【手続補正書】
【提出日】令和2年6月17日(2020.6.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
それを必要とするヒトの患者体内のＣＤ１１７＋細胞集団を枯渇させる薬剤の製造における、Ａｂ−Ａｍの式で表される有効量のコンジュゲートの使用であって、
ＡｂはＣＤ１１７に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり、かつ、ＣＤ１１７＋細胞により内在化され、
Ａｍは下記式（Ｉ）
【化１】
2019522680.tif 000001
で表されるアマトキシンであり、
ここで、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＲＡ、又はＯＲＣであり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＲＢ、又はＯＲＣであり；
ＲＡ及びＲＢは、存在する場合には、それらが結合している酸素原子と化合して、５員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３はＨ、ＲＣ、又はＲＤであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、又はＯＲＤであり；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＲＣ、又はＲＤであり；
Ｒ８はＯＨ、ＮＨ２、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＮＨＲＣ、又はＮＲＣＲＤであり；
Ｒ９はＨ、ＯＨ、ＯＲＣ、又はＯＲＤであり；
Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−ＳＯ２−であり；
ＲＣは−Ｌ−Ｚであり；
ＲＤは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンであり、又は、ペプチド含有リンカーであり；そして、
Ｚは、Ｌと前記抗体又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成された化学的部分であり；
Ａｍは厳密に一つのＲＣ置換基を含む、
使用。
【請求項２】
前記ヒトの患者が造血幹細胞移植を必要とする、請求項１に記載される使用。
【請求項３】
造血幹細胞移植を受ける前に、ヒトの患者体内のＣＤ１１７＋細胞集団を枯渇させる薬剤の製造における、Ａｂ−Ａｍの式で表されるコンジュゲートを含むコンジュゲートの使用であって、
前記薬剤は、前記患者体内のＣＤ１１７＋細胞集団を枯渇させるのに有効な量のコンジュゲートを含み、
ＡｂはヒトＣＤ１１７に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントであり、かつ、ＣＤ１１７＋細胞により内在化され、
Ａｍは下記式（Ｉ）
【化２】
2019522680.tif 000002
で表されるアマトキシンであり、
ここで、Ｒ１はＨ、ＯＨ、ＯＲＡ、又はＯＲＣであり；
Ｒ２はＨ、ＯＨ、ＯＲＢ、又はＯＲＣであり；
ＲＡ及びＲＢは、存在する場合には、それらが結合している酸素原子と化合して、５員ヘテロシクロアルキル基を形成し；
Ｒ３はＨ、ＲＣ、又はＲＤであり；
Ｒ４は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲＣ、又はＯＲＤであり；
Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＲＣ、又はＲＤであり；
Ｒ８はＯＨ、ＮＨ２、ＯＲＣ、ＯＲＤ、ＮＨＲＣ、又はＮＲＣＲＤであり；
Ｒ９はＨ、ＯＨ、ＯＲＣ、又はＯＲＤであり；
Ｘは−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、又は−ＳＯ２−であり；
ＲＣは−Ｌ−Ｚであり；
ＲＤは、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり；
Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレンであり、又は、ペプチド含有リンカーであり；そして、
Ｚは、Ｌと前記抗体又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成された化学的部分であり；
Ａｍは厳密に一つのＲＣ置換基を含む、
使用。
【請求項４】
ＲＡ及びＲＢが、それらが結合している酸素原子と化合して、以下：
【化３】
2019522680.tif 000003
を形成し、
ここで、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＲＥ、及びＣＲＥＲＥ’から選択され，及び
ＲＥ及びＲＥ’は、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＲＣ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン−ＲＣ、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン−ＲＣ、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニレン−ＲＣ、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン−ＲＣ、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキニレン−ＲＣ、シクロアルキレン−ＲＣ、ヘテロシクロアルキレン−ＲＣ、アリーレン−ＲＣ、又はヘテロアリーレン−ＲＣである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒ１がＨ、ＯＨ、又はＯＲＡであり；
Ｒ２がＨ、ＯＨ、又はＯＲＢであり；
ＲＡ及びＲＢが、それらが結合している酸素原子と化合して、以下：
【化４】
2019522680.tif 000004
を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７がそれぞれＨであり；
Ｒ５がＯＲＣであり；
Ｒ８がＯＨ又はＮＨ２であり；そして、
Ｒ９がＨ又はＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立してＨ又はＯＨであり；
Ｒ３がＲＣであり；
Ｒ４、Ｒ６、及びＲ７がそれぞれＨであり；
Ｒ５がＨ、ＯＨ、又はＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８がＯＨ又はＮＨ２であり；そして、
Ｒ９がＨ又はＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立してＨ又はＯＨであり；
Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７がそれぞれＨであり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、ＯＲＣ、又はＲＣであり；
Ｒ８がＯＨ又はＮＨ２であり；そして、
Ｒ９がＨ又はＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立してＨ又はＯＨであり；
Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７がそれぞれＨであり；
Ｒ４が、ＯＲＣ、又はＲＣであり；
