【手続補正書】
【提出日】令和2年4月24日(2020.4.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の処置を必要とする患者における癌の処置のための組合せ医薬であって、グルタミン酸調節剤および免疫療法抗癌剤を含む、組合せ医薬。
【請求項２】
グルタミン酸調節剤が、（ｉ）イオンチャネル型グルタミン酸受容体；（ｉｉ）代謝型グルタミン酸受容体；または（ｉｉｉ）グルタミン酸輸送体の調節、制御、減弱または増強を促進する薬剤である、請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項３】
グルタミン酸調節剤が、グルタミン酸放出を阻害する薬剤である、請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項４】
グルタミン酸調節剤が、グルタミン酸またはグルタミンの代謝を調節、制御、減弱または増強する薬剤である、請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項５】
イオンチャネル型グルタミン酸受容体が、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（「ＮＭＤＡ」）、α−アミノ−３−ヒドロキシ−５−メチル−４−イソオキサゾールプロピオン酸（「ＡＭＰＡ」）およびカイニン酸（kainite）から選択される、請求項２記載の組合せ医薬。
【請求項６】
代謝型グルタミン酸受容体が、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５から選択される１型受容体；ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３から選択されるＩＩ型受容体；またはｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８から選択されるＩＩＩ型受容体のうち１つ以上である、請求項２記載の組合せ医薬。
【請求項７】
グルタミン酸輸送体が、グリアまたはニューロンにおいて発現する、請求項２記載の組合せ医薬。
【請求項８】
グルタミン酸調節剤が、リルゾール、メマンチン、ｎ−アセチルシステイン、アマンタジン、トピラマート、プレガバリン、ラモトリギン、ケタミン、ｓ−ケタミン、ＡＺＤ８１０８、ＡＺＤ６７６５（ラニセミン）、ＢＨＶ−４１５７（トリグリルゾール（trigriluzole））、デキストロメトルファン、ＡＶ−１０１、ＣＥＲＣ−３０１、ＧＬＹ−１３、およびそれらの薬学的に許容される塩、プロドラッグまたは類似体から選択される、請求項１記載の組合せ医薬。
【請求項９】
グルタミン酸調節剤が、下記式：
【化１】
2019516712.tif 000001
を有する、請求項１または８記載の組合せ医薬。
【請求項１０】
免疫療法抗癌剤が、抗体、ペプチド、タンパク質、小分子、アジュバント、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二特異的分子および細胞治療薬から選択される、請求項１〜９いずれか１項記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
免疫療法抗癌剤が、チェックポイント阻害剤である、請求項１〜９いずれか１項記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４から選択されるチェックポイント受容体の阻害剤である、請求項１１記載の組合せ医薬。
【請求項１３】
ＰＤ−１の阻害剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびピディリズマブ（pidilizumab）から選択される抗ＰＤ−１抗体である、請求項１２記載の組合せ医薬。
【請求項１４】
ＰＤ−Ｌ１の阻害剤が、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブおよびＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、請求項１２記載の組合せ医薬。
【請求項１５】
ＰＤ−Ｌ１の阻害剤がペプチドである、請求項１２記載の組合せ医薬。
【請求項１６】
ＣＴＬＡ−４の阻害剤が、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体である、請求項１２記載の組合せ医薬。
【請求項１７】
グルタミン酸調節剤および免疫療法抗癌剤が、少なくとも２.０の６０日目のマウス生存比（ＭＳＲ60）を提供する能力を有する、請求項１〜１６いずれか1項記載の組合せ医薬。
【請求項１８】
免疫療法抗癌剤で処置されている患者においてグルタミン酸を調節するための、グルタミン酸調節剤を含む医薬であって、該医薬が、免疫療法抗癌剤による処置に近い時期に患者においてグルタミン酸受容体またはグルタミン酸輸送体とグルタミン酸調節剤とが接触するように投与される、医薬。
