(57)【要約】本発明は、一般式［Ｉ］：2006008874.tif 000236［式中、  Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＣＨ２であり、  Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、同一又は異なって、ＣＨ又はＮであり、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、  Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、ＣＨ又はＮであり、  ｎは、１ないし３のいずれかの整数であり、  Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、脂肪族複素環若しくは芳香族複素環、又は二環性脂肪族飽和炭化水素基であり、  Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、芳香族複素環などであり  Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基などである］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、及びこれを含むＣｄｋ４及び／又はＣｄｋ６選択的阻害剤又は抗がん剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
2006008874.tif 000222
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＣＨ２であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、同一又は異なって、ＣＨ又はＮであり、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、
Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、１ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、＜置換基群α１＞から選択される脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基、又は＜置換基群α２＞から選択される二環性脂肪族飽和炭化水素基（ここで、該シクロアルキル基、アリール基、脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基、又は二環性脂肪族飽和炭化水素基は、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群β＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、＜置換基群α３＞から選択される芳香族複素環基又は＜置換基群β＞から選択される置換基であり（ここで、該低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリール基、又は芳香族複素環基は、＜置換基群β＞から選択される置換基から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であり、
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、＜置換基群β＞から選択される置換基、又は−Ｗ１−Ｗ２であり〔ここで、
Ｗ１は、下記のいずれかから選択され、
2006008874.tif 000223
ここで、ｋ１は、０ないし５のいずれかの整数であり、ｋ２、ｋ４、ｋ５、及びｋ６は、同一若しくは異なって、０ないし４のいずれかの整数であり、ｋ３は、０又は１の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｗ２は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、＜置換基群β＞から選択される置換基、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、＜置換基群γ１＞から選択される脂肪族複素環基、又は＜置換基群γ２＞から選択される芳香族複素環基である（ここで、該低級アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、脂肪族複素環基、又は芳香族複素環基は、下記１）ないし６）：
１）低級アルキル基、
２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
３）＜置換基群β＞から選択される置換基、
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
５）＜置換基群δ＞から選択される置換基、及び
６）＜置換基群δ＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよく、また、Ｗ２が低級アルキル基のとき、当該アルキル基中のいずれかの炭素原子がスピロヘテロ環を形成していてもよい。なお、Ｗ１が、
2006008874.tif 000224
であり、かつ、ｋ１が０であるとき、Ｗ２は、＜置換基群β＞から選択される置換基ではない。）〕；
＜置換基群α１＞、＜置換基群α２＞、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、下記のように定義される。
＜置換基群α１＞：
2006008874.tif 000225
＜置換基群α２＞：
2006008874.tif 000226
＜置換基群α３＞：
2006008874.tif 000227
＜置換基群β＞：
ハロゲン原子、ＯＨ、ＯＲ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＲ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＲ、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ，ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、及びＳＯ２ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、低級アルキル基である。）
＜置換基群γ１＞：
2006008874.tif 000228
（ここで、脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する２個の水素原子が、一緒になってオキソ基を形成してもよい。）
＜置換基群γ２＞：
2006008874.tif 000229
＜置換基群δ＞：
2006008874.tif 000230
］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項２】
Ｙ１が、Ｎであり、Ｙ２、Ｙ３及びＹ５がＣＨであり、Ｙ４が、ＣＨ又はＮであり、かつ、Ｚ１及びＺ２が、Ｎである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項３】
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、かつ、Ｒ１が、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、又は＜置換基群α１＞から選択される脂肪族複素環基である（ここで、＜置換基群α１＞は、
2006008874.tif 000231
である。）、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である（但し、Ｒ２及びＲ３は、少なくとも一方はメチル基である。）、請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項５】
Ｒ４の置換位置が、４位、５位、又は６位であり、かつ、ｎが１である、請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項６】
＜置換基群β＞が、
ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＲ、及びＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、低級アルキル基である。）である、請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項７】
＜置換基群γ１＞が、
2006008874.tif 000232
（ここで、脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する２個の水素原子が、一緒になってオキソ基を形成してもよい。）であり、
＜置換基群γ２＞が、
2006008874.tif 000233
である、請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項８】
Ｒ４が、水素原子、＜置換基群β＞から選択される置換基、又は−Ｗ１−Ｗ２であり〔ここで、
Ｗ１は、下記のいずれかから選択され、
2006008874.tif 000234
ここで、ｋ１は、０又は１であり、ｋ３は、１であり、ｋ４は、０、１又は２であり、Ｒ’及びＲ’’は、同一若しくは異なって、水素原子又はメチル基であり、
Ｗ２は、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、＜置換基群β＞から選択される置換基、＜置換基群γ１＞から選択される脂肪族複素環基、又は＜置換基群γ２＞から選択される芳香族複素環基である、請求項７記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項９】
Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１が、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、又は２−クロロフェニル基であり、
Ｒ２及びＲ３のうち、一方が水素原子であり、かつ、もう一方がメチル基であり、
Ｒ４が、４位、５位、又は６位で置換した、−Ｗ１−Ｗ２であり（ここで、Ｗ１が、
2006008874.tif 000235
であり、ｋ１が、０又は１であり、Ｗ２が、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル基、２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル基、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、又はヒドロキシエチルアミノ基である、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１０】
５−［２−（シクロヘキシルオキシ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（シクロヘキシルオキシ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（エチルアミノ）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（シクロヘキシルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（シクロヘキシルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（シクロヘキシルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（イソプロピルアミノ）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（シクロヘキシルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（エチルアミノ）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（イソプロピルアミノ）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、（２Ｓ）−５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］メチル−２−ピラジニル｝アミノ−１，３−チアゾール、（３Ｒ）−５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾール、５−［２−（シクロヘキシルオキシ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル−２−ピリジル］アミノ−１，３−チアゾール、又は（２Ｓ）−５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）メチル−２−ピリジル］アミノ−１，３−チアゾールである、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
【請求項１１】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、Ｃｄｋ４及び／又はＣｄｋ６選択的阻害剤。
【請求項１３】
薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に、請求項１記載の化合物１種以上を有効成分として含むことを特徴とする、抗がん剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は医薬の分野で有用であり、さらに詳細には腫瘍細胞の増殖を阻害し、抗腫瘍効果を発揮する、アミノチアゾ−ル骨格を有する新規誘導体、及びそれを含むＣｄｋ４及び／又はＣｄｋ６選択的阻害剤に関する。
【背景技術】  正常細胞の増殖は、細胞周期に従って進行する細胞分裂とその停止が秩序正しく起こるのに対
癌細胞の増殖は無秩序であることがその特徴とされていることから、細胞周期制御機構の異常が発癌又は癌の悪性化に直接関係すると推定されている。哺乳動物細胞の細胞周期は、サイクリン依存性キナ−ゼ（以下、「Ｃｄｋ」という。）ファミリ−と呼ばれるセリン／スレオニンキナ−ゼによって制御されており、Ｃｄｋがその酵素活性を発現する為にはサイクリンと呼ばれる制御サブユニットと複合体を形成することが必要である。サイクリンもファミリ−を形成しており、それぞれのＣｄｋ分子は細胞周期特異的に発現する限定されたサイクリン分子と複合体を形成することで、特定の細胞周期の進行を制御していると考えられている。例えばＤタイプサイクリンは、Ｃｄｋ４あるいはＣｄｋ６と結合してＧ１期の進行を、サイクリンＥ−Ｃｄｋ２はＧ１／Ｓ境界を、サイクリンＡ−Ｃｄｋ２はＳ期の進行を、さらにサイクリンＢ−ｃｄｃ２はＧ２／Ｍの進行をそれぞれ制御している。なお、ＤタイプサイクリンにはＤ１、Ｄ２、Ｄ３と３つのサブタイプが知られ、更に、Ｃｄｋの活性はサイクリンとの結合のみならず、Ｃｄｋ分子のリン酸化／脱リン酸化、サイクリン分子の分解及びＣｄｋ阻害蛋白質との結合により制御されていると考えられている［アドバンス・キャンサ−・リサ−チ（Ａｄｖａｎｃｅ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、第６６巻、１８１−２１２頁（１９９５年）；カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジ−（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第７巻、７７３−７８０頁、（１９９５年）；ネイチャ−（Ｎａｔｕｒｅ）、第３７４巻、１３１−１３４頁、（１９９５年）］。
哺乳動物細胞におけるＣｄｋ阻害蛋白質は、構造・性質の違いからＣｉｐ／Ｋｉｐファミリ−とＩＮＫ４ファミリ−の２種に大別される。前者は幅広くサイクリン−Ｃｄｋ複合体を阻害するのに対し、後者はＣｄｋ４、Ｃｄｋ６と結合してこれらを特異的に阻害する。［ネイチャ−（Ｎａｔｕｒｅ）、第３６６巻、７０４−７０７頁、（１９９３年）；モレキュラ−・アンド・セルラ−・バイオロジ−（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、第１５巻、２６２７−２６８１頁、（１９９５年）；ジ−ンズ・アンド・デベロプメント（Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．）、第９巻、１１４９−１１６３頁（１９９５年）］
前者の代表例には例えばｐ２１（Ｓｄｉｌ／Ｃｉｐ１／Ｗａｆ１）が挙げられ、このものは癌抑制遺伝子産物ｐ５３によりＲＮＡ転写が誘導される［ジ−ンズ・アンド・デベロプメント（Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．）、第９巻、９３５−９４４頁（１９９５年）］。
一方、例えばｐ１６（ＩＮＫ４ａ／ＭＴＳ１／ＣＤＫ４Ｉ／ＣＤＫＮ２）は後者に属するＣｄｋ阻害蛋白質の１つである。ｐ１６遺伝子は、ヒト癌細胞において高頻度に異常の見られるヒト染色体９ｐ２１に存在し、実際、臨床においてｐ１６遺伝子の欠失が多数報告されている。また、ｐ１６ノックアウトマウスにおける癌の発症頻度が高いことが報告されている［ネイチャ−・ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔ．）、第８巻、２７−３２頁、（１９９４年）；トレインズ・イン・ジェネティクス（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｇｅｎｅｔ．）、第１１巻、１３６−１４０頁、（１９９５年）；セル（Ｃｅｌｌ）、第８５巻、２７−３７頁、（１９９６年）］。
それぞれのＣｄｋは細胞周期の特定の時期にある標的蛋白質をリン酸化することで細胞周期の進行を制御しているが、中でも網膜芽細胞腫（ＲＢ）蛋白質はもっとも重要な標的蛋白質の一つと考えられている。ＲＢ蛋白質はＧ１期からＳ期への進行の鍵を握る蛋白質で、Ｇ１後期からＳ初期にかけて急速にリン酸化を受ける。そのリン酸化は細胞周期の進行に伴ってサイクリンＤ−Ｃｄｋ４／Ｃｄｋ６複合体、次いでサイクリンＥ−Ｃｄｋ２複合体が担っていると考えられている。ＲＢ蛋白質が高リン酸化体になるとそれまでＧ１前期に低リン酸化体ＲＢと転写因子Ｅ２Ｆによって形成されていた複合体が解離する。その結果Ｅ２Ｆが転写活性体になると共にＲＢ−Ｅ２Ｆ複合体によるプロモ−タ−活性の抑制が解除され、Ｅ２Ｆ依存的な転写が活性化される。現在のところ、Ｅ２Ｆとそれを抑制するＲＢ蛋白質、さらにＲＢ蛋白質の機能を抑制的に制御するＣｄｋ４／Ｃｄｋ６、それらのキナ−ゼ活性を調節するＣｄｋ阻害蛋白質およびＤタイプサイクリンからなるＣｄｋ−ＲＢ経路が、Ｇ１期からＳ期への進行を制御する重要な機構ととらえられている［セル（Ｃｅｌｌ）、第５８巻、１０９７−１１０５頁、（１９８９年）；セル（Ｃｅｌｌ）、第６５巻、１０５３−１０６１頁、（１９９１年）；オンコジ−ン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）；カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジ−（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第８巻、８０５−８１４頁、（１９９６年）；モレキュラ−・アンド・セルラ−・バイオロジ−（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、第１８巻、７５３−７６１頁、（１９９８年）］。実際にＥ２Ｆの結合ＤＮＡ配列は例えばＳ期に重要な多くの細胞増殖関連遺伝子の上流に存在しており、このうちの複数の遺伝子でＥ２Ｆ依存的にＧ１後期からＳ初期にかけて転写が活性化されることが報告されている［ジ・エンボ・ジャ−ナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、第９巻、２１７９−２１８４頁、（１９９０年）；モレキュラ−・アンド・セルラ−・バイオロジ−（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．）、第１３巻、１６１０−１６１８頁、（１９９３年）］。
Ｃｄｋ−ＲＢ経路を構成するいずれかの因子の異常、例えば機能的ｐ１６の欠失やサイクリンＤ１高発現やＣｄｋ４高発現や機能的ＲＢ蛋白質の欠失などがヒトの癌において高頻度に検出されている［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第２５４巻、１１３８−１１４６頁、（１９９１年）；キャンサ−・リサ−チ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．）、第５３巻、５５３５−５５４１頁、（１９９３年）；カレント・オピニオン・イン・セル・バイオロジ−（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、第８巻、８０５−８１４頁、（１９９６年）］。これらは、いずれもＧ１期からＳ期への進行を促進する方向への異常であり、この経路が癌化あるいは癌細胞の異常増殖において重要な役割を担っていることは明らかである。
本願出願人は、過去にＣｄｋ阻害作用を有する独創的な化合物の創製を行い、新規ビアリ−ルウレア誘導体（国際公開第０１／０７４１１号パンフレット）、新規ピラジノン誘導体（国際公開第０２／００２５５０号パンフレット）、及び新規キノキサリノン誘導体（国際公開第０４／０３９８０９号パンフレット）について特許出願を行ってきた。
しかしながら、優れたＣｄｋ４及び／又はＣｄｋ６選択的阻害作用を有するアミノチアゾ−ル誘導体については、今まで報告されていない（国際公開第０１／７２７４５号パンフレット）。他のＣｄｋに対して優れたＣｄｋ４及び／又はＣｄｋ６選択的阻害作用を有する化合物であれば、より安全域の高い抗がん剤になることが期待される。
また、Ｃｄｋ４、６は、一般に細胞周期、細胞増殖の制御に関わる因子であることから、その選択的阻害剤は細胞周期、細胞増殖に異常を来たした疾病、それに限るものではないが、例えば関節炎、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症の治療にも有益であることが期待される。
このような症例において、Ｃｄｋ阻害を介した細胞周期、細胞増殖抑制が有効であることは以下のような技術的知見から期待される。
リュ−マチ関節炎においては患部滑膜組織の過増殖が知られており、この組織由来細胞の増殖はＣｄｋ阻害蛋白質ｐ２１，ｐ１６の発現量に相関があり、リュ−マチ関節炎のモデル動物の患部にｐ１６を導入すると症状の改善が報告されている［ネイチャ−・メディシン（Ｎａｔ．Ｍｅｄ．）、第５巻、７６０−７６７頁、（１９９９年）］。
また動脈硬化症では、動脈壁内膜の平滑筋細胞の過増殖が重要であるが、バル−ンカテ−テルによる実験的プラ−クモデルでアンチセンスオリゴによるＣｄｋ発現の抑制、アデノウイルスベクタ−によるｐ２１，ｐ２７の強制発現が血管内膜新生を抑制することが知られている［インタ−ナル・ジャ−ナル・オブ・モレキュラ−・メディシン（Ｉｎｔ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．）、第２巻、８１−８９頁、（１９９８年）］。
肺線維症のモデルマウスにおいてアデノウイルスベクタ−による細胞周期阻害蛋白質ｐ２１の発現誘導が有効であることが報告されている［アメリカン・ジャ−ナル・フィジオロジ−・ラング・セル・モレキュラ−・フィジオロジ−（Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ）、第２８６巻、Ｌ７２７−Ｌ７３３頁、（２００４年）］。
ラットの脳梗塞モデルにおいて、局所の虚血による神経細胞死に伴いサイクリンＤ１／Ｃｄｋ４レベルが向上することが知られており、非選択的Ｃｄｋ阻害剤であるフラボピリド−ルの投与により神経細胞死が抑制されることが報告されている［プロシ−ディングス・ナショナル・アカデミ−・オブ・サイエンス・ユ−・エス・エ−（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．）、第９７巻、１０２５４−１０２５９頁、（２０００年）］。
【発明の開示】
先の特許出願において開示されたアミノチアゾ−ル誘導体と比べて、構造的に相違し、かつ、優れたＣｄｋ４及び／又はＣｄｋ６選択的阻害作用を有する新規アミノチアゾ−ル誘導体を創製することが本発明の解決課題である。
本発明者等は、上記課題を解決すべく、アミノチアゾ−ル誘導体を広く合成し、一般式［Ｉ］で表される化合物が、優れたＣｄｋ４及び／又はＣｄｋ６選択的阻害作用を示すことを見いだして本発明を完成した。
即ち、本発明は、一般式［Ｉ］：
2006008874.tif 000002
［式中、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＣＨ２であり、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、同一又は異なって、ＣＨ又はＮであり、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、
Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、ＣＨ又はＮであり、
ｎは、１ないし３のいずれかの整数であり、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、＜置換基群α１＞から選択される脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基、又は＜置換基群α２＞から選択される二環性脂肪族飽和炭化水素基（ここで、該シクロアルキル基、アリ−ル基、脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基、又は二環性脂肪族飽和炭化水素基は、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）＜置換基群β＞から選択される置換基、及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であり、
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、＜置換基群α３＞から選択される芳香族複素環基又は＜置換基群β＞から選択される置換基であり（ここで、該低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリ−ル基、又は芳香族複素環基は、＜置換基群β＞から選択される置換基から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）であり、
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、＜置換基群β＞から選択される置換基、又は−Ｗ１−Ｗ２であり〔ここで、
Ｗ１は、下記のいずれかから選択され、
2006008874.tif 000003
ここで、ｋ１は、０ないし５のいずれかの整数であり、ｋ２、ｋ４、ｋ５、及びｋ６は、同一若しくは異なって、０ないし４のいずれかの整数であり、ｋ３は、０又は１の整数でありＲ’及びＲ’’は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｗ２は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、＜置換基群β＞から選択される置換基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、＜置換基群γ１＞から選択される脂肪族複素環基、又は＜置換基群γ２＞から選択される芳香族複素環基である（ここで、該低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ−ル基、脂肪族複素環基、又は芳香族複素環基は、下記１）ないし６）：
１）低級アルキル基、
２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
３）＜置換基群β＞から選択される置換基、
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
５）＜置換基群δ＞から選択される置換基、及び
６）＜置換基群δ＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよく、また、Ｗ２が低級アルキル基のとき、当該アルキル基中のいずれかの炭素原子がスピロヘテロ環を形成していてもよい。なお、Ｗ１が、
2006008874.tif 000004
であり、かつ、ｋ１が０であるとき、Ｗ２は、＜置換基群β＞から選択される置換基ではない。）〕；
＜置換基群α１＞、＜置換基群α２＞、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、下記のように定義される。
＜置換基群α１＞：
2006008874.tif 000005
＜置換基群α２＞：
2006008874.tif 000006
＜置換基群α３＞：
2006008874.tif 000007
＜置換基群β＞：
ハロゲン原子、ＯＨ、ＯＲ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＲ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＨＣＯ２Ｒ、ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＲ、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ，ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、及びＳＯ２ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、低級アルキル基である。）
＜置換基群γ１＞：
2006008874.tif 000008
（ここで、脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する２個の水素原子が、一緒になってオキソ基を形成してもよい。）
＜置換基群γ２＞：
2006008874.tif 000009
＜置換基群δ＞：
2006008874.tif 000010
］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル、に関する。
次に、本明細書に記載された記号及び用語について説明する。
上記式（Ｉ）中の「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルキル基をいい、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられ、中でも、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基が好ましく、特にＲ２及び／又はＲ３に関しては、メチル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「低級アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状又は分岐状のアルケニル基をいい、例えばビニル基、１−プロペニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタンジエニル基、２−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基等が挙げられる。
