(57)【要約】本発明は特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。本発明の化合物はキナーゼ活性、特にＩｔｋ活性の阻害剤である。【化１】2012520845.tif 000237
2012520845.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその塩。
【化１】
2012520845.tif 000236
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６、又は−ＣＨ２−６員環ヘテロアリール（ここで前記６員環ヘテロアリールは１若しくは２個の窒素原子を含有し、かつ、Ｃ１−６アルキル及び−ＯＨから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）であり；
Ｒ２は水素又はメチルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって置換される）、
Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＨ２によって置換される）、
−（ＣＨ２）ｍ６員環ヘテロシクリル（ここで前記６員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、かつ、−ＳＯ２ＣＨ３若しくはＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）によって任意に置換される）、
ナフチル（−ＣＯ２Ｈによって置換される）、又は
−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで該フェニルは−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４によって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）及びＣ３−６シクロアルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）、から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって置換される）であり；
Ｒ４は、水素、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１９若しくは−ＣＯＮＨ２によって任意に置換される）、ピリジニル（−ＯＲ２９、−ＣＨ２ＮＲ３０Ｒ３１若しくは−ＣＮによって任意に置換される）、又は、５員環ヘテロアリール（ここで該５員環ヘテロアリールは酸素及び窒素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、かつ、Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素又はフルオロであり；
Ｒ７及びＲ８は両方とも水素、又はＲ７及びＲ８は両方ともフルオロであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、又はフェニル（フルオロによって任意に置換される）であり；
Ｒ１０は水素又はＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｒ２０によって任意に置換される）であり；
Ｒ１１は−ＣＯ２Ｈによって任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素又は−ＣＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して水素若しくはＣ１−６アルキル（−ＯＨによって任意に置換される）であるか、又はＲ１３及びＲ１４は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する６員環ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、−ＣＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２２、又はＣ１−６アルキル（１若しくは２個の−ＯＨ基によって任意に置換される）であるか、又はＲ１６及びＲ１７はそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して、４−、５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該４員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣ１−６アルキル（−ＯＨ又は−ＮＨ２によって任意に置換される）、から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３は水素又はハロであり；
Ｒ２５は水素又はＣ１−６アルキル（−ＯＲ３２によって任意に置換される）、及びＲ２６はＣ１−８アルキル（−ＯＲ３３、−ＮＲ３４Ｒ３５若しくは−ＣＦ３によって任意に置換される）又は５−若しくは６−員環ヘテロシクリル（ここで該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含有し、かつ、１若しくは２個のオキソ置換基によって任意に置換される）であるか、又はＲ２５及びＲ２６は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して４−、５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該４−員環ヘテロシクリルはハロから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換され、該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＲ３６によって任意に置換される）、ハロ、−ＯＲ３７及び−ＣＯ２Ｒ３８から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ水素であるか、又はＲ２７及びＲ２８は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６−員環ヘテロシクリル（ここで該６−員環ヘテロシクリルは酸素原子を任意に含有する）を形成し；
Ｒ２９はテトラヒドロピラン又はＣ１−６アルキル（−ＯＲ３９若しくは−ＮＲ４０Ｒ４１によって任意に置換される）であり；
Ｒ３０は水素及びＲ３１はＣ１−６アルキル（−ＯＲ４２によって任意に置換される）であるか、又はＲ３０及びＲ３１は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６−員環ヘテロシクリル（ここで該６−員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｒ３４は水素又はＣ１−６アルキル及びＲ３５は−ＣＯ２Ｒ４３であるか、又はＲ３４及びＲ３５は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子又は硫黄原子を任意に含有し、かつ、１若しくは２個のオキソ置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｘは−Ｎ−又は−ＣＲ２３−であり；並びに
ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１、２又は３である。］
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９又は−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６である請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素である請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩。
【請求項４】
Ｒ３がＣ１−６アルキル（−ＯＨによって置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル（−ＯＨ若しくは−ＣＯ２Ｈによって置換される）、又は−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここでフェニルは−ＯＲ１０、ハロ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２及びＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって置換される）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
Ｒ４が−ＮＲ１６Ｒ１７、−ピリジニル（−ＯＲ２９、−ＣＨ２ＮＲ３０Ｒ３１若しくは−ＣＮによって任意に置換される）、又は５員環ヘテロアリール（ここで該５員環ヘテロアリールは酸素及び窒素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、かつ、Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項７】
Ｒ６が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
実施例１〜２６０のいずれか１つで実質的に記載される化合物、又はその塩。
【請求項９】
以下の化合物、またはその塩：
トランス−４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（フェニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトニトリル；
５−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
トランス−４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパンアミド；
トランス−４−｛［４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−アゼチジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピロリジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−イミダゾリジンジオン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２−プロパンジオール。
【請求項１０】
薬学上許容可能なその塩の形態における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、及び１以上の薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬物療法における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項１３】
不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病の治療で使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項１４】
不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病の治療で使用するための医薬の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩の使用。
【請求項１５】
安全で有効な量の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩をそれが必要な患者に投与することを含む、不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病を治療する方法。
【請求項１６】
不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病が、呼吸器疾患；アレルギー性疾患；自己免疫疾患；移植拒絶反応；移植片対宿主拒絶病；炎症性障害；ＨＩＶ；再生不良性貧血；又は疼痛である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、Ｔ細胞媒介性過敏症、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、移植拒絶反応、移植片対宿主拒絶病、結膜炎、接触皮膚炎、炎症性大腸炎、慢性炎症、ＨＩＶ、再生不良性貧血、又は炎症性の疼痛である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１８】
不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病が喘息である、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キナーゼ活性の阻害剤である特定の新規化合物、その調製方法、該化合物を含む医薬組成物、及び種々の障害の治療における該化合物又は組成物の使用に関する。さらに具体的には、本発明の化合物は、Ｉｔｋ（インターロイキン−２誘導性チロシンキナーゼ）の活性又は機能の阻害剤である。Ｉｔｋの阻害剤である化合物は、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、Ｔ細胞媒介性過敏症、ギラン・バレー症候群及び橋本甲状腺炎を含む自己免疫疾患；移植拒絶反応；移植片対宿主拒絶病；結膜炎、接触皮膚炎、炎症性大腸炎及び慢性炎症を含む炎症性障害；ＨＩＶ；再生不良性貧血；並びに炎症性の疼痛を含む炎症性の疼痛のような疾病の治療に有用であってもよい。
【背景技術】
【０００２】
インターロイキン−２誘導性チロシンキナーゼ（Ｉｔｋ）は、Ｔｓｋ又はＥｍｔとしてもしられるＴｅｃファミリーの非受容体チロシンキナーゼである。Ｔｅｃファミリーのその他のメンバーとしては：Ｔｅｃ、Ｂｔｋ、Ｔｘｋ及びＢｍｘが挙げられる。Ｔｅｃファミリーキナーゼは主に造血細胞で発現するが、Ｂｍｘ及びＴｅｃはより広範囲に及ぶ発現プロファイルを有する。Ｔｅｃファミリーキナーゼは、アミノ末端プレクストリン相同性（ＰＨ）ドメイン（Ｔｘｋにはない）、ｔｅｃ相同性ドメイン（１つ又は２つのプロリンに富む領域を含む）、とそれに続くＳｒｃ相同性ＳＨ３及びＳＨ２ドメイン、並びにカルボキシ末端キナーゼドメインの、共通のドメイン構造を有する。ＰＨドメインはＰｔｄＩｎ（３、４、５）Ｐ３に結合してＴｅｃキナーゼが原形質膜に局在することに関与し、ＰＲＲ、ＳＨ３及びＳＨ２ドメインはシグナル伝達複合体の形成に重要なタンパク質相互作用において機能する。
【０００３】
Ｉｔｋ発現は、Ｔ細胞、ＮＫ及び肥満細胞に限定される。Ｉｔｋは、Ｔｘｋ及びＴｅｃもまた発現しているナイーブＴ細胞における優勢なＴｅｃファミリーキナーゼである。Ｔ細胞受容体又はインターロイキン−２（ＩＬ−２）を介した活性化に際して、Ｉｔｋの発現が上昇する。Ｔｈ１細胞においてより高レベルに存在するＴｘｋとは対照的に、ＩｔｋがＴｈ１細胞よりもＴｈ２細胞において優先的に発現するといういくつかの証拠がある（１）。
【０００４】
ＩｔｋはＴ細胞受容体シグナル伝達において鍵となる役割を担う。Ｉｔｋは、ＰＩ３キナーゼにより生成されるＰｔｄＩｎｓ（３、４、５）Ｐ３との相互作用を介して原形質膜に移動する。Ｉｔｋは、ＳＬＰ７６及びＬＡＴを含むいくつかのシグナル伝達及び足場タンパク質と共に複合体を形成する。ＩｔｋはＬｃｋによりトランスリン酸化される。活性化されたＩｔｋはＰＬＣγをリン酸化し、Ｉｎｓ（１、４、５）Ｐ３（細胞ないでのカルシウム流動に必要とされる）及びジアシルグリセロール（キナーゼＣファミリータンパク質のメンバー及びＲＡＳグアニル−放出タンパク質（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）を活性化する）の生成を誘導する。このことが、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＪＮＫ及びＥＲＫを含む）及び遺伝子の転写を制御するその他のエフェクターの活性化を生じ、サイトカインの分泌を誘導する（総説２を参照のこと）。ＰＬＣγ活性化及びＣａ２＋移行におけるＩｔｋの役割に加え、ＩｔｋはＴＣＲ−誘導性アクチン再構成、及び免疫シナプスの形成にも寄与し得る。しかしながら、アクチン細胞骨格の制御はキナーゼ活性を必要としない場合があり（３）、このことは足場タンパク質としてのＩｔｋの重要性を示唆している。Ｔ細胞受容体に加えて、Ｉｔｋは、Ｔ細胞におけるケモカイン受容体ＣＸＣＲ４（４）、及び肥満細胞におけるＦｃεＲＩ（５）を介してもまた活性化され得る。
【０００５】
Ｔ細胞が喘息の病理発生において鍵となる役割を担うことを示唆する、相当な証拠がある。Ｔ細胞サイトカインの阻害は、喘息反応に含まれる炎症カスケードを弱めるだろう。Ｔ細胞サイトカイン放出の阻害を介してその主要な影響を及ぼすと考えられているシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）が、重度の喘息を用いた２つの試験において肺機能を有意に改善することが示された（６、７）。ＣｓＡがステロイド節約であり、より少ない憎悪を誘導し得るという証拠もまたある（７）。さらなる試験においては、有意ではない、いくつかのＣｓＡの有用性が報告された（８）。ＣｓＡは、Ｔ細胞に加えて、その他の細胞型（例えば肥満細胞）においても作用する。しかしながら、アレルギー性喘息患者における気管支誘発テストの後に、ＣｓＡが後期反応を阻害したが、初期反応を阻害しなかったことは（９）、肥満細胞における効果が、ＣｓＡの有益な効果に見られる鍵となる役割とは異なることを示唆している。さらに、活性化されたリンパ球の抗ＩＬ−２Ｒα鎖（ＣＤ２５）に対する抗体であるダクリズマブは、中等度から重症の慢性喘息を有する患者における肺機能及び喘息管理を改善し（１０）、喘息への抗Ｔ細胞治療を補助する。
【０００６】
Ｉｔｋの阻害は、Ｔ細胞サイトカイン放出を阻害することにより、喘息のため新規治療の可能性を示す。Ｉｔｋ−／−マウス及びｓｉＲＮＡを用いて、Ｔ細胞受容体シグナル伝達におけるＩｔｋの鍵となる役割が示されてきた。ＩｔｋノックアウトマウスのＣＤ４＋細胞のインビトロ活性化は、野生型と比較して、Ｔｈ２（１１）、又はＴｈ１及びＴｈ２両方（１２）におけるサイトカインレベルの低下を示す。適切なサイトカイン条件下でインビトロ培養した場合、Ｉｔｋノックアウトマウスナイーブ由来のＴ細胞は、Ｔｈ１又はＴｈ２細胞のいずれかに正常に分化可能であり、このことは、Ｔｈ２の細胞分化にＩｔｋが必要ではないことを示唆している（１２）。再刺激に際してのサイトカイン放出におけるＩｔｋノックアウトの報告された効果は複数の研究において異なり、このことは、サイトカインのＴｈ２における選択的な低下、又はＴｈ１及びＴｈ２両方における低下のいずれかを示している（１２、１３）。Ｉｔｋ  ｓｉＲＮＡは、抗ＣＤ３／ＣＤ２８、又はインビトロでの抗原をリコールするための反応のいずれかを伴う活性化に続く、ヒト末梢血Ｔ細胞からのサイトカイン放出を阻害する（Ｔｈ１及びＴｈ２）。
【０００７】
ＯｖａチャレンジマウスモデルにおいてＩｔｋ−／−マウスは、Ｔｈ２での肺サイトカイン生産の低下、細胞流入、肥満細胞の脱顆粒及びメタコリンに対する気道過敏症を示す（１４、１５、１６）。これらのノックアウト研究に加えアレルギー喘息のｏｖａマウスモデルにおいて、Ｉｔｋ阻害剤が細胞流入の低下に効果的であるという証拠もまたある（１７）。これらの研究及びヒトＴ細胞におけるＩｔｋ阻害剤のインビトロプロファイルは共に、Ｉｔｋが喘息治療の新規な標的である可能性を示唆している。
【０００８】
Ｉｔｋの阻害は、様々なＴ細胞媒介性疾患に有益であり得る。喘息に加えて、Ｉｔｋは、アレルギー性鼻炎及びアレルギー性皮膚炎のようなその他のアレルギー性疾患においても役割を担う可能性がある。Ｉｔｋの一塩基多型は、アトピー（１８）及び季節的なアレルギー性鼻炎（１９）と関連がある。アレルギー性皮膚炎患者の末梢血Ｔ細胞におけるＩｔｋ  ｍＲＮＡレベルは、健常対照群と比較して、罹患した患者のＴ細胞において上昇した（２０）。
【０００９】
参考文献
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【００１０】
Ｉｔｋ活性を阻害する化合物を調製する試みが行われており、多数のそのような化合物が当該分野において開示されている。しかしながら、Ｉｔｋが介在する多数の病理反応に照らして、種々の症状の治療に使用することができるＩｔｋの阻害剤について継続するニーズが存在したままである。
【００１１】
本発明者らは、キナーゼ活性、特にＩｔｋ活性の阻害剤である新規化合物を発見した。Ｉｔｋ阻害剤である化合物は、不適切なキナーゼ活性、特に不適切なＩｔｋ活性に関連する疾病の治療、例えば、Ｉｔｋの機序が介在する疾病の治療及び予防に有用であってもよい。そのような疾病には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支炎を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ、多発性硬化症を乾癬、Ｉ型糖尿病、Ｔ細胞媒介性過敏症、ギラン・バレー症候群及び橋本甲状腺炎含む自己免疫疾患；移植拒絶反応；移植片対宿主拒絶病；結膜炎、接触皮膚炎、炎症性大腸炎及び慢性炎症を含む炎症性障害；ＨＩＶ；再生不良性貧血；並びに炎症性の疼痛を含む炎症性の疼痛が挙げられる。
【００１２】
一実施形態では、本発明の化合物はその他のキナーゼよりもＩｔｋに対して選択性を示してもよい。
【発明の概要】
【００１３】
本発明は特定の新規化合物に関する。具体的には、本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。
【化１】
2012520845.tif 000003
［式中、Ｒ１〜Ｒ６、及びＸは以下と同義である。］
【００１４】
本化合物は、キナーゼ活性、特にＩｔｋ活性の阻害剤である。Ｉｔｋ阻害剤である化合物は、喘息のような不適切なＩｔｋ活性に関係する疾患の治療に有用であり得る。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物に関する。本発明はその上さらに、式（Ｉ）の化合物若しくは薬学上許容可能なその塩、又は式（Ｉ）の化合物若しくは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物を用いてＩｔｋ活性を阻害し、それに関連する疾病を治療する方法に関する。本発明は一層さらに本発明の化合物を調製する方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩（以下「本発明の化合物」）に関する。
【化２】
2012520845.tif 000004
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６、又は−ＣＨ２−６員環ヘテロアリール（ここで該６員環ヘテロアリールは１若しくは２個の窒素原子を含有し、かつ、Ｃ１−６アルキル及び−ＯＨから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）であり；
Ｒ２は水素又はメチルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって置換される）、
Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＨ２によって置換される）、
−（ＣＨ２）ｍ６員環ヘテロシクリル（ここで該６員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、かつ、−ＳＯ２ＣＨ３若しくはＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）によって任意に置換される）、
ナフチル（−ＣＯ２Ｈによって置換される）、又は
−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで該フェニルは−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４によって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）及びＣ３−６シクロアルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）、から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって置換される）であり；
Ｒ４は、水素、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１９若しくは−ＣＯＮＨ２によって任意に置換される）、ピリジニル（−ＯＲ２９、−ＣＨ２ＮＲ３０Ｒ３１若しくは−ＣＮによって任意に置換される）、又は、５員環ヘテロアリール（ここで該５員環ヘテロアリールは酸素及び窒素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、かつ、Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素又はフルオロであり；
Ｒ７及びＲ８は両方とも水素、又はＲ７及びＲ８は両方ともフルオロであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、又はフェニル（フルオロによって任意に置換される）であり；
Ｒ１０は水素又はＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｒ２０によって任意に置換される）であり；
Ｒ１１は−ＣＯ２Ｈによって任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素又は−ＣＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して水素若しくはＣ１−６アルキル（−ＯＨによって任意に置換される）であるか、又はＲ１３及びＲ１４は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する６員環ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、−ＣＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２２、又はＣ１−６アルキル（１若しくは２個の−ＯＨ基によって任意に置換される）であるか、又はＲ１６及びＲ１７はそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して、４−、５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該４員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣ１−６アルキル（−ＯＨ又は−ＮＨ２によって任意に置換される）、から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３は水素又はハロであり；
Ｒ２５は水素又はＣ１−６アルキル（−ＯＲ３２によって任意に置換される）、及びＲ２６はＣ１−８アルキル（−ＯＲ３３、−ＮＲ３４Ｒ３５若しくは−ＣＦ３によって任意に置換される）又は５−若しくはは６−員環ヘテロシクリル（ここで該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含有し、かつ、１若しくは２個のオキソ置換基によって任意に置換される）であるか、又はＲ２５及びＲ２６は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して４−、５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該４−員環ヘテロシクリルはハロから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換され、該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＲ３６によって任意に置換される）、ハロ、−ＯＲ３７及び−ＣＯ２Ｒ３８から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ水素であるか、又はＲ２７及びＲ２８は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６−員環ヘテロシクリル（ここで該６−員環ヘテロシクリルは酸素原子を任意に含有する）を形成し；
Ｒ２９はテトラヒドロピラン又はＣ１−６アルキル（−ＯＲ３９若しくは−ＮＲ４０Ｒ４１によって任意に置換される）であり；
Ｒ３０は水素及びＲ３１はＣ１−６アルキル（−ＯＲ４２によって任意に置換される）であるか、又はＲ３０及びＲ３１は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６−員環ヘテロシクリル（ここで該６−員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｒ３４は水素又はＣ１−６アルキル及びＲ３５は−ＣＯ２Ｒ４３であるか、又はＲ３４及びＲ３５は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子又は硫黄原子を任意に含有し、かつ、１若しくは２個のオキソ置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｘは−Ｎ−又は−ＣＲ２３−であり；並びに
ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１、２又は３である。］
【００１６】
さらなる実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）の化合物及びその塩に関する。
【化３】
2012520845.tif 000005
［式中、
Ｒ１は水素又は−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり；
Ｒ２は水素又はメチルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって置換される）、
Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＨ２によって置換される）、
−（ＣＨ２）ｍ６員環ヘテロシクリル（ここで該６員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、−ＳＯ２ＣＨ３若しくはＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）によって任意に置換される）、
ナフチル（−ＣＯ２Ｈによって置換される）、又は
−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで該フェニルは−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４によって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）、及びＣ３−６シクロアルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって置換される）であり；
Ｒ４は、水素、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又はＣ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１９若しくは−ＣＯＮＨ２によって任意に置換される）であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素又はフルオロであり；
Ｒ７及びＲ８は両方とも水素、又はＲ７及びＲ８は両方ともフルオロであり；
Ｒ９はＣ１−６アルキル又はフェニル（フルオロによって任意に置換される）であり；
Ｒ１０は水素又はＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｒ２０によって任意に置換される）であり；
Ｒ１１は−ＣＯ２Ｈによって任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素又は−ＣＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキル（−ＯＨによって任意に置換される）であるか、又はＲ１３及びＲ１４は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して酸素原子を任意に含む６−員環ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、−ＣＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２２、又はＣ１−６アルキル（１若しくは２個の−ＯＨ基によって任意に置換される）であるか、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して４−、５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該４員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含み、かつ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣ１−６アルキル（−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって任意に置換される）から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｒ１８、Ｒ１９及びＲ２０はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３は水素又はハロであり；
Ｘは−Ｎ−又は−ＣＲ２３−であり；並びに
ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１、２又は３である。］
【００１７】
一実施形態では、Ｒ１は水素又は−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９である。別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９又は−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６である。別の実施形態では、Ｒ１は−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９である。さらなる実施形態では、Ｒ１は−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６である。
【００１８】
当業者は、Ｒ１が、６員環ヘテロアリールが−ＯＨによって任意に置換され、１若しくは２個のヘテロ原子を含む−ＣＨ２−６員環ヘテロアリールの場合、該Ｒ１基が対応するケト互変異生体として表され得ることを理解するだろう。例えば、３（２Ｈ）−ピリダジノンは以下のように表され得る。
【化４】
2012520845.tif 000006
【００１９】
それら全ての互変異性体は、それらの互変異性体が平衡状態であっても、又は主に一形態であっても含まれる。
【００２０】
一実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００２１】
一実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって置換される）、
Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＨ２によって置換される）、
−（ＣＨ２）ｍ６員環ヘテロシクリル（ここで該６員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、−ＳＯ２ＣＨ３又はＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）によって任意に置換される）、
−ＣＯ２Ｈによって置換されるナフチル、又は
−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで該フェニルは−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４によって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）、及びＣ３−６シクロアルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）、から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって置換される）である。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＨ２によって置換される）、
−（ＣＨ２）ｍ６員環ヘテロシクリル（ここで該６員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、−ＳＯ２ＣＨ３又はＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）によって置換される）、
−ＣＯ２Ｈによって置換されるナフチル、又は
−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで該フェニルは−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４によって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）及びＣ３−６シクロアルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）、から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって置換される）である。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨによって置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル（−ＯＨ若しくは−ＣＯ２Ｈによって置換される）、又は−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで該フェニルは−ＯＲ１０、ハロ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２及びＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって置換される）である。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨによって置換される）、Ｃ３−６シクロアルキル（−ＯＨによって置換される）、又はフェニルがＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）によって置換される−（ＣＨ２）ｎフェニルである。さらなる実施形態では、Ｒ３は−ＯＨによって置換されるＣ３−６シクロアルキルである。
【００２２】
一実施形態では、Ｒ４は、水素、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、又はＣ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１９若しくは−ＣＯＮＨ２によって任意に置換される）である。別の実施形態では、Ｒ４は、水素、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＳＯ２ＣＨ３、又はＣ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１９若しくは−ＣＯＮＨ２によって任意に置換される）である。別の実施形態では、Ｒ４は水素、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７、又はＣ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ若しくは−ＣＯＮＨ２によって任意に置換される）である。別の実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ピリジニル（−ＯＲ２９、−ＣＨ２ＮＲ３０Ｒ３１若しくは−ＣＮによって任意に置換される）、又は５員環ヘテロアリール（ここで該５員環ヘテロアリールは酸素及び窒素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含み、かつ、Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）である。さらなる実施形態では、Ｒ４は、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ピリジニル（−ＣＮによって任意に置換される）、又は５員環ヘテロアリールが酸素及び窒素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含む５員環ヘテロアリールである。
【００２３】
一実施形態では、Ｒ５は水素である。
【００２４】
一実施形態では、Ｒ６は水素である。
【００２５】
一実施形態では、Ｒ７及びＲ８は両方とも水素である。
【００２６】
一実施形態では、Ｒ９は、Ｃ１−６アルキル又はフェニル（フルオロによって任意に置換される）である。別の実施形態では、Ｒ９はＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９はＣ１−４アルキルである。別の実施形態では、Ｒ９はフルオロによって任意に置換されるフェニルである。さらなる実施形態では、Ｒ９はフェニルである。
【００２７】
一実施形態では、Ｒ１０は、−ＣＯ２Ｒ２０によって任意に置換されるＣ１−６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１０は−ＣＯ２Ｒ２０によって任意に置換されるＣ１−４アルキルである。
【００２８】
一実施形態では、Ｒ１１は−ＣＯ２Ｈによって任意に置換されるＣ１−４アルキルである。
【００２９】
一実施形態では、Ｒ１２は水素である。
【００３０】
一実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキル（−ＯＨによって任意に置換される）である。さらなる実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、酸素原子を任意に含む６員環ヘテロシクリルを形成する。
【００３１】
一実施形態では、Ｒ１５はＣ１−４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ１５はメチルである。
【００３２】
一実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、−ＣＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２２、又はＣ１−６アルキル（１若しくは２個の−ＯＨ基によって任意に置換される）であるか、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して４−、５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該４員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣ１−６アルキル（−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって任意に置換される）から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成する。別の実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキル（１若しくは２個の−ＯＨ基によって任意に置換される）であるか、又はＲ１６及びＲ１７は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して４−、５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該４−員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該５−又は６員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、−ＯＨ及び−ＮＨ２から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成する。別の実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して、１若しくは２個の−ＯＨ基によって任意に置換されるＣ１−６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して４−又は５−員環ヘテロシクリル（ここで該４−員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該５員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、１若しくは２個のオキソ基によって任意に置換される）を形成する。さらなる実施形態では、Ｒ１６及びＲ１７は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、５−員環ヘテロシクリルが酸素原子を任意に含有し、かつ、１若しくは２個のオキソ基によって任意に置換される、５−員環ヘテロシクリルを形成する。
【００３３】
一実施形態では、Ｒ１８は水素又はＣ１−４アルキルである。
【００３４】
一実施形態では、Ｒ１９は水素又はＣ１−４アルキルである。
【００３５】
一実施形態では、Ｒ２０は水素又はＣ１−４アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ２０は水素である。
【００３６】
一実施形態では、Ｒ２１は、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
【００３７】
一実施形態では、Ｒ２２は、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
【００３８】
一実施形態では、Ｒ２３は水素又はブロモである。さらなる実施形態では、Ｒ２３は水素である。
【００３９】
一実施形態では、Ｒ２４は水素又はＣ１−４アルキルである。
【００４０】
一実施形態では、Ｒ２５及びＲ２６は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、５−又は６−員環ヘテロシクリルが酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＲ３６によって任意に置換される）、ハロ、−ＯＲ３７及び−ＣＯ２Ｒ３８から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される、５−又は６−員環ヘテロシクリルを形成する。さらなる実施形態では、Ｒ２５及びＲ２６は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、６−員環ヘテロシクリルが酸素原子を任意に含有し、かつ、Ｃ１−６アルキル及びハロから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される６−員環ヘテロシクリルを形成する。
【００４１】
一実施形態では、Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ水素である。さらなる実施形態では、Ｒ２７及びＲ２８は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、６−員環ヘテロシクリルが酸素原子を任意に含有する、６−員環ヘテロシクリルを形成する。
【００４２】
一実施形態では、Ｒ２９はＣ１−６アルキル（−ＯＲ３９又は−ＮＲ４０Ｒ４１によって任意に置換される）である。
【００４３】
一実施形態では、Ｒ３０は水素であり、Ｒ３１は−ＯＲ４２によって任意に置換されるＣ１−６アルキルである。さらなる実施形態では、Ｒ３０及びＲ３１は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、６−員環ヘテロシクリルが酸素原子又はさらなる窒素原子を含有し、かつ、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される、６−員環ヘテロシクリルを形成する。
【００４４】
一実施形態では、Ｒ３２は、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
【００４５】
一実施形態では、Ｒ３３は水素又はＣ１−４アルキルである。
【００４６】
一実施形態では、Ｒ３４は水素であり、Ｒ３５は−ＣＯ２Ｒ４３である。さらなる実施形態では、Ｒ３４及びＲ３５は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、５−又は６−員環ヘテロシクリルが酸素原子又は硫黄原子を任意に含有し、かつ、１若しくは２個のオキソ置換基によって任意に置換される、５−又は６−員環ヘテロシクリルを形成する。
【００４７】
一実施形態では、Ｒ３６は、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
【００４８】
一実施形態では、Ｒ３７は、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
【００４９】
一実施形態では、Ｒ３８は水素又はＣ１−４アルキルである。
【００５０】
一実施形態では、Ｒ３９は水素である。
【００５１】
一実施形態では、Ｒ４０は、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
【００５２】
一実施形態では、Ｒ４１は、メチルのようなＣ１−４アルキルである。
【００５３】
一実施形態では、Ｒ４２は水素又はＣ１−４アルキルである。
【００５４】
一実施形態では、Ｒ４３はＣ１−４アルキルである。
【００５５】
一実施形態では、Ｘは−Ｎ−である。さらなる実施形態では、Ｘは−ＣＲ２３−である。
【００５６】
一実施形態では、ｍは０又は１である。
【００５７】
一実施形態では、ｎは０、２又は３である。さらなる実施形態では、ｎは０である。
【００５８】
本発明は上述の置換基の組み合わせすべてを包含することが理解されるべきである。
【００５９】
本発明の化合物には、実施例１〜２６０の化合物及びその塩が含まれる。
【００６０】
一実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物、又はその塩である：
トランス−４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ピペリジニル）酢酸；
トランス−４−｛［４−（フェニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトニトリル；
５−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
２−ヒドロキシ−５−（２−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ブタノール；
５−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
４−（２−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ブタノール；
５−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ブタノール；
５−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
トランス−４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル；
エチル２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート；
エチル（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセテート；
エチル３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパノエート；
トランス−４−｛［４−｛［６−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
トランス−４−｛［４−［（６−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
５−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸；
トランス−４−（｛４−（フェニルメチル）−６−［（６−プロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸；
５−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
４−（２−｛［４−｛［６−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ブタノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
Ｎ４−（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−（２−｛［４−｛［６−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］（メチル）アミノ］−１−ブタノールトリフルオロアセテート；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−｛［４−［（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ４−（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−（３−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−プロパノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（７−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｅ）−３−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）−２−プロペン酸；
（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
３−（４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
３−［（４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
２−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）プロパン酸；
［（４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）チオ］酢酸；
２−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
［（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］酢酸；
２−［（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
３−（４−｛［４−（｛６−［（エチルオキシ）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−メチル−４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−メチル−４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
［（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）チオ］酢酸；
