【手続補正書】
【提出日】令和1年12月20日(2019.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンドソーマル・ニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）シグナル伝達をターゲティングする、式（Ｉ）のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩であって、
【化１】
2019503356.tif 000001
前記式中、
ＬＡは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり；
Ｌは、１ｎｍ〜５０ｎｍの長さのリンカー部分であって、Ｌは、式（ＩＶａ）によって表され、
【化２】
2019503356.tif 000002
前記式中、
Ｚは、リピッドアンカー（ＬＡ）に対するリンカーの結合基であり；Ｚは以下：
ａ１）Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルＣ（Ｏ）−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニルＣ（Ｏ）−若しくは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルＣ（Ｏ）−；又は
ｂ１）隣接するアミンと一緒になって、任意選択で、アスパラギン酸、グルタミン酸、
アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるＣ末端がアミド化されたアミノ酸；該アミノ酸は、その側
鎖官能基を介して、リピッドアンカーに結合する；
によって定義され、
Ｙは、エンドソーマル・ニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）のモジュレーターである、モジュレーターＸに対するリンカーの結合基Ｌであり、
ａ２）Ｙは、共有結合、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｓ−によって定義され；又は
ｂ２）隣接するアミド基とまとめられる場合、Ｙは以下：
ａ．アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるαアミノ酸；該αアミノ酸は、任意選択で、前記αアミノ酸の少なくとも１の側鎖官能基を介して、エンドソーマルＮＫ１Ｒのモジュレーターに結合し；或いは
ｂ．アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンにおいても見出される側鎖官能基を含む、β、γ若しくはδアミノ酸；前記β、γ若しくはδアミノ酸は、任意選択で、前記側鎖官能基の少なくとも１を介して、エンドソーマルＮＫ１Ｒのモジュレーターに結合し；或いは
ｃ．α、β、γ若しくはδアミノ酸から形成されるペプチドであって、該ペプチドはアスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンにおいても見出される側鎖官能基を有する、少なくとも１のα、β、γ若しくはδアミノ酸を含み；又はそれらの組合せであって、前記ペプチドは、任意選択で、前記側鎖官能基の少なくとも１を介して、エンドソーマルＮＫ１Ｒのモジュレーターに結合し；
によって定義され、
ｍは１若しくは２であり；
ｎは１〜２０であり；
ｐは１〜８であり；及び
Ｘは、式（Ｖａ）若しくは式（Ｖｂ）によって定義される構造Ｘ＝Ｍ−Ｒ１−によって定義される、エンドソーマル・ニューロキニン−１受容体（ＮＫ１Ｒ）のモジュレーターであって、Ｍは、Ｒ１を介して、リンカーＬのＹに共有結合し：
【化３】
2019503356.tif 000003
前記式中、
Ｒ１は−Ｆ１−Ｒ２’−Ｆ２−によって定義され：
−ＭはＦ１を介して、Ｒ２’に共有結合し（Ｍ−Ｆ１−Ｒ２’−）、及び
−Ｒ２’はＦ２を介して、リンカーＬのＹに更に共有結合し（Ｍ−Ｆ１−Ｒ２’−Ｆ２−Ｙ−）、及び
−Ｆ１とＦ２は互いに独立して、Ｒ２’に対する共有結合を有し；
Ｒ２’は以下：
ａ３）共有結合、
ｂ３）任意選択で、置換基として、５〜７員の芳香族若しくは非芳香族複素環基を有し、任意選択で、炭素原子に加えて、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群から選択される１〜４のヘテロ原子を更に含み、並びに任意選択で、１若しくは２のオキソを置換基として更に有する、直鎖状又は分枝状のＣ１−４アルキル基、
ｃ３）任意選択で、炭素原子以外に、１若しくは２の窒素原子を更に含み、並びに任意選択で、オキソ、直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキル、フェニル、直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキル−カルボニル及びＣ１−６アルキル−カルボニルアミノからなる群から選択される１〜３の置換基を有する、５〜７員の非芳香族複素環基、
ｄ３）任意選択で、以下：
（ｉ）炭素原子以外に１〜４の窒素原子を含み、及び任意選択で、１若しくは２のオキソを置換基として有する、５〜７員の芳香族若しくは非芳香族複素環基、
（ｉｉ）（ｉ）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、
（ｉｉｉ）モノ−若しくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基、並びに
（ｉｖ）Ｃ１−６アルコキシ基；
からなる群から選択される置換基（複数可）を有する直鎖状又は分枝状のＣ１−６アルキル基、
ｅ３）直鎖状若しくは分枝状のＣ１−６アルコキシ基、
ｆ３）任意選択で、Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基及びアミノ基からなる群から選択される１若しくは２置換基を有する、Ｃ３−８シクロアルキル基、
ｇ３）カルバモイル基、
ｈ３）直鎖状若しくは分枝状のＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
ｉ３）Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基；或いはそれらの組合せ；
