【手続補正書】
【提出日】令和2年5月29日(2020.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造を有する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
【化２１】
2019523761.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ａｂは、モノクローナル抗体であり、
Ｌ１−Ｌ２は、
【化２２】
2019523761.tif 000002
からなる群から選択されるリンカーであり、波線は、Ａｂとの結合点を示し、
Ｌ２−Ｘは、
【化２３】
2019523761.tif 000003
の構造を有し、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−であり、ｍは、１〜２４の整数であり、波線は、Ｄとの結合点を示し、
Ｌ２は、単一アミノ酸、２〜１０個のアミノ酸長を有するペプチド、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＰＡＢ（ｐ−アミノベンジル）、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢ、−Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｒ８−Ｓ−Ｓ−Ｒ７、またはそれらの組合せからなる群から選択されるリンカーであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−、またはそれらの組合せからなる群から選択され、Ｒ６は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢ、またはそれらの組合せからなる群から選択され、Ｒ７は、Ｃ２〜６アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−からなる群から選択され、Ｒ８は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、置換Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＲ９−ＣＲ１０Ｒ１１−、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨＲ９−ＣＲ１０Ｒ１１−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−、ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢ、またはそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ、またはそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはそれらの組合せからなる群から選択され、
−Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−は、Ｒ５またはＲ６を介してＬ１と接続し、
−Ｒ８−Ｓ−Ｓ−Ｒ７−は、Ｒ８を介してＬ１と接続し、
Ｄは、アマトキシンから誘導された薬物部分の活性薬剤であり、アルファ−アマニチン、ベータ−アマニチン、ガンマ−アマニチン、およびイプシロン−アマニチンからなる群から選択され、
ｎは、１〜１０の整数であり、
ｍは、１〜２４の整数であり、
ｐは、１〜６の整数である］。
【請求項２】
Ｄが、式ＩＩの構造
【化２４】
2019523761.tif 000004
を有し、波線が、Ｘとの結合点を示し、
Ｒ１が、ＮＨ２またはＯＲ２であり、Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３が、ＨまたはＯＨである、請求項１に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項３】
前記ＡＤＣが、
【化２５】
2019523761.tif 000005
【化２６】
2019523761.tif 000006
【化２７】
2019523761.tif 000007
からなる群から選択される、請求項１に記載のＡＤＣまたは薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
式
【化２８】
2019523761.tif 000008
を有するＡＤＣ。
【請求項５】
式
【化２９】
2019523761.tif 000009
を有するＡＤＣ。
【請求項６】
式
【化３０】
2019523761.tif 000010
を有するＡＤＣ。
【請求項７】
式
【化３１】
2019523761.tif 000011
を有するＡＤＣ。
【請求項８】
式
【化３２】
2019523761.tif 000012
を有するＡＤＣ。
【請求項９】
式
【化３３】
2019523761.tif 000013
を有するＡＤＣ。
【請求項１０】
式
【化３４】
2019523761.tif 000014
を有するＡＤＣ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
３ｍｇ／ｋｇまたは１ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ−２５の単回投与では、Ｈ１９７５異種移植において著しい腫瘍成長阻害はなかった（図１４）。３ｍｇ／ｋｇもしくは１ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ／ＥＧＦＲ−２７の単回投与、または０．３ｍｇ／ｋｇのｃＭｅｔ−２７の単回投与では、ＨＣＣ８２７異種移植において著しい腫瘍成長阻害はなかった（図１５）。研究中、著しい体重減少は観測されなかった（図１６）。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式Ｉの構造を有する抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）
【化２１】
2019523761.tif 000015
または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ａｂは、モノクローナル抗体であり、
Ｌ１−Ｌ２は、
【化２２】
2019523761.tif 000016
からなる群から選択されるリンカーであり、波線は、Ａｂとの結合点を示し、
Ｌ２−Ｘは、
【化２３】
2019523761.tif 000017
の構造を有し、Ｒ４は、水素、Ｃ１〜６アルキル、または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−であり、ｍは、１〜２４の整数であり、波線は、Ｄとの結合点を示し、
Ｌ２は、単一アミノ酸、２〜１０個のアミノ酸長を有するペプチド、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＰＡＢ（ｐ−アミノベンジル）、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢ、−Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−、−Ｒ８−Ｓ−Ｓ−Ｒ７、またはそれらの組合せからなる群から選択されるリンカーであり、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−、またはそれらの組合せからなる群から選択され、Ｒ６は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ１〜６アルキル、−（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢ、またはそれらの組合せからなる群から選択され、Ｒ７は、Ｃ２〜６アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−からなる群から選択され、Ｒ８は、アミノ酸、１０個までのアミノ酸からなるペプチド、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、置換Ｃ１〜６アルキレン、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨＲ９−ＣＲ１０Ｒ１１−、−ＮＨＣ（Ｏ）−ＣＨＲ９−ＣＲ１０Ｒ１１−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−、ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ｃｉｔ−ＰＡＢ、Ｖａｌ−Ａｌａ−ＰＡＢ、Ａｌａ−Ａｌａ−Ａｓｎ−ＰＡＢ、またはそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＳＯ３Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｐ−ＣＯ２Ｈ、またはそれらの組合せからなる群から選択され、
Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはそれらの組合せからなる群から選択され、
−Ｒ６ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５−は、Ｒ５またはＲ６を介してＬ１と接続し、
−Ｒ８−Ｓ−Ｓ−Ｒ７−は、Ｒ８を介してＬ１と接続し、
Ｄは、アマトキシンから誘導された薬物部分の活性薬剤であり、アルファ−アマニチン、ベータ−アマニチン、ガンマ−アマニチン、およびイプシロン−アマニチンからなる群から選択され、
ｎは、１〜１０の整数であり、
ｍは、１〜２４の整数であり、
ｐは、１〜６の整数である］。
（項目２）
Ｄが、式ＩＩの構造
【化２４】
2019523761.tif 000018
を有し、波線が、Ｘとの結合点を示し、
Ｒ１が、ＮＨ２またはＯＲ２であり、Ｒ２が、Ｈ、またはＣ１〜Ｃ１０アルキルであり、Ｒ３が、ＨまたはＯＨである、項目１に記載のＡＤＣ。
（項目３）
前記ＡＤＣが、
【化２５】
2019523761.tif 000019
【化２６】
2019523761.tif 000020
【化２７】
2019523761.tif 000021
からなる群から選択される、項目１に記載のＡＤＣ。
（項目４）
式
【化２８】
2019523761.tif 000022
を有するＡＤＣ。
（項目５）
式
【化２９】
2019523761.tif 000023
を有するＡＤＣ。
（項目６）
式
【化３０】
2019523761.tif 000024
を有するＡＤＣ。
（項目７）
式
【化３１】
2019523761.tif 000025
を有するＡＤＣ。
（項目８）
式
【化３２】
2019523761.tif 000026
を有するＡＤＣ。
（項目９）
式
【化３３】
2019523761.tif 000027
を有するＡＤＣ。
（項目１０）
式
【化３４】
2019523761.tif 000028
を有するＡＤＣ。