【手続補正書】
【提出日】令和1年12月6日(2019.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO: 1)と比較して、以下の変異アミノ酸残基
Leu 36 → Ile, Phe, Trp, Arg,またはGlu; Ala 40 → Asp, Glu, Met, Trp,またはThr; Ile 41 → Ala, Arg, Val, Thr, Leu, Trp, Gly,またはGlu; Gln 49 → Ile, Pro, Leu, Phe, Lys, Glu,またはThr; Tyr 52 → Ala, Gly, Glu,またはGln; Ser 68 → Trp, His,またはAsp; Leu 70 → Met, Trp, Tyr, Gly,またはGln; Arg 72 → Val, Ala, Met, Ile, Trp, Glu,またはSer; Lys 73 → Arg, Asp, Ala, Glu, Thr,またはGln; Asp 77 → Met, Arg, Ile,またはAsn; Trp 79 → Val, Gly, His,またはThr; Arg 81 → Gly, His, Glu,またはAsn; Asn 96 → Leu, Ala, Gly,またはThr; Tyr 100 → His, Ile, Pro,またはGlu; Leu 103 → Val, Met, Glu, Thr,またはGln; Tyr 106 → Gly, Leu, Ile, Ala, His,またはAsn; Lys 125 → Leu, Val, Phe, Gly,またはGlu; Ser 127 → Asn, Gly, Lys, Phe, Trp,またはArg; Tyr 132 → Ser, Leu, Ile,またはTrp;およびLys 134 → Trp, His,またはGlu
の少なくとも11またはそれより多くを含み、かつ
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO: 1)に対して少なくとも80%の配列同一性を有する、
検出可能な親和性でCGRPに結合することができる、ヒト好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（hNGAL）ムテイン。
【請求項２】
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO: 1)と比較して、以下の変異アミノ酸残基：Gln 28→His；およびCys 87→Serの少なくとも1つを含む、請求項1に記載のhNGALムテイン。
【請求項３】
(a)約5nM以下のKDでCGRPに結合することができる、
(b)CGRP誘発cAMP生産を約5nM以下のIC50値で阻害もしくは低減することができる、
(c)ヒトCGRPおよびラットCGRPの両方と交差反応性である、または
(d)約5nM以下のKDでラットCGRPに結合することができる、
請求項1または2に記載のhNGALムテイン。
【請求項４】
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO: 1)と比較して、以下の変異アミノ酸残基のセット
(a) Gln 28 → His; Leu 36 → Glu; Ala 40 → Trp; Ile 41 → Gly; Gln 49 → Lys; Tyr 52 → Ala; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gln; Arg 72 → Ile; Lys 73 → Glu; Arg 81 → Gly; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Ala; Tyr 100 → Glu; Leu 103 → Gln; Tyr 106 → Asn; Lys 125 → Glu; Ser 127 → Trp; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Trp; 
(b) Gln 28 → His; Leu 36 → Phe; Ala 40 → Met; Ile 41 → Trp; Gln 49 → Phe; Tyr 52 → Gly; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Trp; Arg 72 → Glu; Lys 73 → Ala; Trp 79 → Gly; Arg 81 → Asn; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Gly; Tyr 100 → Pro; Leu 103 → Met; Tyr 106 → His; Lys 125 → Glu; Ser 127 → Phe; Tyr 132 → Trp; Lys 134 → Trp; 
(c) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Thr; Tyr 52 → Gln; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ser; Lys 73 → Glu; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; 
(d) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ile 41 → Glu; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Trp; Lys 73 → Gln; Asp 77 → Ile; Trp 79 → Val; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Leu 103 → Thr; Tyr 106 → Ala; Lys 125 → Val; Ser 127 → Arg; Tyr 132 → Trp; Lys 134 → Glu; または
(e) Gln 28 → His; Leu 36 → Ile; Ala 40 → Trp; Ile 41 → Trp; Gln 49 → Leu; Ser 68 → His; Leu 70 → Met; Arg 72 → Met; Lys 73 → Thr; Trp 79 → Thr; Cys 87 → Ser; Tyr 100 → Ile; Leu 103 → Met; Tyr 106 → Leu; Lys 125 → Phe; Ser 127 → Trp; Tyr 132 → Trp; Lys 134 → His
の1つを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のhNGALムテイン。
【請求項５】
（ｉ）成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO: 1)と比較して、以下の変異アミノ酸残基のセット
(a) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ser; Lys 73 → Glu; Lys 75 → Arg; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Phe 83 → Ser; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; 
(b) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Leu 42 → Arg; Asp 47 → Asn; Gln 49 → Thr; Tyr 52 → Gln; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ser; Lys 73 → Glu; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Phe 83 → Ser; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; 
(c) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Asn 65 → Asp; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Phe 71 → Leu; Arg 72 → Ser; Lys 73 → Glu; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Phe 83 → Ser; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Val 126 → Met; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 145 → Ala;
