【手続補正書】
【提出日】令和2年2月7日(2020.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＢ２  ｖＲＮＡ領域と相補的なオリゴヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド化合物であって、前記領域が、前記ＰＢ２  ｖＲＮＡの５’末端コード領域の（−）センス表記中のヌクレオチド３４〜８７を含む、オリゴヌクレオチド化合物、またはその塩。
【請求項２】
前記ＰＢ２  ｖＲＮＡの領域のパッケージングステムループ２（ＰＳＬ２）モチーフの領域と相補的な少なくとも８個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホルアミデート、及びチオホスホルアミデート結合から選択されるヌクレオシド間結合を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記オリゴヌクレオチドが、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオチドを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記オリゴヌクレオチドが、
５’  ＡＣＣＡＡＡＡＧＡＡＴ  ３’（配列番号４５）、
５’  ＴＧＧＣＣＡＴＣＡＡＴ  ３’（配列番号４６）、
５’  ＴＡＧＣＡＴＡＣＴＴＡ  ３’（配列番号４７）、
５’  ＣＣＡＡＡＡＧＡ  ３’（配列番号４８）、
５’  ＣＡＴＡＣＴＴＡ  ３’（配列番号４９）、
５’  ＣＡＧＡＣＡＣＧＡＣＣＡＡＡＡ  ３’（配列番号５０）、
５’  ＴＡＣＴＴＡＣＴＧＡＣＡＧＣＣ  ３’（配列番号５１）、
５’  ＡＧＡＣＡＣＧＡＣＣＡＡＡＡＧ  ３’（配列番号５２）、
５’  ＡＣＣＡＡＡＡＧＡＡＴ  ３’（配列番号５３）、
５’  ＴＧＧＣＣＡＴＣＡＡＴ  ３’（配列番号５４）、
５’  ＴＡＧＣＡＴＡＣＴＴＡ  ３’（配列番号５５）、
５’  ＣＧＡＣＣＡＡＡＡＧＡＡＴＴＣ  ３’（配列番号５６）、
５’  ＣＧＡＣＣＡＡＡＡＧＡＡＴＴＣ  ３’（配列番号５７）、
５’  ＧＡＴＧＧＣＣＡＴＣＡＡＴＴＡ  ３’（配列番号５８）、
５’  ＧＡＴＧＧＣＣＡＴＣＡＡＴＴＡ  ３’（配列番号５９）、
５’  ＴＣＴＡＧＣＡＴＡＣＴＴＡＣＴ  ３’（配列番号６０）、
５’  ＴＣＴＡＧＣＡＴＡＣＴＴＡＣＴ  ３’（配列番号６１）、
５’  ＧＡＡＴＴＣＧＧＡＴＧＧＣＣＡ  ３’（配列番号６２）、
５’  ＧＧＣＣＡＴＣＡＡＴＴＡＧＴＧ  ３’（配列番号６３）、
５’  ＴＴＣＧＧＡＴＧＧＣＣＡＴＣＡ  ３’（配列番号６４）、
５’  ＡＧＣＣＡＧＡＣＡＧＣＧＡ  ３’（配列番号６５）、及び
５’  ＧＡＣＡＧＣＣＡＧＡＣＡＧＣＡ  ３’（配列番号６６）から選択される配列を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも５個のデオキシリボヌクレオチドユニットを含み、ＲＮａｓｅを動員することができる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記オリゴヌクレオチドが、
ＬＮＡ１：５’  ＡｃｃＡａａＡＧａａＴ  ３’（配列番号６７）、
ＬＮＡ２：５’  ＴｇｇＣｃＡＴｃａａＴ  ３’（配列番号６８）、
ＬＮＡ３：５’  ＴａｇＣＡｔＡｃｔｔＡ  ３’（配列番号６９）、
