【手続補正書】
【提出日】令和1年12月2日(2019.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
式中、Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６の任意で置換されるアルキルである；Ｒ’は、水素またはハロゲンであるか、またはＲとＲ’は、独立して選択されるハロゲンである；Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸脱離基である；Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５７である；Ｘ２は、Ｃ１−１０アルキレン、Ｃ３−Ｃ８−炭素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−アリレン−、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン‐アリレン、−アリレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６−炭素環）−、−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、Ｃ３−Ｃ８−複素環、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロ）−、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または−ＣＨ２ＣＨ２）ｕ−ＣＨ２−であり、式中、ｕは、１〜１０の範囲の整数であり、およびＲ５７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールある。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
リガンド薬剤複合体組成物であって、前記組成物は、以下の式１Ａの構造：
【化３９２】
2019501131.tif 000001
により表され、
式中、
Ｌは、抗体リガンド単位であり、よって、抗体薬剤複合体（ＡＤＣ）が規定される；
ＬＢは、リガンド共有結合単位である；
ＬＰは、平行コネクター単位である；
ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａは、０または１である；
下付き文字のｂは、０または１である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、またはＡが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、またはＢが存在する場合には下付き文字のｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、もしくは４個のＡのサブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１であれば、下付き文字のｎは、１、２、３または４であり、および下付き文字のｎが２、３または４であれば、Ｂは分枝しており、および下付き文字のｎが１であれば、ＢはＡＯであるか、または存在しない；
Ｓｕは糖質部分である；
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す；
−Ｊ’−は、ヘテロ原子を表し、窒素の場合、任意で置換され、Ｂが存在する場合にはＢの官能基に由来し、またはＢが存在しない場合にはＬＢの官能基に由来する；
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および仮に他の１つのＲ２４のみが−Ｏ’−Ｓｕであれば、−Ｏ’−Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および−Ｏ’−Ｓｕと−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；
Ｒ８およびＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；
Ｒ’は、水素であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは別の電子吸引基である；
Ｄ＋は、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である：
【化３９３】
2019501131.tif 000002
式中、円は、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、および式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
下付き文字のｍは０または１である；
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合する酸素原子とともに、Ｏ結合型置換基を規定する；
Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、任意で置換されるアルキルである；
１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他のＲ７は水素または任意で置換されるアルキルである；および
Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルである；
下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数値である；および
式中、波線は、リガンド薬剤複合体構造の残りの部分への、Ｄ＋の共有結合を示し、およびこの場合において各任意で置換されるアルキルは、独立して選択され、および
この場合において前記グリコシダーゼの開裂が、前記組成物のリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を生じさせ、
この場合において、前記リガンド薬剤複合体化合物は、式ＩＡの構造を有し、式中、下付き文字のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、下付き文字のｐ’は、１〜２４の範囲の整数である、リガンド薬剤複合体組成物。
(項目２)
前記式１Ａの組成物が、以下の式２Ａ〜２Ｆのうちの１つの構造により表される、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【化３９４−１】
2019501131.tif 000003
【化３９４−２】
2019501131.tif 000004
(項目３)
前記抗体リガンド単位は、異常細胞のアクセス可能な細胞表面抗原に選択的に結合することができ、この場合において前記抗原は、結合したＡＤＣの細胞内在化を行うことができ、および正常細胞と比較して、異常細胞または他の望ましくない細胞上に優先的に存在している、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
(項目４)
−Ｏ’−Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、項目２に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化３９５】
2019501131.tif 000005
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表し、およびＲ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである、組成物。
(項目５)
前記組成物が、以下の式４の構造により表される、項目２に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化３９６】
2019501131.tif 000006
式中、
Ａｂは前記抗体リガンド単位である；
Ｊ’は、−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
ＶおよびＺ３は独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒ８は、水素である；
Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；および
下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数値である、組成物。
(項目６)
前記組成物は、以下の式６の構造により表される、項目５に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化３９７】
2019501131.tif 000007
式中、
Ｓは、前記抗体リガンド単位（Ａｂ）の硫黄原子である；
アスタリスク（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；
Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ１である；
Ｒは、水素である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、この場合においてＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、式中、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定するか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；
Ｒａ２は、水素である；
下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；
Ｊ’は、−ＮＨ−である；
ＶおよびＺ３は、＝ＣＨ２−である；
Ｒ８は、水素である；
Ｒ９は、水素またはメチルである；
下付き文字のｐは、１〜１６の範囲の数値である；および
この場合において残りの可変基は、式１Ａに対し規定されるとおりである、組成物。
(項目７)
その化合物が、以下の式９Ａまたは式９Ｂの構造を有する、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化３９８−１】
