【手続補正書】
【提出日】令和2年8月19日(2020.8.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんまたは骨髄増殖性疾患の処置または予防に使用するための、グルタミナーゼ阻害剤を含む組成物であって、カボザンチニブ、アキシチニブおよびＡＬＫ阻害剤から選択される抗がん剤と共投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記抗がん剤が、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記抗がん剤がカボザンチニブである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗がん剤がクリゾチニブである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項５】
前記抗がん剤がアキシチニブである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項６】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物
【化１５】
2019526560.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化１６】
2019526560.tif 000002
を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉａの化合物
【化１７】
2019526560.tif 000003
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化１８】
2019526560.tif 000004
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、Ｒ１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
Ｒ１１が、置換もしくは非置換のベンジルを表す、請求項７または８に記載の組成物。
【請求項１０】
（ａ）Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表す、
（ｂ）ＹがＨを表す、
（ｃ）Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、好ましくはＳを表す、
（ｄ）ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、または
（ｅ）Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表す、
請求項７〜９のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項７〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表し、好ましくは、Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、請求項７に記載の組成物。
【請求項１５】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化１９】
2019526560.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩である、請求項７〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリア細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、グリア細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん（Mouth  Cancer）、多発性内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん（Oral  Cancer）、口腔がん（Oral  Cavity  Cancer）、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎孟がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症またはウィルムス腫瘍である、がんの処置または予防に使用するための、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記がんが、脳腫瘍、乳がん、肝細胞がん、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含めた肺がん、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、ならびに腎細胞がんから選択される、がんの処置または予防に使用するための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記がんが非小細胞肺がんである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記がんが腎細胞がんである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記がんが、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤に耐性がある、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物
【化２０】
2019526560.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩である、請求項３に記載の組成物。
【請求項２２】
前記がんが、腎細胞癌、乳がん、脳腫瘍、肝細胞がん、非小細胞肺がん、黒色腫、卵巣がんまたは前立腺がんである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記がんが腎細胞癌である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物
【化２１】
2019526560.tif 000007
または薬学的に許容されるその塩である、請求項４に記載の組成物。
【請求項２５】
前記がんが非小細胞肺がんである、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物
【化２２】
2019526560.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩である、請求項５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記がんが腎細胞癌である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
グルタミナーゼ阻害剤と、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項２９】
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物
【化２３】
2019526560.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化２４】
2019526560.tif 000010
を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
請求項２８に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
他の実施形態では、本発明は、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤の有効量と、グルタミナーゼ阻害剤（例えば、式Ｉの化合物など）の有効量とを含む、がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防するためのキットであって、抗がん剤および阻害剤が、任意選択で、別個にまたは組み合わせて薬学的組成物として製剤化されている、キットを提供する。特定の実施形態では、キットは、本明細書中に記載されている状態または疾患の処置または予防において使用するためのものであってよい。  本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
がんまたは骨髄増殖性疾患を処置または予防する方法であって、グルタミナーゼ阻害剤と、カボザンチニブ、アキシチニブおよびＡＬＫ阻害剤から選択される抗がん剤とを共投与することを含む、方法。
（項目２）
前記抗がん剤が、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記グルタミナーゼ阻害剤および前記抗がん剤を共投与することが、前記グルタミナーゼ阻害剤または抗がん剤の単剤としての個々の投与と比べて、改善された効力をもたらす、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤を共投与することが、相加効果をもたらす、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤を共投与することが、相乗効果をもたらす、項目３に記載の方法。
（項目６）
前記抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤が、同時に投与される、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記抗がん剤が、前記グルタミナーゼ阻害剤の約５分前から約１６８時間前の範囲内または約５分後から約１６８時間後の範囲内で投与される、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記抗がん剤がカボザンチニブである、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目９）
前記抗がん剤がクリゾチニブである、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記抗がん剤がアキシチニブである、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物
【化１５】
2019526560.tif 000011
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化１６】
2019526560.tif 000012
