【手続補正書】
【提出日】令和2年3月11日(2020.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化２０４】
2019513781.tif 000001
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
環Ａは、フェニルまたはヘテロアリールであり、環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ１は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ−ヘテロシクリル、及び−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１の各アルキル、アルキレン、カルボシクリル、及びヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または１、２、３、または４個の独立して選択される置換基で独立して置換されているか；または
Ｒ１は、１つのＲ３と一緒になって、式（Ｉ）中のピペラジン環に縮合した飽和環を形成し、Ｒ１及びＲ３によって形成される前記環は、非置換であるか、または１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−ヘテロシクリル、及び−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２の任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルまたはアルキレン部分は、非置換であるか、または１、２、３、または４個の独立して選択される置換基で置換されているか；または
Ｒ２は、環Ａ中の任意の環原子と一緒になって、環Ａに縮合、スピロ縮合、または架橋されたシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ２及び環Ａ中の前記環原子によって形成される前記環は、非置換であるか、または１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
各Ｒ３は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、または３である）。
【請求項２】
ｎは、０または１であり；Ｒ３は、存在する場合、メチル、エチル、及び−ＣＨＦ２から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ａは：
【化２０５】
2019513781.tif 000002
（式中：
「１」は、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン部分に結合した環Ａの部分を表し；
「２」は、Ｒ２に結合した環Ａの部分を表し；
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）から選択される、請求項１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
環Ａは、
【化２０６】
2019513781.tif 000003
から選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、または２個の置換基で置換されており、前記置換基の各々は、−ＣＮ、ハロ、メチル、及び−ＯＣＨＦ２から独立して選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、Ｏ含有ヘテロシクリル、Ｎ含有ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｎ含有ヘテロシクリル）、−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−ＮＨ−フェニルから選択され、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または重水素、ハロ、シアノ、アセチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、−ＣＯＯＨ、及び−ＯＨから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか；またはＲ１は、式（Ｉ）の前記ピペラジン部分中の任意の環原子と一緒になって、前記ピペラジン部分に縮合したカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル、１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル、１−アセチルシクロプロピル、１−シクロプロピルシクロプロピル、１−ジフルオロメチルシクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、１−メチルプロピルアミノ１−ピリジン−３−イルシクロプロピル、１−チアゾール−２−イルシクロプロピル、１−チエン−２−イルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２−シアノシクロプロピル、２−シアノエチル、２−シアノエチルアミノ２−シクロブチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロエトキシ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエトキシ、２−メチルシクロプロピル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−シアノアゼチジン−１−イル、３−シアノシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロブチル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−メトキシメチルアゼチジン−１−イル、３−フェニル−３−ヒドロキシシクロブチル、４−シアノシクロヘキシル、４−シアノイピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メチルシクロヘキシル、アセチル、アゼチジン−１−イル、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ジエチルアミノ、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソブトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピルアミノ、メトキシメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ペンチルアミノ、ピペリジン−１−イル、プロピルアミノ、プロピルオキシピロリジン−１−イル、及びｔ−ブチルアミノ、ｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アミノ、Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、Ｎ−（メトキシメチル）アミノ、オキセタン−３−イルオキシ、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルアミノ、オキセタン−３−イルメトキシ、Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アミノ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、３−シアノシクロブトキシ、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ、１−アセチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルボニルエタン−２−イルオキシ、１−メチル−２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−シアノエタン−１−イルオキシ、２−フルオロエチルアミノ、２−フルオロフェニルアミノ、２−フルオロプロポキシ、２−メチルオキセタン−３−イルオキシ、３−シアノ−オキセタン−３−イルオキシ、３−デューテロ−オキセタン−３−イルオキシ、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、シクロプロポキシ、エトキシアミノ、オキセタン−３−イルチオ、パーデューテロエトキシ、フェニルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択されるか、または
