(57)【要約】化合物（ＩＩ）をアルカリ金属アルコキシド等の存在下、ギ酸エステルと反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得；次いで、これを化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）と反応させて化合物（Ｖ）を得；次いで、これを化合物（ＶＩ）と反応させて化合物（ＶＩＩ）を得；次いで、これを脱保護して化合物（Ｉ）を得る。  本発明は、医薬品の合成中間体として有用な４−アセチルピリミジン化合物の工業的に有利な製造方法を提供する。2006083010.tif 000029（式中、Ｘはメチルチオ基等を示し、Ｒ１は低級アルキル基等を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル基等を示し、Ｍはアルカリ金属を示し、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）：
2006083010.tif 000015
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよい。）で表される化合物を、アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の存在下、ギ酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）：
2006083010.tif 000016
（式中、Ｍはアルカリ金属を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示し、Ｒ１は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩＩ）：
2006083010.tif 000017
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、Ｍはアルカリ金属を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示す。）で表される化合物を、一般式（ＩＶ  ａ）：Ｒ２Ｘ１または一般式（ＩＶ  ｂ）：（Ｒ２Ｏ）２ＳＯ２（ここで、Ｘ１はハロゲン原子を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（Ｖ）：
2006083010.tif 000018
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｖ）
2006083010.tif 000019
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示す。）で表される化合物を、一般式（ＶＩ）：
2006083010.tif 000020
（式中、Ｘは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、−ＯＲ３、−ＳＲ３又は−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）：
2006083010.tif 000021
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含むことを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）：
2006083010.tif 000022
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、Ｘは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、−ＯＲ３、−ＳＲ３又は−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法；
（ａ）  一般式（ＩＩ）：
2006083010.tif 000023
（式中、Ｒ１は前記と同義を示す。）で表される化合物を、アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の存在下、ギ酸エステルと反応させて、一般式（ＩＩＩ）：
2006083010.tif 000024
（式中、Ｍはアルカリ金属を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示し、Ｒ１は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
（ｂ）  得られる一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ  ａ）：Ｒ２Ｘ１または一般式（ＩＶ  ｂ）：（Ｒ２Ｏ）２ＳＯ２（ここで、Ｘ１はハロゲン原子を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）で表される化合物と反応させて、一般式（Ｖ）：
2006083010.tif 000025
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
（ｃ）  得られる一般式（Ｖ）で表される化合物を、一般式（ＶＩ）：
2006083010.tif 000026
（式中、Ｘは前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させて、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を得る。
【請求項５】
請求項３または４記載の方法により得られる一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を脱保護することを特徴とする、一般式（Ｉ）
2006083010.tif 000027
（式中、Ｘは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、−ＯＲ３、−ＳＲ３又は−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項６】
Ｘが、メチル基、メチルチオ基、メトキシ基、メチルアミノ基またはフェニル基である、請求項３〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル基またはエチル基である、請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基またはベンジル基である、請求項２〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
一般式（Ｖ’）：
2006083010.tif 000028
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、Ｒ２’はアルカリ金属、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示す。）で表される化合物。
【請求項１０】
炭化水素系溶媒の少なくとも一種の溶媒と酢酸エチルとの混合溶媒から晶析させることを特徴とする、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶の製造方法。
【請求項１１】
ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒から晶析させる、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
