(57)【要約】  所望のゼロ次放出プロフィールで大環状ラクトンを放出することができ、薬物送達システムが開示される。当該システムは、熱可塑性ポリマーの使用、特にポリエチレンビニルアセテートコポリマー（ＥＶＡ）の使用に基づいている。本発明の薬物送達システムは、好ましくは飽和濃度を優に上回る濃度で大環状ラクトンが含有される非多孔質の固体リザーバー、および最初は薬物が充填されていないリザーバーを被覆する非多孔質のスキンを含む。当該システムは、好ましくはロッドの形態にあり、コアおよびスキンが同心であり、ロッドの端面がスキンで被覆されない。【特許請求の範囲】
【請求項１】
大環状ラクトンが充填された薬学的に許容し得るポリエチレンビニルアセテートコポリマーで作られた非多孔質の固体リザーバーおよびリザーバーを覆う非多孔質のスキンを含み、スキンはポリエチレンビニルアセテートコポリマーを含み、大環状ラクトンが薬物送達システムのスキンを通した拡散により実質的に放出される、活性成分としての大環状ラクトンの放出制御のための薬物送達システム。
【請求項２】
リザーバー中で使用されるポリエチレンビニルアセテートコポリマーが、ビニルアセテートを２５から３５重量％含む、請求項１に記載の薬物送達システム。
【請求項３】
スキン中で使用されるポリエチレンビニルアセテートコポリマーが、ビニルアセテートを７重量％から３５重量％、好ましくは１５から３０重量％含む、請求項１または２に記載の薬物送達システム。
【請求項４】
リザーバーおよびスキンが、同じポリエチレンビニルアセテートコポリマーを含む、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項５】
ポリエチレンビニルアセテートコポリマーのビニルアセテート含有量が２８重量％である、請求項４に記載の薬物送達システム。
【請求項６】
リザーバーおよびスキン層がロッドの軸と同心である、円柱状ロッドの形態の、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項７】
大環状ラクトンが、イベルメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ドラメクチン、アバメクチンおよびこれらの混合物から成る群から選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項８】
リザーバーが放射線造影剤、好ましくは硫酸バリウムを含む、請求項１から７のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項９】
２５℃における飽和濃度を超える濃度で大環状ラクトンが充填された熱可塑性ポリマー、好ましくはポリエチレンビニルアセテートコポリマーの固体リザーバーが、大環状ラクトンが充填されていない熱可塑性ポリマー、好ましくはポリエチレンビニルアセテートコポリマーと共に共押出され、および得られた共押出物が切断され、切断方向が押出方向とは実質的に異なり、好ましくは押出方向に対して垂直である方法によって得られる、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１０】
送達システムがインプラントの形態である、請求項１から９のいずれか一項に記載の薬物送達システム。
【請求項１１】
動物における抗寄生虫薬の製造のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の薬物送達システムの使用。
【請求項１２】
動物が、イヌ科、ネコ科、げっ歯類、ウマおよびウシの群から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
イヌ科およびネコ科における犬糸状虫の幼虫による感染症の治療または予防における、請求項１１または１２に記載の使用。
【請求項１４】
大環状ラクトンの寄生虫駆除有効量を含む請求項１から１０のいずれかに記載の薬物送達システムを動物に投与することを含む、動物における寄生虫症の治療方法。
【請求項１５】
寄生虫症が、イヌ科またはネコ科における犬糸状虫感染症である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１から１０のいずれかに記載の薬物送達システムが、皮下インプラントとして投与される、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、薬物送達システムに関し、特に動物に対する活性成分としての大環状ラクトンの放出制御のためのインプラントに関する。本発明は、また、このような薬物送達システムの使用およびこれらの製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
大環状ラクトン、すなわちアベルメクチンおよびミルベマイシン系の化合物は、強力な内部及び外部寄生虫薬である。この系に属する化合物は、天然産物またはこれらの半合成誘導体のどちらかである。これらの２つの系の化合物の構造は、密接に関係しており、両方とも複雑な１，６−員環の大環状ラクトン環を共有し、アベルメクチンは、ラクトン環の１，３位に二糖置換基を含み、ミルベマイシンは含まない。
【０００３】
大環状ラクトン、例えばイベルメクチンは、獣医学における抗寄生虫の薬物治療として一般に使用される。これは、最も一般的なカイチュウ属、大部分のダニおよびある種のシラミに対して有効である。
【０００４】
この目的を達成するために、活性化合物の放出制御ができる、好ましくは長期間一定放出をもたらすことができる薬物送達システムにおいて、大環状ラクトンを与えることが望ましい。
【０００５】
当技術分野で認められるように、一定放出を達成することは困難である。全部ではないが大部分の放出制御システムは、初期に高放出する（バースト放出）。対時間の放出曲線におけるその後の放出は、通常ある程度の下降を示し、急勾配の線形曲線（一次放出）から、より望ましいほぼゼロ次放出の平坦な曲線に変化する。取り組む目的は、ゼロ次放出（すなわち、まさに平坦な対時間の放出曲線）を得ることにある。
【０００６】
イベルメクチンのインプラントに関する参考文献は、Ｍａｅｄａ  Ｈらの「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ  ｕｓｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎ、」、Ｉｎｔ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２６１、９−１９頁（２００３年）である。この参考文献では、側方の不浸透性剤皮（すなわち、端部を除くあらゆるところの剤皮）で被覆された薬物充填シリコーンマトリックスを有する円柱状インプラントが検討されている。この「被覆ロッド」型のインプラント設計により、構造体の非被覆端部においてのみ薬物放出を起こすことができる。当該参考文献は、シリコーンコアマトリックスが不浸透性剤皮で側方に被覆されていない設計とこの設計を比較している。（「マトリックス放出」と表現できる）後者のインプラントからの放出は、一次放出であるとされている。
【０００７】
当該論文の要旨は、「被覆ロッド」設計は、ゼロ次放出への取組みが可能であることを示すことである。しかし、十分な放出を獲得するためにはさらなる手段が必要とされている。例えば２−３カ月の期間、ほぼゼロ次放出をもつためには、ポリエチレングリコールを添加することが必要である。そのような添加物がないと、放出が不十分なレベルとなることが当該論文から推論できる。
【０００８】
