【手続補正書】
【提出日】令和2年5月29日(2020.5.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000001
またはその塩を調製するための方法:
(a) 式(8)の化合物:
2019522640.tif 000002
またはその塩を、ビス(ピナコラト)ジボロンおよびPd(dppf)Cl2を用いて反応させて式(9)の化合物:
2019522640.tif 000003
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を、Pd(PPh3)4およびK3PO4を用いて式(10)の化合物:
2019522640.tif 000004
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
2019522640.tif 000005
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000006
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
2019522640.tif 000007
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d)式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程であって、式(12)の化合物をTFAと反応させることを含む、工程。
【請求項２】
Pd(dppf)Cl2 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項1記載の方法。
【請求項３】
Pd(dppf)Cl2 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項1〜2のいずれか一項記載の方法。
【請求項４】
Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、請求項1記載の方法。
【請求項５】
Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、請求項1および4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
式(9)の化合物またはその塩と式(10)の化合物またはその塩との反応が塩基の存在下で行われる、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
塩基がNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
塩基がK3PO4である、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
塩基 対 式(10)の化合物、その塩の比が約3.0:1である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１０】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が1,4-ジオキサンの存在下で行われる、請求項1および4〜9のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、請求項1および4〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項1および4〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約100℃で約1時間〜約5時間行われる、請求項1および4〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約2時間〜約3時間行われる、請求項1および4〜13のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物を水中で析出させる工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項１６】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、請求項1および15のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、請求項1および15〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、請求項1および15〜17のいずれか一項記載の方法。
【請求項１９】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中で析出させる工程をさらに含む、請求項1および15〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中で析出させる工程をさらに含む、請求項1および15〜19のいずれか一項記載の方法。
【請求項２１】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項1および15〜20のいずれか一項記載の方法:
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(11)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(11)の化合物から式(11)の化合物の塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物の塩から式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(11)の化合物の遊離塩基形態を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
【請求項２２】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項1および15〜21のいずれか一項記載の方法:
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(11)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(11)の化合物から式(11)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物の塩から式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(11)の化合物の遊離塩基形態をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【請求項２３】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がNa2SO3の存在下で行われる、請求項1および15〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
Na2SO3が粉砕Na2SO3である、請求項1および15〜23記載の方法。
【請求項２５】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる、請求項1および15〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、請求項1および15〜25のいずれか一項記載の方法。
【請求項２７】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、請求項1および15〜26のいずれか一項記載の方法。
【請求項２８】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われる、請求項1および15〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われる、請求項1および15〜28のいずれか一項記載の方法。
【請求項３０】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、請求項1記載の方法。
【請求項３１】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、請求項1および30のいずれか一項記載の方法。
【請求項３２】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、請求項1および30〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項３３】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む、請求項1および30〜32のいずれか一項記載の方法。
