【手続補正書】
【提出日】令和2年8月19日(2020.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の段階を含む、アルケン-ホスホンアミデートまたはアルキン-ホスホンアミデートの調製方法：
（I）式（III）の化合物
2019532041.tif 000001
［式中、
2019532041.tif 000002
は二重結合または三重結合を表し；
Xは、
2019532041.tif 000003
が三重結合である場合にR3-Cを表すか；または
Xは、
2019532041.tif 000004
が二重結合である場合に(R3R4)Cを表し；
R1は独立に、置換されていてもよい脂肪族または芳香族残基を表し；
任意で、R1は、nが1、2、3、4、5もしくは6である(C1〜C8アルコキシ)n、F、Cl、Br、I、-NO2、-N(C1〜C8アルキル)H、-NH2、-N(C1〜C8アルキル)2、=O、C3〜C8シクロアルキル、-S-S-(C1〜C8アルキル)、nが1、2、3、4、5もしくは6であるヒドロキシ-(C1〜C8アルコキシ)n、C2〜C8アルキニル、または置換されていてもよいフェニルのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、C1〜C8アルキルを表し、；あるいは
任意で、R1は、C1〜C8アルキル、nが1、2、3、4、5もしくは6である(C1〜C8アルコキシ)n、F、Cl、I、Br、-NO2、-N(C1〜C8アルキル)H、-NH2、または-N(C1〜C8アルキル)2のうちの少なくとも1つで独立に置換されていてもよい、フェニルを表し；あるいは
任意で、R1は、5または6員ヘテロ芳香族系を表し；
R3は、HまたはC1〜C8アルキルを表し；かつ
R4は、HまたはC1〜C8アルキルを表す］
を、式（IV）のアジド
2019532041.tif 000005
［式中、●は、脂肪族または芳香族残基を表す］
と反応させて、式（V）の化合物
2019532041.tif 000006
［式中、●、
2019532041.tif 000007
、R1、およびXは、前記の定義のとおりである］
を調製する段階；
（II）式（V）の化合物を、式（VI）のチオール含有分子
2019532041.tif 000008
［式中、
2019532041.tif 000009
は、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい芳香族5または6員複素環系、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、糖、多糖、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、またはポリマーを表す］
と反応させて、式（VII）の化合物
2019532041.tif 000010
［式中、
2019532041.tif 000011
は、式（V）の化合物中の
2019532041.tif 000012
が二重結合を表す場合に結合を表すか；または
2019532041.tif 000013
は、式（V）の化合物中の
2019532041.tif 000014
が三重結合を表す場合に二重結合を表し；かつ
2019532041.tif 000015
、●、R1、およびXは、前記の定義のとおりである］
を生成させる段階。
【請求項２】
段階（I）の前に段階a）を含む、請求項1記載の方法：
a）式（I）の化合物
2019532041.tif 000016
［式中、R1は、前記の定義のとおりであり；
Halは、Cl、Br、Iからなる群より選択されるハロゲンを表す］
を、アルファ位に二重結合または三重結合を含む式（II）のアルファ不飽和化合物
2019532041.tif 000017
［式中、
2019532041.tif 000018
は二重結合または三重結合を表し；
Xは、
2019532041.tif 000019
が三重結合である場合にR3-Cを表すか；または
Xは、
2019532041.tif 000020
が二重結合である場合に(R3R4)Cを表し；
R3は、HまたはC1〜C8アルキルを表し；かつ
R4は、HまたはC1〜C8アルキルを表す］
と反応させて、式（III）の化合物
2019532041.tif 000021
［式中、
2019532041.tif 000022
、XおよびR1は、前記の定義のとおりである］
を形成させる段階；あるいは
式（I'）の化合物
2019532041.tif 000023
［式中、
R5は独立に、C1〜C8アルキルを表し；
Halは、Cl、Br、Iからなる群より選択されるハロゲンを表す］
を、アルファ位に二重結合または三重結合を含む式（II）のアルファ不飽和化合物
2019532041.tif 000024
［式中、
2019532041.tif 000025
は二重結合または三重結合を表し；
Xは、
2019532041.tif 000026
が三重結合である場合にR3-Cを表すか；または
Xは、
2019532041.tif 000027
が二重結合である場合に(R3R4)Cを表し；
R3は、HまたはC1〜C8アルキルを表し；かつ
R4は、HまたはC1〜C8アルキルを表す］
