(57)【要約】薬物等の生理活性物質の標的タンパク質及び標的遺伝子、およびこれらを用いる新規生理活性物質を開発し得る手段を提供する。具体的には、生理活性物質の標的タンパク質および標的遺伝子；生理活性を調節し得る物質のスクリーニング方法；生理活性の調節剤；生理活性物質誘導体の製造方法；生理活性物質と標的タンパク質とを含む複合体、および当該複合体の製造方法；並びに生理活性物質またはその塩を含むキット；所定の疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法、生理活性物質に対する感受性の判定方法、および当該判定方法に用いられる判定用キットなどを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法であって、被験物質が標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節し得るか否かを評価することを含み、生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、以下（ａ１）〜（ａ１１０）のいずれかである、方法：
（ａ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
【請求項２】
以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、請求の範囲１記載の方法：
（ａ）被験物質を標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の存在下における該タンパク質の機能レベルを測定し、該機能レベルを被験物質の非存在下における該タンパク質の機能レベルと比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、該タンパク質の機能レベルの変化をもたらす被験物質を選択する工程。
【請求項３】
以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、請求の範囲１記載の方法：
（ａ）被験物質と標的タンパク質Ｙ又はそれをコードする遺伝子の発現を測定可能な細胞とを接触させる工程；
（ｂ）被験物質を接触させた細胞における該遺伝子の発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞における該遺伝子の発現量と比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、該遺伝子の発現量を調節する被験物質を選択する工程。
【請求項４】
以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、請求の範囲１記載の方法：
（ａ）被験物質を標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の該タンパク質に対する結合能を測定する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の結果に基づいて、該タンパク質に結合能を有する被験物質を選択する工程。
【請求項５】
以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、請求の範囲１記載の方法：
（ａ）被験物質、標的タンパク質Ｙ結合性物質を標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の存在下における標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能を測定し、該結合能を被験物質の非存在下における標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能と比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能の変化をもたらす被験物質を選択する工程。
【請求項６】
標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節し得る物質のスクリーニング方法であって、標的タンパク質Ｙに対する生理活性物質Ｘの結合能またはそれに関連する作用に比して、標的タンパク質Ｙに対する被験物質の結合能またはそれに関連する作用を比較することを含み、標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが、以下（ｂ１）〜（ｂ２３）のいずれかである、方法：
（ｂ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２）配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ３）配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、デフェロキサミン、エブルナモニン、メゾリダジン、ピモジドまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ４）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニウムまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ５）配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ６）配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、リファンピシン、マフェニド、スピラマイシンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ７）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ソラニンα、ミフェプリストンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ８）配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、クロラムブシルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ９）配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アメトプテリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１０）配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、ヒダントインまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１１）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、アセトプロマジン、ジフェマニル、ＳＲ−９５６３９Ａ、テトラゾリンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１２）配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、メフロキン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、チオプロペラジン、キナクリン、アミカシン、アミオダロン、ブプレノルフィン、クロルヘキシジン、クロミフェン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ドキサゾシン、エメチン、フェンベンダゾール、フルナリジン、フルペンチキソール、リドフラジン、メテルゴリン、オキセサゼイン、オキソリン酸、ピモジド、レシナミン、タモキシフェン、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、アリメマジン、レセルピン、ヒドロキシプロゲステロンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１３）配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、スルファサラジン、ナリジクス酸、エトトイン、フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１４）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アステミゾール、クロルプロチキセン、ベンズトロピン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、テルフェナジンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１５）配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アンホテリシンＢ、ヒドロキソコバラミン、シンバスタチン、ソラニンα、アピゲニン、セレスチンブルー、シンコニン、ハルマリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、パクリタキセル、パルマチン、スルファジメトキシン、パラメタゾン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリン、カルボプロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１６）配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１７）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピオグリタゾン、リシノプリルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１８）配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、チオプロペラジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１９）配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ラロキシフェン、ロペラミド、メフロキン、ペルフェナジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、テルフェナジン、フルフェナジン、アステミゾール、ベンズトロピン、クロルプロチキセンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２０）配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、ナノフィン（ｃｉｓ）または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２１）配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロヘプタジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２２）配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニウムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、クロルプロマジン、クロファジミン、エリプチシン、グリピジド、メフェナム酸、メゲストロール、メチキセン、ノルジアゼパム、ペントキシフィリン、ピナシジル、シロシンゴピン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、エバスチン、ジドロゲステロン、ソラソジン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ。
【請求項７】
請求の範囲１〜６のいずれか１項記載の方法により得られる物質。
【請求項８】
請求の範囲１〜６のいずれか１項記載の方法により得られる物質を含有してなる、生理活性の調節剤。
【請求項９】
生理活性物質Ｘに関連する作用の調節剤であって、標的タンパク質Ｙ又はそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節する物質を含有してなり、生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、以下（ａ１）〜（ａ１１０）のいずれかである、剤：
（ａ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
【請求項１０】
標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節する物質が、該遺伝子の発現または機能を抑制する物質である、請求の範囲９記載の剤。
【請求項１１】
標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を抑制する物質が、アンチセンス核酸、リボザイム、デコイ核酸、ｓｉＲＮＡ、抗体またはドミナントネガティブ変異体、あるいはそれらの発現ベクターである、請求の範囲１０記載の剤。
【請求項１２】
標的タンパク質Ｙ、又は該タンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターを含有してなる、請求の範囲９記載の剤。
【請求項１３】
標的タンパク質Ｙに関連する機能の調節剤であって、生理活性物質Ｘを含有してなり、標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが、以下（ｂ１）〜（ｂ２３）のいずれかである、剤：
（ｂ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２）配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ３）配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、デフェロキサミン、エブルナモニン、メゾリダジン、ピモジドまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ４）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニウムまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ５）配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ６）配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、リファンピシン、マフェニド、スピラマイシンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ７）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ソラニンα、ミフェプリストンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ８）配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、クロラムブシルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ９）配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アメトプテリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１０）配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、ヒダントインまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１１）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、アセトプロマジン、ジフェマニル、ＳＲ−９５６３９Ａ、テトラゾリンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１２）配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、メフロキン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、チオプロペラジン、キナクリン、アミカシン、アミオダロン、ブプレノルフィン、クロルヘキシジン、クロミフェン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ドキサゾシン、エメチン、フェンベンダゾール、フルナリジン、フルペンチキソール、リドフラジン、メテルゴリン、オキセサゼイン、オキソリン酸、ピモジド、レシナミン、タモキシフェン、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、アリメマジン、レセルピン、ヒドロキシプロゲステロンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１３）配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、スルファサラジン、ナリジクス酸、エトトイン、フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１４）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アステミゾール、クロルプロチキセン、ベンズトロピン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、テルフェナジンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１５）配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アンホテリシンＢ、ヒドロキソコバラミン、シンバスタチン、ソラニンα、アピゲニン、セレスチンブルー、シンコニン、ハルマリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、パクリタキセル、パルマチン、スルファジメトキシン、パラメタゾン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリン、カルボプロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１６）配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１７）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピオグリタゾン、リシノプリルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１８）配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、チオプロペラジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１９）配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ラロキシフェン、ロペラミド、メフロキン、ペルフェナジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、テルフェナジン、フルフェナジン、アステミゾール、ベンズトロピン、クロルプロチキセンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２０）配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、ナノフィン（ｃｉｓ）または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２１）配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロヘプタジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２２）配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニウムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、クロルプロマジン、クロファジミン、エリプチシン、グリピジド、メフェナム酸、メゲストロール、メチキセン、ノルジアゼパム、ペントキシフィリン、ピナシジル、シロシンゴピン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、エバスチン、ジドロゲステロン、ソラソジン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ。
【請求項１４】
生理活性物質Ｘの誘導体の製造方法であって、標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節し得るように生理活性物質Ｘを誘導体化することを含み、生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、以下（ａ１）〜（ａ１１０）のいずれかである、方法：
（ａ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
【請求項１５】
標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節し得る物質の誘導体の製造方法であって、標的タンパク質Ｙに対する結合能を調節し得るように生理活性物質Ｘを誘導体化することを含み、標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが、以下（ｂ１）〜（ｂ２３）のいずれかである、方法：
（ｂ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２）配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ３）配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、デフェロキサミン、エブルナモニン、メゾリダジン、ピモジドまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ４）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニウムまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ５）配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ６）配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、リファンピシン、マフェニド、スピラマイシンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ７）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ソラニンα、ミフェプリストンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ８）配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、クロラムブシルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ９）配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アメトプテリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１０）配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、ヒダントインまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１１）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、アセトプロマジン、ジフェマニル、ＳＲ−９５６３９Ａ、テトラゾリンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１２）配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、メフロキン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、チオプロペラジン、キナクリン、アミカシン、アミオダロン、ブプレノルフィン、クロルヘキシジン、クロミフェン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ドキサゾシン、エメチン、フェンベンダゾール、フルナリジン、フルペンチキソール、リドフラジン、メテルゴリン、オキセサゼイン、オキソリン酸、ピモジド、レシナミン、タモキシフェン、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、アリメマジン、レセルピン、ヒドロキシプロゲステロンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１３）配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、スルファサラジン、ナリジクス酸、エトトイン、フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１４）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アステミゾール、クロルプロチキセン、ベンズトロピン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、テルフェナジンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１５）配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アンホテリシンＢ、ヒドロキソコバラミン、シンバスタチン、ソラニンα、アピゲニン、セレスチンブルー、シンコニン、ハルマリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、パクリタキセル、パルマチン、スルファジメトキシン、パラメタゾン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリン、カルボプロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１６）配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１７）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピオグリタゾン、リシノプリルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１８）配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、チオプロペラジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１９）配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ラロキシフェン、ロペラミド、メフロキン、ペルフェナジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、テルフェナジン、フルフェナジン、アステミゾール、ベンズトロピン、クロルプロチキセンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２０）配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、ナノフィン（ｃｉｓ）または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２１）配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロヘプタジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２２）配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニウムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、クロルプロマジン、クロファジミン、エリプチシン、グリピジド、メフェナム酸、メゲストロール、メチキセン、ノルジアゼパム、ペントキシフィリン、ピナシジル、シロシンゴピン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、エバスチン、ジドロゲステロン、ソラソジン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ。
【請求項１６】
請求の範囲１４又は１５記載の方法により得られる、生理活性物質の誘導体。
【請求項１７】
請求の範囲１４又は１５記載の方法により得られる生理活性物質の誘導体を含有してなる、生理活性の調節剤。
【請求項１８】
生理活性物質Ｘとその標的タンパク質Ｙとを含む複合体であって、生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが以下（ａ１）〜（ａ１１０）、あるいは（ｂ１）〜（ｂ２３）のいずれかである、複合体：
（ａ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ｂ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２）配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ３）配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、デフェロキサミン、エブルナモニン、メゾリダジン、ピモジドまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ４）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニウムまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ５）配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ６）配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、リファンピシン、マフェニド、スピラマイシンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ７）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ソラニンα、ミフェプリストンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ８）配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、クロラムブシルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ９）配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アメトプテリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１０）配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、ヒダントインまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１１）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、アセトプロマジン、ジフェマニル、ＳＲ−９５６３９Ａ、テトラゾリンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１２）配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、メフロキン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、チオプロペラジン、キナクリン、アミカシン、アミオダロン、ブプレノルフィン、クロルヘキシジン、クロミフェン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ドキサゾシン、エメチン、フェンベンダゾール、フルナリジン、フルペンチキソール、リドフラジン、メテルゴリン、オキセサゼイン、オキソリン酸、ピモジド、レシナミン、タモキシフェン、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、アリメマジン、レセルピン、ヒドロキシプロゲステロンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１３）配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、スルファサラジン、ナリジクス酸、エトトイン、フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１４）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アステミゾール、クロルプロチキセン、ベンズトロピン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、テルフェナジンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１５）配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アンホテリシンＢ、ヒドロキソコバラミン、シンバスタチン、ソラニンα、アピゲニン、セレスチンブルー、シンコニン、ハルマリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、パクリタキセル、パルマチン、スルファジメトキシン、パラメタゾン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリン、カルボプロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１６）配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１７）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピオグリタゾン、リシノプリルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１８）配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、チオプロペラジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１９）配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ラロキシフェン、ロペラミド、メフロキン、ペルフェナジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、テルフェナジン、フルフェナジン、アステミゾール、ベンズトロピン、クロルプロチキセンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２０）配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、ナノフィン（ｃｉｓ）または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２１）配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロヘプタジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２２）配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニウムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、クロルプロマジン、クロファジミン、エリプチシン、グリピジド、メフェナム酸、メゲストロール、メチキセン、ノルジアゼパム、ペントキシフィリン、ピナシジル、シロシンゴピン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、エバスチン、ジドロゲステロン、ソラソジン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ。
【請求項１９】
生理活性物質とその標的タンパク質とを接触させることを含む、請求の範囲１８記載の複合体の製造方法。
【請求項２０】
キットであって、以下（ｉ）、（ｉｉ）：
（ｉ）生理活性物質Ｘまたはその塩；
（ｉｉ）標的タンパク質Ｙ、該タンパク質をコードする核酸、該核酸を含む発現ベクター、標的タンパク質Ｙ又はそれをコードする遺伝子の発現を測定可能な細胞、あるいは標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の転写調節領域及び該領域に機能可能に連結されたレポーター遺伝子を含む発現ベクター；
を含み、
生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが以下（ａ１）〜（ａ１１０）、あるいは（ｂ１）〜（ｂ２３）のいずれかである、キット：
（ａ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ｂ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２）配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ３）配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、デフェロキサミン、エブルナモニン、メゾリダジン、ピモジドまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ４）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニウムまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ５）配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ６）配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、リファンピシン、マフェニド、スピラマイシンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ７）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ソラニンα、ミフェプリストンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ８）配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、クロラムブシルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ９）配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アメトプテリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１０）配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、ヒダントインまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１１）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、アセトプロマジン、ジフェマニル、ＳＲ−９５６３９Ａ、テトラゾリンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１２）配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、メフロキン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、チオプロペラジン、キナクリン、アミカシン、アミオダロン、ブプレノルフィン、クロルヘキシジン、クロミフェン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ドキサゾシン、エメチン、フェンベンダゾール、フルナリジン、フルペンチキソール、リドフラジン、メテルゴリン、オキセサゼイン、オキソリン酸、ピモジド、レシナミン、タモキシフェン、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、アリメマジン、レセルピン、ヒドロキシプロゲステロンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１３）配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、スルファサラジン、ナリジクス酸、エトトイン、フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１４）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アステミゾール、クロルプロチキセン、ベンズトロピン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、テルフェナジンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１５）配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アンホテリシンＢ、ヒドロキソコバラミン、シンバスタチン、ソラニンα、アピゲニン、セレスチンブルー、シンコニン、ハルマリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、パクリタキセル、パルマチン、スルファジメトキシン、パラメタゾン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリン、カルボプロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１６）配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１７）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピオグリタゾン、リシノプリルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１８）配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、チオプロペラジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１９）配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ラロキシフェン、ロペラミド、メフロキン、ペルフェナジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、テルフェナジン、フルフェナジン、アステミゾール、ベンズトロピン、クロルプロチキセンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２０）配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、ナノフィン（ｃｉｓ）または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２１）配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロヘプタジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２２）配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニウムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、クロルプロマジン、クロファジミン、エリプチシン、グリピジド、メフェナム酸、メゲストロール、メチキセン、ノルジアゼパム、ペントキシフィリン、ピナシジル、シロシンゴピン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、エバスチン、ジドロゲステロン、ソラソジン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ。
【請求項２１】
生理活性物質Ｘの作用に関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法であって、以下の工程（ａ）、（ｂ）：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現量及び／又は多型を測定する工程；
（ｂ）測定された発現量及び／又は多型に基づき疾患または状態の発症または発症可能性を評価する工程；
を含み、
生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが以下（ａ１）〜（ａ１１０）のいずれかである、方法：
（ａ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
【請求項２２】
標的タンパク質Ｙの機能に関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法であって、以下の工程（ａ）、（ｂ）：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の多型を測定する工程；
（ｂ）多型の特定のタイプの有無に基づき疾患または状態の発症または発症可能性を評価する工程；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものであり、
標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが以下（ｂ１）〜（ｂ２３）のいずれかである、方法：
（ｂ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２）配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ３）配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、デフェロキサミン、エブルナモニン、メゾリダジン、ピモジドまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ４）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニウムまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ５）配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ６）配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、リファンピシン、マフェニド、スピラマイシンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ７）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ソラニンα、ミフェプリストンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ８）配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、クロラムブシルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ９）配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アメトプテリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１０）配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、ヒダントインまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１１）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、アセトプロマジン、ジフェマニル、ＳＲ−９５６３９Ａ、テトラゾリンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１２）配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、メフロキン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、チオプロペラジン、キナクリン、アミカシン、アミオダロン、ブプレノルフィン、クロルヘキシジン、クロミフェン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ドキサゾシン、エメチン、フェンベンダゾール、フルナリジン、フルペンチキソール、リドフラジン、メテルゴリン、オキセサゼイン、オキソリン酸、ピモジド、レシナミン、タモキシフェン、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、アリメマジン、レセルピン、ヒドロキシプロゲステロンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１３）配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、スルファサラジン、ナリジクス酸、エトトイン、フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１４）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アステミゾール、クロルプロチキセン、ベンズトロピン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、テルフェナジンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１５）配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アンホテリシンＢ、ヒドロキソコバラミン、シンバスタチン、ソラニンα、アピゲニン、セレスチンブルー、シンコニン、ハルマリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、パクリタキセル、パルマチン、スルファジメトキシン、パラメタゾン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリン、カルボプロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１６）配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１７）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピオグリタゾン、リシノプリルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１８）配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、チオプロペラジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１９）配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ラロキシフェン、ロペラミド、メフロキン、ペルフェナジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、テルフェナジン、フルフェナジン、アステミゾール、ベンズトロピン、クロルプロチキセンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２０）配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、ナノフィン（ｃｉｓ）または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２１）配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロヘプタジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２２）配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニウムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、クロルプロマジン、クロファジミン、エリプチシン、グリピジド、メフェナム酸、メゲストロール、メチキセン、ノルジアゼパム、ペントキシフィリン、ピナシジル、シロシンゴピン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、エバスチン、ジドロゲステロン、ソラソジン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ。
【請求項２３】
以下（ｉ）、（ｉｉ）を含む、生理活性物質Ｘの作用に関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定用キットであって、以下（ｉ）、（ｉｉ）：
（ｉ）標的タンパク質Ｙ又はそれをコードする遺伝子の発現量及び／又は多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）該疾患または状態と該遺伝子の発現量及び／又は多型との関係を記録した媒体；を含み、
生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが以下（ａ１）〜（ａ１１０）のいずれかである、キット：
（ａ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
【請求項２４】
標的タンパク質Ｙの機能に関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定用キットであって、以下の工程（ｉ）、（ｉｉ）：
（ｉ）標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）該疾患または状態と該遺伝子の多型との関係を記録した媒体；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものであり、
標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが以下（ｂ１）〜（ｂ２３）のいずれかである、キット：
（ｂ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２）配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ３）配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、デフェロキサミン、エブルナモニン、メゾリダジン、ピモジドまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ４）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニウムまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ５）配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ６）配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、リファンピシン、マフェニド、スピラマイシンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ７）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ソラニンα、ミフェプリストンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ８）配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、クロラムブシルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ９）配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アメトプテリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１０）配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、ヒダントインまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１１）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、アセトプロマジン、ジフェマニル、ＳＲ−９５６３９Ａ、テトラゾリンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１２）配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、メフロキン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、チオプロペラジン、キナクリン、アミカシン、アミオダロン、ブプレノルフィン、クロルヘキシジン、クロミフェン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ドキサゾシン、エメチン、フェンベンダゾール、フルナリジン、フルペンチキソール、リドフラジン、メテルゴリン、オキセサゼイン、オキソリン酸、ピモジド、レシナミン、タモキシフェン、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、アリメマジン、レセルピン、ヒドロキシプロゲステロンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１３）配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、スルファサラジン、ナリジクス酸、エトトイン、フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１４）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アステミゾール、クロルプロチキセン、ベンズトロピン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、テルフェナジンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１５）配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アンホテリシンＢ、ヒドロキソコバラミン、シンバスタチン、ソラニンα、アピゲニン、セレスチンブルー、シンコニン、ハルマリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、パクリタキセル、パルマチン、スルファジメトキシン、パラメタゾン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリン、カルボプロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１６）配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１７）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピオグリタゾン、リシノプリルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１８）配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、チオプロペラジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１９）配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ラロキシフェン、ロペラミド、メフロキン、ペルフェナジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、テルフェナジン、フルフェナジン、アステミゾール、ベンズトロピン、クロルプロチキセンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２０）配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、ナノフィン（ｃｉｓ）または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２１）配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロヘプタジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２２）配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニウムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、クロルプロマジン、クロファジミン、エリプチシン、グリピジド、メフェナム酸、メゲストロール、メチキセン、ノルジアゼパム、ペントキシフィリン、ピナシジル、シロシンゴピン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、エバスチン、ジドロゲステロン、ソラソジン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ。
