【手続補正書】
【提出日】令和2年5月19日(2020.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学構造を有するコンジュゲートであって、
Ａｂ−（Ｌ１−Ｄ）ｐ
式中、
Ｄは、構造Ｅ３ＬＢ−Ｌ２−ＰＢを有するＰＲＯＴＡＣであり、
Ｅ３ＬＢは、Ｌ２と共有結合したＥ３リガーゼ結合基であり、
Ｌ２は、Ｅ３ＬＢ及びＰＢと共有結合したリンカーであり、
ＰＢは、Ｌ２と共有結合したタンパク質結合基であり、
Ａｂは、Ｌ１と共有結合した抗体であり、
Ｌ１は、Ａｂ及びＤと共有結合したリンカーであり、
ｐは、約１〜約８の値を有する、コンジュゲート。
【請求項２】
Ｅ３ＬＢが、Ｅ３リガーゼに結合する基であり、前記Ｅ３リガーゼが、表１３〜２７に列挙されている、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３】
Ｅ３ＬＢが、Ｅ３リガーゼに結合する基であり、前記Ｅ３リガーゼが、ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）；セレブロン；ＸＩＡＰ；Ｅ３Ａ；ＭＤＭ２；後期促進複合体（ＡＰＣ）；ＵＢＲ５（ＥＤＤ１）；ＳＯＣＳ／ＢＣ−ｂｏｘ／ｅｌｏＢＣ／ＣＵＬ５／ＲＩＮＧ；ＬＮＸｐ８０；ＣＢＸ４；ＣＢＬＬ１；ＨＡＣＥ１；ＨＥＣＴＤ１；ＨＥＣＴＤ２；ＨＥＣＴＤ３；ＨＥＣＷ１；ＨＥＣＷ２；ＨＥＲＣ１；ＨＥＲＣ２；ＨＥＲＣ３；ＨＥＲＣ４；ＨＵＷＥ１；ＩＴＣＨ；ＮＥＤＤ４；ＮＥＤＤ４Ｌ；ＰＰＩＬ２；ＰＲＰＦ１９；ＰＩＡＳ１；ＰＩＡＳ２；ＰＩＡＳ３；ＰＩＡＳ４；ＲＡＮＢＰ２；ＲＮＦ４；ＲＢＸ１；ＳＭＵＲＦ１；ＳＭＵＲＦ２；ＳＴＵＢ１；ＴＯＰＯＲＳ；ＴＲＩＰ１２；ＵＢＥ３Ａ；ＵＢＥ３Ｂ；ＵＢＥ３Ｃ；ＵＢＥ４Ａ；ＵＢＥ４Ｂ；ＵＢＯＸ５；ＵＢＲ５；ＷＷＰ１；ＷＷＰ２；Ｐａｒｋｉｎ；Ａ２０／ＴＮＦＡＩＰ３；ＡＭＦＲ／ｇｐ７８；ＡＲＡ５４；ベータ−ＴｒＣＰ１／ＢＴＲＣ；ＢＲＣＡ１；ＣＢＬ；ＣＨＩＰ／ＳＴＵＢ１；Ｅ６；Ｅ６ＡＰ／ＵＢＥ３Ａ；Ｆ−ｂｏｘタンパク質１５／ＦＢＸＯ１５；ＦＢＸＷ７／Ｃｄｃ４；ＧＲＡＩＬ／ＲＮＦ１２８；ＨＯＩＰ／ＲＮＦ３１；ｃＩＡＰ−１／ＨＩＡＰ−２；ｃＩＡＰ−２／ＨＩＡＰ−１；ｃＩＡＰ（ｐａｎ）；ＩＴＣＨ／ＡＩＰ４；ＫＡＰ１；ＭＡＲＣＨ８；；Ｍｉｎｄ  Ｂｏｍｂ  １／ＭＩＢ１；Ｍｉｎｄ  Ｂｏｍｂ  ２／ＭＩＢ２；ＭｕＲＦ１／ＴＲＩＭ６３；ＮＤＦＩＰ１；ＮＥＤＤ４；ＮｌｅＬ；Ｐａｒｋｉｎ；ＲＮＦ２；ＲＮＦ４；ＲＮＦ８；ＲＮＦ１６８；ＲＮＦ４３；ＳＡＲＴ１；Ｓｋｐ２；ＳＭＵＲＦ２；ＴＲＡＦ−１；ＴＲＡＦ−２；ＴＲＡＦ−３；ＴＲＡＦ−４；ＴＲＡＦ−５；ＴＲＡＦ−６；ＴＲＩＭ５；ＴＲＩＭ２１；ＴＲＩＭ３２；ＵＢＲ５；及びＺＮＲＦ３からなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項４】
Ｅ３ＬＢが、ＸＩＡＰ、ＶＨＬ、セレブロン、及びＭＤＭ２からなる群から選択されるＥ３リガーゼに結合する基である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項５】
Ｅ３ＬＢが、ＶＨＬに結合する化合物、ＶＨＬに結合するヒドロキシプロリン化合物、ＭＤＭ２に結合する化合物、セレブロンに結合する化合物、テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン  ナトリン、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイドからなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項６】
Ｅ３ＬＢが、以下の式を有するテトラヒドロ−ベンゾジアゼピノンであるＸＩＡＰ阻害剤であり、
【化６０】
2019522633.tif 000001
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、ＷＯ／２０１５／０７１３９３に記載される通りである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項７】
ＰＢが、ＦｏｘＯｌ、ＨＤＡＣ、ＤＰ−１、Ｅ２Ｆ、ＡＢＬ、ＡＭＰＫ、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ  Ｉ、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫアルファ、ＣＡＭＫＫベータ、Ｒｂ、Ｓｕｖ３９ＨＩ、ＳＣＦ、ｐ１９ＩＮＫ４Ｄ、ＧＳＫ−３、ｐｉ  ８ＩＮＫ４、ｍｙｃ、サイクリンＥ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ＣＤＧ４／６、サイクリンＤ、ｐｌ６  ＩＮＫ４Ａ、ｃｄｃ２５Ａ、ＢＭＩ１、ＳＣＦ、Ａｋｔ、ＣＨＫｌ／２、Ｃ１デルタ、ＣＫ１ガンマ、Ｃ２、ＣＬＫ２、ＣＳＫ、ＤＤＲ２、ＤＹＲＫ１Ａ／２／３、ＥＦ２Ｋ、ＥＰＨ−Ａ２／Ａ４／Ｂ１／Ｂ２／Ｂ３／Ｂ４、ＥＩＦ２Ａ  ３、Ｓｍａｄ２、Ｓｍａｄ３、Ｓｍａｄ４、Ｓｍａｄ７、ｐ５３、ｐ２１  Ｃｉｐｌ、ＰＡＸ、Ｆｙｎ、ＣＡＳ、Ｃ３Ｇ、ＳＯＳ、Ｔａｌ、Ｒａｐｔｏｒ、ＲＡＣＫ−１、ＣＲＫ、Ｒａｐｌ、Ｒａｃ、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、ＨＲａｓ、ＧＲＢ２、ＦＡＫ、ＰＩ３Ｋ、ｓｐｒｅｄ、Ｓｐｒｙ、ｍＴＯＲ、ＭＰＫ、ＬＫＢｌ、ＰＡＫ１／２／４／５／６、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＹＫ２、Ｓｒｃ、ＳＲＰＫ１、ＰＬＣ、ＰＫＣ、ＰＫＡ、ＰＫＢアルファ／ベータ、ＰＫＣアルファ／ガンマ／ゼータ、ＰＫＤ、ＰＬＫｌ、ＰＲＡＫ、ＰＲＫ２、ＲＩＰＫ２、ＷＡＶＥ−２、ＴＳＣ２、ＤＡＰＫｌ、ＢＡＤ、ＩＭＰ、Ｃ−ＴＡＫ１、ＴＡＫｌ、ＴＡＯｌ、ＴＢＫ１、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴｒｋＡ、ＴＳＳＫ１、ＴＴＢＫ１／２、ＴＴＫ、Ｔｐｌ２／ｃｏｔｌ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＰＬＤＬ  Ｅｒｋｌ、Ｅｒｋ２、Ｅｒｋ５、Ｅｒｋ８、ｐ９０ＲＳＫ、ＰＥＡ−１５、ＳＲＦ、ｐ２７ＫＩＰ１、ＴＩＦ  