【手続補正書】
【提出日】令和2年6月18日(2020.6.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オリゴヌクレオチドを調製するためのプロセスであって
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019518778.tif 000001
を式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2019518778.tif 000002
と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2019518778.tif 000003
を形成することと；
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を、硫化剤を用いて硫化して、式（ＩＶ）の化合物：
【化４】
2019518778.tif 000004
を形成し、式（Ｉ）の未反応化合物から式（Ｖ）の化合物：
【化５】
2019518778.tif 000005
を形成することと；
を含み、
式中
各Ｒ１及びＲ１１は、独立して、核酸塩基であり、前記核酸塩基のＮＨ２が、存在する場合、アミン保護基によって保護されており；
各Ｒ２及びＲ１２は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−６アルコキシによって置換されていてもよいＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、リンカーを含んでいてもよい固体支持体であり；
Ｙは、非存在、ヌクレオチド、または２以上のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドであり；
各Ｒ４は、独立してＨであるか、またはＲ２の前記アルコキシ基と共に環を形成し；
各Ｒ１４は、独立してＨであるか、またはＲ１２の前記アルコキシ基と共に環を形成し；
Ｒ１５は、ヒドロキシ保護基であり；
Ｒ１６は、−ＣＮによって置換されていてもよいＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、独立してＣ１−６アルキルであり；
ＲＳは、前記硫化剤の副生成物から形成されたヒドロキシ保護基であり；
前記硫化剤は、式（Ｉ）の未反応化合物から前記式（Ｖ）の化合物に実質的に完全に変換し、かつ前記式（ＩＩＩ）の化合物から前記式（ＩＶ）の化合物に変換するのに十分な時間量で反応され；
式（Ｉ）の未反応化合物から式（Ｖ）の化合物に実質的に完全に変換し、かつ前記式（ＩＩＩ）の化合物から前記式（ＩＶ）の化合物に変換するのに十分な量の硫化剤が添加され；
前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の化合物が、薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい、前記プロセス。
【請求項２】
ｃ）前記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、式（ＶＩ）の化合物：
【化６】
2019518778.tif 000006
またはその薬学的に許容可能な塩を形成する工程をさらに含む、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
ｄ）前記式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化７】
2019518778.tif 000007
またはその薬学的に許容可能な塩を形成する工程と；
ｅ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、酸化剤を用いて酸化して、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化８】
2019518778.tif 000008
を形成する工程と
をさらに含む、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
ｆ）前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、式（ＩＸ）の化合物：
【化９】
2019518778.tif 000009
またはその薬学的に許容可能な塩
を形成する工程をさらに含む、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記式（ＶＩ）の化合物または前記式（ＩＸ）の化合物によって開始して、工程ａ）、ｂ）、及びｃ）がｎ回繰り返され、工程ｄ）、ｅ）及びｆ）がｍ回繰り返され、工程ａ）、ｂ）、及びｃ）、ならびに工程ｄ）、ｅ）及びｆ）の繰り返しが、互いに対していずれの順序で行われてもよく、ｎが少なくとも１であり、ｍが０、１、２、３、または４であり、式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）のオリゴヌクレオチド：
【化１０】
2019518778.tif 000010
【化１１】
