【手続補正書】
【提出日】令和2年8月28日(2020.8.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
高分子アニオン、および
カチオン；
を含む複合体を含む高分子の経皮送達のための組成物であって、
前記複合体が皮膚に対して非刺激性であり、
前記組成物が皮膚への局所適用に適した形態である、組成物。
【請求項２】
前記組成物が室温および標準圧力で液体である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記高分子アニオンおよび前記カチオンが、０．５：１、１：１、または２：１の電荷比で存在する、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記高分子が、核酸である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記高分子が、ｓｉＲＮＡである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記高分子が、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、および低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群から選択されるＲＮＡ干渉分子である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記高分子が二本鎖ｓｉＲＮＡであり、ここで、各鎖が２０〜２５ヌクレオチドの範囲の長さを有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記高分子が二本鎖ｓｉＲＮＡであり、ここで、各鎖が２３ヌクレオチドの長さを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記高分子が二本鎖ｓｉＲＮＡであり、ここで、各鎖が２１ヌクレオチドの長さを有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記高分子アニオンがポリサッカリドである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ポリサッカリドが、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、蜂蜜、ヒドロキシプロピルデンプンホスファート、ムコ多糖、コンドロイチン、ペクチン、糖テンシド、海藻ポリサッカリド、トラガカント（ｔｒａｇａｎｔ）、キサンタンガム、ならびにその誘導体およびその組み合わせからなる群から選択され、好ましくは、前記ポリサッカリドがヒアルロン酸である、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記カチオンが、３個の炭素原子から２０個の炭素原子までの範囲の長さを有するアルキル鎖を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記カチオンが６個の炭素原子から１６個の炭素原子までの範囲の長さを有するアルキル鎖を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記カチオンが、式ＩＩ：
【化８】
2019526626.tif 000001
の構造を有し、
式中、ｎは３〜１９の範囲（両端の値を含む）の整数である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記カチオンがベンジルジメチルドデシルアンモニウムではない、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記カチオンが、ベンジルジメチルオクチルアンモニウム、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウム、およびベンジルジメチルステアリルアンモニウムからなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記複合体のオクタノール／水分配係数（Ｐｏ／ｗ）によって決定される前記複合体の疎水性が、前記高分子アニオンがナトリウムカチオンと複合体化した場合の前記高分子アニオンの疎水性と比較して、少なくとも１ログ単位（ＬｏｇＰｏ／ｗ）増加する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記複合体の疎水性が、前記高分子アニオンがナトリウムカチオンと複合体化した場合の前記高分子アニオンの疎水性と比較した場合、１〜５ログ単位（ＬｏｇＰｏ／ｗ）増加する、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記カチオンが、多孔度を増大させるかまたは角質層を除去するためのさらなる処置がない場合に角質層を横切るのに十分に前記高分子アニオンの疎水性を増大させる、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記高分子アニオンおよび前記カチオンのいずれか単独または両方が皮膚を刺激する、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
ナトリウムカチオンと複合体化した高分子アニオンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞傷害性と比較して実質的に同一である、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞に対する細胞傷害性を有する、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記複合体の電荷が中性である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記カチオンが、式Ｉ、
【化９】
2019526626.tif 000002
の構造を有し、
式中、
Ｑは窒素（Ｎ）またはリン（Ｐ）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルケニル、非置換アルケニル、置換アルキニル、非置換アルキニル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アミノ、非置換アミノ、置換アルキルアミノ、非置換アルキルアミノ、置換アルキルチオ、または非置換アルキルチオ、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の任意の対を独立して組み合わせて５員環および／または６員環を形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の任意の対の組み合わせから形成された前記５員環および／または６員環は、任意選択的に、さらなるヘテロ原子を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記カチオンが、セチルトリメチルアンモニウム、デシルトリメチルアンモニウム、ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、ミリスチルトリメチルアンモニウム、またはドデシルピリジニウムではない、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが、独立して、置換アルキルであり、ここで、前記置換アルキルが、置換アラルキルまたは非置換アラルキルである、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが、独立して、置換アルキルであり、ここで、前記置換アルキルが、置換アラルキルまたは非置換アラルキルであり、
但し、前記カチオンがベンジルジメチルドデシルアンモニウムではないことを条件とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
Ｒ１が、独立して、置換アルキルであり、ここで、前記置換アルキルが、置換アラルキルまたは非置換アラルキルであり、ここで、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が置換アルキルである場合、前記置換アルキルは、置換アラルキルまたは非置換アラルキルではないことを条件とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
Ｒ１が、独立して、置換アルキルであり、ここで、前記置換アルキルが、置換アラルキルまたは非置換アラルキルであり、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、および／またはＲ４が置換アルキルである場合、前記置換アルキルは、置換アラルキルまたは非置換アラルキルではないことを条件とし、
但し、前記カチオンはベンジルジメチルドデシルアンモニウムではないことを条件とする、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
１つまたは複数の皮膚状態を処置するための医薬調製物であって、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の組成物を含む、医薬調製物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
