【手続補正書】
【提出日】令和2年5月27日(2020.5.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんにおける細胞の分化を増加させる治療有効量のエストロゲンおよび/またはGタンパク質共役受容体(GPCR)アゴニストを含む、対象におけるMyc発現がんを治療するかまたは予防するための薬学的組成物であって、
少なくとも1つの免疫療法剤と組み合わせて対象に投与される、薬学的組成物。
【請求項２】
GPCRアゴニストが選択的Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)アゴニストを含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
Myc発現がんが、メラノーマ、バーキットリンパ腫、白血病、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、神経芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、膠芽腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、胃がん、甲状腺がん、肝臓がん、前立腺がん、食道がん、腎臓がん、膀胱がん、および胆嚢がんからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項４】
Myc発現がんが、メラノーマ、膵臓がん、および肺がんからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項3記載の薬学的組成物。
【請求項５】
免疫療法剤が免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項６】
免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIGIT阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、請求項5記載の薬学的組成物。
【請求項７】
エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤とが、対象に同時投与される、請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項８】
少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤をさらに含む、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項９】
がんにおける細胞の分化を増加させる治療有効量のエストロゲンおよび/またはGタンパク質共役受容体(GPCR)アゴニストを含む、対象におけるMyc発現がんを治療するかまたは予防するための薬学的組成物であって、
少なくとも1つのヒストン脱アセチル化阻害剤(HDAC)と組み合わせて対象に投与される、薬学的組成物。
【請求項１０】
Myc発現がんが、メラノーマ、バーキットリンパ腫、白血病、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、神経芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、膠芽腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、胃がん、甲状腺がん、肝臓がん、前立腺がん、食道がん、腎臓がん、膀胱がん、および胆嚢がんからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
Myc発現がんが、メラノーマ、膵臓がん、および肺がんからなる群より選択される少なくとも1つである、請求項10記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
GPCRアゴニストが選択的Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)アゴニストを含む、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
少なくとも1つのHDAC阻害剤が、バルプロ酸、ボリノスタット、ロミデプシン、トリコスタチンA、およびパノビノスタットからなる群より選択される、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、少なくとも1つのHDACとが、対象に同時投与される、請求項9記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
少なくとも1つのHDACをさらに含む、請求項14記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
がんにおける細胞の分化を増加させる治療有効量のエストロゲンおよび/またはGタンパク質共役受容体(GPCR)アゴニストを含む、対象におけるがんを治療するかまたは予防するための薬学的組成物であって、
該がんが、メラノーマ、膵臓がん、および肺がんからなる群より選択される、薬学的組成物。
【請求項１７】
GPCRアゴニストが選択的Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)アゴニストを含む、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストが、対象に投与される唯一の抗がん剤である、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストが、対象におけるがんを治療するかまたは予防するために十分な量で対象に投与される唯一の抗がん剤である、請求項16記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
GPCRが、Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)、MC1R、CYSLTR2、F2R、HRH2、LPAR2/3/6、PTGER1、S1PR2、S1PR3、およびTBXA2Rからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
GPCRが、GPER、F2R、PTGER1、およびTBXA2Rからなる群より選択される、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
エストロゲンが、エストロン(E1)、エストラジオール(E2)、エストリオール(E3)、エステトロール(E4)、17β-エストラジオール、27-ヒドロキシコレステロール、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、7-オキソ-DHEA、7α-ヒドロキシ-DHEA、16α-ヒドロキシ-DHEA、7β-ヒドロキシエピアンドロステロン、Δ4-アンドロステンジオン、Δ5-アンドロステンジオール、3α-アンドロスタンジオール、3β-アンドロスタンジオール、2-ヒドロキシエストロン、16-ヒドロキシエストロン、シピオン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エチニルエストラジオール(EE)、メストラノール、モキセストロール、キネストロール、ジエチルスチルベストロールベンゼストロール、ジエネストロール、酢酸ジエネストロール、ジプロピオン酸ジエチルスチルベストロール、ホスフェストロール、ヘキセストロール、ジプロピオン酸メテストロール、外因性エストロゲン、植物エストロゲン、および菌類エストロゲンからなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
