【手続補正書】
【提出日】令和2年9月29日(2020.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象の処置に使用するための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤であって、前記対象は、免疫エフェクター細胞、例えばＣＡＲ分子を発現するように操作された免疫エフェクター細胞を含む治療を受けたか、受けているか、又は受けることになる、ＬＳＤ１阻害剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】１０５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【１０５７】
均等物
本明細書に引用するそれぞれの及び全ての特許、特許出願及び刊行物の開示は、その全体が参照により本明細書に援用される。本発明は、具体的態様を参照して開示しているが、本発明の他の態様及び変形形態は、本発明の真の趣旨及び範囲から逸脱することなく他の当業者によって考案され得ることが明らかである。下記の特許請求の範囲は、全てのこのような態様及び均等な変形形態を含むと解釈されることを意図する。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 対象の処置に使用するための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤であって、前記対象は、免疫エフェクター細胞、例えばＣＡＲ分子を発現するように操作された免疫エフェクター細胞を含む治療を受けたか、受けているか、又は受けることになる、ＬＳＤ１阻害剤。
２. 免疫エフェクター細胞、例えばＣＡＲ分子を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の製造における使用のための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤。
３. 対象を処置する方法であって、ＬＳＤ１阻害剤と、ＣＡＲ分子を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団とを前記対象に投与することを含み、前記ＬＳＤ１阻害剤は、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含む、方法。
４. ａ）前記ＬＳＤ１阻害剤は、前記対象が前記免疫エフェクター細胞の集団を投与される前に投与されるか、
ｂ）前記ＬＳＤ１阻害剤は、前記免疫エフェクター細胞の集団と同時に投与されるか、
ｃ）前記ＬＳＤ１阻害剤は、前記対象が前記免疫エフェクター細胞の集団を投与された後に投与されるか、又は
ｄ）ａ）、ｂ）及びｃ）の２つ又は全ての任意の組み合わせ
である、項１〜３のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤又は方法。
５. 前記ＬＳＤ１阻害剤は、前記対象が前記免疫エフェクター細胞の集団を投与される前に投与され、前記ＬＳＤ１阻害剤の前記投与は、前記免疫エフェクター細胞の集団の投与後、ある期間にわたって継続される、項４に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤又は方法。
６. 前記ＬＳＤ１阻害剤の前記投与は、前記ＬＳＤ１阻害剤の非存在下で投与された前記免疫エフェクター細胞の均等な集団と比較して、前記免疫エフェクターの集団の抗腫瘍効果を増加させるのに十分な量におけるものである、項５に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤又は方法。
７. ＣＡＲ、例えばＣＡＲＴ１９（例えば、ＣＴＬ０１９）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団の治療有効性を増加させる方法であって、前記細胞を、前記細胞におけるＬＳＤ１の活性又は発現を一過性又は永続的に減少させるのに十分な量において、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤と接触させることを含む方法。
８. 前記ＬＳＤ１阻害剤の前記投与又は前記接触は、任意選択により前記ＬＳＤ１阻害剤と接触されていない細胞と比較して、
１）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の比率の増加、
２）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の数の増加、
３）ＴＥＭ細胞の数の減少、
４）ＴＥＭ細胞の比率の減少、
５）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の比率の増加、
６）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の数の増加、
７）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比率の減少、
８）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比の増加、
９）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞の比率の減少、
１０）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞に対するＰＤ−１−／Ｌａｇ３−／Ｔｉｍ３−免疫エフェクター細胞の比の増加、
１１）前記免疫エフェクター細胞の増殖の増加、
１２）前記免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン（例えば、ＩＦＮｇ及び／又はＩＬ−２）の産生の増加、又は
１３）上記の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２又はそれを超える（例えば、全ての）ものの組み合わせ
