(57)【要約】  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．７°および／または２１．９°に回折ピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶は、便秘症等の疾患の予防・治療剤の有効成分として適している。また、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン水和物および５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質も、便秘症等の疾患の予防・治療剤の有効成分として適している。【特許請求の範囲】
【請求項１】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．７°および／または２１．９°に回折ピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶。
【請求項２】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１３４．９ｐｐｍおよび／または約１４６．３ｐｐｍにピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶。
【請求項３】
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質を高温度領域で加熱乾燥する、請求項１または２に記載の結晶の製造方法。
【請求項４】
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン水和物の結晶。
【請求項５】
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン一水和物の結晶。
【請求項６】
粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．８°に回折ピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン水和物の結晶。
【請求項７】
請求項１または２に記載の結晶を加湿する、請求項４から６のいずれか一項に記載の結晶の製造方法。
【請求項８】
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質。
【請求項９】
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの溶液を凍結乾燥する、請求項８に記載の非晶質の製造方法。
【請求項１０】
化合物（Ｉ）
【化１】
2006101082.tif 000036
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法であって、化合物（ＩＩ）
【化２】
2006101082.tif 000037
［式中、Ｒ１は前記定義と同一である。］
と化合物（ＩＩＩ）
【化３】
2006101082.tif 000038
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記定義と同一である。］
とを反応させる製造方法。
【請求項１１】
化合物（ＩＶ）
【化４】
2006101082.tif 000039
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。］
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより化合物（ＩＩ）を得る、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
化合物（Ｖ）
【化５】
2006101082.tif 000040
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。］
と化合物（ＶＩ）
ＲＸ
［式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
とを反応させることにより化合物（ＩＶ）
【化６】
2006101082.tif 000041
［式中、Ｒ１は前記定義と同一である。］
を得て、化合物（ＩＶ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより化合物（ＩＩ）を得る、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１３】
化合物（ＶＩＩ）
【化７】
2006101082.tif 000042
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示し、Ｙは脱離基を示す。］
と化合物（ＶＩＩＩ）
【化８】
2006101082.tif 000043
［式中、Ｑはモルホリノ基またはトリメチルシリル基を示す。］
とを反応させることにより化合物（Ｖ）
【化９】
2006101082.tif 000044
［式中、Ｒ１は前記定義と同一である。］
を得て、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）
ＲＸ
［式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
とを反応させることにより化合物（ＩＶ）
【化１０】
2006101082.tif 000045
［式中、Ｒ１は前記定義と同一である。］
を得て、化合物（ＩＶ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより化合物（ＩＩ）を得る、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ１がメチル基である、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３が水素原子である、請求項１０から１４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｙがハロゲン原子である、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１７】
Ｙが塩素原子である、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１８】
Ｑがモルホリノ基である、請求項１３に記載の製造方法。
【請求項１９】
化合物（ＶＩ）が化合物（Ｖ）に対して触媒量添加する、請求項１２〜１８のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項２０】
５−[２−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−カルボニル）−ビニル]−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【請求項２１】
５−（２−フラン−２−イル−２−オキソエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
【請求項２２】
１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピリミジン化合物の結晶、非晶質および製造方法に関する。より詳細には、本発明は、便秘症等の様々な疾患の予防・治療に有効な化合物である５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶（Ｃ型結晶）およびその製造方法に関し、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン水和物の結晶およびその製造方法に関し、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質およびその製造方法に関する。本発明は、また、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン等のピリミジン化合物の製造方法および中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは、アデノシン受容体拮抗作用を有し、便秘症等の様々な疾患の予防・治療に有効な化合物である（特許文献１参照）。また、特許文献１の実施例１６には、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンが結晶として得られたことが記載されている。【０００３】
