【手続補正書】
【提出日】令和2年7月6日(2020.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩＩの化合物：
【化１】
2019524712.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で置換されていてもよく、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ｃ）適切な量のアミン（１３）
【化２】
2019524712.tif 000002
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）
【化３】
2019524712.tif 000003
とカップリングして、式ＶＩＩの中間体
【化４】
2019524712.tif 000004
を得るステップと、
Ｄ）式ＶＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項２】
式Ｖの化合物：
【化５】
2019524712.tif 000005
［式中、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、且つ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１３）
【化６】
2019524712.tif 000006
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化７】
2019524712.tif 000007
とカップリングして、式ＶＩＩＩの中間体
【化８】
2019524712.tif 000008
を得るステップと、
Ｂ）式ＶＩＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項３】
式ＶＩの化合物：
【化９】
2019524712.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で置換されていてもよく、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４）
【化１０】
2019524712.tif 000010
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）
【化１１】
2019524712.tif 000011
とカップリングして、式ＩＸの中間体
【化１２】
2019524712.tif 000012
を得るステップと、
Ｂ）式ＩＸの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項４】
ａ）ブロモ中間体１５
【化１３】
2019524712.tif 000013
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、溶媒としての水の存在下または非存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体１６
【化１４】
2019524712.tif 000014
を提供するステップと、
ｂ）中間体１６を、好適な温度で、適切な量の強鉱酸水溶液で処理して、中間体１７
【化１５】
2019524712.tif 000015
を提供するステップと、
ｃ）中間体１７を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン１４を提供するステップと
をさらに含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
化合物Ｉ：
【化１６】
2019524712.tif 000016
を調製するための請求項３に記載の方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４）
【化１７】
2019524712.tif 000017
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化１８】
2019524712.tif 000018
とカップリングして、式Ｘの中間体
【化１９】
2019524712.tif 000019
を得るステップと、
Ｂ）式Ｘの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項６】
ａ）ブロモ中間体１５
【化２０】
2019524712.tif 000020
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、溶媒としての水の存在下または非存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体１６を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）
【化２１】
2019524712.tif 000021
を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）
【化２２】
2019524712.tif 000022
を提供するステップと、
ｃ）中間体１７を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）を提供するステップと
をさらに含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
化合物ＩＡ：
【化２３】
2019524712.tif 000023
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４Ａ）
【化２４】
2019524712.tif 000024
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化２５】
2019524712.tif 000025
とカップリングして、式ＸＡの中間体
【化２６】
2019524712.tif 000026
を得るステップと、
Ｂ）式ＸＡの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項８】
化合物ＩＡ：
【化２７】
2019524712.tif 000027
を調製する方法であって、
ａ）ブロモ中間体１５
【化２８】
2019524712.tif 000028
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、溶媒としての水の存在下または非存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体（１６）
【化２９】
2019524712.tif 000029
を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）
【化３０】
2019524712.tif 000030
を提供するステップと、
ｃ）中間体（１７）を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）
【化３１】
2019524712.tif 000031
を提供するステップと、