をもたらす、項１〜７のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤又は方法。
９. 対象を処置する方法であって、
ａ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤を対象に投与することと、
ｂ）前記ＬＳＤ１阻害剤の前記投与後、工程ａ）の前記対象から免疫エフェクター細胞の集団を採取することと、
ｃ）前記免疫エフェクター細胞の集団をエクスビボで提供することと、
ｄ）前記エクスビボでの免疫エフェクター細胞の集団を前記ＬＳＤ１阻害剤と接触させることであって、前記ＬＳＤ１阻害剤との前記接触は、非接触のエクスビボでの免疫エフェクター細胞の集団と比較して、以下：
１）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の比率の増加、
２）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の数の増加、
３）ＴＥＭ細胞の数の減少、
４）ＴＥＭ細胞の比率の減少、
５）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の比率の増加、
６）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の数の増加、
７）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比率の減少、
８）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比の増加、
９）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞の比率の減少、
１０）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞に対するＰＤ−１−／Ｌａｇ３−／Ｔｉｍ３−免疫エフェクター細胞の比の増加、
１１）前記免疫エフェクター細胞の増殖の増加、
１２）前記免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン（例えば、ＩＦＮｇ及び／又はＩＬ−２）の産生の増加、又は
１３）上記の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２又はそれを超える（例えば、全ての）ものの組み合わせ
の１つ以上を生じさせる、接触させることと、
ｅ）前記免疫エフェクター細胞の集団を対象に投与することと
を含む方法。
１０. 前記ｅ）の工程は、前記ＬＳＤ１阻害剤を工程ｅ）の前記対象に投与することを更に含む、項９に記載の方法。
１１. ＣＡＲをコードする核酸を前記エクスビボでの免疫エフェクター細胞の集団の細胞に挿入する工程を更に含む、項９又は１０に記載の方法。
１２. 免疫エフェクター細胞の集団を作製する方法であって、
ａ）免疫エフェクター細胞の集団を、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤と接触させ、それにより免疫エフェクター細胞の集団を作製すること
を含み、前記ＬＳＤ１阻害剤との前記接触は、非接触の免疫エフェクター細胞の集団と比較して、以下：
１）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の比率の増加、
２）ナイーブＴ細胞、例えばＴＳＣＭ細胞の数の増加、
３）ＴＥＭ細胞の数の減少、
４）ＴＥＭ細胞の比率の減少、
５）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の比率の増加、
６）ＣＤ４５ＲＡ＋ＣＤ６２Ｌ＋Ｔ細胞の数の増加、
７）ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比率の減少、
８）ＰＤ−１陰性免疫エフェクター細胞／ＰＤ−１陽性免疫エフェクター細胞の比の増加、
９）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞の比率の減少、
１０）ＰＤ−１＋／Ｌａｇ３＋／Ｔｉｍ３＋免疫エフェクター細胞に対するＰＤ−１−／Ｌａｇ３−／Ｔｉｍ３−免疫エフェクター細胞の比の増加、
１１）前記免疫エフェクター細胞の増殖の増加、
１２）前記免疫エフェクター細胞の集団からのサイトカイン（例えば、ＩＦＮｇ及び／又はＩＬ−２）の産生の増加、又は
１３）上記の２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２又はそれを超える（例えば、全ての）ものの組み合わせ
の１つ以上を生じさせる、方法。
１３. ｂ）ＣＡＲをコードする核酸を前記免疫エフェクター細胞の集団の細胞に挿入する工程を更に含む、項１２に記載の方法。
１４. 工程ａ）の前記接触は、
１）工程ｂ）の前記挿入前、
２）工程ｂ）の前記挿入と同時、
３）工程ｂ）の前記挿入後、又は
４）上記の１）〜３）の２つ以上（例えば、全て）の任意の組み合わせ
において起こる、項１３に記載の方法。
１５. 工程ａ）の前記接触及び任意選択により工程ｂ）の前記挿入は、エクスビボである、項１２〜１４のいずれか一項に記載の方法。
１６. 項１２〜１５のいずれか一項に記載の方法によって作製される免疫エフェクター細胞の集団。
１７. キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するように操作された免疫エフェクター細胞の集団であって、前記ＣＡＲは、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記細胞におけるＬＳＤ１の発現及び／又は機能は、低減又は除去されており、前記免疫エフェクター細胞の集団は、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤を含む、免疫エフェクター細胞の集団。
１８. 前記免疫エフェクター細胞の集団は、ＬＳＤ１阻害剤と接触されている、項１７に記載の免疫エフェクター細胞の集団。
