【手続補正書】
【提出日】令和2年2月4日(2020.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌が、幹細胞、前駆細胞、または未成熟細胞に由来する少なくとも１つの癌細胞によって特徴付けられ、
前記少なくとも１つの癌細胞が、前記癌細胞にＥＺＨ２機能への依存性を付与する１つ以上の遺伝子損傷を含む、癌の治療に用いられるＥＺＨ２阻害剤。
【請求項２】
前記少なくとも１つの癌細胞が、神経堤前駆細胞、生殖細胞、Ｂ細胞の胚中心細胞もしくは中心細胞または中皮前駆細胞に由来するか、または
前記癌が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍または中皮腫であるか、
前記癌が、野生型EZH2を発現しているか、
前記癌が、リンパ腫であるか、
前記癌が、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であるか、
前記癌が、INI-1陰性がんであるか、
前記癌が、SMARCA4陰性がんであるか、
前記癌が、ラブドイド腫瘍であるか、
前記癌が、卵巣のラブドイド腫瘍であるか、
前記癌が、BAP-1陰性の癌であるか、または
前記癌が、BAP-1陰性中皮腫である請求項１または２に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【請求項３】
前記１つ以上の遺伝子損傷が、幹細胞運命の阻害剤または分化細胞運命のプロモーターをコードする遺伝子における機能喪失突然変異を含むか、
前記１つ以上の遺伝子損傷が、正常細胞と比較して前記癌細胞におけるＨ３Ｋ２７ｍｅ３の存在量の増加をもたらすか、
前記１つ以上の遺伝子損傷が、ＥＺＨ２タンパク質の機能獲得をもたらすか、
前記１つ以上の遺伝子損傷が、カルボキシペプチダーゼＭ（ＣＭＰ）をコードする遺伝子、ＢＡＰ１タンパク質をコードする遺伝子、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分をコードする遺伝子、ＭＬＬタンパク質をコードする遺伝子、またはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質をコードする遺伝子で起きるか、
前記１つ以上の遺伝子損傷が、ＣＭＰタンパク質、ＢＡＰ１タンパク質、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分、ＭＬＬタンパク質、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質、またはこれらの任意の組み合わせの活性を阻害する、低下させる、または無効にする野生型からの遺伝子変化または後成的変化を含むか、または
前記１つ以上の遺伝子損傷が、ＢＡＰ１タンパク質の活性を阻害する、低下させる、または無効にする野生型からの遺伝子変化または後成的変化を含む請求項１または２に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【請求項４】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、式（Ｉｇ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項１〜３のいずれか一項に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【化１】
2019508406.tif 000001
式中、Ｒ２、Ｒ４、およびＲ１２がそれぞれ、独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意に置換された結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、またはＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃがそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ３であり、Ａ−が、薬学的に許容される陽イオンであり、ＲＳ２およびＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである、またはＲａおよびＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲＳ２、ＲＳ３、ならびにＲａおよびＲｂによって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、およびＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３−Ｔ３がオキソである；または任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環または６員環を形成し、前記環が、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、かつ任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され；
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、かつＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲｆおよびＲｇがそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ４およびＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ４およびＲＳ５がそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、または２であり、かつＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ５が、任意に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；かつ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、またはＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、かつＲＳ６が、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；またはＲ７およびＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲ７およびＲ８によって形成される４〜１１員ヘテロシクロアルキル環が、任意に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、または２であり、かつＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ６が、任意に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ６−Ｔ６がオキソである。
【請求項５】
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意に、独立に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、またはＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、およびＲｃがそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ３であり、ＲＳ２およびＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、またはＲａおよびＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲＳ２、ＲＳ３、ならびにＲａおよびＲｂによって形成される４〜７員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意に、独立に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、および−ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３−Ｔ３がオキソである；または任意の２つの隣接するＱ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環または６員環を形成し、前記環が、任意に、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む請求項４に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【請求項６】
前記化合物が、式（ＶＩ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項１〜５のいずれか一項に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【化２】
2019508406.tif 000002
式中、Ｑ２が、結合リンカーまたはメチルリンカーであり、Ｔ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、それぞれが、任意に１つの−Ｑ５−Ｔ５で置換され、かつＲ８がエチルである。
【請求項７】
前記化合物が、式（ＶＩａ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩である請求項１〜６のいずれか一項に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【化３】
2019508406.tif 000003
式中、ＲａおよびＲｂがそれぞれ、独立にＨまたはＲｓ３であり、Ｒｓ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールである、またはＲａおよびＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつＲｓ３、およびＲａおよびＲｂによって形成された４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカーまたはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、かつＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、ＲｄおよびＲｅがそれぞれ、独立にＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、または−Ｑ３−Ｔ３がオキソであり；
