(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）2012510496.tif 0000512012510496.tif 000052［式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル（オキソ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）−アルキル−オキソカルボニル、ハロゲンまたはＣＮで場合によって置換されている。）、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル環は、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含み、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈもしくは（Ｃ１−３）アルキルであり、またはＲ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−５）シクロアルキル基を形成し、Ｒ４は、Ｈまたは１個から３個のＦ置換基であり、Ｒ５は、Ｈまたは１個から４個のＦ置換基であり、Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＦであり、Ｘは、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）を表し、Ｒ８は、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子を場合によって含む（Ｃ５−７）シクロアルキルであり、Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、ハロゲン、オキソ、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基を表し、Ｙは、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である。］を有する１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体または医薬として許容できるこの塩、これを含む医薬組成物、ならびに例えば手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌疼痛などの疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直の治療における前記１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の使用に関する。
2012510496.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
2012510496.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル（オキソ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ−カルボニル、ハロゲンまたはＣＮで場合によって置換されている。）、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル環は、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含み、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈもしくは（Ｃ１−３）アルキルであり、または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−５）−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ４は、Ｈまたは１個から３個のＦ置換基であり、
Ｒ５は、Ｈまたは１個から４個のＦ置換基であり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、
【化２】
2012510496.tif 000049
を表し、
Ｒ８は、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子を場合によって含む（Ｃ５−７）シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、ハロゲン、オキソ、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基を表し、
Ｙは、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である。］
を有する１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体または医薬として許容できるこの塩。
【請求項２】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５がＨである、請求項１に記載の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項３】
Ｒ１が（Ｃ１−４）アルキルである、請求項１または２に記載の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項４】
ＸがＮＲ８Ｒ９
【化３】
2012510496.tif 000050
を表す、請求項１、２または３に記載の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項５】
ＸがＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８がＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含むシクロヘキシルである、請求項４に記載の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項６】
Ｒ４がＣＲ６Ｒ７Ｘ基に対してオルト位のＦ置換基である、請求項５に記載の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項７】
−３−イソブチル−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−イソブチル−１−（４−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）メチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−イソブチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−エチル−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−エチル−１−（４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−プロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−プロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２−オキソプロピル）−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２−オキソプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２−オキソプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−ルソプロピル−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（４−（５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
から選択される、請求項１に記載の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体または医薬として許容できるこれらの塩。
【請求項８】
治療における使用のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項９】
疼痛の治療のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項１０】
医薬として許容できる助剤との混合で、請求項１から７のいずれか一項に記載の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
疼痛の治療用薬物の調製における、請求項１に記載の式Ｉの１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の使用。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか一項に記載の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の治療有効量を、これを必要とする患者に投与することによって、手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌疼痛などの疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体、これらを含む医薬組成物、および治療、特に疼痛の治療におけるこれらの１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、実際または潜在的な組織損傷に伴う不快な感覚および感情の経験である。疼痛は元来、侵害受容性または神経障害性起源であり得る。関節炎の結果として経験される疼痛は、一般に、組織の炎症および侵害受容器の刺激により引き起こされる侵害受容性の性質のものである。侵害受容性疼痛の有病率を上げる主要な兆候は、腰背痛、骨関節炎、術後疼痛および癌関連疼痛である。侵害受容性疼痛に対する満たされていない主な要求は、効力の改善および副作用低減である。慢性疼痛市場は現在、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼＣＯＸ−２阻害剤によって独占されている。ＮＳＡＩＤは、軽度から中程度の疼痛を軽減するための適切な鎮痛をもたらし、通常、炎症性疼痛においてより大きな有効性を有する。個々のＮＳＡＩＤは、これらの効力が変動し、これらの変動は、異なるＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２選択性によって一部決定される。その結果として、患者は、彼らの疼痛が適切に治療される前にいくつかの異なる薬物で治療される必要がある場合がある。薬物治療に伴う副作用は、治療選択において、特に多くの疼痛症候群が長期慢性状態である場合、重要な因子である。
【０００３】
ＮＳＡＩＤの最も一般的な副作用は、便秘症および消化障害であり、大部分の抗炎症薬は酸性の性質であり、胃における酸の産生を促進する。他の重篤な副作用は、胃潰瘍、粘膜損傷および消化性びらんなどの胃腸管系合併症である。ＮＳＡＩＤは、毎年米国において潰瘍の合併症による１０７，０００人もの入院および１６，５００人もの死亡の原因と考えられている（Ｓｉｎｇｈ、Ｒｅｃｅｎｔ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ｇａｓｔｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍ  Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９８、１０５：３１Ｓ−３８Ｓ）。ＣＯＸ−２阻害剤は、改善された胃腸管系副作用プロフィールを有する一方、これらの使用は、心筋梗塞および脳卒中のリスク増加、ならびに高血圧症のリスク増加を伴ってきた。
【０００４】
神経系の損傷、疾患または機能不全に起因する慢性疼痛として定義される神経因性疼痛は、前記集団の約１％に存在し、最も大きい患者集団として、有痛性の糖尿病性末梢神経障害を持つもの、および帯状疱疹（ヘルペス後神経痛）の発作後に持続する神経痛を有するものが挙げられる。これは、組織損傷が存在せずに発生し得る自発的疼痛を含めて、複雑な組合せの症状を特徴とする。神経因性疼痛を患う患者は、有痛性として通常知覚される刺激（痛覚過敏）、ならびに疼痛を通常誘発しない刺激（アロディニア）の両方に対する感度も増加している。これらの症状は従来の鎮痛療法に対してしばしば難治性であり、大部分の患者は、彼らの症状の完全な軽減を達成しない。現在、抗うつ薬、抗痙攣薬およびオピオイドは、ゴールドスタンダードであるガバペンチンとともに依然として一次治療である。これらの薬物の全てが、用量制限性の顕著な副作用を有する。さらに、効力が神経因性疼痛の市場における考慮すべき問題であり、現在の治療は、総疼痛スコアにおいてベースラインから最大５０％の低減を示す。その結果として、より高い効力／応答者の割合を有し、現在使用されている薬物と比較して副作用が低減されている薬剤の医学的必要が、依然として満たされていない。
【０００５】
新たな臨床的証拠、ならびに大麻を自己投薬している患者からの事例報告は、カンナビノイド受容体アゴニストが、疼痛を治療する際に役割を担う場合があることを示唆している（Ｆｏｘ  Ａ、Ｂｅｖａｎ  Ｓ．、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、２００５、１４、６９５−７０３）。ＧＷ  Ｓａｔｉｖｅｘ、神経因性疼痛の治療のための個別投薬を可能にする口腔粘膜スプレー製剤におけるΔ９−ＴＨＣおよびカンナビジオールの１：１比は、ＧＷ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって始められた。Ｓａｔｉｖｅｘの臨床研究は、難治性疼痛（慢性神経因性疼痛、腕神経叢神経損傷による疼痛、アロディニア末梢性神経因性疼痛および進行癌疼痛）、関節リウマチ、および多発性硬化症に伴う症状（疼痛、痙直、膀胱制御不良および睡眠分断）を持つ患者において効力を実証した（Ｂａｒｎｅｓ  ＭＰ．２００６．Ｓａｔｉｖｅｘ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．７（５）：６０７−６１５）。
