(57)【要約】  DPP-IV阻害活性が高く、または安全性、毒性等で改善された化合物として、下記式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。2006112331.tif 000162[式中、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル基等を表す。Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子等を表す。Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子等を表す。Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子等を表す。Ｙは、下記式（Ａ）2006112331.tif 000163で表される基等を表す。（ｍ１は０、１、２または３を表し、Ｒ６は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子等を表す。）］【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2006112331.tif 000151
[式中、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表し
；
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、Ｒｄは、単結合、アルキレン基、またはアルケニレン基を表し、Ｒｅは、テトラヒドロフラニル、シンナミル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、５−（tert−ブチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、または式：−ＣＨ（Ｒｆ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｇを表す。Ｒｆは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基を表し、Ｒｇは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルケニルオキシ基、２−インダニルオキシ基、５−インダニルオキシ基、または置換されてもよいアリールオキシ基を表す。）を表し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、前記記載と同義である。）を表し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、カルボキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアルコシキカルボニル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、前記記載と同義である。）を表し；
Ｒ４およびＲ５は、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいシクロアルケン環、または置換されてもよい５から６員の芳香族複素環を形成していてもよく；
−Ｙは、下記に示す、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）または式（Ｄ）のいずれかの基を表す。
【化２】
2006112331.tif 000152
（式中、ｍ１は０、１、２または３を表し、ｍ２は１または２を表し、Ｒ６は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ６が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
【化３】
2006112331.tif 000153
（式中、ｍ３は０、１、２または３を表し、Ｒ７は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ７が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
【化４】
2006112331.tif 000154
（式中、ｍ４およびｍ５はそれぞれ独立して、０または１を表し、Ｒ８は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ８が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、
【化５】
2006112331.tif 000155
（式中、ｍ６は１、２または３を表し、Ｒ９は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ９が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表すか、またはＲ１０およびＲ１１が一緒になってシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。）]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
式（ＩＩ）：
【化６】
2006112331.tif 000156
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは、請求項１記載と同義であり、Ｒ１２は、水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、請求項１記載と同義である。）を表し、Ｒ１３は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、またはアルコシキカルボニルメチル基を表す。]で表される、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化７】
2006112331.tif 000157
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは、請求項１記載と同義であり、環Ａ１は、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいシクロアルケン環、または置換されてもよい５から６員の芳香族複素環を表す。]で表される、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
式（IＶ）：
【化８】
2006112331.tif 000158
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは、請求項１記載と同義であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立して、式：Ｃ−Ｒ１４または窒素原子を表す。ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が同時に窒素原子であることはない。Ｒ１４は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、請求項１記載と同義である。）で表される基を表す。]で表される、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ２が、下記に示す、式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）、式（Ｈ）、式（Ｉ）または式（Ｊ）のいずれかの基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【化９】
2006112331.tif 000159
（式中、Ｚ５およびＺ６は、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｐまたは式：Ｎ(Ｒ２３)を表し、
Ｒ１５およびＲ２１は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基または置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基を表すか、または２つのＲ１５および２つのＲ２１が一緒になってＣ１−３アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ１６およびＲ２２は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基を表し、
Ｒ１７はメチル、エチル、塩素原子または臭素原子を表し、
Ｒ１８は水素原子、メチル、エチル、塩素原子または臭素原子を表し、
Ｒ１９は水素原子、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２０は水素原子、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ｐは０、１または２を表し、
Ｒ２３は水素原子またはアルキル基を表す。）
【請求項６】
Ｒ２が式（Ｅ）、式（Ｈ）、または式（Ｉ）のいずれかの基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が式（Ｅ１）：
【化１０】
2006112331.tif 000160
[式中、Ｒ２４は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシを表し、Ｒ２５は、水素原子またはフッ素原子を表す。]である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２４が、塩素原子またはシアノ基である、請求項７に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ４が、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ１（式中、Ｒｄ１は、単結合を表し、Ｒｅ１は、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、または式：−ＣＨ（Ｒｆ１）ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ１を表す。Ｒｆ１は、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒｇ１は、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）であり、
Ｒ５が、水素原子であるか、もしくは
Ｒ４およびＲ５が、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環を形成する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ４およびＲ５が、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環を形成し、該置換基が、カルボキシ基、または式：−Ｒｄ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ２（式中、Ｒｄ２は、単結合を表し、Ｒｅ２は、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、または式：−ＣＨ（Ｒｆ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ２を表す。Ｒｆ２は、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒｇ２は、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）で表される基である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｖ）：
【化１１】
2006112331.tif 000161
[式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＹは、請求項１記載と同義であり、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立して、式：Ｃ−Ｒ１４または窒素原子を表す。Ｒ１４は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、請求項１記載と同義である。）で表される基を表す。Ｒ２４は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシを表し、Ｒ２５は、水素原子またはフッ素原子を表す。]で表される、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｚ７およびＺ８が式：Ｃ−Ｒ１４で表される基である、請求項１１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ１４が、各々独立して、水素原子、カルボキシ基、または式：−Ｒｄ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ２（式中、Ｒｄ２は、単結合を表し、Ｒｅ２は、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、または式：−ＣＨ（Ｒｆ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ２を表す。Ｒｆ２は、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒｇ２は、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）で表される基である、請求項１２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ｒ２４が、塩素原子またはシアノ基である、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１５】
−Ｙが式（Ａ）で表される基であり、ｍ１およびｍ２がそれぞれ独立して１もしくは２であるか、−Ｙが式（Ｂ）で表される基であり、ｍ３が１もしくは２であるか、または−Ｙが式（Ｃ）で表される基であり、ｍ４およびｍ５が１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ１が水素原子、置換されてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基、または、置換されてもよいアリール基であり、当該置換されてもよいアルキル基の置換基がフッ素原子、置換されてもよいアロイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基および置換されてもよいアリールオキシ基から選ばれる、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ１が式：−Ｒａ−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒａはアルキレン基を、Ｒｂは単結合またはカルボニル基を、Ｒｃは置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいアリールオキシ基を表す。）で表される基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ｒ１が水素原子またはアルキル基である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ１が水素原子、メチル、またはエチルである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２０】
Ｙが式（Ａ）で表される基である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２１】
−Ｙが式（Ａ）で表される基であり、ｍ１が２であり、ｍ２が１であり、Ｒ６が存在しない、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２２】
Ｒ３が水素原子またはシアノ基である、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２３】
Ｒ１がメチルである、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２４】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項２５】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤。
【請求項２７】
ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤製造のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
【請求項２８】
糖尿病治療剤の製造のための、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
【請求項２９】
治療を必要とする患者に、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、糖尿病の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬として有用な二環性ピロール誘導体に関する。より詳しくは、ジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤として有効な新規縮合ピラゾール誘導体に関する。更にジペプチジルペプチダーゼ-IV（DPP-IV）阻害剤として有効な縮合ピロール誘導体を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
DPP-IVは、体内に広範に存在するセリンプロテアーゼであり、Ｎ末端のジペプチドを水解遊離するジペプチジルアミノペプチダーゼの一種であり、Ｎ末端から２番目のアミノ酸がプロリンであるペプチドに特に強く作用することから、プロリルエンドペプチダーゼとも呼ばれている。DPP-IVは内分泌系や神経内分泌系、免疫機能などに関与する様々な生体由来ペプチドを基質とすることが知られている。パンクレアティックポリペプチド(PP)およびニューロペプチドＹ(NPY)等に代表されるパンクレアティックポリペプチドファミリー、バソアクティブインテスティナルポリペプチド(VIP)、グルカゴン様ペプチド−１(GLP-1)、グルコース依存性インスリノトロピックポリペプチド(GIP)および成長ホルモン分泌促進因子(GRF)等に代表されるグルカゴン／VIPファミリー、そしてケモカインファミリーなど多くの生理活性ペプチドがDPP-IVの基質となり、活性化／不活性化や代謝促進などの影響をうけることが知られている。【０００３】
DPP-IVは、GLP-1のＮ末端から２アミノ酸(His-Ala)を切断する。切断されたペプチドはGLP-1受容体に弱く結合するものの、受容体の活性化作用を有さず、アンタゴニストとして作用することが知られている。このDPP-IVによるGLP-1の血中における代謝は非常に迅速であることが知られており、DPP-IVの阻害により血中の活性型GLP-1濃度が上昇する。GLP-1は糖分の摂取によって腸管から分泌されるペプチドであり、グルコース応答性の膵臓インスリン分泌に対する主要な促進因子である。また、GLP-1は膵臓β細胞におけるインスリン合成の促進作用や、β細胞増殖の促進作用を有していることが知られている。さらに、消化管や肝臓、筋肉、脂肪組織などにおいてもGLP-1受容体が発現していることが知られており、GLP-1はこれらの組織において、消化管活動や胃酸分泌、グリコーゲンの合成や分解、インスリン依存性のグルコース取り込みなどに作用することが知られている。したがって、血中GLP-1濃度の上昇により、血糖値に依存したインスリン分泌の促進、膵臓機能の改善、食後高血糖の改善、耐糖能異常の改善、インスリン抵抗性の改善などの効果がもたらされる２型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）に有効なDPP-IV阻害剤の開発が期待されている。【０００４】
種々のDPP-IV阻害剤が報告されており、例えば特許文献１、２では、イミダゾール環を有する誘導体がDPP-IV阻害剤として有効であることが報告されている。
【特許文献１】国際公開第０２／０６８４２０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／１０４２２９号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、優れたDPP-IV阻害活性を有する新規な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意検討した結果、下記化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの薬学上許容される塩（以下必要に応じ本発明化合物と略称することがある）が優れたDPP-IV阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに到った。【０００７】
すなわち本発明は：
［１］  式（I）：【０００８】
【化１】
2006112331.tif 000002
[式中、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を表し
；
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、または置換されてもよいアルキニル基を表し；
Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいカルバモイル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、Ｒｄは、単結合、アルキレン基、またはアルケニレン基を表し、Ｒｅは、テトラヒドロフラニル、シンナミル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、５−（tert−ブチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、または式：−ＣＨ（Ｒｆ）ＯＣ（Ｏ）Ｒｇを表す。Ｒｆは、水素原子、アルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、またはアルコキシ基を表し、Ｒｇは、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルケニルオキシ基、２−インダニルオキシ基、５−インダニルオキシ基、または置換されてもよいアリールオキシ基を表す。）を表し；
Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ホルミル基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアリールオキシ基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアラルキルオキシ基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアリールチオ基、置換されてもよいアリールスルフィニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいヘテロアリールオキシ基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、前記記載と同義である。）を表し；
Ｒ５は、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、カルボキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、前記記載と同義である。）を表し；
Ｒ４およびＲ５は、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいシクロアルケン環、または置換されてもよい５から６員の芳香族複素環を形成していてもよく；
−Ｙは、下記に示す、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）または式（Ｄ）のいずれかの基を表す。【０００９】
【化２】
2006112331.tif 000003
（式中、ｍ１は０、１、２または３を表し、ｍ２は１または２を表し、Ｒ６は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ６が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、【００１０】
【化３】
2006112331.tif 000004
（式中、ｍ３は０、１、２または３を表し、Ｒ７は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ７が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、【００１１】
【化４】
2006112331.tif 000005
（式中、ｍ４およびｍ５はそれぞれ独立して、０または１を表し、Ｒ８は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ８が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。）、【００１２】
【化５】
2006112331.tif 000006
（式中、ｍ６は１、２または３を表し、Ｒ９は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアミノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、もしくは置換されてもよいカルバモイル基を表すか、または２つのＲ９が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもでき、Ｒ１０およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素原子、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表すか、またはＲ１０およびＲ１１が一緒になってシクロプロピル、シクロブチルもしくはシクロペンチルを表す。）]で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２］
式（ＩＩ）：【００１３】
【化６】
2006112331.tif 000007
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは、［１］記載と同義であり、Ｒ１２は、水素原子、シアノ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいカルバモイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいアラルキル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいヘテロアリール基、置換されてもよいヘテロアリールアルキル基、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、［１］記載と同義である。）を表し、Ｒ１３は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアリール基、またはアルコシキカルボニルメチル基を表す。]で表される、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［３］
式（ＩＩＩ）：【００１４】
【化７】
2006112331.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは、［１］記載と同義であり、環Ａ１は、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいシクロアルケン環、または置換されてもよい５から６員の芳香族複素環を表す。]で表される、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［４］
式（IＶ）：【００１５】
【化８】
2006112331.tif 000009
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＹは、［１］記載と同義であり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４はそれぞれ独立して、式：Ｃ−Ｒ１４または窒素原子を表す。ただし、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、およびＺ４が同時に窒素原子であることはない。Ｒ１４は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、［１］記載と同義である。）で表される基を表す。]で表される、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［５］
Ｒ２が、下記に示す、式（Ｅ）、式（Ｆ）、式（Ｇ）、式（Ｈ）、式（Ｉ）または式（Ｊ）のいずれかの基である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、【００１６】
【化９】
2006112331.tif 000010
（式中、Ｚ５およびＺ６は、酸素原子、式：Ｓ（Ｏ）ｐまたは式：Ｎ(Ｒ２３)を表し、
Ｒ１５およびＲ２１は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、ホルミル基、カルボキシ基、シアノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基または置換されてもよい含窒素ヘテロアリール基を表すか、または２つのＲ１５および２つのＲ２１が一緒になってＣ１−３アルキレンジオキシ基を表し、
Ｒ１６およびＲ２２は、存在しないか、１つまたは２つ存在し、各々独立して、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、シクロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基を表し、
Ｒ１７はメチル、エチル、塩素原子または臭素原子を表し、
Ｒ１８は水素原子、メチル、エチル、塩素原子または臭素原子を表し、
Ｒ１９は水素原子、メチルまたはエチルを表し、
Ｒ２０は水素原子、メチル、エチル、シクロプロピルまたはシクロブチルを表し、
ｐは０、１または２を表し、
Ｒ２３は水素原子またはアルキル基を表す。）、
［６］
Ｒ２が式（Ｅ）、式（Ｈ）、または式（Ｉ）のいずれかの基である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［７］
Ｒ２が式（Ｅ１）：【００１７】
【化１０】
2006112331.tif 000011
[式中、Ｒ２４は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシを表し、Ｒ２５は、水素原子またはフッ素原子を表す。]である、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［８］
Ｒ２４が、塩素原子またはシアノ基である、［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［９］
Ｒ４が、水素原子、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ１−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ１（式中、Ｒｄ１は、単結合を表し、Ｒｅ１は、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、または式：−ＣＨ（Ｒｆ１）ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ１を表す。Ｒｆ１は、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒｇ１は、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）であり、
Ｒ５が、水素原子であるか、もしくは
Ｒ４およびＲ５が、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環を形成する、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１０］
Ｒ４およびＲ５が、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環を形成し、該置換基が、カルボキシ基、または式：−Ｒｄ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ２（式中、Ｒｄ２は、単結合を表し、Ｒｅ２は、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、または式：−ＣＨ（Ｒｆ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ２を表す。Ｒｆ２は、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒｇ２は、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）で表される基である、［１］〜［８］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１１］