2019501131.tif 000008
【化３９８−２】
2019501131.tif 000009
式中、
Ｓは、前記抗体リガンド単位（Ａｂ）の硫黄原子である；
アスタリスク（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；
Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上の当該サブ単位が存在する場合にはＡ１である；
Ｒは、水素である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒａ１は、−ＨまたはＢＵであり、この場合においてＢＵは、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）の構造を有する塩基性単位またはその酸付加塩であり、この場合においてＲ２２およびＲ２３は、独立して、水素もしくはメチルであるか、またはそれら両方が結合する窒素原子とともに、５員もしくは６員の塩基性窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定するか、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定保護基である；
Ｒａ２は、水素である；
下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｊ’は、−Ｏ−または−ＮＨ−である；
Ｒ８およびＲ９は、独立して、−Ｈもしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはそれら両方が結合される炭素原子とともにシクロアルキルを規定する；および
下付き文字のｐ’は、１〜２４の範囲の整数である；および
この場合において残りの可変基は、式１Ａに対し規定されるとおりである、組成物。
(項目８)
その化合物が、以下の式１０Ａまたは式１０Ｂの構造を有する、項目７に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化３９９】
2019501131.tif 000010
式中、Ｒは、水素である；
Ｒ’は、水素、−ＮＯ２、−Ｃｌまたは−Ｆである；
ＨＥは、−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；
Ｊ’は、−ＮＨ−である；
ＶおよびＺ３は、各々＝ＣＨ２−である；
Ｒ８は、水素である；
Ｒ９は、水素またはメチルである；
ｐ’は、１〜１２の範囲の整数である；および
この場合において残りの可変基は、式１Ａに対し規定されるとおりである、組成物。
(項目９)
指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ−アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、項目６、７または８に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
(項目１０)
ＡおよびＡＯが、独立して以下の式７または式８の構造を有する、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４００】
2019501131.tif 000011
式中、波線は、前記複合体構造内の共有結合を示し、式中、ＫとＬは独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１−ＫおよびＲ４２−Ｋ、またはＲ４３−ＬおよびＲ４４−Ｌは存在せず、およびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１−Ｋ、Ｒ４２−Ｋのうちの１つ、またはＲ４２−Ｌ、Ｒ４３−Ｌのうちの１つは存在せず、および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；
式中、下付き文字のｅおよびｆは、独立して選択される０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字のｇは、１〜１２の範囲の整数である：
式中、Ｇは水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは適切な保護基であり、もう１つは水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ３９−Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、それらが結合される炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、
またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もしくは６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含むが、ただし、ＫがＯまたはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または
式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸に相当する構造を有する、組成物。
(項目１１)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０１】
2019501131.tif 000012
式中、
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；および
Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、組成物。
(項目１２)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目１１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０２】
2019501131.tif 000013
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８Ａは、水素またはメチルである、組成物。
(項目１３)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目１２に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０３】
2019501131.tif 000014
式中、Ｒ４は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、組成物。
(項目１４)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【化４０４】
2019501131.tif 000015
(項目１５)
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３である、項目１４に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
(項目１６)
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、項目１４に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
(項目１７)
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、および下付き文字のｕが０であるか、または
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、下付き文字のｕが１であり、この場合においてＲ７Ｂが、−ＯＨである、項目１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
(項目１８)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物であって、
【化４０５】
2019501131.tif 000016
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である組成物、またはその化合物。
(項目１９)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０６】
2019501131.tif 000017
式中、
Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であるか、または
−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、組成物。
(項目２０)
前記四級化チューブリシン薬剤単位−Ｄ＋が以下の構造を有する、項目１３に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【化４０７】
2019501131.tif 000018
(項目２１)
ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキシル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアルカノール残基であり、任意で置換され、この場合において前記硫黄置換基は、還元型または酸化型であり、またはＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、この場合において前記アミノ酸はＤ−立体配置またはＬ−立体配置にある、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
(項目２２)
前記アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、またはヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、項目２１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０８】
2019501131.tif 000019
式中、
下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；
