【手続補正書】
【提出日】令和2年9月14日(2020.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３７】
当業者であれば、本明細書に記載の特定の実施形態に対する多くの均等物を認識するか、または慣用的な実験のみを用いて確認し得るであろう。そのような等価物は、添付の特許請求の範囲によって包含されるものとする。
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
水１ｍＬあたり結晶０．０１〜０．１ｍｇという濃度の水中の結晶の懸濁物上で２５℃で動的光散乱により測定して、３０〜２０００ｎｍという強度平均、平均流体力学的直径（Ｚ平均）（「ＭＨＤ」）を有するある量の４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンの結晶を含む組成物。
（態様２）
前記ＭＨＤが約３０〜約１２００ｎｍ、好ましくは約１００〜約６００ｎｍ、より好ましくは約１５０〜約４５０ｎｍである、態様１に記載のある量の結晶を含む組成物。
（態様３）
前記結晶の多分散性指数（ＰｄＩ）が、ＰｄＩ＝（σ／ｄ）２として定義され、ここでσが標準偏差であり、かつｄが、結晶の平均流体力学的直径（Ｚ平均）であり、約０．１０〜約０．６０、好ましくは約０．１〜約０．４５、より好ましくは約０．１〜約０．３５である、態様１または２に記載のある量の結晶を含む組成物。
（態様４）
２０℃の水中での結晶の溶解度が、約３．５〜約８μｇ／ｍｌ、好ましくは約４．５〜約７μｇ／ｍｌ、より好ましくは約５〜約６．５μｇ／ｍｌである、態様１〜３のいずれかに１項に記載の結晶の量を含む組成物。
（態様５）
先行態様のいずれか１項に記載の結晶及び安定化剤を含む組成物であって、好ましくは前記安定化剤が以下：
ｉ）アクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９７４Ｐ  ＮＦなどのＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）タイプのポリマー）、ポリビニルピロリジン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ１５またはＫ３０）、カチオン性ヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系ポリマー（例えば、Ｐｏｌｙｍｅｒ  ＪＲファミリー）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、例えば、典型的には約８０ｋＤａの分子量を有するＨＰＣ  ＥＦ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ、例えば水中２％で約３ｃＰの粘度を通常は有するＨＭＰＣ  Ｅ３）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ＨＰＭＣＡＳ、コポビドン（例えば、ＰＶＰ−ＶＡ６４）、ポリ（エチレンオキシド）、ポロキサマー（例えば、ポリ（プロピレンオキシド）及びポリ（エチレンオキシド）コポリマー）、アクリルアミドポリマー、またはポリ（エチルアクリレート−コ−メチルメタクリレート−コ−トリメチルアンモニオエチルメタクリレートクロリド１：２：０．２（「ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ」）から選択されるポリマー安定剤；ならびに／あるいは
ｉｉ）イソステアリン酸ナトリウム、セチルアルコール、ポリソルベート（ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０）、ステアレス−１０（Ｂｒｉｊ７６）、ドデシル硫酸ナトリウム（ラウリル硫酸ナトリウム）、ラウリルジメチルアミンオキシド、セチルトリメチルアンモニウム臭化物（ＣＴＡＢ）、ポリエトキシル化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルドデシルアミン−Ｎ−オキシド、ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）、ポリオキシル１０ラウリルエーテル、胆汁酸塩（デオキシコール酸ナトリウムまたはコール酸ナトリウムなど）、ポリオキシルヒマシ油、ノニルフェノールエトキシレート、シクロデキストリン、レシチン、ジメチコンコポリオール、ラウラミドＤＥＡ、コカミドＤＥＡ、コカミドＭＥＡ、オレイルベタイン、コカミドプロピルベタイン、コカミドプロピルホスファチジルＰＧ−ジモニウムクロリド、リン酸ジセチル（リン酸ジヘキサデシル）、セテアレス−１０リン酸、塩化メチルベンゼトニウム、リン酸ジセチル、セテス−１０リン酸、セテス−２０、Ｂｒｉｊ  