(57)【要約】本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な式［Ｉ］で表される新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。 【化１】2012533518.tif 000041 【選択図】  なし
2012533518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］
【化１】
2012533518.tif 000039
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、フェニル基を示し、
該フェニル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、シアノ基、及びハロゲン原子から選択される１から３個の置換基で置換されてもよく、
Ｙは、式ＣＨ、又は
窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ2が分岐Ｃ3-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｙが式ＣＨである請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ3がハロゲン原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ3がフッ素原子である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ4が、フェニル基、又はＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、及びハロゲン原子から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基である請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項７】
式［Ｉ］の化合物が下記式
【化２】
2012533518.tif 000040
（式中、
Ｒ1は、メチル基、又はエチル基を示し、
Ｒ4は、フェニル基、又は
Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、及びハロゲン原子から選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル基を示す）で表される請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項８】
化合物が、
N-{[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[6-フルオロ-3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-[(3',4',6-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(4',6-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(3',6-ジフルオロ-4'-メトキシビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(3',6-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(6-フルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(6-フルオロ-3'-メトキシビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(6-フルオロ-4'-メトキシビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(4'-クロロ-6-フルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-[(3',5',6-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[3'-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[4'-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-[(3',4',5',6-テトラフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、又は
1-エチル-N-{[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項９】
化合物が、
N-{[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[6-フルオロ-3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-[(3',4',6-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(4',6-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[3'-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[4'-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-[(3',4',5',6-テトラフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、又は
1-エチル-N-{[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
である請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリシントランスポーター阻害作用を有する化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸受容体の一つであるＮＭＤＡ受容体は脳内の神経細胞膜上に存在しており、神経の可塑性、認知、注意、記憶など様々な神経生理学的な現象に関わっている。ＮＭＤＡ受容体には複数のアロステリック結合部位が存在し、グリシン結合部位もその一つである（ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位）。ＮＭＤＡ受容体複合体グリシン結合部位はＮＭＤＡ受容体の活性化に関与していることが報告されている（非特許文献１）。
【０００３】
グリシン作動性神経のシナプス前終末に活動電位が到達するとシナプス間隙へのグリシンの放出が開始される。放出されたグリシンはシナプス後部の受容体等と結合した後、トランスポーターによりシナプス間隙から取り除かれる。このことよりグリシンのトランスポーターは細胞外液にあるグリシン量を調節することでＮＭＤＡ受容体の機能を調節していると考えられている。
【０００４】
グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ）は細胞外グリシンの細胞内への再取り込みに関わっているタンパクであり、現在までにＧｌｙＴ１及びＧｌｙＴ２の二つのサブタイプの存在が明らかとなっている。ＧｌｙＴ１は主に大脳皮質、海馬及び視床等に発現しており、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の疾患との関連が報告されている（非特許文献２〜４）。
【０００５】
ＧｌｙＴ１阻害作用を有し、５員環ヘテロアリールアミド構造をもつ化合物は以下の特許文献において報告がされている（特許文献１〜３）。これらの特許文献１〜３及び非特許文献５，６に記載された化合物は、該アミド構造の窒素原子に、窒素含有基が結合していることを特徴とする化合物である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０３７２１６
【特許文献２】ＷＯ２００６／１０６４２５
【特許文献３】ＷＯ２００８／０６５５００
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Molecular Psychiatry (2004) 9, 984-997
【非特許文献２】Current Medicinal Chemistry, 2006, 13, 1017-1044
【非特許文献３】Neuropsychopharmacology (2005), 1-23
【非特許文献４】Expert Opinion on Therapeutic Patents (2004) 14 (2) 201-214
【非特許文献５】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2009) 19 2974-2976
【非特許文献６】Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2010) 20 907-911
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、グリシン取り込み阻害作用に基づいた統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、又は睡眠障害等の疾患の予防又は治療に有用な新規な化合物又はその医薬上許容される塩を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らはＧｌｙＴ１に対し阻害作用を有する新規な骨格の化合物につき鋭意検討した結果、下記に示す式で表される化合物が優れたＧｌｙＴ１阻害物質であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
以下、本発明を詳細に説明する。本発明の態様（以下、「本発明化合物」という）は以下に示すものである。
（１）式［Ｉ］
【００１１】
【化１】
2012533518.tif 000003
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、フェニル基を示し、
該フェニル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ2-7アルコキシカルボニル基、シアノ基、及びハロゲン原子から選択される１から３個の置換基で置換されてもよく、
Ｙは、式ＣＨ、又は
窒素原子を示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（２）Ｒ2が分岐Ｃ3-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である上記（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（３）Ｙが式ＣＨである上記（１）又は（２）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（４）Ｒ3がハロゲン原子である上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（５）Ｒ3がフッ素原子である上記（１）〜（３）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（６）Ｒ4が、フェニル基、又はＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、及びハロゲン原子から選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル基である上記（１）〜（５）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（７）