と反応させて、式（III'）の化合物
2019532041.tif 000028
を形成させ；かつ
該式（III'）の化合物をR1-OHと反応させて、
式（III）の化合物
2019532041.tif 000029
［式中、
2019532041.tif 000030
およびXは前記の定義のとおりであり、かつR1は前記の定義のとおりであるが、個別には選択されない］
を形成させる段階。
【請求項３】
以下の段階を含む、アルケン-ホスホンアミデートの調製方法：
（I）式（III*）の化合物
2019532041.tif 000031
［式中、
Vは、C1〜C8アルキルを表し；
R1は独立に、置換されていてもよい脂肪族または芳香族残基を表し；
任意で、R1は、nが1、2、3、4、5もしくは6である(C1〜C8アルコキシ)n、F、Cl、Br、I、-NO2、-N(C1〜C8アルキル)H、-NH2、-N(C1〜C8アルキル)2、=O、C3〜C8シクロアルキル、-S-S-(C1〜C8アルキル)、nが1、2、3、4、5もしくは6であるヒドロキシ-(C1〜C8アルコキシ)n、C2〜C8アルキニル、または置換されていてもよいフェニルのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、C1〜C8アルキルを表し；あるいは
任意で、R1は、C1〜C8アルキル、nが1、2、3、4、5もしくは6である(C1〜C8アルコキシ)n、F、Cl、I、Br、-NO2、-N(C1〜C8アルキル)H、-NH2、または-N(C1〜C8アルキル)2のうちの少なくとも1つで独立に置換されていてもよい、フェニルを表し；あるいは
任意で、R1は、5または6員ヘテロ芳香族系を表し；
R3は、HまたはC1〜C8アルキルを表し；かつ
R4は、HまたはC1〜C8アルキルを表す］
を、式（IV）のアジド
2019532041.tif 000032
［式中、●は、脂肪族または芳香族残基を表す］
と反応させて、式（V*）の化合物
2019532041.tif 000033
［式中、●、V、およびR1は、前記の定義のとおりであり；
Xは、(R3R4)Cであり；かつ
R3およびR4は、前記の定義のとおりである］
を調製する段階；
（II）式（V*）の化合物を、式（VI）のチオール含有分子
2019532041.tif 000034
［式中、
2019532041.tif 000035
は、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい芳香族5または6員複素環系、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、糖、多糖、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、またはポリマーを表す］
と反応させて、式（VII*）の化合物
2019532041.tif 000036
［式中、
2019532041.tif 000037
、●、V、R1、およびXは、前記の定義のとおりである］
を生成させる段階。
【請求項４】
R1が独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチルを表す、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
R1が
2019532041.tif 000038
［式中、R10およびR11は独立に、水素またはC1〜C8アルキルを表し；かつ#はOの位置を表す］を表す、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
R1が、フェニルで置換されたC1〜C8アルキルを表し、該フェニルが
2019532041.tif 000039
［式中、Zは、OまたはNHであり、かつ#は該フェニルの位置を表す］でさらに置換されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
R1が、フェニルで置換されたC1〜C8アルキルを表し、該フェニルが
2019532041.tif 000040
［式中、#は該フェニルの位置を表す］でさらに置換されている、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
R1が、ヒドロキシエチルまたはホモプロパルギルを表す、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
2019532041.tif 000041
が二重結合を表し、Xが(R3R4)Cを表し、R3およびR4が独立に、HまたはC1〜C8アルキルを表し、かつ
2019532041.tif 000042
が結合を表す、請求項1、2、4、5、6、7または8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
2019532041.tif 000043
が三重結合を表し、XがR3-Cを表し、R3がHまたはC1〜C8アルキルを表し、かつ
2019532041.tif 000044
が二重結合を表す、請求項1、2、4、5、6、7または8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
●が、
置換されていてもよいC1〜C8アルキル；
