【手続補正書】
【提出日】令和2年10月13日(2020.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤と、T細胞を含むT細胞療法のための組成物とを組み合わせてなる、疾患または状態の治療のための医薬であって、
（a）前記組成物が、疾患または状態を有する対象に投与され；かつ
（b）前記組成物の投与開始後に治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が前記対象に投与される、
医薬。
【請求項２】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を含む、疾患または状態の治療のための医薬であって、前記医薬が、T細胞を含むT細胞療法のための組成物と組み合わせて使用するためのものであり、前記組成物の投与開始後に治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が前記対象に投与される、
医薬。
【請求項３】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を含む、疾患または状態の治療のための医薬であって、治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、以前にT細胞を含むT細胞療法のための組成物を投与されたことがある対象に投与される、医薬。
【請求項４】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤と、T細胞を含むT細胞療法のための組成物とを組み合わせてなる、疾患または状態の治療のための医薬であって、
（a）疾患または状態を有する対象に前記組成物が投与され；かつ
（b）治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が前記対象に投与され、
前記組成物の投与開始前に、前記対象が、トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の事前投与による治療に応答しなかったもしくは完全には応答しなかったか、治療後の寛解後に再発したか、または治療に対して抵抗性になっており、任意でそのような事前投与が、免疫調節剤、任意でチェックポイント阻害剤と組み合わせて行われた、医薬。
【請求項５】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を含む、疾患または状態の治療のための医薬であって、前記医薬が、T細胞を含むT細胞療法のための組成物と組み合わせて使用するためのものであり、前記組成物の投与開始前に、前記対象が、トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の事前投与による治療に応答しなかったもしくは完全には応答しなかったか、治療後の寛解後に再発したか、または治療に対して抵抗性になっており、任意でそのような事前投与が、免疫調節剤、任意でチェックポイント阻害剤と組み合わせて行われた、医薬。
【請求項６】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤と、T細胞を含むT細胞療法のための組成物とを組み合わせてなる、疾患または状態の治療のための医薬であって、
（a）前記組成物が、疾患または状態を有する対象に投与され、かつ；
（b）治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が前記対象に投与され、
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の投与が前記組成物の投与開始の1日より前の時点で開始される、医薬。
【請求項７】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を含む、疾患または状態の治療のための医薬であって、前記医薬が、T細胞を含むT細胞療法のための組成物と組み合わせて使用するためのものであり、トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の投与が前記組成物の投与開始の1日より前の時点で開始される、医薬。
【請求項８】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤と、T細胞を含むT細胞療法のための組成物とを組み合わせてなる、疾患または状態の治療のための医薬であって、
（a）癌である疾患または状態を有する対象に前記組成物が投与され、癌が、前記組成物の投与開始前にインドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）もしくはトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）に対して陰性の腫瘍を含み、および/または前記対象が、前記組成物の投与開始前にIDO1陽性腫瘍もしくはTDO陽性腫瘍の発現について選択されていない；かつ
（b）IDO1の阻害剤であるトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の治療有効量が前記対象に投与される、
医薬。
【請求項９】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を含む、癌である疾患または状態の治療のための医薬であって、前記医薬が、T細胞を含むT細胞療法のための組成物と組み合わせて使用するためのものであり、
前記癌が、前記組成物の投与開始前にインドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）もしくはトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）に対して陰性の腫瘍を含み、および/または前記対象が、前記組成物の投与開始前にIDO1陽性腫瘍もしくはTDO陽性腫瘍の発現について選択されていない；かつ
前記トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤がIDO1の阻害剤である、
医薬。
【請求項１０】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤と、T細胞を含むT細胞療法のための組成物とを組み合わせてなる、疾患または状態の治療のための医薬であって、
（a）前記組成物が、疾患または状態を有する対象に投与され；かつ
（b）治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が前記対象に投与され、
前記トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）であるかまたはそれを含む、医薬。
【請求項１１】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を含む、疾患または状態の治療のための医薬であって、前記医薬が、T細胞を含むT細胞療法のための組成物と組み合わせて使用するためのものであり、前記トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）であるかまたはそれを含む、医薬。
【請求項１２】
遺伝子操作されたT細胞を含むT細胞療法のための組成物による疾患または状態の治療のための医薬であって、
(A)遺伝子操作されたT細胞が、疾患または状態を有する対象に投与され、
前記遺伝子操作されたT細胞が、
