【手続補正書】
【提出日】令和2年9月10日(2020.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５６】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、ＬＨＳがアセトアミド基であり、ＲＨＳが−ＣＯ２Ｈ基である、構造式ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−Ｊ、ＩＩ−Ｋ及び／又はＩＩ−Ｌ：
2019531290.tif 000001
を有する、本明細書の上で定義されている一般式ＩＩの化合物が本明細書においてやはり提供される。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、ＬＨＳが、９−フェニル−９−フルオレニル基であり、ＲＨＳが−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｄである、構造式ＩＩ−Ｍ、ＩＩ−Ｎ、ＩＩ−Ｏ及び／又はＩＩ−Ｐを有する、並びに好ましくはＬＨＳが、９−フェニル−９−フルオレニル基であり、ＲＨＳが−ＣＯ２ＣＨ３である、構造式ＩＩ−Ｑ、ＩＩ−Ｒ、ＩＩ−Ｓ及びＩＩ−Ｔ：
2019531290.tif 000002
を有する、本明細書の上で定義されている一般式ＩＩの化合物が本明細書においてやはり提供される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６０】
構造式ＩＩＩ−Ａ又はＩＩＩ−Ｂの中間体化合物：
2019531290.tif 000003
から、又は構造式ＩＩＩ−Ａ若しくはＩＩＩ−Ｂの前記中間体を、好適な還元剤による処理により、好ましくはＮａＢＨ４による処理により、構造式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ及びＩＩ−Ｄに変換される、構造式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ及びＩＩ−Ｄの中間体化合物を調製するための方法が、本明細書において特に提供される。ＩＩＩ−Ａ又はＩＩＩ−Ｂ中のＬＨＳ（ＢＯＣ）基が、９−フェニル−９−フルオレニル基、Ｆｍｏｃ基又はアセチル基により置き換えられており、ＲＨＳが、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｂｎ又は−ＣＯ２Ｄである、対応する中間体化合物が利用されて、構造式ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩ−Ｇ、ＩＩ−Ｈ、ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−Ｊ、ＩＩ−Ｍ、ＩＩ−Ｎ、ＩＩ−Ｏ、ＩＩ−Ｐ、ＩＩ−Ｑ、ＩＩ−Ｒ、ＩＩ−Ｓ、及び／又はＩＩ−Ｔを有する化合物を含めた、幅広い構造式ＩＩの化合物を調製する方法が、本明細書においてやはり提供される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
追加的な態様によれば、適切なＬＨＳ及びＲＨＳを有する式Ｖの出発化合物を、一般式ＩＶの中間体化合物に変換し、その後に出発化合物と同じＬＨＳ及びＲＨＳ官能基を有する一般式ＩＩＩの化合物に転換する、一般式ＩＩＩの中間体化合物を調製するための方法：
2019531290.tif 000004
であって、カルボニル基をＴＭＳＯ−基などの好適な保護戦略を使用して保護し、次いで、保護中間体化合物ＩＶのフッ素化により、所望の３−フルオロ化合物を得る２段階手法によって一般式Ｖの前記出発化合物を一般式ＩＶの化合物に変換する方法が本明細書において提供される。例示されている、一般式Ｖ、ＩＶ及びＩＩＩの特定の化合物の各々において、ＬＨＳはＢＯＣであり、ＲＨＳは−ＣＯ２Ｂｎである。ＬＨＳが９−フェニル−９−フルオレニル基、Ｆｍｏｃ基、アセチル基又はＢＯＣ基であり、ＲＨＳが、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯ２Ｂｎ又は−ＣＯ２Ｄである、一般式Ｖの適切な化合物から出発して、幅広い構造ＩＶ及びＩＩＩの中間体化合物を調製することができる。特に、ＬＨＳ基及びＲＨＳ基が、構造式ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩ−Ｇ、ＩＩ−Ｈ、ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−Ｊ、ＩＩ−Ｍ、ＩＩ−Ｎ、ＩＩ−Ｏ、ＩＩ−Ｐ、ＩＩ−Ｑ、ＩＩ−Ｒ、ＩＩ−Ｓ、及び／又はＩＩ−Ｔを有する中間体化合物中のものに相当する、式ＩＩＩ−Ｅ、ＩＩＩ−Ｆ、ＩＩＩ−Ｇ、ＩＩＩ−Ｈ、ＩＩＩ−Ｉ、ＩＩＩ−Ｊ、ＩＩＩ−Ｌ、ＩＩＩ−Ｍ、ＩＩＩ−Ｎ、ＩＩＩ−Ｏ、ＩＩＩ−Ｐ、ＩＩＩ−Ｑ、ＩＩＩ−Ｒ及び／又はＩＩＩ−Ｓ  Ｉのさらなる幅広い中間体化合物。
【手続補正５】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａが、式ＩＡのＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質結合性リガンド化合物： 
2019531290.tif 000005
であり、
ＸがＮであり、
Ｌが、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−基であり、ｂが１から１０であり、かつＬが、式Ｉ又はＩＡの化合物に直接結合し、任意選択的に、Ｌが、ＰＥＧ１からＰＥＧ４基であり、さらに任意選択的に、Ｌが、ＰＥＧ２、ＰＥＧ３、又はＰＥＧ４基であり、
