【手続補正書】
【提出日】令和2年4月8日(2020.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019511527.tif 000001
［式中：
Ｌは、１つのメチル基で置換されていてもよい（ＣＨ２）５であり：
Ｒ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、５若しくは６員環ヘテロ環、アリール、５員環ヘテロアリール、≡−Ｒ２Ａ、Ｏ（ＣＨ２）ｍＲ２Ｂ、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）２、又はＣ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ホルミル、アセチル、アセトキシ、又はカルボキシで置換されていてもよく、並びにここで、ｍは、１、２、又は３の値を有する整数であり；
ｘは、０又は１の値を有する整数であり；
Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、各々独立して、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、又はＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロゲン、又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）であり；並びに
各Ｒ２０は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ＣＮ、又はＣ１−Ｃ４−アルコキシである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
【化２】
2019511527.tif 000002
のいずれか１つの構造を有する請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式（Ｉｂｂ）：
【化３】
2019511527.tif 000003
の構造を有する請求項２に記載の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３が、ハロメチル、ＣＮ、又はハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、ＣＦ３、Ｃｌ、又はＣＮである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）、又は、Ｃ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてもよいフラニル、であり、及びｘが、０又は１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ３、ハロメチル、ハロメトキシ、メトキシ、又は、ＣＨ３で置換されていてもよいフラニル、であり、及びＲ２０が、メチル又はハロゲンである、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、又はフラニルであり、及びｘが、０である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素又はフルオロである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤、及び請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
【請求項１２】
ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は請求項１１に記載の医薬組成物を含む、医薬。
【請求項１３】
前記ＰＰＡＲδ関連疾患が、筋肉構造障害、ニューロン活性化障害、筋肉疲労障害、筋肉量障害、ミトコンドリア疾患、ベータ酸化疾患、代謝性疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、眼筋疾患、又は腎疾患である、請求項１２に記載の医薬。
【請求項１４】
前記筋肉構造障害が、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性筋線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型及びベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋強直性軟骨ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭型ＭＤ、又は腹圧性尿失禁から選択され；
前記ニューロン活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、又は中毒性神経筋障害から選択され；
前記筋肉疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリートライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質貯蔵ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、又は甲状腺中毒性ミオパチーから選択され；
前記筋肉量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症疾患ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（廃用性）、筋肉減少症、ステロイドミオパチー、又は全身性エリテマトーデスであり；
前記ミトコンドリア疾患が、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−高乳酸血症と脳卒中様症状をもつミトコンドリア脳筋症、ＭＥＲＲＦ−赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下・運動失調・網膜色素変性症、又はピアソン症候群から選択され；
前記ベータ酸化疾患が、全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤ又はＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症、又はβ−酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）から選択され；
前記代謝性疾患が、高脂血症、脂質代謝異常、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、及び／若しくは非ＨＬＤコレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク質血症、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満症、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎性白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、異所発毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、又は膵炎から選択され；
前記癌が、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、又は肺癌であり；
前記血管疾患が、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、又は末梢閉塞性動脈症から選択され；
前記眼血管疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、又は緑内障から選択され；
前記眼筋疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折及び調節障害、遠視、近視、乱視、不同視、老視、調節障害、又は内眼筋麻痺から選択され；並びに
前記腎疾患が、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、又はバーター症候群から選択される、
請求項１３に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
別の実施形態では、ＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療に用いるための開示される化合物、若しくはその医薬的に許容される塩、又は１つ以上の開示される化合物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
[本発明1001]
式（Ｉ）：
[化1]
2019511527.tif 000004
［式中：
Ｌは、1つのメチル基で置換されていてもよい（ＣＨ2）5であり：
Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、又はＣ3−Ｃ6−シクロアルキルであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、5若しくは6員環ヘテロ環、アリール、5員環ヘテロアリール、≡−Ｒ2Ａ、Ｏ（ＣＨ2）ｍＲ2Ｂ、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）2、又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）であり、ここで、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ホルミル、アセチル、アセトキシ、又はカルボキシで置換されていてもよく、並びにここで、ｍは、1、2、又は3の値を有する整数であり；
