【手続補正書】
【提出日】令和2年1月27日(2020.1.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物、またはその安定同位体誘導体、異性体、その薬学的に許容される塩：
【化１】
2019529444.tif 000001
式中、
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＨＲ３であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルであり、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは、ハロゲン、−ＯＲ５、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは４〜６員ヘテロシクリルで任意に置換され、
Ｘが、存在しないか、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｙが、存在しないか、またはＣ３−６シクロアルキレンもしくは４〜６員ヘテロシクリレンであり、
Ｚが、シアノ、
【化２】
2019529444.tif 000002
であり、
結合ａが、二重結合または三重結合であり、
結合ａが二重結合である場合、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲンまたはＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、−ＯＣ１−２アルキル、−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２または４〜６員ヘテロシクリルで任意に置換され、
結合ａが三重結合である場合、ＲａおよびＲｃは存在せず、Ｒｂは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルであり、ここでアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、−ＯＣ１−２アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２で任意に置換され、
Ｇａ、Ｇｂ、Ｇｃ、およびＧｄが、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ５、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７からなる群からそれぞれ独立して選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項２】
Ｘが、存在せず、
Ｙが、
【化３−１】
2019529444.tif 000003
であり、ここで
【化３−２】
2019529444.tif 000004
は、Ｚへの結合を意味し、→は、ピラゾールへの結合を意味し、
Ｚが、ＣＮまたは
【化４】
2019529444.tif 000005
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇａが、−ＯＣ１−２アルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−２アルキル）であり、
Ｇｂが、Ｈまたは−ＯＣ１−２アルキルであり、
Ｇｄが、Ｈまたはハロゲンであり、
Ｇｃが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、Ｈまたは−ＮＨＲ３であり、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、または４〜６員ヘテロシクリルであり、ここでアルキルおよびヘテロシクリルは、Ｆ、−ＯＨ、−ＯＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または４〜６員ヘテロシクリルで任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
結合ａが二重結合である場合、Ｒａは、ＨまたはＦであり、ＲｂおよびＲｃは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、−ＯＣ１−２アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２で任意に置換され、
結合ａが三重結合である場合、ＲａおよびＲｃは、存在せず、Ｒｂは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、ここでアルキルは、−ＯＣ１−２アルキルまたは−Ｎ（Ｃ１−２アルキル）２で任意に置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、以下のもの：
【化５−１】
2019529444.tif 000006
【化５−２】
2019529444.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
【化６】
2019529444.tif 000008
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
【化７】
2019529444.tif 000009
である、請求項６に記載の化合物。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、および薬学的に許容される担体および賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、ＦＧＦＲ関連疾患を治療するための医薬組成物。
【請求項１１】
前記ＦＧＦＲ関連疾患が、肝臓癌、胃癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、食道癌、黒色腫、横紋筋肉腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、結腸癌、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、または前立腺癌である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＦＧＦＲ関連疾患が、肝臓癌、胃癌、非小細胞肺癌、または膀胱癌である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９２】
本発明の実施例における化合物は、Ｈｅｐ３Ｂ、ＲＴ４およびＳＮＵ−１６のそれぞれの細胞増殖に対して有意な阻害効果を有し、好ましくは１００〜１０００ｎｍのＩＣ５０、より好ましくは１００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
［１］  一般式（Ｉ）で示される化合物であって、
【化４６】
2019529444.tif 000010
式中、
Ａが、ＮまたはＣＲ２であり、
環Ｂが、ベンゼン環または５〜６員ヘテロアリール環であり、前記ベンゼン環および前記ヘテロアリール環が、１つ以上のＧ１で任意に置換され、
Ｒ１が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたは−ＮＨＲ３から独立して選択され、
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、アルキルが、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシまたは−ＯＣ１−６アルキルで任意に置換され、
Ｒ３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、ハロゲン、シアン化物、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルで任意に置換され、
Ｘが、存在しないか、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｙが、存在しないか、またはＣ３−８シクロアルキレン、３〜８員ヘテロシクリレン、アリーレンもしくはヘテロアリーレンから選択され、シクロアルキレン、ヘテロシクリレン、前記アリーレンおよび前記ヘテロアリーレンが、１つ以上のＧ２で任意に置換され、
Ｚが、シアノ、−ＮＲ７ＣＮ、
【化４７】
2019529444.tif 000011
から独立して選択され、
結合ａが、二重結合または三重結合であり、
前記結合ａが二重結合である場合、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、それぞれ独立して、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルから選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＧ３で任意に置換され、