ｄ）中間体アミン（１４）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の（Ｄ）−リンゴ酸と反応させて、キラル中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸との１対１塩
【化３２】
2019524712.tif 000032
を提供し、
続いて結晶化により、前記塩を未反応のエナンチオマーアミン（１４Ｂ）から分離するステップと、
ｅ）ステップｄ）で得られた（Ｄ）−リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体（１４Ａ）
【化３３】
2019524712.tif 000033
を溶液中に遊離させるために加熱して、アセトンを除き、得られた溶液を、好適な溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な有機アミンの存在下または非存在下で、式ＩＶ
【化３４】
2019524712.tif 000034
の中間体フルオロクロロピリミジンと反応させるステップと
を含む方法。
【請求項９】
化合物ＩＢ：
【化３５】
2019524712.tif 000035
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４Ｂ）
【化３６】
2019524712.tif 000036
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化３７】
2019524712.tif 000037
とカップリングして、式ＸＢの中間体
【化３８】
2019524712.tif 000038
を得るステップと、
Ｂ）式ＸＢの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項１０】
化合物ＩＢ：
【化３９】
2019524712.tif 000039
を調製する方法であって、
ａ）ブロモ中間体１５
【化４０】
2019524712.tif 000040
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、溶媒としての水の存在下または非存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体（１６）を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）
【化４１】
2019524712.tif 000041
を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）
【化４２】
2019524712.tif 000042
を提供するステップと、
ｃ）中間体（１７）を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）
【化４３】
2019524712.tif 000043
を提供するステップと、
ｄ）中間体アミン（１４）を、好適な非プロトン性極性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の（Ｌ）−リンゴ酸と反応させて、キラル中間体（１８Ｂ）と（Ｌ）−リンゴ酸との１対１塩
【化４４】
2019524712.tif 000044
を提供し、
続いて結晶化により、この塩を未反応のエナンチオマーアミン（１４Ａ）
【化４５】
2019524712.tif 000045
から分離するステップと、
ｅ）ステップｄ）で得られた（Ｌ）リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体（１４Ｂ）
【化４６】
2019524712.tif 000046
を溶液中に遊離させるために加熱して、アセトンを除き、得られた溶液を、好適な溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な有機アミンの存在下または非存在下で、式ＩＶ
【化４７】
2019524712.tif 000047
の中間体フルオロクロロピリミジンと反応させるステップと
を含む方法。
【請求項１１】
（ｉ）Ｒ１が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール環である、（ｉｉ）Ｒ１が、イソオキサゾリルである、または（ｉｉｉ）Ｒ１が、３−イソオキサゾリルである、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２が、３例までのＲ５で置換されていてもよいフェニルである、請求項３に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が、１例のＲ５で置換されたフェニルであり、Ｒ５が、ハロゲンまたはフルオロである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２が、２例のＲ５で置換されたフェニルであり、それぞれの例のＲ５が、ハロゲンから独立して選択されるか、またはそれぞれの例のＲ５が、フルオロである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
【化４８】
2019524712.tif 000048
から選択される、化合物。
【請求項１６】
（１４Ａ）の化合物、（１４Ｂ）の化合物、（１８Ａ）の化合物、（１８Ｂ）の化合物、
【化４９】
2019524712.tif 000049
（１８Ａ）の化合物と（Ｄ）−リンゴ酸との塩、および（１８Ｂ）の化合物と（Ｌ）−
リンゴ酸との塩、から選択される化合物。
【化５０】
2019524712.tif 000050
から選択される化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８７】
ｅ）：（Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−（（（５−フルオロ−２−（１−（２−フルオロベンジル）−５−（イソオキサゾール−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリミジン−４−イル）アミノ）メチル）−２−ヒドロキシプロパンアミド（化合物ＩＡ）を提供するための、式ＩＶと、中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸の１：１塩とのカップリング
