【手続補正書】
【提出日】令和2年5月12日(2020.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンストラクトであって、
第１の融合タンパク質と、第２の融合タンパク質と、リンカーと、を含み、
前記第１の融合タンパク質および前記第２の融合タンパク質がそれぞれ、親和性試薬および反応性酵素を含み、
前記リンカーが、第１の末端で前記第１の融合タンパク質反応性酵素を不可逆的に阻害することに特異的な第１の官能基と、第２の末端で前記第２の融合タンパク質反応性酵素を不可逆的に阻害することに特異的な第２の官能基と、を含む、コンストラクト。
【請求項２】
各親和性試薬が、抗体またはそのフラグメント、小分子、モノボディ、タンパク質、およびこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、請求項１に記載のコンストラクト。
【請求項３】
前記親和性試薬が抗体またはそのフラグメントを含み、前記抗体またはそのフラグメントが、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載のコンストラクト。
【請求項４】
前記抗体またはそのフラグメントが、アダリムマブ、アレムツズマブ、アルシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、イムシロマブ、カプロマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、リツキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、ノフェツモマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ムロモマブ、エドレコロマブゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、セルトリズマブ、エクリズマブ、ウステキムマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ベバシズマブ、ラキシバクマブ、トシリズマブ、ブレンツキシマブ、オファツムマブ、ベリムマブ、ラムシルマブ、ベドリズマブ、オビヌツズマブ、ペンブロリズマブ、ラニビズマブ、ペンツズマブ、デノスマブ、カツマキソマブ、ゴリムマブ、シルツキシマブ、ナタリズマブ、パニツムマブ、およびデノスマブからなる群から選択される、請求項２または３に記載のコンストラクト。
【請求項５】
前記親和性試薬が小分子を含み、前記小分子が、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、Ｌ型アスパラギナーゼ、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、ベタメタゾンアセタート、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロランブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロンホスファート、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デキサラゾキサン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストラース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、フルダラビンホスファート、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスファート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキソシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロン−アルファ２α、インターフェロン−アルファ２β、インターフェロン−アルファｎ１、インターフェロン−アルファｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ１α、インターロイキン２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナンスルファート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロイプロリドアセタート、レバミソール、レボホル酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、メルファラン、���ネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビクス、ミルテホシン、ミノシクリン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセト、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレッド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペディアプレド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチルＬ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、ピシバニル、ピロカルピンヒドロクロリド、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−１８６エチドロナート、リツキシマブ、ロフェロンＡ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロリド、シンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテル、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロンプロピオナート、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ、テオスルファン、トレイノイン、トレキサオール、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリンアセタート、トリプトレリンパモアート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジンカード、ジノスタチン−スチマラメル、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレクス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロンアセタート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセルポリグルタミマート、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナス、１３−シス−レチン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシン−アルファ−１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランス���ＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２に記載のコンストラクト。
【請求項６】
前記親和性試薬が、少なくとも１つの非天然アミノ酸を含むタンパク質、ファージ中のタンパク質または治療用タンパク質である、請求項２に記載のコンストラクト。
【請求項７】
前記親和性試薬が合成抗体ドメインである、請求項２に記載のコンストラクト。
【請求項８】
前記親和性試薬が、設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、ＨＥＬ４  Ｖｈドメイン（Ｐｒｅｄａｔｏｒ）、ブドウ球菌タンパク質Ａ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）のＺドメイン、古細菌「７ｋＤａ  ＤＮＡ結合剤」タンパク質ファミリー（Ａｆｆｉｔｉｎ）、炭水化物結合分子（ＣＢＤドメイン）、シスチンノットミニタンパク質（ｋｎｏｔｔｉｎ）、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（モノボディ、Ａｄｎｅｃｔｉｎ）、γ−Ｂ−クリスタリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）、シスタチン（Ａｆｆｉｍｅｒ）、三重らせんコイルドコイルドメイン（Ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、リポカリンドメイン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、種々の膜受容体のＡドメイン（Ａｖｉｍｅｒ）、ＦｙｎのＳＨ３ドメイン（Ｆｙｎｏｍｅｒｓ）、Ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載のコンストラクト。
【請求項９】
前記リンカーが、ポリオキサゾリン、ポリアクリロモルホリン（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリエチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリスチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）（「ＰＨＦ」）、ポリヒドロキシアルキルアクリラート、２−メタクリロイルオキシ−２’−エチルトリメチルアンモニウムホスファート（「ＭＰＣ」）、または以下から選択される構造：
【化１】
2019530685.tif 000001
であり、
式中、
ｍは０〜１０であり、
ｎは１〜１００であり、
各ｐは独立して０、１、２、３または４であり、
ｑは０、１または２であり、
ｒは１または２であり、
ＥはＮＨまたはＣＨＲ１０であり、
ＧはＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＮＨ２、ＣＨＣＯＯＨまたはＣＨＳＯ３Ｈであり、
Ｒ１０はＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり、
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
【請求項１０】
各反応性酵素が、クチナーゼ、ＳｎａｐＴａｇ、ＨａｌｏＴａｇ、Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼのリラクサーゼドメイン、β−ラクタマーゼ、グリコシダーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメイン、アルカリホスファターゼ、タンパク質−チロシン−フソファターゼ（ｐｈｓｏｐｈａｔａｓｅ）、２３ＳｒＲＮＡ（アデニン（２５０３）−Ｃ（２））−メチルトランスフェラーゼの変異体、グルコシダーゼ、Ｎ−６アデニン特異的ＤＮＡメチラーゼ、Ｎ（４）−シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼ、ＤＮＡ（シトシン−５−）−メチルトランスフェラーゼ、ハロアルカンデハロゲナーゼの変異体、ＨＮＨエンドヌクレアーゼ、ニッキングエンドヌクレアーゼ、ゼラチナーゼＢ、ゼラチナーゼＡ、ストロメリシン、脂肪酸アミド加水分解酵素、エステラーゼ、シトクロムＰ４５０、メチオニンアミノペプチダーゼ、およびこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載のコンストラクト。
【請求項１１】
