【手続補正書】
【提出日】令和2年10月9日(2020.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラソフォキシフェンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、エストロゲン受容体陽性およびヒト上皮増殖因子受容体２陰性（ＥＲ＋／ＨＥＲ２−）乳がんの進行を低減する方法における使用のための組成物であって、該方法が、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有するＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんを有する患者に該組成物を投与するステップを含み、該患者が、以前にアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）で処置されている、組成物。
【請求項２】
前記アロマターゼ阻害薬が、エキセメスタン、レトロゾール、またはアナストロゾールである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ラソフォキシフェンが、ラソフォキシフェン酒石酸塩として投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、経口投与により投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
ラソフォキシフェンが、経口で５ｍｇ／日で投与されることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記方法が、ＣＤＫ４／６阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＨＳＰ９０阻害薬、およびＨＤＡＣ阻害薬からなる群から選択されるさらなる薬剤を前記患者に投与するステップをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記さらなる薬剤がＣＤＫ４／６阻害薬である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記さらなる薬剤がｍＴＯＲ阻害薬である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記さらなる薬剤がＰＩ３Ｋ阻害薬である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記さらなる薬剤がＨＳＰ９０阻害薬である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１１】
前記さらなる薬剤がＨＤＡＣ阻害薬である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記患者が閉経後である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＥＲ＋乳がんが局所進行性乳がんである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＥＲ＋乳がんが転移性乳がんである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記方法が、前記がんがエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することを決定する先行ステップをさらに含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、ＥＲαタンパク質のアミノ酸Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、およびＥ３８０のいずれか１つにおけるものである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５３６Ｑ、Ｐ５３５Ｈ、Ｖ５３４Ｅ、Ｓ４６３Ｐ、Ｖ３９２Ｉ、またはＥ３８０Ｑである、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、ＥＲαタンパク質のアミノ酸Ｄ５３８またはＹ５３７である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、またはＹ５３７Ｑである、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
ラソフォキシフェンまたは薬学的に許容されるその塩を含む、患者におけるエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）局所進行性または転移性乳がんの進行を低減する方法における使用のための組成物であって、該がんが、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有し、該方法が、該患者に該組成物を投与するステップを含む、組成物。
【請求項２１】
前記がんが、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有すると以前に決定されている、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２２】
前記方法が、前記がんがエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することを決定する先行ステップをさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２３】
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、ＥＲαタンパク質のアミノ酸Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、およびＥ３８０のいずれか１つにおけるものである、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２４】
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、Ｙ５３７Ｑ、Ｌ５３６Ｒ、Ｌ５３６Ｑ、Ｐ５３５Ｈ、Ｖ５３４Ｅ、Ｓ４６３Ｐ、Ｖ３９２Ｉ、またはＥ３８０Ｑである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、ＥＲαタンパク質のアミノ酸Ｄ５３８またはＹ５３７である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、Ｄ５３８Ｇ、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、またはＹ５３７Ｑである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記患者が、以前に１つまたは複数のラインの内分泌療法により処置されている、請求項２０に記載の組成物。
【請求項２８】
前記患者が以前に処置された前記内分泌療法が、選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）、選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）、またはアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記患者が以前に処置された前記内分泌療法が、アロマターゼ阻害薬である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記アロマターゼ阻害薬が、エキセメスタン、レトロゾール、またはアナストロゾールである、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記患者が、内分泌療法後に疾患進行を有する、請求項２７に記載の組成物。
【請求項３２】
前記患者が閉経後である、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３３】
