(57)【要約】本明細書では、式（Ｉ）：[式中、置換基は本明細書に開示しているとおりである]で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩が提供される。これらの化合物及びこれら化合物を含有する医薬組成物は、例えば、肥満、II型糖尿病及び代謝症候群などの疾患の処置に有用である。
2012510515.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１２８】
2012510515.tif 000133
[式中、
Ｘは酸素、硫黄又は窒素であり、
Ｙは炭素又は窒素であり、
Ｚは炭素又は窒素であり、
Ｒ１は低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ、低級アルキルアルコキシであるか又は存在せず、
Ｒ２、Ｒ２’は互いに独立して、ハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアルコキシ、ベンジルオキシであるか又は存在せず、
Ｒ３は水素又は低級アルキルであり、Ｘが酸素又は硫黄である場合、Ｒ３は存在せず、そして
Ｑは、ピペラジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル、ピペラジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸、ピペリジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸、ピペラジン−１−カルボニル−２−シクロペンタンカルボン酸、Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル−Ｎ−低級アルキル−アミノ、Ｎ−シクロ低級アルキル−Ｎ−低級アルキル−アミノ、Ｎ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、Ｏ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、Ｏ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸低級アルキルアミド、ピペリジン−１−イル−４−オキソ−２−フェニル−低級アルカン酸、ピペリジン−１−カルボニル−２−シクロペンタンカルボン酸、ピペリジン−１−イル−２−オキソ−低級アルキル−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−低級アルキル酸、ピペリジン−１−イル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−１−イル−２−オキソ−エチル−３−メチル−低級アルカン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−２−シクロヘキシル−酪酸、ピロリジン−３−オキシ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−オキシ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−オキシ−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピロリジン−３−オキシ−１−イル−４−安息香酸、２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル−アセチル−ピペラジン−１−イル又はピペラジン−１−イル−４−安息香酸である]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｘが硫黄である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが炭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが窒素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｚが炭素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が水素又は低級アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２又はＲ２’が互いに独立して、アルコキシ、低級アルキル又は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が低級アルキル又は水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑがピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル、ピペラジン−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、ピペリジン−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、ピペラジン−１−カルボニル−trans−４−シクロヘキサンカルボン酸、ピペリジン−１−カルボニル−trans−４−シクロヘキサンカルボン酸、（１Ｒ，２Ｒ）−ピペラジン−１−カルボニル−２−シクロペンタンカルボン酸、Ｎ−２−メトキシエチル−Ｎ−メチル−アミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−アミノ又は（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸エチルエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑがピペリジン−１−イル−４−オキソ−２−フェニル−酪酸、ピペリジン−１−イル−２−オキソ−エチル−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−酪酸、ピペラジン−１−イル−２−オキソ−エチル−３−メチル−酪酸、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸tert−ブチルアミド、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ−１−イル−４−安息香酸、（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ−１−カルボン酸エチルエステル、２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル−アセチル−ピペラジンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、
４−（４−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、
４−（４−｛５−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、
trans−４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸、
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸、
（Ｓ）−３−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［６−（（Ｓ）−１−tert−ブチルカルバモイル−ピロリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド、
４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、
４−（（Ｓ）−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、
４−（（Ｓ）−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸、
４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド、
３−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸、
trans−４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸、
trans−４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸、
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１３】
前記化合物が式：
【化１２９】
2012510515.tif 000134
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＱは上記のとおりである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項１４】
Ｑがピペラジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル、ピペラジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸、ピペラジン−１−カルボニル−２−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−１−イル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−１−イル−２−オキソ−エチル−３−メチル−低級アルカン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−２−シクロヘキシル−低級アルカン酸、２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル−アセチル−ピペラジン−１−イル又はピペラジン−１−イル−４−低級アルカン酸である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が４−（４−｛５−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が４−｛５−［（１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が４−（４−｛５−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が４−｛５−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
ＱがＮ−低級アルコキシ低級アルキル−Ｎ−低級アルキル−アミノ、Ｎ−シクロ低級アルキル−Ｎ−低級アルキル−アミノである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２３】
前記化合物が１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
前記化合物が２−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２５】
前記化合物が１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２６】
前記化合物が５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２７】
ＱがＮ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、Ｏ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルカン酸エステル、Ｏ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸tert−ブチルアミド、ピロリジン−３−オキシ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−オキシ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−オキシ−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピロリジン−３−オキシ−１−イル−４−安息香酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項２８】
前記化合物が３−｛５−［（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項２９】
前記化合物が３−｛５−［（１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３０】
前記化合物が１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［６−１−tert−ブチルカルバモイル−ピロリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３１】
前記化合物が（３−｛５−［（１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３２】
前記化合物が（Ｓ）−３−｛５−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２７に記載の化合物。
【請求項３３】
前記化合物が３−｛５−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項３４】
前記化合物が式：
【化１３０】
2012510515.tif 000135
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３及びＱは上記のとおりである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項３５】
Ｑがピペラジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル、ピペラジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸、ピペラジン−１−カルボニル−２−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−１−イル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−１−イル−２−オキソ−エチル−３−メチル−低級アルカン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−２−シクロヘキシル−低級アルカン酸、２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル−アセチル−ピペラジン−１−イル又はピペラジン−１−イル−４−低級アルカン酸である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３６】
前記化合物が（２−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
前記化合物が４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３８】
前記化合物が４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３９】
前記化合物が４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４０】
前記化合物が４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項３５に記載の化合物。
【請求項４１】
前記Ｑがピペリジン−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−１−カルボニル−trans−４−シクロヘキサンカルボン酸、ピペリジン−１−イル−４−オキソ−２−フェニル−低級アルカン酸、ピペリジン−１−カルボニル−２−シクロペンタンカルボン酸、ピペリジン−１−イル−２−オキソ−エチル−シクロペンタンカルボン酸、ピペリジン−１−イル−４−オキソ−低級アルカン酸である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４２】
前記化合物が４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項に記載の化合物。
【請求項４３】
ＱがＮ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、Ｏ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルカン酸エステル、Ｏ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸tert−ブチルアミド、ピロリジン−３−オキシ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−オキシ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−オキシ−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピロリジン−３−オキシ−１−イル−４−安息香酸である、請求項に４１記載の化合物。
【請求項４４】
前記化合物が４−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４５】
前記化合物が４−（（Ｓ）−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４６】
前記化合物が３−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４７】
前記化合物が式：
【化１３１】
2012510515.tif 000136
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２’及びＱは上記のとおりである]
で示される、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項４８】
Ｑがピペラジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル、ピペラジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸、ピペラジン−１−カルボニル−２−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−１−イル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−１−イル−２−オキソ−エチル−３−メチル−低級アルカン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−２−シクロヘキシル−低級アルカン酸、２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル−アセチル−ピペラジン−１−イル又はピペラジン−１−イル−４−低級アルカン酸である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
前記化合物が４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５０】
前記化合物が４−（４−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸である、請求項４８に記載の化合物。
【請求項５１】
ＱがＮ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、Ｏ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルカン酸エステル、Ｏ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸tert−ブチルアミド、ピロリジン−３−オキシ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−オキシ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−オキシ−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピロリジン−３−オキシ−１−イル−４−安息香酸又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項４７に記載の化合物。
【請求項５２】
