(57)【要約】  インダゾール誘導体の新たな医薬用途を見出すべく鋭意研究した結果、インダゾール誘導体がラット胎児網膜神経細胞において、グルタミン酸誘発網膜神経細胞死を抑制すること、すなわち、インダゾール誘導体が網膜神経細胞に直接働き、網膜神経細胞保護作用を示すことを見出した。従って、インダゾール誘導体は網膜神経細胞障害や網膜障害が関与する眼疾患の予防又は治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（1）で表される化合物又はその塩を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤。
【化１】
2006112313.tif 000047
環Ｘはベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示し；
Ｒ1とＲ2は一緒になって、シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ3はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ニトロ基、シアノ基又は単環式複素環を示し；
上記で規定したベンゼン環、ピリジン環、シクロアルカン環、アリールオキシ基、シクロアルキル基、アリールアミノ基又は単環式複素環の環部分はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される１又は複数の基を置換基として有してもよく、また、上記で規定したアルキル基、アルコキシ基又はアルキルアミノ基のアルキル部分はハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１又は複数の基を置換基として有してもよい。
【請求項２】
一般式（1）において、
環Ｘがベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2が同一又は異なってアルキル基を示し；
Ｒ3がアルコキシ基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基又は単環式複素環を示し；
上記で規定したアルコキシ基のアルキル部分は１又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい、請求項１記載の網膜神経細胞保護剤。
【請求項３】
一般式（1）において、
環Ｘがベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2がメチル基を示し；
Ｒ3がメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シクロプロピル基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ピロリジン環又はイソオキサゾール環を示す請求項１又は２記載の網膜神経細胞保護剤。
【請求項４】
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール、
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ジメチルアミノ−１Ｈ−インダゾール、
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール、
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール、
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール、
・５−［５−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−４−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール、
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（イソオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール、及び
・５−［５−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾールから選択される化合物又はその塩を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤。
【請求項５】
網膜神経細胞が視細胞、双極細胞、視神経節細胞、水平細胞又はアマクリン細胞である請求項１〜４のいずれか１記載の網膜神経細胞保護剤。
【請求項６】
眼疾患の予防又は治療のために使用する請求項１〜５のいずれか１記載の網膜神経細胞保護剤。
【請求項７】
眼疾患が網膜神経細胞障害が関与する疾患である請求項６記載の網膜神経細胞保護剤。
【請求項８】
請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩を有効成分とする網膜神経細胞障害の予防又は治療剤。
【請求項９】
請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる網膜神経細胞の保護方法。
【請求項１０】
請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる網膜神経細胞障害が関与する疾患の予防又は治療方法。
【請求項１１】
請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる網膜神経細胞障害の予防又は治療方法。
【請求項１２】
網膜神経細胞保護の為の請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１３】
網膜神経細胞障害が関与する疾患の予防又は治療の為の請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩の使用。
【請求項１４】
網膜神経細胞障害の予防又は治療の為の請求項１〜４のいずれか１記載の化合物又はその塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインダゾール誘導体を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
網膜は内境界膜、神経線維層、神経節細胞層、内網状層、内顆粒層、外網状層、外顆粒層、外境界膜、視細胞層及び網膜色素上皮層の１０層から成る、厚さ０．１〜０．５ｍｍの組織であり、その中には視細胞、双極細胞、神経節細胞、水平細胞、アマクリン細胞及びミュラー細胞という網膜神経細胞群が存在する。【０００３】
網膜神経細胞は光刺激を電気信号に変換して、脳へ伝達するといった視覚情報の受容と伝達において重要な役割を果たしている。【０００４】
その伝達メカニズムについて詳述すると、目から入った視覚情報は視細胞により電気信号化され、水平細胞、双極細胞及び／又はアマクリン細胞を経由した後に神経節細胞に伝達される。次いで、その電気信号は神経節細胞の軸策を含む視神経線維の束である視神経を経由して脳に伝達される。【０００５】
ところで、この網膜神経細胞が種々の原因により障害を受けると網膜神経細胞の恒常性（網膜血流循環による網膜神経細胞への酸素や栄養の供給といった機能等）が維持できなくなり視覚情報の脳への伝達が妨げられる。例えば、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、緑内障、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病等の種々の網膜疾患において、網膜神経細胞の機能破綻が生じていることが広く知られている（非特許文献１）
最近、網膜神経細胞を障害する原因の一つとして、網膜虚血による網膜神経細胞死が考えられるようになり、この網膜虚血による網膜神経細胞死に関して、
１）網膜虚血による網膜神経細胞死の機序が脳虚血時の脳神経細胞死の機序に類似していること、
２）短期間の網膜虚血では網膜内層（内網状層）が選択的に傷害されること、
３）網膜虚血時にグルタミン酸の過剰遊離が確認できること、
４）グルタミン酸等の興奮性アミノ酸を硝子体内に注射することにより網膜神経細胞死が惹起すること、
５）網膜のN-メチル-D-アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体を介する過剰刺激が細胞内へのカルシウム（Ca）流入を促進し、その結果として一酸化窒素（ＮＯ）の誘導を介し細胞障害が惹起されること、等が報告されている（特許文献１、非特許文献２）。【０００６】
これらのことからグルタミン酸神経毒性抑制薬、ＮＭＤＡ受容体遮断薬、ＮＯ合成阻害薬等の薬物が網膜神経細胞障害に起因する眼疾患の治療に有用であると考えられ、現在、種々の検討がなされている。【０００７】
例えば、特許文献２にはβ遮断薬の一つであるニプラジロールを有効成分として含む網膜神経細胞保護剤が、特許文献３にはインターロイキン−１受容体アンタゴニストタンパクを有効成分として含む視神経節細胞保護剤が、特許文献４には塩酸ブリモニジン等のα1受容体遮断薬を有効成分として含む視神経節細胞保護剤が、非特許文献３にはプロスタグランジン誘導体の一つであるラタノプロストの神経細胞保護作用等が開示されている。【０００８】
一方、インダゾール誘導体が特許文献５にRhoキナーゼ阻害剤として開示されている。【０００９】
しかし、この文献にはインダゾール誘導体の網膜神経細胞保護作用については全く開示されていない。
【特許文献１】特開２００３−１４６９０４号公報
【特許文献２】特開２００１−０７２５９１号公報
【特許文献３】国際公開第０１／０５６６０６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／００４０５８号パンフレット
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００５／０３５５０６号パンフレット
【非特許文献１】Brain Res Bull., 62(6), 447-453(2004)
【非特許文献２】Nature Rev.,2, 448-459(2003)
【非特許文献３】Experimental Eye Res.,72,479-486(2001)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
インダゾール誘導体の新たな医薬用途を見出すことは非常に興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
そこで、本発明者等はインダゾール誘導体の新たな医薬用途を見出すべく鋭意研究した結果、インダゾール誘導体がラット胎児網膜神経細胞において、グルタミン酸誘発網膜神経細胞死を抑制すること、すなわち、インダゾール誘導体が網膜神経細胞に直接働き、網膜神経細胞保護作用を示すこと、を見出し本発明を完成させた。【００１２】
本発明における「インダゾール誘導体」とは、下記一般式（1）で表される化合物又はその塩を意味し、その化合物又はその塩を有効成分として含む網膜神経細胞保護剤が本発明である。
【化１】
2006112313.tif 000002
【００１３】
［環Ｘはベンゼン環又はピリジン環を示し；
Ｒ1とＲ2は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を示し；
Ｒ1とＲ2は一緒になって、シクロアルカン環を形成してもよく；
Ｒ3はヒドロキシ基、アルコキシ基、アリールオキシ基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、ニトロ基、シアノ基又は単環式複素環を示し；
上記で規定したベンゼン環、ピリジン環、シクロアルカン環、アリールオキシ基、シクロアルキル基、アリールアミノ基又は単環式複素環の環部分はハロゲン原子、アルコキシ基及びアルキル基から選択される１又は複数の基を置換基として有してもよく、また、上記で規定したアルキル基、アルコキシ基又はアルキルアミノ基のアルキル部分はハロゲン原子及びアルコキシ基から選択される１又は複数の基を置換基として有してもよい。以下同じ。］
本明細書中で規定した各環、原子又は基について以下に詳しく説明する。【００１４】
「シクロアルカン環」とは、炭素原子数３〜８個のシクロアルカン環を示す。具体例として、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。【００１５】
「単環式複素環」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１若しくは複数のヘテロ原子を環内に有し、炭素原子数２〜６個である飽和又は不飽和の単環式複素環を示す。【００１６】
「飽和の単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロピリダジン、ヘキサヒドロピリミジン、ピペラジン、ホモピペリジン、ホモピペラジン等が、酸素原子を環内に有するテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が、硫黄原子を環内に有するテトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するオキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するチアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン等が挙げられる。【００１７】
「不飽和の単環式複素環」の具体例として、窒素原子を環内に有するジヒドロピロール、ピロール、ジヒドロピラゾール、ピラゾール、ジヒドロイミダゾール、イミダゾール、ジヒドロトリアゾール、トリアゾール、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、ピリジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロピリダジン、ピリダジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリミジン、ピリミジン、テトラヒドロピラジン、ジヒドロピラジン、ピラジン等が、酸素原子を環内に有するジヒドロフラン、フラン、ジヒドロピラン、ピラン等が、硫黄原子を環内に有するジヒドロチオフェン、チオフェン、ジヒドロチオピラン、チオピラン等が、窒素原子と酸素原子を環内に有するジヒドロオキサゾール、オキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、イソオキサゾール、ジヒドロオキサジン、オキサジン等が、窒素原子と硫黄原子を環内に有するジヒドロチアゾール、チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、イソチアゾール、ジヒドロチアジン、チアジン等が挙げられる。【００１８】
「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。【００１９】
「アルキル」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖又は分枝のアルキルを示す。具体例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル等が挙げられる
。【００２０】
「アルコキシ」とは、炭素原子数１〜６個の直鎖又は分枝のアルコキシを示す。具体例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、イソペントキシ等が挙げられる。【００２１】
「アリールオキシ」とは、炭素原子数６〜１４個の単環式又は２環式若しくは３環式の縮合多環式芳香族炭化水素オキシを示す。具体例としてフェノキシ、ナフチルオキシ、アントリルオキシ、フェナントリルオキシ等が挙げられる。【００２２】
「シクロアルキル」とは、炭素原子数３〜８個のシクロアルキルを示す。具体例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。【００２３】
「アルキルアミノ」とは、炭素原子数１〜１２個のモノ又はジアルキルアミノを示す。具体例として、メチルアミノ、エチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジヘキシルアミノ等が挙げられる。【００２４】
「アリールアミノ」とは、炭素原子数６〜２８個のモノ又はジアリールアミノを示す。具体例として、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、メチルフェニルアミノ、エチルフェニルアミノ、ジフェニルアミノ等が挙げられる。【００２５】
「インダゾール誘導体」が「遊離のヒドロキシ基」、「遊離のアミノ基」、「遊離のアルキルアミノ基」、「遊離のアリールアミノ基」又は「遊離の窒素原子を有する単環式複素環」を置換基として有する場合、それらの基は保護基で保護されていてもよい。【００２６】
「遊離のヒドロキシ基」の保護基とは、メトキシメチル基、ベンジル基、トリチル基、４−メトキシフェニルメチル基、ベンジルオキシメチル基、メチル基、アリル基等の置換若しくは無置換アルキル基又は無置換アルケニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換複素環基；トリフルオロアセチル基、アセチル基、４−クロロベンゾイル基、ベンゾイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基又は置換若しくは無置換アリールカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、４−ニトロフェニルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、無置換アルケニルオキシカルボニル基又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基；等の「遊離のヒドロキシ基」の保護基として汎用されるものを示す。【００２７】
「遊離のアミノ基」、「遊離のアルキルアミノ基」、「遊離のアリールアミノ基」又は「遊離の窒素原子を有する単環式複素環」の保護基とは、ベンジル基、トリチル基、ジフェニルメチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、アリル基等の置換アルキル基又は無置換アルケニル基；ヒドロカルボニル基すなわちホルミル基；トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、４−クロロベンゾイル基、ベンゾイル基、ピコリノイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基又は無置換複素環カルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、３−ニトロフェノキシカルボニル、フェノキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；ベンジルスルホニル基、トリルスルホニル基、メチルスルホニル基、４−クロロフェニルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基又は置換若しくは無置換アリールスルホニル基；等の「遊離のアミノ基」、「遊離のアルキルアミノ基」、「遊離のアリールアミノ基」又は「遊離の窒素原子を有する単環式複素環」の保護基として汎用されるものを示す。【００２８】
