【手続補正書】
【提出日】令和2年10月15日(2020.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エリグルスタット又はその薬学的に許容される塩
【化１】
2020511508.tif 000001
の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【化２】
2020511508.tif 000002
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させて、化合物VIIを得る工程、
【化３】
2020511508.tif 000003
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、及び
【化４】
2020511508.tif 000004
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【化５】
2020511508.tif 000005
(式中、R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択される)
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【化６】
2020511508.tif 000006
がさらに実施される、方法。
【請求項２】
R5が、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、又はMe3Siである、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
R6が、クロロ又はスクシミジルオキシである、請求項1に記載の方法。
【請求項４】
式V:
【化７】
2020511508.tif 000007
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物。
【請求項５】
式XI:
【化８】
2020511508.tif 000008
の構造を有する、請求項4に記載の化合物。
【請求項６】
式V
【化９】
2020511508.tif 000009
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、
工程(c-1)及び工程(c-3)並びに任意の工程(c-2):
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化１０】
2020511508.tif 000010
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、R5が上記で定義したヒドロキシ保護基である化合物IVを得る工程、
【化１１】
2020511508.tif 000011
及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【化１２】
2020511508.tif 000012
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化１３】
2020511508.tif 000013
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【化１４】
2020511508.tif 000014
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程
【化１５】
2020511508.tif 000015
を含む、方法。
【請求項７】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項6に記載の方法。
【請求項８】
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項6に記載の方法。
【請求項９】
式IV
【化１６】
2020511508.tif 000016
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル若しくはハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程、
【化１７】
2020511508.tif 000017
及び
(c-2)塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【化１８】
2020511508.tif 000018
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
を含む、方法。
【請求項１０】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
式III
【化１９】
2020511508.tif 000019
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化２０】
2020511508.tif 000020
を含む、方法。
【請求項１３】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
エリグルスタット
【化２１】
2020511508.tif 000021
の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化２２】
2020511508.tif 000022
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【化２３】
2020511508.tif 000023
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程により式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【化２４】
2020511508.tif 000024
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化２５】
2020511508.tif 000025
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【化２６】
2020511508.tif 000026
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化２７】
2020511508.tif 000027
及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程、
【化２８】
2020511508.tif 000028
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程、
【化２９】
2020511508.tif 000029
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、及び
【化３０】
2020511508.tif 000030
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【化３１】
2020511508.tif 000031
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【化３２】
2020511508.tif 000032
(式中、
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)
がさらに実施される、方法。
【請求項１６】
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
エリグルスタット又はその薬学的に許容される塩
【化３３】
2020511508.tif 000033
の調製方法であって、以下の工程:
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程
【化３４】
2020511508.tif 000034
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【化３５】
2020511508.tif 000035
(式中、R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択される)
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【化３６】