アセトン、メタノール、エタノールおよびアセトニトリルから選ばれる少なくとも一種の溶媒と水との混合溶媒から晶析させることを特徴とする、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶の製造方法。
【請求項１３】
アセトンと水との混合溶媒から晶析させる、請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶。
【請求項１５】
粉末Ｘ線結晶回折において、約１２．３°、約１２．６°、約１７．４°、約２４．７°および約２６．５°の回析角（２θ±０．１°）に特徴的ピークを有する回折パターンを示す１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶。
【請求項１６】
ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒から晶析させることによって得られる、請求項１５記載の結晶。
【請求項１７】
粉末Ｘ線結晶回折において、約１３．７°、約１４．８°、約１７．９°、約２１．２°および約３６．１°の回析角（２θ±０．１°）に特徴的ピークを有する回折パターンを示す１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶。
【請求項１８】
アセトンと水との混合溶媒から晶析させることによって得られる、請求項１７記載の結晶。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成中間体として有用な４−アセチルピリミジン化合物の製造方法およびその新規な結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ｉ）：
2006083010.tif 000002
（式中、Ｘは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、−ＯＲ３、−ＳＲ３又は−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される４−アセチルピリミジン化合物またはその塩は、ＭＡＰキナーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤等の様々な医薬品の合成中間体として有用である（ＷＯ０３／０３５６３８およびＷＯ０３／０１１８３８）。
当該４−アセチルピリミジン化合物の製造方法として、以下のスキームに表されるように、４−クロロ−２−メチルチオピジミジン（１）とトリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２）をパラジウム触媒の存在下、カップリングさせて、エノールエーテル（３）を得た後、これを加水分解する方法が記載されている（ＷＯ０３／０３５６３８及びＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８５，ｖｏｌ．２２，ｐ．１７２３）。
2006083010.tif 000003
しかし、この方法は、高価なパラジウム触媒やスズ試薬を用いなければならず、さらにスズ試薬（２）の毒性が強く、安全衛生上の問題もあり、工業的に有利な方法とは言えなかった。
また、他の方法としては、下記スキームに示されるように、３，３−ジメトキシ−２−ブタノン（４）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（５）と反応させて、エナミン（６）を得て、これをチオ尿素およびヨウ化メチルと反応させて、４−アセチルピリミジンジメチルアセタール（７）を得た後、これを加水分解する方法が記載されている（ＷＯ０３／０３５６３８及びＣｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，２００３，ｖｏｌ．５１，ｐ．９７５）。
2006083010.tif 000004
しかし、この方法においても、使用するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールやヨウ化メチルが高価であるため、コストが高くなり、さらに、３，３−ジメトキシ−２−ブタノンとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応において不純物の影響により、着色、結晶化阻害などという問題があった。
さらに、別の方法として、下記スキームに示すように、ピリミジン−４−カルボン酸化合物（８）をＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンと縮合して、Ｗｅｉｎ−ｒｅｂアミド（９）とした後に、これをグリニャール試薬と反応させる方法が記載されている（ＷＯ０３／０１１８３８）。
2006083010.tif 000005
しかし、この方法は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンや縮合剤として用いる１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）が高価であるため、コストが高くなり、また、収率も満足できるものではなかった。
一方、当該４−アセチルピリミジン化合物の代表化合物である１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンは、上記の何れの文献においてもオイルとして単離されているか、または結晶として得られる旨の記載は見られない。医薬品の中間体としての品質管理を容易にし、また、合成中間体として流通する可能性を考慮すると結晶として単離するのが好ましい。
本発明の目的は、医薬品の合成中間体として有用な４−アセチルピリミジン化合物の工業的に有利な製造方法を提供することである。
【発明の開示】
【０００３】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討を行なった結果、４−アセチルピリミジン化合物を低コストかつ高収率で製造できる合成ルートを確立するに至った。また、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの晶析条件を検討することにより、初めて結晶として得ることに成功し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下の［１］〜［１３］に示される通りである。
［１］  一般式（ＩＩ）：
2006083010.tif 000006
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよい。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう。）を、アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の存在下、ギ酸エステルと反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）：
2006083010.tif 000007
（式中、Ｍはアルカリ金属を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示し、Ｒ１は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩＩ）ともいう。）の製造方法。