添加物を使用する必要は、概して不利益である。例えば、添加物の安全性の証拠を提供することが必要となる。特に、好ましいＰＥＰＰＧに対して、安全性の立証には、未知の結果を有する広範囲の毒性学的研究が要求され得る。相当量の添加物についての別の重大な欠点は、これが結果的に活性成分を収容するインプラント中の空隙をより小さくしてしまうという点にある。インプラントでは、許容されるインプラントの寸法を保持するために、薬物の高い充填量を用いることは極めて重要である。組成物のかなりの量が不活性な添加物から成る場合、これはインプラントにより大きな寸法をもたらしてしまう。
【０００９】
放出特性がインプラントの担体材料の選択に依存するよりも添加物の含有に依存する場合、当業者にはこれが欠点としてさらに認識できる。添加物の含有は、製造プロセスを複雑にしてしまい、添加物の数を少なく保持したい一般的な要求と相容れない。その上、そのようなシステムにおける組成物の任意の変更は放出特性を劣化させるリスクを伴うので、放出に影響する添加物の必要性は（他の目的で必要であり得る）他の添加物を含める自由度を低いものにしてしまう。
【００１０】
薬物充填インプラントの場合、このことは、例えば、放射線造影剤などの有用な添加物を含める自由度がより低いことを意味する。後者、例えば硫酸バリウムは、インプラントの迅速な除去が求められる際に、インプラントの位置を特定する重要なツールである。位置の特定は、長期間の放出を提供する薬物送達システムにとって重要であると認められている。例えば、速効型薬物の単一用量を摂取した結果として動物に有害事象が認められる場合、薬物投与をたやすく中止することができる。しかし、これらの状況が長期間の放出を提供するインプラントのケースで起こった場合、インプラントを除去する必要がでてくる。このため、体内においてインプラントの位置を特定できることが重要である。この目的を達成するには、Ｘ線は最も適切な技術である。この技術には、放射線造影剤の包含により得られる薬物送達システムのＸ線可視性が必要である。
【００１１】
さらに、放出特性が細孔またはチャネルの構造に依存し、当該放出が添加物を用いて調整されなければならない、Ｍａｅｄａらによって開示されたシステムなどの薬物送達システムは、プロセスおよび設計の観点から比較的複雑である。Ｍａｅｄａらにおいて開示された被覆ロッドは、本質的に、（１つまたは複数の）水溶性薬物および場合によって水溶性添加剤も含有するマトリックスである。このマトリックスは、水不浸透性のスキンで覆われている。放出のメカニズムは、開口した末端を介する水の進入であり、薬物は、ゼロ次に近い様式で、末端を介するのみでゆっくりと放出される。水の進入および水溶性材料の溶解の結果、開口した多孔質のチャネル構造が形成される。水不浸透性スキンの目的は、側方側を介する放出を阻止することにある。
【００１２】
本発明は、リザーバー型の薬物送達システムである。リザーバーは本質的に非多孔質であり、薬物放出はシステム中への水の進入によって駆動はされない。放出メカニズムは、むしろ非多孔質のポリマー媒体を通した薬物分子の拡散に基づく。剤形、例えばインプラントの内部では、被覆ロッド設計に反して水が拡散プロセスで役割を果たさない。したがって、開口端部を介する溶解は、システムの定常状態の放出にわずかに貢献するだけで、放出は、主として側方の速度制御スキンを介して行われる。
【００１３】
大きな利点は、放出が側方側の表面積に比例することであり、したがって、選択された直径では、放出はインプラントの長さに比例する。
【００１４】
その上、Ｍａｅｄａらにおいては、ゼロ次のインビボ放出動態は観察されていない。
【００１５】
大環状ラクトンを長期間放出でき、好ましくは放出が一定レベルである、大環状ラクトンの放出制御のための薬物送達システムを提供することが望ましいと考えられる。また、簡単で直接的なプロセスにおいて製造できる、大環状ラクトンの放出制御のための薬物送達システムを提供することも望ましいと考えられる。添加物の含有に対する許容性が良好であり、特に放射線造影剤の含有を可能にする、大環状ラクトンの放出制御のための薬物送達システムを提供することがさらに望ましいと考えられる。
【００１６】
「被覆ロッド」型のインプラントの別の欠点は、過量放出から本質的には保護されないことである。過量放出とは、インプラントが挿入前または挿入時に破損する場合、この中に含有されている多量の用量の時期を失した不要な放出を意味する。したがって、例えば被覆ロッドを２つの断片に切断すると、不可避的に放出の倍増ならびに早期の欠乏をもたらす。後者は特に憂慮すべきことであり、予期せぬ早期の欠乏は、インプラントを保持している動物を保護されないままにしてしまう。本発明によるリザーバー型のインプラントは、過量放出に対して実質的に抵抗性がある。インプラントを半分に切断しても、放出率に実質的に影響しない。他方、放出が水性環境（例えば体液）に曝される表面積に比例することを実現する被覆ロッド設計の場合、スキンへの損傷は、直ちに大幅に増加された放出率をもたらしてしまう。
【００１７】
Ｍａｅｄａらの教示に基づくと、当業者は、前述の所望に対処するシステムを発見することが困難である。そのため、著者らは、プロテインのマトリックス放出と比べてイベルメクチンに対しては、放出制御の新規な方法が必要であると教示する。このことは、他の著者らとも一致しており、例えば、放出制御のための薬物送達システムに対するさらなる背景が、Ｒａｊａｎ  Ｂａｗａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １  １９８５年、２５９−２６５頁による論文内に見出すことができる。エチレンビニルアセテートコポリマーなどの生体適合性ポリマーをベースにした放出システムを参照すると、これらのポリマーは、６００Ｄａ（ｇ／モル）より大きい分子に対して不浸透性であることが示されている。これらの場合において、複雑な相互接続した細孔のネットワークが形成されるならば放出が得られることがさらに記載されている。このことは、当分野における専門家に良く認識されており、別の背景参照、「Ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９（４９７６）１９９０年、１５２７−１５３３頁から明らかである。この著者は、放出されるべき薬物は６００より低い分子量をもつ必要があることを確証し、細孔通路の形成を介して巨大分子を放出できることを裏付けている。
【００１８】
前述に基づくと、当業者は、分子量が６００である決定的な上限を超える大環状ラクトン（例えば、モキシデクチンの分子量は約６４０ｇ／モルであり、イベルメクチンは８７５ｇ／モル程の大きさである。）の放出制御に対処する場合、困難に直面する。
【００１９】
大環状ラクトンのインプラントを提供する試みに関するさらなる背景として、ＢＲ  ＰＩ０５０４２４４に対して参照がなされる。この文書は一般的に、エチレンビニルアセテートおよびポリジメチルシロキサン（シリコーン）の皮下インプラントを記載している。当該インプラントは、本質的に、最初に活性成分をシリカと混合し、次にポリマーまたはシリコーンと混合することにより製造される。当該文書には、記載された技術に基づいてインプラントを実際に製造することを可能にする十分な詳細が提供されていないが、活性成分が連続的なポリマーマトリックス中には取り込まれないが、シリカ相を有するシステム中に取り込まれることは明らかである。典型的には、浸透限界（粒子の相互接続が発生するポイント）は、シリカの材料などの表面積が大きい材料では低いので、シリカが相互接続する粒子のネットワークの生成に役立つことが期待されるべきである。シリカは、マトリックスを通して多孔性の通路を効果的に生成し、この文書もまた、ポリマー自体を通る大環状ラクトンの放出に対する反論を述べている。
