【手続補正書】
【提出日】令和2年10月30日(2020.10.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３０４】
まとめると、試験化合物のチピファルニブ(R115777)は、この試験において、初代HUPRIME(登録商標) NSCLC異種移植モデルLU1513に対する有意な抗腫瘍活性をもたらした。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
対象のEGFR阻害剤不応性頭頸部扁平上皮細胞癌(SCCHN)を治療する方法であって、該SCCHNがHRAS突然変異を有し、該対象に、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)を投与することを含む、前記方法。
（態様２）
前記HRAS突然変異が、G12、G13、Q61、Q22、K117、A146、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるコドンにおけるアミノ酸置換を含む、態様1記載の方法。
（態様３）
前記SCCHNがK-Ras突然変異もN-Ras突然変異も有さない、態様1又は2記載の方法。
（態様４）
前記SCCHNが野生型K-Ras及び野生型N-Rasを有する、態様3記載の方法。
（態様５）
前記SCCHNがHPV陰性である、態様1〜4のいずれか一項記載の方法。
（態様６）
前記SCCHNが進行期にあるか又は転移性である、態様1〜5のいずれか一項記載の方法。
（態様７）
前記SCCHNが再発性SCCHNである、態様1〜6のいずれか一項記載の方法。
（態様８）
前記SCCHNが気管のSCCHNである、態様1〜7のいずれか一項記載の方法。
（態様９）
前記SCCHNが上顎のSCCHNである、態様1〜7のいずれか一項記載の方法。
（態様１０）
前記SCCHNが口腔のSCCHNである、態様1〜7のいずれか一項記載の方法。
（態様１１）
前記EGFR阻害剤がセツキシマブである、態様1〜10のいずれか一項記載の方法。
（態様１２）
前記FTIがチピファルニブである、態様1〜11のいずれか一項記載の方法。
（態様１３）
対象のSCCHNを治療する方法であって、該SCCHNがEGFR阻害剤に不応性であり、
(a)該対象由来の試料におけるHRAS突然変異の有無を決定すること、及びその後、
(b)該試料がHRAS突然変異を有すると決定された場合、FTIの治療有効量を該対象に投与すること
を含む、前記方法。
（態様１４）
前記HRAS突然変異が、G12、G13、Q61、Q22、K117、A146、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるコドンにおけるアミノ酸置換を含む、態様13記載の方法。
（態様１５）
K-Ras突然変異又はN-Ras突然変異の有無を決定することをさらに含み、ここで、前記試料がK-Ras突然変異もN-Ras突然変異も有さない、態様13又は14記載の方法。
（態様１６）
前記試料が野生型K-Ras及び野生型N-Rasを有する、態様15記載の方法。
（態様１７）
前記試料が組織生検である、態様13〜16のいずれか一項記載の方法。
（態様１８）
前記試料が腫瘍生検である、態様13〜16のいずれか一項記載の方法。
（態様１９）
Ras突然変異の有無を決定することが、前記試料から取得された核酸を解析することを含む、態様13〜18のいずれか一項記載の方法。
（態様２０）
前記Ras突然変異が、シークエンシング、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、DNAマイクロアレイ、質量分析(MS)、単一ヌクレオチド多型(SNP)アッセイ、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)、又は制限断片長多型(RFLP)アッセイによって決定される、態様19記載の方法。
（態様２１）
Ras突然変異がPCRによって決定される、態様20記載の方法。
（態様２２）
Ras突然変異がシークエンシングによって決定される、態様20記載の方法。
（態様２３）
Ras突然変異の有無を決定することが、前記試料から取得されたタンパク質を解析することを含む、態様13〜18のいずれか一項記載の方法。
（態様２４）
前記SCCHNがHPV陰性である、態様13〜23のいずれか一項記載の方法。
（態様２５）
前記SCCHNが進行期にあるか又は転移性である、態様13〜24のいずれか一項記載の方法。
（態様２６）
前記SCCHNが再発性SCCHNである、態様13〜25のいずれか一項記載の方法。
（態様２７）
前記SCCHNが気管のSCCHNである、態様13〜26のいずれか一項記載の方法。
（態様２８）
前記SCCHNが上顎のSCCHNである、態様13〜26のいずれか一項記載の方法。
（態様２９）
前記SCCHNが口腔のSCCHNである、態様13〜26のいずれか一項記載の方法。
（態様３０）
