【手続補正書】
【提出日】令和2年11月2日(2020.11.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
TECファミリーキナーゼの阻害剤およびT細胞を含む組成物の組み合わせを含む、癌の処置のための医薬であって、
（1）該T細胞は、癌に関連する抗原、もしくは癌の細胞上に発現される抗原、もしくは癌の細胞上に存在する抗原を特異的に認識し、該T細胞を含む組成物は癌を有する対象に投与され、および
（2）該TECファミリーキナーゼの阻害剤は該対象に投与され、
（i）該T細胞を含む組成物の投与開始時および該TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時において、該対象は、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後での寛解の後で再発しており、または、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置に対して難治性であるとみなされている、ならびに/あるいは
（ii）該対象および/または癌は、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害に対して抵抗性であり、かつ/または該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含む、
前記医薬。
【請求項２】
癌に関連する抗原、もしくは癌の細胞上に発現される抗原、もしくは癌の細胞上に存在する抗原を特異的に認識するT細胞を含む組成物を含む、癌の処置のための医薬であって、
該T細胞を含む組成物は癌を有する対象に投与され、該医薬は、該対象に投与されたことがある、TECファミリーキナーゼの阻害剤との組み合わせにおける使用のためのものであり、
（i）該T細胞を含む組成物の投与開始時および該TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時において、該対象は、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後での寛解の後で再発しており、または、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置に対して難治性であるとみなされている、ならびに/あるいは
（ii）該対象および/または癌は、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害に対して抵抗性であり、かつ/または該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含む、
前記医薬。
【請求項３】
TECファミリーキナーゼの阻害剤を含む、癌の処置のための医薬であって、
該TECファミリーキナーゼの阻害剤は対象に投与され、該医薬は、該対象に投与されたことがある、癌に関連する抗原、もしくは癌の細胞上に発現される抗原、もしくは癌の細胞上に存在する抗原を特異的に認識するT細胞を含む組成物との組み合わせにおける使用のためのものであり、
（i）該T細胞を含む組成物の投与開始時および該TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時において、該対象は、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後での寛解の後で再発しており、または、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置に対して難治性であるとみなされている、ならびに/あるいは
（ii）該対象および/または癌は、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害に対して抵抗性であり、かつ/または該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含む、
前記医薬。
【請求項４】
該対象および/または癌は、BTKをコードする核酸における変異を含み、または
該対象および/または癌は、ホスホリパーゼCガンマ2（PLCガンマ2）をコードする核酸における変異を含む、
請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５】
BTKをコードする核酸における変異が位置C481における置換および/または位置T474における置換を含む、または
ホスホリパーゼCガンマ2（PLCガンマ2）をコードする核酸における変異が位置R665における置換および/または位置L845における置換を含む、
請求項4記載の医薬。
【請求項６】
BTKをコードする核酸における変異がC481SもしくはC481R、かつ/またはT474IもしくはT474Mである、ならびに/あるいは
PLCガンマ2をコードする核酸における変異がR665Wおよび/またはL845Fである、
請求項5記載の医薬。
【請求項７】
該T細胞療法組成物の投与開始時および該TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時において、該対象は、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後で進行しており、または
該T細胞療法組成物の投与開始時および該TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時において、該対象は、完全奏功（CR）に達しない応答を、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による少なくとも6ヶ月にわたる以前の処置の後で示した、
