【事件の表示】
　特願２０１０−２６６８６０「ナプロキセンのニトロキシアルキルエステル」拒絶査定不服審判事件〔平成２３年　３月　３日出願公開、特開２０１１−　４２６９０〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯 
　この出願は、２０００年７月２７日（パリ条約による優先権主張外国庁受理１９９９年８月４日　イタリア（ＩＴ））を国際出願日とする出願である特願２００１−５１５２８２号の一部を平成２２年１１月３０日に新たな特許出願としたものであって、平成２５年４月１２日付けで拒絶理由が通知され、同年７月２３日に意見書が提出され、同年１１月２８日付けで拒絶査定がされ、平成２６年３月１３日に拒絶査定不服審判が請求され、平成２７年６月３０日付けで拒絶理由が通知され、同年１２月７日に意見書が提出されたものである。 
第２　本願発明  
　この出願の請求項１〜２に係る発明は、特許請求の範囲及び明細書の記載からみて、願書に最初に添付された特許請求の範囲の請求項１〜２に記載された事項により特定されるとおりのものと認められるところ、その請求項１に記載された発明（以下「本願発明」という。）は次のとおりである。 
「９７％以上の(Ｓ)型の鏡像体過剰率を有する２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシブチルエステル。」
第３　審判合議体が通知した拒絶の理由
　平成２７年６月３０日付けで審判合議体が通知した拒絶の理由（以下「当審拒絶理由」という）は概略以下のとおりである。
「理由：この出願の請求項１〜２に係る発明は、その出願前に日本国内又は外国において頒布された下記の刊行物に記載された発明又は電気通信回線を通じて公衆に利用可能となった発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
  
 　　　　　　　　　　　　　　　　記 
（１）刊行物 
 刊行物１：特表平９−５０３２１４号公報（原審における引用文献２） 
 刊行物２：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３５，ｐ．６９３−７０４（原審における引用文献Ａ） 
 刊行物３：化学経済，１９８８年２月号，ｐ．５２〜６２ 
 （当審において新たに引用） 
 刊行物４：分離技術，２５（５），１９９５，ｐ．３〜８ 
 （当審において新たに引用） 
 刊行物５：日本化学会誌，１９９２（２），ｐ．１３３〜１３９ 
 （当審において新たに引用） 
 刊行物６：日本化学会編，「分離精製技術ハンドブック」，丸善，平成５年３月２５日，ｐ．４７２〜４８４（当審において新たに引用） 
  
 　刊行物２〜６は、優先日当時の技術常識を示すためのものである。 
・・・
本願発明１は、刊行物１に記載された発明及び技術常識に基づいて当業者が容易に発明することができたものである。」
　なお、当審拒絶理由の対象となった請求項１に係る発明（「本願発明１」）は、本願発明のことである。
第４　当審の判断
　当審は、当審拒絶理由のとおり、本願発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された刊行物１に記載された発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないと判断する。
　その理由は以下のとおりである。
１　刊行物及びその記載
（１）引用刊行物
刊行物１：特表平９−５０３２１４号公報（原審における引用文献２） 
刊行物２：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３５，ｐ．６９３−７０４（原審における引用文献Ａ） 
刊行物３：化学経済，１９８８年２月号，ｐ．５２〜６２ 
（当審において新たに引用） 
刊行物４：分離技術，２５（５），１９９５，ｐ．３〜８ 
（当審において新たに引用） 
刊行物５：日本化学会誌，１９９２（２），ｐ．１３３〜１３９ 
（当審において新たに引用） 
刊行物６：日本化学会編，「分離精製技術ハンドブック」，丸善，平成５年３月２５日，ｐ．４７２〜４８４（当審において新たに引用）
  
（２）刊行物の記載事項 
ア　刊行物１：特表平９−５０３２１４号公報 