各末端の前記官能基がｐ−ニトロフェニルホスホナート、Ｏ６−ベンジルグアニン、α−クロロアルカン、クラブラン酸、アグリコン、ヒドロキサム酸−ベンゾフェノン、同族のｏｒｉＴオリゴヌクレオチド配列、システイン反応性ＡＴＰ結合部位阻害剤、キノンメチド、α−ハロホスホン酸、ホルミルクロモン、同族ＲＮＡ配列、アデノシンまたはその誘導体、シトシン、ハロアルカン、ハロ芳香族化合物、同族ＤＮＡニッキング部位、チイラン、ヒドロキサム酸、α−ケトキサゾール阻害剤、ホスホナート、カルバマート、求電子ステロイド、芳香族アルキン、ベロラニブまたはこれらの誘導体を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のコンストラクト。
【請求項１２】
方法であって、
（ａ）親和性試薬と反応性酵素とを含む第１の融合タンパク質を、第１の末端の第１の融合タンパク質反応性酵素を不可逆的に阻害することに特異的な官能基を含むリンカーと接触させ、それによって前記第１の末端に前記第１の融合タンパク質および前記リンカーをカップリングさせることと、
（ｂ）親和性試薬と反応性酵素とを含む第２の融合タンパク質を、前記リンカーの第２の末端と接触させ、前記リンカーの前記第２の末端が、前記第２の融合タンパク質反応性酵素を不可逆的に阻害することに特異的な官能基を含み、それによって前記第２の末端に前記第２の融合タンパク質および前記リンカーをカップリングさせることと、を含む、方法。
【請求項１３】
ステップ（ａ）および（ｂ）が順次実行される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
ステップ（ａ）および（ｂ）が同時に事前形成される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
各親和性試薬が、抗体またはそのフラグメント、小分子、モノボディ、タンパク質、およびこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記親和性試薬が、設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、ＨＥＬ４  Ｖｈドメイン（Ｐｒｅｄａｔｏｒ）、ブドウ球菌タンパク質Ａ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）のＺドメイン、古細菌「７ｋＤａ  ＤＮＡ結合剤」タンパク質ファミリー（Ａｆｆｉｔｉｎ）、炭水化物結合分子（ＣＢＤドメイン）、シスチンノットミニタンパク質（ｋｎｏｔｔｉｎ）、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（モノボディ、Ａｄｎｅｃｔｉｎ）、γ−Ｂ−クリスタリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）、シスタチン（Ａｆｆｉｍｅｒ）、三重らせんコイルドコイルドメイン（Ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、リポカリンドメイン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、種々の膜受容体のＡドメイン（Ａｖｉｍｅｒ）、ＦｙｎのＳＨ３ドメイン（Ｆｙｎｏｍｅｒｓ）、Ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記リンカーが、ポリオキサゾリン、ポリアクリロモルホリン（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリエチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリスチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）（「ＰＨＦ」）、ポリヒドロキシアルキルアクリラート、２−メタクリロイルオキシ−２’−エチルトリメチルアンモニウムホスファート（「ＭＰＣ」）、または以下から選択される構造：
【化２】
2019530685.tif 000002
であり、
式中、
ｍは０〜１０であり、
ｎは１〜１００であり、
各ｐは独立して０、１、２、３または４であり、
ｑは０、１または２であり、
ｒは１または２であり、
ＥはＮＨまたはＣＨＲ１０であり、
ＧはＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＮＨ２、ＣＨＣＯＯＨまたはＣＨＳＯ３Ｈであり、
Ｒ１０はＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり。
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
各反応性酵素が、クチナーゼ、ＳｎａｐＴａｇ、ＨａｌｏＴａｇ、Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼのリラクサーゼドメイン、ベータ−ラクタマーゼ、グリコシダーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメイン、アルカリホスファターゼ、タンパク質−チロシン−フソファターゼ（ｐｈｓｏｐｈａｔａｓｅ）、２３ＳｒＲＮＡ（アデニン（２５０３）−Ｃ（２））−メチルトランスフェラーゼの変異体、グルコシダーゼ、Ｎ−６アデニン特異的ＤＮＡメチラーゼ、Ｎ（４）−シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼ、ＤＮＡ（シトシン−５−）−メチルトランスフェラーゼ、ハロアルカンデハロゲナーゼの変異体、ＨＮＨエンドヌクレアーゼ、ニッキングエンドヌクレアーゼ、ゼラチナーゼＢ、ゼラチナーゼＡ、ストロメリシン、脂肪酸アミド加水分解酵素、エステラーゼ、シトクロムＰ４５０、メチオニンアミノペプチダーゼ、およびこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
末端の前記官能基がｐ−ニトロフェニルホスホナート、Ｏ６−ベンジルグアニン、α−クロロアルカン、クラブラン酸、アグリコン、ヒドロキサム酸−ベンゾフェノン、同族のｏｒｉＴオリゴヌクレオチド配列、システイン反応性ＡＴＰ結合部位阻害剤、キノンメチド、α−ハロホスホン酸、ホルミルクロモン、同族ＲＮＡ配列、アデノシンまたはその誘導体、シトシン、ハロアルカン、ハロ芳香族化合物、同族ＤＮＡニッキング部位、チイラン、ヒドロキサム酸、α−ケトキサゾール阻害剤、ホスホナート、カルバマート、求電子ステロイド、芳香族アルキン、ベロラニブまたはこれらの誘導体を含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１２に記載の方法によって調製されるコンストラクト。
【請求項２１】
前記コンストラクトを必要とする患者を処置するための薬剤の製造における、請求項１に記載のコンストラクトの使用。
【請求項２２】
前記患者が乳癌、肺炭疽、関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎、ホジキンリンパ腫、全身性未分化大細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、胃もしくは胃食道接合部の腺癌、転移性非小細胞肺癌、潰瘍性大腸炎、クローン病、濾胞性リンパ腫、黒色腫、黄斑変性、骨粗鬆症、治療誘発性骨退縮、骨への転移、骨巨細胞腫、悪性腹水、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、転移性腎細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌、多発性骨髄腫、またはキャッスルマン病に罹患している、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
前記コンストラクトを必要とする患者を処置するための、請求項１に記載のコンストラクトを含む組成物。
【請求項２４】
前記患者が乳癌、肺炭疽、関節リウマチ、全身性若年性特発性関節炎、ホジキンリンパ腫、全身性未分化大細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、胃もしくは胃食道接合部の腺癌、転移性非小細胞肺癌、潰瘍性大腸炎、クローン病、濾胞性リンパ腫、黒色腫、黄斑変性、骨粗鬆症、治療誘発性骨退縮、骨への転移、骨巨細胞腫、悪性腹水、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、転移性腎細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、大腸癌、多発性骨髄腫、またはキャッスルマン病に罹患している、請求項２３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
さらなる態様および利点は、図面と合わせて以下の詳細な説明の考察から当業者に明らかとなるであろう。本コンストラクトならびにその製造方法および使用方法は、種々の形態における実施形態を許容し得るが、本開示は例示的なものであり、本発明を本明細書に説明する具体的な実施形態に限定することを意図しないという理解の下で、以下の説明は具体的な実施形態が含まれている。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
コンストラクトであって、
第１の融合タンパク質と、第２の融合タンパク質と、リンカーと、を含み、
前記第１の融合タンパク質および前記第２の融合タンパク質がそれぞれ、親和性試薬および反応性酵素を含み、
前記リンカーが、第１の末端で前記第１の融合タンパク質反応性酵素を不可逆的に阻害することに特異的な第１の官能基と、第２の末端で前記第２の融合タンパク質反応性酵素を不可逆的に阻害することに特異的な第２の官能基と、を含む、コンストラクト。
（項目２）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素および前記第２の融合タンパク質反応性酵素が異なる、項目１に記載のコンストラクト。
（項目３）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素および前記第２の融合タンパク質反応性酵素が同じである、項目１に記載のコンストラクト。
（項目４）
前記第１の融合タンパク質親和性試薬および前記第２の融合タンパク質親和性試薬が異なる、項目１〜３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５）
前記第１の融合タンパク質親和性試薬および前記第２の融合タンパク質親和性試薬が同じである、項目１〜３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６）
各親和性試薬が、抗体またはそのフラグメント、小分子、モノボディ、タンパク質、およびこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目７）
前記親和性試薬が抗体またはそのフラグメントである、項目６に記載のコンストラクト。
（項目８）
前記抗体またはそのフラグメントが、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目７に記載のコンストラクト。
（項目９）
前記第１の融合タンパク質抗体またはそのフラグメントが、キメラ抗体、ヒト抗体、およびヒト化抗体である、項目７または８に記載のコンストラクト。
（項目１０）
前記抗体またはそのフラグメントが、トラスツズマブまたはそのフラグメントを含む、項目７〜９のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目１１）
前記抗体またはそのフラグメントが、アダリムマブ、アレムツズマブ、アルシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、イムシロマブ、カプロマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、リツキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、ノフェツモマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ムロモマブ、エドレコロマブゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、セルトリズマブ、エクリズマブ、ウステキムマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ベバシズマブ、ラキシバクマブ、トシリズマブ、ブレンツキシマブ、オファツムマブ、ベリムマブ、ラムシルマブ、ベドリズマブ、オビヌツズマブ、ペンブロリズマブ、ラニビズマブ、ペンツズマブ、デノスマブ、カツマキソマブ、ゴリムマブ、シルツキシマブ、ナタリズマブ、パニツムマブ、およびデノスマブからなる群から選択される、項目７〜１０のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目１２）