４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸；
（４−｛［４−｛［６−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［４−｛［６−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
メチル［（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］アセテート；
（４−｛［４−｛［６−（シアノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−フルオロ−４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
３−（４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
２−（４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）エタノール；
４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェノール；
６−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ナフタレンカルボン酸；
（３−フルオロ−４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
２−（４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
トランス−４−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−（２−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）酢酸；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパン酸；
２−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミド；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパンアミド；
トランス−４−｛［４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
Ｎ−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミド；
メチル（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメート；
Ｎ−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）メタンスルホンアミド；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−アゼチジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピロリジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピペリジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−イミダゾリジノン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−イミダゾリジンジオン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
トランス−４−｛［４−｛［５−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−（４−｛［４−｛［５−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［４−｛［５−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
トランス−４−｛［４−｛［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１−ピロリジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１−ピペリジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１−ピペラジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−［（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２−プロパンジオール；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−ピペリジノール；
トランス−４−｛［４−｛［５−（４−アミノ−１−ピペリジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［４−（２−アミノエチル）−１−ピペラジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−（４−｛［４−｛［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
Ｎ２−｛４−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝−Ｎ４−［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
３−｛４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１−ピペラジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
トランス−４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
Ｎ２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ４−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
トランス−４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］−１−ブタノール；
Ｎ２−（４−アミノブチル）−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ４−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ４−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−Ｎ２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−２，４−ピリミジンジアミン；
トランス−４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（エチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
３−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］−１−プロパノール；
トランス−４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ４−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−Ｎ２−｛［１−（メチルスルホニル）−３−ピペリジニル］メチル｝−２，４−ピリミジンジアミン；
｛４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
２−｛４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝エタノール；
Ｎ−（｛４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（エチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）アセトアミド；
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［（６−｛５−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［（６−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［（６−｛５−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−３−ピリジニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛６−［５−（４−モルホリニルメチル）−３−ピリジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−｛［６−（５−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛６−［５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−３−ピリジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛６−［５−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）−３−ピリジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−｛［６−（５−｛［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝−３−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−｛［６−（５−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−３−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
Ｎ２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（フェニルメチル）−Ｎ４−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
トランス−４−｛［４−｛［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［６−（４−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
５−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボニトリル；
トランス−４−｛［４−（｛６−［５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
５−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピリジンカルボニトリル；
トランス−４−｛［４−｛［６−（４−イソオキサゾリル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
トランス−４−｛［４−｛［６−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
Ｎ２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４−（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［（メチルオキシ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−（４−モルホリニルメチル）−６−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［シス−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［トランス−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（１−ピロリジニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−｛［（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミノ］メチル｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
５−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボニトリル；
５−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボニトリル；
５−［２−（｛６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−ピリジンカルボニトリル；
５−［２−（｛６−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−ピリジンカルボニトリル；
トランス−４−｛［４−［（６−｛５−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−｛５−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛６−［５−（｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）−３−ピリジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アミノ）−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピロリジノン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［２−（｛６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［２−（｛６−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
トランス−４−［（４−（１−ピペリジニルメチル）−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（４−モルホリニルメチル）−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
３−（４−｛［４−（１−ピペリジニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
Ｎ２−［トランス−４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−Ｎ４−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−２，４−ピリミジンジアミン；
１−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝−２−ピペラジノン；
１−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝−Ｌ−プロリン；
トランス−４−｛［４−｛［（１，１−ジメチルブチル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（１，２−ジメチルプロピル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−６−｛［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］メチル｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（２，２−ジメチル−１−ピロリジニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（１−ピロリジニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（ジエチルアミノ）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（１−エチルプロピル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛［１，１−ジメチル−２−（４−モルホリニル）エチル］アミノ｝メチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（２−メチル−１−ピロリジニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（２，５−ジメチル−１−ピロリジニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（２−メチルプロピル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（１−ピペリジニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）−１−ピペラジニル］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛４−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−ピペラジニル｝メチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（４−モルホリニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［エチル（１−メチルエチル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝−２−ピペラジノン；
トランス−４−｛［４−［（１，１−ジオキシド−４−チオモルホリニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
１，１−ジメチルエチル［２−（｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝アミノ）エチル］カルバメート；
１−［２−（｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝アミノ）エチル］−２−ピロリジノン；
１，１−ジメチルエチル１−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝−Ｌ−プロリネート；
メチル１−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝−Ｌ−プロリネート；
トランス−４−｛［４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピロリジニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（２，２−ジメチル−４−モルホリニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−６−｛［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］メチル｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛ビス［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛メチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝メチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛２−［（メチルオキシ）メチル］−１−ピロリジニル｝メチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［４−（メチルオキシ）−１−ピペリジニル］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（テトラヒドロ−３−フラニルアミノ）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（３，３−ジフルオロ−１−アゼチジニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［２−（２−メチルプロピル）−４−モルホリニル］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）（メチル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（３Ｒ）−３−（１−メチルエチル）−４−モルホリニル］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（３，３−ジメチル−１−ピペリジニル）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝−６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン。
【００６１】
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物、またはその塩である。
トランス−４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ピペリジニル）酢酸；
トランス−４−｛［４−（フェニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトニトリル；
５−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
２−ヒドロキシ−５−（２−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ブタノール；
５−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
４−（２−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ブタノール；
５−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ブタノール；
５−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
トランス−４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル；
エチル２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート；
エチル（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセテート；
エチル３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパノエート；
トランス−４−｛［４−｛［６−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
トランス−４−｛［４−［（６−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
５−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸；
トランス−４−（｛４−（フェニルメチル）−６−［（６−プロピル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
（１Ｒ，２Ｓ）−２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸；
５−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
４−（２−｛［４−｛［６−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ブタノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−（｛４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
Ｎ４−（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
Ｎ４−（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−（２−｛［４−｛［６−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−［［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］（メチル）アミノ］−１−ブタノールトリフルオロアセテート；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボン酸；
トランス−４−｛［４−［（４−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（１Ｓ，２Ｒ）−２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ４−（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ２−（トランス−４−メチルシクロヘキシル）−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
４−（３−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
３−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−プロパノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（７−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（２Ｅ）−３−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）−２−プロペン酸；
（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
３−（４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
３−［（４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
２−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
２−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）プロパン酸；
［（４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）チオ］酢酸；
２−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
［（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］酢酸；
２−［（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］−２−メチルプロパン酸；
３−［（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
３−（４−｛［４−（｛６−［（エチルオキシ）カルボニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−メチル−４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
３−メチル−４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
［（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）チオ］酢酸；
４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）アセトアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−３−メチルベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝安息香酸；
（４−｛［４−｛［６−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（４−｛［４−｛［６−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
メチル［（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］アセテート；
（４−｛［４−｛［６−（シアノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−フルオロ−４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
３−（４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
２−（４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）エタノール；
４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェノール；
６−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−２−ナフタレンカルボン酸；
（３−フルオロ−４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
２−（４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸；
トランス−４−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−（２−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸；
（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）酢酸；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパン酸；
２−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミド；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパンアミド；
トランス−４−｛［４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
Ｎ−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミド；
メチル（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメート；
Ｎ−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）メタンスルホンアミド；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−アゼチジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピロリジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピペリジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−イミダゾリジノン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−イミダゾリジンジオン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
トランス−４−｛［４−｛［５−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−（４−｛［４−｛［５−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［４−｛［５−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
トランス−４−｛［４−｛［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１−ピロリジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１−ピペリジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１−ピペラジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−［（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２−プロパンジオール；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−ピペリジノール；
トランス−４−｛［４−｛［５−（４−アミノ−１−ピペリジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［４−（２−アミノエチル）−１−ピペラジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−（４−｛［４−｛［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
Ｎ２−｛４−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝−Ｎ４−［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン；
３−｛４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１−ピペラジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸；
トランス−４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
Ｎ２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ４−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
トランス−４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（１，１−ジフルオロエチル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−（｛４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−６−（１，１−ジフルオロエチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］−１−ブタノール；
Ｎ２−（４−アミノブチル）−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ４−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−２，４−ピリミジンジアミン；
６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ４−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−Ｎ２−｛［４−（メチルスルホニル）−２−モルホリニル］メチル｝−２，４−ピリミジンジアミン；
トランス−４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（エチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
３−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］−１−プロパノール；
トランス−４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−Ｎ４−［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］−Ｎ２−｛［１−（メチルスルホニル）−３−ピペリジニル］メチル｝−２，４−ピリミジンジアミン；
｛４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝酢酸；
４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド；
２−｛４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝エタノール；
Ｎ−（｛４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（エチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）アセトアミド。
【００６２】
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物、またはその塩である。
トランス−４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（フェニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトニトリル；
２−ヒドロキシ−５−（２−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ブタノール；
５−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
４−（２−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
５−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
トランス−４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル；
エチル（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセテート；
エチル３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパノエート；
トランス−４−｛［４−｛［６−（１−メチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
４−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
トランス−４−｛［４−［（６−ヨード−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
５−（２−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（２−メチルプロピル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド；
（１Ｒ，３Ｓ）−３−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロペンタンカルボン酸；
トランス−４−｛［４−｛［６−（メチルスルホニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（７−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−（４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−３−フルオロフェニル）酢酸；
３−［（４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）オキシ］プロパン酸；
（４−｛［４−｛［６−（シアノメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
（３−フルオロ−４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
３−（４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
（４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）酢酸；
トランス−４−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−（２−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝エチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパン酸；
２−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミド；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパンアミド；
トランス−４−｛［４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−アゼチジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピロリジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−イミダゾリジノン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−イミダゾリジンジオン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
トランス−４−｛［４−｛［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１−ピペラジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（｛５−［（３−ヒドロキシプロピル）（メチル）アミノ］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル｝アミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−［（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２−プロパンジオール；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−ピペリジノール；
トランス−４−｛［４−｛［５−（４−アミノ−１−ピペリジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
３−（４−｛［４−｛［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−｛４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１−ピペラジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝プロパン酸。
【００６３】
別の実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物、またはその塩である。
トランス−４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（フェニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトニトリル；
５−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
トランス−４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパンアミド；
トランス−４−｛［４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−アゼチジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピロリジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−イミダゾリジンジオン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２−プロパンジオール。
【００６４】
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、以下の化合物、またはその塩である。
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド；
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
５−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボニトリル；
５−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボニトリル；
５−［２−（｛６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−ピリジンカルボニトリル；
５−［２−（｛６−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−３−ピリジンカルボニトリル；
３−［２−（｛６−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［２−（｛６−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝アミノ）−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
トランス−４−［（４−（１−ピペリジニルメチル）−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−（４−モルホリニルメチル）−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−｛［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］メチル｝−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール；
トランス−４−［（４−［（３，３−ジフルオロ−１−ピペリジニル）メチル］−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール。
【００６５】
用語及び定義
「アルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和炭化水素鎖を指す。Ｃ１−８アルキルは、１〜８の構成原子を有するアルキル基を指す。たとえば、Ｃ１−６アルキルは、１〜６の構成原子、たとえば、１〜４の構成原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、本明細書において定義されるように、１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。アルキル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。代表的な分枝鎖アルキル基は１、２又は３の分枝を有する。アルキルには、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル及びイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル及びｔ−ブチル）、ペンチル（ｎ−ペンチル、イソペンチル及びネオペンチル）、及びヘキシルが挙げられる。アルキルには、ヘプチル，オクチル及び１，１，３，３−テトラメチルブチルもまた挙げられる。
【００６６】
「アルケニル」は、特定の数の構成原子、及び少なくとも１つの二重結合を有する炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ２−６アルケニルは、２〜６の構成原子、例えば２〜４の構成原子を有するアルケニル基を指す。アルケニル基は本明細書において定義されるように、１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。アルケニル基は直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルケニルには、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、３−ヘキセニル及び１，１−ジメチルブタ−２−エニルが挙げられる。
【００６７】
「シクロアルキル」は、特定の数の構成原子を有する飽和炭化水素環を指す。シクロアルキル基は単環系である。たとえば、Ｃ３−６シクロアルキルは、３〜６の構成原子を有するシクロアルキル基を指す。シクロアルキル基は、本明細書において定義されるように、１つ以上の置換基によって任意に置換されてもよい。シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルが挙げられる。
【００６８】
「エナンチオマーとして濃縮された」は、エナンチオマー過剰がゼロを超える生成物を指す。たとえば、「エナンチオマーとして濃縮された」は、エナンチオマー過剰が５０％ｅｅを超える、７５％ｅｅを超える、及び９０％ｅｅを超える生成物を指す。
【００６９】
「エナンチオマー過剰」又は「ｅｅ」は、比率として表現される、他方を越えた一方のエナンチオマーの過剰である。その結果、ラセミ混合物では双方のエナンチオマーが等量で存在するので、エナンチオマー過剰はゼロ（０％ｅｅ）である。しかしながら、一方のエナンチオマーが生成物の９５％を構成するように濃縮されると、エナンチオマー過剰は、９０％ｅｅとなる（濃縮されたエナンチオマー量９５％から他方のエナンチオマー量５％を差し引く）。
【００７０】
「エナンチオマーとして純粋」は、エナンチオマー過剰が９９％ｅｅ以上である生成物を指す。
【００７１】
「半減期」（又は「半減期」（複数））は、物質の半分の量が、インビトロ又はインビボで化学的に識別可能な別の種に変換されるのに必要とされる時間を指す。
【００７２】
「ハロ」は、ハロゲンラジカルである、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【００７３】
「ヘテロアリール」は、特に定義されない限り、環に構成原子として１又は２個のヘテロ原子を含有する芳香族環を指す。１を超えるヘテロ原子を含有するヘテロアリール基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。ヘテロアリール基は、本明細書で定義されるような１以上の置換基によって任意に置換されてもよい。本明細書ではヘテロアリール基は、５又は６個の構成原子を有する単環系である。ヘテロアリールには、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルが挙げられる。
【００７４】
「ヘテロ原子」は、窒素原子、イオウ原子、又は酸素原子を指す。
【００７５】
「ヘテロシクリル」は、特に定義されない限り、環に構成原子として１又は２のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の環を指す。しかしながら、ヘテロシクリル環は芳香族ではない。特定の実施形態では、ヘテロシクリルは飽和である。その他の実施形態では、ヘテロシクリルは不飽和であるが、芳香族ではない。１を超えるヘテロ原子を含有するヘテロシクリル基は、異なるヘテロ原子を含有してもよい。本明細書においてヘテロシクリル基は、４、５又は６の構成原子を有する単環系である。ヘテロシクリル基は、本明細書で定義されるような１以上の置換基によって任意に置換されてもよい。ヘテロシクリルには、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルが挙げられる。ヘテロシクリルには、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル及びチオモルホリニルもまた挙げられる。一実施形態では、ヘテロシクリルは、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである。
【００７６】
「構成原子」は、鎖又は環を形成する原子（単数）又は原子（複数）を指す。鎖中及び環の中に２個以上の構成原子が存在する場合、各構成原子は鎖又は環における隣接する構成原子と共有結合する。鎖又は環の上で置換基を構成する原子は鎖又は環における構成原子ではない。
【００７７】
「任意で置換される」は、本明細書で定義されるような１以上の置換基によって、たとえば、ヘテロアリールのような基が置換されない又は置換されることを示す。
【００７８】
基に関して「置換される」は、基の中での構成原子に連結された水素原子が置き換えられることを示す。用語「置換される」は、そのような置換が、置換される原子及び置換基の許容される原子価に従い、置換が結果的に安定な化合物（すなわち、再構成、環化又は排除のような形質転換を自然に受けないもの）を生じるという暗黙の条件を含むことが理解されるべきである。特定の実施形態では、置換が原子の許容された原子価に従う限り、単一の原子が１を超える置換基で置換されてもよい。好適な置換基は、各置換される基又は任意で置換される基について本明細書で定義される。
【００７９】
「薬学上許容可能な」は、正常な医学判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激又はそのほかの問題又は合併症なしでヒト及び動物の組織と接触して使用するのに好適である、理に適った利益／リスクの比と釣り合っている、化合物、物質、組成物及び剤形を指す。
【００８０】
本明細書で使用されるとき、これらの方法、スキーム及び実施例で使用される記号及び変換は、最新の科学文献、たとえば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されるものに従う。特に言及されない限り、出発物質はすべて市販品から得られ、さらに精製することなく使用した。具体的には、実施例及び明細書全体を通して以下の略記を使用してもよい。
【００８１】
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
Ｅｔ：エチル
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｉＰｒ：イソプロピル
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフ−質量分析
ＭＤＡＰ：質量分離オートプレップＨＰＬＣ
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ｍｇ：ミリグラム
ｍＬ：ミリリットル
ｍＭ：ミリモラー
ｍｍｏｌ：ミリモル
ｍ／ｚ：質量／電荷比
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐｒ：ｎ−プロピル
Ｒｔ：保持時間
ｔＢｕ：第三級ブチル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ：超高速液体クロマトグラフィー
ＵＶ：紫外
【００８２】
ブラインについての言及はすべて、ＮａＣｌの飽和水溶液である。
【００８３】
「本発明の化合物」の範囲に含まれるのは、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物（水和物を含む）、錯体、多型体、プロドラッグ、放射性標識誘導体、立体異性体及び光学異性体、並びにその塩すべてである。
