【手続補正書】
【提出日】令和1年11月27日(2019.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３７４】
本明細書の全体を通じて、様々な刊行物が参照されている。これらの刊行物の完全な開示は、本開示が関連する最先端の技術をより完全に記載するために本出願における引用により本明細書中に組み込まれる。ある特定の実施態様の例が本明細書に提供されているが、様々な変更及び修飾を行い得ることが当業者には明白であろう。そのような修飾もまた、添付の特許請求の範囲の範囲内に含まれることが意図される。
(参考文献)
以下の参考文献は、これらが本明細書に記載されるものを補足する例示的な手順の詳細又は他の詳細を提供する程度にまで、引用により本明細書中に具体的に組み込まれる。
【化５】
2019502405.tif 000001
2019502405.tif 000002
2019502405.tif 000003
2019502405.tif 000004
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
非グリコシル化BTLAと比べて、グリコシル化BTLAに選択的に結合する、単離されたモノクローナル抗体。
（構成２）
非グリコシル化BTLAと比べて、位置N75、N94、N110、又はこれらの任意の組合せでグリコシル化されているBTLAに選択的に結合する、構成1記載の抗体。
（構成３）
BTLAの位置N75、N94、N110、又はこれらの任意の組合せを含むBTLAのグリコシル化モチーフを特異的にマスクする、構成1記載の抗体。
（構成４）
前記抗体のグリコシル化BTLAに対する結合が、蛍光アッセイにおいて、非グリコシル化BTLAで示される蛍光強度よりも少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、又は少なくとも10倍大きい蛍光強度によって示される、構成1記載の抗体。
（構成５）
配列番号2のアミノ酸配列を含む重可変領域及び配列番号4のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、構成1記載の抗体。
（構成６）
配列番号30のアミノ酸配列を含む重可変領域及び配列番号32のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、構成1記載の抗体。
（構成７）
配列番号58のアミノ酸配列を含む重可変領域及び配列番号60のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、構成1記載の抗体。
（構成８）
(a)
(1)
(i)配列番号6、34、もしくは62、
(ii)配列番号9、37、もしくは65、
(iii)配列番号12、40、もしくは68、及び
(iv)配列番号15、43、もしくは71
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)
(i)配列番号7、35、もしくは63、
(ii)配列番号10、38、もしくは66、
(iii)配列番号13、41、もしくは69、及び
(iv)配列番号16、44、もしくは72
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
(3)
(i)配列番号8、36、もしくは64、
(ii)配列番号11、39、もしくは67、
(iii)配列番号14、42、もしくは70、及び
(iv)配列番号17、45、もしくは73
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3;
:を含む重鎖可変(VH)領域、並びに/又は
(b)
(1)
(i)配列番号18、46、もしくは74、
(ii)配列番号21、49、もしくは77、
(iii)配列番号24、52、もしくは80、及び
(iv)配列番号27、55、もしくは83
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)
(i)配列番号19、47、もしくは75、
(ii)配列番号22、50、もしくは78、
(iii)配列番号25、53、もしくは81、及び
(iv)配列番号28、56、もしくは84
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
(3)
(i)配列番号20、48、もしくは76、
(ii)配列番号23、51、もしくは79、及び
(iii)配列番号26、54、もしくは82
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成1記載の抗体。
（構成９）
(1)
(i)配列番号6、34、又は62、
(ii)配列番号9、37、又は65、
(iii)配列番号12、40、又は68、及び
(iv)配列番号15、43、又は71
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)
(i)配列番号7、35、又は63、
(ii)配列番号10、38、又は66、
(iii)配列番号13、41、又は69、及び
(iv)配列番号16、44、又は72
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR2;並びに
(3)
(i)配列番号8、36、又は64、
(ii)配列番号11、39、又は67、
(iii)配列番号14、42、又は70、及び
(iv)配列番号17、45、又は73
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域を含む、構成8記載の抗体。
（構成１０）
(1)
(i)配列番号18、46、又は74、
(ii)配列番号21、49、又は77、
(iii)配列番号24、52、又は80、及び
(iv)配列番号27、55、又は83
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)
(i)配列番号19、47、又は75、
(ii)配列番号22、50、又は78、
(iii)配列番号25、53、又は81、及び
(iv)配列番号28、56、又は84
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
(3)
(i)配列番号20、48、又は76、
(ii)配列番号23、51、又は79、及び
(iii)配列番号26、54、又は82
:からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、構成8記載の抗体。
（構成１１）
配列番号2、30、もしくは58であるVH配列、及び/又は配列番号4、32、もしくは60であるVL配列を含む、構成1記載の抗体。
（構成１２）
配列番号2であるVH配列及び配列番号4であるVL配列を含むSTC613と表記される抗体;
配列番号30であるVH配列及び配列番号32であるVL配列を含むSTC626と表記される抗体;又は
配列番号58であるVH配列及び配列番号60であるVL配列を含むSTC635と表記される抗体
:に由来する3つ全ての重鎖相補性決定領域(CDR)及び/又は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成1記載の抗体。
（構成１３）
STC613と表記される抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成12記載の抗体。
（構成１４）
STC626と表記される抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成12記載の抗体。
（構成１５）
STC635と表記される抗体に由来する3つ全ての重鎖CDR及び/又は3つ全ての軽鎖CDRを含む、構成12記載の抗体。
（構成１６）
(a)表3、5、もしくは7に示されるVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)領域;及び/又は
(b)表3、5、もしくは7に示されるVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成1記載の抗体。
（構成１７）
表3、5、又は7に示されるVH CDR1、VH CDR2、及びVH CDR3アミノ酸配列を含む重鎖可変(VH)領域を含む、構成16記載の抗体。
（構成１８）
表3、5、又は7に示されるVL CDR1、VL CDR2、及びVL CDR3アミノ酸配列を含む軽鎖可変(VL)領域を含む、構成16記載の抗体。
（構成１９）
(a)
(1)配列番号6、34、又は62のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号7、35、又は63のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号8、36、又は64のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号18、46、又は74のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号19、47、又は75のアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