下付き文字のｖ’は、０〜４の範囲の整数である；
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−からなる群から選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に定義されるとおりである；
Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；
各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択され、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は、上述に定義されるとおりである；ならびに
式中、波線は、前記複合体構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す、組成物。
(項目２３)
−ＬＰ（ＰＥＧ）−が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４０９】
2019501131.tif 000020
式中、
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；
ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される；および
式中、波線は、複合体構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を示す、組成物。
(項目２４)
前記組成物が、以下の構造により表される、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４１０】
2019501131.tif 000021
式中、
Ａｂは、前記抗体リガンド単位である；
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ｒ２Ａは、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
ＡＯは存在しないか、またはアミン含有酸の残基である；
下付き文字のｐは、１〜８の範囲の数値である；
下付き文字のｑは、１〜４の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；
Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；および
ＲＥおよびＲＦは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、組成物。
(項目２５)
その化合物が、以下の構造により表される、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４１１】
2019501131.tif 000022
式中、
Ａｂは、前記抗体リガンド単位である；
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子である；
Ａｂ−Ｓ−部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている；
Ｒ２Ａは、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、式中、Ｒ２Ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
下付き文字のｐ’は、１〜８の範囲の整数である；
下付き文字のｑは、１〜４の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；
Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；および
ＲＥおよびＲＦは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される、組成物。
(項目２６)
Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルであり、式中、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルが−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、および不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルが−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２である、項目２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
(項目２７)
Ｒ２Ａが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、項目２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
(項目２８)
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３である、項目２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
(項目２９)
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、項目２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
(項目３０)
ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４１２】
2019501131.tif 000023
式中、波線は、前記平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；
ＲＰＥＧ１は、任意のＰＥＧ結合単位である；
ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；
ＲＰＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；
下付き文字のｎは、２〜７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１〜７２から選択される；および
下付き文字のｅは、２〜５の範囲である、組成物。
(項目３１)
−ＸＬＰ−ＰＥＧが、以下の構造を有する、項目２４もしくは２５に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
【化４１３】
2019501131.tif 000024
(項目３２)
下付き文字のｎが、１２であり、ＲＰＥＧ２が、水素または−ＣＨ３である、項目３１に記載のリガンド薬剤複合体組成物、またはその化合物。
(項目３３)
その化合物が、以下の構造により表される、項目１に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４１４】
2019501131.tif 000025
式中、
Ａｂは、前記抗体リガンド単位である；
Ｓは、前記抗体リガンド単位の硫黄原子である；
前記Ａｂ−Ｓ−部分は、指定されるＭ３カルボン酸へのα炭素またはβ炭素に結合されている；
下付き文字のｐ’は、１〜８の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；および
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、組成物。
(項目３４)
その化合物が、以下の構造により表される、項目３３に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【化４１５】
2019501131.tif 000026
(項目３５)
前記化合物が、以下の式ＩＡの構造を有する、薬剤リンカー化合物であって、
【化４１６】
2019501131.tif 000027
式中、ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；
ＬＰは、平行コネクター単位である；
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａは、０または１である；
下付き文字のｂは、０または１である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、およびＡは、任意で２個、３個、または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、Ｂが存在する場合には下付き文字ｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１であれば、下付き文字のｎは１、２、３または４であり、下付き文字のｎが２、３または４であればＢは分枝しており、および下付き文字のｎが１の場合、ＢはＡＯであるか、または存在しない；
Ｓｕは、糖質部分である；
−Ｏ’−は、グリコシダーゼにより開裂可能なＯ−グリコシド結合の酸素原子を表す；
−Ｊ’−は、ヘテロ原子を表し、窒素、好ましくは−Ｎ（Ｒ３３）−の場合、任意で置換され、式中、Ｒ３３は水素またはメチルであり、Ｂが存在する場合にはＢの官能基由来、またはＢが存在しない場合にはＬＰの官能基由来である；
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、電子供与基、−Ｏ’−Ｓｕ、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３のうちの少なくとも２つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、
仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの他の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および仮に他の１つのＲ２４のみが−Ｏ’−Ｓｕであれば、−Ｏ’−Ｓｕは、Ｖ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３のうちの別の１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、および−Ｏ’−Ｓｕと−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋の置換基は、互いにオルトまたはパラである；