Ｓ１０（ポリエチレングリコールオクタデシルエーテル、平均Ｍｎ〜７１１）、ＰＥＧ−２０フィトステロール、ポロキサマー１８８及びポロキサマー４０７などのポロキサマー（例えば、「プルロニックＦ−６８」）、ポリオキシエチレングリコールアルキルエーテル（例えば、オクタエチレングリコールモノドデシルエーテル、ペンタエチレングリコールモノドデシルエーテル、及びポリエチレングリコールアルキルエーテル例えば、Ｂｒｉｊ（登録商標）界面活性剤）、ポリオキシプロピレングリコールアルキルエーテル、グルコシドアルキルエーテル（例えば、デシルグルコシド、ラウリルグルコシド、またはオクチルグルコシド）、ポリオキシエチレングリコールアルキルフェノールエーテル（例えば、Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、Ｎｏｎｏｘｙｏｌ−９）、グリセロールアルキルエステル、ポリオキシエチレングリコールソルビタンアルキルエステル（例えば、ポリソルベート）、ソルビタンアルキルエステル、コカミド、及びポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート８０、「Ｔｗｅｅｎ  ８０」としても公知））から選択される界面活性剤、
を含む、前記組成物。
（態様６）
増量剤をさらに含み、好ましくは前記増量剤がポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ  Ｅ３、トレハロース、及びデキストラン、例えば、デキストラン１０またはデキストラン４０から選択される、態様５に記載の組成物。
（態様７）
前記組成物が好ましくは水及び／または非水性溶媒を含む、液体形態である、態様５または６に記載の組成物。
（態様８）
乾燥形態であり、水及び任意の非水性溶媒を実質的に含まない、態様５または６に記載の組成物。
（態様９）
態様７に記載の液体組成物であって、前記組成物が増量剤を含まず、かつ：
ｉ）前記組成物が、液体組成物の重量に基づいて、約１〜約４０重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉ）前記組成物中の非溶媒成分が、典型的には約１〜約７０重量％のオルチプラズ結晶を含み；かつ
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）（前記組成物中の固体成分の重量に基づいて）約５〜約４０重量％の１つ以上のアクリレート及びアルケニルエーテル系コポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポビドン、例えば、ＰＶＰ−ＶＡ６４、及びポリメタクリレート系コポリマー、例えば、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％％（前記組成物中の固体成分の重量に基づいて）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、プルロニックＦ−６８及びポリソルベート８０を含む、
前記液体組成物。
（態様１０）
態様９に記載の液体組成物であって、ここで：
ｉ）前記組成物が、液体組成物の重量を基準にして、約７〜約１０重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉ）前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約５５〜約５８重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約２５〜約３０重量％（前記組成物中の固体成分の重量に基づいて）の１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマーか；及び／または（ｉｉ）約１４〜約１５重量％％（組成物中の固体成分の重量に基づいて）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含み；
ｉｖ）前記液体溶媒が水であり；そして
ｖ）前記組成物が、前記組成物中の前記非溶媒成分に基づいて０．１〜１重量％のシメチコンを必要に応じて含む、
前記液体組成物。
（態様１１）
増量剤を含む、態様７に記載の液体組成物であって：
ｉ）前記液体中のオルチプラズ結晶の濃度が、前記液体組成物の重量に基づいて約０．１〜約１０重量％であり；
ｉｉ）前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約０．５〜約２５重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約５〜約４０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０を含み；ならびに
ｉｖ）前記組成物が、約１〜約４０重量％（組成物の全重量に基づいて）という、ポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ  Ｅ３、トレハロース、デキストラン（デキストラン１０またはデキストラン４０など）、ＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣ  ＥＦから選択される増量剤を含む、
