(57)【要約】  本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：（Ａ）下記式（１）【化１】2006004028.tif 000019で表される化合物、その塩又はそれらの水和物、（Ｂ）多価金属化合物を含有し、成分（Ａ）に対する成分（Ｂ）のモル比（多価金属／成分（Ａ））が０．０１〜０．７である薬液に関する。十分な量のキノロン化合物の配合量を確保し、かつ少量の多価金属化合物の配合でも障害性の低い血管内投与薬液を提供できた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）下記式（１）
【化１】
2006004028.tif 000017
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物、
（Ｂ）多価金属化合物
を含有し、成分（Ａ）に対する成分（Ｂ）のモル比（多価金属／成分（Ａ））が０．０１〜０．７である薬液。
【請求項２】
多価金属化合物の多価金属が、成分（Ａ）と金属錯体を形成し得るものである請求項１記載の薬液。
【請求項３】
多価金属化合物が、マグネシウム化合物又はカルシウム化合物である請求項１又は２記載の薬液。
【請求項４】
多価金属化合物が、マグネシウム化合物である請求項３記載の薬液。
【請求項５】
マグネシウム化合物が塩化マグネシウムである請求項４記載の薬液。
【請求項６】
ｐＨが２．５〜６．９である請求項１〜５のいずれか一項記載の薬液。
【請求項７】
血管内投与用薬液である請求項１〜６のいずれか一項記載の薬液。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項記載の薬液を調製するための、成分（Ａ）及び多価金属化合物を含有する製剤。
【請求項９】
成分（Ａ）を含有する製剤と多価金属化合物を含有する溶解用液とを組み合わせた、請求項１〜７のいずれか一項記載の薬液を調製するセット。
【請求項１０】
成分（Ａ）及び多価金属化合物を含有する製剤と溶解用液とを組み合わせた、請求項１〜７のいずれか一項記載の薬液を調製するセット。
【請求項１１】
成分（Ａ）を含有する製剤が更に医薬用添加物を含有するものである請求項８〜１０のいずれか一項記載の製剤又はセット。
【請求項１２】
成分（Ａ）を含有する製剤が凍結乾燥製剤である請求項８〜１１のいずれか一項記載の製剤又はセット。
【請求項１３】
更に、多価金属化合物を含んでいてもよい希釈用液が添加されたものである請求項８〜１２のいずれか一項記載のセット。
【請求項１４】
成分（Ａ）を含有する溶液製剤と、多価金属化合物を含有する溶液製剤とを組み合わせた、請求項１〜７のいずれか一項記載の薬液を調製するセット。
【請求項１５】
更に、多価金属化合物を含んでいてもよい希釈用液が添加されたものである請求項１４記載のセット。
【請求項１６】
下記式（１）
【化２】
2006004028.tif 000018
で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の投与において、成分（Ａ）を含有する薬液中に、多価金属化合物を成分（Ａ）に対するモル比（多価金属／成分（Ａ））で０．０１〜０．７存在させることを特徴とする、成分（Ａ）の投与部位に対する障害性の緩和方法。
【請求項１７】
成分（Ａ）を含有する薬液及び／又は製剤に、溶解用液及び／又は希釈用液（当該溶解用液及び希釈用液のいずれか一方又は両方に多価金属化合物を含有する）を添加することによって、多価金属化合物を存在させるものである請求項１６記載の障害性の緩和方法。
【請求項１８】
成分（Ａ）を含有する薬液中で当該多価金属化合物が溶解しているものである請求項１６又は１７記載の障害性の緩和方法。
【請求項１９】
多価金属化合物がマグネシウム化合物又はカルシウム化合物である請求項１６〜１８のいずれか一項記載の障害性の緩和方法。
【請求項２０】
多価金属化合物がマグネシウム化合物である請求項１９記載の障害性の緩和方法。
【請求項２１】
マグネシウム化合物が塩化マグネシウムである請求項２０記載の障害性の緩和方法。
【請求項２２】
多価金属化合物を存在させた成分（Ａ）を含有する薬液のｐＨが２．５〜６．９である請求項１６〜２１のいずれか一項記載の障害性の緩和方法。
【請求項２３】
投与部位が血管である請求項１６から２２のいずれか一項記載の障害性の緩和方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロン化合物を含有する薬液を患者に投与する際の投与部位への障害性、特に血管に対する障害性を軽減させたキノロン化合物含有薬液、及びキノロン化合物含有薬液の投与部位、特に血管への障害性緩和方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノロン化合物は抗菌薬として優れた薬効を有している。しかし、キノロン化合物を含有する水性注射液等を血管内に投与した場合、一部の化合物においては副作用として投与部位の血管に障害が発生することがあった。この障害性を軽減させるための方法として水性注射液にマグネシウム等の金属の化合物である多価金属化合物を添加することにより、キノロン化合物と金属（イオン）とのキレートを形成させる方法が知られている。【０００３】
すなわち、キノロンカルボン酸−金属イオン−酸錯体を含む静脈内投与可能な医薬組成物が報告されている（特許文献１参照）。また、キノロン化合物又はその薬剤学的に許容される塩、及びマグネシウム化合物又は亜鉛化合物の共溶媒との混合物を含む、注射部位の耐性を向上させた薬剤水溶液が報告されている（特許文献２参照）。更に、キノロン化合物とマグネシウムイオンを含有し、局所刺激性を抑えた皮下又は筋肉内投与用の製剤が報告されている（特許文献３参照）。【０００４】
しかしながら、これらの製剤では、キノロン化合物の量に対して多量の多価金属化合物を配合させることが必要であった。例えば特許文献１においては、キノロン化合物に対してモル比で１．５〜３倍量の多価金属化合物が配合されており、また、特許文献３においても等倍モル以上を配合しないと求める効果が減弱する傾向にあった。【０００５】
しかし、金属（イオン）自体も種々の生理作用を有しており、この生理作用の発現を抑えるためにも金属（イオン）の配合量を制限する必要がある。多量の金属（イオン）を配合する従来の薬液では、金属（イオン）の総投与量を抑えようとすると結果的にキノロン化合物の投与量自体が制限されてしまう問題があった。重症感染症の治療に際し、多量のキノロン化合物を投与する必要がありながら、その投与量が制限されてしまうのでは十分な治療効果が得られない事態も生じかねない。【０００６】
一方、金属（イオン）の配合量を比較的低減させることのできる処方も報告されている（特許文献２参照）。この処方では、Ｎ−メチルピロリドンあるいは２−ピロリドン等の共溶媒を含むことが特徴である。しかし、当該処方は皮下注射用であり、また、これらの共溶媒は、通常、血管内投与用の薬液では使用され得ないものである。【０００７】
更に、キノロン化合物含有製剤の投与液の多くは、そのｐＨが、キノロン化合物と金属イオンとのキレート形成の点からほぼ中性であるが（特許文献１〜３）、キノロン化合物の化学的及び物理化学的な安定性の点からは、投与液はｐＨ４程度の弱酸性に調整することが望ましい。すなわち、従来のキノロン化合物含有製剤の液性は、キレート形成能は高くなるのでキレート形成能には適していたが、キノロン化合物の安定性については必ずしも十分でない中性に近いものであった。【０００８】
ところで、下記式（１）：【０００９】
【化１】
2006004028.tif 000002
【００１０】
で表される構造を有するキノロン化合物（７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸）は優れた抗菌活性、特にメチシリン耐性ブドウ球菌、ペニシリン耐性肺炎球菌、バンコマイシン耐性腸球菌等の薬剤耐性グラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有する。また、安全性も高く、優れた治療効果が期待される（特許文献４参照）。このキノロン化合物は、その抗菌効果の特性から重症感染症に対しても優れた治療効果が期待できるが、このような重症患者に対しては、通常、溶液の形態で血管内投与が行われる。したがって、このキノロン化合物を含有する薬液を血管内投与しても、投与部位への障害性が全く発現しないか又は障害性が軽減された処方が求められている。
【特許文献１】特表平５−５０２８７９号公報
【特許文献２】特表平１１−５０１３３１号公報
【特許文献３】ＷＯ９９／２９３２２号国際公開パンフレット
【特許文献４】ＷＯ０２／４０４７８号国際公開パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、必要な感染症治療効果を発揮させるに十分量のキノロン化合物を確保した血管内投与可能な薬液であって、かつ、より少量の多価金属化合物の配合であっても局所障害性が軽減された薬液を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは上記の課題を解決するべく鋭意研究した結果、特定のキノロン化合物を含有する薬液中に少量の多価金属化合物を存在させることにより、薬液の液性が弱酸性であっても、局所障害性、特に血管に対する障害性を軽減できることを見出し、本発明を完成させた。【００１３】
すなわち本発明は、次の成分（Ａ）及び（Ｂ）：
（Ａ）下記式（１）【００１４】
【化２】
2006004028.tif 000003
【００１５】
で表される化合物又はその塩、
（Ｂ）多価金属化合物
を含有し、成分（Ａ）に対する成分（Ｂ）のモル比（多価金属／成分（Ａ））が０．０１〜０．７である薬液を提供する。
本発明はまた、本発明の薬液を調製するための、成分（Ａ）及び多価金属化合物を含有する製剤；
