【手続補正書】
【提出日】令和2年8月3日(2020.8.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ単量体Ｍ１と、第２のピロロベンゾジアゼピン−抗体単量体Ｍ２と、を含む、式（Ｉ）のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ二量体−抗体コンジュゲート化合物であって、
2019534238.tif 000001
式中、
（Ｉ）Ｍ１については、
（ａ）Ｒ２は、−Ｈ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−Ｒ、＝ＣＨ−Ｒ、アリール、ヘテロアリール、二環式環、及びヘテロ二環式環から選択され、
（ｂ）Ｒ３は、Ｈであり、
（ｃ）Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ニトロ、ＳＨ、及びＳＲから選択され、
（ｄ）Ｘは、Ｓ、Ｏ、及びＮＨから選択され、
（ｅ）Ｒ１０は、（ｉ）グルタチオン活性化ジスルフィド、（ｉｉ）ＤＴ−ジアフォラーゼ活性化キノン、または（ｉｉｉ）活性酸素種活性化アリールボロン酸もしくはアリールボロン酸エステルを含む、プロドラッグ部分であり、
（ｆ）Ｒ１１は、（ｉ）ＸがＯまたはＮＨであるとき、Ｈ及びＲ、ならびに（ｉｉ）ＸがＳであるとき、Ｈ、Ｒ、及びＯｚＵ（式中、ｚは、２または３であり、Ｕは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである）から選択され、
（ｇ）Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基、及び最大１２個の炭素原子のアリールアルキル基から選択され、（ｉ）前記アルキル基は、任意に、１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合、または最大１２個の炭素原子のアリール基を含有し、（ｉｉ）Ｒは、任意に、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはニトロ基によって置換され、任意に、１つ以上のヘテロ原子を含有し、
（ｈ）破線は、（ｉ）Ｃ１とＣ２、（ｉｉ）Ｃ２とＣ３、及び（ｉｉｉ）Ｃ２とＲ２のうちの１つの間で、任意の二重結合を表し、
（ＩＩ）Ｍ２については、
（ａ）Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｒ１１’、及びＸ’は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、及びＸに対応し、
（ｂ）Ｌは、ジスルフィド部分、ペプチド部分、及びペプチド模倣部分のうちの少なくとも１つを含む、自壊性リンカーであり、
（ｃ）破線は、（ｉ）Ｃ１’とＣ２’、（ｉｉ）Ｃ２’とＣ３’、及び（ｉｉｉ）Ｃ２’とＲ２’のうちの１つの間で、任意の二重結合を表し、
（ＩＩＩ）Ｍ１及びＭ２は、部分−Ｑ−Ｔ−Ｑ’−（式中、Ｑ及びＱ’は、独立して、Ｏ、ＮＨ、及びＳから選択され、Ｔは、１つ以上のヘテロ原子及び／または芳香環によってさらに任意に中断される、任意に置換されたＣ１−１２アルキレン基である）によってＣ８位で結合され、
（ＩＶ）ｐは、１、２、３、４、５、６、７、または８であり、
（Ｖ）Ａｂは、抗体であり、
（ＶＩ）各アスタリスクは、独立して、キラル中心を表す、前記化合物。
【請求項２】
Ｍ１のＣ１とＣ２との間の前記結合は、単結合であり、Ｍ１のＣ２とＣ３との間の前記結合は、単結合であり、Ｍ２のＣ１’とＣ２’との間の前記結合は、単結合であり、Ｍ２のＣ２’とＣ３’との間の前記結合は、単結合であり、Ｍ１のＣ３は、２つのＲ３基で置換され、これらの各々はＨであり、Ｍ２のＣ３’は、２つのＲ３’基で置換され、これらの各々はＨであり、Ｍ１のＣ２とＲ２との間の前記結合は、二重結合であり、Ｍ２のＣ２’とＲ２’との間の前記結合は、二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２及びＲ２’は、＝ＣＨ２である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ９、及びＲ９’は、Ｈである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７、及びＲ７’は、ＯＣＨ３である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｑ及びＱ’は、Ｏであり、Ｔは、Ｃ３アルキレンまたはＣ５アルキレンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ｐは、１、２、３、または４である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
コンジュゲート化合物の混合物を含み、前記コンジュゲート化合物の混合物中の１抗体当たりの平均薬物負荷は、約２〜約５である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
前記抗体は、コンジュゲーションのために操作された少なくとも１つのシステインスルフヒドリル部分を含み、前記抗体は、
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ、（２）Ｅ１６、（３）ＳＴＥＡＰ１、（４）ＭＵＣ１６、（５）ＭＰＦ、（６）Ｎａｐｉ２ｂ、（７）Ｓｅｍａ５ｂ、（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ、（９）ＥＴＢＲ、（１０）ＭＳＧ７８３、（１１）ＳＴＥＡＰ２、（１２）ＴｒｐＭ４、（１３）ＣＲＩＰＴＯ、（１４）ＣＤ２１、（１５）ＣＤ７９ｂ、（１６）ＦｃＲＨ２、（１７）ＨＥＲ２、（１８）ＮＣＡ、（１９）ＭＤＰ、（２０）ＩＬ２０Ｒα、（２１）ブレビカン、（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ、（２３）ＡＳＬＧ６５９、（２４）ＰＳＣＡ、（２５）ＧＥＤＡ、（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ、（２７）ＣＤ２２、（２８）ＣＤ７９ａ、（２９）ＣＸＣＲ５、（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ、（３１）Ｐ２Ｘ５、（３２）ＣＤ７２、（３３）ＬＹ６４、（３４）ＦｃＲＨ１、（３５）ＦｃＲＨ５、（３６）ＴＥＮＢ２、（３７）ＰＭＥＬ１７、（３８）ＴＭＥＦＦ１、（３９）ＧＤＮＦ−Ｒａ１、（４０）Ｌｙ６Ｅ、（４１）ＴＭＥＭ４６、（４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ、（４３）ＬＧＲ５、（４４）ＲＥＴ、（４５）ＬＹ６Ｋ、（４６）ＧＰＲ１９、（４７）ＧＰＲ５４、（４８）ＡＳＰＨＤ１、（４９）チロシナーゼ、（５０）ＴＭＥＭ１１８、（５１）ＧＰＲ１７２Ａ、（５２）ＣＤ３３、及び（５３）ＣＬＬ−１、から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記抗体は、システイン操作抗体である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記システイン操作抗体は、ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ、ＨＣ  Ａ１１８Ｃ、ＨＣ  Ａ１４０Ｃ、またはＬＣ  Ｖ２０５Ｃをリンカーコンジュゲートの部位として含む、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記抗体は、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ３３、抗Ｎａｐｉ２ｂ、抗Ｌｙ６Ｅ、及び抗ＣＬＬ−１から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記リンカーは、ジスルフィド部分またはペプチド部分を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
（ｉ）コンジュゲーション前に、前記抗体は、少なくとも１つの反応性スルフヒドリル部分を含み、（ｉｉ）コンジュゲーション前に、前記リンカーは、反応性硫黄原子、マレイミド、ブロムアセトアミド、ヨードアセトアミド、またはアルケンを含み、前記抗体は、前記抗体反応性スルフヒドリルと、前記リンカー反応性硫黄原子、マレイミド、ブロムアセトアミド、ヨードアセトアミド、またはアルケンとの反応によって形成される共有結合によって前記リンカーにコンジュゲートされる、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
リンカー抗体部分は、以下の構造のリンカー抗体部分であり、
2019534238.tif 000002
式中、
（Ｉ）Ａｂは、抗体であり、
（ＩＩ）ＳＣは、抗体システイン硫黄原子であり、
