(57)【要約】下記一般式（Ｉ）（式中、ｎは１〜５の整数を表し、Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、ＣＯＮＲ７Ｒ８などを表し、Ｒ２は置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基を表し、Ｒ３およびＲ５は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ４は水素原子、ヒドロキシまたはハロゲンを表し、Ｒ６は水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表す）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療剤を提供する。2006088193.tif 000024
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化４】
2006088193.tif 000023
［式中、
ｎは１〜５の整数を表し、
Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、
置換もしくは非置換の複素環アルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）
または
ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ７およびＲ８と同義である）
を表し、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアリール
または
置換もしくは非置換の芳香族複素環基
を表し、
Ｒ３およびＲ５は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアラルキル
または
置換もしくは非置換のアロイル
を表し、
Ｒ４は水素原子、
ヒドロキシ
または
ハロゲン
を表し、
Ｒ６は水素原子、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
アミノ、
低級アルキルアミノ、
ジ低級アルキルアミノ、
カルボキシ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換のアリールオキシ、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換の複素環基、
置換もしくは非置換のアラルキル
または
置換もしくは非置換の複素環アルキル
を表すが、
ただし、
（ｉ）Ｒ３およびＲ５がメチルであり、かつＲ４およびＲ６が水素原子であるとき、
かつ
（ａ）−（ＣＨ２）ｎＲ１がメトキシカルボニルメチルであるとき、
Ｒ２は２，４，６−トリメトキシ−５−メトキシカルボニル−３−ニトロフェニル、３−シアノ−２，４，６−トリメトキシフェニル、５−シアノ−２−エトキシ−４，６−ジメトキシ−３−ニトロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニルおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−５−メトキシカルボニル−３−ニトロフェニルから選ばれる基ではなく、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎＲ１がエトキシカルボニルメチルであるとき、
Ｒ２は２，４，６−トリメトキシ−３−メトキシカルボニルフェニルではなく、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルであるとき、
Ｒ２はフェニルではなく、
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素原子であるとき、
かつ
（ａ）−（ＣＨ２）ｎＲ１が２−（アセトキシメチル）ヘプチル、３−オキソペンチルまたはペンチルであるとき、
Ｒ２は６−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−ペンチルフェニルではなく、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎＲ１が３−オキソペンチルであるとき、
Ｒ２は３−ベンジルオキシカルボニル−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ペンチルフェニルおよび３−カルボキシ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１がｎ−プロピルであるとき、
Ｒ２は２，４−ジヒドロキシ−６−［（４−ヒドロキシ−２−オキソピラン−６−イル）メチル］フェニルではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６がメトキシカルボニルであり、かつ−（ＣＨ２）ｎＲ１がペンチルであるとき、
Ｒ２は、６−［２−（アセトキシメチル）ヘプチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ−６−ペンチルフェニルおよび２，４−ジヒドロキシ−６−（３−オキソペンチル）フェニルから選ばれる基ではなく、
（ｉｖ）Ｒ３およびＲ５がベンジルであり、Ｒ４およびＲ６が水素原子であり、かつ−（ＣＨ２）ｎＲ１が３−オキソペンチルであるとき、
Ｒ２は６−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−ペンチルフェニルおよび６−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ−２−ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
（ｖ）Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がメチルであり、−（ＣＨ２）ｎＲ１がペンチルであり、かつＲ６がメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
Ｒ２は２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−オキソペンチル）フェニルではなく、
（ｖｉ）Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチルであり、−（ＣＨ２）ｎＲ１がペンチルであり、かつＲ６がカルボキシまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
Ｒ２は２，４−ジヒドロキシ−６−（３−オキソペンチル）フェニルではなく、
（ｖｉｉ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素原子であり、Ｒ５がｎ−プロピルであり、かつ−（ＣＨ２）ｎＲ１が５−（１，１−ジメチルプロピル）−４−（２−ヒドロベンゾトリアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシフェニルメチルであるとき、
Ｒ２はフェニルではない］
で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療剤。
【請求項２】
Ｒ２が置換もしくは非置換の芳香族複素環基、１〜３の置換基で置換されたアリールまたはアリールである請求の範囲［１］記載の腫瘍の治療剤。
【請求項３】
Ｒ２が１〜３の置換基で置換されたアリールまたはアリールである請求の範囲［１］記載の腫瘍の治療剤。
【請求項４】
Ｒ２が１〜３の置換基で置換されたフェニルまたはフェニルである請求の範囲［１］記載の腫瘍の治療剤。
【請求項５】
Ｒ２が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求の範囲［１］記載の腫瘍の治療剤。
【請求項６】
Ｒ３およびＲ５が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルである請求の範囲［１］〜［５］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である請求の範囲［１］〜［５］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項８】
Ｒ１がＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である請求の範囲［１］〜［７］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項９】
Ｒ１がＣＯＮＲ７ＡＲ８Ｂ（式中、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）である請求の範囲［１］〜［７］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項１０】
Ｒ１がＣＯＮＲ７ＢＲ８Ｂ（式中、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である請求の範囲［１］〜［７］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項１１】
Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求の範囲［１］〜［７］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項１２】
Ｒ６が水素原子、低級アルキル、ハロゲンまたはアリールである請求の範囲［１］〜［１１］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項１３】
Ｒ６が低級アルキルである請求の範囲［１］〜［１１］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項１４】
