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　特願２００６−５０７０９９「βアミロイドペプチドを認識するヒト化抗体」拒絶査定不服審判事件〔平成１６年　９月２３日国際公開、ＷＯ２００４／０８０４１９、平成１９年　９月　６日国内公表、特表２００７−５２５１６０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯・本願発明
　本願は、平成１６年３月１２日を国際出願日とする出願であって、その請求項１〜１１に係る発明は、平成２７年９月３日付けの手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜１１に記載されたとおりのものであるところ、その請求項１に係る発明は、次のとおりのものと認める（以下、「本願発明」という。）。
「【請求項１】ヒト化３Ｄ６ ＩｇＧ１に対するアミノ酸残基２３４、２３５、２３６または２３７（ＥＵインデックスの番号付け）においてアミノ酸改変を含むＦｃ領域を含み、該改変がＦｃγＲＩレセプターへの結合を低減させる、配列番号１２の残基１〜１１９に示されるところの可変Ｈ鎖領域および配列番号１１の残基１〜１１２に示されるところのＬ鎖領域を含んでなる、治療における使用のためのヒト化免疫グロブリン。」
　
２．当審における拒絶理由
　一方、当審において平成２７年２月２６日付けで通知した拒絶理由の概要は、本願請求項１〜１１に係る発明は、本願出願日前に頒布された刊行物である引用例１〜６に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。
　
３．引用例の記載事項
　当審の拒絶理由で引用例１として引用した、本願出願日前に頒布された刊行物である国際公開第０２／４６２３７号（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている（英語で記載されているため、日本語訳で摘記する。下線は合議体による。）。
　
ア．「請求項５７．
配列番号１２に示されるところの可変Ｈ鎖領域、配列番号１１に示されるところのＬ鎖領域、およびＩｇＧ１由来の定常領域を含んでなる免疫グロブリン。
　
イ．「
」（配列表の配列番号１２）
　
ウ．「
」（配列表の配列番号１１）
　
エ．「Ｃ．ヒト化３Ｄ６抗体の製造
　本発明の好ましい一態様は、とりわけ本明細書に記述される
治療
での使用のための
　
オ．「５．定常領域の選択
　上述されたとおり製造された抗体の可変セグメント（例えばキメラ、ヒト化もしくはヒト抗体のＨおよびＬ鎖可変領域）は、典型的には、
免疫グロブリン定常領域（Ｆｃ）
　
　上記記載事項ア．の記載から、上記記載事項イ．中の「Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ　３Ｄ６　ｌｉｇｈｔ　ｃｈａｉｎ　ｖａｒｉａｂｌｅ　ｒｅｇｉｏｎ（ヒト化３Ｄ６軽鎖可変領域）」は、「Ｈｕｍａｎｉｚｅｄ　３Ｄ６　ｈｅａｖｙ　ｃｈａｉｎ　ｖａｒｉａｂｌｅ　ｒｅｇｉｏｎ（ヒト化３Ｄ６重鎖可変領域）」の誤記であることは明らかである。
　よって、上記記載事項ア．〜オ．によると、引用例１には、「ＩｇＧ１由来のＦｃ領域を含み、配列番号１２の残基１〜１１９に示されるところの可変Ｈ鎖領域および配列番号１１の残基１〜１１２に示されるところのＬ鎖領域を含んでなる、治療における使用のためのヒト化免疫グロブリン。」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されていると認められる。
　