また、「インダゾール誘導体」の「インダゾール環の窒素原子」は保護基で保護されていてもよい。【００２９】
インダゾール環の窒素原子の保護基とは、ベンジル基、トリチル基、ジフェニルメチル基、(４−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、アリル基等の置換アルキル基又は無置換アルケニル基；ヒドロカルボニル基すなわちホルミル基；トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、アセチル基、４−クロロベンゾイル基、ベンゾイル基、ピコリノイル基等の置換若しくは無置換アルキルカルボニル基、置換若しくは無置換アリールカルボニル基又は無置換複素環カルボニル基；２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルメトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基、３−ニトロフェノキシカルボニル基等の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル又は置換若しくは無置換アリールオキシカルボニル基；ベンジルスルホニル基、トリルスルホニル基、メチルスルホニル基、４−クロロフェニルスルホニル基、２，４，６−トリメチルフェニルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の置換若しくは無置換アルキルスルホニル基又は置換若しくは無置換アリールスルホニル基；３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基等の置換若しくは無置換複素環基；等の「インダゾール環の窒素原子」の保護基として汎用されるものを示す。【００３０】
本発明でいう「複数の基」は、それぞれの基が同一であっても異なっていてもよい。また、本発明でいう「基」には各原子又は各環も含まれる。ここで、「複数」とは、置換を有する基又は環に置換できる最大数を示すが、好ましくは、２又は３を示す。【００３１】
本発明における「塩」とは、医薬として許容される塩であれば、特に制限はない。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニア、ヨウ化メチル等との四級塩を形成することができ、これらの塩も本発明に含まれる。【００３２】
「インダゾール誘導体」に幾何異性体又は光学異性体が存在する場合は、それらの異性体も本発明の範囲に含まれる。【００３３】
「インダゾール誘導体」は水和物又は溶媒和物の形態をとっていてもよい。【００３４】
さらに「インダゾール誘導体」にプロトン互変異性が存在する場合には、それらの互変異性体も本発明の範囲に含まれる。【００３５】
（a）本発明の好ましい「インダゾール誘導体」として、一般式（1）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。【００３６】
（a1）環Ｘがベンゼン環又はピリジン環を示し；及び／又は
（a2）Ｒ1とＲ2が同一又は異なってアルキル基を示し；及び／又は
（a3）Ｒ3がアルコキシ基、シクロアルキル基、アルキルアミノ基、ニトロ基、シアノ基又は単環式複素環を示し；及び／又は
（a4）前記（a3）で規定したアルコキシ基のアルキル部分は１又は複数のハロゲン原子で置換されていてもよい。【００３７】
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記（a1）、（a2）、（a3）及び（a4）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。【００３８】
（b）本発明のより好ましい「インダゾール誘導体」として、一般式（1）で示される化合物において、各基が下記に示す基である化合物又はその塩が挙げられる。【００３９】
（b1）環Ｘがベンゼン環又はピリジン環を示し；及び／又は
（b2）Ｒ1とＲ2がメチル基を示し；及び／又は
（b3）Ｒ3がメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、シクロプロピル基、ジメチルアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ピロリジン環又はイソオキサゾール環を示す。【００４０】
すなわち、一般式(1)で示される化合物において、上記（b1）、（b2）及び（b3）から選択される１又は２以上の各組み合わせからなる化合物又はその塩。【００４１】
（c）また、一般式（1）で示される化合物において、前記(a)又は(b)の要件を充足し、かつ、環Ｘがインダゾール環の５位に置換した「インダゾール誘導体」がさらに好ましい。【００４２】
（d）さらに、一般式（1）で示される化合物において、前記(c)の要件を充足し、かつ、環Ｘがインダゾール環と結合している位置を１位とした場合に、以下、一般式（2）で表される置換基が環Ｘの4位に置換した「インダゾール誘導体」が特に好ましい。
【化２】
2006112313.tif 000003
【００４３】
（e）本発明の特に好ましい「インダゾール誘導体」の具体例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。【００４４】
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール。【００４５】
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ジメチルアミノ−１Ｈ−インダゾール。【００４６】
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール。【００４７】
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール。【００４８】
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール。【００４９】
・５−［５−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−４−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール。【００５０】
・５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（イソオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール。【００５１】
・５−［５−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール。【００５２】
本発明における「網膜神経細胞」とは視覚信号の脳への伝達に関与する神経細胞を意味する。具体的には視細胞、水平細胞、双極細胞、視神経節細胞、アマクリン細胞等を意味する。【００５３】
本発明における「眼疾患」とは網膜神経細胞障害や網膜障害が関与する眼疾患を意味する。具体的には視野異常、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、緑内障、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病等を意味し、好ましくは視野異常、網膜血管閉塞症、糖尿病性網膜症、虚血性視神経症、黄斑変性症、網膜色素変性症、レーベル病を意味し、本発明はそれらの疾患の予防又は治療に有用である。【００５４】
本発明における「インダゾール誘導体」の製造方法は国際公開ＷＯ２００５／０３５５０６号パンフレット（国際出願番号ＰＣＴ／ＪＰ２００４／０１５６６３パンフレット）に記載された方法により製造することができる。【００５５】
また、本発明における「インダゾール誘導体」の代表的な製造方法を下記に記す。尚、「インダゾール誘導体」の個々の具体的な製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳細に説明する。
【化３】
2006112313.tif 000004
【００５６】
合成経路１又は合成経路２：化合物Ａと化合物Ｂ又は化合物Ｃと化合物Ｄとを有機溶媒中、金属触媒及び／又は塩基存在下、カップリング反応させることで「インダゾール誘導体」を得ることができる。【００５７】
上記の製造方法において、製造の便宜上、保護基を使用した場合には、その保護基を汎用される方法にて除去することができる。【００５８】
環Ｘ及び／又はインダゾール環の置換基は、当初から所望の置換基を導入しておいてもよく、また、上記の方法により基本骨格を製造した後に、酸化、還元、アルキル化、エステル化、アミド化、オキシム化、脱水反応、脱保護反応、アセチル化、加水分解、トリフラート化、カップリング反応、環化反応及び／又はそれらの反応を組み合わせた汎用される合成方法を使用して、基本骨格に所望の置換基を導入してもよい。【００５９】
「インダゾール誘導体」の合成中間体の製造方法については、後述の実施例［製造例の項］で詳述する。【００６０】
本発明の「インダゾール誘導体」は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を組合わせて使用することで製剤化することができる。【００６１】
例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等のコーティング剤、パラオキシ安息香酸エチル、ベンジルアルコール
等の安定化剤、甘味料、酸味料、香料等の矯味矯臭剤等を必要に応じてインダゾール誘導体に組合わせて、調製することができる。【００６２】
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、氷酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調節剤、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール等の可溶化又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じてインダゾール誘導体に組合わせて、調製することができる。【００６３】
尚、注射剤又は点眼剤の場合、ｐＨは４．０〜８．０に設定することが望ましく、また、浸透圧比は１．０付近に設定することが望ましい。【００６４】
本発明は、上記化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる網膜神経細胞の保護方法、上記化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる網膜神経細胞障害が関与する疾患の予防又は治療方法、および上記化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる網膜神経細胞障害の予防又は治療方法にも関する。【００６５】
「インダゾール誘導体」の投与量は、症状、年齢、剤型等により適宜選択して使用することができる。例えば、経口剤では通常１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜１００ｍｇを１回又は数回に分けて投与することができる。【００６６】
また、点眼剤は通常０．０００１％〜１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．０１％〜５％（ｗ／ｖ）の濃度のものを１回又は数回に分けて投与することができる。
【発明の効果】
【００６７】
後述の薬理試験の項で詳細に説明するが、ラット胎児網膜神経細胞を用いたグルタミン酸誘発網膜神経細胞死に対するインダゾール誘導体の効果を検討した。その結果、インダゾール誘導体は網膜神経細胞に直接働き、グルタミン酸誘発網膜神経細胞死を抑制した。【００６８】
すなわち、インダゾール誘導体は網膜神経細胞保護作用を有しており、網膜神経細胞障害や網膜障害が関与する眼疾患の予防又は治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６９】
以下に本発明における「インダゾール誘導体」（実施例１〜１５）及びその合成中間体（参考例１〜２７）の製造例、製剤例並びに薬理試験の結果を示す。尚、これらの例示は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。また、実施例の物性におけるＲｆ値は、薄層クロマトグラフィー（メルク社製、ＴＬＣプレートシリカゲル６０Ｆ２５４（商品名））を用いて測定した値を表し、特記なき限り化学構造式中のＭｅはメチル基を、Ｂｎはベンジル基を、Ａｃはアセチル基を、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、Ｔｆはトリフルオロメタンスルホニル基を、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基を表す。【００７０】
[製造例]
（参考例１）
１−ブロモ−４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物１−１）の合成
【化４】
2006112313.tif 000005
【００７１】
４−ブロモフェニルアセトニトリル１００ｇ（５１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら水素化ナトリウム（鉱物油６０％分散物）４５ｇ（１１００ｍｍｏｌ）を０℃で分割添加した。次いでヨウ化メチル９５ｍｌ（１５００ｍｍｏｌ）を撹拌下０℃で滴下し、１０℃で１時間撹拌した。【００７２】
反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液９００ｇにゆっくり注加し、水５００ｍｌを加えた後、酢酸エチル２０００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物１１０ｇを茶褐色油状物として得た。（収率９６％）
Ｒｆ値：0.78（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：224,226（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.71(s,6H),7.32-7.38(m,2H),7.49-7.54(m,2H) 
以下、参考化合物１−１の製造方法に準じて、参考化合物１−２を製造した。【００７３】
２−ブロモ−５−（１−シアノ−１−メチルエチル）ピリジン（参考化合物１−２）
Ｒｆ値：0.32（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：225,227（Ｍ＋＋１）
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：2243
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.76(s,6H),7.52(d,J=8.3Hz,1H),7.67(dd,J1=8.3Hz,J2=2.7Hz,1H),8.50(d,J=2.7Hz,1H) 
（参考例２）
４−（１−アミノカルボニル−１−メチルエチル）−１−ブロモベンゼン（参考化合物２）の合成
【化５】
2006112313.tif 000006
【００７４】
１−ブロモ−４−（１−シアノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物１−１）１００ｇ（４５０ｍｍｏｌ）のトルエン１０００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらカリウムトリメチルシラノレート（純分９０％）２５０ｇ（１８００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流条件で４．５時間撹拌した。【００７５】
反応終了後、反応溶液を室温まで冷却し水５００ｍｌを滴下した。混合溶液を室温で２５分間撹拌後、生成した固体を濾取した。得られた固体を水４００ｍｌで洗浄することにより、標記の化合物９９ｇを白色粉末として得た。（収率９２％）
融点：139-141℃
Ｒｆ値：0.23（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：242,244（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.56(s,6H),5.18(brs,1H),5.52(brs,1H),7.25-7.30(m,2H),7.46-7.51(m,2H) 
（参考例３）
５−（１−アミノカルボニル−１−メチルエチル）−２−ブロモピリジン（参考化合物３）の合成
【化６】
2006112313.tif 000007
【００７６】
２−ブロモ−５−（１−シアノ−1−メチルエチル）ピリジン（参考化合物１−２）１．５０ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド１５ｍｌ溶液に、３５％過酸化水素水９．６０ｍｌ（９３．３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム１．８６ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、１５分間撹拌した。次いで、冷却浴をはずし、水浴下で２時間撹拌した。【００７７】
反応終了後、反応溶液を水２００ｍｌに注加し、１，２−ジクロロエタン５００ｍｌで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物１．６３ｇを白色粉末として得た。（収率  定量的）
Ｒｆ値：0.17（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：243,245（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.61(s,6H),5.36(brs,2H),7.47(dd,J1=8.3Hz,J2=0.7Hz,1H),7.59(dd,J1=8.3Hz,J2=2.7Hz,1H),8.42(dd,J1=2.7Hz,J2=0.7Hz,1H) 