（i）抗原に特異的に結合する組換え受容体、ならびに
（ii）細胞におけるIDO媒介免疫抑制シグナル伝達に関連する、トリプトファン飢餓もしくは欠乏を感知するもしくはそれに応答することに関連する、および/またはキヌレニン媒介免疫抑制を感知するもしくはそれに応答することに関連する分子の発現の改変
を含む、または、
(B)遺伝子操作されたT細胞が、疾患または状態を有する対象に投与され、
前記遺伝子操作されたT細胞が、
（i）抗原に特異的に結合する組換え受容体、ならびに
（ii）組換え、操作された、および/または異所性に発現されたアミノ酸輸送体またはその鎖またはその機能的および/または触媒的に活性な部分または変異体
を含む、
医薬。
【請求項１３】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤と、遺伝子操作されたT細胞を含むT細胞療法のための組成物とを組み合わせてなる、疾患または状態の治療のための医薬であって、
（a）疾患または状態を有する対象に、
（i）抗原に特異的に結合する組換え受容体、ならびに
（ii）細胞におけるIDO媒介免疫抑制シグナル伝達に関連する、トリプトファン飢餓もしくは欠乏を感知するもしくはそれに応答することに関連する、および/またはキヌレニン媒介免疫抑制を感知するもしくはそれに応答することに関連する分子の発現の改変
を含む遺伝子操作されたT細胞が投与され；かつ
（b）治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、前記対象に投与される、
医薬。
【請求項１４】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を含む、疾患または状態の治療のための医薬であって、前記医薬が、遺伝子操作されたT細胞を含むT細胞療法のための組成物と組み合わせて使用するためのものであり、
前記遺伝子操作されたT細胞が、
（i）抗原に特異的に結合する組換え受容体、ならびに
（ii）細胞におけるIDO媒介免疫抑制シグナル伝達に関連する、トリプトファン飢餓もしくは欠乏を感知するもしくはそれに応答することに関連する、および/またはキヌレニン媒介免疫抑制を感知するもしくはそれに応答することに関連する分子の発現の改変
を含む、
医薬。
【請求項１５】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、前記組成物の投与後14日以内、またはおよそ14日以内に投与される、請求項1〜5、8〜11、13、および14のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１６】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、前記組成物の投与後7日間以内、またはおよそ7日間以内に投与される、請求項1〜5、8〜11、および13〜15のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１７】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の投与が、前記組成物の投与開始前2日以内、またはおよそ2日以内の時点で開始される、請求項6〜11、13および14のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１８】
疾患または状態が癌である、請求項1〜17のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１９】
トリプトファン代謝および/もしくはキヌレニン経路調節剤が、キヌレニン経路の酵素および/もしくは代謝産物の形成、濃度、利用可能性、代謝、および/もしくは作用を妨げるもしくは低減する、ならびに/または
トリプトファン代謝および/もしくはキヌレニン経路調節剤が、トリプトファンの異化を妨げるもしくは低減する、トリプトファン代謝産物の合成もしくは蓄積を妨げるもしくは低減する、またはキヌレニン対トリプトファンの比率を低下させる、
請求項1〜18のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２０】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、
酵素キヌレニナーゼのアンタゴニストである、
インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）、IDO2の阻害剤、およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）の阻害剤からなる群より選択される1種もしくは複数種の酵素の阻害剤である、
二重作用性IDO/TDO阻害剤である、ならびに/または
インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）の阻害剤である、
請求項1〜19のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２１】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、1-メチル-D-トリプトファン（1-MT）（インドキシモド）、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N'-ヒドロキシ-N-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［（4-ブロモ-2-フリル）メチル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［（4-クロロ-2-フリル）メチル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、1-シクロヘキシル-2-（5H-イミダゾ［5,1-a］イソインドール-5-イル）エタノール（NLG919）、GDC-0919、F001287、PF-06840003、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項1〜9および13〜20のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２２】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）である、請求項21記載の医薬。
【請求項２３】
疾患または状態が癌であり、
癌が、前記組成物の投与開始前にIDO1陰性腫瘍を含み、および/もしくは対象が、前記組成物の投与開始前にIDO1陽性腫瘍の発現について選択されていない、ならびに/または
癌が、前記組成物の投与開始前にTDO陰性腫瘍を含み、および/もしくは対象が、前記組成物の投与開始前にTDO陽性腫瘍の発現について選択されていない、
請求項1〜7および10〜22のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２４】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、以下の時点：
前記組成物の投与開始前と比較して、または前記組成物の投与開始後の先行する時点と比較して、対象由来の生物学的試料中のトリプトファンレベルの減少、キヌレニンレベルの増加、および/またはIDO1、IDO2、もしくはTDOの発現もしくは活性の増加が存在する時点；
対象由来の血液中の検出可能な前記組成物の細胞数が、前記組成物の投与開始後の先行する時点での対象におけるものと比較して減少するよりも前の時点；
