【手続補正書】
【提出日】令和2年10月29日(2020.10.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象を査定して、頭部損傷についてのイメージング手順を実施するのかどうかを決定するための一助となる方法であって、
ａ）推測される頭部への損傷後約２４時間以内に、前記対象から得られた試料に対するアッセイを実施して、ユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼＬ１（ＵＣＨ−Ｌ１）、グリア原線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）又はこれらの組合せを含む早期バイオマーカーの試料中レベルを測定するステップ及び
ｂ）前記対象に対して、イメージング手順を実施するのかどうかを決定するステップであって、前記早期バイオマーカーの試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより高い場合、前記対象に対するイメージング手順を実施し、前記早期バイオマーカーの試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより低い場合、前記対象に対するイメージング手順を実施しないステップ
を含み、
前記基準レベルが、（ａ）少なくとも約７０％〜約１００％の間の感度及び少なくとも約３０％〜約１００％の間の特異度を有するアッセイにより決定される；又は（ｂ）少なくとも約２０ｐｇ／ｍＬ〜約２００ｐｇ／ｍＬの間である
方法。
【請求項２】
前記基準レベルが、少なくとも約８０％の感度及び少なくとも約３０％の特異度を有するアッセイにより決定される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記基準レベルが、少なくとも約８０ｐｇ／ｍＬ〜約１５０ｐｇ／ｍＬの間である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、アッセイが実施される前に、又は実施された後において、イメージング手順を受けている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記対象が、前記イメージング手順に基づき、外傷性脳損傷を有すると推測される、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記イメージング手順が、磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）又は頭部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記基準レベルが、陽性のＭＲＩスキャン又は陽性のＣＴスキャンと相関する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記基準レベルが、頭蓋内病変の存在と相関する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記基準レベルが、頭部損傷を負っていない対照の対象と相関する、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
ＧＦＡＰについての前記基準レベルが、約２０ｐｇ／ｍＬ〜約２００ｐｇ／ｍＬの間である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＵＣＨ−Ｌ１についての前記基準レベルが、約８０ｐｇ／ｍＬ〜約１５０ｐｇ／ｍＬの間である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記試料が、前記推測される頭部への損傷後、約０〜約１２時間以内に採取される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
ヒト対象を査定して、頭部損傷についてのイメージング手順を実施するのかどうかを決定するための一助となる方法であって、
ａ）推測される損傷後、２４時間以内に前記対象から採取された第１の試料及び前記第１の試料が採取された約３〜約６時間後に前記対象から採取された第２の試料である、前記対象から得られた少なくとも２つの試料に対して、アッセイを実施するステップ；
ｂ）前記少なくとも２つの試料中において、ユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼＬ１（ＵＣＨ−Ｌ１）、グリア細胞線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）又はこれらの組合せを含む外傷性脳損傷の早期バイオマーカーを検出するステップ；並びに
ｃ）前記対象に対して、イメージング手順を実施するのかどうかを決定するステップであって、前記早期バイオマーカーのレベルが前記第１の試料から前記第２の試料へ少なくとも絶対量の低下又は上昇をする場合に、前記対象に対するイメージング手順を実施し、前記早期バイオマーカーのレベルの前記第１の試料から前記第２の試料へ少なくとも絶対量の低下又は上昇が見られない場合に、前記対象に対するイメージング手順を実施しないステップ
を含む方法。
【請求項１４】
前記対象が、アッセイが実施される前に、又は実施された後において、イメージング手順を受けている、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記対象が、前記イメージング手順に基づき、外傷性脳損傷を有すると推測される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記イメージング手順が、磁気共鳴イメージング又は頭部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンである、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記絶対量が、陽性のＭＲＩスキャン又は陽性のＣＴスキャンと相関する、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記絶対量が、頭蓋内病変の存在と相関する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記絶対量が、少なくとも約７０％〜１００％の間の感度及び少なくとも約３０％〜１００％の間の特異度を有するアッセイにより決定される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記絶対量が、（ａ）少なくとも約８０％の感度及び少なくとも約３０％の特異度又は（ｂ）少なくとも約７５％の感度及び少なくとも約４０％の特異度を有するアッセイにより決定される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記絶対量が、少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ〜少なくとも約１５０ｐｇ／ｍＬの間である、請求項１９又は２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記早期バイオマーカーがＵＣＨ−Ｌ１であり、前記絶対量が少なくとも約３０ｐｇ／ｍＬ〜約１００ｐｇ／ｍＬの間であるか、前記早期バイオマーカーがＧＦＡＰであり、前記絶対量が少なくとも約１０ｐｇ／ｍＬ〜約１５０ｐｇ／ｍＬの間であるか、又はこれらの組合せである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２３】