［２］  化合物（ＩＩＩ）を、一般式（ＩＶ  ａ）：Ｒ２Ｘ１または一般式（ＩＶ  ｂ）：（Ｒ２Ｏ）２ＳＯ２（ここで、Ｘ１はハロゲン原子を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。）で表される化合物（以下、それぞれ、化合物（ＩＶ  ａ）および化合物（ＩＶ  ｂ）ともいう。）と反応させることを特徴とする、一般式（Ｖ）：
2006083010.tif 000008
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）の製造方法。
［３］  化合物（Ｖ）を、一般式（ＶＩ）：
2006083010.tif 000009
（式中、Ｘは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、−ＯＲ３、−ＳＲ３又は−ＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）ともいう。）またはその塩と反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）：
2006083010.tif 000010
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう。）の製造方法。
［４］  以下の工程（ａ）〜（ｃ）を含むことを特徴とする、化合物（ＶＩＩ）またはその塩の製造方法；
（ａ）  化合物（ＩＩ）を、アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の存在下、ギ酸エステルと反応させて、化合物（ＩＩＩ）を得；
（ｂ）  得られる化合物（ＩＩＩ）を、化合物（ＩＶ  ａ）または化合物（ＩＶ  ｂ）と反応させて、化合物（Ｖ）を得；
（ｃ）  得られる化合物（Ｖ）を、化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させて、化合物（ＶＩＩ）を得る。
［５］  上記［３］または［４］記載の方法により得られる化合物（ＶＩＩ）を脱保護することを特徴とする、一般式（Ｉ）
2006083010.tif 000011
（式中、Ｘは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［６］  Ｘが、メチル基、メチルチオ基、メトキシ基、メチルアミノ基またはフェニル基である、上記［３］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［７］  Ｒ１が、メチル基またはエチル基である、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の製造方法。
［８］  Ｒ２が、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基またはベンジル基である、上記［２］〜［４］のいずれかに記載の製造方法。
［９］  一般式（Ｖ’）：
2006083010.tif 000012
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、Ｒ２’はアルカリ金属、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示す。）で表される化合物。
［１０］  炭化水素系溶媒の少なくとも一種の溶媒と酢酸エチルとの混合溶媒から晶析させることを特徴とする、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶の製造方法。
［１１］  ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒から晶析させる、上記［１０］記載の製造方法。
［１２］  アセトン、メタノール、エタノールおよびアセトニトリルから選ばれる少なくとも一種の溶媒と水との混合溶媒から晶析させることを特徴とする、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶の製造方法。
［１３］  アセトンと水との混合溶媒から晶析させる、上記［１２］記載の製造方法。
［１４］  １−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶。
［１５］  粉末Ｘ線結晶回折において、約１２．３°、約１２．６°、約１７．４°、約２４．７°および約２６．５°の回析角（２θ±０．１°）に特徴的ピークを有する回折パターンを示す１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶。
［１６］  ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶媒から晶析させることによって得られる、上記［１５］記載の結晶。
［１７］  粉末Ｘ線結晶回折において、約１３．７°、約１４．８°、約１７．９°、約２１．２°および約３６．１°の回析角（２θ±０．１°）に特徴的ピークを有する回折パターンを示す１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶。
［１８］  アセトンと水との混合溶媒から晶析させることによって得られる、上記［１７］記載の結晶。
【図面の簡単な説明】
【０００４】
図１は、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶粉末Ｘ線結晶回折パターンである。（実施例１２）
図２は、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶粉末Ｘ線結晶回折パターンである。（実施例１３）
発明の詳細な説明
以下に、本発明について詳細に説明する。
１．記号の説明
Ｒ１における「低級アルキル基」とは、炭素数が好ましくは１〜５、より好ましくは１〜２である、直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、などが挙げられる。中でも、メチル基またはエチル基が好ましい。
Ｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４における「置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい上記アルキル基をいい、当該置換基が２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数：１〜６、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、水酸基などが挙げられる。
Ｒ１が互いに結合して形成する置換基を有していてもよいアルキレン基における「アルキレン基」としては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基などが挙げられ、エチレン基、トリメチレン基が好ましい。当該アルキレン基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数：１〜６、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。