(d) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Asp 47 → Asn; Gln 49 → Thr; Tyr 52 → Gln; Val 66 → Ala; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Phe 71 → Leu; Arg 72 → Ser; Lys 73 → Glu; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Phe 83 → Ser; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Ile 97 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; 
(e) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Ile; Lys 62 → Arg; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ser; Lys 73 → Glu; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Ile; Ser 146 → Asn; 
(f) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Pro; Tyr 52 → Gln; Lys 62 → Arg; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ser; Lys 73 → Glu; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Phe 83 → Ser; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Lys 98 → Gln; Tyr 100 → His; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Val 126 → Met; Ser 127 → Gly; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu;
(g) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Lys; Lys 62 → Arg; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Leu; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Ile; Ser 146 → Asn;
(h) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Lys; Lys 62 → Arg; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Glu; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Ile; Ser 146 → Asn;
(i) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Lys; Lys 62 → Arg; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Ile; Ser 146 → Asn; 
(j) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Lys; Lys 62 → Arg; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Asp 77 → Arg; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Tyr 100 → His; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Ile; Ser 146 → Asn;
(k) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn;および
(l) Gln 28 → His; Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Ile; Lys 62 → Arg; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ser; Lys 73 → Glu; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Val 111 → Met; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Ile; Ser 146 → Asn;
の1つを含むか、あるいは
（ｉｉ）成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO: 1)と比較して、以下の変異アミノ酸残基のセット
(a) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Arg; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Phe; 
(b) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Met; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Tyr;
(c) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Leu; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Trp; 
(d) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Ile; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Glu;
(e) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Val; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Tyr;
(f) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Arg; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Trp;
(g) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Asn; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Leu;
(h) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Arg; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Val;
(i) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Lys; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Asp; および
(j) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Phe; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Asp
の1つを含む、
請求項1〜3のいずれか一項に記載のhNGALムテイン。
【請求項６】
（ｉ）成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO: 1)と比較して、以下の変異アミノ酸残基のセット
(a) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Glu; Ile 41 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Ser; Lys 73 → Glu; Asp 77 → Ile; Trp 79 → Val; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Lys 125 → Val; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu; 