【００８４】
本発明の化合物は固体形態又は液体形態で存在してもよい。固体状態では、本発明の化合物は結晶性形態又は非結晶性形態、又はその混合物で存在してもよい。結晶形態である本発明の化合物については、結晶化の間に溶媒分子が結晶の格子に取り込まれる薬学上許容可能な溶媒和物が形成されてもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。溶媒和物はエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン及びＥｔＯＡｃなどの非水性溶媒を含んでもよいし、或いはそれらは結晶格子に組み込まれる溶媒として水を含んでもよい。水が結晶格子に組み込まれる溶媒である溶媒和物は一般に「水和物」と呼ばれる。水和物としては、化学量論的水和物ならびに種々の量の水を含有する組成物が含まれる。本発明はこのような溶媒和物を全て含む。
【００８５】
その種々の溶媒和物を含む結晶形態で存在する本発明の特定の化合物が、多型性（すなわち、異なった結晶構造で存在する能力）を示してもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。これらの種々の結晶形は一般に「多形」として知られる。本発明はこのような全ての多形を含む。多形は同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配列及び結晶固体状の他の図形描写的特性が異なる。よって、多形は、形状、密度、硬度、変形性、安定性及び溶解特性などの異なる物理的特性を持ち得る。多形は一般に同定に使用可能な異なる融点、ＩＲスペクトル及びＸ線粉末回折図を示す。当業者ならば、例えば化合物の製造に用いられる反応条件又は試薬を変更又は調節することによって種々の多形が作製可能なことが分かるであろう。例えば、温度、圧力又は溶媒における変化が多形をもたらし得る。さらに、ある多形はある条件下で別の多形へ自発的に変換し得る。
【００８６】
本発明はまた、同位体で標識された化合物も含み、それは、自然界で最も一般に見られる原子量又は原子番号とは異なる原子量又は原子番号を有する原子によって１以上の原子が置き換えられることを別にすれば、式（Ｉ）の化合物及びその塩と同一である。本発明の化合物に取り込むことができる同位体の例には、たとえば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、及び１８Ｆのような水素、炭素、窒素、酸素及びフッ素の同位体が挙げられる。
【００８７】
式（Ｉ）に係る化合物は、１以上の不斉中心（キラル中心とも呼ばれる）を含有してもよいので、個々のエナンチオマー、ジアステレオマー、又はそのほかの立体異性体の形態として存在してもよい。キラル炭素原子のようなキラル中心は、アルキル基のような置換基にも存在してもよい。式（Ｉ）又は本明細書で説明される任意の化学構造に存在するキラル中心の立体化学が特定されない場合、構造は、立体異性体及びその混合物すべてを包含することが意図される。従って、１以上のキラル中心を含有する本発明に係る化合物は、ラセミ混合物、エナンチオマーを濃縮した混合物、又はエナンチオマーとして純粋な個々の立体異性体として使用され得る。
【００８８】
１以上の不斉中心を含有する式（Ｉ）に係る化合物の個々の立体異性体は、当業者に既知の方法によって分割され得る。たとえば、そのような分割は、（１）ジアステレオマーの塩、錯体若しくはそのほかの誘導体の形成によって、（２）立体異性体に特異的な試薬、たとえば、酵素による酸化若しくは還元による選択的な反応によって、又は（３）キラル環境における気体−液体若しくは液体クロマトグラフィー、たとえば、キラルリガンドを結合したシリカのようなキラル支持体上で、若しくはキラル溶媒の存在下にて実施され得る。上述の分離手順の１つによって所望の立体異性体が別の化学体に変換される場合、所望の形態を遊離させるのにさらなる工程が必要とされることを熟練者は十分に理解するであろう。或いは、特定の立体異性体は、光学活性のある試薬、基質、触媒若しくは溶媒を用いた不斉合成によって、又はエナンチオマーの１つを不斉変換によりほかのものに変換することによって合成されてもよい。
【００８９】
式（Ｉ）に係る化合物はまた、幾何的不斉の中心を含有してもよい。式（Ｉ）において、又は本明細書で説明される任意の化学構造において存在する幾何的不斉の中心の立体化学が特定されない場合、構造は、トランス幾何異性体、シス幾何異性体、及びその混合物すべてを包含することが意図される。同様に、互変異性体が１つの形態で等量に存在しようと、優勢に存在しようと互変異性体すべても式（Ｉ）に含まれる。
【００９０】
式（Ｉ）及びその塩に対する本明細書での参照が、遊離の酸若しくは遊離の塩基としての、又はその塩としての、たとえば、薬学上許容可能な塩としての式（Ｉ）の化合物を網羅することが理解されるべきである。従って、一実施形態では、本発明は、遊離の酸又は遊離の塩基としての式（Ｉ）の化合物に関する。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩に関する。
【００９１】
式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩が調製されてもよいことを熟練者は十分に理解するであろう。実際、本発明の特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物の薬学上許容可能な塩は、そのような塩が分子にさらに大きな安定性又は溶解性を付与し、それによって投与形態への製剤化を円滑にするので、各遊離の塩基又は遊離の酸よりも好まれ得る。従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能なその塩に関する。
【００９２】
本明細書で使用されるとき、用語「薬学上許容可能な塩」は、対象化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果を最少限に抑える塩を指す。これらの薬学上許容可能な塩は、化合物の最終的な単離と精製の間にｉｎ  ｓｉｔｕで、又は、遊離の酸若しくは遊離の塩基の形態で精製された化合物をそれぞれ好適な塩基若しくは酸と別々に反応させることによって調製され得る。
【００９３】
薬学上許容可能ではない対イオン又は会合溶媒を有する塩及び溶媒和物は、たとえば、式（Ｉ）のほかの化合物及び薬学上許容可能なその塩の調製における中間体としての使用のために、本発明の範囲内である。従って、本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物及びその塩を包含する。
【００９４】
特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物は酸性官能基を含有してもよい。好適な薬学上許容可能な塩には、そのような酸性官能基の塩が挙げられる。代表的な塩には、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩及び亜鉛塩のような薬学上許容可能な金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム及び亜鉛のような薬学上許容可能な金属カチオンの炭酸塩及び重炭酸塩；脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミン、たとえば、メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びシクロヘキシルアミンを含む薬学上許容可能な有機１級、２級及び３級のアミン類が挙げられる。
【００９５】
特定の実施形態では、式（Ｉ）に係る化合物は、塩基性官能基を含んでもよく、従って、好適な酸で処理することによって薬学上許容可能な酸付加塩を形成することができる。好適な酸としては、薬学上許容可能な無機酸及び薬学上許容可能な有機酸が含まれる。代表的な薬学上許容可能な酸付加塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、メチル硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉草酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリル酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、ナフトエ酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモ酸塩、マロン酸塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタミン酸塩、エストール酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩）及びナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
【００９６】
化合物の調製
本発明の化合物は、標準的な化学を含む種々の方法によって作製され得る。特に示されない限り、予め定義された変数は、予め定義された意味を有し続ける。説明的な一般的合成法を以下に提示し、その後、実施例の節にて本発明の特定の化合物を調製する。
【００９７】
方法ａ
式（Ｉ）の化合物及びその塩（ここでＲ１〜Ｒ６及びＸは上述したように定義される）を、式（ＩＩ）の化合物
【化５】
2012520845.tif 000007
（ここでＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上述したように定義され、Ｙは、フルオロ若しくはクロロのようなハロ、−ＳＯＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯＣＨ２Ｐｈ又は−ＳＯ２ＣＨ２Ｐｈである）と、式（ＩＩＩ）のアミン
ＨＮＲ２Ｒ３
（ＩＩＩ）
（ここでＲ２及びＲ３は上述したように定義される）とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。
【００９８】
式（ＩＩＩ）の化合物が脂肪族アミンの場合、任意にＮ−エチルジイソプロピルアミンのような好適な塩基存在下において、イソプロパノールなどの好適な溶媒中、１２０〜１８０℃のような好適な温度でのマイクロ波照射下において方法を実施することができる。
【００９９】
式（ＩＩＩ）の化合物が芳香族アミンの場合、触媒ＨＣｌ水溶液存在下において、アセトニトリル又はＤＭＳＯのような好適な溶媒中、１４０〜１７０℃のような好適な温度でのマイクロ波照射下において方法を実施することができる。あるいは、４−トルエンスルホン酸存在下において、アセトニトリルのような好適な溶媒中、１４０〜１６０℃のような好適な温度における加熱により、方法を実施することができる。
【０１００】
式（ＩＩ）の化合物（ここでＹはクロロ又はフルオロのようなハロである）を、式（ＩＶ）の化合物
【化６】
2012520845.tif 000008
（ここでＲ１は、Ｒ７及びＲ８が両方とも水素である−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、かつ、Ｙ及びＹ１はフルオロであるか、又はＲ１は、Ｒ７及びＲ８が両方ともフルオロである−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９であり、かつ、Ｙ及びＹ１がクロロ若しくはフルオロのようなハロである）と、式（Ｖ）の化合物
【化７】
2012520845.tif 000009
（ここでＲ４〜Ｒ６及びＸは上述したように定義される）とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。水素化ナトリウム又はへキサメチルジシラザンリチウムなどの好適な塩基存在下において、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、０℃又は-７８℃のような好適な温度で方法を実施し、その後反応混合物を環境温度まで温めてもよい。
【０１０１】
Ｒ１が−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９である式（ＩＶ）の化合物（ここでＲ７及びＲ８は両方とも水素、かつ、Ｙ及びＹ１はフルオロ）は、式（ＶＩ）の化合物と
【化８】
2012520845.tif 000010
式（ＶＩＩ）のグリニャール試薬
Ｒ９Ｒ８Ｒ７ＣＭｇＣｌ
（ＶＩＩ）
（ここでＲ７及びＲ８は両方とも水素であり、Ｒ９は上述したように定義される）とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。この方法は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒存在下において、-７８℃〜-６５℃のような好適な温度で実施することができる。Ｒ９がイソブチルである式（ＶＩＩ）の化合物については、グリニャール試薬を添加する前に、触媒鉄（ＩＩＩ）（ａｃａｃ）３を添加してもよい。
【０１０２】
Ｒ１が−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９である式（ＩＶ）の化合物（ここでＲ７及びＲ８は両方ともフルオロ、かつ、Ｙ及びＹ１はクロロ）は、式（ＶＩＩＩ）の化合物と
【化９】
2012520845.tif 000011
ジエチルアミノ硫黄トリフルオリドとをジクロロメタンのような好適な溶媒中、室温のような好適な温度で反応させる工程を含む方法によって調製することができる。
【０１０３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物と
【化１０】
2012520845.tif 000012
式（Ｘ）のグリニャール試薬
Ｒ９ＭｇＣｌ
（Ｘ）
（ここでＲ９は上述したように定義される）とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。この方法は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒存在下、-７８℃のような好適な温度で実施することができる。
【０１０４】
式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物
【化１１】
2012520845.tif 000013
（ここでＲ４〜Ｒ６及びＸは上述したように定義される）とチオシアン酸カリウム及び臭素とを酢酸のような好適な溶媒及び０℃のような好適な温度で反応させ、その後反応混合物を環境温度まで温める工程を含む方法によって調製することができる。
【０１０５】
あるいは、式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【化１２】
2012520845.tif 000014
（ここでＲ４〜Ｒ６は上述したように定義され、Ｘは−Ｎ−である）とチオシアン酸カリウムとを塩酸水溶液存在下において反応させる工程を含む方法によって調製することができる。この方法は、エタノールのような好適な溶媒中、１３０℃のような好適な温度でのマイクロ波照射下において実施することができる。
【０１０６】
式（ＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物
【化１３】
2012520845.tif 000015
（ここでＲ４〜Ｒ６は上述したように定義され、Ｘは−Ｎ−である）と塩化スズ（ＩＩ）とをエタノールのような好適な溶媒中、５０℃のような好適な温度で反応させる工程を含む方法によって調製することができる。
【０１０７】
式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物
【化１４】
2012520845.tif 000016
（ここでＲ４〜Ｒ６は上述したように定義され、Ｘは−Ｎ−である）と亜硝酸ナトリウムとを濃塩酸中、−１５℃のような好適な温度で反応させる工程を含む方法によって調製することができる。
【０１０８】
式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物
【化１５】
2012520845.tif 000017
（ここでＲ４〜Ｒ６は上述したように定義され、Ｘは−Ｎ−である）と濃硫酸及び濃硝酸とを、０℃〜５０℃のような好適な温度で反応させ、その後反応混合物を環境温度で撹拌する工程を含む方法によって調製することができる。
【０１０９】
Ｙが−ＳＯＣＨ３又は−ＳＯ２ＣＨ３である式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩ）の化合物
【化１６】
2012520845.tif 000018
（ここでＲ１、Ｒ４〜Ｒ６及びＸは上述したように定義される）とＯｘｏｎｅ（登録商標）のような好適な酸化剤とを、ジメチルホルムアミドのような好適な溶媒中、室温のような好適な温度で反応させる工程を含む方法によって調製することができる。
【０１１０】
式（ＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【化１７】
2012520845.tif 000019
（ここでＲ１は上述したように定義される）と、式（ＸＩＸ）の化合物
【化１８】
2012520845.tif 000020
（ここでＲ４〜Ｒ６及びＸは上述したように定義され、Ｚはクロロのようなハロである）とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。この方法は、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、水素化ナトリウムのような好適な塩基存在下、６０℃のような好適な温度で実施することができる。
【０１１１】
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物
【化１９】
2012520845.tif 000021
（ここでＲ１は上述したように定義される）と、アンモニア水とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。この方法は、イソプロパノールのような好適な溶媒中、１５０℃のような好適な温度でのマイクロ波照射下において実施することができる。
【０１１２】
式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の化合物と、
【化２０】
2012520845.tif 000022
式（ＸＸＩＩ）のグリニャール試薬
Ｒ１ＭｇＣｌ
（ＸＸＩＩ）
（ここでＲ１は上述したように定義される）とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。テトラヒドロフランのような好適な溶媒の存在下、-７８℃のような好適な温度で方法を実施することができる。
【０１１３】
方法ｂ
式（Ｉ）の化合物及びその塩（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上述したように定義され、Ｒ４は−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＨ２によって置換されるＣ１−６アルキルである）は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【化２１】
2012520845.tif 000023
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上述したように定義され、Ｒ４’はＲ２４がＣ１−６アルキルである−ＣＯ２Ｒ２４によって置換されるＣ１−６アルキルである）の還元、加水分解又はアミノ化を含む方法によって調製することもできる。
【０１１４】
式（Ｉ）の化合物（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上述したように定義され、Ｒ４は−ＯＨによって置換されるＣ１−６アルキルである）については、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（ここでＲ４’は、Ｒ２４がＣ１−６アルキルである−ＣＯ２Ｒ２４によって置換されるＣ１−５アルキルである）を、水素化アルミニウムリチウムのような還元剤を用い、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、０℃のような好適な温度で還元してもよい。
【０１１５】
式（Ｉ）の化合物（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上述したように定義され、Ｒ４は−ＣＯ２Ｈによって置換されるＣ１−６アルキルである）については、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（ここでＲ４’は、Ｒ２４がＣ１−６アルキルである−ＣＯ２Ｒ２４によって置換されるＣ１−６アルキルである）を、アンモニア水を用い、１００℃のような好適な温度でマイクロ波照射下において加水分解してもよい。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上述したように定義され、Ｒ４は−ＣＯＮＨ２によって置換されるＣ１−６アルキルである）については、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物（ここでＲ４’は、Ｒ２４がＣ１−６アルキルである−ＣＯ２Ｒ２４によって置換されるＣ１−６アルキルである）を、メタノールに溶解したアンモニアを用い、１５０℃のような好適な温度でマイクロ波照射下においてアミノ化してもよい。
【０１１７】
方法ｃ
式（Ｉ）の化合物又はその塩のうちの１つを、別の式（Ｉ）の化合物又はその塩にする最終的な修飾を含む方法により、Ｒ１〜Ｒ６及びＸが上述したように定義される式（Ｉ）の化合物及びその塩を調製することができる。ある式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換するための好適な官能基変換は当該分野において周知であり、また、例えばComprehensive Heterocyclic Chemistry II, eds. A. R. Katritzky, C. W. Rees and E. F. V. Scriven (Pergamon Press,1996）、 Comprehensive Organic Functional Group Transformations, eds. A.R. Katritzky, O. Meth-Cohn and C.W. Rees (Elsevier Science Ltd., Oxford, 1995）、 Comprehensive Organic Chemistry, eds. D. Barton and W.D. Ollis (Pergamon Press, Oxford, 1979）、 及びComprehensive Organic Transformations, R.C. Larock (VCH Publishers Inc., New York, 1989)に記載される。
【０１１８】
例えば、Ｒ４が−ＮＲ１６Ｒ１７である式（Ｉ）の化合物を生成するために、Ｒ４がクロロのようなハロである式（Ｉ）の化合物を好適なアミン化合物と反応させてもよい。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、そしてＲ４が、Ｒ１６及びＲ１７がそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して５員環ヘテロシクリルが酸素原子を任意に含有し、かつ、１若しくは２のオキソ置換基によって任意に置換される５員環ヘテロシクリルを形成する−ＮＲ１６Ｒ１７である）を、式（Ｉ）の化合物（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、Ｒ４がクロロ又はブロモのようなハロである）と、５員環ヘテロシクリル（ここで５員環ヘテロシクリルは１若しくは２のオキソ置換基によって任意に置換され、窒素原子を含み、かつ、酸素原子を任意に含有する）とを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。好適な反応条件には、炭酸セシウムのような好適な塩基存在下において、ＤＭＦのような好適な溶媒中、１１０〜１２０℃、例えば約１１０℃のような好適な温度での、ヨウ化銅（Ｉ）及びＮ，Ｎ’ジメチルエチレンジアミンを用いた処理が挙げられる。
【０１２０】
Ｒ４が−ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を生成するために、Ｒ４が−ＮＯ２である式（Ｉ）の化合物を還元させてもよい。好適な還元条件には、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、パラジウム炭素のような好適な触媒存在下における、水素を用いた処理が挙げられる。
【０１２１】
Ｒ４が−ＮＲ１６Ｒ１７であるさらなる式（Ｉ）の化合物を生成するために、Ｒ４が−ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を修飾してもよい。例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が上述したように定義され、Ｒ４が１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニルである式（Ｉ）の化合物を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が上述したように定義され、Ｒ４が−ＮＨ２である式（Ｉ）の化合物と３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリドとを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。好適な反応条件には、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、約０℃のような好適な温度で、ＤＭＡＰ及びＮ−エチルジイソプロピルアミンのような好適な塩基存在下での反応が挙げられる。
【０１２２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が上述したように定義され、Ｒ４がクロロ又はブロモのようなハロ、かつ、Ｒ１が−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６である式（Ｉ）の化合物を、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が上述したように定義され、Ｒ４がクロロ又はブロモのようなハロ、かつ、Ｒ１が−ＣＨ２ＯＨである式（Ｉ）の化合物と塩化メタンスルホニルとを反応させ、その後式ＨＮＲ２５Ｒ２６の好適なアミンと反応させる工程を含む方法によって調製することができる。
【０１２３】
Ｒ１〜Ｒ６が上述したように定義される特定の式（Ｉ）の化合物及びその塩を、鈴木カップリングを含む方法によって調製することができる。例えば、Ｒ１〜Ｒ６が上述したように定義される特定の式（Ｉ）の化合物及びその塩を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６が上述したように定義され、Ｒ４がクロロ又はブロモのようなハロである式（Ｉ）の化合物と好適なボロン酸又はボロン酸エステルとをカップリングさせる工程を含む方法によって調製することができる。
【０１２４】
方法ｄ
Ｒ１〜Ｒ６が上述したように定義される式（Ｉ）の化合物及びその塩を、式（ＸＸＩＶ）の化合物
【化２２】
2012520845.tif 000024
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義される）と、好適なハロゲン化物との鈴木カップリングを含む方法によって調製することができる。
【０１２５】
鈴木カップリングの好適な条件には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物又は２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体のような好適なパラジウム触媒存在下において、１，４−ジオキサン水溶液のような好適な溶媒中、炭酸セシウム又はリン酸カリウムのような好適な塩基存在下、１００〜１５０℃の間のような好適な温度で、３０〜９０分のような好適な時間マイクロ波を照射することが挙げられる。
【０１２６】
式（ＸＸＩＶ）の化合物（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義される）を、式（Ｉ）の化合物（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、Ｒ４はクロロ又はブロモのようなハロである）から、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物のような好適なパラジウム触媒の存在下において、テトラヒドロフランのような好適な溶媒中、酢酸カリウムのような好適な塩基存在下、１１０〜１７０℃の範囲、例えば約１２０℃のような好適な温度でのマイクロ波照射下における４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロランを用いた処理によって調製することができる
【０１２７】
方法ｅ
式（Ｉ）の化合物（ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、Ｒ１は−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６である）は、式（ＸＸＶ）の化合物
【化２３】
2012520845.tif 000025
（ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義される）と、上述したように定義される式（ＩＩＩ）のアミンとを反応させ、その後ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いて処理する工程を含む方法によって調製することができる。
【０１２８】
好適な条件には、テトラヒドロフラン及びジクロロメタンのような好適な溶媒存在下、室温、例えば約２０℃のような好適な温度での撹拌が挙げられる。
【０１２９】
方法ｆ
式（Ｉ）の化合物（ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、Ｒ１は、Ｒ２５及びＲ２６がそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して２−ピペラジノンを形成する−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６である）は、式（ＸＸＶＩ）の化合物
【化２４】
2012520845.tif 000026
（ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、ＰはＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）のような保護基である）と、塩化クロロアセチルとを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。
【０１３０】
好適な条件には、テトラヒドロフラン又はジクロロメタンのような好適な溶媒存在下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような好適な塩基存在下、室温、例えば約２０℃のような好適な温度での撹拌と、その後のトリフルオロ酢酸を用いた処理、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液を用いた完成が挙げられる。
【０１３１】
方法ｇ
式（Ｉ）の化合物（ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、Ｒ１は６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンである）を、上述したように定義される式（ＸＸＶ）の化合物と６−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンとを反応させる工程を含む方法によって調製することができる。
【０１３２】
好適な条件には、エタノールのような好適な溶媒及び水酸化カリウムのような好適な塩基存在下、５０〜７０℃の範囲、例えば約６０℃のような好適な温度での加熱が挙げられる。
【０１３３】
従って、一実施形態では、本発明は、
ａ）式（ＩＩ）の化合物
【化２５】
2012520845.tif 000027
（ここでＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上述したように定義され、Ｙはハロ、−ＳＯＣＨ３又は−ＳＯ２ＣＨ３である）と、式（ＩＩＩ）のアミン
ＨＮＲ２Ｒ３
（ＩＩＩ）
（ここでＲ２及びＲ３は上述したように定義される）とを反応させる工程、
ｂ）式（Ｉ）の化合物及びその塩（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上述したように定義され、Ｒ４は、−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ又は−ＣＯＮＨ２によって置換されるＣ１−６アルキルである）については、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【化２６】
2012520845.tif 000028
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＸは上述したように定義され、Ｒ４’は、Ｒ２４がＣ１−６アルキルである−ＣＯ２Ｒ２４によって置換されるＣ１−６アルキルである）を還元、加水分解又はアミノ化させる工程、
ｃ）１つの式（Ｉ）の化合物又はその塩を、別の式（Ｉ）の化合物又はその塩にする最終的な修飾工程、
ｄ）式（ＸＸＩＶ）の化合物
【化２７】
2012520845.tif 000029
（ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義される）と、好適なハロゲン化物とを鈴木カップリングさせる工程、
ｅ）式（Ｉ）の化合物（ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、Ｒ１は−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６である）については、式（ＸＸＶ）の化合物
【化２８】
2012520845.tif 000030
（ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義される）を、上述したように定義される式（ＩＩＩ）のアミンと反応させる工程とその後のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを用いた処理、
ｆ）式（Ｉ）の化合物（ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、Ｒ１は、Ｒ２５及びＲ２６がそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して２−ピペラジノンを形成する−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６である）については、式（ＸＸＶＩ）の化合物
【化２９】
2012520845.tif 000031
（ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、ＰはＢｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）のような保護基である）を、塩化クロロアセチルと反応させる工程、又は
ｇ）式（Ｉ）の化合物（ここでＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は上述したように定義され、Ｒ１は６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノンである）については、６−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノンを用いて、上述したように定義される式（ＸＸＶ）の化合物を反応させる工程、
を含む、化合物の調製方法を提供する。
【０１３４】
使用方法
本発明の化合物はキナーゼ活性、具体的にはＩｔｋ活性の阻害剤である。Ｉｔｋ活性阻害剤である化合物は、根底にある病理が不適切なＩｔｋ活性に（少なくとも部分的に）起因する疾病、たとえば、喘息の治療に有用であり得る。「不適切なＩｔｋ活性」は、特定の患者において予測される正常なＩｔｋ活性から逸脱する任意のＩｔｋ活性を指す。不適切なＩｔｋ活性は、たとえば、活性の異常な上昇、又はＩｔｋ活性のタイミング若しくは制御の異常の形態を取り得る。そのような不適切な活性はその後、例えばタンパク質キナーゼの過剰発現又は突然変異から生じ、不適切な又は制御されない活性化をもたらす。従って、別の態様では、本発明は、そのような疾病を治療する方法に関する。
【０１３５】
そのような疾病には、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支炎を含む呼吸器疾患；アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含むアレルギー性疾患；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、Ｔ細胞媒介性過敏症、ギラン・バレー症候群及び橋本甲状腺炎を含む自己免疫疾患；移植拒絶反応；移植片対宿主拒絶病；結膜炎、接触皮膚炎、炎症性大腸疾患及び慢性炎症を含む炎症性疾患；ＨＩＶ；再生不良性貧血；並びに炎症性の疼痛を含む疼痛が挙げられる。
【０１３６】
本発明の治療方法は、それを必要とする患者に、安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む。本発明の個々の実施形態には、それを必要とする患者に、安全で有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することによって上述の疾病のいずれか１つを治療する方法が含まれる。
【０１３７】
本明細書において疾病に関して「治療」とは、（１）疾病又は疾病の１以上の生体発現を改善又は予防すること、（２）（ａ）疾病に至る、もしくは疾病の原因となる生体カスケードにおける１以上の点、又は（ｂ）疾病の１以上の生体発現を妨げること、（３）疾病に関連する１以上の徴候又は影響を緩和すること、又は（４）疾病又は疾病の１以上の生体発現の進行を遅らせることを意味する。
【０１３８】
上記に示したように、疾病の「治療」には疾病も予防を含む。当業者ならば、「予防」は絶対的な用語ではないことが分かるであろう。医学では、「予防」は疾病もしくはその生体発現の見込みもしくは重篤度を実質的に軽減するため、又はそのような疾病もしくはその生体発現の開始を遅らせるための薬剤の予防的投与を表すと理解される。
【０１３９】
本明細書において式（Ｉ）の化合物もしくはその薬学上許容可能な塩、又は他の薬学上有効な薬剤に関して「安全かつ有効な量」とは、患者の症状を治療するのに十分であるが、健全な医学的判断の範囲内で重大な副作用を（妥当な利益／リスク比で）避けるのに十分低い化合物の量を意味する。安全かつ有効な量の化合物は選択される特定の化合物（例えば、化合物の効力、有効性及び半減期を考慮）；選択される投与経路；治療される疾病；治療される疾病の重篤度；治療される患者の年齢、大きさ、体重及び健康状態；治療される患者の病歴；治療の期間；併用療法の性質；所望の治療効果などの因子によって異なるが、やはり当業者により慣例的に決定することができる。
【０１４０】
本明細書で使用されるとき、「患者」は、ヒト（成人及び小児を含む）又はそのほかの動物を指す。一実施形態では、「患者」はヒトを指す。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、全身投与及び局所投与の双方を含むいずれの好適な投与経路によって投与してもよい。全身投与には、経口投与、非経口投与、経皮投与及び直腸投与が挙げられる。非経口投与は、腸内又は経皮以外の投与経路を指し、具体的には、注射又は注入である。非経口投与には、静脈内、筋肉内及び皮下注射又は注入が挙げられる。局所投与には、皮膚適用ならびに眼内、耳内、腟内、吸入及び鼻腔内投与が挙げられる。吸入とは、口からの吸入であれ鼻道からの吸入であれ患者の肺への投与を指す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は経口投与可能である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は局所投与可能である。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は吸入により投与可能である。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は鼻腔内投与可能である。
【０１４２】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は１回投与されてもよいし、又は複数用量が所定の期間に種々の時間間隔で投与される投与計画に従って投与されてもよい。用量は例えば１日に１回、２回、３回又は４回投与されてもよい。一実施形態では、用量は１日に１回投与される。さらなる実施形態では、用量は１日に２回投与される。用量は所望の治療効果が達成されるまで、又は所望の治療効果を維持するために無期限に投与され得る。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の好適な投与計画は、当業者が測定することができる吸収、分布及び半減期などの化合物の薬物動態特性によって異なる。さらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の好適な投与計画は、このような投与計画が施される期間を含め、当業者の知識及び判断の範囲内で、治療される疾病、治療される疾病の重篤度、治療される患者の年齢及び健康状態、治療される患者の病歴、併用療法の性質、所望の治療効果、熟練者の知識と経験の範囲内での同様の因子によって異なる。好適な投与計画は、投与計画に対する個々の患者の応答が得られれば、又は時間と共に個々の患者が変更を必要とした際に判断を必要としてもよいことが熟練者によって理解されるであろう。
【０１４３】
具体的には、毎日の投与量は、選択される投与の特定の経路によって変化し得る。具体的には、経口投与についての毎日の投与量は、全体重のｋｇ当たり０．００１ｍｇ〜５０ｍｇ、たとえば、全体重のｋｇ当たり１ｍｇ〜１０ｍｇの範囲である。たとえば、経口投与についての毎日の投与量は、患者当たり０．５ｍｇ〜２ｇ、たとえば、患者当たり１０ｍｇ〜１ｇであってもよい。
【０１４４】
さらに、式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして投与されてもよい。本明細書において式（Ｉ）の化合物の「プロドラッグ」とは、患者に投与した際に、最終的にインビボで式（Ｉ）の化合物を遊離する化合物の機能的誘導体である。プロドラッグとしての式（Ｉ）の化合物の投与は、当業者に、以下の（ａ）インビボにおいて化合物の活性の開始を改変すること、（ｂ）インビボにおいて化合物の作用期間を改変すること、（ｃ）インビボにおいて化合物の輸送又は分布を改変すること；（ｄ）インビボにおいて化合物の溶解度を改変すること、及び（ｅ）副作用又は化合物が直面する他の問題点を克服すること、の１以上をなすことを可能とする。プロドラッグを製造するために用いられる典型的な機能的誘導体は、インビボにおいて化学的又は酵素的に開裂可能な化合物の修飾を含む。リン酸塩、アミド、エステル、チオエステル、炭酸塩及びカルバミン酸塩の調製を含むこのような修飾は当業者に周知である。
【０１４５】
従って、本発明は、それを必要とするヒトに、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を投与することを含む、不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病を治療する方法を提供する。
【０１４６】
一実施形態では、不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病は、呼吸器疾患（喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び気管支炎を含む）；アレルギー性疾患（アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎を含む）；自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、Ｉ型糖尿病、Ｔ細胞媒介性過敏症、ギラン・バレー症候群及び橋本甲状腺炎を含む）；炎症性疾患（結膜炎、接触皮膚炎、炎症性大腸炎及び慢性炎症を含む）；移植拒絶反応；移植片対宿主拒絶病；炎症性障害（結膜炎、接触皮膚炎、炎症性大腸疾患及び慢性炎症を含む）；ＨＩＶ；再生不良性貧血；並びに炎症性の疼痛を含む疼痛、から成る群から選択される。
【０１４７】
一実施形態では、不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病は呼吸器疾患である。さらなる実施形態では、不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病は喘息である。
【０１４８】
一実施形態では、本発明は、薬物療法での使用のために式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病の治療で使用するために式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。別の実施形態では、本発明は、不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造における式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む、不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病の治療又は予防のための医薬組成物を提供する。
【０１４９】
組成物
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、必ずではないが通常、患者への投与に先立って医薬組成物に処方される。従って、別の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物に関する。さらなる態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む、不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病の治療又は予防のための医薬組成物に関する。
【０１５０】
本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の安全かつ有効な量を取り出し、次いで粉剤又はシロップなどで患者に与えられるバルク形態で調製され、包装されてもよい。或いは、本発明の医薬組成物は、それぞれ物理的に識別できる単位が式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有する単位投与形態で調製され、包装されてもよい。単位投与形態で調製される場合、本発明の医薬組成物は通常、たとえば、０．５ｍｇ〜１ｇ、又は１ｍｇ〜７００ｍｇ、又は５ｍｇ〜１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有してもよい。
【０１５１】
本発明の医薬組成物は通常、１種類の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有する。
【０１５２】
本明細書において「薬学上許容可能な賦形剤」とは、医薬組成物に形状又は稠度を与える際に含められる薬学上許容可能な材料、組成物又はビヒクルを意味する。各賦形剤は混合された場合に、患者に投与された際に式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の有効性を実質的に低下させる相互作用及び薬学上許容されない医薬組成物を生じる相互作用が回避されるように、医薬組成物の他の成分と適合しなければならない。さらに、各賦形剤は当然のことながら例えば十分に高い純度の薬学上許容可能なものでなければならない。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩、及び薬学上許容可能な賦形剤（単数又は複数）は一般に所望の投与経路によって患者に投与するのに適合した投与形に処方される。例えば、投与形としては、（１）錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁液、溶液、エマルション、サシェ剤及びカシェ剤などの経口投与；（２）再構成用の無菌溶液、懸濁液及び散剤などの非経口投与；（３）経皮パッチなどの経皮投与；（４）坐剤などの直腸投与；（５）エアゾール、溶液及び乾燥粉末などの吸入；ならびに（６）クリーム、軟膏、ローション、溶液、ペースト、スプレー、フォーム及びゲルなどの局所投与用に適合したものが含まれる。
【０１５４】
好適な薬学上許容可能な賦形剤は、選択される特定の投与形によって異なる。さらに、好適な薬学上許容可能な賦形剤は、組成物中で有用な特定の機能のために選択されてもよい。例えば、ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、均一な投与形の製造を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、安定な投与形の製造を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、ひと度患者に投与された際に、ある臓器又は身体の部分から別の臓器又は身体の部分へと式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の運搬又は輸送を容易にするそれらの能力のために選択されてもよい。ある特定の薬学上許容可能な賦形剤は、患者のコンプライアンスを高めるそれらの能力のために選択されてもよい。
【０１５５】
好適な薬学上許容可能な賦形剤としては、以下のタイプの賦形剤：希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、造粒剤、被覆剤、湿潤剤、溶媒、補助溶媒、沈殿防止剤、乳化剤、甘味剤、香味剤、矯臭剤、着色剤、固化防止剤、保水剤（ｈｅｍｅｃｔａｎｔ）、キレート剤、可塑剤、増粘剤、酸化防止剤、保存剤、安定剤、界面活性剤及び緩衝剤が含まれる。当業者ならば、ある特定の薬学上許容可能な賦形剤が１を超える機能を果たし、製剤中にどれくらいの賦形剤が存在するか、及び製剤中に他のどのような賦形剤が存在するかによって別の機能を果たし得ることが分かるであろう。
【０１５６】
当業者は本発明に用いるのに適切な量の好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択可能とするための知識及び技量を持っている。さらに、薬学上許容可能な賦形剤を記載する当業者に利用可能な資料が多数存在し、好適な薬学上許容可能な賦形剤を選択するのに有用であり得る。例として、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）、Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ  （Ｇｏｗｅｒ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）及びＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ  （ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ）が挙げられる。
【０１５７】
本発明の医薬組成物は当業者に既知の技術及び方法を用いて製造される。当技術分野で一般に用いられる方法のいくつかはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されている。
【０１５８】
従って、別の態様において本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と１以上の薬学上許容可能な賦形剤とを含んでなる医薬組成物の製造方法であって、成分を混合することを含む方法に関する。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなる医薬組成物は、例えば周囲温度及び大気圧で混合することによって調製され得る。
【０１５９】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は経口投与用に製剤化されるであろう。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は吸入投与用に製剤化されるであろう。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は鼻内投与用に製剤化されるであろう。
【０１６０】
一態様では、本発明は、安全かつ有効な量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と、希釈剤又は増量剤を含む錠剤又はカプセルのような固形の経口投与形態に関する。好適な希釈剤及び増量剤には、ラクトース、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン（たとえば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びゲル化前デンプン）、セルロース及びその誘導体（たとえば、微小結晶セルロース）、硫酸カルシウム、並びにリン酸二塩基カルシウムが挙げられる。経口の固形投与形態はさらに結合剤を含んでもよい。好適な結合剤には、デンプン（たとえば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びゲル化前デンプン）、ゼラチン、アカシアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーゴム、ポビドン、並びにセルロース及びその誘導体（たとえば、微小結晶セルロース）が挙げられる。経口の固形投与形態はさらに崩壊剤を含んでもよい。好適な崩壊剤には、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカメロース、アルギン酸、及びナトリウムカルボキシメチルセルロースが挙げられる。経口の固形投与形態はさらに潤滑剤を含んでもよい。好適な潤滑剤には、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルクが挙げられる。
【０１６１】
適宜、経口投与用の投与単位処方はマイクロカプセル化することができる。組成物は、たとえば、ポリマーやワックスなどにて被覆する又は包埋することによって放出を延長する又は持続するようにも調製することができる。
【０１６２】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、目標設定可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと結合させてもよい。そのようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、又はパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを挙げることができる。さらに、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、薬剤の制御された放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーの類、たとえば、ポリ乳酸、ポレプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルソエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、及びヒドロゲルの架橋又は両親媒性のブロックコポリマーに結合させてもよい。
【０１６３】
