【手続補正書】
【提出日】令和2年5月15日(2020.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２６】
実施例1〜7は、一般式(I)の化合物の様々な側鎖YR4をどのようにして相互転換することができるかということ、並びに一般式(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)、及び(IF)の化合物をどのようにして所要の一般式(XXI)の生成物に変換することができるかということを例示している。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
一般式(I)の化合物又はその塩もしくは同位体変種:
（化１）
2019516720.tif 000001
(式中:
（化２）
2019516720.tif 000002
は、炭素-炭素単結合又は二重結合であり;
R1は、ハロ、OR7a、及びNR7aR7bから選択される1以上の置換基で任意に置換されたC1-4アルキルであり;
ここで、R7a及びR7bの各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択されるか;
又はR1は、R2と一緒に、エポキシド基を形成し;
R2は、=OもしくはOHもしくは保護されたOHであるか、又はR2は、R1と一緒に、エポキシド基を形成し;
R3は、H、ハロ、又はOHもしくは保護されたOHであり;
（化３）
2019516720.tif 000003
が、炭素-炭素二重結合であるとき、Yは、結合、又は1〜20個の炭素原子を有し、かつ1以上の基R13で任意に置換された、アルキレン、アルケニレン、もしくはアルキニレンリンカー基であり;
（化４）
2019516720.tif 000004
が、炭素-炭素単結合であるとき、Yは、結合、又は1〜20個の炭素原子を有し、かつ1以上の基R13で任意に置換されたアルキレンリンカー基であり;
各々のR13は、独立に、ハロ、OR8、又はNR8R9であり;
ここで、R8及びR9の各々は、H及びC1-4アルキルから独立に選択され;
R4は、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、C(O)CH2N2、-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、CH(BR10R11)2、アジド、又はカルボン酸模倣基であり;
ここで、各々のR10及びR11は、独立に:
a.水素、又は
b.そのいずれかが、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、並びにそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から選択される1以上の置換基で任意に置換されている、C1-20アルキル、C2-20アルケニル、もしくはC2-20アルキニル;又は
c.そのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、C(O)N(R19)2、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、及びN(R19)2から選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e. R4が、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、又はCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基は、それらが結合している1つ又は複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;
各々のR19は、H、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、並びにそのどちらかが、ハロ、C1-6アルキル、及びC1-6ハロアルキルから選択される1以上の置換基で任意に置換されている6〜14員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基から独立に選択され;又は
Y及びR4は一緒に、=CH2基を形成し;
R5は、H又はOH又は保護されたOH基であり;
R6は、=Oである)。
（態様２）
一般式(IA)の化合物:
（化５）
2019516720.tif 000005
(式中、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである)
であるか;或いは一般式(I)の化合物が、一般式(IB)の化合物:
（化６）
2019516720.tif 000006
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである);
もしくは
一般式(IC)の化合物:
（化７）
2019516720.tif 000007
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである);
もしくは
一般式(ID)の化合物:
（化８）
2019516720.tif 000008
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである);
もしくは
一般式(IE)の化合物:
（化９）
2019516720.tif 000009
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである);
である、態様1記載の化合物、又はこれらのいずれかの塩もしくは同位体変種。
（態様３）
R1がエチルである、態様1又は態様2記載の化合物。
（態様４）
前記化合物が、一般式(IA)又は(IB)の化合物であり、Yが、結合、非置換C1-3アルキレン基、OHで置換されたC1-3アルキレン基、又はC1-3アルケニレン基である、態様1〜3のいずれか一項記載の化合物。
（態様５）
前記化合物が、一般式(IC)、(ID)、又は(IE)の化合物であり、Yが、結合、又は1〜3個の炭素原子を有し、かつ1個もしくは2個のOH基で任意に置換されたアルキレン基である、態様1〜3のいずれか一項記載の化合物。
（態様５）
R4部分に存在するとき、各々のR10及びR11が、独立に:
a.水素、又は