上記式（Ｉ）中の「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基をいい、中でもシクロヘキシル基又はシクロペンチル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。また、上記式（Ｉ）中の「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル基をいい、中でもシクロヘキシル基が好ましい。
上記式（Ｉ）中の「Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基」とは、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくは、フェニル基又は置換フェニル基である。
上記式（Ｉ）中の「脂肪族複素環基」とは、一般には、炭素原子以外に、窒素原子、酸素原子、及び硫黄原子から選ばれる少なくも１個の原子を含み、単環又は２環ないし３環からなる縮合環である、飽和若しくは不飽和脂肪族複素環基をいい、例えば、アゼチジル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフラニル基、イミダゾリジニル基、チオモルホリノ基、テトラヒドロキノリル基、テトラヒドロイソキノリル基等が挙げられる。但し、上記式（Ｉ）中の好ましい「脂肪族複素環基」は、下記の＜置換基群α１＞又は＜置換基群γ１＞に示される「脂肪族複素環基」である。
上記式（Ｉ）中の「芳香族複素環基」とは、一般には、窒素原子や酸素原子などの少なくとも１個のヘテロ原子を含む、芳香族性の複素環基を示し、例えば、５員ないし７員の単環式複素環基、及び、これに３員ないし８員の環が縮合した縮環式複素環基などであり、具体的には、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソキノリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、インドリル基、キノキサリニル基、キノルル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフラニル基などが挙げられる。但し、上記式（Ｉ）中の好ましい「芳香族複素環基」は、下記の＜置換基群α１＞、＜置換基群α３＞、又は＜置換基群γ２＞に示される「芳香族複素環基」である。
即ち、上記式（Ｉ）中の好ましい「脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基」（Ｒ１について）の例示をすると下記であり、
2006008874.tif 000011
また、上記式（Ｉ）中の好ましい「芳香族複素環基」（Ｒ２及びＲ３について）の例示をすると下記であり、
2006008874.tif 000012
さらに、上記式（Ｉ）中の好ましい「脂肪族複素環基」（Ｗ２について）の例示をすると下記であり、
2006008874.tif 000013
上記式（Ｉ）中の好ましい「芳香族複素環基」（Ｗ２について）の例示をすると下記である。
2006008874.tif 000014
上記式（Ｉ）中の「二環性脂肪族飽和炭化水素基」とは、２個又は２個以上の原子を共有する２つの環をもつ脂環式飽和炭化水素基をいい、上記式（Ｉ）中の「二環性脂肪族飽和炭化水素基」の例示をすると下記である。
2006008874.tif 000015
上記式（Ｉ）中の「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、中でも例えばフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましく、塩素原子がさらに好ましい。
「Ｃｄｋ」とは、Ｃｄｋ２、Ｃｄｃ２（＝Ｃｄｋ１）、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ５、Ｃｄｋ６、Ｃｄｋ７、Ｃｄｋ９などのサイクリン依存性キナ−ゼを表す。ここで、Ｃｄｋ２とは、サイクリン依存性キナ−ゼ２であり、Ｃｄｃ２とは、セルディビジョンサイクル２であり、Ｃｄｋ１とは、サイクリン依存性キナ−ゼ１であり、Ｃｄｋ４とは、サイクリン依存性キナ−ゼ４であり、Ｃｄｋ５とは、サイクリン依存性キナ−ゼ５であり、Ｃｄｋ６とは、サイクリン依存性キナ−ゼ６であり、Ｃｄｋ７とは、サイクリン依存性キナ−ゼ７であり、Ｃｄｋ９とは、サイクリン依存性キナ−ゼ９である。
「Ｃｄｋ阻害剤」とは、Ｃｄｋ２、Ｃｄｃ２、Ｃｄｋ４、Ｃｄｋ５、Ｃｄｋ６、Ｃｄｋ７、Ｃｄｋ９などのサイクリン依存性キナ−ゼ阻害剤である。
「Ｃｄｋ４及び／又はＣｄｋ６選択的阻害剤」とは、当該化合物がＣｄｃ２、Ｃｄｋ５、Ｃｄｋ７、Ｃｄｋ９のいずれよりもＣｄｋ４及び／又はＣｄｋ６に対して選択的に阻害活性を示す化合物、又はそれを含む組成物をいう。
「その薬学的に許容される塩若しくはエステル」、及び「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」の説明は後述する。
上記式（Ｉ）で示される化合物の実施の形態についてさらに詳しく説明する。
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＣＨ２であり、好ましくは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５は、同一又は異なって、ＣＨ又はＮであり、かつ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ５のうち少なくとも１個は、Ｎであり、好ましくは、Ｙ１が、Ｎであり、Ｙ２、Ｙ３及びＹ５がＣＨであり、Ｙ４が、ＣＨ又はＮである。
Ｚ１及びＺ２は、同一又は異なって、ＣＨ又はＮであり、好ましくは、Ｚ１及びＺ２は共にＮである。
ｎは、１ないし３のいずれかの整数であり、好ましくは、１である。
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、
2006008874.tif 000016
からなる群（以下、これを＜置換基群α１＞という。）から選択される脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基、又は
2006008874.tif 000017
からなる群（以下、これを＜置換基群α２＞という。）から選択される二環性脂肪族飽和炭化水素基（ここで、該シクロアルキル基、アリ−ル基、脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基、又は二環性脂肪族飽和炭化水素基は、下記１）ないし３）：
１）低級アルキル基、
２）ハロゲン原子、ＯＨ、ＯＲ、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＲ、ＮＲａＣＯＲｂ、ＮＨＣＯ２Ｒ，ＮＲａＣＯ２Ｒｂ、ＮＨＣＯＮＨＲ、ＮＨＳＯ２Ｒ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＲ、ＣＯＣＦ３、ＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＲ、ＯＣＯ２Ｒ、ＯＣＯＮＲａＲｂ、ＳＯ３Ｒ，ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＲ、及びＳＯ２ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、低級アルキル基である。）
からなる群（以下、これを＜置換基群β＞という。）から選択される置換基、及び
３）＜置換基群β＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）である。
ここで、Ｒ１が、＜置換基群α１＞から選択される脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基であるとき、Ｒ１は、隣接するＸと、当該脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基中の結合可能な原子（炭素原子又は窒素原子）で結合する。当該脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基の炭素原子が、Ｘと結合するとき、当該環中の窒素原子は、適宜、ＮＨを表す場合がある。＜置換基群α１＞から選択される脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基の結合形態を例示すると次のようになるが、これらに限定されるものでない。
＜置換基群α１＞の結合形態の例：
2006008874.tif 000018
また、＜置換基群α２＞から選択される二環性脂肪族飽和炭化水素基の結合形態を例示すると次のようになるが、これらに限定されるものでない。
＜置換基群α２＞の結合形態の例：
2006008874.tif 000019
Ｒ１は、好ましくは、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、又は
2006008874.tif 000020
からなる群（以下、これを＜置換基群α１Ａ＞という。）から選択される脂肪族複素環基である。
Ｒ１は、より好ましくは、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、又は２−クロロフェニル基である。
Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、
2006008874.tif 000021
からなる群（以下、これを＜置換基群α３＞という。）から選択される芳香族複素環基又は＜置換基群β＞から選択される置換基であり（ここで、該低級アルキル基、低級アルケニル基、シクロアルキル基、アリ−ル基、又は芳香族複素環基は、＜置換基群β＞から選択される置換基から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよい。）である。
ここで、Ｒ２及び／又はＲ３が、同一又は異なって、＜置換基群α３＞から選択される芳香族複素環基であるとき、Ｒ２及び／又はＲ３は、隣接する環と、当該芳香族複素環基中の結合可能な原子（炭素原子又は窒素原子）で結合する。当該芳香族複素環基の炭素原子が、当該隣接する環と結合するとき、当該芳香族複素環基中の窒素原子は、適宜、ＮＨを表す場合がある。＜置換基群α３＞から選択される芳香族複素環基の結合形態を例示すると次のようになるが、これらに限定されるものでない。
＜置換基群α３＞の結合形態の例：
2006008874.tif 000022
Ｒ２及びＲ３は、好ましくは、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である（但し、Ｒ２及びＲ３は、少なくとも一方はメチル基である。）。Ｒ２及びＲ３のうち、いずれか一方が水素原子であり、かつ、もう一方がメチル基である場合、Ｃｄｋ４及び／又はＣｄｋ６選択的阻害活性の点から特に好ましい。
Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−６シクロアルキル基、＜置換基群β＞から選択される置換基、又は−Ｗ１−Ｗ２であり〔ここで、
Ｗ１は、下記のいずれかから選択され、
2006008874.tif 000023
ここで、ｋ１は、０ないし５のいずれかの整数であり、ｋ２、ｋ４、ｋ５、及びｋ６は、同一若しくは異なって、０ないし４のいずれかの整数であり、ｋ３は、０又は１の整数であり、Ｒ’及びＲ’’は、同一若しくは異なって、水素原子又は低級アルキル基であり、
Ｗ２は、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、＜置換基群β＞から選択される置換基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、
2006008874.tif 000024
からなる群（以下、これを＜置換基群γ１＞という。）から選択される脂肪族複素環基、又は
2006008874.tif 000025
からなる群（以下、これを＜置換基群γ２＞という。）から選択される芳香族複素環基である（ここで、該低級アルキル基、シクロアルキル基、アリ−ル基、脂肪族複素環基、又は芳香族複素環基は、下記１）ないし６）：
１）低級アルキル基、
２）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、
３）＜置換基群β＞から選択される置換基、
４）＜置換基群β＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基、
５）
2006008874.tif 000026
からなる群（以下、これを＜置換基群δ＞という。）から選択される置換基、及び
６）＜置換基群δ＞から選択される置換基で置換される低級アルキル基
から選択される同一若しくは異なる置換基で１個若しくは２個以上置換されていてもよく、また、Ｗ２が低級アルキル基のとき、当該アルキル基中のいずれかの炭素原子がスピロヘテロ環を形成していてもよい。なお、Ｗ１が、
2006008874.tif 000027
であり、かつ、ｋ１が０であるとき、Ｗ２は、＜置換基群β＞から選択される置換基ではない。）〕である。
ここで、Ｒ４が、−Ｗ１−Ｗ２であり、かつ、Ｗ２が、＜置換基群γ１＞から選択される脂肪族複素環基、又は＜置換基群γ２＞から選択される芳香族複素環基であるとき、Ｗ２は、隣接するＷ１と、当該脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基中の結合可能な原子（炭素原子又は窒素原子）で結合する。当該脂肪族複素環基若しくは芳香族複素環基の炭素原子が、隣接するＷ１と結合するとき、当該環中の当該窒素原子は、適宜、ＮＨを表す場合がある。また、上記＜置換基群δ＞についても同様に考えるものとする。＜置換基群γ１＞から選択される脂肪族複素環基の結合形態を例示すると次のようになるが、これらに限定されるものでない。
＜置換基群γ１＞の結合形態の例：
2006008874.tif 000028
また、＜置換基群γ２＞から選択される芳香族複素環基の結合形態を例示すると次のようになるが、これらに限定されるものでない。
＜置換基群γ２＞の結合形態の例：
2006008874.tif 000029
さらに、＜置換基群δ＞から選択される置換基の結合形態を例示すると次のようになるが、これらに限定されるものでない。
＜置換基群δ＞の結合形態の例：
2006008874.tif 000030
Ｒ４の置換位置は、好ましくは、４位、５位、又は６位であり、さらに好ましくは、４位又は５位である。
Ｒ４は、好ましくは、水素原子であるか、或いは、
ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＲ、及びＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、低級アルキル基である。）からなる群（以下、これを＜置換基群βＡ＞という。）から選択される置換基、又は−Ｗ１−Ｗ２〔ここで、
Ｗ１は、下記のいずれかから選択され、
2006008874.tif 000031
ここで、ｋ１は、０又は１であり、ｋ３は、１であり、ｋ４は、０、１又は２であり、Ｒ’及びＲ’’は、同一若しくは異なって、水素原子又はメチル基であり、
Ｗ２は、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、＜置換基群βＡ＞から選択される置換基、
2006008874.tif 000032
（ここで、脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する２個の水素原子が、一緒になってオキソ基を形成してもよい。）からなる群（以下、これを＜置換基群γ１Ａ＞という。）から選択される脂肪族複素環基、又は
2006008874.tif 000033
からなる群（以下、これを＜置換基群γ２Ａ＞という。）から選択される芳香族複素環基である〕である。
Ｒ４は、より好ましくは、４位、５位、又は６位で置換した、−Ｗ１−Ｗ２（ここで、Ｗ１が、
2006008874.tif 000034
であり、ｋ１が、０又は１であり、Ｗ２が、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル基、２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル基、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、又はヒドロキシエチルアミノ基）である。
＜置換基群α１＞は、好ましくは、
2006008874.tif 000035
さらに好ましくは、
2006008874.tif 000036
である。
＜置換基群α２＞は、好ましくは、
2006008874.tif 000037
である。
＜置換基群β＞は、好ましくは、
ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＲ、及びＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、低級アルキル基である。）であり、さらに好ましくは、ＯＨ又はＮＲａＲｂであり、とりわけ好ましくは、ＯＨ又はＮ（ＣＨ３）２である。
＜置換基群γ１＞は、好ましくは、
2006008874.tif 000038
（ここで、脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する２個の水素原子が、一緒になってオキソ基を形成してもよい。）であり、さらに好ましくは、ピロリジニル基、ピペラジニル基である。
＜置換基群γ２＞は、好ましくは、
2006008874.tif 000039
である。
＜置換基群δ＞は、好ましくは、
2006008874.tif 000040
である。
Ｘ−Ｒ１として、好ましいものを列挙すれば、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘキシルチオ基、シクロヘキシルアミノ基、２−クロロフェニルオキシ基、２−クロロフェニルチオ基であり、より好ましくは、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘキシルアミノ基、２−クロロフェニルチオ基である。
Ｒ４として、好ましいものを列挙すれば、（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル基、（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル基、（エチルアミノ）メチル基、（イソプロピルアミノ）メチル基、（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）メチル基、（１−ピロリジニル）メチル基、（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル基、（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）メチル基、（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）メチル基、（１−ピロリジニル）メチル基、（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル基、（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）メチル基、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］メチル基、（イソプロピルアミノ）メチル基（エチルアミノ）メチル基であり、さらに好ましくは、（４−メチルピペラジニル）メチル基、（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル基、（エチルアミノ）メチル基である。
一般式［Ｉ］で示される化合物のうち、好ましいものは、５−［２−（シクロヘキシルオキシ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１）、５−［２−（シクロヘキシルオキシ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１３）、５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（エチルアミノ）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例５２）、５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例５５）、５−［２−（シクロヘキシルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例９３）、５−［２−（シクロヘキシルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例９４）、５−［２−（シクロヘキシルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（イソプロピルアミノ）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例９６）、５−［２−（シクロヘキシルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（２−ヒドロキシエチルアミノ）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例９９）、５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（エチルアミノ）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１０５）、５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（イソプロピルアミノ）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１０６）、５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（４−メチル−１−ピペラジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１０９）、（２Ｓ）−５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１１０）、５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１１３）、５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］メチル−２−ピラジニル｝アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１１４）、（３Ｒ）−５−［２−（２−クロロフェニルチオ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル）メチル−２−ピラジニル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１１８）、５−［２−（シクロヘキシルオキシ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（４−アセチル−１−ピペラジニル）メチル−２−ピリジル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１２５）、又は（２Ｓ）−５−［２−（シクロヘキシルアミノ）−６−メチル−４−ピリミジニル］−２−［５−（２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル）メチル−２−ピリジル］アミノ−１，３−チアゾ−ル（実施例１３７）である。
次に、本願発明の好ましい形態は、次のように表現することができる。
（１）Ｙ１が、Ｎであり、Ｙ２、Ｙ３及びＹ５がＣＨであり、Ｙ４が、ＣＨ又はＮであり、かつ、Ｚ１及びＺ２が、Ｎである、上記一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（２）Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、かつ、Ｒ１が、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、又は＜置換基群α１＞から選択される脂肪族複素環基である（ここで、＜置換基群α１＞は、
2006008874.tif 000041
である。）、上記（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（３）Ｒ２及びＲ３が、同一又は異なって、水素原子又はメチル基である（但し、Ｒ２及びＲ３は、少なくとも一方はメチル基である。）、上記（２）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（４）Ｒ４の置換位置が、４位、５位、又は６位であり、かつ、ｎが１である、上記（３）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（５）＜置換基群β＞が、
ハロゲン原子、ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲａＲｂ、ＮＨＣＯＲ、ＣＯＮＨＲ、ＣＯＮＲａＲｂ、ＣＯＲ、及びＣＯ２Ｒ（ここで、Ｒ、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、低級アルキル基である。）である、上記（４）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（６）＜置換基群γ１＞が、
2006008874.tif 000042
（ここで、脂肪族複素環基を構成する同一の炭素原子に結合する２個の水素原子が、一緒になってオキソ基を形成してもよい。）であり、
＜置換基群γ２＞が、
2006008874.tif 000043
である、上記（５）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（７）  Ｒ４が、水素原子、＜置換基群β＞から選択される置換基、又は−Ｗ１−Ｗ２であり〔ここで、
Ｗ１は、下記のいずれかから選択され、
2006008874.tif 000044
ここで、ｋ１は、０又は１であり、ｋ３は、１であり、ｋ４は、０、１又は２であり、Ｒ’及びＲ’’は、同一若しくは異なって、水素原子又はメチル基であり、
Ｗ２は、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基、＜置換基群β＞から選択される置換基、＜置換基群γ１＞から選択される脂肪族複素環基、又は＜置換基群γ２＞から選択される芳香族複素環基である、上記（６）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル；  又は
（８）  Ｘが、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、
Ｒ１が、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、又は２−クロロフェニル基であり、
Ｒ２及びＲ３のうち、一方が水素原子であり、かつ、もう一方がメチル基であり、
Ｒ４が、４位、５位、又は６位で置換した、−Ｗ１−Ｗ２であり（ここで、Ｗ１が、
2006008874.tif 000045
であり、ｋ１が、０又は１であり、Ｗ２が、４−メチル−１−ピペラジニル基、４−アセチル−１−ピペラジニル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル基、３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル基、３−ジメチルアミノ−１−ピロリジニル基、２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル基、（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、又はヒドロキシエチルアミノ基である、上記（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくはエステル。
次に、一般式（Ｉ）の化合物の製造方法について以下説明する。
一般式（Ｉ）：
2006008874.tif 000046
で示される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ１ないしＹ５、Ｚ１及びＺ２、ｎ、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、＜置換基群α１＞、＜置換基群α２＞、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、上記と同義である。）の製造方法を説明する。
上記式（Ｉ）で示される化合物は、下記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）：
2006008874.tif 000047
で示される化合物（ここで、Ｘ、Ｙ１ないしＹ５、Ｚ１及びＺ２、ｎ、Ｒ１ないしＲ４、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、＜置換基群α１＞、＜置換基群α２＞、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、上記と同義であり、ＰＧ１は保護基を表す。）における保護基ＰＧ１を除去することにより得ることができる。ここで、ＰＧ１は、例えば、４−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基、ベンジル基、ｔ−ブチル基、メトキシメチル基、２−（トリメチルシリルエトキシ）メチル基、アセチル基、ベンゾイル基、メタンスルホニル基などであり、好ましくは、２−（トリメチルシリルエトキシ）メチル基、メトキシメチル基などである。保護基の除去は、その種類及び化合物の安定性により異なるが、文献記載の方法［プロテクティブ・グル−プス・イン・オ−ガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ），Ｔ．Ｗ．グリ−ン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ社（１９８１）年参照］又はそれに準ずる方法に従って、例えば酸を用いる加溶媒分解により行うことができる。
次に、上記式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される化合物の製造法を示す。上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、ＸがＯ又はＳであり、かつ、Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基を含むアルキル基である。）は、下記式（ＩＩ）又は（Ｖ）：
2006008874.tif 000048
