【手続補正書】
【提出日】令和2年10月16日(2020.10.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
造血幹細胞（ＨＳＣ）を含む組成物であって、アブレーション前処理と組み合わせた脳室内注入（ＩＣＶ）によって、対象に送達されることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記造血幹細胞（ＨＳＣ）が、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８−のうちの１つまたは複数である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記造血幹細胞（ＨＳＣ）が、マウスのｋｉｔ＋、Ｌｉｎ−、Ｓｃａ１＋、ＣＤ１５０＋、ＣＤ４８−、Ｆｇｄ５＋、ＣＸ３ＣＲ１−およびＣＤ１１ｂ−のうちの１つまたは複数である、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ヒト造血幹細胞（ＨＳＣ）が、Ｆｇｄ５＋である、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記造血幹細胞（ＨＳＣ）が、移植に際し、ミクログリア前駆細胞と機能的に等価である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
前記対象が、リソソーム貯蔵障害または神経変性疾患を発症するリスクの増大を有する、またはリスクの増大している、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記リソソーム貯蔵障害が、副腎白質ジストロフィー、アクチベーター欠損症／ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル貯蔵病、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、ＧＭ１ガングリオシドーシス、Ｉ細胞病／ムコリピドーシスＩＩ、乳児遊離シアル酸貯蔵症／ＩＳＳＤ、若年型ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、乳児型ニューロンセロイドリポフスチン症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、多発性スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、ニューロンセロイド脂褐素症、ポンペ病／ＩＩ型糖原病、ピクノディスオストシス、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病／シアル酸貯蔵病、テイ−サックス／ＧＭ２ガングリオシドーシスおよびウォルマン病から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン疾患およびアルツハイマー病から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記アブレーション前処理が、前記ＨＳＣの投与の前に行われる、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記アブレーション前処理が、前記対象への細胞毒性剤の投与を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
アルキル化剤がブスルファンである、請求項１から１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを発現するベクターを形質導入した単離造血幹細胞（ＨＳＣ）であって、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８−およびＦｇｄ５＋のうちの１つまたは複数である、単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
【請求項１３】
治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを発現するベクターを形質導入した単離造血幹細胞（ＨＳＣ）であって、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８−およびＦｇｄ５＋のうちの１つまたは複数について選択される単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
【請求項１４】
治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを発現するベクターを形質導入した単離造血幹細胞（ＨＳＣ）であって、ｋｉｔ＋、Ｌｉｎ−、Ｓｃａ１＋、ＣＤ１５０＋、ＣＤ４８−、Ｆｄｇ５＋、ＣＸ３ＣＲ１−およびＣＤ１１ｂ−のうちの１つまたは複数である、単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
【請求項１５】
前記治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、リソソーム酵素、ＡＢＣＤタンパク質、ｍｉＲ１５５およびＮＯＸ２のうちの１つまたは複数を標的とする阻害性核酸またはｓｈＲＮＡ；ＴＲＥＭ２；ＡＰＯＥ２；およびＡＰＰアルファである、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
【請求項１６】