【請求項２５】
生理活性物質Ｘの作用に関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法であって、以下の工程（ａ）、（ｂ）：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現量及び／又は多型を測定する工程；
（ｂ）測定された発現量及び／又は多型に基づき生理活性物質の効果を予測する工程；
を含み、
生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが以下（ａ１）〜（ａ１１０）のいずれかである、方法：
（ａ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
【請求項２６】
標的タンパク質Ｙの機能に関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法であって、以下の工程（ａ）、（ｂ）：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の多型のタイプを測定する工程；
（ｂ）多型の特定のタイプの有無に基づき該疾患または状態における生理活性物質Ｘの効果を予測する工程；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものであり、
標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが以下（ｂ１）〜（ｂ２３）のいずれかである、方法：
（ｂ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２）配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ３）配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、デフェロキサミン、エブルナモニン、メゾリダジン、ピモジドまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ４）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニウムまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ５）配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ６）配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、リファンピシン、マフェニド、スピラマイシンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ７）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ソラニンα、ミフェプリストンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ８）配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、クロラムブシルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ９）配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アメトプテリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１０）配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、ヒダントインまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１１）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、アセトプロマジン、ジフェマニル、ＳＲ−９５６３９Ａ、テトラゾリンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１２）配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、メフロキン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、チオプロペラジン、キナクリン、アミカシン、アミオダロン、ブプレノルフィン、クロルヘキシジン、クロミフェン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ドキサゾシン、エメチン、フェンベンダゾール、フルナリジン、フルペンチキソール、リドフラジン、メテルゴリン、オキセサゼイン、オキソリン酸、ピモジド、レシナミン、タモキシフェン、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、アリメマジン、レセルピン、ヒドロキシプロゲステロンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１３）配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、スルファサラジン、ナリジクス酸、エトトイン、フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１４）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アステミゾール、クロルプロチキセン、ベンズトロピン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、テルフェナジンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１５）配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アンホテリシンＢ、ヒドロキソコバラミン、シンバスタチン、ソラニンα、アピゲニン、セレスチンブルー、シンコニン、ハルマリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、パクリタキセル、パルマチン、スルファジメトキシン、パラメタゾン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリン、カルボプロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１６）配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１７）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピオグリタゾン、リシノプリルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１８）配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、チオプロペラジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１９）配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ラロキシフェン、ロペラミド、メフロキン、ペルフェナジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、テルフェナジン、フルフェナジン、アステミゾール、ベンズトロピン、クロルプロチキセンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２０）配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、ナノフィン（ｃｉｓ）または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２１）配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロヘプタジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２２）配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニウムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、クロルプロマジン、クロファジミン、エリプチシン、グリピジド、メフェナム酸、メゲストロール、メチキセン、ノルジアゼパム、ペントキシフィリン、ピナシジル、シロシンゴピン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、エバスチン、ジドロゲステロン、ソラソジン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ。
【請求項２７】
生理活性物質Ｘの作用に関連する疾患または状態に対する生理活性物質Ｘに対する感受性の判定用キットであって、以下（ｉ）、（ｉｉ）：
（ｉ）標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の発現量及び／又は多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）生理活性物質Ｘの効果と該遺伝子の発現量及び／又は多型との関係を記録した媒体；
を含み、
生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが以下（ａ１）〜（ａ１１０）のいずれかである、キット：
（ａ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
【請求項２８】
標的タンパク質Ｙの機能に関連する疾患または状態に対する生理活性物質Ｘに対する感受性の判定用キットであって、以下（ｉ）、（ｉｉ）：
（ｉ）標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）生理活性物質Ｘの効果と該遺伝子の多型の特定のタイプとの関係を記録した媒体；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものであり、
標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが以下（ｂ１）〜（ｂ２３）のいずれかである、キット：
（ｂ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２）配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ３）配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、デフェロキサミン、エブルナモニン、メゾリダジン、ピモジドまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ４）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニウムまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ５）配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ６）配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、リファンピシン、マフェニド、スピラマイシンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ７）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ソラニンα、ミフェプリストンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ８）配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、クロラムブシルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ９）配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アメトプテリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１０）配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、ヒダントインまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１１）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、アセトプロマジン、ジフェマニル、ＳＲ−９５６３９Ａ、テトラゾリンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１２）配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、メフロキン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、チオプロペラジン、キナクリン、アミカシン、アミオダロン、ブプレノルフィン、クロルヘキシジン、クロミフェン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ドキサゾシン、エメチン、フェンベンダゾール、フルナリジン、フルペンチキソール、リドフラジン、メテルゴリン、オキセサゼイン、オキソリン酸、ピモジド、レシナミン、タモキシフェン、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、アリメマジン、レセルピン、ヒドロキシプロゲステロンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１３）配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、スルファサラジン、ナリジクス酸、エトトイン、フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１４）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アステミゾール、クロルプロチキセン、ベンズトロピン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、テルフェナジンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１５）配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アンホテリシンＢ、ヒドロキソコバラミン、シンバスタチン、ソラニンα、アピゲニン、セレスチンブルー、シンコニン、ハルマリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、パクリタキセル、パルマチン、スルファジメトキシン、パラメタゾン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリン、カルボプロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１６）配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１７）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピオグリタゾン、リシノプリルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１８）配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、チオプロペラジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１９）配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ラロキシフェン、ロペラミド、メフロキン、ペルフェナジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、テルフェナジン、フルフェナジン、アステミゾール、ベンズトロピン、クロルプロチキセンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２０）配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、ナノフィン（ｃｉｓ）または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２１）配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロヘプタジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２２）配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニウムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、クロルプロマジン、クロファジミン、エリプチシン、グリピジド、メフェナム酸、メゲストロール、メチキセン、ノルジアゼパム、ペントキシフィリン、ピナシジル、シロシンゴピン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、エバスチン、ジドロゲステロン、ソラソジン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性物質の開発、例えば創薬に有用な標的タンパク質および標的遺伝子；生理活性物質のスクリーニング方法および該スクリーニング方法により得られる物質；生理活性の調節剤；生理活性物質の誘導体および該誘導体の製造方法；ならびに生理活性物質とその標的タンパク質とを含む複合体および当該複合体の製造方法などに関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、新薬開発研究は極めて成功率の低いものであり、約１００個の研究プロジェクトのうち上市にまで至るものは１〜２個にすぎない（Ｄ．Ｂｒｏｗｎ  ａｎｄ  Ｇ．Ｓｕｐｅｒｔｉ−Ｆｕｒｇａ，Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ，Ｄｅｃ，２００３）。これは多くの場合、開発候補化合物の経済性、安全性あるいは効能のいずれかに問題が生じ、開発が中止されてしまうことによる（Ｄｉｍａｓｉ，Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，６９，２９７−３０７，２００１）。
製薬企業は売上高の１０〜２０％を研究開発費に費やしており、研究開発費の効率的な運用が企業の競争力を確保するために極めて重要である。さらに研究開発費の約８０％が開発段階における高コストの臨床試験に費やされるため、開発段階に移行する前の初期段階で適切な候補化合物の選択を行うことが最も重要であるといえる。
一方、近年、世界的なレベルで様々な生物のゲノム配列の解明とその解析が進められており、特にヒトのゲノムについては世界的な協力体制のもとでその解析が進められて、２００３年４月に全配列解析の終了が宣言された。全ゲノム配列が解明されたことにより、全ての遺伝子の機能や制御、あるいは遺伝子間、タンパク質間、細胞間さらには個体間における相互作用のネットワークとして複雑な生命現象を解析することが可能になりつつある。このようなゲノム情報は単に学術分野における重要性のみならず、医薬品開発等の各種産業にも大きな変革をもたらしている。
例えば、これまでに汎用されてきた医薬品の標的タンパク質は約４８０種であり、また、それら標的タンパク質は、膜受容体、酵素、イオンチャネル、あるいは核内受容体等に限定されることが報告されている（Ｊ．Ｄｒｅｗｓ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２９７，１９６０−１９６４，２０００）。これに対して、ゲノム情報に基づく標的タンパク質探索が行われることによって、従来の標的タンパク質の範疇に属さない新規タンパク質も含め、極めて多数の標的タンパク質が次々と見出され、その総数は約１，５００種類になるのではないかと予想されている（Ａ．Ｌ．Ｈｏｐｋｉｎｓ  ＆  Ｃ．Ｒ．Ｇｒｏｏｍ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，１，７２７−７３０，２００２）。
しかし、ゲノム情報のような大量のデータに対応するためのインフラ整備と、臨床開発費用の高騰等によって、製薬企業の研究開発費はますます増大しているにも関わらず、新薬の承認数はむしろ減少する傾向にある（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ；Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，Ｆｅｂ，２００３）。これは、上記のようなゲノム情報の活用が実際には効率的に行われていないことを示している。
これらの状況を解決するための手段として、永島らは「医療および他の用途に用いる化合物の発見および創製のための方法、システム、装置、および機器」を発明し、特許出願した（特表２００４−５０９４０６号公報）。
この出願では、化合物とタンパク質との相互作用を評価するために有用でありかつ医療および他の分野における化合物の発見を目的とするそのような評価の結果として生ずる情報を利用するために有用な方法、システム、データベース、ユーザーインターフェース、ソフトウェア、媒体、およびサービスが開示されており、さらに創薬のための新規標的タンパク質の非常に大きなプール、新規薬物を設計するための新規な方法および治療的な目的のための従前には思いもよらない仮想的に合成された低分子のプールを生成することをめざした。
詳細には、この出願には、以下の工程を含む、新規の創薬標的として適当であるタンパク質または部分タンパク質を同定する方法：
（ｉ）選択された標的化合物に対して所望の親和性および特異性をもつ複数のタンパク質または部分タンパク質を選択する工程；
（ｉｉ）該タンパク質または該部分タンパク質の構造および機能を特定する工程；および
（ｉｉｉ）所望の機能をもつ単一タンパク質または単一部分タンパク質を選択する工程
であり、また、以下の段階を含む、薬物の発見方法：
（ｉ）上記の方法を用いて選択された該標的化合物の化学構造を検討する工程；および
（ｉｉ）選択された該標的化合物の構造を化学的に修飾して、新規の薬物標的として適当である該タンパク質または該部分タンパク質に対して、修飾された化合物の親和性および特異性を最適化する工程
が開示されていた。
さらにここで開示された方法の特徴は、選択された該標的化合物が医療用として承認されたものであることであった。
従来、使用されてきた医薬品には、その標的タンパク質が知られていないもの、あるいは標的タンパク質が知られていても、そのタンパク質を介したメカニズムでは、その医薬品の薬効や副作用のすべてを説明できないもの、が数多く存在する。
代表的な例として、最も古くから使われてきた医薬品のひとつであるアスピリンの例を挙げることができる。アスピリンは１００年以上前にはじめて市販された当時は、その抗炎症作用のメカニズムは不明であった。それから約７０年を経て、アスピリンがシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害作用を有することが明らかになった。その後さらに２０年を経て、ＣＯＸにはＣＯＸ−１とＣＯＸ−２のサブタイプが存在し、アスピリンの主薬効はＣＯＸ−２阻害によるものであり、ＣＯＸ−１阻害作用が胃腸障害等の副作用の原因であることが解明された。しかし、それでもまだ、アスピリンの標的タンパク質の全てが明らかになったわけではない。近年、アスピリンに制癌作用や抗痴呆作用があることが臨床的に明らかになっているが、これらの薬効はＣＯＸ阻害では説明できない。一方、最近になってアスピリンがＩＫＫβのような転写因子やＰＰＡＲ−γのような核内受容体に作用するとの報告が数多くなされているが、これらとアスピリンの種々の薬効との関連は今のところ明確ではない。
このようなことから、従来使用されてきた医薬品の標的タンパク質を解明することは、新規の創薬標的タンパク質を発見するうえで、非常に有効な方法であるといえる。
また、上記の公開特許の発明者の一人である平山らは、日本国内で市販されている約１，５００種類の医薬品について、それらの構造と物性データを統合したデータベースを作成し、既存の医薬品化合物に共通の構造的な特徴があることを見出している（Ｃｈｅｍ−Ｂｉｏ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  Ｊｏｕｒｎａｌ，１，１８−２２，２００１）。従来汎用されてきた医薬品は、その開発過程において、体内移行性や安全性の問題をクリアしてきた優等生である。それら医薬品をプローブとして新規標的タンパク質探索を行い、さらにそれら医薬品の構造を基に新規開発候補化合物を考案することは、非常に合理的かつ効率的と考えられる。
次に、新規標的タンパク質を探索する過程において、どのようにゲノム情報を活用していくかが問題となる。単にゲノム配列が決定されただけで、全ての遺伝子の機能が明らかになり、創薬標的タンパク質が見出されるわけではない。ヒトには約３〜４万種類の遺伝子が存在すると推測されており、さらにオルタナティブスプライシングによるバリアントも考慮に入れると１０万種以上のｍＲＮＡが存在すると言われている。そこで、ゲノム配列から明らかにされてくる膨大な量の新しい遺伝子のなかで、医薬品開発等の産業利用において有用な機能を有するものを、効率的に選別同定していくことが重要となる。
真核生物のゲノム配列は多くの場合、一つの遺伝子がイントロンによって複数のエキソンに分断されているため、遺伝子の配列情報だけからそれによってコードされるタンパク質の構造を正確に予測することはできない。これに対して、イントロンが除かれたｍＲＮＡから作製されるｃＤＮＡでは、タンパク質のアミノ酸配列の情報が一つの連続した配列情報として得られるため、容易にその一次構造を明らかにすることが可能である。
特に完全長ｃＤＮＡを対象とした解析を行うことにより、その５’末端配列からゲノム配列上でのｍＲＮＡ転写開始点が特定できる上、その配列の中に含まれるｍＲＮＡの安定性や翻訳段階での発現制御に関わる因子の解析が可能である。また、翻訳開始点であるＡＴＧコドンを５’側に含むことから、正しいフレームでタンパク質への翻訳を行うことができる。したがって、適当な遺伝子発現系を適用することで、そのｃＤＮＡがコードするタンパク質を大量に生産したり、タンパク質を発現させてその生物学的活性を解析することも可能になる。このように、全長ｃＤＮＡから発現されたタンパク質を用いた解析を行うことにより、ゲノム配列解析のみでは得られない重要な情報が得られ、さらには従来の創薬標的タンパク質の範疇に属さないような新規標的タンパク質を発見することが可能であると考えられる。
【発明の開示】
【０００３】
本発明は、生理活性物質開発（例えば、創薬）の標的タンパク質および標的遺伝子、並びにこれらを利用する新規生理活性物質を開発し得る種々の手段などを提供することを目的とする。
本発明者らは、ヒトタンパク質と医薬品として使用されてきた化合物の相互作用をＳＥＣ／ＭＳ法で解析することにより、新規医薬の開発に有用であり得る新規創薬標的タンパク質について鋭意探索したところ、生理活性物質の開発、例えば創薬に有用な新規標的タンパク質および新規標的遺伝子を見出した。この知見より、本発明者らは、これらの遺伝子の発現または機能を調節する物質が、種々の生理活性を調節し得る物質であること、並びに種々の生理活性を調節し得る物質を開発するためには、これらの遺伝子の発現または機能を調節する物質をスクリーニングすればよいこと、あるいはこれら生理活性物質を、その標的遺伝子の発現または機能を調節し得るように誘導体化すればよいことなどを着想し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、下記の通りである：
〔１〕生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法であって、被験物質が標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節し得るか否かを評価することを含み、生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、以下（ａ１）〜（ａ１１０）（必要に応じて「組合せＡ」と省略）のいずれかである、方法：
（ａ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ；
（ａ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの組合せ。
〔２〕以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、上記〔１〕の方法：
（ａ）被験物質を標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の存在下における該タンパク質の機能レベルを測定し、該機能レベルを被験物質の非存在下における該タンパク質の機能レベルと比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、該タンパク質の機能レベルの変化をもたらす被験物質を選択する工程。
〔３〕以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、上記〔１〕の方法：
（ａ）被験物質と標的タンパク質Ｙ又はそれをコードする遺伝子の発現を測定可能な細胞とを接触させる工程；
（ｂ）被験物質を接触させた細胞における該遺伝子の発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞における該遺伝子の発現量と比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、該遺伝子の発現量を調節する被験物質を選択する工程。
〔４〕以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、上記〔１〕の方法：
（ａ）被験物質を標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の該タンパク質に対する結合能を測定する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の結果に基づいて、該タンパク質に結合能を有する被験物質を選択する工程。
〔５〕以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含む、上記〔１〕の方法：
（ａ）被験物質、標的タンパク質Ｙ結合性物質を標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の存在下における標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能を測定し、該結合能を被験物質の非存在下における標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能と比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能の変化をもたらす被験物質を選択する工程。
〔６〕標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節し得る物質のスクリーニング方法であって、標的タンパク質Ｙに対する生理活性物質Ｘの結合能またはそれに関連する作用に比して、標的タンパク質Ｙに対する被験物質の結合能またはそれに関連する作用を比較することを含み、標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが、以下（ｂ１）〜（ｂ２３）（必要に応じて、「組合せＢ」と省略）のいずれかである、方法：
（ｂ１）配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピコタミドまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２）配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、メトキサレンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ３）配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、デフェロキサミン、エブルナモニン、メゾリダジン、ピモジドまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ４）配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、臭化パンクロニウムまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ５）配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、プロトリプチリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ６）配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、リファンピシン、マフェニド、スピラマイシンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ７）配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ソラニンα、ミフェプリストンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ８）配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、クロラムブシルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ９）配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アメトプテリンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１０）配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、ヒダントインまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１１）配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ヒドロキソコバラミン、アセトプロマジン、ジフェマニル、ＳＲ−９５６３９Ａ、テトラゾリンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１２）配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シクロスポリンＡ、メフロキン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、チオプロペラジン、キナクリン、アミカシン、アミオダロン、ブプレノルフィン、クロルヘキシジン、クロミフェン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ドキサゾシン、エメチン、フェンベンダゾール、フルナリジン、フルペンチキソール、リドフラジン、メテルゴリン、オキセサゼイン、オキソリン酸、ピモジド、レシナミン、タモキシフェン、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、アリメマジン、レセルピン、ヒドロキシプロゲステロンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１３）配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、スルファサラジン、ナリジクス酸、エトトイン、フルメキン、テノキシカムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１４）配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アステミゾール、クロルプロチキセン、ベンズトロピン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、テルフェナジンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１５）配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、アンホテリシンＢ、ヒドロキソコバラミン、シンバスタチン、ソラニンα、アピゲニン、セレスチンブルー、シンコニン、ハルマリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、パクリタキセル、パルマチン、スルファジメトキシン、パラメタゾン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリン、カルボプロストまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１６）配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベノキシネートまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１７）配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ピオグリタゾン、リシノプリルまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ１８）配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、チオプロペラジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ１９）配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ラロキシフェン、ロペラミド、メフロキン、ペルフェナジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、テルフェナジン、フルフェナジン、アステミゾール、ベンズトロピン、クロルプロチキセンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２０）配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、ナノフィン（ｃｉｓ）または該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２１）配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、シプロヘプタジンまたは該タンパク質に結合能を有するその誘導体との組合せ；
（ｂ２２）配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ドンペリドン、塩化メチルベンゼトニウムまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ；
（ｂ２３）配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、クロルプロマジン、クロファジミン、エリプチシン、グリピジド、メフェナム酸、メゲストロール、メチキセン、ノルジアゼパム、ペントキシフィリン、ピナシジル、シロシンゴピン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、エバスチン、ジドロゲステロン、ソラソジン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチンまたは該タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体との組合せ。
〔７〕上記〔１〕〜〔６〕のいずれかの方法により得られる物質。
〔８〕上記〔１〕〜〔６〕のいずれかの方法により得られる物質を含有してなる、生理活性の調節剤。
〔９〕生理活性物質Ｘに関連する作用の調節剤であって、標的タンパク質Ｙ又はそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節する物質を含有してなり、生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、組合せＡのいずれかの組合せである、剤。
〔１０〕標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節する物質が、該遺伝子の発現または機能を抑制する物質である、上記〔９〕の剤。
〔１１〕標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を抑制する物質が、アンチセンス核酸、リボザイム、デコイ核酸、ｓｉＲＮＡ、抗体またはドミナントネガティブ変異体、あるいはそれらの発現ベクターである、上記〔１０〕の剤。
〔１２〕標的タンパク質Ｙ、又は該タンパク質をコードする核酸を含む発現ベクターを含有してなる、上記〔９〕の剤。
〔１３〕標的タンパク質Ｙに関連する機能の調節剤であって、生理活性物質Ｘを含有してなり、標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが、組合せＢのいずれかの組合せである、剤。
〔１４〕生理活性物質Ｘの誘導体の製造方法であって、標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節し得るように生理活性物質Ｘを誘導体化することを含み、生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、組合せＡのいずれかの組合せである、方法。
〔１５〕標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節し得る物質の誘導体の製造方法であって、標的タンパク質Ｙに対する結合能を調節し得るように生理活性物質Ｘを誘導体化することを含み、標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが、組合せＢのいずれかの組合せである、方法。
〔１６〕上記〔１４〕又は〔１５〕の方法により得られる、生理活性物質の誘導体。
〔１７〕上記〔１４〕又は〔１５〕の方法により得られる生理活性物質の誘導体を含有してなる、生理活性の調節剤。
〔１８〕生理活性物質Ｘとその標的タンパク質Ｙとを含む複合体であって、生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、組合せＡあるいは組合せＢのいずれかの組合せである、複合体。
〔１９〕生理活性物質とその標的タンパク質とを接触させることを含む、上記〔１８〕の複合体の製造方法。
〔２０〕キットであって、以下（ｉ）、（ｉｉ）：
（ｉ）生理活性物質Ｘまたはその塩；
（ｉｉ）標的タンパク質Ｙ、該タンパク質をコードする核酸、該核酸を含む発現ベクター、標的タンパク質Ｙ又はそれをコードする遺伝子の発現を測定可能な細胞、あるいは標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の転写調節領域及び該領域に機能可能に連結されたレポーター遺伝子を含む発現ベクター；
を含み、
生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、組合せＡあるいは組合せＢのいずれかの組合せである、キット
〔２１〕生理活性物質Ｘの作用に関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法であって、以下の工程（ａ）、（ｂ）：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現量及び／又は多型を測定する工程；
（ｂ）測定された発現量及び／又は多型に基づき疾患または状態の発症または発症可能性を評価する工程；
を含み、
生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、組合せＡのいずれかの組合せである、方法。
〔２２〕標的タンパク質Ｙの機能に関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法であって、以下の工程（ａ）、（ｂ）：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の多型を測定する工程；
（ｂ）多型の特定のタイプの有無に基づき疾患または状態の発症または発症可能性を評価する工程；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものであり、
標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが、組合せＢのいずれかの組合せである、方法。
〔２３〕以下（ｉ）、（ｉｉ）を含む、生理活性物質Ｘの作用に関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定用キットであって、以下（ｉ）、（ｉｉ）：
（ｉ）標的タンパク質Ｙ又はそれをコードする遺伝子の発現量及び／又は多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）該疾患または状態と該遺伝子の発現量及び／又は多型との関係を記録した媒体；
を含み、
生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、組合せＡのいずれかの組合せである、キット。
〔２４〕標的タンパク質Ｙの機能に関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定用キットであって、以下の工程（ｉ）、（ｉｉ）：
（ｉ）標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）該疾患または状態と該遺伝子の多型との関係を記録した媒体；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものであり、
標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが、組合せＢのいずれかの組合せである、キット
〔２５〕生理活性物質Ｘの作用に関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法であって、以下の工程（ａ）、（ｂ）：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現量及び／又は多型を測定する工程；
（ｂ）測定された発現量及び／又は多型に基づき生理活性物質の効果を予測する工程；
を含み、
生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、組合せＡのいずれかの組合せである、方法。
〔２６〕標的タンパク質Ｙの機能に関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法であって、以下の工程（ａ）、（ｂ）：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の多型のタイプを測定する工程；
（ｂ）多型の特定のタイプの有無に基づき該疾患または状態における生理活性物質Ｘの効果を予測する工程；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものであり、
標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが、組合せＢのいずれかの組合せである、方法。
〔２７〕生理活性物質Ｘの作用に関連する疾患または状態に対する生理活性物質Ｘに対する感受性の判定用キットであって、以下（ｉ）、（ｉｉ）：
（ｉ）標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の発現量及び／又は多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）生理活性物質Ｘの効果と該遺伝子の発現量及び／又は多型との関係を記録した媒体；
を含み、
生理活性物質Ｘと標的タンパク質Ｙとの組合せが、組合せＡのいずれかの組合せである、キット。
〔２８〕標的タンパク質Ｙの機能に関連する疾患または状態に対する生理活性物質Ｘに対する感受性の判定用キットであって、以下（ｉ）、（ｉｉ）：
（ｉ）標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子の多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）生理活性物質Ｘの効果と該遺伝子の多型の特定のタイプとの関係を記録した媒体；
を含み、
該多型の特定のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものであり、
標的タンパク質Ｙと生理活性物質Ｘとの組合せが、組合せＢのいずれかの組合せである、キット。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、ミクロＬＣカラムを用いたＳＥＣ相互作用スクリーニングシステムの概略図である。
図２は、ミクロＬＣカラムを用いたＳＥＣ相互作用解析の概略図である。
図３は、スピンカラムを用いたＳＥＣ相互作用スクリーニングシステムの概略図である。
図４は、スピンカラムを用いたＳＥＣ相互作用解析の概略図である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
１．生理活性物質の標的タンパク質及び標的遺伝子
本発明は、生理活性物質開発の標的タンパク質および標的遺伝子を提供する。
生理活性物質とは、生体に何らかの作用を及ぼす任意の物質を意味する。生理活性物質は、薬物、ビタミン、生薬成分、食品成分等の外因性物質、ならびにサイトカイン、成長因子、ホルモン等の内因性物質であり得る。所定の生理活性物質を意図する場合、必要に応じて、生理活性物質Ｘと表現する。
生理活性物質Ｘとしては、後述する標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現または機能を調節し得る生理活性物質、例えば、標的タンパク質Ｙに結合能を有する生理活性物質が挙げられる。詳細には、生理活性物質Ｘは、ピコタミド、メトキサレン、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、臭化パンクロニウム、ヒドロキソコバラミン、アンホテリシンＢ、プロトリプチリン、リファンピシン、ソラニンα、アメトプテリン、ベンズトロピン、スルファサラジン、ナリジクス酸、アステミゾール、クロルプロチキセン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、シンバスタチン、ベノキシネート、ピオグリタゾン、チオプロペラジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、アセトプロマジン、アミカシン、アミオダロン、アピゲニン、ブプレノルフィン、セレスチンブルー、クロラムブシル、クロルヘキシジン、クロルプロマジン、シンコニン、クロファジミン、クロミフェン、シプロヘプタジン、デフェロキサミン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ジフェマニル、ドンペリドン、ドキサゾシン、エブルナモニン、エリプチシン、エメチン、エトトイン、フェンベンダゾール、フルメキン、フルナリジン、フルペンチキソール、グリピジド、ハルマリン、ヒダントイン、リドフラジン、リシノプリル、マフェニド、メフェナム酸、メゲストロール、メゾリダジン、メテルゴリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、メチキセン、ミフェプリストン、ノルジアゼパム、オキセサゼイン、オキソリン酸、パクリタキセル、パルマチン、ペントキシフィリン、ピモジド、ピナシジル、レシナミン、ＳＲ−９５６３９Ａ、スルファジメトキシン、シロシンゴピン、タモキシフェン、テノキシカム、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、アリメマジン、エバスチン、レセルピン、パラメタゾン、ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、ソラソジン、ナノフィン（ｃｉｓ）、テトラゾリン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチン、スピラマイシン、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリンおよびカルボプロスト、あるいは標的タンパク質Ｙに結合能を有するそれらの誘導体（後述）、あるいはそれらの塩であり得る。
また、生理活性物質は、その調節可能な活性の種類の観点から、生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質、および標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節し得る物質に大別することもできる。
生理活性物質開発の標的タンパク質、標的遺伝子は、好ましくは、創薬の標的タンパク質、標的遺伝子であり得る。なお、所定の標的タンパク質、所定の標的遺伝子を意図する場合、必要に応じて、標的タンパク質Ｙ、標的遺伝子Ｙとそれぞれ表現する。また、タンパク質は翻訳産物と、標的遺伝子Ｙは標的タンパク質Ｙをコードする遺伝子とそれぞれ同義であり、交換可能に使用される。
例えば、標的タンパク質Ｙは、上記生理活性物質Ｘの標的タンパク質であり得る。詳細には、標的タンパク質Ｙは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質（例えば、全長タンパク質）又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントであり得る。なお、本明細書中、本発明の標的タンパク質は、ヒトタンパク質に限定されず、異種動物のオルソログをも含む。参考のため、各タンパク質についてヒトタンパク質を取り上げ、諸情報並びに本発明者らにより見出された結合する生理活性物質の例を、表１−１〜表１−６、表２−１〜表２−４にそれぞれ示す。
【表１−１】
2006101272.tif 000002
【表１−２】
2006101272.tif 000003
【表１−３】
2006101272.tif 000004
【表１−４】
2006101272.tif 000005
【表１−５】
2006101272.tif 000006
【表１−６】
2006101272.tif 000007
【表２−１】
2006101272.tif 000008
【表２−２】
2006101272.tif 000009
【表２−３】
2006101272.tif 000010
【表２−４】
2006101272.tif 000011
本明細書中で使用される場合、「相同タンパク質」とは、上記タンパク質と同一のタンパク質ファミリーに属するタンパク質を意味するものとする。相同タンパク質の例は表２−１〜表２−４に示す通りである。
本明細書中で使用される場合、タンパク質の「バリアント」とは、タンパク質の人工変異体あるいは天然変異体を意味するものとし、さらにスプライシングバリアントをも含むものとする。
本発明で提供されるタンパク質のバリアントはまた、例えば、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列において、１又は複数のアミノ酸が置換、欠失、付加または挿入されたアミノ酸配列からなり、且つ生理活性物質に対して相互作用を示すタンパク質であり得る。
置換、欠失、付加または挿入されるアミノ酸の数は、機能が保持される限り限定されないが、例えば約１〜５０個、好ましくは約１〜３０個、より好ましくは約１〜２０個、さらにより好ましくは約１〜１０個、最も好ましくは１〜５個あるいは１または２個である。アミノ酸の置換、欠失、付加または挿入が施される部位は、機能が保持される限り限定されないが、例えば、機能上重要なドメイン以外の部位であり得る。
さらに、本発明により提供されるタンパク質のバリアントは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列において、例えば約５０％以上、好ましくは約７０％以上、より好ましくは約８０％以上、さらにより好ましくは約９０％以上、最も好ましくは約９５％以上の相同性（但し、１００％の相同性を除く）を有するアミノ酸配列からなり、且つ生理活性物質に対して相互作用を示すタンパク質であり得る。ここで、上記相同性の数値は、配列解析ソフトウェアであるＤＮＡＳＩＳ（日立ソフトウェアエンジニアリング）を用いて、例えば、マキシマムマッチング法のコマンドを実行することにより算出される。その際のパラメータは、デフォルトの設定（初期設定）とする。
本発明の標的タンパク質を使用する場合、該タンパク質は標識されていても未標識であってもよく、また、標識タンパク質と未標識タンパク質を所定の割合で含む混合物も使用できる。標識用物質としては、例えば、ＦＩＴＣ、ＦＡＭ等の蛍光物質、ルミノール、ルシフェリン、ルシゲニン等の発光物質、３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２３Ｉ等の放射性同位体、ビオチン、ストレプトアビジン等の親和性物質などが挙げられる。
本発明の標的遺伝子は、本発明の標的タンパク質をコードするものである限り限定されない。例えば、本発明の標的遺伝子は、上記アミノ酸配列を含むタンパク質に対応するものであり得る。例えば、上記アミノ酸配列を含むタンパク質は、表１−１〜表１−６に示されるＦＬＪヌクレオチド配列アクセッション番号に相当するヌクレオチド配列を有するｃＤＮＡクローンに対応するものであり得る。そして、例えばＨ−Ｉｎｖｉｔａｔｉｏｎａｌ  Ｄａｔａｂａｓｅ（Ｈ−ＩｎｖＤＢ）においてはヒトゲノム上で遺伝子領域を共有するｃＤＮＡクローンがクラスターとして分類されており、本発明のタンパク質に対応するｃＤＮＡクローンには各々表１−１〜表１−６に示されるＨ−Ｉｎｖ  ｃＤＮＡ  ＩＤが対応付けられており、その遺伝子ローカスとしてＨ−ＩｎｖローカスＩＤが対応付けられている。従って、本発明の標的遺伝子は、表１−１〜表１−６に記載されるＦＬＪヌクレオチド配列アクセッション番号のｃＤＮＡ、Ｈ−ＩｎｖＤＢのＨ−Ｉｎｖ  ｃＤＮＡ  ＩＤのｃＤＮＡクラスターあるいはＨ−ＩｎｖローカスＩＤに対応する遺伝子又はその相同遺伝子であり得る。なお、本明細書中、本発明の標的遺伝子は、ヒト遺伝子に限定されず、異種動物のオルソログをも含む。
本明細書中で使用される場合、「相同遺伝子」とは、上記遺伝子と同一の遺伝子ファミリーに属する遺伝子を意味するものとする。相同遺伝子の例は、表２−１〜表２−４に示す相同タンパク質をコードする遺伝子である。
本明細書中で使用される場合、遺伝子の「バリアント」とは、遺伝子の人工変異体あるいは天然変異体を意味するものとし、さらにその遺伝子から転写されるスプライシングバリアントをも含むものとする。
例えば、本発明で提供される遺伝子のバリアントは、表１−１〜表１−６に示されるＦＬＪヌクレオチド配列アクセッション番号に相当するヌクレオチド配列と相補的な配列に対してストリンジェント条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列からなり、且つ生理活性物質に対して相互作用を示すタンパク質に対応するｃＤＮＡであり得る。ここで、ストリンジェント条件下でハイブリダイズするとは、例えば、６×ＳＳＣ、０．５％ＳＤＳ、５０％ホルムアミドの溶液中で４２℃にて加温した後、０．１×ＳＳＣ、０．５％ＳＤＳの溶液中で６８℃にて洗浄する条件でも依然として陽性のハイブリダイゼーションシグナルが観察されることを意味する。