で示される化合物（ここで、Ｙ１ないしＹ５、Ｚ１及びＺ２、ｎ、Ｒ２ないしＲ４、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、上記と同義であり、ＰＧ１は保護基を表す。）から、対応するアルコ−ル体（Ｘ＝Ｏ）又はチオ−ル体（Ｘ＝Ｓ）との置換反応により得ることができる。例えば、上記式（ＩＩ）又は式（ＩＩＩ）で示される当該化合物は、上記式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物を、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド，１，４−ジオキサン等の溶媒中、好ましくはテトラヒドロフラン中、ナトリウムアルコシド又はナトリウムチオラ−トと反応させることにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温までの温度である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｘが、Ｏ又はＳであり、かつ、Ｒ１が、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、又は芳香族複素環基である。）は、上記式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物と、対応するフェノ−ル体（Ｘ＝Ｏ）又はチオフェノ−ル体（Ｘ＝Ｓ）との置換反応により合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される当該化合物は、式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物を、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、好ましくはジメチルホルムアミド中、炭酸カリウム等の塩基存在下、フェノ−ル体（Ｘ＝Ｏ）又はチオフェノ−ル体（Ｘ＝Ｓ）と反応させることにより、合成することができる。この場合において、反応温度は使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、８０度から溶媒の沸点までの温度であり、好ましくは８０度である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、ＸがＮＨであり、かつ、Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基を含むアルキル基である。）は、上記式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物と、対応するアミン体（Ｘ＝Ｎ）との置換反応により得ることができる。例えば、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される当該化合物は、上記式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物を、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド，１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、好ましくはジメチルスルホキシド中、アミン体（Ｘ＝Ｎ）と反応させることにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、８０度から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
さらに、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物は、下記式（ＩＶ−Ｉ）又は（Ｖ−Ｉ）：
2006008874.tif 000049
で示される化合物（ここで、Ｙ１ないしＹ５、Ｚ１及びＺ２、ｎ、Ｒ２ないしＲ４、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、上記と同義であり、ＰＧ１は保護基を表す。）を用いても上記と同じ条件により同様に合成することができる。
次に、上記式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物の製造法を示す。
上記式（ＩＶ）又は（Ｖ）で示される化合物は、下記式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）：
2006008874.tif 000050
で示される化合物（ここで、Ｙ１ないしＹ５、Ｚ１及びＺ２、ｎ、Ｒ２ないしＲ４、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、上記と同義であり、ＰＧ１は保護基を表す。）を、塩化メチレン、クロロホルム等の溶媒中、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍＣＰＢＡ）により酸化することで合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温であり、好ましくは０度である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＶ−Ｉ）又は（Ｖ−Ｉ）示される化合物は、上記式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物を、メタノ−ル、エタノ−ル、ＴＨＦ，１，４−ジオキサン等の溶媒中、過酸化水素水及びタングステン（ＶＩ）酸ナトリウム二水和物により酸化することで合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温であり、好ましくは室温である。また、反応は、通常、１２〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
次に、上記式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物の製造法を示す。
上記式（ＶＩ）又は（ＶＩＩ）で示される化合物は、下記式（ＶＩＩＩ）：
2006008874.tif 000051
で示される化合物（ここで、Ｙ１ないしＹ５、Ｚ１及びＺ２、ｎ、Ｒ２ないしＲ４、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、上記と同義である。）を、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ，１，４−ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒中、クロロメチルメチルエ−テル、クロロメチル２−トリメチルシリルエチルエ−テル、塩化アセチル、又は塩化メタンスルホニル等とトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムヒドリド等の塩基を用いて合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温である。また、反応は、通常、１〜１２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。ここで、塩基としてジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基を用いた場合、式（ＶＩ）の化合物の生成が式（ＶＩＩ）の化合物に対して優先的に起こり、ナトリウムヒドリド等の無機塩基を用いた場合、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物がほぼ等量ずつ生成する。
次に、上記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物の製造法を示す。
上記式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、下記式（ＩＸ）及び（Ｘ）：
2006008874.tif 000052
で示される化合物（ここで、Ｙ１ないしＹ５、Ｚ１及びＺ２、ｎ、Ｒ２ないしＲ４、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、上記と同義である。）を、エタノ−ル、メタノ−ル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の有機溶媒と水との混合溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸を用いて合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、８０度〜溶媒の沸点であり、好ましくは９０度である。また、反応は、通常、１２〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
次に、上記式（ＩＸ）で示される化合物の製造法を示す。
上記式（ＩＸ）で示される化合物は、下記式（ＸＩ）：
2006008874.tif 000053
で示される化合物（ここで、Ｚ１及びＺ２、Ｒ２及びＲ３、並びにＲ、Ｒａ、Ｒｂ、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞は、上記と同義である。）を、エタノ−ル中、Ｎ−ブロモコハク酸イミドと反応させて合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温であり、好ましくは０度である。また、反応は、通常、１〜１２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
次に、上記式（ＩＸ）で示される化合物の製造法を示す。
上記式（ＸＩ）で示される化合物は、下記式（ＸＩＩ）：
2006008874.tif 000054
で示される化合物（ここで、Ｚ１及びＺ２、Ｒ２及びＲ３、並びにＲ、Ｒａ、Ｒｂ、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞は、上記と同義である。）を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、好ましくはＴＨＦ中、トリス（２−エトキシビニル）ホウ素と酢酸パラジウム、トリフェニルホスフィン、水酸化ナトリウム水溶液等の塩基と反応させて合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温〜溶媒の沸点であり、好ましくは室温である。また、反応は、通常、１−２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
次に、上記式（ＸＩＩ）で示される化合物の製造法を示す。
上記式（ＸＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒ２がＨではなく、Ｒ３がＨであり、かつ、Ｚ１及びＺ２がＮである。）は、下記式（ＸＩＩＩ）：
2006008874.tif 000055
で示される化合物を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、エ−テル、１，２−ジメトキシエタン等の溶媒中、対応する有機金属反応剤（これは、Ｒ２Ｍであり、ここで、Ｍ＝Ｌｉ又はＭｇＸであり、Ｘはハロゲンを示す。）と反応させた後、得られた化合物を２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−キノンで処理することにより合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、−７８度から室温であり、好ましくは０度である。また、反応は、通常、１−１２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
ここで、上記式（ＸＩＩＩ）で示される化合物は、市販により入手することができる。
また、上記式（ＸＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｚ１及びＺ２がＮであり、Ｒ２及びＲ３、並びに＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞は、上記と同義である。）は、下記式（ＸＩＶ）：
2006008874.tif 000056
で示される化合物（ここで、Ｒ２及びＲ３、並びにＲ、Ｒａ、Ｒｂ、＜置換基群α３＞、＜置換基群β＞は、上記と同義である。）を、オキシ塩化リンと反応させることで合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温からオキシ塩化リンの沸点であり、好ましくは沸点である。また、反応は、通常、１−１２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
次に、上記式（ＸＩＶ）で示される化合物の製造法を示す。
上記式（ＸＩＶ）で示される化合物は、エタノ−ル、メタノ−ル等の溶媒中、下記式（ＸＶ）で示される化合物及び（ＸＶＩ）で示される化合物から、
2006008874.tif 000057
水酸化ナトリウム水溶液等の塩基を用いて、合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温〜溶媒の沸点であり、好ましくは沸点である。また、反応は、通常、１２−２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
ここで、上記式（ＸＶ）で示される化合物は、市販により入手することができるβ−ケトエステルか、或いは、市販のエステルによるクライゼン反応等を用いることで合成することができる［アドバンスド・オ−ガニック・ケミストリ−第４版（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ）、Ｊ．マ−チ（Ｊｅｒｒｙ  Ｍａｒｃｈ）著、ＷＩＬＥＹ．ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣＥ，１２８３ペ−ジ参照］。また、上記式（ＸＶＩ）で示される化合物は、市販のチオウレア及びヨウ化メチルを用いることで合成することができる（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９３７，１６９９．）。
次に、上記式（Ｘ）で示される化合物の製造法を示す。
上記式（Ｘ）で示される化合物は、下記式（ＸＶＩＩ）：
2006008874.tif 000058
で示される化合物（ここで、Ｙ１ないしＹ５、ｎ、Ｒ４、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、上記と同義であり、Ｂｚは、ベンゾイル基である。）を、メタノ−ル、エタノ−ル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液あるいは炭酸カリウム水溶液等の塩基と反応させて、合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
次に、上記式（ＸＶＩＩ）で示される化合物の製造法を示す。
上記式（ＸＶＩＩ）で示される化合物は、下記式（ＸＶＩＩＩ）：
2006008874.tif 000059
で示される化合物（ここで、Ｙ１ないしＹ５、ｎ、Ｒ４、＜置換基群β＞、＜置換基群γ１＞、＜置換基群γ２＞及び＜置換基群δ＞は、上記と同義である。）を、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の溶媒中、ベンゾイルイソチオシアナ−トと反応させて、合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温であり、好ましくは室温である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＸＶＩＩＩ）で示される化合物は、市販により入手することができるか、或いは、市販の対応するカルボン酸のクルチウス転位（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７２，６２０３．）及び対応するハロゲンのアンモニア或いはアンモニア等価体との置換反応（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９７，３８，６３６７．）若しくは対応するニトロ基の還元反応等を用いることで合成することができる。
Ｒ４の導入あるいは変換は、上述の合成中間体のいずれかの段階で行うことができる。以下に、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物におけるＲの導入あるいは変換の例について説明する。なお、当業者は、市販で入手できる公知化合物から、適宜、公知の方法、及び／又は、下記の例示する方法若しくはこれに準ずる方法を用いることで、Ｒ４の導入あるいは変換を行うことができる。
上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがアルコキシカルボニル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）から、合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒にメタノ−ル、エタノ−ル等のアルコ−ル類を加えた混合溶媒中で、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン等の配位子と酢酸パラジウム（ＩＩ）等のパラジウム触媒と炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン等の塩基存在下、一酸化炭素と反応させることにより、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがアルコキシカルボニル基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、５０度から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシカルボニル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがアルコキシカルボニル基である。）の加水分解反応により合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがアルコキシカルボニル基である。）を、メタノ−ル、エタノ−ル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液等を塩基として用いて、上記（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシカルボニル基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１時間〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）は、対応する上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシカルボニル基である。）の還元反応により合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシカルボニル基である。）を、テトラヒドロフラン等の溶媒中、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルと室温で１２〜２４時間反応させた後、テトラヒドロホウ酸ナトリム等の還元剤と反応することにより、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）を合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温である。また、反応は、通常、１０分〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
また、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがメタンスルホニルオキシメチル基である。）は、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがヒドロキシメチル基である。）を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエ−テル、酢酸エチル等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基存在下、塩化メタンスルホニルと反応させることにより得ることができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、０度から室温である。また、反応は、通常、１〜２時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
更に、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが（ジアルキル）アミノメチル基又は（モノアルキル）アミノメチル基である。）は、上記式（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがメタンスルホニルオキシメチル基である。）を、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、炭酸カリウム等の無機塩基存在下、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ジエチルアミン等のジアルキルアミン又はメチルアミン、イソプロピルアミン等の（モノアルキル）アミンと反応させることにより、合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがジアルキルアミノ基である）は、対応する上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）から、合成することができる。例えば、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒがジアルキルアミノ基である。）は、上記式（ＩＩ）あるいは（ＩＩＩ）で示される化合物（ここで、Ｒが臭素原子である。）を、トルエン、１、４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、好ましくはトルエン中、酢酸パラジウム等のパラジウム触媒と（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル等のホスフィン配位子とナトリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム等の塩基存在下、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン等のジアルキルアミンと反応することにより、合成することができる。この場合において、反応温度は、使用される原料化合物あるいは反応溶媒に応じて当業者が適宜選択することができるが、通常、室温から反応に用いる溶媒の沸点であり、好ましくは６０度〜１２０度である。また、反応は、通常、１〜２４時間で完結するが、反応時間は適宜増減することができる。
次に、一般式（Ｉ）の化合物のＣｄｋ阻害作用について以下説明する。
Ｃｄｋ４阻害作用
（１）サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４の精製
まず、Ｃｄｋ４およびその活性化因子サイクリンＤ２とグルタチオンＳトランスフェラ−ゼ融合体のｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製した。それを昆虫細胞Ｓｆ９に共感染させてサイクリンＤ２とグルタチオンＳトランスフェラ−ゼ融合体−Ｃｄｋ４活性複合体として高発現させた。その細胞を回収して可溶化した後、活性複合体をグルタチオンセファロ−スに吸着させ、サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４複合体をプレシジョンプロテア−ゼにて回収し、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィ−で精製した［ジ・エンボ・ジャ−ナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、第１５巻、７０６０−７０６９頁、（１９９６年）］。
（２）サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４の活性測定
サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４の活性測定において、基質はＲＢタンパク質のアミノ酸７７５番から７８７番に相当する合成ペプチド（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）を用いた［ジ・エンボ・ジャ−ナル（ＥＭＢＯ  Ｊ．）、第１５巻、７０６０−７０６９頁、（１９９６年）］。
反応は北川等の方法［オンコジ−ン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）］を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、反応バッファ−（Ｒバッファ−）の組成は２０ｍＭトリス−塩酸バッファ−（ｐＨ７．４）／１０ｍＭ塩化マグネシウム／４．５ｍＭ２−メルカプトエタノ−ル／１ｍＭエチレングリコ−ルビス（β−アミノエチルエ−テル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラアセチックアシッド（ＥＧＴＡ）で、そこに精製したサイクリンＤ２−Ｃｄｋ４と１００μＭの基質ペプチドと５０μＭの非標識アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）および１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して、３０℃で４５分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファ−を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、７５ｍＭリン酸バッファ−で数回洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰは第一化学薬品社から購入した。
被検化合物の反応系への添加は、まず化合物のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、この化合物のサイクリンＤ２−Ｃｄｋ４活性に対するＩＣ５０値を求めた。その結果を下記の表１に示す。
表１の結果から本発明に係る化合物が強いサイクリンＤ２−Ｃｄｋ４阻害活性を有することは明らかである。
Ｃｄｋ６阻害作用
（１）サイクリンＤ２−Ｃｄｋ６の精製
サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４と同様に、Ｃｄｋ６及びその活性化因子サイクリンＤ２とグルタチオンＳトランスフェラ−ゼ融合体のｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製した。それらを昆虫細胞Ｓｆ９に共感染させてサイクリンＤ２とグルタチオンＳトランスフェラ−ゼ融合体−Ｃｄｋ６活性複合体として高発現させた。その細胞を回収して可溶化した後、活性複合体をグルタチオンセファロ−スに吸着させ、サイクリンＤ２−Ｃｄｋ６複合体をプレシジョンプロテア−ゼにて回収し、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィ−で精製した。
（２）サイクリンＤ２−Ｃｄｋ６の活性測定
サイクリンＤ２−Ｃｄｋ６の活性測定において、基質は合成ペプチド（Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｉｌｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ）を用いた。
反応は北川等の方法［オンコジ−ン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）］を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、Ｒバッファ−に精製したサイクリンＤ２−Ｃｄｋ６と１００μＭの基質ペプチドと５０μＭの非標識ＡＴＰ及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して３０℃で４０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファ−を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、７５ｍＭリン酸バッファ−で洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。
本発明に係る化合物の反応系への添加は、まず化合物のＤＭＳＯ希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、この化合物のサイクリンＤ２−Ｃｄｋ６活性に対するＩＣ５０値を求めた。その結果を下記の表１に示す。
表１の結果から本発明に係る化合物が強いサイクリンＤ２−Ｃｄｋ６阻害活性を有することは明らかである。
Ｃｄｋ２阻害作用
（１）サイクリンＡ−Ｃｄｋ２の精製
サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４と同様に、Ｃｄｋ２及びその活性化因子サイクリンＡとグルタチオンＳトランスフェラ−ゼ融合体のｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製した。それらを昆虫細胞Ｓｆ９に共感染させてサイクリンＡとグルタチオンＳトランスフェラ−ゼ融合体−Ｃｄｋ２活性複合体として高発現させた。その細胞を回収して可溶化した後、活性複合体をグルタチオンセファロ−スに吸着させ、サイクリンＡ−Ｃｄｋ２複合体をプレシジョンプロテア−ゼにて回収し、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィ−で精製した。
（２）サイクリンＡ−Ｃｄｋ２の活性測定
サイクリンＡ−Ｃｄｋ２の活性測定において、基質は合成ペプチド（Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）を用いた。
反応は北川等の方法［オンコジ−ン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）］を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、Ｒバッファ−に精製したサイクリンＡ−Ｃｄｋ２と０．０１ｍｇ／ｍＬの基質ペプチドと５０μＭの非標識ＡＴＰ及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して３０℃で３０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファ−を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、７５ｍＭリン酸バッファ−で洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。
