【手続補正書】
【提出日】令和2年8月11日(2020.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）合成物であって、式１および／または式２
【化３２５】
2019524759.tif 000001
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される、リガンド薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｌは、リガンド単位であり、
Ｓは、前記リガンド単位の硫黄原子であり、式２では、示されているコハク酸アミド（Ｍ３）部分のカルボン酸官能基に対してαまたはβの炭素原子に結合しており、
ＲＭは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式２では、Ｌ−Ｓ−によって置換されている炭素に隣接している飽和炭素原子に結合しており、
下付き文字ｗは、０または１であり、
下付き文字ｎは、１、２、３または４であり、
下付き文字ａは、０または１であり、
下付き文字ｂは、０または１であり、
ただし、下付き文字ｎが２、３または４である場合には、下付き文字ｂは、１であり、下付き文字ｎが１である場合には、下付き文字ｂは、０であり、
Ａは、第１の必要に応じてのストレッチャー単位であり、
ＡＯは、第２の必要に応じてのストレッチャー単位であり、
Ｂは、必要に応じての分枝単位であり、
Ａ、ＡＯおよびＢのそれぞれは、独立に選択される単一単位であるか、または必要に応じて２つ、３つもしくは４つの独立に選択されるサブユニットから構成されるか、もしくはそれらからなり、
Ｙは、必要に応じて置換されているヘテロ原子、必要に応じて置換されている官能基またはスペーサー単位として必要に応じて存在し、下付き文字ｙが２であり、したがってＹｙが−Ｙ−Ｙ’−である場合、独立に選択され、ＹおよびＹ’は、それぞれ、第１および第２の必要に応じて置換されているヘテロ原子、必要に応じて置換されている官能基またはスペーサー単位であり、
下付き文字ｗは、０または１であり、下付き文字ｗが０である場合には、Ｗは存在せず、あるいは下付き文字ｗが１である場合には、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、または
Ｗは、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、Ｗ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子を介するＹとのグリコシド結合を有する炭水化物部分を表し、
ただし、Ｗ’に結合したＹは、自壊スペーサー単位であり、
下付き文字ｙは、０、１または２であり、
ただし、Ｗがグルクロニド単位である場合、下付き文字ｙは、１または２であり、その場合、下付き文字ｙは、Ｗ’に結合した前記自壊スペーサー単位を含めたものであるが、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には、下付き文字ｙは１であり、前記グルクロニド単位のＹは、Ｄに結合しており、
ただし、Ｗがペプチド切断可能単位であり、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には、下付き文字ｙは、１であり、Ｙは、ＤおよびＷに結合した自壊スペーサー単位であり、
ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、それらは実線の曲線によって表される通り、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、ＢＵに帰属可能である第二級もしくは第三級アミン官能基の骨格の塩基性窒素原子を含有する必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを有する環式塩基性単位を規定し、
前記環式塩基性単位の前記塩基性窒素原子は、前記塩基性窒素原子の置換度に依存して、窒素保護基によって必要に応じて適切に保護されているか、または必要に応じてプロトン化されており、
下付き文字ｐは、１〜２４の範囲であり、
Ｄは、薬物単位であり、または
Ｄは、Ｄ＋と表される四級化薬物単位であり、したがって、Ｄ＋は、式１および式２のＤを置き替え、ただし、下付き文字ｗは、１であり、
下付き文字ｗが１である場合には、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の、グリコシダーゼによる前記グルクロニド単位の活性化、もしくはプロテアーゼによる前記ペプチド切断可能単位の活性化によって、前記薬物単位もしくは四級化薬物単位が、生物学的に活性な化合物として放出され始め、
または、下付き文字ｗが０である場合には、生物学的に活性な化合物は、Ｙｙ−Ｄをその薬物リンカー部分の示されているＬＳＳもしくはＬＳ構造に結合させる、前記コンジュゲート化合物のその薬物リンカー部分内の結合が酵素的もしくは非酵素的に切断されるときに、前記合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物は、ｐがｐ’によって置き換えられ、ｐ’が、１〜２４の範囲の整数である、式１または式２の構造に対応する］。
【請求項２】
請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３２６】
2019524759.tif 000002
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド薬物コンジュゲート合成物［式中、
［ＨＥ］は、必要に応じての加水分解促進単位であり、
下付き文字ｗは、１であり、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、または
Ｗは、
【化３２７】
2019524759.tif 000003
の構造を有する式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、
Ｓｕは、炭水化物部分であり、−Ｅ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合の必要に応じて置換されているヘテロ原子を表し、したがって、Ｓｕ−Ｅ’は、Ｗ’であり、前記グルクロニド単位構造の残部は、Ｗ’に結合した自壊スペーサー単位であり、
Ｊ’は、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、および他の電子求引基、−Ｅ’−Ｓｕ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−からなる群から選択され、
ただし、ただ１つの−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分、およびただ１つの−Ｅ’−Ｓｕ部分が存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのもう１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｅ’−Ｓｕであり、
ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−および−Ｅ’−Ｓｕ部分は、互いにオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９のうちの一方は水素であり、他方は、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、または必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
Ｒ’は、水素、または−ＮＯ２もしくは他の電子求引基であり、
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記グリコシド結合のグリコシダーゼによる切断によって、前記薬物単位または四級化薬物単位が、生物学的に活性な化合物として放出され始め、
Ｊ’に隣接している波線は、下付き文字ａが１である場合にはＡとの、または下付き文字ａが０である場合には、示されているＬＳＳもしくはＬＳ部分との、前記グルクロニド単位の共有結合付着点を示し、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分に隣接している波線は、下付き文字ｙが２である場合にはＹ’との、または下付き文字ｙが１である場合にはＤ／Ｄ＋との、前記グルクロニド単位の共有結合付着点を示す］。
【請求項３】
請求項２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｗが、グルクロニド単位であり、−Ｗ−Ｙｙ−Ｄおよび−Ｗ−Ｄ＋が、それぞれ
【化３２８】
2019524759.tif 000004
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩
［式中、点線の曲線は、Ｄ’とのＲｙまたはＲｙ１の必要に応じての環化を示し、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（ＲＹ）Ｄ’および−Ｎ＋（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）Ｄ’部分は、環化されても環化されなくても、それぞれＤおよびＤ＋を表し、Ｄ’は、ＤまたはＤ＋の残部であり、
Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ１は、Ｄ＋内で環化していない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙ１は、Ｄ＋内で環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ２は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｅ’としての−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表し、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記切断によって、Ｄが、第一級もしくは第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として放出され始め、またはＤ＋が、第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として放出され始める］。
【請求項４】
請求項２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｗが、ペプチド切断可能単位であり、−Ｙｙ−Ｄ−および−Ｙｙ−Ｄ＋が、それぞれ
【化３２９】
2019524759.tif 000005
の構造を有するか、または薬学的に許容される塩形態である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはそれぞれその薬学的に許容される塩［式中、
−Ｎ（ＲＹ）Ｄ’および−Ｎ＋（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）Ｄ’部分は、それぞれＤおよびＤ＋を表し、Ｄ’は、ＤまたはＤ＋の残部であり、点線は、Ｄ’とのＲｙまたはＲｙ１の必要に応じての環化を示し、
Ｒｙは、水素であり、またはＲｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＤ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ１は、Ｄ＋との環化が存在しない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙ１は、Ｄ＋と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｊは、波線によって示される通り、Ｗに結合した必要に応じて置換されているヘテロ原子であり、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内のその結合の切断によって、Ｄが、第一級もしくは第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として放出され始め、またはＤ＋が、第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として放出され始める］。
【請求項５】
請求項２に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３３０】
2019524759.tif 000006
【化３３１】
2019524759.tif 000007
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｓｕは、炭水化物部分であり、
Ｅ’は、グリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合の、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子であり、
Ｊ’は、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子を表し、
Ｙ’は、存在せず、またはＹ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、Ｙ’は、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には存在せず、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、ハロゲン、および他の電子求引基、−Ｏ’−Ｓｕ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋からなる群から選択され、
ただし、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分のただ１つ、ならびにただ１つの−Ｏ’−Ｓｕ部分が存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのもう１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｏ’−Ｓｕであり、ただし、前記−Ｏ’−Ｓｕおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分は、互いにオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９のうちの一方は水素であり、他方は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記グリコシド結合のグリコシダーゼによる切断によって、Ｄ／Ｄ＋が、生物学的に活性な化合物として放出され始める］、
あるいは
【化３３２】
2019524759.tif 000008
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｊは、必要に応じて置換されているヘテロ原子であり、
Ｙ’は、存在せず、またはＹ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、−Ｙ’−は、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には存在せず、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、電子供与基、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋からなる群から選択され、ただし、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分のただ１つが存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分は、Ｊに対してオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９のうちの一方は水素であり、他方は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｄ／Ｄ＋が、生物学的に活性な化合物として放出され始めるように、Ｗに対するプロテアーゼ作用によって、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内のＷ−Ｊ結合が切断される］。
【請求項６】
請求項５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３３３】
2019524759.tif 000009
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表す］、
あるいは
【化３３４】
2019524759.tif 000010
【化３３５】
2019524759.tif 000011
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項７】
請求項６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３３６】
2019524759.tif 000012
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２である］、
あるいは
【化３３７】
2019524759.tif 000013
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項８】
請求項７に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３３８】
2019524759.tif 000014
【化３３９】
2019524759.tif 000015
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字Ｐは１であり、下付き文字Ｑは１、２または３であるか、または下付き文字Ｐは２であり、下付き文字Ｑは１または２であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］、
あるいは
【化３４０】
2019524759.tif 000016
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字Ｐは１であり、下付き文字Ｑは１、２または３であるか、または下付き文字Ｐは２であり、下付き文字Ｑは１または２であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］。
【請求項９】
下付き文字Ｐが１であり、下付き文字Ｑが１である、請求項８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項１０】
請求項６、７または８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、−Ｏ’−Ｓｕが、
【化３４１】
2019524759.tif 000017
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物またはその薬学的に許容される塩
［式中、波線は、Ｏ’と前記リガンド−薬物コンジュゲート合成物を表す構造の残部との共有結合を表し、Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］、あるいは
Ｗが、ジペプチドから構成されるペプチド切断可能単位であり、前記ジペプチドのＣ末端が、Ｊに共有結合によって結合しており、ＤまたはＤ＋が、生物学的に活性な化合物として前記リガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始めるように、前記ジペプチドによって、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内のＷ−Ｊ結合の前記プロテアーゼによる切断のための、調節性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼのための認識部位が提供され、Ｗの前記ジペプチドが、
【化３４２】
2019524759.tif 000018
の構造
［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化３４３】
2019524759.tif 000019
の構造を有し、
アスタリスクは、ジペプチド骨格との共有結合付着点を示し、
Ｒ３５は、メチルもしくは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、または
Ｒ３５は、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである］、
またはその薬学的に許容される塩を有し、
波線が、前記リガンド−薬物コンジュゲート合成物を表す構造への前記ジペプチドの共有結合付着点を示す、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項１１】
請求項１０に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｗの前記ジペプチドが、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、Ｃｉｔが、シトルリンである、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｄが、四級化薬物単位（Ｄ＋）であり、そうすることでＹ’が存在せず、下付き文字ｙが、１であり、Ｄ＋に結合したＹが、自壊スペーサー単位である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３４４】
2019524759.tif 000020
の構造によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２であり、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］、
あるいは
薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３４５】
2019524759.tif 000021
の構造によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
上記合成物構造のどちらにおいても、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］。
【請求項１４】
請求項１、１２または１３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３４６】
2019524759.tif 000022
の構造を有する四級化ツブリシン薬物単位である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ｍは、０または１であり、
Ｒ２Ａは、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ−連結置換基を規定し、
円で囲まれた部分は、５員の窒素含有ヘテロアリーレンを表し、そのヘテロアリーレンに対して必要な示されている置換基は、残りの位置における必要に応じての置換と互いに１，３−関係にあり、
Ｒ３は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に選択される必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
一方のＲ７は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、他方のＲ７は、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−または（Ｃ５〜Ｃ２０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−であり、
波線は、合成物構造の残部とのＤ＋の共有結合付着点を示す］。
【請求項１５】
請求項１４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３４８】
2019524759.tif 000023
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、Ｚは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、Ｒ７Ａは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである］。
【請求項１６】
請求項１５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３４９】
2019524759.tif 000024
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ７Ａは、必要に応じて置換されているフェニルであり、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立に、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、またはＲ８ＡおよびＲ８Ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定する］。
【請求項１７】
請求項１６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５０】
2019524759.tif 000025
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ５およびＲ６は、独立に選択される天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基であり、
Ｒ７Ｂ置換基の数を示す下付き文字ｕは、０、１、２または３であり、
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立に選択されるＯ−連結置換基であり、
Ｒ８Ａは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
【請求項１８】
請求項１７に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５１】
2019524759.tif 000026
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ４は、メチルであり、
下付き文字ｕは、０、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３Ｂは、ＨまたはＲ３Ａから独立に選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ−連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立に、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である］。
【請求項１９】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項２０】
−ＯＲ２Ａが、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−ＣＨ３であり、
Ｒ７Ｂが、−ＯＨであるか、または存在せず、
下付き文字ｕが、０または１であり、
下付き文字ｕが１である場合には、Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり、下付き文字ｕが０である場合には、Ｒ７Ｂは存在しない、
請求項１４〜１８のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項２１】
請求項１８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５２】
2019524759.tif 000027
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２Ｄ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄであり、
Ｒ２Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ２Ｄは、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは、−ＯＨであるか、または存在せず、そうすることでＲ７Ｂは水素で置き換えられており、
下付き文字ｕは、０または１であり、
下付き文字ｕが１である場合には、Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり、下付き文字ｕが０である場合には、Ｒ７Ｂは水素で置き換えられている］。
【請求項２２】
請求項２１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５３】
2019524759.tif 000028
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ３は、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である］、または
前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５４】
2019524759.tif 000029
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ２Ｂは、−Ｈ、メチル、エチル、ビニルまたは−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である］。
【請求項２３】
請求項１３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３５６】
2019524759.tif 000030
の構造によって表されるリガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、
Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］、
