールから実施例１９：１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．３−１３．０（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ）８．２７−８．２０（２Ｈ，ｍ）８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ）７．５７−７．４８（３Ｈ，ｍ）７．４２−７．３５（３Ｈ，ｍ）７．３４−７．２５（６Ｈ，ｍ）７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ）３．４１（３Ｈ，ｓ）．
【０１９１】
実施例２０：１
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−｛２−（３−クロロフェニル）ピロール−１−イル｝安息香酸
2012520275.tif 000126
２−（３−クロロフェニル）ピロール（８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（１８０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、実施例４：１、段階（ｄ）参照）、１８−クラウン−６（１３．２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＫＦ・Ａｌ２Ｏ３（２００ｍｇ）の混合物を、無水ＭｅＣＮ（３ｍＬ）を使用してバイアル中で混合し、次に密封して、１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。クロマトグラフィによって精製し、実施例１７：１、段階（ｇ）に従って加水分解して、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ）８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２  ２．０  Ｈｚ）８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０  Ｈｚ）８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６  Ｈｚ）７．４２−７．３７（２Ｈ，ｍ）７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ）７．２１−６．９９（６Ｈ，ｍ）６．８３−６．７９（２Ｈ，ｍ）６．４２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４  １．６  Ｈｚ）６．３６−６．３４（１Ｈ，ｍ）３．４０（３Ｈ，ｓ）．
【０１９２】
実施例２０：２
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（２−フェニルピロール−１−イル）安息香酸
2012520275.tif 000127
表題化合物を、５−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２−フルオロ安息香酸メチルエステル（実施例１７：１、段階（ｇ）参照）および２−フェニルピロールから実施例２０：１に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ）８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．８  Ｈｚ）８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ）８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０  Ｈｚ）７．４２−７．３６（２Ｈ，ｍ）７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ）７．１９−７．０５（８Ｈ，ｍ）６．８４−６．７９（１Ｈ，ｍ）６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１．６  Ｈｚ）６．３７−６．３４（１Ｈ，ｍ）３．３９（３Ｈ，ｓ）．
【０１９３】
実施例２１：１
４−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
2012520275.tif 000128
（ａ）２−アミノ−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル
ＴＨＦ（４２ｍＬ）、Ｚｎ（ｓ）（０．５２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）およびＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ（４．３２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（８５ｍＬ）中の２−アジド−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル（３．３７５ｇ、８．０ｍｍｏｌ、実施例１７．１、段階（ｅ）参照）に添加した。混合物を還流で３０分間加熱し、Ｚｎ（ｓ）（０．５２ｇ、８．０ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を還流で１時間加熱した。混合物をセライトでろ過し、濃縮した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ／ＮａＨＣＯ３（水溶液））、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、副題化合物を得た。収量：３．２４ｇ（１００％）。
（ｂ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−ヨード安息香酸メチルエステル
水（３２ｍＬ）とＨＣｌ（飽和水溶液、８．１ｍＬ）を室温でＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸メチルエステル（３．２４ｇ、８．１８ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を０℃に冷却し、水（２．４ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（０．５７ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、水（２．４ｍＬ）中のＫＩ（１．３８ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で１０分間および還流で１５分間撹拌し、濃縮した。ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）を添加した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：２．６ｇ（６４％）。