式［Ｉ］の化合物が下式：
【化２】
2012533518.tif 000004
（式中、
Ｒ1は、メチル基、又はエチル基を示し、
Ｒ4は、フェニル基、又は
Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、及びハロゲン原子から選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル基を示す）で表される上記（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（８）
化合物が、
N-{[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[6-フルオロ-3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-[(3',4',6-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(4',6-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(3',6-ジフルオロ-4'-メトキシビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(3',6-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(6-フルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(6-フルオロ-3'-メトキシビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(6-フルオロ-4'-メトキシビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(4'-クロロ-6-フルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-[(3',5',6-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[3'-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[4'-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-[(3',4',5',6-テトラフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、又は
1-エチル-N-{[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
である上記（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（９）
化合物が、
N-{[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[6-フルオロ-3'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-[(3',4',6-トリフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-[(4',6-ジフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[3'-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-{[4'-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロビフェニル-3-イル]メチル}-1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
1-メチル-N-(プロパン-2-イル)-N-[(3',4',5',6-テトラフルオロビフェニル-3-イル)メチル]-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、又は
1-エチル-N-{[6-フルオロ-4'-(トリフルオロメトキシ)ビフェニル-3-イル]メチル}-N-(プロパン-2-イル)-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
である上記（１）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（１０）上記（１）〜（９）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
（１１）上記（１）〜（９）のいずれか１つに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、又は睡眠障害の疾患の予防剤又は治療剤。
【発明の効果】
【００１２】
本発明化合物はグリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害活性を有する。また、本発明化合物は、以下の試験例で示すように高い膜透過性を示すため、経口投与する医薬にとって重要である腸管吸収に優れることが期待される。さらに、本発明化合物は、以下の試験例で示すように、薬物の脳移行性を制御している排出トランスポーターであるＰ−糖タンパク質の基質として認識されないため、良好な脳移行性が期待される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルキル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシルを挙げることができる。
【００１４】
本明細書において用いる「Ｃ2-6アルケニル基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数２〜６個のアルケニル基を意味し、例えばビニル、アリル、ブタ−２−エニル、プロパ−１−エン−２−イルを挙げることができる。
【００１５】
本明細書において用いる「Ｃ3-6シクロアルキル基」とは炭素数３〜６個のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。
【００１６】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシ基」とは直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシを挙げることができる。
【００１７】
本明細書において用いる「Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基」とはＣ1-6アルコキシ基で置換されたＣ1-6アルキル基を示し、例えば、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、メトキシブチル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、イソプロポキシメチル、イソプロポキシエチル、イソプロポキシプロピル、1-メトキシエチル、1-エトキシエチル、２-メトキシプロピル、２-エトキシプロピルを挙げることができる。
【００１８】
本明細書において用いる「ハロゲン（ハロ）」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
【００１９】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルキル基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチルを挙げることができる。
【００２０】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ハロアルコキシ基」とはハロゲン原子で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味し、ハロゲン原子の好ましい置換数は１〜３個であり、例えばフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシを挙げることができる。
【００２１】
本明細書において用いる「Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基」とはヒドロキシ基で置換された直鎖状又は分岐鎖状の炭素数１〜６個のアルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシプロピルを挙げることができる。
【００２２】
本明細書において用いる「Ｃ2-7アルコキシカルボニル基」とは、鎖状又は分岐鎖状の炭素数２〜７個のアルコキシカルボニル基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルを挙げることができる。
【００２３】
本明細書中における「医薬上許容される塩」とは、薬剤的に許容することのできる酸付加塩を意味し、用いられる酸としては、硫酸、塩酸、臭化水素酸、硝酸及びリン酸等の無機酸、或いは、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を挙げることができる。遊離体から当該塩への変換は従来の方法で行うことができる。
【００２４】
本発明化合物において、好ましい態様を以下にあげる。
Ｒ2は、好ましくは、分岐Ｃ3-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基であり、より好ましくは、分岐Ｃ3-6アルキル基である。
Ｒ3は、好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。Ｒ3の
より好ましい例がフッ素原子である場合、式（I）化合物はより好ましくは下記式によって表される。
【化３】
2012533518.tif 000005
Ｒ1は、好ましくはＣ1-6アルキル基であり、より好ましくはメチル基又はエチル基であり、さらにより好ましくはメチル基である。
Ｒ4は、好ましくは、フェニル基、又はＣ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、及びハロゲン原子から選択される１から３個の置換基で置換されたフェニル基である。
【００２５】
本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の医薬上許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
【００２６】
本発明の他の態様は、以下に示す通りである。
（Ａ）式［Ｉ］
【化４】
2012533518.tif 000006
（式中、
Ｒ1は、水素原子、又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、又はハロゲン原子を示し、
Ｒ4は、フェニル基を示し、
該フェニル基は、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基、Ｃ1-6ハロアルキル基、Ｃ1-6ハロアルコキシ基、Ｃ1-6ヒドロキシアルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルコキシカルボニル基、シアノ基、及びハロゲン原子から選択される１から３個の置換基で置換されてもよく、
Ｙは、窒素原子、又は
式ＣＨを示す。）で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
（Ｂ）Ｒ1がＣ1-6アルキル基であり、
Ｙが式ＣＨである上記（Ａ）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（Ｃ）Ｒ1がＣ1-6アルキル基であり、