前記化合物が３−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩又はその薬学的に許容し得る塩である、請求項５１に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害剤に関するものである。その阻害剤は、例えば、肥満、II型糖尿病、脂質異常症及び代謝症候群などの疾患の処置に有用である。
【０００２】
以下に引用又は依拠される全ての文献は、明確に、参照により本明細書に組み入れられる。
【０００３】
背景技術
トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは真核生物におけるエネルギー貯蔵の主要形態である。哺乳類において、これらの化合物は、主に三つの組織、小腸、肝臓及び脂肪細胞で合成される。トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、食物脂肪吸収、新たに合成された脂肪酸の集積及び脂肪組織での貯蔵の主要な機能を担っている（Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 参照）。
【０００４】
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼは、ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ又はＤＧＡＴとしても知られており、トリグリセリド合成の重要な酵素である。ＤＧＡＴは基質の１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及び長鎖脂肪酸アシルＣｏＡからトリアシルグリセロールを合成する最終律速段階を触媒する。従って、ＤＧＡＴは細胞のジアシルグリセロール代謝に重要な役割を担っており、トリグリセリド産生及びエネルギー貯蔵ホメオスタシスにきわめて重要である（Mayorek et al, European Journal of Biochemistry (1989) 182, 395-400 参照）。
【０００５】
ＤＧＡＴはｓｎ−１，２−ジアシルグリセロールに特異的であり、様々な鎖長の脂肪酸アシルに応答する（see Farese et al, Current Opinions in Lipidology (2000) 11, 229-234）。ＤＧＡＴ活性レベルは、in vitroで脂肪細胞が分化する際に脂肪細胞内で上昇し、最近の証拠から、ＤＧＡＴが転写後に脂肪組織内でレギュレーションされている可能性が示唆される（Coleman et al, Journal of Molecular Biology (1978) 253, 7256-7261 and Yu et al, Journal of Molecular Biology (2002) 277, 50876-50884 参照）。ＤＧＡＴ活性は主に小胞体で発現している（Colman, Methods in Enzymology (1992) 209, 98-104 参照）。肝細胞では、ＤＧＡＴ活性は小胞体膜の細胞質表面及び管腔表面の両方で発現していることが明らかにされた（Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21 and Waterman et al, Journal of Lipid Research (2002) 43, 1555-156 参照）。肝臓において、トリグリセリド合成及び細胞質小滴としての保持と分泌との間の分配制御が、ＶＬＤＬ産生速度の決定に最も重要である（Shelness and Sellers, Current Opinions in Lipidology (2001) 12, 151-157 and Owen et al, Biochemical Journal (1997) 323 (pt 1), 17-21 参照）。
【０００６】
２種類の型のＤＧＡＴがクローニングされており、それぞれＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２として示される（Cases et al, Proceedings of the National Academy of Science, USA (1998) 95, 13018-13023、Lardizabal et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38862-38869 及び Cases et al, Journal of Biological Chemistry (2001) 276, 38870-38876 参照）。両方の酵素は同じ基質を使用するが、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２の間に相同性はない。両方の酵素は広範に発現している一方で様々な組織での相対的な発現量にはいくつかの相違が見られる。
【０００７】
マウスＤＧＡＴ１をコードする遺伝子がＤＧＡＴノックアウトを作製するために用いられている。これらのマウスは機能的なＤＧＡＴ酵素を発現することができないが（Dgat-/-マウス）、生存能力があり、トリグリセリドを合成し続ける（Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90 参照）。このことは、ＤＧＡＴ２など、多くの触媒メカニズムがトリグリセリド合成に関与していることを示唆している。また、ジアシルグリセロールトランスアシラーゼの作用により２個のジアシルグリセロールからトリグリセリドを生成する他の経路も明らかとなっている（Lehner and Kuksis, Progress in Lipid Research (1996) 35, 169-210 参照）。
【０００８】
Dgat-/-マウスは食餌性肥満に耐性を示しており痩せたままである。高脂肪食を与えた場合、Dgat-/-マウスは、通常の脂肪含量の餌を与えたマウスと同程度に体重が維持されている。Dgat-/-マウスは組織でのトリグリセリドレベルがより低い。食物摂取量がわずかに高いノックアウトマウスの体重増加への耐性は、エネルギー消費が増大したこと及びインスリン若しくはレプチンへの感受性が増加したことが起因している（Smith et al, Nature Genetics (2000) 25, 87-90, Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192, Chen and Farese, Current Opinions in Clinical Nutrition and Metabolic Care (2002) 5, 359-363 及び Chen et al, Journal of Clinical Investigation (2002) 109, 1049-1055 参照）。Dgat-/-マウスでは、野生型マウスと比較して、グルコース摂取後のグルコース及びインスリンレベルがより低く、トリグリセリド吸収の速度が低下しており、トリグリセリド代謝及びグルコース代謝が改善している（Buhman et al, Journal of Biological Chemistry (2002) 277, 25474-25479 及び Chen and Farese, Trends in Cardiovascular Medicine (2000) 10, 188-192 参照）。
【０００９】
トリグリセリド代謝、吸収及びデノボ合成の両方における障害又は不均衡は様々な疾患リスクの病因に関係している。これらの疾患には肥満、インスリン耐性症候群、II型糖尿病、脂質異常症、代謝症候群（Ｘ症候群）及び冠動脈性心疾患が挙げられる（Kahn, Nature Genetics (2000) 25, 6-7, Yanovski and Yanovski, New England Journal of Medicine (2002) 346, 591-602, Lewis et al, Endocrine Reviews (2002) 23, 201, Brazil, Nature Reviews Drug Discovery (2002) 1, 408, Malloy and Kane, Advances in Internal Medicine (2001) 47, 111, Subauste and Burant, Current Drug Targets - Immune, Endocrine & Metabolic Disorders (2003) 3, 263-270 及び Yu and Ginsberg, Annals of Medicine (2004) 36, 252-261 参照）。ＤＧＡＴ酵素の活性を阻害又は低下させることにより、ジアシルグリセロールからのトリグリセリド合成を減少させることができる化合物はトリグリセリドの代謝異常に関連した疾患を処置するための治療薬として有用であろう。
【００１０】
公知のＤＧＡＴ阻害剤には、ジベンゾオキサゼピノン（Ramharack, et al, EP1219716 and Burrows et al, 26th National Medicinal Chemistry Symposium (1998) poster C-22 参照）、置換アミノ−ピリミジノ−オキサジン（Fox et al, WO2004047755 参照）、キサントフモールなどのカルコン（Tabata et al, Phytochemistry (1997) 46, 683-687 and Casaschi et al, Journal of Nutrition (2004) 134, 1340-1346 参照）、置換ベンジル−ホスホネート（Kurogi et al, Journal of Medicinal Chemistry (1996) 39, 1433-1437, Goto, et al, Chemistry and Pharmaceutical Bulletin (1996) 44, 547-551, Ikeda, et al, Thirteenth International Symposium on Athersclerosis (2003), abstract 2P-0401, 及び Miyata, et al, JP 2004067635 参照）、アリールアルキル酸誘導体（Smith et al, WO2004100881 及び US20040224997 参照）、フラン及びチオフェン誘導体（WO2004022551 参照）、ピロロ［１，２ｂ］ピリダジン誘導体（Fox et al, WO2005103907 参照）、置換スルホンアミド（Budd Haeberlein and Buckett, WO20050442500 参照）、チオフェノキシアセトアミド（Bolin and Michoud, WO2006082010 参照）、アリールプロピオニルヒドラジド（Michoud, WO2006120125 参照）及びオキサゾールジカルボキサミド（Bolin et al, WO2007060140 参照）が挙げられる。最近、ＤＧＡＴ阻害剤が肥満動物モデルの体重増加の阻害に有効であることが示された（Journal of Medicinal Chemistry (2008), 51, 380）。
【００１１】
さらに、ＤＧＡＴ阻害剤として公知のものには、２−ブロモ−パルミチン酸（Colman et al, Biochimica et Biophysica Acta (1992) 1125, 203-9 参照）、２−ブロモ−オクタン酸（Mayorek and Bar-Tana, Journal of Biological Chemistry (1985) 260, 6528-6532 参照）、ローズリピン（roselipins）（Noriko et al, (Journal of Antibiotics (1999) 52, 815-826 参照）、アミデプシン（Tomoda et al, Journal of Antibiotics (1995) 48, 942-7 参照）、イソクロモフィロン、プレニルフラボノイド類（Chung et al, Planta Medica (2004) 70, 258-260 参照）、ポリアセチレン類（Lee et al, Planta Medica (2004) 70, 197-200 参照）、コクリオキノン類（Lee et al, Journal of Antibiotics (2003) 56, 967-969 参照）、タンシノン類（Ko et al, Archives of Pharmaceutical Research (2002) 25, 446-448 参照）、ゲムフィブロジル（Zhu et al, Atherosclerosis (2002) 164, 221-228 参照）及び置換キノロン類（Ko, et al, Planta Medica (2002) 68, 1131-1133 参照）が挙げられる。また、ＤＧＡＴ活性のモジュレータとして公知のものには、アンチセンスオリゴヌクレオチドが挙げられる（Monia and Graham, US20040185559 参照）。
【００１２】
しかしながら、代謝疾患、例えば、肥満、II型糖尿病及び代謝症候群の処置に有効なさらなるＤＧＡＴ阻害剤が当該技術分野で必要とされている。
【００１３】
発明の概要
本発明はＤＧＡＴ阻害剤に関するものである。好ましい実施態様においては、本発明は式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2012510515.tif 000003
で示される化合物並びにその薬学的に許容し得る塩及びその医薬組成物を提供する。
【００１５】
発明の詳細な説明
本発明の好ましい実施態様においては、式（Ｉ）：
【００１６】
【化２】
2012510515.tif 000004
[式中、
Ｘは酸素、硫黄又は窒素であり、
Ｙは炭素又は窒素であり、
Ｚは炭素又は窒素であり、
Ｒ１は低級アルキル、ハロ低級アルキル、アルコキシ、低級アルキルアルコキシ又は水素であり、
Ｒ２、Ｒ２’は互いに独立してハロゲン、アルコキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、ハロアルコキシ、ベンジルオキシ又は水素であり、
Ｒ３は水素又は低級アルキルであり、Ｘが酸素又は硫黄である場合、Ｒ３は存在せず、
Ｑはピペラジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピペラジン−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペリジン−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル、ピペラジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸、ピペリジン−１−カルボニル−４−シクロヘキサンカルボン酸、ピペラジン−１−カルボニル−２−シクロペンタンカルボン酸、Ｎ−低級アルコキシ低級アルキル−Ｎ−低級アルキル−アミノ、Ｎ−シクロ低級アルキル−Ｎ−低級アルキル−アミノ、Ｎ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、Ｏ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、Ｏ−ピロリジン−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−イルアミノ−１−カルボン酸低級アルキルアミド、ピペリジン−１−イル−４−オキソ−２−フェニル−低級アルカン酸、ピペリジン−１−カルボニル−２−シクロペンタンカルボン酸、ピペリジン−１−イル−２−オキソ−低級アルキル−シクロペンタンカルボン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−低級アルキル酸、ピペリジン−１−イル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピペラジン−１−イル−２−オキソ−エチル−３−メチル−低級アルカン酸、ピペラジン−１−イル−４−オキソ−２−シクロヘキシル−酪酸、ピロリジン−３−オキシ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−オキシ−１−カルボン酸低級アルキルエステル、ピロリジン−３−オキシ−１−イル−２，２−ジメチル−４−オキソ−低級アルカン酸、ピロリジン−３−オキシ−１−イル−４−安息香酸、２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル−アセチル−ピペラジン−１−イル又はピペラジン−１−イル−４−安息香酸である]
で示される化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
【００１７】
本発明の別の好ましい実施態様においては、治療有効量の式（Ｉ）に記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩及び薬学的に許容し得る担体を含む医薬組成物が提供される。
【００１８】
本明細書で使用する用語は特定の実施態様を記述するためのものであり、限定することを意図するものではないことを理解されたい。さらに、本明細書に記載するものと同様又は等価な全ての方法、機器及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるが、ここでは好ましい方法、機器及び材料を記載する。
【００１９】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する一価の分岐鎖又は直鎖脂肪族飽和炭化水素基を指す。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する一価のモノ又はポリ炭素環式基を指す。この用語はさらにシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ボルニル、アダマンチル、インデニル基などにより例示される。好ましい実施態様においては、「シクロアルキル」部分は場合により１、２、３又は４個の置換基で置換されていてもよい（ここで、前記置換基は特に明記しない限りさらに置換されてはいない）。各置換基は特に明記しない限り、独立して、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル又は酸素（Ｏ＝）であることができる。シクロアルキル部分の例には、場合により置換されているシクロプロピル、場合により置換されているシクロブチル、場合により置換されているシクロペンチル、場合により置換されているシクロペンテニル、場合により置換されているシクロヘキシル、場合により置換されているシクロヘキシレン、場合により置換されているシクロヘプチルなど、又は本明細書において具体的に例示するシクロアルキル部分が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、１、２又は３個の炭素環原子がＮ、Ｏ又はＳなどのヘテロ原子で置き換えられているモノ又は多環式アルキル環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例には、アゼチジン、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニル、チアゾリジン−２，４−ジオンなどが挙げられるがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基は非置換又は置換されていてもよく、その結合は、必要に応じて、その炭素骨格又はそのヘテロ原子（１個又は複数）を介してされていてよい（ここで、前記置換基はさらに置換されていない）。
【００２２】
用語「低級アルキル」は、単独又は他の基と組み合わされて、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖又は直鎖アルキル基を指す。この用語はさらにメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチル基などにより例示される。
【００２３】
用語「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を有する６〜１２個の炭素原子の芳香族モノ又はポリ炭素環式基を指す。そのような基の例には、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
