【手続補正書】
【提出日】令和2年4月14日(2020.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（a）式I：
2019525948.tif 000001
で示される、メチルN-[(2S)-1-({4-[3-(5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル)-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]カルバメート（化合物A）またはその薬学的に許容される塩を含む、対象におけるBRAF V600E変異を有する結腸直腸がんを治療するための組成物であって、
（b）式II：
2019525948.tif 000002
で示される、6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシエトキシ)-アミド（化合物B）またはその薬学的に許容される塩、および（c）セツキシマブ（化合物C）と組み合わせて対象に投与される、前記組成物。
【請求項２】
（a）式II：
2019525948.tif 000003
で示される、6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシエトキシ)-アミド（化合物B）またはその薬学的に許容される塩を含む、対象におけるBRAF V600E変異を有する結腸直腸がんを治療するための組成物であって、
（b）式I：
2019525948.tif 000004
で示される、メチルN-[(2S)-1-({4-[3-(5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル)-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]カルバメート（化合物A）またはその薬学的に許容される塩、および（c）セツキシマブ（化合物C）と組み合わせて対象に投与される、前記組成物。
【請求項３】
（a）セツキシマブ（化合物C）を含む、対象におけるBRAF V600E変異を有する結腸直腸がんを治療するための組成物であって、
（b）式I：
2019525948.tif 000005
で示される、メチルN-[(2S)-1-({4-[3-(5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル)-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]カルバメート（化合物A）またはその薬学的に許容される塩
、および（c）式II：
2019525948.tif 000006
で示される、6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシエトキシ)-アミド（化合物B）またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて対象に投与される、前記組成物。
【請求項４】
化合物Aが、非晶質メチルN-[(2S)-1-({4-[3-(5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル)-1-(プロパン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピリミジン-2-イル}アミノ)プロパン-2-イル]カルバメートである、請求項1〜3のいずれか一項記載の組成物。
【請求項５】
化合物Bが、結晶化6-(4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ)-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸(2-ヒドロキシエトキシ)-アミドである、請求項1〜4のいずれか一項記載の組成物。
【請求項６】
結腸直腸がんが転移性結腸直腸がんである、請求項1〜5のいずれか一項記載の組成物。
【請求項７】
化合物Aの治療有効量が1日1回経口投与される、請求項1〜6のいずれか一項記載の組成物。
【請求項８】
化合物Aの治療有効量が300mgであり、1日1回経口投与される、請求項7記載の組成物。
【請求項９】
化合物Bの治療有効量が、第1および第2の治療有効用量として1日2回経口投与され、化合物Bの第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量と一緒に摂取される、請求項1〜8のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１０】
化合物Bの前記第1および第2の治療有効用量がそれぞれ45mgの化合物Bを含む、請求項9記載の組成物。
【請求項１１】
化合物Bの前記第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量の投与の30分以内に投与される、請求項9または10記載の組成物。
【請求項１２】
化合物Cの治療有効量が、初回用量として400mg/m2の量で静脈内注入として120分かけて投与され、続いて250mg/m2の量で静脈内注入として60分かけて週1回投与される、請求項1〜11のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１３】
化合物Cの治療有効量が、化合物Aの治療有効量および化合物Bの第1の治療有効用量の投与の少なくとも30〜90分後に投与される、請求項9〜12のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１４】
化合物Cの投与の前に、1つまたは複数の前投薬が前記対象に投与される、請求項1〜13のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１５】
前記前投薬が、化合物Cの投与の30〜60分前に投与される、請求項14記載の組成物。
【請求項１６】
前記1つまたは複数の前投薬が、H1アンタゴニストおよび全身性コルチコステロイドの1つまたは複数から選択される、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
化合物A、化合物B、および化合物Cの投与の前に、前記対象が、少なくとも1つの全身抗がん治療剤で、ある期間治療されている、請求項1〜16のいずれか一項記載の組成物。
【請求項１８】
全身抗がん治療が、1つまたは複数の細胞毒性剤による治療を含む、請求項17記載の組成物。
【請求項１９】
前記1つまたは複数の細胞毒性剤が、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、フォリン酸、および5-フルオロウラシルから選択される、請求項18記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