Ｒ８とＲ９は、独立して水素、任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニルであり、または任意で置換されるアリールもしくはヘテロアリールである；
Ｒ’は、水素もしくはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮまたは別の電子吸引基である；
Ｄ＋は、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である；
【化４１７】
2019501131.tif 000028
式中、
円は、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
下付き文字のｍは０または１である；
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、これが結合される酸素原子とともに、−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定する；
Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、任意で置換されるアルキルである；
１つのＲ７は、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリールアルキル、任意で置換されるヘテロアリールアルキルであり、その他のＲ７は水素または任意で置換されるアルキルである；および
Ｒ８Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、
式中、波線は、薬剤リンカー化合物構造の残りの部分への、Ｄ＋の共有結合を示し、およびこの場合において任意で置換されるアルキルは、独立して選択される；および  この場合において前記グリコシダーゼの開裂が、前記薬剤リンカー化合物、またはリンカー薬剤化合物から調製されたリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を生じさせ、この場合において、前記リガンド薬剤複合体化合物は、項目１の式ＩＡの構造を有し、式中、下付き文字のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、ｐ’は、１〜２４の範囲の整数である、化合物。
(項目３６)
ＬＢ’−は、以下からなる群から選択される構造を有する、項目３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４１８】
2019501131.tif 000029
式中、
Ｒは、水素またはＣ１−Ｃ６の任意で置換されるアルキルである；
Ｒ”は、水素もしくはハロゲンであるか、またはＲとＲ’は独立して選択されるハロゲンである；
Ｔは、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−メシルまたは−Ｏ−トシルまたは他のスルホン酸脱離基である；
Ｕは、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｏ−Ｎ−スクシンイミド、−Ｏ−（４−ニトロフェニル）、−Ｏ−ペンタフルオロフェニル、−Ｏ−テトラフルオロフェニルまたは−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ５７である；および
Ｘ２は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ３−Ｃ８−炭素環、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−アリレン−、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−アリレン、−アリレン−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ６−炭素環）−、−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−、Ｃ３−Ｃ８−複素環、−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン−（Ｃ３−Ｃ８  ヘテロシクロ）−、−Ｃ３−Ｃ８−ヘテロシクロ）−Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ、または−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｕ−ＣＨ２−であり、式中、下付き文字のｕは、１〜１０の範囲の整数であり、およびＲ５７は、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリールである、化合物。
(項目３７)
前記化合物が、以下の式ＩＩＡ〜ＩＩＦのうちの１つの構造を有する、項目３５に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４１９−１】
2019501131.tif 000030
【化４１９−２】
2019501131.tif 000031
(項目３８)
−Ｏ’−Ｓｕが、以下の式３の構造を有する、項目３７に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２０】
2019501131.tif 000032
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造の残りの部分へのＯ’の共有結合を表す；およびＲ４５は、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＯ２Ｈである、化合物。
(項目３９)
前記化合物が、以下の式ＩＶの構造を有する、項目３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２１】
2019501131.tif 000033
式中、Ｊ’は、−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
ＶとＺ３は、独立して、＝ＣＨ−または＝Ｎ−である；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒ８は、水素である；
Ｒ９は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、または任意で置換されるフェニルである；および
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである、化合物。
(項目４０)
下付き文字のａが１であり；および式ＩＡのＬＢ’−Ａ−が、以下の式Ｖの構造を有する、項目３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２２】
2019501131.tif 000034
式中、
−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−部分は、ＡまたはＡ１であり、式中、Ａ１は、Ａのサブ単位である；
Ａ２−４は、Ａの任意のサブ単位である；
Ｒは、水素、クロロ、またはＣ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ”は、水素またはクロロである；
Ｒａ１は、水素、任意で置換されるアルキル、または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意で保護される；および
Ｒａ２は、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、または
Ｒａ１およびＲａ２は、それらが結合される炭素原子とともに、窒素含有ヘテロシクロアルキルを規定する；
ＨＥは、任意の加水分解エンハンサー（ＨＥ）単位である；
下付き文字のｑは、０〜６の範囲の整数である；
各Ｒｂ１は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲｂ１が、それらが結合される炭素（複数含む）とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを規定し、または１個のＲｂ１およびＨＥが、それらが結合される炭素とともに、５員もしくは６員のシクロアルキル、または５員もしくは６員のヘテロシクロアルキルを規定し、および他のＲｂ１は、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールである；
ＢＵは、任意で保護され、−［Ｃ（Ｒ１）（Ｒ１）］−［Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２）］ｒ−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）、またはその酸付加塩の構造を有し、
式中、下付き文字のｒは、０、１、２または３である；
各Ｒ１は、独立して、水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであるか、または２個のＲ１が、それらが結合される炭素とともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、および各Ｒ２は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、もしくは任意で置換されるヘテロアリールであるか、または２個のＲ２が、それらが結合される炭素（複数含む）と任意の介在炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを規定するか、または１個のＲ１と１個のＲ２が、それらが結合される炭素と任意の介在炭素とともに、５員または６員のシクロアルキルを規定し、残りのＲ１とＲ２は、規定されるとおりである；および
Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、または酸不安定保護基であるか、またはそれらが結合される窒素とともに、５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方が酸不安定保護基である；および
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造の残りの部分への共有結合部位を示す、化合物。
(項目４１)
式Ｖが、以下の式ＶＡの構造を有する、項目４０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２３】
2019501131.tif 000035
式中、下付き文字のｑは、０〜４の範囲の整数である、化合物。
(項目４２)
式Ｖが、以下の式ＶＢの構造を有する、項目４０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２４】
2019501131.tif 000036
式中、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つが水素であり、他方が酸不安定カルバミン酸保護基である；および下付き文字のｑは、０〜４の範囲の整数である、化合物。
(項目４３)
式ＶＡまたは式ＶＢが、それぞれ以下の構造を有する、項目４１または４２に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４２５】
2019501131.tif 000037
(項目４４)
前記化合物が、以下の式ＶＩの構造を有する、項目４０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２６】
2019501131.tif 000038
（式ＶＩ）
式中、アスタリスクは（＊）は、示される炭素でのキラリティーまたはその非存在を指定する；
Ａ２−４は、独立して選択される任意のＡのサブ単位であり、式中、−［Ｃ（Ｒｂ１）（Ｒｂ１）］ｑ−［ＨＥ］−は、１つ以上のかかるサブ単位が存在する場合にはＡ１である；
ＲとＲ”のうちの１つは水素であり、他方は水素またはクロロである；
Ｒ’は、水素または電子吸引基である；
Ｒａ１は、水素または塩基性単位（ＢＵ）であり、任意で保護され、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２２）（Ｒ２３）またはその酸付加塩の構造を有し、この場合においてＲ２２とＲ２３は、独立して、水素、メチルもしくはエチルであるか、またはそれら両方が結合される窒素原子とともに、５員または６員のヘテロシクロアルキルを規定し、またはＲ２２、Ｒ２３のうちの１つは水素であり、他方は酸不安定カルバミン酸保護基である；
Ｒａ２は、水素である；
下付き文字のｑは、ＨＥが存在する場合には０〜５の範囲の整数であり、またはＨＥが存在しない場合には１〜５の範囲の整数である；
各Ｒｂ１は、独立して、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
ＨＥは存在しないか、または−Ｃ（＝Ｏ）−である；
Ｒ４５は、−ＣＯ２Ｈである；
Ｊ’は、−ＮＨ−である；
ＶとＺ３は、＝ＣＨ２−である；
Ｒ８は、水素である；および
Ｒ９は、水素またはメチルである、化合物。
(項目４５)
前記指定される星印（＊）の炭素は、その指定炭素がキラルである場合には、Ｌ−アミノ酸のアルファ炭素として主に同じ絶対配置にある、項目４４に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目４６)
ＡおよびＡＯが、独立して以下の式７または式８の構造を有する、項目３５のいずれか１つに記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２７】
2019501131.tif 000039
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造の残りの部分内の共有結合を示し、式中、ＫおよびＬは独立してＣ、Ｎ、ＯまたはＳであるが、ただし、ＫまたはＬが、ＯまたはＳである場合、Ｒ４１−ＫおよびＲ４２−Ｋ、またはＲ４３−ＬおよびＲ４４−Ｌは存在せず、およびＫまたはＬが、Ｎである場合、Ｒ４１−Ｋ、Ｒ４２−Ｋのうちの１つ、またはＲ４２−Ｌ、Ｒ４３−Ｌのうちの１つは存在せず、および、２つの隣接するＬは、独立して、Ｎ、ＯまたはＳとして選択されない；
式中、下付き文字のｅおよびｆは、独立して選択される０〜１２の範囲の整数であり、下付き文字のｇは、１〜１２の範囲の整数である：
式中、Ｇは水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＯＲＰＲ、−ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２ＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは、適切な保護基、−Ｎ（ＲＰＲ）（ＲＰＲ）であり、式中、ＲＰＲは、独立して保護基であるか、またはＲＰＲはともに適切な保護基もしくは−Ｎ（Ｒ４５）（Ｒ４６）を形成し、式中、Ｒ４５、Ｒ４６のうちの１つは水素またはＲＰＲであり、式中、ＲＰＲは適切な保護基であり、他方は水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
式中、Ｒ３８は、水素または任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキルである；Ｒ３９−Ｒ４４は、独立して水素、任意で置換されるＣ１−Ｃ６アルキル、任意で置換されるアリール、または任意で置換されるヘテロアリールであるか、またはＲ３９、Ｒ４０の両方が、それら結合される炭素とともに、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ４１、Ｒ４２は、ＫがＣである場合、それらが結合されるＫとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、
またはＲ４３、Ｒ４４は、Ｌが炭素原子である場合、それらが結合されるＬとともにＣ３−Ｃ６シクロアルキルを含み、またはＲ４０とＲ４１、もしくはＲ４０とＲ４３、もしくはＲ４１とＲ４３は、それらが結合される炭素原子もしくはヘテロ原子と、それら炭素原子および／もしくはそれらヘテロ原子の間に介在する原子とともに、５員もしくは６員のシクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルを含むが、ただし、ＫがＯまたはＳである場合、Ｒ４１とＲ４２は存在せず、ＫがＮである場合、Ｒ４１、Ｒ４２のうち１つは存在せず、ＬがＯまたはＳである場合、Ｒ４３とＲ４４は存在せず、およびＬがＮである場合、Ｒ４３、Ｒ４４の内の１つは存在しないか、または
式中、ＡＯは、アルファアミノ、ベータアミノ、または別のアミン含有酸残基である、化合物。
(項目４７)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目３５のいずれか１つに記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２８】
2019501131.tif 000040
式中、
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；および
Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、化合物。
(項目４８)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目４７に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４２９】
2019501131.tif 000041
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、およびＲ８Ａは、水素またはメチルである、化合物。
(項目４９)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目５０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３０】
2019501131.tif 000042
式中、Ｒ４は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、化合物。
(項目５０)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目４９に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４３１】
2019501131.tif 000043
(項目５１)
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３である、項目５０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目５２)
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である、項目５０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目５３)
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、および下付き文字のｕが０であるか、または
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２であり、Ｒ２Ｂが、−ＣＨ３であり、Ｒ３が、−ＣＨ３であり、下付き文字のｕが１であり、この場合においてＲ７Ｂが、−ＯＨである、項目４９に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目５４)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目４９に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３２】
2019501131.tif 000044
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、化合物。