【請求項３４】
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中に析出させる工程をさらに含む、請求項1および30〜33のいずれか一項記載の方法。
【請求項３５】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項1および30〜34のいずれか一項記載の方法:
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(12)の化合物の塩を調製する工程;
(b) 式(12)の化合物の塩から式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(12)の遊離塩基形態化合物を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
【請求項３６】
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、請求項1および30〜35のいずれか一項記載の方法:
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(12)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(b) 式(12)の化合物のシュウ酸塩から式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(12)の遊離塩基形態化合物をn-ヘプタン中に析出させる工程。
【請求項３７】
TFAが未希釈TFAである、請求項1記載の方法。
【請求項３８】
TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約2:1〜約16:1である、請求項1および37のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約7:1〜約9:1である、請求項1および37〜38のいずれか一項記載の方法。
【請求項４０】
TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約8:1である、請求項1および37〜39のいずれか一項記載の方法。
【請求項４１】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が温度約15℃〜約25℃で行われる、請求項1および37〜40のいずれか一項記載の方法。
【請求項４２】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約2時間〜約7時間行われる、請求項1および37〜41のいずれか一項記載の方法。
【請求項４３】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約5時間行われる、請求項1および37〜42のいずれか一項記載の方法。
【請求項４４】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約3時間行われる、請求項1および37〜42のいずれか一項記載の方法。
【請求項４５】
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が以下の工程を含む、請求項1および37〜44のいずれか一項記載の方法:
第1の混合物を形成する工程; および
第1の混合物に水を温度約0℃〜約10℃で加えて第2の混合物を形成する工程; 
第2の混合物を温度約0℃〜約10℃で約0.5時間〜約1時間再スラリー化する工程; 
第2の混合物を濾過して濾液を供給する工程; 
濾液に水を温度約0℃〜約10℃で加えて第3の混合物を形成する工程; 
第3の混合物を温度約5℃〜約15℃で約1時間〜約2時間再スラリー化する工程; ならびに
第3の混合物を濾過して第1の残留固体を供給する工程。
【請求項４６】
第1の残留固体にエタノールを加えて第4の混合物を形成する工程; 
第4の混合物を温度約25℃〜約35℃で約2時間〜約4時間再スラリー化する工程; 
第4の混合物を濾過して第2の残留固体を供給する工程; 
第2の残留固体に水を加えて第5の混合物を形成する工程; 
第5の混合物を温度約20℃〜約30℃で約0.5時間〜約1.5時間再スラリー化する工程; 
第5の混合物に塩基を加えて第6の混合物を形成する工程; 
第6の混合物を温度約20℃〜約30℃で約5時間〜約7時間再スラリー化する工程; 
第6の混合物を濾過して第3の残留固体を供給する工程; 
第3の残留固体に水を加えて第7の混合物を形成する工程; 
第7の混合物を温度約20℃〜約30℃で約5時間〜約8時間再スラリー化する工程; 
第7の混合物を濾過して第4の残留固体を供給する工程; 
第4の残留固体に水を加えて第8の混合物を供給する工程;
第8の混合物を再スラリー化する工程; 
第8の混合物を濾過して第5の残留固体を供給する工程; 
第5の残留固体にイソプロパノールを加えて第9の混合物を形成する工程; 
第9の混合物を温度約20℃〜約30℃で約1時間〜約3時間再スラリー化する工程; ならびに
第9の混合物を濾過して第6の残留固体を供給する工程
をさらに含む、請求項45記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
いくつかの態様では、式(1)の化合物の多形形態は、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である。
[本発明1001]
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000008
またはその塩を調製するための方法:
(a) 式(8)の化合物:
2019522640.tif 000009
またはその塩を、ビス(ピナコラト)ジボロンおよびPd(dppf)Cl2を用いて反応させて式(9)の化合物:
2019522640.tif 000010
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を、Pd(PPh3)4およびK3PO4を用いて式(10)の化合物:
2019522640.tif 000011
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
2019522640.tif 000012
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000013
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
2019522640.tif 000014
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d)式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程であって、式(12)の化合物をTFAと反応させることを含む、工程。
[本発明1002]
Pd(dppf)Cl2 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
Pd(dppf)Cl2 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、本発明1001〜1002のいずれかの方法。
[本発明1004]
Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
Pd(PPh3)4 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、本発明1001および1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000015
またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法:
(a) 式(2)の化合物:
2019522640.tif 000016
式中、
R1は窒素保護基であり、
X1は第1の脱離基である;
またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000017
式中、X2は第2の脱離基である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000018
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000019
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000020
またはその塩を調製する工程; ならびに
