【手続補正書】
【提出日】令和1年12月20日(2019.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2019503362.tif 000001
（上式中、
R1a、R1b、R1c及びR1dは各々独立して、水素若しくはC1-C6アルキルを表すか、あるいは、R1aはR1bに連結されて、３〜６員のシクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1dはR1c又はR1eに連結されて、３〜６員のシクロアルキル環を形成し;
R1e及びR1fは各々独立して、水素、フッ素、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、又は５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環を表すか、あるいは、R1e及びR1fは一緒になって、３〜６員のシクロアルキル環を形成するか、あるいは、R1eはR1dに連結されて、３〜６員のシクロアルキル環を形成し;
Aは、５〜１０員のヘテロアリール若しくはアリール環であり、
環Aが、１〜４つの-Q1（R2）nで場合により置換され、ここで、-Q1（R2）nの各々の発現は同一又は異なっており、ここで：
nは、０又は１であり;
Q1は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR3、-SR3、-NR3R4、-CONR3R4、-NR3COR4、-NR3CONR4R5、-COR3、-C（O）OR3、-SO2R3、-SO2NR3R4、-NR3SO2R4、-NR3SO2NR4R5、-NR3C（O）OR4、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケニル、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、-C（O）O-、-CONR3-、-NR3-、-NR3CO-、-NR3CONR4-、-SO2NR3-、-NR4SO2-、-NR3SO2NR4-、-NR3C（O）O-、-NR3C（O）OR4-、C1-C6アルキレン、又は-C2-C6アルケニレンを表し;
R3、R4及びR5は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、又はC1-C6アルキレンを表し、
R2が３〜１０員のヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、又はシクロアルキル環を表し、当該環は、非置換であるか、あるいは１〜４つの置換基で置換されており、当該置換基は、ハロゲン、シアノ、オキソ、ニトロ、-OR6、-SR6、-NR6R7、-CONR6R7、-NR6COR7、-NR6CONR7R8、-COR6、-C（O）OR6、-SO2R6、-SO2NR6R7、-NR6SO2R7、-NR6SO2NR7R8、-NR6C（O）OR7、-C1-C6アルキル、-C1-C6アルコキシ、-C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-Q2-R6、-Q2-NR6CONR7R8、-Q2-NR6R7、-Q2-COR6、-Q2-NR6COR7、-Q2-NR6C（O）OR7、-Q2-SO2R6、Q2-CONR6R7、-Q2-CO2R6、-Q2-SO2NR6R7、-Q2-NR6SO2R7及び-Q2-NR6SO2NR7R8から選択され;
Q2は、共有結合、酸素原子、硫黄原子、-SO-、-SO2-、-CO-、C1-C6アルキレン、又はC2-C6アルケニレンを表し;並びに
R6、R7、R8は各々独立して、水素、C1-C6アルキル、３〜１０員のヘテロシクリル環、５〜１０員のヘテロアリール環、５〜１０員のアリール環、又は３〜１０員のシクロアルキル環を表し、
ここで、前記C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C1-C6アルキレン及びC2-C6アルケニレンは各々独立して、１〜４つの置換基で場合により置換され、当該置換基は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ、及びSF5から選択される）
を有する化合物、互変異性体又は当該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２】
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e及びR1fが、各々水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Aの環が、５若しくは６員のヘテロアリール若しくはアリール環である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Aの環が、チアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、及びフェニルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Aの環が、１〜４つの-Q1(R2)nで置換されている、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Aの環が、９若しくは１０員の二環式ヘテロアリール若しくはアリール環である、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項７】
Aの環が、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル及びキノリニルから選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Aの環が、窒素含有ヘテロアリール環である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
R2が、ピラゾリル、チアゾリル、フェニル、イミダゾリル及びインダゾリルから選択される、場合により置換されていてよい環を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
R2が、シアノ、CONR6R7、C1-C3アルキル、及びイミダゾリルから選択される置換基で一置換されており、ここで、R6及びR7は、水素又はメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
n=1である場合、Q1が、共有結合、酸素原子又はC1-C6アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
n=0である場合、Q1が共有結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
n=0である場合、Q1が、ハロゲン又はC1-C6アルキルであり、ここで、C1-C6アルキルは、１つ又は複数のフッ素でさらに置換され得る、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
式（II）：
【化２】
2019503362.tif 000002
（上式中、
R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f及びAは、請求項１から１３のいずれか一項で定義された通りである）
を有する請求項１に記載の化合物、互変異性体又は当該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
以下：
N-（４-クロロ-３-（トリフルオロメチル）フェニル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（４-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
N-（ベンゾ[d]チアゾール-６-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（キノリン-３-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（キノリン-６-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-（２-メチルチアゾール-４-イル）フェニル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェノキシフェニル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルチアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-フェニルイソオキサゾール-３-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-イミダゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
