【手続補正書】
【提出日】令和2年4月8日(2020.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニンテダニブ、またはその塩、誘導体、類似体、多形体、またはこれらの組合せを含む、眼疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項２】
約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、さらに好ましくは約１ｍｇ／ｍＬ〜約３ｍｇ／ｍＬのニンテダニブ、またはその塩、誘導体、類似体もしくは多形体、またはこれらの組合せを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
塩が、ニンテダニブエタンスルホン酸塩である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
約０．５ｍｇ／ｍＬ〜約４ｍｇ／ｍＬ、好ましくは約１ｍｇ／ｍＬのニンテダニブエタンスルホン酸塩を含む、請求項１−３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
点眼剤、眼軟膏剤、洗眼剤、軟膏、リソソーム、ゲル、液剤、リポソーム、マイクロカプセル、ミクロスフェア、または眼内注射である、請求項１−４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
約５〜約９、好ましくは約６．５〜約７．５の範囲のｐＨ値、より好ましくは６．８または７．５のｐＨ値を有する、請求項１−５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ａ）ＡＭＤ治療剤、
（ｂ）血管新生阻害剤、
（ｃ）ＶＥＧＦ阻害剤、ＰＤＧＦ阻害剤、またはＦＧＦ阻害剤、
（ｄ）持続放出眼内インプラント、マトリックス調製物、カプセル調製物、またはこれらの組合せ、ここで、好ましくは、持続放出眼内インプラントは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、アテロコラーゲン、ヒアルロン酸、カゼイン、寒天、アカシア、デキストリン、エチルセルロース、メチルセルロース、キチン、キトサン、マンナン、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アルブミン、乳酸−グリコール酸コポリマー、またはこれらの組合せを含む、
（ｅ）薬学的に許容される担体または賦形剤、ここで、好ましくは、賦形剤は、界面活性剤、ゲル化剤、有機共溶媒保存剤、殺真菌剤もしくは抗菌剤、ｐＨ調整剤、等張剤、キレート剤、緩衝剤、安定剤、抗酸化剤、増粘剤、またはこれらの組合せを含み、担体は、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルグリコールグリコールグリセリド、ラウロイルポリグリコールグリセリド、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、軟質パラフィン（ペトロラタム）、硬質パラフィン、ワックス、ヒマシ油、ピーナツ油、ゴマ油、中鎖トリグリセリド、セテアリルアルコール、ラノリン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、または１種もしくは複数種の水を含む、
（ｆ）流動パラフィン、無水ラノリン、塩化ベンザルコニウム、ワセリン、無水ラノリン、大豆レシチン、コレステロール、トリグリセリド、ポリオキシエチレンヒマシ油、グリセリン、ビタミンＥ、Ｔｗｅｅｎ８０、またはこれらの組合せ、ここで、好ましくは、トリグリセリドは中鎖トリグリセリドである、および／または
（ｇ）  結合剤、香味剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、遅延剤、またはこれらの組合せ、
をさらに含む、請求項１−６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
眼疾患が、加齢黄斑変性（「ＡＭＤ」）、脈絡膜血管新生（「ＣＮＶ」）、網膜剥離、糖尿病網膜症、網膜色素上皮の萎縮、網膜色素上皮の肥大、網膜静脈閉塞症、脈絡膜網膜静脈閉塞症、黄斑浮腫、前部血管新生、角膜血管新生、翼状片、網膜下浮腫、脈絡膜血管新生、嚢胞様黄斑浮腫、網膜上膜、黄斑円孔、血管の線条、網膜色素変性、シュツットガルト病、緑内障、白内障、炎症状態、難治性異常、円錐角膜、未熟児網膜症、網膜浮腫、および強度近視、好ましくは、ＡＭＤまたはＣＮＶである、請求項１−７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
