(57)【要約】  慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤を提供する。  式（Ｉ）：2006068162.tif 000011（式中、Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ；Ｘは水素またはアルキル；およびα鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006068162.tif 000009
（式中、Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ；Ｘは水素またはアルキル；およびα鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
【請求項２】
式（ＩＡ）：
【化２】
2006068162.tif 000010
（式中、Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する請求項１記載の慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
【請求項３】
α鎖の二重結合がＺ配置である請求項１記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
【請求項４】
Ｒが水素、メチル、メトキシ、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アセトキシまたはフェニルスルホニルオキシであり、Ｘが水素である請求項１記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
【請求項５】
Ｒが水素またはヒドロキシであり、Ｘが水素である請求項１記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＤＰ１受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
慢性閉塞性肺疾患（以下、ＣＯＰＤ）は、気管支の炎症や肺の弾性低下による慢性の気流制限により呼吸困難を起こす慢性呼吸器疾患で、労作時の息切れ（呼吸困難）、咳、喘鳴、痰の増加を特徴とする。ＣＯＰＤの発症リスクの８０％〜９０％を占める主要ファクターは喫煙であり、それ以外には大気汚染への暴露などが考えられている。
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸からＰＧＧ２、ＰＧＨ２を経て産生される代謝産物であり、種々の強力な生理作用を有していることが知られている。例えば、中枢神経系においては睡眠、ホルモン分泌などに関与し、末梢においては血小板凝集阻害作用、気管支平滑筋の収縮、血管の拡張または収縮などに関与していることが知られている（非特許文献１）。さらに、ＰＧＤ２は肥満細胞から産生される主要なアラキドン酸代謝産物であり、強力な気管支収縮作用、血管透過性の亢進や好酸球などの炎症細胞の遊走を惹起することから、気管支喘息などのアレルギー性疾患の病態形成に深く関与していると考えられている。
ＰＧＤ２の受容体としては、ＤＰ１受容体とＣＲＴＨ２受容体が知られているが、アミノ酸一次構造からみても両者はまったく別の受容体である。内因性リガンドがＰＧＤ２であることは共通であるが、ＣＲＴＨ２受容体の場合はＰＧＤ２代謝物の方がより強いリガンド活性をもっている。さらに、非特許文献２および非特許文献３には、ＣＲＴＨ２受容体は細胞遊走に関与し、ＤＰ１受容体はそれを抑制的にフィードバックすることが記載されており、機能的にも異なる受容体であると考えられる。
ＤＰ１受容体拮抗剤としては、特許文献１および特許文献２に本発明の有効成分であるノルピナン誘導体が開示されているが、それらの用途としてＣＯＰＤは記載されていない。
特許文献３〜特許文献８には、ＤＰ１受容体拮抗作用を有する化合物が開示され、それらがＣＯＰＤの治療剤として利用できるとの記載が存在するが、ＣＯＰＤに対する治療効果を確認したとの記載はない。ＤＰ１受容体はＰＧＤ２がリガンドであり、ＰＧＤ２は肥満細胞から産生されることが知られている。しかしながら、ＣＯＰＤにおける肥満細胞への寄与についてはこれまでに報告がなく、当業者がＤＰ１受容体とＣＯＰＤの関係を結びつけることは困難と考えられる。
特許文献９および特許文献１０には、ＣＲＴＨ２受容体拮抗作用を有する化合物が開示され、それらがＣＯＰＤの治療剤として利用できるとの記載が存在するが、ＣＯＰＤに対する治療効果を確認したとの記載はない。また、先にも述べたようにＣＲＴＨ２受容体はＤＰ１受容体とは異なる受容体であるため、当業者がＤＰ１受容体とＣＯＰＤの関係を結びつけることは困難と考えられる。
【特許文献１】国際公開第９７／００８５３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／２５９１９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／０９４８３０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０６２２００号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０１／０６６５２０号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０２２８１３号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０２２８１４号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０３／０７８４０９号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０３／０６６０４６号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第０３／０６６０４７号パンフレット
【非特許文献１】ファーマコロジカル  レビュー（Pharmacol. Rev.） 1994年、第46巻、p. 205-229
【非特許文献２】クリニカル  アンド  エクスペリメンタル  アレルギー（Clin. Exp. Allergy） 2004年、第34巻、p. 1283-1290
【非特許文献３】ブラッド（Blood） 2001年、第98巻、p. 1942-1948
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＣＯＰＤを有効に予防および／または治療するための、安全性の高い医薬品が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
そこで、本発明者らは鋭意研究の結果、ＤＰ１受容体拮抗剤として知られるノルピナン誘導体がＣＯＰＤの予防および／または治療作用を有することを見出した。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）：
【化１】
2006068162.tif 000002
（式中、Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ；Ｘは水素またはアルキル；およびα鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤に関する。【０００５】
さらに詳しくは以下の（２）〜（７）に関する。
（２）式（ＩＡ）：
【化２】
2006068162.tif 000003
