【手続補正書】
【提出日】令和1年12月13日(2019.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む医薬組成物であって、ＡＳＯが、ＯＰＴＮタンパク質をコードする保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）の標的部分に相補的であり、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体が、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＡＳＯのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体との結合が、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞内で、保持されたイントロンをＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングさせることにより、細胞内で、ＯＰＴＮタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させる医薬組成物。
【請求項２】
薬として使用するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
被験体の原発開放隅角緑内障又は筋萎縮性側索硬化症１２（ＡＬＳ１２）を処置することに使用するための請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
保持されたイントロンがイントロン７であり、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロン７の５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロン７の３’スプライス部位に対して−１６までの領域内にある請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３４、３５、３６又は３７に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６７１４の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＡＳＯが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６６４８−７５７９から選択される配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＯＰＴＮタンパク質が、
ｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態、または
ｉｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態
で生成される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＡＳＯが、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾、または修飾された糖部もしくは糖アナログを含み、該修飾された糖部もしくは糖アナログが、必要に応じて、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＳＯが、８〜５０の核酸塩基からなる、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
処置される被験体においてＯＰＴＮタンパク質の量または活性が不足している、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
処置される被験体においてＯＰＴＮタンパク質の量または活性が不足しており、ＯＰＴＮタンパク質の量の不足は、ＯＰＴＮタンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的なＯＰＴＮタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、ＯＰＴＮタンパク質が生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的なＯＰＴＮタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
処置される被験体においてＯＰＴＮタンパク質の量または活性が不足しており、被験体は、
（ａ）
（ｉ）ＯＰＴＮタンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ＯＰＴＮタンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ＯＰＴＮタンパク質が生成されない、
第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）ＯＰＴＮタンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ＯＰＴＮタンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ＯＰＴＮタンパク質が生成されない、
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＳＯが、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＳＯが、ＯＰＴＮタンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、細胞内で、ＯＰＴＮタンパク質またはＯＰＴＮタンパク質をコードするｍＲＮＡの量を増加させない、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２５０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２５０】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載された一方、そのような実施形態が一例としてのみ提供されていることは当業者にとって明白である。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって、必要としている被験体の眼疾患を処置する方法であって、該細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる、方法。
［２］
眼疾患は、網膜色素変性症−７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全−１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー−２、レーバー先天黒内障−７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病−１、網膜色素変性症−１９、加齢黄斑変性−２、錐体杆体ジストロフィー−３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー−３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール−トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常−２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ−１（ハーラー−シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［１］に記載の方法。
［３］
標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、ここで、該標的タンパク質は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）を有する細胞によってＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのスプライシング効率を改善し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現であり、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、該ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードし、該方法は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と、細胞とを接触させ、それによって、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率の改善によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１���ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡ発現をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させる工程と、細胞において、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質のスプライシング効率を改善することによって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡの発現を増加させる工程と、を含み、ここで、標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、方法。
［４］
標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、［１］または［２］に記載の方法。
［５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量または活性が不足している標的タンパク質または機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償タンパク質または補償する機能的ＲＮＡである、［１］または［２］に記載の方法。
［６］
細胞は、不足した量または活性のＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質によって引き起こされた疾病を有する被験体内にある、またはその被験体由来である、［３］に記載の方法。
［７］
標的タンパク質の量の不足は標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、および標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］から［６］のいずれか１つに記載の方法。
［８］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を有し、ここで被験体は、
（ａ）第１の変異対立遺伝子であって、そこから、
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで産生されるか、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）標的タンパク質が産生されない、第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）第２の変異対立遺伝子であって、そこから、
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの産生と比較して低下したレベルで産生されるか、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野生型タンパク質と比較して低下した機能を有する形態で産生されるか、または
（ｉｉｉ）標的タンパク質が産生されない、第２の変異対立遺伝子と、を有し、
ここで、被験体は、第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）または（ｂ）（ｉｉ）であり、かつ被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、およびここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）もしくは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子から、および／または（ｂ）（ｉ）もしくは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］から［６］のいずれか１つに記載の方法。
［９］
標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して機能が低下した形態で産生される、［８］に記載の方法。
［１０］
標的タンパク質が、同等の野生型タンパク質と比較して完全に機能的である形態で産生される、［８］に記載の方法。