【０００６】
カンナビノイド受容体の２つのタイプが同定された。カンナビノイドＣＢ１受容体は主に中枢神経系（ＣＮＳ；脳脊髄）に位置するが、末梢ニューロンによっても発現され、他の末端組織において、より低い程度で発現される。カンナビノイドＣＢ２受容体は、大抵免疫細胞中の末梢に主に限局されている（Ｈｏｗｌｅｔｔ、Ａ．Ｃ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＶＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５４、１６１−２０２、２００２）。テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）など従来のＣＢ１受容体アゴニストおよびＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストは、動物における疼痛モデルで高い効果がある一方、人間におけるこれらの治療有用性は、向精神効果などの望ましくないＣＮＳ副作用、および濫用の可能性によって制限される（Ｃｈａｐｍａｎ、Ｖ．およびＦｉｎｎ、Ｄ．Ｐ．「Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｓｉｔｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．」Ｒｅｖ．Ａｎａｌｇ．７、２５−３９、２００３）。
【０００７】
近年の文献証拠は、ＣＢ２受容体の選択的活性化が、望ましくないＣＮＳ副作用を起こすことなく疼痛および炎症を治療するための新規な戦略となり得ることを示唆している。（Ｇｕｉｎｄｏｎ、Ｊ．およびＨｏｈｍａｎｎ、Ａ．、「Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８、１５３、３１９−３３４）。ＣＢ２受容体の活性化は、動物モデルにおいて急性、炎症性および神経因性の疼痛応答を阻害することが判明した（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ  Ｇ．Ｔ．、Ｌｅｅ  Ｇ．Ｐ．、Ｖａｌｅｎｚａｎｏ  Ｋ．Ｊ．「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、１４、９１７−９３６）。ＣＢ２ノックアウトマウスの研究も、疼痛におけるＣＢ２受容体の役割を裏付けている（Ｍａｌａｎ  ＴＰ、Ｊｒ、Ｉｂｒａｈｉｍ  ＭＭ、Ｌａｉ  Ｊ、Ｖａｎｄｅｒａｈ  ＴＷ、Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  ＡおよびＰｏｒｒｅｃａ  Ｆ．ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ？  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３；３：６２−６７）。
【０００８】
ＣＢ２媒介抗侵害受容に寄与する細胞性機序はまだ明らかではないが、ＣＢ２受容体の活性化が、免疫細胞活性の調節を介して間接的に炎症性疼痛に影響し、炎症の局所部位で媒介物質の放出減少をもたらすことが提唱された。末梢効果に加えて、近年の学術誌は、ＣＢ２受容体アゴニストが、末梢ニューロンおよび活性化ミクログリア上に発現したＣＢ２受容体と相互作用することによって疼痛伝達を調節することもできることを示唆している（Ｂｅｌｔｒａｍｏら、２００６．ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３（６）：１５３０−８０；Ｒｏｍｅｒｏ−Ｓａｎｄｏｖａｌ＆Ｅｉｓｅｎａｃｈ、２００７．Ｓｐｉｎａｌ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｐｅ  ２  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｇｌｉａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐａｗ  ｉｎｃｉｓｉｏｎ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１０６（４）：７８７−９４）。
【０００９】
つまり、ＣＢ２受容体アゴニストは、骨関節炎、関節リウマチならびに急性の術後疼痛および神経因性疼痛などの急性および慢性疼痛状態の治療に適当であり得る。前臨床モデルにおけるＣＢ２アゴニストによるカタレプシーの不在は、望ましくないＣＮＳ副作用のない急性および慢性疼痛の治療が有望であることを示す。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｓｉｎｇｈ、Ｒｅｃｅｎｔ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ｇａｓｔｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍ  Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９８、１０５：３１Ｓ−３８Ｓ
【非特許文献２】Ｆｏｘ  Ａ、Ｂｅｖａｎ  Ｓ．、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、２００５、１４、６９５−７０３
【非特許文献３】Ｂａｒｎｅｓ  ＭＰ．２００６．Ｓａｔｉｖｅｘ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．７（５）：６０７−６１５
【非特許文献４】Ｈｏｗｌｅｔｔ、Ａ．Ｃ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＶＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５４、１６１−２０２、２００２
【非特許文献５】Ｃｈａｐｍａｎ、Ｖ．およびＦｉｎｎ、Ｄ．Ｐ．「Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｓｉｔｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．」Ｒｅｖ．Ａｎａｌｇ．７、２５−３９、２００３
【非特許文献６】Ｇｕｉｎｄｏｎ、Ｊ．およびＨｏｈｍａｎｎ、Ａ．、「Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８、１５３、３１９−３３４
【非特許文献７】Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ  Ｇ．Ｔ．、Ｌｅｅ  Ｇ．Ｐ．、Ｖａｌｅｎｚａｎｏ  Ｋ．Ｊ．「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、１４、９１７−９３６
【非特許文献８】Ｍａｌａｎ  ＴＰ、Ｊｒ、Ｉｂｒａｈｉｍ  ＭＭ、Ｌａｉ  Ｊ、Ｖａｎｄｅｒａｈ  ＴＷ、Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  ＡおよびＰｏｒｒｅｃａ  Ｆ．ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ？  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３；３：６２−６７
【非特許文献９】Ｂｅｌｔｒａｍｏら、２００６．ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３（６）：１５３０−８０
【非特許文献１０】Ｒｏｍｅｒｏ−Ｓａｎｄｏｖａｌ＆Ｅｉｓｅｎａｃｈ、２００７．Ｓｐｉｎａｌ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｐｅ  ２  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｇｌｉａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐａｗ  ｉｎｃｉｓｉｏｎ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１０６（４）：７８７−９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、疼痛の治療における治療剤としての選択的ＣＢ２カンナビノイド受容体アゴニストが求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
この目的のため、本発明は、例えば手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌疼痛などの疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直の治療に使用することができるカンナビノイドＣＢ２受容体のアゴニストとして、一般式Ｉを有する１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の新規な構造部類
【００１３】
【化１】
2012510496.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル（オキソ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ、（Ｃ１−３）アルキルオキシ−カルボニル、ハロゲンまたはＣＮで場合によって置換されている。）、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、各シクロアルキル環は、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含み、
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈもしくは（Ｃ１−３）アルキルであり、または
Ｒ２およびＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−５）−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ４は、Ｈまたは１個から３個のＦ置換基であり、
Ｒ５は、Ｈまたは１個から４個のＦ置換基であり、
Ｒ６およびＲ７は独立して、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｒ８、ＯＲ８、ＮＲ８Ｒ９、
【００１４】
【化２】
2012510496.tif 000004
を表し、
Ｒ８は、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子を場合によって含む（Ｃ５−７）シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１−３）アルキル、ハロゲン、オキソ、ＣＮおよびＣＦ３から独立して選択される１−３個の置換基を表し、
Ｙは、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２である。］
または医薬として許容できるこの塩を提供する。
【００１５】
（Ｃ１−６）アルキルという用語は、式Ｉの定義で使用される場合、ヘキシル、ペンチル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのように、１−６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味する。
【００１６】
（Ｃ１−４）アルキルという用語は同様に、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのように、１−４個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味する。
【００１７】
（Ｃ１−３）アルキルという用語は同様に、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルにように、１−３個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味する。
【００１８】
（Ｃ１−３）アルキルオキシおよび（Ｃ１−３）アルキルオキソカルボニルという用語における（Ｃ１−３）アルキルの意味は、上記で定義した通りである。
【００１９】
（Ｃ３−６）シクロアルキルという用語は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルのように、３−６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００２０】
（Ｃ３−５）シクロアルキルという用語は、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルにように、３−５個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００２１】
（Ｃ５−７）シクロアルキルという用語は同様に、５−７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
【００２２】
好ましい（Ｃ５−７）シクロアルキルはシクロヘキシルである。
【００２３】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
【００２４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ５がＨである式Ｉに従った１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体が優先される。Ｒ１が（Ｃ１−４）アルキルである式Ｉに従った化合物も好ましい。さらに好ましいのは、ＸがＮＲ８Ｒ９、
【００２５】
【化３】
2012510496.tif 000005
を表す式Ｉに従った化合物である。
【００２６】
より好ましいのは、ＸがＮＲ８Ｒ９であり、Ｒ８がＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を場合によって含むシクロヘキシルである式Ｉの化合物である。
