(57)【要約】  本発明は、高用量のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）又はその薬学的に許容可能な塩をこのような治療を必要とする患者に投与することによって、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための方法に関し、患者は治療中に血糖特性の顕著な改善を示した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療するための方法であって、体重１ｋｇにつき１日に約２８ないし３５ｍｇの用量のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者に投与するステップを具え、本方法によって、前記患者における線維症のレベル及び／又は肝炎のレベルが治療前のレベルと比較して低減することを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法において、前記用量が体重１ｋｇにつき１日に約２８ないし３０ｍｇであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１に記載の方法において、前記用量が１日１回の薬用量として投与されることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１に記載の方法において、前記用量が１日に２ないし４の分割した薬用量で投与されることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法において、前記患者の血糖指数が該治療期間中、実質的に安定して推移することを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法において、該治療が少なくとも６月の間、提供されることを特徴とする方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法において、前記治療が少なくとも１２月の間、提供されることを特徴とする方法。
【請求項８】
請求項１ないし７のいずれかに記載の方法において、前記ＵＤＣＡが食物とともに投与されることを特徴とする方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかに記載の方法において、前記ＵＤＣＡが朝方及び夕方に毎日投与されることを特徴とする方法。
【請求項１０】
請求項１ないし９のいずれかに記載の方法において、前記患者がＩＩ型糖尿病に罹患していることを特徴とする方法。
【請求項１１】
請求項１ないし１０のいずれかに記載の方法が、抗糖尿病薬を投与するステップを更に具えることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、前記抗糖尿病薬がチアゾリジンジオンであることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は２００９年３月１７日付けの米国仮特許出願第６１／１６０，９５５号の利益を主張し、引用によって本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は高用量のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）をそれを必要とする患者に投与することによって、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
肝はヒト身体の中で最大の器官であり、右上腹部上部に位置する。この器官は非常に複雑かつ特異的であり、重大で生化学的な多くの機能を担う。臨床上の肝機能は身体からの毒素の除去とエネルギー蓄積及び血液凝固に関するタンパク質の製造とを含む。肝は更にミネラル、ビタミン、及びグリコーゲンの形態であり、エネルギーを提供するのに多量に代謝されるグルコースを貯蔵することに関与し、更には赤血球を代謝し、血流において特定の代謝副産物を分解する役割を担う。
【０００４】
ＮＡＳＨは多くの場合線維症で特徴づけられる慢性肝疾患の形態である。ＮＡＳＨは時に肝硬変及び肝細胞癌に進行し、一部の患者では肝移植が必要となる。ＮＡＳＨに罹患している患者は一般的には、脂肪沈着物、組織変性、炎症、細胞変性、肝硬変、遊離脂肪酸の上昇、及び他のこのような異常を受ける。ＮＡＳＨは過剰なアルコール摂取に匹敵するが、アルコールの乱用がない肝における組織学的変化の発生に関連する。大滴性脂肪肝及び小滴性脂肪肝、小葉及び門脈の炎症、ならびに場合によっては線維症及び肝硬変でのマロリー体はＮＡＳＨを特徴づける。ＮＡＳＨは更に通常、高脂血症、高血糖症、肥満症、及びＩＩ型糖尿病と関連づけられる。肥満症はＮＡＳＨを併発する最も一般的な生理学的状態であり、約７０％以上のＮＡＳＨの罹患者は肥満症の臨床上の診断を示す。ＮＡＳＨ患者における肥満症の範囲は一般的には、脂肪肝の量と相関し、かつ非インスリン依存性糖尿病と関連しない傾向にある。