【手続補正書】
【提出日】令和1年12月6日(2019.12.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体におけるオピオイド誘発性痛覚過敏を治療又は逆転させる方法で使用するための医薬組成物であって、下記式Ｉ
【化１】
2019504113.tif 000001
式中、
Ａ1は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ1、ＣＲ1Ｒ2、ＣＨ、ＣＲ1、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ及びＮＲ1からなる群から選択され、
Ａ2は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ5、ＣＲ5Ｒ6、ＣＨ、ＣＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ及びＮＲ5からなる群から選択され、
Ａ3は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ7、ＣＲ7Ｒ8、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ7、ＣＨ及びＣＲ7からなる群から選択され、
Ａ4は、存在しないか、ＣＨ2、式Ｃ（ＣＨ2）n、ここでｎ＝２〜５、の環、ＣＨＲ9、
ＣＲ9Ｒ10、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ9、ＣＨ及びＣＲ9からなる群から選択され、
Ａ5は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ11、ＣＲ11Ｒ12、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＲ11ＣＨ2、
ＣＨ2ＣＨＲ11、ＣＨＲ11ＣＨＲ12、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ11、ＣＨ及びＣＲ11からなる群から選択され、
Ｂ1は、ＣＨ2、ＣＨＲ13、ＣＲ13Ｒ14、ＮＨ、ＮＲ13及びＣＲ13からなる群から選択され、
Ｂ2はＣＨ2、ＣＨＲ15、ＣＲ15Ｒ16、ＣＲ15及びＣＯからなる群から選択され、ここで、Ｂ1がＮＨ又はＮＲ13のとき、Ｂ2はＣＨ2、ＣＨＲ15、ＣＲ15Ｒ16又はＣＲ15であり、
Ｂ3はＨ、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、アルキルカルボニル、分岐アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｂ4は、存在しないか、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＲ19、ＣＲ19Ｒ20及びＣＯからなる群から選択され、
Ｂ5はアルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、炭素環で置換したアルキル、ア
リール、炭素環及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｄ1はアリール基又は環であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、
Ｒ19、及びＲ20は独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、分岐ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、アルキルカルボニル、分岐アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、分岐ハロゲン化アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ここで、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5の５個のうち２個を超えて同時に存在しないことはあり得ず、
ここで、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5の少なくとも１個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ又はＮＲ1であり、
ここで、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5のうちヘテロ原子の数が同時に２を超えることはあ
り得ず、
ここで、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5の間の結合はＳ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、又はＳ−Ｎでは
あり得ず、かつ、
ここで、アルキルは炭素原子１〜１０個有する直鎖状炭素鎖であり、
ここで、各々のアリール基は単環式芳香族環又は二環式芳香族環であり、ここで、各環は単環又は二環式非芳香族環系である、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を含む、上記医薬組成物。
【請求項２】
オピオイド誘発性痛覚過敏がモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、フェンタニル、メペリジン、アルフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、エトルフィン、ブプレノルフィン、メタドン及び／又はヘロイン誘発性痛覚過敏である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
被験体がオピオイド誘発性痛覚過敏を逆転させる必要がある、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
オピオイドに曝露された被験体における疼痛を治療する方法で使用するための医薬組成物であって、前記方法は、
オピオイドが被験体における痛覚過敏を誘発するまでオピオイドアゴニストを被験体に投与し、次に
オピオイド誘発性痛覚過敏を有する被験体に下記式Ｉ
【化２】
2019504113.tif 000002
式中、
Ａ1は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ1、ＣＲ1Ｒ2、ＣＨ、ＣＲ1、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ及びＮＲ1からなる群から選択され、
Ａ2は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ5、ＣＲ5Ｒ6、ＣＨ、ＣＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ及びＮＲ5からなる群から選択され、
Ａ3は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ7、ＣＲ7Ｒ8、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ7、ＣＨ及びＣＲ7からなる群から選択され、
Ａ4は、存在しないか、ＣＨ2、式Ｃ（ＣＨ2）n、ここでｎ＝２〜５、の環、ＣＨＲ9、
ＣＲ9Ｒ10、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ9、ＣＨ及びＣＲ9からなる群から選択され、
Ａ5は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ11、ＣＲ11Ｒ12、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＲ11ＣＨ2、