2020511508.tif 000036
がさらに実施される、方法。
【請求項１９】
R5が、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、又はEt3Siである、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
式VII:
【化３７】
2020511508.tif 000037
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物。
【請求項２１】
式XII:
【化３８】
2020511508.tif 000038
の構造を有する、請求項20に記載の化合物。
【請求項２２】
式VII
【化３９】
2020511508.tif 000039
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【化４０】
2020511508.tif 000040
(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、及び
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
【化４１】
2020511508.tif 000041
を含む、方法。
【請求項２３】
以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化４２】
2020511508.tif 000042
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【化４３】
2020511508.tif 000043
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【化４４】
2020511508.tif 000044
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化４５】
2020511508.tif 000045
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【化４６】
2020511508.tif 000046
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化４７】
2020511508.tif 000047
及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【化４８】
2020511508.tif 000048
(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、及び
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
【化４９】
2020511508.tif 000049
を含む、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水和物の結晶型Aであって、2シータ角度(°):17.5、18.5、及び21.3において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶型A。
【請求項２５】
2シータ角度(°):17.5、18.5、19.9、21.3、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、請求項24に記載の結晶型A。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６８】
【化９８】
2020511508.tif 000050
1mmolの化合物X(ここで、R5はトリメチルシリルである)を30mlのTHFに溶解させ、そこに20mlの2N HClを添加した。添加が完了した後、反応を25℃で2時間維持した。反応が完了した後、水を添加して反応物をクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウムで1回洗浄した。得られた有機相を乾燥させ、濃縮して、0.4gのエリグルスタットを得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.72-6.90 (m, 3H), 5.83 (d, 1H), 4.89 (d, 1H), 4.25 (m, 4H), 4.15-4.19 (m, 1H), 2.71-2.77 (m, 2H), 2.56-2.70 (m, 4H) , 2.10 (t, 2H) ,1.73-1.82 (m, 4H) ,1.46-1.57 (m, 2H) ,1.15-1.30 (m, 8H) ,0.88 (t, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.47, 143.25, 143.17, 135.21, 120.41, 114.34, 112.85, 74.96, 63.81, 63.60, 59.47, 54.48, 53.67, 35.86, 31.39, 28.44, 28.27, 25.39, 23.75, 22.71, 14.08. HR-MS (ESI) C23H37O2 N4 (M+H)+の計算値: 405.2753, 実測値405.2760.
本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩
【化９９】
2020511508.tif 000051
の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【化１００】
2020511508.tif 000052
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させて、化合物VIIを得る工程、
【化１０１】
2020511508.tif 000053
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、及び
【化１０２】
2020511508.tif 000054
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【化１０３】
2020511508.tif 000055
(式中、R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択される)
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【化１０４】
2020511508.tif 000056
がさらに実施される、方法。
［実施形態２］
R5が、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、又はMe3Siである、実施形態1に記載の方法。
［実施形態３］
R6が、クロロ又はスクシミジルオキシである、実施形態1に記載の方法。
［実施形態４］
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えばアルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えばp-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応が行われ；反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて行うことができ；使用される触媒は、DMAPであってよく；反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。
［実施形態５］
工程(a-2)において、ピロリジンが、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒が、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である、実施形態1から4のいずれかに記載の方法。
［実施形態６］
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒が、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬が、好ましくはトリフェニルホスフィンである、実施形態1から5のいずれかに記載の方法。
［実施形態７］
工程(a-4)において:
R6がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ；カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R6がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ；反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、実施形態1から6のいずれかに記載の方法。
［実施形態８］
工程(a-5)において、反応条件が、
R5がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R5がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R5がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R5がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであるること、又は  R5がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ；例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
［実施形態９］
R5が水素であり、上記反応工程(a-1)、(a-2)、(a-3)及び(a-4)のみを含む、実施形態1から7のいずれかに記載の方法。
［実施形態１０］
式V:
【化１０５】
2020511508.tif 000057
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物。
［実施形態１１］
式XI:
【化１０６】
2020511508.tif 000058
の構造を有する、実施形態10に記載の化合物。
［実施形態１２］
式V
【化１０７】
2020511508.tif 000059
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、
工程(c-1)及び工程(c-3)並びに任意の工程(c-2):
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化１０８】
2020511508.tif 000060
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、R5が上記で定義したヒドロキシ保護基である化合物IVを得る工程、
【化１０９】
2020511508.tif 000061
及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【化１１０】
2020511508.tif 000062
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化１１１】
2020511508.tif 000063
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【化１１２】
2020511508.tif 000064
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程
【化１１３】
2020511508.tif 000065
を含む、方法。
［実施形態１３］
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、実施形態12に記載の方法。
［実施形態１４］
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、実施形態12に記載の方法。
［実施形態１５］
反応条件が、以下:
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであること、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であること、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択されること、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、又はK2CO3から選択されること、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択されること
である、実施形態12から14のいずれかに記載の方法。
［実施形態１６］
式IV
【化１１４】
2020511508.tif 000066
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル若しくはハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程、
【化１１５】
2020511508.tif 000067
及び
(c-2)塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【化１１６】
2020511508.tif 000068
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
を含む、方法。
［実施形態１７］
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、実施形態16に記載の方法。
［実施形態１８］
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、実施形態16に記載の方法。
［実施形態１９］
反応条件が、以下:
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであること、又は
工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であることである、実施形態16から18のいずれかに記載の方法。
［実施形態２０］
式III
【化１１７】
2020511508.tif 000069
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化１１８】
2020511508.tif 000070
を含む、方法。
［実施形態２１］
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、実施形態20に記載の方法。
［実施形態２２］
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、実施形態20に記載の方法。
［実施形態２３］
工程c-1の反応条件が、以下:
ルイス酸が、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬が、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤がN-メチルピロリドンであること
である、実施形態20から22のいずれかに記載の方法。
［実施形態２４］
エリグルスタット
【化１１９】
2020511508.tif 000071
の調製方法であって、以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化１２０】
2020511508.tif 000072
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【化１２１】
2020511508.tif 000073
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程により式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【化１２２】
2020511508.tif 000074
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化１２３】
2020511508.tif 000075
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【化１２４】
2020511508.tif 000076
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化１２５】
2020511508.tif 000077
及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程、
