【手続補正書】
【提出日】令和1年12月2日(2019.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）肝細胞への取り込みおよび胆汁排泄を有する第１の活性医薬成分（ＡＰＩ）；お
よび、
（ｉｉ）腎排泄を有する第２のＡＰＩ；
を含み、
前記第１のＡＰＩおよび前記第２のＡＰＩのそれぞれが、キーランドまたはその誘導体
および常磁性金属イオンを含む金属キレートであり、前記第１のＡＰＩ対前記第２のＡＰ
Ｉの比が１：１０から４：１であり、
前記第１のＡＰＩ対前記第２のＡＰＩのそれぞれが、哺乳類投与に適した形態で、生体適合性担体と共に医薬組成物として提供される、
医薬製剤。
【請求項２】
前記常磁性金属イオンが遷移金属またはランタニドである、請求項１に記載の医薬製剤
。
【請求項３】
前記常磁性金属イオンが、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｃｒ、ＭｎおよびＦｅを含む群から選択される、請求項２に記載の医薬製剤。
【請求項４】
前記常磁性金属イオンが、Ｇｄ、Ｍｎ、ＦｅおよびＣｒを含む群から選択される、請求項３に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記常磁性金属イオンが、Ｇｄ（ＩＩＩ）およびＭｎ（ＩＩ）を含む群から選択される、請求項４に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記常磁性金属イオンが、Ｇｄ（ＩＩＩ）である、請求項５に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記キーランドまたはその誘導体が、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）；４−
カルボキシ−５，８，１１−トリス（カルボキシメチル）−１−フェニル−２−オキサ−
５，８，１１−トリアザトリデカン−１３−オイック酸（ＢＯＰＴＡ）；１，４，７，１
０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＤＯ３Ａ）；１，４，７，１０−
テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）；エチレンジアミン
四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）（ＥＤＴ
Ａ）；１０−（２−ヒドロキシプロピル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカ
ン−１，４，７−三酢酸（ＨＰ−ＤＯ３Ａ）；２−メチル−１，４，７，１０−テトラア
ザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＭＣＴＡ）；テトラメチル−１，４，７
，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＭＡ）；３，６
，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−
トリエン−３，６，９−三酢酸（ＰＣＴＡ）；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１
，２−エタンジアミン（ＴＥＴＡ）；１，４，７，１０−テトラアザシクロトリデカン−
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＴＲＩＴＡ）；１，１２−ジカルボニル，１５−
（４−イソチオシアナトベンジル）１，４，７，１０，１３−ペンタアザシクロヘキサデ
カン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’三酢酸（ＨＥＴＡ）；［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７
−ビス−カルボキシメチル−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０−テト
ラアザシクロ−ドデカン−１−イル］酢酸、（Ｍ４ＤＯ３Ａ）；１１−Ｏ−ホスホノメチ
ル−１，４，７，１−Ｏ−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（ＭＰＤＯ３
Ａ）；ヒドロキシベンジル−エチレンジアミン−二酢酸（ＨＢＥＤ）；およびＮ，Ｎ’−
エチレンビス−［２−（ｏ−ヒドロキシフェニル）グリシン］（ＥＨＰＧ）；２−［［２
−［ビス（カルボキシラトメチル）アミノ］−３−（４−エトキシフェニル）プロピル］
−［２−［ビス（カルボキシラトメチル）アミノ］エチル］アミノ］アセテート（ＥＯＢ
−ＤＴＰＡ）；１０−［（１ＳＲ，２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−１−ヒドロキシメ
チルプロピル］−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７−三酢酸（
ＢＴ−ＤＯ３Ａ）；２−［ビス［２−［カルボキシラトメチル−［２−（メチルアミノ）
−２−オキソエチル］アミノ］エチル］アミノ］アセテート（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ）；およ
び２−［ビス［２−［カルボキシラトメチル−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−２
−オキソエチル］アミノ］エチル］アミノ］アセテート（ＤＴＰＡ−ＢＭＥＡ）；Ｎ−［
２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−３−（４−エトキシフェニル）プロピル］−
Ｎ−［２−［ビス（カルボキシメチル）−アミノ］エチル］−Ｌ−グリシン（ＥＯＢ−Ｄ
ＴＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミノ］−エチル］−Ｌ−グ
ルタミン酸（ＤＴＰＡ−Ｇｌｕ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［ビス（カルボキシメチル）アミ