GPERアゴニストが、G-1、タモキシフェン、フルベストラント、およびラロキシフェンからなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含む、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
GPERアゴニストが、
式(I)の分子：
2019518048.tif 000001
(I)中
R1は=O、=N-OH、=N-NHC(=O)(p-メトキシフェニル)、=N-NHC(=O)CH(OMe)フェニル、および=N-NH(5-ヨード-ピリド-2-イル)からなる群より選択され；
R2はC1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より選択され；
結合aが二重結合であれば、R3およびR4はHであり、かつ
結合aが単結合であれば、R3はH、-OH、-OAc、およびハロからなる群より選択され；R4はH、-OH、-OAcおよび-S(o-ニトロフェニル)からなる群より選択されるか；またはR3およびR4は一緒になって、-CH2-、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成するように
結合aは単結合または二重結合であり；
R5はH、ベンジル、C1〜C4アルキル、およびアセチルからなる群より選択され；
R6はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-C≡CH、-C≡C-Si(CH3)3(または-C≡C-TMS)、-O-ベンジル、-OH、-OAc、C1〜C4アルコキシ、-COOH、および-COO(C1〜C4アルキル)からなる群より選択され；
R7はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-OH、-OAc、およびC1〜C4アルコキシからなる群より選択され；
R8はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-O-ベンジル、-N(R)(R)、-SR、-COOH、-COO(C1〜C4アルキル)、-OH、-OAc、C1〜C4アルコキシ、3-チエチル-メトキシ、-SO2(モルホリノ)、および-OCH2CH=CH2からなる群より選択され、ここでRは各出現時に独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
R9はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-OH、-OAc、およびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、
またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、-OC(CH3)2O-、-O(CH2)2O-、-O-CH=CH-、および-CH=CH-O-からなる群より選択されるジラジカルを形成し；
R10はH、C1〜C4アルキル、およびハロからなる群より選択され；
ここでベンジルは各出現時に独立して、C1〜C4アルキル、-OH、C1〜C4アルコキシ、ハロ、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基で置換されてもよい；ならびに
式(II)の分子：
2019518048.tif 000002
(II)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され；
R2はC1〜C4アルキルであり；
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
R8およびR9は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物
を含む、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
GPERアゴニストが、
式(I-1)の分子：
2019518048.tif 000003
(I-1)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され；
R2はC1〜C4アルキルであり；
結合aが二重結合であれば、R3およびR4はHであり、かつ
結合aが単結合であれば、R3およびR4は独立して、Hおよび-OHからなる群より選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成するように
結合aは単結合または二重結合であり；
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
R6はHおよびハロからなる群より選択され；
R8およびR9は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する；ならびに
式(II)の分子：
2019518048.tif 000004
(II)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され；
R2はC1〜C4アルキルであり；
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
R7およびR8は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR7およびR8は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物
を含む、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
GPERアゴニストが、
G-1；CMPD1(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD2(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチル-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD3(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD4(rel-1-((3aS,4R,9bR)-5-ベンジル-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD5(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモフェニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD6(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オンオキシム)；CMPD7(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD8(