特許文献１に開示されている５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造方法は以下の反応スキームに示す通り、２−（６−クロロ−３−ピリジル）−３−ジメチルアミノ−１−（２−フリル）−２−プロペン−１−オンとグアニジンとを反応させて５−（６−クロロ−３−ピリジル）−４−（２−フリル）−２−ピリミジニルアミンを得て、これを酸化して５−［２−アミノ−４−（２−フリル）−５−ピリミジニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノンを得て、これをメチル化する方法である。
【化１】
2006101082.tif 000002
【０００４】
また、５−（６−ベンジルオキシ−３−ピリジル）−４−（２−フリル）−２−ピリミジニルアミンを酸処理して５−［２−アミノ−４−（２−フリル）−５−ピリミジニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノンを得る方法も特許文献１に開示されている。
【化２】
2006101082.tif 000003
【０００５】
さらに、特許文献１には一般製造方法Ｄとして下記反応式が記載されている。
【化３】
2006101082.tif 000004
【０００６】
ここで、Ｒ１ｄはＣ６−１４芳香族炭化水素環式基や５乃至１４員芳香族複素環式基等を示すが、Ｒ１ｄがＮ−アルキルピリドンである反応については具体的に開示されていない。【０００７】
【特許文献１】国際公開第０３／０３５６３９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
医薬の有効成分は、一定品質の製品を安定的に供給する必要がある。そのため、医薬の有効成分が結晶性物質として得られる場合は単一の結晶形からなり、かつ溶解性に優れる等の良好な物性を有することが望ましい。そこで、本発明の目的は、良好な物性を有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶を提供することである。【０００９】
特許文献１に記載の５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン等のピリミジン化合物の製造方法によれば、ピリジン体から最終物であるＮ−アルキルピリドンを得るには、（１）ピリジンからピリドンへの酸化および（２）ピリドン環のＮ−アルキル化という２つの工程が必要である。一般に、より少ない工程数の製造方法が工業的には有利である。また、ピリドン環のＮ−アルキル化においては、アルキルハライドと塩基が必要である。アルキルハライドは塩基の存在により分解され易いため、出発物質に対して一当量以上を要するが、アルキルハライドには毒性があるため使用量を減らしたいという要請がある。そこで、本発明の別の目的は、工程数が少なくアルキルハライドの使用量の少ないという利点を有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン等のピリミジン化合物の製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、精力的に研究を重ねた結果、特許文献１に開示の５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶（以下、Ｂ型結晶という）よりも、溶解性に優れた結晶および非晶質を見出し、本発明を完成した。【００１１】
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［９］を提供する。
［１］  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．７°および／または２１．９°に回折ピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶。
［２］  １３Ｃ固体核磁気共鳴スペクトル（以下、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルという）において、化学シフト約１３４．９ｐｐｍおよび／または約１４６．３ｐｐｍにピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶。
［３］  ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質を高温度領域で加熱乾燥する、［１］または［２］に記載の結晶の製造方法。
［４］  ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン水和物の結晶。
［５］  ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン一水和物の結晶。
［６］  粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）８．８°に回折ピークを有する５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン水和物の結晶。
［７］  ［１］または［２］に記載の結晶を加湿する、［４］から［６］のいずれかに記載の結晶の製造方法。
［８］  ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質。
［９］  ５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの溶液を凍結乾燥する、［８］に記載の非晶質の製造方法。【００１２】
また、本発明者らは、特許文献１に開示の５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン等のピリミジン化合物の製造方法よりも、工程数が少なく、アルキルハライドの使用量も少ない製造方法を見出し、本発明を完成した。【００１３】
すなわち、本発明は、以下の［１０］〜［２２］を提供する。
［１０］  化合物（Ｉ）
【化４】
2006101082.tif 000005
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
もしくはその塩またはそれらの水和物の製造方法であって、化合物（ＩＩ）
【化５】
2006101082.tif 000006
［式中、Ｒ１は前記定義と同一である。］
と化合物（ＩＩＩ）
【化６】
2006101082.tif 000007
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記定義と同一である。］
とを反応させる製造方法。
［１１］  化合物（ＩＶ）
【化７】
2006101082.tif 000008
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。］
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより化合物（ＩＩ）を得る、［１０］に記載の製造方法。
［１２］  化合物（Ｖ）
【化８】
2006101082.tif 000009
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。］
と化合物（ＶＩ）
ＲＸ
［式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
とを反応させることにより化合物（ＩＶ）
【化９】
2006101082.tif 000010
［式中、Ｒ１は前記定義と同一である。］
を得て、化合物（ＩＶ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより化合物（ＩＩ）を得る、［１０］に記載の製造方法。
［１３］  化合物（ＶＩＩ）
【化１０】
2006101082.tif 000011
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示し、Ｙは脱離基を示す。］
と化合物（ＶＩＩＩ）
【化１１】
2006101082.tif 000012
