【手続補正書】
【提出日】令和2年6月18日(2020.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＴＮＦα拮抗薬を含む、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者の治療のための組成物であって、前記患者がＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき治療有効量の前記ＴＮＦα拮抗薬が前記患者に投与され、前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルであることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
ＴＮＦα拮抗薬を含む、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者の治療のための組成物であって、
ａ）前記患者がＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき前記患者が前記ＴＮＦα拮抗薬による治療に選択され；及び
ｂ）その後、治療有効量の前記ＴＮＦα拮抗薬が前記患者に投与され、
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルであることを特徴とする、組成物。
【請求項３】
ＴＮＦα拮抗薬を含む、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者の治療のための組成物であって、
ａ）前記患者からの生体試料がＤＥＤ応答マーカーに関してアッセイされ；及び
ｂ）前記患者からの前記生体試料が前記ＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき治療有効量の前記ＴＮＦα拮抗薬が前記患者に選択的に投与され、
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルであることを特徴とする、組成物。
【請求項４】
ＴＮＦα拮抗薬を含む、ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者の治療のための組成物であって、
ａ）前記患者からの生体試料がＤＥＤ応答マーカーに関してアッセイされ；
ｂ）前記患者からの前記生体試料が前記ＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき前記ＴＮＦα拮抗薬による治療に前記患者が選択され；及び
ｃ）治療有効量の前記ＴＮＦα拮抗薬が前記患者に選択的に投与され、
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルであることを特徴とする、組成物。
【請求項５】
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者がＴＮＦα拮抗薬による治療に応答するであろう可能性を予測する方法であって、前記患者からの生体試料をＤＥＤ応答マーカーの存在又は非存在に関してアッセイすることを含み、前記ＤＥＤ応答マーカーの存在は、前記患者が前記ＴＮＦα拮抗薬による治療に応答するであろう可能性の増加を示し、及び前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルである、方法。
【請求項６】
前記アッセイが、前記生体試料を前記ＤＥＤ応答マーカーの核酸産物、前記ＤＥＤ応答マーカーのポリペプチド産物、又は前記ＤＥＤ応答マーカーの等価な遺伝子マーカーに関してアッセイすることを含む、請求項３若しくは４に記載の組成物又は請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記アッセイが、前記生体試料を前記ＤＥＤ応答マーカーのゲノム配列に関してアッセイすることを含む、請求項６に記載の組成物又は方法。
【請求項８】
前記アッセイが、ノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎベースのアッセイ、ダイレクトシーケンシング、ダイナミックアレル特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖コンホメーション多型分析、温度勾配ゲル電気泳動法（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能融解分析、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質アッセイ、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）、キャピラリー電気泳動法、サザンブロット、イムノアッセイ、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、ＨＰＬＣ、及び質量分析法からなる群から選択される技法を含む、請求項３、４、６若しくは７に記載の組成物又は請求項５〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者のＴＮＦα拮抗薬による治療への応答性を予測するための伝達可能な形態の情報を作成する方法であって、
ａ）前記患者からの生体試料中のＤＥＤ応答マーカーの存在に基づき前記患者が前記ＴＮＦα拮抗薬による治療に応答する可能性の増加を決定することであって、前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルであること；及び
ｂ）前記決定するステップの結果を伝達における使用のための有形媒体又は無形媒体の形態に記録すること
を含む方法。
【請求項１０】
前記生体試料が、滑液、血液、血清、糞便、血漿、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、白血球試料及び組織試料からなる群から選択される、請求項３、４、６、７若しくは８に記載の組成物又は請求項５〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記ＤＥＤが中等度から重度である、請求項１〜４、６〜８及び１０のいずれか一項に記載の組成物又は請求項５〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３  Ｃ／Ｃアレルである、請求項１〜４、６〜８及び１０〜１１のいずれか一項に記載の組成物又は請求項５〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記ＴＮＦα拮抗薬がＴＮＦα結合分子又はＴＮＦα受容体結合分子である、請求項１〜４、６〜８及び１０〜１２のいずれか一項に記載の組成物又は請求項５〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記ＴＮＦα拮抗薬がＴＮＦα結合分子である、請求項１３に記載の組成物又は方法。
【請求項１５】
前記ＴＮＦα結合分子がＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分である、請求項１４に記載の組成物又は方法。
【請求項１６】
ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；
ｂ）配列番号７として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；
ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号７として示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；
ｄ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として示される超可変領域を含むＶＨドメイン；
ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含むＶＬドメイン；
ｆ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として示される超可変領域を含むＶＨドメイン及び配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含むＶＬドメイン；又は
ｇ）配列番号９の配列
を含むＴＮＦα抗体である、請求項１５に記載の組成物又は方法。
【請求項１７】
前記ＴＮＦα抗体が組換え抗体である、請求項１５又は１６に記載の組成物又は方法。
【請求項１８】
前記ＴＮＦα抗体がＬＭＥ６３６である、請求項１７に記載の組成物又は方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７７】
本発明者らは、本明細書に開示される予測方法及び個別化療法が、ＬＭＥ６３６などのＴＮＦα拮抗薬による治療前に応答する可能性がある患者を同定することにより、ＤＥＤを有する患者においてＴＮＦα拮抗作用の利益を最大化し、且つそのリスクを最小限に抑えるのに有用であると結論付ける。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者を選択的に治療する方法であって、前記患者がＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき治療有効量のＴＮＦα拮抗薬を前記患者に選択的に投与することを含み、前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルである、方法。
［２］
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者をＴＮＦα拮抗薬で選択的に治療する方法であって、
ａ）前記患者がＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき前記ＴＮＦα拮抗薬による治療に前記患者を選択すること；及び
ｂ）その後、治療有効量の前記ＴＮＦα拮抗薬を前記患者に投与すること
を含み；
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルである、方法。
［３］
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者をＴＮＦα拮抗薬で選択的に治療する方法であって、
ａ）前記患者からの生体試料をＤＥＤ応答マーカーに関してアッセイすること；及び
ｂ）その後、前記患者からの前記生体試料が前記ＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき治療有効量のＴＮＦα拮抗薬を前記患者に選択的に投与すること
を含み；
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルである、方法。
［４］
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者をＴＮＦα拮抗薬で選択的に治療する方法であって、
ａ）前記患者からの生体試料をＤＥＤ応答マーカーに関してアッセイすること；
ｂ）その後、前記患者からの前記生体試料が前記ＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき前記ＴＮＦα拮抗薬による治療に前記患者を選択すること；及び
ｃ）その後、治療有効量の前記ＴＮＦα拮抗薬を前記患者に投与すること
を含み；
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルである、方法。
［５］
前記アッセイするステップが、前記生体試料を前記ＤＥＤ応答マーカーの核酸産物、前記ＤＥＤ応答マーカーのポリペプチド産物、又は前記ＤＥＤ応答マーカーの等価な遺伝子マーカーに関してアッセイすることを含む、［３］又は［４］に記載の方法。
［６］
前記アッセイするステップが、前記生体試料を前記ＤＥＤ応答マーカーのゲノム配列に関してアッセイすることを含む、［５］に記載の方法。
［７］
前記生体試料が、滑液、血液、血清、糞便、血漿、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、白血球試料及び組織試料からなる群から選択される、［３］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
前記アッセイするステップが、ノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎベースのアッセイ、ダイレクトシーケンシング、ダイナミックアレル特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖コンホメーション多型分析、温度勾配ゲル電気泳動法（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能融解分析、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質アッセイ、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）、キャピラリー電気泳動法、サザンブロット、イムノアッセイ、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、ＨＰＬＣ、及び質量分析法からなる群から選択される技法を含む、［３］〜［７］のいずれか一項に記載の方法。
［９］
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者の治療における使用のためのＴＮＦα拮抗薬において、前記患者がＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき治療有効量の前記ＴＮＦα拮抗薬が前記患者に投与されることになり、前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルであることを特徴とする、ＴＮＦα拮抗薬。
［１０］
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者の治療における使用のためのＴＮＦα拮抗薬において、
ａ）前記患者がＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき前記患者が前記ＴＮＦα拮抗薬による治療に選択されることになり；及び