T細胞が長期間のトリプトファン飢餓、枯渇、エフェクター機能の低下、阻害性受容体の発現、および/もしくは増殖能の喪失の出現を示すよりも前の時点；
前記組成物の細胞のピークもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能になるよりも前の時点；ならびに/または
前記組成物の投与開始前と比較して、または前記組成物の投与開始後の先行する時点と比較して、インターフェロン-ガンマ（IFNγ）のレベルが、対象由来の生物学的試料中で増加している時点
で投与される、請求項1〜5、8〜11、13、14、および18〜23のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２５】
前記組成物が、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）または抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む、請求項1〜24のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２６】
組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）またはトランスジェニックT細胞受容体（TCR）を含む、請求項12〜25のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２７】
組換え受容体が、癌に関連する抗原に結合するか、それを認識するか、または標的とする、請求項12〜26のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２８】
前記抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、B型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、癌精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、胎児腫瘍性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、病原体特異抗原およびユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子から選択される、請求項27記載の医薬。
【請求項２９】
癌が、骨髄腫、リンパ腫、白血病、もしくは非血液癌であるか、または固形腫瘍である、請求項18〜28のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３０】
癌が、非ホジキンリンパ腫（NHL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、または骨髄腫である、請求項18〜29のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３１】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が経口投与される、請求項1〜30のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３２】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、それぞれ両端の値を含む、2.5mg〜5000mg、2.5mg〜2000mg、2.5mg〜1000mg、2.5mg〜500mg、2.5mg〜200mg、2.5mg〜100mg、2.5mg〜50mg、2.5mg〜25mg、2.5mg〜10mg、25mg〜5000mg、25mg〜2000mg、25mg〜1000mg、25mg〜500mg、25mg〜200mg、25mg〜100mg、25mg〜50mg、50mg〜5000mg、50mg〜2000mg、50mg〜1000mg、50mg〜500mg、50mg〜200mg、50mg〜100mg、100mg〜5000mg、100mg〜2000mg、100mg〜1000mg、100mg〜500mg、100mg〜200mg、200mg〜5000mg、200mg〜2000mg、200mg〜1000mg、200mg〜500mg、500mg〜5000mg、500mg〜2000mg、500mg〜1000mgもしくは1000mg〜2000mgの量で、またはおよそ前記の量で投与される、
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、1日6回、1日5回、1日4回、1日3回、1日2回、または1日1回投与される、かつ/あるいは
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、少なくとも5mg/日、10mg/日、25mg/日、50mg/日、100mg/日、200mg/日、400mg/日、500mg/日、600mg/日、800mg/日、1000mg/日、1200mg/日、1600mg/日、2000mg/日、5000mg/日もしくは10000mg/日の総一日投与量で、または少なくともおよそ前記の総一日投与量で投与される、
請求項1〜31のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３３】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の投与が、前記組成物の投与開始後、以下の時点まで：
トリプトファン代謝および/もしくはキヌレニン経路調節剤の投与直前と比較して、または前記組成物の投与開始の直前と比較して、対象由来の生物学的試料中のトリプトファンレベルの増加、キヌレニンレベルの減少、および/またはIDO1、IDO2、もしくはTDOの発現もしくは活性の減少が存在するまで；
対象由来の血液中で検出可能な前記組成物の細胞数が、トリプトファン代謝および/もしくはキヌレニン経路調節剤の投与直前の先行する時点での対象におけるものと比較して、または前記組成物の投与後の先行する時点と比較して、増加するまで；
血液中で検出可能な前記組成物の細胞数が、前記組成物の投与開始後の対象の血液中で検出可能な前記組成物の細胞のピークまたは最大数の2.0倍（多いまたは少ない値）以内になるまで；
対象由来の血液中の検出可能な前記組成物の細胞数が、対象の血液中の全末梢血単核細胞（PBMC）の10％、15％、20％、30％、40％、50％、もしくは60％を超える、またはおよそ前記割合を超えるまで；
対象の血液中の操作された細胞の濃度もしくは数が、（i）1マイクロリットル当たり少なくとも10個もしくは少なくとも約10個の操作された細胞、（ii）末梢血単核細胞（PBMC）の総数の少なくとも20％、30％、40％、もしくは50％、（iii）少なくとも1×105個もしくは少なくとも約1×105個の操作された細胞であるか、または（iv）対象の血液がDNA 1マイクログラム当たり少なくとも5,000コピーの組換え受容体コードDNAを含むまで； 
（a）の投与開始後90日目に、CAR発現細胞が対象の血液または血清中で検出可能になるまで；ならびに/または
（a）の投与開始後90日目に、対象の血液が、少なくとも20％のCAR発現細胞、1マイクロリットル当たり少なくとも10個のCAR発現細胞、もしくは少なくとも1×104個のCAR発現細胞を含むまで、
継続される、
請求項1〜32のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３４】