本発明の標的タンパク質および標的遺伝子は、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態、または標的遺伝子Ｙ（もしくは標的タンパク質Ｙ）に関連する疾患または状態に対する医薬の開発、あるいは該疾患または状態に対する研究用試薬の開発などに使用され得る。生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態について以下詳述する。
（生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態）
「生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態」とは、生理活性物質Ｘが適用される疾患または生理活性物質Ｘの副作用に相当する疾患、あるいは生理活性物質Ｘの適用が所望される状態（例えば、生理活性物質Ｘが欠乏した状態）または生理活性物質Ｘにより引き起こされる望ましくない状態（例えば、生理活性物質Ｘの過剰摂取により引き起こされる望ましくない状態）に相当する状態を意味する。生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態は、生理活性物質Ｘにより改善または増悪され得る。
「生理活性物質Ｘに関連する作用」とは、生理活性物質Ｘが実際に示す作用（薬理作用、副作用を含む）と同種の作用または反対の作用を意味する。換言すれば、生理活性物質Ｘに関連する作用は、「生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態」の改善または増悪を引き起こし得る作用である。即ち、「生理活性物質Ｘに関連する作用」は、生理活性物質Ｘがシンバスタチンである場合には抗脂血症作用・血中コレステロール低下作用等を示し、テルフェナジンである場合には抗アレルギー作用・アレルギー作用等を示す。
「生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態」、「生理活性物質Ｘに関連する作用」は、生理活性物質Ｘの種類に応じて異なる。以下、生理活性物質Ｘとして代表的な物質を取り上げ、「生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態」について説明する。なお、「生理活性物質Ｘに関連する作用」は、「生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態」の改善または増悪を引き起こし得る任意の作用であるため、「生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態」の説明により「生理活性物質Ｘに関連する作用」についても自ずと明らかになるであろう。
ピコタミド
ピコタミドに関連する疾患とは、ピコタミドが適用される疾患またはピコタミドの副作用に相当する疾患を意味する。ピコタミドは抗血小板薬として知られている。ピコタミドが適用される疾患としては、末梢血管閉塞症、一次性血小板増多症、エナラプリル誘発性咳、ヘパリン関連血小板減少症／血栓症、糖尿病患者のアルブミン尿症等が例示される。一方、ピコタミドの副作用としては、出血時間延長、頭痛、腹部不快感、心窩部の痛みその他の消化管障害、掻痒感その他の皮膚反応等が例示される。ピコタミドに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メトキサレン
メトキサレンに関連する疾患とは、メトキサレンが適用される疾患またはメトキサレンの副作用に相当する疾患を意味する。メトキサレンは皮膚科用剤として知られている。メトキサレンが適用される疾患としては、尋常性白斑等が例示される。一方、メトキサレンの副作用としては、胃腸障害、不眠、抑うつ、紫外線過剰照射による腫脹、水疱等が例示される。メトキサレンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
テルフェナジン
テルフェナジンに関連する疾患とは、テルフェナジンが適用される疾患またはテルフェナジンの副作用に相当する疾患を意味する。テルフェナジンは、抗アレルギー薬などとして知られている。テルフェナジンが適用される疾患としては、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、湿疹、ジンマシン、皮膚炎、皮膚掻痒症等が例示される。一方、テルフェナジンの副作用としては、血小板減少、心室細動、死亡、心停止、低血圧、動悸、失神、ＱＴ間隔延長、頻脈、トルサード・ド・ポワント（心室頻脈）等が例示される。なお、テルフェナジンの標的としては、ヒスタミンＨ１受容体が知られている。テルフェナジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
シクロスポリンＡ
シクロスポリンＡに関連する疾患は、シクロスポリンＡが適用される疾患またはシクロスポリンＡの副作用に相当する疾患を意味する。シクロスポリンＡは抗悪性腫瘍、免疫抑制剤として知られている。シクロスポリンＡが適用される疾患としては、腎・肝・心移植時拒絶反応抑制、骨髄移植時拒絶反応および移植片対宿主病抑制、眼症状のあるベーチェット病、尋常性乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、関節症性乾癬、再生不良性貧血、赤芽球癆、ネフローゼ症候群等が例示される。また、シクロスポリンＡのその他の薬理作用として、神経細胞保護作用、長期あるいは短期抑圧（ＬＴＤあるいはＳＴＤ）・長期あるいは短期増強（ＬＴＰあるいはＳＴＰ）などシナプス伝達効率の抑制作用あるいは増強作用、細胞内Ｃａ放出イオンチャンネルの感受性増大作用、神経伝達物質の放出促進作用、脱顆粒抑制作用、ケミカルメディエータあるいは細胞障害因子などの放出抑制作用などがある。一方、シクロスポリンＡの副作用としては、ショック（注射）、腎障害、肝障害、中枢神経系障害、神経ベーチェット病症状、感染症、急性膵炎、血栓症微小血管障害、溶血性貧血、血小板減少、横紋筋融解症、リンパ腫、リンパ増殖性疾患、悪性腫瘍（特に皮膚）、血圧上昇、貧血、白血球減少、血小板減少、消化性潰瘍、悪心、嘔吐、腹痛、胃部不快感、多毛、振戦、頭痛、しびれ、めまい、糖尿、高血糖、高Ｋ血症、高尿酸血症等が例示される。シクロスポリンＡに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
シクロスポリンＡと配列番号３（ＦＬＪ１１２１１：サイクリンＤ結合性ｍｙｂ様転写因子１（ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｙｂ−ｌｉｋｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ：ＤＭＰ１））、配列番号１２（ＦＬＪ３７９０９：酸性ロイシンリッチ核ホスホプロテイン３２ファミリーメンバーＥ（ａｃｉｄｉｃ  ｌｅｕｃｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ  ３２  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  Ｅ：ＡＮＰ３２Ｅ））で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの相互作用は、創薬上非常に重要であり得る。また、シクロスポリンＡと配列番号８（ＦＬＪ２３４６６：ＦＫ５０６結合性タンパク質様（ＦＫ５０６  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｋｅ：ＦＫＢＰＬ））で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの相互作用も、創薬上重要である可能性が高い。従って、本発明で提供されるスクリーニング方法等において特に興味深い対象となり得る。以下、その理由を詳述するが、当業者は、下記に基づき本発明（例えば、本発明のスクリーニング方法）を適宜改変できる。
（１）配列番号３（ＦＬＪ１１２１１）：ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｙｂ−ｌｉｋｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  １（ＤＭＰ１）に関して
本発明においてシクロスポリンＡと相互作用ペアを構成する配列番号３（ＦＬＪ１１２１１）のタンパク質は、ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｙｂ−ｌｉｋｅ  ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ｆａｃｔｏｒ  １（ＤＭＰ１）をコードする遺伝子のスプライスバリアントの１つである。このＤＭＰ１は、ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ２をｂａｉｔとした酵母の２−ｈｙｂｒｉｄ  スクリーニングでマウスＴリンパ腫のｃＤＮＡからクローニングされたタンパク質で、３つのＭｙｂ類似の繰り返し配列を有する転写因子である。配列番号３（ＦＬＪ１１２１１）はヒトＤＭＰ１のＣ末側の部分ペプチド（アミノ酸残基数３０３）に相当する。全長のヒトＤＭＰ１αはアミノ酸残基数７６０から構成され、Ｎ末およびＣ末にトランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）が分かれて存在し、それらのＴＡＤに挟まれてｃｙｃｌｉｎ  Ｄ結合ドメインとＭｙｂ相同領域（ＭＨＲ）を有している。また、ＤＭＰ１αは１８ｅｘｏｎから成るが、その第９番イントロンでのａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇによるＤＭＰ１β（アミノ酸残基数２７２）とＤＭＰ１γ（アミノ酸残基数２８５）の２種のスプライス・バリアントの存在が既に知られている。ＤＭＰ１βとＤＭＰ１γのバリアントは、そのａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇの結果としてフレームシフトによる終止コドンが出現するため、ＤＭＰ１αのＮ末側のＴＡＤとＣＢＳは有しているが、ＭＨＲとＣ末側のＴＡＤは含まない。一方、配列番号３（ＦＬＪ１１２１１）は、全長バリアントＤＭＰ１αのＣ末側のトランス活性化ドメイン（ＴＡＤ）部分に相当し、スプライス・バリアントＤＭＰ１βとＤＭＰ１γの配列部分を全く含んでいない。
ところで、ヒトＤＭＰ１遺伝子は、急性骨髄性白血病などにおいて染色体異常（特に欠失）が見出されている座位７ｑ２１に存在する。また、ＤＭＰ１は精巣・脾臓・胸腺・末梢血白血球などで発現が高く、上述のスプライス・バリアントは、それぞれ、造血細胞の分化段階に特有の発現パターンを示す。すなわち、ＣＤ３４（造血前駆細胞、未分化白血病細胞などのマーカー）陽性で静止期にある細胞や新鮮な末梢血白血球においては、ＤＭＰ１β（およびγ）がＤＭＰ１αよりも強く発現している。一方、活性化Ｔ細胞、骨髄細胞・マクロファージ・顆粒球の分化細胞では、ＤＭＰ１β（およびγ）は低発現でＤＭＰ１αの発現の方が高い。さらに、ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇによって転写因子のトランス活性化ドメインあるいはＤＮＡ結合ドメインが削除され、その転写因子がｄｏｍｉｎａｎｔ−ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｒｅｐｒｅｓｓｏｒとして機能する例が最近いくつか報告されている。このＤＭＰ１の場合にも、静止期の未分化の造血細胞ではｒｅｐｒｅｓｓｏｒとして機能するＤＭＰ１β（およびγ）のスプライス・バリアントが優勢で骨髄細胞の分化や活性化に必要な遺伝子（ＣＤ１３／ＡＰＮなど）の発現を抑制しており、逆に、活性化Ｔ細胞、骨髄細胞・マクロファージ・顆粒球などにおいてはＤＭＰ１αのスプライス・バリアントが優勢となって遺伝子の発現が活性化されている可能性が示唆されている。シクロスポリンＡが結合する配列番号３（ＦＬＪ１１２１１）は、ｒｅｐｒｅｓｓｏｒバリアントのＤＭＰ１β（およびγ）とは配列上の重なりがないため、シクロスポリンＡは転写活性化能を有するａｃｔｉｖａｔｏｒバリアントであるＤＭＰ１αとは結合できても、ｒｅｐｒｅｓｓｏｒバリアントのＤＭＰ１β（およびγ）とは結合できない。すなわち、本発明は、シクロスポリンＡが、ＤＭＰ１の転写活性化能を有するａｃｔｉｖａｔｏｒバリアントと結合して、造血細胞の分化・活性化を抑制している可能性を明示している。
ＤＭＰ１は、その名前が示す通り、ＤＮＡコンセンサス配列ＣＣＣＧ（Ｇ／Ｔ）ＡＴＧＴ結合性のＭｙｂ相同ドメインに隣接してｃｙｃｌｉｎ  Ｄ結合ドメインを有しており、ＣＤＫなどのキナーゼの関与無しに、ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ自体の特異的な結合によってそのＤＮＡ結合活性を失う。つまり、ＤＭＰ１は、（１）分化が進行するとｒｅｐｒｅｓｓｏｒバリアントからａｃｔｉｖａｔｏｒバリアントへとそのスプライス・パターンがシフトすること、（２）そのａｃｔｉｖａｔｏｒバリアントの過発現は細胞分裂がＧ１からＳ期へ入るのを抑制すること、（３）細胞周期Ｇ１依存性のＣｙｃｌｉｎ  Ｄによってその転写活性化能が抑制されることが知られている。さらに、ＤＭＰ１はＡＲＦプロモーター領域に結合する。ＩＮＫ４ａ／ＡＲＦ遺伝子座からは、ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇによって第１エクソンが異なる２つの癌抑制タンパク質ＩＮＫ４ａとＡＲＦが発現する。これらのタンパク質はＯＲＦが異なるため構造上は全く異なっているが、いずれも細胞増殖のチェックポイントと密接に関係した癌抑制遺伝子産物である。ＩＮＫ４ａはＣＤＫ４キナーゼインヒビターであり、ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ依存性キナーゼ活性を抑制することにより、癌抑制遺伝子産物Ｒｂを細胞増殖停止（Ｇ１  ａｒｒｅｓｔ）作用を有する活性型に保つ。もう一方のＡＲＦは、ｐ５３の不活化タンパク質ＨＤＭ２と結合することによってｐ５３を安定化する。Ｐ５３は、細胞が増殖を停止するかアポトーシスへと進むかを選択するＧ１チェックポイントの重要な因子である。すなわち、本発明は、シクロスポリンＡが、ＤＭＰ１という細胞周期のチェックポイント機構の重要な分子に影響を与えて、造血細胞の分化・活性化を抑制している可能性を明示している。言い換えると、ＤＭＰ１は細胞分裂を停止している静止期の前駆細胞が分化を開始して成熟免疫細胞になりさらに活性化に至る免疫機能に必須の因子であり、本発明は、ＤＭＰ１とこれに関連する分子がシクロスポリンＡの薬理作用の全貌を理解して有効で安全な免疫抑制剤を開発する上で欠かせない分子であることを示し、それらのスクリーニングにおける利用法を提示しているのである。
また、ＤＭＰ１はｃ−Ｍｙｂファミリーのタンパク質であることから、本発明はシクロスポリンＡが他のＭｙｂファミリータンパク質と直接的に相互作用するか、あるいは、ＤＭＰ１に作用することによって間接的にＭｙｂファミリーの機能に影響する可能性をも指摘している。ヒトＤＭＰ１と同様に、ヒトｃ−ＭｙｂはＴ細胞の分化および活性化に必須の転写因子である。すなわち、ｃ−Ｍｙｂはｄｏｕｂｌｅ  ｎｅｇａｔｉｖｅ（ＣＤ４−，ＣＤ８−）前駆細胞が、ｄｏｕｂｌｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅ（ＣＤ４＋，ＣＤ８＋）細胞を経てｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｓｉｔｉｖｅの成熟Ｔ細胞となる経路に直接関わる転写因子であるとされている。特に、細胞障害性Ｔ細胞であるＣＤ８陽性細胞において、ＣＤ４遺伝子のサイレンサー領域にＭｙｂ結合配列があり、ＤＭＰ１を含めたｃ−Ｍｙｂファミリーのタンパク質が協調してＴ細胞のポジティブ・セレクションの過程に関与している可能性が示唆されている。従って、本発明は、シクロスポリンＡがＤＭＰ１を含めたｃ−Ｍｙｂファミリーのタンパク質に作用してＴ細胞の免疫活性に影響を与えている可能性をも提示している。
従って、本発明は、配列番号３（ＦＬＪ１１２１１）およびその関連するタンパク質とシクロスポリンＡとの新規な相互作用に基づいた各種のスクリーニング方法を提示することによって、シクロスポリンＡの作用機序、特に免疫抑制活性や免疫細胞の分化・活性化の機序を転写調節の観点から解明し、安全性と効果が高い新規な免疫抑制剤をデザインする上で重要な手法を提供する。すなわち、シクロスポリンＡは、既知の標的タンパク質ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎと結合して、ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎのプロテインフォスファターゼ活性を阻害し、転写因子ＮＦ−ＡＴの核内移行を妨げてＴ細胞の活性化を抑制するだけでなく、ＤＭＰ１などのＭｙｂファミリーの転写因子に作用して、活性化段階だけでなく、免疫細胞の成熟、特に細胞障害性Ｔ細胞の動員にも影響を与えうることを本発明は提示しており、特に免疫抑制剤・抗アレルギー剤・自己免疫疾患治療薬・抗炎症剤など各種の免疫関連疾患の治療薬開発や抗がん剤の開発に有益な手法を提供するものである。
（２）配列番号１２（ＦＬＪ３７９０９）：Ａｃｉｄｉｃ  ｌｅｕｃｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ  ３２  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  Ｅ（ＡＮＰ３２Ｅ）に関して
本発明においてシクロスポリンＡと相互作用ペアを構成する配列番号１２（ＦＬＪ３７９０９）のタンパク質は、Ａｃｉｄｉｃ  ｌｅｕｃｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ  ３２  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  Ｅ（ＡＮＰ３２Ｅ）をコードする遺伝子のスプライス・バリアントの１つである。Ａｃｉｄｉｃ  ｌｅｕｃｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ  ３２  ｆａｍｉｌｙ  ｍｅｍｂｅｒ  Ｅ（ＡＮＰ３２Ｅ）は、脳の形態形成およびシナプス形成のモデルとして用いられているマウス小脳における神経細胞分化の支配遺伝子を同定するために実施されたディファレンシャル・ディスプレー実験で見出された遺伝子産物である。この遺伝子の発現は、形態形成段階後期の小脳細胞で最大となり、シナプス形成段階以降でその発現が抑制され、当初はＣｐｄ１（Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｏｓｔｎａｔａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  １）と名付けられた。このタンパク質はプロテイン・ホスファターゼ２（ＰＰＰ２）を特異的に阻害するインヒビター活性を有しているが、その他にも多くの機能を有するファミリータンパク質Ａｃｉｄｉｃ  ｌｅｕｃｉｎｅ−ｒｉｃｈ  ｎｕｃｌｅａｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ  ３２  ｆａｍｉｌｙの１つであるＡＮＰ３２Ｅという名称で呼ばれている。ヒト脳のｃＤＮＡプロジェクトでクローニングされたＡＮＰ３２Ｅのヒト全長バリアントは２６８残基のアミノ酸からなり、その名前が示す通り、Ｎ末側の領域に３つのＬｅｕｃｉｎｅ  ｒｉｃｈ  ｒｅｐｅａｔｓ（ＬＲＲ）を有し、Ｃ末側にＧｌｕ残基とＡｓｐ残基が非常に多い酸性ドメインを有している。また、このＡＮＰ３２ＥはＣ末領域に核局在性のＮＬＳ（ｎｕｃｌｅａｒ  ｉｍｐｏｒｔ  ｓｉｇｎａｌ）を有し、他のＡＮＰ３２ファミリーと同様、ＮＥＳ（ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｓｉｇｎａｌ）も有していると思われており、ＡＮＰ３２ＡおよびＡＮＰ３２Ｂなどと同様に核内と細胞質をシャトルできると推測されている。本発明の配列番号１２（ＦＬＪ３７９０９）のタンパク質は、ＡＮＰ３２ＥのＣ末側の２１８残基に相当するスプライス・バリアントである。
このＡＮＰ３２Ｅは、ＡＮＰ３２Ａ〜Ｅで構成されるＡＮＰ３２ファミリーの１つであり、さらにその類縁タンパク質としてＳＥＴ  ＡおよびＳＥＴ  Ｂアイソフォームから成るＳＥＴファミリー（ｔｈｅ  ｔｒａｎｓｌｏｃａｔｉｏｎ  ｂｒｅａｋｐｏｉｎｔ−ｅｎｃｏｄｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  ａｃｕｔｅ  ｕｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）が存在する。これらのＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーの類縁タンパク質は非常に似た特性のタンパク質であり、いずれもホモあるいは他のタンパク質とのヘテロな複合体を形成する傾向がある。また、これらの類縁タンパク質はいずれも、セリン・スレオニン−ホスファターゼのファミリーの１つであるＰＰＰ２（Ｐｒｏｔｅｉｎ−ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  ２）阻害活性を有している。このＰＰＰ２分子は、触媒サブユニットＰＰＰ２Ｃが調節サブユニットＰＰＰ２Ｒ１（以前のＰＲ６５）のＣ末端側に結合した二量体か、あるいは、組織特有の発現を示すもう１つの調節サブユニットＰＰＰ２Ｒ２〜ＰＰＰ２Ｒ５の内の１つの分子が調節サブユニットＰＰＰ２Ｒ１のＮ末端側に結合した三量体として機能しており、調節サブユニットがこの酵素の活性・基質特異性・細胞内局在性を決定している。特に、Ｂサブユニット（ＰＰＰ２Ｒ２Ａ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｂ、ＰＰＰ２Ｒ２Ｃなど）は主に脳で発現する制御サブユニットである。さらに、このＰＰＰ２を特異的に阻害する２種のインヒビターＩ１ＰＰ２ＡとＩ２ＰＰ２Ａの存在が知られていた。前記したＡＮＰ３２ファミリー（Ｉ１ＰＰ２Ａ）およびＳＥＴファミリー（Ｉ２ＰＰ２Ａ）がこれに相当する。ちなみに、シクロスポリンＡの既知の標的タンパク質としてｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎが知られているが、このイムノフィリンはｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎのプロテイン・ホスファターゼ活性を阻害し、転写因子ＮＦ−ＡＴの核内移行を妨げてＴ細胞の活性化を抑制する。このｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎは、ＰＰＰ３ファミリーのプロテイン・ホスファターゼであり、ＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーはＰＰＰ３を阻害しない。
ＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーのインヒビター活性の標的酵素であるプロテイン・ホスファターゼＰＰＰ２の作用点は多数存在するが、そのいくつかは細胞周期に関わり、特にＧ１／Ｓ期とＧ２／Ｍ期の２つのチェックポイントと関係する。ＰＰＰ２はＧ２期→Ｍ期への進行を抑制するが、これは１つにはＣｄｃ２５ホスファターゼの不活性化によるものとされ、ＰＰＰ２はこのＣｄｃ２５を脱リン酸化し、そのホスファターゼ活性を負に制御している。従って、ＰＰＰ２インヒビターであるＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーおよびこれらのファミリーに結合するシクロスポリンＡは細胞周期の進行に影響を及ぼし得る。また、ｃｙｃｌｉｎＧがＰＰＰ２Ｃサブユニットと結合して活性を保持した複合体を形成することが知られており、この複合体の形成はＧ１／Ｓ期での細胞周期の進行を停止させる。これは細胞分化シグナルに応答した細胞周期の停止機構の１つと見られており、ＰＰＰ２インヒビターであるＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーが細胞周期の進行に関与している可能性があり、これと結合するシクロスポリンＡ誘導体もまた細胞周期の進行に影響を及ぼしうることを本発明は開示している。また、Ｃｙｃｌｉｎ  Ｇは癌抑制転写因子ｐ５３によってＨＤＭ２と共に発現が誘導されるが、Ｃｙｃｌｉｎ  ＧはＨＤＭ２と相互作用し、さらにＰＰＰ２Ｒ４（ＰＰ２Ａ調節サブユニットＢ’）を介してＰＰ２Ａに結合できる。ＨＤＭ２はＥ３  ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ  ｌｉｇａｓｅ活性を有しており、ｐ５３をユビキチン化してｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ経路で分解へと導くｐ５３の重要な不安定化因子であるが、リン酸化されたＨＤＭ２は不活性型である。そのため、Ｃｙｃｌｉｎ  ＧはＨＤＭ２をＰＰＰ２に近接させることによってこれを脱リン酸化させ、ｐ５３の分解を促進していると考えられている。従って、本発明はシクロスポリンＡおよびその誘導体がＡＮＰ３２ファミリーあるいはＳＥＴファミリーと結合して細胞周期の進行に影響を及ぼしうることを開示している。
特に、前記したように、サイクロスポリンＡは配列番号３あるいはその全長バリアントのＤＭＰ１αとも結合する。配列番号３の全長バリアントのＤＭＰ１αは転写因子（ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ）であり、これを過発現させると細胞周期のＧ１からＳ期へ入るのを抑制すること、また、このＤＭＰ１αの結合域の１つにＡＲＦプロモーター領域があり、ＩＮＫ４ａ／ＡＲＦ遺伝子座から細胞増殖のチェックポイントと密接に関係した２つの癌抑制タンパク質ＩＮＫ４ａとＡＲＦが発現する。ＩＮＫ４ａはＣＤＫ４キナーゼインヒビターであり、ｃｙｃｌｉｎ  Ｄ依存性キナーゼ活性を抑制することにより、癌抑制遺伝子産物Ｒｂを細胞増殖停止作用を有する活性型に保つ。もう一方のＡＲＦは、ｐ５３の不活化タンパク質ＨＤＭ２と結合することによってｐ５３を安定化する。すなわち、本発明は、シクロスポリンＡ誘導体が配列番号３に関連するＤＭＰ１αに結合してＩＮＫ４ａとＡＲＦの発現に作用を及ぼすことにより、１つにはＲｂのリン酸化を通じて細胞周期のＧ１期に影響を及ぼし、また１つにはＨＤＭ２インヒビターであるＡＲＦの発現を抑制してＨＤＭ２をＡＲＦによる封鎖状態から遊離状態にシフトさせると共に、配列番号１２に関連するＰＰＰ２インヒビターに結合してＨＤＭ２の脱リン酸化に影響を及ぼし、二重にｐ５３の安定性に作用する可能性を開示している。ｐ５３安定性に作用する効果は、シクロスポリンＡを適用された乾癬患者で観察される扁平上皮癌の発生リスク増加に関連付けうる。従って、本発明は、シクロスポリンＡ誘導体が複数の標的タンパク質分子と相互作用する可能性を有することを示し、その複数の標的タンパク質分子およびその機能を具体的に開示している。すなわち、本発明は、前記したように、配列番号３（ＦＬＪ１１２１１）とシクロスポリンＡとの相互作用ペア、配列番号８（ＦＬＪ２３４６６）とシクロスポリンＡとの相互作用ペア、配列番号１２（ＦＬＪ３７９０９）とシクロスポリンＡとの相互作用ペア、および、必要であればさらに既知の標的タンパク質分子サイクロフィリンあるいはカルシニューリンとシクロスポリンＡとの相互作用ペアに基づいた本発明の各種のスクリーニング方法を利用することによって、細胞周期のチェックポイント機構に作用しうる、あるいは、逆に細胞周期のチェックポイント機構に対する作用が低い化合物をスクリーニングで見出したり、または、ｉｎ  ｓｉｌｉｃｏにデザインすることを可能とし、より安全性が高く、より薬効の高い化合物を見出すことを容易にしているのである。
本発明において、「生理活性物質Ｘに関連する作用」としては、臨床応用されている作用だけに限定されず、該生理活性物質が有する生物活性、薬理作用、有害作用、その他処方箋外で臨床適用されている各種作用などが含まれ、さらに本発明で該生理活性物質Ｘが相互作用することを開示している配列番号に関連するタンパク質が有する活性や作用も含まれる。例えばシクロスポリンＡの作用としては、臨床応用されている免疫抑制作用だけに限定されない。シクロスポリンＡの薬理作用として、中枢神経系において、神経細胞保護作用や記憶・学習に関わるシナプス伝達効率に作用を有することが知られているが、前記した配列番号１２と関連するＡＮＰ３２ファミリーのいくつかのタンパク質は神経細胞の分化段階と関連した作用を有している。例えば小脳の形態形成段階後期で発現が最大となるＡＮＰ３２Ｅは神経前駆細胞の増殖および移動に関係し、シナプス形成段階においてはＡＮＰ３２Ａが神経突起の伸長など神経細胞の分化に関係していると考えられている。ＡＮＰ３２Ａはｍａｐｍｏｄｕｌｉｎという別名を持つが、これはリン酸化されたＡＮＰ３２ＡがＭＡＰｓ（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎｓ）やＴａｕのｔｕｂｕｌｉｎ結合ドメインに結合することに由来する。このＡＮＰ３２Ａは、神経突起の形成に伴って核内から細胞質にその局在性がシフトし、ＭＡＰ１Ｂと相互作用して神経突起の伸長に関与していると考えられており、ＡＮＰ３２ファミリーの活性や機能はシクロスポリンＡの中枢作用と関連付けうる。また、ＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーはＰＰＰ２インヒビター活性を有しているが、そのＰＰＰ２のプロテイン・ホスファターゼとしての作用は、細胞分化、ＭＡＰキナーゼ活性制御、ＰＫＣシグナル伝達、Ｗｎｔシグナル伝達、アポトーシスなど多岐に渡り、これらもシクロスポリンＡの薬理作用と関連付けうる。さらに、微小管および中間径フィラメントにはＰＰＰ２が結合していることが知られており、特にＳ期の細胞でＰＰＰ２活性が高い。微小管の構成タンパク質であるｔｕｂｕｌｉｎおよびＭＡＰ２がリン酸化されるとｔｕｂｕｌｉｎ重合が阻害されることから、ＰＰＰ２はｔｕｂｕｌｉｎ重合を促進していると考えられており、ＰＰＰ２インヒビターであるＡＮＰ３２ファミリーも微小管形成の調節に作用して、特に神経細胞の運動性や軸索形成に関与しうる。ところで、神経細胞におけるＭＡＰｓの一種であるＴａｕも同様でＰＰＰ２によって脱リン酸化されるとｔｕｂｕｌｉｎ重合を促進し微小管を安定化させる。アルツハイマー病では過剰なリン酸化によってＴａｕが凝集し、ｔｕｂｕｌｉｎの脱重合によって微小管の安定性が失われ、軸索変性が発生している可能性が指摘されている。ＰＰＰ２がＴａｕのリン酸化状態に関与していることが知られており、本発明は、シクロスポリンＡおよびその誘導体がＰＰＰ２インヒビターに結合してアルツハイマー病などの神経変性に作用しうることを開示している。
また、ＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーは、核内においてはヒストン・アセチルトランスフェラーゼ阻害活性（ＩＮＨＡＴ）を有する複合体の構成成分でもある。ｐ３００／ＣＢＰなどによるヒストンのアセチル化は、転写制御およびクロマチン・リモデリングにとって重要であるが、ＩＮＨＡＴ複合体はヒストンに結合してこのアセチル化を阻害する。ＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーの成分がＩＮＨＡＴ複合体に結合すると、ＩＮＨＡＴ複合体が結合するヒストンの特異性が変化することが知られており、本発明は、シクロスポリンＡおよびその誘導体がＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーが有する転写制御活性に作用を及ぼしうることを開示している。
さらに、ＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーはＨｕＲと相互作用できるため、ｍＲＮＡ安定化の面から分化との関連が指摘されている。タンパク質発現量は、ｍＲＮＡへの転写レベルだけでなく、ＲＮＡ結合タンパク質による安定化（ｍＲＮＡのターンオーバー）による制御も受けていることが知られている。特に、ｍＲＮＡの不安定性を支配するＡＵ−ｒｉｃｈエレメント（ＡＲＥｓ）に結合するＨｕＲは、神経細胞において多数のＡｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  Ｓｐｌｉｃｉｎｇバリアントとして発現し、神経細胞の分化に伴ってバリアント・パターンが変化するＲＮＡ安定化因子である。このＨｕＲは中枢神経系の分化に伴う増殖細胞に強く発現しているが、これにＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーの成分が結合することが知られている。ＨｕＲは核と細胞質とをシャトルできるが、この局在性にＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーのＮＬＳ（ｎｕｃｌｅａｒ  ｉｍｐｏｒｔ  ｓｉｇｎａｌ）あるいはＮＥＳ（ｎｕｃｌｅａｒ  ｅｘｐｏｒｔ  ｓｉｇｎａｌ）が関与して、ｍＲＮＡの移送と安定性を調整している可能性がある。つまり、本発明は、シクロスポリンＡおよびその誘導体がＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーが有するｍＲＮＡ安定化機能あるいはｍＲＮＡ局在化機能に作用を及ぼしうることを開示している。
ＰＰＰ２およびそのインヒビターはまたアポトーシスとの関係が指摘されており、特に脳の分化における神経前駆細胞や未熟な神経細胞の細胞死に関与していると推測されている。例えば、細胞障害性Ｔ細胞のプロテアーゼであるＧｒａｎｚｙｍｅＡがｃａｓｐａｓｅ非依存性のアポトーシス経路を活性化する際に、ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄのＤＮＡ  ｎｉｃｋｉｎｇを引き起こしているのはＳＥＴ複合体である。ＳＥＴ複合体は通常はヌクレアーゼを結合してＤＮＡ修復に関与しており、ＳＥＴが修復酵素のＤＮＡ  ｎｉｃｋｉｎｇ活性を抑制しているが、ＧｒａｎｚｙｍｅＡが活性化されるとＳＥＴが切断されＤＮＡ  ｎｉｃｋｉｎｇが引き起こされる。すなわち、ＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーのタンパク質は、免疫細胞および神経細胞におけるアポトーシスに関与している可能性が高く、これはシクロスポリンＡおよびその誘導体の神経細胞保護作用と関連付けうる。
また、ＰＰＰ２はシナプス伝達効率の制御に重要な役割を担っていることが知られている。つまり、ＰＰＰ３の活性化とＰＰＰ１およびＰＰＰ２の阻害に伴ってＬＴＰが誘導され、ＰＰＰ２の阻害がＬＴＰの維持に必要と考えられている。ＰＰＰ２の阻害は、ＮＭＤＡ受容体依存性であり、またｃａｌｍｏｄｕｌｉｎ依存性経路の阻害によって抑制される。ＰＰＰ２の調節サブユニットＢにはＣａＭＫ  ＩＩによるリン酸化部位が存在し、海馬でのＬＴＰ誘導に伴ってリン酸化を受け、ＰＰＰ２活性が低下する。一方、ＬＴＤ（長期抑圧）においても、ＰＰＰ１およびＰＰＰ２の関与が指摘されている。ＬＴＰが誘導されるかＬＴＤが誘導されるかを決定するパルス頻度の閾値がＰＰＰ１およびＰＰＰ２の阻害によってシフトし、ＮＭＤＡ依存性のＬＴＤの誘導が抑制される可能性が指摘されている。従って、本発明は、シクロスポリンＡおよびその誘導体がＰＰＰ２インヒビターであるＡＮＰ３２ファミリーおよびＳＥＴファミリーに結合して、シナプス伝達効率に作用しうることを開示している。すなわち、本発明はシクロスポリンＡの中枢作用に基づいたスクリーニング方法を開示することによって、記憶あるいは痴呆に関わる医薬品化合物の創出を可能とするものである。
（３）配列番号８（ＦＬＪ２３４６６）：ＦＫＢＰＬ：ＦＫ５０６  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｋｅに関して
本発明においてシクロスポリンＡと相互作用ペアを構成する配列番号８（ＦＬＪ２３４６６）のタンパク質は、ＦＫＢＰＬ（ＦＫ５０６  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｌｉｋｅ）をコードする遺伝子のスプライスバリアントの１つである。このＦＫＢＰＬは、イムノフィリンの１種であるＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ）ファミリーに相同性がある３４９アミノ酸残基のタンパク質であり、Ｃ末側にｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｐｅａｔ（ＴＰＲ）を有している。ＣｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎＡが結合する配列番号８（ＦＬＪ２３４６６）は、ＴＰＲを含まないＮ末側の部分長バリアント（２０３アミノ酸残基）である。
ところで、シクロスポリンＡは別のイムノフィリンのサイクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ）と結合して、カルシニューリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）のプロテインフォスファターゼ活性を阻害し、転写因子ＮＦ−ＡＴの核内移行を妨げてＴ細胞の活性化を抑制することが公知である。また、前記したｃ−ＭｙｂがシクロスポリンＡの既知の標的タンパク質であるｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ−４０（ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ  Ｄ）と結合することが知られており、ｃ−Ｍｙｂにｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ−４０が結合することによってｃ−ＭｙｂのＤＮＡ結合能が失われる。そして、このｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ−４０によるｃ−ＭｙｂのＤＮＡ結合能の喪失は、シクロスポリンＡによって回復される。ＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎおよびＦＫＢＰなどのイムノフィリンはｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｒｏｌｙｌ  ｉｓｏｍｅｒａｓｅの機能を有するために数多くのタンパク質と相互作用でき、そのタンパク質のコンフォメーションを変化させることによって核内受容体や転写因子などを含むいくつかのタンパク質の活性をコントロールしている。前記した本発明のＤＭＰ１の相同タンパク質であるｃ−Ｍｙｂもその一例であり、特にｃ−Ｍｙｂと結合するｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ−４０はｐｅｐｔｉｄｙｌ−ｐｒｏｌｙｌ  ｉｓｏｍｅｒａｓｅドメイン以外に３つのｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｄｅ  ｒｅｐｅａｔ（ＴＰＲ）を有しているため、細胞分裂の完結に必要なＤＮＡ結合性のホメオドメインタンパク質との相互作用が予測されている。ＦＫＢＰＬは、ＴＰＲを有している点では、Ｍｙｂに結合することを前記したＣｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ４０と類似しており、Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ４０と同様に細胞分裂の完結に必要なＤＮＡ結合性のホメオドメインタンパク質との相互作用が推測され、ストレス応答に関与すると考えられている。従って、本発明は、配列番号８（ＦＬＪ２３４６６）とシクロスポリンＡとの新規な相互作用に基づいた各種のスクリーニング方法を提示することによって、細胞周期制御活性やＤＮＡ修復活性、特に放射線抵抗性制御などに例示されるストレス応答作用を調節する化合物をデザインする上で重要な手法を提供する。
以上のように、本発明はシクロスポリンＡの多彩な作用が、複数の標的分子との結合の複合的な事象であることを提示している。本発明は、その複数の標的タンパク質が何であり、その標的タンパク質がどういう機能や作用を有しうるかを例示している。すなわち、本発明の開示事実を利用することによって、シクロスポリンＡ分子の持つ多彩な作用を分離したり強調したりすることが可能となる。すなわち、本発明が開示する配列番号３（ＦＬＪ１１２１１）とシクロスポリンＡとの相互作用ペア、配列番号８（ＦＬＪ２３４６６）とシクロスポリンＡとの相互作用ペア、配列番号１２（ＦＬＪ３７９０９）とシクロスポリンＡとの相互作用ペア、および、必要であればさらに既知の標的タンパク質分子サイクロフィリンあるいはカルシニューリンとシクロスポリンＡとの相互作用ペアに基づいた本発明の各種のスクリーニング方法を利用することによって、「１化合物ｖｓ多タンパク質」の相互作用に基づいて複数の標的タンパク質分子を対象にしたスクリーニングやｉｎ  ｓｉｌｉｃｏのドラッグデザインが可能であることを示している。
臭化パンクロニウム
臭化パンクロニウムに関連する疾患とは、臭化パンクロニウムが適用される疾患または臭化パンクロニウムの副作用に相当する疾患を意味する。臭化パンクロニウムは筋弛緩薬として知られている。臭化パンクロニウムが適用される疾患としては、各科手術時の筋弛緩等が例示される。一方、臭化パンクロニウムの副作用としては、ショック、アナフィラキシー様症状、遷延性無呼吸、脈拍増加、血圧上昇、唾液分泌過多、吃逆等が例示される。臭化パンクロニウムに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
さらに、臭化パンクロニウムと配列番号４（ＦＬＪ１２８５７：パラレミン）で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントとの相互作用は、創薬上非常に重要であり得る。従って、本発明で提供されるスクリーニング方法等において特に興味深い対象となり得る。以下、その理由を詳述するが、当業者は、下記に基づき本発明（例えば、本発明のスクリーニング方法）を適宜改変できる。
（４）配列番号４（ＦＬＪ１２８５７）：Ｐａｒａｌｅｍｍｉｎに関して
本発明において筋弛緩薬の臭化パンクロニウムと相互作用ペアを構成する配列番号４はＰａｒａｌｅｍｍｉｎ遺伝子のスプライスバリアントの１つであり、中枢および末梢神経細胞の機能および分化、特にシナプスの動的な機能制御に非常に重要な役割を果たすｓｃａｆｆｏｌｄタンパク質の一種とされている。従来、創薬標的分子としてＧＰＣＲなどの細胞膜上の受容体やチャンネルに注目が集まりがちであったが、これら受容体の発現と機能を制御しているのはいわゆる広義のＳｃａｆｆｏｌｄタンパク質である。ただし、このＳｃａｆｆｏｌｄタンパク質は単なる「足場」や「骨組み」ではない。一部のＳｃａｆｆｏｌｄタンパク質は、受容体などの信号変換因子の機能の発現を操っており、Ｐａｒａｌｅｍｍｉｎもこれに属するタンパク質と考えられる。受容体の数に限りがあるにも関わらず、中枢から末梢に至るまでその組織に応じて実に多種多様の形態や機能の神経細胞が存在し、さらにその神経細胞に存在する無数のシナプスはその部位や機能に応じてそれぞれ個性的かつ複雑な信号伝達処理を的確に遂行している。これは、ＤＮＡのプログラムに従って、細胞の形態を変化させ、シナプスを形成する細胞膜上の脂質ラフト上に有限の数の受容体を場面場面に応じて組み合わせを変えて発現させ、無限に近い信号伝達様式を状況に応じてリアルタイムに制御しているＳｃａｆｆｏｌｄタンパク質の存在による所が大きい。さらに、Ｓｃａｆｆｏｌｄタンパク質の１つのＰａｒａｌｅｍｍｉｎは様々な組織で発現しているが、発現時期あるいは発現部位によって特徴的なスプライシング・パターンをそのＯＲＦ内に示しており、ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｓｐｌｉｃｉｎｇが細胞の形態や細胞膜上の動的な機能制御に関与している可能性が示唆されている。すなわち、特定の受容体やチャンネルではなく、特定の部位・組織におけるシグナル伝達機構を創薬標的としたいのであれば、Ｓｃａｆｆｏｌｄタンパク質を創薬標的の１つに選ぶというのは有効な戦略と云える。
Ｐａｒａｌｅｍｍｉｎ（ＰＡＬＭ）は多くの細胞で発現が認められるが、特に、大脳、小脳、分泌腺、心臓などでの発現が高い。マウスにおいては、出生後の数十日で脳における発現が漸減しており、胎生期の神経細胞で発現が高いと云えそうである。また、配列の長さに多様性が認められ、腎臓では短いバリアントが発現しており、また第８エクソンの有無によるバリアント（ヒト１６８−２１１番残基に相当）の存在も示唆されている。胎児脳からクローニングされたアミノ酸残基数３８７のバリアントが最長であり、配列番号４（ＦＬＪ１２８５７）は最長バリアントのＣ末側の２７０残基に相当するスプライス・バリアントである。第８エクソンの有無に関しては、骨格筋・心臓・副腎を含む大半の組織では第８エクソンを有するバリアントの方の比率が高く、脳と腎臓は第８エクソンを有していないバリアントの比率が高い傾向があり、配列番号４（ＦＬＪ１２８５７）は第８エクソンを有していないタイプに相当する。
Ｐａｒａｌｅｍｍｉｎの構造上の特徴と機能について説明する。ｐａｒａｌｅｍｍｉｎには複数の保存されたリン酸化部位が存在し、ＰＫＡやＰＫＣなどいくつかのキナーゼによるリン酸化が確認されている。また、ｐａｒａｌｅｍｍｉｎのＮ末から１０５番目までのアミノ酸配列は、２つのＬｅｕジッパー候補と酸性残基−塩基性残基−疎水性残基−Ｇｌｎ残基の繰り返しを有するｃｏｉｌｅｄ−ｃｏｉｌ領域であり、タンパク質間の会合に関与している可能性が高い。また、ｐａｒａｌｅｍｍｉｎの部分配列が、ＥＲ−ゴルジ体の輸送や膜融合に関与してシナプス小胞の輸送と放出を制御するＳＮＡＲＥタンパク質の部分配列に類似しているという指摘もある。さらに、ｐａｒａｌｅｍｍｉｎ自体は親水性の高いタンパク質であるが、Ｃ末側に複数の塩基性残基のクラスターに続く２つのＣｙｓ残基から構成されるパルミトイル化部位が存在し、翻訳後修飾段階でこのＣｙｓ残基のチオール基にパルミチン酸が転移してＳ−パルミトリル化されると細胞膜に会合する。すなわち、Ｃ末のパルミトイル化部位を除いたｐａｒａｌｅｍｍｉｎは細胞質に局在するが、パルミトイル化部位が存在するｐａｒａｌｅｍｍｉｎは細胞膜に移行し、さらにミクロスパイク・クラスター、糸状偽足、突起頂点など細胞膜の活性部位に集積する。また、パルミトイル化部位を有するｐａｒａｌｅｍｍｉｎの細胞膜への集積は細胞形態にも影響を与え、ｐａｒａｌｅｍｍｉｎをトランスフェクトした線維芽細胞は平たくなって拡大し、数日後には星状の形態や突起を伸ばした形態へと変化する。
ところで、このパルミトイル化は、ｐａｒａｌｅｍｍｉｎに留まらず、神経細胞において非常に重要な翻訳後修飾である。シナプスに存在する受容体やトランスポーターを始めとする機能タンパク質は脂質ラフト上に高度に集積して機能的な複合体を形成しており、対合するシナプスの出力側と入力側との間の効率的な信号伝達を達成している。脂質ラフトは、コレステロールやスフィンゴミエリンなどに富んだ細胞膜上のサブドメイン構造であり、ＤＩＧ（ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ−ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ，ｇｌｙｃｏｌｉｐｉｄ−ｅｎｒｉｃｈｅｄ  ｃｏｍｐｌｅｘ）とも呼ばれる。パルミトイル化されたタンパク質は、そのｐａｌｍｉｔｏｙｌ基部分によってＤＩＧに取り込まれやすくなる。これはパルミトイル化に特有の現象であり、ｎｅｕｒｏｃａｌｃｉｎδ（ＦＬＪ３９１９６）の場合のようなミリストイル化の場合にはこの作用はない。また、Ｓ−パルミトイル化（チオエステル結合）はＮ−ミリストイル化（酸アミド結合）と異なって可逆的であり、ｐａｌｍｉｔｏｙｌ基の転移と脱離によってタンパク質の局在性と機能が制御されている。パルミトイル化部位を有するタンパク質には、ＧＰＣＲ（ｒｈｏｄｏｐｓｉｎ、ｄｏｐａｍｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｄ１、ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ａｄｅｒｎｏｃｅｐｔｏｒなど）、細胞接着分子（ＮＣＡＭ１４０など）、信号伝達因子（Ｇα１、Ｈ−Ｒａｓ、Ｆｙｎなど）、Ｓｃａｆｆｏｌｄタンパク質（ＧＡＰ４３、ＰＳＤ９５、ＫＣｈＩＰ２ｂ、ＡＫＡＰ１８など）が含まれ、そのほとんどがＤＩＧに局在する。神経細胞におけるパルミトイル化の重要性を示す例としては、シナプス小胞の輸送と放出の制御がある。Ｐａｒａｌｅｍｍｉｎの部分配列がＳＮＡＲＥタンパク質（ＳＮＡＰ受容体）に類似するという指摘があることを前述したが、このＳＮＡＲＥタンパク質を含めて、ｐｒｅ−ｓｙｎａｐｓｅ側におけるシナプス小胞の輸送と放出を制御するタンパク質のほとんどがパルミトイル化タンパク質であり、ゴルジ体からシナプス間のシナプス小胞の輸送および化学シナプスにおける神経伝達物質の放出にはそのパルミトイル化が必須である。
また、いくつかのパルミトイル化タンパク質のパルミトイル化部位のＣｙｓ残基は、ＮＯ（一酸化窒素）の標的でもある。ＮＯは、化学的刺激（アセチルコリンなど）や物理的刺激（ずり応力）に応答して血管内皮細胞内で産生され、血管平滑筋のグアニル酸シクラーゼ（ＧＣ）のヘム鉄に結合して活性化し、平滑筋を弛緩する作用があることがその発見の契機となったシグナル伝達物質である。しかし、ＮＯを産生する酵素ＮＯＳには、ｅＮＯＳ（血管内皮型ＮＯＳ）・ｎＮＯＳ（神経型ＮＯＳ）・ｉＮＯＳ（誘導型ＮＯＳ）の３タイプが知られており、神経細胞を含めて様々な部位でＮＯは産生されている。ＮＯのシグナル伝達物質としての特長は、拡散が速く、さらに細胞膜を容易に通過する点にある。一方で、ＮＯはラジカルであるため、生体中ではその寿命（到達範囲）がコントロールできるため、ローカルな部位でのシグナル伝達物質として生体内で多用されており、シナプスを含めた神経系においても例外ではない。ＮＯの標的は金属タンパク質だけではなく、特定の環境下にあるＣｙｓ残基（そのほとんどが活性基）も重要な標的であり、非常に多くのＮＯ標的タンパク質が知られている。例えば、ＮＯによってパルミトイル化部位のＣｙｓ残基がＳ−ニトロシル化（Ｓ−Ｎ−Ｏ）されるとｐａｌｍｉｔｏｙｌ基の転移が阻害されるため、パルミトイル化タンパク質の比率が低下し、ＮＯによってそのタンパク質の局在性と機能が制御されることになる。また、パルミトイル化反応と同様に、ＮＯによるＳ−ニトロシル化反応も可逆的に制御されている。特にシナプスにおいては、ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｓｅ側とｐｒｅ−ｓｙｎａｐｓｅ側のＮＯによるシグナル伝達（フィードバック）が存在すると考えられている。
ところで、神経細胞はシナプスにおいて情報交換を行い、別の細胞にシナプスを介して情報を伝達するため、通常は１つの神経細胞上には出力部（ｐｒｅ−ｓｙｎａｐｓｅ）と入力部（ｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｓｅ）が同時に存在している。つまり、１つの神経細胞は複数の入力部と出力部を有し、典型的には、樹状突起上の複数のシナプス（入力部）からの情報（興奮性信号あるいは抑制性信号）を統合し、発生した電気インパルスを軸索を通じて伝導させて軸索先端のシナプス（出力部）から別の神経細胞へと出力する。前述したように、シナプスの出力側も入力側も、受容体やトランスポーターを始めとする機能タンパク質が脂質ラフト上に高度に集積して機能的な複合体を形成している。ただし、当然のことながら、シナプスの入力部と出力部ではそこに局在するタンパク質は大きく異なる。神経細胞内でのシナプス関連タンパク質の局在化において、パルミトイル化部位の配列が出力側の脂質ラフトと入力側の脂質ラフトの極性を区別している可能性が指摘されている。
その極性決定機構の詳細はまだ不明であるが、パルミトイル化部位の配列がその決定因子の１つであるという報告がある。伸長する軸索の成長円錐中でＧタンパク質のシグナル伝達に関与しているＧＡＰ４３にはそのＮ末端にパルミトイル化部位（ＭＬＣＣＭＲＲＴＫＱＶ）が存在し、２つの連続するＣｙｓ残基のパルミトイル化が軸索の成長円錐への局在性とＧタンパク質との相互作用を促進し、それは軸索の生長と先導に必要である。他の場合と同様に、このパルミトイル化も可逆的であり、軸索の成熟と共にＧＡＰ４３のパルミトイル化が低下していく。このＧＡＰ４３の軸索への局在性は、連続する２つのＣｙｓ残基を含むパルミトイル化部位の配列が必要である。一方、興奮性シナプスのｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｓｅにおいてＮＭＤＡ受容体に結合するＰＳＤ９５（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｇｕａｎｙｌｙｌ  ｋｉｎａｓｅ；ＭＡＧＵＫ）もそのＮ末端にパルミトイル化部位（ＭＤＣＬＣＩＶＴＴＫＫＹＲ）を有するが、このＰＳＤ９５のｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｓｅ側（樹状突起）への局在性にはＬｅｕ残基が挿入された２つのＣｙｓ残基を含む配列が必要であり、この配列をＧＡＰ４３のパルミトイル化部位の配列に入れ替えたキメラＰＳＤ９５は軸索に局在してしまう。ちなみに、ＰＳＤ９５はＮＯ産生酵素（ＮＯＳ）のＳｃａｆｆｏｌｄタンパク質でもあり、ＮＯＳをシナプスに集積させる。また、ＰＳＤ９５およびＧＡＰ４３のパルミトイル化部位のＣｙｓ残基がＮＯの標的候補であり、前述のＧＡＰ４３の軸索伸長作用はＮＯによって抑制されることを付記しておく。
さて、ｐａｒａｌｅｍｍｉｎはＣ末端にパルミトイル化部位（ＤＬＤＭＫＫＨＲＣＫＣＣＳＩＭ）を有するが、パルミトイル化されるＣｙｓ残基はＧＡＰ４３の場合と同じく連続しており、ＧＡＰ４３と同様に軸索に局在する。そのため、ＧＡＰ４３と同じく、ｐａｒａｌｅｍｍｉｎは軸索の成長円錐でも機能を有していると推測されており、胎児脳や新生児脳で発現が高いという事実とも符合し、軸索伸長およびシナプス形成に重要な機能を果たしている可能性がある。また、成人においても様々な組織で発現が認められることから末梢神経のｐｒｅ−ｓｙｎａｐｓｅ側でも重要な機能を担っているものと思われる。しかも、組織に依存してスプライス・バリアントのパターンに違いが認められることから、それぞれの組織において相互作用する分子に違いがあることも予想され、各組織のシナプスにおいて特徴的な機能を果たしているものと思われ、シナプス小胞からの神経伝達物質の放出制御に関与している可能性もある。
ところで、Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅは末梢性筋弛緩薬であり、神経筋接合部における筋肉側の終板に存在するアセチルコリン受容体を競合的に遮断する非脱分極性筋弛緩薬であるとされている。ただし、Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅは非脱分極性筋弛緩薬の中でも比較的長い半減期を有するため、開腹手術のように長時間の手術で用いられることが多いが術後の回復に問題があることもあり、術中に中程度の半減期の筋弛緩薬に切り替えるケースもある。この半減期の違いは、Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅの排泄経路が主に腎臓であり、中程度の半減期の筋弛緩薬の肝臓−胆管系の排泄に比して不利なためと解釈されている。また、Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅは、ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍ２およびＭ３に対するａｎｔａｇｏｎｉｓｔとしての副作用も報告されている。Ｐａｎｃｕｒｉｎｉｕｍの既知標的分子であるアセチルコリン受容体はｐｏｓｔ−ｓｙｎａｐｓｅ側であるが、動物実験ではｐｒｅ−ｓｙｎａｐｓｅ側にも標的が存在するという説があり、ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒが想定されている。本発明は、Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅが、アセチルコリン受容体の他に、ｐａｒａｌｅｍｍｉｎあるいはその相同タンパク質あるいはそれらのスプライス・バリアント分子を介して薬理作用あるいは副作用を発現している可能性を開示している。例えば、ｐａｒａｌｅｍｍｉｎに作用してｐｒｅ−ｓｙｎａｐｓｅ側のシナプス小胞からの神経伝達物質（アセチルコリン）の放出制御を抑制している可能性もある。
また、ドーパミン受容体Ｄ３サブタイプのｓｃａｆｆｏｌｄタンパク質がｐａｒａｌｅｍｍｉｎであるという報告もある。すなわち、酵母のｔｗｏ−ｈｙｂｒｉｄ法およびＧＳＴ−ｐｕｌｌｄｏｗｎアッセイ法によって、ｐａｒａｌｅｍｍｉｎがＤ３受容体の３番目の細胞内ループ（ＩＣ３）に結合することが示されている。ドーパミン受容体にはＤ１とＤ２のファミリーが存在し、Ｄ２ファミリーにはＤ２サブタイプ、Ｄ３サブタイプ、Ｄ４サブタイプの３種類のドーパミン受容体が含まれる。Ｄ１ファミリーのドーパミン受容体はＧｓとカップリングしてａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅを活性化するが、Ｄ２ファミリーのドーパミン受容体はＧｉとカップリングしてａｄｅｎｙｌｙｌ  ｃｙｃｌａｓｅを抑制する。Ｄ２ファミリーは軸索伸長や分枝を促進し、脳のドーパミン性経路の分化に重要な役割を担っている可能性があるが、特にＤ３サブタイプにおいてその効果が顕著であり、これはＧＡＰ４３およびｐａｒａｌｅｍｍｉｎ機能として推測されているものと矛盾しない。
Ｄ２ファミリーのドーパミン受容体は膜貫通ドメイン内の相同性は比較的高いが、薬剤との親和力には差異が大きい。例えば、Ｄ３サブタイプはＤ２サブタイプよりもｄｏｐａｍｉｎｅに対して２０倍も高親和性である。また、Ｄ２ファミリーの各サブタイプの抗精神病薬に対する親和力も様々である。また、Ｄ２ファミリーはホモダイマーあるいはホモテトラマーを形成するが、これらの多量体はａｇｏｎｉｓｔとの親和性を増大させる。さらに、Ｄ２ファミリーはサブタイプ間あるいは他の受容体とのヘテロダイマーを形成でき、これはシグナル伝達の多様性の一要因になる可能性が指摘されている。また、ダイマーを形成しないまでも、Ｄ２受容体とＤ１受容体と共存する場合には、シグナル伝達の促進と抑制が拮抗する場合と協調する場合がある。すなわち、ドーパミン受容体は、どのタイプの受容体がどういう受容体と細胞膜上で共発現しているかに応じてその機能や薬物に対する応答が異なるため、特定のタイプのドーパミン受容体の細胞膜上での発現に関わるｓｃａｆｆｏｌｄタンパク質は、ドーパミン受容体の機能を制御している可能性が高く、重要な創薬標的となり得る。
血液−脳関門の存在によって通常Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅは中枢作用を有していないが、中枢神経系にＰａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅが作用した場合、興奮や発作が観察されている。これに関しては、アセチルコリン受容体イオンチャンネルの逆説的な持続性の活性化による細胞内Ｃａイオン濃度の上昇によるものと説明されているが、Ｄ２ファミリーはすべて内向きＣａ電流を阻害して細胞内Ｃａイオン濃度を減少させることが知られており、本発明は筋弛緩剤ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍがドーパミン受容体に関連するｐａｒａｌｅｍｍｉｎに作用して中枢作用を有する可能性を提示している。ドーパミン作動性ニューロンはパーキンソン病の発症に関係するだけでなく、脳内のドーパミン経路の不均衡が生じた場合に精神分裂症状が発現する可能性が示唆されており、さらに、Ｄ３レセプターはコカイン中毒治療薬の標的としても注目されているなど、ドーパミン受容体は各種中枢神経疾患に関係している。つまり、本発明は、特定のタイプのドーパミン受容体のｓｃａｆｆｏｌｄタンパク質ｐａｒａｌｅｍｍｉｎと化合物ｐａｒａｌｅｍｍｉｎとの新規な相互作用を開示することによって、例えば、新規な抗精神病薬、抗うつ剤、パーキンソン治療薬、薬物中毒治療薬に関わる化合物をスクリーニングしたりデザインする上で重要な手法を提供する。
（５）配列番号１１（ＦＬＪ３６５２６）：ＮＳＦＬ１  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｐ４７（ｐ９７  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｐ４７）に関して
本発明においてジフェマニル、テトラゾリン、ＳＲ−９５６３９Ａおよびアセトプロマジンと相互作用ペアを構成する配列番号１１（ＦＬＪ３６５２６）のタンパク質は、ＮＳＦＬ１  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｐ４７（ｐ９７  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｐ４７）をコードする遺伝子のスプライスバリアントの１つである。このＮＳＦＬ１  ｃｏｆａｃｔｏｒ  ｐ４７は、神経細胞を中心として各種細胞における細胞内小胞の輸送あるいは膜構造の融合に関連するＡＴＰａｓｅであるＶＣＰ（ｖａｌｏｓｉｎ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｐ９７）と複合体を形成してゴルジ膜などの膜構造を制御する。ジフェマニル、テトラゾリン、ＳＲ−９５６３９Ａおよびアセトプロマジンは、ドッキング計算の結果、ｐ４７とｐ９７との相互作用に影響し得る部位に結合することが示された。ニコチン性アセチルコリン受容体などの細胞膜への発現および受容体インターナリゼーションによる脱感作も、ＳＮＡＲＥｓ（ｓｏｌｕｂｌｅ  Ｎ−ｅｔｈｙｌｍａｌｅｉｍｉｄｅ−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｆａｃｔｏｒ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）依存性であり、本発明は、ジフェマニル、テトラゾリン、ＳＲ−９５６３９Ａおよびアセトプロマジンの次に例示するような作用と関係し得る。