Ｒ１は、前記ピペラジン部分中の環原子と一緒になって、６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルまたは２−エチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルを形成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−（ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ヒドロキシと、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノのうちの１つ以上との両方で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−（アミノ置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ２は、環Ａ中の環原子と一緒になって、環Ａに縮合したヘテロシクリルまたはカルボシクリルを形成し、任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、またはカルボシクリルは、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、重水素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（アミノ置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換された第２のヘテロシクリル、及び−ＮＨ−（任意に置換された第２のヘテロシクリル）から独立して選択される最大で３個の置換基で任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２は、１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（３−ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（３−メトキシ）プロパン−２−イル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−４−イル、１−アセチルピペルジン−４−イル、１−シクロブチルピペリジン−３−イル、１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−エチル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イルオキシ、１−エチルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−エチルピロリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−ピロリジン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−アミノプロパ−２−イル、１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル、１−イソプロピル−３，４−ジメチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−３−エトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−フルオロピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−４−シアノピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−５−メチルピロリジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、１−イソプロピルピペラジン−３−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、１−イソプロピルピペリジン−３−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−メチル−１−シアノエチル、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン−４−イル、２−（イソプロピルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−（イソプロピルアミノ）−プロパン−２−イル、２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−ジフルオロメチルピペラジン−１−イル、２−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ピロリジン−２−イル、２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、２−オキソ−４−エチルピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジメチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−３−イル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−ヒドロキシキヌクリジン−３−イル、３−メチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（メトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４−アミノピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−４−イル、４−エトキシピペリジン−４−イル、４−エチルモルホリン−２−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−フルオロピペリジン−４−イル、４−フルオロピロリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−イソプロピルモルホリン−３−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル、５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、６−エチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−メチルモルホリン−２−イル、アゼチジン−２−イルメトキシ、アゼチジン−３−イル、ブロモ、シクロペンチル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イルエトキシ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、キヌクリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロプロピル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロプロピル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（３−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１−アミノメチル、１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−アミノ−２−メトキシエチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル、１−シクロプロピル−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、１−エチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、１−イソプロピル−４−ジフルオロメトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ジフルオロメトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−メチル−１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシエチル、２，２，５，５−テトラメチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、２，２−ジメチル−４−メトキシピペリジン−４−イル、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−ヒドロキシ−１−アミノエチル、２−ヒドロキシ−１−イソプロピルアミノエチル、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、３−アミノ−オキセタン−３−イル、３−エトキシピペリジン−３−イル、３−メトキシピペリジン−３−イル、４−アミノ−テトラヒドロピラン−４−イル、４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル、４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−４−イル、エチルスルホニル、及びオキセタン−３−イルアミノメチルから選択されるか、または