［式中、Ｑはモルホリノ基またはトリメチルシリル基を示す。］
とを反応させることにより化合物（Ｖ）
【化１２】
2006101082.tif 000013
［式中、Ｒ１は前記定義と同一である。］
を得て、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）
ＲＸ
［式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
とを反応させることにより化合物（ＩＶ）
【化１３】
2006101082.tif 000014
［式中、Ｒ１は前記定義と同一である。］
を得て、化合物（ＩＶ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより化合物（ＩＩ）を得る、［１０］に記載の製造方法。
［１４］  Ｒ１がメチル基である、［１０］から［１３］のいずれかに記載の製造方法。
［１５］  Ｒ２およびＲ３が水素原子である、［１０］から［１４］のいずれに記載の製造方法。
［１６］  Ｙがハロゲン原子である、［１３］に記載の製造方法。
［１７］  Ｙが塩素原子である、［１３］に記載の製造方法。
［１８］  Ｑがモルホリノ基である、［１３］に記載の製造方法。
［１９］  化合物（ＶＩ）が化合物（Ｖ）に対して触媒量添加する、［１２］〜［１８］のいずれかに記載の製造方法。
［２０］  ５−[２−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−カルボニル）−ビニル]−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
［２１］  ５−（２−フラン−２−イル−２−オキソエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン。
［２２］  １−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのＣ型結晶（以下、単にＣ型結晶とも称する）、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン水和物の結晶（以下、単に水和物結晶とも称する）および５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質（以下、単に非晶質とも称する）は、溶解性に優れる等の良好な物性を有し、便秘症等の様々な疾患の予防・治療剤の有効成分として使用するのに適している。【００１５】
また、本発明の５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン等のピリミジン化合物の製造方法は、工程数が少なくアルキルハライドの使用量が少ないという利点を有しており、工業的に有利である。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】図１は、比較例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図２】図２は、比較例２で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図３】図３は、比較例３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図４】図４は、実施例４Ａで得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図５】図５は、実施例５で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図６】図６は、実施例６で得られた非晶質の粉末Ｘ線回折パターンを表す図である。
【図７】図７は、比較例１で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンの温度変化を表す図である。
【図８】図８は、比較例３で得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンの温度変化を表す図である。
【図９】図９は、実施例４Ａで得られた結晶の粉末Ｘ線回折パターンの温度変化を表す図である。
【図１０】図１０は、比較例１、比較例３および実施例４Ａで得られた結晶のＤＳＣパターンを表す図である。
【図１１】図１１は、図１０のＤＳＣパターンの４０〜２３０℃の範囲の拡大図である。
【図１２】図１２は、実施例６で得られた非晶質のＤＳＣパターンを表す図である。
【図１３】図１３は、比較例３で得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図１４】図１４は、実施例４Ａで得られた結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを表す図である。
【図１５】図１５は、比較例３で得られた結晶の赤外吸収スペクトルを表す図である。
【図１６】図１６は、実施例４Ａで得られた結晶の赤外吸収スペクトルを表す図である。
【図１７】図１７は、試験例１の結果を表すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
Ｃ型結晶
本発明の、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶（Ｃ型結晶）は、粉末Ｘ線回折において、回折角度（２θ±０．２°）９．７°および／または２１．９°に回折ピークを有することを特徴とし、また、１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおいて、化学シフト約１３４．９ｐｐｍおよび／または約１４６．３ｐｐｍにピークを有することを特徴とする。粉末Ｘ線回折および１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルにおけるこれらの特徴的なピークは、特許文献１の実施例１６に記載の結晶（Ｂ型結晶）では観察されない。Ｃ型結晶の典型的な粉末Ｘ線回折パターンおよび１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルは、それぞれ図４および図９である。また、Ｃ型結晶の典型的な赤外吸収スペクトルは図１６である。Ｃ型結晶はＢ型結晶に比べて溶解性に優れる。【００１８】
一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は回折角度±０．２°の範囲内で誤差が生じ得ることから、上記の回折角度の値は±０．２°の範囲内の数値を含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。【００１９】
具体的には、本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）９．７°に回折ピークを有する」とは「回折角度（２θ）９．５°〜９．９°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味し、「回折角度（２θ±０．２°）２１．９°に回折ピークを有する」とは「回折角度（２θ）２１．７°〜２２．１°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。また、「回折角度（２θ±０．２°）９．７°および／または２１．９°に回折ピークを有する」とは、上記回折ピークのうち少なくとも１つの回折ピークを有するということを意味する。【００２０】
本明細書において「化学シフト約１３４．９ｐｐｍにピークを有する」とは、「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１３４．９ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味し、「化学シフト約１４６．３ｐｐｍにピークを有する」とは「通常の測定条件にて１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトル測定を行い、化学シフト１４６．３ｐｐｍと実質的に同等なピークを有する」ことを意味する。また、「化学シフト約１３４．９ｐｐｍおよび／または約１４６．３ｐｐｍにピークを有する」とは、上記ピークのうち少なくとも１つのピークを有することを意味する。【００２１】
