【手続補正書】
【提出日】令和2年4月2日(2020.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019511575.tif 000001
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；
クエン酸ナトリウム；および
甘味料；
を含む、液体製剤であって、
約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
【請求項２】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、約１３重量％〜約１７重量％の量で存在する、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項３】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、約１５重量％の量で存在する、請求項１または２に記載の液体製剤。
【請求項４】
クエン酸ナトリウムが、クエン酸ナトリウム一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物の少なくとも１種を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項５】
クエン酸ナトリウムがクエン酸ナトリウム二水和物を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項６】
クエン酸ナトリウム二水和物が、約０．７重量％〜約１．５重量％の量で存在する、請求項４または５に記載の液体製剤。
【請求項７】
クエン酸ナトリウム二水和物が、液体製剤中で、約１．１重量％の量で存在する、請求項４〜６のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項８】
前記甘味料がショ糖、グリセリン、ソルビトール、および香味料を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項９】
前記甘味料が、クエン酸およびリン酸ナトリウムをさらに含む、請求項８に記載の液体製剤。
【請求項１０】
前記甘味料が、メチルパラベンおよびソルビン酸カリウムをさらに含む、請求項９に記載の液体製剤。
【請求項１１】
前記甘味料が、約４５重量％〜約５５重量％の量で存在する、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１２】
前記甘味料が、液体製剤中で、約５０重量％の量で存在する、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１３】
苦味マスキング剤をさらに含む、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１４】
前記苦味マスキング剤が、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する、請求項８〜１３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１５】
前記甘味料が、スクラロースを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１６】
香味料をさらに含む、請求項１５に記載の液体製剤。
【請求項１７】
前記香味料が、天然液果香味料を含む、請求項１６に記載の液体製剤。
【請求項１８】
前記香味料が、約０．０１重量％〜約０．１重量％の量で存在する、請求項１６または１７に記載の液体製剤。
【請求項１９】
前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩から調製される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２０】
前記式（Ｉ）の化合物の硫酸水素塩から調製される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２１】
式（Ｉ）：
【化２】
2019511575.tif 000002
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
約１３重量％〜約１７重量％の量で存在するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；
約０．７重量％〜約１．５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物；
ショ糖、グリセリン、ソルビトール、および香味料を含み、クエン酸とリン酸ナトリウムで緩衝され、メチルパラベンとソルビン酸カリウムで保存されており、約４５重量％〜約５５重量％の量で存在する甘味料；および
液体製剤中で、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；
を含む液体製剤であって、
約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
【請求項２２】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、液体製剤中で、約１５重量％の量で存在する、請求項２１に記載の液体製剤。
【請求項２３】
クエン酸ナトリウム二水和物が、約１．１重量％の量で存在する、請求項２１または２２に記載の液体製剤。
【請求項２４】
前記苦味マスキング剤が、液体製剤中で、約０．４重量％の量で存在する、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２５】
式（Ｉ）：
【化３】
2019511575.tif 000003
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