別の態様では、本発明は液体の経口投与形態に関する。溶液、シロップ及びエリキシルのような経口用液体は、所与の分量が、所定の量の式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含有するように投与単位形態にて調製することができる。シロップは、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を好適に好まれる水溶液に溶解することによって調製することができる一方で、エリキシルは、非毒性のアルコール性ビヒクルの使用を介して調製することができる。懸濁液は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を非毒性のビヒクルに分散することによって製剤化することができる。たとえば、エトキシ化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルのような可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油のような香味添加剤、又は天然の甘味剤又はサッカリン又はそのほかの人工的な甘味剤なども添加することができる。
【０１６４】
別の態様では、本発明は、吸入による患者への投与に適合する投与形態に関する。たとえば、乾燥粉末、エアゾール、懸濁液又は溶液組成物として。
【０１６５】
吸入によって肺へ送達するための乾燥粉末組成物は一般に、微細粉末としての式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、微細粉末としての１以上の薬学上許容可能な賦形剤とともに含んでなる。乾燥粉末に用いるのに特に適した薬学上許容可能な賦形剤は当業者に既知であり、ラクトース、デンプン、マンニトール及び単糖類、二糖類及び多糖類が含まれる。微細粉末は例えば微粉化及び粉砕によって製造され得る。一般に、サイズが減じられた（例えば微粉化された）化合物は約１〜約１０ミクロンのＤ５０値（例えば、レーザー回折を用いて測定）によって定義することができる。
【０１６６】
乾燥粉末は乾燥粉末状の複数（非定量用量）の薬剤を保存するのに好適なリザーバを備えたリザーバ乾燥粉末吸入器（ＲＤＰＩ）を介して患者に投与され得る。ＲＤＰＩは一般に、リザーバから送達位置へ各薬剤用量を定量するための手段を含む。例えば、これらの定量手段は定量カップを含んでもよく、この定量カップは、カップがリザーバからの薬剤で満たされ得る第一の位置から、定量された薬剤用量が吸入のために患者に利用可能となる第二の位置まで可動である。
【０１６７】
或いは、乾燥粉末は多用量乾燥粉末吸入器（ＭＤＰＩ）に用いるためのカプセル（例えば、ゼラチン又はプラスチック）、カートリッジ又はブリスターパックで提供されてもよい。ＭＤＰＩは、薬剤が薬剤の複数の所定用量（又はその一部）を含有する（又はそうでなければ担持する）多用量パックに含まれている吸入器である。乾燥粉末がブリスターパックとして提供される場合、それは乾燥粉末状の薬剤の収容のための複数のブリスターを含む。これらのブリスターは一般に、それらからの薬剤の放出を容易にするために規則的に配置される。例えば、これらのブリスターは一般に、円板型のブリスターパック上に円形に配置してもよいし、又は例えばストリップ又はテープを含む細長い形状に配置してもよい。各カプセル、カートリッジ又はブリスターは、例えば２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含み得る。
【０１６８】
エアゾールは式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を液化噴射剤に懸濁又は溶解させることによって形成され得る。好適な噴射剤としては、ハロカーボン、炭化水素及び他の液化ガスが含まれる。代表的な噴射剤としては、トリクロロフルオロメタン（噴射剤１１）、ジクロロフルオロメタン（噴射剤１２）、ジクロロテトラフルオロエタン（噴射剤１１４）、テトラフルオロエタン（ＨＦＡ−１３４ａ）、１，１−ジフルオロエタン（ＨＦＡ−１５２ａ）、ジフルオロメタン（ＨＦＡ−３２）、ペンタフルオロエタン（ＨＦＡ−１２）、ヘプタフルオロプロパン（ＨＦＡ−２２７ａ）、ペルフルオロプロパン、ペルフルオロブタン、ペルフルオロペンタン、ブタン、イソブタン及びペンタンが含まれる。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなるエアゾールは一般に、定量吸入器（ＭＤＩ）を介して患者に投与される。このような装置は当業者に既知である。
【０１６９】
エアゾールは、ＭＤＩとともに一般に用いられるさらなる薬学上許容可能な賦形剤、例えば、界面活性剤、滑沢剤、補助溶媒及び製剤の物理的安定性を改良するため、バルブ性能を改良するため、溶解度を改良するため、又は風味を改良するための他の賦形剤を含んでもよい。
【０１７０】
従って、本発明のさらなる態様として、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と噴射剤としてのフルオロカーボン又は水素含有クロロフルオロカーボンを、所望により界面活性剤及び／又は補助溶媒と組み合わせて含んでなる医薬エアゾール製剤が提供される。
【０１７１】
本発明の別の態様によれば、噴射剤が１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパン及びその混合物から選択される医薬エアゾール製剤が提供される。
【０１７２】
本発明の製剤は好適な緩衝剤の添加によって緩衝され得る。
【０１７３】
例えばゼラチンの、吸入器又は吹送器で用いるためのカプセル及びカートリッジとしては、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩とラクトース又はデンプンなどの好適な粉末基剤の吸入用粉末混合物を含有するものが処方され得る。各カプセル又はカートリッジは一般に２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物又はその学上許容される塩を含有する。或いは、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩はラクトースなどの賦形剤を用いずに提示されてもよい。
【０１７４】
本発明に係る局所用組成物における、活性のある式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の割合は、調製される製剤の厳密なタイプによって左右されるが、一般に０．００１〜１０重量％の範囲である。一般に、ほとんどのタイプの製剤では、用いる割合は０．００５〜１％、例えば０．０１〜０．５％の範囲である。しかしながら、吸入又は吹送用の粉末では、用いる割合は通常０．１〜５％の範囲であろう。
【０１７５】
エアゾール製剤は好ましくは、各定量用量又はエアゾールの「パフ」が２０μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２０μｇ〜２０００μｇ、より好ましくは約２０μｇ〜５００μｇの式（Ｉ）の化合物を含むように調整される。投与は１日１回又は数回、例えば２、３、４又は８回であってよく、各回に例えば１、２又は３用量を与える。エアゾールによる全一日用量は１００μｇ〜１０ｍｇ、好ましくは２００μｇ〜２０００μｇの範囲である。吸入器又は吹送器にてカプセル及びカートリッジによって送達される全一日用量及び定量用量は一般にエアゾール製剤で送達されるものの二倍である。
【０１７６】
懸濁エアゾール製剤の場合、粒子（例えば微粉化）薬剤の粒径は、エアゾール製剤を投与した際に実質的に全ての薬剤の肺への吸入を可能とするようなものであるべきであるので、１００ミクロン未満、望ましくは２０ミクロン未満、特に、１〜１０ミクロン、例えば１〜５ミクロン、より好ましくは２〜３ミクロンの範囲である。
【０１７７】
本発明の製剤は、適切な容器内の選択された噴射剤中に薬剤及び式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、例えば、超音波処理又は高剪断ミキサーを用いて分散又は溶解させることによって調製され得る。この製造工程は望ましくは湿度制御条件下で行われる。
【０１７８】
本発明に係るエアゾール製剤の化学的及び物理的安定性ならびに医薬許容性は当業者に周知の技術によって測定され得る。よって、例えば、これらの成分の化学安定性はＨＰＬＣアッセイによって、例えば、製品の長期保存後に測定され得る。物理的安定性データは、例えば、リーク検査、バルブ送達アッセイ（作動１回当たりの平均ショット重量）、用量再現性アッセイ（作動１回当たりの有効成分）及び噴霧分布分析によるなどの他の慣例分析技術から得られる。
【０１７９】
本発明に係る懸濁液エアゾール製剤の安定性は、例えば、後方光散乱装置を用いた凝集粒度分布の測定、又はカスケードインパクション又は「ツインインピンジャー（ｔｗｉｎ  ｉｍｐｉｎｇｅｒ）」分析法による粒度分布の測定などの慣例技術によって測定され得る。本明細書において「ツインインピンジャー」アッセイとは、Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐａｅｉａ  １９８８，  Ａ２０４−２０７頁，  Ａｐｐｅｎｄｉｘ  ＸＶＩＩ  Ｃに定義されているような「装置Ａを用いた加圧吸入において放出された用量の沈着の測定」を意味する。このような技術はエアゾール製剤の「吸着可能画分」を算出することを可能にする。「吸着可能画分」を計算するために用いられる１つの方法は、上記のツインインピンジャー法を用いて作動１回当たりに送達された有効成分の全量のパーセンテージとして表される、作動１回当たりに下方衝突室（ｉｍｐｉｎｇｅｍｅｎｔ  ｃｈａｍｂｅｒ）に集められる有効成分の量である「微粒子画分」を参照することによる。
【０１８０】
用語「定量吸入器」又はＭＤＩは、缶とその缶を覆う固定されたキャップとキャップ内に設置された製剤定量バルブとを含んでなるユニットを意味する。ＭＤＩシステムは好適なチャネリングデバイスを含む。好適なチャネリングデバイスは例えば、バルブアクチュエーターと、薬剤が充填された容器から定量バルブを通って患者の鼻又は口へ送達され得る円筒状又は円錐状の小路、例えばマウスピースアクチュエーターとを含んでなる。
【０１８１】
ＭＤＩ容器は一般に、用いられる噴射剤の蒸気圧に耐えることができる容器、例えば、プラスチック又はプラスチックコーティングされたガラス瓶又は好ましくは金属缶、例えば、所望により陽極処理、ラッカーコーティング及び／又はプラスチックコーティングされていてもよいアルミニウム又はその合金（例えば、参照することにより本願明細書に組み込まれるＷＯ９６／３２０９９号、この場合、内面の一部又は全部が、任意に１以上の非フルオロカーボンポリマーと組み合わせられた、１以上のフルオロカーボンポリマーでコーティングされている）を含んでなり、この容器は定量バルブで閉じられている。キャップは、超音波溶接、ねじ止め又はクリンピングによって缶に固定され得る。本明細書に教示されるＭＤＩは当技術分野の方法によって製造され得る（例えば、Ｂｙｒｏｎ，  上記及びＷＯ９６／３２０９９号参照）。好ましくは容器は、キャップ内に薬剤定量バルブが設置され、このキャップが定位置に圧着されているキャップアセンブリに嵌めこまれる。
【０１８２】
本発明の一実施形態では、缶の金属内面はフルオロポリマー、より好ましくは非フルオロポリマーを混合したものでコーティングされる。本発明の別の実施形態では、缶の金属内面はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。本発明のさらなる実施形態では、缶の金属内面の全体がポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）とポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）のポリマーブレンドでコーティングされる。
【０１８３】
定量バルブは作動１回につき定量された量の製剤を送達し、バルブからの噴射剤の漏れを防ぐためにガスケットを組み込むように設計される。ガスケットは任意の好適なエラストマー材料、例えば、低密度ポリエチレン、クロロブチル、ブロモブチル、ＥＰＤＭ、黒及び白のブタジエン−アクリロニトリルゴム、ブチルゴム及びネオプレンを含んでなり得る。好適なバルブはエアゾール工業で周知の製造業者、例えば、Ｖａｌｏｉｓ，  Ｆｒａｎｃｅ（例えば、ＤＦ１０、ＤＦ３０、ＤＦ６０）、Ｂｅｓｐａｋ  ｐｌｃ，  ＵＫ（例えば、ＢＫ３００、ＢＫ３５７）及び３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ  Ｌｔｄ，  ＵＫ（例えば、Ｓｐｒａｙｍｉｓｅｒ（商標））から市販されている。
【０１８４】
種々の実施形態では、ＭＤＩはまた、限定されるものではないが、米国特許第６，１１９，８５３号、同第６，１７９，１１８号、同第６，３１５，１１２号、同第６，３５２，１５２号、同第６，３９０，２９１号及び同第６，６７９，３７４号に記載されているものを含むがこれらには限定されない、ＭＤＩを貯蔵及び含有するための上包装などの他の構造、並びに米国特許第６，３６０，７３９号及び同第６，４３１，１６８号に記載されているものを含むがこれらには限定されない、用量容器ユニットと併用可能である。
【０１８５】
医薬エアゾール製造の当業者によく知られている慣例の大量製造法及び機械を、充填容器の商業的生産のための大規模バッチの製造に使用することができる。よって、例えば、懸濁液エアゾール製剤を製造するための１つの大量製造法では、定量バルブをアルミ缶に圧着して空の容器を形成する。粒状薬剤を投入槽に加え、液化噴射剤を任意の賦形剤とともに投入槽から製造槽へと加圧充填する。薬剤懸濁液を充填機へ再循環する前に混合し、その後、その薬剤懸濁液の一部分を定量バルブから容器へと充填する。溶液エアゾール製剤を製造するための大量製造法の一例では、定量バルブをアルミ缶に圧着して空の容器を形成する。任意の賦形剤を含む液化噴射剤と溶解薬剤とを投入槽から製造槽へと加圧充填する。
【０１８６】
別法では、液化製剤の一部分を、製剤が蒸発しないよう十分に冷たい条件下で開放容器に加えた後、定量バルブをその容器に圧着する。
【０１８７】
一般に、医薬用に製造されたバッチでは、各充填容器は放出試験前に、重量検査を行い、バッチ番号を記し、貯蔵用トレイに包装する。
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を含んでなる懸濁液及び溶液はまた、ネブライザーによって患者に投与されてもよい。噴霧に用いられる溶媒又は懸濁液薬剤は、水、水性生理食塩水、アルコール又はグリコールなどの任意の薬学上許容可能な液体、例えば、エタノール、イソプロピルアルコール、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、又はその混合物であり得る。生理食塩水は、投与後に薬理活性をほとんど又は全く示さない塩を用いる。アルカリ金属塩又はアンモニウムハロゲン塩などの有機塩（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム）、又はカリウム塩、ナトリウム塩及びアンモニウム塩などの有機塩の双方、又は有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸、酒石酸がこの目的で使用できる。
【０１８９】
この懸濁液又は溶液に他の薬学上許容可能な賦形剤を加えてもよい。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、無機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸；有機酸、例えば、アスコルビン酸、クエン酸、酢酸及び酒石酸など；ＥＤＴＡ又はクエン酸及びその塩などの錯体形成剤；又はビタミンＥもしくはアスコルビン酸などの酸化防止剤などの酸化防止剤の添加によって安定化され得る。これらは式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を安定化させるために単独で用いても一緒に用いてもよい。塩化ベンザルコニウム又は安息香酸及びその塩などの保存剤を加えてもよい。界面活性剤は特に懸濁液の物理的安定性を改良するために加えることができる。これらにはレシチン、ジオクチルスルホコハク酸二ナトリウム、オレイン酸及びソルビタンエステルが含まれる。
【０１９０】
さらなる態様では、本発明は、鼻内投与に適合させた投与形態に関する。
【０１９１】
鼻への投与のための製剤には、加圧エアゾール製剤及び加圧ポンプにより鼻に投与される水性製剤が挙げられてもよい。加圧せずに鼻腔に局所的に投与されるように適合させた製剤は特に関心がある。好適な製剤はこの目的で希釈剤又は担体としての水を含有する。肺又は鼻への投与のための水性製剤には、たとえば、緩衝化剤、等張性改変剤などの標準的な賦形剤を含めて提供されてもよい。水性製剤は噴霧法によっても鼻に投与されてもよい。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、流体分配器からの送達のための流体製剤として製剤化されてもよく、たとえば、流体分配器は、流体分配器のポンプ機構に使用者が適用した力がかかると、それを介して定量容量の流体製剤が分配される分配ノズル又は分配開口部を有する。そのような流体分配器には一般に、流体製剤の複数の定量容量のリザーバが提供され、連続したポンプ作動の際、用量が分配可能である。分配ノズル又は開口部は、鼻腔内に流体製剤を噴霧分配するために使用者の鼻孔内に挿入するように構成され得る。前述の型の流体分配器は、ＷＯ０５／０４４３５４に記載され、説明されており、その全文は参照によって本明細書に組み入れられる。分配器は、流体製剤を含有する容器上に搭載される圧縮ポンプを有する流体流出装置を収納する筺体を有する。筺体は、筺体に関して内側に移動可能な少なくとも１つの、指で操作できるサイドレバーを有して筺体における容器を上方に向け、ポンプが圧縮して、筺体の鼻用ノズルを介してポンプの主幹から定量用量の製剤をポンプで出すようにする。一実施形態では、流体分配器は、ＷＯ０５／０４４３５４の図３０〜４０で説明された一般型である。
【０１９３】
担体が固形物である鼻内投与用に適合させた医薬組成物には、たとえば、２０〜５００ミクロンの範囲である粒経を有し、すぐ近くに保持される粉末の容器から鼻までの鼻道を介した急速な吸入によって投与される粗粉末が挙げられる。担体が液体である、鼻スプレー又は点鼻剤としての投与に好適な組成物には、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の水溶液又は油溶液が挙げられる。
【０１９４】
経皮投与用に適合させた医薬組成物は、長期間患者の上皮に密着させたままにすることが意図される個々の貼付剤として提示されてもよい。たとえば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３（６）、３１８（１９８６）で一般に記載されたようなイオントフォレーシスによって貼付剤から送達されてもよい。
【０１９５】
局所投与用に適合させた医薬組成物は、軟膏、クリーム、懸濁剤、ローション、粉剤、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾール又は油として製剤化されてもよい。
【０１９６】
軟膏、クリーム及びジェルは、たとえば、好適な増粘剤及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒の添加と共に、水性又は油性の基剤で製剤化されてもよい。従って、そのような基剤には、たとえば、水及び／又は、たとえば、流動パラフィン若しくは植物油のような油、たとえば、ラッカセイ油若しくはヒマシ油、又はたとえば、ポリエチレングリコールのような溶媒が挙げられてもよい。基剤の性質に従って使用されてもよい増粘剤及びゲル化剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、羊脂、蜜蝋、カルボキシポリメチレン、及びセルロース誘導体、及び／又はモノステアリン酸グリセリル及び／又は非イオン性乳化剤が挙げられる。
【０１９７】
ローションは、水性又は油性の基剤で製剤化されてもよく、一般にまた、１以上の乳化剤、安定剤、分配剤、懸濁剤又は増粘剤も含有するであろう。
【０１９８】
外用の粉剤は、任意の好適な粉末基剤、たとえば、タルク、ラクトース又はデンプンを用いて形成されてもよい。点滴剤は、１以上の分配剤、可溶化剤、懸濁剤又は保存剤も含む水性又は非水性の基剤と共に製剤化されてもよい。
【０１９９】
局所製剤は、冒された領域に１日当たり１回以上の塗布によって投与されてもよく；皮膚上の領域での閉鎖包帯が有利に使用されてもよい。接着性のリザーバ系によって連続した又は延長された送達が達成されてもよい。
【０２００】
眼、又はそのほかの外側組織、たとえば、口及び皮膚の治療については、組成物を局所用の軟膏又はクリームとして塗布することができる。軟膏で製剤化する場合、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、パラフィン又は水のいずれかに混和性の基剤と共に用いられてもよい。或いは、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩は、水中油のクリーム基剤又は油中水の油性基剤で製剤化されてもよい。
【０２０１】
非経口投与用に適合させた医薬組成物には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び製剤を意図される受入者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性の無菌の注射用溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性の無菌懸濁液が挙げられる。組成物は、単位用量又は複数回用量の容器、たとえば、密封アンプルで提示されてもよく、使用直前に無菌の液体担体、たとえば、注射用水の添加のみを必要とする凍結乾燥（凍結乾燥）状態で保存されてもよい。即時注射の溶液及び懸濁液は、無菌の粉末、顆粒及び錠剤から調製されてもよい。
【０２０２】
本発明に係る化合物及び医薬製剤は、例えば、抗炎症薬、抗コリン作動薬（特に、Ｍ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２−アドレノレセプターアゴニスト、抗感染薬（抗生物質もしくは抗ウイルス薬など）、又は抗ヒスタミン薬から選択される１以上の他の治療薬と併用可能であるか、又はそれらを含み得る。よって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、例えば抗炎症薬（コルチコステロイド又はＮＳＡＩＤなど）、抗コリン作動薬、β２−アドレノレセプターアゴニスト、抗感染薬（抗生物質もしくは抗ウイルス薬など）、又は抗ヒスタミン薬から選択される１以上の他の治療上有効な薬剤とともに含んでなる組合せを提供する。本発明の一実施形態は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を、β２−アドレノレセプターアゴニスト及び／又は抗コリン作動薬及び／又はＰＤＥ−４阻害剤及び／又は抗ヒスタミン薬とともに含んでなる組合せを包含する。
【０２０３】
本発明の一実施形態は、１つ又は２つの他の治療薬を含んでなる組合せを包含する。
【０２０４】
当業者には、適切であれば、他の治療成分は、その治療成分の活性及び／又は安定性及び／又は溶解度などの物理的特徴を至適化するために、塩、例えばアルカリ金属塩もしくはアミン塩の形態で、又は酸付加塩として、又はプロドラッグとして、又はエステル、例えば低級アルキルエステルとして、又は溶媒和物、例えば水和物として使用可能であることが明らかであろう。また、適切であれば、これらの治療成分は光学的に純粋な形態で使用可能であることも自明であろう。
【０２０５】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をβ２−アドレノレセプターアゴニストとともに含んでなる組合せを包含する。
【０２０６】
β２−アドレノレセプターアゴニストの例としては、サルメテロール（ラセミ体又はＲ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであり得る）、サルブタモール（ラセミ体又はＲ−エナンチオマーなどの単一のエナンチオマーであり得る）、フォルモテロール（ラセミ体又はＲ，Ｒ−ジアステレオマーなどの単一のジアステレオマー（ｄｕａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）であり得る）、サルメファモール、フェノテロールカルモテロール、エタンテロール、ナミンテロール、クレンブテロール、ピルブテロール、フレルブテロール、レプロテロール、バムブテロール、インダカテロール、テルブタリン及びその塩、例えば、サルメテロールのキシナホ酸（１−ヒドロキシ−２−ナフタレンカルボン酸）塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基、又はフォルモテロールのフマル酸塩が含まれる。一実施形態では、例えば、約１２時間以上有効な気管支拡張を提供する化合物である長時間作用型のβ２−アドレノレセプターアゴニストが好ましい。
【０２０７】
他のβ２−アドレノレセプターアゴニストには、国際公開番号第ＷＯ０２／０６６４２２号、第ＷＯ０２／０７０４９０号、第ＷＯ０２／０７６９３３号、第ＷＯ０３／０２４４３９号、第ＷＯ０３／０７２５３９号、第ＷＯ０３／０９１２０４号、第ＷＯ０４／０１６５７８号、第ＷＯ２００４／０２２５４７号、第ＷＯ２００４／０３７８０７号、第ＷＯ２００４／０３７７７３号、第ＷＯ２００４／０３７７６８号、第ＷＯ２００４／０３９７６２号、第ＷＯ２００４／０３９７６６号、第ＷＯ０１／４２１９３号及び第ＷＯ０３／０４２１６０号に記載されているものが挙げられる。
【０２０８】
β２−アドレノレセプターアゴニストの例には、
３−（４−｛［６−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝アミノ）ヘキシル］オキシ｝ブチル）ベンゼンスルホンアミド；
３−（３−｛［７−（｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチル）フェニル］エチル｝−アミノ）ヘプチル］オキシ｝プロピル）ベンゼンスルホンアミド；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロベンジル）オキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛４−［３−（シクロペンチルスルホニル）フェニル］ブトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシメチル）フェノール；
Ｎ−［２−ヒドロキシル−５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−［［２−４−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］フェニル］ホルムアミド；
Ｎ−２｛２−［４−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）アミノフェニル］エチル｝−２−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２（１Ｈ）−キノリノン−５−イル）エチルアミン；及び
５−［（Ｒ）−２−（２−｛４−［４−（２−アミノ−２−メチル−プロポキシ）−フェニルアミノ］−フェニル｝−エチルアミノ）−１−ヒドロキシ−エチル］−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、が挙げられる。
【０２０９】
β２−アドレノレセプターアゴニストは、硫酸、塩酸、フマル酸、ヒドロキシナフトエ酸（例えば、１−又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸）、桂皮酸、置換桂皮酸、トリフェニル酢酸、スルファミン酸、スルファニル酸、ナフタレンアクリル酸、安息香酸、４−メトキシ安息香酸、２−又は４−ヒドロキシ安息香酸、４−クロロ安息香酸及び４−フェニル安息香酸から選択される薬学上許容可能な酸を伴って形成された塩の形態であり得る。
【０２１０】
好適な抗炎症剤には、コルチコステロイドが挙げられる。式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩と併用することができる好適なコルチコステロイドは、経口及び吸入コルチコステロイド及び抗炎症性活性を有するそれらのプロドラッグである。例には、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−プロピオニルオキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−（２−オキソ−テトラヒドロ−フラン−３Ｓ−イル）エステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏプロピルカルボニル））オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロピルカルボニル（ｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏプロピルカルボニル））オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、ベクロメタゾンエステル（例えば、１７−プロピオン酸エステル又は１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、ブデソニド、フルニソリド、モメタゾンエステル（例えば、フロ酸モメタゾン）、トリアムシノロンアセトニド、ロフレポニド、シクレソニド（１６α，１７−［［（Ｒ）−シクロヘキシルメチレン］ビス（オキシ）］−１１β，２１−ジヒドロキシ−プレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジオン）、プロピオン酸ブチキソコルト、ＲＰＲ−１０６５４１及びＳＴ−１２６が含まれる。好ましいコルチコステロイドとしては、プロピオン酸フルチカゾン、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル、６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−１７α−（２，２，３，３−テトラメチシクロプロピルカルボニル（ｔｅｔｒａｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏプロピルカルボニル））オキシ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−シアノメチルエステル及び６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−（１−メチシクロプロ���ルカルボニル（ｍｅｔｈｙｃｙｃｌｏプロピルカルボニル））オキシ−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルが挙げられる。一実施形態では、コルチコステロイドは６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステルである。
【０２１１】
コルチコステロイドの例には、国際公開番号第ＷＯ２００２／０８８１６７号、第ＷＯ２００２／１００８７９号、第ＷＯ２００２／１２２６５号、第ＷＯ２００２／１２２６６号、第ＷＯ２００５／００５４５１号、第ＷＯ２００５／００５４５２号、第ＷＯ２００６／０７２５９９号及び第ＷＯ２００６／０７２６００号に記載されているものが挙げられる。
【０２１２】
トランス活性化よりもトランス抑制に選択性を持ち得、併用療法に有用であり得るグルココルチコイド促進作用を有する非ステロイド系化合物には、以下の特許：国際公開番号第ＷＯ０３／０８２８２７号、第ＷＯ９８／５４１５９号、第ＷＯ０４／００５２２９号、第ＷＯ０４／００９０１７号、第ＷＯ０４／０１８４２９号、第ＷＯ０３／１０４１９５号、第ＷＯ０３／０８２７８７号、第ＷＯ０３／０８２２８０号、第ＷＯ０３／０５９８９９号、第ＷＯ０３／１０１９３２号、第ＷＯ０２／０２５６５号、第ＷＯ０１／１６１２８号、第ＷＯ００／６６５９０号、第ＷＯ０３／０８６２９４号、第ＷＯ０４／０２６２４８号、第ＷＯ０３／０６１６５１号及び第ＷＯ０３／０８２７７号に包含されているものが挙げられる。さらなる非ステロイド系化合物は、国際公開番号第ＷＯ２００６／０００４０１号、第ＷＯ２００６／０００３９８号及び第ＷＯ２００６／０１５８７０号に包含されている。
【０２１３】
抗炎症剤の例には、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が挙げられる。
【０２１４】
ＮＳＡＩＤの例としては、クロモグリク酸ナトリウム、ネドクロミルナトリウム、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤（例えば、テオフィリン、ＰＤＥ４阻害剤又はＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合阻害剤）、ロイコトリエンアンタゴニスト、ロイコトリエン合成阻害剤（例えば、モンテルカスト）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β−２インテグリンアンタゴニスト及びアデノシン受容体アゴニスト又はアンタゴニスト（例えば、アデノシン２ａアゴニスト）、サイトカインアンタゴニスト（例えば、ケモカインアンタゴニスト、例えばＣＣＲ３アンタゴニスト）又はサイトカイ合成阻害剤、又は５−リポキシゲナーゼ阻害剤が含まれる。ｉＮＯＳ（誘導型一酸化窒素合成酵素阻害剤）は好ましくは経口投与向けである。ｉＮＯＳ阻害剤の例としては、国際公開番号第ＷＯ９３／１３０５５号、第ＷＯ９８／３０５３７号、第ＷＯ０２／５００２１号、第ＷＯ９５／３４５３４号及び第ＷＯ９９／６２８７５号に開示されているものが含まれる。ＣＣＲ３阻害剤の例としては、国際公開番号第ＷＯ０２／２６７２２号に開示されているものが含まれる。
【０２１５】
一実施形態において、本発明は、特に吸入に適合した製剤の場合には、式（Ｉ）の化合物とホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）阻害剤との併用を提供する。本発明のこの態様において有用なＰＤＥ４特異的阻害剤は、ＰＤＥ４酵素を阻害することが知られているか、又はＰＤＥ４阻害剤として働くことが見出されており、ＰＤＥ４だけの阻害剤である化合物であり得、ＰＤＥ４だけでなくＰＤＥ３及びＰＤＥ５などのＰＤＥファミリーの他のメンバーを阻害する化合物ではない。
【０２１６】
化合物としては、シス−４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−カルボン酸、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン及びシス−［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール］が含まれる。また、１９９６年９月３日発行された米国特許第５，５５２，４３８号（この特許及びそれが開示している化合物はすべて参照により本明細書に組み込まれる）に開示されているシス−４−シアノ−４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロヘキサン−１−カルボン酸（シロミラストとしても知られる）及びその塩、エステル、プロドラッグ又は物理的形態も含まれる。
【０２１７】
その他の化合物としては、Ｅｌｂｉｏｎ  （Ｈｏｆｇｅｎ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ．  １５ｔｈ  ＥＦＭＣ  Ｉｎｔ  Ｓｙｍｐ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  （Ｓｅｐｔ  ６−１０，  Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ）  １９９８，  Ａｂｓｔ  Ｐ．９８；  ＣＡＳ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  Ｎｏ．  ２４７５８４０２０−９）製のＡＷＤ−１２−２８１；ＮＣＳ−６１３と呼称される９−ベンジルアデニン誘導体（ＩＮＳＥＲＭ）；Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ製のＤ−４４１８；ＣＩ−１０１８（ＰＤ−１６８７８７）として識別され、Ｐｆｉｚｅｒに属するベンゾジアゼピンＰＤＥ４阻害剤；国際公開番号第ＷＯ９９／１６７６６号で協和発酵によって開示されているベンゾジオキソール誘導体；協和発酵製のＫ−３４；Ｎａｐｐ  （Ｌａｎｄｅｌｌｓ，  Ｌ．Ｊ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｊ  ［Ａｎｎｕ  Ｃｏｎｇ  Ｅｕｒ  Ｒｅｓｐ  Ｓｏｃ  （Ｓｅｐｔ  １９−２３，  Ｇｅｎｅｖａ）  １９９８］  １９９８，  １２  （Ｓｕｐｐｌ．  ２８）：  Ａｂｓｔ  Ｐ２３９３）製のＶ−１１２９４Ａ；ロフルミラスト（ＣＡＳ参照番号１６２４０１−３２−３）及びＢｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ製のフタラジノン（国際公開番号第ＷＯ９９／４７５０５号、その開示内容は参照より本明細書に組み込まれる）；プマフェントリン、Ｂｙｋ−Ｇｕｌｄｅｎ、現在のＡｌｔａｎａによって製造及び公開されているＰＤＥ３／ＰＤＥ４混合阻害剤である（−）−ｐ−［（４ａＲ＊，１０ｂＳ＊）−９−エトキシ−１，２，３，４，４ａ，１０ｂ−ヘキサヒドロ−８−メトキシ−２−メチルベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；Ａｌｍｉｒａｌｌ−Ｐｒｏｄｅｓｆａｒｍａにより開発中のアロフィリン；Ｖｅｒｎａｌｉｓ製のＶＭ５５４／ＵＭ５６５；又はＴ−４４０（Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ；  Ｆｕｊｉ，  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ，１９９８，  ２８４（１）：  １６２）及びＴ２５８５が含まれる。
【０２１８】
さらなる化合物は国際特許出願番号第ＷＯ０４／０２４７２８号（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）、第ＷＯ０４／０５６８２３号（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）及び第ＷＯ０４／１０３９９８号（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）（例えば、その中に開示されている実施例３９９又は５４４）に開示されている。さらなる化合物はまた、国際公開番号第ＷＯ２００５／０５８８９２号、第ＷＯ２００５／０９０３４８号、第ＷＯ２００５／０９０３５３号及び第ＷＯ２００５／０９０３５４号（全てＧｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｉｍｉｔｅｄの名で）に開示されている。
【０２１９】
抗コリン作動薬の例としては、ムスカリン性受容体においてアンタゴニストとして働く化合物、特に、Ｍ１もしくはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３もしくはＭ２／Ｍ３受容体の二重アンタゴニスト、又はＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体の汎アンタゴニストである化合物がある。吸入による投与のための例示的化合物としては、イプラトロピウム（例えば、Ａｔｒｏｖｅｎｔの名称で販売されている臭化物としてのＣＡＳ  ２２２５４−２４−６）、オキシトロピウム（例えば、臭化物としてのＣＡＳ  ３０２８６−７５−０）及びチオトロピウム（例えば、Ｓｐｉｒｉｖａの名称で販売されている臭化物としてのＣＡＳ  １３６３１０−９３−５）が含まれる。また、レバトロパン酸塩（例えば、臭化水素酸塩としてのＣＡＳ  ２６２５８６−７９−８）及びＷＯ０１／０４１１８に開示されているＬＡＳ−３４２７３も注目される。経口投与用の例示的化合物としては、ピレンゼピン（ＣＡＳ  ２８７９７−６１−７）、ダリフェナシン（ＣＡＳ  １３３０９９−０４−４又は臭化水素酸塩としてはＥｎａｂｌｅｘの名称で販売されているＣＡＳ  １３３０９９−０７−７）、オキシブチニン（Ｄｉｔｒｏｐａｎの名称で販売されているＣＡＳ  ５６３３−２０−５）、テロジリン（ＣＡＳ  １５７９３−４０−５）、トルテロジン（ＣＡＳ  １２４９３７−５１−５又は酒石酸塩としてはＤｅｔｒｏｌの名称で販売されているＣＡＳ  １２４９３７−５２−６）、オチロニウム（例えば、Ｓｐａｓｍｏｍｅｎの名称で販売されている臭化物としてのＣＡＳ  ２６０９５−５９−０）、塩化トロスピウム（ＣＡＳ  １０４０５−０２−４）及びソリフェナシン（ＣＡＳ  ２４２４７８−３７−１又はコハク酸塩としては、ＹＭ−９０５としても知られ、Ｖｅｓｉｃａｒｅの名称で販売されているＣＡＳ  ２４２４７８−３８−２）が含まれる。
【０２２０】
さらなる化合物は、参照により本明細書に組み込まれる国際公開番号第ＷＯ２００５／０３７２８０号、第ＷＯ２００５／０４６５８６号及び第ＷＯ２００５／１０４７４５号に開示されている。本組合せには、
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（３−エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロミド；及び
（１Ｒ，５Ｓ）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニルエチル）−８−メチル−８−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２１】
他の抗コリン作動薬には、例えば
（３−エンド）−３−（２，２−ジ−２−チエニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（３−エンド）−３−（２，２−ジフェニルエテニル）−８，８−ジメチル−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン４−メチルベンゼンスルホネート；
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−チエニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；及び／又は
（３−エンド）−８，８−ジメチル−３−［２−フェニル−２−（２−ピリジニル）エテニル］−８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第６０／４８７９８１号に開示されている化合物が挙げられる。
【０２２２】
さらなる抗コリン作動薬には、例えば
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオニトリル；
（エンド）−８−メチル−３−（２，２，２−トリフェニル−エチル）−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオン酸；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロパン−１−オール；
Ｎ−ベンジル−３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピオンアミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
１−ベンジル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
１−エチル−３−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−アセトアミド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンズアミド；
３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−プロピオニトリル；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−ベンゼンスルホンアミド；
［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−尿素；
Ｎ−［３−（（エンド）−８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２，２−ジフェニル−プロピル］−メタンスルホンアミド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
を含む、米国特許出願第６０／５１１００９号に開示されている化合物が挙げられる。
【０２２３】
さらなる化合物には、
（エンド）−３−（２−メトキシ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド；
（エンド）−３−（２−カルバモイル−２，２−ジフェニル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；
（エンド）−３−（２−シアノ−２，２−ジ−チオフェン−２−イル−エチル）−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンヨージド；及び／又は
（エンド）−３−｛２，２−ジフェニル−３−［（１−フェニル−メタノイル）−アミノ］−プロピル｝−８，８−ジメチル−８−アゾニア−ビシクロ［３．２．１］オクタンブロミド
が挙げられる。
【０２２４】
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＨ１アンタゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。Ｈ１アンタゴニストの例としては、限定されるものではないが、アンレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロロフェニラミン、クレマスチン、サイクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン及びトリプロリジン、特に、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン及びフェキソフェナジンが含まれる。さらなる実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＨ３アンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）とともに含んでなる組合せを提供する。Ｈ３アンタゴニストの例としては、例えば、国際公開番号第ＷＯ２００４／０３５５５６号及び第ＷＯ２００６／０４５４１６号に開示されている化合物が含まれる。本発明の化合物と併用可能な他のヒスタミン受容体アンタゴニストとしては、Ｈ４受容体のアンタゴニスト（及び／又は逆アゴニスト）、例えば、Ｊａｂｌｏｎｏｗｓｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ４６：３９５７−３９６０  （２００３）に開示されている化合物が含まれる。
【０２２５】
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＰＤＥ４阻害剤とともに含んでなる組合せを提供する。
【０２２６】
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をβ２−アドレノレセプターアゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。
【０２２７】
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をコルチコステロイドとともに含んでなる組合せを提供する。
【０２２８】
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を非ステロイド系ＧＲアゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。
【０２２９】
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を抗コリン作動薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０２３０】
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を抗ヒスタミン薬とともに含んでなる組合せを提供する。
【０２３１】
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩をＰＤＥ４阻害剤及びβ２−アドレノレセプターアゴニストとともに含んでなる組合せを提供する。
【０２３２】
従って、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩を抗コリン作動薬及びＰＤＥ−４阻害剤とともに含んでなる組合せを提供する。
【０２３３】
上記に言及された組合せは便宜には医薬組成物の形態で用いるために提供することができ、従って、上記に定義された組合せを薬学上許容可能な希釈剤又は担体とともに含んでなる医薬組成物は本発明のさらなる態様を表す。
【０２３４】
このような組合せの個々の化合物は個別又は組み合わせた医薬製剤で、逐次もしくは同時のいずれかで投与され得る。一実施形態では、個々の化合物は組み合わせた医薬製剤で同時に投与される。既知の治療薬の適切な用量は当業者により容易に認識されるであろう。
【０２３５】
従って、本発明は、さらなる態様において、別の治療上有効な剤と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２３６】
従って、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害剤と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２３７】
従って、本発明は、さらなる態様において、β２−アドレノレセプターアゴニストと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２３８】
従って、本発明は、さらなる態様において、コルチコステロイドと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２３９】
従って、本発明は、さらなる態様において、非ステロイド系ＧＲアゴニストと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２４０】
従って、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作動薬と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２４１】
従って、本発明は、さらなる態様において、抗ヒスタミン薬と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２４２】
従って、本発明は、さらなる態様において、ＰＤＥ４阻害剤及びβ２−アドレノレセプターアゴニストと組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２４３】
従って、本発明は、さらなる態様において、抗コリン作動薬及びＰＤＥ４阻害剤と組んだ式（Ｉ）の化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせを含んでなる医薬組成物を提供する。
【０２４４】
以下の非限定的な実施例によって本発明を説明する。
【０２４５】
実施例
以下の実施例は本発明を説明する。これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではなく、当業者に本発明の化合物、組成物及び方法を製造及び使用するための指針を与えるものである。本発明の特定の実施形態が記載されるが、当業者ならば、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく種々の変更及び改変をなし得ることが分かるであろう。
【０２４６】
一般方法
別段の指定のない限り、出発材料は市販のものである。全ての溶媒及び市販の試薬については、研究用グレードと認められたものをそのまま使用した。
【０２４７】
実施例においては、１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＲＸ  ４００（４００ＭＨｚ）装置上で記録した。略号としては以下のものを使用した：ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；Ｈｚ、ヘルツ。
【０２４８】
別段の指定のない限り、フラッシュクロマトグラフィーは、予め充填されたＢｉｏｔａｇｅ社の「Ｉｓｏｌｕｔｅ」フラッシュシリカカートリッジを用い、Ｂｉｏｔａｇｅ社の「Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ２」システム上で実施した。
【０２４９】
ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフ−質量スペクトル）解析は以下の方法を用いて行った。
【０２５０】
ＬＣＭＳ方法Ａ：
解析は、Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  カラム  （５０ｍｍ  ｘ  ２．１ｍｍ  内径、１．７μｍ  充填径（ｐａｃｋｉｎｇ  ｄｉａｍｅｔｅｒ））を用い、４０℃で行った。
【０２５１】
用いた溶媒系は：
Ａ＝水に溶解した０．１％ｖ／ｖギ酸溶液、
Ｂ＝アセトニトリルに溶解した０．１％ｖ／ｖギ酸溶液、である。
【０２５２】
以下のように勾配を用いた：
【表１】
2012520845.tif 000032
【０２５３】
ＵＶの検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いて質量分光計で記録した。
【０２５４】
ＬＣＭＳ方法Ｂ：
解析は、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  カラム  （５０ｍｍ  ｘ  ４．６ｍｍ  内径、３．５μｍ  充填径）を用い、３０℃で行った。
【０２５５】
用いた溶媒系は：
Ａ＝水に溶解した１０ｍＭ重炭酸アンモニウムをアンモニア溶液でｐＨ１０に調整したもの、
Ｂ＝アセトニトリル、である。
【０２５６】
通常用いた勾配は以下の通りである：
【表２】
2012520845.tif 000033
【０２５７】
ＵＶの検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いて質量分光計で記録した。
【０２５８】
質量分離オートプレップＨＰＬＣによって化合物を精製したときに用いた移動相及び勾配を以下に説明する。
【０２５９】
質量分離オートプレップＨＰＬＣ  （修飾剤：ギ酸）
ＨＰＬＣ解析は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム  （１５０ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ  内径、５μｍ  充填径）を用い、周囲温度で行った。
【０２６０】
用いた溶媒系は：
Ａ＝水に溶解した０．１％ｖ／ｖギ酸溶液、
Ｂ＝アセトニトリルに溶解した０．１％ｖ／ｖギ酸溶液、である。
【０２６１】
質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：トリフルオロ酢酸）
ＨＰＬＣ解析は、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム  （１５０ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ  内径、５μｍ  充填径）を用い、周囲温度で行った。
【０２６２】
用いた溶媒系は：
Ａ＝水に溶解した０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸溶液、
Ｂ＝アセトニトリルに溶解した０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸溶液、である。
【０２６３】
質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）