ｘは、0又は1の値を有する整数であり；
Ｒ2Ａ及びＲ2Ｂは、各々独立して、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル、又はＣ3−Ｃ6−シクロアルキルであり；
Ｒ3は、Ｃ1−Ｃ4ハロアルキル、−ＮＯ2、−ＣＮ、ハロゲン、又はＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）であり；並びに
各Ｒ20は、独立して、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ＣＮ、又はＣ1−Ｃ4−アルコキシである］
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
[本発明1002]
式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）：
[化2]
2019511527.tif 000005
のいずれか1つの構造を有する本発明1001の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
[本発明1003]
式（Ｉｂｂ）：
[化3]
2019511527.tif 000006
の構造を有する本発明1002の化合物、又はその医薬的に許容される塩。
[本発明1004]
Ｒ3が、ハロメチル、ＣＮ、又はハロゲンである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｒ3が、ＣＦ3、Ｃｌ、又はＣＮである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Ｒ2が、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルキル、Ｃ1−Ｃ4−ハロアルコキシ、Ｓ（Ｃ1−Ｃ4−アルキル）、又は、Ｃ1−Ｃ4−アルキルで置換されていてもよいフラニル、であり、及びｘが、0又は1である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｒ2が、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＨ3、ハロメチル、ハロメトキシ、メトキシ、又は、ＣＨ3で置換されていてもよいフラニル、であり、及びＲ20が、メチル又はハロゲンである、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
Ｒ2が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、又はフラニルであり、及びｘが、0である、本発明1007の化合物。
[本発明1009]
Ｒ1が、水素である、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Ｒ1が、水素又はフルオロである、本発明1001〜1008のいずれかの化合物。
[本発明1011]
医薬的に許容されるキャリア又は賦形剤、及び本発明1001〜1010のいずれかの化合物又はその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物。
[本発明1012]
対象におけるＰＰＡＲδ関連疾患又は病状の治療方法であって、それを必要とする前記対象に、本発明1001〜1010のいずれかの1つ以上の化合物若しくはその医薬的に許容される塩、又は本発明1011の医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、方法。
[本発明1013]
前記ＰＰＡＲδ関連疾患が、筋肉構造障害、ニューロン活性化障害、筋肉疲労障害、筋肉量障害、ミトコンドリア疾患、ベータ酸化疾患、代謝性疾患、癌、血管疾患、眼血管疾患、眼筋疾患、又は腎疾患である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記筋肉構造障害が、ベスレムミオパチー、セントラルコア病、先天性筋線維タイプ不均等症、遠位型筋ジストロフィー（ＭＤ）、デュシェンヌ型及びベッカー型ＭＤ、エメリ・ドレフュス型ＭＤ、顔面肩甲上腕型ＭＤ、ヒアリン体ミオパチー、肢帯型ＭＤ、筋肉ナトリウムチャネル障害、筋強直性軟骨ジストロフィー、筋強直性ジストロフィー、筋細管ミオパチー、ネマリン小体疾患、眼咽頭型ＭＤ、又は腹圧性尿失禁から選択され；
前記ニューロン活性化障害が、筋萎縮性側索硬化症、シャルコー・マリー・トゥース病、ギラン・バレー症候群、ランバート・イートン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、神経病変、末梢神経障害、脊髄性筋萎縮症、遅発性尺骨神経麻痺、又は中毒性神経筋障害から選択され；
前記筋肉疲労障害が、慢性疲労症候群、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、糖原病、線維筋痛症、フリートライヒ運動失調症、間欠性跛行、脂質貯蔵ミオパチー、ＭＥＬＡＳ、ムコ多糖症、ポンペ病、又は甲状腺中毒性ミオパチーから選択され；
前記筋肉量障害が、悪液質、軟骨変性、脳性麻痺、コンパートメント症候群、重症疾患ミオパチー、封入体筋炎、筋萎縮症（廃用性）、筋肉減少症、ステロイドミオパチー、又は全身性エリテマトーデスであり；
前記ミトコンドリア疾患が、アルパース病、ＣＰＥＯ−慢性進行性外眼筋麻痺、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）、レーベル遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、ＭＥＬＡＳ−高乳酸血症と脳卒中様症状をもつミトコンドリア脳筋症、ＭＥＲＲＦ−赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん、ＮＡＲＰ−神経原性筋力低下・運動失調・網膜色素変性症、又はピアソン症候群から選択され；
前記ベータ酸化疾患が、全身性カルニチン輸送体、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）ＩＩ欠損症、極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＬＣＨＡＤ又はＶＬＣＡＤ）欠損症、三機能酵素欠損症、中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＭＣＡＤ）欠損症、短鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ（ＳＣＡＤ）欠損症、又はβ−酸化のリボフラビン応答性障害（ＲＲ−ＭＡＤＤ）から選択され；
前記代謝性疾患が、高脂血症、脂質代謝異常、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、及び／若しくは非ＨＬＤコレステロール血症、ＶＬＤＬ高タンパク血症、異常リポタンパク質血症、アポリポタンパク質Ａ−Ｉ低タンパク血症、アテローム性動脈硬化、動脈硬化の疾患、心血管系の疾患、脳血管疾患、末梢循環疾患、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、肥満症、糖尿病（Ｉ型又はＩＩ型）、高血糖症、インスリン抵抗性、耐糖能障害、高インスリン症、糖尿病合併症、心不全、心筋梗塞、心筋症、高血圧症、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、血栓、アルツハイマー病、神経変性疾患、脱髄性疾患、多発性硬化症、副腎性白質ジストロフィー、皮膚炎、乾癬、ざ瘡、皮膚老化、異所発毛症、炎症、関節炎、喘息、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、クローン病、又は膵炎から選択され；
前記癌が、結腸癌、大腸癌、皮膚癌、乳癌、前立腺癌、卵巣癌、又は肺癌であり；
前記血管疾患が、末梢血管不全、末梢血管疾患、間欠性跛行、末梢血管疾患（ＰＶＤ）、末梢動脈疾患（ＰＡＤ）、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、又は末梢閉塞性動脈症から選択され；
前記眼血管疾患が、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、シュタルガルト病、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、網膜症、黄斑変性症、網膜出血、又は緑内障から選択され；
前記眼筋疾患が、斜視、進行性外眼筋麻痺、内斜視、外斜視、屈折及び調節障害、遠視、近視、乱視、不同視、老視、調節障害、又は内眼筋麻痺から選択され；並びに
前記腎疾患が、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、急性腎炎、反復性血尿、持続性血尿、慢性腎炎、急速進行性腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、又はバーター症候群から選択される、
本発明1013の方法。