Ｙが窒素原子である上記（Ａ）に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（Ｄ）Ｒ3がハロゲン原子である上記（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（Ｅ）Ｒ3がフッ素原子である上記（Ａ）〜（Ｃ）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（Ｆ）Ｒ2が、Ｃ1-6アルキル基、又はＣ3-6シクロアルキル基である上記（Ａ）〜（Ｅ）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
（Ｇ）Ｒ2が、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基である上記（Ａ）〜（Ｅ）のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
【００２７】
本発明に係る化合物は、経口又は非経口的に投与することができる。その投与剤型は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、粉剤、トローチ剤、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等であり、いずれも慣用の製剤技術（例えば、第１５改正日本薬局方に規定する方法等）によって製造することができる。これらの投与剤型は、患者の症状、年齢及び治療の目的に応じて適宜選択することができる。
これらの製剤は、本発明の化合物を含有する組成物に薬理学的に許容されるキャリヤー、すなわち、賦形剤（例えば、結晶セルロース、デンプン、乳糖、マンニトール）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム）、および／またはその他薬理学的に許容される各種添加剤を配合し、製造することができる。
【００２８】
また、本発明の化合物を１以上の他の治療薬、種々の抗精神病薬（antipsychotics）、抗うつ薬、例えば、５ＨＴ３アンタゴニスト、５ＨＴ２アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取込阻害薬（ＳＳＲＩ）、セロトニンノルアドレナリン再取込阻害薬（ＳＮＲＩ）、三環系抗うつ薬、ドーパミン作動性抗うつ薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ１Ａアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ１Ｄアンタゴニスト、Ｄ１アゴニスト、Ｍ１アゴニスト、抗けいれん薬、認知機能増強薬、および、その他向精神薬（psychoactive drug）と共に使用してもよい。
【００２９】
本発明の化合物と組み合わせて共に使用してもよい他の治療薬とは、例えばオンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、スマトリプタン（ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ）、ラウオルシン（ｒａｕｗｏｌｓｃｉｎｅ）、ヨヒムビン（ｙｏｈｉｍｂｉｎｅ）、メトクロプラミド（ｍｅｔｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、シタロプラム（ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、エスシタロプラム（ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）、フェモキセチン（ｆｅｍｏｘｅｔｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、インダルピン（ｉｎｄａｌｐｉｎｅ）、サートラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、ジメルジン（ｚｉｍｅｌｄｉｎｅ）、ベンラファキシン（ｖｅｎｌａｆａｘｉｎｅ）、レボキセチン（ｒｅｂｏｘｅｔｉｎｅ）、ミルナシプラン（Ｍｉｌｎａｃｉｐｒａｎ）、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）、イミプラミン（ｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、アミトリプチリン（ａｍｉｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、クロミプラミン（ｃｈｌｏｍｉｐｒａｍｉｎｅ）、ノルトリプチリン（ｎｏｒｔｒｉｐｔｉｌｉｎｅ）、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｉｏｎ）、アミネプチン（ａｍｉｎｅｐｔｉｎｅ）、ジバルプロエクス（ｄｉｖａｌｐｒｏｅｘ）、カルバマゼピン（ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ）、ジアゼパム（ｄｉａｚｅｐａｍ）、リスペリドン（ｒｉｓｐｅｒｉｄｏｎｅ）、オランザピン（ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）、ジプラシドン（ｚｉｐｒａｓｉｄｏｎｅ）、アリピプラゾール（ａｒｉｐｉｐｒａｚｏｌｅ）、クエチアピン（ｑｕｅｔｉａｐｉｎｅ）、ペロスピロン（ｐｅｒｏｓｐｉｒｏｎｅ）、クロザピン（ｃｌｏｚａｐｉｎｅ）ハロペリドール（ｈａｌｏｐｅｒｉｄｏｌ）、ピモジド（ｐｉｍｏｚｉｄｅ）、ドロペリドール（ｄｒｏｐｅｒｉｄｏｌ）、クロルプロマジン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、チオリダジン（ｔｈｉｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、メソリダジン（ｍｅｓｏｒｉｄａｚｉｎｅ）、トリフルオペラジン（ｔｒｉｆｌｕｏｐｅｒａｚｉｎｅ）、ペルフェナジン（ｐｅｒｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、フルフェナジン（ｆｌｕｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チフルプロマジン（ｔｈｉｆｌｕｐｒｏｍａｚｉｎｅ）、プロクロルペラジン（ｐｒｏｃｈｌｏｒｐｅｒａｚｉｎｅ）、アセトフェナジン（ａｃｅｔｏｐｈｅｎａｚｉｎｅ）、チオチキセン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｅｎｅ）、クロルプロチキセン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｅｎｅ）、ラモトリジン（ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ）、ロキサピン（ｌｏｘａｐｉｎｅ）、モリンドン（ｍｏｌｉｎｄｏｎｅ）等を挙げることができる。これら組み合わせは、同時に（同一の医薬処方において、または異なる医薬処方において）、別々に、または連続的に投与されればよい。
【００３０】
本発明の化合物の組み合わせによる使用および治療方法に関連する特に有利な点には、個々の成分の通常使用される投与量よりも少ない投与量での同等または改善された効果を挙げることができる。また、精神障害の陽性症状および／または陰性症状および／または認知機能障害に対する治療効果のさらなる増強も期待される。本発明の組み合わせによる使用および治療方法は、ある種の神経弛緩薬での治療に十分に応答しない、または該治療に耐性のある患者の治療においても利益を提供しうる。
【００３１】
本発明に係る化合物の投与量は、成人を治療する場合で１日１〜２０００ｍｇであり、これを１日１回又は数回に分けて投与する。この投与量は、患者の年齢、体重及び症状によって適宜増減することができる。
【００３２】
式[Ｉ]の化合物は種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
【００３３】
以下の一般的製造法中、「不活性溶媒」とは例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、トルエン、ベンゼン、キシレン等の炭化水素類、酢酸エチル、ギ酸エチル等のエステル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭素系溶媒、ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン等のアミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水又はこれらの混合溶媒等である。
【００３４】
「塩基」とは例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
【００３５】
「酸」とは例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
「ルイス酸」とは例えば、三フッ化ホウ素、三塩化アルミニウム、四塩化チタン、三塩化鉄、塩化亜鉛、四塩化スズなどをあげることができる。
【００３６】
一般的製造法１
【００３７】
【化５】
2012533518.tif 000007
【００３８】
式中、Ｘ1は、臭素原子、ヨウ素原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００３９】
工程１：不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、パラジウム触媒及び必要に応じてパラジウム触媒の配位子を使用することにより化合物（１）に対して化合物（２）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００４０】
ここで、パラジウム触媒とは、例えば酢酸パラジウム、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、（１，３−ジイソプロピルイミダゾール−２−イリデン）（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、塩化〔１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン〕パラジウム等を挙げることができ、配位子とは例えばトリフェニルホスフィン、２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）等を挙げることができ、化合物（２）の例としては、Ｒ4ＭｇＣｌなどのＧｒｉｇｎａｒｄ反応剤、Ｒ4ＺｎＣｌなどの亜鉛反応剤、Ｒ4とホウ酸又はホウ酸エステルが結合したものなどのホウ素反応剤やＲ4ＳｎＢｕ3などのスズ反応剤などが挙げられる。
【００４１】
一般的製造法２
【００４２】
【化６】
2012533518.tif 000008
【００４３】
式中、Ｘ2は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００４４】
工程２：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（３）とＸ2がハロゲン原子である化合物（４）を反応させ、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。或いは化合物（３）とＸ2が水酸基である化合物（４）を当業者に公知である種々のアミド化反応に供することにより、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。ここでアミド化反応とは、例えば不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）又はカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの縮合剤を用いたアミド化反応、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル又はトリメチルアセチルクロリドなどを用いた混合酸無水物経由のアミド化反応などである。ここで縮合剤を用いたアミド化反応の際、必要に応じて１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの添加剤を使用することができる。