（１ａ）「発明の課題 この発明の課題は、公知の抗炎症剤及び／又は鎮痛剤の特性である薬理作用を少なくとも保持しつつ、上記薬剤での治療により生じる副作用を除去することができ、かつ良好な許容性を示す物質を提供することである。 
　この発明の他の課題は、抗炎症作用及び／又は鎮痛作用、良好な許容性を有し、かつ、抗炎症剤及び鎮痛剤に代表的な副作用が取り除かれている、プロピオン酸、１−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドリル酢酸、５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ〔１，２−ａ〕ピロール−１−カルボン酸、１−メトキシ−２−ナフチル酢酸の誘導体類の製造法を実現することである。
　この発明のさらなる他の課題は、良好な許容性を示し、抗炎症作用及び／又は鎮痛作用を有する医薬組成物を提供することである。」（１４頁１８行〜１５頁２行）
（１ｂ）「発明の詳細な説明 
 これらの課題、さらなる課題及び次の記載から明らかにされる関連の利点は、この発明によれば、次の一般式： 
 〔式中、Ａ及びＢは水素原子、直鎖又は分枝状の置換又は非置換アルキル基から選択され、Ｍは次式： 
 から選択され、Ｙは酸素原子、・・・から選択され、・・・で示されるプロピオン酸、・・・、６−メトキシ−２−ナフチル酢酸についての誘導体により達成される。」（１５頁３行〜１６頁９行）
（１ｃ）「またこの発明によれば、硝酸エステル（IA）は、
〔式中、Ａ，Ｂとして水素原子が選択され、Ｍは次式：・・・
が選択され、（式中、Ｒは次式が選択される）、・・・ 
Ｙとしては、酸素原子が選択され、及びｎは４である〕 
で示されるもの、すなわち、次式： 
で表される化合物が特に有利であることが判明している。」（１７頁下から４行〜１８頁５行） 
（１ｄ）「この発明の主題である、誘導体（IA）の種々の製法は、限られた工程数からなり、それによりこれらの方法から誘導される物質を短時間で得ることができ、かつ、工業的レベルにおいて満足すべき収率及び高い収量で得ることができる。
　この発明の主題である製法に従って、プロピオン酸から誘導される硝酸エステルの製法は、次式： 
 
 
で表されるものが特に有利であることが判明し、この化合物は、単に指示として下記に示す実施例に記載のように製造され、そして発明の保護範囲を限定するものではない。 
実施例１
ａ）エチルアルコール10mlに溶解したＥｔＯＮａ0.59ｇを、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸２ｇのエタノール20ml溶液中に徐々に滴下した。反応混合物を５分間室温で撹拌し、ついで溶媒を減圧で留去し、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸のナトリウム塩が2.1ｇ得られた。ここに得られた２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸のナトリウム塩2.1ｇをジメチルホルムアミド40ml中に分散させ、１−ブロモ−４−クロロブタン1.5ｇのジメチルホルムアミド30ml溶液を上記分散液に滴下した。反応混合物を室温で12時間撹拌し、ついで水で希釈し、メチレンクロリドで抽出した。抽出した有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、乾燥した残渣が２ｇ得られるまで、溶媒を減圧で留去した。 
　残渣をヘキサン／エーテル＝７：３（ｖ／ｖ）の混合した溶出剤を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。 
　最初のフラクションを集めて、溶媒を減圧で留去すると、４−クロロブチル ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネート（IX）が１ｇ得られた。 
　IR（cm-1）: C=0，1669． 
 1H-NMR（300MHz）（CDCl3）: 1.6ppm（d，3H）; 1.75ppm（m，4H）; 3.45ppm（m，2H）; 3.88ppm（q，1H）; 3.91ppm（1，3H）; 4.1ppm（m，2H）; 7.1-7.7ppm（m，芳香族）． 
　Mass：M+ 320． 
ｂ）硝酸銀0.79ｇをアセトニトリル1.3mlに溶解した液をａ）工程で得られた化合物（IX）１ｇのアセトニトリル4.5ml溶液に滴下した。反応混合物を85℃で12時間撹拌し、ついで濾過した。 
