【手続補正書】
【提出日】令和2年9月14日(2020.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）接触活性化系に関連する疾患を有する、有することが疑われる、またはそのリスクがある、対象から得られた生体サンプルを用意することと、
（ｉｉ）表１から選択される少なくとも１種の代謝物バイオマーカーを含む代謝物バイオマーカーのセットのレベルを測定することと、
を含む、サンプルを分析するための方法。
【請求項２】
前記バイオマーカーのセットは、表１から選択される２〜１０種の代謝物バイオマーカーからなる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記生体サンプルは血清サンプルまたは血漿サンプルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記接触活性化系に関連する疾患は遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）であり、前記ＨＡＥはＩ型ＨＡＥまたはＩＩ型ＨＡＥであってもよい、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
（i）前記少なくとも１種の代謝物バイオマーカーはセロトニンである；
（ii）前記少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは、脂肪酸アミド加水分解酵素活性に関連する代謝物である；
（iii）前記少なくとも１種の代謝物は過酸化脂質である；
（iv）前記少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは、硫黄代謝に関与する代謝物である；
（v）前記少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは、ステロイド代謝に関与する代謝物である；
（vi）前記少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは脂肪酸である；または
（vii）前記少なくとも１種の代謝物バイオマーカーは、補因子の前駆体である、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
（i）前記脂肪酸アミド加水分解酵素活性に関連する代謝物バイオマーカーは、パルミチン酸アミド、オレイン酸アミドまたはリノール酸アミドである；
（ii）前記過酸化脂質は、９−ヒドロキシオクタデカジエン酸（９−ＨＯＤＥ）、１３−ヒドロキシオクタデカジエン酸（１３−ＨＯＤＥ）、９，１０−ジヒドロキシ−１２Ｚ−オクタデセン酸（９，１０−ＤｉＨＯＭＥ）、１２，１３−ジヒドロキシ−９Ｚ−オクタデセン酸（１２，１３−ＤｉＨＯＭＥ）または１９，２０−ジヒドロキシ−４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ−ドコサペンタエン酸（１９，２０−ＤｉＨＤＰＡ）である；
（iii）前記硫黄代謝に関与する代謝物は、Ｎ−アセチルメチオニン、メチオニンスルホン、Ｓ−アデノシルホモシステイン、シスチンまたはシステインスルフィン酸である；
（iv）前記ステロイド代謝に関与する代謝物は、硫酸プレグネノロン、５α−プレグナン−３β，２０β−ジオールモノサルフェート、プレグネン−ジオールジサルフェート、プレグンステロイドモノサルフェート、プレグナンジオール−３−グルクロニド、コルチゾール、コルチコステロン、コルチゾン、デヒドロイソアンドロステロンサルフェート（ＤＨＥＡ−Ｓ）、１６ａ−ヒドロキシＤＨＥＡ  ３−サルフェート、エピアンドロステロンサルフェート、アンドロステロンサルフェート、４−アンドロステン−３β，１７β−ジオールモノサルフェート、４−アンドロステン−３α，１７α−ジオールモノサルフェート、４−アンドロステン−３β，１７β−ジオールジサルフェート、５α−アンドロスタン−３α，１７α−ジオールモノサルフェート、５α−アンドロスタン−３β，１７β−ジオールジサルフェート、アンドロステロイドモノサルフェート、エチオコラノロングルクロニドおよびプレグナノロン／アロプレグナノロンサルフェートからなる群より選択される；
（v）前記脂肪酸は、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ミード酸またはステアリドン酸である；または
（vi）前記補因子の前駆体はニコチンアミドまたはパントテン酸である、
請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｉｉ）は、質量分析、クロマトグラフィーまたはイムノアッセイを伴う、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
ステップ（ｉｉ）が質量分析を伴い、前記生体サンプルが前記質量分析の前に分離ステップに供され、前記分離ステップは、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィーまたはキャピラリー電気泳動を含んでもよい、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記対象はヒト患者である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記対象の前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルが、対照である対象の同じ代謝物バイオマーカーのセットのレベルから逸脱する場合に、前記対象を、接触系に関連する疾患を有する患者として特定することをさらに含み、前記対象が前記疾患を有すると特定された場合に、前記疾患を治療するための治療薬の有効量を前記対象に投与することをさらに含んでもよい、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
治療薬は血漿カリクレイン（ｐＫａｌ）阻害剤、ブラジキニン２受容体（Ｂ２Ｒ）阻害剤および／またはＣ１エステラーゼ阻害剤であり、前記ｐＫａｌ阻害剤は抗ｐＫａｌ抗体または阻害性ペプチドであってもよい、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療薬はラナデルマブ、エカランチド、イカチバントまたはヒト血漿由来Ｃ１ＩＮＨである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記対象は、前記疾患の治療を受けているヒト患者であり、前記方法は、前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルに基づいて前記治療の有効性を評価することをさらに含み、前記対象の前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルが対照となる対象のものから逸脱することが前記治療の有効性を示す、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルに基づいて前記対象に適している治療を特定することをさらに含む、または前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルに基づいて前記対象を前記疾患の治療の候補として特定することをさらに含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記ヒト患者は前記疾患の病歴を有し、前記疾患は遺伝性血管性浮腫（ＨＡＥ）であってもよい、請求項９に記載の方法。
【請求項１６】
前記代謝物バイオマーカーのセットは、コルチコステロン、エイコサペンタエン酸、ミード酸、ステアリドン酸、ニコチンアミドおよびパントテン酸からなる群より選択される１種以上の代謝物バイオマーカーを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルに基づいて前記対象における疾患の発作のリスクを評価することをさらに含み、前記対象の前記代謝物バイオマーカーのセットのレベルが対照となる対象のものから逸脱することが疾患の発作のリスクを示し、前記対象に疾患の発作のリスクがある場合に、前記対象に治療薬を投与することをさらに含んでもよい、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
接触系に関連する疾患を有する、有することが疑われる、またはそのリスクがある、対象のサンプルを分析するためのキットであって、
（ｉ）表１から選択される第１の代謝物バイオマーカーに対して特異的な第１の結合物質と、
（ｉｉ）表１から選択される第２の代謝物バイオマーカーに対して特異的な第２の結合物質と、
を含み、前記第１の代謝物バイオマーカーと前記第２の代謝物バイオマーカーは異なる、キット。
【請求項１９】
前記第１の結合物質に結合する第１の検出用物質と前記第２の結合物質に結合する第２の検出用物質とをさらに含む、請求項１８に記載のキット。
【請求項２０】
前記第１の結合物質は、前記第１の代謝物バイオマーカーに対して特異的な抗体である、および／または前記第２の結合物質は、前記第２の代謝物バイオマーカーに対して特異的な抗体である、および／または前記第１の結合物質および前記第２の結合物質は、支持部材上に固定化されている、請求項１８または１９に記載のキット。