ＬＮＡ４：５’  ＣＣＡＡＡＡＧＡ  ３’（配列番号７０）、
ＬＮＡ５：５’  ＣＡＴＡＣＴＴＡ  ３’（配列番号７１）、
ＬＮＡ６：５’  ＣａｇａＣａＣＧａＣＣａａＡＡ  ３’（配列番号７２）、
ＬＮＡ７：５’  ＴＡｃＴｔａＣＴｇａＣａｇＣＣ  ３’（配列番号７３）、
ＬＮＡ８：５’  ＡＧＡＣａｃｇａｃｃａＡＡＡＧ  ３’（配列番号７４）、
ＬＮＡ９：５’  ＴＡＣＴｔａｃｔｇａｃａＧＣＣ  ３’（配列番号７５）、
ＬＮＡ９．２：５’  ＴＡＣｔｔａｃｔｇａｃＡＧＣＣ  ３’（配列番号７６）、
ＬＮＡ１０：５’  ＡＣＣａａａａｇＡＡＴ  ３’（配列番号７７）、
ＬＮＡ１１：５’  ＴＧＧｃｃａｔｃＡＡＴ  ３’（配列番号７８）、
ＬＮＡ１２：５’  ＴＡＧｃａｔａｃＴＴＡ  ３’（配列番号７９）、
ＬＮＡ１３：５’  ＣｇａｃＣＡａａＡＧａａｔｔＣ  ３’（配列番号８０）、
ＬＮＡ１４：５’  ＣＧＡＣｃａａａａｇａＡＴＴＣ  ３’（配列番号８１）、
ＬＮＡ１５：５’  ＧａＴＧｇＣｃＡＴｃａＡｔｔＡ  ３’（配列番号８２）、
ＬＮＡ１６：５’  ＧＡＴＧｇｃｃａｔｃａＡＴＴＡ  ３’（配列番号８３）、
ＬＮＡ１７：５’  ＴｃＴＡｇＣａＴＡｃｔＴａｃＴ  ３’（配列番号８４）、
ＬＮＡ１８：５’  ＴＣＴＡｇｃａｔａｃｔＴＡＣＴ  ３’（配列番号８５）、
ＬＮＡ１９：５’  ＧＡＡｔｔｃｇｇａｔｇＧＣＣＡ  ３’（配列番号８６）、
ＬＮＡ２０：５’  ＧＧＣＣａｔｃａａｔｔａＧＴＧ  ３’（配列番号８７）、
ＬＮＡ２１：５’  ＴＴＣＧｇａｔｇｇｃｃａＴＣＡ  ３’（配列番号８８）、
ＬＮＡ２２：５’  ＡＧＣＣａｇａｃａｇＣＧＡ  ３’（配列番号８９）、
ＬＮＡ２３：５’  ＧＡＣＡｇｃｃａｇａｃａＧＣＡ  ３’（配列番号９０）、
ＬＮＡ９．Ｇ７４Ｃ：５’  ＴＡＣＴｔａｃｔｇａｃａＧＴＣ  ３’（配列番号９１）、及び
ＬＮＡ９．Ｔ８０Ｃ：５’  ＴＡＣＴｔａｃｃｇａｃａＧＣＣ  ３’（配列番号９２）から選択される配列を含み、
大文字がＬＮＡヌクレオチドを示し、小文字がＤＮＡヌクレオチドを示す、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
細胞中のインフルエンザＡ型ウイルスを阻害するための組成物であって、
ＰＳＬ２モチーフに特異的に結合して前記インフルエンザＡ型ウイルスを阻害する有効量の薬剤を含み、前記薬剤が、ＰＳＬ２モチーフを有するウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）を含む試料と接触されることを特徴とする、組成物。
【請求項９】
前記薬剤が、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記薬剤を前記試料と接触させることが、前記ウイルスの少なくとも２ｌｏｇ１０の力価損失をもたらし、前記薬剤が、前記ｖＲＮＡの前記ＰＳＬ２モチーフの全体的な構造を破壊する、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ｖＲＮＡが、ビリオンまたは細胞から単離される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１２】
対象におけるインフルエンザＡ型ウイルス感染を治療または予防するための薬学的組成物であって、
ウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）のＰＳＬ２モチーフに特異的に結合する有効量の活性剤を含み、それを必要とする前記対象に投与されることを特徴とする、薬学的組成物。