（ＩＩＩ）Ｒ７０及びＲ７１は、独立して、Ｈ及びＣ１−３アルキルから選択され、Ｒ７０及びＲ７１のうちの１つのみがＨであり得るか、またはＲ７０及びＲ７１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、酸素ヘテロ原子を任意に含む４〜６員環を形成し、
（ＩＶ）波線は、Ｍ２のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示し、
（Ｖ）ｐは、請求項１に定義されるとおりである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ７０及びＲ７１は、独立して、Ｈ、−ＣＨ３、及び−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、Ｒ７０及びＲ７１のうちの１つのみがＨであり得るか、またはＲ７０及びＲ７１は、それらが結合する炭素原子と一緒に、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロピランから選択される環を形成する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
リンカー抗体部分は、以下の構造のリンカー抗体部分であり、
2019534238.tif 000003
式中、Ｌは、ペプチド部分及び／またはペプチド模倣部分を含む自壊性リンカーであり、波線は、Ｍ２のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１０は、式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）から選択されるキノンであり、
2019534238.tif 000004
式中、
（Ｉ）Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、Ｎは、第二級アミン、第三級アミン、または構造＝Ｎ−のイミンであり、
（ＩＩ）各ｍは、独立して、０及び１から選択され、
（ＩＩＩ）破線は、任意の二重結合を表し、
（ＩＶ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、及びＲＪは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ならびに任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
（Ｖ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、及びＲＪのうちの１つは、式（Ｉ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているＣ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
ＲＡ、ＲＤ、及びＲＥのうちの１つは、前記Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ−（ＲＡ）ｍ、Ｄ−（ＲＤ）ｍ、及びＥ−（ＲＥ）ｍのうちの１つは、
2019534238.tif 000005
である、請求項１８または請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ａ−（ＲＡ）ｍは、
2019534238.tif 000006
であり、Ｄは、Ｃであり、ＲＤは、Ｃ１リンカーであり、Ｅ−（ＲＥ）ｍは、
2019534238.tif 000007
であり、式中、ＤとＥとの間の前記結合は、二重結合である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｇ及びＪは、Ｃである、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｇ及びＪは、Ｃであり、ＲＧ及びＲＪのうちの１つは、−Ｏ−ＣＨ３である、請求項１８〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
前記キノンは、式（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）から選択され、
2019534238.tif 000008
式中、波線は、式（Ｉ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ１０は、式（ＩＩＩｅ）及び（ＩＩＩｆ）から選択されるキノンであり、
2019534238.tif 000009
式中、
（Ｉ）Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＦの少なくとも１つは、Ｃであり、Ｇ及びＪの少なくとも１つは、Ｃであり、Ｎは、第二級アミン、第三級アミン、または構造＝Ｎ−のイミンであり、
（ＩＩ）各ｎは、独立して、０及び１から選択され、
（ＩＩＩ）破線は、任意の二重結合を表し、
（ＩＶ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、及びＲＪは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ならびに任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
（Ｖ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、及びＲＪのうちの１つは、式（Ｉ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているＣ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、及びＲＦのうちの１つは、前記Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｄ−ＲＤまたはＥ−ＲＥは、前記Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーに結合している炭素原子を有する部分であり、Ａ、Ｆ、ならびにＤ及びＥの他方のうちの少なくとも１つは、Ｎである、請求項２５または請求項２６に記載の化合物。
【請求項２８】
ＲＡ、ＲＥ、及びＲＦのうちの１つは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはヘテロアルキル、及び任意に置換されたＣ１−４アルコキシまたはヘテロアルコキシから選択され、式中、Ｄは、Ｃであり、ＲＤは、Ｃ１リンカーである、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｇ−（ＲＧ）ｎ及びＪ−（ＲＪ）ｎのうちの少なくとも１つは、
2019534238.tif 000010
である、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｇ−（ＲＧ）ｎ及びＪ−（ＲＪ）ｎのうちの一方は、Ｃ−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｇ−（ＲＧ）ｎ及びＪ−（ＲＪ）ｎの他方は、ＣＨであり、ＧとＪとの間の前記結合は、二重結合である、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＦから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される、請求項２５〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１０は、式（ＩＶａ）のアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルであり、
2019534238.tif 000011
式中、
（Ｉ）Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択されるか、または
（ＩＩ）Ｒ２０及びＲ２１はともに、任意に置換された部分−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、２または３である）であり、前記部分は、それらが結合するＯ原子とＢ原子と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、縮合ヘテロアルキル環、縮合アリール環、または縮合ヘテロアリール環を任意に含んでもよく、
（ＩＩＩ）波線は、式（Ｉ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ１０は、式（ＩＶｂ）及び（ＩＶｃ）から選択され、
2019534238.tif 000012
式中、
（Ｉ）Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、任意に置換されたＣ１−８アルキルもしくはヘテロアルキル、２〜７個の炭素原子を含む任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選択されるか、または
