【手続補正書】
【提出日】令和2年8月20日(2020.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非妊娠、閉経前の女性の子宮内膜症の治療に使用する４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルおよび併用経口避妊薬を含む組合せ物であって、前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルおよび前記併用経口避妊薬は、前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが約０．００１ｍｇから約０．１ｍｇの用量で投与され、前記併用経口避妊薬がｎ［２８日］サイクルの治療で１日１回投与され、ｎは正の整数の乗数であり、ｎは１から３の間（両端を含む）であり、前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、前記ｎ［２８日］サイクルの治療中に、１日毎に１回、１日おきに１回、７日毎に１回または２８日毎に１回投与される、投与レジメンで投与される、組合せ物。
【請求項２】
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが
（ｉ）約０．００１ｍｇから約０．００４ｍｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇから約０．００２ｍｇの用量で、前記ｎ［２８日］サイクルの治療中に１日毎に１回、
（ｉｉ）約０．００４ｍｇから約０．００９ｍｇ、好ましくは約０．００４ｍｇから約０．００６ｍｇの用量で、前記ｎ［２８日］サイクルの治療中に１日おきに１回、
（ｉｉｉ）約０．００９ｍｇから約０．０５ｍｇ、より好ましくは約０．００９ｍｇから約０．０３ｍｇの用量で、前記ｎ［２８日］サイクルの治療中に７日毎に１回、または
（ｉｖ）約０．０５ｍｇから約０．１ｍｇ、より好ましくは約０．０５ｍｇから約０．０７５ｍｇの用量で、前記ｎ［２８日］サイクルの治療中に２８日毎に１回
投与される、請求項１に記載の組合せ物。
【請求項３】
前記非妊娠、閉経前の女性における４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの血漿中濃度が、前記ｎ［２８日］サイクルの治療の継続期間中０．０３ｎｇ／ｍＬから０．２７ｎｇ／ｍＬの間のままであり、前記サイクルの治療が終了するとき０．０３ｎｇ／ｍＬ未満に低下する、請求項１または２に記載の組合せ物。
【請求項４】
ｎが１、２または３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項５】
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、前記併用経口避妊薬と混合されて単一の製剤にされており、または同時もしくは逐次投薬用に別個に製剤化されている、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項６】
前記併用経口避妊薬が一相性または多相性、好ましくは一相性である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項７】
前記併用経口避妊薬が、エストロゲン、エチニルエストラジオールまたはメストラノールから選択される合成エストロゲンを含み、好ましくは前記合成エストロゲンがエチニルエストラジオールであり、好ましくは前記投与レジメンが１５〜５０μｇ／日、好ましくは３０μｇ／日で投与されるエチニルエストラジオールを含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項８】
前記併用経口避妊薬が、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、二酢酸エチノジオール、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、または酢酸ノメゲストロールから選択される合成プロゲストゲンを含み、好ましくは前記合成プロゲストゲンがレボノルゲストレルであり、好ましくは前記投与レジメンが５０〜２５０μｇ／日、好ましくは１５０μｇ／日で投与されるレボノルゲストレルを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項９】
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの負荷用量が前記ｎ［２８日］サイクルの治療の初期に投与され、前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの維持用量が前記ｎ［２８日］サイクルの治療の残りの期間に投与され、前記維持用量が前記負荷用量より低い、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１０】
前記非妊娠、閉経前の女性が、妊娠可能である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１１】
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルおよび前記併用経口避妊薬が非経口的にまたは経口的に、好ましくは固形製剤として投与される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１２】
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが
（ｉ）１日毎に１回投与され、１９、２０、２１または２２回の毎日の投与の後に前記投与が中止されるか、または前記用量が減量される、
（ｉｉ）１日おきに１回投与され、１０、１１または１２回の１日おきの投与の後に前記投与が中止されるか、または前記用量が減量される、または
（ｉｉｉ）７日毎に１回投与され、３回の毎週の投与の後に前記投与が中止される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せ物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組合せ物を含む多相性組合せ製剤であって、各投与単位が前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルおよび併用経口避妊薬を混合形態で、別個に、または前記併用経口避妊薬を単独で含むような、前記投与レジメンと一致するｎ［２８日］投与単位を含む、多相性組合せ製剤。
【請求項１４】
請求項１３に記載の多相性組合せ製剤を含むキットであって、子宮内膜症の、非妊娠、閉経前の女性を治療するための前記組合せ物を投与する方法に関する指示をさらに含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
エチニルエストラジオールおよびレボノルゲストレルを含む、ＣＧＰ４７６４５および連続的に投薬されるＣＯＣは、ＣＯＣの避妊効力に対する任意の悪影響が予測されることなく、安全に共投与され得る。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
非妊娠、閉経前の女性の子宮内膜症の治療に使用する４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルおよび併用経口避妊薬を含む投与レジメンであって、前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは約０．００１ｍｇから約０．１ｍｇの用量で投与され、前記併用経口避妊薬はｎ［２８日］サイクルの治療で１日１回投与され、ｎは正の整数の乗数であり、ｎは１から３の間（両端を含む）であり、前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルは、前記ｎ［２８日］サイクルの治療中に、１日毎に１回、１日おきに１回、７日毎に１回または２８日毎に１回投与される、投与レジメン。