ＨＰＬＣ解析は、ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  カラム  （１５０ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ  内径、５μｍ  充填径）を用い、周囲温度で行った。
【０２６４】
用いた溶媒系は：
Ａ＝水に溶解した１０ｍＭ重炭酸アンモニウムをアンモニア溶液でｐＨ１０に調整したもの、
Ｂ＝アセトニトリル、である。
【０２６５】
各質量分離オートプレップ精製については、用いた修飾剤に関わりなく、分析ＬＣＭＳに記録されたように精製している特定の化合物の保持時間により、以下のような勾配を用いた。
【０２６６】
分析ＬＣＭＳでの保持時間が０．６分未満（ＬＣＭＳ方法Ａ）又は１．５分未満（ＬＣＭＳ方法Ｂ）の化合物については、以下の勾配を用いた。
【表３】
2012520845.tif 000034
【０２６７】
分析ＬＣＭＳでの保持時間が０．６〜０．９分の間（ＬＣＭＳ方法Ａ）又は１．５〜２．２分の間（ＬＣＭＳ方法Ｂ）の化合物については、以下の勾配を用いた。
【表４】
2012520845.tif 000035
【０２６８】
分析ＬＣＭＳでの保持時間が０．９〜１．２分の間（ＬＣＭＳ方法Ａ）又は２．２〜３．０分の間（ＬＣＭＳ方法Ｂ）の化合物については、以下の勾配を用いた。
【表５】
2012520845.tif 000036
【０２６９】
分析ＬＣＭＳでの保持時間が１．２〜１．４分の間（ＬＣＭＳ方法Ａ）又は３．０〜３．６分の間（ＬＣＭＳ方法Ｂ）の化合物については、以下の勾配を用いた。
【表６】
2012520845.tif 000037
【０２７０】
分析ＬＣＭＳでの保持時間が１．４分を超える（ＬＣＭＳ方法Ａ）又は３．６分を超える（ＬＣＭＳ方法Ｂ）化合物については、以下の勾配を用いた。
【表７】
2012520845.tif 000038
【０２７１】
ＵＶの検出は、２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、相互走査プラスマイナス型エレクトロスプレーイオン化を用いて質量分光計で記録した。
【０２７２】
化合物名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，  Ｉｎｃ．より購入したＡＣＤ  Ｎａｍｅ  Ｐｒｏ  ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．０２を用いて一般化した。
【０２７３】
中間体１：
６−エチル−Ｎ−［２−フルオロ−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化３０】
2012520845.tif 000039
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の氷冷した６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１３０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液に、窒素下で、水素化ナトリウム（５８ｍｇ、油中に６０％分散、１．４６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１５分間撹拌した。テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−６−（フェニルメチル）ピリミジン（１５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液を加え、この混合物を撹拌しながら徐々に周囲温度まで温めた。３時間後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜５０％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収量３１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３７分；ｍ／ｚ３６５（ＭＨ＋）。
【０２７４】
表中に示した化合物を、６−エチル−Ｎ−［２−フルオロ−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンについて記載したものと同様の方法で、適切に置換した１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン又は［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンと適切な２，４−ジフルオロピリミジンとを反応させることにより調製した。
【表８】
2012520845.tif 000040
2012520845.tif 000041
2012520845.tif 000042
2012520845.tif 000043
2012520845.tif 000044
【０２７５】
中間体２５：
Ｎ−［２−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４−ピリミジニル］−６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化３１】
2012520845.tif 000045
窒素雰囲気下で、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（３８１ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃に冷却し、その後テトラヒドロフラン中のへキサメチルジシラザンリチウム溶液（１Ｍ、１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理した。１０分後、テトラヒドロフラン中の２，４−ジクロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン溶液（５ｍＬ）を徐々に加え、この反応混合物を次に２時間かけて周囲温度まで温めた。反応混合物を塩酸水溶液（２Ｍ）及び水で処理し、その後クロロホルムを用いて抽出した。有機相を回収し、乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜５０％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーによって産物を精製し、表題化合物１６０ｍｇ（１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、収量３２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２０分；ｍ／ｚ３５７（ＭＨ＋）。
【０２７６】
表中に示した化合物を、Ｎ−［２−クロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）−４−ピリミジニル］−６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンについて記載した方法と同様の方法で、適切に置換した１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン又は［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミンと適切に置換した２，４−ジクロロピリミジンとを反応させることにより調製した。
【表９】
2012520845.tif 000046
2012520845.tif 000047
2012520845.tif 000048
【０２７７】
中間体３４：
６−（１，１−ジメチルエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化３２】
2012520845.tif 000049
酢酸（２０ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌した４−（１，１−ジメチルエチル）アニリン（２．１ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（５．２１ｇ、５３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（１．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）溶液を３０分かけて一滴ずつ加えた。反応混合物を周囲温度でさらに３０分撹拌した。水（１２０ｍＬ）を反応混合物に加え、これをその後８０℃まで加熱し、熱いうちに注意深くろ過した。ろ過した固体を、熱い酢酸（１００ｍＬ）でさらに洗った。まとめたろ液が周囲温度まで冷えたら、アンモニア水（２８％、２００ｍＬ）を注意深く加え、沈殿を形成させた。沈殿を続いてろ過し、そして乾燥させ、表題化合物（２．６０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、収量９４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７６分；ｍ／ｚ２０７（ＭＨ＋）。
【０２７８】
表中に示した化合物を、（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトニトリルについて記載した方法と同様に、６−クロロ−３−ピリジンアミンと、チオシアン酸カリウム及び臭素とを反応させることによって調製した。
【表１０】
2012520845.tif 000050
【０２７９】
中間体３６：
（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトニトリル
【化３３】
2012520845.tif 000051
酢酸（２０ｍＬ）中の、撹拌した（４−アミノフェニル）アセトニトリル（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（２．９４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下で、酢酸（１０ｍＬ）中の臭素（０．５８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。反応混合物に水（２５０ｍＬ）を加え、これをその後アンモニア水（２８％）を注意深く加えることにより、アルカリ性にした。混合物を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）を用いて抽出した。まとめた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過しそして乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜１００％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーによって産物を精製し、表題化合物（０．８８ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、収量６１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．４１分；ｍ／ｚ１９０（ＭＨ＋）。
【０２８０】
表中に示した化合物を（２−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトニトリルについて記載した方法と同様に、適切に置換したアニリンと、チオシアン酸カリウム及び臭素とを反応させることにより調製した。
【表１１】
2012520845.tif 000052
【０２８１】
中間体４０：
６−エチル−３−ニトロ−２−ピリジンアミン
【化３４】
2012520845.tif 000053
濃硫酸（９７％）（２０ｍＬ、３７５ｍｍｏｌ）中の、氷冷した６−エチル−２−ピリジンアミン（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）溶液に濃硝酸（７０％）（１．９ｍＬ、４２．５ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。冷却装置を除去し、混合物を穏やかに発熱させて約５０℃まで温めた（いくらか泡立つことが観察された）。発熱が弱まった後、混合物を周囲温度で撹拌し、そのまま一晩おいた。混合物をその後、撹拌し、粉砕した氷（約５００ｍＬ）の上に注意深く注ぎ、得られた溶液をｐＨが４〜５になるまで水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ）で処理した。沈殿した固体をろ過し、水で洗い、乾燥させた。シクロヘキサンに溶解した０〜１００％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって産物を精製し、表題化合物（１．７ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、収量２５％）（並びに２．６ｇの後から溶出される異性体の副産物、６−エチル−５−ニトロ−２−ピリジンアミン）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７６分；ｍ／ｚ１６８（ＭＨ＋）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１．２５（ｔ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，３Ｈ）、２．６９（ｑ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，２Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）。（溶媒でのプロトン交換により、このＮＭＲスペクトル中ではアミン官能性は見られなかった）。
【０２８２】
中間体４１：
２−クロロ−６−エチル−３−ニトロピリジン
【化３５】
2012520845.tif 000054
濃塩酸（３７％）（４０ｍＬ）中の６−エチル−３−ニトロ−２−ピリジンアミン（０．８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）溶液を−１５℃まで冷やし、少しずつ亜硝酸ナトリウム（６．６ｇ、９６ｍｍｏｌ）で処理した。撹拌した混合物を徐々に周囲温度まで温め、この温度で２時間撹拌した。混合物を次に水（４０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）を用いて抽出した。まとめた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０％〜５０％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（０．５７ｇ、３．１ｍｍｏｌ、収量６４％）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．００分；ｍ／ｚ１８７（ＭＨ＋）。
【０２８３】
中間体４２：
２−クロロ−６−エチル−３−ピリジンアミン
【化３６】
2012520845.tif 000055
エタノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−エチル−３−ニトロピリジン（４３０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）溶液を少量ずつ塩化スズ（ＩＩ）（２．１９ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で５分間かけて処理した。得られた溶液を５０℃まで３０分間加熱し、その後周囲温度まで冷やした。混合物をその後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）、次いで酢酸エチル（５０ｍＬ）で注意深く処理した。混合物をろ過し、そしてろ液を分離した。水相をさらに酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出し、まとめた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（３６１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、定量的）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６８分；ｍ／ｚ１５７（ＭＨ＋）。
【０２８４】
中間体４３：
５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化３７】
2012520845.tif 000056
エタノール（５ｍＬ）中の２−クロロ−６−エチル−３−ピリジンアミン（２８０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（３４８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、１０滴）で処理し、Ｂｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中、１３０℃で２時間加熱した。冷却した混合物をジクロロメタン（４０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で分配し、そして有機画分を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し及び乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜１００％酢酸エチルでの勾配溶出を用いてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで産物を精製し、表題化合物（２２７ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ、収量７１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．５７分；ｍ／ｚ１８０（ＭＨ＋）。
【０２８５】
中間体４４：
（２，６−ジクロロ−４−ピリミジニル）（４−フルオロフェニル）メタノン
【化３８】
2012520845.tif 000057
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロ−４−ピリミジンカルボン酸塩（１２ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃まで冷却し、４−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中に２Ｍ）（２９ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）一滴ずつで処理した。混合物を−７８℃で３０分撹拌し、その後ブライン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度まで温め、そして酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し及び乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜５０％酢酸エチルでの勾配溶出を用いてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで産物を精製し、表題化合物（１３．６ｇ、５０．０ｍｍｏｌ、収量８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２０分；ｍ／ｚ２７１（ＭＨ＋）
【０２８６】
中間体４５：
１−（２，６−ジクロロ−４−ピリミジニル）エタノン
【化３９】
2012520845.tif 000058
無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のメチル２，６−ジクロロ−４−ピリミジンカルボン酸塩（１５ｇ、７２．５ｍｍｏｌ）溶液を−７８℃まで冷却し、臭化メチルマグネシウム（テトラヒドロフラン中に１Ｍ）（１２３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ処理した。混合物を−７８℃で３０分撹拌し、その後ブライン（６０ｍＬ）及び水（６０ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度まで温め、そして酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜１００％酢酸エチルでの勾配溶出を用いてシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーで産物を精製し、表題化合物（８．１ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、収量５９％）を無色の液体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．９２分；ｍ／ｚ１９１（ＭＨ＋）（弱いシグナル）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ２．７１（３Ｈ，ｓ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。
【０２８７】
中間体４６：
２，４−ジフルオロ−６−（フェニルメチル）ピリミジン
【化４０】
2012520845.tif 000059
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（４ｍＬ）中の（２，６−ジクロロ−４−ピリミジニル）（４−フルオロフェニル）メタノン（１３．５ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）の溶液をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１６ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。次に、混合物を１０ｍＬの氷／水に一滴ずつ注意深く加え、そして産物をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機画分をまとめて乾燥するまで蒸発させ、そして短いシリカ（Ｍｅｒｃｋ−６０）カラムに通した（溶出溶媒はシクロヘキサン）。産物を含む画分をまとめ、乾燥するまで蒸発させ、そして表題化合物（１２．４ｇ、４２．３ｍｍｏｌ、収量８５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２０分；質量イオンは検出されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ７．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，５．２７Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｓ）。
【０２８８】
中間体４７：
２，４−ジクロロ−６−（１，１−ジフルオロエチル）ピリミジン
【化４１】
2012520845.tif 000060
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の１−（２，６−ジクロロ−４−ピリミジニル）エタノン（６６０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液をジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（１ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。混合物を１０ｍＬの氷／水に一滴ずつ注意深く加え、次いで産物をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機画分をまとめて乾燥するまで蒸発させ、そして短いシリカカラムに通した（溶出溶媒はシクロヘキサン）。産物を含む画分をまとめて乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（６９２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ、収量９４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．０６分；質量イオンは検出されなかった。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）；δ２．７１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１８．８２Ｈｚ）、７．６１（１Ｈ，ｓ）。
【０２８９】
中間体４８：
２，４−ジフルオロ−６−（フェニルメチル）ピリミジン
【化４２】
2012520845.tif 000061
窒素下で撹拌し、−７５℃まで冷却したテトラヒドロフラン（７５０ｍＬ）中の２，４，６−トリフルオロピリミジン（５１ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の溶液を、温度を−６５℃〜−７５℃に維持しながら、ベンジルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中に２Ｍ）（１９０ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）を３０分かけて一滴ずつ処理した。混合物をおよそ−７５℃でさらに６０分撹拌し、その後ブライン（２５０ｍＬ）を添加することによってクエンチした。混合物を周囲温度まで温め、その後水（３００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）で処理した。混合物を分離し、水相をさらに酢酸エチル（３００ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させ、７８ｇの粗産物を黄色の油として得た。シクロヘキサンに溶解した０〜２５％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーによりこの産物を精製し、表題化合物（６１．８ｇ、３００ｍｍｏｌ、収量７９％）を薄黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８３分；ｍ／ｚ２０７（ＭＨ＋）。
【０２９０】
中間体４９：
２，４−ジフルオロ−６−（２−メチルプロピル）ピリミジン
【化４３】
2012520845.tif 000062
窒素下で撹拌した、テトラヒドロフラン（４５０ｍＬ）中の２，４，６−トリフルオロピリミジン（９ｇ、６７．１ｍｍｏｌ）の溶液をＦｅ（ＩＩＩ）（ａｃａｃ）３（２００ｍｇ）で処理し、−７５℃まで冷却した。これにテトラヒドロフランに溶解したイソブチルマグネシウムクロリドの溶液（２Ｍ、３３．６ｍＬ、６７．１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ、温度を−６５℃〜−７５℃の間に維持しながら１５分かけて加え、そして−７５℃でさらに１．５時間撹拌した。混合物をブライン（２００ｍＬ）で処理し、周囲温度まで温め、そして分離した。水相をジエチルエーテルを用いて抽出し、有機抽出物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（１０．８ｇ、６２．８ｍｍｏｌ、９４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２５分；ｍ／ｚ１７３（ＭＨ＋）。
【０２９１】
中間体５０：
４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）ピリミジン
【化４４】
2012520845.tif 000063
テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−２−（メチルチオ）ピリミジン（１０ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ベンジルマグネシウムクロリド（テトラヒドロフラン中に２Ｍ）（５１．３ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ２５分かけて処理した。混合物を−７８℃で４時間撹拌し、その後ブライン（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。混合物を周囲温度まで温め、その後水（８０ｍＬ）、塩酸水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）で処理した。混合物を分離し、水相をさらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜２５％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（７．８ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、収量６１％）を黄色の液体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３７分；ｍ／ｚ２５１（ＭＨ＋）。
【０２９２】
中間体５１：
２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジンアミン
【化４５】
2012520845.tif 000064
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）ピリミジン（８００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液を濃アンモニア水（２ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を密閉し、１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で２時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）間で分配し、分離し、有機画分を乾燥するまで蒸発させ、そしてシクロヘキサンに溶解した０％〜１００％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（５８４ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ、収量７９％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６１分；ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋）。
【０２９３】
中間体５２：
Ｎ−［２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化４６】
2012520845.tif 000065
窒素雰囲気下で、氷冷し、撹拌したテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジンアミン（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液を水素化ナトリウム（１１２ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、混合物を２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（３６７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）で処理し、撹拌し、３０分かけて周囲温度まで温め、その後６０℃で１２時間加熱した。冷却した混合物を次いで飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）で処理した。有機相を回収し、乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）で精製して１４０ｍｇの表題化合物を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３１分；ｍ／ｚ３６５（ＭＨ＋）。
【０２９４】
表中に示した化合物をＮ−［２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンについて記載した方法と同様に、２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジンアミンと２−クロロ−６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾールとを反応させることにより調製した。
【表１２】
2012520845.tif 000066
【０２９５】
中間体５４：
Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化４７】
2012520845.tif 000067
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中のＮ−［２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１２０ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液を水（３ｍＬ）に溶解したＯｘｏｎｅ（登録商標）（６０７ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で処理した。有機画分を分離し、乾燥するまで蒸発させ、そして表題化合物（６５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収量５２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．９８分；ｍ／ｚ３８１（ＭＨ＋）。
【０２９６】
中間体５５：
６−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化４８】
2012520845.tif 000068
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液をＯｘｏｎｅ（登録商標）（９３５ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。水（２０ｍＬ）及びジクロロメタン（２０ｍＬ）を反応混合物に加え、これを次に分離した。有機画分をまとめ、乾燥するまで蒸発させ、そして表題化合物（１７８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収量８２％）をオフホワイト色の固体として得た。これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．０７分；ｍ／ｚ４２７（ＭＨ＋）。
【０２９７】
中間体５６：
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド
【化４９】
2012520845.tif 000069
無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の無水トリフルオロ酢酸（９３．４ｍＬ、６６０ｍｍｏｌ）の溶液を、無水ジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解し、冷却した、｛２−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アミン（５０ｇ、３３０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（９２ｍＬ、６６０ｍｍｏｌ）の溶液に、一滴ずつ加えた。添加に際しては、混合物を１時間撹拌し、そして塩酸水溶液（２Ｍ、４００ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム水溶液（８％ｗ／ｖ、４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で順次洗った。有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させ、そして粗産物を薄黄色の固体として得た。シクロヘキサンからの再結晶により産物を精製し、表題化合物（３８ｇ、１５４ｍｍｏｌ、収量４７％）を白色の固体として得た。融点７３〜７４℃。
【０２９８】
中間体５７：
２−（メチルオキシ）−５−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ベンゼンスルホニルクロリド
【化５０】
2012520845.tif 000070
無水クロロホルム（１５０ｍＬ）中の、撹拌した２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛２−［４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝アセトアミド（３０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を-５℃まで冷却し、クロロスルホン酸（１５０ｍＬ、１５００ｍｍｏｌ）一滴ずつで処理した。その後、氷／水（３００ｍＬ）に注意深く加える前に、混合物を周囲温度で３０分撹拌した。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。クロロホルム／石油エーテル（６０〜８０℃）からの再結晶により産物を精製し、表題化合物（３５．３ｇ、１０２ｍｍｏｌ、収量８５％）を白色の固体として得た。融点９６−９８℃。
【０２９９】
中間体５８：
Ｎ−｛２−［３−（アミノスルホニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【化５１】
2012520845.tif 000071
無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中の液体アンモニアの混合物に２−（メチルオキシ）−５−｛２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］エチル｝ベンゼンスルホニルクロリドを加えた。混合物を３時間撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。残りの固体を水中で３０分撹拌し、その後ろ過し、乾燥させた。酢酸エチル／石油エーテルからの再結晶により産物を精製し、表題化合物（１．８２ｇ、収量９５％）を白色の固体として得た。融点１６７−１６８℃。
【０３００】
中間体５９：
５−（２−アミノエチル）−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド
【化５２】
2012520845.tif 000072
Ｎ−｛２−［３−（アミノスルホニル）−４−（メチルオキシ）フェニル］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）と濃アンモニア水（１０ｍＬ）との混合物を６．５時間加熱還流し、その後さらに２日間周囲温度においた。混合物をろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させた。ｎ−プロパノール及びシクロヘキサンからの再結晶により産物を精製し、表題化合物（０．２８ｇ、１．２ｍｍｏｌ、収量７８％）を白色の固体として得た。融点１６４〜１６７℃。
【０３０１】
中間体６０：
５−（２−アミノエチル）−２−ヒドロキシベンゼンスルホンアミド臭化水素酸塩
【化５３】
2012520845.tif 000073
窒素雰囲気下で、ジクロロメタンに溶解した三臭化ホウ素溶液（１Ｍ、１．９ｍＬ、１９ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解した５−（２−アミノエチル）−２−（メチルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の冷却し、撹拌した溶液に一滴ずつ加え、混合物を４時間撹拌した。次にメタノール（４０ｍＬ）を加え、混合物を１時間加熱還流した。得られた溶液を乾燥するまで蒸発させ、残った固体をメタノール、ジエチルエーテル及び石油エーテルの混合物から再結晶させ、表題化合物（１．２ｇ、４．０ｍｍｏｌ、収量４０％）を白色の結晶固体として得た。融点２２８−２３０℃。
【０３０２】
中間体６１：
ジエチル（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（メチル）プロパンジオエート
【化５４】
2012520845.tif 000074
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌した、２，４−ジフルオロ−１−ニトロベンゼン（６．２８ｍＬ、５７．３ｍｍｏｌ）及びジエチルメチルプロパンジオエート（９．９７ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）の混合物溶液を、水酸化ナトリウムのペレット（２．２９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度まで温め、そして３日間静置した。混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ）、次いで水（２００ｍＬ）で処理し、ジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をまとめてブラインで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。ヘキサンに溶解した０〜３０％酢酸エチルの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーで産物を精製し、表題化合物（１２．７ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、収量７１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．０４分；ｍ／ｚ３１４（ＭＨ＋）。
【０３０３】
中間体６２：
ジエチル（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（メチル）プロパンジオエート
【化５５】
2012520845.tif 000075
アルゴン雰囲気下で、エタノール（３００ｍＬ）をジエチル（３−フルオロ−４−ニトロフェニル）（メチル）プロパンジオエート（１２．７ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５．１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％、５０％湿水、２．１５ｇ）の混合物に注意深く加え、そして混合物を６０℃で４時間加熱し、さらに３時間還流した。さらにギ酸アンモニウム（５．１ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、注意深くろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（１１．５ｇ、４０．６ｍｍｏｌ、収量１００％）を黄色い油として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．６４分；ｍ／ｚ２８４（ＭＨ＋）。
【０３０４】
中間体６３：
２−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）プロパン酸
【化５６】
2012520845.tif 000076
エタノール（２５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合物中のジエチル（４−アミノ−３−フルオロフェニル）（メチル）プロパンジオエート（１０．５ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を水酸化ナトリウム（１．４８ｇ、３７ｍｍｏｌ）で処理し、９０℃で２０時間加熱した。さらに水酸化ナトリウム（０．７２５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃でさらに７時間加熱した。冷却した混合物を乾燥するまで蒸発させ、残りを塩酸水溶液（２Ｍ）で処理した。酸性の水溶液をジエチルエーテル（３ｘ１００ｍＬ）で洗い、水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ）でｐＨ７に中和し、そして酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。酢酸エチル画分をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。水に溶解した５〜１００％アセトニトリルでの勾配溶出を用いて、予め充填された逆相Ｃ１８カートリッジでのクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（２．４ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、収量３５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ１．６４分；ｍ／ｚ１８４（ＭＨ＋）。
【０３０５】
中間体６４：
６−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化５７】
2012520845.tif 000077
窒素雰囲気下、０℃で、無水テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の２−（メチルチオ）−４−ピリミジンアミン（３ｇ、２１．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、少量ずつの水素化ナトリウム（１．８７０ｇ、４６．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で１０分撹拌し、次に６−ブロモ−２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（５．８１ｇ、２３．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（２００ｍＬ）で処理し、沈殿した産物をろ過し、そして完全に乾燥させて、表題化合物（６．９２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、収量９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ３．０７分；ｍ／ｚ３５３，３５５（ＭＨ＋）
【０３０６】
中間体６５：
６−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化５８】
2012520845.tif 000078
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）に溶解した６−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（４ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）に、少量ずつＯｘｏｎｅ（登録商標）（２０．８８ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）を用いて抽出し、有機物をまとめてブライン（２００ｍＬ）で洗い、そして乾燥するまで蒸発させて表題化合物（２．７８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．１８分；ｍ／ｚ３８５，３８７（ＭＨ＋）
【０３０７】
中間体６６：
トランス−４−［（４−｛［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール
【化５９】
2012520845.tif 000079
無水テトラヒドロフラン中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．３９９ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）、トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール（実施例１５６）（０．９６５ｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１２７ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（０．１８７ｇ、０．２３０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．６７６ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、１２０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で３時間加熱した。その後反応混合物を水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）で分配した。水相をさらに酢酸エチル（２００ｍＬ）を用いて抽出し、酢酸エチル画分をまとめて乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜１００％酢酸エチル、次いでジクロロメタンに溶解した０〜２０％メタノールでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（１．０５ｇ、収量９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８４分；ｍ／ｚ４６８（ＭＨ＋）。
【０３０８】
中間体６７：
１−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−４−メチルピペラジン
【化６０】
2012520845.tif 000080
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ピリジンカルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（５３８ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。その後反応混合物を水で洗い、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて抽出し、ジクロロメタン画分をまとめて乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜１００％酢酸エチルと次いでジクロロメタンに溶解した０〜２０％メタノールでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーと、その後溶出にメタノール、次いでメタノールに溶解した２モーラーのアンモニアを用いた、ＳＣＸ（スルホン酸）固相抽出カートリッジでのイオン交換クロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（２９３ｍｇ、収量４０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．８７分；ｍ／ｚ２７０，２７２（ＭＨ＋）。
【０３０９】
中間体６８：
４−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］モルホリン
【化６１】
2012520845.tif 000081
メタノール（５ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、２．０５８ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、モルホリン（０．３６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜１００％酢酸エチルと、次いでジクロロメタンに溶解した０〜２０％メタノールでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより、産物を精製し、表題化合物（２１７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収量４１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｃ）：Ｒｔ１．８７分；ｍ／ｚ２５７，２５９（ＭＨ＋）。
【０３１０】
中間体６９：
３−ブロモ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン
【化６２】
2012520845.tif 000082
窒素雰囲気下で、５−ブロモ−３−ピリジノール（５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５．９６ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモプロパン（５．３０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２．５日間撹拌した。冷却した反応混合物を水（１５０ｍＬ）及び酢酸エチル（１５０ｍＬ）で分配した。水相をさらに酢酸エチル（１５０ｍＬ）を用いて抽出し、酢酸エチル抽出物をまとめて乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜２５％酢酸エチルでの勾配溶出を用いてシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（３．８４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、収量６２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．５８分；ｍ／ｚ２１６，２１８（ＭＨ＋）。
【０３１１】
中間体７０：
３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン
【化６３】
2012520845.tif 000083
４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（７０５ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（７６ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６８１ｍｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波用バイアル中に密閉し、膜を通したニードルを介した窒素下におき、交互に真空及び窒素をかけた。無水アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解した３−ブロモ−５−［（１−メチルエチル）オキシ］ピリジン（５００ｍｇ、２．３１４ｍｍｏｌ）溶液を加え、交互に真空及び窒素をかけることで溶液を脱気した。その後、反応混合物を１６０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で１５分加熱した。冷却した後、反応液をろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させ、粗（ＮＭＲ解析によればおよそ６０％純度）表題化合物（９６０ｍｇ、収量＞１００％）を得、この後さらなる精製は行わずに用いた。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６５分；ｍ／ｚ１８２（ボロン酸としてイオン化した）。
【０３１２】
中間体７１：
｛２−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］エチル｝ジメチルアミン
【化６４】
2012520845.tif 000084