前記親和性試薬が小分子である、項目６に記載のコンストラクト。
（項目１３）
前記小分子が薬物である、項目１２に記載のコンストラクト。
（項目１４）
前記小分子が、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、Ｌ型アスパラギナーゼ、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイスＢＣＧ、ベスタチン、ベタメタゾンアセタート、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロランブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロンホスファート、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デキサラゾキサン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストラース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、フルダラビンホスファート、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスファート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキソシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロン−アルファ２α、インターフェロン−アルファ２β、インターフェロン−アルファｎ１、インターフェロン−アルファｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ１α、インターロイキン２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナンスルファート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロイプロリドアセタート、レバミソール、レボホル酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン���メスナ、メトトレキサート、メトビクス、ミルテホシン、ミノシクリン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセト、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレッド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペディアプレド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチルＬ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、ピシバニル、ピロカルピンヒドロクロリド、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−１８６エチドロナート、リツキシマブ、ロフェロンＡ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロリド、シンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテル、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロンプロピオナート、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ、テオスルファン、トレイノイン、トレキサオール、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリンアセタート、トリプトレリンパモアート、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジンカード、ジノスタチン−スチマラメル、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレクス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロンアセタート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセルポリグルタミマート、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナス、１３−シス−レチン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシン−アルファ−１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダー���、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１３に記載のコンストラクト。
（項目１５）
前記親和性試薬がモノボディである、項目６に記載のコンストラクト。
（項目１６）
前記親和性試薬がタンパク質である、項目６に記載のコンストラクト。
（項目１７）
前記タンパク質が少なくとも１つの非天然アミノ酸を含む、項目１６に記載のコンストラクト。
（項目１８）
前記タンパク質がファージ中のタンパク質である、項目１６または１７に記載のコンストラクト。
（項目１９）
前記タンパク質が治療用タンパク質である、項目１６または１７に記載のコンストラクト。
（項目２０）
前記親和性試薬が合成抗体ドメインである、項目６に記載のコンストラクト。
（項目２１）
前記親和性試薬が、設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、ＨＥＬ４  Ｖｈドメイン（Ｐｒｅｄａｔｏｒ）、ブドウ球菌タンパク質Ａ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）のＺドメイン、古細菌「７ｋＤａ  ＤＮＡ結合剤」タンパク質ファミリー（Ａｆｆｉｔｉｎ）、炭水化物結合分子（ＣＢＤドメイン）、シスチンノットミニタンパク質（ｋｎｏｔｔｉｎ）、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（モノボディ、Ａｄｎｅｃｔｉｎ）、γ−Ｂ−クリスタリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）、シスタチン（Ａｆｆｉｍｅｒ）、三重らせんコイルドコイルドメイン（Ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、リポカリンドメイン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、種々の膜受容体のＡドメイン（Ａｖｉｍｅｒ）、ＦｙｎのＳＨ３ドメイン（Ｆｙｎｏｍｅｒｓ）、Ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１〜５のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目２２）
前記リンカーが、ポリオキサゾリン、ポリアクリロモルホリン（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリエチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリスチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）（「ＰＨＦ」）、ポリヒドロキシアルキルアクリラート、２−メタクリロイルオキシ−２’−エチルトリメチルアンモニウムホスファート（「ＭＰＣ」）、または以下から選択される構造：
【化１】
2019530685.tif 000003
であり、
式中、
ｍは０〜１０であり、
ｎは１〜１００であり、
各ｐは独立して０、１、２、３または４であり、
ｑは０、１または２であり、
ｒは１または２であり、
ＥはＮＨまたはＣＨＲ１０であり、
ＧはＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＮＨ２、ＣＨＣＯＯＨまたはＣＨＳＯ３Ｈであり、
Ｒ１０はＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり、
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨである、項目１〜２１のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目２３）
各反応性酵素が、クチナーゼ、ＳｎａｐＴａｇ、ＨａｌｏＴａｇ、Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼのリラクサーゼドメイン、β−ラクタマーゼ、グリコシダーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメイン、アルカリホスファターゼ、タンパク質−チロシン−フソファターゼ（ｐｈｓｏｐｈａｔａｓｅ）、２３ＳｒＲＮＡ（アデニン（２５０３）−Ｃ（２））−メチルトランスフェラーゼの変異体、グルコシダーゼ、Ｎ−６アデニン特異的ＤＮＡメチラーゼ、Ｎ（４）−シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼ、ＤＮＡ（シトシン−５−）−メチルトランスフェラーゼ、ハロアルカンデハロゲナーゼの変異体、ＨＮＨエンドヌクレアーゼ、ニッキングエンドヌクレアーゼ、ゼラチナーゼＢ、ゼラチナーゼＡ、ストロメリシン、脂肪酸アミド加水分解酵素、エステラーゼ、シトクロムＰ４５０、メチオニンアミノペプチダーゼ、およびこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、項目１〜２２のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目２４）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がクチナーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がｐ−ニトロフェニルホスホナートを含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目２５）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＳｎａｐＴａｇを含み、前記第１の末端の前記官能基がＯ６−ベンジルグアニンを含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目２６）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＨａｌｏＴａｇを含み、前記第１の末端の前記官能基がα−クロロアルカンを含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目２７）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がベータ−ラクタマーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がクラブラン酸またはその誘導体を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目２８）