(b) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Ala; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu; 
(c) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Gly 38 → Ala; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Arg; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Ser; Lys 73 → Arg; Asp 77 → Ile; Trp 79 → Val; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Leu 103 → Thr; Tyr 106 → Gly; Lys 125 → Val; Ser 127 → Gly; Tyr 132 → Ser; Lys 134 → Glu; 
(d) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Glu; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Gly; Lys 125 → Val; Ser 127 → Arg; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu; 
(e) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Val; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Lys 75 → Arg; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Ile 80 → Thr; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Lys 98 → Glu; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Asn 114 → Asp; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu;
(f) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Gly 38 → Ala; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Val; Glu 44 → Asp; Lys 46 → Asn; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Ile 80 → Val; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu; Ile 135 → Val;
(g) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Thr; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Phe 71 → Leu; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Asn 129 → Ser; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu;
(h) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Thr; Glu 44 → Lys; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu;
(i) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Ala; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Val 108 → Ile; Ser 112 → Asn; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu; または
(j) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Ala; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Phe 71 → Leu; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Arg 81 → His; Cys 87 → Gly; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu;
の1つを含むか、あるいは
（ｉｉ）成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO: 1)と比較して、以下の変異アミノ酸残基のセット
(a) Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Val; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Lys 75 → Arg; Cys 76 → Leu; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Ile 80 → Thr; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Lys 98 → Glu; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Asn 114 → Asp; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu; Cys 175 → Ile; Ile 176 → Asp; Asp 177 → Gly; または
(b) Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Val; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Lys 75 → Arg; Cys 76 → Tyr; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Ile 80 → Thr; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Lys 98 → Glu; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Asn 114 → Asp; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu; Cys 175 → Ile; Ile 176 → Asp; Asp 177 → Gly
の1つを含む、
請求項1〜3のいずれか一項に記載のhNGALムテイン。
【請求項７】
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列(SEQ ID NO: 1)と比較して、以下の変異アミノ酸残基のセット
(a) Leu 36 → Trp; Ala 40 → Thr; Ile 41 → Leu; Gln 49 → Ile; Tyr 52 → Gln; Thr 54 → Met; Ser 68 → Trp; Leu 70 → Tyr; Arg 72 → Ala; Lys 73 → Asp; Cys 76 → Ile; Asp 77 → Asn; Trp 79 → His; Arg 81 → Glu; Cys 87 → Ser; Asn 96 → Thr; Leu 103 → Glu; Ser 105 → Pro; Tyr 106 → Ile; Lys 125 → Gly; Ser 127 → Asn; Tyr 132 → Ile; Lys 134 → Glu; Thr 136 → Val; Ser 146 → Asn; Cys 175 → Glu,およびGln 1のN末端へのGlyの付加;
(b) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Val; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Lys 75 → Arg; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Ile 80 → Thr; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Lys 98 → Glu; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Asn 114 → Asp; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu,およびGln 1のN末端へのGlyの付加;
