(57)【要約】本発明は、一般的に、粒子テンプレーティングを用いて、例えば、複合材料、個々に独立した粒子などを作製するための系および方法に関する。一部の実施形態において、本発明は、一般的に、テンプレート構造内のテンプレーティング要素間の間隙空間を用いた粒子の作製に関する。例えば、複数のテンプレーティング要素（コロイド状粒子が挙げられ得る）は、テンプレート構造を形成するように配置され得る。テンプレーティング要素同士の隙間により、流体が導入され得る領域が提供され得る。流体は、一部の場合において、例えば、テンプレーティング要素と間隙セグメントで構成される複合材料を形成するために硬化（例えば、凝固）され得る。一部の特定の実施形態では、硬化した流体を、例えば複数の個々に独立した粒子として離型させるために、次いでテンプレート構造が破壊され得る。
2012520173.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造を提供する工程であって、ここで、該１つ以上の間隙空間内に含まれる点の少なくとも約８０％はテンプレーティング要素から約１０００ｎｍ以内に存在し、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である、工程；
該間隙空間の少なくとも一部分に流体を導入する工程；および
該流体を硬化させ、該テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程
を含む、方法。
【請求項２】
相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造を提供する工程であって、ここで、該間隙空間の少なくとも約８０％は少なくとも４つの制御線によって画定され、各制御線は、近接した２つのテンプレーティング要素間に延在する最も短い想像線を含み、該制御線の中心点群は１つ以上の多面体を画定し、該多面体の各々は約（７５０ｎｍ）３以下の体積を有し、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である、工程；
該間隙空間の少なくとも一部分に流体を導入する工程；および
該流体を硬化させ、該テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程
を含む、方法。
【請求項３】
相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造を提供する工程であって、ここで、該間隙空間の少なくとも約８０％は少なくとも４つの制御線によって画定され、各制御線は、近接した２つのテンプレーティング要素間に延在する最も短い想像線を含み、該制御線の中心点群は１つ以上の多面体を画定し、該多面体は各々、該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の３乗の約５０％以下の体積を有する、工程；
該間隙空間の少なくとも一部分に流体を導入する工程；および
該流体を硬化させ、該テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程
を含む、方法。
【請求項４】
テンプレーティング要素の網目を提供する工程であって、該テンプレーティング要素の少なくとも約７０％は少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、該２つのテンプレーティング要素の２つの表面間の最小間隔が該２つのテンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約２０％以下となるように非常に近接しており、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である、工程；
該テンプレーティング要素の網目の少なくとも一部分に流体を、該テンプレーティング要素の全面が該流体で完全に覆われないように、該流体が該テンプレーティング要素間の隙間の少なくとも一部分を占有するように導入する工程；および
該流体を硬化させ、該テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を、該硬化した流体内に含まれる点群の少なくとも約８０％がテンプレーティング要素から約１０００ｎｍ以内に存在するように形成する工程
を含む、方法。
【請求項５】
相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定するテンプレーティング要素の網目を含むテンプレート構造を提供する工程であって、ここで、該間隙空間内に含まれる点群の少なくとも約８０％はテンプレーティング要素から約１０００ｎｍ以内に存在し、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である、工程；
該間隙空間の少なくとも一部分に少なくとも１種類の流体を導入する工程；
該流体を硬化させ、テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程；および
少なくとも一部において、該複合材料を解離させて粒子を形成させる工程
を含む、粒子の作製方法。
【請求項６】
相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定するテンプレーティング要素の網目を含むテンプレート構造を提供する工程であって、ここで、該間隙空間の少なくとも約８０％は少なくとも４つの制御線によって画定され、各制御線は、２つのテンプレーティング要素間に延在する最も短い想像線を含み、該制御線の中心点群は１つ以上の多面体を画定し、該多面体の各々は約（７５０ｎｍ）３以下の体積を有し、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である、工程；
該間隙空間の少なくとも一部分に少なくとも１種類の流体を導入する工程；
該流体を硬化させ、テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程；および
少なくとも一部において、該複合材料を解離させて粒子を形成させる工程
を含む、粒子の作製方法。
【請求項７】
前記複数のテンプレーティング要素が固体を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記複数のテンプレーティング要素が流体を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記複数のテンプレーティング要素が液体を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記複数のテンプレーティング要素が気体を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記間隙空間の少なくとも一部分内の前記流体が、ポリマー前駆体を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記間隙空間の少なくとも一部分内の前記流体が、薬剤を含む液相を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記間隙空間内に含まれる点群の少なくとも約８０％が、テンプレーティング要素から約５００ｎｍ以内に存在する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記間隙空間内に含まれる点群の少なくとも約８０％が、テンプレーティング要素から約２５０ｎｍ以内に存在する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記間隙空間内に含まれる点群の少なくとも約８０％が、テンプレーティング要素から約１００ｎｍ以内に存在する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
前記テンプレーティング要素の少なくともいくつかが球状である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記テンプレーティング要素の少なくともいくつかが不規則な形状である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
テンプレート構造を提供する工程がテンプレーティング要素の懸濁物を提供することを含み、該懸濁物が多孔質基材上に存在している、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
前記基材が石膏を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
前記流体が導入される前の前記テンプレート構造中のテンプレーティング要素が少なくとも約０．６の体積含有率を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記流体が導入される前の前記テンプレート構造中のテンプレーティング要素が少なくとも約０．７の体積含有率を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記複合材料中のテンプレーティング要素が少なくとも約０．５の体積含有率を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記複合材料中のテンプレーティング要素が少なくとも約０．６の体積含有率を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記複合材料中のテンプレーティング要素が少なくとも約０．７の体積含有率を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
さらに、前記複合材料中のテンプレーティング要素の相対体積および／または質量比を増大させる工程を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記テンプレーティング要素の相対体積および／または質量比を増大させる工程が、前記複合材料の少なくとも一部分に加圧することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
さらに、加圧しながら前記複合材料の温度を上げる工程を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記流体が前記間隙空間の一部分に、該流体に対する前記テンプレーティング要素の質量比が少なくとも約１．５：１となるように導入される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記複合材料が、少なくとも約１．５：１の硬化した流体に対するテンプレーティング要素の質量比を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記テンプレーティング要素の少なくともいくつかが親水性である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記テンプレーティング要素の少なくともいくつかが疎水性である、請求項１〜２９いずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記流体が水中で混和性である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記流体が水中で混和性でない、請求項１〜３１いずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記多面体の各々が約（５００ｎｍ）３以下の体積を有する、請求項２、３または６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
前記多面体の各々が約（２００ｎｍ）３以下の体積を有する、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記多面体の各々が約（１００ｎｍ）３以下の体積を有する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記流体を硬化させる工程が該流体を重合させることを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
前記流体を硬化させる工程が該流体を凝固させることを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３９】
前記流体を硬化させる工程がゲルを形成させることを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記多面体の各々が、前記テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の３乗の約２５％以下の体積を有する、請求項２、３または６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記多面体の各々が、前記テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の３乗の約１０％以下の体積を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記多面体の各々が、前記テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の３乗の約５％以下の体積を有する、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
個数基準で、前記テンプレーティング要素の少なくとも約５０％が前記流体で完全に覆われていない、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
個数基準で、前記テンプレーティング要素の少なくとも約７５％が前記流体で完全に覆われていない、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４５】
個数基準で、前記テンプレーティング要素の少なくとも約９０％が前記流体で完全に覆われていない、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
個数基準で、前記テンプレーティング要素の少なくとも約９５％が前記流体で完全に覆われていない、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記２つの要素の２つの表面間の最小間隔が、２つの該要素の最大断面寸法の幾何平均の約１０％以下である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４８】
前記テンプレーティング要素の少なくとも約８０％が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、２つの該テンプレーティング要素の２つの表面間の間隔が、２つの該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約５％以下となるように近接している、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記テンプレーティング要素の少なくとも約９０％が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、２つの該テンプレーティング要素の２つの表面間の間隔が、２つの該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約１０％以下となるように近接している、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記テンプレーティング要素の少なくとも約９５％が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、２つの該テンプレーティング要素の２つの表面間の間隔が、２つの該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約１０％以下となるように近接している、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５１】
前記テンプレーティング要素の少なくとも約９９％が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、２つの該テンプレーティング要素の２つの表面間の間隔が、２つの該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約１０％以下となるように近接している、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