しかしながら、非インスリン依存性糖尿病によって、脂肪性肝炎の罹患率は、患者がインスリンを要する場合に特に増加する。死亡前の患者における体重減少で脂肪肝が緩和するように思えないが、若干逆説的には、死亡前に体重減少した肥満の患者は事実上脂肪性肝炎の頻度が高くなりうる。この疾患は３０歳未満の患者にはほとんど発生しないが、５０歳代及び６０歳代の患者に特に流行している。脂肪性肝炎及び炎症によって特徴づけられる他の臨床上の状態は、過剰な絶食、空腸回腸バイパス、高カロリー輸液（ｔｏｔａｌ  ｐａｒｅｎｔａｌ  ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ）、慢性Ｃ型肝炎、ウィルソン病、ならびにコルチコステロイド、カルシウムチャネル遮断薬、高用量の合成エストロゲン、メトトレキサート、及びアミオダロン由来といった薬剤副作用を含む。
【０００５】
ＮＡＳＨの病因は未知であるが、脂肪肝の度合と線維症の度合との間に相関が存在するように思われる。例えば、「Ｗａｎｌｅｓｓら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１２，１１０６（１９９０）」参照。更に、ＮＡＳＨは異なる多くの遺伝子の相互作用及び生活習慣の要因で生じうる。ミトコンドリアの機能障害、酸化ストレス、及び代謝制御不全（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｄｅｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ）は総て、脂肪性肝炎の病因と関連している。現時点ではＮＡＳＨの疑いのある患者の初期診断は疲労及び右上腹部の不快感である。肝腫大は９０パーセントのケースに見られる。超音波検査は現行では、肝の脂肪浸潤の最良の検出方法である。肝細胞性の遊離脂肪酸の上昇によって、膜の損傷が更なる炎症、胆汁うっ滞の可能性、及び細胞内小器官の機能障害とともに生じる。細胞死及び線維症は持続的な炎症を伴い、肝硬変は損傷が続いた場合に生じる。脂肪性肝炎は今日、末期の肝疾患の重大な原因と考えられており、突発性肝硬変の未知数の原因となりうる。「Ｐｏｗｅｌｌら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ，１１，７４（１９９０）」参照。不幸なことに、肝硬変が確立した時点で、唯一の利用可能な治療法は同所性肝移植となる。
【０００６】
ＮＡＳＨ患者は特徴的には、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＡＴ又はＡＳＴ）及びアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＡＴ又はＡＬＴ）のレベルといった血清アミノトランスフェラーゼのレベルが標準ないし高くなる。ＡＳＡＴのレベルはＮＡＳＨの患者においてはＡＬＡＴのレベルよりも高くなりうる。γグルタミルトランスペプチダーゼ（γ−ＧＴ）のレベルは一般的には更に、ＮＡＳＨ患者で上昇している。
【０００７】
ＮＡＳＨに関連する疾患（例えば、肥満症及びＩＩ型糖尿病）の罹患率は増加しているため、ＮＡＳＨの罹患率は更に増加すると予測される。従って、この疾患は米国ならびに他国において新興の公的な問題となっている。現時点では、ＮＡＳＨに対する定評のある治療法はない。この疾患は大部分の肥満患者、又は代謝疾患若しくは糖尿病の患者に影響を与えるため、体重調節及び糖尿病の処置はＮＡＳＨを治療する試みの中で用いられ、肝状態を改善する際に短期間の有効性を示している。しかしながら、これらの治療はその使用に付随する副作用又は困難性無しではなされない。従って、長期間の肝保護療法を提供する特性が良好で安全な薬理学的治療のニーズが未対処のままである。
【発明の概要】
【０００８】
ＵＤＣＡ（ウルソジオールとしても既知）は天然の親水性胆汁酸である。ＵＤＣＡはヒト胆汁において微少量、特定種のクマの胆汁で多量に検出される。ＵＤＣＡは水に実質的に不溶であるが、腸液に可溶な結晶状粒子を含み、苦味のある白色粉末である。ＵＤＣＡはエタノール及び氷酢酸に易溶であり、クロロホルムに微溶であり、エーテルに難溶であり、事実上水に不溶である。ＵＤＣＡは原発性胆汁性肝硬変の患者の治療用にＵＲＳＯ２５０（登録商標）及びＵＲＳＯ  Ｆｏｒｔｅ（登録商標）との商標の下で市販されている。ＵＤＣＡは更に、胆嚢結石症の患者用に、あるいは肥満患者が急速な体重減少を受けた場合の胆石形成の予防用にＡｃｔｉｇａｌｌ（登録商標）との商標の下で市販されている。
【０００９】
ＵＤＣＡは肝保護性（ｈｅｐｔａｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ）の特性（抗アポトーシス性、抗酸化性、細胞膜の安定化）、及び免疫調節性の特性で既知である。ＵＤＣＡは特定の慢性肝疾患に有効であると分かっており、肝機能を改善すること（Ｆｅｓｔｉら，Ｃｕｒｒ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ２（２）：１５５−７７（２００７年５月））、及び疎水性で強い毒性の胆汁酸が低減すること（Ａｎｇｕｌｏ，Ｃｕｒ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｒｅｐ４（１）：３７−４４（２００２年２月））が知られていた。