【００２０】
別の参考資料は、ＷＯ０３／００２１０２である。この文書は、活性物質の持続放出のためのシラスティックベースの小型インプラントに関している。前述の過量放出の危険を認識して、当該文書は、幾らか機械的な解決法を提供している。当該文書は、過量放出の防止に役立つ製剤技術を探索するのではなく、むしろ小型のインプラントまたはペレットを複数含む持続放出器を記載している。したがって、前述の危険性が、個々のインプラントの極めて小さいサイズにより阻止されている。この器具は実用上煩雑で、長期の作用を有する単一のインプラントという理想からは程遠い。小型インプラントは、非常に多数の活性化合物向けに開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】ブラジル特許出願公開第ＰＩ０５０４２４４号明細書
【特許文献２】国際公開第０３／００２１０２号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ｍａｅｄａ  Ｈら、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｉｖｅｒｍｅｃｔｉｎ  ｕｓｉｎｇ  ｓｉｌｉｃｏｎ、」、Ｉｎｔ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ、２６１、９−１９頁（２００３年）
【非特許文献２】Ｒａｊａｎ  Ｂａｗａら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  １  １９８５年、２５９−２６５頁
【非特許文献３】「Ｎｅｗ  ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」、Ｒｏｂｅｒｔ  Ｌａｎｇｅｒ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４９（４９７６）１９９０年、１５２７−１５３３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
当技術分野で未だに満たされていない別の要望は、大環状ラクトン化合物の１年以上の長期放出、好ましくは少なくとも１．５から３年の長期放出を可能にする薬物送達システム、好ましくはインプラントを提供することにある。特に、前述の使用期間中、ほぼゼロ次放出を示すような長期放出薬物送達システムを提供することが望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
（発明の要旨）
前述の要望の１つ以上にさらに良く対処するために、１つの態様において、本発明は、大環状ラクトンが充填された薬学的に許容し得る非分解性の熱可塑性ポリマー、好ましくはポリエチレンビニルアセテートコポリマーで作られた非多孔質の固体リザーバーおよびリザーバーを覆う非多孔質のスキンを含み、当該スキンは、その中に大環状ラクトンが存在する熱可塑性ポリマー、好ましくはポリエチレンビニルアセテートコポリマーを含む、活性成分としての大環状ラクトンの放出制御のための薬物送達システムである。
【００２５】
別の態様は、大環状ラクトンが充填された薬学的に許容し得るポリエチレンビニルアセテートコポリマーで作られた非多孔質のリザーバーおよびリザーバーを覆う非多孔質のスキンを含み、当該スキンは、ポリエチレンビニルアセテートコポリマーを含み、大環状ラクトンが、薬物送達システムのスキンを通した拡散によって実質的に放出される、活性成分としての大環状ラクトンの放出制御のための薬物送達システムである。
【００２６】
別の態様は、リザーバーおよびスキン層がロッドの軸と同心である、円柱状ロッドの形態の上記の薬物送達システムである。
【００２７】
別の態様において、本発明は、大環状ラクトンが充填された熱可塑性ポリマー、好ましくはポリエチレンビニルアセテートコポリマーのコアが、大環状ラクトンが充填されていない熱可塑性ポリマー、好ましくはポリエチレンビニルアセテートコポリマーと共に共押出され、得られた共押出物が切断され、切断方向が押出方向とは実質的に異なり、好ましくは押出方向に対して垂直である方法によって得られる、活性成分としての大環状ラクトンの放出制御のための薬物送達システムである。
【００２８】
さらなる態様では、本発明は、抗寄生虫インプラントとしての薬物送達システムの使用および関連する治療方法、すなわち動物における寄生虫病の治療方法に属し、この方法には、大環状ラクトンの寄生虫駆除有効量を含む上記の薬物送達システムを動物に投与することが含まれる。
【００２９】
さらに別の態様では、本発明は、放出プロフィールがほぼゼロ次であり、下記に規定する過量放出がなされないようにする、大環状ラクトンの放出制御のための薬物送達システムを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１Ａ】（イベルメクチンが充填された）変形体Ａおよび（モキシデクチンが充填された）変形体Ｅの２層繊維の断面写真である。
【図１Ｂ】（イベルメクチンが充填された）変形体Ａおよび（モキシデクチンが充填された）変形体Ｅの２層繊維の断面写真である。
【図２】変形体Ａのインプラント設計の、イベルメクチンのインビトロ放出を示すグラフである。
【図３】変形体Ｂのインプラント設計の、イベルメクチンのインビトロ放出を示すグラフである。
【図４】変形体Ｃのインプラント設計の、イベルメクチンのインビトロ放出を示すグラフである。
【図５】変形体Ｄのインプラント設計の、イベルメクチンのインビトロ放出を示すグラフである。
【図６】変形体Ｅのインプラント設計の、モキシデクチンのインビトロ放出を示すグラフである。
【図７】変形体Ｆのインプラント設計の、イベルメクチンのインビトロ放出を示すグラフである。
【図８】変形体Ｇのインプラント設計の、イベルメクチンのインビトロ放出を示すグラフである。
【図９】変形体Ｈ（断面切断）のインプラント設計の、イベルメクチンのインビトロ放出を示すグラフである。
【図１０】変形体Ｊのインプラント設計（短縮したインプラント）の、イベルメクチンのインビトロ放出を示すグラフである。
【図１１】変形体Ａ１、Ａ２およびＢ１ならびにＪ１のインプラント設計の、イベルメクチンの３３３日間の長期インビトロ放出を示すグラフである。
【図１２】変形体Ｅ１およびＦ２のインプラント設計の、モキシデクチンの３３３日間の長期インビトロ放出を示すグラフである。
【図１３】変形体Ａ１、Ａ２およびＢ１のインプラント設計の、イベルメクチンの６０９日間の長期インビトロ放出を示すグラフである。
【図１４】イヌにおける２６０日目までのイベルメクチンのインビボ血漿レベルを示すグラフである。
【図１５】イヌにおける５３２日目までのイベルメクチンのインビボ血漿レベルを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な記述
広義では、本発明は、薬物送達システムに賢明な設計が選択される場合、大環状ラクトンが、分子量が比較的高いにもかかわらず熱可塑性コポリマーを使用する非多孔質のリザーバーシステムから放出され得るという予期せぬ発見に基づいている。特に、本発明は、熱可塑性ポリマー、とりわけエチレンビニルアセテートコポリマーが、非多孔質のポリマー媒体を通して、その分子量が比較的高いにもかかわらず、拡散に限定された大環状ラクトンの放出を提供できるという予期せぬ発見に基づいている。
【００３２】