b.そのいずれかが上記のような1以上の置換基で任意に置換されている、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、もしくはC2-10アルキニル;又は
c.そのどちらかが上記のような1以上の置換基で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜10員ヘテロアリール基;又は
d.ポリエチレングリコール残基;
であるか、或いは
e.R4が、CH(OR10)(OR11)、CH(R10)(OR11)、CH(SR10)(SR11)、NR10R11、BR10R11、CH[C(O)OR10]2、もしくはCH(BR10R11)2であるとき、R10及びR11基が、それらが結合している1つもしくは複数の原子と一緒に組み合わさって、3〜10員ヘテロ環式環を形成し得;又は
R4がNR10R11であるとき、R10がHもしくはC1-4アルキルであり得、R11が、5〜10員ヘテロアリール基、例えば、テトラゾールであり得る、
態様1〜4のいずれか一項記載の化合物。
（態様６）
R2、R3、及びR5のうちの1つ又は複数が保護されたOH基であるとき、該保護されたOH基が、
i. OC(O)R14(ここで、R14は、基R10である);又は
ii. OSi(R16)3、
を含み、ここで:
存在するとき、R10、R11、及びR16のうちの1つ又は複数が:
a.ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、又はそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、もしくはN(R19)2で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基で任意に置換された、アルキル、アルケニル、又はアルキニル基;(ここで、R19は、態様1において定義されている通りである);或いは
b. C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SR19、又はN(R19)2で任意に置換されたアリール又はヘテロアリール基;(ここで、R19は、態様1において定義されている通りである)
である、態様1〜5のいずれか一項記載の化合物。
（態様７）
存在するとき、R19が、H、メチル、エチル、トリフルオロメチル、又は1以上のフルオロ、クロロ、メチル、エチル、もしくはトリフルオロメチル基で任意に置換されたフェニルである、態様1〜6のいずれか一項記載の化合物。
（態様８）
R4が、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、BR10R11-CH=CH2、-C≡CH、CH[C(O)OR10]2、アジド、カルボン酸模倣基、もしくはCH(BR10R11)2であるか、Y及びR4が一緒に、=CH2基を形成し;
ここで、R10及びR11が、態様1において定義されている通りであり;かつ
該カルボン酸模倣基が、テトラゾール、-C(O)NHSO2R30、及び-NHC(O)NHSO2R30から選択され;ここで、R30が、H、C1-6アルキル、又はベンジルである、
態様1〜7のいずれか一項記載の化合物。
（態様９）
R4が、ハロ、CN、C(O)R10、CH(OR10)(OR11)、NR10R11、CH[C(O)OR10]2、もしくはアジドであり;
ここで、R10が、H、或いはハロ、NO2、CN、OR19、SR19、C(O)OR19、SO2R19、SO3R19、OSO3R19、N(R19)2、又はそのどちらかが、C1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、ハロ、NO2、CN、OR19、SO2R19、SO3R19、もしくはN(R19)2で任意に置換されている6〜10員アリールもしくは5〜14員ヘテロアリール基で任意に置換された、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、又はC2-10アルキニルであるか;(ここで、R19は、態様1において定義されている通りである);或いは
R4がCH(OR10)(OR11)であるとき、OR10及びOR11基が、それらが結合している炭素原子と一緒に、環状アセタール基を形成し得るか;或いは
R4がNR10R11であるとき、R10がH又はC1-4アルキルであり、R11が5〜10員ヘテロアリール基、例えば、テトラゾールであるか;或いは
R4がテトラゾールである、
態様8記載の化合物。
（態様１０）
R4が:
Cl、Br、CN、C(O)H、CH(OR10)2、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキソラン、CH[C(O)OR10]2、又はテトラゾールであり;ここで、R10が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、s-ブチル、イソ-ブチル、又はt-ブチル
である、
態様9記載の化合物。
（態様１１）
R4がアジドである、態様9記載の化合物。
（態様１２）
R4が、-NH-テトラゾール、-C(O)NHSO2R30、及び-NHC(O)NHSO2R30であり;ここで、R30が、態様8において定義されている通りである、態様8記載の化合物。
（態様１３）
以下のもの:
(6α,7α,20S)-20-(1-ブロモメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-(エチレンジオキシメチル)-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6α,7α,20S)-6,7-エポキシ-20-アジドメチル-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6β)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸ジメチルエステル;
(5β,6α)-6-エチル-3,7-ジオキソ-コラン-23-カルボキシ-24-酸;
(6α,7α)-6,7-エポキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル;
(6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-4-コレノ-24-ニトリル;
(5β,6β,7α)-6-エチル-7-ヒドロキシ-3-オキソ-コラノ-24-ニトリル;