（ｃ）４−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−２’−トリフルオロメチルビフェニル−２−カルボン酸
トルエン（３ｍＬ）中の５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−ヨード安息香酸メチルエステル（０．２００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（０．１５２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．４２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（９．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌し、８０℃で３．５時間加熱した。室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（７０ｍＬ）を添加し、混合物をセライトでろ過した。ろ液をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、水およびブラインで洗浄し、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。クロマトグラフィによって精製し、実施例１７：１、段階（ｇ）に従って加水分解した後、表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．９−１２．７（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．５７−８．５０（１Ｈ，ｍ）８．２６−８．１２（２Ｈ，ｍ）８．０５−７．９７（１Ｈ，ｍ）７．８１−７．４７（５Ｈ，ｍ）７．４３−７．２５（５Ｈ，ｍ）３．４０（３Ｈ，ｓ）．
【０１９４】
実施例２１：２〜２１：７
表題化合物を、実施例２１：１に従って、段階（ｃ）で適切なアリールボロン酸を使用して調製した。表２１参照。
【０１９５】
実施例２１：８〜２１：９
表題化合物を、実施例２１：１に従って、段階（ｃ）で適切なアリールボロン酸を使用するが、但しＰｄ（ＰＰｈ３）４をパラジウム供給源とし、トルエン／水（９５／１）を溶媒として使用して調製した。表２１参照。
2012520275.tif 000129
2012520275.tif 000130
【０１９６】
実施例２２
５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）安息香酸
2012520275.tif 000131
（ａ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フェニルエチニル安息香酸
２−ブロモ−５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝安息香酸（２３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（１５３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）の混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、セライトでろ過した。固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、ろ液を濃縮した。クロマトグラフィによって精製し、副題化合物を得た。収量：２０４ｍｇ（８４％）。
（ｂ）７−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−３−フェニルイソクロメン−１−オン
トリフルオロ酢酸（１２ｍＬ）中の５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−フェニルエチニル安息香酸メチルエステル（段階（ａ）参照）（４９０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を室温で１日間撹拌した。抽出後処理し（ＥｔＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）、Ｈ２Ｏ、ブライン）、乾燥して（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、クロマトグラフィによって精製して、副題化合物を得た。収量：０．１００ｇ（６７％）。
（ｃ）５−｛５−［（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ］ピコリノイル｝−２−（２−オキソ−２−フェニルエチル）安息香酸
実施例１：１、段階（ｈ）に従って７−｛５−［（４−クロロフェニル）メチルアミノ］ピリジン−２−カルボニル｝−３−フェニルイソクロメン−１−オンを加水分解して、表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）１３．０−１２．８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ）８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ）８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ）８．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８；７．８  Ｈｚ）８．０９−７．９３（３Ｈ，ｍ）７．７４−７．４３（６Ｈ，ｍ）７．４３−７．３４（２Ｈ，ｍ）７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８；８．９  Ｈｚ）４．８６（２Ｈ，ｓ）３．４０（３Ｈ，ｓ）．
【０１９７】
実施例２３
定義によれば、化合物の溶解度は、指定温度で一定量の溶媒に溶解することができる化合物の最大量である。
本明細書で述べる方法は、所与のｐＨの緩衝液中での本発明の化合物の水溶解度を正確に測定するために開発された。試験は、過剰量の固体物質と共にインキュベートした溶液の飽和が２４時間後に達成されるとの仮定の下に古典的熱力学的溶解度法として構成されている。
試験化合物の固体物質（１ｍｇ）をガラスバイアルに添加し、次いで緩衝液（別のｐＨが明記されない場合はｐＨ７．４）１ｍｌを添加する。溶液を２０℃で２４時間軌道振とう機上に置く。インキュベーション後、残存する固体物質を溶液から分離し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳを使用して溶解度を定量する。
【０１９８】
試験方法および材料
ＵＳＰリン酸緩衝液、ｐＨ７．４の調製
ＫＨ２ＰＯ４（分子量＝１３６．０９ｇ／ｍｏｌ）２７．２２ｇを水に溶解することによって０．２Ｍリン酸二水素カリウム溶液を調製し、水で１０００ｍＬに希釈する。
