【手続補正書】
【提出日】令和2年8月21日(2020.8.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺動脈性肺高血圧（ＰＡＨ）を有する対象を処置するための、抗グレムリン−１（ＧＲＥＭ１）抗体またはその抗原結合性断片を含む組成物であって、
前記対象への前記組成物の投与の治療的効果が、
前記対象における肺動脈の肥厚を阻害すること、
前記対象における一回拍出量を増加させること、
前記対象における右心室の心拍出量を増加させること、および
前記対象の生存期間を延長し、それによって、前記ＰＡＨを有する対象を処置すること
からなる群から選択される、組成物。
【請求項２】
前記対象が、ヒトである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記対象が、グループＩ（ＷＨＯ）のＰＡＨを有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記組成物が、少なくとも１つの追加の治療剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記治療剤が、抗凝血剤、利尿剤、強心性配糖体、カルシウムチャネル遮断剤、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質降下剤、およびトロンボキサン阻害剤からなる群から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＧＲＥＭ１の、骨形成タンパク質−２（ＢＭＰ２）、ＢＭＰ４、ＢＭＰ７、またはヘパリンのうちの１つへの結合を遮断する、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）表面プラズモン共鳴によって測定される場合、３７℃において、約２７５ｎＭよりも低い結合解離平衡定数（ＫＤ）で、ＧＲＥＭ１に結合すること、
（ｂ）表面プラズモン共鳴によって測定される場合、３７℃において、約３分を上回る解離半減期（ｔ１／２）で、ＧＲＥＭ１に結合すること、
（ｃ）表面プラズモン共鳴によって測定される場合、２５℃において、約２８０ｎＭよりも低いＫＤで、ＧＲＥＭ１に結合すること、
（ｄ）表面プラズモン共鳴によって測定される場合、２５℃において、約２分を上回るｔ１／２で、ＧＲＥＭ１に結合すること、
（ｅ）２５℃での競合ＥＬＩＳＡアッセイにおいて測定される場合、約１．９ｎＭよりも低いＩＣ５０で、ＧＲＥＭ１の、ＢＭＰ４への結合を遮断すること、
（ｆ）ＧＲＥＭ１によって媒介されるＢＭＰシグナル伝達の阻害を遮断し、細胞分化を促進すること、および
（ｇ）ＧＲＥＭ１のヘパリンへの結合を遮断すること
からなる群から選択される１つまたは複数の特性を呈する、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＧＲＥＭ１への特異的結合に関して、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体またはその抗原結合性断片と競合し、前記ＨＣＶＲが、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、３８６、４０２、４１８、４３４、４５０、４６６、４８２、４９８、５１４、５３０、５４６、５６２、および５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＧＲＥＭ１への特異的結合に関して、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む抗体またはその抗原結合性断片と競合し、前記ＬＣＶＲが、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、３８６、４０２、４１８、４３４、４５０、４６６、４８２、４９８、５１４、５３０、５４６、５６２、および５７８からなる群から選択される前記重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列のうちのいずれか１つ内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、ならびに配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、および５８６からなる群から選択される前記軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列のうちのいずれか１つ内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、３８６、４０２、４１８、４３４、４５０、４６６、４８２、４９８、５１４、５３０、５４６、５６２、および５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、３８６、４０２、４１８、４３４、４５０、４６６、４８２、４９８、５１４、５３０、５４６、５６２、および５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、ならびに（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１４】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号４、２０、３６、５２、６８、８４、１００、１１６、１３２、１４８、１６４、１８０、１９６、２１２、２２８、２４４、２６０、２７６、２９２、３０８、３２４、３４０、３５６、３７２、３８８、４０４、４２０、４３６、４５２、４６８、４８４、５００、５１６、５３２、５４８、５６４、および５８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン、
（ｂ）配列番号６、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１８、１３４、１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、２９４、３１０、３２６、３４２、３５８、３７４、３９０、４０６、４２２、４３８、４５４、４７０、４８６、５０２、５１８、５３４、５５０、５６６、および５８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン、
（ｃ）配列番号８、２４、４０、５６、７２、８８、１０４、１２０、１３６、１５２、１６８、１８４、２００、２１６、２３２、２４８、２６４、２８０、２９６、３１２、３２８、３４４、３６０、３７６、３９２、４０８、４２４、４４０、４５６、４７２、４８８、５０４、５２０、５３６、５５２、５６８、および５８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン、
（ｄ）配列番号１２、２８、４４、６０、７６、９２、１０８、１２４、１４０、１５６、１７２、１８８、２０４、２２０、２３６、２５２、２６８、２８４、３００、３１６、３３２、３４８、３６４、３８０、３９６、４１２、４２８、４４４、４６０、４７６、４９２、５０８、５２４、５４０、５５６、５７２、および５８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン、