(c) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程。
[本発明1007]
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000021
またはその薬学的に許容される塩を調製するための方法:
(a) 式(2)の化合物:
2019522640.tif 000022
式中、
R1は窒素保護基であり、
X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
2019522640.tif 000023
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程;
(b) 式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000024
式中、X2は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000025
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000026
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000027
またはその塩を調製する工程; ならびに
(d) 式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその薬学的に許容される塩を調製する工程。
[本発明1008]
窒素保護基がアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される、本発明1006または1007の方法。
[本発明1009]
窒素保護基がトリチルである、本発明1006〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
Aが、
2019522640.tif 000028
からなる群より選択される、本発明1006〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
Aが、
2019522640.tif 000029
である、本発明1006〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
X1が-Brである、本発明1006〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
X1が-Iである、本発明1006〜1011のいずれかの方法。
[本発明1014]
X2が-Brである、本発明1006〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
X2が-Iである、本発明1006〜1013のいずれかの方法。
[本発明1016]
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、本発明1006〜1015のいずれかの方法。
[本発明1017]
パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、本発明1016の方法。
[本発明1018]
パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、本発明1016〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、本発明1006および1016〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、本発明1006および1016〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約110℃で約15時間〜約25時間行われる、本発明1006〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約16時間〜約20時間行われる、本発明1006〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、本発明1006〜1022のいずれかの方法。
[本発明1024]
パラジウム触媒がPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-トリル)3]2、Pd2(dba)3/P(o-トリル)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、本発明1023〜1024のいずれかの方法。
[本発明1026]
パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、本発明1023〜1025のいずれかの方法。
[本発明1027]
パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、本発明1023〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
式(3)の化合物またはその塩と式(4)の化合物またはその塩との反応が塩基の存在下で行われる、本発明1023〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
塩基がNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される、本発明1028の方法。
[本発明1030]
塩基がK3PO4である、本発明1028〜1029のいずれかの方法。
[本発明1031]
塩基 対 式(4)の化合物、その塩の比が約3.0:1である、本発明1028〜1030のいずれかの方法。
[本発明1032]
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が1,4-ジオキサンの存在下で行われる、本発明1006〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、本発明1006〜1032のいずれかの方法。
[本発明1034]
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、本発明1006〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約100℃で約1時間〜約5時間行われる、本発明1006〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約2時間〜約3時間行われる、本発明1006〜1035のいずれかの方法。
[本発明1037]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物を水中で析出させる工程をさらに含む、本発明1006〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、本発明1006〜1037のいずれかの方法。
[本発明1039]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、本発明1006〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、本発明1006〜1039のいずれかの方法。
[本発明1041]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中で析出させる工程をさらに含む、本発明1006〜1040のいずれかの方法。
[本発明1042]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(5)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中で析出させる工程をさらに含む、本発明1006〜1040のいずれかの方法。
[本発明1043]
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、本発明1006〜1036のいずれかの方法:
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(5)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(5)の化合物から式(5)の化合物の塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物の塩から式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(5)の化合物の遊離塩基形態を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
[本発明1044]