あるいは
薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３５７】
2019524759.tif 000031
の構造によって表されるリガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］。
【請求項２４】
請求項９に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３５８】
2019524759.tif 000032
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２であり、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、点線は、Ｄ’とのＲｙの必要に応じての環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表し、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記切断によって、Ｄが、第一級または第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として放出され始める］、
あるいは
【化３５９】
2019524759.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ３４は、メチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、合成物構造の残部との共有結合付着を有する−Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、点線は、Ｄ’とのＲｙの必要に応じての環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の示されている結合のプロテアーゼによる切断によって、Ｄが、第一級または第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物としてから放出され始める］。
【請求項２５】
請求項２４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、−Ｄから放出される前記生物学的に活性な化合物が、
【化３６０】
2019524759.tif 000034
の構造を有するアウリスタチン薬物化合物か、または薬学的に許容される塩形態である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
短剣符は、−Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’に前記カルバメート官能基を提供する前記アウリスタチン化合物の第二級アミンの窒素原子の共有結合付着部位を示し、
Ｒ１０およびＲ１１の一方は水素であり、他方はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルまたは−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであり、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクロを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ６〜Ｃ２４−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１７は、独立に、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）であり、Ｃ６〜Ｃ２４アリールおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルは、必要に応じて置換されており、
Ｒ１９Ａは、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリールもしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−Ｒ４８、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）もしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）、またはＣ１〜Ｃ８ヒドロキシルアルキル、または必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、
Ｒ４６は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
下付き文字ｍは、１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立に、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、
下付き文字ｎは、０〜６の範囲の整数であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである］。
【請求項２６】
請求項１３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｄ＋から放出される前記生物学的に活性な化合物が、
【化３６０】
2019524759.tif 000035
の構造を有するアウリスタチン薬物化合物か、または薬学的に許容される塩形態である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
短剣符は、前記合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物に前記アウリスタチン薬物化合物を−Ｄ＋として組み込むときには、前記アウリスタチン化合物の第二級アミンの窒素原子の共有結合付着部位を示し、前記合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物に前記アウリスタチン薬物化合物を−Ｄ＋として組み込むときには、第四級アミン窒素をもたらす窒素原子の共有結合付着部位を示し、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、選択されたＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルまたは−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであり、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクロを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ６〜Ｃ２４−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１７は、独立に、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）であり、Ｃ６〜Ｃ２４アリールおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルは、必要に応じて置換されており、
Ｒ１９Ａは、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリールもしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−Ｒ４８、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）もしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）、またはＣ１〜Ｃ８ヒドロキシルアルキル、または必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、
Ｒ４６は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
下付き文字ｍは、１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立に、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、
下付き文字ｎは、０〜６の範囲の整数であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである］。
【請求項２７】
請求項２５または２６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記アウリスタチン薬物化合物が、式ＤＥ−１、式ＤＥ−２または式ＤＦ−１
【化３６１】
2019524759.tif 000036
の構造を有するか、または薬学的に許容される塩形態である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
式ＤＥ−１または式ＤＥ−２において、Ａｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、式ＤＦ−１において、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、
Ｒ２０は、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）である］。
【請求項２８】
放出される前記生物学的に活性な化合物が、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＰＥ、アウリスタチンＰＨＥ、アウリスタチンＰＹＥ、アウリスタチンＥＦＰ、アウリスタチンＥＢおよびアウリスタチンＥＶＢである、請求項２６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項２９】
放出される前記生物学的に活性な化合物が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、請求項２５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項３０】
請求項１３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３６２】
2019524759.tif 000037
の構造によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］、
あるいは
薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３６３】
2019524759.tif 000038
の構造によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］。
【請求項３１】
請求項２４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３６４】
2019524759.tif 000039
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、
Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］、
あるいは
【化３６５】
2019524759.tif 000040
【化３６６】
2019524759.tif 000041
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈである］。
【請求項３２】
請求項２４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、式１ａおよび／または式２ａ
【化３７５】
2019524759.tif 000042
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
Ｓは、前記リガンド単位の硫黄原子であり、式２ａのその硫黄原子は、示されているコハク酸アミド（Ｍ３）部分のカルボン酸官能基に対してαまたはβの炭素に結合しており、
ＬＰは並列コネクター単位であり、
ＰＥＧはＰＥＧ単位であり、
下付き文字ｖは、１〜４の範囲の整数であり、
下付き文字ｖ’は、０〜４の範囲の整数であり、
各ＲＥおよびＲＦは、独立に、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
またはＲＥおよびＲＦは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、もしくは隣接している炭素原子からのＲＥおよびＲＦは、これらの原子および任意の介在する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦは、既に定義されている通りであり、
ＸＬＰは、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖によって提供されるか、または−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
各ＲＬＰは、独立に、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、またはＲＬＰのうちの２つは、それらが結合している炭素原子およびそれらの介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、任意の残りのＲＬＰは、既に定義されている通りである］。
【請求項３３】
請求項２４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、式１ｂおよび／または式２ｂ
【化３７５】
2019524759.tif 000043
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ７Ｂは、−ＯＨまたは存在せず、
下付き文字ｕは、０または１であり、
Ｒ７Ｂは、下付き文字ｕが１である場合には、−ＯＨであり、または下付き文字ｕが０である場合には、存在せず、そうすることでＲ７Ｂは水素で置き換えられており、
ＬＰは並列コネクター単位であり、
ＰＥＧはＰＥＧ単位であり、
下付き文字ｖは、１〜４の範囲の整数であり、
下付き文字ｖ’は、０〜４の範囲の整数であり、
各ＲＥおよびＲＦは、独立に、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
またはＲＥおよびＲＦは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、もしくは隣接している炭素原子からのＲＥおよびＲＦは、これらの原子および任意の介在する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦは、既に定義されている通りであり、
ＸＬＰは、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖によって提供されるか、または−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
各ＲＬＰは、独立に、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、またはＲＬＰのうちの２つは、それらが結合している炭素原子およびそれらの介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、任意の残りのＲＬＰは、既に定義されている通りである］。
【請求項３４】
請求項３２または３３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、−ＸＬＰ−ＰＥＧが、
【化３７７】
2019524759.tif 000044
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物
［式中、ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは、２〜７２の範囲である、あるいは
下付き文字ｎが１２であり、ＲＰＥＧ２が水素または−ＣＨ３である］。
【請求項３５】
請求項５〜１１のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、−Ｙ’−Ｄが、
【化３７８】
2019524759.tif 000045
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物
［式中、Ｙ’は、メチレンカルバメート単位であり、
波線は、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物構造の残部との前記メチレンカルバメート単位の共有結合付着点を示し、
Ｄは、前記メチレンカルバメート単位に組み込まれた必要に応じて置換されている官能基を有する薬物単位であり、
Ｔ＊は、前記薬物単位の官能基のヘテロ原子であり、
ＲＭＡ、ＲＭ１およびＲＭ２は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、もしくは必要に応じて置換されているＣ−連結Ｃ３〜Ｃ８ヘテロアリールであり、
またはＲＭＡおよびＲＭ１は、それらの両方が結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはホモピペリジンヘテロシクロを規定し、ＲＭ２は、水素であり、
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記グルクロニド単位またはペプチド切断可能単位の活性化によって、Ｄが、−Ｔ＊−Ｈから構成される官能基を有する生物学的に活性な化合物としてその化合物から放出され始める］。
【請求項３６】
請求項３５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｄに共有結合によって付着している前記メチレンカルバメート単位が、
【化３７９】
2019524759.tif 000046
の構造を有し、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記グルクロニド単位またはペプチド切断可能単位の活性化によって、Ｄが、Ｏ＊に相当する酸素原子を有するヒドロキシル官能基を有する生物学的に活性な化合物としてその化合物から放出され始める、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項３７】
Ａまたはそのサブユニットが、式（３）または式（４）
【化３８０】
2019524759.tif 000047
の構造を有する［式中、
波線は、合成物構造内の共有結合付着を示し、
ＫおよびＬ’は、独立に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＫまたはＬ’がＯまたはＳである場合には、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬ’に対するＲ４３およびＲ４４は存在せず、ＫまたはＬ’がＮである場合には、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの一方またはＬ’に対するＲ４２、Ｒ４３のうちの一方は存在せず、ただし、２つの隣接しているＬ’は、Ｎ、Ｏ、またはＳとして独立に選択されることはなく、
下付き文字ｅおよびｆは、０〜１２の範囲の独立に選択される整数であり、下付き文字ｇは、１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、または
Ｇは、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であり、もしくはＲＰＲは、一緒になって、適切な保護基を形成し、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、もしくはＲ４１、Ｒ４２は、Ｋが炭素原子である場合には、それらの両方が結合しているＫと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌ’が炭素原子である場合には、それらの両方が結合しているＬ’と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、それらの両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、およびそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子の間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残りは、本明細書で定義される通りであり、
ただし、ＫがＯまたはＳである場合には、Ｒ４１およびＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合には、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの一方は存在せず、Ｌ’がＯまたはＳである場合には、Ｒ４３およびＲ４４は存在せず、Ｌ’がＮである場合には、Ｒ４３、Ｒ４４のうちの一方は存在しない］、あるいは
Ａまたはそのサブユニットが、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基である、
請求項１〜３１、３５および３６のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３８】
前記第１の必要に応じてのストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットが存在し、式（３）または式（４）が、式（３ａ）または式（４ａ）
【化３８１】
2019524759.tif 000048
の構造を有する［式中、
下付き文字ｅおよびｆは、独立に、０もしくは１であり、
Ｇは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、または
Ｇは、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であり、もしくはＲＰＲは、一緒になって、適切な保護基を形成し、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、およびＲ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義される通りであり、または
Ｒ４１、Ｒ４２は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４３およびＲ４４は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４３、Ｒ４４は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、それらが結合している炭素原子、およびそれらの炭素原子の間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残りは、本明細書で定義される通りである］、
あるいは
Ａまたはそのサブユニットは、アルファ−アミノ酸もしくはベータ−アミノ酸の残基である、
請求項３７に記載の、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
前記リガンド単位が、抗体リガンド単位であり、それによって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、
前記抗体リガンド単位によって標的とされる部分が、異常細胞の、到達可能な細胞表面抗原であり、前記標的とされる抗原が、結合したＡＤＣの細胞内部移行を可能にし、前記異常細胞の部位から遠方にある正常細胞と比較してより多いコピー数で前記異常細胞上に存在する、または
前記抗体リガンド単位の標的部分が、異常細胞の近傍にある血管上皮細胞の、到達可能な細胞表面抗原であり、前記抗原が、結合したＡＤＣの細胞内部移行を可能にし、前記異常細胞の部位から遠方にある正常上皮細胞と比較してより多いコピー数で前記細胞上に存在する、
請求項１〜３８のいずれか一項に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
【請求項４０】
下付き文字ｐが、約２、約４または約８であり、
コハク酸アミド（Ｍ３）部分に結合した前記抗体リガンド単位の硫黄原子が、前記抗体またはその抗原結合性断片のシステイン残基の硫黄原子である、請求項３９に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物。
【請求項４１】
【化３８２】
2019524759.tif 000049
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
ＲＭは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式２では、Ｌ−Ｓ−によって置換されている炭素原子に隣接している飽和炭素に結合しており、
下付き文字ｗは、０または１であり、
下付き文字ｎは、１、２、３または４であり、
下付き文字ａは、０または１であり、
下付き文字ｂは、０または１であり、
ただし、下付き文字ｎが２、３または４である場合には、下付き文字ｂは、１であり、下付き文字ｎが１である場合には、下付き文字ｂは、０であり、
Ａは、第１の必要に応じてのストレッチャー単位であり、
ＡＯは、第２の必要に応じてのストレッチャー単位であり、
Ｂは、必要に応じての分枝単位であり、
Ａ、ＡＯおよびＢのそれぞれは、独立に選択される単一単位であるか、または必要に応じて２つ、３つもしくは４つの独立に選択されるサブユニットから構成されるか、もしくはそれらからなり、
Ｙは、必要に応じて置換されているヘテロ原子、必要に応じて置換されている官能基またはスペーサー単位として必要に応じて存在し、下付き文字ｙが２であり、したがってＹｙが−Ｙ−Ｙ’−である場合、独立に選択され、ＹおよびＹ’は、それぞれ、第１および第２の必要に応じて置換されているヘテロ原子、必要に応じて置換されている官能基またはスペーサー単位であり、
下付き文字ｗは、０または１であり、下付き文字ｗが０である場合には、Ｗは存在せず、あるいは下付き文字ｗが１である場合には、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、または
Ｗは、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、Ｗ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子を介するＹとのグリコシド結合を有する炭水化物部分を表し、
ただし、Ｗ’に結合したＹは、自壊スペーサー単位であり、
下付き文字ｙは、０、１または２であり、
ただし、Ｗがグルクロニド単位である場合、下付き文字ｙは、１または２であり、その場合、下付き文字ｙは、Ｗ’に結合した前記自壊スペーサー単位を含めたものであるが、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には、下付き文字ｙは１であり、前記グルクロニド単位のＹは、Ｄに結合しており、
ただし、Ｗがペプチド切断可能単位であり、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には、下付き文字ｙは、１であり、Ｙは、ＤおよびＷに結合した自壊スペーサー単位であり、
ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、それらは実線の曲線によって表される通り、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、ＢＵに帰属可能である第二級もしくは第三級アミン官能基の骨格の塩基性窒素原子を含有する必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを有する環式塩基性単位を規定し、
前記環式塩基性単位の前記塩基性窒素原子は、前記塩基性窒素原子の置換度に依存して、窒素保護基によって必要に応じて適切に保護されているか、または必要に応じてプロトン化されており、
Ｄは、薬物単位であり、または
Ｄは、Ｄ＋と表される四級化薬物単位であり、したがって、Ｄ＋は、式１および式２のＤを置き替え、ただし、下付き文字ｗは、１であり、
下付き文字ｗが１である場合には、グリコシダーゼによる前記グルクロニド単位の活性化、もしくはプロテアーゼによる前記ペプチド切断可能単位の活性化によって、前記薬物単位もしくは四級化薬物単位が、生物学的に活性な化合物として、前記薬物リンカー化合物から、もしくは前記薬物リンカー化合物から調製された請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始め、
または、下付き文字ｗが０である場合には、生物学的に活性な化合物は、前記薬物リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物の−Ｙｙ−Ｄと残部との間の結合が酵素的もしくは非酵素的に切断されるときに、前記薬物リンカー化合物から、もしくは前記薬物リンカー化合物から調製された請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出される］。
【請求項４２】
請求項４１に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化３８３】
2019524759.tif 000050
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
［ＨＥ］は、必要に応じての加水分解促進単位であり、
下付き文字ｗは、１であり、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、または
Ｗは、
【化３８４】
2019524759.tif 000051
の構造を有する式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、
Ｓｕは、炭水化物部分であり、−Ｅ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合の必要に応じて置換されているヘテロ原子を表し、したがって、Ｓｕ−Ｅ’は、Ｗ’であり、前記グルクロニド単位構造の残部は、自壊スペーサー単位であり、