ｌａ、ＨＭＧＮ１、ＥＲ８１、ＭＫＰ−３、ｃ−Ｆｏｓ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＧＣＫ、ＧＳＫ３ベータ、ＨＥＲ４、ＨＩＰＫ１／２／３／、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃｄｃ２５、ＵＢＦ、ＬＡＭＴＯＲ２、Ｓｔａｔｌ、ＳｔａＯ、ＣＲＥＢ、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＰＴＥＮ、ＮＦ−カッパＢ、ＨＥＣＴＨ９、Ｂａｘ、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０、Ａｐａｆ−１、Ｃｙｔｏ  ｃ、ＢＣＬ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｓｍａｃ、ＸＩＡＰ、カスパーゼ−９、カスパーゼ−３、カスパーゼ−６、カスパーゼ−７、ＣＤＣ３７、ＴＡＢ、ＩＫＫ、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、Ｒ１Ｐ１、ＦＬＩＰ、ＴＡＫｌ、ＪＮＫｌ／２／３、Ｌｃｋ、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、ＭＯＳ、ＭＬＫｌ／３、ＭＮ  ｌ／２、ＭＳＫｌ、ＭＳＴ２／３／４、ＭＰＳＫ１、ＭＥＫＫｌ、ＭＥ  Ｋ４、ＭＥＬ、ＡＳＫ１、ＭＩＮＫ１、ＭＫＫ１／２／３／４／６／７、ＮＥ２ａ／６／７、ＮＵＡＫ１、ＯＳＲ１、ＳＡＰ、ＳＴＫ３３、Ｓｙｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＫ１、ＰＨＫ、ＰＩＭ１／２／３、アタキシン−１、ｍＴＯＲＣｌ、ＭＤＭ２、ｐ２１Ｗａｆｌ、サイクリンＤｌ、Ｌａｍｌｎ  Ａ、Ｔｐｌ２、Ｍｙｃ、カテニン、Ｗｎｔ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＫＫ−ガンマ、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−エプシロン、ＥＬＫ、ｐ６５ＲｅｌＡ、ＩＲＡＫＩ、ＩＲＡ２、ＩＲＡＫ４、ＩＲＲ、ＦＡＤＤ、ＴＲＡＦ６、ＴＲＡＦ３、ＭＫＫ３、ＭＫＫ６、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ１／２、ＳＧＫ１、ＳｍＭＬＣＫ、ＳＩＫ２／３、ＵＬＫ１／２、ＶＥＧＦＲ１、ＷＮＫｌ、ＹＥＳ１、ＺＡＰ７０、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＡＰＫｌｂ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２  Ｋ３、ｐ３８アルファ／ベータ／デルタ／ガンマＭＡＰＫ、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、ＭＣＡＫ、Ｃｌｉｐ、ＭＡＰＫＡＰＫ、ＦＡＫ、ＭＡＲＫ１／２／３／４、Ｍｕｃｌ、ＳＨＣ、ＣＸＣＲ４、Ｇａｐ−１、Ｍｙｃ、ベータ−カテニン／ＴＣＦ、Ｃｂｌ、ＢＲＭ、Ｍｃｌ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＡＲ、ＲＡＳ、ＥｒｂＢ３、ＥＧＦＲ、ＩＲＥ１、ＨＰＫ１、ＲＩＰＫ２、及びＥＲα（これらの全てのバリアント、変異、スプライスバリアント、インデル、及び融合体を含む）に結合する基である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項８】
ＰＢが、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤、キナーゼ及びホスファターゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、ならびにヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質、アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）、ＲＥＦ受容体キナーゼ、ＦＫＢＰ、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、甲状腺ホルモン受容体、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、及びアシル−タンパク質チオエステラーゼ−１及び−２（ＡＰＴ１及びＡＰＴ２）を標的とする化合物からなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項９】
ＰＢが、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲａ）を標的とする基である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項１０】
前記Ａｂが、システイン操作された抗体またはそのバリアントである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項１１】
Ａｂが、ＤＬＬ３、ＥＤＡＲ、ＣＬＬ１；ＢＭＰＲ１Ｂ；Ｅ１６；ＳＴＥＡＰ１；０７７２Ｐ；ＭＰＦ；ＮａＰｉ２ｂ；Ｓｅｍａ５ｂ；ＰＳＣＡ  ｈｌｇ；ＥＴＢＲ；ＭＳＧ７８３；ＳＴＥＡＰ２；ＴｒｐＭ４；ＣＲＩＰＴＯ；ＣＤ２１；ＣＤ７９ｂ；ＦｃＲＨ２；Ｂ７−Ｈ４；ＨＥＲ２；ＮＣＡ；ＭＤＰ；ＩＬ２０Ｒα；ブレビカン；ＥｐｈＢ２Ｒ；ＡＳＬＧ６５９；ＰＳＣＡ；ＧＥＤＡ；ＢＡＦＦ−Ｒ；ＣＤ２２；ＣＤ７９ａ；ＣＸＣＲ５；ＨＬＡ−ＤＯＢ；Ｐ２Ｘ５；ＣＤ７２；ＬＹ６４；ＦｃＲＨ１；ＩＲＴＡ２；ＴＥＮＢ２；ＰＭＥＬ１７；ＴＭＥＦＦ１；ＧＤＮＦ−Ｒａ１；Ｌｙ６Ｅ；ＴＭＥＭ４６；Ｌｙ６Ｇ６Ｄ；ＬＧＲ５；ＲＥＴ；ＬＹ６Ｋ；ＧＰＲ１９；ＧＰＲ５４；ＡＳＰＨＤ１；チロシナーゼ；ＴＭＥＭ１１８；ＧＰＲ１７２Ａ；ＭＵＣ１６及びＣＤ３３からなる群から選択されるポリペプチドのうちの１つ以上に結合する、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項１２】
Ａｂが、ＣＬＬ１、ＳＴＥＡＰ１、ＮａＰｉ２ｂ、ＳＴＥＡＰ２、ＴｒｐＭ４、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＤ２１、ＣＤ７９ｂ、ＦｃＲＨ２、Ｂ７−Ｈ４、ＨＥＲ２、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７２、ＬＹ６４、Ｌｙ６Ｅ、ＭＵＣ１６、及びＣＤ３３からなる群から選択されるポリペプチドのうちの１つ以上に結合する、請求項１０に記載のコンジュゲート。
【請求項１３】
Ａｂが、Ｂ７−Ｈ４、ＨＥＲ２、ＣＬＬ１、ＣＤ３３、ＣＤ２２、及びＮａＰｉ２ｂからなる群から選択されるポリペプチドのうちの１つ以上に結合する抗体である、請求項１２に記載のコンジュゲート。
【請求項１４】
