【誤訳訂正書】
【提出日】令和2年6月1日(2020.6.1)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のＰＤ−１阻害剤及び治療有効量の式Ｉの化合物を含む組み合わせ：
【化１】
2019519498.tif 000001
（式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、ここで、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、及びＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素又は−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である）。
【請求項２】
Ｚが、結合である；
Ｒ３が、水素である；
Ａが、ピリジニルである；
Ｘ２が、ハロゲン、特に−Ｆである；
Ｒ１及びＲ２が、独立して、水素である；
Ｒ４が、−ＮＨ２である；又は
Ｙが、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−ＣＨ２である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記式Ｉの化合物が、下記である、請求項１に記載の組み合わせ：
【化２】
2019519498.tif 000002
。
【請求項４】
前記式Ｉの化合物が、約５ｍｇを超える量で、又は約５ｍｇ〜約５０ｍｇの量で存在する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記ＰＤ−１阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、又はその断片もしくはバリアント；ＡＭＰ−２２４；抗体；モノクローナル抗体；ヒト抗体、マウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体、又はキメラヒト化抗体、特に、ヒト抗体もしくはヒト化抗体；又はニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０（ＳＡＲ−４３９６８４としても知られている）、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、もしくはＭＥＤＩ０６８０である、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記ＰＤ−１阻害剤抗体が、約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの量；特に、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜約５ｍｇ／ｋｇの量；又は、約１ｍｇ／ｋｇ、約２ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、もしくは約５ｍｇ／ｋｇの量で存在する、請求項５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記組み合わせが、がん患者への投与に好適である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせを含む、薬学的組成物。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み合わせ、又は請求項８に記載の薬学的組成物を含む、キット。
【請求項１０】
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物及び前記ＰＤ−１阻害剤が、前記キット中の個々の容器に供給される；
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物及び前記ＰＤ−１阻害剤が、異なる製剤を含む；
前記組み合わせの前記式Ｉの化合物が、経口投与用に製剤化される；
前記組み合わせの前記ＰＤ−１阻害剤が、非経口投与、特に、静脈内（ＩＶ）投与用に製剤化される；
少なくとも１つの投与デバイスをさらに含む；又は
前記キット中の構成要素が、滅菌されている、請求項９に記載のキット。
【請求項１１】
それを必要とする患者においてがんを治療するための薬学的組成物であって、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含み：
【化３】
2019519498.tif 000003
（式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、ここで、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、及びＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素又は−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である）、
該薬学的組成物が、該化合物をＰＤ−１阻害剤と組み合わせて該患者に投与するように使用される、前記薬学的組成物。
【請求項１２】
前記がんが、扁平上皮癌、非扁平上皮癌、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、小細胞肺癌、メラノーマ、肝細胞癌、腎細胞癌、卵巣癌、頭頸部癌、尿路上皮癌、乳癌、前立腺癌、膠芽細胞腫、結腸直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、滑膜肉腫、もしくは悪性末梢鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）；特に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、もしくは結腸直腸癌であるか；又は