本発明に係る化合物の反応系への添加は、まず化合物のＤＭＳＯ希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、この化合物のサイクリンＡ−Ｃｄｋ２活性に対するＩＣ５０値を求めた。その結果を下記の表１に示す。
Ｃｄｋ１阻害作用
（１）サイクリンＢ−Ｃｄｋ１の精製
Ｃｄｋ１とグルタチオンＳトランスフェラ−ゼ融合体及びその活性化因子サイクリンＢのｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製した。それらを昆虫細胞Ｓｆ９に共感染させてサイクリンＢ−Ｃｄｋ１とグルタチオンＳトランスフェラ−ゼ融合体の活性複合体として高発現させた。その細胞を回収して可溶化した後、活性複合体をグルタチオンセファロ−スに吸着させ、サイクリンＢ−Ｃｄｋ１活性複合体をプレシジョンプロテア−ゼにて回収したのち、ＨＰＬＣカラムクロマトグラフィ−で精製した。
（２）サイクリンＢ−Ｃｄｋ１の活性測定
サイクリンＢ−Ｃｄｋ１の活性測定において、基質は合成ペプチド（Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）を用いた。
反応は北川等の方法［オンコジ−ン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）］を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、Ｒバッファ−に精製したサイクリンＢ−Ｃｄｋ１と１００μＭの基質ペプチドと５０μＭの非標識ＡＴＰ及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して３０℃で３０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファ−を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、７５ｍＭリン酸バッファ−で洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。
本発明に係る化合物の反応系への添加は、まず化合物のＤＭＳＯ希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、この化合物のサイクリンＢ−Ｃｄｋ１活性に対するＩＣ５０値を求めた。その結果を下記の表１に示す。
Ｃｄｋ５阻害作用
（１）ｐ３５−Ｃｄｋ５の活性測定
ｐ３５−Ｃｄｋ５の活性測定において、ヒト由来レコンビナントｐ３５−Ｃｄｋ５活性複合体は昆虫細胞に発現し精製したものをパンベラ社より購入して用いた。基質は合成ペプチド（Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｔｈｒ−Ｐｒｏ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ）を用いた。
反応は北川等の方法［オンコジ−ン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）］を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、Ｒバッファ−に精製したサイクリンｐ３５−Ｃｄｋ５と０．０１ｍｇ／ｍＬの基質ペプチドと５０μＭの非標識ＡＴＰ及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して３０℃で１０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファ−を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、７５ｍＭリン酸バッファ−で洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。
本発明に係る化合物の反応系への添加は、まず化合物のＤＭＳＯ希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、この化合物のｐ３５−Ｃｄｋ５活性に対するＩＣ５０値を求めた。その結果を下記の表１に示す。
Ｃｄｋ７阻害作用
（１）サイクリンＨ−Ｃｄｋ７の精製
Ｃｄｋ７及びその活性化因子サイクリンＨとグルタチオンＳトランスフェラ−ゼ融合体のｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製した。それらを昆虫細胞Ｓｆ９に共感染させてサイクリンＨとグルタチオンＳトランスフェラ−ゼの融合体−Ｃｄｋ７活性複合体として高発現させた。その細胞を回収して可溶化した後、活性複合体をグルタチオンセファロ−スに吸着させ、サイクリンＨ−Ｃｄｋ７活性複合体をプレシジョンプロテア−ゼにて回収した。
（２）サイクリンＨ−Ｃｄｋ７の活性測定
サイクリンＨ−Ｃｄｋ７の活性測定において、基質は合成ペプチド（Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ）を用いた。
反応は北川等の方法［オンコジ−ン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）］を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、Ｒバッファ−に精製したサイクリンＨ−Ｃｄｋ７と２５μＭの基質ペプチドと５０μＭの非標識ＡＴＰ及び１μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して３０℃で４５分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファ−を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、７５ｍＭリン酸バッファ−で洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。
本発明に係る化合物の反応系への添加は、まず化合物のＤＭＳＯ希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、この化合物のサイクリンＨ−Ｃｄｋ７活性に対するＩＣ５０値を求めた。その結果を下記の表１に示す。
Ｃｄｋ９阻害作用
（１）サイクリンＴ１−Ｃｄｋ９の精製
Ｃｄｋ９及びその活性化因子サイクリンＴ１とグルタチオンＳトランスフェラ−ゼ融合体のｃＤＮＡをバキュロウイルス発現ベクタ−に組み込み、組み換えバキュロウイルスを作製した。それらを昆虫細胞Ｓｆ９に共感染させてサイクリンＴ１とグルタチオンＳトランスフェラ−ゼの融合体−Ｃｄｋ９活性複合体として高発現させた。その細胞を回収して可溶化し、活性複合体をグルタチオンセファロ−スに吸着させたのち、１０ｍＭ還元型グルタチオンで溶出、精製した。溶出した活性複合体を含む溶液はＢバッファ−（組成は２０ｍＭトリス−塩酸バッファ−（ｐＨ７．４）／２００ｍＭ塩化ナトリウム／０．１％Ｔｗｅｅｎ−２０／１０ｍＭ２−メルカプトエタノ−ル／１ｍＭジチオスレイト−ル／１０％グリセロ−ル）に対して透析し、還元型グルタチオンを除いた。
（２）サイクリンＴ１−Ｃｄｋ９の活性測定
サイクリンＴ１−Ｃｄｋ９の活性測定において、基質は合成ペプチド（Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｔｈｒ）を用いた。
反応は北川等の方法［オンコジ−ン（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ）、第７巻、１０６７−１０７４頁、（１９９２年）］を一部改変して行った。反応液量は２１．１μＬで、Ｒバッファ−に精製したサイクリンＴ１−Ｃｄｋ９と２５μＭの基質ペプチドと５０μＭの非標識ＡＴＰ及び０．５μＣｉの［γ−３３Ｐ］標識ＡＴＰ（２０００−４０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ）を添加して３０℃で２０分間反応させた。その後、１０μＬの３５０ｍＭリン酸バッファ−を反応系に添加して反応を停止させた。基質ペプチドをＰ８１ペ−パ−フィルタ−９６ウエルプレ−トに吸着させた後、７５ｍＭリン酸バッファ−で洗浄し、その放射活性を液体シンチレ−ションカウンタ−で測定した。
本発明に係る化合物の反応系への添加は、まず化合物のＤＭＳＯ希釈系列を調製し、それを１．１μＬ加えることで行った。反応系へＤＭＳＯを１．１μＬ加えたものを対照とした。
本発明に係る化合物の代表化合物を選択し、この化合物のサイクリンＴ１−Ｃｄｋ９活性に対するＩＣ５０値（ｎＭ）を求めた。その結果を下記の表１に示す。
【表１】
2006008874.tif 000060
表１の結果から本発明に係る化合物が、他のＣｄｋよりも、サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４及びサイクリンＤ２−Ｃｄｋ６に対して優れた選択的阻害活性を有することは明らかである。国際公開第０１／１７９９５号パンフレット１３８頁記載の化合物１８−４と上記表１の実施例１、実施例１３、実施例１３７の化合物のＣｄｋ４及びＣｄｋ６に対する選択性を比較する。
【表２】
2006008874.tif 000061
【表３】
2006008874.tif 000062
上記表２及び表３において、Ｋ１／Ｋ４、Ｋ２／Ｋ４、Ｋ５／Ｋ４、Ｋ７／Ｋ４、Ｋ９／Ｋ４、Ｋ１／Ｋ６、Ｋ２／Ｋ６、Ｋ５／Ｋ６、Ｋ７／Ｋ６、Ｋ９／Ｋ６は、それぞれＣｄｋ４のＣｄｋ１に対する選択性、Ｃｄｋ４のＣｄｋ２に対する選択性、Ｃｄｋ４のＣｄｋ５に対する選択性、Ｃｄｋ４のＣｄｋ７に対する選択性、Ｃｄｋ４のＣｄｋ９に対する選択性、Ｃｄｋ６のＣｄｋ１に対する選択性、Ｃｄｋ６のＣｄｋ２に対する選択性、Ｃｄｋ６のＣｄｋ５に対する選択性、Ｃｄｋ６のＣｄｋ７に対する選択性、Ｃｄｋ６のＣｄｋ９に対する選択性を表すものであり、それぞれ、Ｃｄｋ１、Ｃｄｋ２、Ｃｄｋ５、Ｃｄｋ７、又はＣｄｋ９の各ＩＣ５０値を、Ｃｄｋ４又はＣｄｋ６のＩＣ５０値で割ることにより求められる。
表１、表２及び表３から、本発明に係る化合物が、国際公開第０１／１７９９５号パンフレット１３８頁記載の化合物１８−４と比べて、他のＣｄｋよりも、サイクリンＤ２−Ｃｄｋ４及びサイクリンＤ２−Ｃｄｋ６に対して際立って優れた選択的阻害活性を有することは明らかである。
細胞増殖抑制作用
（１）細胞培養の方法
臨床分離癌細胞株ＥＯＬ−１，ＫＵ８１２，ＪＵＲＫＡＴは１０％牛胎児血清添加ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて３７℃で５％  ＣＯ２存在下、飽和水蒸気の環境にて培養した。
（２）細胞増殖抑制作用の測定
細胞増殖抑制作用は、スケハン（Ｓｋｅｈａｎ）等の方法［ジャ−ナル・オブ・ナショナル・キャンサ−・インスティテュ−ト（Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．）、第８２巻、１１０７−１１１２頁、（１９９０年）］を石山らの方法［タランタ（Ｔａｌａｎｔａ）、第４４巻、１２９９頁、（１９９７年）］に準じて改変して測定した。ＥＯＬ−１，ＫＵ８１２，ＪＵＲＫＡＴを生細胞数として１Ｘ１０３個含むそれぞれの細胞の培養用培地１００μｌずつを９６ウエル細胞培養用ディッシュに分注し、一晩培養した。翌日、まず実施例化合物のＤＭＳＯ溶液から、ＤＭＳＯによる希釈系列を調製した。次いでその希釈系列をあるいは薬剤非添加対照用としてＤＭＳＯのみをそれぞれの細胞の培養用培地に添加した。最後に、９６ウエルディッシュで培養した細胞に、各薬剤の希釈系列あるいはＤＭＳＯのみを添加した培養用培地を１００μｌずつ添加し、さらに３日間培養した。
各ウエルにＷＴＳ−８（キシダ化学（株））を２０μｌずつ加えてさらに２時間培養したのち、６５０ｎｍを参照波長として４５０ｎｍにおける光学濃度を測定して、対照群と比較した。実施例化合物の細胞増殖５０％阻害濃度（ＩＣ５０（ｎＭ））を求めた結果を以下の表４に示した。
【表４】
2006008874.tif 000063
表４から明らかなように、本発明に係る化合物は、強い細胞増殖抑制作用を示すものと認められる。
以上より、本発明に係る化合物は、強いＣｄｋ４及び／又はＣｄｋ６阻害活性を有するとともに、他のＣｄｋに対し高い選択性を示し、さらに、強い細胞増殖抑制作用を示しているので、がん細胞の増殖を強く阻害し、かつ、安全性の高い抗がん剤として有用であると考えられる。即ち、本発明に係る新規アミノチアゾ−ル誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む医薬組成物、或いは、本発明に係る新規アミノチアゾ−ル誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはエステルを含む抗がん剤は、がん患者の治療において有効と考えられる。また、該医薬組成物及び該抗がん剤は、薬学的に許容できる担体又は希釈剤を含んでいてもよい。ここで、「薬学的に許容できる担体又は希釈剤」は、賦形剤〔例えば、脂肪、蜜蝋、半固体及び液体のポリオ−ル、天然若しくは硬化オイルなど〕；水（例えば、蒸留水、特に、注射用蒸留水など）、生理学的食塩水、アルコ−ル（例えば、エタノ−ル）、グリセロ−ル、ポリオ−ル、ブドウ糖水溶液、マンニト−ル、植物オイルなど；添加剤〔例えば、増量剤、崩壊剤、結合剤、潤滑剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、分散剤、保存剤、甘味料、着色剤、調味料若しくは芳香剤、濃化剤、希釈剤、緩衝物質、溶媒若しくは可溶化剤、貯蔵効果を達成するための薬剤、浸透圧を変えるための塩、コ−ティング剤、又は抗酸化剤〕などを意味する。
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される好適な腫瘍としては、例えばヒトの固形がん等が挙げられる。ヒトの固形がんとしては、例えば、脳がん、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞がん、非小細胞がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、卵巣がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、前立腺がん、陰茎がん、睾丸がん、胎児性がん、ウイルムスがん、皮膚がん、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉腫、ユ−イング腫、軟部肉腫などが挙げられる。
また、本発明に係る化合物の治療効果が期待される、細胞周期、細胞増殖に異常を来たした疾病として、それに限るものではないが、例えば、関節炎、動脈硬化症、肺線維症、脳梗塞症などが挙げられる。
次に、上述した「その医薬上許容される塩もしくはエステル」について説明する。
本発明に係る化合物は、抗がん剤などとして使用される場合には、その薬学的に許容しうる塩としても使用することができる。薬学的に許容しうる塩の典型例としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマ−ル酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩等を挙げることができる。
本発明に係る化合物の薬学的に許容しうる塩の製造法は、有機合成化学分野で通常用いられる方法を適宜組み合わせて行うことができる。具体的には、本発明に係る化合物の遊離型の溶液をアルカリ溶液あるいは酸性溶液で中和滴定すること等が挙げられる。
本発明に係る化合物のエステルとしては、例えば、メチルエステル、エチルエステルなどを挙げることができる。これらのエステルは遊離カルボキシ基を常法に従ってエステル化して製造することができる。
本発明に係る化合物を抗がん剤などとして使用する際の投与形態としては各種の形態を選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤等の経口剤、例えば溶液、懸濁液等の殺菌した液状の非経口剤等が挙げられる。
ここで、固体の製剤は、常法に従い、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な添加物を使用して製造することもできる。該添加物としては、例えば乳糖、ブドウ糖等の糖類；  例えばトウモロコシ、小麦、米等の澱粉類；  例えばステアリン酸等の脂肪酸；  例えばメタケイ酸ナトリウム、アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム等の無機塩；  例えばポリビニルピロリドン、ポリアルキレングリコ−ル等の合成高分子；  例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩；  例えばステアリルアルコ−ル、ベンジルアルコ−ル等のアルコ−ル類；  例えばメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、エチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の合成セルロ−ス誘導体；  その他、水、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物等が挙げられる。
これらの錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉末等の固形製剤は、一般的には０．１〜１００重量％、好ましくは５〜１００重量％、さらに好ましくは５〜８５重量％、特に好ましくは５〜３０重量％の有効成分を含むことができる。
また、液状製剤は、水、アルコ−ル類又は例えば大豆油、ピ−ナツ油、ゴマ油等の植物由来の油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、懸濁液、シロップ剤、注射剤等の形態として製造することができる。
特に、非経口的に筋肉内注射、静脈内注射、皮下注射で投与する場合の適当な溶剤又は希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、塩酸リドカイン水溶液（筋肉内注射用）、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、エタノ−ル、静脈内注射用液体（例えばクエン酸、クエン酸ナトリウム等の水溶液）、電解質溶液（例えば点滴静注、静脈内注射用）等又はこれらの混合溶液が挙げられる。
また、これらの注射剤は予め溶解したものの他、粉末のまま又は適当な添加物を加えたものを要時溶解する形態もとることができる。これらの注射液は、通常０．１〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含むことができる。
また、経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、０．５〜１０重量％、好ましくは１〜５重量％の有効成分を含むことができる。
本発明に係る化合物の実際に好ましい投与量は、使用される化合物の種類、配合された組成物の種類、適用頻度及び治療すべき特定部位及び患者の病状によって適宜増減することができる。例えば、一日当りの成人一人当りの投与量は、経口投与の場合、１０ないし５００ｍｇ、好ましくは１０ないし２００ｍｇ、非経口投与、好ましくは静脈内注射の場合、１日当り１０ないし１００ｍｇ、好ましくは１０ないし３０ｍｇである。なお、投与回数は、投与方法及び症状により異なるが、単回、又は２ないし５回、好ましくは２ないし３回に分けて投与することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【実施例】  以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、もとより本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。例えば、実施例にラセミ体が挙げられる場合には、そのキラル体の発明も当然本発明の範囲に含まれる。実施例において、薄層クロマトグラフィ−は、プレ−トとしてＳｉｌｉｃａ  ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００又はＣ−２００（和光純薬）又はＮＨ（ＦＵＪＩ  ＳＩＬＹＳＩＡ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＪＭＳ−ＳＸ１０２Ａ（日本電子（ＪＥＯＬ））、ＱＵＡＴＴＲＯＩＩ（マイクロマス）、又はＬＣ−ＭＳはＺＭＤ（マイクロマス）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、またはＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメ−タを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル  ダブレット
ｄｄｄ：ダブル  ダブル  ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル  トリプレット
ｑ：クァルテット
ｄｑ：ダブル  クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロ−ド
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノ−ル
実施例で用いた略語の意味を以下に示す。
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
Ｂｚ：ベンゾイル基
Ｂｎ：ベンジル基
ＴＢＤＰＳ：ｔ−ブチルジフェニルシリル基
Ａｃ：アセチル基
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル基
ＳＥＭ：２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基
ＭＯＭ：メトキシメチル基
Ｍｅ：メチル基
実施例１
下記式［１］：
2006008874.tif 000064
で示される化合物の合成。
（１）５−メチル−２−ピラジンカルボン酸１７５ｇをジオキサン１Ｌにけん濁し、これにｔ−ブタノ−ル１Ｌ、トリエチルアミン１７５ｍＬ、及びアジ化リン酸ジフェニル２８７ｍＬを順じ加え、反応液を１００度に加熱した。得られた反応液を同温度で３時間撹拌した後、室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。得られた抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた粗生成物をアセトニトリルから結晶化し、下記化合物［１−１］１５８ｇを得た。
2006008874.tif 000065
上記式［１−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：２１０（Ｍ＋１）＋．
（２）上記（１）で得られた化合物［１−１］１５８ｇを四塩化炭素２Ｌに溶かし、これにＮ−ブロモコハク酸イミド２６７ｇ及びアゾビスイソブチロニトリル２５ｇを加え、過熱還流下、終夜撹拌した。得られた反応液を室温に冷却し、不溶物を減圧濾過で取り除いた。その濾液を濃縮し、モノブロモ化体［１−２−１］をジブロモ化体［１−２−２］と化合物［１−１］の混合物として得た。モノブロモ化体［１−２−１］は更に精製することなく、次の反応に用いた。
2006008874.tif 000066
上記式［１−２−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２７（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：２８８，３００（Ｍ＋１）＋．
（３）上記（２）で得られたモノブロモ化体［１−２−１］をアセトニトリル２Ｌに溶かし、さらに酢酸カリウム１４５ｇ及び１８−クラウン−６、１０ｇを室温で加え、同温度で１時間撹拌した。不溶物を減圧ろ過で除去し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧下除去し、酢酸エステル体［１−３−１］をジアセテ−ト体［１−３−２］と化合物［１−１］の混合物として得た。酢酸エステル体は更に精製することなく、次の反応に用いた。
2006008874.tif 000067
上記式［１−３−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２９（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１９（２Ｈ，ｓ），２．１３（３Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：２６８（Ｍ＋１）＋．
（４）上記（３）で得られた酢酸エステル体［１−３−１］をＴＨＦ１Ｌ及びメタノ−ル０．３Ｌに溶かし、これに３Ｍの水酸化ナトリウム水溶液２５２ｍＬを加え、室温で終夜撹拌した。得られた反応液を減圧下濃縮し、これを水に注いだ。水相をクロロホルムで抽出、乾燥後、減圧下溶媒を除去し、ベンジルアルコ−ル体［１−４］を化合物［１−１］との混合物として得た。ベンジルアルコ−ル体は更に精製することなく、次の反応に用いた。
2006008874.tif 000068
上記式［１−４］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２５（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．７３（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），２．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：２２６（Ｍ＋１）＋．
（５）上記（４）で得られたベンジルアルコ−ル体［１−４］をＤＭＦ１Ｌに溶かし、これにイミダゾ−ル４４ｇ及びクロロｔ−ブチルジフェニルシラン１４７ｍＬを氷冷下で加え、室温にて終夜撹拌した。得られた反応液を氷水に注ぎ、水相を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、乾燥し、溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、シリルエ−テル体［１−５］をクロロｔ−ブチルジフェニルシラン由来の副生成物との混合物として得た。シリルエ−テル体は更に精製することなく、次の反応に用いた。
2006008874.tif 000069
上記式［１−５］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（１Ｈ，ｓ），８．４５（１Ｈ，ｓ），７．７４−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．３５（６Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ）．
（６）上記（５）で得られたシリルエ−テル体［１−５］をクロロホルム０．５Ｌに溶かし、これに氷冷下でトリフルオロ酢酸０．２５Ｌを加えた。室温で２時間撹拌後、０．１Ｌのトリフルオロ酢酸を加えた。更に室温で３時間撹拌後、溶媒を減圧下除去した。残渣に水を加え、炭酸水素ナトリウムで塩基性にした後、水相をクロロホルムで抽出した。乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、アミノピラジン体［１−６］をクロロｔ−ブチルジフェニルシラン由来の副生成物との混合物として得た。アミノピラジン体は更に精製することなく、次の反応に用いた。
2006008874.tif 000070
上記式［１−６］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２０（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｓ），７．７３−７．６５（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．３５（６Ｈ，ｓ），４．７６（２Ｈ，ｓ），４．５０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．１１（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：３６４（Ｍ＋１）＋．
（７）上記（６）で得られたアミノピラジン体［１−６］をＴＨＦ０．５Ｌに溶かし、これにベンゾイルイソシアナ−ト３８．４ｍＬを氷冷下で加え、室温で２時間撹拌した。得られた反応液を減圧下除去し、残渣を飽和食塩水に注いだ。水相を酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧濃縮し、チオウレアの保護体［１−７］をクロロｔ−ブチルジフェニルシラン由来の副生成物との混合物として得た。チオウレアの保護体は更に精製することなく、次の反応に用いた。
2006008874.tif 000071
上記式［１−７］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１３．０９（１Ｈ，ｓ），９．８８（１Ｈ，ｓ），９．１４（１Ｈ，ｓ），８，７３（１Ｈ，ｓ），７．９３−７．９２（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３５（１３Ｈ，ｍ），４．９３（２Ｈ，ｓ），１．１２（９Ｈ，ｓ）．
（８）上記（７）で得られたチオウレアの保護体［１−７］をＴＨＦ０．５Ｌ及びメタノ−ル０．５Ｌに溶かし、これに炭酸カリウム７３ｇ及び水２００ｍＬを加え、室温で３時間、続いて４５度で２時間半撹拌した。室温に冷却後、反応液を減圧下除去し、得られた残渣に水を加えた。生成した固体をろ取し、固体を水、ヘキサンで充分に洗浄し、減圧下乾燥し、チオウレア体［１−８］を９８ｇ得た。
2006008874.tif 000072
上記式［１−８］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１０．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．１７（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６６（４Ｈ，ｍ），７．４５−７．３７（６Ｈ，ｍ），４．８５（２Ｈ，ｓ），１．１２（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４２３（Ｍ＋１）＋．
（９）４−クロロ−２−メチルチオピリミジン５．９３ｍＬをジエチルエ−テル５０ｍＬに溶かし、−７８度にてメチルリチウムの１Ｍ−ジエチルエ−テル溶液１００ｍＬを徐々に加えた。０度にて反応液を１時間撹拌した後、水２．３ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬを混合した溶液を加えた。同温にて反応液を１０分間撹拌した後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノヒドロキノン１３．７ｇのテトラヒドロフラン溶液５０ｍＬを加えた。同温にて反応液を１時間撹拌した後、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１００ｍＬを加えた。得られた反応液をヘキサンで抽出し、有機相を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、４−クロロ−６−メチル−２−メチルチオピリミジン体［１−９］５．１ｇを淡黄色固体として得た。
2006008874.tif 000073