置換されていてもよいフェニル；または
放射性または非放射性核種、ビオチン、レポーター酵素、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、フルオロフォア、アミノ酸、ペプチド、置換されていてもよい5または6員ヘテロ芳香族系を表す、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
●が、
構造（VIII）の環状RGDペプチド（c(RGDfK)）
2019532041.tif 000045
［式中、*はN3基の位置を表す］；
ビオチン；
CY5またはEDANS；
C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、-CN、-NO2、-NH2、-N(C1〜C8アルキル)、-N(C1〜C8アルキル)2 -COOH、-COO(C1〜C8アルキル)、-O-C(O)-(C1〜C8アルキル)、-C(O)N-(C1〜C8アルキル)、-N(H)-C(O)-(C1〜C8アルキル)からなる群より独立に選択される1、2、3、4または5つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
C3〜C8シクロアルキル；ヘテロ原子がN、O、Sから選択される、3つ〜8つの環構成員を有するヘテロシクリル；C1〜C8アルコキシ；ハロゲン；-CN；-NO2；-NH2；-N(C1〜C8アルキル)；-N(C1〜C8アルキル)2；-COOH；-COO(C1〜C8アルキル)；-O-C(O)-(C1〜C8アルキル)；-CONH2；-C(O)N(C1〜C8アルキル)2；-C(O)NH-(C1〜C8アルキル)；-N(H)-C(O)-(C1〜C8アルキル)、フェニル、またはヘテロ芳香族系、単糖、多糖、ペプチド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマー、アミノ酸、フルオロフォア、タンパク質タグからなる群より選択される少なくとも1つの置換基（置換基第1世代）で置換されていてもよい、C1〜C8アルキルであって、ここで置換基第1世代は、C3〜C8シクロアルキル；ヘテロ原子がN、O、Sから選択される、3つ〜8つの環構成員を有するヘテロシクリル；C1〜C8アルコキシ；ハロゲン；-CN；-NO2；-NH2；-N(C1〜C8アルキル)；-N(C1〜C8アルキル)2；-COOH；-COO(C1〜C8アルキル)；-O-C(O)-(C1〜C8アルキル)；-CONH2；-C(O)N(C1〜C8アルキル)2；-C(O)NH-(C1〜C8アルキル)；-N(H)-C(O)-(C1〜C8アルキル)、フェニル、またはヘテロ芳香族系（置換基第2世代）でさらに置換されていてもよく、かつここで置換基第2世代は、同じ群から選択される少なくとも1つの置換基でさらに置換されていてもよく、かつここでそのような置換は第3、4、5、6、7、8、9、または10世代まで及んでいてもよい、C1〜C8アルキル
を表す、請求項10記載の方法。
【請求項１３】
●が、置換されていてもよいC1〜C8アルキルを表すか、または、
●が、リンカー、薬物、またはリンカー-薬物コンジュゲートを表すか、または、
●が、置換されていてもよいフェニルを表す、
請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
2019532041.tif 000046
が、抗体；ペプチド、GFPタンパク質もしくはeGFPタンパク質、またはトリペプチド；または置換されていてもよいC1〜C8アルキルを表す、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
2019532041.tif 000047
および
2019532041.tif 000048
が同じ分子内にある、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
(a)式（V）の化合物
2019532041.tif 000049
式中、●およびR1は、請求項1〜15のいずれか一項において定義されたとおりであり；かつ
2019532041.tif 000050
は三重結合であり、ＸはR3-Cであり、ここでR3は請求項1〜15のいずれか一項において定義されたとおりであり；または
(b)式（V*）の化合物
2019532041.tif 000051
式中、●、R1、およびXは、請求項1〜15のいずれか一項において定義されたとおりであり、Vはエチルまたはプロピルである。
【請求項１７】
式（VII）の化合物
2019532041.tif 000052
または、
式（VII*）の化合物
2019532041.tif 000053
式中、
2019532041.tif 000054
は、
結合を表すか；または
2019532041.tif 000055
は、二重結合を表し；かつ
2019532041.tif 000056
、●、R1、およびXは、請求項1〜16のいずれか一項において定義されたとおりであり、
Vは、C1〜C8アルキルを表す。
【請求項１８】
2019532041.tif 000057
が抗体を表し、かつ
●が、タンパク質タグ、またはフルオロフォア、またはタンパク質を表す、請求項17記載の化合物。
