【手続補正書】
【提出日】令和2年5月21日(2020.5.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化４】
2019517550.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルまたはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシアルキルまたはアルキル−Ｏ−Ｌ１（式中、Ｌ１は、炭水化物部分である）からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（＝ＣＨ２）、ＣＨ（ＯＨ）、または２，２−ジメチルオキシランからなる群から選択され、
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）またはＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ４は、
【化５】
2019517550.tif 000002
（式中、
Ｒ５は、水素またはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、もしくはアルキルオキシからなる群から選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、＊によって表される炭素原子間の直接単結合によって同時に置き換えられることにより、式（Ｉ）の２つの単量体分子の二量体を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシルまたはアルキルオキシからなる群から選択される）
からなる群から選択される］
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む経口剤形であって、
進行型多発性硬化症と診断されたヒト患者における進行型の多発性硬化症の進行を減速するのに有効な量の前記式Ｉの化合物を提供する経口剤形。
【請求項２】
前記有効な量が、１日当たり約２４０ｍｇの前記化合物を含む、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
前記有効な量が、総合障害度スケール、９ホールピン検査、２５フィート歩行検査および多発性硬化症機能複合指数からなる群から選択されるアッセイを含むアッセイを使用して測定される前記進行型の多発性硬化症の進行を減速するのに有効である、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項４】
前記進行型の多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症および進行性再発型多発性硬化症からなる群から選択される、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項５】
前記式（Ｉ）の化合物が、アンドログラホリド、ネオアンドログラホリド、１４−デオキシアンドログラホリド、１４−デオキシ−１１，１２−ジデヒドロアンドログラホリド、アンドログラフィシド、アンドログラパニン、１４−デオキシ−１１−オキソ−アンドログラホリド、１４−デオキシ−１１−ヒドロキシ−アンドログラホリド、１４−デオキシ−１２−ヒドロキシ−アンドログラホリド、３，１４−ジデオキシアンドログラホリド、３−オキソ−１４−デオキシアンドログラホリド、８，１７−エポキシ−１４−デオキシアンドログラホリド、１４−デオキシ−１７−ベータ−ヒドロキシアンドログラホリド、１２−ヒドロキシアンドログラホリド、ビスアンドログラホリドＡ、３−オキソ−１４−デオキシ−１１，１２−ジデヒドロアンドログラホリド、７−ヒドロキシ−１４−デオキシアンドログラホリド、１５−メトキシ−３，１９−ジヒドロキシ−８（１７）１１，１３−ｅｎｔ−ラムダ−トリエン−１６，１５−オリド、アンドロパノリド、１４−デオキシ−１２−メトキシ−アンドログラホリド、１４−ｅｐｉ−アンドログラホリド、１９−ヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１３−ジエン−１５，１６−オリド、３，１３，１４，１９−テトラヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１１−ジエン−１６，１５−オリド、３，１９−ジヒドロキシ−１５−メトキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１１，１３−トリエン−１６，１５−オリドおよび３，１９−ジヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１２−ジエン−１６，１５−オリドからなる群から選択される化合物を含む、請求項１に記載の経口剤形。
【請求項６】
ヒト患者を処置するための請求項１に記載の経口剤形であって、前記ヒト患者が進行型の多発性硬化症と診断されている、経口剤形。
【請求項７】
前記有効な量が、１日当たり約２４０ｍｇの前記化合物を含む、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項８】
前記有効な量が、総合障害度スケール、９ホールピン検査、２５フィート歩行検査および多発性硬化症機能複合指数からなる群から選択されるアッセイを含むアッセイを使用して測定される前記進行型の多発性硬化症の進行を減速するのに有効である、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項９】
前記進行型の多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症および進行性再発型多発性硬化症からなる群から選択される、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項１０】