(5β,6β)-3,7-ジオキソ-6-エチル-コラノ-24-ニトリル;
(3α,5β,6β)-6-エチル-3-ヒドロキシ-7-オキソ-コラノ-24-ニトリル;
(6α,7α,20R)-20-(1-シアノメチル)-6,7-エポキシ-プレグナ-4-エン-3-オン;
(6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-4-プレグネン-3-オン;
(5β,6β,7α,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン;
(5β,6β,20R)-シアノメチル-6-エチル-7-オキソ-プレグナ-3-オン;
(6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-4-エン-3-オン;
(5β,6β,7α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-7-ヒドロキシ-プレグナ-3-オン;
(5β,6β,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン;
(5β,6α,20S)-20-(エチレンジオキシメチル)-6-エチル-プレグナ-3,7-ジオン;
である、態様1記載の化合物又はその塩。
（態様１４）
以下のこと:
i.態様2において定義されているような一般式(ID)の化合物をエピマー化して、態様2において定義されているような一般式(IE)の化合物を得ること(ここで、該エピマー化反応は、該一般式(ID)の化合物を塩基で処理することを含む);又は
ii.態様2において定義されているような一般式(IC)の化合物を酸化して、態様2において定義されているような一般式(ID)の化合物を得ること;又は
iii.態様2において定義されているような一般式(IB)の化合物を接触水素化により還元して、態様2において定義されているような一般式(IC)の化合物を得ること;又は
iv.態様3において定義されているような一般式(IA)の化合物をアルキル化して、態様2において定義されているような一般式(IB)の化合物を得ること(ここで、該アルキル化は、有機金属試薬による選択的アルキル化である);又は
v.一般式(II)の化合物:
（化１０）
2019516720.tif 000010
(式中、R3、R4、R5、及びYは、一般式(I)において定義されている通りである);
をエポキシ化して、態様2において定義されているような一般式(IA)の化合物を得ること;又は
vi.側鎖が、カルボン酸、エステル、OH、もしくは保護されたOH基を含む、一般式(I)の化合物の類似体を、該カルボン酸、エステル、OH、もしくは保護されたOHを態様1において定義されているような基R4に変換することにより、一般式(I)の化合物に変換すること
を含む、態様1〜13のいずれか一項記載の化合物の調製方法。
（態様１５）
一般式(XXI)の化合物:
（化１１）
2019516720.tif 000011
(式中、R1及びYは、一般式(I)において定義されている通りであり;
R3aは、H、ハロ、又はOHであり;
R4aは、C(O)OR10、C(O)NR10R11、S(O)R10、SO2R10、又はOSO2R10であり;かつ
R5aは、H又はOHである);
の調製方法であって、態様1〜13のいずれか一項記載の化合物を、態様1において定義されているような側鎖置換基-R4を上で定義されているような基R4aに変換する工程を含む方法によって、一般式(XXI)の化合物に変換することを含み;かつ
ここで、該方法が:
i.態様2において定義されているような一般式(IA)の化合物を、該側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換し;かつ
この類似体をさらに、態様14に記載の方法によって、態様2において定義されているような一般式(IB)、(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物の類似体に変換し;かつ
該一般式(IE)の化合物の類似体を還元して、一般式(XXI)の化合物を得ること;又は
ii.態様2において定義されているような一般式(IB)の化合物を、該側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換し;かつ
この類似体をさらに、態様14に記載の方法によって、態様2において定義されているような一般式(IC)、(ID)、及び(IE)の化合物の類似体に変換し;かつ
該一般式(IE)の化合物の類似体を還元して、一般式(XXI)の化合物を得ること;又は
iii.態様2において定義されているような一般式(IC)の化合物を、該側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換し;かつ
この類似体をさらに、態様14に記載の方法によって、態様2において定義されているような一般式(ID)及び(IE)の化合物の類似体に変換し;かつ
該一般式(IE)の化合物の類似体を還元して、一般式(XXI)の化合物を得ること;又は
iv.態様2において定義されているような一般式(ID)の化合物を、該側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換し;かつ
この類似体を、態様14に記載の方法によって、態様2において定義されているような一般式(IE)の化合物の類似体に変換し;かつ
該一般式(IE)の化合物の類似体を還元して、一般式(XXI)の化合物を得ること;又は
v.態様2において定義されているような一般式(IE)の化合物を、該側鎖置換基が上で定義されているような基R4aである類似体に変換し;
該一般式(IE)の化合物の類似体を還元して、一般式(XXI)の化合物を得ること;又は
vi.態様2において定義されているような一般式(IE)の化合物を、一般式(IF)の化合物:
（化１２）
2019516720.tif 000012
(式中、R1、R3、Y、R4、及びR5は、一般式(I)について定義されている通りである)
に変換し;かつ
該式(IF)の化合物を、該側鎖置換基R4を上で定義されているような置換基R4aに変換することにより、一般式(XXI)の化合物に変換し;かつ
該一般式(I)の化合物のR3及び/又はR5がOH保護基であるとき、該保護基を除去して、R3a及び/又はR5aがOHである一般式(XXI)の化合物を生じさせること
のいずれかを含む、前記方法。