(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2012520258.tif 000125（式中、変数は明細書中に定義されている通りである）に記載の三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物に関する。本発明は、前記三環式ヘテロ環式誘導体を含む医薬組成物及びその治療における、例えばセロトニン媒介障害（例えば、肥満）の治療または予防における使用にも関する。
2012520258.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2012520258.tif 000120
［式中、
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキルまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキル及びＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルは各々場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ３−５シクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ３−５シクロアルキルＣ１−２アルキルは各々場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ３はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−２アルキルまたはＣ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキルであり、前記したＣ１−４アルキル及びＣ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキルは各々場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｌ１はＣ＝ＯまたはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｌ２はＣＲ４’Ｒ５’であり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ３−５シクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ３−５シクロアルキルＣ１−２アルキルの各々は場合により１個以上のハロゲンで置換されており；または
Ｒ４及びＲ４’の１つとＲ５及びＲ５’の１つはこれらが結合している原子と一緒に、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４”（ここで、Ｒ４”はＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキルまたはＳＯ２Ｃ１−４アルキルである）から選択されるヘテロ原子を含む３〜６員環を形成し；
Ｙ１はＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ１〜Ｙ４の２つしか同時にＮであり得ない条件で、Ｙ４はＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシ、ＣＮ、ハロゲン、及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環系から選択され、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは各々場合により１個以上のハロゲンで置換されており、前記したＣ６−１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環系及びＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシは場合により独立してメチル及びハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；または
Ｒ６とＲ７またはＲ７とＲ８はこれらが結合している原子と一緒に、場合によりＮＲ６’（ここで、Ｒ６’はＨまたはＣ１−４アルキルである）、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、場合によりメチルまたはハロゲンで置換されている５〜７員不飽和環を形成し；
Ｒ６〜Ｒ９は同時にＨであり得ない条件で、Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＣＮまたはハロゲンであり、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルキルオキシの各々は場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２はＣ１−６アルキルである］
に記載の三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項２】
ｍは１であり、ｎは０である請求項１に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項３】
Ｒ１はＨである請求項１または２に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項４】
Ｒ２はＨである請求項１〜３のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項５】
Ｒ３はメチル、エチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである請求項１〜４のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項６】
Ｌ１はＣＨ２であり、Ｌ２はＣＨ２である請求項１〜５のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項７】
Ｙ１はＣＲ６であり、Ｙ２はＣＲ７であり、Ｙ３はＣＲ８であり、Ｙ４はＣＲ９である請求項１〜６のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項８】
Ｒ６はＨ、Ｆ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、シクロプロピルまたは２−メチルプロピルである請求項１〜７のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項９】
Ｒ７はＨ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、メトキシ、ブロモまたはクロロである請求項１〜８のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項１０】
Ｒ８はＨ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、シクロプロピルまたはメトキシである請求項１〜９のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項１１】
Ｒ９はＨ、メチル、エチル、メトキシ、ブロモまたはクロロである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項１２】
【化２】
2012520258.tif 000121
2012520258.tif 000122
2012520258.tif 000123
2012520258.tif 000124
から選択される三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物。
【請求項１３】
治療に使用するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体を１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含む医薬組成物。
【請求項１５】
セロトニン媒介障害の治療または予防において使用するための請求項１〜１２のいずれか１項に記載の三環式ヘテロ環式誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、三環式ヘテロ環式誘導体、前記化合物を含む医薬組成物及び治療におけるその使用、特にセロトニン媒介障害（例えば、肥満）を治療または予防するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−ヒドロキシトリプタミン−２（５−ＨＴ２）受容体は、３つのメンバー（５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ及び５−ＨＴ２Ｃ）を含むＧタンパク質共役型受容体のファミリーである。５−ＨＴ２サブタイプはホスホリパーゼＣ二次メッセンジャー経路を活性化し、これによりホスホイノシチドの加水分解及び細胞内カルシウムの一時的上昇が生ずる。特定の５−ＨＴ２サブタイプはホスホリパーゼＡ２経路も活性化して、アラキドン酸を放出し得る。ヒト５−ＨＴ２Ｃ受容体は１９９１年にクローン化され、５−ＨＴ２Ａ及び５−ＨＴ２Ｂ受容体とは異なり、その発現は中枢神経系（ＣＮＳ）に限定されているようである。５−ＨＴ２Ｃ受容体サブタイプは肥満、不安、鬱病、強迫性障害、統合失調症及び偏頭痛を含めた各種のセロトニン媒介状態に関与している。両受容体サブタイプのヒト組織中の分布が異なることにてらして、サブタイプ選択的化合物は上記セロトニン媒介障害を低い副作用の可能性で治療できると予想される。
【０００３】
最近、新規な５−ＨＴ２Ｃ選択的化合物、例えばＷＡＹ−１６３９０９（Ｄｕｎｌｏｐ  Ｊ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００６，１２（３），１６７−１７７）、ＣＰ−８０９，１０１（Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５２，２７９−２９０）及び（Ｒ）−９−エチル−１，３，４，１０ｂ−テトラヒドロ−７−トリフルオロメチルピラジノ［２，１−ａ］イソインドル−６（２Ｈ）−オン（Ｗａｃｋｅｒ  Ｄ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０（６），１３６５−１３７９）が肥満、統合失調症及び認知機能障害の動物モデルでしっかりとした用量依存性のプラスの効果を有することが報告された。しかしながら、これらの化合物が入手し得るにもかかわらず、安全で且つ有効な別の５−ＨＴ２ｃ受容体モジュレーターがなお要望されている。
【０００４】
ＷＯ  ２００７０８１２９９は、三環式インデノピロール誘導体及びセロトニン受容体の活性をモジュレートしたい疾患、障害及び状態の治療におけるその使用に関する。ＵＳ  ５，２４４，８８８、ＵＳ  ５，０４９，５６４及びＷＯ  １９９００６９２７は、５−ＨＴ１Ａ受容体に対するサブタイプ選択的化合物であり、不安、鬱病及び高血圧の治療において有用であることが示されている特定のアルコキシ置換されているインデノピロール、インデノピリジン及びベンゾイソインドール誘導体に関する。ＵＳ  ４，６２２，４０５は、高血圧の治療において有用であると示されている置換インデノピロール誘導体にも関する。ＵＳ  ４，６１８，６８３は、高血圧の治療において、鎮静剤として有用であると示されているイソインドリノン誘導体に関する。ＥＰ  ４６１３５３は、生体アミン取り込みインヒビターであり、情動障害（例えば、鬱病）の治療のために有用であることが示されているテトラヒドロベンゾイソインドリン及びオクタヒドロベンゾイソキノリン誘導体に関する。ＥＰ  ０２２２７０３は、５−ＨＴ２受容体アンタゴニストであり、向精神性障害（例えば、不安、鬱病及び躁病）の治療のために有用であることが示されているヘキサヒドロベンゾピラノピリジン及びヘキサヒドロベンゾチオピラノピリジン誘導体に関する。ジヒドロキシ−及びジメトキシ−オクタヒドロベンゾイソキノリンはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３（５），５０２−５に記載されている。置換アミノテトラリンアナログのノルエピネフリン及びドーパミン取り込みの阻害に対する定量的構造−活性関係はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，８２（４），３５５−６１及び５２１−５に記載されている。オクタヒドロベンゾイソキノリンの合成はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１００１に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００７０８１２９９号
【特許文献２】米国特許第５，２４４，８８８号明細書
【特許文献３】米国特許第５，０４９，５６４号明細書
【特許文献４】国際公開第１９９００６９２７号
【特許文献５】米国特許第４，６２２，４０５号明細書
【特許文献６】米国特許第４，６１８，６８３号明細書
【特許文献７】欧州特許第４６１３５３号明細書
【特許文献８】欧州特許第０２２２７０３号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｄｕｎｌｏｐ  Ｊ，ＣＮＳ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００６，１２（３），１６７−１７７
【非特許文献２】Ｓｉｕｃｉａｋ  Ｊ．Ａ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００７，５２，２７９−２９０
【非特許文献３】Ｗａｃｋｅｒ  Ｄ．Ａ．ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００７，５０（６），１３６５−１３７９
【非特許文献４】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８０，２３（５），５０２−５
【非特許文献５】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，８２（４），３５５−６１及び５２１−５
【非特許文献６】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９７４，１００１
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様で、本発明は、式Ｉ
【０００８】
【化１】
2012520258.tif 000003
［式中、
ｍは１または２であり；
ｎは０または１であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキルまたはＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルであり、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキル及びＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルは各々場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ３−５シクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ３−５シクロアルキルＣ１−２アルキルは各々場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ３はＣ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−２アルキルまたはＣ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキルであり、前記したＣ１−４アルキル及びＣ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキルは各々場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｌ１はＣ＝ＯまたはＣＲ４Ｒ５であり；
Ｌ２はＣＲ４’Ｒ５’であり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’は各々独立してＨ、Ｆ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキル、Ｃ３−５シクロアルキルまたはＣ３−５シクロアルキルＣ１−２アルキルであり、前記したＣ１−４アルキル、Ｃ３−５シクロアルキル及びＣ３−５シクロアルキルＣ１−２アルキルの各々は場合により１個以上のハロゲンで置換されており；または
Ｒ４及びＲ４’の１つとＲ５及びＲ５’の１つはこれらが結合している原子と一緒に、場合によりＯ、Ｓ及びＮＲ４”（ここで、Ｒ４”はＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯＣ１−４アルキルまたはＳＯ２Ｃ１−４アルキルである）から選択されるヘテロ原子を含む３〜６員環を形成し；
Ｙ１はＮまたはＣＲ６であり；
Ｙ２はＮまたはＣＲ７であり；
Ｙ３はＮまたはＣＲ８であり；
Ｙ１〜Ｙ４の２つしか同時にＮであり得ない条件で、Ｙ４はＮまたはＣＲ９であり；
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は各々独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＳＣ１−６アルキル、ＳＯＣ１−６アルキル、ＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＮＲ１０Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１２、Ｃ６−１０アリール、Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシ、ＣＮ、ハロゲン、及びＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環系から選択され、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは各々場合により１個以上のハロゲンで置換されており、前記したＣ６−１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員ヘテロアリール環系及びＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシは場合により独立してメチル及びハロゲンから独立して選択される１個以上の置換基で置換されており；または
Ｒ６とＲ７またはＲ７とＲ８はこれらが結合している原子と一緒に、場合によりＮＲ６’（ここで、Ｒ６’はＨまたはＣ１−４アルキルである）、Ｏ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を含み、場合によりメチルまたはハロゲンで置換されている５〜７員不飽和環を形成し；
Ｒ６〜Ｒ９は同時にＨであり得ない条件で、Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ＣＮまたはハロゲンであり、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル及びＣ１−６アルキルオキシの各々は場合により１個以上のハロゲンで置換されており；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立してＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２はＣ１−６アルキルである］
に記載の三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物に関する。
【０００９】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基を表す。これらの基の例はメチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル及びｎ−ペンチルである。同様に、本明細書中で使用されている用語「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキル基を表す。これらの基の例はメチル、エチル及びイソプロピルである。
【００１０】
また、本明細書中で使用されている用語「ＣＯＣ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状カルボキシアルキル基を表す。これらの基の例はカルボキシメチル（すなわち、アセチル）、カルボキシエチル及びカルボキシイソプロピルである。