このことは、いくつかの利益をもたらす。それゆえに、スキンの厚みおよび／またはエチレンビニルアセテートコポリマーのグレードを変化させることにより、放出率の簡単で単純明快な調整を行うことができる。本発明の薬物送達システムは、共押出技術を用いる経済的に魅力のある単純明快な製造プロセスにおいて製造することができる。ほぼゼロ次の放出動態が、達成可能である。当該システムは、過量放出（すなわち、多量の薬物の時期を失した不要な放出）に対する良好な強靭さを有し、残留物の含有量が低く（すなわち、多量の活性成分がシステムから放出され、比較的少量（典型的には１０−３０ｗｔ％）だけが放出されないで、残存量として送達システム中に残る）、長期作用システム（例えば、１−３年）を製剤化する可能性を提供する。
【００３３】
前述した設計には、好ましくは２５℃における飽和濃度を超える濃度で活性成分が存在する固体の非多孔質リザーバーが関係する。より好ましくは、放出された活性化合物量を確実に連続的に補充するように、未溶解活性化合物の十分に大きなリザーバーを確保するために、当該濃度は飽和濃度を優に上回る。
【００３４】
当該設計には、速度制御膜として作用すると考えられる非多孔質のスキンがさらに含まれる。薬物送達デバイスの製造の際に、好ましくは、スキンには活性化合物が充填されていない。製造直後に（すなわち、薬物が充填された固体リザーバーと好ましくは充填されていないスキンとの間に接触があるや否や）、薬物化合物はスキン中へ拡散することができ、溶解した化合物が平衡濃度に達するまでスキン中で溶解することが当業者によって理解される。当該濃度が飽和濃度を下回る限り、スキンを最初から活性化合物が充填された材料で作ること（望まれることもないが）は除外されない。
【００３５】
リザーバーおよびスキンは、本質的に非多孔質である。用語「非多孔質」とは、有効空隙率がほぼゼロであることを示す。これは、薬物送達システムの形態に当然払うべき注意を払うことで、可能な限り空間率が低くなると理解されるべきである。例えば、スキンに覆われていないロッドの側面端部において、少数の活性物質の小区画が環境へ直接連痛されるので、それによって有効多孔率は厳密にはゼロでなくなる。したがって、また、本質的に非多孔質のシステムでは、低いパーセントの活性物質が曝露される可能性があり、それによってリザーバーが多孔質であるかのように局所的に挙動すると考えられることも除外できない。効果的に非多孔性であるリザーバーでは、充填された薬物物質の開孔を通して到達可能な量は、１０ｗｔ．％未満であり、好ましくはおそらくこれより低く、５ｗｔ．％未満、より好ましくは２ｗｔ．％未満である。
【００３６】
したがって、大環状ラクトンの放出は、そこから薬物が移動する多孔質のチャネルによって引き起こされるのではなく、熱可塑性材料自体を通した拡散に完全に基づいている。
【００３７】
本発明の薬物送達システムでは、スキンが固体リザーバーを覆っている。最も簡単明瞭な形状では、このことは、スキンが薬物送達デバイスの外面全体を形成する、すなわち固体リザーバーのどの部分も曝露した状態のままにしておかないことを意味する。このことは、固体リザーバーの曝露部分がない結果として、いかなるバースト放出も回避するという意味で、有益である。しかし、そのようなシステムは、製造の観点からはより高価なものになってしまう。
【００３８】
固体リザーバーおよびスキンを有する薬物送達システムの非常に好ましい製造法には、共押出が含まれる。本明細書では、固体リザーバーの材料とスキンの材料の同心の流れが、同軸ノズルを通って押し出され、内側に固体リザーバーの材料を有する糸状の材料が結果として得られ、こうしてコアを形成し、スキンの材料が当該コアを囲繞する。正常に連続する共押出物の押出量から、共押出物を所望の長さで簡単に切断することにより個々の薬物送達システムを提供することができる。切断は、押出方向とは実質的に異なる方向で（すなわち、押出物をその仮想軸と平行に接合することを避けるように）、好ましくは押出方向に対して垂直に行われる（結果として、コアとスキンが、ロッドの軸と同心である円柱状ロッドが得られる。）。
【００３９】
円柱状ロッドが好ましい形状であるが、本発明の薬物送達デバイスは、例えばバー形状、六角ロッドなどの別の形状もまた有し得ることが理解される。
【００４０】
上記の共押出した円柱状ロッドでは、両側の切断端部は、コアの表面領域を曝すことになる。使用の開始において、これが、これらの開口端部からの作用の発現（バースト相）をもたらすことになる。しかし、その後薬物放出は、主にスキン（共押出物の場合、インプラントの側壁）を通して起こる。
【００４１】
薬物放出のメカニズムは、緻密な非多孔質ポリマーの固体リザーバーおよび速度制御膜を通る拡散駆動型の浸透である。放出はほぼゼロ次である。放出は、例えばスキンの厚み、固体リザーバー中のＥＶＡ組成および／または速度制御膜、ならびに薬物充填を調整することにより調節される。薬物放出を促進する開孔チャネル様構造の形成は概して起こらない。
【００４２】
用語「固体リザーバー」は、薬物送達システムの内側部分を指し、外側部分はスキンである。本発明の薬物送達システムは、単一の固体リザーバーおよびスキンのほかに多くの部分を含むことが考えられる。例えば、当該システムは、多重の同心層を含んでもよい。これは、固体リザーバーとスキンとの間に中間層を含むことができる。これは、また、薬物が充填された中間層の形態の固体リザーバーおよび薬物が充填されていないコアを含むこともできる。
【００４３】
大環状ラクトンは、好ましくは飽和を超える濃度（すなわち、熱可塑性ポリマー中の薬物の溶解性を十分に上回るレベル）で固体リザーバー中に充填されるので、大環状ラクトンは、部分的に固体の状態でおよび部分的に溶解した状態でポリマー中に存在する。固体リザーバー中の大環状ラクトンの初期濃度は、概して、５重量％、好ましくは１０重量％から、より好ましくは２０重量％から、６０重量％まで、好ましくは５０重量％までとなる。しかし、この濃度は変動してもよく、さらに好ましい範囲は２５重量％から５０重量％である。
【００４４】
大環状ラクトン（アベルメクチンおよびミルベマイシン）は、ストレプトマイセス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ）属に属する土壌微生物の生成物またはこれらの化学的誘導体である。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態では、大環状ラクトン、例えばアベルメクチン、ミルベマイシンおよびこれらの誘導体は、これらだけに限定されないが、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチンおよびセラメクチン（アベルメクチンおよびこの誘導体）、ミルベマイシンＤ、ミルベマイシンオキシム、レピメクチンおよびモキシデクチン（ミルベマイシンおよびこの誘導体）、ならびにこれらの混合物を含む群から選択される。
【００４６】
特に企図される大環状ラクトンの寄生虫駆除剤の１つは、イベルメクチンである。イベルメクチンは、アベルメクチンの半合成誘導体であり、一般に、少なくとも８０％の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ａと２０％未満の２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１ｂの混合物として製造される。イベルメクチンは、米国特許第４，１９９，５６９号に開示されている。イベルメクチンは、１９８０年代半ばから様々な寄生虫症を治療するための抗寄生虫薬として使用されている。別の特に企図される大環状ラクトンの寄生虫駆除剤は、モキシデクチンである。
【００４７】
他の大環状ラクトンの寄生虫駆除剤としては、例えば以下のものが含まれる。
【００４８】
アバメクチン  この化合物は、例えば、米国特許第４，３１０，５１９号にアベルメクチンＢ１ａ／Ｂ１ｂとして識別されている。アバメクチンは、少なくとも８０％のアベルメクチンＢ１ａと２０％未満のアベルメクチンＢ１ｂを含有する。