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
１３ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡで１年の治療を受けたＮＡＳＨ患者の小さな予備調査において、ＵＤＣＡが肝酵素及び脂肪肝のレベルを改善するが、線維症又は炎症は変化しないことが発見された。Ｌａｕｒｉｎら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ２３（６）：１４６４−６７（１９９６年６月）。別の調査においては、１３ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡでの２年の治療の有効性を、ＮＡＳＨの患者で無作為なプラシーボ対照試験において評価した。Ｌｉｎｄｏｒら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ３９（３）：７７０−７８（２００４年５月）。Ｌｉｎｄｏｒの調査ではＵＤＣＡ群とプラシーボ群との間に差異が示されなかった。近年では、Ｇｅｏｒｇｅｓｃｕによる非盲検試験及び「Ｇｅｏｒｇｅｓｃｕ，Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ１６（１）：３９−４６（２００７年３月）」は、ＮＡＳＨの患者におけるペントキシフィリン、ロサルタン、アトルバスタチン（ａｓｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、及びＵＤＣＡの作用を評価し、１５ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡの治療群でＡＬＡＴ及びγ−ＧＴのレベルは有意に低下するが、脂肪肝、壊死性炎症、又は線維症の改善がないことを実証した。上述の調査の総てが１３ないし１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で行われており、いずれもＮＡＳＨでの十分で有効な療法としてＵＤＣＡを構築していなかった。
【００１１】
患者が、原発性胆汁性肝硬変（ｖａｎ  Ｈｏｏｇｓｔｒａｔｅｎら，Ａｌｉｍｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ１２（１９）：９６５−７１（１９９８年１０月））、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）（Ｈａｒｎｏｉｓら，Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ９６（５）：１５５８−６２（２００１年５月）；Ｍｉｔｃｈｅｌｌら，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  １２１（４）：９００−０７（２００１年１０月））、及び妊娠での良性の肝内胆汁うっ滞（Ｍａｚｚｅｌｌａら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ３３（３）：５０４−０８（２００１年５月））、ならびに嚢胞性線維症（ｖａｎ  ｄｅ  Ｍｅｅｂｅｒｇら，Ｓｃａｎｄ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ３２（４）：３６９−７３（１９９７年４月））に罹患した場合にＵＤＣＡとの用量反応相関があることを報告している。しかしながら、成人のＰＳＣ患者における２８ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡの更に近年の完全な調査が、患者の予後及び生存に対するＵＤＣＡの作用を評価するために行われ、ＵＤＣＡは高頻度の重大な有害事象及び全体的な予後不良と関連づけることができ、ひいてはＰＳＣにおけるＵＤＣＡで得られる生物学的改善を上回りうると結論づけている。
【００１２】
この調査において、ＰＳＣの成人患者は異なる７の米国医療センターでプラシーボに対する２８ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡの無作為な二重盲検対照試験に登録された。特に、１５０名のＰＳＣの成人患者は２００２年ないし２００５年の間に登録され、最大６年間ＵＤＣＡ又はプラシーボで治療された。患者は治療前及び５年で肝生検及び胆管造影を受けた。通常の肝検査は３月ごとに行われた。患者は１年ごとに評価され、内視鏡検査は２年と５年に行われた。主要な予後の測定は肝代償不全の発生、胆管癌、肝移植又は死亡であった。
【００１３】