前記組成物が、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞を含む、請求項1〜33のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３５】
(a)前記組成物が、それぞれ両端の値を含む、対象の体重1kg当たり0.5×106細胞/kg〜5×106細胞/kg、0.5×106細胞/kg〜3×106細胞/kg、0.5×106細胞/kg〜2×106細胞/kg、0.5×106細胞/kg〜1×106細胞/kg、対象の体重1kg当たり1.0×106細胞/kg〜5×106細胞/kg、1.0×106細胞/kg〜3×106細胞/kg、1.0×106細胞/kg〜2×106細胞/kg、対象の体重1kg当たり2.0×106細胞/kg〜5×106細胞/kg、2.0×106細胞/kg〜3×106細胞/kg、もしくは対象の体重1kg当たり3.0×106細胞/kg〜5×106細胞/kgの多くの細胞、またはおよそこれらの値の数の多くの細胞を含有する用量を含む、あるいは
(b)前記組成物が、1×106〜3×108もしくは1×107〜2×108もしくはおよそこれらの値の数の多くの細胞の全組換え受容体発現細胞、任意で、1×107、5×107、1×108、もしくは1.5×108の全組換え受容体発現細胞、または前記値のいずれか2つの間の範囲の多くの細胞を含む、
請求項1〜34のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３６】
前記組成物の投与前のリンパ枯渇化学療法と組み合わせて使用される、請求項1〜35のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３７】
疾患または状態の治療のために組み合わせて使用するための医薬の製造における、T細胞を含むT細胞療法のための組成物とトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の使用であって、治療が、
（a）疾患または状態を有する対象に前記組成物を投与する工程；ならびに
（b）前記組成物の投与開始後に治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を前記対象に投与する工程
を含む、使用。
【請求項３８】
疾患または状態の治療のための医薬の製造における、トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の使用であって、
治療が、治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を疾患または状態を有する対象に投与する工程を含み、前記対象が、以前にT細胞を含むT細胞療法のための組成物を投与されたことがある、
使用。
【請求項３９】
疾患または状態の治療のために組み合わせて使用するための医薬の製造における、T細胞を含むT細胞療法のための組成物とトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の使用であって、
前記治療が、
（a）前記組成物を疾患または状態を有する対象に投与する工程；
（b）治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を前記対象に投与する工程を含み、
前記組成物の投与開始前に、前記対象が、トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の事前投与による治療に応答しなかったもしくは完全には応答しなかったか、治療後の寛解後に再発したか、または治療に対して抵抗性になっており、任意でそのような事前投与が、免疫調節剤、任意でチェックポイント阻害剤と組み合わせて行われた、
使用。
【請求項４０】
疾患または状態の治療のために組み合わせて使用するための医薬の製造における、T細胞を含むT細胞療法のための組成物とトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の使用であって、
前記治療が、
（a）前記組成物を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；
（b）治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を前記対象に投与する工程
を含み、トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の投与が前記組成物の投与開始の1日より前の時点で開始される、使用。
【請求項４１】
疾患または状態の治療のために組み合わせて使用するための医薬の製造における、T細胞を含むT細胞療法のための組成物とトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の使用であって、
前記治療が、
（a）前記組成物を、癌である疾患または状態を有する対象に投与する工程であって、癌が、前記組成物の投与開始前にインドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）もしくはトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）に対して陰性の腫瘍を含み、および/または前記対象が、前記組成物の投与開始前にIDO1陽性腫瘍もしくはTDO陽性腫瘍の発現について選択されていない、工程；ならびに
（b）IDO1の阻害剤であるトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の治療有効量を前記対象に投与する工程
を含む、使用。
【請求項４２】
疾患または状態の治療のために組み合わせて使用するための医薬の製造における、T細胞を含むT細胞療法のための組成物とトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の使用であって、
前記治療が、
（a）前記組成物を、疾患または状態を有する対象に投与する工程；ならびに
（b）治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を前記対象に投与する工程であって、前記トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）であるかまたはそれを含む、工程
を含む、使用。
【請求項４３】
疾患または状態の治療のために組み合わせて使用するための医薬の製造における、遺伝子操作されたT細胞を含むT細胞療法のための組成物とトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の使用であって、
前記治療が、
（a）疾患または状態を有する対象に、
（i）抗原に特異的に結合する組換え受容体、ならびに
（ii）細胞におけるIDO媒介免疫抑制シグナル伝達に関連する、トリプトファン飢餓もしくは欠乏を感知するもしくはそれに応答することに関連する、および/またはキヌレニン媒介免疫抑制を感知するもしくはそれに応答することに関連する分子の発現の改変
を含む遺伝子操作されたT細胞を投与する工程；ならびに
（b）治療有効量のトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を、前記対象に投与する工程
を含む、使用。