(3)配列番号20、48、及び76のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成1記載の抗体。
（構成２０）
(a)
(1)配列番号6のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号7のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号8のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号18のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号19のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号20のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成19記載の抗体。
（構成２１）
(a)
(1)配列番号34のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号35のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号36のアミノ酸配列を有するVH CDR3 
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号46のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号47のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号76のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成19記載の抗体。
（構成２２）
(a)
(1)配列番号62のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号63のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号64のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号74のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号75のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号76のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成19記載の抗体。
（構成２３）
(a)
(1)配列番号9、37、又は65のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号10、38、又は63のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号11、39、又は67のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号21、49、又は77のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号22、50、又は78のアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
(3)配列番号23、51、及び79のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成1記載の抗体。
（構成２４）
(a)
(1)配列番号9のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号10のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号11のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号21のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号22のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号23のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成23記載の抗体。
（構成２５）
(a)
(1)配列番号37のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号38のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号39のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号49のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号50のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号51のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成23記載の抗体。
（構成２６）
(a)
(1)配列番号65のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号63のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号67のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号77のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号78のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号79のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成1記載の抗体。
（構成２７）
(a)
(1)配列番号12、40、又は68のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号13、41、又は69のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号14、42、又は70のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号24、52、又は80のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号25、53、又は81のアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
(3)配列番号26、54、及び82のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成1記載の抗体。
（構成２８）
(a)
(1)配列番号12のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号13のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号14のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号24のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号25のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号26のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成27記載の抗体。
（構成２９）
(a)
(1)配列番号40のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号41のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号42のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号52のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号53のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号54のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成27記載の抗体。
（構成３０）
(a)