【００１１】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ２−６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する分枝状または非分枝状アルケニル基を表す。これらの基の例はエテニル及びイソプロペニルである。同様に、本明細書中で使用されている用語「Ｃ２−４アルケニル」は、２〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルケニル基を表す。これらの基の例はエテニル及びイソプロペニルである。
【００１２】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ２−６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子及び少なくとも１つの三重結合を有する分枝状または非分枝状アルキニル基を表す。これらの基の例はエチニル及びペンチニルである。同様に、本明細書中で使用されている用語「Ｃ２−４アルキニル」は、２〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキニル基を表す。これらの基の例はエチニル及びプロピニルである。
【００１３】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ３−７シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状環状アルキル基を表す。これらの基の例はシクロプロピル、シクロペンチル及び２−メチルシクロヘキシルである。同様に、本明細書中で使用されている用語「Ｃ３−５シクロアルキル」は、３〜５個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状環状アルキル基を表す。これらの基の例はシクロプロピル及び２−メチルシクロブチルである。
【００１４】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキル」は、Ｃ３−７シクロアルキル基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。これらの基の例はシクロプロピルメチル及び２−シクロブチルエチルである。同様に、本明細書中で使用されている用語「Ｃ３−５シクロアルキルＣ１−２アルキル」は、Ｃ３−５シクロアルキル基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。これらの基の例はシクロプロピルメチル及び２−メチルシクロプロピルメチルである。
【００１５】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ１−６アルキルオキシ」は、１〜６個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキルオキシ基を表す。これらの基の例はメトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ及びｔｅｒｔ−ブチルオキシである。また、本明細書中で使用されている用語「Ｃ１−４アルキルオキシ」は、１〜４個の炭素原子を有する分枝状または非分枝状アルキルオキシ基を表す。
【００１６】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−２アルキル」は、Ｃ１−４アルキルオキシ基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。これらの基の例はエトキシメチル及びメトキシエチルである。同様に、本明細書中で使用されている用語「Ｃ１−２アルキルオキシＣ１−２アルキル」は、Ｃ１−２アルキルオキシ基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。これらの基の例はエトキシメチル及びメトキシエチルである。
【００１７】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ６−１０アリール」は、６〜１０個の炭素原子を有し、１つの環または一緒に縮合しており、その少なくとも１つが芳香族でなければならない２つの環からなる芳香族基を表す。これらの基の例にはフェニル及びナフチルが含まれる。
【００１８】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキル」は、Ｃ６−１０アリール基で置換されているＣ１−２アルキル基を表す。これらの基の例はベンジル及びフェニルエチルである。
【００１９】
本明細書中で使用されている用語「Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシ」は、Ｃ６−１０アリール基で置換されているＣ１−２アルキルオキシ基を表す。これらの基の例はベンジルオキシ及びフェニルエチルオキシである。
【００２０】
本明細書中で使用されている用語「ＳＣ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するチオアルキル基、例えばＳＣＨ３またはＳＣＨ２ＣＨ３基を表す。同様に、本明細書中で使用されている用語「ＳＯＣ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルフィニル基、例えばＳＯＣＨ３またはＳＯＣＨ２ＣＨ３基を表し、本明細書中で使用されている用語「ＳＯ２Ｃ１−６アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基、例えばＳＯ２ＣＨ３またはＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３基を表す。
【００２１】
本明細書中で使用されている用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
【００２２】
本明細書中で使用されている用語「溶媒和物」は、溶媒及び溶質（本発明では、式Ｉを有する化合物）により形成される異なる化学量論の複合体を指す、前記溶媒は溶質の生物活性を妨げてはならない。適切な溶媒の例には水、エタノール及び酢酸が含まれる。
【００２３】
Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和または不飽和ヘテロ環式環系の例にはフラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピペリジン、ピロリジン及びテトラヒドロピリジンが含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の１つの実施形態において、ｍは１である。別の実施形態において、ｍは２である。
【００２５】
本発明の更なる実施形態において、ｎは０である。別の実施形態において、ｎは１である。
【００２６】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ１はＨ、または場合により１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−６アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨまたはメチルである。別の実施形態において、Ｒ１はＨである。
【００２７】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ１は場合により１個以上のハロゲンで置換されているＣ３−７シクロアルキルＣ１−２アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は場合により１個以上のハロゲンで置換されているシクロプロピルメチルである。
【００２８】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ１は場合により１個以上のハロゲンで置換されているＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルである。別の実施形態において、Ｒ１は場合により１個以上のハロゲンで置換されているベンジルである。
【００２９】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ２はＨ、または場合により１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨ、または場合により１〜３個のハロゲンで置換されているメチルである。別の実施形態において、Ｒ２はＨである。
【００３０】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ３は場合により１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ３は場合により１〜３個のハロゲンで置換されているメチルまたはエチルである。別の実施形態において、Ｒ３はヒドロキシメチルである。別の実施形態において、Ｒ３はメチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。
【００３１】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’は各々独立してＨ、Ｆ、または場合により１個以上のハロゲンで置換されているＣ１−４アルキルである。別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’は各々独立してＨ、Ｆ、メチルまたはエチルであり、前記したメチル及びエチルは場合により１〜３個のハロゲンで置換されている。別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’は各々独立してＨ、Ｆ、または場合により１〜３個のハロゲンで置換されているメチルである。別の実施形態において、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’はＨである。
【００３２】
本発明の更なる実施形態において、Ｙ１はＣＲ６（ここで、Ｒ６は先に定義した意味を有する）である。
【００３３】
本発明の更なる実施形態において、Ｙ２はＣＲ７（ここで、Ｒ７は先に定義した意味を有する）である。
【００３４】
本発明の更なる実施形態において、Ｙ３はＣＲ８（ここで、Ｒ８は先に定義した意味を有する）である。
【００３５】
本発明の更なる実施形態において、Ｙ４はＣＲ９（ここで、Ｒ９は先に定義した意味を有する）である。
【００３６】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロゲンであり、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。別の実施形態において、Ｒ６はＨ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、エチル、エチレン、プロピル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、メトキシ、ブロモまたはクロロである。別の実施形態において、Ｒ６はＨ、Ｆ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、シクロプロピルまたは２−メチルプロピルである。
【００３７】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ６はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を含む５〜６員飽和または不飽和ヘテロ環式環系である。
【００３８】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ７はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシまたはハロゲンであり、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。別の実施形態において、Ｒ７はＨ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、メトキシ、ブロモまたはクロロである。
【００３９】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ８はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシまたはハロゲンであり、前記したＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ及びＣ６−１０アリールＣ１−２アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。別の実施形態において、Ｒ８はＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ＯＭｅまたはシクロプロピルである。
【００４０】
本発明の更なる実施形態において、Ｒ９はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシまたはハロゲンであり、前記したＣ１−６アルキル及びＣ１−６アルキルオキシは場合により１個以上のハロゲンで置換されている。別の実施形態において、Ｒ９はＨ、メチル、エチル、メトキシ、ブロモまたはクロロである。
【００４１】
本発明の更なる実施形態は、式ＩＩ
【００４２】
【化２】
2012520258.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ９は先に定義した意味を有する）
を有する三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物である。
【００４３】
本発明の更なる実施形態は、式ＩＩ
［式中、
Ｒ１はＨまたはメチルであり；
Ｒ３はメチル、エチル、フルオロメチル、ヒドロキシメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５及びＲ５’は独立してＨ、Ｆ、メチルまたはエチルであり；
Ｒ６はＨ、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモ、シクロプロピル及び２−メチルプロピルであり；
Ｒ７はＨ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、２−メチルプロピル、メトキシ、ブロモまたはクロロであり；
Ｒ８はＨ、メチル、エチル、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり；
Ｒ６〜Ｒ９は同時にＨであり得ない条件で、Ｒ９はＨ、メチル、エチル、メトキシ、ブロモまたはクロロである］
を有する三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物である。
【００４４】
本発明の更なる実施形態は、式ＩＩＩ
【００４５】
【化３】
2012520258.tif 000005
（ここで、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ９は先に定義した意味を有する）
を有する三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物である。
【００４６】
本発明の更なる実施形態は、式ＩＶ
【００４７】
【化４】
2012520258.tif 000006
（ここで、Ｒ１及びＲ３〜Ｒ９は先に定義した意味を有する）
を有する三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物である。
【００４８】
更なる実施形態は、
【００４９】
【化５】
2012520258.tif 000007
2012520258.tif 000008
から選択される三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物である。
【００５０】
更なる実施形態は、
【００５１】
【化６】
2012520258.tif 000009
2012520258.tif 000010
から選択される三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物である。
【００５２】
本発明の三環式ヘテロ環式誘導体は有機化学分野で周知の方法により製造される。例えば、Ｊ．Ｍａｒｃｈ，‘Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ’，第４版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓを参照されたい。合成シーケンス中、当該分子上の感受性または反応性基を保護することが必要であったり及び／または望ましいことがある。これは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，‘Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，第２版，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されているような慣用の保護基を用いて実施される。保護基は場合により当業界で周知の方法を用いて都合の良い後続段階で除去される。各種試薬及び出発物質は市販されており、または当業者に周知の方法を用いて容易に製造される。その後、最終生成物を一般的な化学技術を用いて誘導体化すると、本発明の他の三環式ヘテロ環式誘導体が得られ得る。例えば、アリール環の更なるハロゲン化（例えば、塩素化）は適当な溶媒（例えば、ジクロロメタン）中でＮ−クロロスクシンイミドを用いて容易になされ得る。
【００５３】
式Ｉ（式中、Ｌ１−Ｌ２はＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４’Ｒ５’である）を有する三環式ヘテロ環式誘導体、例えばヘキサヒドロベンゾイソインドール及びオクタヒドロベンゾイソキノリンは、スキーム１に示すようにそれ自体公知方法から製造される適切に置換されているニトリル（１）（スキーム２に示す）から製造され得る。（１）を例えばエタノール及び水中で水酸化カリウムで処理してニトリルを加水分解すると、酸（２）が生ずる。適当なカップリング試薬及び溶媒（例えば、シクロホスまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及びＮ，Ｎ’−メタンジイリデンジプロパン−２−アミン）の存在下で酸（２）を適当な保護アミノアルケン（３）とカップリングさせると、アミド（４）が生ずる。ベンゾシクロブテンアルケン（４）を例えば１，２−ジクロロベンゼンまたはブロモベンゼン中で加熱することにより熱分解すると、シス−及びトランス−分子内ディールス・アルダー生成物（５）及び（６）の混合物が生じ、この混合物をその後適当な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３−ＤＭＳ複合体）を用いて還元すると、所望生成物（７）及び（８）が得られる。式（７）または（８）（式中、Ｒ１＝Ｈ）を有するアミンは、アミン（７）または（８）を脱保護することにより製造され得る。例えば、Ｒ１がベンジルの場合には、保護基は炭素担持パラジウムを用いて水素化したり、または１−クロロエチルクロロホルメートと加熱し、メタノールでクエンチすることにより除去され得る。
【００５４】
【化７】
2012520258.tif 000011
シクロブチルニトリル（１）は、スキーム２に示すように適切に置換されているｏ−ハロベンズアルデヒド（９）（好ましくは、Ｈａｌ＝ＢｒまたはＣｌ）から製造され得る。例えば、ｏ−ハロベンズアルデヒド（９）をトルエン中で適切なシアノ酢酸、ピリジン及び酢酸アンモニウムで処理すると、対応するシンナモニトリル（１０）が生ずる。その後、ニトリル（１０）を還元すると（エタノール中ホウ水素化ナトリウム）、ジヒドロシンナモニトリル（１１）が生ずる。ニトリル（１１）を適切な溶媒（例えば、ジメチルアセトアミド）中で加熱することにより脱カルボキシル化すると、ニトリル（１２）が生ずる。その後、アンモニア中適当な塩基（例えば、ナトリウムアミド）を用いて閉環すると、シクロブチルニトリル（１）が得られる。
【００５５】
【化８】
2012520258.tif 000012