式（Ｖ）：【００１８】
【化１１】
2006112331.tif 000012
[式中、Ｒ１、Ｒ３、およびＹは、［１］記載と同義であり、Ｚ７およびＺ８はそれぞれ独立して、式：Ｃ−Ｒ１４または窒素原子を表す。Ｒ１４は、各々独立して、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、シアノ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルカルボニル基、置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基、置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基、テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、シンナミルオキシカルボニル基、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、［１］記載と同義である。）で表される基を表す。Ｒ２４は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、またはトリフルオロメトキシを表し、Ｒ２５は、水素原子またはフッ素原子を表す。]で表される、［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１２］
Ｚ７およびＺ８が式：Ｃ−Ｒ１４で表される基である、［１１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１３］
Ｒ１４が、各々独立して、水素原子、カルボキシ基、または式：−Ｒｄ２−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ２（式中、Ｒｄ２は、単結合を表し、Ｒｅ２は、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル、２−モルホリノエチル、または式：−ＣＨ（Ｒｆ２）ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ２を表す。Ｒｆ２は、水素原子またはアルキル基を表し、Ｒｇ２は、アルコキシ基またはシクロアルキルオキシ基を表す。）で表される基である、［１２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１４］
Ｒ２４が、塩素原子またはシアノ基である、［１１］〜［１３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１５］
−Ｙが式（Ａ）で表される基であり、ｍ１およびｍ２がそれぞれ独立して１もしくは２であるか、−Ｙが式（Ｂ）で表される基であり、ｍ３が１もしくは２であるか、または−Ｙが式（Ｃ）で表される基であり、ｍ４およびｍ５が１である、［１］〜［１４］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１６］
Ｒ１が水素原子、置換されてもよいＣ１〜Ｃ３アルキル基、または、置換されてもよいアリール基であり、当該置換されてもよいアルキル基の置換基がフッ素原子、置換されてもよいアロイル基、カルボキシ基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリール基および置換されてもよいアリールオキシ基から選ばれる、［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１７］
Ｒ１が式：−Ｒａ−Ｒｂ−Ｒｃ（式中、Ｒａはアルキレン基を、Ｒｂは単結合またはカルボニル基を、Ｒｃは置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいアリールオキシ基を表す。）で表される基である、［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１８］
Ｒ１が水素原子またはアルキル基である、［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１９］
Ｒ１が水素原子、メチル、またはエチルである、［１］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２０］
Ｙが式（Ａ）で表される基である、［１］〜［１９］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２１］
−Ｙが式（Ａ）で表される基であり、ｍ１が２であり、ｍ２が１であり、Ｒ６が存在しない、［１］〜［１９］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２２］
Ｒ３が水素原子またはシアノ基である、［１］〜［２１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２３］
Ｒ１がメチルである、［１］〜［２２］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［２４］
［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
［２５］
［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有するジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤、
［２６］
［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する糖尿病治療剤、
［２７］
ジペプチジルペプチダーゼ-IV阻害剤製造のための、［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用、
［２８］
糖尿病治療剤の製造のための、［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用、または
［２９］
治療を必要とする患者に、［１］〜［２３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、糖尿病の治療方法に関する。
【発明の効果】
【００１９】
本発明化合物は、優れたDPP-IV阻害活性を有し、糖尿病治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下に、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、本明細書において、「置換されてもよい」もしくは「置換された」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。【００２１】
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。
「アルキル基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数１から６のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。好ましくは、直鎖または分枝状の炭素数１から４のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルまたはtert-ブチル等が挙げられる。
「アルケニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルケニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えば炭素数２から６のアルキニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニル等が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３から６のシクロアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル等が挙げられる。
「アルキレン基」としては、例えば、炭素数１から３個のアルキレン基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチレン、エチレン、またはトリメチレン等が挙げられる。
「アルケニレン基」としては、例えば、炭素数２から４個のアルケニレン基等が挙げられ、具体的には、例えば、ビニレン、プロペニレン、またはブテニレン等が挙げられる。【００２２】
「アリール基」としては、例えば、炭素数６から１０個のアリール基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。
「アラルキル基」としては、例えばアルキレン基にアリール基が結合したもの等が挙げられる。具体的には、例えば、ベンジル、２−フェニルエチルまたは１−ナフチルメチル等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１ないし４個）を含む５ないし１０員、単環または多環式の基等が挙げられる。具体的には、ピロリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、キノリル、イソキノリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、インドリル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、ジベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、キノキサリル、シンノリル、キナゾリル、インダゾリル、ナフチリジル、キノリノリルまたはイソキノリノリル等が挙げられる。好ましくは、例えば窒素原子、硫黄原子、酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個含む５ないし６員の基等が挙げられ、具体的には、例えばピリジル、チエニルまたはフリルなどが挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル基」のヘテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。【００２３】
「アルキルカルボニル基」としては、例えば炭素数２から４のアルキルカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えばアセチル、プロピオニルまたはブチリル等が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル基」としては、炭素数４から１１のシクロアルキルカルボニル基等が挙げられる。具体的には例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、アダマンチルカルボニルまたはノルボルニルカルボニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数４から７のシクロアルキルカルボニル基等が挙げられ、具体的には例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、またはシクロヘキシルカルボニル等が挙げられる。
「アロイル基」としては、例えば、炭素数７から１１のアロイル基等が挙げられ、具体的には、例えば、ベンゾイル、１−ナフトイルまたは２−ナフトイル等が挙げられる。
「ヘテロアリールカルボニル基」のへテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば炭素数２から５のアルコキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニルまたはtert-ブトキシカルボニル等が挙げられる。
「アリールオキシカルボニル基」としては、炭素数７から１１のアリールオキシカルボニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルまたは１−ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。【００２４】
「アルコキシ基」としては、例えば、炭素数１から４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルオキシ基」としては、例えば炭素数３から１０のシクロアルキルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、アダマンチルオキシまたはノルボルニルオキシ等が挙げられる。好ましくは、例えば炭素数３から６のシクロアルキルオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシまたはシクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
「シクロアルキルオキシカルボニル基」のシクロアルキルオキシ部分としては、前記のシクロアルキルオキシ基として例示したものが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールオキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。
「アラルキルオキシ基」のアラルキル部分としては、前記のアラルキル基として例示したものが挙げられ、具体的には、例えば、ベンジルオキシまたは２−フェニルエチルオキシ等が挙げられる。
「アラルキルオキシカルボニル基」のアラルキル部分としては、前記のアラルキル基として例示したものが挙げられる。
「ヘテロアリールオキシ基」のへテロアリール部分としては、前記のへテロアリール基として例示したものが挙げられる。【００２５】
「アルキルチオ基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオ等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオまたはtert-ブチルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニルまたはヘキシルスルフィニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニルまたはブチルスルフィニル等が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、炭素数１から６のアルキルスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニルまたはヘキシルスルホニル等が挙げられる。好ましくは、例えば、炭素数１から４のアルキルスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニルまたはブチルスルホニル等が挙げられる。
「アリールチオ基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールチオ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。
「アリールスルフィニル基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールスルフィニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニルまたは２−ナフチルスルフィニル等が挙げられる。
「アリールスルホニル基」としては、例えば、炭素数６から１０のアリールスルホニル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フェニルスルホニル、トシル、１−ナフチルスルホニルまたは２−ナフチルスルホニル等が挙げられる。【００２６】
「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、例えば、窒素原子を１から２個有し、更に酸素原子または硫黄原子を有してもよい、５から６員環の飽和ヘテロ環基等が挙げられ、具体的には、例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキソチオモルホリニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル、オキソイミダゾリジニル、ジオキソイミダゾリジニル、オキソオキサゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニル、ジオキソチアゾリジニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピリジニル等が挙げられる。【００２７】
「置換されてもよいアルキル基」における置換基としては、例えば（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）シアノ基、（４）カルボキシ基、（５）置換されてもよいシクロアルキル基、（６）置換されてもよいアリール基、（７）置換されてもよいヘテロアリール基、（８）置換されてもよいアロイル基、（９）置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基、（１０）置換されてもよいアリールアミノカルボニル基、（１１）置換されてもよいへテロアリールアミノカルボニル基、（１２）置換されてもよいアリールオキシ基、（１３）置換されてもよいアリールスルホニル基、（１４）置換されてもよいアラルキルスルホニル基、（１５）置換されてもよいアルコキシ基、（１６）置換されてもよいシクロアルキルオキシ基、（１７）置換されてもよいアルコキシカルボニル基、（１８）置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、（１９）置換されてもよいアミノ基、（２０）置換されてもよいカルバモイル基、（２１）アルキルスルホニル基、（２２）置換されてもよいアルキルカルボニル基、（２３）シクロアルキルオキシカルボニル基、（２４）テトラヒドロフラニルオキシカルボニル基、または（２５）テトラヒドロフラニル基等が挙げられる。【００２８】
ここで上記（１）〜（２５）について説明する。
上記（５）「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基としては、例えばアルキル基、アラルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはフッ素原子等が挙げられる。
上記（６）「置換されてもよいアリール基」における置換基としては、後述の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されるものが挙げられる。
上記（７）「置換されてもよいヘテロアリール基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)ハロゲン原子、
(c)アルキル基、
(d)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(e)アルコキシ基、
(f)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(g)シアノ基、
(h)カルボキシ基、
(i)アルコキシカルボニル基、
(j)アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
(k)アリール基、
または(l)アミノ基等が挙げられる。
上記（８）「置換されてもよいアロイル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（９）「置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基」における置換基としては、前記（７）の「置換されてもよいヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１０）「置換されてもよいアリールアミノカルボニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１１）「置換されてもよいへテロアリールアミノカルボニル基」における置換基としては、前記（７）の「置換されてもよいヘテロアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１２）「置換されてもよいアリールオキシ基」および（１３）「置換されてもよいアリールスルホニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１４）「置換されてもよいアラルキルスルホニル基」のアラルキル部分としては、前述のアラルキル基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいアラルキルスルホニル基」の置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（１５）「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、
(a)水酸基、
(b)カルボキシ基、
(c)アルコキシ基、
(d)アルコキシカルボニル基、
(e)アルキル基で置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等が挙げられる）、
(f)アルキル基で置換されたカルバモイル基、
(g)アルキル基で置換されたスルファモイル基、
(h)アルキル基で置換されたウレイド基、
(i)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいフェニル基（例えば、フェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−イソプロポキシフェニル、３−イソプロポキシフェニル等が挙げられる。）、
(j)５−オキソ−２−テトラヒドロフラニル、
(k)１，３−ジヒドロ−３−オキソ−１−イソベンゾフラニル、
(l)テトラヒドロフラニル、
(m)含窒素飽和ヘテロ環基、
(n)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(o)シクロアルキル基、
(p)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたシクロアルキル基（例えば、２−フルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルまたは３−メトキシシクロブチル等が挙げられる。）、または
(q)ハロゲン原子等が挙げられる。
上記（１６）「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」および（１７）「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記（１５）の「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
上記（１８）「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」における置換基としては、前記（６）の「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。
上記（１９）「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、例えば
(a)アルキル基、
(b)アルキルカルボニル基、
(c)アロイル基、
(d)アルキルスルホニル基、
(e)アリールスルホニル基、
(f)置換されてもよいアリール基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基等が挙げられる。）、
(g)アルコキシカルボニルメチル基（該メチル炭素原子は、１または２つのアルキル基で置換されてもよく、当該メチル炭素原子上の２つのアルキル基が結合して、当該メチル炭素原子と共にシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを形成してもよい。）、
または(h)アラルキル基等が挙げられる。
また、置換されてもよいアミノ基には、(i)イミドも挙げられる。
上記（２０）「置換されてもよいカルバモイル基」における置換基としては、例えば、アルキル基またはシクロアルキル基等が挙げられる。また、該カルバモイル基の２個の置換基が結合して、例えば、ピロリジン（該ピロリジンはさらに水酸基で置換されてもよい。）、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、または、ピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、メチル、エチルで置換されてもよい）等の、炭素原子、窒素原子、酸素原子を含んでもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。
「置換されてもよいカルバモイル基」の具体例としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、メチルプロピルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、シクロプロピルメチルカルバモイル、ピロリジノカルボニル、ピペリジノカルボニルまたはモルホリノカルボニル等が挙げられる。
上記（２２）「置換されてもよいアルキルカルボニル基」の置換基としては、例えば、
(a)ハロゲン原子、
(b)アルコキシ基、
(c)シクロアルキル基、
(d)アルコキシカルボニル基
(e)置換されてもよいアリール基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基またはアルコキシカルボニル基等が挙げられる。）、
または(f)水酸基等が挙げられる。【００２９】
「置換されてもよいアルキルチオ基」、「置換されてもよいアルキルスルフィニル基」、および「置換されてもよいアルキルスルホニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。【００３０】
「置換されてもよいアルケニル基」または「置換されてもよいアルキニル基」の置換基としては、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）アルコキシ基、
（６）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（７）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基またはアロイル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
（８）シアノ基、
（９）カルボキシ基、
（１０）アルコキシカルボニル基、
（１１）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１２）アルキルスルホニル基、
または（１３）フェニルオキシ等が挙げられる。【００３１】
「置換されてもよいビニル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはアルキル基等が挙げられる。
置換されたビニル基の具体例としては、例えば１−プロピレン、２−メチル−１−プロピレンまたは２−クロロ−１−プロピレン等が挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（５）「置換されてもよいシクロアルキル基」における置換基として例示したものが挙げられる。【００３２】
「置換されてもよいアリール基」における置換基としては、例えば、
（１）水酸基、
（２）ハロゲン原子、
（３）アルキル基、
（４）ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチル、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル、メトキシメチル、エトキシメチル、メトシキエチル、エトキシエチル、メトキシプロピルまたはエトキシプロピル等が挙げられる。）、
（５）以下の(aa)、(bb)または(cc)で置換されてもよいフェニル基：
(aa)ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチル等が挙げられる。）、
(cc)ハロゲン原子、
（６）シアノ基、
（７）カルボキシ基、
（８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、フルオロメトキシカルボニル、ジフルオロメトキシカルボニル、２，２−ジフルオロエトキシカルボニル、２，２，２−トリフルオロエトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル等が挙げられる。）、
（９）アルキル基で置換されてもよいカルバモイル基（例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイルまたはジエチルカルバモイル等が挙げられる。）、
（１０）アルキルスルホニル基、
（１１）Ｃ１〜３アルキレンジオキシ基、
（１２）ホルミル基、
（１３）置換されてもよいフェニルオキシ基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルキル基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、
（１４）含窒素飽和ヘテロ環基（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホニリルまたはピペラジニル（該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、エチルまたはプロピルで置換されてもよい）等が挙げられる。）、
（１５）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、カルボキシメチル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルまたはイソプロポキシカルボニルメチル等が挙げられる。）、アルキル基、フルオロアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル等が挙げられる。）、アルコキシアルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチルまたはイソプロポキシメチル等が挙げられる）、シクロアルキルオキシアルキル基（例えば、シクロプロピルオキシメチル、シクロプロピルオキシエチルまたはシクロブチルオキシ等が挙げられる）、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、またはハロゲン原子で置換されてもよいシクロアルキルオキシ基（例えば、３−カルボキシシクロブチルオキシ、３−メトキシカルボニルシクロブチルオキシ、３−エトキシカルボニルブチルオキシ、２−メチルシクロプロピルオキシ、２−フルオロシクロプピルオキシ、３−メトキシシクロブチルオキシ、３−フルオロシクロブチルオキシ、３，３−ジフルオロシクロブチルオキシ、または３−（２−フルオロエチル）シクロブチルオキシ等が挙げられる。）、
（１６）水酸基、オキソ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、置換されてもよい含酸素ヘテロ環基（例えば、酸素原子を有する５から６員環の飽和ヘテロ環基等が挙げられ、具体的には、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。置換基としては、例えばハロゲン原子、オキソ基またはアルコキシ基等が挙げられる。）、またはハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、カルボキシメトキシ、メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメトキシ、tert-ブトキシカルボニルメトキシ、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、イソプロポキシメトキシ、シクロプロピルオキシメトキシ、シクロブチルオキシメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ、または１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシ等が挙げられる。）、
（１７）ジフルオロメチレンジオキシ、
（１８）ハロゲン原子で置換されてもよいアルケニル基（例えば、ビニル、プロペニル、メチルプロペニル、ブテニルまたはメチルブテニル等が挙げられる。）、
（１９）アルキル基で置換されてもよいアミノ基（例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジエチルアミノ等が挙げられる。）、
（２０）置換されてもよいアルキルカルボニル基（置換基としては、例えばハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基等が挙げられる。）、