（参考例４）
１−ブロモ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物４−１）の合成
【化７】
2006112313.tif 000008
【００７８】
４−（１−アミノカルボニル−１−メチルエチル）−１−ブロモベンゼン（参考化合物２）９９ｇ（４１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール１０００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン２６０ｇ（６００ｍｍｏｌ）を室温で添加し、加熱還流条件で３０分間撹拌した。次いでピリジン１００ｍｌ（１２００ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流条件で１時間撹拌した。【００７９】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮して、得られた残渣に１０重量％クエン酸水溶液５００ｇを加え、トルエン２０００ｍｌで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣にｎ−ヘキサン２００ｍｌを加えて生成した固体を濾取し、冷ｎ−ヘキサン４００ｍｌで洗浄することにより、標記の化合物７７ｇを薄茶色粉末として得た。【００８０】
（収率６０％）
融点：92-93℃
Ｒｆ値：0.56（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：313,315（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.36(brs,9H),1.59(s,6H),4.90(brs,1H),7.24-7.29(m,2H),7.39-7.45(m,2H) 
以下、参考化合物４−１の製造方法に準じて、参考化合物４−２を製造した。【００８１】
２−ブロモ−５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ピリジン（参考化合物４−２）
融点：100-103℃
Ｒｆ値：0.53（ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：315,317（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.37(brs,9H),1.61(s,6H),4.95(brs,1H),7.41(dd,J1=8.3Hz,J2=0.7Hz,1H),7.56(dd,J1=8.3Hz,J2=2.7Hz,1H),8.40(dd,J1=2.7Hz,J2=0.7Hz,1H) 
（参考例５）
４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラニル）ベンゼン（参考化合物５）の合成
【化８】
2006112313.tif 000009
【００８２】
１−ブロモ−４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ベンゼン（参考化合物４−１）５０ｇ（１６０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル８００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら０．９５Ｍ  ｓｅｃ−ブチルリチウム／ｎ−ヘキサン溶液３７０ｍｌ（３５０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、３０分間撹拌した。次いで２−イソプロポキシ−４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン９７ｍｌ（４８０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下し、−５０℃で２時間撹拌した。【００８３】
反応終了後、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液３００ｇ、次いで水４５０ｍｌを注加し、分液した。水層は酢酸エチル３００ｍｌで再抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣にｎ−ヘキサン１００ｍｌを加えて生成した固体を濾取し、混合溶媒（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））１００ｍｌ、ｎ−ヘキサン１００ｍｌで順次洗浄することにより、標記の化合物３３ｇを白色粉末として得た。（収率５８％）
融点：142-144℃
Ｒｆ値：0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：362（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.10-1.50(m,21H),1.61(s,6H),4.93(brs,1H),7.37-7.42(m,2H),7.74-7.79(m,2H) 
（参考例６）
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（参考化合物６）の合成
【化９】
2006112313.tif 000010
【００８４】
５−アミノ−１Ｈ−インダゾール２５．０ｇ（１８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３２０ｍｌ溶液に、６Ｎ塩酸９５ｍｌ（５７０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、２０分間撹拌した。次いで、亜硝酸ナトリウム１３．６ｇ（１９７ｍｍｏｌ）の水７５ｍｌ溶液を反応溶液の温度が１０℃を超えないように滴下した。３０分間撹拌後、ヨウ化カリウム３２．８ｇ（１９８ｍｍｏｌ）を分割添加し、冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させた。【００８５】
反応終了後、反応溶液を水１０００ｍｌに注加し、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、トルエン１５００ｍｌ、５００ｍｌ×２で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗結晶に酢酸エチル５０ｍｌを加え、加熱溶解し、ｎ−ヘキサン３００ｍｌを添加し、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物５．８０ｇを白色粉末として得た。（収率１３％）
Ｒｆ値：0.45（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：245（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：7.30(ddd,J1=8.8Hz,J2=1.1Hz,J3=0.7Hz,1H),7.63(dd,J1=8.8Hz,J2=1.5Hz,1H),8.01(d,J=1.1Hz,1H),8.14(dd,J1=1.5Hz,J2=0.7Hz,1H),10.17(brs,1H) 
（参考例７）
１−アセチル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（参考化合物７）の合成
【化１０】
2006112313.tif 000011
【００８６】
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（参考化合物６）１．０２ｇ（４．１８ｍｍｏｌ）に酢酸１０ｍｌ及び無水酢酸２０ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。【００８７】
反応終了後、反応溶液を水３００ｍｌに注加し、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物１．０８ｇを白色粉末として得た。（収率９０％）
Ｒｆ値：0.49（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：287（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）： 2.78(s,3H),7.81(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,1H),8.05(d,J=0.9Hz,1H),8.10(dd,J1=1.6Hz,J2=0.7Hz,1H),8.23(ddd,J1=8.8Hz,J2=0.9Hz,J3=0.7Hz,1H) 
（参考例８）
５−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物８）の合成
【化１１】
2006112313.tif 000012
【００８８】
５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（参考化合物６）１．５７ｇ（６．４３ｍｍｏｌ）の濃硫酸２５ｍｌ溶液に、硝酸１２．５ｍｌを０℃でゆっくり滴下し、１時間撹拌した。その後、冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させた。【００８９】
反応終了後、反応溶液を氷水１５０ｍｌにゆっくり注加し、水酸化ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチル３００ｍｌ×３で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物０．９０ｇを黄色粉末として得た。（収率４８％）
Ｒｆ値：0.32（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：290（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：7.69(dd,J1=8.8Hz,J2=1.0Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),8.23(d,J=1.0Hz,1H),13.88(brs,1H) 
（参考例９）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物９−１）の合成
【化１２】
2006112313.tif 000013
【００９０】
５−ヨード−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物８）８９８ｍｇ（３．１１ｍｍｏｌ）に４−ジメチルアミノピリジン３８．０ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン１８ｍｌを加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１．３６ｇ（６．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン９ｍｌ溶液を添加し、室温で１時間撹拌した。【００９１】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１．１７ｇを黄色粉末として得た。（収率９７％）
Ｒｆ値：0.33（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：390（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）： 1.73(s,9H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),8.19(dd,J1=8.8Hz,J2=0.7Hz,1H),8.40(d,J=0.7Hz,1H) 
以下、参考化合物９−１の製造方法に準じて、参考化合物９−２〜３を製造した。【００９２】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−ヨード−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール（参考化合物９−２）
Ｒｆ値：0.51（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：403（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.73(s,9H),4.05(s,3H),7.32(dd,J1=8.9Hz,J2=1.7Hz,1H),7.99(dd,J1=8.9Hz,J2=0.7Hz,1H),8.64(dd,J1=1.7Hz,J2=0.7Hz,1H) 
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（参考化合物９−３）
Ｒｆ値：0.54（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：373（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.76(s,9H),7.85(dd,J1=9.0Hz,J2=1.7Hz,1H),7.96(dd,J1=9.0Hz,J2=0.7Hz,1H),8.71(dd,J1=1.7Hz,J2=0.7Hz,1H),10.30(s,1H) 
（参考例１０）
５−ヨード−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１０）の合成
【化１３】
2006112313.tif 000014
【００９３】
５−ヨードイサチン１７．５ｇ（６４．１ｍｍｏｌ）に水酸化ナトリウム２．７２ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）の水１２０ｍｌ溶液を加え、室温で１５分間撹拌した。次いで、亜硝酸ナトリウム４．９６ｇ（７１．９ｍｍｏｌ）の水２０ｍｌ溶液を０℃で加え、濃硫酸１２．２ｇ（１２４ｍｍｏｌ）の水１２０ｍｌ溶液を反応溶液の温度が１０℃を超えないように滴下した。３０分間撹拌後、無水塩化スズ（II）３０．８ｇ（１６２ｍｍｏｌ）の濃塩酸６０ｍｌ溶液を反応溶液の温度が１０℃を超えないように滴下した。滴下終了後、冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させ、２時間撹拌した。【００９４】
その後、生成した固体を濾取した。得られた粗結晶２２．９ｇにメタノール３００ｍｌ及び濃硫酸１ｍｌを加え、加熱還流条件で１０時間撹拌した。【００９５】
反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、水５００ｍｌに注加した。混合溶液を水酸化ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルム１０００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた粗結晶に酢酸エチル５０ｍｌを加え、加熱溶解し、ｎ−ヘキサン３００ｍｌを添加し、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物４．９３ｇを茶色粉末として得た。（収率２６
％）
Ｒｆ値：0.44（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：303（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：4.06(s,3H),7.38(dd,J1=8.8Hz,J2=0.6Hz,1H),7.72(dd,J1=8.8Hz,J2=1.5Hz,1H),8.64(dd,J1=1.5Hz,J2=0.6Hz,1H),10.70(brs,1H) 
（参考例１１）
３−ヒドロキシメチル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１１）の合成
【化１４】
2006112313.tif 000015
【００９６】
５−ヨード−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１０）２．４１ｇ（７．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン８０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム／トルエン溶液３２ｍｌ（３２．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。−７８℃で３０分間撹拌後、０℃で２．５時間撹拌した。【００９７】
反応終了後、０℃で反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液をゆっくり加え、次いで酢酸エチル３００ｍｌを加え、セライト（商品名）濾過した。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮することにより、標記の化合物２．３１ｇを黄色粉末として得た。（収率  定量的）
Ｒｆ値：0.25（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：275（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：4.75(d,J=5.8Hz,2H),5.26(t,J=5.8Hz,1H),7.35(dd,J1=8.8Hz,J2=0.7Hz,1H),7.56(dd,J1=8.8Hz,J2=1.7Hz,1H),8.25(dd,J1=1.7Hz,J2=0.7Hz,1H),12.93(brs,1H) 
（参考例１２）
３−ホルミル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１２）の合成
【化１５】
2006112313.tif 000016
【００９８】
３−ヒドロキシメチル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１１）２．３１ｇ（８．４３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５０ｍｌ、ジクロロメタン５０ｍｌ溶液に二酸化マンガン６．９４ｇ（７９．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。【００９９】
反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１．８４ｇを茶色粉末として得た。（収率８０％）
