【手続補正書】
【提出日】令和2年2月12日(2020.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍関連抗原に特異的に結合する結合分子を含んでなる化合物であって、プロテアーゼ感受性ペプチド保護ドメインを有する小分子を含む認識ドメインに共有結合する結合分子を含んでなる化合物。
【請求項２】
前記認識ドメインが、二次結合分子に特異的に結合し、二次結合分子が、細胞上に存在する；または
前記結合分子が、抗体、アフィマー、アプタマー又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）多量体である、請求項１に記載の結合分子。
【請求項３】
前記細胞が、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球又はナチュラルキラー細胞である；または前記抗体が、Ｆａｂ又はｓｃＦＶである；または前記ＴＣＲ多量体が４量体である、請求項２に記載の結合分子。
【請求項４】
前記保護ドメインが、プロテアーゼ感受性ペプチドに連結された担体ドメインを含む；または
前記保護ドメインが、マスキングペプチド及びマスキングポリマーを含む；または
前記保護ドメインが、ｐＨ感受性である；または
前記認識ドメインが、前記認識ドメインがマスクされるように前記保護ドメインに結合されている、請求項１に記載の結合分子。
【請求項５】
前記マスキングポリマーが、ＰＥＧ−ジアクリレートである；または
前記マスキングペプチドが、アミノ酸配列ＬｙｓＳｅｒＧｌｙＰｒｏＬｅｕＧｌｙＶａｌＡｒｇＧｌｙＳｅｒＳｅｒＣｙｓ（配列番号１８）を含む；または
前記マスキングペプチドが、切断可能なペプチドを含む、請求項４に記載の結合ドメイン。
【請求項６】
保護ドメインがプロテアーゼと接触した場合、前記認識ドメインが脱マスク化され、前記保護ドメインが特定のｐＨにある場合、前記認識ドメインが脱マスク化される、請求項４に記載の結合分子。
【請求項７】
前記担体ドメインが、ポリペプチド又はポリマーであり、ポリマーがＰＥＧ−ジアクリレートである、請求項４に記載の結合分子。
【請求項８】
前記プロテアーゼ感受性ペプチドが、腫瘍プロテアーゼに特異的である、請求項６に記載の結合分子。
【請求項９】
前記認識ドメインが、天然に存在する無機又は有機化合物、無機又は有機合成化合物、生体分子であって、生体分子が、薬物、毒素、ホルモン、金属、サイトカイン、ペプチド又は核酸である；または
認識ドメインが、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、ベンゾイルエクゴニン、ブプレノルフィン、オピオイド、カンナビノイド、フェンシクリジン又は三環系抗うつ薬である；または
認識ドメインが、デキストロメトルファン、フェンタニル、メプロバメート、メタドン、メタンフェタミン、オキシコドン、ＴＨＣ、トラマドール、ゾルピデム、ケタミン、ＬＳＤ、ＭＤＭＡ、メタカロン、プロポキシフェン又はノルケタミンである、請求項１に記載の結合分子。
【請求項１０】
細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、及び認識ドメインに特異的に結合することができる細胞外ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項１１】
前記細胞外ドメインが、抗体であり、抗体が、Ｆａｂ又はｓｃＦＶである；または
前記膜貫通ドメインが、前記細胞外ドメインと前記膜貫通ドメインとの間に位置するストーク領域をさらに含む；または
膜貫通ドメインが、ＣＤ２８を含む；または
膜貫通ドメインと前記細胞内シグナル伝達ドメインとの間に位置する１つ以上のさらなる共刺激分子をさらに含み、共刺激分子が、ＣＤ３ζ、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ又はＯＸ４０である；または
細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ鎖を含む、
請求項１０に記載のＣＡＲ。
【請求項１２】
請求項１０に記載のＣＡＲをコードする、核酸。
【請求項１３】
請求項１２に記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項１４】
請求項１３に記載のベクターを含む細胞であって、Ｔ細胞である細胞。
【請求項１５】
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞である；または前記Ｔ細胞が、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）又は濾胞性制御性Ｔ細胞（ＴＦＲ）である、請求項１４に記載の細胞。
【請求項１６】
請求項１０に記載のキメラ抗原受容体を細胞表面膜上に発現及び担持する、遺伝子操作された細胞。
【請求項１７】
前記細胞が、Ｔ細胞である、請求項１６に記載の細胞。
【請求項１８】
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞である；または前記Ｔ細胞が、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）又は濾胞性制御性Ｔ細胞（ＴＦＲ）である、請求項１７に記載の細胞。
【請求項１９】
請求項１６に記載の遺伝子操作された細胞の集団を含有してなる、医薬組成物。
【請求項２０】
腫瘍抗原に特異性を有する結合分子であって、保護ドメインに結合された認識ドメインを含む、結合分子；及び