［１１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−１６の領域内の保持されたイントロンにある、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６９から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−７９の領域内の保持されたイントロンにある、［１］から［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］
標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）ＣＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、または（ｗ）ＣＲＸである、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８４−１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１２７−１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５２９−２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３１９−２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２７７１−３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３６３２−４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４４４−６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６６４８−７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７５８０−８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８９５９−９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９１６４−１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５１８０−１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５４８７−１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６２０３−１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６４５９−１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８２１０−１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８６３９−１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９５３５−１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９８４６−２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２０８５０−２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４７３８−２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４８７４−２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５２３２−２６６５４のいずれか１つに、
少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１３］に記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６５６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６４、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７１、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９６、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７１１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０８、
（ｆ）  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７００、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６５５、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６３、
（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８５、
（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７１４、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６５７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８３、
（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７２、
（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７１３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６５９、
（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６５、
（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８４、
（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９３、
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６５８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７１２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０１、
（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６７、
（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９０、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９２、
（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７１０、
（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８９、
（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８０、
（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９９、もしくは、
（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９５、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８６
の少なくとも８つの近接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］または[１４]に記載の方法。
［１６］
ＡＳＯは、
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８４−１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１２７−１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５２９−２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３１９−２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２７７１−３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３６３２−４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４４４−６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６６４８−７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７５８０−８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８９５９−９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９１６４−１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５１８０−１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５４８７−１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６２０３−１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６４５９−１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８２１０−１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８６３９−１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９５３５−１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９８４６−２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２０８５０−２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４７３８−２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４８７４−２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５２３２−２６６５４のいずれか１つ
に対する、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］から［１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１７］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２８、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２９、
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３０、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３１、
（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３３、
（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３６、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３７、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４０、
（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４１、
（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５２、
（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５３、
（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５５、
（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５６、