(項目５５)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が以下の構造を有する、項目４９に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３３】
2019501131.tif 000045
式中、
Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であるか、または
−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、化合物。
(項目５６)
前記四級化チューブリシン薬剤単位−Ｄ＋が、以下の構造である、チューブリシンＭのそれである、項目４９に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４３４】
2019501131.tif 000046
(項目５７)
ＬＰが、アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アルカン二酸、硫黄置換アミノアルカン酸、ジアミノアルカノール、アミノアルカンジオール、ヒドロキシル置換アルカン二酸、ヒドロキシル置換アミノアルカン酸、または硫黄置換アミノアルカノール残基であり、任意で置換され、この場合において硫黄置換基は、還元型または酸化型であるか、または、ＬＰが、リシン、アルギニン、アスパラギン、グルタミン、オルニチン、シトルリン、システイン、ホモシステイン、ペニシラミン、スレオニン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、チロシン、ヒスチジンまたはトリプトファンのアミノ酸残基であり、この場合において前記アミノ酸はＤ−立体配置またはＬ−立体配置にある、項目３５のいずれか１つに記載の薬剤リンカー化合物。
(項目５８)
前記アミノアルカン二酸、ジアミノアルカン酸、硫黄置換アミノアルカン酸、またはヒドロキシル置換アミノアルカン酸の残基が以下の式Ａまたは式Ｂの構造を有する、項目５７の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３５】
2019501131.tif 000047
式中、
下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；
下付き文字のｖ’は、０〜４の範囲の整数である；
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＲＬＰ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＬＰ）−、および−Ｎ（ＲＬＰ）Ｃ（＝ＮＲＬＰ）Ｎ（ＲＬＰ）−からなる群から選択され、式中、各ＲＬＰは、独立して、水素および任意で置換されるアルキルからなる群から選択されるか、またはＲＬＰのうちの２つが、その介在原子とともに、任意で置換されるヘテロシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＬＰは、上述に規定されるとおりである；
Ａｒは、任意で置換されるアリレンまたはヘテロアリレンである；
各ＲＥおよびＲＦは、独立して、−Ｈ、任意で置換されるアルキル、任意で置換されるアリール、および任意で置換されるヘテロアリールからなる群から選択されるか、またはＲＥおよびＲＦは、それらが結合される同じ炭素とともに、または隣接する炭素からのＲＥおよびＲＦはこれら炭素とともに、任意で置換されるシクロアルキルを規定し、任意の残りのＲＥおよびＲＦの置換基は、上述に規定されるとおりである；および
式中、波線は、薬剤リンカー構造内の式Ａ構造または式Ｂ構造の共有結合を示す、化合物。
(項目５９)
−ＬＰ（ＰＥＧ）−が、以下の式Ａ１または式Ａ２の構造を有する、項目３５のいずれか１つに記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３６】
2019501131.tif 000048
式中、ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；
ＲＥとＲＦは、独立して、−Ｈおよび−Ｃ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択される；および
式中、波線は、前記薬剤リンカー化合物構造内の式Ａ１または式Ａ２の共有結合を示す、化合物。
(項目６０)
前記化合物が、以下の構造により表される、項目３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３７】
2019501131.tif 000049
式中、
Ｒ２Ａは、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキル、不飽和Ｃ２−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２Ｂであり、この場合においてＲ２Ｂは、Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
ＡＯは、存在しないか、またはアミン含有酸残基である；
下付き文字のｑは、１〜４の範囲の整数である；
下付き文字のｕは、０または１である；
下付き文字のｖは、１〜４の範囲の整数である；
Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；
ＸＬＰは、−Ｏ−、−ＮＨ、−Ｓ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択される；
ＲＥとＲＦは、−ＨとＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から独立して選択される；
Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つは、水素であり、他方は酸不安定保護基であるか、またはＲ２２とＲ２３は各々水素であり、それらが結合される窒素は酸付加塩として任意でプロトン化される、化合物。
(項目６１)
Ｒ２Ａが、飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルであり、この場合において飽和Ｃ１−Ｃ４アルキルが、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、および不飽和Ｃ３−Ｃ４アルキルが、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２である、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目６２)
Ｒ２Ａが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目６３)
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ３である、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目６４)
Ｒ２Ａが、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目６５)
ＰＥＧが、以下からなる群から選択される構造を有する、項目３５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４３８】
2019501131.tif 000050
式中、波線は、平行コネクター単位（ＬＰ）のＸＬＰへの結合部位を示す；
ＲＰＥＧ１は、任意のＰＥＧ結合単位である；
ＲＰＥＧ２は、ＰＥＧキャッピング単位である；
ＲＰＥＧ３は、ＰＥＧカップリング単位である；
下付き文字のｎは、２〜７２の範囲である；
各下付き文字のｎ’は、独立して、１〜７２から選択される；および
下付き文字のｅは、２〜５の範囲である、化合物。
(項目６６)
−ＸＬＰ−ＰＥＧが、以下の構造を有する、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４３９】
2019501131.tif 000051
(項目６７)
下付き文字のｎが、１２であり、ＲＰＥＧ２が、水素または−ＣＨ３である、項目６６に記載の薬剤リンカー化合物。
(項目６８)
前記化合物が、以下の構造を有する、項目６０に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４４０】
2019501131.tif 000052
式中、
下付き文字のｕは、０または１である；
Ｒ７Ｂは、存在する場合、−ＯＨである；および
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２である、化合物。
(項目６９)
前記化合物が、以下の構造を有する、項目６８に記載の薬剤リンカー化合物。
【化４４１】
2019501131.tif 000053
(項目７０)
以下の構造を有するチューブリシン化合物であって、
【化４４２】
2019501131.tif 000054
式中、
曲線の破線は任意の環化を表す；
Ｒ２Ａは、任意で置換される不飽和アルキルである；
環化Ａｒは、５員の窒素含有ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、曲線の破線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；および
１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、他方のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである、化合物。
(項目７１)
前記化合物が以下の構造を有する、項目７０に記載のチューブリシン化合物。
【化４４３】
2019501131.tif 000055
(項目７２)
以下の構造を有する、チューブリシン化合物であって、
【化４４４】
2019501131.tif 000056
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２または−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、化合物。
(項目７３)