【化１２６】
2020511508.tif 000078
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程、
【化１２７】
2020511508.tif 000079
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程、及び
【化１２８】
2020511508.tif 000080
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【化１２９】
2020511508.tif 000081
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【化１３０】
2020511508.tif 000082
(式中、
R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択され、
Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)
がさらに実施される、方法。
［実施形態２５］
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、実施形態24に記載の方法。
［実施形態２６］
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、実施形態24に記載の方法。
［実施形態２７］
R6が、クロロ又はスクシミジルオキシである、実施形態24から26のいずれかに記載の方法。
［実施形態２８］
R5が、水素又はシリル保護基である、実施形態24から27のいずれかに記載の方法。
［実施形態２９］
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであり、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択され、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、又はK2CO3から選択され、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される、実施形態24から28のいずれかに記載の方法。
［実施形態３０］
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えばアルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えばp-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができ；反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて、行うことができ、使用される触媒はDMAPであってよく；反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよく、
工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、又は
工程(a-4)において:
R6がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ；カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R6がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ；反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、実施形態24から29のいずれかに記載の方法。
［実施形態３１］
工程(a-5)において、反応条件が、
R5がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、又はK2CO3から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R5がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R5がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R5がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであること、又は
R5がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ、例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、実施形態24から30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３２］
R5は水素であり、方法は、反応工程c-1、c-3、a-1、a-2、a-3及びa-4のみを含む、実施形態24から30のいずれかに記載の方法。
［実施形態３３］
エリグルスタット及びその薬学的に許容される塩
【化１３１】
2020511508.tif 000083
の調製方法であって、以下の工程:
(a-3)金属触媒による接触水素化によって化合物VIIを還元して、又は有機リン試薬によって化合物VIIを還元して、化合物VIIIを得る工程
【化１３２】
2020511508.tif 000084
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(a-4)化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により、化合物Xを得る工程
【化１３３】
2020511508.tif 000085
(式中、R6は、ヒドロキシ、ハロゲン又はスクシミジルオキシから選択される)
を含み、
R5が水素である場合、化合物Xはエリグルスタットであり、
又は
R5がヒドロキシ保護基である場合、以下の工程:
(a-5)化合物Xを脱保護してヒドロキシ保護基を除去し、エリグルスタットを得る工程
【化１３４】
2020511508.tif 000086
がさらに実施される、方法。
［実施形態３４］
R5が、好ましくは、水素又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、又はEt3Siである、実施形態33に記載の方法。
［実施形態３５］
R6が、好ましくは、クロロ又はスクシミジルオキシである、実施形態33又は34に記載の方法。
［実施形態３６］
工程(a-3)において、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであり、又は
工程(a-4)において、
R6がヒドロキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとの反応は、カップリング剤の触媒下で行われ、化合物Xが得られ；カップリング剤は、アミド化のための従来のカップリング剤、例えばEDC、DCC、HOBt、オキサリルクロリド、若しくはこれらのいずれか2種以上の混合物であるか、又は
R6がクロロ又はスクシミジルオキシである場合、化合物VIIIと化合物IXとのアミド化反応により化合物Xが得られ；反応は、触媒なしで又は適量の脱酸試薬を用いて行うことができ、反応に使用される脱酸試薬は、従来の有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよい、
実施形態33から35のいずれかに記載の方法。
［実施形態３７］
工程(a-5)において、反応条件が、
R5がシリル保護基である場合、工程a-5の反応は、塩基、酸又はフッ素含有塩の存在下で、好ましくは、塩基又はフッ素含有塩の存在下で行われ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3から選択され、フッ素含有塩は、好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム(TBAF)であること、
R5がアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル又はアリル保護基である場合、工程a-5の反応は、酸の存在下で行われ、好ましくは、強酸、例えばトリフルオロ酢酸又は塩酸の存在下で行われること、