　当審の拒絶理由で引用例２として引用した、本願出願日前に頒布された刊行物であるＪ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．（２００２）Ｖｏｌ．２２，Ｎｏ．１８，ｐ．７８７３−７８７８（以下、「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている。
　
カ．「免疫療法によるインビボにおけるアミロイド−βの消失には、非Ｆｃ媒介性の機構が含まれる」（表題）
　
キ．「・・・・・・・・・消失に含まれる機構を明らかにするために、１８月齢のＴｇ２５７６マウス又は２０月齢のＰＤＡＰＰマウスの脳に直接投与したＩｇＧ１（１０ｄ５）抗体またはＩｇＧ２ｂ（３ｄ６）抗体を用いた。１０ｄ５抗体、３ｄ６抗体のいずれも、３日以内に両動物モデルにおいて拡散したアミロイド沈着物の５０％を消失させた。Ｆｃ受容体媒介性の消失は、小膠細胞による斑の抗体媒介性消失を示すエクスビボアッセイにおいて重要であることが示されていた。今回インビボ多光子顕微鏡を用いて、３ｄ６抗体のＦＩＴＣ標識Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（抗体のＦｃ領域を欠失させた）も、完全長の３ｄ６抗体で得られた結果と同じく、３日以内にアミロイド沈着物の４５％を消失させたことが示される。この結果は、Ｆｃ依存性の食作用に加えて、斑の直接的破壊が、インビボにおけるアミロイド−β沈着物の抗体媒介性消失に含まれることを示唆している。・・・・・・・・・これらの結果は、インビボにおけるアミロイド沈着物の消失には、Ｆｃ依存性の消失に加えて、非Ｆｃ媒介性の斑構造の破壊が含まれることを示している。」（要約）
　
　当審の拒絶理由で引用例３として引用した、本願出願日前に頒布された刊行物である国際公開第０３／０７７８５８号（以下、「引用例３」という。）には、βアミロイドペプチドを認識するヒト化１２Ｂ４抗体が記載されており（特許請求の範囲）、また、アミノ酸残基２３４、２３５、２３６または２３７に改変を有し、未改変の抗体と比較してＦｃγＲＩに対する変えられた結合親和性をもつ変えられたＦｃ領域を有する抗体を製造することが記載されている（第４２頁第２１行〜第４７頁第１０行）。また、引用例３には、３Ｄ６抗体および１２Ｂ４抗体が、エクスビボアッセイにおいてアミロイド沈着物を消失させたこと、小グリア細胞はＡβを含有する多数の食小胞を有し、ヒト化３Ｄ６抗体およびキメラ１２Ｂ４抗体はアミロイド斑の食作用を誘導したことが記載されている（実施例ＩＶ）。
　
　当審の拒絶理由で引用例４〜６として引用した、本願出願日前に頒布された刊行物である特表平１−５０２８７５号公報、特表平８−５１１４２０号公報、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．（２００１）Ｖｏｌ．７５，Ｎｏ．２４，ｐ．１２１６１−１２１６８（以下、「引用例４〜６」という。）には、抗体のＦｃ領域中のアミノ酸残基２３４、２３５、２３６または２３７を異なるアミノ酸残基で置換させて、ＦｃγＲＩレセプターへの結合を低減させた抗体が記載されている（引用例４：特許請求の範囲及び第５頁右上欄、引用例５：特許請求の範囲及び第２７頁、引用例６：要約及び表２）。
　
４．対比
　本願発明と引用発明とを対比する。
　引用発明の「配列番号１２の残基１〜１１９」のアミノ酸配列は、本願発明の「配列番号１２の残基１〜１１９」のアミノ酸配列と同一であり、引用発明の「配列番号１１の残基１〜１１２」のアミノ酸配列は、本願発明の「配列番号１１の残基１〜１１２」のアミノ酸配列と同一である。
　そうすると、本願発明と引用発明とは、「ＩｇＧ１由来のＦｃ領域を含み、配列番号１２の残基１〜１１９に示されるところの可変Ｈ鎖領域および配列番号１１の残基１〜１１２に示されるところのＬ鎖領域を含んでなる、治療における使用のためのヒト化免疫グロブリン。」である点で一致し、本願発明のＦｃ領域は、ヒト化３Ｄ６ ＩｇＧ１に対するアミノ酸残基２３４、２３５、２３６または２３７（ＥＵインデックスの番号付け）においてアミノ酸改変を含み、該改変がＦｃγＲＩレセプターへの結合を低減させるのに対し、引用発明のＦｃ領域は、そのようなアミノ酸改変を含まない点で相違する。
