【手続補正書】
【提出日】令和2年1月10日(2020.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遊離形態または塩形態の、単離または精製された遊離形態または塩形態であってもよい、式Ｉ：
【化１】
2019503383.tif 000001
［式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり；
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲaおよびＳから選択され；
Ｚは、−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−、−Ｏ−または−Ｃ(＝Ｏ)−であり；
Ｒ1は、Ｈ、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和または不飽和であってよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、Ｃ(Ｏ)−Ｃ3アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルであり；
Ｒaは、
各々が独立して、３個までの独立して選択されるＲb基で置換され得る、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ3-6シクロアルキル、例えば、Ｃ1-3ハロアルキルまたはＣ1-3ヒドロキシアルキル；または
５個までの独立して選択されるＲbで置換されていてもよいアリール；
であり；
各Ｒbは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ3およびＣ1-4アルキルから選択される］
で示される化合物。
【請求項２】
ＬがＯである、遊離形態または塩形態の、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−である、遊離形態または塩形態の、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚが−Ｃ(＝Ｏ)−である、遊離形態または塩形態の、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが−Ｏ−である、遊離形態または塩形態の、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが−ＮＨ−である、遊離形態または塩形態の、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である、遊離形態または塩形態の、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
化合物が
【化２】
2019503383.tif 000002
からなる群から選択される、遊離形態または塩形態の、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
化合物が
【化３】
2019503383.tif 000003
からなる群から選択される、遊離形態または塩形態の、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
塩形態の、例えば薬学的に許容される塩形態の、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
薬学的に許容される希釈剤または担体と混合した、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
薬学的に許容される希釈剤または担体がポリマーマトリックスを含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ポリマーマトリックスが生分解性ポリ(ｄ,ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド)マイクロスフェアである、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物を含む医薬。
【請求項１５】
中枢神経系障害の治療または予防を必要とする患者において該治療または予防に用いるための、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項１４に記載の医薬。
【請求項１６】
該障害が、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病、ＭＤＤまたは双極性うつ病）、精神病（進行パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想のような、認知症と関連する精神病を包含する）、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神および神経疾患と関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、胃腸管運動の機能障害のような胃腸障害、ならびに認知症、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病の認知症；気分障害；ならびに薬物依存症、例えばオピエート依存症および／またはアルコール依存症、または薬物もしくはアルコール依存症（例えば、オピエート依存症）からの離脱症状；または過食性障害からなる群から選択される障害からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項１７】
該障害が、セロトニン５−ＨＴ2A、セロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）、ドパミンＤ1経路および／またはμオピオイド受容体が関与する障害である、請求項１５に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項１８】