【請求項４４】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、前記組成物の投与後14日以内、またはおよそ14日以内に投与される、請求項37〜39および41〜43のいずれか一項記載の使用。
【請求項４５】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、前記組成物の投与後7日間以内、またはおよそ7日間以内に投与される、請求項37〜39、41〜43、および44のいずれか一項記載の使用。
【請求項４６】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の投与が、前記組成物の投与開始前2日以内、またはおよそ2日以内の時点で開始される、請求項40〜43のいずれか一項記載の使用。
【請求項４７】
疾患または状態が癌である、請求項37〜46のいずれか一項記載の使用。
【請求項４８】
トリプトファン代謝および/もしくはキヌレニン経路調節剤が、キヌレニン経路の酵素および/もしくは代謝産物の形成、濃度、利用可能性、代謝、および/もしくは作用を妨げるもしくは低減する、ならびに/または
トリプトファン代謝および/もしくはキヌレニン経路調節剤が、トリプトファンの異化を妨げるもしくは低減する、トリプトファン代謝産物の合成もしくは蓄積を妨げるもしくは低減する、またはキヌレニン対トリプトファンの比率を低下させる、
請求項37〜47のいずれか一項記載の使用。
【請求項４９】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、
酵素キヌレニナーゼのアンタゴニストである、
インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）、IDO2の阻害剤、およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）の阻害剤からなる群より選択される1種もしくは複数種の酵素の阻害剤である、
二重作用性IDO/TDO阻害剤である、ならびに/または
インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）の阻害剤である、
請求項37〜48のいずれか一項記載の使用。
【請求項５０】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、1-メチル-D-トリプトファン（1-MT）（インドキシモド）、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N'-ヒドロキシ-N-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［（4-ブロモ-2-フリル）メチル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［（4-クロロ-2-フリル）メチル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、1-シクロヘキシル-2-（5H-イミダゾ［5,1-a］イソインドール-5-イル）エタノール（NLG919）、GDC-0919、F001287、PF-06840003、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項37〜42および43〜49のいずれか一項記載の使用。
【請求項５１】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）である、請求項50記載の使用。
【請求項５２】
疾患または状態が癌であり、
癌が、前記組成物の投与開始前にIDO1陰性腫瘍を含み、および/もしくは対象が、前記組成物の投与開始前にIDO1陽性腫瘍の発現について選択されていない、ならびに/または
癌が、前記組成物の投与開始前にTDO陰性腫瘍を含み、および/もしくは対象が、前記組成物の投与開始前にTDO陽性腫瘍の発現について選択されていない、
請求項37〜40および42〜51のいずれか一項記載の使用。
【請求項５３】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、以下の時点：
前記組成物の投与開始前と比較して、または前記組成物の投与開始後の先行する時点と比較して、対象由来の生物学的試料中のトリプトファンレベルの減少、キヌレニンレベルの増加、および/またはIDO1、IDO2、もしくはTDOの発現もしくは活性の増加が存在する時点；
対象由来の血液中の検出可能な前記組成物の細胞数が、前記組成物の投与開始後の先行する時点での対象におけるものと比較して減少するよりも前の時点；
T細胞が長期間のトリプトファン飢餓、枯渇、エフェクター機能の低下、阻害性受容体の発現、および/もしくは増殖能の喪失の出現を示すよりも前の時点；
前記組成物の細胞のピークもしくは最大レベルが対象の血液中で検出可能になるよりも前の時点；ならびに/または
前記組成物の投与開始前と比較して、または前記組成物の投与開始後の先行する時点と比較して、インターフェロン-ガンマ（IFNγ）のレベルが、対象由来の生物学的試料中で増加している時点
で投与される、請求項37〜39、41〜43、および47〜52のいずれか一項記載の使用。
【請求項５４】
前記組成物が、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）または抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞を含む、請求項37〜53のいずれか一項記載の使用。
【請求項５５】
組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）またはトランスジェニックT細胞受容体（TCR）を含む、請求項43〜54のいずれか一項記載の使用。
【請求項５６】
組換え受容体が、癌に関連する抗原に結合するか、それを認識するか、または標的とする、請求項43〜55のいずれか一項記載の使用。
【請求項５７】
前記抗原が、ROR1、B細胞成熟抗原（BCMA）、炭酸脱水酵素9（CAIX）、tEGFR、Her2/neu（受容体チロシンキナーゼerbB2）、L1-CAM、CD19、CD20、CD22、メソテリン、CEA、B型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、上皮糖タンパク質2（EPG-2）、上皮糖タンパク質40（EPG-40）、EPHa2、erb-B2、erb-B3、erb-B4、erbB二量体、EGFR vIII、葉酸結合タンパク質（FBP）、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリン受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-α、IL-13R-α2、キナーゼインサートドメイン受容体（kdr）、κ軽鎖、ルイスY、L1細胞接着分子（L1-CAM）、黒色腫関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、黒色腫優先発現抗原（PRAME）、サバイビン、TAG72、B7-H6、IL-13受容体α2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE A1、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、癌精巣抗原、メソテリン、マウスCMV、ムチン1（MUC1）、MUC16、PSCA、NKG2D、NY-ESO-1、MART-1、gp100、胎児腫瘍性抗原、ROR1、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、Her2/neu、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、病原体特異抗原およびユニバーサルタグに関連する抗原、および/またはビオチン化分子、および/またはHIV、HCV、HBVもしくは他の病原体によって発現される分子から選択される、請求項56記載の使用。