Ｒ６がエチルである請求の範囲［１］〜［１１］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項１５】
腫瘍が造血器腫瘍である請求の範囲［１］〜［１４］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項１６】
造血器腫瘍が白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫から選ばれる腫瘍である請求の範囲［１５］記載の腫瘍の治療剤。
【請求項１７】
腫瘍が固形腫瘍である請求の範囲［１］〜［１４］のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
【請求項１８】
固形腫瘍が大腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、膵癌、胆道癌、膀胱癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、子宮頚癌、子宮体癌、卵巣癌、頭頚部癌、肺癌、骨肉腫、メラノーマ、および脳腫瘍から選ばれる腫瘍である請求の範囲［１７］記載の腫瘍の治療剤。
【請求項１９】
請求の範囲［１］記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療方法。
【請求項２０】
造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療剤の製造のための請求の範囲［１］記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、ベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する腫瘍の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  抗腫瘍活性を有するベンゾイル化合物として、下記の化合物Ａなどが知られている（特許文献１参照）。【０００３】
【化１】
2006088193.tif 000002
【０００４】  また、ヒートショックプロテイン９０（Ｈｓｐ９０）ファミリーに結合活性を有するベンゾイル化合物が知られている（特許文献２参照）。
【特許文献１】国際公開第０１／８１２８８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０００７７８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  本発明の目的は、ベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）一般式（Ｉ）【０００７】
【化２】
2006088193.tif 000003
【０００８】［式中、
ｎは１〜５の整数を表し、
Ｒ１は置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、
置換もしくは非置換の複素環アルキル、
置換もしくは非置換のアリール、
ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）
または
ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ７およびＲ８と同義である）
を表し、
Ｒ２は置換もしくは非置換のアリール
または
置換もしくは非置換の芳香族複素環基
を表し、
Ｒ３およびＲ５は同一または異なって、
水素原子、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
置換もしくは非置換のアラルキル
または
置換もしくは非置換のアロイル
を表し、
Ｒ４は水素原子、
ヒドロキシ
または
ハロゲン
を表し、
Ｒ６は水素原子、
ハロゲン、
シアノ、
ニトロ、
置換もしくは非置換の低級アルキル、
置換もしくは非置換の低級アルケニル、
置換もしくは非置換の低級アルキニル、
置換もしくは非置換の低級アルコキシ、
置換もしくは非置換のシクロアルキル、
アミノ、
低級アルキルアミノ、
ジ低級アルキルアミノ、
カルボキシ、
置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、
置換もしくは非置換の低級アルカノイル、
置換もしくは非置換のアリールオキシ、
置換もしくは非置換のアリール、
置換もしくは非置換の複素環基、
置換もしくは非置換のアラルキル
または
置換もしくは非置換の複素環アルキル
を表すが、
ただし、
（ｉ）Ｒ３およびＲ５がメチルであり、かつＲ４およびＲ６が水素原子であるとき、
かつ
（ａ）−（ＣＨ２）ｎＲ１がメトキシカルボニルメチルであるとき、
Ｒ２は２，４，６−トリメトキシ−５−メトキシカルボニル−３−ニトロフェニル、３−シアノ−２，４，６−トリメトキシフェニル、５−シアノ−２−エトキシ−４，６−ジメトキシ−３−ニトロフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−クロロ−６−メトキシフェニルおよび２−クロロ−４，６−ジメトキシ−５−メトキシカルボニル−３−ニトロフェニルから選ばれる基ではなく、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎＲ１がエトキシカルボニルメチルであるとき、
Ｒ２は２，４，６−トリメトキシ−３−メトキシカルボニルフェニルではなく、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１がＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチルであるとき、
Ｒ２はフェニルではなく、
（ｉｉ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６が水素原子であるとき、
かつ
（ａ）−（ＣＨ２）ｎＲ１が２−（アセトキシメチル）ヘプチル、３−オキソペンチルまたはペンチルであるとき、
Ｒ２は６−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−ペンチルフェニルではなく、
（ｂ）−（ＣＨ２）ｎＲ１が３−オキソペンチルであるとき、
Ｒ２は３−ベンジルオキシカルボニル−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ペンチルフェニルおよび３−カルボキシ−６−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
（ｃ）−（ＣＨ２）ｎＲ１がｎ−プロピルであるとき、
Ｒ２は２，４−ジヒドロキシ−６−［（４−ヒドロキシ−２−オキソピラン−６−イル）メチル］フェニルではなく、
（ｉｉｉ）Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチルであり、かつＲ６がメトキシカルボニルであり、かつ−（ＣＨ２）ｎＲ１がペンチルであるとき、
Ｒ２は、６−［２−（アセトキシメチル）ヘプチル］−２，４−ジヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシ−６−ペンチルフェニルおよび２，４−ジヒドロキシ−６−（３−オキソペンチル）フェニルから選ばれる基ではなく、
（ｉｖ）Ｒ３およびＲ５がベンジルであり、Ｒ４およびＲ６が水素原子であり、かつ−（ＣＨ２）ｎＲ１が３−オキソペンチルであるとき、
Ｒ２は６−ベンジルオキシ−４−メトキシ−３−メトキシカルボニル−２−ペンチルフェニルおよび６−ベンジルオキシ−３−ベンジルオキシカルボニル−４−メトキシ−２−ペンチルフェニルから選ばれる基ではなく、
（ｖ）Ｒ３がベンジルであり、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５がメチルであり、−（ＣＨ２）ｎＲ１がペンチルであり、かつＲ６がメトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
Ｒ２は２，４−ビス（ベンジルオキシ）−６−（３−オキソペンチル）フェニルではなく、
（ｖｉ）Ｒ３およびＲ４が水素原子であり、Ｒ５がメチルであり、−（ＣＨ２）ｎＲ１がペンチルであり、かつＲ６がカルボキシまたはベンジルオキシカルボニルであるとき、
Ｒ２は２，４−ジヒドロキシ−６−（３−オキソペンチル）フェニルではなく、
（ｖｉｉ）Ｒ３、Ｒ４およびＲ６が水素原子であり、Ｒ５がｎ−プロピルであり、かつ−（ＣＨ２）ｎＲ１が５−（１，１−ジメチルプロピル）−４−（２−ヒドロベンゾトリアゾール−２−イル）−２−ヒドロキシフェニルメチルであるとき、
Ｒ２はフェニルではない］
で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療剤。
（２）Ｒ２が置換もしくは非置換の芳香族複素環基、１〜３の置換基で置換されたアリールまたはアリールである上記（１）記載の腫瘍の治療剤。
（３）Ｒ２が１〜３の置換基で置換されたアリールまたはアリールである上記（１）記載の腫瘍の治療剤。
（４）Ｒ２が１〜３の置換基で置換されたフェニルまたはフェニルである上記（１）記載の腫瘍の治療剤。
（５）Ｒ２が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である上記（１）記載の腫瘍の治療剤。