１９. 前記免疫エフェクター細胞の集団は、Ｔ細胞又はＮＫ細胞を含み、例えばそれらからなり、例えば、前記免疫エフェクター細胞は、ヒト細胞である、項１〜１８のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
２０. 前記Ｔ細胞は、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞又はこれらの組み合わせである、項１９に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
２１. 前記ＣＡＲは、（任意選択により、抗体又は抗体フラグメント、ＴＣＲ又はＴＣＲフラグメントである）抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン及び（任意選択により、共刺激ドメイン及び／又は一次シグナル伝達ドメインを含む細胞内シグナル伝達ドメインである）細胞内シグナル伝達ドメインを含む、項１〜２０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
２２. 前記抗原結合ドメインは、ＣＤ１９、ＴＳＨＲ、ＣＤ１２３、ＣＤ２２、ＣＤ３０、ＣＤ１７１、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＣＤ３３、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ２、ＧＤ３、ＢＣＭＡ、Ｔｎ  Ａｇ、ＰＳＭＡ、ＲＯＲ１、ＦＬＴ３、ＦＡＰ、ＴＡＧ７２、ＣＤ３８、ＣＤ４４ｖ６、ＣＥＡ、ＥＰＣＡＭ、Ｂ７Ｈ３、ＫＩＴ、ＩＬ−１３Ｒａ２、メソテリン、ＩＬ−１１Ｒａ、ＰＳＣＡ、ＰＲＳＳ２１、ＶＥＧＦＲ２、ルイスＹ、ＣＤ２４、ＰＤＧＦＲ−β、ＳＳＥＡ−４、ＣＤ２０、葉酸受容体α、ＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）、ＭＵＣ１、ＥＧＦＲ、ＮＣＡＭ、プロスターゼ、ＰＡＰ、ＥＬＦ２Ｍ、エフリンＢ２、ＩＧＦ−Ｉ受容体、ＣＡＩＸ、ＬＭＰ２、ｇｐ１００、ｂｃｒ−ａｂｌ、チロシナーゼ、ＥｐｈＡ２、フコシルＧＭ１、ｓＬｅ、ＧＭ３、ＴＧＳ５、ＨＭＷＭＡＡ、ｏ−アセチル−ＧＤ２、葉酸受容体β、ＴＥＭ１／ＣＤ２４８、ＴＥＭ７Ｒ、ＣＬＤＮ６、ＧＰＲＣ５Ｄ、ＣＸＯＲＦ６１、ＣＤ９７、ＣＤ１７９ａ、ＡＬＫ、ポリシアル酸、ＰＬＡＣ１、ＧｌｏｂｏＨ、ＮＹ−ＢＲ−１、ＵＰＫ２、ＨＡＶＣＲ１、ＡＤＲＢ３、ＰＡＮＸ３、ＧＰＲ２０、ＬＹ６Ｋ、ＯＲ５１Ｅ２、ＴＡＲＰ、ＷＴ１、ＮＹ−ＥＳＯ−１、ＬＡＧＥ−１ａ、ＭＡＧＥ−Ａ１、レグマイン、ＨＰＶ  Ｅ６、Ｅ７、ＭＡＧＥ  Ａ１、ＥＴＶ６−ＡＭＬ、精子タンパク質１７、ＸＡＧＥ１、Ｔｉｅ  ２、ＭＡＤ−ＣＴ−１、ＭＡＤ−ＣＴ−２、Ｆｏｓ関連抗原１、ｐ５３、ｐ５３変異体、プロステイン、サバイビン及びテロメラーゼ、ＰＣＴＡ−１／ガレクチン８、ＭｅｌａｎＡ／ＭＡＲＴ１、Ｒａｓ変異体、ｈＴＥＲＴ、肉腫転座切断点、ＭＬ−ＩＡＰ、ＥＲＧ（ＴＭＰＲＳＳ２  ＥＴＳ融合遺伝子）、ＮＡ１７、ＰＡＸ３、アンドロゲン受容体、サイクリンＢ１、ＭＹＣＮ、ＲｈｏＣ、ＴＲＰ−２、ＣＹＰ１Ｂ１、ＢＯＲＩＳ、ＳＡＲＴ３、ＰＡＸ５、ＯＹ−ＴＥＳ１、ＬＣＫ、ＡＫＡＰ−４、ＳＳＸ２、ＲＡＧＥ−１、ヒトテロメラーゼ逆転写酵素、ＲＵ１、ＲＵ２、腸カルボキシルエステラーゼ、ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＣＤ７２、ＬＡＩＲ１、ＦＣＡＲ、ＬＩＬＲＡ２、ＣＤ３００ＬＦ、ＣＬＥＣ１２Ａ、ＢＳＴ２、ＥＭＲ２、ＬＹ７５、ＧＰＣ３、ＦＣＲＬ５並びにＩＧＬＬ１からなる群から選択される腫瘍抗原に結合する、項２１に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
２３. 前記腫瘍抗原は、ＣＤ１９又はＢＣＭＡである、項２２に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
２４. 前記抗原結合ドメインは、
（ｉ）表６〜９によるＣＤ１９結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＴＬ０１９  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列若しくは配列番号９５７によるアミノ酸配列又はそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、
（ｉｉ）表６〜９によるヒト化ＣＤ１９結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＡＲ２  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列若しくは配列番号８９８によるアミノ酸配列又はそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、又は
（ｉｉｉ）表１１Ａ〜１１ＢによるＢＣＭＡ結合ドメインのアミノ酸配列、例えば表１１Ａによる１３９１０９  ｓｃＦｖドメインのアミノ酸配列若しくは配列番号９６７によるアミノ酸配列又はそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列
を含む抗体又は抗体フラグメントであるか、又は前記ＣＡＲは、
（ｉ）表６〜９によるＣＤ１９  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＴＬ０１９のアミノ酸配列若しくは配列番号９５６によるアミノ酸配列又はそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、
（ｉｉ）表６〜９によるヒト化ＣＤ１９  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表９によるＣＡＲ２のアミノ酸配列若しくは配列番号９０２によるアミノ酸配列又はそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列、又は
