【手続補正書】
【提出日】令和2年10月16日(2020.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
干渉性リボ核酸(RNAi)剤を含む、対象において低密度リポタンパク質コレステロールを低下させるための組成物であって、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は5’- asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3’（配列番号3）のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は5’- csusagacCfuGfudTuugcuuuugu - 3’（配列番号4）のヌクレオチド配列を含み、ここで、a、g、c及びuは、それぞれ2'-O-メチル(2'-OMe)A、G、C及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfは、それぞれ2'-フルオロA、G、C及びUであり; dTは2'-デオキシチミジンであり;sはホスホロチオエート連結であり、かつ二本鎖リボ核酸は、センス鎖の3'末端に共有結合した三分岐GalNAcリガンドを有する、
組成物。
【請求項２】
干渉性リボ核酸(RNAi)剤を含む、対象において心臓イベントを予防するための組成物であって、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は5’- asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3’（配列番号3）のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は5’- csusagacCfuGfudTuugcuuuugu - 3’（配列番号4）のヌクレオチド配列を含み、ここで、a、g、c及びuは、それぞれ2'-O-メチル(2'-OMe)A、G、C及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfは、それぞれ2'-フルオロA、G、C及びUであり; dTは2'-デオキシチミジンであり;sはホスホロチオエート連結であり、かつ二本鎖リボ核酸は、センス鎖の3'末端に共有結合した三分岐GalNAcリガンドを有する、
組成物。
【請求項３】
干渉性リボ核酸(RNAi)剤を含む、対象において心血管死亡率及び罹患率を低減させるための組成物であって、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は5’- asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3’（配列番号3）のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は5’- csusagacCfuGfudTuugcuuuugu - 3’（配列番号4）のヌクレオチド配列を含み、ここで、a、g、c及びuは、それぞれ2'-O-メチル(2'-OMe)A、G、C及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfは、それぞれ2'-フルオロA、G、C及びUであり; dTは2'-デオキシチミジンであり;sはホスホロチオエート連結であり、かつ二本鎖リボ核酸は、センス鎖の3'末端に共有結合した三分岐GalNAcリガンドを有する、
組成物。
【請求項４】
干渉性リボ核酸(RNAi)剤を含む、対象においてアテローム性動脈硬化症性心血管疾患の発症を予防するための組成物であって、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は5’- asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3’（配列番号3）のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は5’- csusagacCfuGfudTuugcuuuugu - 3’（配列番号4）のヌクレオチド配列を含み、ここで、a、g、c及びuは、それぞれ2'-O-メチル(2'-OMe)A、G、C及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfは、それぞれ2'-フルオロA、G、C及びUであり; dTは2'-デオキシチミジンであり;sはホスホロチオエート連結であり、かつ二本鎖リボ核酸は、センス鎖の3'末端に共有結合した三分岐GalNAcリガンドを有する、
組成物。
【請求項５】
対象が、アテローム性動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)、ASCVDとリスクが同等な状態、心血管疾患リスクの上昇、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、若しくはホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、若しくは低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)を低下させる必要がある、又は、それらの組み合わせを有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
対象が、約70mg/dl以上のベースライン低密度リポタンパク質コレステロール(LDL-C)レベルを有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
対象が、活動性肝疾患を有していない、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
対象が、活動性肝疾患を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びULNの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、請求項7又は8に記載の組成物。
【請求項１０】
対象が、バックグラウンド脂質低下療法で治療されており、バックグラウンド脂質低下療法が、スタチン、エゼチミブ、及びLDLアフェレーシスから選択される、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
バックグラウンド脂質低下療法が、スタチンである、請求項10に記載の組成物。
【請求項１２】
対象が、最大限に許容されるスタチン療法を受けている、請求項10又は11に記載の組成物。
【請求項１３】
対象が、以下の特徴の1つ又は複数を有する、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物：
a）対象が、約400mg/dl以下のベースライントリグリセリドレベルを有する、
b）対象が、少なくとも約30ml/分のベースライン推算糸球体濾過量(eGFR)を有する、
c）対象が、管理が十分でない2型糖尿病を有していない、
d）対象が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスII、III、又はIVの心不全を有していない、
