(57)【要約】本発明は、式Ｉの新規カルバメート誘導体、その調製方法、並びにたとえば、神経障害性の痛み及び不安症のような神経障害を治療するための、それらを含有する医薬組成物に関する。2012520841.tif 000011
2012520841.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ:
【化１】
2012520841.tif 000009
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリールで置換される（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニルであり、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｅは、ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５であり、
Ｒ３及びＲ４は、同一であり、又は異なっており、Ｈ、又はアリールによって置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、アリール又は（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニルによって置換されていてもよい（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｘ及びＹを含有する環は、ヘテロ芳香族環を意味する；
ただし、ＸがＮである場合、ＹはＣＨである］
で示される化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそのラセミ形態などのその光学活性のある形態、並びに薬学上許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アリールで置換される（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３及びＲ４がＨである請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
ブチル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−ピロール−１−イル）−フェニルエステル、ウンデカ−１０−イニル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−ピロール−１−イル）−フェニルエステル、シクロヘキシル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−ピロール−１−イル）−フェニルエステル、（６−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−ピロール−１−イル）−フェニルエステル、ブチル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）−フェニルエステル、（６−フェニル−ヘキシル）カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）−フェニルエステル、（６−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルエステル、シクロヘキシル−カルバミン酸３−（４−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）−フェニルエステル、（６−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸３−（４−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）−フェニルエステル、２−（３−ブチルカルバモイルオキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、１−（３−ブチルカルバモイルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ウンデカ−１０−イニルエステル、１−（３−ブチルカルバモイルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸６−フェニル−ヘキシルエステル、シクロヘキシル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）フェニルエステル及びシクロヘキシル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルエステルから成る群から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の薬物としての使用。
【請求項６】
ＦＡＡＨ活性の調節が患者の健康の改善を生じる病的状態を治療するために薬物を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
神経障害、エネルギー代謝の疾患、循環器及び呼吸器の疾病、消化器及び肝臓の疾病、網膜症、癌及び筋骨格疾病から成る群から選択される病的状態を治療するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項８】
障害が神経障害である請求項７に記載の使用。
【請求項９】
障害が不安症である請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
障害が神経障害性の痛みである請求項８に記載の使用。
【請求項１１】
障害がパーキンソン病である請求項８に記載の使用。
【請求項１２】
少なくとも１つの薬学上許容可能なビヒクル及び／又は賦形剤との混合で有効成分としての請求項１〜４に記載の化合物を少なくとも１つ含有する医薬組成物。
【請求項１３】
ＦＡＡＨ活性の調節が患者の健康の改善を生じる病的状態に冒された哺乳類に、有効量の請求項１〜４の化合物を投与する工程を含む、ＦＡＡＨを阻害する方法。
【請求項１４】
ＮＥｔ３などの塩基の存在下、極性溶媒にて、式ＩＩ：
【化２】
2012520841.tif 000010
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｅ及びＲ２は請求項１と同義である）の化合物を式ＩＩＩ：
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式ＩＩＩ）（式中、Ｒ１は請求項１と同義）と反応させることによって得ることができる請求項１の化合物を合成する方法。
【請求項１５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物と薬学上許容可能なビヒクル及び／又は賦形剤を密な混合剤にすることを含む、請求項１２に記載の医薬組成物を調製する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規カルバメート誘導体、その調製方法、及び神経障害性の痛み及び不安症のような神経障害の治療のための、それらを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アナンダミド及びそのほかの脂肪酸アミドは、多数の生理的な過程を調節する化学的メッセンジャーであることが知られている（Hanus L.O., Chem. Biodivers., 2007, 4, 1828）。アナンダミドは、中枢型（ＣＢ１）及び末梢型（ＣＢ２）のカンナビノイド受容体を結合することによって活性化する（Devane W. A., et al., Science, 1992, 258, 1946-1949）。アナンダミドは、痛覚、摂食、嘔吐、不安、細胞増殖、炎症及び記憶の調節に関係するとみなされると報告されている（Labar G., et al., Chem. Biodivers., 2007, 4, 1882）。
【０００３】
アナンダミドの薬理作用は、その作用部位で脂肪酸アミドを分解する、中枢神経系に分布する酵素である脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）によって終了する（Cravatt B.F., et al., Nature, 1996, 384, 83; Patricelli M.P., et al., Biochemistry, 1999, 38, 9804; WO 98/20119 and U.S. Pat. No. 6,271,015)）。リガンドを伴ったＦＡＡＨの複合体の結晶構造が解像され、それが、三連構造、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓを介した触媒作用を発揮することを裏付けている（Bracey M.H., et al., Science, 2002, 298, 29, 1793）。
【０００４】
ＦＡＡＨはまた、多数のそのほかの脂質シグナル伝達性の脂肪酸アミド（すなわち、オレアミド、Ｎ−オレオイルエタノールアミン、アラキドニルグリセロール及びパルミトイルエタノールアミド）の異化作用にも関与する。内因性のシグナル伝達性脂質のレベルを回復することによってエンドカンナビノイド系の活性を調節することは、たとえば、最近親切に概説されたようなエネルギー代謝の疾患（悪液質及び拒食症）、疼痛及び炎症、中枢神経系の疾病（卒中、多発性硬化症、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、癲癇、統合失調症、不安症、うつ病及び不眠症）、循環器及び呼吸器の疾病（高血圧症、循環性ショック、心筋再潅傷害、アテローム性硬化症及び喘息）、網膜症、癌、消化器及び肝臓の疾病（炎症性大腸疾患及び肝炎）、筋骨格疾病（関節炎及び骨粗鬆症）（Pasher P., et al., Pharmacol. Rev., 2006, 58, 389及びその中の文献）のような多種多様な異なった疾患及び病態において治療上の見込みを保持することが分かった。
【０００５】
ＦＡＡＨ−／−のＫＯマウスはアナンダミドを代謝することができず、繁殖力があり、一般的には正常であるが、カンナビノイド受容体にてアナンダミド及び関連する脂肪酸アミドの上昇の徴候、たとえば、疼痛鎮静の低下を示す（Cravatt B.F., et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2001, 98, 9371）。これは、ＦＡＡＨを標的とする薬剤がアナンダミドの緊張性作用を高める可能性がある一方で、Δ９−ＴＨＣ及びそのほかの直接作用するカンナビノイド作動薬によって生じる複数の望ましくないことが多い効果を多分回避することを示唆している（Hall W., et al., Lancet, 1998, 352, 1611; Chaperon, F., et al., Crit. Rev. Neurobiol., 1999, 13, 243）。