請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬。
【請求項８】
TECファミリーキナーゼの阻害剤およびT細胞を含む組成物の組み合わせを含む、癌の処置のための医薬であって、
（1）該T細胞は対象に対して自家であり、かつ
癌に関連する抗原を特異的に認識する組換え受容体を発現し、
T細胞を含む組成物は、癌を有する対象に投与され、および
（2）該TECファミリーキナーゼの阻害剤は、該対象に投与され、
複数回の抗原特異的刺激の後でのインビトロアッセイにおいて、組換え受容体を発現するように操作されていない対象由来のT細胞および/または自家T細胞が、T細胞の参照集団または参照レベルもしくは閾値レベルと比較して、T細胞の機能、健康状態、もしくは活性を示す因子の低下したレベルを示すかまたは示すことが認められている、
前記医薬。
【請求項９】
TECファミリーキナーゼの阻害剤およびT細胞を含む組成物の組み合わせを含む、癌の処置のための医薬であって、
（1）該T細胞は癌に関連する抗原、もしくは癌の細胞上に発現される抗原、もしくは癌の細胞上に存在する抗原を特異的に認識し、該T細胞を含む組成物は、癌を有する対象に投与され、
（2）該TECファミリーキナーゼの阻害剤は、該対象に投与され、
癌がB細胞悪性腫瘍でなく、B細胞白血病もしくはリンパ腫でなく、非血液癌であるか、または固形腫瘍であり、
抗原がB細胞抗原でなく、かつ/あるいは
抗原が、CD19、CD20、CD22およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原でない、
前記医薬。
【請求項１０】
TECファミリーキナーゼの阻害剤およびT細胞を含む組成物の組み合わせを含む、癌の処置のための医薬であって、
（1）該T細胞は、任意でキメラ抗原受容体（CAR）であるキメラ受容体を発現し、該T細胞を含む組成物は、癌を有する対象に投与され、
（a）該受容体が、CD19、CD20、CD22もしくはROR1でない癌に関連する抗原を特異的に認識し、または
（b）該T細胞は、癌に関連する抗原を特異的に認識するかまたは該抗原と特異的に結合し、該抗原が、B細胞成熟抗原（BCMA）、Her2、L1-CAM、メソテリン、CEA、B型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD30、CD33、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3もしくは4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、カッパ軽鎖、Lewis Y、L1-細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGE）-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマの優先的発現抗原（PRAME）、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原、癌精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、腫瘍胎児性抗原、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、前立腺特異的抗原、PSMA、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2、O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、ならびに病原体特異的抗原から選択される、および
（2）該TECファミリーキナーゼの阻害剤は、該対象に投与される、
前記医薬。
【請求項１１】
該TECファミリーキナーゼの阻害剤は、T細胞の発達をTh1免疫表現型に向かわせる、請求項1〜10のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１２】
T細胞が、腫瘍浸潤リンパ球（TIL）を含むか、または抗原に特異的に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作されたT細胞を含み、そのような受容体が任意でキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項1〜11のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１３】
遺伝子操作されたT細胞が末端切断されたEGFR（tEGFR）を発現する、請求項1〜12のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１４】
tEGFRが配列番号7に示すアミノ酸の配列、または配列番号7と少なくとも85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％もしくはそれ以上の配列同一性を示すアミノ酸の配列を含む、請求項13記載の医薬。
【請求項１５】
癌がB細胞悪性腫瘍、白血病、リンパ腫または骨髄腫である、請求項1〜8および10〜14のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１６】
B細胞悪性腫瘍が、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、成人ALL、慢性リンパ芽球性白血病（CLL）、小リンパ球性白血病（SLL）、非ホジキンリンパ腫（NHL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、または急性骨髄性白血病（AML）である、請求項15記載の医薬。
