【手続補正書】
【提出日】令和2年9月8日(2020.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体の癌細胞が細胞死受容体リガンド（ＤＲＬ）誘導性の細胞死に対して感受性があるかどうかを判定する方法であって、前記個体から採取された生物学的試料において、
（ｉ）変異型ＢＡＰ１遺伝子もしくは変異型ＢＡＰ１タンパク質の存在；
（ｉｉ）ＤＲＬ誘導性の細胞死に耐性がある、ＢＡＰ１野生型細胞である参照細胞における発現レベルもしくはタンパク質濃度と比較した、野生型ＢＡＰ１遺伝子の発現レベルの減少もしくは野生型ＢＡＰ１タンパク質濃度の減少；または
（ｉｉｉ）ＤＲＬ誘導性の細胞死に耐性がある、ＢＡＰ１野生型細胞である参照細胞における結合レベルと比較した、野生型ＢＡＰ１タンパク質に対するＡＳＸＬタンパク質の結合の減少または非結合、
を検出することを含み、
前記試料中の、前記変異型ＢＡＰ１遺伝子もしくは前記変異型ＢＡＰ１タンパク質の、または前記野生型ＢＡＰ１遺伝子の発現レベルの減少もしくはタンパク質濃度の減少の存在、あるいはＡＳＸＬタンパク質の野生型ＢＡＰ１タンパク質への結合の減少もしくは非結合が、前記個体の癌細胞がＤＲＬ誘導性の細胞死に対して感受性があることを示している、方法。
【請求項２】
前記変異型ＢＡＰ１遺伝子が、非機能的もしくは酵素的に不活性なＢＡＰ１タンパク質、またはＤＲＬ誘導性の細胞死に耐性がある、参照細胞における結合レベルと比較して、ＡＳＸＬタンパク質への結合の減少を示すＢＡＰ１タンパク質をコードする遺伝子であり、この際、ＡＳＸＬタンパク質が、ＡＳＸＬ１、ＡＳＸＬ２、またはＡＳＸＬ３であってもよい、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
変異型ＢＡＰ１タンパク質が、非機能的であるまたは酵素的に不活性であるまたはＡＳＸＬタンパク質に結合できないまたはＤＲＬ誘導性の細胞死に耐性がある、参照細胞における結合レベルと比較して、ＡＳＸＬタンパク質への結合の減少を示す、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記発現レベルの減少が、前記参照細胞と比較して、少なくとも１０％、１５％、２５％、３５％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の減少であり、前記野生型ＢＡＰ１タンパク質の濃度の減少が、前記参照細胞と比較して、少なくとも１０％、１５％、２５％、３５％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％の減少であり得る、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記変異型ＢＡＰ１タンパク質のアミノ酸配列が、配列番号４によってコードされている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記変異型ＢＡＰ１遺伝子のヌクレオチド配列が、配列番号５によってコードされている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
個体の癌細胞がＤＲＬ誘導性の細胞死に対して感受性があるかどうかを判定するためのキットであって、変異型ＢＡＰ１遺伝子もしくは変異型ＢＡＰ１タンパク質の発現を検出するための、またはＤＲＬ誘導性の細胞死に耐性がある参照細胞中の発現レベルもしくはタンパク質濃度と比較した、野生型ＢＡＰ１遺伝子の発現レベルの減少もしくは野生型ＢＡＰ１タンパク質濃度の減少を検出するための、またはＤＲＬ誘導性の細胞死に耐性があるＢＡＰ１野生型細胞である参照細胞における結合レベルと比較した、ＢＡＰ１タンパク質へのＡＳＸＬタンパク質の非結合もしくは結合の減少を検出するための、検出手段を備え、前記試料中の、前記変異型ＢＡＰ１遺伝子もしくは前記ＢＡＰ１タンパク質の、または前記野生型ＢＡＰ１遺伝子の発現レベルの減少もしくは野生型ＢＡＰ１タンパク質濃度の減少の存在、あるいは野生型ＢＡＰ１タンパク質に対するＡＳＸＬタンパク質の結合の減少もしくは非結合が、前記個体の癌細胞がＤＲＬ誘導性の細胞死に対して感受性があることを示しており、前記キットが少なくとも１つの対照または参照試料を含み、前記キットが、ＤＲＬ誘導性の細胞死に耐性がある野生型ＢＡＰ１タンパク質を含む陰性対照を含むキット。