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD9(rel-1-((6R,6aS,7aS,10aR,10bR)-6-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-9,9-ジメチル-6,6a,7,7a,10a,10b-ヘキサヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]シクロペンタ[1,2-c]キノリン-2-イル)エタン-1-オン)；CMPD10(rel-1-((1R,2S,3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2-ジヒドロキシ-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD11(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；およびCMPD12(rel-1-((4S,5aS,6R,11aR)-4,5,5a,6,11,11a-ヘキサヒドロ-4,6-メタノ[1,3]ジオキソロ[4',5':5,6]ベンゾ[1,2-c]アクリジン-8-イル)エタン-1-オン)
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物
を含む、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２７】
GPCRアゴニストが、
アファメラノチド(N-アセチル-L-セリル-L-チロシル-L-セリル-L-ノルロイシル-L-α-グルタミル-L-ヒスチジル-D-フェニルアラニル-L-アルギニル-L-トリプトフィルグリシル-L-リシル-L-プロリル-L-バリンアミド)、N-メチルLTC4(N-メチル-5S-ヒドロキシ-6R-(S-グルタチオニル)-7E,9E,11Z,14Z-エイコサテトラエン酸)、TFLLR-NH2(Thr-Phe-Leu-Leu-Arg-NH2)、インプロミジン(2-[3-(1H-イミダゾール-5-イル)プロピル]-1-[2-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルスルファニル]エチル]グアニジン)、カルバコール(2-[(アミノカルボニル)オキシ]-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム塩化物)、スルプロストン((Z)-7-[(1R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[(E,3R)-3-ヒドロキシ-4-フェノキシブタ-1-エニル]-5-オキソシクロペンチル]-N-メチルスルホニルヘプタ-5-エンアミド)、FTY720(2-アミノ-2-[2-(4-オクチル-フェニル)-エチル]-プロパン-1,3-ジオール塩酸塩)およびU46619((E)-7-((1R,4R,5S,6R)-6-((S,Z)-3-ヒドロキシオクタ-1-エン-1-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ヘプタ-5-エン酸)
からなる群より選択される、請求項20記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
対象に、少なくとも1つの追加の抗がん治療がさらに施される、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
少なくとも1つの追加の抗がん治療が、化学療法、操作したキメラ抗原受容体(CAR)T細胞、免疫チェックポイント阻害剤、および/または放射線療法を含む、請求項29記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
化学療法が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDAC)、テモゾロミド、ダカルバジン(DTIC)、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびトラメチニブからなる群より選択される、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、TIGIT阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、請求項30記載の薬学的組成物。
【請求項３３】
吸入、経口、直腸、経膣、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、眼内、髄腔内、頭蓋内、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つの投与経路によって対象に投与される、請求項1〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３４】
対象ががんを有していないかまたはがんを患っていると診断されたことがなく、かつエストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストが3週間以下の期間にわたって対象に投与される、請求項1〜33のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３５】
エストロゲンまたはGPCRアゴニストが2週間以下の期間にわたって対象に投与される、請求項34記載の薬学的組成物。
【請求項３６】
エストロゲンまたはGPCRアゴニストが1週間以下の期間にわたって対象に投与される、請求項35記載の薬学的組成物。
【請求項３７】
対象が哺乳類である、請求項1〜36のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項３８】
哺乳類がヒトである、請求項37記載の薬学的組成物。
【請求項３９】
(i)エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、(ii)化学療法、操作したCAR-T細胞、および/または免疫チェックポイント阻害剤とを含む、組成物。
【請求項４０】
免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、TIGIT阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、請求項39記載の組成物。
【請求項４１】
(i)エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、(ii)化学療法、操作したCAR-T細胞、免疫チェックポイント阻害剤および/または放射線療法と、対象におけるがんを治療するかまたは予防する際のその使用のための説明資料とを含む、キット。
【請求項４２】
免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、TIGIT阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、請求項41記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