2019518778.tif 000011
またはその薬学的に許容可能な塩を形成すること、あるいは、オリゴヌクレオチドを形成することにおいて、工程ａ、ｂ、及びｃ、または工程ｄ、ｅ、及びｆの各繰り返しにより、式（ＶＩ）または（ＩＸ）のいくらかの未反応化合物を結果として生じ、これが、過剰の硫化剤または前記硫化工程後の前記硫化剤の副生成物と反応して、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１２】
2019518778.tif 000012
【化１３】
2019518778.tif 000013
式中、各Ｘは、ＳまたはＯから独立して選択され、ただし、前記式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物において、４、３、２、１、または０回のみ、ＸがＯである；を形成する、請求項２または４に記載のプロセス。
【請求項６】
ｇ）前記式（ＶＩ）の未反応化合物をキャッピング剤と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化１４】
2019518778.tif 000014
またはその薬学的に許容可能な塩を形成する工程をさらに含み、Ｒｃが、前記キャッピング剤から形成されたヒドロキシ保護基である、請求項３に記載のプロセス。
【請求項７】
ｈ）前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、式（ＩＸ）の化合物：
【化１５】
2019518778.tif 000015
またはその薬学的に許容可能な塩を形成する工程をさらに含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記式（ＶＩ）の化合物または前記式（ＩＸ）の化合物によって開始して、工程ａ）、ｂ）、及びｃ）がｎ回繰り返され、工程ｄ）、ｅ）、ｇ）及びｈ）がｍ回繰り返され、工程ａ）、ｂ）、及びｃ）ならびに工程ｄ）、ｅ）、ｇ）及びｈ）の繰り返しが、互いに対していずれの順序で行われてもよく、ｎが少なくとも１であり、ｍが０以上であり、式（Ｘ）もしくは（ＸＶＩＩ）のオリゴヌクレオチド：
【化１６】
2019518778.tif 000016
【化１７】
2019518778.tif 000017
またはその薬学的に許容可能な塩を形成すること、あるいは、オリゴヌクレオチドを形成することにおいて、工程ａ、ｂ、及びｃ、または工程ｄ、ｅ、及びｆの各繰り返しにより、式（ＶＩ）または（ＩＸ）のいくらかの未反応化合物を結果として生じ、これが、過剰の硫化剤または前記硫化工程後の前記硫化剤の副生成物と反応して、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化１８】
2019518778.tif 000018
【化１９】
2019518778.tif 000019
式中、各Ｘは、ＳまたはＯから独立して選択される；を形成する、請求項７に記載のプロセス。
【請求項９】
ｎが、２〜１０００、２〜５００、２〜１００、２〜５０、または２〜２５である、請求項５または８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記固体支持体に付着した前記リンカーが開裂される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
（ｉ）前記硫化剤が、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（ＸＨまたはＡＤＴＴ）であり、ＲＳが、−Ｃ（ＳＨ）（＝Ｎ）−ＣＮである、
（ｉｉ）前記硫化剤が、フェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ）であり、ＲＳが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である、
（ｉｉｉ）前記硫化剤が、３−（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール（ＤＤＴＴ）であり、ＲＳが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２である、
（ｉｖ）前記硫化剤が、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキサイド（Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬）である、または
（ｖ）ＲＳが、
【化２０】
2019518778.tif 000020
である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記硫化剤が、前記硫化剤を０〜３０分間再循環させることによって反応する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記硫化剤が、少なくとも０〜２０回再循環される、または前記硫化剤が、１〜２０回、１〜１０回、もしくは１〜５回再循環される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記硫化剤は、前記リンカー、または第１ヌクレオチドが前記固体支持体に直接付着しているときには前記第１ヌクレオチドに対して、３〜６当量の硫化剤を再循環させることによって反応する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記硫化試薬の濃度が、０．０２Ｍ〜２．０Ｍまたは０．０５Ｍ〜０．５Ｍである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記硫化試薬が、０．０２Ｍ〜０．１Ｍの濃度で添加される３−（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール（ＤＤＴＴ）である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
（ｉ）前記核酸塩基が、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、７−メチルグアニン、５，６−ジヒドロウラシル、５−メチルシトシン、及び５−ヒドロキシメチルシトシンからなる群から選択され、前記核酸塩基の前記ＮＨ２基が、存在する場合、ＰｈＣＯ−、ＣＨ３ＣＯ−、ｉＰｒＣＯ−、Ｍｅ２Ｎ−ＣＨ＝、またはＭｅ２Ｎ−ＣＭｅ＝によって保護されている、または
（ｉｉ）前記核酸塩基が、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、及び５−メチルシトシンからなる群から選択され、前記核酸塩基の前記ＮＨ２基が、存在する場合、ＰｈＣＯ−、ＣＨ３ＣＯ−、ｉＰｒＣＯ−、Ｍｅ２Ｎ−ＣＨ＝、またはＭｅ２Ｎ−ＣＭｅ＝によって保護されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
（ｉ）各Ｒ２及びＲ１２が、Ｈ、Ｆ、及びＣ１−４アルコキシによって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択され；
各Ｒ４が、独立してＨであるか、またはＲ２の前記アルコキシ基と共に環を形成し、前記環が、１〜３個のＣ１−４アルキル基によって置換されていてもよい５または６員環であり；
Ｒ１６が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂが、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒ１４が、独立してＨであるか、またはＲ１２の前記アルコキシ基と共に環を形成し、前記環が、１〜３個のＣ１−４アルキル基によって置換されていてもよい５または６員環である；
好ましくは、
各Ｒ２及びＲ１２が、Ｈ、または、Ｃ１−４アルコキシによって置換されていてもよいＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
Ｒ１５が、４，４’−ジメトキシトリチルであり；
Ｒ１６が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂが、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
ＲＳが、−Ｃ（＝Ｎ）（ＳＨ）−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である；
請求項１〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１９】
（ｉ）Ｙが存在しない、
（ｉｉ）Ｙが、単一のヌクレオチドである、
（ｉｉｉ）Ｙが、２〜５０のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、
（ｉｖ）Ｙが、２〜４０のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、
（ｖ）Ｙが、２〜３０のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、または
（ｖｉ）Ｙが、２〜２５のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、
請求項１〜１８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項２０】
式（Ｘ）の化合物が、２〜３０のヌクレオチドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドであり、
（ｉ）前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、修飾ＲＮＡのみを含んでいてもよい、
（ｉｉ）前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡ及び修飾ＲＮＡを含んでいてもよい、
（ｉｉｉ）記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ギャップマーであってもよい、
（ｉｖ）前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＤＮＡのみを含んでいてもよい、