(1)配列番号68のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号69のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号70のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号80のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号81のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号82のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成27記載の抗体。
（構成３１）
(a)
(1)配列番号15、43、又は71のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号16、44、又は72のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号17、45、又は73のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号27、55、又は83のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号28、56、又は84のアミノ酸配列を有するVL CDR2;並びに
(3)配列番号29、57、及び85のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成1記載の抗体。
（構成３２）
(a)
(1)配列番号15のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号16のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号17のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号55のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号56のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号57のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成31記載の抗体。
（構成３３）
(a)
(1)配列番号43のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号44のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号45のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号55のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号56のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号57のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成31記載の抗体。
（構成３４）
(a)
(1)配列番号71のアミノ酸配列を有するVH CDR1;
(2)配列番号72のアミノ酸配列を有するVH CDR2、及び
(3)配列番号73のアミノ酸配列を有するVH CDR3
:を含む重鎖可変(VH)領域;並びに
(b)
(1)配列番号83のアミノ酸配列を有するVL CDR1;
(2)配列番号84のアミノ酸配列を有するVL CDR2;及び
(3)配列番号85のアミノ酸配列を有するVL CDR3
:を含む軽鎖可変(VL)領域
:を含む、構成31記載の抗体。
（構成３５）
STC613と表記される抗体、STC626と表記される抗体、又はSTC635と表記される抗体と、グリコシル化BTLAに対する結合について競合する、構成1〜34のいずれか一項記載の抗体。
（構成３６）
配列番号161、162、163、164、165、166、167、168、又は169のアミノ酸配列の5以上の連続するアミノ酸の配列を含むBTLAエピトープに特異的に結合する、構成1〜35のいずれか一項記載の抗体。
（構成３７）
配列番号86のBTLAのR12、H16、K51、T57、S82、又はS86に対応するアミノ酸のうちの1つ又は複数を含むBTLAエピトープに特異的に結合する、構成1〜36のいずれか一項記載の抗体。
（構成３８）
BTLAに対するHVEM結合を阻害する、構成1〜37のいずれか一項記載の抗体。
（構成３９）
組換え体である、構成1〜38のいずれか一項記載の抗体。
（構成４０）
IgG、IgM、IgA、又はこれらの抗原結合断片である、構成1〜39のいずれか一項記載の抗体。
（構成４１）
Fab'、F(ab')2、F(ab')3、一価scFv、二価scFv、又は単一ドメイン抗体である、構成1〜40のいずれか一項記載の抗体。
（構成４２）
ヒト又はヒト化抗体である、構成1〜41のいずれか一項記載の抗体。
（構成４３）
イメージング剤、化学療法剤、毒素、又は放射性核種にコンジュゲートされている、構成1〜42のいずれか一項記載の抗体。
（構成４４）
構成1〜43のいずれか一項記載の抗体を医薬として許容し得る担体中に含む組成物。
（構成４５）
癌を有する対象を治療する方法であって、構成1〜44のいずれか一項記載の抗体の有効量を該対象に投与することを含む、前記方法。
（構成４６）
前記癌が、乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、皮膚癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌、又は皮膚癌である、構成45記載の方法。
（構成４７）
少なくとも第二の抗癌療法を前記対象に投与することをさらに含む、構成45又は46のいずれか一項記載の方法。
（構成４８）
前記第二の抗癌療法が、外科的療法、化学療法、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法、免疫療法、又はサイトカイン療法である、構成47記載の方法。
（構成４９）
BTLAグリコシル化を評価する方法であって、BTLA含有試料を構成1〜43のいずれか一項記載の抗体と接触させることを含む、前記方法。
（構成５０）
ヒトBTLAの位置N75、N94、又はN110に対応する少なくとも1つのアミノ酸を含むヒトBTLAの少なくとも7つの連続するアミノ酸の断片を含む単離されたポリペプチドであって、ヒトBTLAの位置N75、N94、及びN110に対応する該アミノ酸のうちの少なくとも1つがグリコシル化されている、前記単離されたポリペプチド。
（構成５１）
ヒトBTLAの少なくとも8つ、9つ、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、又は20の連続するアミノ酸を含む、構成50記載のポリペプチド。
（構成５２）
配列番号161、162、163、164、165、166、167、168、又は169のアミノ酸配列の5以上の連続するアミノ酸の配列を含む、構成50記載のポリペプチド。
（構成５３）
配列番号86のBTLAのR12、H16、K51、T57、S82、又はS86に対応する1以上のアミノ酸を含む、構成50記載のポリペプチド。
（構成５４）
グリコシル化されているヒトBTLAの位置N75に対応するアミノ酸を含む、構成50〜53のいずれか一項記載のポリペプチド。
（構成５５）
グリコシル化されているヒトBTLAの位置N94に対応するアミノ酸を含む、構成54記載のポリペプチド。
（構成５６）
グリコシル化されているヒトBTLAの位置N110に対応するアミノ酸を含む、構成54記載のポリペプチド。
（構成５７）
癌を有する対象を治療する方法であって、構成50〜56のいずれか一項記載のポリペプチドの有効量を該対象に投与することを含む、前記方法。
（構成５８）
前記癌が、乳癌、肺癌、頭頸部癌、前立腺癌、食道癌、気管癌、皮膚癌、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、卵巣癌、子宮癌、子宮頸癌、精巣癌、結腸癌、直腸癌、又は皮膚癌である、構成57記載の方法。
（構成５９）
少なくとも第二の抗癌療法を前記対象に投与することをさらに含む、構成57又は58記載の方法。
（構成６０）
前記第二の抗癌療法が、外科的療法、化学療法、放射線療法、凍結療法、ホルモン療法、免疫療法、又はサイトカイン療法である、構成59記載の方法。
（構成６１）
構成50〜56のいずれか一項記載のポリペプチドを医薬として許容し得る担体中に含む免疫原性組成物。
（構成６２）
抗体を作製する方法であって、構成50〜56のいずれか一項記載のポリペプチド又は構成61記載の組成物を動物に投与すること及び該動物から該抗体を単離することを含む、前記方法。
（構成６３）
構成62記載の方法によって産生される単離された抗体。
（構成６４）
非グリコシル化BTLAと比べて、構成50〜56のいずれか一項記載のポリペプチドに選択的に結合する、単離された抗体。
（構成６５）
構成50〜56のいずれか一項記載のポリペプチドを医薬として許容し得る担体中に含む組成物。