Ｒ１が、ＬへのＣ連結型共有結合、ＬへのＣ連結型共有結合を有する−（ＣＨ２）ｍＱｖ基、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基又はＣ連結型（Ｃ３−Ｃ４）複素環式基であり、ｍは０、１又は２であり、ｖは０又は１であり、ｍが０である場合ｖは１であり、
Ｑが、（Ｃ３−Ｃ４）環式又は（Ｃ３−Ｃ４）−Ｃ連結型窒素含有複素環式基であり、Ｑ基中の環原子の１個は、−ＮＨＣ（Ｏ）基又は−Ｃ（Ｏ）基により置換されていてもよく、
前記Ｒ１基が、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）又はＣ（Ｏ）ＣＨ３から独立に選択される一又は複数の基により置換されていてもよく、
Ｒ２ａがＯＨであり、
Ｒ２ｂがＨであり、
Ｒ３及びＲ４が、Ｈ、ＬへのＣ連結型共有結合、Ｏ連結型共有結合又はＣ（Ｏ）連結型共有結合から独立に選択され、
Ｒ５が、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、又はＬへのＣ連結型共有結合であり、
Ｙが、
2019531290.tif 000006
であり、
ＷがＯであり、任意選択的に、Ｙが−Ｃ（ＣＲ６Ｒ７Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−基であり、
Ｒ６及びＲ７がそれぞれ独立に、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であるか、又はＲ６とＲ７は、それらが結合しているＣ原子と共に、−（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基を形成し、
Ｒ８が、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、−（ＣＨ２）ｑＲ８＊基（ｑは０、１又は２である）、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ８＊基又は−Ｎ（Ｈ）−Ｒ８＊基であり、Ｒ８＊は、ＬへのＣ、Ｓ若しくはＮ連結型共有結合、又はＨであり、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基又は−（Ｃ３−Ｃ４）シクロアルキル基が、Ｙ基中に存在する場合、メチル、ＯＨ又はＦから独立に選択される一又は複数の置換基により置換されていてもよく、
Ｂが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加のリガンドであり、Ｌ基への−Ｃ連結基を介してＡに連結している
構造Ａ−Ｌ−Ｂを有する、
化合物又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形。
【請求項２】
Ｂが、ブロモ及び余剰末端（ＢＥＴ）ファミリーのタンパク質内のタンパク質に結合する化学部分である；
Ｂが、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４から独立に選択されるブロモ及び余剰末端（ＢＥＴ）ファミリーのタンパク質内のタンパク質に結合する化学部分である；
Ｂが、ブロモ及び余剰末端（ＢＥＴ）ファミリーのタンパク質内のＢＲＤ４タンパク質の分解を選択的に誘発する化学部分である；
Ｂが：
2019531290.tif 000007
から独立に選択される、
の内の、少なくとも１つに該当する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（ｉ）Ａが、式ＩＡの化合物であり、Ｌが、Ｒ３位において、式ＩＡの化合物に直接結合しており、Ｌが、−（ＣＨ２）ｎＬ１（ＣＨ２Ｏ）ｐ−であり、任意選択的に、Ｌが、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−基であり、ｂが１から１０であり、Ｌ１が、共有結合、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の複素環式若しくは複素芳香族環、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ４）アルキン、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−であり、Ｒ２ａがＯＨであり、
Ｒ２ｂ、Ｒｘ及びＲ４がすべて、Ｈであり、
Ｒ３が、ＬへのＣ連結型共有結合、Ｏ連結型共有結合又は−Ｃ（Ｏ）連結型共有結合であり、
Ｒ５が−ＣＨ３基であり、Ｙが、
2019531290.tif 000008
であり、
ＷがＯであり、任意選択的に、Ｙが−Ｃ（ＣＲ６Ｒ７Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−基であり、Ｂが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加のリガンドであり、Ｌ基への−Ｃ連結基を介してＡに連結している;又は
（ｉｉ）Ａが、式ＩＡの化合物であり、Ｌが、Ｒ４位において式ＩＡの化合物に直接結合しており、
Ｌが−（ＣＨ２）ｎＬ１（ＣＨ２Ｏ）ｐ−であり、Ｌ１が、共有結合、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の複素環式若しくは複素芳香族環、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ４）アルキン、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−であり、
任意選択的に、Ｌが、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−基であり、ｂが１から１０であり、