を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
任意の先行する項目に記載の方法。
（項目１２）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
ＹがＨを表す、項目１１から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子が、アルキルで置き換えられていてもよい、項目１１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、項目１１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
存在するＲ３の各々が同一ではない、項目１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表す、項目１１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目１１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目１１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目２０または２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目１１に記載の方法。
（項目２４）
存在するＲ３の各々が同一である、項目１１から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目１１に記載の方法。
（項目２６）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目２５または２６に記載の方法。
（項目２８）
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリールを表す、項目２５から２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
Ｒ１０がヒドロキシアルキルを表す、項目２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
（項目３１）
存在するＲ３の各々が同一である、項目２５から３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、Ｘが、存在する各々に対して独立して、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、存在する各々に対して独立して、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目１１に記載の方法。
（項目３３）
存在するＲ３の各々が同一である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉａの化合物
【化１７】
2019526560.tif 000013
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化１８】
2019526560.tif 000014
、好ましくはＣＨ２ＣＨ２を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨ、好ましくはＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシ、好ましくはＨを表し、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではなく、
Ｒ１１は、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキル、またはＣ（Ｒ１２）（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ１４）またはＯＲ１４を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ１２およびＲ１３の両方ともがＨではなく、Ｒ１４は、置換または非置換のアリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールオキシアルキルを表す、
項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
Ｒ１１が、置換もしくは非置換のベンジルを表す、項目３４または３５に記載の方法。
（項目３７）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表す、項目３４から３６のいずれかに記載の方法。
（項目３８）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表す、項目３４から３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
各ＹがＨを表す、項目３４から３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
Ｘが、ＳまたはＣＨ＝ＣＨを表す、項目３４から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
ＸがＳを表す、項目３４から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
ＺがＲ３（ＣＯ）を表す、項目３４から４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
Ｒ３およびＲ１１が同一ではない、項目３４から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表す、項目３４から４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す、項目３４から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目３４から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表す、項目３４から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目４７または４８に記載の方法。
（項目５０）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目３４に記載の方法。
（項目５１）
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目５０に記載の方法。
（項目５２）
Ｌが、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＳまたはＳＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシまたはアルコキシアルキルを表し、Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目３４に記載の方法。
（項目５３）
Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表す、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
Ｒ８がヘテロアリールを表す、項目５２または５３に記載の方法。
（項目５５）
Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表す、項目５２から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３が、置換もしくは非置換のアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表し、Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目３４に記載の方法。
（項目５７）
Ｒ３が、置換もしくは非置換のヘテロアリールアルキルを表す、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
ＬがＣＨ２ＣＨ２を表し、ＹがＨを表し、ＸがＳを表し、ＺがＲ３（ＣＯ）を表し、Ｒ１およびＲ２が、それぞれＨを表し、Ｒ３がＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）を表し、ここで、Ｒ８が、置換もしくは非置換のアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールを表し、Ｒ９がＨを表し、Ｒ１０が、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルまたはアルコキシを表し、Ｒ１１が、置換もしくは非置換のアリールアルキルを表す、項目３４に記載の方法。
（項目５９）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式（ＩＩ）の構造を有する化合物
【化１９】