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、本発明1006〜1036のいずれかの方法:
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(5)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(5)の化合物から式(5)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物の塩から式(5)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(5)の化合物の遊離塩基形態をn-ヘプタン中に析出させる工程。
[本発明1045]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程がNa2SO3の存在下で行われる、本発明1006〜1044のいずれかの方法。
[本発明1046]
Na2SO3が粉砕Na2SO3である、本発明1045の方法。
[本発明1047]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程がN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる、本発明1006〜1046のいずれかの方法。
[本発明1048]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、本発明1006〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、本発明1006〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われる、本発明1006〜1049のいずれかの方法。
[本発明1051]
式(5)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われる、本発明1006〜1050のいずれかの方法。
[本発明1052]
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、本発明1006〜1051のいずれかの方法。
[本発明1053]
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、本発明1006〜1051のいずれかの方法。
[本発明1054]
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、本発明1006〜1053のいずれかの方法。
[本発明1055]
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む、本発明1006〜1054のいずれかの方法。
[本発明1056]
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(7)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中に析出させる工程をさらに含む、本発明1006〜1054のいずれかの方法。
[本発明1057]
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、本発明1006〜1051のいずれかの方法:
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(7)の化合物の塩を調製する工程;
(b) 式(7)の化合物の塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(7)の遊離塩基形態化合物を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
[本発明1058]
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、本発明1006〜1051のいずれかの方法:
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(7)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(b) 式(7)の化合物のシュウ酸塩から式(7)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(7)の遊離塩基形態化合物をn-ヘプタン中に析出させる工程。
[本発明1059]
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000030
またはその塩を調製するための方法:
(a) 式(8)の化合物:
2019522640.tif 000031
またはその塩をビス(ピナコラト)ジボロンと反応させて式(9)の化合物:
2019522640.tif 000032
またはその塩を生成する工程;
(b) 式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物:
2019522640.tif 000033
またはその塩と反応させて式(11)の化合物:
2019522640.tif 000034
またはその塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000035
またはその塩と反応させて式(12)の化合物:
2019522640.tif 000036
またはその塩を調製する工程; および
(d) 式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程。
[本発明1060]
式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、本発明1059の方法。
[本発明1061]
パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、本発明1059〜1060のいずれかの方法。
[本発明1062]
パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、本発明1059〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
パラジウム触媒 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、本発明1060〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
パラジウム触媒 対 式(8)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、本発明1060〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約110℃で約15時間〜約25時間行われる、本発明1059〜1064のいずれかの方法。
[本発明1066]
式(8)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(9)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約16時間〜約20時間行われる、本発明1059〜1065のいずれかの方法。
[本発明1067]
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、本発明1059〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
パラジウム触媒がPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-tol)3]2、Pd2(dba)3/P(o-tol)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される、本発明1067の方法。
[本発明1069]
パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、本発明1067〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
パラジウム触媒 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、本発明1067〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
パラジウム触媒 対 式(9)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、本発明1067〜1070のいずれかの方法。
[本発明1072]