ジフェマニル
ジフェマニルに関連する疾患とは、ジフェマニルが適用される疾患またはジフェマニルの副作用に相当する疾患を意味する。ジフェマニルは抗コリン薬、発汗抑制剤（外用）として知られている。ジフェマニルが適用される疾患としては、胃潰瘍、胃酸過多、幽門痙攣、多汗症等が例示される。ジフェマニルに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ＳＲ−９５６３９Ａ
ＳＲ−９５６３９Ａに関連する疾患とは、ＳＲ−９５６３９Ａが適用される疾患またはＳＲ−９５６３９Ａの副作用に相当する疾患を意味する。ＳＲ−９５６３９Ａはムスカリン性Ｍ１受容体アゴニストであり、脳機能改善作用を有するミナプリン（ｍｉｎａｐｒｉｎｅ）類縁体として知られている。ＳＲ−９５６３９Ａに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
テトラゾリン
テトラゾリンに関連する疾患とは、テトラゾリンが適用される疾患またはテトラゾリンの副作用に相当する疾患を意味する。テトラゾリンはモノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤として知られている。テトラゾリンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アセトプロマジン
アセトプロマジンに関連する疾患とは、アセトプロマジンが適用される疾患またはアセトプロマジンの副作用に相当する疾患を意味する。アセトプロマジンは抗不安薬として知られている。アセトプロマジンが適用される疾患としては、統合失調症、老年精神病、躁病、うつ病、神経症における鎮静催眠等が例示される。アセトプロマジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
同様に、以下に示す本発明に記載の化合物も、それぞれ、本発明に記載された配列番号で表されるアミノ酸配列のタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ヒドロキソコバラミン
ヒドロキソコバラミンに関連する疾患とは、ヒドロキソコバラミンが適用される疾患またはヒドロキソコバラミンの副作用に相当する疾患を意味する。ヒドロキソコバラミンはビタミン薬として知られている。ヒドロキソコバラミンが適用される疾患としては、ビタミンＢ１２欠乏症の予防および治療、ビタミンＢ１２の需要が増大し、食事からの摂取が不十分な際の補給、巨赤芽球性貧血、広節裂頭条虫症、悪性貧血に伴う神経障害、吸収不全症候群、ビタミンＢ１２の欠乏または代謝障害が関与する栄養性、妊娠性貧血、胃切除後の貧血、肝障害に伴う貧血、放射線による白血球減少症、神経痛、末梢神経炎、末梢神経麻痺、筋肉痛、関節痛等が例示される。一方、ヒドロキソコバラミンの副作用としては、過敏症、発疹等が例示される。ヒドロキソコバラミンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アンホテリシンＢ
アンホテリシンＢに関連する疾患とは、アンホテリシンＢが適用される疾患またはアンホテリシンＢの副作用に相当する疾患を意味する。アンホテリシンＢはポリエン系の抗真菌薬として知られている。アンホテリシンＢが適用される疾患としては、クリプトコックス・ネオフォルマンス、鵞口瘡カンジダ、ヒストプラスマ・カプスラーツム、コクシジオイデス・イミティスおよびアスペルギルス・フミガーツスによる重篤な感染症等が例示される。一方、アンホテリシンＢの副作用としては、摂食障害、悪心、下痢、消化不良、嘔吐、倦怠感、体重減少、アナフィラキシー、貧血、血小板減少症、不整脈、低血圧、頻呼吸症、かすみ眼、低カリウム血症、腎毒性、てんかん、血栓静脈炎等が例示される。アンホテリシンＢに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
プロトリプチリン
プロトリプチリンに関連する疾患とは、プロトリプチリンが適用される疾患またはプロトリプチリンの副作用に相当する疾患を意味する。プロトリプチリンは非鎮静性環状抗うつ薬として知られている。プロトリプチリンが適用される疾患としては、抑うつ性症状、睡眠時無呼吸、睡眠発作等が例示される。一方、プロトリプチリンの副作用としては、肝機能変調、体重増加／減少、発汗、摂食障害、上腹部逼迫、下痢、不安、煽動、不眠症、恐慌症、運動失調、振戦、末梢神経障害、知覚麻痺、刺痛、かすみ眼、適応障害、眼圧上昇、瞳孔散大、錯乱状態、妄想、頭痛、悪夢、便秘、口渇、悪心、嘔吐、不能、性欲減退、起立性低血圧、頻脈、動悸、知覚異常、錐体外路症状、眠気、眩暈、点状出血、皮膚発疹、蕁麻疹、掻痒、光感作、耳鳴り、脳波変化、脱力感、疲労、無顆粒球症、白血球減少症、血小板減少症、紫斑病、心筋梗塞、脳卒中、心ブロック、不整脈、麻痺性イレウス、てんかん等が例示される。プロトリプチリンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
リファンピシン
リファンピシンに関連する疾患とは、リファンピシンが適用される疾患またはリファンピシンの副作用に相当する疾患を意味する。リファンピシンは病原微生物に対する薬剤として知られている。リファンピシンが適用される疾患としては、肺結核、骨・関節結核、泌尿器結核および性器結核、リンパ節結核、ハンセン病等が例示される。一方、リファンピシンの副作用としては、劇症肝炎などの重篤な肝障害ショック、アナフィラキシー様症状、腎不全、間質性腎炎、ネフローゼ症候群、溶血性貧血、無顆粒球症、血小板減少、偽膜性大腸炎等重篤な大腸炎、中毒性表皮壊死症、天疱瘡様・類天疱瘡様皮疹、扁平苔癬型皮疹、紅皮症、間質性肺炎、過敏症、胃腸障害等が例示される。リファンピシンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ソラニンα
ソラニンαに関連する状態とは、ソラニンαの適用が所望される状態またはソラニンαにより引き起こされる所望されない状態に相当する状態を意味する。ソラニンαは緑化したジャガイモの表層に蓄積する毒性物質として知られている。高濃度に含有するジャガイモを食べると、頭痛・嘔吐・腹痛・疲労感を伴う症状の中毒にかかり、重症の場合には脳浮腫を生じ、小児の場合には意識の混濁、昏睡から痙攣を経て死亡することもある。ソラニンαに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アメトプテリン
アメトプテリンに関連する疾患とは、アメトプテリンが適用される疾患またはアメトプテリンの副作用に相当する疾患を意味する。アメトプテリンは抗悪性腫瘍薬および抗炎症薬、リウマチ薬として知られている。アメトプテリンが適用される疾患としては、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、絨毛症疾患、乳癌、肉腫、急性白血病、悪性リンパ腫、リウマチ性関節炎等が例示される。一方、アメトプテリンの副作用としては、ショック、アナフィラキシー様症状、骨髄抑制、重篤な肝障害・腎障害・皮膚障害・腸炎、間質性肺炎、肺線維症、膵炎、骨粗しょう症、脳症、ギランバレー症候群、昏睡、胃腸障害、脱毛、色素沈着、紅班、頭痛、性腺異常等が例示される。アメトプテリンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ベンズトロピン
ベンズトロピンに関連する疾患とは、ベンズトロピンが適用される疾患またはベンズトロピンの副作用に相当する疾患を意味する。ベンズトロピンは抗ヒスタミン性の抗コリン作用薬として知られている。ベンズトロピンが適用される疾患としては、パーキンソン病、薬物誘導性錐体外路症状等が例示される。一方、ベンズトロピンの副作用としては、かすみ眼、便秘、口渇、悪心、尿閉、頻脈、錯乱、精神病熱射病、異常高熱症、麻痺性イレウス等が例示される。ベンズトロピンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
スルファサラジン
スルファサラジンに関連する疾患とは、スルファサラジンが適用される疾患またはスルファサラジンの副作用に相当する疾患を意味する。スルファサラジンは解熱・鎮痛・抗炎症薬あるいは抗リウマチ薬として知られている。スルファサラジンが適用される疾患としては、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、非特異性大腸炎等が例示される。一方、スルファサラジンの副作用としては、再生不良性貧血、汎血球減少症、無顆粒球症、血小板減少、貧血、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症、紅皮症型薬疹、間質性肺炎、薬剤性肺炎、ＰＩＥ症候群、伝染性単核球症様症状、ＳＬＥ様症状、急性腎不全、ネフローゼ症候群、線維性肺胞炎、無菌性髄膜（脳）炎、肝炎、肝機能障害、黄疸、白血球減少、腎結石、脱毛、胃痛、嘔気・嘔吐、発疹、頭痛、めまい、可逆的な精子減少症、発熱等が例示される。スルファサラジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ナリジクス酸
ナリジクス酸に関連する疾患とは、ナリジクス酸が適用される疾患またはナリジクス酸の副作用に相当する疾患を意味する。ナリジクス酸は、抗菌薬等として知られている。ナリジクス酸が適用される疾患としては、腎盂腎炎、腎盂炎、膀胱炎、尿道炎、前立腺炎、淋疾、細菌性赤痢、腸炎、胆嚢胆管炎等が例示される。一方、ナリジクス酸の副作用としては、ショック、疹攣、溶血性貧血、視覚異常、眠気、めまい、発疹、蕁麻疹、光線過敏症、胃腸・肝障害、白血球減少等が例示される。ナリジクス酸に関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アステミゾール
アステミゾールに関連する疾患とは、アステミゾールが適用される疾患またはアステミゾールの副作用に相当する疾患を意味する。アステミゾールは、抗アレルギー薬などとして知られている。アステミゾールが適用される疾患としては、気管支喘息、蕁麻疹、湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、アレルギー性鼻炎等が例示される。一方、アステミゾールの副作用としては、死亡、失神、心〔拍〕停止、ＱＴ間隔延長、トルサード・ド・ポワント（心室頻脈）、早発心室攣縮、心室不整脈、嗜眠、頭痛、疲労、眩暈、眠け、鈍麻、うつ、感覚異常、精神運動障害痙攣、口の渇き、吐き気、腹痛、膨満、下痢心臓血管系障害［ＱＴ延長，心室性不整脈（ｔｏｒｓａｄｅｓ  ｄｅ  ｐｏｉｎｔｅｓを含む）、心停止（死亡を含む）等］、汎血球減少症等が例示される。なお、アステミゾールの標的としては、ヒスタミンＨ１受容体が知られている。アステミゾールに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
クロルプロチキセン
クロルプロチキセンに関連する疾患とは、クロルプロチキセンが適用される疾患またはクロルプロチキセンの副作用に相当する疾患を意味する。クロルプロチキセンは統合失調症に処方されるチオキサンチン誘導体として知られている。クロルプロチキセンが適用される疾患としては、統合失調症等の精神障害、帯状疱疹後の神経痛等が例示される。一方、クロルプロチキセンの副作用としては、無顆粒球症、好酸球増加症、白血球減少症、溶血性貧血、血小板減少症、汎血球減少症、体位性低血圧、頻脈、筋緊張異常、静坐不能、パーキンソン症状、口渇、鼻詰まり、視覚異常、便秘、てんかん、傾眠、不眠、頭痛、錯乱、多発神経障害、多動性障害、遅発性ジスキネジア、乳汁漏出、体重増加、異常高熱症、筋硬直、精神状態変化、頻脈性不整脈、低血圧、発汗、胃不調、排尿困難、胆汁うっ滞、閉塞性黄疸、眼球乾燥症、かすみ目、発疹、接触性皮膚炎、光線過敏症、全身性エリテマトーデス、退薬症候群等が例示される。クロルプロチキセンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ロペラミド
ロペラミドに関連する疾患とは、ロペラミドが適用される疾患またはロペラミドの副作用に相当する疾患を意味する。ロペラミドは消化器系薬として知られている。ロペラミドが適用される疾患としては、下痢症、急性下痢症等が例示される。一方、ロペラミドの副作用としては、イレウス様症状、アナフィラキシー様症状、発疹、肝機能異常、腹部膨満感、悪心・嘔吐、口渇、眠気、めまい、発汗等が例示される。ロペラミドに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
フルフェナジン
フルフェナジンに関連する疾患とは、フルフェナジンが適用される疾患またはフルフェナジンの副作用に相当する疾患を意味する。フルフェナジンは抗精神病薬、抗うつ薬、抗躁病、精神刺激薬として知られている。フルフェナジンが適用される疾患としては、統合失調症等が例示される。一方、フルフェナジンの副作用としては、悪性症候群、突然死、再生不良性貧血、溶血性貧血、血小板貧血、麻痺性イレウス、遅発性ジスキネジー、ＳＩＡＤＨ、眼障害、ＳＬＥ様症状、肝機能障害、黄疸、過敏症状、光線過敏症、白血球減少症、顆粒球減少症、血小板減少性紫斑病、肝障害、血圧降下、頻脈、錐体外路症状、縮瞳、錯乱、不眠等が例示される。フルフェナジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メフロキン
メフロキンに関連する疾患とは、メフロキンが適用される疾患またはメフロキンの副作用に相当する疾患を意味する。メフロキンは抗寄生虫薬として知られている。メフロキンが適用される疾患としては、マラリア等が例示される。一方、メフロキンの副作用としては、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症、痙攣、錯乱、幻覚、妄想、肺炎、呼吸困難、循環不全、心ブロック、脳症、めまい、頭痛、ふらつき、嘔気、腹部膨満感、胃部不快感、好酸球上昇、フィブリノゲン上昇、蕁麻疹、ＡＳＴ・ＡＬＴ・ＬＤＨ・ＴＴＴ・ＺＴＴ・ＬＡＰ上昇、ＢＵＮ低下、血沈上昇等が例示される。メフロキンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ペルフェナジン
ペルフェナジンに関連する疾患とは、ペルフェナジンが適用される疾患またはペルフェナジンの副作用に相当する疾患を意味する。ペルフェナジンは神経系薬として知られている。ペルフェナジンが適用される疾患としては、統合失調症、術前・術後の悪心・嘔吐、メニエル症候群等が例示される。一方、ペルフェナジンの副作用としては、悪性症候群、突然死、麻疹性イレウス、遅発性ジスキネジー、角膜・水晶体の混濁、角膜色素沈着、ＳＬＥ様症状、血圧降下、頻脈、白血球顆粒球減少、腸管麻疹、肝障害、錐体外路症状、縮瞳、皮膚の色素沈着、過敏症、不眠等が例示される。ペルフェナジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ペルヘキシリン
ペルヘキシリンに関連する疾患とは、ペルヘキシリンが適用される疾患またはペルヘキシリンの副作用に相当する疾患を意味する。ペルヘキシリンは抗狭心症薬、抗不整脈薬として知られている。ペルヘキシリンが適用される疾患としては、手術不能の冠動脈疾患患者の難治性狭心症、冠動脈血管再生期、心室性不整脈等が例示される。一方、ペルヘキシリンの副作用としては、心電図異常、心室性再分極異常、洞徐脈、ＱＴ間隔延長、期外収縮、トルセード・ド・ポワント、意識喪失、頭痛、振せん、失神型めまい、脱力感、抑うつ、疲労、眩暈、末梢神経障害、知覚異常、体重減少、多発性神経障害、感覚運動神経障害、鬱血乳頭、ギラン・バレー症候群、運動失調、パーキンソン症状、低血糖症、高インスリン血症、悪心、嘔吐、摂食障害、上腹部痛、体重減少、肝硬変、肝性脳症、門脈高血圧、肝炎、肝腫、黄疸、角膜症、気管支癌、気管支痙攣、発疹、筋障害等が例示される。ペルヘキシリンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ラロキシフェン
ラロキシフェンに関連する疾患とは、ラロキシフェンが適用される疾患またはラロキシフェンの副作用に相当する疾患を意味する。ラロキシフェンは骨粗鬆症治療剤として知られている。ラロキシフェンが適用される疾患としては、閉経後骨粗鬆症等が例示される。一方、ラロキシフェンの副作用としては、静脈血栓塞栓症等が例示される。ラロキシフェンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
シンバスタチン
シンバスタチンに関連する疾患とは、シンバスタチンが適用される疾患またはシンバスタチンの副作用に相当する疾患を意味する。シンバスタチンは高脂血症治療薬あるいは抗痴呆薬として知られている。シンバスタチンが適用される疾患としては、高脂血症、家族性高コレステロール血症等が例示される。一方、シンバスタチンの副作用としては、横紋筋融解症、ミオパシー、肝炎、肝機能障害、黄疸、末梢神経障害、血小板減少、過敏症状、腹痛、嘔気、嘔吐、ＡＳＴ・ＡＬＴ・ＬＤＨ・ＣＫ上昇、発疹、掻痒等が例示される。シンバスタチンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ベノキシネート
ベノキシネートに関連する疾患とは、ベノキシネートが適用される疾患またはベノキシネートの副作用に相当する疾患を意味する。ベノキシネートは眼科用表面麻酔剤として知られている。ベノキシネートが適用される疾患としては、眼科領域における表面麻酔等が例示される。一方、ベノキシネートの副作用としては、ショック等が例示される。ベノキシネートに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ピオグリタゾン
ピオグリタゾンに関連する疾患とは、ピオグリタゾンが適用される疾患またはピオグリタゾンの副作用に相当する疾患を意味する。ピオグリタゾンは糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、痛風、高尿酸血症治療薬として知られている。ピオグリタゾンが適用される疾患としては、２型糖尿病等が例示される。一方、ピオグリタゾンの副作用としては、心不全（発症・増悪）、肝機能障害、黄疸、浮腫、低血糖症状（他糖尿病薬との併用）、胃潰瘍再燃、ＬＤＨ上昇、貧血、白血球減少、血小板減少、血圧上昇、心胸比増大、心電図異常、動悸、発疹、湿疹、掻痒、悪心、嘔吐、胃部不快感、胸やけ、ＡＳＴ・ＡＬＴ・Ａ１−Ｐ・γ−ＧＴＰ上昇、めまい、ふらつき、頭痛、ＣＫ・ＢＵＮ・Ｋ上昇等が例示される。ピオグリタゾンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。なお、ピオグリタゾンの標的としては、ＰＰＡＲγ等が知られている。
チオプロペラジン
チオプロペラジンに関連する疾患とは、チオプロペラジンが適用される疾患またはチオプロペラジンの副作用に相当する疾患を意味する。チオプロペラジンはフェノチアジン系神経安定剤として知られている。チオプロペラジンが適用される疾患としては、統合失調症等が例示される。一方、チオプロペラジンの副作用としては、Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｍａｌｉｎ（悪性症候群）、錐体外路症状：パーキンソン症候群（手指振戦、筋強剛、流等）、ジスキネジア（けいれん性斜頚、顔面及び頚部のれん縮、後弓反張、眼球回転発作等）、アカシジア（静座不能）、口周部等の不随意運動、体重増加、女性型乳房、乳汁分泌、射精不能、月経異常、糖尿、精神神経系：錯乱、不眠、頭痛、不安、興奮、易刺激、口渇、鼻閉、倦怠感、発熱、浮腫、尿閉、無尿、頻尿、尿失禁、皮膚の色素沈着、全身性紅斑性狼瘡等が例示される。チオプロペラジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
キナクリン
キナクリンに関連する疾患とは、キナクリンが適用される疾患またはキナクリンの副作用に相当する疾患を意味する。キナクリンはアクリジン誘導体として知られている。キナクリンが適用される疾患としては、ジアルジア症、条虫感染、アメーバ症、膠原病、気胸症、腫瘍性滲出、女性の避妊等が例示される。一方、キナクリンの副作用としては、再生不良性貧血、血液凝固欠損、頭痛、眩暈、悪夢、被刺激性、神経質、中毒性精神病、てんかん、痙攣、悪心、摂食障害、下痢、腹部痙攣、嘔吐、肝炎、角膜浮腫、網膜症、間質性肺炎、肉芽腫、皮膚変色、発疹、剥脱性反応、皮膚萎縮症、脱毛症、色素変化、イボ形成、扁平細胞癌等が例示される。キナクリンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ＧＢＲ１２９０９
ＧＢＲ１２９０９に関連する状態とは、ＧＢＲ１２９０９の適用が所望される状態またはＧＢＲ１２９０９により引き起こされる所望されない状態に相当する状態を意味する。ＧＢＲ１２９０９はドパミン取り込み阻害物質として知られている。ＧＢＲ１２９０９はドパミン輸送タンパク質に非常に高い選択性をもつことから、うつ病、コカイン中毒等の疾患の治療に有用である可能性がある。ＧＢＲ１２９０９に関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ベンゼトニウム
ベンゼトニウムに関連する疾患とは、ベンゼトニウムが適用される疾患またはベンゼトニウムの副作用に相当する疾患を意味する。ベンゼトニウムは病原微生物に対する薬剤および歯科、口腔用剤として知られている。ベンゼトニウムが適用される疾患としては、咽頭炎、扁桃炎、口内炎、急性歯肉炎、舌炎、口腔創傷等が例示される。一方、ベンゼトニウムの副作用としては、発疹、掻痒、口腔・咽頭の刺激感、口中のあれ等が例示される。ベンゼトニウムに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アルベンダゾール
アルベンダゾールに関連する疾患とは、アルベンダゾールが適用される疾患またはアルベンダゾールの副作用に相当する疾患を意味する。アルベンダゾールは、駆虫剤などとして知られている。アルベンダゾールが適用される疾患としては、包虫症等が例示される。一方、アルベンダゾールの副作用としては、肝臓・胆管系障害（肝機能障害、ＡＳＴ（ＧＯＴ）上昇、ＡＬＴ（ＧＰＴ）上昇）、汎血球減少症等が例示される。アルベンダゾールに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アミカシン
アミカシンに関連する疾患とは、アミカシンが適用される疾患またはアミカシンの副作用に相当する疾患を意味する。アミカシンは抗生物質（アミノ配糖体系）として知られている。アミカシンが適用される疾患としては、ゲンタマイシン耐性の緑膿菌・変形菌・セラチア・大腸菌・クレブシエラ・エンテロバクター・シトロバクターのうちアミカシン感性菌による感染症（すなわち、敗血症、気管支拡張症時の感染併発、肺炎、肺化膿症、腹膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、尿道炎、創傷・熱傷及び術後の二次感染）等が例示される。一方、アミカシンの副作用としては、腎障害、発疹、難聴、頭痛等が例示される。アミカシンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アミオダロン
アミオダロンに関連する疾患とは、アミオダロンが適用される疾患またはアミオダロンの副作用に相当する疾患を意味する。アミオダロンは抗不整脈薬（第ＩＩＩ群再分極遅延薬）として知られている。アミオダロンが適用される疾患としては、再発性不整脈、心室細動、心室性頻拍、肥大型心筋症に伴う心房細動等が例示される。一方、アミオダロンの副作用としては、甲状腺機能異常、角膜色素沈着、肺機能障害（間質性肺炎、肺線維症、肺胞炎）、既存の不整脈の重度の悪化、心不全、徐脈、心停止、完全房室ブロック、血圧低下、肝機能障害、成人性呼吸困難症等が例示される。アミオダロンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アピゲニン
アピゲニンに関連する疾患とは、アピゲニンが適用される疾患またはアピゲニンの副作用に相当する疾患を意味する。アピゲニンは伝承療法として用いられる植物フラボノイド（カモミールなど）成分として知られている。アピゲニンの作用としては、抗菌活性、抗癌活性、抗ウイルス活性、抗炎症作用、鎮痙作用、鎮静作用等が例示される。アピゲニンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ブプレノルフィン
ブプレノルフィンに関連する疾患とは、ブプレノルフィンが適用される疾患またはブプレノルフィンの副作用に相当する疾患を意味する。ブプレノルフィンは中枢性鎮痛剤、解熱・鎮痛・抗炎症薬として知られている。ブプレノルフィンが適用される疾患としては、術後・各種がん・心筋梗塞症における鎮痛等が例示される。一方、ブプレノルフィンの副作用としては、呼吸抑制、呼吸困難、舌根沈下、ショック、せん妄、妄想等が例示される。ブプレノルフィンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
セレスチンブルー
セレスチンブルーに関連する疾患とは、セレスチンブルーが適用される疾患またはセレスチンブルーの副作用に相当する疾患を意味する。セレスチンブルーは治療を目的としない医薬品、組織染色剤として知られている。セレスチンブルーの用途としては、組織染色剤、ヘマトキシリン代用剤等が例示される。セレスチンブルーに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
クロラムブシル
クロラムブシルに関連する疾患とは、クロラムブシルが適用される疾患またはクロラムブシルの副作用に相当する疾患を意味する。クロラムブシルは抗癌剤、抗白血病薬（ナイトロジェンマスタート型のアルキル化剤）として知られている。クロラムブシルが適用される疾患としては、慢性リンパ性白血病、悪性リンパ腫等が例示される。一方、クロラムブシルの副作用としては、骨髄機能抑制、男性不妊、悪心、嘔吐、下痢、振戦、攣縮、錯乱、運動失調、弛緩性麻痺等が例示される。クロラムブシルに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
クロルヘキシジン
クロルヘキシジンに関連する疾患とは、クロルヘキシジンが適用される疾患またはクロルヘキシジンの副作用に相当する疾患を意味する。クロルヘキシジンは殺菌消毒薬（口腔用薬）として知られている。クロルヘキシジンの用途としては、結膜洗浄、皮膚消毒、医療従事者の手指消毒、医療用具の消毒等が例示される。一方、クロルヘキシジンの副作用としては、聴神経及び中枢神経に対して直接使用した場合の難聴・神経障害等が例示される。クロルヘキシジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
クロルプロマジン
クロルプロマジンに関連する疾患とは、クロルプロマジンが適用される疾患またはクロルプロマジンの副作用に相当する疾患を意味する。クロルプロマジンは抗精神病薬（Ｂ群：低力価群、フェノチアジン誘導体）として知られている。クロルプロマジンが適用される疾患としては、精神分裂病・躁病・神経症における不安・緊張・抑うつ、悪心・嘔吐、吃逆等が例示される。一方、クロルプロマジンの副作用としては、突然死、再生不良性貧血、溶血性貧血、麻痺性イレウス、遅発性ジスキネジア、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（ＳＩＡＤＨ）、眼障害、ＳＬＥ様症状、肝機能障害、不整脈、パーキンソン症候群（手指振戦、筋強剛、流涎等）、女性型乳房、乳汁分泌、射精不能、月経異常、錯乱、不眠、めまい、光線過敏症等が例示される。クロルプロマジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
シンコニン
シンコニンに関連する疾患とは、シンコニンが適用される疾患またはシンコニンの副作用に相当する疾患を意味する。シンコニンは寄生虫・原虫用薬、抗マラリア薬、キナアルカロイドのキニーネ類縁成分として知られている。シンコニンが適用される疾患としては、マラリア感染症等が例示される。シンコニンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
クロファジミン
クロファジミンに関連する疾患とは、クロファジミンが適用される疾患またはクロファジミンの副作用に相当する疾患を意味する。クロファジミンはハンセン病治療薬として知られている。クロファジミンが適用される疾患としては、ハンセン病（多菌型、らい性結節性紅斑）等が例示される。一方、クロファジミンの副作用としては、皮膚着色、視力低下、腸閉塞、脾臓梗塞、血栓塞栓症等が例示される。クロファジミンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
クロミフェン
クロミフェンに関連する疾患とは、クロミフェンが適用される疾患またはクロミフェンの副作用に相当する疾患を意味する。クロミフェンはその他のホルモン製剤（排卵誘発薬）として知られている。クロミフェンが適用される疾患としては、排卵障害に基づく不妊症の排卵誘発、男性不妊症等が例示される。一方、クロミフェンの副作用としては、卵巣過剰刺激による卵巣腫大、視覚障害、悪心、嘔吐、頭痛等が例示される。クロミフェンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
シプロヘプタジン
シプロヘプタジンに関連する疾患とは、シプロヘプタジンが適用される疾患またはシプロヘプタジンの副作用に相当する疾患を意味する。シプロヘプタジンはピペリジン系の抗アレルギー薬（抗ヒスタミン薬）として知られている。シプロヘプタジンが適用される疾患としては、皮膚疾患に伴うそう痒（湿疹・皮膚炎、皮膚そう痒症、薬疹）、じんま疹、血管運動性浮腫、枯草熱、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、感冒等上気道炎に伴うくしゃみ・鼻汁・咳嗽等が例示される。一方、シプロヘプタジンの副作用としては、錯乱、幻覚、痙攣、無顆粒球症、眠気、めまい、倦怠感、白血球減少、血小板減少、抗コリン作用による眼内圧亢進・消化管運動抑制・喀痰の粘稠化等が例示される。シプロヘプタジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
デフェロキサミン
デフェロキサミンに関連する疾患とは、デフェロキサミンが適用される疾患またはデフェロキサミンの副作用に相当する疾患を意味する。デフェロキサミンは中毒治療薬（重金属その他の中毒治療薬）、鉄排泄剤として知られている。デフェロキサミンが適用される疾患としては、原発性および続発性ヘモクロマトーシスにおける尿中への鉄排泄増加等が例示される。一方、デフェロキサミンの副作用としては、視覚障害、聴力障害、エルシニア感染症、ムーコル症等の重症真菌感染症、血尿、乏尿、尿着色、血小板減少、下痢等が例示される。デフェロキサミンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ジヒドロエルゴクリスチン
ジヒドロエルゴクリスチンに関連する疾患とは、ジヒドロエルゴクリスチンが適用される疾患またはジヒドロエルゴクリスチンの副作用に相当する疾患を意味する。ジヒドロエルゴクリスチンは循環障害改善剤、メシル酸ジヒドロエルゴトキシンの成分として知られている。ジヒドロエルゴクリスチンが適用される疾患としては、頭部外傷後遺症の随伴症状、高血圧症（緩やかな降圧作用）、末梢循環障害（ビュルガー病、閉塞性動脈硬化症、動脈塞栓・血栓症、レイノー症候群、凍瘡・凍傷、間欠性跛行）等が例示される。一方、ジヒドロエルゴクリスチンの副作用としては、胃腸障害、発疹・そう痒、頭痛、めまい、徐脈、血圧低下、脳貧血症状、顔面潮紅、のぼせ感、心悸亢進等が例示される。ジヒドロエルゴクリスチンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ジヒドロエルゴタミン
ジヒドロエルゴタミンに関連する疾患とは、ジヒドロエルゴタミンが適用される疾患またはジヒドロエルゴタミンの副作用に相当する疾患を意味する。ジヒドロエルゴタミンは解熱・鎮痛・抗炎症薬（片頭痛治療薬）として知られている。ジヒドロエルゴタミンが適用される疾患としては、片頭痛（血管性頭痛）、起立性低血圧等が例示される。一方、ジヒドロエルゴタミンの副作用としては、胸膜・後腹膜・心臓弁の線維症、じんま疹、悪心、嘔吐、下痢、めまい、眠気、血圧上昇、動悸、手指冷感等が例示される。ジヒドロエルゴタミンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ドンペリドン
ドンペリドンに関連する疾患とは、ドンペリドンが適用される疾患またはドンペリドンの副作用に相当する疾患を意味する。ドンペリドンは消化器用薬（胃腸機能調整薬）、消化管運動改善剤として知られている。ドンペリドンが適用される疾患としては、慢性胃炎・胃下垂症・胃切除後症候群・周期性嘔吐症・上気道感染症などの疾患、および、薬剤（抗悪性腫瘍剤あるいはレボドパ製剤）投与時の消化器症状（悪心、嘔吐、食欲不振、腹部膨満、腹痛、胸やけなど）の緩和等が例示される。一方、ドンペリドンの副作用としては、下痢、便意、腹痛、アナフィラキシー様症状、振戦・筋硬直などの錐体外路症状（パーキンソン症状）、肝機能障害、女性化乳房、プロラクチン上昇、乳汁分泌、乳房膨満感、月経異常、心悸亢進、発汗、眠気、めまい等が例示される。ドンペリドンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ドキサゾシン
ドキサゾシンに関連する疾患とは、ドキサゾシンが適用される疾患またはドキサゾシンの副作用に相当する疾患を意味する。ドキサゾシンは降圧薬（交感神経抑制薬、α１遮断薬）として知られている。ドキサゾシンが適用される疾患としては、高血圧症、褐色細胞腫による高血圧症、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）等が例示される。一方、ドキサゾシンの副作用としては、失神・意識喪失、起立性低血圧、不整脈、脳血管障害、狭心症、心筋梗塞、無顆粒球症、白血球減少、血小板減少、肝臓機能障害等が例示される。ドキサゾシンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
エブルナモニン
エブルナモニンに関連する疾患とは、エブルナモニンが適用される疾患またはエブルナモニンの副作用に相当する疾患を意味する。エブルナモニンは伝承療法として使用されるビンカマイナー抽出物（ヒメツルニチニチソウ）に含有されるアルカロイドとして知られている。エブルナモニンの作用としては、認知症、記憶、集中力、耳鳴り、視覚、憂鬱などの神経・精神症状の向上等が例示される。エブルナモニンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
エリプチシン
エリプチシンに関連する疾患とは、エリプチシンが適用される疾患またはエリプチシンの副作用に相当する疾患を意味する。エリプチシンは、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤で抗癌作用・抗ウイルス作用を有する植物アルカロイドとして知られている。エリプチシンの作用としては、抗がん作用、抗ウイルス（抗ＨＩＶ）作用等が例示される。エリプチシンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
エメチン
エメチンに関連する疾患とは、エメチンが適用される疾患またはエメチンの副作用に相当する疾患を意味する。エメチンは寄生虫・原虫用薬に使用される植物（トコン）アルカロイドとして知られている。エメチンが適用される疾患としては、抗アメーバ症（抗赤痢アメーバ栄養体）等が例示される。一方、エメチンの副作用としては、下痢、悪心、嘔吐、不整脈、低血圧、うっ血性心不全等が例示される。エメチンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
エトトイン
エトトインに関連する疾患とは、エトトインが適用される疾患またはエトトインの副作用に相当する疾患を意味する。エトトインは抗てんかん薬（フェニトイン系、大発作に使用される主なもの）として知られている。エトトインが適用される疾患としては、てんかんのけいれん発作（大発作）等が例示される。一方、エトトインの副作用としては、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症、ＳＬＥ様症状、再生不良性貧血、間質性肺炎、リンパ腫、リンパ節腫脹、クル病、骨軟化症、歯牙の形成不全、甲状腺機能異常等が例示される。エトトインに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
フェンベンダゾール
フェンベンダゾールに関連する疾患とは、フェンベンダゾールが適用される疾患またはフェンベンダゾールの副作用に相当する疾患を意味する。フェンベンダゾールは寄生虫・原虫用薬として知られている。フェンベンダゾールの用途としては、寄生虫薬（動物薬）等が例示される。フェンベンダゾールに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
フルメキン
フルメキンに関連する疾患とは、フルメキンが適用される疾患またはフルメキンの副作用に相当する疾患を意味する。フルメキンは抗生物質（キノロン系）として知られている。フルメキンの用途としては、抗生物質、抗菌薬等が例示される。フルメキンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
フルナリジン
フルナリジンに関連する疾患とは、フルナリジンが適用される疾患またはフルナリジンの副作用に相当する疾患を意味する。フルナリジンはカルシウム拮抗剤として知られている。フルナリジンが適用される疾患としては、脳循環改善、片頭痛（予防）等が例示される。一方、フルナリジンの副作用としては、薬剤性パーキンソン症状等が例示される。フルナリジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
フルペンチキソール
フルペンチキソールに関連する疾患とは、フルペンチキソールが適用される疾患またはフルペンチキソールの副作用に相当する疾患を意味する。フルペンチキソールは抗精神病薬として知られている。フルペンチキソールの作用としては、鎮静効果（精神運動興奮・衝動性抑制）、抗異常体験（幻覚・妄想などの改善）、賦活効果（精神活動低下の改善）等が例示される。一方、フルペンチキソールの副作用としては、薬剤性パーキンソン症状、急性ジストニー（眼球上転、首の痙性捻転、舌突出、嚥下困難）、アカシジア（静座不能症）、自律神経症状（口渇・発汗・便秘・起立性低血圧・反射性頻脈・眠気）、遅発性ジスキネジア等が例示される。フルペンチキソールに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
グリピジド
グリピジドに関連する疾患とは、グリピジドが適用される疾患またはグリピジドの副作用に相当する疾患を意味する。グリピジドは糖尿病治療薬（スルホニルウレア系）として知られている。グリピジドが適用される疾患としては、糖尿病等が例示される。グリピジドに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ハルマリン
ハルマリンに関連する疾患とは、ハルマリンが適用される疾患またはハルマリンの副作用に相当する疾患を意味する。ハルマリンは麻薬、植物アルカロイド（ヘンルーダ）、幻覚誘発剤、モノアミン酸化酸素阻害剤として知られている。ハルマリンの作用としては、幻覚誘発、抗うつ作用等が例示される。ハルマリンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ヒダントイン
ヒダントインに関連する疾患とは、ヒダントインが適用される疾患またはヒダントインの副作用に相当する疾患を意味する。ヒダントインは抗痙攣薬として知られている。ヒダントインが適用される疾患としては、てんかん等が例示される。一方、ヒダントインの副作用としては、ヒダントイン性歯肉増殖症等が例示される。ヒダントインに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
リドフラジン
リドフラジンに関連する疾患とは、リドフラジンが適用される疾患またはリドフラジンの副作用に相当する疾患を意味する。リドフラジンは血管拡張薬、抗狭心症薬、非選択性カルシウムチャンネル阻害剤として知られている。リドフラジンが適用される疾患としては、狭心症、不整脈等が例示される。リドフラジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
リシノプリル
リシノプリルに関連する疾患とは、リシノプリルが適用される疾患またはリシノプリルの副作用に相当する疾患を意味する。リシノプリルは降圧薬（ＡＣＥ阻害薬）として知られている。リシノプリルが適用される疾患としては、高血圧症、慢性心不全（軽症〜中等症）等が例示される。一方、リシノプリルの副作用としては、咳嗽、咽頭部不快感、血管浮腫、腹痛、嘔吐、下痢、急性腎不全、高カリウム血症、膵炎、皮膚粘膜眼症候群（Ｓｔｅｖｅｎｓ−Ｊｏｈｎｓｏｎ症候群）、中毒性表皮壊死症（Ｌｙｅｌｌ症候群）、天疱瘡様症状、溶血性貧血等が例示される。リシノプリルに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
マフェニド
マフェニドに関連する疾患とは、マフェニドが適用される疾患またはマフェニドの副作用に相当する疾患を意味する。マフェニドはスルホンアミド系の寄生虫・原虫用薬として知られている。マフェニドに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メフェナム酸
メフェナム酸に関連する疾患とは、メフェナム酸が適用される疾患またはメフェナム酸の副作用に相当する疾患を意味する。メフェナム酸は非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤｓ）の一種で、アントラニル酸系の解熱・鎮痛・抗炎症薬として知られている。メフェナム酸の作用としては、手術後及び外傷後の炎症及び腫脹の緩解、変形性関節症・腰痛症・症候性神経痛・頭痛・副鼻腔炎・月経痛・分娩後疼痛・歯痛・急性上気道炎における消炎・鎮痛・解熱等が例示される。一方、メフェナム酸の副作用としては、胃腸障害、ショック、溶血性貧血、骨髄形成不全、皮膚粘膜眼症候群、急性腎不全、消化性潰瘍等が例示される。メフェナム酸に関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メゲストロール
メゲストロールに関連する疾患とは、メゲストロールが適用される疾患またはメゲストロールの副作用に相当する疾患を意味する。メゲストロールは性ホルモン製剤（プロゲスチン）として知られている。メゲストロールが適用される疾患としては、閉経後進行再発乳癌等が例示される。メゲストロールに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メゾリダジン
メゾリダジンに関連する疾患とは、メゾリダジンが適用される疾患またはメゾリダジンの副作用に相当する疾患を意味する。メゾリダジンは抗精神病薬として知られている。メゾリダジンが適用される疾患としては、統合失調症、器質脳症候群（ｏｒｇａｎｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、精神薄弱、アルコール性禁断症状（ａｌｃｏｈｏｌ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）等が例示される。一方、メゾリダジンの副作用としては、眠気、低血圧、薬剤性パーキンソン症状、アカシジア、遅発性ジスキネジア、口渇、鼻詰まり、視覚異常等が例示される。メゾリダジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メテルゴリン
メテルゴリンに関連する疾患とは、メテルゴリンが適用される疾患またはメテルゴリンの副作用に相当する疾患を意味する。メテルゴリンは５−ＨＴ２拮抗薬として知られている。メテルゴリンの作用としては、偏頭痛における鎮痛作用、下垂体性および視床下部性ホルモン作用等が例示される。メテルゴリンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メトキシ−６−ハルマラン
メトキシ−６−ハルマランに関連する疾患とは、メトキシ−６−ハルマランが適用される疾患またはメトキシ−６−ハルマランの副作用に相当する疾患を意味する。メトキシ−６−ハルマランは麻薬として知られている。メトキシ−６−ハルマランの作用としては、幻覚誘発作用、抗うつ作用等が例示される。メトキシ−６−ハルマランに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メチクラン
メチクランに関連する疾患とは、メチクランが適用される疾患またはメチクランの副作用に相当する疾患を意味する。メチクランは非チアジド系降圧剤および利尿薬として知られている。メチクランの作用としては、本態性高血圧症における降圧、利尿作用等が例示される。一方、メチクランの副作用としては、食欲不振、悪心、嘔吐、発疹、光線過敏症、血小板減少、間質性肺炎、肺水腫等が例示される。メチクランに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
メチキセン
メチキセンに関連する疾患とは、メチキセンが適用される疾患またはメチキセンの副作用に相当する疾患を意味する。メチキセンは抗パーキンソン病薬（抗コリン薬）として知られている。メチキセンが適用される疾患としては、抗パーキンソン剤、薬物性パーキンソニズム、特発性パーキンソニズム、その他のパーキンソニズム（脳炎後、動脈硬化性）等が例示される。一方、メチキセンの副作用としては、口渇、便秘、視力異常、精神錯乱、悪性症候群（Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  ｍａｌｉｎ）、めまい、眠気、倦怠感等が例示される。メチキセンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ミフェプリストン
ミフェプリストンに関連する疾患とは、ミフェプリストンが適用される疾患またはミフェプリストンの副作用に相当する疾患を意味する。ミフェプリストンは合成ステロイド（抗プロゲステロン作用、抗グルココルチコイド作用）で中絶薬として知られている。ミフェプリストンの用途としては、妊娠４９日以内の子宮内妊娠中絶（抗プロゲステロン作用による子宮内膜脱離）等が例示される。一方、ミフェプリストンの副作用としては、悪心、嘔吐、下痢、腹痛、頭痛、めまい、倦怠感、痙攣、出血、膣分泌異常、膣部不快感、発熱、動悸、失神、敗血症等が例示される。ミフェプリストンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ノルジアゼパム
ノルジアゼパムに関連する疾患とは、ノルジアゼパムが適用される疾患またはノルジアゼパムの副作用に相当する疾患を意味する。ノルジアゼパムは催眠・鎮静薬（マイナートランキライザー）で、ＤｉａｚｅｐａｍからＯｘａｚｅｐａｍへの活性型代謝中間体として知られている。ノルジアゼパムの用途としては、神経症における不安・緊張・抑うつ、うつ病における不安・緊張、心身症（消化器疾患、循環器疾患、自律神経失調症、更年期障害、腰痛症、頸肩腕症候群）における身体症候並びに不安・緊張・抑うつ、脳脊髄疾患に伴う筋けいれん・疼痛時の筋緊張の軽減、麻酔前投薬等が例示される。一方、ノルジアゼパムの副作用としては、依存性、舌根の沈下による上気道閉塞、呼吸抑制、刺激興奮、錯乱、循環性ショック等が例示される。ノルジアゼパムに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
オキセサゼイン
オキセサゼインに関連する疾患とは、オキセサゼインが適用される疾患またはオキセサゼインの副作用に相当する疾患を意味する。オキセサゼインは消化器用薬（健胃・消化薬）、消化管粘膜局所麻酔剤として知られている。オキセサゼインが適用される疾患としては、食道炎・胃炎・胃／十二指腸潰瘍・過敏性大腸症に伴う疼痛・酸症状・悪心・嘔吐・胃部不快感・便意逼迫等が例示される。一方、オキセサゼインの副作用としては、過敏症、便秘、食欲不振、口渇、頭痛、めまい眠気，脱力感等が例示される。オキセサゼインに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
オキソリン酸
オキソリン酸に関連する疾患とは、オキソリン酸が適用される疾患またはオキソリン酸の副作用に相当する疾患を意味する。オキソリン酸はキノリン系抗生物質（動物薬）で抗菌剤（腸内グラム陰性菌など）として知られている。オキソリン酸に関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
パクリタキセル
パクリタキセルに関連する疾患とは、パクリタキセルが適用される疾患またはパクリタキセルの副作用に相当する疾患を意味する。パクリタキセルはアルカロイド系抗癌剤として知られている。パクリタキセルが適用される疾患としては、卵巣癌、非小細胞肺癌、乳癌、胃癌等が例示される。一方、パクリタキセルの副作用としては、末梢神経障害、関節痛、筋肉痛、悪心、嘔吐、脱毛、発熱、骨髄抑制、末梢神経障害、間質性肺炎、肺線維症、急性呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、うっ血性心不全、肺塞栓、血栓性静脈炎、脳卒中、肺水腫、聴覚障害、腸管穿孔、消化管出血、消化管潰瘍、出血性大腸炎、肝機能障害、膵炎、急性腎不全、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）等が例示される。パクリタキセルに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
パルマチン
パルマチンに関連する疾患とは、パルマチンが適用される疾患またはパルマチンの副作用に相当する疾患を意味する。パルマチンは植物（オウレン）アルカロイド成分（ただし、主成分はベルベリン）で、苦味健胃薬あるいは抗生物質として知られている。パルマチンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ペントキシフィリン
ペントキシフィリンに関連する疾患とは、ペントキシフィリンが適用される疾患またはペントキシフィリンの副作用に相当する疾患を意味する。ペントキシフィリンは脳循環代謝改善薬として知られている。ペントキシフィリンが適用される疾患としては、微小循環改善、脳血栓症の後遺症・慢性脳循環障害による頭痛・めまい・しびれ感、自閉症等が例示される。ペントキシフィリンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ピモジド
ピモジドに関連する疾患とは、ピモジドが適用される疾患またはピモジドの副作用に相当する疾患を意味する。ピモジドはブチロフェノン系抗精神病薬（Ｃ群：中間・異型群）として知られている。ピモジドが適用される疾患としては、統合失調症、小児の自閉性障害、精神遅滞に伴う異常行動・病的症状・精神症状等が例示される。一方、ピモジドの副作用としては、睡眠障害、振戦、アカシジア、心室頻拍、突然死、悪性症候群、けいれん発作、低ナトリウム血症、錐体外路症状、薬剤性パーキンソン症候群、ジスキネジア、低血圧、排尿障害、プロラクチン値上昇等が例示される。ピモジドに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ピナシジル
ピナシジルに関連する疾患とは、ピナシジルが適用される疾患またはピナシジルの副作用に相当する疾患を意味する。ピナシジルは降圧薬として知られている。ピナシジルが適用される疾患としては、高血圧症等が例示される。ピナシジルに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
レシナミン
レシナミンに関連する疾患とは、レシナミンが適用される疾患またはレシナミンの副作用に相当する疾患を意味する。レシナミンは降圧薬（末梢性交感神経抑制薬）として知られている。レシナミンが適用される疾患としては、本態性あるいは腎性等の高血圧症が例示される。一方、レシナミンの副作用としては、うつ状態、胃潰瘍、悪夢、錐体外路症状、眠気、めまい等が例示される。レシナミンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
スルファジメトキシン
スルファジメトキシンに関連する疾患とは、スルファジメトキシンが適用される疾患またはスルファジメトキシンの副作用に相当する疾患を意味する。スルファジメトキシンは抗生物質（化学療法剤）で持続性サルファ剤として知られている。スルファジメトキシンが適用される疾患としては、髄膜炎、腎盂腎炎、膀胱炎、扁桃炎、咽頭炎、喉頭炎、軟性下疳等が例示される。一方、スルファジメトキシンの副作用としては、食欲不振、悪心、嘔吐、頭痛、ショック、再生不良性貧血、溶血性貧血、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症等が例示される。スルファジメトキシンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
シロシンゴピン
シロシンゴピンに関連する疾患とは、シロシンゴピンが適用される疾患またはシロシンゴピンの副作用に相当する疾患を意味する。シロシンゴピンは降圧薬（末梢性交感神経抑制薬）として知られている。シロシンゴピンが適用される疾患としては、本態性高血圧症、降圧作用、鎮静作用等が例示される。一方、シロシンゴピンの副作用としては、胃潰瘍、鼻づまり、眠気、めまい、口渇、薬剤性抑うつ状態、自殺等が例示される。シロシンゴピンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
タモキシフェン
タモキシフェンに関連する疾患とは、タモキシフェンが適用される疾患またはタモキシフェンの副作用に相当する疾患を意味する。タモキシフェンは抗癌剤として知られている。タモキシフェンが適用される疾患としては、乳がん等が例示される。一方、タモキシフェンの副作用としては、無月経、月経異常、悪心、嘔吐、食欲不振、白血球減少、貧血、血小板減少、視力異常、視覚障害、血栓塞栓症、静脈炎、肝障害、高カルシウム血症、子宮筋腫、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、子宮内膜症、間質性肺炎、アナフィラキシー様症状、皮膚粘膜眼症候群、水疱性類天疱瘡、膵炎等が例示される。タモキシフェンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
テノキシカム
テノキシカムに関連する疾患とは、テノキシカムが適用される疾患またはテノキシカムの副作用に相当する疾患を意味する。テノキシカムはオキシカム系ＮＳＡＩＤｓの一種で解熱・鎮痛・抗炎症薬として知られている。テノキシカムが適用される疾患としては、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、術後及び外傷後の消炎・鎮痛等が例示される。一方、テノキシカムの副作用としては、胃痛、胃不快感、発疹、浮腫、口内炎、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症、消化管穿孔、無顆粒球症、麻痺性イレウス等が例示される。テノキシカムに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
チオリダジン
チオリダジンに関連する疾患とは、チオリダジンが適用される疾患またはチオリダジンの副作用に相当する疾患を意味する。チオリダジンはフェノチアジン系抗精神病薬（Ｂ群：低力価群）として知られている。チオリダジンが適用される疾患としては、統合失調症、神経症、不安・緊張・抑うつ及び興奮・多動の抑制、うつ病、精神薄弱、老年精神病等が例示される。一方、チオリダジンの副作用としては、眠気、口渇、倦怠感、鼻閉、手指振戦、めまい、心悸亢進、悪性症候群、不整脈、心電図異常、再生不良性貧血、溶血性貧血、無顆粒球症、遅発性ジスキネジア、錐体外路症状、抗利尿ホルモン不適合分泌症候群、視覚障害等が例示される。チオリダジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
チオチキセン（ｃｉｓ）
チオチキセン（ｃｉｓ）に関連する疾患とは、チオチキセン（ｃｉｓ）が適用される疾患またはチオチキセン（ｃｉｓ）の副作用に相当する疾患を意味する。チオチキセン（ｃｉｓ）は抗精神病薬として知られている。チオチキセン（ｃｉｓ）が適用される疾患としては、統合失調症等が例示される。一方、チオチキセン（ｃｉｓ）の副作用としては、循環性虚脱（Ｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙ  ｃｏｌｌａｐｓｅ）、昏睡状態（ｃｏｍａｔｏｓｅ  ｓｔａｔｅｓ）、眠気、めまい、遅発性ジスキネジア（Ｔａｒｄｉｖｅ  Ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ）、反射亢進（Ｈｙｐｅｒｒｅｆｌｅｘｉａ）、口渇、発汗、肝機能障害、視覚障害等が例示される。チオチキセン（ｃｉｓ）に関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
トマチジン
トマチジンに関連する疾患とは、トマチジンが適用される疾患またはトマチジンの副作用に相当する疾患を意味する。トマチジンはシクロパミン（Ｃｙｃｌｏｐａｍｉｎｅ）と類似したステロイド骨格を有するアルカロイドとして知られている。シクロパミンはユリなどに含まれる植物性アルカロイドで、胚発生あるいは成人幹細胞における増殖制御に重要なＨｅｄｇｅｈｏｇ（ヘッジホグ）のシグナル伝達を抑制する。また、シクロパミンは消化器癌を中心とした各種癌細胞で亢進するＨｅｄｇｅｈｏｇ（ヘッジホグ）のシグナル伝達を抑制して抗癌作用を有するが、トマチジンはこのヘッジホグシグナル伝達を阻害しないため、ヘッジホグシグナル伝達を制御する化合物のデザインに重要である。トマチジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ジピロン
ジピロンに関連する疾患とは、ジピロンが適用される疾患またはジピロンの副作用に相当する疾患を意味する。ジピロンはピリン系の解熱・鎮痛・抗炎症薬として知られている。ジピロンの作用としては、急性上気道炎などにおける鎮痛・解熱等が例示される。一方、ジピロンの副作用としては、皮膚粘膜眼症候群、中毒性表皮壊死症、剥脱性皮膚炎、再生不良性貧血、無顆粒球症、顆粒球減少症、黄疽、急性腎不全等が例示される。ジピロンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ロフラゼプ酸エチル
ロフラゼプ酸エチルに関連する疾患とは、ロフラゼプ酸エチルが適用される疾患またはロフラゼプ酸エチルの副作用に相当する疾患を意味する。ロフラゼプ酸エチルはベンゾジアゼピン系の抗不安薬（超長期作用型、９０時間以上）あるいは持続性心身安定剤として知られている。ロフラゼプ酸エチルが適用される疾患としては、神経症あるいは心身症（胃・十二指腸潰瘍，慢性胃炎，過敏性腸症候群，自律神経失調症）における不安・緊張・抑うつ・睡眠障害等が例示される。一方、ロフラゼプ酸エチルの副作用としては、統合失調症患者での興奮・錯乱、眠気、めまい、頭痛、霧視、味覚倒錯、性欲減退、尿ウロビリノーゲン増加等が例示される。ロフラゼプ酸エチルに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
クロバザム
クロバザムに関連する疾患とは、クロバザムが適用される疾患またはクロバザムの副作用に相当する疾患を意味する。クロバザムはベンゾジアゼピン系の抗てんかん薬として知られている。クロバザムの用途としては、部分発作および全般発作における他の抗てんかん薬との併用等が例示される。一方、クロバザムの副作用としては、眠気、めまい、複視、食欲不振、大量連用による薬物依存、呼吸抑制、喀痰増加、気道分泌過多、白血球減少、好酸球増加、血小板減少等が例示される。クロバザムに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アリメマジン
アリメマジンに関連する疾患とは、アリメマジンが適用される疾患またはアリメマジンの副作用に相当する疾患を意味する。アリメマジンはフェノチアジン系の抗アレルギー薬（抗ヒスタミン薬）として知られている。アリメマジンが適用される疾患としては、皮膚疾患（湿疹、皮膚そう痒症、小児ストロフルス、中毒疹、咬刺症）に伴うそう痒、じんま疹、感冒などの上気道炎に伴うくしゃみ・鼻汁・咳嗽、アレルギー性鼻炎等が例示される。一方、アリメマジンの副作用としては、発疹、顆粒球減少症、眠気、めまい、倦怠感、頭痛、口渇等が例示される。アリメマジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
エバスチン
エバスチンに関連する疾患とは、エバスチンが適用される疾患またはエバスチンの副作用に相当する疾患を意味する。エバスチンは持続性の塩基性ヒスタミンＨ１拮抗薬でアレルギー治療薬として知られている。エバスチンが適用される疾患としては、じんま疹、湿疹・皮膚炎、痒疹、皮膚そう痒症、アレルギー性鼻炎等が例示される。一方、エバスチンの副作用としては、眠気、めまい、倦怠感、頭痛、口渇、肝機能障害、食欲不振、発熱、発疹、かゆみ等が例示される。エバスチンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
レセルピン
レセルピンに関連する疾患とは、レセルピンが適用される疾患またはレセルピンの副作用に相当する疾患を意味する。レセルピンはラウオルフィアアルカロイド（Ｒ．ｓｅｒｐｅｎｔｉｎａ）で降圧薬（末梢性交感神経抑制薬）として知られている。レセルピンが適用される疾患としては、高血圧症（本態性あるいは腎性など）、悪性高血圧（他の降圧剤との併用）、高血圧性緊急症（子癇、高血圧性脳症、脳出血発作など）、フェノチアジン系薬物が使用できない統合失調症等が例示される。一方、レセルピンの副作用としては、重篤なうつ状態、自殺、悪夢、眠気、性欲減退、神経過敏、めまい、錐体外路症状、徐脈、浮腫、胃潰瘍、口渇、下痢、悪心、嘔吐、軟便、倦怠感等が例示される。レセルピンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
パラメタゾン
