【手続補正書】
【提出日】令和2年10月2日(2020.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2019533670.tif 000001
およびその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意に置換されている、ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、Ｈ、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｌ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−、または
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａ−が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ＯＨ、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されており、
環Ｄが、
（ｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員複素環式環であり、
各Ｒａが独立して、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、
（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−であって、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂが、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、
（ｅ）ＲｃＲｄＮ−、または
（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２−であり、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄが、水素または（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎが、０または１であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ｄ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｇ）Ａｒ１Ｏ−、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ−、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、または
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが、０もしくは１である、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（各ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意に置換されている、化合物、およびその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
各Ｒａが、独立して選択されたＣ１−Ｃ６アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｄが、
【化２】
2019533670.tif 000002
であり、
（式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−であって、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂが、（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、（ｅ）ＲｃＲｄＮ−、または（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２−であり、Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが、水素または（１〜３個のフルオロで任意に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｄが、
【化３】
2019533670.tif 000003
であり、
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への結合点を示す、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｅが、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意に置換されている、Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｇ）Ａｒ１Ｏ−、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ−、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが、０もしくは１である、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｂが、１〜３個のフルオロで任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ａが、ＣＮである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
【化４】
2019533670.tif 000004
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
【化５】
2019533670.tif 000005
である化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
癌を治療するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１４】
癌が、ＲＥＴ関連癌である、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ＲＥＴ関連癌が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異によって引き起こされた、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの異常調節を有する癌である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌、からなる群から選択される、請求項１４または１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
経口投与用に製剤化されている、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】３２３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【３２３４】
２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）酢酸をＤ（＋）−グリセリン酸ヘミカルシウム塩で置き換えて、実施例６２６のステップ１に記載したものと同様の方法を用いて、標題生成物（２１．６ｍｇ、１８％）を調製した。ＭＳ（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【表８５−１】
2019533670.tif 000006
【表８５−２】
2019533670.tif 000007
【表８５−３】
2019533670.tif 000008
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式Ｉの化合物、
【化１】
2019533670.tif 000009
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＣＨ３、ＣＦ、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、メチル、エチル、またはシクロプロピルであり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、Ｒ１およびＲ２が、Ｈ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から、独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、１つ以上の独立して選択されたＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ、
（ｋ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから、独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｌ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−であって、Ｒ１およびＲ２が、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから、独立して選択される、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）−、または
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
ｈｅｔＣｙｃａ−が、ＮおよびＯから、独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ＯＨ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、オキソ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−から、独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
環Ｄが、
（ｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員複素環式環、
（ｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員架橋複素環式環、または
（ｉｉｉ）窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環式環系であり、
各Ｒａが独立して、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であり、
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｂ）シクロプロピル、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、（ｄ）ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−であって、ＲｉおよびＲｊが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ＲｉＲｊＮＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２−、（ｅ）ＲｃＲｄＮ−、（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２−、（ｇ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、（ｈ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であって、前記アルキル部分が、ｈｅｔＣｙｃｂ、ｈｅｔＡｒａ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、もしくはＲ’Ｒ’’Ｎ−で任意選択に置換されている、もしくは前記アルキル部分が、Ｒ’Ｒ’’Ｎ−およびＯＨ（各Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）から、独立して選択される２個の置換基で置換されている、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、（ｉ）（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ−であって、ｎが０もしくは１であり、Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｒ’Ｒ’’Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（ＣＨ２）ｎ−、（ｊ）ｈｅｔＣｙｃｂ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）ＯＣＨ２−、（ｋ）ｈｅｔＣｙｃｂＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、または（ｌ）ｈｅｔＡｒａＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、
ｈｅｔＣｙｃｂが、４〜６員複素環式環、７〜８員架橋複素環式環、または７〜１０員ヘテロスピロ環式環であり、各環が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有し、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＯＨ、フルオロ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＲ’Ｒ’’Ｎ−（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルである）から、独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
ｈｅｔＡｒａが、Ｎ、Ｏ、およびＳから、独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒａが、ハロゲン、ＣＮ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシからなる群から、独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒｄが、
水素、
（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、
（ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、ＲｋおよびＲｌが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（ＲｋＲｌＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキル、ＰｈＣＨ２−であり、前記フェニルが、ハロゲン、ＣＮ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および各ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−からなる群から、独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されている、ＲｍＲｎＮＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または
ｈｅｔＣｙｃｃであって、ｈｅｔＣｙｃｃが、ＮおよびＯから選択される環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されており、
ｎが、０、１、２、３、４、５、または６であり、
ｍが、０または１であり、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｄ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、
（ｇ）Ａｒ１Ｏ−、
（ｈ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−、
（ｉ）Ａｒ１ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇ−、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−、
（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、
（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、
（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、
（ｑ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、もしくはＮＨ２で任意選択に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｒ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｓ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｔ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｕ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｖ）ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｗ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２ＳＯ２−、
（ｙ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｚ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ａａ）Ａｒ１、
（ｂｂ）ｈｅｔＡｒ２、
（ｃｃ）ｈｅｔＣｙｃ５、
（ｄｄ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（ｅｅ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｆｆ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−Ｏ−、
（ｇｇ）ｈｅｔＡｒ２−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｈｈ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇ−、
（ｉｉ）ｈｅｔＡｒ２−Ｓ−、
（ｊｊ）Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが０もしくは１であり、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ２ＳＯ２ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、
（ｋｋ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌｌ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｏ−、
（ｍｍ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＲｇＳＯ２−、
（ｎｎ）ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＣｙｃ５Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｏｏ）Ｑ−ＮＲｈ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である、Ｑ−ＮＲｈ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｐｐ）
【化２】
2019533670.tif 000010