上記式［１−９］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：１７５（Ｍ＋１）＋．
（１０）エチルエチニルエ−テルの４０％ヘキサン溶液１５ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶かし、０度にてボラン−テトラヒドロフラン錯体の１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液２９ｍＬを加えた。室温で４時間撹拌した後、上記ピリミジン体［１−９］４．０ｇのテトラヒドロフラン溶液１５０ｍＬ、３Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３５ｍＬ、トリフェニルホスフィン０．４６ｇおよび酢酸パラジウム（ＩＩ）０．３４ｇを加えた。得られた反応液を同温にて１６時間撹拌した後、水２００ｍＬを加えた。その反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、ビニルエ−テル体［１−１０］４．９ｇを褐色油状物として得た。
2006008874.tif 000074
上記式［１−１０］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｓ），５．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），３．９８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５４（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：２１１（Ｍ＋１）＋．
（１１）上記（１０）で得られたビニルエ−テル体［１−１０］１．５ｇをエタノ−ル３７ｍＬに溶かし、０度にてＮ−ブロモコハク酸イミド１．５ｇを加えた。同温で３０分間撹拌した後、水を加えた。得られた反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥後濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、アセタ−ル体［１−１１］１．８ｇを褐色油状物として得た。
2006008874.tif 000075
上記式［１−１１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：６．９２（１Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．７７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ），３．６８（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝９．６，７．６Ｈｚ），２．５６（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：３５７（Ｍ＋２３）＋．
（１２）上記（１１）で得られたアセタ−ル体［１−１１］１．８ｇとチオウレア体［１−８］２．０ｇをエタノ−ル−水（９：１）混合溶媒２０ｍＬに縣濁させ、室温にてｐ−トルエンスルホン酸−水和物１．０ｇを加えた。９０度で１２時間撹拌した後、反応液を濃縮した。得られた残渣をメタノ−ル２０ｍＬに溶解した後、ジエチルエ−テル８０ｍＬを加えた。生じた沈殿を濾別した後、乾燥し、目的化合物［１−１２］１．８ｇをｐ−トルエンスルホン酸との混合物として得た。この混合物は更に精製することなく、次の反応に用いた。
2006008874.tif 000076
（１３）前述の混合物［１−１２］１．８ｇをジメチルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、イミダゾ−ル３．５ｇを加えた。氷冷下ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド３．８ｇを加えた後、室温で３時間撹拌した。水を加えた後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、シリルエ−テル体［１−１３］０．５３ｇを褐色固体として得た。
2006008874.tif 000077
上記式［１−１３］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｓ），４．８５（２Ｈ，ｓ），２．６４（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），０．９８（９Ｈ，ｓ），０．１７（６Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４６１（Ｍ＋１）＋．
（１４）シリルエ−テル体［１−１３］０．５３ｇをクロロホルム１１ｍＬに溶解し、０度でジイソプロピルエチルアミン０．５８ｍＬと２−トリメチリシリルエトキシメチルクロリド０．３９ｍＬを加え、同温で１時間撹拌した。得られた反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機相を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した。これを、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、ＳＥＭ体［１−１４］０．３３ｇとその位置異性体０．１５ｇを橙色固体として得た。
2006008874.tif 000078
上記式［１−１４］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｓ），５．６１（２Ｈ，ｓ），４．８６（２Ｈ，ｓ），３．７６−３．７１（２Ｈ，ｍ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），１．０３−０．９７（２Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），０．１５（６Ｈ，ｓ），−０．０２（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５９１（Ｍ＋１）＋．
（１５）上記（１４）で得られたＳＥＭ体［１−１４］２．２４ｇをクロロホルム４０ｍＬに溶解し、０度でｍ−クロロ過安息香酸１．１０ｇを加えた。同温で１．５時間撹拌した後、得られた反応液を酢酸エチルで希釈した。その反応液を飽和重曹水およびチオ硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した。さらに、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、スルホキシド体［１−１５］２．３０ｇを褐色油状物として得た。
2006008874.tif 000079
上記式［１−１５］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｓ），５．６２（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｓ），３．８０−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），１．０８−１．０１（２Ｈ，ｍ），１．００（９Ｈ，ｓ），０．１８（６Ｈ，ｓ），０．０２（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：６０７（Ｍ＋１）＋．
（１６）シクロヘキサノ−ル１１７μＬのテトラヒドロフラン溶液０．５ｍＬに０度で６０％水素化ナトリウム６３ｍｇを加え、同温で１０分間撹拌した。この反応液に、上記（１５）で得られたスルホキシド体［１−１５］１３５ｍｇのテトラヒドロフラン溶液２．０ｍＬを０度で加えた。同温で３０分間撹拌した後、得られた反応液を酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和塩化アンモニウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。これを、硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、エ−テル体［１−１６］５９ｍｇを黄色油状物として得た。
2006008874.tif 000080
上記式［１−１６］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），６．８４（１Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ），５．１２−５．０２（１Ｈ，ｍ），４．８６（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．７０（２Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．１０（６Ｈ，ｍ），１．０３−０．９５（２Ｈ，ｍ），０．９８（９Ｈ，ｓ），０．１５（６Ｈ，ｓ），−０．０２（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：６４３（Ｍ＋１）＋．
（１７）エ−テル体［１−１６］５９ｍｇをテトラヒドロフラン０．９２ｍＬに溶解し、０度でテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍ−テトラヒドロフラン溶液１４０μＬを加えた。得られた反応液を同温で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍＬを加え、酢酸エチルで抽出し、乾燥した。その抽出液を濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、［１−１７］で示される化合物４９ｍｇを黄色油状物として得た。
2006008874.tif 000081
上記式［１−１７］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．２０（４Ｈ，ｍ），１．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），−０．０２（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５２９（Ｍ＋１）＋．
（１８）アルコ−ル体［１−１７］１６ｍｇをクロロホルム０．５ｍＬに溶解し、０度でジイソプロピルエチルアミン２７μＬと塩化メタンスルホニル７．３μＬを加えた。同温で１時間撹拌した後、Ｎ−メチルピペラジン２０μＬ、および炭酸カリウム２２ｍｇを加えた。７０度で１時間撹拌した後、得られた反応液を濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、アミン体［１−１８］８．６ｍｇを黄色油状物として得た。
2006008874.tif 000082
［１−１８］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．０５（１Ｈ，ｍ），３．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），３．６８（２Ｈ，ｓ），２．７０−２．４０（８Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．０５（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．２０（６Ｈ，ｍ），１．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），−０．０２（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：６１１（Ｍ＋１）＋．
（１９）上記アミン［１−１８］８．６ｍｇをトリフルオロ酢酸−水（９：１）混合溶媒１ｍＬに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をメタノ−ル−エ−テルから固化し、目的化合物［１］のトリフルオロ酢酸塩７．５ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１］のトリフルオロ酢酸塩のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｓ），５．０１−４．９３（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），３．５０−３．３０（４Ｈ，ｍ）３．２０−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０１−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２０（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４８１（Ｍ＋１）＋．
上記トリフルオロ酢酸塩４２４ｍｇをクロロホルム２５ｍＬに縣濁させた。飽和重曹水２５ｍＬを加え、室温で３０分間撹拌した。有機相を濃縮し、得られた残渣をメタノ−ル４ｍＬに溶解した。０度にて、この溶液に４Ｎ−塩化水素−ジオキサン溶液２ｍＬを加えた。同温で５分間撹拌後、反応液を濃縮した。得られた残渣をメタノ−ルに溶解した後、ジエチルエ−テルを加え、生じた沈殿を濾取し目的化合物［１］の塩酸塩３５１ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１］の塩酸塩のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６３（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．４１（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｓ），５．０２−４．９３（１Ｈ，ｍ），４．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．６４（４Ｈ，ｂｒｓ），３．４０（４Ｈ，ｂｒｓ），２．８１（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．２２（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４８１（Ｍ＋１）＋．
また、目的化合物［１］の塩酸塩は、化合物［１−１８］をメタノ−ル中、４Ｎ−塩化水素−ジオキサンで室温にて処理し、上述の後処理でも得ることができる。
実施例２
下記式［２］：
2006008874.tif 000083
で示される化合物の合成。
実施例１−（１７）で得られたベンジルアルコ−ル体［１−１７］１６ｍｇとＮ−アセチルピペラジン４０ｍｇから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［２］のトリフルオロ酢酸塩４．１ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５３（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），５．０１−４．９１（１Ｈ，ｍ），３．６０−３．２０（１０Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０２−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．２１（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５０９（Ｍ＋１）＋．
実施例３
下記式［３］：
2006008874.tif 000084
で示される化合物の合成。
実施例１−（１７）で得られたベンジルアルコ−ル体［１−１７］１６ｍｇと２Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液８０μｌから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［３］のトリフルオロ酢酸塩６．６ｍｇを淡黄色固形物として得た。
上記式［３］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｂｒｓ），２．７９（６Ｈ，ｓ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．７１（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．２４（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４２６（Ｍ＋１）＋．
実施例４
下記式［４］：
2006008874.tif 000085
で示される化合物の合成。
実施例１−（１７）で得られたベンジルアルコ−ル体［１−１７］１３ｍｇとシクロヘキシルアミン１５μｌから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じ、目的化合物［４］のトリフルオロ酢酸塩０．７８ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［４］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．９２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５７−８．５３（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），５．００−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．２９（２Ｈ，ｍ），３．１２−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１２−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．６５−１．０４（１２Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４８０（Ｍ＋１）＋．
実施例５
下記式［５］：
2006008874.tif 000086
で示される化合物の合成。
実施例１−（１７）で得られたベンジルアルコ−ル体［１−１７］１３ｍｇとピペリジン１３μｌから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［５］のトリフルオロ酢酸塩０．５４ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［５］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），５．００−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４１−４．３７（２Ｈ，ｍ），３．２０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．２０（１４Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４６６（Ｍ＋１）＋．
実施例６
下記式［６］：
2006008874.tif 000087
で示される化合物の合成。
実施例１−（１７）で得られたベンジルアルコ−ル体［１−１７］１５ｍｇとデカヒドロイソキノリン２３μｌから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じ、目的化合物［６］のトリフルオロ酢酸塩４．６ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［６］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５２−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），５．００−４．９１（１Ｈ，ｍ），４．４５−４．３５（２Ｈ，ｍ），３．１４−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１４−０．８０（２２Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５２０（Ｍ＋１）＋．
実施例７
下記式［７］：
2006008874.tif 000088
で示される化合物の合成。
実施例１−（１７）で得られたベンジルアルコ−ル体［１−１７］１５ｍｇと４−ベンジルピペリジン２７μｌから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［７］のトリフルオロ酢酸塩９．３ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［７］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．４４（１Ｈ，ｓ），７．２８（２Ｈ，ｂｒｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２３−７．１３（３Ｈ，ｍ），５．００−４．９０（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４７−３．３６（２Ｈ，ｍ），３．０２−２．８８（４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０４−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．６４（５Ｈ，ｍ），１．６２−１．２０（８Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５５６（Ｍ＋１）＋．
実施例８−２２
下記一般式［８−１］：
2006008874.tif 000089
で示される化合物（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、又はＣ３−Ｃ８シクロアルキル基であるか、或いは、一緒になって脂肪族複素環基を形成し、該低級アルキル基、シクロアルキル基及び脂肪族複素環基は置換されていてもよい。）の合成。
（１）実施例１−（１７）で得られたベンジルアルコ−ル体５ｍｇをクロロホルム１ｍＬに溶かし、氷零下Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１０μｌ及び塩化メタンスルホニル３μｌを加え、同温度で１時間撹拌した。得られた反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、これにシクロプロピルアミン（実施例８の場合）、イソプロピルアミン（実施例９の場合）、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミン（実施例１０の場合）、ピロリジン（実施例１１の場合）、エチルアミン（実施例１２の場合）、３−ジメチルアミノピロリジン（実施例１３の場合）、３−ヒドロキシピロリジン（実施例１４の場合）、Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミン（実施例１５の場合）、４−ヒドロキシピペリジン（実施例１６の場合）、シクロペンチルアミン（実施例１７の場合）、ジメチルアミン（実施例１８の場合）、４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジン（実施例１９の場合）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン（実施例２０の場合）、２−ヒドロキシエチルアミン（実施例２１の場合）、又は２−ジメチルアミノエチルアミン（実施例２２の場合）をそれぞれ過剰量（５０μＬ）を反応液に加え、８０度で３時間撹拌した。クロロホルム相を分取薄層シリカゲルに乗せ、ベンジルアミン体を精製した。
（２）ベンジルアミン体にトリフルオロ酢酸−水（１０：１）溶液を加え、室温にて３時間撹拌し、減圧濃縮後、目的化合物［８］〜［２２］（それぞれ下記実施例８〜２２に対応する。）をトリフルオロ酢酸塩として得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
なお、実施例１９で使用する４−ヒドロキシ−３−メチルピペリジンの合法方法は、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４３，１９９６，２０５に記載されており、また、実施例２０で使用する３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジンの合成方法は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，３４，１９９９，１２５に記載されている。
【表５】
2006008874.tif 000090
【表６】
2006008874.tif 000091
【表７】
2006008874.tif 000092
実施例２３
下記式［２３］：
2006008874.tif 000093
で示される化合物の合成。
実施例１−（１７）で得られたベンジルアルコ−ル体［１−１７］をトリフルオロ酢酸−水混合溶液（１０：１）に溶かし、室温にて３時間撹拌し、減圧濃縮して目的化合物［２３］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：３９９（Ｍ＋１）＋．
実施例２４
下記式［２４］：
2006008874.tif 000094
で示される化合物の合成。
実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体［１−１５］にシス−ビシクロ［３．２．１］−２−オクタノ−ルのナトリウム塩から、１−（１６）、（１７）、（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［２４］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５０７（Ｍ＋１）＋．
なお、上記のビシクロ［３．２．１］−２−オクタノ−ルの合成方法は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，１９５９，４７０９に記載されている。
実施例２５
下記式［２５］：
2006008874.tif 000095
で示される化合物の合成。
実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体とトランス−ビシクロ［３．２．１］−２−オクタノ−ルのナトリウム塩から、１−（１６）、（１７）、（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［２５］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５０７（Ｍ＋１）＋．
なお、上記のビシクロ［３．２．１］−２−オクタノ−ルの合成方法は、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，１９５９，４７０９に記載されている。
実施例２６
下記式［２６］：
2006008874.tif 000096
で示される化合物の合成。
実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体７０ｍｇと４−シクロヘキサンジオ−ルのナトリウム塩から、１−（１６）、（１７）、（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［２６］のトリフルオロ酢酸塩１．７ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［２６］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４２（０．５Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（０．５Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（０．５Ｈ，ｓ），８．３５（０．５Ｈ，ｓ），７．４３−７．４１（１Ｈ，ｍ），５．０６−５．００（０．５Ｈ，ｍ），４．９６−４．８７（０．５Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５０−３．２０（５Ｈ，ｍ），３．１０−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．０２（２Ｈ，ｍ），１．９４−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．２０（４Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４９７（Ｍ＋１）＋．
実施例２７
下記式［２７］：
2006008874.tif 000097
で示される化合物の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体とフェノ−ルをジメチルホルムアミドに溶かし、炭酸カリウム存在下、９０度に加熱し、３時間撹拌した。得られた反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、１−（１７）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ル体［２７−１］を得た。
2006008874.tif 000098
上記化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５２３（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［２７−１］とＮ−メチルピペラジンから、実施例８−２２−（１）〜（２）の方法に準じて、目的化合物［２７］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：４７５（Ｍ＋１）＋．
実施例２８−４１
下記一般式［２８−１］：
2006008874.tif 000099
で示される化合物（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は脂肪族複素環基であるか、或いは、一緒になって脂肪族複素環を形成し、該低級アルキル基、脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。）の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体と２−クロロフェノ−ルから、実施例２７−（１）の方法に準じて、［２８−２］を得た。
2006008874.tif 000100