【請求項５８】
癌が、骨髄腫、リンパ腫、白血病、もしくは非血液癌であるか、または固形腫瘍である、請求項47〜57のいずれか一項記載の使用。
【請求項５９】
癌が、非ホジキンリンパ腫（NHL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、または骨髄腫である、請求項47〜58のいずれか一項記載の使用。
【請求項６０】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が経口投与される、請求項37〜59のいずれか一項記載の使用。
【請求項６１】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、それぞれ両端の値を含む、2.5mg〜5000mg、2.5mg〜2000mg、2.5mg〜1000mg、2.5mg〜500mg、2.5mg〜200mg、2.5mg〜100mg、2.5mg〜50mg、2.5mg〜25mg、2.5mg〜10mg、25mg〜5000mg、25mg〜2000mg、25mg〜1000mg、25mg〜500mg、25mg〜200mg、25mg〜100mg、25mg〜50mg、50mg〜5000mg、50mg〜2000mg、50mg〜1000mg、50mg〜500mg、50mg〜200mg、50mg〜100mg、100mg〜5000mg、100mg〜2000mg、100mg〜1000mg、100mg〜500mg、100mg〜200mg、200mg〜5000mg、200mg〜2000mg、200mg〜1000mg、200mg〜500mg、500mg〜5000mg、500mg〜2000mg、500mg〜1000mgもしくは1000mg〜2000mgの量で、またはおよそ前記の量で投与される、
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、1日6回、1日5回、1日4回、1日3回、1日2回、または1日1回投与される、かつ/あるいは
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、少なくとも5mg/日、10mg/日、25mg/日、50mg/日、100mg/日、200mg/日、400mg/日、500mg/日、600mg/日、800mg/日、1000mg/日、1200mg/日、1600mg/日、2000mg/日、5000mg/日もしくは10000mg/日の総一日投与量で、または少なくともおよそ前記の総一日投与量で投与される、
請求項37〜60のいずれか一項記載の使用。
【請求項６２】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤の投与が、前記組成物の投与開始後、以下の時点まで：
トリプトファン代謝および/もしくはキヌレニン経路調節剤の投与直前と比較して、または前記組成物の投与開始の直前と比較して、対象由来の生物学的試料中のトリプトファンレベルの増加、キヌレニンレベルの減少、および/またはIDO1、IDO2、もしくはTDOの発現もしくは活性の減少が存在するまで；
対象由来の血液中で検出可能な前記組成物の細胞数が、トリプトファン代謝および/もしくはキヌレニン経路調節剤の投与直前の先行する時点での対象におけるものと比較して、または前記組成物の投与後の先行する時点と比較して、増加するまで；
血液中で検出可能な前記組成物の細胞数が、前記組成物の投与開始後の対象の血液中で検出可能な前記組成物の細胞のピークまたは最大数の2.0倍（多いまたは少ない値）以内になるまで；
対象由来の血液中の検出可能な前記組成物の細胞数が、対象の血液中の全末梢血単核細胞（PBMC）の10％、15％、20％、30％、40％、50％、もしくは60％を超える、またはおよそ前記割合を超えるまで；
対象の血液中の操作された細胞の濃度もしくは数が、（i）1マイクロリットル当たり少なくとも10個もしくは少なくとも約10個の操作された細胞、（ii）末梢血単核細胞（PBMC）の総数の少なくとも20％、30％、40％、もしくは50％、（iii）少なくとも1×105個もしくは少なくとも約1×105個の操作された細胞であるか、または（iv）対象の血液がDNA 1マイクログラム当たり少なくとも5,000コピーの組換え受容体コードDNAを含むまで；
（a）の投与開始後90日目に、CAR発現細胞が対象の血液または血清中で検出可能になるまで；ならびに/または
（a）の投与開始後90日目に、対象の血液が、少なくとも20％のCAR発現細胞、1マイクロリットル当たり少なくとも10個のCAR発現細胞、もしくは少なくとも1×104個のCAR発現細胞を含むまで、
継続される、
請求項37〜61のいずれか一項記載の使用。
【請求項６３】
前記組成物が、CD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞を含む、請求項37〜62のいずれか一項記載の使用。
【請求項６４】
(a)前記組成物が、それぞれ両端の値を含む、対象の体重1kg当たり0.5×106細胞/kg〜5×106細胞/kg、0.5×106細胞/kg〜3×106細胞/kg、0.5×106細胞/kg〜2×106細胞/kg、0.5×106細胞/kg〜1×106細胞/kg、対象の体重1kg当たり1.0×106細胞/kg〜5×106細胞/kg、1.0×106細胞/kg〜3×106細胞/kg、1.0×106細胞/kg〜2×106細胞/kg、対象の体重1kg当たり2.0×106細胞/kg〜5×106細胞/kg、2.0×106細胞/kg〜3×106細胞/kg、もしくは対象の体重1kg当たり3.0×106細胞/kg〜5×106細胞/kgの多くの細胞、またはおよそこれらの値の数の多くの細胞を含有する用量を含む、あるいは
(b)前記組成物が、1×106〜3×108もしくは1×107〜2×108もしくはおよそこれらの値の数の多くの細胞の全組換え受容体発現細胞、任意で、1×107、5×107、1×108、もしくは1.5×108の全組換え受容体発現細胞、または前記値のいずれか2つの間の範囲の多くの細胞を含む、
請求項37〜63のいずれか一項記載の使用。
【請求項６５】
治療が、前記組成物の投与前にリンパ枯渇化学療法を投与する工程をさらに含む、請求項37〜64のいずれか一項記載の使用。
【請求項６６】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤を投与するために、疾患または状態を有する対象を選択する方法であって、以下から選択される、方法：
(A)
（a）前記対象由来の1つまたは複数の生物学的試料中のトリプトファンもしくはトリプトファン代謝産物のレベル、IDO1、IDO2、もしくはTDOの発現もしくは活性のレベル、またはインターフェロン-ガンマ（IFNγ）のレベルを評価する工程であって、生物学的試料がT細胞療法による治療の候補である対象由来である、工程；ならびに
（b）（i）試料中のトリプトファンのレベルが閾値レベル未満であるか、
（ii）トリプトファン代謝産物のレベルが閾値レベルを超えているか、
（iii）IDO1、IDO2、もしくはTDOの発現もしくは活性のレベルが閾値レベルを超えているか、または
