【手続補正書】
【提出日】令和2年6月24日(2020.6.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
各ベクターが機能的ＣＡＲをコードする少なくとも２つのベクターをコードする１または複数の単離された核酸分子を含む免疫療法組成物であって、前記ベクターの内の１つにおける少なくとも１つの結合ドメイン（複数可）が同一でなく、それによりベクターの組合せが２つ以上の同一でない結合ドメインの発現を生じ、各ベクターによりコードされた結合ドメイン（複数可）が膜貫通ドメインおよび１または複数の同一でない細胞内シグナル伝達モチーフに共有結合で連結されている、免疫療法組成物。
【請求項２】
（ａ）細胞中で機能的である核酸配列をそれぞれが含む少なくとも２つのベクターを含む免疫療法組成物であって、
（ｂ）各ベクターが機能的ＣＡＲをコードし；
（ｃ）各ＣＡＲが少なくとも１つの結合ドメイン、単一膜貫通ドメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフから構成され；
（ｄ）前記ベクターの内の１つにおける前記少なくとも１つの結合ドメインが同一でなく；ならびに
（ｅ）前記少なくとも１つの結合ドメイン、単一膜貫通ドメイン、少なくとも１つのリンカードメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフが前記各ベクターにおいて共有結合で連結されており、ベクターの組合せが１または複数のリンパ球集団を遺伝子改変するために使用される、
免疫療法組成物。
【請求項３】
（ａ）細胞中で機能的である核酸配列をそれぞれが含む少なくとも２つのベクターを含む免疫療法組成物であって、
（ｂ）各ベクターが機能的ＣＡＲをコードし；
（ｃ）各ＣＡＲが少なくとも１つの結合ドメイン、単一膜貫通ドメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフを含み；
（ｄ）各ベクター中の前記少なくとも１つの結合ドメイン（複数可）が同一でなく；
（ｅ）少なくとも１つのシグナル伝達モチーフ組合せが前記各ベクターの間で同一でなく；
（ｆ）前記少なくとも１つの結合ドメイン、単一膜貫通ドメイン、および少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフが前記各ベクターにおいて共有結合で連結されており、２つ以上のベクターの組合せが１または複数のリンパ球集団を遺伝子改変するために使用される、
免疫療法組成物。
【請求項４】
各ベクターが１つよりも多い機能的ＣＡＲをコードする、請求項１から３に記載の免疫療法組成物。
【請求項５】
前記リンパ球集団（複数可）が自家Ｔ細胞または末梢血由来リンパ球の混合物を含む、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項６】
ＣＡＲの少なくとも１つの細胞外抗原結合性ドメインが、抗原に結合する抗体の少なくとも１つの単鎖可変断片を含む、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項７】
ＣＡＲの少なくとも１つの細胞外抗原結合性ドメインが、抗原に結合する抗体の少なくとも１つの重鎖可変領域を含む、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項８】
ＣＡＲの少なくとも１つの細胞外抗原結合性ドメイン、ＣＡＲの少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメイン、またはその両方が、リンカーまたはスペーサードメインによって膜貫通ドメインに接続されている、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項９】
ＣＡＲの細胞外抗原結合性ドメインにリーダーペプチドが先行する、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項１０】
ＣＡＲの細胞外抗原結合性ドメインが、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２２、ＲＯＲ１、ＴＳＬＰＲ、メソセリン、ＣＤ３３、ＣＤ３８、ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）、ＣＤ１３８、ＢＣＭＡ（ＣＤ２６９）、ＧＰＣ２、ＧＰＣ３、ＦＧＦＲ４、ｃ−Ｍｅｔ、ＰＳＭＡ、糖脂質Ｆ７７、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ＧＤ−２、ＮＹ−ＥＳＯ−１  ＴＣＲ、ＭＡＧＥ  Ａ３  ＴＣＲ、またはそれらの任意の組合せを含む抗原を標的化する、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項１１】
ＣＡＲの細胞外抗原結合性ドメインが、抗ＣＤ１９  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＣＤ２０  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＣＤ２２  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＲＯＲ１  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＴＳＬＰＲ  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗メソセリンｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＣＤ３３  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＣＤ３８  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＣＤ１２３（ＩＬ３ＲＡ）ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＣＤ１３８  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＢＣＭＡ（ＣＤ２６９）ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＧＰＣ２  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＧＰＣ３  