（２１）アルキルカルボニルオキシ基（例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシまたはイソプロピルカルボニルオキシ等が挙げられる。）、
（２２）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、２−フルオロシクロプロピル、２−フルオロシクロブチル、３−フルオロシクロブチルシクロブチル、アダマンチルまたはノルボルニル等が挙げられる。）、
（２３）フッ素原子で置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基（例えば、シクロプロピルカルボニル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニルまたはシクロペンチルカルボニル等が挙げられる。）、
（２４）アルキルチオ基、
（２５）アルキルスルフィニル基、
（２６）置換されてもよいヘテロアリール基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ハロアルキル基、またはハロアルコキシ基等が挙げられる。）、
（２７）下記式（Ｔ１）〜（Ｔ１６）で表される基：【００３３】
【化１２】
2006112331.tif 000013
（式中、ＲＴは、存在しないか、１つまたは複数存在し、各々独立して、ハロゲン原子、水酸基、オキソ基、カルボキシ基、置換されてもよいアルキル基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキシカルボニル基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいアルコキシ基（置換基としては、例えばハロゲン原子またはアルコキシ基等が挙げられる。）、置換されてもよいカルバモイル基（置換基としては、例えばアルキル基等が挙げられる。）もしくは飽和ヘテロ環基オキシカルボニル基（飽和ヘテロ環基としては、例えば、酸素原子、窒素原子および／または硫黄原子を１つまたは２つ有する、５から６員の飽和ヘテロ環基が挙げられ、具体的には、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロジオキソチオピラニル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、またはチアゾリジニル等が挙げられる。）を表すか、または２つのＲＴが一緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブテニレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成することもできる。Ｒｘは水素原子またはアルキル基を表す。）、
（２８）アロイル基、または
（２９）式：−Ｒｄ−ＣＯ（Ｏ）−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは前記記載と同義である。）で表される基等を表す。【００３４】
「置換されてもよいヘテロアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換されてもよいアロイル基」、「置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアラルキルオキシ基」、「置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基」、「置換されてもよいヘテロアリールオキシ基」、「置換されてもよいアリールチオ基」、「置換されてもよいアリールスルフィニル基」、および「置換されてもよいアリールスルホニル基」における置換基としては、前記「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示されたものが挙げられる。【００３５】
「置換されてもよいアルキルカルボニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」における置換基としての（２２）「置換されてもよいアルキルカルボニル基」における置換基として例示されたものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基」の置換基としては、例えば、ハロゲン原子またはアルコキシ基が挙げられる。
「置換されてもよいアルコキシ基」および「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（１５）「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」および「置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（１６）「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」における置換基として例示したものが挙げられる。【００３６】
「置換されてもよいアミノ基」の置換基としては、前記「置換されてもよいアルキル基」の置換基としての（１９）「置換されてもよいアミノ基」における置換基として例示したものが挙げられる。
「置換されてもよいカルバモイル基」の置換基としては、例えば、
（１）アルキル基、
（２）シクロアルキル基、
（３）以下の(aa)、(bb)、(cc)または(dd)で置換されてもよいアリール基、
(aa)ハロゲン原子
(bb)ハロゲン原子で置換されてもよいアルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、パーフルオロエトキシ、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエトキシが挙げられる。）
(cc)ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、パーフルオロエチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルまたは１−（ジフルオロメチル）−２，２−ジフルオロエチルが挙げられる。）
(dd)Ｃ１〜３アルキレンジオキシ基
（４）アルキルスルホニル基、
（５）シクロアルキルスルホニル基、
（６）置換されてもよいアリールスルホニル基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基等が挙げられる。）、
（７）アルキルカルボニル基、
（８）アルコキシカルボニル基、
または（９）置換されてもよいアロイル基（置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルコキシカルボニル基またはＣ１〜３アルキレンジオキシ基等が挙げられる。）。
「置換されてもよいカルバモイル基」の具体例としては、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、フェニルカルバモイルまたはフェニルメチルカルバモイル等が挙げられる。
また、該カルバモイル基の２個の置換基が結合して、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンオキシド、チオモルホリンジオキシド、またはピペラジン（該ピペラジンの窒素原子は、例えばメチル、エチル、プロピルで置換されてもよい）等の、炭素、窒素、酸素、または硫黄を含んでもよい脂肪族ヘテロ環を形成していてもよく、具体的には、例えばピロリジノカルバモイル、ピペリジノカルバモイルまたはモルホリノカルバモイル等が挙げられる。【００３７】
「置換されてもよい含窒素飽和ヘテロ環基」の置換基としては、例えば、
（１）ハロゲン原子、
（２）アルキル基、
（３）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルキル基（例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフオロエチル、パーフルオロエチルまたはメトキシエチル等が挙げられる。）、
（４）アルコキシ基、
（５）ハロゲン原子またはアルコキシ基で置換されたアルコキシ基（例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメトキシ、エトキシメトキシ、メトシキエトキシ、エトキシエトキシ、メトキシプロポキシまたはエトキシプロポキシ等が挙げられる。）、
（６）シアノ基、
または（７）オキソ基等が挙げられる。【００３８】
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９が２個存在するときは同一または、異なる炭素上にあってよい。
２つのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、またはＲ９が一緒になってメチレンもしくはエチレンを表し、環を構成する１つまたは複数の炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成するこという。
２つのＲＴが一緒になってメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレンもしくはブテニレンを表し、環を構成する１つまたは２つの炭素原子と結合し新たな環を形成するとは、同一または異なる炭素を介して、スピロ環もしくはビシクロ環を形成するこという。【００３９】
「ハロアルコキシ基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアルコキシ基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ等が挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、例えば、ハロゲン原子で置換された炭素数１から４のアルキル基等が挙げられ、具体的には、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチルまたはパーフルオロエチル等が挙げられる。
「Ｃ１〜３アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシまたはトリメチレンジオキシ等が挙げられる。【００４０】
Ｒｇにおける「置換されたアルキル基」としては、例えば、炭素数３から７のシクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル等が挙げられる。）もしくは置換されてもよいアリール基（例えば、フェニル等が挙げられる。）で置換された炭素数１から３のアルキル基等が挙げられる。具体的には例えば、ベンジル、ｐ−クロロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−フルオロベンジル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が挙げられる。
Ｒｇにおける「置換されたアルケニル基」としては、例えば、炭素数５から７のシクロアルキル基（例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル等が挙げられる。）もしくはアリール基（例えば、フェニル等が挙げられる。）で置換された炭素数２から３のアルケニル基等が挙げられる。例えば、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等で置換されたビニル、プロペニル、アリル、イソプロペニル等が挙げられる。
Ｒｇにおける「アルケニルオキシ基」としては、例えば、直鎖または分枝状の炭素数２から８のアルケニルオキシ基等が挙げられる。具体的には例えば、アリロキシ、イソブテニロキシ等が挙げられる。
Ｒｇにおける「置換されたアルコキシ基」としては、例えば、炭素数３から７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル等が挙げられる。）もしくは置換されてもよいアリール基（例えば、フェニル等が挙げられる。）で置換された炭素数１から３のアルコキシ基等が挙げられる。具体的には例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシ、シクロプロピルエチルオキシ、シクロペンチルメチルオキシ等が挙げられる。
Ｒｇにおける「置換されたアルケニルオキシ基」としては、例えば、炭素数３から７のシクロアルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチル等が挙げられる。）もしくは置換されてもよいアリール基（例えば、フェニル等が挙げられる。）で置換された炭素数２から３のアルケニルオキシ基等が挙げられる。例えば、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシル等で置換されたビニルオキシ、プロペニルオキシ、アリルオキシ、イソプロペニルオキシ等が挙げられる。
Ｒｇにおける「置換されてもよいアリールオキシ基」としては、具体的には例えば、フェノキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ｐ−メトキシフェノキシ、ｐ−フルオロフェノキシ、ナフトキシ等が挙げられる。【００４１】
「置換されたアルコキシカルボニル基」に含まれる例、および式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、上記記載と同義である。）で表される基の具体例としては、例えば、ピバロイルオキシメトキシカルボニル、１−（ピバロイルオキシ）エトキシカルボニル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルボニル、５−（tert−ブチル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメトキシカルボニル、アセトキシメチルオキシカルボニル、プロピルオキシメトキシカルボニル、ｎ−ブチルオキシメトキシカルボニル、イソブチルオキシメトキシカルボニル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル、１−（tert−ブトキシカルボニルオキシ）エトキシカルボニル、１−（アセチルオキシ）エトキシカルボニル、１−（イソブチルオキシ）エトキシカルボニル、シクロヘキシルカルボニルオキシメトキシカルボニル、１−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）エトキシカルボニル、シクロペンチルカルボニルオキシメトキシカルボニル、１−（シクロペンチルカルボニルオキシ）エトキシカルボニル、または２−モルホリノエトキシカルボニル等が挙げられる。【００４２】
Ｒｃにおける「置換されてもよいアルキル基」および「置換されてもよいアルコキシ基」における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、アルコキシ基またはシクロアルキル基が挙げられる。
Ｒｃにおける「置換されてもよいアリール基」および「置換されてもよいアリールオキシ基」における置換基としては、前記「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したものが挙げられる。【００４３】
Ｒｄにおける「アルキレン基」としては前記のものが挙げられ、好ましくはメチレンが挙げられる。
Ｒｄにおける「アルケニレン基」としては前記のものが挙げられ、好ましくはビニレンが挙げられる。【００４４】
「Ｒ４およびＲ５は、隣接する炭素原子と共に置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいシクロアルケン環、または置換されてもよい５から６員の芳香族複素環を形成していてもよい」とは、例えば式（I）：【００４５】
【化１３】
2006112331.tif 000014
が、式（ＩＩＩ）：【００４６】
【化１４】
2006112331.tif 000015
[式中、環Ａ１は、置換されてもよいベンゼン環、置換されてもよいシクロアルケン環、または置換されてもよい５から６員の芳香族複素環を表す。]で表されること等が挙げられる。環Ａ１の置換基としては、例えばカルボキシ基、またはそのプロドラッグ体であってもよい。また、環Ａ１の置換基が生体内等で生物学的または化学的にカルボキシ基に変換せしめられるものであってもよい。【００４７】
「環Ａ１がベンゼン環を形成する」とは、具体的には式（ＩＩＩ）が、式（ＩＩＩａ）：【００４８】
【化１５】
2006112331.tif 000016
で表されることを意味する。
環Ａ１における「置換されてもよいベンゼン環」部分の置換基としては、前記Ｒ１４として表される基の他に、「置換されてもよいアリール基」における置換基として例示したもの等が挙げられる。
環Ａ１における「置換されてもよいシクロアルケン環」におけるシクロアルケン環としては、例えば、炭素数４から１０のシクロアルケン環等が挙げられ、具体的には例えば、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテンまたはノルボルニレン等が挙げられる。
「環Ａ１がシクロアルケン環を形成する」としては、具体的には式（ＩＩＩ）が、例えば式（ＩＩＩｂ）：【００４９】
【化１６】
2006112331.tif 000017
［式中、ｉは０から６の整数を表す。］となること等が挙げられる。また、上記シクロアルケン環に酸素原子を含んでもよく、具体的には、例えば式（ＩＩＩｂ−１）：【００５０】
【化１７】
2006112331.tif 000018
[式中、ｊおよびｋは、それぞれ０から３の整数を表す。但し、ｊ、ｋの一方が０の場合、他方は２または３である。]となった化合物等が挙げられる。
環Ａ１における「置換されてもよいシクロアルケン環」部分の置換基としては、例えば、アルキル基、アラルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、オキソ基またはフッ素原子等が挙げられる。【００５１】
環Ａ１における「置換されてもよい５から６員の芳香族複素環」における５から６員の芳香族複素環としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし３個のヘテロ原子を含む５から６員の芳香族複素環が挙げられる。具体的には、例えば、チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾール等が挙げられる。
「環Ａが５から６員の芳香族複素環を形成する」としては、具体的には式（ＩＩＩ）が、例えば式（ＩＩＩｃ−１）、（ＩＩＩｃ−２）、（ＩＩＩｃ−３）、（ＩＩＩｃ−４）、（ＩＩＩｃ−５）、（ＩＩＩｃ−６）、（ＩＩＩｃ−７）、（ＩＩＩｃ−８）、（ＩＩＩｃ−９）、（ＩＩＩｃ−１０）、（ＩＩＩｃ−１１）または（ＩＩＩｃ−１２）【００５２】
【化１８】
2006112331.tif 000019
【００５３】
【化１９】
2006112331.tif 000020
となること等が挙げられる。
環Ａ１における「置換されてもよい５から６員の芳香族複素環」部分の置換基としては、「置換されてもよいヘテロアリール基」における置換基として例示したものの他に、例えば、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲeは、前記記載と同義である。）で表される基等が挙げられる。【００５４】
「プロドラッグ」としては、生体内で容易に加水分解されて、本発明化合物（Ｉ）を再生することができるもの、具体的には、例えば式（Ｉ）で表される化合物のアミノ基が、−ＮＨＱＸに誘導された化合物等が挙げられる。ここで、ＱＸとしては、以下のものが挙げられる。
(1)【００５５】
【化２０】
2006112331.tif 000021
(2)−ＣＯＲ２６
(3)−ＣＯＯ−ＣＲ２７(Ｒ２８)−ＯＣＯＲ２９
(4)−ＣＯＯＲ３０
［式中、Ｒ２６は水素原子、アルキル基、または置換されてもよいアリール基を表す。Ｒ２７およびＲ２８は独立して水素原子またはアルキル基を表す。Ｒ２９は水素原子、アルキル、アリール基またはベンジル基を表す。Ｒ３０は、アルキル基またはベンジル基を表す。］
好ましいＱＸとしては、(1)の基および(3)の基が挙げられる。(3)の基の好ましいものとして、Ｒ２７が水素原子であり、Ｒ２８が水素原子、メチルまたはエチルであり、Ｒ２９がメチルまたはエチルであるものが挙げられる。これらの化合物は、常法に従って製造することができる(例えばJ. Med. Chem. 35, 4727 (1992)、WO 01/40180等)。また、プロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発  第７巻  分子設計」第１６３頁から第１９８頁に記載されているような、生理的条件で元の化合物に変化するものであってもよい。【００５６】
「薬学上許容される塩」としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、リン酸塩または硝酸塩等の無機酸塩、または酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸塩またはアスコルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。【００５７】
また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩が含まれる。また、これらの水和物またはエタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。【００５８】
本発明化合物の好ましい例として、下記の化合物が例示出来る。なお、下記表中の例示化合物において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
２-Ｐｙ：２−ピリジル基、３-Ｐｙ：３−ピリジル基、４-Ｐｙ：４−ピリジル基、Ｐｈ：フェニル基、Ｅｔ：エチル基、Ｍｅ：メチル基、n-Ｐｒ：n-プロピル基、i-Ｐｒ：イソプロピル基、n-Ｂｕ：n-ブチル基、t-Ｂｕ：tert-ブチル基、Ｂｎ：ベンジル基、Ａｃ：アセチル基、cycpro：シクロプロピル基、cycbu：シクロブチル基、cychex：シクロヘキシル基、etoet：エトキシエチル基、meoet：メトキシエチル基、f2etoet:2,2-ジフルオロエトキシエチル基、f2meoet:ジフルオロメトキシエチル基、cycprooet：シクロプロピルオキシエチル基、isoproet：イソプロポキシエチル基、ms:メタンスルホニル基、etomet：エトキシメチル基、meomet：メトキシメチル基、f2meomet:ジフルオロメトキシメチル基、f2etomet:2,2-ジフルオロエトキシメチル基。
また、部分構造として以下の略号を用いることもある。【００５９】
【化２１】
2006112331.tif 000022
【００６０】
【化２２】
2006112331.tif 000023
【００６１】
【化２３】
2006112331.tif 000024
【００６２】
【化２４】
2006112331.tif 000025
【００６３】
【化２５】
2006112331.tif 000026
【００６４】
【化２６】
2006112331.tif 000027
【００６５】
【化２７】
2006112331.tif 000028
【００６６】
【化２８】
2006112331.tif 000029
【００６７】
【化２９】
2006112331.tif 000030
【００６８】
【化３０】
2006112331.tif 000031
【００６９】
【化３１】
2006112331.tif 000032
【００７０】
上記の化合物番号１〜３１３の化合物において、項［１］記載のＹに相当する部分が、無置換もしくは置換の3-アミノピロリジン-1-イル基、無置換もしくは置換の3-アミノピペリジン-1-イル基、または無置換もしくは置換の(3-アミノ)ヘキサヒドロアゼピン-1-イル基である場合は、3位アミノ基が下記式（Ｆ１）で表される絶対配置を有する二環性ピロール誘導体が、より好ましい。【００７１】
【化３２】
2006112331.tif 000033
（式中、ｍ１およびＲ６は項［１］記載と同義である。）
また、上記の化合物番号１〜３１３の化合物において、項［１］記載のＹに相当する部分が、無置換もしくは置換の(2-アミノシクロアルキル)アミノ基である場合は、1位および2位アミノ基が下記式（Ｆ２）または式（Ｆ３）で表される絶対配置を有する化合物が、より好ましい。【００７２】
【化３３】
2006112331.tif 000034
（式中、ｍ３およびＲ７は項［１］記載と同義である。）
また、1位および2位アミノ基が下記式（Ｆ４）で表される絶対配置を有する化合物がさらに好ましい。【００７３】
【化３４】
2006112331.tif 000035
（式中、ｍ３およびＲ７は項［１］記載と同義である。）【００７４】
なお、以下の記載中、式（Ｊ１）および式（Ｊ２）のように結合を実線および破線のくさび形で表記した場合はアミノ基の絶対配置を表し、式（Ｊ３）のように結合を太線で表記した場合はアミノ基の相対配置（例えば式（Ｊ３）は（±）-cis体を表す）を表すものとする。【００７５】
【化３５】
2006112331.tif 000036
（式中、ｍ３およびＲ７は項［１］記載と同義である。）【００７６】
上記の化合物番号１〜３１３の化合物において、項［１］記載の式（Ｉ）で表される化合物において、「アルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいシクロアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基」、または式：−Ｒｄ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、ＲｄおよびＲｅは、前記記載と同義である。）を式中に含む化合物は、生体内における生理条件下、酵素による酸化、還元、加水分解等、あるいは胃酸等による加水分解により、当該置換基が、それぞれ「カルボキシ基」に変化することもある。【００７７】
以下に、本発明における式（I）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、本明細書において、記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ａｌｌｏｃ：アリルオキシカルボニル基
Ｂｏｃ：tert-ブトキシカルボニル基
Ｃｂｚ：ベンジルオキシカルボニル基
ＴＭＳ：トリメチルシリル基
ＴＢＳ：tert-ブチルジメチルシリル基
ＳＥＭ：２−[（トリメチルシリル）エトキシ]メチル基
Ａｃ：アセチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｒ：プロピル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
Ｂｕ：ブチル基
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｂｎ：ベンジル基
Ｍｓ：メタンスルホニル基
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸【００７８】
式（I）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。【００７９】
製造法１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１−１７）および式（１−１８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【００８０】
【化３６】
2006112331.tif 000037
［式中、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＹは前記記載と同義であり、Ｘは、脱離基（例えば、ヨウ素原子、臭素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオキシ等）を表し、Ｒ５０は、アルキル基を表し、Ｒ５１は、ＮＨＡｌｌｏｃ、Ｎ＝Ｃ（Ｐｈ）２、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚまたは下記式（Ｇ１）【００８１】
【化３７】
2006112331.tif 000038
を表し、Ｒ５２は、Ａｌｌｏｃ、ＢｏｃまたはＣｂｚを表し、Ｒ５３は、アルキル基を表し、Ｒ５４は、水素原子、または「置換されてもよいアルキル基」を表し、Ｒ５５は、アセチルまたはベンゾイルを表し、Ｒ５６は、アルキル基を表し、Ｙ１は、項［１］記載のＹにおける１級アミノ基または２級アミノ基が保護された状態を表す。]
１）工程１
化合物（１−８）は、化合物（１−１）と、化合物（１−２）、化合物（１−３）、化合物（１−４）、化合物（１−５）、化合物（１−６）および化合物（１−７）から１つ選択される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、反応させることにより製造することができる。塩基としては、例えば、有機塩基（１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等）、または無機塩基（ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、または水素化ナトリウム等）が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。化合物（１−２）、化合物（１−３）、化合物（１−４）、化合物（１−５）、化合物（１−６）および化合物（１−７）の使用量としては、化合物（１−１）に対し通常１〜２当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、または２−プロパノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等）、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１２０℃の範囲から選択することができる。
化合物（１−２）は、後に述べる製造法３３記載の方法によって、化合物（１−３）は、後に述べる製造法３４記載の方法によって、化合物（１−５）は、後に述べる製造法３５記載の方法によって、化合物（１−６）は、後に述べる製造法３６記載の方法によって、それぞれ製造することができる。また、化合物（１−６）は、市販の試薬を用いるか、文献（例えばSynthesis 391 (1994)、Org. Lett. 5, 1591 (2003)、Synthesis 1065 (1992)、Synlett 755 (2002)、J. Org. Chem. 56, 3063 (1991)、J. Org. Chem. 60, 4177 (1995)、およびJ. Org. Chem. 57, 6653 (1992) 等）に記載の方法によって、製造することができる。化合物（１−７）は、文献（例えばJ. Org. Chem. 61, 6700 (1996) 等）に記載されている方法等と同様な方法によって、製造することができる。
２）工程２
化合物（１−１０）は、化合物（１−８）と化合物（１−９）を、不活性溶媒中反応させることにより製造される。化合物（１−９）の使用量としては、化合物（１−８）に対して、通常１当量〜過剰量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、有機塩基（１−ヒドロキシベンズトリアゾール、Ｎ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン，１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等）、酢酸、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択されるが、通常還流下に反応を行う。
３）工程３
化合物（１−１２）は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（１−１０）と化合物（１−１１）を反応させることにより製造することができる（例えば、J. Heterocycl. Chem. 37, 1033 (2000)、 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 13, 1833 (1999)、およびJ. Med. Chem. 38, 3838 (1995) 等参照）。化合物（１−１１）の使用量としては、化合物（１−１０）に対して通常１〜５当量の範囲から選択される。塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等）または水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１０）に対して通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、ケトン(アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシド等が挙げられる。反応温度としては、約１０℃〜約１８０℃の範囲から選択することができる。
また、化合物（１−１２）の製造において、一般にＲ５３ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２基が異なる窒素原子に導入されたものも副生しうるが、その副生成物は通常の精製方法で容易に除くことができる。
４）工程４