Ｒ３、Ｒ４およびＸにおける「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」とは、好ましくは炭素数６〜１０、より好ましくは炭素数６を有するアリール基であり、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。当該アリール基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数：１〜６、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。
Ｘ、Ｒ２、Ｒ２’、Ｒ３およびＲ４における「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」とは、アリール部が好ましくは炭素数６〜１０、より好ましくは炭素数６を有するアリール基であり、アルキル部が好ましくは炭素数１〜６を有する、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるアラルキル基を示し、例えば、ベンジル基などが挙げられる。
当該アラルキル基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数：１〜６、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。
Ｘ１における「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子、臭素原子が挙げられる。
Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい「脂肪族ヘテロ環」とは、炭素原子と少なくとも１個の窒素原子を含み、それ以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい、５〜６員の脂肪族ヘテロ環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられる。
当該脂肪族ヘテロ環は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数：１〜６、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。
Ｒ２’およびＭで表されるアルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどが挙げられる。
次に、各記号の好ましい態様について説明する。
Ｘは、メチル基、メチルチオ基、メトキシ基、メチルアミノ基またはフェニル基が好ましく、メチルチオ基またはフェニル基がより好ましい。
Ｒ１は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｎ−ブチル基が好ましく、メチル基またはエチル基がより好ましい。
Ｒ２は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基またはベンジル基が好ましく、メチル基またはエチル基がより好ましい。
Ｍは、ナトリウムまたはカリウムが好ましい。
化合物（Ｉ）は、ピリミジン環を有し、Ｘの置換基の種類にもよるが、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩など）などの塩を形成することができる。
化合物（ＶＩ）は、通常、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩など）などの塩の形態で市販されているものが使用される。
２．本発明化合物の製造方法
本発明の製造方法は、次の反応スキームに表される。
2006083010.tif 000013
（式中、各記号および波線は、前記と同義を示す。）
すなわち本発明は、上記反応スキームに示される工程（ａ）〜（ｃ）の少なくとも一つを含むことを特徴とする。
このような合成ルート、特に工程（ａ）および（ｂ）を採用することにより、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのような高価な試薬を使用することなく、かつ、着色等を伴うことなく、ピリミジン環を高収率で構築することができる。
以下、工程（ａ）〜（ｄ）について説明する。
２−１．工程（ａ）
工程（ａ）は、例えば、溶媒中において、化合物（ＩＩ）、アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属、およびギ酸エステルを混合することにより、行なうことができる。各試薬の添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加することができ、好ましくはアルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属と溶媒の混合物中に化合物（ＩＩ）およびギ酸エステルを添加する。
工程（ａ）に使用されるアルカリ金属アルコキシドとしては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等が挙げられ、水素化アルカリ金属としては、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウムが挙げられ、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは水素化ナトリウムが好ましい。アルカリ金属アルコキシドまたは水素化アルカリ金属の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常０．９〜１．５当量、好ましくは１〜１．１当量である。
工程（ａ）に使用されるギ酸エステルとしては、例えば、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸ブチル等が挙げられ、好ましくはギ酸エチルまたはギ酸メチルである。ギ酸エステルの使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常０．８〜５当量、好ましくは１〜２当量である。
工程（ａ）で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジイソプロピルエーテルなど）などが挙げられ、これらは１種または２種以上を併用してもよく、ジエチルエーテルまたはＴＨＦが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、５倍重量〜５０倍重量であり、好ましくは８倍重量〜２０倍重量である。
工程（ａ）は、通常−５０℃から用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは−１０〜４０℃）の範囲内で行う。反応時間は、上記温度範囲内で、通常１時間〜５０時間（好ましくは３時間〜２４時間）である。
工程（ａ）の反応終了後、化合物（ＩＩＩ）は、アルカリ金属塩の形態で存在している。
化合物（ＩＩＩ）を単離する場合は、通常の単離精製法、例えば、反応混合物を濃縮するかまたは晶析させることにより、化合物（ＩＩＩ）を単離することができる。また、化合物（ＩＩＩ）を特に単離精製することなく、次工程に供することもできる。
工程（ａ）の原料である化合物（ＩＩ）は、公知の方法により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。
２−２．工程（ｂ）
工程（ｂ）は、例えば、溶媒中において、化合物（ＩＩＩ）と、化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）を混合することにより行なうことができる。各試薬の添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加することができる。