Ｃ型結晶の製造方法
本発明の、上記Ｃ型結晶の製造方法は、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質を高温度領域で加熱乾燥することを特徴とする。５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質は後述の製造方法により得られる。【００２２】
高温度領域の加熱乾燥とは、４０〜８０℃の温度下にて１２−２４時間の放置であることを意味し、６０℃で２０時間の放置が好ましい。【００２３】
水和物結晶
本発明の、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン水和物の結晶は、好ましくは一水和物の結晶であり、好ましくは粉末Ｘ線回折において回折角度（２θ±０．２°）８．８°に回折ピークを有することを特徴とする。水和物結晶の典型的な粉末Ｘ線回折パターンは、図５である。水和物結晶はＢ型結晶に比べて溶解性に優れる。【００２４】
本明細書において「回折角度（２θ±０．２°）８．８°に回折ピークを有する」とは「回折角度（２θ）８．６°〜９．０°の範囲内に回折ピークを有する」ということを意味する。【００２５】
水和物結晶の製造方法
本発明の上記水和物結晶の製造方法は、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンのＣ型結晶を加湿することを特徴とする。【００２６】
加湿の条件は、相対湿度を９０〜１００％に保った雰囲気下で、１２−３６時間、１−３０℃で放置することを意味し、好ましくは相対湿度９５％の窒素雰囲気下で２４時間、１−３０℃で放置することである。また、好ましくは窒素気流下で加湿を行う。【００２７】
非晶質
本発明の、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質は、Ｂ型結晶に比べて溶解性に優れる。【００２８】
非晶質の製造方法
本発明の上記非晶質の製造方法は、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの溶液を凍結乾燥することを特徴する。用いる５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンはどのような形態であってもよい。すなわち、水和物でも無水物でもよく、非晶質でも結晶質（複数の結晶多形からなるものを含む）でもよく、これらの混合物であってもよい。５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンは特許文献１に記載の方法で合成することができ、また、下記製造例１〜６に記載の方法で合成することもできる。【００２９】
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの溶解に用いる溶媒は、出発物質をある程度溶解するものであれば、特に制限はないが、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリルやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒および水からなる群より選ばれる一の溶媒または二以上の溶媒の混合溶媒を挙げることができる。好ましくは、メタノール、エタノール、ｔ−ブチルアルコール等のアルコール系溶媒と水との混合溶媒であり、より好ましくは、ｔ−ブチルアルコールと水との混合溶媒であり、最も好ましくはｔ−ブチルアルコールと水との混合比が１対１の混合溶媒である。【００３０】
凍結乾燥は、当業者に通常知られた条件で行うことができる。例えば、溶液を凍結後、凍結乾燥機にて−８０℃付近から徐々に室温付近まで温度を徐々にもしくは段階的に上昇させて実施することが挙げられる。【００３１】
Ｃ型結晶、水和物結晶または非晶質を含有する医薬組成物
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの便秘症の治療剤としての使用に関しては特許文献１に詳細に開示されており、それと同様にＣ型結晶、水和物結晶および非晶質を便秘症の治療剤の有効成分として使用することができる。特許文献１の開示のすべてを参照として本明細書の開示に含める。また、Ｃ型結晶、水和物結晶および非晶質は、その良好な安定性と物性とから、便秘症の治療剤の有効成分としての５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの使用に最も適した形態である。【００３２】
Ｃ型結晶、水和物結晶または非晶質は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等として製剤化することができる。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤等を使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。【００３３】
これらの成分としては例えば、大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；シリコン樹脂；シリコン油；ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトール等の多価アルコール；グルコース、ショ糖等の糖；無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウム等の無機粉体、精製水等が挙げられる。【００３４】
賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー、メグルミン等が、崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。【００３５】
経口製剤を製造するには、Ｃ型結晶、水和物結晶または非晶質と賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。【００３６】
これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。【００３７】
また、シロップ剤や注射用製剤等の液剤を製造する際には、Ｃ型結晶、水和物結晶または非晶質にｐＨ調整剤、溶解剤、等張化剤等と、必要に応じて溶解補助剤、安定化剤等を加えて、常法により製剤化する。【００３８】
外用剤を製造する際の方法は限定されず、常法により製造することができる。すなわち製剤化にあたり使用する基剤原料としては、医薬品、医薬部外品、化粧品等に通常使用される各種原料を用いることが可能である。使用する基剤原料として具体的には、例えば動植物油、鉱物油、エステル油、ワックス類、高級アルコール類、脂肪酸類、シリコン油、界面活性剤、リン脂質類、アルコール類、多価アルコール類、水溶性高分子類、粘土鉱物類、精製水等の原料が挙げられ、さらに必要に応じ、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、キレート剤、防腐防黴剤、着色料、香料等を添加することができるが、本発明にかかる外用剤の基剤原料はこれらに限定されない。また必要に応じて血流促進剤、殺菌剤、消炎剤、細胞賦活剤、ビタミン類、アミノ酸、保湿剤、角質溶解剤等の成分を配合することもできる。なお上記基剤原料の添加量は、通常外用剤の製造にあたり設定される濃度になる量である。【００３９】
Ｃ型結晶、水和物結晶または非晶質を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与することができる。本発明にかかる医薬の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状の程度、疾患の具体的な種類、投与形態・塩の種類等に応じて適宜選ぶことができる。例えば、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約３０μｇないし１０ｇ、好ましくは１００μｇないし５ｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約３０μｇないし１ｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし３０ｍｇをそれぞれ１回又は数回に分けて投与する。【００４０】
化合物（Ｉ）の製造方法