(c) Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Val; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Asn 65 → Gln; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Lys 75 → Arg; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Ile 80 → Thr; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Lys 98 → Glu; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Asn 114 → Asp; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu; Gly 178 → Asp,およびGln 1のN末端へのGlyの付加; 
(d) Ile 8 → Lys; Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Val; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Lys 75 → Arg; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Ile 80 → Thr; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Lys 98 → Glu; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Asn 114 → Asp; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu,およびGln 1のN末端へのGlyの付加; 
(e) Pro 9 → His; Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Val; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Lys 75 → Arg; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Ile 80 → Thr; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Lys 98 → Glu; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Asn 114 → Asp; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu,およびGln 1のN末端へのGlyの付加; 
(f) Ile 8 → Lys; Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Val; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Asn 65 → Gln; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Lys 75 → Arg; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Ile 80 → Thr; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Lys 98 → Glu; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Asn 114 → Asp; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu; Gly 178 → Asp,およびGln 1のN末端へのGlyの付加; または
(g) Pro 9 → His; Gln 28 → His; Leu 36 → Arg; Ala 40 → Asp; Ile 41 → Val; Gln 49 → Glu; Tyr 52 → Glu; Asn 65 → Gln; Ser 68 → Asp; Leu 70 → Gly; Arg 72 → Val; Lys 73 → Gln; Lys 75 → Arg; Asp 77 → Met; Trp 79 → Val; Ile 80 → Thr; Arg 81 → His; Cys 87 → Ser; Lys 98 → Glu; Leu 103 → Val; Tyr 106 → Ala; Asn 114 → Asp; Phe 123 → Val; Lys 125 → Leu; Ser 127 → Lys; Tyr 132 → Leu; Lys 134 → Glu; Gly 178 → Asp,およびGln 1のN末端へのGlyの付加
の1つを含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載のhNGALムテイン。
【請求項８】
SEQ ID NO：2〜40および87〜93からなる群より選択されるアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載のhNGALムテイン。
【請求項９】
SEQ ID NO：2〜40、87〜93、およびそれらの機能的断片またはバリアントからなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のhNGALムテイン。
【請求項１０】
(a)SEQ ID NO: 17のアミノ酸配列を含む、
(b)SEQ ID NO: 88のアミノ酸配列を含む、または
(c)SEQ ID NO: 89のアミノ酸配列を含む、
請求項1〜9のいずれか一項に記載のhNGALムテイン。
【請求項１１】
そのN末端および/またはそのC末端で、タンパク質、タンパク質ドメイン、またはペプチドである融合パートナーと融合している、請求項1〜10のいずれか一項に記載のhNGALムテイン。
【請求項１２】
hNGALムテインの血清半減期を延長する化合物にコンジュゲートされている、請求項1〜11のいずれか一項に記載のhNGALムテイン。
【請求項１３】
請求項1〜12のいずれか一項に記載のhNGALムテインをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
【請求項１４】
請求項1〜12のいずれか一項に記載のhNGALムテインを生産する方法であって、hNGALムテインが、該ムテインをコードする核酸から開始して生産される、方法。
【請求項１５】
請求項1〜12のいずれか一項に記載のhNGALムテインを含む、薬学的組成物。
【請求項１６】
CGRPの結合において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の1つもしくは複数のhNGALムテインまたはそのようなムテインを含む1つもしくは複数の組成物。
【請求項１７】
遊離CGRPレベルの調節不全と関連する疾患または障害の治療、予防および/または改善において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の1つもしくは複数のhNGALムテインまたはそのようなムテインを含む1つもしくは複数の組成物。
【請求項１８】
タンパク質血漿溢出の調節不全と関連する疾患または障害の治療、予防および/または改善において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の1つもしくは複数のhNGALムテインまたはそのようなムテインを含む1つもしくは複数の組成物。
【請求項１９】
片頭痛または血漿タンパク質溢出の阻害または低減において使用するための、請求項1〜12のいずれか一項に記載の1つもしくは複数のhNGALムテインまたはそのようなムテインを含む1つもしくは複数の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４３】
