【手続補正書】
【提出日】令和2年6月19日(2020.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
（参考文献）
【化１７７】
2019519616.tif 000001
2019519616.tif 000002
2019519616.tif 000003
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
その全互変異性形態、全エナンチオマー、及び同位体変種を含む一般式(I)の化合物:
（化１）
2019519616.tif 000004
（式中:
X-はアニオンであり;
R1は:
i.  H、ハロ;又は
ii.  C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O(C1-6アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、若しくは-O(C2-6アルキニル)（そのいずれも1つ以上のハロ置換基により任意に置換されている）;又は
iii  -L1R11、-O-L1R11、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、若しくは-C(=NR7)NR5R6;
L1は、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6アルキニレンであり;
R11は、H、-NR7R8、-NR7-C(=NR9)N(R8)2、-NR7-C(O)O-R8、-NR7-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3、又は-N+(R8)3であり;
各R7、R8、及びR9は、H又はC1-4アルキルから独立に選択され;
各R5及びR6は、独立に、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-8シクロアルキル、又はC3-8ヘテロシクリルである（そのいずれも、ハロ、OR7、C(O)OR7、-NR7R8、C(O)NR7R8又は、シクロアルキル若しくはヘテロシクリル基の場合、オキソから選択される1つ以上の置換基により任意に置換されている）;又は
iv.  -L2-R12（式中
L2は:
結合;
-Z12-、-アリール-、-ヘテロアリール-、-カルボシクリル-、-ヘテロシクリル-、-Z6-カルボシクリル-、-Z6-ヘテロシクリル-、-Z6-アリール-、-Z6-ヘテロアリール-;
-カルボシクリル-Z6-、-ヘテロシクリル-Z6-、-アリール-Z6-、-ヘテロアリール-Z6-;
-Z6-NR7-Z6-;
-OZ12-、-O-アリール-、-O-ヘテロアリール-、-O-カルボシクリル-、-O-ヘテロシクリル-、
-OZ6-カルボシクリル-、-OZ6-ヘテロシクリル-、-OZ6-アリール-、-OZ6-ヘテロアリール-;
-O-カルボシクリル-Z6-、-O-ヘテロシクリル-Z6-、-O-アリール-Z6-、-O-ヘテロアリール-Z6-;
-OZ6-NR7-Z6-、
-C(O)Z12-、-C(O)-カルボシクリル-、-C(O)-ヘテロシクリル-、-C(O)-カルボシクリル-Z6-、-C(O)-ヘテロシクリル-Z6-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-Z6-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-Z6-、
-C(O)NR7-、-C(O)NR7-Z12-、-C(O)NR7-カルボシクリル-、C(O)NR7-ヘテロシクリル-、C(O)NR7-アリール-、C(O)NR7-ヘテロアリール-、-C(O)NR7-カルボシクリル-Z6-、-C(O)NH-ヘテロシクリル-Z6-、-C(O)NR7-Z6-カルボシクリル-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)NR7-Z6-カルボシクリル-Z6-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-Z6-;
-Z6-C(O)NR7-Z6-、-Z6-C(O)NR7-アリール-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-、-Z6-C(O)NR7-カルボシクリル-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロシクリル-、-Z6-C(O)NR7-アリール-Z6-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-Z6-、-Z6-C(O)NR7-カルボシクリル-Z6-、若しくは-Z6-C(O)NR7-ヘテロシクリル-Z6-;