化合物（１−１３）は、不活性溶媒中、化合物（１−１２）と塩基を反応させることにより製造することができる（例えばＷＯ０２/０６８４２０等参照）。塩基としては、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等）等が挙げられ、好適には、水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１２）に対して通常１〜３当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度としては、約-１０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
５）工程５
文献（例えば、J. Med. Chem. 34, 778 (1991)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−１３）から化合物（１−１４）を製造することができる。
６）工程６
文献（例えば  Tetrahedron Letters 43, 5079 (2002)  等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−１４）から化合物（１−１５）を製造することができる。
７）工程７
化合物（１−１６）は、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、塩基の存在下または非存在下、化合物（１−１５）を反応させることにより製造することができる。添加物としては、例えば４-(ジメチルアミノ)ピリジン等が挙げられ、塩基としては、例えば水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)、水素化アルカリ(水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)、またはアルコキシアルカリ(ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはｔ-ブトキシカリウム等)等が挙げられ、好適には、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１５）に対し通常１〜大過剰の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えばアルコール系溶媒(エタノール、メタノールまたは２−プロパノール等)、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約１０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
本工程において、化合物（１−１６）のＲ５６ＯＣ（Ｏ）基が加水分解され、ＣＯ２Ｈ基に変換された化合物（１−１９）：【００８２】
【化３８】
2006112331.tif 000039
が生成した場合には、文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)など）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−１９）から化合物（１−１６）を製造することができる。
８）工程８
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)など）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（１−１６）から化合物（１−１７）を製造することができる。
９）工程９
文献（例えば、J. Org. Chem. 61, 215 (1996)、J. Org. Chem. 61, 9437 (1996)およびJ. Org. Chem. 59, 6147 (1994)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−１７）から化合物（１−１８）を製造することができる。【００８３】
製造法２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２−３）、式（２−４）および式（２−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【００８４】
【化３９】
2006112331.tif 000040
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５６、Ｘ、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ５７ＯＣ（Ｏ）は、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基」、「置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基」、または式：ＲｅＯＣ（Ｏ）を表す。Ｒｅは前記記載と同義である。]
１）工程１
製造法１における工程９に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−１６）から化合物（２−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えば、Heterocycles 53, 797 (2000)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 7, 739 (1997)およびOrg. Prep. Proced. Int. 26, 429 (1994)  等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２−１）から化合物（２−２）を製造することができる。
本工程において、化合物（２−２）のＢｏｃ基が脱保護された化合物（２−３）が生成した場合には、文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)など）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（２−３）から化合物（２−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２−２）から化合物（２−３）を製造することができる。
４）工程４
文献（例えば、Synth. Commun. 22, 2811 (1992)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２−２）から化合物（２−４）を製造することができる。
本工程において、化合物（２−４）のＹにおける１級アミノ基または２級アミノ基が保護された状態を示す式【００８５】
【化４０】
2006112331.tif 000041
[式中、Ｒ２、Ｒ５４およびＹ１は、前記記載と同義である。]で表される化合物（２−９）が生成した場合には、製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２−９）から化合物（２−４）を製造することができる。
５）工程５
製造法３における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２−１）から化合物（２−６）を製造することができる。化合物（２−５）は、市販の試薬を用いるか、文献（例えば、ＷＯ０３/０２７０９８、ＷＯ００/０６５８１、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造法と同様な方法によって製造することができる。
６）工程６
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２−６）から化合物（２−７）を製造することができる。【００８６】
製造法３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（３−４）および式（３−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【００８７】
【化４１】
2006112331.tif 000042
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｘ、ＹおよびＹ１は、前記記載と同義であり、Ｒ５８は、「置換されてもよいアルキル基」または「置換されてもよいシクロアルキル基」を表す。]
１）工程１
化合物（３−２）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（１−１６）を化合物（３−１）と反応させることにより製造することができる。化合物（３−１）の使用量としては、化合物（１−１６）に対して通常１〜３当量の範囲から選択される。塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)、水素化アルカリ(水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)、またはアルコキシアルカリ(ｔ-ブトキシカリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（１−１６）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、ケトン(アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約１０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
製造法１における工程９に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−２）から化合物（３−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(３−３)から化合物（３−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法３における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(３−３)から化合物（３−５）を製造することができる。
５）工程５
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(３−５)から化合物（３−６）を製造することができる。【００８８】
製造法４
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（４−１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【００８９】
【化４２】
2006112331.tif 000043
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５６、Ｒ５８、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義である。]
１）工程１
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって,化合物(３−２)から化合物（４−１）を製造することができる。【００９０】
製造法５
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（５−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【００９１】
【化４３】
2006112331.tif 000044
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５８、Ｘ、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義である。]
１）工程１
製造法３における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(２−１)から化合物（５−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(５−２)から化合物（５−３）を製造することができる。【００９２】
製造法６
式(Ｉ)で表される化合物のうち、式（６−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【００９３】
【化４４】
2006112331.tif 000045
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５８、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ５９Ｒ６０ＮＣ（Ｏ）は、「置換されてもよいカルバモイル基」を表す。]
１）工程１
文献（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc. (1989)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（３−３）から化合物（６−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって,化合物(６−２)から化合物（６−３）を製造することができる。【００９４】
製造法７
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（７−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【００９５】
【化４５】
2006112331.tif 000046
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５８、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｍ１は、リチウム、マグネシウムクロライド、またはマグネシウムブロマイドを表し、Ｃ（Ｏ）Ｒ６１は、「置換されてもよいアルキルカルボニル基」、「置換されてもよいアロイル基」、または「置換されてもよいヘテロアリールカルボニル基」を表す。]
１）工程１〜工程２
文献（例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 2951 (2001)、Tetrahedron Letters 42, 8955 (2001)、Synthesis 1852 (2000)、Organic Letters 2, 4091 (2000)、Tetrahedron Letters 42, 5609 (2001)、Synthesis 2239 (2001)、Synlett 5, 715 (2002)、J. Org. Chem. 67, 5032 (2002)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 287 (2001)およびTetrahedron Letters 42, 3763 (2001)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−３）から化合物（７−３）を製造することができる。
化合物（７−２）は、市販品を用いるか、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２５巻等に記載された方法によって製造することができる。
２）工程３
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(７−３)から化合物（７−４）を製造することができる。【００９６】
製造法８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（８−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【００９７】
【化４６】
2006112331.tif 000047
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５６、Ｒ５８、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ６２Ｏは、「置換されてもよいアルキル基」における置換基として示される「置換されてもよいアリールオキシ基」または「置換されてもよいアルコキシ基」を表す。]
１）工程１
実験化学講座(日本化学会編、丸善)２０巻等に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３−２）から化合物（８−１）を製造することができる。
２）工程２
実験化学講座(日本化学会編、丸善)１９巻等に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−１）から化合物（８−２）を製造することができる。 
３）工程３
実験化学講座(日本化学会編、丸善)２０巻等に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（８−２）から化合物（８−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(８−
４)から化合物（８−５）を製造することができる。【００９８】
製造法９
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（９−６）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【００９９】
【化４７】
2006112331.tif 000048
[式中、Ｒ２、Ｒ５３、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ６３は、水素原子、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいへテロアリール基」、または「置換されてもよいへテロアリールアルキル基」、もしくはトリメチルシリル基を表す。]
１）工程１
製造法１における工程９に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１−１４)から化合物（９−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法２における工程２に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（９−１）から化合物（９−２）を製造することができる。
３）工程３〜４
文献（例えば、Chem. Pharm. Bull. 44, 288 (1996)、J. Med. Chem. 34, 778 (1991)およびTetrahedron 49,557 (1993)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（９−２）から化合物（９−５）を製造することができる。また、工程３については、文献（例えば、Chem. Rev. 103, 1979 (2003)およびChem. Rev. 103, 1875 (2003)等）に記載された製造法を参考にすることもできる。
４）工程５
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(９−５)から化合物（９−６）を製造することができる。【０１００】
製造法１０
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１０−３）、式（１０−６）および式（１０−８）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１０１】
【化４８】
2006112331.tif 000049
[式中、Ｒ２、Ｒ５３、Ｒ６３、Ｘ、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ６４は、メチル、エチル、プロピル、または２−プロピルを表す。]
１）工程１
製造法３における工程１に記載された製造法と同様な方法によって,化合物(９−５)から化合物（１０−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１０−２)から化合物（１０−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法３における工程１に記載された製造法と同様な方法によって,化合物(９−５)から化合物（１０−５）を製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１０−５)から化合物（１０−６）を製造することができる。
５）工程５
製造法１における工程９に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１０−５)から化合物（１０−７）を製造することができる。
６）工程６
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１０−７)から化合物（１０−８）を製造することができる。【０１０２】
製造法１１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１１−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１０３】
【化４９】
2006112331.tif 000050
[式中、Ｒ２、Ｒ６３、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義である。]
１）工程１
製造法６における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１０−７)から化合物（１１−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１１−２)から化合物（１１−３）を製造することができる。【０１０４】
製造法１２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１２−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１０５】
【化５０】
2006112331.tif 000051
[式中、Ｒ２、Ｒ６１、Ｒ６３、Ｍ１、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義である。]
１）工程１〜工程２
製造法７における工程１〜工程２に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１０−７）から化合物（１２−３）を製造することができる。化合物（１２−２）は、市販品を用いるか、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２５巻等に記載された方法によって製造することができる。
２）工程３
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１２−３)から化合物（１２−４）を製造することができる。【０１０６】
製造法１３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１３−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１０７】
【化５１】
2006112331.tif 000052
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５６、Ｒ５８、Ｘ、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義である。]
１）工程１
製造法３における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１−１６)から化合物（１３−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程９に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１３−２)から化合物（１３−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法２における工程２に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−３）から化合物（１３−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法２における工程４に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−４）から化合物（１３−５）を製造することができる。
本工程において、化合物（１３−５）のＹにおける１級アミノ基または２級アミノ基が保護された状態を示す式【０１０８】
【化５２】
2006112331.tif 000053
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５８、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義である。]で表される化合物（１３−６）が生成した場合には、製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−６）から化合物（１３−５）を製造することができる。【０１０９】
製造法１４
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１４−５）および式（１４−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１１０】
【化５３】
2006112331.tif 000054
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５８、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ６５-Ｑ１は、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアリールチオ基」、「置換されてもよいへテロアリールオキシ基」を表し、Ｒ６５-Ｑ２は、「置換されてもよいアリールスルホニル基」を表し、Ｅ１は、塩素原子または臭素原子を表し、Ｍ２は、リチウム、ナトリウム、カリウムまたはセシウムを表す。] 
１）工程１
文献（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc. (1989)およびEur. J. Org. Chem. 1353 (2000)  等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１３−３）から化合物（１４−１）を製造することができる。
本工程において、化合物（１４−１）のＹ１における保護基としてＢｏｃ基が脱保護された状態を示す式：【０１１１】
【化５４】
2006112331.tif 000055
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５８およびＹは、前記記載と同義である。]で表される化合物（１４−８）が生成した場合には、以下の方法によって、化合物（１４−１）を製造することができる。すなわち、化合物（１４−８）と二炭酸ジ−tert-ブチルを、塩基の存在下、不活性溶媒中反応させる。二炭酸ジ−tert-ブチルの使用量としては、化合物（１４−８）に対し、通常３〜６当量の範囲から選択される。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基、またはトリエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等）等が挙げられる。反応温度としては、約−１０℃〜約４０℃の範囲から選択される。
２）工程２
文献（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc. (1989)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１４−１）から化合物（１４−２）を製造することができる。本工程において、化合物（１４−２）のＢｏｃ基が脱保護された場合には、製造法１４における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、Ｂｏｃ化を行い、化合物（１４−２）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えば、Heterocycles 52, 253 (2000)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１４−２）から化合物（１４−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１４−４）から化合物（１４−５）を製造することができる。
５）工程５
化合物（１４−４）のＱ１が硫黄原子の場合、文献（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc. (1989)およびEur. J. Org. Chem. 1353 (2000)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１４−４）のＱ１（すなわちＳ）をＱ２（すなわちＳＯ２）に変換した化合物（１４−６）を製造することができる。
６）工程６
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１４−６）から化合物（１４−７）を製造することができる。【０１１２】
製造法１５
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１５−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１１３】
【化５５】
2006112331.tif 000056
[式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５８、Ｅ１、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ６６は、「置換されてもよいアルケニル基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいヘテロアリール基」を表し、Ｍ３は、トリメチルスズ、トリエチルスズ、トリブチルスズ、カテコールボランまたはＢ（ＯＲ３００）２(式中、Ｒ３００は、水素原子、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す。)を表す。]
１）工程１
文献（例えば、Angew. Chem. Int Ed. Engl. 25, 508 (1986)、Chem. Rev. 95, 2457 (1995)、Org. Lett. 26, 4263 (2001)、Tetrahedron 58, 10137 (2002)およびJ. Org. Chem. 66, 9033 (2001)  等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１４−２）から化合物（１５−２）を製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（１５−２）から化合物（１５−３）を製造することができる。【０１１４】
製造法１６
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１６−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１１５】
【化５６】
2006112331.tif 000057
[式中、Ｒ２、Ｒ６３、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ６７は、「置換されてもよいアリール基」および「置換されてもよいヘテロアリール基」を表す。]
１）工程１
文献（例えば、Tetrahedron 55, 12757 (1999)、Tetrahedron Lett. 43, 3091 (2002)およびChem. Pharm. Bull. 45, 719 (1997)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（９−５）から化合物（１６−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（１６−１）から化合物（１６−２）を製造することができる。【０１１６】
製造法１７
製造法３記載の化合物（３−２）で表される化合物のうち、式（１７−８）で表される化合物は、例えば下記製造法に従って製造することができる。【０１１７】
【化５７】
2006112331.tif 000058
［式中、Ｒ２、Ｒ５４、Ｒ５６、Ｒ５８、およびＹ１は前記記載と同義であり、Ｒ６８またはＲ１５６は、アルキル基を表し、Ｒ１５５は、水素原子、または「置換されてもよいアルキル基」を表す。］
１）工程１
化合物（１７−１）を用いた場合、文献（Tetrahedron 60, 12177 (2004)、Tetrahedron Letters 45, 2389 (2004)、Tetrahedron Letters 45, 2343 (2004)、Tetrahedron Letters 45, 461 (2004)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−１４）から化合物（１７−４）を製造することができる。