前記抗体が、ＨＥＲ２またはＢ７−Ｈ４に結合する、請求項１２に記載のコンジュゲート。
【請求項１５】
前記抗体が、ＨＥＲ２に結合する、請求項１４に記載のコンジュゲート。
【請求項１６】
Ｌ１が、ペプチド模倣リンカーである、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項１７】
Ｌ１が、以下の式によって表されるペプチド模倣リンカーであり、
−Ｓｔｒ−（ＰＭ）−Ｓｐ−
式中、
Ｓｔｒは、Ａｂに共有結合したストレッチャー単位であり、
Ａｂは、抗体であり、
Ｓｐは、ＰＲＯＴＡＣ部分に共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
ＰＭは、以下からなる群から選択される非ペプチド化学部分であり、
【化６１】
2019522633.tif 000002
Ｗは、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ−ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり、
各Ｒ１は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３及びＲ２は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２−であるか、またはＲ４及びＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、請求項１６に記載のコンジュゲート。
【請求項１８】
Ｙが、ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５が一緒になってシクロブチル環を形成する、請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項１９】
Ｙが、以下からなる群から選択される部分である、請求項１７に記載のコンジュゲート。
【化６２】
2019522633.tif 000003
【請求項２０】
Ｓｔｒは、以下の式によって表される化学部分であり、
【化６３】
2019522633.tif 000004
式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８アルキレン）Ｏ−、及びＣ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒａは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｓｐは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ａｒ−Ｒｂ−であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）Ｏ−である、請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項２１】
Ｓｔｒが、以下の式を有し、
【化６４】
2019522633.tif 000005
式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）Ｏ−、Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒｃ）、及びＮ（Ｒｃ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）から選択され、各Ｒｃは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｓｐは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ａｒ−Ｒｂ−であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）Ｏ−である、請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項２２】
Ｌ１が、以下の式を有し、
【化６５】
2019522633.tif 000006
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
Ｌ１が、以下の式を有し、
【化６６】
2019522633.tif 000007
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４及びＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成する、請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項２４】
Ｌ１が、以下の式を有し、
【化６７】
2019522633.tif 000008
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、請求項１７に記載のコンジュゲート。
【請求項２５】
以下の式を有し、
【化６８】
2019522633.tif 000009
式中、
Ｓｐは、ＰＲＯＴＡＣ部分Ｄに共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ−ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり、
Ｒ１は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３及びＲ２は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく、
Ｓｔｒは、以下の式によって表される化学部分であり、
【化６９】
2019522633.tif 000010
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン及びＣ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒａは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｐは、１、２、３、または４である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項２６】
以下を有し、
【化７０】
2019522633.tif 000011
式中、
Ｓｐは、ＰＲＯＴＡＣ部分Ｄに共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２−であるか、またはＲ４及びＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｓｔｒは、以下の式によって表される化学部分であり、