【０００６】
特に、不可逆的なカルバメート系阻害剤であるＵＲＢ−５９７は、不安症のゼロプラス迷路動物モデルで有効であると共に、ラットのホットプレート及びホルマリン試験で鎮痛効果を有することが報告された（Kathuria S., et al, Nat. Med., 2003, 9, 1, 76）。この化合物は、そのほかの誘導体の中で出願ＷＯ０４０３３４２２の目的である。この出願が、構造的に異なる化合物の多数を広く主張する一般式を提示するとしても、それは、本発明の化合物のどれも開示していないし、示唆もしていない。実際、支持は主としてビフェニル誘導体に関して見つけることができる。ＵＲＢ−５９７は実際、活性を付与するのに決定的である、３Ｄ−ＱＳＡＲモデルを介して認識されるビフェニルの足場を置換することによって親油性ビフェニル誘導体ＵＲＢ−５２４の最適化を介して特定された（Tarzia G., et al., J. Med. Chem., 2003, 46, 12, 2352）。
【０００７】
ＷＯ０８０１３９６３は、一般式ＲＸＹの脂肪酸アミド加水分解酵素阻害剤を記載し、式中にはカルバメート誘導体が含まれている。しかしながら、最も強力な化合物は、ケト−オキサジアゾール誘導体であると思われ；最も強力なカルバメート付加体について報告された４μｍの活性に関して最も強力なものは１５ｎｍの活性を示した。本発明の化合物のどれも上記出願では記載されていないし、示唆されていない。
【０００８】
出願ＷＯ０３０５１８４２は、式１
【化１】
2012520841.tif 000003
の化合物を含有するホルモン感受性のリパーゼの活性を低下させる組成物に関するものであり、式中、Ｒ１はＨ、置換又は非置換のアルキル、アルケニル又はシクロアルキルであることができ；ＸはＯ又はＳであることができ；Ｒ２はＲ１の相当するものを含む多種多様な意味を有し、Ｌは加水分解性基である。しかしながら、本発明の化合物のどれも上記出願では記載されていないし、示唆されていない。
【０００９】
ＷＯ０８１２９１２９は、一般式２を有する、新規のＦＡＡＨ阻害剤として複素環カルバメートを開示したが、好ましい化合物は、以下のラジカル：メトキシカルボニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾキサゾールカルボニル及びベンゾチアゾールカルボニルから成る基の中に好ましくは含まれるＲ置換基を有する。しかしながら、主張されている生体内の活性及び／又は選択性特性はどの生物実験によっても支持されていないという事実に加えて、そのような化合物は本発明の化合物とは構造的に関連しない。
【化２】
2012520841.tif 000004
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＦＡＡＨを阻害する可能性のある治療上の妥当性によって、選択的で且つ強力な阻害剤を開発することへの関心がモデル化されている。そのような戦略は、様々な効果を与えることが判明している外因性のカンナビノイドの使用に対してさらに安全な代替を代表する可能性がある。ＦＡＡＨを阻害することは、ＣＢ１受容体を活性化する内因性のアミド化脂質のレベルを高める理想的な方法であると思われる。従って、強力で且つ選択的なＦＡＡＨ阻害剤の要望が、興味深い及び有望な目標のままである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、脂肪酸アミド加水分解酵素（ＦＡＡＨ）を阻害するための新規化合物、そのような化合物を含む組成物、並びにＦＡＡＨ阻害剤を患者に投与することによって、エネルギー代謝の疾病、疼痛及び炎症、中枢神経系の疾病、循環器及び呼吸器の疾病、網膜症、癌、消化器及び肝臓の疾病、筋骨格の疾病を治療する方法を提供する。
【００１２】
本発明は、一般式Ｉ
【化３】
2012520841.tif 000005
の化合物を含み、式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３〜Ｃ６）−シクロアルキル、アリールで置換される（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル又は（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニルであり、
Ｘは、Ｃ又はＮであり、
Ｙは、ＣＨ、Ｏ又はＳであり、
Ｒ２は、Ｈ又は（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキルであり、
Ｅは、ＮＲ３Ｒ４又はＯＲ５であり、
Ｒ３及びＲ４は、同一であり、又は異なっており、Ｈ、又は任意でアリールによって置換される（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｒ５は、任意でアリール又は（Ｃ２〜Ｃ５）−アルキニルによって置換される（Ｃ２〜Ｃ６）−アルキルであり、
Ｘ及びＹを含有する環は、ヘテロ芳香族環であり、
ＸがＮである場合、ＹがＣＨであるという条件で
薬学上許容可能なその塩と同様に、その光学活性のある形態、たとえば、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びそのラセミ形態を含む。
【００１３】
本発明の実施形態は、薬物として使用するための式Ｉの化合物のものである。
【００１４】
さらなる実施形態では、前記薬物は、神経障害、エネルギー代謝の疾病、循環器及び呼吸器の疾病、消化器及び肝臓の疾病、筋骨格の疾病を治療するために使用される。
【００１５】
好ましい実施形態では、前記薬物は神経障害を治療するために使用される。
【００１６】
さらに好ましい実施形態では、前記薬物は不安症及び疼痛を治療するために使用される。
【００１７】
用語「アルキル」は、好ましくは１〜約１２の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキル基を指す。低級アルキル基は、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどによって例示される。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、−ＯＲ基を指し、Ｒには、低級アルキル、「Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」が含まれる。
【００１９】
用語「ヘテロシクロアルキル」及び／又は複素環は、１又は２の窒素原子、酸素原子又はイオウ原子を含有する飽和の５又は６員環を指す。好ましいヘテロシクロアルキルには、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルフォリン、チオモルフォリンなどが挙げられる。
【００２０】
用語「アリール」は、単一の環（たとえば、フェニル）を有する、又はペンダント方式で連結されてもよく若しくは縮合されてもよい複数の環を有する６〜１４の炭素原子の芳香族炭素環式の基を指す。好ましいアリールには、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダンなどが挙げられる。
【００２１】
用語「ヘテロアリール」は、単環式のヘテロ芳香族基、又は二環式の縮合環ヘテロ芳香族基を指す。ヘテロ芳香族基の特定の例には、任意で置換されるピリジル、ピロリル、フリル又はチエニルが挙げられる。
【００２２】
用語「アミノカルボニル」は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’基を指し、Ｒ、Ｒ’には独立してＨ、「アルキル」、「アリール」又は「アリールアミノカルボニル」が挙げられる。
【００２３】
「薬学上許容可能な塩」は、所望の生物活性を保持する、式（Ｉ）の以下で特定される化合物の塩を指す。そのような塩の例には、無機酸（たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）で形成される酸付加塩、並びに、たとえば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、メタンスルホン酸及びポリガラクトウロン酸のような有機酸で形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。塩が一酸のものである（たとえば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、又は酢酸塩）、二酸の水素形態である（たとえば、水素硫酸塩又はコハク酸塩）、又は三酸の二水素形態である（たとえば、二水素リン酸塩又はクエン酸塩）場合、少なくとも１モル当量及び普通、過剰モルの酸が用いられる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、水素リン酸塩、又はリン酸塩のような塩が所望である場合、適当で正確な化学当量の酸が一般に使用される。本発明の化合物に好適な薬学上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から作製される金属塩、又はリジン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）及びプロカインから作製される有機塩が挙げられる。ナトリウム塩が特に好ましい。
【００２４】
本発明の実施形態は、前述の式（Ｉ）の化合物のものであり、式中、Ｅは、ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３及びＲ４はＨである。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、前述の式（Ｉ）の化合物のものであり、式中、Ｒ１はアリールで置換された（Ｃ１〜Ｃ６）−アルキル、又はＣ２〜Ｃ５）−アルキニルである。
【００２６】
本発明の化合物は、従来の合成法によって調製することができ、以下で記載される。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が与えられる場合、特に言及されない限り、ほかの実験条件も使用することができることが十分に理解されるであろう。
【００２７】
本発明はさらに、ＮＥｔ３のような塩基の存在下で極性溶媒において、式ＩＩ
【化４】
2012520841.tif 000006
