【手続補正書】
【提出日】令和2年2月28日(2020.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴヌクレオチドであって、５’末端ヌクレオチドを含み、前記５’末端ヌクレオチドが、式ＩまたはＩＩ：
【化１】
2019530656.tif 000001
（式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または保護基から選択され、
Ｂは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、  Ｍ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ’Ｒ”であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、もしくはＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択されるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの２つは、一緒になって５〜８員環を形成し、前記環は任意に、ヘテロ原子を含有し、
Ｘ１は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ’、もしくはＣＲ’Ｒ”から選択され、  Ｙは、前記５’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
Ｒ８は、グルタチオン感受性部分であるか、または存在しない、
Ｒ８がグルタチオン感受性部分である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、もしくはＮＲ’であるか、またはＲ８が存在しない場合、Ｘ２は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノであり、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルの１つ以上のメチレンは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ’）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環もしくは任意に置換されたシクロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＨＲ’のうちの１つ以上で干渉されてもよく、
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである）で表される、前記オリゴヌクレオチド。
【請求項２】
前記５’末端ヌクレオチドが、式Ｉで表される、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
前記オリゴヌクレオチドが式Ｉで表され、Ｘ２がＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、もしくはＯＣＨ３であり、且つＲ８が存在しないか、またはＸ２がＯであり、且つＲ８がグルタチオン感受性部分である、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
オリゴヌクレオチドであって、５’末端ヌクレオチドを含み、前記５’末端ヌクレオチドが、式ＩＩＩ：
【化２】
2019530656.tif 000002
（式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または保護基から選択され、
Ｂは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、  Ｙは、前記５’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
Ｘ２はＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、且つＲ８は存在しないか、またはＸ２はＯであり、且つＲ８はグルタチオン感受性部分である）で表される、前記オリゴヌクレオチド。
【請求項５】
Ｘ２がＯＨ、Ｆ、またはＯＣＨ３であり、Ｒ８が存在しない、請求項４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
Ｒａ及びＲｂが水素であるか、ＲａがＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であり且つＲｂが水素であるか、またはＲａ及びＲｂがそれぞれＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３である、先行請求項のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
オリゴヌクレオチドであって、５’末端ヌクレオチドを含み、前記５’末端ヌクレオチドが、式ＩＶ：
【化３】
2019530656.tif 000003
（式中、Ｂは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
Ｙは、前記５’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
Ｘ２は、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である）で表される、前記オリゴヌクレオチド。
【請求項８】
オリゴヌクレオチドであって、５’末端ヌクレオチドを含み、前記５’末端ヌクレオチドが、式Ｖ：
【化４】
2019530656.tif 000004
（式中、Ｂは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
Ｙは、前記５’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
Ｘ２は、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である）で表される、前記オリゴヌクレオチド。
【請求項９】
オリゴヌクレオチドであって、５’末端ヌクレオチドを含み、前記５’末端ヌクレオチドが、式ＶＩ：
【化５】
2019530656.tif 000005
（式中、Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立して、水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または保護基から選択され、
Ｖは、Ｏであり、
Ｚは、糖部分を含むヌクレオシドであり、
Ｙは、前記５’末端ヌクレオチドをオリゴヌクレオチドに結合させるヌクレオチド間結合基であり、
Ｖは、前記糖部分の４’−炭素に結合している）で表される、前記オリゴヌクレオチド。
【請求項１０】
前記糖部分が、フラノースである、請求項９に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１１】
