【手続補正書】
【提出日】令和2年2月4日(2020.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重鎖ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３ならびに軽鎖ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３配列を含む単離されたＰＤ−Ｌ１抗体であって、
ＨＣＤＲ１配列は、ＴＹＷＸ1Ｈ（配列番号１）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
ＨＣＤＲ２配列は、ＭＩＱＰＮＳＧＧＴＫＹＮＸ2Ｘ3ＦＫＸ4（配列番号２）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
ＨＣＤＲ３配列は、ＧＡＧＴＶＤＹＦＤＹ（配列番号３）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
ＬＣＤＲ１配列は、ＲＡＳＥＳＶＤＩＹＧＮＳＦＭＨ（配列番号４）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
ＬＣＤＲ２配列は、ＲＡＳＮＬＥＳ（配列番号５）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
ＬＣＤＲ３配列は、Ｘ5ＱＳＸ6Ｘ7ＤＰＹＴ（配列番号６）またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体配列であり、
Ｘ1は、ＩまたはＭであり、Ｘ2は、ＤまたはＥであり、Ｘ3は、ＱまたはＫであり、Ｘ4は、ＮまたはＫであり、Ｘ5は、ＱまたはＨであり、Ｘ6は、ＮまたはＴであり、Ｘ7は、ＤまたはＥである、単離されたＰＤ−Ｌ１抗体。
【請求項２】
Ｘ1が、Ｉであり、Ｘ2が、Ｄであり、Ｘ3が、Ｑであり、Ｘ4が、Ｎであり、Ｘ5が、Ｑであり、Ｘ6が、Ｎであり、Ｘ7が、Ｄである、または、
Ｘ1が、Ｍであり、Ｘ2が、Ｅであり、Ｘ3が、Ｋであり、Ｘ4が、Ｋであり、Ｘ5が、Ｑであり、Ｘ6が、Ｔであり、Ｘ7が、Ｅである、請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
配列番号７〜１２またはその少なくとも８０％の配列同一性のある相同体から選択される１、２、３、４、５または６種のＣＤＲを含む、単離されたＰＤ−Ｌ１抗体。
【請求項４】
ＨＦＲ１、ＨＦＲ２、ＨＦＲ３およびＨＦＲ４の重鎖フレームワーク配列ならびにＬＦＲ１、ＬＦＲ２、ＬＦＲ３およびＬＦＲ４の軽鎖フレームワーク配列を含み、重鎖可変領域の配列が、式：ＨＦＲ１−ＨＣＤＲ１−ＨＦＲ２−ＨＣＤＲ２−ＨＦＲ３−ＨＣＤＲ３−ＨＦＲ４に従い、軽鎖可変領域の配列が、式ＬＦＲ１−ＬＣＤＲ１−ＬＦＲ２−ＬＣＤＲ２−ＬＦＲ３−ＬＣＤＲ３−ＬＦＲ４に従い、ここで、
ＨＦＲ１配列が、Ｘａ1ＶＱＬＸａ2ＱＸａ3ＧＡＥＸａ4Ｘａ5ＫＰＧＡＳＶＫＸａ6ＳＣＫＡＳＧＹＸａ7ＦＴ（配列番号１３）であり、
ＨＦＲ２配列が、ＷＶＸａ8ＱＸａ9ＰＧＱＧＬＥＷＩＧ（配列番号１４）であり、
ＨＦＲ３配列が、Ｘａ10Ｘａ11ＴＬＴＶＤＸａ12ＳＸａ13Ｘａ14ＴＡＸａ15ＭＸａ16ＬＳＸａ17ＬＸａ18ＳＸａ19ＤＸａ20ＡＶＸａ33ＹＣＡＲ（配列番号１５）であり、
ＨＦＲ４配列が、ＷＧＸa34ＧＸａ21ＴＸa35Ｘａ22Ｘａ23ＳＳ（配列番号１６）であり、