（ｅ）配列番号１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１４２、１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、３０２、３１８、３３４、３５０、３６６、３８２、３９８、４１４、４３０、４４６、４６２、４７８、４９４、５１０、５２６、５４２、５５８、５７４、および５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン、ならびに／または
（ｆ）配列番号１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１２８、１４４、１６０、１７６、１９２、２０８、２２４、２４０、２５６、２７２、２８８、３０４、３２０、３３６、３５２、３６８、３８４、４００、４１６、４３２、４４８、４６４、４８０、４９６、５１２、５２８、５４４、５６０、５７６、および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメインを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１５】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１９４／２０２、２１０／２１８、２２６／２３４、２４２／２５０、２５８／２６６、２７４／２８２、２９０／２９８、３０６／３１４、３２２／３３０、３３８／３４６、３５４／３６２、３７０／３７８、３８６／３９４、４０２／４１０、４１８／４２６、４３４／４４２、４５０／４５８、４６６／４７４、４８２／４９０、４９８／５０６、５１４／５２２、５３０／５３８、５４６／５５４、５６２／５７０、および５７８／５８６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１６】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む抗体または抗原結合性断片と同じ、ＧＲＥＭ１上のエピトープに結合し、前記ＨＣＶＲが、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、３８６、４０２、４１８、４３４、４５０、４６６、４８２、４９８、５１４、５３０、５４６、５６２、および５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲが、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、請求項１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
別の実施形態では、本発明の方法は、配列番号３、１９、３５、５１、６７、８３、９９、１１５、１３１、１４７、１６３、１７９、１９５、２１１、２２７、２４３、２５９、２７５、２９１、３０７、３２３、３３９、３５５、３７１、３８７、４０３、４１９、４３５、４５１、４６７、４８３、４９９、５１５、５３１、５４７、５６３、および５７９からなる群から選択されるヌクレオチド配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列によってコードされるＨＣＤＲ１ドメイン、配列番号５、２１、３７、５３、６９、８５、１０１、１１７、１３３、１４９、１６５、１８１、１９７、２１３、２２９、２４５、２６１、２７７、２９３、３０９、３２５、３４１、３５７、３７３、３８９、４０５、４２１、４３７、４５３、４６９、４８５、５０１、５１７、５３３、５４９、５６５、および５８１からなる群から選択されるヌクレオチド配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列によってコードされるＨＣＤＲ２ドメイン、配列番号１１、２７、４３、５９、７５、９１、１０７、１２３、１３９、１５５、１７１、１８７、２０３、２１９、２３５、２５１、２６７、２８３、２９９、３１５、３３１、３４７、３６３、３７９、３９５、４１１、４２７、４４３、４５９、４７５、４９１、５０７、５２３、５３９、５５５、５７１、および５８７からなる群から選択されるヌクレオチド配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列によってコードされるＬＣＤＲ１ドメイン、ならびに配列番号１３、２９、４５、６１、７７、９３、１０９、１２５、１４１、１５７、１７３、１８９、２０５、２２１、２３７、２５３、２６９、２８５、３０１、３１７、３３３、３４９、３６５、３８１、３９７、４１３、４２９、４４５、４６１、４７７、４９３、５０９、５２５、５４１、５５７、５７３、および５８９からなる群から選択されるヌクレオチド配列、または少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％の配列同一性を有するその実質的に類似の配列によってコードされるＬＣＤＲ２ドメインをさらに含む抗体またはその断片の使用を含む。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
肺動脈性肺高血圧（ＰＡＨ）を有する対象を処置する方法であって、
前記対象に、治療有効量の抗グレムリン−１（ＧＲＥＭ１）抗体またはその抗原結合性断片を投与することを含み、
前記対象への前記抗ＧＲＥＭ１抗体またはその抗原結合性断片の投与の治療的効果が、
前記対象における肺動脈の肥厚を阻害すること、
前記対象における一回拍出量を増加させること、
前記対象における右心室の心拍出量を増加させること、および
前記対象の生存期間を延長し、それによって、前記ＰＡＨを有する対象を処置すること
からなる群から選択される、方法。
（項目２）
前記対象が、ヒトである、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記対象が、グループＩ（ＷＨＯ）のＰＡＨを有する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記対象に、少なくとも１つの追加の治療剤を投与することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記治療剤が、抗凝血剤、利尿剤、強心性配糖体、カルシウムチャネル遮断剤、血管拡張剤、プロスタサイクリン類似体、内皮アンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質降下剤、およびトロンボキサン阻害剤からなる群から選択される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＧＲＥＭ１の、骨形成タンパク質−２（ＢＭＰ２）、ＢＭＰ４、ＢＭＰ７、またはヘパリンのうちの１つへの結合を遮断する、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）表面プラズモン共鳴によって測定される場合、３７℃において、約２７５ｎＭよりも低い結合解離平衡定数（ＫＤ）で、ＧＲＥＭ１に結合すること、
（ｂ）表面プラズモン共鳴によって測定される場合、３７℃において、約３分を上回る解離半減期（ｔ１／２）で、ＧＲＥＭ１に結合すること、
（ｃ）表面プラズモン共鳴によって測定される場合、２５℃において、約２８０ｎＭよりも低いＫＤで、ＧＲＥＭ１に結合すること、
（ｄ）表面プラズモン共鳴によって測定される場合、２５℃において、約２分を上回るｔ１／２で、ＧＲＥＭ１に結合すること、
（ｅ）２５℃での競合ＥＬＩＳＡアッセイにおいて測定される場合、約１．９ｎＭよりも低いＩＣ５０で、ＧＲＥＭ１の、ＢＭＰ４への結合を遮断すること、
（ｆ）ＧＲＥＭ１によって媒介されるＢＭＰシグナル伝達の阻害を遮断し、細胞分化を促進すること、および
（ｇ）ＧＲＥＭ１のヘパリンへの結合を遮断すること