（ＩＩ）（ｉ）Ｒ３０もしくはＲ３１のうちの１つ及びＲ３２もしくはＲ３３のうちの１つ、（ｉｉ）Ｒ４０もしくはＲ４１のうちの１つ及びＲ４２もしくはＲ４３のうちの１つ、ならびに／または（ｉｉｉ）Ｒ４２もしくはＲ４３のうちの１つ及びＲ４４もしくはＲ４５のうちの１つは、２〜７個の炭素原子を有する、任意に置換された縮合シクロアルキル環、縮合ヘテロシクロアルキル環、縮合アリール環、もしくは縮合ヘテロアリール環を形成する、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１０は、式（ＩＶｄ）〜（ＩＶｉ）から選択される、請求項３２または請求項３３に記載の化合物。
2019534238.tif 000013
【請求項３５】
Ｒ１０は、式（ＩＶｄ）である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１０は、式（Ｖ）のジスルフィドであり、
2019534238.tif 000014
式中、
（Ｉ）Ｒ５０は、任意に置換されたＣ１−８アルキルまたはヘテロアルキルであり、Ｒ５１は、任意に置換されたＣ２アルキレンまたは任意に置換されたベンジレンであり、
（ＩＩ）波線は、式（Ｉ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ５０は、Ｃ２−６アルキルであり、ＯＨで任意に置換され、Ｒ５１は、式（Ｖａ）のものであり、
2019534238.tif 000015
式中、
（Ｉ）Ｒ６１及びＲ６２は、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択されるか、またはＲ６１及びＲ６２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または２〜６個の炭素原子を含む任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
（ＩＩ）Ｒ６３及びＲ６４は、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
（ＩＩＩ）Ｒ６３及びＲ６４を有する炭素原子で波線は、式（Ｉ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ６３及びＲ６４は、Ｈである、請求項３７に記載の化合物。
【請求項３９】
（Ｉ）Ｒ５０は、ＣＨ３ＣＨ２−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−から選択され、
（ＩＩ）Ｒ５１は、式（Ｖｂ）〜（Ｖｆ）から選択される、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の化合物。
2019534238.tif 000016
【請求項４０】
式：
2019534238.tif 000017
（式中、Ｒ１０は、請求項１または１８〜３９のいずれか１項に定義されるとおりであり、Ｌは、請求項１または１５〜１７のいずれか１項に定義されるとおりであり、Ａｂは、請求項９〜１４のいずれか１項に定義されるとおりであり、ｐは、請求項１、７、または８のいずれか１項に定義されるとおりである）の、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４１】
式（ＩＩ）のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ化合物であって、
2019534238.tif 000018
式中、
（ａ）Ｒ２は、−Ｈ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−Ｒ、＝ＣＨ−Ｒ、アリール、ヘテロアリール、二環式環、及びヘテロ二環式環から選択され、
（ｂ）Ｒ３は、Ｈであり、
（ｃ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ニトロ、ＳＨ、及びＳＲから選択されるか、またはＲ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と一緒に、基−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（式中、ｎが１または２である）を形成し、
（ｄ）Ｘは、Ｓ、Ｏ、及びＮＨから選択され、
（ｅ）Ｒ１０は、（ｉ）グルタチオン活性化ジスルフィド、（ｉｉ）ＤＴ−ジアフォラーゼ活性化キノン、及び（ｉｉｉ）活性酸素種活性化アリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルから選択される、プロドラッグ部分であり、
（ｆ）Ｒ１１は、（ｉ）ＸがＯまたはＮＨであるとき、Ｈ及びＲ、ならびに（ｉｉ）ＸがＳであるとき、Ｈ、Ｒ、及びＯｚＵ（式中、ｚは、２または３であり、Ｕは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである）から選択され、
（ｇ）Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基、及び最大１２個の炭素原子のアリールアルキル基から選択され、（ｉ）式中、前記アルキル基は、任意に、１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合、または最大１２個の炭素原子のアリール基を含有し、（ｉｉ）式中、Ｒは、任意に、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはニトロ基によって置換され、任意に、１つ以上のヘテロ原子を含有し、
（ｈ）破線は、（ｉ）Ｃ１とＣ２、（ｉｉ）Ｃ２とＣ３、及び（ｉｉｉ）Ｃ２とＲ２のうちの１つの間で、任意の二重結合を表し、
（ｉ）各アスタリスクは、独立して、キラル中心を表す、前記化合物。
【請求項４２】
Ｃ１とＣ２との間の前記結合は、単結合であり、Ｃ２とＣ３との間の前記結合は、単結合であり、Ｃ３は、２つのＲ３基で置換され、これらの各々は、Ｈであり、Ｃ２とＲ２との間の前記結合は、二重結合である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２は、＝ＣＨ２である、請求項４１または請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ６及びＲ９は、Ｈである、請求項４１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ７は、ＯＣＨ３である、請求項４１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１０は、式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）から選択されるキノンであり、
2019534238.tif 000019
式中、
（Ｉ）Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、Ｎは、第二級アミン、第三級アミン、または構造＝Ｎ−のイミンであり、
（ＩＩ）各ｍは、独立して、０及び１から選択され、
（ＩＩＩ）破線は、任意の二重結合を表し、
（ＩＶ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、及びＲＪは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ならびに任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
（Ｖ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、及びＲＪのうちの１つは、式（ＩＩ）のカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているＣ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＲＡ、ＲＤ、及びＲＥのうちの１つは、前記Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ａ−（ＲＡ）ｍ、Ｄ−（ＲＤ）ｍ、及びＥ−（ＲＥ）ｍのうちの１つは、
2019534238.tif 000020
である、請求項４６または請求項４７に記載の化合物。
【請求項４９】
Ａ−（ＲＡ）ｍは、
2019534238.tif 000021
であり、Ｄは、Ｃであり、ＲＤは、Ｃ１リンカーであり、Ｅ−（ＲＥ）ｍは、
2019534238.tif 000022
であり、ＤとＥとの間の前記結合は、二重結合である、請求項４６〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｇ及びＪは、Ｃである、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｇ及びＪは、Ｃであり、ＲＧ及びＲＪのうちの１つは、−Ｏ−ＣＨ３である、請求項４６〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５２】
前記キノンは、式（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）から選択され、