［２］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが約０．００１ｍｇから約０．００４ｍｇ、より好ましくは約０．００１ｍｇから約０．００２ｍｇの用量で、前記ｎ［２８日］サイクルの治療中に１日毎に１回投与される、［１］に記載の投与レジメン。
［３］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが約０．００４ｍｇから約０．００９ｍｇ、好ましくは約０．００４ｍｇから約０．００６ｍｇの用量で、前記ｎ［２８日］サイクルの治療中に１日おきに１回投与される、［１］に記載の投与レジメン。
［４］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが約０．００９ｍｇから約０．０５ｍｇ、より好ましくは約０．００９ｍｇから約０．０３ｍｇの用量で、前記ｎ［２８日］サイクルの治療中に７日毎に１回投与される、［１］に記載の投与レジメン。
［５］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが約０．０５ｍｇから約０．１ｍｇ、より好ましくは約０．０５ｍｇから約０．０７５ｍｇの用量で、前記ｎ［２８日］サイクルの治療中に２８日毎に１回投与される、［１］に記載の投与レジメン。
［６］
前記非妊娠、閉経前の女性における４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの血漿中濃度が、前記ｎ［２８日］サイクルの治療の継続期間中０．０３ｎｇ／ｍＬから０．２７ｎｇ／ｍＬの間のままであり、前記サイクルの治療が終了するとき０．０３ｎｇ／ｍＬ未満に低下する、［１〜５のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［７］
ｎが１である、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［８］
ｎが２である、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［９］
ｎが３である、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［１０］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが、前記併用経口避妊薬と混合されて単一の製剤にされていてもよく、または同時もしくは逐次投薬用に別個に製剤化されていてもよい、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［１１］
前記併用経口避妊薬が一相性または多相性である、［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［１２］
前記併用経口避妊薬が一相性である、［１１］に記載の投与レジメン。
［１３］
合成エストロゲンがエストロゲン、エチニルエストラジオールまたはメストラノールから選択される、［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［１４］
前記合成エストロゲンがエチニルエストラジオールである、［１３］に記載の投与レジメン。
［１５］
１５〜５０μｇ／日で投与されるエチニルエストラジオールを含む、［１４］に記載の投与レジメン。
［１６］
３０μｇ／日で投与されるエチニルエストラジオールを含む、［１５］に記載の投与レジメン。
［１７］
合成プロゲストゲンが、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ドロスピレノン、二酢酸エチノジオール、ゲストデン、レボノルゲストレル、ノルエチステロン、酢酸ノルエチステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、または酢酸ノメゲストロールから選択される、［１］〜［１６］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［１８］
前記合成プロゲストゲンがレボノルゲストレルである、［１７］に記載の投与レジメン。
［１９］
５０〜２５０μｇ／日で投与されるレボノルゲストレルを含む、［１８］に記載の投与レジメン。
［２０］
１５０μｇ／日で投与されるレボノルゲストレルを含む、［１９］に記載の投与レジメン。
［２１］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの負荷用量が前記ｎ［２８日］サイクルの治療の初期に投与され、前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルの維持用量が前記ｎ［２８日］サイクルの治療の残りの期間に投与され、前記維持用量が前記負荷用量より低い、［１］〜［２０］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［２２］
前記非妊娠、閉経前の女性が、妊娠可能である、［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［２３］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルおよび前記併用経口避妊薬が非経口的にまたは経口的に投与される、［１］〜［２２］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［２４］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルおよび前記併用経口避妊薬が固形製剤として投与される、［２３］に記載の投与レジメン。
［２５］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが１日毎に１回投与され、１９、２０、２１または２２回の毎日の投与の後に前記投与が中止されるか、または前記用量が減量される、［１］〜［２４］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［２６］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが１日おきに１回投与され、１０、１１または１２回の１日おきの投与の後に前記投与が中止されるか、または前記用量が減量される、［１］〜［２４］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［２７］
前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルが７日毎に１回投与され、３回の毎週の投与の後に前記投与が中止される、［１］〜［２４］のいずれか一項に記載の投与レジメン。
［２８］
［１］〜［２７］のいずれか一項に記載の投与レジメンを含む多相性組合せ製剤であって、各投与単位が前記４，４’−［フルオロ−（１−Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチレン］ビスベンゾニトリルおよび併用経口避妊薬を混合形態で、別個に、または前記併用経口避妊薬を単独で含むような、前記投与レジメンと一致するｎ［２８日］投与単位を含む、多相性組合せ製剤。
［２９］
［２８］に記載の多相性製剤を含むキットであって、子宮内膜症の、非妊娠、閉経前の女性を治療するための前記投与レジメンを投与する方法に関する指示をさらに含むキット。