前記液体組成物。
（態様１２）
態様１１に記載の液体組成物であって：
ｉ）前記液体中のオルチプラズ結晶の濃度が、液体組成物の重量を基準にして約２〜約５重量％であり；
ｉｉ）前記組成物中の前記非溶媒成分が典型的には約１０〜約１８重量％のオルチプラズ結晶を含み；
ｉｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約２５〜約３０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づいて）の１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１４〜約１５重量％％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づいて）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含み；
ｉｖ）前記組成物が、約１５〜約２５重量％（組成物の全重量に基づいて）のＰＶＰ−ＶＡ６４である増量剤を含み；
ｖ）前記液体溶媒が水であり；そして
ｖｉ）前記組成物が、前記組成物中の非溶媒成分に基づいて０．１〜１重量％のシメチコン（前記増量剤を除く）を必要に応じて含む、
前記液体組成物。
（態様１３）
態様８に記載の乾燥組成物であって、増量剤を含み、ここで：
ｉ）組成物中のオルチプラズのパーセンテージ（すなわち薬物負荷）が、約１２〜約２０重量％であり；
ｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約５〜約４０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のアクリレート−及びアルケニルエーテル系のコポリマー、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１０〜約２０重量％％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）の１つ以上のラウリル硫酸ナトリウム、ポロキサマー、例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−６８及びポリソルベート８０を含み；ならびに
ｉｉｉ）前記組成物が、約４０〜約９０重量％（前記組成物の全重量に基づいて）というポリビニルピロリドン（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０及びＰＶＰ−ＶＡ６４）、セルロース系ポリマー、例えば、ＨＰＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣ  Ｅ３、トレハロース、デキストラン（デキストラン１０またはデキストラン４０など）、ＰＶＰ−ＶＡ６４及びＨＰＣ  ＥＦから選択される増量剤を含む、
前記乾燥組成物。
（態様１４）
態様１３に記載の乾燥組成物であって、ここで：
ｉ）前記組成物中のオルチプラズのパーセンテージ（すなわち薬物負荷）が、約１５〜約１７重量％であり；
ｉｉ）前記組成物が、（ｉ）約２５〜約３０重量％（前記組成物中の増量剤を除く固形成分の重量に基づく）の１つ以上のＰＶＰ−ＶＡ６４などのコポビドン、及びＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬなどのポリメタクリレート系コポリマー；ならびに／または（ｉｉ）約１４〜約１５重量％（前記組成物中の増量剤を除く固体成分の重量に基づく）のポリソルベート８０（Ｔｗｅｅｎ  ８０）を含み；ならびに
ｉｉｉ）前記組成物が、約７０〜約７８重量％（前記組成物の全重量に基づいて）という、ＰＶＰ−ＶＡ６４である増量剤を含み；かつ
ｉｖ）前記組成物が、前記組成物中の増量剤を除いて前記固体成分の重量に基づいて０．１〜１重量％のシメチコンを必要に応じて含む、前記乾燥組成物。
（態様１５）
前記結晶または組成物対溶液の比が、１：１０〜１：２００である、水溶液中の、態様１〜４のいずれか１項に記載の結晶の懸濁物、または態様５、６、８、１３もしくは１４のいずれか１項に記載の乾燥組成物。
（態様１６）
態様１５に記載の懸濁物であって、前記乾燥組成物対液体の重量比が、約１：１０〜約１：２００であり、前記懸濁物が：
ｉ）約０．０００５〜約０．００５重量％のミントもしくはメントール香料（前記懸濁物の全重量に基づく）；及び／または
ｉｉ）約０．０５〜約０．５重量％の果実香料（前記懸濁物の全重量に基づく）；及び／または
ｉｉｉ）約０．１〜約１．５ｍｇ／ｍＬの甘味料、例えば、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、アルコール類及び高甘味度甘味料から選択される１つ以上の甘味料；ならびに／あるいは
ｉｖ）約０．０１〜約０．０５重量％の冷却／冷涼剤、例えば、Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料；ならびに必要に応じて