前記リソソーム酵素が、α−グルコシダーゼ；グルコセレブロシダーゼ；β−ガラクトシダーゼ；β−ヘキソサミニダーゼＡ；β−ヘキソサミニダーゼＢ；酸性スフィンゴミエリナーゼ；ガラクトセレブロシダーゼ；β−ガラクトセレブロシダーゼ；酸性セラミダーゼ；アリールスルファターゼＡ；α−Ｌ−イズロニダーゼ；イズロン酸−２−スルファターゼ；ヘパランＮ−スルファターゼ；α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ；アセチルＣｏＡ：α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ；Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ；Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ；酸性β−ガラクトシダーゼ；アリールスルファターゼＢ；β−グルクロニダーゼ；酸性α−マンノシダーゼ；酸性β−マンノシダーゼ；酸性α−Ｌ−フコシダーゼ；シアリダーゼ；α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ；およびパルミトイルタンパク質−チオエステラーゼ−１のうちの１つまたは複数である、請求項１５に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
【請求項１７】
前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの発現が、ＴＳＰＯプロモーターによる、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
【請求項１８】
前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、ＴＳＰＯ遺伝子座に挿入されたポリヌクレオチドから発現する、請求項１２から１７のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
【請求項１９】
ミクログリア細胞に分化することができる、請求項１２から１８のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
【請求項２０】
アブレーションされたミクログリア細胞を再構成することができる、請求項１２から１９のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
【請求項２１】
リソソーム貯蔵障害または神経変性疾患を有する、またはそれを発症するリスクの増大している対象を処置するための、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８−およびＦｇｄ５＋のうちの１つまたは複数である造血幹細胞（ＨＳＣ）を含む組成物であって、静脈内（ＩＶ）に、またはアブレーション前処理と組み合わせて脳室内注入（ＩＣＶ）によって投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２２】
リソソーム貯蔵障害または神経変性疾患を有する、またはそれを発症するリスクの増大している対象を処置するための、ｋｉｔ＋、Ｌｉｎ−、Ｓｃａ１＋、ＣＤ１５０＋、ＣＤ４８−、Ｆｄｇ５＋、ＣＸ３ＣＲ１−およびＣＤ１１ｂ−のうちの１つまたは複数である造血幹細胞（ＨＳＣ）を含む組成物であって、静脈内（ＩＶ）に、またはアブレーション前処理と組み合わせて脳室内注入（ＩＣＶ）によって投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２３】
ミクログリア細胞またはその前駆体を標的とすることができるナノ粒子。
【請求項２４】
細胞毒性剤をさらに含む、請求項２３に記載のナノ粒子。
【請求項２５】
前記細胞毒性剤が、ミクログリア細胞またはその前駆体に前記細胞毒性剤を送達のために固定用量で提供される、請求項２４に記載のナノ粒子。
【請求項２６】
アルキル化剤が、アルキル化剤、ブスルファン、エトポシドのうちの１つまたは複数である、請求項２５に記載のナノ粒子。
【請求項２７】
最適化した薬物負荷効率、最適化した薬物放出および最適化した安定性のうちの１つまたは複数を有する、請求項２３から２６のいずれか一項に記載のナノ粒子。
【請求項２８】
ナノ粒子を含む組成物であって、対象に脳室内注入（ＩＣＶ）によって送達されることを特徴とする、組成物。
【請求項２９】
前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子の表面に共有結合により連結されている１つまたは複数の捕捉分子を含み、前記捕捉分子が、ミクログリア細胞またはその前駆体に発現する１つまたは複数のマーカーに特異的に結合する、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ナノ粒子が、細胞毒性剤をさらに含む、請求項２８または２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記細胞毒性剤が、アルキル化剤である、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記アルキル化剤が、ブスルファン、エトポシドのうちの１つまたは複数である、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
対象において、ミクログリア細胞またはその前駆体をアブレーションするための組成物であって、細胞毒性剤、およびナノ粒子の表面に共有結合により連結されている１つまたは複数の捕捉分子を含むナノ粒子を含み、前記捕捉分子が、ミクログリア細胞またはその前駆体に発現する１つまたは複数のマーカーに特異的に結合する、組成物。
【請求項３４】
前記細胞毒性剤がアルキル化剤である、請求項３３に記載の組成物。
