【手続補正書】
【提出日】令和2年5月21日(2020.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉまたは式ＩＩの化合物であって、
【化１】
2019516770.tif 000001
式中、Ｒ１は、炭素によってカルボニルに接続している、場合により置換されていてもよい二環系であるか、またはＲ２がアミノである場合、Ｒ１は、さらに、メタ置換またはパラ置換されたフェニル、または場合により置換されていてもよい単環ヘテロアリール環であってもよく；
Ｒ２は、水素、アミノおよびメチルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ７）アシルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ７）ヒドロカルビルオキシ）カルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキルから選択されるか、または、一緒になって、隣接する炭素上のＲ３およびＲ４は、二重結合を形成する、化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により置換されていてもよい二環系である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記場合により置換されていてもよい二環系が、場合により置換されていてもよいインドール、イソインドール、オキシインドール、テトラヒドロインドール、テトラリン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、インダゾール、テトラヒドロインダゾール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンおよびイソクロマンから選択される、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、場合により置換されていてもよいインドール、ベンゾフランまたはベンゾチオフェンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルオキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）炭素環および（Ｃ１−Ｃ４）アルケニルの１つ以上で場合により置換されていてもよい、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
前記（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル置換基が、直鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、分枝鎖（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、
【化２】
2019516770.tif 000002
であり、式中、
Ｒ１０が、−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたは−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルであり；
Ｙが、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択され；
Ｒ１１が、−Ｈ、ハロゲン、−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたは−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルである、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、
【化３】
2019516770.tif 000003
であり、式中、
Ｒ１０が、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択され；そして
Ｒ１１が、−Ｈおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、
【化４】
2019516770.tif 000004
であり、式中、
Ｒ１３が、−Ｈ、ハロゲン、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたは−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルであり；そして
Ｙが、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、
【化５】
2019516770.tif 000005
であり、式中、
Ｒ１３が、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が、
【化６】
2019516770.tif 000006
であり、式中、
Ｙが、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択され；そして
Ｒ１２が、−Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、
【化７】
2019516770.tif 000007
であり、式中、Ｒ１２が、−Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、場合により置換されていてもよいナフタレン、テトラリン、テトラヒドロベンゾフラン、ベンゾチオフェン、テトラヒドロベンゾチオフェン、テトラヒドロインドール、テトラヒドロキノリンおよび３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソクロメンから選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が−ＮＨ２である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
式Ｖ
【化８】
2019516770.tif 000008
の請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＩ
【化９】
2019516770.tif 000009
の請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３およびＲ４が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）オキサアルキルから選択される、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が、−ＮＨ２である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
式Ｉ
【化１０】
2019516770.tif 000010
の請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式
【化１１】
2019516770.tif 000011
の化合物であって、式中、
Ｒ３が水素であり、Ｒ４が、フッ素、ヒドロキシおよびアミノから選択されるか、または
Ｒ３およびＲ４が両方ともヒドロキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、
【化１２】
2019516770.tif 000012
であり、Ｒ１５およびＲ１６が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）フルオロアルコキシから選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、−ＮＨ２であり、Ｒ１が、チオフェンまたはフランであって、場合により−（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８）ヒドロカルビルまたはハロゲンで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
式
【化１３】
2019516770.tif 000013
の化合物であって、式中、ＡＢが、場合により置換されていてもよい６，５−、５，６−または６，６−二環であり、環Ａが非芳香族であり、接合点における炭素が、示される絶対配置を有する、請求項１〜６、９、１０、２０または２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
式
【化１４】
2019516770.tif 000014
の化合物であって、式中、ＡＢが、場合により置換されていてもよい６，５−、５，６−または６，６−二環であり、環Ａが非芳香族であり、接合点における炭素が、示される絶対配置を有する、請求項１〜６、９、１０、２０または２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ＸＩＩａ因子を阻害するための医薬組成物であって、阻害量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
トロンビンおよびカリクレイン存在下でＸＩＩａ因子を選択的に阻害するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、阻害量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物と、ＸＩＩａ因子とを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
トロンビンおよびカリクレイン存在下でＸＩＩａ因子を選択的に阻害するためのｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法であって、前記方法が、阻害量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物と、ＸＩＩａ因子とを接触させることを含む、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法。