（ｖ）前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列は、配列番号１であってもよい、
（ｖｉ）前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列は、配列番号２であってもよい、または
（ｖｉｉ）前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列は、配列番号８であってもよい、
請求項１〜１９のいずれか一項に記載のプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】
ＮＭＩ：Ｎ−メチルイミダゾール
発明の態様
［態様１］オリゴヌクレオチドを調製するためのプロセスであって
ａ）式（Ｉ）の化合物：
【化３４】
2019518778.tif 000021
を式（ＩＩ）の化合物：
【化３５】
2019518778.tif 000022
と反応させて、式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３６】
2019518778.tif 000023
を形成することと；
ｂ）前記式（ＩＩＩ）の化合物を、硫化剤を用いて硫化して、式（ＩＶ）の化合物：
【化３７】
2019518778.tif 000024
を形成し、式（Ｉ）の未反応化合物から式（Ｖ）の化合物：
【化３８】
2019518778.tif 000025
を形成することと；
を含み、
式中
各Ｒ１及びＲ１１は、独立して、核酸塩基であり、前記核酸塩基のＮＨ２が、存在する場合、アミン保護基によって保護されており；
各Ｒ２及びＲ１２は、Ｈ、ハロ、及びＣ１−６アルコキシによって任意選択的に置換されているＣ１−６アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、リンカーを任意選択的に含む固体支持体であり；
Ｙは、非存在、ヌクレオチド、または２以上のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドであり；
各Ｒ４は、独立してＨであるか、またはＲ２の前記アルコキシ基と共に環を形成し；
各Ｒ１４は、独立してＨであるか、またはＲ１２の前記アルコキシ基と共に環を形成し；
Ｒ１５は、ヒドロキシ保護基であり；
Ｒ１６は、−ＣＮによって任意選択的に置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂは、独立してＣ１−６アルキルであり；
ＲＳは、前記硫化剤の副生成物から形成されたヒドロキシ保護基であり；
前記硫化剤は、式（Ｉ）の未反応化合物から前記式（Ｖ）の化合物に実質的に完全に変換し、かつ前記式（ＩＩＩ）の化合物から前記式（ＩＶ）の化合物に変換するのに十分な時間量で反応され；
式（Ｉ）の未反応化合物から式（Ｖ）の化合物に実質的に完全に変換し、かつ前記式（ＩＩＩ）の化合物から前記式（ＩＶ）の化合物に変換するのに十分な量の硫化剤が添加され；
前記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、及び（Ｖ）の化合物が、任意選択的に、薬学的に許容可能な塩の形態である、前記プロセス。
［態様２］ｃ）前記式（ＩＶ）の化合物を脱保護して、式（ＶＩ）の化合物：
【化３９】
2019518778.tif 000026
またはその薬学的に許容可能な塩を形成する工程をさらに含む、態様１に記載のプロセス。
［態様３］ｄ）前記式（ＶＩ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させて、式（ＶＩＩ）の化合物：
【化４０】
2019518778.tif 000027
またはその薬学的に許容可能な塩を形成する工程と；
ｅ）前記式（ＶＩＩ）の化合物を、酸化剤を用いて酸化して、式（ＶＩＩＩ）の化合物：
【化４１】
2019518778.tif 000028
を形成する工程と
をさらに含む、態様２に記載のプロセス。
［態様４］ｆ）前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、式（ＩＸ）の化合物：
【化４２】
2019518778.tif 000029
またはその薬学的に許容可能な塩
を形成する工程をさらに含む、態様３に記載のプロセス。
［態様５］前記式（ＶＩ）の化合物または前記式（ＩＸ）の化合物によって開始して、工程ａ）、ｂ）、及びｃ）がｎ回繰り返され、工程ｄ）、ｅ）及びｆ）がｍ回繰り返され、工程ａ）、ｂ）、及びｃ）、ならびに工程ｄ）、ｅ）及びｆ）の繰り返しが、互いに対していずれの順序で行われてもよく、ｎが少なくとも１であり、ｍが０、１、２、３、または４であり、式（Ｘ）もしくは（ＸＩ）のオリゴヌクレオチド：
【化４３】
2019518778.tif 000030
【化４４】
2019518778.tif 000031
またはその薬学的に許容可能な塩を形成すること、あるいは、オリゴヌクレオチドを形成することにおいて、工程ａ、ｂ、及びｃ、または工程ｄ、ｅ、及びｆの各繰り返しにより、式（ＶＩ）または（ＩＸ）のいくらかの未反応化合物を結果として生じ、これが、過剰の硫化剤または前記硫化工程後の前記硫化剤の副生成物と反応して、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化４５】
