【手続補正書】
【提出日】令和2年9月17日(2020.9.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における免疫障害を管理、予防、または治療するための医薬の製造における抗体、又はその抗原結合断片の使用であって、該抗体及び該抗原結合断片が、
（ａ）配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体によって認識されるヒトＰＤ−１のエピトープに結合するか、または
（ｂ）ヒトＰＤ−１への結合について、配列番号８のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域及び配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域を含む抗体と競合する、
、前記使用。
【請求項２】
対象における免疫障害を管理、予防、または治療するための医薬の製造における、ＰＤ−１に結合する抗体またはその抗原結合断片の使用であって、該抗体または該抗原結合断片が、
（ａ）表１に示される抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、及びＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの軽鎖可変領域（ＶＬ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３を含む、軽鎖可変領域（ＶＬ）、及び／または
（ｂ）表２に示される抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、及びＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つの重鎖可変領域（ＶＨ）相補性決定領域１（ＣＤＲ１）、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３を含む、重鎖可変領域（ＶＨ）を含み；かつ
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（c）表３に示される抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、及びＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つのＶＬフレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＬ  ＦＲ２、ＶＬ  ＦＲ３、及びＶＬ  ＦＲ４をさらに含む、ＶＬ、及び／または
（ｄ）表４に示される抗体ＰＤ１ＡＢ−１、ＰＤ１ＡＢ−２、ＰＤ１ＡＢ−３、ＰＤ１ＡＢ−４、ＰＤ１ＡＢ−５、及びＰＤ１ＡＢ−６のうちのいずれか１つのＶＨフレームワーク１（ＦＲ１）、ＶＨ  ＦＲ２、ＶＨ  ＦＲ３、及びＶＨ  ＦＲ４をさらに含む、ＶＨを、任意に含む、前記使用。
【請求項３】
（ａ）前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３が、それぞれ配列番号１、２、及び３のアミノ酸配列を含み、かつ前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３が、それぞれ配列番号４、５、及び６のアミノ酸配列を含み；又は 
（ｂ）前記ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、及びＶＬ  ＣＤＲ３が、それぞれ配列番号７、２、及び３のアミノ酸配列を含み、かつ前記ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、及びＶＨ  ＣＤＲ３が、それぞれ配列番号４、５、及び６のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記抗体又はその抗原結合断片が、
(a)配列番号８のアミノ酸配列を含むＶＬ； 
(b)配列番号９のアミノ酸配列を含むＶＬ； 
(c)配列番号10のアミノ酸配列を含むＶＬ；
(d) 配列番号11のアミノ酸配列を含むＶＨ；
(e) 配列番号12のアミノ酸配列を含むＶＨ；
(f) 配列番号13のアミノ酸配列を含むＶＨ；
(g) 配列番号8のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び配列番号11のアミノ酸配列を含むＶＨ；
(h) 配列番号9のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び配列番号11のアミノ酸配列を含むＶＨ；
(i) 配列番号10のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び配列番号11のアミノ酸配列を含むＶＨ；
(j) 配列番号8のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び配列番号12のアミノ酸配列を含むＶＨ；
(k) 配列番号9のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び配列番号12のアミノ酸配列を含むＶＨ；
(l) 配列番号10のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び配列番号12のアミノ酸配列を含むＶＨ；
(m) 配列番号8のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び配列番号13のアミノ酸配列を含むＶＨ；
(n) 配列番号9のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び配列番号13のアミノ酸配列を含むＶＨ；又は
(o) 配列番号10のアミノ酸配列を含むＶＬ；及び配列番号13のアミノ酸配列を含むＶＨ；を含む、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)  ヒトＩｇＧ１  Ｆｃ領域またはそのバリアント；
(b)  ヒトＩｇＧ１−Ｋ３２２Ａ  Ｆｃ領域；
(c)  配列番号３６〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域（ここで前記抗体またはその抗原結合断片が、配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域をさらに任意に含む）；又は
(d)  ；配列番号４１のアミノ酸配列を含む軽鎖定常領域、及び配列番号３６〜４０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖Ｆｃ領域；を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a) 配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖； 
(b) 配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖； 
(c) 配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号３２のアミノ酸配列を含む重鎖；
(d)配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖;
(e)配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号３３のアミノ酸配列を含む重鎖；
(f) 配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖；
(g)配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖；
(h)配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖；又は
(i)配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖、及び配列番号３５のアミノ酸配列を含む重鎖；を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内の残基１００〜１０９のうちの少なくとも１つに結合し、かつ