実質的にすべての前記テンプレーティング要素が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と接触している、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記複合材料を解離させて粒子を形成させる工程が該複合材料を粉砕することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項５４】
前記複合材料を解離させて粒子を形成させる工程が前記テンプレーティング要素を溶解させることを含む、請求項５または５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記複合材料を解離させて粒子を形成させる工程が前記テンプレーティング要素を蒸発させることを含む、請求項５、５３または５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記複合材料を解離させて粒子を形成させる工程が前記テンプレーティング要素を反応させることを含む、請求項５または５３〜５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記テンプレーティング要素を反応させることが該テンプレーティング要素を燃焼させることを含む、請求項５６に記載の方法。
【請求項５８】
さらに、前記テンプレーティング要素の網目を前記硬化した流体の間隙セグメントから分離する工程を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
さらに、該硬化した流体の間隙セグメントを解離させて複数の硬化した流体の粒子を形成させる工程を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記硬化した流体の間隙セグメントを機械的に解離させる工程を含む、請求項５９に記載の方法。
【請求項６１】
前記硬化した流体の間隙セグメントを化学的に解離させる工程を含む、請求項５９または６０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６２】
さらに、前記テンプレーティング要素を前記複合材料から除去する工程を含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６３】
前記複数の硬化した流体の粒子の少なくとも約７５％が、それぞれの各硬化した流体の粒子内の点群の少なくとも約８０％がそれぞれの該硬化した流体の粒子の表面から約１００ｎｍ以内に存在するように成形される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記複数の硬化した流体の粒子が有する最大断面寸法が約５マイクロメートル以下である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６５】
前記複数の硬化した流体の粒子が実質的に単分散である、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記複数の硬化した流体の粒子の少なくとも約７５％が約５マイクロメートル以下の最大断面寸法を有するように成形される、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６７】
硬化させる工程が前記流体を冷却して前記複合材料を形成することを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
硬化させる工程が、前記流体から溶媒を蒸発させて前記複合材料を形成することを含む、前記請求項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記請求項のいずれか１項に記載の方法によって作製される粒子を含む物品。
【請求項７０】
さらに、１種類以上の薬学的に許容され得る担体を含む、請求項６９に記載の物品。
【請求項７１】
相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造と、
該間隙空間の少なくとも一部分内の硬化した流体
を含む物品であって、
該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率が少なくとも約０．５であり、
該硬化した流体が、過剰の水性溶媒中で約１０分以内に実質的に完全に溶解し得るものである、
物品。
【請求項７２】
相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造と、
該間隙空間の少なくとも一部分内の硬化した流体
を含む物品であって、
該硬化した流体が、過剰の水性溶媒中、周囲条件下で、同じ体積を有するが該テンプレーティング要素が存在しない該硬化した流体の試料の該過剰の水性溶媒中での対照溶解速度よりも少なくとも約２倍大きい溶解速度を示す、
物品。
【請求項７３】
相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造と、
該間隙空間の少なくとも一部分内の硬化した流体
を含む物品であって、
該物品の体積が、第１体積を有する第１サブ複合材料と、該第１体積の最大でも１０３分の１である第２体積を有する第２サブ複合材料とが形成されるように縮小可能であり、該第１サブ複合材料中の該硬化した流体が、過剰の水性溶媒中でゼロでない第１溶解時間を示し、該第２サブ複合材料中の該硬化した流体が、該過剰の水性溶媒中でゼロでない第２溶解時間を示し、該第１溶解時間と該第２溶解時間の短い方と比べて、該第１溶解時間が該第２溶解時間の約２５％以内である、
物品。
【請求項７４】
約１ｍｍ未満の最大断面寸法を有し、相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数の実質的に球状のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造と、
該間隙空間の少なくとも一部分内の硬化した流体
を含む物品であって、
該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率が少なくとも約０．５である、
物品。
【請求項７５】
前記テンプレーティング要素が親水性であり、前記硬化した流体が疎水性である、請求項７１〜７４のいずれか１項に記載の物品。
【請求項７６】
前記テンプレーティング要素が疎水性であり、前記硬化した流体が親水性である、請求項７１〜７５のいずれか１項に記載の物品。
【請求項７７】
前記水性溶媒が実質的に純粋な水である、請求項７１〜７６のいずれか１項に記載の物品。
【請求項７８】
前記硬化した流体が、前記過剰の水性溶媒中、周囲条件下で、同じ体積を有するが前記テンプレーティング要素が存在しない該硬化した流体の試料の該過剰の水性溶媒中での対照溶解速度よりも少なくとも約２倍大きい溶解速度を示す、請求項７１〜７７のいずれか１項に記載の物品。
【請求項７９】
前記物品が、第１体積を有する第１サブ複合材料と、該第１体積の最大でも１０３分の１である第２体積を有する第２サブ複合材料とが形成されるように縮小可能であり、該第１サブ複合材料中の前記硬化した流体が、前記過剰の水性溶媒中でゼロでない第１溶解時間を示し、該第２サブ複合材料中の該硬化した流体が、該過剰の水性溶媒中でゼロでない第２溶解時間を示し、該第１溶解時間と該第２溶解時間の短い方と比べて、該第１溶解時間が該第２溶解時間の約２５％以内である、請求項７１〜７８のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８０】
前記テンプレーティング要素が約１０ミクロン未満の平均最大断面寸法を有する、請求項７１〜７９のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８１】
前記間隙空間内に含まれる点群の少なくとも約８０％が、テンプレーティング要素から約５００ｎｍ以内に存在する、請求項７１〜８０のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８２】
前記間隙空間内に含まれる点群の少なくとも約８０％が、テンプレーティング要素から約２５０ｎｍ以内に存在する、請求項７１〜８１のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８３】
前記間隙空間内に含まれる点群の少なくとも約８０％が、テンプレーティング要素から約１００ｎｍ以内に存在する、請求項７１〜８２のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８４】
前記テンプレーティング要素の少なくともいくつかが球状である、請求項７１〜８３のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８５】
前記テンプレーティング要素の少なくともいくつかが不規則な形状である、請求項７１〜８４のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８６】
前記テンプレート構造内の前記テンプレーティング要素が少なくとも約０．５の体積含有率を有する、請求項７１〜８５のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８７】
前記テンプレート構造内の前記テンプレーティング要素が少なくとも約０．７の体積含有率を有する、請求項７１〜８６のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８８】
前記硬化した流体に対する前記テンプレーティング要素の質量比が少なくとも約１．５：１である、請求項７１〜８７のいずれか１項に記載の物品。
【請求項８９】
前記テンプレーティング要素の少なくともいくつかが親水性である、請求項７１〜８８のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９０】
前記テンプレーティング要素の少なくともいくつかが疎水性である、請求項７１〜８９のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９１】
前記硬化した流体が親水性である、請求項７１〜９０のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９２】
前記硬化した流体が疎水性である、請求項７１〜９０のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９３】
個数基準で、前記テンプレーティング要素の少なくとも約５０％が前記流体で完全に覆われていない、請求項７１〜９２のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９４】
個数基準で、前記テンプレーティング要素の少なくとも約７５％が前記流体で完全に覆われていない、請求項７１〜９３のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９５】
個数基準で、前記テンプレーティング要素の少なくとも約９０％が前記流体で完全に覆われていない、請求項７１〜９４のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９６】
個数基準で、前記テンプレーティング要素の少なくとも約９５％が前記流体で完全に覆われていない、請求項７１〜９５のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９７】
個数基準で、前記テンプレーティング要素の少なくとも約９９％が前記流体で完全に覆われていない、請求項７１〜９６のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９８】
実質的にすべての前記テンプレーティング要素が前記流体で完全に覆われていない、請求項７１〜９７のいずれか１項に記載の物品。
【請求項９９】
前記２つの要素の２つの表面間の最小間隔が該２つの要素の最大断面寸法の幾何平均の約１０％以下である、請求項７１〜９８のいずれか１項に記載の物品。
【請求項１００】
前記テンプレーティング要素の少なくとも約８０％が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、２つの該テンプレーティング要素の２つの表面間の間隔が２つの該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約５％以下となるように近接している、請求項７１〜９９のいずれか１項に記載の物品。
【請求項１０１】
前記テンプレーティング要素の少なくとも約９０％が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、２つの該テンプレーティング要素の２つの表面間の間隔が２つの該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約１０％以下となるように近接している、請求項７１〜１００のいずれか１項に記載の物品。
【請求項１０２】
前記テンプレーティング要素の少なくとも約９５％が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、２つの該テンプレーティング要素の２つの表面間の間隔が２つの該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約１０％以下となるように近接している、請求項７１〜１０１のいずれか１項に記載の物品。
【請求項１０３】
前記テンプレーティング要素の少なくとも約９９％が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、２つの該テンプレーティング要素の２つの表面間の間隔が２つの該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約５％以下となるように近接している、請求項７１〜１０２のいずれか１項に記載の物品。
【請求項１０４】
実質的にすべての前記テンプレーティング要素が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、２つの該テンプレーティング要素の２つの表面間の間隔が２つの該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約１０％以下となるように近接している、請求項７１〜１０３のいずれか１項に記載の物品。
【請求項１０５】
実質的にすべての前記テンプレーティング要素が少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と接触している、請求項７１〜１０４のいずれか１項に記載の物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００９年３月１３日に出願された表題「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｅｍｐｌａｔｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」の米国仮特許出願第６１／１６０，０４０号（これは、参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般的に、粒子テンプレーティング（ｔｅｍｐｌａｔｉｎｇ）を用いて、例えば、複合材料、個々に独立した粒子、網目様構造、発泡体様構造などを作製するための系および方法に関する。一部の実施形態において、本発明は、一般的に、テンプレート構造の間隙空間を用いた有機物の構造化形態組織の作製、特に、有機物の網目様構造および／または粒子の作製に関する。特定の実施形態において、該粒子は医薬活性成分を含むものである。
【背景技術】
【０００３】
コロイド系は、ある物質が別の物質全体に分散されている混合物の一類型である。分散される物質は、典型的には、（例えば、溶液の場合のように溶解されているのではなく）混合物中に懸濁されている。したがって、コロイド系は、典型的には、少なくとも２つの別々の相：分散相（または内部相）と連続相（または分散媒体）を有する。コロイド系は、各相に、固体成分、液体成分および／または気体成分を含むものであり得る。例えば、コロイド系は、液体連続相に囲まれた固体もしくは気体の粒子を含むもの、または固体連続相に囲まれた固体粒子を含むものであり得る。液体連続相に囲まれた固体粒子のコロイド系の一例は、血液または一部の特定の型の塗料などの分散液（またはゾル）である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、一般的に、粒子テンプレーティングを用いて、例えば、複合材料、個々に独立した粒子、網目様構造、発泡体様構造などを作製するための系および方法に関する。本発明の主題は、一部の場合において、交互関連型生成物、特定の課題に対する代替解決手段、および／または１種類以上の系および／または物品の複数の異なる使用を含む。
【０００５】