【請求項１９】
2019532041.tif 000058
がタンパク質を表し、かつ
●が、タンパク質タグ、またはフルオロフォア、抗体、またはタンパク質を表す、請求項17記載の化合物。
【請求項２０】
2019532041.tif 000059
がタンパク質を表し、かつ
●がタンパク質を表す、請求項17記載の化合物。
【請求項２１】
2019532041.tif 000060
が抗体を表し、かつ
●が、リンカー、薬物、またはリンカー-薬物コンジュゲートを表す、請求項17記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
本明細書において同様に記載するのは、「抗体フルオロフォアコンジュゲート」または略してAFCであり、これは抗体またはその抗原結合断片がフルオロフォア（例えばCy5）と連結されたものを意味する。フルオロフォアは、リンカー（例えば、抗体薬物コンジュゲートの文脈において前述したリンカー）を介して抗体またはその抗原結合断片に連結されてもよい。抗体フルオロフォアコンジュゲートは「リンカーフルオロフォアコンジュゲート」を含んでもよい。本明細書において用いられる用語「リンカーフルオロフォアコンジュゲート」は、本明細書において前に定義したリンカー、およびフルオロフォアを含むかまたはそれらからなる分子または化学基を意味する。これに関して、用語「リンカーフルオロフォアコンジュゲート」は一般には、抗体薬物コンジュゲートの一部分であって、抗体またはその抗原結合断片ではない部分を意味する。一般に、リンカーフルオロフォアコンジュゲートにおいて、リンカーはフルオロフォアに共有結合されている。
[本発明1001]
以下の段階を含む、アルケン-ホスホンアミデートまたはアルキン-ホスホンアミデートの調製方法：
（I）式（III）の化合物
2019532041.tif 000061
［式中、
2019532041.tif 000062
は二重結合または三重結合を表し；
Xは、
2019532041.tif 000063
が三重結合である場合にR3-Cを表すか；または
Xは、
2019532041.tif 000064
が二重結合である場合に(R3R4)Cを表し；
R1は独立に、置換されていてもよい脂肪族または芳香族残基、例えばフェニルを表し；
任意で、R1は、nが1、2、3、4、5もしくは6である(C1〜C8アルコキシ)n、F、Cl、Br、I、-NO2、-N(C1〜C8アルキル)H、-NH2、-N(C1〜C8アルキル)2、=O、C3〜C8シクロアルキル、-S-S-(C1〜C8アルキル)、nが1、2、3、4、5もしくは6であるヒドロキシ-(C1〜C8アルコキシ)n、C2〜C8アルキニル、または置換されていてもよいフェニルのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、C1〜C8アルキル、例えば
2019532041.tif 000065
［式中、#は式（III）中のOの位置を表す］を表し、；あるいは
任意で、R1は、C1〜C8アルキル、nが1、2、3、4、5もしくは6である(C1〜C8アルコキシ)n、F、Cl、I、Br、-NO2、-N(C1〜C8アルキル)H、-NH2、または-N(C1〜C8アルキル)2のうちの少なくとも1つで独立に置換されていてもよい、フェニルを表し；あるいは
任意で、R1は、5または6員ヘテロ芳香族系、例えばピリジルを表し；
好ましくは、R1は、C1〜C8アルキル、-S-S-(C1〜C8アルキル)で置換されたC1〜C8アルキル、nが1、2、3、4、5もしくは6である(C1〜C8アルコキシ)nで置換されたC1〜C8アルキル、置換されていてもよいフェニルで置換されたC1〜C8アルキル、フェニル、または-NO2で置換されたフェニルを表し；
R3は、HまたはC1〜C8アルキルを表し；かつ
R4は、HまたはC1〜C8アルキルを表す］
を、式（IV）のアジド
2019532041.tif 000066
［式中、●は、脂肪族または芳香族残基を表す］
と反応させて、式（V）の化合物
2019532041.tif 000067
［式中、●、
2019532041.tif 000068
、R1、およびXは、前記の定義のとおりである］
を調製する段階；
（II）式（V）の化合物を、式（VI）のチオール含有分子
2019532041.tif 000069
［式中、
2019532041.tif 000070
は、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい芳香族5または6員複素環系、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、糖、多糖、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、またはポリマーを表す］
と反応させて、式（VII）の化合物
2019532041.tif 000071
［式中、
2019532041.tif 000072
は、式（V）の化合物中の
2019532041.tif 000073
が二重結合を表す場合に結合を表すか；または
2019532041.tif 000074
は、式（V）の化合物中の
2019532041.tif 000075
が三重結合を表す場合に二重結合を表し；かつ