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がグリコシダーゼを含み、第１の末端の前記官能基がアグリコンまたはその誘導体を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目２９）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がマトリックスメタロプロテイナーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がヒドロキサム酸−ベンゾフェノンまたはその誘導体を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目３０）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素が、Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼのリラクサーゼドメインを含み、前記第１の末端の前記官能基が、同族のｏｒｉＴオリゴヌクレオチド配列を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目３１）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素が、細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含み、前記第１の末端の前記官能基が、システイン反応性ＡＴＰ結合部位阻害剤を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目３２）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がアルカリホスファターゼを含み、前記第１の末端の前記官能基が、キノンメチド、α−ハロホスホン酸、これらの前駆体、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目３３）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がタンパク質−チロシン−ホスファターゼを含み、前記第１の末端の前記官能基が、ホルミルクロモン、α−ハロホスホン酸、これらの前駆体、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目３４）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素が２３ＳｒＲＮＡ（アデニン（２５０３）−Ｃ（２））−メチルトランスフェラーゼの変異体を含み、前記第１の末端の前記官能基が同族ＲＮＡ配列を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目３５）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がグルコシダーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がアグリコンまたはその誘導体を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目３６）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＮ−６アデニン特異的ＤＮＡメチラーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がアデノシンまたはその誘導体を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目３７）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＮ（４）−シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がシトシンまたはその誘導体を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目３８）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＤＮＡ（シトシン−５−）−メチルトランスフェラーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がシトシンまたはその誘導体を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目３９）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素が、ハロアルカンデハロゲナーゼの変異体を含み、前記第１の末端の前記官能基が、ハロアルカン、ハロ芳香族化合物、またはこれらの誘導体からなる群から選択される官能基を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目４０）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＨＮＨエンドヌクレアーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基が同族ＤＮＡニッキング部位を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目４１）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がニッキングエンドヌクレアーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基が同族ＤＮＡニッキング部位を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目４２）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がゼラチナーゼＢを含み、前記第１の末端の前記官能基がチイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目４３）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がゼラチナーゼＡを含み、前記第１の末端の前記官能基がチイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目４４）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がストロメリシンを含み、前記第１の末端の前記官能基が、チイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目４５）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素が脂肪酸アミド加水分解酵素を含み、前記第１の末端の前記官能基がα−ケトキサゾール阻害剤またはその誘導体を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目４６）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がエステラーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基が、ホスホナート、カルバマート、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目４７）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がシトクロムＰ４５０を含み、前記第１の末端の前記官能基が求電子ステロイド、芳香族アルキン、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目４８）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がメチオニンアミノペプチダーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がベロラニブまたはその誘導体を含む、項目１〜２３のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目４９）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がクチナーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がｐ−ニトロフェニルホスホナートを含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５０）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＳｎａｐＴａｇを含み、前記第２の末端の前記官能基がＯ６−ベンジルグアニンを含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５１）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＨａｌｏＴａｇを含み、前記第２の末端の前記官能基がα−クロロアルカンを含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５２）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がベータ−ラクタマーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がクラブラン酸またはその誘導体を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５３）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がグリコシダーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が、アグリコンまたはその誘導体を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５４）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がマトリックスメタロプロテイナーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がヒドロキサム酸−ベンゾフェノンまたはその誘導体を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５５）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が、Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼのリラクサーゼドメインを含み、前記第２の末端の前記官能基が、同族ｏｒｉＴオリゴヌクレオチド配列を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５６）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が、細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含み、前記第２の末端の前記官能基が、システイン反応性ＡＴＰ結合部位阻害剤を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５７）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がアルカリホスファターゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が、キノンメチド、α−ハロホスホン酸、これらの前駆体、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５８）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がタンパク質−チロシン−ホスファターゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が、ホルミルクロモン、α−ハロホスホン酸、これらの前駆体、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目５９）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が２３ＳｒＲＮＡ（アデニン（２５０３）−Ｃ（２））−メチルトランスフェラーゼの変異体を含み、前記第２の末端の前記官能基が同族ＲＮＡ配列を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６０）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がグルコシダーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がアグリコンまたはその誘導体を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６１）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＮ−６アデニン特異的ＤＮＡメチラーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がアデノシンまたはその誘導体を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６２）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＮ（４）−シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼを含み、第２の末端の前記官能基がシトシンまたはその誘導体を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６３）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＤＮＡ（シトシン−５−）−メチルトランスフェラーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がシトシンまたはその誘導体を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６４）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が、ハロアルカンデハロゲナーゼの変異体を含み、前記第２の末端の前記官能基が、ハロアルカン、ハロ芳香族化合物、またはこれらの誘導体からなる群から選択される官能基を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６５）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＨＮＨエンドヌクレアーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が同族ＤＮＡニッキング部位を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６６）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が、ニッキングエンドヌクレアーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が、同族ＤＮＡニッキング部位を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６７）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がゼラチナーゼＢを含み、前記第２の末端の前記官能基がチイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６８）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がゼラチナーゼＡを含み、前記第２の末端の前記官能基がチイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目６９）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がストロメリシンを含み、前記第２の末端の前記官能基が、チイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目７０）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が、脂肪酸アミド加水分解酵素を含み、前記第２の末端の前記官能基が、α−ケトキサゾール阻害剤またはその誘導体を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目７１）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がエステラーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が、ホスホナート、カルバマート、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目７２）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がシトクロムＰ４５０を含み、前記第２の末端の前記官能基が、求電子ステロイド、芳香族アルキン、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目７３）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がメチオニンアミノペプチダーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がベロラニブまたはその誘導体を含む、項目１〜４８のいずれか１項に記載のコンストラクト。
（項目７４）
方法であって、
（ａ）親和性試薬と反応性酵素とを含む第１の融合タンパク質を、第１の末端の第１の融合タンパク質反応性酵素を不可逆的に阻害することに特異的な官能基を含むリンカーと接触させ、それによって前記第１の末端に前記第１の融合タンパク質および前記リンカーをカップリングさせることと、
（ｂ）親和性試薬と反応性酵素とを含む第２の融合タンパク質を、前記リンカーの第２の末端と接触させ、前記リンカーの前記第２の末端が、前記第２の融合タンパク質反応性酵素を不可逆的に阻害することに特異的な官能基を含み、それによって前記第２の末端に前記第２の融合タンパク質および前記リンカーをカップリングさせることと、を含む、方法。
（項目７５）
ステップ（ａ）および（ｂ）が順次実行される、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
ステップ（ａ）および（ｂ）が同時に事前形成される、項目７４に記載の方法。
（項目７７）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素および前記第２の融合タンパク質反応性酵素が異なる、項目７４〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目７８）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素および前記第２の融合タンパク質反応性酵素が同じである、項目７４〜７６のいずれか１項に記載の方法。
（項目７９）
前記第１の融合タンパク質親和性試薬および前記第２の融合タンパク質親和性試薬が異なる、項目７４〜７８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８０）
前記第１の融合タンパク質親和性試薬および前記第２の融合タンパク質親和性試薬が同じである、項目７４〜７８のいずれか１項に記載の方法。
（項目８１）
各親和性試薬が、抗体またはそのフラグメント、小分子、モノボディ、タンパク質、およびこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、項目７４〜８０のいずれか１項に記載の方法。
（項目８２）
前記親和性試薬が抗体またはそのフラグメントである、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記抗体またはそのフラグメントが、軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、軽鎖定常ドメイン（ＣＬ）、重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、重鎖定常ドメイン（ＣＨ１）、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記第１の融合タンパク質抗体またはそのフラグメントが、キメラ抗体、ヒト抗体、およびヒト化抗体である、項目８２または８３に記載の方法。
（項目８５）
前記抗体またはそのフラグメントが、トラスツズマブまたはそのフラグメントを含む、項目８２〜８４のいずれか１項に記載の方法。
（項目８６）
前記抗体またはそのフラグメントが、アダリムマブ、アレムツズマブ、アルシツモマブ、セツキシマブ、トラスツズマブ、イムシロマブ、カプロマブ、インフリキシマブ、アブシキシマブ、リツキシマブ、バシリキシマブ、パリビズマブ、ノフェツモマブ、オマリズマブ、ダクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ムロモマブ、エドレコロマブゲムツズマブオゾガマイシン、ゴリムマブ、セルトリズマブ、エクリズマブ、ウステキムマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ベバシズマブ、ラキシバクマブ、トシリズマブ、ブレンツキシマブ、オファツムマブ、ベリムマブ、ラムシルマブ、ベドリズマブ、オビヌツズマブ、ペンブロリズマブ、ラニビズマブ、ペンツズマブ、デノスマブ、カツマキソマブ、ゴリムマブ、シルツキシマブ、ナタリズマブ、パニツムマブ、およびデノスマブからなる群から選択される、項目８２〜８５のいずれか１項に記載の方法。
（項目８７）
前記親和性試薬が小分子である、項目８１に記載の方法。
（項目８８）