前記がんが、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、ホジキンリンパ腫、リードステルベルグ病、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、又は慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）である、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記がん患者が、治療未経験、特に、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肝細胞癌、メラノーマ、卵巣癌、乳癌、膵臓癌、腎細胞癌、又は結腸直腸癌に対して治療未経験である、請求項１１又は１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記薬学的組成物が、
前記化合物を前記ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、一次治療として前記がん患者に投与するように；又は
前記化合物を前記ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、二次、三次、四次、五次、又は六次治療として前記がん患者に投与するように；又は
前記化合物を前記ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、少なくとも１つの抗癌治療による治療後に前記がん患者に投与し、特に、該抗癌治療が、化学療法、放射線療法、外科手術、標的療法、免疫療法、又はこれらの組み合わせであるように使用され；かつ
任意に、前記がんが、少なくとも１つの抗癌剤に耐性があり；又は
前記化合物及び前記ＰＤ−１阻害剤が、同時に又は連続的に投与される、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、１週間に２〜３回投与される；又は
前記化合物が、毎日投与される；又は
前記ＰＤ−１阻害剤及び前記化合物が、投与レジメンの１日目に併用投与される、請求項１１〜１４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記ＰＤ−１阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、又はそのバリアントである；
特に、前記ＰＤ−１阻害剤が、ＡＭＰ−２２４であり；又は前記ＰＤ−１阻害剤が、ＰＤ−１抗体であり；
より特には、該ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、又はＭＥＤＩ０６８０である、請求項１１〜１５のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記薬学的組成物が、前記化合物を前記ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、レジメンとして前記患者に投与するように使用され；
特に、該レジメンが、疾患の進行又は許容不可能な毒性まで繰り返されるか；又は
該レジメンが、連続投与期間の間に少なくとも１日の休止期間を含むか；又は
前記化合物が、該レジメンにおいて１週間に２〜３回投与され、かつ前記ＰＤ−１阻害剤が、２〜３週間毎に投与されるか；又は
前記化合物が、前記レジメンにおいて２１日間１日１回投与され、かつ前記ＰＤ−１阻害剤が、２〜３週間毎に投与される、請求項１１に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記がんの治療が、
前記患者の前記がんの転移を阻害する；
前記患者の腫瘍又は腫瘍負荷を減少させる；
前記患者における前記がんの既存の転移を阻害する；
前記患者の前記がんの疾患の進行までの時間を延長する；
前記患者の生存を延長させる；又は
前記患者の無増悪生存期間を増加させる、請求項１１〜１７のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物であって：
【化４】
2019519498.tif 000004
（式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、ここで、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、及びＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素又は−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である）、
該薬学的組成物が、
（ｉ）それを必要とする患者において骨髄由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）のレベルを低下させる；
（ｉｉ）それを必要とする患者において調節性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ細胞）のレベルを低下させる；
（ｉｉｉ）がん患者におけるインビボでのナチュラルキラー（ＮＫ）の活性又は細胞傷害性Ｔ細胞活性を増強する；又は
（ｉｖ）がん患者における抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性を増強するためものであり；かつ
該薬学的組成物が、該化合物をＰＤ−１阻害剤と組み合わせて該患者に投与するように使用される、前記薬学的組成物。
【請求項２０】
前記化合物が、下記のものである、請求項１１〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物：
【化５】
2019519498.tif 000005
。
【請求項２１】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）を含む、がんを治療するための薬学的組成物であって、
該薬学的組成物が、該ＨＤＡＣ阻害剤をＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、その治療を必要とし、かつそのがんがＰＤ−Ｌ１阻害剤でこれまでに治療されたことがある対象に投与するように使用される、前記薬学的組成物。
【請求項２２】