いくつかの態様では、対象においてがんを治療する方法であって、エンコラフェニブ、ビニメチニブ、およびセツキシマブの組み合わせを、エンコラフェニブおよびビニメチニブをそれぞれ投与して、少なくともその30分後にセツキシマブを投与する段階を含む方法を、本明細書において提供する。これらの態様のあるものでは、エンコラフェニブおよびビニメチニブは朝に投与される。これらの態様のあるものでは、ビニメチニブは夕方に投与される。これらの態様のあるものでは、対象は、ビニメチニブの投与前1時間以上（例えば、2時間以上、3時間以上、4時間以上、5時間以上、または6時間以上）に食物（例えば、固体または液体）を摂取しない。これらの態様のあるものでは、エンコラフェニブは1日1回投与される。これらの態様のあるものでは、エンコラフェニブは、毎日同じ投与時間に投与される。これらの態様のあるものでは、投与されるエンコラフェニブの用量は、約100mg〜約400mg（例えば、約120mg、約150mg、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、または約400mg）である。これらの態様のあるものでは、エンコラフェニブは経口投与される。これらの態様のあるものでは、ビニメチニブは1日2回投与される。これらの態様のあるものでは、ビニメチニブは、毎日同じ2回の投与時間に投与される。これらの態様のあるものでは、投与されるビニメチニブの用量は、約10mg〜約85mg（例えば、約15mg、約20mg、約25mg、約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、または約85mg）である。これらの態様のあるものでは、ビニメチニブは経口投与される。これらの態様のあるものでは、セツキシマブは週に1回投与される。これらの態様のあるものでは、投与されるセツキシマブの用量は、第1用量であれば約150mg〜約500mg（例えば、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、約325mg、約350mg、約375mg、約400mg、約425mg、約450mg、または約475mg）、または初回用量でなければ約100mg〜約350mg（例えば、約125mg、約150mg 、約175mg、約200mg、約225mg、約250mg、約275mg、約300mg、または約325mg）である。これらの態様のあるものでは、セツキシマブは、約30分〜約180分の間（例えば、40分、50分、60分、70分、80分、90分、100分、110分、120分、130分、140分、150分、160分、または170分）の持続期間静脈内注入により投与される。これらの態様のあるものでは、対象は、グレープフルーツ、ザクロ、スターフルーツ、またはセビリアオレンジの摂取を避けるように指示される。これらの態様のあるものでは、対象は、BRAF V600（例えば、V600E）突然変異を有するものとして選択される。
[本発明1001]
増殖性疾患を治療する方法であって、
（a）メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメート（化合物A）またはその薬学的に許容される塩である、BRAF阻害剤、
（b）少なくとも1つのMEK阻害剤（化合物B）またはその薬学的に許容される塩、および
（c）抗EGFR抗体（化合物C）
を独立して治療有効量で含む併用療法を、それを必要とする患者に投与する段階
を含む、方法。
[本発明1002]
BRAF阻害剤が、非晶質メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメートまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1001または1002の方法。
[本発明1004]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドである、本発明1001〜1003のいずれかの方法。
[本発明1005]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38および28.39においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1004の方法。
[本発明1006]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、および11.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1004の方法。
[本発明1007]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、および29.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1004の方法。
[本発明1008]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、および22.75においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1004の方法。
[本発明1009]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、および11.82においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1004の方法。
[本発明1010]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、11.82、23.74、16.33、および19.00においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1004の方法。
[本発明1011]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、表Aに列挙されたXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1004の方法。
[本発明1012]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、図8に示すXRPDパターンを実質的に有する、本発明1004の方法。
[本発明1013]
抗EGFR抗体がセツキシマブである、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
増殖性疾患ががんである、本発明1001〜1013のいずれかの方法。
[本発明1015]
がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、肺がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、子宮内膜がん、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、甲状腺がん、特に甲状腺乳頭がん、膵臓がん、神経線維腫症、および肝細胞がんから選択される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
がんが結腸直腸がんである、本発明1015の方法。
[本発明1017]
結腸直腸がんが転移性結腸直腸がんである、本発明1016の方法。
[本発明1018]
がんがBRAF関連がんである、本発明1014〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
がんがBRAF V600突然変異を有するがんである、本発明1018の方法。
[本発明1020]