【００２７】
さらに好ましいのは、Ｒ４がＣＲ６Ｒ７Ｘ基に対してオルト位のＦ置換基である化合物である。
【００２８】
本発明の特に好ましい１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体は、
−３−イソブチル−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−イソブチル−１−（４−（６−（モルホリノメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）メチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−イソブチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−エチル−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−エチル−１−（４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−プロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−プロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−（４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２−オキソプロピル）−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２−オキソプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２−オキソプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−ルソプロピル−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（４−（５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ベンジル−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４−（５−フルオロ−６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
または医薬として許容できるこれらの塩である。
【００２９】
式Ｉを有する本発明の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体は、有機化学の当技術分野において知られている方法によって調製することができる。本発明の化合物は、例えば、式ＩＩ（式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＸは、すでに定義した通りの意味を有する。）の２−ブロモピリジン誘導体と、式ＩＩＩ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は、すでに定義した通りの意味を有する。）のベンジル化イミダゾリジンから調製される式ＩＶのボロン酸誘導体との間の、炭酸カリウムおよびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４などのパラジウム（０）錯体を使用する鈴木カップリング反応から得ることができる（スキームＩを参照のこと。）。
【００３０】
【化４】
2012510496.tif 000006
【００３１】
ＸがＲ８を表し、Ｒ８がＳおよびＯから選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ５−７）シクロアルキルである式ＩＩの化合物は、式１（式中、Ｒ４は、すでに定義した通りの意味を有する。）の二臭化ピリジン誘導体と式２（式中、Ｚは、ＣＨ２、ＯまたはＳを表す。）のニトリル誘導体との縮合から式３の中間体ケト誘導体を生成し、これを式４のヒドラジド誘導体を介して還元することにより、Ｒ６およびＲ７がＨである式ＩＩの化合物に対応する式ＩＩｂの化合物を得ることができる、または三フッ化ジエチルアミノ硫黄を用いて還元することにより、Ｒ６およびＲ７がＦである式ＩＩの化合物に対応する式ＩＩａの化合物を生成することができることで調製することができる（スキームＩＩを参照のこと）。
【００３２】
【化５】
2012510496.tif 000007
【００３３】
条件
Ａ：ブチルリチウム／Ｈ２ＳＯ４。Ｂ：４−メチルベンゼンスルホニルヒドラジド。Ｃ：水素化ジイソブチルアルミニウム。Ｄ：三フッ化ジエチルアミノ硫黄。
【００３４】
ＸがＯＲ８表す式ＩＩの化合物は、スキームＩＩＩに示されている通り、式５の２−ブロモ−６−メチルピリジン誘導体の臭素化で出発し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド／アゾ−ジ−イソブチロニトリルを用いて式６の対応する６−ブロモメチル誘導体を生成し、これを式７（式中、Ｚは、ＣＨ２，ＯまたはＳである。）のアルコール誘導体と反応させることにより式ＩＩｃの化合物を生成することで調製することができる。
【００３５】
【化６】
2012510496.tif 000008
ＸがＮＨＲ８、
【００３６】
【化７】
2012510496.tif 000009
を表す式ＩＩの化合物は、例えば酢酸／水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムの使用とともに、式Ｘ−Ｈの適切なアミン誘導体を用いる式８のカルバルデヒド誘導体の還元的アミノ化反応を使用して調製することができる。
【００３７】
【化８】
2012510496.tif 000010
【００３８】
式ＩＩＩの化合物は、還元的アミノ化条件下でのアミノ酸Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｒ２，Ｒ３）−ＣＯＯＨと式９の４−ブロモベンズアルデヒド誘導体とのカップリングによって式１２のＮ−ベンジル誘導体が得られ、これを引き続き、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣＩ）、ＴＢＴＵまたはＰｙＢＯＰなどのアミド結合形成試薬を用いてアミンＨ２Ｎ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、前に定義されている意味を有する。）とカップリングさせることによりアミド誘導体１３にし、これから、カルボニルジイミダゾールを使用する閉環反応によって式ＩＩＩのイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体を調製できることで調製することができる。
【００３９】
スキームＩＶに示されている代替経路において、式９の４−ブロモベンズアルデヒド誘導体を還元的アミノ化条件下で式Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｒ２，Ｒ３）−ＣＯＮＨ２のアミノ酸アミドにカップリングさせることにより、式１０のＮ−ベンジル誘導体が得られ、これは、カルボニルジイミダゾールを使用する環化、および式Ｈａｌ−Ｒ１のハロゲン化物を用いる後続のアルキル化によって式ＩＩＩの化合物に変換することができる。
【００４０】
【化９】
2012510496.tif 000011
【００４１】
式Ｉの１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれらの塩は、少なくとも１つのキラリティー中心を含有し、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた立体異性体として存在することができる。本発明は、この範囲内に、前述の立体異性体、ならびに式Ｉの化合物の個々のＲおよびＳエナンチオマーのそれぞれならびにこれらの塩、実質的に遊離塩基、即ち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の他のエナンチオマーを伴う遊離塩基、ならびに実質的に等量の２種のエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含めた任意の比率のこうしたエナンチオマーの混合物を含める。
【００４２】
純粋な立体異性体が得られる不斉合成またはキラル分離のための方法は、当技術分野においてよく知られており、例えばキラル誘導を用いる合成、もしくは市販されているキラル基質から出発する合成、または例えばキラル媒体上のクロマトグラフィーを使用するもしくはキラル対イオンを用いる結晶化による立体異性体の分離である。
【００４３】
医薬として許容できる塩は、式Ｉの１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの鉱酸、または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸などの有機酸で処理することによって得ることができる。
【００４４】
本発明の化合物は、非溶媒和で、ならびに水およびエタノールなどの医薬として許容できる溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的においては非溶媒和形態と同等と考えられる。
【００４５】
本発明は、医薬として許容できる助剤および場合により他の治療剤との混合で、一般式Ｉに従った１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体または医薬として許容できるこの塩を含む医薬組成物をさらに提供する。「許容できる」という用語は、前記組成物の他の成分と相容性であり、この受容者に有害でないことを意味する。組成物は、例えば、全て投与用単位剤形における経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、筋肉内、経皮、肺、局所、眼球または直腸投与などに適当なものを含める。投与の好ましい経路は経口経路である。
【００４６】
経口投与のため、前記活性成分は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液および懸濁液などの個別単位として存在することができる。非経口投与のため、本発明の前記医薬組成物は、単位用量または多用量容器、例えば密封したバイアルおよびアンプル中の所定の量での例えば注入液体中に存在することができ、使用前に滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする凍結乾燥させた（凍結乾燥）状態で貯蔵することもできる。
【００４７】
例えば標準的文献のＧｅｎｎａｒｏ、Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、特に５部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照のこと。）に記載されている通りに、医薬として許容できるこうした助剤と混合され、前記活性薬剤は、丸薬、錠剤などの固体投与単位に圧縮することができ、またはカプセル、坐剤もしくはパッチにすることができる。医薬として許容できる液体の手段によって、前記活性薬剤は、流体組成物、例えば溶液、懸濁液、エマルジョンの形態で注入調製物として、またはスプレー、例えば経鼻スプレーとして適用することができる。
【００４８】
固体投与単位を製造するため、充填剤、着色剤およびポリマーバインダーなどの従来の添加剤の使用が企図される。一般に、前記活性化合物の機能を妨げることのない任意の医薬として許容できる添加剤を使用することができる。本発明の活性薬剤を固体組成物として投与することができる適当な担体として、適当な量で使用されるラクトース、デンプンおよびセルロース誘導体など、またはこれらの混合物が挙げられる。非経口投与のため、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなど医薬として許容できる分散剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張生理食塩水および滅菌注射可能溶液を使用することができる。
【００４９】
本発明は、前記組成物に適当な包装材料との組合せにおいて前に記載されている通りの医薬組成物をさらに含め、前記包装材料は、前に記載されている通りの使用のための組成物使用用指示を含める。
【００５０】
本発明の１−（４−（ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体は、ＣＨＯ細胞を使用するヒトＣＢ２およびＣＢ１レポーターアッセイにおいて決定された通り、ＣＢ１受容体と比較するとＣＢ２受容体の選択的アゴニストであることが判明した。受容体結合ならびにカンナビノイド受容体調節因子のインビトロ生物活性を決定する方法は、当技術分野においてよく知られている。一般に、発現された受容体は前記化合物を用いてインキュベートすることにより試験され、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害が測定される。
【００５１】
機能的応答を測定するため、ＣＢ２またはＣＢ１受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離ＤＮＡは、適当な宿主細胞中に発現される。こうした細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞であってよいが、他の細胞も適当である。好ましくは、前記細胞は哺乳動物起源である。
【００５２】
組換えＣＢ２またはＣＢ１発現細胞株を構築するための方法は、当技術分野においてよく知られている（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、最新版）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現によって達成される。追加配列の連結および適当な発現系の構成のための技術は全て、これまで当技術分野においてよく知られている。標準的な固相技術を使用して、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部分または全てを合成的に構築することにより、好ましくは、連結を緩めるための制限部位を含めることができる。含まれたコード配列の転写および翻訳のための適当な制御領域を、前記ＤＮＡコード配列に提供することができる。よく知られている通り、細菌などの原核宿主、ならびに酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、および鳥細胞などの真核宿主を含めた多種多様な宿主と相容性のある発現系が現在利用可能である。
