【手続補正書】
【提出日】令和2年6月4日(2020.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
シラノール薬物部分の送達に用いられる、以下によって表される薬物複合体。
2019517564.tif 000001
（式中、
Ｌｉｇは、標的化部分であり、
Ｌ１は、リンカー部分であり、
Ａは、アダプター部分または結合手であり、
Ｙ２は、Ｌ２２または−ＢＯ−Ｌ２２−ＳＬ−によって表され、ここで、ＢＯは、結合手であるかまたは縮合された双直交リンカー部分であり、Ｌ２２は、第２のリンカー部分であり、ＳＬは、任意選択による触媒部分であり、
ｎは、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｙは、二価スペーサ部分であり、
Ｄは、各々の場合、標的細胞または組織に作用する薬物部分である。）
【請求項２】
前記シラノール薬物部分をｐＨ依存様式で放出する請求項１に記載の薬物複合体。
【請求項３】
前記シラノール薬物部分が、以下によって表される請求項１または２に記載の薬物複合体。
2019517564.tif 000002
【請求項４】
ＳＬが、２５℃または３７℃で７未満のまたは７．５より高いｐＨにおいて前記複合体から前記シラノール薬物部分を放出するように選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項５】
Ａが、結合手、
2019517564.tif 000003
からなる群から選択される請求項１〜４のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項６】
ＢＯが、
2019517564.tif 000004
及び−Ｓ−からなる群から選択される請求項１〜５のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項７】
ＢＯが、
2019517564.tif 000005
である請求項１〜６のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項８】
Ｌ２２が、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−（ＣＨ２）ｉ−、−（ＣＨ２）ｉ−（ＯＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、及びＣ１−６アルキレンからなる群から選択され、ここで、ｓは、各々の場合、０〜１０であり、ｉは、１、２、または３である請求項１〜７のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項９】
ＳＬが、−ＮＲＹ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｊ−フェニル−（ＣＨ２）ｑ−（ここで、ＲＹは、水素またはＣ１−３アルキルであり、ｊは、０、１、２、３、または４であり、ｑは、０、１、または２である）、５〜６員のヘテロアリール−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−（ここで、ｐは、０、１、２、または３である）、結合手及び−ＮＲＹ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキレン（ここで、ＲＹは、水素またはＣ１−３アルキルである）からなる群から選択される請求項１〜８のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項１０】
ＳＬが、
2019517564.tif 000006
からなる群から選択される請求項１〜９のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項１１】
ＳＬが、
2019517564.tif 000007
である請求項１〜１０のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項１２】
Ｙが、結合手、Ｃ１−４アルキレン、Ｃ１−４アルキレン−ＮＲＹ−、Ｃ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、及びＣ１−４アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲＹ−からなる群から選択され、ここで、ＲＹは、水素またはＣ１−３アルキルである請求項１〜１１のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項１３】
Ｙが、結合手、
2019517564.tif 000008
からなる群から選択される請求項１〜１２のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項１４】
Ｌ１が、Ｃ１−３０アルキレンであり、ここで、Ｌ１の１、２、３、４、５、６、７、または８個のメチレン単位は、フェニル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ））−、−Ｏ−、（−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、及び（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−からなる群から各々選択される置換基によって任意選択で及び独立して置換され、ここで、ｓは、３〜１０の整数であり、Ｒ１Ｙは、各々の場合、水素及びＣ１−３アルキルからなる群から独立して選択される請求項１〜１３のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項１５】
Ｄが、ビンカアルカロイド、オーリスタチン、メイタンシン、ピロロベンゾジアゼピン二量体、カンプトテシン、ＳＮ３８、ＰＡＲＰ阻害剤、サリノマイシン、キナーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ及び核ホルモン調節剤からなる群から選択される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項１６】
前記薬物複合体が、
2019517564.tif 000009
によって表される請求項１〜１５のいずれか一項に記載の薬物複合体。
【請求項１７】
以下の式で表されるシラノール系治療的ペイロードならびにその薬学的に許容される塩、共結晶、立体異性体、代謝物、互変異性体、溶媒和化合物及び水和物。
2019517564.tif 000010
（式中、
Ｄは、標的細胞または組織に作用することができる薬物部分であり、