ＣＨ2ＣＨＲ11、ＣＨＲ11ＣＨＲ12、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ11、ＣＨ及びＣＲ11からなる群から選択され、
Ｂ1は、ＣＨ2、ＣＨＲ13、ＣＲ13Ｒ14、ＮＨ、ＮＲ13及びＣＲ13からなる群から選択され、
Ｂ2はＣＨ2、ＣＨＲ15、ＣＲ15Ｒ16、ＣＲ15及びＣＯからなる群から選択され、ここで、Ｂ1がＮＨ又はＮＲ13のとき、Ｂ2はＣＨ2、ＣＨＲ15、ＣＲ15Ｒ16又はＣＲ15であり、
Ｂ3はＨ、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、アルキルカルボニル、分岐アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｂ4は、存在しないか、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＲ19、ＣＲ19Ｒ20及びＣＯからなる群から選択され、
Ｂ5はアルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、炭素環で置換したアルキル、ア
リール、炭素環及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｄ1はアリール基又は環であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、
Ｒ19、及びＲ20は独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、分岐ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、アルキルカルボニル、分岐アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、分岐ハロゲン化アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ここで、５個のＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5のうち２個を超えて同時に存在しないこ
とはあり得ず、
ここで、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5の少なくとも１個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ又はＮＲ1であり、
ここで、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5のうちヘテロ原子の数が同時に２を超えることはあ
り得ず、
ここで、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5の間の結合はＳ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、又はＳ−Ｎでは
あり得ず、かつ、
ここで、アルキルは炭素原子１〜１０個有する直鎖状炭素鎖であり、
ここで、各々のアリール基は単環式芳香族環又は二環式芳香族環であり、ここで、各々の環は単環又は二環式非芳香族環系である、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与することを含む、上記医薬組成物。
【請求項５】
オピオイドに曝露されそれを必要としている被験体における疼痛を治療する方法で使用するための医薬組成物であって、前記方法は、
ａ）オピオイドが痛覚過敏を誘発するまで被験体にオピオイドアゴニストを投与する工程、
ｂ）工程ａ）の被験体に、工程ａ）で投与したオピオイドの非存在下で、下記式（Ｉ）
【化３】
2019504113.tif 000003
式中、
Ａ1は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ1、ＣＲ1Ｒ2、ＣＨ、ＣＲ1、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ及びＮＲ1からなる群から選択され、
Ａ2は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ5、ＣＲ5Ｒ6、ＣＨ、ＣＲ5、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ及びＮＲ5からなる群から選択され、
Ａ3は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ7、ＣＲ7Ｒ8、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ7、ＣＨ及びＣＲ7からなる群から選択され、
Ａ4は、存在しないか、ＣＨ2、式Ｃ（ＣＨ2）n、ここでｎ＝２〜５、の環、ＣＨＲ9、
ＣＲ9Ｒ10、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ9、ＣＨ及びＣＲ9からなる群から選択され、
Ａ5は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ11、ＣＲ11Ｒ12、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＲ11ＣＨ2、
ＣＨ2ＣＨＲ11、ＣＨＲ11ＣＨＲ12、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ11、ＣＨ及びＣＲ11からなる群から選択され、
Ｂ1は、ＣＨ2、ＣＨＲ13、ＣＲ13Ｒ14、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ、ＮＲ13及びＣＲ13からなる群から選択され、
Ｂ2はＣＨ2、ＣＨＲ15、ＣＲ15Ｒ16、ＣＲ15及びＣＯからなる群から選択され、ここで、Ｂ1がＮＨ又はＮＲ13のとき、Ｂ2はＣＨ2、ＣＨＲ15、ＣＲ15Ｒ16又はＣＲ15であり、
Ｂ3はＨ、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキ
ル、アルキルカルボニル、分岐アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｂ4は、存在しないか、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ＣＨ2、ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨＲ19、ＣＲ19Ｒ20及びＣＯからなる群から選択され、
Ｂ5はアルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、炭素環で置換したアルキル、ア
リール、炭素環及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｄ1はアリール基又は環であり；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、
Ｒ19、及びＲ20は独立して、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルオキシ、アルキル、分岐アルキル、ハロゲン化アルキル、分岐ハロゲン化アルキル、アリール、アリールアルキル、炭素環、炭素環−アルキル、アルキルカルボニル、分岐アルキルカルボニル、ハロゲン化アルキルカルボニル、分岐ハロゲン化アルキルカルボニル、アリールカルボニル及びアルコキシカルボニルからなる群から選択され、
ここで、５個のＡ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5のうち２個を超えて同時に存在しないこ
とはあり得ず、