−Ｊ’−は、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、および他の電子求引基、−Ｅ’−Ｓｕ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−からなる群から選択され、ただし、ただ１つの−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分、およびただ１つの−Ｅ’−Ｓｕ部分が存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのもう１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｅ’−Ｓｕであり、
ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−および−Ｅ’−Ｓｕ部分は、互いにオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９のうちの一方は水素であり、他方は、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、または必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、
Ｒ’は、水素、または−ＮＯ２もしくは他の電子求引基であり、
前記グリコシド結合のグリコシダーゼによる切断によって、前記薬物単位または四級化薬物単位が、生物学的に活性な化合物として、前記薬物リンカー化合物から、または前記リガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始め、
Ｊ’に隣接している波線は、下付き文字ａが１である場合にはＡとの、または下付き文字ａが０である場合には示されているＬＳＳ部分との、前記グルクロニド単位の結合点を示し、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分に隣接している波線は、下付き文字ｙが２である場合にはＹ’との、または下付き文字ｙが１である場合にはＤ／Ｄ＋との、前記グルクロニド単位の共有結合付着点を示す］。
【請求項４３】
請求項４２に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｗがグルクロニド単位である−Ｗ−Ｙｙ−Ｄおよび−Ｗ−Ｄ＋が、それぞれ
【化３８５】
2019524759.tif 000052
の構造を有するか、または塩形態である、薬物リンカー化合物、またはその塩［式中、
点線の曲線は、Ｄ’とのＲｙまたはＲｙ１の必要に応じての環化を示し、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（ＲＹ）Ｄ’および−Ｎ＋（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）Ｄ’部分は、環化されても環化されなくても、それぞれＤおよびＤ＋を表し、Ｄ’は、ＤまたはＤ＋の残部であり、
Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ１は、Ｄ＋内で環化していない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙ１は、Ｄ＋内で環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ２は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｅ’としての−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表し、前記切断によって、前記薬物リンカー化合物から、または前記リガンド薬物コンジュゲート化合物から、Ｄが、第一級もしくは第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として放出され始め、またはＤ＋が、第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として放出され始める］、
あるいは
Ｗがペプチド切断可能単位である−Ｗ−Ｙｙ−Ｄおよび−Ｗ−Ｄ＋が、それぞれ
【化３８６】
2019524759.tif 000053
の構造を有するか、または適切な塩形態である、薬物リンカー化合物、またはその塩［式中、
−Ｎ（ＲＹ）Ｄ’および−Ｎ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）Ｄ’＋部分は、それぞれＤおよびＤ＋を表し、Ｄ’およびＤ’＋は、ＤおよびＤ＋の残部であり、点線は、Ｄ’またはＤ’＋とのＲｙまたはＲｙ１の必要に応じての環化を示し、
Ｒｙは、水素であり、またはＲｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＤ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｙ２は、Ｄ＋との環化が存在しない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙ２は、Ｄ＋と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−Ｊ−は、隣接している波線によって示される通り、Ｗに結合した必要に応じて置換されているヘテロ原子であり、その結合の切断によって、前記薬物リンカー化合物から、または前記リガンド薬物コンジュゲート化合物から、Ｄが、第一級もしくは第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として放出され始め、またはＤ＋が、第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として放出され始める］。
【請求項４４】
請求項４２に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化３８７】
2019524759.tif 000054
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｓｕは、炭水化物部分であり、
−Ｅ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合の、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子であり、
−Ｊ’−は、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子を表し、
Ｙ’は、存在せず、またはＹ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、Ｙ’は、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には存在せず、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、−Ｏ’−Ｓｕ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋からなる群から選択され、
ただし、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分のただ１つ、ならびにただ１つの−Ｏ’−Ｓｕ部分が存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのもう１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｏ’−Ｓｕであり、ただし、前記−Ｏ’−Ｓｕおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分は、互いにオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９のうちの一方は水素であり、他方は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
前記薬物リンカー化合物または前記リガンド薬物コンジュゲートの前記グリコシド結合のグリコシダーゼによる切断によって、Ｄ／Ｄ＋が、生物学的に活性な化合物として放出され始める］、
あるいは
【化３８８】
2019524759.tif 000055
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｊは、必要に応じて置換されているヘテロ原子を表し、
Ｙ’は、存在せず、またはＹ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、Ｙ’は、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には存在せず、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、電子供与基、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄからなる群から選択され、ただし、ただ１つの−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄ部分が存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄであり、ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄ部分は、Ｊ’に対してオルトまたはパラにあり、
Ｗに対するプロテアーゼ作用によって、前記薬物リンカー化合物または前記リガンド薬物コンジュゲート化合物内のＷ−Ｊ’結合が切断され、Ｄ／Ｄ＋が、生物学的に活性な化合物として放出され始める］。
【請求項４５】
請求項４４に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化３８９】
2019524759.tif 000056
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表す］、
あるいは
【化３９０】
2019524759.tif 000057
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物。
【請求項４６】
請求項４５に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化３９１】
2019524759.tif 000058
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２である］、
あるいは
【化３９２】
2019524759.tif 000059
の構造、またはその塩を有し、
いずれの化合物においても、
ＢＵおよびＲａ２が、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、骨格の第二級または第三級塩基性窒素原子を有する必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロを規定し、前記骨格の塩基性窒素原子が、ＢＵに帰属可能であり、前記塩基性窒素が、必要に応じてプロトン化されている、薬物リンカー化合物。
【請求項４７】
請求項４６に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化３９３】
2019524759.tif 000060
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字Ｐは１であり、下付き文字Ｑは１、２または３であるか、または下付き文字Ｐは２であり、下付き文字Ｑは１または２であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基である］、
あるいは
【化３９４】
2019524759.tif 000061
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字Ｐは１であり、下付き文字Ｑは１、２または３であるか、または下付き文字Ｐは２であり、下付き文字Ｑは１または２であり、
下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基である］。
【請求項４８】
下付き文字Ｐが１であり、下付き文字Ｑが１である、請求項４７に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項４９】
請求項４６、４７または４８に記載の薬物リンカー化合物であって、−Ｏ’−Ｓｕが、
【化３９５】
2019524759.tif 000062
の構造を有する、薬物リンカー化合物、またはその塩
［式中、波線は、Ｏ’と前記薬物リンカー化合物を表す構造の残部との共有結合を表し、Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］、または
Ｗが、ジペプチドから構成されるペプチド切断可能単位であり、前記ジペプチドのＣ末端が、Ｊに共有結合によって結合しており、前記ジペプチドによって、前記プロテアーゼによるＷ−Ｊ結合の切断のための、調節性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼのための認識部位が提供され、それによって、ＤまたはＤ＋が、生物学的に活性な化合物またはその誘導体として、前記薬物リンカー化合物から、または前記薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始め、Ｗの前記ジペプチドが、
【化３９６】
2019524759.tif 000063
の構造を有する、薬物リンカー化合物
［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化３９７】
2019524759.tif 000064
の構造を有し、アスタリスクは、ジペプチド骨格との共有結合付着点を示し、
Ｒ３５は、メチルもしくは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、または
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、もしくはその塩であり、
波線は、前記薬物リンカー化合物への前記ジペプチドの共有結合付着点を示す］。
【請求項５０】
請求項４９に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｗの前記ジペプチドが、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、および−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−、またはその塩からなる群から選択され、Ｃｉｔが、シトルリンである、薬物リンカー化合物。
【請求項５１】
請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｄが、四級化薬物単位（−Ｄ＋）であり、下付き文字ｙが、１であり、そうすることでＹ’が存在せず、前記ペプチド切断可能単位またはグルクロニド単位の前記切断によって、Ｄ＋が、第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として、前記薬物リンカー化合物から、または前記リガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める、薬物リンカー化合物。
【請求項５２】
請求項５１に記載の薬物リンカー化合物であって、塩形態の、
【化３９８】
2019524759.tif 000065
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２であり、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］、
あるいは
塩形態の、
【化３９９】
2019524759.tif 000066
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化３９７】
2019524759.tif 000067
の構造を有し、アスタリスクは、ジペプチド骨格との共有結合付着点を示し、
Ｒ３５は、メチルもしくは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、または
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、もしくはその塩であり、
いずれの化合物においても、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、もしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、または
Ｒａ３は、適切な窒素保護基である］。
【請求項５３】
請求項４１、５１または５２に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化薬物単位−Ｄ＋が、塩形態の、
【化４００】
2019524759.tif 000068
の構造を有する四級化ツブリシン薬物単位である、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ｍは、０または１であり、
Ｒ２Ａは、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ−連結置換基を規定し、
円で囲まれた部分は、５員の窒素含有ヘテロアリーレンを表し、そのヘテロアリーレンに対して必要な示されている置換基は、残りの位置における必要に応じての置換と互いに１，３−関係にあり、
Ｒ３は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に選択される必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
一方のＲ７は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、他方のＲ７は、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−または（Ｃ５〜Ｃ２０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−であり、
波線は、合成物構造の残部へのＤ＋の共有結合付着点を示す］。
【請求項５４】
請求項５３に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、塩形態の、
【化４０２】
2019524759.tif 000069
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｚは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、Ｒ７Ａは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである］。
【請求項５５】
請求項５４に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、塩形態の、
【化４０３】
2019524759.tif 000070
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ７Ａは、必要に応じて置換されているフェニルであり、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立に、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、またはＲ８ＡおよびＲ８Ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定する］。
【請求項５６】
請求項５５に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、塩形態の、
【化４０４】
2019524759.tif 000071
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ５およびＲ６は、独立に選択される天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基であり、
Ｒ７Ｂ置換基の数を示す下付き文字ｕは、０、１、２または３であり、
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立に選択されるＯ−連結置換基であり、
Ｒ８Ａは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
【請求項５７】
請求項５６に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、塩形態の、
【化４０５】
2019524759.tif 000072
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ４は、メチルであり、
下付き文字ｕは、０、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３Ｂは、ＨまたはＲ３Ａから独立に選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ−連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立に、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である］。
【請求項５８】
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３であり、またはＲ２Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、請求項５３〜５７のいずれか一項に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項５９】
−ＯＲ２Ａが、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−ＣＨ３であり、
Ｒ７Ｂが、−ＯＨであるか、または存在せず、
下付き文字ｕが、０または１であり、
下付き文字ｕが１である場合には、Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり、下付き文字ｕが０である場合には、Ｒ７Ｂは存在しない、
請求項５３〜５７のいずれか一項に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項６０】
請求項５７に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０６】
2019524759.tif 000073
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２Ｄ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄであり、
Ｒ２Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ２Ｄは、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは、−ＯＨであるか、または存在せず、そうすることでＲ７Ｂは水素で置き換えられており、
下付き文字ｕは、０または１であり、
下付き文字ｕが１である場合には、Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり、下付き文字ｕが０である場合には、Ｒ７Ｂは水素で置き換えられている］。
【請求項６１】
請求項６０に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、塩形態の、
【化４０７】
2019524759.tif 000074
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ３は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である］、または
前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０８】
2019524759.tif 000075
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ２Ｂは、−Ｈ、メチル、エチル、ビニルまたは−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である］。
【請求項６２】
請求項６１に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、塩形態の、
【化４０９】
2019524759.tif 000076
の構造を有する、薬物リンカー化合物、または
前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、塩形態の、
【化４１０】
2019524759.tif 000077
の構造を有する、薬物リンカー化合物。
【請求項６３】
請求項５２に記載の薬物リンカー化合物であって、塩形態の、
【化４１１】
2019524759.tif 000078
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ＲＰＥＧ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］、
あるいは
適切な塩形態の、
【化４１２】
2019524759.tif 000079
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＲＰＥＧ２は、−Ｈ、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３であり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、または
Ｒａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である］。
【請求項６４】
請求項４１に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化４１３】
2019524759.tif 000080
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ａは、存在する場合、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、もしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
またはＲａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２であり、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、点線は、Ｄ’とのＲｙの必要に応じての環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表し、前記切断によって、Ｄが、第一級または第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として、前記薬物リンカー化合物から、または前記リガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める］、
あるいは
【化４１４】
2019524759.tif 000081
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ａは、存在する場合、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、もしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、または
Ｒａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ３４は、メチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、合成物構造の残部との共有結合付着を有する−Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、点線は、Ｄ’とのＲｙの必要に応じての環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
示されている結合のプロテアーゼによる切断によって、Ｄが、第一級または第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物として、前記薬物リンカー化合物から、または前記リガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める］。
【請求項６５】
請求項６４に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｄから放出される前記生物学的に活性な化合物が、
【化４１５】
2019524759.tif 000082
の構造を有するアウリスタチン薬物化合物か、または適切な塩形態である、薬物リンカー化合物、またはその塩［式中、
短剣符は、下付き文字ｙが２である薬物リンカー化合物に前記アウリスタチン薬物化合物を−Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’によって表される−Ｄとして組み込むときには、前記カルバメート官能基を提供する前記アウリスタチン化合物の第二級アミンの窒素原子の共有結合付着部位を示し、
Ｒ１０およびＲ１１のうちの一方は水素であり、他方はＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルまたは−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであり、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクロを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ６〜Ｃ２４−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１７は、独立に、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）であり、Ｃ６〜Ｃ２４アリールおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルは、必要に応じて置換されており、