Ｒ２ａがＯＨであり、
Ｒ２ｂ、Ｒｘ及びＲ３がすべて、Ｈであり、
Ｒ４が、ＬへのＣ連結型共有結合、Ｏ連結型共有結合又は−Ｃ（Ｏ）連結型共有結合であり、
Ｒ５が−ＣＨ３基であり、
Ｙが、
2019531290.tif 000009
であり、
ＷがＯであり、Ｙが−Ｃ（ＣＲ６Ｒ７Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−基であり、かつ
Ｂが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加のリガンドであり、Ｌ基への−Ｃ連結基を介してＡに連結している；又は
（ｉｉｉ）Ａが、式ＩＡの化合物であり、Ｌが、Ｒ５位においてＩＡの化合物に直接結合しており、
Ｒ２ａがＯＨであり、
Ｒ２ｂ、Ｒｘ、Ｒ３及びＲ４がすべて、Ｈであり、
Ｒ５が、ＬへのＣ連結型共有結合であり、
Ｌが−（ＣＨ２）ｎＬ１（ＣＨ２Ｏ）ｐ−であり、Ｌ１が、共有結合、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の複素環式若しくは複素芳香族環、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ４）アルキン、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−であり、
任意選択的に、Ｌが、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−基であり、ｂが１から１０であり、
Ｙが、
2019531290.tif 000010
であり、
ＷがＯであり、Ｙが−Ｃ（ＣＲ６Ｒ７Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−基であり、
Ｂが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加のリガンドであり、Ｌ基への−Ｃ連結基を介してＡに連結している；又は
（ｉｖ）Ａが式ＩＡの化合物であり、Ｌが、Ｒ８＊位において式ＩＡの化合物に直接結合しており、
Ｌが−（ＣＨ２）ｎＬ１（ＣＨ２Ｏ）ｐ−であり、Ｌ１が、共有結合、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含有する５員若しくは６員の複素環式若しくは複素芳香族環、フェニル、−（Ｃ２−Ｃ４）アルキン、−ＳＯ２−又は−ＮＨ−であり、
任意選択的に、Ｌが、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｂ−基であり、ｂが１から１０であり、
Ｒ２ａがＯＨであり、
Ｒ２ｂ、Ｒ３及びＲ４はすべて、Ｈであり、
Ｒ５が−ＣＨ３基であり、
Ｙが、
2019531290.tif 000011
であり、
ＷがＯであり、任意選択的にＹが−Ｃ（ＣＲ６Ｒ７Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−基であり、
Ｒ８が、−（ＣＨ２）ｑＲ８＊基であり、ｑが０、１又は２であり、Ｒ８＊が、ＬへのＣ、Ｓ又はＮ連結型結合であり、かつ
Ｂが、ユビキチンリガーゼによって分解させようとしている標的タンパク質又はポリペプチドに結合する追加のリガンドであり、Ｌ基への−Ｃ連結基を介してＡに連結している 、
の内の１つに該当する、構造Ａ−Ｌ−Ｂを有する、
請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形。
【請求項４】
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１７−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）−４，１６−ジオキソ−６，９，１２−トリオキサ−３，１５−ジアザヘプタデカノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）フェニル）−１２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１０−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザトリデカン−１３−オイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−１−（４−（（２Ｓ，４Ｒ）−１−アセチル−４−（４−クロロベンジル）−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）フェニル）−１２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−１，１０−ジオキソ−５，８−ジオキサ−２，１１−ジアザトリデカン−１３−オイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−（（６−（２−（（Ｓ）−４−（４−クロロフェニル）−２，３，９−トリメチル−６Ｈ−チエノ［３，２−ｆ］［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ジアゼピン−６−イル）アセトアミド）ヘキシル）チオ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３−メチルブタノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３，３−ジメチルブタノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３，３−ジメチルブタノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−１−（（Ｓ）−２−（１−フルオロシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（１−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（（１−シアノシクロプロパン−１−カルボキサミド）−３，３−ジメチルブタノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル）ピロリジン−２−カルボキサミド