【００４５】
一般的製造法３
【００４６】
【化７】
2012533518.tif 000009
【００４７】
式中、Ｌは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基又はp−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を示し、Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。
【００４８】
工程３：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、化合物（５）と化合物（６）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−１）を得ることができる。
【００４９】
一般的製造法４
【００５０】
【化８】
2012533518.tif 000010
【００５１】
式中の記号は前記と同義である。
【００５２】
工程４：不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下、本発明の化合物（Ｉ-２）と化合物（７）を反応させることにより、本発明化合物（Ｉ−１）を得ることができる。
【００５３】
一般的製造法５
【００５４】
【化９】
2012533518.tif 000011
【００５５】
工程５：一般的製造法２の工程２と同様の方法で化合物（８）と化合物（４）から化合物（１）を合成することができる。
【００５６】
一般的製造法６
【００５７】
【化１０】
2012533518.tif 000012
【００５８】
工程６：不活性溶媒中、酸存在下又は非存在下、還元剤を用いて、化合物（９）と化合物（１０）を還元的アミノ化反応に供することにより化合物（８）を得ることができる。ここで還元剤とは例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムなどである。
【００５９】
工程７：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（８）と化合物（２）から化合物（３）を合成することができる。
【００６０】
工程８：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（９）と化合物（２）から化合物（１１）を合成することができる。
【００６１】
工程９：一般的製造法６の工程６と同様の方法で化合物（１１）と化合物（１０）から化合物（３）を合成することができる。
【００６２】
一般的製造法７
【００６３】
【化１１】
2012533518.tif 000013
【００６４】
式中、ＲbおよびＲcは、独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6ハロアルキル基、又はＣ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基を示し、或いはＲbとＲcは結合する炭素原子と一緒になってＣ3-6シクロアルキル環を形成してもよい。
【００６５】
工程１０：一般的製造法６の工程６と同様の方法で化合物（１２）と化合物（１３）から化合物（８）を合成することができる。
【００６６】
工程１１：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（８）と化合物（２）から化合物（３）を合成することができる。
【００６７】
工程１２：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（１２）と化合物（２）から化合物（１４）を合成することができる。
【００６８】
工程１３：一般的製造法６の工程６と同様の方法で化合物（１４）と化合物（１３）から化合物（３）を合成することができる。
【００６９】
一般的製造法８
【００７０】
【化１２】
2012533518.tif 000014
【００７１】
工程１４：一般的製造法２の工程２と同様の方法で化合物（１４）と化合物（４）から化合物（５）を合成することができる。
【００７２】
工程１５：一般的製造法２の工程２と同様の方法で化合物（１２）と化合物（４）から化合物（１５）を合成することができる。
【００７３】
工程１６：一般的製造法１の工程１と同様の方法で化合物（１５）と化合物（２）から化合物（５）を合成することができる。
【実施例】
【００７４】
次に、製造例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７５】
カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−ＮＨ、「シリカゲルカートリッジ」にはＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ  ＫＰ−Ｓｉｌを使用した。
【００７６】
製造例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
【００７７】
ＭＳスペクトル：島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶ又はｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣ
ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ−ＥＣＡ５００（日本電子）、３００ＭＨｚ：ＵＮＩＴＹＮＯＶＡ３００（Varian Inc.）、２００ＭＨｚ：ＧＥＭＩＮＩ２０００／２００（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．）
【００７８】
実施例中で使用したマイクロウエーブ反応装置はＩｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＡＢ）である。
【００７９】
実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  （ＡＣＤ／Ｌａｂｓ  １０．０１，  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．）により命名した。
【００８０】
製造例１  ６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド
【００８１】
【化１３】
2012533518.tif 000015
【００８２】
３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．００ｇ）、３−(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸（７８７ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６９ｍｇ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ）、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）とエタノール（３ｍＬ）の混合物をマイクロウエーブ反応装置（１５０℃、２０分）で反応を行った。酢酸エチルを加え、セライト（Celite登録商標）ろ過後、酢酸エチル溶液を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで酢酸エチル層を乾燥した。乾燥剤をろ別後、酢酸エチル層を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜６５：３５）で精製し、標題化合物（１．１０ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.74 - 1.81 (m, 1 H) 4.74 - 4.82 (m, 2 H) 7.28 - 7.62 (m, 5 H) 7.85 - 7.91 (m, 1 H) 7.97 - 8.04 (m, 1 H) 10.0 (s, 1 H)
【００８３】
製造例２  ｛５’−［（シクロブチルアミノ）メチル］−２’−フルオロビフェニル−３−イル｝メタノール
【００８４】
【化１４】
2012533518.tif 000016
【００８５】
シクロブチルアミン（３７０ｍｇ）、６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド（１．００ｇ）とクロロホルム（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分撹拌した。これに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２９ｇ）を加え、１．５日撹拌した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５〜１５：８５）で精製し、標題化合物（１．１６ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.59 - 1.79 (m, 4 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 3.31 (m, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 4.76 (s, 2 H) 7.03 - 7.14 (m, 1 H) 7.23 - 7.30 (m, 1 H) 7.33 - 7.58 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 286 ([M+H]+)
【００８６】
同様にして、以下の化合物を合成した。
｛５’−［（シクロペンチルアミノ）メチル］−２’−フルオロビフェニル−３−イル｝メタノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 1.43 (m, 2 H) 1.50 - 1.59 (m, 2 H) 1.65 - 1.74 (m, 2 H) 1.82 - 1.91 (m, 2 H) 3.09 - 3.17 (m, 1 H) 3.77 (s, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 7.05 - 7.13 (m, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 - 7.58 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 300 ([M+H]+)
【００８７】
｛２’−フルオロ−５’−［（ペンタン−３−イルアミノ）メチル］ビフェニル−３−イル｝メタノール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.83 - 0.93 (m, 6 H) 1.40 - 1.53 (m, 4 H) 2.41 - 2.47 (m, 1 H) 3.77 (s, 2 H) 4.75 (s, 2 H) 7.04 - 7.57 (m, 7 H) 
(ESI pos.) m/z : 302 ([M+H]+)
【００８８】
製造例３  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−２−メトキシエタンアミン
【００８９】
【化１５】
2012533518.tif 000017