【請求項１３】
前記活性剤が、ＰＢ２  ｖＲＮＡの領域と相補的な少なくとも８個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む化合物である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記活性剤が、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記対象が、インフルエンザＡ型ウイルス感染の危険性があり、前記組成物の前記投与が、前記対象を感染に対して１週間以上（例えば、２週間以上、３週間以上、１か月以上、２か月以上、３か月以上、等）保護する、請求項１４に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記投与が、有効用量の前記オリゴヌクレオチド化合物の１週間に１回、２週間に１回、または１か月に１回の投与を含む、請求項１５に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記薬学的組成物が、第２のオリゴヌクレオチド活性剤及び抗ウイルス薬から選択される追加の活性剤をさらに含む、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記対象が、インフルエンザＡ型ウイルス感染またはその疑いがあると診断される、請求項１２に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
試料中のインフルエンザＡ型ウイルスの阻害方法が提供される。方法の態様は、ＰＳＬ２モチーフを有するウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）を含む試料を、ＰＳＬ２モチーフに特異的に結合してインフルエンザＡ型ウイルスを阻害する有効量の薬剤と接触させることを含む。いくつかの場合では、ｖＲＮＡは、ビリオンまたは細胞から単離される。いくつかの場合では、ｖＲＮＡは、ビリオン中にある。いくつかの場合では、ｖＲＮＡは、感染細胞中にある。対象におけるインフルエンザＡ型ウイルス感染の治療または予防方法も提供される。細胞中のインフルエンザＡ型ウイルスを阻害する能力についての候補薬剤のスクリーニング方法もまた提供され、この方法は、試料を候補薬剤と接触させることと、その候補薬剤がｖＲＮＡのＰＳＬ２モチーフに特異的に結合するかを決定することとを含む。主題の方法において用途を見出すＰＢ２  ｖＲＮＡ領域と相補的なオリゴヌクレオチド配列を含む化合物及び薬学的組成物もまた提供される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ＰＢ２  ｖＲＮＡ領域と相補的なオリゴヌクレオチド配列を含むオリゴヌクレオチド化合物であって、前記領域が、前記ＰＢ２  ｖＲＮＡの５’末端コード領域の（−）センス表記中のヌクレオチド３４〜８７を含む、オリゴヌクレオチド化合物、またはその塩。
（項目２）
前記ＰＢ２  ｖＲＮＡの領域のパッケージングステムループ２（ＰＳＬ２）モチーフの領域と相補的な少なくとも８個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む、項目１に記載の化合物。
（項目３）