がんがBRAF V600E突然変異を有するがんである、本発明1019の方法。
[本発明1021]
がんが野生型KRAS（KRASwt）をさらに発現する、本発明1014〜1020のいずれかの方法。
[本発明1022]
化合物Aの治療有効量が1日1回経口投与される、本発明1001〜1021のいずれかの方法。
[本発明1023]
化合物Aの治療有効量が300mgであり、1日1回経口投与される、本発明1022の方法。
[本発明1024]
化合物Bの治療有効量が、第1および第2の治療有効用量として1日2回経口投与され、化合物Bの第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量と一緒に摂取される、本発明1001〜1023のいずれかの方法。
[本発明1025]
化合物Bの前記第1および第2の治療有効用量がそれぞれ45mgの化合物Bを含む、本発明1024の方法。
[本発明1026]
化合物Bの前記第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量の投与の30分以内に投与される、本発明1024または1025の方法。
[本発明1027]
化合物Cの治療有効量が、初回用量として400mg/m2の量で静脈内注入として120分かけて投与され、続いて250mg/m2の量で静脈内注入として60分かけて週1回投与される、本発明1001〜1026のいずれかの方法。
[本発明1028]
化合物Cの治療有効量が、化合物Aの治療有効量および化合物Bの第1の治療有効用量の投与の少なくとも30〜90分後に投与される、本発明1024〜1027のいずれかの方法。
[本発明1029]
化合物Cによる治療の前に、1つまたは複数の前投薬を前記対象に投与する段階を任意でさらに含む、本発明1001〜1028のいずれかの方法。
[本発明1030]
前記前投薬が、化合物Cの投与の30〜60分前に投与される、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記1つまたは複数の前投薬が、H1アンタゴニストおよび全身性コルチコステロイドの1つまたは複数から選択される、本発明1030の方法。
[本発明1032]
前記対象が、前記併用療法による治療前に、少なくとも1つの全身抗がん治療剤で、ある期間治療されている、本発明1001〜1031のいずれかの方法。
[本発明1033]
全身抗がん治療が、1つまたは複数の細胞毒性剤による治療を含む、本発明1032の方法。
[本発明1034]
前記1つまたは複数の細胞毒性剤が、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、フォリン酸、および5-フルオロウラシルから選択される、本発明1033の方法。
[本発明1035]
疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の縮小、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の阻害、原発性もしくは続発性腫瘍の出現の遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の発達の遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の重症度の遅延もしくは低下、腫瘍成長の停止および腫瘍の退行、腫瘍増殖停止時間（TTP）の増加、無増悪生存期間（PFS）の増加、全生存期間（OS）の増加、または奏効期間（DOR）の増加の1つまたは複数を判定することによって、前記併用療法による治療を評価する段階
をさらに含む、本発明1001〜1034のいずれかの方法。
[本発明1036]
B-Raf突然変異がんを有する患者の全生存期間、客観的奏効率、腫瘍増殖停止時間、無増悪生存期間、治療成功期間、または奏効期間（DOR）を増加させるための方法であって、
（a）メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメート（化合物A）またはその薬学的に許容される塩である、BRAF阻害剤、
（b）少なくとも1つのMEK阻害剤（化合物B）またはその薬学的に許容される塩、および
（c）抗EGFR抗体（化合物C）
を独立して治療有効量で含む併用療法を、それを必要とする患者に投与する段階
を含む、方法。
[本発明1037]
BRAF阻害剤が、非晶質メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメートまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1036または1037の方法。
[本発明1039]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドである、本発明1036〜1038のいずれかの方法。
[本発明1040]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38および28.39においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1039の方法。
[本発明1041]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、および11.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1039の方法。
[本発明1042]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、および29.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1039の方法。
[本発明1043]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、および22.75においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1039の方法。
[本発明1044]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、および11.82においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1039の方法。
[本発明1045]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、11.82、23.74、16.33、および19.00においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1039の方法。
[本発明1046]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、表Aに列挙されたXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1039の方法。
[本発明1047]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、図8に示すXRPDパターンを実質的に有する、本発明1039の方法。
[本発明1048]