【００９０】
２−メトキシエチルアミン（３３７ｍｇ）、３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（１．００ｇ）、クロロホルム（１０ｍＬ）の混合物を室温で３０分撹拌した。これに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．３３ｇ）を加え、１２時間反応した。反応液を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下ろ液を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、標題化合物（７９６ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 2.75 - 2.80 (m, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 3.48 - 3.53 (m, 2 H) 3.76 (s, 2 H) 7.03 - 7.08 (m, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.53 - 7.56 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 262、264 ([M+H]+)
【００９１】
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）シクロペンタンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.31 - 1.39 (m, 2 H) 1.51 - 1.59 (m, 2 H) 1.65 - 1.75 (m, 2 H) 1.81 - 1.89 (m, 2 H) 3.05 - 3.13 (m, 1 H) 3.72 (s, 2 H) 7.02 - 7.08 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.51 - 7.55 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 272、274 ([M+H]+)
【００９２】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−２−メチルプロパン−１−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.92 (d, J=6.88 Hz, 6 H) 1.70 - 1.80 (m, 1 H) 2.41 (d, J=6.88 Hz, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 7.06 (t, J=8.48 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.52 - 7.56 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 260、262 ([M+H]+)
【００９３】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）プロパン−２−アミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.02 - 1.11 (m, 6 H) 2.77 - 2.90 (m, 1 H) 3.73 (s, 2 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.20 - 7.25 (m, 1 H) 7.47 - 7.55 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 246、248 ([M+H]+)
【００９４】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）シクロヘキサンアミン
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.01 - 1.32 (m, 5 H) 1.57 - 1.92 (m, 5 H) 2.36 - 2.48 (m, 1 H) 3.53 (s, 2 H) 6.98 - 7.03 (m, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 1 H) 7.47 (dd, J=6.65, 2.06 Hz, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 286、288 ([M+H]+)
【００９５】
２−［（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）アミノ］プロパン−１−オール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.12 (d, J=6.42 Hz, 3 H) 2.85 - 2.93 (m, 1 H) 3.33 - 3.41 (m, 1 H) 3.61 - 3.94 (m, 4 H) 7.06 - 7.11 (m, 1 H) 7.27 - 7.29 (m, 1 H) 7.55 - 7.58 (m, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 262、264 ([M+H]+)
【００９６】
製造例４  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロペンチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【００９７】
【化１６】
2012533518.tif 000018
【００９８】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）シクロペンタンアミン（１．５０ｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（６９５ｍｇ）、ヘキサフルオロリン酸ウロニウム  ２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルメタンアミニウム（ＨＡＴＵ）（２．７２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．５５ｍＬ）とアセトニトリル（２３ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチル溶液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜２０：８０）で精製し、標題化合物（２．００ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.48 - 1.95 (m, 8 H) 3.62 - 3.75 (m, 3 H) 4.42 - 5.85 (m, 3 H) 6.97 - 7.21 (m, 2 H) 7.27 - 7.47 (m, 2 H) 7.53 (s, 1 H)
(ESI pos.) m/z : 380、382 ([M+H]+)
【００９９】
同様にして、以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.77 - 1.00 (m, 6 H) 1.91 - 2.14 (m, 1 H) 3.17 - 3.28 (m, 1 H) 3.87 - 5.45 (m, 3 H) 7.00 - 7.26 (m, 2 H) 7.30 - 7.62 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 368、370 ([M+H]+)
【０１００】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.17 - 1.29 (m, 6 H) 4.65 (s, 3 H) 7.01 - 7.25 (m, 2 H) 7.42 - 8.60 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 339、341 ([M-H]-)
【０１０１】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
(ESI pos.) m/z : 379、381 ([M-H]-)
【０１０２】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 - 1.26 (m, 6 H) 3.63 - 3.78 (m, 3 H) 4.48 - 5.79 (m, 3 H) 6.95 - 7.59 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 354、356 ([M+H]+)
【０１０３】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.99 - 1.86 (m, 10 H) 3.70 (br. s., 3 H) 4.33 - 5.32 (m, 3 H) 6.95 - 7.58 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 394、396 ([M+H]+)
【０１０４】
Ｎ−(３−ブロモ−４−フルオロベンジル)−Ｎ−(２−メトキシエチル)−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.25 - 3.34 (m, 3 H) 3.48 - 3.75 (m, 6 H) 4.07 - 4.18 (m, 1 H) 4.70 - 4.83 (m, 1 H) 5.36 - 5.53 (m, 1 H) 7.00 - 7.24 (m, 2 H) 7.29 - 7.63 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 370、372 ([M+H]+)
【０１０５】
製造例５  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０１０６】
【化１７】
2012533518.tif 000019
【０１０７】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（２．０６ｇ）とジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）との混合物に、水素化ナトリウム（約６０％オイル、２６６ｍｇ）を加え３０分撹拌した。ヨウ化メチル（１．１ｍＬ）を加えて、終夜、室温で撹拌した。反応液に水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜３４：６６〜０：１００）で精製し、標題化合物（１．００ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.13 - 1.23 (m, 6 H) 3.88 - 4.04 (m, 3 H) 4.60 - 4.83 (m, 3 H) 7.00 - 7.08 (m, 1 H) 7.20 - 8.13 (m, 3 H)
(ESI pos.) m/z : 395、397 ([M+H]+)
【０１０８】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−シクロヘキシル−１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.95 - 1.89 (m, 10 H) 3.83 - 4.85 (m, 6 H) 6.95 - 8.17 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 355、357 ([M+H]+)