約１３重量％〜約１７重量％の量で存在するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；
約０．７重量％〜約１．５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物；
スクラロースを含む甘味剤；および
約０．０１重量％〜約０．１重量％の量で存在する香味料；
を含む液体製剤であって、
約３〜約４のｐＨを有し、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
【請求項２６】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、約１５重量％の量で存在する、請求項２５に記載の液体製剤。
【請求項２７】
クエン酸ナトリウム二水和物が、約１．１重量％の量で存在する、請求項２５または２６に記載の液体製剤。
【請求項２８】
必要としている患者において癌を処置するための請求項１〜２７のいずれか一項に記載の液体製剤であって、
前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介される、液体製剤。
【請求項２９】
前記癌が、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅、および変異のうちの１つまたは複数に関連する、請求項２８に記載の液体製剤。
【請求項３０】
前記癌が、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全を有すると判定される、請求項２８に記載の液体製剤。
【請求項３１】
ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの前記調節不全が、Ｔｒｋ融合タンパク質の翻訳をもたらす染色体転座である、請求項３０に記載の液体製剤。
【請求項３２】
前記Ｔｒｋ融合タンパク質が、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＴＰＲ−ＴｒｋＡ、ＲＦＷＤ２−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、Ｃ１８ＯＲＦ８−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＴＢＣ１Ｄ２２Ａ−ＴｒｋＡ、Ｃ２０ＯＲＦ１１２−ＴｒｋＡ、ＤＮＥＲ−ＴｒｋＡ、ＡＲＨＧＥＦ２−ＴｒｋＡ、ＣＨＴＯＰ−ＴｒｋＡ、ＰＰＬ−ＴｒｋＡ、ＰＬＥＫＨＡ６−ＴｒｋＡ、ＰＥＡＲ１−ＴｒｋＡ、ＭＲＰＬ２４−ＴｒｋＡ、ＭＤＭ４−ＴｒｋＡ、ＬＲＲＣ７１−ＴｒｋＡ、ＧＲＩＰＡＰ１−ＴｒｋＡ、ＥＰＳ１５−ＴｒｋＡ、ＤＹＮＣ２Ｈ１−ＴｒｋＡ、ＣＥＬ−ＴｒｋＡ、ＥＰＨＢ２−ＴｒｋＡ、ＴＧＦ−ＴｒｋＡ、ＮＡＣＣ２−ＴｒｋＢ、ＱＫＩ−ＴｒｋＢ、ＡＦＡＰ１−ＴｒｋＢ、ＰＡＮ３−ＴｒｋＢ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＢ、ＴＲＩＭ２４−ＴｒｋＢ、ＶＣＬ−ＴｒｋＢ、ＡＧＢＬ４−ＴｒｋＢ、ＤＡＢ２ＩＰ−ＴｒｋＢ、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ、ＢＴＢＤ１−ＴｒｋＣ、ＬＹＮ−ＴｒｋＣ、ＲＢＰＭＳ−ＴｒｋＣ、ＥＭＬ４−ＴｒｋＣ、ＨＯＭＥＲ２−ＴｒｋＣ、ＴＦＧ−ＴｒｋＣ、ＦＡＴ１−ＴｒｋＣ、およびＴＥＬ−ＴｒｋＣからなる群から選択される、請求項３１に記載の液体製剤。
【請求項３３】
ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性の前記調節不全が、前記遺伝子の１つまたは複数の点変異である、請求項３０に記載の液体製剤。
【請求項３４】
前記ＮＴＲＫ１遺伝子の前記１つまたは複数の点変異が、アミノ酸置換：Ｒ３３Ｗ、Ａ３３６Ｅ、Ａ３３７Ｔ、Ｒ３２４Ｑ、Ｒ３２４Ｗ、Ｖ４２０Ｍ、Ｒ４４４Ｑ、Ｒ４４４Ｗ、Ｇ５１７Ｒ、Ｇ５１７Ｖ、Ｋ５３８Ａ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６８２Ｓ、Ｖ６８３Ｇ、Ｒ７０２Ｃ、およびＣ１８７９Ｔのうちの１つまたは複数を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳をもたらす、請求項３３に記載の液体製剤。
【請求項３５】
前記ＮＴＲＫ遺伝子の前記１つまたは複数の点変異が、アミノ酸置換：Ａ１３Ｔ、Ｅ１４２Ｋ、Ｒ１３６Ｈ、Ｖ６１９Ｍ、Ｆ６６３Ｌ、Ｇ６３９Ｒ、Ｇ７０９Ｃ、Ｇ７０９Ｓ、およびＧ７０９Ｓのうちの１つまたは複数を有するＴｒｋＢタンパク質の翻訳をもたらす、請求項３３に記載の液体製剤。
【請求項３６】
前記ＮＴＲＫ遺伝子の前記１つまたは複数の点変異が、アミノ酸置換：Ｖ６０３Ｍ、Ｆ６１７Ｌ、Ｇ６２３Ｒ、Ｇ６９６Ｃ、Ｇ６９６Ａ、およびＧ６９６Ｓのうちの１つまたは複数を有するＴｒｋＣタンパク質の翻訳をもたらす、請求項３３に記載の液体製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２５】
参考文献：
【表１】
2019511575.tif 000004
【表２】
2019511575.tif 000005
本発明は以下の態様を含みうる。
[１］可溶化剤と、式（Ｉ）：
【化１−１】
2019511575.tif 000006
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせとを含む、液体製剤。
[２］式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、約０．５重量％〜約７重量％の量で存在する、上記［１］に記載の液体製剤。
[３］式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、約１．５重量％〜約２．５重量％の量で存在する、上記［１］または［２］に記載の液体製剤。