前記オリゴヌクレオチドが、ホスホロチオエート、ホスホロジチオエート、ホスホルアミデート、及びチオホスホルアミデート結合から選択されるヌクレオシド間結合を含む、項目１に記載の化合物。
（項目４）
前記オリゴヌクレオチドが、ロックド核酸（ＬＮＡ）ヌクレオチドを含む、項目１に記載の化合物。
（項目５）
前記オリゴヌクレオチドが、
５’  ＡＣＣＡＡＡＡＧＡＡＴ  ３’（配列番号４５）、
５’  ＴＧＧＣＣＡＴＣＡＡＴ  ３’（配列番号４６）、
５’  ＴＡＧＣＡＴＡＣＴＴＡ  ３’（配列番号４７）、
５’  ＣＣＡＡＡＡＧＡ  ３’（配列番号４８）、
５’  ＣＡＴＡＣＴＴＡ  ３’（配列番号４９）、
５’  ＣＡＧＡＣＡＣＧＡＣＣＡＡＡＡ  ３’（配列番号５０）、
５’  ＴＡＣＴＴＡＣＴＧＡＣＡＧＣＣ  ３’（配列番号５１）、
５’  ＡＧＡＣＡＣＧＡＣＣＡＡＡＡＧ  ３’（配列番号５２）、
５’  ＡＣＣＡＡＡＡＧＡＡＴ  ３’（配列番号５３）、
５’  ＴＧＧＣＣＡＴＣＡＡＴ  ３’（配列番号５４）、
５’  ＴＡＧＣＡＴＡＣＴＴＡ  ３’（配列番号５５）、
５’  ＣＧＡＣＣＡＡＡＡＧＡＡＴＴＣ  ３’（配列番号５６）、
５’  ＣＧＡＣＣＡＡＡＡＧＡＡＴＴＣ  ３’（配列番号５７）、
５’  ＧＡＴＧＧＣＣＡＴＣＡＡＴＴＡ  ３’（配列番号５８）、
５’  ＧＡＴＧＧＣＣＡＴＣＡＡＴＴＡ  ３’（配列番号５９）、
５’  ＴＣＴＡＧＣＡＴＡＣＴＴＡＣＴ  ３’（配列番号６０）、
５’  ＴＣＴＡＧＣＡＴＡＣＴＴＡＣＴ  ３’（配列番号６１）、
５’  ＧＡＡＴＴＣＧＧＡＴＧＧＣＣＡ  ３’（配列番号６２）、
５’  ＧＧＣＣＡＴＣＡＡＴＴＡＧＴＧ  ３’（配列番号６３）、
５’  ＴＴＣＧＧＡＴＧＧＣＣＡＴＣＡ  ３’（配列番号６４）、
５’  ＡＧＣＣＡＧＡＣＡＧＣＧＡ  ３’（配列番号６５）、及び
５’  ＧＡＣＡＧＣＣＡＧＡＣＡＧＣＡ  ３’（配列番号６６）から選択される配列を含む、項目１に記載の化合物。
（項目６）
前記オリゴヌクレオチドが、少なくとも５個のデオキシリボヌクレオチドユニットを含み、ＲＮａｓｅを動員することができる、項目５に記載の化合物。
（項目７）
前記オリゴヌクレオチドが、
ＬＮＡ１：５’  ＡｃｃＡａａＡＧａａＴ  ３’（配列番号６７）、
ＬＮＡ２：５’  ＴｇｇＣｃＡＴｃａａＴ  ３’（配列番号６８）、
ＬＮＡ３：５’  ＴａｇＣＡｔＡｃｔｔＡ  ３’（配列番号６９）、
ＬＮＡ４：５’  ＣＣＡＡＡＡＧＡ  ３’（配列番号７０）、
ＬＮＡ５：５’  ＣＡＴＡＣＴＴＡ  ３’（配列番号７１）、
ＬＮＡ６：５’  ＣａｇａＣａＣＧａＣＣａａＡＡ  ３’（配列番号７２）、
ＬＮＡ７：５’  ＴＡｃＴｔａＣＴｇａＣａｇＣＣ  ３’（配列番号７３）、
ＬＮＡ８：５’  ＡＧＡＣａｃｇａｃｃａＡＡＡＧ  ３’（配列番号７４）、
ＬＮＡ９：５’  ＴＡＣＴｔａｃｔｇａｃａＧＣＣ  ３’（配列番号７５）、
ＬＮＡ９．２：５’  ＴＡＣｔｔａｃｔｇａｃＡＧＣＣ  ３’（配列番号７６）、
ＬＮＡ１０：５’  ＡＣＣａａａａｇＡＡＴ  ３’（配列番号７７）、
ＬＮＡ１１：５’  ＴＧＧｃｃａｔｃＡＡＴ  ３’（配列番号７８）、
ＬＮＡ１２：５’  ＴＡＧｃａｔａｃＴＴＡ  ３’（配列番号７９）、
ＬＮＡ１３：５’  ＣｇａｃＣＡａａＡＧａａｔｔＣ  ３’（配列番号８０）、
ＬＮＡ１４：５’  ＣＧＡＣｃａａａａｇａＡＴＴＣ  ３’（配列番号８１）、
ＬＮＡ１５：５’  ＧａＴＧｇＣｃＡＴｃａＡｔｔＡ  ３’（配列番号８２）、
ＬＮＡ１６：５’  ＧＡＴＧｇｃｃａｔｃａＡＴＴＡ  ３’（配列番号８３）、