工程（ｂ）に使用される化合物（ＩＶａ）としては、例えば、ベンジルブロミド、ブチルブロミド等が挙げられ、好ましくはベンジルブロミドである。また、化合物（ＩＶｂ）としては、例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル等が挙げられ、好ましくは硫酸ジメチルである。化合物（ＩＶａ）または化合物（ＩＶｂ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、通常０．８〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
工程（ｂ）で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（ＴＨＦ、ジイソプロピルエーテルなど）などが挙げられ、これらは１種または２種以上を併用してもよく、アセトニトリル、酢酸エチルまたは酢酸ブチルが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して、５倍重量〜５０倍重量であり、好ましくは８倍重量〜２０倍重量である。
工程（ｂ）は、通常１０℃から用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは４０〜１２０℃）の範囲内で行う。反応時間は、上記温度範囲内で、通常０．５時間〜３０時間（好ましくは３時間〜２４時間）である。
工程（ｂ）で得られる化合物（Ｖ）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、必要により酢酸エチル等で抽出し、水、酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）またはアルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）などで洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（Ｖ）を単離することができる。さらに、蒸留あるいはシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付すことにより、化合物（Ｖ）を精製することができるが、これらに限定されない。また、化合物（Ｖ）を精製することなく、次工程に供することもできる。
２−３．工程（ｃ）
工程（ｃ）は、例えば、溶媒中において、化合物（Ｖ）および化合物（ＶＩ）を混合することにより行なうことができる。各試薬の添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加することができる。
工程（ｃ）に使用される化合物（ＶＩ）は、通常、安定な塩の形態で市販されているものが使用される。化合物（ＶＩ）の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などの酸付加塩が挙げられる。
工程（ｃ）において、これら化合物（ＶＩ）の酸付加塩を使用する場合は、溶媒中で塩基を用いて中和すればよく、例えば一旦フリー体に変換した後に化合物（Ｖ）と反応させることができ、あるいは溶媒中に化合物（ＶＩ）の塩及び化合物（Ｖ）を溶解し、塩基を添加して反応させることもできる。中和に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）の塩をフリー体に変換できる量であれば特に限定はないが、経済上の観点から化合物（ＶＩ）の塩に対して通常０．８〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
工程（ｃ）で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）などが挙げられ、これらは１種または２種以上を併用してもよく、アセトニトリル、酢酸ブチル、酢酸エチルが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、５倍重量〜５０倍重量であり、好ましくは８倍重量〜２０倍重量である。
工程（ｃ）は、通常２０℃から用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは４０〜１１０℃）の範囲内で行う。反応温度は、上記温度範囲内で、通常１時間〜３０時間（好ましくは３時間〜２４時間）である。
工程（ｃ）で得られる化合物（ＶＩＩ）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、必要により酢酸エチル等で抽出し、水、酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）またはアルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）などで洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（ＶＩＩ）を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）、アセトン、アセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付すことにより、化合物（ＶＩＩ）を精製することができるが、これらに限定されない。また、化合物（ＶＩＩ）を精製することなく、次工程に供することもできる。
工程（ｂ）または（ｃ）で製造される、一般式（Ｖ’）
2006083010.tif 000014
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を示すか、あるいは互いに結合して置換基を有していてもよいアルキレン基を形成してもよく、Ｒ２’はアルカリ金属、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、波線はトランス異性体、シス異性体、またはその混合物を示す。）で表される化合物は新規化合物である。
２−４．工程（ｄ）
工程（ｄ）は、化合物（ＶＩＩ）のアセタール基を脱保護し、ケトンに変換しうる自体公知の種々の方法を適用可能である。例えば、酸加水分解により脱保護する方法が挙げられる。以下に、酸加水分解による脱保護について説明するが、工程（ｄ）はこれに限定されるものではない。
酸加水分解は、例えば、溶媒および水中において、化合物（ＶＩＩ）と酸を混合することにより行なうことができる。添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加することができる。
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、トリクロロ酢酸などが挙げられ、塩酸が好ましい。酸の使用量としては、化合物（ＶＩＩ）に対して、通常０．１〜２０当量、好ましくは０．５〜３当量である。
酸加水分解に使用する溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトンなど）またはこれらと水の混合溶媒などが挙げられ、これらは１種または２種以上を併用してもよく、酢酸エチル、メタノールまたはメタノールと水の混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対して、３倍重量〜５０倍重量であり、好ましくは５倍重量〜２０倍重量である。