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５７、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５８、
（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５９、
（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６０、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６１、
（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６２、
（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６４、
（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８０、
（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８１、
（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８２、または、
（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］から［１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１８］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５、
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６、
（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７、
（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９、
（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０、
（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１、
（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １２、
（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １３、
（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４、
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５、
（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６、
（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １７、
（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８、
（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９、
（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２０、
（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２１、
（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２２、
（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によりコードされる、［１３］から［１７］のいずれか１つに記載の方法。
［１９］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域内；または
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−１６から−１００の領域
内の保持されたイントロンにある、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２０］
アンチセンスオリゴマーが、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流の領域内にある、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の組成物。
［２１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから−４ｅの領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから−４ｅの領域内にある、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２２］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［２０］のいずれか１つに記載の方法。
［２３］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［２２］のいずれか１つに記載の方法。
［２４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングまたは野生型ｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングによって産生された、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の方法。
［２５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［１］から［２４］のいずれか１つに記載の方法。
［２６］
産生される標的タンパク質は全長タンパク質または野生型タンパク質である、［１］から［２５］のいずれか１つに記載の方法。
［２７］
アンチセンスオリゴマーと接触させられた細胞内で産生された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞内で産生された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１倍から約１０倍、約１．５倍から約１０倍、約２倍から約１０倍、約３倍から約１０倍、約４倍から約１０倍、約１．１倍から約５倍、約１．１倍から約６倍、約１．１倍から約７倍、約１．１倍から約８倍、約１．１倍から約９倍、約２倍から約５倍、約２倍から約６倍、約２倍から約７倍、約２倍から約８倍、約２倍から約９倍、約３倍から約６倍、約３倍から約７倍、約３倍から約８倍、約３倍から約９倍、約４倍から約７倍、約４倍から約８倍、約４倍から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２６］のいずれか１つに記載の方法。
［２８］
アンチセンスオリゴマーと接触させられた細胞によって産生された標的タンパク質の総量は、対照細胞内で産生された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１倍から約１０倍、約１．５倍から約１０倍、約２倍から約１０倍、約３倍から約１０倍、約４倍から約１０倍、約１．１倍から約５倍、約１．１倍から約６倍、約１．１倍から約７倍、約１．１倍から約８倍、約１．１倍から約９倍、約２倍から約５倍、約２倍から約６倍、約２倍から約７倍、約２倍から約８倍、約２倍から約９倍、約３倍から約６倍、約３倍から約７倍、約３倍から約８倍、約３倍から約９倍、約４倍から約７倍、約４倍から約８倍、約４倍から約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも４倍、少なくとも約５倍、または少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２７］のいずれか１つに記載の方法。
［２９］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１］から［２８］のいずれか１つに記載の方法。
［３０］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏメチル部分、２’−フルオロ部分、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１］から［２９］のいずれか１つに記載の方法。
［３１］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］から［３０］のいずれか１つに記載の方法。
［３２］
各糖部は修飾された糖部である、［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３３］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基から成る、［１］から［３２］のいずれか１つに記載の方法。
［３４］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［１］から［３３］のいずれか１つに記載の方法。
［３５］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団において最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３４］のいずれか１つに記載の方法。
［３６］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生するために、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンからのスプライシングアウトを誘発する、［３５］に記載の方法。
［３７］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３４］のいずれか１つに記載の方法。
［３８］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを産生するために、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンからのスプライシングアウトを誘発する、［３７］に記載の方法。
［３９］
疾病は疾患また障害である、［６］から［３８］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］
疾患または障害は、網膜色素変性症−７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全−１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー−２、レーバー先天黒内障−７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病−１、網膜色素変性症−１９、加齢黄斑変性−２、錐体杆体ジストロフィー−３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー−３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール−トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常−２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ−１（ハーラー−シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［３９］に記載の方法。
［４１］
標的タンパク質およびＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの遺伝子によってコードされる、［４０］に記載の方法。
［４２］
タンパク質の発現を評価する工程をさらに含む、［１］から［４１］のいずれか１つに記載の方法。
［４３］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合する、［１］から［４２］のいずれか１つに記載の方法。
［４４］
被験体はヒトである、［１］から［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４５］
被験体はヒト以外の動物である、［１］から［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４６］
被験体は胎児、胚、または小児である、［１］から［４４］のいずれか１つに記載の方法。
［４７］
細胞はエスクビボにある、［１］から［４５］のいずれか１つに記載の方法。
［４８］
アンチセンスオリゴマーは、被験体の硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって投与される、［１］から［４５］のいずれか１つに記載の方法。