特定の態様では、対象はがんを有するか、またはがんを患っていると診断されたことがある。別の態様では、対象はがんを有していないか、またはがんを患っていると診断されたことがない。さらに別の態様では、エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストは3週間以下の期間にわたって対象に投与される。別の態様では、エストロゲンまたはGPCRアゴニストは2週間以下の期間にわたって対象に投与される。さらに別の態様では、エストロゲンまたはGPCRアゴニストは1週間以下の期間にわたって対象に投与される。
[本発明1001]
がんにおける細胞の分化を増加させる治療有効量のエストロゲンおよび/またはGタンパク質共役受容体(GPCR)アゴニストを、それを必要とする対象に投与する工程
を含む、対象におけるMyc発現がんを治療するかまたは予防する方法であって、
該対象に、少なくとも1つの免疫療法剤がさらに同時投与される、方法。
[本発明1002]
GPCRアゴニストが選択的Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)アゴニストを含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
Myc発現がんが、メラノーマ、バーキットリンパ腫、白血病、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、神経芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、膠芽腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、胃がん、甲状腺がん、肝臓がん、前立腺がん、食道がん、腎臓がん、膀胱がん、および胆嚢がんからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1001の方法。
[本発明1004]
Myc発現がんが、メラノーマ、膵臓がん、および肺がんからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1003の方法。
[本発明1005]
免疫療法剤が免疫チェックポイント阻害剤を含む、本発明1001の方法。
[本発明1006]
免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、TIGIT阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、本発明1005の方法。
[本発明1007]
エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤とが、対象に同時投与される、本発明1001の方法。
[本発明1008]
エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、少なくとも1つの免疫チェックポイント阻害剤とが、同時製剤化される、本発明1007の方法。
[本発明1009]
がんにおける細胞の分化を増加させる治療有効量のエストロゲンおよび/またはGタンパク質共役受容体(GPCR)アゴニストを、それを必要とする対象に投与する工程
を含む、対象におけるMyc発現がんを治療するかまたは予防する方法であって、
該対象に、少なくとも1つのヒストン脱アセチル化阻害剤(HDAC)がさらに同時投与される、方法。
[本発明1010]
Myc発現がんが、メラノーマ、バーキットリンパ腫、白血病、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、脳腫瘍、神経芽腫、髄芽腫、星状細胞腫、膠芽腫、卵巣がん、子宮頸がん、子宮がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、肺がん、胃がん、甲状腺がん、肝臓がん、前立腺がん、食道がん、腎臓がん、膀胱がん、および胆嚢がんからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1009の方法。
[本発明1011]
Myc発現がんが、メラノーマ、膵臓がん、および肺がんからなる群より選択される少なくとも1つである、本発明1010の方法。
[本発明1012]
GPCRアゴニストが選択的Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)アゴニストを含む、本発明1009の方法。
[本発明1013]
少なくとも1つのHDAC阻害剤が、バルプロ酸、ボリノスタット、ロミデプシン、トリコスタチンA、およびパノビノスタットからなる群より選択される、本発明1009の方法。
[本発明1014]
エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、少なくとも1つのHDACとが、対象に同時投与される、本発明1009の方法。
[本発明1015]
エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、少なくとも1つのHDACとが、同時製剤化される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
がんにおける細胞の分化を増加させる治療有効量のエストロゲンおよび/またはGタンパク質共役受容体(GPCR)アゴニストを、それを必要とする対象に投与する工程
を含む、対象におけるがんを治療するかまたは予防する方法であって、
該がんが、メラノーマ、膵臓がん、および肺がんからなる群より選択される、方法。
[本発明1017]
GPCRアゴニストが選択的Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)アゴニストを含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストが、対象に投与される唯一の抗がん剤である、本発明1016の方法。
[本発明1019]
エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストが、対象におけるがんを治療するかまたは予防するために十分な量で対象に投与される唯一の抗がん剤である、本発明1016の方法。
[本発明1020]
GPCRが、Gタンパク質共役エストロゲン受容体(GPER)、MC1R、CYSLTR2、F2R、HRH2、LPAR2/3/6、PTGER1、S1PR2、S1PR3、およびTBXA2Rからなる群より選択される、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
GPCRが、GPER、F2R、PTGER1、およびTBXA2Rからなる群より選択される、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1022]
エストロゲンが、エストロン(E1)、エストラジオール(E2)、エストリオール(E3)、エステトロール(E4)、17β-エストラジオール、27-ヒドロキシコレステロール、デヒドロエピアンドロステロン(DHEA)、7-オキソ-DHEA、7α-ヒドロキシ-DHEA、16α-ヒドロキシ-DHEA、7β-ヒドロキシエピアンドロステロン、Δ4-アンドロステンジオン、Δ5-アンドロステンジオール、3α-アンドロスタンジオール、3β-アンドロスタンジオール、2-ヒドロキシエストロン、16-ヒドロキシエストロン、シピオン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、エチニルエストラジオール(EE)、メストラノール、モキセストロール、キネストロール、ジエチルスチルベストロールベンゼストロール、ジエネストロール、酢酸ジエネストロール、ジプロピオン酸ジエチルスチルベストロール、ホスフェストロール、ヘキセストロール、ジプロピオン酸メテストロール、外因性エストロゲン、植物エストロゲン、および菌類エストロゲンからなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含む、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1023]