眼内、硝子体内、静脈内、皮下、経口的、または腹腔内に投与される、請求項１−８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
治療毎の各眼の有効量が０．０１μｇ〜５０μｇ、０．１μｇ〜２５μｇ、０．５μｇ〜２５μｇ、１μｇ〜２５μｇ、２．５μｇ〜１０μｇまたは２．５μｇ〜５μｇのニンテダニブ、またはその塩、誘導体、類似体、多形体、またはこれらの組合せである、請求項１−９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
それを必要とする対象への投与に適した医薬製剤を調製する方法であって、
（１）ニンテダニブ、またはその塩、誘導体、類似体もしくは多形体、またはこれらの組合せを含む組成物を微粒子化するステップ、
（２）微粒子化した組成物を他の成分と混合するステップ、および
（３）混合物を超音波処理するステップ
を含む、方法。
【請求項１２】
混合物がエマルジョンを形成する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
（ａ）混合物またはエマルジョンをろ過するステップ、
（ｂ）エマルジョンを蒸発させて均一なリポソーム懸濁液を得るステップ、ここで、好ましくは、リポソーム懸濁液は均一である、および／または、
（ｃ）ｐＨ値を約５〜約９、好ましくは約６．５〜約７．５の間に調整するステップ、
をさらに含む、請求項１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
医薬製剤が、点眼剤、眼軟膏剤、洗眼剤、リポソーム、マイクロカプセル、ミクロスフェア、または眼内注射である、請求項１１−１３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
他の成分が、
（ａ）流動パラフィン、無水ラノリン、塩化ベンザルコニウム、ワセリン、無水ラノリン、大豆レシチン、コレステロール、トリグリセリド、ポリオキシエチレンヒマシ油、グリセリン、ビタミンＥ、Ｔｗｅｅｎ８０、またはこれらの組合せ、および／または、
（ｂ）持続放出眼内インプラント、マトリックス調製物、カプセル調製物、またはこれらの組合せ、
を含む、請求項１１−１４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
医薬製剤を調製する方法であって、
（１）溶液Ａを溶液Ｂと混合するステップ、
（２）ｐＨ値を調整するステップ、および
（３）前記溶液Ａと前記溶液Ｂとの混合物を乳化するステップ
を含み、
前記溶液Ａが、中鎖トリグリセリド、大豆レシチン、グリセロール、コレステロール、界面活性剤、ニンテダニブ（またはその塩、誘導体、類似体、溶媒和物、水和物、もしくは多形体、例えば、ニンテダニブエタンスルホン酸塩）を含み、
前記溶液Ｂが、ビタミンＥ、塩化ベンザルコニウム（または臭化ベンザルコニウム）、水を伴った界面活性剤を含む、方法。
【請求項１７】
界面活性剤が、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、レシチン、ショ糖エステル、ポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル、ポロキサマー、チロキサポール（Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）、Ｔｗｅｅｎ８０またはこれらの組合せ、好ましくは、Ｔｗｅｅｎ８０またはポリオキシエチレンヒマシ油を含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
ニンテダニブ（またはその塩、誘導体、類似体、溶媒和物、水和物、もしくは多形体、例えば、ニンテダニブエタンスルホン酸塩）が微粒子化される、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶液Ａと前記溶液Ｂとの混合物を乳化するステップをさらに含む、請求項１６−１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
溶液Ａが、
（１）加熱および撹拌して中鎖トリグリセリド、大豆レシチン、グリセロールを界面活性剤と混合するステップ、
（２）コレステロールを加えるステップ、
（３）混合物をろ過して溶液を得るステップ、および
（４）ニンテダニブ（またはその塩、誘導体、類似体、溶媒和物、水和物、もしくは多形体、例えば、ニンテダニブエタンスルホン酸塩）を溶液に溶解するステップ
を含むプロセスにより調製され、および／または、
前記溶液Ｂが、
（１）水中でビタミンＥ、塩化ベンザルコニウム（または臭化ベンザルコニウム）を界面活性剤と混合するステップであって、界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油またはＴｗｅｅｎ８０を含む、ステップ、