抗EGFR抗体がセツキシマブである、本発明1001〜1047のいずれかの方法。
[本発明1049]
増殖性疾患ががんである、本発明1001〜1048のいずれかの方法。
[本発明1050]
がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、肺がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、子宮内膜がん、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、甲状腺がん、特に甲状腺乳頭がん、膵臓がん、神経線維腫症、および肝細胞がんから選択される、本発明1049の方法。
[本発明1051]
がんが結腸直腸がんである、本発明1050の方法。
[本発明1052]
結腸直腸がんが転移性結腸直腸がんである、本発明1051の方法。
[本発明1053]
がんがBRAF関連がんである、本発明1049〜1052のいずれかの方法。
[本発明1054]
がんがBRAF V600突然変異を有するがんである、本発明1053の方法。
[本発明1055]
がんがBRAF V600E突然変異を有するがんである、本発明1054の方法。
[本発明1056]
がんが野生型KRAS（KRASwt）をさらに発現する、本発明1049〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
化合物Aの治療有効量が1日1回経口投与される、本発明1036〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
化合物Bの治療有効量が300mgであり、1日1回経口投与される、本発明1057の方法。
[本発明1059]
化合物Bの治療有効量が、第1および第2の治療有効用量として1日2回経口投与され、化合物Bの第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量と一緒に摂取される、本発明1001〜1058のいずれかの方法。
[本発明1060]
化合物Bの前記第1および第2の治療有効用量がそれぞれ45mgの化合物Bを含む、本発明1059の方法。
[本発明1061]
化合物Bの前記第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量の投与の30分以内に投与される、本発明1059または1060の方法。
[本発明1062]
化合物Cの治療有効量が、初回用量として400mg/m2の量で静脈内注入として120分かけて投与され、続いて250mg/m2の量で静脈内注入として60分かけて週1回投与される、本発明1001〜1061のいずれかの方法。
[本発明1063]
化合物Cの治療有効量が、化合物Aの治療有効量および化合物Bの第1の治療有効用量の投与の少なくとも30〜90分後に投与される、本発明1059〜1062のいずれかの方法。
[本発明1064]
化合物Cによる治療の前に、1つまたは複数の前投薬を前記対象に投与する段階を任意でさらに含む、本発明1001〜1063のいずれかの方法。
[本発明1065]
前記前投薬が、化合物Cの投与の30〜60分前に投与される、本発明1064の方法。
[本発明1066]
前記1つまたは複数の前投薬が、H1アンタゴニストおよび全身性コルチコステロイドの1つまたは複数から選択される、本発明1065の方法。
[本発明1067]
前記対象が、前記併用療法による治療前に、少なくとも1つの全身抗がん治療剤で、ある期間治療されている、本発明1001〜1066のいずれかの方法。
[本発明1068]
全身抗がん治療が、1つまたは複数の細胞毒性剤による治療を含む、本発明1067の方法。
[本発明1069]
前記1つまたは複数の細胞毒性剤が、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、フォリン酸、および5-フルオロウラシルから選択される、本発明1068の方法。
[本発明1070]
疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の縮小、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の阻害、原発性もしくは続発性腫瘍の出現の遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の発達の遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の重症度の遅延もしくは低下、腫瘍成長の停止および腫瘍の退行、腫瘍増殖停止時間（TTP）の増加、無増悪生存期間（PFS）の増加、全生存期間（OS）の増加、または奏効期間（DOR）の増加の1つまたは複数を判定することによって、前記併用療法による治療を評価する段階
をさらに含む、本発明1001〜1069のいずれかの方法。
[本発明1071]
必要とする患者においてがんを治療するための方法であって、
（a）がんにおける突然変異BRAFキナーゼを検出する段階、ならびに
（b）（a）メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメート（化合物A）またはその薬学的に許容される塩である、BRAF阻害剤、
（b）少なくとも1つのMEK阻害剤（化合物B）またはその薬学的に許容される塩、および
（c）抗EGFR抗体（化合物C）
を独立して治療有効量で含む併用療法を、それを必要とする患者に投与する段階
を含む、方法。
[本発明1072]
前記がんにおける突然変異BRAFキナーゼを検出する段階が、患者由来の試料中の突然変異B-Rafキナーゼを検出するためのアッセイを実施することを含む、本発明1071の方法。
[本発明1073]
前記患者から試料を得る段階をさらに含む、本発明1072の方法。
[本発明1074]
前記試料が生検試料である、本発明1073の方法。
[本発明1075]
前記アッセイが、シーケンシング、免疫組織化学、酵素結合免疫吸着アッセイ、および蛍光インサイチューハイブリダイゼーション（FISH）からなる群より選択される、本発明1072〜1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
シーケンシングがPCRまたは次世代シーケンシングである、本発明1075の方法。
[本発明1077]
BRAF阻害剤が、非晶質メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメートまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1071〜1076のいずれかの方法。
[本発明1078]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1076または1077の方法。
[本発明1079]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドである、本発明1076〜1078のいずれかの方法。
[本発明1080]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38および28.39においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1079の方法。