Ｒ１９Ａは、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリールもしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−Ｒ４８、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）もしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）、またはＣ１〜Ｃ８ヒドロキシルアルキル、または必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、
Ｒ４６は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
下付き文字ｍは、１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立に、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、
下付き文字ｎは、０〜６の範囲の整数であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである］。
【請求項６６】
請求項５２に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｄ＋から放出される前記生物学的に活性な化合物が、
【化３６０】
2019524759.tif 000083
の構造を有するアウリスタチン薬物化合物か、または薬学的に許容される塩形態である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
短剣符は、前記合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物に前記アウリスタチン薬物化合物を−Ｄ＋として組み込むときには、前記アウリスタチン化合物の第二級アミンの窒素原子の共有結合付着部位を示し、前記合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物に前記アウリスタチン薬物化合物を−Ｄ＋として組み込むときには、第四級アミン窒素をもたらす窒素原子の共有結合付着部位を示し、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルまたは−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであり、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクロを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ６〜Ｃ２４−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１７は、独立に、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）であり、Ｃ６〜Ｃ２４アリールおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルは、必要に応じて置換されており、
Ｒ１９Ａは、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリールもしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−Ｒ４８、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）もしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）、またはＣ１〜Ｃ８ヒドロキシルアルキル、または必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、
Ｒ４６は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
下付き文字ｍは、１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立に、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、
下付き文字ｎは、０〜６の範囲の整数であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである］。
【請求項６７】
請求項６５または６６に記載の薬物リンカー化合物であって、前記アウリスタチン薬物化合物が、式ＤＥ−１、式ＤＥ−２または式ＤＦ−１
【化４１６】
2019524759.tif 000084
の構造を有するか、または適切な塩形態である、薬物リンカー化合物、またはその塩［式中、
式ＤＥ−１または式ＤＥ−２において、Ａｒは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、式ＤＦ−１において、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）である］。
【請求項６８】
アウリスタチン四級化薬物単位（Ｄ＋）として組み込まれ、放出されるアウリスタチン薬物化合物が、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＰＥ、アウリスタチンＰＨＥ、アウリスタチンＰＹＥ、アウリスタチンＥＦＰ、アウリスタチンＥＢおよびアウリスタチンＥＶＢである、請求項６６に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項６９】
カルバメート官能基を介して共有結合付着により−Ｄに組み込まれ、放出されるアウリスタチン薬物化合物が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、請求項６５に記載の薬物リンカー化合物。
【請求項７０】
請求項６６に記載の薬物リンカー化合物であって、塩形態の、
【化４１７】
2019524759.tif 000085
の構造によって表される、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、
Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］、
あるいは
塩形態の、
【化４１８】
2019524759.tif 000086
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、または
Ｒａ３は、適切な窒素保護基である］。
【請求項７１】
請求項６５に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化４１９】
2019524759.tif 000087
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］、
あるいは
【化４２０】
2019524759.tif 000088
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈである］。
【請求項７２】
請求項６５に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化４２９】
2019524759.tif 000089
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
ＬＰは並列コネクター単位であり、
ＰＥＧはＰＥＧ単位であり、
下付き文字ｖは、１〜４の範囲の整数であり、
下付き文字ｖ’は、０〜４の範囲の整数であり、
各ＲＥおよびＲＦは、独立に、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
またはＲＥおよびＲＦは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、もしくは隣接している炭素原子からのＲＥおよびＲＦは、これらの原子および任意の介在する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦは、既に定義されている通りであり、
ＸＬＰは、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖によって提供されるか、または−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
各ＲＬＰは、独立に、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、またはＲＬＰのうちの２つは、それらが結合している炭素原子およびそれらの介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、任意の残りのＲＬＰは、既に定義されている通りである］。
【請求項７３】
請求項６６に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化４３０】
2019524759.tif 000090
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
ＬＰは並列コネクター単位であり、
ＰＥＧはＰＥＧ単位であり、
下付き文字ｖは、１〜４の範囲の整数であり、
下付き文字ｖ’は、０〜４の範囲の整数であり、
各ＲＥおよびＲＦは、独立に、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
またはＲＥおよびＲＦは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、もしくは隣接している炭素原子からのＲＥおよびＲＦは、これらの原子および任意の介在する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦは、既に定義されている通りであり、
ＸＬＰは、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖によって提供されるか、または−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
各ＲＬＰは、独立に、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、またはＲＬＰのうちの２つは、それらが結合している炭素原子およびそれらの介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、任意の残りのＲＬＰは、既に定義されている通りである］。
【請求項７４】
請求項７２または７３に記載の薬物リンカー化合物であって、−ＸＬＰ−ＰＥＧが、
【化４３１】
2019524759.tif 000091
の構造を有する、薬物リンカー化合物
［式中、ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは、２〜７２の範囲である、または
ＲＰＥＧ２が、水素または−ＣＨ３であり、下付き文字ｎが１２である］。
【請求項７５】
請求項４４〜５０のいずれか一項に記載の薬物リンカー化合物であって、−Ｙ’−Ｄが、
【化４３２】
2019524759.tif 000092
の構造を有する、薬物リンカー化合物
［式中、Ｙ’は、メチレンカルバメート単位であり、
波線は、前記薬物リンカー化合物構造の残部との前記メチレンカルバメート単位の共有結合付着点を示し、
Ｄは、前記メチレンカルバメート単位に組み込まれた必要に応じて置換されている官能基を有する薬物単位であり、
Ｔ＊は、前記薬物単位の官能基のヘテロ原子であり、
ＲＭ、ＲＭ１およびＲＭ２は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、または必要に応じて置換されているＣ−連結Ｃ３〜Ｃ８ヘテロアリールであり、
あるいはＲＭおよびＲＭ１は、それらが結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはホモピペリジンヘテロシクロを規定し、ＲＭ２は、水素であり、
前記薬物リンカー化合物または前記リガンド薬物コンジュゲート化合物の前記グルクロニド単位またはペプチド切断可能単位の活性化によって、Ｄが、−Ｔ＊−Ｈから構成される官能基を有する生物学的に活性な化合物として放出される］。
【請求項７６】
請求項７５に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｄに共有結合によって付着している前記メチレンカルバメート単位が、
【化４３３】
2019524759.tif 000093
の構造を有し、前記リガンド薬物コンジュゲート化合物の前記薬物リンカー化合物の前記グルクロニド単位またはペプチド切断可能単位の活性化によって、Ｄが、Ｏ＊に相当する酸素ヘテロ原子を有するヒドロキシル官能基を有する生物学的に活性な化合物として放出される、薬物リンカー化合物。
【請求項７７】
前記第１の必要に応じてのストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットが、式（３）または式（４）
【化４３４】
2019524759.tif 000094
の構造を有する［式中、
波線は、合成物構造内の共有結合付着を示し、
ＫおよびＬは、独立に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳである場合には、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は存在せず、ＫまたはＬがＮである場合には、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの一方またはＬに対するＲ４２、Ｒ４３のうちの一方は存在せず、ただし、２つの隣接しているＬは、Ｎ、Ｏ、またはＳとして独立に選択されることはなく、
下付き文字ｅおよびｆは、０〜１２の範囲の独立に選択される整数であり、下付き文字ｇは、１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、または
Ｇは、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であり、もしくはＲＰＲは、一緒になって、適切な保護基を形成し、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールからなる群から選択され、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、もしくはＲ４１、Ｒ４２は、Ｋが炭素原子である場合には、それらの両方が結合しているＫと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合には、それらの両方が結合しているＬと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、それらが結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、およびそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子の間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残りは、本明細書で定義される通りであり、
ただし、ＫがＯまたはＳである場合には、Ｒ４１およびＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合には、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの一方は存在せず、ＬがＯまたはＳである場合には、Ｒ４３およびＲ４４は存在せず、ＬがＮである場合には、Ｒ４３、Ｒ４４のうちの一方は存在しない］、あるいは
Ａが、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基の構造を有する、
請求項４１〜７１、７５および７６のいずれか一項に記載の薬物リンカー化合物、またはその塩。
【請求項７８】
前記第１の必要に応じてのストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットが存在し、式（３ａ）または式（４ａ）
【化４３５】
2019524759.tif 000095
の構造を有する、［式中、
下付き文字ｅおよびｆは、独立に、０もしくは１である
Ｇは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、または
Ｇは、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であり、もしくはＲＰＲは、一緒になって、適切な保護基を形成し、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２４アリール、および必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールからなる群から選択され、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、それらの両方が結合している炭素と一緒になって、および、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義される通りであり、
Ｒ４１、Ｒ４２は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４３およびＲ４４は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４３、Ｒ４４は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、それらが結合している炭素原子、およびそれらの炭素原子の間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残りは、本明細書で定義される通りである］、
または
Ａが、アルファ−アミノ酸もしくはベータ−アミノ酸の残基の構造を有する、
請求項７７に記載の薬物リンカー化合物、またはその塩。
【請求項７９】
請求項１に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物を調製する方法であって、請求項４１に記載の薬物リンカー化合物を、反応性チオール官能基を有する標的化剤と、前記合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物にリガンド単位として前記標的化剤を組み込むために薬物リンカー化合物の示されているマレイミド（Ｍ１）部分に前記チオールをマイケル付加するのに適した条件下で、接触させるステップを含む、方法。
【請求項８０】
【化４３６】
2019524759.tif 000096
の構造、またはその塩を有する化合物［式中、
ＨＥは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
ＲＰＲは、Ｈまたは適切なカルボン酸保護基であり、
ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、それらは曲線によって表される通り、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、骨格の第二級もしくは第三級塩基性窒素原子を有する必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを規定し、ここで、前記アミンまたはアミノアルキルの前記塩基性窒素原子は、ＢＵに帰属可能であり、必要に応じてプロトン化されているか、または適切な窒素保護基によって保護されており、
下付き文字ａは、０または１であり、
下付き文字ａが０である場合には、Ａは存在せず、あるいは下付き文字ａが１である場合には、Ａは、式（３）または式（４）
【化４３７】
2019524759.tif 000097
の構造を有し、
波線は、前記化合物構造内の共有結合付着を示し、
ＫおよびＬは、独立に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＫまたはＬがＯまたはＳである場合には、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬに対するＲ４３およびＲ４４は存在せず、ＫまたはＬがＮである場合には、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの一方またはＬに対するＲ４２、Ｒ４３のうちの一方は存在せず、ただし、２つの隣接しているＬは、Ｎ、Ｏ、またはＳとして独立に選択されることはなく、
下付き文字ｅおよびｆは、０〜１２の範囲の独立に選択される整数であり、下付き文字ｇは、１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、または
Ｇは、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であり、もしくはＲＰＲは、一緒になって、適切な保護基を形成し、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、およびＲ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義される通りであり、もしくは
Ｒ４１、Ｒ４２は、Ｋが炭素原子である場合には、それらの両方が結合しているＫと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４３およびＲ４４は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合には、それらの両方が結合しているＬと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルを規定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、それらの両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、およびそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子の間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残りは、本明細書で定義される通りであり、
ただし、ＫがＯまたはＳである場合には、Ｒ４１およびＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合には、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの一方は存在せず、Ｌが、ＯまたはＳである場合には、Ｒ４３およびＲ４４は存在せず、ＬがＮである場合には、Ｒ４３、Ｒ４４のうちの一方は存在せず、
あるいは
Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基である］。
【請求項８１】
前記第１の必要に応じてのストレッチャー単位（Ａ）またはそのサブユニットが存在し、式（３ａ）または式（４ａ）
【化４３８】
2019524759.tif 000098
の構造を有する
［式中、下付き文字ｅおよびｆは、独立に、０もしくは１であり］、
または
Ａが、アルファ−アミノ酸もしくはベータ−アミノ酸の残基である、
請求項８０に記載の化合物。
【請求項８２】
請求項８０または８１に記載の化合物であって、
【化４３９】
2019524759.tif 000099
の構造、またはその塩を有する、化合物［式中、
下付き文字Ｐは１であり、下付き文字Ｑは１、２または３であるか、または下付き文字Ｐは２であり、下付き文字Ｑは１または２であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、酸に不安定な窒素保護基である］。
【請求項８３】
下付き文字Ｐが、１であり、下付き文字Ｑが、１である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
請求項８０に記載の化合物であって、
【化４４０】
2019524759.tif 000100
の構造、またはその塩を有する、化合物
［式中、下付き文字Ｐは、１または２であり、下付き文字Ｑは、１または２であり、
Ｒａ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈまたは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ＲＰＥＧ２は、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
フェニルは、必要に応じて置換されており、Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、−Ｃ（＝Ｏ）−ｔ−Ｂｕ（ＢＯＣ）である］。
【請求項８５】
前記化合物が、
【化４４１】
2019524759.tif 000101
の構造を有する、請求項８４に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
他の態様では、本発明は、全体的または少なくとも部分的に式２に変換される式１の構造によって表される合成物を提供するために、反応性チオール官能基の硫黄原子をそのマレイミド部分と縮合させるのに適した条件下で、式Ｉの化合物を、その官能基を有する標的化剤と接触させることによって調製された、リガンド薬物コンジュゲート合成物を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
リガンド薬物コンジュゲート（ＬＤＣ）合成物であって、式１および／または式２
【化３２５】
2019524759.tif 000102
の構造、またはその薬学的に許容される塩によって表される、リガンド薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｌは、リガンド単位であり、
Ｓは、前記リガンド単位の硫黄原子であり、式２では、示されているコハク酸アミド（Ｍ３）部分のカルボン酸官能基に対してαまたはβの炭素原子に結合しており、
ＲＭは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式２では、Ｌ−Ｓ−によって置換されている炭素に隣接している飽和炭素原子に結合しており、
下付き文字ｗは、０または１であり、
下付き文字ｎは、１、２、３または４であり、
下付き文字ａは、０または１であり、
下付き文字ｂは、０または１であり、
ただし、下付き文字ｎが２、３または４である場合には、下付き文字ｂは、１であり、下付き文字ｎが１である場合には、下付き文字ｂは、０であり、
Ａは、第１の必要に応じてのストレッチャー単位であり、
ＡＯは、第２の必要に応じてのストレッチャー単位であり、
Ｂは、必要に応じての分枝単位であり、
Ａ、ＡＯおよびＢのそれぞれは、独立に選択される単一単位であるか、または必要に応じて２つ、３つもしくは４つの独立に選択されるサブユニットから構成されるか、もしくはそれらからなり、
Ｙは、必要に応じて置換されているヘテロ原子、必要に応じて置換されている官能基またはスペーサー単位として必要に応じて存在し、下付き文字ｙが２であり、したがってＹｙが−Ｙ−Ｙ’−である場合、独立に選択され、ＹおよびＹ’は、それぞれ、第１および第２の必要に応じて置換されているヘテロ原子、必要に応じて置換されている官能基またはスペーサー単位であり、
下付き文字ｗは、０または１であり、下付き文字ｗが０である場合には、Ｗは存在せず、あるいは下付き文字ｗが１である場合には、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、または
Ｗは、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、Ｗ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子を介するＹとのグリコシド結合を有する炭水化物部分を表し、
ただし、Ｗ’に結合したＹは、自壊スペーサー単位であり、
下付き文字ｙは、０、１または２であり、
ただし、Ｗがグルクロニド単位である場合、下付き文字ｙは、１または２であり、その場合、下付き文字ｙは、Ｗ’に結合した前記自壊スペーサー単位を含めたものであるが、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には、下付き文字ｙは１であり、前記グルクロニド単位のＹは、Ｄに結合しており、
ただし、Ｗがペプチド切断可能単位であり、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には、下付き文字ｙは、１であり、Ｙは、ＤおよびＷに結合した自壊スペーサー単位であり、
ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、それらは実線の曲線によって表される通り、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、第二級もしくは第三級アミン官能基の骨格の塩基性窒素原子を含有する必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロ、塩基性第二級もしくは第三級アミン官能基の必要に応じて置換されている塩基性窒素原子による環外置換を有する必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０カルボシクロ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アミノアルキルによる環外置換を有する必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０カルボシクロ（ここで、前記アミノアルキルのアミノ部分の前記必要に応じて置換されている塩基性窒素原子は、第一級、第二級または第三級アミン官能基の窒素原子である）を有する環式塩基性単位を規定し、その必要に応じて置換されているアルキル部分と共に環外アミンまたはアミノアルキルの前記必要に応じて置換されている塩基性窒素原子は、ＢＵに帰属可能であり、あるいは
ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、式１および／または式２に対応する、ＢＵとＲａ２の間の実線の曲線が存在しない構造の非環式塩基性単位の塩基性窒素原子に形式的に環化されるか、またはその塩基性窒素原子を有している必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレンの炭素原子に形式的に環化される、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、ＢＵとＲａ２は共に、前記非環式塩基性単位を構成し、したがって骨格ヘテロ原子として前記塩基性窒素原子を組み込む必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを形成するか、または前記塩基性窒素原子によって直接的に置換されているか、もしくは前記形式的な環化から残った必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を介して前記塩基性窒素原子によって間接的に置換されている、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０カルボシクロを形成し、その構造は、環化部位に依存して決まり、したがっていずれの場合も、環式塩基性単位（ｃＢＵ）が、実線の曲線によって示される通りに定義され、
前記環式塩基性単位の前記塩基性窒素原子は、前記塩基性窒素原子の置換度に依存して、窒素保護基によって必要に応じて適切に保護されているか、または必要に応じてプロトン化されており、
下付き文字ｐは、１〜２４の範囲であり、
Ｄは、薬物単位であり、または
Ｄは、Ｄ＋と表される四級化薬物単位であり、したがって、Ｄ＋は、式１および式２のＤを置き替え、ただし、下付き文字ｗは、１であり、
下付き文字ｗが１である場合には、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の、グリコシダーゼによる前記グルクロニド単位の活性化、もしくはプロテアーゼによる前記ペプチド切断可能単位の活性化によって、前記薬物単位もしくは四級化薬物単位が、生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体としてそのリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始め、
または、下付き文字ｗが０である場合には、生物学的に活性な化合物またはその誘導体は、Ｙｙ−Ｄをその薬物リンカー部分の示されているＬＳＳもしくはＬＳ構造に結合させる、前記コンジュゲート化合物のその薬物リンカー部分内の結合が酵素的もしくは非酵素的に切断されるときに、前記合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され、
前記リガンド薬物コンジュゲート化合物は、ｐがｐ’によって置き換えられ、ｐ’が、１〜２４の範囲の整数である、式１または式２の構造に対応する］。
（項目２）
項目１に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３２６】
2019524759.tif 000103
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド薬物コンジュゲート合成物［式中、
ＡＯとしての［ＨＥ］は、必要に応じての加水分解促進単位であり、
下付き文字ｗは、１であり、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、または
Ｗは、
【化３２７】
2019524759.tif 000104
の構造を有する式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、
Ｓｕは、炭水化物部分であり、−Ｅ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合の必要に応じて置換されているヘテロ原子を表し、したがって、Ｓｕ−Ｅ’は、Ｗ’であり、前記グルクロニド単位構造の残部は、Ｗ’に結合した自壊スペーサー単位であり、
Ｊ’は、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、電子求引基、電子供与基、−Ｅ’−Ｓｕ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−からなる群から選択され、
ただし、ただ１つの−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分、およびただ１つの−Ｅ’−Ｓｕ部分が存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのもう１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｅ’−Ｓｕであり、
ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−および−Ｅ’−Ｓｕ部分は、互いにオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、または必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０カルボシクロを規定し、
Ｒ’は、水素、または−ＮＯ２もしくは他の電子求引基、または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルもしくは他の電子供与基であり、
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記グリコシド結合のグリコシダーゼによる切断によって、前記薬物単位または四級化薬物単位が、生物学的に活性な化合物またはその誘導体として、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始め、
Ｊ’に隣接している波線は、下付き文字ａが１である場合にはＡとの、または下付き文字ａが０である場合には、示されているＬＳＳもしくはＬＳの第１のリンカーとの、前記グルクロニド単位の共有結合付着点を示し、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分に隣接している波線は、下付き文字ｙが２である場合にはＹ’との、または下付き文字ｙが１である場合にはＤ／Ｄ＋との、前記グルクロニド単位の共有結合付着点を示す］。
（項目３）
項目２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｗが、グルクロニド単位であり、−Ｗ−Ｙｙ−Ｄおよび−Ｗ−Ｄ＋が、それぞれ
【化３２８】
2019524759.tif 000105
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩
［式中、点線の曲線は、Ｄ’とのＲｙまたはＲｙ１の必要に応じての環化を示し、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（ＲＹ）Ｄ’および−Ｎ＋（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）Ｄ’部分は、環化されても環化されなくても、それぞれＤおよびＤ＋を表し、Ｄ’は、ＤまたはＤ＋の残部であり、
Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ１は、Ｄ＋内で環化していない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙ１は、Ｄ＋内で環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ２は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｅ’としての−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表し、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記切断によって、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物から、Ｄが、第一級もしくは第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体として放出され始め、またはＤ＋が、第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体として放出され始める］。
（項目４）
項目２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｗが、ペプチド切断可能単位であり、−Ｙｙ−Ｄ−および−Ｙｙ−Ｄ＋が、それぞれ
【化３２９】
2019524759.tif 000106
の構造を有するか、または薬学的に許容される塩形態である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
−Ｎ（ＲＹ）Ｄ’および−Ｎ＋（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）Ｄ’部分は、それぞれＤおよびＤ＋を表し、Ｄ’は、ＤまたはＤ＋の残部であり、点線は、Ｄ’とのＲｙまたはＲｙ１の必要に応じての環化を示し、
Ｒｙは、水素であり、またはＲｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＤ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ１は、Ｄ＋との環化が存在しない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙ１は、Ｄ＋と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｊは、波線によって示される通り、Ｗに結合した必要に応じて置換されているヘテロ原子であり、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内のその結合の切断によって、そのリガンド薬物コンジュゲート化合物から、Ｄが、第一級もしくは第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体として放出され始め、またはＤ＋が、第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体として放出され始める］。
（項目５）
項目２に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３３０】
2019524759.tif 000107
【化３３１】
2019524759.tif 000108
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｓｕは、炭水化物部分であり、
Ｅ’は、グリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合の、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子であり、
Ｊ’は、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子を表し、
Ｙ’は、存在せず、またはＹ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、Ｙ’は、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には存在せず、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニル、ハロゲン、電子求引基、電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋からなる群から選択され、
ただし、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分のただ１つ、ならびにただ１つの−Ｏ’−Ｓｕ部分が存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのもう１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｏ’−Ｓｕであり、ただし、前記−Ｏ’−Ｓｕおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分は、互いにオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニル、または必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、あるいはＲ８およびＲ９は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記グリコシド結合のグリコシダーゼによる切断によって、Ｄ／Ｄ＋が、生物学的に活性な化合物またはその誘導体としてそのリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める］、
あるいは
【化３３２】
2019524759.tif 000109
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｊは、必要に応じて置換されているヘテロ原子であり、
Ｙ’は、存在せず、またはＹ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、−Ｙ’−は、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には存在せず、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニル、ハロゲン、電子求引基、電子供与基、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋からなる群から選択され、ただし、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分のただ１つが存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分は、Ｊに対してオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニル、または必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、あるいはＲ８およびＲ９は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、
Ｄ／Ｄ＋が、生物学的に活性な化合物またはその誘導体としてそのリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始めるように、Ｗに対するプロテアーゼ作用によって、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内のＷ−Ｊ結合が切断される］。
（項目６）
項目５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３３３】
2019524759.tif 000110
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表す］、
あるいは
【化３３４】
2019524759.tif 000111
【化３３５】
2019524759.tif 000112
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目７）
項目６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３３６】
2019524759.tif 000113
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２である］、
あるいは
【化３３７】
2019524759.tif 000114
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目８）
ＢＵおよびＲａ２が、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、骨格の第二級または第三級塩基性窒素原子を有する必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロを規定し、前記骨格の塩基性窒素原子が、ＢＵに帰属可能であり、前記塩基性窒素原子が、必要に応じてプロトン化されている、項目１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目９）
項目７に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３３８】
2019524759.tif 000115
【化３３９】
2019524759.tif 000116
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字Ｐは、１または２であり、
下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されている］、
あるいは
【化３４０】
2019524759.tif 000117
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字Ｐは、１または２であり、
下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されている］。
（項目１０）
下付き文字Ｐが、１であり、下付き文字Ｑが、１、２もしくは３であり、または下付き文字Ｐが、２であり、Ｑが、１もしくは２である、項目９に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目１１）
下付き文字Ｐが、１であり、下付き文字Ｑが、１である、項目１０に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目１２）
ＢＵおよびＲａ２が、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、第一級、第二級もしくは第三級アミンによる、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６−アミノアルキルによる環外置換を有する必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ８カルボシクロを規定し、前記アミンまたはアミノアルキルの前記塩基性窒素原子が、ＢＵに帰属可能であり、必要に応じてプロトン化されている、項目１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目１３）
項目６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、−Ｏ’−Ｓｕが、
【化３４１】
2019524759.tif 000118
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩
［式中、波線は、Ｏ’と前記リガンド−薬物コンジュゲート合成物を表す構造の残部との共有結合を表し、Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］。
（項目１４）
項目６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｗが、ジペプチドから構成されるペプチド切断可能単位であり、前記ジペプチドのＣ末端が、Ｊに共有結合によって結合しており、ＤまたはＤ＋が、生物学的に活性な化合物またはその誘導体として前記リガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始めるように、前記ジペプチドによって、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内のＷ−Ｊ結合の前記プロテアーゼによる切断のための、調節性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼのための認識部位が提供される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目１５）
項目１４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｗの前記ジペプチドが、
【化３４２】
2019524759.tif 000119
の構造
［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化３４３】
2019524759.tif 000120
の構造を有し、
アスタリスクは、ジペプチド骨格との共有結合付着点を示し、
Ｒ３５は、メチルもしくは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、または
Ｒ３５は、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈである］、
またはその薬学的に許容される塩を有し、
波線が、前記リガンド−薬物コンジュゲート合成物を表す構造への前記ジペプチドの共有結合付着点を示す、
リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目１６）
項目１５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｗの前記ジペプチドが、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−およびその薬学的に許容される塩からなる群から選択され、Ｃｉｔが、シトルリンである、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目１７）
項目５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｄが、四級化薬物単位（Ｄ＋）であり、Ｙ’が存在せず、下付き文字ｙが、１であり、Ｄ＋に結合したＹが、自壊スペーサー単位である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目１８）
項目１７に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３４４】
2019524759.tif 000121
の構造によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２であり、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］、
あるいは
薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３４５】
2019524759.tif 000122
の構造によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］。
（項目１９）
放出される第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体が、ツブリシン化合物であり、それによって、Ｄ＋が四級化ツブリシン薬物単位として規定される、項目１８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目２０）
項目１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３４６】
2019524759.tif 000123
の構造を有する四級化ツブリシン薬物単位である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ２Ａは、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ−連結置換基を規定し、またはＲ２Ａは、Ｒ６と酸素原子の間の破線の曲線によって示される通り、Ｒ６がその酸素原子に結合し、それによって酸素含有Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロを規定している場合には、存在せず、
円で囲まれたＡｒ部分は、５員の窒素−ヘテロアリーレンを表し、そのヘテロアリーレンに対して必要な示されている置換基は、残りの位置における必要に応じての置換と互いに１，３−関係にあり、
Ｒ３は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に選択される必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合しており、この場合、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４およびＲ５は、既に定義されている通りであり、
Ｒ４ａは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ４Ｂは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、またはその両方は、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の点線の曲線によって示される通り、それらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている四級化窒素含有Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルを規定し、
一方のＲ７は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、他方のＲ７は、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−または（Ｃ５〜Ｃ２０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−であり、
波線は、合成物構造の残部とのＤ＋の共有結合付着点を示す］。
（項目２１）
項目２０に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３４７】
2019524759.tif 000124
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ｍは、０または１である］。
（項目２２）
項目２１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３４８】
2019524759.tif 000125
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、Ｚは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、Ｒ７Ａは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである］。
（項目２３）
項目２２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３４９】
2019524759.tif 000126
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ７Ａは、必要に応じて置換されているフェニルであり、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立に、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、またはＲ８ＡおよびＲ８Ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定する］。
（項目２４）
項目２３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５０】
2019524759.tif 000127
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ５およびＲ６は、独立に選択される天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基であり、
Ｒ７Ｂ置換基の数を示す下付き文字ｕは、０、１、２または３であり、
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立に選択されるＯ−連結置換基であり、
Ｒ８Ａは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
（項目２５）
項目２４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５１】
2019524759.tif 000128
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ４は、メチルであり、
下付き文字ｕは、０、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３Ｂは、ＨまたはＲ３Ａから独立に選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ−連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立に、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である］。
（項目２６）
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、項目２０に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目２７）
−ＯＲ２Ａが、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−ＣＨ３であり、
Ｒ７Ｂが、−ＯＨであるか、または存在せず、
下付き文字ｕが、０または１であり、
下付き文字ｕが１である場合には、Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり、下付き文字ｕが０である場合には、Ｒ７Ｂは存在しない、
項目２５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目２８）
項目２５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５２】
2019524759.tif 000129
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２Ｄ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄであり、
Ｒ２Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ２Ｄは、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは、−ＯＨであるか、または存在せず、
下付き文字ｕは、０または１であり、
下付き文字ｕが１である場合には、Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり、下付き文字ｕが０である場合には、Ｒ７Ｂは存在しない］。
（項目２９）
項目２８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５３】
2019524759.tif 000130
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピルもしくは分枝Ｃ３〜Ｃ６アルキルであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、３−メチル−プロパ−１−イル、３，３−ジメチル−プロパ−１−イルもしくはビニルである］。
（項目３０）
Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３である、項目２９に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目３１）
項目２８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５４】
2019524759.tif 000131
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ２Ｂは、−Ｈ、メチル、エチル、ビニルまたは−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である］。
（項目３２）
項目３１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、薬学的に許容される塩形態の、
【化３５５】
2019524759.tif 000132
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目３３）
項目２３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３５６】
2019524759.tif 000133
の構造によって表されるリガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、
Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］、
あるいは
薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３５７】
2019524759.tif 000134
の構造によって表されるリガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］。
（項目３４）
項目９に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３５８】
2019524759.tif 000135
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２であり、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、点線は、Ｄ’とのＲｙの必要に応じての環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表し、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記切断によって、Ｄが、第一級または第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体としてそのリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める］、
あるいは
【化３５９】
2019524759.tif 000136
またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ３４は、メチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、合成物構造の残部との共有結合付着を有する−Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、点線は、Ｄ’とのＲｙの必要に応じての環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の示されている結合のプロテアーゼによる切断によって、Ｄが、第一級または第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体としてそのリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める］。
（項目３５）
Ｄから放出される第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体によって、Ｄ＋が四級化アウリスタチン薬物単位として規定される、１８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目３６）
Ｄから放出される第一級または第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体が、アウリスタチン薬物化合物であり、それによって、Ｄがアウリスタチン薬物単位として規定される、３４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目３７）
項目３５または３６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、−Ｄまたは−Ｄ＋から放出される前記アウリスタチン薬物化合物が、
【化３６０】
2019524759.tif 000137
の構造を有するか、または薬学的に許容される塩形態である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
短剣符は、下付き文字ｙが２である前記合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物に前記アウリスタチン薬物化合物を−Ｄとして組み込むときには、カルバメート官能基を提供する窒素原子の共有結合付着部位を示し、その官能基の−ＯＣ（＝Ｏ）−はＹ’であり、または下付き文字ｙが１である前記合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物に前記アウリスタチン薬物化合物を−Ｄ＋として組み込むときには、第四級アミン窒素をもたらす窒素原子の共有結合付着部位を示し、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１のうちの一方は、前記アウリスタチン薬物化合物が−Ｄとして組み込まれる場合には、水素であり、前記アウリスタチン薬物化合物が−Ｄ＋として組み込まれる場合には、Ｒ１０、Ｒ１１はどちらも水素ではなく、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルまたは−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであり、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクロを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ６〜Ｃ２４−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１７は、独立に、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）であり、Ｃ６〜Ｃ２４アリールおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルは、必要に応じて置換されており、
Ｒ１９Ａは、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリールもしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−Ｒ４８、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）もしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）、またはＣ１〜Ｃ８ヒドロキシルアルキル、または必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、
Ｒ４６は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
下付き文字ｍは、１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立に、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、
下付き文字ｎは、０〜６の範囲の整数であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである］。
（項目３８）
項目３７に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記アウリスタチン薬物化合物が、式ＤＥ−１、式ＤＥ−２または式ＤＦ−１
【化３６１】
2019524759.tif 000138
の構造を有するか、または薬学的に許容される塩形態である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
式ＤＥ−１または式ＤＥ−２において、Ａｒは、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、式ＤＦ−１において、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、
Ｒ２０は、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）である］。
（項目３９）
アウリスタチン四級化薬物単位（Ｄ＋）として組み込まれ、放出されるアウリスタチン薬物化合物が、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＰＥ、アウリスタチンＰＨＥ、アウリスタチンＰＹＥ、アウリスタチンＥＦＰ、アウリスタチンＥＢおよびアウリスタチンＥＶＢである、項目３５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目４０）
前記合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物の−Ｄに組み込まれ、放出されるアウリスタチン薬物化合物が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）であり、Ｄの共有結合付着がカルバメート官能基を介したものであり、したがって、その官能基の−ＯＣ（＝Ｏ）−がＹ’であり、下付き文字ｙが２である、項目３６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目４１）
項目３５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３６２】
2019524759.tif 000139
の構造によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］、
あるいは
薬学的に許容される塩形態（複数可）の
【化３６３】
2019524759.tif 000140
の構造によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］。
（項目４２）
項目３６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３６４】
2019524759.tif 000141
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、
Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］、
あるいは
【化３６５】
2019524759.tif 000142
【化３６６】
2019524759.tif 000143
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈである］。
（項目４３）
下付き文字ｗが、１であり、
下付き文字ｙが、１または２であり、
Ｗに結合しているＹが、自壊スペーサー単位であり、
Ｄが、ＰＢＤダイマーのＤであり、それによって、ＰＢＤ薬物単位を規定する、
項目１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目４４）
項目４３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、前記ＰＢＤ薬物単位が、
【化３６７】
2019524759.tif 000144
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩［式中、
波線は、合成物構造の残部との前記ＰＢＤ薬物単位の共有結合付着点を示し、
ＡＱは、必要に応じて置換されているフェニレンまたはＣ５〜Ｃ７ヘテロアリーレンであり、
ＸＱａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、および−Ｎ（ＲＮ）−からなる群から選択され、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび（Ｃ２Ｈ４Ｏ）ｎ’−ＣＨ３からなる群から選択され、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
（ｉ）Ｑ１は、単結合であり、Ｑ２は、単結合および−Ｚ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｚは、単結合、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され、下付き文字ｎは、１〜３の範囲である）からなる群から選択されるか、または
（ｉｉ）Ｑ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｑ２は、単結合であるか
のいずれかであり、
Ｒ１２は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、
Ｒ６およびＲ９は、独立に、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロおよびハロからなる群から選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロおよびハロからなる群から選択され、
ＲおよびＲ’は、独立に、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ３〜Ｃ２０ヘテロシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリールおよびＣ５〜Ｃ２４ヘテロアリールからなる群から選択され、
（ａ）Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、ＯＨもしくはＯＲＡ（ＲＡは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルである）であるか、
（ｂ）Ｒ１０およびＲ１１は、それらが結合している窒素原子と炭素原子との間に、窒素−炭素二重結合を形成するか、または
（ｃ）Ｒ１０は、Ｈであり、Ｒ１１は、ＳＯｚＭ（下付き文字ｚは、２もしくは３であり、Ｍは、一価のカチオンである）であるか
のいずれかであり、
Ｒ’’は、Ｃ３〜Ｃ１２アルキレンであり、その炭素鎖は、必要に応じて、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択される１つ、２つもしくは３つのヘテロ原子によって、ならびに／または芳香族環によって中断されており、
ＹＤは、Ｏ、ＳおよびＮＨからなる群から選択され、
Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、およびＹＤ’は、独立に、それぞれＲ６、Ｒ７、Ｒ９、およびＹＤと同じ群から選択され、Ｒ１０’およびＲ１１’は、独立に、それぞれＲ１０およびＲ１１と同じ群から選択され、ただし、Ｒ１１およびＲ１１’がそれぞれＳＯｚＭである場合、各Ｍは、独立に選択される一価のカチオンであるか、または一緒になって二価のカチオンを表し、
必要に応じての置換は、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７ヘテロシクリル、ジメチル−アミノプロピルオキシ、ピペラジニルおよびビス−オキシ−Ｃ１〜Ｃ３アルキレンからなる群から独立に選択される１つ、２つまたは３つの置換基による置換であり、Ｒは、既に定義されている通りである］。
（項目４５）
項目４４に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３６８】
2019524759.tif 000145
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ａは、存在する場合、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、
下付き文字ｙは、１または２であり、Ｗに結合したＹは、自壊スペーサー単位であり、
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内のＷとその自壊スペーサー単位との結合は、前記ＰＢＤ薬物単位をＰＢＤダイマーとしてそのリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出し始めるようにプロテアーゼによって切断可能であり、
あるいは下付き文字ｙは０であり、Ｗは、ＸＱＡに結合しており、
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内のＷとＸＱＡとの結合は、前記ＰＢＤ薬物単位をＰＢＤダイマーとしてそのリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出し始めるようにプロテアーゼによって切断可能である］。
（項目４６）
項目４５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３６９】
2019524759.tif 000146
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
下付き文字Ｐは、１または２であり、
下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、
ＸＱａは、−ＮＨ−であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］。
（項目４７）
下付き文字Ｐが、１であり、下付き文字Ｑが、１である、項目４６に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目４８）
項目４７に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３７０】
2019524759.tif 000147
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
ＸＱａは、−ＮＨ−であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ＲＰＥＧ２は、−Ｈ、−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］。
（項目４９）
項目４８に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、
【化３７１】
2019524759.tif 000148
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒａ３は、−Ｈであり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］、
あるいは
【化３７２】
2019524759.tif 000149
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒａ３は、−Ｈであり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されている］。
（項目５０）
項目１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｄ／Ｄ＋が、疎水性であるかまたはＳｌｏｇＰ＜０を有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体のＤ／Ｄ＋である場合、Ａまたはそのサブユニットが、−ＬＰ（ＰＥＧ）−である、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目５１）
項目５０に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、−ＬＰ−またはそのサブユニットが、式ＬＰ−１またはＬＰ−２
【化３７３】
2019524759.tif 000150
の構造を有し、あるいは
−ＬＰ（ＰＥＧ）−またはそのＰＥＧ含有サブユニットが、式ＬＰ−３または式ＬＰ−４
【化３７４】
2019524759.tif 000151
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物
［式中、下付き文字ｖは、１〜４の範囲の整数であり、
下付き文字ｖ’は、０〜４の範囲の整数であり、
ＸＬＰは、天然もしくは非天然アミノ酸側鎖によって提供されるか、または−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−もしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
各ＲＬＰは、独立に、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、またはＲＬＰのうちの２つは、それらが結合している炭素原子およびそれらの介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、任意の残りのＲＬＰは、既に定義されている通りであり、
Ａｒは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンまたはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
各ＲＥおよびＲＦは、独立に、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルキレン、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリーレンもしくは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリーレンからなる群から選択され、
またはＲＥおよびＲＦは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、もしくは隣接している炭素原子からのＲＥおよびＲＦは、これらの原子および任意の介在する炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ６カルボシクロを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦは、既に定義されている通りであり、
波線のうちの１つは、ＰＥＧ単位の共有結合付着点を示し、その他の２つの波線は、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物を表す構造内の式ＬＰ−１または式ＬＰ−２の共有結合付着を示す］。
（項目５２）
項目５１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、式１ａまたは式２ａ
【化３７５】
2019524759.tif 000152
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
Ｓは、前記リガンド単位の硫黄原子であり、式２ａのその硫黄原子は、示されているコハク酸アミド（Ｍ３）部分のカルボン酸官能基に対してαまたはβの炭素に結合している］、
あるいは
式１ｂまたは式２ｂ
【化３７６】
2019524759.tif 000153
の構造、またはその薬学的に許容される塩（複数可）によって表される、リガンド−薬物コンジュゲート合成物［式中、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルまたは必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
下付き文字ｕは、０または１であり、
Ｒ７Ｂは、下付き文字ｕが１である場合には、−ＯＨであり、または下付き文字ｕが０である場合には、存在しない］。
（項目５３）
項目５２に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、−ＸＬＰ−ＰＥＧが、
【化３７７】
2019524759.tif 000154
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物
［式中、ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは、２〜７２の範囲である］。
（項目５４）
下付き文字ｎが、１２であり、ＲＰＥＧ２が、水素または−ＣＨ３である、項目５３に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目５５）
項目５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、−Ｙ’−Ｄが、
【化３７８】
2019524759.tif 000155
の構造を有する、リガンド−薬物コンジュゲート合成物
［式中、Ｙ’は、メチレンカルバメート単位であり、
波線は、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物構造の残部との前記メチレンカルバメート単位の共有結合付着点を示し、
Ｄは、前記メチレンカルバメート単位に組み込まれた必要に応じて置換されている官能基を有する薬物単位であり、
Ｔ＊は、前記薬物単位の官能基のヘテロ原子であり、
ＲＭＡ、ＲＭ１およびＲＭ２は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１４アリール、もしくは必要に応じて置換されているＣ−連結Ｃ３〜Ｃ８ヘテロアリールであり、
またはＲＭＡおよびＲＭ１は、それらの両方が結合している窒素原子および炭素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンもしくはホモピペリジンヘテロシクロを規定し、ＲＭ２は、水素であり、
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記グルクロニド単位またはペプチド切断可能単位の活性化によって、Ｄが、−Ｔ＊−Ｈから構成される官能基を有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体としてその化合物から放出され始める］。
（項目５６）
項目５５に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物であって、Ｄに共有結合によって付着している前記メチレンカルバメート単位が、
【化３７９】
2019524759.tif 000156
の構造を有し、前記リガンド薬物コンジュゲート合成物の化合物内の前記グルクロニド単位またはペプチド切断可能単位の活性化によって、Ｄが、Ｏ＊に相当する酸素原子を有するヒドロキシル官能基を有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体としてその化合物から放出され始める、リガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目５７）
Ａまたはそのサブユニットが、式（３）または式（４）
【化３８０】
2019524759.tif 000157
の構造を有する［式中、
波線は、合成物構造内の共有結合付着を示し、
ＫおよびＬ’は、独立に、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳであり、ただし、ＫまたはＬ’がＯまたはＳである場合には、Ｋに対するＲ４１およびＲ４２またはＬ’に対するＲ４３およびＲ４４は存在せず、ＫまたはＬ’がＮである場合には、Ｋに対するＲ４１、Ｒ４２のうちの一方またはＬ’に対するＲ４２、Ｒ４３のうちの一方は存在せず、ただし、２つの隣接しているＬ’は、Ｎ、Ｏ、またはＳとして独立に選択されることはなく、
下付き文字ｅおよびｆは、０〜１２の範囲の独立に選択される整数であり、下付き文字ｇは、１〜１２の範囲の整数であり、
Ｇは、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、ＲＰＲは、適切な保護基であり、または
Ｇは、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、ＲＰＲは、独立に保護基であり、もしくはＲＰＲは、一緒になって、適切な保護基を形成し、または