Ｒｆ値：0.57（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：273（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：7.58(dd,J1=8.8Hz,J2=0.7Hz,1H),7.76(dd,J1=8.8Hz,J2=1.7Hz,1H),8.49(dd,J1=1.7Hz,J2=0.7Hz,1H),10.17(s,1H),14.30(brs,1H) 
（参考例１３）
２−ベンジルオキシ−６−ニトロトルエン（参考化合物１３）の合成
【化１６】
2006112313.tif 000017
【０１００】
２−メチル−３−ニトロフェノール３０．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム４１．５ｇ（３００ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ｍｌを加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら臭化ベンジル２３．８ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。【０１０１】
反応終了後、反応溶液を水１０００ｍｌに注加し、トルエン８００ｍｌ、５００ｍｌで２回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物４９．３ｇを黄色粉末として得た。（収率  定量的）
Ｒｆ値：0.48（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：244（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.42(s,3H),5.13(s,2H),7.08-7.11(m,1H),7.21-7.27(m,1H),7.32-7.44(m,6H) 
（参考例１４）
３−ベンジルオキシ−２−メチルアニリン（参考化合物１４）の合成
【化１７】
2006112313.tif 000018
【０１０２】
２−ベンジルオキシ−６−ニトロトルエン（参考化合物１３）４９．３ｇ（２０３ｍｍｏｌ）のメタノール４００ｍｌ、酢酸２００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、０℃で亜鉛５２．３ｇ（８００ｍｍｏｌ）を分割添加し、１時間撹拌した。【０１０３】
反応終了後、反応溶液を水１６００ｍｌに注加し、酢酸エチル１５００ｍｌで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮することにより、標記の化合物４４．０ｇを褐色油状物として得た。（収率  定量的）
Ｒｆ値：0.22（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：213（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.11(s,3H),3.64(brs,2H),5.05(s,2H),6.36-6.39(m,1H),6.41(d,J=8.3Hz,1H),6.93-6.99(m,1H),7.29-7.46(m,5H) 
（参考例１５）
３−ベンジルオキシ−２−メチルアセトアニリド（参考化合物１５−１）の合成
【化１８】
2006112313.tif 000019
【０１０４】
３−ベンジルオキシ−２−メチルアニリン（参考化合物１４）４４．０ｇ（２０６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル４００ｍｌ溶液に、無水酢酸２８．３ｍｌ（２９９ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流条件で３０分間撹拌した。【０１０５】
反応終了後、反応溶液をヘキサン２０００ｍｌに注加した。生成した固体を濾取し、ヘキサンで洗浄することにより、標記の化合物４４．９ｇを白色粉末として得た。（収率８５％）
Ｒｆ値：0.24（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：256（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：2.04(s,3H),2.06(s,3H),5.11(s,2H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),6.96-7.00(m,1H),7.09(dd,J1=7.9Hz,J2=7.9Hz,1H),7.29-7.48(m,5H),9.31(brs,1H) 
以下、参考化合物１５−１の製造方法に準じて参考化合物１５−２を製造した。【０１０６】
３−メトキシ−２−メチルアセトアニリド（参考化合物１５−２）
Ｒｆ値：0.20（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：180（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：2.00(s,3H),2.03(s,3H),3.78(s,3H),6.78(d,J=8.0Hz,1H),6.93-6.97(m,1H),7.07-7.13(m,1H),9.29(brs,1H) 
（参考例１６）
１−アセチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１６−１）の合成
【化１９】
2006112313.tif 000020
【０１０７】
３−ベンジルオキシ−２−メチルアセトアニリド（参考化合物１５−１）２５．５ｇ（１００ｍｍｏｌ）に臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム１．６１ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム１９．６ｇ（２００ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル４５０ｍｌを加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら無水酢酸２８．４ｍｌ（３００ｍｍｏｌ）、亜硝酸イソアミル２６．８ｍｌ（２００ｍｍｏｌ）を添加し、加熱還流条件で９時間撹拌した。【０１０８】
反応終了後、反応溶液を水５００ｍｌに注加し、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１〜２０：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１７．７ｇを黄色粉末として得た。（収率６６％）
Ｒｆ値：0.41（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：267（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.78(s,3H),5.24(s,2H),6.78(d,J=7.9Hz,1H),7.34-7.50(m,6H),8.00-8.03(m,1H),8.24(d,J=1.0Hz,1H) 
以下、参考化合物１６−１の製造方法に準じて参考化合物１６−２を製造した。【０１０９】
１−アセチル−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１６−２）
Ｒｆ値：0.53（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：191（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.78(s,3H),3.98(s,3H),6.71(d,J=8.1Hz,1H),7.46(dd,J1=8.3Hz,J2=8.1Hz,1H),7.98-8.01(m,1H),8.20(d,J=0.7Hz,1H) 
（参考例１７）
４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１７−１）の合成
【化２０】
2006112313.tif 000021
【０１１０】
１−アセチル−４−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１６−１）１７．７ｇ（６６．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン３３０ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながら、０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド１３．０ｇ（７３．０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌し、室温で１５時間撹拌した。【０１１１】
その後、反応溶液にメタノール３００ｍｌ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１３０ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。【０１１２】
反応終了後、反応溶液を１Ｎ塩酸水溶液で中和し、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１３．６ｇを微橙色粉末として得た。（収率６７％）
Ｒｆ値：0.25（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：302,304（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：5.40(s,2H),7.10(dd,J1=8.8Hz,J2=1.0Hz,1H),7.33-7.44(m,3H),7.49-7.55(m,3H),8.06(d,J=1.0Hz,1H),10.14(brs,1H) 
以下、参考化合物１７−１の製造方法に準じて参考化合物１７−２を製造した。【０１１３】
５−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１７−２）
Ｒｆ値：0.17（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：226,228（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：4.25(s,3H),7.06(dd,J1=8.7Hz,J2=1.0Hz,1H),7.49(d,J=8.7Hz,1H),8.23(d,J=1.0Hz,1H),10.09(brs,1H)。【０１１４】
（参考例１８）
４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（参考化合物１８−１）の合成
【化２１】
2006112313.tif 000022
【０１１５】
４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１７−１）１３．６ｇ（４４．９ｍｍｏｌ）にピリジニウム  ｐ−トルエンスルホナート３．３９ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン４５０ｍｌを加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら、０℃で３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン１２．３ｍｌ（１３５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。その後、室温で３時間撹拌した。【０１１６】
反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液３００ｍｌに注加し、分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１（Ｖ／Ｖ））に付し、高極性（Ｒｆ値：0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ）））の画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１５．５ｇを橙色油状物として得た。（収率８９％）
Ｒｆ値：0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：386,388（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.66-1.80(m,3H),2.02-2.23(m,3H),3.73-3.81(m,1H),4.09-4.14(m,1H),5.27(s,2H),5.60-5.64(m,1H),7.32-7.43(m,5H),7.51-7.54(m,2H),8.07(s,1H) 
以下、参考例１８−１の製造方法に準じて参考化合物１８−２〜４を製造した。【０１１７】
５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ホルミル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（参考化合物１８−２）
Ｒｆ値：0.63（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：361（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：0.30(s,6H),1.05(s,9H),1.50-2.30(m,6H),3.70-3.85(m,1H),4.05-4.20(m,1H),5.70-5.80(m,1H),6.99(d,J=9.3Hz,1H),7.93(d,J=9.3Hz,1H),8.82(s,1H),10.54(s,1H) 
５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メチルカルボニル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（参考化合物１８−３）
性状：白色粉末
Ｒｆ値：0.37（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：375（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：0.32(s,6H),1.02(s,9H),1.62-1.82(m,3H),2.00-2.13(m,1H),2.15-2.30(m,2H),2.69(s,3H),3.73-3.82(m,1H),4.06-4.15(m,1H),5.65-5.73(m,1H),6.99(d,J=9.4Hz,1H),7.82(d,J=9.4Hz,1H),8.67(s,1H) 
５−ブロモ−４−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（参考化合物１８−４）
Ｒｆ値：0.27（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：310,312（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.68-1.81(m,3H),2.04-2.29(m,3H),3.75-3.83 (m,1H),4.08-4.36(m,4H),5.63-5.68(m,1H),7.31(dd,J1=9.0Hz,J2=1.0Hz,1H),7.36(d,J=9.0Hz,1H),8.28(d,J=1.0Hz,1H)
（参考例１９）
４−ベンジルオキシ−５−ブロモ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（参考化合物１９）の合成
【化２２】
2006112313.tif 000023
【０１１８】
参考例１８−１の合成において、低極性（Ｒｆ値：0.52（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ）））の画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１．１８ｇを黄色油状物として得た。（収率７％）
Ｒｆ値：0.52（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：386,388（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.66-1.79(m,3H),2.04-2.15(m,2H),2.49-2.55(m,1H),3.69-3.78(m,1H),3.98-4.04(m,1H),5.36(s,2H),5.64-5.68(m,1H),7.20(dd,J1=8.9Hz,J2=0.9Hz,1H),7.31-7.43(m,3H),7.49-7.60(m,3H),7.99(d,J=0.9Hz,1H) 
（参考例２０）
１−アセチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラニル）−１Ｈ−インダゾール（参考化合物２０−１）の合成
【化２３】
2006112313.tif 000024
【０１１９】
１−アセチル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（参考化合物７）１．１ｇ（３．８ｍｍｏｌ）にジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２７０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン１８ｍｌを加えた。次いで、アルゴン気流下撹拌しながら４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラン１．７ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．６ｍｌ（１２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。【０１２０】
反応終了後、反応溶液を水５０ｍｌに注加し、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物０．７０ｇを黄色粉末として得た。（収率６４％）
Ｒｆ値：0.41（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：287（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）： 1.37(s,12H),2.79(s,3H),7.98(dd,J1=8.3Hz,
J2=1.0Hz,1H),8.12(d,J=0.7Hz,1H),8.22-8.24(m,1H),8.42(ddd,J1=8.3Hz,J2=1.0Hz,J3=0.