上記化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５５６（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［２８−２］とＮ−メチルピペラジン（実施例２８の場合）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（実施例２９の場合）、４−ヒドロキシピペリジン（実施例３０の場合）、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（実施例３１の場合）、エチルアミン（実施例３２の場合）、（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（実施例３３の場合）、メチルアミン（実施例３４の場合）、ピロリジン（実施例３５の場合）、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（実施例３６の場合）、（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン（実施例３７の場合）、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミン（実施例３８の場合）、ジメチルアミン（実施例３９の場合）、イソプロピルアミン（実施例４０の場合）、又は２−ヒドロキシエチルアミン（実施例４１の場合）から、実施例８−２２−（１）〜（２）の方法に準じて、目的化合物［２８］〜［４１］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
【表８】
2006008874.tif 000101
【表９】
2006008874.tif 000102
2006008874.tif 000103
【表１０】
2006008874.tif 000104
2006008874.tif 000105
実施例４２
下記式［４２］：
2006008874.tif 000106
で示される化合物の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体と２−フルオロフェノ−ルから、実施例２７−（１）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ル体［４２−１］を得た。
2006008874.tif 000107
上記式［４２−１］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５４１（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［４２−１］とＮ−メチルピペラジンから、実施例８−２２−（１）、（２）の方法に準じて、目的化合物［４２］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：４９３（Ｍ＋１）＋．
実施例４３
下記式［４３］：
2006008874.tif 000108
で示される化合物の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体と２，６−ジクロロフェノ−ルから、実施例２７−（１）に準じて、ベンジルアルコ−ル体［４３−１］を得た。
2006008874.tif 000109
上記式［４３−１］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５９１，５９３（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［４３−１］とＮ−メチルピペラジンから、実施例８−２２−（１）、（２）の方法に準じて、目的化合物［４３］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５４３，５４５（Ｍ＋１）＋．
実施例４４
下記式［４４］：
2006008874.tif 000110
で示される化合物の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体と２−トリフルオロメチルフェノ−ルから、実施例２７−（１）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ル体［４４−１］を得た。
2006008874.tif 000111
上記式［４４−１］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５９１（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［４４−１］とＮ−メチルピペラジンから、実施例８−２２−（１）〜（２）の方法に準じて、目的化合物［４４］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５４３（Ｍ＋１）＋．
実施例４５
下記式［４５］：
2006008874.tif 000112
で示される化合物の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体と２−クロロ−６−フルオロフェノ−ルから、実施例２７−（１）に準じて、ベンジルアルコ−ル体［４５−１］を得た。
2006008874.tif 000113
上記式［４５−１］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５７５（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［４５−１］とＮ−メチルピペラジンから、実施例８−２２−（１）〜（２）の方法に準じて、目的化合物［４５］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５２７（Ｍ＋１）＋．
実施例４６
下記式［４６］：
2006008874.tif 000114
で示される化合物の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体と２，６−ジメチルフェノ−ルから、実施例２７−（１）に準じてベンジルアルコ−ル体［４６−１］を得た。
2006008874.tif 000115
上記式［４６−１］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５５１（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［４６−１］とＮ−メチルピペラジンから、実施例８−２２−（１）〜（２）の方法に準じて、目的化合物［４６］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
実施例４７−８９
下記一般式［４７−１］：
2006008874.tif 000116
で示される化合物（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は脂肪族複素環基であるか、或いは、一緒になって脂肪族複素環を形成し、該低級アルキル基、脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。）の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体とシクロヘキシルアミンをジメチルスルホキシド中、９０度に加熱し、６時間撹拌した。得られた反応液を室温に冷却し、これを水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ−で精製し、実施例１−（１７）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ル体［４７−２］を得た。
2006008874.tif 000117
上記式［４７−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４６（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ），５．００（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７７（２Ｈ，ｓ），３．９６−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．６８（２Ｈ，ｍ），２．８８−２．８３（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１４−２．０３（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．１７（８Ｈ，ｍ），１．０５−０．９６（２Ｈ，ｍ）０．０２（９Ｈ，ｓ）．
（２）ベンジルアルコ−ル体［４７−２］とイソプロピルアミン（実施例４７の場合）、ジシクロプロピルメチルアミン（実施例４８の場合）、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（実施例４９の場合）、ピロリジン（実施例５０）、シクロプロピルアミン（実施例５１の場合）、エチルアミン（実施例５２の場合）、ジメチルアミン（実施例５３の場合）、Ｎ−２−ヒドロキシエチル−Ｎ−メチルアミン（実施例５４の場合）、Ｎ−メチルピペラジン（実施例５５の場合）、１，４−ジオキサン−２−イルメチルアミン（実施例５６の場合）、テトラヒドロ−２−フラニルメチル（実施例５７の場合）、メチルアミン（実施例５８の場合）、３−ジメチルアミノメチルピペリジン（実施例５９の場合）、１−（テトラヒドロ−２−フラニル）エチルアミン（実施例６０の場合）、４−ヒドロキシピペリジン（実施例６１の場合）、Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミン（実施例６２の場合）、３−メチル−３−オキセタニルアミン（実施例６３の場合）、（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（実施例６４の場合）、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（実施例６５の場合）、（２Ｒ，３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルピロリジン（実施例６６の場合）、３−アセチルアミノピロリジン（実施例６７の場合）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（実施例６８の場合）、Ｎ−ベンジルピペラジン（実施例６９の場合）、Ｎ−Ｂｏｃピペラジン（実施例７０の場合）、４−アセチル−４−フェニルピペリジン（実施例７１の場合）、４−（１−ピロリジニル）ピペリジン（実施例７２の場合）、３−エトキシカルボニルピペリジン（実施例７３の場合）、モルホリン（実施例７４の場合）、４−（４−ピペリジニル）ピペリジン（実施例７５の場合）、シクロペンチルアミン（実施例７６の場合）、２−ヒドロキシエチルアミン（実施例７７の場合）、３−ジメチルアミノピロリジン（実施例７８の場合）、２−ジメチルアミノエチルアミン（実施例７９の場合）、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジニル）メチル−Ｎ−メチルアミン（実施例８０の場合）、１−（２−チエニル）エチルアミン（実施例８１の場合）、Ｎ−エトキシカルボニルピペラジン（実施例８２の場合）、（２−メチル−４−チアゾリル）メチルアミン（実施例８３の場合）、Ｎ−（１−メチル−３−ピペリジニル）メチル−Ｎ−メチルアミン（実施例８４の場合）、２−トリフルオロメチルピロリジン（実施例８５の場合）、Ｎ−（４−メチル−２−チアゾリルメチル）−Ｎ−メチルアミン（実施例８６の場合）、１−（４−メチル−２−チアゾリル）エチルアミン（実施例８７の場合）、４−（２−ベンゾオキサゾリル）ピペリジン（実施例８８の場合）、又は３−エトキシカルボニル−４−ピペリドン（実施例８９の場合）から、実施例８−２２−（１）〜（２）の方法に準じて、目的化合物［４７］〜［８９］（それぞれ実施例４７から８９に対応）を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
なお、実施例４８で使用するジシクロプロピルメチルアミンの合成方法は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，１９９５，７７１８に記載され、実施例４９で使用する２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンの合成方法は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．１，１９７７，８７４に記載され、実施例５９で使用する３−ジメチルアミノメチルピペリジンの合成方法は、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，３７，２００２，４８７に記載され、実施例８０で使用するＮ−（１−メチル−２−ピペリジニル）メチル−Ｎ−メチルアミンの合成方法は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３５，１９９２，４３３４に記載され、実施例８７で使用する１−（４−メチル−２−チアゾリル）エチルアミンの合成方法は、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４７，１３７２に記載されている。
【表１１】
2006008874.tif 000118
【表１２】
2006008874.tif 000119
【表１３】
2006008874.tif 000120
【表１４】
2006008874.tif 000121
【表１５】
2006008874.tif 000122
【表１６】
2006008874.tif 000123
【表１７】
2006008874.tif 000124
【表１８】
2006008874.tif 000125
【表１９】
2006008874.tif 000126
実施例９０
下記式［９０］：
2006008874.tif 000127
で示される化合物の合成。
実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体とトランス４−ヒドロキシシクロヘキシルアミン及びＮ−メチルピペラジンから、実施例４７−８９、実施例８−２２−（１）、（２）の方法に準じて、目的化合物［９０］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：４９６（Ｍ＋１）＋．
実施例９１−１０４
下記一般式［９１−１］：
2006008874.tif 000128
で示される化合物（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は脂肪族複素環基であるか、或いは、一緒になって脂肪族複素環を形成し、該低級アルキル基、脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。）の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド［１−１５］とシクロヘキサンチオ−ルのナトリウム塩から、実施例１−（１６）、（１７）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ル体［９１−２］を得た。
2006008874.tif 000129
上記式［９１−２］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５４５（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［９１−２］とエチルアミン（実施例９１の場合）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（実施例９２の場合）、ピロリジン（実施例９３の場合）、３−ジメチルアミノピロリジン（実施例９４の場合）、シクロプロピルアミン（実施例９５の場合）、イソプロピルアミン（実施例９６の場合）、Ｎ−メチルピペラジン（実施例９７の場合）、シクロペンチルアミン（実施例９８の場合）、２−ヒドロキシエチルアミン（実施例９９の場合）、２−ジメチルアミノエチルアミン（実施例１００の場合）、Ｎ−（シクロヘキシル）−Ｎ−メチルアミン（実施例１０１の場合）、メチルアミン（実施例１０２の場合）、ジメチルアミン（実施例１０３の場合）、又は４−ヒドロキシピペリジン（実施例１０４の場合）から、実施例８−２２−（１）、（２）の方法に準じて、目的化合物［９１］〜［１０４］（実施例９１から１０４にそれぞれ対応）を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
【表２０】
2006008874.tif 000130
【表２１】
2006008874.tif 000131
【表２２】
2006008874.tif 000132
実施例１０５−１１８
下記一般式［１０５−１］：
2006008874.tif 000133
で示される化合物（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は脂肪族複素環基であるか、或いは、一緒になって脂肪族複素環を形成し、該低級アルキル基、脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。）の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体［１−１５］と２−クロロチオフェノ−ルから、実施例２７−（１）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ル体［１０５−２］を得た。
2006008874.tif 000134
上記式［９１−２］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５７３（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［１０５−２］とエチルアミン（実施例１０５の場合）、イソプロピルアミン（実施例１０６の場合）、メチルアミン（実施例１０７の場合）、４−ヒドロキシピペリジン（実施例１０８の場合）、Ｎ−メチルピペラジン（実施例１０９の場合）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（実施例１１０の場合）、ジメチルアミン（実施例１１１の場合）、２−ヒドロキシエチルアミン（実施例１１２の場合）、ピロリジン（実施例１１３の場合）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミン（実施例１１４の場合）、（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（実施例１１５の場合）、（３Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（実施例１１６の場合）、（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン（実施例１１７の場合）、又は（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（実施例１１８の場合）から、実施例８−２２−（１）、（２）の方法に準じて、目的化合物［１０５］〜［１１８］（実施例１０５から１１８にそれぞれ対応）を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
【表２３】
2006008874.tif 000135
【表２４】
2006008874.tif 000136
【表２５】
2006008874.tif 000137
【表２６】
2006008874.tif 000138
実施例１１９
下記式［１１９］：
2006008874.tif 000139
で示される化合物の合成。
（１）実施例１−（１５）で得られたスルホキシド体［１５−１］と２、６−ジクロロチオフェノ−ルから、実施例２７−（１）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ル体［１１９−１］を得た。
2006008874.tif 000140
上記式［１１９−１］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：６０７（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［１１９−１］とＮ−メチルピペラジンから、実施例８−２２−（１）、（２）の方法に準じて、目的化合物［１１９］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５５９，５６１（Ｍ＋１）＋．
実施例１２０
下記式［１２０］：
2006008874.tif 000141
で示される化合物の合成。
（１）２−アミノピリジンから実施例１−（７）、（８）の方法に準じて、チオウレア体［１２０−１］を得た。
2006008874.tif 000142
上記式［１２０−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６−８．０２（１Ｈ，ｍ），８．０６−７．９８（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．２６（１Ｈ，ｍ）．
（２）４−クロロ−２−メチルチオピリミジンから、実施例１−（１０）、（１１）の方法に準じて、α−ブロモアセタ−ル体［１２０−２］を得た。
2006008874.tif 000143
上記式［１２０−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．８３−３．４６（４Ｈ，ｍ），２．５７（３Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
（３）チオウレア体［１２０−１］とα−ブロモアセタ−ル体［１２０−２］から、実施例１−（１２）、（１４）、（１５）、（１６）の方法に準じて、アミノチアゾ−ル体［１２０−３］を得た。
2006008874.tif 000144
上記式［１２０−３］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５０−８．４２（１Ｈ，ｍ），８．３５−８．１０（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．００（１Ｈ，ｍ），５．８２（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．００（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７２（２Ｈ，ｍ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３８−１．２０（２Ｈ，ｍ），１．００−０．９８（２Ｈ，ｍ），０．０２（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４８４（Ｍ＋１）＋．
（４）アミノチアゾ−ル体［１２０−３］１３４ｍｇをＴＨＦ１０ｍＬに溶かし、ＭｅＬｉを−７８度で加え、０度に昇温し、３０分間撹拌した。これに、水を加えた後、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン９５ｍｇで処理した。得られた反応液を室温で３０分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥、ろ過、濃縮後、分取薄層クロマトグラフィ−により精製し、メチル化体［１２０−４］３５ｍｇを得た。
2006008874.tif 000145
上記式［１２０−４］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．００（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），５．８４（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．００（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７２（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．０６（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．４８−１．２０（４Ｈ，ｍ），１．００−０．９．６（２Ｈ，ｍ），０．０２（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４９８（Ｍ＋１）＋．
（５）メチル化体［１２０−４］３５ｍｇを、実施例１−（１９）の方法に準じて、目的化合物［１２０］２４ｍｇを得た。
上記式［１２０］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４０−８．３２（２Ｈ，ｍ），７．８０−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５−７．００（１Ｈ，ｍ），５．０８−４．９２（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２５（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：３６８（Ｍ＋１）＋．
実施例１２１
下記式［１２１］：
2006008874.tif 000146
で示される化合物の合成。
（１）５−ブロモ−２−アミノピリジンから実施例１−（７）、（８）の方法に準じて、チオウレア体［１２１−１］を得た。
2006008874.tif 000147
上記式［１２１−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．９９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，９．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）．
（２）チオウレア体［１２１−１］と実施例１−（１１）で得られたアセタ−ル体［１−１１］から、実施例１−（１２）の方法に準じて、アミノチアゾ−ル体［１２１−２］を得た。
2006008874.tif 000148
上記式［１２１−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．４８（１Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．５５（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
（３）アミノチアゾ−ル体［１２１−２］２．０７ｇを１００ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解し、０℃で６０％水素化ナトリウム５６０ｍｇを加えた。同温にて１５分間撹拌した後、クロロメチルメチルエ−テル１．０ｍＬを加えた。同温で３０分間撹拌した後、飽和重曹水１００ｍＬを加えた。さらに水１００ｍＬを加え、生じた沈殿を濾取、乾燥し、アミノチアゾ−ルの保護体［１２１−３−１］と［１２１−３−２］（約２：１）の位置異性体混合物を２．２ｇの黄色固形物として得た。
2006008874.tif 000149
上記式［１２１−３−１］又は［１２１−３−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
主異性体［１２１−３−１］，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０，０．８Ｈｚ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），５．８０（２Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
副異性体［１２１−３−２］，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０，０．８Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．８Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４３８，４４０（Ｍ＋１）＋．
（４）アミノチアゾ−ルの保護体の位置異性体混合物［１２１−３−１］及び［１２１−３−２］２．２ｇを１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、−７８度で１．５Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液９．０ｍＬを加えた。同温で１時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液２０ｍＬを加えた。得られた反応液を酢酸エチルで抽出し、有機相を水と飽和食塩水で洗浄した。この有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、脱ブロモ化体［１２１−４−１］と［１２１−４−２］の約２対１の位置異性体混合物を１．７ｇの褐色油状物として得た。
2006008874.tif 000150
上記式［１２１−４−１］又は［１２１−４−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
主異性体［１２１−４−１］，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．２９（１Ｈ，ｍ）７．０７−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｓ），５．８２（２Ｈ，ｓ），３．４９（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．
副異性体［１２１−４−２］，１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５１−８．４５（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７６５−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．１０（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８９（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：３６０（Ｍ＋１）＋．
（５）脱ブロモ化体［１２１−４］３５ｍｇから、実施例１−（１５）、（１６）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［１２１］１４．４ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１２１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５８（１Ｈ，ｓ），８．３９−８．３２（１Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，６．８，１．８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，５．６Ｈｚ），３．７０−３．４０（２Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｂｒｓ），２．１０−１．８０（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．２６（４Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：３８３（Ｍ＋１）＋．
実施例１２２−１２４
下記一般式［１２２−１］：
2006008874.tif 000151
で示される化合物（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は脂肪族複素環基であるか、或いは、一緒になって脂肪族複素環を形成し、該低級アルキル基、脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。）の合成。