【請求項１７】
T細胞を含む組成物の投与の開始時または開始前、およびTECファミリーキナーゼの阻害剤の投与の開始時または開始前において、前記対象が、
（i）任意で少なくとも1つの細胞遺伝学的異常が17p欠失である、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常、任意で少なくとも2つまたは3つの細胞遺伝学的異常、
（ii）TP53変異、および/または
（iii）変異していない免疫グロブリン重鎖可変領域（IGHV）
を有するB細胞悪性腫瘍を有するかあるいは有するとして特定される、ならびに/あるいは
前記対象が、B細胞悪性腫瘍を処置するための1つまたは複数の先行療法、任意で組換え受容体を発現する細胞の別の用量とは異なる1つ、2つ、または3つの先行療法による処置に失敗しているか、あるいはそのような先行療法による処置後の寛解の後で再発しているか、あるいはそのような先行療法に対して難治性になっており、任意で少なくとも1つの先行療法が、該阻害剤またはBTK阻害剤療法による以前の処置であった、
請求項1〜16のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１８】
（i）該T細胞を含む組成物の投与開始時および該TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時において、該対象は、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後での寛解の後で再発しており、または、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置に対して難治性であるとみなされている、ならびに/あるいは
（ii）対象および/または癌が、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害に対して抵抗性であり、かつ/または該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含む、
請求項8〜17のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１９】
（i）対象および/または癌が、BTKをコードする核酸における変異を含み、任意で変異は、該阻害剤によるおよび/またはイブルチニブによるBTKの阻害を低減させるかまたは防止することができ、任意でBTKをコードする核酸における変異は、位置C481における置換を含み、任意でC481SまたはC48Rを含み、かつ/または位置T474における置換を含み、任意でT474IまたはT474Mを含む、
（ii）対象および/または癌が、ホスホリパーゼCガンマ2（PLCガンマ2）をコードする核酸における変異を含み、任意で変異は構成的なシグナル伝達活性を生じさせ、任意で変異はR665WまたはL845Fである、
（iii）TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時およびT細胞を含む組成物の投与開始時において、対象が、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後での寛解の後で再発しており、または、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置に対して難治性であるとみなされている、
（iv）TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時およびT細胞を含む組成物の投与開始時において、対象が、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後で進行しており、任意で対象は、以前の処置に対する最良の応答として進行性疾患を、または以前の処置に対する以前の応答の後で進行を示した、ならびに/あるいは
（v）TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時およびT細胞を含む組成物の投与開始時において、対象が、完全奏功（CR）に達しない応答を、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による少なくとも6ヶ月にわたる以前の処置の後で示した、
請求項18記載の医薬。
【請求項２０】
前記阻害剤がイブルチニブである、請求項1〜19のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２１】
前記阻害剤が、T細胞を含む組成物の投与開始と同時にまたは投与開始に続いて投与される、請求項1〜20のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２２】
前記阻害剤が、
T細胞の投与開始の1時間以内もしくは約1時間以内に、2時間以内もしくは約2時間以内に、6時間以内もしくは約6時間以内に、12時間以内もしくは約12時間以内に、24時間以内もしくは約24時間以内に、48時間以内もしくは約48時間以内に、72時間以内もしくは約72時間以内に、96時間以内もしくは約96時間以内に、または1週間以内もしくは約1週間以内に、
対象由来の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞数が、T細胞の投与を開始した後の先行する時点での対象における場合と比較して低下している時点で、