【００４９】
ドラメクチン  この化合物は、２５−シクロヘキシル−アベルメクチンＢ１として知られている。この構造および調製は、例えば、米国特許第５，０８９，４８０号において検討されている。
【００５０】
エマメクチン  この化合物は、また、４”−デオキシ−４”−ｅｐｉ−メチルアミノアベルメクチンＢ１として知られている。この調製は、例えば、米国特許第５，２８８，７１０号および米国特許第５，３９９，７１７号において検討されている。
【００５１】
エプリノメクチン  この化合物は、４”−ｅｐｉ−アセチルアミノ−４”−デオキシ−アベルメクチンＢ１として知られている。これは、ウシの全ての種および年齢群で使用するために開発された。
【００５２】
セラメクチン  この化合物は、また、２５−シクロヘキシル−２５−ｄｅ（１−メチルプロピル）−５−デオキシ−２２，２３−ジヒドロ−５−（ヒドロキシイミノ）−アベルメクチンＢ１モノサッカライドとしても知られている。
【００５３】
ミルベマイシンおよびミルベマイシンオキシム  この化合物は、また、Ｂ４１としても知られている。これは、ストレプトマイセスのミルベマイシン産生株の発酵ブロスから単離される。微生物、発酵条件および単離手順は、例えば、米国特許第３，９５０，３６０号および米国特許第３，９８４，５６４号において検討されている。
【００５４】
モキシデクチン  この化合物は、例えば、米国特許第４，９１６，１５４号において検討されている。
【００５５】
レピメクチン  これは、化学的に修飾されたミルベマイシンマクロライドであり、（６Ｒ，１３Ｒ，２５Ｒ）−５−Ｏ−デメチル−２８−デオキシ−６，２８−エポキシ−１３−［（Ｚ）−［（メトキシイミノ）フェニルアセチル］オキシ］−２５−ミルベマイシンＢと（６Ｒ，１３Ｒ，２５Ｒ）−５−Ｏ−デメチル−２８−デオキシ−６，２８−エポキシ−２５−エチル−１３−［（Ｚ）−［（メトキシイミノ）フェニルアセチル］オキシ］ミルベマイシンＢの混合物である。
【００５６】
放射線造影剤、好ましくは硫酸バリウムを、インプラントをＸ線で可視化させるためにインプラント（例えば、コア）に添加してもよい。硫酸バリウムがある場合、コア材料中に４−３０ｗｔ％、好ましくは６−２０ｗｔ％、より好ましくは８−１５ｗｔ％の濃度で存在する。ＢａＳＯ４が連続したポリマー媒体中に分散させられ、その結果インプラント中に保持されることに注意することは重要である。安全性の理由のため、これは、本質的に重要である。例えば、被覆されるロッドはあまり適当ではあり得ない。浸出プロセスがインプラントを多孔質にするので、インプラントはＸ線を吸収する粒子を容易に失い得る。
【００５７】
本発明を実施する際に使用できる、薬学的に許容し得る非生物分解性の熱可塑性ポリマーは、原則として、製薬学的用途に適切な任意の熱可塑性ポリマーまたはエラストマー材料とすることができる。後者は、当初は生体適合性をおよび加工温度を意味し、この温度は、活性物質の劣化または変換などの悪影響を回避するために、あまり高くなってはならない。加工温度、すなわちポリマーを押し出すことができる温度は、好ましくは１４０℃未満である。適切なポリマーとしては、ポリエチレンビニルアセテート、ポリエチレンメチルアクリレート、ポリエチレンブチルアクリレート、ポリ（エーテル）ウレタンおよびスチレン−ブタジエン−スチレンコポリマーが挙げられる。
【００５８】
好ましい実施形態では、エチレン−ビニルアセテートコポリマー（ポリ−ＥＶＡ）が、この優れた機械的および物理的特性（例えば、材料中の活性物質の溶解性およびこの比較的低い加工温度）の理由から使用される。
【００５９】
固体リザーバーおよび速度制御スキンは、好ましくは両方とも、ポリエチレンビニルアセテートコポリマー（「ＥＶＡ」）から作られる。これらのポリマーのグレードは、通常ビニルアセテートの重量パーセントを基準として特徴付けられる。したがって、「ＥＶＡ−２８」は、ビニルアセテートの含有率が約２８重量％である。
【００６０】
リザーバー中で使用されるＥＶＡは、好ましくはビニルアセテートを１５−４０重量％、好ましくは２５から３５重量％を含み、ＥＶＡ−２８が最も好ましい。速度制御スキン中のビニルアセテートは、約７−３５重量％とし、好ましくは１５から３０重量％とする。スキンもまたＥＶＡ−２８を含むのが最も好ましい。
【００６１】
ポリ−ＥＶＡは、商品名、Ｅｌｖａｘ、Ｅｖａｔａｎｅ、Ｌｕｐｏｌｅｎ、Ｍｏｖｒｉｔｏｎ、Ｕｌｔｒａｔｈｅｎｅ、ＡｔｅｖａおよびＶｅｓｔｙｐａｒで入手できる製品などの、任意の市販されているエチレン−ビニルアセテートコポリマーとすることができる。
【００６２】
本発明の薬物送達システムは、当技術分野で既知のポリマー加工の方法によって製造できる。一般に、これは、例えば混合押出機を用いてアベルメクチン化合物をその中に溶解する前に、リザーバー用のポリマーを加熱することが含まれる。ロッド形状のコアとしてのリザーバーとこれに外接して側方に囲むスキンを有する好ましい同心構造を得る好ましい方法は、単純で簡単明瞭なプロセスである共押出法である。
【００６３】
共押出は、例えば、スキンに使用される熱可塑性顆粒を加工するスキン用押出機、およびリザーバーに使用される顆粒を加工するコア用押出機から成る構成を用いて行うことができ、混合押出機によって送り出されながら、そこで大環状ラクトンおよび場合によって放射線造影剤もポリマー中に取り込まれる。溶融流れは、典型的には、同心開口部を有するスピナレット中で混合され、その結果スキン−コアの繊維が得られる。
【００６４】
当業者には、（別個の回転ポンプを設定することにより制御できる）流速などの加工パラメーターをどのように設定するかが既知である。別のパラメーターは、押出温度である（ＥＶＡの場合、例えば、８０℃から１４０℃、好ましくは９０℃−１２０℃であり、押出速度は、例えば１から５ｍ／分である。）。
【００６５】
押出により、繊維の直径に関して大幅な自由度をもつ同心繊維がもたらされる。本発明のインプラントでは、直径は、概して０．５ｍｍから５ｍｍの範囲にある。好ましい範囲は、１ｍｍから４ｍｍであり、より好ましくは１．５ｍｍから３ｍｍ、最も好ましくは、１．５ｍｍから２．５ｍｍであり、スキンの厚みは、２０から１６０μｍであり、好ましくは、２５から１６５μｍである。得られた糸は、（例えば水浴を用いて）室温に冷却され（例えば空気で）乾燥し、（例えばリールに巻き付けて）貯蔵するまたはさらに加工される（例えば、ロッド、例えば２から１０ｃｍのロッド、好ましくは４から８ｃｍのロッド、最も好ましくは６ｃｍのロッドに切断する。）。
【００６６】
本発明の薬物送達システムは、動物、特に非ヒト動物における抗寄生虫薬として使用できる。抗寄生虫薬とは、動物の寄生虫症を含む寄生虫感染症を治療するための薬を意味する。
【００６７】
用語「（寄生虫）感染症」には、１つ以上の（寄生性）病原体に関連するまたはこれによって引き起こされる状態が含まれ、前記状態には、臨床的な状態および感染動物において直接臨床症状につながらないが、経済的損失につながる状態などの非臨床的な状態が含まれる。そのような経済的損失は、例えば幼若動物における成長の抑制による飼料効率の低下、食肉生産動物における体重増加の低下、反すう動物における乳汁産生の低下、産卵鶏における産卵の低下、ヒツジにおける羊毛産生の低下であり得る。感染症の治療とは、概して、動物における経済的損失が発生するレベルを下回る、寄生虫（例えば蠕虫）負荷の抑制を暗に意味する。
【００６８】
用語「寄生虫症」としては、例えばヒツジおよびヤギの反すう動物における、例えば寄生性胃腸炎または寄生虫性貧血またはウマにおける疝痛などの、１つ以上の寄生虫に関連した臨床的に顕在する状態または寄生虫が直接原因となる疾患が挙げられる。