用語「抗体」はまた、本明細書において使用される場合、完全な抗体分子の抗原結合断片も含む。抗体の「抗原結合部分」、抗体の「抗原結合断片」などの用語は、本明細書において使用される場合、抗原に特異的に結合して複合体を形成する、天然に存在するか、酵素的に得ることができるか、合成であるか、または遺伝子改変された、任意のポリペプチドまたは糖タンパク質を含む。抗体の抗原結合断片は、任意の好適な標準技術、例えば、タンパク質消化、または抗体の可変ドメインおよび場合により定常ドメインをコードするDNAの操作および発現を伴う組換え遺伝子改変技術を使用して、例えば、完全な抗体分子から誘導され得る。このようなDNAは、公知であり、かつ/または、例えば商業的供給源であるDNAライブラリー（例えば、ファージ抗体ライブラリーを含む）から容易に入手可能であるか、もしくは合成することもできる。DNAを、化学的にまたは分子生物学的技術を使用することによって配列決定および操作して、例えば、1つまたは複数の可変ドメインおよび/もしくは定常ドメインを好適な構成に並べて、あるいはコドンを導入、システイン残基を生成、アミノ酸を修飾、付加、もしくは欠失させるなどしてもよい。抗原結合断片の非限定例は、以下を含む：（i）Fab断片；（ii）F（ab'）2断片；（iii）Fd断片；（iv）Fv断片；（v）単鎖Fv（scFv）分子；（vi）dAb断片；および（vii）抗体の超可変領域を模倣するアミノ酸残基からなる最小認識単位（例えば、単離された相補性決定領域（CDR））。他の改変分子、例えばダイアボディ、トリアボディ、テトラボディおよびミニボディも、本明細書において使用される表現「抗原結合断片」の範囲内に包含される。抗体の抗原結合断片は、典型的には、少なくとも1つの可変ドメインを含む。可変ドメインは、任意のサイズまたはアミノ酸組成のものであってよく、一般に、1つまたは複数のフレームワーク配列に隣接しているまたはそれと共にフレームに含まれる、少なくとも1つのCDRを含む。VLドメインと関連するVHドメインを含む抗原結合断片では、VHドメインおよびVLドメインは、任意の好適な配置で互いに相対的に位置し得る。例えば、可変領域は、二量体であってよく、かつ、VH-VH、VH-VLまたはVL-VL二量体を含有する。あるいは、抗体の抗原結合断片は、単量体のVHドメインまたはVLドメインを含有し得る。
[本発明1001]
本質的に実施例4に記載される競合ELISAアッセイで測定したときに、検出可能な親和性でCGRPに結合することができる、ヒト好中球ゼラチナーゼ関連リポカリン（hNGAL）ムテイン。
[本発明1002]
本質的に実施例5に記載される表面プラズモン共鳴ベースのアッセイによって測定したときに、約5nM以下のKDでCGRPに結合することができる、本発明1001のhNGALムテイン。
[本発明1003]
本質的に実施例6に記載されるSK-N-MC細胞ベースの機能アッセイにおいて、CGRP誘発cAMP生産を約5nM以下のIC50値で阻害または低減することができる、本発明1001のhNGALムテイン。
[本発明1004]
ヒトCGRPおよびラットCGRPの両方と交差反応性である、本発明1001〜1003のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1005]
本質的に実施例4に記載される競合ELISAアッセイで測定したときに、検出可能な親和性でラットCGRPに結合することができる、本発明1004のhNGALムテイン。
[本発明1006]
本質的に実施例5に記載される表面プラズモン共鳴ベースのアッセイによって測定したときに、約5nM以下のKDでラットCGRPに結合することができる、本発明1004のhNGALムテイン。
[本発明1007]
本質的に実施例6に記載されるL6細胞ベースの機能アッセイにおいて、ラットCGRP誘発cAMP生産を約5nM以下のIC50値で阻害または低減することができる、本発明1004のhNGALムテイン。
[本発明1008]
ヒトα-CGRP、ヒトβ-CGRP、ラットα-CGRPおよびラットβ-CGRPと交差反応性である、本発明1001〜1007のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1009]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO：1）の配列位置8、9、28、36、38、40、41、42、44、46、47、49、52、54、62、65、66、68、70〜73、75、76、77、79、80、81、83、87、96、97、98、100、103、105、106、108、111、112、114、123、125、126、127、129、132、134、135、136、145、146、175、176、177および178に対応する1つまたは複数の位置に、変異アミノ酸残基を含む、本発明1001〜1008のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1010]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列の配列位置36、40、41、49、52、68、70、72、73、77、79、81、96、100、103、106、125、127、132および134に対応する1つまたは複数の位置に、変異アミノ酸残基をさらに含む、本発明1001〜1009のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1011]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、hNGALムテインのアミノ酸配列が、以下の変異アミノ酸残基
2019506140.tif 000001
の少なくとも1つを含む、本発明1001〜1010のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1012]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、hNGALムテインのアミノ酸配列が、以下の置換：Gln 28→His；およびCys 87→Serを含む、本発明1001〜1011のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1013]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、以下のアミノ酸置換のセット
2019506140.tif 000002
の1つを含む、本発明1001〜1012のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1014]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、hNGALムテインのアミノ酸配列が、以下の置換
2019506140.tif 000003
を含む、本発明1001〜1012のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1015]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、以下のアミノ酸置換のセット
2019506140.tif 000004
2019506140.tif 000005
の1つを含む、本発明1001〜1012のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1016]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、hNGALムテインのアミノ酸配列が、以下の置換：Cys 76→Leu、Met、Val、Ile、Phe、Arg、LysまたはAsnおよびCys 175→Leu、Val、Phe、Trp、Tyr、AspまたはGluをさらに含む、本発明1001〜1015のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1017]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、以下のアミノ酸置換のセット
2019506140.tif 000006
2019506140.tif 000007
の1つを含む、本発明1001〜1012のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1018]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、hNGALムテインのアミノ酸配列が、以下の置換
2019506140.tif 000008
をさらに含む、本発明1001〜1012のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1019]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、以下のアミノ酸置換のセット
2019506140.tif 000009
2019506140.tif 000010
2019506140.tif 000011