【化７１】
2019522633.tif 000012
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン及びＣ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒａは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｐは、１、２、３、または４である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項２７】
Ｙが、ヘテロアリール、アリール、またはアルケニルであり、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンである、請求項２５に記載のコンジュゲート。
【請求項２８】
Ｙが、以下である、請求項２５に記載のコンジュゲート。
【化７２】
2019522633.tif 000013
【請求項２９】
Ｙが、以下である、請求項２５に記載のコンジュゲート。
【化７３】
2019522633.tif 000014
【請求項３０】
Ｙが、以下である、請求項２５に記載のコンジュゲート。
【化７４】
2019522633.tif 000015
【請求項３１】
Ｓｔｒは、以下の式によって表される化学部分であり、
【化７５】
2019522633.tif 000016
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｓｐは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ａｒ−Ｒｂ−であり、Ａｒは、アリールであり、Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｏ−である、請求項２５に記載のコンジュゲート。
【請求項３２】
以下の式を有し、
【化７６】
2019522633.tif 000017
式中、
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ−ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３及びＲ２は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく、
ｐは、１、２、３、または４である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３３】
以下の式を有し、
【化７７】
2019522633.tif 000018
式中、
ｐは、１、２、３、または４であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ４及びＲ５は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３４】
Ｌ１が以下の式を有し、
【化７８】
2019522633.tif 000019
式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ１及びＲ２は、３、４、５、もしくは６員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成する、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３５】
ＰＡＣ１、ＰＡＣ２、ＰＡＣ３、ＰＡＣ４、及びＰＡＣ５からなる群から選択される、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３６】
ｐが、約１．０〜約３である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３７】
ｐが、約２である、請求項１に記載のコンジュゲート。
【請求項３８】
請求項１に記載のコンジュゲートと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
【請求項３９】
治療を必要とするヒトにおける疾患を治療するための、請求項１に記載のコンジュゲートを含む組成物、または請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記疾患が癌である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記癌が、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、リンパ系腫瘍、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頚部癌からなる群から選択される、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
前記癌が、ＨＥＲ２陽性の癌である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＨＥＲ２陽性の癌が、乳癌または胃癌である、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記疾患が、自己免疫疾患である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４５】
前記自己免疫疾患が、リウマチ学的障害、骨関節炎、自己免疫胃腸障害及び肝臓障害、血管炎、自己免疫神経障害、腎障害、自己免疫皮膚障害、血液疾患、アテローム性動脈硬化、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚疾患、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、自己免疫内分泌障害、アジソン病、ならびに自己免疫甲状腺疾患からなる群から選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎からなる群から選択される、請求項４５に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
本明細書に記載される主題の別の態様は、ＰＡＣを含む薬学的組成物と、容器と、疾患または病態を治療するために薬学的組成物が使用され得ることを示す添付文書またはラベルと、を含む物品である。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
以下の化学構造を有するコンジュゲートであって、
Ａｂ−（Ｌ１−Ｄ）ｐ
式中、