オリゴヌクレオチドであって、５’末端ヌクレオチドを含み、前記５’末端ヌクレオチドが、４’−オキシメチルホスホナートを含み、前記４’−オキシメチルホスホナートが、−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＨ）２または−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ（ＯＲ）２であり、Ｒは独立して、Ｈ、ＣＨ３、アルキル基、または保護基から選択される、前記オリゴヌクレオチド。
【請求項１２】
前記アルキル基が、ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１３】
前記オリゴヌクレオチドが、第１の鎖及び第２の鎖を含む二本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子であり、前記第１の鎖が、センス鎖であり、前記第２の鎖が、アンチセンス鎖である、先行請求項のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１４】
前記二本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子が、１５〜４５ヌクレオチドの前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の間の相補的な領域を含む、請求項１３に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１５】
前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の間の前記相補的な領域が、２０〜３０ヌクレオチドである、請求項１４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１６】
前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の間の前記相補的な領域が、２１〜２６ヌクレオチドである、請求項１５に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の間の前記相補的な領域が、１９〜２４ヌクレオチドである、請求項１４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１８】
前記センス鎖及び前記アンチセンス鎖の間の前記相補的な領域が、１９〜２１ヌクレオチドである、請求項１７に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項１９】
前記５’末端ヌクレオチドが、前記アンチセンス鎖に位置する、請求項１３〜１８のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２０】
前記５’末端ヌクレオチドが、前記センス鎖に位置する、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２１】
前記二本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子が、テトラループを含有する、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２２】
前記オリゴヌクレオチドが、一本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２３】
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、一本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子である、請求項２２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２４】
前記一本鎖オリゴヌクレオチドが、従来のアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、またはアプタマーである、請求項２２に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２５】
前記一本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子が、長さが１４〜５０ヌクレオチドである、請求項２３または２４に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２６】
前記一本鎖ＲＮＡｉ阻害剤分子が、長さが約１６〜３０、１８〜２２、または２０〜２２ヌクレオチドである、請求項２５に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２７】
前記オリゴヌクレオチドが、裸のオリゴヌクレオチドである、先行請求項のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２８】
少なくとも１つの送達剤をさらに含み、前記少なくとも１つの送達剤が、細胞の外膜を超える前記オリゴヌクレオチドの輸送を容易にするように、前記オリゴヌクレオチドにコンジュゲートされる、先行請求項のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項２９】
前記送達剤が、炭水化物、ペプチド、脂質、ビタミン、及び抗体からなる群より選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３０】
前記送達剤が、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）、マンノース−６−リン酸、ガラクトース、オリゴ糖、多糖、コレステロール、ポリエチレングリコール、葉酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ、リトコール酸、及びカチオン性脂質から選択される、先行請求項のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項３１】
医薬組成物であって、請求項１３〜３０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される賦形剤を含む、前記医薬組成物。
【請求項３２】
対象における標的遺伝子の発現を低減させるための医薬組成物であって、前記標的遺伝子の発現を低減させるのに十分な量で、請求項１３〜３０のいずれかに記載のオリゴヌクレオチド及び薬学的に許容される賦形剤を含む、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
全身投与に用いられる、請求項３２に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
ヌクレオシドホスホルアミダイトであって、前記ヌクレオシドホスホルアミダイトが、式Ｘまたは式ＸＩ：
【化６】
2019530656.tif 000006
（式中、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または保護基から選択され、