成分（Ａ）を含有する製剤と多価金属化合物を含有する溶解用液とを組み合わせた、本発明の薬液を調製するセット；
成分（Ａ）及び多価金属化合物を含有する製剤と、溶解用液とを組み合わせた、本発明の薬液を調製するセット；
成分（Ａ）を含有する溶液製剤と多価金属化合物を含有する溶液製剤とを組み合わせた、本発明の薬液を調製するセットを提供する。
本発明は更に、前記式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物の投与において、成分（Ａ）を含有する薬液中に、多価金属化合物を成分（Ａ）に対するモル比（多価金属／成分（Ａ））で０．０１〜０．７存在させることを特徴とする、成分（Ａ）の投与部位の障害性の緩和方法を提供する。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の薬液によれば、薬液の液性が弱酸性であっても、式（１）で表されるキノロン化合物の血管に対する障害性を軽減することができる。また、モル比で０．０１〜０．７倍量という少量の多価金属化合物の配合量であれば、高い治療効果が期待できる十分な量の当該キノロン化合物を薬液中に配合させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の薬液は、成分（Ａ）：式（１）で表される化合物、その塩又はそれらの水和物（以下、「化合物（１）」という。）、及び成分（Ｂ）：多価金属化合物を特定量含有する。なお、当該化合物（１）のうち、水和物の形態は、薬液中には存在せず、固形製剤の場合のみ存在する。【００１８】
化合物（１）及び多価金属化合物は、投与時において共存していればよく、必ずしも製造時において薬液中に共存する必要はない。本発明の薬液製剤としては、例えば、
（ｉ）化合物（１）と多価金属化合物とを溶解させて共存させた溶液製剤；
（ｉｉ）化合物（１）を溶解させて含有させた溶液製剤と、多価金属化合物を溶解させて含有させた溶液製剤とを組み合わせたセット；
（ｉｉｉ）化合物（１）を含有させた固形製剤に用時溶解用の溶解用液を添付した製剤のセット；
を挙げることができる。溶解用液を添付した製剤の場合、多価金属化合物は、溶解用液に含有させてもよく；化合物（１）含有製剤に含有させてもよく；溶解用液又は化合物（１）含有製剤に含有させたうえ、更に溶解用液にて調製した溶液の希釈に用いる希釈用液に含有させてもよく；溶解用液には含有させず、希釈用液にだけ含有させてもよい。化合物（１）含有製剤は、用時溶解に使用される固形製剤であれば特に制限されないが、凍結乾燥製剤であることが好ましい。【００１９】
すなわち、本発明の薬液としては、以下のものを挙げることができる。【００２０】
例１：溶液製剤
（Ｉ）化合物（１）と多価金属化合物の両者を溶解させて含有させた溶液製剤、又は、（ＩＩ）多価金属化合物を含有させずに化合物（１）を溶解させた溶液製剤と、多価金属化合物を含有させた溶液製剤とのセットを挙げることができる（前記（ｉ）、（ｉｉ）にそれぞれ相当）。【００２１】
これらの溶液製剤には、後述するｐＨ調整剤を更に添加し、投与液をｐＨ４程度の弱酸性に調整してもよい。【００２２】
（Ｉ）の場合には、化合物（１）と多価金属化合物由来の多価金属イオンとが共存した溶液として調製される。
（ＩＩ）の場合には、化合物（１）含有製剤には多価金属化合物は含有させず、更に溶液製剤を添付してここに多価金属化合物を含有させる。この多価金属イオン含有溶液製剤としては、本発明で使用される多価金属イオンを含有する市販の輸液等を使用することもできる。したがって、このような市販の多価金属イオン含有輸液の使用を前提とした、化合物（１）は含有するが多価金属イオンを含まない溶液製剤も本発明の態様に含まれる。（ＩＩ）の場合には、更に、本発明で使用される多価金属イオンを含有していてもよい希釈用液を添付してもよい。多価金属イオンを含有する希釈用液としては、例えば、市販の輸液を挙げることができる。【００２３】
例２：凍結乾燥製剤＋溶解用液及び／又は希釈用液（多価金属化合物はいずれか一方又は両方に含有させる）
化合物（１）を含有する製剤、好ましくは凍結乾燥製剤（所望によりｐＨ調整剤を含有させていてもよい）に、多価金属イオンを含有する溶液を、上記の凍結乾燥製剤を溶解するための溶解用液及び／又は希釈用液として組合せた製剤（前記（ｉｉｉ）に相当）。
溶解用液及び／又は希釈用液にはｐＨ調整剤を添加し、投与液を中性にしてもよい。【００２４】
この場合、多価金属化合物は化合物（１）を含む凍結乾燥製剤には含有させず、この凍結乾燥製剤の溶解用液及び／又は希釈用液に含有させる。また、多価金属イオン含有希釈用液としては、専用の希釈用液を添付してもよいが、本発明で使用される多価金属イオンを含有する市販の輸液等を使用することもできる。したがって、このような市販の多価金属イオン含有輸液の使用を前提とした、化合物（１）含有凍結乾燥製剤と溶解用液又は溶解用液兼用の希釈用液を組み合わせた製剤のセットも本発明の態様に含まれる。【００２５】
例３：多価金属イオン含有凍結乾燥製剤＋溶解用液及び／又は希釈用液
化合物（１）と多価金属イオンを含む製剤、好ましくは凍結乾燥製剤と、溶解用液及び／又は希釈用液とを組み合わせた製剤（前記（ｉｉｉ）に相当）。
当該凍結乾燥製剤及び／又は溶解用液、更には希釈用液にｐＨ調整剤を添加し、投与液をｐＨ４程度の弱酸性にしてもよい。【００２６】
この場合、凍結乾燥製剤中には化合物（１）及び多価金属イオンが含まれている。本発明の薬液は、多価金属イオン含有凍結乾燥製剤に溶解用液及び／又は希釈用液を加えて調製すればよい。希釈用液には専用の希釈用液の他、市販の輸液、生理食塩水等を使用することができる。【００２７】
尚、投与時に、これら製剤又は溶解用液等によって調製された溶液は、更に通常使用される輸液等で希釈することもできる。このような場合、予め希釈を行い、希釈した液を投与してもよいが、三方活栓等を用いて化合物（１）が体内に入る直前に希釈をしてもよい。【００２８】
本発明で用いられる多価金属化合物としては、薬液中で化合物（１）と共存することにより、化合物（１）との間で相互作用するものであれば特に制限されない。このような相互作用としては、例えば、化合物（１）と多価金属イオンにより形成される金属キレートを挙げることができる。尚、この金属キレートは薬液中に含まれる陰イオン成分を更に構成要素としてもよい。【００２９】
本発明においては、投与時にキノロン化合物と多価金属イオンが溶解して共存し、相互作用していればよい。本発明の技術においては障害性の緩和効果の発現に至る多価金属の量が、配合されたキノロン化合物の全量が金属キレートを形成するのに要すると通常考えられる量を下回っている。したがってキノロン化合物の一部が金属キレートを形成するだけでも障害性の軽減効果が得られると考えられる。つまり相互作用としては金属キレートに限定されることはなく、別のいずれかの複合体を形成する相互作用であってもよいとも考えられる。【００３０】
このような多価金属化合物としては、マグネシウム化合物又はカルシウム化合物が好ましく、特にマグネシウム化合物が好ましい。マグネシウム化合物又はカルシウム化合物は、これらの金属と酸との塩又はこれらの金属のハロゲン化物もしくは酸化物として使用することができる。【００３１】
このような酸との塩としては、有機酸（例えば、グルコン酸、糖酸等のカルボン酸類；スルホン酸類）との塩又は無機酸（例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸）との塩を挙げることができる。有機酸の塩としては、具体的には、グルコン酸マグネシウム、グルコン酸カルシウム、糖酸カルシウム等が挙げられ、無機酸との塩としては、硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム等を挙げることができる。また、当該金属のハロゲン化物又はその酸化物としては、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、酸化カルシウム等を挙げることができる。【００３２】
これらの多価金属化合物のうちでは、マグネシウム又はカルシウムのハロゲン化物が好ましく、より好ましくはそれらの塩化物、特に塩化マグネシウムが好ましい。【００３３】
多価金属化合物の配合量は、局所障害性を軽減し、高い治療効果が期待できる十分量の化合物（１）を薬液中に確保する点から、化合物（１）に対するモル比（多価金属／成分（Ａ））で０．０１〜０．７であり、より好ましくは０．０１６〜０．７、更に好ましくは０．２〜０．７、特に好ましくは０．２６〜０．６である。【００３４】
本発明の薬液のｐＨは、ｐＨ２．５〜６．９の範囲でよいが、より好ましくは３．５〜６．５であり、更に好ましくは３．０〜５．５であり、特に好ましくは３．５〜４．５である。【００３５】
本発明の製剤には、一般的に血管内投与用製剤、特に静脈内投与製剤に使用することができる添加物、例えば、ｐＨ調整剤、等張化剤、溶解補助剤、無痛化剤等を適宜添加してもよい。これらの添加物は、本発明の薬液が添付溶解用液を有する場合には、化合物（１）含有製剤又は溶解用液のいずれに添加させてもよい。【００３６】
ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸類；炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の無機酸塩類；酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、サリチル酸、安息香酸、メタンスルホン酸、チオグリコール酸等の有機酸類；乳酸エチル等の有機酸エステル化合物；クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、カプリル酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム等の有機酸塩類；水酸化ナトリウム等の無機塩類；モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、トロメタモール等の有機アミン化合物類等を挙げることができる。【００３７】