Ｒ２は、環Ａと一緒になって、３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−５’−イル、６−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、または１−（イソプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルを形成する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
式（ＩＩ）の化合物：
【化２０７】
2019513781.tif 000004
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘは、Ｃ（Ｒ１３）またはＮであり；
Ｒ１１は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル；フルオロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、及び重水素から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；及び−Ｏ−（Ｏ含有ヘテロ環）から選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−ＣＮで任意に３置換されたピペリジン−３−イル；及びＣ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮで任意に４置換されたピペリジン−４−イルから選択され、Ｒ１２は、１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルで追加的に任意に１置換されており；
Ｒ１３は、水素、−ＣＮ及びフルオロから選択され；
Ｒ１４は、存在する場合、フルオロである）。
【請求項１１】
前記化合物は、式ＩＩａの化合物：
【化２０８】
2019513781.tif 000005
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１４、及びその副変数は、請求項１０で定義されたとおりであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＣＮから選択され；
Ｒ１６は、水素または１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物は、式ＩＩｂの化合物：
【化２０９】
2019513781.tif 000006
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１４、及びその副変数は、請求項１０で定義されたとおりであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＣＮから選択され；
Ｒ１６は、水素または１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである）である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物は、式ＩＩｂ−１の化合物：
【化２１０】
2019513781.tif 000007
、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物は、式ＩＩｂ−２の化合物：
【化２１１】
2019513781.tif 000008
、またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１４が存在しない、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１３が水素である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１１は、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；フルオロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、及び重水素から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；オキセタン−３−イルオキシ及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１１は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、オキセタン−３−イルオキシ及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択される、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
表１中の１００〜８９９の化合物のいずれか１つから選択される化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２１】
対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む組成物または請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記対象が、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する、請求項２１に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、請求項２１または２２に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項２４】
対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む組成物または請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記対象が、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、及びＧ３５６Ｄのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する、請求項２４に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項２６】
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、請求項２５に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項２７】
対象における異常ＡＬＫ２活性を阻害するための、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物を含む組成物または請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記異常ＡＬＫ２活性が、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異によって引き起こされる、請求項２７に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項２９】
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、請求項２８に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項３０】
前記対象が、進行性骨化性線維異形成症またはびまん性内在性橋神経膠腫に罹患している、請求項２７〜２９のいずれか１項に記載の組成物または薬学的組成物。
【請求項３１】
６−ハロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オールである化合物であって、ハロが、Ｃｌ、Ｉ、及びＢｒから選択され、特に６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オールである、前記化合物。
【請求項３２】
９０％よりも高い純度を有する、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
請求項３１に記載の化合物を合成する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
