【手続補正書】
【提出日】令和2年9月18日(2020.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結合タンパク質であって、少なくとも一種の血液凝固因子に特異的に結合する第１の結合領域と、哺乳動物細胞の原形質膜の構成要素に特異的に結合する第２の結合領域とを含み、前記第１の結合領域が、抗第ＩＸ因子抗体又はその第ＩＸ因子結合フラグメントであり、前記抗第ＩＸ因子抗体又はその第ＩＸ因子結合フラグメントが非活性化第ＩＸ因子（ＦＩＸ）及び／又は活性化第ＩＸ因子（ＦＩＸａ）に結合し、前記抗第ＩＸ因子抗体又はその第ＩＸ因子結合フラグメントが凝固促進活性を有し、前記原形質膜の前記構成要素が、アミノリン脂質、膜会合ポリペプチド及びそれらの混合物からなる群より選択される結合タンパク質。
【請求項２】
前記第１及び／又は第２の結合領域が、
（ｉ）一本鎖Ｆｖフラグメント（ｓｃＦｖ）、
（ｉｉ）二量体ｓｃＦｖ（ｄｉ−ｓｃＦｖ）、
（ｉｉｉ）ダイアボディ、
（ｉｖ）トリアボディ、
（ｖ）テトラボディ、
（ｖｉ）Ｆａｂ、
（ｖｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２、
（ｖｉｉｉ）Ｆｖ、又は、
（ｉｘ）抗体の定常領域、Ｆｃ若しくは重鎖定常ドメイン（ＣＨ）２及び／又はＣＨ３に連結した（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の１つ、
からなる群から選択される、請求項１に記載のタンパク質。
【請求項３】
前記第１及び／又は第２の結合領域が抗体若しくはその抗原結合フラグメント、抗体模倣物、ドメイン抗体、キメラ抗体又は融合タンパク質である、請求項１又は２に記載のタンパク質。
【請求項４】
前記第１の結合領域が単一特異性、二重特異性又は多重特異性である、請求項１〜３のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項５】
前記第１の結合領域が二重特異性又は多重特異性であり、かつ第ＩＸ／ＩＸａ因子及び第Ｘ／Ｘａ因子に特異的に結合する、請求項１〜４のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項６】
前記第１の結合領域が単一特異性である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項７】
前記第１の結合領域が単一特異性であり、かつ半抗体である、請求項１〜４及び６のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項８】
前記第１の結合領域抗原がＩｇＧ４定常領域又は安定化ＩｇＧ４定常領域を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項９】
ＩｇＧ４  Ｆｃが配列番号１５〜配列番号１９のいずれか１つに規定される配列を含む、請求項８に記載のタンパク質。
【請求項１０】
前記第１の結合領域が：
（ａ）配列番号２、配列番号３、配列番号５、配列番号６、配列番号３４、配列番号３７又は配列番号４０のいずれか１つに規定される配列を含むＶＨ及び配列番号１に規定される配列を含むＶＬを含む；及び／又は
（ｂ）前記タンパク質が：
（ｉ）配列番号１に規定されるＶＬ配列及び配列番号８に規定されるＶＨ配列、又は、
（ｉｉ）配列番号１に規定されるＶＬ配列及び配列番号９に規定されるＶＨ配列、又は、
（ｉｉｉ）配列番号１に規定されるＶＬ配列、及び配列番号３１に規定されるＶＨ配列、又は、
（ｉｖ）配列番号１に規定されるＶＬ配列、及び配列番号３２に規定されるＶＨ配列、又は、
（ｖ）配列番号１に規定されるＶＬ配列、及び配列番号３３に規定されるＶＨ配列、
（ｖｉ）配列番号１に規定されるＶＬ配列、及び配列番号３６に規定されるＶＨ配列、又は、
（ｖｉｉ）配列番号１に規定されるＶＬ配列、及び配列番号３９に規定されるＶＨ配列、又は、
（ｖｉｉｉ）配列番号１に規定されるＶＬ配列、及び配列番号４２に規定されるＶＨ配列、又は、
（ｉｘ）配列番号１に規定されるＶＬ配列、配列番号９に規定されるＶＨ配列及び配列番号１０に規定されるＶＨ配列、又は、
（ｘ）配列番号１に規定されるＶＬ配列、配列番号６に規定されるＶＨ配列及び配列番号１０に規定されるＶＨ配列、又は、
（ｘｉ）配列番号１に規定されるＶＬ配列、配列番号９に規定されるＶＨ配列及び配列番号７に規定されるＶＨ配列、又は、
（ｘｉｉ）配列番号１に規定されるＶＬ配列、配列番号５５に規定されるＶＨ配列を含み、；及び／又は
（ｃ）  前記第１の結合領域が、
（ｉ）