ここで、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5の少なくとも１個は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2、ＮＨ又はＮＲ1であり、
ここで、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、Ａ5のうちヘテロ原子の数が同時に２を超えることはあり得ず、
ここで、Ａ1、Ａ2、Ａ3、Ａ4、及びＡ5の間の結合はＳ−Ｏ、Ｓ−Ｓ、又はＳ−Ｎではあり得ず、かつ、
ここで、アルキルは炭素原子１〜１０個有する直鎖状炭素鎖であり、
ここで、各々のアリール基は単環式芳香族環又は二環式芳香族環であり、ここで、各々の環は単環又は二環式非芳香族環系である、
の化合物又は薬学的に許容されるその塩を投与する工程、
を含む、上記医薬組成物。
【請求項６】
化合物が下記式ＩＩ−２又は式ＩＩＩ
【化４】
2019504113.tif 000004
式中
Ａ2はＣＨ2、ＣＨＲ5、ＣＲ5Ｒ6からなる群から選択され、
Ａ4はＣＨ2、ＣＨＲ9、ＣＲ9Ｒ10及び式Ｃ（ＣＨ2）n、ここでｎ＝２〜５である、の環からなる群から選択され、
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ9、及びＲ10は独立して、ＣＨ3、ＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2Ｆ、ＣＨＦ2、ＣＦ3
、ｎ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｉ−Ｂｕ、ｓｅｃ−Ｂｕ、ｉ−Ｐｒ、ｔ−Ｂｕ、及びフェニルからなる群から選択され、
Ｂ3は、Ｈ、アルキル、分岐アルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルカルボ
ニル、分岐アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、及びアルキルスルホニルからなる群から選択され、
Ｂ4は、存在しないか、ＣＨ2、ＣＨＲ19、ＣＲ19Ｒ20及びＣＯからなる群から選択され、
Ｂ5は、アルキル、分岐アルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、アリール及びアリ
ールアルキルであり、及び、
Ｄ1はアリールである、
を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
化合物が下記式ＩＶ−１、ＩＶ−２、ＩＶ−３、
【化５】
2019504113.tif 000005
式中
Ｒ21及びＲ22は独立して、Ｈ又はＣＨ3であり、
Ａ4はＣＨ2、ＣＲ9Ｒ10及び、式Ｃ（ＣＨ2）n、ここでｎ＝２〜５である、の環からな
る群から選択され、
Ｒ9及びＲ10は独立して、ＣＨ3又はＣＨ2ＣＨ3であり、
Ｂ3は、Ｈ、ＣＨ3、又は−（ＣＨ2）nＣＨ3、ここでｎ＝２〜３であり、
Ｂ4は、存在しないか、ＣＨ2、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ＣＨ2ＣＨ2又は−ＣＨＣＨ3からな
る群から選択され、
Ｂ5は、−（ＣＨ2）nＣＨ3、ここでｎ＝２〜３、−Ｃ（ＣＨ3）3シクロヘキシル、シクロペンチル、アリール及びアリールアルキルからなる群から選択され、
Ｄ1は、フェニル又は２−ピリジルであり、フェニル又は２−ピリジルは、Ｆ、Ｃｌ、
Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ3及びＣＨ3からなる群の一つで独立して単置換又は多置換されてい
ても良く、及び、
アリール基は、以下の
【化６】
2019504113.tif 000006
からなる群から選択される、
を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜６の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物が下記式Ｖ−１，Ｖ−２、Ｖ−３、ＶＩ−１，ＶＩ−２、又はＶＩ−３
【化７】
2019504113.tif 000007
【化８】
2019504113.tif 000008
式中
Ｄ1は場合により単置換又は多置換されたアリールであり；
Ｂ5は場合により単置換又は多置換されたアリール又は炭素環であり；
アリールは、以下の
【化９】
2019504113.tif 000009
からなる群から選択され、
かつ、
炭素環（ｃａｂｏｃｙｃｌｅ）はシクロヘキシル、シクロヘキセニル、又はシクロペンチルである、
を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物が下記式ＶＩＩＩ、式ＩＸ又は式ＶＩＩ−１
【化１０】
2019504113.tif 000010
式中
Ｒ26及びＲ27は、独立して、Ｈ又は、その同位体である、
の構造を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｂ5が、場合により、置換された、
【化１１】
2019504113.tif 000011
からなる群から選択されたアリールであり、
式中
Ｒ23、Ｒ24及びＲ30は、存在しないか又は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、環、アリー
ル、分岐又は非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐又は非分岐のアルキル、アミン、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、亜硝酸塩、アルキルスルファニル、又は、Ｒ23及びＲ24が一緒になり、Ｂ5の１個又はそれ以上の原子に結合し
てアリール又は環を形成し、かつＲ25は、Ｈであるか、又は場合により置換された分岐又は非分岐アルキルである、請求項１〜９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物が下記式
【化１２】
2019504113.tif 000012
式中
Ｒ23及びＲ24は、存在しないか又は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、環、アリール、分岐又は非分岐アルキルアルコール、ハロ、分岐又は非分岐のアルキル、アミン、アミド、シアノ、アルコキシ、ハロアルキル、アルキルスルホニル、亜硝酸塩、アルキルスルファニル；又は、Ｒ23及びＲ24が一緒になり、チオフェン環の１個又はそれ以上の原子に結合
してアリール又は環を形成する、
を有するか、又はその薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
化合物が下記式
【化１３】
2019504113.tif 000013
を有するか、又はその薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１１の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
化合物が下記式
【化１４】
2019504113.tif 000014
を有するか、又はその薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１２の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
化合物が下記式
【化１５】
2019504113.tif 000015
を有するか、又はその薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜１３の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