ＬＦＲ１配列が、Ｘａ36ＩＶＸａ37ＴＸａ24Ｘａ38ＰＸａ25Ｘａ39ＬＸａ26ＶＳＸａ27ＧＸａ40ＲＸａ41ＴＩＸａ28Ｃ（配列番号１７）であり、
ＬＦＲ２配列が、ＷＹＱＱＫＰＧＱＸａ29ＰＫＬＬＩＹ（配列番号１８）であり、
ＬＦＲ３配列が、ＧＸａ42ＰＸａ43ＲＦＸａ44ＧＳＧＸａ45Ｘａ46ＲＴＤＦＴＸａ47ＴＩＸａ48Ｘａ49ＶＸａ50ＡＸａ30ＤＸａ31ＡＸａ51ＹＸａ52Ｃ（配列番号１９）であり、
ＬＦＲ４配列が、ＦＧＸａ53ＧＴＫＬＥＸａ32Ｋ（配列番号２０）であり、
Ｘａ1が、ＱまたはＬであり、Ｘａ2が、ＱまたはＶであり、Ｘａ3が、ＳまたはＰであり、Ｘａ4が、ＬまたはＶであり、Ｘａ5が、ＶまたはＫであり、Ｘａ6が、ＬまたはＶであり、Ｘａ7が、Ｔ、ＳまたはＩであり、Ｘａ8が、Ｗ、ＫまたはＲであり、Ｘａ9が、ＲまたはＡであり、Ｘａ10が、Ｒ、KまたはTであり、Ｘａ11が、ＶまたはＡであり、Ｘａ12が、ＫまたはＴであり、Ｘａ13が、ＳまたはＩであり、Ｘａ14が、ＳまたはＴであり、Ｘａ15が、ＹまたはＳであり、Ｘａ16が、ＱまたはＥであり、Ｘａ17が、Ｓ、ＧまたはＲであり、Ｘａ18が、ＴまたはＲであり、Ｘａ19が、ＥまたはＤであり、Ｘａ20が、ＳまたはＴであり、Ｘａ21が、ＴまたはＳであり、Ｘａ22が、ＳまたはＴであり、Ｘａ23が、ＶまたはＩであり、Ｘａ24が、ＱまたはＨであり、Ｘａ25が、Ａ、KまたはＶであり、Ｘａ26が、Ａ、ＳまたはＴであり、Ｘａ27が、Ｌ、ＡまたはＶであり、Ｘａ28が、ＳまたはＴであり、Ｘａ29が、Ｓ、ＰまたはＡであり、Ｘａ30が、Ｄ、Ｅ、ＮまたはＱであり、Ｘａ31が、Ｖ、ＬまたはＴであり、Ｘａ32が、Ｌ、ＴまたはＩであり、Ｘａ33が、ＦまたはＹであり、Ｘａ34が、ＴまたはＱであり、Ｘａ35が、ＶまたはＬであり、Ｘａ36が、ＤまたはＳであり、Ｘａ37が、ＭまたはＬであり、Ｘａ38が、ＴまたはＳであり、Ｘａ39が、ＦまたはＳであり、Ｘａ40が、ＤまたはＱであり、Ｘａ41が、ＶまたはＡであり、Ｘａ42が、ＶまたはＩであり、Ｘａ43が、ＤまたはＡであり、Ｘａ44が、ＴまたはＳであり、Ｘａ45が、ＹまたはＳであり、Ｘａ46が、ＧまたはＲであり、Ｘａ47が、ＦまたはＬであり、Ｘａ48が、ＳまたはＮであり、Ｘａ49が、ＴまたはＰであり、Ｘａ50が、ＱまたはＥであり、Ｘａ51が、ＶまたはＴであり、Ｘａ52が、ＦまたはＹであり、Ｘａ53が、ＡまたはＧである、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項５】
Ｘａ1が、Ｑであり、Ｘａ2が、Ｖであり、Ｘａ3が、Ｓであり、Ｘａ4が、Ｖであり、Ｘａ5が、Ｋであり、Ｘａ6が、Ｌであり、Ｘａ7が、Ｉであり、Ｘａ8が、Ｋであり、Ｘａ9が、Ｒであり、Ｘａ10が、ＲまたはＫであり、Ｘａ11が、Ａであり、Ｘａ12が、Ｋであり、Ｘａ13が、Ｉであり、Ｘａ14が、Ｓであり、Ｘａ15が、Ｙであり、Ｘａ16が、Ｅであり、Ｘａ17が、Ｒであり、Ｘａ18が、Ｔであり、Ｘａ19が、Ｄであり、Ｘａ20が、Ｔであり、Ｘａ21が、ＴまたはＳであり、Ｘａ22が、ＴまたはＳであり、Ｘａ23が、ＩまたはＶであり、Ｘａ24が、Ｑであり、Ｘａ25が、Ａであり、Ｘａ26が、Ａであり、Ｘａ27が、Ｖであり、Ｘａ28が、Ｔであり、Ｘａ29が、ＡまたはＰであり、Ｘａ30が、Ｑであり、Ｘａ31が、Ｔであり、Ｘａ32が、ＴまたはＩであり、Ｘａ33が