【請求項３５】
前記アルキル化剤が、ブスルファンおよびエトポシドのうちの１つまたは複数である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
静脈内（ＩＶ）に、または脳室内注入（ＩＣＶ）によって前記対象に投与されることを特徴とする、請求項３３から３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
対象において、ＨＳＣの生着により、内因性ミクログリアをアブレーションし、および前記ミクログリアを再構成するための組成物であって、
（ａ）細胞毒性剤、およびナノ粒子の表面に共有結合により連結されている１つまたは複数の捕捉分子を含むナノ粒子であって、前記捕捉分子が、ミクログリア細胞またはその前駆体に発現する１つまたは複数のマーカーに特異的に結合する、ナノ粒子、および
（ｂ）造血幹細胞（ＨＳＣ）であって、前記対象に、静脈内（ＩＶ）に、または脳室内注入（ＩＣＶ）によって、投与されることを特徴とする、ＨＳＣ
を含む、組成物。
【請求項３８】
対象における、リソソーム貯蔵障害を処置するための組成物であって、
（ａ）細胞毒性剤、およびナノ粒子の表面に共有結合により連結されている１つまたは複数の捕捉分子を含むナノ粒子であって、前記捕捉分子が、ミクログリア細胞またはその前駆体に発現する１つまたは複数のマーカーに特異的に結合する、ナノ粒子、および
（ｂ）造血幹細胞（ＨＳＣ）であって、前記対象に、静脈内（ＩＶ）に、または脳室内注入（ＩＣＶ）によって、投与されることを特徴とし、治療ポリペプチドを発現する、ＨＳＣ
を含む、組成物。
【請求項３９】
前記リソソーム貯蔵障害が、副腎白質ジストロフィー、アクチベーター欠損症／ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル貯蔵病、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、ＧＭ１ガングリオシドーシス、Ｉ細胞病／ムコリピドーシスＩＩ、乳児遊離シアル酸貯蔵症／ＩＳＳＤ、若年型ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、乳児型ニューロンセロイドリポフスチン症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、多発性スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、ニューロンセロイド脂褐素症、ポンペ病／ＩＩ型糖原病、ピクノディスオストシス、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病／シアル酸貯蔵病、テイ−サックス／ＧＭ２ガングリオシドーシスおよびウォルマン病から選択される、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記治療ポリペプチドが、リソソーム酵素またはＡＢＣＤタンパク質である、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記リソソーム酵素が、α−グルコシダーゼ；グルコセレブロシダーゼ；β−ガラクトシダーゼ；β−ヘキソサミニダーゼＡ；β−ヘキソサミニダーゼＢ；酸性スフィンゴミエリナーゼ；ガラクトセレブロシダーゼ；β−ガラクトセレブロシダーゼ；酸性セラミダーゼ；アリールスルファターゼＡ；α−Ｌ−イズロニダーゼ；イズロン酸−２−スルファターゼ；ヘパランＮ−スルファターゼ；α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ；アセチルＣｏＡ：α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ；Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ；Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ；酸性β−ガラクトシダーゼ；アリールスルファターゼＢ；β−グルクロニダーゼ；酸性α−マンノシダーゼ；酸性β−マンノシダーゼ；酸性α−Ｌ−フコシダーゼ；シアリダーゼ；α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ；およびパルミトイルタンパク質−チオエステラーゼ−１のうちの１つまたは複数である、請求項４０に記載の組成物。
【請求項４２】
対象における、神経変性疾患を処置するための組成物であって、
（ａ）細胞毒性剤、およびナノ粒子の表面に共有結合により連結されている１つまたは複数の捕捉分子を含むナノ粒子であって、前記捕捉分子が、ミクログリア細胞またはその前駆体に発現する１つまたは複数のマーカーに特異的に結合する、ナノ粒子、および
（ｂ）造血幹細胞（ＨＳＣ）であって、前記対象に、静脈内（ＩＶ）に、または脳室内注入（ＩＣＶ）によって、投与されることを特徴とし、治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを発現する、ＨＳＣ
を含む、組成物。
【請求項４３】
前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびアルツハイマー病から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、ｍｉＲ１５５およびＮＯＸ２のうちの１つまたは複数を標的とする阻害性核酸またはｓｈＲＮＡ；ＴＲＥＭ２；ＡＰＯＥ２；ならびにＡＰＰアルファのうちの１つまたは複数である、請求項４２または４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの発現が、ＴＳＰＯプロモーターによる、請求項４２から４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、ＴＳＰＯ遺伝子座に挿入されたポリヌクレオチドから発現する、請求項４２から４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