本発明の、化合物（Ｉ）
【化１４】
2006101082.tif 000015
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。］
の製造方法は、化合物（ＩＩ）
【化１５】
2006101082.tif 000016
［式中、Ｒ１は前記定義と同一である。］
と化合物（ＩＩＩ）
【化１６】
2006101082.tif 000017
［式中、Ｒ２およびＲ３は前記定義と同一である。］
とを反応させることを特徴とする。この製造方法は、従来の製造方法（特許文献１に記載の製造方法）と比較して工程数が少ないという利点を有する。【００４１】
「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｓ−ペンチル、ｔ−ペンチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２，−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピルまたは１−エチル−２−メチルプロピル基のような直鎖または分枝鎖のものを挙げることができ、好適にはＣ１−４のものであり、より好適にはメチル、エチルまたはｔ−ブチル基である。【００４２】
Ｒ１はメチル基であることが好ましく、Ｒ２およびＲ３は水素原子であることが好ましい。【００４３】
化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）との反応に用いる溶媒としては、出発物質をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルインダノン、アセトリトリル等が挙げられる。化合物（ＩＩＩ）は化合物（ＩＩ）に対して１．０〜３．０当量用いることができる。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の塩基の存在下で反応を行ってもよい。塩基は化合物（ＩＩ）に対して１．５〜３．０当量用いることができる。反応時間は１．５〜４８時間である。反応温度は２５〜８０℃である。【００４４】
化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）
【化１７】
2006101082.tif 000018
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。］
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させることにより得ることが好ましい。化合物（ＩＶ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応に用いる溶媒としては、出発物質をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルインダノン、アセトリトリルが挙げられる。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールは化合物（ＩＶ）に対して１．５〜３．０当量用いることができる。反応時間は２〜２２時間である。反応温度は６０〜８０℃である。なお、化合物（ＩＩ）を単離せずに、化合物（ＩＶ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとを反応させて化合物（ＩＩ）を生成させた反応液に化合物（ＩＩＩ）を添加して化合物（Ｉ）を得てもよい。【００４５】
化合物（ＩＶ）は、化合物（Ｖ）
【化１８】
2006101082.tif 000019
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示す。］
と化合物（ＶＩ）
ＲＸ
［式中、ＲはＣ１−６アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。］
とを反応させることにより得ることが好ましい。【００４６】
ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。Ｒはメチル基であることが好ましく、Ｘはヨウ素原子であることが好ましい。【００４７】
化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との反応に用いる溶媒としては、出発物質をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルインダノン、ジメチルスルホキシド、ｔ−ブチルアルコール等が挙げられる。化合物（ＶＩ）は化合物（Ｖ）に対して触媒量用いることが好ましく、０．３〜１．０当量用いることがより好ましい。反応時間は３〜７時間である。反応温度は８０〜１００℃である。【００４８】
化合物（Ｖ）は、化合物（ＶＩＩ）
【化１９】
2006101082.tif 000020
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキル基を示し、Ｙは脱離基を示す。］
と化合物（ＶＩＩＩ）
【化２０】
2006101082.tif 000021
［式中、Ｑはモルホリノ基またはトリメチルシリル基を示す。］
とを反応させることにより得ることが好ましい。【００４９】
Ｙはハロゲン原子、メシルオキシ基またはトリフルオロメチルオキシ基などの脱離基を意味し、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子であることがより好ましい。Ｑはモルホリノ基であることが好ましい。【００５０】
化合物（ＶＩＩ）と化合物（ＶＩＩＩ）との反応に用いる溶媒としては、出発物質をある程度溶解するものであり、かつ、反応を阻害しないものであれば、特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテル、トルエン等が挙げられる。化合物（ＶＩＩＩ）は化合物（ＶＩＩ）に対して１．０５〜１．１５当量用いることができる。カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下で反応を行ってもよい。塩基は化合物（ＩＩ）に対して１．０５〜１．１５当量用いることができる。反応時間は１〜３時間である。反応温度は−２０〜０℃である。【００５１】
化合物（Ｉ）が５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンである場合、以下の化合物は中間体として有用である：５−[２−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−カルボニル）−ビニル]−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン、５−（２−フラン−２−イル−２−オキソエチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オンおよび１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン。
【実施例】
【００５２】
製造例１：（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（２）の合成
【化２１】
2006101082.tif 000022
氷浴で冷却したメチル−６−メトキシニコチネート（１）（６５０ｇ，３．８９ｍｏｌ）のｔ−ブチルメチルエーテル（以下、「ＭＴＢＥ」と称す。）（６．５Ｌ）溶液に、窒素雰囲気下  ナトリウム  ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム  ハイドライド（６５％トルエン溶液，１．４５ｋｇ，４．６７ｍｏｌ）を１．３時間で加えた。さらに２０分間撹拌後、反応溶液に３．５Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液（２．６Ｌ）を反応溶液を１５℃以下に保持したまま加えた。反応溶液を３２℃で４５分間撹拌後、有機層を分液して、水層をＭＴＢＥ（２．３Ｌ）で再抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮乾固し、残渣にトルエン（１．３Ｌ）を加え共沸した。トルエン（１．３Ｌ）の共沸操作を３回繰り返し、薄黄色油状物として標記化合物５９７ｇを得た（収率１００％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．８Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ）【００５３】