［４９］
５’スプライス部位に隣接しているエクソンの−３ｅから−１ｅおよび保持されたイントロンの＋１から＋６における９つのヌクレオチドは、対応する野生型配列と同一である、［１］から［４８］のいずれか１つに記載の方法。
［５０］
保持されたイントロンの−１５から−１および３’スプライス部位に隣接しているエクソンの＋１ｅにおける１６のヌクレオチドは、対応する野生型配列と同一である、［１］から［４９］のいずれか１つに記載の方法。
［５１］
［１］から［５０］のいずれか１つの方法で使用される、アンチセンスオリゴマー。
［５２］
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８４−２６［６５４］のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を有する配列を含む、アンチセンスオリゴマー。
［５３］
［５１］または［５２］のアンチセンスオリゴマーおよび賦形剤を含む、医薬組成物。
［５４］
硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって［５３］の医薬組成物を投与することにより、それらを必要としている被験体を処置する方法。
［５５］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関連する、処置を必要としている被験体における、網膜色素変性症−７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全−１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー−２、レーバー先天黒内障−７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病−１、網膜色素変性症−１９、加齢黄斑変性−２、錐体杆体ジストロフィー−３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー−３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール−トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常−２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ−１（ハーラー−シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群を処置するための細胞により、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用されるためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、ここで、不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）の構成的のスプライシングを増強し、ここで、標的タンパク質は：
（ａ）不足しているタンパク質；または
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増強または交換する、補償タンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは：
（ａ）不足しているＲＮＡ；または
（ｂ）被験体において不足している機能的ＲＮＡを機能的に増強または交換する、補償する機能的ＲＮＡであり、
ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的ＲＮＡの産生または活性を増加させる、組成物。
［５６］
処置を必要とする被験体におけるＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質に関連する疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、該方法は、被験体の細胞によって、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる工程を含み、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含む保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、およびＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質をコードし、該方法は、細胞をアンチセンスオリゴマーと接触させる工程であって、それによって、保持されたイントロンは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのタンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させる工程と、被験体の細胞においてＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の発現を増加させる工程を含む、組成物。
［５７］
標的タンパク質は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡである、［５６］に記載の組成物。
［５８］
疾病は疾患また障害である、［５６］または［５７］に記載の組成物。
［５９］
疾患または障害は、網膜色素変性症−７、Ｓｖｅｉｎｓｓｏｎ網脈絡膜萎縮、白点状眼底、網膜色素変性症３７、無虹彩症、視神経コロボーマ、眼コロボーマ、中心窩形成不全−１、両側性視神経形成不全、錐体杆体ジストロフィー−２、レーバー先天黒内障−７、網膜色素変性症３０、シュタルガルト病−１、網膜色素変性症−１９、加齢黄斑変性−２、錐体杆体ジストロフィー−３、原発開放隅角緑内障、フックス角膜内皮ジストロフィー−３、中央錐体が関係する黄斑ジストロフィー、眼性非腎症性シスチン蓄積症、レーバー先天黒内障、原発開放隅角緑内障、筋萎縮性側索硬化症１２、ボスニア型の網膜ジストロフィー、白点状眼底、白点状網膜炎、レーバー先天黒内障２、網膜色素変性症２０、レーバー先天黒内障１４、網膜色素変性症、オール−トランスレチナール（例えばＳＴＧＤ１）の遅いクリアランスまたは蓄積による眼疾患、レーバー先天黒内障１３、網膜色素変性症４４、色覚異常−２、時差ぼけ、アルストレーム症候群、弱毒化ＭＰＳ−１（ハーラー−シャイエ症候群およびシャイエ症候群）、またはバルデー・ビードル症候群である、［５８］に記載の組成物。
［６０］
標的タンパク質およびＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡの遺伝子によってコードされる、［５９］に記載の組成物。
［６１］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−１６の領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５５］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６２］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６９から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−７９の領域内の保持されたイントロンにある、［５５］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６３］
標的タンパク質は、（ａ）ＡＢＣＡ４、（ｂ）ＲＰＥ６５、（ｃ）ＭＹＯＣ、（ｄ）ＣＮＧＡ３、（ｅ）ＭＦＳＤ８、（ｆ）ＩＤＵＡ、（ｇ）ＬＲＡＴ、（ｈ）ＯＰＴＮ、（ｉ）ＲＧＲ、（ｊ）ＴＥＡＤ１、（ｋ）ＰＡＸ６、（ｌ）ＲＯＭ１、（ｍ）ＲＤＨ５、（ｎ）ＲＤＨ１２、（ｏ）ＮＲ２Ｅ３、（ｐ）ＲＬＢＰ１、（ｑ）ＣＴＮＳ、（ｒ）ＰＥＲ１、（ｓ）ＦＳＣＮ２、（ｔ）ＴＣＦ４、（ｕ）ＲＤＨ８、（ｖ）ＮＸＮＬ１、または（ｗ）ＣＲＸである、［５５］から［６２］のいずれか１つに記載の組成物。
［６４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８４−１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１２７−１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５２９−２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３１９−２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２７７１−３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３６３２−４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４４４−６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６６４８−７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７５８０−８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８９５９−９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９１６４−１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５１８０−１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５４８７−１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６２０３−１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６４５９−１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８２１０−１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８６３９−１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９５３５−１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９８４６−２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２０８５０−２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４７３８−２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４８７４−２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５２３２−２６６５４のいずれか１つに
少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［６３］に記載の組成物。
［６５］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６５６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６４、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９１、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７１、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９６、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７１１、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０８、
（ｆ）  ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７００、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６５５、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６３、
（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８５、
（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７１４、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６５７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８３、
（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７２、