化合物（１７−２）を用いた場合、文献（Chem. Rev. 103, 4095 (2003)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−１４）から化合物（１７−４）を製造することができる。
化合物（１７−３）を用いた場合、文献（Tetrahedron: Asymmetry 11, 1405 (2000)、Eur. J. Org. Chem. 671 (1998)、Tetrahedron Letters 45, 1885 (2004)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−１４）から化合物（１７−４）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程９に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１７−４）から化合物（１７−５）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc. (1989)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（１７−５）から化合物（１７−７）を製造することができる。
４）工程４
化合物（１７−８）は、不活性溶媒中、有機塩基を化合物（１７−７）と反応させることにより製造することができる。有機塩基の使用量としては、化合物（１７−７）に対して通常１〜大過剰の範囲から選択される。有機塩基としては、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ），１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン（ＤＢＮ）、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等が挙げられる。これらの塩基が液体の場合、これらを溶媒として用いることもできる。好適には、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ）等が挙げられる。不活性溶媒としては、トルエンもしくはベンゼンなどの炭化水素系溶媒等が挙げられる。好適には、トルエン等が挙げられる。反応温度としては、約５０℃〜約１５０℃の範囲から選択することができる。また、本製造工程においては、Dean-Stark装置を用いて、副生する水を留去することが望ましい。【０１１８】
製造法１８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１８−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１１９】
【化５８】
2006112331.tif 000059
[式中、Ａ１、Ｒ２、Ｒ５３、Ｒ５８、Ｘ、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義である。]
１）工程１
製造法１における工程５に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１−１３）から化合物（１８−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程９に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−１）から化合物（１８−２）を製造することができる。
３）工程３
工程３として、下記の製造法（Ａ）および製造法（Ｂ）を用いることができる。
製造法（Ａ）：化合物（１８−４）は、不活性溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくはカルボニルジイミダゾール等の脱水縮合剤を用いて、必要に応じて４−（ジメチルアミノ）ピリジン等の添加剤の存在下に、化合物（１８−２）と化合物（１８−３）を縮合させることにより製造することができる。不活性溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４-ジオキサン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、またはジクロロメタン、もしくはジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられ、これらの混合溶媒であってもよい。好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、通常約０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
製造法（Ｂ）：下記に示す（１）〜（２）の反応を行うことによって、化合物（１８−２）から化合物（１８−４）を製造することができる。
（１）化合物（１８−２）と、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、オキサリルクロリド等を反応させる。添加物としては、例えばジメチルホルムアミド等が挙げられる。オキサリルクロリドの使用量としては、通常１〜３当量（モル比）の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、通常約-1０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
（２）上記（１）の反応溶液を、トルエンもしくはベンゼンなどの炭化水素系溶媒の共存下または非共存下、濃縮する。濃縮後の残渣を不活性溶媒中、有機塩基の存在下、化合物（１８−３）と反応させる。不活性溶媒としては、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、もしくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンもしくはベンゼンなどの炭化水素系溶媒等が挙げられる。有機塩基としては、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ），１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン（ＤＢＮ）、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等が挙げられる。これらの塩基が液体の場合、これらを溶媒として用いることもできる。好適には、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。化合物（１８−３）の使用量としては、化合物（１８−２）に対して、通常１〜３当量（モル比）の範囲から選択される。有機塩基の使用量としては、化合物（１８−２）に対して、通常１〜２０当量（モル比）の範囲から選択される。反応温度は、通常約１０℃〜約１５０℃の範囲から選択される。
４）工程４
製造法３における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物(１８−４)から化合物（１８−５）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えば、Synthesis 444 (2001)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１８−５）から化合物（１８−６）を製造することができる。
６）工程６
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（１８−６）から化合物（１８−７）を製造することができる。【０１２０】
製造法１９
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（１９−３）および式（１９−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１２１】
【化５９】
2006112331.tif 000060
[式中、Ａ１、Ｒ２、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｘ、ＹおよびＹ１は、前記記載と同義であり、Ｒ７０は、「置換されてもよいアルキル基」または「置換されてもよいシクロアルキル基」を表し、ＴＡは、単結合または酸素原子を表し、ＴＢは、単結合または置換されてもよいアルキレン鎖を表す。]
１）工程１
文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−１）から化合物（１９−２）を製造することができる。本反応において、Ｙにおける１級アミノ基の保護基が脱離した化合物が生成する場合もあるが、文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、Ｙにおける１級アミノ基を再び保護基（例えば、ＢｏｃまたはＣｂｚ等）で保護することができる。
２）工程２
製造法１における工程８に記載された製造法または文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−２）から化合物（１９−３）を製造することができる。
３）工程３
製造法３における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−２）から化合物（１９−４）を製造することができる。
４）工程４
上記工程２に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−４）から化合物（１９−５）を製造することができる。
５）工程５
文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−３）から化合物（１９−２）を製造することができる。【０１２２】
製造法２０
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２０−２）および式（２０−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１２３】
【化６０】
2006112331.tif 000061
[式中、Ａ１、Ｒ２、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｙ１、Ｙ、ＴＡおよびＴＢは、前記記載と同義である。]
１）工程１
製造法６における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（１９−２）から化合物（２０−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２０−１）から化合物（２０−２）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えば、Synth Commun 32, 2535 (2002)、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、Ｒ５９およびＲ６０が水素原子である化合物（２０−１）から化合物（２０−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２０−３）から化合物（２０−４）を製造することができる。【０１２４】
製造法２１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２１−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１２５】
【化６１】
2006112331.tif 000062
[式中、Ａ１、Ｒ２、Ｒ５８、Ｙ１、Ｙ、Ｘ、ＴＡおよびＴＢは、前記記載と同義である。Ｒ５８aは、「置換されてもよいアルキル基」または「置換されてもよいシクロアルキル基」を表す。]
１）工程１
下記に示す（１）〜（２）の反応を行うことによって、化合物（１９−２）から化合物（２１−１）を製造することができる。
（１）化合物（１９−２）を、不活性溶媒中、有機塩基の存在下、クロロギ酸アルキルと反応させる。有機塩基としては、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ），１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン（ＤＢＮ）、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等が挙げられる。有機塩基の使用量としては、化合物（１９−２）に対して、通常１〜３当量（モル比）の範囲から選択される。クロロギ酸アルキルとしては、例えばクロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸イソブチル、またはクロロギ酸ｎ−ブチル等が挙げられ、好ましくは、クロロギ酸イソプロピル、またはクロロギ酸イソブチルが挙げられる。クロロギ酸アルキルの使用量としては、通常１〜３当量（モル比）の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えばエーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)等が挙げられる。反応温度は、通常約-1０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
（２）上記（１）の反応溶液に、還元剤を加え、反応を行う。還元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、もしくはシアノ水素化ホウ素ナトリウム等の水素化物等が挙げられ、好適には、水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。還元剤の使用量としては、化合物（１９−２）に対して、通常１〜３当量（モル比）の範囲から選択される。反応温度は、通常約-1０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
２）工程２
製造法３における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−１）から化合物（２１−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２１−２）から化合物（２１−３）を製造することができる。【０１２６】
製造法２２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２２−３）、式（２２−５）、および式（２２−７）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１２７】
【化６２】
2006112331.tif 000063
[式中、Ｒ２、Ｒ５８、Ｘ、Ｙ１、Ｙ、ＴＡ、ＴＢ、およびＡ１は、前記記載と同義であり、Ｒ６９は、「アルキル基」を表し、Ｒ７０は、「置換されてもよいアルキル基」を表す。]
１）工程１
文献（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc. (1989)、  Tetrahedron 59, 6739 (2003)、Tetrahedron Letters 44, 2553 (2003)、Synlett 1735 (2001)、J. Org. Chem. 66, 7907 (2001) 等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２１−１）から化合物（２２−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc. (1989)、J. Org. Chem. 68, 6440 (2003)、Eur. J. Med. Chem. 36, 673 (2001)、 Synth. Commun. 31, 89 (2001)、Synth. Commun. 26, 1921 (1996) 等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２２−１）から化合物（２２−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２２−２）から化合物（２２−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程９に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２２−２）から化合物（２２−４）を製造することができる。
５）工程５
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２２−４）から化合物（２２−５）を製造することができる。
６）工程６
製造法２における工程５に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２２−４）から化合物（２２−６）を製造することができる。
７）工程７
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２２−６）から化合物（２２−７）を製造することができる。【０１２８】
製造法２３
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２３−５）、式（２３−７）、および式（２３−９）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１２９】
【化６３】
2006112331.tif 000064
[式中、Ｒ２、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｍ１、Ｘ、Ｙ１、Ｙ、ＴＡ、ＴＢ、およびＡ１は、前記記載と同義であり、Ｒ７１は、「置換されてもよいアルキル基」を表す。]
１）工程１
文献（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc. (1989)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２２−１）から化合物（２２−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc. (1989)、Org. Lett. 4, 3935 (2002)、Org. Lett. 5, 4425 (2003)、Tetrahedron Letters 44, 2553 (2003)等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２３−２）から化合物（２３−３）を製造することができる。
３）工程３
文献（例えば、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc. (1989)、Tetrahedron 59, 9433 (2003)、Bioorg. Med. Chem. Lett. 13, 2227 (2003) 等）に記載された製造方法と同様な方法によって、化合物（２３−３）から化合物（２３−４）を製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２３−４）から化合物（２３−５）を製造することができる。
５）工程５
製造法１における工程９に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２３−４）から化合物（２３−６）を製造することができる。
６）工程６
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２３−６）から化合物（２３−７）を製造することができる。
７）工程７
製造法２における工程５に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２３−６）から化合物（２３−８）を製造することができる。
８）工程８
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２３−８）から化合物（２３−９）を製造することができる。【０１３０】
製造法２４
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２４−１）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１３１】
【化６４】
2006112331.tif 000065
[式中、Ｒ１、Ｒ１５、Ｘ、Ｙ１、ＹおよびＡ１は、前記記載と同義である。Ｒ１５０は、「置換されてもよいアリール」、「置換されてもよいヘテロアリール」、「置換されてもよいビニル」、または「置換されてもよいアルキニル基」を表す。]
１）工程１
文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２４−１）から化合物（２４−２）を製造することができる。
２）工程２
化合物（２４−３）は、不活性溶媒中、添加物の存在下または非存在下、化合物（２４−２）を触媒存在下に水素添加により製造することができる。触媒としては、白金炭素等の白金触媒またはパラジウム炭素もしくは水酸化パラジウム炭素などのパラジウム触媒等が挙げられる。添加物としては、ギ酸アンモニウム等が挙げられる。不活性溶媒としては、例えばアルコール系溶媒(エタノール、メタノールまたは２−プロパノール等)、エーテル系溶媒(テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約２０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
３）工程３
製造法２における工程５に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２４−３）から化合物（２４−２）を製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２４−２）から化合物（２４−１）を製造することができる。
５）工程５
製造法２における工程５に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２４−３）から化合物（２４−６）を製造することができる。
６）工程６
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２４−６）から化合物（２４−７）を製造することができる。【０１３２】
製造法２５
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２５−５）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１３３】
【化６５】
2006112331.tif 000066
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１５、Ｘ、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ１５１は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいヘテロアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換されてもよいアルケニル基」、または「置換されてもよいアルキニル基」を表し、Ｒ１５２は、「置換されてもよいアリール基」、または「置換されてもよいヘテロアリール基」を表し、Ｘａは、Ｂ（ＯＲ３００）２（式中、Ｒ３００は、前記記載と同義である。）を表し、Ｒ１６０は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいヘテロアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換されてもよいアルケニル基」、または「置換されてもよいアルキニル基」を表し、式（２５−１）で表される化合物は、製造法１記載の化合物（１−１８）、製造法２記載の化合物（２−３）、製造法２記載の化合物（２−４）、製造法２記載の化合物（２−７）、製造法３記載の化合物（３−４）、製造法３記載の化合物（３−６）、製造法４記載の化合物（４−１）、製造法５記載の化合物（５−３）、製造法６記載の化合物（６−３）、製造法７記載の化合物（７−４）、製造法８記載の化合物（８−５）、製造法９記載の化合物（９−６）、製造法１０記載の化合物（１０−３）、製造法１０記載の化合物（１０−６）、製造法１０記載の化合物（１０−８）、製造法１１記載の化合物（１１−３）、製造法１２記載の化合物（１２−４）、製造法１３記載の化合物（１３−５）、製造法１４記載の化合物（１４−５）、製造法１４記載の化合物（１４−７）、製造法１５記載の化合物（１５−３）、製造法１６記載の化合物（１６−２）、製造法１８記載の化合物（１８−７）、製造法１９記載の化合物（１９−３）、製造法１９記載の化合物（１９−５）、製造法２０記載の化合物（２０−２）、製造法２０記載の化合物（２０−４）、製造法２１記載の化合物（２１−３）、製造法２２記載の化合物（２２−３）、製造法２２記載の化合物（２２−５）、製造法２２記載の化合物（２２−７）、製造法２３記載の化合物（２３−５）、製造法２３記載の化合物（２３−７）、製造法２３記載の化合物（２３−９）、および製造法２４記載の化合物（２４−１）を含む。]
１）工程１
製造法２４における工程２に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−１）から化合物（２５−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−２）から化合物（２５−３）を製造することができる。
３）工程３
化合物（２５−６）において、Ｒ１５１が、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいヘテロアリールアルキル基」、「置換されてもよいアルケニル基」、または「置換されてもよいアルキニル基」の場合、製造法３における工程１に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−３）から化合物（２５−４）を製造することができる。
化合物（２５−６）において、Ｒ１５１が、「置換されてもよいアリール基」、または「置換されてもよいヘテロアリール基」の場合、文献（例えば、J. Am. Chem. Soc. 120, 827 (1998) 、Angew. Chem. Int. Ed. 41, 4177 (2002)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−２）から化合物（２５−３）を製造することができる。
化合物（２５−７）を用いた場合、文献（ＷＯ０３/１０４２２９等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−２）から化合物（２５−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法１における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−４）から化合物（２５−５）を製造することができる。【０１３４】
製造法２６
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２６−２）および式（２６−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１３５】
【化６６】
2006112331.tif 000067
[式中、Ｒ１、Ｒ１６０、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｌ１は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ１７０は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアルケニル基」、「置換されてもよいアルキニル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」、「置換されてもよいへテロアリール基」、「置換されてもよいアラルキル基」、「置換されてもよいへテロアリールアルキル基」、「カルボキシ基」を表す。]
１）工程１
文献（例えばSynth. Commun. 33, 2671 (2003)、Tetrahedron Letters 42, 863 (2001)、Synthesis 926 (1995)、Tetrahedron Letters 37, 1095 (1996)、J. Org. Chem. 64, 5366 (1999)、Indian J. Chem., Sect B 35, 141 (1996), および J. Heterocycl. Chem. 24, 1313 (1987)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−４）から化合物（２６−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（２６−１）から化合物（２６−２）を製造することができる
３）工程３
文献（例えばChem. Rev. 103, 4095 (2003)、Chem. Rev. 95, 2457 (1995)、Chem. Rev. 103, 1979 (2003)、 Chem. Rev. 100, 3009 (2000)、Organic Process Research & Development 5, 254 (2001)、 J. Med. Chem. 45, 999 (2002)、 Synthesis 563 (1997)、 J. Org. Chem. 65, 9001 (2000)、J. Org. Chem. 64, 4196 (1999)、 J. Org. Chem. 67, 3904 (2002)、Adv. Synth. Catal. 345, 620 (2003)、J. Med. Chem. 43, 675 (2000)、J. Org. Chem. 55, 6317 (1990)およびJ. Fluorine. Chem. 117, 167 (2002)等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２６−１）から化合物（２６−３）を製造することができる。
４）工程４
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（２６−３）から化合物（２６−４）を製造することができる。【０１３６】
製造法２７
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２７−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１３７】
【化６７】
2006112331.tif 000068
[式中、Ｒ１、Ｒ１６０、Ｒ４、Ｒ５、Ｍ１、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ７２は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいシクロアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」、または「置換されてもよいへテロアリール基」を表す。]
１）工程１
文献（例えばJ. Heterocycl. Chem. 30, 957 (1993)、Chem. Pharm. Bull. 42, 237 (1994)、Aust. J. Chem. 47, 1009 (1994)、J. Heterocycl. Chem. 12, 517 (1975) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（２５−４）から化合物（２７−１）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（２７−１）から化合物（２７−３）を製造することができる。
化合物（２７−２）は、市販品を用いるか、実験化学講座(日本化学会編、丸善)２５巻等に記載された方法によって製造することができる。
３）工程３
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（２７−３）から化合物（２７−４）を製造することができる。【０１３８】
製造法２８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２８−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１３９】
【化６８】
2006112331.tif 000069
[式中、Ｒ１、Ｒ１６０、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７２、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義である。]
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（２７−３）から化合物（２８−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（２８−１）から化合物（２８−２）を製造することができる。【０１４０】
製造法２９
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（２９−４）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１４１】