アルキル、低級アルキル及びアリール基は置換又は非置換であってもよい。置換されている場合、一般的に、例えば、１〜４個の置換基が存在する（前記置換基は特に明記しない限り、さらに置換されていない）。これらの置換基は場合により、それらが結合しているアルキル、低級アルキル又はアリール基と環を形成することができる。置換基には、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキルなどの炭素含有基（例えば、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロアルキルなどのハロゲン含有基（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、より好ましくは、例えば、メトキシ及びエトキシ）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、エステルなどの酸誘導体（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ又はジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ又はジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及び尿素（例えば、モノ又はジアルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン（例えば、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ又はジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホンなどの硫黄含有基（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；及び一以上のヘテロ原子を含有する複素環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）を挙げることができる。
【００２５】
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個の環ヘテロ原子を含有し残りの環原子がＣである少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の原子の芳香族モノ又は多環式基を指す。ヘテロアリール基の１又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置き換えられていてもよい。
【００２６】
上記ヘテロアリール基は１、２又は３個の置換基で独立して置換されていてもよい（ここで、前記置換基は特に明記しない限りさらに置換されていない）。置換基には、例えば、アルキル、アリール、アリールアルキルなどの炭素含有基（例えば、置換及び非置換フェニル、置換及び非置換ベンジル）；ハロゲン原子及びハロアルキルなどのハロゲン含有基（例えば、トリフルオロメチル）；酸素含有基、例えば、アルコール（例えば、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシル）アルキル）、エーテル（例えば、アルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えば、カルボキシアルデヒド）、ケトン（例えば、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えば、カルボキシ、カルボキシアルキル）、エステルなどの酸誘導体（例えば、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えば、アミノカルボニル、モノ又はジアルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ又はジアルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えば、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ又はジアルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及び尿素（例えば、モノ又はジアルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）；窒素含有基、例えば、アミン（例えば、アミノ、モノ又はジアルキルアミノ、アミノアルキル、モノ又はジアルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えば、シアノ、シアノアルキル）、ニトロ；チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホンなどの硫黄含有基（例えば、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）；及び一以上のヘテロ原子を含有する複素環基（例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンゾオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）を挙げることができる。
【００２７】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、メチル、エチル、イソプロピル、第三ブチルなどの、１〜６個の炭素原子を含有する一価の脂肪族飽和炭化水素を意味する。本明細書で使用される用語「アルコキシ」はアルキル−Ｏ−を意味し、「アルコイル（alkoyl）」はアルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば、一以上のアルキル基で置換されていてもよい（ここで、前記置換基は特に明記しない限りさらに置換されていない）。用語「低級アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、ブトキシなどの、１〜６個の炭素原子を含有する一価のアルコキシ基を意味する。用語「低級アルカン酸」は、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの、２〜６個の炭素原子を含有する一価の脂肪族飽和モノカルボン酸を指す。用語「シクロ低級アルキル」は、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロブチルなどの、３〜６個の炭素原子の環を含有する一価の飽和シクロ低級アルキル基を指す。
【００２８】
本明細書で使用される用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基を意味し、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基、より好ましくはフッ素又は塩素基である。
【００２９】
式（Ｉ）で示される化合物は一以上の不斉炭素原子をもつことができ、光学的に純粋なエナンチオマー、例えば、ラセミ体などのエナンチオマー混合物、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステレオマーラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液を用いたクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれらの形態の全てを包含する。
【００３０】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容し得る塩」は、式（Ｉ）で示される化合物の任意の薬学的に許容し得る塩を意味する。塩は無機及び有機酸並びに塩基などの薬学的に許容し得る非毒性の酸及び塩基から調製することができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましくは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容し得る塩基塩には、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩が挙げられる。
【００３１】
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のいずれか一種、本発明の化合物の任意の組み合わせ又はその薬学的に許容し得る塩を、単独で又は組み合わせて、当該技術分野で公知の通常かつ許容される任意の方法により投与する。従って、化合物又は組成物を、経口（例えば、口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内又は皮下）、直腸内（例えば、坐剤又は洗浄液）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔）又は吸入（例えば、エアロゾル）により、錠剤及び懸濁液を包含する、固体、液体又は気体の投与剤の形態で投与することができる。投与は、任意に、連続治療での単一単位用量の形態又は単回投与治療で行うことができる。また、治療用組成物は、パモ酸などの脂溶性塩と併せて油乳剤又は分散剤の形態に、又は皮下又は筋肉内投与用に生分解性の徐放性組成物の形態にすることもできる。
【００３２】
本発明の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体又は気体にすることができる。従って、組成物を錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、粉剤、腸溶コーティング製剤又はその他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂に結合又は脂質−タンパク質小胞に封入）、徐放性製剤、液剤、懸濁液、エリキシル剤、エアロゾルなどの形態にすることができる。担体は様々な油状物、例えば、石油、動物油、植物油又は合成油、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、生理食塩水、デキストロース水溶液及びグリコールが好ましい液体担体であり、特に注射液用が好ましい（血液と等張の場合）。例えば、静脈内投与用の製剤には、活性成分（一種又は複数）の無菌水溶液が含まれ、それは固体活性成分（一種又は複数）を水に溶解して水溶液にし、その溶液を滅菌して調製する。適切な医薬賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが包含される。組成物に防腐剤、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧調整用塩、緩衝液などの従来の医薬添加剤を添加してもよい。適切な医薬担体及びそれらの製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin に記載されている。そのような組成物は、投与対象に適切に投与するための適切な剤形を調製するために、どのような場合においても、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
【００３３】
本発明の化合物の用量は、例えば、投与形態、対象の年齢及び体重並びに処置対象の状態など多くの要因に基づいており、最終的には担当医又は獣医により決定される。担当医又は獣医により決められるそのような活性化合物の量を、本明細書及び特許請求の範囲において「治療有効量」と称する。例えば、本発明の化合物の用量は一日当たり約１〜約１０００mgが一般的である。好ましくは、治療有効量は一日当たり約１mg〜約５００mgである。
【００３４】
本発明の化合物は市販の出発物質から、当該技術分野で公知の一般的な合成技術及び手順を用いて調製することができる。以下に、そのような化合物の調製に適する反応スキームを概説する。以下に詳述する具体的な例によりさらに説明することができる。
【００３５】
必要な置換ベンゾフラン、ベンゾチオフェン及びインドール誘導体は市販品を使用した。所望のヘテロ環化合物が市販されていない場合、６，５−縮合ヘテロ環をスキーム１に従って調製した。
【００３６】
【化３】
2012510515.tif 000005
【００３７】
文献に記載のように（Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 14, 627, 1979）、市販の置換ベンズアルデヒド（ｉ）を、塩基性条件下でアジド酢酸エチルエステル（ｉｉ）と反応させた。縮合生成物のアクリル酸誘導体（ｉｉｉ）を加熱して中間体ナイトレンを得て、環の挿入が起こり所望のインドール−２−カルボン酸誘導体（ｉｖ）を得た（式中、Ｒ及びＲ’はアルキル、アルコキシ及びハロゲンであることができる）。
【００３８】
あるいは、インドール誘導体（ｉｖ）を、文献に記載のフィッシャーインドール合成により調製することもできる（Chemical and Pharmaceutical Bulletin 22, 1981, 1974）。所望のアリールヒドラゾン（ｖ）を対応するアリールヒドラジン及び２−オキソ−プロピオン酸エチルエステルから調製することができる。酸性条件下、ヒドラゾン（ｖ）の転位からインドール−２−カルボン酸エチルエステルを得ることができる。
【００３９】
置換ベンゾチオフェン−２−カルボン酸を文献例に従って調製した（Tetrahedron Letters 44, 7147, 2003）。２−メルカプト酢酸メチルエステルで化合物（ｖｉ）のフッ素を置換した後、塩基性条件下で分子内縮合してベンゾチオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た（式中、Ｒ１はアルキル及びトリフルオロメチルなどのフッ素置換アルキル基であることができ、Ｒ及びＲ’はアルキル、アルコキシ及びハロゲンであることができる）。
【００４０】
必要なＮ−アルキルインドール−２−カルボン酸をスキーム２に示すように、化合物（ｉｖ）から調製することができる。
【００４１】
【化４】
2012510515.tif 000006
【００４２】
スキーム２に記載するように、置換インドール−２−カルボン酸エチルエステル（ｉｖ）を水素化ナトリウムなどの塩基性条件下、Ｎ−１位でアルキル化した（式中、Ｒ２は水素、メチル、エチル及び他の小さなアルキル基であることができる）。Ｎ−アルキル化化合物（ｖｉｉｉ）をメタノール中、水酸化ナトリウムの存在下で加水分解した。反応物をマイクロ波で加熱して、その工程を促進させた。インドールの４、５又は他の位置に異なるアルコキシ基導入するために、市販のベンジルオキシ置換インドール（ｘ）を出発物質として用いた。水素化ナトリウムの存在下で、化合物（ｘ）をアルキル化してＮ−１アルキル化化合物（ｘｉ）を得た。化合物（ｘｉ）を接触水素化して化合物（ｘｉｉ）を得た。化合物（ｘｉｉ）を水素化ナトリウムの存在下、ハロゲン化アルキルでアルキル化してアルコキシ置換インドール誘導体（ｘｉｉｉ）を得た（式中、Ｒ３はメチル、エチル、イソブチル及び他の小さなアルキル又はフッ素置換の小さなアルキル基であることができる）。化合物（ｘｉｉｉ）をけん化して所望のアルコキシ置換Ｎ−アルキルインドール−２−カルボン酸（ｘｉｖ）を得た。
【００４３】
例えば、化合物（ｘｘｉｉｉ）のようなＤＧＡＴ阻害剤を調製するために、スキーム３に示す反応を実施した。
【００４４】
【化５】
2012510515.tif 000007
【００４５】
スキーム３に記載するように、ベンゾフラン−、ベンゾチオフェン−又はインドール−２−カルボン酸（化合物ｘｖ）を、酸クロリド中間体を経由する又はカップリング試薬を使用などのアミド形成条件下、アリールアミン誘導体（化合物ｘｖｉ）とカップリングさせ化合物ｘｖｉｉを得た（式中、化合物ｘｖのＲはアルキル、アルコキシ又はハロゲンであり、アリール環のＲ置換基はモノ又はジ置換基であることができ、Ｒ３は水素又はアルキル基であることができ、Ｒ４は水素又はアルキル基であることができ、Ｘは酸素、硫黄又は窒素であることができる）。Ｘが酸素又は硫黄の場合、化合物ｘｖのＲ３は存在しない。化合物ｘｖｉについては、Ｙ及びＺは窒素又は炭素であることができ、Ｍは窒素又は炭素であることができる。化合物ｘｖｉｉのＮ−ブトキシカルボニル基を酸性条件下で開裂し、得られたアミン塩を中和して重要な中間体ｘｖｉｉｉを得た。中間体ｘｖｉｉｉをクロロギ酸エステルｘｉｘと反応させて所望のカルバメートｘｘを得た（式中、化合物ｘｘのＲ５はアルキル基であることができる）。
【００４６】
あるいは、中間体ｘｖｉｉｉを、酸クロリド中間体を経由するようなアミド形成条件下でジカルボン酸モノベンジルエステルｘｘｉと反応させた。ベンジル基を開裂して所望のカルボン酸ｘｘｉｉｉを得た（式中、化合物ｘｘｉのＱは環式又は非環式構造であることができる）。ｘｘｉのＱが環式構造である場合、シス及びトランスカルボン酸の両方が生成した。
【００４７】
また、中間体ｘｖｉｉｉを無水物ｘｘｉｉで処理してカルボン酸ｘｘｉｉｉを調製した（式中、化合物ｘｘｉｉのＱはアルキル又は置換アルキル基であることができる）。化合物ｘｘｉｉのＱは環状アルキル基であることができる。環状無水物又はスピロ無水物は市販品を使用した。
【００４８】
アリールアミンをジアルキルアミン、ピロリジンアミン又はピロリジニルオキシ基で置換した場合、所望のＤＧＡＴ阻害剤はスキーム４に従って合成された。
【００４９】
【化６】
2012510515.tif 000008
【００５０】
スキーム４に示すように、置換ベンゾフラン−、ベンゾチオフェン−及びインドール−２−カルボン酸をジアルキル置換アリールアミンｘｘｉｖとカップリングさせ、所望の化合物ｘｘｖを得た（式中、ｘｘｉｖのＲ６はシクロプロピル又は２−メトキシエチル基であった。Ｙ及びＺは窒素又は炭素であることができる）。
【００５１】
ピロリジンアミノ又はピロリジニルオキシ置換アリール誘導体について、４−フルオロニトロベンゼン（ｘｘｖｉのＹ及びＺは炭素である）又は２−クロロ−５−ニトロピリジン（ｘｘｖｉのＹは窒素であり、Ｚは炭素である）を、塩基性条件下で３−アミノピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ｘｘｖｉｉのＥはアミノ基である）又は３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（ｘｘｖｉｉのＥはヒドロキシル基である）と反応させて化合物ｘｘｖｉｉｉを得た。ニトロ基を還元し、次に化合物ｘｖとアミド形成することにより化合物ｘｘｉｘを得て、さらに酸分解して重要な中間体ｘｘｘに変換した。
【００５２】
中間体ｘｘｘをクロロギ酸エステル又はイソシアネートと反応させて対応するカルバメートｘｘｘｉ又は尿素ｘｘｘｉｉｉを得た（式中、Ｒ７及びＲ８はアルキル基であることができる）。あるいは、中間体ｘｘｘは無水物ｘｘｉｉで処理することによりカルボン酸ｘｘｘｉｉに変換した（式中、ｘｘｉｉのＱはアルキル又は置換アルキル基であることができる）。さらに、化合物ｘｘｉｉのＱは環状アルキル基であることもできる。環状無水物又はスピロ無水物は市販品を使用した。
【００５３】
また、スキーム３の重要な中間体ｘｖｉｉｉ及びスキーム４の中間体ｘｘｘを、スキーム５に記載するようにBuchwaldカップリング反応により対応するアリールカルボン酸に変換した。
【００５４】
スキーム５：アリールカルボン酸及びヘテロ環アミドを用いた６，５−縮合カルボキサミドの調製
【化７】
2012510515.tif 000009
【００５５】
アミン中間体ｘｖｉｉｉ及びｘｘｘをパラジウム触媒及びホスフィン配位子の存在下、４−ブロモ安息香酸tert−ブチルエステルで処理して対応するアリールアミンを生成し、さらに酸で処理しtert−ブチルエステルを除去することにより、化合物ｘｘｘｉｖ及びｘｘｘｖに変換した。文献に報告されている方法と同様にしてBuchwaldアミノ化反応を行った（Journal of the American Chemical Society 125, 6653, 2003）。化合物ｘｖｉｉｉ及びｘｘｘの構造的な定義は、スキーム３及びスキーム４に記載するとおりである。
【００５６】
最後に、中間体ｘｖｉｉｉをまた、アミドカップリング条件下でカルボン酸ｘｘｘｖｉと反応させて化合物ｘｘｘｖｉｉを生成した（式中、化合物ｘｘｘｖｉのＲ９はアルキル又はチアゾリジンジオンなどのヘテロ環置換アルキル基であることができる）。
【００５７】
実施例
略語の一覧
ＤＧＡＴ  ジアシルグリセロール：アシルＣｏＡ  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ  Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＭＥ  ジメトキシエタン
ＭｅＯＨ  メタノール
ＥｔＯＨ  エタノール
ＥｔＯＡｃ  酢酸エチル
ＮａＯＨ  水酸化ナトリウム
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸
ＨＯＢＴ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｘ−ＰＨＯＳ  （２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）ジシクロヘキシルホスフィン
ＰｙＢｒｏＰ  ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＢＯＰ  （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣＩ  １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＢＯＣ  ブトキシカルボニル
食塩水  飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＡＧ  １，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール
ＴＬＣ  薄層クロマトグラフィー