[00178]中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸の１：１塩（０．８１ｋｇ、２．３４ｍｏｌｅ、１．２５当量）および水（０．９８Ｌ）を、３０Ｌのジャケット付き反応容器に投入した。反応混合物を低速度で撹拌し、ジャケットを６５〜７０℃に加熱し、この温度で３０分間保持した。反応中に生成されたアセトンを、穏やかな真空をもたらすことより除去した。反応混合物を２０〜４０℃に冷却し、式ＩＶ（０．７０ｋｇ、１．８７ｍｏｌｅ、１．０当量）、ＤＭＳＯ（９．８Ｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．８２Ｌ、４．７１ｍｏｌｅ、２．５当量）を投入した。反応混合物を、８８〜９３℃に２時間にわたり加熱し、８８〜９３℃で２０時間保持した。ＨＰＬＣにより反応は完了とされた（面積／面積％式ＩＶ：化合物ＩＡ＝０．５）。次に、この混合物を、５０〜６０℃に冷却した。さらなるヒューニッヒ塩基（１．９６Ｌ、１１．３ｍｏｌｅ、６．０当量）を投入し、続いて水（４．９Ｌ）を、５０〜６０℃で１５分間にわたり投入した。反応混合物を、５０〜６０℃で１５分間撹拌し、反応種源を形成した。水（７．０Ｌ）を、添加漏斗を介して、５０〜６０℃で３０分間にわたり添加し、この混合物を、５０〜６０℃で３０分間保持した。得られたスラリーを５０〜６０℃で濾過し、濾過ケーキを、事前混合したメタノールおよび水（３．５Ｌ／３．５Ｌ）の溶液で洗浄した。次に、該濾過ケーキを、真空下で５０℃で１６時間にわたり、一定重量まで乾燥して、粗製の化合物ＩＡを灰色がかった白色固体として得た（０．８３ｋｇ、８７％収率）。1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.10 (s, 1 H); 8.33 (d, J=2.90 Hz, 1 H); 7.93 (s, br, 1 H); 7.90 (s, 1 H); 7.78 (s, br, 1 H); 7.69 (s, br, 1 H); 7.52 (s, 1 H); 7.33 (q, J=7.02 Hz, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.17 - 7.25 (m, 1 H); 7.10 (t, J=7.48 Hz,1 H); 6.98 (t, J=7.55 Hz, 1 H); 5.90 (s, 2 H); 3.92-4.05 (m, 2 H)。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］式ＩＩの化合物：
【化７５−１】
2019524712.tif 000051
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
ｉ）出発物質（１）
【化７５−２】
2019524712.tif 000052
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で無水または水性の条件下で、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより（１）をアミド化して、アミド（２）
【化７５−３】
2019524712.tif 000053
［式中、Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環である］
を得るステップと、
ｉｉ）中間体アミド（２）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β−エナミノケトエステル（３）
【化７５−４】
2019524712.tif 000054
を得るステップと、
ｉｉｉ）β−エナミノケトエステル（３）を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはそのＨＣｌ塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体（４）
【化７５−５】
2019524712.tif 000055
［式中、Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有する］
を得るステップと、
ｉｖ）ピラゾールエステル中間体（４）を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン（５Ａ）を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩（５Ｂ）
【化７５−６】
2019524712.tif 000056
を得るステップと、
ｖ）アミジン（５Ａ）またはアミジン塩（５Ｂ）および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール（６）
【化７５−７】
2019524712.tif 000057
を得るステップと、
ｖｉ）ジオール（６）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン（７）
【化７５−８】
2019524712.tif 000058
を得るステップと、
ｖｉｉ）ジクロロピリミジン（７）を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ−メトキシル化して、メトキシピリミジン（８）
【化７５−９】
2019524712.tif 000059
を得るステップと、
ｖｉｉｉ）メトキシピリミジン（８）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン（９）
【化７５−１０】
2019524712.tif 000060
を提供するステップと、
ｉｘ）フルオロメトキシピリミジン（９）を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール（１０）
【化７５−１１】
2019524712.tif 000061
を得るステップと、
ｘ）アルコール（１０）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
［２］式ＩＩの化合物：
【化７５−１２】
2019524712.tif 000062
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
１）ジクロロピリミジン（７）
【化７５−１３】
2019524712.tif 000063
を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ−ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン（８Ｂ）
【化７５−１４】
2019524712.tif 000064
を得るステップと、
２）ヒドロキシピリミジン（８Ｂ）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン（１０）
【化７５−１５】
2019524712.tif 000065
を提供するステップと、
３）アルコール（１０）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
［３］式ＩＩの化合物：
【化７５−１６】
2019524712.tif 000066
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
ジクロロピリミジン（７）
【化７５−１７】
2019524712.tif 000067
を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で選択的に脱塩素化するステップを含む方法。
［４］式ＩＩＩの化合物：
【化７５−１８】
2019524712.tif 000068
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される］
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１３）