2019532041.tif 000076
、●、R1、およびXは、前記の定義のとおりである］
を生成させる段階。
[本発明1002]
段階（I）の前に段階a）を含む、本発明1001の方法：
a）式（I）の化合物
2019532041.tif 000077
［式中、R1は、前記の定義のとおりであり；
Halは、Cl、Br、Iからなる群より選択されるハロゲン、好ましくはClを表す］
を、アルファ位に二重結合または三重結合を含む式（II）のアルファ不飽和化合物
2019532041.tif 000078
［式中、
2019532041.tif 000079
は二重結合または三重結合を表し；
Xは、
2019532041.tif 000080
が三重結合である場合にR3-Cを表すか；または
Xは、
2019532041.tif 000081
が二重結合である場合に(R3R4)Cを表し；
R3は、HまたはC1〜C8アルキルを表し；かつ
R4は、HまたはC1〜C8アルキルを表す］
と反応させて、式（III）の化合物
2019532041.tif 000082
［式中、
2019532041.tif 000083
、XおよびR1は、前記の定義のとおりである］
を形成させる段階；あるいは
式（I'）の化合物
2019532041.tif 000084
［式中、
R5は独立に、C1〜C8アルキルを表し；
Halは、Cl、Br、Iからなる群より選択されるハロゲン、好ましくはClを表す］
を、アルファ位に二重結合または三重結合を含む式（II）のアルファ不飽和化合物
2019532041.tif 000085
［式中、
2019532041.tif 000086
は二重結合または三重結合を表し；
Xは、
2019532041.tif 000087
が三重結合である場合にR3-Cを表すか；または
Xは、
2019532041.tif 000088
が二重結合である場合に(R3R4)Cを表し；
R3は、HまたはC1〜C8アルキルを表し；かつ
R4は、HまたはC1〜C8アルキルを表す］
と反応させて、式（III'）の化合物
2019532041.tif 000089
を形成させ；かつ
該式（III'）の化合物をR1-OHと反応させて、
式（III）の化合物
2019532041.tif 000090
［式中、
2019532041.tif 000091
およびXは前記の定義のとおりであり、かつR1は前記の定義のとおりであるが、個別には選択されない］
を形成させる段階。
[本発明1003]
以下の段階を含む、アルケン-ホスホンアミデートの調製方法：
（I）式（III）の化合物
2019532041.tif 000092
［式中、
Vは、C1〜C8アルキル、好ましくはメチル、エチル、またはプロピル、より好ましくはメチルを表し；
R1は独立に、置換されていてもよい脂肪族または芳香族残基、例えばフェニルを表し；
任意で、R1は、nが1、2、3、4、5もしくは6である(C1〜C8アルコキシ)n、F、Cl、Br、I、-NO2、-N(C1〜C8アルキル)H、-NH2、-N(C1〜C8アルキル)2、=O、C3〜C8シクロアルキル、-S-S-(C1〜C8アルキル)、nが1、2、3、4、5もしくは6であるヒドロキシ-(C1〜C8アルコキシ)n、C2〜C8アルキニル、または置換されていてもよいフェニルのうちの少なくとも1つで置換されていてもよい、C1〜C8アルキル、例えば
2019532041.tif 000093
［式中、#は式（III*）中のOの位置を表す］を表し；あるいは
任意で、R1は、C1〜C8アルキル、nが1、2、3、4、5もしくは6である(C1〜C8アルコキシ)n、F、Cl、I、Br、-NO2、-N(C1〜C8アルキル)H、-NH2、または-N(C1〜C8アルキル)2のうちの少なくとも1つで独立に置換されていてもよい、フェニルを表し；あるいは
任意で、R1は、5または6員ヘテロ芳香族系、例えばピリジルを表し；
好ましくは、R1は、C1〜C8アルキル、-S-S-(C1〜C8アルキル)で置換されたC1〜C8アルキル、nが1、2、3、4、5もしくは6である(C1〜C8アルコキシ)nで置換されたC1〜C8アルキル、置換されていてもよいフェニルで置換されたC1〜C8アルキル、フェニル、または-NO2で置換されたフェニルを表し；
R3は、HまたはC1〜C8アルキルを表し；かつ
R4は、HまたはC1〜C8アルキルを表す］
を、式（IV）のアジド
2019532041.tif 000094
［式中、●は、脂肪族または芳香族残基を表す］
と反応させて、式（V*）の化合物
2019532041.tif 000095
［式中、●、V、およびR1は、前記の定義のとおりであり；
Xは、(R3R4)Cであり；かつ
R3およびR4は、前記の定義のとおりである］
を調製する段階；
（II）式（V*）の化合物を、式（VI）のチオール含有分子
2019532041.tif 000096
［式中、
2019532041.tif 000097
は、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい芳香族5または6員複素環系、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、抗体、糖、多糖、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、またはポリマーを表す］