e）対象の最新の既知の心室駆出率が、30%以上である、
f）対象が、RNAi剤の投与の6か月以内に主要有害心臓イベントを経験していない、
g）対象が、出血性脳卒中を経験していない、
h）対象が、RNAi剤の投与の3か月以内に心不整脈を有していない、
i）対象が、投薬又は切除によって管理されていない、RNAi剤の投与の3か月以内における心不整脈を有していない、
j）対象が、心不整脈を有していない、
k）対象が、成人である、
l）対象が、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症又はホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、
m）対象が、LDL-Cの低下を必要とする。
【請求項１４】
管理が十分でない2型糖尿病が、少なくとも約10%のベースライン糖化ヘモグロビンA1c
レベルによって特定される、請求項13に記載の組成物。
【請求項１５】
対象においてLDL-Cのレベルを低下させる、請求項1から14のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
LDL-Cのレベルの低減がベースラインレベルと比較して約20%を超え、RNAi剤が投与された後15日以上の間維持される、請求項1から15のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
対象においてPCSK9のレベルを低下させる、請求項1から16のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
PCSK9のレベルの低減がベースラインレベルと比較して約25%を超え、RNAi剤が投与された後30日以上の間維持され、PCSK9のベースラインレベルがRNAi剤の投与前に測定される、請求項1から17のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
心臓イベントが、死亡、致命的でない心筋梗塞、重度の再発性虚血、脳卒中、症候性肺塞栓症、及び出血からなる群から選択される、請求項2及び5から18のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
RNAi剤の投与が、負荷フェーズ及び維持フェーズを含む、請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
負荷フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含み、各用量が固定用量である、請求項20に記載の組成物。
【請求項２２】
負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含み、各用量が固定用量である、請求項21記載の組成物。
【請求項２３】
少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、請求項22に記載の組成物。
【請求項２４】
時間間隔が、約60日から約120日である、請求項23に記載の組成物。
【請求項２５】
少なくとも2回の用量が、約90日の時間間隔で隔てられている、請求項23又は24に記載の組成物。
【請求項２６】
固定用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、請求項21から25のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２７】
固定用量が約275から約325mgのRNAi剤を含む、請求項21から26のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
固定用量が約300mgのRNAi剤を含む、請求項27に記載の組成物。
【請求項２９】
維持フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含み、各用量が固定用量である、請求項20から28のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
維持フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含み、各用量が固定用量である、請求項29に記載の組成物。
【請求項３１】
少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、請求項30に記載の組成物。
【請求項３２】
少なくとも2回の用量が、一定の時間間隔で隔てられている、請求項31に記載の組成物。
【請求項３３】
一定の時間間隔が、約3か月から約9か月の間である、請求項32に記載の組成物。
【請求項３４】
一定の時間間隔が、約6か月である、請求項32又は33に記載の組成物。
【請求項３５】
固定用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、請求項26から34のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
固定用量が約275から約325mgのRNAi剤を含む、請求項26から35のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
固定用量が、約300mgのRNAi剤を含む、請求項36に記載の組成物。
【請求項３８】
対象は、脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けており、対象は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
対象は、脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けており、対象は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
対象は、脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び低密度リポタンパク質低下療法を受けており、対象は、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けている対象を治療するための組成物であって、対象は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は5’- asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3’（配列番号3）のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は5’- csusagacCfuGfudTuugcuuuugu - 3’（配列番号4）のヌクレオチド配列を含み、ここで、a、g、c及びuは、それぞれ2'-O-メチル(2'-OMe)A、G、C及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfは、それぞれ2'-フルオロA、G、C及びUであり; dTは2'-デオキシチミジンであり;sはホスホロチオエート連結であり、かつ二本鎖リボ核酸は、センス鎖の3'末端に共有結合した三分岐GalNAcリガンドを有する、