（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−であり、ｒが、１、２、３、もしくは４である）、
（ｑｑ）
【化３】
2019533670.tif 000011
（式中、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、
（ｒｒ）
【化４】
2019533670.tif 000012
（式中、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｑが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、もしくは（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＯＣ（＝Ｏ）−である）、
（ｓｓ）ＲｇＲｈＮ−であって、ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ＲｇＲｈＮ−、
（ｔｔ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、前記シクロアルキルが、任意選択にかつ独立して、１つ以上のハロゲンで置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、
（ｕｕ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＣＨ２−、または
（ｖｖ）Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２ＮＲｇ−であり、
Ａｒ１が、ハロゲン、ＣＮ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、ＲｅＲｆＮ−、および（ＲｅＲｆＮ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（各ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜２個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリールであり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびヒドロキシＣ１−Ｃ６アルコキシ−からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で任意選択に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ５が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環式環であり、前記複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびオキソから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｒ３が、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｏ−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２Ｏ−、ｈｅｔＣｙｃ７Ｏ−、Ｐｈ−Ｏ−、または（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル部分の各々が、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨまたはＲ’Ｒ’’Ｎ−（Ｒ’およびＲ’’が独立して、水素もしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されており、
Ｒ４が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換された、Ａｒ２、ｈｅｔＡｒ３、Ａｒ２ＣＨ２−、ｈｅｔＣｙｃ６−ＣＨ２−、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）ＣＨ２−、またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ａｒ２が、ハロゲン、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、およびＲｇＲｈＮ−（ＲｇおよびＲｈが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されたフェニルであるか、またはＡｒ２が、環窒素原子を有する６員複素環式環に縮合し、かつＣ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されたフェニルであり、
ｈｅｔＡｒ３が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有し、かつハロゲン、ＣＮ、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキル、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、および（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−からなる群から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換された５〜６員ヘテロアリール環であり、
ｈｅｔＡｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されたピリジン−４（１Ｈ）−オニルまたはピリジン−２（１Ｈ）−オニルであり、
ｈｅｔＣｙｃ６が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環式環であり、
ｈｅｔＣｙｃ７が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜７員複素環式環である、化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
［２］
Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和単環式４〜７員複素環式環である、［１］に記載の化合物。
［３］
Ｄが、
【化５】
2019533670.tif 000013
であり、
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［２］に記載の化合物。
［４］
Ｄが、
【化６】
2019533670.tif 000014
であり、
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［３］に記載の化合物。
［５］
Ｄが、
【化７】
2019533670.tif 000015
であり、
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［４］に記載の化合物。
［６］
各Ｒａが、独立して選択されたＣ１−Ｃ６アルキル基である、［２］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［７］
Ｄが、
【化８】
2019533670.tif 000016
であり、
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［６］に記載の化合物。
［８］
Ｒｂが、（ａ）ヒドロキシ、（ｃ）ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−であって、ｈｅｔＣｙｃｂが、ＮおよびＯから、独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ｈｅｔＣｙｃｂが、（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキルで任意選択に置換されている、ｈｅｔＣｙｃｂＣＨ２−、（ｅ）ＲｃＲｄＮ−、または（ｆ）ＲｃＲｄＮＣＨ２−であり、Ｒｃが、水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、Ｒｄが、水素または（１〜３個のフルオロで任意選択に置換された）Ｃ１−Ｃ６アルキルである、［２］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［９］
Ｄが、
【化９】
2019533670.tif 000017
であり、
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への結合点を示す、［８］に記載の化合物。
［１０］
ｎが、０または１であり、ｍが、０または１である、［２］〜［５］のいずれかに記載の化合物。
［１１］
Ｅが、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシ、（ｃ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｇ）Ａｒ１Ｏ−、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ−、（ｋ）Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが、０もしくは１である、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）−、または（ｓ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲｇ−である、［［２］〜［１０］のいずれかに記載の化合物。
［１２］
Ｅが、（ｄ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｅ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、（ｇ）Ａｒ１Ｏ−、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ−、（ｌ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ−、または（ｍ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−であって、ｐが、０もしくは１である、ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇ（ＣＨ２）ｐ−、である、［１１］に記載の化合物。
［１３］
Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員架橋複素環式環である、［１］に記載の化合物。
［１４］
Ｄが、
【化１０】
2019533670.tif 000018
であり、
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［１３］に記載の化合物。
［１５］
Ｄが、
【化１１】
2019533670.tif 000019
であり、
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［１４］に記載の化合物。
［１６］
Ｄが、
【化１２】
2019533670.tif 000020
であり、
式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、前記Ｅ基への環Ｄの結合点を示す、［１５］に記載の化合物。
［１７］
Ｅが、（ａ）水素、（ｂ）ヒドロキシ、（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ−、（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−、（ｎ）Ｒ４Ｒ５ＮＣ（＝Ｏ）−、（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、または（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、である、［１３］〜［１６］のいずれかに記載の化合物。
［１８］
Ｅが、（ｈ）ｈｅｔＡｒ２Ｏ−、（ｊ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇ−、（ｏ）Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、Ａｒ１ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、または（ｐ）ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−であって、Ｒｇが、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである、ｈｅｔＡｒ２ＮＲｇＣ（＝Ｏ）−、である、［１７］に記載の化合物。
［１９］
Ｄが、窒素である１個の環ヘテロ原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環式環系である、［１］に記載の化合物。
［２０］
Ｂが、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、またはヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキルであって、前記アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２−Ｃ６である、［１］〜［１９］のいずれかに記載の化合物。
［２１］
Ｂが、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである、［２０］に記載の化合物。
［２２］
Ｂが、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキルであって、前記アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキルである、［２０］に記載の化合物。
［２３］
Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨまたはＣＦである、［１］〜［２２］のいずれかに記載の化合物。
［２４］
Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨである、［２３］に記載の化合物。
［２５］
Ｘ１およびＸ３が、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４が独立して、ＣＨまたはＣＦである、［１］〜［２２］のいずれかに記載の化合物。
［２６］
Ｘ１およびＸ３が、Ｎであり、Ｘ２およびＸ４が、ＣＨである、［２５］に記載の化合物。
［２７］
Ａが、ＣＮである、［１］〜［２６］のいずれかに記載の化合物。
［２８］
前記式Ｉの化合物が、実施例１〜８１９の化合物またはその薬学的に許容される塩から選択される、［１］に記載の化合物。
［２９］
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、医薬組成物。
［３０］
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、前記患者に、有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３１］
治療を必要とする患者において癌を治療するための方法であって、（ａ）前記癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常に関連するかどうかを判定することと、（ｂ）前記癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常と関連すると判定された場合、前記患者に、治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
［３２］
患者におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３３］
患者におけるＲＥＴ関連癌を治療する方法であって、
前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者に、治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することと、を含む、方法。
［３４］
患者を治療する方法であって、前記患者がＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼ、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有することを示す臨床症状を有する患者に、治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［３５］
患者のための治療を選択する方法であって、ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者に対して、治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療を選択することを含む、方法。
［３６］
癌を有する患者のための治療を選択する方法であって、前記方法が、
前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者に対して、治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療を選択することと、を含む、方法。
［３７］
治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために患者を選択する方法であって、
ＲＥＴ関連癌を有する患者を同定することと、
治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために前記患者を選択することと、を含む、方法。
［３８］
治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために癌を有する患者を選択する方法であって、
前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定することと、
治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物の投与を含む治療のために、ＲＥＴ関連癌を有すると判定された患者を選択することと、を含む、方法。
［３９］
前記患者の前記癌がＲＥＴ関連癌であるかどうかを判定するステップが、前記患者からの試料中のＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を検出するためのアッセイを実施することを含む、［３３］、［３６］、および［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０]
前記患者から試料を得ることをさらに含む、［３９］に記載の方法。
［４１］
前記試料が、生検試料である、［４０］に記載の方法。
［４２］
前記アッセイが、配列決定、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）からなる群から選択される、［３９］〜［４１］のいずれかに記載の方法。
［４３］
前記ＦＩＳＨが、分解ＦＩＳＨ分析である、［４２］に記載の方法。
［４４］
前記配列決定が、パイロシーケンシングまたは次世代配列決定である、［４２］に記載の方法。
［４５］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、［３９］〜［４４］のいずれかに記載の方法。
［４６］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［４５］に記載の方法。
［４７］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［４６］に記載の方法。
［４８］
前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ  Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［４７］に記載の化合物。
［４９］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、［４５］に記載の方法。
［５０］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合体である、［３９］〜［４４］のいずれかに記載の方法。