2019518778.tif 000032
【化４６】
2019518778.tif 000033
式中、各Ｘは、ＳまたはＯから独立して選択され、ただし、前記式（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）、または（ＸＩＩＩ）の化合物において、４、３、２、１、または０回のみ、ＸがＯである；を形成する、態様２または４に記載のプロセス。
［態様６］ｇ）前記式（ＶＩ）の未反応化合物をキャッピング剤と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物：
【化４７】
2019518778.tif 000034
またはその薬学的に許容可能な塩を形成する工程をさらに含み、Ｒｃが、前記キャッピング剤から形成されたヒドロキシ保護基である、態様３に記載のプロセス。
［態様７］ｈ）前記式（ＶＩＩＩ）の化合物を脱保護して、式（ＩＸ）の化合物：
【化４８】
2019518778.tif 000035
またはその薬学的に許容可能な塩を形成する工程をさらに含む、態様６に記載のプロセス。
［態様８］前記式（ＶＩ）の化合物または前記式（ＩＸ）の化合物によって開始して、工程ａ）、ｂ）、及びｃ）がｎ回繰り返され、工程ｄ）、ｅ）、ｇ）及びｈ）がｍ回繰り返され、工程ａ）、ｂ）、及びｃ）ならびに工程ｄ）、ｅ）、ｇ）及びｈ）の繰り返しが、互いに対していずれの順序で行われてもよく、ｎが少なくとも１であり、ｍが０以上であり、式（Ｘ）もしくは（ＸＶＩＩ）のオリゴヌクレオチド：
【化４９】
2019518778.tif 000036
【化５０】
2019518778.tif 000037
またはその薬学的に許容可能な塩を形成すること、あるいは、オリゴヌクレオチドを形成することにおいて、工程ａ、ｂ、及びｃ、または工程ｄ、ｅ、及びｆの各繰り返しにより、式（ＶＩ）または（ＩＸ）のいくらかの未反応化合物を結果として生じ、これが、過剰の硫化剤または前記硫化工程後の前記硫化剤の副生成物と反応して、式（ＸＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物：
【化５１】
2019518778.tif 000038
【化５２】
2019518778.tif 000039
式中、各Ｘは、ＳまたはＯから独立して選択される；を形成する、態様７に記載のプロセス。
［態様９］ｎが、２〜１０００である、態様５または８に記載のプロセス。
［態様１０］ｎが、２〜５００である、態様５または８に記載のプロセス。
［態様１１］ｎが、２〜１００である、態様５または８に記載のプロセス。
［態様１２］ｎが、２〜５０である、態様５または８に記載のプロセス。
［態様１３］ｎが、２〜２５である、態様５または８に記載のプロセス。
［態様１４］前記固体支持体に付着した前記リンカーが開裂される、態様１〜１３のいずれかに記載のプロセス。
［態様１５］前記硫化剤が、３−アミノ−１，２，４−ジチアゾール−５−チオン（ＸＨまたはＡＤＴＴ）であり、ＲＳが、−Ｃ（ＳＨ）（＝Ｎ）−ＣＮである、態様１〜１４のいずれかに記載のプロセス。
［態様１６］前記硫化剤が、フェニルアセチルジスルフィド（ＰＡＤＳ）であり、ＲＳが、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である、態様１〜１４のいずれかに記載のプロセス。
［態様１７］前記硫化剤が、３−（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール（ＤＤＴＴ）であり、ＲＳが、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｎ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）２である、態様１〜１４のいずれかに記載のプロセス。
［態様１８］前記硫化剤が、３Ｈ−１，２−ベンゾジチオール−３−オン１，１−ジオキサイド（Ｂｅａｕｃａｇｅ試薬）である、態様１〜１４のいずれかに記載のプロセス。
［態様１９］ＲＳが、
【化５３】
2019518778.tif 000040
である、態様１４に記載のプロセス。
［態様２０］前記硫化剤が、前記硫化剤を０〜３０分間再循環させることによって反応する、態様１〜１９のいずれかに記載のプロセス。
［態様２１］前記硫化剤が、少なくとも０〜２０回再循環される、態様１〜２０のいずれかに記載のプロセス。
［態様２２］前記硫化剤が、１〜２０回、１〜１０回、または１〜５回再循環される、態様１〜２０のいずれかに記載のプロセス。
［態様２３］前記硫化剤は、前記リンカー、または第１ヌクレオチドが前記固体支持体に直接付着しているときには前記第１ヌクレオチドに対して、３〜６当量の硫化剤を再循環させることによって反応する、態様１〜２２のいずれかに記載のプロセス。
［態様２４］前記硫化試薬の濃度が、０．０２Ｍ〜２．０Ｍである、態様１〜２３のいずれかに記載のプロセス。
［態様２５］前記硫化試薬の濃度が、０．０５Ｍ〜０．５Ｍである、態様１〜２４のいずれかに記載のプロセス。