組成物。
【請求項４２】
脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けている対象を治療するための組成物であって、対象は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
組成物はRNAi剤を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は5’- asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3’（配列番号3）のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は5’- csusagacCfuGfudTuugcuuuugu - 3’（配列番号4）のヌクレオチド配列を含み、ここで、a、g、c及びuは、それぞれ2'-O-メチル(2'-OMe)A、G、C及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfは、それぞれ2'-フルオロA、G、C及びUであり; dTは2'-デオキシチミジンであり;sはホスホロチオエート連結であり、かつ二本鎖リボ核酸は、センス鎖の3'末端に共有結合した三分岐GalNAcリガンドを有する、
組成物。
【請求項４３】
脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び低密度リポタンパク質低下療法を受けている対象を治療するための組成物であって、対象は、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
組成物はRNAi剤を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は5’- asCfsaAfAfAfgCfaAfaAfcAfgGfuCfuagsasa - 3’（配列番号3）のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は5’- csusagacCfuGfudTuugcuuuugu - 3’（配列番号4）のヌクレオチド配列を含み、ここで、a、g、c及びuは、それぞれ2'-O-メチル(2'-OMe)A、G、C及びUであり;Af、Gf、Cf及びUfは、それぞれ2'-フルオロA、G、C及びUであり; dTは2'-デオキシチミジンであり;sはホスホロチオエート連結であり、かつ二本鎖リボ核酸は、センス鎖の3'末端に共有結合した三分岐GalNAcリガンドを有する、
組成物。
【請求項４４】
皮下投与のためのものである、請求項1から43のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
三分岐GalNAcリガンドが：
2019531357.tif 000001
であり、三分岐GalNAcリガンドが、以下の図：
2019531357.tif 000002
に示されるようにセンス鎖の3'末端に共有結合している、請求項1から44のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９５】
このように本発明の実施形態を詳細に説明してきたが、上記段落によって定義される本発明は、本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、それらの多くの明らかな変形が可能であるため、上記説明において示された特定の詳細に限定されるべきではないと理解されるべきものである。
本発明の様々な実施形態を以下に示す。
１．対象において低密度リポタンパク質コレステロールを低下させる方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
２．対象において心臓イベントを予防する方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
３．対象において心血管死亡率及び罹患率を低減させる方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
４．対象が、アテローム性動脈硬化性心血管疾患(ASCVD)、ASCVDとリスクが同等な状態、心血管疾患リスクの上昇、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、若しくはホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、若しくはLDL-Cを低下させる必要がある、又は、それらの組み合わせを有する、上記1から3のいずれかに記載の方法。
５．対象が、約70mg/dl以上のベースライン低密度リポタンパク質(LDL-C)レベルを有する、上記1から4のいずれかに記載の方法。
６．対象が、活動性肝疾患を有していない、上記1から5のいずれかに記載の方法。
７．活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びULNの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、上記1〜6のいずれかに記載の方法。
８．対象が、活動性肝疾患を有する、上記1から7のいずれかに記載の方法。
９．活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びULNの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、上記8に記載の方法。
１０．対象が、バックグラウンド脂質低下療法で治療されている、上記1から9のいずれかに記載の方法。
１１．バックグラウンド脂質低下療法が、スタチン、エゼチミブ、及びLDLアフェレーシスから選択される、上記10に記載の方法。
１２．バックグラウンド脂質低下療法が、スタチンである、上記10又は11に記載の方法。
１３．対象が、最大限に許容されるスタチン療法を受けている、上記10から12のいずれかに記載の方法。
１４．対象が、RNAi剤を投与されている間、バックグラウンド脂質低下療法が維持される、上記10から13のいずれかに記載の方法。
１５．対象が、バックグラウンド脂質低下療法を受けていない、上記1から9のいずれかに記載の方法。
１６．対象が、約400mg/dl以下のベースライントリグリセリドレベルを有する、上記1から15のいずれか記載の方法。
１７．対象が、少なくとも約30ml/分のベースライン推算糸球体濾過量(eGFR)を有する、上記1から16のいずれかに記載の方法。
１８．対象が、管理が十分でない2型糖尿病を有していない、上記1から17のいずれかに記載の方法。
１９．管理が十分でない2型糖尿病が、少なくとも約10%のベースライン糖化ヘモグロビンA1cレベルによって特定される、上記18に記載の方法。
２０．対象が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスII、III、又はIVの心不全を有していない、上記1から19のいずれかに記載の方法。
２１．対象の最新の既知の心室駆出率が、30%以上である、上記1から20のいずれかに記載の方法。