この調査は、副作用による無益性及び懸念性のため、データ及び安全性モニタリング委員会（Ｄａｔａ  Ｓａｆｅｔｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ  Ｂｏａｒｄ）の勧告で終了した。登録時に、ＵＤＣＡ（ｎ＝７６）及びプラシーボ（ｎ＝７４）の群は性別、年齢、疾病の期間、血清のＡＳＡＴ及びアルカリホスファターゼ（ＡＰ）のレベル、肝組織診断、ならびにＭａｙｏ  ｒｉｓｋ  ｓｃｏｒｅついては同様であった。治療中に、ＡＳＡＴ及びＡＰのレベルが低減し、低減の量はＵＤＣＡでプラシーボ群より大きかった（ｐ＜０．０１）。調査の最後では、プラシーボでは１７名の患者のみ（２３％）であったのに対し、ＵＤＣＡでは２８名の患者（３７％）が事前に設定した臨床上の評価項目の１つに到達した。基準の階層化特性（Ｍａｙｏ  ｒｉｓｋ  ｓｃｏｒｅ、食道胃静脈瘤の存在、及び病理組織段階）について調整した場合、主要な評価項目（すなわち、死亡、肝移植、肝移植に関し最小に列挙した判断基準、食道静脈瘤及び／又は胃静脈瘤、あるいは胆管癌）のリスクはＵＤＣＡの患者についてはプラシーボの患者よりも２．２倍大きく（ｐ＝０．０１１）、死亡又は移植については、調整した相対リスクは３．３（ｐ＝０．０２９）であった。主要な評価項目に到達するリスクは年齢、性、又は大腸炎の存在の差異によって変化しない。重大な有害事象はプラシーボ治療群よりもＵＤＣＡで一般的であった（４３％に対して６１％：ｐ＝０．０３）。基準となるＭａｙｏ  ｒｉｓｋ  ｓｃｏｒｅは最初の生検における肝硬変の存在といった予後不良と強く相関するが、これらの作用は治療群の間で相異していない。
【００１４】
この調査は、２８ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡでの治療がＰＳＣにおける血清の肝検査の改善と関連するが、長期間の治療は生存を改善せずに、高頻度の重大な有害事象及び予後不良と関連すると結論づけた。
【００１５】
本発明はＮＡＳＨ患者に対する新規の治療措置を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明は、体重１ｋｇにつき１日に約２８ないし３５ｍｇの用量のウルソデオキシコール酸（ＵＤＣＡ）又はその薬学的に許容可能な塩をそれを必要とする患者に投与することによって、ＮＡＳＨを治療する方法に関する。一実施形態においては、患者における線維症のレベル及び／又は肝炎のレベルが治療前のレベルと比較して低減する。別の実施形態においては、患者の血糖指数は治療期間中、実質的に安定して推移する。好適な治療期間は３月、６月、９月、１２月、２年、３年、４年、５年等、及び５年超を含んでもよい。一実施形態においては、患者は更にＩＩ型糖尿病に罹患している。別の実施形態においては、本方法は更に、チアゾリジンジオンといった抗糖尿病薬の投与を具える。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、ＮＡＳＨ患者が実施例２に示すように１年を超えて３０ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡを受ける場合の時間に対するＡＬＡＴのレベル（ＩＵ／Ｌ）の平均値を示すグラフである。
【図２】図２は、ＮＡＳＨ患者が実施例２に示すように１年を超えて３０ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡを受ける場合の基準に対するＡＬＡＴのレベルの平均値の変化を示すグラフである。
【図３】図３は、ＮＡＳＨ患者が実施例２に示すように１年を超えて３０ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡを受ける場合の時間に対するＡＳＡＴのレベル（ＩＵ／Ｌ）の平均値を示すグラフである。
【図４】図４は、ＮＡＳＨ患者が実施例２に示すように１年を超えて３０ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡを受ける場合の基準に対するＡＳＡＴのレベルの平均値の変化を示すグラフである。
【図５】図５は、ＮＡＳＨ患者が実施例２に示すように１年を超えて３０ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡを受ける場合の時間に対するγ−ＧＴのレベル（ＩＵ／Ｌ）の平均値を示すグラフである。
【図６】図６は、ＮＡＳＨ患者が実施例２に示すように１年を超えて３０ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡを受ける場合の基準に対するγ−ＧＴのレベルの平均値の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明は、２８ないし３５ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡを投与することによって、ＮＡＳＨを治療する方法に関する。本方法は例えば、アミノトランスフェラーゼのレベル（例えば、ＡＬＡＴ及びＡＳＡＴ）の低減、γ−ＧＴのレベルの低減、線維症の低減、及び炎症の低減を含む顕著な利益を患者に提供する。更には、２８ないし３５ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡによって、本方法によって治療されるＮＡＳＨ患者に対する血糖指数が顕著に改善する。特に、本発明による２８ないし３５ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡで治療したＮＡＳＨ患者は血糖レベル、インスリンレベル、及びＨｂＡｌｃレベルが安定する一方、プラシーボで治療したＮＡＳＨ患者は経時的に血糖レベル、インスリンレベル、及びＨｂＡｌｃレベルが増加した。これは驚くべき、かつ非常に有益な本発明の効果である。
