【手続補正書】
【提出日】令和2年9月25日(2020.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントであって、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、前記ＨＣＶＲは相補性決定領域（ＣＤＲ）ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３を含み、前記ＬＣＶＲはＣＤＲ  ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３を含み、前記ＨＣＤＲ１は配列番号１、７、８、９、１０、１１、１２、１３および２０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２は配列番号２、１４、１５、１６、１７および２１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３は配列番号３、１８、１９および２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１は配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２は配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、ＬＣＤＲ３は配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項２】
（１）前記ＨＣＤＲ１が配列番号２０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号２１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号２２のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（２）前記ＨＣＤＲ１が配列番号１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号２のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（３）前記ＨＣＤＲ１が配列番号１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号２のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（４）前記ＨＣＤＲ１が配列番号１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号１４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（５）前記ＨＣＤＲ１が配列番号７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号１５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（６）前記ＨＣＤＲ１が配列番号８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号１６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（７）前記ＨＣＤＲ１が配列番号９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（８）前記ＨＣＤＲ１が配列番号１０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号１９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（９）前記ＨＣＤＲ１が配列番号１１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（１０）前記ＨＣＤＲ１が配列番号１２のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、または、
（１１）前記ＨＣＤＲ１が配列番号１３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ２が配列番号１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＨＣＤＲ３が配列番号１８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ１が配列番号４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ２が配列番号５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記ＬＣＤＲ３が配列番号６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
請求項１に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項３】
前記ＨＣＶＲが、配列番号２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２および３３からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の相同性または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ／または前記ＬＣＶＲが、配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の相同性または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項１または２に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項４】
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントであって、重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）および軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）を含み、
（１）前記重鎖可変領域ＨＣＶＲが配列番号２３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ前記軽鎖可変領域ＬＣＶＲが配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（２）前記重鎖可変領域ＨＣＶＲが配列番号２５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ前記軽鎖可変領域ＬＣＶＲが配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（３）前記重鎖可変領域ＨＣＶＲが配列番号２６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ前記軽鎖可変領域ＬＣＶＲが配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（４）前記重鎖可変領域ＨＣＶＲが配列番号２７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ前記軽鎖可変領域ＬＣＶＲが配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（５）前記重鎖可変領域ＨＣＶＲが配列番号２８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ前記軽鎖可変領域ＬＣＶＲが配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（６）前記重鎖可変領域ＨＣＶＲが配列番号２９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ前記軽鎖可変領域ＬＣＶＲが配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（７）前記重鎖可変領域ＨＣＶＲが配列番号３０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ前記軽鎖可変領域ＬＣＶＲが配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（８）前記重鎖可変領域ＨＣＶＲが配列番号３１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ前記軽鎖可変領域ＬＣＶＲが配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（９）前記重鎖可変領域ＨＣＶＲが配列番号３２のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ前記軽鎖可変領域ＬＣＶＲが配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、または、
（１０）前記重鎖可変領域ＨＣＶＲが配列番号３３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ前記軽鎖可変領域ＬＣＶＲが配列番号２４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項５】
重鎖および／または軽鎖を含み、前記重鎖が配列番号３４、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３および４４から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の相同性または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、かつ／または前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の相同性または１００％の相同性を有するアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項６】
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントであって、重鎖および軽鎖を含み、
（１）前記重鎖が配列番号３４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（２）前記重鎖が配列番号３６のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（３）前記重鎖が配列番号３７のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（４）前記重鎖が配列番号３８のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（５）前記重鎖が配列番号３９のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（６）前記重鎖が配列番号４０のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（７）前記重鎖が配列番号４１のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（８）前記重鎖が配列番号４２のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
（９）前記重鎖が配列番号４３のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、または、
（１０）前記重鎖が配列番号４４のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなり、前記軽鎖が配列番号３５のアミノ酸配列を含むかまたはそれからなる、
前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項７】
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントであって、配列番号５３のヒトＰＣＳＫ９のアミノ酸配列の残基Ｙ７８、Ｔ８６、Ｈ８７およびＲ１０４によって形成される領域を含むＰＣＳＫ９のエピトープに結合する、前記抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項８】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項９】
前記抗体がヒト化抗体またはヒト抗体である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１０】
前記抗原結合フラグメントが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖまたは（Ｆａｂ’）２フラグメントから選択されるフラグメントである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする、単離された核酸。
【請求項１２】
請求項１１に記載の核酸を含むベクターであって、好ましくは発現ベクターである、前記ベクター。
【請求項１３】
請求項１１に記載の核酸または請求項１２に記載のベクターを含む宿主細胞であって、好ましくは原核生物または真核生物であり、より好ましくは酵母細胞、哺乳動物細胞、または抗体もしくはその抗原結合フラグメントを調製するのに適した他の細胞から選択される、前記宿主細胞。
【請求項１４】
抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントを調製する方法であって、請求項１〜１０のいずれか一項に記載された抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする核酸の発現に適した条件下で、請求項１３に記載の宿主細胞を培養することを含み、任意に前記抗体またはその抗原結合フラグメントを単離することを含み、任意に宿主細胞から抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントを回収することをさらに含む、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
対象におけるコレステロールレベルを低下させるため、または対象におけるコレステロール関連疾患を治療するため、または対象におけるＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害するために使用される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントを含む医薬組成物であって、好ましくは前記コレステロールがＬＤＬ−コレステロール、より好ましくは血清ＬＤＬ−コレステロールであり、または、好ましくは前記コレステロール関連疾患が高コレステロール血症または高脂血症である、前記医薬組成物。
【請求項１７】
前記医薬組成物が薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記医薬組成物がスタチンをさらに含み、好ましくは該スタチンがアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
対象におけるコレステロールレベルを低下させるため、または対象におけるコレステロール関連疾患を治療するため、または対象におけるＰＣＳＫ９とＬＤＬＲとの結合を阻害するための医薬の製造にける、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントの使用であって、好ましくは前記コレステロールがＬＤＬ−コレステロール、より好ましくは血清ＬＤＬ−コレステロールであり、または、好ましくは前記コレステロール関連疾患が高コレステロール血症または高脂血症である、前記使用。
【請求項２０】
前記抗ＰＣＳＫ９抗体またはその抗原結合フラグメントが第２の医薬と組み合わせて投与され、好ましくは前記第２の医薬がＬＤＬＲタンパク質のレベルを増加させるか、または前記第２の医薬がＬＤＬ−コレステロールのレベルを低下させ、より好ましくは前記第２の医薬がスタチンを含み、最も好ましくは前記スタチンがアトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンおよびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
試料中のＰＣＳＫ９タンパク質を検出する方法であって、
（ａ）試料と請求項１〜１０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントとを接触させること、および
（ｂ）前記抗体またはその抗原結合フラグメントとＰＣＳＫ９タンパク質との複合体の形成を検出すること
を含む、前記方法。