　得られた溶液の溶媒を減圧で留去し、生じた残渣にメチレンクロリド10mlを加えた。このようにして得られた反応混合物をもう一度濾過し、有機層を水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧で留去し、乾燥した残渣1.8ｇを得、シリカゲルクロマトグラフィーで、ヘキサン／エーテル＝７：３（ｖ／ｖ）の混合溶剤で溶出した。生成物を含むフラクションを集めて、溶媒を減圧で留去し、４−ヒドロキシ−ブチル２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネートの硝酸エステル（Ｖ）が1.5ｇ得られた。 
　IR（cm-1）: C=0，1733; ONO2，1637． 
 1H-NMR（300MHz）（CDCl3）: 1.6ppm（d，3H）; 1.65ppm（m，4H）; 3.8ppm（q，1H）; 3.9ppm（s，3H）; 4.1ppm（m，2H）; 4.3ppm（m，2H）; 7.1-7.7ppm（m,芳香族）． 
　Mass：M+ 347．」（２２頁１３行〜２４頁４行） 
  
（１ｅ）「次式： 
  
 ・・・ 
で示される硝酸エステル類（IA）の場合には、抗炎症活性及び鎮痛活性を生物学的定量法により測定した。 
　上記プロピオン酸の硝酸エステル類の抗炎症活性は、カラゲナン浮腫の方法をウィスターラットに適用して測定した〔Proc，Soc，Exp．Biol Med．111巻、544-577頁（1962年）、C.A．WINTER，E．RISLEY，G.W．NUSSに報告〕。一方、上記誘導体の鎮痛活性は、L.C．HENDERSHOT，J．FORSAITH（J．Pharmacol．Exp．Ter．125巻237〜249頁（1959年））の報告に従ってスイスマウスで測定された。上記誘導体の抗炎症活性及び鎮痛活性を、参照として採用した２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸と比較した。
　上記誘導体の抗血小板凝集活性は、人の血小板について測定した。血小板は、トロンビンによる刺激の前に化合物と一緒にして37℃で10分間保温した。上記誘導体の抗血小板凝集活性を、参照として採用した２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸と比較した。 
　ついで、上記誘導体（IV）及び（Ｖ）の急性毒性は、各誘導体につきスイスマウス10匹からなる群を用いて、化合物（IV）及び（Ｖ）を夫々単独で経口投与して評価した。 
　化合物（IV）又は化合物（Ｖ）を750mg／kg量投与したときでさえ、処置動物には明らかな毒性徴候はみられなかった。 
　さらに、研究中の化合物、特に化合物（Ｖ）の薬物一毒物学的なプロフィールを明確にするため、参照として採用した２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸と比較して生物学的定量を行った。 
Ａ．薬力学的活性
 急性用モデル 
 　ラットの足のカラゲニン浮腫。予備実験に基づいて、化合物（Ｖ）と２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸は、比較しうる効果を有することが判り、その有効用量は、経口投与で１〜10mg／kgの範囲である。 
 亜急性用モデル
　ラットのアジュバント関節炎。（アジュバント注射後３日目から20日目まで）19日間連続して組成物（Ｖ）または２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸を各３mg／kg経口投与した動物は、対象と比較して関節炎の症候が有意にかつ比較できる減少を示した。 
Ｂ．消化器系許容性
　ラットの胃粘膜の損傷。化合物（Ｖ）を参照として２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸と比較検討した。両者の投与量は３〜30mg／kg経口である；化合物（Ｖ）は、２−６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸よりも有意に良好な許容性を示した。２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸は、３mg／kgですでに胃に損傷を生じ、薬用量依存性の作用を示した。一方、化合物（Ｖ）は、30mg／kgの薬用量でも良好な許容性を示した。 