【００１９】
ＵＤＣＡの化学名は３α，７β−ジヒドロキシ−５β−コラン−２４−酸である。ＵＤＣＡの分子構造は以下の通りである：
2012520866.tif 000002
【００２０】
本発明によると、ＵＤＣＡはその塩形態で単独投与しても、あるいはその薬学的に許容可能な塩として投与してもよい。総ての提供した重量は他に特定されない限りにおいては、遊離酸の当量に基づいている。本発明は更に、単回又は複数回のいずれかの用量において、ＵＤＣＡ又はその薬学的に許容可能な塩を１以上の薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、及び／又は添加剤と組合わせた医薬製剤を含む。このような医薬製剤は当該技術分野の当業者に既知の従来技術によって調製してもよい。
【００２１】
本発明においては、ＵＤＣＡの一般的な用量は体重１ｋｇにつき１日に約２８ないし３５ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲であり、好適には約２８ないし３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、更に好適には約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。その薬用量は単回用量として投与してもよく、１日に２ないし６用量、好適には１日に２ないし４用量といった１以上の容量に分割してもよい。好適にはＵＤＣＡの薬用量は、朝方及び夕方に毎日投与される。正確な薬用量は投与の頻度及び方法、性別、年齢、体重、治療すべき対象の一般的な状態、治療すべき状態の性質及び重篤度、現行で治療すべき任意の合併症の存在、ならびに当該技術分野の当業者に明確な他の因子に依存する。好適にはＵＤＣＡの薬用量は食物とともに投与される。
【００２２】
本発明の医薬組成物は他の活性成分、例えばビタミンＥといった栄養剤、スルホニル尿素といった抗糖尿病薬（例えば、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロルプロパミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、及びグリクラジド）、メグリチニド（例えば、レパグリニド及びナテグリニド）、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、αグルコシダーゼ阻害薬（例えば、ミグリトール及びアカルボース）、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ）のアナログ及びアゴニスト（例えば、ＧＬＰ−１、エクセナチド、エキセンディン−４、及びリラグルチド）、ＤＰＰ−４阻害薬（例えば、ビルダグリプチン及びシタグリプチン）、アミリンのアナログ、ＰＰＡＲα及び／又はγリガンド（例えば、ａｌｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ナトリウム依存性グルコース輸送体１（ＳＧＬＴ−１）阻害薬、フルクトース１，６−ビスホスファターゼ（ＦＢＰａｓｅ）阻害薬、チアゾリジンジオン（ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾン、及び他のグリタゾンを含む）、インスリン、ならびに他の治療薬を含むように調合してもよい。好適な薬学的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、及び／又は添加剤は例えば、溶剤、充填剤、溶解剤、希釈剤、界面活性剤、着色剤、保存剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、香味剤、結合剤、及び湿潤剤を含む。
【００２３】
本発明の医薬組成物は経口、直腸内、経鼻、肺内、局所（頬側及び舌下を含む）、経皮、嚢内、腹腔内、腟内（ｖａｇｉｎａｌ）、及び非経口（皮下、筋肉内、くも膜下腔内、静脈内、皮内を含む）経路といった任意の好適な経路によって投与してもよく、経口経路が好適である。好適な経路は対象の一般的な状態及び年齢、ならびに治療すべき状態の性質に依存する。
【００２４】