によって定義され、
Ｆ１は、共有結合、或いは以下：
−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ４’）、及び
−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ４’）−；Ｒ４’は水素原子、又は直鎖状若しくは分枝状のＣ１〜Ｃ１２アルキルである；
からなる官能基のリストから選択される部分によって定義され、
Ｆ２は、以下：
−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ＝１〜１２）、
−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１〜１２）、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−（ｎ＝１〜１２）、及び
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（ｎ＝１〜１２）；
からなる官能基のリストから選択される部分によって定義され、
Ｍは、以下の置換基：
Ｒ２は、水素原子、任意選択で、ハロゲン化されている直鎖状若しくは分枝状のＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ３とＲ３’は、互いに独立して、水素原子若しくはメチルであり、又はＲ３とＲ３’は、任意選択で、それらに結合した炭素原子と一緒になって環を形成するよう互いに結合し；
Ｒ４は、塩素原子、メチル若しくはトリフルオロメチルであり；
Ｒ５は、塩素原子、メチル若しくはトリフルオロメチルであり；
及び式：
【化４】
2019503356.tif 000004
によって表される官能基は、任意選択で、置換基（複数可）を有する芳香族基であり；
によって定義され、
ｐ＝０、１若しくは２；
ｑ＝１若しくは２；
であるトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
ＬＡが、任意選択で、式（ＩＩａａ）、又は任意選択で、式（ＩＩａ）若しくは式（ＩＩＩａ）：
【化５】
2019503356.tif 000005
前記式中、
Ｒ１ａは、任意選択で、Ｃ１−１２アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基で置換され；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ８ａ；Ｒ８ｂ、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０、Ｒ１１ａ、Ｒ１１ｂ、Ｒ１２ａ、Ｒ１２ｂ、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂは、独立して、Ｈ若しくはＣ１−３アルキル；ヒドロキシル、アルコキシ、若しくはアミノであり；又は
任意選択で、Ｒ３ａＲ３ｂ及び／若しくはＲ４ｂＲ４ｃ、及び／若しくはＲ７ａＲ７ｂ、及び／若しくはＲ８ａＲ８ｂ、及び／若しくはＲ９ａＲ９ｂ、及び／若しくはＲ１１ａＲ１１ｂ、及び／若しくはＲ１２ａＲ１２ｂ、及び／若しくはＲ１５ａＲ１５ｂ、及び／若しくはＲ１６ａＲ１６ｂは、一緒になって＝Ｏ（酸素に対する二重結合）を与え；Ｒ４ａはＣＨ２、Ｏ、ＮＨ若しくはＳ；並びに
【化６】
2019503356.tif 000006
は、単結合若しくは二重結合を表し；
によって表される、細胞膜に前記化合物の挿入を促進するリピッドアンカーである、請求項１に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
エンドソーマルＮＫ１Ｒのモジュレーターが、式（ＶＩ）又は式（Ｖｂ）に記載の少なくとも１の化合物から選択され、
【化７】
2019503356.tif 000007
前記式中、
Ｒ２は、水素原子、メチル若しくはシクロプロピルであり；
Ｒ３は、水素原子若しくはＣＨ３であり；
Ｒ４及びＲ５は、トリフルオロメチルであり；並びに
【化８】
2019503356.tif 000008
によって表される基であり、該基は、以下の式によって表される基であり、
【化９】
2019503356.tif 000009
前記式中、
Ｒ６は、水素原子、メチル、エチル若しくはイソプロピルであり；
Ｒ７は、水素原子、メチル若しくは塩素原子；及び
Ｒ８は、水素原子、フッ素原子、塩素原子若しくはメチル；又は
３−メチルチオフェン−２−イルである、
請求項１又は２に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
部分構造：
【化１０】
2019503356.tif 000010
が
【化１１】
2019503356.tif 000011
であるか、又はＲ３が水素原子であり、及びＲ３’が水素原子である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
−Ｆ２−によって、リンカーＬに共有結合する、部分−Ｒ２’−Ｆ１−Ｍは、以下の構造において示され：
【化１２】
2019503356.tif 000012
前記式中、Ｒ３は水素若しくは−ＣＨ３であるか、又は
−Ｆ２−によって、リンカーＬに共有結合する、以下の構造において示される部分−Ｒ２’−Ｆ１−Ｍは、以下の構造によって定義され：
【化１３】
2019503356.tif 000013
前記式中、Ｒ３は水素若しくは−ＣＨ３である、
請求項１〜４のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
−Ｆ２−によって、リンカーＬに共有結合する、以下の構造において示される部分−Ｒ２’−Ｆ１−Ｍは、以下の構造によって定義され：
【化１４】
2019503356.tif 000014
請求項１〜３のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
Ｙによって、リンカーＬに共有結合する、以下の構造において示される部分−Ｆ２−Ｒ２’−Ｆ１−Ｍは、以下：
【化１５】
2019503356.tif 000015
【化１６】
2019503356.tif 000016
前記式中、Ｒ３は水素原子若しくはＣＨ３である、