前記EGFR阻害剤がセツキシマブである、態様13〜29のいずれか一項記載の方法。
（態様３１）
前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)がチピファルニブである、態様13〜30のいずれか一項記載の方法。
（態様３２）
対象のSCCHNを治療する方法であって、該対象がEGFR阻害剤で一度も治療されたことがなく、
(a)該対象由来の試料におけるHRAS突然変異の有無を決定すること、並びにその後、
(b)該試料がHRAS突然変異を有すると決定された場合、FTIの治療有効量を該対象に投与すること及びEGFR阻害剤を投与しないこと
を含む、前記方法。
（態様３３）
前記HRAS突然変異が、G12、G13、Q61、Q22、K117、A146、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるコドンにおけるアミノ酸置換を含む、態様32記載の方法。
（態様３４）
K-Ras突然変異又はN-Ras突然変異の有無を決定することをさらに含み、ここで、前記試料がK-Ras突然変異もN-Ras突然変異も有さない、態様32又は33記載の方法。
（態様３５）
前記試料が野生型K-Ras及び野生型N-Rasを有する、態様34記載の方法。
（態様３６）
前記試料が組織生検である、態様32〜35のいずれか一項記載の方法。
（態様３７）
前記試料が腫瘍生検である、態様32〜35のいずれか一項記載の方法。
（態様３８）
Ras突然変異の有無を決定することが、前記試料から取得された核酸を解析することを含む、態様32〜37のいずれか一項記載の方法。
（態様３９）
前記Ras突然変異が、シークエンシング、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、DNAマイクロアレイ、質量分析(MS)、単一ヌクレオチド多型(SNP)アッセイ、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)、又は制限断片長多型(RFLP)アッセイによって決定される、態様38記載の方法。
（態様４０）
Ras突然変異がPCRによって決定される、態様39記載の方法。
（態様４１）
Ras突然変異がシークエンシングによって決定される、態様39記載の方法。
（態様４２）
Ras突然変異の有無を決定することが、前記試料から取得されたタンパク質を解析することを含む、態様32〜37のいずれか一項記載の方法。
（態様４３）
前記SCCHNがHPV陰性である、態様32〜42のいずれか一項記載の方法。
（態様４４）
前記SCCHNが進行期にあるか又は転移性である、態様32〜43のいずれか一項記載の方法。
（態様４５）
前記SCCHNが再発性SCCHNである、態様32〜44のいずれか一項記載の方法。
（態様４６）
前記SCCHNが気管のSCCHNである、態様32〜45のいずれか一項記載の方法。
（態様４７）
前記SCCHNが上顎のSCCHNである、態様32〜46のいずれか一項記載の方法。
（態様４８）
前記SCCHNが口腔のSCCHNである、態様32〜47のいずれか一項記載の方法。
（態様４９）
前記EGFR阻害剤がセツキシマブである、態様32〜48のいずれか一項記載の方法。
（態様５０）
前記FTIがチピファルニブである、態様32〜49のいずれか一項記載の方法。
（態様５１）
対象のEGFR阻害剤不応性肺扁平上皮細胞癌(肺SCC)を治療する方法であって、該肺SCCがHRAS突然変異を有し、該対象に、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)を投与することを含む、前記方法。
（態様５２）
前記HRAS突然変異が、G12、G13、Q61、Q22、K117、A146、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるコドンにおけるアミノ酸置換を含む、態様51記載の方法。
（態様５３）
前記肺SCCがK-Ras突然変異もN-Ras突然変異も有さない、態様51又は52記載の方法。
（態様５４）
前記肺SCCが野生型K-Ras及び野生型N-Rasを有する、態様53記載の方法。
（態様５５）
前記肺SCCがHPV陰性である、態様51〜54のいずれか一項記載の方法。
（態様５６）
前記肺SCCが進行期にあるか又は転移性である、態様51〜55のいずれか一項記載の方法。
（態様５７）
前記肺SCCが再発性肺SCCである、態様51〜56のいずれか一項記載の方法。
（態様５８）
前記EGFR阻害剤がセツキシマブである、態様51〜57のいずれか一項記載の方法。
（態様５９）
前記FTIがチピファルニブである、態様51〜58のいずれか一項記載の方法。
（態様６０）
対象の肺SCCを治療する方法であって、該肺SCCがEGFR阻害剤に不応性であり、
(a)該対象由来の試料におけるHRAS突然変異の有無を決定すること、及びその後、
(b)該試料がHRAS突然変異を有すると決定された場合、FTIの治療有効量を該対象に投与すること
を含む、前記方法。
