【手続補正書】
【提出日】令和2年3月17日(2020.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
2019520323.tif 000001
[式中、
nは0、1、又は2であり、
各XはCHであり、ベンゼン環を形成するか、又は1つのXはNである一方、他の2つはCHであり、ピリジン環を形成し、
R1は、メトキシ、N、S及びOから選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環、又はフェニルで、場合により置換されているC1〜6アルキルであり、
Aは、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、ベンゼン環、又はピリジン環であり、
R2は、シアノ、C(O)NH2、CO2H、C(NH)NH-OH、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記複素環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、CH2OC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンOC(O)C1〜4アルキル、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていてもよく、ここで、前記CH2OHは、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されており、
Lは、NHC(O)C1〜3アルキレン、NHC(O)NH、NH、NHC(O)、NHC(O)Oから選択される連結基であり、
R3は、C1〜3アルキル、OC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3〜6シクロアルキル、CH2OC1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)CH3、及びOCH3からなる群から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよく、又は隣接する原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールに縮合している、O、S及びNから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を場合により含有する縮合5若しくは6員環を形成してもよい]。
【請求項２】
nが、0である、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
1つのXが、Nである場合、前記Nが、示されているS-R3が結合している炭素原子に隣接して位置する、請求項1又は2に記載の化合物。
【請求項４】
R1が、C1〜6アルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
R1が、t-ブチルである、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
Aが、ベンゼン又はピリジン環である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
R2が、式Iにおいて、示されているX含有環に対してオルトである、請求項6に記載の化合物。
【請求項８】
R2が、N、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5員の複素環又はヘテロアリールであり、ここで、前記複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、CH2OC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンOC(O)C1〜4アルキル、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていてもよく、ここで、前記CH2OHが、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されている、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
R2が、CH2OHにより場合により置換されているテトラゾール環であり、ここで、前記CH2OHが、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されている、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
Lが、NHC(O)C1〜3アルキレンである、請求項1〜9のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Lが、NHC(O)CH2である、請求項10に記載の化合物。
【請求項１２】
R3が、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3〜6シクロアルキル、CH2OC1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)CH3、及びOCH3からなる群から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよく、又は隣接する原子に結合している2個の置換基が、一緒になって、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールに縮合している、O、S及びNから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を場合により含有する縮合5若しくは6員環を形成してもよい、請求項1〜11のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
R3が、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環、又はヘテロアリールが、各々が場合により1〜3個のハロゲンにより置換されている1〜3個のC1〜3アルキル基により場合により置換されていてもよい、請求項12に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項1〜13のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
IDO1の阻害から利益を受けると予想される疾患又は状態を処置するための、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は塩、又は請求項15に記載の組成物を含む医薬品。
【請求項１７】
前記疾患又は状態において、IDO活性のバイオマーカーが上昇する、請求項16に記載の医薬品。
【請求項１８】
前記バイオマーカーが、血漿キヌレニン、又は血漿キヌレニン/トリプトファン比である、請求項17に記載の医薬品。
【請求項１９】
前記疾患又は状態が、慢性ウイルス感染、慢性細菌感染、がん、敗血症、又は神経学的障害である、請求項16に記載の医薬品。
【請求項２０】
前記慢性ウイルス感染が、HIV、HBV、又はHCVに関連する感染であり、前記慢性細菌感染が、結核又は人工関節感染であり、前記神経学的障害が、大うつ病性障害、ハンチントン病、又はパーキンソン病である、請求項19に記載の医薬品。
【請求項２１】
前記疾患又は状態が、HIV感染に関連する炎症;B型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルスに関連する慢性ウイルス感染;がん;又は敗血症である、請求項20に記載の医薬品。
【請求項２２】
IDO1の阻害から利益を受けると予想される疾患又は状態を処置するための医薬品の製造における、請求項1〜14のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７５】