2019534238.tif 000023
式中、波線は、式（ＩＩ）のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項４６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ１０は、式（ＩＩＩｅ）及び（ＩＩＩｆ）から選択されるキノンであり、
2019534238.tif 000024
式中、
（Ｉ）Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＦの少なくとも１つは、Ｃであり、Ｇ及びＪの少なくとも１つは、Ｃであり、Ｎは、第二級アミン、第三級アミン、または構造＝Ｎ−のイミンであり、
（ＩＩ）各ｎは、独立して、０及び１から選択され、
（ＩＩＩ）破線は、任意の二重結合を表し、
（ＩＶ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、及びＲＪは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ならびに任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
（Ｖ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、及びＲＪのうちの１つは、式（ＩＩ）のカルバメート部分の酸素原子に共有結合されるＣ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５４】
ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、及びＲＦのうちの１つは、前記Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｄ−ＲＤまたはＥ−ＲＥは、前記Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーに結合している炭素原子を有する部分であり、Ａ、Ｆ、ならびにＤ及びＥの他方のうちの少なくとも１つは、Ｎである、請求項５３または請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
ＲＡ、ＲＥ、及びＲＦのうちの１つは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはヘテロアルキル、及び任意に置換されたＣ１−４アルコキシまたはヘテロアルコキシから選択され、Ｄは、Ｃであり、ＲＤは、Ｃ１リンカーである、請求項５３〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｇ−（ＲＧ）ｎ及びＪ−（ＲＪ）ｎのうちの少なくとも１つは、
2019534238.tif 000025
である、請求項５３〜５６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｇ−（ＲＧ）ｎ及びＪ−（ＲＪ）ｎの１つは、Ｃ−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｇ−（ＲＧ）ｎ及びＪ−（ＲＪ）ｎの他方は、ＣＨであり、ＧとＪとの間の前記結合は、二重結合である、請求項５３〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５９】
Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＦから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される、請求項５３〜５８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｒ１０は、式（ＩＶａ）のアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルであり、
2019534238.tif 000026
式中、
（Ｉ）Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルもしくはヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選択されるか、または
（ＩＩ）Ｒ２０及びＲ２１はともに、任意に置換された部分−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、２または３である）であり、前記部分は、それらが結合するＯ原子とＢ原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、任意に、縮合ヘテロアルキル環、縮合アリール環、または縮合ヘテロアリール環を含んでもよく、
（ＩＩＩ）波線は、式（ＩＩ）のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｒ１０は、式（ＩＶｂ）及び（ＩＶｃ）から選択され、
2019534238.tif 000027
式中、
（Ｉ）Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、任意に置換されたＣ１−８アルキルもしくはヘテロアルキル、２〜７個の炭素原子を含む任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選択されるか、または
（ＩＩ）（ｉ）Ｒ３０もしくはＲ３１のうちの１つ及びＲ３２もしくはＲ３３のうちの１つ、（ｉｉ）Ｒ４０もしくはＲ４１のうちの１つ及びＲ４２もしくはＲ４３のうちの１つ、ならびに／または（ｉｉｉ）Ｒ４２もしくはＲ４３のうちの１つ及びＲ４４もしくはＲ４５のうちの１つは、２〜７個の炭素原子を有する、任意に置換された縮合シクロアルキル環、縮合ヘテロシクロアルキル環、縮合アリール環、もしくは縮合ヘテロアリール環を形成する、請求項６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｒ１０は、式（ＩＶｄ）〜（ＩＶｉ）から選択される、請求項６０または請求項６１に記載の化合物。
2019534238.tif 000028
【請求項６３】
Ｒ１０は、式（ＩＶｄ）である、請求項６２に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ１０は、式（Ｖ）のジスルフィドであり、
2019534238.tif 000029
式中、
（Ｉ）Ｒ５０は、任意に置換されたＣ１−８アルキルまたはヘテロアルキルであり、Ｒ５１は、任意に置換されたＣ２アルキレンまたは任意に置換されたベンジレンであり、
（ＩＩ）波線は、式（ＩＩ）のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項４１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ５０は、Ｃ２−６アルキルであり、Ｒ５１は、式（Ｖａ）のものであり、
2019534238.tif 000030
式中、
（Ｉ）Ｒ６１及びＲ６２は、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択されるか、またはＲ６１及びＲ６２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または２〜６個の炭素原子を含む任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
（ＩＩ）Ｒ６３及びＲ６４は、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択され、
（ＩＩＩ）Ｒ６３及びＲ６４を有する炭素原子で波線は、式（ＩＩ）のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ６３及びＲ６４は、Ｈである、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
（Ｉ）Ｒ５０は、ＣＨ３ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−から選択され、
（ＩＩ）Ｒ５１は、式（Ｖｂ）〜（Ｖｆ）から選択される、請求項６４〜６６のいずれか１項に記載の化合物。
2019534238.tif 000031
【請求項６８】
式、
2019534238.tif 000032
の請求項４１〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
第１のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ単量体Ｍ１と、第２のピロロベンゾジアゼピン単量体Ｍ２と、を含む、式（ＶＩＩＩ）のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ二量体化合物であって、
2019534238.tif 000033
式中、
（Ｉ）Ｍ１については、
（ａ）Ｒ２は、−Ｈ、＝ＣＨ２、−ＣＮ、−Ｒ、＝ＣＨ−Ｒ、アリール、ヘテロアリール、二環式環、及びヘテロ二環式環から選択され、
