【手続補正書】
【提出日】令和2年8月11日(2020.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
αまたはＤ−γポリグルタミン酸化抗葉酸剤を封入するリポソームを含むリポソームポリグルタミン酸化抗葉酸剤（ＬＰＡ）組成物であって、前記リポソームがペグ化される、またはペグ化されない、ＬＰＡ組成物。
【請求項２】
前記リポソームがペグ化される、請求項１に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項３】
前記α（Ｌ−αまたはＤ−α）またはＤ−γポリグルタミン酸化抗葉酸剤がペンタグルタミン酸化またはヘキサグルタミン酸化抗葉酸剤を含む、請求項１または２に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項４】
前記α（Ｌ−αまたはＤ−α）またはＤ−γポリグルタミン酸化抗葉酸剤がポリグルタミン酸化メトトレキサート（ＭＴＸ）、ポリグルタミン酸化ペメトレキセド（ＰＭＸ）、ポリグルタミン酸化ロメテレキソール（ＬＴＸ）、ポリグルタミン酸化ＡＧ２０３４、ポリグルタミン酸化ラルチトレキセド（ＲＴＸ）、ポリグルタミン酸化ピリトレキシム、ポリグルタミン酸化プララトレキサート、ポリグルタミン酸化ＡＧ２０３４、ポリグルタミン酸化ＧＷ１８４３、ポリグルタミン酸化アミノプテリン、およびポリグルタミン酸化ＬＹ３０９８８７からなる群から選択されるメンバーである、請求項１〜３のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項５】
前記αまたはＤ−γポリグルタミン酸化抗葉酸剤がポリグルタミン酸化ＰＭＸ、ＭＴＸ、ＲＴＸ、またはＬＴＸである、請求項１〜４のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項６】
前記αまたはＤ−γポリグルタミン酸化抗葉酸剤がペンタグルタミン酸化またはヘキサグルタミン酸化抗葉酸剤を含む、請求項１〜５のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項７】
前記αまたはＤ−γポリグルタミン酸化抗葉酸剤がペンタグルタミン酸化またはヘキサグルタミン酸化ＰＭＸ、ＭＴＸ、ＲＴＸ、またはＬＴＸを含む、請求項１〜６のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項８】
前記ポリグルタミン酸化抗葉酸剤がペンタグルタミン酸化またはヘキサグルタミン酸化ＰＭＸを含む、請求項６に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項９】
前記リポソームが２０〜２００ｎｍまたは８０〜１２０ｎｍの範囲の直径を有する、請求項１〜６のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１０】
前記リポソームが、アニオン性脂質および中性脂質の少なくとも１種類；
ＤＳＰＥ、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−マレイミド、ＨＳＰＣ、ＨＳＰＣ−ＰＥＧ、コレステロール、コレステロール−ＰＥＧ、およびコレステロール−マレイミドからなる群から選択される少なくとも１種類；
ＤＳＰＥ、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＦＩＴＣ、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−マレイミド、コレステロール、およびＨＳＰＣからなる群から選択される少なくとも１種類；または
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ−Ｌ−リジン（ＰＬＬ）、モノシアロガングリオシド（ＧＭ１）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（アクリルアミド）（ＰＡＡ）、ポリ（２−メチル−２−オキサゾリン）、ポリ（２−エチル−２−オキサゾリン）、ホスファチジルポリグリセロール、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、両親媒性ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、Ｌ−アミノ酸系ポリマー、およびポリビニルアルコールからなる群から選択される立体的安定剤を含むリポソーム成分から形成される、請求項１〜９のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１１】
ＰＥＧが２００〜５０００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１〜１０のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１２】
前記リポソームがカチオン性、アニオン性または中性である、請求項１〜１１のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１３】
前記リポソームがゼロ以下であるゼータ電位を有するか、０〜−１５０ｍＶであるゼータ電位を有するか、または−３０〜−５０ｍＶであるゼータ電位を有する、請求項１〜１２のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１４】
前記リポソームが内部空間を有しかつ前記内部空間が前記ポリグルタミン酸化抗葉酸剤および医薬品として許容可能な水性担体を含む、請求項１〜１３のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１５】