曲線当てはめを、方程式、y=A+((B-A)/(1+(10x/10C)D))[式中、Aは、最小応答であり、Bは、最大応答であり、Cは、log(XC50)であり、Dは、ヒル勾配である]を用いて行った。各試験化合物についての結果を、質量分析アッセイについてはpIC50値として、細胞毒性アッセイについてはpCC50値として記録した(上記方程式中の-C)。
本発明は、以下の実施形態を包含する。
（実施形態１）
式Iの化合物
【化１２１】
2019520323.tif 000002
[式中、
nは0、1、又は2であり、
各XはCHであり、ベンゼン環を形成するか、又は1つのXはNである一方、他の2つはCHであり、ピリジン環を形成し、
R1は、メトキシ、N、S及びOから選択される1個若しくは複数のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環、又はフェニルで、場合により置換されているC1〜6アルキルであり、
Aは、C1〜4アルキレン、C2〜4アルケニレン、ベンゼン環、又はピリジン環であり、
R2は、シアノ、C(O)NH2、CO2H、C(NH)NH-OH、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記複素環又はヘテロアリールは、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、CH2OC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンOC(O)C1〜4アルキル、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていてもよく、ここで、前記CH2OHは、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されており、
Lは、NHC(O)C1〜3アルキレン、NHC(O)NH、NH、NHC(O)、NHC(O)Oから選択される連結基であり、
R3は、C1〜3アルキル、OC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3〜6シクロアルキル、CH2OC1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)CH3、及びOCH3からなる群から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよく、又は隣接する原子に結合している2個の置換基は、一緒になって、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールに縮合している、O、S及びNから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を場合により含有する縮合5若しくは6員環を形成してもよい]。
（実施形態２）
nが、0である、実施形態1に記載の化合物。
（実施形態３）
1つのXが、Nである場合、前記Nが、示されているS-R3が結合している炭素原子に隣接して位置する、実施形態1又は2に記載の化合物。
（実施形態４）
R1が、C1〜6アルキルである、実施形態1〜3のいずれかに記載の化合物。
（実施形態５）
R1が、t-ブチルである、実施形態4に記載の化合物。
（実施形態６）
Aが、ベンゼン又はピリジン環である、実施形態1〜5のいずれかに記載の化合物。
（実施形態７）
R2が、式Iにおいて、示されているX含有環に対してオルトである、実施形態6に記載の化合物。
（実施形態８）
R2が、N、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する5員の複素環又はヘテロアリールであり、ここで、前記複素環又はヘテロアリールが、ハロゲン、C3〜6シクロアルキル、CH2OH、CH2OC1〜3アルキル、C1〜3アルキレンOC(O)C1〜4アルキル、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキルからなる群から選択される置換基により場合により置換されていてもよく、ここで、前記CH2OHが、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されている、実施形態1〜7のいずれかに記載の化合物。
（実施形態９）
R2が、CH2OHにより場合により置換されているテトラゾール環であり、ここで、前記CH2OHが、CH2OH基をCH2OC(O)CH3、CH2OC(O)C(C1〜4アルキル)3、又はOP(O)(OH)2基、又はOP(O)(OC1〜4アルキル)2基に変換することにより、場合によりプロドラッグに変換されている、実施形態8に記載の化合物。
（実施形態１０）
Lが、NHC(O)C1〜3アルキレンである、実施形態1〜9のいずれかに記載の化合物。
（実施形態１１）
Lが、NHC(O)CH2である、実施形態10に記載の化合物。
（実施形態１２）
R3が、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールが、ハロゲン、シアノ、場合により1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、SO2CH3、-OCH3、CH2OH、C3〜6シクロアルキル、CH2OC1〜4アルキル、C(O)OC1〜4アルキル、C(O)CH3、及びOCH3からなる群から選択される1〜3個の置換基により場合により置換されていてもよく、又は隣接する原子に結合している2個の置換基が、一緒になって、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、複素環、若しくはヘテロアリールに縮合している、O、S及びNから選択される1個若しくは2個のヘテロ原子を場合により含有する縮合5若しくは6員環を形成してもよい、実施形態1〜11のいずれかに記載の化合物。
（実施形態１３）
R3が、フェニル、又はN、S及びOから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する4〜6員の複素環若しくはヘテロアリールであり、ここで、前記フェニル、複素環、又はヘテロアリールが、各々が場合により1〜3個のハロゲンにより置換されている1〜3個のC1〜3アルキル基により場合により置換されていてもよい、実施形態12に記載の化合物。
（実施形態１４）
実施形態1〜13のいずれかに記載の化合物の薬学的に許容される塩。
（実施形態１５）
実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物又は塩を含む、医薬組成物。
（実施形態１６）
IDO1の阻害から利益を受けると予想される疾患又は状態を処置する方法であって、実施形態15に記載の組成物を投与するステップを含む、方法。
（実施形態１７）
前記疾患又は状態において、IDO活性のバイオマーカーが上昇する、実施形態16に記載の方法。
（実施形態１８）
前記バイオマーカーが、血漿キヌレニン、又は血漿キヌレニン/トリプトファン比である、実施形態17に記載の方法。
（実施形態１９）
前記疾患又は状態が、慢性ウイルス感染、慢性細菌感染、がん、敗血症、又は神経学的障害である、実施形態16に記載の方法。
（実施形態２０）
前記慢性ウイルス感染が、HIV、HBV、又はHCVに関連する感染であり、前記慢性細菌感染が、結核又は人工関節感染であり、前記神経学的障害が、大うつ病性障害、ハンチントン病、又はパーキンソン病である、実施形態19に記載の方法。
（実施形態２１）
前記疾患又は状態が、HIV感染に関連する炎症;B型肝炎ウイルス又はC型肝炎ウイルスに関連する慢性ウイルス感染;がん;又は敗血症である、実施形態20に記載の方法。
（実施形態２２）
IDO1の阻害から利益を受けると予想される疾患又は状態の処置に使用するための、実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物又は塩。
（実施形態２３）
IDO1の阻害から利益を受けると予想される疾患又は状態を処置するための医薬品の製造における、実施形態1〜14のいずれかに記載の化合物又は塩の使用。