【００５３】
前記受容体を発現する細胞を次いで、試験化合物を用いてインキュベートすることにより、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察する。
【００５４】
別法として、発現されたＣＢ２またはＣＢ１受容体を含有する単離細胞膜を使用することにより、化合物の結合を測定することができる。
【００５５】
結合の測定のため、放射活性または蛍光標識化合物を使用することができる。最も広範に使用される放射標識カンナビノイドプローブは、ＣＢ１およびＣＢ２結合部位に対しておよそ同等の親和性を有する（３Ｈ）ＣＰ５５９４０である。
【００５６】
機能的なＣＢ２またはＣＢ１アゴニスト活性は、例えばｃＡＭＰまたはＭＡＰキナーゼ経路における受容体媒介変化の測定など、第二メッセンジャー応答を決定することによって測定することができる。したがって、こうした方法は、宿主細胞の細胞表面上におけるＣＢ２またはＣＢ１受容体の発現、および試験化合物に前記細胞を曝露することを伴う。第二メッセンジャー応答を次いで測定する。第二メッセンジャー濃度は、受容体の結合に対する試験化合物の影響に依存して低減または増加する。
【００５７】
曝露細胞における例えばｃＡＭＰ濃度の直接測定に加えて、受容体コードＤＮＡのトランスフェクションに加えてレポーター遺伝子をコードする第二ＤＮＡもトランスフェクトされている細胞を使用することができ、この発現は受容体活性化と相関する。一般に、レポーター遺伝子発現は、第二メッセンジャー濃度の変化に反応する任意の応答配列によって制御され得る。適当なレポーター遺伝子は、例えばＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、蛍ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。こうしたトランス活性化アッセイの原理は当技術分野においてよく知られており、例えばＳｔｒａｔｏｗａ、Ｃ．、Ｈｉｍｍｌｅｒ、Ａ．およびＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ、Ａ．Ｐ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６、５７４（１９９５）に記載されている。ＣＢ２受容体に対する選択的活性アゴニスト化合物を選択するため、化合物のＥＣ５０値は、＜１０−５Ｍ、好ましくは＜１０−７Ｍであり、ＥＣ５０（ＣＢ１）／ＥＣ５０（ＣＢ２）として定義した通りのＣＢ１受容体アゴニストに対する選択率は、＞１０、好ましくは＞５０である。
【発明の効果】
【００５８】
前記化合物は、例えば手術前後の疼痛などの急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、癌疼痛、内臓痛、頭痛などの疼痛、および多発性硬化症に伴う痙直の治療における鎮痛剤として使用することができる。
【００５９】
本発明のカンナビノイドアゴニストは、（腸管の）炎症、アトピー性皮膚炎、肝疾患、呼吸器障害、アレルギー、腫瘍、てんかん、片頭痛、骨粗鬆症、循環器障害、外傷性脳損傷および脳卒中などの急性神経変性疾患、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症およびＡＬＳなどの緩徐性神経変性疾患を含めた他の障害の治療においても潜在的に有用であると思われる（Ｐａｒｃｈｅｒ  Ｐ、Ｂａｔｋａｉ  Ｓ、Ｋｕｎｏｓ、Ｇ、Ｔｈｅ  ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｓ  ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．２００６、５８（３）：３８９−４６２）。
【００６０】
前記化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤を含めて、他の薬物、例えばオピオイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの鎮痛薬と併せて使用することもできる。
【００６１】
本発明の化合物は、症状を軽減するのに十分な量および十分な時間でヒトに投与することができる。例示として、ヒトへの投与量は、体重１ｋｇ当たり０．００１−５０ｍｇの範囲内、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１−２０ｍｇの投与量であってよい。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】ラットにおける神経障害誘発機械的アロディニアにおける化合物１２の急性経口投与の影響を示す。
【発明を実施するための形態】
【００６３】
本発明を以下の実施例によって例示する。
【実施例】
【００６４】
略語：Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデス−７−エン；ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；ＤＣＣＩ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン；Ｇｌｙ：グリシニル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｅ３ＳｉＣｌまたはＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン；ＭＳ：質量スペクトル；（ＰＰｈ３）４Ｐｄ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ（トリスピロリジノ）ホスホニウムテトラフルオロホスフェート；ＴＢＴＵ：（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００６５】
化合物の名称は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ’ｓ  Ｃｈｅｍｄｒａｗ  Ｕｌｔｒａ、バージョン９．０．７．で作成した。
【００６６】
実施例１
１−（４−ブロモベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【００６７】
【化１０】
2012510496.tif 000012
ｉ）４−ブロモベンズアルデヒド（１００ｇ、０．５４ｍｏｌ）およびグリシンアミド塩酸塩（５４ｇ、０．４８ｍｏｌ）のメタノール／水（１５００ｍｌ、５．５／１）中溶液に、水酸化ナトリウム（２１．６ｇ、０．５４ｍｏｌ）を添加した。１７時間室温で撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（３８ｇ、１．０ｍｏｌ）を添加し、清澄な液が得られるまで混合物を撹拌した。ｐＨ＝３まで濃塩酸を添加することによって、反応物をクエンチした。１７時間撹拌した後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、２−（４−ブロモベンジルアミノ）アセトアミド（９２ｇ）が得られた。
【００６８】
ｉｉ）前のステップで得られた生成物（６０．６ｇ、０．２５ｍｏｌ）のアセトニトリル（１５００ｍｌ）中溶液に、ＣＤＩ（８１ｇ、０．５ｍｏｌ）ＤＭＡＰ（６１ｇ、０．５ｍｏｌ）を添加した。１６時間６０℃で撹拌した後、溶液を室温に冷却し、２Ｍ塩酸水溶液中に注いだ。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留している固体をアセトンとともに撹拌した。濾過により、１−（４−ブロモベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（４５ｇ）を白色固体として得た。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
【００６９】
ｉｉｉ）前のステップで得られた生成物（１０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１５．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メチルプロパン（８．０８ｍｌ、７４．３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。５０℃にて窒素雰囲気下で１７時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。清澄な液を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、１−（４−ブロモベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１０．９ｇ）を白色固体として得た。
【００７０】
実施例２
実施例１に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
２Ａ：１−（４−ブロモベンジル）−３−メチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）。
２Ｂ：１−（４−ブロモベンジル）−３−エチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｑ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）。
２Ｃ：１−（４−ブロモベンジル）−３−プロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄ  Ｊ＝７．４３および６．２６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７２−１．６０（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，３Ｈ）。
２Ｄ：１−（４−ブロモベンジル）−３−（２，２−ジフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２１−５．８７（ｔｔ，Ｊ＝５５．９５，４．７０および４．３０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｔｄ，Ｊ＝１３．７０および４．３０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）。
２Ｅ：１−（４−ブロモベンジル）−３−（シクロプロピルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５３（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２３−１．１２（ｍ，１Ｈ）、０．５４−０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．３８−０．３２（ｍ，２Ｈ）。
２Ｆ：１−（４−ブロモベンジル）−３−（シクロブチルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．０８−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
２Ｇ：１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−（２−メトキシエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７７−３．７２（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）。
２Ｈ：メチル２−（３−（４−ブロモベンジル）−２，５−ジオキソイミダゾリジン−１−イル）アセテート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．３０（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
２Ｌ：１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−（２−オキソプロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５４（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
【００７１】
実施例３
１−（４−ブロモベンジル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン
【００７２】
【化１１】
2012510496.tif 000013
ｉ）グリシン（８．１１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の水（４０ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０８ｍｍｏｌ、１５ｍｌ）および４−ブロモベンズアルデヒド（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のメタノール（２４０ｍｌ）中溶液を添加した。室温で３０分撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（４．０９ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に少量ずつ添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた水性相をジエチルエーテルで洗浄した。２Ｍ塩酸水溶液の添加によって、水性相を中和した。生じた沈殿物を濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。白色固体を乾燥させることにより、２−（４−ブロモベンジルアミノ）酢酸（１４．２ｇ）を得た。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