　
５．当審の判断
　そこで、上記相違点について検討する。
　ＦｃγＲＩレセプターへの結合を低減させた抗体を取得するために、抗体のＦｃ領域中のアミノ酸残基２３４、２３５、２３６または２３７を異なるアミノ酸残基で置換させることは、本願出願日前周知技術であり（例えば、引用例３〜６参照）、また、引用例２には、抗体のＦｃ領域を欠失させた３Ｄ６抗体が、インビボにおいて、完全長の３Ｄ６抗体と同じくアミロイド沈着物を消失させたことが記載されている（上記記載事項キ．）から、引用発明のヒト化免疫グロブリンについて、そのＩｇＧ１に対するアミノ酸残基２３４、２３５、２３６または２３７（ＥＵインデックスの番号付け）においてアミノ酸改変を行い、該改変がＦｃγＲＩレセプターへの結合を低減させるヒト化免疫グロブリンを製造することは、当業者が容易に想到し得ることである。
　そして、本願明細書には、３Ｄ６抗体について、実際にアミノ酸残基２３４、２３５、２３６または２３７においてアミノ酸改変を行い、ＦｃγＲＩレセプターへの結合を低減させた抗体を製造した実施例等による具体的な記載は何ら示されておらず、本願発明の効果は、引用例１〜６の記載（特に、引用例２の記載）から当業者であれば予測可能な範囲のことであり、格別顕著なものとは認められない。
　
６．審判請求人の主張
　審判請求人は、平成２７年９月３日付け意見書において、以下のア．〜ウ．の点を主張しているので、以下この点について検討する。
　
ア．引用例１には、ヒト化３Ｄ６抗体がアミロイド斑のＦｃレセプター媒介性食作用の結果としてアルツハイマー病を治療するのに有効であることを示唆しており（引用例１、７７頁、９〜１４行）、この内容は、当業者に、ＦｃγＲ１レセプター結合性を低下させるように３Ｄ６のＦｃ領域を改変することが、３Ｄ６抗体の作用メカニズムに不利に働き、３Ｄ６抗体の治療能力を無力化しないにせよ著しく低下させることを示唆するものであるから、アルツハイマー病の治療に有用な抗体を創出するために、引用例１から出発してＦｃ領域の改変を行うことは、Ｆｃレセプターとの相互作用を低減させるものであり、よって当業者が引用例１から直接的に想起したことではない。
　
イ．引用例２には、３Ｄ６抗体の（Ｆａｂ’）２断片が、外科的に露出させた脳への局所投与の場合にアミロイド沈着物の１種（拡散したアミロイド斑）を低減できたことを記載しており、３Ｄ６抗体が拡散したアミロイド沈着物を低減できる、Ｆｃ媒介性ではない更なるメカニズムが存在する可能性があることも述べているが、引用例２は、引用例１のＦｃ媒介性除去が正しくないとは述べておらず、またＦｃ媒介性メカニズムがアミロイド除去に寄与しないと述べてもいない。
　また、引用例２の発行後であって本願出願日前に、Ｗｉｌｃｏｃｋｓら（参考資料１：Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ　Ｄｉｓ．　２００４　Ｆｅｂ；１５（１）：１１−２０）によって、抗Ａβ抗体の（Ｆａｂ’）２がミクログリアを刺激できず、アミロイド沈着物を除去する能力を損なったことも知られていた。
　
ウ．引用例１及び２、さらに本願出願時の技術常識として上記Ｗｉｌｃｏｃｋｓらの文献を考慮しますと、当業者は、これら文献に提示されるＦｃ依存性メカニズムに加えて更なるメカニズムが存在し得る場合もあるか、またはそのＦｃ依存性メカニズムと協調する更なるメカニズムが存在し得る場合もあると結論付けることはあっても、Ｆｃ依存性メカニズムはなくてもよいと判断することはないと考えるから、当業者が３Ｄ６抗体のエフェクター機能を低減する変異を治療抗体に導入するようには誘導されない。Ｆｃ依存性メカニズムと同様にかつ独立して別のメカニズムが作用すると想定すると、治療抗体の全体の作用のうちの半分が消失することは、アルツハイマー治療抗体の開発に困難をもたらし得るのでとても重大なことである。