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、配列番号４２のアミノ酸配列内の残基１００〜１０５のうちの少なくとも１つに任意に結合する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、
配列番号４２のアミノ酸配列内のＮ３３、Ｔ５１、Ｓ５７、Ｌ１００、Ｎ１０２、Ｇ１０３、Ｒ１０４、Ｄ１０５、Ｈ１０７、及びＳ１０９からなる群から選択される少なくとも１つの残基に結合し、かつ
ＰＤ−１に結合したとき、前記抗体または抗原結合断片が、
(a)配列番号４２のアミノ酸配列内のＮ３３；
(b)配列番号４２のアミノ酸配列内のＴ５１；
(c)配列番号４２のアミノ酸配列内のＳ５７；
(d)配列番号４２のアミノ酸配列内のＬ１００；
(e)配列番号４２のアミノ酸配列内のＮ１０２；
(f)配列番号４２のアミノ酸配列内のＧ１０３；
(g)配列番号４２のアミノ酸配列内のＲ１０４；
(h)配列番号４２のアミノ酸配列内のＤ１０５;
(i)配列番号４２のアミノ酸配列内のＨ１０７;
(j)配列番号４２のアミノ酸配列内のＳ１０９;又は
(k)配列番号４２のアミノ酸配列内のＧ１０３及びＲ１０４に、任意に結合する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
（ａ）Ｔ細胞活性を減弱化し、ここで該Ｔ細胞活性の減弱化が、サイトカイン産生の阻害によって任意に測定され；及び／または
（ｂ）Ｔ細胞の表面でのＰＤ−１発現を下方制御し、ここで該Ｔ細胞の表面でのＰＤ−１発現の下方制御が、任意に前記抗体またはその抗原結合断片での治療の早ければ４時間後に生じ、及び／またはサイトカイン阻害と同時もしくはそれに先立って生じる、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記抗体またはその抗原結合断片によって阻害される前記サイトカインが、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−１２、ＩＬ−１７、ＩＬ−２２、ＩＬ−２３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＦＮ−γ、またはそれらの任意の組み合わせを含み；かつ任意に、
(a)該サイトカインがＩＬ−１；
(b)該サイトカインがＩＬ−２；
(c)該サイトカインがＩＬ−６；
(d)該サイトカインがＩＬ−１２；
(e)該サイトカインがＩＬ−１７；
(f)該サイトカインがＩＬ−２２；
(g)該サイトカインがＩＬ−２３；
(h)該サイトカインがＧＭ−ＣＳＦ；
(i)該サイトカインがＴＮＦ−α；又は
(j)該サイトカインがＩＦＮ−γ；である、
請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記Ｔ細胞活性の減弱化が、
(a)Ｔ細胞増殖の阻害；
(b)Ｔ細胞の表面での阻害受容体の発現の上方制御、ここで該阻害受容体がＰＤ−１ではなく、該阻害受容体が、ＬＡＧ−３、ＣＴＬＡ−４、及びＴＩＭ−３からなる群から任意に選択され； 
(c)Ｔ細胞リコール応答の阻害；
(d)Ｔ細胞疲弊の増加；又は
(e)制御性Ｔ細胞の増加によって測定される、
請求項９又は１０に記載の使用。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合断片が、
(a)ヒトＰＤ−１及び／またはサルＰＤ−１に特異的に結合するが、齧歯類ＰＤ−１には結合しない、ここで任意に、精製されたヒトＰＤ−１に結合するＫＤが、約１００ｐＭ〜約１０ｎＭであり、細胞表面に発現されたヒトＰＤ−１及び細胞表面に発現されたサルＰＤ−１に結合するＫＤが、約１００ｐＭ〜約１０ｎＭであり；又は
(b)  ADCC活性を減弱させ、及び/又はCDC活性を減弱させる、
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１３】
(a)  Ｔ細胞活性を減弱化するためのＥＣ５０が、約１ｐＭ〜約１０ｐＭ、約１０ｐＭ〜約１００ｐＭ、約１００ｐＭ〜約１ｎＭ、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、または約１０ｎＭ〜約１００ｎＭである；
(b)  Ｔ細胞活性の最大減弱化パーセントが、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である；又は
(c)  ＰＤ−１発現の最大下方制御パーセントが、少なくとも約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、約９０％、約９５％、または約１００％である、
請求項９に記載の使用。
【請求項１４】
(a)  前記抗体がモノクローナル抗体であり、ここで任意に該抗体が、ヒト化抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体であり、かつここで任意に該ヒト化抗体が、脱免疫化抗体または複合ヒト抗体であり；又は
(b)  前記抗体またはその抗原結合断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、ｄｓＦｖ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、または抗体断片から形成された多重特異性抗体である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１５】
前記抗体またはその抗原結合断片が、薬剤に複合体化されており、ここで該薬剤が、放射性同位体、金属キレート剤、酵素、蛍光化合物、生物発光化合物、及び化学発光化合物からなる群から任意に選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１６】
前記免疫障害が炎症性疾患であり、該炎症性疾患が任意にブドウ膜炎である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１７】
前記免疫障害が過敏性疾患であり、ここで該過敏性疾患が、任意にアレルギー、アトピー性皮膚炎、及び過敏性血管炎からなる群から選択され；かつここで任意に、
(a)該過敏性疾患がアレルギー；
(b)該過敏性疾患がアトピー性皮膚炎；又は
(c)該過敏性疾患が過敏性血管炎である、
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１８】
前記免疫障害が自己免疫疾患であり、ここで任意に該自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、クローン病、乾癬、乾癬性関節炎、多発性硬化症、狼瘡、強直性脊椎炎、Ｉ型糖尿病、シェーグレン症候群、潰瘍性大腸炎、視神経脊髄炎、セリアック病、強皮症、及び側頭動脈炎からなる群から選択され；かつここで任意に
(a)該自己免疫疾患がリウマチ性関節炎；
(b)該自己免疫疾患がクローン病；
(c)該自己免疫疾患が乾癬；
(d)該自己免疫疾患が乾癬性関節炎；
(e)該自己免疫疾患が多発性硬化症；
(f)該自己免疫疾患が狼瘡、ここで該狼瘡が全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、又はループス腎炎である；
(g)該自己免疫疾患が強直性脊椎炎；
(h)該自己免疫疾患がＩ型糖尿病；
(i)該自己免疫疾患がシェーグレン症候群；
(j)該自己免疫疾患が潰瘍性大腸炎；
(k)該自己免疫疾患が視神経脊髄炎；
(l)該自己免疫疾患がセリアック病；
(m)該自己免疫疾患が側頭動脈炎；又は
(n)該自己免疫疾患が強皮症；である
請求項１〜１５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１９】
(a)  前記対象における免疫細胞がＰＤ−１を発現する；又は
(b)  前記抗体またはその抗原結合断片が、さらに医薬として許容し得る担体を含む、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の使用。