リンカー単位前駆体を伴う、項目７０、７１、または７２に記載のチューブリシン化合物を四級化する工程を含む、薬剤リンカー化合物を作製する方法。
(項目７４)
前記組成物が、以下の式１Ｄの構造により表される、リガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４４５】
2019501131.tif 000057
式中、Ｌは、抗体リガンド単位であり、よって、抗体薬剤複合体が規定される；
ＬＢは、リガンド共有結合単位である；
ＬＰは平行コネクター単位である；
ＰＥＧはポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａは、０または１である；
下付き文字のｂは、０または１である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、Ａが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、またはＢが存在する場合には下付き文字のｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１である場合、下付き文字のｎは１、２、３または４であり、および下付き文字のｎが２、３または４である場合、Ｂは分枝であり、および下付き文字ｎが１であればＢはＡ０であるか、または存在しない；
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−である；
Ｒ’は、水素、または−ＯＣＨ３または他の電子供与基である；
下付き文字のｐは、１〜２４の範囲の数値である；
Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位である；
Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素の場合には任意で置換され、好ましくは、Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸配列から構成されるペプチドであり、この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、
この場合において前記プロテアーゼの開裂が、前記組成物のリガンド薬剤複合体化合物からチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を開始させ、
この場合において前記リガンド薬剤複合体化合物は、式１Ｄの構造を有し、式中、下付き文字のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、下付き文字のｐ’は、１〜２４の範囲の整数である、組成物。
(項目７５)
前記組成物が、以下の構造により表される、項目７４に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４４６】
2019501131.tif 000058
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合において前記ジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテアーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂可能なアミド結合である、組成物。
(項目７６)
前記ジペプチドが以下の構造を有する、項目７４に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４４７】
2019501131.tif 000059
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造：
【化４４８】
2019501131.tif 000060
を有している；および
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中、ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ０の存在の有無に応じてそれぞれＡ０への共有結合、またはＬＰへの共有結合を示し、前記ジペプチドＣ末端の波線は、Ｊへの共有結合を示す、組成物。
(項目７７)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、項目７４、７６、または７６に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４４９】
2019501131.tif 000061
式中、曲線の破線は、任意の環化を示す；
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６とその酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；
前記環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、前記ヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４およびＲ５は、従前に規定されるとおりである；
Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、Ｒ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；
１つのＲ７は、水素または任意で置換されるアルキルであり、他方のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；
式中、波線は、前記複合体構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す、組成物。
(項目７８)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、項目７７に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４５０】
2019501131.tif 000062
式中、
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；および
Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、組成物。
(項目７９)
前記四級化チューブリシン薬剤単位−Ｄ＋が、以下の構造を有する、項目７８に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４５１】
2019501131.tif 000063
式中、Ｒ４は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢとＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、組成物。
(項目８０)
前記四級化チューブリシン薬剤単位が、以下の構造を有する、項目７９に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４５２】
2019501131.tif 000064
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、組成物。
(項目８１)
前記四級化チューブリシン薬剤単位が、以下の構造を有する、項目８０に記載のリガンド薬剤複合体組成物であって、
【化４５３】
2019501131.tif 000065
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であるか、または
−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、組成物。
(項目８２)
その化合物が、以下の構造により表される、項目７４に記載のリガンド薬剤複合体組成物。
【化４５４】
2019501131.tif 000066
(項目８３)
前記化合物が以下の構造により表される、薬剤リンカー化合物であって、
【化４５５】
2019501131.tif 000067
式中、
ＬＢ’は、リガンド共有結合単位前駆体である；
ＬＰは、平行コネクター単位である；
ＰＥＧは、ポリエチレングリコール単位である；
下付き文字のａおよびｂは、独立して、０または１である；
下付き文字のｎは、１、２、３または４である；
Ａは、第一の任意のストレッチャー単位であり、そのため、Ａが存在しない場合には下付き文字のａは０であり、またはＡが存在する場合には下付き文字のａは１であり、および２個、３個または４個の独立して選択されるサブ単位（Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４）から任意で構成される；
Ｂは、分枝単位であるか、または第二の任意のストレッチャー単位（ＡＯ）であり、そのため、下付き文字のｂは、Ｂが存在しない場合には０であり、またはＢが存在する場合には下付き文字のｂは１であり、および任意で独立して２個、３個、または４個のＡのサブ単位から構成される；
下付き文字のｂが１である場合、下付き文字のｎが２、３または４であれば、Ｂは分枝であり、または下付き文字のｂは０であり、または下付き文字のｂが１である場合、下付き文字ｎが１であればＢはＡ０である；
Ｖ、Ｚ１、Ｚ２およびＺ３は、＝Ｎ−または＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、式中、Ｒ２４は、水素、または任意で置換されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮもしくは他の電子吸引基、または−ＯＣＨ３もしくは他の電子供与基、または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であり、式中、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの少なくとも１つは、＝Ｃ（Ｒ２４）−であり、仮に任意の１つのＲ２４のみが−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋であれば、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−Ｄ＋は、Ｖ、Ｚ１、およびＺ３のうちの１つに結合され、その場合にその可変基は、＝Ｃ（Ｒ２４）−である；
