【手続補正書】
【提出日】令和2年9月18日(2020.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの患者において、コレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる使用のための、アポリポタンパク質またはその断片、脂質、安定剤、場合により、界面活性剤を含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤であって、
該アポリポタンパク質と該脂質との間の比が、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、該ｒＨＤＬ製剤は、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベント後に、急性ＭＩイベントの約７日以内に、該ヒトの患者に投与され、次いで、続いて、好ましくは、少なくとも約４週間該患者に投与される、前記ｒＨＤＬ製剤。
【請求項２】
ｒＨＤＬ製剤のその後の投与は、毎週である、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項３】
総ＣＥＣの増加は、１．５倍〜２．５倍の範囲となり、および／または、ＡＢＣＡ１−依存性コレステロール引き抜き能の増加は、約３倍〜約５倍である、請求項１に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項４】
ヒトの患者は、急性ＭＩイベントの５日以内に、ｒＨＤＬ製剤を最初に投与され、および／または、ヒトの患者は、急性ＭＩイベント後または血管造影用の造影剤の投与後１２時間より後に、ｒＨＤＬ製剤を最初に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項５】
ｒＨＤＬ製剤は、静脈内に（ＩＶ）注入され、好ましくは、注入の速度は、１時間当たりアポリポタンパク質約１〜３ｇである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項６】
該使用は、ヒトの肝および／または腎機能の実質的な変更をもたらすことなく、ヒトにおけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させ、ここで：
（ａ）肝機能における実質的な変更は、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の３倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ活性（ＡＬＴ）および／もしくは少なくとも２×ＵＬＮの、総ビリルビンの増加であり；ならびに／または
（ｂ）腎機能における実質的な変更は、ベースライン値の少なくとも１．５倍の血清ク
レアチニンおよび／もしくは腎代替療法の必要性として測定され；ならびに／または
（ｃ）腎機能における実質的な変更は、６０ｍＬ／分／ｍ2未満（例えば、６０ｍＬ／分／１．７３ｍ2未満）の推定糸球体ろ過率（ｅＧＦＲ）として測定される、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項７】
ｒＨＤＬ製剤におけるアポリポタンパク質の量は、少なくとも２ｇもしくは少なくとも６ｇであり、好ましくは、アポリポタンパク質は、アポ−ＡＩもしくはその断片である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項８】
安定剤は、ｒＨＤＬ製剤中に、約１．０％〜６．０％ｗ／ｗ未満；約１．０〜５．９％（ｗ／ｗ）；約３．０〜５．９％（ｗ／ｗ）；約４．０〜５．５％（ｗ／ｗ）；約４．３〜５．３％（ｗ／ｗ）；もしくは約４．６〜４．８％（ｗ／ｗ）の濃度で存在する；および／または
アポリポタンパク質と安定剤との間の比は、約１：１（ｗ：ｗ）〜約１：７（ｗ：ｗ）；約１：１（ｗ：ｗ）〜約１：３（ｗ：ｗ）；約１：１（ｗ：ｗ）〜約１：２．４（ｗ：ｗ）；もしくは約１：１（ｗ：ｗ）から１：２（ｗ：ｗ）未満である、
請求項１〜７のいずれか１項に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項９】
安定剤は、スクロースである、請求項１〜８のいずれか１項に記載ｒＨＤＬ製剤。
【請求項１０】
アポリポタンパク質と脂質との間の比は、約１：２０〜約１：１００（モル：モル）；約１：２０〜約１：７５（モル：モル）；または約１：４５〜１：６５（モル：モル）である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項１１】
ｒＨＤＬ製剤は、界面活性剤を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項１２】
界面活性剤は、約０．５〜１．５ｇ／Ｌである、および／または
界面活性剤のレベルは、約０．０１５〜０．０３０ｇ／ｇアポリポタンパク質である、および／または、
界面活性剤は、胆汁酸塩もしくは胆汁酸、好ましくは、コール酸ナトリウムである、
請求項１１に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項１３】
脂質は、リン脂質であり、好ましくは、リン脂質は、ホスファチジルコリンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項１４】
急性ＭＩイベントの約７日以内の、ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させる使用のための、アポＡ−Ｉ約０．５〜１．５ｇ／Ｌおよび／または約０．０１０〜０．０３０ｇ／ｇ、ならびにスクロース約１．０％〜６．０％ｗ／ｗ未満からなる群から選択されるレベルの、アポＡ−Ｉ少なくとも６ｇ、ホスファチジルコリン、安定剤およびコール酸ナトリウムを含む再構成された高密度リポタンパク質（ｒＨＤＬ）製剤であって、
該アポＡ−Ｉと該ホスファチジルコリンとの間の比が、約１：２０から約１：１２０（モル：モル）であり、続いて、少なくとも４週間該ヒトの患者に投与され、それによって、ヒトの肝および／または腎機能において実質的な変更をもたらすことなく、該ヒトの患者においてコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）を増加させ；
該肝機能における実質的な変更が、正常値範囲の上限（ＵＬＮ）の約２もしくは３倍を超えるＡＬＴが；またはＵＬＮの少なくとも１．５〜２倍の、総ビリルビンの増加；並びに該腎機能における実質的な変更が、血清クレアチニンのベースライン値の約１．２〜１．５倍以上および／またはｅＧＦＲほぼ９０ｍＬ／分／ｍ2未満（例えば、９０ｍＬ／分
／１．７３ｍ2未満）である、前記ｒＨＤＬ製剤。
【請求項１５】
該使用が、急性心筋梗塞（ＭＩ）イベントおよび／もしくはＭＡＣＥの治療、予防もしくはそのリスクの低下、および／またはヒトの患者におけるコレステロール引き抜き能（ＣＥＣ）の増加を補助するまたは促進する１種またはそれ以上の治療薬の投与をさらに含み、
ここで好ましくは、１種またはそれ以上の治療薬は：
（ａ）１種またはそれ以上の脂質調整剤、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、フィブレート、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）阻害剤およびナイアシンを含む；
（ｂ）１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤、好ましくは、エゼチミブを含む；
（ｃ）１種またはそれ以上の抗凝固剤、好ましくは、ワルファリン、ビタミンＫアンタゴニスト、ヘパリンもしくはそれらの誘導体、第Ｘａ因子インヒビターおよびトロンビン阻害剤を含む；
（ｄ）１種またはそれ以上の高血圧治療薬；ならびに
（ｅ）１個またはそれ以上の胆汁酸結合分子
を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項１６】
（ａ）１種もしくはそれ以上の脂質調整剤は、１種もしくはそれ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を含む、該１種もしくはそれ以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤はスタチン、好ましくは、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチンを含む、または
（ｂ）１種もしくはそれ以上の脂質調整剤は、フィブレートを含む、１種またはそれ以上の該フィブレートは、フェノフィブレートおよびゲムフィブロジルを含む、または
（ｃ）１種もしくはそれ以上の脂質調整剤は、プロタンパク質転換酵素サブチリシン／ケキシンタイプ９（ＰＣＳＫ９）阻害剤を含む、
請求項１５に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項１７】
１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤が投与され、該１種またはそれ以上のコレステロール吸収阻害剤がスタチンと共に投与され、好ましくは、１種またはそれ以上の該スタチンは、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチンおよびシンバスタチンを含む、
請求項１５または１６に記載のｒＨＤＬ製剤。
【請求項１８】
ヒトの患者は、中等度の腎機能障害（Ｍｏｄ  ＲＩ）である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のｒＨＤＬ製剤。