【手続補正書】
【提出日】令和2年7月1日(2020.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）
【化１】
2019520369.tif 000001
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニルである）の化合物、またはその塩。
【請求項２】
前記化合物が、式（ＩＩ−ａ）
【化２】
2019520369.tif 000002
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニルである）の化合物またはその塩である、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ１が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１または２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式（ＩＩ）
【化３】
2019520369.tif 000003
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基である）の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化４】
2019520369.tif 000004
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基であり、Ｒ２が、ＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させることを含むプロセスによる方法。
【請求項５】
前記式（ＩＩ）の化合物またはその塩が、式（ＩＩ−ａ）
【化５】
2019520369.tif 000005
の化合物またはその塩であり、かつ、
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩が、式（ＩＩＩ−ａ）
【化６】
2019520369.tif 000006
の化合物またはその塩ある、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）、ジメチルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、クロロ、ブロモ、ピバロイルおよびアセチル、好ましくは、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）またはモルホリニルから選択されるＣＯ活性化基であり、前記ビフェニル化合物が、ビフェニル金属試薬である、請求項４または５に記載の方法。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）またはモルホリニルであり、前記ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物である、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記式（ＩＩＩ）
【化７】
2019520369.tif 000007
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基であり、Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）およびモルホリニルから選択されるＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩が、
式（ＩＶ）
【化８】
2019520369.tif 000008
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基である）の化合物、またはその塩を、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩、またはモルホリン、もしくはその塩のいずれかと反応させて、
式（ＩＩＩ）の所望のカルボン酸アミドを形成することを含むプロセスによって得られる、請求項４〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩が、式（ＩＩＩ−ａ）
【化９】
2019520369.tif 000009
の化合物またはその塩であり、かつ、
前記式（ＩＶ）の化合物またはその塩が、式（ＩＶ−ａ）
【化１０】
2019520369.tif 000010
の化合物またはその塩ある、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式（ＩＩ）
【化１１】
2019520369.tif 000011
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基である）の化合物、またはその塩を、
式（Ｉ）
【化１２】
2019520369.tif 000012
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基である）の化合物、またはその塩に変換するための方法であって、
式（ＩＩ）の前記化合物またはその塩の前記ベンジルケト基の還元を含む方法。
【請求項１１】
前記式（ＩＩ）の化合物またはその塩が、式（ＩＩ−ａ）
【化１３】
2019520369.tif 000013
の化合物またはその塩であり、かつ、
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、式（Ｉ−ａ）
【化１４】
2019520369.tif 000014
の化合物またはその塩ある、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
式（ＩＩ）
【化１５】
2019520369.tif 000015
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基である）の前記化合物、またはその塩が、請求項４〜９のいずれか一項にしたがって得られる、請求項１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）
【化１６】
2019520369.tif 000016
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基である）の前記得られた化合物、またはその塩が、
ＴＥＭＰＯ媒介酸化反応またはデス・マーチン・ペルヨージナンによる酸化を含むプロセスによって反応されて、式（Ｖ）
【化１７】
2019520369.tif 000017
（式中、Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基である）の化合物、またはその塩が得られる、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物またはその塩が、式（Ｉ−ａ）
【化１８】
2019520369.tif 000018
の化合物またはその塩であり、かつ、
前記式（Ｖ）の化合物またはその塩が、式（Ｖ−ａ）
【化１９】
2019520369.tif 000019
の化合物またはその塩ある、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するための方法であって、請求項４〜１４のいずれか一項に記載の方法による、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、式（ＩＩ）の化合物もしくはその塩、または式（Ｖ）の化合物もしくはその塩の製造を含む方法。
【請求項１６】
ＮＥＰ−阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩またはＮＥＰ−阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の合成における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３４】
プロドラッグは、酸化または還元反応によって活性な薬剤に変換可能な化合物も含む。
例として、以下が挙げられる：
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル化
・酸化的脱アミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元性アルキル化
・ニトロ還元
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
第３の態様において、本発明は、式（ＩＩ）の新規な化合物を使用する方法に関する。
一態様は、式（ＩＩ）
【化３８】
2019520369.tif 000020
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を、
式（Ｉ）
【化３９】
2019520369.tif 000021
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）で表される化合物、またはその塩に変換するための方法であって、
式（ＩＩ）の化合物のベンジルケト基の還元を含む方法に関する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
実施例３：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシプロパン−２−イル）カルバメート６の製造
酢酸エチル（３ｍＬ）中の１０％のＰｄ／Ｃ（タイプ１０Ｒ３９、Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ；４０％の乾燥重量充填、３０ｍｇの乾燥重量、約５０％の湿度に補正された）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル（１−（［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−３−ヒドロキシ−１−オキソプロパン−２−イル）カルバメート９の懸濁液を、１８時間にわたって水素（３バールの圧力）下で、２５℃で水素化した。生成物６を、ろ過によって単離し、必要に応じて、クロマトグラフィーによって精製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ２．３０（ｄ，４Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、４．３９（ｔ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．７１（ｍ，４Ｈ）、８．４１（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ−ＡＰＩ）：ポジティブモード２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