該障害が、以下のものから選択される障害である、請求項１５に記載の医薬組成物または医薬：（１）うつ病に罹患している患者における精神病（例えば、統合失調症）；（２）精神病（例えば、統合失調症）に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する気分障害；（４）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害；および（５）物質中毒、物質使用障害および／または物質誘発障害。
【請求項１９】
患者が第２中枢神経系障害と一緒に物質使用障害に罹患している、請求項１５〜１８のいずれかに記載の医薬組成物または医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
本開示は、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の以下のものを包含する、遊離形態または塩形態、例えば、単離または精製された、遊離形態または塩形態の、式Ｉで示される化合物のさらなる例示的な実施態様を提供する：
１.１  Ｌが−Ｏ−である、化合物Ｉ；
１.２  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−である、化合物Ｉまたは１.１；
１.３  Ｚが−Ｃ(＝Ｏ)−である、化合物Ｉまたは１.１；
１.４  ＬがＮＨである、化合物Ｉ；
１.５  ＬがＮＲaである、化合物Ｉ；
１.６  ＬがＳである、化合物Ｉ；
１.７  固体形態、例えば、固体塩形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.５のいずれか；
１.８  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.７のいずれか；
１.９  Ｚが−Ｃ(＝Ｏ)−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.７のいずれか；
１.１０  Ｚが−Ｏ−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.７のいずれか；
１.１１  Ｘが−ＮＨ−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.９のいずれか；
１.１２  Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.９のいずれか；
１.１３  Ｌが−Ｏ−であり、Ｘが−Ｎ(ＣＨ3)−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.１２のいずれか；
１.１４  Ｌが−Ｏ−であり、Ｘが−ＮＨ−である、化合物Ｉまたは１.１〜１.１２のいずれか；
１.１５  Ｚが−Ｃ(＝Ｏ)−である、化合物１.１３；
１.１６  Ｚが−Ｃ(＝Ｏ)−である、化合物１.１４；
１.１７  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり、Ｒ1がＨである、化合物Ｉまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.１８  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキルである、化合物Ｉまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.１９  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり、Ｒ1がＣ(Ｏ)−Ｃ3アルキル、−Ｃ(Ｏ)Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルからなる群から選択される、例えば、Ｒ1がアセチル、エチルカルボニルまたはプロピルカルボニルである、化合物Ｉまたは１.１〜１.１４のいずれか；
１.２０  ＬがＮＲaであり、Ｒaが、各々が独立して、３個までの独立して選択されるＲb基で置換され得る、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニルまたはＣ3-6シクロアルキルであるか、またはＲaが、５個までの独立して選択されるＲbで置換されていてもよいアリールであり、Ｒbが、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ2、ＮＯ2、ＯＨ、Ｃ(＝Ｏ)ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ3およびＣ1-4アルキルから独立して選択される、化合物Ｉまたは１.１〜１.１２もしくは１.１７−１.１９のいずれか；
１.２１  Ｒaが、３個までの独立して選択されるＲb基で置換されていてもよいＣ1-4アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルである、化合物１.２０；
１.２２  Ｒaが、３個までの独立して選択されるＲb基で置換されていてもよいアリールである、化合物１.２０；
１.２３  Ｒaが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、またはフェニルからなる群から選択される、化合物１.２０；
１.２４  Ｚが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり；該−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−基中の炭素原子ＣＨがＲ配置もしくはＳ配置のいずれかまたはその混合体である、化合物Ｉまたは１.１〜１.１４もしくは１.１７−１.２３のいずれか；
１.２５  炭素原子ＣＨが実質的にＲ配置またはＳ配置で存在する、例えば、この炭素原子においてＲ配置またはＳ配置を有するジアステレオマーが、７０％を超えるジアステレオマー過剰率、例えば、７５％を超えるかまたは８０％を超えるかまたは８５％を超えるかまたは９０％を超えるかまたは９５％を超えるかまたは９７％を超えるかまたは９８％を超えるかまたは９９％を超えるジアステレオマー過剰率で存在する、化合物１.２４；