の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｅ及びＲ２は上記と同義である）を式ＩＩＩ：
Ｒ１−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（式ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって得ることができる式Ｉの化合物の調製方法を提供する。
【００２８】
前記変換のすべてでは、任意の干渉反応性基を保護することができ、次いで有機化学で記載され（たとえば、Greene T.W., Wuts P.G.M., “Protective Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley & Sons, Inc., 3rd Ed., 1999を参照）、当業者に周知の揺るぎない手順に従って脱保護することができる。
【００２９】
前記変換のすべては、有機化学で記載され（たとえば、March J., “Advanced Organic Chemistry”, J. Wiley & Sons, Inc., 4th Ed., 1992を参照）、当業者に周知の揺るぎない手順の例にすぎない。
【００３０】
我々は、本発明に従って調製される誘導体（Ｉ）及び薬学上許容可能なその塩が、脂肪酸アミド加水分解酵素が介在する疾患状態、疾病及び病態の治療、特に不安症及び疼痛を治療するのに有用な剤であることを見い出した。
【００３１】
従って、本発明の別の目的は、治療上有効な量の上述のような式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、脂肪酸アミド加水分解酵素が介在する疾患状態、疾病及び病態、特に不安症及び疼痛に罹っている哺乳類を治療する方法である。
【００３２】
用語「治療上有効な量」は、本明細書で使用されるとき、標的とされる疾患若しくは症状を治療する、改善する、又は検出可能な治療効果を示すのに必要とされる治療剤の量を指す。
【００３３】
任意の化合物について、治療上有効な用量は、最初に、細胞培養又は、普通、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ若しくはブタである動物モデルのいずれかにて推定することができる。動物モデルを用いて、適当な濃度範囲及び投与経路を決定してもよい。次いでそのような情報を用いて、ヒトにおける投与の有用な用量及び経路を決定してもよい。ヒト相当用量（ＨＥＤ）を算出することにおいて、産業と評論家の文書への指針（2002, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, USA）で提供されている変換表を使用することが推奨される。
【００３４】
医薬組成物は、十分な治療効果を生じるような量にて有効成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含有する。本発明に含められる組成物は、全体として従来のものであり、たとえば、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｎ．Ｙ．の最新版で説明されるもののような製薬業界で常識である方法によって得られる。選択される投与経路に従って、組成物は、経口、非経口又は局所の投与に好適な固体又は液体の形態である。本発明に係る組成物は、有効成分と共に、少なくとも１つの薬学上許容可能なビヒクル又は賦形剤を含有する。これらは、実践上有用な製剤化の共補助剤、たとえば、可溶化剤、分散剤、懸濁剤及び乳化剤であってもよい。
【００３５】
実際に投与される化合物の量は、治療される症状、選択される投与経路、投与される実際の化合物、薬剤の併用、個々の患者の年齢、体重及び応答、患者の症状の重症度などを含む関連する状況の観点から通常、医師によって決定される。一般に、有効な用量は、０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇである。任意の化合物について、治療上有効な用量は、最初に、細胞培養又は、普通、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、イヌ若しくはブタである動物モデルのいずれかにて推定することができる。ヒト対象についての正確な有効用量は、疾患の状態の重症度、対象の全身状態、対象の年齢、体重及び性別、食事、投与の時間と回数、薬剤の併用、反応の感受性、及び治療への認容性／応答に左右される。この量は、日常の実験で決定することができ、臨床医の判断の範囲内である。
【００３６】
組成物は、個別に患者に投与されてもよく、又はほかの剤、薬剤又はホルモンとの併用で投与されてもよい。
【００３７】
薬物は、治療剤の投与のために薬学上許容可能なキャリアも含有してもよい。キャリアがそれ自体、組成物を受け取る個体に有害な抗体の産生を誘導しないという条件で、そのようなキャリアには、抗体及びそのほかのポリペプチド、遺伝子及びたとえば、リポソームのようなそのほかの治療剤が挙げられ、それは過度の毒性なしで投与されてもよい。
【００３８】
好適なキャリアは、たとえば、タンパク質、多糖類、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、高分子アミノ酸、アミノ酸コポリマー及び不活性ウイルス粒子のような大きな、ゆっくり代謝される高分子であってもよい。
【００３９】
薬学上許容可能なキャリアの十分な議論は、ＲｅｍｉｎｇｔｏｎのＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｊ．１９９１）で利用できる。
【００４０】
治療用組成物における薬学上許容可能なキャリアは、さらに、水、生理食塩水、グリセロール及びエタノールのような液体を含有してもよい。
【００４１】
さらに、たとえば、湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝物質などのような補助物質がそのような組成物に存在してもよい。そのようなキャリアは、医薬組成物が、患者による摂取のために錠剤、丸薬、糖衣錠、カプセル、液剤、ジェル、シロップ、スラリー、懸濁液、などとして製剤化されることを可能にする。
【００４２】
いったん製剤化されると、本発明の組成物は対象に直接投与することができる。治療される対象は動物であることができ、特にヒト対象を治療することができる。
【００４３】
本発明の薬物は、経口の、静脈内の、筋肉内の、動脈内の、髄内の、クモ膜下の、脳室内の、経皮又は経皮の適用、皮下の、腹腔内の、鼻内の、腸内の、局所の、舌下の、膣内の、又は直腸の手段を含むが、これらに限定されないかなり多くの投与経路によって投与されてもよい。
【００４４】
経口投与用の組成物は、バルク液体の溶液若しくは懸濁液、又はバルク粉末の形態を取ってもよい。しかしながら、さらに一般的には、組成物は、正確な投与を円滑にするように単位投与形態で提示される。用語「単位投与形態」は、ヒト対象及びそのほかの哺乳類にとって単位としての投与量として好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤を伴って、所望の治療効果を生じるように算出された所定の量の活性物質を含有する。典型的な単位投与形態には、液体組成物の補充され、再測定されたアンプル若しくはシリンジ、又は固体組成物の場合における丸薬、錠剤、カプセルなどが挙げられる。そのような組成物では、本発明の化合物は普通、量的に少ない成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、種々のビヒクル又はキャリア及び所望の投与形態を形成するのに役立つ加工助剤である。調剤治療は、単回投与予定であってもよく又は複数回投与予定であってもよい。
【００４５】
本発明の目的は、賦形剤及び／又は薬学上許容可能な希釈剤と組み合わせて、前述の式（Ｉ）の化合物を１以上含有する医薬組成物である。
【００４６】
当該組成物は、式（Ｉ）の化合物と一緒に、既知の有効成分を含有してもよい。
【００４７】
本発明のさらなる目的は、１以上の式（Ｉ）の化合物を好適な賦形剤、安定剤及び／又は薬学上許容可能な希釈剤と混合することを特徴とする医薬組成物の調製方法である。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】５０ｍｇ／ｋｇの用量での参照化合物と共に、３０ｍｇ／ｋｇの用量での選択性ＦＡＡＨ阻害剤、ＳＴ４０６８、ＳＴ３９１１及びＳＴ３９１３の鎮痛効果を示す図である。
【図２】１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量での選択性ＦＡＡＨ阻害剤、ＳＴ４０６８の鎮痛効果の用量反応を示す図である。
【図３】１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量での選択性ＦＡＡＨ阻害剤、ＳＴ３９１１の鎮痛効果の用量反応を示す図である。
【図４】１０、３０、及び１００ｍｇ／ｋｇの用量での選択性ＦＡＡＨ阻害剤、ＳＴ３９１３の鎮痛効果の用量反応を示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
略記
ＡＡ：アラキドン酸
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡｎＮＨ：アラキドノイルエタノールアミド（アナンダミド）
ｂｄ：広い二重項
ｂｓ：広い一重項
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル
ＮａＨ：水素化ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
ＮＥｔ３：トリエチルアミン
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＲＰ−ＨＰＬＣ：逆相高速液体クロマトグラフィ
ＲＴ：室温
ＳＯＣｌ２：塩化チオニル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【００５０】
一般的備考：１Ｈのスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ機器によって３００ＭＨｚにて示したようなＣＤＣｌ３溶液で記録した。化学シフト値はｐｐｍで、カップリング定数はＨｚで表す。フラッシュカラムクロマトグラフィは、シリカゲル（Ｍｅｒｃｋ２３０〜４００メッシュ）を用いて実施した。
実施例１：ブチル−カルバミン酸３（３−カルバモイル−ピロール−１−イル）フェニルエステル、ＳＴ３９１０