当該酸加水分解は、通常０℃から用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは０〜３０℃）の範囲内で行う。反応時間は、上記温度範囲内で、通常０．１時間〜３０時間（好ましくは０．５時間〜３時間）である。
工程（ｄ）で得られる化合物（Ｉ）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、必要により酢酸エチル等で抽出し、水、酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）またはアルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）などで洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（Ｉ）を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）、アセトン、アセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクラマトグラフィーに付すことにより、化合物（Ｉ）を精製することができるが、これらに限定されない。また、化合物（Ｉ）を精製することなく、中間体として使用することもできる。
３．１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶およびその製造方法
１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶は、上記工程（ｄ）により得られた精製物、粗精製物を溶媒中から晶析することにより得ることができる。
当該晶析に使用される溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒の少なくとも一種の溶媒と酢酸エチルとの混合溶媒またはアセトン、メタノール、エタノールおよびアセトニトリルから選ばれる少なくとも一種の溶媒と水の混合溶媒が挙げられ、好ましくは、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒またはアセトンと水の混合溶媒である。
酢酸エチルと炭化水素系溶媒の混合溶媒の場合は、その混合比（酢酸エチル：炭化水素系溶媒）は、通常１：５０〜３：１０（ｖ／ｖ）、好ましくは１：１０（ｖ／ｖ）である。
アセトン、メタノール、エタノールおよびアセトニトリルから選ばれる少なくとも一種の溶媒と水の混合溶媒の場合は、その混合比は、通常１：２０〜３：１（ｖ／ｖ）、好ましくは１：８（ｖ／ｖ）である。
溶媒の使用量としては、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノン１ｇに対し、５ｍｌ〜５０ｍｌであり、好ましくは８ｍｌ〜２０ｍｌである。
混合溶媒で晶析を行なう場合は、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンを、予め混合させた溶媒に溶解させてもよいが、良溶媒である、酢酸エチル、アセトン等に溶解させた後に、貧溶媒であるヘキサン、水を添加することにより晶析するのが好ましい。
晶析は、通常−２０℃〜２０℃、好ましくは−１０〜１０℃の範囲内で、１時間〜３０時間程度で行なう。
析出した結晶は、ろ過、遠心分離等の自体公知の固液分離法にて取得することができる。得られた結晶は、望ましくは使用した晶析溶媒で洗浄される。
このようにして得られた１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶は、使用する溶媒などの晶析条件により、複数の結晶多形が得られ、それぞれ特有の物性を有する。
例えば、ヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒から晶析させることによって得られる結晶は、粉末Ｘ線結晶回折（測定条件は実施例に示すとおりである。）において、約１２．３°、約１２．６°、約１７．４°、約２４．７°および約２６．５°の回析角（２θ±０．１°）に特徴的ピークを有する回折パターンを示し、アセトンと水の混合溶媒から晶析させることによって得られる結晶は、約１３．７°、約１４．８°、約１７．９°、約２１．２°および約３６．１°の回析角（２０±０．１°）に特徴的ピークを有する回折パターンを示す。
【実施例】
【０００５】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例１：１−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン−ナトリウム塩
窒素雰囲気下にてナトリウムメトキシド（８．１７ｇ，１５１ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下で、３，３−ジメトキシ−ブタン−２−オン（２０．０ｇ，１５１ｍｍｏｌ）とギ酸エチル（１４．１ｇ，１９０ｍｍｏｌ）の混合液を１時間かけて滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応後、析出物をろ過し、減圧乾燥し、表題化合物（２５．７ｇ，１４１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８５（３Ｈ，ｓ），３．０４（６Ｈ，ｓ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）
実施例２：１，４，４−トリメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン
１−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−１−ペンタン−３−オン−ナトリウム塩（１．２０ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶解させ、そこにジメチル硫酸（０．６１ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌させた。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。得られた混合物を水、飽和食塩水にて順次洗浄し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１．０６ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｓ），３．２６（６Ｈ，ｓ），３．７６（３Ｈ，ｓ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）
実施例３：１，４，４−トリメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン
１−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン−ナトリウム塩（１００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を酢酸ブチル（１．５ｍｌ）に溶解させ、そこにジメチル硫酸（５２２μｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で３時間攪拌させた。反応混合物をＨＰＬＣ分析したところ、表題化合物９１ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）が生成していることを確認した。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ４．６ｍｍ×１５０φ