【００７３】
ｉｉ）前のステップで得られた生成物（１．７ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１．９４ｍｌ、１３．９ｍｍｏｌ）、イソプロピルアミン（０．６５ｍｌ、７．６６ｍｍｏｌ）およびｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．１８ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、２−（４−ブロモベンジルアミノ）−Ｎ−イソプロピルアセトアミド（１．９５ｇ）を得た。
【００７４】
ｉｉｉ）前のステップで得られた生成物（１．９５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中溶液に、（ジイミダゾール−１−イル）ケトン（２．２６ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（１．７０ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１７時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより、標題化合物１−（４−ブロモベンジル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン（１．８ｇ）を淡黄色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、４．３８−４．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）。
【００７５】
実施例４
実施例３に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
４Ａ：１−（４−ブロモベンジル）−３−シクロプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４８（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ）、０．９７（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，４Ｈ）。
４Ｂ：１−（４−ブロモベンジル）−３−シクロブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６０−４．５１（ｍ，１Ｈ）、４．４９（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．２３−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．６５（ｍ，１Ｈ）。
４Ｃ：１−（４−ブロモベンジル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）。
４Ｄ：１−（４−ブロモベンジル）−３−（１−シクロプロピルエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５−０．７９（ｍ，１Ｈ）、０．５９−０．４３（ｍ，２Ｈ）、０．３８−０．２１（ｍ，２Ｈ）。
４Ｅ：（Ｓ）−１−（４−ブロモベンジル）−３−（１−メトキシプロパン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５０（ｄ，Ｊ＝３．９１Ｈｚ，２Ｈ）、４．４６−４．３９（ｍ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
４Ｆ：１−（４−ブロモベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−３−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．７８−４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ）、４．０３−３．８４（ｍ，３Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、２．４１−２．３２（ｍ，１Ｈ）、２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ）。
４Ｇ：１−（４−ブロモベンジル）−３−（オキサゾール−５−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．１５−７．１１（ｍ，３Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）。
【００７６】
実施例５
２−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン
【００７７】
【化１２】
2012510496.tif 000014
ｉ）６−ブロモピリジン−２−カルバルデヒド（２５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）中溶液に、ピペリジン（１２．６ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を１０℃でゆっくり添加した。１５分間１０℃で撹拌した後、酢酸（８．９ｇ、１４９ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを少量ずつ添加する一方、温度を５−１０℃に保持した。２時間室温で撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注いだ。生成物をジクロロメタン中に抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、２−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン（３０ｇ）を無色油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４−７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｓ，２Ｈ）、２．４８−２．３８（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４８−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【００７８】
実施例６
実施例５に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
６Ａ：４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６１−７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．１４−３．０４（ｍ，８Ｈ）。
６Ｂ：４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６−３．７１（ｍ，４Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、２．５５−２．４９（ｍ，４Ｈ）。
６Ｃ：２−ブロモ−６−（（３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４７−７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｓ，２Ｈ）、２．７６−２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．９２（ｔｄ，Ｊ＝１０．９６および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６８−１．４４（ｍ，５Ｈ）、０．８７−０．７２（ｍ，４Ｈ）。
６Ｄ：２−ブロモ−６−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、２．７１（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５および１０．９６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｄｄ，Ｊ＝５．４８および５．０９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７−１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．７６（ｍ，２Ｈ）。
６Ｅ：２−ブロモ−６−（（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６−４．５６（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，２Ｈ）、２．８２−２．７１（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
６Ｆ：２−ブロモ−６−（（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン
（ｍ／ｚ）＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋
６Ｇ：１−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）−ピペリジン−３−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｄｄ，Ｊ＝５．４８Ｈｚ，２Ｈ）、２．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３−１．９４（ｍ，２Ｈ）。
６Ｈ：Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｔｄ，Ｊ＝１１．７４および２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
６Ｉ：（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキシルアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、２．５０−２．４１（ｍ，１Ｈ）、１．９６−１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６９（ｍ，３Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ，１Ｈ）、１．３１−１．０６（ｍ，５Ｈ）。
６Ｊ：Ｎ−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６−３．８９（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４７−３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．２７−３．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．４３（ｍ，３Ｈ）、１．４８−１．３７（ｍ，１Ｈ）。
６Ｋ：４−（（６−ブロモピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｓ，２Ｈ）、２．８４−２．６６（ｍ，８Ｈ）。
【００７９】
実施例７
実施例５に記載されているものと類似の手順に従って、６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−カルバルデヒドを出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
７Ａ：４−（（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン１，１−ジオキシド
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｍ，８Ｈ）。
７Ｂ：４−（（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）モルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３−３．６９（ｍ，６Ｈ）、２．６１−２．５４（ｍ，４Ｈ）。
７Ｃ：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（（３−メチルピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン
（ｍ／ｚ）＝２８８（Ｍ＋Ｈ）＋
７Ｄ：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．６１−１．５３（ｍ，４Ｈ）、１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ）。
７Ｅ：６−ブロモ−２−（（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロピリジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４１（ｂｓ，２Ｈ）、２．１０（ｂｓ，２Ｈ）、１．６０−１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．２２−１．１３（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｓ，６Ｈ）。
７Ｆ：６−ブロモ−２−（（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）メチル）−３−フルオロピリジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、２．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５および１０．９５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５９（ｄｄ，Ｊ＝５．４８および５．０９Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１−１．７２（ｍ，４Ｈ）。