等張化剤としては、例えば、ソルビトール、マンニトール、イノシトール、キシリトール、エリスリトール、ブドウ糖、ショ糖、精製白糖、デキストラン、乳糖、マルトース等の糖類又は糖アルコール類；塩化ナトリウム、臭化ナトリウム等の無機塩類を挙げることができる。【００３８】
溶解補助剤としては、例えば、デスオキシコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０等を挙げることができる。【００３９】
無痛化剤としては、例えば、リドカイン、塩酸リドカイン等を挙げることができる。【００４０】
本発明の薬液の製造はこの分野で通常実施される方法に従って実施すればよい。すなわち、薬液中に化合物（１）と多価金属イオンの両者が溶解して存在することを達成できる方法であれば特に制限はない。例えば、化合物（１）及び多価金属イオンを含有する溶液製剤として製造してもよく、化合物（１）及び多価金属イオンを別々に含む複数の溶液製剤の組み合わせとして製造してもよい。また、化合物（１）含有製剤を凍結乾燥等によって調製し、この製剤に用時に溶解用液及び／又は希釈用液を添加して投与溶液調製のためのキットとして製造してもよい。後者の場合、多価金属化合物は溶解用液及び／又は希釈用液に添加しておく方法と、化合物（１）含有製剤に添加しておく方法を挙げることができる。【００４１】
通常、凍結乾燥製剤の調製にあたっては、前記のような等張化剤等が添加されるが、前記例２における化合物（１）を含有する凍結乾燥製剤においては、等張化剤等を添加することなく、化合物（１）にｐＨ調整剤だけを添加した製剤が、安定性の点が好ましい。また、この凍結乾燥製剤を調製するための溶液中の化合物（１）の濃度は、ケーキ形成性の点から１０ｍｇ／ｍＬ以上、更に１５ｍｇ／ｍＬ以上、特に２０ｍｇ／ｍＬ以上が好ましい。更に、凍結乾燥製剤を調製するための溶液のｐＨは、化合物（１）の溶解性の点から５．５以下、更に５以下、特に２．５〜４．５が好ましい。【００４２】
製造例を以下に示す。
例１：溶液製剤
この分野で通常使用される溶剤に化合物（１）及び多価金属化合物を添加し、両者を溶解させる。必要に応じて、ｐＨ調整剤を添加してｐＨを調整する。更に必要に応じて、その他の添加物を添加して溶解し、製剤とする。用時、これを適宜希釈し、投与液とする。
あるいは、溶剤に化合物（１）及びｐＨ調整剤を添加し、両者を溶解させる。必要に応じて更にｐＨを調整し、他の添加物を添加して溶解し、製剤とする。これとは別に、溶剤に多価金属化合物を添加し、溶解させ、製剤とする。必要に応じて、ｐＨ調整、他の添加物を添加してもよい。用時、これらの製剤を混合した後、適宜希釈し、投与液とする。【００４３】
例２：凍結乾燥製剤＋多価金属イオン含有溶解用液及び／又は多価金属イオン含有希釈用液（金属はいずれか一方又は両方に含有させる）
溶剤に化合物（１）及びｐＨ調整剤を添加し、両者を溶解させる。必要に応じてｐＨを調整する。必要であれば、他の添加物を添加して溶解後、凍結乾燥して製剤とする。用時、多価金属化合物を含有する溶液でこれを再溶解し、適宜希釈し、投与液とする。
あるいは、用時、上記の凍結乾燥製剤を溶解用液にて溶解し、更に多価金属イオン含有希釈用液で適宜希釈し、投与液とする。
また、再溶解／希釈にｐＨ調整剤を含有する溶液を用いて、中性（ｐＨ）の投与液を製造することもできる。【００４４】
例３：多価金属イオン含有凍結乾燥注＋溶解用液
溶剤に化合物（１）及び多価金属化合物を添加し、両者を溶解させる。必要に応じてｐＨを調整する。必要であれば、他の添加物を添加して溶解後、凍結乾燥して製剤とする。用時、これを再溶解して適宜希釈し、投与液とする。
また、再溶解／希釈にｐＨ調整剤を含有する溶液を用いて、酸性（ｐＨ）の投与液を製造することもできる。【００４５】
本発明の薬液は、薬液の投与部位、特に血管に対して有効に障害性を軽減することができる。【００４６】
本発明の薬液を人体用の医薬として使用する場合、その投与量は、年齢、体重、感染菌の種類、感染の重篤度等によって異なるが、成人一日当たり５０ｍｇ〜１ｇであり、１００ｍｇ〜８００ｍｇが好ましい（化合物（１）の投与量として）。また動物用としては、処置すべき動物の大きさなどによって異なるが、一日量として、動物の体重１ｋｇ当たり１〜２００ｍｇであり、５〜１０００ｍｇが好ましい（化合物（１）の投与量として）。この一日量を一日一回、又は２〜４回に分けて投与する。
【実施例】
【００４７】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
尚、化合物（１）として７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を使用した。【００４８】
［実施例１］  凍結乾燥製剤
注射用水（２５Ｌ）に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１４００ｍＬ）を加えた。この水溶液に化合物（１）（６００ｇ）を溶解し、更に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸塩酸を加えてｐＨを３．４に調整した。この溶液に注射用水を加え、化合物（１）の含量を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液を容器に１０ｍＬずつ充填し、凍結乾燥した後、密栓した。【００４９】
［実施例２］  溶解用液（塩化マグネシウム溶液）
塩化マグネシウム（２．６７ｇ）に、注射用水を加えて溶解し、更に注射用水を加えて５００ｍＬとした。【００５０】
［実施例３］  凍結乾燥製剤を再溶解後希釈した溶液
実施例１で得た凍結乾燥製剤を実施例２で得た塩化マグネシウム溶液（１０ｍＬ）で再溶解し、これを生理食塩水（２００ｍＬ）に加えて混合した。【００５１】
［実施例４］  溶解用液（塩化マグネシウム−マンニトール溶液）
塩化マグネシウム（５．３４ｇ）及びマンニトール（１０ｇ）に注射用水を加えて溶解し、更に注射用水を加えて１０００ｍＬとした。【００５２】
［実施例５］  凍結乾燥製剤を再溶解後希釈した溶液
実施例１で得た凍結乾燥製剤を実施例４で得た塩化マグネシウム−マンニトール溶液（１０ｍＬ）で再溶解し、これを生理食塩水（２００ｍＬ）に加え、混合した。【００５３】
［実施例６］  溶解用液（塩化マグネシウム溶液）
注射用水（６３０ｍＬ）に塩化マグネシウム（３７３８ｍｇ）を溶解した後、注射用水にて５．３４ｍｇ／ｍＬに調整した。この水溶液をメンブランフィルターにてろ過後、１０ｍＬずつ容器に充填、密封後、１２１℃、２０分の条件にて最終滅菌を行った。【００５４】
［実施例７］  溶解用液（塩化マグネシウム溶液）
注射用水（６３０ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２．２ｍＬ）を加えた。塩化マグネシウム（３７３８ｍｇ）を溶解した後、０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸又は０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムにてｐＨ３．５に調整した。注射用水にて５．３４ｍｇ／ｍＬに調整した。この液をメンブランフィルターにてろ過後、１０ｍＬずつ容器に充填、密封後、１２１℃、２０分の条件にて最終滅菌を行った。【００５５】
［実施例８］  溶解用液（塩化マグネシウム−マンニトール溶液）
塩化マグネシウム２．５ｇ及びマンニトール１４．５ｇを精密に量り、４５０ｍＬの水にて溶解した。塩酸を用いてｐＨを２．５、３．５又は４．５に調整した。水を加えて正確に５００ｍＬとした。塩化マグネシウム−マンニトール溶液をフィルターでろ過し、容器に１０ｍＬずつ充填、密封した後、１２１℃、２０分の条件で滅菌した。【００５６】
［実施例９］  溶解用液（塩化マグネシウム−マンニトール溶液）
塩化マグネシウム１．５ｇ及びマンニトール１６．５ｇを精密に量り、４５０ｍＬの水にて溶解した。塩酸を用いてｐＨを２．５、３．５又は４．５に調整した。水を加えて正確に５００ｍＬとした。塩化マグネシウム−マンニトール溶液をフィルターでろ過し、容器に１０ｍＬずつ充填、密封した後、１２１℃、２０分の条件で滅菌した。【００５７】
［実施例１０］  溶解用液（塩化マグネシウム−マンニトール溶液）
塩化マグネシウム６５０ｍｇ及びマンニトール１８．５ｇを精密に量り、４５０ｍＬの水にて溶解した。塩酸を用いてｐＨを２．５、３．５又は４．５に調整した。水を加えて正確に５００ｍＬとした。塩化マグネシウム−マンニトール溶液をフィルターでろ過し、容器に１０ｍＬずつ充填、密封した後、１２１℃、２０分の条件で滅菌した。【００５８】
［実施例１１］  溶解用液（塩化マグネシウム−ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム２．５ｇ及びソルビトール１４．５ｇを精密に量り、４５０ｍＬの水にて溶解した。塩酸を用いてｐＨを２．５、３．５又は４．５に調整した。水を加えて正確に５００ｍＬとした。塩化マグネシウム−ソルビトール溶液をフィルターでろ過し、容器に１０ｍＬずつ充填、密封した後、１２１℃、２０分の条件で滅菌した。【００５９】
［実施例１２］  溶解用液（塩化マグネシウム−ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム１．５ｇ及びソルビトール１６．５ｇを精密に量り、４５０ｍＬの水にて溶解した。塩酸を用いてｐＨを２．５、３．５又は４．５に調整した。水を加えて正確に５００ｍＬとした。塩化マグネシウム−ソルビトール溶液をフィルターでろ過し、容器に１０ｍＬずつ充填、密封した後、１２１℃、２０分の条件で滅菌した。【００６０】