【００６９】
語句「寄生虫症を含む感染症の治療」とは、感染症もしくは寄生虫症に罹りやすい動物の感染症または寄生虫症の進行を部分的または完全に抑制することを意味し、感染症もしくは寄生虫症に罹っている動物の感染症または寄生虫症の症状を、予防するまたは減少させるもしくは完全に消滅させることを意味しおよび／または感染症もしくは寄生虫症に罹っている動物の感染症または寄生虫症を部分的にもしくは完全に治療することを意味する。
【００７０】
好ましい用途は、特にイヌおよびネコにおける、犬糸状虫の幼虫（すなわちミクロフィラリア）の感染症を予防および治療することにある。
【００７１】
犬糸状虫感染症は、フィラリア菌、ジロフィラリア・イミチス（Ｄｉｒｏｆｉｌａｒｉａ  ｉｍｍｉｔｉｓ）によって引き起こされる。ジロフィラリア・イミチスは、しばしば犬糸状虫と呼ばれるが、ネコおよびフェレットもまた感染させることができる。少なくとも７０種の蚊が、中間宿主としての役割を果たすことができ、アエデス（Ａｅｄｅｓ）、アノフェレス（Ａｎｏｐｈｅｌｅｓ）およびキュレックス（Ｃｕｌｅｘ）は、媒介体として行動する最も一般的な属である。犬糸状虫症は、米国、カナダおよび南ヨーロッパを含む、大多数の温暖、亜熱帯または熱帯の国々で報告されてきた。コンパニオンアニマルでは、感染リスクは、戸外で飼育されるイヌおよびネコにおいて最大である。
【００７２】
ほとんどの寄生虫に関して、犬糸状虫症の原因となるジロフィラリア・イミチス、蠕虫の生活環には様々な生態が含まれる。寄生虫の成体形はかなり大きく、動物の心臓および肺動脈に優先的に生息する。雄の虫は、典型的には、長さが約１２ｃｍ（センチメートル）から約２０ｃｍ、幅が０．７ｍｍから約０．９ｍｍであり、雌の虫は、長さが約２５ｃｍから約３１ｃｍ、幅が約１．０から約１．３ｍｍである。性的に成熟した成虫は、交配後に、長さが僅か３００μｍ（マイクロメートル）、幅が約７μｍのミクロフィラリアを産生する。ミクロフィラリアは、毛細血管床を横切り、血液１ｍｌ当たり約１０３から約１０５ミクロフィラリアの濃度でイヌの脈管系内を循環する。イヌが虫の無い環境に維持される場合、寄生虫の生活環は進行できない。しかし、感染したイヌで吸血中の雌の蚊によってミクロフィラリアが取り込まれる場合、それに続くミクロフィラリアの幼虫への成長が蚊の中で起こる。ミクロフィラリアは、２つの幼虫期（Ｌ１およびＬ２）を経て、最終的に長さ約１．１ｍｍの第３期（Ｌ３）の成熟した幼虫になり、次に蚊の刺傷を通してまたイヌに伝染させることができる。したがって、初感染の理由となるのがこのＬ３期である。感染後３日程の初期に、Ｌ３が第４の幼虫期（Ｌ４）に脱け変わり、その後第５期または未成熟な生体へと脱け変わる。未成熟の成体は、心臓および肺動脈へ移動し、そこで成熟し繁殖し、こうして血液中にミクロフィラリアを産生する。
【００７３】
大環状ラクトンのイベルメクチン、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチンおよびセラメクチンは、現在、犬糸状虫症の予防に使用されている。イベルメクチンは、コンパニオンアニマルにおいて、最も一般に使用される犬糸状虫症の予防薬であり、一般に、推奨される用量レベルにおいて安全であると考えられている。これらの用量を超える場合、振戦、よろめき、瞳孔散大、体重減少または死亡などの副作用が起こり得る。イベルメクチンに対する通常の投与計画の帰結として、治療される動物は、必然的に、長期間にわたり有効性が保持されるための比較的多量の薬物を投与される。その結果として、このことは、処置後直ちに、動物が血流中に非常に高い濃度（この濃度は残りの期間中に漸減する。）のイベルメクチンを有してしまうことを意味する。これは、継続を基準としてイベルメクチンの実質的に一定なレベルが維持されるより好ましい治療プロトコールと対照をなすものである。
【００７４】
今日の発明による薬物送達システムは、インプラントとして投与することができる。しかし、例えば膣内装置または反芻動物における第１胃内への急速投与などの代替の投与形態を意図している。
【００７５】
反芻動物の噴門洞の独特な解剖学的形態を利用して、すなわち第一胃内投与のために、いくつかの改変された放出送達システムが開発されてきた。第１胃内への急速投与は、反芻動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ、バッファロー、ラクダ科の動物、シカなど）に対する特別な処方である。これは、長期間にわたり反芻動物の第１胃−第２胃室に留まる、獣医学の遅延放出の送達システムであり、このシステムでは、治療活性物質は予測可能な遅延放出パターンを有する。そのような第１胃内への急速投与は、通常、投薬銃または別の適切な装置を用いて投与される。
【００７６】
好ましくは、インプラントは皮下に投与される。イヌまたは他のイヌ科の動物およびネコまたは他のネコ科の動物の様な小動物における適切な投与部位は、例えば、臍帯部または首である。他の動物においては、例えば、耳または耳の基底部などの異なる埋め込み部位を使用できる。インプラントは、当技術分野で既知の適切な挿入器で挿入される。
【００７７】
本発明による薬物送達システムは、寄生性の蠕虫もしくは昆虫などの寄生生物による感染症、または動物のコナダニ感染症の治療において有用である。「寄生虫駆除有効量」は、動物中もしくは動物上における寄生虫の数を軽減するまたは減少させる、および／または動物中もしくは動物上の寄生虫の感染症などの感染症の進行を全体的もしくは部分的に抑制するのに必要な、大環状ラクトン化合物の量または分量である。好ましい用量に影響を与える因子としては、例えば、寄生虫の治療されるべき寄生虫種族の感染症および発育期、感染動物の種別（例えば、種属および品種）、年齢、サイズ、性別、飼料、活動性および状態；投与経路；活性、有効性などの薬理学的検討、投与される特定の組成物の薬物動態学および毒性学プロフィールの因子；ならびに本発明による化合物が活性成分の組合せの一部として投与されるかどうかの因子を挙げることができる。したがって、大環状ラクトン化合物の好ましい量は変化し得るので、下記に設定した典型的な用量から逸脱できる。このような用量調整の決定は、概して当業者の技術範囲にある。
【００７８】
好ましい化合物（イベルメクチンおよびモキシデクチン）を参照し、好ましい熱可塑性ポリマー（ＥＶＡ）を選択し、システムの好ましい形状（共押出ロッド）を選択して、本発明により、有効量（例えば、１日当たり２−３μｇ／ｋｇ動物）において１−３年の間大環状ラクトン（特にイベルメクチン）を送達できるインプラントが提供される。いくつかの実施形態では、本インプラントは、大環状ラクトン（特にイベルメクチン）の高用量（例えば１日当たり１０−５０μｇ／動物１ｋｇ）を１年間送達するために使用できる。
【００７９】
本発明は、また、ほぼゼロ次またはゼロ次の放出とみなされる放出プロフィールを有する、大環状ラクトンの放出制御のための薬物送達システムも提供する。
【００８０】
ゼロ次放出またはほぼゼロ次の放出は、当業者に既知の用語である。本発明によると、ゼロ次放出は、下記の方法のどちらかまたは両方によりインビトロ放出率が１で示される。ほぼゼロ次は、１の帰趨から、概して２５％未満、好ましくは１０％未満だけ外れる。
【００８１】
第１の方法では、Ｐｅｐｐａｓ（Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ  ＨｅＩｖ  ６０、４号（１９８５年））の半実験式が、インビトロ放出データに適用される。
【００８２】
【数１】
2012520847.tif 000002