（iv）IFNγのレベルが閾値レベルを超えている
対象を選択する工程
を含む、方法；あるいは
(B)
（a）前記対象由来の1つまたは複数の生物学的試料中のトリプトファンもしくはトリプトファン代謝産物のレベル、IDO1、IDO2、もしくはTDOの発現もしくは活性のレベル、またはインターフェロン-ガンマ（IFNγ）のレベルを評価する工程であって、生物学的試料がT細胞療法を投与されたことがある対象から得られたものである、工程；ならびに
（b）（i）試料中のトリプトファンのレベルが、閾値レベル未満であるか、またはT細胞療法の投与開始前の時点もしくはT細胞療法の投与開始後の先行する時点で評価されたレベルと比較して減少している；
（ii）トリプトファン代謝産物のレベルが、閾値レベルを超えているか、またはT細胞療法の投与開始前の時点もしくはT細胞療法の投与開始後の先行する時点で評価されたレベルと比較して増加している；
（iii）IDO1、IDO2、もしくはTDOの発現もしくは活性のレベルが、閾値レベルを超えているか、またはT細胞療法の投与開始前の時点もしくはT細胞療法の投与開始後の先行する時点で評価されたレベルと比較して増加している；または
（iv）IFNγのレベルが、閾値レベルを超えているか、またはT細胞療法の投与開始前の時点もしくはT細胞療法の投与開始後の先行する時点で評価されたレベルと比較して増加している
対象を選択する工程であって、任意で、
IDO1、IDO2、もしくはTDOの発現もしくは活性のレベルが、T細胞療法の投与開始前の時点で評価されたレベルと比較して増加している場合、前記対象が選択される、および/または
試料中のトリプトファンのレベルが、閾値レベル未満であるか、もしくはT細胞療法の投与開始前の時点で評価されたレベルと比較して減少している場合、前記対象が選択される、工程
を含む、方法。
【請求項６７】
評価の前に、対象に細胞療法が投与されている、および/または対象にキヌレニン経路調節剤が投与されている、請求項66記載の方法。
【請求項６８】
組換え受容体がキメラ抗原受容体（CAR）またはトランスジェニックT細胞受容体（TCR）である、請求項66または67記載の方法。
【請求項６９】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、
酵素キヌレニナーゼのアンタゴニストである、
インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）、IDO2の阻害剤、およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）の阻害剤からなる群より選択される1種もしくは複数種の酵素の阻害剤である、
二重作用性IDO/TDO阻害剤である、ならびに/または
インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）の阻害剤である、
請求項66〜68のいずれか一項記載の方法。
【請求項７０】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、1-メチル-D-トリプトファン（1-MT）（インドキシモド）、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-クロロ-4フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N'-ヒドロキシ-N-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［（4-ブロモ-2-フリル）メチル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［（4-クロロ-2-フリル）メチル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、1-シクロヘキシル-2-（5H-イミダゾ［5,1-a］イソインドール-5-イル）エタノール（NLG919）、GDC-0919、F001287、PF-06840003、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項66〜69のいずれか一項記載の方法。
【請求項７１】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）である、請求項70記載の方法。
【請求項７２】
(A)
（a）抗原に特異的に結合する組換え受容体；ならびに
（b）細胞におけるIDO媒介免疫抑制シグナル伝達に関連する、トリプトファン飢餓もしくは欠乏を感知するもしくはそれに応答することに関連する、および/またはキヌレニン媒介免疫抑制を感知するもしくはそれに応答することに関連する分子の発現の改変
を含み、任意で、前記改変が、前記分子またはその機能的および/もしくは触媒的に活性な部分もしくは変異体の細胞における組換え、操作された、および/または異所性の発現を含む；または
(B)
（a）抗原に特異的に結合する組換え受容体；ならびに
（b）組換え、操作された、および/もしくは異所性に発現されたアミノ酸輸送体もしくはその鎖、またはその機能的および/もしくは触媒的に活性な部分もしくは変異体
を含む、
操作された細胞。
【請求項７３】
前記分子が、
mTORまたはプロテインキナーゼCシータ（PKC-θ）；
rBAT（SLC3A1）、CD98重鎖（4F2hc；SLC3A2）、L型アミノ酸輸送体1（LAT1；SLC7A5）、LAT2（SLC7A8）、Asc型アミノ酸輸送体1（Asc-1；SLC7A10）、ナトリウムおよびクロライド依存性の中性および塩基性アミノ酸輸送体B（0＋）（ATB0,＋；SLC6A14）、ナトリウム依存性の中性アミノ酸輸送体B（0）AT1（B（0）AT1；SLC6A19）、モノカルボン酸輸送体10（TAT1；SLC16A10）、ならびにプロトン支援アミノ酸輸送体4（PAT4；SLC36A4）、またはそれらの部分；ならびに
GCN2キナーゼ、BLIMP-1、アリール炭化水素受容体（AHR）、AHR核輸送体（ARNT）、真核生物翻訳開始因子2α（eIF2α）、活性化転写因子4（ATF4）、またはCCAAT/エンハンサー結合タンパク質相同タンパク質（CHOP）、Gadd45α、Herp、4E-BP1、eIF4G、JAK1、NFκB-2、FK506-BP8、およびIFNγ-R2
の1つまたは複数から選択される、請求項72記載の操作された細胞。
【請求項７４】
前記分子の発現を低下させる阻害性核酸もしくは遺伝子破壊を含み、任意で、阻害性核酸がRNA干渉物質を含む、および/または
前記破壊が、前記分子をコードする遺伝子に特異的に結合するかそれを認識するかまたはハイブリダイズする遺伝子編集ヌクレアーゼ、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、TALエフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、またはCRISPR（clustered regularly interspaced short palindromic nucleic acid）-Cas9コンビネーションによって媒介される、
請求項72または73記載の操作された細胞。
【請求項７５】
T細胞、任意で、CD8＋T細胞もしくはCD4＋T細胞であるか、ナチュラルキラー（NK）細胞であるか、またはiPS由来細胞である、請求項72〜74のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項７６】