本発明の医薬組成物はカプセル、錠剤、粉末、及び顆粒といった固体剤形、ならびに液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ、及びエリキシル剤といった液体剤形で経口投与用に調合してもよい。必要に応じて、固体剤形は腸溶コーティングといったコーティング剤で調製してもよく、その他の場合は当該技術分野で公知の方法により活性成分の放出を制御又は持続するように調合してもよい。
【００２５】
［実施例］
本発明は次いで以下の実施例によって記載される。明細書中のこれら及び他の実施例の使用はどの程度にしても例示のみであり、決して本発明あるいは任意の例示的な形態の範囲及び意味を限定しない。同様に、本発明は本明細書中に記載の任意の特定の好適な実施形態に限定されない。実際に本発明の変更及び変形は本明細書を読んだ時点で当該技術分野の当業者に自明となり、その精神及び範囲から逸脱することなくなされうる。従って、本発明は特許請求の範囲が権利付与する全範囲の等価物とともに、特許請求の範囲の用語によってのみ限定されるべきである。
【実施例１】
【００２６】
《実施例１：ＵＤＣＡ製剤》
本発明の医薬組成物のある実施例は以下の不活性成分：結晶セルロース、ポビドン、グリコール酸デンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、エチルセルロース、セバシン酸ジブチル、カルナウバろう、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＥＧ３３５０、ＰＥＧ８０００、セチルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及び過酸化水素；と組合わせた２５０ｍｇのＵＤＣＡ（又は、５００ｍｇのＵＤＣＡ）を含む。この医薬組成物は経口投与用にフィルムコート錠として調合してもよい。
【実施例２】
【００２７】
《実施例２：ＮＡＳＨを治療するための２８ないし３５ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡの臨床的調査》
多施設無作為二重盲検式のプラシーボ対照調査は、ＮＡＳＨ、ＡＬＡＴ、及び／又はＡＳＡＴが５０ＩＵ／Ｌを超えることが組織学的に証明された患者における、２８ないし３５ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡの有効性及び耐容性を試験するために行われた。総数１２０名の患者が１２月間、ＵＤＣＡかプラシーボのいずれかを受けるように計画された。治療薬は食事とともに投与された。調査の間、肝の生化学的特徴、耐容性及び副作用は定期的にモニタリングされた。調査の間、体重過剰で肥満の患者は低カロリー食に従うことによって体重減少させて、特定レベルの身体活動性を維持するように奨励した。患者が摂取する、関連する医学的状態用の治療薬は認可されていた。１２月の最後に、患者は最後の調査評価を経て、調査治療は停止した。
【００２８】
〈調査の母集団〉
試験対象患者基準：患者の年齢は１８歳を超えること；ＮＡＳＨと適合性のある肝生検：過去１８月間の肝細胞の膨張及び／又は肝小葉の壊死と関連する２０％を超える脂肪肝の存在；スクリーニング来診時の５０ＩＵ／Ｌを超えるＡＬＡＴ又はＡＳＡＴのレベル（過去１２月でトランスアミナーゼのレベルが少なくとも３上昇している）。
【００２９】
試験対象外の患者基準：肝生検は過去１８月間前になされていること；過去１２月間のトランスアミナーゼの正常値が１回程度であること；患者が過去１２月間にＵＤＣＡによって治療されていること；肝生検の時点とスクリーニングの時点との間に１５％を超えて体重減少したこと；女性については１日に２０ｇを超える、あるいは男性については１日に３０ｇを超えるアルコールを消費していること；慢性Ｂ型肝炎又は慢性Ｃ型肝炎、Ｃ２８２Ｙの変異に対する同型接合性に関連する血清フェリチンの増加、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、十分に裏付けのある自己免疫性肝炎（特異的自己抗体、高ガンマグロブリン血症（ｈｐｅｒｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎａｅｍｉａ）、組織学的適合性のあるもの）、α１アンチトリプシン欠損症、ウィルソン病、ＨＩＶ感染症といった肝炎の他の原因の存在；ＮＡＳＨの副因：長期間のアミオダロン誘発型ＮＡＳＨ、コルチコステロイド療法（ｃｏｒｔｉｃｏｔｈｅｒａｐｙ）、過去２年以内の肥満症の外科手術、Ｔａｍｏｘｉｆｅｎ（登録商標）での治療；Ｂ型小児肝硬変又はＣ型小児肝硬変；肝癌の存在；ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｌｉｔａｚｏｎｅ）又はピオグリタゾンで現在治療していること、あるいは過去３年の肝生検時に治療したこと；スクリーニング前の過去６月にビタミンＥで治療したこと；妊娠中又は授乳期の女性；中央検査室で読み出すのに無効な組織診断のスライド。
【００３０】