GPERアゴニストが、G-1、タモキシフェン、フルベストラント、およびラロキシフェンからなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒和物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体を含む、本発明1020の方法。
[本発明1024]
GPERアゴニストが、
式(I)の分子：
2019518048.tif 000005
(I)中
R1は=O、=N-OH、=N-NHC(=O)(p-メトキシフェニル)、=N-NHC(=O)CH(OMe)フェニル、および=N-NH(5-ヨード-ピリド-2-イル)からなる群より選択され；
R2はC1〜C4アルキルおよびC1〜C4ハロアルキルからなる群より選択され；
結合aが二重結合であれば、R3およびR4はHであり、かつ
結合aが単結合であれば、R3はH、-OH、-OAc、およびハロからなる群より選択され；R4はH、-OH、-OAcおよび-S(o-ニトロフェニル)からなる群より選択されるか；またはR3およびR4は一緒になって、-CH2-、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成するように
結合aは単結合または二重結合であり；
R5はH、ベンジル、C1〜C4アルキル、およびアセチルからなる群より選択され；
R6はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-C≡CH、-C≡C-Si(CH3)3(または-C≡C-TMS)、-O-ベンジル、-OH、-OAc、C1〜C4アルコキシ、-COOH、および-COO(C1〜C4アルキル)からなる群より選択され；
R7はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-OH、-OAc、およびC1〜C4アルコキシからなる群より選択され；
R8はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-O-ベンジル、-N(R)(R)、-SR、-COOH、-COO(C1〜C4アルキル)、-OH、-OAc、C1〜C4アルコキシ、3-チエチル-メトキシ、-SO2(モルホリノ)、および-OCH2CH=CH2からなる群より選択され、ここでRは各出現時に独立して、HおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
R9はH、ハロ、-NO2、C1〜C4アルキル、-OH、-OAc、およびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、
またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-、-OC(CH3)2O-、-O(CH2)2O-、-O-CH=CH-、および-CH=CH-O-からなる群より選択されるジラジカルを形成し；
R10はH、C1〜C4アルキル、およびハロからなる群より選択され；
ここでベンジルは各出現時に独立して、C1〜C4アルキル、-OH、C1〜C4アルコキシ、ハロ、および-NO2からなる群より選択される少なくとも1つの基で置換されてもよい；ならびに
式(II)の分子：
2019518048.tif 000006
(II)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され；
R2はC1〜C4アルキルであり；
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
R8およびR9は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物
を含む、本発明1020の方法。
[本発明1025]
GPERアゴニストが、
式(I-1)の分子：
2019518048.tif 000007
(I-1)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され；
R2はC1〜C4アルキルであり；
結合aが二重結合であれば、R3およびR4はHであり、かつ
結合aが単結合であれば、R3およびR4は独立して、Hおよび-OHからなる群より選択されるか、またはR3およびR4は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成するように
結合aは単結合または二重結合であり；
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
R6はHおよびハロからなる群より選択され；
R8およびR9は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR8およびR9は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する；ならびに
式(II)の分子：
2019518048.tif 000008
(II)中
R1は=Oおよび=N-OHからなる群より選択され；
R2はC1〜C4アルキルであり；
R5はH、ベンジルおよびC1〜C4アルキルからなる群より選択され；
R7およびR8は独立して、HおよびC1〜C4アルコキシからなる群より選択されるか、またはR7およびR8は一緒になって、-OCH2O-、-OCH(CH3)O-および-OC(CH3)2O-からなる群より選択されるジラジカルを形成する
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物
を含む、本発明1020の方法。
[本発明1026]
GPERアゴニストが、
G-1；CMPD1(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD2(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-5-メチル-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD3(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD4(rel-1-((3aS,4R,9bR)-5-ベンジル-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD5(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモフェニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD6(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オンオキシム)；CMPD7(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD8(