[本発明1081]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、および11.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1079の方法。
[本発明1082]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、および29.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1079の方法。
[本発明1083]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、および22.75においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1079の方法。
[本発明1084]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、および11.82においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1079の方法。
[本発明1085]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、11.82、23.74、16.33、および19.00においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1079の方法。
[本発明1086]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、表Aに列挙されたXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1079の方法。
[本発明1087]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、図8に示すXRPDパターンを実質的に有する、本発明1079の方法。
[本発明1088]
抗EGFR抗体がセツキシマブである、本発明1001〜1087のいずれかの方法。
[本発明1089]
がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、肺がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、子宮内膜がん、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、甲状腺がん、特に甲状腺乳頭がん、膵臓がん、神経線維腫症、および肝細胞がんから選択される、本発明1071〜1088のいずれかの方法。
[本発明1090]
がんが結腸直腸がんである、本発明1089の方法。
[本発明1091]
結腸直腸がんが転移性結腸直腸がんである、本発明1090の方法。
[本発明1092]
がんがBRAF V600突然変異を有するがんである、本発明1071〜1091のいずれかの方法。
[本発明1093]
がんがBRAF V600E突然変異を有するがんである、本発明1092の方法。
[本発明1094]
がんが野生型KRAS（KRASwt）をさらに発現する、本発明1071〜1093のいずれかの方法。
[本発明1095]
化合物Aの治療有効量が1日1回経口投与される、本発明1071〜1094のいずれかの方法。
[本発明1096]
化合物Aの治療有効量が300mgであり、1日1回経口投与される、本発明1095の方法。
[本発明1097]
化合物Bの治療有効量が、第1および第2の治療有効用量として1日2回経口投与され、化合物Bの第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量と一緒に摂取される、本発明1001〜1096のいずれかの方法。
[本発明1098]
化合物Bの前記第1および第2の治療有効用量がそれぞれ45mgの化合物Bを含む、本発明1097の方法。
[本発明1099]
化合物Bの前記第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量の投与の30分以内に投与される、本発明1097または1098の方法。
[本発明1100]
化合物Cの治療有効量が、初回用量として400mg/m2の量で静脈内注入として120分かけて投与され、続いて250mg/m2の量で静脈内注入として60分かけて週1回投与される、本発明1001〜1099のいずれかの方法。
[本発明1101]
化合物Cの治療有効量が、化合物Aの治療有効量および化合物Bの第1の治療有効用量の投与の少なくとも30〜90分後に投与される、本発明1097〜1100のいずれかの方法。
[本発明1102]
化合物Cによる治療の前に、1つまたは複数の前投薬を前記患者に投与する段階を任意でさらに含む、本発明1001〜1101のいずれかの方法。
[本発明1103]
前記前投薬が、化合物Cの投与の30〜60分前に投与される、本発明1102の方法。
[本発明1104]
前記1つまたは複数の前投薬が、H1アンタゴニストおよび全身性コルチコステロイドの1つまたは複数から選択される、本発明1103の方法。
[本発明1105]
前記患者が、前記併用療法による治療前に、少なくとも1つの全身抗がん治療剤で、ある期間治療されている、本発明1001〜1104のいずれかの方法。
[本発明1106]
全身抗がん治療が、1つまたは複数の細胞毒性剤による治療を含む、本発明1105の方法。
[本発明1107]
前記1つまたは複数の細胞毒性剤が、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、フォリン酸、および5-フルオロウラシルから選択される、本発明1106の方法。
[本発明1108]
疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の縮小、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の阻害、原発性もしくは続発性腫瘍の出現の遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の発達の遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の重症度の遅延もしくは低下、腫瘍成長の停止および腫瘍の退行、腫瘍増殖停止時間（TTP）の増加、無増悪生存期間（PFS）の増加、全生存期間（OS）の増加、または奏効期間（DOR）の増加の1つまたは複数を判定することによって、前記併用療法による治療を評価する段階
をさらに含む、本発明1001〜1107のいずれかの方法。
[本発明1109]
セツキシマブによる治療を処方された結腸直腸がんを有する患者を治療する方法であって、
（a）メチルN-［（2S）-1（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメート（化合物A）またはその薬学的に許容される塩であるBRAF阻害剤の治療有効量、および
（b）MEK阻害剤（化合物B）またはその薬学的に許容される塩の治療有効量
を該患者に投与する段階
を含む方法。
[本発明1110]