-C(O)Z12-、-C(O)-カルボシクリル-、-C(O)-ヘテロシクリル-、-C(O)-カルボシクリル-Z6-、-C(O)-ヘテロシクリル-Z6-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)-Z6-カルボシクリル-Z6-、C(O)-Z6-ヘテロシクリル-Z6-、
-C(=N)NR7-Z12-、-C(=N)NR7-カルボシクリル-、C(=N)NR7-ヘテロシクリル-、-C(=N)NR7-カルボシクリル-Z6-、-C(=N)NH-ヘテロシクリル-Z6-、-C(=N)NR7-Z6-カルボシクリル-、-C(=N)NR7-Z6-ヘテロシクリル-、-C(=N)NR7-Z6-カルボシクリル-Z6-、-C(=N)NR7-Z6-ヘテロシクリル-Z6-;
（式中、Z12は、C1-12アルキレン、C2-12アルケニレン、又はC2-12アルキニレンであり;
Z6は、C1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、又はC2-6アルキニレンであり、アルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン基は、NR8R9、C(O)NR8R9、OH、又はハロ（式中、R7、R8、及びR9は先に定義された通りである）から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されており;
R12は-NR14R15又は-G-R14であり;
R14と及びR15のそれぞれは、独立に、1つ以上のOH基により任意に置換されているC1-8アルキルであり;且つGは、1つ以上のOH基により任意に置換されており、共有結合により基R14に接続している少なくとも1つの窒素原子を含む5員〜10員の複素環である）;
v.  -L3-R13であり（式中
L3は、１つの環式基又は互いに直接結合している2つの環式基であって、各環式基が、アリール、ヘテロアリール、カルボシクリル、及びヘテロシクリル（式中、シクロアルキル及びヘテロシクリル基は1つ以上のオキソ置換基を有してよい）から選択される環式基を含み;且つ
R13は、H、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり;式中、R5、R6及びR7は、先に定義された通りである）;
R2は、1つ以上の-CH2-基が任意に-O-に置き換わっており、ハロ、アリール、ヘテロアリール、-OR7、及び-NR7R8（式中、R7及びR8は先に定義された通りである）から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-10アルキルであり;
R3は、H、ハロ、シアノ、C1-3アルキル、C1-3ハロアルキル、又は-S(C1-3アルキル)であり;
R10は、ハロ、-OR7、及び-NR7R8（式中、R7及びR8は先に定義された通りである）から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルであり;
但し
R2がエチルであり;R3がクロロであり、且つR10がエチルである場合:
R1が、R5とR6の少なくとも一方が、OH及びNR7R8（式中、R7及びR8は、それぞれ独立にH又はメチルである）から選択される1つ以上の置換基により置換されたC1-6アルキルであるC(O)NR5R6ではないことを条件とし;且つ
R1が、L2がC(O)ヘテロシクリルであり、R12がN(CH3)2であるL2R12ではないことを条件とする）。
（態様２）
一般式(IC)の化合物:
（化２）
2019519616.tif 000005
（式中、R1、R2、R3、R10、及びX-は一般式(I)に関して定義された通りである）;
又は一般式(ID)の化合物:
（化３）
2019519616.tif 000006
（式中、R1、R2、R3、R10、及びX-は一般式(I)に関して定義される通りである）
である、態様１記載の化合物。
（態様３）
R1が、H、ハロ;又はC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、-O(C1-6アルキル)、-O(C2-6アルケニル)、若しくは-O(C2-6アルキニル)（そのいずれも1つ以上のハロ置換基により任意に置換されている）である、態様１又は態様２記載の化合物。
（態様４）
R1が、H、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、又はトリフルオロメトキシである、態様３記載の化合物。
（態様５）
R1が、-L1R11、-O-L1R11、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり;式中、L1、R11、R5、R6及びR7が態様１に定義された通りである、態様１又は態様２記載の化合物。
（態様６）
L1が、C1-6アルキレン、より好適にはC1-4アルキレンである、態様５記載の化合物。
（態様７）
R1が-L1R11であり、L1が、nが1〜6である-(CH2)n-であるか;或いは