反応が塩基の存在下で行われる、本発明1067〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
塩基がNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される、本発明1072の方法。
[本発明1074]
塩基がK3PO4である、本発明1072〜1073のいずれかの方法。
[本発明1075]
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が1,4-ジオキサンの存在下で行われる、本発明1059〜1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、本発明1059〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、本発明1059〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約80℃〜約100℃で約1時間〜約5時間行われる、本発明1059〜1077のいずれかの方法。
[本発明1079]
式(9)の化合物またはその塩を式(10)の化合物またはその塩と反応させて式(11)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約85℃〜約95℃で約2時間〜約3時間行われる、本発明1059〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物を水中で析出させる工程をさらに含む、本発明1059〜1079のいずれかの方法。
[本発明1081]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、本発明1059〜1080のいずれかの方法。
[本発明1082]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、本発明1059〜1081のいずれかの方法。
[本発明1083]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、本発明1059〜1082のいずれかの方法。
[本発明1084]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中で析出させる工程をさらに含む、本発明1059〜1083のいずれかの方法。
[本発明1085]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(11)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中で析出させる工程をさらに含む、本発明1059〜1084のいずれかの方法。
[本発明1086]
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、本発明1059〜1085のいずれかの方法:
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(11)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(5)の化合物から式(11)の化合物の塩を調製する工程;
(c) 式(5)の化合物の塩から式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(11)の化合物の遊離塩基形態を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
[本発明1087]
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、本発明1059〜1086のいずれかの方法:
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(11)の化合物を水中に析出させる工程;
(b) 析出した式(11)の化合物から式(11)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(c) 式(11)の化合物の塩から式(11)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(d) 式(11)の化合物の遊離塩基形態をn-ヘプタン中に析出させる工程。
[本発明1088]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がNa2SO3をさらに含む、本発明1059〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
Na2SO3が粉砕Na2SO3である、本発明1088の方法。
[本発明1090]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がN-メチル-2-ピロリドンの存在下で行われる、本発明1059〜1089のいずれかの方法。
[本発明1091]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が不活性雰囲気下で行われる、本発明1059〜1090のいずれかの方法。
[本発明1092]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、本発明1059〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約100℃〜約120℃で約5時間〜約10時間行われる、本発明1059〜1092のいずれかの方法。
[本発明1094]
式(11)の化合物またはその塩を式(6)の化合物またはその塩と反応させて式(12)の化合物またはその塩を調製する工程が温度約110℃〜約115℃で約7時間〜約9時間行われる、本発明1059〜1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物の塩を調製する工程をさらに含む、本発明1059〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程をさらに含む、本発明1059〜1095のいずれかの方法。
[本発明1097]
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程をさらに含む、本発明1059〜1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩を非極性有機溶媒中に析出させる工程をさらに含む、本発明1059〜1097のいずれかの方法。
[本発明1099]
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、式(12)の化合物またはその塩をn-ヘプタン中に析出させる工程をさらに含む、本発明1059〜1098のいずれかの方法。
[本発明1100]
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、本発明1059〜1099のいずれかの方法:
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程の前に、
(a) 式(12)の化合物の塩を調製する工程;
(b) 式(12)の化合物の塩から式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(12)の遊離塩基形態化合物を非極性有機溶媒中に析出させる工程。
[本発明1101]
以下の工程のうち1つまたは複数をさらに含む、本発明1059〜1100のいずれかの方法:
式(12)の化合物を脱保護して式(1)の化合物を調製する工程の前に、
(a) 式(12)の化合物のシュウ酸塩を調製する工程;
(b) 式(12)の化合物のシュウ酸塩から式(12)の化合物の遊離塩基形態を調製する工程; および
(c) 式(12)の遊離塩基形態化合物をn-ヘプタン中に析出させる工程。
[本発明1102]
以下の工程を含む方法により式(8)の化合物またはその塩を調製する工程をさらに含む、本発明1059〜1101のいずれかの方法:
(i) 式(13)の化合物:
2019522640.tif 000037
またはその塩を亜硝酸ナトリウムと反応させて式(14)の化合物:
2019522640.tif 000038
またはその塩を調製する工程; および
(ii) 式(14)の化合物またはその塩をトリチル基で保護して式(8)の化合物またはその塩を調製する工程。
[本発明1103]
以下の工程を含む方法により式(10)の化合物を調製する工程をさらに含む、本発明1059〜1102のいずれかの方法:
(i) 式(15)の化合物:
2019522640.tif 000039
またはその塩を式(20)の化合物:
2019522640.tif 000040
式中、X3は脱離基である;
またはその塩と反応させて式(10)の化合物またはその塩を調製する工程。
[本発明1104]
式(20)の化合物が塩化イソバレリルである、本発明1103の方法。
[本発明1105]
式(10)の化合物またはその塩 対 式(20)の化合物またはその塩のモル当量比が少なくとも1:1.3である、本発明1103または1104の方法。
[本発明1106]
式(10)の化合物またはその塩 対 式(20)の化合物またはその塩のモル当量比が1:1.3である、本発明1103または1104の方法。
[本発明1107]
式(6)の化合物またはその塩が以下の工程を含む方法により調製される、本発明1059〜1106のいずれかの方法:
(i) 式(16)の化合物:
2019522640.tif 000041
またはその塩をBr2と反応させて式(17)の化合物:
2019522640.tif 000042
またはその塩を調製する工程;
(ii) 式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物:
2019522640.tif 000043
またはその塩と反応させて式(19)の化合物:
2019522640.tif 000044
またはその塩を調製する工程; および
(iii) 式(19)の化合物またはその塩のニトロ基を選択的に還元して式(6)の化合物またはその塩を調製する工程。
[本発明1108]
式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒をさらに含む、本発明1107の方法。
[本発明1109]
式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程がN2雰囲気下で行われる、本発明1107または1108の方法。
[本発明1110]
式(17)の化合物またはその塩を式(18)の化合物またはその塩と反応させて式(19)の化合物またはその塩を調製する工程が、パラジウム触媒をさらに含み、かつN2雰囲気下で行われる、本発明1107の方法。
[本発明1111]
式(12)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程がTFAの存在下で行われる、本発明1059〜1110のいずれかの方法。
[本発明1112]
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程がTFAの存在下で行われる、本発明1006〜1058のいずれかの方法。
[本発明1113]
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000045
またはその塩を調製するための方法:
式(5)の化合物:
2019522640.tif 000046
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000047
またはその塩と反応させて式(7)の化合物:
2019522640.tif 000048
またはその塩を調製する工程。
[本発明1114]
式(7)の化合物またはその塩を脱保護して式(1)の化合物:
2019522640.tif 000049
またはその塩を調製する工程をさらに含む、本発明1113の方法。
[本発明1115]
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000050
またはその塩を調製するための方法:
式(2)の化合物:
2019522640.tif 000051
式中、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択され、R1は窒素保護基である;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物:
2019522640.tif 000052
式中、Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製する工程。
[本発明1116]
窒素保護基がアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される、本発明1115の方法。
[本発明1117]
窒素保護基がトリチルである、本発明1115または1116の方法。
[本発明1118]
Aが、
2019522640.tif 000053
からなる群より選択される、本発明1115〜1117のいずれかの方法。
[本発明1119]
Aが、
2019522640.tif 000054
である、本発明1115〜1118のいずれかの方法。
[本発明1120]
X1が-Brである、本発明1115〜1119のいずれかの方法。
[本発明1121]
X1が-Iである、本発明1115〜1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、本発明1115〜1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、本発明1122の方法。
[本発明1124]
パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、本発明1122の方法。
[本発明1125]
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、本発明1122〜1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、本発明1122〜1125のいずれかの方法。
[本発明1127]
式(3)の化合物またはその塩を単離する工程をさらに含む、本発明1115〜1126のいずれかの方法。
[本発明1128]
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物:
2019522640.tif 000055
式中、X2は脱離基である;
またはその塩と反応させて式(5)の化合物:
2019522640.tif 000056
またはその塩を調製する工程
をさらに含む、本発明1115〜1127のいずれかの方法。
[本発明1129]
X2が-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される、本発明1128の方法。
[本発明1130]
X2が-Brである、本発明1129の方法。
[本発明1131]
式(3)の化合物またはその塩を式(4)の化合物またはその塩と反応させて式(5)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、本発明1115〜1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
パラジウム触媒がPdCl2(PPh3)2、Pd(t-Bu)3、PdCl2 dppf CH2Cl2、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)/PPh3、Cl2Pd[(Pet3)]2、Pd(DIPHOS)2、Cl2Pd(Bipy)、[PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2、Cl2Pd[P(o-トリル)3]2、Pd2(dba)3/P(o-トリル)3、Pd2(dba)/P(フリル)3、Cl2Pd[P(フリル)3]2、Cl2Pd(PMePh2)2、Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2、Cl2Pd[P(C6F6)3]2、Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2、Pd[P(t-Bu)3]2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppp)、PdCl2[PCy3]2、およびCl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2からなる群より選択される、本発明1131の方法。
[本発明1133]
パラジウム触媒がPd(PPh3)4である、本発明1131の方法。
[本発明1134]
パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、本発明1131〜1133のいずれかの方法。
[本発明1135]
パラジウム触媒 対 式(3)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、本発明1131〜1134のいずれかの方法。
[本発明1136]
式(3)の化合物またはその塩と式(4)の化合物またはその塩との反応が塩基の存在下で行われる、本発明1131〜1135のいずれかの方法。
[本発明1137]