【請求項１９】
グルタミン酸受容体またはグルタミン酸輸送体とグルタミン酸調節剤との接触が、免疫療法抗癌剤による処置の前、同時または後に行われる、請求項１８記載の医薬。
【請求項２０】
近い時期が、免疫療法抗癌剤による処置の１週間以内である、請求項１８または１９記載の医薬。
【請求項２１】
グルタミン酸調節剤がリルゾールである、請求項１８〜２０いずれか１項記載の医薬。
【請求項２２】
リルゾールが、静脈内に、筋肉内に、非経口的に、舌下に、経鼻的に、または経口的に投与される、請求項２１記載の医薬。
【請求項２３】
リルゾールが、プロドラッグの形態で投与される、請求項２２記載の医薬。
【請求項２４】
リルゾールのプロドラッグ形態が、下記式：
【化２】
2019516712.tif 000002
を有する、請求項２３記載の医薬。
【請求項２５】
免疫療法抗癌剤で処置されている癌を患っている患者を感作させるための、グルタミン酸調節剤を含む医薬であって、該医薬が、免疫療法抗癌剤による処置と近い時期に、該患者に投与される、医薬。
【請求項２６】
感作が、抗腫瘍効果の増強を促進する、請求項２５記載の医薬。
【請求項２７】
抗腫瘍効果の増強が、患者の客観的奏効率の増加または奏効期間の増大によって測定される、請求項２６記載の医薬。
【請求項２８】
抗腫瘍効果の増強が、患者の全生存期間の増大を促進する、請求項２６記載の医薬。
【請求項２９】
全生存期間が、免疫療法抗癌剤の初回投与後、少なくとも約１０か月間、少なくとも約１１か月間、少なくとも約１２か月間、少なくとも約１３か月間、少なくとも約１４か月間、少なくとも約１５か月間、少なくとも約１６か月間、少なくとも約１７か月間、少なくとも約１８か月間、少なくとも約１９か月間、少なくとも約２０か月間、少なくとも約２１か月間、少なくとも約２２か月間、少なくとも約２３か月間、少なくとも約２年間、少なくとも約３年間、少なくとも約４年間、または少なくとも約５年間の全生存期間に増大する、請求項２８記載の医薬。
【請求項３０】
全生存期間が、治療有効量の免疫療法抗癌剤により処置されたがグルタミン酸調節剤によって処置されなかった患者の全生存期間の少なくとも約１.１倍、少なくとも約１.２倍、少なくとも約１.３倍、少なくとも約１.４倍、少なくとも約１.５倍、少なくとも約２.０倍、少なくとも約３.０倍、または少なくとも約３.０倍である、請求項２８記載の医薬。
【請求項３１】
免疫療法抗癌剤で処置されている癌を患っている患者における応答を改善するための、リルゾールまたはそのプロドラッグを含む医薬。
【請求項３２】
免疫療法抗癌剤がチェックポイント阻害剤である、請求項３１記載の医薬。
【請求項３３】
チェックポイント阻害剤が、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４から選択されるチェックポイント受容体の阻害剤である、請求項３２記載の医薬。
【請求項３４】
改善された応答が、全生存期間、クオリティ・オブ・ライフ、全奏効割合、奏効期間、無増悪生存期間、患者報告アウトカム、微小残存病変または免疫応答の１つ以上である、請求項３１〜３３いずれか１項記載の医薬。
【請求項３５】
さらに、抗ＬＡＧ３抗体、抗ＣＤ１３７抗体、抗ＫＩＲ抗体、抗ＴＧＦｐ抗体、抗ＩＬ−１０抗体、抗Ｂ７−Ｈ４抗体、抗Ｆａｓリガンド抗体、抗ＣＸＣＲ４抗体、抗メソテリン抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ２７抗体、抗ＧＩＴＲ抗体、抗ＯＸ４０抗体、またはそれらの組合せから選択される抗体による処置と併せて用いられる、請求項１〜１７いずれか１項記載の組合せ医薬、または請求項１８〜３４いずれか１項記載の医薬。
【請求項３６】
さらに、放射線療法、化学療法、ワクチン、サイトカイン、チロシンキナーゼ阻害剤、抗ＶＥＧＦ阻害剤、ＩＤＯ阻害剤、ＩＤＯ１阻害剤、ＴＧＦ−β阻害剤、またはそれらの組合せによる処置と併せて用いられる、請求項１〜１７いずれか１項記載の組合せ医薬、または請求項１８〜３４いずれか１項記載の医薬。
【請求項３７】
癌が、黒色腫癌（melanoma cancer）、腎癌、前立腺癌、乳癌、結腸癌、肺癌、骨癌、膵癌、皮膚癌、頭頚部癌、皮膚もしくは眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部分の癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、卵管癌、子宮内膜癌、子宮頚癌、膣癌、外陰癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟部組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、慢性もしくは急性白血病（急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を包含する）、幼児期固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓もしくは尿管の癌、腎盂腎癌、中枢神経系（ＣＮＳ）新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、環境誘発癌（アスベストによって誘発される癌を包含する）、およびそれらの組合せから選択される、請求項１〜１７いずれか１項記載の組合せ医薬、請求項１８〜３４いずれか１項記載の医薬、または請求項３５もしくは３６記載の組合せ医薬または医薬。