７Ｇ：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（（３−フルオロピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２−４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｂｓ，２Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．６２−１．４７（ｍ，２Ｈ）。
７Ｈ：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（（３−トリフルオロメチルピペリジン−１−イル）メチル）ピリジン
（ｍ／ｚ）＝３４２（Ｍ＋Ｈ）＋
７Ｉ：Ｎ−（（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４−３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７３および１．９６Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５６−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
７Ｊ：Ｎ−（（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）シクロヘキサンアミン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．９８−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．３２−１．０９（ｍ，５Ｈ）。
７Ｋ：１−（（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−３−カルボニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、２．９６−２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．８２−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．６２−２．５３（ｍ，１Ｈ）、２．４６−２．３６（ｍ，１Ｈ）、１．９３−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５２（ｍ，２Ｈ）。
７Ｌ：４−（（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）チオモルホリン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８７−２．８１（ｍ，４Ｈ）、２．７１−２．６５（ｍ，４Ｈ）。
【００８０】
実施例８
実施例５に記載されているものと類似の手順に従って、２−ブロモ−ピリジン−４−カルバルデヒドを出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
２−ブロモ−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝５．０９，１Ｈ）、７．４８（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，２Ｈ）、２．４１−２．３１（ｍ，４Ｈ）、１．６３−１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ）。
【００８１】
実施例９
６−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル）ピリジン
【００８２】
【化１３】
2012510496.tif 000015
ｉ）６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（０．５ｇｒ、２．６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、室温で、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（９３７ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）およびアゾ−ジ−イソブチロニトリル（８６ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加した。５５℃で１７時間撹拌した後、反応混合物を水の添加によってクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、６−ブロモ−２−（ブロモメチル）−３−フルオロピリジン（３８８ｍｇ）を清澄な油として得た。
【００８３】
ｉｉ）前のステップで得られた生成物（３８８ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．２０６ｍｌ、２．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中溶液に、水素化ナトリウム（６９．３ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、油中に８０％分散）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を水の添加によってクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標題化合物６−ブロモ−３−フルオロ−２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）メチル）ピリジン（１７７ｍｇ）を清澄な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．６１および３．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６１および８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９−３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．７２−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．４９−３．４１（ｍ，２Ｈ）、２．００−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
実施例１０
２−ブロモ−６−（シクロヘキシルメチル）ピリジン
ｉ）２，６−ジブロモピリジン（１．３７ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ヘキサン／ジエチルエーテル（１／１／３、１５ｍｌ）中溶液を、窒素雰囲気下で、２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン（２．４３ｍｌ、６．０８ｍｍｏｌ）中溶液に−７８℃で滴下により添加した。
【００８５】
１０分撹拌した後、シクロヘキサンカルボニトリル（６３３ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ヘキサン／ジエチルエーテル（１／１／３、４ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を２．５時間−７８℃で撹拌した。反応混合物を室温に温め、さらに１．５時間撹拌した。反応混合物を、２Ｍ硫酸水溶液（７ｍｌ）の添加によってクエンチした。２時間激しく撹拌した後、水を添加し、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）（シクロヘキシル）メタノン（８００ｍｇ）を清澄な油として得た。
【００８６】
ｉｉ）前のステップで得られた生成物（６００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）および４−メチルベンゼンスルホニルヒドラジド（４５８ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）中懸濁液を、１０００Ｃに１５分間マイクロ波中で加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、Ｎ’−（（６−ブロモピリジン−２−イル）（シクロヘキシル）メチレン）−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（６０８ｍｇ）を白色固体として得た。
【００８７】
ｉｉｉ）前のステップで得られた生成物（６００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン４ｍｌ中溶液に、２０％水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン（０．９７ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）中溶液をゆっくり添加した。室温で１７時間撹拌した後、ｐＨ＝１０まで２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり添加するすることによって、反応混合物をクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標題化合物２−ブロモ−６−（シクロヘキシルメチル）ピリジンを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４２−７．２１（ｍ，３Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８１−０．８５（ｍ，１１Ｈ）。
【００８８】
実施例１１
２−ブロモ−６−（ジフルオロ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン
【００８９】
【化１４】
2012510496.tif 000016
ｉ）（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノンを、実施例１０、ステップｉ）に記載されているものと類似の手順に従って、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルを出発原料として使用して調製した。
【００９０】
ｉｉ）前のステップで得られた生成物（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に、少量ずつ６日の期間をかけて、ジエチルアミノサルファ−トリ−フルオリド（１．４９ｇ、９．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。完了後、反応混合物をメタノールの添加によって慎重にクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標題化合物２−ブロモ−６−（ジフルオロ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピリジン（１４４ｍｇ）を清澄な油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７６７０（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０−７．５４（ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５および４．３０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔｄ，Ｊ＝１１．７４および２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．６３（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，４Ｈ）。
【００９１】
実施例１２
３−イソブチル−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【００９２】
【化１５】
2012510496.tif 000017
ｉ）１−（４−ブロモベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例１、ステップｉ））（２．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボロン（１．６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１７時間撹拌した後、反応混合物を室温に冷却した。水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、３−イソブチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（６．８ｇ）が黒色油として得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
【００９３】
ｉｉ）前のステップで得られた生成物（１．３１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン（実施例５）（７４８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４／１、２５ｍｌ）中溶液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液を添加した。窒素雰囲気下で１５分撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１７時間７５℃にて窒素雰囲気下で撹拌した。完了後、混合物を室温に冷却し、デカライトを通して濾過した。水を濾液に添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、３−イソブチル−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（１２０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３−２．４７（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．５８（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）。