［実施例１３］  溶解用液（塩化マグネシウム−ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム６５０ｍｇ及びソルビトール１８．５ｇを精密に量り、４５０ｍＬの水にて溶解した。塩酸を用いてｐＨを２．５、３．５又は４．５に調整した。水を加えて正確に５００ｍＬとした。塩化マグネシウム−ソルビトール溶液をフィルターでろ過し、容器に１０ｍＬずつ充填、密封した後、１２１℃、２０分の条件で滅菌した。【００６１】
［実施例１４］  凍結乾燥製剤の再溶解後の希釈液（塩化マグネシウム−マンニトール溶液）
塩化マグネシウム２．５ｇ及びマンニトール１４．５ｇを精密に測り、４５０ｍＬの水にて溶解した。塩酸を用いてｐＨを３．５に調整した。水を加えて正確に５００ｍＬとし、フィルターでろ過した。濾過済みの塩化マグネシウム−マンニトール溶液１０ｍＬにて実施例１で得た凍結乾燥製剤を再溶解した。実施例１で得た凍結乾燥製剤を２本再溶解させた後、再溶解液２０ｍＬを生理食塩水にて１００ｍＬに希釈した。【００６２】
［実施例１５］  凍結乾燥製剤の希釈液（塩化マグネシウム−ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム２．５ｇ及びソルビトール１４．５ｇを精密に測り、４５０ｍＬの水にて溶解した。塩酸を用いてｐＨを３．５に調整した。水を加えて正確に５００ｍＬとし、フィルターでろ過した。濾過済みの塩化マグネシウム−ソルビトール溶液１０ｍＬにて実施例１で得た凍結乾燥製剤を再溶解した。実施例１で得た凍結乾燥製剤を２本再溶解させた後、再溶解液２０ｍＬを生理食塩水にて１００ｍＬに希釈した。【００６３】
［実施例１６］  溶解用液（塩化マグネシウム含有５％ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム１．５ｇ及びソルビトール７５ｇを精密に量り、水を加えて正確に１５００ｍＬとした。この液をフィルターでろ過した。塩化マグネシウム含有５％ソルビトール溶液を容器に１００ｍＬずつ充填、密封した後、１２２℃、３０分の条件で滅菌した。【００６４】
［実施例１７］  凍結乾燥製剤の再溶解後の希釈液（塩化マグネシウム含有５％ソルビトール溶液）
実施例１６で得た製剤から塩化マグネシウム含有５％ソルビトール溶液２０ｍＬを抜き取り、実施例１で得た凍結乾燥製剤２本をそれぞれ１０ｍＬの塩化マグネシウム含有５％ソルビトール溶液で再溶解した。再溶解した溶液２０ｍＬを実施例１６で得た製剤に戻した。【００６５】
［実施例１８］  凍結乾燥製剤の再溶解後の希釈液（塩化マグネシウム−マンニトール溶液）
塩化マグネシウム０．３ｇ及びマンニトール３．３ｇを精密に測り、９０ｍＬの水にて溶解した。塩酸を用いてｐＨを３．５に調整した。水を加えて正確に１００ｍＬとし、フィルターでろ過した。濾過済みの塩化マグネシウム−マンニトール溶液１０ｍＬにて実施例１で得た凍結乾燥製剤を再溶解した。再溶解液１０ｍＬを生理食塩水にて５０ｍＬに希釈した。【００６６】
［実施例１９］  凍結乾燥製剤の再溶解後の希釈液（塩化マグネシウム−ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム０．３ｇ及びソルビトール３．３ｇを精密に測り、９０ｍＬの水にて溶解した。塩酸を用いてｐＨを３．５に調整した。水を加えて正確に１００ｍＬとし、フィルターでろ過した。濾過済の塩化マグネシウム−ソルビトール溶液１０ｍＬにて実施例１で得た凍結乾燥製剤を再溶解した。再溶解液１０ｍＬを生理食塩水にて５０ｍＬに希釈した。【００６７】
［実施例２０］  溶解用液（塩化マグネシウム含有５％ソルビトール溶液）
塩化マグネシウム０．１８ｇ及びソルビトール１５ｇを精密に量り、水を加えて正確に３００ｍＬとした。この液をフィルターでろ過した。塩化マグネシウム含有５％ソルビトール溶液を容器に５０ｍＬずつ充填、密封した後、１２２℃、３０分の条件で滅菌した。【００６８】
［実施例２１］  凍結乾燥製剤の再溶解後の希釈液（塩化マグネシウム含有５％ソルビトール溶液）
実施例２０で得た製剤から塩化マグネシウム含有５％ソルビトール溶液１０ｍＬを抜き取り、実施例１で得た凍結乾燥製剤を再溶解した。再溶解した溶液を実施例２０で得た製剤に戻した。【００６９】
［製剤例１］
注射用水（１００ｍＬ）にＤ−ソルビトール（６ｇ）及び塩化マグネシウム（１．０５ｇ）を溶解した。この溶液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（０．７５ｍＬ）を加えた後、化合物（１）（３．０ｇ）を溶解した。更に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを６．０に調整した後、注射用水を加えて１５０ｍＬにした。【００７０】
［製剤例２］
製剤例１の液４０部と生理食塩液６０部を混合し、投与液とした（化合物（１）濃度：８ｍｇ／ｍＬ）。【００７１】
［製剤例３］
化合物（１）（２００ｍｇ）に１０ｗ／ｖ％マンニトール水溶液（３．５ｍＬ）及び２．５ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（２．８ｍＬ）を加えて化合物（１）を溶解した後、注射用水（３．７ｍＬ）を加えた。【００７２】
［製剤例４］
製剤例３の溶液（７ｍＬ）と生理食塩液（１０．５ｍＬ）を混合した。【００７３】
［製剤例５］
製剤例４の溶液（６ｍＬ）と生理食塩液（６ｍＬ）を混合した。【００７４】
［製剤例６］
化合物（１）（２００ｍｇ）に１０ｗ／ｖ％マンニトール水溶液（４ｍＬ）及び２．５ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（２．１２ｍＬ）を加えて化合物（１）を溶解した後、注射用水（３．８８ｍＬ）を加えた。【００７５】
［製剤例７］
製剤例６の溶液（７ｍＬ）と生理食塩液（１０．５ｍＬ）を混合した。【００７６】
［製剤例８］
製剤例７の溶液（６ｍＬ）と生理食塩液（６ｍＬ）を混合した。【００７７】
［製剤例９］
実施例１の凍結乾燥製剤に注射用水（５ｍＬ）を加えて再溶解した。この溶液に１０ｗ／ｖ％マンニトール水溶液（２ｍＬ）、２．５ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（２．８ｍＬ）及び注射用水（０．２ｍＬ）を加えた。この溶液（７ｍＬ）と生理食塩液（１０．５ｍＬ）を混合した。【００７８】
［製剤例１０］
製剤例９の溶液（６ｍＬ）と生理食塩液（６ｍＬ）を混合した。【００７９】
［製剤例１１］
実施例１の凍結乾燥製剤に注射用水（５ｍＬ）を加えて再溶解した。この溶液に１０ｗ／ｖ％マンニトール水溶液（２．５ｍＬ）、２．５ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（２．１２ｍＬ）及び注射用水（０．３８ｍＬ）を加えた。【００８０】
［製剤例１２］
製剤例１１の溶液（７ｍＬ）と生理食塩液（１０．５ｍＬ）を混合した。【００８１】
［製剤例１３］
製剤例１２の溶液（６ｍＬ）と生理食塩液（６ｍＬ）を混合した。【００８２】
［製剤例１４］
化合物（１）（３．１６８ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて１５１．８ｍＬとした。この溶液（２３ｍＬ）に１２．７２ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（０．５ｍＬ）、注射用水（０．５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（８．４ｍＬ）及び生理食塩液（２７．６ｍＬ）を加え、混合した。【００８３】
［製剤例１５］
化合物（１）（３．１６８ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて（１５１．８ｍＬ）とした。この溶液１１．５ｍＬ（微調整した後の総使用量：１１．８５ｍＬ）に１２．７２ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（０．２５ｍＬ）、注射用水（０．２５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（４．２ｍＬ）及び生理食塩液（４３．８ｍＬ）を加え、混合した後、化合物（１）の濃度を微調整した。【００８４】
［製剤例１６］
化合物（１）（４．１７４ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２００ｍＬとした。この溶液（４６ｍＬ）に１２．７２ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（１ｍＬ）、注射用水（１ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１６．８ｍＬ）及び生理食塩液（５５．２ｍＬ）を加え、混合した。【００８５】
［製剤例１７］
製剤例１６の溶液４０ｍＬ（微調整した後の総使用量：４０．４６ｍＬ）に生理食塩液（４０ｍＬ）を加え、混合した後、化合物（１）の濃度を微調整した。【００８６】
［製剤例１８］
化合物（１）（３．１６８ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて１５１．８ｍＬとした。この溶液２３ｍＬ（微調整した後の総使用量：２３．５８ｍＬ）に１２．７２ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（１．０ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（７．２ｍＬ）及び生理食塩液（２８．８ｍＬ）を加え、混合した後、化合物（１）の濃度を微調整した。【００８７】
［製剤例１９］