塩基がNa2CO3、Ba(OH)2、K3PO4、Cs2CO3、K2CO3、TlOH、KF、CsF、KOtBu、NEt3、Bu4F、およびNaOHからなる群より選択される、本発明1136の方法。
[本発明1138]
塩基がK3PO4である、本発明1136の方法。
[本発明1139]
塩基 対 式(4)の化合物またはその塩の比が約3:1である、本発明1136〜1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
以下の工程を含む、式(7)の化合物:
2019522640.tif 000057
式中、R1は窒素保護基である;
またはその塩を調製するための方法:
式(5)の化合物:
2019522640.tif 000058
またはその塩を式(6)の化合物:
2019522640.tif 000059
またはその塩と反応させて式(7)の化合物またはその塩を調製する工程。
[本発明1141]
以下の工程を含む、式(3)の化合物:
2019522640.tif 000060
式中、
R1は窒素保護基であり、
Aはボロン酸、ボロン酸エステル、ボロネート、ボリネート、ボラネート、ボランアミド、N配位ボロネート、およびトリフルオロボレートからなる群より選択される;
またはその塩を調製するための方法:
式(2)の化合物:
2019522640.tif 000061
式中、X1は-Cl、-Br、-I、および-OTfからなる群より選択される;
またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程。
[本発明1142]
窒素保護基がアセチル、ベンジル、クミル、ベンズヒドリル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)、ベンジルオキシメチル(BOM)、ピバロイル-オキシ-メチル(POM)、トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、1-アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、アリル、アリルオキシカルボニル、トリメチルシリル、tert-ブチル-ジメチルシリル、トリエチルシリル(TES)、トリイソプロピルシリル、トリメチルシリルエトキシメチル(SEM)、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-ブチル、1-メチル-1,1-ジメチルベンジル、(フェニル)メチルベンゼン、ピリジニル、およびピバロイルからなる群より選択される、本発明1141の方法。
[本発明1143]
窒素保護基がトリチルである、本発明1141または1142の方法。
[本発明1144]
Aが、
2019522640.tif 000062
からなる群より選択される、本発明1141〜1143のいずれかの方法。
[本発明1145]
Aが、
2019522640.tif 000063
である、本発明1141〜1144のいずれかの方法。
[本発明1146]
X1が-Brである、本発明1141〜1145のいずれかの方法。
[本発明1147]
X1が-Iである、本発明1141〜1145のいずれかの方法。
[本発明1148]
式(2)の化合物またはその塩をホウ素試薬と反応させて式(3)の化合物またはその塩を調製する工程がパラジウム触媒の存在下で行われる、本発明1141〜1147のいずれかの方法。
[本発明1149]
パラジウム触媒が酢酸パラジウム(II)、Pd(dppf)Cl2、Pd(dba)2、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、(MeCN)2PdCl2、およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)からなる群より選択される、本発明1148の方法。
[本発明1150]
パラジウム触媒がPd(dppf)Cl2である、本発明1149の方法。
[本発明1151]
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.01:1〜約0.1:1である、本発明1148〜1150のいずれかの方法。
[本発明1152]
パラジウム触媒 対 式(2)の化合物またはその塩のモル当量比が約0.03:1である、本発明1148〜1150のいずれかの方法。
[本発明1153]
式(3)の化合物またはその塩を単離する工程をさらに含む、本発明1141〜1152のいずれかの方法。
[本発明1154]
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000064
またはその塩を調製するための方法:
式(12)の化合物:
2019522640.tif 000065
またはその塩を脱保護して式(1)の化合物またはその塩を調製する工程。
[本発明1155]
以下の工程を含む、薬学的組成物を調製するための方法:
(i) 本発明1001〜1154のいずれかの方法に従って調製される式(1)の化合物:
2019522640.tif 000066
またはその塩と (ii) 薬学的に許容される担体(賦形剤)とを混合して該組成物を形成する工程。
[本発明1156]
TFAが未希釈TFAである、本発明1111または1112の方法。
[本発明1157]
TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約2:1〜約16:1である、本発明1111〜1112または1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約7:1〜約9:1である、本発明1111〜1112または1156のいずれかの方法。
[本発明1159]
TFA 対 式(12)の化合物またはその塩の質量当量比が約8:1である、本発明1111〜1112または1156のいずれかの方法。
[本発明1160]
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が温度約15℃〜約25℃で行われる、本発明1111〜1112または1156〜1159のいずれかの方法。
[本発明1161]
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が温度約20℃で行われる、本発明1111〜1112または1156〜1159のいずれかの方法。
[本発明1162]
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約2時間〜約7時間行われる、本発明1111〜1112または1156〜1161のいずれかの方法。
[本発明1163]
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約3時間〜約7時間行われる、本発明1162の方法。
[本発明1164]
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約2時間〜約4時間行われる、本発明1162の方法。
[本発明1165]
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約5時間行われる、本発明1162の方法。
[本発明1166]
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が約3時間行われる、本発明1162の方法。
[本発明1167]
式(12)の化合物またはその塩の脱保護が以下の工程を含む、本発明1111〜1112または1156〜1166のいずれかの方法:
第1の混合物を形成する工程; および
第1の混合物に水を温度約0℃〜約10℃で加えて第2の混合物を形成する工程。
[本発明1168]
水を温度約5℃で加えて第2の混合物を形成する工程を含む、本発明1167の方法。
[本発明1169]
第2の混合物を約0.5時間〜約1時間再スラリー化する工程を含む、本発明1167または1168の方法。
[本発明1170]
第2の混合物を約0.75時間再スラリー化する工程を含む、本発明1167または1168の方法。
[本発明1171]
第2の混合物を温度約0℃〜約10℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1167〜1170のいずれかの方法。
[本発明1172]
第2の混合物を温度約5℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1171の方法。
[本発明1173]
第2の混合物を濾過して濾液を供給する工程をさらに含む、本発明1167〜1172のいずれかの方法。
[本発明1174]
濾液に水を温度約0℃〜約10℃で加えて第3の混合物を形成する工程をさらに含む、本発明1173の方法。
[本発明1175]
濾液に水を温度約5℃で加えて第3の混合物を形成する工程を含む、本発明1174の方法。