一実施形態では、浮腫、例えば、持続性浮腫が異所性骨化に先行する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
式（Ｉ）の化合物：
【化２０４】
2019513781.tif 000009
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
環Ａは、フェニルまたはヘテロアリールであり、環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ１は、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−カルボシクリル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ−ヘテロシクリル、及び−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、Ｒ１の各アルキル、アルキレン、カルボシクリル、及びヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または１、２、３、または４個の独立して選択される置換基で独立して置換されているか；または
Ｒ１は、１つのＲ３と一緒になって、式（Ｉ）中のピペラジン環に縮合した飽和環を形成し、Ｒ１及びＲ３によって形成される前記環は、非置換であるか、または１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
Ｒ２は、ハロ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＮＨ−ヘテロシクリル、及び−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−ヘテロシクリルから選択され、Ｒ２の任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、アルキルまたはアルキレン部分は、非置換であるか、または１、２、３、または４個の独立して選択される置換基で置換されているか；または
Ｒ２は、環Ａ中の任意の環原子と一緒になって、環Ａに縮合、スピロ縮合、または架橋されたシクロアルキルまたは飽和ヘテロシクリル環を形成し、Ｒ２及び環Ａ中の前記環原子によって形成される前記環は、非置換であるか、または１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されており；
各Ｒ３は、存在する場合、Ｃ１−Ｃ４アルキル及びＣ１−Ｃ４ハロアルキルから独立して選択され；
ｎは、０、１、２、または３である）。
（項目２）
ｎは、０または１であり；Ｒ３は、存在する場合、メチル、エチル、及び−ＣＨＦ２から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａは：
【化２０５】
2019513781.tif 000010
（式中：
「１」は、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン部分に結合した環Ａの部分を表し；
「２」は、Ｒ２に結合した環Ａの部分を表し；
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、２、または３個の独立して選択される置換基で置換されている）から選択される、項目１〜２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４）
環Ａは、
【化２０６】
2019513781.tif 000011
から選択される、項目３に記載の化合物。
（項目５）
環Ａは、Ｒ２に加えて、０、１、または２個の置換基で置換されており、前記置換基の各々は、−ＣＮ、ハロ、メチル、及び−ＯＣＨＦ２から独立して選択される、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）２、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、−ＮＨ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、Ｏ含有ヘテロシクリル、Ｎ含有ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｎ含有ヘテロシクリル）、−Ｓ−（Ｃ０−Ｃ３アルキレン）−（Ｏ含有ヘテロシクリル）、−ＮＨ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、及び−ＮＨ−フェニルから選択され、Ｒ１の任意のアルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロシクリル部分は、非置換であるか、または重水素、ハロ、シアノ、アセチル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキレン−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、任意に置換されたシクロアルキル、−ＣＯＯＨ、及び−ＯＨから独立して選択される１、２、または３個の置換基で置換されているか；またはＲ１は、式（Ｉ）の前記ピペラジン部分中の任意の環原子と一緒になって、前記ピペラジン部分に縮合したカルボシクリルまたはヘテロシクリル環を形成する、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１は、１−（３−クロロフェニル）シクロプロピル、１−（３−フルオロフェニル）シクロプロピル、１−アセチルシクロプロピル、１−シクロプロピルシクロプロピル、１−ジフルオロメチルシクロプロピル、１−フルオロシクロプロピル、１−メチルプロピルアミノ１−ピリジン−３−イルシクロプロピル、１−チアゾール−２−イルシクロプロピル、１−チエン−２−イルシクロプロピル、１−トリフルオロメチルシクロプロピル、２−（４−クロロフェニル）シクロプロピル、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２，２−ジメチルシクロプロピル、２−シアノシクロプロピル、２−シアノエチル、２−シアノエチルアミノ２−シクロブチルシクロプロピル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロエトキシ、２−ヒドロキシエチルアミノ、２−メトキシエトキシ、２−メチルシクロプロピル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、３，３−ジフルオロシクロブチル、３−シアノアゼチジン−１−イル、３−シアノシクロブチル、３−フルオロシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−メチルシクロブチル、３−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルシクロブチル、３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル、３−ヒドロキシシクロブチル、３−メトキシアゼチジン−１−イル、３−メトキシメチルアゼチジン−１−イル、３−フェニル−３−ヒドロキシシクロブチル、４−シアノシクロヘキシル、４−シアノイピペリジン−１−イル、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキシル、４−ヒドロキシシクロヘキシル、４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、４−メチルシクロヘキシル、アセチル、アゼチジン−１−イル、シクロブトキシ、シクロブチル、シクロブチルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ジエチルアミノ、エトキシ、エチル、エチルアミノ、イソブトキシ、イソプロポキシ、イソプロピル、イソプロピルアミノ、メトキシメチル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ペンチルアミノ、ピペリジン−１−イル、プロピルアミノ、プロピルオキシピロリジン−１−イル、及びｔ−ブチルアミノ、ｔ−ブトキシ、２，２−ジメチルプロポキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）アミノ、Ｎ−（１，２−ジメチルプロピル）アミノ、２，２，２−トリフルオロエチルアミノ、Ｎ−（メトキシメチル）アミノ、オキセタン−３−イルオキシ、オキセタン−３−イル、オキセタン−３−イルアミノ、オキセタン−３−イルメトキシ、Ｎ−（オキセタン−３−イルメチル）アミノ、テトラヒドロフラン−３−イルオキシ、テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、３−シアノシクロブトキシ、１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イルオキシ、１−アセチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−ヒドロキシ−２−ヒドロキシカルボニルエタン−２−イルオキシ、１−メチル−２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエチルアミノ、２−シアノエタン−１−イルオキシ、２−フルオロエチルアミノ、２−フルオロフェニルアミノ、２−フルオロプロポキシ、２−メチルオキセタン−３−イルオキシ、３−シアノ−オキセタン−３−イルオキシ、３−デューテロ−オキセタン−３−イルオキシ、６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタン−１−イル、シクロプロポキシ、エトキシアミノ、オキセタン−３−イルチオ、パーデューテロエトキシ、フェニルアミノ、テトラヒドロフラン−２−イルオキシ、及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択されるか、または