（ｉｉｉ）表１１Ａ〜１１ＢによるＢＣＭＡ  ＣＡＲのアミノ酸配列、例えば表１１Ａによる１３９１０９  ＣＡＲのアミノ酸配列若しくは配列番号９７１によるアミノ酸配列又はそれと少なくとも９５％同一のアミノ酸配列
を含む、項２３に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
２５. 前記膜貫通ドメインは、
（ｉ）配列番号１２のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つ若しくは３つの修飾であるが、２０、１０若しくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列又は配列番号１２のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列、又は
（ｉｉ）配列番号１２の前記配列
を含む、項２１〜２４のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
２６. 前記抗原結合ドメインは、ヒンジ領域によって前記膜貫通ドメインに結合され、前記ヒンジ領域は、配列番号２若しくは配列番号６又はそれと９５〜９９％の同一性を有する配列を含む、項２１〜２５のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
２７. 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、一次シグナル伝達ドメイン及び／又は共刺激シグナル伝達ドメインを含み、前記一次シグナル伝達ドメインは、ＣＤ３ζ、ＣＤ３γ、ＣＤ３δ、ＣＤ３ε、共通ＦｃＲγ（ＦＣＥＲ１Ｇ）、ＦｃＲβ（ＦｃεＲ１ｂ）、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７９ｂ、ＦｃγＲＩＩａ、ＤＡＰ１０又はＤＡＰ１２から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む、項２１〜２６のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
２８. 前記一次シグナル伝達ドメインは、
（ｉ）配列番号１８若しくは配列番号２０のアミノ酸配列の少なくとも１つ、２つ若しくは３つの修飾であるが、２０、１０若しくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列又は配列番号１８若しくは配列番号２０のアミノ酸配列と９５〜９９％の同一性を有する配列、又は
（ｉｉ）配列番号１８又は配列番号２０の前記アミノ酸配列
を含む、項２１〜２７のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
２９. 前記細胞内シグナル伝達ドメインは、共刺激シグナル伝達ドメイン又は一次シグナル伝達ドメイン及び共刺激シグナル伝達ドメインを含み、前記共刺激シグナル伝達ドメインは、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＰＤ−１、ＩＣＯＳ、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＣＤ１６０、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８α、ＣＤ８β、ＩＬ２Ｒβ、ＩＬ２Ｒγ、ＩＬ７Ｒα、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＴＧＡ４、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＢ７、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６及びＮＫＧ２Ｄからなる群から選択されるタンパク質の機能的シグナル伝達ドメインを含む、項２１〜２８のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
３０. 前記共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号１４若しくは配列番号１６の少なくとも１つ、２つ若しくは３つの修飾であるが、２０、１０若しくは５つを超えない修飾を有するアミノ酸配列又は配列番号１４若しくは配列番号１６と９５〜９９％の同一性を有する配列を含む、項２１〜２９のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
３１. 前記共刺激シグナル伝達ドメインは、配列番号１４又は配列番号１６の配列を含む、項２１〜３０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
３２. 前記細胞内ドメインは、配列番号１４又は配列番号１６の前記配列及び配列番号１８又は配列番号２０の前記配列を含み、前記細胞内シグナル伝達ドメインを含む前記配列は、同じフレームにおいて且つ単一のポリペプチド鎖として発現される、項２１〜３１のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
３３. 前記ＣＡＲは、配列番号２を含む、例えばそれからなるリーダー配列を含む、項２１〜３２のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
３４. （１）ＬＳＤ１遺伝子又はその対応する調節エレメントの１つ以上の部位を標的とする遺伝子編集系、（２）前記ＬＳＤ１遺伝子の標的配列に相補性の配列を含む核酸（例えば、ｓｉＲＮＡ若しくはｓｈＲＮＡ又はアンチセンスオリゴヌクレオチド）、（３）タンパク質（例えば、ドミナントネガティブＬＳＤ１、例えば触媒的不活性ＬＳＤ１又はＬＳＤ１のドミナントネガティブ結合パートナー）、（４）小分子、（５）（１）〜（３）のいずれかをコードする核酸、又は（６）（１）〜（５）の任意の組み合わせから選択される第２のＬＳＤ１阻害剤を投与することを更に含む、項１〜３３のいずれかに記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