Ｇは、−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）であり、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの一方は、水素もしくはＲＰＲであり（ＲＰＲは、適切な保護基である）、他方は、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３９〜Ｒ４４は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているアリール、および必要に応じて置換されているヘテロアリールからなる群から選択され、または
Ｒ３９、Ｒ４０は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、もしくはＲ４１、Ｒ４２は、Ｋが炭素原子である場合には、それらの両方が結合しているＫと一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ４１〜Ｒ４４は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌ’が炭素原子である場合には、それらの両方が結合しているＬ’と一緒になって、Ｃ３〜Ｃ６カルボシクロを規定し、Ｒ３９〜Ｒ４２は、本明細書で定義される通りであり、
またはＲ４０およびＲ４１、もしくはＲ４０およびＲ４３、もしくはＲ４１およびＲ４３は、それらの両方が結合している炭素原子もしくはヘテロ原子、およびそれらの炭素原子および／もしくはヘテロ原子の間に介在する原子と一緒になって、Ｃ５〜Ｃ６カルボシクロもしくはＣ５〜Ｃ６ヘテロシクロを規定し、Ｒ３９、Ｒ４４およびＲ４０〜Ｒ４３の残りは、本明細書で定義される通りであり、
ただし、ＫがＯまたはＳである場合には、Ｒ４１およびＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合には、Ｒ４１、Ｒ４２のうちの一方は存在せず、Ｌ’がＯまたはＳである場合には、Ｒ４３およびＲ４４は存在せず、Ｌ’がＮである場合には、Ｒ４３、Ｒ４４のうちの一方は存在しない］、あるいは
Ａまたはそのサブユニットが、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基である、
項目１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５８）
式（３）または式（４）が、式（３ａ）または式（４ａ）
【化３８１】
2019524759.tif 000158
の構造を有する［式中、
下付き文字ｅおよびｆは、独立に、０もしくは１である］、
あるいは
Ａまたはそのサブユニットは、アルファ−アミノ酸もしくはベータ−アミノ酸の残基である、
項目５７に記載の、リガンド−薬物コンジュゲート合成物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目５９）
前記リガンド単位が、抗体リガンド単位であり、それによって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、前記抗体リガンド単位によって標的とされる部分が、異常細胞の、到達可能な細胞表面抗原であり、前記標的とされる抗原が、結合したＡＤＣの細胞内部移行を可能にし、前記異常細胞の部位から遠方にある正常細胞と比較してより多いコピー数で前記異常細胞上に存在する、項目１に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目６０）
標的化剤が、抗体であり、それによって、抗体薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を規定し、前記抗体リガンド単位の標的部分が、異常細胞の近傍にある血管上皮細胞の、到達可能な細胞表面抗原であり、前記抗原が、結合したＡＤＣの細胞内部移行を可能にし、前記異常細胞の部位から遠方にある正常上皮細胞と比較してより多いコピー数で前記細胞上に存在する、項目５９に記載のリガンド−薬物コンジュゲート合成物。
（項目６１）
下付き文字ｐが、約２、約４、または約８である、項目６０に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物。
（項目６２）
前記リガンド単位が、抗体またはその抗原結合性断片のリガンド単位であり、それによって、抗体リガンド単位を規定し、前記コハク酸（Ｍ２）部分またはコハク酸アミド（Ｍ３）部分に結合した前記抗体リガンド単位の硫黄原子が、前記抗体またはその抗原結合性断片のシステイン残基の硫黄原子である、項目６１に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物。
（項目６３）
項目１に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物、および１つ、２つ、３つまたはそれよりも多い賦形剤を含む、薬学的に許容される製剤またはその前駆体。
（項目６４）
前記薬学的に許容される製剤が、対象に静脈内注射するのに適した液体であり、または前記薬学的に許容される製剤前駆体が、対象に静脈内注射するための溶液として再構成するのに適した固体である、項目６３に記載の薬学的に許容される製剤。
（項目６５）
前記リガンド薬物コンジュゲート合成物が、前記製剤中に、過剰増殖性疾患または状態の処置のための有効量で存在する、項目６４に記載の薬学的に許容される製剤。
（項目６６）
過剰増殖性疾患または状態を処置する方法であって、前記疾患または状態を有する患者に、有効量の項目１に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物を投与するステップを含む、方法。
（項目６７）
前記過剰増殖性疾患または状態が、がんである、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記がんが、白血病またはリンパ腫である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
腫瘍細胞またはがん細胞を、有効量の項目１に記載のリガンド薬物コンジュゲート合成物に曝露することによって、前記細胞の増殖を阻害するか、または前記細胞においてアポトーシスを引き起こす方法。
（項目７０）
【化３８２】
2019524759.tif 000159
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
ＲＭは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、式２では、Ｌ−Ｓ−によって置換されている炭素に隣接している飽和炭素に結合しており、
下付き文字ｗは、０または１であり、
下付き文字ｎは、１、２、３または４であり、
下付き文字ａは、０または１であり、
下付き文字ｂは、０または１であり、
ただし、下付き文字ｎが２、３または４である場合には、下付き文字ｂは、１であり、下付き文字ｎが１である場合には、下付き文字ｂは、０であり、
Ａは、第１の必要に応じてのストレッチャー単位であり、
ＡＯは、第２の必要に応じてのストレッチャー単位であり、
Ｂは、必要に応じての分枝単位であり、
Ａ、ＡＯおよびＢのそれぞれは、独立に選択される単一単位であるか、または必要に応じて２つ、３つもしくは４つの独立に選択されるサブユニットから構成されるか、もしくはそれらからなり、
Ｙは、必要に応じて置換されているヘテロ原子、必要に応じて置換されている官能基またはスペーサー単位として必要に応じて存在し、下付き文字ｙが２であり、したがってＹｙが−Ｙ−Ｙ’−である場合、独立に選択され、ＹおよびＹ’は、それぞれ、第１および第２の必要に応じて置換されているヘテロ原子、必要に応じて置換されている官能基またはスペーサー単位であり、
下付き文字ｗは、０または１であり、下付き文字ｗが０である場合には、Ｗは存在せず、あるいは下付き文字ｗが１である場合には、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、または
Ｗは、式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、Ｗ’は、必要に応じて置換されているヘテロ原子を介するＹとのグリコシド結合を有する炭水化物部分を表し、
ただし、Ｗ’に結合したＹは、自壊スペーサー単位であり、
下付き文字ｙは、０、１または２であり、
ただし、Ｗがグルクロニド単位である場合、下付き文字ｙは、１または２であり、その場合、下付き文字ｙは、Ｗ’に結合した前記自壊スペーサー単位を含めたものであるが、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には、下付き文字ｙは１であり、前記グルクロニド単位のＹは、Ｄに結合しており、
ただし、Ｗがペプチド切断可能単位であり、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には、下付き文字ｙは、１であり、Ｙは、ＤおよびＷに結合した自壊スペーサー単位であり、
ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル基であり、それらは実線の曲線によって表される通り、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、第二級もしくは第三級アミン官能基の骨格の塩基性窒素原子を含有する必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロ、塩基性第二級もしくは第三級アミン官能基の必要に応じて置換されている塩基性窒素による環外置換を有する必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０カルボシクロ、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アミノアルキルによる環外置換を有する必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０カルボシクロ（前記アミノアルキルのアミノ部分の前記必要に応じて置換されている塩基性窒素原子は、第一級、第二級または第三級アミン官能基の窒素原子である）を有する環式塩基性単位を規定し、その必要に応じて置換されているアルキル部分と共に環外アミンまたはアミノアルキルの前記必要に応じて置換されている塩基性窒素原子は、ＢＵに帰属可能であり、あるいは
ＢＵは、塩基性単位であり、Ｒａ２は、式１および／または式２に対応する、ＢＵとＲａ２の間の実線の曲線が存在しない構造の非環式塩基性単位の前記塩基性窒素原子に形式的に環化されるか、またはその塩基性窒素原子を有している必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレンの炭素原子に形式的に環化される、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、ＢＵとＲａ２は共に、前記非環式塩基性単位を構成し、したがって骨格ヘテロ原子として前記塩基性窒素原子を組み込む必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ２０ヘテロシクロを形成するか、または前記塩基性窒素原子によって直接的に置換されているか、もしくは前記形式的な環化から残った必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキレン部分を介して前記塩基性窒素原子によって間接的に置換されている、必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ２０カルボシクロを形成し、その構造は、環化部位に依存して決まり、したがっていずれの場合も、環式塩基性単位（ｃＢＵ）が、実線の曲線によって示される通りに定義され、
前記環式塩基性単位の前記塩基性窒素原子は、前記塩基性窒素原子の置換度に依存して、窒素保護基によって必要に応じて適切に保護されているか、または必要に応じてプロトン化されており、
Ｄは、薬物単位であり、または
Ｄは、Ｄ＋と表される四級化薬物単位であり、したがって、Ｄ＋は、式１および式２のＤを置き替え、ただし、下付き文字ｗは、１であり、
下付き文字ｗが１である場合には、グリコシダーゼによる前記グルクロニド単位の活性化、もしくはプロテアーゼによる前記ペプチド切断可能単位の活性化によって、前記薬物単位もしくは四級化薬物単位が、生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体として、前記薬物リンカー化合物から、もしくは前記薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始め、
または、下付き文字ｗが０である場合には、生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体は、前記薬物リンカー化合物もしくはリガンド薬物コンジュゲート化合物の−Ｙｙ−Ｄと残部との間の結合が酵素的もしくは非酵素的に切断されるときに、前記薬物リンカー化合物から、もしくは前記薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート合成物のリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出される］。
（項目７１）
項目７０に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化３８３】
2019524759.tif 000160
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
ＡＯとしての［ＨＥ］は、必要に応じての加水分解促進単位であり、
下付き文字ｗは、１であり、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、または
Ｗは、
【化３８４】
2019524759.tif 000161
の構造を有する式−Ｙ（Ｗ’）−のグルクロニド単位であり、
Ｓｕは、炭水化物部分であり、−Ｅ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合の必要に応じて置換されているヘテロ原子を表し、したがって、Ｓｕ−Ｅ’は、Ｗ’であり、前記グルクロニド単位構造の残部は、自壊スペーサー単位であり、
−Ｊ’−は、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルおよびＣ２〜Ｃ１２アルキニル、ハロゲン、電子求引基、電子供与基、−Ｅ’−Ｓｕ、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−からなる群から選択され、ただし、ただ１つの−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分、およびただ１つの−Ｅ’−Ｓｕ部分が存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのもう１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｅ’−Ｓｕであり、
ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−および−Ｅ’−Ｓｕ部分は、互いにオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルもしくはＣ２〜Ｃ１２アルキニル、または必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ２０アリールもしくはＣ５〜Ｃ２０ヘテロアリールであり、あるいは
Ｒ８およびＲ９は、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ２０カルボシクロを規定し、
Ｒ’は、水素、または−ＮＯ２もしくは他の電子求引基、または−ＯＣ１〜Ｃ６アルキルもしくは他の電子供与基であり、
前記グリコシド結合のグリコシダーゼによる切断によって、前記薬物単位または四級化薬物単位が、生物学的に活性な化合物またはその誘導体として、前記薬物リンカー化合物から、または前記薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始め、
Ｊ’に隣接している波線は、下付き文字ａが１である場合にはＡとの、または下付き文字ａが０である場合には示されているＬＳＳもしくはＬＳの第１のリンカーとの、前記グルクロニド単位の結合点を示し、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−部分に隣接している波線は、下付き文字ｙが２である場合にはＹ’との、または下付き文字ｙが１である場合にはＤ／Ｄ＋との、前記グルクロニド単位の共有結合付着点を示す］。
（項目７２）
項目７１に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｗがグルクロニド単位である−Ｗ−Ｙｙ−Ｄおよび−Ｗ−Ｄ＋が、それぞれ
【化３８５】
2019524759.tif 000162
の構造を有するか、または適切な塩形態である、薬物リンカー化合物、またはその塩［式中、
点線の曲線は、Ｄ’とのＲｙまたはＲｙ１の必要に応じての環化を示し、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（ＲＹ）Ｄ’および−Ｎ＋（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）Ｄ’部分は、環化されても環化されなくても、それぞれＤおよびＤ＋を表し、Ｄ’は、ＤまたはＤ＋の残部であり、
Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ１は、Ｄ＋内で環化していない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙ１は、Ｄ＋内で環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ２は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｅ’としての−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表し、前記切断によって、前記薬物リンカー化合物から、または前記薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート化合物から、Ｄが、第一級もしくは第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体として放出され始め、またはＤ＋が、第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体として放出され始める］、
あるいは
Ｗがペプチド切断可能単位である−Ｗ−Ｙｙ−Ｄおよび−Ｗ−Ｄ＋が、それぞれ
【化３８６】
2019524759.tif 000163
の構造を有するか、または適切な塩形態である、薬物リンカー化合物、またはその塩［式中、
−Ｎ（ＲＹ）Ｄ’および−Ｎ（Ｒｙ１）（Ｒｙ２）Ｄ’＋部分は、それぞれＤおよびＤ＋を表し、Ｄ’およびＤ’＋は、ＤおよびＤ＋の残部であり、点線は、Ｄ’またはＤ’＋とのＲｙまたはＲｙ１の必要に応じての環化を示し、
Ｒｙは、水素であり、またはＲｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、またはＤ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
Ｒｙ１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒｙ２は、Ｄ＋との環化が存在しない状態では、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙ２は、Ｄ＋と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−Ｊ−は、隣接している波線によって示される通り、Ｗに結合した必要に応じて置換されているヘテロ原子であり、その結合の切断によって、前記薬物リンカー化合物から、または前記薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート化合物から、Ｄが、第一級もしくは第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体として放出され始め、またはＤ＋が、第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物もしくはその誘導体として放出され始める］。
（項目７３）
項目７１に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化３８７】
2019524759.tif 000164
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｓｕは、炭水化物部分であり、
−Ｅ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なグリコシド結合の、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子であり、
−Ｊ’−は、必要に応じて置換されている独立に選択されるヘテロ原子を表し、
Ｙ’は、存在せず、またはＹ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、Ｙ’は、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には存在せず、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニル、ハロゲン、電子求引基、電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋からなる群から選択され、
ただし、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分のただ１つ、ならびにただ１つの−Ｏ’−Ｓｕ部分が存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちのもう１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、そのＲ２４は、−Ｏ’−Ｓｕであり、ただし、前記−Ｏ’−Ｓｕおよび−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄまたは−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋部分は、互いにオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニル、または必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、
前記薬物リンカー化合物またはその薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート化合物の前記グリコシド結合のグリコシダーゼによる切断によって、Ｄ／Ｄ＋が、生物学的に活性な化合物またはその誘導体としてそのリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める］、
あるいは
【化３８８】
2019524759.tif 000165
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｊは、必要に応じて置換されているヘテロ原子を表し、
Ｙ’は、存在せず、またはＹ’は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−もしくは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ただし、Ｙ’は、Ｄが四級化薬物単位（Ｄ＋）である場合には存在せず、
Ｗは、ペプチド切断可能単位であり、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、独立に、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、各Ｒ２４は、独立に、水素、および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニル、ハロゲン、電子求引基、電子供与基、および−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄからなる群から選択され、ただし、ただ１つの−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄ部分が存在し、
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、Ｒ２４は、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄであり、ただし、前記−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｙ’−Ｄ部分は、Ｊ’に対してオルトまたはパラにあり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニルおよびＣ２〜Ｃ８アルキニル、または必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０アリールもしくはＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、
Ｄ／Ｄ＋が、生物学的に活性な化合物またはその誘導体としてそのリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始めるように、Ｗに対するプロテアーゼ作用によって、前記薬物リンカー化合物またはその薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート化合物内のＷ−Ｊ’結合が切断される］。
（項目７４）
項目７３に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化３８９】
2019524759.tif 000166
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表す］、
あるいは
【化３９０】
2019524759.tif 000167
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物。
（項目７５）
項目７４に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化３９１】
2019524759.tif 000168
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２である］、
あるいは
【化３９２】
2019524759.tif 000169
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物。
（項目７６）
ＢＵおよびＲａ２が、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、骨格の第二級または第三級塩基性窒素原子を有する必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクロを規定し、前記骨格の塩基性窒素原子が、ＢＵに帰属可能であり、前記塩基性窒素が、必要に応じてプロトン化されている、項目７０に記載の薬物リンカー化合物。
（項目７７）
項目７４に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化３９３】
2019524759.tif 000170
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字Ｐは、１または２であり、
下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基である］、
あるいは
【化３９４】
2019524759.tif 000171
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字Ｐは、１または２であり、
下付き文字Ｑは、１〜６の範囲であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基である］。
（項目７８）
下付き文字Ｐが、１であり、下付き文字Ｑが、１、２もしくは３であり、または下付き文字Ｐが、２であり、Ｑが、１もしくは２である、項目７７に記載の薬物リンカー化合物。
（項目７９）
下付き文字Ｐが、１であり、下付き文字Ｑが、１である、項目７８に記載の薬物リンカー化合物。
（項目８０）
項目７４に記載の薬物リンカー化合物であって、−Ｏ’−Ｓｕが、
【化３９５】
2019524759.tif 000172
の構造を有する、薬物リンカー化合物、またはその塩
［式中、波線は、Ｏ’と前記薬物リンカー化合物を表す構造の残部との共有結合を表し、Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］。
（項目８１）
項目７４に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｗが、ジペプチドから構成されるペプチド切断可能単位であり、前記ジペプチドのＣ末端が、Ｊに共有結合によって結合しており、前記ジペプチドによって、前記プロテアーゼによるＷ−Ｊ結合の切断のための、調節性プロテアーゼまたはリソソームプロテアーゼのための認識部位が提供され、それによって、ＤまたはＤ＋が、生物学的に活性な化合物またはその誘導体として、前記薬物リンカー化合物から、または前記薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める、薬物リンカー化合物。
（項目８２）
項目８１に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｗの前記ジペプチドが、
【化３９６】
2019524759.tif 000173
の構造を有する、薬物リンカー化合物
［式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または
【化３９７】
2019524759.tif 000174
の構造を有し、アスタリスクは、ジペプチド骨格との共有結合付着点を示し、