【化７５−１９】
2019524712.tif 000069
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＩのクロロピリミジン
【化７５−２０】
2019524712.tif 000070
とカップリングするステップを含む方法。
［５］式ＩＩＩの化合物：
【化７５−２１】
2019524712.tif 000071
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ｃ）適切な量のアミン（１３）
【化７５−２２】
2019524712.tif 000072
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）
【化７５−２３】
2019524712.tif 000073
とカップリングして、式ＶＩＩの中間体
【化７５−２４】
2019524712.tif 000074
を得るステップと、
Ｄ）式ＶＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
［６］式ＩＶの化合物：
【化７５−２５】
2019524712.tif 000075
を調製する方法であって、
ｉ）出発物質（１’）
【化７５−２６】
2019524712.tif 000076
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより（１’）をアミド化して、アミド（２’）
【化７５−２７】
2019524712.tif 000077
を得るステップと、
ｉｉ）中間体アミド（２’）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β−エナミノケトエステル（３’）
【化７５−２８】
2019524712.tif 000078
を得るステップと、
ｉｉｉ）β−エナミノケトエステル（３’）を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式ＮＨ２ＮＨ−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）のヒドラジンまたはそのＨＣｌ塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体（４’）
【化７５−２９】
2019524712.tif 000079
を得るステップと、
ｉｖ）ピラゾールエステル中間体（４’）を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン（５Ａ’）を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩（５Ｂ’）
【化７５−３０】
2019524712.tif 000080
を得るステップと、
ｖ）アミジン（５’Ａ）またはアミジン塩（５’Ｂ）および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール（６’）
【化７５−３１】
2019524712.tif 000081
を得るステップと、
ｖｉ）ジオール（６’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン（７’）
【化７５−３２】
2019524712.tif 000082
を得るステップと、
ｖｉｉ）ジクロロピリミジン（７’）を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ−メトキシル化して、メトキシピリミジン（８’）
【化７５−３３】
2019524712.tif 000083
を得るステップと、
ｖｉｉｉ）メトキシピリミジン（８’）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン（９’）
【化７５−３４】
2019524712.tif 000084
を提供するステップと、
ｉｘ）フルオロメトキシピリミジン（９’）を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール（１０’）
【化７５−３５】
2019524712.tif 000085
を得るステップと、
ｘ）アルコール（１０’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび、任意選択で、適切な量の好適な塩基で塩素化するステップと
を含む方法。
［７］式ＩＶの化合物：
【化７５−３６】
2019524712.tif 000086
を調製する方法であって、
１）ジクロロピリミジン（７’）
【化７５−３７】
2019524712.tif 000087
を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ−ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン（８’Ｂ）
【化７５−３８】
2019524712.tif 000088
を得るステップと、
２）ヒドロキシピリミジン（８’Ｂ）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン（１０’）
【化７５−３９】
2019524712.tif 000089
を提供するステップと、
３）アルコール（１０’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
［８］式ＩＶの化合物：
【化７５−４０】
2019524712.tif 000090
を調製する方法であって、
ジクロロピリミジン（７’）
【化７５−４１】
2019524712.tif 000091
を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で選択的に脱塩素化するステップを含む方法。
［９］式Ｖの化合物：
【化７５−４２】
2019524712.tif 000092
［式中、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される］
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１３）
【化７５−４３】
2019524712.tif 000093
を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン
【化７５−４４】
2019524712.tif 000094
とカップリングするステップを含む方法。
［１０］式Ｖの化合物：
【化７５−４５】
2019524712.tif 000095
［式中、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、且つ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキル、ハロゲンまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２から独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１３）
【化７５−４６】
2019524712.tif 000096