Ｄは、構造Ｅ３ＬＢ−Ｌ２−ＰＢを有するＰＲＯＴＡＣであり、
Ｅ３ＬＢは、Ｌ２と共有結合したＥ３リガーゼ結合基であり、
Ｌ２は、Ｅ３ＬＢ及びＰＢと共有結合したリンカーであり、
ＰＢは、Ｌ２と共有結合したタンパク質結合基であり、
Ａｂは、Ｌ１と共有結合した抗体であり、
Ｌ１は、Ａｂ及びＤと共有結合したリンカーであり、
ｐは、約１〜約８の値を有する、コンジュゲート。
（項目２）
Ｅ３ＬＢが、Ｅ３リガーゼに結合する基であり、前記Ｅ３リガーゼが、表１３〜２７に列挙されている、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目３）
Ｅ３ＬＢが、Ｅ３リガーゼに結合する基であり、前記Ｅ３リガーゼが、ｖｏｎ  Ｈｉｐｐｅｌ−Ｌｉｎｄａｕ（ＶＨＬ）；セレブロン；ＸＩＡＰ；Ｅ３Ａ；ＭＤＭ２；後期促進複合体（ＡＰＣ）；ＵＢＲ５（ＥＤＤ１）；ＳＯＣＳ／ＢＣ−ｂｏｘ／ｅｌｏＢＣ／ＣＵＬ５／ＲＩＮＧ；ＬＮＸｐ８０；ＣＢＸ４；ＣＢＬＬ１；ＨＡＣＥ１；ＨＥＣＴＤ１；ＨＥＣＴＤ２；ＨＥＣＴＤ３；ＨＥＣＷ１；ＨＥＣＷ２；ＨＥＲＣ１；ＨＥＲＣ２；ＨＥＲＣ３；ＨＥＲＣ４；ＨＵＷＥ１；ＩＴＣＨ；ＮＥＤＤ４；ＮＥＤＤ４Ｌ；ＰＰＩＬ２；ＰＲＰＦ１９；ＰＩＡＳ１；ＰＩＡＳ２；ＰＩＡＳ３；ＰＩＡＳ４；ＲＡＮＢＰ２；ＲＮＦ４；ＲＢＸ１；ＳＭＵＲＦ１；ＳＭＵＲＦ２；ＳＴＵＢ１；ＴＯＰＯＲＳ；ＴＲＩＰ１２；ＵＢＥ３Ａ；ＵＢＥ３Ｂ；ＵＢＥ３Ｃ；ＵＢＥ４Ａ；ＵＢＥ４Ｂ；ＵＢＯＸ５；ＵＢＲ５；ＷＷＰ１；ＷＷＰ２；Ｐａｒｋｉｎ；Ａ２０／ＴＮＦＡＩＰ３；ＡＭＦＲ／ｇｐ７８；ＡＲＡ５４；ベータ−ＴｒＣＰ１／ＢＴＲＣ；ＢＲＣＡ１；ＣＢＬ；ＣＨＩＰ／ＳＴＵＢ１；Ｅ６；Ｅ６ＡＰ／ＵＢＥ３Ａ；Ｆ−ｂｏｘタンパク質１５／ＦＢＸＯ１５；ＦＢＸＷ７／Ｃｄｃ４；ＧＲＡＩＬ／ＲＮＦ１２８；ＨＯＩＰ／ＲＮＦ３１；ｃＩＡＰ−１／ＨＩＡＰ−２；ｃＩＡＰ−２／ＨＩＡＰ−１；ｃＩＡＰ（ｐａｎ）；ＩＴＣＨ／ＡＩＰ４；ＫＡＰ１；ＭＡＲＣＨ８；；Ｍｉｎｄ  Ｂｏｍｂ  １／ＭＩＢ１；Ｍｉｎｄ  Ｂｏｍｂ  ２／ＭＩＢ２；ＭｕＲＦ１／ＴＲＩＭ６３；ＮＤＦＩＰ１；ＮＥＤＤ４；ＮｌｅＬ；Ｐａｒｋｉｎ；ＲＮＦ２；ＲＮＦ４；ＲＮＦ８；ＲＮＦ１６８；ＲＮＦ４３；ＳＡＲＴ１；Ｓｋｐ２；ＳＭＵＲＦ２；ＴＲＡＦ−１；ＴＲＡＦ−２；ＴＲＡＦ−３；ＴＲＡＦ−４；ＴＲＡＦ−５；ＴＲＡＦ−６；ＴＲＩＭ５；ＴＲＩＭ２１；ＴＲＩＭ３２；ＵＢＲ５；及びＺＮＲＦ３からなる群から選択される、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目４）
Ｅ３ＬＢが、ＸＩＡＰ、ＶＨＬ、セレブロン、及びＭＤＭ２からなる群から選択されるＥ３リガーゼに結合する基である、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目５）
Ｅ３ＬＢが、ＶＨＬに結合する化合物、ＶＨＬに結合するヒドロキシプロリン化合物、ＭＤＭ２に結合する化合物、セレブロンに結合する化合物、テトラヒドロ−ベンゾジアゼピノン  ナトリン、サリドマイド、レナリドマイド、及びポマリドマイドからなる群から選択される、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目６）
Ｅ３ＬＢが、以下の式を有するテトラヒドロ−ベンゾジアゼピノンであるＸＩＡＰ阻害剤であり、
【化６０】
2019522633.tif 000020
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５が、ＷＯ／２０１５／０７１３９３に記載される通りである、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目７）
ＰＢが、ＦｏｘＯｌ、ＨＤＡＣ、ＤＰ−１、Ｅ２Ｆ、ＡＢＬ、ＡＭＰＫ、ＢＲＫ、ＢＲＳＫ  Ｉ、ＢＲＳＫ２、ＢＴＫ、ＣＡＭＫＫ１、ＣＡＭＫＫアルファ、ＣＡＭＫＫベータ、Ｒｂ、Ｓｕｖ３９ＨＩ、ＳＣＦ、ｐ１９ＩＮＫ４Ｄ、ＧＳＫ−３、ｐｉ  ８ＩＮＫ４、ｍｙｃ、サイクリンＥ、ＣＤＫ２、ＣＤＫ９、ＣＤＧ４／６、サイクリンＤ、ｐｌ６  ＩＮＫ４Ａ、ｃｄｃ２５Ａ、ＢＭＩ１、ＳＣＦ、Ａｋｔ、ＣＨＫｌ／２、Ｃ１デルタ、ＣＫ１ガンマ、Ｃ２、ＣＬＫ２、ＣＳＫ、ＤＤＲ２、ＤＹＲＫ１Ａ／２／３、ＥＦ２Ｋ、ＥＰＨ−Ａ２／Ａ４／Ｂ１／Ｂ２／Ｂ３／Ｂ４、ＥＩＦ２Ａ  ３、Ｓｍａｄ２、Ｓｍａｄ３、Ｓｍａｄ４、Ｓｍａｄ７、ｐ５３、ｐ２１  Ｃｉｐｌ、ＰＡＸ、Ｆｙｎ、ＣＡＳ、Ｃ３Ｇ、ＳＯＳ、Ｔａｌ、Ｒａｐｔｏｒ、ＲＡＣＫ−１、ＣＲＫ、Ｒａｐｌ、Ｒａｃ、ＫＲａｓ、ＮＲａｓ、ＨＲａｓ、ＧＲＢ２、ＦＡＫ、ＰＩ３Ｋ、ｓｐｒｅｄ、Ｓｐｒｙ、ｍＴＯＲ、ＭＰＫ、ＬＫＢｌ、ＰＡＫ１／２／４／５／６、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＹＫ２、Ｓｒｃ、ＳＲＰＫ１、ＰＬＣ、ＰＫＣ、ＰＫＡ、ＰＫＢアルファ／ベータ、ＰＫＣアルファ／ガンマ／ゼータ、ＰＫＤ、ＰＬＫｌ、ＰＲＡＫ、ＰＲＫ２、ＲＩＰＫ２、ＷＡＶＥ−２、ＴＳＣ２、ＤＡＰＫｌ、ＢＡＤ、ＩＭＰ、Ｃ−ＴＡＫ１、ＴＡＫｌ、ＴＡＯｌ、ＴＢＫ１、ＴＥＳＫ１、ＴＧＦＢＲ１、ＴＩＥ２、ＴＬＫ１、ＴｒｋＡ、ＴＳＳＫ１、ＴＴＢＫ１／２、ＴＴＫ、Ｔｐｌ２／ｃｏｔｌ、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＰＬＤＬ  Ｅｒｋｌ、Ｅｒｋ２、Ｅｒｋ５、Ｅｒｋ８、ｐ９０ＲＳＫ、ＰＥＡ−１５、ＳＲＦ、ｐ２７ＫＩＰ１、ＴＩＦ  ｌａ、ＨＭＧＮ１、ＥＲ８１、ＭＫＰ−３、ｃ−Ｆｏｓ、ＦＧＦ−Ｒ１、ＧＣＫ、ＧＳＫ３ベータ、ＨＥＲ４、ＨＩＰＫ１／２／３／、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃｄｃ２５、ＵＢＦ、ＬＡＭＴＯＲ２、Ｓｔａｔｌ、ＳｔａＯ、ＣＲＥＢ、ＪＡＫ、Ｓｒｃ、ＰＴＥＮ、ＮＦ−カッパＢ、ＨＥＣＴＨ９、Ｂａｘ、ＨＳＰ７０、ＨＳＰ９０、Ａｐａｆ−１、Ｃｙｔｏ  ｃ、ＢＣＬ−２、Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｓｍａｃ、ＸＩＡＰ、カスパーゼ−９、カスパーゼ−３、カスパーゼ−６、カスパーゼ−７、ＣＤＣ３７、ＴＡＢ、ＩＫＫ、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、Ｒ１Ｐ１、ＦＬＩＰ、ＴＡＫｌ、ＪＮＫｌ／２／３、Ｌｃｋ、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−Ｒａｆ、Ｃ−Ｒａｆ、ＭＯＳ、ＭＬＫｌ／３、ＭＮ  ｌ／２、ＭＳＫｌ、ＭＳＴ２／３／４、ＭＰＳＫ１、ＭＥＫＫｌ、ＭＥ  