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤による治療後の前記がんが、部分的応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴って該ＰＤ−Ｌ１阻害剤に対する耐性を生じる；
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤による治療後の前記がんが、安定した疾患をもたらしたが、後に疾患の進行に伴って該ＰＤ−Ｌ１阻害剤に対する耐性を生じる；
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤による治療後の前記がんが、完全な応答をもたらしたが、後に疾患の進行に伴って該ＰＤ−Ｌ１阻害剤に対する耐性を生じる；又は
前記ＰＤ−Ｌ１阻害剤による治療後の前記がんが、治療に応答しない、請求項２１に記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記ＰＤ−１阻害剤が、小分子化合物、核酸、ペプチド、タンパク質、抗体、ペプチボディ、ダイアボディ、ミニボディ、一本鎖可変断片（ＳｃＦｖ）、又はその断片もしくはバリアントであり；
特に、前記ＰＤ−１阻害剤が、抗体であり；
より特には、該抗体が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピジリズマブ、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ−１２１０、又はＭＥＤＩ０６８０である、請求項２１又は２２に記載の薬学的組成物。
【請求項２４】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、下記式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩であり：
【化６】
2019519498.tif 000006
（式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、ここで、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、及びＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素又は−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である）、
特に、該ＨＤＡＣ阻害剤が、下記のもの：
【化７】
2019519498.tif 000007
であるか；又は
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、キシノスタット、アベキシノスタット、ｃｈｒ−３９９６、及びＡＲ−４２からなる群から選択される、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記がんが、皮膚癌、卵巣癌；心臓、胎盤、又は骨格筋の癌；乳癌；頭頸部癌、リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、ＰＴＣＬ、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液腺癌、胸腺腫、及び胸腺癌；白血病；網膜の癌；食道の癌；多発性骨髄腫；メラノーマ；結腸直腸癌；肺癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；胆嚢癌；肝臓癌；甲状腺濾胞癌；胃癌；非小細胞肺癌；神経膠腫；尿路上皮癌；膀胱癌；前立腺癌；腎細胞癌；浸潤性腺管癌；並びに多形性膠芽腫のうちの１つ以上である、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）を含む、対象における原発性腫瘍の転移を低減するための薬学的組成物であって、
該薬学的組成物が、該ＨＤＡＣ阻害剤をＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、該対象に投与するように使用される、前記薬学的組成物。
【請求項２７】
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、下記式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項２６に記載の薬学的組成物：
【化８】
2019519498.tif 000008
（式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、ここで、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、及びＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素又は−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である）。
【請求項２８】
前記薬学的組成物が、前記ＨＤＡＣ阻害剤を前記ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、前記原発性腫瘍の治療前に、同時に、その後に、又は３つ全ての組み合わせで投与するように用いられ；特に、該原発性腫瘍の治療が、放射線、外科手術、化学療法、免疫療法、標的療法、ホルモン療法、幹細胞移植、凍結療法、レーザー療法、及び精密医療の１つ以上である；又は
前記ＨＤＡＣ阻害剤の前記ＰＤ−１阻害剤との組み合わせの投与の前に、該ＨＤＡＣ阻害剤が、ある期間中単独で投与される；又は
前記低減した転移が、副腎、脳、脊髄、骨、肺、肝臓、及び／又は胸膜、胃腸管、腹膜、筋肉、リンパ節、及び皮膚のうちの１つ以上への転移である；又は
前記原発性腫瘍が、乳房、肺、肝臓、膀胱、皮膚、脳、腸、結腸、腎臓、卵巣、膵臓、前立腺、胃、甲状腺、頭頸部、胃管、結合組織、骨髄性細胞、リンパ細胞、又は子宮のがんであり；
特に、該原発性腫瘍が、進行性転移性乳癌であり；
より特に、該乳癌が、三重陰性であり；及び
任意に、該治療が、Ｅ−セレクチン阻害剤、又はプレリキサホル、又はＥ−セレクチン阻害剤とプレリキサホルの組み合わせで前記対象を治療することをさらに含み；
