【手続補正書】
【提出日】令和2年2月17日(2020.2.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）
【化１】
2019533701.tif 000001
［式中、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合、ＹおよびＺはＮではなく；
ＹがＮである場合、ＸおよびＺはＮではなく；
ＺがＮである場合、ＸおよびＹはＮではなく；
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を任意選択でさらに含む二環式芳香環系を形成し、この環系は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；
ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４；ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル；またはＣ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され；
または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和非芳香６員ヘテロ環式環を形成し、この環は、ＲＹ５により１もしくは２置換されていてもよく；
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和ヘテロ環式環、並びに５もしくは６員芳香へテロ環式環から選択され、この飽和もしくは芳香ヘテロ環式環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／もしくはオキソで置換されており；
ＲＹ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和へテロ環式環であり、この環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和へテロ環式環を形成し、この環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１もしくは２以上置換されており；
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和非芳香へテロ環式環を形成し；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；並びにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式または芳香へテロ環式環から選択され、この環は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルおよびオキソから独立して選択される基で１または２以上置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含む飽和５もしくは６員環を形成し、この環は、Ｒ４で１もしくは２以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから独立して選択され；
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香ヘテロ環式環を形成し；
または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される］
の化合物であるＦＧＦＲ４インヒビターを含む、医薬組成物であって、
胆汁酸捕捉薬と共に患者に投与されるように用いられる、医薬組成物。
【請求項２】
胆汁酸捕捉薬を含む、医薬組成物であって、
遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）
【化２】
2019533701.tif 000002
［式中、
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合、ＹおよびＺはＮではなく；
ＹがＮである場合、ＸおよびＺはＮではなく；
ＺがＮである場合、ＸおよびＹはＮではなく；
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、およびヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、および任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を任意選択でさらに含む二環式芳香環系を形成し、この環系は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；
ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４；ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル；またはＣ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され；
または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和非芳香６員ヘテロ環式環を形成し、この環は、ＲＹ５により１もしくは２置換されていてもよく；
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和ヘテロ環式環、並びに５もしくは６員芳香へテロ環式環から選択され、この飽和もしくは芳香ヘテロ環式環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／もしくはオキソで置換されており；
ＲＹ４は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和へテロ環式環であり、この環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、およびジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和へテロ環式環を形成し、この環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１もしくは２以上置換されており；
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和非芳香へテロ環式環を形成し；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；並びにＮ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式または芳香へテロ環式環から選択され、この環は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルおよびオキソから独立して選択される基で１または２以上置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、およびジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、およびＳ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯおよびＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含む飽和５もしくは６員環を形成し、この環は、Ｒ４で１もしくは２以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから独立して選択され；
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香ヘテロ環式環を形成し；
または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素およびＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される］
の化合物であるＦＧＦＲ４インヒビターと共に患者に投与されるように用いられる、医薬組成物。
【請求項３】
前記ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記ＦＧＦＲ４インヒビターが、クエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、請求項１〜３のいずか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミン、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、コレスチポールおよびセベラマーから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミンである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
クエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドを用いた肝臓がんの処置に関連する副作用の低減または予防における使用のための、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記副作用が下痢を含まない、医薬組成物。
【請求項８】
肝臓がんの処置のためにクエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドを投与している対象の血清、血漿または血液中の肝酵素の増加の低減または予防における使用のための、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
クエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドを用いた肝臓がんの処置に関連する副作用の低減または予防における使用のための胆汁酸捕捉薬であって、前記副作用が下痢を含まない、胆汁酸捕捉薬。
【請求項１０】
対象におけるクエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドを用いた肝臓がんの処置に関連する副作用の低減または予防における使用のための胆汁酸捕捉薬であって、前記副作用が、前記対象の血清、血漿または血液中の肝酵素の増加を含む、胆汁酸捕捉薬。
【請求項１１】
前記肝酵素が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）である、請求項１０に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【請求項１２】
前記副作用が、ｍｉＲＮＡ１２２の増加を含む、請求項１０に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【請求項１３】
コレスチラミンである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８１】
これらのデータは、コレスチラミンをＦＧＦＲ４インヒビターと同時またはそれと逐次的に使用することができ、それによりＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用を低減することができることを示唆している。
以下の態様を包含し得る。
［１］選択的ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬を含む薬学的組合せ物。
［２］遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）
【化５−１】
2019533701.tif 000003
［式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され；
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合、ＹおよびＺはＮではなく；
ＹがＮである場合、ＸおよびＺはＮではなく；
ＺがＮである場合、ＸおよびＹはＮではなく；
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を任意選択でさらに含む二環式芳香環系を形成し、この環系は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；
ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４；ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル；Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され；
または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和非芳香６員ヘテロ環式環を形成し、この環は、ＲＹ５により１もしくは２置換されていてもよく；
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和ヘテロ環式環、または５もしくは６員芳香へテロ環式環から選択され、この飽和もしくは芳香ヘテロ環式環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／もしくはオキソで置換されており；
ＲＹ４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和へテロ環式環であり、この環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和へテロ環式環を形成し、この環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１もしくは２以上置換されており；
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和非芳香へテロ環式環を形成し；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式または芳香へテロ環式環から選択され、この環は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で１または２以上置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含む飽和５もしくは６員環を形成し、この環は、Ｒ４で１もしくは２以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから独立して選択され；
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香ヘテロ環式環を形成し；
または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される］
の化合物であるＦＧＦＲ４インヒビターを含む薬学的組合せ物。
［３］前記ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、［１］または［２］に記載の薬学的組合せ物。
［４］前記ＦＧＦＲ４インヒビターが、クエン酸塩形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の薬学的組合せ物。
［５］前記胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミン、コレセベラム、コレセベラム塩酸塩、コレスチポールまたはセベラマーから選択され、好ましくは、前記胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミンである、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の薬学的組合せ物。
［６］医薬としての使用のための、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の薬学的組合せ物。
［７］がん、特に肝臓がんの処置における使用のための、［６］に記載の薬学的組合せ物。
［８］ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の低減または予防における使用のための、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の薬学的組合せ物であって、前記副作用が下痢を含まない、薬学的組合せ物。
［９］ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている対象の血清、血漿または血液中の肝酵素の増加の低減または予防における使用のための、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の薬学的組合せ物。
［１０］ＦＧＦＲ４阻害治療が、［２］に記載のＦＧＦＲ４インヒビターの投与、またはＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド、もしくはその薬学的に許容される塩の投与である、［８］または［９］に記載の使用のための薬学的組合せ物。
［１１］ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の低減または予防における使用のための胆汁酸捕捉薬であって、前記副作用が下痢を含まない、胆汁酸捕捉薬。
［１２］ＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の低減または予防における使用のための胆汁酸捕捉薬であって、前記副作用が、ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている対象の血清、血漿または血液中の肝酵素の増加を含み、任意選択で、前記ＦＧＦＲ４阻害治療が、肝臓がんの処置のための治療である、胆汁酸捕捉薬。
［１３］前記肝酵素が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）である、［１１］または［１２］に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
［１４］前記副作用が、ＦＧＦＲ４阻害治療を受けている対象におけるｍｉＲＮＡ１２２の増加を含む、［１１］に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
［１５］コレスチラミンである、［１１］〜［１４］のいずれか一項に記載の使用のための胆汁酸捕捉薬。
［１６］対象の血清、血漿または血液中の肝酵素の増加の低減または予防における使用のための胆汁酸捕捉薬であって、前記対象が、［２］に記載のＦＧＦＲ４インヒビターを投与されている、またはＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドもしくはその薬学的に許容される塩を投与されている、胆汁酸捕捉薬。