【化６９】
2006112331.tif 000070
[式中、Ｒ１、Ｒ１６０、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ７３Ｏは、「置換されてもよいアルコキシ基」、「置換されてもよいアリールオキシ基」、「置換されてもよいアラルキルオキシ基」、「置換されてもよいヘテロアリールオキシ基」、または「置換されてもよいシクロアルキルオキシ基」を表す。]
１）工程１〜工程２
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)、Organic Reactions (New York) 42, 335-656 (1992)、Tetrahedron Lett. 44, 4873 (2003)、およびJ. Am. Chem. Soc. 125, 4978 (2003) 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（２７−１）から化合物（２９−３）を製造することができる。
２）工程３
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（２９−３）から化合物（２９−４）を製造することができる。【０１４２】
製造法３０
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（３０−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１４３】
【化７０】
2006112331.tif 000071
[式中、Ｒ１、Ｒ１６０、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７２、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義である。]
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)、J. Org. Chem. 65, 6179 (2000)、J. Org. Chem. 58, 6913 (1993)、Bull. Chem. Soc. Jpn. 67, 1107 (1994)、および J. Org. Chem. 60, 2430 (1995) 等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（２７−３）から化合物（３０−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（３０−１）から化合物（３０−２）を製造することができる。【０１４４】
製造法３１
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（３１−２）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１４５】
【化７１】
2006112331.tif 000072
[式中、Ｒ１、Ｒ１６０、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ７４Ｃ（Ｏ）は、カルボキシ基、「置換されてもよいカルバモイル基」、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基」、「置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアルキルカルボニル基」、「置換されてもよいへテロアリールカルボニル基」、または「置換されてもよいアロイル基」、「置換されてもよいシクロアルキルカルボニル基」を表す。]
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., (1989)、Organic Synthesis Based On Name Reactions And Unnamed Reactions, A. Hassnerら著, Elsevier Science Ltd., (1994)等）に記載されている製造法と同様な方法によって、化合物（２７−１）から化合物（３１−１）を製造することができる。
Ｒ７４Ｃ（Ｏ）が、「置換されてもよいアルコキシカルボニル基」、「置換されてもよいアリールオキシカルボニル基」、「置換されてもよいアラルキルオキシカルボニル基」、および「置換されてもよいシクロアルキルオキシカルボニル基」である化合物（３１−１）の場合、文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、Ｒ７４Ｃ（Ｏ）が、カルボキシ基である化合物（３１−１）へと変換することも出来る。
２）工程２
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（３１−１）から化合物（３１−２）を製造することができる。【０１４６】
製造法３２
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（３２−３）で表される化合物またはその塩は、例えば下記に示される方法によって製造される。【０１４７】
【化７２】
2006112331.tif 000073
[式中、Ｒ１、Ｒ１６０、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、化合物（３２−１）中に表記されたＣＯ２Ｈは、式（Ｉ）で表されるＲ３またはＲ４がカルボキシ基であるか、Ｒ３、Ｒ４またはＲ５の部分構造にカルボキシ基が存在することを示し、化合物（３２−２）および化合物（３２−３）中に表記されたＣＯ２Ｒ７５は、化合物（３２−１）のＣＯ２Ｈが、ＣＯ２Ｒ７５に変換された状態を示し、具体的には、ＣＯ２Ｒ７５は、式：Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒｅ（式中、Ｒｅは、前記記載と同義である。）等を表す。]
１）工程１
化合物（３２−２）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（３２−１）を化合物（３２−４）と反応させることにより製造することができる。化合物（３２−４）の使用量としては、化合物（３２−１）に対して通常約１〜３当量の範囲から選択される。塩基としては、例えば炭酸アルカリ(炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)、水素化アルカリ(水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等)、またはアルコキシアルカリ(tert-ブトキシカリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウムまたは水素化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（３２−１）に対し通常１〜５当量の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば非プロトン性溶媒(Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)、ケトン(アセトン等)、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約１０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
化合物（３２−４）は、市販の試薬を用いるか、文献（例えば、ＷＯ０３/０２７０９８、ＷＯ００/０６５８１、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された製造法と同様な方法によって製造することができる。
２）工程２
製造法１記載の工程８と同様な方法によって、化合物（３２−２）から化合物（３２−３）を製造することができる。【０１４８】
製造法３３
式（１−２）で表される化合物のうち、式（３３−３）で表される化合物は、例えば下記に示される方法に従って製造することができる。【０１４９】
【化７３】
2006112331.tif 000074
［式中、ｍ１、Ｒ６、およびＲ５１は、前記記載と同義である。］
１）工程１
文献（例えばJ. Org. Chem. 58, 879 (1993) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３３−１）から化合物（３３−２）を製造することができる。
２）工程２
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３３−２）から化合物（３３−３）を製造することができる。【０１５０】
製造法３４
式（１−３）で表される化合物のうち、式（３４−５）で表される化合物は、例えば下記に示される方法に従って製造することができる。【０１５１】
【化７４】
2006112331.tif 000075
［式中、ｍ１、Ｒ６、およびＲ５１は、前記記載と同義である。Ｒ８０はアルキル基を表す。］
１）工程１
化合物（３４−２）は、アルコール系溶媒中、化合物（３４−１）を塩化チオニルと反応させることにより、製造することができる。アルコール系溶媒としては、メタノール、エタノール等が挙げられる。塩化チオニルの使用量としては、化合物（３４−１）に対し通常２〜１０当量の範囲から選択される。反応温度としては、約-９０℃〜約３０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（３４−３）は、水溶媒中、化合物（３４−２）を塩基と反応させることにより、製造することができる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。反応温度は、約３０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
３）工程３
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）などに記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３４−３）から化合物（３４−４）を製造することができる。
４）工程４
化合物（３４−５）は、不活性溶媒中、化合物（３４−４）を還元剤と反応させることにより、製造することができる。還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、またはボラン錯体（ボラン−ジメチルスルフィド錯体またはボラン−テトラヒドロフラン錯体等）等が挙げられる。不活性溶媒としては、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、これらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、約−２０℃〜約６０℃の範囲から選択される。【０１５２】
化合物（１−２）の具体的な例として、化合物（１−２a）から化合物（１−２p）の合成例を以下に示す。化合物（１−２a）から化合物（１−２p）は、薬学上許容される塩を含む。【０１５３】
【化７５】
2006112331.tif 000076
【０１５４】
【化７６】
2006112331.tif 000077
[式中、Ｒ５１は前記記載と同義である。]【０１５５】
【化７７】
2006112331.tif 000078
[式中、Ｒ５１は前記記載と同義である。]【０１５６】
化合物（１−２e）の塩酸塩は、市販品を用いることもできる。また、化合物（１−２a）から化合物（１−２j）は、置換DL-オルニチンから、公知の方法で合成することもできる。具体的には文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載されている方法等が挙げられる。【０１５７】
化合物（１−３）の具体的な例として、化合物（１−３a）から化合物（１−３i）の合成例を以下に示す。化合物（１−３a）から化合物（１−３i）は、薬学上許容される塩を含む。【０１５８】
【化７８】
2006112331.tif 000079
[式中、Ｒ５１は前記記載と同義である。]【０１５９】
【化７９】
2006112331.tif 000080
[式中、Ｒ５１は前記記載と同義である。Ｙ１０はＮＨ２、ＮＨＡｌｌｏｃ、ＮＨＢｏｃ、ＮＨＣｂｚを表す。]【０１６０】
化合物（１−３）の具体的な例として、化合物（１−３j）から化合物（１−３ｖ）の合成例を以下に示す。化合物（１−３j）から化合物（１−３ｖ）は、薬学上許容される塩を含む。【０１６１】
【化８０】
2006112331.tif 000081
[式中、Ｒ５１は前記記載と同義である。]【０１６２】
【化８１】
2006112331.tif 000082
[式中、Ｒ５１は前記記載と同義である。]【０１６３】
化合物（１−３）の具体的な例として、化合物（１−３w）から化合物（１−３dd）の合成例を以下に示す。化合物（１−３w）から化合物（１−３dd）は、薬学上許容される塩を含む。【０１６４】
【化８２】
2006112331.tif 000083
[式中、Ｒ５1は前記記載と同義である。]
化合物（１−３）の具体的な例として、化合物（１−３ee）から化合物（１−３gg）の合成例を以下に示す。化合物（１−３ee）から化合物（１−３gg）は、薬学上許容される塩を含む。【０１６５】
【化８３】
2006112331.tif 000084
[式中、Ｒ５1は前記記載と同義である。]
【０１６６】
化合物（１−３a）から化合物（１−３dd）は、置換D-オルニチンから、公知の方法で合成することができる。具体的には文献（例えばComprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載されている方法等が挙げられる。【０１６７】
製造法３５
式（１−５）で表される化合物のうち、式（３５−５）で表される化合物は、例えば下記に示される方法に従って製造することができる。【０１６８】
【化８４】
2006112331.tif 000085
［式中、ｍ３、Ｒ７、およびＲ５１は、前記記載と同義である。]
１）工程１
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）などに記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３５−１）から化合物（３５−２）を製造することができる。
２）工程２〜工程４
文献（例えばComprehensive Organic transformation", R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989  等）に記載された同様な方法によって、化合物（３５−２）から化合物（３５−５）を製造することができる。【０１６９】
化合物（１−５）の具体的な例として、化合物（１−５a）から化合物（１−５aa）の合成例を以下に示す。化合物（１−５a）から化合物（１−５aa）は、薬学上許容される塩を含む。
化合物（１−５a）から化合物（１−５aa）は、文献（例えばＷＯ０１/７４７７４、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989等）に記載された方法に従って、製造することができる。【０１７０】
【化８５】
2006112331.tif 000086
［式中、Ｒ５１は前記記載と同義である。］【０１７１】
化合物(１−５)の具体的な例として、化合物(１−５ｂｂ)から化合物(１−５ｔｔ)の合成例を以下に示す。化合物（１−５bb）から化合物（１−５tt）は、薬学上許容される塩を含む。
化合物（１−５bb）から化合物（１−５tt）は、文献（例えばＷＯ０１/７４７７４、Comprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989、Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) 等）に記載された方法に従って、製造することができる。【０１７２】
【化８６】
2006112331.tif 000087
［式中、Ｒ５１は前記記載と同義である。］【０１７３】
製造法３６
式（１−６）で表される化合物のうち、式（３６−５）で表される化合物は、例えば下記に示される方法に従って製造することができる。【０１７４】
【化８７】
2006112331.tif 000088
［式中、Ｒ１００、Ｒ１０１およびＲ１０２は、各々独立して、水素原子、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアリール基」または「置換されてもよいアラルキル基」を表し、Ｒ９９は、水素原子またはメトキシを表す。]
１）工程１
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載された同様な方法によって、化合物（３６−１）と化合物（３６−２）を用いて還元アミノ化反応を行い、化合物（３６−３）を製造することができる。
２）工程２〜４
文献（ＷＯ０１/０７４３６等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３６−３）から化合物（３６−７）を製造することができる。
３）工程５
文献（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３６−７）から化合物（３６−８）を製造することができる。
４）工程６
文献（例えばJ. Chem. Soc. Perkin Trans. I 3281 (2001)、Heterocycles 38, 17 (1994)、Tetrahedron Lett. 34, 6673 (1993)、J. Org. Chem. 60, 4602 (1995)、J. Med. Chem. 38, 2866 (1995) 等）に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３６−８）から化合物（３６−９）を製造することができる。
５）工程７
文献（例えばComprehensive Organic transformation, R. C. ラロック著, VCH publisher Inc., 1989 等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３６−９）から化合物（３６−１０）を製造することができる。【０１７５】
化合物（１−６）の具体的な例として、化合物（１−６a）から化合物（１−６ｌ）の合成例を以下に示す。化合物（１−６a）から化合物（１−６ｌ）は、薬学上許容される塩を含む。【０１７６】
【化８８】
2006112331.tif 000089
【０１７７】
製造法３７
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（３７−１０）で表される化合物は、例えば下記に示される方法に従って製造することができる。【０１７８】
【化８９】
2006112331.tif 000090
[式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ５１、ｍ１、ｍ２、ｍ３、ｍ４、ｍ５、ｍ６、Ｘ、Ｒ５３、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義であり、Ｒ１８０は、「置換されてもよいアルキル基」、「置換されてもよいアラルキル基」、２−ブチニル、または３−メチル−２−ブテニルを表す。] 
１）工程１
化合物（３７−２）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（３７−１）と二硫化炭素を反応させ、さらにヨウ化メチルと反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸アルカリ(炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等）または水酸化アルカリ(水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等)等が挙げられ、好適には、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（３７−１）に対し通常１〜５当量（モル比）の範囲から選択される。二硫化炭素の使用量としては、化合物（３７−１）に対し通常１〜３当量（モル比）の範囲から選択される。ヨウ化メチルの使用量としては、化合物（３７−１）に対し通常２〜５当量（モル比）の範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)、エーテル系溶媒(ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは1,4-ジオキサン等)またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度としては、約-１０℃〜約４０℃の範囲から選択することができる。
２）工程２
化合物（３７−３）は、化合物（３７−２）と、化合物（１−２）、化合物（１−３）、化合物（１−４）、化合物（１−５）、化合物（１−６）および化合物（１−７）から１つ選択される化合物を、不活性溶媒中、反応させることにより製造することができる。化合物（１−２）、化合物（１−３）、化合物（１−４）、化合物（１−５）、化合物（１−６）および化合物（１−７）の使用量としては、化合物（３７−２）に対し通常１〜２当量（モル比）の範囲から選択される。不活性溶媒としては、トルエンもしくはベンゼンなどの炭化水素系溶媒等が挙げられる。好適には、トルエン等が挙げられる。反応温度としては、約１０℃〜約６０℃の範囲から選択することができる。
３）工程３
化合物（３７−５）は、不活性溶媒中、有機塩基の存在下、化合物（３７−３）と化合物（３７−４）を反応させることにより製造することができる。有機塩基としては、例えばＮ-メチルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、１，８-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ），１，５-ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ-５-エン（ＤＢＮ）、１，４-ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ-７-エン（ＤＡＢＣＯ）、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、もしくはピコリン等が挙げられ、好適には、ＤＢＵ等が挙げられる。有機塩基の使用量としては、化合物（３７−３）に対し通常１〜３当量（モル比）の範囲から選択される。不活性溶媒としては、例えば、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、または１，４−ジオキサン等）が挙げられ、好適には、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は、通常約1０℃〜約５０℃の範囲から選択される。
４）工程４
化合物（３７−６）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（３７−５）と化合物（１−１１）を反応させることにより製造することができる。塩基としては、炭酸アルカリ(炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムまたは炭酸水素ナトリウム等)、水素化アルカリ（水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等）等が挙げられ、好適には、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基の使用量としては、化合物（３７−５）に対し通常１〜５当量（モル比）の範囲から選択される。化合物（１−１１）の使用量としては、化合物（３７−５）に対し通常１〜３当量（モル比）の範囲から選択される。不活性溶媒としては、非プロトン性溶媒(アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシド等)等が挙げられ、好適には、アセトニトリル等が挙げられる。反応温度としては、約１０℃〜約４０℃の範囲から選択することができる。
５）工程５
製造法１における工程４に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３７−６）から化合物（３７−７）を製造することができる。
６）工程６
製造法１における工程５に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３７−７）から化合物（３７−８）を製造することができる。
７）工程７
化合物（３７−９）は、例えば、以下に示す製造法（(i)〜(iii)）と同様な方法によって、化合物（３７−８）から製造することができる。
(i)製造法１における工程６〜工程７
(ii)製造法９における工程１〜工程４
(iii)製造法１７における工程１〜工程４
８）工程８
化合物（３７−１０）は、不活性溶媒中、化合物（３７−９）と酸を反応させることにより製造することができる。酸としては、トリフルオロ酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸または硝酸等が挙げられ、好適には、トリフルオロ酢酸または硫酸等が挙げられる。酸の使用量としては、化合物（３７−９）に対し通常１当量〜大過剰の範囲から選択される。不活性溶媒としては、1,4-ジオキサン、水等が挙げられる。また、酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合、トリフルオロ酢酸を溶媒として用いることもできる。反応温度としては、約１０℃〜約１００℃の範囲から選択することができる。
９）工程９
文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)等）に記載されている方法等と同様な方法によって、化合物（３７−１０）から化合物（３７−１１）を製造することができる。化合物（３７−１１）は、製造法２６および製造法２７の出発原料として用いることが出来る。【０１７９】
製造法３８
式（Ｉ）で表される化合物のうち、式（３８−３）で表される化合物は、例えば下記に示される方法に従って製造することができる。【０１８０】
【化９０】
2006112331.tif 000091
[式中、Ｒ１、Ｒ５３、Ｒ１８０、Ａ１、Ｙ１およびＹは、前記記載と同義である。] 
１）工程１
製造法１８における工程２〜工程５に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３７−８）から化合物（３８−１）を製造することができる。
２）工程２
製造法３７における工程８に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３８−１）から化合物（３８−２）を製造することができる。
３）工程３
製造法３７における工程９に記載された製造法と同様な方法によって、化合物（３８−２）から化合物（３８−３）を製造することができる。【０１８１】
以上の各製造工程において、各反応の原料化合物が水酸基、アミノ基またはカルボキシ基のような、反応に活性な基を有する場合には、必要に応じて反応させたい部位以外のこれらの基を予め適当な保護基で保護しておき、それぞれの反応を実施した後またはいくつかの反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的とする化合物を得ることができる。水酸基、アミノ基、カルボキシ基などを保護する保護基としては、有機合成化学の分野で使われる通常の保護基を用いればよく、このような保護基の導入および除去は通常の方法に従って行うことができる（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts共著、第２版、John Wiley & Sons, Inc. (1991)に記載の方法）。
例えば、水酸基の保護基としては、tert-ブチルジメチルシリル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基などが挙げられ、アミノ基の保護基としてはtert−ブチルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられる。このような水酸基の保護基は、塩基、硫酸、酢酸などの酸の存在下、含水メタノール、含水エタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより除去することができる。また、tert-ブチルジメチルシリル基の場合は、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムの存在下、テトラヒドロフランなどの溶媒中で行うこともできる。アミノ基の保護基の除去は、tert−ブチルオキシカルボニル基の場合は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸などの酸の存在下、含水テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム、含水メタノールなどの溶媒中で反応させることにより行なわれ、ベンジルオキシカルボニル基の場合は、例えば、臭化水素酸などの酸存在下、酢酸などの溶媒中で反応させることにより行うことができる。
カルボキシ基を保護する場合の保護の形態としては、例えばtert−ブチルエステル、オルトエステル、酸アミドなどが挙げられる。このような保護基の除去は、tert−ブチルエステルの場合は、例えば塩酸の存在下、含水溶媒中で反応させることにより行われ、オルトエステルの場合は、例えば、含水メタノール、含水テトラヒドロフラン、含水１，２−ジメトキシエタンなどの溶媒中、酸で処理し、引き続いて水酸化ナトリウムなどのアルカリで処理することにより行われ、酸アミドの場合は、例えば、塩酸、硫酸などの酸の存在下、水、含水メタノール、含水テトラヒドロフランなどの溶媒中で反応させることにより行うことができる。【０１８２】
式（I）で表される化合物は、光学活性中心を有するものも含まれ、したがって、これらはラセミ体として、または、光学活性の出発材料が用いられた場合には光学活性型で得ることができる。必要であれば、得られたラセミ体を、物理的にまたは化学的にそれらの光学対掌体に公知の方法によって分割することができる。好ましくは、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体からジアステレオマーを形成する。異なるかたちのジアステレオマーは、例えば分別結晶などの公知の方法によって分割することができる。【０１８３】
本発明の化合物およびそのプロドラッグは、例えば水、メタノール、エタノール、アセトン等の溶媒中で、薬学上許容される酸と混合することで、塩にすることができる。薬学上許容される酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸塩、リン酸、硝酸等の無機酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスコルビン酸等の有機酸が挙げられる。【０１８４】
本発明化合物は、そのDPP-IVに対する阻害作用より様々な疾病の治療への応用が考えられる。本明細書に記載の化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。【０１８５】
本発明化合物は、治療に使用する場合に、医薬組成物として、経口的または非経口的（例えば、静脈内、皮下、もしくは筋肉内注射、局所的、経直腸的、経皮的、または経鼻的）に投与することができる。経口投与のための組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤、散剤、液剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口投与のための組成物としては、例えば、注射用水性剤、もしくは油性剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤、坐剤、貼付剤などが挙げられる。これらの製剤は、従来公知の技術を用いて調製され、製剤分野において通常使用される無毒性かつ不活性な担体もしくは賦形剤を含有することができる。【０１８６】
用量は、個々の化合物により、また患者の疾患、年齢、体重、性別、症状、投与経路等により変化するが、通常は成人(体重50 kg)に対して、本発明化合物を、0.1〜1000 mg/日、好ましくは1〜300 mg/日を１日１回または２ないし３回に分けて投与する。また、数日〜数週に１回投与することもできる。【０１８７】
本発明化合物は、その効果の増強を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。本発明化合物および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明化合物と併用薬剤の合剤としても良い。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。【０１８８】