任意に、該Ｅ−セレクチン阻害剤、又は該プレリキサホル、又は該Ｅ−セレクチン阻害剤とプレリキサホルの組み合わせが、前記ＨＤＡＣ阻害剤及びＰＤ−１阻害剤より前に、同時に、又はその後に、又は３つ全ての組み合わせで与えられ；かつ
任意に、該治療が、αｖインテグリン阻害剤、もしくはエタラシズマブ、インテツムマブ、及びアビツズマブからなる群から選択される抗体、又はαｖインテグリン阻害剤とエタラシズマブ、インテツムマブ、及びアビツズマブからなる群から選択される抗体との組み合わせで該対象を治療することをさらに含み；
任意に、該αｖインテグリン阻害剤、又はエタラシズマブ、インテツムマブ、及びアビツズマブからなる群から選択される該抗体、又はＥ−セレクチン阻害剤とエタラシズマブ、インテツムマブ、もしくはアビツズマブからなる群から選択される抗体との組み合わせが、
前記ＨＤＡＣ阻害剤及び前記ＰＤ−１阻害剤より前、同時に、もしくはその後に、又は３つ全ての組み合わせで与えられ；かつ
任意に、該治療が、前記対象をマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤で治療することをさらに含み；
任意に、前記マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤が、前記ＨＤＡＣ阻害剤及び前記ＰＤ−１阻害剤より前に、同時に、もしくはその後に、又は３つ全ての組み合わせで与えられ；又は
前記ＨＤＡＣ阻害剤が、ボリノスタット、ロミデプシン、パノビノスタット、ベリノスタット、エンチノスタット、モセチノスタット、ジビノスタット、プラクチノスタット、キシノスタット、アベキシノスタット、ｃｈｒ−３９９６、及びＡＲ−４２からなる群から選択される、請求項２６又は２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
下記式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、薬学的組成物であって：
【化９】
2019519498.tif 000009
（式中、
Ａは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、フェニル、及び複素環式基からなる群から選択される１〜４個の置換基で任意に置換される、フェニル又は複素環式基であり、
Ｂは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、及びフェニルからなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される、フェニルであり、
Ｙは、直鎖である−ＣＯ−を含む部分であり、ここで、環Ｂの重心（Ｗ１）と、環Ａの重心（Ｗ２）と、当該部分Ｙにおける水素結合受容体としての酸素原子（Ｗ３）との間の距離は、それぞれ、Ｗ１−Ｗ２＝約６．０Å、Ｗ１−Ｗ３＝約３．０Å〜約６．０Å、及びＷ２−Ｗ３＝約４．０Å〜約８．０Åであり、
Ｚは、結合、又はＣ１−Ｃ４アルキレン、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−ＳＯ−、もしくは−ＳＯ２−であり、
Ｒ１及びＲ２は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、水素又は−ＮＨ２であり、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、ハロゲン、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４アミノアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ２−Ｃ４アシル、Ｃ２−Ｃ４アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ペルフルオロアルキルオキシ、又はハロゲンもしくはＣ１−Ｃ４アルキルで任意に置換されるＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニルであるが、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４の他のものは、独立して、水素であり、
ただし、Ｒ４が水素である場合、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、又はＸ４のうちの１つは、−ＮＨ２、アミノアルキル基、又はアルキルアミノ基である）、
該薬学的組成物が、対象における原発性又は二次性のがんを治療するためのものであり、
該治療が、（ｉ）がん細胞の数の減少、（ｉｉ）腫瘍体積の減少、（ｉｉｉ）腫瘍退行率の増加、（ｉｖ）末梢器官へのがん細胞の浸潤の減少又は減速、（ｖ）腫瘍転移の減少又は減速、（ｖｉ）腫瘍増殖の減少又は阻害、（ｖｉｉ）がんの発生及び／もしくは再発の予防又は遅延、並びに／又は疾患もしくは腫瘍がない生存期間の延長、（ｖｉｉｉ）全生存期間の増加、（ｉｘ）治療頻度の減少、（ｘ）がん負荷の軽減、並びに（ｘｉ）前記がんに関連する症状のうちの１つ以上の軽減、のうちの１つ以上のをもたらし；かつ
該薬学的組成物が、該化合物をＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、該対象に投与するように使用される、前記薬学的組成物。
【請求項３０】
前記薬学的組成物が、前記化合物を前記ＰＤ−１阻害剤と組み合わせて、前記原発性腫瘍の治療前に、同時に、その後に、又はその組み合わせで投与するように用いられ；特に、該原発性腫瘍の治療が、放射線、外科手術、化学療法、免疫療法、標的療法、ホルモン療法、幹細胞移植、凍結療法、レーザー療法、及び精密医療の１つ以上である；又は
前記化合物の前記ＰＤ−１阻害剤との組み合わせの投与前に、該化合物が、ある期間単一の薬剤として投与される；又は
前記原発性腫瘍が、乳房、肺、膀胱、皮膚、腸、結腸、腎臓、肝臓、脳、卵巣、膵臓、前立腺、胃、甲状腺、頭頸部、胃管、結合組織、骨髄性細胞、リンパ細胞、及び子宮のがんである、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００２】
発明の分野
本発明は、ＨＤＡＣｉおよびＰＤ−１阻害剤の組み合わせ、ならびにがんの治療におけるこのような組み合わせの使用に関する。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