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(6-クロロベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3a,4,5,9b-テトラヒドロ-3H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD9(rel-1-((6R,6aS,7aS,10aR,10bR)-6-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-9,9-ジメチル-6,6a,7,7a,10a,10b-ヘキサヒドロ-5H-[1,3]ジオキソロ[4',5':3,4]シクロペンタ[1,2-c]キノリン-2-イル)エタン-1-オン)；CMPD10(rel-1-((1R,2S,3aS,4R,9bR)-4-(6-ブロモベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-1,2-ジヒドロキシ-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；CMPD11(rel-1-((3aS,4R,9bR)-4-(2-ブロモ-4,5-ジメトキシフェニル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-シクロペンタ[c]キノリン-8-イル)エタン-1-オン)；およびCMPD12(rel-1-((4S,5aS,6R,11aR)-4,5,5a,6,11,11a-ヘキサヒドロ-4,6-メタノ[1,3]ジオキソロ[4',5':5,6]ベンゾ[1,2-c]アクリジン-8-イル)エタン-1-オン)
からなる群より選択される少なくとも1つ、またはその塩、溶媒化合物、互変異性体、鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体、またはその任意の混合物
を含む、本発明1020の方法。
[本発明1027]
GPCRアゴニストが、
アファメラノチド(N-アセチル-L-セリル-L-チロシル-L-セリル-L-ノルロイシル-L-α-グルタミル-L-ヒスチジル-D-フェニルアラニル-L-アルギニル-L-トリプトフィルグリシル-L-リシル-L-プロリル-L-バリンアミド)、N-メチルLTC4(N-メチル-5S-ヒドロキシ-6R-(S-グルタチオニル)-7E,9E,11Z,14Z-エイコサテトラエン酸)、TFLLR-NH2(Thr-Phe-Leu-Leu-Arg-NH2)、インプロミジン(2-[3-(1H-イミダゾール-5-イル)プロピル]-1-[2-[(5-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチルスルファニル]エチル]グアニジン)、カルバコール(2-[(アミノカルボニル)オキシ]-N,N,N-トリメチルエタンアミニウム塩化物)、スルプロストン((Z)-7-[(1R,3R)-3-ヒドロキシ-2-[(E,3R)-3-ヒドロキシ-4-フェノキシブタ-1-エニル]-5-オキソシクロペンチル]-N-メチルスルホニルヘプタ-5-エンアミド)、FTY720(2-アミノ-2-[2-(4-オクチル-フェニル)-エチル]-プロパン-1,3-ジオール塩酸塩)およびU46619((E)-7-((1R,4R,5S,6R)-6-((S,Z)-3-ヒドロキシオクタ-1-エン-1-イル)-2-オキサビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル)ヘプタ-5-エン酸)
からなる群より選択される、本発明1020の方法。
[本発明1028]
エストロゲンまたはGPCRアゴニストが、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物として対象に投与される、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1029]
対象に、少なくとも1つの追加の抗がん治療がさらに施される、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1030]
少なくとも1つの追加の抗がん治療が、化学療法、操作したキメラ抗原受容体(CAR)T細胞、免疫チェックポイント阻害剤、および/または放射線療法を含む、本発明1029の方法。
[本発明1031]
化学療法が、ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤(HDAC)、テモゾロミド、ダカルバジン(DTIC)、ベムラフェニブ、ダブラフェニブおよびトラメチニブからなる群より選択される、本発明1030の方法。
[本発明1032]
免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、TIGIT阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、本発明1030の方法。
[本発明1033]
エストロゲンまたはGPCRアゴニストが、吸入、経口、直腸、経膣、非経口、局所、経皮、経肺、鼻腔内、頬側、眼内、髄腔内、頭蓋内、および静脈内からなる群より選択される少なくとも1つの投与経路によって対象に投与される、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1034]
対象ががんを有していないかまたはがんを患っていると診断されたことがなく、かつエストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストが3週間以下の期間にわたって対象に投与される、本発明1001〜1033のいずれかの方法。
[本発明1035]
エストロゲンまたはGPCRアゴニストが2週間以下の期間にわたって対象に投与される、本発明1034の方法。
[本発明1036]
エストロゲンまたはGPCRアゴニストが1週間以下の期間にわたって対象に投与される、本発明1035の方法。
[本発明1037]
対象が哺乳類である、本発明1001〜1036のいずれかの方法。
[本発明1038]
哺乳類がヒトである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
(i)エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、(ii)化学療法、操作したCAR-T細胞、および/または免疫チェックポイント阻害剤とを含む、組成物。
[本発明1040]
免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、TIGIT阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、本発明1039の組成物。
[本発明1041]
(i)エストロゲンおよび/またはGPCRアゴニストと、(ii)化学療法、操作したCAR-T細胞、免疫チェックポイント阻害剤および/または放射線療法と、対象におけるがんを治療するかまたは予防する際のその使用のための説明資料とを含む、キット。
[本発明1042]
免疫チェックポイント阻害剤が、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤、CTLA-4阻害剤、LAG3阻害剤、IDO(1/2)阻害剤、TIGIT阻害剤、およびB7-H3阻害剤からなる群より選択される、本発明1041のキット。