【００９４】
実施例１２に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
【００９５】
【表１】
2012510496.tif 000018
2012510496.tif 000019
2012510496.tif 000020
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2012510496.tif 000041
2012510496.tif 000042
【００９６】
実施例８９
１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【００９７】
【化１６】
2012510496.tif 000043
ｉ）２−ブロモ−６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン（実施例５）（８．０ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）および４−ホルミルフェニルボロン酸（６．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４／１、３２０ｍｌ）中溶液に、２Ｍ炭酸カリウム水溶液を添加した。窒素雰囲気下で１５分撹拌した後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間８０℃にて窒素雰囲気下で撹拌した後、混合物を室温に冷却し、デカライトを通して濾過した。水を添加し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒド（７．６９ｇ）を白色固体として得た。
【００９８】
ｉｉ）グリシンメチルエステル．ＨＣｌ（４．７９ｇ、３８．１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４．６０ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）中溶液を、前のステップで得られた生成物（７．１２ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）のメタノール（７０ｍｌ）中溶液に、窒素雰囲気下で滴下により添加した。１時間室温で撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１２．９ｇ、６１．０ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分の間添加した。１７時間撹拌した後、より多くのグリシンメチルエステル．ＨＣｌ（１．６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（５．３８ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１７時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチした。生成物をジクロロメタン中に抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、相分離フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、メチル２−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）アセテート（３．４８ｇ）を白色固体としてを得た。
【００９９】
ｉｉｉ）前のステップで得られた生成物（８．０３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１／１）（１００ｍｌ）中懸濁液に、カリウムシアネート（２．７６ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２０分撹拌した後、酢酸（４．１６ｍｌ、７２．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに１７時間室温で撹拌した。反応混合物を水の添加によってクエンチし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってｐＨ＝９まで塩基性化した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、相分離フィルターに通して濾過し、減圧下で濃縮することにより、メチル２−（１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）ウレイド）アセテート（８．２ｇ）が油として得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
【０１００】
ｉｖ）前のステップで得られた生成物（８．２ｇ、２０．６８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（２．２４ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を３時間室温にて窒素雰囲気下で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加によって中和した。生成物をジクロロメタン中に抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標題化合物１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（５．８ｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．６７−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０１】
実施例９０
１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
【０１０２】
【化１７】
2012510496.tif 000044
ｉ）１−（４−（６−ピペリジン−１−イルメチル−ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例１３４）（１２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３７ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（１１７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍｌ）中溶液を、１７時間の間５０℃で撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水の添加によってクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標題化合物（５０ｍｇ）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．６０−２．４５（ｍ，６Ｈ）、１．６６−１．５９（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０１０３】
実施例９１
実施例９０に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
９１Ａ：４−（２，５−ジオキソ−３−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−１−イル）ブタンニトリル
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
９１Ｂ：（Ｒ）−メチル３−（２，５−ジオキソ−３−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−１−イル）−２−メチルプロパノエート
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９および７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０９および６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、３．００−２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２０（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）。
９１Ｃ：３−（オキセタン−２−イルメチル）−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、５．０８−５．００（ｍ，１Ｈ）、４．７０−４．５６（ｍ，４Ｈ）、３．９９−３．９３（ｄｄ，Ｊ＝１４．０８および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８−３．７０（ｍ，５Ｈ）、２．７８−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．４１（ｍ，２Ｈ）。
９１Ｄ：３−（２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６１Ｈｚ，２Ｈ）、４．９７−４．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６５−４．５６（ｍ，５Ｈ）、４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、２．８４−２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．５９−２．４７（ｍ，５Ｈ）、１．６６−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
９１Ｅ：１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−（テトラヒドロフラン−２−イル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｄ，Ｊ＝１５．２６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ）、３．９６−３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８１−３．６４（ｍ，６Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６９および４．７０Ｈｚ，１Ｈ）、２．５５−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．８４（ｍ，３Ｈ）、１．７２−１．５７（ｍ，５Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ）。
【０１０４】
実施例９２
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドトリフルオロアセテート
ｉ）ＴＢＴＵ（５．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２．２ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を、ＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２．６３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を残渣に添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を２Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、２−ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロプロピルアミノ）−２−オキソエチルカルバメート（８４７ｍｇ）が得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
【０１０５】
ｉｉ）ＴＦＡ（６５ｍｌ、８７５ｍｍｏｌ）を、前のステップで得られた生成物（３４．９ｇ、１６３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍｌ）中溶液に添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。ＤＣＭ／ジイソプロピルエーテルエーテルからの結晶化により、標題化合物２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルアセトアミドトリフルオロアセテートが得られた。
（２２．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．５２（ｍ，２Ｈ）
【０１０６】
実施例９３
３−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ｉ）３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを、実施例８９、ステップｉ）に記載されているものと類似の手順に従って、２−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸を出発原料として使用して調製した。
【０１０７】