、Ｙであり、Ｘａ34が、Ｑであり、Ｘａ35が、Ｌであり、Ｘａ36が、Ｄであり、Ｘａ37が、Ｌであり、Ｘａ38が、Ｓであり、Ｘａ39が、Ｓであり、Ｘａ40が、Ｑであり、Ｘａ41が、Ａであり、Ｘａ42が、Ｉであり、Ｘａ43が、Ａであり、Ｘａ44が、Ｓであり、Ｘａ45が、Ｓであり、Ｘａ46が、Ｒであり、Ｘａ47が、Ｌであり、Ｘａ48が、Ｎであり、Ｘａ49が、Ｐであり、Ｘａ50が、Ｅであり、Ｘａ51が、Ｔであり、Ｘａ52が、Ｙであり、Ｘａ53が、Ｇである、または、
Ｘａ1が、Ｑであり、Ｘａ2が、Ｖであり、Ｘａ3が、Ｓであり、Ｘａ4が、Ｖであり、Ｘａ5が、Ｋであり、Ｘａ6が、Ｌであり、Ｘａ7が、Ｉであり、Ｘａ8が、Ｋであり、Ｘａ9が、Ｒであり、Ｘａ10が、Ｒであり、Ｘａ11が、Ａであり、Ｘａ12が、Ｋであり、Ｘａ13が、Ｉであり、Ｘａ14が、Ｓであり、Ｘａ15が、Ｙであり、Ｘａ16が、Ｅであり、Ｘａ17が、Ｒであり、Ｘａ18が、Ｔであり、Ｘａ19が、Ｄであり、Ｘａ20が、Ｔであり、Ｘａ21が、Ｔであり、Ｘａ22が、Ｓであり、Ｘａ23が、Ｉであり、Ｘａ24が、Ｑであり、Ｘａ25が、Ａであり、Ｘａ26が、Ａであり、Ｘａ27が、Ｖであり、Ｘａ28が、Ｔであり、Ｘａ29が、Ａであり、Ｘａ30が、Ｑであり、Ｘａ31が、Ｔであり、Ｘａ32が、Ｔであり、Ｘａ33が、Ｙであり、Ｘａ34が、Ｑであり、Ｘａ35が、Ｌであり、Ｘａ36が、Ｄであり、Ｘａ37が、Ｌであり、Ｘａ38が、Ｓであり、Ｘａ39が、Ｓであり、Ｘａ40が、Ｑであり、Ｘａ41が、Ａであり、Ｘａ42が、Ｉであり、Ｘａ43が、Ａであり、Ｘａ44が、Ｓであり、Ｘａ45が、Ｓであり、Ｘａ46が、Ｒであり、Ｘａ47が、Ｌであり、Ｘａ48が、Ｎであり、Ｘａ49が、Ｐであり、Ｘａ50が、Ｅであり、Ｘａ51が、Ｔであり、Ｘａ52が、Ｙであり、Ｘａ53が、Ｇである、または、
Ｘａ1が、Ｑであり、Ｘａ2が、Ｖであり、Ｘａ3が、Ｓであり、Ｘａ4が、Ｖであり、Ｘａ5が、Ｋであり、Ｘａ6が、Ｌであり、Ｘａ7が、Ｉであり、Ｘａ8が、Ｋであり、Ｘａ9が、Ｒであり、Ｘａ10が、Ｋであり、Ｘａ11が、Ａであり、Ｘａ12が、Ｋであり、Ｘａ13が、Ｉであり、Ｘａ14が、Ｓであり、Ｘａ15が、Ｙであり、Ｘａ16が、Ｅであり、Ｘａ17が、Ｒであり、Ｘａ18が、Ｔであり、Ｘａ19が、Ｄであり、Ｘａ20が、Ｔであり、Ｘａ21が、Ｓであり、Ｘａ22が、Ｔであり、Ｘａ23が、Ｖであり、Ｘａ24が、Ｑであり、Ｘａ25が、Ａであり、Ｘａ26が、Ａであり、Ｘａ27が、Ｖであり、Ｘａ28が、Ｔであり、Ｘａ29が、Ｐであり、Ｘａ30が、Ｑであり、Ｘａ31が、Ｔであり、Ｘａ32が、Ｉであり、Ｘａ33が、Ｙであり、Ｘａ34が、Ｑであり、Ｘａ35が、Ｌであり、Ｘａ36が、Ｄであり、Ｘａ37が、Ｌであり、Ｘａ38が、Ｓであり、Ｘａ39が、Ｓであり、Ｘａ40が、Ｑであり、Ｘａ41が、Ａであり、Ｘａ42が、Ｉであり、Ｘａ43が、Ａであり、Ｘａ44が、Ｓであり、Ｘａ45が、Ｓであり、Ｘａ46が、Ｒであり、Ｘａ47が、Ｌであり、Ｘａ48が、Ｎであり、Ｘａ49が、Ｐであり、Ｘａ50が、Ｅであり、Ｘａ51が、Ｔであり、Ｘａ52が、Ｙであり、Ｘａ53が、Ｇである、請求項４に記載の抗体。
【請求項６】
配列番号６１に示される重鎖可変領域および配列番号６２に示される軽鎖可変領域を含む、請求項１、２、４または５に記載の抗体。
【請求項７】
配列番号６３に示される重鎖可変領域および配列番号６４に示される軽鎖可変領域を含む、請求項１、２、４または５に記載の抗体。