（ｂ）Ｒ３は、Ｈであり、
（ｃ）Ｒ６、Ｒ７、及びＲ９は、独立して、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ハロ、アミノ、ニトロ、ＳＨ、及びＳＲから選択され、
（ｄ）Ｘは、Ｓ、Ｏ、及びＮＨから選択され、
（ｅ）Ｒ１０は、（ｉ）グルタチオン活性化ジスルフィド、（ｉｉ）ＤＴ−ジアフォラーゼ活性化キノン、または（ｉｉｉ）活性酸素種活性化アリールボロン酸もしくはアリールボロン酸エステルを含む、プロドラッグ部分であり、
（ｆ）Ｒ１１は、（ｉ）ＸがＯまたはＮＨであるとき、Ｈ及びＲ、ならびに（ｉｉ）ＸがＳであるとき、Ｈ、Ｒ、及びＯｚＵ（式中、ｚは、２または３であり、Ｕは、一価の薬学的に許容可能なカチオンである）から選択され、
（ｇ）Ｒは、１〜１０個の炭素原子を有する低級アルキル基、及び最大１２個の炭素原子のアリールアルキル基から選択され、（ｉ）前記アルキル基は、任意に、１つ以上の炭素−炭素二重もしくは三重結合、または最大１２個の炭素原子のアリール基を含有し、（ｉｉ）Ｒは、任意に、１つ以上のハロ、ヒドロキシ、アミノ、またはニトロ基によって置換され、任意に、１つ以上のヘテロ原子を含有し、
（ｈ）破線は、（ｉ）Ｃ１とＣ２、（ｉｉ）Ｃ２とＣ３、及び（ｉｉｉ）Ｃ２とＲ２のうちの１つの間で、任意の二重結合を表し、
（ＩＩ）Ｍ２については、
（ａ）Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ６’、Ｒ７’、Ｒ９’、Ｒ１１’、及びＸ’は、それぞれ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１１、及びＸに対応し、
（ｂ）Ｍ２は、（ｉ）Ｃ１’とＣ２’、（ｉｉ）Ｃ２’とＣ３’、及び（ｉｉｉ）Ｃ２’とＲ２’のうちの１つの間で、任意の二重結合を含み、
（ｃ）Ｒ１２は、不在であるか、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｌ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ１０から選択され、Ｎ１０’とＣ１１’との間の前記結合は、Ｒ１２が不在であるとき、二重結合であり、
（ｄ）破線は、（ｉ）Ｃ１’及びＣ２’、（ｉｉ）Ｃ２’及びＣ３’、ならびに（ｉｉｉ）Ｃ２’のうちの１つと、Ｒ２’との間に任意の二重結合を表し、
（ＩＩＩ）Ｌは、ジスルフィド部分、ペプチド部分、及びペプチド模倣部分のうちの少なくとも１つを含む、自壊性リンカーであり、
（ＩＶ）Ｍ１及びＭ２は、部分−Ｑ−Ｔ−Ｑ’−（式中、Ｑ及びＱ’は、独立して、Ｏ、ＮＨ、及びＳから選択され、Ｔは、１つ以上のヘテロ原子及び／または芳香環によってさらに任意に中断される、任意に置換されたＣ１−１２アルキレン基である）によってＣ８位で結合され、
（Ｖ）各アスタリスクは、独立して、キラル中心を表す、前記化合物。
【請求項７０】
Ｍ１のＣ１とＣ２との間の前記結合は、単結合であり、Ｍ１のＣ２とＣ３との間の前記結合は、単結合であり、Ｍ２のＣ１’とＣ２’との間の前記結合は、単結合であり、Ｍ２のＣ２’とＣ３’との間の前記結合は、単結合であり、Ｍ１のＣ３は、２つのＲ３基で置換され、これらの各々はＨであり、Ｍ２のＣ３’は、２つのＲ３’基で置換され、これらの各々はＨであり、Ｍ１のＣ２とＲ２との間の前記結合は、二重結合であり、Ｍ２のＣ２’とＲ２’との間の前記結合は、二重結合である、請求項６９に記載の化合物。
【請求項７１】
Ｒ２及びＲ２’は、＝ＣＨ２である、請求項６９または請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ９、及びＲ９’は、Ｈである、請求項６９〜７１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ７及びＲ７’は、ＯＣＨ３である、請求項６９〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｑ及びＱ’は、Ｏであり、Ｔは、Ｃ３アルキレンまたはＣ５アルキレンである、請求項６９〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｒ１０は、式（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）から選択されるキノンであり、
2019534238.tif 000034
式中、
（Ｉ）Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、Ｎは、第二級アミン、第三級アミン、または構造＝Ｎ−のイミンであり、
（ＩＩ）各ｍは、独立して、０及び１から選択され、
（ＩＩＩ）破線は、任意の二重結合を表し、
（ＩＶ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、及びＲＪは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ならびに任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
（Ｖ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、及びＲＪのうちの１つは、式（ＶＩＩＩ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているＣ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項６９〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７６】
ＲＡ、ＲＤ、及びＲＥのうちの１つは、Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ａ−（ＲＡ）ｍ、Ｄ−（ＲＤ）ｍ、及びＥ−（ＲＥ）ｍのうちの１つは、
2019534238.tif 000035
である、請求項７５または請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
Ａ−（ＲＡ）ｍは、
2019534238.tif 000036
であり、Ｄは、Ｃであり、ＲＤは、Ｃ１リンカーであり、Ｅ−（ＲＥ）ｍは、
2019534238.tif 000037
であり、ＤとＥとの間の前記結合は、二重結合である、請求項７５〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｇ及びＪは、Ｃである、請求項７５〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｇ及びＪは、Ｃであり、ＲＧ及びＲＪのうちの１つは、−Ｏ−ＣＨ３である、請求項７５〜７８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
前記キノンは、式（ＩＩＩｃ）及び（ＩＩＩｄ）から選択され、
2019534238.tif 000038
式中、波線は、式（ＶＩＩＩ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項７５〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
Ｒ１０は、式（ＩＩＩｅ）及び（ＩＩＩｆ）から選択されるキノンであり、
2019534238.tif 000039
式中、
（Ｉ）Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＦの少なくとも１つは、Ｃであり、Ｇ及びＪの少なくとも１つは、Ｃであり、Ｎは、第二級アミン、第三級アミン、または構造＝Ｎ−のイミンであり、
（ＩＩ）各ｎは、独立して、０及び１から選択され、
（ＩＩＩ）破線は、任意の二重結合を表し、
（ＩＶ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、及びＲＪは、独立して、Ｈ、ＯＨ、ならびに任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシまたはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択され、
（Ｖ）ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、及びＲＪのうちの１つは、式（ＶＩＩＩ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているＣ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項６９〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８３】
ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、及びＲＦのうちの１つは、前記Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｄ−ＲＤまたはＥ−ＲＥは、前記Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーに結合している炭素原子を有する部分であり、Ａ、Ｆ、ならびにＤ及びＥの他方のうちの少なくとも一方は、Ｎである、請求項８２または請求項８３に記載の化合物。
【請求項８５】
ＲＡ、ＲＥ、及びＲＦのうちの１つは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたはヘテロアルキル、及び任意に置換されたＣ１−４アルコキシまたはヘテロアルコキシから選択され、Ｄは、Ｃであり、ＲＤは、Ｃ１リンカーである、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｇ−（ＲＧ）ｎ及びＪ−（ＲＪ）ｎのうちの少なくとも１つは、
2019534238.tif 000040
である、請求項８２〜８５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｇ−ＲＧ及びＪ−ＲＪのうちの一方は、Ｃ−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｇ−ＲＧ及びＪ−ＲＪの他方は、ＣＨであり、ＧとＪとの間の前記結合は、二重結合である、請求項８２〜８６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８８】
Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＦから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される、請求項８２〜８７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ１０は、式（ＩＶａ）のアリールボロン酸またはアリールボロン酸エステルであり、
2019534238.tif 000041
式中、
（Ｉ）Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルもしくはヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選択されるか、または
（ＩＩ）Ｒ２０及びＲ２１はともに、任意に置換された部分−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、２または３である）であり、前記部分は、それらが結合するＯ原子とＢ原子と一緒に、ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記ヘテロシクロアルキル環は、任意に、縮合ヘテロアルキル環、縮合アリール環、または縮合ヘテロアリール環を含んでもよく、
（ＩＩＩ）波線は、式（ＶＩＩＩ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項６９〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｒ１０は、式（ＩＶｂ）及び（ＩＶｃ）から選択され、
2019534238.tif 000042
式中、
（Ｉ）Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、及びＲ４５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、−ＮＯ２、−ＳＨ、−ＳＯ２Ｃｌ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ４Ｈ、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＮＨ２、−ＯＮＨ２、−ＮＨＣ＝（Ｏ）ＮＨＮＨ２、任意に置換されたＣ１−８アルキルもしくはヘテロアルキル、２〜７個の炭素原子を含む任意に置換されたシクロアルキルもしくはヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリールもしくはヘテロアリールから選択されるか、または
（ＩＩ）（ｉ）Ｒ３０もしくはＲ３１のうちの１つ及びＲ３２もしくはＲ３３のうちの１つ、（ｉｉ）Ｒ４０もしくはＲ４１のうちの１つ及びＲ４２もしくはＲ４３のうちの１つ、ならびに／または（ｉｉｉ）Ｒ４２もしくはＲ４３のうちの１つ及びＲ４４もしくはＲ４５のうちの１つは、２〜７個の炭素原子を有する、任意に置換された縮合シクロアルキル環、縮合ヘテロシクロアルキル環、縮合アリール環、もしくは縮合ヘテロアリール環を形成する、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
Ｒ１０は、式（ＩＶｄ）〜（ＩＶｉ）から選択される、請求項８９または請求項９０に記載の化合物。
2019534238.tif 000043
【請求項９２】
Ｒ１０は、式（ＩＶｄ）である、請求項９１に記載の化合物。
【請求項９３】
Ｒ１０は、式（Ｖ）のジスルフィドであり、
2019534238.tif 000044
式中、
（Ｉ）Ｒ５０は、任意に置換されたＣ１−８アルキルまたはヘテロアルキルであり、Ｒ５１は、任意に置換されたＣ２アルキレンまたは任意に置換されたベンジレンであり、
（ＩＩ）波線は、式（ＶＩＩＩ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子への結合点を示す、請求項６９〜７４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９４】
Ｒ５０は、Ｃ２−６アルキルであり、Ｒ５１は、式（Ｖａ）のものであり、
2019534238.tif 000045
式中、
（Ｉ）Ｒ６１及びＲ６２は、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択されるか、またはＲ６１及びＲ６２は、それらが結合する炭素原子と一緒に、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたヘテロシクロアルキル、任意に置換されたアリール、または２〜６個の炭素原子を含む任意に置換されたヘテロアリールを形成し、
（ＩＩ）Ｒ６３及びＲ６４は、独立して、Ｈ及びＣＨ３から選択され、ならびに
（ＩＩＩ）Ｒ６３及びＲ６４を有する炭素原子で波線は、式（ＶＩＩＩ）のＭ１のカルバメート部分の酸素原子への結合点を表す、請求項９３に記載の化合物。
【請求項９５】
Ｒ６３及びＲ６４は、Ｈである、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
（Ｉ）Ｒ５０は、ＣＨ３ＣＨ２−、（ＣＨ３）２ＣＨ−、及び（ＣＨ３）３Ｃ−から選択され、
（ＩＩ）Ｒ５１は、式（Ｖｂ）〜（Ｖｆ）から選択される、請求項９３〜９５のいずれか１項に記載の化合物。
2019534238.tif 000046
【請求項９７】
Ｒ１２は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｌであり、Ｌは、抗体反応性スルフヒドリル部分のコンジュゲーションに好適な、反応性硫黄原子、マレイミド、ブロムアセトアミド、ヨードアセトアミド、またはアルケンを含む、請求項６９〜９６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９８】
式、
2019534238.tif 000047
及び
2019534238.tif 000048
から選択される、請求項６９〜９７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９９】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載のピロロベンゾジアゼピンプロドラッグ二量体−抗体コンジュゲート化合物と、薬学的に許容可能な希釈剤、抗体、または賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
【請求項１００】
請求項９９に記載の薬学的組成物を含む、がんを治療するための医薬。
【請求項１０１】
哺乳動物におけるがんの治療のための医薬品の製造における、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物の使用。
【請求項１０２】
請求項１〜４０のいずれか１項に記載の抗体−薬物コンジュゲート化合物を含む、がんを治療するための医薬。
【請求項１０３】
請求項９９に記載の薬学的組成物と、容器と、前記薬学的組成物ががんを治療するために使用され得ることを示す添付文書またはラベルと、を含む、製造品。
【請求項１０４】
2019534238.tif 000049
、
2019534238.tif 000050
、
2019534238.tif 000051
、
2019534238.tif 000052
、
2019534238.tif 000053
、
2019534238.tif 000054
、
及び
2019534238.tif 000055
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０５】