パラメタゾンに関連する疾患とは、パラメタゾンが適用される疾患またはパラメタゾンの副作用に相当する疾患を意味する。パラメタゾンは副腎皮質ホルモン製剤として知られている。パラメタゾンが適用される疾患としては、慢性副腎皮質機能不全、急性副腎皮質機能不全、副腎性器症候群、亜急性甲状腺炎、甲状腺中毒症、慢性関節リウマチ、エリテマトーデス、全身性血管炎、多発性筋炎、強皮症、ネフローゼ、うっ血性心不全、気管支喘息、喘息性気管支炎、重症感染症（化学療法と併用）、溶血性貧血（免疫性）、白血病、顆粒球減少症、紫斑病、再生不良性貧血、限局性腸炎、重症消耗性疾患の全身状態の改善（がん末期を含む）、劇症肝炎、胆汁うっ滞型急性肝炎、慢性肝炎、肝硬変、サルコイドーシス、びまん性間質性肺炎（肺線維症）、重症肺結核、結核性髄膜炎・胸膜炎・腹膜炎・心のう炎（抗結核剤と併用）、脳脊髄炎、末梢神経炎（ギランバレー症候群を含む）、筋強直症、多発性硬化症、小舞踏病、顔面神経麻痺、脊髄蜘網膜炎、悪性リンパ腫、好酸性肉芽腫、乳がんの再発転移、特発性低血糖症、蛇毒・昆虫毒、強直性脊椎炎、卵管整形術後の癒着防止、副腎皮質機能障害による排卵障害、前立腺がん、湿疹・皮膚炎群、中耳炎、アレルギー性鼻炎、花粉症（枯草熱）、難治性口内炎及び舌炎等が例示される。一方、パラメタゾンの副作用としては、ムーンフェイス、皮膚症状、体重増加、連用時の眼圧亢進・緑内障、誘発感染症、続発性副腎皮質機能不全、消化性潰瘍、糖尿病、精神変調、血栓症、ミオパチー等が例示される。パラメタゾンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ヒドロキシプロゲステロン
ヒドロキシプロゲステロンに関連する疾患とは、ヒドロキシプロゲステロンが適用される疾患またはヒドロキシプロゲステロンの副作用に相当する疾患を意味する。ヒドロキシプロゲステロンは性ホルモン製剤（黄体ホルモン製剤、プロゲステロン誘導体）として知られている。ヒドロキシプロゲステロンが適用される疾患としては、無月経、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症、切迫流早産、習慣性流早産等が例示される。一方、ヒドロキシプロゲステロンの副作用としては、発疹、肝臟機能異常、浮腫、体重増加、頭痛、眠気、倦怠感等が例示される。ヒドロキシプロゲステロンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ジドロゲステロン
ジドロゲステロンに関連する疾患とは、ジドロゲステロンが適用される疾患またはジドロゲステロンの副作用に相当する疾患を意味する。ジドロゲステロンは性ホルモン製剤（黄体ホルモン製剤、プロゲステロン誘導体）、合成黄体ホルモンとして知られている。ジドロゲステロンが適用される疾患としては、切迫流早産、習慣性流早産、無月経、月経周期異常、月経困難症、機能性子宮出血、黄体機能不全による不妊症、子宮内膜症等が例示される。一方、ジドロゲステロンの副作用としては、悪心、食欲不振、嘔吐、発疹、肝機能異常、浮腫、体重増加、頭痛、眠気等が例示される。ジドロゲステロンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
サルポグレラート
サルポグレラートに関連する疾患とは、サルポグレラートが適用される疾患またはサルポグレラートの副作用に相当する疾患を意味する。サルポグレラートは抗血栓剤（血小板凝集抑制剤）として知られている。サルポグレラートの用途としては、慢性動脈閉塞症に伴う潰瘍・疼痛・冷感などの虚血性諸症状の改善等が例示される。一方、サルポグレラートの副作用としては、嘔気、胸やけ、腹痛、脳出血、消化管出血、血小板減少、肝機能障害、黄疽等が例示される。サルポグレラートに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
デメクロサイクリン
デメクロサイクリンに関連する疾患とは、デメクロサイクリンが適用される疾患またはデメクロサイクリンの副作用に相当する疾患を意味する。デメクロサイクリンはテトラサイクリン系抗生物質でａｍｉｎｏａｃｙｌ  ｔ−ＲＮＡのｍ−ＲＮＡ・リボソーム複合物との結合阻害剤として知られている。デメクロサイクリンが適用される疾患としては、リケッチア・トラコーマ・クラミジアなどの感染症等が例示される。一方、デメクロサイクリンの副作用としては、発疹、光線過敏症、食欲不振、悪心、嘔吐、痢、口内炎、顆粒球減少、好酸球増多、血小板減少等が例示される。デメクロサイクリンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
アベルメクチンＢ１Ａ
アベルメクチンＢ１Ａに関連する疾患とは、アベルメクチンＢ１Ａが適用される疾患またはアベルメクチンＢ１Ａの副作用に相当する疾患を意味する。アベルメクチンＢ１Ａは寄生虫・原虫用薬として知られている。アベルメクチンＢ１Ａの用途としては、殺虫薬・抗寄生虫薬（動物薬）等が例示される。一方、アベルメクチンＢ１Ａの副作用としては、吐き気、下痢、発疹、かゆみ、めまい等が例示される。アベルメクチンＢ１Ａに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ソラソジン
ソラソジンに関連する疾患とは、ソラソジンが適用される疾患またはソラソジンの副作用に相当する疾患を意味する。ソラソジンはナス科植物などに含まれる配糖体成分のステロイド性のアルカロイドとして知られている。ソラソジンが適用される疾患としては、抗癌作用、アナフィラキシーあるいはインスリン・ショック、火傷によるショック等が例示される。ソラソジンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ナノフィン（ｃｉｓ）
ナノフィン（ｃｉｓ）に関連する疾患とは、ナノフィン（ｃｉｓ）が適用される疾患またはナノフィン（ｃｉｓ）の副作用に相当する疾患を意味する。ナノフィン（ｃｉｓ）はニコチン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト作用を有するアルカロイドで神経節ブロッカーとして知られている。ナノフィン（ｃｉｓ）に関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
塩化メチルベンゼトニウム
塩化メチルベンゼトニウムに関連する疾患とは、塩化メチルベンゼトニウムが適用される疾患または塩化メチルベンゼトニウムの副作用に相当する疾患を意味する。塩化メチルベンゼトニウムは殺菌剤、逆性石鹸として知られている。塩化メチルベンゼトニウムに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
α−エルゴクリプチン
α−エルゴクリプチンに関連する疾患とは、α−エルゴクリプチンが適用される疾患またはα−エルゴクリプチンの副作用に相当する疾患を意味する。α−エルゴクリプチンはエルゴトキシンの成分で、脳代謝・末梢循環改善剤、血管収縮薬として知られている。α−エルゴクリプチンが適用される疾患としては、頭部外傷後遺症に伴う随伴症状、高血圧症（高年齢患者・利尿降圧剤投与により十分な降圧作用が得られない患者）、ビュルガー病・閉塞性動脈硬化症・動脈塞栓・血栓症・レイノー病及びレイノー症候群・肢端紫藍症・凍瘡・凍傷、間欠性跛行に伴う末梢循環障害等が例示される。一方、α−エルゴクリプチンの副作用としては、胃腸障害、悪心・嘔吐、食欲不振、発疹・そう痒、頭痛・頭重、めまい、徐脈、血圧低下、脳貧血様症状、顔面潮紅、のぼせ感、心悸亢進、胸部不快感等が例示される。α−エルゴクリプチンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
スピラマイシン
スピラマイシンに関連する疾患とは、スピラマイシンが適用される疾患またはスピラマイシンの副作用に相当する疾患を意味する。スピラマイシンはマクロライド系抗生物質として知られている。スピラマイシンが適用される疾患としては、ブドウ球菌・レンサ球菌・肺炎球菌・梅毒トレポネーマ感染症、よう、せつ、せつ腫症、膿痂疹、ひょう疽、蜂巣炎、感染性粉瘤、毛のう炎、リンパ節炎、乳腺炎、骨髄炎、創傷・熱傷及び手術後の二次感染、咽頭炎、扁桃炎、気管支炎、気管支拡張症の感染時、肺炎、肺化膿症、胆のう炎、猩紅熱、子宮付属器炎、麦粒腫、急性涙のう炎、中耳炎、梅毒等が例示される。一方、スピラマイシンの副作用としては、食欲不振、悪心・嘔吐、皮膚発疹・発赤、下痢、胃部不快感等が例示される。スピラマイシンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
クロロピラミン
クロロピラミンに関連する疾患とは、クロロピラミンが適用される疾患またはクロロピラミンの副作用に相当する疾患を意味する。クロロピラミンは第一世代抗ヒスタミン薬として知られている。クロロピラミンが適用される疾患としては、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー症状、クインケ水腫、各種アレルギー症状等が例示される。一方、クロロピラミンの副作用としては、興奮、めまい、眠気、口渇、倦怠感、便秘、視覚障害等が例示される。クロロピラミンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ベルゲニン
ベルゲニンに関連する疾患とは、ベルゲニンが適用される疾患またはベルゲニンの副作用に相当する疾患を意味する。ベルゲニンは植物（ユキノシタなど）成分で抗潰瘍作用を有するイソクマリン誘導体として知られている。ベルゲニンが適用される疾患としては、胃潰瘍等が例示される。ベルゲニンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
ナフシリン
ナフシリンに関連する疾患とは、ナフシリンが適用される疾患またはナフシリンの副作用に相当する疾患を意味する。ナフシリンはペニシリン系抗生物質として知られている。ナフシリンが適用される疾患としては、ペニシリン耐性ブドウ球菌感染症等が例示される。ナフシリンに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
カルボプロスト
カルボプロストに関連する疾患とは、カルボプロストが適用される疾患またはカルボプロストの副作用に相当する疾患を意味する。カルボプロストはプロスタグランディンＦ２α類縁体で中絶薬あるいは堕胎薬として知られている。カルボプロストの用途としては、妊娠中絶あるいは胞状奇胎処置の子宮収縮誘発等が例示される。一方、カルボプロストの副作用としては、動悸、頭痛、発疹、子宮痛、体温低下、しみ、胸痛、胸部圧迫感、呼吸困難、便秘、下痢、嘔吐等が例示される。カルボプロストに関連する作用は、その標的タンパク質（標的遺伝子）、例えば配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと密接に関係し得る。
（標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態）
「標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態」とは、標的遺伝子Ｙ、または標的遺伝子Ｙが関与するシグナル伝達系において標的遺伝子Ｙの下流に位置付けられる遺伝子（下流遺伝子）の機能の変化（例えば、変異（例えば、多型）に伴う機能の変化）、または発現量の変化に伴い引き起こされ得る疾患または状態をいう。標的遺伝子Ｙまたはその下流遺伝子の機能の変化は、例えば、該遺伝子の変異（例えば、多型）によりもたらされ得る。該変異としては、例えば、コーディング領域におけるその機能を促進または抑制させる変異、非コーディング領域におけるその発現を促進または抑制させる変異などが挙げられる。発現量の変化としては、発現量の増加または低下が挙げられる。標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態は、標的タンパク質Ｙにより改善または増悪され得る。
「標的タンパク質Ｙ（標的遺伝子Ｙ）に関連する機能」とは、標的タンパク質Ｙが実際に示す機能と同種の機能または反対の機能を意味する。換言すれば、標的タンパク質Ｙに関連する機能は、「標的タンパク質Ｙに関連する疾患または状態」の改善または増悪を引き起こし得る機能である。即ち、「標的タンパク質Ｙに関連する機能」は、標的タンパク質Ｙが免疫反応などを促進する因子である場合には、免疫反応を促進または抑制する機能等を示す。標的タンパク質Ｙに関連する機能としては、例えば表２−１〜表２−４に示される機能が挙げられる。
標的タンパク質Ｙに関連する疾患または状態としては、標的遺伝子Ｙが生体内で種々の生理学的機能を担っていると考えられることを考慮すれば、実に様々な疾患または状態が想定される。標的タンパク質Ｙに関連する疾患または状態の一例は、表２−１〜表２−４に示される機能が関連する疾患または状態である。
標的タンパク質Ｙに関連する疾患または状態の別の例は、標的タンパク質Ｙ、標的遺伝子Ｙのアノテーションより類推される疾患または状態である。当業者は、相同性検索により相同タンパク質または遺伝子を同定し、次いで該タンパク質または遺伝子の機能あるいはそれが関与する疾患または状態を公知の方法により精査することで、このような疾患または状態を類推できる。アノテーション解析を行う方法には各種あるが、本出願における生理活性物質の標的遺伝子について、生理活性物質の標的タンパク質または遺伝子として代表的なヒトタンパク質または遺伝子の配列をクエリー配列として使用し、各種の方法でアノテーションを行った結果について、以下に示す。
アミノ酸としての解析１
ＢＬＡＳＴＰによる相同性解析
計算プログラムはｂｌａｓｔａｌｌ  ２．２．６を使用し、ｔａｒｇｅｔ  ＤＢとして、ｓｗｉｓｓ−ｐｒｏｔ：１４６７２０（２００４．０３．２９）、（Ｒｅｆｓｅｑ）ｈｓ：２１１７０（２００４．０５．０６）、（Ｒｅｆｓｅｑ）ｍｏｕｓｅ：１７０８９（２００４．０５．０６）、（Ｒｅｆｓｅｑ）ｒａｔ：４８９３（２００４．０５．０６）を用いた。ｃｕｔｏｆｆ値は１．００Ｅ−０５とした。また、以下のデータについてフィルター処理を行った。
Ｓｗｉｓｓ−ｐｒｏｔに対して、
・「ＡＬＵ  ＳＵＢＦＡＭＩＬＹ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「Ａｌｕ  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「！！！！  ＡＬＵ  ＳＵＢＦＡＭＩＬＹ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「Ｂ−ＣＥＬＬ  ＧＲＯＷＴＨ  ＦＡＣＴＯＲ  ＰＲＥＣＵＲＳＯＲ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＮＲＫ２」を含むｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＰＲＯＬＩＮＥ−ＲＩＣＨ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＧＬＹＣＩＮＥ−ＲＩＣＨ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＥＸＴＥＮＳＩＮ  ＰＲＥＣＵＲＳＯＲ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＣＯＬＬＡＧＥＮ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「１００ＫＤ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＲＥＴＲＯＶＩＲＵＳ−ＲＥＬＡＴＥＤ  ＰＯＬ  ＰＯＬＹＰＲＯＴＥＩＮ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＣＵＴＩＣＬＥ  ＣＯＬＬＡＧＥＮ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＨＹＰＯＴＨＥＴＩＣＡＬ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「Ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＳＡＬＩＶＡＲＹ  ＰＲＯＬＩＮＥ−ＲＩＣＨ  ＰＲＯＴＥＩＮ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＩＭＭＥＤＩＡＴＥ−ＥＡＲＬＹ  ＰＲＯＴＥＩＮ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・アクセッションＮｏが「Ｐ４９６４６」であるもの
Ｒｅｆ−ｓｅｑに対して、
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＦＬＪ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＫＩＡＡ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＤＫＦＺ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＤＫＦＺ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＭＧＣ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ」であるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＰ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｔｈｒｅａｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ」であるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｃｌｏｎｅ  ＦＬＢ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＲＯ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＰＲＯ０４８３  ｐｒｏｔｅｉｎ」であるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＭＮＣ」を含むｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＭＯＳＴ−１」を含むｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＴＰＲ  ｇｅｎｅ  ｏｎ  Ｙ」を含むｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＨＳＰＣ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＣＧＩ−」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・自分自身のみで構成されるＲｅＦＳｅｑ配列（ＬＬ＿ｔｍｐｌより情報を参照している）
本解析法により得られたアノテーション情報を表３−１〜表３−４に示す。
【表３−１】
2006101272.tif 000012
【表３−２】
2006101272.tif 000013
【表３−３】
2006101272.tif 000014
【表３−４】
2006101272.tif 000015
アミノ酸としての解析２
Ｐｆａｍによるモチーフ解析
計算プログラムはｈｍｍｐｆａｍ（ｖ２．３．２）を使用し、ｔａｒｇｅｔ  ＤＢとして、Ｐｆａｍ  ＤＢ  ｅｎｔｒｙ：７４２６  ｆａｍｉｌｉｅｓ（Ｐｆａｍ１３．０，Ｐｆａｍ＿ｌｓ）．（Ａｐｒｉｌ  ２００４）を用いた。ｃｕｔｏｆｆ値は１Ｅ−１０とした。本解析法により得られたアノテーション情報を表４に示す。
【表４】
2006101272.tif 000016
アミノ酸としての解析３
ＳｉｇｎａｌＩＰによる分泌シグナル配列予測
計算プログラムはＳｉｇｎａｌＰ  ｖｅｒ３．０（Ｍａｙ  １８，２００４）を使用した。
アミノ酸としての解析４
ＧｅｎｅＯｎｔｏｌｏｇｙによる機能カテゴリー分類
以下の方法で実施する。
１）ＢＬＡＳＴＰでの相同性解析結果（フィルターありのＲｅｆＳｅｑ・ＳｗｉｓｓＰｒｏｔ）の各上位３つ計６つのＢＬＡＳＴ結果より以下の条件を満たすＥ−ｖａｌｕｅのものを抽出。
条件１：１Ｅ−５０以下のものは全て使用する
条件２：１Ｅ−１０以上のものは全て使用しない
条件３：１Ｅ−５０より大きい場合、Ｔｏｐ  ＨｉｔとのＥ−ｖａｌｕｅ格差が１Ｅ＋２０以内であれば使用する
条件４：Ｔｏｐ  ＨｉｔのＥ−ｖａｌｕｅが０の場合、１Ｅ−５０以下のみ使用する
２）ＳｗｉｓｓＰｒｏｔのＫｅｙｗｏｒｄよりｓｐｋｗ２ｇｏを使ってＧＯを検索。
３）ＳｗｉｓｓＰｒｏｔのアクセッション番号よりｘｒｅｆ．ｇｏａを検索しＲｅｆｓｅｑＩＤを取得し、さらにＲｅｆｓｅｑＩＤよりＬＬ＿ｔｍｐｌを使ってＬＯＣＵＳ  ＩＤを取得し、ＬＯＣＵＳ  ＩＤよりｌｏｃ２ｇｏを使ってＧＯ  ｔｅｒｍを取得する。
４）Ｒｅｆｓｅｑのアクセッション番号よりＬＬ＿ｔｍｐｌを使ってＬＯＣＵＳ  ＩＤを取得し、ＬＯＣＵＳＩＤよりｌｏｃ２ｇｏを使ってＧＯ  ｔｅｒｍを取得する。
５）取得した各ＧＯｔｅｒｍについて、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｔｅｘｔ  ｆｉｌｅ・Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｅｘｔ  ｆｉｌｅ・Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｃｏｍｐｏｎｅｎｔ  ｔｅｘｔ  ｆｉｌｅを参照して各ＧＯ  ｔｅｒｍの上位カテゴリー情報を取得する。
６）上記１）−５）で取得した各ＧＯｔｅｒｍ情報の重複を除き出力する。
本解析法により得られたアノテーション情報を表５−１〜表５−４に示す。
【表５−１】
2006101272.tif 000017
【表５−２】
2006101272.tif 000018
【表５−３】
2006101272.tif 000019
【表５−４】
2006101272.tif 000020
核酸としての解析１
ＢＬＡＳＴＸによる相同性解析１
計算プログラムはｂｌａｓｔａｌｌ  ２．２．６を使用し、ｔａｒｇｅｔ  ＤＢとして、ｎｒ：１５５２０１１（２００４．０７．１６）を用いた。ｃｕｔｏｆｆ値は１．００Ｅ−０５とした。また、以下のデータについてフィルター処理を行った。
・「ＡＬＵ  ＳＵＢＦＡＭＩＬＹ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「Ａｌｕ  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ」を含むｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「！！！！  ＡＬＵ  ＳＵＢＦＡＭＩＬＹ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ  ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ  ｇｅｎｏｍｉｃ  ｓｃａｆｆｏｌｄ」で始まるもの
・「Ｈｕｍａｎ  ＤＮＡ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ」で始まるもの
・「ｇｅｎｏｍｉｃ  ＤＮＡ」を含むもの
・「ＢＡＣ  ｃｌｏｎｅ」を含むもの
・「ＰＡＣ  ｃｌｏｎｅ」を含むもの
・「ｃｏｓｍｉｄ」を含むもの
・「ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｇｅｎｏｍｅ」を含むもの
・「ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ」で終わるもの
・「ｇｅｎｏｍｉｃ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ」を含むもの
・「ｅｘｏｎ」を含むもの
・ＨＩＴ  ＬＥＮＧＨＴ（ヒット配列の配列長）が５００００以上本解析法により得られたもの
本解析法により得られたアノテーション情報を表６−１〜表６−５に示す。
【表６−１】
2006101272.tif 000021
【表６−２】
2006101272.tif 000022
【表６−３】
2006101272.tif 000023
【表６−４】
2006101272.tif 000024
【表６−５】
2006101272.tif 000025
核酸としての解析２
ＢＬＡＳＴＸによる相同性解析２
計算プログラムはｂｌａｓｔａｌｌ  ２．２．６を使用し、ｔａｒｇｅｔ  ＤＢとして、ｓｗｉｓｓ−ｐｒｏｔ：１４６７２０（２００４．０３．２９）、（Ｒｅｆｓｅｑ）ｈｓ：２１１７０（２００４．０５．０６）、（Ｒｅｆｓｅｑ）ｍｏｕｓｅ：１７０８９（２００４．０５．０６）、（Ｒｅｆｓｅｑ）ｒａｔ：４８９３（２００４．０５．０６）を用いた。ｃｕｔｏｆｆ値は１．００Ｅ−０５とした。また、以下のデータについてフィルター処理を行った。
Ｓｗｉｓｓ−ｐｒｏｔに対して、
・「ＡＬＵ  ＳＵＢＦＡＭＩＬＹ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「Ａｌｕ  ｓｕｂｆａｍｉｌｙ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「！！！！  ＡＬＵ  ＳＵＢＦＡＭＩＬＹ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「Ｂ−ＣＥＬＬ  ＧＲＯＷＴＨ  ＦＡＣＴＯＲ  ＰＲＥＣＵＲＳＯＲ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＮＲＫ２」を含むｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＰＲＯＬＩＮＥ−ＲＩＣＨ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＧＬＹＣＩＮＥ−ＲＩＣＨ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＥＸＴＥＮＳＩＮ  ＰＲＥＣＵＲＳＯＲ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＣＯＬＬＡＧＥＮ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「１００ＫＤ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＲＥＴＲＯＶＩＲＵＳ−ＲＥＬＡＴＥＤ  ＰＯＬ  ＰＯＬＹＰＲＯＴＥＩＮ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＣＵＴＩＣＬＥ  ＣＯＬＬＡＧＥＮ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＨＹＰＯＴＨＥＴＩＣＡＬ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「Ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＳＡＬＩＶＡＲＹ  ＰＲＯＬＩＮＥ−ＲＩＣＨ  ＰＲＯＴＥＩＮ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＩＭＭＥＤＩＡＴＥ−ＥＡＲＬＹ  ＰＲＯＴＥＩＮ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・アクセッションＮｏが「Ｐ４９６４６」であるもの
Ｒｅｆ−ｓｅｑに対して、
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＦＬＪ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＫＩＡＡ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＤＫＦＺ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＤＫＦＺ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＭＧＣ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ」であるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＰ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｔｈｒｅａｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ」であるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｃｌｏｎｅ  ＦＬＢ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｈｙｐｏｔｈｅｔｉｃａｌ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ＰＲＯ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＰＲＯ０４８３  ｐｒｏｔｅｉｎ」であるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＭＮＣ」を含むｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＭＯＳＴ−１」を含むｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ｓｉｍｉｌａｒ  ｔｏ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＴＰＲ  ｇｅｎｅ  ｏｎ  Ｙ」を含むｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＨＳＰＣ」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・「ＣＧＩ−」で始まるｄｅｆｉｎｉｔｉｏｎのもの
・自分自身のみで構成されるＲｅＦＳｅｑ配列（ＬＬ＿ｔｍｐｌより情報を参照している）
本解析法により得られたアノテーション情報を表７−１〜表７−５に示す。
【表７−１】
2006101272.tif 000026
【表７−２】
2006101272.tif 000027
【表７−３】
2006101272.tif 000028
【表７−４】
2006101272.tif 000029
【表７−５】
2006101272.tif 000030
可能性のある疾患または状態の別の例は、ＯＭＩＭに登録されている疾患または状態である。このような疾患または状態は、例えば、Ｈ−Ｉｎｖ  ＤＢにおいてＨ−Ｉｎｖ  ＩＤ番号またはＨ−ＩｎｖクラスターＩＤ番号を入力することで容易に検索できる。本出願における生理活性物質の標的遺伝子について、その遺伝子の存在する染色体、遺伝子ローカスと、その遺伝子が関連することが予想されるオーファン疾患のＯＭＩＭ情報を、表８−１〜表８−５にそれぞれ示す。
【表８−１】
2006101272.tif 000031
【表８−２】
2006101272.tif 000032
【表８−３】
2006101272.tif 000033
【表８−４】
2006101272.tif 000034
【表８−５】
2006101272.tif 000035
可能性のある疾患または状態の別の例は、標的遺伝子Ｙの発現部位における、または標的遺伝子Ｙが単離されたライブラリーが由来する組織における異常を伴う疾患または状態である。該発現部位および該組織は、例えば、Ｈ−Ｉｎｖ  ＤＢにおいてＨ−Ｉｎｖ  ｃＤＮＡ  ＩＤ番号またはＨ−ＩｎｖローカスＩＤ番号を入力することで容易に検索でき、これより、当業者であれば、疾患または状態についても類推できる。
例えば、幾つかの標的遺伝子Ｙの発現部位は、下記の通りである。
ＦＬＪ１０４２０由来タンパク質は、脳幹、小脳、脳梁、グリア、大動脈、骨髄、リンパ節、血液、脾臓、静脈、卵巣、胎盤、前立腺、精巣、筋肉、結腸、肝臓、肺、腎臓、副腎、乳腺、膵臓等で発現し得る。
ＦＬＪ１０５３７由来タンパク質は、脳幹、大脳、眼、骨髄、脾臓、胸腺、胎盤、前立腺、精巣、小腸、副腎等で発現し得る。
ＦＬＪ１１２１１およびＦＬＪ４１２６５由来タンパク質は、脳幹、小脳、脳梁、グリア、脊髄、リンパ節、血液、脾臓、胸腺、骨、皮膚、子宮、胎盤、前立腺、精巣、筋肉、結腸、胃、肺、副腎、乳腺、膵臓、下垂体、甲状腺等で発現し得る。
ＦＬＪ１２８５７由来タンパク質は、脳幹、大脳、小脳、脳梁、グリア、眼、脊髄、脾臓、脂肪組織、皮膚、胎盤、前立腺、精巣、肝臓、腎臓、膵臓、下垂体等で発現し得る。
ＦＬＪ２０９７２由来タンパク質は、脳幹、小脳、リンパ節、胸腺、子宮、筋肉、結腸、肺、腎臓等で発現し得る。
ＦＬＪ２１８４１由来タンパク質は、小脳、松果体、脊髄、大動脈、脾臓、皮膚、子宮、卵巣、前立腺、心臓、筋肉、結腸、胃、膀胱、腎臓、副腎等で発現し得る。
ＦＬＪ２２３１７およびＦＬＪ２０５７１由来タンパク質は、脳幹、大脳、小脳、眼、松果体、大動脈、骨髄、血液、脾臓、静脈、骨、皮膚、子宮、卵巣、胎盤、前立腺、精巣、心臓、筋肉、結腸、小腸、肝臓、肺、腎臓、副腎、乳腺、膵臓等で発現し得る。
ＦＬＪ２３４６６由来タンパク質は、脳梁、グリア、眼、脊髄、皮膚、胎盤、前立腺、精巣、筋肉、結腸、胃、肝臓、腎臓、副腎、乳腺、唾液腺等で発現し得る。
ＦＬＪ２５２８８由来タンパク質は、脳梁、グリア、胎盤、前立腺、筋肉、結腸、小腸、胃、肝臓、肺、膀胱、腎臓、乳腺、膵臓等で発現し得る。
ＦＬＪ３５９１４由来タンパク質は、小脳、リンパ節、皮膚、精巣、結腸、小腸、肝臓、肺、腎臓、副腎、乳腺、甲状腺等で発現し得る。
ＦＬＪ３６５２６由来タンパク質は、小脳、脳梁、グリア、眼、松果体、骨髄、血液、脂肪組織、骨、皮膚、子宮、胎盤、前立腺、心臓、筋肉、結腸、小腸、肝臓、肺、腎臓、副腎、乳腺、下垂体、唾液腺等で発現し得る。
ＦＬＪ３７９０９およびＦＬＪ３５３５３由来タンパク質は、大脳、小脳、脊髄、大動脈、骨髄、血液、卵巣、胎盤、前立腺、精巣、心臓、筋肉、結腸、肝臓、肺、腎臓、副腎、乳腺、膵臓等で発現し得る。
ＦＬＪ３８５３１由来タンパク質は、大動脈、卵巣、精巣、結腸、肝臓、乳腺等で発現し得る。
ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、眼、大動脈、骨髄、リンパ節、脾臓、胸腺、脂肪組織、胎盤、筋肉、結腸、小腸、肺、腎臓、乳腺、膵臓等で発現し得る。
ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質は、眼、胎盤、乳腺等で発現し得る。
ＦＬＪ４０２９８由来タンパク質は、腎臓等で発現し得る。
ＦＬＪ４０７６０由来タンパク質は、脳幹、小脳、脳梁、グリア、脊髄、骨髄、脾臓、皮膚、胎盤、前立腺、精巣、心臓、筋肉、結腸、胃、肝臓、肺、腎臓、副腎、乳腺等で発現し得る。
可能性のある疾患または状態のさらに別の例は、標的遺伝子Ｙまたは下流遺伝子と相同な遺伝子が関与する疾患または状態である。当業者は、相同性検索により相同遺伝子を同定し、次いで該相同遺伝子が関与する疾患または状態を公知の方法により精査することで、このような疾患または状態を類推できる。
本発明の標的タンパク質、標的遺伝子は、例えば、所定の疾患または状態に対する医薬の開発、あるいは該疾患または状態に対する研究用試薬の開発などに有用である。
２．スクリーニング方法、および該方法により得られる成果物
本発明は、被験物質が生理活性物質の標的タンパク質またはそれをコードする遺伝子（以下、必要に応じて「標的タンパク質Ｙ」あるいは「標的遺伝子Ｙ」と省略する場合がある）の発現または機能を調節し得るか否かを評価することを含む、生理活性物質のスクリーニング方法、およびその成果物を提供する。本発明のスクリーニング方法は、スクリーニングされる生理活性物質の種類の観点から、生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質、および標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節し得る物質をスクリーニングする方法に大別できる。本発明のスクリーニング方法はまた、インビトロ、インビボまたはインシリコで行うことができる。以下、それぞれのスクリーニング方法を詳述する。
２．１．生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法（スクリーニング方法Ｉ）
本発明は、被験物質が標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得るか否かを評価することを含む、生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法を提供する。
本スクリーニング方法を、必要に応じて「スクリーニング方法Ｉ」と省略する。
スクリーニング方法Ｉは、被験物質が標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得るか否かを評価し、標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得る被験物質を選択することを含む、生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法（スクリーニング方法Ｉａ）、並びに被験物質が標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得るか否かを評価し、標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得ない被験物質を選択することを含む、生理活性物質Ｘに関連する作用（なかでも、既知標的分子に関連する作用）を調節し得る物質のスクリーニング方法（スクリーニング方法Ｉｂ）に大別できる。スクリーニング方法Ｉａは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の調節薬の開発などに有用であり得る。また、スクリーニング方法Ｉｂは、既知標的分子に関連する作用の調節能を有し、且つ生理活性物質Ｘが示す副作用が低減した医薬の開発などに有用であり得る。
２．１．１．標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得る被験物質を選択することを含む、生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法（スクリーニング方法Ｉａ）
本発明は、被験物質が標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得るか否かを評価し、標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得る被験物質を選択することを含む、生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法を提供する。
スクリーニング方法に供される被験物質は、いかなる公知化合物及び新規化合物であってもよく、例えば、核酸、糖質、脂質、タンパク質、ペプチド、有機低分子化合物、コンビナトリアルケミストリー技術を用いて作製された化合物ライブラリー、固相合成やファージディスプレイ法により作製されたランダムペプチドライブラリー、あるいは微生物、動植物、海洋生物等由来の天然成分等が挙げられる。被験物質は、標識されていても未標識であってもよく、また、標識体と未標識体を所定の割合で含む混合物も被験物質として使用できる。標識用物質は、上述したものと同様である。
一実施形態では、スクリーニング方法Ｉａは、下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む：
（ａ）被験物質を標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の存在下における該タンパク質の機能レベルを測定し、該機能レベルを被験物質の非存在下における該タンパク質の機能レベルと比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、該タンパク質の機能レベルの変化をもたらす被験物質を選択する工程。
上記（ａ）〜（ｃ）の工程を含む方法論を、必要に応じて「方法論Ｉ」と省略する。
方法論Ｉの工程（ａ）では、被験物質が標的タンパク質Ｙと接触条件下におかれる。被験物質の該タンパク質に対する接触は、溶液中での単離された標的タンパク質Ｙと被験物質との接触、あるいは標的タンパク質Ｙを発現可能な細胞又は組織と被験物質との接触により行われ得る。
標的タンパク質Ｙは自体公知の方法により調製できる。例えば、上述した発現組織から標的タンパク質Ｙを単離・精製できる。しかしながら、迅速、容易かつ大量に標的タンパク質Ｙを調製し、また、ヒト標的タンパク質Ｙを調製するためには、遺伝子組換え技術により組換えタンパク質を調製するのが好ましい。組換えタンパク質は、細胞系、無細胞系のいずれで調製したものでもよい。
標的タンパク質Ｙを発現可能な細胞は、標的タンパク質Ｙを発現するものである限り特に限定されず、標的タンパク質Ｙの発現組織由来の細胞、標的タンパク質Ｙ発現ベクターで形質転換された細胞などであり得る。該細胞は、当業者であれば容易に同定又は調製でき、初代培養細胞、当該初代培養細胞から誘導された細胞株、市販の細胞株、セルバンクより入手可能な細胞株などを使用できる。標的タンパク質Ｙを発現可能な組織は、上述した発現組織を使用できる。
方法論Ｉの工程（ｂ）では、被験物質の存在下における該タンパク質の機能レベルが測定される。機能レベルの測定は、タンパク質の種類に応じて自体公知の方法により行われ得る。例えば、標的タンパク質Ｙが転写因子である場合には、標的タンパク質Ｙとそれが結合する転写調節領域とを用いてレポーターアッセイを行うことにより、標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節する物質をスクリーニングできる。
また、標的タンパク質Ｙが酵素の場合には、当該酵素の触媒活性の変化に基づき機能レベルの測定を行うこともできる。酵素の触媒活性は、酵素の種類に応じて基質、補酵素等を適宜選択することで、自体公知の方法により測定できる。
さらに、標的タンパク質Ｙが膜タンパク質（例えば、受容体、トランスポーター）の場合には、当該膜タンパク質の機能の変化に基づき、機能レベルの測定を行うことができる。例えば、標的タンパク質Ｙが受容体である場合には、当該受容体により媒介される細胞内事象（例えば、イノシトールリン脂質の産生、細胞内ｐＨ変動、カルシウムイオン・塩素イオン等のイオンの細胞内動態）に基づき、本発明のスクリーニング方法が行われ得る。また、標的タンパク質Ｙがトランスポーターである場合には、当該トランスポーターの基質の細胞内濃度変化に基づき、本発明のスクリーニング方法が行われ得る。
また、機能レベルは、標的タンパク質Ｙの総機能レベルに基づいて測定するのではなく、標的タンパク質Ｙの個々のアイソフォーム（例えば、スプライシングバリアント）に対する機能レベルあるいはアイソフォーム間の機能レベル比に基づいて測定してもよい。
次いで、被験物質の存在下における標的タンパク質Ｙの機能レベルが、被験物質の非存在下における標的タンパク質Ｙの機能レベルと比較される。機能レベルの比較は、好ましくは、有意差の有無に基づいて行なわれる。被験物質の非存在下における標的タンパク質Ｙの機能レベルは、被験物質の存在下における標的タンパク質Ｙの機能レベルの測定に対し、事前に測定した機能レベルであっても、同時に測定した機能レベルであってもよいが、実験の精度、再現性の観点から同時に測定した機能レベルであることが好ましい。
方法論Ｉの工程（ｃ）では、該タンパク質の機能レベルの変化をもたらす被験物質が選択される。該タンパク質の変化をもたらす被験物質は、標的タンパク質Ｙの機能を促進または抑制し得る。このように選択された被験物質は、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の調節に有用であり得る。
なお、方法論Ｉは、標的タンパク質Ｙに加え、その共役因子の存在下で行ってもよい。例えば、標的タンパク質Ｙの共役因子として標的タンパク質Ｙの阻害因子を併用した場合、標的タンパク質Ｙとその共役因子との相互作用を妨げる物質は、標的タンパク質Ｙの機能を促進し得ると考えられる。また、標的タンパク質Ｙの共役因子として標的タンパク質Ｙの活性化因子を併用した場合、標的タンパク質Ｙとその共役因子との相互作用を妨げる物質は、標的タンパク質Ｙの機能を抑制し得ると考えられる。このように方法論Ｉを標的タンパク質Ｙの共役因子の存在下で行うこともまた有益である。
別の実施形態では、スクリーニング方法Ｉａは、下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む：
（ａ）被験物質と標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現を測定可能な細胞とを接触させる工程；
（ｂ）被験物質を接触させた細胞における発現量を測定し、該発現量を被験物質を接触させない対照細胞における発現量と比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、発現量を調節する被験物質を選択する工程。
上記（ａ）〜（ｃ）の工程を含む方法論を、必要に応じて「方法論ＩＩ」と省略する。
方法論ＩＩの工程（ａ）では、被験物質が標的タンパク質Ｙの発現を測定可能な細胞と接触条件下におかれる。標的タンパク質Ｙの発現を測定可能な細胞に対する被験物質の接触は、培養培地中で行われ得る。
「標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子（必要に応じて、「標的遺伝子Ｙ」と省略）の発現を測定可能な細胞」とは、標的遺伝子Ｙの産物、例えば、転写産物、翻訳産物（即ち、タンパク質）の発現レベルを直接的又は間接的に評価可能な細胞をいう。標的遺伝子Ｙの産物の発現レベルを直接的に評価可能な細胞は、標的遺伝子Ｙを天然で発現可能な細胞であり得、一方、標的遺伝子Ｙの産物の発現レベルを間接的に評価可能な細胞は、標的遺伝子Ｙ転写調節領域についてレポーターアッセイを可能とする細胞であり得る。
標的遺伝子Ｙを天然で発現可能な細胞は、標的遺伝子Ｙを潜在的に発現するものである限り特に限定されず、標的遺伝子Ｙを恒常的に発現している細胞、標的遺伝子Ｙを誘導条件下（例えば、薬物での処理）で発現する細胞などであり得る。該細胞は、当業者であれば容易に同定でき、初代培養細胞、当該初代培養細胞から誘導された細胞株、市販の細胞株、セルバンクより入手可能な細胞株などを使用できる。
標的遺伝子Ｙ転写調節領域についてレポーターアッセイを可能とする細胞は、標的遺伝子Ｙ転写調節領域、当該領域に機能可能に連結されたレポーター遺伝子を含む細胞である。標的遺伝子Ｙ転写調節領域、レポーター遺伝子は、発現ベクター中に挿入されている。
標的遺伝子Ｙ転写調節領域は、標的遺伝子Ｙの発現を制御し得る領域である限り特に限定されないが、例えば、転写開始点から上流約２ｋｂｐまでの領域、あるいは該領域の塩基配列において１以上の塩基が欠失、置換若しくは付加された塩基配列からなり、且つ標的遺伝子Ｙの転写を制御する能力を有する領域などを挙げることができる。
レポーター遺伝子は、検出可能なタンパク又は酵素をコードする遺伝子であればよく、例えばＧＦＰ（緑色蛍光タンパク質）遺伝子、ＧＵＳ（β−グルクロニダーゼ）遺伝子、ＬＵＳ（ルシフェラーゼ）遺伝子、ＣＡＴ（クロラムフェニコルアセチルトランスフェラーゼ）遺伝子等が挙げられる。
標的遺伝子Ｙ転写調節領域、当該領域に機能可能に連結されたレポーター遺伝子が導入される細胞は、標的遺伝子Ｙ転写調節機能を評価できる限り、即ち、該レポーター遺伝子の発現量が定量的に解析可能である限り特に限定されない。しかしながら、標的遺伝子Ｙに対する生理的な転写調節因子を発現し、標的遺伝子Ｙの発現調節の評価により適切であると考えられることから、該導入される細胞としては、標的遺伝子Ｙを天然で発現可能な細胞が好ましい。
被験物質と標的遺伝子Ｙの発現を測定可能な細胞とが接触される培養培地は、用いられる細胞の種類などに応じて適宜選択されるが、例えば、約５〜２０％のウシ胎仔血清を含む最少必須培地（ＭＥＭ）、ダルベッコ改変最少必須培地（ＤＭＥＭ）、ＲＰＭＩ１６４０培地、１９９培地などである。培養条件もまた、用いられる細胞の種類などに応じて適宜決定されるが、例えば、培地のｐＨは約６〜約８であり、培養温度は通常約３０〜約４０℃であり、培養時間は約１２〜約７２時間である。
方法論ＩＩの工程（ｂ）では、先ず、被験物質を接触させた細胞における標的遺伝子Ｙの発現量が測定される。発現量の測定は、用いた細胞の種類などを考慮し、自体公知の方法により行われ得る。
例えば、標的遺伝子Ｙの発現を測定可能な細胞として、標的遺伝子Ｙを天然で発現可能な細胞を用いた場合、発現量は、標的遺伝子Ｙの産物、例えば、転写産物又は翻訳産物を対象として自体公知の方法により測定できる。例えば、転写産物の発現量は、細胞からｔｏｔａｌ  ＲＮＡを調製し、ＲＴ−ＰＣＲ、ノザンブロッティング等により測定され得る。また、翻訳産物の発現量は、細胞から抽出液を調製し、免疫学的手法により測定され得る。免疫学的手法としては、放射性同位元素免疫測定法（ＲＩＡ法）、ＥＬＩＳＡ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．７０：４１９−４３９（１９８０））、蛍光抗体法などが使用できる。
一方、標的遺伝子Ｙの発現を測定可能な細胞として、標的遺伝子Ｙ転写調節領域についてレポーターアッセイを可能とする細胞を用いた場合、発現量は、レポーターのシグナル強度に基づき測定され得る。
また、発現量は、標的遺伝子Ｙの総発現量に基づいて測定するのではなく、標的遺伝子Ｙの個々のアイソフォーム（例えば、スプライシングバリアント）に対する発現量あるいはアイソフォーム間の発現比に基づいて測定してもよい。
次いで、被験物質を接触させた細胞における標的遺伝子Ｙの発現量が、被験物質を接触させない対照細胞における標的遺伝子Ｙの発現量と比較される。発現量の比較は、好ましくは、有意差の有無に基づいて行なわれる。被験物質を接触させない対照細胞における標的遺伝子Ｙの発現量は、被験物質を接触させた細胞における標的遺伝子Ｙの発現量の測定に対し、事前に測定した発現量であっても、同時に測定した発現量であってもよいが、実験の精度、再現性の観点から同時に測定した発現量であることが好ましい。
方法論ＩＩの工程（ｃ）では、標的遺伝子Ｙの発現量を調節する被験物質が選択される。標的遺伝子Ｙの発現量の調節は、発現量の促進または抑制であり得る。このように選択された被験物質は、生理活性物質Ｘに関連する作用の調節に有用であり得る。
また、方法論ＩＩは、（ｄ）（ｉ）選択された被験物質が生理活性物質Ｘに関連する作用を調節、例えば促進または抑制し得ることを確認する工程（確認工程）、または（ｉｉ）選択された被験物質が有する作用の種類を同定する工程（同定工程）をさらに含むことができる。確認工程または同定工程は、例えば、正常な動物に対し、あるいは「生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態」の動物またはモデル動物に対し、選択された被験物質を投与することで行なわれ得る。また、かかる同定工程によれば、選択された被験物質が有する「生理活性物質Ｘに関連する作用」の種類を決定でき、選択された被験物質が医薬または研究用試薬のいずれか、あるいはその両方として使用可能であるか否かを、および該被験物質が使用可能な医薬または研究用試薬の種類を確認できる。
別の実施形態では、スクリーニング方法Ｉａは、下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む：
（ａ）被験物質を標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の該タンパク質に対する結合能を測定する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の結果に基づいて、該タンパク質に結合能を有する被験物質を選択する工程。
上記（ａ）〜（ｃ）の工程を含む方法論を、必要に応じて「方法論ＩＩＩ」と省略する。
方法論ＩＩＩの工程（ａ）では、被験物質が標的タンパク質Ｙと接触条件下におかれる。被験物質の該タンパク質に対する接触は、溶液中での被験物質と該タンパク質との混合により行われ得る。
標的タンパク質Ｙは自体公知の方法により調製できる。例えば、上述した標的遺伝子Ｙの発現組織から標的タンパク質Ｙを単離・精製できる。しかしながら、迅速、容易かつ大量に標的タンパク質Ｙを調製し、また、ヒト標的タンパク質Ｙを調製するためには、遺伝子組換え技術により組換えタンパク質を調製するのが好ましい。組換えタンパク質は、細胞系、無細胞系のいずれで調製したものでもよい。
方法論ＩＩＩの工程（ｂ）では、該タンパク質に対する被験物質の結合能が測定される。測定される「結合能」としては、タンパク質と被験物質の結合を評価できるものである限り特に限定されないが、結合量、結合強度（親和定数、結合速度定数、解離速度定数などのパラメーターを含む）、結合様式（濃度依存的結合を含む）が挙げられる。
結合能の測定は、例えば、ＳＥＣ／ＭＳ（サイズ排除クロマトグラフィー／質量分析）法により行われ得る（Ｍｏｙ，Ｆ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，２００１，７３，５７１−５８１参照）。ＳＥＣ／ＭＳ法では、（１）精製したタンパク質に混合した多重化化合物標品を添加した後、遊離の化合物とタンパク質とをＳＥＣで分離する工程と、（２）タンパク質分画に含まれる結合化合物をＭＳによって同定する解析工程とから構成される。ＳＥＣ／ＭＳ法は、タンパク質、被験物質の双方とも非修飾、非固定の状態で結合能を解析できる点で優れている。ＳＥＣ／ＭＳ法では、被験物質のタンパク質に対する結合能のみならず、タンパク質に対する結合における被験物質の濃度依存性などについても同時に測定できる。
結合能の測定はまた、表面プラズモン共鳴を利用した測定手段、例えば、Ｂｉａｃｏｒｅにより行われ得る。Ｂｉａｃｏｒｅでは、チップ上に固定したタンパク質において、被験物質のタンパク質に対する結合及び解離を測定し、被験物質を含有しない溶液をチップ上にロードした場合と比較する。そして、結合及び解離の速度あるいは結合量についての結果に基づいて、タンパク質に結合能を有する被験物質が選択される。Ｂｉａｃｏｒｅでは、被験物質のタンパク質に対する結合能のみならず、結合強度（例えば、Ｋｄ値）などについても同時に測定できる。
結合能を測定し得る他の方法としては、例えば、水晶振動子マイクロバランス（Ｑｕａｒｔｚ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ：ＱＣＭ）法、二面偏波式干渉計（Ｄｕａｌ  Ｐｏｌａｒｉｓａｔｉｏｎ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｍｅｔｅｒ：ＤＰＩ）法、Ｃｏｕｐｌｅｄ  Ｗａｖｅｇｕｉｄｅ  Ｐｌａｓｍｏｎ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ法等のＳＰＲあるいは光学的な手法、免疫沈降法、等温滴定および示差走査カロリメトリー、キャピラリー電気泳動法、エナジートランスファー、蛍光相関分析等の蛍光分析法、さらにはＸ線結晶構造解析、Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（ＮＭＲ）等の構造解析法が挙げられる。
また、結合能の測定に際しては、標的タンパク質Ｙ結合性物質をコントロールとして用いることもできる。
「標的タンパク質Ｙ結合性物質」とは、標的タンパク質Ｙまたはその変異タンパク質と直接的に相互作用可能な化合物であり、例えば、タンパク質、核酸、糖質、脂質、低分子有機化合物であり得る。好ましくは、標的タンパク質Ｙ結合性物質は、ピコタミド、メトキサレン、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、臭化パンクロニウム、ヒドロキソコバラミン、アンホテリシンＢ、プロトリプチリン、リファンピシン、ソラニンα、アメトプテリン、ベンズトロピン、スルファサラジン、ナリジクス酸、アステミゾール、クロルプロチキセン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、シンバスタチン、ベノキシネート、ピオグリタゾン、チオプロペラジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、アセトプロマジン、アミカシン、アミオダロン、アピゲニン、ブプレノルフィン、セレスチンブルー、クロラムブシル、クロルヘキシジン、クロルプロマジン、シンコニン、クロファジミン、クロミフェン、シプロヘプタジン、デフェロキサミン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ジフェマニル、ドンペリドン、ドキサゾシン、エブルナモニン、エリプチシン、エメチン、エトトイン、フェンベンダゾール、フルメキン、フルナリジン、フルペンチキソール、グリピジド、ハルマリン、ヒダントイン、リドフラジン、リシノプリル、マフェニド、メフェナム酸、メゲストロール、メゾリダジン、メテルゴリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、メチキセン、ミフェプリストン、ノルジアゼパム、オキセサゼイン、オキソリン酸、パクリタキセル、パルマチン、ペントキシフィリン、ピモジド、ピナシジル、レシナミン、ＳＲ−９５６３９Ａ、スルファジメトキシン、シロシンゴピン、タモキシフェン、テノキシカム、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、アリメマジン、エバスチン、レセルピン、パラメタゾン、ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、ソラソジン、ナノフィン（ｃｉｓ）、テトラゾリン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチン、スピラマイシン、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリンおよびカルボプロストまたは標的タンパク質Ｙ（生理活性物質Ｘの種類に応じて決定される）に結合能を有するそれらの誘導体（後述）、あるいはそれらの塩から選択され得る。
塩としては、特に限定されないが、医薬上許容され得る塩が好ましく、例えば無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム、アンモニウム）、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン）、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸）、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸）、塩基性アミノ酸（例えば、アルギニン、リジン、オルニチン）または酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）との塩などが挙げられる。
さらに、結合能は、標的タンパク質Ｙの総結合能に基づいて測定するのではなく、標的タンパク質Ｙの個々のアイソフォーム（例えば、スプライシングバリアント）に対する結合能あるいはアイソフォーム間の結合能比に基づいて測定してもよい。
また、結合能の測定は、インシリコで行うこともできる。例えば、結合能の測定は、ＳＢＤＤ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：ＳＢＤＤ）、ＣＡＤＤ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）に基づいて行われ得る。このようなスクリーニングの例としては、バーチャルスクリーニング、ｄｅ  ｎｏｖｏデザイン、ファーマコフォー分析、ＱＳＡＲ（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）などが挙げられる。このようなスクリーニングの際にタンパク質自体、あるいはタンパク質の標的部位の立体構造の情報が必要とされる場合、ＮＭＲ、Ｘ線結晶解析、放射光解析等の構造解析法により立体構造が判明しているならばその情報が使用され、立体構造が判明していないならばｈｏｍｏｌｏｇｙ法、Ｔｈｒｅａｄｉｎｇ法等の構造予測法により得られる情報などが使用される。また、バーチャルスクリーニングでは、自体公知のプログラムを用いることができ、このようなプログラムとしては、例えば、ＤＯＣＫ（Ｋｕｎｔｚ，Ｉ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５７，１０７８）、Ｇｏｌｄ（Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９５，２４５，４３）、ＦｌｅｘＸ（Ｒａｒｅｙ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９６，２６１，４７０）、ＡｕｔｏＤｏｃｋ（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，１９，１６３９）、ＩＣＭ（Ａｂａｇｙａｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，１５，４８８）などが挙げられる。
方法論ＩＩＩの工程（ｃ）では、標的タンパク質Ｙに結合能を有する被験物質が選択される。該タンパク質に結合能を有する被験物質は、標的タンパク質Ｙの機能を促進または抑制し得る。このように選択された被験物質は、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の調節に有用であり得る。
また、方法論ＩＩＩは、（ｄ）（ｉ）選択された被験物質が生理活性物質Ｘに関連する作用を調節、例えば促進または抑制し得ることを確認する工程（確認工程）、または（ｉｉ）選択された被験物質が有する作用の種類を同定する工程（同定工程）をさらに含むことができる。確認工程または同定工程は、例えば、正常な動物に対し、あるいは「生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態」の動物またはモデル動物に対し、選択された被験物質を投与することで行なわれ得る。また、かかる同定工程によれば、選択された被験物質が有する「生理活性物質Ｘに関連する作用」の種類を決定でき、選択された被験物質が医薬または研究用試薬のいずれか、あるいはその両方として使用可能であるか否かを、および該被験物質が使用可能な医薬または研究用試薬の種類を確認できる。
さらに別の実施形態では、スクリーニング方法Ｉａは、下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む：