Ｒ’は、水素、または−ＯＣＨ３または他の電子供与基である；
Ｄ＋は、四級化チューブリシン薬剤単位である；
Ｊは、ヘテロ原子であり、窒素の場合には任意で置換され、好ましくは、Ｊは−Ｎ（Ｒ３３）−であり、式中、Ｒ３３は、水素またはメチルである；
Ｗは、アミド結合を介してＪに共有結合したアミノ酸配列から構成されるペプチドであり、この場合においてそのアミド結合はプロテアーゼにより開裂可能であり、この場合において前記プロテアーゼの開裂が、前記薬剤リンカー化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を開始させ、または前記薬剤リンカー化合物から調製されたリガンド薬剤複合体化合物からのチューブリシン化合物（Ｄ）の放出を開始させ、この場合において前記リガンド薬剤複合体化合物は、項目７４の式１Ｄの構造を有し、式中、下付き文字のｐは、下付き文字のｐ’により置き換えられ、式中、下付き文字のｐ’は、１〜２４の範囲の整数である、化合物。
(項目８４)
前記化合物が、以下の構造により表される、項目８３に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４５６】
2019501131.tif 000068
式中、Ｗは、ジペプチドからなるか、またはジペプチドから構成され、この場合において前記ジペプチドは、Ｗの遠位末端にあり、および示される結合は、遊離循環血清プロテアーゼと比較し、細胞内プロテアーゼにより特異的に開裂可能なアミド結合である、化合物。
(項目８５)
前記ジペプチドが、以下の構造を有する、項目８４に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４５７】
2019501131.tif 000069
式中、Ｒ３４は、ベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３であるか、または以下の構造：
【化４５８】
2019501131.tif 000070
を有している；および
Ｒ３５は、メチル、−（ＣＨ２）４−ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２、または−（ＣＨ２）２ＣＯ２Ｈであり、式中、前記ジペプチドＮ末端の波線は、Ａ０の存在の有無に応じてそれぞれＡ０への共有結合、またはＬＢへの共有結合を示し、前記ジペプチドＣ末端の波線は、前記アミド結合の窒素原子への共有結合を示す、化合物。
(項目８６)
Ｄ＋が、好ましくは以下の構造を有する四級化チューブリシン薬剤単位である、項目８３、８４、または８５に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４５９】
2019501131.tif 000071
式中、
曲線の破線は任意の環化を表す；
Ｒ２Ａは、水素もしくは任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに−ＯＨ以外のＯ結合型置換基を規定するか、またはＲ６と前記酸素原子の間の曲線の破線に示されるようにＲ６がその酸素原子に結合して酸素含有ヘテロシクロアルキルを規定している場合には、Ｒ２Ａは存在しない；
前記環化Ａｒは、５員の窒素ヘテロアリレンを表し、式中、そのヘテロアリレンに対し指定される必須置換基は、互いに１，３−の関係性にあり、残りの位置は任意に置換される；
Ｒ３は、水素または任意で置換されるアルキルである；
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、独立して選択される任意で置換されるアルキルであるか、またはＲ６は、−ＯＲ２Ａ部分の前記酸素原子に結合し、この場合において、Ｒ２Ａは存在せず、Ｒ４およびＲ５は、従前に規定されるとおりである；
Ｒ４Ａは、水素または任意で置換されるアルキルであり、およびＲ４Ｂは任意で置換されるアルキルであり、または両方とも、それらが結合される窒素とともに、Ｒ４ＡとＲ４Ｂの間の曲線の点線により示されるように、任意で置換される四級化窒素ヘテロシクロアルキルを規定する；
１つのＲ７は水素または任意で置換されるアルキルであり、その他のＲ７は任意で置換されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである；
式中、波線は、ＬＤＣ構造の残りの部分への、Ｄ＋構造の共有結合を示す、化合物。
(項目８７)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、項目８６に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６０】
2019501131.tif 000072
下付き文字のｍは、０または１である；
Ｚは、任意で置換されるアルキレンまたは任意で置換されるアルケニレンである；および
Ｒ７Ａは、任意で置換されるアリールまたは任意で置換されるヘテロアリールである、化合物。
(項目８８)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、項目８７に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６１】
2019501131.tif 000073
式中、Ｒ７Ａは、任意で置換されるフェニルであり、Ｒ８は、水素またはメチルである、化合物。
(項目８９)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、項目８８に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６２】
2019501131.tif 000074
式中、Ｒ４は、メチルである；
下付き文字のｕは、０、１または２である；
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、−ＣＨ２−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３Ａ、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｒ３Ａ、または−ＣＨ（Ｒ３Ｂ）Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３Ａであり、式中、Ｒ３Ａは、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、およびＲ３ＢはＨ、またはＲ３Ａから独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキルである；
Ｒ２Ａは、それが結合される酸素原子とともに、−ＯＣＨ２ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）、および−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２Ｂ）（Ｒ２Ｃ）からなる群から選択されるＯ結合型置換基であり、式中、Ｒ２ＢおよびＲ２Ｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ６アルケニルからなる群から選択される；および
各Ｒ７Ｂは、存在する場合、独立して−ＯＨまたは−ＯＣＨ３である、化合物。
(項目９０)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、項目８９に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６３】
2019501131.tif 000075
式中、Ｒ２Ｂは、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３である、化合物。
(項目９１)
前記四級化チューブリシン薬剤単位（−Ｄ＋）が、以下の構造を有する、項目８９に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６４】
2019501131.tif 000076
式中、Ｒ２Ｂは、水素、メチルもしくは−ＯＣＨ３であるか、または
−ＯＣＨ２Ｒ２Ｂは、−ＯＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２もしくは−ＯＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２である、化合物。
(項目９２)
前記化合物が、以下の構造を有する、項目８３に記載の薬剤リンカー化合物であって、
【化４６５】
2019501131.tif 000077
式中、Ｒ２２、Ｒ２３のうちの１つは、水素であり、他方は酸不安定保護基であるか、またはＲ２２およびＲ２３は各々水素であり、それらが結合される窒素は酸付加塩として任意でプロトン化される、化合物。
(項目９３)
項目１に記載のリガンド薬剤複合体と、１つ以上の賦形剤を含有する製剤。
(項目９４)
前記製剤が、薬学的に受容可能な製剤またはその前駆体である、項目９３に記載の製剤。
(項目９５)
前記薬学的に受容可能な製剤前駆体が、対象への静脈内注射用の溶液として再構築することに適した固体である、項目９４に記載の製剤。
(項目９６)
前記薬学的に受容可能な製剤が、対象への静脈内投与に適した液体である、項目９４に記載の製剤。
(項目９７)
前記リガンド薬剤複合体が、過剰増殖性の症状の治療に有効な量の薬学的に受容可能な製剤またはその前駆体で存在している、項目９４、９５または９６に記載の製剤。
(項目９８)
項目１または項目７４に記載のリガンド薬剤複合体の有効量を、過剰増殖性の疾患または症状を有する患者へ投与するステップを含む、過剰増殖性の疾患または症状を治療する方法。
(項目９９)
前記過剰増殖性の疾患または症状が、癌である、項目９８に記載の方法。
(項目１００)
前記過剰増殖性の疾患または症状が、白血病またはリンパ腫である、項目９８に記載の方法。
(項目１０１)
項目１もしくは項目７４に記載のリガンド薬剤複合体の有効量、または項目７０もしくは７２に記載のチューブリシン化合物の有効量を、腫瘍細胞または癌細胞に暴露することにより、腫瘍細胞もしくは癌細胞の増殖を阻害する方法、または腫瘍細胞もしくは癌細胞にアポトーシスを発生させる方法。