本発明の一態様は、テンプレーティング要素間の１つ以上の間隙空間を画定し得る複数のテンプレーティング要素から形成されたテンプレート構造の使用に関する。一部の場合では、実質的に均一な大きさおよび／または形状の粒子が、本明細書に記載のものなどの手法を用いて形成され得る。以下に論考するように、かかる粒子の大きさおよび形状を適応させることができることは、種々の分野、中でも、例えば、医薬品、農芸化学、薬物送達、化粧料、飼料および食品、ならびに光学などにおいて適用用途を有し得る。
【０００６】
一部の実施形態では、方法を記載する。一部の場合では、該方法は、相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造を提供する工程を含み、ここで、該１つ以上の間隙空間内に含まれる点の少なくとも約８０％はテンプレーティング要素から約１０００ｎｍ以内に存在する。一部の実施形態において、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である。該方法は、さらに、該間隙空間の少なくとも一部分に流体を導入する工程、および該流体を硬化させ、該テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程を含むものであってもよい。
【０００７】
該方法は、いくつかの例において、相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造を提供する工程を含み、ここで、該間隙空間の少なくとも約８０％は少なくとも４つの制御線によって画定され、各制御線は、近接した２つのテンプレーティング要素間に延在する最も短い想像線を含み、該制御線の中心点群は１つ以上の多面体を画定し、該多面体の各々は約（７５０ｎｍ）３以下の体積を有する。一部の実施形態において、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である。該方法は、さらに、該間隙空間の少なくとも一部分に流体を導入する工程、および該流体を硬化させ、該テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程を含むものであってもよい。
【０００８】
一部の場合では、該方法は、相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造を提供する工程を含み、ここで、該間隙空間の少なくとも約８０％は少なくとも４つの制御線によって画定され、各制御線は、近接した２つのテンプレーティング要素間に延在する最も短い想像線を含み、該制御線の中心点群は１つ以上の多面体を画定し、該多面体は各々、該テンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の３乗の約５０％以下の体積を有する。該方法は、さらに、該間隙空間の少なくとも一部分に流体を導入する工程、および該流体を硬化させ、該テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程を含むものであってもよい。
【０００９】
該方法は、一部の実施形態において、テンプレーティング要素の網目を提供する工程を含み、該テンプレーティング要素の少なくとも約７０％は少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、該２つのテンプレーティング要素の２つの表面間の最小間隔が該２つのテンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約２０％以下となるように非常に近接している。一部の実施形態において、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である。該方法は、さらに、該テンプレーティング要素の網目の少なくとも一部分に流体を、該テンプレーティング要素の全面が流体で完全に覆われないように、該流体がテンプレーティング要素間の隙間の少なくとも一部分を占有するように導入する工程を含むものであってもよい。また、該方法は、硬化した流体内に含まれる点群の少なくとも約８０％がテンプレーティング要素から約１０００ｎｍ以内に存在するように、該流体を硬化させ、該テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程を含むものであってもよい。
【００１０】
一部の実施形態では、粒子の作製方法を記載する。一部の実施形態において、該方法は、相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定するテンプレーティング要素の網目を含むテンプレート構造を提供する工程を含み、ここで、該間隙空間内に含まれる点群の少なくとも約８０％がテンプレーティング要素から約１０００ｎｍ以内に存在する。一部の実施形態において、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である。また、該方法は、該間隙空間の少なくとも一部分に少なくとも１種類の流体を導入する工程、該流体を硬化させ、テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程、および少なくとも一部において、該複合材料を解離させて粒子を形成させる工程を含むものであってもよい。
【００１１】
一部の実施形態では、活性な粒子の作製方法を記載する。該方法は、いくつかの例において、相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定するテンプレーティング要素の網目を含むテンプレート構造を提供する工程を含むものであり得、ここで、該間隙空間の少なくとも約８０％は少なくとも４つの制御線によって画定され、各制御線は、２つのテンプレーティング要素間に延在する最も短い想像線を含み、該制御線の中心点群は１つ以上の多面体を画定し、該多面体の各々は約（７５０ｎｍ）３以下の体積を有する。一部の実施形態において、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である。また、該方法は、該間隙空間の少なくとも一部分に少なくとも１種類の流体を導入する工程、該流体を硬化させ、テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成する工程、ならびに少なくとも一部において、該複合材料を解離させて化学的および／または生物学的に活性な粒子を形成させることを含むものであってもよい。
【００１２】
別の態様では、物品を提供する。一部の実施形態において、物品は、相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造と、該間隙空間の少なくとも一部分内の硬化した流体を含むものであり得る。いくつかの例において、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５である。一部の場合では、硬化した流体は、過剰の水性溶媒中で、約１０分以内に実質的に完全に溶解し得るものである。
【００１３】
物品は、一部の実施形態において、相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造と、該間隙空間の少なくとも一部分内の硬化した流体を含み、該硬化した流体が、過剰の水性溶媒中、周囲条件下で、同じ体積を有するがテンプレーティング要素が存在しない硬化した流体の試料の該過剰の水性溶媒中での対照溶解速度よりも少なくとも約２倍大きい溶解速度を示すものであり得る。
【００１４】
一例において、物品は、相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造と、該間隙空間の少なくとも一部分内の硬化した流体を含み、該物品の体積が、第１体積を有する第１サブ複合材料と、第１体積の最大でも１０３分の１である第２体積を有する第２サブ複合材料とが形成されるように縮小可能なものであり得る。一部の実施形態において、第１サブ複合材料中の硬化した流体が、過剰の水性溶媒中でゼロでない第１溶解時間を示し、第２サブ複合材料中の硬化した流体が、該過剰の水性溶媒中でゼロでない第２溶解時間を示す。一部の場合では、第１溶解時間は、第１溶解時間と第２溶解時間の短い方と比べて、第２溶解時間の約２５％以内であり得る。
【００１５】
物品は、一部の実施形態において、約１ｍｍ未満の最大断面寸法を有し、相互に連結している１つ以上の間隙空間を画定する複数の実質的に球状のテンプレーティング要素を含むテンプレート構造と、該間隙空間の少なくとも一部分内の硬化した流体を含み、該テンプレート構造内の該テンプレーティング要素の体積含有率は少なくとも約０．５であるものであり得る。
【００１６】
本発明の他の態様、実施形態および特徴は、添付の図面とともに検討すると以下の詳細説明から明らかとなろう。添付の図面は模式的であり、縮尺比に注目することを意図しない。明瞭にする目的で、当業者が本発明を理解するのに図示が必要でない場合は、各図において各成分に符号表示をせず、本発明の各実施形態の各成分を図示していない。引用により本明細書に組み込まれる特許出願および特許はすべて、引用によりその全体が組み込まれる。矛盾する場合は、本明細書（定義など）に支配される。
【００１７】
本発明の非限定的な実施形態を、一例として、添付の図面を参照しながら説明する。添付の図面は模式的であり、縮尺比に注目することを意図しない。図において、図示した同一またはほぼ同一の各成分は、典型的には単一の数字で示している。明瞭にする目的で、当業者が本発明を理解するのに図示が必要でない場合は、各図において各成分に符号表示をせず、本発明の各実施形態の各成分を図示していない。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１は、一連の実施形態によるテンプレート構造の模式図を含む。
【図２】図２は、一連の実施形態によるテンプレーティング要素の模式図を含む。
【図３】図３Ａ〜３Ｃは、一部の実施形態による硬化した流体の粒子の解離を示す。
【図４】図４は、一連の実施形態によるテンプレート構造の模式図を含む。
【図５】図５は、一部の実施形態によるテンプレート構造の模式図を含む。
【図６】図６は、一連の実施形態によるテンプレーティングプロセスの模式図を含む。
【図７】図７は、一部の実施形態によるスリップキャスト法の手順の写真および顕微鏡写真を含む。
【図８】図８は、一部の実施形態による、テンプレート構造への流体の導入を示す写真を含む。
【図９】図９Ａ〜９Ｃは、一連の実施形態によるテンプレート構造の顕微鏡写真を含む。
【図１０】図１０Ａ〜１０Ｄは、一連の実施形態によるテンプレート構造の顕微鏡写真を含む。
【図１１】図１１Ａ〜１１Ｂは、一連の実施形態による、コレステロールの添加前（ａ）および後（ｂ）のテンプレート構造の顕微鏡写真を含む。
【図１２】図１２Ａ〜１２Ｃは、一部の実施形態によるテンプレート構造を含む。
【図１３】図１３Ａ〜１３Ｂは、一連の実施形態による、流体が導入されたテンプレート構造の顕微鏡写真を含む。
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｂは、一連の実施形態による硬化した流体の網目の顕微鏡写真を含む。
【図１５】図１５は、時間の関数としての吸光度の例示的なプロットを含む。
【図１６】図１６は、一連の実施形態による複合材料の破壊を示す一連の共焦点顕微鏡画像を含む。
【図１７】図１７は、時間の関数としての吸光度の例示的なプロットを含む。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
詳細説明
本発明は、一般的に、粒子テンプレーティングを用いて、例えば、複合材料、個々に独立した粒子、網目様構造、発泡体様構造などを作製するための系および方法に関する。一部の実施形態において、本発明は、一般的に、テンプレート構造内のテンプレーティング要素間の間隙空間を用いた有機物の構造化形態組織の作製、特に、有機物の網目様構造および／または粒子の作製に関する。例えば、複数のテンプレーティング要素（コロイド状粒子が挙げられ得る）は、テンプレート構造を形成するように配置され得る。テンプレーティング要素間の間隙空間により、流体が導入され得る領域が提供され得る。間隙流体は、一部の場合において、例えば、テンプレーティング要素と硬化した流体の間隙セグメントを含む複合材料を形成するために硬化（例えば、凝固）され得る。一部の特定の実施形態では、例えば、複数の個々に独立した硬化した流体の粒子が形成するために、テンプレート構造が次いで破壊され得、硬化させた間隙流体が解離され得る。
【００２０】
本明細書で用いる場合、用語「硬化させる」は、物質の粘度を大幅に増大させるプロセスをいうために用い、必ずしも物質を凝固させることに限定されない（が、一実施形態では、該物質は、固体に変換されることにより硬化される）。例えば、液相をゲル化させることにより該物質を硬化させてもよく、重合（例えば、ＩＲ−またはＵＶ誘導型重合）を用いて物質を硬化させてもよい。一部の実施形態において、硬化させる物質は、相変化が生じるものであってもよい（例えば、該物質の温度を、その凝固点より下またはガラス転移温度より下まで下げる）。また、溶液から溶媒を除去し（例えば、溶媒相の蒸発によって）、それにより固相物質を残留させることによって該物質を硬化させてもよい。一部の実施形態において、該物質は、融点降下因子を除去すること（例えば、塩もしくは他の種を水溶媒から除去すること、または例えば、尿素もしくは塩化コリンなどの化合物を除去すること（例えば、抽出によって）など）により硬化され得る。
【００２１】
かかるテンプレート構造の非限定的な一例として、ここで図１を参照すると、この図はテンプレート構造１２の模式図を含む。図１において、複数の球状のテンプレーティング要素１０が配置され、テンプレート構造１２を形成している。図１では、便宜上、球状のテンプレーティング要素を使用しているが、他の実施形態において、球状でないテンプレーティング要素を単独で、または球状のテンプレート構造と組み合わせて使用してもよい。より詳細に以下に論考するように、一般的に、間隙空間は、図１に１４に示すように、テンプレーティング要素間の空間または領域として画定される。このような間隙空間は、例えば、流体が導入され得る領域を提供するために使用され得る。テンプレーティング要素は、テンプレート構造内で、少なくともいくつかが物理的に接触するように配置され得る（例えば、テンプレーティング要素１０Ａと１０Ｂ）。特に、必ずしもすべてではないが、テンプレーティング要素は互いに物理的に接触している（例えば、テンプレーティング要素１０Ｃと１０Ｄ）。
【００２２】
一部の実施形態において、テンプレート構造は、テンプレーティング要素のほとんど（例えば、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、またはそれ以上）が、少なくとも１つの他のテンプレーティング要素に触れているか、または少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と非常に近接しているかのいずれかとなるように、テンプレーティング要素を配置することにより形成される。本明細書で用いる場合、２つの要素は、該２つの要素の２つの表面間の最小間隔が該２つの要素の最大断面寸法の幾何平均の約２０％以下である場合、「非常に近接している」。一連のｎ個の数の幾何平均には、その当該技術分野における通常の意味が与えられ、該一連のｎ個の数の積のｎ乗根として計算される。本明細書で用いる場合、「最大断面寸法」は、測定され得る個々の構造の対向する２つの境界間の最大間隔をいう。例えば、図２において、楕円体Ｅ１の最大断面寸法はｄ１であるが、楕円体Ｅ２の最大断面寸法はｄ２である。また、この図において、楕円体Ｅ１とＥ２の２つの表面間の最小間隔はａ１である。楕円体Ｅ１とＥ２は、ａ１がｄ１とｄ２の幾何平均（すなわち、ｄ１×ｄ２の平方根）の約２０％以下である場合、非常に近接しているという。一部の実施形態において、テンプレーティング要素の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、もしくは少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または実質的にすべてが少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、２つのテンプレーティング要素間の間隔が、該２つのテンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の約１０％以下、約５％以下、または約２％以下となるように近接している。
【００２３】