7Hz,1H) 
以下、参考例２０−１の製造方法に準じて参考化合物２０−２を製造した。【０１２１】
４−ベンジルオキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラニル）−１Ｈ−インダゾール（参考化合物２０−２）
Ｒｆ値：0.31（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：435（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.36(s,12H),1.65-1.79(m,3H),2.02-2.18(m,2H),2.49-2.63(m,1H),3.70-3.79(m,1H),4.01-4.07(m,1H),5.37(s,2H),5.66-5.71(m,1H),7.24(dd,J1=8.4Hz,J2=0.7Hz,1H),7.29-7.41(m,3H),7.57-7.62(m,2H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),8.09(d,J=0.7Hz,1H)。【０１２２】
（参考例２１）
５−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−１Ｈ−インダゾール（参考化合物２１）の合成
【化２４】
2006112313.tif 000025
【０１２３】
５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（アール．エー．バーチュ等  ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー  ２１巻、１０６３頁、１９８４年発行[R.A.Bartsch et al. J.Heterocyclic Chem., 21,1063(1984)] 参照）１０ｇ（６７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン２００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下室温で塩化アルミニウム３０ｇ（２２０ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。次いで室温で塩化アセチル１２ｍｌ（１７０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２．５時間撹拌した。【０１２４】
反応終了後、反応溶液を放冷し、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムで洗浄することにより、標記の化合物３．６ｇを黄色粉末として得た。（収率３０％）。【０１２５】
融点：188-191℃
Ｒｆ値：0.14（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：177（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：2.79(s,3H),7.05(d,J=8.9Hz,1H),7.81(dd,J1=8.9Hz,J2=0.9Hz,1H),8.25(d,J=0.9Hz,1H),12.61(brs,1H),13.38(brs,1H) 
（参考例２２）
４−ホルミル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物２２）の合成
【化２５】
2006112313.tif 000026
【０１２６】
５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール２５．０ｇ（１６９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下塩化アルミニウム４５．０ｇ（３３７ｍｍｏｌ）を加え、室温下３０分間撹拌した。−１０℃に冷却し、ジクロロメチルメチルエーテル１７．５ｍｌ（１９３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて滴下し、０℃で２時間撹拌した。【０１２７】
反応終了後、反応溶液に０℃でメタノール：水＝１：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶液３００ｍｌをゆっくりと注加し、生成した固体を濾取した。濾取物をクロロホルム洗浄した後、得られた固体にクロロホルム３００ｍｌ、メタノール１５０ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０ｍｌを加え、１時間室温下撹拌した。得られた混合溶液をクロロホルム：メタノール＝２：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒１５０ｍｌで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、減圧濃縮した。生成した固体にクロロホルムを加え超音波処理した後、濾取、クロロホルムで洗浄することにより、標記の化合物７．２０ｇを緑色粉末として得た。（収率２４％）
Ｒｆ値：0.50（酢酸エチル）
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：177（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：4.00(s,3H),7.40(d,J=9.0Hz,1H),7.93(dd,J1=9.0Hz,J2=1.0Hz,1H),8.43(d,J=1.0Hz,1H),10.57(s,1H),13.32(brs,1H) 
（参考例２３）
４−ホルミル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール  １臭化水素酸塩（参考化合物２３）の合成
【化２６】
2006112313.tif 000027
【０１２８】
４−ホルミル−５−メトキシ−１Ｈ−インダゾール（参考化合物２２）１０．１ｇ（５７．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液に、三臭化ホウ素２５．０ｇ（１００ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液を加え、室温で２時間撹拌した。その後、１．０Ｍ三臭化ホウ素／塩化メチレン溶液５０．０ｍｌを追加し、室温で７時間撹拌した。【０１２９】
反応終了後、反応溶液を０℃に冷却し、メタノールをゆっくりと加えた。減圧濃縮後、ジエチルエーテル：メタノール＝９：１（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒を加え、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物１１．２ｇを灰白色粉末として得た。（収率８１％）
Ｒｆ値：0.35（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：163（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：7.09(d,J=9.0Hz,1H),7.78(dd,J1=9.0Hz,J2=1.0Hz,1H),8.36(d,J=1.0Hz,1H),10.53(s,1H),10.66(brs,2H) 
（参考例２４）
５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール（参考化合物２４−１）の合成
【化２７】
2006112313.tif 000028
【０１３０】
４−ホルミル−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール  １臭化水素酸塩（参考化合物２３）９５５ｍｇ（３．９３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．５０ｍｌ（８．６１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド７００ｍｇ（４．６４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５時間撹拌した。【０１３１】
反応終了後、反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物９６４ｍｇを白色固体として得た。（収率８８％）
Ｒｆ値：0.45（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：277（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：0.31(s,6H),1.06(s,9H),7.11(d,J=9.1Hz,1H),7.82(d,J=9.1Hz,1H),8.59(s,1H),10.63(s,1H) 
以下、参考化合物２４−１の製造方法に準じて、参考化合物２４−２を製造した。【０１３２】
５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−メチルカルボニル−１Ｈ−インダゾール（参考化合物２４−２）
Ｒｆ値：0.28（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：291（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：0.35(s,6H),1.04(s,9H),2.73(s,3H),7.28(d,J=9.4Hz,1H),7.89(dd,J1=9.4Hz,J2=0.8Hz,1H),8.83(d,J=0.8Hz,1H) 
（参考例２５）
４−ホルミル−５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（参考化合物２５−１）の合成
【化２８】
2006112313.tif 000029
【０１３３】
５−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−４−ホルミル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（参考化合物１８−２）１０．１ｇ（２８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１５０ｍｌ溶液に、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリド／テトラヒドロフラン溶液３４．０ｍｌ（３４．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１．５時間撹拌した。【０１３４】
反応終了後、反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜３：２（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物４．５ｇを黄色泡状物として得た。（収率６５％）
Ｒｆ値：0.10（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：247（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.60-1.90(m,3H),1.97-2.30(m,3H),3.70-3.85(m,1H),4.05-4.20(m,1H),5.60-5.75(m,1H),7.00(d,J=9.3Hz,1H),7.92(dd,J1=9.3Hz,J2=1.0Hz,1H),8.31(d,J=1.0Hz,1H),10.25(s,1H),12.10(brs,1H) 
以下、参考化合物２５−１の製造方法に準じて、参考化合物２５−２を製造した。【０１３５】
５−ヒドロキシ−４−メチルカルボニル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（参考化合物２５−２）
性状：黄色粉末
Ｒｆ値：0.28（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：261（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.62-1.84(m,3H),2.01-2.12(m,1H),2.13-2.25(m,2H),2.74(s,3H),3.71-3.82(m,1H),4.08-4.16(m,1H),5.62-5.67(m,1H),7.01(d,J=9.4Hz,1H),7.89(dd,J1=9.4Hz,J2=0.9Hz,1H),8.07(d,J=0.9Hz,1H),14.09(s,1H) 
（参考例２６）
４−ホルミル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−２Ｈ−インダゾール（参考化合物２６−１）の合成
【化２９】
2006112313.tif 000030
【０１３６】
４−ホルミル−５−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（参考化合物２５−１）４．５０ｇ（１８．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１００ｍｌ溶液に、アルゴン気流下Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）９．８０ｇ（２７．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１５．０ｍｌ（１０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。【０１３７】
反応終了後、反応溶液に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物６．００ｇを白色粉末として得た。（収率８７％）
Ｒｆ値：0.30（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル：＝４：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：379（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.60-1.90(m,3H),2.00-2.14(m,1H),2.15-2.30(m,2H),3.74-3.87(m,1H),4.10-4.22(m,1H),5.70-5.80(m,1H),7.30(d,J=9.3Hz,1H),8.12(dd,J1=9.3Hz,J2=1.0Hz,1H),8.96(d,J=1.0Hz,1H),10.49(s,1H) 
以下、参考化合物２６−１の製造方法に準じて、参考化合物２６−２を製造した。【０１３８】
４−メチルカルボニル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシ）−２Ｈ−インダゾール（参考化合物２６−２）
性状：淡黄色油状物
Ｒｆ値：0.74（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：393（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.65-1.87(m,3H),1.97-2.29(m,3H),2.76(s,3H),3.74-3.85(m,1H),4.10-4.18(m,1H),5.67-5.73(m,1H),7.26(d,J=9.3Hz,1H),7.96(dd,J1=9.3Hz,J2=1.0Hz,1H),8.65(d,J=1.0Hz,1H) 
（参考例２７）
３−アミノ−２−メチルアニソール（参考化合物２７）の合成
【化３０】
2006112313.tif 000031
【０１３９】
２−メチル−３−ニトロアニソール３０．７ｇ（１８４ｍｍｏｌ）のエタノール３００ｍｌ溶液に、５％パラジウム−炭素（含水）９．９８ｇのエタノール１００ｍｌ懸濁液を加え、水素雰囲気下、室温で３時間撹拌した。【０１４０】
反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮することにより、標記の化合物２５．５ｇを微紫色油状物として得た。（収率  定量的）
Ｒｆ値：0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：137（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：2.04-2.05(m,3H),3.60(brs,2H),3.80(s,3H),6.33-6.37(m,2H),6.94-7.01(m,1H) 
（実施例１）
１−アセチル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物１−１）の合成
【化３１】
2006112313.tif 000032
【０１４１】
１−アセチル−５−ヨード−１Ｈ−インダゾール（参考化合物７）５００ｍｇ（１．７４ｍｍｏｌ）に４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）−１−（４，４，５，５−テトラメチル［１，３，２］ジオキサボロラニル）ベンゼン（参考化合物５）１．２６ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム７９２ｍｇ（５．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４００ｍｇ（０．３４６ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン２０ｍｌを加え、アルゴン気流下、加熱還流条件で２時間撹拌した。【０１４２】
反応終了後、反応溶液を水５０ｍｌに注加し、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物３８５ｍｇを白色粉末として得た。（収率５６％）
Ｒｆ値：0.48（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：394（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）： 1.40(brs,9H),1.67(s,6H),2.81(s,3H),4.98(brs,1H),7.48-7.52(m,2H),7.57-7.61(m,2H),7.80(dd,J1=8.8Hz,J2=1.7Hz,1H),7.91(dd,J1=1.7Hz,J2=0.8Hz,1H),8.17(d,J=0.8Hz,1H),8.46-8.50(m,1H) 