R1が-O-L1-R11であり、L1が、mが1〜5である-(CH2)m-である、態様５又は態様６記載の化合物。
（態様８）
R11が、H、-NR7R8、-NR7-C(=NR9)N(R8)2、-NR7-C(O)O-R8、-NR7-C(O)-(C1-3アルキレン)-N+(R8)3、又は-N+(R8)3（式中、各R7、R8、及びR9は、H及びC1-4アルキルから選択される）である、態様５〜７のいずれか一項記載の化合物。
（態様９）
R11が、-NH2、-NH-C(=NH)NH2、-NH-C(O)O-C(CH3)3、-NH-C(O)-CH2-N+(CH3)3、及び-N+(CH3)3である、態様８記載の化合物。
（態様１０）
R1が、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり、R5及びR6がH及びC1-6アルキルから選択されるか;或いは
R1が-SO2R5であり、R5がC1-6アルキルであるか;或いは
R1が、-OR5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6、又は-SO2R5であり;R6(存在する場合)がHであり、R5がオキソにより任意に置換されている5員又は6員の炭素環又は複素環基である、態様１〜５のいずれか一項記載の化合物。
（態様１１）
R1が、-OCH3、-OCF3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-NH-C(O)O-C(CH3)3、-C(=NH)NH2、-SO2-CH3、-C(O)N(CH3)2、又は:
（化４）
2019519616.tif 000007
である、態様１０記載の化合物。
（態様１２）
R1が、L2及びR12が態様１に定義された通りである-L2-R12であり、式中、該リンカー基L2において、独立に又は任意の組み合わせで:
R7(存在する場合)がHであり;
ヘテロシクリル基がピペリジニル基であり;
該ヘテロアリール基が:
（化５）
2019519616.tif 000008
（式中、aは前記分子の残りの部分への結合であり、bはR12への結合である）であり;
Z12及びZ6基が、-NH2、-N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、OH、及びハロにより任意に置換されている、態様１〜４のいずれか一項記載の化合物。
（態様１３）
L2が:
結合;
-Z12-、-アリール-、-ヘテロアリール-、-カルボシクリル-、-ヘテロシクリル-、
-Z6-カルボシクリル-、-Z6-ヘテロシクリル-、-Z6-アリール-、-Z6-ヘテロアリール-;
-カルボシクリル-Z6-、-ヘテロシクリル-Z6-、-アリール-Z6-、-ヘテロアリール-Z6-;
-Z6-NR7-Z6-;
-OZ12-、-O-アリール-、-O-ヘテロアリール-、-O-カルボシクリル-、-O-ヘテロシクリル-、
-OZ6-カルボシクリル-、-OZ6-ヘテロシクリル-、-OZ6-アリール-、-OZ6-ヘテロアリール-;
-O-カルボシクリル-Z6-、-O-ヘテロシクリル-Z6-、-O-アリール-Z6-、-O-ヘテロアリール-Z6-;
-OZ6-NR7-Z6-、
-C(O)-ヘテロシクリル-、-C(O)-ヘテロシクリル-Z6-、
-C(O)NR7-、-C(O)NR7-Z12-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-、-C(O)NR7-Z6-カルボシクリル-Z6-、-C(O)NR7-Z6-ヘテロシクリル-Z6-;
-Z6-C(O)NR7-Z6-、-Z6-C(O)NR7-アリール-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-、-Z6-C(O)NR7- -Z6-C(O)NR7-アリール-Z6-、-Z6-C(O)NR7-ヘテロアリール-Z6-であり;
式中、Z12及びZ6基が上述の通り任意に置換されている、態様１２記載の化合物。
（態様１４）
L2が:
結合
-OCH2CH2-
-CH2CH2CH2-
（化６）
2019519616.tif 000009
である、態様１３記載の化合物。
（態様１５）
R12が-NR14R15又は-G-R14であり;式中、独立に又は組み合わせで:
Gがピペリジニル、例えば:
（化７）
2019519616.tif 000010
であり、該ピペリジニル基がL2にaで結合しており;
R14及びR15のそれぞれが、独立に、1つ以上のOH基により任意に置換されているC4-8アルキルである、態様１２〜１４のいずれか一項記載の化合物。
（態様１６）
R14及び任意にR15が:
3つのOH置換基を有するC4アルキル;又は
4つのOH置換基を有するC5アルキル;又は
5つのOH置換基を有するC6アルキル;又は
6つのOH置換基を有するC7アルキル;又は
7つのOH置換基を有するC8アルキルである、態様１５記載の化合物。
（態様１７）