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＦＧＦＲ４  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ｃ−Ｍｅｔ  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＰＭＳＡ  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗糖脂質Ｆ７７  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＥＧＦＲｖＩＩＩ  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＧＤ−２  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＮＹ−ＥＳｏ−１  ＴＣＲ  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、抗ＭＡＧＥ  Ａ３  ＴＣＲ  ｓｃＦＶ抗原結合性ドメイン、または８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％もしくは９９％の同一性を有するそのアミノ酸配列、あるいはそれらの任意の組合せを含む、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項１２】
ＣＡＲのリンカーまたはスペーサードメインが、ＣＤ８の細胞外ドメインに由来し、膜貫通ドメインに連結されている、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項１３】
ＣＡＲが、Ｔ細胞受容体のアルファ、ベータもしくはゼータ鎖、ＣＤ２８、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、ＣＤ２７１、ＴＮＦＲＳＦ１９、またはそれらの任意の組合せからなる群から選択されるタンパク質の膜貫通ドメインを含む膜貫通ドメインをさらに含む、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項１４】
少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ細胞内ドメインをさらに含む、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項１５】
少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインが、ＣＤ３ゼータ細胞内ドメインに対してＣ末端側に配置されている、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項１６】
少なくとも１つの細胞内シグナル伝達ドメインが、共刺激ドメイン、一次シグナル伝達ドメイン、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項２または３に記載の免疫療法組成物。
【請求項１７】
少なくとも１つの共刺激ドメインが、ＯＸ４０、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤ５、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ＤＡＰ１０、ＤＡＰ１２および４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）の機能的シグナル伝達ドメイン、またはそれらの任意の組合せを含む、請求項１６に記載の免疫療法組成物。
【請求項１８】
単一ウイルスベクターが、組込みのためのＣＲＩＳＰＲシステムとの組合せで、全てのキメラ抗原受容体（例えばアデノ、ＳＶ４０、ヘルペスベクター、ＰＯＸベクターまたはコスミドベクター）をコードするために使用される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の免疫療法組成物。
【請求項１９】
各ベクターがＲＮＡまたはＤＮＡベクターである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の免疫療法組成物。
【請求項２０】
少なくとも１つのベクターが前記細胞における核酸の発現を調節する核酸分子を発現する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の免疫療法組成物。
【請求項２１】
前記核酸分子が内因性遺伝子の発現を阻害するまたは欠失させる、請求項２０に記載の免疫療法組成物。
【請求項２２】
ヒトリンパ球細胞の集団の抗腫瘍有効量を含む医薬組成物であって、前記集団の前記細胞が、各ベクターが機能的ＣＡＲをコードする少なくとも２つのベクターをコードする核酸分子を含む細胞を含み、前記ベクターの内の１つにおける少なくとも１つの結合ドメイン（複数可）が同一でなく、それによりベクターの組合せが２つ以上の同一でない結合ドメインの発現を生じ、各ベクターによりコードされた結合ドメイン（複数可）が膜貫通ドメインおよび１または複数の同一でない細胞内シグナル伝達モチーフに共有結合的に連結されている、医薬組成物。
【請求項２３】
ヒトリンパ球細胞の集団の抗腫瘍有効量を含む医薬組成物であって、前記集団の前記細胞が（ａ）２つ以上のベクターをコードする核酸分子を含む細胞を含み；（ｂ）各ベクターが機能的ＣＡＲをコードし；（ｃ）各ＣＡＲが少なくとも１つの結合ドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、少なくとも１つのリンカードメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフから構成され；（ｄ）前記ベクターの内の１つにおける前記少なくとも１つの結合ドメインが同一でなく；ならびに（ｅ）前記少なくとも１つの結合ドメイン、単一膜貫通ドメイン、少なくとも１つのリンカードメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフが前記各ベクターにおいて共有結合的に連結されており、ベクターの組合せが１または複数のリンパ球集団を遺伝子改変するために使用される、医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトリンパ球細胞の集団の抗腫瘍有効量を含む医薬組成物であって、前記集