前記小分子が、薬物からなる群から選択される、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記小分子が、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、Ｌ型アスパラギナーゼ、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧまたはタイス−ＢＣＧ、ベスタチン、ベタメタゾンアセタート、リン酸ベタメタゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロクスウリジン、ボルテゾミブ、ブレオマイシン、ブスルファン、カルシトニン、キャンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、カソデクス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロランブシル、シスプラチン、コラスパーゼ、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、デカドロンホスファート、デレストロゲン、デニロイキンジフチトクス、デポメドロール、デスロレリン、デキサラゾキサン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチン−アルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストラース、エストラジオール、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、フルダラビンホスファート、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスファート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ヘキサメチルメラミン、ホルメスタン、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリベック、グリアデル、ゴセレリン、塩酸グラニセトロン、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシプロゲステロンカプロアート、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロン−アルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロン−アルファ２α、インターフェロン−アルファ２β、インターフェロン−アルファｎ１、インターフェロン−アルファｎ３、インターフェロン−ベータ、インターフェロン−ガンマ１α、インターロイキン２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、レンチナンスルファート、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、ロイプロリドアセタート、レバミソール、レボホル酸（ｌｅｖｏｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）カルシウム塩、レボトロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、メドロキシプロゲステロンアセタート、メゲストロールアセタート、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、���スナ、メトトレキサート、メトビクス、ミルテホシン、ミノシクリン、ミトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、ミオセト、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、塩酸オンダンセトロン、オラプレッド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペディアプレド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチルＬ−アスパラギン酸（ＰＡＬＡ）、ピシバニル、ピロカルピンヒドロクロリド、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、レニウム−１８６エチドロナート、リツキシマブ、ロフェロンＡ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフラン、ソブゾキサン、ソルメドロール、ストレプトゾシン、ストロンチウム−８９クロリド、シンスロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテル、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、テストステロンプロピオナート、テストレッド、チオグアニン、チオテパ、チロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、タスツズマブ、テオスルファン、トレイノイン、トレキサオール、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、トリプトレリンアセタート、トリプトレリンパモアート、ＵＦＩ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジンカード、ジノスタチン−スチマラメル、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコルビフェン、アクチムン、アフィニタク、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、アバスチン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレクス、セツキシマブ、クリスナトール、シプロテロンアセタート、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロン−ガンマ、インターフェロン−ＰＥＧ、イキサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、ＭＳ−２０９、リポソームＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、パクリタキセルポリグルタミマート、パミドロン酸二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナス、１３−シス−レチン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシン−アルファ−１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール���バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記親和性試薬がモノボディである、項目８１に記載の方法。
（項目９１）
前記親和性試薬がタンパク質である、項目８１に記載の方法。
（項目９２）
前記タンパク質が少なくとも１つの非天然アミノ酸を含む、項目９１に記載の方法。
（項目９３）
前記タンパク質がファージ中のタンパク質である、項目９１または９２に記載の方法。
（項目９４）
前記タンパク質が治療剤である、項目９１または９２に記載の方法。
（項目９５）
前記親和性試薬が合成抗体ドメインである、項目８１に記載の方法。
（項目９６）
前記親和性試薬が、設計されたアンキリンリピートタンパク質（ＤＡＲＰｉｎ）、ＨＥＬ４  Ｖｈドメイン（Ｐｒｅｄａｔｏｒ）、ブドウ球菌タンパク質Ａ（Ａｆｆｉｂｏｄｙ）のＺドメイン、古細菌「７ｋＤａ  ＤＮＡ結合剤」タンパク質ファミリー（Ａｆｆｉｔｉｎ）、炭水化物結合分子（ＣＢＤドメイン）、シスチンノットミニタンパク質（ｋｎｏｔｔｉｎ）、フィブロネクチンＩＩＩ型ドメイン（モノボディ、Ａｄｎｅｃｔｉｎ）、γ−Ｂ−クリスタリン（Ａｆｆｉｌｉｎ）、シスタチン（Ａｆｆｉｍｅｒ）、三重らせんコイルドコイルドメイン（Ａｌｐｈａｂｏｄｙ）、リポカリンドメイン（Ａｎｔｉｃａｌｉｎ）、種々の膜受容体のＡドメイン（Ａｖｉｍｅｒ）、ＦｙｎのＳＨ３ドメイン（Ｆｙｎｏｍｅｒｓ）、Ｋｕｎｉｔｚドメインペプチド、およびこれらの組み合わせからなる群から選択される、項目７４〜８０のいずれか１項に記載の方法。
（項目９７）
前記リンカーが、ポリオキサゾリン、ポリアクリロモルホリン（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｏｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）、ポリビニルピロリドン、ポリホスファゼン、ポリエチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリスチレン−コ−マレイン酸無水物、ポリ（１−ヒドロキシメチルエチレンヒドロキシメチルホルマール）（「ＰＨＦ」）、ポリヒドロキシアルキルアクリラート、２−メタクリロイルオキシ−２’−エチルトリメチルアンモニウムホスファート（「ＭＰＣ」）、または以下から選択される構造：
【化２】
2019530685.tif 000004
であり、
式中、
ｍは０〜１０であり、
ｎは１〜１００であり、
各ｐは独立して０、１、２、３または４であり、
ｑは０、１または２であり、
ｒは１または２であり、
ＥはＮＨまたはＣＨＲ１０であり、
ＧはＯ、ＣＨ２、ＣＨＯＨ、ＣＨＮＨ２、ＣＨＣＯＯＨまたはＣＨＳＯ３Ｈであり、
Ｒ１０はＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨであり。
各Ｒ１１は独立して、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ２またはＣＯＯＨである、項目７４〜９６のいずれか１項に記載の方法。
（項目９８）
各反応性酵素が、クチナーゼ、ＳｎａｐＴａｇ、ＨａｌｏＴａｇ、Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼのリラクサーゼドメイン、ベータ−ラクタマーゼ、グリコシダーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ、細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメイン、アルカリホスファターゼ、タンパク質−チロシン−フソファターゼ（ｐｈｓｏｐｈａｔａｓｅ）、２３ＳｒＲＮＡ（アデニン（２５０３）−Ｃ（２））−メチルトランスフェラーゼの変異体、グルコシダーゼ、Ｎ−６アデニン特異的ＤＮＡメチラーゼ、Ｎ（４）−シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼ、ＤＮＡ（シトシン−５−）−メチルトランスフェラーゼ、ハロアルカンデハロゲナーゼの変異体、ＨＮＨエンドヌクレアーゼ、ニッキングエンドヌクレアーゼ、ゼラチナーゼＢ、ゼラチナーゼＡ、ストロメリシン、脂肪酸アミド加水分解酵素、エステラーゼ、シトクロムＰ４５０、メチオニンアミノペプチダーゼ、およびこれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、項目７４〜９７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９９）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がクチナーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がｐ−ニトロフェニルホスホナートを含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１００）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＳｎａｐＴａｇを含み、前記第１の末端の前記官能基がＯ６−ベンジルグアニンを含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０１）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＨａｌｏＴａｇを含み、前記第１の末端の前記官能基がα−クロロアルカンを含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０２）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がベータ−ラクタマーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がクラブラン酸またはその誘導体を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０３）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がグリコシダーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がアグリコンまたはその誘導体を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０４）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がマトリックスメタロプロテイナーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がヒドロキサム酸−ベンゾフェノンまたはその誘導体を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０５）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素が、Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼのリラクサーゼドメインを含み、前記第１の末端の前記官能基が同族のｏｒｉＴオリゴヌクレオチド配列を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０６）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素が、細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含み、前記第１の末端の前記官能基が、システイン反応性ＡＴＰ結合部位阻害剤を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０７）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がアルカリホスファターゼを含み、前記第１の末端の前記官能基が、キノンメチド、α−ハロホスホン酸、これらの前駆体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０８）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がタンパク質−チロシン−ホスファターゼを含み、前記第１の末端の前記官能基が、ホルミルクロモン、α−ハロホスホン酸、これらの前駆体、これらの誘導体、および上記の組み合わせを含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０９）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素が２３Ｓ  