式（ＩＩ）
【化６４】
2019520369.tif 000022
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化６５】
2019520369.tif 000023
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩。
［２］
Ｒ１が、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、特に、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、上記［１］に記載の化合物。
［３］
式（ＩＩ）
【化６６】
2019520369.tif 000024
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化６７】
2019520369.tif 000025
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を調製するための方法であって、
式（ＩＩＩ）
【化６８】
2019520369.tif 000026
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩＩ−ａ）
【化６９】
2019520369.tif 000027
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基であり、Ｒ２が、ＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩を、
ビフェニル化合物と反応させることを含むプロセスによる方法。
［４］
Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）、ジメチルアミノ、モルホリニル、イミダゾリル、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、クロロ、ブロモ、ピバロイルおよびアセチル、好ましくは、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）またはモルホリニルから選択されるＣＯ活性化基である、上記［３］に記載の方法。
［５］
前記ビフェニル化合物が、ビフェニル金属試薬、好ましくは、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物、特に、ビフェニルマグネシウムブロミドである、上記［３］または［４］に記載の方法。
［６］
Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）またはモルホリニルであり、前記ビフェニル化合物が、ビフェニルマグネシウムハロゲン化物である、上記［４］または［５］に記載の方法。
［７］
式（ＩＩＩ）
【化７０】
2019520369.tif 000028
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩＩ−ａ）
【化７１】
2019520369.tif 000029
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基であり、Ｒ２が、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミノ（Ｎ（Ｍｅ）ＯＭｅ）およびモルホリニルから選択されるＣＯ活性化基である）の化合物、またはその塩が、
式（ＩＶ）
【化７２】
2019520369.tif 000030
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＶ−ａ）
【化７３】
2019520369.tif 000031
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンもしくはその塩、またはモルホリン、もしくはその塩のいずれかと反応させて、
式（ＩＩＩ）の所望のカルボン酸アミドを形成することを含むプロセスによって得られる、上記［３］〜［６］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
式（ＩＩ）
【化７４】
2019520369.tif 000032
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化７５】
2019520369.tif 000033
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩を、
式（Ｉ）
【化７６】
2019520369.tif 000034
で表される化合物、またはその塩、好ましくは、式（Ｉ−ａ）
【化７７】
2019520369.tif 000035
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩に変換するための方法であって、
式（ＩＩ）の前記化合物の前記ベンジルケト基の還元を含む方法。
［９］
前記還元が、水素化条件下で、好ましくは、水素およびパラジウム、特に、水素およびパラジウム／炭を用いることによって行われる、上記［８］に記載の方法。
［１０］
式（ＩＩ）
【化７８】
2019520369.tif 000036
の前記化合物、またはその塩、好ましくは、式（ＩＩ−ａ）
【化７９】
2019520369.tif 000037
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の前記化合物、またはその塩が、
上記［３］〜［７］のいずれか一項にしたがって得られる、上記［９］または［１０］に記載の方法。
［１１］
式（Ｉ）
【化８０】
2019520369.tif 000038
の前記得られた化合物、またはその塩、好ましくは、式（Ｉ−ａ）
【化８１】
2019520369.tif 000039
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩が、
ＴＥＭＰＯ媒介酸化反応またはデス・マーチン・ペルヨージナンによる酸化を含むプロセスによって反応されて、式（Ｖ）
【化８２】
2019520369.tif 000040
の化合物、またはその塩、好ましくは、式（Ｖ−ａ）
【化８３】
2019520369.tif 000041
（式中、Ｒ１が、水素または窒素保護基である）の化合物、またはその塩が得られる、上記［８］〜［１０］のいずれか一項に記載の方法。
［１２］
各式中のＲ１は、それが存在する場合、水素、またはＣ１〜Ｃ６−アルキル（非置換であるか、またはトリ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルシリルＣ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１０−アリール、または複素環式基（５〜１４個の環原子、およびＮ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、単環式、二環式または三環式環系である）で一置換、二置換または三置換され、ここで、前記アリール環または前記複素環式基は、非置換であるか、またはＣ１〜Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８−アルカノイル−オキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、およびＣＦ３からなる群から選択される１つ、２つまたは３つの残基で置換される）；
Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ２−アルコキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ１０−アルケニルオキシカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリールカルボニル；Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；Ｃ６〜Ｃ１０−アリール−Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル；アリル；シンナミル；スルホニル；スルフェニル；スクシンイミジル、およびシリル（ここで、各シリル基が、ＳｉＲ１１Ｒ１２Ｒ１３基であり、ここで、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、互いに独立して、Ｃ１〜Ｃ７−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである）
から選択される窒素保護基のいずれかである、上記［３］〜［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
各式中のＲ１は、それが存在する場合、窒素保護基Ｃ１〜Ｃ７−アルコキシカルボニル、好ましくは、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである、上記［１２］に記載の方法。
［１４］
Ｎ−（３−カルボキシル−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステル、またはその塩を調製するための方法であって、上記［２］〜［１３］のいずれか一項に記載の方法による、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩、式（ＩＩ）の化合物もしくはその塩、または式（Ｖ）の化合物もしくはその塩の製造を含む方法。
［１５］
ＮＥＰ−阻害剤Ｎ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸もしくはその塩またはＮＥＰ−阻害剤プロドラッグＮ−（３−カルボキシ−１−オキソプロピル）−（４Ｓ）−（ｐ−フェニルフェニルメチル）−４−アミノ−（２Ｒ）−メチルブタン酸エチルエステルもしくはその塩の合成における、上記［１］または［２］に記載の化合物の使用。