【手続補正書】
【提出日】令和2年4月15日(2020.4.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オベチコール酸（ＯＣＡ）：
【化１】
2019515906.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
ａ）化合物２をパラアルデヒドと反応させて化合物３を形成するステップであって、前記反応は、１０℃〜３０℃の温度で行われるステップ：
【化２】
2019515906.tif 000002
ｂ）化合物３を塩基と反応させて化合物４を形成するステップ：
【化３】
2019515906.tif 000003
ｃ）化合物４を水素化して化合物５を形成するステップ：
【化４】
2019515906.tif 000004
、および
ｄ）化合物５のＣ−７位のケト基を還元してＯＣＡを形成するステップ：
【化５】
2019515906.tif 000005
を含む方法。
【請求項２】
化合物２をパラアルデヒドと反応させて化合物３を形成するステップ：
【化６】
2019515906.tif 000006
は、トリフルイミド触媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記トリフルイミド触媒は、（Ｔｆ）２ＮＨ、（Ｔｆ）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）および（Ｔｆ）２Ｎ−トリ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルシリルから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記トリフルイミド触媒は、（Ｔｆ）２Ｎ−トリメチルシリルである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
化合物３を形成する、化合物２とパラアルデヒドとの前記反応：
【化６】
2019515906.tif 000007
は、ニートなパラアルデヒド中で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
パラアルデヒド対化合物２のモル比は、３：１〜６：１である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記反応は、１０分間〜４時間にわたって行われる、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
化合物３を、金属水酸化物、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシドおよび金属水素化物から選択される塩基と反応させて化合物４を形成する、請求項１に記載の方法：
【化７】
2019515906.tif 000008
。
【請求項９】
前記金属水酸化物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記金属水酸化物は、水酸化カリウムである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、水およびそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１２】
前記溶媒は、１：３〜３：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のエタノール／水の比におけるエタノールと水との混合物である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
化合物４を水素化して化合物５を形成するステップ：
【化８】
2019515906.tif 000009
は、パラジウム触媒の存在下で行われる、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
化合物５のＣ−７位のケト基を還元するステップは、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われて、ＯＣＡを形成する、請求項１に記載の方法：
【化９】
2019515906.tif 000010
。
【請求項１５】
化合物１をアルキルシリルハライドと反応させて化合物２を形成するステップ：
【化１８】
2019515906.tif 000011
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１６】
７−ケトリトコール酸（ＫＬＣＡ）をエステル化して化合物１を形成するステップ：
【化１９】
2019515906.tif 000012
をさらに含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記溶媒は、１：２〜２：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のエタノール／水の比におけるエタノールと水との混合物である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記溶媒は、１：１．５〜１．５：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のエタノール／水の比におけるエタノールと水との混合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒は、１：１．２〜１．２：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のエタノール／水の比におけるエタノールと水との混合物である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒は、１：１〜１：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のエタノール／水の比におけるエタノールと水との混合物である、請求項１９に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４３】
均等物
当業者は、本明細書に具体的に記載される具体的な実施形態に対する多くの均等物を、通常の実験に過ぎない実験を使用して認識または特定することが可能であろう。そのような均等物は、続く特許請求の範囲に包含されるものとする。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
オベチコール酸（ＯＣＡ）：
【化１】
2019515906.tif 000013
またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製する方法であって、
ａ）化合物２をパラアルデヒドと反応させて化合物３を形成するステップ：
【化２】
2019515906.tif 000014
ｂ）化合物３を塩基と反応させて化合物４を形成するステップ：
【化３】
2019515906.tif 000015
ｃ）化合物４を水素化して化合物５を形成するステップ：
【化４】
2019515906.tif 000016
、および
ｄ）化合物５のＣ−７位のケト基を還元してＯＣＡを形成するステップ：
【化５】
2019515906.tif 000017
を含む方法。
（項目２）
化合物３を調製する方法であって、化合物２をパラアルデヒドと反応させて化合物３を形成するステップ：