【０１０９】
製造例６  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１１０】
【化１８】
2012533518.tif 000020
【０１１１】
３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン（１．６２ｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．０ｇ）、ＨＡＴＵ（４．５２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（４．１ｍＬ）とアセトニトリル（２６ｍｌ）を室温で１時間撹拌した。反応液に水とクロロホルムを加え撹拌後、クロロホルム層を分離し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０）と（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９９：１〜９０：１０））で精製し、標題化合物（１．８７ｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.74 (s, 3 H) 4.52 - 4.58 (m, 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) 7.34 - 7.56 (m, 4 H)
(ESI pos.) m/z : 312、314 ([M+H]+)
【０１１２】
製造例７  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１１３】
【化１９】
2012533518.tif 000021
【０１１４】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（約６０％オイル、２４ｍｇ）を加えて３０分撹拌した。これに、１−ヨードプロパン（１３６ｍｇ）を加え室温で４時間撹拌した。さらに水素化ナトリウム（約６０％オイル、１２ｍｇ）を加えて、終夜撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜２０：８０）で精製し、標題化合物（５６ｍｇ）を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 0.81 - 0.94 (m, 3 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H) 3.72 (s, 5 H) 4.62 - 5.38 (m, 2 H) 7.16 - 7.62 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 354、356 ([M+H]+)
【０１１５】
製造例８  Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）プロパン−２−アミン塩酸塩
【０１１６】
【化２０】
2012533518.tif 000022
イソプロピルアミン（１３．３ｇ）、３−ブロモ−４−フルオロベンズアルデヒド（１３．３ｇ）とクロロホルム（３００ｍＬ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。これに水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４７．７ｇ）を数回に分けて加え、室温で１５時間撹拌した。２Ｍ  水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。クロロホルム層を分離し、水層をクロロホルムで抽出した。合わせたクロロホルム層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下クロロホルムを留去した。得られた残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶解し、４Ｍ  塩酸／酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加えた。析出した固体をろ取し、標題化合物２９．０ｇを得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J=6.42 Hz, 6 H) 3.22 - 3.34 (m, 1 H) 4.13 (s, 2 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.95 - 8.04 (m, 1 H) 8.95 - 9.24 (m, 2 H)
【０１１７】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）プロパン−２−アミン塩酸塩
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 - 1.37 (m, 6 H) 3.14 - 3.37 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.98 - 4.17 (m, 2 H) 7.18 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.35 Hz, 1 H) 7.82 (s, 1 H) 8.98 (br. s., 2 H)
(ESI pos.) m/z : 258、260 ([M+H]+)
【０１１８】
Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）プロパン−２−アミン塩酸塩
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.23 - 1.35 (m, 6 H) 3.17 - 3.40 (m, 1 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 7.71 - 7.97 (m, 3 H) 9.19 (br. s., 2 H)
(ESI pos.) m/z : 262、264 ([M+H]+)
【０１１９】
Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルベンジル）プロパン−２−アミン塩酸塩
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.24 - 1.31 (m, 6 H) 2.35 (s, 3 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 4.10 (s, 2 H) 7.40 - 7.43 (m, 1 H) 7.46 - 7.49 (m, 1 H) 7.83 (s, 1 H) 8.97 (br. s., 1 H)
(ESI pos.) m/z : 242、244 ([M+H]+)
【０１２０】
Ｎ−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］プロパン−２−アミン塩酸塩1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 (d, J=6.88 Hz, 6 H) 4.25 (s, 2 H) 8.01 - 8.20 (m, 3 H) 9.04 - 9.22 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 296、298 ([M+H]+)
【０１２１】
Ｎ−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］プロパン−２−アミン塩酸塩
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.30 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 3.20 - 3.40 (m, 1 H) 4.13 - 4.30 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 9.22 (br. s., 2 H)
(ESI pos.) m/z : 312、314 ([M+H]+)
【０１２２】
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）プロパン−２−アミン塩酸塩
1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 3.10 - 3.50 (m, 1 H) 4.14 (s, 1 H) 7.58 - 7.68 (m, 1 H) 7.68 - 7.77 (m, 1 H) 8.02 - 8.12 (m, 1 H) 9.23 (br. s., 2 H)
(ESI pos.) m/z : 262、264 ([M+H]+)
【０１２３】
製造例９  Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１２４】
【化２１】
2012533518.tif 000023
Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）プロパン−２−アミン塩酸塩（２．３ｇ）、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１．１８ｇ）、ＨＯＢＴ（１．６１ｇ）、ＥＤＣ塩酸塩（２．６８ｇ）、トリエチルアミン（２．４ｍＬ）とジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）の混合物を室温で、6日間撹拌した。減圧下、反応混合物を濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、３０分間撹拌した。これを酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン／酢酸エチル＝９０：１０〜１０：９０）で精製し、標題化合物１０．２ｇを得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.04 - 1.37 (m, 6 H) 4.49 - 5.78 (m, 3 H) 6.95 - 7.82 (m, 5 H) 
(ESI pos.) m/z : 340、342  ([M+H]+)
【０１２５】
同様にして以下の化合物を合成した。
Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.06 - 1.30 (m, 6 H) 3.70 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.41 - 5.81 (m, 3 H) 6.74 - 7.63 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 366、368  ([M+H]+)
【０１２６】
Ｎ−（３−ブロモ−５−クロロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.05 - 1.30 (m, 6 H) 3.72 (s, 3 H) 4.46 - 5.83 (m, 3 H) 7.16 - 7.61 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 370、372  ([M+H]+)
【０１２７】
Ｎ−（３−ブロモ−４−メチルベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 - 1.25 (m, 6 H) 3.63 - 3.79 (m, 3 H) 4.52 - 5.82 (m, 3 H) 7.07 - 7.60 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 350、352  ([M+H]+)