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化７５−４７】
2019524712.tif 000097
とカップリングして、式ＶＩＩＩの中間体
【化７５−４８】
2019524712.tif 000098
を得るステップと、
Ｂ）式ＶＩＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
［１１］式ＶＩの化合物、
【化７５−４９】
2019524712.tif 000099
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１４）
【化７５−５０】
2019524712.tif 000100
を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＩのクロロピリミジン
【化７５−５１】
2019524712.tif 000101
とカップリングするステップを含む方法。
［１２］式ＶＩの化合物：
【化７５−５２】
2019524712.tif 000102
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４）
【化７５−５３】
2019524712.tif 000103
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）
【化７５−５４】
2019524712.tif 000104
とカップリングして、式ＩＸの中間体
【化７５−５５】
2019524712.tif 000105
を得るステップと、
Ｂ）式ＩＸの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
［１３］ａ）ブロモ中間体１５
【化７５−５６】
2019524712.tif 000106
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体１６
【化７５−５７】
2019524712.tif 000107
を提供するステップと、
ｂ）中間体１６を、好適な温度で、適切な量の強鉱酸水溶液で処理して、中間体１７
【化７５−５８】
2019524712.tif 000108
を提供するステップと、
ｃ）中間体１７を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン１４を提供するステップと
をさらに含む、［１１］または［１２］に記載の方法。
［１４］化合物Ｉ：
【化７５−５９】
2019524712.tif 000109
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１４）
【化７５−６０】
2019524712.tif 000110
を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン：
【化７５−６１】
2019524712.tif 000111
とカップリングするステップを含む方法。
［１５］化合物Ｉ：
【化７５−６２】
2019524712.tif 000112
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４）
【化７５−６３】
2019524712.tif 000113
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化７５−６４】
2019524712.tif 000114
とカップリングして、式Ｘの中間体
【化７５−６５】
2019524712.tif 000115
を得るステップと、
Ｂ）式Ｘの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
［１６］ａ）ブロモ中間体１５
【化７５−６６】
2019524712.tif 000116
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体１６を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）
【化７５−６７】
2019524712.tif 000117
を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）
【化７５−６８】
2019524712.tif 000118
を提供するステップと、
ｃ）中間体１７を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）を提供するステップと
をさらに含む、［１４］または［１５］に記載の方法。
［１７］化合物ＩＡ：
【化７５−６９】
2019524712.tif 000119
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１４Ａ）
【化７５−７０】
2019524712.tif 000120
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン
【化７５−７１】
2019524712.tif 000121
とカップリングするステップを含む方法。
［１８］化合物ＩＡ：
【化７５−７２】
2019524712.tif 000122
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４Ａ）
【化７５−７３】
2019524712.tif 000123
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化７５−７４】
2019524712.tif 000124
とカップリングして、式ＸＡの中間体
【化７５−７５】
2019524712.tif 000125
を得るステップと、
Ｂ）式ＸＡの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
［１９］化合物ＩＡ：
【化７５−７６】
2019524712.tif 000126
を調製する方法であって、
ａ）ブロモ中間体１５
【化７５−７７】
2019524712.tif 000127
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体（１６）
【化７５−７８】
2019524712.tif 000128
を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）
【化７５−７９】
2019524712.tif 000129
を提供するステップと、
ｃ）中間体（１７）を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）
【化７５−８０】
2019524712.tif 000130
を提供するステップと、
ｄ）中間体アミン（１４）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の（Ｄ）−リンゴ酸と反応させて、キラル中間体（１８Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸との１対１塩
【化７５−８１】
2019524712.tif 000131
を提供し、