テンプレーティング要素は、一部の場合において、比較的高い密度のテンプレーティング要素が得られるように密に充填されてもよい。一部の実施形態において、テンプレート構造、該要素から形成された懸濁物、および／または該要素から形成された複合材料におけるテンプレーティング要素の体積含有率（すなわち、充填密度）は、少なくとも約０．４、少なくとも約０．５、少なくとも約０．６、少なくとも約０．６５、少なくとも約０．７、少なくとも約０．７５、少なくとも約０．８、少なくとも約０．８５、少なくとも約０．９、または少なくとも約０．９５である。当業者であれば、例えば、テンプレート構造、懸濁物または複合材料の体積を測定し、続いて、隙間内に形成された物質（あれば）を排除し、テンプレーティング要素の体積を測定することにより、テンプレーティング要素の体積含有率を計算することができよう。テンプレーティング要素の体積は、例えば、テンプレーティング要素を流体中に入れ、溢れた流体の容量を測定することにより測定され得る。
【００２４】
一部の実施形態において、懸濁物における流体に対するテンプレーティング要素の質量比、および／または複合材料における硬化した流体に対するテンプレーティング要素の質量比は、比較的高いのがよい。例えば、一部の場合では、懸濁物における流体の質量に対するテンプレーティング要素の質量の比率は、少なくとも約１．５：１、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約４：１、または少なくとも約５：１であり得る。一部の実施形態において、複合材料における硬化した流体の質量に対するテンプレーティング要素の質量の比率は、少なくとも約１．５：１、少なくとも約２：１、少なくとも約３：１、少なくとも約４：１、または少なくとも約５：１であり得る。
【００２５】
一部の場合では、形成されたままの懸濁物および／または複合材料と比べて、懸濁物および／または複合材料におけるテンプレーティング要素の相対体積および／または質量を増大させるために、１種類以上の方法が使用され得る。任意の適当な方法が使用され得る。例えば、一部の場合では、懸濁物および／または複合材料に加圧し、それにより、テンプレーティング要素間の間隔を小さくすることができる。加圧は、例えば、遠心分離によって、プレスによって、または任意の他の適当な方法を用いて行なわれ得る。一部の実施形態において、テンプレーティング要素が圧縮され得る度合いが増すように、複合材料の温度を上昇させることができる。温度の上昇によりテンプレーティング要素間の流体の粘度の低下がもたらされ得、一部の場合では、テンプレーティング要素が、重力下または加圧下のいずれかで、間隙流体を排除するため、互いに、より密に充填されることが可能になり得る。一部の実施形態において、懸濁物および／または複合材料におけるテンプレーティング要素の相対体積および／または質量は、系から流体（例えば、液体）を除去することにより増大され得る。流体の除去は、例えば、蒸発、濾過および／または反応によってなされ得る。一部の場合では、流体の除去は、加圧および／または温度上昇後に行なわれ得る。例えば、加圧および／または温度上昇により、流体高含有の下位容積部（ｓｕｂ−ｖｏｌｕｍｅ）の形成がもたらされ得、これを系から除去すると、テンプレーティング要素高含有の懸濁物および／または複合材料が生成され得る。
【００２６】
一部の実施形態において、複合材料は該プロセスの所望の生成物であり得る。例えば、テンプレーティング要素によって画定される隙間内で流体を硬化させると、被検体への投与のための医薬用複合材料が形成され得る。
【００２７】
しかしながら、他の実施形態において、複合材料は、テンプレーティング要素が該構造から除去されるように加工処理され得る。テンプレーティング要素を複合材料から除去するための方法としては、数ある方法（以下で、より詳細に記載する）の中で、例えば、蒸発、溶解および／または揮発性もしくは可溶性の成分を形成するための反応、あるいは、これらの方法または他の方法の組合せによるものが挙げられる。
【００２８】
また、一部の実施形態では、硬化させた間隙流体を解離させて複数の硬化した流体の粒子を形成させる。硬化した流体の粒子の解離は、数ある方法（以下で、より詳細に記載する）の中で、例えば、粉砕、一部の硬化した流体の分解、もしくは圧縮、またはこれらの方法もしくは他の方法の組合せによってなされ得る。一部の実施形態では、単一の工程で、テンプレーティング要素が該構造から除去され得、硬化させた間隙流体の粒子が解離され得る。例えば、一連の実施形態において、複合材料を破砕または粉砕すると、テンプレーティング要素が、解離された硬化した流体の粒子から分離されて残る。図３Ａ〜３Ｃは、硬化間隙流体１１６とテンプレーティング要素１１４の複合材料からの硬化した流体の粒子１１８の解離の模式図を含む。
【００２９】
上記に論考したように、本発明の一部の態様によれば、複数のテンプレーティング要素を用いてテンプレート構造が作製され得る。一部の場合では、テンプレート構造は、テンプレーティング要素の空間的配置によって画定される。例えば、テンプレーティング要素の一部または全部が、少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と物理的に接触しているか、または非常に近接している状態であり得、このようなテンプレーティング要素の凝集によってテンプレート構造が形成され、間隙空間が画定されてもよい。
【００３０】
テンプレーティング要素は各々、独立して、規則的または不規則な任意の適当な形状、例えば、限定されないが、球形、立方形、ピラミッド形などを有するものであり得る。また、テンプレーティング要素は、各々、任意の適当な大きさに形成され得る。例えば、テンプレーティング要素は、約１ｍｍ未満、約３００ミクロン未満、約１００ミクロン未満、約３０ミクロン、約１０ミクロン未満、約１ミクロン未満、約５００ｎｍ未満、約２５０ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約７５ｎｍ未満、約５０ｎｍ未満、約２５ｎｍ未満、約１０ｎｍ、または一部の場合では約５ｎｍ未満の平均最大断面寸法を有するものであり得る。一部の場合では、テンプレーティング要素は、種々のアスペクト比（例えば、少なくとも約２：１、少なくとも約５：１、少なくとも約１０：１、少なくとも約２０：１、またはそれ以上のアスペクト比）を有する棒状体または小板体を含むものであり得る。
【００３１】
一部の実施形態において、テンプレーティング要素は、実質的に同じ形状および／または大きさ（「単分散」）であり得る。例えば、テンプレーティング要素は、テンプレーティング要素の平均最大断面寸法の約１０％より大きく異なる最大断面寸法を有するテンプレーティング要素が約１０％以下であるような、一部の場合では、テンプレーティング要素の平均最大断面寸法の約１０％より大きく異なる最大断面寸法を有するテンプレーティング要素が約８％、約５％、約３％、約１％、約０．３％、約０．１％、約０．０３％または約０．０１％以下であるような寸法分布を有するものであり得る。一部の場合では、テンプレーティング要素の平均最大断面寸法の約５％、約３％、約１％、約０．３％、約０．１％、約０．０３％または約０．０１％より大きく異なる最大断面寸法を有するテンプレーティング要素は約５％以下である。本明細書で用いる場合、複数の対象物（例えば、テンプレーティング要素）の「平均最大断面寸法」は、特に明示していない限り、各対象物の最大断面寸法の相加平均である。
【００３２】
一例において、テンプレーティング要素は、形状および／または大きさが実質的に異なっていてもよい（「多分散」）。例えば、テンプレーティング要素は、少なくとも約１０％のテンプレーティング要素が、テンプレーティング要素の平均最大断面寸法の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％異なる最大断面寸法を有するような最大断面寸法分布を有するものであり得る。一部の場合では、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、または少なくとも約５０％のテンプレーティング要素が、テンプレーティング要素の平均最大断面寸法の少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約５０％、または少なくとも約１００％異なる最大断面寸法を有する。
【００３３】
本明細書に記載のテンプレーティング要素は、任意の適当な相および／または組成（例えば、固相、液相または気相）のものであり得る。具体的な一例として、テンプレーティング要素は気泡を含むものであり得る。気体は、任意の適当な気体、例えば、空気、Ｏ２、ＣＯ２、ＣＯ、ＣＨ４、Ｎ２、Ａｒなど、ならびにこれらの物質および／または他の物質の組合せを含むものであり得る。他の場合では、テンプレーティング要素は、不混和性液体マトリックス中で起泡および／または懸濁させた液体を含むものであり得る。例えば、液体は水、クロロホルム、ベンゼンなどであり得るか、または液体は、水溶液（すなわち、水に混和性のもの）もしくは有機溶液（すなわち、水に混和性でないもの）であり得る。
【００３４】
したがって、一部の実施形態において、テンプレーティング要素は流体を含むものである。本明細書で用いる場合、用語「流体」は、一般的に、流動する傾向、およびその容器の外形に従う傾向を有する物質をいう。典型的には、流体は、静的剪断応力に耐えることができない物質であり、流体は、剪断応力がかかると、継続的かつ永久的な歪みが生じる。流体は、その少なくとも一部の流動を可能にする任意の適当な粘度を有するものであり得る。流体の非限定的な例としては、液体および気体が挙げられるが、自由流動性の固体粒子（例えば、細胞、小胞など）、粘弾性流体なども挙げられ得る。
【００３５】
さらに他の実施形態において、テンプレーティング要素は、固体粒子を含むものであり得る。テンプレーティング要素は、さまざまな物質を含むものであってもよい。一部の場合では、テンプレーティング要素は有機系であり得るが、他の場合では、テンプレーティング要素は無機系であり得る。テンプレーティング要素に含まれ得る好適な無機系物質の例としては、例えば、ガラス（例えば、水晶、シリカ（例えば、アモルファスシリカ）など）、セラミック、および金属（例えば、ステンレス鋼、真鍮、チタン）、ならびに金属塩、例えば、金属の酸化物、塩化物、ケイ酸塩、炭酸塩（例えば、ＣＯ３２−、ＨＣＯ３−など）、リン酸塩（例えば、ＰＯ４３−、ＨＰＯ４２−、Ｈ２ＰＯ４−など）、窒化物、硝酸塩、硫酸塩（例えば、ＳＯ４２−、ＨＳＯ４−など）、および硫化物などが挙げられる。金属は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、遷移金属などであり得る。有機系テンプレーティング要素物質の例としては、数ある物質の中でも、限定されないが、ポリマー（ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリテトラフルオロ（ｆｌｕｏｒ）エチレンなど）、カーボンブラック、およびグラファイトが挙げられる。
【００３６】
一例において、テンプレーティング要素は、間隙流体（もしくはその成分）に対して不活性なもの（すなわち、少なくとも対象時間枠において化学反応しない）および／または不溶性のものであり得る。例えば、一連の実施形態において、間隙流体と反応し得る、および／または間隙流体に溶解し得るテンプレーティング要素物質は、約１０ｗｔ％、約５ｗｔ％、約１ｗｔ％、約０．５ｗｔ％または約０．１ｗｔ％未満であり得る。具体的な一例として、テンプレーティング要素は炭酸カルシウムから形成されたものであり得、一方、間隙流体は、炭酸カルシウムと実質的に非反応性の溶液を含むものである。別の例では、窒素ガスを使用し、窒素が不溶性の活性薬剤の液相内で、テンプレーティング要素としての機能を果たす気泡を形成させ得る。本明細書で用いる場合、ある相が別の相に「不溶性」であるとは、２９８℃および雰囲気圧（１気圧）で、対象時間枠において、該別の相に溶解する該相の１つが約１０ｗｔ％、約５ｗｔ％、約１ｗｔ％、約０．５ｗｔ％または約１ｗｔ％未満である場合である。例えば、一部の実施形態において、間隙流体中に溶解するテンプレーティング要素物質は、約１０ｗｔ％（または約５ｗｔ％、約１ｗｔ％、約０．５ｗｔ％、もしくは約１ｗｔ％）未満であり得る。間隙流体（またはその成分）と反応しない、または該流体に溶解しないテンプレーティング要素を使用することにより、間隙流体の硬化中、テンプレーティング要素の秩序が保持され得る。
【００３７】
他の実施形態において、１種類以上の間隙流体に可溶性および／または該流体と反応性のテンプレーティング要素を使用することが望ましい場合があり得る。テンプレーティング要素内の成分の溶解および／または反応は、一例において、間隙流体の硬化を誘発することがあり得る。例えば、テンプレーティング要素は、架橋剤またはラジカル開始剤と、間隙流体に不溶性の溶媒との溶液または分散液を含むものであり得る。架橋剤がテンプレーティング要素から間隙流体中に拡散するにつれて、間隙流体中のポリマー前駆体（例えば、アクリル酸、アクリレート、メタクリレート、スチレン、ブタジエン、α−オレフィン、またはその誘導体もしくは混合物などのモノマー）の重合が起こり、間隙空間内に硬化マトリックスの形成がもたらされ得る。具体的な一例として、間隙流体はアクリルアミドを含むものであり得、一方、テンプレーティング要素は過硫酸アンモニウムを含むものである。過硫酸アンモニウムが間隙流体中に拡散するにつれて、アクリルアミドの重合が開始され、ポリアクリルアミドが形成され得る。硬化反応は、当該技術分野で知られた任意の方法、例えば限定されないが、ラジカル重合化学反応、熱または放射線照射（例えば、ＵＶ照射）によって誘発され得る。一部の実施形態において、テンプレーティング要素は、本質的に反応性成分の固体粒子を含むものである。
【００３８】
テンプレーティング要素は、一部の場合では、間隙空間内に形成された硬化した流体を破壊することなく除去され得るような分解性物質を含むものであり得る。したがって、一連の実施形態において、流体は、テンプレーティング要素間の間隙空間の少なくとも一部分に導入され得、該流体は、テンプレーティング要素が分解あるいは除去される前に硬化される。例えば、該要素が分解されると、ガス状生成物、揮発性液体および／または溶解度が改変された分解生成物が形成され得る。一部の実施形態において、該要素が分解されると、テンプレーティング要素が作製された元の物質よりも、間隙流体中への可溶性が高い生成物が形成され得る。他の実施形態において、該要素が分解されると、テンプレーティング要素が作製された元の物質よりも、間隙流体中への可溶性が低いが、間隙流体と非混和性の第３の流体中への可溶性は高い生成物が形成され得る（例えば、間隙流体の硬化後）。例えば、一部の実施形態では、テンプレーティング要素は炭酸カルシウムを含むものである。炭酸カルシウム製テンプレーティング要素を塩酸で処理すると、ガス状分解生成物（二酸化炭素）と塩化カルシウムが生成され、塩化カルシウムは、炭酸カルシウムとは異なり、ほとんどのｐＨ（例えば、ｐＨ７以上の水中）で水溶性である。溶解された塩化カルシウムは、間隙流体が水溶性でない場合は、洗い流すとよい。別の実施形態では、塩化カルシウムは水性間隙流体中に溶解され得る。別の一連の実施形態において、テンプレーティング要素は二酸化ケイ素またはシリケートを含むものである。二酸化ケイ素またはシリケートは、フッ化水素酸を用いて分解され、揮発性の四フッ化ケイ素、あるいは揮発性および／または溶解度が改変された他の分解生成物のいずれかが形成され得る。また、一部の場合では、アジドなどの不安定物質が使用され得る。
【００３９】
一部の実施形態において、テンプレート構造は、間隙空間内に含まれた硬化した流体の融点より低い沸点を有するテンプレーティング要素を含むものであり得る（例えば、雰囲気圧で、約３０℃より高い、約７０℃より高い、１００℃より高い、１５０℃より高い、またはさらに高い沸点を有する）。テンプレーティング要素と硬化した流体のこの複合材料が加熱されるにつれて、テンプレーティング要素は揮発し、該複合材料から、例えば、該マトリックス内にテンプレーティング要素によって形成された相互連結連絡路を介して逸出され得る。具体的な非限定的な一例として、テンプレート構造には、水を含む（例えば、液体および／または氷として）テンプレーティング要素が含まれ得る。テンプレーティング要素は、活性薬剤の液相中に懸濁され得る。活性薬剤の液相が凝固されると、水を含むテンプレーティング要素が配置された硬化活性薬剤相が得られ得る。テンプレートが加熱されるにつれて、水が蒸発するとともに、凝固された活性薬剤が残留する。一部の実施形態において、テンプレーティング要素は水または氷を含むものであり、硬化した流体は、ラジカル硬化性またはＵＶ硬化性モノマーを含むものである。硬化性の系は、水性テンプレーティング要素の少なくとも一部分に導入され、硬化され得る（例えば、ＵＶ照射により）。次いで、水分を蒸発させるために複合材料が加熱され得る。別の一連の実施形態において、テンプレーティング要素は、適当な沸点および／または昇華する傾向を有するワックス滴および／または炭化水素を含むものであり、一方、硬化させる流体は水性モノマー系を含むものである。該モノマー系を慣用的な重合手法によって硬化させると、テンプレーティング要素は溶融し、除去され得る。
【００４０】