製造例２：５−クロロメチル−２−メトキシピリジン（３）の合成
【化２２】
2006101082.tif 000023
製造例１で得られた（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノール（２）（５３７．８ｇ，３．８６ｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１．６Ｌ）溶液を氷浴で冷却しながら、窒素雰囲気下、チオニルクロライド（３１０ｍＬ，４．２５ｍｏｌ）を１．３時間で滴下した。氷冷下１時間撹拌後、反応溶液にトルエン（５．４Ｌ）と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．４Ｌ）を２３°Ｃ以下で順次加えた。反応混合物を約１０分間撹拌後、分液して有機層を水（２．７Ｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮乾固し、残渣にトルエン（１．０Ｌ）を加え共沸し薄黄色油状物として標記化合物６１８．８ｇを得た（含量５５６．３ｇ，収率９１．４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５５（２Ｈ，ｓ），３．９４（３Ｈ，ｓ）【００５４】
製造例３：フラン−２−イル−モルホリン−４−イル−アセトニトリル（５）の合成
【化２３】
2006101082.tif 000024
フルフラール（４）（５５０ｇ，５．７２ｍｏｌ）のトルエン（５．５Ｌ）溶液を８℃に冷却し、これにシアン化カリウム（３８４．６ｇ，５．７２ｍｏｌ）の水溶液（水１．１Ｌ）を７分間で加えた。
次いで反応溶液にｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１１４３．０ｇ，６．０１ｍｏｌ）の水溶液（水１．６５Ｌ）を２０分間で加え、さらに１時間撹拌した。反応溶液にモルホリン（９９７ｇ，１１．４５ｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液を８分間で加え、約２０℃の水浴で２．５時間撹拌した。分液して有機層を水（２．７５Ｌ）で洗浄した後、減圧濃縮乾固し、赤褐色油状物として標記化合物１０２８．７ｇ（含量９０．２％，収率８４．３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１．６Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｓ），４．４３（４Ｈ，ｍ），４．３１（４Ｈ，ｍ）【００５５】
実施例１：１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７）の合成
【化２４】
2006101082.tif 000025
製造例３で得られたフラン−２−イル−モルホリン−４−イル−アセトニトリル（５）（８１８．０ｇ，含量７３７．９ｇ，３．８４ｍｏｌ）と製造例２で得られた５−クロロメチル−２−メトキシピリジン（３）（６１１．８ｇ，含量５５０．０ｇ，３．４９ｍｏｌ）のトルエン（４．４Ｌ）溶液を−１５℃に冷却し、これにカリウム−ｔ−ブトキシド（５０８．９ｇ，４．５４ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．４Ｌ）溶液を−５℃以下、７２分間で加え、反応溶液をさらに１．５時間撹拌した。
続いて反応溶液に６Ｎ塩酸水溶液（４．４Ｌ）を加え、７０℃に加熱して２時間撹拌した。反応溶液を５℃に冷却し、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０Ｌ）を２０℃以下で加えた。有機層を分液し、水層をトルエン（６．０Ｌ）で再抽出し、有機層を合わせ、減圧濃縮乾固して褐色油状物として標記化合物８２８．５ｇ（含量６４７．８ｇ，収率８５．５％）を得た。
２−フラン−２−イル−３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−２−モルホリン−４−イル−プロピオネート（６）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．４Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．２７（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），３．８０（４Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２），３．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２），２．７８〜２．８１（２Ｈ，ｍ），２．４５〜２．７８（２Ｈ，ｍ）
１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，８．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３．６Ｈｚ），４．０５（２Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ）【００５６】
実施例２：５−（２−フラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８）の合成
【化２５】
2006101082.tif 000026
実施例１で得られた１−フラン−２−イル−２−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エタノン（７）（８００．０ｇ，含量６２５．６ｇ，２．８８ｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリジン（ＮＭＰ）（１．８８Ｌ）溶液にヨードメタン（１２２．６ｇ，０．８６ｍｏｌ）を加え、反応溶液を１００℃で３時間、室温で１７．５時間撹拌した。反応溶液にＭＴＢＥ（６．６Ｌ）を７７分間で滴下し、氷冷下１時間撹拌した。析出した結晶をろ取してＭＴＢＥ（２．０Ｌ）で洗浄後、５０℃、３時間減圧乾燥を行い、暗褐色粉体として標記化合物の粗体６９２．０ｇ（含量５３６．４ｇ，収率８５．７％）を得た。
得られた粗体（６８２．０ｇ，含量５２８．７ｇ，２．４３ｍｏｌ）に１，２−ジメトキシエタン（以下「ＤＭＥ」と称す。）（７．９３Ｌ）と水（０．６８Ｌ）を加え８０℃で７５分間加熱撹拌した。溶解を確認後、８℃で終夜撹拌を行った。析出した結晶をろ取してＤＭＥ（２．０Ｌ）で洗浄後、６０℃で２．３時間通風乾燥を行い、淡黄色結晶として標記化合物４６８．４６ｇ（含量４６２．８ｇ，収率８７．５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．６Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２  Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｓ），３．３８（３Ｈ，ｓ）【００５７】
実施例３Ａ：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）の合成
【化２６】
2006101082.tif 000027
実施例２で得られた５−（２−フラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８）（４０２．０ｇ，含量３９７．６ｇ，１．８３ｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（０．４Ｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（６５４．４ｇ，５．４９ｍｏｌ）を加え、反応溶液を６０℃で１０．５時間、室温で１３．５時間撹拌した。反応溶液にグアニジン塩酸塩（５２４．５６ｇ，５．４９ｍｏｌ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（８２１ｍＬ，５．４９ｍｏｌ）を加え、反応溶液を７０℃で７．８時間撹拌した。ついで反応混合物に２−プロパノール（１２．０Ｌ）を加え、氷浴で２時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（１．０Ｌ）で洗浄後、６０℃、１３時間通風乾燥して淡黄色結晶の標記化合物４２４．９ｇ（含量４１３．０ｇ，収率８４．１％）を得た。