【請求項８】
配列番号２１に示される重鎖可変領域またはそのヒト化バージョンを含む、請求項３から５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項９】
配列番号２２に示される軽鎖可変領域またはそのヒト化バージョンを含む、請求項３から５および８のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１０】
アッセイ試験によって測定される酸性ｐＨでのＰＤ−Ｌ１との結合およびアッセイ試験によって測定される中性ｐＨでのＰＤ−Ｌ１との結合を有し、酸性ｐＨでのＰＤ−Ｌ１との結合が、中性ｐＨでのＰＤ−Ｌ１との結合よりも実質的に低い、単離されたＰＤ−Ｌ１抗体であって、
エピトープが、以下のＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基：Ｅ５８、Ｋ６２、Ｎ６３、Ｉ６４、Ｓ８０およびＹ８１のうち少なくとも１個を含む、抗体。
【請求項１１】
エピトープが、以下のＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基：Ｒ１１３、Ｍ１１５、Ｙ１２３、Ｋ１２４およびＲ１２５のうち少なくとも１個をさらに含む、請求項１０に記載の抗体。
【請求項１２】
エピトープが、以下のＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基の組合せ：１）Ｅ５８、Ｒ１１３、Ｍ１１５、Ｙ１２３およびＫ１２４、２）Ｅ５８、Ｓ８０、Ｒ１１３およびＲ１２５のうち１種を含む、請求項１０または１１に記載の抗体。
【請求項１３】
エピトープが、以下のＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基：Ｋ６２、Ｎ６３、Ｉ６４、Ｙ８１およびＤ１２２のうち少なくとも１個をさらに含む、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１４】
エピトープが、以下のＰＤ−Ｌ１のアミノ酸残基の組合せ：１）Ｅ５８、Ｎ６３、Ｉ６４、Ｓ８０、Ｙ８１、Ｒ１１３およびＲ１２５、２）Ｅ５８、Ｓ８０、Ｒ１１３、Ｍ１１５、Ｄ１２２、Ｙ１２３、Ｋ１２４およびＲ１２５、３）Ｅ５８、Ｋ６２、Ｎ６３、Ｓ８０、Ｙ８１、Ｒ１１３およびＲ１２５、４）Ｅ５８、Ｎ６３、Ｉ６４、Ｓ８０、Ｙ８１、Ｒ１１３、Ｋ１２４およびＲ１２５、５）Ｓ８０、Ｒ１１３、Ｄ１２２、Ｙ１２３およびＲ１２５のうち１種を含む、請求項１０から１３のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１５】
二重特異性抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、モノクローナル抗体、組換え抗体、標識化抗体、二価抗体または抗イディオタイプ抗体である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１６】