Ｒ23がアルコキシである、請求項１〜１４の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ23がメトキシである、請求項１〜１５の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
化合物が下記式
【化１６】
2019504113.tif 000016
式中
Ｄ1は、場合により、置換されたアリールであり、及び
Ｂ5は、場合により、置換されたピリジルである、
を有するか、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１〜７の何れか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｒ23、Ｒ24  及びＲ30が、それぞれ独立してＨ、ＮＨ2、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、
ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＨ3、フェニル、Ｃ3〜Ｃ6炭素環、メタンスルホニル、ＣＦ3、
【化１７】
2019504113.tif 000017
であり、ここで、Ｒ29はＨであるか、又は、アルキルである、請求項１０又は１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
化合物は、以下の：
｛２−［９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝（チオフェン−２−イルメチル）アミン；
｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝（チオフェン−２−イルメチル）アミン；
［（３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（４−メチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−エチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（３，５−ジメチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（４，５−ジメチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（３−メトキシチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−クロロチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−プロピルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
１−｛５−［（｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝アミノ）メチル］チオフェン−２−イル｝エタン−１−オール；
［（５−ニトロチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
｛［５−（メチルスルファニル）チオフェン−２−イル］メチル｝（｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
（１−ベンゾチオフェン−３−イルメチル）（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
｛［５−（２−メチルプロピル）チオフェン−２−イル］メチル｝（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−ブチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
Ｎ−メチル−５−［（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝アミノ）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝（｛２Ｈ，３Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イルメチル｝）アミン；
｛［５−（フラン−２−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−フルオロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−シクロペンチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
Ｎ−エチル−５−［（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝アミノ）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド；
２−アミノ−４−クロロ−５−［（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝アミノ）メチル］チオフェン−３−カルボキサミド；
［（４−フェニルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−フェニルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−メタンスルホニルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（４−ブロモチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−ブロモチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
｛２−［（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル］エチル｝（｛［５−（チオフェン−２−イル）チオフェン−２−イル］メチル｝）アミン；
［（５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−３−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）
アミン；
［（４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（３−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（４−ブロモ−３−メチルチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
［（４，５−ジブロモチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；及び
［（３，４−ジブロモチオフェン−２−イル）メチル］（｛２−[（９Ｒ）−９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカン−９−イル]エチル｝）アミン；
からなる群から選択される化合物、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
化合物は、以下の式：
【化１８】
2019504113.tif 000018
【化１９】
2019504113.tif 000019
を有する化合物、又は薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
薬学的に許容される塩は、化合物のフマル酸塩又は化合物の塩酸塩である、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。