（S）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-ピラゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（１-フェニル-１H-ピラゾール-４-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
（R）-１-シアノ-N-（１-（４-シアノフェニル）-１H-イミダゾール-４-イル）-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
（R）-N-（１-ベンジル-１H-ピラゾール-４-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
N-（６-（１H-ピラゾール-４-イル）ベンゾ[d]チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（６-フェニルベンゾ[d]チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
N-（５-（１H-インダゾール-４-イル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
（R）-N-（５-（１H-インダゾール-７-イル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェニルイソオキサゾール-５-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（３-フェニルイソオキサゾール-５-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
N-（５-（３-カルバモイルフェニル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
（R）-１-シアノ-３-フルオロ-N-（５-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド；
N-（５-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）チアゾール-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
N-（３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）イソオキサゾール-５-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
（R）-N-（３-（３-（１H-イミダゾール-１-イル）フェニル）イソオキサゾール-５-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；
N-（６-（１H-ピラゾール-５-イル）イミダゾ[１,２-a]ピリジン-２-イル）-１-シアノ-３-フルオロピロリジン-３-カルボキサミド；及び
１-シアノ-３-フルオロ-N-（６-（３-（メチルカルバモイル）フェニル）ベンゾ[d]チアゾール-２-イル）ピロリジン-３-カルボキサミド）；
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、互変異性体、又は当該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
医薬としての使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、又は当該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療における使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、又は当該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩であって、前記状態が、以下、神経変性疾患、多発性硬化症、ミトコンドリア脳筋症、乳酸アシドーシス、脳卒中様症状症候群、レーベル遺伝性視神経症、がん、神経障害、運動失調、網膜色素変性症-母性遺伝性リー症候群（retinitis pigmentosa-maternally inherited Leigh syndrome）、ダノン病（Danon disease）、糖尿病、糖尿病性腎症、代謝障害、心不全、心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患、精神医学的疾患、統合失調症、多種スルファターゼ欠損症、ムコリピドーシスII、ムコリピドーシスIII、ムコリピドーシスIV、GMl-ガングリオシドーシス、神経セロイドリポフスチン症、アルパー病（Alpers disease）、バース症候群（Barth syndrome）、ベータ酸化欠陥（Beta-oxidation defects）、カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症、 カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、補酵素Q１０欠乏症、複合体I欠乏症、複合体II欠乏症、複合体III欠乏症、複合体IV欠乏症、複合体V欠乏症、COX欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群、CPT I欠乏症、CPT II欠乏症、グルタル酸尿症II型、ケーンズ・セイヤー症候群（Kearns-Sayre syndrome）、 乳酸アシドーシス、 長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、リー疾患（Leigh disease）または症候群、 致死性幼児心筋症（lethal infantile cardiomyopathy）、ルフト病（Luft disease）、グルタル酸尿症II型、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、ミオクローヌスてんかん及び赤色ぼろ繊維症候群、ミトコンドリアサイトパチー、ミトコンドリア劣性運動失調症候群、ミトコンドリアDNA 枯渇症候群、筋胃腸管障害及び脳症、ピアソン症候群（Pearson syndrome）、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、POLG突然変異、 中／短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、極長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠損症、並びに認知機能及び筋力の年齢依存的な低下、から選択される、化合物、互変異性体、又は当該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型認知症、及び前頭側頭型認知症から選択される、請求項１７に記載の使用のための化合物。
【請求項１９】
がんの治療における使用のための、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、互変異性体、又は当該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
前記がんが、乳房、卵巣、前立腺、肺、腎臓、胃、結腸、精巣、頭頸部、膵臓、脳、黒色腫、骨、他の組織器官のがん、血液細胞のがん、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌、及び非小細胞肺癌から選択される、請求項１９に記載の使用のための化合物。
【請求項２１】
１つ又は複数の薬学的に許容される賦形剤とともに、請求項１から１５のいずれか一項に定義された式（I）の化合物、互変異性体、又は当該化合物若しくは互変異性体の薬学的に許容される塩を含有する、医薬組成物。