【手続補正書】
【提出日】令和2年6月22日(2020.6.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とする患者におけるｐ３８α  ＭＡＰＫ活性を阻害することによって軽減される疾患の治療又は予防のための、治療有効量のｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグと；
生理学的に適合する分散媒と
を含む医薬組成物であって；
前記ｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤が、ｐ３８α  ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットであって、少なくとも、ｐ３８α  ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、及びＫ１６５によって画定されるポケットに結合することが可能な化合物である医薬組成物。
【請求項２】
前記ｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤が、式１又は式２：
【化１】
2019527239.tif 000001
（式１及び式２中、
Ｑが、−ＣＨ−又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５が、−ＳＯ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１０及びＲ１０’のそれぞれが、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＳＨであり；
Ｌ１が、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−又は−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−であり；
Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｌ４、Ｌ５、及びＬ５’のそれぞれが、独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｌ６及びＬ６’のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル鎖であり；
Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環である）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤が、式１１、式１２、式１３、又は式１４：
【化２】
2019527239.tif 000002
（式１１、式１２、式１３、及び式１４中、
Ｑが、−ＣＨ−又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５が、−ＳＯ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ１が、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２、又は−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−であり；
Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｌ４が、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｘがハロゲンである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤が、式１００１〜１２５６：
【化３】
2019527239.tif 000003
（式１００１〜１２５６中、以下のとおりである）
【表１】
2019527239.tif 000004
【表２】
2019527239.tif 000005
【表３】
2019527239.tif 000006
【表４】
2019527239.tif 000007
【表５】
2019527239.tif 000008
【表６】
2019527239.tif 000009
【表７】
2019527239.tif 000010
【表８】
2019527239.tif 000011
【表９】
2019527239.tif 000012
のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記ｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤が、式ＵＭ１０１：
【化４】
2019527239.tif 000013
の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記ｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤が、式ＵＭ６０：
【化５】
2019527239.tif 000014
の化合物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記ｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤が、ｐ３８α  ＭＡＰＫ選択的阻害剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記疾患が、癌又は炎症性疾患である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記疾患が、関節リウマチ、心血管疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、及び急性肺傷害（ＡＬＩ）からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌が、聴神経腫、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳腫瘍、乳癌、気管支原性癌、子宮頸癌、脊索腫、絨毛腫、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、胚性癌腫、内皮癌腫、上衣腫、上皮癌、食道癌、ユーイング腫瘍、線維肉腫、胃癌、多形性膠芽腫、神経膠腫、頭頸部癌、血管芽腫、肝細胞癌、腎臓癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮腫、リンパ管肉腫、髄様癌、髄芽腫、黒色腫、髄膜腫、中皮腫、粘液肉腫、鼻腔癌、神経芽細胞腫、乏突起膠腫、口腔癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、前立腺癌、横紋筋肉腫、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、扁平上皮細胞癌、胃癌、汗腺癌、滑膜腫、精巣癌、小細胞肺癌、咽喉癌、子宮癌、ウィルムス腫瘍、血液癌、急性赤白血病、急性リンパ芽球性Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単芽球性白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性未分化白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、多発性骨髄腫、重鎖病、ホジキン病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、真性赤血球増加症、及びワルデンストレームマクログロブリン血症からなる群から選択される、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式１又は式２：
【化６】
2019527239.tif 000015
（式１及び式２中、
Ｑが、−ＣＨ−又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５が、−ＳＯ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｒ１０及びＲ１０’のそれぞれが、独立して、−ＯＨ、−ＮＨ２、又は−ＳＨであり；
Ｌ１が、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−又は−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−であり；
Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｌ４、Ｌ５、及びＬ５’のそれぞれが、独立して、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｌ６及びＬ６’のそれぞれが、独立して、任意選択的に置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル鎖であり；
Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環である）であるｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグ。
【請求項１２】
前記化合物が、式１１、式１２、式１３、又は式１４：
【化７】
2019527239.tif 000016
（式１１、式１２、式１３、及び式１４中、
Ｑが、−ＣＨ−又はＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９のそれぞれが、独立して、水素又は任意選択的に置換されるアルキル、アルコキシ、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｒ５が、−ＳＯ２−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｏ−、又は−Ｎ（ＣＨ３）−であり；
Ｌ１が、−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２、又は−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２）−であり；
Ｌ２及びＬ３のそれぞれが、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であり；
Ｌ４が、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＮＨＳＯ２−、又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ａｒ１が、任意選択的に置換されるアリール又はヘテロアリール環であり；
Ｘがハロゲンである）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである、請求項１１に記載のｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、式１００１〜１２５６：
【化８】
2019527239.tif 000017
（式１００１〜１２５６中、以下のとおりである）
【表１０】
2019527239.tif 000018
【表１１】
2019527239.tif 000019
【表１２】
2019527239.tif 000020
【表１３】
2019527239.tif 000021
【表１４】
2019527239.tif 000022
【表１５】
2019527239.tif 000023
【表１６】
2019527239.tif 000024
【表１７】
2019527239.tif 000025
【表１８】
2019527239.tif 000026
のいずれか１つであるか、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグである、請求項１１に記載のｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤化合物。
【請求項１４】
前記ｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤が、ｐ３８α  ＭＡＰＫのＥＤ基質ドッキング部位の近くのポケットに結合することが可能であり、前記結合ポケットが、少なくとも、ｐ３８α  ＭＡＰＫにおける残基Ｒ４９、Ｈ１０７、Ｌ１０８、及びＫ１６５によって画定される、化合物である、請求項１１に記載のｐ３８α  ＭＡＰＫ阻害剤化合物、又はその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、水和物、共結晶、若しくはプロドラッグ。