【００５１】
工程１：１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド
ｍ−アミノフェノール（５８８．０ｍｇ、５．３９ミリモル）の酢酸（１０．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）の溶液に酢酸（１．０ｍＬ）中のジメトキシテトラヒドロフランカルボキシアルデヒド（９５０．０ｍｇ、５．９３ミリモル）を一滴ずつ加えた。溶液を１００℃に１５分間加熱した。溶媒を除去した後、暗茶色の反応混合物をＡｃＯＥｔで希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和した。後者を酢酸エチル（１００ｍＬで３回）抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（１：１のｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって黄色固形物として純粋な生成物を得た（収率４２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：６．７０（ｓ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．３７（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），９．８４（ｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋１８６。
【００５２】
工程２：１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
３．０ｍＬのメタノールと３．０ｍＬの６ＮのＮａＯＨにおける１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド（２５５．０ｍｇ、１．３６ミリモル）の溶液に硝酸銀（３７０．０ｍｇ、２．１８ミリモル）を加えた。次いで反応混合物を還流にて１時間撹拌した。冷却した後、溶媒を取り除いた。残留物をＡｃＯＥｔによって抽出した。濃ＨＣｌを用いて水性層をｐＨ１に酸性化した。次いで後者をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬで３回）で抽出した。次いで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して純粋な白色固形物として生成物を得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：６．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，３．０Ｈｚ），６．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，２．１，０．９Ｈｚ），７．０４−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１，３．０Ｈｚ），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，２．４Ｈｚ，），８．７８（ｓ，１Ｈ），１０．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］＋２０２
【００５３】
工程３：１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド
室温にて１．５ｍＬのＳＯＣｌ２に１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１８０．０ｍｇ、０．８７ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を還流で３０分間撹拌した。冷却した後、乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物を３．０ｍＬのＴＨＦに溶解し、５．０ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨを室温にて慎重に加えた。混合物を７時間撹拌し、次いでＡｃＯＥｔによって抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９５：５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって茶色の粘性油として１００ｍｇの純粋な生成物を得た（収率５７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６−６．８４（ｍ，２Ｈ），６．９９−７．０４（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【００５４】
工程４：ブチル−カルバミン酸３（３−カルバモイル−ピロール−１−イル）フェニルエステル、ＳＴ３９１０
１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸アミド（４０．０ｍｇ、０．２０ミリモル）の２．０ｍＬの無水ＴＨＦ溶液に、ｎ−ブチルイソシアネート（９０μＬ、０．７９ミリモル）とＮＥｔ３（１１０μＬ、０．７９ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を取り除き、粗精製の反応混合物をフラッシュクロマトグラフィ（９８／２のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって精製して、３８ｍｇの所望の付加体を導いた（収率６３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．９１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２８−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：１３．４，１９．９，３２．０，４０．９，１１０．６，１１４．０，１１６．６，１１９．７，１２０．２，１２１．８，１２２．７，１３０．５，１４０．９，１５２．９，１５４．３，１６５．６
【００５５】
実施例２〜４は、適切なイソシアネート試薬を用いて、実施例１の工程４で記載された実験条件に従って得られた。
【００５６】
実施例２：ウンデカ−１０−イニル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−ピロール−１−イル）−フェニルエステル、ＳＴ３９１１
収率：７８％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３５−１．５６（ｍ，１４Ｈ），２．１３（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，２Ｈ），３．１８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１７．８，２６．７，２８．５，２８．６，２９．０，２９．２，２９．３７，２９．５，４０．９，６８．２，８３．９，１１０．２，１１４．１，１１７．０，１１９．８，１２０．５，１２１．０，１２２．３，１３０．４，１４０．９，１５２．６，１５５．５，１６８．５
【００５７】
実施例３：シクロヘキシル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−ピロール−１−イル）−フェニルエステル、ＳＴ３９１２
収率：６２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１９−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．７８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），１．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ），３．３９−３．４８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２１−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．８０（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２５．０（２），２５．４，３２．８（２），５０．５，１１０．２，１１４．２，１１６．９，１１９．８，１２０．５，１２１．０，１２２．３，１３０．４，１４０．８，１５２．５，１５４．７，１６８．５
【００５８】
実施例４：（６−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−ピロール−１−イル）−フェニルエステル、ＳＴ３９１３
収率：６０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３８−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ），３．１７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），６．７２（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．３７（ｍ，９Ｈ），７．４６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７９（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２６．５，２８．８，２９．５，３１．５，３５．６，４０．９，１１０．２，１１４．１，１１７．０，１１９．８，１２０．５，１２１．０，１２２．３，１２５．５，１２８．１（２），１２８．２（２），１３０．４，１４０．８，１４２．７，１５２．５，１５５．５，１６８．５
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４０６，［Ｍ＋Ｎａ］＋４２８，［Ｍ＋Ｋ］＋４４４，［２Ｍ＋Ｈ］＋８１１，［２Ｍ＋Ｎａ］＋８３３
実施例５：ブチル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）フェニルエステル、ＳＴ４０６７
【００５９】
工程１：２−（３−メトキシ−ベンゾイル）−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