２２．対象が、RNAi剤の投与の6か月以内に主要有害心臓イベントを経験していない、上記1から21のいずれかに記載の方法。
２３．対象が、出血性脳卒中を経験していない、上記1から22のいずれかに記載の方法。
２４．対象が、RNAi剤の投与の3か月以内に心不整脈を有していない、上記1から23のいずれかに記載の方法。
２５．対象が、投薬又は切除によって管理されていない、RNAi剤の投与の3か月以内における心不整脈を有していない、上記1から24のいずれかに記載の方法。
２６．対象が、心不整脈を有していない、上記1から25のいずれかに記載の方法。
２７．対象が、成人である、上記1から26のいずれかに記載の方法。
２８．対象が、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症又はホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、上記1から27のいずれか記載の方法。
２９．対象が、LDL-Cの低下を必要とする、上記1から28のいずれかに記載の方法。
３０．RNAi剤の投与が、ベースラインLDL-Cレベルと比較して、LDL-Cのレベルを約20%より多く低減させる、上記1から29のいずれかに記載の方法。
３１．ベースラインレベルと比較して約20%を超えるLDL-Cのレベルの低減が、RNAi剤が投与された後15日以上の間維持される、上記1から30のいずれかに記載の方法。
３２．RNAi剤の投与が、PCSK9のベースラインレベルと比較して、PCSK9のレベルを約25%より多く低減させ、PCSK9のベースラインレベルがRNAi剤の投与前に測定される、上記1から31のいずれかに記載の方法。
３３．ベースラインレベルと比較して約25%を超えるPCSK9のレベルの低減が、RNAi剤が投与された後30日以上の間維持される、上記1〜32のいずれかに記載の方法。
３４．心臓イベントが、死亡、致命的でない心筋梗塞、重度の再発性虚血、脳卒中、症候性肺塞栓症、及び出血からなる群から選択される、上記2又は4から33のいずれかに記載の方法。
３５．RNAi剤の投与が、負荷フェーズ及び維持フェーズを含む、上記1から34のいずれかに記載の方法。
３６．負荷フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記35に記載の方法。
３７．負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記36記載の方法。
３８．少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、上記37に記載の方法。
３９．時間間隔が、約1日から約180日である、上記38に記載の方法。
４０．時間間隔が、約60日から約120日である、上記38又は39に記載の方法。
４１．少なくとも2回の用量が、約90日の時間間隔で隔てられている、上記38から40のいずれかに記載の方法。
４２．用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、上記36から41のいずれかに記載の方法。
４３．用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、上記42に記載の方法。
４４．用量が約300mgのRNAi剤を含む、上記42又は43に記載の方法。
４５．維持フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記35から44のいずれかに記載の方法。
４６．負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記45に記載の方法。
４７．少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、上記46に記載の方法。
４８．少なくとも2回の用量が、一定の時間間隔で隔てられている、上記47に記載の方法。
４９．一定の時間間隔が、約1か月から約12か月の間である、上記48に記載の方法。
５０．一定の時間間隔が、約3か月から約9か月の間である、上記48又は49に記載の方法。
５１．一定の時間間隔が、約6か月である、上記48から50のいずれかに記載の方法。
５２．用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、上記45から51のいずれかに記載の方法。
５３．用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、上記52に記載の方法。
５４．用量が、約300mgのRNAi剤を含む、上記52又は53に記載の方法。
５５．対象においてアテローム性動脈硬化症性心血管疾患の発症を予防する方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
５６．ASCVD、ASCVDとリスクが同等な状態、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、LDL-Cを低下させる必要がある、又は、それらの組み合わせを有する対象を治療する方法であって、治療有効量の干渉性リボ核酸(RNAi)剤を対象に投与する工程を含み、
RNAiは、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
５７．対象が、約70mg/dl以上のベースラインLDL-Cレベルを有する、上記55又は56に記載の方法。
５８．対象が、活動性肝疾患を有する、上記55から57のいずれかに記載の方法。
５９．活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びULNの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、上記58に記載の方法。
６０．対象が、活動性肝疾患を有していない、上記55から57のいずれかに記載の方法。
６１．活動性肝疾患が、以下の特徴:正常上限(ULN)の2倍を超えるアラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT);ULNの2倍を超えるアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ(AST);及びULNの1.5倍を超える総ビリルビンのうちの1つ又は複数によって特定される、上記60に記載の方法。
６２．前記対象が、バックグラウンド脂質低下療法で治療されている、上記55から61のいずれかに記載の方法。
６３．バックグラウンド脂質低下療法が、スタチン、エゼチミブ、及びLDLアフェレーシスから選択される、上記62に記載の方法。
６４．対象が、RNAi剤を投与されている間、バックグラウンド脂質低下療法が維持される、上記62又は63に記載の方法。
６５．対象が、バックグラウンド脂質低下療法を受けていない、上記55から61のいずれかに記載の方法。
６６．対象が、約400mg/dlを超えるベースライントリグリセリドレベルを有する、上記55から65のいずれか記載の方法。
６７．対象が、約30ml/分未満のベースライン推算糸球体濾過量(eGFR)を有する、上記55から66のいずれかに記載の方法。
６８．対象が、管理が十分でない2型糖尿病を有する、上記55から67のいずれかに記載の方法。