［５１］
前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＭＢＤ１、ＲＥＴ−ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ−ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ−ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ−ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、からなる群から選択される、［５０］に記載の方法。
［５２］
前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌からなる群から選択される、［３２］、［３３］、および［３６］〜［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌であるか、または前記癌が甲状腺髄様癌である、［５２］に記載の方法。
［５４］
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、［５２］に記載の方法。
［５５］
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が経口投与される、［３０］〜［５４］のいずれかに記載の方法。
［５６］
前記患者に、さらなる療法または治療薬を投与することをさらに含む、［３０］〜［５５］のいずれかに記載の方法。
［５７］
前記さらなる療法または治療薬が、放射線療法、細胞傷害性化学療法薬、キナーゼ標的治療薬、アポトーシスモジュレーター、シグナル伝達阻害剤、免疫標的療法、および血管新生標的療法から選択される、［５６］に記載の方法。
［５８］
前記さらなる治療薬が、１つ以上のキナーゼ標的治療薬から選択される、［５７］に記載の方法。
［５９］
［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物、および前記さらなる治療薬が、別々の投与量として同時に投与される、［５６］〜［５８］のいずれかに記載の方法。
［６０］
［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物、および前記さらなる治療薬が、任意の順序で逐次的に別々の投与量として投与される、［５６］〜［５８］のいずれかに記載の方法。
［６１］
患者におけるＲＥＴ関連癌を治療するための薬剤の製造のための、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
［６２］
前記ＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有するがんである、［６１］に記載の使用。
［６３］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、［６２］に記載の使用。
［６４］
ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［６３］に記載の使用。
［６５］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［６４］に記載の使用。
［６６］
ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ  Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［６５］に記載の使用。
［６７］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、［６３］に記載の使用。
［６８］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合体である、［６２］に記載の使用。
［６９］
前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＭＢＤ１、ＲＥＴ−ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ−ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ−ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ−ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、からなる群から選択される、［６８］に記載の使用。
［７０］
前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌からなる群から選択される、［６１］〜［６９］のいずれかに記載の使用。
［７１］
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、または前記癌が甲状腺髄様癌である、［７０］に記載の使用。
［７２］
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、［７０］に記載の使用。
［７３］
前記薬剤が、経口投与用に製剤化されている、［６１］〜［７２］のいずれかに記載の使用。
［７４］
ＲＥＴ関連癌を有すると同定または診断された患者を治療するのに使用するための、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物。
［７５］
前記ＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌である、［７４］に記載の化合物。
［７６］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、［７５］に記載の化合物。
［７７］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［７６］に記載の化合物。
［７８］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［７７］に記載の化合物。
［７９］
ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ  Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［６５］に記載の使用。
［８０］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、［７６］に記載の化合物。
［８１］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合体である、［７５］に記載の化合物。
［８２］
前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＭＢＤ１、ＲＥＴ−ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ−ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ−ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ−ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、からなる群から選択される、［８１］に記載の化合物。
［８３］
前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌からなる群から選択される、［７４］〜［８２］のいずれかに記載の化合物。
［８４］
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌である、または前記癌が甲状腺髄様癌である、［８３］に記載の化合物。
［８５］
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、［８３］に記載の化合物。
［８６］
哺乳動物細胞におけるＲＥＴキナーゼ活性を阻害するための方法であって、前記哺乳動物細胞を、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物と接触させることを含む、方法。
［８７］
前記接触が、インビボで生じる、［８６］に記載の方法。
［８８］
前記接触が、インビトロで生じる、［８６］に記載の方法。
［８９］
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物癌細胞である、［８６］〜［８８］のいずれかに記載の方法。
［９０］
前記哺乳動物細胞が、哺乳動物ＲＥＴ関連癌細胞である、［８９］に記載の方法。
［９１］
前記細胞が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する、［８６］〜［９０］のいずれかに記載の方法。
［９２］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、前記ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異である、［９１］に記載の方法。
［９３］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：２、３、４、５、６、７、８、１１、１２、１３、２０、３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１３６、１４５、１８０、２００、２９２、２９４、３２１、３３０、３３８、３６０、３７３、３９３、４２３、４３２、４４６、５０５、５０６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３３、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０２、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８２、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６２、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［９２］に記載の方法。