【０１２８】
Ｎ−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.04 - 1.30 (m, 6 H) 3.60 - 3.80 (m, 3 H) 4.56 - 5.91 (m, 3 H) 7.16 - 7.70 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 404、406  ([M+H]+)
【０１２９】
Ｎ−［３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 - 1.31 (m, 6 H) 3.62 - 3.80 (m, 3 H) 4.50 - 5.87 (m, 3 H) 7.04 - 7.63 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 420、422 ([M+H]+)
【０１３０】
Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.03 - 1.32 (m, 6 H) 3.71 (s, 3 H) 4.41 - 5.86 (m, 3 H) 7.10 - 7.62 (m, 5 H)
(ESI pos.) m/z : 370、372 ([M+H]+)
【０１３１】
製造例１０  Ｎ−［（３’，４’，５’，６−テトラフルオロビフェニル−３−イル）メチル］プロパン−２−アミン
【０１３２】
【化２２】
2012533518.tif 000024
Ｎ−（４−ブロモ−３−フルオロベンジル）プロパン−２−アミン（５００ｍｇ）、（３，４，５−トリフルオロフェニル）ボロン酸（３８６ｍｇ）、炭酸セシウム（７８０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２３０ｍｇ）、トルエン（２．２ｍＬ）、エタノール（２．２ｍＬ）と水（１．４ｍＬ）の混合物をマイクロウエーブ反応装置で、１５０℃で、３０分間反応を行った。放冷後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製し、標題化合物６２８ｍｇを得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.11 (d, J=6.30 Hz, 6 H) 2.87 (spt, J=6.30 Hz, 1 H) 3.79 (s, 2 H) 7.08 - 7.14 (m, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.30 - 7.36 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 298 ([M+H]+)
【０１３３】
同様にして以下の化合物を合成した。
２−（｛［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝アミノ）プロパン−１−オール
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 1.10 - 1.13 (m, 4 H) 2.85 - 2.91 (m, 1 H) 3.28 - 3.34 (m, 1 H) 3.60 - 3.65 (m, 1 H) 3.75 - 3.80 (m, 1 H) 3.89 - 3.94 (m, 1 H) 7.09 - 7.15 (m, 1 H) 7.27 - 7.41 (m, 4 H) 7.54 - 7.59 (m, 2 H)
(ESI pos.) m/z : 344 ([M+H]+)
【０１３４】
１−［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メタンアミン
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) d ppm 3.91 (s, 2 H) 7.05 - 7.64 (m, 7 H)
【０１３５】
実施例１  Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１３６】
【化２３】
2012533518.tif 000025
【０１３７】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１２７ｍｇ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（１５４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５ｍｇ）、炭酸カリウム（７０ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）とエタノール（１．５ｍＬ）の混合物をマイクロウエーブ反応装置（１５０℃、２５分）で反応を行った。酢酸エチルを加え、セライト（Celite登録商標）ろ過後、酢酸エチル溶液を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで酢酸エチル層を乾燥した。乾燥剤をろ別後、酢酸エチル層を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０〜酢酸エチル）と（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３））で精製し、標題化合物（７７ｍｇ）を得た。
【０１３８】
実施例２  Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド  塩酸塩
【０１３９】
【化２４】
2012533518.tif 000026
【０１４０】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル）−１−メチル−Ｎ−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（５６ｍｇ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（６５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ）、炭酸カリウム（４４ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（１．３ｍＬ）とエタノール（０．６ｍＬ）の混合物をマイクロウエーブ反応装置（１５０℃、２５分）で反応を行った。酢酸エチルを加え、酢酸エチル溶液を水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで酢酸エチル層を乾燥した。乾燥剤をろ別後、酢酸エチル層を減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０〜２０：８０）と（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）で精製し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（約１ｍＬ）を加え５分撹拌後、減圧下溶媒を留去した。残渣に、ジエチルエーテル加え固化し、固体をろ取し、標題化合物（２４ｍｇ）を得た。
【０１４１】
実施例３  メチル  ２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−カルボキシラート
【０１４２】
【化２５】
2012533518.tif 000027
【０１４３】
Ｎ−（３−ブロモ−４−フルオロベンジル)−１−メチル−Ｎ−(プロパン−２−イル)-１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド（４９２ｍｇ）、３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２７４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６１ｍｇ）、炭酸セシウム（６７９ｍｇ）とトルエン／エタノール／水（３：３：２）（９ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製し、標題化合物（４８６ｍｇ）を得た。
【０１４４】
実施例４  Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド
【０１４５】
【化２６】
2012533518.tif 000028
【０１４６】
メチル  ２’−フルオロ−５’−（｛［（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］（プロパン−２−イル）アミノ｝メチル）ビフェニル−３−カルボキシラート（３９２ｍｇ）のエタノール（１９ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（７２３ｍｇ）を加え、終夜還流した。さらに、水素化ホウ素ナトリウム（３６２ｍｇ）を加え、５時間還流した。放冷後、アセトンを加えて撹拌した後、水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム／メタノール＝９９：１〜９７：３）で精製し、標題化合物（１８０ｍｇ）を得た。
【０１４７】
実施例５  Ｎ−シクロブチル−Ｎ−｛［６−フルオロ−３’−（ヒドロキシメチル）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０１４８】
【化２７】
2012533518.tif 000029
【０１４９】
｛５’−［（シクロブチルアミノ）メチル］−２’−フルオロビフェニル−３−イル｝メタノール（７００ｍｇ）、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（３４０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１．２１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．１３ｍＬ）とアセトニトリル（１０．５ｍｌ）の混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２〜９５：５）及び（NHシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９８：２）で精製し、標題化合物（７５８ｍｇ）を得た。
【０１５０】
実施例６  １−エチル−Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化２８】
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【０１５１】
Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−Ｎ−（プロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（約６０％オイル、１２ｍｇ）を加え、室温で１５分間撹拌した。これにヨードエタン（１３４ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物６２ｍｇを得た。
【０１５２】
実施例７  Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝−１−メチル−Ｎ−（プロパ−１−エン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化２９】
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【０１５３】