Ｒ１は、前記ピペラジン部分中の環原子と一緒になって、６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルまたは２−エチル−３−オキソヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−７−イルを形成する、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ２は、ハロ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−（Ｃ０−Ｃ４アルキレン）−（ヘテロシクリル）、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリル、−（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、−（ヒドロキシ置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ヒドロキシと、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノのうちの１つ以上との両方で置換されたＣ１−Ｃ４アルキル、シアノ置換Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４アルキル、及び−（アミノ置換Ｃ１−Ｃ３アルキレン）−ヘテロシクリルから選択されるか、またはＲ２は、環Ａ中の環原子と一緒になって、環Ａに縮合したヘテロシクリルまたはカルボシクリルを形成し、任意のヘテロシクリル、シクロアルキル、またはカルボシクリルは、ハロ、シアノ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、重水素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ヒドロキシ置換−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（アミノ置換Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意に置換された第２のヘテロシクリル、及び−ＮＨ−（任意に置換された第２のヘテロシクリル）から独立して選択される最大で３個の置換基で任意に置換されている、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ２は、１−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（３−ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（３−メトキシ）プロパン−２−イル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−４−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−３−イル、１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル、１−（ピロリジン−１−イル）エタン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１，４−ジアザビシクロ［４．２．０］オクタン−４−イル、１−アセチルピペルジン−４−イル、１−シクロブチルピペリジン−３−イル、１−エチル−３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−フルオロピペリジン−４−イル、１−エチル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−エチル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イル、１−エチルアゼチジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−３−イル、１−エチルピペリジン−３−イルオキシ、１−エチルピペリジン−４−イル、１−エチルピペリジン−４−イルオキシ、１−エチルピロリジン−３−イル、１−エチルピロリジン−３−イルメトキシ、１−エチルピロリジン−３−イルオキシ、１Ｈ−ピロリジン−２−イル、１−ヒドロキシ−２−アミノプロパ−２−イル、１−イソプロピル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル、１−イソプロピル−２−メチルピロリジン−２−イル、１−イソプロピル−３，４−ジメチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−３−エトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−フルオロピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシアゼチジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メトキシピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−３−メチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−４−シアノピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−フルオロピロリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メチルピペラジン−３−イル、１−イソプロピル−４−メチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−トリフルオロメチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−５−メチルピロリジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−２−イルメトキシ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イル、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルメトキシ、１−イソプロピルアゼチジン−３−イルオキシ、１−イソプロピルピペラジン−３−イル、１−イソプロピルピペラジン−４−イル、１−イソプロピルピペリジン−２−イル、１−イソプロピルピペリジン−３−イル、１−イソプロピルピペリジン−４−イル、１−イソプロピルピロリジン−２−イル、１−イソプロピルピロリジン−３−イル、１−メチル−１−シアノエチル、１−ｓｅｃ−ブチルピペリジン−４−イル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−４−アミノピペリジン−４−イル、２−（イソプロピルアミノ）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル、２−（イソプロピルアミノ）−プロパン−２−イル、２，３，５，６−テトラヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−イル、２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−イル、２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル、２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル、２−ジフルオロメチルピペラジン−１−イル、２−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−メチル−１Ｈ−ピロリジン−２−イル、２−オキサ−５，８−ジアザスピロ［３．