カラム温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
移動相：Ｂｕｆｆｅｒ（ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ４．５）：ＣＨ３ＣＮ＝５０：５０
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ．
実施例４：１−エトキシ−４，４−ジメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン
ジメチル硫酸に代えて、ジエチル硫酸を使用したこと以外は実施例２と同様に行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．２６（６Ｈ，ｓ），４．００（２Ｈ，ｑ，７．１Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）
実施例５：１−ベンジルオキシ−４，４−ジメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン
ジメチル硫酸に代えて、ベンジルブロミドを使用したこと以外は実施例２と同様に行い、表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３９（３Ｈ，ｓ），３．２６（６Ｈ，ｓ），５．０９（２Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５），７．１２−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．８４−７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５）
実施例６：４−（１，１−ジメトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
メチルチオイソ尿素硫酸塩（８８０ｍｇ，３．１６ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（６８０ｍｇ，６．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中で３０分攪拌させ、そこに１，４，４−トリメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン（１．０ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で終夜攪拌した。反応後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加えた。得られた混合物を、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（１．１６ｇ，５．４５ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），３．２１（６Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例７：４−（１，１−ジメトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
メチルチオイソ尿素硫酸塩（１００ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（７６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を酢酸ブチル（１．５ｍｌ）中で３０分攪拌させ、そこに１，４，４−トリメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン（１２０ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で５時間攪拌した。反応後、実施例３と同じ条件でＨＰＬＣ分析したところ、表題化合物（１３７ｍｇ，０．６４ｍｍｏｌ）が生成していることを確認した。
実施例８：４−（１，１−ジメトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン
メチルチオイソ尿素硫酸塩（６１ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（５０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール中で３０分攪拌させ、そこに１−エトキシ−４，４−ジメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン（７９ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間攪拌した。反応後、実施例３と同じ条件でＨＰＬＣ分析したところ、表題化合物（６７．５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）が生成していることを確認した。
実施例９：４−（１，１−ジメトキシ−エチル）−２−メトキシ−ピリミジン
メトキシイソ尿素塩酸塩（７６１ｍｇ，６．８８ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（７９１ｍｇ，７．４６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で３０分攪拌させ、そこに１，４，４−トリメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン（１．０ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で終夜攪拌した。反応後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加えた。得られた混合物を、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（９１４ｍｇ，４．６２ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．６０（３Ｈ，ｓ），３．２２（６Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
実施例１０：［４−（１，１−ジメトキシ−エチル）−ピリミジン−２−イル］メチルアミン
メチルグアニジン塩酸塩（７５５ｍｇ，６．９０ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（７９０ｍｇ，７．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で３０分攪拌させ、そこに１，４，４−トリメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン（１．０ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で終夜攪拌した。反応後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加えた。得られた混合物を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（５２６ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５６（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．２２（６Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｂｒ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例１１：４−（１，１−ジメトキシ−エチル）−２−フェニル−ピリミジン