（６）Ｒ３およびＲ５が同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアロイルまたは置換もしくは非置換の低級アルケニルである上記（１）〜（５）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（７）Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素原子である上記（１）〜（５）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（８）Ｒ１がＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８はそれぞれ前記と同義である）である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（９）Ｒ１がＣＯＮＲ７ＡＲ８Ｂ（式中、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す）である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（１０）Ｒ１がＣＯＮＲ７ＢＲ８Ｂ（式中、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂは隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）である上記（１）〜（７）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（１１）Ｒ１が置換もしくは非置換の低級アルコキシである上記（１）〜（７）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（１２）Ｒ６が水素原子、低級アルキル、ハロゲンまたはアリールである上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（１３）Ｒ６が低級アルキルである上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（１４）Ｒ６がエチルである上記（１）〜（１１）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（１５）腫瘍が造血器腫瘍である上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（１６）造血器腫瘍が白血病、多発性骨髄腫およびリンパ腫から選ばれる腫瘍である上記（１５）記載の腫瘍の治療剤。
（１７）腫瘍が固形腫瘍である上記（１）〜（１４）のいずれかに記載の腫瘍の治療剤。
（１８）固形腫瘍が大腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、膵癌、胆道癌、膀胱癌、腎癌、前立腺癌、乳癌、子宮頚癌、子宮体癌、卵巣癌、頭頚部癌、肺癌、骨肉腫、メラノーマ、および脳腫瘍から選ばれる腫瘍である上記（１７）記載の腫瘍の治療剤。
（１９）上記（１）記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療方法。
（２０）造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療剤の製造のための上記（１）記載の一般式（Ｉ）で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩の使用。
（２１）一般式（ＩＡ）【０００９】
【化３】
2006088193.tif 000004
【００１０】［式中、ｎＡは０〜１０の整数を表し、
Ｒ１Ａは水素原子、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、置換もしくは非置換の複素環基、ＣＯＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置換の複素環アルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表すか、またはＲ７とＲ８が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）またはＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ前記Ｒ７およびＲ８と同義である）を表し、
Ｒ２Ａは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ３およびＲ５Ａは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換のアロイルを表し、
Ｒ４ＡおよびＲ６Ａは同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシカルボニル、置換もしくは非置換の低級アルカノイル、置換もしくは非置換のアリールオキシ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換のアラルキルまたは置換もしくは非置換の複素環アルキルを表す］
で表されるベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療剤。
【発明の効果】
【００１１】  本発明により、ベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】ヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞移植マウスに対する化合物３３の抗腫瘍効果を示す。横軸は、投与試験開始後の日数、縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）を示す。結果は、マウス各５匹での平均値と標準偏差で示す。
【図２】ヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞移植マウスに対する化合物３３の抗腫瘍効果を示す。横軸は、投与試験開始後の日数、縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）を示す。結果は、マウス各５匹での平均値と標準偏差で示す。
【図３】ヒト前立腺癌２２Ｒｖ１細胞移植マウスに対する化合物３３の抗腫瘍効果を示す。横軸は、投与試験開始後の日数、縦軸は腫瘍体積（ｍｍ３）を示す。結果は、マウス各５匹での平均値と標準偏差で示す。
【符号の説明】
【００１３】−●−：化合物３３投与群
−○−：薬剤非投与群
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】  一般式（Ｉ）または（ＩＡ）の各基の定義において、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜８のアルキルがあげられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノにおける２個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。【００１５】  低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルケニルがあげられ、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、メタクリル、クロチル、１−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニルなどがあげられる。
低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分枝状の炭素数２〜８のアルキニルがあげられ、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニルなどがあげられる。【００１６】  低級アルカノイルおよび低級アルカノイルオキシの低級アルカノイル部分としては、例えば直鎖または分枝状の炭素数１〜７のアルカノイルがあげられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルなどがあげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルがあげられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。【００１７】  アリール、アリールスルホニル、アリールオキシおよびアロイルのアリール部分としては、例えば炭素数６〜１４の単環式、二環式または三環式のアリールがあげられ、具体的にはフェニル、インデニル、ナフチル、アントリルなどがあげられる。
アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１５のアラルキルがあげられ、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。【００１８】  芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具体的にはピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チエニル、フリル、チアゾリル、オキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニル、ベンゾジオキソラニルなどがあげられる。【００１９】  複素環基および複素環アルキルの複素環基部分としては、例えば前記芳香族複素環基の定義であげた基に加え、脂環式複素環基があげられる。脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂環式複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂環式複素環基などがあげられ、具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオモルホリノ、チオモルホリニル、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロベンゾフラニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニルなどがあげられる。【００２０】  隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、具体的にはピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、オキソピペラジニル、２−オキソピロリジニルなどがあげられる。【００２１】  複素環アルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原子を一つ除いたものと同義である。