Ｍｔ／Ｍ∞＝薬物の放出率、ｋ＝定数、ｔ＝放出時間である。
【００８３】
「ｎ」値が１．０に接近する場合、これは、非Ｆｉｃｋ型の放出機構（ゼロ次放出動態）を示している。
【００８４】
第２の方法では、放出期間の最後の１０％間のインビトロ放出を、初期のバースト放出後の放出期間の平均インビトロ放出で割る。この比が１．０である場合、完全なゼロ次放出動態が得られる。
【００８５】
インビトロ放出を信頼できるモデルとして採用して、本発明の薬物送達デバイスにより、好ましくは少なくとも１００日間、より好ましくは１年間以上、（初期のバースト放出後の）インビボ放出のプロフィールが可能になる。本発明によるインプラントで得られた血清レベルは、インビボレベルの驚くべき平坦な進行を示す。開始レベルは半定常レベルよりも僅か約５０％高いだけであり、このインプラントは、実にほぼゼロ次の放出動態を示す。これは、大環状ラクトンの制限される治療濃度域の観点から注目に値する利益をもたらし、特に、好ましい薬物のイベルメクチンの治療濃度域、イヌ科およびネコ科においてはそうである。実際、本発明の薬物送達システムのほぼゼロ次の放出特性により、このシステムがイヌ科およびネコ科における用途に並外れて適切なものとなる。
【００８６】
別の実施形態では、（ｉ）薬物が充填された非生分解性熱可塑性ポリマーのコア層、（ｉｉ）薬物が充填された非生分解性熱可塑性ポリマーの中間層および（ｉｉｉ）中間層を被覆する非薬物添加の非生分解性熱可塑性ポリマーのスキンを含み、前記コア層は第１の化合物、特に抗寄生虫化合物が充填されており、前記中間層は第２の化合物、特に抗寄生虫化合物が充填されている少なくとも１つの区画を含む、大環状ラクトンの放出のための薬物送達システムが提供される。
【００８７】
少なくとも１つの薬学的に活性な化合物は、大環状ラクトンである。第２の薬学的に活性な化合物は、別の大環状ラクトンまたは別の薬物、特に抗寄生虫化合物とすることができる。
【００８８】
１つの実施形態では、コア層は薬物送達システムのコアを形成する。代替の実施形態では、薬物送達システムは、当該コア層で覆われた追加の非薬物添加のコアを含む。
【００８９】
本発明による薬物送達システムは、上で言及したコア層、中間層およびスキン層以外のさらに多くの層をまた含んでもよい。当該複数層は、送達システムの成形に使用される３軸または多軸繊維を形成する。
【００９０】
本発明のこの薬物送達システムは、好ましくは単一区画システムであり、これは、システム全体が、同じタイプの薬物充填リザーバー（例えば繊維）から作られる同じ区分から成ることを意味する。繊維は、３つ、４つまたはさらに多くの層から成ることができ、その内少なくとも２つの層に活性成分が充填される。
【００９１】
本発明は、以下の非制限的実施例および非制限的図表を参照して例示される。
【実施例】
【００９２】
実施例Ｉ
インプラントは、以下に例示した共押出プロセスにより調製される。
Ａ  プレミックスの成形
大環状ラクトン；ＥＶＡ２８粉末（ビニルアセテートを２８重量％含有するエチレンビニルアセテートコポリマー）；および場合により硫酸バリウムを用いて乾燥粉末混合を行う。大環状ラクトンを、Ｒｈｏｎｒａｄ（バレル−フープ原理）を用いるステンレス鋼ドラム内で、約４７ｒｐｍの一定の回転速度で６０分間ＥＶＡ２８粉末と混合する。
【００９３】
Ｂ  薬物添加コアの押出
均質化された粉末プレミックスを、２５ｍｍの共回転２軸スクリュー混合押出機を用いて、混合、押出加工する。得られるポリマーストランドを、造粒機を用いて顆粒にカットする。その後、共押出を容易にするために、顆粒を０．１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムで潤滑にする。結果として得られるこのような顆粒の実施例の組成は以下のとおりである（全ての組成は、重量パーセントで与えられる）。
【００９４】
【表１】
2012520847.tif 000003
【００９５】
Ｃ  共押出
Ｆｏｕｒｎｅ共押出機（１８／１５ｍｍスクリュー）を、２層繊維の共押出のために用いる。共押出機は３台の押出機を有しているが、２台だけをこのプロセスで用いる。１８ｍｍの押出機がコア材料を加工し、他方１５ｍｍの押出機がスキン層を加工する。２台の押出機は、２台の別個の回転ポンプを有する２区画の回転ブロックで接続されている。これらのポンプは、ポリマーメルトの体積流量を正確に制御するために用いられる。両層の厚みは、体積流量を制御することにより調整できる。２つのポリマーメルトの流れは、スピナレット内で混ぜ合わされ２層繊維を形成する。目標とする繊維の直径は、２．５ｍｍである。全ての同心繊維は、８５−１０５℃において１．５ｍ／分の速度で押出し加工される。調製した繊維の実施例を、以下の表にまとめる。
【００９６】
【表２】
2012520847.tif 000004
【００９７】
（イベルメクチンが充填された）変形体Ａおよび（モキシデクチンが充填された）変形体Ｅの２層断面の典型例の写真を、写真１Ａおよび写真１Ｂにそれぞれ提供する。
【００９８】
Ｄ  切断
押出後、収集した２層繊維を６ｃｍのインプラントに手作業で切断する。インプラントは、密閉した容器内で２−８℃において保管する。
Ｅ  水中０．９％ＳＬＳにおける３７℃におけるインビトロ放出率
イベルメクチン含有インプラントのインビトロ放出の結果を、表３Ａに示す。図２は、インプラント設計の変形体Ａのインビトロ放出のプロフィールを示している。図３は、インプラント設計の変形体Ｂのインビトロ放出のプロフィールを示している。図４は、インプラント設計の変形体Ｃのインビトロ放出のプロフィールを示している。図５は、インプラント設計の変形体Ｄのインビトロ放出のプロフィールを示している。
【００９９】
【表３】
2012520847.tif 000005
【０１００】
モキシデクチン含有インプラントのインビトロ放出の結果を、表３Ｂに示す。図６は、インプラント設計の変形体Ｅのインビトロ放出のプロフィールを示している。図７は、インプラント設計の変形体Ｆのインビトロ放出のプロフィールを示している。図８は、インプラント設計の変形体Ｇのインビトロ放出のプロフィールを示している。
【０１０１】
【表４】
2012520847.tif 000006
【０１０２】
実施例ＩＩ
断面に切断を施して異なる設計の３つのインプラントに損傷を与え、２つの新たに付加された繊維の開口端部を生ぜしめた（表４）。これらの損傷は、過量放出に対する強靭さを例示するために採り入れた。
【０１０３】
【表５】
2012520847.tif 000007
【０１０４】
損傷を与えられたイベルメクチン含有インプラントのインビトロ放出の結果を、表５に示す。図９は、インプラント設計の変形体ＨおよびＡ１のインビトロ放出のプロフィールを示す。
【０１０５】
【表６】
2012520847.tif 000008
【０１０６】
実施例ＩＩＩ
インビトロ放出率に対するインプラントの長さの効果
【０１０７】
【表７】
2012520847.tif 000009
【０１０８】
イヌのインビボ試験ための有用なインプラントのバッチを作製するために、６ｃｍのインプラントのバッチＡ１の長さを短くして４ｃｍにし、バッチＪ１を得た。
【０１０９】
損傷を与えられたイベルメクチン含有インプラントのインビトロ放出の結果を、表６Ｂに示す。図１０は、インプラント設計の変形体ＪおよびＡ１のインビトロ放出のプロフィールを示している。
【０１１０】
【表８】
2012520847.tif 000010
【０１１１】
実施例ＩＶ
３つのイベルメクチンインプラント（Ａ１、Ａ２およびＢ１）ならびに２つのモキシデクチンインプラント（Ｅ１、Ｆ２）の５つのバッチについて、最大３３３日までの長期間のインビトロ放出率を解析した（７Ａおよび表７Ｂを参照されたい。）。