【請求項８】
前記キットが、変異型ＢＡＰ１  ｍＲＮＡ、または変異型ＢＡＰ１タンパク質、またはブランク試料を含む陽性対照を含む、請求項７に記載のキット。
【請求項９】
（ｉ）変異型ＢＡＰ１遺伝子もしくは変異型ＢＡＰ１タンパク質、または（ｉｉ）ＢＡＰ１野生型細胞である参照細胞における発現レベルもしくはタンパク質濃度と比較して、野生型ＢＡＰ１遺伝子の発現レベルの減少もしくは野生型ＢＡＰ１タンパク質濃度の減少を有する癌細胞の、ＤＲＬ誘導性の細胞死に対して感受性があるバイオマーカーとしての、使用。
【請求項１０】
（ｉ）ＢＡＰ１阻害剤、および（ｉｉ）細胞死受容体リガンドを含み、前記ＢＡＰ１阻害剤が、ＷＰ１１３０、Ｕｓｐ９ｘ、Ｕｓｐ５、Ｕｓｐ１４、Ｕｓｐ２４、ＵＣＨ３７、ｂ−ＡＰ１５、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９；ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、リボザイム、およびアンチセンス分子を含む、ＲＮＡｉ分子；またはＴＡＬＥＮである、組成物。
【請求項１１】
治療に使用するための、または医薬品として使用するための、（ｉ）ＢＡＰ１阻害剤、および（ｉｉ）細胞死受容体リガンドを含み、前記ＢＡＰ１阻害剤が、ＷＰ１１３０、Ｕｓｐ９ｘ、Ｕｓｐ５、Ｕｓｐ１４、Ｕｓｐ２４、ＵＣＨ３７、ｂ−ＡＰ１５、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９；ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、リボザイム、およびアンチセンス分子を含む、ＲＮＡｉ分子；またはＴＡＬＥＮである、組成物。
【請求項１２】
癌の治療、予防、または改善に使用するための、（ｉ）ＢＡＰ１阻害剤、および（ｉｉ）細胞死受容体リガンドを含み、前記ＢＡＰ１阻害剤が、ＷＰ１１３０、Ｕｓｐ９ｘ、Ｕｓｐ５、Ｕｓｐ１４、Ｕｓｐ２４、ＵＣＨ３７、ｂ−ＡＰ１５、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９；ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、リボザイム、およびアンチセンス分子を含む、ＲＮＡｉ分子；またはＴＡＬＥＮである、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の使用のための、（ｉ）ＢＡＰ１阻害剤、および（ｉｉ）細胞死受容体リガンドを含み、前記ＢＡＰ１阻害剤が、ＷＰ１１３０、Ｕｓｐ９ｘ、Ｕｓｐ５、Ｕｓｐ１４、Ｕｓｐ２４、ＵＣＨ３７、ｂ−ＡＰ１５、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９；ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、リボザイム、およびアンチセンス分子を含む、ＲＮＡｉ分子；またはＴＡＬＥＮである、組成物であって、前記癌が、中皮腫、悪性胸膜中皮腫、ブドウ膜黒色腫、黒色腫、非黒色腫皮膚癌、腎臓癌、肺癌、胸膜癌、腹部癌、腹膜癌、心膜癌、頭頸部癌、脳腫瘍、乳癌、肝臓または胆道癌、上部管および下部管を含む消化器癌、尿路上皮癌、前立腺癌、精巣癌、精巣鞘膜癌、卵巣癌、子宮頸癌、肉腫、リンパ腫、または白血病である、組成物。
【請求項１４】
請求項１０に記載の組成物と、薬学的に許容されるビヒクルと、を含む、薬学的組成物。
【請求項１５】
治療有効量のＢＡＰ１阻害剤および細胞死受容体リガンド、ならびに薬学的に許容されるビヒクルを接触させることを含み、前記ＢＡＰ１阻害剤が、ＷＰ１１３０、Ｕｓｐ９ｘ、Ｕｓｐ５、Ｕｓｐ１４、Ｕｓｐ２４、ＵＣＨ３７、ｂ−ＡＰ１５、ＣＲＩＳＰＲ／ＣＡＳ９；ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、リボザイム、およびアンチセンス分子を含む、ＲＮＡｉ分子；またはＴＡＬＥＮである、請求項１４に記載の薬学的組成物を調製するための方法。