【手続補正書】
【提出日】令和2年8月11日(2020.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおける癌を処置するための医薬組成物であって、
式：
ＹＺ−ＴＣＲＯ−ＺＹ
（式中：
Ｙ＝同一であっても異なっていてもよいカチオンであり、
Ｚ＝同一であっても異なっていてもよく、カチオンに結合している極性基であり、
ＴＣＲＯ＝共役した炭素−炭素二重結合及び単結合を伴い、ペンダント基Ｘを有する直鎖状トランスカロテノイド骨格であって、同一であっても異なっていてもよいペンダント基Ｘが、１０個以下の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐状炭化水素基又はハロゲンである）を有する二極性トランスカロテノイド塩を含み、
前記医薬組成物が放射線療法及び化学療法と共に使用され、前記医薬組成物が、前記放射線療法及び化学療法を施行する間に腫瘍における酸素分圧を増大させる時間及び用量で投与され、前記医薬組成物が、前記放射線療法の施行に４５〜６０分先行して投与され、前記化学療法は前記放射線療法の後に実施され、前記二極性トランスカロテノイド塩の用量が０．１５〜０．３５ｍｇ／ｋｇである、医薬組成物。
【請求項２】
ヒトにおける癌を処置するための医薬組成物であって、
式：
ＹＺ−ＴＣＲＯ−ＺＹ
（式中：
Ｙ＝同一であっても異なっていてもよいカチオンであり、
Ｚ＝同一であっても異なっていてもよく、カチオンに結合している極性基であり、
ＴＣＲＯ＝共役した炭素−炭素二重結合及び単結合を伴い、ペンダント基Ｘを有する直鎖状トランスカロテノイド骨格であって、同一であっても異なっていてもよいペンダント基Ｘが、１０個以下の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐状炭化水素基又はハロゲンである）を有する二極性トランスカロテノイド塩を含み、
前記医薬組成物が放射線療法と共に使用され、前記医薬組成物が、前記放射線療法を施行する間に腫瘍における酸素分圧を増大させる時間及び用量で投与され、前記医薬組成物が、前記放射線療法の施行に４５〜６０分先行して投与され、前記二極性トランスカロテノイド塩の用量が０．１５〜０．２５ｍｇ／ｋｇである、医薬組成物。
【請求項３】
前記医薬組成物が放射線療法及び化学療法と共に使用される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記化学療法が、前記放射線療法の後で施行される、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記化学療法が、テモゾロミドを週に７回、６週間の投与である、請求項１、３又は４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
二極性トランスカロテノイド塩の用量が、０．２５ｍｇ／ｋｇである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記二極性トランスカロテノイド塩が、トランスクロセチンナトリウム（ＴＳＣ）である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記放射線療法が外部ビーム放射線療法である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記放射線療法が、週に５回、６週間施行される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、週に３回、６週間投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記癌が脳癌である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記脳癌が多形性膠芽細胞腫である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記多形性膠芽細胞腫が手術不可能と考えられる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ヒトにおける癌を処置するための医薬組成物であって、
式：
ＹＺ−ＴＣＲＯ−ＺＹ
（式中：
Ｙ＝同一であっても異なっていてもよいカチオンであり、
Ｚ＝同一であっても異なっていてもよく、カチオンに結合している極性基であり、
ＴＣＲＯ＝共役した炭素−炭素二重結合及び単結合を伴い、ペンダント基Ｘを有する直鎖状トランスカロテノイド骨格であって、同一であっても異なっていてもよいペンダント基Ｘが、１０個以下の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐状炭化水素基又はハロゲンである）を有する二極性トランスカロテノイド塩を含み、
前記医薬組成物が、化学療法と共に使用され、前記医薬組成物が、前記化学療法を施行する間に腫瘍における酸素分圧を増大させる時間及び用量で投与され、前記二極性トランスカロテノイド塩の用量が０．７５〜２．０ｍｇ／ｋｇである、医薬組成物。
【請求項１５】
前記二極性トランスカロテノイド塩の用量が１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
二極性トランスカロテノイド塩が、前記化学療法の施行に３０〜１２０分先行して投与されるトランスクロセチンナトリウム（ＴＳＣ）である、請求項１４又は１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
二極性トランスカロテノイド塩が、前記化学療法の施行に１〜２時間先行して投与されるトランスクロセチンナトリウム（ＴＳＣ）である、請求項１４〜１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記癌が固形腫瘍である、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌が、扁平上皮癌、黒色腫、リンパ腫、肉腫、サルコイド、骨肉腫、皮膚癌、乳癌、頭頸部癌、婦人科癌、泌尿器科及び男性生殖器癌、膀胱癌、前立腺癌、骨癌、内分泌腺の癌（例えば、膵臓癌）、消化管の癌、主な消化腺／器官の癌、ＣＮＳ癌並びに肺癌からなる群から選択される、請求項１４〜１８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