2019526560.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩である、項目３４から４６、５０、５１、５６および５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記がんが、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門がん、虫垂がん、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管がん、胆道がん、膀胱がん、骨がん、脳腫瘍、星状細胞腫、脳および脊髄腫瘍、脳幹グリア細胞腫、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、中枢神経系胚芽腫、乳がん、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、カルチノイド腫瘍、子宮頸がん、小児期がん、脊索腫、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性障害、結腸がん、直腸結腸がん、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）、胚芽腫、子宮内膜がん、上衣芽腫、上衣細胞腫、食道がん、感覚神経芽腫、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管がん、眼のがん、骨の線維性組織球腫、胆嚢がん、胃のがん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、グリア細胞腫、有毛細胞白血病、頭頸部がん、心臓がん、肝細胞がん、ホジキンリンパ腫、下咽頭がん、眼内黒色腫、島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓がん、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭がん、肝がん、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）、肺がん、リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、男性乳がん、髄芽腫、髄上皮腫、黒色腫、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、原発不明の転移性頸部扁平上皮がん、ＮＵＴ遺伝子を含む正中管癌、口のがん（Mouth  Cancer）、多発性内分泌腺新生物症候群、多発性骨髄腫／形質細胞新生物、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、多発性骨髄腫、鼻腔がん、副鼻腔がん、鼻咽頭がん、ニューロブラストーマ、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺がん、口腔のがん（Oral  Cancer）、口腔がん（Oral  Cavity  Cancer）、口唇がん、中咽頭がん、骨肉腫、卵巣がん、膵がん、乳頭腫症、傍神経節腫、上皮小体がん、陰茎がん、咽頭がん、褐色細胞腫、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、胸膜肺芽腫、乳がん、原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫、前立腺がん、直腸がん、腎細胞がん、腎孟がん、尿管がん、網膜芽腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、セザリー症候群、皮膚がん、小細胞肺がん、小腸がん、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣がん、咽喉がん、胸腺腫、胸腺癌、甲状腺がん、腎孟尿管の移行性細胞がん、妊娠性絨毛腫瘍、尿道がん、子宮がん、子宮肉腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症またはウィルムス腫瘍である、がんを処置または予防するための、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目６１）
前記がんが、脳腫瘍、乳がん、肝細胞がん、非小細胞肺がんおよび小細胞肺がんを含めた肺がん、黒色腫、卵巣がん、前立腺がん、ならびに腎細胞がんから選択される、がんを処置または予防するための、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目６２）
前記がんが非小細胞肺がんである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記がんが腎細胞がんである、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
前記がんが、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤に耐性がある、項目６０から６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記骨髄増殖性疾患が、慢性好酸球性白血病、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病、本態性血小板血症、真性赤血球増加症および骨髄線維症から選択される、骨髄増殖性疾患を処置または予防するための、項目１から５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
１種または複数種の追加の化学療法剤を共投与することをさらに含む、任意の先行する項目に記載の方法。
（項目６７）
前記１種または複数種の追加の化学療法剤が、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、カルメット−ゲラン桿菌ワクチン（ｂｃｇ）、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン、カルフィルゾミブ、カルムスチン、クロラムブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロアセテート、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリホシン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、二塩化チタノセン、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、またはビノレルビンを含む、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記方法が、１種または複数種の、がんの処置の非化学的方法を施すことをさらに含む、先行する項目のいずれかに記載の方法。
（項目６９）
前記１種または複数種の非化学的方法が放射線治療を含む、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記１種または複数種の非化学的方法が、手術、温熱切除、集中的な超音波治療、凍結治療または前述のものの任意の組合せを含む、項目６８に記載の方法。
（項目７１）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物
【化２０】
2019526560.tif 000016
または薬学的に許容されるその塩である、項目８に記載の方法。
（項目７２）
前記がんが、腎細胞癌、乳がん、脳腫瘍、肝細胞がん、非小細胞肺がん、黒色腫、卵巣がんまたは前立腺がんである、項目７１に記載の方法。
（項目７３）
前記がんが腎細胞癌である、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物
【化２１】
2019526560.tif 000017
または薬学的に許容されるその塩である、項目９に記載の方法。
（項目７５）
前記がんが非小細胞肺がんである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式ＩＩの化合物
【化２２】
2019526560.tif 000018
または薬学的に許容されるその塩である、項目１０に記載の方法。
（項目７７）
前記がんが腎細胞癌である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
グルタミナーゼ阻害剤と、カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤とを含む、薬学的組成物。
（項目７９）
前記グルタミナーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物
【化２３】
2019526560.tif 000019
または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｌは、ＣＨ２ＳＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２、ＣＨ２Ｓ、ＳＣＨ２、ＣＨ２ＮＨＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、または
【化２４】
2019526560.tif 000020
を表し、ここで、ＣＨまたはＣＨ２単位の任意の水素原子は、アルキルまたはアルコキシで置き換えられていてもよく、ＮＨ単位の任意の水素は、アルキルで置き換えられていてもよく、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２またはＣＨ２のＣＨ２単位の任意の水素原子は、ヒドロキシで置き換えられていてもよく、
Ｘは、存在する各々に対して独立して、Ｓ、ＯまたはＣＨ＝ＣＨを表し、ここで、ＣＨ単位の任意の水素原子は、アルキルで置き換えられていてもよく、
Ｙは、存在する各々に対して独立して、ＨまたはＣＨ２Ｏ（ＣＯ）Ｒ７を表し、
Ｒ７は、存在する各々に対して独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ヘテロシクリルアルキルもしくはヘテロシクリルアルコキシを表し、
Ｚは、ＨまたはＲ３（ＣＯ）を表し、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルコキシまたはヒドロキシを表し、
Ｒ３は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルまたはＣ（Ｒ８）（Ｒ９）（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ４）（Ｒ５）またはＯＲ６を表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アシル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ６は、存在する各々に対して独立して、置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルケニル、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルケニル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシ、またはヘテロアリールオキシアルキルを表すか、あるいはＲ８およびＲ９は、これらが結合している炭素と一緒になって、炭素環式またはヘテロ環式環系を形成し、ここで、任意の遊離ヒドロキシル基は、アシル化されて、Ｃ（Ｏ）Ｒ７を形成してもよく、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｈではない、
項目７８に記載の薬学的組成物。
（項目８０）
前記化合物が、項目１１から５９のいずれか一項において定義されたとおりの化合物である、項目７９に記載の薬学的組成物。
（項目８１）
カボザンチニブ、クリゾチニブおよびアキシチニブから選択される抗がん剤と、
グルタミナーゼ阻害剤と、
任意選択で、前記抗がん剤およびグルタミナーゼ阻害剤をどのように投与するかについての指図書と
を含む、薬学的キット。
図面の詳細な説明