ＬＮＡ１７：５’  ＴｃＴＡｇＣａＴＡｃｔＴａｃＴ  ３’（配列番号８４）、
ＬＮＡ１８：５’  ＴＣＴＡｇｃａｔａｃｔＴＡＣＴ  ３’（配列番号８５）、
ＬＮＡ１９：５’  ＧＡＡｔｔｃｇｇａｔｇＧＣＣＡ  ３’（配列番号８６）、
ＬＮＡ２０：５’  ＧＧＣＣａｔｃａａｔｔａＧＴＧ  ３’（配列番号８７）、
ＬＮＡ２１：５’  ＴＴＣＧｇａｔｇｇｃｃａＴＣＡ  ３’（配列番号８８）、
ＬＮＡ２２：５’  ＡＧＣＣａｇａｃａｇＣＧＡ  ３’（配列番号８９）、
ＬＮＡ２３：５’  ＧＡＣＡｇｃｃａｇａｃａＧＣＡ  ３’（配列番号９０）、
ＬＮＡ９．Ｇ７４Ｃ：５’  ＴＡＣＴｔａｃｔｇａｃａＧＴＣ  ３’（配列番号９１）、及び
ＬＮＡ９．Ｔ８０Ｃ：５’  ＴＡＣＴｔａｃｃｇａｃａＧＣＣ  ３’（配列番号９２）から選択される配列を含み、
大文字がＬＮＡヌクレオチドを示し、小文字がＤＮＡヌクレオチドを示す、項目５に記載の化合物。
（項目８）
細胞中のインフルエンザＡ型ウイルスの阻害方法であって、
ＰＳＬ２モチーフを有するウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）を含む試料を、前記ＰＳＬ２モチーフに特異的に結合して前記インフルエンザＡ型ウイルスを阻害する有効量の薬剤と接触させることを含む、方法。
（項目９）
前記薬剤が、項目１に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記試料を薬剤と接触させることが、前記ウイルスの少なくとも２ｌｏｇ１０の力価損失をもたらし、前記薬剤が、前記ｖＲＮＡの前記ＰＳＬ２モチーフの全体的な構造を破壊する、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記ｖＲＮＡが、ビリオンまたは細胞から単離される、項目８に記載の方法。
（項目１２）
対象におけるインフルエンザＡ型ウイルス感染の治療または予防方法であって、
それを必要とする対象に、ウイルスＲＮＡ（ｖＲＮＡ）のＰＳＬ２モチーフに特異的に結合する有効量の活性剤を含む薬学的組成物を投与することを含む、方法。
（項目１３）
前記活性剤が、ＰＢ２  ｖＲＮＡの領域と相補的な少なくとも８個のヌクレオシドサブユニットを含むオリゴヌクレオチド配列を含む化合物である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記薬剤が、項目１に記載のオリゴヌクレオチド化合物である、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
前記対象が、インフルエンザＡ型ウイルス感染の危険性があり、前記オリゴヌクレオチド化合物の前記投与が、前記対象を感染に対して１週間以上（例えば、２週間以上、３週間以上、１か月以上、２か月以上、３か月以上、等）保護する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記投与が、有効用量の前記オリゴヌクレオチド化合物の１週間に１回、２週間に１回、または１か月に１回の投与を含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記薬学的組成物が、第２のオリゴヌクレオチド活性剤及び抗ウイルス薬から選択される追加の活性剤をさらに含む、項目１２に記載の方法。
（項目１８）
前記対象が、インフルエンザＡ型ウイルス感染またはその疑いがあると診断される、項目１２に記載の方法。