ラソフォキシフェンが、ラソフォキシフェン酒石酸塩として投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３４】
前記組成物が、経口投与により投与されることを特徴とする、請求項２０に記載の組成物。
【請求項３５】
ラソフォキシフェンが、経口で５ｍｇ／日で投与されることを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
前記方法が、前記患者に有効量のサイクリン依存性キナーゼ４／６（ＣＤＫ４／６）阻害薬を投与するステップをさらに含む、請求項２０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
一部の実施形態では、患者は閉経後である。ある特定の実施形態では、患者は、局所進行性または転移性ＥＲ＋／ＨＥＲ２−乳がんを有する。これらの実施形態の一部では、患者は、非ステロイドアロマターゼ阻害薬（ＡＩ）、フルベストラント、ＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたＡＩ、またはＣＤＫ４／６阻害薬と組み合わせたフルベストラントの間、第１のホルモン処置中に進行している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんを患っている女性患者を処置する方法であって、
女性患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステップを含む、方法。
（項目２）
エストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）乳がんと診断された患者を処置のために選択するステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者にアロマターゼ阻害薬、ＣＤＫ４／６阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、ＰＩ３Ｋ阻害薬、ＨＳＰ９０阻害薬、ＨＥＲ２阻害薬、およびＨＤＡＣ阻害薬からなる群より選択される薬剤を投与するステップをさらに含む、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
ラソフォキシフェンまたはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグが、アジュバント療法として投与される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記患者の乳がんが、内分泌療法に対して耐性である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記患者のがんが、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有する、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者がエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することが以前に決定されている、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記患者がエストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異を有することを決定する先行ステップをさらに含む、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｄ５３８、Ｙ５３７、Ｌ５３６、Ｐ５３５、Ｖ５３４、Ｓ４６３、Ｖ３９２、およびＥ３８０のいずれか１つにある、項目６から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｄ５３８にある、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記変異がＤ５３８Ｇである、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｙ５３７にある、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記変異が、Ｙ５３７Ｓ、Ｙ５３７Ｎ、Ｙ５３７Ｃ、またはＹ５３７Ｑである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記変異がＹ５３７Ｃである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｌ５３６にある、項目
９に記載の方法。
（項目１６）
前記変異が、Ｌ５３６ＲまたはＬ５３６Ｑである、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｐ５３５にある、項目９に記載の方法。
（項目１８）
前記変異がＰ５３５Ｈである、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｖ５３４にある、項目９に記載の方法。
（項目２０）
前記変異がＶ５３４Ｅである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｓ４６３にある、項目９に記載の方法。
（項目２２）
前記変異がＳ４６３Ｐである、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｖ３９２にある、項目９に記載の方法。
（項目２４）
前記変異がＶ３９２Ｉである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記少なくとも１つの機能獲得型ミスセンス変異が、アミノ酸Ｅ３８０にある、項目９に記載の方法。
（項目２６）
前記変異がＥ３８０Ｑである、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記患者が内分泌療法に対する耐性を獲得するリスクがあり、任意選択で、前記内分泌療法が、（ｉ）選択的ＥＲ調節薬（ＳＥＲＭ）療法、（ｉｉ）選択的ＥＲ分解薬（ＳＥＲＤ）療法、（ｉｉｉ）アロマターゼ阻害薬療法、または（ｉｖ）（ｉ）、（ｉｉ）および／もしくは（ｉｉｉ）の任意の組み合わせである、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記患者が、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子のリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）内に機能獲得型ミスセンス変異を獲得するリスクがある、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記患者が、１つまたは複数のラインの内分泌療法によって以前に処置されている、項目２７または２８に記載の方法。
（項目３０）
前記患者が、前記乳がんの一次療法またはアジュバント療法として以前のラインの内分泌療法を受けている、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記ＥＲ＋乳がんが原発性乳がんである、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記ＥＲ＋乳がんが局所進行性乳がんである、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記ＥＲ＋乳がんが転移性乳がんである、項目１から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
女性において乳がん以外のがんを処置する方法であって、
ａ）乳がん以外のエストロゲン受容体陽性（ＥＲ＋）がんを有すると診断され、エストロゲン受容体１（ＥＳＲ１）遺伝子において少なくとも１つの機能獲得型変異を有する患者を処置のために選択するステップ、および
ｂ）選択された前記患者に有効量のラソフォキシフェン、薬学的に許容されるその塩、またはそのプロドラッグを投与するステップ
を含む、方法。