BRAF阻害剤が、非晶質メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメートまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1109の方法。
[本発明1111]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1109または1110の方法。
[本発明1112]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドである、本発明1109〜1111のいずれかの方法。
[本発明1113]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38および28.39においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1112の方法。
[本発明1114]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、および11.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1112の方法。
[本発明1115]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、および29.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1112の方法。
[本発明1116]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、および22.75においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1112の方法。
[本発明1117]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、および11.82においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1112の方法。
[本発明1118]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、11.82、23.74、16.33、および19.00においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1112の方法。
[本発明1119]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、表Aに列挙されたXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1112の方法。
[本発明1120]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、図8に示すXRPDパターンを実質的に有する、本発明1112の方法。
[本発明1121]
結腸直腸がんが転移性結腸直腸がんである、本発明1109〜1120のいずれかの方法。
[本発明1122]
結腸直腸がんがBRAF関連結腸直腸がんである、本発明1109〜1121のいずれかの方法。
[本発明1123]
結腸直腸がんがBRAF V600突然変異を有する、本発明1122の方法。
[本発明1124]
結腸直腸がんがBRAF V600E突然変異を有する、本発明1123の方法。
[本発明1125]
結腸直腸がんが野生型KRAS（KRASwt）をさらに発現する、本発明1109〜1124のいずれかの方法。
[本発明1126]
化合物Aの治療有効量が1日1回経口投与される、本発明1109〜1125のいずれかの方法。
[本発明1127]
化合物Aの治療有効量が300mgであり、1日1回経口投与される、本発明1126の方法。
[本発明1128]
化合物Bの治療有効量が、第1および第2の治療有効用量として1日2回経口投与され、化合物Bの第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量と一緒に摂取される、本発明1109〜1127のいずれかの方法。
[本発明1129]
化合物Bの前記第1および第2の治療有効用量がそれぞれ45mgの化合物Bを含む、本発明1128の方法。
[本発明1130]
化合物Bの前記第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量の投与の30分以内に投与される、本発明1128または1129の方法。
[本発明1131]
セツキシマブが、初回用量として400mg/m2の量で静脈内注入として120分かけて投与され、続いて250mg/m2の量で静脈内注入として60分かけて週1回投与されるように処方されている、本発明1109〜1130のいずれかの方法。
[本発明1132]
セツキシマブが、化合物Aの治療有効量および化合物Bの第1の治療有効用量の投与の少なくとも30〜90分後に投与されるように処方されている、本発明1128〜1131のいずれかの方法。
[本発明1133]
セツキシマブによる治療の前に、1つまたは複数の前投薬を前記患者に投与する段階を任意でさらに含む、本発明1109〜1132のいずれかの方法。
[本発明1134]
前記前投薬が、セツキシマブの投与の30〜60分前に投与される、本発明1133の方法。
[本発明1135]
前記1つまたは複数の前投薬が、H1アンタゴニストおよび全身性コルチコステロイドの1つまたは複数から選択される、本発明1134の方法。
[本発明1136]
前記患者が、前記併用療法による治療前に、少なくとも1つの全身抗がん治療剤で、ある期間治療されている、本発明1109〜1135のいずれかの方法。
[本発明1137]
全身抗がん治療が、1つまたは複数の細胞毒性剤による治療を含む、本発明1136の方法。
[本発明1138]
前記1つまたは複数の細胞毒性剤が、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、フォリン酸、および5-フルオロウラシルから選択される、本発明1137の方法。
[本発明1139]
疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の縮小、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の阻害、原発性もしくは続発性腫瘍の出現の遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の発達の遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の重症度の遅延もしくは低下、腫瘍成長の停止および腫瘍の退行、腫瘍増殖停止時間（TTP）の増加、無増悪生存期間（PFS）の増加、全生存期間（OS）の増加、または奏効期間（DOR）の増加の1つまたは複数を判定することによって、前記併用療法による治療を評価する段階
をさらに含む、本発明1109〜1138のいずれかの方法。
[本発明1140]
結腸直腸がんを有する患者を治療する方法であって、
（a）（a）メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメート（化合物A）またはその薬学的に許容される塩であるBRAF阻害剤の治療有効量と、（b）MEK阻害剤（化合物B）またはその薬学的に許容される塩の治療有効量とを、第1用量で毎日投与する段階、