団の前記細胞が（ａ）２つ以上のベクターをコードする核酸分子を含む細胞を含み；（ｂ）各ベクターが機能的ＣＡＲをコードし；（ｃ）各ＣＡＲが少なくとも１つの結合ドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメイン、少なくとも１つのリンカードメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフを含み；（ｄ）各ベクター中の前記少なくとも１つの結合ドメイン（複数可）が同一でなく；（ｅ）少なくとも１つのシグナル伝達モチーフ組合せが前記各ベクター間で同一でなく；ならびに（ｆ）前記少なくとも１つの結合ドメイン、単一膜貫通ドメイン、少なくとも１つのリンカードメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフが前記各ベクターにおいて共有結合的に連結されており、２つ以上のベクターの組合せが１または複数のリンパ球集団を遺伝子改変するために使用される、医薬組成物。
【請求項２５】
リンパ球細胞が、血液学的がんを有するヒトのＴ細胞である、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
血液学的がんが、白血病またはリンパ腫である、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
白血病が、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
リンパ腫が、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫である、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
血液学的がんが多発性骨髄腫である、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ヒトがんが、口腔および咽頭がん（舌、口、咽頭、頭頸部）、消化器系がん（食道、胃、小腸、結腸、直腸、肛門、肝臓、肝内胆管、胆嚢、膵臓）、呼吸器系がん（喉頭、肺および気管支）、骨および関節のがん、軟組織がん、皮膚がん（黒色腫、基底細胞癌および扁平上皮癌）、小児腫瘍（神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、ユーイング肉腫）、中枢神経系の腫瘍（脳腫瘍、星状細胞腫、神経膠芽腫、神経膠腫）、ならびに乳房、生殖系（子宮頸部、子宮体、卵巣、外陰部、腟、前立腺、精巣、陰茎、子宮内膜）、泌尿器系（膀胱、腎臓および腎盂、尿管）、眼および眼窩、内分泌系（甲状腺）ならびに脳および他の神経系のがん、またはそれらの任意の組合せを含む成人癌を含む、請求項２３または２４に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
腫瘍抗原の上昇した発現と関連する疾患、障害または状態を有する哺乳動物の処置用の薬剤を製造するための、各ベクターが機能的ＣＡＲをコードする少なくとも２つのベクターの使用であって、ここにおいて前記ベクターの内の１つにおける少なくとも１つの結合ドメイン（複数可）が同一でなく、それによりベクターの組合せが２つ以上の同一でない結合ドメインの発現を生じ、各ベクターによりコードされた結合ドメイン（複数可）が膜貫通ドメインおよび１または複数の同一でない細胞内シグナル伝達モチーフに共有結合的に連結されており、ベクターの前記組合せが１または複数のリンパ球集団を遺伝子改変するために使用される、使用。
【請求項３２】
腫瘍抗原の上昇した発現と関連する疾患、障害または状態を有する哺乳動物の処置用の薬剤を製造するための、２つ以上のベクターをコードする核酸分子の使用であって、ここにおいて各ベクターが機能的ＣＡＲをコードし、各ＣＡＲが少なくとも１つの結合ドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフから構成され、前記ベクターの内の１つの前記少なくとも１つの結合ドメインが同一でなく、ならびに、前記少なくとも１つの結合ドメイン、単一膜貫通ドメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフが前記各ベクターにおいて共有結合的に連結されており、ベクターの組合せが１または複数のリンパ球集団を遺伝子改変するために使用される、使用。
【請求項３３】
腫瘍抗原の上昇した発現と関連する疾患、障害または状態を有する哺乳動物の処置用の薬剤を製造するための、２つ以上のベクターをコードする核酸分子の使用であって、ここにおいて各ベクターが機能的ＣＡＲをコードし、各ＣＡＲが少なくとも１つの結合ドメイン、少なくとも１つの膜貫通ドメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフを含み、各ベクター中の前記少なくとも１つの結合ドメイン（複数可）が同一でなく、少なくとも１つのシグナル伝達モチーフ組合せが前記各ベクター間で同一でなく、ならびに前記少なくとも１つの結合ドメイン、単一膜貫通ドメインおよび少なくとも１つの細胞内シグナル伝達モチーフが前記各ベクターにおいて共有結合的に連結されており、２つ以上のベクターの組合せが１または複数のリンパ球集団を遺伝子改変するために使用される、医薬組成物を対象に投与するステップを含む、使用。
【請求項３４】
遺伝子改変されるリンパ球が自家リンパ球であり、前記自家または同種リンパ球が、悪性疾患の再発を予防するように患者に直接、注入により戻される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３５】
遺伝子改変されるリンパ球が自家Ｔ細胞であり、前記自家Ｔ細胞が、腫瘍の安定化、低減、排除、緩解またはがんもしくはがんの再発の排除を生じる患者特異的抗腫瘍Ｔ細胞のｉｎ  ｖｉｖｏ増殖、持続を患者特異的に促進するために患者に直接、注入により戻される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３６】
Ｔ細胞が、特異的活性化またはメモリー関連表面マーカーを発現することによって事前選択されている、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３７】
Ｔ細胞および樹状細胞が造血幹細胞ドナーに由来し、この手順が造血幹細胞移植の状況で実施される、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の使用。