（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７１３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６５９、
（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６５、
（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８４、
（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９３、
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６５８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７１２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７０１、
（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６７、
（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９０、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９２、
（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６７１０、
（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６７０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６６１、
（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８８、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８９、
（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８０、
（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９９、もしくは、
（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６９５、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６６８６
の少なくとも８つの近接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６３］または［６４］に記載の組成物。
［６６］
ＡＳＯは、
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８４−１１２６のいずれか１つ、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１２７−１５２８のいずれか１つ、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５２９−２３１８のいずれか１つ、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３１９−２７７０のいずれか１つ、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２７７１−３６３１のいずれか１つ、
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３６３２−４４４３のいずれか１つ、
（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４４４−６６４７のいずれか１つ、
（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６６４８−７５７９のいずれか１つ、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７５８０−８９５８のいずれか１つ、
（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８９５９−９１６３のいずれか１つ、
（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９１６４−１５１７９のいずれか１つ、
（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５１８０−１５４８６のいずれか１つ、
（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５４８７−１６２０２のいずれか１つ、
（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６２０３−１６４５８のいずれか１つ、
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６４５９−１８２０９のいずれか１つ、
（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８２１０−１８６３８のいずれか１つ、
（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８６３９−１９５３４のいずれか１つ、
（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９５３５−１９８４５のいずれか１つ、
（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９８４６−２０８４９のいずれか１つ、
（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２０８５０−２４７３７のいずれか１つ、
（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４７３８−２４８７３のいずれか１つ、
（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４８７４  −２５２３１のいずれか１つ、または
（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５２３２−２６６５４のいずれか１つ
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６３］から［６５］のいずれか１つに記載の組成物。
［６７］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２７、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２８、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２９、
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３０、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３１、
（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３２、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３３、
（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３６、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３７、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４０、
（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４１、
（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５１，もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５２、
（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５３、
（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５４、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５５、
（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５６、
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５７、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５８、
（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５９、
（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６０、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６１、
（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６２、
（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６３、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６４、
（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７０、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７１、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７５、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７９、もしくはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８０、
（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８１、
（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８２、または、
（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、もしくは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６３］から［６６］のいずれか１つに記載の組成物。
［６８］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、
（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １、
（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２、
（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３、
（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４、
（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５、
（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６、
（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７、
（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８、
（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９、
（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０、
（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１、
（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １２、
（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １３、
（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４、
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５、