０℃にてＮａＨ（３６．０ｍｇ、１．４９ミリモル）の８．０ｍＬ無水ＴＨＦ懸濁液にエチル３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエート（２６２ｍＬ、１．３５ミリモル）を一滴ずつ加えた。混合した反応物をこの温度で３０分間撹拌した。次いでクロロアセトン（１１９ｍＬ、１．４９ミリモル）を０℃にて一滴ずつ加え、反応混合物を室温にて４８時間撹拌した。１ＮのＨＣｌ（３．０ｍＬ）で反応を止めた。ＴＨＦを蒸発させ、残留物をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（３：１のｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によってラセミ混合物として純粋な生成物を得た（収率：６７％）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
【００６０】
工程２：２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル
２−（３−メトキシ−ベンゾイル）−４−オキソ−ペンタン酸エチルエステル（７３５ｍｇ、２．６４ミリモル）を８ｍＬの純粋なＥｔＯＨに溶解した。濃ＨＣｌ（０．７３ｍＬ）を加え、反応混合物をＭＷ照射（１５０Ｗ）（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）のもとで維持し、１０分間還流した（最高内部温度１００℃）。反応混合物を冷却し、ＡｃＯＥｔで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で中和し、ＡｃＯＥｔ（５０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９７：３のｎ−ヘキサン／ＡｃＯＥｔ）によって無色の粘性油として純粋な生成物を得た（収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），６．９２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．６，２．１，８．１Ｈｚ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５６−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．５，１４．５，５５．５，６０．６，１０９．２，１１３．５，１１５．０，１１５．２，１２０．７，１２９．２，１３１．４，１５１．２１，１５５．８，１５９．５，１６３．９
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ−ＯＥｔ］＋２１５，［Ｍ＋Ｎａ］＋２８３
【００６１】
工程３：２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸
ＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）と水（１．０ｍＬ）における２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル（４２．０ｍｇ、０．１６ミリモル）の溶液にＮａＯＨ（１６１．０ｍｇ、４．０３ミリモル）を加え、室温にて反応混合物を７時間撹拌した。ＥｔＯＨを取り除き、６ＮのＨＣｌで残留物をｐＨ１に酸性化した。混合物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。さらに精製することなく、得られた化合物（３７．０ｍｇ、収率１００％）を次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，３．９Ｈｚ，），７．３４（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ−Ｈ］−２３１
【００６２】
工程４：２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸アミド
室温にて３００μＬのＳＯＣｌ２に２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸（６８．０ｍｇ、０．２９ミリモル）を少しずつ加えた。反応混合物を還流で３０分間撹拌し、冷却した後、乾燥するまで蒸発させた。得られた残留物を３．０ｍＬのＴＨＦに溶解し、室温にて１．０ｍＬの濃ＮＨ４ＯＨを慎重に加えた。混合物を７時間撹拌し、ＡｃＯＥｔで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィ（９５：５のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）を介して粗精製の反応混合物を精製して茶色の粘性油として純粋な生成物を得た（６５．０ｍｇ、収率９７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），３．８３（ｓ，３Ｈ），５．７９（ｂｒｓ，１Ｈ），５．９０（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．９２（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，７．５Ｈｚ），７．２６−７．３８（ｍ，３Ｈ）
【００６３】
工程５：２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸アミド
２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸アミド（１８８．０ｍｇ、０．８１ミリモル）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）懸濁液にＢＢｒ３（ジクロロメタン中の１Ｍ溶液、２．４ｍＬ、２．４４ミリモル）を−７８℃にて加えた。次いで反応混合物を室温に温め、８時間撹拌した。炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加えて反応を止めた。残留物をＡｃＯＥｔ（２０ｍＬで３回）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色っぽい固形物として純粋な生成物を得た（１７５．０ｍｇ、収率９８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：２．３３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．５６（ｂｒｓ，１Ｈ），６．８１（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．７，４．８Ｈｚ），６．９４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ），７．５３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ）
【００６４】
工程６：ブチル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）−フェニルエステル
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸アミド（３６．０ｍｇ、０．１７ミリモル）の３．０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液にｎ−ブチルイソシアネート（８０μＬ、０．７５ミリモル）とＮＥｔ３（１００μＬ、０．７５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。溶媒を取り除き、カラムクロマトグラフィ（９９：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）による精製によって無色の油として純粋な生成物を得た（４０．０ｍｇ、収率７７％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．３６−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ），６．３８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．０７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．４，４．８Ｈｚ），７．３８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．７０（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，５．４Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１２．０，１２．９，１９．８，３１．７，４０．５，１０７．９，１１８．２，１２０．２，１２１．６，１２３．７，１２９．０，１３１．６，１５１．４，１５１．５，１５１．９，１５５．９，１６８．０
【００６５】
実施例６は、ｎ−ブチルイソシアネートの代わりにフェニルヘキシルイソシアネートを用いて実施例５の工程６に記載された実験条件に従って合成された。
【００６６】
実施例６：（６−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）−フェニルエステル、ＳＴ４０６８
収率：７１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８（ｂｒｓ，４Ｈ），１．５５−１．６６（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），５．８２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），７．１１−７．１９（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．６，２６．８，２９．１，２９．９，３１．６，３６．１，４１．５，１０８．５，１１８．１，１２１．２，１２２．３，１２４．７，１２５．９，１２８．５（２），１２８．６（２），１２９．８，１３１．３，１４２．８，１５１．３，１５１．５，１５２．１，１５４．６，１６５．９
実施例７：（６−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルエステル、ＳＴ４０６９