血液中の検出可能なT細胞療法の細胞数が、T細胞の投与の投与開始の後で対象の血液中の検出可能なT細胞療法の細胞のピーク数または最大数の1.5倍未満もしくは約1.5倍未満、2倍未満もしくは約2倍未満、3倍未満もしくは約3倍未満、4倍未満もしくは約4倍未満、5倍未満もしくは約5倍未満、10倍未満もしくは約10倍未満、50倍未満もしくは約50倍未満、100倍未満もしくは約100倍未満、またはそれ以下である時点で、
T細胞療法の細胞のピークレベルまたは最大レベルが対象の血液中で検出可能となった後の時点で、対象由来の血液中の検出可能なT細胞の細胞数もしくは該T細胞に由来する細胞数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞（PBMC）の10％未満、5％未満、1％未満または0.1％未満よりも少ない時点で、
T細胞の投与の投与開始の2日後までに、7日後までに、14日後までに、21日後までに、30日後もしくは1ヶ月後までに、60日後もしくは2ヶ月後までに、90日後もしくは3ヶ月後までに、6ヶ月後までに、または1年後までに、ある期間にわたって、ならびに/あるいは
T細胞の投与開始の3ヶ月後までにまたは90日後までに、
投与される、請求項21記載の医薬。
【請求項２３】
前記阻害剤の投与が、少なくともT細胞の投与の開始後から、
対象由来の血液中の検出可能な投与されたT細胞の細胞数もしくは該T細胞に由来する細胞数が、前記阻害剤の投与直前の先行する時点での対象における場合と比較してまたはT細胞療法を投与した後での先行する時点と比較して、増大するまで、
血液中の検出可能なT細胞の細胞数もしくは該T細胞に由来する細胞数が、T細胞の投与の開始後に対象の血液中で認められるピーク数もしくは最大数の2倍以内もしくは1/2倍以内であるまで、
対象由来の血液中の検出可能なT細胞の細胞数が、対象の血液中の総末梢血単核細胞（PBMC）の10％超もしくは約10％超、15％超もしくは約15％超、20％超もしくは約20％超、30％超もしくは約30％超、40％超もしくは約40％超、50％超もしくは約50％超、または60％超もしくは約60％超となるまで、
T細胞を投与する直前の時点または阻害剤を投与する直前の時点での腫瘍負荷量と比較して、対象が腫瘍負荷量における低下を示すまで、ならびに/あるいは
対象が完全寛解または臨床的寛解を示すまで
継続される、請求項1〜22のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２４】
前記阻害剤が経口投与される、請求項1〜23のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２５】
前記阻害剤が、
1日に6回、1日に5回、1日に4回、1日に3回、1日に2回、1日に1回、1日おきに、週に3回、または少なくとも週に1回、
1日に1回または1日に2回、
少なくとも50 mg/日もしくは少なくとも約50 mg/日、少なくとも100 mg/日もしくは少なくとも約100 mg/日、少なくとも150 mg/日もしくは少なくとも約150 mg/日、少なくとも175 mg/日もしくは少なくとも約175 mg/日、少なくとも200 mg/日もしくは少なくとも約200 mg/日、少なくとも250 mg/日もしくは少なくとも約250 mg/日、少なくとも280 mg/日もしくは少なくとも約280 mg/日、少なくとも300 mg/日もしくは少なくとも約300 mg/日、少なくとも350 mg/日もしくは少なくとも約350 mg/日、少なくとも400 mg/日もしくは少なくとも約400 mg/日、少なくとも420 mg/日もしくは少なくとも約420 mg/日、少なくとも450 mg/日もしくは少なくとも約450 mg/日、少なくとも500 mg/日もしくは少なくとも約500 mg/日、少なくとも600 mg/日もしくは少なくとも約600 mg/日、少なくとも700 mg/日もしくは少なくとも約700 mg/日、少なくとも800 mg/日もしくは少なくとも約800 mg/日、またはそれ以上の一日総投薬量で、
少なくとも420 mg/日または少なくとも約420 mg/日または約420 mg/日または420 mg/日の一日総投薬量で、ならびに/あるいは
1日あたり420 mg未満または約420 mg未満または約420 mgまたは420 mgの量で、任意で1日あたり少なくとも280 mgまたは少なくとも約280 mgである量で
投与される、請求項1〜24のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２６】
T細胞療法が、CD4+T細胞および／またはCD8+T細胞を含む、請求項1〜25のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２７】
T細胞療法が、
それぞれが両端の値を含む5 x 105細胞/kg（対象体重）〜1 x 107細胞/kgの間もしくはおよそ5 x 105細胞/kg（対象体重）〜1 x 107細胞/kgの間、0.5 x 106細胞/kg〜5 x 106細胞/kgの間もしくはおよそ0.5 x 106細胞/kg〜5 x 106細胞/kgの間、0.5 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgの間もしくはおよそ0.5 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgの間、0.5 x 106細胞/kg〜2 x 106細胞/kgの間もしくはおよそ0.5 x 106細胞/kg〜2 x 106細胞/kgの間、0.5 x 106細胞/kg〜1 x 106細胞/kgの間もしくはおよそ0.5 x 106細胞/kg〜1 x 106細胞/kgの間、1.0 x 106細胞/kg（対象体重）〜5 x 106細胞/kgの間もしくはおよそ1.0 x 106細胞/kg（対象体重）〜5 x 106細胞/kgの間、1.0 