[４］式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の液体製剤。
[５］式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の液体製剤。
[６］式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の液体製剤。
[７］前記可溶化剤が、シクロデキストリン、グリコール、グリセロール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の液体製剤。
[８］前記可溶化剤が、シクロデキストリンを含む、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の液体製剤。
[９］前記可溶化剤が、β−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記［１］〜［８］のいずれかに記載の液体製剤。
[１０］前記可溶化剤が、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンを含む、上記［１］〜［９］のいずれかに記載の液体製剤。
[１１］前記可溶化剤が、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるβ−シクロデキストリンを含む、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の液体製剤。
[１２］前記可溶化剤が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の液体製剤。
[１３］前記可溶化剤が、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の液体製剤。
[１４］前記可溶化剤が、約１３重量％〜約１７重量％の量で存在する、上記［１］〜［１３］のいずれかに記載の液体製剤。
[１５］塩基をさらに含む、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の液体製剤。
[１６］前記塩基が、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、炭酸塩、または水酸化物のうちの少なくとも１種を含む、上記［１５］に記載の液体製剤。
[１７］前記塩基が、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化カルシウムのうちの少なくとも１種を含む、上記［１５］に記載の液体製剤。
[１８］前記塩基がクエン酸塩である、上記［１５］に記載の液体製剤。
[１９］前記クエン酸塩が、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１種を含む、上記［１８］に記載の液体製剤。
[２０］前記塩基が、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１種を含む、上記［１８］に記載の液体製剤。
[２１］前記塩基がクエン酸ナトリウム二水和物を含む、上記［１５］に記載の液体製剤。
[２２］前記塩基が、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、上記［１５］〜［２１］のいずれかに記載の液体製剤。
[２３］約２〜約７のｐＨを有する、上記［１］〜［２２］のいずれかに記載の液体製剤。
[２４］約３〜約４のｐＨを有する、上記［１］〜［２３］のいずれかに記載の液体製剤。
[２５］約３．５のｐＨを有する、上記［１］〜［２４］のいずれかに記載の液体製剤。
[２６］甘味料をさらに含む、上記［１］〜［２５］のいずれかに記載の液体製剤。
[２７］前記甘味料が糖を含む、上記［２６］に記載の液体製剤。
[２８］前記糖がショ糖を含む、上記［２７］に記載の液体製剤。
[２９］前記甘味料が高甘味度甘味料を含む、上記［２６］に記載の液体製剤。
[３０］前記高甘味度甘味料がスクラロースを含む、上記［２９］に記載の液体製剤。
[３１］前記甘味料が、約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する、上記［２６］〜［３０］のいずれかに記載の液体製剤。
[３２］前記甘味料が、約４５重量％〜約５５重量％の量で存在する、上記［２６］〜［３０］のいずれかに記載の液体製剤。
[３３］苦味マスキング剤をさらに含む、上記［１］〜［３２］のいずれかに記載の液体製剤。
[３４］前記苦味マスキング剤が、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する、上記［３３］に記載の液体製剤。
[３５］前記苦味マスキング剤が、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する、上記［３３］または［３４］に記載の液体製剤。
[３６］香味料をさらに含む、上記［１］〜［３５］のいずれかに記載の液体製剤。
[３７］前記香味料が、天然香味料、天然果実香味料、人工香味料、人工果実香味料、またはフレーバー強化剤のうちの少なくとも１種を含む、上記［３６］に記載の液体製剤。
[３８］前記香味料が、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する、上記［３６］または［３７］に記載の液体製剤。
[３９］前記香味料が、約０．０１重量％〜約０．１重量％の量で存在する、上記［３６］〜［３８］のいずれかに記載の液体製剤。
[４０］着色料をさらに含む、上記［１］〜［３９］のいずれかに記載の液体製剤。
[４１］前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩から調製される、上記［１］〜［４０］のいずれかに記載の液体製剤。