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の２−（ジメチルアミノ）エタノール（０．３７６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）溶液を０℃まで冷却し、その後水素化ナトリウム（０．３３８ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で４５分撹拌した。３，５−ジブロモピリジン（１ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で一晩加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷まし、その後水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめて乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサン中の０〜１００％酢酸エチルと次いでジクロロメタン中の０〜２０％メタノールでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（２３１ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、収量２２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．１３分；ｍ／ｚ２４５，２４７（ＭＨ＋）。
【０３１３】
中間体７２：
２−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］エタノール
【化６５】
2012520845.tif 000085
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１，３−ジオキソラン−２−オン（１．０１ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−ピリジノール（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．１９ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の混合物を８６℃で一晩撹拌した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。酢酸エチル抽出物を乾燥するまで蒸発させ、そしてシクロヘキサンに溶解した０〜１００％酢酸エチル、次いでジクロロメタンに溶解した０〜２０％メタノールでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（６００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、収量４８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６３分；ｍ／ｚ２１８，２２０（ＭＨ＋）。
【０３１４】
中間体７３：
３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）ピリジン
【化６６】
2012520845.tif 000086
窒素雰囲気下で、無水トルエン（２５ｍＬ）中のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（０．８８ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−ピリジノール（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（２．２６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の混合物をジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（１．６７６ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）で処理し、その後１１０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を水（２５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗い、そして乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜１００％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーと、次いでアミノプロピル固相抽出カートリッジを用い、メタノールを溶出溶媒としたイオン交換クロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（０．９３２ｇ、３．６１ｍｍｏｌ、収量６６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．３０分；ｍ／ｚ２５８，２６０（ＭＨ＋）。
【０３１５】
中間体７４：
（２Ｒ，６Ｓ）−４−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−２，６−ジメチルモルホリン
【化６７】
2012520845.tif 000087
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−ピリジンカルバルデヒド（５００ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン（０．３３ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）の混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８５５ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）で処理し、室温、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗い、水相をジクロロメタン（１０ｍｌ）を用いて抽出し、そして有機抽出物をまとめて乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０〜１００％酢酸エチル、次いでジクロロメタンに溶解した０〜２０％メタノールでの勾配溶出を用いたシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．３７分；ｍ／ｚ２８５，２８７（ＭＨ＋）。
【０３１６】
中間体７５：
２−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］アミノ｝エタノール
【化６８】
2012520845.tif 000088
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール（３７７ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物をを８０℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめて乾燥するまで蒸発させた。ＳＣＸ（スルホン酸）固相抽出カートリッジを用い、メタノールと次いでメタノールに溶解した２モーラーのアンモニアを溶出溶媒としたイオン交換クロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（３２１ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、収量６８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ１．４８分；ｍ／ｚ２３１，２３３（ＭＨ＋）。
【０３１７】
中間体７６：
［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］［２−（メチルオキシ）エチル］アミン
【化６９】
2012520845.tif 000089
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−５−（クロロメチル）ピリジン塩酸塩（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、２−（メチルオキシ）エタンアミン（４６４ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。酢酸エチル抽出物をまとめて乾燥するまで蒸発させた。ＳＣＸ（スルホン酸）固相抽出カートリッジを用い、メタノールと次いでメタノールに溶解した２モーラ−のアンモニアを溶出溶媒としたイオン交換クロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（４５２ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、収量９０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ１．８０分；ｍ／ｚ２４５，２４７（ＭＨ＋）。
【０３１８】
中間体７７：
２−（メチルチオ）−６−（４−モルホリニルメチル）−４（１Ｈ）−ピジミジノン
【化７０】
2012520845.tif 000090
６−（クロロメチル）−２−（メチルチオ）−４（１Ｈ）−ピジミジノン（１ｇ、５．２５ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．４６ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で無水テトラヒドロフラン（１０５ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタンに溶解した０％〜１５％メタノール（＋１％トリエチルアミン）での勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（０．２７３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収量２２％）を白色の固体として得た。ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．５６（４Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、３．１４（２Ｈ，ｓ）、４．１２（４Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｓ）。
【０３１９】
中間体７８：
４−｛［６−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］メチル｝モルホリン
【化７１】
2012520845.tif 000091
２−（メチルチオ）−６−（４−モルホリニルメチル）−４（１Ｈ）−ピリミジノン（１．０３ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（５．５７ｍＬ、５９．８ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素雰囲気下、８０℃で一晩加熱した。冷却した反応混合物を氷（６００ｇ）上に注ぎ、１時間撹拌した。水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、６０ｍＬ）を加え、得られた溶液をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機相をまとめて乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（０．６３ｇ、２．４３ｍｍｏｌ、収量５７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．５１分；ｍ／ｚ２６０（ＭＨ＋）。
【０３２０】
中間体７９：
２−（メチルチオ）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジンアミン
【化７２】
2012520845.tif 000092
イソプロパノール（３ｍＬ）中の４−｛［６−クロロ−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］メチル｝モルホリン（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）及び濃アンモニア水（０．１６ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ）の溶液を密閉し、１８０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で３時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をメタノールと共に粉砕し、ろ過し、乾燥させ、表題化合物（２５７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、収量５６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．３５分；ｍ／ｚ２４１（ＭＨ＋）。
【０３２１】
中間体８０：
Ｎ−［２−（メチルチオ）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジニル］−６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化７３】
2012520845.tif 000093
テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中の、氷冷した２−（メチルチオ）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジンアミン（２５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）溶液をへキサメチルジシラザンリチウム（テトラヒドロフラン中に１Ｍ、１．０４ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）で処理した。０℃で２０分間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した２−クロロ−６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール（２２３ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を撹拌し、周囲温度まで一晩温めた。溶媒を乾燥するまで蒸発させ、残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で処理した。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして溶媒を乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノールと共に粉砕し、ろ過し、乾燥させ、表題化合物（１８６ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、収量４３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７９分；ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）。
【０３２２】
中間体８１：
Ｎ−［２−（メチルスルフィニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジニル］−６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化７４】
2012520845.tif 000094
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、撹拌したＮ−［２−（メチルチオ）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジニル］−６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１３６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液に、周囲温度でＯｘｏｎｅ（登録商標）（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、２時間撹拌し続けた。次にジクロロメタン（５０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を反応混合物に加え；有機相を分離し、ブラインで洗い、そして溶媒を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（８０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、収量５７％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６５分；ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋）。
【０３２３】
中間体８２：
エチル４，４−ビス（エチルオキシ）−３−オキソブタノアート
【化７５】
2012520845.tif 000095
窒素雰囲気下で、ナトリウム（６．３ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を５００ｍｇずつ１時間かけて周囲温度で、酢酸エチル（５６ｍＬ）に溶解したエチルビス（エチルオキシ）アセテート（３０．３ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）溶液に加えた。反応液は徐々に発熱し、赤／茶色の溶液を得た。溶液を６０℃で２時間加熱し、その後周囲温度で１８時間撹拌した。混合物を注意深くエタノール（５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で処理し、その後１Ｍ塩酸水溶液（約１６０ｍＬ）を添加することにより、ｐＨ６に酸性化した。混合物をジクロロメタン（３ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出し、有機物をまとめてブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗い、そして乾燥するまで蒸発させて、表題化合物（３４．６ｇ、１５９ｍｍｏｌ、収量９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０６−１．２０（９Ｈ，ｍ）、３．４６−３．６２（６Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、４．７７（１Ｈ，ｓ）。
【０３２４】
中間体８３：
６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン
【化７６】
2012520845.tif 000096
エタノール（１５０ｍＬ）中のエチル４，４−ビス（エチルオキシ）−３−オキソブタノアート（３４．６ｇ、１５９ｍｍｏｌ）及びチオ尿素（１３．２７ｇ、１７４ｍｍｏｌ）の混合物をナトリウムメトキシド（メタノール中に２５％）（３６ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を４時間加熱還流し、その後１２時間静置した。水（１５０ｍＬ）を加え、撹拌した混合物を臭化ベンジル（１８．９ｍＬ、１５９ｍｍｏｌ）で処理した。５分後に撹拌を止めると、白色の沈殿が形成された。１時間後、混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、沈殿した固体をろ取し、水で洗い、そして完全に乾燥させて表題化合物（３８．７ｇ、１２１ｍｍｏｌ、収量７６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．０３分；ｍ／ｚ３２１（ＭＨ＋）。
【０３２５】
中間体８４：
４−［ビス（エチルオキシ）メチル］−６−クロロ−２−［（フェニルメチル）チオ］ピリミジン
【化７７】
2012520845.tif 000097
トルエン（１８０ｍＬ）中の、撹拌した６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４（１Ｈ）−ピリミジノン（３３ｇ、１０３ｍｍｏｌ）懸濁液を窒素雰囲気下で、氷／水浴中で冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１６．８ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）と次いでオキシ塩化リン（１１．５ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）一滴ずつで処理した。冷却した混合物を２時間撹拌し、薄茶色の溶液を得、これを注意深く飽和炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）に加えた。水相を酢酸エチル（２ｘ２５０ｍＬ）を用いて抽出し、有機物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。トルエン（１００ｍＬ）を用いて残渣を２回再蒸発させ、表題化合物（３２．９ｇ、９７ｍｍｏｌ、収量９４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．４４分；ｍ／ｚ３３９（ＭＨ＋）。
【０３２６】
中間体８５：
６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−ピリミジンアミン
【化７８】
2012520845.tif 000098
エタノール（３０ｍＬ）中の４−［ビス（エチルオキシ）メチル］−６−クロロ−２−［（フェニルメチル）チオ］ピリミジン（３２．９ｇ、９７ｍｍｏｌ）溶液を６等分し、それぞれを濃アンモニア水溶液（１０ｍＬ）で処理し、その後密閉し、１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器中で４５分加熱した。混合物をまとめ、乾燥するまで蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とで分配した。水相をさらに酢酸エチル（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出し、有機物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させて表題化合物（２８．８ｇ、９０ｍｍｏｌ、収量９３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．００分；ｍ／ｚ３２０（ＭＨ＋）。
【０３２７】
中間体８６：
Ｎ−｛６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−ピリミジニル｝−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化７９】
2012520845.tif 000099
窒素雰囲気下で、無水ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の、氷冷した６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−ピリミジンアミン（１０．８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）及び６−ブロモ−２−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール（８．８２ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）の溶液混合物を、少量ずつの水素化ナトリウム（油中に６０％ｗ／ｗ）（２．７０ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）で５分かけて処理し、混合物を冷やしながら３時間撹拌した。混合物を塩化アンモニウム水溶液（５％、２００ｍＬ）及び酢酸エチル（４００ｍＬ）で処理した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し及び乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（１７．８２ｇ、３３．５ｍｍｏｌ、収量９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．５３分；ｍ／ｚ５３１，５３３（ＭＨ＋）。
【０３２８】
中間体８７：
Ｎ−｛６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）スルホニル］−４−ピリミジニル｝−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化８０】
2012520845.tif 000100
ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中のＮ−｛６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−ピリミジニル｝−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１８ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）溶液をＯｘｏｎｅ（登録商標）（６２．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に加え、クロロホルム（２ｘ２５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をまとめて乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（１８．８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、収量９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２７分；ｍ／ｚ５６３，５６５（ＭＨ＋）。
【０３２９】
中間体８８：
トランス−４−（｛４−［ビス（エチルオキシ）メチル］−６−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール
【化８１】
2012520845.tif 000101
イソプロパノール（１０ｍＬ）中のＮ−｛６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）スルホニル］−４−ピリミジニル｝−６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１７．８ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１０．９１ｇ、９５ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で１時間加熱した。反応混合物を水（５００ｍＬ）に加え、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で処理し、撹拌し、そしてろ過した。ろ取した固体を水で洗い、乾燥させ、表題化合物（１４．５ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、収量８８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．９２分；ｍ／ｚ５２２，５２４（ＭＨ＋）。
【０３３０】
中間体８９：
６−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジンカルバルデヒド
【化８２】
2012520845.tif 000102
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中のトランス−４−（｛４−［ビス（エチルオキシ）メチル］−６−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール（１５ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）溶液を塩酸水溶液（５Ｍ、２００ｍＬ、１ｍｏｌ）で処理し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン（＋５％メタノール）（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（７．７ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、収量６０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７２分；ｍ／ｚ４４８，４５０（ＭＨ＋）。
【０３３１】
中間体９０：
Ｎ−｛６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−ピリミジニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化８３】
2012520845.tif 000103
窒素雰囲気下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の、氷冷した６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−ピリミジンアミン（１５ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（１０．６０ｇ、４９．３ｍｍｏｌ）の混合物の溶液を、少量ずつの水素化ナトリウム（油中６０％ｗ／ｗ）（３．７６ｇ、９４ｍｍｏｌ）で５分間かけて処理し、混合物を冷やしながら３時間撹拌し、そして周囲温度でさらに２時間撹拌した。混合物を注意深く水（２５０ｍＬ）で処理し、沈殿した物質をろ過した。ろ過した固体を水で洗い、乾燥させ、表題化合物（１９．６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ、収量９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．３２分；ｍ／ｚ４５４（ＭＨ＋）。
【０３３２】
中間体９１：
Ｎ−｛６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）スルホニル］−４−ピリミジニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化８４】
2012520845.tif 000104
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中のＮ−｛６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−ピリミジニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１８ｇ、３９．７ｍｍｏｌ）溶液をＯｘｏｎｅ（登録商標）（６２．５ｇ、１０２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を水（３００ｍＬ）に加え、クロロホルム（２ｘ２５０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をまとめて乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（１８．８ｇ、３３．４ｍｍｏｌ、収量９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．０７分；ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）。
【０３３３】
中間体９２：
トランス−４−｛［４−［ビス（エチルオキシ）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化８５】
2012520845.tif 000105
１，４−ジオキサン（１５０ｍＬ）中のＮ−｛６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）スルホニル］−４−ピリミジニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１８．４ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１３．０９ｇ、１１４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で８時間加熱した。冷却した混合物を水（３００ｍＬ）で処理し、３０分撹拌した。混合物をろ過し、ろ過した固体を水で洗い、そして完全に乾燥させて、表題化合物（１４．３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、収量８５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７３分；ｍ／ｚ４４５（ＭＨ＋）
【０３３４】
中間体９３：
２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジンカルバルデヒド
【化８６】
2012520845.tif 000106
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［ビス（エチルオキシ）メチル］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（１４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）溶液を塩酸水溶液（５Ｍ）（１５０ｍＬ、７５０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（９．８８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、収量８５％）を水和物として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．５１分；ｍ／ｚ３８９（ＭＨ＋）。
【０３３５】
中間体９４：
２−［（フェニルメチル）チオ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジンカルバルデヒド
【化８７】
2012520845.tif 000107
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のＮ−｛６−［ビス（エチルオキシ）メチル］−２−［（フェニルメチル）チオ］−４−ピリミジニル｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（４．３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）溶液を塩酸水溶液（５Ｍ）（５０ｍＬ、２５０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を６時間加熱還流した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣をジクロロメタン（＋５％メタノール）（２００ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）とで分配した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして蒸発させ、表題化合物（２．６ｇ、６．８５ｍｍｏｌ、収量７２．３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１７分；ｍ／ｚ３８０（ＭＨ＋）＆Ｒｔ０．９３分；ｍ／ｚ３９８（水和物，ＭＨ＋）。
【０３３６】
中間体９５：
Ｎ−［２−［（フェニルメチル）チオ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化８８】
2012520845.tif 000108
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中の２−［（フェニルメチル）チオ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジンカルバルデヒド（２ｇ、５．２７ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．５７ｍＬ、５．８０ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．５７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で１時間撹拌した。次に反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）と共に２０分間撹拌した。その後有機相を乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（２．１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ、収量８９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８５分；ｍ／ｚ４４９（ＭＨ＋）
【０３３７】
中間体９６及び９７：
Ｎ−［２−［（フェニルメチル）スルホニル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン及びＮ−［２−［（フェニルメチル）スルフィニル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化８９】
2012520845.tif 000109
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のＮ−［２−［（フェニルメチル）チオ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（２．１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）溶液をＯｘｏｎｅ（登録商標）（７．１９ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）で処理した。出発材料が全て消費された後（ＬＣＭＳ解析により）、反応液を重炭酸ナトリウムで処理し、２０分撹拌した。これを次にジクロロメタン（３００ｍＬ）に加えた。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させた。その後、ジクロロメタンに溶解した０〜３０％メタノールでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより産物を精製した。スルホキシド及び／又はスルホンを含む画分をまとめて蒸発させ、２種類の表題化合物（９５５ｍｇ．収量およそ４２％）の混合物をを得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６９分；ｍ／ｚ４６５（スルホキシド、ＭＨ＋）＆Ｒｔ０．７３分；ｍ／ｚ４８１（スルホン、ＭＨ＋）。
【０３３８】
中間体９８：
２，４−ジフルオロ−６−メチルピリミジン
【化９０】
2012520845.tif 000110
無水フッ化カリウム（５０ｇ、８６１ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロ−６−メチルピリミジン（２５ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及びシス−ジシクロヘキサノ−１８−クラウン−６（０．９ｇ、２．４１６ｍｍｏｌ）の混合物をテトラエチレングリコールジメチルエーテル（６０ｍＬ）で処理し、混合物を窒素下、１５０℃で１６時間加熱した。その後産物を反応混合物から直接蒸留し、２，４−ジフルオロ−６−メチルピリミジン（８ｇ、６１．５ｍｍｏｌ、収量４０．１％）を無色の油として得た。１２ｍｂａｒでＢｐ５０〜６０℃。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６２分；ｍ／ｚ１３１（ＭＨ＋）
【０３３９】
中間体９９：
５−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリミジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン
【化９１】
2012520845.tif 000111
窒素雰囲気下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−６−メチルピリミジン（４．５ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）溶液を５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（６．４２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を氷／水浴で冷却した。水素化ナトリウム（油中に６０％）（２．７７ｇ、６９．２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を徐々に周囲温度まで温めながら、一晩撹拌した。混合物を注意深く塩化アンモニウム水溶液（５％、２０ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）で処理した。次に混合物をクロロホルム（２ｘ１５０ｍＬ）を用いて抽出し、有機画分をまとめて乾燥するまで蒸発させた。シクロヘキサンに溶解した０％〜１００％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（４．２ｇ、１４．２０ｍｍｏｌ、収量４１．１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．０２分；ｍ／ｚ２９６（ＭＨ＋）。
【０３４０】
中間体１００：
６−［（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニルトリフルオロメタンスルホン酸塩
【化９２】
2012520845.tif 000112
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の、氷冷した６−［（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジノール（１６．２３ｇ、８７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４５．７ｍＬ、２６１ｍｍｏｌ）の混合物を撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２１．７ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）一滴ずつで処理した。冷却装置を除去し、反応混合物を１時間、周囲温度で撹拌した。水（２００ｍＬ）を加え、有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解し、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、シクロヘキサンに溶解した０〜５０％酢酸エチルでの勾配溶出を用いたシリカクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（２６．１ｇ、８２ｍｍｏｌ、収量９４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２２分；ｍ／ｚ３１９（ＭＨ＋）。
【０３４１】
中間体１０１：
６−［（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジンアミン
【化９３】
2012520845.tif 000113
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の６−［（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニルトリフルオロメタンスルホン酸塩（２６．０５ｇ、８２ｍｍｏｌ）溶液にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０．３ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）及び（１，１，３，３−テトラメチルブチル）アミン（２０．５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を加えた。その後反応混合物を撹拌し、１００℃で７時間加熱した。その後混合物を乾燥するまで蒸発させ、酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗った。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そして乾燥するまで蒸発させた。トリフルオロ酢酸（２００ｍＬ、２５９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を周囲温度、窒素雰囲気下で２時間撹拌し、その後５０℃で３時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗った。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。残渣をメタノールに溶解し、７０ｇのアミノプロピルイオン交換カラムに添加し、そしてメタノールで溶出した。産物を含む画分をまとめて乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（１４ｇ、７６ｍｍｏｌ、収量９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．３６分；ｍ／ｚ１８６（ＭＨ＋）。
【０３４２】
中間体１０２：
６−ブロモ−Ｎ−［６−［（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化９４】
2012520845.tif 000114
窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌した６−［（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジンアミン（１４ｇ、７６ｍｍｏｌ）溶液を少量ずつの水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％）（６．０５ｇ、１５１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を冷却しながら１０分撹拌し、その後ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した２−クロロ−６−ブロモベンゾチアゾール（１８．７８ｇ、７６ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。その後反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）で処理した。水（３００ｍＬ）を加え、沈殿した産物をろ過し、乾燥させ、表題化合物（２７．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ、収量９２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．２７分；ｍ／ｚ３９７，３９９（ＭＨ＋）。
【０３４３】
中間体１０３：
６−ブロモ−Ｎ−［６−［（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン
【化９５】
2012520845.tif 000115
窒素雰囲気下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１Ｌ）中の、撹拌した６−ブロモ−Ｎ−［６−［（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルチオ）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２７．６ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）懸濁液を少量ずつのＯｘｏｎｅ（登録商標）（１２８．２ｇ、２０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌した。その後反応液を水（１Ｌ）で処理し、得られた沈殿固体をろ過し、水で洗い、そして完全に乾燥させ、表題化合物（２２．０２ｇ、５１．３ｍｍｏｌ、収量７３．８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８９分；ｍ／ｚ４２９，４３１（ＭＨ＋）。
【０３４４】
中間体１０４：
｛６−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝メチルメタンスルホン酸塩
【化９６】
2012520845.tif 000116
テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌したトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５ｇ、１１．１０ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．９ｍＬ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（２．１６ｍＬ、２７．８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、次いで水（２００ｍＬ）及び酢酸エチル（２００ｍＬ）を加えた。有機相を回収し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させ、粗（ＬＣＭＳによると６１％）表題化合物（４．５ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、収量７７％）を得、その後これをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．９１分；ｍ／ｚ５２８，５３０（ＭＨ＋）。
【０３４５】
実施例１：
トランス−４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化９７】
2012520845.tif 000117
イソプロパノール（７ｍＬ）中のＮ−［２−フルオロ−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１３１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．２９９ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、１６０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で１５分加熱した。冷却した後、得られた沈殿をろ過し、アセトニトリル（１４ｍＬ）で洗い、乾燥させ、表題化合物（１７０ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ、収量６６．８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１３分；ｍ／ｚ４４７（ＭＨ＋）。
【０３４６】
表中に示した化合物をトランス−４−｛［４−［（６−メチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、適切に置換した２−フルオロピリミジンと適切なアミンとを反応させることにより調製した。
【表１３】
2012520845.tif 000118
2012520845.tif 000119
2012520845.tif 000120
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2012520845.tif 000131
【０３４７】
実施例５５：
３−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
【化９８】
2012520845.tif 000132
アセトニトリル（４ｍＬ）中の６−エチル−Ｎ−［２−フルオロ−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１１０ｍｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）及び３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、３滴）で処理し、混合物を密閉して１４５℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で７５分加熱した。冷却した混合物をろ過し、ろ過した固体をアセトニトリルで洗い、乾燥させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）により精製し、表題化合物（１５４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、８２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．０７分；ｍ／ｚ５１０（ＭＨ＋）。
【０３４８】
表中に示した化合物を３−（４−｛［４−［（６−エチル−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸について記載した方法と同様に、適切に置換した２−フルオロピリミジンと適切に置換したアニリンとを反応させることにより調製した。
【表１４】
2012520845.tif 000133
2012520845.tif 000134
2012520845.tif 000135
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【０３４９】
実施例９４：
トランス−４−｛［４−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イルアミノ）−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化９９】
2012520845.tif 000143
イソプロパノール（２ｍＬ）中のＮ−［２−（メチルスルフィニル）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（６０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（６０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）の混合物を１６０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で４時間加熱した。冷却した反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）で精製し、表題化合物（４９ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、収量７２．０％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．７３分；ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）。
【０３５０】
実施例９５：
トランス−４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１００】
2012520845.tif 000144
イソプロパノール（２ｍＬ）中の６−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（３０ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（２４．３０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、１３０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で２時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）で精製し、表題化合物（１０．２ｍｇ、収量３１．４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８３分；ｍ／ｚ４６２（ＭＨ＋）。
【０３５１】
表中に示した化合物をトランス−４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、６−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと４−（２−アミノエチル）ベンゼンスルホンアミドとを反応させることにより調製した。
【表１５】
2012520845.tif 000145
【０３５２】
実施例９７：
３−（４−｛［４−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
【化１０１】
2012520845.tif 000146
アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（１２．４ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及び６−（メチルオキシ）−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物を２Ｍ塩酸水溶液（２滴）で処理し、その後密閉し、１４５℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で６０分加熱した。冷却した混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）で精製し、表題化合物（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収量６５．５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．９５分；ｍ／ｚ５１２（ＭＨ＋）。
【０３５３】
実施例９８：
２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸
【化１０２】
2012520845.tif 000147
エチル２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボキシラート（１５０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）及び濃アンモニア水（２ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、１００℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で３０分加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）で精製し、表題化合物（１３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、収量９．２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７０分；ｍ／ｚ４７６（ＭＨ＋）。
【０３５４】
表中に示した化合物を２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボン酸について記載した方法と同様に、適切なカルボン酸エステルとアンモニア水とを反応させることにより調製した。
【表１６】
2012520845.tif 000148
【０３５５】
実施例１０１：
２−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミド
【化１０３】
2012520845.tif 000149
メタノール（７Ｍ、２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）中のエチル（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセテート（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びアンモニア溶液の混合物を密閉し、１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で７時間加熱した。冷却した反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）で精製し、表題化合物（３０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、収量６３．６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６４分；ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）。
【０３５６】
表中に示した化合物を２−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミドについて記載した方法と同様に、エチル３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパノエートとメタノールに溶解したアンモニアとを反応させることにより調製した。
【表１７】
2012520845.tif 000150
【０３５７】
実施例１０３：
トランス−４−｛［４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１０４】
2012520845.tif 000151
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、氷冷撹拌したエチル（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセテート（６０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ）溶液に、窒素雰囲気下で、水素化アルミニウムリチウム（ジエチルエーテル中に１．０Ｍ）（０．１２ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）溶液を一滴ずつ加えた。反応混合物を０℃で３０分撹拌し、その後注意深く水（１０ｍＬ）で処理し、そして酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機画分をまとめて乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）で精製し、表題化合物（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収量３８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６８分；ｍ／ｚ４７６（ＭＨ＋）。
【０３５８】
表中に示した化合物をトランス−４−｛［４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、適切なカルボン酸エステルと水素化アルミニウムリチウムとを反応させることにより調製した。
【表１８】
2012520845.tif 000152
【０３５９】
実施例１０６：
トランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１０５】
2012520845.tif 000153
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（１．３８ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びパラジウム炭素（１０％ｗｔ（乾燥重量）、（〜５０％水））（１５０ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下、周囲温度で２４時間撹拌した。その後反応混合物をセライトを通してろ過し、次いでさらなるテトラヒドロフランで洗った。ろ液をまとめて真空中で濃縮し、表題化合物（１．１７ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、収量９１％）を薄黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６０分；ｍ／ｚ４４７（ＭＨ＋）。
【０３６０】
実施例１０７：
Ｎ−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトアミド
【化１０６】
2012520845.tif 000154
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌したトランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アセチル（０．００８ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５分撹拌し、その後１ｇのアミノプロピル固相抽出カートリッジに通し、メタノールで溶出した。産物を含む画分をまとめて乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製して表題化合物（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、収量１３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８０分；ｍ／ｚ４８９（ＭＨ＋）。
【０３６１】
実施例１０８：
メチル（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）カルバメート
【化１０７】
2012520845.tif 000155
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌したトランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（２００ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０７８ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸メチル（０．０３５ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を０℃で１５分撹拌し、その後１０ｇのアミノプロピル固相抽出カートリッジに通し、メタノールで溶出した。産物を含む画分をまとめて乾燥するまで蒸発させ、そして産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（２２０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、収量９７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８３分；ｍ／ｚ５０５（ＭＨ＋）。
【０３６２】
実施例１０９：
Ｎ−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）メタンスルホンアミド
【化１０８】
2012520845.tif 000156
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌したトランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（０．００８７ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１５分、０℃で撹拌し、その後１ｇのアミノプロピル固相抽出カートリッジを通し、メタノールで溶出した。産物を含む画分をまとめて乾燥するまで蒸発させ、そして産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、収量３４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８２分；ｍ／ｚ５２５（ＭＨ＋）。
【０３６３】
実施例１１０：
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−アゼチジノン
【化１０９】
2012520845.tif 000157
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌したトランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ブロモプロパノイルクロリド（１．１３ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、反応混合物を５分撹拌した。次に反応混合物を少量ずつのカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）で処理した。その後混合物を水（２ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で処理し、そして産物を酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、粗表題化合物（３０ｍｇ）（純度約７０％、同一の質量を有し、対応するアクリルアミド、Ｎ−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−プロペンアミドであると考えられる副産物を含む）を得た。粗固体をイソプロパノール（２ｍＬ）に溶解し、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びグリシン（８．４０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を密閉し、１８０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で１時間加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（９．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収量１７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７７分；ｍ／ｚ５０１（ＭＨ＋）。
【０３６４】
実施例１１１：
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピロリジノン
【化１１０】
2012520845.tif 000158
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌したトランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解した４−ブロモブタノイルクロリド（０．０１３ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。その後反応混合物を少量ずつ２時間かけてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）で処理した。次に混合物を水（２ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で処理し、産物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収量３４．７％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７３分；ｍ／ｚ５１５（ＭＨ＋）。
【０３６５】
表中に示した化合物を１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピロリジノンについて記載した方法と同様に、トランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールと５−ブロモペンタノイルクロリドとを反応させることにより調製した。
【表１９】
2012520845.tif 000159
【０３６６】
実施例１１３：
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド
【化１１１】
2012520845.tif 000160
アセトニトリル（２ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びコハク酸無水物（１１．２０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で１時間加熱した。冷却した混合物を次に２滴の濃塩酸で処理し、密閉し、そして１５０℃のマイクロ波反応器中でさらに１時間加熱した。その後反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収量３９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７０分；ｍ／ｚ５２９（ＭＨ＋）。
【０３６７】
実施例１１４：
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−イミダゾリジノン
【化１１２】
2012520845.tif 000161
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌したトランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸２−クロロエチル（２４ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、反応混合物を５分撹拌した。次に反応混合物を密閉し、１６０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で１時間加熱した。その後反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収量３９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７２分；ｍ／ｚ５１６（ＭＨ＋）。
【０３６８】
実施例１１５：
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−イミダゾリジンジオン
【化１１３】
2012520845.tif 000162
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌したトランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアノ酢酸エチル（１４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、そして反応混合物を５分撹拌した。その後反応混合物を密閉し、１００℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で３０分加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（２８ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収量４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６６分；ｍ／ｚ５３０（ＭＨ＋）。
【０３６９】
実施例１１６：
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１１４】
2012520845.tif 000163
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌したトランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解したクロロギ酸２−ブロモエチル（０．０１２ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）溶液を加えた。次に反応混合物を少量ずつ２時間かけてカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）で処理した。その後混合物を水（２ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で処理し、産物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機物をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、収量６０％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７５分；ｍ／ｚ５１７（ＭＨ＋）。
【０３７０】
実施例１１７：
トランス−４−｛［４−｛［５−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１１５】
2012520845.tif 000164
トランス−４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中のジエタノールアミン（２００ｍｇ、１．９０２ｍｍｏｌ）溶液で処理し、混合物を密閉し、そして１６０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で６時間加熱した。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（１０．１ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ、４０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８１分；ｍ／ｚ４７６（ＭＨ＋）。
【０３７１】
表中に示した化合物をトランス−４−｛［４−｛［５−（ジメチルアミノ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、３−（４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸とジエタノールアミンとを反応させることにより調製した。
【表２０】
2012520845.tif 000165
【０３７２】
実施例１２０：
トランス−４−｛［４−｛［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１１６】
2012520845.tif 000166
トランス−４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び１ｍＬのモルホリンの混合物を密閉し、そして１６０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で６時間加熱した。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（１４．５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、５２％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８６分；ｍ／ｚ５１８（ＭＨ＋）。
【０３７３】
表中に示した化合物をトランス−４−｛［４−｛［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、トランス−４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールと適切なアミンとを反応させることにより調製した。
【表２１】
2012520845.tif 000167
2012520845.tif 000168
2012520845.tif 000169
【０３７４】
実施例１３３及び１３４：
３−（４−｛［４−｛［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸及びＮ２−｛４−［３−（４−モルホリニル）−３−オキソプロピル］フェニル｝−Ｎ４−［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン
【化１１７】
2012520845.tif 000170
３−（４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸（５０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）及びモルホリン（１ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１３０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で４時間加熱した。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物を得た。
実施例１３３：（４．３ｍｇ、８％）、白色固体．ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．９３分；ｍ／ｚ５６８（ＭＨ＋）。
実施例１３４：（５．２ｍｇ、５％）、白色固体．ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．９３分；ｍ／ｚ６３７（ＭＨ＋）。
【０３７５】
表中に示した化合物を３−（４−｛［４−｛［５−（４−モルホリニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸について記載した方法と同様に、３−（４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸とピペラジンとを反応させることにより調製した。
【表２２】
2012520845.tif 000171
【０３７６】
実施例１３６：
トランス−４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール
【化１１８】
2012520845.tif 000172
イソプロパノール（５ｍＬ）中のＮ−｛２−クロロ−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピリミジニル｝−５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（２２４ｍｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（１１８ｍｇ、１．０２３ｍｍｏｌ）及びＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．１７８ｍＬ、１．０２３ｍｍｏｌ）の混合物を１７０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で２．５時間加熱した。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１５分；ｍ／ｚ５１７（ＭＨ＋）。
【０３７７】
表中に示した化合物をトランス−４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、適切に置換した２−クロロピリミジンと適切なアミンとを反応させることにより調製した。
【表２３】
2012520845.tif 000173
2012520845.tif 000174
2012520845.tif 000175
2012520845.tif 000176
2012520845.tif 000177
【０３７８】
実施例１５２：
｛４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝酢酸
【化１１９】
2012520845.tif 000178
ＤＭＳＯ（０．８ｍＬ）中のＮ−｛２−クロロ−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）及び（４−アミノフェニル）酢酸（３２．３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物を塩酸水溶液（２Ｍ、２滴）で処理し、密閉し、そして１７０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で２時間加熱した。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（１９ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ、収量３０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１５分；ｍ／ｚ５５２（ＭＨ＋）。
【０３７９】
表中に示した化合物を｛４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝酢酸について記載した方法と同様に、Ｎ−｛２−クロロ−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピリミジニル｝−６−（メチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミンと適切なアニリンとを反応させることにより調製した。
【表２４】
2012520845.tif 000179
【０３８０】
実施例１５５
Ｎ−（｛４−［（４−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−６−｛［６−（エチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］フェニル｝スルホニル）アセトアミド
【化１２０】
2012520845.tif 000180
アセトニトリル（３ｍＬ）中のＮ−｛２−クロロ−６−［ジフルオロ（４−フルオロフェニル）メチル］−４−ピリミジニル｝−６−（エチルオキシ）−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−［（４−アミノフェニル）スルホニル］アセトアミド（９５ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）及び４−トルエンスルホン酸一水和物（５０．６ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１２０℃で４時間Ｂｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で加熱した。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（２１ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収量２０％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ１．１９分；ｍ／ｚ６２９（ＭＨ＋）。
【０３８１】
実施例１５６：
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール
【化１２１】
2012520845.tif 000181
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の６−ブロモ−Ｎ−［２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（１．１９ｇ、３．０９ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（０．７１２ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（１．６２ｍＬ、９．２７ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１３０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で３時間加熱した。冷却した反応混合物をろ過し、ろ取した固体を乾燥させ、表題化合物（２．３８ｇ、５．６７ｍｍｏｌ、収量６４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．４１分；ｍ／ｚ４２０，４２２（ＭＨ＋）。
【０３８２】
実施例１５７：
トランス−４−（｛４−［（６−｛５−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール
【化１２２】
2012520845.tif 000182
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１２５ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）、トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３３ｍｇ、０．７１４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１３０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で３０分加熱した。冷却した反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）と、その後ＳＣＸ（スルホン酸）固相抽出カートリッジを用い、メタノールと次いでメタノールに溶解した２Ｍアンモニアを溶出溶媒として用いたイオン交換クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（４．８ｍｇ、収量４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．４８分；ｍ／ｚ４７７（ＭＨ＋）。
【０３８３】
実施例１５８：
トランス−４−（｛４−［（６−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール
【化１２３】
2012520845.tif 000183
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中のトランス−４−［（４−｛［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、２−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）オキシ］エタノール（４６．７ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７４．２ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２０９ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１３０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で３０分加熱した。次に反応混合物をＣ１８カラム（５ｇ）（アセトニトリルに溶解した０．１％トリフルオロ酢酸を用いて平衡化した）にかけ、アセトニトリルに溶解した０．１％トリフルオロ酢酸で溶出した。産物を含む画分を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（５ｍｇ、収量５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ１．９４分；ｍ／ｚ４７９（ＭＨ＋）。
【０３８４】
表中に示した化合物をトランス−４−（｛４−［（６−｛５−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、トランス−４−［（４−｛［６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノールと適切な臭化アリールとを反応させることにより調製した。
【表２５】
2012520845.tif 000184
2012520845.tif 000185
【０３８５】
実施例１６６：
トランス−４−（｛４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール
【化１２４】
2012520845.tif 000186
５−クロロ−Ｎ−（２−フルオロ−６−メチル−４−ピリミジニル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（８．８ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）及びトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１０．２８ｇ、８９ｍｍｏｌ）の混合物をエチレングリコール（２０ｍＬ）で処理し、混合物を１５０℃で４時間加熱した。冷却した混合物を水（２００ｍＬ）に加え、３０分撹拌した。沈殿産物をろ過し、水で洗い、乾燥させ、トランス−４−（｛４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−メチル−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール（９．３５ｇ、２３．９２ｍｍｏｌ、収量８０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６５分；ｍ／ｚ３９１（ＭＨ＋）
【０３８６】
実施例１６７：
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール
【化１２５】
2012520845.tif 000187
１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（３２ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（４．０４ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５９．４ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉したチューブ中、１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で２０分加熱した。さらに４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２９．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０４ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間脱気し、その後１５０℃のマイクロ波反応器中で２０分加熱した。さらに１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（４４．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（４．０４ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５分間脱気し、そして１５０℃のマイクロ波反応器中で１時間加熱した。さらに１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（４４．３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４．０４ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）を加え、反応液を１５０℃のマイクロ波反応器中で１．５時間加熱した。その後反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（１０ｍＬ）とで分配した。水相をさらに酢酸エチル（１０ｍＬ）を用いて抽出した。水相をろ過し、ろ過した固体をメタノール及びジクロロメタンの混合物に溶解し、酢酸エチル抽出物とまとめて乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（９．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ１．９８分；ｍ／ｚ４９９（ＭＨ＋）。
【０３８７】
実施例１６８：
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール
【化１２６】
2012520845.tif 000188
１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１９２ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（１３１ｍｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５１ｍｇ、０．７７０ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン付加物（１０．４８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で３０分加熱した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１９２ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）及び水（０．６ｍＬ）を加え、反応混合物を１５０℃でさらに３０分加熱した。さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１９２ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をさらに１時間１５０℃で加熱した。その後反応混合物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で分配した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて抽出し、酢酸エチル抽出物をまとめて乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（４６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．４８分；ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋）。
【０３８８】
実施例１６９：
Ｎ２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−６−（フェニルメチル）−Ｎ４−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］−２，４−ピリミジンジアミン
【化１２７】
2012520845.tif 000189
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（３０３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４−（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン（１８９ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３９６ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉したチューブ中、１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で１時間加熱した。さらに１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（３０３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４１ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃のマイクロ波反応器中で１時間加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）及び酢酸エチル（５０ｍＬ）で分配し、水相をさらに酢酸エチル（５０ｍＬ）を用いて抽出した。水相をろ過し、回収した固体を酢酸エチル抽出物とまとめて乾燥するまで蒸発させた。残渣をジクロロメタンを用いて粉砕し、ろ過し、そしてろ過した固体を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．３２分；ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋）。
【０３８９】
実施例１７０：
トランス−４−｛［４−｛［６−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールトリフルオロアセテート（塩）
【化１２８】
2012520845.tif 000190
１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（０．１５ｍｍｏｌ、３２ｍｇ）の混合物を密閉し、そして１１０℃のＣＥＭ「Ｄｉｓｃｏｖｅｒ」マイクロ波反応器中で２０分加熱した。冷却した後、さらに３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２ｍｍｏｌ、４２ｍｇ）及び２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ｉｉ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、容器を密閉し、そして１１０℃でさらに３０分、その後１３５℃で５分、そして１４０℃でさらに５分加熱した。反応混合物をＣ１８固相抽出カートリッジ（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を用いて予め平衡化した）にかけ、カートリッジをアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を用いて溶出した。産物を含む画分を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（ＴＦＡ修飾剤）を用いて精製し、表題化合物（１．４ｍｇ、０．００２７ｍｍｏｌ、収量３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６８分；ｍ／ｚ５１２（ＭＨ＋）。
【０３９０】
実施例１７１：
トランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［６−（４−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノールギ酸塩（塩）
【化１２９】
2012520845.tif 000191
１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）に溶解したトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−ピリジニルボロン酸（２５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（３２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１１０℃のＣＥＭ「Ｄｉｓｃｏｖｅｒ」マイクロ波反応器中で２０分加熱した。冷却した後、さらに２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ｉｉ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（２．２４２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１１０℃でさらに３０分加熱した。その後反応混合物をＣ１８固相抽出カートリッジ（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸を用いて予め平衡化した）にのせ、カートリッジをアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶出した。産物を含む画分を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（ＴＦＡ修飾剤）、次いで質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（６．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収量１３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．５６分；ｍ／ｚ５０９（ＭＨ＋）。
【０３９１】
表中に示した化合物をトランス−４−［（４−（フェニルメチル）−６−｛［６−（４−ピリジニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノールギ酸塩について記載した方法と同様に、トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールと適切なボロン酸又はボロン酸エステルとを反応させることにより調製した。
【表２６】
2012520845.tif 000192
【０３９２】
実施例１７６：
トランス−４−｛［４−｛［６−（４−イソオキサゾリル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１３０】
2012520845.tif 000193
１，４−ジオキサン（０．８ｍＬ）及び水（０．２ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ＩＩ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１００℃のＡｎｔｏｎ  Ｐａｒｒマイクロ波反応器中で２０分加熱した。冷却した後、さらに２’−（ジメチルアミノ）−２−ビフェニル−パラジウム（ｉｉ）クロリドジノルボルニルホスフィン錯体（２．２ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾール（３９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１３５℃のＣＥＭ「Ｄｉｓｃｏｖｅｒ」マイクロ波反応器中でさらに５分加熱した。その後反応混合物をＣ１８固相抽出カートリッジ（アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で予め平衡化した）にのせ、カートリッジをアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸で溶出した。産物を含む画分を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（１．１５ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ、収量２．２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７９分；ｍ／ｚ４９９（ＭＨ＋）。
【０３９３】
実施例１７７：
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１３１】
2012520845.tif 000194
窒素雰囲気下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（８０ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）、１，３−オキサゾリジン−２−オン（３０ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１６７ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（９８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の混合物をＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．０７３ｍＬ、０．６８５ｍｍｏｌ）で処理し、そして混合物を１２０℃で６時間加熱した。冷却した混合物をろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（３．４ｍｇ、０．００６６ｍｍｏｌ、収量３．８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７２分；ｍ／ｚ５１８（ＭＨ＋）。
【０３９４】
実施例１７８：
トランス−４−｛［４−｛［６−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１３２】
2012520845.tif 000195
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中の、氷冷し、撹拌したトランス−４−｛［４−［（６−アミノ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（６．８４ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に３−クロロ−１−プロパンスルホニルクロリド（１．３６１ｍＬ、０．１１２ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。溶液を５分撹拌し、その後カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）を少量ずつ５分かけて加えた。反応混合物を水（２ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で処理し、その後酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で２回抽出した。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（８．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収量１４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．８６分；ｍ／ｚ５５１（ＭＨ＋）。
【０３９５】
実施例１７９：
Ｎ２−（トランス−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ４−（５−クロロ［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−６−（フェニルメチル）−２，４−ピリミジンジアミン
【化１３３】
2012520845.tif 000196
イソプロパノール（２ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−［２−フルオロ−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、トランス−１，４−シクロヘキサンジアミン（１８４ｍｇ、１．６１４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１３０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で１時間加熱した。冷却した反応混合物をろ過し、回収した固体をイソプロパノールで洗い、表題化合物（１８９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収量１００％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．５３分；ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋）。
【０３９６】
実施例１８０：
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［（メチルオキシ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール
【化１３４】
2012520845.tif 000197
１，４−ジオキサン（２００ｍＬ）中の、撹拌した６−ブロモ−Ｎ−［６−［（メチルオキシ）メチル］−２−（メチルスルホニル）−４−ピリミジニル］−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（２１．５ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（２６．２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）の懸濁液にトランス−４−アミノシクロヘキサノール（１７．３０ｇ、１５０ｍｍｏｌ）を周囲温度で加えた。ＬＣＭＳで反応完了が表示されるまで、反応混合物を加熱還流した。水（３００ｍＬ）を加え、混合物をろ過した。回収した固体をさらに水（２００ｍＬ）で洗い、完全に乾燥させて表題化合物（２１．１６ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、収量９１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ：０．７８分；ｍ／ｚ：４６４，４６６（ＭＨ＋）。