抗原に特異的に結合する組換え受容体が、キメラ抗原受容体（CAR）またはトランスジェニックT細胞受容体（TCR）である、請求項72〜75のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項７７】
請求項72〜76のいずれか一項記載の操作された細胞を含む、組成物。
【請求項７８】
(A)
(1)任意でトランスジェニックT細胞受容体（TCR）もしくはキメラ抗原受容体（CAR）である、抗原に結合する組換え受容体を発現する、遺伝子操作された細胞；ならびに
(2)トリプトファン代謝および/もしくはキヌレニン経路調節剤、または
(B)
(1)請求項66〜70のいずれか一項記載の操作された細胞、または請求項71記載の組成物；ならびに
(2)トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤
を含む、組み合わせ。
【請求項７９】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、
酵素キヌレニナーゼのアンタゴニストである、
インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）、IDO2の阻害剤、およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）の阻害剤からなる群より選択される1種もしくは複数種の酵素の阻害剤である、
二重作用性IDO/TDO阻害剤である、ならびに/または
インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）の阻害剤である、
請求項78記載の組み合わせ。
【請求項８０】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、1-メチル-D-トリプトファン（1-MT）（インドキシモド）、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N'-ヒドロキシ-N-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［（4-ブロモ-2-フリル）メチル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［（4-クロロ-2-フリル）メチル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、1-シクロヘキシル-2-（5H-イミダゾ［5,1-a］イソインドール-5-イル）エタノール（NLG919）、GDC-0919、F001287、PF-06840003、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項78または79記載の組み合わせ。
【請求項８１】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）である、請求項80記載の組み合わせ。
【請求項８２】
組換え受容体を発現する免疫細胞を操作する方法であって、
免疫細胞を含む細胞の集団をトリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤と接触させる工程；ならびに
組換え受容体をコードする核酸を、前記組換え受容体が発現されるような条件下で前記細胞の集団に導入する工程
を含む、方法。
【請求項８３】
組換え受容体がトランスジェニックT細胞受容体（TCR）またはキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項82記載の方法。
【請求項８４】
細胞の集団がT細胞であるかまたはそれを含み、任意でT細胞がCD4＋T細胞および/またはCD8＋T細胞である、請求項82または83記載の方法。
【請求項８５】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、
インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）、IDO2の阻害剤、およびトリプトファン2,3-ジオキシゲナーゼ（TDO）の阻害剤からなる群より選択される1種もしくは複数種の酵素の阻害剤である、
二重作用性IDO/TDO阻害剤である、ならびに/または
インドールアミン-ピロール2,3-ジオキシゲナーゼ1（IDO1）の阻害剤である、
請求項82〜84のいずれか一項記載の方法。
【請求項８６】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、1-メチル-D-トリプトファン（1-MT）（インドキシモド）、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［4-フルオロ-3-（トリフルオロメチル）フェニル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N'-ヒドロキシ-N-［3-（トリフルオロメチル）フェニル］-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-シアノ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［（4-ブロモ-2-フリル）メチル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-［（4-クロロ-2-フリル）メチル］-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド、1-シクロヘキシル-2-（5H-イミダゾ［5,1-a］イソインドール-5-イル）エタノール（NLG919）、GDC-0919、F001287、PF-06840003、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項82〜85のいずれか一項記載の方法。
【請求項８７】
トリプトファン代謝および/またはキヌレニン経路調節剤が、4-（｛2-［（アミノスルホニル）アミノ］エチル｝アミノ）-N-（3-ブロモ-4-フルオロフェニル）-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシイミドアミド（INCB024360、エパカドスタット）である、請求項86記載の方法。
【請求項８８】
組換え受容体を発現する免疫細胞を操作する方法であって、以下から選択される、方法：
(A)
(i)組換え受容体をコードする第一の核酸配列を、前記組換え受容体が発現されるような条件下で細胞の集団に導入する工程；ならびに
(ii)細胞におけるIDO媒介免疫抑制シグナル伝達に関連する、トリプトファン飢餓もしくは欠乏を感知するもしくはそれに応答することに関連する、および/またはキヌレニン媒介免疫抑制を感知するもしくはそれに応答することに関連する分子の発現を改変することができるかまたはそれに関与する作用物質をコードする1つまたは複数の第二の核酸配列を、前記作用物質が発現されるような条件下で細胞の集団に導入する工程
を含む、方法、ならびに/あるいは
(B)
(i)組換え受容体をコードする第一の核酸配列を、前記組換え受容体が発現されるような条件下で細胞の集団に導入する工程；ならびに
(ii)組換え、操作された、および/もしくは異所性に発現されたアミノ酸輸送体もしくはその鎖、またはその機能的および/もしくは触媒的に活性な部分もしくは変異体をコードする1つまたは複数の第二の核酸配列を導入する工程
を含む、方法。