【手続補正書】
【提出日】令和1年12月16日(2019.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下：
CCGTACGTCC CAGCGTGATC (配列番号２０５または配列番号２８４）；
GGTTGACATC GTCTGCCTGT (配列番号２０８または配列番号２８５または配列番号４８０）；
GGGCTCAGCC ATCCTGGTTC (配列番号２８６）；
GGCTCTCCCA GCGGCAAGGA (配列番号２８７）；
CCCTCTTGGT CTTGGTGCAT (配列番号２８８）；
GCTGGTCTCT GTTGGGTCCC (配列番号２８９）；
GTCCCACTCT TGTGCCTGGA (配列番号２９０）；又は
GGGCTCTCTC CATGTCAACA (配列番号２９１）；
のいずれか１つと少なくとも９０％の配列同一性を有する核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチドであって、前記核酸塩基配列のいずれかにおけるＣがシトシンまたは５−メチルシトシンのどちらかであり、前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドが２’−修飾を有する、オリゴヌクレオチド。
【請求項２】
以下：
CCGTACGTCC CAGCGTGATC (配列番号２０５または配列番号２８４）；
GGTTGACATC GTCTGCCTGT (配列番号２０８または配列番号２８５または配列番号４８０）；
GGGCTCAGCC ATCCTGGTTC (配列番号２８６）；
GGCTCTCCCA GCGGCAAGGA (配列番号２８７）；
CCCTCTTGGT CTTGGTGCAT (配列番号２８８）；
GCTGGTCTCT GTTGGGTCCC (配列番号２８９）；
GTCCCACTCT TGTGCCTGGA (配列番号２９０）；又は
GGGCTCTCTC CATGTCAACA (配列番号２９１）；
のいずれか１つと少なくとも９５％の配列同一性を有する核酸塩基配列を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
以下：
CCGTACGTCC CAGCGTGATC (配列番号２０５または配列番号２８４）；
GGTTGACATC GTCTGCCTGT (配列番号２０８または配列番号２８５または配列番号４８０）；
GGGCTCAGCC ATCCTGGTTC (配列番号２８６）；
GGCTCTCCCA GCGGCAAGGA (配列番号２８７）；
CCCTCTTGGT CTTGGTGCAT (配列番号２８８）；
GCTGGTCTCT GTTGGGTCCC (配列番号２８９）；
GTCCCACTCT TGTGCCTGGA (配列番号２９０）；又は
GGGCTCTCTC CATGTCAACA (配列番号２９１）；
からなる群から選択される核酸塩基配列を含む、請求項２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間連結がホスホジエステルまたはホスホロチオエート連結のどちらかである、請求項１〜３のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
前記オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
少なくとも５個の連続した２’−デオキシヌクレオシド、好ましくは少なくとも７個の連続した２’−デオキシヌクレオシド、より好ましくは１０個の連続した２’−デオキシヌクレオシドを含む、請求項４〜５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
ＲＮＡｓｅＨを活性化することによりタウｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる、請求項５〜６のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
前記核酸塩基配列のいずれかにおける各Ｃが５−メチルシトシンである、請求項１〜７のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項９】
前記２’−修飾が、２’−フルオロ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
前記２’−修飾が２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）である、請求項１〜９のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
タウｍＲＮＡまたはタンパク質発現レベルをインビトロで少なくとも３０％またはインビボで少なくとも３０％減少させることができる、請求項１〜１０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容される担体を含む組成物。
【請求項１３】
その必要がある対象において、タウに関連する疾患を治療するのに用いるための、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記タウに関連する疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症候群−認知症複合病（ＡＬＳ−ＰＤＣ）、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、英国型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、パンチドランカー、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化症、ダウン症候群、ドラベ症候群、癲癇、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体と連鎖するパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症（ＦＴＤＰ−１７）、前頭側頭葉変性症、神経節膠腫、神経節細胞腫、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーホルデン・スパッツ病、ハンチントン病、封入体筋炎、鉛脳症、リティコ・ボディグ病、髄膜腫血管腫症、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰ−Ｃ）、神経原線維変化を伴う非グアマニアン運動神経病、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化優位型認知症（tangle only dementia）、神経原線維変化優位型認知症（Tangle-predominant dementia）、多発梗塞性認知症、虚血性脳卒中、または結節性硬化症の群から選択される、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
