【手続補正書】
【提出日】令和2年6月30日(2020.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2019524702.tif 000001
（式中、
Ｒ１は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビルであり；
Ｒ２は水素または（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビルであり；
Ｒ３は−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ５；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５；−ＮＨＳＯ２Ｒ６；−ＮＨＲ７；アリールおよびヘテロシクリルから選択され；前記アリールまたはヘテロシクリルは場合により（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は
（ａ）場合により（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたヘテロシクリル；
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル；
（ｃ）（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されたフェニル；
（ｄ）ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル；
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ１０）オキサアルキル
から選択され；
Ｒ５は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル；（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）フルオロヒドロカルビル；アリール、ヘテロアリールおよびベンジルから選択され；前記アリール、ヘテロアリールまたはベンジルは場合により（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ６は（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル；オキソ（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル；（Ｃ１〜Ｃ１０）オキサアルキル；ヘテロアリール；およびアリールから選択され；前記アリールまたはヘテロアリールは場合により（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ７はヘテロアリール；およびアリールから選択され；前記アリールまたはヘテロアリールは場合により（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アシル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）低級アルキル、ベンゼンスルホニル、ヒドロキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル、カルボキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル、カルボキサミド、シアノ、アセトキシ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホニル、ヘテロシクリルおよび（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビルオキシから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ１０およびＲ１１は水素およびフルオロから独立に選択される）
の化合物。
【請求項２】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ５；−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５；−ＮＨＳＯ２Ｒ６；−ＮＨＲ７；フェニル；および場合により（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビルまたは（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリルから選択され；
Ｒ４が
（ａ）場合により（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリル；
（ｂ）（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル；
（ｃ）フェノキシフェニル；
（ｄ）ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル；および
（ｅ）（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル
から選択され；
Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル；（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル；（Ｃ１〜Ｃ１０）フルオロヒドロカルビル；およびメトキシベンジルから選択され；
Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビル；ピリジニル；フェノキシフェニル；（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル；およびカンフォリルから選択され；
Ｒ７が場合により（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビルまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビルオキシで置換されたヘテロシクリルである、
式の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４が２−メトキシエチル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、フェニル、ヘテロアリールおよびナフチルから選択され、前記フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルが場合により１個または２個の（Ｃ１〜Ｃ４）ヒドロカルビル、メトキシまたはフェニル置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ５であり、Ｒ５が（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビル；（Ｃ１〜Ｃ６）オキサアルキル；およびアリールから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５がベンジル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビル、メトキシベンジル、フェネチル、フルオロ（Ｃ１〜Ｃ１０）ヒドロカルビルおよびフルオロベンジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６がベンジル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビル、フェネチル、２−メトキシエチル、ヘテロアリール、ナフチル、カンフォリル、およびフェノキシまたはメチルで置換されたフェニルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３が−ＮＨＲ７であり、Ｒ７が場合により（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビルで置換されたヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がヘテロアリールおよびアリールから選択され、前記ヘテロアリールまたはアリールが場合により（Ｃ１〜Ｃ６）ヒドロカルビルまたはフェノキシで置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ４であり、Ｒ４がフェニル、４−ピリジニル、３−ピリジニル、２−ピリジニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−メトキシエチル、ヒドロキシメチル、２，６−ジメチルフェニル、６−メトキシピリジン−２−イル、５−フェニルチアゾール−２−イル、１−（シクロプロピルメチル）ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾオキサゾール−２−イルおよびベンゾチアゾール−２−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨＲ５であり、Ｒ５がエチル、２−メトキシエチルおよび１−ナフチルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ５であり、Ｒ５がベンジル、メチル、イソプロピル、イソブチル、ｐ−メトキシベンジル、ｏ−メトキシベンジル、フェネチル、ペンタフルオロプロピル、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル、ｏ−フルオロベンジル、ｍ−フルオロベンジル、ｐ−フルオロベンジル、および３，４−ジフルオロベンジルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が−ＮＨＳＯ２Ｒ６であり、Ｒ６がｐ−トリル、ベンジル、イソブチル、フェネチル、２−メトキシエチル、３−ピリジニル、２−ナフチル、１−ナフチル、３−フェノキシフェニル、２，４，６−トリメチルフェニルおよびカンフォリルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３が−ＮＨＲ７であり、Ｒ７がベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルおよび５−フェニルピリミジン−２−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３がフェニル、４−フェニル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−イソブチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−フェニル−１，２，４−トリアゾール−１−イル、６−メトキシピリジン−３−イル、６−フェノキシピリジン−３−イルおよびキノリン−３−イルから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がシクロプロピルである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ２が水素である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２がメチルである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２がメチルである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１０およびＲ１１が共に水素である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１０およびＲ１１の一方または両方がフルオロである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
薬学的に許容される担体と、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物とを含む医薬組成物。
【請求項２４】
対象のαＶβ３を阻害する方法であって、阻害量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記対象に投与するステップを含む方法。
【請求項２５】
患者のαＶβ３を発現する腫瘍を治療する方法であって、治療上有効量の請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与するステップを含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４２】
溶媒および試薬は、ＶＷＲまたはＳｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。空気または水分に敏感な化合物を含む全ての反応は、乾燥ガラス器具を使用して窒素雰囲気下で行った。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、１Ｈおよび１３Ｃ検出を強化したＴＣＩ極低温プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ  Ａｄｖａｎｃｅ  ＩＩＩ  ＨＤ  ５００ＭＨｚ  ＮＭＲ分光計で、それぞれ５００ＭＨｚおよび１２５ＭＨｚで記録した。全てのデータを２９８Ｋで収集し、７．２６ｐｐｍもしくは７７．０ｐｐｍのクロロホルムシグナル、２．５０ｐｐｍもしくは３９．５ｐｐｍのＤＭＳＯシグナル、または０ｐｐｍのＴＭＳを１Ｈおよび１３Ｃについて内部標準として、シグナルを１００万分の１（ｐｐｍ）で報告した。化学シフトはｐｐｍで報告し、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で表す。分裂パターンを以下のように示す：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｄｄ、二重項の二重項；ｄｄｄ、二重項の二重項の二重項；ｄｔ、三重項の二重項。フラッシュクロマトグラフィー精製は、固定相としてのＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ  Ｒｆ（ＴＥＬＥＤＹＮＥ  ＩＳＣＯ）で行った。全ての試験化合物の純度を高速液体クロマトグラフィーによって決定し、全ての化合物が純度９５％超であることが分かった。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタン酸塩酸塩（２０７．４５ｍｇ、７６６．２２μｍｏｌ）、メチル４−アミノ−２−フェニル−ブタノエート塩酸塩（１６０．００ｍｇ、６９６．５６μｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１４１．１８ｍｇ、８３５．８７μｍｏｌ、純度８０％）、トリエチルアミン（２８１．９４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、３８６．２２μＬ）および３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパン−１−アミン塩酸塩（１６０．２４ｍｇ、８３５．８７μｍｏｌ）のＤＭＦ（５．００ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製すると、メチル２−フェニル−４−［５−（５，６，７，８−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−２−イル）ペンタノイルアミノ］ブタノエート（２３８．００ｍｇ、５８１．１７μｍｏｌ、収率８３．４３％）が白色非晶質固体として得られた。ＭＳ  ｍ／ｚ：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。