または、ヘキサヒドロベンゾインドールは、適切に置換されているニトリル（１）からスキーム１に類似のシーケンスにより、ただし環形成ステップを異なる順序で実施して製造し得る（スキーム３）。Ｋａｍｅｔａｎｉ，Ｔ．ら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７５，１９，２００１−４を参照されたい。ベンゾシクロブチルニトリル（１）をα，β−不飽和エステル（１３）の存在下で、例えば１，２−ジクロロベンゼンまたはブロモベンゼン中で加熱することにより熱分解すると、シス−及びトランス−ディールス・アルダー生成物（１４）の混合物が生ずる。次いで、ニトリル（１４）を例えばエタノール中ＮｉＣｌ２及びＮａＢＨ４を用いて還元すると、アミン（１５）が生じ得る。次いで、このアミン（１５）を適当な塩基（例えば、トリエチルアミン）を用い、適当な溶媒（例えば、トルエン）中で加熱して環化すると、シス−またはトランス−ラクタム（１６）が生じ得る。このラクタム（１６）を適当な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３−ＤＭＳ複合体）を用いて還元すると、所望のアミン生成物（１７）が得られる。
【００５６】
【化９】
2012520258.tif 000013
または、例えばｔ−ブチルオキシカルバメート（１８）として適当に保護されている（１５）を更に処理し、その後エステル基をホモログ化すると、ホモログ化エステル（１９）が生ずる。例えば（１５）をエタノール中で水性水酸化ナトリウムを用いて対応する酸に加水分解し、次いで塩化チオニルを用いて酸クロリドに変換し、次いでジアゾメタンで処理することによりホモログ化すると、α−ジアゾケトンが生じ、これをその後Ａｇ（ＯＢｚ）２及びメタノールを用いてアーント・アインシュタートホモログ化すると、エステル（１９）が生ずる。トリフルオロ酢酸を用いて脱保護した後、エタノール中適当な塩基（例えば、ナトリウムメトキシド）を用いて分子内閉環すると、ラクタム（２０）が生ずる。その後、このラクタム（２０）を例えばＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３−ＤＭＳ複合体を用いて所望のアミン生成物（２１）に還元し、例えば所要アルデヒドをエタノール中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で適切に還元アルキル化することにより官能化すると、所望通りのＲ１が更に形成され得る（スキーム４）。
【００５７】
【化１０】
2012520258.tif 000014
【００５８】
三環式誘導体（２６）は、スキーム５に示すように適切に置換されている酸（２）からも製造され得る。酸（２）を例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及びＮ，Ｎ’−メタンジイリデンジプロパン−２−アミンを用いて適当なアミンＮＨＲ１（例えば、Ｒ１＝Ｂｎ）とカップリングすると、中間体アミドが生ずる。次いで、このアミドを例えばＤＭＦ中で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元すると、対応するアミン（２２）が生じ得る。次いで、アミン（２２）を再び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及びＮ，Ｎ’−メタンジイリデンジプロパン−２−アミンを用いて適当なアルケン置換されている酸（２３）とカップリングすると、対応するアミド（２４）が生じ得る。ベンゾシクロブチルアルケン（２４）を例えば１，２−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼンまたは１，４−ジオキサン中で加熱することにより熱分解すると、シス−及びトランス−分子内ディールス・アルダー生成物（２５）の混合物が生ずる。アミド（２５）を適当な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３−ＤＭＳ複合体）を用いて還元した後、炭素担持パラジウムを用いて水素化することにより、または１−クロロエチルクロロホルメートと加熱し、メタノールでクエンチすることによりベンジル基を脱保護すると、所望のアミン生成物（２６）が得られ得る。適切なＲ１基は、第２級アミンを適切なアルキルハライド（例えば、臭化ベンジル）を用いてＮ−アルキル化することにより、または適切なアルデヒド（例えば、ホルムアルデヒド）を用いて還元アミノ化することにより導入され得る。
【００５９】
【化１１】
2012520258.tif 000015
【００６０】
オクタヒドロナフタゼピン（３２）、すなわち式Ｉ（Ｌ１＝Ｌ２＝ＣＨ２、ｍ＝２、ｎ＝１）を有する化合物は、スキーム６に示すように適切に置換されている酸（２）から製造され得る。（２）のホモログ化は、例えば（２）をエタノール中で水性水酸化ナトリウムを用いて対応する酸に加水分解した後、塩化チオニルを用いて酸クロリドに変換し、次いでジアゾメタンで処理することにより実施され、こうするとα−ジアゾケトンが生じ得る。次いで、これをＡｇ（ＯＢｚ）２及びメタノールを用いてアーント・アインシュタートホモログ化すると、エステル（２７）が生じ得る。次いで、エステル（２７）を有機化学の分野で周知の標準技術を用いて、例えばエステル基を加水分解し、適当なカップリング試薬（例えばシクロホスまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及びＮ，Ｎ’−メタンジイリデンジプロパン−２−アミン）の存在下で適当なアミンＮＨＲ１（例えば、Ｒ１＝Ｂｎ）とアミドカップリングし、その後例えばＴＨＦ中で水素化アルミニウムリチウムを用いて還元するとアミン（２８）に容易に変換され、アミン（２８）が生じ得る。このアミン（２８）を再び例えばシクロホスまたは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及びＮ，Ｎ’−メタンジイリデンジプロパン−２−アミンの存在下で適当なアルケン置換されている酸（２９）とカップリングすると、対応するアミド（３０）が生じ得る。ベンゾシクロブテンアルケン（３０）を例えば１，２−ジクロロベンゼン中で加熱することにより熱分解すると、シス−及びトランス−分子内ディールス・アルダー生成物（３１）の混合物が生ずる。アミド（３１）を適当な還元剤（例えば、ＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３−ＤＭＳ複合体）を用いて還元した後、更に例えば炭素担持パラジウムを用いて水素化することにより、または１−クロロエチルクロロホルメートと加熱し、メタノールでクエンチすることによりベンジル保護基を除去し、その後例えばエタノール中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下で適切なアルデヒドを用いて還元アミノ化することにより官能化すると、適切なＲ１を導入し得、所望のアミン生成物（３２）が得られ得る。
【００６１】
【化１２】
2012520258.tif 000016
【００６２】
ヘキサヒドロイソキノリン誘導体（３９）及び（４０）（Ｌ１−Ｌ２はＣＲ４Ｒ５−ＣＲ４’Ｒ５’である）はスキーム７に略述されているように製造される。ケトエステル（３３）をｔ−ブチル−２−シアノエタノエートで処理すると、不飽和ニトリル（３４）が生ずる。次いで、これを例えばエタノール中水素化ホウ素ナトリウムの存在下で還元すると、ニトリル（３５）が生じ得る。ニトリル（３５）を例えばアルキルハライド及び適当な塩基（例えば、ＤＭＦ中ＮａＨ）を用いてアルキル化すると、ニトリル（３６）が得られ得る。ｔ−ブチル基を例えばトリフルオロ酢酸を用いて選択的に除去した後、加熱すると、ニトリル（３７）が生ずる。次いで、これを例えばエタノール中水素化ホウ素ナトリウム及び塩化ニッケルを用いて処理すると、ラクタム（３８）が得られ得る。その後、ラクタム（３８）を例えばＬｉＡｌＨ４またはＢＨ３−ＤＭＳ複合体を用いて還元した後、所要Ｒ１を導入すべく例えば適当な塩基及び溶媒の存在下で適切なＲ１−ハライドを用いて官能化すると、ピペリジン（４０）に変換され得る。
【００６３】
【化１３】
2012520258.tif 000017
【００６４】
Ｒ４及びＲ５の導入は、例えばカルバミン酸エチル（すなわち、Ｒ１＝ＣＯ２Ｅｔ）として適切に保護されている化合物（式Ｉ）を（例えば、酸化セリウム及び臭化ナトリウムを用いて）ベンジリック酸化することによりなされ得、こうするとベンジリックケトン（４１）が生じ得る。次いで、Ｒ４及びＲ５を付加するために当業界で周知の方法を使用し得る。例えば、アルキルまたはアリールリチウム（ＲＬｉ）の付加を使用すると、Ｒ４／Ｒ５位にアルキルまたはアリール基を導入し得る。また、還元剤（例えば、ＮａＢＨ４）を使用すると、Ｒ４／Ｒ５位にＨ原子を導入し得る。次いで、遊離ＯＨを例えば水素化ナトリウム及びヨウ化メチルを用いてアルキル化すると、Ｒ４／Ｒ５位に例えばメチルエーテルを導入し得る。次いで、水酸化カリウムのメタノール性溶液中で加熱することにより脱保護（Ｒ１はカルバミン酸エチルである）すると、生成物（４２）（Ｒ１＝Ｈ）が生じ得る。次いで、アルキル化は、例えばエタノール中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、適切なアルデヒドを用いて還元アミノ化することにより達成され得る（スキーム８）。
【００６５】
当業界で周知の他の反応を用いてもＲ４／Ｒ５位に置換基を導入し得る。これらにはＲ４／Ｒ５位にアルケン基を導入するために使用され得るウィッティヒ反応が含まれるが、これに限定されない。その後、水素化または更なる誘導体化を実施してもよい。
【００６６】
【化１４】
2012520258.tif 000018
【００６７】
本発明は、例えば立体配置または幾何異性のために生ずる本発明に記載の三環式ヘテロ環式誘導体のすべての立体異性体もその範囲に含む。前記立体異性体はエナンチオマー、ジアステレオマー、シス及びトランス異性体等である。例えば、Ｒ１＝Ｈの場合、化合物はシス−及びトランス−幾何異性体の各々に対する１対のエナンチオマーとして存在する。式Ｉを有するヘテロ環式誘導体、またはその塩または媒和物の個々の立体異性体の場合、本発明は、実質的に他の立体異性体を含まない、すなわち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満しか他の立体異性体を会合していない上記立体異性体を含む。任意の比率の立体異性体の混合物、例えば実質的に等量の２つのエナンチオマーを含むラセミ混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００６８】
キラル化合物の場合、純粋な立体異性体を得るための不斉合成方法、例えばキラル誘導を伴う合成、キラル中間体から出発する合成、エナンチオ選択的酵素変換、キラル媒体でのクロマトグラフィーを用いる立体異性体の分離は当業界で周知である。これらの方法は、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ  Ｉｎ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ（Ａ．Ｎ．Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｎ．Ｓｈｅｌｄｒａｋｅ  ａｎｄ  Ｊ．Ｃｒｏｓｂｙ編，１９９２；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  ｓｏｎｓ）に記載されている。また、幾何異性体の合成方法も当業界で周知である。
【００６９】
遊離塩基の形態の本発明の三環式ヘテロ環式誘導体は反応混合物から医薬的に許容され得る塩として単離される。これらの塩は、前記遊離塩基を有機または無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸及びアスコルビン酸）で処理しても得られる。
【００７０】
本発明の三環式ヘテロ環式誘導体は非晶質形としても存在する。複数の結晶形も可能である。これらすべての物理形態が本発明の範囲に分まれる。
【００７１】
溶媒和物の製造は通常公知である。よって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）は酢酸エチル中及び水からの抗菌性フルコナゾールの溶媒和物の製造を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の同様の製造はＥ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的な非限定的方法は、本発明の化合物を所望量の所望溶媒（有機溶媒、水またはその混合物）中に周囲温度よりも高い温度で溶解し、溶液を結晶を形成するのに十分な速度で冷却し、次いで結晶を標準方法で単離することを含む。Ｉ．Ｒ．分光法のような分析技術は、溶媒和物（または、水和物）としての結晶中の溶媒（または、水）の存在を示している。
【００７２】
本発明は、本明細書に記載されている誘導体と同一であるが、１個以上の原子が自然界に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている本発明の三環式ヘテロ環式誘導体の同位体標識されている化合物も包含する。本発明の化合物に取り込まれ得る同位体の例には水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体（例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２３Ｉ）が含まれる。
【００７３】
式Ｉを有する特定の同位体標識されている化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されている化合物）は化合物及び／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。作成の容易さ及び検出可能性のためにトリチウム化同位体（すなわち、３Ｈ）及び炭素−１４同位体（すなわち、１４Ｃ）が特に好ましい。式Ｉを有する特定の同位体標識されている化合物は医療画像目的で有用であり得、例えば陽電子放射同位体（例えば、１１Ｃまたは１８Ｆ）で標識されている化合物は陽電子放射断層撮影法における適用のために有用であり得、γ線放出同位体（例えば、１２３Ｉ）で標識されている化合物は単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）における適用のために有用であり得る。更に、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち、２Ｈ））で置換すると、より高い代謝安定性により生ずるある治療上の利点（例えば、長いインビボ半減期または少ない投与要件）が得られ得、よって幾つかの状況では好ましいことがある。式Ｉを有する同位体標識されている化合物は、通常以下のスキーム及び／または実施例に開示されている手順と同様の手順に従って、同位体標識されていない試薬を適切な同位体標識されている試薬に代えることにより製造され得る。
【００７４】
本発明の三環式ヘテロ環式誘導体のプロドラッグも本発明の範囲に入ると考えられる。プロドラッグは、被験者に投与されると代謝または他の化学的プロセスにより変換されて式Ｉを有するヘテロ環式誘導体、またはその溶媒和物または塩を生ずる薬物前駆体として作用する化合物である。例えば、Ｒ３がＣＨ２ＯＨの場合、ヒドロキシル基は例えばエステルまたはカルバメートとしてキャップされ、前記エステルまたはカルバメートは被験者に投与されると遊離ヒドロキシル基に逆変換されるであろう。プロドラッグの解説はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  １９８７，１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，１９８７，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに見られる。プロドラッグの使用の解説はＴ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ”，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に見られる。
【００７５】
更なる態様で、本発明の三環式ヘテロ環式誘導体、及びその医薬的に許容され得る塩及び溶媒和物は治療において有用である。特に、本発明の三環式ヘテロ環式誘導体はヒトまたは動物の治療において有用である。よって、本発明の三環式ヘテロ環式誘導体はセロトニン媒介障害の治療または予防用薬剤を製造するために有用である。特に、本発明の三環式ヘテロ環式誘導体は、肥満、糖尿病（Ｉ型及びＩＩ型）、糖尿病合併症、アテローム性動脈硬化症、耐糖能障害及び脂質異常症、不安、鬱病、強迫性障害、パニック障害、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害及び社会的恐怖症；頭部疼痛；偏頭痛及び胃腸障害の治療用薬剤を製造するために有用である。更なる態様で、本発明は、上記した疾患または障害の治療または予防に使用するための三環式ヘテロ環式誘導体を含む。
【００７６】
更に、本発明は、有効量の本発明の三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物を投与することを含む上記した疾患または障害を患っているまたは患いやすいヒトを含めた哺乳動物の治療方法を含む。有効量または治療有効量は、上に挙げた疾患を抑制し、よって所望の治療、改善、抑制または予防効果を与えるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を意味する。
【００７７】
本明細書中に活性成分として言及されている本発明の三環式ヘテロ環式誘導体、またはその医薬的に許容され得る塩または溶媒和物の治療効果を達成するのに必要な量は、勿論具体的化合物、投与ルート、レシピエントの年齢及び状態、及び治療対象の具体的障害または疾患により異なる。
【００７８】
上に挙げた障害に対する適切な１日用量は、０．００１〜５０ｍｇ／レシピエント（例えば、ヒト）のｋｇ体重／日の範囲、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。所望用量を１日を通して適切な間隔で投与される複数の分割用量として与えてもよい。
【００７９】
活性成分を単独で投与することもできるが、医薬組成物として与えることが好ましい。従って、本発明は、本発明に記載の三環式ヘテロ環式誘導体を１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤、例えばＧｅｎｎａｒｏら，Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ａｎｄ  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００（特に、ｐａｒｔ  ５：ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照されたい）に記載されている賦形剤と混合して含む医薬組成物をも提供する。適当な賦形剤は、例えばＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第２版；Ｅｄｉｔｏｒｓ  Ａ．Ｗａｄｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｊ．Ｗｅｌｌｅｒ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，１９９４に記載されている。組成物には経口、経鼻、（口内、舌下及び経皮を含めた）局所、（皮下、静脈内及び筋肉内を含めた）非経口または直腸投与に適した組成物が含まれる。
【００８０】
本発明に記載の三環式ヘテロ環式誘導体と１つ以上の医薬的に許容され得る賦形剤の混合物は固体投与単位（例えば、錠剤）に圧縮しても、カプセル剤または座剤に加工してもよい。医薬的に適した液体を用いると、化合物は溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の注射剤として、または経鼻または口内スプレーのようなスプレー剤としても適用され得る。錠剤のような投与単位を作成するためには、増量剤、着色剤、高分子結合剤等のような慣用の添加剤の使用が考えられる。通常、医薬的に許容され得る添加剤が使用され得る。本発明の三環式ヘテロ環式誘導体はインプラント、パツチ、ゲル、または即時及び／または持続放出させるための他の製剤中に使用するためにも適している。
【００８１】
増量剤を用いて医薬組成物が製造され、投与され得るが、その適当な増量剤には適当な量で使用されるラクトース、デンプン、セルロース及びその誘導体等、またはその混合物が含まれる。非経口投与の場合、医薬的に許容され得る分散剤及び／または湿潤剤（例えば、プロピレングリコールまたはブチレングリコール）を含有している水性懸濁液、等張性塩類溶液及び滅菌注射可能溶液が使用され得る。
【００８２】
更に、本発明は、先に記載した医薬組成物に適した包装材料と組み合わせた該医薬組成物を含み、前記包装材料は該組成物を先に記載した用途に使用するための使用説明書を含んでいる。
【００８３】
本発明の範囲を限定すると意図しない下記実施例により本発明を更に説明する。特に明記されていない限り、パーセントは成分及び組成物の総重量に対して与えられる重量％であり、温度は℃または周囲温度であり、圧力は大気圧またはその近くである。市販されている試薬は更に精製することなく使用した。