Ｋ４、ＭＥＬ、ＡＳＫ１、ＭＩＮＫ１、ＭＫＫ１／２／３／４／６／７、ＮＥ２ａ／６／７、ＮＵＡＫ１、ＯＳＲ１、ＳＡＰ、ＳＴＫ３３、Ｓｙｋ、Ｌｙｎ、ＰＤＫ１、ＰＨＫ、ＰＩＭ１／２／３、アタキシン−１、ｍＴＯＲＣｌ、ＭＤＭ２、ｐ２１Ｗａｆｌ、サイクリンＤｌ、Ｌａｍｌｎ  Ａ、Ｔｐｌ２、Ｍｙｃ、カテニン、Ｗｎｔ、ＩＫＫ−ベータ、ＩＫＫ−ガンマ、ＩＫＫ−アルファ、ＩＫＫ−エプシロン、ＥＬＫ、ｐ６５ＲｅｌＡ、ＩＲＡＫＩ、ＩＲＡ２、ＩＲＡＫ４、ＩＲＲ、ＦＡＤＤ、ＴＲＡＦ６、ＴＲＡＦ３、ＭＫＫ３、ＭＫＫ６、ＲＯＣＫ２、ＲＳＫ１／２、ＳＧＫ１、ＳｍＭＬＣＫ、ＳＩＫ２／３、ＵＬＫ１／２、ＶＥＧＦＲ１、ＷＮＫｌ、ＹＥＳ１、ＺＡＰ７０、ＭＡＰ４Ｋ３、ＭＡＰ４Ｋ５、ＭＡＰＫｌｂ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２  Ｋ３、ｐ３８アルファ／ベータ／デルタ／ガンマＭＡＰＫ、オーロラＡ、オーロラＢ、オーロラＣ、ＭＣＡＫ、Ｃｌｉｐ、ＭＡＰＫＡＰＫ、ＦＡＫ、ＭＡＲＫ１／２／３／４、Ｍｕｃｌ、ＳＨＣ、ＣＸＣＲ４、Ｇａｐ−１、Ｍｙｃ、ベータ−カテニン／ＴＣＦ、Ｃｂｌ、ＢＲＭ、Ｍｃｌ１、ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、ＡＲ、ＲＡＳ、ＥｒｂＢ３、ＥＧＦＲ、ＩＲＥ１、ＨＰＫ１、ＲＩＰＫ２、及びＥＲα（これらの全てのバリアント、変異、スプライスバリアント、インデル、及び融合体を含む）に結合する基である、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目８）
ＰＢが、熱ショックタンパク質９０（ＨＳＰ９０）阻害剤、キナーゼ及びホスファターゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制化合物、ならびにヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質、アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）、ＲＥＦ受容体キナーゼ、ＦＫＢＰ、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、甲状腺ホルモン受容体、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＩＶインテグラーゼ、ＨＣＶプロテアーゼ、及びアシル−タンパク質チオエステラーゼ−１及び−２（ＡＰＴ１及びＡＰＴ２）を標的とする化合物からなる群から選択される、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目９）
ＰＢが、エストロゲン受容体アルファ（ＥＲａ）を標的とする基である、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目１０）
前記Ａｂが、システイン操作された抗体またはそのバリアントである、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目１１）
Ａｂが、ＤＬＬ３、ＥＤＡＲ、ＣＬＬ１；ＢＭＰＲ１Ｂ；Ｅ１６；ＳＴＥＡＰ１；０７７２Ｐ；ＭＰＦ；ＮａＰｉ２ｂ；Ｓｅｍａ５ｂ；ＰＳＣＡ  ｈｌｇ；ＥＴＢＲ；ＭＳＧ７８３；ＳＴＥＡＰ２；ＴｒｐＭ４；ＣＲＩＰＴＯ；ＣＤ２１；ＣＤ７９ｂ；ＦｃＲＨ２；Ｂ７−Ｈ４；ＨＥＲ２；ＮＣＡ；ＭＤＰ；ＩＬ２０Ｒα；ブレビカン；ＥｐｈＢ２Ｒ；ＡＳＬＧ６５９；ＰＳＣＡ；ＧＥＤＡ；ＢＡＦＦ−Ｒ；ＣＤ２２；ＣＤ７９ａ；ＣＸＣＲ５；ＨＬＡ−ＤＯＢ；Ｐ２Ｘ５；ＣＤ７２；ＬＹ６４；ＦｃＲＨ１；ＩＲＴＡ２；ＴＥＮＢ２；ＰＭＥＬ１７；ＴＭＥＦＦ１；ＧＤＮＦ−Ｒａ１；Ｌｙ６Ｅ；ＴＭＥＭ４６；Ｌｙ６Ｇ６Ｄ；ＬＧＲ５；ＲＥＴ；ＬＹ６Ｋ；ＧＰＲ１９；ＧＰＲ５４；ＡＳＰＨＤ１；チロシナーゼ；ＴＭＥＭ１１８；ＧＰＲ１７２Ａ；ＭＵＣ１６及びＣＤ３３からなる群から選択されるポリペプチドのうちの１つ以上に結合する、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目１２）
Ａｂが、ＣＬＬ１、ＳＴＥＡＰ１、ＮａＰｉ２ｂ、ＳＴＥＡＰ２、ＴｒｐＭ４、ＣＲＩＰＴＯ、ＣＤ２１、ＣＤ７９ｂ、ＦｃＲＨ２、Ｂ７−Ｈ４、ＨＥＲ２、ＣＤ２２、ＣＤ７９ａ、ＣＤ７２、ＬＹ６４、Ｌｙ６Ｅ、ＭＵＣ１６、及びＣＤ３３からなる群から選択されるポリペプチドのうちの１つ以上に結合する、項目１０に記載のコンジュゲート。
（項目１３）
Ａｂが、Ｂ７−Ｈ４、ＨＥＲ２、ＣＬＬ１、ＣＤ３３、ＣＤ２２、及びＮａＰｉ２ｂからなる群から選択されるポリペプチドのうちの１つ以上に結合する抗体である、項目１２に記載のコンジュゲート。
（項目１４）
前記抗体が、ＨＥＲ２またはＢ７−Ｈ４に結合する、項目１２に記載のコンジュゲート。
（項目１５）
前記抗体が、ＨＥＲ２に結合する、項目１４に記載のコンジュゲート。
（項目１６）
Ｌ１が、ペプチド模倣リンカーである、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目１７）
Ｌ１が、以下の式によって表されるペプチド模倣リンカーであり、
−Ｓｔｒ−（ＰＭ）−Ｓｐ−
式中、
Ｓｔｒは、Ａｂに共有結合したストレッチャー単位であり、
Ａｂは、抗体であり、
Ｓｐは、ＰＲＯＴＡＣ部分に共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
ＰＭは、以下からなる群から選択される非ペプチド化学部分であり、
【化６１】
2019522633.tif 000021
Ｗは、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル−またはヘテロシクロアルキルであり、
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ−ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり、
各Ｒ１は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３及びＲ２は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく、
Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２−であるか、またはＲ４及びＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、項目１６に記載のコンジュゲート。
（項目１８）
Ｙが、ヘテロアリールであり、Ｒ４及びＲ５が一緒になってシクロブチル環を形成する、項目１７に記載のコンジュゲート。