の化合物のリストから選択され、及びそれらの組合せである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
Ｙによって、リンカーＬに共有結合する、以下の構造において示される部分−Ｆ２−Ｒ２’−Ｆ１−Ｍは、以下：
【化１７】
2019503356.tif 000017
【化１８】
2019503356.tif 000018
の化合物のリストから選択される、
請求項１〜３のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
以下の構造：
【化１９】
2019503356.tif 000019
【化２０】
2019503356.tif 000020
前記式中、Ｒ３は水素原子若しくは−ＣＨ３である、
からなる化合物のリストから選択される、
請求項１〜８のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物Ｘ−Ｌ−ＬＡ又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
タキキニン受容体アンタゴニストとして使用するための、又は下部尿路疾患、胃腸疾患又は中枢神経系の疾患の予防又は治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
エンドソーマルＮＫ１Ｒシグナル伝達によって媒介される疾患又は病気の治療における使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物。
【請求項１２】
治療有効量の請求項１〜９のいずれか一項に記載のトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩を、少なくとも１の医薬的に許容される担体又は希釈剤と共に含む、
医薬組成物。
【請求項１３】
以下の式：
【化２１】
2019503356.tif 000021
前記式中、Ｒ３は水素原子若しくは−ＣＨ３である；
のエンドソーマルＧＰＣＲシグナル伝達をターゲティングするトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
式（Ｉａ）のエンドソーマルＧＰＣＲシグナル伝達をターゲティングするトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩であって：
【化２２】
2019503356.tif 000022
前記式中、
ＬＡは、細胞膜への前記化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり、式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）によって表され：
【化２３】
2019503356.tif 000023
前記式中、
Ｒ１ａは、任意選択で、Ｃ１−１２アルキル基で置換され；
Ｒ２ａとＲ３ａは、独立してＨ若しくはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｃ、Ｏ、ＮＨ若しくはＳであり；
【化２４】
2019503356.tif 000024
は、単結合若しくは二重結合を表し；
Ｌは、１ｎｍ〜５０ｎｍの長さのリンカー基であり；及び
Ｘは、エンドソーマルＧＰＣＲのモジュレーターである、
トリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
式（Ｉｂ）のエンドソーマルＧＰＣＲシグナル伝達をターゲティングするトリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩であって：
【化２５】
2019503356.tif 000025
前記式中、
ＬＡは、細胞膜への化合物の挿入を促進するリピッドアンカーであり、式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）によって表され：
【化２６】
2019503356.tif 000026
前記式中、
Ｒ１ａは、任意選択で、Ｃ１−１２アルキル基で置換され；
Ｒ２ａとＲ３ａは、独立してＨ若しくはＣ１−３アルキルであり；
Ｒ４ａは、Ｃ、Ｏ、ＮＨ若しくはＳであり；
【化２７】
2019503356.tif 000027
は、単結合若しくは二重結合を表し；
Ｌは、式（ＩＶａ）によって表され：
【化２８】
2019503356.tif 000028
前記式中、
Ｚは、リンカーとリピッドアンカーとの間の結合基であり、−Ｃ１−Ｃ１０アルキル−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニル−、−Ｃ２−Ｃ１０アルキニル−、−Ｃ１−Ｃ１０アルキルＣ（Ｏ）−、−Ｃ２−Ｃ１０アルケニルＣ（Ｏ）−若し
くは−Ｃ２−Ｃ１０アルキニルＣ（Ｏ）−であり；又は
Ｚは、隣接するアミンと一緒になって、任意選択で、アスパラギン酸、グルタミン酸、ア
スパラギン、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるＣ末端がアミド化されたアミノ酸であり；該アミノ酸は、側
鎖官能基を介して該リピッドアンカーに結合し；
Ｙは、該リンカーとエンドソーマルＧＰＣＲのモジュレーターとの間の結合基であり、−Ｏ−、−ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−若しくは−Ｃ（Ｏ）Ｓ−であり−；又は
Ｙは、隣接するアミド基と一緒になって、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン
、グルタミン、ヒスチジン、システイン、リジン、アルギニン、セリン若しくはスレオニンから選択されるアミノ酸であり；該アミノ酸は、その側鎖官能基を介して該エンドソーマルＧＰＣＲのモジュレーターに結合し；
ｍは１若しくは２であり；
ｎは１〜２０であり；
ｐは１〜８であり；及び
Ｘは、エンドソーマルＧＰＣＲのモジュレーターである、
トリパータイト化合物又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
エンドソーマルＧＰＣＲのモジュレーターが、エンドソーマルＮＫ１Ｒのモジュレーターであるか、又はＣＧＲＰ受容体のモジュレーターである、請求項１４又は１５に記載のトリパータイト化合物。