化合物（１）（３．１６８ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて１５１．８ｍＬとした。この溶液１１．５ｍＬ（微調整した後の総使用量：１１．８５ｍＬ）に１２．７２ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（０．５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（３．６ｍＬ）及び生理食塩液（４４．４ｍＬ）を加え、混合した後、化合物（１）の濃度を微調整した。【００８８】
［製剤例２０］
化合物（１）（４．１７４ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２００ｍＬとした。この溶液（４６ｍＬ）に１２．７２ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（２ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１４．４ｍＬ）及び生理食塩液（５７．６ｍＬ）を加え、混合した。【００８９】
［製剤例２１］
製剤例２０の溶液４０ｍＬ（微調整した後の総使用量：４０．４６ｍＬ）に生理食塩液（４０ｍＬ）を加え、混合した後、化合物（１）の濃度を微調整した。【００９０】
［製剤例２２］
化合物（１）（３．１６８ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて１５１．８ｍＬとした。この溶液（２３ｍＬ）に３３．６ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（１．０ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（２．４ｍＬ）及び生理食塩液（３３．６ｍＬ）を加え、混合した。【００９１】
［製剤例２３］
化合物（１）（３．１６８ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて１５１．８ｍＬとした。この溶液１１．５ｍＬ（１１．８５ｍＬ）に３３．６ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（０．５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１．２ｍＬ）及び生理食塩液（４６．８ｍＬ）を加え、混合した。【００９２】
［製剤例２４］
化合物（１）（４．１７４ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２００ｍＬとした。この溶液（３４．５ｍＬ）に３３．６ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（１．５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（３．６ｍＬ）及び生理食塩液（５０．４ｍＬ）を加え、混合した。【００９３】
［製剤例２５］
製剤例２４の溶液（４０ｍＬ）に生理食塩液（４０ｍＬ）を加え、混合した。【００９４】
［製剤例２６］
化合物（１）（４．５９２ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２２０ｍＬとした。この溶液（５１．７５ｍＬ）に１２．７２ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（０．５６２５ｍＬ）、注射用水（１．６８７５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１９．９８ｍＬ）及び生理食塩液（９８．８２ｍＬ）を加え、混合した。【００９５】
［製剤例２７］
製剤例２６の溶液（５６ｍＬ）に生理食塩液（５６ｍＬ）を加え、混合した。【００９６】
［製剤例２８］
化合物（１）（４．３８３ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２１０ｍＬとした。この溶液（４８．３ｍＬ）に１３．２５ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（０．５０４ｍＬ）、注射用水（１．５９６ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１８．６４８ｍＬ）及び生理食塩液（９２．２３２ｍＬ）を加え、混合した。【００９７】
［製剤例２９］
製剤例２８の溶液（５３ｍＬ）に生理食塩液（５３ｍＬ）を加え、混合した。【００９８】
［製剤例３０］
化合物（１）（５．００９ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２４０ｍＬとした。この溶液（５７．５ｍＬ）に１３．２５ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（０．６ｍＬ）、注射用水（１．９ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（２２．２ｍＬ）及び生理食塩液（１０９．８ｍＬ）を加え、混合した。【００９９】
［製剤例３１］
製剤例３０の溶液（６４．５ｍＬ）に生理食塩液（６４ｍＬ）を加え、混合した。【０１００】
［製剤例３２］
化合物（１）（４．５９２ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２２０ｍＬとした。この溶液（５１．７５ｍＬ）に１２．７２ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（１．１２５ｍＬ）、注射用水（１．１２５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１８．９ｍＬ）及び生理食塩液（９９．９ｍＬ）を加え、混合した。【０１０１】
［製剤例３３］
製剤例３２の溶液（５６ｍＬ）に生理食塩液（５６ｍＬ）を加え、混合した。【０１０２】
［製剤例３４］
化合物（１）（４．３８３ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２１０ｍＬとした。この溶液（４８．３ｍＬ）に１３．２５ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（１．００８ｍＬ）、注射用水（１．０９２ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１７．６４ｍＬ）及び生理食塩液（９３．２４ｍＬ）を加え、混合した。【０１０３】
［製剤例３５］
製剤例３４の溶液（５３ｍＬ）に生理食塩液（５３ｍＬ）を加え、混合した。【０１０４】
［製剤例３６］
化合物（１）（５．００９ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２４０ｍＬとした。この溶液（５７．５ｍＬ）に１３．２５ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（１．２ｍＬ）、注射用水（１．３ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（２１ｍＬ）及び生理食塩液（１１１ｍＬ）を加え、混合した。【０１０５】
［製剤例３７］
製剤例３６の溶液（６４ｍＬ）に生理食塩液（６４ｍＬ）を加え、混合した。【０１０６】
［製剤例３８］
化合物（１）（４．５９２ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２２０ｍＬとした。この溶液（５１．７５ｍＬ）に１２．７２ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（２．２５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１６．２ｍＬ）及び生理食塩液（１０２．６ｍＬ）を加え、混合した。【０１０７】
［製剤例３９］
製剤例３８の溶液（５６ｍＬ）に生理食塩液（５６ｍＬ）を加え、混合した。【０１０８】
［製剤例４０］
化合物（１）（４．３８３ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２１０ｍＬとした。この溶液４８．３ｍＬ（微調整した後の総使用量：４９ｍＬ）に１３．２５ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（２．０１６ｍＬ）、注射用水（０．０８４ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１５．１２ｍＬ）及び生理食塩液（９５．７６ｍＬ）を加え、混合した後、化合物（１）の濃度を微調整した。【０１０９】
［製剤例４１］
製剤例４０の溶液（５３ｍＬ）に生理食塩液（５３ｍＬ）を加え、混合した。【０１１０】
［製剤例４２］
化合物（１）（５．００９ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２４０ｍＬとした。この溶液（５７．５ｍＬ）に１３．２５ｗ／ｖ％塩化マグネシウム水溶液（２．４ｍＬ）、注射用水（０．１ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１８ｍＬ）及び生理食塩液（１１４ｍＬ）を加え、混合した。【０１１１】
［製剤例４３］
製剤例４２の溶液（６４ｍＬ）に生理食塩液（６４ｍＬ）を加え、混合した。【０１１２】
［対照例１］
注射用水（１５０ｍＬ）に塩化ナトリウム（１．６５６ｇ）を溶解した。この溶液に０．５ｍｏｌ／Ｌ塩酸（２２．４２５ｍＬ）を加えた後、化合物（１）（５．０ｇ）を溶解した。更に０．５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを４．５に調整した後、注射用水を加えて２５０ｍＬにした。この液４０部と生理食塩液６０部を混合した（化合物（１）濃度：８ｍｇ／ｍＬ）。【０１１３】