（b）段階（a）の少なくとも30分後に、セツキシマブの投薬量のうち第1治療有効量を投与する段階、
（c）化合物Bの第2用量を毎日投与する段階であって、該第2用量が化合物Bの第1用量の投与の10〜14時間後に投与される、段階、ならびに
（d）セツキシマブの投薬量のうち第2治療有効量を週1回の頻度で投与する段階であって、セツキシマブの第2投薬量がセツキシマブの第1投薬量の投与の1週間後に投与される、段階
を含む、方法。
[本発明1141]
BRAF阻害剤が、非晶質メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメートまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1140の方法。
[本発明1142]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1140または1141の方法。
[本発明1143]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドである、本発明1140〜1142のいずれかの方法。
[本発明1144]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38および28.39においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1143の方法。
[本発明1145]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、および11.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1143の方法。
[本発明1146]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、および29.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1143の方法。
[本発明1147]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、および22.75においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1143の方法。
[本発明1148]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、および11.82においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1143の方法。
[本発明1149]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、11.82、23.74、16.33、および19.00においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1143の方法。
[本発明1150]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、表Aに列挙されたXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1143の方法。
[本発明1151]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、図8に示すXRPDパターンを実質的に有する、本発明1143の方法。
[本発明1152]
結腸直腸がんが転移性結腸直腸がんである、本発明1140〜1151のいずれかの方法。
[本発明1153]
結腸直腸がんがBRAF関連結腸直腸がんである、本発明1140〜1152のいずれかの方法。
[本発明1154]
結腸直腸がんがBRAF V600突然変異を有する、本発明1153の方法。
[本発明1155]
結腸直腸がんがBRAF V600E突然変異を有する、本発明1154の方法。
[本発明1156]
結腸直腸がんが野生型KRAS（KRASwt）をさらに発現する、本発明1140〜1155のいずれかの方法。
[本発明1157]
化合物Aの治療有効量が1日1回経口投与される、本発明1140〜1156のいずれかの方法。
[本発明1158]
化合物Aの治療有効量が300mgであり、1日1回経口投与される、本発明1157の方法。
[本発明1159]
化合物Bの治療有効量が、第1および第2の治療有効用量として1日2回経口投与され、化合物Bの第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量と一緒に摂取される、本発明1140〜1158のいずれかの方法。
[本発明1160]
化合物Bの前記第1および第2の治療有効用量がそれぞれ45mgの化合物Bを含む、本発明1159の方法。
[本発明1161]
化合物Bの前記第1の治療有効用量が、化合物Aの治療有効量の投与の30分以内に投与される、本発明1159または1160の方法。
[本発明1162]
セツキシマブが、初回用量として400mg/m2の量で静脈内注入として120分かけて投与され、続いて250mg/m2の量で静脈内注入として60分かけて週1回投与される、本発明1140〜1161のいずれかの方法。
[本発明1163]
セツキシマブが、化合物Aの治療有効量および化合物Bの第1の治療有効用量の投与の少なくとも30〜90分後に投与される、本発明1159〜1162のいずれかの方法。
[本発明1164]
セツキシマブによる治療の前に、1つまたは複数の前投薬を前記患者に投与する段階を任意でさらに含む、本発明1140〜1163のいずれかの方法。
[本発明1165]
前記前投薬が、セツキシマブの投与の30〜60分前に投与される、本発明1164の方法。
[本発明1166]
前記1つまたは複数の前投薬が、H1アンタゴニストおよび全身性コルチコステロイドの1つまたは複数から選択される、本発明1165の方法。
[本発明1167]
前記患者が、前記併用療法による治療前に、少なくとも1つの全身抗がん治療剤で、ある期間治療されている、本発明1140〜1166のいずれかの方法。
[本発明1168]
全身抗がん治療が、1つまたは複数の細胞毒性剤による治療を含む、本発明1167の方法。
[本発明1169]
前記1つまたは複数の細胞毒性剤が、イリノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、フォリン酸、および5-フルオロウラシルから選択される、本発明1168の方法。
[本発明1170]
疾患進行の阻害、腫瘍成長の阻害、原発腫瘍の縮小、腫瘍関連症状の緩和、腫瘍分泌因子の阻害、原発性もしくは続発性腫瘍の出現の遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の発達の遅延、原発性もしくは続発性腫瘍の発生の減少、疾患の二次的影響の重症度の遅延もしくは低下、腫瘍成長の停止および腫瘍の退行、腫瘍増殖停止時間（TTP）の増加、無増悪生存期間（PFS）の増加、全生存期間（OS）の増加、または奏効期間（DOR）の増加の1つまたは複数を判定することによって、前記併用療法による治療を評価する段階