ＲＰ  ＨＰＬＣ  逆相高速液体クロマトグラフィー
ＡＰＣＩ−ＭＳ  エレクトロスプレー質量分析
ＬＣＭＳ  液体クロマトグラフィー質量分析
ＮＭＲ  核磁気共鳴分光法
ＨＲＭＳ  高分解能質量分析
ＬＲＭＳ  低分解能質量分析
ＲＴ  室温又は周囲温度
【００５８】
Ｉ部：好ましい中間体の調製
４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【００５９】
【化８】
2012510515.tif 000010
この化合物の調製は文献に記載の方法に従って実施した（Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 14, 627, 1979）。簡潔に述べると、ナトリウム（２．０ｇ、８７mmol）及びエタノール（３５０mL）の混合物を溶液が均一になるまで室温で撹拌した（１．０時間）。２，３−ジクロロベンズアルデヒド（３．９０ｇ、２２．３mmol）及びアジド酢酸エチル（１１．２ｇ、８６．９mmol）の混合物を５０mLのエタノールで希釈し、０℃でナトリウムエトキシド溶液にゆっくり添加した（３０分間）。反応物を室温に温め、さらに撹拌した（２．０時間）。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（３００mL）で急冷（quenched）し、水溶液をＥｔＯＡｃ（１５０mLで２回）で抽出した。次に、有機層を食塩水（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、中間体２−アジド−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステルを白色の粗固体として得た（１．５５ｇ、収率２５％）。粗中間体を３０mLのキシレンで希釈し、２時間還流した。反応混合物を室温に冷却し、２５mLのヘキサンを添加して、白色の沈殿物を得た。固体を濾過、乾燥させて、生成物４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た（０．７５ｇ、収率５４％）。LRMS 計算値 C11H9Cl2NO2 (m/e) 257, 計測値 256 (M-H)
【００６０】
４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【化９】
2012510515.tif 000011
４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを中間体２−アジド−３−（２−メチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H13NO2 計算値 (m/e) 203, 計測値 202 (M-H)
【００６１】
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【化１０】
2012510515.tif 000012
４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを中間体２−アジド−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H10F3NO2 計算値 (m/e) 257, 計測値 256 (M-H)
【００６２】
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１１】
2012510515.tif 000013
４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（２０７mg、０．８０mmol）のＤＭＦ（２mL）混合物に、ＮａＨ（４１．２mg、６０％鉱油分散物、１．０３mmol）の懸濁液をＤＭＦ（５mL）に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌し、その後１mLのＤＭＦで希釈したヨウ化エチル（１５６mg、１．０mmol）を室温で滴下して、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を１００mLのＥｔＯＡｃで希釈し、飽和塩化アンモニウム（１００mL）及び食塩水（５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて残渣をフラッシュクロマトグラフィーカラムで精製し、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得た（１６０mg、収率７０％）。４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１６０mg、０．５６mmol）を１０mLのメタノール及び４mLの１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、密封容器に入れた。反応混合物を１２０℃で２５分間、マイクロ波で加熱した。反応混合物を１５０mLのＥｔＯＡｃで希釈し、１００mLの１Ｎ  ＨＣｌ、食塩水（５０mL）で洗浄して、乾燥させた。溶媒を除去して、生成物４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た（１２０mg、収率８４％）。LCMS C11H9Cl2NO2 計算値 (m/e) 257, 計測値 256 (M-H)
【００６３】
５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１２】
2012510515.tif 000014
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。LRMS として C11H10 ClNO2 計算値 (m/e) 223, 計測値 222 (M-H)
【００６４】
１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１３】
2012510515.tif 000015
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H13NO2 計算値 (m/e) 203, 計測値 204 (M+H)
【００６５】
１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１４】
2012510515.tif 000016
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H10 F3NO2 計算値 (m/e) 257. 計測値 256 (M-H)
【００６６】
１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１５】
2012510515.tif 000017
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H13NO3 計算値 (m/e) 219, 計測値 220 (M+H)
【００６７】
１−エチル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１６】
2012510515.tif 000018
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C13H15NO4 計算値 (m/e) 249, 計測値 250 (M+H)
【００６８】
１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１７】
2012510515.tif 000019
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H13NO3 計算値 (m/e) 219, 計測値 220 (M+H)
【００６９】
５−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１８】
2012510515.tif 000020
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、５−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C18H17NO3 計算値 (m/e) 295, 計測値 296 (M+H)
【００７０】
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化１９】
2012510515.tif 000021
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C12H10 F3NO3 計算値 (m/e) 273, 計測値 274 (M+H)
【００７１】
１−エチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２０】
2012510515.tif 000022
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C13H15NO4 計算値 (m/e) 249, 計測値 250 (M+H)
【００７２】
１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２１】
2012510515.tif 000023
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び１−ヨードプロパンから調製した。LCMS C12H13NO2 計算値 (m/e) 203, 計測値 204 (M+H)
【００７３】
１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２２】
2012510515.tif 000024
４，５−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS C13H15NO4 計算値 (m/e) 249, 計測値 250 (M+H)
【００７４】
１−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
2012510515.tif 000025
４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１．０ｇ、３．４０mmol）のＤＭＦ（２mL）混合物を、ＮａＨ（１００mg、４．０mmol）のＤＭＦ（５mL）懸濁液に滴下した。反応混合物を３０分間撹拌した。１mLのＤＭＦで希釈したヨウ化エチル（６２４mg、４．０mmol）を室温で滴下し、混合物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を１００mLのＥｔＯＡｃで希釈し、１００mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水（５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去して、粗４−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを得た（１．１５ｇ）。この物質を３０mLのエタノールで希釈し、１００mgの１０％Ｐｄ／Ｃを添加した。混合物をＰａｒｒシェーカーに載せ、５０psiで３時間水素化した。混合物を濾過し、溶媒を除去して、１−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを白色の固体として得た（０．７３０ｇ、収率９２％）。LCMS C13H15NO3 計算値 (m/e) 233, 計測値 234 (M+H)
【００７５】
４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２４】
2012510515.tif 000026
１−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１００mg、０．４３mmol）及びＮａＨ（１３mg、０．５２mmol）の混合物をＤＭＦ（３mL）中、１０分間撹拌した。１mLのＤＭＦで希釈したヨウ化エチル（８０mg、０．５２mmol）を添加し密封容器に入れた。反応混合物を１５分かけてマイクロ波で１２０℃に加熱した。反応混合物を１００mLのＥｔＯＡｃに溶かし、１００mLの０．１Ｎ塩酸、食塩水（５０mL）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、生成物４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルを褐色の油状物として得た（１１２mg、収率１００％）。この物質を２mLのメタノール及び２mLの１Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、密封容器に入れた。反応混合物を１５分かけてマイクロ波で１２０℃に加熱した。反応混合物を１００mLのＥｔＯＡｃで希釈し、５０mLの１Ｎ  ＨＣｌ、５０mLの食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を白色の固体として得た（１００mg、収率１００％）。LCMS C13H15NO3 計算値 (m/e) 233, 計測値 234 (M+H)
【００７６】
１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２５】
2012510515.tif 000027
４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を１−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び１−ブロモ−２−メチル−プロパンから調製した。LCMS C15H19NO3 計算値 (m/e) 261, 計測値 262 (M+H)
【００７７】
１−エチル−４−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【化２６】
2012510515.tif 000028
４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を１−エチル−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル及び１−ヨードプロパンから調製した。LCMS C14H17NO3 計算値 (m/e) 247, 計測値 248 (M+H)
【００７８】
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化２７】
2012510515.tif 000029
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（９８mg、０．４６２mmol）、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）及び触媒量のＤＭＦの混合物をＡｒ下で撹拌し、オキサリルクロリド（２Ｍジクロロメタン溶液、６００μL、１．２０mmol）を混合物に５分かけて滴下した。混合物を室温で１．０時間撹拌した後、反応物を濃縮乾固した。ベンゼンを添加し、溶液を再度濃縮乾固した。白黄色の固体を５mLのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、Ａｒ下、４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３４mg、０．４６２mmol）及びジクロロメタン（５mL）中のトリエチルアミン（１０２μL、１．０mmol）の溶液に滴下した。反応物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮した後、残渣を５０mLのＥｔＯＡｃに溶かし、５０mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ＥｔＯＡｃ溶媒を除去して、生成物をジエチルエーテル及びヘキサン（１：１比）で粉状にした後、濾過して、生成物４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを淡緑色の固体として得た（８０mg、収率３８％）。LCMS C23H25ClN4O3S 計算値 (m/e) 472, 計測値 471 (M-H)
【００７９】
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化２８】
2012510515.tif 000030
１５mLのジクロロメタン中の４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５mg、０．１６mmol）及びＴＦＡ（５mL）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を１００mLのＥｔＯＡｃに溶かし、１００mLの１Ｎ  ＮａＯＨ、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をジエチルエーテル及びヘキサン（１：１比）で粉状にした後、濾過して、生成物４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドをオフホワイトの固体として得た（５０mg、収率８５％）。LCMS C18H17ClN4OS 計算値 (m/e) 372, 計測値 373 (M+H)
【００８０】
５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化２９】
2012510515.tif 000031
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドを、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C18H17BrN4OS 計算値 (m/e) 416, 計測値 417 (M+H)
【００８１】
４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化３０】
2012510515.tif 000032
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４４０mg、１．７１mmol）、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）及び触媒量のＤＭＦの混合物をＡｒ下で撹拌し、オキサリルクロリド（２．０mL、４．０mmol塩化メチレン中に２Ｍ）を混合物に５分かけて添加した。混合物を室温で１．０時間撹拌し、反応物を濃縮乾固した。ベンゼンを添加し、溶液を再度乾固するために蒸発させた。白黄色の固体を５mLの塩化メチレンに再溶解し、Ａｒ下、４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４７５mg、１．７１mmol）及び５mLの塩化メチレン中のトリエチルアミン（２０４mg、２．０mmol）の溶液に滴下した。混合物をまず室温で０．５時間撹拌し、次に濃縮して、残渣を５０mLの酢酸エチルに溶かして、５０mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）、所望の４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た（７５０mg、収率８５％）。LCMS C26H30Cl2N4O3  計算値 (m/e) 516, 計測値 517 (M+H)
【００８２】
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド塩酸塩
【化３１】
2012510515.tif 000033
１５mLの塩化メチレン中の４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７５０mg、１．４５mmol）及びジオキサン中の４Ｍ塩化水素（２mL）の混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を除去して、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド塩酸塩をオフホワイトの固体として得た（７００mg、収率９９％）。LCMS C21H22Cl2N4O 計算値 (m/e) 416, 計測値 417 (M+H)
【００８３】
１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化３２】
2012510515.tif 000034
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドを、１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C21H25N5O2  計算値 (m/e) 379, 計測値 380 (M+H)
【００８４】
１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化３３】
2012510515.tif 000035