テンプレーティング要素として液体が使用される場合、適当な揮発性を有する液体を使用することが好都合な場合があり得る。例えば、一部の場合では、低揮発性の液体が所望され得る（例えば、雰囲気圧で、約１００℃より高い、約１５０℃より高い、約２００℃より高い、約３００℃より高い、またはさらに高い沸点を有する）。低揮発性の液体は、例えば、間隙空間内の硬化した流体が高温（例えば、高融点、高い分解温度など）に耐え得るものである場合に有用であり得る。かかる場合では、テンプレーティング要素を形成する液体の容易な取り扱いを可能にするため、および／または好ましくない蒸発を抑制するために、低揮発性の液体の使用が望ましいことがあり得る。他の場合では、高揮発性の液体が使用され得る（例えば、雰囲気圧で、約１００℃より低い、約５０℃より低い、またはさらに低い沸点を有する）。高揮発性の液体は、例えば、間隙空間内の硬化した流体が溶融する、および／または低温で分解する場合に有用であり得る。高揮発性の液体を使用することにより、間隙空間内の硬化した流体からのテンプレーティング要素の除去は、比較的低い温度を用いてなされ得、したがって、硬化した流体構造および／または硬化した流体内の成分に対する損傷が回避され得る。
【００４１】
一部の場合では、テンプレーティング要素は、流体媒体中で、表面活性存在体の使用により安定化され得る。例えば、一部の場合では、数ある中でも、非イオンポリマー、アニオンポリマー、カチオンポリマー、または両性イオンポリマーが使用され得る。界面活性剤、例えば、数ある中でも、非イオン界面活性剤、電荷を有する界面活性剤（例えば、正電荷もしくは負電荷を有する界面活性剤）、またはピッカリング安定剤などが、一部の場合において使用され得る。また、かかる表面活性存在体の混合物も使用され得る。表面活性存在体は、例えば、流体のテンプレーティング要素（例えば、疎水性の気泡が親水性マトリックス中に分散されたものなど）の好ましくない再結合を抑制し、したがって、テンプレート構造の分解（起こり得る場合）の前に間隙流体の硬化を可能にするために使用され得る。
【００４２】
一部の場合では、テンプレーティング要素は親水性であり得る。他の実施形態では、テンプレーティング要素は疎水性であり得る。一般的に、親水性の液体は水と混和性であるが、疎水性の液体はそうでない。親水性の固体は、一般的に、水滴と９０°未満の接触角（水滴を通して測定時）を構成するが、疎水性の固体は、一般的に、水滴と９０°より大きい接触角（水滴を通して測定時）を構成する。一部の実施形態において、固体のテンプレーティング要素は高度に親水性であり得る。他の場合では、固体のテンプレーティング要素  は高度に疎水性であり得る。本明細書で用いる場合、「高度に疎水性」の固体は、水滴と１１０°より大きい接触角（該滴を通して測定時）を構成し、「高度に親水性」の固体は、水滴と３０°より小さい接触角（該滴を通して測定時）を構成する。
【００４３】
上記に論考したように、テンプレート構造には、いくつかの間隙空間が含まれ得、該間隙空間は、テンプレート構造を構成するテンプレーティング要素間に存在する空間または領域内に形成される。一連の実施形態において、テンプレート構造は、テンプレート構造内に流体が導入されると存在する。別の一連の実施形態において、テンプレート構造は、間隙流体の少なくとも一部分が硬化されると形成され得る。テンプレーティング要素は、これ自体がテンプレート構造内で互いに間隔があいているが非常に近接していてもよい（例えば、図１の要素１０Ａと１０Ｃ）、および／またはテンプレーティング要素は、互いに物理的に接触しており（例えば、図１の要素１０Ａと１０Ｂ）、それにより、テンプレーティング要素間に含まれる間隙空間が画定されてもよい。一部の実施形態において、テンプレート構造内のテンプレーティング要素の少なくとも約８０％（個数基準）、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または実質的にすべてが、少なくとも１つの他のテンプレーティング要素と、一部の場合では、１つより多くの他のテンプレーティング要素と物理的に接触した、または非常に近接した状態であり得る。間隙空間の形状および／または大きさは、例えば、テンプレーティング要素の形状および／または大きさ、間隙流体の粘度、間隙流体の組成、間隙流体の表面張力、テンプレーティング要素の充填の発生度合いなどの要素に応じて異なり得る。
【００４４】
テンプレーティング要素の適用用途ならびに大きさおよび形状に応じて、テンプレーティング要素間には１つ以上の間隙空間が画定され得る。一部の実施形態において、間隙空間の容積は「制御線」によって画定され得る。本明細書で用いる場合、「制御線」は、間隙空間を画定する近接したテンプレーティング要素間の最小間隔にまたがる線に相当する。各制御線の中心点群により、１つ以上の多面体が画定され得る。凸型テンプレーティング要素（例えば、球状、楕円体など）の場合、該多面体の容積は、制御線によって画定される間隙空間の容積よりも大きい。凹型テンプレーティング要素の場合では、制御線によって画定される多面体の容積は、間隙空間の容積と同じ規模の大きさであるか、または小さい。一部の実施形態において、間隙空間の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％が少なくとも４つの制御線によって画定される、該制御線の中心点群は１つ以上の多面体を画定し、該多面体は各々、該間隙空間を画定しているテンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の３乗の約５００％以下の容積を有する。一部の実施形態において、間隙空間の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％は、少なくとも４つの制御線によって画定され、該制御線の中心点群は１つ以上の多面体を画定し、該多面体は各々、該間隙空間を画定しているテンプレーティング要素の最大断面寸法の幾何平均の３乗の約２５０％、約１００％、約５０％、約２５％、約１０％、約５％、または約１％以下の容積を有する。テンプレーティング要素の大きさおよび／または間隔は、例えば、光学顕微鏡検査、走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）などを用いて測定され得る。
【００４５】
例えば、図４は、３つのテンプレーティング要素２０１が各々、２つの他のテンプレーティング要素と接触しているテンプレート構造２００の模式図を含む。図４において、制御線は、テンプレーティング要素間の接点２０２の点群である。図４において、多面体２０４の容積は、制御線によって画定される間隙空間２０６の容積よりも大きい。また、多面体２０４の容積は、間隙空間２０６を画定しているテンプレーティング要素２０１の最大断面寸法の幾何平均（最大断面寸法２０８を用いて計算）の３乗の約１００％未満である。
【００４６】
一部の場合では、間隙空間は相互に連結されたものであり得る、すなわち、テンプレーティング要素に侵入することなく、ある間隙空間から別の間隙空間への連通が可能である。したがって、一部の場合では、間隙空間を画定するテンプレーティング要素が物理的に接触している場合であっても、１つ以上の間隙空間が相互に連結されたものであり得る。例えば、図１において、領域２０は、隣接する間隙空間１４’と、該模式図の面外に存在する連結点によって相互に連結されている。一部の実施形態において、テンプレート構造内の間隙空間の少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％が、なんらかの様式で相互に連結されている。
【００４７】
相互に連結された構造において、必ずしもすべての間隙空間が互いに直接連結されているわけではなく、相互に連結された構造内の各間隙空間は、該相互に連結された構造内の少なくとも１つの他の間隙空間に、該相互に連結された構造内の任意の２つの間隙空間同士の連通が、必ずしもテンプレーティング要素に侵入せずに、該相互に連結された構造内の他の間隙空間のみを通して可能であるように連結されていることを理解されたい。一部の場合では、相互に連結された構造内のほとんどの間隙空間同士を、該相互に連結された構造内の他の間隙空間のみを通して連通させることが可能であり得る。図１のテンプレート構造の例は、４つのみのテンプレーティング要素を含むものであるが、これは例示にすぎず、典型的なテンプレート構造は、多数（例えば、少なくとも約１０、少なくとも約１００、少なくとも約１０００など）の個々のテンプレーティング要素を含む。テンプレーティング要素は、テンプレート構造内に任意の適当な立体配置で配置され得る。一部の特定の例では、例えば、テンプレーティング要素は、実質的に不規則なパターンに従って配置され得る。一部の実施形態では、テンプレーティング要素は、実質的に規則的なパターンに従って配置され得る。例えば、テンプレーティング要素は、三斜晶系、単斜晶系、斜方晶系、六方晶系、菱面体晶系、正方晶系、立方晶系、または任意の他の適当な規則的なパターンで配置され得る。しかしながら、一部の実施形態において、テンプレーティング要素は、実質的に準周期的に配置されてもよく、ランダムに配置されてもよい。一部の実施形態において、テンプレーティング要素は、系全体の容積に対するテンプレーティング要素の体積含有率が約０．３、約０．４、約０．５、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．８５、約０．９以上、またはそれ以上となるように充填される。
【００４８】
一部の実施形態において、間隙空間は比較的小さい。例えば、一連の実施形態において、１つ以上の間隙空間内に含まれる点群の少なくとも約８０％（容積基準）、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または実質的にすべてが、テンプレーティング要素から約１０００ｎｍ以内、約５００ｎｍ以内、約２５０ｎｍ以内、約１００ｎｍ以内、約５０ｎｍ以内、約２５ｎｍ以内、約１０ｎｍ以内、約５ｎｍ、または約１ｎｍ以内に存在する。例えば、図５は、テンプレーティング要素２１０間に形成された間隙空間２１２の模式図を示す。点２１３とテンプレーティング要素間の最小間隔を線２１４で示す。
【００４９】
テンプレート構造が、充填された球状のテンプレーティング要素を含む一部の場合では、相互に連結している間隙空間のうちの多数（例えば、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、またはそれ以上）が、凹面を有する相互に連結している四面体と類似した形状を有する。かかる構造は、例えば、図６に示したものである。
【００５０】
別の一連の実施形態において、間隙空間の少なくとも約８０％（個数基準）、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または実質的にすべてが少なくとも４つの制御線によって、各制御線が、近接した２つのテンプレーティング要素間に延在する最も短い想像線を含むように画定されており、該制御線の中心点群は１つ以上の多面体を画定し、該多面体は各々、約（７５０ｎｍ）３以下、約（５００ｎｍ）３以下、約（２００ｎｍ）３以下、約（１００ｎｍ）３以下、約（５０ｎｍ）３以下、約（２５ｎｍ）３以下、約（１０ｎｍ）３以下、約（５ｎｍ）３以下、約（３ｎｍ）３、約１ｎｍ３以下の、または一部の場合では、それより小さい体積を有する。別の一連の実施形態において、テンプレーティング要素の少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または実質的にすべてが、少なくとも１つの他のテンプレーティング要素から、その最大断面寸法の約１０％未満に存在し得る。
【００５１】
流体は間隙空間内に、該流体が該間隙空間の少なくとも一部分を占有するように導入され得る。流体は、間隙空間の少なくとも一部分を占有している場合、間隙空間を占有しているという。一部の場合では、流体が間隙空間を占有しているとは、該空間全体に充填されている場合である。一部の実施形態において、流体は、テンプレーティング要素の全面が流体で完全に覆われないように導入され得る。一部の実施形態において、テンプレーティング要素の少なくとも約５０％（個数基準）、テンプレーティング要素の少なくとも約７５％、テンプレーティング要素の少なくとも約９０％、テンプレーティング要素の少なくとも約９５％、テンプレーティング要素の少なくとも約９９％、またはテンプレーティング要素の実質的に全体が流体で完全に覆われていない。任意の適当な流体が使用され得る。一部の場合では、流体は硬化性であり得る、すなわち、流体は、後述するように、固体またはゲルの形成を引き起こすことが可能である。適当な間隙流体の非限定的な例としては、数ある中でも、ポリマー溶融物、ポリマー前駆体の溶液または懸濁物、活性薬剤の液相（例えば、溶融物）、活性薬剤の溶液、活性薬剤の混合物、および融点降下剤（例えば、尿素、塩化コリンなど）、活性薬剤の分散液、ならびにタンパク質懸濁物が挙げられる。一部の実施形態において、流体は親水性であり得る。他の場合では、流体は疎水性であり得る。
【００５２】
流体は間隙空間内に、任意の適当な手法を用いて導入され得る。例えば、流体は、周囲条件下で（例えば、流体中へのテンプレート構造の浸漬、もしくはその逆）、または一部の場合では高圧下で導入され得る。一部の実施形態において、テンプレーティング要素を形成するために設計されたテンプレーティング要素または前駆体を流体中に分散させ、テンプレート構造を該流体中で形成させる（一部の場合では、該前駆体をテンプレーティング要素に変換させるための後続の反応が必要であり得る）。例えば、一部の実施形態において、テンプレートは、流体中でのテンプレーティング要素の沈降によって形成され得る（例えば、流体中でのテンプレーティング要素懸濁物の遠心分離）。一部の実施形態において、テンプレーティング要素は、尿素、塩化コリン、アルカリ金属塩（例えば、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウムなど）などの水溶性化合物を含むものであり得、間隙流体は、該水溶性化合物と非混和性の有機系物質（例えば、活性成分の溶液または液相）を含むものであり得る。次いで、テンプレート構造の形成が、例えば、遠心分離または温度変更によって誘発され得る。間隙流体を硬化させた後、水溶性化合物は、例えば、水で洗い流すことができる。コロイド結晶が流体連続相中に形成され得、一部の場合では、続いて転位させ、テンプレート構造が形成され得る（例えば、「ナイフブレーディング（ｋｎｉｆｅ−ｂｌａｄｉｎｇ）」によって）。ナイフブレーディングは、厳密な深さ（例えば、１００ミクロン）の空洞を含むツールを、空洞側を下に向けて、基材上のコロイド分散液全面において引きずる（ｄｒａｇ）と、該基材上にコロイド状粒子の規則的なアレイが生成される、当業者に知られたプロセスをいう。一部の場合では、流体は、窒素または二酸化炭素などの溶存ガスを含むものであり得る。急速に圧力が下がると、窒素が核となり、液体中に気泡が形成され得る。液体の粘度は、該液体が気泡の逸出前に硬化され得るように選択され得る。硬化に比較的長時間かかる系では（例えば、長いエポキシの硬化）、高い液体粘度が必要とされ得るが、高速硬化系では、低い液体粘度が適切であり得る。
【００５３】
一部の場合では、流体は他の種を含むものであり得る。例えば、流体は、化学的および／または生物学的に活性な薬剤を含むものであり得る。本明細書で用いる場合、「活性（な）薬剤」は、生理学的または生物学的活性を有する化学物質の化合物をいう。使用され得る活性薬剤の例としては、薬物または医薬活性成分、ホルモン、ビタミン類、ダイエタリーサプリメント、農薬、化粧料成分などが挙げられる。一部の場合では、流体は、活性薬剤の溶液（例えば、活性薬剤またはその塩が溶媒中に溶解されたもの）を含むものであり得る。他の場合では、流体は、活性薬剤の液相（例えば、溶媒なしの活性薬剤の溶融物）を含むものであり得る。溶液および溶融物は、純粋なものであってもよく（すなわち、活性薬剤のみおよび／または１種類の溶媒を含む）、添加剤（例えば、界面活性剤、さらなる溶媒など）を含むものであってもよい。物品（例えば、硬化した流体の粒子、複合材料など）は、一連の実施形態において、１種類以上の薬学的に許容され得る担体
を含むものであり得る。一部の実施形態において、活性薬剤は疎水性であり得る。他の場合では、活性薬剤は親水性であり得る。
【００５４】