（ａ）被験物質、標的タンパク質Ｙ結合性物質を、標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の存在下における標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能を測定し、該結合能を被験物質の非存在下における標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能と比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能の変化をもたらす被験物質を選択する工程。
上記（ａ）〜（ｃ）の工程を含む方法論を、必要に応じて「方法論ＩＶ」と省略する。
方法論ＩＶの工程（ａ）では、被験物質、標的タンパク質Ｙ結合性物質のいずれもが標的タンパク質Ｙと接触条件下におかれる。被験物質、標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する接触は、溶液中での被験物質、標的タンパク質Ｙ結合性物質、該タンパク質の混合により行われ得る。また、該タンパク質に対して被験物質、標的タンパク質Ｙ結合性物質を接触させる順番は特に限定されず、いずれかを先に該タンパク質に接触させても、同時に接触させてもよい。
標的タンパク質Ｙは自体公知の方法により調製できる。例えば、該タンパク質の調製は、方法論ＩＩＩで上述した方法により行われ得る。
標的タンパク質Ｙ結合性物質は、標識されていても未標識であってもよく、また、標識体と未標識体を所定の割合で含む混合物も標的タンパク質Ｙ結合性物質として使用できる。標識用物質は上述の通りである。
方法論ＩＶの工程（ｂ）では、先ず、被験物質の存在下、標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能が測定される。測定される「結合能」としては、タンパク質と被験物質の結合を評価できるものである限り特に限定されないが、結合量、結合強度（親和定数、結合速度定数、解離速度定数などのパラメーターを含む）、結合様式（濃度依存的結合を含む）が挙げられる。
結合能の測定は、例えば、標識された標的タンパク質Ｙ結合性物質を用いて行われ得る。該タンパク質に結合した標的タンパク質Ｙ結合性物質と未結合の標的タンパク質Ｙ結合性物質は、結合能の測定前に分離されてもよい。より詳細には、結合能の測定は、方法論ＩＩＩと同様に行われ得る。
また、結合能は、標的タンパク質Ｙの総結合量に基づいて測定するのではなく、標的タンパク質Ｙの個々のアイソフォーム（例えば、スプライシングバリアント）に対する結合能あるいはアイソフォーム間の結合能比に基づいて測定してもよい。
次いで、被験物質の存在下における標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能が、被験物質の非存在下における標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能と比較される。結合能の比較は、好ましくは、有意差の有無に基づいて行われる。被験物質の非存在下における標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能は、被験物質の存在下における標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能の測定に対し、事前に測定した結合能であっても、同時に測定した結合能であってもよいが、実験の精度、再現性の観点から同時に測定した結合能であることが好ましい。
方法論ＩＶの工程（ｃ）では、標的タンパク質Ｙ結合性物質の該タンパク質に対する結合能の変化をもたらす被験物質が選択される。結合能の変化は、例えば、結合能の低下または増加であり得るが、結合能の低下が好ましい。このように選択された被験物質は、生理活性物質Ｘに関連する作用の調節に有用であり得る。
また、方法論ＩＶは、（ｄ）（ｉ）選択された被験物質が生理活性物質Ｘに関連する作用を調節、例えば促進または抑制し得ることを確認する工程（確認工程）、または（ｉｉ）選択された被験物質が有する作用の種類を同定する工程（同定工程）をさらに含むことができる。確認工程または同定工程は、例えば、正常な動物に対し、あるいは「生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態」の動物またはモデル動物に対し、選択された被験物質を投与することで行なわれ得る。また、かかる同定工程によれば、選択された被験物質が有する「生理活性物質Ｘに関連する作用」の種類を決定でき、選択された被験物質が医薬または研究用試薬のいずれか、あるいはその両方として使用可能であるか否かを、および該被験物質が使用可能な医薬または研究用試薬の種類を確認できる。
スクリーニング方法Ｉａはまた、動物を用いて行うこともできる。該動物としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、イヌ、サル等の哺乳動物、ニワトリ等の鳥類が挙げられる。動物を用いて本発明のスクリーニング方法が行われる場合、例えば、標的遺伝子Ｙの発現量を調節する被験物質が選択され得る。
スクリーニング方法Ｉａはさらに、標的遺伝子Ｙの種類に応じた種々の方法論にて行われ得る。例えば、標的遺伝子Ｙが細胞内に局在する因子の遺伝子である場合には、標的タンパク質Ｙの細胞内局在の変化に基づき、スクリーニング方法Ｉを行うこともできる。所定の細胞内器官に局在する標的タンパク質Ｙの量は、自体公知の方法により測定できる。例えば、ＧＦＰ遺伝子等の蛍光タンパク質をコードする遺伝子と融合させた標的遺伝子Ｙを適切な細胞に導入し、培養培地において被験物質の存在下で培養する。次いで、共焦点顕微鏡により所定の細胞内器官における蛍光シグナルを観察し、被験物質の非存在下での該器官における蛍光シグナルと比較すればよい。また、標的タンパク質Ｙに対する抗体を用いる免疫染色によっても、所定の細胞内器官に局在する標的タンパク質Ｙの量を測定できる。
さらに、標的遺伝子Ｙが可溶性（分泌）因子の遺伝子である場合には、動物における当該因子の血中濃度の変化に基づき、スクリーニング方法Ｉａが行われ得る。動物への被験物質の投与、動物からの採血、および因子の血中濃度の測定は、自体公知の方法により行われ得る。
スクリーニング方法Ｉａは、生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニングを可能とする。従って、スクリーニング方法Ｉａは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の予防・治療剤、並びに該疾患または該状態の研究用試薬の開発などに有用である。
２．１．２．標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得ない被験物質を選択することを含む、生理活性物質Ｘに関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法（スクリーニング方法Ｉｂ）
本発明は、被験物質が標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得るか否かを評価し、標的タンパク質Ｙの発現または機能を調節し得ない被験物質を選択することを含む、生理活性物質Ｘに関連する作用（なかでも、既知標的分子に関連する作用）を調節し得る物質のスクリーニング方法を提供する。
スクリーニング方法Ｉｂは、上述した方法論Ｉ〜ＩＶの工程（ｃ）において変化をもたらさない、あるいは結合能又は調節能を有しない被験物質を選択すること以外は、方法論Ｉ〜ＩＶと同様に行われ得る。
スクリーニング方法Ｉｂでは、用いられる被験物質が既知の標的分子（例えば表９−１〜表９−９参照）の発現または機能を調節し得るものであり得る。従って、スクリーニング方法Ｉｂは、被験物質が既知の標的分子の発現または機能を調節し得るか否かを評価することを含む、既知の標的分子に関連する作用を調節し得る物質（例えば、表９−１〜表９−９に示される薬効を有する物質）のスクリーニング方法と組合せて用いることができる。既知の標的分子に関連する作用を調節し得る物質のスクリーニング方法は、上述したスクリーニング方法Ｉａと同様に行われ得る。
【表９−１】
2006101272.tif 000036
【表９−２】
2006101272.tif 000037
【表９−３】
2006101272.tif 000038
【表９−４】
2006101272.tif 000039
【表９−５】
2006101272.tif 000040
【表９−６】
2006101272.tif 000041
【表９−７】
2006101272.tif 000042
【表９−８】
2006101272.tif 000043
【表９−９】
2006101272.tif 000044
スクリーニング方法Ｉｂは、既知標的分子に関連する作用の調節能を有し、且つ生理活性物質Ｘが示す副作用が低減した医薬の開発を可能とする。従って、スクリーニング方法Ｉｂは、既知標的分子に関連する作用の調節能を有する既存医薬の改良などに有用である。
２．２．標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節し得る物質のスクリーニング方法（スクリーニング方法ＩＩ）
本発明は、標的タンパク質Ｙに対する生理活性物質Ｘの結合能またはそれに関連する作用に比して、標的タンパク質Ｙに対する被験物質の結合能またはそれに関連する作用を比較することを含む、標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節し得る物質のスクリーニング方法を提供する。
本スクリーニング方法を、必要に応じて「スクリーニング方法ＩＩ」と省略する。
一実施形態では、スクリーニング方法ＩＩは、下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む：
（ａ）被験物質を標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の存在下における該タンパク質の機能レベルを測定し、該機能レベルを生理活性物質Ｘの存在下における該タンパク質の機能レベルと比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、該タンパク質の機能レベルの変化をもたらす被験物質を選択する工程。
上記の工程（ａ）〜（ｃ）を含む方法論は、工程（ｂ）の比較対照が「被験物質の非存在下における標的タンパク質Ｙの機能レベル」ではなく「生理活性物質Ｘの存在下における標的タンパク質Ｙの機能レベル」であること以外は、方法論Ｉと同様である。
別の実施形態では、スクリーニング方法ＩＩは、下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む：
（ａ）被験物質と標的タンパク質Ｙ又はそれをコードする遺伝子の発現を測定可能な細胞とを接触させる工程；
（ｂ）被験物質を接触させた細胞における発現量を測定し、該発現量を生理活性物質Ｘを接触させた対照細胞における発現量と比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の比較結果に基づいて、発現量を調節する被験物質を選択する工程。
上記の工程（ａ）〜（ｃ）を含む方法論は、工程（ｂ）の比較対照が「被験物質を接触させない対照細胞における発現量」ではなく「生理活性物質Ｘを接触させた対照細胞における発現量」であること以外は、方法論ＩＩと同様である。
さらに別の実施形態では、スクリーニング方法ＩＩは、下記の工程（ａ）、（ｂ）及び（ｃ）を含む：
（ａ）被験物質を標的タンパク質Ｙに接触させる工程；
（ｂ）被験物質の該タンパク質に対する結合能を測定し、該結合能を生理活性物質Ｘの該タンパク質に対する結合能と比較する工程；
（ｃ）上記（ｂ）の結果に基づいて、該タンパク質に結合能を有する被験物質を選択する工程。
上記の工程（ａ）〜（ｃ）を含む方法論は、工程（ｂ）において「生理活性物質Ｘの標的タンパク質Ｙに対する結合能」を比較対照とすること以外は、方法論ＩＩＩと同様である。
スクリーニング方法ＩＩは、例えば、標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節し得る物質、あるいは標的タンパク質Ｙに対するプローブのスクリーニングなどを可能とする。従って、スクリーニング方法ＩＩは、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態の予防・治療剤、並びに該疾患または該状態の研究用試薬のスクリーニングなどに有用である。
２．３．スクリーニング方法により得られる成果物
本発明は、上記スクリーニング方法、例えばスクリーニング方法Ｉ、ＩＩにより得られる成果物を提供する。
本発明のスクリーニング方法により提供される成果物は、本発明のスクリーニング方法により得られる物質、および該スクリーニング方法により得られる物質を含有してなる、生理活性の調節剤（後述）であり得る。
本発明のスクリーニング方法により提供される成果物は、例えば、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態、あるいは標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態の予防・治療に、あるいは該疾患または該状態の研究用試薬などとして有用である。
３．調節剤
本発明は、生理活性物質の標的遺伝子の発現または機能を調節する物質を含有してなる、生理活性の調節剤を提供する。本発明の調節剤は、調節される生理活性の観点から、生理活性物質Ｘに関連する作用の調節剤、および標的タンパク質Ｙに関連する機能の調節剤に大別できる。以下、それぞれの調節剤を詳述する。
３．１．生理活性物質Ｘに関連する作用の調節剤（調節剤１）
本発明は、標的遺伝子Ｙの発現又は機能を調節する物質を含有してなる、生理活性物質Ｘに関連する作用の調節剤を提供する。
本調節剤を、必要に応じて「調節剤Ｉ」と省略する。
標的遺伝子Ｙの発現又は機能を調節する物質は、例えば、標的遺伝子Ｙの発現を抑制する物質であり得る。発現とは、標的遺伝子Ｙ翻訳産物が産生され且つ機能的な状態でその作用部位に局在することをいう。従って、発現を抑制する物質は、遺伝子の転写、転写後調節、翻訳、翻訳後修飾、局在化及びタンパク質フォールディング等の、いかなる段階で作用するものであってもよい。
詳細には、標的遺伝子Ｙの発現を抑制する物質としては、転写抑制因子、ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、ＲＮＡ分解酵素、タンパク質合成阻害剤、核内移行阻害剤、タンパク質分解酵素、タンパク質変性剤等が例示されるが、細胞内で発現する他の遺伝子・タンパク質に及ぼす悪影響を最小限にするためには、標的分子に特異的に作用し得る物質であることが重要である。
標的遺伝子Ｙの発現を抑制する物質の例は、標的遺伝子Ｙの転写産物、詳細にはｍＲＮＡもしくは初期転写産物に対するアンチセンス核酸である。「アンチセンス核酸」とは、標的ｍＲＮＡ（初期転写産物）を発現する細胞の生理的条件下で該標的ｍＲＮＡ（初期転写産物）とハイブリダイズし得る塩基配列からなり、且つハイブリダイズした状態で該標的ｍＲＮＡ（初期転写産物）にコードされるポリペプチドの翻訳を阻害し得る核酸をいう。アンチセンス核酸の種類はＤＮＡであってもＲＮＡであってもよいし、あるいはＤＮＡ／ＲＮＡキメラであってもよい。また、天然型のアンチセンス核酸は、細胞中に存在する核酸分解酵素によってそのリン酸ジエステル結合が容易に分解されるので、本発明のアンチセンス核酸は、分解酵素に安定なチオリン酸型（リン酸結合のＰ＝ＯをＰ＝Ｓに置換）や２’−Ｏ−メチル型等の修飾ヌクレオチドを用いて合成もできる。アンチセンス核酸の設計に重要な他の要素として、水溶性及び細胞膜透過性を高めること等が挙げられるが、これらはリポソームやマイクロスフェアを使用するなどの剤形の工夫によっても克服できる。
アンチセンス核酸の長さは、標的遺伝子Ｙの転写産物と特異的にハイブリダイズし得る限り特に制限はなく、短いもので約１５塩基程度、長いものでｍＲＮＡ（初期転写産物）の全配列に相補的な配列を含むような配列であってもよい。合成の容易さや抗原性の問題等から、例えば約１５塩基以上、好ましくは約１５〜約３０塩基からなるオリゴヌクレオチドが例示される。
アンチセンス核酸の標的配列は、アンチセンス核酸がハイブリダイズすることにより、標的遺伝子Ｙもしくはその機能的断片の翻訳が阻害される配列であれば特に制限はなく、ｍＲＮＡの全配列であっても部分配列であってもよいし、あるいは初期転写産物のイントロン部分であってもよいが、アンチセンス核酸としてオリゴヌクレオチドを使用する場合は、標的配列は標的遺伝子ＹのｍＲＮＡの５’末端からコード領域のＣ末端までに位置することが望ましい。
さらに、アンチセンス核酸は、標的遺伝子Ｙの転写産物とハイブリダイズして翻訳を阻害するだけでなく、二本鎖ＤＮＡ形態の標的遺伝子Ｙと結合して三重鎖（トリプレックス）を形成し、ｍＲＮＡへの転写を阻害し得るものであってもよい。
標的遺伝子Ｙの発現を抑制する物質の別の例は、標的遺伝子Ｙ転写産物、詳細にはｍＲＮＡもしくは初期転写産物を、コード領域の内部（初期転写産物の場合はイントロン部分を含む）で特異的に切断し得るリボザイムである。「リボザイム」とは核酸を切断する酵素活性を有するＲＮＡをいうが、最近では当該酵素活性部位の塩基配列を有するオリゴＤＮＡも同様に核酸切断活性を有することが明らかになっているので、本発明では配列特異的な核酸切断活性を有する限りＤＮＡをも包含する概念として用いるものとする。リボザイムとして最も汎用性の高いものとしては、ウイロイドやウイルソイド等の感染性ＲＮＡに見られるセルフスプライシングＲＮＡがあり、ハンマーヘッド型やヘアピン型等が知られている。また、リボザイムを、それをコードするＤＮＡを含む発現ベクターの形態で使用する場合には、細胞質への移行を促進するために、ｔＲＮＡを改変した配列をさらに連結したハイブリッドリボザイムとすることもできる［Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．，２９（１３）：２７８０−２７８８（２００１）］。
標的遺伝子Ｙの発現を抑制する物質のさらに別の例は、デコイ核酸である。デコイ核酸とは、転写調節因子が結合する領域を模倣する核酸分子をいい、標的遺伝子Ｙの発現を抑制する物質としてのデコイ核酸は、標的遺伝子Ｙに対する転写活性化因子が結合する領域を模倣する核酸分子であり得る。
デコイ核酸としては、例えば、リン酸ジエステル結合部分の酸素原子を硫黄原子で置換したチオリン酸ジエステル結合を有するオリゴヌクレオチド（Ｓ−オリゴ）、又はリン酸ジエステル結合を電荷を持たないメチルホスフェート基で置換したオリゴヌクレオチドなど、生体内でオリゴヌクレオチドが分解を受けにくくするために改変したオリゴヌクレオチドなどが挙げられる。デコイ核酸は転写活性化因子が結合する領域と完全に一致していてもよいが、標的遺伝子Ｙに対する転写活性化因子が結合し得る程度の同一性を保持していればよい。デコイ核酸の長さは転写活性化因子が結合する限り特に制限されない。また、デコイ核酸は、同一領域を反復して含んでいてもよい。
標的遺伝子Ｙの発現を抑制する物質のさらに別の例は、標的遺伝子Ｙ転写産物、詳細にはｍＲＮＡもしくは初期転写産物のコード領域内の部分配列（初期転写産物の場合はイントロン部分を含む）に相補的な二本鎖オリゴＲＮＡ、いわゆるｓｉＲＮＡである。短い二本鎖ＲＮＡを細胞内に導入するとそのＲＮＡに相補的なｍＲＮＡが分解される、いわゆるＲＮＡ干渉（ＲＮＡｉ）と呼ばれる現象は、以前から線虫、昆虫、植物等で知られていたが、最近、この現象が動物細胞でも起こることが確認されたことから［Ｎａｔｕｒｅ，４１１（６８３６）：４９４−４９８（２００１）］、リボザイムの代替技術として注目されている。ｓｉＲＮＡとしては、後述の通り自ら合成したものを使用できるが、市販のものを用いてもよい。
アンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムは、標的遺伝子ＹのｃＤＮＡ配列もしくはゲノミックＤＮＡ配列に基づいて標的遺伝子Ｙ転写産物、詳細にはｍＲＮＡもしくは初期転写産物の標的配列を決定し、市販のＤＮＡ／ＲＮＡ自動合成機（アプライド・バイオシステムズ社、ベックマン社等）を用いて、これに相補的な配列を合成することにより調製できる。デコイ核酸、ｓｉＲＮＡは、センス鎖及びアンチセンス鎖をＤＮＡ／ＲＮＡ自動合成機でそれぞれ合成し、適当なアニーリング緩衝液中、約９０〜約９５℃で約１分程度変性させた後、約３０〜約７０℃で約１〜約８時間アニーリングさせることにより調製できる。また、相補的なオリゴヌクレオチド鎖を交互にオーバーラップするように合成して、これらをアニーリングさせた後リガーゼでライゲーションすることにより、より長い二本鎖ポリヌクレオチドを調製できる。
標的遺伝子Ｙの発現を抑制する物質の別の例は、標的タンパク質Ｙに対する抗体である。該抗体は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体のいずれであってもよく、周知の免疫学的手法により作製できる。また、該抗体は、抗体のフラグメント（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２）、組換え抗体（例えば、単鎖抗体）であってもよい。さらに、該抗体をコードする核酸（プロモーター活性を有する核酸に機能可能に連結されたもの）もまた、標的遺伝子Ｙの発現を抑制する物質として好ましい。
例えば、ポリクローナル抗体は、標的タンパク質Ｙあるいはそのフラグメント（必要に応じて、ウシ血清アルブミン、ＫＬＨ（Ｋｅｙｈｏｌｅ  Ｌｉｍｐｅｔ  Ｈｅｍｏｃｙａｎｉｎ）等のキャリアタンパク質に架橋した複合体とすることもできる）を抗原として、市販のアジュバント（例えば、完全または不完全フロイントアジュバント）とともに、動物の皮下あるいは腹腔内に２〜３週間おきに２〜４回程度投与し（部分採血した血清の抗体価を公知の抗原抗体反応により測定し、その上昇を確認しておく）、最終免疫から約３〜約１０日後に全血を採取して抗血清を精製することにより取得できる。抗原を投与する動物としては、ラット、マウス、ウサギ、ヤギ、モルモット、ハムスターなどの哺乳動物が挙げられる。
また、モノクローナル抗体は、細胞融合法（例えば、渡邊武、細胞融合法の原理とモノクローナル抗体の作成、谷内昭、高橋利忠編、「モノクローナル抗体とがん−基礎と臨床−」、第２−１４頁、サイエンスフォーラム出版、１９８５年）により作製することができる。例えば、マウスに該因子を市販のアジュバントと共に２〜４回皮下あるいは腹腔内に投与し、最終投与の約３日後に脾臓あるいはリンパ節を採取し、白血球を採取する。この白血球と骨髄腫細胞（例えば、ＮＳ−１，Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８など）を細胞融合して該因子に対するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマを得る。細胞融合はＰＥＧ法［Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，８１（２）：２２３−２２８（１９８５）］でも電圧パルス法［Ｈｙｂｒｉｄｏｍａ，７（６）：６２７−６３３（１９８８）］であってもよい。所望のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマは、周知のＥＩＡまたはＲＩＡ法等を用いて抗原と特異的に結合する抗体を、培養上清中から検出することにより選択できる。モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマの培養は、インビトロ、またはマウスもしくはラット、好ましくはマウス腹水中等のインビボで行うことができ、抗体はそれぞれハイブリドーマの培養上清および動物の腹水から取得できる。
しかしながら、ヒトにおける治療効果と安全性を考慮すると、本発明の抗体は、キメラ抗体、ヒト化又はヒト型抗体であってもよい。キメラ抗体は、例えば「実験医学（臨時増刊号），Ｖｏｌ．６，Ｎｏ．１０，１９８８」、特公平３−７３２８０号公報等を、ヒト化抗体は、例えば特表平４−５０６４５８号公報、特開昭６２−２９６８９０号公報等を、ヒト抗体は、例えば「Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．１５，ｐ．１４６−１５６，１９９７」、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．７，ｐ．１３−２１，１９９４」、特表平４−５０４３６５号公報、国際出願公開ＷＯ９４／２５５８５号公報、「日経サイエンス、６月号、第４０〜第５０頁、１９９５年」、「Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．３６８，ｐ．８５６−８５９，１９９４」、特表平６−５００２３３号公報等を参考にそれぞれ作製することができる。
標的遺伝子Ｙの発現又は機能を調節する物質はまた、標的遺伝子Ｙの機能を抑制する物質であり得る。
標的遺伝子Ｙの機能を抑制する物質としては、標的遺伝子Ｙの作用を妨げ得る物質である限り特に限定されないが、他の遺伝子・タンパク質に及ぼす悪影響を最小限にするためには、標的分子に特異的に作用し得る物質であることが重要である。標的遺伝子Ｙの機能を特異的に抑制する物質としては、標的タンパク質Ｙのドミナントネガティブ変異体、該変異体をコードする核酸（プロモーター活性を有する核酸に機能可能に連結されたもの）が例示される。
標的タンパク質Ｙのドミナントネガティブ変異体とは、標的タンパク質Ｙに対する変異の導入によりその活性が低減したものをいう。該ドミナントネガティブ変異体は、天然の標的タンパク質Ｙと競合することで間接的にその活性を阻害することができる。該ドミナントネガティブ変異体は、標的遺伝子Ｙをコードする核酸に変異を導入することによって作製することができる。変異としては、例えば、機能性ドメインにおける、当該ドメインが担う機能の低下をもたらすようなアミノ酸の変異（例えば、１以上のアミノ酸の欠失、置換、付加）が挙げられる。該変異は、ＰＣＲや公知のキットを用いる自体公知の方法により導入できる。
標的遺伝子Ｙの発現を抑制する物質が、核酸分子である場合、本発明の調節剤は、該核酸分子をコードする発現ベクターを有効成分とすることもできる。当該発現ベクターは、上記の核酸分子をコードするオリゴヌクレオチドもしくはポリヌクレオチドが、投与対象である哺乳動物の細胞内でプロモーター活性を発揮し得るプロモーターに機能的に連結されていなければならない。使用されるプロモーターは、投与対象である哺乳動物で機能し得るものであれば特に制限はないが、例えば、ＳＶ４０由来初期プロモーター、サイトメガロウイルスＬＴＲ、ラウス肉腫ウイルスＬＴＲ、ＭｏＭｕＬＶ由来ＬＴＲ、アデノウイルス由来初期プロモーター等のウイルスプロモーター、並びにβ−アクチン遺伝子プロモーター、ＰＧＫ遺伝子プロモーター、トランスフェリン遺伝子プロモーター等の哺乳動物の構成タンパク質遺伝子プロモーターなどが挙げられる。
発現ベクターは、好ましくは核酸分子をコードするオリゴ（ポリ）ヌクレオチドの下流に転写終結シグナル、すなわちターミネーター領域を含有する。さらに、形質転換細胞選択のための選択マーカー遺伝子（テトラサイクリン、アンピシリン、カナマイシン、ハイグロマイシン、ホスフィノスリシン等の薬剤に対する抵抗性を付与する遺伝子、栄養要求性変異を相補する遺伝子等）をさらに含有することもできる。
発現ベクターとして使用される基本骨格のベクターは特に制限されないが、ヒト等の哺乳動物への投与に好適なベクターとしては、レトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、ポリオウイルス、シンドビスウイルス、センダイウイルス等のウイルスベクターが挙げられる。アデノウイルスは、遺伝子導入効率が極めて高く、非分裂細胞にも導入可能である等の利点を有する。但し、導入遺伝子の宿主染色体への組込みは極めて稀であるので、遺伝子発現は一過性で通常約４週間程度しか持続しない。治療効果の持続性を考慮すれば、比較的遺伝子導入効率が高く、非分裂細胞にも導入可能で、且つ逆位末端繰り返し配列（ＩＴＲ）を介して染色体に組み込まれ得るアデノ随伴ウイルスの使用もまた好ましい。
標的タンパク質Ｙの発現又は機能を調節する物質はまた、ピコタミド、メトキサレン、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、臭化パンクロニウム、ヒドロキソコバラミン、アンホテリシンＢ、プロトリプチリン、リファンピシン、ソラニンα、アメトプテリン、ベンズトロピン、スルファサラジン、ナリジクス酸、アステミゾール、クロルプロチキセン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、シンバスタチン、ベノキシネート、ピオグリタゾン、チオプロペラジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、アセトプロマジン、アミカシン、アミオダロン、アピゲニン、ブプレノルフィン、セレスチンブルー、クロラムブシル、クロルヘキシジン、クロルプロマジン、シンコニン、クロファジミン、クロミフェン、シプロヘプタジン、デフェロキサミン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ジフェマニル、ドンペリドン、ドキサゾシン、エブルナモニン、エリプチシン、エメチン、エトトイン、フェンベンダゾール、フルメキン、フルナリジン、フルペンチキソール、グリピジド、ハルマリン、ヒダントイン、リドフラジン、リシノプリル、マフェニド、メフェナム酸、メゲストロール、メゾリダジン、メテルゴリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、メチキセン、ミフェプリストン、ノルジアゼパム、オキセサゼイン、オキソリン酸、パクリタキセル、パルマチン、ペントキシフィリン、ピモジド、ピナシジル、レシナミン、ＳＲ−９５６３９Ａ、スルファジメトキシン、シロシンゴピン、タモキシフェン、テノキシカム、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、アリメマジン、エバスチン、レセルピン、パラメタゾン、ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、ソラソジン、ナノフィン（ｃｉｓ）、テトラゾリン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチン、スピラマイシン、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリンおよびカルボプロストまたは標的タンパク質Ｙに結合能を有するそれらの誘導体（後述）、あるいはそれらの塩であり得る。
調節剤Ｉは、標的遺伝子Ｙの発現又は機能を調節する物質に加え、任意の担体、例えば医薬上許容され得る担体を含むことができる。
医薬上許容され得る担体としては、例えば、ショ糖、デンプン、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム等の賦形剤、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ショ糖、デンプン等の結合剤、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ナトリウム−グリコール−スターチ、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、エアロジル、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム等の滑剤、クエン酸、メントール、グリシルリシン・アンモニウム塩、グリシン、オレンジ粉等の芳香剤、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等の保存剤、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸等の安定剤、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁剤、界面活性剤等の分散剤、水、生理食塩水、オレンジジュース等の希釈剤、カカオ脂、ポリエチレングリコール、白灯油等のベースワックスなどが挙げられるが、それらに限定されるものではない。
経口投与に好適な製剤は、水、生理食塩水、オレンジジュースのような希釈液に有効量の物質を溶解させた液剤、有効量の物質を固体や顆粒として含んでいるカプセル剤、サッシェ剤または錠剤、適当な分散媒中に有効量の物質を懸濁させた懸濁液剤、有効量の物質を溶解させた溶液を適当な分散媒中に分散させ乳化させた乳剤等である。
非経口的な投与（例えば、皮下注射、筋肉注射、局所注入、腹腔内投与など）に好適な製剤としては、水性および非水性の等張な無菌の注射液剤があり、これには抗酸化剤、緩衝液、制菌剤、等張化剤等が含まれていてもよい。また、水性および非水性の無菌の懸濁液剤が挙げられ、これには懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、防腐剤等が含まれていてもよい。当該製剤は、アンプルやバイアルのように単位投与量あるいは複数回投与量ずつ容器に封入することができる。また、有効成分および医薬上許容され得る担体を凍結乾燥し、使用直前に適当な無菌のビヒクルに溶解または懸濁すればよい状態で保存することもできる。
調節剤Ｉの投与量は、有効成分の活性や種類、病気の重篤度、投与対象となる動物種、投与対象の薬物受容性、体重、年齢等によって異なり一概に云えないが、通常、成人１日あたり有効成分量として約０．００１〜約５００ｍｇ／ｋｇである。
調節剤Ｉは、生理活性物質Ｘに関連する作用の調節、例えば抑制又は促進を可能とする。従って、調節剤Ｉは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の予防・治療に、並びに該疾患または該状態の研究用試薬などに有用である。
３．２．標的タンパク質Ｙに関連する機能の調節剤（調節剤ＩＩ）
本発明は、生理活性物質Ｘを含有してなる標的タンパク質Ｙに関連する機能の調節剤を提供する。
本調節剤を、必要に応じて「調節剤ＩＩ」と省略する。
生理活性物質Ｘは、ピコタミド、メトキサレン、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、臭化パンクロニウム、ヒドロキソコバラミン、アンホテリシンＢ、プロトリプチリン、リファンピシン、ソラニンα、アメトプテリン、ベンズトロピン、スルファサラジン、ナリジクス酸、アステミゾール、クロルプロチキセン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、シンバスタチン、ベノキシネート、ピオグリタゾン、チオプロペラジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、アセトプロマジン、アミカシン、アミオダロン、アピゲニン、ブプレノルフィン、セレスチンブルー、クロラムブシル、クロルヘキシジン、クロルプロマジン、シンコニン、クロファジミン、クロミフェン、シプロヘプタジン、デフェロキサミン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ジフェマニル、ドンペリドン、ドキサゾシン、エブルナモニン、エリプチシン、エメチン、エトトイン、フェンベンダゾール、フルメキン、フルナリジン、フルペンチキソール、グリピジド、ハルマリン、ヒダントイン、リドフラジン、リシノプリル、マフェニド、メフェナム酸、メゲストロール、メゾリダジン、メテルゴリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、メチキセン、ミフェプリストン、ノルジアゼパム、オキセサゼイン、オキソリン酸、パクリタキセル、パルマチン、ペントキシフィリン、ピモジド、ピナシジル、レシナミン、ＳＲ−９５６３９Ａ、スルファジメトキシン、シロシンゴピン、タモキシフェン、テノキシカム、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、アリメマジン、エバスチン、レセルピン、パラメタゾン、ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、ソラソジン、ナノフィン（ｃｉｓ）、テトラゾリン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチン、スピラマイシン、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリンおよびカルボプロストまたは標的タンパク質Ｙに結合能を有するそれらの誘導体（後述）、あるいはそれらの塩であり得る。
調節剤ＩＩは、生理活性物質Ｘに加え、任意の担体、例えば、医薬上許容され得る担体を含むことができる。調節剤ＩＩの投与量は、調節剤Ｉと同様である。
調節剤ＩＩは、標的タンパク質Ｙに関連する機能の調節、例えば抑制又は促進を可能とする。従って、調節剤ＩＩは、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態の予防・治療に、並びに該疾患の研究用試薬などに有用である。
４．誘導体の製造方法、および該方法により得られる成果物
４．１．誘導体の製造方法
本発明は、標的遺伝子の発現または機能を調節し得るように生理活性物質を誘導体化することを含む、生理活性物質の誘導体の製造方法を提供する。
誘導体化とは、リード化合物中の特定の原子または基を、他の原子または基で置換することにより得られる化合物、あるいはリード化合物に対する付加反応により得られる化合物を仮想的に、または実際に合成することを意味する。例えば、リード化合物は、生理活性物質Ｘであり得る。
生理活性物質Ｘの誘導体化は、標的遺伝子Ｙの発現または機能の調節能を保持するように、必要に応じて、得られる誘導体の水溶性／脂溶性、安定性、体内動態、バイオアベイラビリティー、毒性等のその他の性質についても考慮するように行われ得る。生理活性物質Ｘの誘導体化は、例えば、標的遺伝子Ｙの発現または機能の調節能を向上し得るように誘導体化され得る。生理活性物質Ｘの誘導体化はまた、標的タンパク質Ｙに関連する機能を調節し得るように誘導体化され得る。
標的遺伝子Ｙの発現または機能の調節能を保持するような生理活性物質Ｘの誘導体化は、例えば、ＳＢＤＤ（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ：ＳＢＤＤ）、ＣＡＤＤ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ−Ａｉｄｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ）に基づいて行われ得る。このような設計の例としては、バーチャルスクリーニング、ｄｅ  ｎｏｖｏデザイン、ファーマコフォー分析、ＱＳＡＲ（Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ）などが挙げられる。このような設計の際にタンパク質自体、あるいはタンパク質の標的部位の立体構造の情報が必要とされる場合、ＮＭＲ、Ｘ線結晶解析、放射光解析等の構造解析法により立体構造が判明しているならばその情報が使用され、立体構造が判明していないならばｈｏｍｏｌｏｇｙ法、Ｔｈｒｅａｄｉｎｇ法等の構造予測法により得られる情報などが使用される。また、バーチャルスクリーニングでは、自体公知のプログラムを用いることができ、このようなプログラムとしては、例えば、ＤＯＣＫ（Ｋｕｎｔｚ，Ｉ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５７，１０７８）、Ｇｏｌｄ（Ｊｏｎｅｓ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９５，２４５，４３）、ＦｌｅｘＸ（Ｒａｒｅｙ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１９９６，２６１，４７０）、ＡｔｕｔｏＤｏｃｋ（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｇ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，１９，１６３９）、ＩＣＭ（Ａｂａｇｙａｎ，Ｒ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，１５，４８８）などが挙げられる。
標的遺伝子Ｙの発現または機能の調節能を保持するような生理活性物質Ｘの誘導体化はまた、例えば、生物学的検証（インビトロまたはインビボ方法）に基づいて行われ得る。この場合、例えば、上述の方法論Ｉ〜ＩＶが用いられ得る。さらに、上述したＳＢＤＤ、ＣＡＤＤ等の方法と生物学的検証とを併用してもよい。
誘導体の製造のため置換される生理活性物質Ｘ（リード化合物）中の特定の原子は、リード化合物中に存在する原子である限り限定されず、例えば、水素原子、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、酸素原子、硫黄原子、窒素原子、炭素原子などが挙げられる。
誘導体の製造のため置換される生理活性物質Ｘ中の特定の基は、生理活性物質Ｘ中に存在する基である限り限定されず、例えば分子量１〜５００、好ましくは分子量１〜３００、より好ましくは分子量１〜２００、最も好ましくは分子量１〜１００の基であり得る。該特定の基としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８炭化水素基、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アシル基、置換されていてもよい芳香族または非芳香族のＣ３〜Ｃ１４炭化水素環基、あるいは置換されていてもよい芳香族または非芳香族のＣ３〜Ｃ１４複素環基、アミノ基、炭素数１〜４のアルキル基あるいは炭素数２〜８のアシル基でモノあるいはジ置換されたアミノ基、アミジノ基、カルバモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたカルバモイル基、スルファモイル基、炭素数１〜４のアルキル基でモノあるいはジ置換されたスルファモイル基、カルボキシル基、炭素数２〜８のアルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数２〜５のアルケニルオキシ基、炭素数３〜７のシクロアルキルオキシ基、炭素数７〜９のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１４のアリールオキシ基、チオール基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数７〜９のアラルキルチオ基、炭素数６〜１４のアリールチオ基、スルホ基、シアノ基、アジド基、ニトロ基、ニトロソ基などが挙げられる。
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８炭化水素基は、例えば、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基であり得る。
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アルキル基のＣ１〜Ｃ８アルキル基としては、直鎖または分岐鎖のいずれでもよく、好ましくは炭素数１〜６であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルケニル基のＣ２〜Ｃ８アルケニル基としては、直鎖または分岐鎖のいずれでもよく、好ましくは炭素数２〜６であり、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル等が挙げられる。
置換されていてもよいＣ２〜Ｃ８アルキニル基のＣ２〜Ｃ８アルキニル基としては、直鎖または分岐鎖のいずれでもよく、好ましくは炭素数２〜６であり、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ８アシル基のＣ１〜Ｃ８アシル基としては、直鎖または分岐鎖のいずれでもよく、好ましくは炭素数２〜６であり、例えば、ホルミル、アセチル、プロピノイル、ブタノイル、２−メチルプロピノイル等が挙げられる。
置換されていてもよい芳香族Ｃ３〜Ｃ１４炭化水素環基の芳香族Ｃ３〜Ｃ１４炭化水素環基としては、単環式、二環式または三環式のいずれでもよく、好ましくは炭素数３〜１２であり、例えば、フェニル、ナフチルが挙げられる。
置換されていてもよい非芳香族Ｃ３〜Ｃ１４炭化水素環基の非芳香族Ｃ３〜Ｃ１４炭化水素環基としては、飽和または不飽和の単環式、二環式または三環式のいずれでもよく、好ましくは炭素数３〜１２であり、例えば、シクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、シクロアルケニル基（例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル）、シクロアルカジエニル基（例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル）等が挙げられる。
置換されていてもよい芳香族Ｃ３〜Ｃ１４複素環基の芳香族Ｃ３〜Ｃ１４複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜５個含有する単環式、二環式または三環式の芳香族複素環基であり、好ましくは炭素数３〜１２である。単環式芳香族Ｃ３〜Ｃ１４複素環基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、フラザニル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルなどが挙げられる。また、２環式または３環式の芳香族複素環基の例としては、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インドリル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、１Ｈ−ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、キナゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、α−カルボニリル、β−カルボニリル、γ−カルボニリル、アクリジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、フェナジニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジル、１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジニルなどが挙げられる。
置換されていてもよい非芳香族Ｃ３〜Ｃ１４複素環基の非芳香族Ｃ３〜Ｃ１４複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜５個含有する単環式、二環式または三環式の飽和又は不飽和の複素環基であり、好ましくは炭素数３〜１２であり、例えば、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げられる。
置換されていてもよい任意の基における置換基の種類は、誘導体の製造のため置換される生理活性物質Ｘ中の特定の基（上述）と同様であり得る。
誘導体の製造のため置換される生理活性物質Ｘ中の特定の原子または基の数は、製造される誘導体が、遺伝子Ｙの発現または機能の調節能を有し得る限り、例えば標的タンパク質Ｙに結合能を有する限り特に限定されないが、例えば１〜１０個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜３個、さらにより好ましくは１〜２個、最も好ましくは１個であり得る。
置換に使用される特定の原子または基（即ち、置換部位に導入される原子または基）の種類は、誘導体の製造のため置換される生理活性物質Ｘ中の特定の原子または基と同様であり得る。
誘導体の製造のため生理活性物質Ｘに付加される原子または基（即ち、付加反応に使用される原子または基）は、誘導体の製造のため置換される生理活性物質Ｘ中の特定の原子または基（上述）のうち、付加反応が可能なもの、例えば、水素原子、ハロゲン原子等の原子、求核試薬または求電子試薬として作用し得る基である。
誘導体の製造のため生理活性物質Ｘに付加される原子または基の数は、製造される誘導体が、遺伝子Ｙの発現または機能の調節能を有し得る限り、例えば標的タンパク質Ｙに結合能を有する限り特に限定されないが、例えば６個未満、好ましくは４個未満、より好ましくは２個未満であり得る。
本発明の製造方法は、例えば、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態あるいは標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態の予防・治療剤、あるいは該疾患または該状態の研究用試薬の開発などに有用である。
４．２．誘導体の製造方法により得られる成果物
本発明は、上記誘導体の製造方法により得られる成果物を提供する。
上記製造方法により提供される成果物は、本発明の製造方法により得られる生理活性物質Ｘの誘導体、および該誘導体を含有してなる、生理活性の調節剤（上述）であり得る。
上記製造方法により提供される成果物は、例えば、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態、あるいは標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態の予防・治療に、あるいは該疾患または該状態の研究用試薬などとして有用である。
５．複合体、及びその製造方法
本発明は、生理活性物質とその標的タンパク質とを含む複合体を提供する。
牛理活性物質は、例えば、上述した生理活性物質Ｘであり得る。詳細には、生理活性物質Ｘは、ピコタミド、メトキサレン、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、臭化パンクロニウム、ヒドロキソコバラミン、アンホテリシンＢ、プロトリプチリン、リファンピシン、ソラニンα、アメトプテリン、ベンズトロピン、スルファサラジン、ナリジクス酸、アステミゾール、クロルプロチキセン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、シンバスタチン、ベノキシネート、ピオグリタゾン、チオプロペラジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、アセトプロマジン、アミカシン、アミオダロン、アピゲニン、ブプレノルフィン、セレスチンブルー、クロラムブシル、クロルヘキシジン、クロルプロマジン、シンコニン、クロファジミン、クロミフェン、シプロヘプタジン、デフェロキサミン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ジフェマニル、ドンペリドン、ドキサゾシン、エブルナモニン、エリプチシン、エメチン、エトトイン、フェンベンダゾール、フルメキン、フルナリジン、フルペンチキソール、グリピジド、ハルマリン、ヒダントイン、リドフラジン、リシノプリル、マフェニド、メフェナム酸、メゲストロール、メゾリダジン、メテルゴリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、メチキセン、ミフェプリストン、ノルジアゼパム、オキセサゼイン、オキソリン酸、パクリタキセル、パルマチン、ペントキシフィリン、ピモジド、ピナシジル、レシナミン、ＳＲ−９５６３９Ａ、スルファジメトキシン、シロシンゴピン、タモキシフェン、テノキシカム、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、アリメマジン、エバスチン、レセルピン、パラメタゾン、ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、サルポグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、ソラソジン、ナノフィン（ｃｉｓ）、テトラゾリン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチン、スピラマイシン、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリンおよびカルボプロストあるいは標的タンパク質Ｙに結合能を有するそれらの誘導体であり得る。生理活性物質Ｘの種類は、標的タンパク質Ｙの種類に応じて適宜選択され得る。
生理活性物質の標的タンパク質は、例えば、上述した標的タンパク質Ｙであり得る。詳細には、標的タンパク質Ｙは、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントであり得る。複合体の形成に用いられる標的タンパク質Ｙの種類は、生理活性物質Ｘの種類に応じて適宜選択され得る。
一実施形態では、本発明の複合体は、ピコタミド、メトキサレン、テルフェナジン、シクロスポリンＡ、臭化パンクロニウム、ヒドロキソコバラミン、アンホテリシンＢ、プロトリプチリン、リファンピシン、ソラニンα、アメトプテリン、ベンズトロピン、スルファサラジン、ナリジクス酸、アステミゾール、クロルプロチキセン、ロペラミド、フルフェナジン、メフロキン、ペルフェナジン、ペルヘキシリン、ラロキシフェン、シンバスタチン、ベノキシネート、ピオグリタゾン、チオプロペラジン、キナクリン、ＧＢＲ１２９０９、ベンゼトニウム、アルベンダゾール、アセトプロマジン、アミカシン、アミオダロン、アピゲニン、ブプレノルフィン、セレスチンブルー、クロラムブシル、クロルヘキシジン、クロルプロマジン、シンコニン、クロファジミン、クロミフェン、シプロヘプタジン、デフェロキサミン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴタミン、ジフェマニル、ドンペリドン、ドキサゾシン、エブルナモニン、エリプチシン、エメチン、エトトイン、フェンベンダゾール、フルメキン、フルナリジン、フルペンチキソール、グリピジド、ハルマリン、ヒダントイン、リドフラジン、リシノプリル、マフェニド、メフェナム酸、メゲストロール、メゾリダジン、メテルゴリン、メトキシ−６−ハルマラン、メチクラン、メチキセン、ミフェプリストン、ノルジアゼパム、オキセサゼイン、オキソリン酸、パクリタキセル、パルマチン、ペントキシフィリン、ピモジド、ピナシジル、レシナミン、ＳＲ−９５６３９Ａ、スルファジメトキシン、シロシンゴピン、タモキシフェン、テノキシカム、チオリダジン、チオチキセン（ｃｉｓ）、トマチジン、ジピロン、ロフラゼプ酸エチル、クロバザム、アリメマジン、エバスチン、レセルピン、パラメタゾン、ヒドロキシプロゲステロン、ジドロゲステロン、サルボグレラート、デメクロサイクリン、アベルメクチンＢ１Ａ、ソラソジン、ナノフィン（ｃｉｓ）、テトラゾリン、塩化メチルベンゼトニウム、α−エルゴクリプチン、スピラマイシン、クロロピラミン、ベルゲニン、ナフシリンおよびカルボプロストあるいは標的タンパク質に結合能を有するそれらの誘導体と、その標的タンパク質との組合せに従う複合体であり得る。
別の実施形態では、本発明の複合体は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６、配列番号７、配列番号８、配列番号９、配列番号１０、配列番号１１、配列番号１２、配列番号１３、配列番号１４、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１７、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２０、配列番号２２、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質又はその相同タンパク質あるいはそれらのバリアントと、該タンパク質に結合能を有する生理活性物質との組合せに従う複合体であり得る。
本発明の複合体は、好ましくは、上記（ａ１）〜（ａ１１０）あるいは上記（ｂ１）〜（ｂ２３）のいずれかの組合せに従う複合体であり得るが、より好ましくは下記（ｃ１）〜（ｃ１１０）のいずれかの組合せに従う複合体であり得る：