１０００ｍＬメスフラスコに、０．２Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）１９５．５ｍＬと共にリン酸二水素カリウム溶液２５０ｍＬを添加する。水を加えて１０００ｍＬにする。ｐＨを調べる。
【０１９９】
試験化合物
試験する本発明の化合物を固体物質として提供し、ガラスバイアル（２ｍＬ）に量り取った。各々のバイアルは約１ｍｇの固体化合物を含み、２バイアル／化合物を調製する、すなわち各化合物の２つの重複試料を調製する。新鮮調製された１０ｍＭ  ＤＭＳＯ保存溶液が使用可能であった場合は、この溶液をＭＳの最適化および標準品の調製のために使用した。ＤＭＳＯ保存溶液が使用可能でなかった場合は、固体物質１ｍｇから１０ｍＭ溶液を調製した。
【０２００】
試験方法
１日目
・試験化合物を固体物質として用いる。各々の化合物について２つの重複試料を調製するので、各試験化合物は２バイアル（１＋１ｍｇ）になる。試料を試料１および試料２と称する。
・各バイアル中の物質の量を記録する。各々の試料バイアルにＵＳＰリン酸緩衝液、ｐＨ７．４（１ｍＬ）を添加し、スクリューキャップを用いてバイアルを密封する。溶液が飽和であるかどうかを測定する、または化合物が溶解した場合は、外観と時間を記録する。インキュベーションを開始する；試料を軌道振とう機（４５０ｒｐｍ）上にて２０℃で２４時間インキュベートする。
２日目
・試験する化合物の１ｍＭ  ＤＭＳＯ保存溶液を冷凍庫から取り出す。１ｍＭ溶液が使用可能でない場合は、１０ｍＭの濃度のマスター溶液を使用する。溶液を室温で解凍させる。
・２枚の９６深穴プレート、ガラスインサート、シーリングフィルムおよびトールチップを備えた８チャネルのエキスパンダブルピペットを集める。
・２４時間後に振とうを中止する。
・試料が飽和であるかどうかまたは化合物が溶解したかどうかを記録する。
・８チャネルエキスパンダブルピペットを使用して各々の試料バイアルから試料のスラリー７２０μＬを９６深穴プレートのガラスインサートに移す。試料１と試料２は別々のプレートに移す。従って、すべての試料１を１つのプレートに入れ、すべての試料２を２番目のプレートに入れる。
・シーリングフィルムを用いてプレートを密封する。
・プレートを３０００ｒｐｍにて室温で１５分間遠心分離する。加速度を９に、ブレーキを７に設定する（９＝最も速い加速／ブレーキ、０＝最も遅い加速／ブレーキ）。
・８チャネルピペットを使用して上清を新たなガラスインサートに移し、試料を２度目の遠心分離にかける。
・上記の手順を反復する、すなわち試料を３度目の遠心分離にかける。
・３度目の遠心分離後、上清をガラスバイアルに移し、バイアルをスクリューキャップで密封する。溶液が透明であることおよび試料中に粒子が存在しないことを検査する。固体物質が認められる場合は、さらなる遠心分離段階を実施する。
・ＤＭＳＯ保存溶液（１または１０ｍＭ）から標準品を調製する。
各化合物について、１０の１ｍＭ溶液をガラスバイアルに移し、１００μＭの最終濃度に達するようにＤＭＳＯ（９０μＬ）を添加し、スクリューキャップで密封して、溶液をボルテックスミキサーで速やかに混合する。アセトニトリルとＵＳＰリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）の１：１混合物で１００μＭ溶液をさらに希釈して、１０００、５００、１００、２５、２および１ｎＭ濃度の標準品にする。標準品を試験管中で調製する。
１０００ｎＭ標準品の調製：１００μＭ  ＤＭＳＯ溶液から１０μＬを試験管に移し、アセトニトリル：緩衝液９９０μＬを添加して、溶液をボルテックスミキサーで速やかに混合する。
５００ｎＭ標準品の調製：１０００ｎＭ標準品から５００μＬを取り、アセトニトリル：緩衝液５００μＬで希釈して、溶液をボルテックスミキサーで速やかに混合する。
１００ｎＭ標準品の調製：５００ｎＭ標準品から２００μＬを取り、アセトニトリル：緩衝液８００μＬで希釈して、溶液をボルテックスミキサーで速やかに混合する。
２５ｎＭ標準品の調製：１００ｎＭ標準品から２５０μＬを取り、アセトニトリル：緩衝液７５０μＬで希釈して、溶液をボルテックスミキサーで速やかに混合する。
２ｎＭ標準品の調製：２５ｎＭ標準品から８０μＬを取り、アセトニトリル：緩衝液９２０μＬで希釈して、溶液をボルテックスミキサーで速やかに混合する。
１ｎＭ標準品の調製：２５ｎＭ標準品から４０μＬを取り、アセトニトリル：緩衝液９６０μＬで希釈して、溶液をボルテックスミキサーで速やかに混合する。
０ｎＭ標準品の調製：アセトニトリル：緩衝液を使用する。
【０２０１】
標準品を、Ａ列の化合物１から始めて、Ｂ列の化合物２、等のように、ガラスインサート（７００μＬ）を含む深穴プレートに移す。スキーム１に示されているように標準品を位置づける。プレートをキャップマットで密封する。
スキーム１．標準溶液（ｎＭ）を、示されているように位置づける。
2012520275.tif 000132
・標準品をオートサンプラーに入れる。
・溶解度試料の反応が標準曲線内であるように試料の希釈を試みる。溶解度試料１（または２）をアセトニトリル：緩衝液の１：１混合物で希釈する。高度溶解性化合物について、５０００×希釈から開始し、溶解度の低い化合物については１０００×希釈から開始する。
・希釈を検査する：ＭａｓｓＬｙｎｘで試料リストフォーマットテンプレートを使用して標準品（１０００ｎＭ）および試験希釈物を分析する。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔエクスプローラーにおいて、ＭＳファイルを作成／ロードする。
・各化合物の許容される反応を生じさせる希釈物を使用する。遠心分離後に残った粒子（非溶解物質）による溶解度の過大評価の危険性を最小限に抑えるため、アセトニトリル：緩衝液に溶解している、すべての溶解度試料を２回希釈する（すなわち、すべての試験試料をＭｅＣＮ／緩衝液で２回希釈する）。
・スキーム２に従って溶解度試料をバイアルに入れる。プレートをシリコーン／テフロン（登録商標）キャップマップでプレートを密封する。
スキーム２．Ａ列の化合物１から始めて、Ｂ列の化合物２、等のように、溶解度試料を示されているように位置づける。
2012520275.tif 000133
・プレートをオートサンプラーに入れる。
・試料リストフォーマットを使用して試料リストを作成する。
ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析を開始する。
【０２０２】
試験結果および計算
ＭＳコンピュータで、ＱｕａｎＬｙｎｘを使用してＬＣ−ＭＳ／ＭＳデータを解析し、溶解度データをプロットする。
代表的実施例の熱力学的水溶解度を以下に示す：
実施例５：１    ２５７７μＭ
実施例５：４    ２２０９μＭ
実施例５：５    ２４７７μＭ
実施例５：１７  １５３μＭ
実施例５：１９  ６８０μＭ
【国際調査報告】
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