　
主張ア．について
　上記５．で述べたように、ＦｃγＲ１レセプター結合性を低下させるように３Ｄ６のＦｃ領域を改変することは、「引用例１から直接的に想起したこと」といっているわけではなく、引用例２に、抗体のＦｃ領域を欠失させた３Ｄ６抗体が、インビボにおいて、完全長の３Ｄ６抗体と同じくアミロイド沈着物を消失させたことが記載されており（上記記載事項キ．）、また、ＦｃγＲＩレセプターへの結合を低減させた抗体を取得するために、抗体のＦｃ領域中のアミノ酸残基２３４、２３５、２３６または２３７を異なるアミノ酸残基で置換させることは、本願出願日前周知技術であること（例えば、引用例３〜６参照）から、引用例１の記載に引用例２〜６の記載を組み合わせて当業者が容易に想到し得るといっているのであり、審判請求人の主張は採用できない。
　
主張イ．について
　引用例２には、「Ｆｃ受容体媒介性の消失は、小膠細胞による斑の抗体媒介性消失を示すエクスビボアッセイにおいて重要であることが示されていた」にも関わらず、「今回インビボ多光子顕微鏡を用いて、３ｄ６抗体のＦＩＴＣ標識Ｆ（ａｂ’）２フラグメント（抗体のＦｃ領域を欠失させた）も、完全長の３ｄ６抗体で得られた結果と同じく、３日以内にアミロイド沈着物の４５％を消失させた」という結果（上記記載事項キ．）が得られているから、本願発明の進歩性を判断する上で、引用例２に、引用例１のＦｃ媒介性除去が正しくない、Ｆｃ媒介性メカニズムがアミロイド除去に寄与しない、という記載があるか否かは関係ない。
　また、審判請求人も、上記意見書において、「１２Ｂ４抗体は３Ｄ６抗体とは異なる抗体であって、上記のとおり抗Ａβ作用には複数のメカニズムが存在すると考えられるので、異なる抗体であっても同じメカニズムが同じ程度に作用することは予想できません。したがって、１２Ｂ４抗体のＦｃ変異体の効果は、３Ｄ６抗体のＦｃ変異体の効果とは必ずしも同じものではありません。」と述べているように、参考資料１に記載されている抗体（「２２８６」）は、βアミロイドのＣ末端側を認識する抗体であり（参考資料１の第１２頁左欄下から第１０行〜第１１行）、βアミロイドのＮ末端側を認識する（上記記載事項エ．）抗体である、引用例２に記載の３Ｄ６抗体とは異なる抗体であり、その作用も異なるから、参考資料１の記載内容を参酌することはできない。
　よって、審判請求人の上記主張は採用できない。
　
主張ウ．について
　引用例２には、３Ｄ６抗体のＦｃ領域を欠失させ、そのエフェクター機能を低減（喪失）させた抗体が、アミロイド沈着物の消失させることができるというインビボにおける実験結果が示されている（上記記載事項キ．）から、「３Ｄ６抗体のエフェクター機能を低減する変異を治療抗体に導入するようには誘導されない」ということはできない。
　また、審判請求人も、上記意見書において、「Ｆｃ依存性メカニズムとＦｃ非依存性メカニズムとは等価に独立して作用するとは分かって」いないと述べているように、３Ｄ６抗体のエフェクター機能を低減する変異を治療抗体に導入すると、「治療抗体の全体の作用のうちの半分が消失する」とはいえないから、審判請求人の主張は採用できない。
　
７．むすび
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、引用例１〜６に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないので、本願は、その余の請求項について論及するまでもなく、拒絶すべきものである。
　よって、結論のとおり審決する。