【００８４】
方法
一般的化学手順：試薬はすべて一般商業ソースから購入したか、または市販ソースを用いて文献記載の手順に従って合成した。市販の試薬は更に精製することなく使用した。
【００８５】
ＮＭＲスペクトルはすべてＢｒｕｋｅｒ  ＡＣ４００分光計を用いて記録した。化学シフトは標準としてＴＭＳを用いてｐｐｍで記録した。質量スペクトルはＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａ（ＨＰＬＣ）  ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ  ＬＣＭＳを用いて記録した。分析用逆相ＬＣＭＳ分析はＬＵＮＡ  Ｃ１８カラム（５μ；３０×４．６ｍｍ）を用いて勾配条件（９０％  水／０．１％  ギ酸→９０％  アセトニトリル／０．１％  ギ酸）、４ｍＬ／分の流速で実施した。
【００８６】
クロマトグラフィー溶離液：溶媒Ｂ中ｘ−ｙ％  溶媒Ａは、溶媒Ｂ中ｘ％（ｖ／ｖ）の溶媒Ａから溶媒Ｂ中ｙ％（ｖ／ｖ）の溶媒Ａの溶離液の勾配を使用したことを意味する。
【００８７】
略語
ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、硫化ジメチル（ＤＭＳ）、ジアザ−１，５−ビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、ベンジル（Ｂｎ）、ｓａｔ（飽和）、ｃｏｎｃ（濃縮）、ａｑ（水性）、ｒｔ（室温）、ｆｃｃ（フラッシュ（シリカ）カラムクロマトグラフィー）、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、メタ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ）、カリウムヘキサメチルジシリルアジド（ＫＨＭＤＳ）、トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン（ＴＤＡ−１）、１−クロロエチルクロロホルメート（ＡＣＥ−Ｃｌ）、Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）。
【実施例１】
【００８８】
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【００８９】
【化１５】
2012520258.tif 000019
１．１ ３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【００９０】
【化１６】
2012520258.tif 000020
１．１．１ ２−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）アクリル酸の製造
【００９１】
【化１７】
2012520258.tif 000021
１当量の水が集まるまで、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（６０９ｍｍｏｌ，１０６．５ｇ）、シアノ酢酸（６０９ｍｍｏｌ，５１．８ｇ）、酢酸アンモニウム（１２２ｍｍｏｌ，９．３８ｇ）、ピリジン（１０６５ｍｍｏｌ，８６ｍｌ，８４ｇ）及びトルエン（４６８ｍｌ）の攪拌混合物をディーン・スターク装置を用いて還流下で攪拌した（注：この段階で脱カルボキシル化を避けるために油浴温度は１２０℃を超えてはならない−ディーン・スタークをうまく保温する）。反応混合物を冷却し、固体沈殿を濾過し、１０％  水性ＨＣｌと攪拌した。固体を再び濾過により集めて、純粋な２−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）アクリル酸（７．２１ｇ）を得た。濾液を真空中で濃縮すると、粗な２−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）アクリル酸（〜１３５ｇ）が生じた。トルエンから再結晶して、純粋な２−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）アクリル酸（１０１ｇ）を得た。
【００９２】
１．１．２ ２−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン酸の製造
【００９３】
【化１８】
2012520258.tif 000022
２−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）アクリル酸（４４８ｍｍｏｌ，１０８．５ｇ）をＭｅＯＨ（１Ｌ）及び水性飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）中に含む攪拌懸濁液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム（１１２１ｍｍｏｌ，４２．４ｇ）を４５分間かけて少しずつ添加した。０℃で３０分間攪拌した後、冷却浴を外し、反応物を室温まで加温した。室温で３時間攪拌し続けた後、反応混合物を一晩放置した。反応混合物を減圧下で部分的に濃縮し、残りの水性物を水で希釈した後、５Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。エーテルで抽出した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン酸（１１０ｇ，収率１００％）を得た。
【００９４】
１．１．３ ３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパンニトリルの製造
【００９５】
【化１９】
2012520258.tif 000023
２−シアノ−３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパン酸（４４７ｍｍｏｌ，１０９ｇ）をＤＭＡ（１７９ｍｌ）中に溶解し、１５０℃で２時間加熱した。冷却後、反応混合物を水に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパンニトリル（収率９４％，８３．８ｇ）を得た。
【００９６】
１．１．４ ３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルの製造
【００９７】
【化２０】
2012520258.tif 000024
乾いた２Ｌ容量の３首フラスコにカードアイス冷却器カーディス凝縮器を取り付け、窒素下で密封し、−７８℃まで冷却した。ほぼ必要量（〜３００ｍＬ）が存在するまでアンモニアガスをシリンダーからフラスコに凝縮した。−７８℃でアンモニアに市販のナトリウムアミド（８００ｍｍｏｌ，３１．２ｇ）を添加し、１０分間攪拌した後、３−（２，６−ジクロロフェニル）プロパンニトリル（２００ｍｍｏｌ，４０ｇ）を５分間かけて添加した。混合物を加温し、生じた混合物を還流下で４時間攪拌した後、固体硝酸アンモニウム（８００ｍｍｏｌ，６４．０ｇ）で中和し、窒素流下で一晩放置した。アンモニアを蒸発させ、固体残渣に水を添加し、生成物をジクロロメタン（×３）で抽出した。合わせた有機物を希塩酸（５％）及び水で順次洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、粗な３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリルを褐色残渣（収率９８％，３２ｇ）として得た。
【００９８】
１．１．５ ３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【００９９】
【化２１】
2012520258.tif 000025
３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボニトリル（１９６ｍｍｏｌ，３２ｇ）及び水酸化カリウム（９７８ｍｍｏｌ，５４．９ｇ）をＥｔＯＨ（５００ｍｌ）／水（１００ｍｌ）中に含む溶液を還流下で２時間攪拌した。有機溶媒を蒸発させた後、水性残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。有機層を２Ｎ  水性ＮａＯＨで抽出し、合わせた水性層を５Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン／Ｅｔ２Ｏ（５／１）で洗浄して、３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（収率８５％，３０．３ｇ）を得た。
【０１００】
１．２ Ｎ−ベンジル−２−メチルプロパ−２−エン−１−アミンの製造
【０１０１】
【化２２】
2012520258.tif 000026
ベンジルアミン（１６．１７ｍｌ，１４８ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（３７．０ｍｍｏｌ，３．７３ｍｌ，５ｇ）及び重炭酸ナトリウム（３７．０ｍｍｏｌ，３．１１ｇ）を水（２０ｍｌ）中で９５℃で４時間攪拌した。反応混合物を水性ＨＣｌ（５Ｎ）を用いてｐＨ１まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。相を分離し、水性相をＮａＯＨ（４Ｎ）を用いてｐＨ１３／１４まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、橙色／褐色油状物（１６．７８ｇ）が生じた。次いで、粗な生成物（５ｇ）をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中５〜１０％  ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−ベンジル−２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１．２８ｇ）を黄色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ７．３３−７．２１（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．９０（１Ｈ，ｓ，アルケニル−Ｈ），４．８５（１Ｈ，ｓ，アルケニル−Ｈ），３．７７（２Ｈ，ｓ，ベンジリック−ＣＨ２），３．２０（２Ｈ，ｓ，ＮＨＣＨ２Ｃ（ＣＨ２）ＣＨ３），１．７７（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）。
【０１０２】
１．３ Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０１０３】
【化２３】
2012520258.tif 000027
３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（７．６７ｍｍｏｌ，１．４ｇ）をＤＣＭ（２０ｍｌ）中に含む溶液にＮ−ベンジル−２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（１１．５０ｍｍｏｌ，１．８５４ｇ）、トリエチルアミン（１５．３３ｍｍｏｌ，２．１３１ｍｌ，１．５５２ｇ）及びシクロホス（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％溶液）（９．２０ｍｍｏｌ，２．７４ｍｌ，２．９３ｇ）を添加した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した後、シクロホス（ＥｔＯＡｃ中５０ｗｔ％溶液）（０．５ｍｌ）を添加し、混合物を更に１時間攪拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）及び２Ｎ  ＮａＯＨ（２０ｍｌ）で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドを褐色油状物（１．８ｇ）として得た。
【０１０４】
１．４ トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オン及びシス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オンの製造
【０１０５】
【化２４】
2012520258.tif 000028
Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−メチルアリル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（５．５２ｍｍｏｌ，１．８ｇ）をブロモベンゼン（２１ｍｌ）中に含む溶液に２１０℃でマイクロ波を３０分間照射した。ブロモベンゼンを減圧下で除去した後、ヘプタン中酢酸エチル（１０〜２０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オン（２２１ｍｇ，収率１２％）、次いでシス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オン（６４９ｍｇ，収率３６％）を得た。
【０１０６】
１．５ シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０１０７】
【化２５】
2012520258.tif 000029
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オン（１．９９２ｍｍｏｌ，０．６４９ｇ）をＴＨＦ（３５ｍｌ）中に含む溶液にボラン−硫化メチル複合体（１３．９４ｍｍｏｌ，１．３４１ｍｌ，１．０５９ｇ）を添加した。混合物を８５℃で５時間攪拌した後、室温まで冷却し、５Ｎ  ＨＣｌ（１１ｍｌ）を１０分間かけて少しずつ添加した。混合物を還流下で更に１．５時間攪拌した後、一晩放置した。混合物を４Ｎ  ＮａＯＨを用いてｐＨ１４まで塩基性化した。こうすると、２層が形成され、これらの層を分離した。水性層を更にＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空中で濃縮すると、残渣（１．１９ｇ）が生じた。この残渣をシリカ及び溶離液としてヘプタン中ジエチルエーテル（４０〜６０％）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけて、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（２６０ｍｇ）を得た。
【０１０８】
１．６ シス−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１０９】
【化２６】
2012520258.tif 000030
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．８８２ｍｍｏｌ，０．２７５ｇ）をトルエン（２ｍｌ）中に含む溶液に１−クロロエチルクロロホルメート（６．１７ｍｍｏｌ，０．８８３ｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１５分間加熱した。ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を添加し、混合物に更に１６０℃で５分間照射した。混合物を真空中で濃縮した後、水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＤＣＭ中２０％  ＭｅＯＨで溶離）により精製して、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（１６３ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２】
【０１１０】
トランス−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１１１】
【化２７】
2012520258.tif 000031
トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オンから出発して手順１．５〜１．６に従って、トランス−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝２２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋を製造した。
【実施例３】
【０１１２】
シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１１３】
【化２８】
2012520258.tif 000032
３．１ ３−ブロモ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸の製造
【０１１４】
【化２９】
2012520258.tif 000033
実施例１．１．１〜１．１．５に類似の手順を使用し、２，６−ジブロモベンズアルデヒドを用いて、３−ブロモ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を製造した。
【０１１５】
３．２ シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０１１６】
【化３０】
2012520258.tif 000034
プロトコル１．３〜１．６の手順に類似のプロトコルを使用し、３−ブロモ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を用いて、シス−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４】
【０１１７】
トランス−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１１８】
【化３１】
2012520258.tif 000035
プロトコル１．３〜１．６の手順を使用し、３−ブロモ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸を用いて、トランス−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例５】
【０１１９】
シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［Ｅ］イソインドール）
【０１２０】
【化３２】
2012520258.tif 000036
シス−２−ベンジル−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．４２１ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）及び（Ｚ）−プロパ−１−エニルボロン酸（０．６３１ｍｍｏｌ，５４．２ｍｇ）を２Ｎ  水性Ｎａ２ＣＯ３（１ｍｌ）、ＤＭＥ（１ｍｌ）及びＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中に含む混合物にテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０２１ｍｍｏｌ，２４．３２ｍｇ）を一度に添加した。反応混合物をマイクロ波照射しながら１６０℃で９００秒間加熱した後、混合物をセライトを介して濾過した。生じた濾液を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、褐色油状物が生じた。この油状物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール）（１２７ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例６】
【０１２１】
シス−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１２２】
【化３３】
2012520258.tif 000037
シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．３７２ｍｍｏｌ，１１８ｍｇ）をトルエン（１ｍｌ）中に溶解し、ＡＣＥ−Ｃｌ（２．６０ｍｍｏｌ，０．２８６ｍｌ，３７２ｍｇ）を添加した。反応混合物を１６０℃に１５分間加熱した後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を１６０℃に更に５分間加熱し、次いでＳＣＸカートリッジに通し、生じた濾液をシリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−２，４，８，１６％  ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＤＣＭで溶離）により精製した。純粋な画分を真空中で濃縮した後、ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生じた溶液を真空中で濃縮して、シス−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（８５ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例７】