続いて結晶化により、前記塩を未反応のエナンチオマーアミン（１４Ｂ）から分離するステップと、
ｅ）ステップｄ）で得られた（Ｄ）−リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体（１４Ａ）
【化７５−８２】
2019524712.tif 000132
を溶液中に遊離させるために加熱して、アセトンを除き、得られた溶液を、好適な溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な有機アミンの存在下で、式ＩＶ
【化７５−８３】
2019524712.tif 000133
の中間体フルオロクロロピリミジンと反応させるステップとを含む方法。
［２０］化合物ＩＢ：
【化７５−８４】
2019524712.tif 000134
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１４Ｂ）
【化７５−８５】
2019524712.tif 000135
を、好適な極性非プロトン性溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン
【化７５−８６】
2019524712.tif 000136
とカップリングするステップを含む方法。
［２１］化合物ＩＢ：
【化７５−８７】
2019524712.tif 000137
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４Ｂ）
【化７５−８８】
2019524712.tif 000138
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化７５−８９】
2019524712.tif 000139
とカップリングして、式ＸＢの中間体
【化７５−９０】
2019524712.tif 000140
を得るステップと、
Ｂ）式ＸＢの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
［２２］化合物ＩＢ：
【化７５−９１】
2019524712.tif 000141
を調製する方法であって、
ａ）ブロモ中間体１５
【化７５−９２】
2019524712.tif 000142
を、適切な量の好適な有機アミンの存在下で、任意選択で溶媒としての水の存在下で、好適な温度で、適切な量のトリメチルシランカルボニトリル、ＫＣＮまたはＮａＣＮで処理して、中間体（１６）を提供するステップと、
ｂ）中間体（１６）
【化７５−９３】
2019524712.tif 000143
を、好適な温度で、適切な量の好適な強鉱酸水溶液で処理して、中間体（１７）
【化７５−９４】
2019524712.tif 000144
を提供するステップと、
ｃ）中間体（１７）を、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量のアンモニアで処理して、アミン（１４）
【化７５−９５】
2019524712.tif 000145
を提供するステップと、
ｄ）中間体アミン（１４）を、好適な非プロトン性極性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の（Ｌ）−リンゴ酸と反応させて、キラル中間体（１８Ｂ）と（Ｌ）−リンゴ酸との１対１塩
【化７５−９６】
2019524712.tif 000146
を提供し、
続いて結晶化により、この塩を未反応のエナンチオマーアミン（１４Ａ）
【化７５−９７】
2019524712.tif 000147
から分離するステップと、
ｅ）ステップｄ）で得られた（Ｌ）リンゴ酸塩を、好適な温度で、好適な溶媒中で、中間体（１４Ｂ）
【化７５−９８】
2019524712.tif 000148
を溶液中に遊離させるために加熱して、アセトンを除き、得られた溶液を、好適な溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な有機アミンの存在下で、式ＩＶ
【化７５−９９】
2019524712.tif 000149
の中間体フルオロクロロピリミジンと反応させるステップと
を含む方法。
［２３］Ｒ１が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール環である、［１］〜［５］、［１１］または［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］Ｒ１が、イソオキサゾリルである、［２３］に記載の方法。
［２５］Ｒ１が、３−イソオキサゾリルである、［２４］に記載の方法。
［２６］Ｒ１が、３個までの環窒素原子を含有する６員のヘテロアリール環である、［１］〜［５］、［１１］または［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２７］Ｒ１が、ピリジンまたはピリミジンである、［２６］に記載の方法。
［２８］Ｒ１が、フェニルである、［１］〜［５］、［１１］または［１２］のいずれか一項に記載の方法。
［２９］Ｒ２が、３例までのＲ５で任意選択で置換された、６員のヘテロアリール環である、［１］〜［５］、［１１］または［１２］のいずれかに記載の方法。
［３０］Ｒ２が、３例までのＲ５で任意選択で置換されたフェニルである、［１］〜［５］、［１１］または［１２］のいずれかに記載の方法。
［３１］Ｒ２が、１例のＲ５で置換されたフェニルである、［３０］に記載の方法。
［３２］Ｒ５が、ハロゲンである、［３１］に記載の方法。
［３３］Ｒ５が、フルオロである、［３２］に記載の方法。
［３４］Ｒ２が、２−フルオロフェニルである、［３３］に記載の方法。
［３５］Ｒ２が、２例のＲ５で置換されたフェニルである、［３０］に記載の方法。
［３６］それぞれの例のＲ５が、ハロゲンから独立して選択される、［３５］に記載の方法。
［３７］それぞれの例のＲ５が、フルオロである、［３６］に記載の方法。
［３８］Ｒ６が、水素、メチルまたはエチルである、［４］、［５］、［９］、または［１０］のいずれかに記載の方法。
［３９］Ｒ６が、水素である、［３８］に記載の方法。
［４０］Ｒ７が、３例までのＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルである、［４］、［５］、［９］、または［１０］のいずれかに記載の方法。
［４１］Ｒ７が、３例までのＲ８で置換されたＣ１〜２アルキルである、［４０］に記載の方法。
［４２］Ｒ７が、３例のＲ８で置換されたエチルである、［４１］に記載の方法。
［４３］３例のＲ８のうちの１例が−ＯＨである、［４２］に記載の方法。
［４４］Ｒ８の例のうちの１例が、−ＯＨであり、その他の２例のＲ８が、Ｃ１〜３ハロアルキルである、［４２］に記載の方法。
［４５］１例のＲ８が、−ＯＨであり、その他の２例のＲ８が、トリフルオロメチルである、［４４］に記載の方法。
［４６］１例のＲ８が、−ＯＨである、［４］、［５］、［９］、または［１０］のいずれかに記載の方法。
［４７］
【化７５−１００】
2019524712.tif 000150
から選択される、化合物。
［４８］
【化７５−１０１】
2019524712.tif 000151
から選択される化合物、または（１４Ａ）と（Ｄ）−リンゴ酸との薬学的に許容される塩および（１４Ｂ）と（Ｌ）−リンゴ酸との薬学的に許容される塩。