（項目１９）
Ｙが、以下からなる群から選択される部分である、項目１７に記載のコンジュゲート。
【化６２】
2019522633.tif 000022
（項目２０）
Ｓｔｒは、以下の式によって表される化学部分であり、
【化６３】
2019522633.tif 000023
式中、Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ８アルキレン）Ｏ−、及びＣ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒａは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｓｐは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ａｒ−Ｒｂ−であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）Ｏ−である、項目１７に記載のコンジュゲート。
（項目２１）
Ｓｔｒが、以下の式を有し、
【化６４】
2019522633.tif 000024
式中、Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）Ｏ−、Ｎ（Ｒｃ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）−Ｎ（Ｒｃ）、及びＮ（Ｒｃ）−（Ｃ２−Ｃ６アルキレン）から選択され、各Ｒｃは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｓｐは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ａｒ−Ｒｂ−であり、Ａｒは、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ１０アルキレン）Ｏ−である、項目１７に記載のコンジュゲート。
（項目２２）
Ｌ１が、以下の式を有し、
【化６５】
2019522633.tif 000025
式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルである、項目１７に記載のコンジュゲート。
（項目２３）
Ｌ１が、以下の式を有し、
【化６６】
2019522633.tif 000026
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４及びＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成する、項目１７に記載のコンジュゲート。
（項目２４）
Ｌ１が、以下の式を有し、
【化６７】
2019522633.tif 000027
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２である、項目１７に記載のコンジュゲート。
（項目２５）
以下の式を有し、
【化６８】
2019522633.tif 000028
式中、
Ｓｐは、ＰＲＯＴＡＣ部分Ｄに共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ−ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり、
Ｒ１は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３及びＲ２は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく、
Ｓｔｒは、以下の式によって表される化学部分であり、
【化６９】
2019522633.tif 000029
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン及びＣ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒａは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｐは、１、２、３、または４である、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目２６）
以下を有し、
【化７０】
2019522633.tif 000030
式中、
Ｓｐは、ＰＲＯＴＡＣ部分Ｄに共有結合した結合またはスペーサ単位であり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＯＣＨ２−であるか、またはＲ４及びＲ５は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ１は独立して、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ１０アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｓｔｒは、以下の式によって表される化学部分であり、
【化７１】
2019522633.tif 000031
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン及びＣ１−Ｃ１０アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）−Ｃ２−Ｃ６アルキレンからなる群から選択され、各アルキレンは、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、アミノ、アルキルアミノ、シアノ、スルホニル、スルホンアミド、スルホキシド、ヒドロキシ、アルコキシ、エステル、カルボン酸、アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、及びヘテロアリールからなる群から選択される１〜５個の置換基によって置換されてもよく、各Ｒａは独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｐは、１、２、３、または４である、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目２７）
Ｙが、ヘテロアリール、アリール、またはアルケニルであり、Ｒ６が、Ｃ１−Ｃ１０アルキレンである、項目２５に記載のコンジュゲート。
（項目２８）
Ｙが、以下である、項目２５に記載のコンジュゲート。
【化７２】
2019522633.tif 000032
（項目２９）
Ｙが、以下である、項目２５に記載のコンジュゲート。
【化７３】
2019522633.tif 000033
（項目３０）
Ｙが、以下である、項目２５に記載のコンジュゲート。