【０１２３】
シス−３ａ−メチル−６−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１２４】
【化３４】
2012520258.tif 000038
シス−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（０．３５２ｍｍｏｌ，８０ｍｇ）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）中に溶解し、パラジウム（炭素担持５％）（０．０３５ｍｍｏｌ，３．７４ｍｇ）を添加した。生じた懸濁液を水素（バルーン）雰囲気下で７２時間攪拌した。酢酸（１ｍｌ）及び追加のパラジウム（炭素担持５％）（０．０３５ｍｍｏｌ，３．７４ｍｇ）を添加し、反応混合物を更に２時間攪拌した後、デカライトを介して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、生じた粗な残渣をＳＣＸカートリッジに通した後、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−１６％（ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＮＨ３）／ＤＣＭ）で溶離）により精製した。純粋な画分を真空中で濃縮した後、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解し、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌを添加した。生じた溶液を真空中で濃縮して、シス−３ａ−メチル−６−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（２７ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例８】
【０１２５】
シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１２６】
【化３５】
2012520258.tif 000039
実施例５の手順に類似のプロトコルを使用し、シス−２−ベンジル−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例９】
【０１２７】
シス−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１２８】
【化３６】
2012520258.tif 000040
実施例６の手順に類似のプロトコルを使用し、シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて、シス−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例１０】
【０１２９】
シス−２−ベンジル−６−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１３０】
【化３７】
2012520258.tif 000041
シス−２−ベンジル−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．４２１ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）をジオキサン（２ｍｌ）及び水（０．７ｍｌ）中に溶解した。シクロプロピルボロン酸（０．６３１ｍｍｏｌ，５４．２ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｍｍｏｌ，１５．４０ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．６３１ｍｍｏｌ，８７ｍｇ）を添加し、反応混合物にマイクロ波反応器において１６０℃で３０分間照射した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈した。相を分離し、ＤＣＭ抽出物を真空中で濃縮すると、粗な残渣が生じた。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、シス−２−ベンジル−６−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（７５ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例１１】
【０１３１】
シス−６−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１３２】
【化３８】
2012520258.tif 000042
シス−２−ベンジル−６−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．３５９ｍｍｏｌ，７５ｍｇ）をトルエン（１ｍｌ）中に溶解した。ＡＣＥ−Ｃｌ（１．６５４ｍｍｏｌ，１８２μｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１５分間加熱した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で５分間再加熱した。生じた混合物をＳＣＸカートリッジに通し、生じた濾液を真空中で濃縮すると、粗な残渣が生じた。この残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分にエーテル中ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、生じた溶液を真空中で濃縮して、シス−６−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（８．８ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２２８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例１２】
【０１３３】
トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１３４】
【化３９】
2012520258.tif 000043
トランス−２−ベンジル−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．５６１ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）をＤＭＥ（１ｍｌ）及びエタノール（０．５ｍｌ）中に溶解した。２Ｎ  炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）を４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８４２ｍｍｏｌ，１４１ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０２８ｍｍｏｌ，３２．４ｍｇ）と一緒に添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１５分間加熱した後、水で希釈した。生じた混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を真空中で濃縮すると、粗な残渣が生じた。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（１３４ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例１３】
【０１３５】
トランス−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１３６】
【化４０】
2012520258.tif 000044
トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．３５９ｍｍｏｌ，１３４ｍｇ）をトルエン（１ｍｌ）中に溶解した。ＡＣＥ−Ｃｌ（２．９５ｍｍｏｌ，３２５μｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１５分間加熱した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で５分間再加熱した。生じた混合物をＳＣＸカートリッジに通し、生じた濾液を真空中で濃縮すると、粗な残渣が生じた。この残渣を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分にエーテル中ＨＣｌ（１．１５ｍｌ）を添加し、生じた溶液を真空中で濃縮して、トランス−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（４１ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例１４】
【０１３７】
トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１３８】
【化４１】
2012520258.tif 000045
トランス−２−ベンジル−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．５６１ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）をＤＭＥ（１ｍｌ）及びエタノール（０．５ｍｌ）中に溶解した。２Ｎ  炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）を（Ｚ）−プロパ−１−エニルボロン酸（０．８４２ｍｍｏｌ，７２．３ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０２８ｍｍｏｌ，３２．４ｍｇ）と一緒に添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃に１５分間加熱した後、水で希釈した。生じた混合物をＤＣＭ（３×）で抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮すると、粗な残渣が生じた。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（１２０ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例１５】
【０１３９】
トランス−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１４０】
【化４２】
2012520258.tif 000046
トランス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．３７８ｍｍｏｌ，１２０ｍｇ）をトルエン（１ｍｌ）中に溶解し、ＡＣＥ−Ｃｌ（２．６５ｍｍｏｌ，２９１μｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃に１５分間加熱した後、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で５分間再加熱し、生じた溶液をＳＣＸカートリッジに通した後、分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋画分にエーテル中ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した後、溶媒を真空中で除去して、トランス−３ａ−メチル−６−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（１３．６ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例１６】
【０１４１】
シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１４２】
【化４３】
2012520258.tif 000047
シス−２−ベンジル−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．４２１ｍｍｏｌ，１５０ｍｇ）をＤＭＥ（１ｍｌ）及びエタノール（０．５ｍｌ）中に溶解した。２Ｎ  炭酸ナトリウム溶液（１ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（０．０２１ｍｍｏｌ，２４．３２ｍｇ）及び２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン−ピリジン複合体（０．６３１ｍｍｏｌ，１５２ｍｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１５分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中１０％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（１００ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例１７】
【０１４３】
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１４４】
【化４４】
2012520258.tif 000048
１７．１ （Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−メチルブタ−２−エン−１−アミンの製造
【０１４５】
【化４５】
2012520258.tif 000049
ベンジルアミン（１８．６６ｍｍｏｌ，２．０４１ｍｌ，２ｇ）をＤＣＭ（１２．００ｍｌ）中に溶解した。（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エナール（１８．６６ｍｍｏｌ，１．８０３ｍｌ，１．５７０ｇ）及び硫酸マグネシウム（３７．３ｍｍｏｌ，４．４９ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生じた懸濁液を濾過し、ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）で洗浄した。濾液を０℃まで冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（９３ｍｍｏｌ，３．５３ｇ）を少しずつ添加した後、反応混合物を室温まで加温し、更に２時間攪拌した。次いで、反応混合物を５Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、有機溶媒を真空中で除去した。ｐＨを５Ｎ  ＨＣｌを用いて１に調節し、水性溶液をエーテルで洗浄した後、ｐＨ１４まで４Ｎ  ＮａＯＨを添加した。次いで、水性溶液をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせたＤＣＭ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−メチルブタ−２−エン−１−アミン（９９０ｍｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ７．３６−７．１５（５Ｈ，ｍ，５×ＡｒＨ），５．４５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝８アルケニルＣＨ），３．７３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．１６（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），１．６６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝８，ＣＨ３）。
【０１４６】
１７．２ （Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−メチルブタ−２−エニル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミドの製造
【０１４７】
【化４６】
2012520258.tif 000050
３−クロロ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸（３．７８ｍｍｏｌ，６９０ｍｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解した。（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−２−メチルブタ−２−エン−１−アミン（５．６７ｍｍｏｌ，９９３ｍｇ）及びトリエチルアミン（７．５６ｍｍｏｌ，１．０５０ｍｌ，７６５ｍｇ）を添加した後、シクロホス（酢酸エチル中５０％）（４．５３ｍｍｏｌ，２．７０ｍｌ，２８８６ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、ＤＣＭ（５ｍｌ）で希釈し、２Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）、２Ｎ  ＮａＯＨ（１０ｍｌ）及びブライン（１０ｍｌ）で順次洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗な残渣が生じた。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−５０％  酢酸エチル：ヘプタンで溶離）により精製して、（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−メチルブタ−２−エニル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（４３０ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３４０．５［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１４８】
１７．３ （３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オン及び（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＲ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オンの製造
【０１４９】
【化４７】
2012520258.tif 000051
（Ｅ）−Ｎ−ベンジル−３−クロロ−Ｎ−（２−メチルブタ−２−エニル）−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボキサミド（０．９７１ｍｍｏｌ，３３０ｍｇ）をブロモベンゼン（６ｍｌ）中に溶解し、マイクロ波反応器において１９０℃で１時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、生じた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン、次いでヘプタン中５〜２０％  酢酸エチルで溶離）により精製して、（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＲ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オン（２２９ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ７．４２（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．３３−７．２２（７Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），４．５７（１Ｈ，ｄ，ＣＨＨＰｈ），４．３４（１Ｈ，ｄ，ＣＨＨＰｈ），３．３４（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．２４（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），３．０１（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），２．９０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ），１．７７（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．０４（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），０．９１（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３）及び（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オン（９６ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ８．３６（１Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），７．４５−７．１３（７Ｈ，ｍ，７×ＡｒＨ），４．５５（１Ｈ，ｄ，ＣＨＨＰｈ），４．４７（１Ｈ，ｄ，ＣＨＨＰｈ），３．４０（１Ｈ，ｓ，ＣＨ），３．０７−２．９４（３Ｈ，ｍ，３×ＣＨ），２．４０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ），２．２１−２．１０（１Ｈ，ｍ，ＣＨ２），０．９９（３Ｈ，ｄ，ＣＨ３），０．６８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）を得た。