Ｙは、結合手及びＣ１−２０アルキレンからなる群から選択される二価スペーサ部分であり、ここで、Ｃ１−２０アルキレンの１、２、３または４個のメチレン単位は、Ｃ３−８シクロアルキレン、Ｃ２−１０アルケニレン、Ｃ２−１０アルキニレン、アリール、スピロ環、ヘテロアリール、−ＮＲ１Ｙ−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１Ｙ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｃ（＝ＮＲ１Ｙ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−１５アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−、−ＮＲ１Ｙ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｓ−Ｃ１−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２）ｓ−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−Ｃ０−６アルキル−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ１−６アルキル−、−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｎ（Ｃ１−３アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキル−、−Ｎ（Ｒ１Ｙ）ＳＯ２−Ｃ０−６アルキル−、−ＳＯ２−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−、−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−ヘテロシクリル−Ｃ０−６アルキル−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１Ｙ−Ｃ０−６アルキレン−ヘテロシクリル−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−ＮＲ１Ｙ−Ｃ（Ｏ）−、及び−Ｏ−Ｃ１−１５アルキレン−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｙ−、−Ｏ−Ｃ１−６アルキレン−によって任意選択で及び独立して置換され、ここで、Ｙは、任意選択で置換され、
各々の場合に独立して、Ｒ１Ｙは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環からなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキル、ハロアルキル、ハロシクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロハロアルキル、ヘテロハロシクロアルキル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、単環式もしくは二環式の複素環は、任意選択で、−ＣＯＯＨ、カルボニル、オキシム、ヒドラジド、ヒドラジン、尿素、チオ尿素、アミジン、グアニジン、スルホンアミド、アシルスルホンアミド、及びスルホニルアミドから選択される１つ以上の置換基で置換されており、
ｓは、１〜１５の整数であり、
Ｒ１及びＲ２は、各々、−ＯＨ、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、−Ｃ１−６アルキル−ＮＲａＲｂ、フェニル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−６アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、オキソ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−６アルキル）２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＦ３、−ＰＯ３Ｈ、−ＯＰＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａ−ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、及び−ＳＯ２−ＮＲａ−Ｃ１−６アルキルからなる群から選択された１以上の置換基によって任意選択で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、及びＤの任意の対の組み合わせは、独立して、それらが結合している原子と一緒に、各々、４〜１０員の炭素環もしくは複素環またはスピロ環を形成してもよく、ここで、４〜１０員の複素環は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮから選択される１以上の追加のヘテロ原子を任意選択で含んでもよく、ここで、４〜１０員の炭素環または複素環は、任意選択で置換され、形成された各環は、任意選択で、単一の共有された原子または単一の共有された結合を介して別のものに縮合していてもよく、
Ｒａ及びＲｂは、各々の場合、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルからなる群から独立して選択され、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、及びフェニルは、任意選択で置換されていてもよく、またはＲａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒に、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮから選択される追加のヘテロ原子を任意選択で含む４〜８員の複素環を形成し、ここで、前記４〜８員のヘテロ環式環は、任意選択で置換されている。）
【請求項１８】
Ｒ１及びＲ２が同じでも異なっていてもよい請求項１７に記載のシラノール系ペイロード。
【請求項１９】
Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルから選択される請求項１７または１８に記載のシラノール系ペイロード。
【請求項２０】
Ｒ１及びＲ２がメチルである請求項１９に記載のシラノール系ペイロード。
【請求項２１】
前記ペイロードが、細胞内生体分子標的に結合することができる請求項１７〜２０のいずれか一項に記載のシラノール系複ペイロード。
【請求項２２】
前記ペイロードが、細胞傷害性剤、代謝調節剤、抗炎症剤、抗ウイルス剤、抗感染剤、抗原、ｓｉＲＮＡ、ｍＲＮＡ、及びｍｉＲＮＡからなる群から選択される疾患修飾剤のシラノール系類似体である請求項１７〜２１のいずれか一項に記載のシラノール系ペイロード。
【請求項２３】
前記ペイロードが、以下の化合物によって表される請求項１７〜２２のいずれか一項に記載のシラノール系ペイロード。
2019517564.tif 000011
【請求項２４】
請求項１７〜２３のいずれか一項に記載のシラノール系ペイロードを細胞または組織に送達する方法であって、前記細胞または組織を以下によって表される薬物複合体と接触させることを含む方法。
2019517564.tif 000012
（式中、
Ｌｉｇは、標的化部分であり、
Ｌ１は、リンカー部分であり、
Ａは、アダプター部分または結合手であり、
Ｙ２は、Ｌ２２または−ＢＯ−Ｌ２２−ＳＬ−で表され、ここで、ＢＯは、結合手であるかまたは縮合された双直交リンカー部分であり、Ｌ２２は、第２のリンカー部分であり、ＳＬは、任意選択による触媒部分であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、各々、Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、
ｎは、１、２、３、４、５、６、または７であり、
Ｙは、二価スペーサ部分であり、
Ｄは、各々の場合、薬物部分である。）