発明の背景
がんは、世界的に罹患率および死亡率の重要な原因である。多くの異なるがん型の治療基準が長年にわたって大幅に改善されているが、現行の治療基準は、がんの治療を改善するための有効な治療の必要性を依然として満たしていない。細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）、ならびにプログラム細胞死受容体−１（ＰＤ−１）およびそのリガンドＰＤ−Ｌ１を標的とする免疫腫瘍剤の臨床使用は、多くのがん型の治療における治療基準にわたって改善をもたらしている。これらのチェックポイント阻害剤は、このようなある特定のがんにおいて改善された臨床応答を生成しているが、持続的な臨床応答は、約１０〜４５％の患者においてのみ起こる。さらに、かなりの数の腫瘍は、耐性であるか、または不応性になる。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）などのエピジェネティック修飾因子は、いくつかの血液悪性腫瘍の治療に成功しているが、固形腫瘍に対する活性を示す前臨床データにもかかわらず、この結果は単独療法として臨床には移行していない。したがって、当該技術分野において、例えば、がんの治療のための組み合わせ療法を含む、新しい療法が必要とされている。本明細書に提供されるものは、当該技術分野におけるこれらおよび他の問題に対する解決策である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００４】
概要
本明細書において、とりわけ、ＨＤＡＣ阻害剤（ＨＤＡＣｉ）およびＰＤ−１阻害剤を含む組み合わせが提供される。この組み合わせには、式Ｉの化合物およびＰＤ−１阻害剤が含まれる。場合によっては、ＰＤ−１阻害剤は、ＰＤ−１抗体である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２３】
いくつかの態様では、治療されるがんは、前立腺、皮膚、卵巣癌；心臓、胎盤、骨格筋、および肺を含む非リンパ様実質性臓器の癌；乳癌；マントル細胞リンパ腫、非ホジキンＢ細胞リンパ腫、ＰＴＣＬ、腺腫、扁平上皮癌、喉頭癌、唾液腺癌、胸腺腫、および胸腺癌などの種々のリンパ腫を含む頭頸部癌；白血病；網膜の癌；食道の癌；多発性骨髄腫；メラノーマ；結腸直腸癌；肺癌；子宮頸癌；子宮内膜癌；胆嚢癌；肝臓癌；甲状腺濾胞癌；胃癌；非小細胞肺癌；神経膠腫；尿路上皮癌；膀胱癌；前立腺癌；腎細胞癌；浸潤性腺管癌；ならびに多形性膠芽腫のうちの１つ以上である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４２
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４２】
詳細な説明
定義
全ての特許、出願、公開された出願、および他の刊行物は、その全体が参照により組み込まれる。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書に記載される化学構造および式は、化学技術において知られている化学原子価の標準規則に従って構築される。描写された構造とその構造に与えられた名前との間に相違がある場合、描写された構造はより重視されるべきである。構造または構造の一部の立体化学が、示された構造または図示された構造の一部に示されていない場合、示された構造は、その可能な立体異性体の全てを包含するものとして解釈されるべきである。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１５１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１５１】
ＡＭＬは、骨髄異形成に関連する変化を有すると特徴付けることができる。ＡＭＬは、これまでの抗癌治療（例えば、化学療法または放射線療法）に関連するものとして特徴付けることができる。ＡＭＬは、上記のＷＨＯグループに該当しないと考えられるＡＭＬとして特徴付けることができ、例えば、以下を含む：
最小分化を伴うＡＭＬ（Ｍ０）、
成熟を伴わないＡＭＬ（Ｍ１）、
成熟を伴うＡＭＬ（Ｍ２）、
急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、
急性単球性白血病（Ｍ５）、
急性赤血球性白血病（Ｍ６）、
急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）、
急性好塩基球性白血病、または
線維症を伴う急性汎髄症。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２１１
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２１１】
他の例示的な抗癌剤には、エルブロゾール（例えば、Ｒ−５５１０４）；ドラスタチン１０（例えば、ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８）；ミボブリンイセチオネート（例えば、ＣＩ−９８０）；ＮＳＣ−６３９８２９；ディスコデルモライド（例えば、ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６）；ＡＢＴ−７５１（Ａｂｂｏｔｔ；例えば、Ｅ−７０１０）；アルトリチンＡ；アルトリチンＣ；塩酸セマドチン（例えば、ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６）；エポチロンＡ；エポチロンＢ；エポチロンＣ；エポチロンＤ；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ  Ｎ−オキシド；エポチロンＡ  Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ；２１−ヒドロキシエポチロンＤ；２６−フルオロエポチロン；オーリスタチンＰＥ（例えば、ＮＳＣ−６５４６６３）；ソブリドン（例えば、ＴＺＴ−１０２７）；ＬＳ−４５５９−Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；例えば、ＬＳ−４５７７）；ＬＳ−４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ；例えば、ＬＳ−４７７−Ｐ）；ＬＳ−４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＬＳ−４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）；ＲＰＲ−１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＤＺ−３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ；例えば、ＷＳ−９２６５Ｂ）；ＧＳ−１６４（Ｔａｋｅｄａ）；ＧＳ−１９８（Ｔａｋｅｄａ）；ＫＡＲ−２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）；ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ；例えば、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１）；ＳＡＨ−４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＤＺ−２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＡＭ−９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；ＡＭ−１３２（Ａｒｍａｄ）；ＡＭ−１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ）；ＩＤＮ−５００５（Ｉｎｄｅｎａ）；クリプトフィシン５２（例えば、ＬＹ−３５５７０３）；ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌ）；ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ；例えば、ＡＶＥ−８０６２；ＡＶＥ−８０６２Ａ；ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌ；ＲＰＲ−２５８０６２Ａ）；ビチレブアミド；ツブリシンＡ；カナデンソール；ＣＡ−１７０（Ｃｕｒｉｓ，Ｉｎｃ．）；センタウレイジン（例えば、ＮＳＣ−１０６９６９）；Ｔ−１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ；例えば、Ｔ−６７；ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７）；ＣＯＢＲＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えば、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１）；Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；オンコシジンＡ１（例えば、ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥ）；ＤＤＥ−３１３（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；フィジアノライドＢ；ラウリマリド；ＳＰＡ−２（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ＳＰＡ−１（Ｐａｒｋｅｒ  Ｈｕｇｈｅｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；例えばＳＰＩＫＥＴ−Ｐ）；３−ＩＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；例えばＭＦ−５６９）���ナルコシン（例えば、ＮＳＣ−５３６６）；ナスカピン；Ｄ−２４８５１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ａ−１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）；ヘミアステリン；３−ＢＡＡＢＵ（細胞骨格／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；例えば、ＭＦ−１９１）；ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ  Ｓｔａｔｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）；バナドセンアセチルアセトネート；Ｔ−１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）；モンサトロール；イナノシン（例えば、ＮＳＣ−６９８６６６）；３−ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ  Ｓｃｈｏｏｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）；Ａ−２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）；Ｔ−６０７（Ｔｕｉａｒｉｋ；例えば、Ｔ−９００６０７）；ＲＰＲ−１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）；エールテロビン（例えば、デスメチルロイテロビン；デサオレテレロビン；イソセレウロビンＡ；およびＺ−エリューテロビン）；カリビオシド；カリバエリン；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６８１４４（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）；ＮＰＩ−２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）；タカロノライドＡ；ＴＵＢ−２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）；Ａ−２５９７５４（Ａｂｂｏｔｔ）；ジオスタスタチン；（−）−フェニルヒスチジン（例えば、ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７）；Ｄ−６２６３８（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；Ｄ−６２６３６（Ａｓｔａ  