【０１５０】
１７．４ （３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０１５１】
【化４８】
2012520258.tif 000052
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オンをＴＨＦ（１．３ｍｌ）中に溶解した。ボランＴＨＦ（２Ｍ溶液）（２．８２ｍｍｏｌ，２．８２ｍｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で一晩攪拌した。ＭｅＯＨ及び５Ｎ  水性塩酸（４ｍｌ）を添加し、反応混合物を７０℃で更に２時間攪拌した。次いで、反応混合物を有機溶媒を除去するために真空中で濃縮した後、４Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性化した。水性混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗な残渣が生じた。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ヘプタン：３０％  酢酸エチル）により精製して、（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（４９．８ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１５２】
１７．５ （３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１５３】
【化４９】
2012520258.tif 000053
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．１５３ｍｍｏｌ，４９．８ｍｇ）をトルエン（１ｍｌ）中に溶解した。ＡＣＥ−Ｃｌ（１．０７０ｍｍｏｌ，０．１１８ｍｌ，１５３ｍｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１５分間加熱した。メタノール（１ｍｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で５分間再加熱した。生じた溶液をＳＣＸカートリッジに通し、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣をＭｅＯＨ中２Ｍ  ＨＣｌ中に溶解し、真空中で濃縮して、（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（２７．５ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例１８】
【０１５４】
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＲ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１５５】
【化５０】
2012520258.tif 000054
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＲ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−１−オン（２２９ｍｇ，０．６７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．６ｍｌ）中に溶解した。ボランＴＨＦ（２Ｍ溶液）（６．７４ｍｍｏｌ，６．７４ｍｌ）を添加し、反応混合物を７０℃に一晩加熱した。次いで、ＭｅＯＨ及び５Ｎ  水性ＨＣｌ（４ｍｌ）を添加し、生じた溶液を７０℃で更に２時間加熱した。有機溶媒を真空中で除去し、反応混合物を４Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性化した。水性混合物をＤＣＭ（×３）で抽出し、合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−ヘプタン：３０％  酢酸エチルで溶離）により精製して、（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＲ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（５２ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例１９】
【０１５６】
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＲ＊）−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１５７】
【化５１】
2012520258.tif 000055
（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＲ＊）−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．１６０ｍｍｏｌ，５２ｍｇ）をトルエン（１ｍｌ）中に溶解した。ＡＣＥ−Ｃｌ（１．１１７ｍｍｏｌ，０．１２３ｍｌ，１６０ｍｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で１５分間加熱した。次いで、メタノール（１ｍｌ）を添加し、混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で更に５分間加熱した。反応混合物をＳＣＸカートリッジに通し、精製生成物を含有する画分を真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣をＭｅＯＨ中２Ｎ  ＨＣｌ中に溶解した。生じた溶液を真空中で濃縮して、（３ａＲ＊，４Ｓ＊，９ｂＲ＊）−６−クロロ−３ａ，４−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（９．６ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２０】
【０１５８】
シス−６−（ジフルオロメチル）−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１５９】
【化５２】
2012520258.tif 000056
２０．１ シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−６−カルボアルデヒドの製造
【０１６０】
【化５３】
2012520258.tif 000057
シス−２−ベンジル−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．５６１ｍｍｏｌ，２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）中に溶解し、生じた溶液を−７８℃まで冷却した。ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ）（２．８１ｍｍｏｌ，１．１２３ｍｌ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．４２ｍｍｏｌ，０．７７７ｍｌ，７３４ｍｇ）を添加し、反応混合物を−７８℃で更に２時間攪拌した後、飽和水性塩化アンモニウム溶液を添加することによりクエンチし、室温まで加温した。生じた二相溶液を分離し、水性相を更にエーテル（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗な生成物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−５０：５０  ＥｔＯＡｃ：ヘプタンで溶離）により精製して、シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−６−カルボアルデヒド（９５ｍｇ）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  １０．２９（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ），７．６７−７．６１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ），３．６２−３．５５（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２Ｐｈ），３．３２−３．０４（４Ｈ，ｍ，４×ＣＨ），２．７３（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），２．４９（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），２．３０（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），１．８８−１．７８（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．５３−１．４５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），１．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）を得た。
【０１６１】
２０．２ シス−２−ベンジル−６−（ジフルオロメチル）−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０１６２】
【化５４】
2012520258.tif 000058
シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−６−カルボアルデヒド（９５ｍｇ，０．３１１ｍｍｏｌ）にデオキシフルオル（トルエン中５０％溶液）（３．１１ｍｍｏｌ，１３７６μｌ）を添加し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。生じた溶液を氷水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。次いで、水性層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。次いで、合わせた有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、残渣が生じた。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜１００％  ＥｔＯＡｃで溶離）により精製して、シス−２−ベンジル−６−（ジフルオロメチル）−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（２９ｍｇ）；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ  ７．３８−７．１７（８Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．７８（１Ｈ，ｔ，ＣＨＦ２），３．５８（２Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２Ｐｈ），３．２２（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），３．１６（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），２．８２（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），２．７２（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），２．４５（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），２．２８（１Ｈ，ｔ，ＣＨ），１．８０（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ），１．４９（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ），１．２０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３）を得た。
【０１６３】
２０．３ シス−６−（ジフルオロメチル）−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１６４】
【化５５】
2012520258.tif 000059
シス−２−ベンジル−６−（ジフルオロメチル）−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．０７０ｍｍｏｌ，２３ｍｇ）をトルエン（１ｍｌ）中に溶解し、ＡＣＥ−Ｃｌ（０．４９２ｍｍｏｌ，０．０５４ｍｌ，７０．３ｍｇ）を添加した。反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃に１５分間加熱した。ＭｅＯＨ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物をマイクロ波反応器において１６０℃で更に５分間加熱した後、生じた溶液をＳＣＸカートリッジに通した。所望生成物を含有する画分を真空中で濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、次いでＤＣＭ中２〜１６％  ＭｅＯＨ（ＮＨ３）で溶離）により精製すると、粗な残渣が生じた。この残渣をＤＣＭ中に溶解し、エーテル中２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。溶媒を真空中で除去して、シス−６−（ジフルオロメチル）−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（１３ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２１】
【０１６５】
トランス−６−（ジフルオロメチル）−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１６６】
【化５６】
2012520258.tif 000060
実施例２０の手順に類似のプロトコルを使用し、トランス−２−ベンジル−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて、トランス−６−（ジフルオロメチル）−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２３７．９［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２２】
【０１６７】
トランス−６−イソプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１６８】
【化５７】
2012520258.tif 000061
トランス−３ａ−メチル−６−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（４１ｍｇ，０．１３７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍｌ）及び酢酸（０．５ｍｌ）中に溶解した。炭素担持５％  Ｐｄ（０．２９８ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２（１バール）雰囲気下で１８時間攪拌した。生じた懸濁液をセライトを介して濾過した後、ＳＣＸカートリッジに通した。精製画分を真空中で濃縮した後、ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解した。Ｅｔ２Ｏ中２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、溶媒を真空中で除去して、トランス−６−イソプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩（４３ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２３】
【０１６９】
トランス−６−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１７０】
【化５８】
2012520258.tif 000062
実施例１０及び１１の手順に類似のプロトコルを使用し、トランス−２−ベンジル−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて、トランス−６−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２４】
【０１７１】
シス−３ａ−メチル−６−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１７２】
【化５９】
2012520258.tif 000063
実施例６の手順に類似のプロトコルを使用し、シス−２−ベンジル−３ａ−メチル−６−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて、シス−３ａ−メチル−６−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２５】
【０１７３】
シス−６−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１７４】
【化６０】
2012520258.tif 000064
実施例７の手順に類似のプロトコルを使用し、シス−３ａ−メチル−６−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩を用いて、シス−６−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２６】
【０１７５】
トランス−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１７６】
【化６１】
2012520258.tif 000065
２６．１ トランス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０１７７】
【化６２】
2012520258.tif 000066
トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．１４４ｍｍｏｌ，５６．４ｍｇ）及び塩化ニッケル（ＩＩ）（０．２８９ｍｍｏｌ，３８．２ｍｇ）をＮＭＰ（１ｍｌ）中に含む混合物をマイクロ波を用いて２１０℃で０．５時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、疎水性フリットにより分離した。濾液をＳｔｒａｔａ  ＳＣＸカラム（１ｇ）に通した後、濃縮すると、褐色残渣が生じた。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタンのみ→２：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃで溶離）により精製した。精製画分を真空中で濃縮した後、Ｓｔｒａｔａ  ＳＣＸカラム（１ｇ）に通して、トランス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（３４．６ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３４８．０，３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１７８】
２６．２ トランス−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１７９】
【化６３】