［対照例２］
化合物（１）（４．５９２ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２２０ｍＬとした。この溶液（５１．７５ｍＬ）に注射用水（２．２５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（２１．６ｍＬ）及び生理食塩液（９７．２ｍＬ）を加え、混合した（ｐＨ４．５）。【０１１４】
［対照例３］
対照例２の溶液（５６ｍＬ）に生理食塩液（５６ｍＬ）を加え、混合した（ｐＨ４．７）。【０１１５】
［対照例４］
化合物（１）（４．３８３ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２１０ｍＬとした。この溶液（４８．３ｍＬ）に注射用水（２．１ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（２０．１６ｍＬ）及び生理食塩液（９０．７２ｍＬ）を加え、混合した（ｐＨ４．２）。【０１１６】
［対照例５］
対照例４の溶液（５３ｍＬ）に生理食塩液（５３ｍＬ）を加え、混合した（ｐＨ４．５）。【０１１７】
［対照例６］
化合物（１）（５．００９ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて２４０ｍＬとした。この溶液（５７．５ｍＬ）に注射用水（２．５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（２４ｍＬ）及び生理食塩液（１０８ｍＬ）を加え、混合した（ｐＨ４．０）。【０１１８】
［対照例７］
対照例６の溶液（６４ｍＬ）に生理食塩液（６４ｍＬ）を加え、混合した（ｐＨ４．３）。【０１１９】
［試験例１］（ラット静脈内反復投与試験）
製剤例２の薬液、対照例１の薬液及び生理食塩液をそれぞれラットに９日間静脈内投与（投与液量：１０ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ、投与速度：１ｍＬ／ｍｉｎ）し、最終投与翌日に動物を屠殺し、局所障害性を評価した。尚、投与には原則として右側尾静脈を使用し、投与不可の場合には左側尾静脈を使用した。評価には、右側尾静脈からの投与ができなかった回数と組織学的検査結果のスコア（スコアが大きい程、障害性が強いことを意味する）の合計点を用いた。結果を表１に示す。【０１２０】
［試験例２］（ウサギ静脈内反復投与試験）
＜ウサギ静脈内反復投与法＞
注射針をウサギ耳介静脈に刺し、針が入っている静脈部分をクレンメで挟んだ（部位Ａ）。薬液（０．０５ｍＬ）を注入後、部位Ａから中枢側に３ｃｍの静脈をクレンメで挟んだ。残りの薬液（０．０５ｍＬ）を注入後、針を抜き、３分後にクレンメをはずした。【０１２１】
上記のウサギ静脈内反復投与法（１）により、製剤例２の薬液、対照例１の薬液及び生理食塩液をそれぞれ１４日間静脈内投与（投与液量：０．１ｍＬ／ｒａｂｂｉｔ／ｄａｙ）し、最終投与翌日に動物を屠殺し、評価した。評価には、組織検査結果のスコア（スコアが大きい程、障害性が強いことを意味する）を用いた。結果を表１に示す。【０１２２】
［試験例３］（ウサギ筋肉内単回投与試験）
製剤例２の薬液、対照例１及び生理食塩液をそれぞれウサギの大腿部の外側広筋内に単回投与（投与液量：１ｍＬ／ｓｉｔｅ）し、最終投与２日後に動物を屠殺し、評価した。
評価には、投与前の血清ＣＫ値に対する投与後の値の比率と組織検査結果のスコア（スコアが大きい程、障害性が強いことを意味する）の合計点を用いた。結果を表１に示す。【０１２３】
【表１】
2006004028.tif 000004
【０１２４】
表１から明らかなように、試験例１〜３のいずれにおいても本発明の薬液は、対象例１の薬液と比較して障害性が低く、生理食塩水とほぼ同等であった。【０１２５】
［試験例４］（ラット静脈内２週間反復投与試験）
製剤例２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４３、２６、２８、３０、３２、３４、３６、３８、４０、４２、対照例２、４、６、３、５、７、をそれぞれラットの尾静脈内に１日１回、計１４回反復投与（投与液量：１ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ、投与速度：１ｍＬ／ｍｉｎ、１群５匹）した。屠殺時の投与部位の肉眼観察及び組織学的検査（１匹当たり投与部位である尾から７ヶ所標本作製し、組織変化をスコア化した。０：変化なし、１：軽度、２：中等度、３：重度）を実施した。結果を表２に示す。組織学的検査の数値は、平均値を表す。【０１２６】
表２から明らかなように、高濃度（化合物（１）濃度：６．２５ｍｇ／ｍＬ）の薬液で（対照例２、４、６）は、投与部位に糜爛（５例中２例）、痂皮（５例中１例）及び腫脹（５例中５例）が確認されたが、塩化マグネシウムを添加した本発明の薬液では（製剤例２６、２８、３０）では、これらの発生頻度が低減された（糜爛（５例中１例））。
特に、塩化マグネシウムの添加量を０．８２８ｍｇ／ｍＬ以上とすると、これらの症状は全く観察されなかった。
また、本発明の薬液は、血管壁の壊死・変性及び全ての組織変化において、対照例と比較して低いスコアを示した。特に、低濃度（化合物（１）濃度：３．１２５ｍｇ／ｍＬ）の本発明の薬液は、血管壁の壊死・変性が全く認められなかった。【０１２７】
従って、マグネシウムをモル比で０．０１〜０．７倍量含有する本発明の薬液は、薬液のｐＨに依存することなく、化合物（１）の血管に対する局所障害性を軽減できることが示された。【０１２８】
【表２】
2006004028.tif 000005
【０１２９】
［対照例８］
化合物（１）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（１）濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液（１ｍＬ）に１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（０．４ｍＬ）及び生理食塩液（８．６ｍＬ）を加え、混合した。【０１３０】
［製剤例４４］
化合物（１）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（１）濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液（１ｍＬ）に１３．２５％塩化マグネシウム水溶液（０．０１ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（０．３７ｍＬ）及び生理食塩液（８．６２ｍＬ）を加え、混合した。【０１３１】
［製剤例４５］
化合物（１）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（１）濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液（１ｍＬ）に１３．２５％塩化マグネシウム水溶液（０．０２ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（０．３５ｍＬ）及び生理食塩液（８．６３ｍＬ）を加え、混合した。【０１３２】
［製剤例４６］
化合物（１）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（１）濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液（１ｍＬ）に１３．２５％塩化マグネシウム水溶液（０．０４ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（０．３ｍＬ）及び生理食塩液（８．６６ｍＬ）を加え、混合した。【０１３３】
［試験例５］（ウサギ筋肉内単回投与試験）
製剤例４４、４５、４６の薬液、対照例８及び生理食塩液をそれぞれウサギの大腿部の外側広筋内に単回投与（投与液量：１ｍＬ／ｓｉｔｅ）した。投与２日後に動物を屠殺し、投与部位の肉眼観察（外側広筋及びその周囲の障害部位を摘出し、組織変化をスコア化した。０：所見なし、１：ごく軽度、２：軽度、３：中等度、４：強い）及び組織学的検査（筋肉を採材、標本作成し、組織変化をスコア化した。０：所見なし、１：ごく軽度、２：軽度、３：中等度、４：強い）を実施した。また、投与前の血清ＣＫ値に対する投与後の値の比率を算出した。結果を表３に示す。スコアの数値は、平均値を表す。
表３から明らかなように、肉眼観察及び組織検査の結果、０．２７ｍｇ／ｍＬ（化合物（１）に対してモル比で０．２６）以上の塩化マグネシウムを添加した本発明の薬液は、対照例と比較して低いスコアを示した。【０１３４】
【表３】
2006004028.tif 000006
【０１３５】
［対照例９］
化合物（１）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（１）濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液（４３．７５ｍＬ）に１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１７．５ｍＬ）及び生理食塩液（７８．７５ｍＬ）を加え、混合した。【０１３６】
［製剤例４７］
化合物（１）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（１）濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液（４３．７５ｍＬ）に１１．２％塩化マグネシウム含有生理食塩液（０．０３１２５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１７．４５６２５ｍＬ）及び生理食塩液（７８．７６２５ｍＬ）を加え、混合した。【０１３７】