５］ノナン−８−イル、２−オキソ−４−エチルピペラジン−１−イル、２−オキソピペラジン−１−イル、２−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、３，３−ジフルオロピペリジン−４−イル、３，３−ジメチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−アミノピロリジン−１−イル、３−フルオロピペリジン−３−イル、３−フルオロピペリジン−４−イル、３−ヒドロキシアゼチジン−３−イル、３−ヒドロキシキヌクリジン−３−イル、３−メチル−４−エチルピペラジン−１−イル、３−メチルピペラジン−１−イル、３−トリフルオロメチルピペラジン−１−イル、４−（１，１，２，２，２−ペンタデューテロエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル、４−（メトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−イル、４−（オキセタン−３−イル）ピペラジン−１−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル、４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イルアミノ、４−アミノピペリジン−１−イル、４−シアノピペリジン−４−イル、４−エトキシピペリジン−４−イル、４−エチルモルホリン−２−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イルエトキシ、４−フルオロピペリジン−４−イル、４−フルオロピロリジン−３−イル、４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、４−イソプロピルモルホリン−３−イル、４−イソプロピルピペラジン−１−イル、４−メトキシピペリジン−４−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−メチルピペリジン−４−イル、５，５−ジフルオロピペリジン−３−イル、５−エチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル、６−エチル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−イソプロピル−２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル、６−メチルモルホリン−２−イル、アゼチジン−２−イルメトキシ、アゼチジン−３−イル、ブロモ、シクロペンチル、ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−１−イルエトキシ、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−３−イルオキシ、ピペリジン−４−イルオキシ、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３−イルメトキシ、ピロリジン−３−イルオキシ、キヌクリジン−４−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル、１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（１−フルオロプロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロプロピル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（２−フルオロプロピル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（３−（ジフルオロメトキシ）プロパン−２−イル）−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−（オキセタン−３−イル）−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１−アミノメチル、１−アミノ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−アミノ−２−メトキシエチル、１−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−４−イル、１−シクロプロピル−４−エトキシピペリジン−４−イル、１−ジエチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、１−エチルアミノ−２−ヒドロキシエチル、１−イソプロピル−４−ジフルオロメトキシピペリジン−３−イル、１−イソプロピル−４−ジフルオロメトキシピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−（メトキシメチル）ピペリジン−４−イル、１−イソプロピル−４−メトキシピペリジン−４−イル、１−メチル−１−イソプロピルアミノ−２−ヒドロキシエチル、２，２，５，５−テトラメチル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル、２，２−ジメチル−４−メトキシピペリジン−４−イル、２−アミノ−１−ヒドロキシエチル、２−アミノ−３−ヒドロキシプロピル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル、２−ヒドロキシ−１−アミノエチル、２−ヒドロキシ−１−イソプロピルアミノエチル、２−ヒドロキシエチルアミノメチル、３−アミノ−オキセタン−３−イル、３−エトキシピペリジン−３−イル、３−メトキシピペリジン−３−イル、４−アミノ−テトラヒドロピラン−４−イル、４−エトキシテトラヒドロピラン−４−イル、４−ヒドロキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−ヒドロキシメチルピペリジン−４−イル、４−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、４−トリフルオロメチルピペリジン−４−イル、エチルスルホニル、及びオキセタン−３−イルアミノメチルから選択されるか、または
Ｒ２は、環Ａと一緒になって、３’Ｈ−スピロ［アゼチジン−３，１’−イソベンゾフラン］−５’−イル、６−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、７−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル、５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル、１−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イル、または１−（イソプロピルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−イルを形成する、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
式（ＩＩ）の化合物：
【化２０７】
2019513781.tif 000012
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘは、Ｃ（Ｒ１３）またはＮであり；
Ｒ１１は、−ＮＨ−（Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル）；−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；−Ｏ−Ｃ３−Ｃ４シクロアルキル；フルオロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、及び重水素から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；及び−Ｏ−（Ｏ含有ヘテロ環）から選択され；
Ｒ１２は、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、または−ＣＮで任意に３置換されたピペリジン−３−イル；及びＣ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、−ＣＮで任意に４置換されたピペリジン−４−イルから選択され、Ｒ１２は、１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルで追加的に任意に１置換されており；
Ｒ１３は、水素、−ＣＮ及びフルオロから選択され；
Ｒ１４は、存在する場合、フルオロである）。