【０３９７】
実施例１８１：
トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（ヒドロキシメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１３５】
2012520845.tif 000198
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のトランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［（メチルオキシ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）懸濁液に、０℃で、三臭化ホウ素溶液（ジクロロメタン中１Ｍ）（０．１１ｍＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。溶液を０℃で１５分撹拌し、そして周囲温度に達するまで静置し、その後反応混合物を２時間撹拌した。次に反応混合物を０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を一滴ずつ加えた。混合物を分離し、水相をジクロロメタン（１０ｍＬ）を用いて抽出した。有機画分をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（１９．３３ｇ、４２．９ｍｍｏｌ、収量９４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７０分；ｍ／ｚ４５０，４５２（ＭＨ＋）。
【０３９８】
実施例１８２：
トランス−４−（｛４−（４−モルホリニルメチル）−６−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール
【化１３６】
2012520845.tif 000199
イソプロパノール（４ｍＬ）中のＮ−［２−（メチルスルフィニル）−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジニル］−６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−アミン（８０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、トランス−４−アミノシクロヘキサノール（２７．６ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．０９６ｍＬ、０．５５２ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で１時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製して表題化合物（３．３ｍｇ、収量４％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．２２分；ｍ／ｚ４８６（ＭＨ＋）。
【０３９９】
実施例１８３及び１８４：
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［シス−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール及びトランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［トランス−（３，５−ジメチル−４−モルホリニル）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール
【化１３７】
2012520845.tif 000200
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の６−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジンカルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及び３，５−ジメチルモルホリン（０．０２０ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で３０分撹拌した。次に混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。その後混合物をメタノール（０．５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理し、そして分離した。水相をクロロホルム（＋１０％メタノール）（２ｘ５ｍＬ）を用いて抽出し、有機相をまとめて乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、異性体の表題化合物を得た。第一異性体（７．２ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収量２０％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．６５分；ｍ／ｚ５４７，５４９（ＭＨ＋）；第二異性体（８．９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収量２４％）。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ２．７５分；ｍ／ｚ５４７，５４９（ＭＨ＋）。
【０４００】
実施例１８５：
トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１３８】
2012520845.tif 000201
テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中の、撹拌した６−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジンカルバルデヒド（１．６８ｇ、３．７５ｍｍｏｌ）懸濁液にピペリジン（０．４ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌し、次いでさらにジクロロメタン（１５０ｍＬ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で２０分撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、素早く１時間撹拌した。混合物を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、乾燥するまで蒸発させ、表題化合物（１．９１２ｇ、３．６９ｍｍｏｌ、収量９９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７７分；ｍ／ｚ５１７，５１９（ＭＨ＋）。
【０４０１】
実施例１８６：
トランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノール
【化１３９】
2012520845.tif 000202
テトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の６−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジンカルバルデヒド（３０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（０．０１４ｍＬ、０．１３４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で３０分撹拌した。混合物をジクロロメタン（３ｍＬ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４５．３ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間撹拌した。その後混合物をメタノール（０．５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で処理し、そして分離した。水相をクロロホルム（＋１０％メタノール）（２ｘ５ｍＬ）を用いて抽出し、有機相をまとめ、窒素流を吹きかけて乾燥させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（１４．２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収量４２％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．８０分；ｍ／ｚ５０５，５０７（ＭＨ＋）
【０４０２】
表中に示した化合物をトランス−４−（｛４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−［（ジエチルアミノ）メチル］−２−ピリミジニル｝アミノ）シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、６−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジンカルバルデヒドと適切なアミンとを反応させることにより調製した。
【表２７】
2012520845.tif 000203
【０４０３】
実施例１８９：
トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１４０】
2012520845.tif 000204
テトラヒドロフラン中の、撹拌した｛６−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝メチルメタンスルホン酸塩（１．１０ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．７３ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下でモルホリン（０．４８ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物に水（５０ｍＬ）、次いでブライン（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）を用いて抽出した。有機画分をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。ジクロロメタンに溶解した０〜１５％メタノールでの勾配溶出を用いたシリカ上でのクロマトグラフィーにより産物を精製し、表題化合物（３７０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ、収量３４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７３分；ｍ／ｚ５１９，５２１（ＭＨ＋）。
【０４０４】
表中に示した化合物をトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、｛６−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−４−ピリミジニル｝メチルメタンスルホン酸塩と適切なアミンとを反応させることにより調製した。
【表２８】
2012520845.tif 000205
【０４０５】
実施例１９２：
５−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボニトリル
【化１４１】
2012520845.tif 000206
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリル（８９ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（４４．７ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（６１．５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１００℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で１時間加熱した。その後反応混合物を水（５０ｍＬ）に加え、粗産物をろ過し、乾燥させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（６．１ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ、収量５．８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）Ｒｔ：０．７２分；ｍ／ｚ：５４１（ＭＨ＋）。
【０４０６】
表中に示した化合物を５−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−ピリジンカルボニトリルについて記載した方法と同様に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジンカルボニトリルと適切な臭化物とを反応させることにより調製した。
【表２９】
2012520845.tif 000207
【０４０７】
実施例１９６：
トランス−４−｛［４−［（６−｛５−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１４２】
2012520845.tif 000208
１，４−ジオキサン（２ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）中の３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１０１ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、トランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（１００ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６６．７ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１８８ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１３０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で３０分加熱した。冷却した反応混合物を乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ、収量１８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．７１分；ｍ／ｚ５７６（ＭＨ＋）。
【０４０８】
表中に示した化合物をトランス−４−｛［４−［（６−｛５−［（１−メチルエチル）オキシ］−３−ピリジニル｝−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、３−［（１−メチルエチル）オキシ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンと適切な臭化アリールとを反応させることにより調製した。
【表３０】
2012520845.tif 000209
【０４０９】
実施例１９９：
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド
【化１４３】
2012520845.tif 000210
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、スクシンイミド（１１５ｍｇ、１．１５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１４７ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）の混合物を、真空及び窒素圧を交互に繰り返しかけることにより完全に脱気し、その後Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３３０ｍＬ、３．０９２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下でろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（５ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ、収量２．４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．５８分；ｍ／ｚ５３６（ＭＨ＋）。
【０４１０】
表中に示した化合物を１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミドについて記載した方法と同様に、スクシンイミドとトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールとを反応させることにより調製した：
【表３１】
2012520845.tif 000211
【０４１１】
実施例２０１：
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピロリジノン
【化１４４】
2012520845.tif 000212
窒素雰囲気下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）、２−ピロリジノン（０．０８９ｍＬ、１．１５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２５２ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１４７ｍｇ、０．７７３ｍｍｏｌ）の混合物を、真空及び窒素圧を交互に繰り返しかけることにより完全に脱気し、その後Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．１６５ｍＬ、１．５４６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下でろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（２８．５ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ、収量１４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６５分；ｍ／ｚ５２２（ＭＨ＋）。
【０４１２】
実施例２０２：
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１４５】
2012520845.tif 000213
窒素雰囲気下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（２５０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、２−オキサゾリジノン（１２６ｍｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３１５ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（１８４ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）の混合物を、真空及び窒素圧を交互に繰り返しかけることにより完全に脱気し、その後Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．４１２ｍＬ、３．８６４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１１０℃で２日間加熱した。反応混合物を減圧下でろ過し、ろ液を乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（１３．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収量５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６２分；ｍ／ｚ５２４（ＭＨ＋）。
【０４１３】
実施例２０３：
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン
【化１４６】
2012520845.tif 000214
窒素雰囲気下で、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（３７０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）、２−オキサゾリジノン（１８６ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４６４ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２７１ｍｇ、１．４２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．３０４ｍＬ、２．８５ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１００℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で３０分加熱した。水（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を混合物に加え、有機相を回収し、そして水相に青色が見えなくなるまで繰り返し水で洗った。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、そしてろ過した。ろ液を乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収量３％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．５８分；ｍ／ｚ５２６（ＭＨ＋）。
【０４１４】
表中に示した化合物を３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（４−モルホリニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オンについて記載した方法と同様に、２−オキサゾリジノンと適切な臭化アリールとを反応させることにより調製した。
【表３２】
2012520845.tif 000215
【０４１５】
実施例２０６：
トランス−４−［（４−（１−ピペリジニルメチル）−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノール
【化１４７】
2012520845.tif 000216
１，４−ジオキサン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のトランス−４−｛［４−［（６−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（１−ピペリジニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール（２５０ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラート（１４２ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４７２ｍｇ、１．４４９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６７ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で４５分加熱した。冷却した反応混合物を水（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で処理し、そしてろ過した。ろ液を分離し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）を用いて抽出した。有機相をまとめて硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ろ過し、そして乾燥するまで蒸発させた。産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（１４．９ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、収量６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．６０分；ｍ／ｚ５０５（ＭＨ＋）。
【０４１６】
表中に示した化合物をトランス−４−［（４−（１−ピペリジニルメチル）−６−｛［６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−２−ピリミジニル）アミノ］シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、１，１−ジメチルエチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシラートと適切な臭化物とを反応させることにより調製した。
【表３３】
2012520845.tif 000217
2012520845.tif 000218
【０４１７】
実施例２１０：
３−（４−｛［４−（１−ピペリジニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
【化１４８】
2012520845.tif 000219
アセトニトリル（１ｍＬ）中のＮ−［２−［（フェニルメチル）スルホニル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及び３−（４−アミノフェニル）プロパン酸（２０．６２ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物を塩酸（２Ｍ水溶液、２滴）で処理し、密閉し、そして１５０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で２時間加熱した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、そして産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（７．８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、収量１５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ０．７３分；ｍ／ｚ４９０（ＭＨ＋）。
【０４１８】
実施例２１１：
Ｎ２−［トランス−４−（４−モルホリニル）シクロヘキシル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−Ｎ４−［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−２，４−ピリミジンジアミン
【化１４９】
2012520845.tif 000220
イソプロパノール（２ｍＬ）中のＮ−［２−［（フェニルメチル）スルホニル］−６−（１−ピペリジニルメチル）−４−ピリミジニル］［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−アミン（５０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）及びトランス−４−（４−モルホリニル）シクロヘキサンアミン（８０ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉し、そして１６０℃のＢｉｏｔａｇｅ「Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ」マイクロ波反応器中で４５分加熱した。反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、そして産物を精製するために、質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）にかけ、表題化合物（１４．７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収量２８％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ０．４９分；ｍ／ｚ５０９（ＭＨ＋）。
【０４１９】
実施例２１２：
１−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝−２−ピペラジノン
【化１５０】
2012520845.tif 000221
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル［２−（｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝アミノ）エチル］カルバメート（８０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）溶液をジイソプロピルエチルアミン（０．０５４ｍＬ、０．３１１ｍｍｏｌ）、次いで塩化クロロアセチル（０．０１６ｍＬ、０．２０２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で３０分撹拌し、その後トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。１時間後、混合物を乾燥するまで蒸発させ、そしてクロロホルム（１０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム（水溶液、１０ｍＬ）で処理し、１時間撹拌した。有機画分を回収し、乾燥するまで蒸発させ、産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（２４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、収量３４％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ０．４７分；ｍ／ｚ４５５（ＭＨ＋）。
【０４２０】
実施例２１３：
１−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝−Ｌ−プロリン
【化１５１】
2012520845.tif 000222
１，１−ジメチルエチル１−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝−Ｌ−プロリネート（１５ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理し、得られた溶液を３時間撹拌した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、そして産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：ギ酸）を用いて精製し、表題化合物（１１ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ、収量７９％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ０．５５分；ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）。
【０４２１】
実施例２１４：
トランス−４−｛［４−｛［（１，１−ジメチルブチル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１５２】
2012520845.tif 000223
テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中の２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジンカルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）懸濁液を（１，１−ジメチルブチル）アミン（０．０２７ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１５分撹拌した。混合物をジクロロメタン（１．６ｍＬ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３時間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理し、３０分撹拌した。クロロホルム（１ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）を加え、混合物を分離した；有機相を乾燥するまで蒸発させ、その後産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収量４１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ｂ）：Ｒｔ０．６８分；ｍ／ｚ４５６（ＭＨ＋）。
【０４２２】
表中に示した化合物をトランス−４−｛［４−｛［（１，１−ジメチルブチル）アミノ］メチル｝−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノールについて記載した方法と同様に、２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジンカルバルデヒドと適切なアミンとを反応させることにより調製した。
【表３４】
2012520845.tif 000224
2012520845.tif 000225
2012520845.tif 000226
2012520845.tif 000227
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2012520845.tif 000229
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2012520845.tif 000231
2012520845.tif 000232
2012520845.tif 000233
【０４２３】
実施例２５９：
トランス−４−｛［４−（ヒドロキシメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール
【化１５３】
2012520845.tif 000234
テトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）中の２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジンカルバルデヒド（４０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）懸濁液をビス（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（０．０２７ｍＬ、０．２１６ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を１５分撹拌した。混合物をジクロロメタン（１．６ｍＬ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３４．３ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３時間撹拌し、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）で処理し、３０分撹拌した。クロロホルム（１ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）を加え、そして混合物を分離し、有機相を乾燥するまで蒸発させ、その後産物を質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）を用いて精製し、表題化合物（８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．５１分；ｍ／ｚ３７３（ＭＨ＋）。
【０４２４】
実施例２６０：
４−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジニル］メチル｝−６−メチル−３（２Ｈ）−ピリダジノン
【化１５４】
2012520845.tif 000235
エタノール（１０ｍＬ）中の２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−４−ピリミジンカルバルデヒド（１５０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）及び水酸化カリウム粉末（６８．２ｍｇ、１．２１５ｍｍｏｌ）の混合物を６−メチル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン（４９．９ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を撹拌し、そして６０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、２Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２まで酸性化した。混合物を乾燥するまで蒸発させ、産物を精製するために質量分離オートプレップＨＰＬＣ（修飾剤：重炭酸アンモニウム）にかけ、表題化合物（４７ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ、収量２５％）を得た。ＬＣＭＳ（方法Ａ）：Ｒｔ０．５５分；ｍ／ｚ４６５（ＭＨ＋）。
【０４２５】
生物学的データ
Ｉｔｋホモジニアス時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）
組換えヒトＩｔｋ（完全長）の活性を、切断型ヒトＳＡＭ−６８（Ｒ３３１−Ｙ４４３）を基質としたＨＴＲＦアッセイにより評価する。
【０４２６】
Ｎ末端にＦｌａｇタグを融合させた組換えヒトＩｔｋ（完全長）を昆虫細胞で発現させる（ｐＦａｓｔＢａｃ−１ベクター、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）。Ｉｔｋ部分の配列は、Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｌ１０７１７と同一である。ＦＬＡＧ−Ｉｔｋ融合タンパク質を昆虫細胞から抽出し、抗ＦＬＡＧ（Ｍ２）アガロース親和性樹脂を用いた免疫アフィニティクロマトグラフィーにより精製する。サイズ排除クロマトグラフィーによりさらに精製する。精製したタンパク質を、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（２００ｍＭ）、ソルビトール（５００ｍＭ）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ｐＨ８．０の溶液中、−８０℃で保存する。
【０４２７】
切断型ヒトＳＡＭ−６８（Ｒ３３１−Ｙ４４３）をＥ．ｃｏｌｉ中で、ＧＳＴ−トロンビン開裂部位−Ａｖｉ−タグ−Ｓａｍ６８：３３１−４４３融合物として発現させる（ｐＧｅｘ−４Ｔベクター、Ｐｈａｒｍａｃｉａを用いる）。融合タンパク質のＳａｍ６８（Ｒ３３１−Ｙ４４３）部分は、Ｇｅｎｂａｎｋデータベース登録番号ＮＭ＿００６５５９の配列と同一である。ＧＳＴ−ＳＡＭ６８を、グルタチオン−セファロースを用いたアフィニティクロマトグラフィーにより精製する。ＧＳＴ−ＳＡＭ６８のＡｖｉｔａｇ配列における特異的なビオチン化は、ｍｇ、ＡＴＰ（５ｍＭ）、Ｄ−ビオチン（１ｍＭ）、ＤＴＴ（１ｍＭ）及びビオチンリガーゼ（１μＭ）存在下、室温で行い、２時間以内に反応は完了する。ビオチン化タンパク質をサイズ排除クロマトグラフィーによりさらに精製し、Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（５０ｍＭ）、ＮａＣｌ（２５０ｍＭ）、グリセロール（１０％）、ＤＴＴ（２ｍＭ）、ｐＨ８．０の溶液中、−８０℃で保存する。
【０４２８】
Ｉｔｋ（通常５〜５０μＭ）を１００μＭ  ＡＴＰ及び１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２と共に３０分間室温でインキュベートすることにより予め活性化し、その後、時間と酵素濃度に線形比例するような濃度になるように、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ジチオトレイトール、０．００２５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、ｐＨ７．４）に希釈する（アッセイにおける最終濃度は通常５ｎＭ）。
【０４２９】
様々な濃度の化合物（通常２５ｐＭ〜２５μＭの範囲）又はＤＭＳＯ媒体（最終アッセイ濃度が５％未満）を、３μｌの基質とともにインキュベーションする（最終アッセイ濃度は５０ｎＭビオチン化ＧＳＴ  ＳＡＭ６８、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ中の２０μＭ  ＡＴＰ、１ｍＭ  ＤＴＴ、０．００２５％  Ｔｗｅｅｎ２０、ｐＨ７．４）。リン酸化反応を開始するために、活性化Ｉｔｋ酵素（３μｌ容量）を加える。２０℃でインキュベーションした後（アッセイが線形初期速度相にあることが確かであると決定された時間、通常３０分）、ストップ／リード試薬（３μｌ）を加えることにより反応を停止させる。ストップ／リード試薬はストレプトアビジンＡＰＣ（最終アッセイ濃度５０ｎＭ；Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）、４０ｍＭ  ＨＥＰＥＳで希釈したユーロピウム−抗ホスホチロシン抗体（最終アッセイ濃度０．５ｎＭ；Ｗａｌｌａｃ）、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０３％  ｗ／ｖ  ＢＳＡ、６０ｍＭ  ＥＤＴＡを含む。アッセイプレートを平衡になるまで少なくとも４５分、２０℃に静置し、その後好適なＨＴＲＦリーダーを用いて測定を行う。
【０４３０】
実施例１〜２６０の化合物を上記又は同様のアッセイにおいて試験し、平均ｐＫｉが５以上であることを見いだした。
【手続補正書】
【提出日】平成23年11月18日(2011.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその塩。
【化１】
2012520845.tif 000238
［式中、
Ｒ１は、水素、−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９、−ＣＨ２ＯＲ２４、−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６、又は−ＣＨ２−６員環ヘテロアリール（ここで該６員環ヘテロアリールは１若しくは２個の窒素原子を含有し、かつ、Ｃ１−６アルキル及び−ＯＨから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）であり；
Ｒ２は水素又はメチルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ若しくは−ＮＨ２によって置換される）、
Ｃ３−６シクロアルキル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ２７Ｒ２８、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＨ２によって置換される）、
−（ＣＨ２）ｍ６員環ヘテロシクリル（ここで該６員環ヘテロシクリルは窒素及び酸素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、かつ、−ＳＯ２ＣＨ３若しくはＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）によって任意に置換される）、
ナフチル（−ＣＯ２Ｈによって置換される）、又は
−（ＣＨ２）ｎフェニル（ここで該フェニルは−ＯＲ１０、−ＳＲ１１、ハロ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＯ２Ｈ若しくは−ＣＯＮＲ１３Ｒ１４によって任意に置換される）、Ｃ２−６アルケニル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）及びＣ３−６シクロアルキル（−ＣＯ２Ｈによって任意に置換される）、から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって置換される）であり；
Ｒ４は、水素、−ＯＲ１５、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＲ１６Ｒ１７、−ＣＯ２Ｒ１８、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、Ｃ１−６アルキル（−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ１９若しくは−ＣＯＮＨ２によって任意に置換される）、ピリジニル（−ＯＲ２９、−ＣＨ２ＮＲ３０Ｒ３１若しくは−ＣＮによって任意に置換される）、又は、５員環ヘテロアリール（ここで該５員環ヘテロアリールは酸素及び窒素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、かつ、Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される）であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素又はフルオロであり；
Ｒ７及びＲ８は両方とも水素、又はＲ７及びＲ８は両方ともフルオロであり；
Ｒ９は水素、Ｃ１−６アルキル、又はフェニル（フルオロによって任意に置換される）であり；
Ｒ１０は水素又はＣ１−６アルキル（−ＣＯ２Ｒ２０によって任意に置換される）であり；
Ｒ１１は−ＣＯ２Ｈによって任意に置換されるＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２は水素又は−ＣＯＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ独立して水素若しくはＣ１−６アルキル（−ＯＨによって任意に置換される）であるか、又はＲ１３及びＲ１４は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して、任意に酸素原子を含有する６員環ヘテロシクリルを形成し；
Ｒ１５、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１６及びＲ１７はそれぞれ独立して水素、−ＣＯＲ２１、−ＣＯ２Ｒ２２、又はＣ１−６アルキル（１若しくは２の−ＯＨ基によって任意に置換される）であるか、又はＲ１６及びＲ１７はそれらが連結される窒素原子と一緒に結合して、４−、５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該４員環ヘテロシクリルはオキソによって任意に置換され、該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子、硫黄原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、−ＯＨ、−ＮＨ２及びＣ１−６アルキル（−ＯＨ又は−ＮＨ２によって任意に置換される）、から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２４、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２及びＲ４３はそれぞれ独立して水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２３は水素又はハロであり；
Ｒ２５は水素又はＣ１−６アルキル（−ＯＲ３２によって任意に置換される）、及びＲ２６はＣ１−８アルキル（−ＯＲ３３、−ＮＲ３４Ｒ３５若しくは−ＣＦ３によって任意に置換される）又は５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を含有し、かつ、１若しくは２個のオキソ置換基によって任意に置換される）であるか、又はＲ２５及びＲ２６は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して４−、５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該４−員環ヘテロシクリルはハロから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換され、該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子、硫黄原子若しくはさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、オキソ、Ｃ１−６アルキル（−ＯＲ３６によって任意に置換される）、ハロ、−ＯＲ３７及び−ＣＯ２Ｒ３８から独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｒ２７及びＲ２８はそれぞれ水素であるか、又はＲ２７及びＲ２８は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６−員環ヘテロシクリル（ここで該６−員環ヘテロシクリルは酸素原子を任意に含有する）を形成し；
Ｒ２９はテトラヒドロピラン又はＣ１−６アルキル（−ＯＲ３９若しくは−ＮＲ４０Ｒ４１によって任意に置換される）であり；
Ｒ３０は水素及びＲ３１はＣ１−６アルキル（−ＯＲ４２によって任意に置換される）であるか、又はＲ３０及びＲ３１は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して６−員環ヘテロシクリル（ここで該６−員環ヘテロシクリルは酸素原子又はさらなる窒素原子を任意に含有し、かつ、Ｃ１−６アルキルから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｒ３４は水素又はＣ１−６アルキル及びＲ３５は−ＣＯ２Ｒ４３であるか、又はＲ３４及びＲ３５は、それらが連結される窒素原子と一緒に結合して５−又は６−員環ヘテロシクリル（ここで該５−又は６−員環ヘテロシクリルは酸素原子又は硫黄原子を任意に含有し、かつ、１若しくは２個のオキソ置換基によって任意に置換される）を形成し；
Ｘは−Ｎ−又は−ＣＲ２３−であり；並びに
ｍ及びｎはそれぞれ独立して０、１、２又は３である。］
【請求項２】
Ｒ１が−ＣＲ７Ｒ８Ｒ９又は−ＣＨ２ＮＲ２５Ｒ２６である請求項１に記載の化合物、又はその塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素である請求項１又は２に記載の化合物、又はその塩。
【請求項４】
Ｒ３が−ＯＨによって置換されるＣ１−６アルキル、−ＯＨ若しくは−ＣＯ２Ｈによって置換されるＣ３−６シクロアルキル、又はフェニルが−ＯＲ１０、ハロ、−ＳＯ２ＮＨＲ１２、及び−ＣＯ２Ｈによって任意に置換されるＣ１−６アルキルから独立して選択される１若しくは２個の置換基によって置換される−（ＣＨ２）ｎフェニルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項５】
Ｒ４が−ＮＲ１６Ｒ１７；−ＯＲ２９、−ＣＨ２ＮＲ３０Ｒ３１若しくは−ＣＮによって任意に置換される−ピリジニル；又は、酸素及び窒素から独立して選択される１若しくは２個のヘテロ原子を含有し、かつ、Ｃ１−６アルキルによって任意に置換される５員環ヘテロアリールである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項６】
Ｒ５が水素である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項７】
Ｒ６が水素である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその塩。
【請求項８】
実施例１〜２６０のいずれか１つで実質的に記載される化合物、又はその塩。
【請求項９】
以下の化合物、またはその塩：
トランス−４−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−（フェニルメチル）−６−（［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イルアミノ）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−［（６−ニトロ−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）アセトニトリル；
５−｛［４−｛［５−（メチルオキシ）［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝−１−ペンタノール；
トランス−４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−カルボニトリル；
３−（４−｛［４−［（５−エチル［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝フェニル）プロパン酸；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）プロパンアミド；
トランス−４−｛［４−｛［６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
トランス−４−｛［４−｛［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］アミノ｝−６−（フェニルメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝シクロヘキサノール；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−アゼチジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２−ピロリジノン；
１−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，５−コハク酸イミド；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−２，４−イミダゾリジンジオン；
３−（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝−１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−１，３−オキサゾリジン−２−オン；
３−［（２−｛［２−［（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］−６−（フェニルメチル）−４−ピリミジニル］アミノ｝［１，３］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−５−イル）（メチル）アミノ］−１，２−プロパンジオール。
【請求項１０】
薬学上許容可能なその塩の形態である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩、及び１以上の薬学上許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
薬物療法における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項１３】
不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩。
【請求項１４】
不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病の治療で使用するための薬物の製造における、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、又は薬学上許容可能なその塩の使用。
【請求項１５】
不適切なＩｔｋ活性が介在する疾病が喘息である、請求項１３に記載の使用のための化合物。
【国際調査報告】
2012520845.tif 000239
2012520845.tif 000240