【０１１２】
【表９】
2012520847.tif 000011
【０１１３】
【表１０】
2012520847.tif 000012
【０１１４】
図１１は、インプラント設計の変形体Ａ１、Ａ２、Ｂ１の３３３日目までのインビトロ放出のプロフィールを示している。
【０１１５】
図１２は、インプラント設計の変形体Ｅ１およびＦ２のインビトロ放出のプロフィールを示している。
【０１１６】
放出動態の評価
バッチＡ１、Ａ２、Ｂ１、Ｅ１およびＦ２のインビトロ放出動態を、２つの別個の方法により評価した。
【０１１７】
第１の方法では、Ｐｅｐｐａｓ（Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ  ６０、４号（１９８５年））の半実験式が、インビトロ放出データに適用された。
【０１１８】
【数２】
2012520847.tif 000013
Ｍｔ／Ｍ∞＝薬物の放出率、ｋ＝定数、ｔ＝放出時間である。
【０１１９】
「ｎ」値が１．０に接近する場合、これは、非Ｆｉｃｋ型の放出機構（ゼロ次放出動態）を示している。
【０１２０】
第２の方法では、放出期間の最後の１０％間のインビトロ放出を、モキシデクチンのインプラントに関しては１５−３２３日目の平均インビトロ放出率で割り、イベルメクチンのインプラントに関しては、１０−３３３日目の平均インビトロ放出率で割った。当該率が１．０である場合、完全なゼロ次放出動態が得られる。
【０１２１】
注記：適用した計算に関しては、放出率の定常状態がそれぞれ放出のおよそ９日後または１４日後に達成されたので、（イベルメクチンのインプラントでは）最初の９日分および（モキシデクチンのインプラントでは）最初の１４日分の放出曲線を削除した。
【０１２２】
以下の結果が見出された。
【０１２３】
【表１１】
2012520847.tif 000014
【０１２４】
【表１２】
2012520847.tif 000015
【０１２５】
いくつかのインプラント（Ａ１、Ｂ１およびＥ１）は、ほぼ完全なゼロ次放出動態を示す。インプラントの放出動態は、コア中の活性化合物の濃度を変える（Ａ１をＡ２と比較されたし。）または別のスキンポリマーを塗布することにより（Ｅ１対Ｆ２）、よりマトリックス型に変えることができる。
【０１２６】
当該データにより、インプラントの設計を変えることにより、絶対放出率（表７Ａおよび７Ｂ）ばかりではなく、放出動態もまた調節できることが明らかになった。
【０１２７】
実施例Ｖ
イベルメクチンインプラントの３つのバッチ（Ａ１、Ａ２およびＢ１）を、最大６０９日までの長期間のインビトロ放出率を解析した（表９Ａを参照されたし。）。
【０１２８】
【表１３】
2012520847.tif 000016
【０１２９】
図１３は、インプラント設計の変形体Ａ１、Ａ２、Ｊ１、Ｂ１およびＪ１の６０９日までのインビトロ放出のプロフィールを示している。
【０１３０】
バッチＡ１、Ａ２、Ｂ１のインビトロ放出動態を、２つの別個の方法により評価した。
【０１３１】
第１の方法では、Ｐｅｐｐａｓ（Ｐｈａｒｍ．Ａｃｔａ  Ｈｅｌｖ  ６０、４号（１９８５年））の半実験式が、インビトロ放出データに適用された。
【０１３２】
【数３】
2012520847.tif 000017
Ｍｔ／Ｍ∞＝薬物の放出率、ｋ＝定数、ｔ＝放出時間である。
【０１３３】
「ｎ」値が１．０に接近する場合、これは、非Ｆｉｃｋ型の放出機構（ゼロ次放出動態）を示している。
【０１３４】
第２の方法では、放出期間の最後の１０％間のインビトロ放出を、１０−６０９日目の平均インビトロ放出率で割った。当該率が１．０である場合、完全なゼロ次放出動態が得られる。
【０１３５】
注記：適用した計算に関しては、放出率の定常状態が、それぞれ放出のほぼ９日後または１４日後に達成されたので、最初の９日分の放出曲線を削除した。
【０１３６】
以下の結果が見出された。
【０１３７】
【表１４】
2012520847.tif 000018
【０１３８】
実施例ＶＩ
ｓ.ｃ.埋め込み後のイヌ血漿における、イベルメクチン充填ＥＶＡインプラントのインビボ薬物動態プロフィール
イベルメクチン充填ＥＶＡインプラント（８４ｍｇイベルメクチン／インプラント）の組成：
コア：                    ４６．９％ＥＶＡ２８
５０％イベルメクチン
３％ＢａＳＯ４
０．１％ステアリン酸マグネシウム
スキン：                  ＥＶＡ２８、厚み９０μｍ
インプラントの厚み：      ２．５ｍｍ
長さ：                    約４ｃｍ
【０１３９】
材料および方法：６匹の健康なビーグル犬を計量し、試験に含めた。Ｄ０に、イヌ一匹当たり１つのイベルメクチンインプラント（８４ｍｇイベルメクチン／インプラント）を、臍部で皮下投与した。埋め込み位置をＤ１およびＤ２に毎日２回、その後各血液採取時点に調べた。同じ時点に、獣医により全てのイヌの健康診断を行った。
【０１４０】
血液試料を、投与前（Ｄ−３）およびＤ２、Ｄ３、Ｄ４、Ｄ７、Ｄ１４、Ｄ２８に採取し、引き続いてＤ５３２まで４週間ごとに採取した。
【０１４１】
定量下限値が約０．２５ｎｇ／ｍＬのＨＰＬＣの分析手順を利用して血漿を分析し、イベルメクチン濃度を調べた。
【０１４２】
イヌ血漿中のイベルメクチン濃度［ｎｇ／ｍＬ］に関し、以下の薬物動態パラメーターを各動物に対して決定した：実測されたＣｍａｘ［ｎｇ／ｍＬ］、実測されたＴｍａｘ［ｄ］およびＡＵＣｌａｓｔ［ｎｇ／ｍＬ＊ｄ］。
【０１４３】
ＡＵＣｌａｓｔを、線形台形法を使い、時間０から数量化できる最後のデータ点まで計算した。
【０１４４】
【数４】
2012520847.tif 000019
式中、ｔｊは、ｉ番目の時点であり、ｃｉは、ｉ番目の時点における血漿濃度である。
試験終了時に、全インプラントならびに癒着性結合組織を除去し、残存しているイベルメクチンの含有量を分析した。
【０１４５】
結果：Ｄ０においてイベルメクチンインプラントを挿入し、その後埋め込みを全動物において異常なく続行した。Ｄ１およびＤ２において、何匹かのイヌにおける埋め込み部位のわずかな発赤および腫脹以外は、試験期間全体を通して異常な状況は発見されなかった。６匹のうち５匹のイヌでは、インプラントの移動は観察されなかった。１匹のイヌでは、インプラントは左側へ少し変位したが、イベルメクチンの薬物動態またはイヌの生活状態にはなんら影響がなかった。
【０１４６】
イベルメクチンの平均血漿濃度は、１．５３±０．２８ｎｇ／ｍＬ血漿（Ｄ１）から最大３．５７±０．８７ｎｇイベルメクチン／ｍＬ血漿（Ｄ３）まで上昇し、その後、０．２５±０．２９ｎｇイベルメクチン／ｍＬ血漿（Ｄ５０５）へと減少した。Ｄ５３２において、イベルメクチンの平均血漿濃度は、定量限界（ＬＯＱ）を下回った。
【０１４７】
平均Ｃｍａｘ（３．７０±０．８３ｎｇイベルメクチン／ｍＬ）が、５．０±２．２ｄ（観測された平均Ｔｍａｘ）後に観測され、平均ＡＵＣｌａｓｔは、５３９±１６８ｄ＊ｎｇ／ｍＬであった。
イベルメクチンの平均血漿濃度の経時変化は、図１４および１５に示されている。
【０１４８】
結論：イベルメクチンのＥＶＡインプラントは、動物の健康および生活状態に影響を及ぼさず、臨床的な有害作用は見られなかった。定量限界を超えるイベルメクチンの血漿濃度を、全てのイヌにおいては最大１年まで、４匹のイヌのうち３匹は、最大１５カ月まで測定した。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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