【手続補正書】
【提出日】令和2年11月13日(2020.11.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
幹細胞生着を増大させる方法において使用するための、6-チオグアニン（6TG）を含む医薬であって、
該方法が、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ酵素（HPRT）を発現する細胞を選択的に枯渇させるために少なくとも2処置サイクルにわたって複数用量の6TGをヒト患者に投与する工程を含み、
該少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルにおける1日あたりに投与される6TGの量が、約0.35 mg/kgから約0.55 mg/kgの範囲であり、
該少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルで投与される6TGの総量が約7 mg/kgを超えない、かつ
6TGの初回用量が、遺伝子改変造血幹細胞の移植後約3週から約8週の間に投与される、
前記医薬。
【請求項２】
1日あたりに投与される6TGの量が、約0.4 mg/kgから約0.5 mg/kgの範囲である、請求項1記載の医薬。
【請求項３】
1日あたりに投与される6TGの量が約0.4 mg/kgを含む、請求項1または2記載の医薬。
【請求項４】
前記少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルが、所定の期間内に所定の6TG処置日数を独立して含み、該所定の6TG処置日数が、該所定の期間内の総日数よりも少なく、かつ該所定の6TG処置日数が、約3から約15日の範囲である、請求項1から3のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５】
前記所定の6TG処置日数が、約3から約10日の範囲である、請求項4記載の医薬。
【請求項６】
前記6TGが、前記少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルの間、3日毎に投与される、請求項5記載の医薬。
【請求項７】
前記所定の期間が、約2週から約4週の範囲であり、かつ前記6TGが約3日毎に投与される、請求項4記載の医薬。
【請求項８】
前記所定の6TG処置日数が、約3から約8日の範囲である、請求項7記載の医薬。
【請求項９】
前記方法が、ヒト患者のHPRT酵素活性レベルを測定する工程、および該ヒト患者の測定されたHPRT酵素活性レベルに基づいて複数用量の6TGを投与する工程をさらに含む、請求項1記載の医薬であって、該複数用量の6TGのいずれかの用量で投与される6TGの量が、測定されたHPRT酵素活性レベルに逆相関する、医薬。
【請求項１０】
遺伝子改変造血幹細胞の移植後のヒト患者における該遺伝子改変造血幹細胞の生着を増大させる方法において使用するための、6-チオグアニン（6TG）を含む医薬であって、
該方法が、ヒポキサンチン-グアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ酵素（HPRT）を発現する細胞を選択的に枯渇させるために少なくとも2処置サイクルにわたって複数用量の6TGを該ヒト患者に投与する工程を含み、
該少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルが、所定の期間を独立して含み、
該少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルにおける1日あたりに投与される6TGの量が、約0.35 mg/kgから約0.55 mg/kgの範囲であり、
6TGの初回用量が、該遺伝子改変造血幹細胞の該移植後約3週から約8週の間に投与される、
前記医薬。
【請求項１１】
1日あたりに投与される6TGの量が、約0.4から約0.5 mg/kgの範囲である、請求項10記載の医薬。
【請求項１２】
前記6TGが、前記少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルの間、3日毎に投与される、請求項10記載の医薬。
【請求項１３】
前記少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルが、6TGが投与されない場合、少なくとも1週間離れている、請求項10記載の医薬。
【請求項１４】
前記少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルの所定の期間が、約2週から約4週の範囲である、請求項10記載の医薬。
【請求項１５】
前記所定の期間が、約3日から約15日の範囲の所定の6TG処置日数を含み、かつ、該所定の6TG処置日数が、該所定の期間内の総日数よりも少ない、請求項14記載の医薬。
【請求項１６】
前記6TGが、前記少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルの間、3日毎に投与される、請求項15記載の医薬。
【請求項１７】
遺伝子改変造血幹細胞の移植後のヒト患者における該遺伝子改変造血幹細胞の生着を増大させる方法において使用するための、6-チオグアニン（6TG）を含む医薬であって、
該方法が、少なくとも2処置サイクルにわたって隔日でまたは3日毎のいずれかで1日あたり1または複数用量の6TGを該ヒト患者に投与する工程を含み、
該少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルが、（i）6TGが投与される約3週間、続いて6TGが投与されない約1週間から約5週間の所定の期間、または（ii）6TGが投与される約4週間、続いて6TGが投与されない約1週間から約5週間の所定の期間、のいずれかを含み、
該少なくとも2処置サイクルのそれぞれにおいて任意の１日に投与される6TGの総量が、約0.35mg/kg/dayから約0.55mg/kg/dayの範囲であり、かつ
該少なくとも2処置サイクルの最初における6TGの初回用量が、遺伝子改変造血幹細胞の移植後約3週から約8週の間に該ヒト患者に投与される、
前記医薬。
【請求項１８】