ノ］−エチル］−Ｌ−リジン（ＤＴＰＡ−Ｌｙｓ）、Ｎ，Ｎ−ビス［２−［カルボキシメ
チル［（メチルカルバモイル）メチル］アミノ］−エチル］グリシン（ＤＴＰＡ−ＢＭＡ
）；１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢
酸モノ−（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル）エステル（ＤＯＴＡ−ＮＨＳ）；［（２Ｓ
，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７，１０−トリス−カルボキシメチル−２，５，８，１１
−テトラメチル−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１−イル］酢酸（Ｍ４
ＤＯＴＡ）；（Ｒ）−２−［（２Ｓ，５Ｓ，８Ｓ，１１Ｓ）−４，７，１０−トリス−（
（Ｒ）−１−カルボキシエチル）−２，５，８，１１−テトラメチル−１，４，７，１０
−テトラアザシクロドデカン−１−イル］プロピオン酸（Ｍ４ＤＯＴＭＡ）；ＰＣＴＡ１
２；シクロ−ＰＣＴＡ１２；Ｎ，Ｎ’−ビス（２−アミノエチル）−１，２−エタンジア
ミン−Ｎ−ヒドロキシ−スクシンイミドエステル（ＴＥＴＡ−ＮＨＳ）を含む群から選択
される、請求項１乃至６のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
前記第１のＡＰＩおよび前記第２のＡＰＩのそれぞれが、哺乳類投与に適した形態で、生体適合性担体と共に医薬組成物として提供される、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
対象に投与される特定用量の医薬製剤であって、
前記医薬製剤が、請求項１乃至８のいずれか１項に記載の医薬製剤であり、
前記用量が、前記第１のＡＰＩおよび第２のＡＰＩの併用用量が０．１２５ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムを超えないことを条件として、０．０１〜０．０４ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムの前記第１のＡＰＩ、および０．０１〜０．１ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムの前記第２のＡＰＩである、特定用量の医薬製剤。
【請求項１０】
前記第１のＡＰＩおよび第２のＡＰＩの併用用量が、０．１２５ｍｍｏｌ／前記対象１
キログラム未満である、請求項９に記載の特定用量の医薬製剤。
【請求項１１】
０．０２〜０．０３ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムの前記第１のＡＰＩを含む、請求項９または請求項１０に記載の特定用量の医薬製剤。
【請求項１２】
０．０２５〜０．１ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムの前記第２のＡＰＩを含み、前記第２のＡＰＩが、磁場強度１．５〜３Ｔにおいて３ｍＭ−１ｓ−１以上の緩和度を有する、請求項９乃至１１のいずれか１項に記載の特定用量の医薬製剤。
【請求項１３】
０．０２〜０．０９ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムの前記第２のＡＰＩを含み、前記第２のＡＰＩが、磁場強度１．５〜３Ｔにおいて５ｍＭ−１ｓ−１以上の緩和度を有する、請求項９乃至１１のいずれか１項に記載の特定用量の医薬製剤。
【請求項１４】
０．０２〜０．０７ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムの前記第２のＡＰＩを含み、前記第２のＡＰＩが、７ｍＭ−１ｓ−１以上の緩和度および磁場強度１．５〜３Ｔを有する、請求項９乃至１１のいずれか１項に記載の特定用量の医薬製剤。
【請求項１５】
０．０１〜０．０６ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムの前記第２のＡＰＩを含み、前記第２のＡＰＩが、磁場強度１．５〜３Ｔにおいて９ｍＭ−１ｓ−１以上の緩和度を有する、請求項９乃至１１のいずれか１項に記載の特定用量の医薬製剤。
【請求項１６】
０．０２５ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムの前記第１のＡＰＩを含む、請求項９乃至１５のいずれか１項に記載の特定用量の医薬製剤。
【請求項１７】
０．１ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムの前記第２のＡＰＩを含む、請求項９乃至１６のいずれか１項に記載の特定用量の医薬製剤。
【請求項１８】
０．０５ｍｍｏｌ／前記対象１キログラムの前記第２のＡＰＩを含む、請求項９乃至１６のいずれか１項に記載の特定用量の医薬製剤。
【請求項１９】
前記対象が、生存しているヒトまたは非ヒト動物の身体である、請求項９乃至１８に記載の特定用量の医薬製剤。
【請求項２０】
方法に使用するための薬剤の製造における、請求項１乃至１９のいずれか１項に記載の医薬製剤の使用であって、前記方法が、
（ａ）請求項９乃至１９のいずれか１項に記載の特定用量の医薬製剤を対象に投与するステップと、
（ｂ）前記投与ステップに続いて、前記対象に対して磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）を実施して、磁気共鳴（ＭＲ）信号を前記組成物が分布している前記対象または前記対象の部分から検出するステップと、
（ｃ）検出されたＭＲ信号からＭＲ画像および／またはＭＲスペクトルを生成するステップと、
を含む、使用。
【請求項２１】
前記対象が、生存しているヒトまたは非ヒト動物の身体である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記医薬製剤が、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）においてコントラストを増強するのに適した量で投与される、請求項２０または２１に記載の使用。