［９４］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、アミノ酸位置：３２、３４、４０、５６、６４、６７、１１４、１４５、２９２、３２１、３３０、３３８、３６０、３９３、４２３、４４６、５１０、５１１、５１３、５１５、５２５、５３１、５３２、５３３、５５０、５９１、５９３、５９５、６００、６０２、６０３、６０６、６０９、６１１、６１６、６１８、６１９、６２０、６２３、６２４、６３０、６３１、６３２、６３４、６３５、６３６、６４０、６４１、６４８、６４９、６６４、６６５、６６６、６７５、６８６、６８９、６９１、６９４、７００、７０６、７１３、７３２、７３６、７４８、７５０、７６５、７６６、７６８、７６９、７７０、７７１、７７７、７７８、７８１、７８８、７９０、７９１、８０４、８０５、８０６、８１０、８１８、８１９、８２３、８２６、８３３、８３６、８４１、８４３、８４４、８４８、８５２、８６５、８７０、８７３、８７６、８８１、８８３、８８４、８８６、８９１、８９７、８９８、９００、９０１、９０４、９０５、９０７、９０８、９１１、９１２、９１８、９１９、９２１、９２２、９３０、９６１、９７２、９８１、９８２、１００９、１０１５、１０１７、１０４１、１０６４、および１０９６、のうちの１つ以上で、１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［９３］に記載の方法。
［９５］
ＲＥＴ遺伝子における１つ以上の点突然変異が、アミノ酸置換：
Ｓ３２Ｌ、Ｄ３４Ｓ、Ｌ４０Ｐ、Ｌ５６Ｍ、Ｐ６４Ｌ、Ｒ６７Ｈ、Ｒ１１４Ｈ、Ｖ１４５Ｇ、Ｖ２９２Ｍ、Ｇ３２１Ｒ、Ｒ３３０Ｑ、Ｔ３３８Ｉ、Ｒ３６０Ｗ、Ｆ３９３Ｌ、Ｇ４２３Ｒ、Ｇ４４６Ｒ、Ａ５１０Ｖ、Ｅ５１１Ｋ、Ｇ５１３Ｄ、Ｃ５１５Ｓ、Ｃ５１５Ｗ、Ｒ５２５Ｗ、Ｃ５３１Ｒ、Ｇ５３３Ｃ、Ｇ５３３Ｓ、Ｇ５５０Ｅ、Ｖ５９１Ｉ、Ｇ５９３Ｅ、Ｅ５９５Ｄ、Ｅ５９５Ａ、Ｒ６００Ｑ、Ｉ６０２Ｖ、Ｋ６０３Ｑ、Ｋ６０３Ｅ、Ｙ６０６Ｃ、Ｃ６０９Ｃ、Ｃ６０９Ｙ、Ｃ６０９Ｓ、Ｃ６０９Ｇ、Ｃ６０９Ｒ、Ｃ６０９Ｆ、Ｃ６０９Ｗ、Ｃ６１１Ｒ、Ｃ６１１Ｓ、Ｃ６１１Ｇ、Ｃ６１１Ｙ、Ｃ６１１Ｆ、Ｃ６１１Ｗ、Ｅ６１６Ｑ、Ｃ６１８Ｓ、Ｃ６１８Ｙ、Ｃ６１８Ｒ、Ｃ６１８Ｇ、Ｃ６１８Ｆ、Ｃ６１８Ｗ、Ｆ６１９Ｆ、Ｃ６２０Ｓ、Ｃ６２０Ｗ、Ｃ６２０Ｒ、Ｃ６２０Ｇ、Ｃ６２０Ｌ、Ｃ６２０Ｙ、Ｃ６２０Ｆ、Ｅ６２３Ｋ、Ｄ６２４Ｎ、Ｃ６３０Ａ、Ｃ６３０Ｒ、Ｃ６３０Ｓ、Ｃ６３０Ｙ、Ｃ６３０Ｆ、Ｃ６３０Ｗ、Ｄ６３１Ｎ、Ｄ６３１Ｙ、Ｄ６３１Ａ、Ｄ６３１Ｇ、Ｄ６３１Ｖ、Ｄ６３１Ｅ、Ｅ６３２Ｋ、Ｅ６３２Ｇ、Ｃ６３４Ｗ、Ｃ６３４Ｙ、Ｃ６３４Ｓ、Ｃ６３４Ｒ、Ｃ６３４Ｆ、Ｃ６３４Ｇ、Ｃ６３４Ｌ、Ｃ６３４Ａ、Ｃ６３４Ｔ、Ｒ６３５Ｇ、Ｔ６３６Ｐ、Ｔ６３６Ｍ、Ａ６４０Ｇ、Ａ６４１Ｓ、Ａ６４１Ｔ、Ｖ６４８Ｉ、Ｓ６４９Ｌ、Ａ６６４Ｄ、Ｈ６６５Ｑ、Ｋ６６６Ｅ、Ｋ６６６Ｍ、Ｋ６６６Ｎ、Ｋ６６６Ｒ、Ｔ６７５Ｔ  Ｓ６８６Ｎ、Ｓ６８９Ｔ、Ｇ６９１Ｓ、Ｒ６９４Ｑ、Ｍ７００Ｌ、Ｖ７０６Ｍ、Ｖ７０６Ａ、Ｅ７１３Ｋ、Ｅ７３２Ｋ、Ｇ７３６Ｒ、Ｇ７４８Ｃ、Ａ７５０Ｐ、Ｓ７６５Ｐ、Ｐ７６６Ｓ、Ｐ７６６Ｍ、Ｅ７６８Ｑ、Ｅ７６８Ｄ、Ｌ７６９Ｌ、Ｒ７７０Ｑ、Ｄ７７１Ｎ、Ｎ７７７Ｓ、Ｖ７７８Ｉ、Ｑ７８１Ｒ、Ｉ７８８Ｉ、Ｌ７９０Ｆ、Ｙ７９１Ｆ、Ｙ７９１Ｎ、Ｖ８０４Ｌ、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｅ、Ｅ８０５Ｋ、Ｙ８０６Ｅ、Ｙ８０６Ｆ、Ｙ８０６Ｓ、Ｙ８０６Ｇ、Ｙ８０６Ｃ、Ｙ８０６Ｈ、Ｙ８０６Ｎ、Ｙ８０６Ｙ、Ｇ８１０Ｒ、Ｇ８１０Ｓ、Ｇ８１０Ａ、Ｅ８１８Ｋ、Ｓ８１９Ｉ、Ｇ８２３Ｅ、Ｙ８２６Ｍ、Ｙ８２６Ｓ、Ｒ８３３Ｃ、Ｓ８３６Ｓ、Ｐ８４１Ｌ、Ｐ８４１Ｐ、Ｅ８４３Ｄ、Ｒ８４４Ｗ、Ｒ８４４Ｑ、Ｒ８４４Ｌ、Ｍ８４８Ｔ、Ｉ８５２Ｍ、Ｌ８６５Ｖ、Ｌ８７０Ｆ、Ｒ８７３Ｗ、Ａ８７６Ｖ、Ｌ８８１Ｖ、Ａ８８３Ｆ、Ａ８８３Ｓ、Ａ８８３Ｔ、Ｅ８８４Ｋ、Ｒ８８６Ｗ、Ｓ８９１Ａ、Ｓ８９１Ｓ、Ｒ８９７Ｑ、Ｄ８９８Ｖ、Ｙ９００Ｆ、Ｅ９０１Ｋ、Ｓ９０４Ｆ、Ｓ９０４Ｓ、Ｓ９０４Ｃ、Ｙ９０５Ｆ、Ｋ９０７Ｅ、Ｋ９０７Ｍ、Ｒ９０８Ｋ、Ｇ９１１Ｄ、Ｒ９１２Ｐ、Ｒ９１２Ｑ、Ｍ９１８Ｔ、Ｍ９１８Ｖ、Ｍ９１８Ｌ、Ａ９１９Ｖ、Ｅ９２１Ｋ、Ｓ９２２Ｐ、Ｓ９２２Ｙ、Ｔ９３０Ｍ、Ｆ９６１Ｌ、Ｒ９７２Ｇ、Ｙ９８１Ｆ、Ｒ９８２Ｃ、Ｍ１００９Ｖ、Ｙ１０１５Ｆ、Ｄ１０１７Ｎ、Ｖ１０４１Ｇ、Ｍ１０６４Ｔ、およびＹ１０９６Ｆ、のうちの１つ以上のアミノ酸置換を有するＲＥＴタンパク質の翻訳をもたらす、［６５］に記載の使用。
［９６］
ＲＥＴ遺伝子における前記１つ以上の点突然変異が、ヒトＲＥＴ遺伝子のエクソン１０、１１、１３、１４、１５、および１６のうちの１つ以上において生じる、［９２］に記載の方法。
［９７］
ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常が、ＲＥＴ遺伝子融合体である、［９１］に記載の方法。
［９８］
前記ＲＥＴ遺伝子融合体が、ＢＣＲ−ＲＥＴ、ＣＬＩＰ１−ＲＥＴ、ＫＩＦ５Ｂ−ＲＥＴ、ＣＣＤＣ６−ＲＥＴ、ＮＣＯＡ４−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ３３−ＲＥＴ、ＥＲＣ１−ＲＥＴ、ＦＧＦＲ１ＯＰ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＭＢＤ１、ＲＥＴ−ＲＡＢ６１Ｐ２、ＲＥＴ−ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＲＥＴ−ＴＲＩＭ２４、ＲＥＴ−ＧＯＬＧＡ５、ＨＯＯＫ３−ＲＥＴ、ＫＴＮ１−ＲＥＴ、ＴＲＩＭ２７−ＲＥＴ、ＡＫＡＰ１３−ＲＥＴ、ＦＫＢＰ１５−ＲＥＴ、ＳＰＥＣＣ１Ｌ−ＲＥＴ、ＴＢＬ１ＸＲ１／ＲＥＴ、ＣＥＰ５５−ＲＥＴ、ＣＵＸ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１４６８−ＲＥＴ、ＲＦＧ８／ＲＥＴ、ＡＣＢＤ５−ＲＥＴ、ＰＴＣ１ｅｘ９−ＲＥＴ、ＭＹＨ１３−ＲＥＴ、ＰＩＢＦ１−ＲＥＴ、ＫＩＡＡ１２１７−ＲＥＴ、ＭＰＲＩＰ−ＲＥＴ、ＨＲＨ４−ＲＥＴ、Ｒｉａ−ＲＥＴ、ＲＥＴ−ＰＴＣ４、ＦＲＭＤ４Ａ−ＲＥＴ、ＳＱＳＴＭ１−ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１Ｌ２−ＲＥＴ、ＰＰＦＩＢＰ２−ＲＥＴ、ＥＭＬ４−ＲＥＴ、ＰＡＲＤ３−ＲＥＴ、ＭＹＨ１０−ＲＥＴ、ＨＴＩＦ１／ＲＥＴ、ＡＦＡＰ１−ＲＥＴ、ＲＡＳＧＥＦ１Ａ−ＲＥＴ、ＴＥＬ−ＲＥＴ、ＲＵＦＹ１−ＲＥＴ、ＵＥＶＬＤ−ＲＥＴ、ＤＬＧ５−ＲＥＴ、ＦＯＸＰ４−ＲＥＴ、ＴＩＦ１Ｇ−ＲＥＴ、Ｈ４Ｌ−ＲＥＴ、ＯＦＬＭ４−ＲＥＴ、およびＲＲＢＰ１−ＲＥＴ、からなる群から選択される、［９７］に記載の方法。
［９９］
患者における過敏性腸症候群を治療する方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１００］
疼痛の軽減を必要とする患者に、過敏性腸症候群に関連する疼痛を軽減するための方法であって、過敏性腸症候群を有すると同定または診断された患者に、治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１０１］
癌の転移の阻害を必要とする患者において、癌の転移を阻害するための方法であって、前記患者に、治療有効量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、または［２９］に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
［１０２］
［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、別の化学療法剤と組み合わせて使用される、［１０１］に記載の方法。
［１０３］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を前記対象に一定期間投与すること、
（ｂ）（ａ）の後に、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｄ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法。
［１０４］
ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１０３］に記載の方法。
［１０５］
ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与される前記第１のＲＥＴ阻害剤である、［１０３］に記載の方法。
［１０６］
前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｅ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１０３］に記載の方法。
［１０７］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１０６］に記載の方法。
［１０８］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、［［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１０７］に記載の方法。
［１０９］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を一定期間対象に投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて第２のＲＥＴ阻害剤を投与すること、あるいは
（ｄ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含み、前記変異が、アミノ酸位置８０４での置換、例えば、Ｖ８０４Ｍ、Ｖ８０４Ｌ、またはＶ８０４Ｅである、方法。
［１１０］
ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与される前記第１のＲＥＴ阻害剤である、［１０９］に記載の方法。
［１１１］
前記対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｅ）別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１０９］に記載の方法。