ｒＲＮＡ（アデニン（２５０３）−Ｃ（２））−メチルトランスフェラーゼの変異体を含み、前記第１の末端の前記官能基が同族ＲＮＡ配列を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１０）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がグルコシダーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がアグリコンまたはその誘導体を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１１）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＮ−６アデニン特異的ＤＮＡメチラーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がアデノシンまたはその誘導体を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１２）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＮ（４）−シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がシトシンまたはその誘導体を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１３）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＤＮＡ（シトシン−５−）−メチルトランスフェラーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がシトシンまたはその誘導体を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１４）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素が、ハロアルカンデハロゲナーゼの変異体を含み、前記第１の末端の前記官能基が、ハロアルカン、ハロ芳香族化合物、またはこれらの誘導体からなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１５）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がＨＮＨエンドヌクレアーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基が同族ＤＮＡのニッキング部位を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１６）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がニッキングエンドヌクレアーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基が同族ＤＮＡニッキング部位を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１７）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がゼラチナーゼＢを含み、前記第１の末端の前記官能基がチイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１８）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がゼラチナーゼＡを含み、前記第１の末端の前記官能基がチイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１９）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がストロメリシンを含み、前記第１の末端の前記官能基が、チイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２０）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素が脂肪酸アミド加水分解酵素を含み、前記第１の末端の前記官能基がα−ケトキサゾール阻害剤またはその誘導体を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２１）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がエステラーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基が、ホスホナート、カルバマート、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２２）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がシトクロムＰ４５０を含み、前記第１の末端の前記官能基が、求電子ステロイド、芳香族アルキン、前記の誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２３）
前記第１の融合タンパク質反応性酵素がメチオニンアミノペプチダーゼを含み、前記第１の末端の前記官能基がベロラニブまたはその誘導体を含む、項目７４〜９８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２４）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がクチナーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がｐ−ニトロフェニルホスホネートを含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２５）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＳｎａｐＴａｇを含み、前記第２の末端の前記官能基がＯ６−ベンジルグアニンを含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２６）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＨａｌｏＴａｇを含み、前記第２の末端の前記官能基がα−クロロアルカンを含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２７）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がベータ−ラクタマーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がクラブラン酸またはその誘導体を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２８）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がグリコシダーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がアグリコンまたはその誘導体を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１２９）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がマトリックスメタロプロテイナーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がヒドロキサム酸−ベンゾフェノンまたはその誘導体を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３０）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が、Ｉ型ＤＮＡトポイソメラーゼのリラクサーゼドメインを含み、前記第２の末端の前記官能基が同族のｏｒｉＴオリゴヌクレオチド配列を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３１）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が、細胞質タンパク質チロシンキナーゼドメインを含み、前記第２の末端の前記官能基が、システイン反応性ＡＴＰ結合部位阻害剤を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３２）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がアルカリホスファターゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が、キノンメチド、α−ハロホスホン酸、これらの前駆体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３３）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がタンパク質−チロシン−ホスファターゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が、ホルミルクロモン、α−ハロホスホン酸、これらの前駆体、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせを含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３４）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が２３ＳｒＲＮＡ（アデニン（２５０３）−Ｃ（２））−メチルトランスフェラーゼの変異体を含み、前記第２の末端の前記官能基が同族ＲＮＡ配列を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３５）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がグルコシダーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