１−［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メタンアミン（５００ｍｇ）とアセトン（１ｍＬ）の混合物をマイクロウエーブ反応装置で、１２０℃、１時間反応した。反応溶液に無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥剤をろ別後、減圧下溶媒を留去し、Ｎ−｛［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝プロパ−１−エン−２−アミンを得た。得られたＮ−｛［６−フルオロ−４’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−イル］メチル｝プロパ−１−エン−２−アミンにクロロホルム（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（２６５ｍｇ）、及び１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸クロリド（２６０ｍｇ）を加えて、室温で２日間撹拌した。反応液に水を加えて、クロロホルムで抽出した。フェーズセパレータでクロロホルム層を分離後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をＨＰＬＣおよびＴＬＣで精製し、標題化合物３０ｍｇを得た。
【０１５４】
実施例１から７で示した化合物と、同様の方法で合成した化合物の構造式とそれらの機器データを表１−１から１−６に示した。表中の実施例の欄に記載された数字は、その化合物が上記実施例１から７の内、どの実施例と同様な方法で合成されたかを示したものである。
【０１５５】
【表１−１】
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【０１５６】
【表１−２】
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【０１５７】
【表１−３】
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【０１５８】
【表１−４】
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【０１５９】
【表１−５】
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【０１６０】
【表１−６】
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【０１６１】
試験例１  [グリシン取り込み阻害実験]
グリシン取り込み実験はＮｅｕｒｏｎ，  ８，  ９２７−９３５，  １９９２に掲載された方法に従って行った。ヒト１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）が内在性に発現している神経膠腫であるＴ９８Ｇ細胞を用いた。Ｔ９８Ｇ細胞を９６ウェルプレートに２．０×１０4個／ウェルにて播種し、炭酸ガスインキュベーター内にて一晩培養した。被検物質は１００％ＤＭＳＯ溶液に溶解したのち、１５０ｍＭ塩化ナトリウム、１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、１０ｍＭグルコースおよび０．２％ウシ血清アルブミンを含む１０ｍＭＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．４）に溶解させた。細胞培養用培地を除去した後、細胞を被検物質で１０分間前処置した。その後、被検物質および［3Ｈ］グリシン（最終濃度  ２５０ｎＭ）を細胞に添加し、室温にて１５分間インキュベートした。インキュベーション終了後、マニーホールドにて細胞外液を吸引し、細胞外に存在する余分な標識グリシンを除去したのち、０．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液にて細胞を溶解した。細胞内に取り込まれたグリシン量は、細胞溶解液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定することにより求めた。１０μＭのＡＬＸ５４０７存在下におけるグリシン取り込み量を非特異的取り込みとし、１０μＭのＡＬＸ５４０７非存在下の総取り込み量から非特異的取り込み量を差し引いたものを特異的取り込み量とした。また、被検物質の１０-9〜１０-5Ｍ濃度での抑制曲線からグリシン取り込み阻害活性（ＩＣ50値）を算出した。
【０１６２】
なおＡＬＸ５４０７はＮ−［（３Ｒ）−３−（［１，１’−ビフェニル］−４−イルオキシ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル］−Ｎ−メチルグリシンＨＣｌ塩である。
【０１６３】
本発明化合物のＩＣ50値は、化合物４１、４３、４６〜５０、５４については１μＭ以上であり、それ他の化合物については１μＭより小さかった。さらに化合物３、４、５、３０、３２、３３、３７、５１、５３のＩＣ50値は０．１μＭ以上であり、その他の化合物のＩＣ50値は０．１μＭより小さかった。例えば、化合物２、６、７、８、１０、１１、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２８、３１、３４、３５、３６、３９、４０、４２、５２のＩＣ50値は、それぞれ１２．６ｎＭ、１４．６ｎＭ、２５．９ｎＭ、１１．０ｎＭ、１４．８ｎＭ、３５．１ｎＭ、４．３３ｎＭ、２．７８ｎＭ、２１．３ｎＭ、４２．５ｎＭ、１８．８ｎＭ、８．８９ｎＭ、１８．６ｎＭ、７．１９ｎＭ、１３．６ｎＭ、１１．６ｎＭ、２１．４ｎＭ、１４．２ｎＭ、２５．４ｎＭ、４０．０ｎＭ、２２．６ｎＭ、２１．０ｎＭ、４９．４ｎＭ、４８．９ｎＭ、３８．２ｎＭ、４８．５ｎＭ、３５．９ｎＭ、４８．３ｎＭ、３０．７ｎＭであった。
【０１６４】
試験例２  [膜透過性実験]
医薬品開発に当たって膜透過性は、経口投与する医薬の体内吸収率との観点から重要な要素の１つであり、膜透過性が高い化合物は医薬品として腸管からの良好な吸収が期待される（Pharmaceutical Research (2002) Vol.19, No.7, 921-925参照）。
膜透過性試験は、PAMPA EvolutionＴＭ（pION社）を用いてpION社の推奨プロトコールに準じて行った。詳細には、評価化合物溶液（評価化合物のDMSO溶液を各pH（4.0, 5.0, 6.2, 7.4）に調整したsystem solutionに添加し、希釈したもの）を調製し、人工脂質（GIT-0）で脂質二重膜を形成させたsandwichプレートの下段（Donor）に添加した。上段（Acceptor）にはacceptor sink bufferを添加し、一定時間経過後、Donor及びAcceptor溶液のUV測定から得られた化合物の累積透過量より膜透過係数Pe（×10−６cm/sec）を算出し、化合物の膜透過性を評価した。その結果、本願化合物Ｎｏ．８、１０、１２、１５、１６、１８〜２１、２３〜２６、２８、３４〜３６、３９〜４２、５４は、高透過性マーカー化合物であるメトプロロールの膜透過係数より高く、良好な膜透過性を示した。
【０１６５】
試験例３  [Ｐ−ｇｐの基質認識性試験]
中枢神経系に作用を及ぼす薬物は、一般に血中から脳内に移行することが、薬効の発現に重要である。血液脳関門には、薬物の移行性を制御している排出(efflux)transporterとして代表的なものにP-糖タンパク質(P-glycoprotein,Ｐ−ｇｐ)が存在しており、Ｐ−ｇｐはその基質となる薬物の脳移行を阻害している。したがって、医薬品開発においてＰ−ｇｐの基質として認識されないことが、脳移行性の指標となる。
Ｐ−ｇｐの基質認識性試験は、J Pharmacol. Exp. Ther. (1992) Vol. 263, No. 2, 840-845及びJ Biol. Chem. (1992) Vol. 267, No. 34, 24248-24252に記載の方法に準じて行った。詳細には、トランスウェル上に4日間培養したLLC-GA5-COL300細胞(ブタ腎由来培養腎上皮細胞株LLC-PK1由来Human MDR1 発現系)を用い、試験直前にウェル内をHank's balanced salt solution（HBSS）にて置換して試験に供した。評価化合物溶液(評価化合物のDMSO溶液をHBSSにて希釈し，最終濃度10μMに調整したもの)を、LLC-GA5-COL300細胞のDonor側に添加後、Acceptor側から一定量のHBSSを経時的に採取し、LC-MS/MSにて採取サンプル中の評価化合物濃度を測定した。
Acceptor側への化合物の累積透過量より，Apical→Basal及びBasal→Apicalそれぞれの膜透過係数（×10-6cm/sec）を算出し、その比（Efflux Ratio）からＰ−ｇｐの基質認識性を評価した。
その結果、本願化合物Ｎｏ．１０、１７、１８、２０、２２、２４、３６、５４は、Nature Reviews Drug Discovery (2010), Vol. 9, 215-236に記載された判定基準において、Ｐ−ｇｐの基質として認識されないと判定され、良好な脳移行性が示唆された（Pharmaceutical Research (2001), Vol. 18, No. 12, 1660-1668参照）。この結果から、本願化合物は、中枢神経系に作用を及ぼす薬物として有効に用いられることが期待される。
試験例４：社会性認知試験
実験には雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系ラットを用い、すでに報告された方法に準じて行った（Ｓｈｉｍａｚａｋｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０９，２６３−２７０，２０１０）。
ラット（Ａｄｕｌｔ）（９週齢）にＭＫ−８０１（０．１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した後、直ぐに試験ケージに入れ、３０分間馴化させた。ＭＫ−８０１投与から３０分後、若齢ラット（４週齢）をラット（ａｄｕｌｔ）を入れた試験ケージに入れ、５分間放置した。５分間にラット（ａｄｕｌｔ）が若齢ラットに対して行った社会性行動（臭い嗅ぎ行動（ｓｎｉｆｆｉｎｇ），毛づくろい行動（ｇｒｏｏｍｉｎｇ），追尾行動（ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ））の時間を測定した（１回目探索時間）。その後、若齢ラットのみを試験ケージから取り出し、ホームケージに戻した。３０分後、１回目探索と同じ若齢ラットを試験ケージに入れ、５分間にラット（ａｄｕｌｔ）が若齢ラットに対して行った社会性行動（臭い嗅ぎ行動，毛づくろい行動，追尾行動）の時間を測定した（２回目探索時間）。社会性認知は２回目探索時間／１回目探索時間で示した。披験物質（化合物１０）は１回目探索開始時間の１時間前に経口投与した。結果を下表に示す。溶媒投与群には、0.5％メチルセルロース水溶液を投与した。
【表２】
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披験物質投与群は溶媒投与群と比較して、２回目の探索時間／１回目の探索時間を有意に減少させ、認知機能障害改善作用を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１６６】
本発明化合物は、１型グリシントランスポーター（ＧｌｙＴ１）阻害作用を有し、従って、グリシントランスポーターに関連する疾患、具体的には、統合失調症、アルツハイマー病、認知機能障害、認知症、不安障害（全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、社会不安障害、外傷後ストレス障害、特定の恐怖症、急性ストレス障害等）、うつ病、薬物依存、痙攣、振戦、疼痛、及び睡眠障害等の予防又は治療に有効である。
【国際調査報告】
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