【手続補正書】
【提出日】令和2年10月6日(2020.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経学的または精神的な疾患または障害を有する患者を処置するための組成物であって、
前記患者は、強力なシトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導物質を投与されており、
前記組成物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステル、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される治療上有効な量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを含み、
前記組成物は、前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質の処置の中止後に、前記患者に経口投与され、それにより、前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質と組み合わせての前記ＶＭＡＴ２インヒビターの使用を避けることを特徴とするものである、組成物。
【請求項２】
前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質が、ネビラピン、ペントバルビタール、フェニトイン、ルマカフトル、リファブチン、リファンピシン、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、プリミドン、エンザルタミド、ミトタン、およびセイヨウオトギリソウから選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質が、リファンピシン、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、およびセイヨウオトギリソウから選択される、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質が、リファンピシンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物が、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターが、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターが、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの二トシル酸塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの二トシル酸塩が、多形体Ｉである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記神経学的または精神的な疾患または障害が、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記神経学的または精神的な疾患または障害が、運動亢進性運動障害である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記運動亢進性運動障害が、遅発性ジスキネジアである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記運動亢進性運動障害が、トゥレット症候群である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記運動亢進性運動障害が、ハンチントン病である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記運動亢進性運動障害が、チックである、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記運動亢進性運動障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療上有効な量が、１週間にわたる１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約４０ｍｇに等価な量であり、そして、１週間後の１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約８０ｍｇに等価な量である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約４０ｍｇに等価な量である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約６０ｍｇに等価な量である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約８０ｍｇに等価な量である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２２】
これらおよび他の変更は、上記の詳細な説明に鑑みて、その実施形態に対して行われ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される文言は、その特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示される具体的実施形態に限定するとは解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲に権利が付与される均等物の全範囲とともに、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。よって、特許請求の範囲は、開示によって限定されない。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、前記方法は、
前記患者に、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、および
前記患者または医療従事者に、強力なシトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導物質の共投与が推奨されないことを知らせる工程、
を包含する、方法。
（項目２）
前記患者または医療従事者は、前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質の共投与が回避または中止されるべきであることを知らされる、項目１に記載の方法。
（項目３）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、強力なシトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導物質で処置されている最中であり、前記方法は、
前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質の処置を中止する工程、および次いで、
前記ＶＭＡＴ２インヒビターを前記患者に投与し、それによって、前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質との組み合わせでの前記ＶＭＡＴ２インヒビターの使用を回避する工程、
を包含する、方法。
（項目４）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質は、ネビラピン、ペントバルビタール、フェニトイン、ルマカフトル、リファブチン、リファンピシン、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、プリミドン、エンザルタミド、ミトタン、およびセイヨウオトギリソウから選択される、項目１〜３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質は、リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、およびセイヨウオトギリソウから選択される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質はリファンピシンである、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するために前記患者に投与される、項目１〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は運動亢進性運動障害である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記運動亢進性運動障害は、トゥレット症候群である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目９に記載の方法。
（項目１３）
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目９に記載の方法。
（項目１４）
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目９に記載の方法。
（項目１５）
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目９に記載の方法。
（項目１６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、経口投与される、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、項目１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、食品とともにまたは食品を伴わずに投与される、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジントシル酸塩である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンの二トシル酸塩である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ−バリン、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目１９に記載の方法。
（項目２４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目２５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目２４に記載の方法。
（項目３０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、第１の期間にわたって第１の量で投与され、次いで、前記量は、第２の量へと増大される、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記第１の期間は１週間である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目３０または３１に記載の方法。
（項目３３）
前記第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目３０〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１２時間の期間にわたっておよそ前記Ｃｍａｘの少なくとも約３３％〜５０％の間の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与される、項目１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目３７に記載の方法。
（項目４０）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
ここで前記患者または医療従事者は、強力なシトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導物質の共投与が推奨されないことを知らされる、組成物
（項目４１）
前記患者または医療従事者は、前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質の共投与が、回避または中止されるべきであることを知らされる、項目４０に記載の組成物。
（項目４２）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性があり、かつ強力なシトクロムＰ４５０  ３Ａ４（ＣＹＰ３Ａ４）誘導物質で処置されている最中である患者を処置するための組成物であって、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
ここで前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質の処置は、前記組成物を前記患者に投与する前に中止され、それによって、前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質との組み合わせでの前記組成物の使用を回避する、組成物。
（項目４３）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質は、ネビラピン、ペントバルビタール、フェニトイン、ルマカフトル、リファブチン、リファンピシン、カルバマゼピン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、プリミドン、プリミドン、エンザルタミド、ミトタン、およびセイヨウオトギリソウから選択される、項目４０〜４２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４４）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質は、リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、およびセイヨウオトギリソウから選択される、項目４３に記載の組成物。
（項目４５）
前記強力なＣＹＰ３Ａ４誘導物質はリファンピシンである、項目４４に記載の組成物。
（項目４６）
前記組成物は、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するためのものである、項目４０〜４５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４７）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目４６に記載の組成物。
（項目４８）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害である、項目４７に記載の組成物。
（項目４９）
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目４８に記載の組成物。
（項目５０）
前記運動亢進性運動障害はトゥレット症候群である、項目４８に記載の組成物。
（項目５１）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目４８に記載の組成物。
（項目５２）
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目４８に記載の組成物。
（項目５３）
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目４８に記載の組成物。
（項目５４）
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目４８に記載の組成物。
（項目５５）
前記組成物は、経口投与されるという点で特徴づけられる、項目４０〜５４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５６）
前記組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で投与されるという点で特徴づけられる、項目４０〜５５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５７）
前記組成物は、食品とともにまたは食品を伴わずに投与されるという点で特徴づけられる、項目４０〜５６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目４０〜５７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目５８に記載の組成物。
（項目６０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジントシル酸塩である、項目５９に記載の組成物。
（項目６１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンの二トシル酸塩である、項目６０に記載の組成物。
（項目６２）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約２０ｍｇ〜約１２０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目４０〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６３）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目６２に記載の組成物。
（項目６４）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目６２に記載の組成物。
（項目６５）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目６２に記載の組成物。
（項目６６）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目６２に記載の組成物。
（項目６７）
前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目６２に記載の組成物。
（項目６８）
前記組成物は、第１の期間にわたって前記ＶＭＡＴ２インヒビターの第１の量で投与され、次いで、前記量は、第２の量へと増大されるという点で特徴づけられる、項目４０〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６９）
前記第１の期間は１週間である、項目６８に記載の組成物。
（項目７０）
前記第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目６８または６９に記載の組成物。
（項目７１）
前記第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目６８〜７０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７２）
前記組成物は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目４０〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７３）
前記組成物は、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１２時間の期間にわたっておよそ前記Ｃｍａｘの少なくとも約３３％〜５０％の間の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目４０〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７４）
前記組成物は、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与されるという点で特徴づけられる、項目４０〜６１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ−バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目５８に記載の組成物。
（項目７６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目４０〜５７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目７６に記載の組成物。
（項目７８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目７６に記載の組成物。