６９．管理が十分でない2型糖尿病が、少なくとも約10%のベースライン糖化ヘモグロビンA1cレベルによって特定される、上記68に記載の方法。
７０．対象が、ニューヨーク心臓協会(NYHA)クラスII、III、又はIVの心不全を有する、上記55から69のいずれかに記載の方法。
７１．対象の心室駆出率が30%未満である、上記55から70のいずれかに記載の方法。
７２．対象が、RNAi剤の投与の6か月以内に主要有害心臓イベントを経験している、上記55から71のいずれかに記載の方法。
７３．対象が、少なくとも1回の出血性脳卒中を経験している、上記55から72のいずれか記載の方法。
７４．対象が、RNAi剤の投与の3か月以内に心不整脈を有する、上記55から73のいずれかに記載の方法。
７５．対象が、投薬又は切除によって管理されていない、RNAi剤の投与の3か月以内における心不整脈を有していない、上記55から74のいずれかに記載の方法。
７６．対象が、心不整脈を有していない、上記55から75のいずれかに記載の方法。
７７．対象が、成人である、上記55から76のいずれかに記載の方法。
７８．対象が、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症又はホモ接合型家族性高コレステロール血症を有する、上記55から77のいずれか記載の方法。
７９．対象が、LDL-Cの低下を必要とする、上記55から78のいずれかに記載の方法。
８０．低密度リポタンパク質が、ベースラインレベルと比較して約20%より多く低減され、RNAi剤が投与された後15日間以上の間維持される、上記55から79のいずれかに記載の方法。
８１．RNAi剤の投与が、PCSK9のベースラインレベルと比較して、PCSK9のレベルを約25%より多く低減させ、PCSK9のベースラインレベルがRNAi剤の投与前に測定される、上記55から80のいずれかに記載の方法。
８２．ベースラインレベルと比較して約25%を超えるPCSK9のレベルの低減が、RNAi剤が投与された後30日以上の間維持される、上記81に記載の方法。
８３．RNAi剤の投与が、負荷フェーズ及び維持フェーズを含む、上記55から82のいずれかに記載の方法。
８４．負荷フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記83に記載の方法。
８５．負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記84記載の方法。
８６．少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、上記85に記載の方法。
８７．時間間隔が、約1日から約180日である、上記86に記載の方法。
８８．時間間隔が、約60日から約120日である、上記86又は87に記載の方法。
８９．時間間隔が、約90日である、上記86から88のいずれかに記載の方法。
９０．用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、上記83から89のいずれかに記載の方法。
９１．用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、上記90に記載の方法。
９２．用量が約300mgのRNAi剤を含む、上記90又は91に記載の方法。
９３．維持フェーズが、1回又は複数回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記83から92のいずれかに記載の方法。
９４．負荷フェーズが、少なくとも2回の用量としてRNAi剤を投与することを含む、上記93記載の方法。
９５．少なくとも2回の用量が、時間間隔で隔てられている、上記94に記載の方法。
９６．少なくとも2回の用量が、一定の時間間隔で隔てられている、上記95に記載の方法。
９７．一定の時間間隔が、約1か月から約2か月の間である、上記96に記載の方法。
９８．一定の時間間隔が、約3か月から約9か月の間である、上記96又は97に記載の方法。
９９．一定の時間間隔が、約6か月である、上記96から98のいずれかに記載の方法。
１００．用量が約50から約800mgのRNAi剤を含む、上記93から99のいずれかに記載の方法。
１０１．用量が約100から約500mgのRNAi剤を含む、上記100に記載の方法。
１０２．用量が約300mgのRNAi剤を含む、上記100又は101に記載の方法。
１０３．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けている対象において心臓イベントを予防する方法であって、対象は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は予防有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
１０４．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けている対象において心臓イベントを予防する方法であって、対象は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は予防有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
１０５．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び低密度リポタンパク質低下療法を受けている対象において心臓イベントを予防する方法であって、対象は、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は予防有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
１０６．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けている対象を治療する方法であって、対象は、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は治療有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
１０７．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び最大限に許容されるスタチン療法を受けている対象を治療する方法であって、対象は、アテローム性動脈硬化性心血管疾患を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は治療有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。
１０８．脂質レベルを改善するように設計された食事療法及び低密度リポタンパク質低下療法を受けている対象を治療する方法であって、対象は、ホモ接合型家族性高コレステロール血症を有し、低密度リポタンパク質コレステロールのさらなる低下を必要としており、
方法は治療有効量のRNAi剤を投与する工程を含み、
RNAi剤は、二本鎖領域を形成するセンス鎖及びアンチセンス鎖を含む二本鎖リボ核酸であり、アンチセンス鎖は配列番号3のヌクレオチド配列を含み、センス鎖は配列番号4のヌクレオチド配列を含む、方法。