（ｃ１）ピコタミドと、配列番号１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２）メトキサレンと、配列番号２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３）テルフェナジンと、配列番号３、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４）シクロスポリンＡと、配列番号３、配列番号８または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５）臭化パンクロニウムと、配列番号４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６）ヒドロキソコバラミンと、配列番号１０、配列番号１１または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７）アンホテリシンＢと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８）プロトリプチリンと、配列番号５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９）リファンピシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１０）ソラニンαと、配列番号７または配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１１）アメトプテリンと、配列番号９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１２）ベンズトロピンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１３）スルファサラジンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１４）ナリジクス酸と、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１５）アステミゾールと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１６）クロルプロチキセンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１７）ロペラミドと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１８）フルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１９）メフロキンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２０）ペルフェナジンと、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２１）ペルヘキシリンと、配列番号１２または配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２２）ラロキシフェンと、配列番号１２、配列番号１４または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２３）シンバスタチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２４）ベノキシネートと、配列番号１６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２５）ピオグリタゾンと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２６）チオプロペラジンと、配列番号１２または配列番号１８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２７）キナクリンと、配列番号１２または配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２８）ＧＢＲ１２９０９と、配列番号１９で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ２９）ベンゼトニウムと、配列番号２０または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３０）アルベンダゾールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３１）アセトプロマジンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３２）アミカシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３３）アミオダロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３４）アピゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３５）ブプレノルフィンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３６）セレスチンブルーと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３７）クロラムブシルと、配列番号８で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３８）クロルヘキシジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ３９）クロルプロマジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４０）シンコニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４１）クロファジミンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４２）クロミフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４３）シプロヘプタジンと、配列番号２２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４４）デフェロキサミンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４５）ジヒドロエルゴクリスチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４６）ジヒドロエルゴタミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４７）ジフェマニルと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４８）ドンペリドンと、配列番号２３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ４９）ドキサゾシンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５０）エブルナモニンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５１）エリプチシンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５２）エメチンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５３）エトトインと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５４）フェンベンダゾールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５５）フルメキンと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５６）フルナリジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５７）フルペンチキソールと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５８）グリピジドと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ５９）ハルマリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６０）ヒダントインと、配列番号１０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６１）リドフラジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６２）リシノプリルと、配列番号１７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６３）マフェニドと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６４）メフェナム酸と、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６５）メゲストロールと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６６）メゾリダジンと、配列番号３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６７）メテルゴリンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６８）メトキシ−６−ハルマランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ６９）メチクランと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７０）メチキセンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７１）ミフェプリストンと、配列番号７で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７２）ノルジアゼパムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７３）オキセサゼインと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７４）オキソリン酸と、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７５）パクリタキセルと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７６）パルマチンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７７）ペントキシフィリンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７８）ピモジドと、配列番号３または配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ７９）ピナシジルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８０）レシナミンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８１）ＳＲ−９５６３９Ａと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８２）スルファジメトキシンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８３）シロシンゴピンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８４）タモキシフェンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８５）テノキシカムと、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８６）チオリダジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８７）チオチキセン（ｃｉｓ）と、配列番号１２または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８８）トマチジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ８９）ジピロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９０）ロフラゼプ酸エチルと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９１）クロバザムと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９２）アリメマジンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９３）エバスチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９４）レセルピンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９５）パラメタゾンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９６）ヒドロキシプロゲステロンと、配列番号１２で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９７）ジドロゲステロンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９８）サルポグレラートと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ９９）デメクロサイクリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１００）アベルメクチンＢ１Ａと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１０１）ソラソジンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１０２）ナノフィン（ｃｉｓ）と、配列番号２０で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１０３）テトラゾリンと、配列番号１１で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１０４）塩化メチルベンゼトニウムと、配列番号２３または配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１０５）α−エルゴクリプチンと、配列番号２４で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１０６）スピラマイシンと、配列番号６で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１０７）クロロピラミンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１０８）ベルゲニンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１０９）ナフシリンと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ；
（ｃ１１０）カルボプロストと、配列番号１５で表されるアミノ酸配列を含むタンパク質との組合せ。
本発明はまた、生理活性物質とその標的タンパク質とを接触させることを含む、生理活性物質とその標的タンパク質とを含む複合体の製造方法を提供する。該接触は、例えば、溶液中での生理活性物質、標的タンパク質の混合により行われ得る。
本発明の複合体、及び当該複合体の製造方法は、例えば、本発明のスクリーニング方法、本発明の誘導体の製造方法を行う際に、あるいは、複合体の構造解析を行い、生理活性物質とその標的タンパク質との相互作用の様式を精査する場合などに有用であり得る。
６．キット
本発明は、生理活性物質またはその塩を含むキットを提供する。
一実施形態では、本発明のキットは、以下（ｉ）、（ｉｉ）を含む：
（ｉ）生理活性物質またはその塩；
（ｉｉ）生理活性物質の標的タンパク質、該タンパク質をコードする核酸、該核酸を含む発現ベクター、生理活性物質の標的遺伝子の発現を測定可能な細胞、あるいは生理活性物質の標的遺伝子の転写調節領域及び該領域に機能可能に連結されたレポーター遺伝子を含む発現ベクター。
本発明のキットが生理活性物質の標的タンパク質を含む場合、該タンパク質は生理活性物質と複合体を形成していない状態にある。
生理活性物質、その標的タンパク質・標的遺伝子、および生理活性物質とその標的タンパク質との組合せは、上述の通りである（例えば、「５．複合体、及びその製造方法」を参照）。また、発現ベクター、生理活性物質の標的遺伝子の発現を測定可能な細胞、生理活性物質の標的遺伝子の転写調節領域及び該領域に機能可能に連結されたレポーター遺伝子についても、上述と同様である（例えば、「２．スクリーニング方法、及び該方法により得られる成果物」を参照）。
本発明の上記キットは、例えば、本発明のスクリーニング方法、本発明の誘導体の製造方法、並びに本発明の複合体の製造方法を行う際などに有用であり得る。
７．疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法および判定用キット
本発明は、所定の疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法・判定用キットを提供する。本発明の判定方法・判定用キットは、発現量の測定、および多型の測定に基づく判定方法・判定用キットに大別でき、さらに、発症または発症リスクの判定が所望される疾患または状態の観点から、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態、ならびに標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法・判定用キットに分類できる。以下、それぞれの判定方法・判定用キットを詳述する。なお、必要に応じて、「標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の発現」については、「標的タンパク質Ｙの発現」あるいは「標的遺伝子Ｙの発現」と、「標的タンパク質Ｙまたはそれをコードする遺伝子の機能」については、「標的タンパク質Ｙの機能」あるいは「標的遺伝子Ｙの機能」と省略する場合がある。
７．１．標的遺伝子Ｙの発現量の測定に基づく、疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法および判定用キット
７．１．１．標的遺伝子Ｙの発現量の測定に基づく、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法（判定方法１）
本発明は、標的遺伝子Ｙの発現量を測定することを含む、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定方法を提供する。
本判定方法を、必要に応じて「判定方法Ｉ」と省略する。
一実施形態では、判定方法Ｉは、以下の工程（ａ）、（ｂ）を含む：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的遺伝子Ｙの発現量を測定する工程；
（ｂ）標的遺伝子Ｙの発現量に基づき生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の発症または発症可能性を評価する工程。
上記（ａ）〜（ｂ）の工程を含む方法論を、必要に応じて「方法論Ｖ」と省略する。
方法論Ｖの工程（ａ）では、動物から採取した生体試料において標的遺伝子Ｙの発現量が測定される。動物は特に限定されないが、哺乳動物および鳥類が好ましく、哺乳動物がより好ましい。哺乳動物としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ等の実験動物、ブタ、ウシ、ヤギ、ウマ、ヒツジ等の家畜、イヌ、ネコ等のペット、サル、オランウータン、チンパンジー、ヒト等の霊長類が挙げられる。鳥類としては、例えば、ニワトリ、ウズラ、シチメンチョウ、ダチョウが挙げられる。
生体試料は、標的遺伝子Ｙの発現組織を含む試料、あるいは分泌された標的タンパク質Ｙを含む試料である限り特に限定されない。標的遺伝子Ｙの発現組織を含む試料は、標的遺伝子Ｙの種類に応じて異なる。標的遺伝子Ｙの発現組織は、例えば、Ｈ−Ｉｎｖ  ＤＢを使用して調べることができる。また、分泌された標的タンパク質Ｙを含む試料は、標的遺伝子Ｙの種類に応じて異なるが、例えば、血液、血漿、血清、唾液、脳脊髄液、涙液、尿であり得る。
本工程では、動物から事前に採取された生体試料が用いられるが、勿論、本方法論Ｖは、動物から生体試料を採取する工程をさらに含むことができる。動物からの生体試料の採取は、自体公知の方法により行われ得る。
標的遺伝子Ｙの発現量は、標的遺伝子Ｙの産物、例えば転写産物又は翻訳産物を対象として自体公知の方法により測定できる。例えば、転写産物の発現量は、細胞からｔｏｔａｌ  ＲＮＡを調製し、ＲＴ−ＰＣＲ、ノザンブロッティング等により測定され得る。また、翻訳産物の発現量は、細胞から抽出液を調製し、免疫学的手法により測定され得る。免疫学的手法としては、放射性同位元素免疫測定法（ＲＩＡ法）、ＥＬＩＳＡ法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．７０：４１９−４３９（１９８０））、蛍光抗体法などが使用できる。
方法論Ｖの工程（ｂ）では、標的遺伝子Ｙの発現量に基づき、動物が生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患しているか否かが評価される。詳細には、先ず、測定された標的遺伝子Ｙの発現量が、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患していない動物（例えば、正常な動物）における標的遺伝子Ｙの発現量と比較される。発現量の比較は、好ましくは、有意差の有無に基づいて行われる。生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患していない動物における標的遺伝子Ｙの発現量は、自体公知の方法により決定できる。
次いで、標的遺伝子Ｙの発現量の比較結果より、動物が生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患している可能性があるか否か、あるいは将来的に罹患する可能性が高いか低いかが判断される。生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態と標的遺伝子Ｙとの組合せは上述の通りである。特定の疾患を発症した動物では、当該疾患に関連する遺伝子の発現の変化がしばしば観察されることが知られている。また、特定の疾患の発症前に、特定の遺伝子の発現の変化がしばしば観察されることが知られている。従って、標的遺伝子Ｙの発現量の解析より、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の発症あるいは発症可能性を判断することが可能である。
判定方法Ｉは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の有無、あるいは該疾患または状態に罹患する可能性の判定を可能とする。従って、判定方法Ｉは、例えば、該疾患または状態の容易且つ早期の発見などに有用である。
７．１．２．標的遺伝子Ｙの発現量の測定に基づく、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の発症または発症リスクの判定用キット（判定用キットＩ）
本発明は、判定方法Ｉを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供する。
本判定用キットを、必要に応じて「判定用キットＩ」と省略する。
一実施形態では、判定用キットＩは、以下（ｉ）、（ｉｉ）を含む：
（ｉ）標的遺伝子Ｙの発現量を測定し得る手段；
（ｉｉ）生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態と標的遺伝子Ｙの発現量との関係を記録した媒体。
該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、あるいは標的遺伝子Ｙの転写産物または標的タンパク質Ｙなどをさらに含んでいてもよい。
標的遺伝子Ｙの発現量を測定し得る手段は、標的遺伝子Ｙの発現量を定量可能である限り特に限定されず、例えば標的タンパク質Ｙを定量可能な手段、標的遺伝子Ｙ転写産物を定量可能な手段に大別される。該手段は、標識用物質で標識されていてもよい。また、該手段が標識用物質で標識されていない場合、本発明の判定用キットは、該標識用物質をさらに含むこともできる。標識用物質は上述の通りである。
詳細には、標的タンパク質Ｙを定量可能な手段としては、標的タンパク質Ｙに対する抗体（上述）、生理活性物質Ｘなどが挙げられる。標的タンパク質Ｙに対する抗体、生理活性物質Ｘは、プレート等の基板上に固定された形態で提供されてもよい。
また、標的遺伝子Ｙ転写産物を定量可能な手段としては、標的遺伝子Ｙ転写産物に対する核酸プローブ、標的遺伝子Ｙ転写産物を増幅可能なプライマー対などが挙げられる。核酸プローブ、プライマー対は、転写産物抽出用試薬とともに提供されてもよい。
標的遺伝子Ｙ転写産物に対する核酸プローブは、標的遺伝子Ｙ転写産物の量を測定可能である限り特に限定されない。該プローブはＤＮＡ、ＲＮＡのいずれでもよいが、安定性等を考慮するとＤＮＡが好ましい。また、該プローブは、１本鎖又は２本鎖のいずれであってもよい。該プローブのサイズは、標的遺伝子Ｙの転写産物を検出可能である限り特に限定されないが、好ましくは約１５〜１０００ｂｐ、より好ましくは約５０〜５００ｂｐである。該プローブは、マイクロアレイのように基板上に固定された形態で提供されてもよい。
標的遺伝子Ｙを増幅可能なプライマー対は、検出可能なサイズのヌクレオチド断片が増幅されるように選択される。検出可能なサイズのヌクレオチド断片は、例えば約１００ｂｐ以上、好ましくは約２００ｂｐ以上、より好ましくは約５００ｂｐ以上の長さを有し得る。プライマーのサイズは、標的遺伝子Ｙを増幅可能な限り特に限定されないが、好ましくは約１５〜１００ｂｐ、より好ましくは約１８〜５０ｂｐ、さらにより好ましくは約２０〜３０ｂｐであり得る。標的遺伝子Ｙ転写産物を定量可能な手段が標的遺伝子Ｙを増幅可能なプライマー対である場合、判定キットは、逆転写酵素をさらに含むことができる。
生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態と標的遺伝子Ｙの発現量との関係を記録した媒体は、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患した動物と罹患していない動物との標的遺伝子Ｙの発現量の差異を記録したものであり得る。媒体は、例えば、書面、あるいはフレキシブルディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、ハードディスク等のコンピュータ読み取り可能な記録媒体であり得る。生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患した動物における標的遺伝子Ｙの発現量は、該疾患または該状態に罹患していない動物に比し、増加または低下し得る。
生体試料を動物から採取し得る手段は、動物から生体試料を入手可能である限り特に限定されないが、例えば、注射器等の採血用器具、生検針、生検紺子等の生検器具、メス、はさみ等の外科用器具などが挙げられる。
標的遺伝子Ｙ転写産物または標的タンパク質Ｙは、例えばコントロールとして用いられ得る。
判定用キットＩは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の有無、あるいは該疾患または状態に罹患する可能性の判定を可能とする。従って、判定用キットＩは、例えば、該疾患または状態の容易且つ早期の発見などに有用である。
７．２．標的遺伝子Ｙの多型の測定に基づく、疾患または状態の発症リスクの判定方法および判定用キット
７．２．１．標的遺伝子Ｙの多型の測定に基づく、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の発症リスクの判定方法（判定方法ＩＩ）
本発明は、標的遺伝子Ｙの多型を測定することを含む、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の発症リスクの判定方法を提供する。
本判定方法を、必要に応じて「判定方法ＩＩ」と省略する。
一実施形態では、判定方法ＩＩは、以下の工程（ａ）、（ｂ）を含む：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的遺伝子Ｙの多型を測定する工程；
（ｂ）多型のタイプに基づき生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の発症可能性を評価する工程。
上記（ａ）〜（ｂ）の工程を含む方法論を、必要に応じて「方法論ＶＩ」と省略する。
方法論ＶＩの工程（ａ）では、動物から採取された生体試料において標的遺伝子Ｙの多型のタイプが測定される。動物は上述の通りである。
生体試料は、方法論Ｖで上述したものを使用できるが、本方法論ＶＩによれば、生体試料として毛髪、爪、皮膚、粘膜等のゲノムＤＮＡを含む任意の組織も使用できる。入手の容易性、人体への負担等を考慮すれば、生体試料は、毛髮、爪、皮膚、粘膜、血液、血漿、血清、唾液などが好ましい。
また、本工程では、動物から事前に採取された生体試料が用いられるが、勿論、本方法論ＶＩは、動物から生体試料を採取する工程をさらに含むことができる。動物からの生体試料の採取は、自体公知の方法により行われ得る。
標的遺伝子Ｙの多型とは、ある母集団において、標的遺伝子Ｙを含むゲノムＤＮＡに一定頻度で見出されるヌクレオチド配列の変異を意味し、標的遺伝子Ｙを含むゲノムＤＮＡにおける１以上のＤＮＡの置換、欠失、付加（例えば、ＳＮＰ、ハプロタイプ）、並びに該ゲノムＤＮＡの反復、逆位、転座などであり得る。標的遺伝子Ｙの多型は、例えば、Ｈ−Ｉｎｖ  ＤＢ等の公知のデータベースに登録されている。本判定方法に用いられる標的遺伝子Ｙの多型のタイプは、標的遺伝子Ｙにおける全てのタイプの多型のうち、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患した動物と罹患していない動物との間で頻度が異なるヌクレオチド配列の変異であり、例えば、標的遺伝子Ｙの発現の変化、または標的タンパク質Ｙに関連する機能（例えば、生理活性物質Ｘに対する標的タンパク質Ｙの結合能）の変化をもたらすものであり得る。このような多型のタイプは、連鎖解析等の自体公知の方法により決定できる。
多型のタイプの測定は、自体公知の方法により行われ得る。例えば、ＲＦＬＰ（制限酵素切断断片長多型）法、ＰＣＲ−ＳＳＣＰ（一本鎖ＤＮＡ高次構造多型解析）法、ＡＳＯ（Ａｌｌｅｌｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）ハイブリダイゼーション法、ダイレクトシークエンス法、ＡＲＭＳ（Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｒｅｆｒａｃｔｉｎｇ  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ）法、変性濃度勾配ゲル電気泳動（Ｄｅｎａｔｕｒｉｎｇ  Ｇｒａｄｉｅｎｔ  Ｇｅｌ  Ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）法、ＲＮａｓｅＡ切断法、ＤＯＬ（Ｄｙｅ−ｌａｂｅｌｅｄ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ）法、ＴａｑＭａｎ  ＰＣＲ法、インベーダー法、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ／ＭＳ（Ｍａｔｒｉｘ  Ａｓｓｉｓｔｅｄ  Ｌａｓｅｒ  Ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ−ｔｉｍｅ  ｏｆ  Ｆｌｉｇｈｔ／Ｍａｓｓ  Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）法、ＴＤＩ（Ｔｅｍｐｌａｔｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  Ｄｙｅ−ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）法などが使用できる。
方法論ＶＩの工程（ｂ）では、多型のタイプに基づき、動物が生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患する可能性が高いか低いかが評価される。生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態と標的遺伝子Ｙとの組合せは上述の通りである。特定の疾患を発症しやすい動物では、当該疾患に関連する遺伝子に特定のタイプの多型をしばしば有することが知られている。従って、多型の解析より、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の発症可能性を判断することが可能である。
判定方法ＩＩは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患する可能性の判定を可能とする。従って、判定方法ＩＩは、該疾患または状態の予防を目的とする生活習慣改善の契機などを提供するため有用である。
７．２．２．標的遺伝子Ｙの多型の測定に基づく、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態の発症リスクの判定用キット（判定用キットＩＩ）
本発明はまた、判定方法ＩＩを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供する。
本判定用キットを、必要に応じて「判定用キットＩＩ」と省略する。
一実施形態では、判定用キットＩＩは、以下（ｉ）、（ｉｉ）を含む：
（ｉ）標的遺伝子Ｙの多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態と標的遺伝子Ｙの多型との関係を記録した媒体。
該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、あるいは特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙをコードする核酸、特定のタイプの多型を有しない標的遺伝子Ｙをコードする核酸などをさらに含んでいてもよい。
標的遺伝子Ｙの多型を測定し得る手段は、標的遺伝子Ｙの多型を決定可能である限り特に限定されない。該手段は、標識用物質で標識されていてもよい。また、該手段が標識用物質で標識されていない場合、本キットは、該標識用物質をさらに含むこともできる。標識用物質は上述の通りである。
詳細には、標的遺伝子Ｙの多型を測定し得る手段は、特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙを特異的に測定可能である核酸プローブ、あるいは特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙを特異的に増幅可能であるプライマー対であり得る。核酸プローブ、プライマー対は、標的遺伝子Ｙを含むゲノムＤＮＡまたは標的遺伝子Ｙ転写産物に対するものであり得る。核酸プローブ、プライマー対は、転写産物またはゲノムＤＮＡの抽出用試薬とともに提供されてもよい。
特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙを特異的に測定可能である核酸プローブは、特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙを選別可能である限り特に限定されない。該プローブはＤＮＡ、ＲＮＡのいずれでもよいが、安定性等を考慮するとＤＮＡが好ましい。また、該プローブは、１本鎖又は２本鎖のいずれであってもよい。該プローブのサイズは、特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙを選別可能とするため短ければ短いほどよく、例えば、約１５〜３０ｂｐのサイズであり得る。該プローブは、マイクロアレイのように基板上に固定された形態で提供されてもよい。該プローブにより、例えばＡＳＯ（Ａｌｌｅｌｅ  Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ）ハイブリダイゼーション法が可能となる。
特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙを特異的に増幅可能であるプライマー対は、測定可能なサイズのヌクレオチド断片が増幅されるように選択される。このようなプライマー対は、例えば、いずれか一方のプライマーの３’末端に多型部位を含むように設計される。測定可能なサイズのヌクレオチド断片は、例えば約１００ｂｐ以上、好ましくは約２００ｂｐ以上、より好ましくは約５００ｂｐ以上の長さを有し得る。プライマーのサイズは、標的遺伝子Ｙを増幅可能な限り特に限定されないが、好ましくは約１５〜１００ｂｐ、より好ましくは約１８〜５０ｂｐ、さらにより好ましくは約２０〜３０ｂｐであり得る。標的遺伝子Ｙの多型を測定し得る手段が標的遺伝子Ｙ転写産物に対するプライマー対である場合、判定キットは、逆転写酵素をさらに含むことができる。
標的遺伝子Ｙの多型を測定し得る別の手段としては、特定のタイプの多型部位を認識する制限酵素を挙げることもできる。このような手段によれば、ＲＦＬＰによる多型解析が可能となる。
生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態と標的遺伝子Ｙの多型との関係を記録した媒体は、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患した動物と罹患していない動物との間における標的遺伝子Ｙを含むゲノムＤＮＡのヌクレオチド配列の差異を記録したものであり得る。媒体は、例えば、書面、あるいはフレキシブルディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、ハードディスク等のコンピュータ読み取り可能な記録媒体であり得る。
生体試料を動物から採取し得る手段は、上述の通りである。
特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙをコードする核酸、特定のタイプの多型を有しない標的遺伝子Ｙをコードする核酸は、例えばコントロールとして用いられ得る。
判定用キットＩＩは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態に罹患する可能性の判定を可能とする。従って、判定用キットＩＩは、該疾患または状態の予防を目的とする生活習慣改善の契機などを提供するため有用である。
７．２．３．標的遺伝子Ｙの多型の測定に基づく、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態の発症リスクの判定方法（判定方法ＩＩＩ）
本発明は、標的遺伝子Ｙの多型を測定することを含む、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態の発症リスクの判定方法を提供する。
本判定方法を、必要に応じて「判定方法ＩＩＩ」と省略する。
一実施形態では、判定方法ＩＩＩは、下記の工程（ａ）、（ｂ）を含む：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的遺伝子Ｙの多型のタイプを測定する工程；
（ｂ）多型のタイプに基づき標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態の発症可能性を評価する工程。
判定方法ＩＩＩでは、発症リスクの判定に使用される多型のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものである。このような多型のタイプは、バインディングアッセイ等の自体公知の方法により決定できる。
判定方法ＩＩＩにおける上記（ａ）、（ｂ）の工程を含む方法論は、測定されるべき標的遺伝子Ｙの多型のタイプを除き、方法論ＶＩと同様である。
判定方法ＩＩＩは、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態に罹患する可能性の判定を可能とする。従って、判定方法ＩＩＩは、該疾患または状態の予防を目的とする生活習慣改善の契機などを提供するため有用である。
７．２．４．標的遺伝子Ｙの多型の測定に基づく、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態の発症リスクの判定用キット（判定用キットＩＩＩ）
本発明はまた、判定方法ＩＩＩを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供する。
本判定用キットを、必要に応じて「判定用キットＩＩＩ」と省略する。
一実施形態では、判定用キットＩＩＩは、以下（ｉ）、（ｉｉ）を含む：
（ｉ）標的遺伝子Ｙの多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態と標的遺伝子Ｙの多型との関係を記録した媒体。
該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、あるいは特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙをコードする核酸、特定のタイプの多型を有しない標的遺伝子Ｙをコードする核酸などをさらに含んでいてもよい。
判定用キットＩＩＩでは、発症リスクの判定に使用される多型のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものである。このような多型のタイプは、バインディングアッセイ等の自体公知の方法により決定できる。
判定用キットＩＩＩの構成要素は、測定されるべき標的遺伝子Ｙの多型のタイプを除き、判定用キットＩＩと同様である。
判定用キットＩＩＩは、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態に罹患する可能性の判定を可能とする。従って、判定用キットＩＩＩは、該疾患または状態の予防を目的とする生活習慣改善の契機などを提供するため有用である。
８．生理活性物質に対する感受性の判定方法および判定用キット
本発明は、生理活性物質に対する感受性の判定方法・判定用キットを提供する。本発明の判定方法・判定用キットは、発現量の測定、および多型の測定に基づく判定方法・判定用キットに大別でき、さらに、感受性の判定が所望される疾患または状態の観点から、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態、ならびに標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態における判定方法・判定用キットに分類できる。以下、それぞれの判定方法・判定用キットを詳述する。
８．１．標的遺伝子Ｙの発現量の測定に基づく、生理活性物質に対する感受性の判定方法および判定用キット
８．１．１．標的遺伝子Ｙの発現量の測定に基づく、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法（判定方法ＩＶ）
本発明は、標的遺伝子Ｙの発現量を測定することを含む、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法を提供する。
本判定方法を、必要に応じて「判定方法ＩＶ」と省略する。
一実施形態では、判定方法ＩＶは、以下の工程（ａ）、（ｂ）を含む：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的遺伝子Ｙの発現量を測定する工程；
（ｂ）標的遺伝子Ｙの発現量に基づき生理活性物質Ｘの効果を予測する工程。
上記（ａ）〜（ｂ）の工程を含む方法論を、必要に応じて「方法論ＶＩＩ」と省略する。
方法論ＶＩＩの工程（ａ）は、方法論Ｖの工程（ａ）と同様である。
方法論ＶＩＩの工程（ｂ）では、標的遺伝子Ｙの発現量に基づき、生理活性物質Ｘの動物に及ぼし得る効果が評価される。詳細には、先ず、測定された標的遺伝子Ｙの発現量が、標的遺伝子Ｙの発現量と生理活性物質Ｘに対する感受性との相関性に関するデータと照合される。標的遺伝子Ｙの発現量と生理活性物質Ｘに対する感受性との相関性は、自体公知の方法により決定できる。
次いで、照合結果より、生理活性物質Ｘに対する感受性が推定される。生理活性物質Ｘと標的遺伝子Ｙとの組合せは上述の通りである。生理活性物質の標的遺伝子を高発現している動物では、生理活性物質に対する感受性が高い（または低い）と考えられ、低発現する動物は、感受性が低い（または高い）と考えられる。従って、標的遺伝子Ｙの発現量の解析より、生理活性物質Ｘに対する感受性を判断することが可能である。例えば、生理活性物質Ｘが薬物である場合、薬物の効き易さまたは効き難さ、あるいは薬物の副作用が発現する確率を判断することが可能である。
判定方法ＩＶは、生理活性物質Ｘに対する感受性の判定を可能とする。従って、判定方法ＩＶは、例えば、特定の動物に対する生理活性物質Ｘの作用の評価などに有用である。
８．１．２．標的遺伝子Ｙの発現量の測定に基づく、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定用キット（判定用キットＩＶ）
本発明は、判定方法ＩＶを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供する。
本判定用キットを、必要に応じて「判定用キットＩＶ」と省略する。
一実施形態では、判定用キットＩＶは、以下（ｉ）、（ｉｉ）を含む：
（ｉ）標的遺伝子Ｙの発現量を測定し得る手段；
（ｉｉ）生理活性物質Ｘの効果と標的遺伝子Ｙの発現量との関係を記録した媒体。
該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、あるいは標的遺伝子Ｙの転写産物または標的タンパク質Ｙなどをさらに含んでいてもよい。
判定用キットＩＶの構成要素は、（ｉｉ）の媒体以外は、判定用キットＩと同様である。
生理活性物質Ｘの効果と標的遺伝子Ｙの発現量との関係を記録した媒体は、標的遺伝子Ｙの発現量と生理活性物質Ｘに対する感受性との相関性に関するデータを格納したものであり得る。生理活性物質Ｘに対する感受性が高い動物における標的遺伝子Ｙの発現量は、感受性が低い動物に比し、増加（または低下）し得る。
判定用キットＩＶは、生理活性物質Ｘに対する感受性の容易な判定を可能とする。従って、判定方法ＩＶは、例えば、特定の動物に対する生理活性物質Ｘの作用の評価などに有用である。
８．２．標的遺伝子Ｙの多型の測定に基づく、生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法および判定用キット
８．２．１．標的遺伝子Ｙの多型の測定に基づく、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法（判定方法Ｖ）
本発明は、標的遺伝子Ｙの多型を測定することを含む、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法を提供する。
本判定方法を、必要に応じて「判定方法Ｖ」と省略する。
一実施形態では、判定方法Ｖは、以下の工程（ａ）、（ｂ）を含む：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的遺伝子Ｙの多型を測定する工程；
（ｂ）多型の特定のタイプの有無に基づき標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘの効果を予測する工程。
上記（ａ）〜（ｂ）の工程を含む方法論を、必要に応じて「方法論ＶＩＩＩ」と省略する。
方法論ＶＩＩＩの工程（ａ）は、方法論ＶＩＩの工程（ａ）と同様である。
方法論ＶＩＩＩの工程（ｂ）では、標的遺伝子Ｙの多型のタイプに基づき、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘの効果が評価される。詳細には、先ず、測定された標的遺伝子Ｙの多型のタイプが、標的遺伝子Ｙの多型のタイプと、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性との相関性に関するデータと照合される。該相関性は、自体公知の方法により決定できる。
次いで、照合結果より、生理活性物質Ｘに関連する疾思または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性が予想される。生理活性物質Ｘと標的遺伝子Ｙとの組合せは上述の通りである。生理活性物質に対する感受性が高い動物では、該生理活性物質の標的遺伝子に特定のタイプの多型をしばしば有することが知られている。従って、多型の解析より、生理活性物質Ｘに対する感受性を判断することが可能である。例えば、生理活性物質Ｘが薬物である場合、薬物の効き易さまたは効き難さ、あるいは薬物の副作用が発現する確率を判断することが可能である。
判定方法Ｖは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の容易な判定を可能とする。従って、判定方法Ｖは、例えば、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘの作用の評価などに有用である。
８．２．２．標的遺伝子Ｙの多型の測定に基づく、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定用キット（判定用キットＶ）
本発明はまた、判定方法Ｖを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供する。
本判定用キットを、必要に応じて「判定用キットＶ」と省略する。
一実施形態では、判定用キットＶは、以下（ｉ）、（ｉｉ）を含む：
（ｉ）標的遺伝子Ｙの多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）生理活性物質Ｘの効果と遺伝子Ｙの多型との関係を記録した媒体。
該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、あるいは特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙをコードする核酸、特定のタイプの多型を有しない標的遺伝子Ｙをコードする核酸などをさらに含んでいてもよい。
判定用キットＶの構成要素は、（ｉｉ）の媒体以外は、判定用キットＩＩと同様である。
生理活性物質Ｘの効果と遺伝子Ｙの多型との関係を記録した媒体は、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性と、標的遺伝子Ｙの多型のタイプとの相関性に関するデータを格納したものであり得る。生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性が高い動物における標的遺伝子Ｙの多型のタイプは、感受性が低い動物に比し、生理活性物質Ｘに対する結合能が高い（または低い）タンパク質をコードするようなものであり得る。
判定用キットＶは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定を可能とする。従って、判定用キットＶは、例えば、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘの作用の評価などに有用である。
８．２．３．標的遺伝子Ｙの多型の測定に基づく、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法（判定方法ＶＩ）
本発明は、標的遺伝子Ｙの多型を測定することを含む、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定方法を提供する。
本判定方法を、必要に応じて「判定方法ＶＩ」と省略する。
一実施形態では、判定方法ＶＩは、下記の工程（ａ）、（ｂ）を含む：
（ａ）動物から採取した生体試料において標的遺伝子Ｙの多型のタイプを測定する工程；
（ｂ）多型の特定のタイプの有無に基づき標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘの効果を予測する工程。
本判定方法では、感受性の判定に使用される多型のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものである。このような多型のタイプは、バインディングアッセイ等の自体公知の方法により決定できる。生理活性物質に対する結合能が増強または低下するような多型のタイプを含む標的遺伝子を有する動物では、生理活性物質に対する感受性が高い（または低い）と考えられ、該結合能が低下するような多型のタイプを含む標的遺伝子を有する動物は、感受性が低い（または高い）と考えられる。従って、このような多型のタイプの解析より、生理活性物質Ｘに対する感受性を判断することが可能である。
判定方法ＶＩにおける上記（ａ）、（ｂ）の工程を含む方法論は、測定されるべき標的遺伝子Ｙの多型のタイプを除き、方法論ＶＩＩＩと同様である。
判定方法ＶＩは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の容易な判定を可能とする。従って、判定方法ＶＩは、例えば、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘの作用の評価などに有用である。
８．２．４．標的遺伝子Ｙの多型の測定に基づく、標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定用キット（判定用キットＶＩ）
本発明はまた、判定方法ＶＩを容易に行うことを可能とする判定用キットを提供する。
本判定用キットを、必要に応じて「判定用キットＶＩ」と省略する。
一実施形態では、判定用キットＶＩは、以下（ｉ）、（ｉｉ）を含む：
（ｉ）標的遺伝子Ｙの多型を測定し得る手段；
（ｉｉ）標的遺伝子Ｙに関連する疾患または状態と標的遺伝子Ｙの多型との関係を記録した媒体。
該キットは、生体試料を動物から採取し得る手段、あるいは特定のタイプの多型を有する標的遺伝子Ｙをコードする核酸、特定のタイプの多型を有しない標的遺伝子Ｙをコードする核酸などをさらに含んでいてもよい。
判定用キットＶＩでは、発症リスクの判定に使用される多型のタイプは、標的タンパク質Ｙの生理活性物質Ｘに対する結合性を変化させるものである。このような多型のタイプは、バインディングアッセイ等の自体公知の方法により決定できる。
判定用キットＶＩの構成要素は、測定されるべき標的遺伝子Ｙの多型のタイプを除き、判定用キットＶと同様である。
判定用キットＶＩは、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘに対する感受性の判定を可能とする。従って、判定用キットＶＩは、例えば、生理活性物質Ｘに関連する疾患または状態における生理活性物質Ｘの作用の評価などに有用である。
本明細書中で挙げられた特許および特許出願明細書を含む全ての刊行物に記載された内容は、本明細書での引用により、その全てが明示されたと同程度に本明細書に組み込まれるものである。
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下の実施例に限定されるものではない。
【実施例】
【０００６】
［参考例１］ヒト完全長ｃＤＮＡクローンからのタンパク質発現方法
大腸菌発現
ＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎのＧａｔｅｗａｙシステムのＰＣＲクローニング法によってヒト完全長ｃＤＮＡクローンをクローニングベクターＧａｔｅｗａｙｐＤＯＮＲ２０１とＢＰ反応させてエントリークローンを得た。このエントリークローンをＧａｔｅｗａｙシステムのデスティネーションベクターｐＤＥＳＴ１７とＬＲクロナーゼにより２５℃６０分間ＬＲ反応させて発現プラスミドを作製した。なお、大腸菌発現タンパク質はＮ末端にＨｉｓ−ｔａｇを融合した形で発現させた。この発現プラスミドによって大腸菌コンピテントセルＢＬ２１ｓｔａｒ（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳを形質転換し、発現ベクターが導入されたクローンを選択してＦｒｏｚｅｎＳｔｏｃｋを作製した。形質転換体をＬＢ培地に植菌して前培養後、ＳＢ培地中に移して本培養を行いＩＰＴＧ発現誘導をかけた菌体を凍結保存した。
［参考例２］ヒト完全長ｃＤＮＡクローンの発現タンパク質精製方法
ヒト完全長ｃＤＮＡクローンをＮ末Ｈｉｓタグ付きのタンパク質として発現させ、ＢｉｏＲｏｂｏｔ８０００（Ｑｉａｇｅｎ）あるいはＡＫＴＡ  Ｃｒｙｓｔａｌ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を用いて実施した。ＢｉｏＲｏｂｏｔ８０００による精製では、参考例１の発現誘導をかけた凍結保存菌体を解凍してリゾチームで溶菌後、Ｎｉ−ＮＴＡ  Ｓｕｐｅｒｆｌｏｗ  ９６  ＢｉｏＲｏｂｏｔ  Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を用いてアフィニティ精製した。ＡＫＴＡ  Ｃｒｙｓｔａｌによる精製では、ＨｉｓＴｒａｐ  ＨＰ  カラムによるアフィニティー精製後にＧｅｌ  Ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ  Ｃｏｌｕｍｎ  ＨｉＬｏａｄ  １６／６０または１０／３０  Ｓｕｐｅｒｄｅｘ  ７５ｐｒｅｐ  ｇｒａｄｅカラムによるゲルろ過精製を実施した。精製分画のＳＤＳ−ＰＡＧＥを実施して推定分子量と純度を検定してから相互作用解析に使用した。
Ｂｉａｃｏｒｅ測定用のタンパク質に関しては、集菌した大腸菌をｌｙｓｉｓ  ｂｕｆｆｅｒ［５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４ｐＨ８．０、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ、Ｂｅｎｚｏａｓｅ、ｒＬｙｓｏｚｙｍｅ、ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ＥＤＴＡ  ｆｒｅｅ（ロシュ・ダイアグノスティックス、ｃａｔ  ｎｏ．１８７３５８０）］に懸濁し、超音波処理（２秒処理＋２秒、５分間、氷上）により破砕した。Ｎｉ−ＮＴＡ−ａｇａｒｏｓｅを菌体波砕液に加え、Ｈｉｓ−ｔａｇ蛋白質を結合させ、ＮＰＩ−３０ｂｕｆｆｅｒ［５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４ｐＨ８．０、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、３０ｍＭ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ］でＮｉ−ＮＴＡ−ａｇａｒｏｓｅを数回洗浄した。精製した組み換え蛋白質は高濃度のイミダゾールを含むＮＰＩ−５００ｂｕｆｆｅｒ［５０ｍＭ  ＮａＨ２ＰＯ４ｐＨ８．０、０．３Ｍ  ＮａＣｌ、５００ｍＭ  Ｉｍｉｄａｚｏｌｅ］でＮｉ−ＮＴＡ−ａｇａｒｏｓｅから溶出後、ＰＢＳに対して透析を行い、イミダゾールを除去した。得られた蛋白質は濃度を測定後、ＳＤＳ−ＰＡＧＥにて純度を測定し、４℃にて保管した。
カイコ蛹発現および精製
一部のタンパク質については、片倉工業株式会社のカイコ蛹発現系に基づくタンパク質受託生産サービス「Ｓｕｐｅｒｗｏｒｍ」を利用して発現・精製した。Ｃ末端にＨｉｓタグを付与した遺伝子を組換えバキュロウイルスに挿入しカイコ蛹に接種した。発現させたカイコ蛹の磨砕物を超音波処理し、その遠心上清をフィルターろ過して大腸菌発現物と同様に、Ｎｉ−ＮＴＡ樹脂あるいはアフィニティー精製を行った。
［参考例３］サイズ排除クロマトグラフィー法を用いたヒトタンパク質−医薬品相互作用解析方法
汎用医薬品とヒト全長ｃＤＮＡクローンから発現したタンパク質との相互作用をタンパク質と化合物の双方とも非修飾・非固定の状態で解析するために、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）と質量分析を組み合わせた手法を用いた。具体的な手順は次の通りである。
ステップ１．
単一の医薬品溶液、あるいは、複数の医薬品（８、１６、２４種など）を混合した多重化化合物溶液を参考例２で精製したタンパク質に添加した。
ステップ２．
ステップ１で調製した化合物とタンパク質の混合物のＳＥＣカラムによるクロマトグラフィーを実施し、化合物とタンパク質とをＳＥＣで分離し、タンパク質分画に含まれる結合化合物あるいはタンパク質と相互作用した化合物を質量分析計によって解析した。
精製タンパク質標品は、限外ろ過法による濃縮と緩衝液置換を行い、最終的に１０ｍＭ  ＡＤＡ（Ｎ−（２−Ａｃｅｔａｍｉｄｏ）ｉｍｉｎｏｄｉａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）Ｂｕｆｆｅｒ（ｐＨ６．５）−３００ｍＭ  ＮａＣｌ−１００μＭ  ｍｉｎｅｒａｌ  ｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌ（Ｃａ（ＯＡｃ）２、Ｚｎ（ＯＡｃ）２・２Ｈ２Ｏ、Ｃｕ（ＯＡｃ）２・Ｈ２Ｏ、ＣＯ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ、Ｍｎ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ、Ｍｇ（ＯＡｃ）２・４Ｈ２Ｏ、ＦｅＣｌ３・６Ｈ２Ｏ）水溶液中で２５μＭ以上の濃度になるまで濃縮した。タンパク質濃度はＢＣＡ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ（ＰＩＥＲＣＥ）を用いて測定し、ＳＤＳ−ＰＡＧＥで算定した純度を考慮した。
医薬品化合物は、１．２５ｍＭ濃度の単一化合物のＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶液あるいは複数（８あるいは１６種）の化合物を混合した多重化化合物のＤＭＳＯ溶液を調製して相互作用解析に用いた。また、再現性を確認する試験あるいは濃度依存性を調べる試験では、各種濃度の単一化合物のＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）溶液を用いた。
質量分析は、ＥＳＩプローブを装着したＬＣＱ  ＤＥＣＡ  ＸＰ（Ｔｈｅｒｍｏｅｌｅｃｔｒｏｎ）あるいはＱ−ＴＯＦ  ｍｉｃｒｏ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ）を用いて行った。また、ＬＣポンプはＡｇｉｌｅｎｔ１１００（Ｙｏｋｏｇａｗａ  Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、オートサンプラーはクーリングスタッカーを搭載したＨＴＣ−ＰＡＬ（ＣＴＣ  Ａｎａｌｙｔｉｃｓ）を使用した。ＳＥＣカラムとして、ミクロＬＣカラムあるいは３８４穴スピンカラムを使用した。
１．ミクロＬＣ法（図１、２）
ミクロＬＣ法のＳＥＣカラムはＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００（ＴＯＳＯＨ）カートリッジカラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  １０ｍｍ）あるいはＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００（ＴＯＳＯＨ）カラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  ３０ｍｍ）を用い、１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液を移動相とした。ＳＥＣカラムの下流でコンディショニング溶媒（Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎモードの場合には０．５％ギ酸／ｍｅｔｈａｎｏｌ溶液、Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎモードの場合には０．５％アンモニア／ｍｅｔｈａｎｏｌ溶液）をＴｅｅコネクタを介して混合し、質量分析計のＥＳＩに接続した。流速は、ＳＥＣカラム側を４０μＬ／ｍｉｎ、コンディショニング溶媒側を１０μＬ／ｍｉｎとした。
２５μＭ以上の濃度に調製したタンパク質標品と各２５μＭ濃度の医薬品化合物を含む多重化液（５％ＤＭＳＯ水溶液）とをオートインジェクターにセットし、１μＬの化合物溶液と１μＬのタンパク質溶液とを順次連続してＳＥＣカラムにインジェクトし、カラム内混合法（特願２００３−３５４００）を用いて相互作用を判定した。すなわち、タンパク質と化合物間に相互作用がある場合、ＳＥＣカラム内でタンパク質が化合物を追い越す際にタンパク質と結合した化合物分子の溶出が早まり、タンパク質の有無によって化合物の質量クロマトグラムに変化が生じる。このタンパク質の有無による化合物の質量クロマトグラムの差異、特にタンパク質溶出分画における化合物の質量スペクトル強度の増大が認められた場合に相互作用ありと判定した。
２．スピンカラム法（図３、４）
３８４穴スピンカラム法では、ユニフィルター１００（Ｗｈａｔｍａｎ）に乾燥容量１０μＬのＢｉｏ−Ｇｅｌ  Ｐ６（ＢＩＯ−ＲＡＤ）を充填しｍｉｌｌｉＱ水で膨潤させたものをＳＥＣカラムとして使用した。タンパク質を含まないリファレンス標品および２５μＭ濃度のタンパク質標品１３．３μＬと各２５μＭ濃度の医薬品化合物の多重化液（５％ＤＭＳＯ水溶液）０．７μＬとを混合し、その９μＬをＳＥＣスピンカラムに分注した。アセトニトリルを分注した３８４穴Ｕ底プレート上にＳＥＣスピンカラムを上乗せして遠心し、タンパク質分画であるＳＥＣスピンカラムのろ液を５０％アセトニトリル中に回収した。アセトニトリルによって生じたタンパク質沈殿を遠心およびフィルターろ過で除去して除タンパク質操作を行い、そのろ液を遠心濃縮後に１０μＬの５０％ｍｅｔｈａｎｏｌで再溶解して質量分析サンプルとした。質量分析計への移動相は、Ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ｉｏｎモードの場合には０．１％ギ酸／５０％ｍｅｔｈａｎｏｌ溶液、Ｎｅｇａｔｉｖｅ  ｉｏｎモードの場合には０．１％アンモニア／５０％ｍｅｔｈａｎｏｌ溶液を４０μＬ／ｍｉｎの流速で用いた。オートサンプラーを用いて質量分析サンプル２μＬずつを２分間間隔でインジェクションして化合物の質量スペクトル強度を測定し、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度を得た。タンパク質標品を添加したＳＥＣサンプルから得られた質量分析サンプル中の化合物のスペクトル強度が、タンパク質が添加されていないリファレンスのＳＥＣ標品の質量分析サンプル中のその化合物のスペクトル強度よりも大きい場合に相互作用ありと判定した。また、濃度依存性を調べる試験においては、ＳＥＣサンプルの化合物濃度あるいは／およびタンパク質濃度を増加させた時に、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度が増大する場合に、濃度依存性の相互作用と判定した。
３．ＢＩＡＣＯＲＥ３０００による解離定数の測定
蛋白質の固定化：
蛋白質は２０μｇ／ｍＬから４０μｇ／ｍＬ程度にＰＢＳで希釈し、ａｆｆｉｎｉｔｙ−ａｍｉｎｅ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ法にてＮＴＡが固定化されたＣＭ５−Ｓｅｎｃｅｒ  ｃｈｉｐもしくは市販のＮＴＡ  ｓｅｎｓｏｒ  ｃｈｉｐに固定を行った。