ＣＮＳ外造血組織キメラ現象とは独立して、対象の脳にミクログリアキメラ現象を発生させる方法において使用するための、ＨＳＰＣを含む組成物であって、前記方法は、ブスルファン骨髄アブレーションの０〜５日後、ＨＳＰＣをＩＣＶ移植および全骨髄細胞をＩＶ移植することを含む、組成物。
【請求項４８】
対象において、短期間、脳およびＣＮＳ外組織中に、持続性の造血混合キメラ現象を発生させる方法において使用するための、外因性細胞を含む組成物であって、前記方法は、外因性細胞を、ブスルファン骨髄アブレーション後に、ＩＣＶおよびＩＶ移植することを含む、組成物。
【請求項４９】
前記外因性細胞が、ＨＳＰＣであり、０日目に、ＩＣＶおよびＩＶ移植される、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
前記キメラ現象が、マイナーＨＬＡ不一致移植状況で発生する、請求項４７から４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
操作されたミクログリア内の外因性遺伝子の発現調節を達成する方法であって、ＴＳＰＯプロモーターの制御下、目的の遺伝子をコードするウイルスベクターによる、ミクログリア前駆体の造血性等価体の形質導入を含む、方法。
【請求項５２】
前記ウイルスベクターがレンチウイルスベクターである、請求項５１に記載の方法。
【請求項５３】
ミクログリア前駆体の造血性等価体におけるＴＳＰＯ遺伝子座で、目的とする遺伝子の、標的化された付加の方法。
【請求項５４】
請求項５１から５３のいずれか一項に記載の方法であって、ミクログリア前駆体の、操作された自己移植集団が、対象への投与のために使用され、前記対象が、選択的ミクログリア再構成するための脳のアブレーションＩＣＶの投与を受ける、方法。
【請求項５５】
未操作自己移植骨髄細胞が、投与のために使用される、請求項５１から５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
γＨ２ＡＸシグナルを、脳常在性ミクログリア前駆細胞の指標とする方法であって、γＨ２ＡＸシグナルを検出するステップを含み、前記検出されたγＨ２ＡＸシグナルが、脳常在性ミクログリア前駆細胞の存在を示す方法。
【請求項５７】
請求項１２から２０のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）または請求項２３から２７のいずれか一項に記載のナノ粒子を含むキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２６】
本明細書において明記されている、特許、刊行物および受託番号はすべて、あたかも個々の独立した特許、刊行物および受託番号のそれぞれが、具体的かつ個々に、参照により組み込まれて示されているかのごとく、同じ程度に参照により本明細書に組み込まれている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
対象に造血幹細胞（ＨＳＣ）を送達する方法であって、アブレーション前処理と組み合わせた脳室内注入（ＩＣＶ）によって、前記ＨＳＣを投与するステップを含む、方法。
（項目２）
前記造血幹細胞（ＨＳＣ）が、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８−のうちの１つまたは複数である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記造血幹細胞（ＨＳＣ）が、マウスのｋｉｔ＋、Ｌｉｎ−、Ｓｃａ１＋、ＣＤ１５０＋、ＣＤ４８−、Ｆｇｄ５＋、ＣＸ３ＣＲ１−およびＣＤ１１ｂ−のうちの１つまたは複数である、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
前記ヒト造血幹細胞（ＨＳＣ）が、Ｆｇｄ５＋である、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記造血幹細胞（ＨＳＣ）が、移植に際し、ミクログリア前駆細胞と機能的に等価である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記対象が、リソソーム貯蔵障害または神経変性疾患を発症するリスクの増大を有する、またはリスクの増大している、項目１から５のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記リソソーム貯蔵障害が、副腎白質ジストロフィー、アクチベーター欠損症／ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル貯蔵病、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、ＧＭ１ガングリオシドーシス、Ｉ細胞病／ムコリピドーシスＩＩ、乳児遊離シアル酸貯蔵症／ＩＳＳＤ、若年型ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、乳児型ニューロンセロイドリポフスチン症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、多発性スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、ニューロンセロイド脂褐素症、ポンペ病／ＩＩ型糖原病、ピクノディスオストシス、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病／シアル酸貯蔵病、テイ−サックス／ＧＭ２ガングリオシドーシスおよびウォルマン病から選択される、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン疾患およびアルツハイマー病から選択される、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記アブレーション前処理が、前記ＨＳＣを投与する前に行われる、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記アブレーション前処理が、前記対象に細胞毒性剤を投与するステップを含む、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
アルキル化剤がブスルファンである、項目１から１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを発現するベクターを形質導入した単離造血幹細胞（ＨＳＣ）であって、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８−およびＦｇｄ５＋のうちの１つまたは複数である、単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
（項目１３）
治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを発現するベクターを形質導入した単離造血幹細胞（ＨＳＣ）であって、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８−およびＦｇｄ５＋のうちの１つまたは複数について選択される単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
（項目１４）
治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを発現するベクターを形質導入した単離造血幹細胞（ＨＳＣ）であって、ｋｉｔ＋、Ｌｉｎ−、Ｓｃａ１＋、ＣＤ１５０＋、ＣＤ４８−、Ｆｄｇ５＋、ＣＸ３ＣＲ１−およびＣＤ１１ｂ−のうちの１つまたは複数である、単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
（項目１５）
前記治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、リソソーム酵素、ＡＢＣＤタンパク質、ｍｉＲ１５５およびＮＯＸ２のうちの１つまたは複数を標的とする阻害性核酸またはｓｈＲＮＡ；ＴＲＥＭ２；ＡＰＯＥ２；およびＡＰＰアルファである、項目１２から１４のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
（項目１６）
前記リソソーム酵素が、α−グルコシダーゼ；グルコセレブロシダーゼ；β−ガラクトシダーゼ；β−ヘキソサミニダーゼＡ；β−ヘキソサミニダーゼＢ；酸性スフィンゴミエリナーゼ；ガラクトセレブロシダーゼ；β−ガラクトセレブロシダーゼ；酸性セラミダーゼ；アリールスルファターゼＡ；α−Ｌ−イズロニダーゼ；イズロン酸−２−スルファターゼ；ヘパランＮ−スルファターゼ；α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ；アセチルＣｏＡ：α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ；Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ；Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ；酸性β−ガラクトシダーゼ；アリールスルファターゼＢ；β−グルクロニダーゼ；酸性α−マンノシダーゼ；酸性β−マンノシダーゼ；酸性α−Ｌ−フコシダーゼ；シアリダーゼ；α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ；およびパルミトイルタンパク質−チオエステラーゼ−１のうちの１つまたは複数である、項目１５に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
（項目１７）
前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの発現が、ＴＳＰＯプロモーターによる、項目１２から１６のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
（項目１８）
前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、ＴＳＰＯ遺伝子座に挿入されたポリヌクレオチドから発現する、項目１２から１７のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
（項目１９）
ミクログリア細胞に分化することができる、項目１２から１８のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
（項目２０）
アブレーションされたミクログリア細胞を再構成することができる、項目１２から１９のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）。
（項目２１）