（式中、Ｒは水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アシルオキシまたは置換されていてもよいアリールスルホニルオキシを表わし、Ｘは水素またはアルキルを表わし、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす）で示される化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する（１）記載の慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
（３）α鎖の二重結合がＺ配置である（１）または（２）に記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
（４）Ｒが水素、メチル、メトキシ、臭素、フッ素、ヒドロキシ、アセトキシまたはフェニルスルホニルオキシであり、Ｘが水素である（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
（５）Ｒが水素またはヒドロキシであり、Ｘが水素である（１）〜（４）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する慢性閉塞性肺疾患の予防剤および／または治療剤。
（６）（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療方法。
（７）慢性閉塞性肺疾患の予防および／または治療剤を製造するための（１）〜（５）のいずれかに記載の化合物、もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の効果】
【０００６】
ＤＰ１受容体拮抗剤として知られるノルピナン誘導体は、ＣＯＰＤの予防および／または治療作用を有し、安全性も高いことから、医薬品として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
式（Ｉ）で表される化合物としては、以下に示す化合物が好ましい。
【化３】
2006068162.tif 000004
式（Ｉ）で表される化合物のＣＯＰＤに対する効果は、煙草煙曝露によるモルモットの呼吸機能悪化に及ぼす影響によって確認することができ、Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142:1422-8に記載の方法に従って行うことができる。【０００８】
本明細書において、式（Ｉ）および式（ＩＡ）中、基：
【化４】
2006068162.tif 000005
（式中、Ｘは前記と同意義である）
をα鎖といい、基：
【化５】
2006068162.tif 000006
（式中、Ｒは前記と同意義である）
をω鎖という。
また、α鎖の二重結合はＥ配置またはＺ配置を表わす。【０００９】
本明細書中、「アルキル」とは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝状のアルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられる。好ましくはＣ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、「アルコキシ」とは、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖状または分枝状のアルコキシを包含する。例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ等が挙げられる。好ましくはＣ１〜Ｃ３アルコキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
本明細書中、「アシルオキシ」における「アシル」とは、脂肪族カルボン酸由来のＣ１〜Ｃ９のアシルを包含する。例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３のアシルが挙げられる。
本明細書中、「アシルオキシ」とは、前記の「アシル」から誘導されるアシルオキシを意味する。例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ等が挙げられる。
本明細書中、「アリール」とは、Ｃ６〜Ｃ１４の芳香族単環または芳香族縮合環を意味する。例えば、フェニル、ナフチル（例えば、１−ナフチル、２−ナフチル）、アントリル（例えば、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル）等が挙げられる。
本明細書中、「アリールスルホニルオキシ」とは、前記の「アリール」から誘導されるアリールスルホニルオキシを意味する。例えば、フェニルスルホニルオキシ、１−ナフチルスルホニルオキシ、１−アントリルスルホニルオキシ等が挙げられる。アリールの置換基としては、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、アルカリ金属塩（例えば、リチウム塩、ナトリウム塩もしくはカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩、（例えば、カルシウム塩等）、有機塩基（例えば、トロメタミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、２−アミノブタン、t−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、n−ブチルメチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−イソプロピルシクロヘキシルアミン、フルフリルアミン、ベンジルアミン、メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンジルアミン、２−クロロベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、１−ナフチルメチルアミン、ジフェニルベンジルアミン、トリフェニルアミン、１−ナフチルアミン、１−アントラミン、２−アントラミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ−メチルモリホリンもしくはピリジン）との塩、またはアミノ酸塩（例えば、リジン塩もしくはアルギニン塩等）を挙げることができる。これらの塩は通常行われる方法で形成させることができる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。有機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意の数の有機溶媒分子と配位していてもよい。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。水和物が好ましい。水和物は、一般式（Ｉ）で示される化合物１分子に対し、任意の数の水分子が配位していてもよい。【００１０】
一般式（Ｉ）で示される化合物は、可能な立体配置を表わし、α鎖中の二重結合はＥ配置またはＺ配置であることを表わし、ビシクロ環に結合する結合手はＲ配置またはＳ配置であることを表わし、その全ての立体異性体(ジアステレオマー、エピマー、エナンチオマーなど)、ラセミ体又はそれらの混合物を含む。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ９７／００８５３、ＷＯ９８／２５９１９、およびＷＯ９９／６２５５５に記載の方法に従って合成することができる。