配列番号２０５、２０８、２８４、２８５および４８０の群から選択される核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチド。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０１】
特定の態様および請求項が、本明細書で詳細に開示されたが、これは例示の目的のためにのみ、例のために行われたもので、添付の請求項の範囲、または任意の対応する将来の適用の請求項の対象事物の範囲に関して、限定することは意図されない。特に、請求項により規定された本開示の精神および範囲から逸脱することなく、種々の置換、変更、および改変が本開示に対して為され得ることは、本発明者らにより企図されている。関心のある、またはライブラリータイプの核酸出発原料、クローンの選択は、本明細書に記載された態様の知識を有する当業者にとって日常的な事柄であると考えられる。他の態様、利点、および改変も以下の請求項の範囲内であると考えられる。当業者は、日常的実験より多くを使用せずに、本明細書に記載された本発明の特定の態様の多くの等価の事物を認識し、または確かめることができるであろう。そのような等価の事物は、以下の請求項によって包含されることが意図されている。後で出願される対応する出願における請求項の範囲の書き直しは、種々の国の特許法による制限に基づくこともあり、請求項の対象事物の放棄と解釈されるべきではない。
以下の態様が包含され得る。
［１］  表２〜１７で示される核酸塩基配列のいずれかと少なくとも９０％の配列同一性を有する核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチドであって、前記核酸塩基配列のいずれかにおけるＣがシトシンまたは５−メチルシトシンのどちらかであり、前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドが２’−修飾を有する、オリゴヌクレオチド。
［２］  表２〜８で示される配列のいずれかと少なくとも９０％の配列同一性を有する核酸塩基配列を含み、前記核酸塩基配列のいずれかにおけるＣがシトシンまたは５−メチルシトシンのどちらかであり、前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが２’−修飾を有する、上記［１］に記載のオリゴヌクレオチド。
［３］  表２〜８で示される配列のいずれかと少なくとも９０％の配列同一性を有する核酸塩基配列を含む、上記［２］に記載のオリゴヌクレオチド。
［４］  表２〜８で示される核酸塩基配列のいずれかと少なくとも９５％の配列同一性を有する核酸塩基配列を含む、上記［２］に記載のオリゴヌクレオチド。
［５］  表２〜８で示される核酸塩基配列のいずれかを含む、上記［２］に記載のオリゴヌクレオチド。
［６］  表２〜８で示される核酸塩基配列のいずれかからなる、上記［２］に記載のオリゴヌクレオチド。
［７］  前記オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間連結がホスホジエステルまたはホスホロチオエート連結のどちらかである、上記［２］から［６］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［８］  前記オリゴヌクレオチドの３’末端にリン酸架橋を通して付着したリンカーを含み、以下の構造：
【化９】
2019500428.tif 000001
のいずれかを有する、上記［２］から［７］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［９］  ＲＮＡｓｅＨとは独立に、タウｍＲＮＡまたはタンパク質の発現を減少させる、上記［２］から［８］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［１０］  表９〜１５および１７で示される配列のいずれかと少なくとも９０％の配列同一性を有する核酸塩基配列を含み、前記核酸塩基配列のいずれかにおけるＣがシトシンまたは５−メチルシトシンのどちらかであり、前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドが２’−修飾を有する、上記［１］に記載のオリゴヌクレオチド。
［１１］  表９〜１５および１７で示される配列のいずれかと少なくとも９０％の配列同一性を有する核酸塩基配列を含む、上記［１０］に記載のオリゴヌクレオチド。
［１２］  表９〜１５および１７で示される核酸塩基配列のいずれかと少なくとも９５％の配列同一性を有する核酸塩基配列を含む、上記［１０］に記載のオリゴヌクレオチド。
［１３］  表９〜１５および１７で示される核酸塩基配列のいずれかを含む、上記［１０］に記載のオリゴヌクレオチド。
［１４］  表９〜１５および１７で示される核酸塩基配列のいずれかからなる、上記［１０］に記載のオリゴヌクレオチド。
［１５］  前記オリゴヌクレオチドのヌクレオシド間連結がホスホロチオエート連結である、上記［１０］から［１４］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［１６］  少なくとも５個の連続した２’−デオキシヌクレオシドを含む、上記［１０］から［１５］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［１７］  少なくとも７個の連続した２’−デオキシヌクレオシドを含む、上記［１０］から１５のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［１８］  １０個の連続した２’−デオキシヌクレオシドを含む、上記［１０］から［１５］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［１９］  ＲＮＡｓｅＨを活性化することによりタウｍＲＮＡまたはタンパク質発現を減少させる、上記［１０］から［１８］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［２０］  前記核酸塩基配列のいずれかにおける各Ｃが５−メチルシトシンである、上記［１］から［１９］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［２１］  配列番号４８７〜５０６のいずれか１つの少なくとも１２個の連続した核酸塩基と相補的である核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドが２’−修飾を有する、オリゴヌクレオチド。
［２２］  配列番号４８７〜５０６のいずれか１つの少なくとも１２個の連続した核酸塩基と１００％相補的である核酸塩基配列を含む、上記［２１］に記載のオリゴヌクレオチド。