から独立に選択される、請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩、鏡像異性体、水和物、溶媒和物若しくは多形。
【請求項５】
薬学的に許容される担体、添加剤又は賦形剤と組み合わされる、
任意選択的に、追加の生物活性剤とさらに組み合わされる、
さらに任意選択的に、前記追加の生物活性剤が、がん、良性増殖性障害、感染性又は非感染性炎症事象、自己免疫疾患、炎症性疾患、全身性炎症反応症候群、ウイルス感染症及び疾患、眼科学状態の治療のための一又は複数の薬剤から独立に選択される、
請求項１から４の何れか一項に記載の化合物の有効量を含む薬学的組成物。
【請求項６】
医薬における、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の薬学的組成物の使用。
【請求項７】
ブロモ及び余剰末端（ＢＥＴ）ファミリーのタンパク質であるＢＲＤ２、ＢＲＤ３及びＢＲＤ４内の一又は複数のタンパク質のタンパク質活性の調節解除に関連する疾患又は状態の予防又は治療における、請求項１から４の何れか一項に記載の化合物又は請求項５に記載の薬学的組成物の使用であって、前記疾患又は状態に罹患しているか又は曝露されている可能性がある対象に、構造Ａ−Ｌ−ＢのＰＲＯＴＡＣ化合物を投与することを含み、
任意選択的に：
前記疾患又は状態が、ＢＥＴファミリーのタンパク質のブロモドメイン内のＢＲＤ４タンパク質の選択的分解に関連する疾患又は状態である；又は
前記疾患又は状態が、がん、良性増殖性障害、感染性又は非感染性炎症事象、自己免疫疾患、炎症性疾患、全身性炎症反応症候群、ウイルス感染症及び疾患、眼科学状態から独立に選択される疾患又は状態
の１つに該当する、
使用。
【請求項８】
前記標的タンパク質が：
（ｉ）構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合機能に関連するタンパク質（触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリカーゼ活性、代謝過程（同化及び異化）、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成に関与するタンパク質を含む）、キナーゼ活性、オキシドレダクターゼ活性、トランスフェラーゼ活性、ヒドロラーゼ活性、リアーゼ活性、イソメラーゼ活性、リガーゼ活性、酵素調節活性、シグナル伝達活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間情報伝達、生物学的過程の調節、発達、細胞分化、刺激に対する反応を有するタンパク質、行動タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質輸送体活性、核輸送、イオン輸送体活性、チャネル輸送体活性、担体活性、パーミアーゼ活性、分泌活性、電子伝達活性、病原性、シャペロン調節活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外組織及びバイオジェネシス活性、並びに翻訳調節因子活性タンパク質を含む）からなる群；又は
（ｉｉ）Ｂ７．１及びＢ７、ＴＩ  ＦＲｌｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＢｃｌＩＢａｘ及びアポトーシス経路における他のパートナー、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ＰＤＥ  Ｖホスホジエステラーゼタイプ、ＰＤＥ  ＩＶホスホジエステラーゼタイプ４、ＰＤＥＩ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクアレンシクラーゼ阻害剤、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロ−オキシゲナーゼ１、シクロ−オキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、すなわちＧｑ、ヒスタミン受容体、５−リポキシゲナーゼ、トリプターゼセリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、ＧＡＰＤＨトリパノソーマル、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＷ  ＳＴＡＴ、ＲＸＲ及び同様物、ＨＩＶ１プロテアーゼ、ＨＩＶ１インテグラーゼ、インフルエンザ、ノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎逆転写酵素、ナトリウムチャネル、多剤耐性（ＭＤＲ）、プロテインＰ−グリコプロテイン（及びＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６  ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ−アルファＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ニューロキニン及び受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ、ＲａｓｌＲａｆｌＭＥＷＥＲＫ経路、インターロイキン−１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ、ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ  ＮＳ３  ＲＮＡヘリカーゼ、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス、３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−１）、プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸トランスポーター阻害剤、５アルファレダクターゼ阻害剤、アンジオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取り込み受容体、エンドセリン受容体、神経ペプチドＹ及び受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼ及びＡＭＰデアミナーゼ、プリン作動性受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１−７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＮＧＦに対する受容体ＴｒｋＡ、ベータアミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ−ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ−２１  ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害、サイトゾルホスホリパーゼＡ２及びＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、エクジソン２０−モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性塩化物チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電圧感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、及び塩化物チャネル；アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ、アデニルスクシネートシンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ及びエノールピルビルシキミ酸ホスフェートシンターゼからなる群、
の内の１つから選択される、請求項１から４の何れか一項に記載の、構造Ａ−Ｌ−Ｂを有するＰＲＯＴＡＣ化合物。
【請求項９】
Ｂが、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ホスファターゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ＲＡＦ受容体を標的とする化合物、ＦＫＢＰを標的とする化合物、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、アリール炭化水素受容体を標的とする化合物、アンドロゲン受容体を標的とする化合物、エストロゲン受容体を標的とする化合物、甲状腺ホルモン受容体を標的とする化合物、ＨＩＶプロテアーゼを標的とする化合物、ＨＩＶインテグラーゼを標的とする化合物、ＨＣＶプロテアーゼを標的とする化合物、又はアシルタンパク質チオエステラーゼ１及び／若しくは２を標的とする化合物である、請求項１から４の何れか一項に記載の構造Ａ−Ｌ−Ｂを有するＰＲＯＴＡＣ化合物。
【請求項１０】
請求項１から５の何れか一項に記載の構造Ａ−Ｌ−ＢのＰＲＯＴＡＣ化合物における使用のための、式Ｉ又はＩＡの化合物を含む薬剤であって、式Ｉ及び／又はＩＡの化合物が、リンカー基Ｌを介して、請求項１に記載のＢ基への共有結合のために修飾され得る薬剤。
【請求項１１】
一般式ＩＩの化合物：
2019531290.tif 000012
であって、
Ｒ２ａは、ＯＨであり、
Ｒ２ｂは、Ｈであり、
ＬＨＳは、９−フェニル−９−フルオレニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基（ＢＯＣ基）、又はアセチル基であり、かつ
ＲＨＳは、−ＣＯ２ＣＨ３、又は−ＣＯ２Ｂｎであり、
前記一般式ＩＩの化合物が：
2019531290.tif 000013
ではない、
化合物。
【請求項１２】
（ｉ）Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、ＬＨＳがＢＯＣ基であり、ＲＨＳが、構造式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、及び／又はＩＩ−Ｃ：
2019531290.tif 000014
を有する−ＣＯ２Ｂｎ基である；
（ｉｉ）Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、ＬＨＳがＢＯＣ基であり、ＲＨＳが、構造式ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩ−Ｇ、及び／又はＩＩ−Ｈ：
2019531290.tif 000015
を有する−ＣＯ２Ｈ基である；
