【手続補正書】
【提出日】令和2年5月28日(2020.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物、
【化１】
2020503247.tif 000001
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物であって、式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が独立して、ＣＨ、ＣＦ、ＣＣＨ３、またはＮであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの０、１つ、または２つが、Ｎであり、
Ａが、Ｈ、ＣＮ、Ｃｌ、ＣＨ３−、ＣＨ３ＣＨ２−、シクロプロピル、−ＣＨ２ＣＮ、または−ＣＨ（ＣＮ）ＣＨ３であり、
Ｂが、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−、
（ｄ）ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、ジヒドロキシＣ３−Ｃ６アルキル−、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｆ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、ＯＨで任意選択に置換され、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｇ）ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−であって、ｈｅｔＡｒ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環であり、かつ、ｈｅｔＡｒ１が、１つ以上の独立して選択されるＣ１−Ｃ６アルキル置換基で任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ１Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｈ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−であって、前記シクロアルキルが、ＯＨで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｉ）（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−、
（ｊ）ｈｅｔＣｙｃａ−、
（ｋ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−であって、前記シクロアルキルが、ＯＨで任意選択に置換されている、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル−、
（ｌ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分の各々が、任意選択にかつ独立して、１〜３個のフルオロで置換されている、（Ｃ１−Ｃ４アルキル）Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル−、または
（ｍ）（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、Ｒ１およびＲ２が独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている）である、（Ｒ１Ｒ２Ｎ）Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、であり、
ｈｅｔＣｙｃａ−が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員複素環式環であり、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている）、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、およびフルオロから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されているか、または、
ｈｅｔＣｙｃａが、オキソで置換されており、
環Ｄが、
（ｉ）２個の環窒素原子を有する飽和４〜７員複素環式環、
（ｉｉ）２個の環窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第３の環ヘテロ原子を有する、飽和７〜９員架橋複素環式環、
（ｉｉｉ）２個の環窒素原子を有する飽和７〜１１員ヘテロスピロ環式環、または
（ｉｖ）２個の環窒素原子を有する飽和９〜１０員二環式縮合複素環式環、であり、
前記環の各々が、
（ａ）ハロゲン、ＯＨ、もしくは１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、もしくは１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される、１〜４個の基、
（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または
（ｃ）オキソ基
で任意選択に置換されており、
Ｅが、
（ａ）水素、
（ｂ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、
（ｃ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｄ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロもしくはＲｇＲｈＮ−置換基（式中、ＲＧおよびＲＨが独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｅ）１〜３個のフルオロで任意選択に置換された（ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｆ）（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｇ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、前記シクロアルキルが、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＯＨ、および（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−から独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されているか、もしくは前記シクロアルキルが、ＮおよびＯから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環で置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｈ）Ａｒ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｉ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＲｍＲｎＮ−、もしくはＲｍＲｎＮ−ＣＨ２−（式中、各ＲｍおよびＲｎが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）で任意選択に置換されている、Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｊ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｋ）ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−であって、前記アルキル部分が、ＯＨ、ヒドロキシＣ１−Ｃ６アルキル−、もしくはＣ１−Ｃ６アルコキシで任意選択に置換されている、ｈｅｔＡｒ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｌ）ｈｅｔＡｒ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｍ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｎ）ｈｅｔＣｙｃ１Ｃ１−Ｃ６アルキル−、
（ｏ）Ｒ３Ｒ４ＮＣ（＝Ｏ）−、
（ｐ）Ａｒ１Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｑ）ｈｅｔＡｒ２Ｎ（Ｒ３）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｒ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−であって、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｓ）Ａｒ１ＳＯ２−、
（ｔ）ｈｅｔＡｒ２ＳＯ２−、
（ｕ）Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ピリジノニル、
（ｖ）Ａｒ１Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｗ）Ａｒ１Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｘ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｙ）（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−であって、前記アルキル部分が、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている、（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ｚ）Ａｒ１（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＳＯ２−、