[４２］前記式（Ｉ）の化合物の硫酸水素塩から調製される、上記［１］〜［４０］のいずれかに記載の液体製剤。
[４３］式（Ｉ）の化合物の結晶形から調製される、上記［１］〜［４２］のいずれかに記載の液体製剤。
[４４］前記結晶形が、下記式（Ｉ−ＨＳ）：
【化１−２】
2019511575.tif 000007
を有する、上記［４３］に記載の液体製剤。
[４５］式（Ｉ）：
【化１−３】
2019511575.tif 000008
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ、可溶化剤、および塩基を含む液体製剤であって、
約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
[４６］約３〜約４のｐＨを有する、上記［４５］に記載の液体製剤。
[４７］前記塩基がクエン酸ナトリウム二水和物を含む、上記［４５］または上記［４６］に記載の液体製剤。
[４８］式（Ｉ）：
【化１−４】
2019511575.tif 000009
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
可溶化剤；
塩基；
甘味剤；
苦味マスキング剤；および
香味料
を含む液体製剤であって、
約３〜約４のｐＨを有し、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
[４９］前記塩基が、クエン酸ナトリウム二水和物を含む、上記［４８］に記載の液体製剤。
[５０］前記甘味料が、ショ糖を含む、上記［４８］または［４９］に記載の液体製剤。
[５１］式（Ｉ）：
【化１−５】
2019511575.tif 000010
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤；
約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する塩基
を含む液体製剤であって、
約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
[５２］式（Ｉ）：
【化１−６】
2019511575.tif 000011
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤；
約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する塩基；
約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する甘味料；
約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；および
約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料
を含む液体製剤であって、
約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
[５３］式（Ｉ）：
【化１−７】
2019511575.tif 000012
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤；
約０．１重量％〜約５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む塩基；
約３０重量％〜約７０重量％の量で存在するショ糖を含む甘味料；
約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；および
約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料
を含む液体製剤であって、
約３〜約４のｐＨを有し、
式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
[５４］下記式（Ｉ−ＨＳ）：
【化１−８】
2019511575.tif 000013
を有する式（Ｉ）の化合物の結晶形から調製される、上記［５１〜５３のいずれかに記載の液体製剤。
[５５］前記結晶形が、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、上記［５４］に記載の液体製剤。
[５６］前記結晶形が、１０．７±０．２、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、上記［５４］に記載の液体製剤。
[５７］前記結晶形が、１０．７±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、上記［５４］に記載の液体製剤。
[５８］前記結晶形が、１０．７±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２２．１±０．２、２３．１±０．２、２４．０±０．２、２４．４±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．７±０．２、３０．８±０．２、および３８．５±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、上記［５４］に記載の液体製剤。
[５９］必要としている患者において癌を処置する方法であって、
（ａ）処置を必要としている嚥下障害を有する患者を特定する工程；および
（ｂ）上記［１］〜［５８］のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で前記患者に投与する工程
を含む、方法。
[６０］必要としている患者において癌を処置する方法であって、
（ａ）処置を必要としている嚥下障害を有する患者を特定する工程；
（ｂ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されているかどうかを判定する工程；および