［１７］下痢以外のＦＧＦＲ４阻害治療に関連する副作用の発生または重症度を減弱させるための方法であって、胆汁酸捕捉薬および選択的ＦＧＦＲ４インヒビターの同時または逐次的投与を含む組合せを、ＦＧＦＲ４阻害治療を必要とする対象に投与するステップを含む方法。
［１８］前記胆汁酸捕捉薬が、コレスチラミンである、［１７］に記載の方法。
［１９］前記ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態の式（Ｉ）
【化５−２】
2019533701.tif 000004
［式中、
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＣＨ（ＯＨ）から選択され；
Ｗは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、結合から選択され；
Ｘは、Ｃ（ＲＸ）またはＮであり；
Ｙは、Ｃ（ＲＹ）またはＮであり；
Ｚは、ＣＨまたはＮであり；
ＸがＮである場合、ＹおよびＺはＮではなく；
ＹがＮである場合、ＸおよびＺはＮではなく；
ＺがＮである場合、ＸおよびＹはＮではなく；
ＲＸは、水素、ハロゲン、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され；
ＲＹは、水素、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ＮＲＹ１ＲＹ２、シアノ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ−ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｏ−（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ３、ＣＲＹ６ＲＹ７、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ３アルキル、任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルコキシから選択され；
または
ＲＸおよびＲＹは、それらが結合している環と一緒になって、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１つもしくは２つのヘテロ原子を任意選択でさらに含む二環式芳香環系を形成し、この環系は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ１は、水素であり、
ＲＹ２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシで置換されているハロＣ１〜Ｃ６アルキル；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；
ハロＣ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル；（ＣＨ２）０〜１−ＲＹ４；ヒドロキシで置換されているジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ６アルキル；任意選択でヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されているビシクロＣ５〜Ｃ８アルキル；Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ（ＣＨ３）２で置換されているフェニル；Ｃ２〜Ｃ３アルキルスルホン酸から選択され；
または
ＲＹ１およびＲＹ２は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｏ原子を含んでもよい飽和もしくは不飽和非芳香６員ヘテロ環式環を形成し、この環は、ＲＹ５により１もしくは２置換されていてもよく；
ＲＹ３は、キヌクリジニル、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員飽和ヘテロ環式環、または５もしくは６員芳香へテロ環式環から選択され、この飽和もしくは芳香ヘテロ環式環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルおよび／もしくはオキソで置換されており；
ＲＹ４は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５または６員飽和へテロ環式環であり、この環は、任意選択でＣ１〜Ｃ３アルキルで置換されており；
ＲＹ５は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ヒドロキシ、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから独立して選択され、
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲＹ５は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５員飽和へテロ環式環を形成し、この環は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルで１もしくは２以上置換されており；
ＲＹ６およびＲＹ７は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１つのヘテロ原子を含む６員飽和または不飽和非芳香へテロ環式環を形成し；
Ｒ１は、水素；ハロゲン；Ｃ１〜Ｃ３アルキル；ハロＣ１〜Ｃ３アルキル；ヒドロキシＣ１〜Ｃ３アルキル；Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル；ＣＨ２ＮＲ２Ｒ３；ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲ２Ｒ３；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシＣ１〜Ｃ３アルキル；ＣＨ２ＣＯ２Ｈ；Ｃ（Ｏ）Ｈ；Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ；Ｎ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む５または６員飽和ヘテロ環式または芳香へテロ環式環から選択され、この環は、任意選択で、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ハロＣ１〜Ｃ３アルキル、オキセタニルまたはオキソから独立して選択される基で１または２以上置換されており；
Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノＣ１〜Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３から選択され；
または
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、Ｎ、Ｎ−オキシド、ＯもしくはＳから選択される１つの追加のヘテロ原子を任意選択で含む飽和５もしくは６員環を形成し、この環は、Ｒ４で１もしくは２以上置換されていてもよく；
Ｒ４は、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、ジ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）アミノ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ヒドロキシから独立して選択され；
または
同じ炭素原子に結合している２つのＲ４は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含む４、５もしくは６員非芳香ヘテロ環式環を形成し；
または
同じ環原子に結合している２つのＲ４は、オキソ基を形成し；
Ｒ５は、水素またはＣ１〜Ｃ３アルキルから選択される］
の化合物である、［１７］または［１８］に記載の方法。
［２０］前記ＦＧＦＲ４インヒビターが、遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドである、［１９］に記載の方法。
［２１］前記副作用が、肝酵素の上昇、特にＡＬＴの上昇である、［１７］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］前記副作用が、ｍｉＲＮＡ１２２の上昇である、［１７］〜［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］前記ＦＧＦＲ４阻害治療が、がんの処置のための治療である、［１７］〜［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］前記ＦＧＦＲ４阻害治療が、肝臓がんの処置のための治療である、［２３］に記載の方法。
［２５］ＦＧＦＲ４インヒビターおよび胆汁酸捕捉薬の同時または逐次的投与を含む治療レジメン。
［２６］コレスチラミンおよび遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＮ−（５−シアノ−４−（（２−メトキシエチル）アミノ）ピリジン−２−イル）−７−ホルミル−６−（（４−メチル−２−オキソピペラジン−１−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−１，−ナフチリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミドの同時または逐次的投与を含む治療レジメン。
［２７］ＨＣＣを含む肝臓がんの処置のための、［２５］または［２６］に記載の治療レジメン。