癌が膵臓癌である、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記化学療法が、アルキル化剤、代謝拮抗薬、抗腫瘍性抗生物質、トポイソメラーゼ阻害剤及び微小管阻害剤からなる群から選択される、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記化学療法が、テモゾロミド、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、イリノテカン、オキサリプラチン、ｎａｂ−パクリタキセル（アルブミン結合パクリタキセル）、カペシタビン、シスプラチン、エルロチニブ、パクリタキセル、ドセタキセル及びイリノテカンリポソームからなる群から選択される１つ又は複数の化合物である、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記化学療法が、ゲムシタビン、イリノテカン及びセレコキシブから選択される１つ又は複数の化合物である、請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記化学療法が、ゲムシタビン及びｎａｂ−パクリタキセルの一方又は両方である、請求項１４〜２３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記化学療法がゲムシタビンである、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記医薬組成物が、前記化学療法の施行に１〜２時間先行して投与され、前記化学療法が、ゲムシタビンをＩＶ注入として、週に１回、３週間投与し、続いて１週間休止することであり、前記二極性トランスカロテノイド塩がトランスクロセチンナトリウム（ＴＳＣ）であり、前記ＴＳＣの用量が１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記医薬組成物が、前記化学療法の施行に１〜２時間先行して投与され、前記化学療法が、ｎａｂ−パクリタキセルをＩＶ注入として、続いてゲムシタビンをＩＶ注入として、週に１回、３週間投与し、続いて１週間休止することであり、前記二極性トランスカロテノイド塩がトランスクロセチンナトリウム（ＴＳＣ）であり、前記ＴＳＣの用量が１．５ｍｇ／ｋｇである、請求項１４〜２５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
紫外可視スペクトルにおいて、前記二極性トランスカロテノイド塩の、可視光の波長範囲で発生する最高ピークの吸光度を、紫外線の波長範囲で発生するピークの吸光度で割った値が７超である、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記二極性トランスカロテノイド塩はトランスクロセチンナトリウムであり、紫外可視スペクトルにおいて、水溶液中の前記トランスクロセチンナトリウムの、３８０〜４７０ｎｍの可視光の波長範囲で発生する最高ピークの吸光度を、２２０〜３００ｎｍの紫外線の波長範囲で発生するピークの吸光度で割った値が７．５超である、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記二極性トランスカロテノイド塩がトランスクロセチンナトリウム（ＴＳＣ）であり、前記医薬組成物がシクロデキストリンをさらに含む、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
前記二極性トランスカロテノイド塩が、シクロデキストリンとの凍結乾燥組成物の形態であるトランスクロセチンナトリウム（ＴＳＣ）である、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
【図１】効果が高い用量のＴＳＣの投与と比較して、効果が低い用量の投与から生じる、酸素過剰症ラットの酸素分圧の変化を例証する図である。
【図２】実施例１で論じられている、ＴＳＣ及びシスプラチンの併用療法が腫瘍体積で示す、観察された効果を例証する図である。
【図３】Ｔ実施例２で論じられている、ＳＣ及びゲムシタビン（１０ｍｇ／ｋｇ）の併用療法が腫瘍体積で示す、観察された効果を例証する図である。
【図４】実施例２で論じられている、ＴＳＣ及びゲムシタビン（５ｍｇ／ｋｇ）の併用療法が腫瘍体積で示す、観察された効果を例証する図である。
【図５】実施例２で論じられている、ＴＳＣ及びゲムシタビン（７．５ｍｇ／ｋｇ）の併用療法が腫瘍体積で示す、観察された効果を例証する図である。
【図６】実施例３で論じられている、ＴＳＣ及びテモゾロミドの併用療法が腫瘍体積で示す、観察された効果を例証する図である。
【図７】実施例４で論じられている、ＴＳＣ及びドキソルビシンの併用療法が腫瘍体積で示す、観察された効果を例証する図である。
【図８】実施例５で論じられている、ＴＳＣ及びパクリタキセルの併用療法が腫瘍体積で示す、観察された効果を例証する図である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
腫瘍の大きさ
[00197]本研究の特に想定外であった結果の１つは、処置が腫瘍の大きさを縮小する効果であった。トライアルでは、５６人の患者が全用量のＴＳＣ治療を受けた。こうした患者のうち、４人は、ベースライン後にＭＲＩ研究を受けるのに十分長く生きず、１人の患者は打ち切り、１４人の患者に完全切除を施した。したがって、３７人の患者は、部分切除を受け、又は切除を受けず（生検のみ）、これらの患者の腫瘍は経時的に追跡できた。これらの３７人の患者の圧倒的多数は、腫瘍の大きさの縮小を示し、全量患者のほぼ２０％が、腫瘍の完全な排除を示し、これにより、この兆候に関するＴＳＣの有益な使用が強調される。この効果は、当技術分野ではヒトで実証されていない。