［製剤例４８］
化合物（１）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（１）濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液（４３．７５ｍＬ）に１１．２％塩化マグネシウム含有生理食塩液（０．０６２５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１７．３６８７５ｍＬ）及び生理食塩液（７８．８１８７５ｍＬ）を加え、混合した。【０１３８】
［製剤例４９］
化合物（１）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（１）濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液（４３．７５ｍＬ）に１１．２％塩化マグネシウム含有生理食塩液（０．１２５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１７．２３７５ｍＬ）及び生理食塩液（７８．８８７５ｍＬ）を加え、混合した。【０１３９】
［製剤例５０］
化合物（１）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（１）濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液（４３．７５ｍＬ）に１１．２％塩化マグネシウム含有生理食塩液（０．２５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１６．９３１２５ｍＬ）及び生理食塩液（７９．０６８７５ｍＬ）を加え、混合した。【０１４０】
［製剤例５１］
化合物（１）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて化合物（１）濃度を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液（４３．７５ｍＬ）に１１．２％塩化マグネシウム含有生理食塩液（０．５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（１６．３１８７５ｍＬ）及び生理食塩液（７９．４３１２５ｍＬ）を加え、混合した。【０１４１】
［試験例６］（ラット静脈内反復投与試験）
製剤例４７、４８、４９、５０、５１の薬液、対照例９及び生理食塩液をそれぞれラットの尾静脈内に１日１回、計１４回反復投与（投与液量：１０ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ、投与速度：１ｍＬ／ｍｉｎ、１群５匹）した。屠殺時の投与部位の肉眼観察及び組織学的検査（１匹当たり投与部位である尾から５ヶ所標本作製し、組織変化をスコア化した。スコアが大きい程、障害性が強いことを意味する。）を実施した。結果を表４に示す。組織学的検査の数値は、平均値を表す。
表４から明らかなように、対照例（対照例９）では、投与部位に腫脹（５例中４例）及び紅斑（５例中１例）が確認されたが、０．０５ｍｇ／ｍＬ（化合物（１）に対してモル比で０．０１６）以上の塩化マグネシウムを添加した本発明の薬液では（製剤例４８、４９、５０及び５１）、これらの症状は全く観察されなかった。また、本発明の薬液は、血管壁の壊死・変性及び全ての組織変化において、対照例と比較して低いスコアを示した。特に、０．４ｍｇ／ｍＬ（化合物（１）に対してモル比で０．１３）の塩化マグネシウムを添加した本発明の薬液では、血管壁の壊死・変性が全く認められなかった。【０１４２】
【表４】
2006004028.tif 000007
【０１４３】
［対照例１０］
その１：化合物（１）（８．７６又は８．７７ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて４２０ｍＬとした。この溶液（１３２．２５ｍＬ）に注射用水（５．７５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（５５．２ｍＬ）及び生理食塩液（２４８．４ｍＬ）を加え、混合した。
その２：化合物（１）（７．３０ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて３５０ｍＬとした。この溶液（１０９．２５ｍＬ）に注射用水（４．７５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（４５．６ｍＬ）及び生理食塩液（２０５．２ｍＬ）を加え、混合した。【０１４４】
［対照例１１］
対照例１０の溶液と等量の生理食塩液を混合した。【０１４５】
［製剤例５２］
その１：化合物（１）（８．７６ｇ又は８．７７ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて４２０ｍＬとした。この溶液（１３８ｍＬ）に注射用水（４．５ｍＬ）、１２．７２％塩化マグネシウム水溶液（１．５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（５３．２８ｍＬ）及び生理食塩液（２６３．５２ｍＬ）を加え、混合した。
その２：化合物（１）（７．３０ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて３５０ｍＬとした。この溶液（１１５ｍＬ）に注射用水（３．７５ｍＬ）、１２．７２％塩化マグネシウム水溶液（１．２５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（４４．４ｍＬ）及び生理食塩液（２１９．６ｍＬ）を加え、混合した。【０１４６】
［製剤例５３］
製剤例５２の溶液と等量の生理食塩液（１６０ｍＬ）を混合した。【０１４７】
［製剤例５４］
その１：化合物（１）（８．７６ｇ又は８．７７ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて４２０ｍＬとした。この溶液（１３８ｍＬ）に１２．７２％塩化マグネシウム水溶液（６ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（４３．２ｍＬ）及び生理食塩液（２７３．６ｍＬ）を加え、混合した。
その２：化合物（１）（７．３０ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて３５０ｍＬとした。この溶液（１１５ｍＬ）に１２．７２％塩化マグネシウム水溶液（５ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（３６．０ｍＬ）及び生理食塩液（２２８．０ｍＬ）を加え、混合した。【０１４８】
［製剤例５５］
製剤例５４の溶液と等量の生理食塩液（１６０ｍＬ）を混合した。【０１４９】
［試験例７］（サル静脈内４週間反復投与試験）
製剤例５２、５３、５４、５５の薬液、対照例１０、１１及び塩化マグネシウム水溶液（塩化マグネシウム濃度：１．６６ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ４）をそれぞれサルの橈側皮静脈あるいは伏在静脈内に１日１回、計２８回反復投与（投与液量：１０ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ、投与速度：５ｍＬ／ｍｉｎ、１群２匹）した。屠殺時の投与部位の組織学的検査（投与部位である左右前後肢から１肢当たり２ヶ所、１匹当たり計８ヶ所標本作製し、組織変化をスコア化した。スコアが大きい程、障害性が強いことを意味する。）を実施した。結果を表５に示す。組織検査の数値は、平均値を表す。
表５から明らかなように、血管壁の壊死・変性において、高濃度（化合物（１）濃度：６．２５ｍｇ／ｍＬ）の薬液を用いた場合、塩化マグネシウムを添加した本発明の薬液（製剤例５２、５４）は、対照例（対照例１０）と比較して低いスコアを示した。また、全ての組織変化においては、化合物（１）濃度によらず、本発明の薬液は、対照例と比較して低いスコアを示した。【０１５０】
【表５】
2006004028.tif 000008
【０１５１】
［対照例１２］
その１：化合物（１）（９．６ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて４８０ｍＬとした。この溶液（５０ｍＬ）に１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（２０ｍＬ）及び生理食塩液（９０ｍＬ）を加え、混合した。
その２：化合物（１）（６．８ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて３４０ｍＬとした。この溶液（５０ｍＬ）に１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（２０ｍＬ）及び生理食塩液（９０ｍＬ）を加え、混合した。【０１５２】
［対照例１３］
その１：化合物（１）（９．６ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて４８０ｍＬとした。この溶液（５０ｍＬ）に１０ｗ／ｖ％ソルビトール含有生理食塩液（２０ｍＬ）及び生理食塩液（９０ｍＬ）を加え、混合した。
その２：化合物（１）（６．８ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて３４０ｍＬとした。この溶液（５０ｍＬ）に１０ｗ／ｖ％ソルビトール含有生理食塩液（２０ｍＬ）及び生理食塩液（９０ｍＬ）を加え、混合した。【０１５３】
［製剤例５６］
その１：化合物（１）（９．６ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて４８０ｍＬとした。この溶液（２１８．７５ｍＬ）に２．５％塩化マグネシウム水溶液（１１．２ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（８１．５９４ｍＬ）及び生理食塩液（３８８．４５６ｍＬ）を加え、混合した。