Ｒ３５は、メチルもしくは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２であり、または
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２もしくは−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈ、もしくはその塩であり、
波線は、前記薬物リンカー化合物への前記ジペプチドの共有結合付着点を示す］。
（項目８３）
項目８１に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｗの前記ジペプチドが、−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ａｌａ−、−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−、−Ａｌａ−Ｌｙｓ−、−Ｖａｌ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ｃｉｔ−、−Ｌｅｕ−Ｃｉｔ−、−Ｉｌｅ−Ｃｉｔ−、−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−、および−Ｔｒｐ−Ｃｉｔ−、またはその塩からなる群から選択され、Ｃｉｔが、シトルリンである、薬物リンカー化合物。
（項目８４）
項目７０に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｄが、四級化薬物単位（−Ｄ＋）であり、下付き文字ｙが、１であり、Ｙ’が存在せず、前記ペプチド切断可能単位またはグルクロニド単位の前記切断によって、Ｄ＋が、第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体として、前記薬物リンカー化合物から、または前記薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める、薬物リンカー化合物。
（項目８５）
項目８４に記載の薬物リンカー化合物であって、適切な塩形態の、
【化３９８】
2019524759.tif 000175
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、もしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、または
Ｒａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２であり、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである］、
あるいは
適切な塩形態の、
【化３９９】
2019524759.tif 000176
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、もしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、または
Ｒａ３は、適切な窒素保護基である］。
（項目８６）
放出される第三級アミンを含有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体が、ツブリシン化合物であり、それによって、Ｄ＋が四級化ツブリシン薬物単位として規定される、項目８４に記載の薬物リンカー化合物。
（項目８７）
項目８４に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４００】
2019524759.tif 000177
の構造を有する四級化ツブリシン薬物単位である、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ２Ａは、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、またはＲ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＨ以外のＯ−連結置換基を規定し、またはＲ２Ａは、Ｒ６と酸素原子の間の破線の曲線によって示される通り、Ｒ６がその酸素原子に結合し、それによって酸素含有Ｃ５〜Ｃ６−ヘテロシクロを規定している場合には、存在せず、
円で囲まれたＡｒ部分は、５員の窒素−ヘテロアリーレンを表し、そのヘテロアリーレンに対して必要な示されている置換基は、残りの位置における必要に応じての置換と互いに１，３−関係にあり、
Ｒ３は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、独立に選択される必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合しており、この場合、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４およびＲ５は、既に定義されている通りであり、
Ｒ４ａは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、Ｒ４Ｂは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、またはその両方は、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の点線の曲線によって示される通り、それらが結合している窒素と一緒になって、必要に応じて置換されている四級化窒素含有Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルを規定し、
一方のＲ７は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ１２アルキルであり、他方のＲ７は、必要に応じて置換されている（Ｃ６〜Ｃ２０アリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−または（Ｃ５〜Ｃ２０ヘテロアリール）−Ｃ１〜Ｃ１２アルキル−であり、
波線は、合成物構造の残部へのＤ＋の共有結合付着点を示す］。
（項目８８）
項目８７に記載の薬物リンカー化合物であって、Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０１】
2019524759.tif 000178
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ｍは、０または１である］。
（項目８９）
項目８８に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０２】
2019524759.tif 000179
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｚは、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンまたは必要に応じて置換されているＣ２〜Ｃ６アルケニレンであり、Ｒ７Ａは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールである］。
（項目９０）
項目８９に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０３】
2019524759.tif 000180
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ７Ａは、必要に応じて置換されているフェニルであり、Ｒ８ＡおよびＲ８Ｂは、独立に、水素および必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択され、またはＲ８ＡおよびＲ８Ｂは、それらの両方が結合している炭素原子と一緒になって、必要に応じて置換されているスピロＣ３〜Ｃ６カルボシクロを規定する］。
（項目９１）
項目９０に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０４】
2019524759.tif 000181
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ５およびＲ６は、独立に選択される天然疎水性アミノ酸のアルキル側鎖残基であり、
Ｒ７Ｂ置換基の数を示す下付き文字ｕは、０、１、２または３であり、
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立に選択されるＯ−連結置換基であり、
Ｒ８Ａは、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ４アルキルである］。
（項目９２）
項目９１に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０５】
2019524759.tif 000182
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ４は、メチルであり、
下付き文字ｕは、０、１または２であり、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａまたは−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、Ｒ３Ａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、Ｒ３Ｂは、ＨまたはＲ３Ａから独立に選択されるＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ２Ａは、それが結合している酸素原子と共に、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ−連結置換基であり、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよびＣ２〜Ｃ６アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立に、−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である］。
（項目９３）
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３であり、またはＲ２Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、項目８７に記載の薬物リンカー化合物。
（項目９４）
−ＯＲ２Ａが、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２または−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３が、−ＣＨ３であり、
Ｒ７Ｂが、−ＯＨであるか、または存在せず、
下付き文字ｕが、０または１であり、
下付き文字ｕが１である場合には、Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり、下付き文字ｕが０である場合には、Ｒ７Ｂは存在しない、
項目９２に記載の薬物リンカー化合物。
（項目９５）
項目９２に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０６】
2019524759.tif 000183
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２Ｄ、または−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｄであり、
Ｒ２Ｂは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ２〜Ｃ６アルケニルであり、
Ｒ２Ｄは、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはＣ２〜Ｃ４アルケニルであり、
Ｒ３は、メチル、エチルまたはプロピルであり、
Ｒ７Ｂは、−ＯＨであるか、または存在せず、
下付き文字ｕは、０または１であり、
下付き文字ｕが１である場合には、Ｒ７Ｂは、−ＯＨであり、下付き文字ｕが０である場合には、Ｒ７Ｂは存在しない］。
（項目９６）
項目９５に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０７】
2019524759.tif 000184
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ２Ｂは、メチル、エチル、プロピルもしくは分枝Ｃ３〜Ｃ６アルキルであるか、またはメチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、３−メチル−プロパ−１−イル、３，３−ジメチル−プロパ−１−イルもしくはビニルである］。
（項目９７）
Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３である、項目９６に記載の薬物リンカー化合物。
（項目９８）
項目９５に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０８】
2019524759.tif 000185
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ｒ２Ｂは、−Ｈ、メチル、エチル、ビニルまたは−Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である］。
（項目９９）
項目９８に記載の薬物リンカー化合物であって、前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４０９】
2019524759.tif 000186
の構造を有する、薬物リンカー化合物、または
前記四級化ツブリシン薬物単位−Ｄ＋が、適切な塩形態の、
【化４１０】
2019524759.tif 000187
の構造を有する、薬物リンカー化合物。
（項目１００）
項目９５に記載の薬物リンカー化合物であって、適切な塩形態の、
【化４１１】
2019524759.tif 000188
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、
ＲＰＥＧ２は、−Ｈまたは−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３であり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３であり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］、
あるいは
適切な塩形態の、
【化４１２】
2019524759.tif 000189
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２ＣＨ２−であり、ＲＰＥＧ２は、−Ｈ、−ＣＨ３もしくは−ＣＨ２ＣＨ３であり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、または
Ｒａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ２Ａは、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ３である］。
（項目１０１）
項目７１に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化４１３】
2019524759.tif 000190
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ａは、存在する場合、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、もしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、
またはＲａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ’は、水素または−ＮＯ２であり、
Ｒ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、点線は、Ｄ’とのＲｙの必要に応じての環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
−Ｏ’−は、グリコシダーゼによって切断可能なＯ−グリコシド結合の酸素ヘテロ原子を表し、前記切断によって、Ｄが、第一級または第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体として、前記薬物リンカー化合物から、または前記薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める］、
あるいは
【化４１４】
2019524759.tif 000191
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
Ａは、存在する場合、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、もしくは−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、ＲＰＥＧ２は、−ＨもしくはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、または
Ｒａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ３４は、メチルまたはイソプロピルであり、
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、
−Ｎ（Ｒｙ）Ｄ’は、合成物構造の残部との共有結合付着を有する−Ｄを表し、Ｄ’は、Ｄの残部であり、点線は、Ｄ’とのＲｙの必要に応じての環化を示し、Ｒｙは、Ｄ’との環化が存在しない状態では、水素もしくは必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルであり、またはＲｙは、Ｄ’と環化した場合には、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキレンであり、
示されている結合のプロテアーゼによる切断によって、Ｄが、第一級または第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体として、前記薬物リンカー化合物から、または前記薬物リンカー化合物から調製されたリガンド薬物コンジュゲート化合物から放出され始める］。
（項目１０２）
Ｄ＋から放出される第三級アミン含有薬物化合物が、アウリスタチン薬物化合物であり、それによって、Ｄ＋が四級化アウリスタチン薬物単位として規定される、項目８５に記載の薬物リンカー化合物。
（項目１０３）
Ｄから放出される第一級または第二級アミンを含有する生物学的に活性な化合物またはその誘導体が、アウリスタチン薬物化合物であり、それによって、Ｄがアウリスタチン薬物単位として規定される、項目１０１に記載の薬物リンカー化合物。
（項目１０４）
項目１０２または１０３に記載の薬物リンカー化合物であって、−Ｄまたは−Ｄ＋から放出される前記アウリスタチン薬物化合物が、
【化４１５】
2019524759.tif 000192
の構造を有するか、または適切な塩形態である、薬物リンカー化合物、またはその塩［式中、
短剣符は、下付き文字ｙが２である薬物リンカーに前記アウリスタチン薬物化合物を−Ｄとして組み込むときには、カルバメート官能基を提供する窒素原子の共有結合付着部位を示し、その官能基の−ＯＣ（＝Ｏ）−はＹ’であり、または下付き文字ｙが１である薬物リンカー化合物に前記アウリスタチン薬物化合物を−Ｄ＋として組み込むときには、第四級アミン窒素をもたらす窒素原子の共有結合付着部位を示し、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立に、水素およびＣ１〜Ｃ８アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｒ１０、Ｒ１１のうちの一方は、前記アウリスタチン薬物化合物が−Ｄとして組み込まれる場合には、水素であり、前記アウリスタチン薬物化合物が−Ｄ＋として組み込まれる場合には、Ｒ１０、Ｒ１１はどちらも水素ではなく、
Ｒ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルまたは−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１４は、水素もしくはメチルであり、または
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合している炭素と一緒になって、スピロＣ３〜Ｃ８カルボシクロを構成し、
Ｒ１５は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル、Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ６〜Ｃ２４−Ｘ１−アリール、−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）、Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリルおよび−Ｘ１−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）であり、
Ｒ１７は、独立に、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリルおよびＯ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）であり、
Ｒ１８は、水素または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ６〜Ｃ２４アリール、−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８ヘテロシクリル）または−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−Ｃ（Ｒ１９Ａ）２−（Ｃ３〜Ｃ８カルボシクリル）であり、Ｃ６〜Ｃ２４アリールおよびＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルは、必要に応じて置換されており、
Ｒ１９Ａは、独立に、水素、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキル、−ＯＨまたは必要に応じて置換されている−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ２０は、水素、または必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ２０アルキル、Ｃ６〜Ｃ２４アリールもしくはＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリル、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−Ｒ４８、または−（Ｒ４７Ｏ）ｍ−ＣＨ（Ｒ４９）２であり、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ２４アリール）もしくは−Ｃ１〜Ｃ８アルキレン−（Ｃ５〜Ｃ２４ヘテロアリール）、またはＣ１〜Ｃ８ヒドロキシルアルキル、または必要に応じて置換されているＣ３〜Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｚは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＲ４６であり、
Ｒ４６は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
下付き文字ｍは、１〜１０００の範囲の整数であり、
Ｒ４７は、Ｃ２〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４８は、水素またはＣ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ４９は、独立に、−ＣＯＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ５０）２、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３Ｈ、または−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ３−Ｃ１〜Ｃ８アルキルであり、
Ｒ５０は、独立に、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、または−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨであり、
下付き文字ｎは、０〜６の範囲の整数であり、
Ｘ１は、Ｃ１〜Ｃ１０アルキレンである］。
（項目１０５）
項目１０４に記載の薬物リンカー化合物であって、前記アウリスタチン薬物化合物が、式ＤＥ−１、式ＤＥ−２または式ＤＦ−１
【化４１６】
2019524759.tif 000193
の構造を有するか、または適切な塩形態である、薬物リンカー化合物、またはその塩［式中、
式ＤＥ−１または式ＤＥ−２において、Ａｒは、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、式ＤＦ−１において、Ｚは、−Ｏ−、または−ＮＨ−であり、
Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されているＣ６〜Ｃ１０アリールまたは必要に応じて置換されているＣ５〜Ｃ１０ヘテロアリールであり、
Ｒ２１は、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−（Ｃ５〜Ｃ１０ヘテロアリール）である］。
（項目１０６）
アウリスタチン四級化薬物単位（Ｄ＋）として組み込まれ、放出されるアウリスタチン薬物化合物が、アウリスタチンＥ、アウリスタチンＰＥ、アウリスタチンＰＨＥ、アウリスタチンＰＹＥ、アウリスタチンＥＦＰ、アウリスタチンＥＢおよびアウリスタチンＥＶＢである、項目１０２に記載の薬物リンカー化合物。
（項目１０７）
カルバメート官能基を介して共有結合付着により−Ｄに組み込まれ、放出されるアウリスタチン薬物化合物が、モノメチルアウリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルアウリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、項目１０３に記載の薬物リンカー化合物。
（項目１０８）
項目１０２に記載の薬物リンカー化合物であって、適切な塩形態の、
【化４１７】
2019524759.tif 000194
の構造によって表される、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキレンであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、
Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］、
あるいは
適切な塩形態の、
【化４１８】
2019524759.tif 000195
の構造を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、または
Ｒａ３は、適切な窒素保護基である］。
（項目１０９）
項目１０３に記載の薬物リンカー化合物であって、
【化４１９】
2019524759.tif 000196
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、Ｒａ３に結合した塩基性窒素原子は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈであり、
Ｒ３４は、イソプロピルであり、Ｒ３５は、メチルまたは−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２である］、
あるいは
【化４２０】
2019524759.tif 000197
の構造、またはその塩を有する、薬物リンカー化合物［式中、
下付き文字ａは、１であり、したがってＡが存在し、Ａは、アルファ−アミノ酸、ベータ−アミノ酸または別のアミン含有酸の残基であり、
Ｒａ３は、−Ｈ、必要に応じて置換されているＣ１〜Ｃ６アルキル、必要に応じて置換されている−Ｃ１〜Ｃ４アルキレン−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）または−ＲＰＥＧ１−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ’−ＲＰＥＧ２であり、
ＲＰＥＧ１は、Ｃ１〜Ｃ４アルキレンであり、
ＲＰＥＧ２は、−ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
下付き文字ｎ’は、１〜３６の範囲であり、
Ｒａ３に結合した塩基性窒素は、必要に応じてプロトン化されており、またはＲａ３は、適切な窒素保護基であり、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ３、または−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）−ＣＨ２Ｐｈである］。
（項目１１０）
下付き文字ｗが、１であり、
下付き文字ｙが、１または２であり、
Ｗに結合しているＹが、自壊スペーサー単位であり、
Ｄが、ＰＢＤ化合物のＤであり、それによって、ＰＢＤ薬物単位を規定する、
項目７０に記載の薬物リンカー化合物。
（項目１１１）
項目１１０に記載の薬物リンカー化合物であって、前記ＰＢＤ薬物単位が、
【化４２１】
2019524759.tif 000198
の構造を有する、薬物リンカー化合物、またはその塩［式中、
波線は、合成物構造の残部との前記ＰＢＤ薬物単位の共有結合付着を示し、
ＡＱは、必要に応じて置換されているフェニレンまたはＣ５〜Ｃ７ヘテロアリーレンであり、
ＸＱａは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、および−Ｎ（ＲＮ）−からなる群から選択され、ＲＮは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルおよび（Ｃ２Ｈ４Ｏ）