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、またはＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意にハロ、シアノ、ヒドロキシル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、かつＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、またはＲＳ４であり、ここで、ＲｆおよびＲｇがそれぞれ、独立にＨまたはＲＳ５であり、ＲＳ４およびＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＲＳ４およびＲＳ５がそれぞれ、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員または６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、または２であり、かつＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ５が、任意に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ５−Ｔ５がオキソであり；Ｒ７がＨでないことが条件であり；かつ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、またはＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、またはジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、かつＲＳ６が、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；またはＲ７およびＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、かつ、任意に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、またはＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、かつＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員もしくは６員ヘテロアリール、またはＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、または２であり、かつＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、または５員もしくは６員ヘテロアリールであり、かつＴ６が、任意に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、またはシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、および５員または６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される；または−Ｑ６−Ｔ６がオキソである。
【請求項８】
ＲａおよびＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、Ｎ原子に対して０または１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環が、任意に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルである請求項７に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【請求項９】
Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換されるか、  Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、またはシクロヘプチルであり、それぞれが、任意に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換される請求項８に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【請求項１０】
Ｒ８が、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、任意に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、およびジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される請求項９に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【請求項１１】
前記化合物が、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【化４】
2019508406.tif 000004
【化５】
2019508406.tif 000005
【化６】
2019508406.tif 000006
【化７】
2019508406.tif 000007
【化８】
2019508406.tif 000008
【請求項１２】
以下の化合物又はその薬学的に許容される塩である請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【化９】
2019508406.tif 000009
（タゼメトスタット、ＥＰＺ−６４３８）
【請求項１３】
前記治療有効量のタゼメトスタットが、約１００ｍｇ〜約１６００ｍｇであるか、
前記治療有効量のタゼメトスタットが、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約４００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約１６００ｍｇであるか、
前記治療有効量のタゼメトスタットが約８００ｍｇであるか、
前記治療有効量のタゼメトスタットが、１日２回（ＢＩＤ）投与されるか、
前記治療有効量のＥＺＨ２阻害剤が、カプセル剤または錠剤として経口投与される請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【請求項１４】
前記タゼメトスタットが、端点を含む、２３０ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与されるか、
前記タゼメトスタットが、端点を含む、２３０ｍｇ／ｍ２〜３０５ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与されるか、
前記タゼメトスタットが、２４０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与されるか、
前記タゼメトスタットが、３００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与されるか、
前記タゼメトスタットが、成人対象への１日２回の１６００ｍｇの投与後に、定常状態での曲線の下側の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣＳＳ）の約６０％の用量で投与されるか、
前記タゼメトスタットが、１日に約６００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるか、
前記タゼメトスタットが、１日に少なくとも６００ｍｇ／ｍ２の用量で投与されるか、
前記タゼメトスタットが、成人対象への１日２回の８００ｍｇの投与後に、定常状態での曲線の下側の面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣＳＳ）の約８０％の用量で投与されるか、
前記タゼメトスタットが、約３９０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与されるか、
前記ＥＺＨ２阻害剤が、少なくとも３９０ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与されるか、または
前記ＥＺＨ２阻害剤が、３００ｍｇ／ｍ２〜６００ｍｇ／ｍ２の用量で１日２回（ＢＩＤ）投与される請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【請求項１５】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、経口懸濁液として調合されるか、
前記ＥＺＨ２阻害剤が、脳脊髄液（ＣＳＦ）に投与するために調合されるか、または
前記ＥＺＨ２阻害剤が、髄腔内経路、頭蓋内経路、くも膜下腔経路または鼻腔内経路によって脳脊髄液に投与される請求項１〜１４のいずれか一項に記載のＥＺＨ２阻害剤。
【請求項１６】
ＥＺＨ２阻害剤を用いる治療に癌が感受性であることを確認する方法であって、
試験試料において、
（ａ）１つ以上の遺伝子損傷が、カルボキシペプチダーゼＭ（ＣＭＰ）をコードする遺伝子、ＢＡＰ１タンパク質をコードする遺伝子、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分をコードする遺伝子、ＭＬＬタンパク質をコードする遺伝子もしくはヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質をコードする遺伝子で起きること；または
（ｂ）１つ以上の遺伝子損傷が、ＣＭＰタンパク質、ＢＡＰ１タンパク質、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の成分、ＭＬＬタンパク質、ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）タンパク質もしくはこれらの任意の組み合わせの活性を阻害する、低下させるまたは無効にする野生型からの遺伝子変化、または後成的変化を含むことを検出し、
これにより、ＥＺＨ２阻害剤を用いる治療に癌が感受性であることを確認するステップを含む方法。
【請求項１７】
前記癌が、幹細胞、前駆細胞、または未成熟細胞に由来する少なくとも１つの癌細胞によって特徴付けられるか、
前記癌が、神経堤前駆細胞、生殖細胞、Ｂ細胞の胚中心細胞もしくは中心細胞または中皮前駆細胞に由来するか、
前記癌がリンパ腫であるか、
前記癌が、濾胞性リンパ腫またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であるか、
前記癌がＳＭＡＲＣＡ４陰性癌であるか、
前記癌がラブドイド腫瘍であるか、または
前記癌が、卵巣のラブドイド腫瘍である請求項１６に記載の方法。