（ａ）配列番号１３のアミノ酸３１〜３５に規定される配列を含むＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１３のアミノ酸５０〜６６に規定される配列を含むＣＤＲ２、及び、    （ｃ）配列番号１３のアミノ酸９９〜１１２に規定される配列を含むＣＤＲ３、
を含むＶＨと、
（ｉｉ）
（ａ）配列番号１１のアミノ酸２４〜３４に規定される配列を含むＣＤＲ１、
（ｂ）配列番号１１のアミノ酸５０〜５６に規定される配列を含むＣＤＲ２、及び、    （ｃ）配列番号１１のアミノ酸８９〜９７に規定される配列を含むＣＤＲ３、
を含むＶＬと、
を含む半抗体である、請求項１〜９のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１１】
（ａ）  前記アミノリン脂質がホスファチジルセリン、ホスファチジルエタノールアミン及びそれらの混合物からなる群から選択される、及び／又は
（ｂ）  前記膜会合ポリペプチドがＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ、β２ＧＰ１、ＴＬＴ−１、凝固因子、セレクチン及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１２】
前記第２の結合領域が抗体又はその抗原結合フラグメント、アネキシン又は変異体、γ−カルボキシグルタミン酸リッチ（ＧＬＡ）ドメイン又は変異体、ラクトアドヘリンドメイン、ＰＳＰ１ペプチド又は変異体、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）ドメイン及びプレクストリン相同ドメインからなる群から選択され、
前記アネキシンが配列番号１４に規定される配列を含むアネキシンＡ５、又は配列番号３０に規定される配列を含む切断型アネキシンＡ１、又はアネキシンＡ５のホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体、又はアネキシンＡ１のホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１３】
前記哺乳動物細胞が血小板、内皮細胞及び赤血球からなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１４】
前記第１の結合領域がリンカーを介して前記第２の結合領域に連結し、
前記リンカーが２〜３１アミノ酸長のペプチドリンカーである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１５】
（ｉ）抗第ＩＸ因子抗体又はその第ＩＸ因子結合フラグメントを含む第１の結合領域と、
（ｉｉ）
（ａ）配列番号１４に規定される配列を含むアネキシンＡ５、又は、
（ｂ）配列番号３０に規定される配列を含む切断型アネキシンＡ１、
（ｃ）アネキシンＡ５のホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体、又は、
（ｄ）アネキシンＡ１のホスファチジルセリン結合フラグメント若しくは変異体、
を含む第２の結合領域と、
を含み、
リンカーが前記第２の結合領域のＮ末端と、前記抗第ＩＸ因子抗体又はその抗原結合フラグメントの重鎖若しくはそのドメイン又は軽鎖若しくはそのドメインのＣ末端とを接合する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のタンパク質。
【請求項１６】
凝固因子に結合する膜標的化結合タンパク質であって、
（ｉ）配列番号１３に規定される配列を含むＶＨ及び配列番号１１に規定される配列を含むＶＬを含む抗第ＩＸ／ＩＸａ因子半抗体である第１の結合領域と、
（ｉｉ）配列番号１４に規定される配列を含むアネキシンＡ５を含む第２の結合領域と、
を含む、タンパク質。
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の膜標的化結合タンパク質と薬学的に許容可能な担体とを含む組成物。
【請求項１８】
疾患又は病態を治療又は予防するために用いられる、請求項１７に記載の組成物であって、前記疾患及び前記病態が、血友病Ａ、血友病Ｂ、フォンヴィレブランド病、複合型第Ｖ因子／第ＶＩＩＩ因子欠乏症、及び第ＸＩ因子欠乏症からなる群より選択される血液凝固障害である、組成物。。
【請求項１９】
（ａ）  前記被験体に出血性障害又はその症状を発症するリスクがある、及び／又は
（ｂ）  記被験体が血友病Ａを患い、第ＶＩＩＩ因子のインヒビターを生じている、請求項１７又は１８に記載の組成物。