（２）水中の混合物をろ過するステップ、および
（３）混合物を乳化するステップ
を含むプロセスにより調製される、請求項１６−１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
混合物が、ホモジナイザーにより乳化され、好ましくは、ホモジナイザーが、１００ｒｐｍ、２００ｒｐｍ、３００ｒｐｍ、４００ｒｐｍ、５００ｒｐｍ、６００ｒｐｍ、７００ｒｐｍ、８００ｒｐｍ、９００ｒｐｍ、１，０００ｒｐｍ、２，０００ｒｐｍ、３，０００ｒｐｍ、４，０００ｒｐｍ、５，０００ｒｐｍ、６，０００ｒｐｍ、７，０００ｒｐｍ、８，０００ｒｐｍ、９，０００ｒｐｍ、１０，０００ｒｐｍ、２０，０００ｒｐｍ、３０，０００ｒｐｍまたは４０，０００ｒｐｍの速度で実施され、または、混合物が、少なくとも１分間、５分間、１０分間、２０分間、４０分間、６０分間、１００分間、２００分間、５００分間または１，０００分間乳化される、請求項１６−２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ｐＨ値が５〜９、６〜８または６．５〜７．５、好ましくは６．５〜７．５に調整される、請求項１６−２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
（１）１〜２０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブエタンスルホン酸塩、
（２）５０〜２００ｍｇ／ｍＬの中鎖トリグリセリド、
（３）５〜３０ｍｇ／ｍＬの大豆レシチン、
（４）２〜２０ｍｇ／ｍＬのコレステロール、
（５）５〜５０ｍｇ／ｍＬのグリセリン、
（６）０．０５〜０．５ｍｇ／ｍＬの塩化ベンザルコニウム、および
（７）０．１〜１ｍｇ／ｍＬのビタミンＥ
を含む、医薬点眼製剤。
【請求項２４】
７〜１５ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬのニンテダニブエタンスルホン酸塩を含む、請求項２３に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
（ａ）Ｔｗｅｅｎ８０またはポリオキシエチレンヒマシ油、
（ｂ）持続放出眼内インプラント、マトリックス調製物、カプセル調製物、またはこれらの組合せ、ここで、好ましくは、持続放出眼内インプラントは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、プルラン、ゼラチン、コラーゲン、アテロコラーゲン、ヒアルロン酸、カゼイン、寒天、アカシア、デキストリン、エチルセルロース、メチルセルロース、キチン、キトサン、マンナン、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリシロキサン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アルブミン、乳酸−グリコール酸コポリマー、またはこれらの組合せを含む、
（ｃ）薬学的に許容される担体または賦形剤、ここで、好ましくは、賦形剤は、界面活性剤、ゲル化剤、有機共溶媒保存剤、殺真菌剤もしくは抗菌剤、ｐＨ調整剤、等張剤、キレート剤、緩衝剤、安定剤、抗酸化剤、増粘剤、またはこれらの組合せを含み、担体は、オレオイルポリエチレングリコールグリセリド、リノレオイルグリコールグリコールグリセリド、ラウロイルポリグリコールグリセリド、流動パラフィン、軽質流動パラフィン、軟質パラフィン（ペトロラタム）、硬質パラフィン、ワックス、ヒマシ油、ピーナツ油、ゴマ油、中鎖トリグリセリド、セテアリルアルコール、ラノリン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、または１種もしくは複数種の水を含む、
（ｄ）流動パラフィン、無水ラノリン、塩化ベンザルコニウム、ワセリン、無水ラノリン、大豆レシチン、コレステロール、トリグリセリド、ポリオキシエチレンヒマシ油、グリセリン、ビタミンＥ、Ｔｗｅｅｎ８０、またはこれらの組合せ、ここで、好ましくは、トリグリセリドは中鎖トリグリセリドである、および／または、
（ｅ）結合剤、香味剤、滑沢剤、流動化剤、崩壊剤、遅延剤、またはこれらの組合せ、
をさらに含む、請求項２３または２４に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
眼軟膏剤、洗眼剤、リポソーム、マイクロカプセル、ミクロスフェア、または眼内注射の形態である、請求項２３−２５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２７】
５〜９、好ましくは６．５〜７．５、より好ましくは５〜９の範囲のｐＨ値を有する、請求項２３−２６のいずれか一項に記載の医薬製剤。