５−［２−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−カルボニル）−ビニル］−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ（ｐｐｍ）：７．７７（１Ｈ，ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），６．３７（１Ｈ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），３．５５（３Ｈ，ｓ），２．９３（６Ｈ，ｂｒｓ）
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：８．１３（１Ｈ，ｓ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１．４Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，９．０Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｍ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），３．４４（３Ｈ，ｓ）【００５８】
実施例３Ｂ：５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）の合成
【化２７】
2006101082.tif 000028
実施例２で得られた５−（２−フラン−２−イル−２−オキソ−エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（８）（１０．０ｇ，４６．０４ｍｍｏｌ）にジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジメチルアセタール（９．２１ｍＬ，６９．０６ｍｍｏｌ）とＤＢＵ（１０．３ｍＬ，６９．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を８０℃で約５時間加熱撹拌し、冷却した。ついで反応混合物に２−プロパノール（１００ｍＬ）を加え、反応溶液を８℃で約１６時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、２−プロパノール（４５ｍＬ）で洗浄後、５０℃、２０分間通風乾燥して、淡黄色結晶の標記化合物粗体（１０）１０．２ｇ（含量１０．２ｇ，収率８２．３％）を得た。【００５９】
比較例１：Ａ型結晶の製造
実施例３Ａで得られた粗５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）３０ｇに２−プロパノール３０ｍＬと水１５０ｍＬを加え、９０℃の油浴で２５分間加熱撹拌した。固形物がないことを確認後、熱時ろ過を行い、ろ液を７０℃で約３０分間加熱撹拌した。ついで反応溶液を外温５５℃で１．３時間加熱撹拌、さらに外温４５℃〜４０℃で２．３時間撹拌した。内温４７℃付近で結晶が析出するのを確認した。反応溶液をさらに３０℃で約４０分間、室温で１時間、４℃で１．６時間撹拌後、結晶をろ取した。これを２−プロパノール２０ｍＬで３回洗浄して、６０℃で１０．５時間乾燥してＡ型結晶１９．９ｇを得た。【００６０】
比較例２：Ｂ型結晶の製造（１）
５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジニル］−１，２−ジヒドロ−２−ピリジノン（２．２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のメタノール（４４ｍＬ）懸濁液に、窒素雰囲気下、室温にて、ナトリウムメトキシド（９４０ｍｇ，１７．４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌した。１５分後、ヨードメタン（１．６ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、そのまま２２時間攪拌した。反応液を濃縮した後、残さに水を加え、沈殿物を濾取、水にて洗浄し、表記化合物の粗結晶（１．９８ｇ）を得た。このものをエタノールに懸濁した後、沈殿物を濾取、エタノールにて洗浄し、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．５４ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た（Ｂ型結晶）。【００６１】
比較例３：B型結晶の製造（２）
粗５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）１０ｇに２−プロパノール１０ｍＬと水５０ｍＬを加え、外温８５℃で約３０分間加熱撹拌した。溶解を確認後、氷浴で冷却して１．５時間撹拌後、結晶をろ取した。これを２−プロパノール１０ｍＬで２回洗浄して、６０℃で１０．５時間乾燥してＢ型結晶６．８４ｇを得た。【００６２】
実施例４Ａ：Ｃ型結晶の製造（１）
粗５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１０）５．４３ｇをｔ−ブチルアルコール／水（１：１，ｖ／ｖ）１Ｌに完全に溶解し、濾紙を用いて吸引濾過した後、ステンレス製容器内に移し、凍結乾燥機（エドワーズ社製Ｓ０８型中型凍結乾燥装置）内で凍結した。棚温度が−４０℃となるまで冷却した後に減圧を開始した。圧力０．０１ｍｂａｒで２０時間経過した後に、棚温度が８℃になるまで２５時間で棚温度を上昇させた。次いで圧力を大気圧まで回復させた後に凍結乾燥機から取り出し、得られた固体を６０℃で１９時間放置した。その後、窒素気流下、室温で４３時間放置し、白色結晶を得た。【００６３】
実施例４Ｂ：Ｃ型結晶の製造（２）
比較例１で得られた結晶（Ａ型結晶）（５．４３ｇ）をｔ−ブチルアルコール／水（１：１，ｖ／ｖ）１Ｌに溶解し、ろ過した。次に、得られたろ液を凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥の時間および温度の条件は以下の通りである。【００６４】
【表１】
2006101082.tif 000029
【００６５】
凍結乾燥機から取り出し非晶質を得た。次に、得られた非晶質（全量）を６０℃のオーブンにて約２０時間放置し、Ｃ型結晶を得た。【００６６】
実施例５：水和物結晶の製造
デシケーター中に相対湿度９５％の窒素ガスを常時流し込み、デシケーター中の相対湿度を約９５％とした。そこに実施例４Ｂで得られたＣ型結晶（３３０ｍｇ）を入れ、約２４時間室温にて放置し、水和物結晶を得た。【００６７】
実施例６：非晶質の製造
比較例１で得られたＡ型結晶１．２１ｇをｔ−ブチルアルコール／水（１：１，ｖ／ｖ）２００ｍＬに溶解し、ろ過した。次に、得られたろ液を凍結乾燥機に入れ、凍結乾燥した。凍結乾燥の時間および温度の条件は以下の通りである。【００６８】
【表２】
2006101082.tif 000030
【００６９】
凍結乾燥機から取り出し非晶質を得た。【００７０】
粉末Ｘ線回折パターンの測定
比較例１Ａ、比較例２、比較例３、実施例４Ａ、実施例５および実施例６で得られた結晶および非晶質（Ａ型結晶、Ｂ型結晶（１）、B型結晶（２）、Ｃ型結晶、水和物結晶および非晶質）の粉末Ｘ線回折パターンを以下の条件で測定した。各物質の粉末Ｘ線回折パターンを図１〜６に示す。また、各物質の特徴的な回折角度（２θ）のピークを表３にまとめた。
ターゲット・管電流・管電圧：Ｃｕ／４０ｋＶ／２００ｍＡ
モノクロメータ：湾曲結晶モノクロメータ
カウンター：シンチレーションカウンター
スキャンスピード：２°／分
スキャンステップ：０．０２°
走査軸：２θ／θ
走査範囲：５〜４０°
発散スリット：０．５°
散乱スリット：０．５°
受光スリット：０．３ｍｍ【００７１】
【表３】
2006101082.tif 000031
【００７２】
昇温粉末Ｘ線回折パターンの測定