【請求項２８】
患者において炎症を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、治療に有効な量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２９】
患者において免疫学的障害を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、治療に有効な量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
患者において血管拡張を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、治療に有効な量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項３１】
患者において血栓症を治療するための医薬組成物であって、前記医薬組成物が、治療に有効な量の請求項１〜１３または２０〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
１００ｍＬ丸底フラスコに、エタノール（３ｍＬ）中の１−［（１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−３−メチル−３ａ，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インダゾール−７ａ−オールおよび２−［（１Ｈ−インドール−４−イル）カルボニル］−３−メチル−３，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−オールの混合物（１５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）を入れ、塩酸（触媒量、１２Ｍ）を入れた。得られた溶液を８４℃で１．５時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｓｈｉｅｌｄ  ＲＰ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相、水（０．０５％ＦＡ）およびＣＡＮ（３０．０％ＡＣＮから、８分で６０．０％まで）；検出器ＵＶ２４５ｎｍ。混合物を、キラル−Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって、以下の条件を用いて分離した。カラム、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＢ４．６×２５０ｎｍ  ５ｕｍ  ＨＰＬＣキラル（ＡＬＩＢ）００１ＩＢ００ＣＥ−ＬＡ０２６；移動相、ヘキサン（０．１％ＤＥＡ）：ＥｔＯＨ＝８５：１５；検出器、２５４ｎｍによって表題化合物を得た。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
１００ｍＬの３ッ口丸底フラスコに、４−ブロモ−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．００当量）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を入れた。ｎ−ＢｕＬｉ（０．２５ｍＬ、１．４０当量）を−７８℃で滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで、ＣＯ２を加えた。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、氷水（４０ｍＬ）を加えることによって、反応をクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３０ｍＬ×２回）で抽出した。ＨＣｌ（１Ｎ）を用い、水相のｐＨ値を５〜６に調整した。水相を酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）を用いるＰｒｅｐ−ＴＬＣによって精製した。これにより、表題化合物５０ｍｇ（５８．８％）を黄色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+H]＋: 190
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６１７】
１００ｍＬ丸底フラスコに、５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−３−アミン（８８．７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＨＯＢＴ（１０４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣＩ（１４７．８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＴＥＡ（２６０ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、５．００当量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ×３回）で抽出し、有機層を合わせ、高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した。カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ  ＣＳＨ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ、移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ、流速：２０ｍＬ／分、勾配：３０％Ｂから、８分で６０％Ｂまで、２５４ｎｍ。これにより、７ｍｇの（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（２７５）を得た。ＲＴ２：７．３０分。および白色固体としての４．８ｍｇ（３％）の（３−アミノ−５，５−ジフルオロ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン（１７５）。ＲＴ：５．９７分、MS (ES, m/z) [M+H]+: 351, (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.76 (s, 1H), 6.70-6.64 (m, 1H), 6.51-6.48 (m, 1H), 5.76 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.90 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.30-2.88 (m, 6H), 2.30-2.18(m, 2H), 2.10-1.90(m, 2H)。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６６７】
工程４．（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノン
【化２８３】
2019516770.tif 000015
１００ｍＬ丸底フラスコに、ベンジル  Ｎ−［（５Ｓ＊）−３−アミノ−２−［［（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル］カルボニル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル］カルバメート（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１．００当量）、メタノール（１５ｍＬ）、パラジウム炭素（１０％）（３０ｍｇ）を入れた。フラスコを排気し、窒素を３回流し、その後、水素を流した。混合物を、水素雰囲気下（風船）、室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。濾液を高減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の条件を用い、Ｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製した（２番−分析ＨＰＬＣ−ＳＨＩＭＡＤＺＵ（ＨＰＬＣ−１０））。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＯＢＤ  Ｃｏｌｕｍｎ、１９×１５０ｍｍ  ５ｕｍ；移動相、水（１０ｍｍｏＬ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＡＣＮ（２０．０％ＡＣＮから、５分で３９．０％まで）；検出器、ＵＶ２５４／２２０ｎｍ。これにより、９．９ｍｇ（３５％）の（（５Ｓ＊）−３，５−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−２−イル）（（４Ｒ＊）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）メタノンを白色固体として得た。MS (ES, m/z) [M+1]: 330. (DMSO-d6, 300MHz, ppm): δ 6.81-6.74(m, 1H), 6.66-6.62(m, 1H), 6.52-6.47(m, 1H), 6.36(s, 2H), 5.78(s, 1H), 4.98-4.96(m, 1H), 3.31-3.14(m, 2H), 3.01-2.94(m,1H), 2.58-2.56(m,2H), 2.51-2.48(m, 1H), 2.07-1.81(m, 6H), 1.51-1.48(m, 1H)。