Ｃ．一般薬理
　化合物（Ｖ）の二次の薬理学的評価を２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸と比較して行った。一次の薬理活性に関しての顕著な追加効果は、中枢神経系、自律神経系、心臓血管系、呼吸器系及び消化器系において何もみられなかった。 
Ｄ．毒性
　齧歯類における急性毒性。 
　齧歯類の予備的研究は２つの投与ルートを用いて行われた。300mg／kgの用量を経口又は腹腔内に投与した動物では、明らかな毒性の徴候はみられなかった。 
　非齧歯類における最大許容量。予備的研究は、一般に抗炎症剤の潰瘍発生作用に特に敏感であるとして知られる動物種、犬に対して行ない、化合物（Ｖ）は非常に良好な許容性を示した。この動物は、化合物（Ｖ）の30mg／kgまでの増加経口投与量を許容し、明らかな徴候はみられなかった。これに対し、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸は10mg／kgの投与量で動物を死に至らしめた。」（２７頁１７行〜２９頁２５行） 
イ　刊行物２：Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９８３，３５，ｐ．６９３−７０４
　訳文にて示す。
（２ａ）「７．ナプロキセン　（Ｒ，Ｓ−２−（６−メトキシナフチ−２−イル）プロピオン酸，化合物Ｘ；図３）
　英国で利用可能な２−アリルプロピオン酸非ステロイド抗炎症薬に関して、ナプロキセンは、Ｓ（＋）光学異性体として商業的に利用可能な唯一の化合物で、その他のものはラセミ体として市場化されている。
Ｒ（−）ナプロキセンのＳ（＋）光学異性体へのキラル転化が最近Gotoら（１９８２）によって多く報告された。
　これらの研究者は、ナプロキセンとL−１−（４−ジメチルアミノ−１−ナフィチル）エチルアミンとの反応で形成されたアミドのジアスレテオ異性体の分離のためのh.p.l.cアッセイ法を発達させた（表１）。」（６９９頁右欄１〜１３行）
（２ｂ）「３．　２−アリルプロピオン酸のＳ（＋）−光学異性体を、医薬として使用することには、ラセミ体と対照してメリットがあると思われる。これは現在ナプロキセンの場合だけに見られる。急速な転化が生じる場合には、不活性なＲ（−）異性体は、ただ活性なＳ（＋）のプロドラッグなる。転化がゆっくりである場合には、Ｒ（−）異性体は、Ｓ（＋）体中の不必要な不純物である。 
　Ｓ（＋）異性体は投与量を減少させることができ、治療上の反応の可変性の原因となる転化速度や量の可変性を取り除き、非立体的特殊機構から生じる毒性を減少させるであろう。」（７０３頁右欄９〜２１行）
ウ　刊行物３ ：化学経済，１９８８年２月号，ｐ．５２〜６２ 
（３ａ）「医薬品については、厚生省の見解が医薬品製造指針の中に示されており、１９８５年版から新たに「当該薬物がラセミ体である場合には、それぞれの異性体について、吸収、分布、代謝、排泄動態を検討しておくことが望ましい。」との記載がなされるようになった。
　新薬開発の過程において、光学異性体の一方が薬理効果を示し、他方が無視しえない副作用を示す場合には、当然、光学活性体での製品化が計画され、光学分割技術が検討の対象となる。また、異性体間の副作用に、顕著な差が認められない場合には、ラセミ体で製品化される場合も多いが、上記のように申請に際して光学活性体を用いた試験データが必要となる。更に光学活性体を開発の対象とすると、（１）ラセミ体既存薬の副作用を軽減できる、（２）単位使用量あたりの薬効を向上できる、等の有効性が期待できる。」（５２頁右欄４〜２０行）
  
（３ｂ）「医薬品　
 
  
 　　Naproxen 
 　　抗炎症作用 
 S(＋）体＞＞R（−）体」 
（５３頁第１表上段真ん中） 
（３ｃ）「３．液体クロマトグラフィー法の特徴 
・・・分取および工業的分離の手段として評価すれば第１の特徴は光学純度の高い光学活性体を入手できることにある。後述するように光学純度９９．９％以上、つまり現行の分析手段によっては、他の一方の活性体の混入を確認できないレベルにまで、完全分割されている例も多い。純粋な光学活性体が得られることの意義は、医薬・農薬の動物実験にあたって、他の一方の効果を完全に無視できる点にある。