３５. 前記第２のＬＳＤ１阻害剤は、例えば、配列番号４３〜８２のいずれかから選択される、前記ＬＳＤ１の標的配列に相補性の配列を含むｓｈＲＮＡ又はｓｉＲＮＡである、項３４に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
３６. 前記第２のＬＳＤ１阻害剤は、抗ＬＳＤ１  ｓｈＲＮＡをコードする任意の配列を含む核酸によってコードされる、例えば配列番号８３〜１２２から選択される配列を含む核酸によってコードされるｓｈＲＮＡである、項３４に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
３７. 前記第２のＬＳＤ１阻害剤は、抗ＬＳＤ１  ｓｈＲＮＡをコードする任意の配列、例えば配列番号８３〜１２２のいずれかから選択される配列を含む核酸である、項３４に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
３８. 前記核酸は、ベクター上に配置される、項３７に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
３９. 前記ベクターは、前記核酸に作動可能に連結されたＵ６又はＨ１プロモーターを更に含む、項３８に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
４０. 前記ベクターは、レトロウイルスベクター、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）ベクター、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）ベクター、プラスミド、ミニサークル、ナノプラスミド又はＲＮＡベクターである、項３８又は３９に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
４１. 前記ベクターは、ＣＡＲをコードする配列を更に含む、項３８〜４０のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
４２. 前記第２のＬＳＤ１阻害剤は、ＣＲＩＳＰＲゲノム編集系、亜鉛フィンガーヌクレアーゼゲノム編集系、ＴＡＬＥＮゲノム編集系及びメガヌクレアーゼゲノム編集系から選択される、前記ＬＳＤ１遺伝子（ＫＤＭ１Ａ）又はその調節エレメントの配列に特異的なゲノム編集系である、項３４に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
４３. 前記第２のＬＳＤ１阻害剤は、前記ＬＳＤ１遺伝子（ＫＤＭ１Ａ）又はその調節エレメントの配列に相補性の標的ドメインを含む、例えば配列番号１３２〜８６２のいずれかを含むｇＲＮＡ分子を含むＣＲＩＳＰＲゲノム編集系である、項４２に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
４４. 前記第２のＬＳＤ１阻害剤は、小分子である、項３４に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
４５. 前記小分子は、可逆的又は不可逆的ＬＳＤ１阻害剤である、項３４に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
４６. 前記第２のＬＳＤ１阻害剤は、
ａ）ＧＳＫ２６９９５３７、
ｂ）ｒｅｌ−２−［［（１Ｒ，２Ｓ）−２−［４−［（４−クロロフェニル）メトキシ］フェニル］シクロプロピル］アミノ］−１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−エタノン、
ｃ）（Ｒ）−４−（５−（ピロリジン−３−イルメトキシ）−２−（ｐ−トリル）ピリジン−３−イル）ベンゾニトリル、
ｄ）（１Ｓ，２Ｒ）−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパン−１−アミン、
ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（（４−（４−（４−（ピペリジン−４−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）フェニル）スルホニル）ピペリジン−４−アミン、
ｆ）５−（６−クロロ−４’−（メチルスルホニル）−［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロール−３−カルボニトリル、
ｇ）ｒｅｌ−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フェニルシクロプロピル］−４−ピペリジンアミン、
ｈ）２−（１Ｒ，２Ｓ）−２−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）シクロプロピルアミノ）−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタノン、
ｉ）トランス−３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、
ｊ）３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル、又は
ｋ）前述のもののいずれかの薬学的に許容される塩
である、項４４又は４５に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
４７. 前記第２のＬＳＤ１阻害剤は、抗体又はその抗原結合フラグメントにコンジュゲートされる、項４４〜４６のいずれか一項に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
４８. 前記抗体又はその抗原結合フラグメントは、Ｔ細胞の表面の抗原を認識する、項４７に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
