【手続補正書】
【提出日】令和2年2月25日(2020.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
(P-L)U-B-GLP1
[式中、GLP1は、GLP-1(7〜37)(配列番号1)の位置8に対応する位置にTrpを有するGLP-1類似体であり、(P-L)は、任意選択の分岐基(B)を介してGLP-1類似体のLys残基に結合した、延長部分(P)及びリンカー(L)を含む置換基であり、Uは、誘導体における置換基(P-L)の数を表し、1又は2であり、ここで、各置換基(P-L)は、
(i)Chem.10、Chem.11、Chem.12、Chem.13、及びChem.14:
Chem.10:
【化１】
2019513126.tif 000001
Chem.11:
【化２】
2019513126.tif 000002
Chem.12:
【化３】
2019513126.tif 000003
Chem.13:
【化４】
2019513126.tif 000004
Chem.14:
【化５】
2019513126.tif 000005
から選択される延長部分(P)と、
(ii)Chem.15、Chem.16、Chem.17、及びChem.18:
Chem.15:
【化６】
2019513126.tif 000006
Chem.16:
【化７】
2019513126.tif 000007
Chem.17:
【化８】
2019513126.tif 000008
Chem.18:
【化９】
2019513126.tif 000009
から選択される少なくとも1個のリンカーエレメントを含むリンカー(L)とを含み、
ここで、
Rは、-COOHであり;
s、x、y、z、及びpのそれぞれは、独立して、8〜20の範囲の整数を表し;
n、m、及びqのそれぞれは、独立して、0〜4の範囲の整数を表し;
k、l、及びtのそれぞれは、独立して、1〜5の範囲の整数を表し;
(iii)分岐基(B)は、存在する場合、Chem.19及びChem.20:
Chem.19:
【化１０】
2019513126.tif 000010
Chem.20:
【化１１】
2019513126.tif 000011
から選択される分岐リンカー(BL)を含み、
ここで、u及びvは、独立して、0〜5の範囲の整数を表し、各wは、0〜2の範囲の整数を表し、ただし、uが0の場合は、vは1〜5の範囲の整数であり、vが0の場合は、uは1〜5の範囲の整数である]
の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項２】
GLP-1類似体が、式II:
Xaa7-Trp-Glu-Gly-Thr-Xaa12-Thr-Ser-Asp-Xaa16-Ser-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Glu-Xaa22-Xaa23-Ala-Xaa25-Xaa26-Xaa27-Phe-Ile-Xaa30-Xaa31-Leu-Xaa33-Xaa34-Xaa35-Xaa36-Xaa37-Xaa38-Xaa39-Xaa40-Xaa41-Xaa42、
[式中、
Xaa7は、L-ヒスチジン、(S)-2-ヒドロキシ-3-(1H-イミダゾール-4-イル)-プロピオン酸、D-ヒスチジン、デアミノ-ヒスチジン、ホモヒスチジン、Nα-アセチル-ヒスチジン、Nα-ホルミル-ヒスチジン、Nα-メチル-ヒスチジン、3-ピリジルアラニン、2-ピリジルアラニン、又は4-ピリジルアラニンであり;
Xaa12は、Phe又はLeuであり;
Xaa16は、Val又はLeuであり;
Xaa18は、Ser、Arg、Val、又はLeuであり;
Xaa19は、Tyr又はGlnであり;
Xaa20は、Leu又はMetであり;
Xaa22は、Gly又はGluであり;
Xaa23は、Gln、Glu、又はArgであり;
Xaa25は、Ala又はValであり;
Xaa26は、Arg又はLysであり;
Xaa27は、Glu、Lys、又はLeuであり;
Xaa30は、Ala、Glu、又はArgであり;
Xaa31は、Trp又はHisであり;
Xaa33は、Valであり;
Xaa34は、Arg、His、Asn、又はGlnであり;
Xaa35は、Gly又はAlaであり;
Xaa36は、Arg、Lys、又はGlyであり;
Xaa37は、Gly、Lys、Proであるか、又は存在せず;
Xaa38は、Ser、Gly、Ala、Glu、Pro、Lysであるか、又は存在せず;
Xaa39は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa40は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa41は、Ser、Gly、Ala、Glu、Proであるか、又は存在せず;
Xaa42は、Lysであるか、又は存在せず;
ただし、Xaa37、Xaa38、Xaa39、Xaa40、Xaa41、又はXaa42のうちの1つが存在しない場合、それぞれの後続のアミノ酸残基も存在せず;
ただし、Xaa26、Xaa27、Xaa36、Xaa37、Xaa38、又はXaa42のうちの少なくとも1つはLysである]
のペプチドを含む、請求項1に記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項３】
式Ia: (P-L)-GLP1
を有する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項４】
式Ib: (P-L)2-GLP1
を有する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項５】
式Ic: (P-L)2>BL-PL-GLP1
を有し、
ここで、
(i)>BLは、請求項1において定義される分岐リンカーであり、
(ii)PLは、Chem.16:
【化１２】
2019513126.tif 000012
[式中、k及びlのそれぞれは、独立して、1〜5の範囲の整数を表す]
を含むプレリンカーである、
請求項1〜2のいずれか一項に記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項６】
式Id: (P-L)2>BL-GLP1
[式中、>BLは、請求項1において定義される分岐リンカーである]
を有する、請求項1〜2のいずれか一項に記載の誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項７】
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(3-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 21:
【化１３】
2019513126.tif 000013
N{イプシロン-26}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(17-カルボキシヘプタデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 22:
【化１４】
2019513126.tif 000014
N{イプシロン-27}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Lys27,Glu30,Arg34,Lys36]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル-Glu-Gly、
Chem. 23:
【化１５】
2019513126.tif 000015
N{イプシロン-26}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[10-(4-カルボキシフェノキシ)デカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 24:
【化１６】
2019513126.tif 000016
N{イプシロン-26}-[(4S)-4-カルボキシ-4-(ヘキサデカノイルアミノ)ブタノイル]-[Trp8,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 25:
【化１７】
2019513126.tif 000017
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-(13-カルボキシトリデカノイルアミノ)ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 26:
【化１８】
2019513126.tif 000018
N{イプシロン-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル],N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[11-(4-カルボキシフェノキシ)ウンデカノイルアミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys36,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 27:
【化１９】
2019513126.tif 000019
N{アルファ}([Trp8,Glu22,Arg26,Arg34]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys-Gly-Gly-Ser-N{イプシロン}[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]Lys、
Chem. 28:
【化２０】
2019513126.tif 000020
N{イプシロン-37}-[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 29:
【化２１】
2019513126.tif 000021
N{アルファ}([Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Pro37]-GLP-1-(7-37)-ペプチジル)-N{イプシロン}[2-[ビス[3-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]プロピル]アミノ]アセチル]Lys、
Chem. 30:
【化２２】
2019513126.tif 000022
N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(2S)-2,6-ビス[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]ヘキサノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
Chem. 31:
【化２３】
2019513126.tif 000023
N{イプシロン-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[ビス[3-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4S)-4-カルボキシ-4-[[4-[(19-カルボキシノナデカノイルアミノ)メチル]シクロヘキサンカルボニル]アミノ]ブタノイル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]プロピル]アミノ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]アミノ]エトキシ]エトキシ]アセチル]-[Trp8,Glu22,Arg26,Arg34,Lys37]-GLP-1-(7-37)-ペプチド、