前記第１の試料が、前記推測される頭部への損傷後、約０〜約１２時間以内に採取される、請求項１３〜２２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
前記第２の試料が、前記第１の試料後、約３時間〜約６時間の間に、前記対象から採取される、請求項１３〜２３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２５】
ＵＣＨ−Ｌ１のレベルを測定するステップが、イムノアッセイ又は臨床化学アッセイを実施することによりなされる、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２６】
ＵＣＨ−Ｌ１のレベルを測定するステップが、
Ａ．前記試料を、同時に、又は逐次的に、任意の順序において、
（１）ＵＣＨ−Ｌ１上又はＵＣＨ−Ｌ１断片上のエピトープに結合してＵＣＨ−Ｌ１捕捉抗体−ＵＣＨ−Ｌ１抗原複合体を形成するＵＣＨ−Ｌ１捕捉抗体、及び
（２）検出可能な標識を含み、前記ＵＣＨ−Ｌ１捕捉抗体が結合していないＵＣＨ−Ｌ１上のエピトープに結合してＵＣＨ−Ｌ１抗原−ＵＣＨ−Ｌ１検出抗体複合体を形成するＵＣＨ−Ｌ１検出抗体
と接触させて、ＵＣＨ−Ｌ１捕捉抗体−ＵＣＨ−Ｌ１抗原−ＵＣＨ−Ｌ１検出抗体複合体を形成すること、並びに
Ｂ．ＵＣＨ−Ｌ１の、前記試料中量又は前記試料中濃度を、前記ＵＣＨ−Ｌ１捕捉抗体−ＵＣＨ−Ｌ１抗原−ＵＣＨ−Ｌ１検出抗体複合体内の前記検出可能な標識により発生したシグナルに基づき測定すること
を含む、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
ＧＦＡＰのレベルを測定するステップが、イムノアッセイ又は臨床化学アッセイを実施することによりなされる、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
ＧＦＡＰのレベルを測定するステップが、
Ａ．前記試料を、同時に、又は逐次的に、任意の順序において、
（１）ＧＦＡＰ上又はＧＦＡＰ断片上のエピトープに結合してＧＦＡＰ捕捉抗体−ＧＦＡＰ抗原複合体を形成するＧＦＡＰ捕捉抗体、及び
（２）検出可能な標識を含み、前記ＧＦＡＰ捕捉抗体が結合していないＧＦＡＰ上のエピトープに結合してＧＦＡＰ抗原−ＧＦＡＰ検出抗体複合体を形成するＧＦＡＰ検出抗体
と接触させて、ＧＦＡＰ捕捉抗体−ＧＦＡＰ抗原−ＧＦＡＰ検出抗体複合体を形成すること、並びに
Ｂ．ＧＦＡＰの、前記試料中量又は前記試料中濃度を、前記ＧＦＡＰ捕捉抗体−ＧＦＡＰ抗原−ＧＦＡＰ検出抗体複合体内の前記検出可能な標識により発生したシグナルに基づき測定すること
を含む、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２９】
前記試料が、全血試料、血清試料、脳脊髄液試料、血漿試料、組織又は体液からなる群から選択される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象が、物理的振盪、閉鎖性頭部外傷若しくは開放性頭部外傷をもたらす外部の機械的力若しくは他の力、１回以上の転倒、爆発若しくは爆破による鈍的衝撃又は他の種類の鈍力外傷により引き起こされた頭部への損傷を負った後において、前記試料が得られる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記試料が、前記対象が、化学物質、毒素又は化学物質と毒素との組合せを摂取したか、又はこれらへと曝露された後において得られる、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３２】
前記化学物質又は毒素が、火、カビ、アスベスト、害虫駆除剤、殺虫剤、有機溶剤、塗料、糊、ガス、有機金属、乱用薬物又はこれらの１つ以上の組合せである、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記試料が、自己免疫疾患、代謝性障害、脳腫瘍、低酸素症、ウイルス、髄膜炎、水頭症又はこれらの組合せを患う対象から得られる、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象の臨床状態、前記対象の検査値、軽度、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷の罹患についての前記対象の分類、前記対象による低レベル又は高レベルのＵＣＨ−Ｌ１の呈示、及び前記対象が頭部への損傷を負った可能性がある任意の事象のタイミングからなる群から選択される因子に関わらず、任意の対象に対して実行されうる、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象を、軽度外傷性脳損傷処置により処置するステップをさらに含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象をモニタリングするステップをさらに含む、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記試料が、全血試料である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記試料が、血清試料である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
前記試料が、血漿試料である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４０】
前記アッセイが、イムノアッセイである、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４１】
前記アッセイが、臨床化学アッセイである、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４２】
前記アッセイが、単一分子検出アッセイである、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記アッセイが、ポイントオブケアデバイスを使用して実施される、請求項３７〜３９のいずれか一項に記載の方法。