［１１２］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１１１］に記載の方法。
［１１３］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１１１］に記載の方法。
［１１４］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与されたことがある対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、前記対象に、さらなる用量の前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法。
［１１５］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１１４］に記載の方法。
［１１６］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、［１１４］に記載の方法。
［１１７］
前記対象に、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１１６］に記載の方法。
［１１８］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１１７］に記載の方法。
［１１９］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１１７］に記載の方法。
［１２０］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、１回以上の用量の第１のＲＥＴ阻害剤を以前に投与されたことがある対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有する場合、前記対象に、単剤療法としてまたは別の抗がん剤と組み合わせて第２のＲＥＴ阻害剤を前記対象に投与すること、あるいは
（ｃ）前記対象が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する場合、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与すること、を含む、方法。
［１２１］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤である、［１２０］に記載の方法。
［１２２］
前記対象に、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された前記第１のＲＥＴ阻害剤を投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１２０］に記載の方法。
［１２３］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１２２］に記載の方法。
［１２４］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１２２］に記載の方法。
［１２５］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）１回以上の用量の［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を一定期間投与することと、
（ｂ）（ａ）の後、前記対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす少なくとも１つのＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｃ）癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有すると判定された対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、または［１］〜［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｄ）癌細胞または腫瘍に対して、ステップ（ａ）の［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する対象に、さらなる用量のステップ（ａ）の［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法。
［１２６］
前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｃ）で投与される、［１２５］に記載の方法。
［１２７］
［１］〜［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｃ）で投与される、［１２５］に記載の方法。
［１２８］
ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、第１のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１２５］に記載の方法。
［１２９］
ステップ（ｃ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与されたものとは異なる、［１］〜［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１２５］に記載の方法。
［１３０］
ステップ（ｃ）の抗癌剤が、ステップ（ａ）で投与された、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１２５］に記載の方法。
［１３１］
前記対象に、さらなる用量の、ステップ（ａ）の［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、前記方法が、（ｅ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１２５］に記載の方法。
［１３２］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１３１］に記載の方法。
［１３３］
ステップ（ｅ）の前記抗癌剤が、ステップ（ａ）の前記化合物とは異なる、［１〜２８のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１３１］に記載の方法。
［１３４］
癌を有する対象を治療する方法であって、
（ａ）癌を有し、１回以上の用量の［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を以前に投与されたことがある対象から得られた試料中の癌細胞が、癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有するかどうかを判定すること、
（ｂ）癌細胞または腫瘍に対して、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらす１つ以上のＲＥＴ阻害剤耐性変異を有する癌細胞を有すると判定された対象に、単剤療法としてまたは別の抗癌剤と組み合わせて、第２のＲＥＴ阻害剤、または［１］〜［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、あるいは
（ｃ）癌細胞または腫瘍に対して、前記対象に以前に投与された、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物による治療に対する耐性の増加をもたらすＲＥＴ阻害剤耐性変異を有しない癌細胞を有する前記対象に、さらなる用量の、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与すること、を含む、方法。
［１３５］
前記第２のＲＥＴ阻害剤が、ステップ（ｂ）で投与される、［１３４］に記載の方法。
［１３６］
［１］〜［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が、ステップ（ｂ）で投与される、［１３４］に記載の方法。
［１３７］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１３４］に記載の方法。
［１３８］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、［１］〜［２８］のいずれかに記載の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１３４］に記載の方法。
［１３９］
ステップ（ｂ）の前記抗癌剤が、前記対象に以前に投与された、［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１３４］に記載の方法。
［１４０］
前記対象に、さらなる用量の、前記対象に以前に投与された［１］〜［２８］のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与し、前記方法が、（ｄ）前記対象に別の抗癌剤を投与することをさらに含む、［１３４］に記載の方法。
［１４１］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、第２のＲＥＴ阻害剤、免疫療法剤、またはそれらの組み合わせである、［１４０］に記載の方法。
［１４２］
ステップ（ｄ）の前記抗癌剤が、［１］〜［２８］のいずれかに記載の第２の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である、［１４１］に記載の方法。
［１４３］
［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を調製するためのプロセスであって、
（ａ）ＥがＨであり、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、以下の式：
【化１３】
2019533670.tif 000021
（式中、Ｂが［１］に定義されるとおりである）
を有する対応する化合物９を、パラジウム触媒および任意選択にリガンドの存在下、かつ塩基の存在下で、式１０：
【化１４】
2019533670.tif 000022