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドを、１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C21H22F3N5O  計算値 (m/e) 417, 計測値 418 (M+H)
【００８５】
１−エチル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化３４】
2012510515.tif 000036
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドを、１−エチル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C22H27 N5O3  計算値 (m/e) 409, 計測値 410 (M+H)
【００８６】
１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化３５】
2012510515.tif 000037
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドを、１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C22H27 N5O3  計算値 (m/e) 409, 計測値 410 (M+H)
【００８７】
４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化３６】
2012510515.tif 000038
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドを、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C22H27N5O2  計算値 (m/e) 393, 計測値 394 (M+H)
【００８８】
１−エチル−４−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化３７】
2012510515.tif 000039
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドを、１−エチル−４−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C23H29N5O2  計算値 (m/e) 407, 計測値 408 (M+H)
【００８９】
１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化３８】
2012510515.tif 000040
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドを、１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C24H31N5O2  計算値 (m/e) 421, 計測値 422 (M+H)
【００９０】
５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化３９】
2012510515.tif 000041
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドを、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C20H22Cl N5O 計算値 (m/e) 383, 計測値 384 (M+H)
【００９１】
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド
【化４０】
2012510515.tif 000042
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドを、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C20H21Cl2N5O 計算値 (m/e) 417, 計測値 418 (M+H)
【００９２】
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド
【化４１】
2012510515.tif 000043
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドを、４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸及び４−（４−アミノ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C20H19ClN2OS 計算値 (m/e) 370, 計測値 371(M+H)
【００９３】
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド
【化４２】
2012510515.tif 000044
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミドの調製に用いた方法と同様にして、４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミドを、４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸及び４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C19H18ClN3OS 計算値 (m/e) 371, 計測値 372 (M+H)
【００９４】
（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化４３】
2012510515.tif 000045
ＴＨＦ（１００mL）中の（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（５ｇ、２６．８８mmol）及び２−クロロ−５−ニトロピリジン（４．２６ｇ、２６．８８mmol）の溶液に、炭酸カリウム（７．４２ｇ、５３．７６mmol）を添加した。混合物を７２時間還流した。混合物を濾過し濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。油状の残渣をエーテル（５０mL）で希釈し、清澄な溶液を得てこれを室温で４８時間保持した。結晶物質を濾過して、（Ｓ）−３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た（６．６６ｇ、収率８０．５％）。LCMS C14H20N4O4 計算値 (m/e) 308, 計測値 307(M-H)
【００９５】
上記ニトロ化合物（６．１６ｇ、２０．０mmol）をジクロロメタン（２００mL）に懸濁し、ジオキサン中の塩化水素（４Ｍ、２５mL）を添加した。混合物を一晩撹拌し、溶媒を蒸発して、（Ｓ）−５−ニトロピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル−アミン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た（５．９２ｇ）。
【００９６】
上記塩酸塩（２．８１ｇ、１０mmol）をジクロロメタン（１００mL）に懸濁し、トリエチルアミン（４．０４ｇ、４０mmol）を添加した。混合物を撹拌し、ジクロロメタン（２０mL）中のクロロギ酸エチル（１．１２ｇ、１０．３mmol）の溶液を１０分かけて添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、溶媒を蒸発した。混合物を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発して、（Ｓ）−３−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを淡黄色の固体として得た（２．５９ｇ、収率９２％）。LCMS C12H16N4O4 計算値 (m/e) 280, 計測値 279 (M-H)
【００９７】
上記（Ｓ）−３−（５−ニトロピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル（２．５９ｇ、９．２５mmol）をエタノール（５０mL）に懸濁し、ＴＨＦ（１０mL）を添加した。混合物を穏やかに加熱して清澄な溶液を得て、１０％パラジウム炭素（２５０mg）を添加した。混合物を４５psiで４時間水素化して濾過した。濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを紫色の固体として得た（２．３ｇ、収率１００％）。LCMS C12H18N4O2 計算値 (m/e) 250, 計測値 251(M+H)
【００９８】
（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミド
【化４４】
2012510515.tif 000046
ジクロロメタン１００mL中の（Ｓ）−５−ニトロピリジン−２−イル−ピロリジン−３−イル−アミン塩酸塩（８７０mg、３．０９mmol）の懸濁液に、トリエチルアミン（１．０７ｇ、１０．５９mmol）及びＮ−tert−ブチルイソシアネート（３１５mg、３．０９mmol）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、そして溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び濃塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル及び石油エーテルで粉状にして、（Ｓ）−３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミドを黄色の固体として得た（０．７５ｇ、７９％）。LCMS C14H21N5O3 計算値 (m/e) 307, 計測値 306 (M-H)
【００９９】
上記ニトロ化合物（０．７３ｇ）をメタノール（１００mL）中に懸濁し、１０％パラジウム炭素を添加した。混合物を４５psiで４時間水素化した。混合物を濾過し濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミドを紫色の固体として得た（０．６３ｇ）。LCMS C14H23N5O 計算値 (m/e) 277, 計測値 278 (M+H)
【０１００】
４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩
【化４５】
2012510515.tif 000047
脱水ＴＨＦ（１００mL）中、４−フルオロニトロベンゼン（２．８２ｇ、２０mmol）を（Ｓ）−３−ヒドロキシ−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン（３．７４ｇ、２０mmol）と混合した。０℃で、水素化ナトリウム（１．６９ｇ、６０％鉱油分散物、２．２０当量）を添加した。混合物を０℃で６０分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を酢酸エチル及び０．２Ｎ塩酸で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、酢酸エチル及びヘキサン（５％〜６０％酢酸エチル）を用いて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−３−（４−ニトロ−フェニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（４．３３ｇ、収率７０．３％）を結晶物質として得た。
【０１０１】
上記ニトロ化合物を、前の中間体で記載した条件下で水素化して、（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェニルオキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。Ｎ−エチル−４−エトキシ−インドール−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、前の中間体の調製で記載した同条件下でアミドを形成し、（Ｓ）−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。LCMS C28H35 N3O5 計算値 (m/e) 493, 計測値 494 (M+H)
【０１０２】
上記Ｎ−Ｂｏｃ化合物（３００mg）を１００mLのメタノールに懸濁して、濃塩酸（２mL）で処理した。混合物を一晩撹拌し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、得られた物質を酢酸エチル及びエーテルで粉状にした。白色の固体を濾過して、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩を得た。LCMS C23H27 N3O3 計算値 (m/e) 393, 計測値 394 (M+H)
【０１０３】
ＩＩ部：本発明の好ましい化合物の調製
実施例１
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４６】
2012510515.tif 000048
この化合物を中間体の調製の部で記載したように、４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C23H25 ClN4O3 S 計算値 (m/e) 472, 計測値 471 (M-H)
【０１０４】
実施例２
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化４７】
2012510515.tif 000049
４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド（５０mg、０．１３mmol）、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）及びＴＥＡ（４０mg、０．３９mmol）の混合物を室温で撹拌した。２，２−ジメチルコハク酸無水物（３６mg、０．２８mmol）をゆっくり添加した。反応物を室温で０．５時間撹拌し濃縮して、残渣を５０mLのＥｔＯＡｃに溶かした後、５０mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去して、生成物をジエチルエーテル及びヘキサンで粉状にした後、濾過して、生成物４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を得た（５８mg、収率８９％）。LCMS C24H25 ClN4O4S 計算値 (m/e) 500, 計測値 499 (M-H)
【０１０５】
実施例３
４−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化４８】
2012510515.tif 000050
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C23H25 BrN4O3S 計算値 (m/e) 516, 計測値 517 (M+H)
【０１０６】
実施例４
４−（４−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化４９】
2012510515.tif 000051
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C24H25BrN4O4S 計算値 (m/e) 544, 計測値 543 (M-H)
【０１０７】
実施例５
４−｛５−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５０】
2012510515.tif 000052
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−エチル−４−エトキシ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C27H35N5O4  計算値 (m/e) 493, 計測値 494 (M+H)
【０１０８】
実施例６
４−（４−｛５−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化５１】
2012510515.tif 000053
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛５−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C28H35N5O5  計算値 (m/e) 521, 計測値 522 (M+H)
【０１０９】
実施例７
４−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化５２】
2012510515.tif 000054
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C30H37N3O5  計算値 (m/e) 519, 計測値 520 (M+H)
【０１１０】
実施例８
４−（４−｛４−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化５３】
2012510515.tif 000055
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛４−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C29H35N3O4 計算値 (m/e) 489, 計測値 490 (M+H)
【０１１１】
実施例９
４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化５４】
2012510515.tif 000056
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C28H31Cl2N3O4 計算値 (m/e) 543, 計測値 544 (M+H)
【０１１２】
実施例１０
４−｛５−［（１−エチル−４−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５５】
2012510515.tif 000057
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（１−エチル−４−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−エチル−４−プロポキシ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C28H37N5O4  計算値 (m/e) 507, 計測値 508 (M+H)
【０１１３】
実施例１１
４−（４−｛５−［（１−エチル−４−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化５６】
2012510515.tif 000058
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛５−［（１−エチル−４−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、１−エチル−４−プロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C29H37N5O5  計算値 (m/e) 535, 計測値 536 (M+H)
【０１１４】
実施例１２
４−｛５−［（１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５７】
2012510515.tif 000059
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−エチル−４−イソブトキシ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C29H39N5O4  計算値 (m/e) 521, 計測値 522(M+H)
【０１１５】
実施例１３
４−（４−｛５−［（１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸塩酸
【化５８】
2012510515.tif 000060
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛５−［（１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、１−エチル−４−イソブトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。所望の生成物を塩化メチレンに溶解させ、エーテル中、気体の塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させた後、塩酸塩を得た。LCMS C30H39N5O5  計算値 (m/e) 549, 計測値 550 (M+H)