ｂ）その後、治療有効量の前記ＴＮＦα拮抗薬が前記患者に投与されることになり、
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルであることを特徴とする、ＴＮＦα拮抗薬。
［１１］
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者の治療における使用のためのＴＮＦα拮抗薬において、
ａ）前記患者からの生体試料がＤＥＤ応答マーカーに関してアッセイされることになり；及び
ｂ）前記患者からの前記生体試料が前記ＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき治療有効量の前記ＴＮＦα拮抗薬が前記患者に選択的に投与されることになり、
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルであることを特徴とする、ＴＮＦα拮抗薬。
［１２］
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者の治療における使用のためのＴＮＦα拮抗薬において、
ａ）前記患者からの生体試料がＤＥＤ応答マーカーに関してアッセイされることになり；
ｂ）前記患者からの前記生体試料が前記ＤＥＤ応答マーカーを有することに基づき前記ＴＮＦα拮抗薬による治療に前記患者が選択され；及び
ｃ）治療有効量の前記ＴＮＦα拮抗薬が前記患者に選択的に投与されることになり、
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルであることを特徴とする、ＴＮＦα拮抗薬。
［１３］
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者がＴＮＦα拮抗薬による治療に応答するであろう可能性を予測する方法であって、前記患者からの生体試料をＤＥＤ応答マーカーの存在又は非存在に関してアッセイすることを含み、前記ＤＥＤ応答マーカーの存在は、前記患者が前記ＴＮＦα拮抗薬による治療に応答するであろう可能性の増加を示し、及び前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルである、方法。
［１４］
前記患者から前記生体試料を入手するステップを更に含み、前記入手するステップが検出するステップより前に実施される、［１３］に記載の方法。
［１５］
前記アッセイするステップが、前記生体試料を前記ＤＥＤ応答マーカーの核酸産物、前記ＤＥＤ応答マーカーのポリペプチド産物、又は前記ＤＥＤ応答マーカーの等価な遺伝子マーカーに関してアッセイすることを含む、［１１］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記アッセイするステップが、前記生体試料を前記ＤＥＤ応答マーカーのゲノム配列に関してアッセイすることを含む、［１５］に記載の方法。
［１７］
前記生体試料が、滑液、血液、血清、糞便、血漿、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、白血球試料及び組織試料からなる群から選択される、［１１］〜［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
前記アッセイするステップが、ノーザンブロット分析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎベースのアッセイ、ダイレクトシーケンシング、ダイナミックアレル特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖コンホメーション多型分析、温度勾配ゲル電気泳動法（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能融解分析、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質アッセイ、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）、キャピラリー電気泳動法、サザンブロット、イムノアッセイ、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリー、ウエスタンブロット、ＨＰＬＣ、及び質量分析法からなる群から選択される技法を含む、［１１］〜［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する患者のＴＮＦα拮抗薬による治療への応答性を予測するための伝達可能な形態の情報を作成する方法であって、
ａ）前記患者からの生体試料中のＤＥＤ応答マーカーの存在に基づき前記患者が前記ＴＮＦα拮抗薬による治療に応答する可能性の増加を決定することであって、前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３応答アレルであること；及び
ｂ）前記決定するステップの結果を伝達における使用のための有形媒体又は無形媒体の形態に記録すること
を含む方法。
［２０］
前記ＤＥＤが中等度から重度である、［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
［２１］
前記ＤＥＤ応答マーカーがｒｓ１８００６９３  Ｃ／Ｃアレルである、［１］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
［２２］
前記ＴＮＦα拮抗薬がＴＮＦα結合分子又はＴＮＦα受容体結合分子である、［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の方法又は使用。
［２３］
前記ＴＮＦα拮抗薬がＴＮＦα結合分子である、［２２］に記載の方法又は使用。
［２４］
前記ＴＮＦα結合分子がＴＮＦα抗体又はその抗原結合部分である、［２３］に記載の方法又は使用。
［２５］
ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；
ｂ）配列番号７として示されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）；
ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含むＶＨドメイン及び配列番号７として示されるアミノ酸配列を含むＶＬドメイン；
ｄ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として示される超可変領域を含むＶＨドメイン；
ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含むＶＬドメイン；
ｆ）配列番号１、配列番号２、及び配列番号３として示される超可変領域を含むＶＨドメイン及び配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含むＶＬドメイン；及び
ｇ）配列番号９の配列
を含むＴＮＦα抗体である、［２４］に記載の方法又は使用。
［２６］
前記ＴＮＦα抗体が組換え抗体である、［２５］に記載の方法又は使用。
［２７］
前記ＴＮＦα抗体がＬＭＥ６３６である、［２６］に記載の方法又は使用。