ベンズアミジン塩酸塩（１．１０ｇ，６．３ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（０．７３ｇ，６．９ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）中で、３０分攪拌させ、そこに１，４，４−トリメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン（１．０ｇ，５．７４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で終夜攪拌した。反応後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加えた。得られた混合物を、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を減圧濃縮し、ヘキサンで洗浄し、表題化合物（１．４０ｇ，５．７０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．７１（３Ｈ，ｓ），３．２７（６Ｈ，ｓ），７．４６−７．５９（４Ｈ，ｍ），８．５０−８．５２（２Ｈ，ｍ），８．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
実施例１２：１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノン
４−（１，１−ジメトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（５００ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（７ｍｌ）に溶解し、１Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加え、１時間攪拌した。混合物を分層し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。濃縮液にヘキサン（５ｍｌ）を加え、氷浴下にて３時間攪拌した。析出物を濾過し、減圧乾燥させ、表題化合物の結晶（２５４ｍｇ，１．５２ｍｍｏｌ）を得た。融点  ３５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．６３（３Ｈ，ｓ），２．６９（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
このようにして得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを下記条件で測定した。回析角（２θ±０．１°）約１２．３°、約１２．６°、約１７．４°、約２４．７°および約２６．５°に特徴的ピークが認められた。粉末Ｘ線回析パターンを図１に示す。
粉末Ｘ線回折の測定には、アレー式の半導体検出器Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒを備えた粉末Ｘ線回折装置Ｘ’Ｐｅｒｔ（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ社製）を用い、管球：Ｃｕ、管電流：５５ｍＡ、管電圧：４０ｋＶ、サンプリング幅：０．０１７°、走査速度：０．２６９°／ｓｅｃ、波長：１．５４０５６Å、測定回折角範囲（２θ）：５〜４５℃の条件で測定した。
実施例１３：１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノン
４−（１，１−ジメトキシ−エチル）−２−メチルスルファニル−ピリミジン（１．５０，７．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、そこに２Ｍ塩酸（５ｍｌ）を加え、１時間攪拌させた。反応混合物を分層し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧濃縮した。残渣にアセトン（１．５ｍＬ）を加え、水（１２ｍＬ）を滴下した。氷浴下にて終夜攪拌し、析出物を濾過し、減圧乾燥させ、表題化合物の結晶（１．００ｇ，５．９５ｍｍｏｌ）を得た。融点  ３７℃
このようにして得られた結晶の粉末Ｘ線回析パターンを実施例１２と同じ条件で測定した。回析角（２θ±０．１°）約１３．７°、約１４．８°、約１７．９°、約２１．２°および約３６．１°に特徴的ピークが認められた。粉末Ｘ線回析パターンを図２に示す。
実施例１４：１−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−４−イル）−エタノン
１−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシ−ペンタ−１−エン−３−オン−ナトリウム塩（１０．３８ｇ，５７．０ｍｍｏｌ）に、酢酸エチル（１１０ｍＬ）とジメチル硫酸（７．４０ｇ，５８．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌させた。上記実施例３と同じ条件でＨＰＬＣ分析して、反応収率９９％であることを確認した。当該反応液を冷却し、窒素下にて沈殿物を濾去し、メチルチオイソ尿素硫酸塩（９．３０ｇ，３３．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７．６５ｇ，７２．２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて終夜攪拌させた（上記実施例３と同じ条件のＨＰＬＣ分析より、環化収率：９０％）。反応後、水および１Ｍ塩酸にて順次洗浄し、溶媒を留去した。残渣にアセトン（７ｍｌ）を加え、１Ｍ塩酸（２２ｍｌ）を加えて室温にて１時間攪拌させた。水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ６に中和して氷浴中で終夜攪拌させた。析出物を濾過し、減圧乾燥させ、表題化合物（７．１８ｇ，４２．７ｍｍｏｌ）を得た。
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明の方法によれば、安価かつ毒性が低い試薬を用いて、着色などを伴うことなく、高収率に化合物（Ｉ）を製造することができる。
また、本発明により、１−（２−メチルスルファニルピリミジン−４−イル）エタノンの結晶を得ることができ、その結果、医薬品の合成中間体として品質管理がより容易になり、また、当該化合物を流通させることも容易になった。
本出願は、日本で出願された特願２００５−０２７１００を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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