　第２に光学活性体の生産手段としての、選択の簡便さがあげられる。発酵法、酵素法などの生化学的方法は、光学活性体を大量に得る場合の有効な方法であるが、対象化合物に適合する菌体、酵素の選択には、数年にわたる研究を要する場合がある。この開発期間の不確定さは、新薬開発の競争において遅れをとる要因ともなる。優先晶出法では、有効な晶出条件を選択できる化合物の例は多くない。不斉合成法は、効率の高い触媒の選択が容易でないため、実用例はまだ少ない。これに対し液体クロマト法は、対象とする異性体を分割できる固定相が、分析レベルで発見できた時点で基本的にはその大型化によって、工業化への手段を確保したといえる。
　第３には、分割工程の単純さがあげられる。前述したように、ラセミ体の直接分割が可能なため、ジアステレオマー化などの化学的処理を省くことができる。短所として、分割コストが高いことがあげられているが、最近の大型分取設備の技術的進歩と、充てん剤の耐久性の改善は、この短所の克服が近いことを示唆している。」（審決注：充てん剤の「てん」は土偏の旧漢字以下同様）（５５頁右欄１０行、５６頁左欄２〜３１行）
（３ｄ）「４．光学異性体分離用カラムとその応用
　光学異性体分離用カラムとして重要なことは、光学分割できる化合物の対象範囲が広く、かつ異性体識別能力が高いことである。例えば充てん剤と対象とする光学活性体の間に酵素と基質のような強い相互作用をもたせようとすれば、分割できる化合物の適用範囲が限定され、逆に弱い相互作用では、識別能力が落ちるという二律背反がおこる。光学異性体分離カラムはこの問題を解決して実用化されている。
　実用的なキラル固定相としては光学活性な化合物が用いられ、具体例としては、合成高分子、天然の高分子であるセルロース誘導体、アミノ酸、アミノアルコール、牛血清アルブミンなどが使用されている。
　当社は昭和５７年から、光学異性体分離カラムを上市しており、現在、第２表に示すように、合成高分子系２種、セルロース誘導体系６種、アミノ酸およびアミノアルコール系３種の合計１１種の分析用、分取用カラムを販売している。
・・・第３表にはセルロース系カラムによって良く分割できる化合物の例を示した。」（５６頁左欄３２行〜右欄３７行）
（３ｅ）「
」（５７頁第２表）
（３ｆ）「
」（５８頁第３表）
エ　刊行物４ ：分離技術，２５（５），１９９５，ｐ．３〜８
（４ａ）「医薬分野においては、光学異性体間で薬効の強さに差があったり、薬効そのものが異なる例もあり、また、活性体の一方には副作用がないのに他方にはあるという例など、異性体間の相違について多くの知見が得られており、厚生省からの指導とも相まって、新規合成医薬品の光学活性化の流れは急であり、現在では必要な光学活性化合物をいかに安価に安定確保するかが大きな課題となっている。 
　これらの新規光学活性化合物の開発に欠かせない技術として、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による光学異性体の分離・分析技術が挙げられる。キラル固定相を分離剤としたキラルカラムによる分析技術は新規光学活性医薬品の開発動向と相まって、ここ１０数年で急速に進歩し、各社から次々と新規のキラル固定相を用いたキラルカラムが上市されており、現在では１００種類以上のカラムが販売されるに至っている。」（３頁左欄５〜２０行）
 
（４ｂ）「今日では、誘導体化が不要で分析が簡便という利点をもつこと、入手可能なキラルカラムの種類が大幅に増加し、選択範囲が広がったことなどから、直接法が一般的に用いられている。また、現在市販されているキラルカラムによって、光学異性体の９０％以上は分割可能といわれている。」（３頁右欄１９〜２４行） 
 
（４ｃ）「
 光学活性体を得る方法には、直接、光学活性体を得る方法と、光学異性体（ラセミ体）を分割することにより必要とされる光学活性体を得る方法の二通りがある。 
 ・・・ 
　各々の方法についての詳細説明は他書に譲るとして、それぞれの特徴を表１にまとめた。ＨＰＬＣ法も後者に属する手段の一つである。 
  
３．３　ＨＰＬＣ法の特徴とその利用 
　新規合成医薬品の開発において、評価用光学活性サンプルの確保が極めて重要であることは前述のとおりであるが、供述の迅速性とともに、高い光学純度が要求される。医薬品開発における光学純度の要求レベルは、９８％e.e.（enantiomer excess)以上が一般的である。光学純度の単位９８％e.e.とは、片方の活性体の化学純度が９９％で他方が１％の場合をいい、一方の活性体の含有率超過割合を示している。例えば、９７％e.e.は、９８．５％＋１．５％、９９％e.e.は、９９．５％＋０．５％のごとくである。