【００６７】
工程１：２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸エチルエステル
２−（３−メトキシ−ベンゾイル）−４−オキソペンタン酸エチルエステル（５００．０ｍｇ、１．８ミリモル）の５．０ｍＬトルエン溶液にＬａｗｅｓｓｏｎの試薬（２．００ｇ）を加えた。還流のもと（最高内部温度１００℃）でマイクロ波照射下（１５０Ｗ）（ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  Ｓｙｓｔｅｍ）で１０分間反応を続けた。冷却した後、セライトを介して混合物を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（９９：１のｎ−ヘキサン／酢酸エチル）によって無色の油として純粋な生成物を得た（２４０．ｍｇ、収率４８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９０（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．７，８．４Ｈｚ），７．００−７．０５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ−ＯＥｔ］＋２３１，［Ｍ＋Ｎａ］＋２９９
【００６８】
工程２：２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸
実施例５の工程３で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：９７％。精製することなくその化合物を次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），３．８１（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ），７．０３−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．２８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【００６９】
工程３：２−（３−メトキシ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミド
実施例５の工程４で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：７８％
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：２．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），３．８２（ｓ，３Ｈ），６．５０（ｂｒｓ，２Ｈ），６．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，８．４Ｈｚ），６．９９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．０６−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
【００７０】
工程４：２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミド
実施例５の工程５で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ：２．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），６．４９（ｂｒｓ，２Ｈ），６．８４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．９，２．４，８．１Ｈｚ），６．９６−７．００（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），８．５５（ｓ，１Ｈ）
【００７１】
工程５：（６−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルエステル
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミドをフェニルヘキシルイソシアネートと反応させて、実施例５の工程６で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：８０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３６−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），２．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．１３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．５３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．１２−７．１９（ｍ，５Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１５．３，２６．８，２９．１，２９．９，３１．６，３６．１，４１．５，１２２．３，１２３．１，１２５．９，１２６．６，１２７．９，１２８．５（２），１２８．６（２），１２９．９，１３２．６，１３４．３，１３９．５，１４１．７，１４２．８，１５１．４，１５４．５，１６６．０
実施例８：シクロヘキシル−カルバミン酸３−（４−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）フェニルエステル、ＳＴ４１０４
【００７２】
工程１：２−［２−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−エチル］−３−オキソ−酪酸エチルエステル
エチル３−（３−メトキシフェニル）−３−オキソプロパノエートとクロロアセトンの代わりにエチルアセトアセテートと２−ブロモ−１−（３−メトキシフェニル）エタノンを用いて、実施例５の工程１で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：７９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．６，５．７Ｈｚ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８．６，８．３Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），４．２３（ｍ，３Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋２７９，［Ｍ＋Ｎａ］＋３０１（１００）
【００７３】
工程２：５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５の工程２で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：７２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．６２（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．８０（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２８（ｍ，３Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４．１，１４．６，５５．４，６０．４，１０６．０，１０９．１，１１３．６，１１５．６，１１６．４，１２９．９，１３１．５，１５１．７４，１５８．８，１６０．１，１６４．１
【００７４】
工程３：５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸
実施例５の工程３で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：９８％。精製することなくその化合物を次の工程に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６９（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，３Ｈ），１０．８３（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００７５】
工程４：５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸アミド
実施例１の工程３で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：７４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．６７（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｂｒｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，１Ｈ）
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋２５４（１００），［Ｍ＋Ｋ］＋２７０，［２Ｍ＋Ｎａ］＋４８５
【００７６】
工程５：５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸アミド
実施例５の工程５で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：７４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：２．５８（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ）；ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋２４０（１００）
【００７７】
工程６：シクロヘキシル−カルバミン酸３−（４−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）フェニルエステル、ＳＴ４１０４