【化７４】
2019522633.tif 000034
（項目３１）
Ｓｔｒは、以下の式によって表される化学部分であり、
【化７５】
2019522633.tif 000035
Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ６アルキレンであり、
Ｓｐは、−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−または−Ａｒ−Ｒｂ−であり、Ａｒは、アリールであり、Ｒｂは、（Ｃ１−Ｃ３アルキレン）Ｏ−である、項目２５に記載のコンジュゲート。
（項目３２）
以下の式を有し、
【化７６】
2019522633.tif 000036
式中、
Ｙは、ヘテロアリール、アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−ＮＨ−ＣＨ３、Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｎ−（ＣＨ３）２、Ｃ１−Ｃ６アルケニル、またはＣ１−Ｃ６アルキレニルであり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ３及びＲ２は各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルケニル、アリールアルキル、もしくはヘテロアリールアルキルであるか、またはＲ３及びＲ２は一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルキルを形成してもよく、
ｐは、１、２、３、または４である、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目３３）
以下の式を有し、
【化７７】
2019522633.tif 000037
式中、
ｐは、１、２、３、または４であり、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル−ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、または（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２であり、
Ｒ４及びＲ５は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、前記アルキルは、非置換であるか、またはＲ４及びＲ５は、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル環を形成してもよい、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目３４）
Ｌ１が以下の式を有し、
【化７８】
2019522633.tif 000038
式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ及びＣ１−Ｃ６アルキルから選択されるか、またはＲ１及びＲ２は、３、４、５、もしくは６員シクロアルキルもしくはヘテロシクリル基を形成する、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目３５）
ＰＡＣ１、ＰＡＣ２、ＰＡＣ３、ＰＡＣ４、及びＰＡＣ５からなる群から選択される、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目３６）
ｐが、約１．０〜約３である、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目３７）
ｐが、約２である、項目１に記載のコンジュゲート。
（項目３８）
項目１に記載のコンジュゲートと、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む、薬学的組成物。
（項目３９）
治療を必要とするヒトにおける疾患を治療する方法であって、有効量の項目１に記載のコンジュゲートまたは項目３８に記載の組成物を前記ヒトに投与することを含む、方法。
（項目４０）
前記疾患が癌である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記癌が、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、肉腫、白血病、リンパ系腫瘍、扁平上皮癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、及び肺の扁平上皮癌を含む肺癌、腹膜の癌、肝細胞癌、胃腸癌を含む胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）または胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、膵臓癌、膠芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、肝臓癌、膀胱癌、肝細胞腫、乳癌、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌または子宮癌、唾液腺癌、腎臓癌（ｋｉｄｎｅｙ  ｃａｎｃｅｒ）または腎臓癌（ｒｅｎａｌ  ｃａｎｃｅｒ）、前立腺癌、外陰癌、甲状腺癌、肝癌、肛門癌、陰茎癌、ならびに頭頚部癌からなる群から選択される、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記癌が、ＨＥＲ２陽性の癌である、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記ＨＥＲ２陽性の癌が、乳癌または胃癌である、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記疾患が、自己免疫疾患である、項目３９に記載の方法。
（項目４５）
前記自己免疫疾患が、リウマチ学的障害、骨関節炎、自己免疫胃腸障害及び肝臓障害、血管炎、自己免疫神経障害、腎障害、自己免疫皮膚障害、血液疾患、アテローム性動脈硬化、ブドウ膜炎、自己免疫聴覚疾患、ベーチェット病、レイノー症候群、臓器移植、自己免疫内分泌障害、アジソン病、ならびに自己免疫甲状腺疾患からなる群から選択される、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記自己免疫疾患が、リウマチ性関節炎、潰瘍性大腸炎、ＡＮＣＡ関連血管炎、ループス、多発性硬化症、シェーグレン症候群、グレーブス病、ＩＤＤＭ、悪性貧血、甲状腺炎、及び糸球体腎炎からなる群から選択される、項目４５に記載の方法。