[本発明1176]
第3の混合物を温度約5℃〜約15℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1174または1175の方法。
[本発明1177]
第3の混合物を温度約10℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1176の方法。
[本発明1178]
第3の混合物を約1時間〜約2時間再スラリー化する工程を含む、本発明1174〜1177のいずれかの方法。
[本発明1179]
第3の混合物を約1.5時間再スラリー化する工程を含む、本発明1178の方法。
[本発明1180]
第3の混合物を濾過して第1の残留固体を供給する工程をさらに含む、本発明1174〜1179のいずれかの方法。
[本発明1181]
第1の残留固体にエタノールを加えて第4の混合物を形成する工程をさらに含む、本発明1180の方法。
[本発明1182]
第4の混合物を温度約25℃〜約35℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1181の方法。
[本発明1183]
第4の混合物を温度約30℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1182の方法。
[本発明1184]
第4の混合物を約2時間〜約4時間再スラリー化する工程を含む、本発明1181〜1183のいずれかの方法。
[本発明1185]
第4の混合物を約3時間再スラリー化する工程を含む、本発明1184の方法。
[本発明1186]
第4の混合物を濾過して第2の残留固体を供給する工程をさらに含む、本発明1181〜1185のいずれかの方法。
[本発明1187]
第2の残留固体に水を加えて第5の混合物を形成する工程をさらに含む、本発明1186の方法。
[本発明1188]
第5の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1187の方法。
[本発明1189]
第5の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1188の方法。
[本発明1190]
第5の混合物を約0.5時間〜約1.5時間再スラリー化する工程を含む、本発明1187〜1189のいずれかの方法。
[本発明1191]
第5の混合物を約1時間再スラリー化する工程を含む、本発明1190の方法。
[本発明1192]
第5の混合物に塩基を加えて第6の混合物を形成する工程をさらに含む、本発明1187〜1191のいずれかの方法。
[本発明1193]
塩基が炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸セシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、およびリン酸セシウムからなる群より選択される、本発明1192の方法。
[本発明1194]
塩基が炭酸ナトリウムである、本発明1192または1193の方法。
[本発明1195]
第6の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1192〜1194のいずれかの方法。
[本発明1196]
第6の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1195の方法。
[本発明1197]
第6の混合物を約5時間〜約7時間再スラリー化する工程を含む、本発明1192〜1196のいずれかの方法。
[本発明1198]
第6の混合物を約6時間再スラリー化する工程を含む、本発明1197の方法。
[本発明1199]
第6の混合物を濾過して第3の残留固体を供給する工程をさらに含む、本発明1192〜1198のいずれかの方法。
[本発明1200]
第3の残留固体に水を加えて第7の混合物を形成する工程をさらに含む、本発明1199の方法。
[本発明1201]
第7の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1200の方法。
[本発明1202]
第7の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1201の方法。
[本発明1203]
第7の混合物を約5時間〜約8時間再スラリー化する工程を含む、本発明1200〜1202のいずれかの方法。
[本発明1204]
第7の混合物を約6.5時間再スラリー化する工程を含む、本発明1203の方法。
[本発明1205]
第7の混合物を濾過して第4の残留固体を供給する工程をさらに含む、本発明1200〜1204のいずれかの方法。
[本発明1206]
以下の工程をさらに含む、本発明1205の方法:
(a) 第4の残留固体に水を加えて第8の混合物を供給する工程;
(b) 第8の混合物を再スラリー化する工程; および
(c) 第8の混合物を濾過して第5の残留固体を供給する工程。
[本発明1207]
工程(a)〜(c)がさらに1回または複数回行われる、本発明1206の方法。
[本発明1208]
第5の残留固体にイソプロパノールを加えて第9の混合物を形成する工程をさらに含む、本発明1207の方法。
[本発明1209]
第9の混合物を温度約20℃〜約30℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1208の方法。
[本発明1210]
第9の混合物を温度約25℃で再スラリー化する工程を含む、本発明1209の方法。
[本発明1211]
第9の混合物を約1時間〜約3時間再スラリー化する工程を含む、本発明1208〜1210のいずれかの方法。
[本発明1212]
第9の混合物を約2時間再スラリー化する工程を含む、本発明1211の方法。
[本発明1213]
第9の混合物を濾過して第6の残留固体を供給する工程をさらに含む、本発明1208〜1212のいずれかの方法。
[本発明1214]
以下の工程を含む、式(1)の化合物:
2019522640.tif 000067
の多形形態を調製するための方法:
(a) 式(1)の化合物を本発明1001、1002、1054、1108、1113、1115、1154、または1155のいずれかの方法に従って調製する工程; および
(b) 式(1)の化合物を多形形態に変換する工程。
[本発明1215]
工程(b)が、式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して多形形態を生じさせる工程を含む、本発明1214の方法。
[本発明1216]
再スラリー化が室温で行われる、本発明1215の方法。
[本発明1217]
再スラリー化が温度約50℃で行われる、本発明1215の方法。
[本発明1218]
再スラリー化が温度約30℃〜約35℃で行われる、本発明1215の方法。
[本発明1219]
再スラリー化が約10時間〜約80時間行われる、本発明1215の方法。
[本発明1220]
再スラリー化が約58時間〜約80時間行われる、本発明1215の方法。
[本発明1221]
多形形態を残留固体として供給するための濾過工程をさらに含む、本発明1215〜1220のいずれかの方法。
[本発明1222]
溶媒または溶媒混合物がメタノール、水、またはその混合物より選択される、本発明1215〜1221のいずれかの方法。
[本発明1223]
式(1)の化合物の多形形態が、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である、本発明1215の方法。
[本発明1224]
式(1)の化合物:
2019522640.tif 000068
の多形形態を調製するための方法であって、式(1)の化合物を多形形態に変換する工程を含む、方法。
[本発明1225]
式(1)の化合物または式(1)の化合物を含む組成物を溶媒または溶媒混合物中で再スラリー化して多形形態を生じさせる工程を含む、本発明1224の方法。
[本発明1226]
再スラリー化が室温で行われる、本発明1225の方法。
[本発明1227]
再スラリー化が温度約50℃で行われる、本発明1225の方法。
[本発明1228]
再スラリー化が温度約30℃〜約35℃で行われる、本発明1225の方法。
[本発明1229]
再スラリー化が約10時間〜約80時間行われる、本発明1225の方法。
[本発明1230]
再スラリー化が約58時間〜約80時間行われる、本発明1225の方法。
[本発明1231]
多形形態を残留固体として供給するための濾過工程をさらに含む、本発明1225〜1230のいずれかの方法。
[本発明1232]
溶媒または溶媒混合物がメタノール、水、またはその混合物より選択される、本発明1225〜1231のいずれかの方法。
[本発明1233]
式(1)の化合物の多形形態が、1重量%〜約20重量%の水を有する多形形態1の非化学量論的水和物である、本発明1225〜1232の方法。