中止の判断基準：対象は理由があってもなくても、かつ更なる治療に不利益なく調査を中止するのは自由であった。患者は事前調査の評価後であるが、任意の調査投薬を受ける前に治療中止した患者は離脱者と見なされないが、データベースに含まれなかった。本調査に含まれ、少なくとも１の用量の調査投薬を受けた患者はデータベースに含まれ、無事な母集団の一部と見なされた。本調査に含まれ、調査投薬の投与を受け、かつ少なくとも１の事後基準となる評価が利用可能な患者は包括解析（ＩＴＴ）母集団の一部として分析した。任意の主要なプロトコル違反なく調査を完了したＩＴＴ母集団由来の患者はプロトコル群（ＰＰ）母集団の一部として分析した。
【００３１】
離脱者は特に以下の理由のために生じた：患者が試験対象／試験対象外の患者基準の違反に含まれたこと；患者が個人的理由（引越し、時間がない等）のために参加の中止を選択したこと；後援者が有害事象後に患者の治療を中止したこと；調査者又は後援者が顕著なプロトコル違反のために患者の治療を中止したこと；患者が調査中に禁止した薬剤を用いたこと；患者が即時型の医学的条件を発生するか、患者の継続した関与を損ない、調査を中止させる外科的手段を要求したこと。
【００３２】
調査治療は以下の例で停止された：肝トランスアミナーゼの事前調査のレベルの５倍の増加（非代償性肝硬変の稀な場合を除いてＵＤＣＡと関連する肝毒性の報告はない。通常ＮＡＳＨにおける肝トランスアミナーゼの変動が存在し、事前調査レベルからの３倍の増加ではなく５倍の増加のみが調査投薬の休止を要求する）；皮膚のアレルギー反応の発生。
【００３３】
主要な評価項目：主要な評価項目は１２月での基準に対するＡＬＡＴにおける割合の変化であった。副次的な評価項目は：１２月での基準に対するＡＳＡＴにおける割合の変化；１２月での基準に対するγ−ＧＴにおける割合の変化；１２月での正規化したＡＬＡＴでの部数の割合；１２月での正規化したＡＳＡＴでの部数の割合；線維症指数における変化（ＦｉｂｒｏＴｅｓｔ）；炎症指数における変化（Ａｃｔｉｔｅｓｔ）；内臓脂肪症候群のマーカーにおける変化；及び安全性；を含んだ。
【００３４】
ＦｉｂｒｏＴｅｓｔは肝線維症を定量的に推定する非侵襲性血液試験であり、線維症の新興を予測するのに用いることができる。ＡｃｔｉＴｅｓｔは壊死及び炎症の度合を測定することによって、肝疾患の活性度を評価するのに用いられる非侵襲性血液試験である。
【００３５】
患者の人口統計は表１にまとめている。
【００３６】
【表１】
2012520866.tif 000003
【００３７】
内臓脂肪症候群のマーカーは表２にまとめている。
【００３８】
【表２】
2012520866.tif 000004
【００３９】
治療：ＵＤＣＡは３０ｍｇ／ｋｇ／日の用量で提供され、食事とともに２の分割した用量で１回は朝方に、１回は夕方に摂取された。プラシーボ錠（活性化合物のない賦形剤）はＵＤＣＡの錠剤と同様に見えるように調製されて、二重盲検性を保証する。プラシーボ錠は更に、ＵＤＣＡの錠剤と同一の分割した用量で摂取された。
【００４０】
方法−治療群への患者の指定、用量の選択、及び各々の患者に対する投薬のタイミング：患者は１：１（活性：プラシーボ）の比率に無作為化された。プラシーボの使用は検査の二重盲検性を保証できた。推測的な階層化は計画されなかった。無作為化は４のブロックであった（２はＵＤＣＡ用、２はプラシーボ用）。そのラベルのように、薬剤は食物とともに２ないし４の分割した用量で投与されなければならない。本調査においては、用いられた用量は３０ｍｇ／ｋｇ／日であり、各々の患者に対する用量は患者の体重に依存した。
【００４１】
有効性及び安全性：有効性の評価は血清トランスアミナーゼレベルの測定ならびに線維症の血清マーカーを含んだ。血清トランスアミナーゼが上昇し、肝生検がＮＡＳＨを示す（肝の膨張及び／又は小葉内の壊死と関連する２０％を超える脂肪肝（Ｂｒｕｎｔら，Ａｍ  Ｊ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ９４（９）：２４６７−７４（１９９９年９月）の）患者は調査の対象となった。肝生検は安定した代謝状態の（直近の体重減少がなく、直近の（過去６月内に）メトホルミン、スルホンアミド、又はインスリンでの抗糖尿病治療がない）患者において１８月未満で始めるべきである。肝生検の４の最初のスライド及び／又は６の盲検の（すなわち、呈色のない）スライドが病理学者によって調査された。均一に集中化したスライドの読取りのために、後者は組織学的組み入れ基準の確定のためにヘマトキシリン・エオシン染色、Ｈｅｍａｌｕｎ  Ｓｉｒｉｕｓ  Ｒｅｄ染色、及びＰｅｒｌｓ染色によって呈色された。インフォームドコンセントの署名及び確証的な組織診断の後にのみ、血液検査が行われた。
【００４２】