【０１１６】
実施例１４
４−｛５−［（１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化５９】
2012510515.tif 000061
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−エチル−４−トリフルオロメチル−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C26H30F3N5O3  計算値 (m/e) 517, 計測値 518(M+H)
【０１１７】
実施例１５
４−（４−｛５−［（１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化６０】
2012510515.tif 000062
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛５−［（１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、１−エチル−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C27H30F3N5O4 計算値 (m/e) 545, 計測値 546 (M+H)
【０１１８】
実施例１６
４−｛５−［（１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６１】
2012510515.tif 000063
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−エチル−４，６−ジメトキシ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C27H35N5O5  計算値 (m/e) 509, 計測値 510 (M+H)
【０１１９】
実施例１７
４−（４−｛５−［（１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化６２】
2012510515.tif 000064
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛５−［（１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C28H35N5O6  計算値 (m/e) 537, 計測値 538 (M+H)
【０１２０】
実施例１８
４−｛５−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６３】
2012510515.tif 000065
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−エチル−４，５−ジクロロ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C25H29Cl2 N5O3 計算値 (m/e) 517, 計測値 518 (M+H)
【０１２１】
実施例１９
４−（４−｛５−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化６４】
2012510515.tif 000066
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛５−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド及び２，２−ジメチルコハク酸無水物から調製した。LCMS C26H29Cl2N5O4  計算値 (m/e) 545, 計測値  546 (M+H)
【０１２２】
実施例２０
４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６５】
2012510515.tif 000067
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−エチル−４−メトキシ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C26H33 N5O4  計算値 (m/e) 479, 計測値 480 (M+H)
【０１２３】
実施例２１
４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化６６】
2012510515.tif 000068
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸エチルエステルを、１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから、ＢＯＣ基を脱保護し、次いでクロロギ酸エチルを用いてカルバメートを形成することで調製した。LCMS C24H29 N5O4  計算値 (m/e) 451, 計測値 452 (M+H)
【０１２４】
実施例２２
４−｛５−［（１−エチル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６７】
2012510515.tif 000069
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（１−エチル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−エチル−４，５−メトキシ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C27H35 N5O5  計算値 (m/e) 509, 計測値 510 (M+H)
【０１２５】
実施例２３
４−｛５−［（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６８】
2012510515.tif 000070
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛５−［（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−エチル−５−クロロ−インドール−２−カルボン酸及び４−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C25H30Cl N5O3 計算値 (m/e) 483, 計測値 484 (M+H)
【０１２６】
実施例２４
４−｛４−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化６９】
2012510515.tif 000071
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛４−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、４−クロロ−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸及び４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C24H26 ClN3O3S 計算値 (m/e) 471, 計測値 472 (M+H)
【０１２７】
実施例２５
４−（４−｛４−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化７０】
2012510515.tif 000072
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛４−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミドから調製した。LCMS C26H27ClN2O4S 計算値 (m/e) 498, 計測値 497 (M-H)
【０１２８】
実施例２６
４−（４−｛４−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化７１】
2012510515.tif 000073
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛４−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（４−ピペラジン−４−イル−フェニル）−アミドから調製した。LCMS C25H26 ClN3O4S 計算値 (m/e) 499, 計測値 498 (M-H)
【０１２９】
実施例２７
trans−４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル
【化７２】
2012510515.tif 000074
trans−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノベンジルエステル（５０mg、０．１６mmol）、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）及び触媒量のＤＭＦの混合物をＡｒ下で撹拌し、オキサリルクロリド（２００μL、０．４mmolジクロロメタン中、２Ｍ）を混合物に５分かけて滴下した。混合物を室温で１．０時間撹拌した後、反応物を濃縮乾固した。ベンゼンを添加し、溶液を再度乾固するために蒸発させた。白黄色の固体を５mLのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解し、Ａｒ下、１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６−ピペラジン−１−イル−ピリジン−３−イル）−アミド（６０．０mg、０．１６mmol）、５mLのＣＨ２Ｃｌ２中のトリエチルアミン（０．４１mg、０．２mmol）の溶液に滴下した。反応物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮した後、残渣を５０mLのＥｔＯＡｃに溶かし、５０mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、生成物trans−４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルを白色の固体として得た（３５mg、収率３７％）。LCMS C36H41 N5O5 計算値 (m/e) 623, 計測値 624 (M+H)
【０１３０】
実施例２８
trans−４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化７３】
2012510515.tif 000075
trans−４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステル（３０mg、０．０５mmol）、メタノール（２０mL）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）の混合物を５０psiで２時間水素化した。溶液を濾過し、溶媒を除去して、生成物trans−４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸を緑色の固体としてを得た（１０mg、収率４０％）。LCMS C29H35 N5O5 計算値 (m/e) 533, 計測値 534 (M+H)
【０１３１】
実施例２９
trans−４−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化７４】
2012510515.tif 000076
trans−４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、trans−４−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸を、trans−４−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルから調製した。LCMS C31H38N4O5  計算値 (m/e) 546, 計測値 547 (M+H)
【０１３２】
実施例３０
trans−４−（４−｛４−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−trans−１，４−シクロヘキサンカルボン酸
【化７５】
2012510515.tif 000077
trans−４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、trans−４−（４−｛４−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸を、trans−４−（４−｛４−［１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸ベンジルエステルから調製した。LCMS C31H37N3O4  計算値 (m/e) 515, 計測値 516 (M+H)
【０１３３】
実施例３１
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸
【化７６】
2012510515.tif 000078
trans−４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸を、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルから調製した。LCMS C30H36N4O5  計算値 (m/e) 532, 計測値 533 (M+H)
【０１３４】
実施例３２
（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸
【化７７】
2012510515.tif 000079
trans−４−（４−｛５−［（１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸の調製に用いた方法と同様にして、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸を、（１Ｒ，２Ｒ）−２−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸ベンジルエステルから調製した。LCMS C31H37N3O5  計算値 (m/e) 531, 計測値 532 (M+H)
【０１３５】
実施例３３
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩
【化７８】
2012510515.tif 000080
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６５mg、０．２４mmol）、ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）及び触媒量のＤＭＦの混合物をＡｒ下で撹拌して、オキサリルクロリド（２５０μL、０．５mmolジクロロメタン中、２Ｍ）を混合物に５分かけて滴下した。混合物を室温で１．０時間撹拌し、濃縮乾固した。ベンゼンを添加し、溶液を再度乾固するために蒸発させた。残渣を５mLのＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させて、Ａｒ下、Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ−メチル−ピリジン−２，５−ジアミン（４３．０mg、０．２４mmol）及び５mLのＣＨ２Ｃｌ２中のトリエチルアミン（０．５２mg、０．５mmol）の溶液に滴下した。反応物を室温で０．５時間撹拌し、濃縮して、残渣を５０mLのＥｔＯＡｃに溶かした後、５０mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、エーテル中、１Ｎ  ＨＣｌでＨＣｌ塩に変換して、生成物１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩を桃色の固体として得た（４４mg、収率４２％）。LCMS C21H23F3N4O3  計算値 (m/e) 436, 計測値 437 (M+H)
【０１３６】
実施例３４
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド
【化７９】
2012510515.tif 000081
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製に用いた方法と同様にして、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミドをベンゾチオフェン−２−カルボン酸から調製した。LCMS C18H19N3O2S 計算値 (m/e) 341, 計測値 342 (M+H)
【０１３７】
実施例３５
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩
【化８０】
2012510515.tif 000082
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩を３−メチル−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸から調製した。LCMS C19H21N3O2S 計算値 (m/e) 355, 計測値 356 (M+H)
【０１３８】
実施例３６
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−アミド塩酸塩
【化８１】
2012510515.tif 000083
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸｛２−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリミジン−５−イル｝−アミド塩酸塩を３−メチル−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸から調製した。LCMS C18H20N4O2S 計算値 (m/e) 356, 計測値 357 (M+H)
【０１３９】
実施例３７
１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩
【化８２】
2012510515.tif 000084
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩を１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C20H24N4O2 計算値 (m/e) 352, 計測値 353 (M+H)
【０１４０】
実施例３８
１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩
【化８３】
2012510515.tif 000085
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩を１−エチル−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C21H26N4O3 計算値 (m/e) 382, 計測値 383 (M+H)
【０１４１】
実施例３９
１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩
【化８４】
2012510515.tif 000086
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩を１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C21H26N4O3 計算値 (m/e) 382, 計測値 383 (M+H)
【０１４２】
実施例４０
５−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド
【化８５】
2012510515.tif 000087
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製に用いた方法と同様にして、５−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミドを５−ベンジルオキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C27H30N4O3 計算値 (m/e) 458, 計測値 459 (M+H)
【０１４３】
実施例４１
１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩
【化８６】
2012510515.tif 000088
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩を１−プロピル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C21H26N4O2 計算値 (m/e) 366, 計測値 367 (M+H)
【０１４４】
実施例４２