（式中、Ｚが、−Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｘおよびＲｙが、Ｈもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成し、環Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ−（ＲｃおよびＲｄの一方もしくは両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、カップリングの前にＲｂの窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい）
を有するボロン酸エステル、とカップリングし、続いて、存在する場合、前記保護基を除去すること、または
（ｂ）Ｅが水素ではないことを除いて、Ａ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、以下の式：
【化１５】
2019533670.tif 000023
（式中、環Ｄ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりであり、Ｅ１が、−ＮＨ２もしくはＯＨである）
の対応する化合物を官能化すること、または
（ｃ）ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、式１４：
【化１６】
2019533670.tif 000024
（式中、環Ｄ、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、［１］に定義されるとおりであり、Ｌ２が、ハロゲンもしくはトリフレートなどの脱離基である）
の対応する化合物を、塩基の存在下で、式１５：
【化１７】
2019533670.tif 000025
（式中、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ−（ＲｃおよびＲｄの両方もしくは一方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、カップリングの前にＲｂの窒素原子が適切なアミノ保護基によって保護されてもよい）
の化合物とカップリングし、任意選択に続いて、存在する場合、前記アミノ保護基を除去すること、または
（ｄ）ＥがＨであり、ＡがＣＮであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、および環Ｄが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、式１４：
【化１８】
2019533670.tif 000026
（式中、Ｌ２が、脱離基であり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、［１］に定義されるとおりである）
の対応する化合物を、塩基の存在下で、式１５：
【化１９】
2019533670.tif 000027
（式中、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりであり、Ｅが水素であり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ−（ＲｃおよびＲｄの一方または両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、カップリングの前にＲｂの窒素原子が適切なアミノ保護基によって保護されてもよい）
の化合物とカップリングし、任意選択に続いて、存在する場合、前記アミノ保護基を除去すること、または
（ｅ）ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、式１８：
【化２０】
2019533670.tif 000028
（式中、ＡがＨであり、ＢがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ−（ＲｃおよびＲｄの一方または両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子がアミノ保護基で保護されてもよい）
の対応する化合物を、化合物１９を得るために、三塩化アルミニウムで処理して、任意選択に続いて、存在する場合、前記アミノ保護基を除去すること、
【化２１】
2019533670.tif 000029
または
（ｆ）ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、
（ｉ）式１８
【化２２】
2019533670.tif 000030
（式中、ＡがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ−（ＲｃおよびＲｄの一方または両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子が適切なアミノ保護基で保護されてもよい）
の対応する化合物を、化合物１９を得るために、三塩化アルミニウムで処理すること、
【化２３】
2019533670.tif 000031
（ｉｉ）化合物１９を、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル−Ｘ、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−Ｘ（前記アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている）、ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−Ｘ（前記アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている）、１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｘ、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｘ、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｘ、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｘ、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｘ、ｈｅｔＣｙｃａ−Ｘ、もしくはｈｅｔＣｙｃａＣ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｘ（式中、Ｒ１、Ｒ２、ｈｅｔＡｒ１、およびｈｅｔＣｙｃａは、［１］に定義されるとおりであり、Ｘは、脱離原子もしくは基である）と反応させ、任意選択に続いて、存在する場合、前記アミノ保護基を除去すること、または
（ｇ）ＡがＨもしくはＣｌであり、ＢがＨであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、以下の式：
【化２４】
2019533670.tif 000032
（式中、ＡがＨもしくはＣｌである）
の対応する化合物を、式１０：
【化２５】
2019533670.tif 000033
（式中、Ｚが、−Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｘおよびＲｙが、Ｈもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成し、環Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ−（ＲｃおよびＲｄの一方もしくは両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、前記カップリングの前にＲｂの窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい）
を有するボロン酸エステルとカップリングし、続いて、存在する場合、前記保護基を除去すること、または
（ｈ）ＡがＨもしくはＣｌであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、以下の式：
【化２６】
2019533670.tif 000034
（式中、ＡがＨもしくはＣｌである）
の化合物を、式１０：
【化２７】
2019533670.tif 000035
（式中、Ｚが、−Ｂ（ＯＲｘ）（ＯＲｙ）であり、ＲｘおよびＲｙが、Ｈもしくは（１−６Ｃ）アルキルであるか、またはＲｘおよびＲｙは、それらが結合する原子と一緒になって、（Ｃ１−Ｃ３アルキル）から選択される１〜４個の置換基で任意選択に置換された５〜６員環を形成し、環Ｄ、Ｅ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、およびｎが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ−（ＲｃおよびＲｄの一方もしくは両方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、前記カップリングの前にＲｂの窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい）
の対応するボロン酸エステルとカップリングし、続いて、存在する場合、前記保護基を除去すること、または
（ｉ）ＡがＨであり、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりである、［１］に記載の化合物については、式２４：
【化２８】
2019533670.tif 000036
（式中、Ｂ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、［１］に定義されるとおりであり、Ｌ２が、脱離基もしくは原子である）
の化合物を、式１５：
【化２９】
2019533670.tif 000037
（式中、環Ｄ、Ｒａ、Ｒｂ、ｍ、ｎ、およびＥが、［１］に定義されるとおりであり、環Ｄが、ＲｃＲｄＮ−（ＲｃおよびＲｄの両方もしくは一方が水素である）であるＲｂ置換基で置換されている場合、Ｒｂの窒素原子がアミノ保護基によって保護されてもよい）
の対応する化合物とカップリングし、任意選択に続いて、存在する場合、前記アミノ保護基を除去することと、
存在する場合、いかなる追加の保護基も除去し、任意選択に、その薬学的に許容される塩を形成すること、を含む、方法。