Ａｂは、
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ、（２）Ｅ１６、（３）ＳＴＥＡＰ１、（４）ＭＵＣ１６、（５）ＭＰＦ、（６）Ｎａｐｉ２ｂ、（７）Ｓｅｍａ５ｂ、（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ、（９）ＥＴＢＲ、（１０）ＭＳＧ７８３、（１１）ＳＴＥＡＰ２、（１２）ＴｒｐＭ４、（１３）ＣＲＩＰＴＯ、（１４）ＣＤ２１、（１５）ＣＤ７９ｂ、（１６）ＦｃＲＨ２、（１７）ＨＥＲ２、（１８）ＮＣＡ、（１９）ＭＤＰ、（２０）ＩＬ２０Ｒα、（２１）ブレビカン、（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ、（２３）ＡＳＬＧ６５９、（２４）ＰＳＣＡ、（２５）ＧＥＤＡ、（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ、（２７）ＣＤ２２、（２８）ＣＤ７９ａ、（２９）ＣＸＣＲ５、（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ、（３１）Ｐ２Ｘ５、（３２）ＣＤ７２、（３３）ＬＹ６４、（３４）ＦｃＲＨ１、（３５）ＦｃＲＨ５、（３６）ＴＥＮＢ２、（３７）ＰＭＥＬ１７、（３８）ＴＭＥＦＦ１、（３９）ＧＤＮＦ−Ｒａ１、（４０）Ｌｙ６Ｅ、（４１）ＴＭＥＭ４６、（４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ、（４３）ＬＧＲ５、（４４）ＲＥＴ、（４５）ＬＹ６Ｋ、（４６）ＧＰＲ１９、（４７）ＧＰＲ５４、（４８）ＡＳＰＨＤ１、（４９）チロシナーゼ、（５０）ＴＭＥＭ１１８、（５１）ＧＰＲ１７２Ａ、（５２）ＣＤ３３、及び（５３）ＣＬＬ−１、から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する抗体である、請求項１０４に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
Ａｂは、本明細書の別の箇所に定義される抗体である。いくつかの実施形態において、抗体は、少なくとも１つのシステインスルフヒドリル部分を含み、抗体は、（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質受容体−ＩＢ型）、（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）、（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通上皮抗原）、（４）ＭＵＣ１６（０７７２Ｐ、ＣＡ１２５）、（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）、（６）Ｎａｐｉ２ｂ（ＮＡＰＩ−３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）、（７）Ｓｅｍａ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ  Ｈｌｏｇ、セマドメイン、７回トロンボスポンジン反復（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、及び短い細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）、（８）ＰＳＣＡ  ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ  ｃＤＮＡ２７０００５０Ｃ１２遺伝子）、（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）、（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮説上のタンパク質ＦＬＪ２０３１５）、（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ−１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通上皮抗原２、６回膜貫通前立腺タンパク質）、（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容体電位カチオンチャネル、サブファミリーＭ、メンバー４）、（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形癌種由来の成長因子）、（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）もしくはＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／Ｅｐｓｔｅｉｎ  Ｂａｒｒウイルス受容体）またはＨｓ７３７９２）、（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連ベータ）、Ｂ２９）、（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質１ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）、（１７）ＨＥＲ２、（１８）ＮＣＡ、（１９）ＭＤＰ、（２０）ＩＬ２０Ｒα、（２１）ブレビガン、（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ、（２３）ＡＳＬＧ６５９、（２４）ＰＳＣＡ、（２５）ＧＥＤＡ、（２６）ＢＡＦＦ−Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）、（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２−Ｂアイソフォーム）、（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α、免疫グロブリン関連アルファ）、（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１）、（３０）ＨＬＡ−ＤＯＢ（ＭＨＣクラスＩＩ分子のベータサブユニット（Ｉａ抗原））、（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャネル５）、（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ−２）、（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンリッチ反復（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質）、（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク��１）、（３５）ＦｃＲＨ５（ＩＲＴＡ２、免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２）、（３６）ＴＥＮＢ２（推定上の膜貫通プロテオグリカン）、（３７）ＰＭＥＬ１７（ｓｉｌｖｅｒ相同体、ＳＩＬＶ、Ｄ１２Ｓ５３Ｅ、ＰＭＥＬ１７、ＳＩ、ＳＩＬ）、（３８）ＴＭＥＦＦ１（ＥＧＦ様ドメイン及び２つのフォリスタチン様ドメイン１を有する膜貫通タンパク質１、トモレグリン−１）、（３９）ＧＤＮＦ−Ｒａ１（ＧＤＮＦファミリー受容体アルファ１、ＧＦＲＡ１、ＧＤＮＦＲ、ＧＤＮＦＲＡ、ＲＥＴＬ１、ＴＲＮＲ１、ＲＥＴ１Ｌ、ＧＤＮＦＲ−アルファ１、ＧＦＲ−ＡＬＰＨＡ−１）、（４０）Ｌｙ６Ｅ（リンパ球抗原６複合物、遺伝子座Ｅ、Ｌｙ６７、ＲＩＧ−Ｅ、ＳＣＡ−２、ＴＳＡ−１）、（４１）ＴＭＥＭ４６（ｓｈｉｓａ相同体２（Ｘｅｎｏｐｕｓ  ｌａｅｖｉｓ）、ＳＨＩＳＡ２）、（４２）Ｌｙ６Ｇ６Ｄ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｇ６Ｄ、Ｌｙ６−Ｄ、ＭＥＧＴ１）、（４３）ＬＧＲ５（ロイシンリッチ反復含有Ｇタンパク質共役型受容体５、ＧＰＲ４９、ＧＰＲ６７）、（４４）ＲＥＴ（ｒｅｔがん原遺伝子、ＭＥＮ２Ａ、ＨＳＣＲ１、ＭＥＮ２Ｂ、ＭＴＣ１、ＰＴＣ、ＣＤＨＦ１２、Ｈｓ．１６８１１４、ＲＥＴ５１、ＲＥＴ−ＥＬＥ１）、（４５）ＬＹ６Ｋ（リンパ球抗原６複合体、遺伝子座Ｋ、ＬＹ６Ｋ、ＨＳＪ００１３４８、ＦＬＪ３５２２６）、（４６）ＧＰＲ１９（Ｇタンパク質結合型受容体１９、Ｍｍ．４７８７）、（４７）ＧＰＲ５４（ＫＩＳＳ１受容体、ＫＩＳＳ１Ｒ、ＧＰＲ５４、ＨＯＴ７Ｔ１７５、ＡＸＯＲ１２）、（４８）ＡＳＰＨＤ１（アスパラギン酸ベータヒドロキシラーゼドメイン含有１、ＬＯＣ２５３９８２）、（４９）チロシナーゼ（ＴＹＲ、ＯＣＡＩＡ、ＯＣＡ１Ａ、チロシナーゼ、ＳＨＥＰ３）、（５０）ＴＭＥＭ１１８（ｒｉｎｇフィンガータンパク質、膜貫通２、ＲＮＦＴ２、ＦＬＪ１４６２７）、（５１）ＧＰＲ１７２Ａ（Ｇタンパク質結合型受容体１７２Ａ、ＧＰＣＲ４１、ＦＬＪ１１８５６、Ｄ１５Ｅｒｔｄ７４７ｅ）、（５２）ＣＤ３３、及び（５３）ＣＬＬ−１から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原または細胞表面受容体に結合する。いくつかの実施形態において、抗体は、コンジュゲーションのために操作される。いくつかの実施形態において、抗体は、ＬＣ  Ｋ１４９Ｃ、ＨＣ  Ａ１１８Ｃ、ＨＣ  Ａ１４０Ｃ、またはＬＣ  Ｖ２０５Ｃをリンカーコンジュゲートの部位として含む、システイン操作抗体である。いくつかの実施形態において、抗体またはシステイン操作抗体は、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ２２、抗ＣＤ３３、抗Ｎａｐｉ２ｂ、抗Ｌｙ６Ｅ、及び抗ＣＬＬ−１から選択される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