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容され得る担体」は、任意の型の無毒性で不活性な固形、半固形または液状の充填剤、希釈剤、賦形剤、カプセル封入材料  または製剤化助剤を意味する。薬学的に許容され得る担体としての機能を果たし得る物質の一例は、糖類（ラクトース、グルコースおよびスクロースなど）；デンプン（コーンスターチおよびイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）；粉末化トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（ココアバターおよび坐剤用ワックスなど）；油類（ピーナッツ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油およびダイズ油など）；グリコール（ポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；デタージェント（Ｔｗｅｅｎ  ８０など）；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張性生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性の適合性の滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、フレーバー剤および香料剤、保存量および酸化防止剤である。また、薬学的に許容され得るポリマー、例えば、よく知られたＫｏｌｌｉｄｏｎ（登録商標）またはＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）等級などを存在させてもよい。
【００５５】
一部の実施形態では、テンプレーティング要素を凝集させてテンプレート構造が、一部の実施形態において、枯渇、橋かけ、遠心分離または他の適当な手法によって形成され得る。一例では、テンプレーティング要素を、１種類以上の溶媒を系から蒸発させることにより凝集させてテンプレート構造が形成され得る。一部の実施形態において、テンプレーティング要素の懸濁物を石膏基材などの多孔質基材上に供給または配置することにより（例えば、スリップキャスト法によって）、テンプレーティング要素を凝集させてテンプレート構造を形成させてもよい。多孔質基材は、溶媒相の少なくとも一部を粒子懸濁物から除去し、それによりテンプレートを形成させるために使用され得る。
【００５６】
一部の場合では、テンプレート構造は、いくつかの位置では密度が増大するが他の位置では増大しないように、流体連続相の特性（例えば、温度、圧力、電解質濃度など）を改変することにより形成され得る。他の場合では、テンプレート構造は、分散液粒子（例えば、エマルジョン滴）のコロイド安定性が改変されるように、流体連続相の特性（例えば、温度、圧力、電解質濃度など）を改変することにより形成され得る。温度および／または電解質の添加によって分散液を不安定化させる方法は当業者に知られている。また、テンプレート構造は、１種類以上の成分を流体連続相に添加することによっても形成され得る。例えば、塩またはイオン性の液体の添加により、流体連続相中に不連続相の形成がもたらされ得る。コロイドテンプレーティング要素は流体相中に、一部の場合において、析出によって生成され得る。また、流体相を一部乾燥させてテンプレーティング要素を生成させてもよい。
【００５７】
一部の実施形態において、間隙流体を硬化させると、テンプレーティング要素と、間隙空間内に含まれる硬化した流体（すなわち、硬化した流体の間隙セグメントが形成される）を含む複合材料が形成され得る。硬化した流体の間隙セグメントは、したがって、上記の間隙空間と実質的に同じ寸法を有することになり得る。例えば、一部の場合では、硬化した流体内に含まれる点群の少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、または実質的にすべてが、テンプレーティング要素から約１０００ｎｍ以内、約５００ｎｍ以内、約２５０ｎｍ以内、約１００ｎｍ以内、約５０ｎｍ以内、約２５ｎｍ以内、約１０ｎｍ、５ｎｍ以内、１ｎｍ以内、またはそれより近くに存在する。
【００５８】
間隙流体は、さまざまな手法を用いて硬化させ得る。一部の実施形態において、例えば、溶媒を間隙流体から蒸発させると、該流体が硬化され、複合材料が形成され得る。また、流体の硬化は、例えば、温度、圧力または電解質含有量などの間隙流体の特性を改変することによってもなされ得る。例えば、間隙流体を冷却すると、該流体が硬化され、複合材料が形成され得る（例えば、溶融物を、その溶融温度またはガラス転移温度より下まで冷却する）。他の実施形態において、間隙流体の硬化は、経時的な化学反応によってなされ得る（例えば、エポキシ樹脂の硬化）。また、硬化は、例えば、架橋剤、急冷剤、重合開始剤、または他の化合物（１種類もしくは複数種）などの他の化合物の添加によってもなされ得る。一部の実施形態において、硬化させる物質は、相変化が生じるものであってもよい（例えば、該物質の温度を、その凝固点より下またはガラス転移温度より下まで下げる）。また、溶液から溶媒を除去し（例えば、溶媒相の蒸発によって）、それにより固相物質を残留させることによって該物質を硬化させてもよい。一部の実施形態において、該物質は、融点降下因子を除去すること（例えば、塩もしくは他の種を水溶媒から除去すること、または例えば、尿素もしくは塩化コリンなどの化合物を除去すること（例えば、抽出によって）など）により硬化され得る。また、他の場合では、本明細書に記載のものなどの他の硬化手法が使用され得る。
【００５９】
一部の実施形態では、次いで、テンプレーティング要素の網目が硬化した流体の間隙セグメントから分離され得る。テンプレーティング要素の分離には、使用される該物質の型に応じて、解重合、蒸発、溶解、化学反応などの手法、または他の方法が含まれ得る。テンプレーティング要素は、硬化させた相（例えば、活性薬剤が含まれている）が実質的にインタクトなまま（例えば、乾燥生成物として）であるように分離され得る。例えば、テンプレーティング要素が炭酸カルシウムを含むものである複合材料が形成され得る。複合材料を酸（例えば、ＨＣｌ）中に沈めると、炭酸カルシウムは溶解し、硬化した流体の網目が得られる。別の例として、複合材料は、ポリエチレンを含むポリマー型テンプレーティング要素を用いて形成され得る。複合材料がポリエチレンの燃焼温度より上まで加熱されるにつれて、テンプレーティング要素が反応してＣＯ、ＣＯ２および蒸気が形成される。一部の場合では、テンプレーティング要素は、例えば、ＳｉＯ２ガラスを含むものであり得る。ＳｉＯ２ガラスをＨＦを用いて溶解させると、インタクトな硬化した流体が得られる。また別の例では、テンプレーティング要素はポジ型フォトレジストを含むものであり得、該フォトレジストは、適当な波長の放射線（例えば、ＵＶ放射線）に曝露すると、現像液中に、より可溶性となる。
【００６０】
テンプレーティング要素の網目が硬化した流体の間隙セグメントから分離されたら、一部の特定の場合では多孔質構造が得られ得るが、他の場合では、該構造は多孔質でないことがあり得る。一部の実施形態において、多孔質構造は、硬化した流体の質量あたり高い露出表面積を含むものである。例えば、多孔質構造は、硬化した流体の単位質量あたり、少なくとも約１ｍ２／ｇ、約２ｍ２／ｇ、約５ｍ２／ｇ、約１０ｍ２／ｇ、約２０ｍ２／ｇ、約５０ｍ２／ｇ、約１００ｍ２／ｇ、約２００ｍ２／ｇ、約５００ｍ２／ｇ、約１０００ｍ２／ｇ、またはそれより大きい露出表面積を有する。露出表面積は、例えば、ＢＥＴ解析を用いて測定され得る。ＢＥＴ表面積は、例えば、標準試験法ＡＳＴＭ−Ｄ４３６５に従って測定され得る。
【００６１】
本発明の一部の特定の実施形態では、硬化した流体の間隙セグメントを解離させて複数の硬化した流体の粒子が形成してもよい。テンプレート構造からの硬化した流体の粒子の解離は、例えば、機械的に（例えば、粉砕、圧密化、伸縮などによって）なされ得る。いくつかの例において、硬化した流体の間隙セグメントは化学的に解離され得る（例えば、間隙セグメント間を連結する硬化した流体の比較的薄い領域に溶解する、および／または該領域と反応する化学薬品を適用することにより）。
【００６２】
硬化した流体の粒子は、さまざまな形状および大きさ（これらは、少なくとも一部において、上記の硬化した流体の粒子を形成するために使用されるテンプレート構造によって決定され得る）に形成され得る。例えば、一部の実施形態において、複数の硬化した流体の粒子の少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、または少なくとも約９９％は、それぞれの各硬化した流体の粒子内のいずれも点も、それぞれの硬化した流体の粒子の表面から約１ミクロン、約５００ｎｍ、約１００ｎｍ、約５０ｎｍ、約２５ｎｍ、約１０ｎｍ、約５ｎｍ、約２ｎｍまたは約１ｎｍ以内に存在するように成形される。一部の実施形態において、複数の硬化した流体の粒子の少なくとも約７５％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または実質的にすべてが、約５マイクロメートル以下、約２マイクロメートル以下、約１マイクロメートル以下、約５００ｎｍ以下、約２５０ｎｍ以下、約１００ｎｍ以下、約５０ｎｍ以下、約１０ｎｍ以下、約５ｎｍ以下、約１ｎｍ以下の、またはそれより小さい最大断面寸法を有する。
【００６３】
一部の実施形態において、複数の硬化した流体の粒子は、実質的に同じ形状および／または大きさ（「単分散」）である。例えば、硬化した流体の粒子は、硬化した流体の粒子の平均最大断面寸法の約１０％より大きい最大断面寸法を有する硬化した流体の粒子が約１０％以下であるような、一部の場合では、硬化した流体の粒子の平均最大断面寸法の約１０％より大きく異なる最大断面寸法を有するものが約８％、約５％、約３％、約１％、約０．３％、約０．１％、約０．０３％または約０．０１％以下であるような寸法分布を有するものであり得る。一部の場合では、硬化した流体の粒子の平均最大断面寸法の約５％より大きく、約３％より大きく、約１％より大きく、約０．３％より大きく、約０．１％より大きく、約０．０３％より大きくまたは約０．０１％より大きく異なる最大断面寸法を有する硬化した流体の粒子は約５％以下である。
【００６４】
一部の実施形態において、化学的および／または生物学的に活性な薬剤を含む複数の粒子（例えば、本明細書に記載のようにして作製される粒子）は、該化学的および／または生物学的に活性な薬剤が反応または生物学的結合を行なう環境中に配備される。一例において、化学的および／または生物学的に活性な薬剤を含む粒子は、例えば、テンプレーティング要素、薬学的に許容され得る担体、カプセル充填物質などの他の成分を含む生成物の一部として配備され得る。例えば、一部の実施形態において、テンプレーティング物質は、生体適合性である（例えば、ＣａＣＯ３）および／または製剤の投与後に溶解する（例えば、胃もしくは腸内の酸性条件下で）ものであり得る。
【００６５】
本明細書に記載の複合材料（またはその一部分）は、一部の実施形態において、過剰の溶媒中（例えば、過剰の水性溶媒中）に、比較的速やかに溶解および／または分散されるものであり得る。過剰の溶媒は、本文脈において、溶媒は、少なくとも、溶媒中の溶質（例えば、複合材料中の硬化した流体）の固溶限界が回避されるのに充分な量で存在することを意味する。当業者であれば、所与の量の溶質（例えば、硬化した流体）および所与の溶質／溶媒ペアでの、固溶限界を回避するために必要な溶媒の量を決定するすることができよう。一部の場合では、テンプレーティング要素間の硬化した流体は、過剰の溶媒に比較的速やかに溶解し得る。一部の実施形態では、複合材料全体が、過剰の溶媒中に比較的速やかに分散され得る（すなわち、硬化した流体は溶解および／または分散され得、テンプレーティング要素は分散され得る）。
【００６６】
なんら理論に拘束されることを望まないが、複合材料を溶解および／または分散させる溶媒は、複合材料中の小規模の亀裂または同様の構造部に輸送され得る。このような亀裂は、一部の場合では、複合材料の形成中に、例えば、テンプレーティング物質と硬化した流体の熱膨張係数の差によって生じる内部応力に起因するものであり得る。この効果は、一例において、硬化した流体が、ある親水性／疎水性のものであり、テンプレーティング要素が、別の親水性／疎水性のものである場合、増強され得る。一部の場合では、テンプレーティング要素は親水性であり得るが、硬化した流体が疎水性である。他の例では、テンプレーティング要素が疎水性であり得るが、硬化した流体は親水性である。なんら理論に拘束されることを望まないが、テンプレーティング要素と硬化した流体間の疎水性と親水性における差により、複合材料の分解を補助する反発力が発生するのであろう。このような反発力は、一部の場合において、固体表面と侵入液体間の界面張力のため、および／または溶存分子種による浸透圧のために発生し得る。
【００６７】
一部の実施形態において、複合材料は、過剰の溶媒（例えば、水、水溶液、油類など）に、約１０分以内、約５分以内、約１分以内、約３０秒以内、約１０秒以内、約５秒〜約１０分間または約５秒〜約５分間で、実質的に完全に溶解および／または分散し得るものである。一部の場合では、上記の溶解および／または分散時間は、溶解および／または分散時間を向上させる設計された薬剤（例えば、酸）を溶媒に添加せずに達成され得る。例えば、上記の溶解および／または分散時間は、一部の場合において、実質的に純粋な水中で達成され得る。当業者であれば、例えば、以下の実施例２およびＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，第２版，第１巻，Ｊａｍｅｓ  Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ，Ｊａｍｅｓ  Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．出版）に記載のＵＶ／Ｖｉｓ分光計を用いて複合材料（またはその一部分）が実質的に完全に溶解および／または分散された時点を決定して、溶解および／または分散時間を計算することができよう。
【００６８】
周囲条件下での過剰の溶媒（例えば、水、水溶液、油類など）への複合材料中の硬化した流体の溶解および／または分散速度は、一例において、同じ体積を有するがテンプレーティング要素は存在しない硬化した流体の試料対照溶解および／または分散速度と比べて、比較的高いものであり得る。対照溶解および／または分散速度は、本文脈において、テンプレーティング要素の存在以外は同様または同一の条件下（例えば、溶媒の型、温度、混合有効性など）で測定されるものである。同じ体積を有するがテンプレーティング要素は存在しない硬化した流体は、例えば、約１ミクロン〜約１ｍｍの最大断面寸法を有する複数の結晶（例えば、活性成分の結晶）を含むものであり得る。
【００６９】
なんら理論に拘束されることを望まないが、複合材料中の硬化した流体の溶解および／または分散速度が、テンプレーティング要素が存在しない硬化した流体の試料の溶解および／または分散速度と比べて高いのは、溶媒に曝露されている複合材料内の硬化した流体の表面積の量が、テンプレーティング要素が存在しない試料において溶媒に曝露されている曝露硬化した流体表面積と比べて多いからかもしれない。また、この効果は、一部の場合では、結晶性状態と比べて高い割合でのアモルファス状態の薬物の存在よって、および／または該隙間内における、より小さいクリスタライトの存在によって生じることがあり得る。また、テンプレーティング要素と硬化した流体間の相互作用（例えば、親水性／疎水性相互作用）により、この効果がさらに増強されることがあり得る。
【００７０】
一部の実施形態において、複合材料中の硬化した流体（例えば、活性薬剤が含まれている）によって示され得る、周囲条件下で過剰の溶媒（例えば、過剰の水性溶媒）中における溶解および／または分散速度は、同じ溶媒中における、複合材料と同じ体積を有するがテンプレーティング要素は存在しない硬化した流体の試料（例えば、実質的に純粋な活性薬剤の試料）の対照溶解および／または分散速度よりも少なくとも約２倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１５倍、約２倍〜約２０倍、または約５倍〜約２０倍大きい。
【００７１】
複合材料の溶解および／または分散時間は、一部の実施形態において、複合材料の大きさに実質的に非依存性であり得る。本文脈において、溶解時間は、複合材料中に存在する硬化した流体の全量の８０％が溶解するのに必要とされる時間に相当する。一部の実施形態では、種々の粒度の粉末が複合材料から形成され得、粗製粉末の溶解および／または分散時間は、微粉末の溶解および／または分散時間と類似したものであり得る。比較的小さい複合材料（例えば、比較的微細な複合材料粉末）は、比較的大きな複合材料（例えば、比較的粗製の複合材料粉末）よりも速やかに溶解および／または分散されることが予測され得ることから、かかる結果は予想外である。なんら理論に拘束されることを望まないが、複合材料の大きさに対する溶解および／または分散時間の非依存性は、テンプレーティング要素と硬化した流体間の相互作用（例えば、疎水性／親水性相互作用）によるものかもしれない。
【００７２】