【化６】
2019515906.tif 000018
を含む方法。
（項目３）
前記反応は、トリフルイミド触媒の存在下で行われる、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記トリフルイミド触媒は、（Ｔｆ）２ＮＨ、（Ｔｆ）２Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）および（Ｔｆ）２Ｎ−トリ−Ｃ１〜Ｃ３アルキルシリルから選択される、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記トリフルイミド触媒は、（Ｔｆ）２Ｎ−トリメチルシリルである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記反応は、ニートなパラアルデヒド中で行われる、項目２に記載の方法。
（項目７）
パラアルデヒド対化合物２のモル比は、約３：１〜約６：１である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記反応は、約１０℃〜約３０℃の温度で行われる、項目２に記載の方法。
（項目９）
前記反応は、約１０分間〜４時間にわたって行われる、項目２に記載の方法。
（項目１０）
化合物３を塩基と反応させて化合物４を形成するステップ：
【化７】
2019515906.tif 000019
をさらに含む、項目２に記載の方法。
（項目１１）
前記塩基は、金属水酸化物、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシドおよび金属水素化物から選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記金属水酸化物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記金属水酸化物は、水酸化カリウムである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記反応は、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、水およびそれらの混合物から選択される溶媒中で行われる、項目１０に記載の方法。
（項目１５）
前記溶媒は、１：３〜３：１、１：２〜２：１、１：１．５〜１．５：１、１：１．２〜１．２：１、または約１：１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）のエタノール／水の比におけるエタノールと水との混合物である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
化合物４を水素化して化合物５を形成するステップ：
【化８】
2019515906.tif 000020
をさらに含む、項目１０に記載の方法。
（項目１７）
前記反応は、パラジウム触媒の存在下で行われる、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
化合物５のＣ−７位のケト基を還元してＯＣＡを形成するステップ：
【化９】
2019515906.tif 000021
をさらに含む、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記還元は、水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを用いて行われる、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
６α−エチル−３α，７α−２３−トリヒドロキシ−２４−ノル−５β−コラン−２３−スルフェート（化合物１１）：
【化１０】
2019515906.tif 000022
またはその薬学的な許容される塩、溶媒和物もしくはアミノ酸抱合体を調製するステップであって、
ｅ）ＯＣＡをエステル化して化合物６を形成するステップ：
【化１１】
2019515906.tif 000023
ｆ）化合物６を変換して化合物７を形成するステップ：
【化１２】
2019515906.tif 000024
ｇ）化合物７を変換して化合物８を形成するステップ：
【化１３】
2019515906.tif 000025
ｈ）化合物８を変換して化合物９を形成するステップ：
【化１４】
2019515906.tif 000026
ｉ）化合物９を変換して化合物１０を形成するステップ：
【化１５】
2019515906.tif 000027
、および
ｊ）化合物１０を変換して化合物１１を形成するステップ：
【化１６】
2019515906.tif 000028
を含むステップをさらに含む、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
化合物１１は、ナトリウム塩：
【化１７】
2019515906.tif 000029
である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
化合物１をアルキルシリルハライドと反応させて化合物２を形成するステップ：
【化１８】
2019515906.tif 000030
をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２３）
７−ケトリトコール酸（ＫＬＣＡ）をエステル化して化合物１を形成するステップ：
【化１９】
2019515906.tif 000031
をさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
式ＩＩＩ
【化２０】
2019515906.tif 000032
の化合物を調製する方法であって、式Ｉの化合物をパラアルデヒドと反応させて２の化合物を形成するステップ
【化２１】
2019515906.tif 000033
を含み、
式中、
Ａは、
【化２２】
2019515906.tif 000034
（式中、「＊」で印を付けられた炭素原子は、Ａが結合されている炭素原子に結合されている）、オキサジアゾロニルまたはイソオキサゾロニルであり、
ｎは、０、１または２であり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、互いに独立に、ＨまたはＯＨであり、
Ｒ３は、（ＣＲ５Ｒ６）ｐＣ（Ｏ）ＯＨ、（ＣＲ５Ｒ６）ｐＯＨ、（ＣＲ５Ｒ６）ｐＯＳＯ３Ｈ、（ＣＲ５Ｒ６）ｐＳＯ３Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ７、テトラゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾロニル、または任意選択によりＮＨＳ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルで置換されているチアゾリジン−ジオニルであり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、または任意選択によりＯＨもしくはハロゲンで置換されているアルキルであり、
Ｒ７は、ＯＨ、（ＣＨ２）ｐＯＨまたは（ＣＨ２）ｐＯＳＯ３Ｈであり、
ｐは、１または２であり、および
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４のヒドロキシル基は、保護されていることができる、方法。