Ｂは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、  Ｍ１は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ’、ＣＲ’Ｒ”であり、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、もしくはＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルから選択されるか、またはＲ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの２つは、一緒になって５〜８員環を形成し、前記環は任意に、ヘテロ原子を含有し、
Ｘ１０は、存在しないか、またはＯ、Ｓ、ＮＲ’、もしくはＣＲ’Ｒ”から選択され、  Ｒ１０は、ホスホルアミダイトであり、
Ｒ８は、グルタチオン感受性部分であるか、または存在しない、
Ｒ８がグルタチオン感受性部分である場合、Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、もしくはＮＲ’であるか、またはＲ８が存在しない場合、Ｘ２は、Ｈ、ＯＨ、ＳＨ、ＮＨ２、ハロゲン、任意に置換されたアルコキシ、任意に置換されたアルキル、任意に置換されたアルケニル、任意に置換されたアルキニル、任意に置換されたアルキルチオ、任意に置換されたアルキルアミノもしくはジアルキルアミノであり、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニルの１つ以上のメチレンは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ’）、Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換された複素環もしくは任意に置換されたシクロアルキル、Ｏ、Ｓ、Ｓｅ、またはＮＨＲ’のうちの１つ以上で干渉されてもよく、
Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換の脂肪族、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換の複素環、または置換もしくは非置換のシクロアルキルである）で表される、前記ヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項３５】
Ｍ１がＯであり、Ｘ１０がＯである、請求項３４に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項３６】
Ｘ２がＯであり、Ｒ８がグルタチオン感受性部分である、請求項３４または３５に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項３７】
Ｘ２がＦ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、またはＯＣＨ３であり、Ｒ８が存在しない、請求項３４または３５のいずれか１項に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項３８】
Ｒｃ及びＲｄがそれぞれＣＨ３であるか、またはＲｃ及びＲｄがそれぞれＣＨ２ＣＨ３である、請求項３４〜３７のいずれか１項に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項３９】
ヌクレオシドホスホルアミダイトであって、前記ヌクレオシドホスホルアミダイトが、式ＸＩＩ：
【化７】
2019530656.tif 000007
（式中、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または保護基から選択され、
Ｂは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、  Ｒ１０は、ホスホルアミダイトであり、
Ｘ２はＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３であり、且つＲ８は存在しないか、またはＸ２はＯであり、且つＲ８はグルタチオン感受性部分である）で表される、前記ヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項４０】
Ｒｃ及びＲｄがそれぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、または保護基から選択される、請求項３９に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項４１】
Ｘ２がＦまたはＯＣＨ３であり、Ｒ８が存在しない、請求項３９または４０に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項４２】
Ｘ２がＯであり、Ｒ８がグルタチオン感受性部分である、請求項３９または４０に記載のヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項４３】
ヌクレオシドホスホルアミダイトであって、前記ヌクレオシドホスホルアミダイトが、式ＸＩＩＩ：
【化８】
2019530656.tif 000008
（式中、Ｂは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
Ｒ１０は、ホスホルアミダイトであり、
Ｘ２は、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である）で表される、前記ヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項４４】
ヌクレオシドホスホルアミダイトであって、前記ヌクレオシドホスホルアミダイトが、式ＸＩＶ：
【化９】
2019530656.tif 000009
（式中、Ｂは、天然核酸塩基、修飾核酸塩基、ユニバーサル塩基であるか、または存在せず、
Ｒ１０は、ホスホルアミダイトであり、
Ｘ２は、ＯＨ、Ｆ、ＯＣＨ３、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３である）で表される、前記ヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項４５】
ヌクレオシドホスホルアミダイトであって、前記ヌクレオシドホスホルアミダイトが、式ＸＶ：
【化１０】
2019530656.tif 000010
（式中、Ｒｃ及びＲｄはそれぞれ独立して、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２ＯＣＯＣ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２Ｓｉ（ＣＨ３）３、または保護基から選択され、
Ｖは、Ｏであり、
Ｚ１は、ホスホルアミダイト及び糖部分を含むヌクレオシドであり、
Ｖは、前記糖部分の４’−炭素に結合している）で表される、前記ヌクレオシドホスホルアミダイト。
【請求項４６】
前記糖部分が、フラノースである、請求項４５に記載のヌクレオチドホスホルアミダイト。
【請求項４７】
Ｒｃ及びＲｄがそれぞれＣＨ３であるか、またはＲｃ及びＲｄがそれぞれＣＨ２ＣＨ３である、請求項４５または４６に記載のヌクレオチドホスホルアミダイト。
【請求項４８】
前記オリゴヌクレオチドが、第１鎖及び第２鎖を含む二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項４９】
前記二本鎖オリゴヌクレオチドの各鎖が、長さが１５〜１００または１５〜５０ヌクレオチドである、請求項４８に記載のオリゴヌクレオチド。