と反応させて、式（VII*）の化合物
2019532041.tif 000098
［式中、
2019532041.tif 000099
、●、V、R1、およびXは、前記の定義のとおりである］
を生成させる段階。
[本発明1004]
R1が独立に、メチル、エチル、プロピル、またはブチル、より好ましくはメチルまたはエチルを表す、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
R1が
2019532041.tif 000100
［式中、R10およびR11は独立に、水素またはC1〜C8アルキルを表し；かつ#はOの位置を表す］を表す、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
R1が、フェニルで置換されたC1〜C8アルキルを表し、該フェニルが
2019532041.tif 000101
［式中、Zは、OまたはNH、好ましくはOであり、かつ#は該フェニルの位置を表す］でさらに置換されている、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1007]
R1が、フェニルで置換されたC1〜C8アルキルを表し、該フェニルが
2019532041.tif 000102
［式中、#は該フェニルの位置を表す］でさらに置換されている、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1008]
R1が、ヒドロキシエチルまたはホモプロパルギルを表す、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1009]
2019532041.tif 000103
が二重結合を表し、Xが(R3R4)Cを表し、R3およびR4が独立に、HまたはC1〜C8アルキルを表し、かつ
2019532041.tif 000104
が結合を表す、本発明1001、1002、1004、1005、1006、1007または1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
2019532041.tif 000105
が三重結合を表し、XがR3-Cを表し、R3がHまたはC1〜C8アルキルを表し、かつ
2019532041.tif 000106
が二重結合を表す、本発明1001、1002、1004、1005、1006、1007または1008のいずれかの方法。
[本発明1011]
●が、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、好ましくは
2019532041.tif 000107
；
置換されていてもよいフェニル、好ましくは
2019532041.tif 000108
；
放射性または非放射性核種、ビオチン、レポーター酵素、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、CY5またはEDANSなどのフルオロフォア、アミノ酸、ペプチド、置換されていてもよい5または6員ヘテロ芳香族系を表す、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1012]
●が、
構造（VIII）の環状RGDペプチド（c(RGDfK)）
2019532041.tif 000109
［式中、*はN3基の位置を表す］；
ビオチン；
CY5またはEDANS；
C1〜C8アルキル、C1〜C8アルコキシ、ハロゲン、-CN、-NO2、-NH2、-N(C1〜C8アルキル)、-N(C1〜C8アルキル)2 -COOH、-COO(C1〜C8アルキル)、-O-C(O)-(C1〜C8アルキル)、-C(O)N-(C1〜C8アルキル)、-N(H)-C(O)-(C1〜C8アルキル)からなる群より独立に選択される1、2、3、4または5つの置換基で、好ましくは、C1〜C8アルコキシ、-COOH、-COO(C1〜C8アルキル)、およびNO2からなる群より選択される1つの置換基で置換されていてもよい、フェニル；
C3〜C8シクロアルキル；ヘテロ原子がN、O、Sから選択される、3つ〜8つの環構成員を有するヘテロシクリル；C1〜C8アルコキシ；ハロゲン；-CN；-NO2；-NH2；-N(C1〜C8アルキル)；-N(C1〜C8アルキル)2；-COOH；-COO(C1〜C8アルキル)；-O-C(O)-(C1〜C8アルキル)；-CONH2；-C(O)N(C1〜C8アルキル)2；-C(O)NH-(C1〜C8アルキル)；-N(H)-C(O)-(C1〜C8アルキル)、好ましくは、C1〜C8アルコキシ、-COOH、-COO(C1〜C8アルキル)、およびNO2、フェニル、またはヘテロ芳香族系、単糖、多糖、ペプチド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ポリマー、アミノ酸、フルオロフォア、タンパク質タグからなる群より選択される少なくとも1つの置換基（置換基第1世代）で置換されていてもよい、C1〜C8アルキルであって、ここで置換基第1世代は、C3〜C8シクロアルキル；ヘテロ原子がN、O、Sから選択される、3つ〜8つの環構成員を有するヘテロシクリル；C1〜C8アルコキシ；ハロゲン；-CN；-NO2；-NH2；-N(C1〜C8アルキル)；-N(C1〜C8アルキル)2；-COOH；-COO(C1〜C8アルキル)；-O-C(O)-(C1〜C8アルキル)；-CONH2；-C(O)N(C1〜C8アルキル)2；-C(O)NH-(C1〜C8アルキル)；-N(H)-C(O)-(C1〜C8アルキル)、好ましくは、C1〜C8アルコキシ、-COOH、-COO(C1〜C8アルキル)、およびNO2、フェニル、またはヘテロ芳香族系（置換基第2世代）でさらに置換されていてもよく、かつここで置換基第2世代は、同じ群から選択される少なくとも1つの置換基でさらに置換されていてもよく、かつここでそのような置換は第3、4、5、6、7、8、9、または10世代まで及んでいてもよい、C1〜C8アルキル