細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記認識ドメインに特異的に結合することができる細胞外ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
を含有してなる系；または
腫瘍抗原に特異性を有する結合分子であって、（ｉ）前記腫瘍抗原への前記結合分子の結合を阻害する切断可能なマスキング部分及び（ｉｉ）認識ドメインを含む、結合分子；及び
細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、及びマスキング部分を切断後に前記認識ドメインに特異的に結合することができる細胞外ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
を含有してなる系。
【請求項２１】
前記ＣＡＲが、細胞上で発現される、請求項２０に記載の系。
【請求項２２】
前記細胞が、Ｔ細胞である、請求項２１に記載の系。
【請求項２３】
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞である；または
前記Ｔ細胞が、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）又は濾胞性制御性Ｔ細胞（ＴＦＲ）である、請求項２２に記載の細胞。
【請求項２４】
前記結合分子が、抗体、アフィマー又はアプタマーである、請求項２０に記載の系。
【請求項２５】
前記切断可能なマスキング部分が、プロテアーゼ感受性ペプチドである、請求項２０に記載の系。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９９】
他の実施形態
本発明をその詳細な説明と共に説明してきたが、上記の説明は例示を意図しており、本
発明の範囲を限定するものではなく、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義
される。他の態様、利点及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
また、本発明は以下の［１］〜［５６］に関する。
［１］
腫瘍抗原に特異性を有する結合分子であって、保護ドメインに結合された認識ドメインを含む、結合分子。
［２］
前記認識ドメインが、二次結合分子に特異的に結合する、［１］に記載の結合分子。
［３］
前記二次結合分子が、細胞上に存在する、［１］に記載の結合分子。
［４］
前記細胞が、キメラ抗原受容体Ｔ細胞（ＣＡＲＴ）、Ｔリンパ球、Ｂリンパ球又はナチュラルキラー細胞である、［３］に記載の結合分子。
［５］
前記結合分子が、抗体、アフィマー、アプタマー又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）多量体である、［１］に記載の結合分子。
［６］
前記抗体が、Ｆａｂ又はｓｃＦＶである、［５］に記載の結合分子。
［７］
前記ＴＣＲ多量体が、四量体である、［５］に記載の結合分子。
［８］
前記保護ドメインが、プロテアーゼ感受性ペプチドに連結された担体ドメインを含む、［１］に記載の結合分子。
［９］
前記保護ドメインが、マスキングペプチド及びマスキングポリマーを含む、［１］に記載の結合分子。
［１０］
前記マスキングポリマーが、ＰＥＧ−ジアクリレートである、［９］に記載の結合ドメイン。
［１１］
前記マスキングペプチドが、切断可能なペプチドを含む、［１０］に記載の結合ドメイン。
［１２］
前記マスキングペプチドが、アミノ酸配列ＬｙｓＳｅｒＧｌｙＰｒｏＬｅｕＧｌｙＶａｌＡｒｇＧｌｙＳｅｒＳｅｒＣｙｓを含む、［９］に記載の結合ドメイン。
［１３］
前記保護ドメインが、ｐＨ感受性である、［１］に記載の結合分子。
［１４］
前記認識ドメインが、前記認識ドメインがマスクされるように前記保護ドメインに結合されている、［１］に記載の結合分子。
［１５］
保護ドメインがプロテアーゼと接触した場合、前記認識ドメインが脱マスク化される、［１４］に記載の結合分子。
［１６］
保護ドメインが特定のｐＨにある場合、前記認識ドメインが脱マスク化される、［１５］に記載の結合分子。
［１７］
前記認識ドメインが、小分子である、［１］に記載の結合分子。
［１８］
前記認識ドメインが、多量体である、［１］に記載の結合分子。
［１９］
前記担体ドメインが、ポリペプチド又はポリマーである、［１］に記載の結合分子。
［２０］
前記ポリマーが、ＰＥＧ−ジアクリレートである、［１９］に記載の結合分子。
［２１］
前記プロテアーゼ感受性ペプチドが、腫瘍プロテアーゼに特異的である、［１５］に記載の結合分子。
［２２］
前記認識ドメインが、天然に存在する無機又は有機化合物、無機又は有機合成化合物、生体分子である、［１］に記載の結合分子。
［２３］
前記生体分子が、薬物、毒素、ホルモン、金属、サイトカイン、ペプチド又は核酸である、［２２］に記載の結合分子。
［２４］
前記認識ドメインが、アンフェタミン、ベンゾジアゼピン、ベンゾイルエクゴニン、ブプレノルフィン、オピオイド、カンナビノイド、フェンシクリジン又は三環系抗うつ薬である、［１］に記載の結合分子。
［２５］
前記認識ドメインが、デキストロメトルファン、フェンタニル、メプロバメート、メタドン、メタンフェタミン、オキシコドン、ＴＨＣ、トラマドール、ゾルピデム、ケタミン、ＬＳＤ、ＭＤＭＡ、メタカロン、プロポキシフェン又はノルケタミンである、［１］に記載の結合分子。
［２６］
細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、及び認識ドメインに特異的に結合することができる細胞外ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