（態様６１）
前記HRAS突然変異が、G12、G13、Q61、Q22、K117、A146、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるコドンにおけるアミノ酸置換を含む、態様60記載の方法。
（態様６２）
K-Ras突然変異又はN-Ras突然変異の有無を決定することをさらに含み、ここで、前記試料がK-Ras突然変異もN-Ras突然変異も有さない、態様60又は61記載の方法。
（態様６３）
前記試料が野生型K-Ras及び野生型N-Rasを有する、態様62記載の方法。
（態様６４）
前記試料が組織生検である、態様60〜63のいずれか一項記載の方法。
（態様６５）
前記試料が腫瘍生検である、態様60〜63のいずれか一項記載の方法。
（態様６６）
Ras突然変異の有無を決定することが、前記試料から取得された核酸を解析することを含む、態様60〜65のいずれか一項記載の方法。
（態様６７）
前記Ras突然変異が、シークエンシング、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、DNAマイクロアレイ、質量分析(MS)、単一ヌクレオチド多型(SNP)アッセイ、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)、又は制限断片長多型(RFLP)アッセイによって決定される、態様66記載の方法。
（態様６８）
Ras突然変異がPCRによって決定される、態様67記載の方法。
（態様６９）
Ras突然変異がシークエンシングによって決定される、態様67記載の方法。
（態様７０）
Ras突然変異の有無を決定することが、前記試料から取得されたタンパク質を解析することを含む、態様60〜65のいずれか一項記載の方法。
（態様７１）
前記肺SCCがHPV陰性である、態様60〜70のいずれか一項記載の方法。
（態様７２）
前記肺SCCが進行期にあるか又は転移性である、態様60〜71のいずれか一項記載の方法。
（態様７３）
前記肺SCCが再発性肺SCCである、態様60〜72のいずれか一項記載の方法。
（態様７４）
前記EGFR阻害剤がセツキシマブである、態様60〜73のいずれか一項記載の方法。
（態様７５）
前記ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤(FTI)がチピファルニブである、態様60〜74のいずれか一項記載の方法。
（態様７６）
対象の肺SCCを治療する方法であって、該対象がEGFR阻害剤で一度も治療されたことがなく、
(a)該対象由来の試料におけるHRAS突然変異の有無を決定すること、並びにその後、
(b)該試料がHRAS突然変異を有すると決定された場合、FTIの治療有効量を該対象に投与すること及びEGFR阻害剤を投与しないこと
を含む、前記方法。
（態様７７）
前記HRAS突然変異が、G12、G13、Q61、Q22、K117、A146、及びこれらの任意の組合せからなる群から選択されるコドンにおけるアミノ酸置換を含む、態様76記載の方法。
（態様７８）
K-Ras突然変異又はN-Ras突然変異の有無を決定することをさらに含み、ここで、前記試料がK-Ras突然変異もN-Ras突然変異も有さない、態様76又は77記載の方法。
（態様７９）
前記試料が野生型K-Ras及び野生型N-Rasを有する、態様78記載の方法。
（態様８０）
前記試料が組織生検である、態様76〜79のいずれか一項記載の方法。
（態様８１）
前記試料が腫瘍生検である、態様76〜79のいずれか一項記載の方法。
（態様８２）
Ras突然変異の有無を決定することが、前記試料から取得された核酸を解析することを含む、態様76〜81のいずれか一項記載の方法。
（態様８３）
前記Ras突然変異が、シークエンシング、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、DNAマイクロアレイ、質量分析(MS)、単一ヌクレオチド多型(SNP)アッセイ、変性高速液体クロマトグラフィー(DHPLC)、又は制限断片長多型(RFLP)アッセイによって決定される、態様82記載の方法。
（態様８４）
Ras突然変異がPCRによって決定される、態様83記載の方法。
（態様８５）
Ras突然変異がシークエンシングによって決定される、態様83記載の方法。
（態様８６）
Ras突然変異の有無を決定することが、前記試料から取得されたタンパク質を解析することを含む、態様76〜81のいずれか一項記載の方法。
（態様８７）
前記肺SCCがHPV陰性である、態様76〜86のいずれか一項記載の方法。
（態様８８）
前記肺SCCが進行期にあるか又は転移性である、態様76〜87のいずれか一項記載の方法。
（態様８９）
前記肺SCCが再発性肺SCCである、態様76〜88のいずれか一項記載の方法。
（態様９０）
前記EGFR阻害剤がセツキシマブである、態様76〜89のいずれか一項記載の方法。
（態様９１）
前記FTIがチピファルニブである、態様76〜90のいずれか一項記載の方法。