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルコキシカルボニル、置換低級アルケニルおよび置換低級アルキニルにおける置換基（Ａ）としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノなどがあげられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。置換基（Ａ）の例示であげたハロゲン、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノは、それぞれ前記と同義である。置換基（Ａ）の例示であげた置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、ハロゲンなどがあげられ、該ハロゲンは前記と同義である。置換基（Ａ）の例示の中でも、前記Ｒ７およびＲ８の定義であげた置換低級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のヒドロキシ、低級アルコキシなどがより好ましい。【００２２】  置換低級アルカノイル、置換低級アルカノイルオキシ、置換シクロアルキル、置換アリール、置換フェニル、置換アリールスルホニル、置換アリールオキシ、置換アラルキル、置換アロイル、置換複素環アルキル、置換複素環基、置換芳香族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（Ｂ）としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルスルファニル、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、複素環基、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環アルキルオキシ、置換もしくは非置換の複素環カルボニルアルキルオキシなどがあげられる。置換基の置換位置は、特に限定されない。置換基（Ｂ）の例示であげたハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルカノイル、複素環基およびアリールは、それぞれ前記と同義であり、低級アルキルスルホニルおよび低級アルキルスルファニルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、アラルキルオキシのアラルキル部分は前記アラルキルと同義であり、複素環アルキルオキシおよび複素環カルボニルアルキルオキシの複素環基部分およびアルキレンはそれぞれ前記複素環基および前記低級アルキルの定義から水素原子を一つ除いたものと同義である。置換基（Ｂ）の例示であげた置換低級アルキル、置換低級アルコキシおよび置換アリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、低級アルキルアミ���、ジ低級アルキルアミノなどがあげられ、該ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノはそれぞれ前記と同義である。置換基（Ｂ）の例示であげた置換複素環アルキルオキシおよび置換複素環カルボニルアルキルオキシにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の置換基があげられ、具体的にはヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、複素環基などがあげられ、ここで示したハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよび複素環基はそれぞれ前記と同義である。置換基（Ｂ）の例示の中でも、前記Ｒ２の定義であげた置換アリールおよび置換フェニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３のハロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルコキシ、置換もしくは非置換の複素環アルキルオキシなどがより好ましい。さらに前記Ｒ２の定義であげた置換フェニルにおける置換基の置換位置としては、フェニルの３位と４位または３位が特に好ましい。【００２３】  以下、一般式（Ｉ）および（ＩＡ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）および（ＩＡ）と称する。他の式番号の化合物についても同様である。
本発明の腫瘍の治療剤に用いられる化合物（Ｉ）または（ＩＡ）は、例えば国際公開第２００５／０００７７８号パンフレットに記載の方法またはそれに準じた方法により得られる。
本発明の腫瘍の治療剤に用いられる化合物（Ｉ）または（ＩＡ）の具体例を表１および表２に示す。【００２４】  なお、表中のＰｈはフェニルを表し、Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃにおける基の前に記載した数字は、フェニル上のそれぞれの置換位置を表す。【００２５】
【表１−１】
2006088193.tif 000005
【００２６】
【表１−２】
2006088193.tif 000006
【００２７】
【表１−３】
2006088193.tif 000007
【００２８】
【表１−４】
2006088193.tif 000008
【００２９】
【表１−５】
2006088193.tif 000009
【００３０】
【表１−６】
2006088193.tif 000010
【００３１】
【表１−７】
2006088193.tif 000011
【００３２】
【表１−８】
2006088193.tif 000012
【００３３】
【表１−９】
2006088193.tif 000013
【００３４】
【表１−１０】
2006088193.tif 000014
【００３５】
【表１−１１】
2006088193.tif 000015
【００３６】
【表１−１２】
2006088193.tif 000016
【００３７】
【表２】
2006088193.tif 000017
【００３８】  本願の腫瘍の治療剤に用いられる化合物（Ｉ）または（ＩＡ）のプロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）としては、例えば血液中での加水分解などのさまざまなメカニズムなどによりｉｎ  ｖｉｖｏで変換されて本発明に係る化合物（Ｉ）または（ＩＡ）を生じる化合物があげられ、当業者によく知られた技術［例えば、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）」，１９９７年，第４０巻，ｐ．２０１１−２０１６；「ドラッグ・デバロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．）」，１９９５年，第３４巻，ｐ．２２０−２３０；「アドバンシス・イン・ドラッグ・リサーチ（Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．）」，１９８４年，第１３巻，ｐ．２２４−３３１；バンガード（Ｂｕｎｄｇａａｒｄ）著，「デザイン・オブ・プロドラッグズ（Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ）」，１９８５年，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｐｒｅｓｓなど］により特定することができる。【００３９】  具体的には、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）がその構造中にカルボキシを有するとき、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）のプロドラッグとしては、低級アルキル、低級アルカノイルオキシアルキル（例えば、低級アルカノイルオキシメチル、１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルカノイルオキシ）エチルなど）、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル（例えば、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチルなど）、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノアルキル（例えば、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−［Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノ］エチルなど）、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ低級アルキルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、ピペリジノアルキル、ピロリジノアルキル、モルホリノアルキルなどから選ばれる基により、当該カルボキシの水素原子が置換された化合物などがあげられる。【００４０】  また、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）がその構造中にアルコール性のヒドロキシを有するとき、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）のプロドラッグとしては、低級アルカノイルオキシアルキル、１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｎ−低級アルコキシカルボニルアミノアルキル、スクシノイル、低級アルカノイル、α−アミノ低級アルカノイルなどから選ばれる基により、当該ヒドロキシの水素原子が置換された化合物などがあげられる。【００４１】  また、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）がその構造中にアミノを有するとき、化合物（Ｉ）または（ＩＡ）のプロドラッグとしては、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイル、ジ低級アルキルカルバモイルなどから選ばれる基により、当該アミノの１個または２個の水素原子が置換された化合物などがあげられる。