以下、化合物１−１の製造方法に準じて、化合物１−２〜９を製造した。但し、化合物１−４の合成ではテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの代わりにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム−クロロホルム付加物を用い、化合物１−５〜９の合成ではフッ化セシウムの代わりに２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を用いて行った。【０１４３】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール（化合物１−２）
Ｒｆ値：0.30（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.68(s,6H),1.76(s,9H),4.06(s,3H),4.97(brs,1H),7.48-7.52(m,2H),7.61-7.65(m,2H),7.83(dd,J1=8.8Hz,J2=1.7Hz,1H), 8.24(dd,J1=8.8Hz,J2=0.7Hz,1H),8.44(dd,J1=1.7Hz,J2=0.7Hz,1H)
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール（化合物１−３）
Ｒｆ値：0.48（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（化合物１−４）
Ｒｆ値：0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：496（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）： 1.38(brs,9H),1.67(s,6H),1.75(s,9H),4.95(brs,1H),7.31-7.34(m,2H),7.46-7.51(m,2H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),8.42(d,J=0.7Hz,1H),8. 45(dd,J1=8.7Hz,J2=0.7Hz,1H)
４−ベンジルオキシ−５−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１−５）
Ｒｆ値：0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：543（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.38(brs,9H),1.68-1.82(m,9H),2.06-2.22(m, 2H),2.50-2.65(m,1H),3.69-3.81(m,1H),4.01-4.08(m,1H),4.96(brs,1H),5.31(s,2H),5.69-5.74(m,1H),7.26-7.33(m,5H),7.38(dd,J1=8.8Hz,J2=0.9Hz,1H),7.67(dd,J1=8.4Hz,J2=2. 6Hz,1H),7.85-7.91(m,2H),8.09(d,J=0.9Hz,1H),8.75(dd,J1=2.6Hz,J2=0.9Hz,1H)
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ホルミル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１−６）
性状：白色粉末
Ｒｆ値：0.46（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：463（Ｍ＋）１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.40(brs,9H),1.62-1.84(m,9H),2.02-2.37(m, 3H),3.75-3.87(m,1H),4.11-4.19(m,1H),4.98(brs,1H),5.70-5.77(m,1H),7.35-7.44(m,3H),7.48-7.54(m,2H),8.02(dd,J1=9.0Hz,J2=0.9Hz,1H),8.95(d,J=0.9Hz,1H),10.06(s,1H) 
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−メチルカルボニル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１−７）
性状：淡黄色粉末
融点：196-198℃
Ｒｆ値：0.46（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：477（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.37(brs,9H),1.58-1.86(m,9H),1,94(s,3H),2.01-2.35(m,3H),3.74-3.83(m,1H),4.10-4.17(m,1H),4.97(brs,1H),5.66-5.71(m,1H),7.33-7.39(m,3H),7.45-7.51(m,2H),7.86(dd,J1=8.8Hz,J2=0.9Hz,1H),8.42(d,J=0.9Hz,1H) 
４−ベンジルオキシ−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１−８）
Ｒｆ値：0.40（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：541（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.60-1.81(m,9H),2.04-2.17(m, 2H),2.51-2.63(m,1H),3.73-3.80(m,1H),4.03-4.14(m,1H),4.86(brs,1H),4.97(s,2H),5.68-5.73(m,1H),7.18-7.31(m,5H),7.35(dd,J1=8.5Hz,J2=0.7Hz,1H),7.39-7.46(m,3H),7.51-7.55(m,2H),8.07(d,J=0.7Hz,1H) 
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−メトキシ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１−９）
Ｒｆ値：0.44（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：465（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.38(brs,9H),1.68-1.82(m,9H),2.04-2.26(m, 3H),3.76-3.84(m,4H),4.13-4.18(m,1H),4.94(brs,1H),5.66-5.71(m,1H),7.30(d,J=8.8Hz, 1H),7.42-7.55(m,5H),8.30(d,J=1.0Hz,1H) 
（実施例２）
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物２）の合成
【化３２】
2006112313.tif 000033
【０１４４】
１−アセチル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物１−１）３５０ｍｇ（０．８９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン５ｍｌ、メタノール５ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌを加え、室温で１０分間撹拌した。【０１４５】
反応終了後、反応溶液を水５０ｍｌに注加し、クロロホルム５０ｍｌ×３で抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた粗結晶にメタノール５ｍｌ及びジエチルエーテル２０ｍｌを加え、洗浄することにより、標記の化合物２０９ｍｇを白色粉末として得た。（収率６７％）
Ｒｆ値：0.32（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：352（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）： 1.35(brs,9H),1.53(s,6H),7.21(brs,1H),7.40(d,J=8.5Hz,2H),7.59-7.63(m,3H),7.66(dd,J1=8.8Hz,J2=1.7Hz,1H),8.00(dd,J1=1.7Hz,J2=1.0Hz,1H),8.11(d,J=1.0Hz,1H),13.10(brs,1H) 
(実施例３)
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール（化合物３−１）の合成
【化３３】
2006112313.tif 000034
【０１４６】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−メトキシカルボニル−１Ｈ−インダゾール（化合物１−２）７０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン２ｍｌ、メタノール２ｍｌ及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２ｍｌを加え、室温で３０分間撹拌した。【０１４７】
反応終了後、反応溶液をクロロホルム５０ｍｌに注加し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物５１ｍｇを白色粉末として得た。（収率９１％）
Ｒｆ値：0.24（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：410（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.42(brs,9H),1.68(s,6H),4.07(s,3H),5.05(brs,1H),7.45-7.61(m,6H),8.38-41(m,1H),11.09(brs,1H) 
以下、化合物３−１の製造方法に準じて、化合物３−２を製造した。【０１４８】
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール（化合物３−２）
Ｒｆ値：0.45（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：380（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.44(brs,9H),1.68(s,6H),5.12(brs,1H),7.41-7.48(m,6H),8.45-8.47(m,1H),10.31(s,1H),11.26(brs,1H) 
（実施例４）
５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール２塩酸塩（化合物４−１）の合成
【化３４】
2006112313.tif 000035
【０１４９】
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物２）２８５ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）にメタノール４ｍｌ及び４Ｎ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液８ｍｌを加え、アルゴン気流下、室温で２．５時間撹拌した。【０１５０】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール１．５ｍｌを加え溶解させた後、１，４−ジオキサン１０ｍｌを加え、生成した固体を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄することにより、標記の化合物の１３０ｍｇを白色粉末として得た。（収率６３％）
融点：268-270℃（分解）。【０１５１】
Ｒｆ値：0.30（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：252（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.68(s,6H),7.62-7.66(m,3H),7.69(dd,J1=8.8Hz,J2=1.7Hz,1H),7.77(d,J=8.8Hz,2H),8.06(dd,J1=1.7Hz,J2=1.0Hz,1H),8.14(d,J=1.0Hz,1H),8.67(brs,3H) 
以下、化合物４−１の製造方法に準じて、化合物４−２〜９を製造した。【０１５２】
５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール  １塩酸塩（化合物４−２）
融点：255-261℃（分解）
Ｒｆ値：0.33（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ｃｍ−１）：1516,1332
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：297（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.69(s,6H),7.47-7.51(m,3H),7.65-7.68(m, 2H),8.00(dd,J1=8.5Hz,J2=1.0Hz,1H),8.31(d,J=1.0Hz,1H),8.66(brs,3H),13.93(brs,1H)
。【０１５３】
５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ジメチルアミノ−１Ｈ−インダゾール  ３塩酸塩（化合物４−３）
融点：219-224℃（分解）。【０１５４】
Ｒｆ値：0.46（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：295（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.69(s,6H),2.84(s,6H),7.14(d,J=8.5Hz,1H),7.21-7.25(m,1H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.61(d,J=8.5Hz,2H),8.34(s,1H),8.64(brs,3H)。【０１５５】
５−［５−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−４−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール  ３塩酸塩（化合物４−４）
融点：209-213℃（分解）
Ｒｆ値：0.47（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：293（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：0.47-0.53(m,2H),0.86-0.93(m,2H),1.78(s,6H),2.41-2.50(m,1H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),7.52-7.56(m,1H),8.02(d,J=8.3Hz,1H),8.25(d,J=1.0Hz,1H),8.43-8.46(m,1H),8.99-9.10(m,4H) 
５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール  １塩酸塩（化合物４−５）
性状：白色粉末
融点：270-272℃
Ｒｆ値：0.38（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：277（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.71(s,6H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.69-7.81(m,4H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.68-8.85(m,3H),13.85(brs,1H) 
５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール  ３塩酸塩（化合物４−６）
融点：218-224℃（分解）
Ｒｆ値：0.44（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：320（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.67(s,6H),1.71-1.80(m,4H),3.18-3.34(m,4H),6.91(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),7.41(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),8.30(s,1H),8.57(brs,3H) 
５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール  ２塩酸塩（化合物４−７）
融点：258-261℃（分解）
Ｒｆ値：0.34（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：282（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.68(s,6H),4.07(s,3H),7.24(dd,J1=8.5Hz,J2=0.7Hz,1H),7.29(d,J=8.5Hz,1H),7.53-7.62(m,4H),8.37(d,J=0.7Hz,1H),8.61-8.73(m,3H) 
５−［５−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−４−ジフルオロメトキシ−１Ｈ−インダゾール  ３塩酸塩（化合物４−８）
融点：170-173℃