（１）２−クロロ−４−ピリジンカルボン酸をメタノ−ルに溶かし、これに塩化チオニルを加え、８０度で終夜撹拌した。得られた反応液を濃縮後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を除去しメチルエステル体［１２２−２］を得た。
2006008874.tif 000152
上記式［１２２−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８，４．８Ｈｚ），７．９０−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．８Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ）．
（２）メチルエステル体［１２２−２］１８ｇとベンゾフェノンイミン２１ｍＬをトルエン２００ｍＬに溶かし、これに炭酸セシウム４７ｇ、酢酸パラジウム１．２ｇ、及び２，２‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル３．２ｇを加え、窒素雰囲気下１１０度で５時間撹拌した。得られた反応液を０度に冷やし、塩化水素−メタノ−ル溶液を加え、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、水で薄め、炭酸水素ナトリウムを加えて、中和した。水相をクロロホルムで抽出し、乾燥、溶媒を減圧下留去し、メタノ−ル−エ−テルから固化し、２−アミノピリジン体［１２２−３］４．６ｇを得た。
2006008874.tif 000153
上記式［１２２−３］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１６−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．０５（１Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｍ）．
（３）２−アミノピリジン体［１２２−３］９００ｍｇをＴＨＦに溶かし、−７８度に冷却し、水素化リチウムアルミニウム４５０ｍｇを加え、０度に昇温した。同温度で１時間撹拌した後、硫酸ナトリウム十水和物を加え、室温で撹拌した。得られた反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮してベンジルアルコ−ル体を得た。これを実施例１−（５）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ルの保護体［１２２−４］１．６ｇを得た。
2006008874.tif 000154
上記式［１２２−４］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６９−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．３６（６Ｈ，ｍ），６．５８−６．５６（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｓ），１．１２（９Ｈ，ｓ）．
（４）ベンジルアルコ−ルの保護体［１２２−４］１．６ｇから実施例１−（７）、（８）の方法に準じて、チオウレア体［１２２−５］２．０ｇを安息香酸メチルとの混合物として得た。
2006008874.tif 000155
上記式［１２２−５］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．６７−７．６４（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．３６（６Ｈ，ｍ），６．９０−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．７８（１Ｈ，ｓ），４．７２（２Ｈ，ｓ），１．１３（９Ｈ，ｓ）．
（５）チオウレア体［１２２−５］１．１ｇとアセタ−ル体［１−１１］８００ｍｇから実施例１−（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ル体［１２２−６］５１ｍｇを得た。
2006008874.tif 000156
上記式［１２２−６］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｓ），５．５８（２Ｈ，ｓ），５．１２−５．０３（１Ｈ，ｍ），４．７５（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．６０（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．１５−１．１２（１０Ｈ，ｍ），１．０４−０．９５（２Ｈ，ｍ），０．０３（９Ｈ，ｓ）．
（６）ベンジルアルコ−ル体［１２２−６］とＮ−エチルピペラジン（実施例１２２の場合）、ジメチルアミン（実施例１２３の場合）、又は４−ヒドロキシピペリジン（実施例１２４の場合）から、実施例８−２２−（１）、（２）の方法に準じて、目的化合物［１２２］、［１２３］、［１２４］（それぞれ実施例１２２、１２３、１２４に対応）を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
2006008874.tif 000157
ｍａｓｓ：４９４（Ｍ＋１）＋．
2006008874.tif 000158
ｍａｓｓ：４２５（Ｍ＋１）＋．
2006008874.tif 000159
ｍａｓｓ：４８１（Ｍ＋１）＋．
実施例１２５
下記式［１２５］：
2006008874.tif 000160
で示される化合物の合成。
（１）実施例１２１−（４）で得られた化合物［１２１−４］２５５ｍｇをＤＭＦ５ｍＬ及びメタノ−ル５ｍＬの混合溶媒に溶かし、トリエチルアミン１．０２ｍＬ、酢酸パラジウム５４．８ｍｇ、及び１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン１２７ｍｇを加え、一酸化炭素雰囲気下、７０度に加熱し、二日間撹拌した。得られた反応溶液を、酢酸エチルで希釈した後、水で洗浄、乾燥、ろ過、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、メチルエステル体［１２５−１］１３９ｍｇを得た。
2006008874.tif 000161
上記式［１２５−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１０（１Ｈ，ｓ），８．４０−８．３８（１Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．０８（１Ｈ，ｍ），６．８５（１Ｈ，ｓ），５．６０（２Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４１８（Ｍ＋１）＋．
（２）実施例１２５−（１）で得られたメチルエステル体［１２５−１］１３９ｍｇをＴＨＦ４ｍＬ及びメタノ−ル４ｍＬの混合溶媒に溶かし、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬを加え、室温で８時間撹拌した。得られた反応液を濃縮後、２Ｎ塩酸で酸性にし、クロロホルム−メタノ−ル混合溶媒で抽出、乾燥、濃縮し、カルボン酸体［１２５−２］を得た。
2006008874.tif 000162
上記式［１２５−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
ｍａｓｓ：４０４（Ｍ＋１）＋．
（３）実施例１２５−（２）で得られたカルボン酸体［１２５−２］をＴＨＦ５ｍＬ、ＤＭＦ１ｍＬの混合溶媒に溶かし、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ル２７０ｍｇを室温で加え、同温度で終夜撹拌した。得られた反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリウム６１ｍｇの水溶液１ｍＬを加え、同温度で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出、水で洗浄後、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製し、ベンジルアルコ−ル体［１２５−３］１２０ｍｇを得た。
2006008874.tif 000163
上記式［１２５−３］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（１Ｈ，ｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ），７．６８−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１０（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｍ），５．５０（２Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），３．４２（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
（４）実施例１２５−（３）で得られたベンジルアルコ−ル体［１２５−３］ｍｇから、実施例１−（１３）、（１５）の方法に準じて、スルホキシド体［１２５−４］を得た。
2006008874.tif 000164
上記式［１２５−４］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｓ），８．８２（１Ｈ，ｓ），８．６３−８．５８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），５．５４（２Ｈ，ｓ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．４５（３Ｈ，ｓ），２．９９（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），０．９５（９Ｈ，ｓ），０．１４（６Ｈ，ｓ）．
（５）実施例１２５−（４）で得られたスルホキシド体［１２５−４］とシクロヘキサノ−ル及びＮ−アセチルピペラジンから、実施例１−（１６）、（１７）、（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［１２５］を塩酸塩として得た。
上記式［１２５］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．７（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．８Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０２−４．９２（１Ｈ，ｍ），４．４９−４．２５（３Ｈ，ｍ），４．０５−３．９５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．１２−２．８２（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．０２（３Ｈ，ｓ），２．０５−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２５（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５０８（Ｍ＋１）＋．
実施例１２６
下記式［１２６］：
2006008874.tif 000165
で示される化合物の合成。
実施例１２５−（４）で得られたスルホキンド体［１２５−４］とシクロヘキサノ−ル及びＮ−メチルピペラジンから、実施例１２５の方法に準じて、目的化合物［１２６］を得た。
上記式［１２６］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３６（１Ｈ，ｓ），７．９８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．０５−４．９５（１Ｈ，ｍ），４．００−３．２０（６Ｈ，ｍ），２．９０−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．１０（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．００（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６２−１．２８（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４８０（Ｍ＋１）＋．
実施例１２７
下記式［１２７］：
2006008874.tif 000166
で示される化合物の合成。
実施例１２５−（３）で得られたベンジルアルコ−ル体［１２５−３］１１．９ｍｇとメチルアミンから実施例１２５の方法に準じ、目的化合物［１２７］４．１１ｍｇを塩酸塩として得た。
上記式［１２７］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４９（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），４．９５−５．０５（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｂｒｓ）２．５−２．４８（３Ｈ，ｂｒｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．０１（２Ｈ，ｍ），１．７４−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．６２（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４１１（Ｍ＋１）＋．
実施例１２８
下記式［１２８］：
2006008874.tif 000167
で示される化合物の合成。
実施例１２５で得られた［１２５−４］の化合物と２−クロロフェノ−ルから、実施例２７の方法に準じて、目的化合物［１２８］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
上記式［１２８］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
ｍａｓｓ：５０８（Ｍ＋１）＋．
実施例１２９
下記式［１２９］：
2006008874.tif 000168
で表される化合物の合成。
実施例１２５で得られた［１２５−４］の化合物と２，４−ジクロロフェノ−ルから、実施例２７の方法に準じて、目的化合物［１２９］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
上記式［１２９］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
ｍａｓｓ：５４２（Ｍ＋１）＋．
実施例１３０
下記式［１３０］：
2006008874.tif 000169
で示される化合物の合成。
実施例１２５で得られた［１２５−４］の化合物と２−フルオロフェノ−ルから、実施例２７の方法に準じて、目的化合物［１３０］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
上記式［１３０］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
ｍａｓｓ：４９２（Ｍ＋１）＋．
実施例１３１−１４４
下記一般式［１３１−１］：
2006008874.tif 000170
で示される化合物（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は脂肪族複素環基であるか、或いは、一緒になって脂肪族複素環を形成し、該低級アルキル基、脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。）の合成。
実施例１２５で得られた化合物［１２５−４］の化合物と（３Ｓ）−３−ジメチルアミノピロリジン（実施例１３１の場合）、（３Ｒ）−３−ジメチルアミノピロリジン（実施例１３２の場合）、２−メトキシカルボニルピペラジン（実施例１３３の場合）、４−ヒドロキシメチルピペリジン（実施例１３４の場合）、２−ヒドロキシメチルピペリジン（実施例１３５の場合）、３−ヒドロキシピペリジン（実施例１３６の場合）、（２Ｓ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（実施例１３７の場合）、（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチルピロリジン（実施例１３８の場合）、（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（実施例１３９の場合）、（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（実施例１４０の場合）、３−ヒドロキシメチルピペリジン（実施例１４１の場合）、４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン（実施例１４２の場合）、Ｎ−２−ピリジルピペラジン（実施例１４３の場合）、又はＮ−２−ピリミジルピペラジン（実施例１４４の場合）から、実施例４７−８９の方法に準じて、目的化合物［１３１］〜［１４４］（それぞれ実施例１３１から１４１に対応）を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
【表２７】
2006008874.tif 000171
【表２８】
2006008874.tif 000172
【表２９】
2006008874.tif 000173
実施例１４５
下記式［１４５］：
2006008874.tif 000174
で示される化合物の合成。
（１）実施例１２５−（４）で得られたスルホキシド体［１２５−４］とトランス−４−アミノシクロヘキサノ−ルから、実施例４７−８９−（１）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ル体［１４５−１］を得た。
ｍａｓｓ：５４３（Ｍ＋１）＋．
2006008874.tif 000175
上記式［１４５−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
ｍａｓｓ：５４３（Ｍ＋１）＋．
（２）ベンジルアルコ−ル体［１４５−１］から、実施例１−（１９）の方法に準じて、目的化合物［１４５］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
上記式［１４５］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
ｍａｓｓ：４１３（Ｍ＋１）＋．
実施例１４６
下記式［１４６］：
2006008874.tif 000176
で示される化合物の合成。
実施例１２５で得られた［１２５−４］の化合物から、実施例９１−１０４の方法に準じて、目的化合物［１４６］を得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：４１４（Ｍ＋１）＋．
実施例１４７
下記式［１４７］：
2006008874.tif 000177
で示される化合物の合成。
（１）実施例１２１−（３）で得られた化合物［１２１−３−１］１６０ｍｇから、実施例１−（１５）、（１６）の方法に準じて、化合物［１４７−１］７６ｍｇを得た。
2006008874.tif 000178
上記式［１４７−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４８（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８２−７．７８（１Ｈ，ｍ），７．０６−７．００（１Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．００（１Ｈ，ｍ），３．２５（３Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．６５−１．２０（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４９０、４９２（Ｍ＋１）＋．
（２）化合物［１４７−１］７６ｍｇとＮ−Ｂｏｃピペラジンをトルエン中に溶かし、これにナトリウム  ｔ−ブトシキド、酢酸パラジウム及び２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを加え、窒素雰囲気下１００度に加熱した。同温度で得られた反応液を終夜撹拌したのち、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、カップリング体［１４７−２］２６ｍｇを得た。
2006008874.tif 000179
上記式［１４７−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１６−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．４０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．２８（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），５．７５（２Ｈ，ｓ），５．１０−５．００（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．４８（３Ｈ，ｓ），３．２０−３．１４（４Ｈ，ｍ），２．０４（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１０（２Ｈ，Ｍ），１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７０−１．１．２８（１５Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５９６（Ｍ＋１）＋．
（３）上記化合物［１４７−２］に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を加え、室温で２時間撹拌した。反応液の溶媒を濃縮後、メタノ−ル−エ−テルから固化させ、目的化合物［１４７］を塩酸塩として得た。
上記式［１４７］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．１０（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，９．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．０５−４．９３（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．２０（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．０３−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２５（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４５２（Ｍ＋１）＋．
実施例１４８
下記式［１４８］：
2006008874.tif 000180
で示される化合物の合成。
実施例１４７で得られた化合物［１４７］１２ｍｇをメタノ−ル１ｍＬ−クロロホルム０．５ｍＬに溶かし、ホルマリンを加えた。これに、塩化亜鉛−シアノ水素化ホウ素ナトリウムのメタノ−ル溶液を加え、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、乾燥、ろ過、濃縮した。反応混合物を分取薄層クロマトグラフィ−にて精製し、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を加えた。反応液を濃縮後メタノ−ル−エ−テルから固化させ、目的化合物［１４８］４ｍｇを塩酸塩として得た。
上記式［１４８］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，８．７Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），５．３０−４．３０（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．２２−３．１０（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．００（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．１０−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．３０（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４６６（Ｍ＋１）＋．
実施例１４９
下記式［１４９］：
2006008874.tif 000181
で示される化合物の合成。
（１）２−アミノ−６−メチルピリジン３９．９ｇに無水酢酸２００ｍｌを室温で加え、７０度で２時間撹拌した。得られた反応液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮し、下記アセトアミド体［１４９−１］６０．６ｇを得た。
2006008874.tif 000182
上記式［１４９−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．１７（３Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：１５１（Ｍ＋１）＋．
（２）上記（１）で得られたアセトアミド体［１４９−１］６０．６ｇを７５度で水６００ｍｌに溶かし、過マンガン酸カリウム１７５ｇを同温度で３時間かけて加えた。得られた反応液をセライト濾過後、濾液を濃縮した。得られた反応混合物を濃塩酸で中和後、濃縮し下記カルボン酸体［１４９−２］を得た。
2006008874.tif 000183
上記式［１４９−２］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：１８１（Ｍ＋１）＋．
（３）上記（２）で得られたカルボン酸体［１４９−２］を１０％塩化水素−メタノ−ル溶液に溶かし、終夜加熱還流した。得られた反応液を濃縮後、炭酸水素ナトリウム水で中和し、酢酸エチルで抽出、有機相を飽和食塩水で洗浄した。次に、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、濾液を濃縮した。得られた反応混合物にヘキサンを加え、生じた白色固体を濾取、乾燥し下記エステル体［１４９−３］１６．５ｇを得た。
2006008874.tif 000184
上記式［１４９−３］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４８−７．６０（２Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：１５３（Ｍ＋１）＋．
（４）上記（３）で得られたエステル体［１４９−３］５．１９ｇをテトラヒドロフラン１００ｍＬに溶かし、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム１．５５ｇを加え、同温度で１時間攪拌した。得られた反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加えた後、室温下、終夜攪拌した。セライト濾過後、濾液を濃縮し下記アルコ−ル体［１４９−４］２．７８ｇを得た。
2006008874.tif 000185
上記式［１４９−４］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｓ），４．５２（２Ｈ，ｂｒｓ）．
ｍａｓｓ：１２５（Ｍ＋１）＋．
（５）上記（４）で得られた化合物［１４９−４］２．７８ｇから、実施例１−（７）、（８）の方法に準じて、チオウレア体［１４９−５］２．９９ｇを得た。
2006008874.tif 000186
上記式［１４９−５］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．８４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）．
ｍａｓｓ：１８４（Ｍ＋１）＋．
（６）上記（５）で得られた化合物［１４９−５］から実施例１−（１１）、（１２）、（１３）、実施例１２２−（３）、実施例１−（１５）の方法に準じて、化合物［１４９−６］を得た。
2006008874.tif 000187
上記式［１４９−６］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５２０（Ｍ＋１）＋
（７）化合物［１４９−６］から、実施例１−（１６）、１−（１７）の方法に準じて、化合物［１４９−７］を得た。
2006008874.tif 000188
上記式［１４９−７］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．８１（１Ｈ，ｓ）７．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２８（１Ｈ，ｓ），５．５３（２Ｈ，ｓ），５．０１−５．１４（１Ｈ，ｍ），４．８３（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．０１−２．１５（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．７２（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４４２（Ｍ＋１）＋．
（８）化合物［１４９−７］とメチルアミンから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［１４９］を塩酸塩として得た。
上記式［１４９］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４６（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．９６−５．１０（１Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｓ），２．６８（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．９５−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．６２（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４１１（Ｍ＋１）＋．
実施例１５０
下記式［１５０］：
2006008874.tif 000189
で示される化合物の合成。
実施例１４９−（７）で得られた化合物［１４９−７］とジメチルアミンから、実施例１４９−（８）の方法に準じて、目的化合物［１５０］を塩酸塩として得た。
上記式［１５０］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．００−５．１１（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），２．８２（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．９６−２．０８（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．２４−１．６２（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４２５（Ｍ＋１）＋．