１.２６  化合物が、
【化２】
2019503383.tif 000004
からなる群から選択される、化合物Ｉまたは１.１〜１.２５のいずれか；
１.２７  化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
【化３】
2019503383.tif 000005
（すなわち、それぞれ、
４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オン；
４−((６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−８−イル)−１−(４−フルオロ−フェニル)−ブタン−１−オール；および
(６ｂＲ,１０ａＳ)−８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２(３Ｈ)−オン）
からなる群から選択される、例えば、(６ｂＲ,１０ａＳ)−８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２(３Ｈ)−オンである、化合物Ｉまたは１.１〜１.２６のいずれか；
１.２８  遊離形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.２７のいずれか；
１.２９  塩形態の、例えば、薬学的に許容される塩形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.２８のいずれか；
１.３０  固体形態の、化合物Ｉまたは１.１〜１.２９のいずれか。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
特定の実施態様において、本発明は、第１薬物層が塩を含み、第２薬物層が塩を含まない、組成物Ｐ.７を提供する。組成物Ｐ.５〜Ｐ.７は、膜と薬物層との間に流動促進層を含んでもよい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
第８の態様のさらなる好ましい実施態様において、本開示は、さらに以下のとおり記載される、方法１または方法１.１〜１.１５のいずれかを提供する：
１.１６  中枢神経系障害が、肥満症、不安、うつ病（例えば、難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病（進行パーキンソン病における幻覚または偏執性妄想のような、認知症と関連する精神病を包含する）、統合失調症、睡眠障害（特に、統合失調症ならびに他の精神および神経疾患と関連する睡眠障害）、性障害、片頭痛、頭部痛と関連する状態、社会恐怖症、認知症における激越（例えば、アルツハイマー病における激越）、自閉症および関連自閉症性障害における激越、胃腸管運動の機能障害のような胃腸障害、および認知症、例えばアルツハイマー病もしくはパーキンソン病の認知症；気分障害；ならびに薬物依存症、例えば、オピエート依存症および／またはアルコール依存症、または薬物もしくはアルコール依存症（例えば、オピエート依存症）からの離脱症状；または過食性障害からなる群から選択される障害であり；例えば、例えば物質使用障害および随伴性（co-existing）中枢神経系障害の患者における、気分障害および物質使用障害（例えばオピエート乱用）の症状、例えばうつ病（双極性うつ病を包含する）、不安、睡眠障害、精神病（例えば、統合失調症）、または認知症（アルツハイマー病を包含する）である、方法１または１.１〜１.１５のいずれか；
１.１７  中枢神経系障害が、国際公開第２００９／１４５９００号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に同様に記載されるようなセロトニン５−ＨＴ2A、ドパミンＤ2受容体系および／またはセロトニン再取り込み輸送体（ＳＥＲＴ）経路が関与する障害である、方法１または方法１.１〜１.１６のいずれか；
１.１８  中枢神経系障害が、μ−オピオイド受容体が関与する障害である、方法１または方法１.１〜１.１７のいずれか；
１.１９  中枢神経系障害が、（１）うつ病に罹患している患者における精神病（例えば、統合失調症）；（２）精神病（例えば、統合失調症）に罹患している患者におけるうつ病；（３）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する気分障害；（４）精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病と関連する睡眠障害；および（５）物質中毒、物質使用障害および／または物質誘発障害から選択される障害であり、患者が不安または不安障害の残遺障害に罹患している場合であってもよい、方法１または方法１.１〜１.１８のいずれか；
１.２０  中枢神経系障害が精神病（例えば、統合失調症）であり、該患者がうつ病に罹患している患者である、方法１または方法１.１〜１.１８のいずれか；
１.２１  該患者が、慣用の統合失調症治療薬（例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセチン、トリフロペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン）の副作用に耐えられない、方法１または方法１.１〜１.２０のいずれか；
１.２２  該患者が、慣用の統合失調症治療薬（例えば、ハロペリドール、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドンおよびジプラシドン）の副作用に耐えられない、方法１または方法１.１〜１.２０のいずれか；
１.２３  該障害がうつ病であり、該患者が精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病に罹患している患者である、方法１または方法１.１〜１.２２のいずれか；
１.２４  該障害が睡眠障害であり、該患者がうつ病に罹患している、方法１または方法１.１〜１.２２のいずれか；