Ｒｆ値：0.37（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝５：１：０．０１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：319（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.73(s,6H),7.31(t,2JF-H=73.7Hz,1H),7.60(dd,J1=8.8Hz,J2=0.7Hz,1H),7.78(d,J=8.8Hz,1H),7.88(dd,J1=8.3Hz,J2=0.7Hz,1H),8.10(dd,J1=8.3Hz,J2=2.4Hz,1H),8.18(d,J=0.7Hz,1H),8.69(brs,3H),8.90(dd,J1=2.4Hz,J2=0.7Hz,1H) 
５−［４−（１−アミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（イソオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール  ２塩酸塩（化合物４−９）
性状：淡黄色粉末
融点：256-258℃（分解）
Ｒｆ値：0.41（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１０：１：０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：319（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.68(s,6H),6.24(d,J=2.0Hz,1H),7.31-7.37(m,2H),7.42(d,J=8.5Hz,1H),7.56-7.62(m,2H),7.79(dd,J1=8.5Hz,J2=1.0Hz,1H),8.21(d,J=1.0Hz,1H),8.59(d,J=2.0Hz,1H),8.63-8.80(m,3H) 
（実施例５）
４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物５）の合成
【化３５】
2006112313.tif 000036
【０１５６】
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（化合物１−４）３３６ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ）に１，４−ジオキサン１０ｍｌ、エタノール２０ｍｌを加え、５％パラジウム−炭素（含水）６７２ｍｇのエタノール１０ｍｌ懸濁液を添加し、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。【０１５７】
反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物２２５ｍｇを白色粉末として得た。（収率８１％）
Ｒｆ値：0.45（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：466（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）： 1.40(brs,9H),1.68(s,6H),1.73(s,9H),4.98(brs,1H),7.30(d,J=8.5Hz,1H),7.40-7.43(m,2H),7.48-7.51(m,2H),7.56(d,J=8.5Hz,1H),8. 14(s,1H) 
（実施例６）
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−ヒドロキシイミノメチル−１Ｈ−インダゾール（化合物６−１）の合成
【化３６】
2006112313.tif 000037
【０１５８】
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール（化合物３−２）１１４ｍｇ（０．３００ｍｍｏｌ）のエタノール２５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１９４ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍｌ溶液を加えた。次いで、ヒドロキシルアミン一塩酸塩８３．０ｍｇ（１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で７時間撹拌した。【０１５９】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌを加え、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物１０５ｍｇを白色粉末として得た。（収率８９％）
Ｒｆ値：0.40（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：395（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.35(brs,9H),1.53(s,6H),7.19(brs,1H),7. 43(d,J=8.5Hz,2H),7.57(d,J=8.5Hz,2H),7.64(dd,J1=8.8Hz,J2=0.7Hz,1H),7.72(dd,J1=8.8Hz,J2=1.7Hz,1H),8.26-8.27(m,1H),8.39(s,1H),11.42(s,1H),13.38(brs,1H)
以下、化合物６−１の製造方法に準じて、化合物６−２を製造した。【０１６０】
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ヒドロキシイミノメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（化合物６−２）
Ｒｆ値：0.36（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：479（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.63-1.85(m,9H),2.02-2.13(m, 1H),2.18-2.31(m,2H),3.76-3.85(m,1H),4.11-4.19(m,1H),4.96(brs,1H),5.68-5.73(m,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),7.29-7.35(m,2H),7.43-7.50(m,2H),7.79(dd,J1=8.8Hz,J2=0.9Hz,1H),8.30(s,1H),8.71(d,J=0.9Hz,1H) 
（実施例７）
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−シアノ−１Ｈ−インダゾール（化合物７−１）の合成
【化３７】
2006112313.tif 000038
【０１６１】
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−３−ヒドロキシイミノメチル−１Ｈ−インダゾール（化合物６−１）４５ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下撹拌しながらＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２２０ｍｇ（１．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液及び無水トリフルオロ酢酸２４０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を０℃で加えた。０℃で２時間撹拌後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１００ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液及び無水
トリフルオロ酢酸１００ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン０．５ｍｌ溶液を加え、０℃で１時間撹拌した。次いで、２８％アンモニア水５ｍｌを加え、冷却浴をはずして室温まで徐々に昇温させた。【０１６２】
反応終了後、反応溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液５０ｍｌに注加し、酢酸エチル５０ｍｌで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物２５ｍｇを白色粉末として得た。（収率５８％）
Ｒｆ値：0.43（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：377（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.35(brs,9H),1.54(s,6H),7.21(brs,1H),7. 44(d,J=8.4Hz,2H),7.71(d,J=8.4Hz,2H),7.81-7.88(m,2H),8.06-8.07(m,1H) 
以下、化合物７−１の製造方法に準じて、化合物７−２を製造した。【０１６３】
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−シアノ−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（化合物７−２）
Ｒｆ値：0.55（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：460（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.63-1.88(m,9H),2.01-2.32(m, 3H),3.78-3.87(m,1H),4.12-4.23(m,1H),4.97(brs,1H),5.72-5.77(m,1H),7.45(d,J=9.0Hz, 1H),7.50-7.64(m,4H),7.98(dd,J1=9.0Hz,J2=0.9Hz,1H),8.41(d,J=0.9Hz,1H) 
（実施例８）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ジメチルアミノ−１Ｈ−インダゾール（化合物８）の合成
【化３８】
2006112313.tif 000039
【０１６４】
４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物５）４７０ｍｇ（１．０１ｍｍｏｌ）のメタノール６０ｍｌ溶液に、３８％ホルムアルデヒド水溶液４．００ｍｌ（５０．６ｍｍｏｌ）、５％パラジウム−炭素（含水）９４０ｍｇの酢酸エチル１０ｍｌ懸濁液を加え、水素雰囲気下、室温で４時間撹拌した。【０１６５】
反応終了後、反応溶液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物４０８ｍｇを白色粉末として得た。（収率８２％）
Ｒｆ値：0.44（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：495（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.38(brs,9H),1.68(s,6H),1.73(s,9H),2.81(s,6H),4.94(brs,1H),7.34-7.38(m,3H),7.41-7.45(m,2H),7.75-7.78(m,1H),8.35(d,J=0.7Hz,1H) 
（実施例９）
５−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物９−１）
【化３９】
2006112313.tif 000040
【０１６６】
４−ベンジルオキシ−５−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１−５）７．５５ｇ（１３．９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン５０ｍｌ及びエタノール１００ｍｌ溶液を加え、５％パラジウム−炭素（含水）３．３２ｇのエタノール５０ｍｌ懸濁液を添加し、水素雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。【０１６７】
反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解させ、ｎ−ヘキサン２００ｍｌを添加し、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物５．７０ｇを微黄色粉末として得た。（収率９１％）
Ｒｆ値：0.45（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：453（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.37(brs,9H),1.60-1.85(m,9H),2.05-2.20(m, 2H),2.51-2.63(m,1H),3.70-3.79(m,1H),4.01-4.08(m,1H),4.97(brs,1H),5.65-5.70(m,1H),7.06(dd,J1=8.8Hz,J2=0.7Hz,1H),7.75-7.86(m,3H),8.24(d,J=0.7Hz,1H),8.52(dd,J1=2.2Hz,J2=1.0Hz,1H),15.84(brs,1H) 
以下、実施例９−１の製造方法に準じて化合物９−２を製造した。【０１６８】
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物９−２）
Ｒｆ値：0.24（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：452（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.35(brs,9H),1.48-1.58(m,8H),1.73-1.79(m,1H),1.90-2.06(m,2H),2.34-2.49(m,1H),3.68-3.77(m,1H),3.87-3.92(m,1H),5.73-5.78(m,1H),7.12-7.21(m,2H),7.29-7.36(m,3H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),8.30(s,1H),10.07(brs,1H) 
（実施例１０）
５−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インダゾール（化合物１０）
【化４０】
2006112313.tif 000041
【０１６９】
５−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−４−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物９−１）２．２６ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．３５ｍｌ（２３．９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン５０ｍｌ溶液に、０℃でトリフルオロメタンスルホン酸  無水物１．６１ｍｌ（９．５７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン１５ｍｌ溶液を３０分間かけて滴下し、２０分間撹拌した。【０１７０】
反応終了後、反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４０ｍｌに注加し、クロロホルム１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜２：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物２．８０ｇを微黄色泡状物として得た。（収率９６％）
Ｒｆ値：0.41（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：585（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.38(brs,9H),1.60-1.84(m,9H),2.09-2.21(m, 2H),2.50-2.61(m,1H),3.72-3.81(m,1H),3.99-4.05(m,1H),5.01(brs,1H),5.76-5.80(m,1H),7.59(d,J=8.5Hz,1H),7.71(dd,J1=8.7Hz,J2=0.9Hz,1H),7.77-7.82(m,2H),8.16(s,1H),8.80(dd,J1=2.6Hz,J2=0.9Hz,1H) 
（実施例１１）
５−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−４−シクロプロピル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１１）の合成
【化４１】
2006112313.tif 000042
【０１７１】
５−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１Ｈ−インダゾール（化合物１０）４６８ｍｇ（０．８０１ｍｍｏｌ）にシクロプロピルボロン酸２０６ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）、酸化銀（I）５５６ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム３６５ｍｇ（２．４０ｍｍｏｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１８５ｍｇ（０．１６０ｍｍｏｌ）及び１，２−ジメトキシエタン２０ｍｌを加え、アルゴン気流下、加熱還流条件で３０分間撹拌した。【０１７２】
反応終了後、反応溶液を水１００ｍｌに注加し、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物２６０ｍｇを微橙色粉末として得た。（収率６８％）