の1つを含む、本発明1001〜1012のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1020]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、hNGALムテインのアミノ酸配列が、以下の置換：Cys 76→LeuまたはTyr；Cys 175→Ile；Ile 176→AspおよびAsp 177→Glyをさらに含む、本発明1001〜1019のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1021]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、以下のアミノ酸置換のセット
2019506140.tif 000012
の1つを含む、本発明1001〜1012のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1022]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、hNGALムテインのアミノ酸配列が、以下の置換および付加
2019506140.tif 000013
をさらに含む、本発明1001〜1012のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1023]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列と比較して、以下のアミノ酸置換および付加のセット
2019506140.tif 000014
2019506140.tif 000015
の1つを含む、本発明1001〜1022のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1024]
成熟hNGALの直鎖ポリペプチド配列（SEQ ID NO：1）の配列位置8、9、28、36、38、40、41、42、44、46、47、49、52、54、62、65、66、68、70、71、72、73、75、76、77、79、80、81、83、87、96、97、98、100、103、105、106、108、111、112、114、123、125、126、127、129、132、134、135、136、145、146、175、176、177および178に、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20または21個の変異アミノ酸残基を含む、本発明1001〜1023のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1025]
SEQ ID NO：2〜40、87〜93からなる群より選択されるアミノ酸配列およびその機能的断片またはバリアントを含む、本発明1001〜1024のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1026]
野生型hNGALの1つまたは複数のアミノ酸を置換する1つまたは複数の非ネイティブシステイン残基を含む、本発明1001〜1025のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1027]
ネイティブシステイン残基の、別のアミノ酸によるアミノ酸置換を少なくとも1つ含む、本発明1001〜1026のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1028]
別のアミノ酸がセリン残基である、本発明1027のhNGALムテイン。
[本発明1029]
有機分子、酵素標識、放射性標識、着色標識、蛍光標識、発色標識、発光標識、ハプテン、ジゴキシゲニン、ビオチン、細胞分裂阻害剤、毒素、金属錯体、金属、およびコロイド金からなる群より選択される化合物にコンジュゲートされている、本発明1001〜1028のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1030]
そのN末端および/またはそのC末端で、タンパク質またはタンパク質ドメインもしくはペプチドである融合パートナーと融合している、本発明1001〜1028のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1031]
ポリペプチドの血清半減期を延長する化合物にコンジュゲートされている、本発明1001〜1028のいずれかのhNGALムテイン。
[本発明1032]
血清半減期を延長する化合物が、ポリアルキレングリコール分子、ヒドロエチルデンプン、免疫グロブリンのFc部分、免疫グロブリンのCH3ドメイン、免疫グロブリンのCH4ドメイン、アルブミン結合ペプチド、およびアルブミン結合タンパク質からなる群より選択される、本発明1031のhNGALムテイン。
[本発明1033]
ポリアルキレングリコールが、ポリエチレン（PEG）またはその活性化誘導体である、本発明1032のhNGALムテイン。
[本発明1034]
本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインをコードするヌクレオチド配列を含む、核酸分子。
[本発明1035]
核酸分子を発現させるために調節配列に機能的に連結されている、本発明1034の核酸分子。
[本発明1036]
ベクター内またはファージミドベクター内に含まれている、本発明1034または1035の核酸分子。
[本発明1037]
本発明1034〜1036のいずれかの核酸分子を含有する、宿主細胞。
[本発明1038]
本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインを生産する方法であって、ポリペプチドが、ポリペプチドをコードする核酸から開始して遺伝子改変法によって生産される、方法。
[本発明1039]
ポリペプチドが、細菌宿主生物または真核宿主生物において生産され、かつ、この宿主生物またはその培養物から単離される、本発明1038の方法。
[本発明1040]
本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインを含む、薬学的組成物。
[本発明1041]
少なくとも1つの薬学的に許容される補助剤、希釈剤または担体をさらに含む、本発明1040の組成物。
[本発明1042]
本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインを含む、診断または分析キット。
[本発明1043]
試料中のCGRPの検出および/または測定のための、本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインの使用。
[本発明1044]
遊離CGRPレベルの調節不全と関連する疾患または障害の治療、予防および/または改善に適した薬学的組成物の製造のための、本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインの使用。
[本発明1045]
本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインまたは本発明1038〜1039の組成物を対象に投与する工程を含む、対象におけるCGRPに結合する方法。
[本発明1046]
本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインまたは本発明1040〜1041の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、対象における片頭痛または血漿タンパク質溢出を阻害または低減するための方法。
[本発明1047]
本発明1001〜1031のいずれかのhNGALムテインまたは本発明1040〜1041の組成物の有効量を対象に投与する工程を含む、対象におけるタンパク質血漿溢出の調節不全と関連する疾患または障害を治療、予防または改善する方法。
[本発明1048]
疾患または障害が、片頭痛、顎関節症、心不全、高血圧および敗血症からなる群より選択される、本発明1047の方法または本発明1044の使用。
[本発明1049]
対象におけるCGRPの結合のための、本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインまたは本発明1041の組成物の使用。
[本発明1050]
対象における片頭痛または血漿タンパク質溢出を阻害または低減するための、本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインまたは本発明1040〜1041の組成物の使用。
[本発明1051]
遊離CGRPレベルの調節不全と関連する疾患または障害の治療、予防および/または改善のための、本発明1001〜1033のいずれかのhNGALムテインまたは本発明1040〜1041の組成物の使用。
[本発明1052]
疾患または障害が、片頭痛、顎関節症、心不全、高血圧および敗血症からなる群より選択される、本発明1051の使用。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2019506140000001.app