【手続補正書】
【提出日】令和1年12月6日(2019.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２以上の核酸を含む分岐オリゴヌクレオチド化合物であって、これら核酸がリンカー、スペーサーおよび分岐点から選択される１以上の部分により互いに結合している、化合物。
【請求項２】
２個、３個、４個、６個または８個の核酸を含む；
各核酸が一本鎖であり、５’末端および３’末端を有し、各核酸が独立して、５’末端または３’末端でリンカー、スペーサーまたは分岐点に結合している；
各一本鎖核酸が、独立して、少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む；
各核酸が１以上の化学修飾ヌクレオチドを含み、場合により各核酸が化学修飾ヌクレオチドから成る；または
各核酸が二本鎖であり、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、センス鎖およびアンチセンス鎖がそれぞれ、５’末端および３’末端を有し、場合によりセンス鎖およびアンチセンス鎖がそれぞれ、１以上の化学修飾ヌクレオチドを含み、場合によりセンス鎖およびアンチセンス鎖がそれぞれ、化学修飾ヌクレオチドから成り、そして場合によりセンス鎖およびアンチセンス鎖の両方が交互の２’−メトキシ−ヌクレオチドおよび２’−フルオロ−ヌクレオチドを含む
の１以上が真である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
センス鎖およびアンチセンス鎖の５’末端から１位および２位でヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接するヌクレオチドに結合する；
各二本鎖核酸が独立して、センス鎖またはアンチセンス鎖の３’末端または５’末端でリンカー、スペーサーまたは分岐点に結合している；
アンチセンス鎖が、少なくとも１６個、少なくとも１７個、少なくとも１８個、少なくとも１９個または少なくとも２０個の連続したヌクレオチドを含み、標的に対する相補性を有する；
３’末端から１〜６位または３’末端から１〜７位のヌクレオチドがホスホロチオエート結合により隣接するヌクレオチドに結合する；
化合物が分岐オリゴヌクレオチド化合物の末端５’位に結合した疎水性部分をさらに含み、場合により疎水性部分がアルキル、アルケニルもしくはアリール部分、ビタミンもしくはコレステロール誘導体、脂溶性アミノ酸またはそれらの組合せを含む；または
各リンカーが独立して、エチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され、ここで、リンカーのいずれかの炭素または酸素原子が場合により窒素原子で置換されていてよいか、ヒドロキシル置換基を有するか、またはオキソ置換基を有する
の１以上が真である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
式(Ｉ)：
【化１】
2019503394.tif 000001
〔式中、
Ｌはエチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され、
式(Ｉ)は場合により１以上の分岐点Ｂおよび１以上のスペーサーＳをさらに含み；
Ｂはそれぞれ独立して、多価有機種またはその誘導体であり；
Ｓはそれぞれ独立して、エチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され；
Ｎはセンス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡ二本鎖であり、これらセンス鎖およびアンチセンス鎖はそれぞれ独立して１以上の化学修飾を含み；そして
ｎは２、３、４、５、６、７または８である〕
の化合物。
【請求項５】
式(Ｉ−１)〜(Ｉ−９)：
【表１】
2019503394.tif 000002
から選択される構造を有する；または
アンチセンス鎖が、
【化２】
2019503394.tif 000003
から成る群から選択される５’末端基Ｒを含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式(ＩＩ)：
【化３】
2019503394.tif 000004
〔式中、
Ｘはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびそれらの化学修飾誘導体から選択され；
Ｙはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびそれらの化学修飾誘導体から選択され；
−はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し；
＝はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し；そして
---はそれぞれ、個々に塩基対相互作用またはミスマッチを表す〕
の構造を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式(ＩＩＩ）：
【化４】
2019503394.tif 000005
〔式中、
Ｘはそれぞれ、独立して２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり；
Ｘはそれぞれ、独立して、２’−Ｏ−メチル修飾を含むヌクレオチドであり；
Ｙはそれぞれ、独立して２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり；そして
Ｙはそれぞれ、独立して、２’−Ｏ−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有し、場合により式(ＩＶ)：
【化５】
2019503394.tif 000006
〔式中、
Ａは２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むアデノシンであり；