Ｒｆ値：0.33（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：477（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：0.55-0.61(m,2H),0.82-0.90(m,2H),1.37(brs, 9H),1.60-1.86(m,9H),2.06-2.21(m,2H),2.30-2.36(m,1H),2.54-2.65(m,1H),3.70-3.79(m, 1H),4.02-4.06(m,1H),4.99(brs,1H),5.70-5.75(m,1H),7.46-7.57(m,3H),7.74(dd,J1=8.3Hz,J2=2.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.76(dd,J1=2.6Hz,J2=0.7Hz,1H) 
（実施例１２）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１２−１）
【化４２】
2006112313.tif 000043
【０１７３】
４−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール（化合物５）１６０ｍｇ（０．３４３ｍｍｏｌ）のエタノール３０ｍｌ溶液に、５％パラジウム−炭素（含水）３２０ｍｇのエタノール３ｍｌ懸濁液、５０％グルタルアルデヒド水溶液６．８７ｍｌを加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。その後、５０％グルタルアルデヒド水溶液３．４４ｍｌを加え、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。【０１７４】
反応終了後、反応溶液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣に水を加え、生成した沈殿物を濾取し、水で洗浄した。得られた粉末をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝６：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮し、標記の化合物１６３ｍｇを白色泡状物として得た。（収率８９％）
Ｒｆ値：0.38（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：535（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.27-1.54(m,15H),1.68(s,6H),1.73(s,9H),3. 05-3.10(m,4H),4.97(brs,1H),7.35(d,J=8.5Hz,1H),7.40-7.45(m,4H),7.79(d,J=8.5Hz,1H),8.34(s,1H) 
以下、実施例１２−１の製造方法に準じて化合物１２−２を製造した。【０１７５】
但し、化合物１２−２の合成で使用したスクシンアルデヒドはエー．アール．カトリッツ等  ジャーナル  オブ  オルガニック  ケミストリー  ６５巻、３６８５頁、２０００年発行［(A. R. Katritzky et al. J. Org. Chem., 65, 3683(2000)］を参照して合成した。 
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１２−２）
Ｒｆ値：0.46（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：521（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.37(brs,9H),1.67(s,6H),1.72(s,9H),1.77-1.82(m,4H),3.23-3.28(m,4H),4.94(brs,1H),7.25-7.40(m,5H),7.58-7.62(m,1H),8.41(d,J=0.7Hz,1H) 
（実施例１３）
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ジフルオロメトキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１３−１）の合成
【化４３】
2006112313.tif 000044
【０１７６】
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−ヒドロキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物９−２）６８０ｍｇ（１．５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に炭酸セシウム１．４７ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム４５８ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下１００℃で４５分間撹拌した。【０１７７】
反応終了後、反応溶液を水５０ｍｌに注加し、トルエン５０ｍｌで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物３４３ｍｇを白色粉末として得た。（収率４６％）
Ｒｆ値：0.46（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＥＩ，ｍ／ｚ）：501（Ｍ＋）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.35(brs,9H),1.48-1.85(m,9H),1.95-2.12(m,2H),2.34-2.57(m,1H),3.72-3.82(m,1H),3.86-3.94(m,1H),5.89-5.95(m,1H),7.10(t,2JF-H=74.0Hz,1H),7.18(brs,1H),7.37-7.48(m,4H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),8.15(s,1H) 
以下、実施例１３−１の製造方法に準じて化合物１３−２を製造した。【０１７８】
５−［５−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）ピリジン−２−イル］−４−ジフルオロメトキシ−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１３−２）
Ｒｆ値：0.29（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：503（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（DMSO-d6,δppm）：1.34(brs,9H),1.50-1.86(m,9H),1.96-2.12(m,2H),2.34-2.53(m,1H),3.72-3.83(m,1H),3.86-3.95(m,1H),5.89-5.96(m,1H),7.26(t,2JF-H=74.0Hz,1H),7.33(brs,1H),7.72(dd,J1=8.5Hz,J2=0.7Hz,1H),7.76-7.88(m,3H),8.18(s, 1H),8.66(dd,J1=2.4Hz,J2=0.7Hz,1H) 
（実施例１４）
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（３−ジメチルアミノアクリロイル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１４）の合成
【化４４】
2006112313.tif 000045
【０１７９】
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−メチルカルボニル−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１−７）５００ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍｌ溶液に、アルゴン気流下Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール２．０ｍｌ（１５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間、次いで１００℃で４時間撹拌した。【０１８０】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル）に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、酢酸エチル、ｎ−ヘキサンを加え、生成した固体を濾取することにより、標記の化合物４５０ｍｇを黄色粉末として得た。（収率８１％）
融点：191-194℃
Ｒｆ値：0.22（酢酸エチル）。【０１８１】
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：533（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.59-1.82(m,9H),1.97-2.11(m,1H),2.14-2.30(m,2H),2.45(brs,3H),2.90(brs,3H),3.73-3.83(m,1H),4.08-4.19(m,1H),4.71-4.80(m,1H),4.94(brs,1H),5.64-5.69(m,1H),7.34(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.45(m,5H),7.77(dd,J1=8.8Hz,J2=1.0Hz,1H),8.38-8.42(m,1H) 
（実施例１５）
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（イソオキサゾール−５−イル）−１Ｈ−インダゾール（化合物１５）の合成
【化４５】
2006112313.tif 000046
【０１８２】
５−［４−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−メチルエチル）フェニル］−４−（３−ジメチルアミノアクリロイル）−２−（テトラヒドロピラン−２−イル）−２Ｈ−インダゾール（化合物１４）４００ｍｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のエタノール５ｍｌ溶液に、アルゴン気流下ヒドロキシルアミン塩酸塩１５０ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１５０ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流条件で３時間撹拌した。【０１８３】
反応終了後、反応溶液を減圧濃縮し、水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））に付し、目的物を含む画分を減圧濃縮することにより、標記の化合物３００ｍｇを淡黄色泡状物として得た。（収率９５％）
Ｒｆ値：0.33（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１（Ｖ／Ｖ））
マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：419（Ｍ＋＋１）
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（CDCl3,δppm）：1.39(brs,9H),1.68(s,6H),5.02(brs,1H),5.48-5.60(m,1H),7.21-7.28(m,2H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),7.41-7.48(m,2H),7.55-7.62(m,1H),8.09(d,J=2.0Hz,1H),8.57(s,1H),10.41(brs,1H) 
[製剤例]
以下に本発明におけるインダゾール誘導体を含む一般的な製剤例を示す。【０１８４】
１）錠剤
処方１  １００ｍｇ中
インダゾール誘導体                                  １ｍｇ
乳糖                                          ６６．４ｍｇ
トウモロコシデンプン                              ２０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム                ６ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ０．６ｍｇ
上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る。また、インダゾール誘導体並びに／又は添加物の種類及び／若しくは量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。【０１８５】
２）カプセル剤
処方２  １５０ｍｇ中
インダゾール誘導体                                  ５ｍｇ
乳糖                                            １４５ｍｇ
インダゾール誘導体と乳糖の混合比を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。【０１８６】
３）点眼剤
処方３  １００ｍｌ中
インダゾール誘導体                              １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                  ９００ｍｇ
ポリソルベート８０                              ２００ｍｇ
水酸化ナトリウム                                  適量
塩酸                                              適量
滅菌精製水                                        適量
インダゾール誘導体並びに／又は添加物の種類及び／若しくは量を適宜変更することにより、所望の点眼剤を得ることができる。【０１８７】
[薬理試験]
インダゾール誘導体の新たな医薬用途を見出すために、ラット胎児網膜神経細胞を用いて、インダゾール誘導体のグルタミン酸誘発網膜神経細胞死に対する網膜神経細胞保護作用を評価検討した。【０１８８】
尚、被験化合物として化合物４−２〜９を使用した。【０１８９】
（１）網膜神経細胞の単離培養
妊娠Wistarラットを全身麻酔下で開腹し、子宮をハンクス平衡塩溶液（Hanks’s Balanced Salt Solution、HBSS）の入ったシャーレ中に移した。子宮からラット胎児を摘出し、ラット胎児の眼球をとりだした。実体顕微鏡下でその眼球から網膜を摘出し、医科用メスで細かく刻んだ。さらに網膜を細胞レベルまで細かくし、ナイロンメッシュ（No.305 NBC工業（株）製）に通して細胞の塊を除き、1000 rpmで4 分間遠心した。上清を取り除き、残った細胞に適量の10 % 牛胎児血清（fetal bovine serum、FBS）含有改変イーグル培
地（Modified Eagle’s Medium、MEM）を加えて懸濁させた。血球計算板で細胞数を数えた後、10％FBS含有MEM培地を加え、細胞数が0.8×106 cells/mlの細胞懸濁液とした。細胞懸濁液を80 μlずつポリエチレンイミンコーティングプラスチックディスクに播種し、インキュベータ（37℃・5% CO2）に静置した。培地交換は細胞播種日を培養1日目とし、偶数日目に行った。尚、4日目までは10％ FBS含有MEM培地を使用し、8日目は10%馬血清（Horse Serum、HS）含有MEM培地を使用した。ただし、6日目は増殖性細胞を除去するため、シタラビン（Ara-C）含有培地（1.5×10-5 M in 10% FBS含有MEM培地）を使用した。【０１９０】
（２）被験化合物含有グルタミン酸含有血清不含MEM培地の調製
被験化合物を、グルタミン酸（1mM）を添加した血清不含MEM培地に溶解し、10μMの被験化合物含有グルタミン酸含有血清不含ＭＥＭ培地を調製した。【０１９１】
（３）細胞死評価
培養９日目、細胞を播種・培養したプラスチックディスクを血清不含MEM培地に移し、24時間インキュベートした（37℃・5% CO2）。培養１０日目、細胞を播種・培養したプラスチックディスクを被験化合物含有グルタミン酸含有血清不含MEM培地に移し、10分間インキュベートした後、次いで血清不含MEM培地に移し1時間インキュベートした（37℃・5% CO2）。細胞を1.5%トリパンブルー液で10分間染色した後、10%ホルマリン固定液を加え
て細胞を固定した。生理食塩水で洗浄後、倒立型顕微鏡下で染色細胞及び非染色細胞を計数した (一群 3 乃至 5 例)。【０１９２】
尚、前記被験化合物含有グルタミン酸含有血清不含MEM培地の代わりにグルタミン酸含有血清不含MEM培地を使用し、それ以外は前記と同様の試験を実施したものを基剤添加群とした。【０１９３】
また、前記被験化合物含有グルタミン酸含有血清不含MEM培地の代わりにグルタミン酸不含血清不含MEM培地を使用し、それ以外は前記と同様の試験を実施したものをグルタミン酸無処置群とした。【０１９４】
基剤添加群及び被験化合物添加群の生存率を下記の計算式に基づき算出し、さらに基剤添加群の生存率に対する被験化合物添加群の生存率の比（生存率比：%）を求め、被験化合物の網膜神経細胞保護作用を評価した。【０１９５】
生存率(%) ＝非染色細胞数／（非染色細胞数＋染色細胞数）×１００
（４）結果及び考察
グルタミン酸無処置群に比べて基剤添加群では、約３５〜５５％の網膜神経細胞死が認められた。この基剤添加群の生存率に対して、培地として被験化合物（１０μM）含有グルタミン酸含有血清不含MEM培地を使用した各群の生存率の比（＝生存率比）を算出したところ、図１に示すように、被験化合物群の生存率比は１００％以上となり、グルタミン酸誘発網膜神経細胞死が抑制された。このように、被験化合物の網膜神経細胞保護作用が確認された。
【図面の簡単な説明】
【０１９６】
【図１】グルタミン酸添加後の基剤添加群の生存率を１００％としたときの被験化合物添加群の生存率比を示すグラフである。
【図１】
2006112313.tif 000048
【国際調査報告】
2006112313.tif 000049
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