本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤を治療に用いるには、通常の経口又は非経口投与用の製剤として製剤化する。本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤を含有する医薬組成物は、経口及び非経口投与のための剤形をとることができる。即ち、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などの経口投与製剤、あるいは、静脈注射、筋肉注射、皮下注射などの注射用溶液又は懸濁液、吸入薬、点眼薬、点鼻薬、坐剤、もしくは軟膏剤、貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤などの非経口製剤とすることもできる。好ましくは、経口剤または経皮投与用製剤、経皮吸収剤として治療に用いる。
これらの製剤は当業者既知の適当な担体、賦形剤、溶媒、基剤等を用いて製造することができる。例えば、錠剤の場合、活性成分と補助成分を一緒に圧縮又は成型する。補助成分としては、製剤的に許容される賦形剤、例えば結合剤（例、トウモロコシでん粉）、充填剤（例、ラクトース、微結晶性セルロース）、崩壊剤（例、でん粉グリコール酸ナトリウム）又は滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム）などが用いられる。錠剤は、適宜、コーティングしてもよい。シロップ剤、液剤、懸濁剤などの液体製剤の場合、例えば、懸濁化剤（例、メチルセルロース）、乳化剤（例、レシチン）、保存剤などを用いる。注射用製剤の場合、溶液、懸濁液又は油性もしくは水性乳濁液の形態のいずれでもよく、これらは懸濁安定剤又は分散剤などを含有していてもよい。軟膏剤、貼布剤、パップ剤などの経皮投与用製剤、経皮吸収剤の場合は、水性基剤（水、低級アルコール、ポリオール）または油性基剤（高級脂肪酸エステル類（イソプロピルミリステート）、親油性アルコール）を用いて製剤化する。
本発明に係るＰＧＤ２拮抗剤は、投与形態、患者の症状、年令、体重、性別、あるいは併用される薬物（あるとすれば）などにより異なり、最終的には医師の判断に委ねられるが、経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.０１〜１００mg、好ましくは０.０１〜１０mg、より好ましくは０.０１〜１mg、非経口投与の場合、体重１kgあたり、１日０.００１〜１００mg、好ましくは０.００１〜１mg、より好ましくは０.００１〜０．１m gを投与する。これを１〜４回に分割して投与すればよい。
【実施例】
【００１１】
参考例１  化合物（１）および化合物（２）の合成
【化６】
2006068162.tif 000007
化合物１および化合物２は、ＷＯ９７／００８５３、ＷＯ９８／２５９１９、およびＷＯ９９／６２５５５に記載の方法に従って合成した。【００１２】
試験例１  煙草煙曝露によるモルモットの呼吸機能悪化に及ぼす影響（ＣＯＰＤモデル）
Ｈａｒｔｌｅｙモルモット（日本エスエルシー社から入手）に市販のフィルター付き煙草（ハイライト、ニコチン１．４ｍｇ含有、タール１７ｍｇ含有、日本たばこ産業株式会社）の主流煙を、動物用喫煙曝露装置（株式会社ティンカ-・エヌ製）を用いて３０日間にわたり週５日間、１日３０本にて鼻と口に曝露した（Wright JL, Churg A.  Cigarette smoke causes physiologic and morphologic changes of emphysema in the guinea pig  Am. Rev. Respir. Dis. 1990 142:1422-8.）。
化合物（１）は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、１０ｍｇ／ｋｇにて１日３回経口投与した。媒体群は５ｍｌ／ｋｇの０．５％メチルセルロースを１日３回経口投与した。
最終の煙草煙曝露から１６−２４時間後にウレタン（１００  ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｐ．）麻酔下にて、モルモットの気管切開を施し、カニューレを挿管して、小動物用呼吸機能測定装置システムマニューバ（バクスコ社製）に装着した。モルモットの呼吸機能測定はマニューバのプロトコールに従い測定した。
媒体投与のコントロール群と薬物投与群において、煙草煙曝露による機能的残気量と全肺気量の増加及び動肺コンプライアンスの低下を比較して有意差検定を行った。データは平均±標準偏差で示す。統計的検定はＳｔｕｄｅｎｔのｔ検定法の両側検定により行い、Ｐ＜０．０５のとき有意差ありと判定した。
化合物（１）は、機能的残気量の増加に対し、１日３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
化合物（１）は、全肺気量の増加に対し、１日３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
化合物（１）は、動肺コンプライアンスの低下に対し、１日３０ｍｇ／ｋｇ投与でＰ＜０．０５の有意差を示した。
結果を表１に示した。【００１３】
【表１】
2006068162.tif 000008
＃＃；Ｐ＜０．０１  対  空気曝露群
＊；Ｐ＜０．０５  対  煙草煙曝露＋媒体投与群
この結果、化合物（１）はＣＯＰＤに対して治療効果を示すことがわかる。【００１４】
製剤例１  顆粒剤
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分        式（Ｉ）で表わされる化合物                10 mg
乳糖                                      700 mg
コーンスターチ                            274 mg
HPC-L                                    16 mg
1000 mg
式（Ｉ）で表わされる化合物と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。
製剤例２  カプセル剤
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分        式（Ｉ）で表わされる化合物                10 mg
乳糖                                      79 mg
コーンスターチ                            10 mg
ステアリン酸マグネシウム                   1 mg
100 mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例３  錠剤
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分        式（Ｉ）で表わされる化合物                10 mg
乳糖                                      90 mg
微結晶セルロース                          30 mg
CMC-Na                                  15 mg
ステアリン酸マグネシウム                   5 mg
150 mg
式（Ｉ）で表わされる化合物、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【００１５】
ＤＰ１受容体拮抗剤として知られるノルピナン誘導体は、ＣＯＰＤの予防および／または治療作用を有し、安全性も高いことから、医薬品として有用である。
【国際調査報告】
2006068162.tif 000012
2006068162.tif 000013
2006068162.tif 000014
2006068162.tif 000015
2006068162.tif 000016
2006068162.tif 000017