４９. Ｔ細胞の表面の前記抗原は、ＣＤ３である、項４８に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
５０. 前記第２のＬＳＤ１阻害剤は、タンパク質であり、例えばＬＳＤ１のドミナントネガティブ結合パートナー（例えば、ＬＳＤ１又はＣｏ−ＲＥＳＴ若しくはＡＲ共アクティベータ複合体の他のメンバーと相互作用するヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ））又はＬＳＤ１の前記ドミナントネガティブ結合パートナーをコードする核酸である、項３４に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
５１. 前記第２のＬＳＤ１阻害剤は、タンパク質であり、例えばドミナントネガティブ（例えば、触媒的不活性）ＬＳＤ１又は前記ドミナントネガティブＬＳＤ１をコードする核酸である、項３４に記載の使用のためのＬＳＤ１阻害剤、方法。
５２. 治療における使用のための、項１４〜２０のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞の集団。
５３. 対象の処置に使用するための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤であって、前記対象は、項１４〜２０のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞の集団の有効量を含む治療を受けたか、受けているか、又は受けることになる、ＬＳＤ１阻害剤。
５４. 処置を、それを必要とする対象において行う方法であって、項１４〜２０のいずれか一項に記載の免疫エフェクター細胞の集団の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
５５. 前記方法は、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤を前記対象に投与することを更に含む、項５２〜５４のいずれか一項に記載の使用又は方法。
５６. 前記対象は、前記免疫エフェクター細胞の集団の前記投与前に前記ＬＳＤ１阻害剤の前処置を受ける、項５３〜５５のいずれか一項に記載の使用又は方法。
５７. 前記対象は、ＬＳＤ１阻害剤及び前記免疫エフェクター細胞の集団による同時処置を受ける、項５３〜５５のいずれか一項に記載の使用又は方法。
５８. 前記対象は、前記免疫エフェクター細胞の集団の投与後にＬＳＤ１阻害剤による処置を受ける、項５３〜５６のいずれか一項に記載の使用又は方法。
５９. 前記対象は、腫瘍抗原の発現に関連する疾患、例えば増殖性疾患、前癌状態、癌及び前記腫瘍抗原の発現に関連する非癌関連の適応症を有する、項１〜１５又は１９〜５８のいずれか一項に記載の使用又は方法。
６０. 前記癌は、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性白血病、急性リンパ系白血病（ＡＬＬ）、Ｂ細胞急性リンパ系白血病（Ｂ−ＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ系白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、ヘアリーセル白血病、小細胞型若しくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性のリンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常及び骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症又は前白血病の１つ以上から選択される血液癌である、項５９に記載の方法。
６１. 前記癌は、結腸癌、直腸癌、腎細胞癌、肝臓癌、肺の非小細胞癌、小腸癌、食道癌、黒色腫、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚又は眼内の悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、膣の癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、小児固形腫瘍、膀胱癌、腎臓癌又は尿管癌、腎盂癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境的に誘発された癌、前記癌の組み合わせ及び前記癌の転移性病変からなる群から選択される、項５９に記載の使用又は方法。
６２. 前記対象は、ヒトである、項１〜６１のいずれか一項に記載の方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
６３. 前記ヒトは、腫瘍抗原の発現と関連する疾患、例えば癌を有する、項６２に記載の方法又は免疫エフェクター細胞の集団。
６４. 治療における使用のための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含む化合物。
６５. 項１〜１５又は１９〜６４のいずれか一項に記載の方法おける使用のための、３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含む化合物。
６６. ３−（３−アミノ−２−メチルフェニル）−１−（４−メトキシフェニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリルを含むＬＳＤ１阻害剤を含む、免疫エフェクター細胞の集団のエクスビボでの製造における使用のための組成物。
６７. 前記ＬＳＤ１阻害剤の濃度は、約０．００１ｎＭ〜約１０ｍＭの範囲である、項６６に記載の組成物。
６８. 前記ＬＳＤ１阻害剤の前記濃度は、約０．１ｕＭ〜約１０ｕＭの範囲である、項６７に記載の組成物。
６９. 前記免疫エフェクター細胞の集団は、ＣＡＲを発現するように操作された細胞を含む、項６６〜６８のいずれか一項に記載の組成物。