１.２５  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者が精神病（例えば、統合失調症）に罹患している、方法１または方法１.１〜１.２２のいずれか；
１.２６  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者がパーキンソン病に罹患している、方法１または方法１.１〜１.２２のいずれか；
１.２７  該１つ以上の障害が睡眠障害であり、該患者がうつ病と精神病（例えば、統合失調症）またはパーキンソン病とに罹患している、方法１または方法１.１〜１.２２のいずれか；
１.２８  該患者が、いずれもの上記障害を伴っていてもよい、薬物依存障害に罹患しており、例えば、患者がオピエート依存症および／またはアルコール依存症に罹患しているかまたは薬物もしくはアルコール依存症からの離脱症状に罹患しており、患者が不安または不安障害の残遺症状に罹患している場合であってもよい、方法１または１.１〜１.２７のいずれか；
１.２９  有効量が１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは２.５ｍｇ〜５０ｍｇである、上記方法のいずれか；
１.３０  有効量が１ｍｇ〜１００ｍｇ／日、好ましくは２.５ｍｇ〜５０ｍｇ／日である、上記方法のいずれか；
１.３１  治療されるべき状態が、例えば、ドパミン作用薬、例えばレボドパおよびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドパミンアゴニストならびに抗コリン薬から選択される薬物、例えばレボドパを投与されている患者における、ジスキネジアである、上記方法のいずれか；
１.３２  患者がパーキンソン病に罹患している上記の方法のいずれか。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
例えば式ＩＩ−ＢおよびＩＩ−Ｃで示される化合物を包含する、Ｚが−(Ｃ＝Ｏ)−または−(ＣＨ(ＯＨ))−である式Ｉで示される化合物は、式Ａで示される化合物の代謝物および／または式Ｂで示される化合物の代謝物として生成され得る：
【化１８】
2019503383.tif 000006
【化１９】
2019503383.tif 000007
式Ａで示される化合物は、国際公開第２００９／１４５９００号（その内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）に同様に開示されクレームに挙げられているように、重大な錐体外路副作用を伴わずに、５−ＨＴ2A、ＳＥＲＴおよび／またはＤ2受容体関連障害の有効な治療を提供することが知られている。しかしながら、式Ａで示される化合物の代謝により生成される式ＩＩ−ＢおよびＩＩ−Ｃで示される化合物の血漿中濃度は、かなり低く、おそらく、式Ａで示される化合物の治療活性と有意に寄与しない。式ＩＩ−ＤおよびＩＩ−Ｅで示される化合物もまた代謝物として存在することができるが、これはこれまでのところ検出されていない。式Ｉで示される化合物は、予想外にμ−オピオイド受容体のアンタゴニストとして活性を有することが判明した。式Ａで示される化合物がμ−オピオイド受容体活性または結合を有することは知られておらず、また理解されていなかったので、このことは予想外である。Ｘが−ＮＨ−であり、Ｌが−Ｏ−である式Ｉで示される化合物は、特に優れたμ−オピオイド受容体アンタゴニズムを有することが示される。したがって、このような式Ｉで示される化合物は、違法薬物投与に対する内因性オピエート反応を阻害することによって、また違法オピエート薬物の摂取の直接的作用を阻害することによって、オピエート依存症および／またはアルコール依存症のような薬物依存の治療に有用であり得る。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
有用なＰＬＧＡポリマーは、約５,０００〜５００,０００ダルトン、好ましくは約１５０,０００ダルトンの重量平均分子量を有し得る。達成されるべき分解の速度に応じて、異なる分子量のポリマーを使用することができる。薬物放出の拡散メカニズムについて、該ポリマーは、薬物の全てがポリマーマトリックスから放出されるまで無傷のままであるべきであり、次いで、分解する。ポリマー賦形剤が生体腐食する（bioerode）につれて、薬物がポリマーマトリックスから放出されることもできる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
本発明の化合物の製造方法：
Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ(ＣＨ3)−であり、Ｙが−Ｃ(＝Ｏ)である本開示の化合物は、下記スキーム１に従って、(６ｂＲ,１０ａＳ)−２−オキソ−２,３,６ｂ,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ,７Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリンまたはその１−メチルアナログを４−クロロ−４'−フルオロブチロフェノンと反応させることによって製造することができる：
【化２０】
2019503383.tif 000008
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０３】
Ｙが−ＣＨ(Ｏ−Ｒ1)−であり、Ｒ1がＨ以外である式Ｉで示される化合物は、アシルのハロゲン化物、無水物または活性エステルのアルコーリシスのようないくつかの汎用のエステル化法によって製造することができる。例えば、Ｒ1が−Ｃ(Ｏ)−アルキルである式Ｉで示される化合物は、
（ａ）  Ｌ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（ここで、Ｌは、ハロ基（例えば、クロロまたはブロモ）、トリフルオロメチルスルホニルオキシ（−ＯＳＯ2ＣＦ3）、トシルオキシ（−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−Ｃ6Ｈ4−ＣＨ3）、メチルスルホニルオキシ（−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2−ＣＨ3）、１Ｈ−ベンゾ[ｄ][１,２,３]トリアゾール−１−イルオキシまたはスクシンイミジルオキシ基のような脱離基である）