Ｍｅｄｉｃａ）；ミヨセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ；例えば、Ｄ−８１８６２）；Ａ−２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）；Ａ−３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）；ＨＴＩ−２８６（例えば、ＳＰＡ−１１０；トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）；Ｄ−８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；Ｄ−８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）；ＳＣ−１２９８３（ＮＣＩ）；レバベスタチンリン酸ナトリウム；ＢＰＲ−ＯＹ−００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）；およびＳＳＲ−２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ））；ゴセレリン；ロイプロリド；トリプトライド；ホモハリングトニン；トポテカン；イトラコナゾール；デオキシアデノシン；セルトラリン；ピタバスタチン；クロファジミン；５−ノニルオキシトリプタミン；ベムラフェニブ；ダブラフェニブ；ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ）；エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ）；セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ）；ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ）；パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ）；バンデタニブ（ＣＡＰＲＥＬＳＡ）；アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２；ＣＩ−１０３３／カネルチニブ；ネラチニブ／ＨＫＩ−２７２；ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−２８５；ＡＳＴ−１３０６；ＡＲＲＹ３３４５４３；ＡＲＲＹ−３８０；ＡＧ−１４７８；ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４；ＯＳＩ−４２０／デスメチルエルロチニブ；ＡＺＤ８９３１；ＡＥＥ７２６；ペリチニブ／ＥＫＢ−５６９；ＣＵＤＣ−１０１；ＷＺ８０４０；ＷＺ４００２；ＷＺ３１４６；ＡＧ−４９０；ＸＬ６４７；ＰＤ１５３０３５；５−アザチオプリン；５−アザ−２’−デオキシシチジン；１７−Ｎ−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）；２０−エピ−１，２５��ヒドロキシビタミンＤ３；５エチニルウラシル；およびＢＭＳ−５９９６２６が含まれる。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２１４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２１４】
実施例：
実施例１：
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２４８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２４８】
腫瘍移植および測定：この実施例で使用される腫瘍移植および腫瘍増殖の測定の詳細は、段落［００２１８］に見出すことができる。この実施例では、各マウスに、５×１０５細胞（０．１ｍＬの細胞懸濁液）を右脇腹に皮下接種した。
【誤訳訂正１１】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２７７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２７７】
処置：皮下ＲＥＮＣＡ腫瘍（治療開始時の平均腫瘍体積：６２ｍｍ３）を有する雌ＢＡＬＢ／ｃマウスの６つの群を、表８のプロトコルに従って処置した。特に記載がない限り、１日目に投与を開始した。ＨＢＩ−８０００を、５０ｍｇ／ｋｇで経口投与した。ＰＤ−１およびＰＤ−Ｌ１阻害剤抗体を、１０ｍｇ／ｋｇで腹腔内投与した。ビヒクル（０．２％カルボキシメチルセルロース：脱イオン水中の０．１％Ｔｗｅｅｎ  ８０）に、経口投与した。全ての薬剤は、個々の動物の体重当たりに調整された１０ｍＬ／ｋｇの投与体積で送達された。
【誤訳訂正１２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２７８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２７８】
表８：
【表８】
2019519498.tif 000010
【誤訳訂正１３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２８３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２８３】
実施例５の動物を、表８に記載されるプロトコルに従って処置した。図１１は、全ての試験群の腫瘍増殖曲線の中央値を示し、５０ｍｇ／ｋｇのＨＢＩ−８０００とＰＤ−１阻害剤抗体との組み合わせは、統計学的に有意であり、腫瘍増殖阻害の点でビヒクル（Ｐ＝０．０２６）またはＰＤ−１抗体単独療法（Ｐ＝０．０３６）のいずれかとは異なった。