ｉｉ）前のステップで得られた生成物（１．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ）のメタノール（６０ｍｌ）中溶液に、０℃で、ＫＯＨ（４．６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミドトリフルオロアセテート（１．９ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後０℃で、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１７時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって反応混合物をクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、Ｎ−シクロプロピル−２−（３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）アセトアミド（０．６ｇ）を得た。
【０１０８】
ｉｉｉ）実施例３、ステップｉｉｉ）に記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物（０．２８ｇ）を、標題化合物３−シクロプロピル−１−（３−フルオロ−４−（５−フルオロ−６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（４３ｍｇ）に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．００および８．６１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および１．９６Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４および１．５７Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、２．６８−２．５３（ｍ，５Ｈ）、１．６５−１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，２Ｈ）。
【０１０９】
実施例９４
１−（３−フルオロ−４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン
ｉ）３−フルオロ−４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンズアルデヒドを、実施例８９、ステップｉ）に記載されているものと類似の手順に従って、２−フルオロ−４−ホルミルフェニルボロン酸を出発原料として調製した。
【０１１０】
ｉｉ）実施例９３、ステップｉｉ）に記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物（１ｇ）を、グリシンアミド塩酸を出発原料として使用して、２−（３−フルオロ−４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジルアミノ）−アセトアミド（０．９ｇ）に変換した。
【０１１１】
ｉｉｉ）実施例３、ステップｉｉｉ）に記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物（０．９ｇ）を、１−（３−フルオロ−４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（０．４９ｇ）に変換した。
【０１１２】
ｉｖ）実施例９０、ステップｉに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物（０．４９ｇ）を、１−（３−フルオロ−４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）−３−イソブチルイミダゾリジン−２，４−ジオン（５２ｍｇ）に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および１．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝１１．７４および１．５７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝７．４３Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３−２．４５（ｍ，４Ｈ）、２．１４−２．０６（ｍ，１Ｈ）、１．６５−１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５０−１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１１３】
実施例９５
ヒトＣＢ２トランスフェクトＣＨＯ細胞におけるアゴニスト誘導ｃＡＭＰ変化
アデニル酸シクラーゼアッセイを、ヒト組換えＣＢ２受容体を安定に過剰発現するＣＨＯ細胞を使用して実施した。１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（ギブコ１５１４０−１２２）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および４００μｇ／ｍｌのジェネティシン（インビトロジェン１０１３１−０２７）を含有するＤＭＥＭ／ＨＡＭＦ１２中で細胞を培養した。化合物および基準物（ＣＰ５５，９４０）をＤＭＳＯ中に溶解し、２μＭのＲｏｌｉｐｒａｍ（シグマＲ６５２０）および１μＭのフォルスコリン（シグマ、Ｆ３９１７）を含有する血清フリーの培養液中で希釈物を作製した。各希釈物１０μｌをアッセイプレート（３８４ウェル白色培養プレート、パーキンエルマー）に移動した。１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ／ＨＡＭＦ１２中に５×１０５細胞／ｍｌを含有する細胞懸濁液を、ｈＣＢ２＿Ｃ２−ＣＨＯ細胞から調製し、これらのうち１０μｌ（５，０００細胞／ウェル）をアッセイプレートに移動し、細胞を４５分間３７℃でインキュベートした。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ；ＣｉｓＢｉｏ）を、１０μｌのｃＡＭＰ−ＸＬ６６５および１０μｌの抗ｃＡＭＰ（Ｅｕ）クリプテートを順次添加することによって読み出しとして使用し、室温で１時間インキュベーションした後、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）で測定した。結果は個々の化合物について６６５ｎｍ／６１５ｎｍ比から算出し、対照化合物について得られた値と比較した。実施例１２−８８、９０、９１、９３および９４からの化合物は、ＣＢ２に関してＥＣ５０≦１×１０−７Ｍを有する。
【０１１４】
実施例９５Ａ
ヒトＣＢ１トランスフェクトＣＨＯ細胞におけるアゴニスト誘導ｃＡＭＰ変化
アデニル酸シクラーゼアッセイを、ヒト組換えＣＢ１受容体を安定に過剰発現するＣＨＯ細胞を使用して実施した。１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（ギブコ１５１４０−１２２）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、４００μｇ／ｍｌのジェネティシン（インビトロジェン１０１３１−０２７）およびＺｅｏｃｉｎｅ２５０μｇ／ｍｌ（インビトロジェン、４５−０４３０）を含有するＤＭＥＭ／ＨＡＭＦ１２中で細胞を培養した。化合物および基準物（ＣＰ５５，９４０）をＤＭＳＯ中に溶解し、２μＭのＲｏｌｉｐｒａｍ（シグマＲ６５２０）および１μＭのフォルスコリン（シグマ、Ｆ３９１７）を含有する血清フリーの培養液中で希釈物を作製した。各希釈物１０μｌをアッセイプレート（３８４ウェル白色培養プレート、パーキンエルマー）に移動した。１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ／ＨＡＭＦ１２中に５×１０５細胞／ｍｌを含有する細胞懸濁液を、ｈＣＢ１＿Ａ２−ＣＨＯ細胞から調製し、これらのうち１０μｌ（５，０００細胞／ウェル）をアッセイプレートに移動し、細胞を４５分間３７℃でインキュベートした。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ；ＣｉｓＢｉｏ）を、１０μｌのｃＡＭＰ−ＸＬ６６５および１０μｌの抗ｃＡＭＰ（Ｅｕ）クリプテートを順次添加することによって読み出しとして使用し、室温で１時間インキュベーションした後、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）で測定した。結果は個々の化合物について６６５ｎｍ／６１５ｎｍ比から算出し、対照化合物について得られた値と比較した。実施例１２−８８、９０、９１、９３および９４からの化合物は、ＣＢ１に関してＥＣ５０≧１×１０−７Ｍを有する。
【０１１５】
実施例９６
神経因性疼痛のラット（Ｃｈｕｎｇ）モデル
このモデルにおいて、機械的アロディニアは、左Ｌ５脊髄神経の緊密な連結によって誘発される。このアッセイを用いることによって、神経因性疼痛の治療において臨床的に使用される抗痙攣薬（ガバペンチン）、抗うつ薬（デュロキセチン）およびオピオイド鎮痛薬（モルヒネ）の抗アロディニア効果を実証するのに成功した。
【０１１６】
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（外科手術時の体重２２８−３０１ｇ）を前記試験に用いた。パースペックスボックス内の高くした（約４０ｃｍ）メッシュ床の上にラットを置き、機械的刺激（較正フォンフライフィラメント）に対するラットの引き込み閾値を、上記した通り、増加する力（２．６−１６７ｍＮ）のフィラメントを使用して測定した。フォンフライフィラメントを足の足底表面に適用し、上げ下げ法を使用して閾値応答を決定した。足を鋭く引っ込めると陽性応答が認められた。１５ｇのカットオフを試験の上限として選択した。ベースライン測定に続いて、各動物に麻酔し、Ｌ５脊髄神経を緊密に連結した。動物を少なくとも３日の期間外科手術から回復させた。薬物投与当日、足引き込み閾値を再び測定した（０分）。この読み取り直後、ラットにビヒクルまたは試験化合物を経口投与し、化合物投与後様々な時点で読み取りを測定した。
【０１１７】
データは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として示された。非パラメーター統計試験のＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析を使用して統計分析を行った。治療群のそれぞれを次いで、非パラメーターＤｕｎｎ試験を使用してビヒクル群に対して比較した。
【０１１８】
一例として、選択的ＣＢ２受容体アゴニスト３−イソブチル−１−（４−（６−（ピペリジン−１−イルメチル）ピリジン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例１２）の経口投与により、用量依存的様式（表１；図１）において薬物投与後１２０および１８０分でそれぞれ機械的アロディニアが減弱した。最小有効量（ＭＥＤ）は４３．８μｍｏｌ／ｋｇであった。これらのデータは、選択的ＣＢ２受容体アゴニストが神経因性疼痛のラットモデルにおいて強力な経口抗アロディニア作用を保有していることを実証している。
【０１１９】
【表２】
2012510496.tif 000045
【０１２０】
実施例１４２
ラットにおける機械的痛覚過敏
炎症性疼痛のこのラットモデルにおいて、炎症は完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の皮下注入によって後足に誘発される。伴われる機械的痛覚過敏を、足の機械的圧縮に対する足引き込み閾値（ＰＷＴ）の低減を測定することによって定量化する。このアッセイを用いて、炎症性疼痛の治療において臨床的に使用される非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン）およびコキシブ（セレコキシブ）の抗痛覚過敏効果を実証するのに成功した。
【０１２１】
実験は、雄性Ｗｉｓｔａｒラット体重（１４１−１７５ｇ）を使用して行われた。簡潔には、後足の機械的圧縮に対するラットの足引き込み閾値（ＰＷＴ）を、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を使用して測定した（ベースライン読み取り）。足に対する組織損傷を最小にするため、２０ｇのカットオフを用いた。動物に次いでイソフルラン（１−３％）で軽く麻酔し、完全フロイントアジュバント（１つの足当たり０．１ｍｌ）を左後足の足底表面に皮下注入（ｓ．ｃ．）した。動物を次いでこれらのホームケージに戻し、放置して炎症を発生させた。ＣＦＡ注入の２４時間後、ＰＷＴを再び測定し（０分）、この読み取り直後、ラットにビヒクルまたは試験化合物（化合物１２の４．４−４３．８μｍｏｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）のいずれかを経口投与した。次いで薬物投与の３時間後に読み取りを行った。
【０１２２】
データを平均±ｓ．ｅ．ｍ．としてプロットし、非パラメーター統計試験のＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析を使用して群間で比較した。この試験で統計的有意性（Ｐ＜０．０５）が観察された場合に、非パラメーターＤｕｎｎ試験を使用してビヒクル群および治療群のそれぞれを比較した。機械的痛覚過敏の減弱パーセントを以下の通りに算出した。
【０１２３】
【数１】
2012510496.tif 000046
【０１２４】
化合物１２（４．４−４３．８μｍｏｌ／ｋｇ）の経口投与は、用量依存的様式においてＣＦＡによって誘発された機械的痛覚過敏を逆転させた（表２）。Ｏｒｇ２６６９１９−１のＭＥＤは１３．２μｍｏｌ／ｋｇであった。
【０１２５】
これらのデータは、選択的ＣＢ２受容体アゴニストが炎症性疼痛のラットモデルにおける強力な経口抗発痛作用を保有していることを実証している。
【０１２６】
【表３】
2012510496.tif 000047
【図１】
2012510496.tif 000053
【国際調査報告】
2012510496.tif 000054
2012510496.tif 000055
2012510496.tif 000056