2012520258.tif 000067
実施例１１の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、トランス−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２５８．０，２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２７】
【０１８０】
シス−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１８１】
【化６４】
2012520258.tif 000068
２７．１ シス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０１８２】
【化６５】
2012520258.tif 000069
実施例２６．１の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝３４８．０，３５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１８３】
２７．２ シス−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０１８４】
【化６６】
2012520258.tif 000070
実施例１１の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−６，７−ジクロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２５８．０，２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２８】
【０１８５】
【化６７】
2012520258.tif 000071
２８．１ シス−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチルの製造
【０１８６】
【化６８】
2012520258.tif 000072
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（１８．６０ｍｍｏｌ，５．８ｇ）をトルエン中に溶解し、還流加熱した。エチルカルボノクロリダート（５５．８ｍｍｏｌ，５．３３ｍｌ，６．０６ｇ）を一滴ずつ添加し、反応混合物を還流下で２時間攪拌した。ＴＬＣ及び質量スペクトルは出発物質がないことを示した。溶媒を真空中で除去し、粗な物質をシリカカラムクロマトグラフィー（０〜３０％  酢酸エチル：ヘプタンで溶離）により精製して、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチル（４．８９ｇ）：ｍ／ｚ＝２９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１８７】
２８．２ シス−６−クロロ−３ａ−メチル−５−オキソ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチルの製造
【０１８８】
【化６９】
2012520258.tif 000073
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチル（５．５５ｍｍｏｌ，１６３０ｍｇ）を水（３３ｍｌ）、酢酸（８．２５ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（８．２５ｍｌ）中に溶解した。酸化セリウム（ＩＶ）（１．２７６ｍｍｏｌ，２２０ｍｇ）及び臭素酸ナトリウム（５．５５ｍｍｏｌ，８３７ｍｇ）を添加し、反応混合物を９５℃に３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈し、エーテルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、粗な残渣が生じた。この残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン中０〜６０％  酢酸エチルで溶離）により精製して、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−５−オキソ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチル（６７３ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３０８．７［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１８９】
２８．３ シス−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−５（９ｂＨ）−オン塩酸塩
【０１９０】
【化７０】
2012520258.tif 000074
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−５−オキソ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチル（０．１６２ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）をジクロロメタン（１ｍｌ）中に溶解した。ヨードトリメチルシラン（０．４８７ｍｍｏｌ，０．０７０ｍｌ，９８ｍｇ）を添加し、反応混合物をマイクロ波を用いて１００℃に３０分間加熱した。反応混合物にＭｅＯＨ中２Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加し、室温で２０分間攪拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を２Ｎ  ＨＣｌ中に溶解し、エーテルで洗浄した。酸性抽出物を４Ｎ  ＮａＯＨを用いて塩基性化し、エーテルで抽出した。次いで、エーテル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗な残渣が生じた。この残渣を塩基性分取ＨＰＬＣにより精製した。精製画分を真空中で濃縮した後、ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＨＣｌ中に再溶解し、真空中で濃縮して、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドル−５（９ｂＨ）−オン塩酸塩（２．４ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例２９】
【０１９１】
【化７１】
2012520258.tif 000075
２９．１ シス−６−クロロ−３ａ−メチル−５−メチレン−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチルの製造
【０１９２】
【化７２】
2012520258.tif 000076
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−５−オキソ−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチル（４．８７ｍｍｏｌ，１．５ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中に溶解した。臭化メチルトリフェニルホスホニウム（７．３１ｍｍｏｌ，２．６１ｇ）を添加した後、カリウム２−メチルプロパン−２−オレエート（７．３１ｍｍｏｌ，７．３１ｍｌ）を一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で４８時間攪拌した後、飽和水性塩化アンモニウムを添加した。反応混合物をＴＨＦを除去するために真空中で濃縮した。生じた混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空中で濃縮すると、粗な混合物が生じた。この混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタン−５０％  酢酸エチル：ヘプタンで溶離）により精製して、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−５−メチレン−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチル（４７４ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１９３】
２９．２  （３ａＲ＊，５Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチル及び（３ａＲ＊，５Ｒ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチルの製造
【０１９４】
【化７３】
2012520258.tif 000077
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−５−メチレン−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチル（０．２４５ｍｍｏｌ，７５ｍｇ）をエタノール（７ｍｌ）中に溶解した。酸化白金（ＩＶ）（０．０２５ｍｍｏｌ，５．５７ｍｇ）を添加し、反応混合物をＨ２バルーン下で１時間攪拌した。触媒を濾過により除去し、生じた濾液を真空中で濃縮し、塩基性分取ＬＣＭＳにより精製して、（３ａＲ＊，５Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチルと（３ａＲ＊，５Ｒ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチルの１：１分離不能混合物（３６ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０１９５】
２９．３ （３ａＲ＊，５Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール及び（３ａＲ＊，５Ｒ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１９６】
【化７４】
2012520258.tif 000078
（３ａＲ＊，５Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチルと（３ａＲ＊，５Ｒ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−３，３ａ，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール−２（９ｂＨ）−カルボン酸エチルの１：１分離不能混合物（０．０９７ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解した。ヨードトリメチルシランを添加し、反応混合物を１００℃に３０分間加熱した。ＭｅＯＨ中２Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ＳＣＸカートリッジに通して、（３ａＲ＊，５Ｓ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール及び（３ａＲ＊，５Ｒ＊，９ｂＳ＊）−６−クロロ−３ａ，５−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの１：１混合物（１３ｍｇ）：ｍ／ｚ＝２３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例３０】
【０１９７】
トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０１９８】
【化７５】
2012520258.tif 000079
実施例１７及び１８（手順１７．２（３−クロロ−４−ブロモ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸及びＮ−ベンジル−２−メチルプロパ−２−エン−１−アミンを用いて）〜１７．３及び手順１８）の手順に類似のプロトコルを使用して、トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝４０６．０，４０８．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例３１】
【０１９９】
トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０２００】
【化７６】
2012520258.tif 000080
トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．７０４ｍｍｏｌ，２７５ｍｇ）、ナトリウムメトキシド（８．７５ｍｍｏｌ，２ｍｌ，１８９０ｍｇ）、臭化銅（Ｉ）（０．３５２ｍｍｏｌ，５１．５ｍｇ）及び酢酸エチル（０．６９９ｍｍｏｌ，６９μｌ，６２．２ｍｇ）をＭｅＯＨ（２ｍｌ）中に含む混合物をマイクロ波反応器において１２０℃で０．５時間加熱した。反応混合物をＤＣＭと水に分配し、水性相を更にＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮した後、シリカカラムクロマトグラフィー（ニートなＤＣＭ−ＤＣＭ中５％  ＭｅＯＨで溶離）により精製して、トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（２６．４ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３４２．２，３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例３２】
【０２０１】
シス−２−ベンジル−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０２０２】
【化７７】
2012520258.tif 000081
実施例３１の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝３４２．２，３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例３３】
【０２０３】
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０２０４】
【化７８】
2012520258.tif 000082
シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．１５４ｍｍｏｌ，６０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）Ｐｄ（０）（７．６８μｍｏｌ，８．９６ｍｇ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（０．１８４ｍｍｏｌ，５２μｌ，４６．３ｍｇ）及び炭酸カリウム（０．２３０ｍｍｏｌ，３２．２ｍｇ）を１，４−ジオキサン（１ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中に含む混合物をマイクロ波反応器において１３０℃で２０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ及び水で希釈し、相を分離し、水性相を（疎水性フリットを用いて）ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を真空中で濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィー（ヘプタンのみ−２：１  ヘプタン：酢酸エチルで溶離）により精製した。生成物化合物を含有する画分を真空中で濃縮した後、ＭｅＯＨ中に再溶解し、次いでＳｔｒａｔａ  ＳＣＸカラム（１ｇ）に通し、真空中で濃縮して、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（３９．４ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例３４】
【０２０５】
トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０２０６】
【化７９】
2012520258.tif 000083
実施例１６の手順に類似のプロトコルを使用し、トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて、トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝３３８．０，３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例３５】
【０２０７】
シス−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０２０８】
【化８０】
2012520258.tif 000084
実施例１（プロトコル１．６）の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝２３６．０，２３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例３６】
【０２０９】
シス−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０２１０】
【化８１】
2012520258.tif 000085
実施例１（プロトコル１．６）の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例３７】
【０２１１】
シス−６−クロロ−７−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０２１２】
【化８２】
2012520258.tif 000086
３７．１ シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０２１３】
【化８３】
2012520258.tif 000087
実施例１７の手順に類似のプロトコルを使用して（３−クロロ−４−ブロモ−１，２−ジヒドロシクロブタベンゼン−１−カルボン酸及びＮ−ベンジル−２−メチルプロパ−２−エン−１−アミンを用いてプロトコル１７．２〜１７．４）、シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝３９０．０，３９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２１４】
３７．２ シス−６−クロロ−７−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール
【０２１５】
【化８４】
2012520258.tif 000088
実施例１０及び１１（プロトコル１０及び１１）の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝２６２．０，２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例３８】
【０２１６】
シス−６−クロロ−７−ビニル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２１７】
【化８５】
2012520258.tif 000089
３８．１ シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０２１８】
【化８６】
2012520258.tif 000090
実施例１６の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール及び２，４，６−トリビニル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン−ピリジン複合体を用いて）を使用して、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝３３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２１９】
３８．２ シス−６−クロロ−７−ビニル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２２０】
【化８７】
2012520258.tif 000091
実施例１９の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例３９】
【０２２１】
シス−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２２２】
【化８８】
2012520258.tif 000092