及び
Chem. 32:
【化２４】
2019513126.tif 000024
から選択される誘導体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項８】
配列番号4、配列番号5、配列番号7、配列番号9、配列番号11、配列番号15、配列番号15のアミノ酸1〜275、配列番号16、配列番号18、及び配列番号20から選択されるGLP-1類似体、又はその薬学的に許容される塩、アミド、若しくはエステル。
【請求項９】
GLP-1(7〜37)(配列番号1)の位置8に対応する位置にTrpを有するGLP-1類似体を組換えによって製造する工程を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の誘導体又は類似体を調製する方法。
【請求項１０】
GLP-1類似体が、GLP-1活性を有し、DPP-IV安定化されている、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
組換えによって製造されたGLP-1類似体を精製する工程を更に含む、請求項9〜10のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
GLP-1類似体のLys残基に置換基を結合させ、得られるGLP-1誘導体を精製する工程を更に含む、請求項9〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
請求項1〜8のいずれか一項に記載の誘導体又は類似体と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項１４】
請求項1〜8のいずれか一項に記載の誘導体又は類似体を含む、医薬。
【請求項１５】
(i)糖尿病の全ての形態、例えば、高血糖症、2型糖尿病、耐糖能障害、1型糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、MODY(若年発症成人型糖尿病)、妊娠糖尿病の予防及び/若しくは処置、並びに/又はHbA1Cの軽減;
(ii)糖尿病疾患の進行、例えば、2型糖尿病の進行の遅延若しくは予防、耐糖能障害(IGT)からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延、インスリン耐性の遅延若しくは予防、及び/又はインスリン非要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行の遅延;
(iii)β-細胞機能の向上、例えば、β-細胞アポトーシスの減少、β-細胞機能及び/若しくはβ-細胞量の増加、並びに/又はβ-細胞に対するグルコース感受性の回復;
(iv)認知障害及び/又は神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、及び/又は多発性硬化症の予防及び/又は処置;
(v)例えば、食物摂取量を減らすこと、体重を減らすこと、食欲を抑制すること、満腹感を誘起することによる肥満等の摂食障害の予防及び/若しくは処置;むちゃ食い障害、神経性大食症、及び/若しくは抗精神病薬若しくはステロイドの投与によって誘発された肥満の処置若しくは予防;胃運動性の減少;胃排出の遅延;身体的運動性の増加;並びに/又は肥満に対する併存症、例えば、骨関節炎及び/若しくは尿失禁の予防及び/若しくは処置;
(vi)糖尿病性合併症、例えば、血管障害;末梢神経障害を含む神経障害;腎障害;及び/又は網膜障害の予防及び/又は処置;
(vii)脂質パラメータの改善、例えば、脂質異常症の予防及び/又は処置、総血清脂質の低下;HDLの増加;小粒子高密度LDL(small, dense LDL)の低下;VLDLの低下;トリグリセリドの低下;コレステロールの低下;ヒトにおけるリポタンパク質a(Lp(a))の血漿レベルの低下;インビトロ及び/又はインビボでのアポリポタンパク質a(apo(a))の発生の阻害;
(viii)心臓血管疾患、例えば、X症候群、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、冠状動脈心疾患、再潅流損傷、卒中、脳虚血、早期心臓疾患若しくは早期心臓血管疾患、左室肥大、冠状動脈疾患、高血圧、本態性高血圧症、急性高血圧性緊急症、心筋障害、心不全、運動不耐性、急性及び/若しくは慢性心不全、不整脈、心律動異常、失神、狭心症、心臓バイパス及び/若しくはステント再閉塞、間欠性跛行(閉塞性動脈硬化症)、拡張機能障害、及び/若しくは収縮機能障害の予防及び/若しくは処置;並びに/又は血圧の低下、例えば、収縮期血圧の低下;
(ix)胃腸疾患、例えば、炎症性腸疾患、短小腸症候群、若しくはクローン病若しくは大腸炎;消化不良、及び/若しくは胃潰瘍;並びに/又は炎症、例えば、乾癬、乾癬性関節炎、リウマチ性関節炎、及び/若しくは全身性エリテマトーデスの予防及び/若しくは処置;
(x)重症疾患の予防及び/若しくは処置、例えば、重症患者、重症疾患ポリ腎症(CIPNP)患者、及び/若しくは潜在的CIPNP患者の処置;重症疾患若しくはCIPNPの発症の予防;患者における全身性炎症応答症候群(SIRS)の予防、処置、及び/若しくは治療;入院中の菌血症、敗血症、及び/若しくは敗血症性ショックを罹っている患者の可能性の予防若しくは軽減;並びに/又は血糖、インスリンバランス、及び任意選択で集中治療室の急性疾患患者における代謝の安定化;
(xi)多嚢胞性卵巣症候群(PCOS)の予防及び/又は処置;
(xii)脳疾患、例えば、脳虚血、脳出血、及び/又は脳外傷の予防及び/又は処置;
(xiii)睡眠時無呼吸の予防及び/又は処置;並びに/或いは
(xiv)乱用、例えば、アルコール乱用及び/又は薬物乱用の予防及び/又は処置
に使用される、請求項14に記載の医薬。