からなる群から選択される１つまたは複数の特性を呈する、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＧＲＥＭ１への特異的結合に関して、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む抗体またはその抗原結合性断片と競合し、前記ＨＣＶＲが、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、３８６、４０２、４１８、４３４、４５０、４６６、４８２、４９８、５１４、５３０、５４６、５６２、および５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、ＧＲＥＭ１への特異的結合に関して、軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む抗体またはその抗原結合性断片と競合し、前記ＬＣＶＲが、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、３８６、４０２、４１８、４３４、４５０、４６６、４８２、４９８、５１４、５３０、５４６、５６２、および５７８からなる群から選択される前記重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）配列のうちのいずれか１つ内に含まれる３つの重鎖相補性決定領域（ＣＤＲ）（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、ならびに配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、および５８６からなる群から選択される前記軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）配列のうちのいずれか１つ内に含まれる３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、３８６、４０２、４１８、４３４、４５０、４６６、４８２、４９８、５１４、５３０、５４６、５６２、および５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、３８６、４０２、４１８、４３４、４５０、４６６、４８２、４９８、５１４、５３０、５４６、５６２、および５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、ならびに（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
（ａ）配列番号４、２０、３６、５２、６８、８４、１００、１１６、１３２、１４８、１６４、１８０、１９６、２１２、２２８、２４４、２６０、２７６、２９２、３０８、３２４、３４０、３５６、３７２、３８８、４０４、４２０、４３６、４５２、４６８、４８４、５００、５１６、５３２、５４８、５６４、および５８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１ドメイン、
（ｂ）配列番号６、２２、３８、５４、７０、８６、１０２、１１８、１３４、１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、２９４、３１０、３２６、３４２、３５８、３７４、３９０、４０６、４２２、４３８、４５４、４７０、４８６、５０２、５１８、５３４、５５０、５６６、および５８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ２ドメイン、
（ｃ）配列番号８、２４、４０、５６、７２、８８、１０４、１２０、１３６、１５２、１６８、１８４、２００、２１６、２３２、２４８、２６４、２８０、２９６、３１２、３２８、３４４、３６０、３７６、３９２、４０８、４２４、４４０、４５６、４７２、４８８、５０４、５２０、５３６、５５２、５６８、および５８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ３ドメイン、
（ｄ）配列番号１２、２８、４４、６０、７６、９２、１０８、１２４、１４０、１５６、１７２、１８８、２０４、２２０、２３６、２５２、２６８、２８４、３００、３１６、３３２、３４８、３６４、３８０、３９６、４１２、４２８、４４４、４６０、４７６、４９２、５０８、５２４、５４０、５５６、５７２、および５８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ１ドメイン、
（ｅ）配列番号１４、３０、４６、６２、７８、９４、１１０、１２６、１４２、１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、３０２、３１８、３３４、３５０、３６６、３８２、３９８、４１４、４３０、４４６、４６２、４７８、４９４、５１０、５２６、５４２、５５８、５７４、および５９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ２ドメイン、ならびに／または
（ｆ）配列番号１６、３２、４８、６４、８０、９６、１１２、１２８、１４４、１６０、１７６、１９２、２０８、２２４、２４０、２５６、２７２、２８８、３０４、３２０、３３６、３５２、３６８、３８４、４００、４１６、４３２、４４８、４６４、４８０、４９６、５１２、５２８、５４４、５６０、５７６、および５９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＤＲ３ドメインを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１５）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／７４、８２／９０、９８／１０６、１１４／１２２、１３０／１３８、１４６／１５４、１６２／１７０、１７８／１８６、１９４／２０２、２１０／２１８、２２６／２３４、２４２／２５０、２５８／２６６、２７４／２８２、２９０／２９８、３０６／３１４、３２２／３３０、３３８／３４６、３５４／３６２、３７０／３７８、３８６／３９４、４０２／４１０、４１８／４２６、４３４／４４２、４５０／４５８、４６６／４７４、４８２／４９０、４９８／５０６、５１４／５２２、５３０／５３８、５４６／５５４、５６２／５７０、および５７８／５８６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１６）
前記抗体またはその抗原結合性断片が、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む抗体または抗原結合性断片と同じ、ＧＲＥＭ１上のエピトープに結合し、前記ＨＣＶＲが、配列番号２、１８、３４、５０、６６、８２、９８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、３８６、４０２、４１８、４３４、４５０、４６６、４８２、４９８、５１４、５３０、５４６、５６２、および５７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有し、前記ＬＣＶＲが、配列番号１０、２６、４２、５８、７４、９０、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、３７８、３９４、４１０、４２６、４４２、４５８、４７４、４９０、５０６、５２２、５３８、５５４、５７０、および５８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する、項目１に記載の方法。