（ａａ）ｈｅｔＣｙｃ１−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｂｂ）ｈｅｔＣｙｃ１ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｃｃ）ｈｅｔＡｒ２、または
（ｄｄ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、であり、
Ａｒ１が、フェニルであって、前記フェニルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、（ＲｐＲｑＮ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−（式中、ＲｐおよびＲｑが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、および（ｈｅｔＡｒａ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（式中、ｈｅｔＡｒａが、１〜２個の環窒素原子を有する５〜６員ヘテロアリール環である）からなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意選択に置換された、フェニルであるか、または
Ａｒ１が、ＮおよびＯから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する５〜６員複素環式環に縮合したフェニル環であり、
ｈｅｔＡｒ２が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３個の環ヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環、または１〜３個の環窒素原子を有する９〜１０員二環式ヘテロアリール環であり、ｈｅｔＡｒ２が、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている）、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ（１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている）、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルキル−（１〜３個のフルオロで任意選択に置換されている）、ＲｅＲｆＮ−（式中、ＲｅおよびＲｆが独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルである）、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシ）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ−、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
ｈｅｔＣｙｃ１が、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜２個の環ヘテロ原子を有する４〜６員飽和複素環式環であり、前記複素環式環が、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびハロゲンから独立して選択される１つ以上の置換基で任意選択に置換されており、
Ｒ３が、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ４が、Ｃ１−Ｃ６アルキルである、
化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物。
【請求項２】
環Ｄが、２個の環窒素原子を有し、かつ任意選択に、酸素である第３の環ヘテロ原子を有する飽和７〜８員架橋複素環式環であって、前記環が、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、もしくは１〜３個のフルオロで任意選択に置換されたＣ１−Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜４個の基、（ｂ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環、または（ｃ）オキソ基で任意選択に置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
環Ｄが、
【化３】
2020503247.tif 000002
であり、式中、波線が、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４を含む前記環への環Ｄの結合点を示し、アスタリスクが、Ｅへの結合点を示す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｄが、以下である、請求項３に記載の化合物。
【化４】
2020503247.tif 000003
【請求項５】
Ｂが、ヒドロキシＣ２−Ｃ６アルキル−であって、前記アルキル部分が、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキリデン環で任意選択に置換されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｂが、（ｈｅｔＣｙｃａ）Ｃ１−Ｃ３アルキル−である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ１が、Ｎであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、ＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが、ＣＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
下記式：
【化２８】
2020503247.tif 000004
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
下記式：
【化２８】
2020503247.tif 000005
で表される請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
下記式：
【化２９】
2020503247.tif 000006
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
下記式：
【化３０】
2020503247.tif 000007
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
下記式：
【化３１】
2020503247.tif 000008
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
下記式：
【化３２】
2020503247.tif 000009
で表される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合された、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
癌の治療に用いるための、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
前記癌がＲＥＴ関連癌である、請求項１６に記載の癌の治療に用いるための化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記ＲＥＴ関連癌が、ＲＥＴ遺伝子、ＲＥＴキナーゼタンパク質、またはそれらのいずれかの発現もしくは活性もしくはレベルの調節異常を有する癌である、請求項１７に記載の癌の治療に用いるための化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
前記ＲＥＴ関連癌が、肺癌、甲状腺乳頭癌、甲状腺髄様癌、分化型甲状腺癌、再発性甲状腺癌、難治性分化型甲状腺癌、多発性内分泌腫瘍２Ａ型または２Ｂ型（それぞれＭＥＮ２ＡまたはＭＥＮ２Ｂ）、褐色細胞腫、副甲状腺過形成、乳癌、結腸直腸癌、乳頭状腎細胞癌、胃腸粘膜神経節腫、および子宮頸癌、からなる群から選択される、請求項１７または１８に記載の癌の治療に用いるための化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記肺癌が、ＲＥＴ融合肺癌であるか、または前記癌が甲状腺髄様癌である、請求項１９に記載の癌の治療に用いるための化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
前記肺癌が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、細気管支肺細胞癌、または肺腺癌である、請求項１９に記載の癌の治療に用いるための化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
経口投与用に製剤化されている、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の癌の治療に用いるための化合物、またはその薬学的に許容される塩。