一部の場合では、複合材料は、第１体積を有する第１サブ複合材料と、第１体積の最大でも約１０３分の１、最大でも約１０６分の１、最大でも約１０９分の１、約１０分の１〜約１０１２分の１、約１０３分の１〜約１０１２分の１、約１０６分の１〜約１０１２分の１である第２体積を有する第２サブ複合材料とが形成されるように縮小可能である。複合材料は第１および第２サブ複合材料に、例えば、元の複合材料片を切り離して２つのサブ複合材料を形成させることにより縮小され得る。一部の場合では、第１体積を有する第１の複合材料中の硬化した流体は、過剰の溶媒（例えば、過剰の水性溶媒）中で第１のゼロでない溶解および／または分散時間を示すものであり得、第２体積を有する第２の複合材料は、該過剰の溶媒中で第２のゼロでない溶解および／または分散時間を示すものであり得る。一部の実施形態では、驚くべきことに、複合材料自体が、先に上記したような劇的にばらついた（例えば、少なくとも約１０３倍、少なくとも約１０６倍異なるなど）体積を有する実施形態であっても、第１および第２の短い方の溶解および／または分散時間と比べて、第１の溶解および／または分散時間は、第２の溶解および／または分散時間の約２５％以内、約１０％以内、約５％以内、または約１％以内であり得る。
【００７３】
２００９年３月１３日に出願された、発明の名称「Ｓｙｓｔｅｍｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｅｍｐｌａｔｉｎｇ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ  ｓｕｃｈ  ａｓ  Ｃｏｌｌｏｉｄａｌ  Ｐａｒｔｉｃｌｅｓ」の米国特許仮出願第６１／１６０，０４０号は、引用により本明細書に組み込まれる。
【００７４】
以下の実施例は、本発明の一部の特定の実施形態の説明を意図し、本発明の全範囲を例示したものではない。
【実施例】
【００７５】
実施例１
この実施例では、一連の実施形態による複合材料および個々に独立した粒子を作製するためのテンプレーティングの使用を説明する。水への溶解性が比較的不充分であることは、現在、開発中の潜在的に価値のある薬物候補のほぼ半数に共通する特徴である。本明細書に記載の方法を使用すると、水中での疎水性の医薬成分の溶解速度およびバイオアベイラビリティが改善され得る。一般に、疎水性の薬物の水への溶解は、薬物を表面積の大きい小粒子の形態で送達すること、薬物をアモルファス状態に維持すること、および／または薬物の表面化学特性を水中での濡れ性が改善されるように変更することにより向上され得る。
【００７６】
隙間に活性成分を充填したテンプレート構造の調製には、２つのアプローチ：
（１）懸濁物のスリップキャストによるシリカ粒子の高密度アレイの形成後、テンプレート間の隙間への薬物の導入；（２）薬物とサブミクロンシリカ粒子の乾燥混合物の直接ホットプレス法を使用した。続いて、薬物を導入したテンプレート構造内のシリカを除去すると、短い特性長を有する薬物粒子が生成され得る。これらのアプローチを評価するために使用される物質および実験手順を、以下に記載する。
【００７７】
４５０、２５０および１００ｎｍの平均粒径を有するシリカ粒子をテンプレート構造の調製に使用した。１００および４５０ｎｍの平均粒径を有する粒子は、日産化学工業（ＭＰ１０４０およびＭＰ４５４０等級，４０ｗｔ％固形分の水性懸濁物，日産化学工業，東京，日本）から取得し、一方、２０および２５０ｎｍを有する粒子は、それぞれ、Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｌｕｄｏｘ  ＨＳ−４０，４０ｗｔ％固形分の水性懸濁物，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）およびＦｉｂｅｒ  Ｏｐｔｉｃ  Ｃｅｎｔｅｒ，Ｉｎｃ．（ＳＩＯＰ０２５−０１等級，ＡｎｇｓｔｒｏｍＳｐｈｅｒｅ，Ｎｅｗ  Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ，ＵＳＡ）から入手した。多孔質基材の調製に使用した半水石膏は、Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｏｅｎ（９７．０％以上，Ｒｉｅｄｅｌ−ｄｅ  Ｈａｏｅｎ／Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から取得するか、または１７０℃で少なくとも２４時間の水和石膏（Ｇｙｐｓｕｍ  Ｐｌａｓｔｅｒ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｏｒ，ＵＳＧ，Ｈｏｍｅ  Ｄｅｐｏｔ，Ｗａｔｅｒｔｏｗｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）の焼成によって得るかのいずれかとした。
【００７８】
コレステロール（９６％，Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ，Ｗａｒｄ  Ｈｉｌｌ，ＭＡ，ＵＳＡ）を、予備実験において、比較的水難溶性の化合物のモデルとして使用した。その後、フェノフィブラート、シンナリジンおよびファモチジン（ＢＡＳＦ  ＳＥ（ドイツ）により供給）を、比較的疎水性の医薬成分または比較的水難溶性の医薬成分の典型例として使用した。実験では、１８ＭΩｃｍより高い電気抵抗を有する超純水を使用した（Ｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐ．，Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ，ＵＳＡ）。トルエンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ，ＵＳＡ）から取得し、受領したとおりのまま使用した。
【００７９】
テンプレート構造を得るため、セラミック製品の作製に広く適用されているスリップキャスト法を使用した。この方法では、分散またはわずかに凝集した粒子を含む流体の懸濁物を、特定の形状の多孔質基材上に堆積させることを使用する。多孔質基材上に堆積させると、この懸濁物の流体連続相は、毛管圧によって基材の細孔内に吸引され、基材壁近傍に、高密度に充填された粒子の層の形成がもたらされた。一例として多孔質石膏基材と、４０ｗｔ％の１００ｎｍシリカ粒子を含む水性懸濁物を用いた、このプロセスを図７に示す。石膏基材は、４０グラムの半水石膏を２３グラムの水と激しく混合し、水性ペースト（これは、円筒状のプラスチック製鋳型内に配置され得る）を形成させることにより調製した。混合後、最初の数時間の間に、半水石膏から水性相中へのＣａ２＋およびＳＯ４−２イオンの溶解が起こった。その後、溶存イオンが含水石膏中に沈殿し、図７に示す硬質の多孔質物質が形成された。硬化後、この石膏基材を７０℃の炉内で少なくとも１日中乾燥させた。
【００８０】
充填テンプレート構造は、多孔質石膏基材上への４０ｗｔ％シリカ懸濁物のスリップキャストによって得た（図７）。亀裂の発生を回避するため、キャスティング後の最初の４０〜６０分間は、シリカテンプレートにプラスチック製のコップを被せ、その後は外し、硬質多孔質基材から除いたが、依然として湿潤状態であった。これにより、テンプレートが、乾燥中に亀裂が形成されることなく、側方に収縮することが可能であった。基材から除去後、得られたテンプレートを７０℃の炉内で少なくとも２時間、充分に乾燥させた。
【００８１】
テンプレート構造内への疎水性化合物の導入によって３Ｄアレイ内で粒子の転位がもたらされないようにすることを確実にするため、一部のテンプレートを、導入工程前に焼結させた。７００〜１２００℃の焼結温度を使用し、最初の充填構造に歪みが生じることなく、強力な粒子間ネックを形成させるのに必要とされる条件を評価した。焼結は、０．７Ｌ／分のＯ２ガス流下で行ない（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｌｉｎｄｂｅｒｇ  Ｂｌｕｅ  Ｍ  Ｔｈｒｅｅ−Ｚｏｎｅ  Ｔｕｂｅ  Ｆｕｒｎａｃｅ，Ｃｏｌｅ−Ｐａｒｍｅｒ，Ｖｅｒｎｏｎ  Ｈｉｌｌｓ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ，ＵＳＡ）、２時間の滞留時間を適用した。充填粒子アレイの隙間への疎水性化合物の導入は、まず、テンプレートを所定の温度のホットプレート上に配置し、その後、粉末状の疎水性化合物を、加熱されたテンプレートの上面に堆積させることにより行なった。ホットプレートの温度は、テンプレート表面上での疎水性化合物の溶融が可能となるように調整した。液状形態になったら、該化合物は、毛管力によってテンプレート構造の隙間に吸引された。テンプレート内への流体の完全な導入は、屈折率ミスマッチの高いシリカ−空気界面からミスマッチの低いシリカ−液体界面に置き換わることによる基材の透明性の増大によって容易に知得された（図８）。流体導入後、テンプレートをホットプレートから取り出し、大気中で周囲温度にて冷却した。流体を導入したテンプレートは、電子顕微鏡での流体導入効率の評価を可能にするため、最後に破砕した。
【００８２】
また、隙間に活性成分が充填されたテンプレート構造を生成させるための直接的手段としての、サブミクロン粒子と疎水性化合物を含む乾燥混合物のホットプレス法も評価した。この評価は、１００ｎｍシリカ粒子と、モデル系としてフェノフィブラートを用いて行なった。
【００８３】
均一な混合物を得るため、該粒子と疎水性化合物を、最初にトルエン溶液に添加し、超音波処理を用いて脱凝集させた。その後、得られた懸濁物の液体内容物を蒸発させると、該粒子と疎水性化合物の乾燥粉末状の混合物が形成された。この混合物を、温度制御装置（ＢＴ１５−Ｂ２−Ｋ−２，ＨＴＳ／Ａｍｐｔｅｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔａｆｆｏｒｄ，ＴＸ，ＵＳＡ）に連結した特注加熱ジャケット（Ａ５１０−ＨＡＲＶ１００８−２２，ＨＴＳ／Ａｍｐｔｅｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔａｆｆｏｒｄ，ＴＸ，ＵＳＡ）で囲んだ金属製の円筒鋳型内に注入した。次いで、加熱ジャケットの温度を上げながら、水圧プレス機（モデル＃３９１２，Ｃａｒｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，Ｗａｂａｓｈ，ＩＮ，ＵＳＡ）を用いて乾燥混合物に圧力を加えた。最初に１０秒間、１００ＭＰａの予備圧力を加え、その後、解除し、粉末内部からの封入空気の除去を可能にした。温度がフェノフィブラートの融点よりわずかに上の値（７９〜８２℃）に達したら、粉末／薬物混合物に４３０ＭＰａの一定の圧力を１０分間加えた。最後に、加圧を解除し、流体を導入したテンプレートを大気中で周囲温度にて冷却した。
【００８４】
流体の導入前と後で得られたテンプレートの構造を、走査型電子顕微鏡（Ｓｕｐｒａ  ５５ＶＰ，Ｃａｒｌ  Ｚｅｉｓｓ  ＮＴＳ  ＧｍｂＨ，Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）での破砕表面の観察が可能となるように破砕した。構造解析の前に、試料をＰｔ／Ｐｄ薄層で被覆し、表面導電性試験片を得た。この金属コーティングは、４０ｍＡの電流を２０〜６０秒間使用し、アルゴン雰囲気中でのスパッタリングによって適用した。一部の複合材料には、シリカ粒子をテンプレートから除去し、したがって、疎水性化合物単独で多孔質構造が形成されるようにするため、希ＮＨ４Ｆ−ＨＦ水溶液（緩衝酸化物エッチング液（Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｏｘｉｄｅ  Ｅｔｃｈ））で５分間のエッチングを行なった。また、得られ構造を走査型電子顕微鏡下でも観察した。
【００８５】
多孔質石膏基材上への懸濁物のスリップキャスティングにより、図９Ａ〜９Ｃに示すような高度に充填された３次元テンプレート構造の形成がもたらされた。充填粒子間隙間は、異なる大きさのコロイド状粒子を使用することにより適応させることができた。これらのコロイド構造の画像解析によって、１００（図９Ａ）、２５０（図９Ｂ）、および４５０ｎｍ（図９Ｃ）の平均粒径を有する粒子により、それぞれ、１０〜５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍ、５０〜１５０ｎｍの範囲内の大きさを有する隙間を含むテンプレートの形成がもたらされることが示された。異なる温度でテンプレートを加熱処理すると、１００ｎｍの粒径の粒子を有する７００〜１０００℃で処理したテンプレートについて図１０Ａ〜１０Ｄに例示したように、焼結および緻密化プロセスの開始のため、元のコロイドの構造が変化した。９００〜１０００℃で処理したテンプレート内のシリカ粒子の液相焼結（それぞれ、図１０Ｃおよび１０Ｄ）により、元の構造に歪みが生じ、一部に独立型細孔および充分に高密度のシリカ領域が形成された。対照的に、７００〜８００℃で加熱処理したテンプレートでは（それぞれ、図１０Ａおよび１０Ｂ）、元の構造と実質的に同じ連続型細孔が示された。特に、８００℃での焼結（図１０Ｂ）では、元の形状および粒子間隙間の大きさに歪みが生じることなく該構造の剛性および強度を有意に増大させる固体ネックの形成が粒子間にもたらされた。
【００８６】
テンプレート内にコレステロールを導入すると、高密度に充填されたシリカ粒子と、コレステロールが充填されたが粒子間隙間を有する複合材料構造が得られた（図１１Ａ〜１１Ｂ）。図１１Ａ〜１１Ｂは、１００ｎｍシリカ懸濁物のスリップキャストによって作製された非焼結テンプレート構造のコレステロールの導入前（ａ）および後（ｂ）の顕微鏡写真を含む。このテンプレート構造は、流体導入プロセス中、事前に焼結させなかった試料であっても歪みは生じなかった。その結果、粒子の周囲に生成されたコレステロール膜の代表長さは、元のテンプレートによって設定された１０〜５０ｎｍの所望の範囲内に維持された。
【００８７】
また、このアプローチを使用し、図１２Ａ〜１２Ｃに示したような、隙間に医薬成分フェノフィブラートの相互連結網目を充填した、異なる大きさのシリカ粒子を有する複合材料を得た。図１２Ａ〜１２Ｃに、フェノフィブラートの導入後の、（ａ）１００、（ｂ）２５０および（ｃ）４５０ｎｍの粒子を有する懸濁物のスリップキャストによって作製した非焼結コロイドのテンプレートを示す。流体導入プロセス中、テンプレート構造に歪みが生じなかったため、１０〜５０ｎｍ、３０〜１００ｎｍおよび５０〜１５０ｎｍの範囲の代表長さを有するフェノフィブラートが、それぞれ、１００、２５０および４５０ｎｍの直径を有するシリカ粒子を用いて成功裡に得られた。他の医薬成分での実験では、溶融化合物を有するテンプレート内への流体の導入は、分解せずに溶融し得るフェノフィブラートおよびシンナリジンなどの薬物に容易に適用され得ることが示された。
【００８８】
あるいはまた、テンプレート構造内への高融点化合物の導入は、単一工程または多重工程で、まず、該物質を溶媒に溶解させ、次いで、これをテンプレート構造内に導入し、薬物溶液を乾燥させることにより実現可能なはずである。
【００８９】
低融点薬物を含む試料は、スパッタリング手順中および電子顕微鏡での観察中、構造歪みに感受性であった。図１３Ａ〜１３Ｂは、（ａ）６０秒間および（ｂ）２０秒間のＰｔ／Ｐｄ層でのスパッタリング後にフェノフィブラートが導入された１００ｎｍのＳｉＯ２粒子を含むコロイドのテンプレートの顕微鏡写真を含む。テンプレートを８００℃で２時間焼結させた後、流体導入およびスパッタリングを行なった。スパッタリング中に生じた高電界および電子顕微鏡検査時に使用した高電圧電子ビームにより、一部の場合において、テンプレート表面上に局所溶融および大きな薬物ドメインの形成がもたらされた（図１３Ａ）。また、この効果は、テンプレートを高度に焼結させ、したがって、流体導入時にコロイド構造内での粒子転位が関係しない一部の例でも観察された。この人為的生成物を回避するため、試料の調製時は、２０秒間という最小限のスパッタリング時間を使用し、電子顕微鏡解析では比較的低い電圧を使用し、電子ビームへの試料の曝露は最小限にして行なった。
【００９０】
薬物／粒子混合物を薬物の融点よりわずかに上の温度でプレスすることにより、高密度に充填されたコロイド状粒子間の隙間内に薬物を含む複合材料構造の直接的な調製が可能であった。粒子−薬物複合材料構造は、体積含有率０．４８に相当する１：２の質量比のフェノフィブラート：ＳｉＯ２混合物のホットプレス法によって得た。しかしながら、このような比率は一例にすぎず、上記のものと同様の手法を用いて他の充填率（ずっと高い体積含有率など）も得られ得ることを理解されたい。この質量比では、均一な構造が得られた。また、粒子−薬物複合材料構造を、体積含有率０．３１に相当する１：１の質量比のフェノフィブラート：ＳｉＯ２混合物のホットプレス法によっても得た。この質量比で得られた複合材料では、粒子高含有相と粒子無含有相の高度に不均一な構造が示された。０．６３というランダム最密充填分率（ｒａｎｄｏｍ  ｃｌｏｓｅ  ｐａｃｋｉｎｇ  ｆｒａｃｔｉｏｎ）を考慮すると、過剰の薬物は、評価した両方の組成に存在した。混合物中に過剰の薬物が存在している場合であっても、高密度に充填された粒子のアレイが得られた。なんら理論に拘束されることを望まないが、これは、粒子間の求引性のファンデルワールス力の結果、最終的に、薬物連続相全体において凝集粒子の高密度網目の形成がもたらされたものと思われる。凝集塊間に小さい隙間が形成されることにより、溶融薬物が毛管力によって、高密度に充填された粒子のアレイ内に吸引され、先に記載の２工程キャスティング／導入手順を用いて得られるものと同様の薬物導入コロイドの構造の形成がもたらされたと思われる。薬物が過剰であっても粒子が高密度に充填されたアレイに自己組織化するという観察結果は、流体導入前での高密度テンプレート構造の形成は、必ずしも、粒子間の小さい隙間の形成の必須条件でないようであることを示唆する。