をさらに含む、本発明1140〜1169のいずれかの方法。
[本発明1171]
（a）メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメート（化合物A）またはその薬学的に許容される塩である、BRAF阻害剤、
（b）少なくとも1つのMEK阻害剤（化合物B）またはその薬学的に許容される塩、および
（c）抗EGFR抗体（化合物C）
を独立して治療有効量で含む、併用療法。
[本発明1172]
BRAF阻害剤が、非晶質メチルN-［（2S）-1-（｛4-［3-（5-クロロ-2-フルオロ-3-メタンスルホンアミドフェニル）-1-（プロパン-2-イル）-1H-ピラゾール-4-イル］ピリミジン-2-イル｝アミノ）プロパン-2-イル］カルバメートまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1171の併用療法。
[本発明1173]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドまたはその薬学的に許容される塩である、本発明1171または1172の併用療法。
[本発明1174]
前記少なくとも1つのMEK阻害剤が、結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドである、本発明1171〜1173のいずれかの併用療法。
[本発明1175]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38および28.39においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1174の併用療法。
[本発明1176]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、および11.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1174の併用療法。
[本発明1177]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、および29.18においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1174の併用療法。
[本発明1178]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、および22.75においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1174の併用療法。
[本発明1179]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、および11.82においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1174の併用療法。
[本発明1180]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、20.38、28.39、11.18、29.18、22.43、22.75、25.23、16.05、11.82、23.74、16.33、および19.00においてXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1174の併用療法。
[本発明1181]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、表Aに列挙されたXRPD回折ピーク（2θ、°）を有することを特徴とする、本発明1174の併用療法。
[本発明1182]
前記結晶化6-（4-ブロモ-2-フルオロフェニルアミノ）-7-フルオロ-3-メチル-3H-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸（2-ヒドロキシエトキシ）-アミドが、図8に示すXRPDパターンを実質的に有する、本発明1174の併用療法。
[本発明1183]
抗EGFR抗体がセツキシマブである、本発明1171〜1182のいずれかの併用療法。
[本発明1184]
BRAF阻害剤（化合物A）、MEK阻害剤（化合物B）、および抗EGFR抗体（化合物C）が、同時投与、個別投与、または逐次的投与のための単一の単位剤形としてそれぞれ製剤化される、本発明1171〜1183のいずれかの併用療法。
[本発明1185]
BRAF阻害剤（化合物A）が経口投与用に製剤化される、本発明1171〜1184のいずれかの併用療法。
[本発明1186]
BRAF阻害剤（化合物A）がカプセルとして製剤化される、本発明1185の併用療法。
[本発明1187]
前記カプセルが75mgの化合物Aを含む、本発明1186の併用療法。
[本発明1188]
MEK阻害剤（化合物B）が経口投与のために製剤化される、本発明1171〜1187のいずれかの併用療法。
[本発明1189]
MEK阻害剤（化合物B）が錠剤として製剤化される、本発明1188の併用療法。
[本発明1190]
錠剤が15mgの化合物Bを含む、本発明1189の併用療法。
[本発明1191]
抗EGFR抗体（化合物C）が静脈内投与のために製剤化される、本発明1171〜1190のいずれかの併用療法。
[本発明1192]
増殖性疾患の治療における使用のための、本発明1171〜1191のいずれかの併用療法。
[本発明1193]
増殖性疾患ががんである、本発明1192の使用のための併用療法。
[本発明1194]
がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、肺がん、乳がん、腎臓がん、肝臓がん、子宮内膜がん、急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、甲状腺がん、特に甲状腺乳頭がん、膵臓がん、神経線維腫症、および肝細胞がんから選択される、本発明1193の使用のための併用療法。
[本発明1195]
がんが結腸直腸がんである、本発明1194の使用のための併用療法。
[本発明1196]
結腸直腸がんが転移性結腸直腸がんである、本発明1195の使用のための併用療法。
[本発明1197]
がんがB-Raf関連がんである、本発明1193〜1196のいずれかの使用のための併用療法。
[本発明1198]
がんがBRAF V600突然変異を有するがんである、本発明1197の使用のための併用療法。
[本発明1199]
がんがBRAF V600E突然変異を有するがんである、本発明1198の使用のための併用療法。
[本発明1200]
がんが野生型KRAS（KRASwt）をさらに発現する、本発明1181〜1199のいずれかの併用療法。
[本発明1201]
本発明1171〜1191のいずれかの併用療法を、増殖性疾患の治療における使用のためのそれらの同時投与、個別投与、または逐次的投与のための説明書と一緒に含む、コマーシャルパッケージ。
[本発明1202]
本発明1171〜1182のいずれかの化合物Aおよび化合物Bを、増殖性疾患の治療における抗EGFR抗体（化合物C）と併せた使用のためのそれらの同時投与、個別投与、または逐次的投与のための説明書と一緒に含む、コマーシャルパッケージ。
[本発明1203]
抗EGFR抗体（化合物C）がセツキシマブである、本発明1202のコマーシャルパッケージ。