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルコキシカルボニルオキシ）エチル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノアルキル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノメチル、１−［Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノ］エチル、ジ低級アルキルアミノアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシメチル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルバモイルおよびジ低級アルキルカルバモイルの低級アルキル部分は前記低級アルキルと同義であり、ジ低級アルキルアミノアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキルおよびジ低級アルキルカルバモイルにおける２個の低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。【００４２】  また、ここで示した低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルカノイルオキシメチル、１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（低級アルカノイルオキシ）エチル、低級アルカノイルおよびα−アミノ低級アルカノイルの低級アルカノイル部分は、前記低級アルカノイルと同義である。
また、ここで示した低級アルカノイルオキシアルキル、低級アルコキシカルボニルオキシアルキル、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル）アミノアルキル、ジ低級アルキルアミノアルキル、カルバモイルアルキル、ジ低級アルキルカルバモイルアルキル、ピペリジノアルキル、ピロリジノアルキルおよびモルホリノアルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキルの定義から水素原子をひとつ除いたものと同義である。【００４３】  これらの化合物（Ｉ）または（ＩＡ）のプロドラッグの調製は、化合物（Ｉ）から、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第三版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｔｈｉｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９９９年）などに記載の方法またはそれらに準じた方法により行うことができる。【００４４】  化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはそのプロドラッグの薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはそのプロドラッグの薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばグリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。【００４５】  本発明の腫瘍の治療剤により治療される造血器腫瘍としては、例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、成人Ｔ細胞白血病などの白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（例えばＢ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）などのリンパ腫、多発性骨髄腫などがあげられる。【００４６】  本発明の腫瘍の治療剤により治療される固形腫瘍としては、例えば大腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、膵癌、胆道癌などの消化器系の腫瘍、膀胱癌、腎癌、前立腺癌などの泌尿器系の癌腫瘍、乳癌、子宮頚癌、子宮体癌、卵巣癌などの婦人科系の腫瘍、頭頚部癌、肺癌、骨肉腫、メラノーマ、脳腫瘍などがあげられる。
本発明の腫瘍の治療剤に用いられる化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物および人に使用されるものである。【００４７】  本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。【００４８】  投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがある。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。【００４９】  非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤および可塑剤、ならびに希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種またはそれ以上の補助成分を添加することもできる。【００５０】  化合物（Ｉ）もしくは（ＩＡ）またはそのプロドラッグ、あるいはその薬理学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人当り０．０１ｍｇ〜１ｇ、好ましくは０．０５〜５０ｍｇを１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人当り０．００１〜５００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。【００５１】  次に、化合物（Ｉ）による代表的な腫瘍の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１：ヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり１０００個のヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞をまきこみ、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地（培養用培地）中、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２４時間、前培養を行った。１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した各試験化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌになるように培養用培地で希釈して、各ウェルに添加した。各ウェルを５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、７２時間、さらに培養した。培養が終了した後、ＷＳＴ−１｛４−［３−（４−ヨードフェニル）−２−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−５−テトラゾリオ］−１，３−ベンゼン２スルホン酸｝（４−［３−（４−Ｉｏｄｏｐｈｅｎｙｌ）−２−（４−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）−２Ｈ−５−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｏ］−１，３−ｂｅｎｚｅｎｅ  ｄｉｓｕｌｆｏｎａｔｅ）標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり１０μＬずつ添加し、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２時間培養した。マイクロプレート分光光度計（日本モレキュラーデバイス社製、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣ３８４）を用い、４５０ｎｍと６５５ｎｍでの各ウェルの吸光度を測定した。各ウェルの６５５ｎｍでの吸光度から４５０ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出し、試験化合物を添加していない細胞での値を１００％、細胞を含まないウェルの値を０％として、試験化合物を添加したウェルで得られた差吸光度を比較することにより、試験化合物処理後の細胞生存率（％  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を算出した。【００５２】  その結果を表３に示す。表３によれば、化合物（Ｉ）の代表例として試験を実施した化合物群は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度においてヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞に対する細胞増殖阻害活性を示した。つまり、化合物（Ｉ）は慢性骨髄性白血病の治療剤として有用であることが分かった。