リソソーム貯蔵障害または神経変性疾患を有する、またはそれを発症するリスクの増大している対象を処置する方法であって、ＣＤ３４＋、ＣＤ３８−およびＦｇｄ５＋のうちの１つまたは複数である造血幹細胞（ＨＳＣ）を投与するステップを含み、前記ＨＳＣが、静脈内（ＩＶ）に、またはアブレーション前処理と組み合わせて脳室内注入（ＩＣＶ）によって投与される、方法。
（項目２２）
リソソーム貯蔵障害または神経変性疾患を有する、またはそれを発症するリスクの増大している対象を処置する方法であって、ｋｉｔ＋、Ｌｉｎ−、Ｓｃａ１＋、ＣＤ１５０＋、ＣＤ４８−、Ｆｄｇ５＋、ＣＸ３ＣＲ１−およびＣＤ１１ｂ−のうちの１つまたは複数である造血幹細胞（ＨＳＣ）を投与するステップを含み、前記ＨＳＣが、静脈内（ＩＶ）に、またはアブレーション前処理と組み合わせて脳室内注入（ＩＣＶ）によって投与される、方法。
（項目２３）
ミクログリア細胞またはその前駆体を標的とすることができるナノ粒子。
（項目２４）
細胞毒性剤をさらに含む、項目２３に記載のナノ粒子。
（項目２５）
前記細胞毒性剤が、ミクログリア細胞またはその前駆体に前記細胞毒性剤を送達のために固定用量で提供される、項目２４に記載のナノ粒子。
（項目２６）
アルキル化剤が、アルキル化剤、ブスルファン、エトポシドのうちの１つまたは複数である、項目２５に記載のナノ粒子。
（項目２７）
最適化した薬物負荷効率、最適化した薬物放出および最適化した安定性のうちの１つまたは複数を有する、項目２３から２６のいずれか一項に記載のナノ粒子。
（項目２８）
対象にナノ粒子を送達する方法であって、前記対象に脳室内注入（ＩＣＶ）によってナノ粒子を投与するステップを含む、方法。
（項目２９）
前記ナノ粒子が、前記ナノ粒子の表面に共有結合により連結されている１つまたは複数の捕捉分子を含み、前記捕捉分子が、ミクログリア細胞またはその前駆体に発現する１つまたは複数のマーカーに特異的に結合する、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記ナノ粒子が、細胞毒性剤をさらに含む、項目２８または２９に記載の方法。
（項目３１）
前記細胞毒性剤が、アルキル化剤である、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
前記アルキル化剤が、ブスルファン、エトポシドのうちの１つまたは複数である、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
対象において、ミクログリア細胞またはその前駆体をアブレーションする方法であって、前記対象にナノ粒子を投与するステップを含み、前記ナノ粒子が、細胞毒性剤、および前記ナノ粒子の表面に共有結合により連結されている１つまたは複数の捕捉分子を含み、前記捕捉分子が、ミクログリア細胞またはその前駆体に発現する１つまたは複数のマーカーに特異的に結合する、方法。
（項目３４）
前記細胞毒性剤がアルキル化剤である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記アルキル化剤が、ブスルファンおよびエトポシドのうちの１つまたは複数である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ナノ粒子が、静脈内（ＩＶ）に、または脳室内注入（ＩＣＶ）によって前記対象に投与される、項目３３から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
対象において、ＨＳＣの生着により、内因性ミクログリアをアブレーションし、および前記ミクログリアを再構成する方法であって、
（ａ）前記対象にナノ粒子を投与するステップであって、前記ナノ粒子が、細胞毒性剤、および前記ナノ粒子の表面に共有結合により連結されている１つまたは複数の捕捉分子を含み、前記捕捉分子が、ミクログリア細胞またはその前駆体に発現する１つまたは複数のマーカーに特異的に結合する、ステップ、および
（ｂ）前記対象に、静脈内（ＩＶ）に、または脳室内注入（ＩＣＶ）によって、造血幹細胞（ＨＳＣ）を投与するステップ
を含む、方法。
（項目３８）
対象における、リソソーム貯蔵障害を処置する方法であって、
（ａ）前記対象にナノ粒子を投与するステップであって、前記ナノ粒子が、細胞毒性剤、および前記ナノ粒子の表面に共有結合により連結されている１つまたは複数の捕捉分子を含み、前記捕捉分子が、ミクログリア細胞またはその前駆体に発現する１つまたは複数のマーカーに特異的に結合するステップ、および
（ｂ）前記対象に、静脈内（ＩＶ）に、または脳室内注入（ＩＣＶ）によって、造血幹細胞（ＨＳＣ）を投与するステップであって、前記ＨＳＣが、治療ポリペプチドを発現する、ステップ
を含む方法。
（項目３９）
前記リソソーム貯蔵障害が、副腎白質ジストロフィー、アクチベーター欠損症／ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル貯蔵病、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン病、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、ゴーシェ病、グロボイド細胞白質ジストロフィー、ＧＭ１ガングリオシドーシス、Ｉ細胞病／ムコリピドーシスＩＩ、乳児遊離シアル酸貯蔵症／ＩＳＳＤ、若年型ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、乳児型ニューロンセロイドリポフスチン症、クラッベ病、リソソーム酸リパーゼ欠乏症、異染性白質ジストロフィー、ムコ多糖症障害、多発性スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病、ニューロンセロイド脂褐素症、ポンペ病／ＩＩ型糖原病、ピクノディスオストシス、サンドホフ病、シンドラー病、サラ病／シアル酸貯蔵病、テイ−サックス／ＧＭ２ガングリオシドーシスおよびウォルマン病から選択される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記治療ポリペプチドが、リソソーム酵素またはＡＢＣＤタンパク質である、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記リソソーム酵素が、α−グルコシダーゼ；グルコセレブロシダーゼ；β−ガラクトシダーゼ；β−ヘキソサミニダーゼＡ；β−ヘキソサミニダーゼＢ；酸性スフィンゴミエリナーゼ；ガラクトセレブロシダーゼ；β−ガラクトセレブロシダーゼ；酸性セラミダーゼ；アリールスルファターゼＡ；α−Ｌ−イズロニダーゼ；イズロン酸−２−スルファターゼ；ヘパランＮ−スルファターゼ；α−Ｎ−アセチルグルコサミニダーゼ；アセチルＣｏＡ：α−グルコサミニドＮ−アセチルトランスフェラーゼ；Ｎ−アセチルグルコサミン−６−硫酸スルファターゼ；Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ；酸性β−ガラクトシダーゼ；アリールスルファターゼＢ；β−グルクロニダーゼ；酸性α−マンノシダーゼ；酸性β−マンノシダーゼ；酸性α−Ｌ−フコシダーゼ；シアリダーゼ；α−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼ；およびパルミトイルタンパク質−チオエステラーゼ−１のうちの１つまたは複数である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
対象における、神経変性疾患を処置する方法であって、
（ａ）前記対象にナノ粒子を投与するステップであって、前記ナノ粒子が、細胞毒性剤、および前記ナノ粒子の表面に共有結合により連結されている１つまたは複数の捕捉分子を含み、前記捕捉分子が、ミクログリア細胞またはその前駆体に発現する１つまたは複数のマーカーに特異的に結合するステップ、および
（ｂ）前記対象に、静脈内（ＩＶ）に、または脳室内注入（ＩＣＶ）によって、造血幹細胞（ＨＳＣ）を投与するステップであって、前記ＨＳＣが、治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドを発現する、ステップ
を含む方法。
（項目４３）
前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびアルツハイマー病から選択される、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記治療ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、ｍｉＲ１５５およびＮＯＸ２のうちの１つまたは複数を標的とする阻害性核酸またはｓｈＲＮＡ；ＴＲＥＭ２；ＡＰＯＥ２；ならびにＡＰＰアルファのうちの１つまたは複数である、項目４２または４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドの発現が、ＴＳＰＯプロモーターによる、項目４２から４４のいずれか一項に記載の方法。
（項目４６）
前記ポリペプチドまたはポリヌクレオチドが、ＴＳＰＯ遺伝子座に挿入されたポリヌクレオチドから発現する、項目４２から４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
ブスルファン骨髄アブレーションの０〜５日後、ＨＳＰＣをＩＣＶ移植および全骨髄細胞をＩＶ移植することによる、ＣＮＳ外造血組織キメラ現象とは独立して、対象の脳にミクログリアキメラ現象を発生させる方法。
（項目４８）
対象において、ブスルファン骨髄アブレーション後に、ＩＣＶおよびＩＶ移植した外因性細胞により、短期間、脳およびＣＮＳ外組織中に、持続性の造血混合キメラ現象を発生させる方法。
（項目４９）
前記外因性細胞が、ＨＳＰＣであり、０日目に、ＩＣＶおよびＩＶ移植される、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記キメラ現象が、マイナーＨＬＡ不一致移植状況で発生する、項目４７から４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
操作されたミクログリア内の外因性遺伝子の発現調節を達成する方法であって、ＴＳＰＯプロモーターの制御下、目的の遺伝子をコードするウイルスベクターによる、ミクログリア前駆体の造血性等価体の形質導入を含む、方法。
（項目５２）
前記ウイルスベクターがレンチウイルスベクターである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
ミクログリア前駆体の造血性等価体におけるＴＳＰＯ遺伝子座で、目的とする遺伝子の、標的化された付加の方法。
（項目５４）
ミクログリア前駆体の、操作された自己移植集団を対象に投与するステップを含む、項目５１から５３のいずれか一項に記載の方法であって、前記対象が、選択的ミクログリア再構成するための脳のアブレーションＩＣＶの投与を受ける、方法。
（項目５５）
未操作自己移植骨髄細胞を投与するステップをさらに含む、項目５１から５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
γＨ２ＡＸシグナルを検出することによる、脳常在性ミクログリア前駆細胞の機能的同定を行うための方法であって、γＨ２ＡＸシグナルの検出が、脳常在性ミクログリア前駆細胞の存在を示す方法。
（項目５７）
項目１２から２０のいずれか一項に記載の単離造血幹細胞（ＨＳＣ）または項目２３から２７のいずれか一項に記載のナノ粒子を含むキット。