５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩
【化８７】
2012510515.tif 000089
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩を５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C19H21ClN4O2 計算値 (m/e) 372, 計測値 373 (M+H)
【０１４５】
実施例４３
５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩
【化８８】
2012510515.tif 000090
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド塩酸塩を５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C20H23ClN4O2 計算値 (m/e) 386, 計測値 387 (M+H)
【０１４６】
実施例４４
４−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化８９】
2012510515.tif 000091
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペラジン−４−イル−フェニル）−アミドから調製した。LCMS C29H36N4O5  計算値 (m/e) 520, 計測値 521 (M+H)
【０１４７】
実施例４５
５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド
【化９０】
2012510515.tif 000092
１−エチル−５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミドの調製に用いた方法と同様にして、５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［６−（シクロプロピル−メチル−アミノ）−ピリジン−３−イル］−アミドを５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及びＮ−２−シクロプロピル−Ｎ−２−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンから調製した。LCMS C20H21ClN4O 計算値 (m/e) 368, 計測値 369 (M+H)
【０１４８】
実施例４６
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化９１】
2012510515.tif 000093
ジクロロメタン（５mL）中の５−ブロモベンゾチオフェン−２−カルボン酸（１０９mg、０．４２mmol）懸濁液に、オキサリルクロリド（０．５mLジクロロメタン中、２Ｍ）及びＤＭＦ１滴を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し溶媒を蒸発させた。残渣をベンゼン（１０mL）で希釈して濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン（５mL）に溶解させて、トリエチルアミン（０．１mL）を含有するジクロロメタン（５mL）中の（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル（１０６mg、０．４２mmol）溶液で処理した。混合物を室温で１時間撹拌し溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び飽和塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、残渣をメタノール（１mL）及びエーテル中、塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させて、残渣をエーテルで処理した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して、（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を明るい桃色の固体として得た（１００mg、収率４８．３％）。LCMS C21H21BrN4O3S 計算値 (m/e) 488, 計測値 489 (M+H)
【０１４９】
実施例４７
（Ｓ）−３−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化９２】
2012510515.tif 000094
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び４−クロロ−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸から調製した。LCMS C21H21ClN4O3S 計算値 (m/e) 444, 計測値 445 (M+H)
【０１５０】
実施例４８
（Ｓ）−３−｛５−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化９３】
2012510515.tif 000095
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及びベンゾチオフェン−２−カルボン酸から調製した。LCMS C21H22 N4O3S 計算値 (m/e) 410, 計測値 411 (M+H)
【０１５１】
実施例４９（Ｓ）−３−｛５−［（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化９４】
2012510515.tif 000096
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（５−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び５−トリフルオロメチル−ベンゾチオフェン−２−カルボン酸から調製した。LCMS C22H21F3N4O3S 計算値 (m/e) 478, 計測値 479 (M+H)
【０１５２】
実施例５０
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化９５】
2012510515.tif 000097
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及び５−ブロモ−１−エチル−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C23H26BrN5O3 計算値 (m/e) 499, 計測値 500 (M+H)
【０１５３】
実施例５１
（Ｓ）−３−｛５−［（１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化９６】
2012510515.tif 000098
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（１−エチル−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及びＮ−エチル−５−メトキシ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C24H29N5O4  計算値 (m/e) 451, 計測値 452 (M+H)
【０１５４】
実施例５２
（Ｓ）−３−｛５−［（１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化９７】
2012510515.tif 000099
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（１−エチル−４，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及びＮ−エチル−４，６−ジメトキシ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C25H31N5O5  計算値 (m/e) 481, 計測値 482 (M+H)
【０１５５】
実施例５３
（Ｓ）−３−｛５−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化９８】
2012510515.tif 000100
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及びＮ−エチル−４−メチル−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C24H29N5O3 計算値 (m/e) 435, 計測値 436 (M+H)
【０１５６】
実施例５４
（Ｓ）−３−｛５−［（１−エチル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化９９】
2012510515.tif 000101
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（１−エチル−４，５−ジメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及びＮ−エチル−４，５−ジメトキシ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C25H31N5O5  計算値 (m/e) 481, 計測値 482 (M+H)
【０１５７】
実施例５５
（Ｓ）−３−｛５−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化１００】
2012510515.tif 000102
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及びＮ−エチル−４−エトキシ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C25H31N5O4 計算値 (m/e) 465, 計測値 466 (M+H)
【０１５８】
実施例５６
（Ｓ）−３−｛５−［（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１０１】
2012510515.tif 000103
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（５−クロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及びＮ−エチル−５−クロロ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C23H26ClN5O3 計算値 (m/e) 455, 計測値 456 (M+H)
【０１５９】
実施例５７
（Ｓ）−３−｛５−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
【化１０２】
2012510515.tif 000104
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、（Ｓ）−３−｛５−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル及びＮ−エチル−４，５−ジクロロ−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C23H25Cl2N5O3 計算値 (m/e) 489, 計測値 490 (M+H)
【０１６０】
実施例５８
１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［６−（（Ｓ）−１−tert−ブチルカルバモイル−ピロリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アミド塩酸塩
【化１０３】
2012510515.tif 000105
（Ｓ）−３−｛５−［（５−ブロモ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イルアミノ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、１−エチル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［６−（（Ｓ）−１−tert−ブチルカルバモイル−ピロリジン−３−イルアミノ）−ピリジン−３−イル］−アミドを、（Ｓ）−３−（５−アミノ−ピリジン−２−イルアミノ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルアミド及びＮ−エチル−４−メチル−インドール−２−カルボン酸から調製した。LCMS C26H34N6O2 計算値 (m/e) 462, 計測値 463 (M+H)
【０１６１】
実施例５９
４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１０４】
2012510515.tif 000106
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、Ｎ−エチル−４，５−ジクロロ−インドール−２−カルボン酸及び４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C26H30Cl2 N4O3 計算値 (m/e) 516, 計測値 517 (M+H)
【０１６２】
実施例６０
４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化１０５】
2012510515.tif 000107
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド及び３，３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンから調製した。LCMS C27H30Cl2N4O4 計算値 (m/e) 544, 計測値 545 (M+H)
【０１６３】
実施例６１
４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−２−フェニル−酪酸
【化１０６】
2012510515.tif 000108
４−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−２−フェニル−酪酸を、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド及び３−フェニル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンから調製した。LCMS C32H31Cl2N3O4 計算値 (m/e) 591, 計測値 592 (M+H)
【０１６４】
実施例６２
１−［２−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−シクロペンタンカルボン酸
【化１０７】
2012510515.tif 000109
４−（４−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、１−［２−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］シクロペンタンカルボン酸を、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アミド及び２−オキサ−スピロ［４，４］ノナン−１，３−ジオンから調製した。LCMS C30H33Cl2N3O4 計算値 (m/e) 569, 計測値 570 (M+H)
【０１６５】
実施例６３
２−シクロヘキシル−４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸塩酸塩
【化１０８】
2012510515.tif 000110
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、２−シクロヘキシル−４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−酪酸を、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド及び３−シクロヘキシル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンから調製した。ロウ状のカルボン酸を塩化メチレンに溶解させ、エーテル中、塩化水素で処理した。溶媒を蒸発させて、所望の塩酸塩を得た。LCMS C31H36Cl2N4O4 計算値 (m/e) 598, 計測値 599 (M+H)
【０１６６】
実施例６４
２−［２−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−酪酸
【化１０９】
2012510515.tif 000111
４−（４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸の調製に用いた方法と同様にして、２−［２−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−メチル−酪酸を、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド及び３−イソプロピル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンから調製した。LCMS C28H32Cl2N4O4 計算値 (m/e) 558, 計測値 559 (M+H)
【０１６７】
実施例６５
（Ｓ）−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１１０】
2012510515.tif 000112
この化合物を中間体の調製の部で記載したように、Ｎ−エチル−４−エトキシ−インドール−２−カルボン酸及び（Ｓ）−３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS C28H35 N3O5 計算値 (m/e) 493, 計測値 494 (M+H)
【０１６８】
実施例６６
４−（（Ｓ）−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化１１１】
2012510515.tif 000113
４−｛５−［（４−クロロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボニル）−アミノ］−ピリジン−２−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製に用いた方法と同様にして、４−（（Ｓ）−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ酪酸を、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド及び３，３−ジメチル−ジヒドロ−フラン−２，５−ジオンから調製した。LCMS C29H35N3O6 計算値 (m/e) 521, 計測値 522 (M+H)
【０１６９】
実施例６７
４−（（Ｓ）−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸
【化１１２】
2012510515.tif 000114
ジオキサン（４mL）中、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［４−（（Ｓ）−ピロリジン−３−イルオキシ）−フェニル］−アミド塩酸塩（１０３mg、０．２４mmol）を、４−ブロモ−安息香酸tert−ブチルエステル（７４mg、０．２９mmol）と混合した。この溶液に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２０mg）、（２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル−２−イル）ジシクロヘキシルホスフィン（Ｘ−ＰＨＯＳ、３５mg）及びナトリウムtert−ブトキシド（７０mg、０．７２mmol）を添加した。混合物をアルゴンで脱気して、密封した。溶液を撹拌し、１０５℃で２時間加熱して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び塩化アンモニウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。ヘキサン類中の酢酸エチル（５％〜６０％）を用いて、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、４−（（Ｓ）−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸tert−ブチルエステルを白色の固体として得た（１００mg）。
【０１７０】