５−（３−メトキシ−フェニル）−２−メチル−フラン−３−カルボン酸アミド（４５．０ｍｇ、０．２１ミリモル）の２．０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液にシクロヘキシルイソシアネート（１０６μＬ、０．８３ミリモル）とＮＥｔ３（１１６μＬ、０．８３ミリモル）を加えた。室温にて反応混合物を１６時間撹拌した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィ（９：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）によって無色の固形物として純粋な生成物を得た（収率：３４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．１９−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１２．５，２４．９，２５．４，３２．８，５０．５，１０４．９，１１６．７，１１７．３，１２０．１，１２０．８，１２９．６，１３１．５，１５０．９，１５２．０，１５５．０，１５７．２，１６７．３
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６５，［２Ｍ＋Ｎａ］＋７０７
【００７８】
実施例９：（６−フェニル−ヘキシル）−カルバミン酸３−（４−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）フェニルエステル、ＳＴ４１０５
シクロヘキシルイソシアネートの代わりにフェニルヘキシルイソシアネートを用いて（Mor M., et al., J. Med. Chem., 2008, 51, 12, 3487）、実施例８の工程５で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：４０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３７（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６３（ｍ，４Ｈ），２．５８（ｍ，５Ｈ），３．１６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．９９（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１２．６，２６．５，２８．８，２９．５，３１．５，３５．７，４０．９，１０４．９，１１６．７，１１７．３，１２０．１，１２０．８，１２５．５，１２８．１，１２８．２，１２９．７，１３１．６，１４２．７，１５０．９，１５２．０，１５５．８，１５７．２，１６７．３．
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋４４３，［Ｍ＋Ｋ］＋４５９，［２Ｍ＋Ｎａ］＋８６３
実施例１０：２−（３−ブチルカルバモイルオキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル、ＳＴ４１１０
【００７９】
工程１：２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５の工程５で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：６０％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３３（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．４３（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８，６．９Ｈｚ），７．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
【００８０】
工程２：２−（３−ブチルカルバモイルオキシ−フェニル）−５−メチル−フラン−３−カルボン酸エチルエステル
実施例５の工程６で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：８１％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．２９−１．４０（ｍ，５Ｈ），１．４９−１．５９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．５，１３．９，１４．４，２０．１，３２．１，４１．２，６０．７，１０９．２，１１５．２，１２１．４，１２２．４，１２５．１，１２９．０，１３１．４，１５１．１，１５１．５，１５４．７，１５４．９，１６３．９
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３６８，［２Ｍ＋Ｎａ］＋７１３
実施例１１：１−（３−ブチルカルバモイルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−ウンデカ−１０−イニルエステル、ＳＴ４１１２
【００８１】
工程１：１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−ウンデカ−１０−イニルエステル
１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１００．０ｍｇ、０．４９ミリモル）と１０−ウンデシン−１−オール（９０ｍＬ、０．４９ミリモル）の２．０ｍＬ無水ＴＨＦの撹拌された溶液に、０℃にてトリフェニルホスフィン（１２９ｍｇ、０．４９ミリモル）とＤＩＡＤ（９０ｍＬ、０．４９ミリモル）を一滴ずつ加えた。室温にて反応混合物を４８時間撹拌した。減圧下で溶媒を取り除いた。残留物に重炭酸ナトリウムの飽和水溶液を加え、得られた混合物をＡｃＯＥｔ（２５ｍＬで３回）で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（１：９のＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘキサン）によって精製を行い、無色の固形物として１２０ｍｇの所望の生成物（収率６９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２−１．５５（ｍ，１２Ｈ），１．７０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），２．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．７，７．２Ｈｚ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），５．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７４（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７９（ｄｄ，１ＨＪ＝２．１，８．１Ｈｚ），６．９２（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），６．９５−７．００（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５，２．１Ｈｚ）．
【００８２】
工程２：１−（３−ブチルカルバモイルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−ウンデカ−１０−イニルエステル
１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸−ウンデカ−１０−イニルエステルから出発して実施例５の工程６で記載された実験条件に従って表題の化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０−１．７４（ｍ，１８Ｈ），１．９３（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．５，６．３Ｈｚ），３．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），５．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１９−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６５（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４．０，１８．６，２０．１，２６．２，２８．７，２８．９，２９．１，２９．２，２９．５，２９．６，３２．１，４１．３，６４．３，６８．３，８５．０，１１１．９，１１４．８，１１７．７，１１８．６，１２０．２，１２０．７，１２４．５，１３０．５，１４０．８，１５２．２，１５４．３，１６５．０
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４５３，Ｍ＋Ｎａ］＋４７５，［Ｍ＋Ｋ］＋４９１
実施例１２：１−（３−ブチルカルバモイルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸６−フェニルヘキシルエステル、ＳＴ４１１４
【００８３】
工程１：１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｈ−ピロール−カルボン酸６−フェニル−ヘキシルエステル
１０−ウンデシン−１−オールの代わりに６−フェニル−１−ヘキサノールを用いて、実施例１１の工程１で記載された実験条件に従って表題の化合物を得た。
収率：６３％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３８−１．４８（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．７６（ｍ，４Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．２５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．７３−６．９９（ｍ，６Ｈ），７．１６−７．３０（ｍ，６Ｈ），７．６７−７．６８（ｍ，１Ｈ）．
【００８４】
工程２：１−（３−ブチルカルバモイルオキシ−フェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸６−フェニルヘキシルエステル
１−（３−ヒドロキシ−フェニル）−Ｈ−ピロール−カルボン酸６−フェニル−ヘキシルエステルから出発して、実施例１１の工程２で記載された実験条件に従って表題の化合物を得た。