試験例２：ヒト急性骨髄性白血病ＭＶ４；１１細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり１００００個のヒト急性骨髄性白血病ＭＶ４；１１細胞をまきこみ、１０％ＦＣＳを含むＩＭＤＭ培地（培養用培地）中、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２４時間、前培養を行った。１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した各試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌになるように培養用培地で希釈して、各ウェルに添加した。各ウェルを５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、７２時間、さらに培養した。培養が終了した後、ＷＳＴ−１標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり１０μＬずつ添加し、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、１時間培養した。マイクロプレート分光光度計（日本モレキュラーデバイス社製、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣ３８４）を用い、４５０ｎｍと６５５ｎｍでの各ウェルの吸光度を測定した。各ウェルの６５５ｎｍでの吸光度から４５０ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出し、試験化合物を添加していない細胞での値を１００％、細胞を含まないウェルの値を０％として、試験化合物を添加したウェルで得られた差吸光度を比較することにより、試験化合物処理後の細胞生存率（％  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を算出した。【００５３】  結果を表３に示す。表３によれば、化合物（Ｉ）の代表例として試験を実施した化合物群は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度においてヒト急性骨髄性白血病ＭＶ４；１１細胞に対する細胞増殖阻害活性を示した。つまり、化合物（Ｉ）は急性骨髄性白血病の治療剤として有用であることが分かった。
試験例３：ヒト多発性骨髄腫ＮＣＩ−Ｈ９２９細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり１００００個のヒト多発性骨髄腫ＮＣＩ−Ｈ９２９細胞をまきこみ、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ培地（培養用培地）中、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２４時間、前培養を行った。１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した各試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌになるように培養用培地で希釈して、各ウェルに添加した。各ウェルを５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、７２時間、さらに培養した。培養が終了した後、ＷＳＴ−１標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり１０μＬずつ添加した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２時間、培養した。マイクロプレート分光光度計（日本モレキュラーデバイス社製、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣ３８４）を用い、４５０ｎｍと６５５ｎｍでの各ウェルの吸光度を測定した。各ウェルの６５５ｎｍでの吸光度から４５０ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出し、試験化合物を添加していない細胞での値を１００％、細胞を含まないウェルの値を０％として、試験化合物を添加したウェルで得られた差吸光度を比較することにより、試験化合物処理後の細胞生存率（％  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を算出した。【００５４】  結果を表３に示す。表３によれば、化合物（Ｉ）の代表例として試験を実施した化合物群は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度においてヒト多発性骨髄腫ＮＣＩ−Ｈ９２９細胞に対する細胞増殖阻害活性を示した。つまり、化合物（Ｉ）は多発性骨髄腫の治療剤として有用であることが分かった。
試験例４：ヒトＴ細胞リンパ腫Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり５０００個のヒトＴ細胞リンパ腫Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞をまきこみ、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ培地（培養用培地）中、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、５時間、前培養を行った。１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した各試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌになるように培養用培地で希釈して、各ウェルに添加した。各ウェルを５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、７２時間、さらに培養した。培養が終了した後、ＷＳＴ−１標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり１０μＬずつ添加した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２時間、培養した。マイクロプレート分光光度計（日本モレキュラーデバイス社製、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣ３８４）を用い、４５０ｎｍと６５５ｎｍでの各ウェルの吸光度を測定した。各ウェルの６５５ｎｍでの吸光度から４５０ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出し、試験化合物を添加していない細胞での値を１００％、細胞を含まないウェルの値を０％として、試験化合物を添加したウェルで得られた差吸光度を比較することにより、試験化合物処理後の細胞生存率（％  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を算出した。【００５５】  結果を表３に示す。表３によれば、化合物（Ｉ）の代表例として試験を実施した化合物群は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度においてヒトＴ細胞リンパ腫Ｋａｒｐａｓ−２９９細胞に対する細胞増殖阻害活性を示した。つまり、化合物（Ｉ）はＴ細胞リンパ腫の治療剤として有用であることが分かった。
試験例５：ヒト慢性リンパ性白血病由来ＭＥＣ−１細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり１００００個のヒト慢性リンパ性白血病由来ＭＥＣ−１細胞をまきこみ、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ１６４０培地（培養用培地）中、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、１時間、前培養を行った。１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した各試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌになるように培養用培地で希釈して、各ウェルに添加した。各ウェルを５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、７２時間、さらに培養した。培養が終了した後、ＷＳＴ−１標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり１０μＬずつ添加した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、３時間培養した。マイクロプレート分光光度計（モレキュラーデバイス社製、Ｍ−ＳＰｍａｘ２５０）を用い、４５０ｎｍと６５５ｎｍでの各ウェル吸光度を測定した。各ウェルの６５５ｎｍでの吸光度から４５０ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出し、試験化合物を添加していない細胞での値を１００％、細胞を含まないウェルの値を０％として、試験化合物を添加したウェルで得られた差吸光度を比較することにより、試験化合物処理後の細胞生存率（％  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を算出した。【００５６】  結果を表３に示す。表３によれば、化合物（Ｉ）の代表例として試験を実施した化合物群は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度においてヒト慢性リンパ性白血病由来ＭＥＣ−１細胞に対する細胞増殖阻害活性を示した。つまり、化合物（Ｉ）は慢性リンパ性白血病の治療剤として有用であることが分かった。【００５７】
【表３】
2006088193.tif 000018
【００５８】  また、上記の試験例１〜５の結果より、化合物（Ｉ）は、例えば白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫などの造血器腫瘍の治療剤として有用であることが分かった。