Ｂ．環式ジオン保護基−トリガー
いくつかの実施形態において、Ｒ１０環式ジオン保護基−トリガーは、以下の一般式の１，４−または１，２−キノンである。
2019534238.tif 000056
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、Ｎは、第二級アミン、第三級アミン、またはイミン（＝Ｎ−）である。各ｍは、独立して、０及び１から選択される。破線は、Ｅ−ＤまたはＤ−Ａのいずれかの間の任意の二重結合を表す。ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、及びＲＪは、存在するとき、独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキルもしくはヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択されるが、但し、ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＧ、及びＲＪのうちの少なくとも１つは、ＰＢＤのＮ１０位でカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているＣ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの実施形態において、ＲＡ、ＲＤ、及びＲＥのうちの１つは、Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの他の実施形態において、Ａ−（ＲＡ）ｍ、Ｄ−（ＲＤ）ｍ、及びＥ−（ＲＥ）ｍのうちの１つは、
2019534238.tif 000057
である。いくつかの他の実施形態において、Ａ−（ＲＡ）ｍは、
2019534238.tif 000058
であり、Ｄは、Ｃであり、ＲＤは、Ｃ１リンカーであり、Ｅ−（ＲＥ）ｍは、
2019534238.tif 000059
であり、ＤとＥとの間の結合は、二重結合である。他の実施形態において、Ｇ及びＪは、Ｃ（炭素）である。他の実施形態において、Ｇ及びＪは、Ｃであり、ＲＧ及びＲＪのうちの１つは、−Ｏ−ＣＨ３である。いくつかの実施形態において、環式ジオンは、１，４−環式ジオンである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
いくつかの実施形態において、Ｒ１０環式ジオン保護基−トリガーは、以下の式の１，４−または１，２−環式ジオンである。
2019534238.tif 000060
Ａ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、及びＪは、独立して、Ｃ及びＮから選択され、Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＦの少なくとも１つは、Ｃであり、Ｇ及びＪの少なくとも１つは、Ｃであり、Ｎは、第二級アミン、第三級アミン、またはイミン（＝Ｎ−）である。各ｎは、独立して、０及び１から選択される。破線は、任意の二重結合を表す。ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、及びＲＪは、存在するとき、独立して、Ｈ、ＯＨ、任意に置換されたＣ１−４アルキルもしくはヘテロアルキル、Ｃ１−４アルコキシもしくはヘテロアルコキシ、及びハロゲンから選択されるが、但し、ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、ＲＦ、ＲＧ、及びＲＪのうちの少なくとも１つが、存在し、ＰＢＤのＮ１０位でカルバメート部分の酸素原子に共有結合しているＣ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの実施形態において、ＲＡ、ＲＤ、ＲＥ、及びＲＦのうちの１つは、Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーである。いくつかの実施形態において、Ｄ−ＲＤまたはＥ−ＲＥは、Ｃ１−４の任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキルリンカーに結合する炭素原子を有する部分であり、Ａ、Ｆ、ならびにＤ及びＥの他方のうちの少なくとも１つは、Ｎである。いくつかの実施形態において、ＲＡ、ＲＥ、及びＲＦのうちの１つは、独立して、Ｈ、任意に置換されたＣ１−４アルキルもしくはヘテロアルキル、及び任意に置換されたＣ１−４アルコキシもしくはヘテロアルコキシから選択され、Ｄは、Ｃであり、ＲＤは、Ｃ１リンカーである。いくつかの他の実施形態において、Ｇ−（ＲＧ）ｎ及びＪ−（ＲＪ）ｎのうちの少なくとも１つは、
2019534238.tif 000061
である。いくつかの他の実施形態において、Ｇ−ＲＧ及びＪ−ＲＪのうちの一方は、Ｃ−Ｏ−ＣＨ３であり、Ｇ−ＲＧ及びＪ−ＲＪのうちの他方は、ＣＨであり、ＧとＪとの間の結合は、二重結合である。いくつかの他の実施形態において、Ａ、Ｄ、Ｅ、及びＦから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される。他の実施形態において、Ａ、Ｂ、Ｄ、及びＥから形成された環は、不飽和であるか、または部分的に飽和される。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
Ｃ．アリールボロン酸及びアリールボロン酸エステル保護基−トリガー
本開示のアリールボロン酸及びアリールボロン酸エステル保護基−トリガーＲ１０部分は、一般式（ＩＶａ）のものであり、
2019534238.tif 000062
、
式中、波線は、ＰＢＤのＮ１０位（すなわち、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ１０＜ＰＢＤ）で酸素原子への結合点を示す。Ｒ２０及びＲ２１は、独立して、Ｈ、任意に置換されたアルキルまたはヘテロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル、及び任意に置換されたアリールまたはヘテロアリールから選択される。あるいは、Ｒ２０及びＲ２１はともに、任意に置換された部分−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、２または３である）であり、前記部分は、それらが結合するＯ原子とＢ原子と一緒にヘテロシクロアルキル環を形成する。ヘテロシクロアルキル環は、任意に、縮合ヘテロアルキル環、縮合アリール環、または縮合ヘテロアリール環を含んでもよい。波線は、ＰＢＤ  Ｎ１０位への結合点を示す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８２】
（２１）ブレビガン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ、Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ２２９０５３）Ｇａｒｙ  Ｓ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｅ２５６，１３９−１４７，２０００、Ｃｌａｒｋ  Ｈ．Ｆ．，ｅｔ  ａｌ．Ｇｅｎｏｍｅ  Ｒｅｓ．１３，２２６５−２２７０，２００３、Ｓｔｒａｕｓｂｅｒｇ  Ｒ．Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９９，１６８９９−１６９０３，２００２、ＵＳ２００３／１８６３７２（請求項１１）、ＵＳ２００３／１８６３７３（請求項１１）、ＵＳ２００３／１１９１３１（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２２（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２６（請求項１）、ＵＳ２００３／１１９１２１（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２９（請求項１）、ＵＳ２００３／１１９１３０（請求項１）、ＵＳ２００３／１１９１２８（請求項１、図５２）、ＵＳ２００３／１１９１２５（請求項１）、ＷＯ２００３／０１６４７５（請求項１）、ＷＯ２００２／０２６３４（請求項１）。