（項目１１）
前記化合物は、式ＩＩａの化合物：
【化２０８】
2019513781.tif 000013
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１４、及びその副変数は、項目１０で定義されたとおりであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＣＮから選択され；
Ｒ１６は、水素または１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである）である、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
前記化合物は、式ＩＩｂの化合物：
【化２０９】
2019513781.tif 000014
、またはその薬学的に許容可能な塩（式中：
Ｘ、Ｒ１１、Ｒ１４、及びその副変数は、項目１０で定義されたとおりであり；
Ｒ１５は、水素、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、フルオロ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、及び−ＣＮから選択され；
Ｒ１６は、水素または１つ以上の−ＯＨ及び／または１つ以上の−ＮＨ２で任意に置換されたＣ１−Ｃ５アルキルである）である、項目１０に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物は、式ＩＩｂ−１の化合物：
【化２１０】
2019513781.tif 000015
、またはその薬学的に許容可能な塩である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
前記化合物は、式ＩＩｂ−２の化合物：
【化２１１】
2019513781.tif 000016
、またはその薬学的に許容可能な塩である、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ１４が存在しない、項目１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ１３が水素である、項目１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ１１は、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；フルオロ、ヒドロキシ、−ＣＮ、及び重水素から選択される１つ以上の置換基で任意に置換された−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３アルキル；オキセタン−３−イルオキシ及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択される、項目１０〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ１１は、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）２、オキセタン−３−イルオキシ及びテトラヒドロフラン−３−イルから選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
表１中の１００〜８９９の化合物のいずれか１つから選択される化合物。
（項目２０）
項目１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物、及び少なくとも１種の薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
（項目２１）
対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または項目２０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目２２）
前記対象が、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、項目２１または２２に記載の方法。
（項目２４）
対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または項目２０に記載の薬学的組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目２５）
前記対象が、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、及びＧ３５６Ｄのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
対象における異常ＡＬＫ２活性を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または項目２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法。
（項目２８）
前記異常ＡＬＫ２活性が、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異によって引き起こされる、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記対象が、進行性骨化性線維異形成症またはびまん性内在性橋神経膠腫に罹患している、項目２７〜２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
６−ハロ−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オールである化合物であって、ハロが、Ｃｌ、Ｉ、及びＢｒから選択され、特に６−ブロモピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−オールである、前記化合物。
（項目３２）
９０％よりも高い純度を有する、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
項目３１に記載の化合物を合成する方法。
（項目３４）
対象における進行性骨化性線維異形成症を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または項目２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法における使用のための化合物。
（項目３５）
前記対象が、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する、項目３４に記載の使用のための化合物。
（項目３６）
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、項目３４または３５に記載の使用のための化合物。
（項目３７）
対象におけるびまん性内在性橋神経膠腫を治療または改善する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または項目２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法における使用のための化合物。
（項目３８）
前記対象が、Ｒ２０６Ｈ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、及びＧ３５６Ｄのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異を有する、項目３７に記載の使用のための化合物。
（項目３９）
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、項目３８に記載の使用のための化合物。
（項目４０）
対象における異常ＡＬＫ２活性を阻害する方法であって、それを必要とする前記対象に、薬学的有効量の項目１〜１９のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物または項目２０に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法における使用のための化合物。
（項目４１）
前記異常ＡＬＫ２活性が、Ｌ１９６Ｐ、ＰＦ１９７−８Ｌ、Ｒ２０２Ｉ、Ｒ２０６Ｈ、Ｑ２０７Ｅ、Ｒ２５８Ｓ、Ｒ２５８Ｇ、Ｇ３２８Ａ、Ｇ３２８Ｖ、Ｇ３２８Ｗ、Ｇ３２８Ｅ、Ｇ３２８Ｒ、Ｇ３５６Ｄ、及びＲ３７５Ｐのうちの１つ以上から選択されるアミノ酸修飾を有するＡＬＫ２酵素の発現をもたらすＡＬＫ２遺伝子における突然変異によって引き起こされる、項目４０に記載の使用のための化合物。
（項目４２）
前記ＡＬＫ２酵素が、アミノ酸修飾Ｒ２０６Ｈを有する、項目４１に記載の使用のための化合物。
（項目４３）
前記対象が、進行性骨化性線維異形成症またはびまん性内在性橋神経膠腫に罹患している、項目４０に記載の使用のための化合物。