【請求項３８】
癌を患っている患者の処置のためのキットであって、
（ａ）免疫療法抗癌剤；および
（ｂ）請求項１〜１７いずれか１項記載の組合せ医薬、請求項１８〜３４いずれか１項記載の医薬、または請求項３５もしくは３６記載の組合せ医薬または医薬の使用においてグルタミン酸調節剤と併せて免疫療法抗癌剤を投与することについての説明書
を含む、キット。
【請求項３９】
癌を患っている患者の処置のためのキットであって、
（ａ）グルタミン酸調節剤；および
（ｂ）請求項１〜１７いずれか１項記載の組合せ医薬、請求項１８〜３４いずれか１項記載の医薬、または請求項３５もしくは３６記載の組合せ医薬または医薬の使用において免疫療法抗癌剤と併せてグルタミン酸調節剤を投与することについての説明書
を含む、キット。
【請求項４０】
グルタミン酸調節剤がリルゾールまたはそのプロドラッグである、請求項３９記載のキット。
【請求項４１】
プロドラッグが、下記式：
【化３】
2019516712.tif 000003
を有する、請求項４０記載のキット。
【請求項４２】
免疫療法抗癌剤が、ニボルマブ、ペンブロリズマブ、ピディリズマブ（pidilizumab）、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される、請求項３８記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明の一の態様において、免疫療法抗癌剤は、抗体、ペプチド、タンパク質、小分子、アジュバント、サイトカイン、腫瘍溶解性ウイルス、ワクチン、二特異的分子および細胞治療薬から選択される。一の態様において、免疫療法抗癌剤は、チェックポイント阻害剤である。一の態様において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４から選択されるチェックポイント受容体の阻害剤である。一の態様において、ＰＤ−１の阻害剤は、ニボルマブ、ペンブロリズマブおよびピディリズマブ（pidilizumab）から選択される抗ＰＤ−１抗体である。一の態様において、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ＢＭＳ−９３６５５９、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブおよびＭＤＸ−１１０５から選択される抗ＰＤ−Ｌ１抗体である。一の態様において、ＰＤ−Ｌ１の阻害剤は、ペプチドである。一の態様において、ＣＴＬＡ−４の阻害剤は、イピリムマブおよびトレメリムマブから選択される抗ＣＴＬＡ−４抗体である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
本発明に従って使用するのに好適なグルタミン酸調節剤としては、（ａ）（ｉ）イオンチャネル型グルタミン酸受容体；（ｉｉ）代謝型グルタミン酸受容体；もしくは（ｉｉｉ）グルタミン酸輸送体の調節、制御、減弱または増強を促進する薬剤；（ｂ）グルタミン酸放出を阻害する薬剤；または（ｃ）グルタミン酸もしくはグルタミンの代謝を調節、制御、減弱または増強する薬剤が挙げられる。イオンチャネル型グルタミン酸受容体としては、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡおよびカイニン酸（kainite）が挙げられる。代謝型グルタミン酸受容体としては、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５を包含する１型受容体；ｍＧｌｕＲ２およびｍＧｌｕＲ３を包含するＩＩ型受容体；ならびにｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７およびｍＧｌｕＲ８を包含するＩＩＩ型受容体が挙げられる。グルタミン酸輸送体は、グリアまたはニューロンにおいて発現し得る。好ましくは、グルタミン酸調節剤は、（ｉ）患者におけるグルタミン酸レベルを正常化するか；（ｉｉ）患者におけるグルタミン酸放出を減弱もしくは正常化するか；または（ｉｉｉ）患者におけるグルタミン酸の取り込みを正常化、亢進もしくは増強する。グルタミン酸調節剤は、グルタミン／グルタミン酸レベルの減少を引き起こし得るか、または興奮性アミノ酸輸送体の発現を増加させることによってグルタミン酸の循環を増加させて、増殖およびエフェクター機能の減少を減少させ得る。