［２７］
前記細胞外ドメインが、抗体である、［２６］に記載のＣＡＲ。
［２８］
前記抗体が、Ｆａｂ又はｓｃＦＶである、［２７］に記載のＣＡＲ。
［２９］
前記膜貫通ドメインが、前記細胞外ドメインと前記膜貫通ドメインとの間に位置するストーク領域をさらに含む、［２６］に記載のＣＡＲ。
［３０］
前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８を含む、［２６］に記載のＣＡＲ。
［３１］
前記膜貫通ドメインと前記細胞内シグナル伝達ドメインとの間に位置する１つ以上のさらなる共刺激分子をさらに含む、［２６］に記載のＣＡＲ。
［３２］
前記共刺激分子が、ＣＤ３ζ、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ又はＯＸ４０である、［３１］に記載のＣＡＲ。
［３３］
前記細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ζ鎖を含む、［２６］に記載のＣＡＲ。
［３４］
［２６］から［３３］のいずれか一項に記載のＣＡＲをコードする、核酸。
［３５］
［３４］に記載の核酸を含む、ベクター。
［３６］
［３５］に記載のベクターを含む、細胞。
［３７］
前記細胞がＴ細胞である、［３６］に記載の細胞。
［３８］
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞及び／又はＣＤ８＋Ｔ細胞である、［３７］に記載の細胞。
［３９］
前記Ｔ細胞が、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）又は濾胞性制御性Ｔ細胞（ＴＦＲ）である、［３７］に記載の細胞。
［４０］
［２６］から［３３］のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体を細胞表面膜上に発現及び担持する、遺伝子操作された細胞。
［４１］
前記細胞が、Ｔ細胞である、［４０］に記載の細胞。
［４２］
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞である、［４１］に記載の細胞。
［４３］
前記Ｔ細胞が、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）又は濾胞性制御性Ｔ細胞（ＴＦＲ）である、［４１］に記載の細胞。
［４４］
［４０］から［４３］のいずれか一項に記載の遺伝子操作された細胞の集団を含有してなる、医薬組成物。
［４５］
ａ．腫瘍抗原に特異性を有する結合分子であって、保護ドメインに結合された認識ドメインを含む、結合分子；及び
ｂ．細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記認識ドメインに特異的に結合することができる細胞外ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
を含有してなる系。
［４６］
前記ＣＡＲが、細胞上で発現される、［４５］に記載の系。
［４７］
前記細胞が、Ｔ細胞である、［４６］に記載の系。
［４８］
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞である、［４７］に記載の細胞。
［４９］
前記Ｔ細胞が、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）又は濾胞性制御性Ｔ細胞（ＴＦＲ）である、［４７］に記載の細胞。
［５０］
ａ．腫瘍抗原に特異性を有する結合分子であって、（ｉ）前記腫瘍抗原への前記結合分子の結合を阻害する切断可能なマスキング部分及び（ｉｉ）認識ドメインを含む、結合分子；及び
ｂ．細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記認識ドメインに特異的に結合することができる細胞外ドメインを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）
を含有してなる系。
［５１］
前記ＣＡＲが、細胞上で発現される、［５０］に記載の系。
［５２］
前記細胞が、Ｔ細胞である、［５１］に記載の系。
［５３］
前記Ｔ細胞が、ＣＤ４＋又はＣＤ８＋Ｔ細胞である、［５２］に記載の細胞。
［５４］
前記Ｔ細胞が、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）又は濾胞性制御性Ｔ細胞（ＴＦＲ）である、［５２］に記載の細胞。
［５５］
前記結合分子が、抗体、アフィマー又はアプタマーである、［５０］に記載の系。
［５６］
前記切断可能なマスキング部分が、プロテアーゼ感受性ペプチドである、［４０］に記載の系。
［５７］
癌の治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、第一の期間に［１］に記載の結合分子を前記被験体に投与し、第二の期間に［２６］に記載のＣＡＲを前記被験体に投与することを含む、方法。
［５８］
癌の治療を必要とする被験体において癌を治療する方法であって、
ａ．第一の期間に、腫瘍抗原に特異性を有する結合分子であって、（ｉ）前記腫瘍抗原への前記結合分子の結合を阻害する切断可能なマスキング部分及び（ｉｉ）認識ドメインを含む結合分子を前記被験体に投与すること；及び
ｂ．第二の期間に、細胞内シグナル伝達ドメイン、膜貫通ドメイン、及び前記認識ドメインに特異的に結合することができる細胞外ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を前記被験体に投与すること
を含む、方法。