を表す、本発明1010の方法。
[本発明1013]
●が、置換されていてもよいC1〜C8アルキル、例えば、リンカー、薬物、またはリンカー-薬物コンジュゲートを表す、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1014]
●が、置換されていてもよいフェニル、例えば、リンカー、薬物、またはリンカー-薬物コンジュゲートを表す、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1015]
2019532041.tif 000110
が、抗体、好ましくはIgG抗体、より好ましくはセツキシマブまたはトラスツズマブ；ペプチド、好ましくは、GFPタンパク質またはeGFPタンパク質、トリペプチド、より好ましくは、#がSの位置を表す式（IX）のペプチド
2019532041.tif 000111
；置換されていてもよいC1〜C8アルキル、好ましくは、#がSの位置を示す置換C1〜C8アルキル
2019532041.tif 000112
を表す、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1016]
2019532041.tif 000113
および
2019532041.tif 000114
が同じ分子内にある、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1017]
式（V）の化合物
2019532041.tif 000115
式中、●、
2019532041.tif 000116
、R1、およびXは、前記本発明のいずれかにおいて定義されたとおりである。
[本発明1018]
式（V*）の化合物
2019532041.tif 000117
式中、●、V、R1、およびXは、前記本発明のいずれかにおいて定義されたとおりである。
[本発明1019]
式（VII）の化合物
2019532041.tif 000118
式中、
2019532041.tif 000119
は、式（V）の化合物中の
2019532041.tif 000120
が二重結合を表す場合に結合を表すか；または
2019532041.tif 000121
は、式（V）の化合物中の
2019532041.tif 000122
が三重結合を表す場合に二重結合を表し；かつ
2019532041.tif 000123
、●、R1、およびXは、前記本発明のいずれかにおいて定義されたとおりである。
[本発明1020]
式（VII*）の化合物
2019532041.tif 000124
式中、
2019532041.tif 000125
、●、V、R1、およびXは、前記本発明のいずれかにおいて定義されたとおりである。
[本発明1021]
2019532041.tif 000126
が抗体を表し、かつ
●が、タンパク質タグ、またはCY5もしくはEDANSなどのフルオロフォア、またはタンパク質を表す、本発明1019または1020の化合物。
[本発明1022]
2019532041.tif 000127
がタンパク質を表し、かつ
●が、タンパク質タグ、またはCY5もしくはEDANSなどのフルオロフォア、抗体、またはタンパク質を表す、本発明1019または1020の化合物。
[本発明1023]
2019532041.tif 000128
がタンパク質を表し、かつ
●がタンパク質を表す、本発明1019または1020の化合物。
[本発明1024]
2019532041.tif 000129
が抗体を表し、かつ
●が、リンカー、薬物、またはリンカー-薬物コンジュゲートを表す、本発明1019または1020の化合物。
[本発明1025]
式（VIIa）の化合物
2019532041.tif 000130
式中、
2019532041.tif 000131
は、式（III）の化合物中の
2019532041.tif 000132
が二重結合を表す場合に結合を表すか；または
2019532041.tif 000133
は、式（III）の化合物中の
2019532041.tif 000134
が三重結合を表す場合に二重結合を表し；かつ
2019532041.tif 000135
、●、R1、およびXは、前記本発明のいずれかにおいて定義されたとおりである。
[本発明1026]
式（VII*a）の化合物
2019532041.tif 000136
式中、
2019532041.tif 000137
、●、V、R1、およびXは、前記本発明のいずれかにおいて定義されたとおりである。