前記式（Ｉ）の化合物が、アンドログラホリド、ネオアンドログラホリド、１４−デオキシアンドログラホリド、１４−デオキシ−１１，１２−ジデヒドロアンドログラホリド、アンドログラフィシド、アンドログラパニン、１４−デオキシ−１１−オキソ−アンドログラホリド、１４−デオキシ−１１−ヒドロキシ−アンドログラホリド、１４−デオキシ−１２−ヒドロキシ−アンドログラホリド、３，１４−ジデオキシアンドログラホリド、３−オキソ−１４−デオキシアンドログラホリド、８，１７−エポキシ−１４−デオキシアンドログラホリド、１４−デオキシ−１７−ベータ−ヒドロキシアンドログラホリド、１２−ヒドロキシアンドログラホリド、ビスアンドログラホリドＡ、３−オキソ−１４−デオキシ−１１，１２−ジデヒドロアンドログラホリド、７−ヒドロキシ−１４−デオキシアンドログラホリド、１５−メトキシ−３，１９−ジヒドロキシ−８（１７）１１，１３−ｅｎｔ−ラムダ−トリエン−１６，１５−オリド、アンドロパノリド、１４−デオキシ−１２−メトキシ−アンドログラホリド、１４−ｅｐｉ−アンドログラホリド、１９−ヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１３−ジエン−１５，１６−オリド、３，１３，１４，１９−テトラヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１１−ジエン−１６，１５−オリド、３，１９−ジヒドロキシ−１５−メトキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１１，１３−トリエン−１６，１５−オリドおよび３，１９−ジヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１２−ジエン−１６，１５−オリドからなる群から選択される化合物を含む、請求項６に記載の経口剤形。
【請求項１１】
前記経口剤形が、インターフェロンと組み合わせて前記患者に投与されることを特徴とする、請求項６に記載の経口剤形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
本明細書における開示を踏まえて、当業者は、その変形形態を容易に導くことができる。例えば、図９は、アンドログラホリドの考えられる作用機序および細胞レベルの結合部位の模式図を示す。したがって、当業者は、類似の作用機序を提供するアンドログラホリドの類似体を用いて、類似の効果を生じることができる。あるいは、当業者は、投与量を変動させて、同等の治療効果をもたらすことができる。本発明者らの実際の実験では固形錠剤を使用したが、硬ゼラチンカプセル剤、液状エキス剤および他の経口剤形は、同等に機能すると期待される。したがって、本発明者らは、本特許の法的範囲が、その具体例によってではなく、特許庁が承認する本明細書に添付した法に基づく特許請求の範囲、および法的に認められるその均等物によって規定されることを意図している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式（Ｉ）
【化４】
2019517550.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、アルキルまたはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ２は、ヒドロキシアルキルまたはアルキル−Ｏ−Ｌ１（式中、Ｌ１は、炭水化物部分である）からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｘは、Ｃ（＝ＣＨ２）、ＣＨ（ＯＨ）、または２，２−ジメチルオキシランからなる群から選択され、
Ｚは、ＣＨ２、ＣＨ（ＯＨ）またはＣ（＝Ｏ）からなる群から選択され、
Ｒ４は、
【化５】
2019517550.tif 000004
（式中、
Ｒ５は、水素またはヒドロキシルからなる群から選択され、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、水素、ヒドロキシル、もしくはアルキルオキシからなる群から選択されるか、またはＲ６およびＲ７は、＊によって表される炭素原子間の直接単結合によって同時に置き換えられることにより、式（Ｉ）の２つの単量体分子の二量体を形成し、
Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素、ヒドロキシルまたはアルキルオキシからなる群から選択される）
からなる群から選択される］
の化合物または薬学的に許容されるその塩もしくはエステルを含む経口剤形であって、
進行型多発性硬化症と診断されたヒト患者における進行型の多発性硬化症の進行を減速するのに有効な量の前記式Ｉの化合物を提供する経口剤形。
(項目２)
前記有効な量が、１日当たり約２４０ｍｇの前記化合物を含む、項目１に記載の経口剤形。
(項目３)
前記有効な量が、総合障害度スケール、９ホールピン検査、２５フィート歩行検査および多発性硬化症機能複合指数からなる群から選択されるアッセイを含むアッセイを使用して測定される前記進行型の多発性硬化症の進行を減速するのに有効である、項目１に記載の経口剤形。
(項目４)
前記進行型の多発性硬化症が、一次性進行型多発性硬化症、二次性進行型多発性硬化症および進行性再発型多発性硬化症からなる群から選択される、項目１に記載の経口剤形。
(項目５)
前記式（Ｉ）の化合物が、アンドログラホリド、ネオアンドログラホリド、１４−デオキシアンドログラホリド、１４−デオキシ−１１，１２−ジデヒドロアンドログラホリド、アンドログラフィシド、アンドログラパニン、１４−デオキシ−１１−オキソ−アンドログラホリド、１４−デオキシ−１１−ヒドロキシ−アンドログラホリド、１４−デオキシ−１２−ヒドロキシ−アンドログラホリド、３，１４−ジデオキシアンドログラホリド、３−オキソ−１４−デオキシアンドログラホリド、８，１７−エポキシ−１４−デオキシアンドログラホリド、１４−デオキシ−１７−ベータ−ヒドロキシアンドログラホリド、１２−ヒドロキシアンドログラホリド、ビスアンドログラホリドＡ、３−オキソ−１４−デオキシ−１１，１２−ジデヒドロアンドログラホリド、７−ヒドロキシ−１４−デオキシアンドログラホリド、１５−メトキシ−３，１９−ジヒドロキシ−８（１７）１１，１３−ｅｎｔ−ラムダ−トリエン−１６，１５−オリド、アンドロパノリド、１４−デオキシ−１２−メトキシ−アンドログラホリド、１４−ｅｐｉ−アンドログラホリド、１９−ヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１３−ジエン−１５，１６−オリド、３，１３，１４，１９−テトラヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１１−ジエン−１６，１５−オリド、３，１９−ジヒドロキシ−１５−メトキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１１，１３−トリエン−１６，１５−オリドおよび３，１９−ジヒドロキシ−ｅｎｔ−ラムダ−８（１７），１２−ジエン−１６，１５−オリドからなる群から選択される化合物を含む、項目１に記載の経口剤形。
(項目６)
ヒト患者を処置する方法であって、
ａ．前記ヒト患者において進行型の多発性硬化症を診断することと、次いで、
ｂ．項目１に記載の経口剤形を投与することと
を含む方法。
(項目７)
前記患者にインターフェロンを投与することをさらに含む、項目６に記載の方法。