ａｆｆｉｎｉｔｙ−ａｍｉｎｅ−ｃｏｕｐｌｉｎｇ法は、１分間０．５Ｍ  ＮｉＣｌ２をインジェクションし、ついで１０分間ＥＤＣ：ＮＨＳ混合液（ＢＩＡＣＯＲＥ製）をインジェクションしてｓｅｎｓｏｒ  ｃｈｉｐをａｃｔｉｖａｔｉｏｎし、引き続き蛋白溶液を１０分から１５分インジェクションして固定化した。固定化後、１Ｍ  ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅを７分間インジェクションして、ｄｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎを行った。固定化された蛋白量は蛋白によって異なっているが、平均すると６，８００ＲＵ程度であり、最低１，４５２ＲＵ、最大１６，６５５ＲＵであった。
化合物の希釈：
測定用の緩衝液はＴｒｉｓ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）（ＴＢＳ）に２％のＤＭＳＯを加えたものを主に使用したが、化合物の溶解性などの理由からＰＢＳ、もしくはＨＥＰＥＳ  ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｉｎｅ（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ／ＨＣｌ  ｐＨ７．４、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ）（ＨＢＳ）も使用した。測定する蛋白質−化合物の性質上、微量の金属イオンが必要な場合、１０μＭ、もしくは１００μＭの酢酸カルシウムと酢酸マグネシウム、及び、１μＭの酢酸亜鉛を緩衝液に加えて使用した。また、化合物によって溶解性の低いものがあることから界面活性剤の一種であるｓｕｒｆａｃｔａｎｔ  Ｐ−２０（ＢＩＡＣＯＲＥ製）を０．００５％添加した。
化合物の希釈は１００μＭ、３３．３μＭ、１１．１μＭ、３．７μＭ、１．２３μＭ、０．４１μＭの６段希釈を基本として使用し、３３．３μＭについては２回測定を行い、測定の再現性を確認した。
特に１ｘ１０−５Ｍ以下のＫＤ値が得られた場合、化合物を１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１μＭ、０．５μＭ、０．２５μＭ、０．１μＭの１０段希釈を行い、１００μＭ、５０μＭ、２５μＭ、１０μＭ、５μＭ、２．５μＭ、１μＭ、０．５μＭについては２回測定を行い測定の再現性を確認した。
また、通常の検討結果から、化合物がｓｅｎｓｏｒ表面に非特異的な吸着をしていることが疑わしい場合、１ｘ１０−４Ｍから１ｘ１０−３Ｍ  ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅを測定用の緩衝液に加え検討を行った。
測定にはＢＩＡＣＯＲＥ３０００を使用し、ＫＩＮＪＥＣＴコマンドで化合物をインジェクションした。流速は５０μＬ／ｍｉｎでインジェクションは３分間、その後の３分間解離の測定を行った。
Ｓｅｎｓｏｒ表面は化合物のインジェクション後、１０ｍＭ  ＨＣｌ（６秒間）、１ｍＭ  ＮａＯＨ（６秒間）、４０ｍＭ  Ｏｃｔｙｌ−ｇｌｕｃｏｓｅ（１０秒間）を順次インジェクトして洗浄した。必要に応じてこの洗浄操作を繰り返した。
測定値の補正、及び、ＫＤ値の計算法：
各測定の前に、測定用の緩衝液にＤＭＳＯを濃度（１．２５％、１．７５％、２．０％、２．２５％、２．５％、２．７５％など）を変えて数回インジェクションを行い、その値を用いてＤＭＳＯによるバルク効果の補正（ＤＭＳＯ補正）を行った。また、化合物の希釈に用いた緩衝液のみをインジェクションし、装置のノイズ等の補正（Ｏ補正）に用いた。ＤＭＳＯ補正、及び、Ｏ補正を行った測定結果をＢＩＡｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｖｅｒｓｉｏｎ４．１を用いて解析を行った。測定の結果、各希釈で定常状態の結合が認められる場合、ｓｔｅａｄｙ  ｓｔａｔｅ  ａｆｆｉｎｉｔｙの算出を行い、ＫＤ値を求めた。また、結合の後、数分にわたって解離が観察できる場合、もしくは、化合物インジェクション中に定常状態に達しない場合は、Ｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ  ｋａ／ｋｄ、１：１  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｍｏｄｅｌ）で解してＫＤ値を算出した。
［実施例１］  ＦＬＪ１０４２０由来タンパク質とピコタミド（Ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ１０４２０に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ１０４２０から発現精製したタンパク質とピコタミドとの相互作用を解析した。その結果を表１０に示す。各低分子化合物とＦＬＪ１０４２０由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められたことから、ピコタミドとＦＬＪ１０４２０由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ１０４２０由来タンパク質は、ピコタミドの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ１０４２０由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ１０４２０由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表１０】
2006101272.tif 000045
［実施例２］  ＦＬＪ１０５３７由来タンパク質とメトキサレン（Ｍｅｔｈｏｘｓａｌｅｎ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ１０５３７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ１０５３７から発現精製したタンパク質とメトキサレンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００ミクロＬＣカラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  ３０ｍｍ）におけるメトキサレンの質量クロマトグラムは、ＦＬＪ１０５３７由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方が溶出が早くなった。これは、メトキサレンがＦＬＪ１０５３７由来タンパク質と相互作用してＳＥＣミクロＬＣカラムから早く溶出したことを示しており、メトキサレンとＦＬＪ１０５３７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ１０５３７由来タンパク質は、メトキサレンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ１０５３７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ１０５３７由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例３］  ＦＬＪ１１２１１由来タンパク質とテルフェナジン（Ｔｅｒｆｅｎａｄｉｎｅ）との相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ１１２１１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とテルフェナジンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、テルフェナジンをＦＬＪ１１２１１由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のテルフェナジンの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、テルフェナジンはＦＬＪ１１２１１由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、テルフェナジンとＦＬＪ１１２１１由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ１１２１１由来タンパク質は、テルフェナジンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ１１２１１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ１１２１１由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例４］  ＦＬＪ１１２１１由来タンパク質とシクロスポリンＡ（Ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ  Ａ）との相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ１１２１１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とシクロスポリンＡとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、シクロスポリンＡをＦＬＪ１１２１１由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のシクロスポリンＡの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、シクロスポリンＡはＦＬＪ１１２１１由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、シクロスポリンＡとＦＬＪ１１２１１由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ１１２１１由来タンパク質は、シクロスポリンＡの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ１１２１１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ１１２１１由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例５］  ＦＬＪ１２８５７由来タンパク質と臭化パンクロニウム（Ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ１２８５７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ１２８５７から発現精製したタンパク質と臭化パンクロニウムとの相互作用を解析した。その結果を表１１に示す。各低分子化合物とＦＬＪ１２８５７由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、臭化パンクロニウムとＦＬＪ１２８５７由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ１２８５７由来タンパク質は、臭化パンクロニウムの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ１２８５７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ１２８５７由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表１１】
2006101272.tif 000046
［実施例６］  ＦＬＪ２０９７２由来タンパク質とプロトリプチリン（Ｐｒｏｔｒｉｐｔｙｌｉｎｅ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ２０９７２に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ２０９７２から発現精製したタンパク質とプロトリプチリンとの相互作用を解析した。その結果を表１２に示す。各低分子化合物とＦＬＪ２０９７２由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、プロトリプチリンとＦＬＪ２０９７２由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ２０９７２由来タンパク質は、プロトリプチリンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ２０９７２由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ２０９７２由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表１２】
2006101272.tif 000047
［実施例７］  ＦＬＪ２１８４１由来タンパク質とリファンピシン（Ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ２１８４１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ２１８４１から発現精製したタンパク質とリファンピシンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００ミクロＬＣカラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  ３０ｍｍ）におけるリファンピシンの質量クロマトグラムは、ＦＬＪ２１８４１由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方が溶出が早くなった。これは、リファンピシンがＦＬＪ２１８４１由来タンパク質と相互作用してＳＥＣミクロＬＣカラムから早く溶出したことを示しており、リファンピシンとＦＬＪ２１８４１由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ２１８４１由来タンパク質は、リファンピシンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ２１８４１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ２１８４１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例８］  ＦＬＪ２２３１７由来タンパク質とソラニンα（Ｓｏｌａｎｉｎｅ  ａｌｐｈａ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ２２３１７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ２２３１７から発現精製したタンパク質とソラニンαとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００ミクロＬＣカラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  ３０ｍｍ）におけるソラニンαの質量クロマトグラムは、ＦＬＪ２２３１７由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方が溶出が早くなった。これは、ソラニンαがＦＬＪ２２３１７由来タンパク質と相互作用してＳＥＣミクロＬＣカラムから早く溶出したことを示しており、ソラニンαとＦＬＪ２２３１７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ２２３１７由来タンパク質は、ソラニンαの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ２２３１７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ２２３１７由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例９］  ＦＬＪ２３４６６由来タンパク質とシクロスポリンＡの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ２３４６６に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ２３４６６から発現精製したタンパク質とシクロスポリンＡとの相互作用を解析した。その結果を表１３に示す。各低分子化合物とＦＬＪ２３４６６由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、シクロスポリンＡとＦＬＪ２３４６６由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ２３４６６由来タンパク質は、シクロスポリンＡの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ２３４６６由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ２３４６６由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表１３】
2006101272.tif 000048
［実施例１０］  ＦＬＪ２５２８８由来タンパク質とアメトプテリン（Ａｍｅｔｈｏｐｔｅｒｉｎ）（Ｒ，Ｓ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ２５２８８に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ２５２８８から発現精製したタンパク質とアメトプテリン（Ｒ，Ｓ）との相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００ミクロＬＣカラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  ３０ｍｍ）におけるアメトプテリン（Ｒ，Ｓ）の質量クロマトグラムは、ＦＬＪ２５２８８由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方が溶出が早くなった。これは、アメトプテリン（Ｒ，Ｓ）がＦＬＪ２５２８８由来タンパク質と相互作用してＳＥＣミクロＬＣカラムから早く溶出したことを示しており、アメトプテリン（Ｒ，Ｓ）とＦＬＪ２５２８８由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ２５２８８由来タンパク質は、アメトプテリン（Ｒ，Ｓ）の標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ２５２８８由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ２５２８８由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例１１］  ＦＬＪ３５９１４由来タンパク質とヒドロキソコバラミンの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３５９１４に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ３５９１４から発現精製したタンパク質とヒドロキソコバラミンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００ミクロＬＣカラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  ３０ｍｍ）におけるヒドロキソコバラミンの質量クロマトグラムは、ＦＬＪ３５９１４由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方が溶出が早くなった。これは、ヒドロキソコバラミンがＦＬＪ３５９１４由来タンパク質と相互作用してＳＥＣミクロＬＣカラムから早く溶出したことを示しており、ヒドロキソコバラミンとＦＬＪ３５９１４由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３５９１４由来タンパク質は、ヒドロキソコバラミンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３５９１４由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３５９１４由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例１２］  ＦＬＪ３６５２６由来タンパク質とヒドロキソコバラミンの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３６５２６に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ３６５２６から発現精製したタンパク質とヒドロキソコバラミンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００ミクロＬＣカラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  ３０ｍｍ）におけるヒドロキソコバラミンの質量クロマトグラムは、ＦＬＪ３６５２６由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方が溶出が早くなった。これは、ヒドロキソコバラミンがＦＬＪ３６５２６由来タンパク質と相互作用してＳＥＣミクロＬＣカラムから早く溶出したことを示しており、ヒドロキソコバラミンとＦＬＪ３６５２６由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３６５２６由来タンパク質は、ヒドロキソコバラミンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３６５２６由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３６５２６由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例１３］  ＦＬＪ３７９０９由来タンパク質とシクロスポリンＡとの相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３７９０９に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とシクロスポリンＡとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、シクロスポリンＡをＦＬＪ３７９０９由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のシクロスポリンＡの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、シクロスポリンＡはＦＬＪ３７９０９由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、シクロスポリンＡとＦＬＪ３７９０９由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３７９０９由来タンパク質は、シクロスポリンＡの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３７９０９由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３７９０９由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例１４］  ＦＬＪ３８５３１由来タンパク質とスルファサラジン（Ｓｕｌｆａｓａｌａｚｉｎｅ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８５３１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ３８５３１から発現精製したタンパク質とスルファサラジンとの相互作用を解析した。その結果を表１４に示す。各低分子化合物とＦＬＪ３８５３１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、スルファサラジンとＦＬＪ３８５３１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ３８５３１由来タンパク質は、スルファサラジンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８５３１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８５３１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表１４】
2006101272.tif 000049
［実施例１５］  ＦＬＪ３８５３１由来タンパク質とナリジクス酸（Ｎａｌｉｄｉｘｉｃ  ａｃｉｄ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８５３１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ３８５３１から発現精製したタンパク質とナリジクス酸との相互作用を解析した（データ示さず）。各低分子化合物とＦＬＪ３８５３１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、ナリジクス酸はＦＬＪ３８５３１由来タンパク質と濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ３８５３１由来タンパク質は、ナリジクス酸の標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８５３１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８５３１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例１６］  ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とアステミゾール（Ａｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）との相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８８９７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とアステミゾールとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、アステミゾールをＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のアステミゾールの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、アステミゾールはＦＬＪ３８８９７由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、アステミゾールとＦＬＪ３８８９７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、アステミゾールの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例１７］  ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とクロルプロチキセン（Ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）との相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８８９７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とクロルプロチキセンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、クロルプロチキセンをＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のクロルプロチキセンの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、クロルプロチキセンはＦＬＪ３８８９７由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、クロルプロチキセンとＦＬＪ３８８９７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、クロルプロチキセンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例１８］  ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とベンズトロピンとの相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８８９７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とベンズトロピンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ベンズトロピンをＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のベンズトロピンの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、ベンズトロピンはＦＬＪ３８８９７由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、ベンズトロピンとＦＬＪ３８８９７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、ベンズトロピンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例１９］  ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とロペラミド（Ｌｏｐｅｒａｍｉｄｅ）との相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８８９７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とロペラミドとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ロペラミドをＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のロペラミドの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、ロペラミドはＦＬＪ３８８９７由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、ロペラミドとＦＬＪ３８８９７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、ロペラミドの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例２０］  ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とフルフェナジン（Ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）との相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８８９７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とフルフェナジンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、フルフェナジンをＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のフルフェナジンの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、フルフェナジンはＦＬＪ３８８９７由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、フルフェナジンとＦＬＪ３８８９７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、フルフェナジンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例２１］  ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とメフロキン（Ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ）との相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８８９７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とメフロキンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、メフロキンをＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のメフロキンの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、メフロキンはＦＬＪ３８８９７由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、メフロキンとＦＬＪ３８８９７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、メフロキンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例２２］  ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とペルフェナジン（Ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）との相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８８９７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とペルフェナジンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ペルフェナジンをＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のペルフェナジンの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、ペルフェナジンはＦＬＪ３８８９７由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、ペルフェナジンとＦＬＪ３８８９７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、ペルフェナジンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例２３］  ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とペルヘキシリン（Ｐｅｒｈｅｘｉｌｉｎｅ）との相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８８９７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とペルヘキシリンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ペルヘキシリンをＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のペルヘキシリンの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、ペルヘキシリンはＦＬＪ３８８９７由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、ペルヘキシリンとＦＬＪ３８８９７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、ペルヘキシリンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例２４］  ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とラロキシフェン（Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）との相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８８９７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とラロキシフェンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ラロキシフェンをＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のラロキシフェンの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、ラロキシフェンはＦＬＪ３８８９７由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、ラロキシフェンとＦＬＪ３８８９７由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、ラロキシフェンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例２５］  ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とテルフェナジンとの相互作用解析例
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３８８９７に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従って前記タンパク質とテルフェナジンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、テルフェナジンをＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と混合してスピンカラムにかけた場合の方が、緩衝液のみと混合してスピンカラムにかけた場合よりも、スピンカラムろ液中のテルフェナジンの質量スペクトルのピーク強度が強いことが示された。従って、テルフェナジンはＦＬＪ３８８９７由来タンパク質が共存するとこれに結合してスピンカラムろ液に溶出されることが示され、テルフェナジンとＦＬＪ３８８９７由来タンパク質との間で相互作用が認められた。
従って、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質は、テルフェナジンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３８８９７由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例２６］  ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質とアンホテリシンＢの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３９５５３に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ３９５５３から発現精製したタンパク質とアンホテリシンＢとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００ミクロＬＣカラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  ３０ｍｍ）におけるアンホテリシンＢの質量クロマトグラムは、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方が溶出が早くなった。これは、アンホテリシンＢがＦＬＪ３９５５３由来タンパク質と相互作用してＳＥＣミクロＬＣカラムから早く溶出したことを示しており、アンホテリシンＢとＦＬＪ３９５５３由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質は、アンホテリシンＢの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例２７］  ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質とヒドロキソコバラミンの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３９５５３に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ３９５５３から発現精製したタンパク質とヒドロキソコバラミンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００ミクロＬＣカラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  ３０ｍｍ）におけるヒドロキソコバラミンの質量クロマトグラムは、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方が溶出が早くなった。これは、ヒドロキソコバラミンがＦＬＪ３９５５３由来タンパク質と相互作用してＳＥＣミクロＬＣカラムから早く溶出したことを示しており、ヒドロキソコバラミンとＦＬＪ３９５５３由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質は、ヒドロキソコバラミンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例２８］  ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質とシンバスタチン（Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ３９５５３に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ３９５５３から発現精製したタンパク質とシンバスタチンとの相互作用を解析した（データ示さず）。その結果、ＴＳＫｇｅｌ  ｓｕｐｅｒ  ＳＷ２０００ミクロＬＣカラム（１．０ｍｍ  ＩＤ  ｘ  ３０ｍｍ）におけるシンバスタチンの質量クロマトグラムは、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質が存在しない場合よりも共存した場合の方が溶出が早くなった。これは、シンバスタチンがＦＬＪ３９５５３由来タンパク質と相互作用してＳＥＣミクロＬＣカラムから早く溶出したことを示しており、シンバスタチンとＦＬＪ３９５５３由来タンパク質との間で相互作用が認められると判定した。
従って、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質は、シンバスタチンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ３９５５３由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
［実施例２９］  ＦＬＪ４０２９８由来タンパク質とベノキシネート（Ｂｅｎｏｘｉｎａｔｅ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４０２９８に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４０２９８から発現精製したタンパク質とベノキシネートとの相互作用を解析した。その結果を表１５に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４０２９８由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、ベノキシネートとＦＬＪ４０２９８由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４０２９８由来タンパク質は、ベノキシネートの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４０２９８由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４０２９８由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表１５】
2006101272.tif 000050
［実施例３０］  ＦＬＪ４０７６０由来タンパク質とピオグリタゾン（Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４０７６０に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４０７６０から発現精製したタンパク質とピオグリタゾンとの相互作用を解析した。その結果を表１６に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４０７６０由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、ピオグリタゾンとＦＬＪ４０７６０由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４０７６０由来タンパク質は、ピオグリタゾンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４０７６０由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４０７６０由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表１６】
2006101272.tif 000051
［実施例３１］  ＦＬＪ４１５５０由来タンパク質とチオプロペラジン（Ｔｈｉｏｐｒｏｐｅｒａｓｉｎｅ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１５５０に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１５５０から発現精製したタンパク質とチオプロペラジンとの相互作用を解析した。その結果を表１７に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１５５０由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、チオプロペラジンとＦＬＪ４１５５０由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１５５０由来タンパク質は、チオプロペラジンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１５５０由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１５５０由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表１７】
2006101272.tif 000052
［実施例３２］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とラロキシフェンの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とラロキシフェンとの相互作用を解析した。その結果を表１８に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、ラロキシフェンとＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、ラロキシフェンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表１８】
2006101272.tif 000053
［実施例３３］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とロペラミドの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とロペラミドとの相互作用を解析した。その結果を表１９に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、ロペラミドとＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、ロペラミドの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表１９】
2006101272.tif 000054
［実施例３４］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とメフロキンの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とメフロキンとの相互作用を解析した。その結果を表２０に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、メフロキンはＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、メフロキンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表２０】
2006101272.tif 000055
［実施例３５］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とペルフェナジンの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とペルフェナジンとの相互作用を解析した。その結果を表２１に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、ペルフェナジンとＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、ペルフェナジンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表２１】
2006101272.tif 000056
［実施例３６］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とキナクリン（Ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とキナクリンとの相互作用を解析した。その結果を表２２に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、キナクリンとＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、キナクリンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表２２】
2006101272.tif 000057
［実施例３７］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とＧＢＲ１２９０９の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とＧＢＲ１２９０９との相互作用を解析した。その結果を表２３に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、ＧＢＲ１２９０９とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、ＧＢＲ１２９０９の標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表２３】
2006101272.tif 000058
［実施例３８］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とテルフェナジンの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とテルフェナジンとの相互作用を解析した。その結果を表２４に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、テルフェナジンとＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、テルフェナジンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表２４】
2006101272.tif 000059
［実施例３９］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とフルフェナジンの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とフルフェナジンとの相互作用を解析した。その結果を表２５に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、フルフェナジンとＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、フルフェナジンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表２５】
2006101272.tif 000060
［実施例４０］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とアステミゾールの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とアステミゾールとの相互作用を解析した。その結果を表２６に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、アステミゾールとＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、アステミゾールの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表２６】
2006101272.tif 000061
［実施例４１］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とベンズトロピンの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とベンズトロピンとの相互作用を解析した。その結果を表２７に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、ベンズトロピンとＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、ベンズトロピンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表２７】
2006101272.tif 000062
［実施例４２］  ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とクロルプロチキセンの相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４１９９１に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４１９９１から発現精製したタンパク質とクロルプロチキセンとの相互作用を解析した。その結果を表２８に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４１９９１由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、クロルプロチキセンとＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質は、クロルプロチキセンの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４１９９１由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表２８】
2006101272.tif 000063
［実施例４３］  ＦＬＪ４２６６５由来タンパク質とベンゼトニウム（Ｂｅｎｚｅｔｈｏｎｉｕｍ）の相互作用解析
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪ４２６６５に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪ４２６６５から発現精製したタンパク質とベンゼトニウムとの相互作用を解析した。その結果を表２９に示す。各低分子化合物とＦＬＪ４２６６５由来タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、ベンゼトニウムとＦＬＪ４２６６５由来タンパク質とは濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
従って、ＦＬＪ４２６６５由来タンパク質は、ベンゼトニウムの標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪ４２６６５由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪ４２６６５由来タンパク質と候補物質の相互作用を、例えば参考例３の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬品のスクリーニングを行うことができる。
【表２９】
2006101272.tif 000064
［実施例４４］
参考例１および参考例２の方法に従ってＦＬＪＸＸＸＸＸ（ＦＬＪＸＸＸＸＸは、下記表３０−１〜表３０−４中のＦＬＪ番号に対応）に由来するタンパク質の発現精製を行い、参考例３の方法に従ってＦＬＪＸＸＸＸＸから発現精製したタンパク質と各種化合物との相互作用を解析した。その結果を表３０−１〜表３０−４に示した。各種化合物とＦＬＪＸＸＸＸＸ発現タンパク質の両者の用量に依存して、ＳＥＣスピンカラムのろ液（ＳＥＣからのタンパク質溶出分画）に含まれる医薬品化合物のスペクトル強度の増大が認められ、濃度依存性の相互作用を示すと判定した。
【表３０−１】
2006101272.tif 000065
【表３０−２】
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【表３０−３】
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【表３０−４】
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従って、ＦＬＴＸＸＸＸＸ由来タンパク質は、これらの各種化合物の標的タンパク質の１つであることが判明した。このことより、ＦＬＪＸＸＸＸＸ由来タンパク質とスクリーニング候補物質とを作用させることで、新規医薬のスクリーニングを行うことができる。すなわち、ＦＬＪＸＸＸＸＸ由来タンパク質と候補物質との相互作用を、例えば実施例１の方法で検出するような系を構築することによって、新規医薬のスクリーニングを行うことができる。
［実施例４５］
参考例３−３の方法に従い、本実施例で確認された各種化合物とタンパク質との特異的相互作用に関する結合強度（Ｋｄ値）を算出した。結果を表３１に示す。
【表３１】
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【産業上の利用可能性】
【０００７】
本発明の標的タンパク質および標的遺伝子は、生理活性物質の開発、例えば創薬などに有用である。本発明のスクリーニング方法および本発明の誘導体の製造方法は、種々の疾患または状態の予防・治療剤、並びに該疾患または該状態の研究用試薬の開発などに有用である。本発明の調節剤および誘導体は、種々の疾患または状態の予防・治療に、並びに該疾患または該状態の研究用試薬などとして有用である。本発明の複合体およびキットは、本発明のスクリーニング方法、本発明の誘導体の製造方法などに有用である。本発明の判定方法および判定用キットは、動物における種々の疾患または状態の発症または発症可能性の評価、並びに生理活性物質に対する感受性の評価などに有用である。
本発明の標的タンパク質および標的遺伝子は、生理活性物質の開発、例えば創薬などを可能とする。本発明のスクリーニング方法および本発明の誘導体の製造方法は、種々の疾患または状態の予防・治療剤、並びに該疾患または該状態の研究用試薬の開発などを可能とする。本発明の調節剤および誘導体は、種々の疾患または状態の予防・治療に、並びに該疾患または該状態の研究用試薬などを可能とする。本発明の複合体およびキットは、本発明のスクリーニング方法の実行、本発明の誘導体の製造などを可能とする。本発明の判定方法および判定用キットは、動物における種々の疾患または状態の発症または発症可能性の評価、並びに生理活性物質に対する感受性の評価などを可能とする。
本出願は、日本で出願された特願２００５−０８９６０９（出願日：２００５年３月２５日）を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
［配列表］
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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