R5がアラルキル保護基である場合、工程a-5の反応は、金属触媒による接触水素化下で行われ、水素化に使用される金属触媒は、Pd触媒又はNi触媒、例えば、Pd/C、Pd(OH)2、Pd(OAc)2、PdCl2、Pd、ラネーニッケル、又はNiであり；使用される有機リン試薬は、好ましくはトリフェニルホスフィンであること、
R5がp-メトキシベンジルである場合、工程a-5の反応は、酸化剤の存在下で行うことができ、酸化剤は、好ましくはDDQ若しくは硝酸セリウムアンモニウムであること、又は
R5がアシル保護基である場合、工程a-5の反応は、アシルを除去するための従来の脱保護の条件下で行われ；例えば、脱保護は、塩酸又は水酸化ナトリウムを用いた加水分解によって、又はナトリウムメトキシド/メタノールとのエステル交換によって、行うことができること
である、実施形態33から36のいずれかに記載の方法。
［実施形態３８］
R5が水素であり、上記反応工程(a-3)及び(a-4)のみを含む、実施形態33から36のいずれかに記載の方法。
［実施形態３９］
式VII:
【化１３５】
2020511508.tif 000087
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物。
［実施形態４０］
式XII:
【化１３６】
2020511508.tif 000088
の構造を有する、実施形態39に記載の化合物。
［実施形態４１］
式VII
【化１３７】
2020511508.tif 000089
(式中、R5は、水素又はヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)
の化合物の調製方法であって、以下の工程:
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【化１３８】
2020511508.tif 000090
(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、及び
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
【化１３９】
2020511508.tif 000091
を含む、方法。
［実施形態４２］
以下の工程:
(c-1)ルイス酸、脱酸試薬及び配位剤の存在下での化合物Iと化合物IIとのカップリング反応により、化合物IIIを得る工程
【化１４０】
2020511508.tif 000092
(式中、R1、R2及びR4のそれぞれは、互いに独立して、水素、アルキル、アリール又はアラルキル、例えば、フェニル、イソプロピル又はベンジルから選択される)、
(c-2)場合により、塩基の存在下で化合物IIIをヒドロキシ保護試薬と反応させて、化合物IVを得る工程
【化１４１】
2020511508.tif 000093
(式中、R5は、ヒドロキシ保護基であり、前記ヒドロキシ保護基は、アルキル、ハロアルキル、アラルキル、アルコキシアルキル、アリル、アシル又はシリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、Et3Si、Me3Si、アリル、2-テトラヒドロピラニル、メトキシメチル、ホルミル、アセチル、ベンジル、又は-CH2Ar(ここで、Arは非置換又は置換アリール、例えばp-メトキシフェニル又はハロゲン置換フェニルである)から選択される)、及び
(c-3)以下の工程による式Vの化合物を調製する工程:
(c-3.1)化合物IIIを還元して、R5が水素である化合物Vを得る工程、
【化１４２】
2020511508.tif 000094
又は
化合物IVを還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化１４３】
2020511508.tif 000095
又は
(c-3.2)化合物IIIを酸化して化合物XI-1を得、化合物XI-1を還元して、R5が水素である化合物V(すなわち、化合物XI)を得る工程、
【化１４４】
2020511508.tif 000096
又は
化合物IVを酸化して化合物V-1を得、化合物V-1を還元して、R5が上記で定義されたヒドロキシ保護基である化合物Vを得る工程、
【化１４５】
2020511508.tif 000097
及び
(a-1)化合物Vのスルホニル化反応により、化合物VIを得る工程
【化１４６】
2020511508.tif 000098
(式中、Mは、アルキル、アリール、置換アリール又は置換アルキルである)、及び
(a-2)化合物VIをピロリジンと反応させることによって、化合物VIIを得る工程
【化１４７】
2020511508.tif 000099
を含む、実施形態41に記載の方法。
［実施形態４３］
R1及びR2が水素であり、R4がフェニル又はベンジルである、実施形態41又は42に記載の方法。
［実施形態４４］
R4がイソプロピルであり、R1及びR2がフェニルである、実施形態41又は42に記載の方法。
［実施形態４５］
R5が、シリル保護基、例えば、t-BuMe2Si、t-BuPh2Si、(i-Pr)3Si、又はEt3Siである、実施形態41から44のいずれかに記載の方法。
［実施形態４６］
R5が水素であり、反応工程c-1、c-3、a-1及びa-2のみを含む、実施形態41から44のいずれかに記載の方法。
［実施形態４７］
工程c-1において、ルイス酸は、好ましくは四塩化チタン又は二塩化スズであり、脱酸試薬は、有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンであり、配位剤はN-メチルピロリドンであり、
任意の工程c-2において、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物であり、
工程c-3.1において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択され、
工程c-3.2において、酸化剤は、過酸化物、又はマンガン含有塩、例えば、過酸化水素、tert-ブチルヒドロペルオキシド若しくは過マンガン酸カリウム、又はこれらのいずれか2種以上の混合物であり、反応は、塩基の触媒を用いて又はそれを用いずに、行うことができ、塩基は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば、LiOH、NaOH、KOH、Na2CO3、又はK2CO3から選択され、又は
工程c-3.2において、還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カリウム、三フッ化ホウ素エーテラート、ボラン、又はこれらのいずれか2種以上の混合物から選択される、実施形態41から46のいずれかに記載の方法。
［実施形態４８］
工程(a-1)において、ハロゲン化スルホニル、例えば、アルキルスルホニルクロリド、アリールスルホニルクロリド、置換アリールスルホニルクロリド又は置換アルキルスルホニルクロリド、例えば、p-トルエンスルホニルクロリド、フェニルスルホニルクロリド、p-ハロフェニルスルホニルクロリド、p-ニトロフェニルスルホニルクロリド、o-ニトロフェニルスルホニルクロリド若しくはメチルスルホニルクロリドを用いて、スルホニル化反応を行うことができ；反応は、触媒なしで、又は適量のアシル化触媒を用いて、行うことができ、使用される触媒はDMAPであってよく；反応に使用される塩基は、一般に使用される有機塩基、例えば、ピリジン、有機第三級アミン、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであってよく、又は
工程(a-2)において、ピロリジンは、式VIのスルホネートと反応し、反応溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、DMF、DMA、又はいずれか2種以上の溶媒の混合物である、実施形態41から47のいずれかに記載の方法。
［実施形態４９］
(1R,2R)-2-アミノ-1-(2,3-ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン-6-イル)-3-(ピロリジン-1-イル)プロパン-1-オール一水和物の結晶型Aであって、2シータ角度(°):17.5、18.5、及び21.3において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、結晶型A。
［実施形態５０］
2シータ角度(°):17.5、18.5、19.9、21.3、及び25.7において特徴的な回折ピークを有するX線粉末回折パターンを有することを特徴とする、実施形態49に記載の結晶型A。