実施例７の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩を用いて）を使用して、シス−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４０】
【０２２３】
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２２４】
【化８９】
2012520258.tif 000093
４０．１ シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０２２５】
【化９０】
2012520258.tif 000094
実施例５の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２２６】
４０．２ シス−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２２７】
【化９１】
2012520258.tif 000095
実施例１９の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２６２．０，２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４１】
【０２２８】
シス−６−クロロ−３ａ−メチル−７−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２２９】
【化９２】
2012520258.tif 000096
実施例７の手順に類似のプロトコル（シス−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（（Ｚ）−プロパ−１−エニル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−６−クロロ−３ａ−メチル−７−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４２】
【０２３０】
シス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２３１】
【化９３】
2012520258.tif 000097
実施例１１の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝３００．０，３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４３】
【０２３２】
トランス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２３３】
【化９４】
2012520258.tif 000098
実施例１１の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、トランス−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝３００．０，３０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４４】
【０２３４】
【化９５】
2012520258.tif 000099
４４．１ シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０２３５】
【化９６】
2012520258.tif 000100
実施例８の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−７−ブロモ−６−クロロ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２３６】
４４．２ シス−２−ベンジル−６−クロロ−７−イソプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０２３７】
【化９７】
2012520258.tif 000101
シス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−（プロパ−１−エン−２−イル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．１５６ｍｍｏｌ，５５ｍｇ）及び５％  Ｐｄ−Ｃ（７．８１μｍｏｌ，１６．６３ｍｇ）をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に含む懸濁液をＨ２雰囲気（１バール、複数の水素化装置）下、２０℃で１．５時間攪拌した後、ワットマン膜フィルターに通した。生じた濾液を真空中で濃縮すると、粗な固体が生じた。この固体をＭｅＯＨ（３ｍｌ）中に再溶解し、更に５％  Ｐｄ−Ｃ（７．８１μｍｏｌ，１６．６３ｍｇ）を添加した。生じた懸濁液をＨ２雰囲気（バルーン）下、２０℃で３時間攪拌した後、ワットマン膜に通した。濾液を濃縮して、シス−２−ベンジル−６−クロロ−イソプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（４６．６ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２３８】
４４．３ シス−６−クロロ−７−イソプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２３９】
【化９８】
2012520258.tif 000102
実施例１１の手順に類似のプロトコル（シス−２−ベンジル−６−クロロ−７−イソプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、シス−６−クロロ−７−イソプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４５】
【０２４０】
【化９９】
2012520258.tif 000103
４５．１ トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０２４１】
【化１００】
2012520258.tif 000104
実施例３３の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝３２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２４２】
４５．２ トランス−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２４３】
【化１０１】
2012520258.tif 000105
実施例１１の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、トランス−６−クロロ−３ａ，７−ジメチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２３８．０，２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４６】
【０２４４】
【化１０２】
2012520258.tif 000106
４６．１ トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０２４５】
【化１０３】
2012520258.tif 000107
実施例１０の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール：ｍ／ｚ＝３５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２４６】
４６．２ トランス−６−クロロ−７−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２４７】
【化１０４】
2012520258.tif 000108
実施例１１の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、トランス−６−クロロ−７−シクロプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４７】
【０２４８】
トランス−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２４９】
【化１０５】
2012520258.tif 000109
４７．１ トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールの製造
【０２５０】
【化１０６】
2012520258.tif 000110
トランス−２−ベンジル−６−クロロ−３ａ−メチル−７−ビニル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（０．０９５ｍｍｏｌ，３２ｍｇ）及び５％  Ｐｄ−Ｃ（４．７４μｍｏｌ，１０．０８ｍｇ）をＭｅＯＨ（３１５ｍｌ）中に含む懸濁液をＨ２雰囲気（１バール、複数の水素化装置）下、２０℃で１．５時間攪拌した。次いで、懸濁液をワットマン膜フィルターに通し、生じた濾液を真空中で濃縮して、トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール（２４．９ｍｇ）：ｍ／ｚ＝３４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【０２５１】
４７．２ トランス−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２５２】
【化１０７】
2012520258.tif 000111
実施例１１の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、トランス−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４８】
【０２５３】
トランス−６−クロロ−３ａ−メチル−７−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２５４】
【化１０８】
2012520258.tif 000112
実施例５〜７の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール及び（Ｚ）−プロパ−１−エニルボロン酸を用いて）を使用して、トランス−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例４９】
【０２５５】
トランス−６−クロロ−７−イソプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２５６】
【化１０９】
2012520258.tif 000113
実施例５〜７の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−エチル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（プロパ−１−エン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロランを用いて）を使用して、トランス−６−クロロ−７−イソプロピル−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例５０】
【０２５７】
トランス−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２５８】
【化１１０】
2012520258.tif 000114
実施例１１の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドールを用いて）を使用して、トランス−６−クロロ−７−メトキシ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例５１】
【０２５９】
トランス−３ａ−メチル−６−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩
【０２６０】
【化１１１】
2012520258.tif 000115
実施例４４の手順に類似のプロトコル（トランス−２−ベンジル−６−ブロモ−３ａ−メチル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール及び（Ｚ）−プロパ−１−エニルボロン酸を用いて）を使用して、トランス−３ａ−メチル−６−プロピル−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］イソインドール塩酸塩：ｍ／ｚ＝２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
【実施例５２】
【０２６１】
インビトロ機能アッセイ
このアッセイの目的は、ＣＨＯ細胞において安定的に発現させた５−ＨＴ２Ｃ（ＶＳＶ）受容体でアゴニストとして作用する化合物を蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて同定することである。
【０２６２】
遺伝子組換えＣＨＯ細胞の取り扱いはすべてＧＭ（封じ込め利用）規則２０００に従ってクラスＩＩ封じ込め下で実施する。
【０２６３】
細胞を１％  透析したウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）及び０．４ｍｇ／ｍｌのジェネティシン（ＧＩＢＣＯ）を補充したＵｌｔｒａＣＨＯ培地（Ｂｉｏｗｈｉｔｔａｋｅｒ）中に３７℃、空気中５％  ＣＯ２及び湿度９０％で維持する。細胞は２〜４日増殖の間に分裂する。細胞密度が９０％コンフルエンスを超えないように継代条件を最適化させる。すべての実験のために、細胞を平板培養培地（１％  透析したウシ胎児血清を含むＵｌｔｒａＣＨＯ）中に６×１０５／ｍｌの密度で接種した後、アッセイ前２０〜２４時間３７℃、空気中５％  ＣＯ２及び湿度９０％でインキュベートする。
【０２６４】
培地を細胞から吸引し、洗浄バッファー（１×Ｄ−ＰＢＳ−ＣａＣｌ２−ＭｇＣｌ２）で１回洗浄した後、（２．５ｍＭ  プロベネシドを含有する）カルシウム−３染料溶液と室温で１時間インキュベートする。化合物を薬物プレートからＦＬＩＰＲの細胞プレートに添加した後、蛍光強度を測定する。
【０２６５】
データを社内プログラムを用いて分析する。試験化合物により測定された相対蛍光単位（ＲＦＵ）の増加を（１０μＭ  ５−ＨＴにより誘発される）細胞の最大応答％として表示する。濃度応答曲線を作成し、適切な非線形回帰４パラメーターロジスティック式：
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／×）∧Ｄ）））
（ここで、Ａ＝最小Ｙ、Ｂ＝最大Ｙ、Ｃ＝ＥＣ５０、Ｄ＝勾配ファクター）
を用いて分析する。
【実施例５３】
【０２６６】
インビトロ放射性リガンド結合アッセイ
５３．１ 飽和結合アッセイ
ヒト５−ＨＴ２Ｃ（ＩＮＩ）受容体を発現するＮＩＨ−３Ｔ３細胞由来の膜ホモジネートを作成した後、飽和及び競合結合実験にかける。
【０２６７】
９６深ウェルプレートを用いて、全結合については１００μｌのＤＭＳＯ（１％最終濃度）、非特異的結合については１００μｌのミアンセリン（ＮＳＢ，１μＭ最終濃度）及び１０００μｌの適切な放射性リガンド濃度を添加する。室温で１．５時間インキュベートした後、細胞収集装置を介して予浸漬させた（アッセイバッファー（トリスＨＣｌ，ｐＨ７．４）中０．０３％  ＰＥＩ）ワットマンＧＦ／Ｂフィルタープレートに真空濾過することにより反応を停止させる。シンチレーションカウンターによりカウント／分（ｃｐｍ）を測定する。膜のタンパク質濃度を公知濃度のウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の標準曲線から測定する。光学密度を５９５ｎｍで読み取る。標準曲線に適合させた線形回折及び膜サンプルタンパク質濃度の計算をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０または均等物を用いて実施する。
【０２６８】
ＰＲＩＳＭ  ４．０または均等物を用いて、遊離リガンド濃度（ｎＭ）を全結合、非特異的結合及び特異的結合に対してプロットする。非線形回折及び一部位結合（双曲線）を用いて、リガンド濃度、ＫＤ（ｎＭ）及びＢｍａｘ（ｐｍｏｌ／ｍｇ−タンパク質）値を計算する。
【０２６９】
【数１】
2012520258.tif 000116
【０２７０】
５３．２ 競合結合アッセイ
これらのアッセイの目的は、膜ホモジネートとしてＮＩＨ−３Ｔ３細胞において発現させたヒト５−ＨＴ２Ｃ（ＩＮＩ）受容体への［３Ｈ］メスレルギン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）結合の抑制を用いて化合物の結合効率を調べることである。
【０２７１】
対照としてクロザピンを使用する。全結合は１％  ＤＭＳＯにより調べ、非特異的結合は１０μＭのクロザピンにより調べる。各ウェルが３９５μｌの膜、５μｌの試験化合物濃度、ＤＭＳＯまたはクロザピン、及び１００μｌの適切な濃度の放射性リガンドを含有するようにアッセイフォーマットは５００μｌの全容量で９６深ウェルマイクロタイタープレートを使用する。室温で１．５時間インキュベートした後、細胞収集装置を介して予浸漬させた（アッセイバッファー中０．０３％  ＰＥＩ）ワットマンＧＦ／Ｂフィルタープレートに真空濾過することによりアッセイを停止させる。放射線（ｃｐｍ）をシンチレーションカウンターを用いてカウントする。
【０２７２】
５３．３ データ分析
結果を最大クロザピン結合に対して表示する。効果％を各ウェル毎にｃｐｍ値を以下の式：
【０２７３】
【数２】
2012520258.tif 000117
を用いて同一プレートから得たＭＩＮウェル（０％）の値の平均及びＭＡＸウェル（１００％）の値の平均と相関させることにより計算する。
【０２７４】
各濃度での個々の効果を用いて以下の４パラメーター曲線に適合させる：
【０２７５】
【数３】
2012520258.tif 000118
（ここで、Ａ＝最小、Ｂ＝最大、Ｃ＝変曲点（ｌｏｇ１０（ＥＣ５０）＝−ｐＥＣ５０）、Ｄ＝ヒル勾配）。
【０２７６】
ｐＫｉ、平衡解離定数の負の対数、Ｋｉ
【０２７７】
【数４】
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（ここで、ＥＣ５０＝変曲点での濃度、［Ｌ］＝放射性リガンド濃度、ＫＤ＝放射性リガンドの平衡解離定数（濃度の適切な単位で表示））
を計算する。
【０２７８】
上記した化合物の多くはこのアッセイで１μＭを超えるＫｉ値を示し、幾つかの他の化合物は１μＭ〜５００ｎＭ未満の範囲のＫｉ値を示した。
【実施例５４】
【０２７９】
陰茎勃起／頭部振戦プロトコル
５４．１ 序
ラットにおいて５−ＨＴ２Ｃアゴニストを投与すると陰茎勃起が誘発される。この現象は選択的５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストで治療すると逆戻りし得るので５−ＨＴ２ｃ受容体により媒介されることは公知である。５−ＨＴ２Ａ受容体を活性化すると頭部振戦が誘発され、この作用も選択的５−ＨＴ２Ｃアンタゴニストにより逆戻りし得る。この試験を使用して、試験化合物を５−ＨＴ２Ｃ及び／または５−ＨＴ２Ａ受容体での活性について評価する（Ｂｅｒｅｎｄｓｅｎ  ＨＨＧ，Ｊｅｎｃｋ  Ｆ，Ｂｒｏｅｋｋａｍｐ  ＣＬＥ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９０，１０１，５７−６１）。
【０２８０】
５４．２ 材料及び方法
体重２００ｇ＋の雄Ｗｉｓｔａｒラット（英国バイスターに所在のＨａｒｌａｎ  Ｏｌａｃ  Ｌｔｄ．）を自由に餌及び水を摂取できる標準条件でグループ別に収容する。
【０２８１】
試験は透明なパースペックス観察チャンバ（Ｗ：１０ｃｍ，Ｄ：１０ｃｍ，Ｈ：２０ｃｍ）において実施する。試験をビデオ録画し、ラットをすべてくまなく観察できるように２つのカメラをチャンバの前に、２つのカメラをチャンバの下に配置する。
【０２８２】
各実験は対照群及び試験化合物を投与される（通常、３）群から構成されている。
【０２８３】
５４．３ 手順
実験前、動物を少なくとも３回観察チャンバにならす。
【０２８４】
実験当日、各ラットの体重を計り、（通常尾部マーキングにより）識別する。試験化合物またはビヒクルを投与する。前処理時間後、ラットを個別に観察チャンバに入れ、ビデオ録画を始める。通常、ＰＥ及びＨＳを３０分間記録する。
【０２８５】
ＰＥ及びＨＳは次の挙動が観察されたとき起こったとみなされる：
ＰＥ−反復骨盤スラストでアップライト座位及びラットが身繕いする勃起して怒張した陰茎。
ＨＳ−頭部または全身の突然振戦。
【０２８６】
５４．４ 応答の評価
ＰＥ及びＨＳの平均回数を各実験群毎に計算し、統計分析を一元配置ＡＮＯＶＡ、次いでダネット検定を用いて実施する。
【国際調査報告】
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