その２：化合物（１）（６．８ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて３４０ｍＬとした。この溶液（７８．１２５ｍＬ）に２．５％塩化マグネシウム水溶液（４ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％マンニトール含有生理食塩液（２９．１４１ｍＬ）及び生理食塩液（１３８．７３４ｍＬ）を加え、混合した。【０１５４】
［製剤例５７］
その１：化合物（１）（９．６ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて４８０ｍＬとした。この溶液（５０ｍＬ）に２．５％塩化マグネシウム水溶液（２．５６ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％ソルビトール含有生理食塩液（１８．６５ｍＬ）及び生理食塩液（８８．７９ｍＬ）を加え、混合した。
その２：化合物（１）（６．８ｇ）に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えて溶解し、更に０．０６ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加えて３４０ｍＬとした。この溶液（５０ｍＬ）に２．５％塩化マグネシウム水溶液（２．５６ｍＬ）、１０ｗ／ｖ％ソルビトール含有生理食塩液（１８．６５ｍＬ）及び生理食塩液（８８．７９ｍＬ）を加え、混合した。【０１５５】
［試験例８］（ラット静脈内反復投与試験）
製剤例５６、５７の薬液、対照例１２、１３及びｐＨ４に調整した生理食塩液をそれぞれラットの尾静脈内に１日１回、計１４回反復投与（投与液量：１０ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ、投与速度：１ｍＬ／ｍｉｎ、１群５匹）した。屠殺時の投与部位の剖検及び組織学的検査（１匹当たり投与部位である尾から５ヶ所標本作製し、組織変化をスコア化した。スコアが大きい程、障害性が強いことを意味する。）を実施した。結果を表６及び７に示す。組織学的検査の数値は、平均値を表す。
表６から明らかなように、対照例（対照例１２、１３）では、使用した等張化剤の種類によらず、投与部位に白斑、紅斑、腫脹、痂皮形成及び糜爛が確認されたが、塩化マグネシウムを添加した本発明の薬液では（製剤例５５、５６）、等張化剤としてソルビトールを使用した場合に５例中１例で腫脹が確認されたのみで、その他の症状は観察されなかった。
また、表７から明らかなように、使用した等張化剤の種類によらず、本発明の薬液は、血管壁の壊死・変性及び全ての組織変化において、対照例と比較して低いスコアを示した。【０１５６】
【表６】
2006004028.tif 000009
【０１５７】
【表７】
2006004028.tif 000010
【０１５８】
化合物（１）を含有する凍結乾燥製剤、とりわけ本願発明の多価金属含有溶解液と組み合わせることのできる、多価金属を含有しない凍結乾燥製剤を調製するための処方について検討した。【０１５９】
［凍結乾燥製剤１］
注射用水（８００ｍＬ）に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５０ｍＬ）を加えた。この水溶液に化合物（１）（２０ｇ）を溶解し、更に０．１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨを３．５に調整した。この溶液に注射用水を加え、化合物（１）の含量を２０ｍｇ／ｍＬに調整した。この溶液を容器に１０ｍＬずつ充填し、下記の工程にしたがって凍結乾燥した後、密栓した。
ｉ）化合物（１）溶液を充填した容器を、５℃に設定した凍結乾燥機の棚に積載し、
ｉｉ）棚温度を、０．１℃／分の冷却速度で連続的に−４０℃に冷却した。
ｉｉｉ）棚温度−４０℃で３時間以上保持した後、
ｉｖ）減圧処理を開始し、棚温度を−５℃に設定して３０時間以上保持した。
ｖ）品温が−５℃以上になった後、棚温度を２５℃に設定して６時間以上保持した。この間、減圧度は１Ｐａに保持した。
本凍結乾燥製剤に１０ｍＬの注射用水を加えて溶解した。再溶解には２３６秒を要した。【０１６０】
【表８】
2006004028.tif 000011
【０１６１】
［類縁物質及び新規類縁物質の検出］
上記の如くして調製した各凍結乾燥製剤について、再溶解して溶解液中の類縁物質及び新規類縁物質についてその発生の有無及び発生した量を測定した。なお、類縁物質は化合物（１）に由来する分解物などの不純物であり新規類縁物質は添加剤との配合変化によって生ずる不純物である。
類縁物質及び新規類縁物質は標準溶液及び試料溶液１０μＬについて以下に示すＨＰＬＣ条件にて測定した。結果を表９に示す。【０１６２】
［標準溶液］
化合物（１）の標品を約２０ｍｇ量り、移動相Ｂを加えて溶かして正確に５０ｍＬとした。この液を０．４５μｍのフィルターでろ過し、最初のろ過液５ｍＬを廃棄し、次のろ過液を標準溶液とした。【０１６３】
［試料溶液］
１バイアルに充填液量と同量の注射用水を加えて再溶解した。溶解液を１００ｍＬのメスフラスコに移し，移動相Ｂにて正確に１００ｍＬとした。この液を１０ｍＬ正確に量り取り、移動相Ｂを加えて正確に５０ｍＬとした。この液を０．４５μｍのフィルターでろ過し、最初のろ過液５ｍＬを廃棄し，次のろ過液を試料溶液とした。【０１６４】
［１０ｍＭリン酸緩衝液］
リン酸水素二ナトリウム１２水和物７．１６ｇ、リン酸二水素ナトリウム２水和物３．１２ｇを量り取り、水４Ｌで溶解した．この液を０．４５μｍのフィルターでろ過した。【０１６５】
［移動相Ａ］
１０ｍＭリン酸緩衝液３Ｌとアセトニトリル１Ｌを混合した。【０１６６】
［移動相Ｂ］
１０ｍＭリン酸緩衝液１Ｌとアセトニトリル３Ｌを混合した。【０１６７】
［ＨＰＬＣ操作条件］
検出器：紫外吸光光度計（波長  ２９２ｎｍ）
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８
カラム温度：４０℃
移動相：移動相Ａ，移動相Ｂ及びこれらのグラジェント
流量：約１．０ｍＬ／ｍｉｎ
溶液注入量：１０μＬ
測定時間：３０ｍｉｎ
オートサンプラー洗浄液：水／アセトニトリル（３：７）【０１６８】
【表９】
2006004028.tif 000012
【０１６９】
表９から明らかなように、化合物（１）を含有する凍結乾燥製剤としては、化合物（１）及び適量のｐＨ調整剤からなる組成で好ましい特性の製剤を調製できることが判明した。【０１７０】
［凍結乾燥用薬液濃度の評価］
凍結乾燥製剤１の処方例にしたがって、化合物（１）の含有濃度を変えた薬液を調製して凍結乾燥を行い、凍結乾燥製剤調製のための薬液中の化合物（１）の濃度について検討した。この結果を表１０に示す。この表から明らかなように、化合物（１）の含有濃度が凍結乾燥製剤のケーキ形成の良否に影響を与えることが判明した。
すなわち、化合物（１）の薬液中濃度が１０ｍｇ／ｍＬ以上のときに凍結乾燥製剤としてケーキ形成に優れることが判明した。【０１７１】
【表１０】
2006004028.tif 000013
【０１７２】
したがって、化合物（１）の凍結乾燥製剤を調製するための化合物（１）含有薬液としては、化合物（１）の濃度がおよそ５ｍｇ／ｍＬ以上であればよく、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上であり、より好ましくは１５ｍｇ／ｍＬ以上、特に好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上である。【０１７３】
［凍結乾燥用薬液ｐＨの評価１］
化合物（１）の薬液ｐＨの変化に基づく溶解度の変化を、通常実施される方法によって測定した。結果を表１１に示す。【０１７４】
【表１１】
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【０１７５】
表１１から明らかなように、ｐＨ５がおよそ以下の液性であれば凍結乾燥製剤のケーキ形成に十分な濃度の薬液が得られることが判明した。すなわち、ケーキ形成の点からは化合物（１）の濃度としては、１０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度であることが好ましいが、これはｐＨ５以下の液性であればよい。また、２０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度を確保するにはｐＨ４．５以下であればよいことも明らかである。
すなわち、化合物（１）の凍結乾燥製剤を調製するための薬液のｐＨとしては、ｐＨ５．５以下であればよく、好ましくはｐＨ５以下であり、より好ましくはｐＨ４．５〜２．５である。【０１７６】
［凍結乾燥用薬液ｐＨの評価２］
凍結乾燥製剤例１に準じて、薬液ｐＨを変えた薬液から凍結乾燥製剤を調製し、化合物（１）の安定性を検討した。結果を表１２に示す。【０１７７】
【表１２】
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【０１７８】
表１２から明らかなように、化合物（１）を含有するｐＨ２．５からｐＨ４．５の液性の薬液から調製した凍結乾燥製剤において、化合物（１）はいずれも十分な安定性を示した。【０１７９】
［化合物（１）の凍結乾燥製剤処方例］
上記の検討結果から、化合物（１）の凍結乾燥製剤処方例を表１３に示す。【０１８０】
【表１３】
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【国際調査報告】
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