なお、糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤など）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはそのマレイン酸塩、ＧＩ−２６２５７０、ＪＴＴ−５０１，ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＫＲＰ−２９７，ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン等）、インスリン分泌促進剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等のスルホニルウレア剤；レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニド等）、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ（エキセナタイド、リラグルタイド、ＳＵＮ−Ｅ７００１、ＡＶＥ０１０、ＢＩＭ−５１０７７、ＣＪＣ１１３１等）、プロテインチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、β３アゴニスト（例、ＧＷ−４２７３５３Ｂ、Ｎ−５９８４等）が挙げられる。【０１８９】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポレスタット、ミナレスタット、フィダレスタット、ＳＫ−８６０、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ等）、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン等）が挙げられる。抗高脂血剤としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチンまたはそれらのナトリウム塩等）、スクアレン合成酵素阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤等が挙げられる。降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、アラセプリル、デラプリル、リジノプリル、イミダプリル、ベナゼプリル、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン、シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン等）、カルシウム拮抗剤（例、塩酸ニカルジピン、塩酸マニジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、ニルバジピン、アムロジピン等）等が挙げられる。【０１９０】
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、ＳＲ−１４１７１６Ａ等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等が挙げられる。利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。【０１９１】
併用薬剤は、好ましくはＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１アナログ、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤、インスリン抵抗性改善剤などである。上記併用薬剤は、２種以上を適宜の割合で組み合せて用いてもよい。【０１９２】
本発明化合物が、併用薬剤と組み合せて使用される場合には、これらの薬剤の使用量は、薬剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、ビグアナイド剤は通常の投与量よりも低減できる。したがって、これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症剤、抗高脂血症剤、降圧剤などの投与量は低減でき、その結果これらの薬剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。【０１９３】
実施例
以下に本発明を、参考例、実施例および試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。なお、以下の参考例および実施例において示された化合物名は、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。なお、記載の簡略化のために略号を使用することもあるが、これらの略号は前記記載と同義である。
【実施例１】
【０１９４】
実施例１
エチル 2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロベンジル)-3-シアノ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート 塩酸塩【０１９５】
【化９１】
2006112331.tif 000092
エチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-3-シアノ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート(120 mg)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に４Ｍ塩化水素/1,4-ジオキサン(1 mL)溶液を加えて25℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを加えて減圧下濃縮することによって、表題の化合物（110 mg）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.49 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24-7.19 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.45-6.41 (m, 1H), 5.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.55-3.46 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 3.10-2.96 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 1H), 1.77-1.65 (m, 1H), 1.52-1.34 (m, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 454 (M++1, 87%).【０１９６】
実施例２
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロベンジル)-3-シアノ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 塩酸塩【０１９７】
【化９２】
2006112331.tif 000093
実施例1と同様の方法で、参考例２の化合物から実施例2の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.47-7.40 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.31-7.13 (m, 2H), 6.50-6.42 (m, 1H), 5.90-5.82 (m, 2H), 3.70-3.60 (m, 1H), 3.60-3.49 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 1H), 3.14-2.98 (m, 2H), 2.14-2.04 (m, 1H), 1.84-1.73 (m, 1H), 1.67-1.43 (m, 2H).
MS (ESI+) 426 (M++1, 100%).【０１９８】
実施例３
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-7-カルボン酸 塩酸塩【０１９９】
【化９３】
2006112331.tif 000094
tert-ブチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-7-カルボキシレート (95 mg)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン(1 mL)を加え、50℃で3時間撹拌して25℃に冷却した。反応溶液を減圧濃縮し、生じた固体にアセトニトリルを加えて、洗浄、ろ過して減圧乾燥させることで表題の化合物(75 mg)を得た。 
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47-8.41 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 2H), 6.50-6.41 (m, 1H), 5.92 (d, J  = 17.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.43 (m, 2H), 3.30-3.19 (m, 1H), 3.11-3.01 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.71-1.48 (m, 2H).
MS (ESI+) 490 (M++1, 100%).【０２００】
実施例４
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボキシレート 塩酸塩【０２０１】
【化９４】
2006112331.tif 000095
実施例1と同様の製造方法で、参考例12の化合物から表題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.90-8.89 (m, 1H), 8.08-8.01 (m, 1H), 7.59-7.43 (m, 2H), 7.30-7.09 (m, 2H), 6.49-6.41 (m, 1H), 5.85-5.80 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 3.71-3.59 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.45-3.32 (m, 1H), 3.25-3.03 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 1.89-1.78 (m, 1H), 1.70-1.47 (m, 2H).
MS (ESI+) 602 (M++1, 100%).【０２０２】
実施例５
2-モルホリン-4-イルエチル 2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボキシレート 塩酸塩【０２０３】
【化９５】
2006112331.tif 000096
実施例1と同様の製造方法で、参考例13の化合物から表題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.16-9.15 (m, 1H), 8.29-8.21 (m, 1H), 7.78-7.70 (m, 1H), 7.50-7.11 (m, 3H), 6.51-6.42 (m, 1H), 5.96-5.85 (m, 2H), 4.82-4.78 (m, 2H), 4.26-3.33 (m, 12H), 3.75 (s, 3H), 3.15-3.06 (m, 2H), 2.17-2.07 (m, 1H), 1.88-1.78 (m, 1H), 1.70-1.45 (m, 3H).
MS (ESI+) 603 (M++1, 100%).【０２０４】
実施例６
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロベンジル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸 塩酸塩【０２０５】
【化９６】
2006112331.tif 000097
3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(60 mg)の1,4-ジオキサン(1 mL)溶液に４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサン(1 mL)を加え、80℃で6時間撹拌して25℃に冷却した。反応液を減圧濃縮後、トルエンを加えて減圧下濃縮することによって、表題の化合物（40 mg）を白色固体として得た。
MS (ESI+) 401 (M++1, 100%).【０２０６】
実施例７
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル 2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロベンジル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート 塩酸塩【０２０７】
【化９７】
2006112331.tif 000098
3-tert-ブチル 5-{1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル}-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキシレート (27 mg)にトリフルオロ酢酸(2 mL)を滴下し、25℃で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮した。得られた化合物に４Ｍ塩化水素／１，４−ジオキサンを加えて減圧濃縮することで表題の化合物(15 mg)を白色固体として得た。  
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (brs, 1H), 8.30 (brs, 3H), 7.44-6.95 (m, 5H), 6.44-6.34 (m, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.92 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.27-4.20 (m, 2H), 3.45-3.27 (m, 2H), 3.13-3.00 (m, 1H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.15-1.70 (m, 3H), 1.67-1.65 (m, 3H), 1.60-1.45 (m, 1H), 1.47-1.33 (m, 3H). 
MS (ESI+) 517 (M++1, 100%).【０２０８】
実施例８
1-[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ]エチル 2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロベンジル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート 塩酸塩【０２０９】
【化９８】
2006112331.tif 000099
実施例7と同様の製造方法で、参考例20の化合物から表題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (brs, 1H), 8.32 (brs, 3H), 7.41-6.95 (m, 5H), 6.42-6.37 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 5.96 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.68-4.63 (m, 1H), 3.50-3.03 (m, 3H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.10-1.23 (m, 14H) , 1.67-1.66 (m, 3H).
MS (ESI+) 571 (M++1, 100%).【０２１０】
実施例９
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボニトリル 塩酸塩【０２１１】
【化９９】
2006112331.tif 000100
実施例7と同様の製造方法で、参考例25の化合物から表題の化合物を合成した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (brs, 3H), 7.36-7.30 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91-6.85 (m, 1H), 6.12-6.06 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.84 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.48-3.30 (m, 2H), 3.10-3.03 (m, 1H), 2.79-2.60 (m, 2H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.85-1.50 (m, 3H). 
MS (ESI+) 414 (M++1, 100%).【０２１２】
実施例１０
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩【０２１３】
【化１００】
2006112331.tif 000101
1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボン酸 (60 mg)のトリフルオロ酢酸(5 mL)溶液を50℃で5時間撹拌して25℃に冷却した。反応溶液を減圧濃縮し、生じた固体にジエチルエーテルを加えて洗浄し、減圧乾燥させることで表題の化合物(42 mg)を得た。 
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 4H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.41-3.27 (m, 2H), 2.93-2.83 (m, 3H), 1.94-1.79 (m, 2H), 1.55-1.52 (m, 2H).
MS (ESI+) 456 (M++1, 100%).【０２１４】
実施例１１
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル 2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-８-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０２１５】
【化１０１】
2006112331.tif 000102
1-[(tert-ブトキシカルボニル)オキシ]エチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボキシレート (120 mg)のクロロホルム(7 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(3 mL)を加え25℃で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、クロロホルム／へキサン(1/4)で析出した白色固体を減圧乾燥させることで、表題の化合物(84 mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02-7.95 (m, 4H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.96-6.90 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.45-3.28 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 3H), 1.93-1.90 (m, 2H), 1.63 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 1.55-1.52 (m, 2H), 1.21 (d, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 572 (M++1, 94%).【０２１６】
実施例１２
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ]エチル 2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-８-カルボキシレート トリフルオロ酢酸塩【０２１７】
【化１０２】
2006112331.tif 000103
実施例11と同様の製造方法で、参考例28の化合物から表題の化合物を合成した。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01-7.93 (m, 4H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.58-4.56 (m, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.88-2.86 (m, 3H), 1.90-1.80 (m, 4H), 1.62 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 1.55-1.22 (m, 10H).
MS (ESI+) 626 (M++1, 70%).【０２１８】
参考例１
エチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-3-シアノ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボキシレート【０２１９】
【化１０３】
2006112331.tif 000104
2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-3-シアノ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(180 mg)のエタノール(3 mL)溶液に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(68 mg)、1−エチル−3−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩(85 mg)を加えて、25℃で12時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝2/1)で精製し、表題の化合物(110 mg)を白色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 554 (M++1, 37%).【０２２０】
参考例２
2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-3-シアノ-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸【０２２１】
【化１０４】
2006112331.tif 000105
窒素雰囲気下、エチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-3-ヨード-1H-ピロール-2-カルボキシレート(580 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液に2-アセトアミドアクリル酸メチル(202 mg)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(236 mg)、ジシクロヘキシルメチルアミン(0.22 mL)、酢酸パラジウム(43 mg)を加えて80℃で4時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製することで、生成物(380 mg)を褐色アモルファスとして得た[MS (ESI+) 628 (M++1, 18%)]。
本生成物(380 mg)のエタノール(1.5 mL)溶液にナトリウムエトキシド(21％エタノール溶液、1.5 mL)を加えて3時間加熱還流した。反応溶液を25℃に冷却後、１Ｎ水酸化ナトリウム(1 mL)を加え、50℃で1時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール＝ 10/1)により精製することで、表題の化合物(220 mg)を褐色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 526 (M++1, 27%).【０２２２】
参考例３
tert-ブチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-7-カルボキシレート【０２２３】
【化１０５】
2006112331.tif 000106
3-[{[5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-3-ヨード-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]安息香酸 tert-ブチル エステル(500 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(15 mL)溶液に酢酸パラジウム(43 mg)、トリフェニルホスフィン(102 mg)、炭酸銀(358 mg)を加えて120℃で3時間撹拌し、さらに140℃に昇温して3時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し、セライトろ過により不溶物を除いた。ろ液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)で精製することで表題の化合物(150 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 646 (M++1, 37%).【０２２４】
参考例４
tert-ブチル-[{[5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-3-ヨード-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]ベンゾエート【０２２５】
【化１０６】
2006112331.tif 000107
tert-ブチル-[{[5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-3-ヨード-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ]ベンゾエート(810 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 ml)溶液に炭酸カリウム(237 mg)、ヨウ化メチル(140 μL)を加えて室温で12時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製することで表題の化合物(500 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 774 (M++1, 48%).【０２２６】
参考例５
tert-ブチル-[{[5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-3-ヨード-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ]ベンゾエート【０２２７】
【化１０７】
2006112331.tif 000108
5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-3-ヨード-1H-ピロール-2-カルボン酸(670 mg)のジクロロメタン(13 mL)溶液を0℃に冷却し、二塩化オキサリル(160μL)を加えて、0℃で1時間撹拌した。トルエン(5 mL)を加えて減圧下、ジクロロメタンを除去し、得られた溶液にトルエン(8 mL)、tert-ブチル 3-アミノベンゾエート(330 mg)、ジイソプロピルエチルアミン(436μL)を加えて80℃で3時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0〜5/1)で精製することで表題の化合物(580 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 760 (M++1, 39%).【０２２８】
参考例６
5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-3-ヨード-1H-ピロール-2-カルボン酸【０２２９】
【化１０８】
2006112331.tif 000109
エチル 3-アミノ-5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(780 mg)のエタノール(5 mL)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(2 mL)を加えて80℃で1時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却後減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題の化合物(670 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 585 (M++1, 26%).【０２３０】
参考例７
エチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-3-ヨード-1H-ピロール-2-カルボキシレート【０２３１】
【化１０９】
2006112331.tif 000110
エチル 3-アミノ-5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(500 mg)のトルエン(4 mL)溶液に亜硝酸イソアミル(0.67 mL)、ジヨードメタン(0.81 mL)を加えて100℃で2時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/0〜5/1)で精製することで表題の化合物(580 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.39 (m, 1H), 7.24-7.15 (m, 2H), 6.43-6.41 (m, 1H), 5.65-5.54 (m, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.78-3.67 (m, 1H), 3.42-3.33 (m, 1H), 2.98-2.82 (m, 3H), 1.89-1.77 (m, 1H), 1.67-1.45 (m, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI+) 613 (M++1, 23%).【０２３２】
参考例８
エチル 3-アミノ-5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-1H-ピロール-2-カルボキシレート【０２３３】
【化１１０】
2006112331.tif 000111
N-(1-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジシアノビニル)-N-(2-クロロベンジル)グリシン  エチルエステル(320 mg)のテトラヒドロフラン(5 mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(33 mg)を加え、25℃に昇温しながら1時間撹拌した。反応溶液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝ 3/1〜1/1)で精製することにより表題の化合物(300 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.35 (m, 1H), 7.21-7.09 (m, 2H), 6.57-6.49 (m, 1H), 5.47-5.30 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 3H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.72-1.46 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI+) 502 (M++1, 29%).【０２３４】
参考例９
N-(1-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2,2-ジシアノビニル)-N-(2-クロロベンジル)グリシン  エチルエステル【０２３５】
【化１１１】
2006112331.tif 000112
tert-ブチル ((3R)-1-{1-[(2-クロロベンジル)アミノ]-2,2-ジシアノビニル}ピペリジン-3-イル)カルバメート(24.9 g)、ブロモ酢酸エチル(9.9 mL)、炭酸カリウム(24.8 g)のアセトン(350 mL)溶液を60℃で8時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製することにより表題の化合物(30.6 g)を白色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 502 (M++1, 25%).【０２３６】