　光学活性体の生産手段は上述のようにいろいろとあるが、それぞれ長所、欠点を持っており、特に新薬の開発段階において、高純度のものを迅速に供給するという観点から見ると、選択肢は極めて限定される。・・・不斉合成法や酵素を用いる方法は基本プロセスの開発に時間がかかる上、基本的には片方の活性体を得るための手段であって、この目的には不向きであり、優先晶出法やジアステレオマー法が古くからの方法として、試みられている。しかし、目標光学純度に到達するために収率を度外視して再結晶操作を何度も繰り返す場合もあり、非常に手間がかかる。
　これらの方法と比較すると、ＨＰＬＣ法は、分析カラムで目的の光学異性体が分割されることが確認されれば、そのままカラムを大きくすることによって、必要な光学活性体を分取することが容易であろうことは誰しも想像されることである。・・・ 
　ここで、表１に示した光学活性体生産プロセスとしてのＨＰＬＣ法の特徴、特に単カラム法による分取について整理してみると、長所として、・・・光学純度９９％e.e.以上のサンプル調製が容易、・・・等が挙げられる。」（４頁右欄１行〜５頁左欄下から５行）
（審決注：表１の「ＨＰＬＣ法」の「特徴・長所」の欄には、「光学純度　１００％達成が容易」との記載がある） 
エ　刊行物５：日本化学会誌，１９９２（２），ｐ．１３３〜１３９ 
（５ａ）「４　分取システムの開発
　著者らは、開発の当初から、光学異性体分離カラムを分析手段としてのみならず、光学活性体の製造に応用したいと考えていた。この観点から多糖誘導体系カラムを見ると、適用範囲、原料価格と製造コスト、カラム寿命試料負荷量など、様々な点において好適な特徴を備えている。著者らはこれらの利点を生かして、大量分取による光学活性体製造システムの構築に着手した。・・・検討の結果・・・カラムを用いた分取システムを確率、稼働するに至っている。表１に、１０ｃｍφカラムにおける分取効率数例をまとめた２５）。分析カラム上で二つのピークがほぼ完全に・・・分離している場合には、両光学活性体を９９％e.e.以上の純度で得ることは容易である。」（１３７頁右欄１４〜３０行） 
オ　刊行物６：日本化学会編，「分離精製技術ハンドブック」，丸善，平成５年３月２５日，ｐ．４７２〜４８４
（６ａ）「なかでも３，５ジメチルフェニルカルバメートは、分割可能な化合物の種類が多い。図１１．３７にその例を示す。ヘキサン−２−プロパノールを溶離液として、芳香族炭化水素からアミンやカルボン酸まで分割できる。・・・このカラムにより４９３種のラセミ体の分割を行ったが、そのうち２２７種が完全分割され、８６種は裾が一部重なった部分分割であった。この確率（３１３／４９３＝０．６３）は、ほかのキラルカラムによる確率に比べてかなり高い。・・・ここでもトリス（３，５ジメチルフェニルカルバメート）が高い光学分割能を示す。分割可能な化合物の例を図１１．３８に示す。これらの化合物については、いずれもセルロース誘導体で分割するより良好な結果が得られる。このカラムにより、３７２種のラセミ体の光学分割が筆者らにより試みられている、そのうち１０８は完全分割、９８は部分分割されている。 
　これら２種の３，５ジメチルフェニルカルバメートによる光学分割では、４９３種のラセミ体のうち、１８５がセルロース誘導体のみで分割され、７８がアミロース誘導体のみで、１２８は両者で分割されたことになり、合計３９１（７９％）が少なくともどちらかの誘導体で分割できることになる。」（４８０頁左欄３行〜右欄１行） 
（６ｂ）「（ｉ）多糖誘導体固定相・・・
　セルロース（１９）やアミロース（２０）などの多糖は、もっとも入手しやすい光学活性高分子である。これらの多糖自身もある程度の光学分割能を示し、アミノ酸などの完全分割が可能であるが、実用性の高い充てん剤は得られていない。しかし、これらをエステルやカルバメート（ウレタン）の誘導体にするときわめて有用なキラル固定相になる。
・・・
ＭＣＴは１９８０年代に入ってから良く使用されるようになり、含水エタノールを溶離液に用いると、芳香族を有する図１１．３５に示す化合物を分割することができる。