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgの間もしくはおよそ1.0 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgの間、1.0 x 106細胞/kg〜2 x 106細胞/kgの間もしくはおよそ1.0 x 106細胞/kg〜2 x 106細胞/kgの間、2.0 x 106細胞/kg（対象体重）〜5 x 106細胞/kgの間もしくはおよそ2.0 x 106細胞/kg（対象体重）〜5 x 106細胞/kgの間、2.0 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgの間もしくはおよそ2.0 x 106細胞/kg〜3 x 106細胞/kgの間、または3.0 x 106細胞/kg（対象体重）〜5 x 106細胞/kgの間もしくはおよそ3.0 x 106細胞/kg（対象体重）〜5 x 106細胞/kgの間での細胞数を含む用量、
1 x 108個未満もしくは約1 x 108個未満もしくは約1 x 108個もしくは1 x 108個の総組換え受容体発現細胞、任意でCAR+細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、例えば、5 x 107個未満もしくは約5 x 107個未満もしくは約5 x 107個もしくは5 x 107個、2.5 x 107個未満もしくは約2.5 x 107個未満もしくは約2.5 x 107個もしくは2.5 x 107個、1.0 x 107個未満もしくは約1.0 x 107個未満もしくは約1.0 x 107個もしくは1.0 x 107個、5.0 x 106個未満もしくは約5.0 x 106個未満もしくは約5.0 x 106個もしくは5.0 x 106個、1.0 x 106個未満もしくは約1.0 x 106個未満もしくは約1.0 x 106個もしくは1.0 x 106個、5.0 x 105個未満もしくは約5.0 x 105個未満もしくは約5.0 x 105個もしくは5.0 x 105個、または1 x 105個未満もしくは約1 x 105個未満もしくは約1 x 105個もしくは1 x 105個などの総組換え受容体発現細胞、任意でCAR+細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）を含む細胞の用量、または
両端の値を含む1 x 105個〜1 x 108個の総組換え受容体発現細胞、任意でCAR+細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）、例えば、それぞれが両端の値を含む1 x 105個〜5 x 107個、1 x 105個〜2.5 x 107個、1 x 105個〜1.0 x 107個、1 x 105個〜5.0 x 106個、1 x 105個〜1.0 x 106個、1.0 x 105個〜5.0 x 105個、5.0 x 105個〜5 x 107個、5 x 105個〜2.5 x 107個、5 x 105個〜1.0 x 107個、5 x 105個〜5.0 x 106個、5 x 105個〜1.0 x 106個、1.0 x 106個〜5 x 107個、1 x 106個〜2.5 x 107個、1 x 106個〜1.0 x 107個、1 x 106個〜5.0 x 106個、5.0 x 106個〜5 x 107個、5 x 106個〜2.5 x 107個、5 x 106個〜1.0 x 107個、1.0 x 107個〜5 x 107個、1 x 107個〜2.5 x 107個、または2.5 x 107個〜5 x 107個などの総組換え受容体発現細胞、任意でCAR+細胞、総T細胞もしくは総末梢血単核細胞（PBMC）を含む細胞の用量
の投与を含む、請求項1〜26のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２８】
細胞の用量は、組換え受容体を発現するCD4+T細胞の、組換え受容体を発現するCD8+T細胞に対する定義された比率、および/または、CD4+T細胞の、CD8+T細胞に対する定義された比率を含み、そのような比率は任意でおよそ1:1であるかまたはおよそ1:3〜およそ3:1の間である、請求項1〜27のいずれか一項記載の医薬。
【請求項２９】
投与される細胞の用量が、T細胞療法が阻害剤の投与を伴うことなく投与される方法における用量よりも少ない、請求項1〜28のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３０】
T細胞が、任意で細胞を含む単一の薬学的組成物である単一用量で投与される、または
T細胞が分割用量として投与され、単一用量の細胞が、最大でも3日の期間にわたって、合計して前記用量の細胞を含む複数の組成物で投与され、かつ/または、
T細胞の1つまたは複数のさらなる用量が対象にさらに投与される、
請求項1〜29のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３１】
T細胞の投与に先立ってリンパ球枯渇化学療法が対象にさらに投与され、かつ/または
T細胞の投与に先立って対象がリンパ球枯渇化学療法を受けたことがある、
任意で、リンパ球枯渇化学療法が、フルダラビンおよび/またはシクロホスファミドを対象に投与することを含む、
任意で、リンパ球枯渇療法が、両端の値を含む約200 mg/m2〜400 mg/m2、任意で300 mg/m2もしくは約300 mg/m2でシクロホスファミドを、および/または約20 mg/m2〜40 mg/m2、任意で30 mg/m2でフルダラビンを、それぞれが2日間〜4日間、任意で3日間にわたって毎日、投与することを含む、