ラクダ化単一ドメイン抗体、ダイアボディ、ｓｃＦｖ、ｓｃＦｖ二量体、ＢｓＦｖ、ｄｓＦｖ、（ｄｓＦｖ）2、ｄｓＦｖ−ｄｓＦｖ’、Ｆｖ断片、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、ｄｓダイアボディ、ナノボディ、ドメイン抗体、単離されたＣＤＲおよび二価ドメイン抗体からなる群から選択される抗原結合断片である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項１７】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗体を含む医薬組成物。
【請求項１８】
対象においてＰＤ−Ｌ１関連状態を処置するために用いられる、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
抗体が、参照投与量の５０％以下である投与量で投与され、参照投与量が、同等のｉｎ  ｖｉｖｏ治療効果を達成するように参照抗体によって決定され、参照抗体が、酸性ｐＨおよび中性ｐＨの両方でＰＤ−Ｌ１との同様の結合を示し、参照抗体および抗体が、中性ｐＨでＰＤ−Ｌ１との同様の結合を有する、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
抗体が、参照投与頻度のものより少ない投与頻度で投与され、参照投与頻度が、同等のｉｎ  ｖｉｖｏ治療効果を達成するように参照抗体によって決定され、参照抗体が、酸性ｐＨおよび中性ｐＨの両方でＰＤ−Ｌ１との同様の結合を示し、参照抗体および抗体が、中性ｐＨでＰＤ−Ｌ１との同様の結合を有する、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
抗体が、参照ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期よりも長い、標的臓器におけるｉｎ  ｖｉｖｏ半減期を有し、参照ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期が、参照抗体によって決定され、参照抗体が、酸性ｐＨおよび中性ｐＨの両方でＰＤ−Ｌ１との同様の結合を示し、参照抗体および抗体が、中性ｐＨでＰＤ−Ｌ１との同様の結合を有する、請求項１８から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
さらに第２の治療剤を含む、請求項１７から２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
第２の治療剤が、放射線療法、化学療法、標的化療法、遺伝子療法、免疫療法、ホルモン療法、血管新生阻害、緩和ケア、手術またはそれらの組合せにおいて使用される薬剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
第２の治療剤が、ＶＥＧＦＲ２抗体である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗体をコードするポリヌクレオチド。
【請求項２６】
請求項２５に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項２７】
請求項２６に記載のベクターを含む単離された宿主細胞。
【請求項２８】
請求項１から１６のいずれか一項に記載の抗体または請求項１７から２４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含むキット。
【請求項２９】
ＰＤ−Ｌ１抗体を産生する方法であって、ポリヌクレオチドが発現される条件下で、請求項２７に記載の宿主細胞を培養することを含む、方法。