　セルロースエステルとしては、トリス（４−メチルベンゾエート）（１９、Ｒ＝ｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４ＣＯ）も興味深い。シリカゲルに吸着すると、実用性の高い充てん剤が得られる。これで光学分割できる化合物の例を図１１．３６に示す。ヘキサン−２−プロパノールを溶離液に用いて、多くの医薬品の分割が行える。
・・・
これまでに取り上げたセルロース誘導体と同様に、これらのカルバメート誘導体もシリカゲルに担持させるときの条件によって不斉識別能が変わる。これら置換フェニルカーバメートのうち、４−メチル、４−クロロ、３，５−ジメチル誘導体が市販されている。」（４７７頁右欄３３行〜４８０頁左欄３行）
（６ｃ）「
」（４７８頁図１１．３５）
（６ｄ）「
」（４７９頁図１１．３６）
（６ｅ）「
」（４７９頁図１１．３７）(枠囲みは他の無効審判で用いられた証拠のためで、原文にはない。）
（６ｆ）「
」（４８０頁図１１．３８）(枠囲みは他の無効審判で用いられた証拠のためで、原文にはない。）
２　刊行物１に記載された発明について 
　摘記（１ａ）には、発明の課題が、公知の抗炎症剤及び／又は鎮痛剤の特性である薬理作用を少なくとも保持しつつ、上記薬剤での治療により生じる副作用を除去することができ、かつ良好な許容性を示す物質を提供であること、摘記（１ｂ）摘記（１ｃ）には、４−ヒドロキシ−ブチル２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネートの硝酸エステルである化合物（Ｖ）の化学構造式と、課題を解決する硝酸エステル（ＩＡ）として（Ｖ）で表される化合物が特に有利であることが判明しているとされ、摘記（１ｄ）には、４−ヒドロキシ−ブチル２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネートの硝酸エステルである化合物（Ｖ）が実際に合成され、ＩＲ及び質量分析で同定されていること、摘記（１ｅ）には、化合物（Ｖ）の薬力学的活性、消化器系許容性、一般薬理、毒性の試験結果が示され、薬力学的活性、消化器系許容性があり、２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸に比較して追加効果のないこと、毒性に関して問題のないことが示されている。
　したがって、以下の発明が記載されているといえる。 
  
「４−ヒドロキシ−ブチル２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネートの硝酸エステルである化合物（Ｖ）」（以下「引用発明」といい、化合物（Ｖ）を「引用化合物」という。） 
３　対比・判断
（１）対比 
　引用発明の「４−ヒドロキシ−ブチル２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオネートの硝酸エステルである化合物（Ｖ）」は、プロピオン酸部分とニトロキシ部分の間がブチレン基で結合しているのであるから、本願発明の「２−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシブチルエステル」に相当する。 
　したがって、本願発明と引用発明とは、「２−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシブチルエステル」という点で一致し、以下の点で相違する。 
相違点：本願発明においては、「９７％以上の(Ｓ)型の鏡像体過剰率を有する」と特定されているのに対して、引用発明においては、鏡像体過剰率に関して明らかでない点 
（２）相違点についての検討
ア　引用化合物の立体配置について
　刊行物１摘記（１ｃ）の引用化合物の化学構造式からみて、引用化合物は、キラル中心を１個有するので、１対の鏡像異性体を有するものの、そのＲ体とＳ体の鏡像体過剰率は明らかでない。 
  
イ　引用化合物のＲ体又はＳ体を得ることの動機付けについて
　刊行物２摘記（２ａ）（２ｂ）からみて、「ナプロキセンは、
Ｓ（＋）光学異性体として商業的に利用可能
ウ　９７％以上の(Ｓ)型の鏡像体過剰率を有するナプロキセンのニトロキシブチルエステルを得ることの容易想到性について 
　刊行物４の摘記（４ａ）「医薬分野においては、光学異性体間で薬効の強さに差があったり、薬効そのものが異なる例もあり、また、活性体の一方には副作用がないのに他方にはあるという例など、異性体間の相違について多くの知見が得られており、厚生省からの指導とも相まって、