ｖ）約０．０５〜約５ｍｇ／ｍＬのソルビン酸カリウムのような防腐剤、
を含む、前記懸濁物。
（態様１７）
前記乾燥組成物対液体の重量比が、約１：３０〜約１：１００である、態様１５または態様１６に記載の組成物であって、前記組成物が：
ｉ）約０．０００７〜約０．００３重量％（例えば、約０．０００９〜約０．００１重量％）のミントもしくはメントール香料（前記懸濁物の全重量に基づく）；及び／または
ｉｉ）約０．１〜約０．４重量％（例えば、約０．２〜約０．３重量％）の果実香料、例えばベリー香料（前記懸濁物の全重量に基づく）；及び／または
ｉｉｉ）約０．５〜約１ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬ）というアスパルテーム、サッカリン、ネオテーム、アセスルファムカリウム、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、ラクトース、キシロース及びクラロース、最も多くはスクラロースから選択される甘味料；ならびに／あるいは
ｉｖ）約０．０１〜約０．０５重量％（例えば、約０．０２５％）の冷涼／爽快剤、例えば、Ｐｈｙｓｃｏｏｌ（登録商標）香味料；ならびに必要に応じて
ｖ）約０．１〜約１ｍｇ／ｍＬ（例えば、約０．５ｍｇ／ｍＬ）のソルビン酸カリウムのような防腐剤、
を含む、前記組成物。
（態様１８）
態様１〜４のいずれか１項に記載の結晶の組成物、態様５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、または態様１５〜１７のいずれか１項に記載の懸濁物を含む薬学的組成物であって：
ｉ）前記組成物が液体剤形であり、少なくとも１つの薬学的に許容される希釈剤、アジュバント；懸濁剤及び／もしくは担体を含むか；または
ｉｉ）前記組成物が乾燥剤形であり、かつ少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤、潤滑剤、賦形剤または希釈剤を含む、前記組成物。
（態様１９）
経口投与、局所投与、直腸投与、もしくは結腸投与用、または吸入投与用、好ましくは経口投与用である、態様１８に記載の薬学的組成物。
（態様２０）
医薬または薬剤における使用のための、態様１〜４のいずれか１項に記載の結晶、態様５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、または態様１５〜１７のいずれかに１項に記載の懸濁物、または態様１８もしくは１９に記載の薬学的組成物。
（態様２１）
それを必要とする患者における粘膜炎の処置における使用のためであり、好ましくは前記患者が放射線療法を受けている、態様１〜４のいずれかに１項に記載の結晶の組成物、または態様５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、または態様１５〜１７のいずれかに１項に記載の懸濁物、または態様１８もしくは１９に記載の薬学的組成物。
（態様２２）
以下を備えるキット：
ｉ）態様１〜４のいずれか１項に記載の結晶の組成物、態様５〜１４のいずれかに１項に記載の組成物、態様１５〜１７のいずれか１項に記載の懸濁物、または態様１８もしくは１９に記載の薬学的組成物、または態様２０〜２１のいずれか１項に記載の使用のための結晶、組成物、懸濁物または薬学的組成物；と
ｉｉ）（Ａ）結晶、組成物、懸濁物、薬学的組成物の経口投与のためのデバイス、または使用のための結晶、組成物、懸濁物もしくは薬学的組成物；あるいは（Ｂ）結晶、組成物、懸濁物、薬学的組成物の投与のための吸入デバイス、または吸入による使用のための結晶、組成物、懸濁物もしくは薬学的組成物のいずれかと、を含む、前記キット。
（態様２３）
態様１〜４のいずれか１項に記載の結晶の組成物、または態様５〜１４のいずれか１項に記載の組成物を製造するためのプロセスであって：
ｉ）液体及び４−メチル−５−（ピラジン−２−イル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオンを含む組成物を湿式粉砕して、水１ｍＬあたり結晶０．０１〜０．１ｍｇの濃度で水中の結晶の懸濁物に対して、２５℃で動的光散乱により測定して、３０〜２０００ｎｍという強度平均の、平均流体力学直径（Ｚ平均）（「ＭＨＤ」）を有する結晶を含む液体組成物を生成すること、
を包含する、前記プロセス。
（態様２４）
前記組成物が態様５に記載の安定剤を含み、必要に応じて前記プロセスがさらに：
ｉｉ）態様６に記載の増量剤を、ステップ（ｉ）で生成された結晶を含む液体組成物に添加すること、
を包含する、態様２３に記載のプロセス。
（態様２５）
態様２３または態様２４に記載のプロセスであって：
ｉｉｉ）結晶を含む液体組成物から液体を除去して乾燥組成物を形成し、好ましくは前記液体組成物から液体を除去することは、前記液体組成物を噴霧乾燥または凍結乾燥するステップを包含する、前記プロセス。