任意で、リンパ球枯渇療法が、300 mg/m2もしくは約300 mg/m2でシクロホスファミドを、約30 mg/m2でフルダラビンを、3日間にわたってそれぞれ毎日、投与することを含む、
請求項1〜30のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３２】
阻害剤の非存在下でT細胞療法が対象に投与される方法と比較して、T細胞療法が、対象における増大したまたは長期にわたる増殖および/または持続性を示す、ならびに/あるいは
阻害剤の非存在下でT細胞療法が対象に投与される同等の方法により認められるであろう低下と比較して、腫瘍負荷量をより大きい程度におよび/またはより長期間にわたって低下させる、
請求項1〜31のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３３】
T細胞が任意でキメラ抗原受容体（CAR）であるキメラ受容体を発現し、キメラ受容体が、抗体またはその抗原結合フラグメントを含む細胞外ドメイン；ヒトCD28の膜貫通部分であるかまたはそれを含有する膜貫通ドメイン；およびヒト4-1BBまたはヒトCD28のシグナル伝達ドメインとヒトCD3ゼータのシグナル伝達ドメインとを含む細胞内のシグナル伝達ドメインを含む、請求項1〜32のいずれか一項記載の医薬。
【請求項３４】
B細胞抗原以外の抗原、またはCD19、CD20、CD22およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原以外の抗原に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作されたT細胞と、
TECファミリーキナーゼの阻害剤と
を含む、組み合わせ。
【請求項３５】
前記抗原が、Her2、L1-CAM、メソテリン、CEA、B型肝炎表面抗原、抗葉酸受容体、CD23、CD24、CD38、CD44、EGFR、EGP-2、EGP-4、EPHa2、ErbB2、3もしくは4、erbB二量体、EGFR vIII、FBP、FCRL5、FCRH5、胎児アセチルコリンe受容体、GD2、GD3、HMW-MAA、IL-22R-アルファ、IL-13R-アルファ2、kdr、Lewis Y、L1-細胞接着分子（L1-CAM）、メラノーマ関連抗原（MAGEMAGE-A1、MAGE-A3、MAGE-A6、メラノーマの優先的発現抗原（PRAME）、サバイビン、EGP2、EGP40、TAG72、B7-H6、IL-13受容体a2（IL-13Ra2）、CA9、GD3、HMW-MAA、CD171、G250/CAIX、HLA-AI MAGE Al、HLA-A2 NY-ESO-1、PSCA、葉酸受容体-a、CD44v6、CD44v7/8、avb6インテグリン、8H9、NCAM、VEGF受容体、5T4、胎児AchR、NKG2Dリガンド、CD44v6、二重抗原、およびユニバーサルタグに関連する抗原、癌精巣抗原、メソテリン、MUC1、MUC16、PSCA、NKG2Dリガンド、NY-ESO-1、MART-1、gp100、Gタンパク質共役受容体5D（GPCR5D）、腫瘍胎児性抗原、TAG72、VEGF-R2、癌胎児性抗原（CEA）、前立腺特異的抗原、PSMA、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体、エフリンB2、CD123、c-Met、GD-2 O-アセチル化GD2（OGD2）、CE7、ウィルムス腫瘍1（WT-1）、サイクリン、サイクリンA2、CCL-1、CD138、ならびに病原体特異的抗原の中から選択される、請求項34記載の組み合わせ。
【請求項３６】
組換え受容体が、トランスジェニックT細胞受容体（TCR）または機能的な非T細胞受容体である、または任意でキメラ抗原受容体（CAR）であるキメラ受容体である、請求項34または35記載の組み合わせ。
【請求項３７】
前記阻害剤がイブルチニブである、請求項34〜36のいずれか一項記載の組み合わせ。
【請求項３８】
請求項34〜37のいずれか一項記載の組み合わせと、
遺伝子操作細胞および阻害剤またはTECファミリーキナーゼを、癌を処置するための対象に投与するための説明書と
を含む、キット。
【請求項３９】
（a）B細胞抗原以外の抗原、またはCD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原以外の抗原に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作T細胞の治療有効量を含む組成物と、
TECファミリーキナーゼの阻害剤を用いた併用治療において、遺伝子操作細胞を、癌を処置するための対象に投与するための説明書
（b）TECファミリーキナーゼの阻害剤の治療有効量を含む組成物と、
B細胞抗原以外の抗原、またはCD19、CD20、CD22、およびROR1からなる群より選択されるB細胞抗原以外の抗原に結合する組換え受容体を発現する遺伝子操作T細胞を用いた併用治療において、TECファミリーキナーゼの阻害剤を、癌を処置するための対象に投与するための説明書
（c）TECファミリーキナーゼの阻害剤の治療有効量を含む組成物と、
癌に関連する抗原、もしくは癌の細胞上に発現される抗原、もしくは癌の細胞上に存在する抗原、および/または、癌を特異的に標的としかつ対象に投与されたことがあるもしくは投与されることになる治療剤に含まれるタグを特異的に認識するかあるいは該抗原または該タグと特異的に結合する遺伝子操作T細胞を用いた併用治療において、TECファミリーキナーゼの阻害剤を、癌を処置するための対象に投与するための説明書であって、
（i）対象および/または癌は、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害に対して抵抗性であり、かつ/または該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含むこと、