（ｃ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されていると判定される場合、上記［１〜５８のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で前記患者に投与する工程
を含む、方法。
[６１］必要としている患者において癌を処置する方法であって、上記［１］〜［５８］のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で前記患者に投与する工程を含む、方法。
[６２］前記癌が、頭頸部癌、喉頭癌、食道癌、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、上記［６１］に記載の方法。
[６３］前記患者が、乳幼児、子供、青年、または高齢患者である、上記［６１］または［６２］に記載の方法。
[６４］必要としている対象において癌を処置するための方法であって、
（ａ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅、および変異のうちの１つまたは複数に関連しているかどうかを判定する工程；ならびに
（ｂ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅および変異の１つまたは複数に関連すると判定される場合、上記［１］〜［５８］のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で前記対象に投与する工程
を含む、方法。
[６５］必要としている対象において癌を処置するための方法であって、
（ａ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されているかどうかを判定する工程；および
（ｂ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されていると判定される場合、上記［１］〜［５８］のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で前記対象に投与する工程
を含む、方法。
[６６］対象を処置する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料でアッセイを実施し、前記対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定する工程；および
（ｂ）ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性もしくはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、上記［１］〜［５８］のいずれかに記載の液体製剤を治療有効量で投与する工程
を含む、方法。
[６７］ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの前記調節不全が、Ｔｒｋ融合タンパク質の翻訳をもたらす染色体翻訳である、上記［６６］に記載の方法。
[６８］前記Ｔｒｋ融合タンパク質が、ＴＰ５３−ＴｒｋＡ、ＬＭＮＡ−ＴｒｋＡ、ＣＤ７４−ＴｒｋＡ、ＴＦＧ−ＴｒｋＡ、ＴＰＭ３−ＴｒｋＡ、ＮＦＡＳＣ−ＴｒｋＡ、ＢＣＡＮ−ＴｒｋＡ、ＭＰＲＩＰ−ＴｒｋＡ、ＴＰＲ−ＴｒｋＡ、ＲＦＷＤ２−ＴｒｋＡ、ＩＲＦ２ＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＡ、ＳＳＢＰ２−ＴｒｋＡ、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＴｒｋＡ、Ｃ１８ＯＲＦ８−ＴｒｋＡ、ＲＮＦ２１３−ＴｒｋＡ、ＴＢＣ１Ｄ２２Ａ−ＴｒｋＡ、Ｃ２０ＯＲＦ１１２−ＴｒｋＡ、ＤＮＥＲ−ＴｒｋＡ、ＡＲＨＧＥＦ２−ＴｒｋＡ、ＣＨＴＯＰ−ＴｒｋＡ、ＰＰＬ−ＴｒｋＡ、ＰＬＥＫＨＡ６−ＴｒｋＡ、ＰＥＡＲ１−ＴｒｋＡ、ＭＲＰＬ２４−ＴｒｋＡ、ＭＤＭ４−ＴｒｋＡ、ＬＲＲＣ７１−ＴｒｋＡ、ＧＲＩＰＡＰ１−ＴｒｋＡ、ＥＰＳ１５−ＴｒｋＡ、ＤＹＮＣ２Ｈ１−ＴｒｋＡ、ＣＥＬ−ＴｒｋＡ、ＥＰＨＢ２−ＴｒｋＡ、ＴＧＦ−ＴｒｋＡ、ＮＡＣＣ２−ＴｒｋＢ、ＱＫＩ−ＴｒｋＢ、ＡＦＡＰ１−ＴｒｋＢ、ＰＡＮ３−ＴｒｋＢ、ＳＱＳＴＭ１−ＴｒｋＢ、ＴＲＩＭ２４−ＴｒｋＢ、ＶＣＬ−ＴｒｋＢ、ＡＧＢＬ４−ＴｒｋＢ、ＤＡＢ２ＩＰ−ＴｒｋＢ、ＥＴＶ６−ＴｒｋＣ、ＢＴＢＤ１−ＴｒｋＣ、ＬＹＮ−ＴｒｋＣ、ＲＢＰＭＳ−ＴｒｋＣ、ＥＭＬ４−ＴｒｋＣ、ＨＯＭＥＲ２−ＴｒｋＣ、ＴＦＧ−ＴｒｋＣ、ＦＡＴ１−ＴｒｋＣ、およびＴＥＬ−ＴｒｋＣからなる群から選択される、上記［６７］に記載の方法。
[６９］ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性の前記調節不全が、前記遺伝子の１つまたは複数の点変異である、上記［６６］に記載の方法。
[７０］前記ＮＴＲＫ遺伝子が、ＮＴＲＫ１遺伝子であり、前記ＮＴＲＫ１遺伝子の前記１つまたは複数の点変異が、アミノ酸位置：３３、３３６、３３７、３２４、４２０、４４４、５１７、５３８、６４９、６８２、６８３、７０２、および１８７９のうちの１つまたは複数に置換を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳をもたらす、上記［６９］に記載の方法。
[７１］前記ＮＴＲＫ１遺伝子の前記１つまたは複数の点変異が、アミノ酸置換：Ｒ３３Ｗ、Ａ３３６Ｅ、Ａ３３７Ｔ、Ｒ３２４Ｑ、Ｒ３２４Ｗ、Ｖ４２０Ｍ、Ｒ４４４Ｑ、Ｒ４４４Ｗ、Ｇ５１７Ｒ、Ｇ５１７Ｖ、Ｋ５３８Ａ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６８２Ｓ、Ｖ６８３Ｇ、Ｒ７０２Ｃ、およびＣ１８７９Ｔのうちの１つまたは複数を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳をもたらす、上記［６９］に記載の方法。