【００９１】
低濃度の粒子（薬物：粒子の質量比１：１）を含む混合物では、粒子高含有相と粒子無含有相からなる不均一な構造が示された。かかる不均一な構造が数マイクロメートルの大きさの薬物ドメインに含まれていることを考慮すると、かかる薬物粒子複合材料では、バイオアベイラビリティが低いことが予測された。対照的に、薬物と比べて多い量の粒子を含む混合物（薬物：粒子の質量比１：２）では、複合材料の構造全体において薬物と粒子の均一な分布が示された。該薬物は、１００ｎｍよりも小さい特徴的な長さを示すものであり、ミクロン粒径の薬物ドメインは存在しなかったため、このような複合材料中の活性成分のバイオアベイラビリティは、規則的なミクロン粒径の薬物粒子のものよりも有意に高いはずである。
【００９２】
シリカ粒子は、フッ化水素酸溶液で該粒子を化学エッチングすることによって除去され得る。化学エッチングによるコロイド状粒子の除去により、３０〜１００ｎｍ厚のラメラが疎水性化合物から構成されたサブミクロン連続型細孔からなる発泡体構造の形成がもたらされた。これを、モデル疎水性化合物としてコレステロールの場合で図１４Ａ〜１４Ｂに示す。フッ化水素酸溶液でのエッチングによる発泡体の内部の多孔質構造の歪みはないようであり、著しい比表面積を有する物質がもたらされた。試料表面上の粗製外形は、スパッタリングおよび電子ビームへの曝露中でのコレステロールの部分溶融によって引き起こされたと考えられる。薬物で構成されたナノ粒径の構造要素を有する発泡体の調製により、比較的水難溶性の医薬成分のバイオアベイラビリティがかなり増大すると予測された。
【００９３】
実施例２
米国薬局方の基準に従うように設計した手製の溶解設備を使用し、溶解試験を行なった。この結果、さまざまな薬物−テンプレート複合材料（シリカ、ｄ＝１００ｎｍおよびｄ＝３６０ｎｍ；ＣａＣＯ３、ｄ＝７０ｎｍ）が、純粋な未加工処理の結晶性薬物（ミクロン粒径の結晶）と比べて溶解速度の増大を示すことが示された。原料のままの未加工処理の結晶性薬物の溶解速度と比べて溶解速度の有意な改善を達成するために、溶解前でのテンプレートの浸出は必要でなかった。それどころか、高密度薬物−テンプレート複合材料では、水性溶解媒体中で急速な崩壊および溶解が示された。
【００９４】
試料の調製。純粋な未加工処理薬物の試料を以下のようにして調製した。結晶性薬物の粉末をＢＡＳＦから大量に入手した（９９ｗｔ％純粋）。光学顕微鏡検査により、この薬物の粉末は、大きさに分布（約１ミクロン〜約１００ミクロン）を有する大きな結晶の形態であることが示された。溶解用の試料粉末は、手のひらサイズの乳鉢と乳棒を用いて、試料を軽く粉砕することにより調製した。粉砕しても結晶の粒径分布に有意な変化は観察されなかった。該粉末は、なんらの賦形剤と合わせず、封入もせず、粉末形態の溶解媒体に添加した。
【００９５】
薬物−テンプレート複合材料を以下のようにして調製した。テンプレートを水性コロイド分散液から、先に記載のスリップキャスティング法を用いて調製した。スリップキャスティング後、テンプレートを１１０℃の炉内で１２時間乾燥させた。次いで、テンプレートを、薬物の融点のほぼ５℃〜１０℃上の温度のホットプレート上に置いた。少量の原料のままの結晶性薬物を、高温テンプレートの表面上に配置した。薬物は、溶融するにつれて、毛管作用によってテンプレート内に誘引された。これらの工程を、テンプレートが完全に充填されるまで繰り返した。薬物の充分な浸透は、目視（液状薬物がテンプレート内に広がるにつれて、テンプレートは透明になった）ならびに質量測定によって確認した。溶解用の薬物−テンプレート複合材料は、手のひらサイズの乳鉢と乳棒を用いて、試料を軽く粉砕することにより調製した。粉砕後、光学顕微鏡検査により、該複合材料粉末が、ほぼ１ミクロン〜０．５ｍｍの粒径分布を有することが示された。
【００９６】
溶解設備およびプロトコル。水性媒体への薬物溶解速度を測定した。試料粉末を３００ｍＬの溶解媒体中に分散させ、５０回転／分の速度で撹拌した。溶解媒体を、シリコーン製チューブを介してメイン貯蔵部の底部から、０．４５ミクロンＰＴＦＥ（Ｔｅｆｌｏｎ）フィルターを通して、ＵＶ−Ｖｉｓ分光測光計に据付の水晶フロースルーセル（０．１または１ｃｍの光路長）内に吸引し、次いで、メイン貯蔵部の上部に戻して閉鎖ループを形成した。流れは、１５ｍＬ／分の速度の蠕動ポンプによって起こした。ＵＶ吸光度は、各薬物に対して特異的な波長で測定した。溶解試験は「シンク（ｓｉｎｋ）」条件下で行なった；すなわち、溶解媒体に添加する薬物の量を溶解媒体中の飽和濃度の３分の１にした。吸光度Ａを１未満に維持するために適切な光路長（０．１ｃｍまたは１ｃｍ）を有するフロースルーセルを選択した。純粋な溶解媒体を溶媒ブランクとして使用した。開始時点（ｔ＝０）は、試料粉末（純粋または複合材料）を撹拌溶解媒体に添加した時点に対応させた。溶解プロフィールをほぼ３０〜１２０分間測定した。
【００９７】
１．５のｐＨを有する溶解媒体を、蒸留水への塩酸の添加によって調製した。溶解媒体中への薬物の溶解度を増大させるため、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）をＣＳＤＳ＝１０ｍＭの濃度で添加した。非浸出性テンプレートでの溶解を示すものとして、純粋な結晶性のフェノフィブラートと、２種類の異なるシリカテンプレート（ｄ＝１００ｎｍおよびｄ＝３６０ｎｍ）の間隙空間内に誘引されたフェノフィブラートの溶解を比較するプロットを図１５に示す。フェノフィブラートは、この実施例においてモデル薬物として使用した。図１５において、吸光度Ａ（溶解されたフェノフィブラートの量を示す）は、波長２９０ｎｍで測定し、時間の関数としてプロットした。試料はすべて、１０＋／−０．５ｍｇのフェノフィブラートを含み、ほぼ１．１のＡは薬物の完全な溶解を表した。溶解前に薬物表面積量を大きくするためにテンプレートを浸出除去する必要はなかった。この効果は、粉砕した複合材料の粒径に感受性でなかった。ｍｍ粒径の塊を有する粉末であっても速やかに溶解した。
【００９８】
図１６の一連の共焦点顕微鏡画像は、フェノフィブラート−シリカ（ｄ＝１００ｎｍ）複合材料の急速崩壊を示す。乳鉢と乳棒で粉砕後、複合材料粉末を水性蛍光染料（ローダミン６Ｇ，明領域）を含む溶解媒体（ｐＨ＝１．５，ＣＳＤＳ＝１０ｍＭ）中に分散させ、懸濁物滴を直接、密閉顕微鏡セル内に入れ、画像形成した。複合材料（矢印で表示）は、１０分未満で、その機械的完全性を失った。おそらく媒体の一部蒸発によって誘発されたものであり、懸濁物の最前部に観察され、見られる位置が右側底部に移動する少量の移流により、脆性複合材料の崩壊がもたらされる。
【００９９】
浸出性のテンプレートでの溶解を示すものとして、水性媒体（ｐＨ＝１．５，ＣＳＤＳ＝１０ｍＭ）への純粋な結晶性のフェノフィブラートおよびＣａＣＯ３テンプレート（ｄ＝７０ｎｍ）の間隙空間内に吸収されたフェノフィブラートの溶解を示すプロットを図１７に示す。この実験の組では、吸光度Ａを波長２９０ｎｍで測定した。どちらの試料も１０＋／−０．５ｍｇのフェノフィブラートを含み、ほぼ１．１のＡは薬物の完全な溶解を表した。薬物複合材料では、未加工処理薬物よりも有意に速い溶解速度が示された。
【０１００】
フェノフィブラート（融点，Ｔｍ＝８０）での上記の手法を、シンナリジン（Ｔｍ＝１２０℃）、クロトリマゾール（Ｔｍ＝１４８℃）、ケトコナゾール（Ｔｍ＝１５０℃）、イトラコナゾール（Ｔｍ＝１６６℃）、およびエストラジオール（Ｔｍ＝１７９℃）を含むさらなる高融点医薬活性物質に拡張した。これらの活性物質はすべて、大気圧条件下での溶融時に安定であり、ＳｉＯ２およびＣａＣＯ３のどちらのテンプレートにも充分に浸透した。シンナリジン、クロトリマゾール、ケトコナゾール、イトラコナゾール、およびエストラジオールは、その融点よりやや上（例えば、＜１０℃）の温度で大気圧条件下での分解に対して熱安定性であることが予測され、いずれにおいても、溶融および複合材料への浸透時に視認可能な変色は示されなかったが、分解がないことをさらに確認するため、各々についてプロトンＮＭＲを行なった。
【０１０１】
ＮＭＲ用の試料は、以下の手順によって調製した。未加工処理の結晶性の粉末（ＢＡＳＦ）を重水素化溶媒に、ほぼ１０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、０．２マイクロメートルＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、固形不純物（あれば）を除去した後、ＮＭＲ測定を実施した。薬物−ケイ酸複合材料を、手のひらサイズの乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、重水素化溶媒にほぼ１０ｍｇ／ｍＬの（薬物）濃度で溶解させ、０．２マイクロメートルＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、シリカテンプレートおよびさらなる固形不純物（あれば）を除去した後、ＮＭＲ測定を実施した。フェノフィブラート、ケトコナゾール、クロトリマゾールおよびシンナリジンは、重水素化クロロホルムに溶解させた。エストラジオールは重水素化ＤＭＳＯに溶解させた。５種類の薬物はすべて、溶融および浸透の前後においてプロトンＮＭＲスペクトルで、なんら分解の兆候は示されなかった（データ表示なし）。
【０１０２】
本発明のいくつかの実施形態を、本明細書において説明および図示したが、当業者には、本明細書に記載の機能を発揮させるため、および／または結果および／または１つ以上の利点を得るための、さまざまな他の手段および／または構造が容易に想到されよう。かかる変形例および／または修正例は各々、本発明の範囲に含まれるものとする。より一般的には、当業者には、本明細書に記載のパラメータ、寸法、物質および立体配置はすべて、例示であることを意図していること、ならびに実際のパラメータ、寸法、物質および／または立体配置は、本発明の教示が使用される具体的な適用用途（１種類または複数種）に依存することが容易に認識されよう。当業者には、本明細書に記載の本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物が認識され、または常套的な範囲内の実験手法を用いて確認できよう。したがって、前述の実施形態は、一例として提示したものにすぎないこと、ならびに添付の特許請求の範囲およびその均等物の範囲において、本発明は、具体的に記載したものおよび特許請求の範囲に示したもの以外の方法で実施され得ることが理解されよう。本発明は、本明細書に記載の個々の各特徴、系、物品、物質、キットおよび／または方法に関する。また、２種類以上のかかる特徴、系、物品、物質、キットおよび／または方法の任意の組合せが、かかる特徴、系、物品、物質、キットおよび／または方法が互いに矛盾しないなら、本発明の範囲に含まれる。
【０１０３】
不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本文書において本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、そうでないことを明示していない限り、「少なくとも１つ」を意味すると理解されたい。
【０１０４】
語句「および／または」は、本文書において本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、その等位要素の「いずれか、または両方」、すなわち、一部の場合では接続的に存在する要素、他の場合では選言的に存在する要素を意味すると理解されたい。そうでないことを明示していない限り、「および／または」節で具体的に特定された要素以外の他の要素（具体的に特定された該要素に関係するものであれ、無関係のものであれ）が任意選択で存在してもよい。したがって、非限定的な一例として、「Ａおよび／またはＢ」に対する言及は、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などのオープンエンドの文言とともに用いている場合、一実施形態では、ＢのないＡ（任意選択で、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、ＡのないＢ（任意選択で、Ａ以外の要素を含む）；また別の実施形態では、ＡとＢの両方（任意選択で、他の要素を含む）などに対する言及であり得る。
【０１０５】
本文書において本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、「または」は、上記に規定した「および／または」と同じ意味を有すると理解されたい。例えば、列挙された項目を分離する場合、「または」あるいは「および／または」は包含的であると解釈されたい、すなわち、いくつかの要素または列挙された要素の少なくとも１つを含むだけでなく、１つより多くも含み、任意選択で、列挙していないさらなる項目も含む。「〜のうちの一方のみ」または「〜のうちの厳密に一方」、あるいは特許請求の範囲で使用される「〜からなる」などの、そうでないことを明示する用語のみ、いくつかの要素または列挙された要素のうちの厳密に一方の要素を含むことを示す。一般に、用語「または」は、本明細書で用いる場合、「いずれか」、「〜のうちの一方」、「〜のうちの一方のみ」または「〜のうちの厳密に一方」などの排他性を示す用語が前にある場合、排他的選択肢（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を示しているにすぎないと解釈されたい。「本質的に〜からなる」は、特許請求の範囲で用いる場合、特許法の領域で使用されている通常の意味を有するものとする。
【０１０６】
本文書において本明細書および特許請求の範囲で用いる場合、列挙された１つ以上の要素に関する語句「少なくとも１つ」は、列挙された要素の任意の１つ以上の要素から選択される少なくとも１つの要素を意味するが、必ずしも、列挙された要素内の具体的に列挙された１つ１つの要素の少なくとも１つを含むものでなくてよく、列挙された要素内の要素の任意の組合せを排除しないことを理解されたい。また、この規定により、語句「少なくとも１つ」によって言及される列挙された要素内で具体的に特定された要素以外の要素（具体的に特定された該要素に関係するものであれ、無関係のものであれ）が任意選択で存在してもよいことになる。したがって、非限定的な一例として、「ＡとＢの少なくとも１つ」（あるいは、同等の「ＡまたはＢの少なくとも１つ」あるいは同等の「Ａおよび／またはＢの少なくとも１つ」）は、一実施形態では、Ｂが存在しない少なくとも１つのＡ（任意選択で、１つより多くを含む）（および任意選択で、Ｂ以外の要素を含む）；別の実施形態では、Ａが存在しない少なくとも１つのＢ（任意選択で、１つより多くを含む）（および任意選択で、Ａ以外の要素を含む）；また別の実施形態では、少なくとも１つのＡ（任意選択で、１つより多くを含む）と、少なくとも１つのＢ（任意選択で、１つより多くを含む）（および任意選択で、他の要素を含む）などに対する言及であり得る。
【０１０７】
特許請求の範囲ならびに上記の本明細書において、例えば、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する」、「有する」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う」、「保有する」などの移行句はすべて、オープンエンドである、すなわち、限定されないが、〜を含むを意味すると理解されたい。移行句「〜からなる」および「本質的に〜からなる」のみが、それぞれ、米国特許庁の審査手続便覧，セクション２１１１．０３に示されたクローズドまたはセミクローズドの移行句であるものとする。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図９Ｃ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１５】
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【図１７】
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【図７】
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【図８】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１６】
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【国際調査報告】
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