Ｒ５が、Ｈ、ＯＨ、又はＯＣ１−Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８がＯＨ又はＮＨ２であり；そして、
Ｒ９がＨ又はＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ独立してＨ又はＯＨであり；
Ｒ３、Ｒ６、及びＲ７がそれぞれＨであり；
Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立してＨ又はＯＨであり；
Ｒ８がＯＲＣ又はＮＨＲＣであり；そして、
Ｒ９がＨ又はＯＨである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
アマトキシンにコンジュゲートされた前記抗体又はその抗原結合フラグメントがＡｂ−Ａｍの式で表され、
Ａｂは前記抗体又はその抗原結合フラグメントであり、Ａｍは下記式（ＩＩ）
【化５】
2019522680.tif 000005
で表されるアマトキシンであり、
ここで、ＸはＳ、ＳＯ、又はＳＯ２であり；
Ｒ５AはＬ−Ｚであり；そして、
Ｒ４はＨであり；
Ｌは、Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルケニレン、Ｃ２−Ｃ６アルキニレン、Ｃ２−Ｃ６ヘテロアルキニレン、シクロアルキレン、ヘテロシクロアルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、又は、ペプチド含有リンカーであり；
Ｚは、Ｌと前記抗体又はその抗原結合フラグメント内に存在する反応性置換基との間のカップリング反応から形成された化学的部分である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体、二重可変免疫グロブリンドメイン、からなる群から選択され、任意に、抗原結合フラグメントが、１本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、トリアボディ、ナノボディ、Ｆｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２分子、ドメイン抗体、及びタンデム型ジｓｃＦｖからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１２】
前記抗体が、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＥからなる群から選択されるアイソタイプを有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
前記抗体が、ＩｇＧアイソタイプである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１４】
前記コンジュゲートの濃度が前記患者の血液から実質的に取り除かれた後に、造血幹細胞を含む前記移植が前記患者に施される、請求項２または３に記載の使用。
【請求項１５】
前記患者体内への前記造血幹細胞の移植から２日以上後に、前記造血幹細胞又はその子孫が造血幹細胞の機能的ポテンシャルを維持する、請求項２または３に記載の使用。
【請求項１６】
前記患者体内への前記造血幹細胞の移植後に、前記造血幹細胞又はその子孫が、造血組織に局在化できる及び／又は造血を再建できる、請求項２または３に記載の使用。
【請求項１７】
前記患者体内へ移植した際に、前記造血幹細胞が、巨核球、栓球、血小板、赤血球、マスト細胞、骨髄芽球、好塩基球、好中球、好酸球、ミクログリア、顆粒球、単球、破骨細胞、抗原提示細胞、マクロファージ、樹状細胞、ナチュラルキラー細胞、Ｔリンパ球、及びＢリンパ球からなる群から選択される細胞集団の回復を引き起こす、請求項２または３に記載の使用。
【請求項１８】
前記患者が幹細胞障害を患っている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
前記患者が異常ヘモグロビン症障害を患っている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２０】
前記異常ヘモグロビン症障害が、鎌状赤血球貧血、サラセミア、ファンコニ貧血、再生不良性貧血、及びウィスコット・アルドリッチ症候群からなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記患者が骨髄異形成障害を患っている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２２】
前記患者が免疫不全障害を患っている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
前記免疫不全障害が先天性免疫不全症である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記免疫不全障害が後天性免疫不全症である、請求項２２に記載の使用。
【請求項２５】
前記患者が代謝障害を患っている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
前記患者が癌を患っている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記患者が、アデノシンデアミナーゼ欠損症及び重症複合免疫不全、高免疫グロブリンＭ症候群、チェディアック・東症候群、遺伝性リンパ組織球症、大理石骨病、骨形成不全症、蓄積症、重症型サラセミア、全身性強皮症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、及び若年性関節リウマチからなる群から選択される障害を患っている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記患者が自己免疫障害を患っている、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
Ｆｃドメインを含む前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、前記抗体又はその抗原結合フラグメントの前記Ｆｃドメイン内のシステイン残基を介して前記アマトキシンにコンジュゲートされる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記システイン残基が、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＦｃドメイン内の変異を通じて導入される、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
前記システイン残基が、Ｃｙｓ１１８、Ｃｙｓ２３９、及びＣｙｓ２６５からなる群から選択され、前記システイン残基が、前記抗体又はその抗原結合フラグメントのＦｃドメイン内で天然発生する、請求項２９に記載の使用。
【請求項３２】
前記ＦｃドメインがＩｇＧのＦｃドメインであり、前記システイン残基がＣｙｓ２６１、Ｃｙｓ３２１、Ｃｙｓ３６７、及びＣｙｓ４２５からなる群から選択される、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、約０．１ｐＭ〜約１μＭのＫｄでＣＤ１１７に結合する、または、前記抗体又はその抗原結合フラグメントが、約９×１０-2Ｍ-1ｓ-1〜約１×１０2Ｍ-1ｓ-1のｋｏｎでＣＤ１１７に結合する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３４】
前記ＣＤ１１７がＧＮＮＫ＋ＣＤ１１７である、請求項１〜３のいずれか一項に記載される使用。