前記医薬品として許容可能な水性担体がトレハロースであり、前記医薬品として許容可能な担体が５〜２０％重量のトレハロースを含むか、５〜２００ｍＭの濃度および２．８〜６のｐＨでクエン酸緩衝剤を含むか、５０〜５００ｍＭの酢酸ナトリウムおよび酢酸カルシウムの全濃度を含むか、または５〜８のｐＨである、請求項１４に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１６】
ＰＥＧ化リポソームが２００，０００分子未満または１０，０００〜１００，０００分子のポリグルタミン酸化抗葉酸剤を含む、請求項１〜１５のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１７】
ＰＥＧおよび前記リポソームの外側の一方または両方に結合される標的化部分をさらに含み、かつ前記標的化部分が目的の標的細胞上の表面抗原に対する特異的な親和性を有し、任意で前記標的化部分が共有結合によって前記ＰＥＧおよび前記リポソームの外側の一方または両方に結合される、請求項１〜１６のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１８】
前記標的化部分がビアコア分析を用いて測定されるとき０．５×１０−１０〜１０×１０−６の範囲の平衡解離定数（Ｋｄ）で前記抗原を結合するか、または前記標的化部分が葉酸受容体α（ＦＲ−α）、葉酸受容体β（ＦＲ−β）、および葉酸受容体δ（ＦＲ−δ）からなる群から選択される１種類以上の葉酸受容体を特異的に結合する、請求項１７に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１９】
前記標的化部分がポリペプチド、抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一領域抗体、二重特異性抗体、合成抗体、ペグ化抗体、および多価抗体からなる群から選択される１種類以上を含む、請求項１７または１８に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項２０】
前記リポソームがペグ化され、かつ３０〜２００個の標的化部分を含む、請求項１７〜２０のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項２１】
ＰＥＧおよび前記リポソームの外側の少なくとも１つに配置される免疫刺激剤およびマレイミドの１種類以上をさらに含み、少なくとも１種類の前記免疫刺激剤が前記ＰＥＧおよび前記リポソームの外側の少なくとも１つに共有結合され、かつハプテンおよびアジュバント；
フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）；または
フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）、ＤＮＰ、βグルカン、β−１，３−グルカン、およびβ−１，６−グルカンからなる群から選択される少なくとも１種類から選択される、請求項１〜２０のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項２２】
マンニトール、トレハロース、ソルビトール、およびスクロースからなる群から選択される少なくとも１種類の凍結保護剤をさらに含む、請求項１〜２１のいずれかに記載のＬＰＡ組成物。
【請求項２３】
単位投与剤形である、請求項１〜２２のいずれかに記載の組成物。
【請求項２４】
癌、免疫系の障害、または感染性疾患の治療のための、請求項１〜２３のいずれかに記載のリポソーム組成物を含む組成物。
【請求項２５】
肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、胃癌、消化器癌、結腸癌、食道癌、子宮頸癌、腎臓癌、胆管癌、胆嚢癌、および血液悪性腫瘍からなる群から選択される癌を治療するための請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれかに記載のリポソーム組成物を調製する方法であって、リポソーム成分および溶液中のポリグルタミン酸化抗葉酸剤を含む混合物を形成すること、前記混合物をホモジナイズして前記溶液中にリポソームを形成させること、および前記混合物を処理してポリグルタミン酸化抗葉酸剤を含むリポソームを形成させることを含み、任意で前記処理のステップが薄膜水和化、押し出し、インライン混合、および撹拌の１つ以上を含み、または前記処理のステップが押し出しおよび／または超音波処理のステップの１つ以上によって前記リポソームのサイズを変更する１つ以上のステップを含む、方法。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれかに記載のリポソーム組成物を調製する方法であって、リポソーム成分および溶液中のポリグルタミン酸化細胞毒性剤を含む混合物を形成するステップ、前記混合物をホモジナイズして溶液中にリポソームを形成させるステップ、前記混合物を処理してポリグルタミン酸化細胞毒性剤を捕捉および／または封入するリポソームを形成させるステップ、および前記リポソームの表面に標的化部分を加えるステップを含み、前記標的化部分が葉酸受容体α（ＦＲ−α）、葉酸受容体β（ＦＲ−β）、および葉酸受容体δ（ＦＲ−δ）の少なくとも１つに対する特異的な親和性を有し、任意で前記処理のステップが薄膜水和化、押し出し、インライン混合、および撹拌の１つ以上を含み、または前記処理のステップが押し出しおよび／または超音波処理のステップの１つ以上によって前記リポソームのサイズを変更する１つ以上のステップを含む、方法。