がアグリコンまたはその誘導体を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３６）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＮ−６アデニン特異的ＤＮＡメチラーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がアデノシンまたはその誘導体を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３７）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＮ（４）−シトシン特異的ＤＮＡメチラーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がシトシンまたはその誘導体を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３８）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＤＮＡ（シトシン−５−）−メチルトランスフェラーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がシトシンまたはその誘導体を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３９）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が、ハロアルカンデハロゲナーゼの変異体を含み、前記第２の末端の前記官能基が、ハロアルカン、ハロ芳香族化合物、またはこれらの誘導体からなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４０）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がＨＮＨエンドヌクレアーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が同族ＤＮＡニッキング部位を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４１）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が、ニッキングエンドヌクレアーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が、同族のＤＮＡニッキング部位を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４２）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がゼラチナーゼＢを含み、前記第２の末端の前記官能基がチイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４３）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がゼラチナーゼＡを含み、前記第２の末端の前記官能基がチイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４４）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がストロメリシンを含み、前記第２の末端の前記官能基が、チイラン、ヒドロキサム酸、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４５）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素が脂肪酸アミド加水分解酵素を含み、前記第２の末端の前記官能基がα−ケトキサゾール阻害剤またはその誘導体を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４６）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がエステラーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基が、ホスホナート、カルバマート、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４７）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がシトクロムＰ４５０を含み、前記第２の末端の前記官能基が、求電子ステロイド、芳香族アルキン、これらの誘導体、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される官能基を含む項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４８）
前記第２の融合タンパク質反応性酵素がメチオニンアミノペプチダーゼを含み、前記第２の末端の前記官能基がベロラニブまたはその誘導体を含む、項目７４〜１２４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１４９）
項目７４〜１４８のいずれか１項に記載の方法によって調製されるコンストラクト。
（項目１５０）
項目１〜７３または１４９のいずれか１項に記載のコンストラクトを、前記コンストラクトを必要とする患者へ投与することを含む、方法。
（項目１５１）
薬剤としての、項目１〜７３または１４９のいずれか１項に記載のコンストラクトを必要とする患者のための、前記コンストラクトの使用。
（項目１５２）
前記患者が乳癌に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、トラスツズマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１５３）
前記患者が肺炭疽に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、ラキシバクマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１５４）
前記患者が関節リウマチまたは全身性若年性特発性関節炎に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントがトシリズマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１５５）
前記患者が、ホジキンリンパ腫または全身性未分化大細胞リンパ腫に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、ブレンツキシマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１５６）
前記患者が、慢性リンパ性白血病、濾胞性非ホジキンリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫、関節リウマチ、および再発性弛張性多発性硬化症からなる群から選択される容態に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントがオファツムマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１５７）
前記患者が全身性エリテマトーデスに罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、ベリムマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１５８）
前記患者が、胃もしくは胃食道接合部の腺癌または転移性非小細胞肺癌に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、ラムシルマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１５９）
前記患者が潰瘍性大腸炎またはクローン病に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントがベドリズマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１６０）
前記患者が慢性リンパ性白血病または濾胞性リンパ腫に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、オビヌツズマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１６１）
前記患者が黒色腫または転移性非小細胞肺癌に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、ペンブロリズマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１６２）
前記患者が黄斑変性に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントがラニビズマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１６３）
前記患者が乳癌に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、ペルツズマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１６４）
前記患者が、骨粗鬆症、治療誘発性骨退縮、骨への転移、および骨巨細胞腫からなる群から選択される容態に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはフラグメントがデノスマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１６５）
前記患者が悪性腹水に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、カツマキソマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１６６）
前記患者が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、および潰瘍性大腸炎からなる群から選択される容態に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、ゴリムマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１６７）
前記患者が、転移性腎細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、およびキャッスルマン病からなる群から選択される容態に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、シルツキシマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１６８）
前記患者が多発性硬化症またはクローン病に罹患し、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、ナタリズマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１６９）
前記患者が大腸癌に罹患し、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントがパニツムマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１７０）
前記患者が、骨粗鬆症、治療誘発性骨退縮、骨への転移、および骨巨細胞腫からなる群から選択される容態に罹患しており、前記コンストラクトの少なくとも１つの抗体またはそのフラグメントが、デノスマブまたはそのフラグメントを含む、項目１５０または１５１に記載の方法または使用。
（項目１７１）
診断薬としての、項目１〜７３または１４９のいずれか１項に記載のコンストラクトの、使用。