肝線維症の非侵襲性測定はＦｉｂｒｏＴｅｓｔ及びＡｃｔｉＴｅｓｔの評点の算出とともにアポリポタンパク質Ａ１、総ビリルビン量、γ−ＧＴ、α２ミクログロブリン、ハプトグロブリン、及びＡＬＡＴの血清レベルを測定することによってなされた。ヒアルロン酸、糖鎖欠損トランスフェリン（ＣＤＴ）、及びトランスフェリンの測定は更にＬａｉｎｅら，Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ３９（６）：１６３９−４６（２００４年６月）によって行われた。インスリン耐性はグルコースレベル及び空腹時血糖を考慮した、単純化したＨｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ  Ｍｏｄｅｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ（ＨＯＭＡ−ＩＲ）を用いて生物学的に測定された。インスリン耐性の臨床的な評価は胴囲測定（内臓脂肪症と関連するため）、及び肥満度指数（ＢＭＩ）＝体重（ｋｇ）／身長（ｍ２）の算出に基づいた。
【００４３】
結果：表３ないし７参照。
【００４４】
《表３：１２月での基準に対する平均値の変化（総ての対象）》
【表３】
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【００４５】
血糖症（内臓脂肪症候群）に対する作用：血糖はプラシーボ群で増加したが、ＵＤＣＡ治療群で安定に維持された。これは統計学的に有意な差異となった（ｐ＝０．０２３）。血中インスリンは１２月でＵＤＣＡ治療群において低くなった（ｐ＝０．０３８）。ＨｂＡｌｃは６及び１２月でＵＤＣＡ治療群において低くなった（ｐ＜０．０５）
【００４６】
《表４：１２月での基準に対する平均値の変化》
【表４】
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【００４７】
肝酵素の作用：基準となるＡＬＡＴからの変化の割合は３、６、及び９月で顕著であり、最大の作用は３月で見られた。基準となるＡＳＡＴからの変化の割合は３、６、９及び１２月で顕著であり、最大の作用は３月で見られた。γ−ＧＴにおける基準からの変化の割合は６及び１２月で顕著であり、最大の作用は６月で見られた。
【００４８】
《表５：線維症に対する個別の作用》
【表５】
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【００４９】
《表６：基準に対するＦｉｂｒｏＴｅｓｔ（線維症に対する作用）の変化》
【表６】
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【００５０】
表６に示したように、ＵＤＣＡ治療群における患者（ＩＴＴ及びＰＰの双方の母集団）はプラシーボ群における患者と比較すると線維症のレベルにおいて有意な改善を示した。
【００５１】
《表７：基準に対するＡｃｔｉＴｅｓｔ（肝炎に対する作用）の変化》
【表７】
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【００５２】
表７に示したように、ＵＤＣＡ治療群における患者（ＩＴＴ及びＰＰの双方の母集団）はプラシーボ群における患者と比較すると肝炎のレベルにおいて有意な改善を示した。
【００５３】
安全性の結果：消化器系（ＧＩ）の症状（下痢、腹痛、運動性の問題）はプラシーボ群よりもＵＤＣＡ治療群で高頻度（３倍以下）であった。ＲＵＱの疼痛及び無力症はプラシーボ群よりもＵＤＣＡ治療群において開始時に蔓延（２倍以下）したが、差異は３月で消えている。
【００５４】
まとめ：総数で１２６名の患者（６４名のプラシーボ及び６２名のＵＤＣＡ）が本調査で登録された（ＩＴＴ母集団）。７５％が男性であり、平均年齢（±標準偏差（ＳＤ））が４９．７±１１．５歳であり、ＢＭＩ（±ＳＤ）が３０．９±５．１ｋｇ／ｍ２であった。内臓脂肪症候群、高血圧、及びＩＩ型糖尿病はそれぞれ４０％、３２％、及び３５％の患者に存在した。１２月後、ＡＬＡＴはそれぞれ、プラシーボ群で−２±３５％であるのと比較して、ＵＤＣＡ治療群では−２８±５５％（平均値±ＳＤ）だけ低減した（ｐ＝０．００３）。ＵＤＣＡ治療群についての血清ＡＳＡＴ及びγ−ＧＴのレベルの平均値（±ＳＤ）の低減はそれぞれ−８±５９％、及び−５１±２８％であり、プラシーボと比較すると、プラシーボではこれらの因子はそれぞれ＋９±３７％（ｐ＜０．００１）及び＋１９±４８％（ｐ＜０．００１）だけ増加していた。総ての結果はＰＰ母集団において確認された。無力症及び右上腹部痛（ＲＵＱＰ）はプラシーボ群よりもＵＤＣＡ治療群で基準時に高頻度に報告された。この差異は治療の間（３月）で迅速に消えた。インスリン耐性、線維症、炎症、及びアポトーシスの血清マーカーにおける変化が報告されている。ＵＤＣＡ治療群はプラシーボ群よりも、軽度な下痢、腹痛、及び消化管運動障害を受けた。
【００５５】
結論：この無作為対照試験はＮＡＳＨ患者における２８ないし３５ｍｇ／ｋｇ／日のＵＤＣＡ治療に対する有意かつ顕著な生化学的応答を実証し、無力症及びＲＵＱＰの徴候が改善し、顕著な安全性の懸念がないことを示唆した。
【００５６】
本明細書中に引用及び／又は記載の総ての文献は、各々の文献が引用によって別個に組み込まれたが如く、その全体及び同一の範囲が引用によって本明細書中に組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【国際調査報告】
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