実施例１５１
下記式［１５１］：
2006008874.tif 000190
で示される化合物の合成。
実施例１４９−（７）で得られた化合物［１４９−７］に４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を加え、室温で１７時間撹拌した後、溶媒を除去して、目的化合物［１５１］を得た。
上記式［１５１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．９５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ），７．７８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），４．７５−５．２６（１Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８６（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．６６（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：３９６（Ｍ−１）＋．
実施例１５２
下記式［１５２］：
2006008874.tif 000191
で示される化合物の合成。
実施例１４９−（６）で得た化合物［１４９−６］５９ｍｇ、シクロヘプタノ−ル７７μＬ及びメチルアミンから、実施例１４９−（７）、（８）の方法に準じて、目的化合物［１５２］のトリフルオロ酢酸塩４．４ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１５２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｂｒｄｄ，Ｊ＝９．２，７．６Ｈｚ），５．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３１（２Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．０８−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．４０（１０Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４２５（Ｍ＋１）＋．
実施例１５３
下記式［１５３］：
2006008874.tif 000192
で示される化合物の合成。
実施例１４９−（６）で得た化合物［１４９−６］と２−クロロフェノ−ル及びメチルアミンから、実施例２７−（１）、１４９−（７）、（８）の方法に準じて、目的化合物［１５３］を塩酸塩として得た。
上記式［１５３］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ），７．１３−７．８７（８Ｈ，ｍ），４．１６−４．１９（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６４（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４３９（Ｍ＋１）＋．
実施例１５４
下記式［１５４］：
2006008874.tif 000193
で示される化合物の合成。
実施例１４９−（６）で得た化合物［１４９−６］５４ｍｇとシクロヘキシルアミン７３μＬから、実施例４７−（１）、１４９−（７）、（８）の方法に準じて、目的化合物［１５４］のトリフルオロ酢酸塩３６ｍｇを淡黄色固形物として得た。
上記式［１５４］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．２（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．３２−７．２０（３Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｓ），４．０５−３．８５（１Ｈ，ｍ），２．８９（６Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．００−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４８−１．１６（５Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４２４（Ｍ＋１）＋．
実施例１５５
下記式［１５５］：
2006008874.tif 000194
で示される化合物の合成。
実施例１４９−（６）で得た化合物［１４９−６］５４ｍｇとシクロヘキシルアミン７３μＬから、実施例４７−（１）、１４９−（７）、（８）の方法に準じて、目的化合物［１５５］のトリフルオロ酢酸塩１３．２ｍｇを黄色固形物として得た。
上記式［１５５］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），８．４７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ），７．２６−７．０６（３Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９５−３．７５（１Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｓ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．０２−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６６−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．４６−１．１２（５Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４１０（Ｍ＋１）＋．
実施例１５６
下記式［１５６］：
2006008874.tif 000195
で表される化合物の合成。
（１）ジイソプロピルアミン５０ｍＬをＴＨＦ２００ｍＬに溶かし、−７８度に冷却した後、１．５９Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液を２０７ｍＬ滴下した。氷冷下で１時間攪拌した後、得られた反応溶液を−７８度に冷却し、プロピオン酸メチル２８ｍＬをＴＨＦ５０ｍＬに希釈して滴下した。同温度で１時間撹拌した後、ギ酸エチル３１ｍＬをＴＨＦ５０ｍＬに希釈して滴下した。１時間撹拌した後、水を加え、室温まで昇温した。ジエチルエ−テルで洗浄した後、水相に６Ｎ塩酸６０ｍＬを氷冷下で加え、ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、濃縮して［１５６−１］を粗生成物として得た。［１５６−１］は更に精製することなく次の反応に用いた。
2006008874.tif 000196
（２）チオウレア１５ｇをエタノ−ル１００ｍＬに溶かし、ヨウ化メチル１４ｍＬを滴下した後、加熱還流を行った。３０分間攪拌後、濃縮し、ジエチルエ−テル−メタノ−ル混合溶媒で洗浄し、白色粉体として［１５６−２］の化合物を得た。
2006008874.tif 000197
上記式［１５６−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．８２（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５８（３Ｈ，ｓ）．
（３）［１５６−２］２５ｇを５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５０ｍＬ及び水２５ｍＬに溶解した後、（１）で得られた［１５６−１］の化合物をエタノ−ル５０ｍＬに希釈して加えた。加熱還流下、終夜撹拌した後、氷冷下で酢酸５０ｍＬを加え、生成した白色結晶をろ取し、［１５６−３］の化合物１５ｇ得た。
2006008874.tif 000198
上記式［１５６−３］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６５（１Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：１５７（Ｍ＋１）＋．
（４）［１５６−３］の化合物１５ｇをオキシ塩化リン５０ｍＬに溶解し、１２０度で２時間撹拌した。反応液を砕氷にあけ、クロロホルムで抽出、ろ過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、目的化合物［１５６−４］１３ｇを得た。
2006008874.tif 000199
上記式［１５６−４］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
ｍａｓｓ：１７５（Ｍ＋１）＋．
（５）上記（４）で得られた化合物［１５６−４］と実施例１２１−（１）で得られたチオウレア［１２１−１］から実施例１−（１０）、（１１）、実施例１２１−（２）、（３）の方法に準じて、アミノチアゾ−ルの保護体［１５６−５−１］及び［１５６−５−２］を得た。
2006008874.tif 000200
上記式［１５６−５−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｓ）７．８２−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．２６（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４３８，４４０（Ｍ＋１）＋．
上記式［１５６−５−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．５５（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），７．７０−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．０４−７．００（１Ｈ，ｍ），５．５８（２Ｈ，ｓ），３．５０（３Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４３８，４４０（Ｍ＋１）＋．
（６）化合物［１５６−５−１］から、実施例１−（１５）、（１６）の方法に準じて、化合物［１５６−６］を得た。
2006008874.tif 000201
（７）化合物［１５６−６］をＴＨＦ−メタノ−ル混合溶媒に溶かし、パラジウム炭素を加え、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。ろ過、濃縮後、分取薄層クロマトグラフィ−にて精製し、脱ブロモ化体［１５６−７］を得た。
2006008874.tif 000202
上記式［１５６−７］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３０−８．２０（１Ｈ，ｍ），８．２５（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｓ），７．８０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．０４（１Ｈ，ｍ），５．８０（２Ｈ，ｓ），５．０２−４．９２（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．９０−１．８０（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．５８−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．２０−１．１０（２Ｈ，ｍ）．
（８）化合物［１５６−７］をクロロホルム−メタノ−ル混合溶媒に溶かし、４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液を加え、室温で撹拌した。溶媒を減圧除去し、メタノ−ル−エ−テルから固化し、目的化合物［１５６］を得た。
上記式［１５６］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６（１Ｈ，ｓ），８．５０−８．４６（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．０７（１Ｈ，ｓ），７．７８−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．００−６．９５（１Ｈ，ｍ），４．９２−４．８３（１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．００（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．７２（２Ｈ，ｍ），１．６３−１．２０（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：３６８（Ｍ＋１）＋．
実施例１５７
下記式［１５７］：
2006008874.tif 000203
で示される化合物の合成。
（１）実施例１５６で得られた化合物［１５６−４］と実施例１２１で得られた化合物［１２１−１］から実施例１−（１２）、（１４）、（１５）、（１６）、実施例１２５−（１）、（２）、（３）の方法に準じて、ベンジルアルコ−ル体［１５７−１］を得た。
2006008874.tif 000204
上記式［１５７−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），５．６０（２Ｈ，ｓ），５．０８−４．９７（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），３．７８−３．７１（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．０４−０．９８（２Ｈ，ｍ），０．０１（９Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：５２８（Ｍ＋１）＋．
（２）上記（１）で得られた化合物［１５７−１］と４−ヒドロキシピペリジンから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［１５７］を得た。
上記式［１５７］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），５．０５−４．９５（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５０（２Ｈ，ｓ），２．８５−２．７０（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．２８−１．１２（１６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４８１（Ｍ＋１）＋．
実施例１５８−１６３
下記一般式［１５８−１］：
2006008874.tif 000205
で示される化合物（ここで、Ｒａ及びＲｂは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル基、又は脂肪族複素環基であるか、或いは、一緒になって脂肪族複素環を形成し、該低級アルキル基、脂肪族複素環基及びシクロアルキル基は置換されていてもよい。）の合成。
実施例１５７で得られた化合物［１５７−１］とモルホリン（実施例１５８の場合）、ジエチルアミン（実施例１５９の場合）、ジメチルアミン（実施例１６０の場合）、ピペリジン（実施例１６１の場合）、Ｎ−メチルピペラジン（実施例１６２の場合）、又はＮ−エチルピペラジン（実施例１６３の場合）から、実施例８−２２の方法に準じて、目的化合物［１５８］〜［１６３］（それぞれ実施例１５８−１６３に対応）を塩酸塩として得た。目的化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
【表３０】
2006008874.tif 000206
【表３１】
2006008874.tif 000207
実施例１６４
下記式［１６４］：
2006008874.tif 000208
で示される化合物の合成。
実施例１５６で得られた化合物［１５６−６］から、実施例１４７、１４８の方法に準じて、目的化合物［１６４］を塩酸塩として得た。
上記式［１６４］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５（１Ｈ，ｂｒｓ），１０．２（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２９（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．８Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），４．９５−４．８５（１Ｈ，ｍ），３．８５−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．００（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．２０−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．６０−１．２０（６Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４６６（Ｍ＋１）＋．
実施例１６５
下記式［１６５］：
2006008874.tif 000209
で示される化合物の合成。
（１）実施例１５６−（５）で得られた化合物［１５６−５−１］から実施例１−（１５）、４７−（１）の方法に準じ、化合物［１６５−１］を得た。
2006008874.tif 000210
上記式［１６５−１］で示される化合物はＭＳにて確認にした。
ｍａｓｓ：５０３（Ｍ＋１）＋．
（２）上記（１）で得られた化合物［１６５−１］から実施例１４７、１４８の方法に準じて、目的化合物［１６５］を黄色固体として得た。
上記式［１６５］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒｓ），８．０８（１Ｈ，ｓ），７．９８−７．９３（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．５Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），３．９８−３．８６（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．０４（６Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．００−１．２０（１２Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４７９（Ｍ＋１）＋
実施例１６６
下記式［１６６］：
2006008874.tif 000211
で示される化合物の合成。
実施例１２１で得られた化合物［１２１−１］と［１２０−２］から、実施例１−（１２）、（１４）、（１５）、４７の方法に準じて、目的化合物［１６６］を得た。
上記式［１６６］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ），９．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３０−８．２２（２Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｓ），７．９５−７．９３（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．７５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．０１−６．９８（１Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ）．
ｍａｓｓ：４４４（Ｍ＋１）＋．
実施例１６７
下記式［１６７］：
2006008874.tif 000212
で示される化合物の合成。
（１）実施例１−（８）で得られた化合物［１−８］と実施例１２１−（２）で得られた化合物［１２１−２］から、実施例１−（１２）、（１３）、（１４）、（１５）、（１６）、（１７）の方法に準じて、化合物［１６７−１］を得た。
2006008874.tif 000213
上記式［１６７−１］で示される化合物はＬＣ−ＭＳにて確認した。
ｍａｓｓ：５１７（Ｍ＋１）＋．
（２）上記（１）で得られた化合物［１６７−１］から実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［１６７］を得た。
上記式［１６７］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０８−５．２０（１Ｈ，ｍ），４．４６（２Ｈ，ｓ），３．３５−４．３５（１２Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），１．９８−２．１２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．７８（２Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４６９（Ｍ＋１）＋．
実施例１６８
下記式［１６８］：
2006008874.tif 000214
で示される化合物の合成。
実施例１６７−（１）で得られた化合物［１６７−１］とＮ−アセチルピペラジンから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［１６８］を得た。
上記式［１６８］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．０８−５．２１（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），２．９０−４．３０（１２Ｈ，ｍ），１．９８−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），１．６０−１．７８（２Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４９７（Ｍ＋１）＋．
実施例１６９
下記式［１６９］：
2006008874.tif 000215
［１６９］
で示される化合物の合成。
（１）実施例１２１で得られた化合物［１２０−２］と実施例１２２で得られた化合物［１２２−５］から、実施例１−（１２）、１−（１３）、１−（１４）、１−（１５）、実施例４７、実施例１−（１７）の方法に準じて、化合物［１６９−１］を得た。
2006008874.tif 000216
上記式［１６９−１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．９１−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），５．５５（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．７３（２Ｈ，ｓ），３．９３−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．４５（３Ｈ，ｓ），２．１３−１．０９（１０Ｈ，ｍ）．
（２）上記（１）で得られた化合物［１６９−１］とＮ−Ｂｏｃピペラジンから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、化合物［１６９−２］を得た。
2006008874.tif 000217
上記式［１６９−２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．９３−３．８２（１Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．４７（３Ｈ，ｓ），２．９３−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．５０−２．３８（４Ｈ，ｍ），２．１２−１．０９（１０Ｈ，ｍ）．
（３）上記（２）で得られた化合物［１６９−２］をクロロホルムに溶かし、トリエチルアミン存在下、ベンジルイソシアナ−トと反応させた。反応液を飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、クロロホルムで抽出、乾燥、濃縮後、分取薄層クロマトグラフィ−にて精製し、化合物［１６９−３］を得た。
2006008874.tif 000218
上記式［１６９−３］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．２８（５Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，５．２Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．５４（２Ｈ，ｓ），５．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．９２−３．８３（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．４６（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．４０（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．１０−１．１９（１０Ｈ，ｍ）．
（４）上記（３）で得られた化合物［１６９−３］をメタノ−ルに溶かし、４Ｎ塩化水素−ジオキサンを加え、室温で数時間撹拌した。反応液を濃縮し、メタノ−ル−エ−テルから固化させ、目的化合物［１６９］を塩酸塩として得た。
上記式［１６９］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８−７．１３（８Ｈ，ｍ），４．４３−４．３０（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．２２（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．０２（２Ｈ，ｍ），３．７２−２．９１（７Ｈ，ｍ），２．０３−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．８６−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．０９（５Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５８４（Ｍ＋１）＋．
実施例１７０
下記式［１７０］：
2006008874.tif 000219
で示される化合物の合成。
実施例１６９で得られた化合物［１６９−１］とピペリジン−４−カルボン酸ジメチルアミドから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［１７０］を得た。
上記式［１７０］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｓ），６．９９−６．９１（２Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．９４−３．８４（１Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．００−２．８９（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．１４−２．００（４Ｈ，ｍ），１．９５−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．５３（５Ｈ，ｍ），１．５２−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３３−１．１８（３Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５２１（Ｍ＋１）＋．
実施例１７１
下記式［１７１］：
2006008874.tif 000220
で表される化合物の合成。
実施例１６９で得られた化合物［１６９−１］とＮ−ベンジルピペラジンから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［１７１］を得た。
上記式［１７１］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６０（１Ｈ，ｂｒ），８．３３（１Ｈ，ｂｒ），８．１４（１Ｈ，ｂｒ），７．５５（１Ｈ，ｂｒ），７．４１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．１６−７．１２（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｂｒ）、３．９５−３．４３（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．２５（４Ｈ，ｍ），３．２０−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．００−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．１０（５Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：５４１（Ｍ＋１）＋．
実施例１７２
下記式［１７２］：
2006008874.tif 000221
で示される化合物の合成。
実施例１６９で得られた化合物［１６９−１］とＮ−アセチルピペラジンから、実施例１−（１８）、（１９）の方法に準じて、目的化合物［１７２］を得た。
上記式［１７２］で示される化合物のスペクトルデ−タを以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．６１（１Ｈ，ｂｒ），８．５３（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｂｒ），７．９９−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），４．５０−４．３０（３Ｈ，ｍ），４．０３−４．００（１Ｈ，ｍ），３．８７−３．２０（３Ｈ，ｍ），３．１７−２．８４（４Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈ，ｓ），２．００−１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８２−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．５７（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．１０（５Ｈ，ｍ）．
ｍａｓｓ：４９３（Ｍ＋１）＋．
【産業上の利用可能性】  本発明の化合物は、優れたＣｄｋ４及び／又はＣｄｋ６選択的阻害作用を有することから医薬の分野において安全性の高い抗腫瘍剤として有用である。
【国際調査報告】
2006008874.tif 000237
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