比較例１、比較例３および実施例４Ａで得られた各結晶（Ａ型結晶、Ｂ型結晶（２）およびＣ型結晶）について試料温度を３０℃から２６０℃まで変化させたときの粉末Ｘ線回折パターンの変化を観察した。測定条件は、測定温度を除き上記の粉末Ｘ線回折パターンの測定と同一である。各結晶の粉末Ｘ線回折パターンの温度変化を図７〜９に示す。【００７３】
熱分析（示差走査熱量測定；ＤＳＣ）
比較例１、比較例３および実施例４Ａで得られた各結晶（Ａ型結晶、Ｂ型結晶（２）およびＣ型結晶）を各々約３ｍｇ用いて，以下の条件でＤＳＣ分析を実施した。また、各結晶のＤＳＣパターンを図１０および図１１（４０〜２３０℃の範囲の拡大図）に示した。また、実施例６で得られた非晶質を約４ｍｇ用いて、同様の条件でＤＳＣ分析を実施した。非晶質のＤＳＣパターンを図１２に示した。また、吸熱ピークおよび発熱ピークを表４にまとめた。
測定機器：メトラートレド社製ＤＳＣ８２２ｅ
サンプルパンの材質：アルミニウム      窒素気流下（４０ｍＬ／分）
開始温度：２５℃
終了温度：２６０℃
昇温速度：５℃／分（非晶質の場合は２０℃／分）【００７４】
【表４】
2006101082.tif 000032
【００７５】
Ａ型結晶においては、３０℃から２５０℃までは粉末Ｘ線回折パターンに変化は認められず、２６０℃で結晶性の消失が観察された。Ａ型結晶のＤＳＣ分析で観察された２４８℃付近での吸熱ピークは結晶の融解によって生じていることが示された。この結果から、Ａ型結晶は、常温から２４８℃付近の融点までの範囲で加温による結晶形の変化は生じないことが示された。【００７６】
Ｂ型結晶においては、９０℃〜１００℃の間において粉末Ｘ線回折パターンの著しい変化が観察された。また、１６０℃〜１８０℃の間においても粉末Ｘ線回折パターンの著しい変化が観察され、２６０℃で結晶性の消失が観察された。ＤＳＣ分析で認められた９２℃付近の吸熱ピークおよび１６５℃付近の発熱ピークは、これらの結晶形の変化によるものであることが示された。また、粉末Ｘ線回折パターンから、１８０℃以上ではＡ型結晶と同じ結晶形へ変化していることが示された。これらの結果から、Ｂ型結晶は９０℃付近で別の結晶形であるＢ’型結晶に転移した後、１７０℃付近でＡ型結晶へ転移し、Ａ型結晶として２４８℃付近で融解することが示された。【００７７】
Ｃ型結晶においては、１６０℃〜１９０℃の間において粉末Ｘ線回折パターンの著しい変化が観察された。Ｃ型結晶のＤＳＣ分析で認められた１５４℃付近の発熱ピークは、この結晶形の変化によるものであることが示された。また、粉末Ｘ線回折パターンから、１９０℃以上ではＡ型結晶と同じ結晶形へ変化していることが示された。これらの結果から、Ｃ型結晶は１７０℃付近でＡ型結晶へ転移し、Ａ型結晶として２４８℃付近で融解することが示された。【００７８】
１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルの測定
比較例３および実施例４で得られた各結晶（Ｂ型結晶（２）およびＣ型結晶）の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを以下の条件で測定した。各結晶の１３Ｃ固体ＮＭＲスペクトルを図１３および図１４に示す。また、各結晶の化学シフトを表５にまとめた。Ｂ型結晶では１１０．６ｐｐｍおよび１１７．２ｐｐｍに特徴的なピークが認められ、Ｃ型結晶では１３４．９ｐｐｍおよび１４６．３ｐｐｍに特徴的なピークが認められた。
測定装置：ＡＶＡＮＣＥ  ４００ＭＨｚ（ブルカー）
プローブ：７ｍｍ−ＣＰ／ＭＡＳ（ブルカー）
ＮＭＲセル径：７ｍｍ
セル回転数：６０００回転／秒
測定法：ＣＰＴＯＳＳ法
待ち時間：１０秒
コンタクトタイム：５０００マイクロ秒
積算回数：１０２４回
外部標準：グリシンのカルボニル炭素の化学シフトを１７６．０３ｐｐｍとした。【００７９】
【表５】
2006101082.tif 000033
【００８０】
赤外吸収スペクトルの測定
比較例３および実施例４Ａで得られた各結晶（Ｂ型結晶（２）およびＣ型結晶）の赤外吸収スペクトルを以下の条件で測定した。各結晶の赤外吸収スペクトルを図１５および図１６に示す。また、各結晶の吸収ピークの波数（ｃｍ−１）を表６にまとめた。
測定装置：ＦＴ／ＩＲ−６２０（日本分光）
測定法：ＡＴＲ法
測定範囲：４０００ｃｍ−１〜６５０ｃｍ−１
分解能：４ｃｍ−１【００８１】
【表６】
2006101082.tif 000034
【００８２】
試験例１：溶解性
比較例３、実施例４Ａ、実施例５および実施例６で得られた結晶および非晶質（Ｂ型結晶（２）、Ｃ型結晶、水和物結晶および非晶質）を約５０ｍｇ用い、第１４改正日本薬局方の崩壊試験法の第２液への溶解性を評価した。まず、３７℃に保温した第２液５００ｍＬをパドルにて５０ｒｐｍで撹拌し（トヤマ科学社製  溶出試験機DISSOLUTION TESTER）、結晶および非晶質を投入後、所定時間ごとに溶液の一部を採取した。採取した溶液をフィルター（０．２μｍ）にてろ過し、溶液中の５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの濃度をＨＰＬＣ法で測定した。ＨＰＬＣの条件は以下の通りである。得られた結果を図１７に示す。
（ＨＰＬＣ条件）
カラム：CAPCELL PAK C18 AQ, S-5μm, 4.6 mm ID x 250 mm length (Shiseido, Japan)
カラム温度：30 ℃付近の一定温度
検出波長：262 nm
流速：1.0 mL/min
移動相：
Ａ液   acetonitrile/ water/ 1M ammonium acetate (10:1000:1, v/v/v)
Ｂ液  acetonitrile/ water/ 1M ammonium acetate (900:100:1, v/v/v)
グラジエント：
【表７】
2006101082.tif 000035
【００８３】
図１７に示すように、Ｃ型結晶、水和物結晶および非晶質はＢ型結晶よりも溶解性に優れていることが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明は、単一の結晶形からなり、溶解性に優れた、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの結晶（Ｃ型結晶）およびその製造方法を提供する。本発明は、また、単一の結晶形からなり、溶解性に優れた、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン水和物の結晶およびその製造方法を提供する。本発明は、また、溶解性に優れた、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの非晶質およびその製造方法を提供する。これらの結晶および非晶質は、医薬組成物の有効成分、特に便秘症治療剤の有効成分として用いるに適している。【００８５】
さらに、本発明は、工程数が少なくアルキルハライドの使用量が少ない、５−［２−アミノ−４−（２−フリル）ピリミジン−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンの製造方法を提供する。かかる製造方法は工業的に有利である。
【図１】
2006101082.tif 000046
【図２】
2006101082.tif 000047
【図３】
2006101082.tif 000048
【図４】
2006101082.tif 000049
【図５】
2006101082.tif 000050
【図６】
2006101082.tif 000051
【図７】
2006101082.tif 000052
【図８】
2006101082.tif 000053
【図９】
2006101082.tif 000054
【図１０】
2006101082.tif 000055
【図１１】
2006101082.tif 000056
【図１２】
2006101082.tif 000057
【図１３】
2006101082.tif 000058
【図１４】
2006101082.tif 000059
【図１５】
2006101082.tif 000060
【図１６】
2006101082.tif 000061
【図１７】
2006101082.tif 000062
【国際調査報告】
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