R1が-L3-R13であり、式中、R13が態様１に定義された通りであり、L3が、アリール又はヘテロアリール基に任意に結合している炭素環又は複素環基を含み、該炭素環又は複素環基と該アリール又はヘテロアリール基が両方とも5員又は6員環である、態様１〜４のいずれか一項記載の化合物。
（態様１８）
L3がピペリジン又はピペラジンであり、前記R13基が1位で窒素に結合しており、該ピペリジン又はピペラジン環が、4位で、前記分子の残りの部分又は(存在する場合)該L3リンカーの残りの部分を構成する前記アリール基に結合している、態様１７記載の化合物。
（態様１９）
L3が:
（化８）
2019519616.tif 000011
（式中、aは前記分子の残りの部分への結合であり、bはR13への結合である）の1つである、態様１８記載の化合物。
（態様２０）
R13が、H、-OR5、-SO2R5、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、又は-C(=NR7)NR5R6であり;式中、R5、R6及びR7が態様１に定義された通りである、態様１７〜１９のいずれか一項記載の化合物。
（態様２１）
R13が、-OCH3、-OCF3、-C(O)OCH3、-C(O)OH、-NH-C(O)O-C(CH3)3、-C(=NH)NH2、-SO2-CH3、-C(O)N(CH3)2、又は:
（化９）
2019519616.tif 000012
である、態様２０記載の化合物。
（態様２２）
R2が、-(CH2)sCH3又は(CH2CH2O)t-Hであり、そのいずれも態様１に定義された通り任意に置換されており;sが、0〜9、より好適には0〜6であり;tが、1〜3、特に2又は3である、態様１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
（態様２３）
R3が、ハロ、シアノ、又はメチル、エチル、チオメチル、若しくはチオエチル（そのいずれも1つ以上のハロ置換基により任意に置換されている）である、態様１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
（態様２４）
R10が、H又はハロ、-OR6、及び-NR6R7（式中、R6及びR7は態様１に定義された通りである）から選択される1つ以上の置換基により任意に置換されているC1-6アルキルである、態様１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
（態様２５）
下記から選択される態様１記載の化合物:
（表１）
2019519616.tif 000013
2019519616.tif 000014
2019519616.tif 000015
2019519616.tif 000016
2019519616.tif 000017
又はこれらの化合物の代替塩（式中、該アニオンは、態様１に定義される代替のアニオンX-に置き換えられている）。
（態様２６）
態様１に定義される一般式(I)の化合物の調製の方法であって、一般式(II)の化合物又はその塩を:
（化１０）
2019519616.tif 000018
（式中、R3は態様１に定義された通りである）
一般式(III)の塩と:
（化１１）
2019519616.tif 000019
（式中、R1、R2、Q1、Q2、及びX-は態様１に定義された通りである）;
カップリング試薬の存在下で反応させることを含む方法。
（態様２７）
医薬に使用するための態様１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
（態様２８）
呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼の病態の治療又は予防に使用するための、態様１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
（態様２９）
呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼の病態の治療又は予防のための薬剤の調製における、態様１〜２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
（態様３０）
呼吸器の疾患及び病態、皮膚の病態、又は眼の病態の治療又は予防の方法であって、そのような治療を必要とする患者に、有効量の態様１〜２５のいずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
（態様３１）
態様１〜２５のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
（態様３２）
経口、鼻腔内、気管支(吸入)、又は局所投与のために製剤された、態様３１記載の医薬組成物。
（態様３３）
態様３１又は３２記載の医薬組成物の調製の方法であって、態様１〜２５のいずれか一項記載の化合物を医薬として許容し得る賦形剤と混合することを含む方法。