（ii）対象および/または癌は、BTKをコードする核酸における変異を含み、任意で変異は、該阻害剤によるおよび/またはイブルチニブによるBTKの阻害を低減させるかまたは防止することができ、任意で変異はC481Sであること、
（iii）対象および/または癌は、ホスホリパーゼCガンマ2（PLCガンマ2）をコードする核酸における変異を含み、任意で変異は構成的なシグナル伝達活性を生じさせ、任意で変異はR665WまたはL845Fであること、
（iv）T細胞を含む組成物の投与開始時およびTECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時において、対象は、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後での寛解の後で再発しており、または、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置に対して難治性であるとみなされていること、
（v）T細胞を含む組成物の投与開始時およびTECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時において、対象は、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後で進行しており、任意で対象は、以前の処置に対する最良の応答として進行性疾患を、または以前の処置に対する以前の応答の後で進行を示したこと、ならびに/あるいは
（vi）TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時およびT細胞を含む組成物の投与開始時において、対象は、完全奏功（CR）に達しない応答を、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による少なくとも6ヶ月にわたる以前の処置の後で示したこと
を規定する、説明書
（d）癌に関連する抗原、もしくは癌の細胞上に発現される抗原、もしくは癌の細胞上に存在する抗原を特異的に認識する遺伝子操作T細胞の治療有効量を含む組成物と、
TECファミリーキナーゼの阻害剤を用いた併用治療において、該遺伝子操作細胞を、癌を処置するための対象に投与するための説明書であって、
（i）対象および/または癌は、ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）の阻害に対して抵抗性であり、かつ/または該阻害剤による阻害に対して抵抗性である細胞の集団を含むこと、
（ii）対象および/または癌は、BTKをコードする核酸における変異を含み、任意で変異は、該阻害剤によるおよび/またはイブルチニブによるBTKの阻害を低減させるかまたは防止することができ、任意で変異はC481Sであること、
（iii）対象および/または癌は、ホスホリパーゼCガンマ2（PLCガンマ2）をコードする核酸における変異を含み、任意で変異は構成的なシグナル伝達活性を生じさせ、任意で変異はR665WまたはL845Fであること、
（iv）T細胞を含む組成物の投与開始時およびTECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時において、対象は、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後での寛解の後で再発しており、または、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置に対して難治性であるとみなされていること、
（v）T細胞を含む組成物の投与開始時およびTECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時において、対象は、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による以前の処置の後で進行しており、任意で対象は、以前の処置に対する最良の応答として進行性疾患を、または以前の処置に対する以前の応答の後で進行を示したこと、ならびに/あるいは
（vi）TECファミリーキナーゼの阻害剤の投与開始時およびT細胞を含む組成物の投与開始時において、対象は、完全奏功（CR）に達しない応答を、該阻害剤によるおよび/もしくはBTK阻害剤療法による少なくとも6ヶ月にわたる以前の処置の後で示したこと
を規定する説明書
と
を含む、キット。
【請求項４０】
T細胞を含む細胞の集団をTECファミリーキナーゼの阻害剤と接触させる工程、および
組換え受容体をコードする核酸を、組換え受容体が発現されるような条件のもとで細胞の集団に導入する工程
を含む、組換え受容体を発現する免疫細胞を操作する方法。
【請求項４１】
組換え受容体がT細胞受容体（TCR）またはキメラ抗原受容体（CAR）である、請求項40記載の方法。
【請求項４２】
組換え受容体をコードする核酸分子を初代T細胞に導入する工程を含み、
該初代T細胞が、TECファミリーキナーゼの阻害剤を投与されたことがある対象に由来する、
遺伝子操作されたT細胞を作製する方法。
【請求項４３】
前記対象が、核酸分子を導入する最大でも30日前に、20日前に、10日前に、9日前に、8日前に、7日前に、6日前に、5日前に、4日前に、3日前に、2日前に、または1日前に、前記阻害剤を投与されている、請求項42記載の方法。
【請求項４４】
前記阻害剤がイブルチニブである、請求項40〜43のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
T細胞がCD4+T細胞および／またはCD8+T細胞を含む、請求項40〜44のいずれか一項記載の方法。