ＲａおよびＲｂまたはＲｂおよびＲｃが、それらが結合している炭素原子と任意に一緒になって、ヘテロ原子を含有する任意の３〜６員環を形成し、
前記結合ａが三重結合である場合、ＲａおよびＲｃは存在せず、Ｒｂは、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＧ４で任意に置換され、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルが、１つ以上のＧ５で任意に置換され、
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５が、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、−ＯＲ８、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−ＮＲ８Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ９、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ８および−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）ｍＲ９からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、前記アルケニル、前記アルキニル、前記シクロアルキル、前記ヘテロシクリル、前記アリールおよび前記ヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ１１、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ１１および−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）ｍＲ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３が、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリールおよびフェニルからなる群からそれぞれ独立して選択される、及び
ｍが、１または２である、
またはそのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、もしくはそれらの混合物である、化合物。
［２］  ＡがＮまたはＣＨ、好ましくはＮである、［１］に記載の化合物。
［３］  環Ｂがベンゼン環である、［１］または［２］に記載の化合物。
［４］  下記一般式（ＩＩ）で示される化合物であって、
【化４８】
2019529444.tif 000012
式中、
Ｇａ、Ｇｂ、Ｇｃ、およびＧｄが、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ１１および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、Ｇａ、Ｇｂ、Ｇｃ、およびＧｄが、それぞれ独立して、好ましくは−ＯＣ１−２アルキルまたはハロゲンであり、
Ａ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｚが、請求項１に定義される通りである、［１］に記載の化合物。
［５］  下記一般式（ＩＩＩ）で示される化合物であって、
【化４９】
2019529444.tif 000013
式中、
ＧａおよびＧｂが、Ｈ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ８、−ＮＲ８Ｒ９および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９からなる群からそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、３〜８員ヘテロシクリル、−ＯＲ１１および−ＮＲ１１Ｒ１２からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、ＧａおよびＧｂが、それぞれ独立して、好ましくは−ＯＣ１−２アルキルであり、
Ａ、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ、Ｙ、Ｚが、請求項１に定義される通りである、［１］に記載の化合物。
［６］  Ｒ１が、Ｈ、−ＮＨ２および−ＮＨＲ３から独立して選択され、
Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルが、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは３〜６員ヘテロシクリルで置換される、［１］〜［５］のいずれか一に記載の化合物。
［７］  Ｒ１が、Ｈ、−ＮＨ２および−ＮＨＣ１−６アルキルから独立して選択される、［１］〜［６］のいずれか一に記載の化合物。
［８］  Ｘが、存在しないか、またはＣ１−６アルキレンであり、
Ｙが、存在しないか、またはＣ３−８シクロアルキレンもしくは３〜８員ヘテロシクリレンであり、
Ｚが、シアノ、−ＮＲ７ＣＮ、
【化５０】
2019529444.tif 000014
から独立して選択され、
結合ａが、二重結合または三重結合であり、
前記結合ａが二重結合である場合、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルからそれぞれ独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−ＯＲ８および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
前記結合ａが三重結合である場合、ＲａおよびＲｃは存在せず、Ｒｂは、Ｈ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルおよび３〜６員ヘテロシクリルから独立して選択され、前記アルキル、前記シクロアルキルおよび前記ヘテロシクリルは、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、３〜６員ヘテロシクリル、−ＯＲ８および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
Ｒ４、Ｒ８およびＲ９が、ＨおよびＣ１−６アルキルからそれぞれ独立して選択される、［１］〜［７］のいずれか一に記載の化合物。
［９］  前記化合物が、以下、
【化５１−１】
2019529444.tif 000015
【化５１−２】
2019529444.tif 000016
またはそのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、もしくはそれらの混合物から選択される、［１］に記載の化合物。
[１０]  ［１］〜［９］のいずれか一に記載の化合物、そのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、またはそれらの混合物、および薬学的に許容される担体および賦形剤を含む、医薬組成物。
[１１]  ＦＧＦＲ関連疾患、好ましくは腫瘍（例えば、非小細胞肺癌、食道癌、黒色腫、横紋筋肉腫、腎細胞癌、多発性骨髄腫、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、胃癌、結腸癌、膀胱癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、前立腺癌および肝臓癌、より好ましくは肝臓癌、胃癌、非小細胞肺癌および膀胱癌）の治療および／または予防のための薬物の調製における、［１］〜［９］のいずれか一に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、もしくはそれらの混合物、あるいは［１０］に記載の医薬組成物の、使用。
[１２]  ［１］〜［９］のいずれか一に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、もしくはそれらの混合物、あるいは［１０］に記載の医薬組成物の、薬物としての使用。
[１３]  ＦＧＦＲ関連疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の［１］〜［９］のいずれか一に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、その安定同位体誘導体、その薬学的に許容される塩、その異性体、もしくはそれらの混合物を投与することを含む、方法。