［態様２６］前記硫化試薬が、０．０２Ｍ〜０．１Ｍの濃度で添加される３−（ジメチルアミノ−メチリデン）アミノ）−３Ｈ−１，２，４−ジチアゾール（ＤＤＴＴ）である、態様１〜２５のいずれかに記載のプロセス。
［態様２７］前記核酸塩基が、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、ヒポキサンチン、キサンチン、７−メチルグアニン、５，６−ジヒドロウラシル、５−メチルシトシン、及び５−ヒドロキシメチルシトシンからなる群から選択され、前記核酸塩基の前記ＮＨ２基が、存在する場合、ＰｈＣＯ−、ＣＨ３ＣＯ−、ｉＰｒＣＯ−、Ｍｅ２Ｎ−ＣＨ＝、またはＭｅ２Ｎ−ＣＭｅ＝によって保護されている、態様１〜２６のいずれかに記載のプロセス。
［態様２８］前記核酸塩基が、シトシン、グアニン、アデニン、チミン、ウラシル、及び５−メチルシトシンからなる群から選択され、前記核酸塩基の前記ＮＨ２基が、存在する場合、ＰｈＣＯ−、ＣＨ３ＣＯ−、ｉＰｒＣＯ−、Ｍｅ２Ｎ−ＣＨ＝、またはＭｅ２Ｎ−ＣＭｅ＝によって保護されている、態様１〜２７のいずれかに記載のプロセス。
［態様２９］各Ｒ２及びＲ１２が、Ｈ、Ｆ、及びＣ１−４アルコキシによって任意選択的に置換されているＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択され；
各Ｒ４が、独立してＨであるか、またはＲ２の前記アルコキシ基と共に環を形成し、前記環が、１〜３個のＣ１−４アルキル基によって任意選択的に置換されている５または６員環であり；
Ｒ１６が−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂが、独立して、Ｃ１−４アルキルであり；
各Ｒ１４が、独立してＨであるか、またはＲ１２の前記アルコキシ基と共に環を形成し、前記環が、１〜３個のＣ１−４アルキル基によって任意選択的に置換されている５または６員環である；
態様１〜２８のいずれかに記載のプロセス。
［態様３０］各Ｒ２及びＲ１２が、Ｈ、または、Ｃ１−４アルコキシによって任意選択的に置換されているＣ１−４アルコキシから独立して選択され；
Ｒ１５が、４，４’−ジメトキシトリチルであり；
Ｒ１６が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＮであり；
Ｒ１７ａ及びＲ１７ｂが、独立して、Ｃ１−６アルキルであり；
ＲＳが、−Ｃ（＝Ｎ）（ＳＨ）−ＣＮまたは−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｃ６Ｈ５である；
態様１〜２９のいずれかに記載のプロセス。
［態様３１］Ｙが存在しない、態様１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
［態様３２］Ｙが、単一のヌクレオチドである、態様１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
［態様３３］Ｙが、２〜５０のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、態様１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
［態様３４］Ｙが、２〜４０のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、態様１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
［態様３５］Ｙが、２〜３０のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、態様１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
［態様３６］Ｙが、２〜２５のヌクレオチドを含むオリゴヌクレオチドである、態様１〜３０のいずれかに記載のプロセス。
［態様３７］式（Ｘ）の化合物が、２〜３０のヌクレオチドを含むアンチセンスオリゴヌクレオチドである、態様１〜３６のいずれかに記載のプロセス。
［態様３８］前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、修飾ＲＮＡのみを含む、態様３７に記載のプロセス。
［態様３９］前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ＤＮＡ及び修飾ＲＮＡを含む、態様３７に記載のプロセス。
［態様４０］前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ギャップマーである、態様３７に記載のプロセス。
［態様４１］前記アンチセンスオリゴヌクレオチドが、ＤＮＡのみを含む、態様３７に記載のプロセス。
［態様４２］前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号１である、態様３７に記載のプロセス。
［態様４３］前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号２である、態様３７に記載のプロセス。
［態様４４］前記アンチセンスオリゴヌクレオチドの配列が、配列番号８である、態様３７に記載のプロセス。