［２３］  １つまたは複数の５−メチルシトシンを含む、上記［２１］に記載のオリゴヌクレオチド。
［２４］  前記オリゴヌクレオチドの各ヌクレオチドが２’−修飾を有する、上記［２１］に記載のオリゴヌクレオチド。
［２５］  少なくとも５個の連続した２’−デオキシヌクレオシドを含む、上記［２１］に記載のオリゴヌクレオチド。
［２６］  少なくとも７個の連続した２’−デオキシヌクレオシドを含む、上記［２１］に記載のオリゴヌクレオチド。
［２７］  １０個の連続した２’−デオキシヌクレオシドを含む、上記［２１］に記載のオリゴヌクレオチド。
［２８］  １２から３０個の核酸塩基を含む、上記［１］から［２７］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［２９］  １２から２５個の核酸塩基を含む、上記［１］から［２７］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［３０］  １５から２０個の核酸塩基を含む、上記［１］から［２７］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［３１］  前記２’−修飾が、２’−フルオロ、２’−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、および２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）からなる群から選択される、上記［１］から［３０］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［３２］  前記２’−修飾が２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）である、上記［１］から［３０］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［３３］  インビトロで、タウｍＲＮＡまたはタンパク質発現レベルを少なくとも３０％減少させることができる、上記［１］から［３２］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［３４］  インビボで、タウｍＲＮＡまたはタンパク質発現レベルを少なくとも３０％減少させることができる、上記［１］から［３２］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド。
［３５］  上記［１］から［３４］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドおよび薬学的に許容される担体を含む組成物。
［３６］  上記［１］から［３４］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドの治療有効量を対象に投与することを含む、前記対象におけるタウ発現レベルを減少させる方法。
［３７］  前記対象が、タウに関連する疾患に罹患しているかまたは罹患しやすい、上記［３６］に記載の方法。
［３８］  前記タウに関連する疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、筋萎縮性側索硬化症／パーキンソン症候群−認知症複合病（ＡＬＳ−ＰＤＣ）、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）、英国型アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）、パンチドランカー、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化症、ダウン症候群、ドラベ症候群、癲癇、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、１７番染色体（ＦＴＤＰ−１７）と連鎖するパーキンソン症候群を伴う前頭側頭型認知症、前頭側頭葉変性症、神経節膠腫、神経節細胞腫、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハラーホルデン・スパッツ病、ハンチントン病、封入体筋炎、鉛脳症、リティコ・ボディグ病、髄膜腫血管腫症、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマンピック病Ｃ型（ＮＰ−Ｃ）、神経原線維変化を伴う非グアマニアン運動神経病、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後パーキンソン症候群、プリオンタンパク質脳アミロイド血管症、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維変化優位型認知症（tangle only dementia）、神経原線維変化優位型認知症（Tangle-predominant dementia）、多発梗塞性認知症、虚血性脳卒中、または結節性硬化症から選択される、上記［３７］に記載の方法。
［３９］  前記オリゴヌクレオチドが、前記対象に、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内、経口、静脈内、または皮下経路を通して投与される、上記［３６］に記載の方法。
［４０］  第２の作用物質を前記対象に投与することをさらに含む、上記［３６］に記載の方法。
［４１］  前記対象がヒトである、上記［３６］から［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］  それを必要とする対象におけるタウに関連する疾患を治療するための、上記［１］から［３４］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドの使用。
［４３］  それを必要とする対象におけるタウに関連する疾患の治療に使用するための医薬の製造における、上記［１］から［３４］のいずれかに記載のオリゴヌクレオチドの使用。
［４４］  前記オリゴヌクレオチドが表９〜１５および１７で示される核酸塩基配列のいずれかを含み、第１から第５のヌクレオチドが２’−Ｏ−ＭＯＥで修飾されたヌクレオシドを各々含み、第６から第１５のヌクレオチドが２’−デオキシヌクレオシドを各々含み、第１６から第２０のヌクレオチドが２’−Ｏ−ＭＯＥで修飾されたヌクレオシドを各々含む、上記［１０］に記載のオリゴヌクレオチド。
［４５］  配列番号２０８、２８４、２８５、３１３、３２９、３３５、３６６、３８４、３８６、４０５、４７３、および４７４のいずれか１つから選択される核酸塩基配列を含むオリゴヌクレオチド。
［４６］  第１から第５のヌクレオチドが２’−Ｏ−ＭＯＥで修飾されたヌクレオシドを各々含み、第６から第１５のヌクレオチドが２’−デオキシヌクレオシドを各々含み、第１６から第２０のヌクレオチドが２’−Ｏ−ＭＯＥで修飾されたヌクレオシドを各々含む、上記［４５］に記載のオリゴヌクレオチド。