前記少なくとも2処置サイクルの各処置サイクルが、3日から15日の範囲の所定の6TG処置日数を含み、かつ、該所定の6TG処置日数が、該所定の期間内の総日数よりも少ない、請求項17記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
遺伝子改変造血幹細胞を用いる臨床的有効性は、移植細胞に選択上の利点を与えることに依存している。出願人は、そのような遺伝子改変造血幹細胞をインビボで選択する方法を開発した。いかなる特定の理論に拘束されることを望むものではないが、インビボでの選択は臨床上の必要性および臨床転帰に基づく投与を可能にし；臨床評価に基づき反復的かつ薬理学的に治療ウインドウにダイヤルイン（dial-in）できると考えられる。選択はある程度、骨髄毒性（少なくともHSC区画における）に基づく。しかしながら、動物において、HSC区画に影響する用量では、他の造血区画（リンパ系または骨髄系）の毒性はほとんどないかまたは全くない。このHSCに対する選択的毒性は、本開示の重要な局面であり、かつ種々の細胞型におけるHPRTレベルに基づく（HSCは高いHPRT活性を有する）が、TPMT（6TGを解毒する）レベル、またはプリン生合成の全体レベルにも関連し得る。
[本発明1001]
1または複数用量の6TGをヒト患者に投与する工程を含む、幹細胞生着を増大させる方法であって、
各用量における6TGの量が、幹細胞移植後に約0.2 mg/kg/日から約0.6 mg/kg/日の範囲であり、任意のサイクルで投与される6TGの総量が7 mg/kgを超えない、前記方法。
[本発明1002]
各用量における6TGの量が、約0.3 mg/kg/日から約0.5 mg/kg/日の範囲である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
各用量における6TGの量が約0.4 mg/kg/日である、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1004]
1または複数用量の6TGが、（i）週に1回;（ii）隔週で;（iii）1週間の治療後2、3または4週間休み;（iv）2週間の治療後1、2、3または4週間休み;（v）3週間の治療後1、2、3、4または5週間休み;（vi）4週間の治療後1、2、3、4または5週間休み;（vii）5週間の治療後1、2、3、4または5週間休み；および（viii）月に1回からなる群より選択されるサイクルを有するスケジュールで投与される、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1005]
約3から約10用量の6TGが、1週から約4週の範囲の投与期間にわたってヒト患者に投与される、本発明1001から1003のいずれかの方法。
[本発明1006]
4または5用量の6TGが、14日の投与期間にわたって患者に投与される、本発明1005の方法。
[本発明1007]
6TGの用量が、等しい期間、間隔を空けられる、本発明1006の方法。
[本発明1008]
6TGの用量が3日毎に行われる、本発明1006の方法。
[本発明1009]
各用量が同量の6TGを含む、本発明1006の方法。
[本発明1010]
少なくとも1つの6TGの後続用量が、初回用量における6TGの量を上回る6TGの量を含む、本発明1006の方法。
[本発明1011]
ヒト患者への6TGの投与と幹細胞移植との間の期間が、約2週から約6週の範囲である、本発明1001から1003のいずれかの方法。
[本発明1012]
投与される6TGの量が、測定されたHPRT-酵素活性レベルに基づく、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1013]
サイクルにおいて投与される6TGの総量が5 mg/kgを超えない、本発明1001から1004のいずれかの方法。
[本発明1014]
（i）幹細胞移植前に骨髄抑制コンディショニング工程を実施する、骨髄抑制コンディショニング工程、
（ii）幹細胞移植後に移植後化学選択工程を実施する工程
を含む、骨髄保護を付与する方法であって、
移植後のコンディショニング工程が、1または複数用量の6TGを投与することを含み、1または複数用量のそれぞれが、約0.3 mg/kgから約0.5 mg/kgの範囲の6TGの量を含む、前記方法。
[本発明1015]
6TGの量が約0.4 mg/kgである、本発明1014の方法。
[本発明1016]
移植後コンディショニング工程が、1週から約4週の範囲の投与期間にわたって行われ、かつ約3から約10用量の6TGが該投与期間にわたって投与され、かつ投与期間中の6TGの総用量が5 mg/kgを超えない、本発明1014から1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
4または5用量の6TGが14日間にわたって投与される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
各用量が同量の6TGを含む、本発明1016の方法。
[本発明1019]
少なくとも1つの後続用量が、初回用量における6TGの量を上回る6TGの量を含む、本発明1016の方法。
[本発明1020]
約0.2mgから約0.6mgの範囲の量で存在する6TGと、少なくとも1つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、経口投与用の製剤。
[本発明1021]
幹細胞移植後に約0.2 mg/kg/日から約0.6 mg/kg/日の範囲の投与量の6TGをヒト患者に投与する工程を含む、幹細胞生着を増大させる方法。
[本発明1022]
投与量が約0.3 mg/kg/日から約0.5 mg/kg/日の範囲である、本発明1021の方法。
[本発明1023]
投与量が約0.4 mg/kg/日である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
幹細胞移植後に約0.2 mg/kg/日から約0.6 mg/kg/日の範囲の投与量のプリン類似体をヒト患者に投与する工程を含む、幹細胞生着を増大させる方法。
[本発明1025]
投与量が、約0.3 mg/kg/日から約0.5 mg/kg/日の範囲である、本発明1024の方法。
[本発明1026]
投与量が約0.4 mg/kg/日である、本発明1025の方法。