（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６、
（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １７、
（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８、
（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９、
（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２０、
（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２１、
（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２２、
（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３
に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［６３］から［６７］のいずれか１つに記載の組成物。
［６９］
アンチセンスオリゴマーは、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−１６から−１００の領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７０］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流の領域内にあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから−４ｅの領域内；
または（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから−４ｅの領域内にある、［５５］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７２］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５５］から［７１］のいずれか１つに記載の組成物。
［７３］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５５］から［７２］のいずれか１つに記載の組成物。
［７４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体または野生型ｍＲＮＡ前駆体からの部分的スプライシングによって産生された、［５５］から［７３］のいずれか１つに記載の組成物。
［７５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［５５］から［７４］のいずれか１つに記載の組成物。
［７６］
産生される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、［５５］から［７５］のいずれか１つに記載の組成物。
［７７］
保持されたイントロンは律速イントロンである、［５５］から［７６］のいずれか１つに記載の組成物。
［７８］
保持されたイントロンは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体において最も豊富な保持されたイントロンである、［５５］から［７７］のいずれか１つに記載の組成物。
［７９］
保持されたイントロンは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体において２番目に豊富な保持されたイントロンである、［５５］から［７７］のいずれか１つに記載の組成物。
［８０］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［５５］から［７９］のいずれか１つに記載の組成物。
［８１］
アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［５５］から［８０］のいずれか１つに記載の組成物。
［８２］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル部分、２’−フルオロ部分、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［５５］から［８１］のいずれか１つに記載の組成物。
［８３］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［５５］から［８２］のいずれか１つに記載の組成物。
［８４］
各糖部は修飾された糖部である、［８３］に記載の組成物。
［８５］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基から成る、［５５］から［８４］のいずれか１つに記載の組成物。
［８６］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［５５］から［８５］のいずれか１つに記載の組成物。
［８７］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合する、［５５］から［８６］のいずれか１つに記載の組成物。
［８８］
［５５］から［８７］の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマー、および賦形剤を含む、医薬組成物。
［８９］
硝子体内注射、網膜下注射、局所投与、移植、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射によって［８８］の医薬組成物を投与することにより、必要としている被験体を処置する方法。
［９０］
医薬組成物であって、該医薬組成物は：不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ここで、該不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、保持されたイントロンを含み、該アンチセンスオリゴマーは、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［９１］
不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［９０］に記載の医薬組成物。
［９２］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋５００から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−５００の領域内の保持されたイントロンにある、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［９３］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−［２３］のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［９４］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４−［８３］のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［９５］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［９６］
アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９０］に記載の医薬化合物。
［９７］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル部分、２’−フルオ部分ロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［９８］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーは、８から５０の核酸塩基、８から４０の核酸塩基、８から３５の核酸塩基、８から３０の核酸塩基、８から２５の核酸塩基、８から２０の核酸塩基、８から１５の核酸塩基、９から５０の核酸塩基、９から４０の核酸塩基、９から３５の核酸塩基、９から３０の核酸塩基、９から２５の核酸塩基、９から２０の核酸塩基、９から１５の核酸塩基、１０から５０の核酸塩基、１０から４０の核酸塩基、１０から３５の核酸塩基、１０から３０の核酸塩基、１０から２５の核酸塩基、１０から２０の核酸塩基、１０から１５の核酸塩基、１１から５０の核酸塩基、１１から４０の核酸塩基、１１から３５の核酸塩基、１１から３０の核酸塩基、１１から２５の核酸塩基、１１から２０の核酸塩基、１１から１５の核酸塩基、１２から５０の核酸塩基、１２から４０の核酸塩基、１２から３５の核酸塩基、１２から３０の核酸塩基、１２から２５の核酸塩基、１２から２０の核酸塩基、または１２から１５の核酸塩基を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［１０１］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２６６５５−２６７１４から選択される配列内にある、［９０］または［９１］に記載の医薬組成物。
［１０２］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８４−２６［６５４］のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１０３］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８４−２６６５４から選択されるヌクレオチド配列を含む、［９０］に記載の医薬組成物。
［１０４］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射のために製剤される、［９０］から［１０３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０５］
保持されたイントロンの除去を促進するために、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物の処理を誘発し、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコードする、完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物を産生する方法であって、該方法は：
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞と接触させる工程と；
（ｂ）アンチセンスオリゴマーを、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物にハイブリダイズする工程であって、ここで、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコード可能であり、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程と；
（ｃ）ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態をコードする、完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物を産生するために、不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを取り除く工程と；
（ｄ）完全に処理されたＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物から、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのタンパク質の機能的形態を翻訳する工程と；
を含む、方法。
［１０６］
保持されたイントロンは保持されたイントロン全体である、［１０５］に記載の方法。
［１０７］
不足しているＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのｍＲＮＡの転写産物は、ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１０５］または［１０６］に記載の方法。
［１０８］
ＲＯＭ１、ＴＥＡＤ１、ＲＤＨ５、ＮＲ２Ｅ３、ＰＡＸ６、ＣＲＸ、ＦＳＣＮ２、ＡＢＣＡ４、ＭＹＯＣ、ＴＣＦ４、ＭＦＳＤ８、ＣＴＮＳ、ＮＸＮＬ１、ＯＰＴＮ、ＲＬＢＰ１、ＲＰＥ６５、ＬＲＡＴ、ＲＤＨ８、ＲＤＨ１２、ＲＧＲ、ＣＮＧＡ３、ＡＬＭＳ１、ＰＥＲ１、またはＩＤＵＡタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を抱える被験体を処置する方法であって、該方法は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８４−２６［６５４］のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを、被験体へ投与する工程を含む、方法。