（ｉｉｉ）Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、ＬＨＳがアセチル基であり、ＲＨＳが、構造式ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−Ｊ、ＩＩ−Ｋ、及び／又はＩＩ−Ｌ：
2019531290.tif 000016
を有する−ＣＯ２Ｈ基である；又は
（ｉｖ）Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、ＬＨＳが９−フェニル−９−フルオレニル基であり、ＲＨＳが、構造式ＩＩ−Ｍ、ＩＩ−Ｎ、ＩＩ−Ｏ及び／又はＩＩ−Ｐを有する−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、又は−ＣＯ２Ｄであり、任意選択的に、ＬＨＳが９−フェニル−９−フルオレニル基であり、ＲＨＳが、構造式ＩＩ−Ｑ、ＩＩ−Ｒ、ＩＩ−Ｓ、及びＩＩ−Ｔを有する−ＣＯ２ＣＨ３である：
2019531290.tif 000017
；
の内の一つに該当する、
請求項１１に記載の一般式ＩＩの化合物。
【請求項１３】
一般式ＩＩの化合物：
2019531290.tif 000018
（式中、Ｒ２ａは、ＯＨ、−ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＮＨ２、又はＦであり、
Ｒ２ｂは、Ｈ、２Ｈ、３Ｈ、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、ＣＦ３、−ＣＦ２Ｈ、−ＣＦ２、−ＣＦ２−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル基、又はＦであり、
ＬＨＳは、Ｈ；９−フェニル−９−フルオレニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル保護基（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基（ＢＯＣ基）、若しくはアセチル基から選択されるアミン保護基；又は環−Ｎのための代替アミン保護基であり、
ＲＨＳは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３又は−ＣＯ２Ｄであり、ここでＤは、例えばアルキルエステル若しくはベンジルなどの、好適なカルボン酸保護基である）
を調製するための方法であって、
一般式ＩＩＩ−Ａ又はＩＩＩ−Ｂの中間体化合物：
2019531290.tif 000019
（式中、ＬＨＳは、Ｈ；９−フェニル−９−フルオレニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ＢＯＣ基、若しくはアセチル基から選択されるアミン保護基；又は環−Ｎに好適な代替アミン保護基である）
から始まり、かつ
一般式ＩＩＩ−Ａ又はＩＩＩ−Ｂの前記化合物が、好適な還元剤による処理により、任意選択的に、ＮａＢＨ４による処理により、一般式ＩＩの化合物に変換される、
方法。
【請求項１４】
一般式ＩＩの前記化合物が：
（ｉ）ＬＨＳは、９−フェニル−９−フルオレニル基、フルオレニルメチルオキシカルボニル基、アセチル基、若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル保護基（ＢＯＣ基）である；
（ｉｉ）ＲＨＳは、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、又は−ＣＯ２Ｂｎである；
（ｉｉｉ）Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、ＬＨＳがＢＯＣ基であり、ＲＨＳが、構造式ＩＩ−Ａ、ＩＩ−Ｂ、ＩＩ−Ｃ、及び／又はＩＩ−Ｄ：
2019531290.tif 000020
を有する−ＣＯ２Ｂｎ基である；
（ｉｖ）Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、ＬＨＳがＢＯＣ基であり、ＲＨＳが、構造式ＩＩ−Ｅ、ＩＩ−Ｆ、ＩＩ−Ｇ、及び／又はＩＩ−Ｈ：
2019531290.tif 000021
を有する−ＣＯ２Ｈ基である；
（ｖ）ＬＨＳがアセチル基であり、ＲＨＳが、構造式ＩＩ−Ｉ、ＩＩ−Ｊ、ＩＩ−Ｋ、及び／又はＩＩ−Ｌ：
2019531290.tif 000022
を有する−ＣＯ２Ｈ基である；又は
（ｖｉ）Ｒ２ａがＯＨであり、Ｒ２ｂがＨであり、ＬＨＳが９−フェニル−９−フルオレニル基であり、ＲＨＳが、構造式ＩＩ−Ｍ、ＩＩ−Ｎ、ＩＩ−Ｏ及び／又はＩＩ−Ｐを有する−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、又は−ＣＯ２Ｄであり、任意選択的に、ＬＨＳが９−フェニル−９−フルオレニル基であり、ＲＨＳが、構造式ＩＩ−Ｑ、ＩＩ−Ｒ、ＩＩ−Ｓ及びＩＩ−Ｔを有する−ＣＯ２ＣＨ３である：
2019531290.tif 000023
；
の内の一つに該当する、
請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
適切なＬＨＳ及びＲＨＳを有する式Ｖの出発化合物の、適切なＬＨＳ及びＲＨＳを有する一般式ＩＶの中間体化合物への変換と、適切なＬＨＳ及びＲＨＳを有する一般式ＩＩＩの化合物へのその後の変換による、一般式ＩＩＩの中間体化合物を調製するための方法：
2019531290.tif 000024
であって、カルボニル基をＴＭＳＯ−基などの好適な保護戦略を使用して保護し、次いで保護中間体化合物ＩＶをフッ素化して、所望の３−フルオロ化合物を得る２段階手法によって一般式Ｖの前記化合物を一般式ＩＶの化合物に変換する、方法。