上記tert−ブチルエステル（９０mg）をジクロロメタン（２mL）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２mL）で処理した。溶液を１時間撹拌して溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチル及び食塩水で抽出した。有機層を乾燥し濃縮した。残渣をエーテルで粉状にして、４−（（Ｓ）−３−｛４−［（４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−イル）−安息香酸を黄褐色の固体として得た（５０mg）。LCMS C30H31N3O5 計算値 (m/e) 513, 計測値 512 (M-H)
【０１７１】
実施例６８
４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド塩酸塩
【化１１３】
2012510515.tif 000115
（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−酢酸（２４mg、０．１３mmol）、ＤＭＦ（５mL）、ＥＤＣＩ（２７mg、０．１４mmol）及びＤＭＡＰ（触媒量）の混合物を室温で撹拌した。Ｎ−エチル−４−エトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド（３６mg、０．０９１mmol）をゆっくり添加した。反応物を室温で１．５時間撹拌し濃縮した後、残渣を５０mLのＥｔＯＡｃに溶かし、５０mLの飽和塩化アンモニウム、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルに溶解させ、１Ｎ  ＨＣｌ／ジエチルエーテルでＨＣｌ塩に変換した後、濾過して、４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド塩酸塩を得た（２４mg、収率４５％）。LCMS C28H31 N5O5S 計算値 (m/e) 549, 計測値 550 (M+H)
【０１７２】
実施例６９
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド
【化１１４】
2012510515.tif 000116
４−エトキシ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミド塩酸塩の調製に用いた方法と同様にして、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−｛４−［２−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−フェニル）−アミドを、４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド及び（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イル）−酢酸から調製した。LCMS C26H25Cl2 N5O4S 計算値 (m/e) 573, 計測値 574 (M+H)
【０１７３】
実施例７０
４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸
【化１１５】
2012510515.tif 000117
４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（４−ピペラジン−１−イル−フェニル）−アミド塩酸塩（１１０mg、０．２４mmol）、ジオキサン（６mL）、４−ブロモ−安息香酸tert−ブチルエステル（１６０mg、０．６２mmol）、ナトリウムtert−ブトキシド（１２８mg、１．３３mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０mg、５％mol）及びＸ−ＰＨＯＳ配位子（３５mg）を含有する混合物をＡｒ下で撹拌し、１００℃で２時間加熱した。混合物を濃縮乾固した。残渣を５０mLのＥｔＯＡｃに溶かし、５０mLの水、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をメタノール、ヘキサンの順で粉状にした。固体を濾過して、４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸tert−ブチルエステルを得た（７０mg）。
【０１７４】
上記tert−ブチルエステルを２mLの塩化メチレン及び１mLのトリフルオロ酢酸に溶かし、２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル（５０mL）に溶かし、食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチル溶媒を除去し、粗生成物をエーテルで粉状にして、４−（４−｛４−［（４，５−ジクロロ−１−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−安息香酸を黄褐色の固体として得た（３０mg、収率２５％）。LCMS C28H26Cl2N4O3  計算値 (m/e) 536, 計測値 535 (M-H)
【０１７５】
実施例７１
４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１１６】
2012510515.tif 000118
７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（６１mg、０．３mmol）、４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（８３mg、０．３mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１mg、０．４５mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６mg、０．４５mmol）のジクロロメタン／ジメチルホルムアミド（１：１）混合物を室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を濃縮した。得られた混合物を水と混合し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を回収し、合わせて、食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して固体を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（Ｍｅｒｃｋシリカゲル６０、２３０〜４００mesh、ヘキサン類中の０％〜１００％酢酸エチル）、４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをオフホワイトの固体として得た（４０mg）。LCMS 計算値 for C26H32N4O4 (m/e) 464, 計測値 465 (M+H)
【０１７６】
実施例７２
７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド
【化１１７】
2012510515.tif 000119
上記実施例と同様にして、７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミドを、７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及びＮ２−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ２−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンから調製した。LCMS 計算値 for C20H24N4O3 (m/e) 368, 計測値 369 (M+H)
【０１７７】
実施例７３
３−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１１８】
2012510515.tif 000120
上記実施例と同様にして、３−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS 計算値 for C24H27N3O5 (m/e) 437, 計測値 438 (M+H)
【０１７８】
実施例７４
４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸
【化１１９】
2012510515.tif 000121
４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１３９mg、０．３mmol）（実施例１参照）を、５mLのＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：３）中、室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。残渣を５mLのジイソプロピルエチルアミン／無水ジクロロメタン（３０：７０）に溶解させて、２，２−ジメチル−コハク酸（７２mg、０．４９mmol）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６１mg、０．４５mmol）及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６mg、０．４５mmol）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応後、溶媒を蒸発させた。得られた混合物を水と混合し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を回収し、合わせて、食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して固体を得た。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製して（１０％〜８０％アセトニトリル−水）、４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソ−酪酸を得た（７mg）。LCMS 計算値 for C27H32N4O5 (m/e) 492, 計測値 493 (M+H)
【０１７９】
実施例７５
（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸
【化１２０】
2012510515.tif 000122
上記実施例と同様にして、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロペンタンカルボン酸を、４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及び（１Ｓ，２Ｓ）−シクロペンタン−１，２−ジカルボン酸から調製した。LCMS 計算値 for C28H32N4O5 (m/e) 504, 計測値 505 (M+H)
【０１８０】
実施例７６
trans−４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２１】
2012510515.tif 000123
上記実施例と同様にして、trans−４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸を、４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びtrans−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステルから標準的なＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏのけん化法により、メチルエステルを除去して調製した。LCMS 計算値 C29H34N4O5 (m/e) 518, 計測値 519 (M+H)
【０１８１】
実施例７７
trans−４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸
【化１２２】
2012510515.tif 000124
上記実施例と同様にして、trans−４−（４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボニル）−シクロヘキサンカルボン酸を、４−｛４−［（７−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル及びtrans−シクロヘキサン−１，４−ジカルボン酸モノメチルエステルから、標準的なＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏのけん化法によりメチルエステルを除去して調製した。LCMS 計算値 C30H35N3O5 (m/e) 517, 計測値 518 (M+H)
【０１８２】
実施例７８
４−｛４−［（６，７−ジエトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２３】
2012510515.tif 000125
上記実施例と同様にして、４−｛４−［（６，７−ジエトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、６，７−ジエトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸及び４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS 計算値 C29H37N3O6 (m/e) 523, 計測値 524 (M+H)
【０１８３】
実施例７９
４−｛４−［（３−メトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
【化１２４】
2012510515.tif 000126
上記実施例と同様にして、４−｛４−［（３−メトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、３−メトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸及び４−（４−アミノ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから調製した。LCMS 計算値 C26H31N3O5 (m/e) 465, 計測値 466 (M+H)
【０１８４】
実施例８０
３−｛４−［（６，７−ジエトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１２５】
2012510515.tif 000127
上記実施例と同様にして、３−｛４−［（６，７−ジエトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、６，７−ジエトキシ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸及び３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS 計算値 C27H32N2O7 (m/e) 496, 計測値 497 (M+H)
【０１８５】
実施例８１
３−｛４−［（３−メトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステル
【化１２６】
2012510515.tif 000128
上記実施例と同様にして、３−｛４−［（３−メトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルを、３−メトキシメチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸及び３−（４−アミノ−フェノキシ）−ピロリジン−１−カルボン酸エチルエステルから調製した。LCMS 計算値 C24H26N2O6 (m/e) 438, 計測値 439 (M+H)
【０１８６】
実施例８２
７−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミド
【化１２７】
2012510515.tif 000129
上記実施例と同様にして、７−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸｛６−［（２−メトキシ−エチル）−メチル−アミノ］−ピリジン−３−イル｝−アミドを、７−フルオロ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸及びＮ２−（２−メトキシ−エチル）−Ｎ２−メチル−ピリジン−２，５−ジアミンから調製した。LCMS 計算値 C19H20FN3O3 (m/e) 357, 計測値 358 (M+H)
【０１８７】
実施例８３
ＤＧＡＴリン脂質フラッシュプレートアッセイ
アッセイに以下の材料を使用した：ＰＬフラッシュプレート、リン脂質フラッシュプレート（PerkinElmer、カタログ番号SMP108）；ＤＡＧ（１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール）、０．１％トリトン（Triton）Ｘ−１００を含有する１０mM懸濁水；１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ（パルミトイル補酵素Ａ、［パルミトイル−１−１４Ｃ］）、比活性５５mCi／mmol（PerkinElmer、カタログ番号NEC-555）；ＤＧＡＴペレット（タンパク質濃度９．８５mg/ml）。
【０１８８】
バッファー水溶液を以下に示すように調製又は購入した：コーティングバッファー（ＣＢ）はPerkinElmer（カタログ番号SMP900A）から購入した；反応バッファー（ＲＢ）は、５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００mMＮａＣｌ、０．０１％ＢＳＡの水溶液を使用した；洗浄バッファー（ＷＢ）は５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００mMＮａＣｌ、０．０５％デオキシコール酸ナトリウム塩の水溶液である；希釈バッファー（ＤＢ）は５０mMトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１００mMＮａＣｌ、１mMＥＤＴＡ、０．２％トリトン（Triton）Ｘ−１００の水溶液を使用した。
【０１８９】
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール（ＤＡＧ、１０mmol）をコーティングバッファー（ＣＢ）で５００μMに希釈した。次に、希釈ＤＡＧ溶液を３８４−ウェルＰＬフラッシュプレートに各ウェル６０μlで添加し、室温で２日間インキュベートした。その後、コートプレートを使用前に洗浄バッファー（ＷＢ）で２回洗浄した。１００％ＤＭＳＯで、試験化合物を２０００、６６６．７、２２２．２、７４．１、２４．７、８．２、２．７及び０．９μMに連続希釈した。希釈化合物をさらに反応バッファー（ＲＢ）で１０倍希釈した。１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡをＲＢで８．３μMに希釈した。ＤＧＡＴペレットを希釈バッファー（ＤＢ）で０．１３mg蛋白／mlに希釈し、その後直ちにＰＬフラッシュプレートに添加して、反応を開始した。２０μlのＲＢで希釈した化合物（又はトータル及びブランクについてはＲＢ中１０％ＤＭＳＯ）、１５μlのＲＢで希釈した１４Ｃ−Ｐａｌ−ＣｏＡ及び１５μlのＤＢで希釈したＤＧＡＴペレット（ブランクについてはＤＧＡＴ無しのＤＢ）をＰＬフラッシュプレートの各ウェルに移した。反応混合物を３７℃で１時間インキュベーションした。ＷＢで３回洗浄して反応を止めた。プレートをTop-sealでシールし、Topcount装置で読み取った。
【０１９０】
ＩＣ５０の算出：
各化合物のＩＣ５０値を、エクセルテンプレートを使用して求めた。トータル及びブランクのTopcount rpm 読み取り値を０％及び１００％阻害として用いた。化合物存在下での反応のパーセント阻害値を算出し、化合物濃度に対してプロットした。全データを以下に示すように用量反応一部位モデル（Dose Response One Site model（４パラメーターロジスティックモデル））に当てはめた：
［数１］
(A+((B-A)/(1+((x/C)^D))))
［式中、Ａ及びＢはそれぞれ曲線の底部及び最上部（最大及び最小阻害）であり、Ｃはその化合物のＩＣ５０であり、Ｄはヒル係数（Hill Coefficient）である］。結果を以下の表１にまとめる：
【０１９１】
【表１】
2012510515.tif 000130
2012510515.tif 000131
2012510515.tif 000132
【０１９２】
本発明は、上述の本発明の特定の実施態様に限定されるものではなく、特定の実施態様を改変することが可能であり、これについても添付の特許請求の範囲内とすることができることを理解されたい。
【国際調査報告】
2012510515.tif 000137