を
（ｂ）  Ｙが−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)である式Ｉで示される化合物
と、好ましくは塩基（例えば、ジイソプロピルアミン、トリエチルアミンまたはピリジン）の存在下で、反応させることによって製造することができる。例えば、Ｌ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルは、ハロゲン化アセチル、ハロゲン化デカノイルまたはハロゲン化ヘプタノイルであり、これらは、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルを、例えば、塩化チオニル、Ｐ(Ｘ')3またはＰ(Ｘ')5（ここで、Ｘ'はＣｌまたはＢｒである）と反応させることによって製造することができる。Ｌがトシルオキシ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルまたはメチルスルホニルオキシ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである場合、これらの化合物は、ＨＯ−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルをトシル−塩化物またはメシル−塩化物と、好ましくはピリジンのような塩基の存在下で、反応させることによって製造することができる。Ｒ1がＨ以外である式ＩＩ−Ａで示される化合物の合成は、下記スキーム３に概略記載され得る：
【化２２】
2019503383.tif 000009
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
実施例３：  (６ｂＲ,１０ａＳ)−８−(３−(４−フルオロフェノキシ)プロピル)−６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２(３Ｈ)−オンの合成
【化２５】
2019503383.tif 000010
(６ｂＲ,１０ａＳ)−６ｂ,７,８,９,１０,１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド[３',４'：４,５]ピロロ[１,２,３−ｄｅ]キノキサリン−２(３Ｈ)−オン （１００ｍｇ、０.４３６ｍｍｏｌ）、１−(３−クロロプロキシ)−４−フルオロベンゼン（１００μＬ、０.６５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１４４ｍｇ、０.８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物をアルゴンで３分間脱気し、ＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、０.８７ｍｍｏｌ）を添加する。得られた混合物を７８℃に加熱し、この温度で２時間撹拌する。該混合物を室温に冷却し、次いで、濾過する。濾過ケーキを、溶離液としてメタノール／７Ｎ  ＮＨ3のメタノール中混合物（１：０.１ｖ／ｖ）中０〜１００％の酢酸エチルの勾配液を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、部分精製生成物を得、これを、さらに、０.１％ギ酸を含有する水中０〜６０％のアセトニトリルの勾配液を用いる半分取ＨＰＬＣシステムで１６分間にわたって精製して、固体として標記生成物（５０ｍｇ、収率３０％）を得る。MS (ESI) m/z 406.2 [M+1] +。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.3 (s, 1H), 7.2 - 7.1 (m, 2H), 7.0 - 6.9 (m, 2H), 6.8 (dd, J = 1.03, 7.25 Hz, 1H), 6.6 (t, J = 7.55 Hz, 1H), 6.6 (dd, J = 1.07, 7.79 Hz, 1H), 4.0 (t, J = 6.35 Hz, 2H), 3.8 (d, J = 14.74 Hz, 1H), 3.3 - 3.2 (m, 3H), 2.9 (dd, J = 6.35, 11.13 Hz, 1H), 2.7 - 2.6 (m, 1H), 2.5 - 2.3 (m, 2H), 2.1 (t, J = 11.66 Hz, 1H), 2.0 (d, J = 14.50 Hz, 1H), 1.9 - 1.8 (m, 3H), 1.7 (t, J = 11.04 Hz, 1H)。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２７】
若干の改変を伴ってDarmani et al., Pharmacol Biochem Behav. (1990) 36:901-906（この内容は出典明示によりその全体として本明細書の一部を構成する）の方法が使用される。(±)−ＤＯＩ  ＨＣｌを皮下注射し、該マウスをすぐに慣用のプラスチックケージに容れる。ＤＯＩ投与の１分後から始めて６分間、頭部攣縮の回数をカウントする。ＤＯＩ注射の０.５時間前に被験化合物を経口投与する。結果は、ＤＯＩ誘発性頭部攣縮を減少させるためのＥＣ50として算出される。結果は下記の表に示される：
【表３】
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結果は、実施例１および３の化合物がＤＯＩ頭部攣縮を強くブロックし、式ＡおよびＣで示される参照化合物に匹敵し、実施例５に示されるインビトロ５−ＨＴ2A結果と一致することを示している。対照的に、実施例２の化合物は、この機能アッセイにおいて想定的に弱く、他の構造類似化合物と比べてこの化合物がそのセロトニン受容体（５−ＨＴ2A ）アンタゴニズムにおいて相対的に弱いことを示している実施例５のインビトロデータと一致する。