参考例１０
tert-ブチル ((3R)-1-{1-[(2-クロロベンジル)アミノ]-2,2-ジシアノビニル}ピペリジン-3-イル)カルバメート【０２３７】
【化１１２】
2006112331.tif 000113
tert-ブチル{(3R)-1-[2,2-ジシアノ-1-(メチルチオ)ビニル]ピペリジン-3-イル}カルバメート (31 g)のピリジン(290 mL)溶液に、2-クロロベンジルアミン(58 mL)を加えて130 ℃で6時間攪拌した。反応溶液を25℃に冷却後、ピリジンを減圧下除去し、さらに残渣にトルエン(100 mL)を加えて減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝ 3/1〜1/1)により精製することで、表題の化合物(30.3 g)を褐色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 416 (M++1, 10%).【０２３８】
参考例１１
tert-ブチル{(3R)-1-[2,2-ジシアノ-1-(メチルチオ)ビニル]ピペリジン-3-イル}カルバメート【０２３９】
【化１１３】
2006112331.tif 000114
[ビス(メチルチオ)メチレン]プロパンジニトリル(10 g)および(R)-tert-3-ブチルピペリジン-3-イルカルバメート(11.8 g)のエタノール(350 mL)溶液を80℃で3時間撹拌し、反応溶液を25℃に冷却した後、減圧濃縮することで、表題の化合物(19 g)を淡黄色アモルファスとして得た。 
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δppm 4.60-4.48 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.94-3.80 (m,1H), 3.77-3.61 (m, 1H), 3.59-3.35 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 1H), 1.68-1.50 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
MS (ESI+) 323 (M++1, 40%).【０２４０】
参考例１２
(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボキシレート【０２４１】
【化１１４】
2006112331.tif 000115
2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボン酸(220 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に炭酸カリウム(113 mg)、4-(クロロメチル)-5-メチル-1,3-ジオキソール-2-オン(98 mg)を加え、室温で終夜撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶することで表題の化合物（155 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) 702 (M++1, 100%).【０２４２】
参考例１３
2-モルホリン-4-イルエチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボキシレート【０２４３】
【化１１５】
2006112331.tif 000116
2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボン酸(180 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に炭酸カリウム(126 mg)、N-(2-クロロエチル)モルホリン 塩酸塩 (113 mg)を加え、80℃で2時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶することで表題の化合物（167 mg）を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+) 703 (M++1, 100%).【０２４４】
参考例１４
2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボン酸【０２４５】
【化１１６】
2006112331.tif 000117
メチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボキシレート(3.89 g)のエタノール/テトラヒドロフラン(50 mL/50 mL)溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(25 mL)を加え、60℃で3時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却後、10％硫酸水素カリウム水溶液を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することで表題の化合物（3.55 g）を褐色固体として得た。
MS (ESI+) 590 (M++1, 15%).【０２４６】
参考例１５
メチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-クロロベンジル)-1-シアノ-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボキシレート【０２４７】
【化１１７】
2006112331.tif 000118
参考例3と同様の製造方法で、参考例16の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 604 (M++1, 13%).【０２４８】
参考例１６
メチル 4-[{[5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-3-ヨード-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]ベンゾエート【０２４９】
【化１１８】
2006112331.tif 000119
参考例4と同様の製造方法で、参考例17の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 732 (M++1, 15%).【０２５０】
参考例１７
メチル 4-({[5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-4-シアノ-3-ヨード-1H-ピロール-2-イル]カルボニル}アミノ)ベンゾエート【０２５１】
【化１１９】
2006112331.tif 000120
参考例5と同様の製造方法で、参考例6の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 718 (M++1, 18%).【０２５２】
参考例１８
3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸【０２５３】
【化１２０】
2006112331.tif 000121
参考例2と同様の製造方法で、参考例39の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 601 (M++1, 100%).【０２５４】
参考例１９
3-tert-ブチル 5-{1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル} 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキシレート【０２５５】
【化１２１】
2006112331.tif 000122
3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(120 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)溶液にカリウム-tert-ブトキシド(20 mg)を加えて、25℃で0.5時間攪拌した。反応溶液に1-クロロエチル エチルカルボネート(62 mg)を加えて70℃で3時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取液体クロマトグラフィーにより精製することにより、表題の化合物(27 mg)を白色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 717 (M++1, 100%).【０２５６】
参考例２０
3-tert-ブチル 5-{1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル} 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキシレート【０２５７】
【化１２２】
2006112331.tif 000123
参考例19と同様の製造方法で、参考例18の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 771 (M++1, 40%).【０２５８】
参考例２１
3-tert-ブチル 5-メチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキシレート【０２５９】
【化１２３】
2006112331.tif 000124
窒素雰囲気下、4-tert-ブチル 2-エチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-ピロール-2,4-カルボキシレート(18.7 g)のN,N-ジメチルホルムアミド(120 ml)溶液に2-アセトアミドアクリル酸メチル(5.7 g)、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(6.6 g)、炭酸水素ナトリウム(4.9 g)、酢酸パラジウム(1.5 g)を加えて80℃で8時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝2/1)で精製することで、生成物(8.6 g)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 633 (M++1, 76%).【０２６０】
参考例２２
3-tert-ブチル 5-メチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3,5-ジカルボキシレート【０２６１】
【化１２４】
2006112331.tif 000125
参考例4と同様の製造方法で、参考例21の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 647 (M++1, 91%).【０２６２】
参考例２３
3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸【０２６３】
【化１２５】
2006112331.tif 000126
参考例6と同様の製造方法で、参考例22の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 633 (M++1, 76%).【０２６４】
参考例２４
tert-ブチル 5-(アミノカルボニル)-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート【０２６５】
【化１２６】
2006112331.tif 000127
3-(tert-ブトキシカルボニル)-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-5-カルボン酸(250 mg)をN,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)に溶かし、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(210 mg)、１−エチル−３−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩(300 mg)、トリエチルアミン(0.44 mL)、塩化アンモニウム(83 mg)を加え、25 ℃で14時間撹拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、表題の化合物(200 mg)を淡黄色アモルファスとして得た。
MS (ESI+) 632 (M++1, 92%).【０２６６】
参考例２５
tert-ブチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-5-シアノ-6-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート 【０２６７】
【化１２７】
2006112331.tif 000128
tert-ブチル 5-(アミノカルボニル)-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-6-メチル-7-オキソ-6,7-ジヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-3-カルボキシレート(200 mg)のテトラヒドロフラン(3 mL)溶液に無水トリフルオロ酢酸(315μL)を滴下後、室温で2時間撹拌した。反応後、反応混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノール(3 mL)に溶かし、炭酸カリウム(207 mg)を加えて室温で撹拌した。2時間後、水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 1/1)で精製し、表題の化合物（107 mg）を白色固体として得た。
MS (ESI+) 614 (M++1, 69%).【０２６８】
参考例２６
2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボン酸【０２６９】
【化１２８】
2006112331.tif 000129
2-[(3R)-3-アミノピペリジン-1-イル]-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボン酸 トリフルオロ酢酸塩(110 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に10％炭酸カリウム水溶液(5 mL)、ジtertブチルジカーボネート(120 mg)を加え、50℃で6時間激しく撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し、飽和硫酸水素カリウム水溶液を注いで液性をpH2とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮することで表題の化合物（120 mg）を得た。
MS (ESI+) 556 (M++1, 69%).【０２７０】
参考例２７
1-[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボキシレート【０２７１】
【化１２９】
2006112331.tif 000130
2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボン酸(120 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に炭酸カリウム(72 mg)、炭酸1-クロロエチル エチル (53 mg)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し、硫酸水素カリウム水溶液を注ぎ液性をpH2とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル = 2/1)で精製し、表題の化合物(87 mg)を得た。
MS (ESI+) 672 (M++1, 100%).【０２７２】
参考例２８
1-{[(シクロヘキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボキシレート【０２７３】
【化１３０】
2006112331.tif 000131
2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボン酸(120 mg)のN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)溶液に炭酸カリウム(73 mg)、炭酸1-クロロエチル シクロヘキシル (73 mg)を加え、50℃で4時間撹拌した。反応溶液を25℃に冷却し、硫酸水素カリウム水溶液を注ぎ液性をpH2とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル = 2/1)で精製し、表題の化合物(89 mg)を得た。
MS (ESI+) 726 (M++1, 100%).【０２７４】
参考例２９
1-(tert-ブトキシカルボニル)-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-8-カルボン酸【０２７５】
【化１３１】
2006112331.tif 000132
1-tert-ブチル 8-メチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-1,8-ジカルボキシレート(420 mg)のテトラヒドロフラン(20 mL)、メタノール(20 mL)の溶液に、1Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(3.75 mL)を加えて60 ℃で3時間攪拌した。25℃に冷却して有機層を減圧濃縮後、硫酸水素カリウム水溶液を注ぎ液性をpH2とした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮して表題の化合物(407 mg)を得た。
MS (ESI+) 656 (M++1, 91%).【０２７６】
参考例３０
1-tert-ブチル 8-メチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-(2-シアノベンジル)-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-1,8-ジカルボキシレート【０２７７】
【化１３２】
2006112331.tif 000133
1-tert-ブチル 8-メチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-1,8-ジカルボキシレート(533 mg)のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド溶液(10 mL)に、2-シアノベンジルブロミド(230 mg)と炭酸カリウム(200 mg)を加えて、70℃で4時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えて、酢酸エチル(200 mL)で抽出し、有機層を10%硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮して得られた残渣をジエチルエーテルで析出した固体をろ取することで、表題の化合物(425 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+) 670 (M++1, 83%).【０２７８】
参考例３１
1-tert-ブチル 8-メチル 2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-1,8-ジカルボキシレート【０２７９】
【化１３３】
2006112331.tif 000134
1-tert-ブチル 8-メチル 3-ベンジル-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-1,8-ジカルボキシレート(794 mg)のメタノール溶液(100 mL)に、ギ酸アンモニウム(2.40 g)と10%パラジウム−炭素(2.40 g)を加えて、窒素気流下、80℃で2時間加熱撹拌した。反応終了後、パラジウム−炭素をろ過して除き、メタノールを減圧留去した後に10%炭酸カリウム水溶液を加えて、クロロホルム(100 mL)で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥ろ過し、減圧濃縮することで、表題の化合物（533 mg）を得た。
MS (ESI+) 555 (M++1, 100%).【０２８０】
参考例３２
1-tert-ブチル 8-メチル 3-ベンジル-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-5-メチル-4-オキソ-4,5-ジヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-1,8-ジカルボキシレート【０２８１】
【化１３４】
2006112331.tif 000135
参考例3と同様の製造方法で、参考例33の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 645 (M++1, 77%).【０２８２】
参考例３３
tert-ブチル 1-ベンジル-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-4-ヨード-5-{[[4-(メトキシカルボニル)フェニル](メチル)アミノ]カルボニル}-1H-ピロール-3-カルボキシレート【０２８３】
【化１３５】
2006112331.tif 000136
参考例4と同様の製造方法で、参考例34の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 773 (M++1, 100%).【０２８４】
参考例３４
tert-ブチル 1-ベンジル-2-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-4-ヨード-5-{[[4-(メトキシカルボニル)フェニル]アミノ]カルボニル}-1H-ピロール-3-カルボキシレート【０２８５】
【化１３６】
2006112331.tif 000137
参考例17と同様の製造方法で、参考例41の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 759 (M++1, 100%).【０２８６】
参考例３９
4-tert-ブチル 2-エチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-3-ヨード-1H-ピロール-2,4-カルボキシレート【０２８７】
【化１３７】
2006112331.tif 000138
参考例7と同様の製造方法で、参考例43の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 688 (M++1, 80%).【０２８８】
参考例４０
4-tert-ブチル 2-エチル 5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-3-ヨード-1H-ピロール-2,4-カルボキシレート【０２８９】
【化１３８】
2006112331.tif 000139
参考例7と同様の製造方法で、参考例44の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 706 (M++1, 79%).
参考例４１
1-ベンジル-4-(tert-ブトキシカルボニル)-5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-ヨード-1H-ピロール-3-カルボン酸【０２９０】
【化１３９】
2006112331.tif 000140
参考例6と同様の製造方法で、参考例42の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 626 (M++1, 100%).【０２９１】
参考例４２
4-tert-ブチル 2-エチル 1-ベンジル-5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-ヨード-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート【０２９２】
【化１４０】
2006112331.tif 000141
参考例７と同様の製造方法で、参考例45の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 654 (M++1, 100%).【０２９３】
参考例４３
4-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロベンジル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート【０２９４】
【化１４１】
2006112331.tif 000142
窒素雰囲気下、リチウムアミド(10.4 g)のtert-ブチルアルコール(210 mL)溶液にtert-ブチル (2E)-3-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-[(2-クロロベンジル)(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]-2-シアノアクリレート(116 g)のテトラヒドロフラン(210 mL)溶液をゆっくり滴下して25℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、5%硫酸水素カリウム水溶液を加えて液性をpH2にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝ 4/1)で精製することにより表題の化合物(69.0 g)を得た。
MS (ESI+) 577 (M++1, 100%).【０２９５】
参考例４４
4-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1-(2-クロロ-5-フルオロベンジル)-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート【０２９６】
【化１４２】
2006112331.tif 000143
参考例43と同様の製造方法で、参考例47の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 595 (M++1, 100%).【０２９７】
参考例４５
4-tert-ブチル 2-エチル 3-アミノ-1-ベンジル-5-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-1H-ピロール-2,4-ジカルボキシレート【０２９８】
【化１４３】
2006112331.tif 000144
参考例43と同様の製造方法で、参考例48の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 543 (M++1, 100%).【０２９９】
参考例４６
tert-ブチル (2E)-3-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-[(2-クロロベンジル)(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]-2-シアノアクリレート【０３００】
【化１４４】
2006112331.tif 000145
tert-ブチル(2E)-3-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-シアノ-3-(メチルチオ)アクリレート (143.11 g)のテトラヒドロフラン(450 mL)溶液に、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(82.0 g)、2-クロロベンジルアミン(76.4 g)を加えて25 ℃で終夜攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、酢酸エチルで希釈した。5%硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。(MS (ESI+) 491 (M++1, 24%))
得られた残渣のアセトニトリル(500 mL)溶液に、ブロモ酢酸エチル(90.0 g)、炭酸セシウム(199.0 g)を加え、25℃で2時間撹拌した。系内の不溶固体をろ過で除き、ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)で精製することにより表題の化合物(116 g)を得た。
MS (ESI+) 577 (M++1, 53%).【０３０１】
参考例４７
tert-ブチル(2E)-3-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-3-[(2-クロロ-5-フルオロベンジル)(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]-2-シアノアクリレート【０３０２】
【化１４５】
2006112331.tif 000146
参考例46と同様の製造方法で、参考例49の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 595 (M++1, 54%).【０３０３】
参考例４８
tert-ブチル (2E)-3-[ベンジル(2-エトキシ-2-オキソエチル)アミノ]-3-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-シアノアクリレート【０３０４】
【化１４６】
2006112331.tif 000147
参考例46と同様の製造方法で、参考例49の化合物から表題の化合物を合成した。
MS (ESI+) 543 (M++1, 27%).【０３０５】
参考例４９
tert-ブチル (2E)-3-{(3R)-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル}-2-シアノ-3-(メチルチオ)アクリレート【０３０６】
【化１４７】
2006112331.tif 000148
tert-ブチル-2-シアノ-3,3-ビス(メチルチオ)アクリレート(45.0 g)のトルエン(190 mL)溶液にtert-ブチル(3R)-ピペリジン-3-イルカルバメート(39.77 g)を加えて20℃で1.5時間撹拌し、その後40℃で2.5時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで、表題の化合物(87 g)を得た。
MS (ESI+) 398 (M++1, 18%).【０３０７】
参考例５０
tert-ブチル-2-シアノ-3,3-ビス(メチルチオ)アクリレート【０３０８】
【化１４８】
2006112331.tif 000149
tert-ブチルシアノアセテート(98.03 g)のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(347 mL)溶液を0℃に冷却し炭酸カリウム(287.92 g)を加え、二硫化炭素(62.88 mL)をゆっくり滴下して0℃で１時間撹拌した。その後ヨウ化メチル(107.5 mL)を滴下して徐々に25℃に昇温して終夜撹拌した。系内の不溶固体をろ過で除き、ろ液に水を加えてトルエンで抽出した。飽和食塩水で洗浄して有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮し表題の化合物(190 g)を得た。
MS (ESI+) 246 (M++1, 27%).【０３０９】
In vitro DPP-IV 阻害作用測定試験
DPP-IV酵素を含むヒト血清をアッセイバッファーにて最終9-20倍に希釈し、マイクロアッセイプレートに添加する。種々の濃度の被験化合物溶液を添加し、更に、基質（Glycyl-L-Proline 4-Methyl-Coumaryl-7-Amide、ペプチド研究所）を終濃度10-100μMになるように添加し室温にて反応させた。酢酸を終濃度0.5%となるように添加して反応を停止させ、蛍光プレートリーダーを用いて、励起波長360 nm、測定波長460 nmにおける蛍光強度を測定した。複数濃度の被験化合物添加時の酵素阻害活性より、50％阻害する化合物濃度をIC50値として算出した。【０３１０】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【０３１１】
本発明によってＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を有し、安全性、毒性等で改善された化合物を提供することができる。
本発明化合物は、前糖尿病状態における食後高血糖の抑制、非インスリン依存性糖尿病の治療、関節炎や関節リュウマチなど自己免疫性疾患の治療、腸管粘膜疾患の治療、成長促進、移植臓器片の拒絶反応抑制、肥満治療、摂食障害の治療、HIV感染の治療、癌転移の抑制、前立腺肥大症の治療、歯根膜炎の治療、および骨粗鬆症の治療に有用である。
【国際調査報告】
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