試験例６：ヒト乳癌ＢＴ−４７４細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり４０００個のヒト乳癌ＢＴ−４７４細胞をまきこみ、１０％ＦＣＳを含むダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ）（培養用培地）中、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２４時間、前培養を行った。１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した各試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌになるように培養用培地で希釈して、各ウェルに添加した。各ウェルを５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、７２時間、さらに培養した。培養が終了した後、ＷＳＴ−１標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり１０μＬずつ添加した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２時間培養した。マイクロプレート分光光度計（日本モレキュラーデバイス社製、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ３４０ＰＣ３８４）を用い、４５０ｎｍと６５５ｎｍでの各ウェルの吸光度を測定した。各ウェルの６５５ｎｍでの吸光度から４５０ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出し、試験化合物を添加していない細胞での値を１００％、細胞を含まないウェルの値を０％として、試験化合物を添加したウェルで得られた差吸光度を比較することにより、試験化合物処理後の細胞生存率（％  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を算出した。【００５９】  結果を表４に示す。第４によれば、化合物（Ｉ）の代表例として試験を実施した化合物群は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度においてヒト乳癌ＢＴ−４７４細胞に対する細胞増殖阻害活性を示した。つまり、化合物（Ｉ）は乳癌の治療剤として有用であることが分かった。
試験例７：ヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり４０００個のヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞をまきこみ、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ  １６４０培地（培養用培地）中、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２４時間、前培養を行った。１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した各試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌになるように培養用培地で希釈して、各ウェルに添加した。各ウェルを５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、７２時間、さらに培養した。培養が終了した後、ＷＳＴ−１標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり１０μＬずつ添加した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２時間培養した。マイクロプレート分光光度計（バイオラッド社製、Ｍｏｄｅｌ５５０）を用い、４５０ｎｍと６５５ｎｍでの各ウェルの吸光度を測定した。各ウェルの６５５ｎｍでの吸光度から４５０ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出し、試験化合物を添加していない細胞での値を１００％、細胞を含まないウェルの値を０％として、試験化合物を添加したウェルで得られた差吸光度を比較することにより、試験化合物処理後の細胞生存率（％  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を算出した。【００６０】  結果を表４に示す。表４によれば、化合物（Ｉ）の代表例として試験を実施した化合物群は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度においてヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞に対する細胞増殖阻害活性を示した。つまり、化合物（Ｉ）は肺癌の治療剤として有用であることが分かった。
試験例８：ヒト腎癌ＯＳ−ＲＣ−２細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり１０００個のヒト腎癌ＯＳ−ＲＣ−２細胞をまきこみ、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ  １６４０培地（培養用培地）中、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２４時間、前培養を行った。１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した各試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌになるように培養用培地で希釈して、各ウェルに添加した。各ウェルを５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、７２時間、さらに培養した。培養が終了した後、ＷＳＴ−１標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり１０μＬずつ添加した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２時間培養した。マイクロプレート分光光度計イオラッド社製、Ｍｏｄｅｌ５５０）を用い、４５０ｎｍと６５５ｎｍでの各ウェルの吸光度を測定した。各ウェルの６５５ｎｍでの吸光度から４５０ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出し、試験化合物を添加していない細胞での値を１００％、細胞を含まないウェルの値を０％として、試験化合物を添加したウェルで得られた差吸光度を比較することにより、試験化合物処理後の細胞生存率（％  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）を算出した。【００６１】  結果を表４に示す。表４によれば、化合物（Ｉ）の代表例として試験を実施した化合物群は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度においてヒト腎癌ＯＳ−ＲＣ−２細胞に対する細胞増殖阻害活性を示した。つまり、化合物（Ｉ）は腎癌の治療剤として有用であることが分かった。
試験例９：ヒト前立腺癌２２Ｒｖ１細胞に対する増殖阻害試験
９６穴マイクロプレート（ヌンク社製）中に、１ウェルあたり５０００個のヒト前立腺癌２２Ｒｖ１細胞をまきこみ、１０％ＦＣＳを含むＲＰＭＩ  １６４０培地（培養用培地）中、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２４時間、前培養を行った。１０ｍｍｏｌ／Ｌに調製した各試験化合物のＤＭＳＯ溶液を、終濃度１０μｍｏｌ／Ｌになるように培養用培地で希釈して、各ウェルに添加した。各ウェルを５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、７２時間、さらに培養した。培養が終了した後、ＷＳＴ−１標識混合物（ロシュ・ダイアグノスティックス社製）を、１ウェルあたり１０μＬずつ添加した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で、３７℃、２時間培養した。マイクロプレート分光光度計（バイオラッド社製、Ｍｏｄｅｌ５５０）を用い、４５０ｎｍと６５５ｎｍでの各ウェル吸光度を測定した。各ウェルの６５５ｎｍでの吸光度から４５０ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出し、試験化合物を添加していない細胞での値を１００％、細胞を含まないウェルの値を０％として、試験化合物を添加したウェルで得られた差吸光度を比較することにより、試験化合物処理後の細胞生存率（％  ｖｉａｂｉｌｉｔｙ）のを算出した。【００６２】  結果を表４に示す。表４によれば、化合物（Ｉ）の代表例として試験を実施した化合物群は、１０μｍｏｌ／Ｌの濃度においてヒト前立腺癌２２Ｒｖ１細胞に対する細胞増殖阻害活性を示した。つまり、化合物（Ｉ）は前立腺癌の治療剤として有用であることが分かった。【００６３】
【表４】
2006088193.tif 000019
【００６４】  また、上記の試験例６〜９の結果より、化合物（Ｉ）は、例えば乳癌、肺癌、腎癌、前立腺癌などの固形腫瘍の治療剤として有用であることが分かった。
試験例１０：ヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞移植マウスモデルを用いたイン・ビボでの抗腫瘍効果
造血器腫瘍の疾患モデルとして、ヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞を免疫不全マウスに移植した実験系を用い、化合物３３のイン・ビボでの抗腫瘍効果を調べた。【００６５】  がん細胞移植前日にＦｏｘ  Ｃ．Ｂ−１７／Ｉｃｒ−ｓｃｉｄＪｃｌマウス（日本クレア）に抗アシアロＧＭ１抗体を０．３ｍｇ／マウスずつ腹腔内投与した。Ｋ５６２細胞は、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃にて培養し増殖させ、マウス１匹あたり１×１０７細胞にて腹側皮下に移植した。移植１０日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【００６６】
【数１】
2006088193.tif 000020
【００６７】  同時に各マウスの体重も測定し、腫瘍体積と体重がランダムになるよう１群５匹ずつで薬剤投与群と非投与群の２つの群に分けた。この日を投与試験開始０日と定義し、以下のように薬剤投与を開始した。
化合物３３は投与用溶媒〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（和光純薬社製）、クレモフォア（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）ＥＬ（シグマ−アルドリッチ社製）および生理食塩水（大塚製薬社製）を容量比１：１：８で混合した溶液〕に１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、投与開始０日、１日、２日、７日、８日、９日目にそれぞれ１日２回、マウス体重１ｇあたり０．０１ｍＬ（１００ｍｇ／ｋｇ）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。投与試験開始４日、７日、１０日、１４日、１７日、２２日後に薬剤非投与群と化合物３３投与群の腫瘍体積を測定した。【００６８】  その結果を図１に示す。化合物３３投与群において明らかな腫瘍の増殖の抑制が見られ、化合物３３はヒト慢性骨髄性白血病Ｋ５６２細胞移植マウスに対してイン・ビボにおいても抗腫瘍効果を有することが認められた。以上の結果より、化合物（Ｉ）の投与により、イン・ビボにおいても造血器腫瘍に対する治療効果が得られることが示された。
試験例１１：ヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞移植マウスモデルを用いたイン・ビボでの抗腫瘍効果
固形腫瘍の疾患モデルとして、ヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞を免疫不全マウスに移植した実験系を用い、化合物３３のイン・ビボでの抗腫瘍効果を調べた。【００６９】  ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞を、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃にて培養し増殖させ、ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア）の腹側皮下に１匹あたり１×１０７細胞を移植した。腫瘍が形成されたマウスから腫瘍を摘出し、腫瘍組織を約８ｍｍ３の組織片に切り分けてトロアカール針にて試験実施用のＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア）腹側皮下に移植した。移植１７日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【００７０】
【数２】
2006088193.tif 000021
【００７１】  同時に各マウスの体重も測定し、腫瘍体積と体重がランダムになるよう１群５匹ずつ薬剤投与群と非投与群の２つの群に分けた。この日を投与試験開始０日と定義し、以下のように薬剤投与を開始した。
化合物３３は投与用溶媒〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（和光純薬社製）、クレモフォア（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）ＥＬ（シグマ−アルドリッチ社製）および生理食塩水（大塚製薬社製）を容量比１：１：８で混合した溶液〕に５ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、投与開始０から４日目まで連日それぞれ１日２回、マウス体重１ｇあたり０．０１ｍＬ（５０ｍｇ／ｋｇ）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。投与試験開始４日、７日、１０日、１４日、１７日後に薬剤非投与群と化合物３３投与群の腫瘍体積を測定した。【００７２】  その結果を図２に示す。化合物３３投与群において明らかな腫瘍の増殖の抑制が見られ、化合物３３はヒト肺癌ＮＣＩ−Ｈ５９６細胞移植マウスに対してイン・ビボにおいても抗腫瘍効果を有することが認められた。以上の結果より、化合物（Ｉ）の投与により、イン・ビボにおいても固形腫瘍に対する治療効果が得られることが示された。
試験例１２：ヒト前立腺癌２２Ｒｖ１細胞移植マウスモデルを用いたｉｎ  ｖｉｖｏでの抗腫瘍効果
固形腫瘍の疾患モデルとして、ヒト前立腺癌２２Ｒｖ１細胞を免疫不全マウスに移植した実験系を用い、化合物３３のイン・ビボでの抗腫瘍効果を調べた。【００７３】  ２２Ｒｖ１細胞を、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃にて培養し増殖させ、ＢＡＬＢ／ｃＡＪｃｌ−ｎｕマウス（日本クレア）の腹側皮下に１匹あたり１×１０７細胞ずつ移植した。移植１７日後にノギスにて皮下で増殖した腫瘍の長径・短径を測定し、以下の式に従って腫瘍体積を求めた。【００７４】
【数３】
2006088193.tif 000022
【００７５】  同時に各マウスの体重も測定し、腫瘍体積と体重がランダムになるよう１群５匹ずつで薬剤投与群と非投与群の２つの群に分けた。この日を投与試験開始０日と定義し、以下のように薬剤投与を開始した。
化合物３３は投与用溶媒〔Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（和光純薬社製）、クレモフォア（ＣＲＥＭＯＰＨＯＲ）ＥＬ（シグマ−アルドリッチ社製）および生理食塩水（大塚製薬社製）を容量比１：１：８で混合した溶液〕に１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、投与開始０から４日目まで連日それぞれ１日２回、マウス体重１ｇあたり０．０１ｍＬ（１００ｍｇ／ｋｇ）の用量で、尾静脈より静脈内投与した。投与試験開始４日、７日、１０日、１４日、１７日後に薬剤非投与群と化合物３３投与群の腫瘍体積を測定した。【００７６】  結果を図３に示す。化合物３３投与群において明らかな腫瘍の増殖の抑制が見られ、化合物３３はヒト前立腺癌２２Ｒｖ１細胞移植マウスに対してイン・ビボにおいても抗腫瘍効果を有することが認められた。以上の結果より、化合物（Ｉ）の投与により、イン・ビボにおいても固形腫瘍に対する治療効果が得られることが示された。
【実施例１】
【００７７】  常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。４０ｇの化合物４と、乳糖２８６．８ｇおよびトウモロコシデンプン６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（クリーンプレスコレクト１２菊水製作所製）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物４                      ２０ｍｇ
乳糖                        １４３．４ｍｇ
トウモロコシデンプン              ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム       ０．６ｍｇ
２００ｍｇ
【実施例２】
【００７８】  常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。４０ｇの化合物６と、乳糖２８６．８ｇおよびトウモロコシデンプン６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。得られた混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（クリーンプレスコレクト１２菊水製作所製）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物６                      ２０ｍｇ
乳糖                        １４３．４ｍｇ
トウモロコシデンプン              ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム        ０．６ｍｇ
２００ｍｇ
【実施例３】
【００７９】  常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。１ｇの化合物７と、塩化ナトリウム９ｇを注射用蒸留水に溶解し、全体を１０００ｍＬとする。得られた溶液を０．２μｍのディスポーザブル型メンブランフィルターを用いて無菌濾過後、ガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物７                      ２ｍｇ
塩化ナトリウム                  １８ｍｇ
注射用蒸留水                        適量
２．００ｍＬ
【産業上の利用可能性】
【００８０】  本発明により、ベンゾイル化合物もしくはそのプロドラッグまたはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する造血器腫瘍および固形腫瘍から選ばれる腫瘍の治療剤が提供される。
【図１】
2006088193.tif 000025
【図２】
2006088193.tif 000026
【図３】
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【国際調査報告】
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