Ａは２’−Ｏ−メチル修飾を含むアデノシンであり；
Ｇは２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むグアノシンであり；
Ｇは２’−Ｏ−メチル修飾を含むグアノシンであり；
Ｕは２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むウリジンであり；
Ｕは２’−Ｏ−メチル修飾を含むウリジンであり；
Ｃは２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むシチジンであり；そして
Ｃは２’−Ｏ−メチル修飾を含むシチジンである〕
の構造を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
式(Ｖ)：
【化６】
2019503394.tif 000007
〔式中、
Ｘはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびその化学修飾誘導体から選択され；
Ｙはそれぞれ、独立して、アデノシン、グアノシン、ウリジン、シチジンおよびその化学修飾誘導体から選択され；
−はホスホジエステルヌクレオシド間結合を表し；
＝はホスホロチオエートヌクレオシド間結合を表し；そして
---はそれぞれ、個々に塩基対相互作用またはミスマッチを表す〕
の構造を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
式(ＶＩ)：
【化７】
2019503394.tif 000008
〔式中、
Ｘはそれぞれ、独立して２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり；
Ｘはそれぞれ、独立して、２’−Ｏ−メチル修飾を含むヌクレオチドであり；
Ｙはそれぞれ、独立して２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり；そして
Ｙはそれぞれ、独立して、２’−Ｏ−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式(ＶＩＩ)：
【化８】
2019503394.tif 000009
〔式中、
Ａは２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むアデノシンであり；
Ａは２’−Ｏ−メチル修飾を含むアデノシンであり；
Ｇは２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むグアノシンであり；
Ｇは２’−Ｏ−メチル修飾を含むグアノシンであり；
Ｕは２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むウリジンであり；
Ｕは２’−Ｏ−メチル修飾を含むウリジンであり；
Ｃは２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むシチジンであり；そして
Ｃは２’−Ｏ−メチル修飾を含むシチジンであり；
Ｙはそれぞれ、独立して、２’−デオキシ−２’−フルオロ修飾を含むヌクレオチドであり；そして
Ｙはそれぞれ、独立して、２’−Ｏ−メチル修飾を含むヌクレオチドである〕
の構造を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１１】
ＬがＬ１：
【化９】
2019503394.tif 000010
の構造を有し、場合によりＲがＲ３であり、ｎが２である；または
ＬがＬ２：
【化１０】
2019503394.tif 000011
の構造を有し、場合によりＲがＲ３であり、ｎが２である、請求項４〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
式(ＶＩＩＩ)：
【化１１】
2019503394.tif 000012
〔式中、
Ｌはエチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート 、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され、
ここで、式(ＶＩＩＩ)は場合により１以上の分岐点Ｂおよび１以上のスペーサーＳをさらに含み；ここで、
Ｂはそれぞれ独立して、多価有機種またはその誘導体であり；
Ｓはそれぞれ独立して、エチレングリコール鎖、アルキル鎖、ペプチド、ＲＮＡ、ＤＮＡ、ホスフェート、ホスホネート、ホスホルアミデート、エステル、アミド、トリアゾールおよびそれらの組合せから選択され；
各ｃＮＡは独立して、１以上の化学修飾を含むキャリア核酸であり；そして
ｎは２、３、４、５、６、７または８である〕
の構造を有する治療用核酸のための送達系。
【請求項１３】
式(ＶＩＩＩ−１)〜(ＶＩＩＩ−９)：
【表２】
2019503394.tif 000013
から選択される構造を有する、請求項１２に記載の送達系。
【請求項１４】
各ｃＮＡが独立して、少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む；
各ｃＮＡが独立して、化学修飾ヌクレオチドから成る；
送達系がｎ個の治療用核酸(ＮＡ)をさらに含み、ここで各ＮＡが少なくとも１つのｃＮＡとハイブリッド形成している；または
送達の標的が脳、肝臓、皮膚、腎臓、脾臓、膵臓、結腸、脂肪、肺、筋肉および胸腺から選択される、
請求項１２に記載の送達系。
【請求項１５】
各ＮＡが独立して、少なくとも１６個の連続したヌクレオチドを含む；
各ＮＡが独立して、１６〜２０個の連続したヌクレオチドを含む；
各ＮＡが少なくとも２個のヌクレオチドの不対オーバーハングを含む；
オーバーハングのヌクレオチドがホスホロチオエート結合により結合している；
各ＮＡが独立して、ＤＮＡ、ｓｉＲＮＡ、アンタゴｍｉＲ、ｍｉＲＮＡ、ギャップマー、ミックスマーまたはガイドＲＮＡから成る群から選択される；
各ＮＡが同一である；
各ＮＡが同一でない；または
送達系が請求項４〜１１のいずれか一項に記載の構造を有する、
請求項１４に記載の送達系。