収率：９５％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．９４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４−１．８１（ｍ，１１Ｈ），２．６２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．２７（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．２１（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．９９−７．４３（ｍ，１０Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１４．０，２０．１，２６．２，２９．０，２９．２，３１．６，３２．１，３６．１，４１．３，６４．３，１１２．０，１１４．９，１１７．７，１１８．６，１２０．２，１２０．８，１２４．５，１２５．８，１２８．５（２），１２８．６（２），１３０．６，１４０．８，１４２．９，１５２．２，１５４．３，１６５．０
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋４６１，［Ｍ＋Ｎａ］＋４８５，［Ｍ＋Ｋ］＋５０１
【００８５】
実施例１３：シクロヘキシル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−フラン−２−イル）−フェニルエステル、ＳＴ４０４９
ｎ−ブチルイソシアネートの代わりにシクロヘキシルイソシアネートを用いて、実施例５の工程６で記載された実験条件に従って実施例６を合成した。
収率：７９％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．１３−１．２８（ｍ，５Ｈ），１．５２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８３（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝０．９Ｈｚ，Ｊ２＝７．５Ｈｚ），７．２７（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６３−７．７４（ｍ，４Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１３．７９，２５．２４，２５．８１，３３．２２，５０．４４，１０９．２８，１１９．２９，１２０．５７，１２２．２６，１２３．７５，１２９．７３，１３１．８２，１５０．７４，１５１．４６，１５１．５９，１５４．０５，１６５．６９
【００８６】
実施例１４：シクロヘキシル−カルバミン酸３−（３−カルバモイル−５−メチル−チオフェン−２−イル）−フェニルエステル、ＳＴ４０５０
２−（３−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−チオフェン−３−カルボン酸アミドをシクロヘキシルイソシアネートと反応させて、実施例５の工程６で記載された実験条件に従って化合物を得た。
収率：７２％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２２−１．３９（ｍ，５Ｈ），１．６４（ｂｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．７８（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），１．９４（ｂｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），２．４７（ｓ，３Ｈ），３．３８−３．４８（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．４１（ｍ，２Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１３．７１，２４．９８，２５．４２，３２．８０，５０．４８，１２１．４６，１２２．０６，１２５．５７，１２６．７９，１２９．３０，１３２．８９，１３４．６７，１３９．７５，１４１．３９，１５１．５，１５５．０３，１６７．１３
ＥＳＩ−ＭＳｍ／ｚ［Ｍ＋Ｎａ］＋３８１，［２Ｍ＋Ｎａ］＋７４０
【００８７】
調製１：１１−イソシアナト−ウンデカ−１−イン
ウンデカ−１０−イニルアミン（Crisp G.T., et al., Tetrahedron, 1997, 53, 4, 1505, ５１４  ｍｇ）を３３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。溶液を０℃に冷却し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液（３０ｍＬ）を加えた。二相混合物を０℃で１０分間撹拌し、層を分離し、シリンジを介して、ホスゲンの溶液（トルエン中２０％、３．２３ｍＬ）を有機層に直接加えた。１５分後、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。さらに精製することなく化合物を使用した。
収率：９４％
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），３．１４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．０７（ｍ，３Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ）
【００８８】
生物学的結果
ＦＡＡＨアッセイ
本発明の化合物は、親和性を示し、脂肪酸アミド加水分解酵素の活性を阻害する。
【００８９】
ＲＰ−ＨＰＬＣを用いて、［１−１４Ｃ］ＡｎＮＨ（５２ｍＣｉ／ミリモル）からの［１４Ｃ］ＡＡの放出を測定することによってＦＡＡＨ（ＥＣ３．５．１．４）のアッセイを行った。また、［１−１４Ｃ］ＡｎＮＨについて以下で記載される同様の実験条件下で［３Ｈ］ＡｎＮＨ（２０５Ｃｉ／ミリモル）を基質として用いて［３Ｈ］ＡＡの放出を測定することができた。種々の濃度での本発明の化合物を、２ｍＬのエッペンドルフ管における２００μＬの加水分解酵素アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ９．０）に加え、２０分後、１０μＭの濃度までの［１−１４Ｃ］ＡｎＮＨ２を加えた。マウスの脳ホモジネート（４０μｇ）を添加することによって反応を開始し、３７℃にて１５分間インキュベートした後、撹拌しながら、８００μＬの氷冷メタノール／クロロホルム（２：１、ｖ／ｖ）の添加によって反応を止めた。この混合物を室温で３０分間放置し、次いで、撹拌しながら、２４０μＬのクロロホルムと２４０μＬの水を加えた。室温にて１０分後、混合物を３０００ｇにて５分間遠心し、上部の水性層を吸引によって取り除き、ＤＮＡ  ＭＩＮＩスピードバック（Ｈｅｔｏ−Ｈｏｌｔｅｎ、Ｄｅｎｍａｒｋ）にて試料を３０℃、１００ミリバールで３０分間遠心することによって下部の有機層を乾燥させた。残留物を５０μＬのメタノールに溶解し、以下に詳述するように、ＡＡの定量用のＲＰ−ＨＰＬＣに供した。ＦＡＡＨに特異的な活性は、放出されたピコモルＡＡ／分／タンパク質のｍｇとして表した。０〜１２μＭの濃度範囲にて、［１−１４Ｃ］ＡｎＮＨ、［１−１４Ｃ］ＯＤＮＨＥｔＯＨ又は［１−１４Ｃ］ＯＤＮＨ２を用いて、Ｌｉｎｅｗｅａｖｅｒ−Ｂｕｒｋの解析によって動態試験を行った。線形回帰プログラム（Kaleidagraph 3.0）による実験点のフィッティングによってｒ値＞０．９７の直線が得られた。
【００９０】
【表１】
2012520841.tif 000007
【００９１】
選択性特性
Ｍａｃｃａｒｒｏｎｅ，Ｍ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，１３４８４，Ｆｅｚｚａ、Ｆ．ら、Ａｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．，２００５，３３９，１１３，Ｄｉｎｈ、Ｔ．Ｐら、２００２，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９９，１０８１９，Ｂｉｓｏｇｎｏ、Ｔ．ら、２００３，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．，１６３，４６３，Ｍａｃｃａｒｒｏｎｅ、Ｍ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２０００，２７５，３１９３８，Ｒｏｓｓ、Ｒ．Ａ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，１３２，６３１に記載された手順に従って、以下の標的：ＡＭＴ、ＮＡＰＥ−ＰＬＤ、ＭＡＧＬ、ＤＡＧＬ、ＣＢ１／ＣＢ２及びＴＲＰＶ１に対する選択性特性に関して本発明の化合物の評価も行った。結果を表２に示す。
【００９２】
【表２】
2012520841.tif 000008
【００９３】
生体内鎮痛活性
足引っ込め試験を用いて機械的な痛覚過敏を評価した。Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ（ランダル・セリット）の痛覚計（イタリア、ＶａｒｅｓｅのＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を用いて、左右の後肢に高い圧力を適用することによってグラムで表現する傷害受容の閾値を測定した。傷害受容の閾値を定量するのに使用したパラメータは、ラットがその足を引っ込める圧力（グラム）として定義した。試験手順と実験に先立つ週での研究者による取り扱いにラットを慣らせた。３０ｍｇ／ｋｇの用量でのＳＴ４０６８、ＳＴ３９１１及びＳＴ３９１３による急性の経口処理は、十分な鎮痛活性を示した一方で、５０ｍｇ／ｋｇ用量での周知の参照化合物ＵＲＢ５９７は活性を示さなかった（図１）。
【００９４】
ＳＴ４０６８、ＳＴ３９１１及びＳＴ３９１３によって、１０、３０及び１００ｍｇ／ｋｇでの用量反応実験も行った。化合物はすべて３０及び１００ｍｇ／ｋｇの用量計画で鎮痛活性を発揮し、後者の投与量はさらに高い効果を付与した（図２、３及び４）。
【図１】
2012520841.tif 000012
【図２】
2012520841.tif 000013
【図３】
2012520841.tif 000014
【図４】
2012520841.tif 000015
【国際調査報告】
2012520841.tif 000016
2012520841.tif 000017