新規合成医薬品の光学活性化の流れは急であり、現在では必要な光学活性化合物をいかに安価に安定確保するかが大きな課題
　これらの新規光学活性化合物の開発に欠かせない技術として、
液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による光学異性体の分離・分析技術
ここ１０数年で急速に進歩し、各社から次々と新規のキラル固定相を用いたキラルカラムが上市されており、現在では１００種類以上のカラムが販売
入手可能なキラルカラムの種類が大幅に増加し、選択範囲が広がったこと
光学異性体の９０％以上は分割可能
光学異性体（ラセミ体）を分割することにより必要とされる光学活性体を得る方法
・・・ 
ＨＰＬＣ法も後者
・・・ＨＰＬＣ法の特徴とその利用 
　
新規合成医薬品の開発
高い光学純度が要求
医薬品開発における光学純度の要求レベルは、９８％e.e.（enantiomer excess)以上
　光学活性体の生産手段は上述のようにいろいろとあるが、・・・
ＨＰＬＣ法は、分析カラムで目的の光学異性体が分割されることが確認されれば、そのままカラムを大きくすることによって、必要な光学活性体を分取することが容易
　ここで、表１に示した光学活性体生産プロセスとしてのＨＰＬＣ法の特徴、特に単カラム法による分取について整理してみると、長所として、・・・
光学純度９９％e.e.以上のサンプル調製が容易
　著者らは、開発の当初から、光学異性体分離カラムを分析手段としてのみならず、光学活性体の製造に応用したいと考えていた。この観点から多糖誘導体系カラムを見ると、
適用範囲、原料価格と製造コスト、カラム寿命試料負荷量など、様々な点において好適
両光学活性体を９９％e.e.以上の純度で得ることは容易
合計３９１（７９％）が少なくともどちらかの誘導体で分割できる
　また、刊行物３摘記（３ｄ）〜摘記（３ｆ）、刊行物６摘記（６ｂ）〜摘記（６ｆ）に記載されるように、ナプロキセンのニトロキシブチルエステルと、化合物の構造や大きさが類似したものを含めて多種多様な化合物がカラムを用いて分割できることが例示されている。
　そうすると、引用発明において、医薬品としての特性向上等のために、ＨＰＬＣ法を用いて両光学活性体を９７％e.e.以上の純度で得ることは容易であり、さらに、ナプロキセンのＳ体に活性があることを考慮すると、Ｓ体の方をまず選択することも何ら困難なことではないといえる。
（３）本願発明の効果について
　本願発明は、物の発明であり、本願発明の効果は、９７％以上の(Ｓ)型の鏡像体過剰率を有する２−(Ｓ)−(６−メトキシ−２−ナフチル)−プロピオン酸の４−ニトロキシブチルエステルを得たこと自体であるが、前記（ウ）で検討したように、引用発明において、医薬品としての特性向上等のために、ＨＰＬＣ法を用いて両光学活性体を９７％e.e.以上の純度で得ることは容易であるのだから、引用発明及び優先日当時の技術常識から、その効果が当業者の予測を超える顕著なものとはいえない。
（４）請求人の主張について
　請求人は、平成２７年１２月７日付け意見書において、刊行物１や優先日当時の技術常識を示すための刊行物２，３の公知日と本願の優先日との時期的関係を指摘して、両者の間の期間、本願発明が存在していなかったことが、本願発明が特許に値する理由である旨の主張をしているが、前記（２）及び前記（３）で検討のとおり、本願発明が引用発明及び優先日当時の技術常識から容易に発明をすることができたといえる以上、本願発明自体が存在しなかった期間自体の長さは、本願発明が当業者が容易に発明をすることができなかったことの理由とはならない。
　よって、上記請求人の主張は採用できない。
４　まとめ 
　以上のとおり、本願発明は、刊行物１に記載された発明及び優先日当時の技術常識に基いて、本願優先日前に当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
第５　むすび
　以上のとおり、本願発明は、本願の優先日前に日本国内において頒布された刊行物１に記載された発明に基いて、その優先日前にその発明のの属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明することができたものであるから、その余の請求項について検討するまでもなく、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。