組成物は、皮膚の１つまたは複数の状態（審美上の状態または疾患状態が含まれる）を処置するのに有用である。審美上の状態は、皺、老人斑（肝斑）、瘢痕、およびざ瘡などを含む。病状には、炎症性、感染性、自己免疫性、アレルギー性、新生物性、および他の慢性、後天性、または急性の皮膚疾患が含まれる。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
高分子アニオン、および
カチオン；
を含む複合体を含む高分子の経皮送達のための組成物であって、
前記複合体が皮膚に対して非刺激性であり、
前記組成物が皮膚への局所適用に適した形態である、組成物。
（項目２）
前記組成物が室温および標準圧力で液体である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記高分子アニオンおよび前記カチオンが、０．５：１、１：１、または２：１の電荷比で存在する、項目１または項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記高分子アニオンが、核酸、ペプチド、タンパク質、およびポリサッカリドからなる群から選択される高分子である、項目１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目５）
前記高分子アニオンが核酸である、項目１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）
前記高分子アニオンが、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、および低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）からなる群から選択されるＲＮＡ干渉分子であり、好ましくは、前記高分子アニオンがｓｉＲＮＡである、項目１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
前記高分子アニオンが二本鎖ｓｉＲＮＡであり、ここで、各鎖が２０〜２５ヌクレオチドの範囲の長さを有する、項目１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８）
前記高分子アニオンが二本鎖ｓｉＲＮＡであり、ここで、各鎖が２３ヌクレオチドの長さを有する、項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９）
前記高分子アニオンが二本鎖ｓｉＲＮＡであり、ここで、各鎖が２１ヌクレオチドの長さを有する、項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）
前記高分子アニオンがポリサッカリドである、項目１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）
前記ポリサッカリドが、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、アラビアゴム、蜂蜜、ヒドロキシプロピルデンプンホスファート、ムコ多糖、コンドロイチン、ペクチン、糖テンシド、海藻ポリサッカリド、トラガカント（ｔｒａｇａｎｔ）、キサンタンガム、ならびにその誘導体およびその組み合わせからなる群から選択され、好ましくは、前記ポリサッカリドがヒアルロン酸である、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記カチオンが、３個の炭素原子から２０個の炭素原子までの範囲の長さを有するアルキル鎖を含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
前記カチオンが６個の炭素原子から１６個の炭素原子までの範囲の長さを有するアルキル鎖を含む、項目１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
前記カチオンが、式ＩＩ：
【化８】
2019526626.tif 000003
の構造を有し、
式中、ｎは３〜１９の範囲（両端の値を含む）の整数である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１５）
前記カチオン性界面活性剤がベンジルジメチルドデシルアンモニウムではない、項目１４に記載の組成物。
（項目１６）
前記カチオンが、ベンジルジメチルオクチルアンモニウム、ベンジルジメチルテトラデシルアンモニウム、およびベンジルジメチルステアリルアンモニウムからなる群から選択されるカチオン性界面活性剤である、項目１４に記載の組成物。
（項目１７）
前記複合体のオクタノール／水分配係数（Ｐｏ／ｗ）によって決定される前記複合体の疎水性が、前記高分子アニオンがナトリウムカチオンと複合体化した場合の前記高分子アニオンの疎水性と比較して、少なくとも１ログ単位（ＬｏｇＰｏ／ｗ）増加する、項目１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１８）
前記複合体の疎水性が、前記高分子アニオンがナトリウムカチオンと複合体化した場合の前記高分子アニオンの疎水性と比較した場合、１〜５ログ単位（ＬｏｇＰｏ／ｗ）増加する、項目１７に記載の組成物。
（項目１９）
前記カチオンが、多孔度を増大させるかまたは角質層を除去するためのさらなる処置がない場合に角質層を横切るのに十分に前記高分子アニオンの疎水性を増大させる、項目１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２０）
前記高分子アニオンおよび前記カチオンのいずれか単独または両方が皮膚を刺激する、項目１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）
ナトリウムカチオンと複合体化した高分子アニオンのｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞傷害性と比較して実質的に同一である、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでの細胞に対する細胞傷害性を有する、項目１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２）
前記複合体の電荷が中性である、項目１〜２１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２３）
前記カチオンが、式Ｉ、
【化９】
2019526626.tif 000004
の構造を有し、
式中、
Ｑは窒素（Ｎ）またはリン（Ｐ）であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、独立して、存在しないか、水素、置換アルキル、非置換アルキル、置換アルケニル、非置換アルケニル、置換アルキニル、非置換アルキニル、置換アルコキシ、非置換アルコキシ、置換アミノ、非置換アミノ、置換アルキルアミノ、非置換アルキルアミノ、置換アルキルチオ、または非置換アルキルチオ、置換アリール、非置換アリール、置換ヘテロアリール、非置換ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、非置換Ｃ３〜Ｃ３０シクロアルキル、置換ヘテロシクリル、非置換ヘテロシクリルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の任意の対を独立して組み合わせて５員環および／または６員環を形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４の任意の対の組み合わせから形成された前記５員環および／または６員環は、任意選択的に、さらなるヘテロ原子を含む、項目１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２４）
前記カチオンが、セチルトリメチルアンモニウム、デシルトリメチルアンモニウム、ベンジルジメチルドデシルアンモニウム、ミリスチルトリメチルアンモニウム、またはドデシルピリジニウムではない、項目２３に記載の組成物。
（項目２５）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが、独立して、置換アルキルであり、ここで、前記置換アルキルが、置換アラルキルまたは非置換アラルキルである、項目２３に記載の組成物。
（項目２６）
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４のうちの少なくとも１つが、独立して、置換アルキルであり、ここで、前記置換アルキルが、置換アラルキルまたは非置換アラルキルであり、
但し、前記カチオンがベンジルジメチルドデシルアンモニウムではないことを条件とする、項目２３に記載の組成物。
（項目２７）
Ｒ１が、独立して、置換アルキルであり、ここで、前記置換アルキルが、置換アラルキルまたは非置換アラルキルであり、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が置換アルキルである場合、前記置換アルキルは、置換アラルキルまたは非置換アラルキルではないことを条件とする、項目２３に記載の組成物。
（項目２８）
Ｒ１が、独立して、置換アルキルであり、ここで、前記置換アルキルが、置換アラルキルまたは非置換アラルキルであり、
ここで、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が、独立して、置換アルキルまたは非置換アルキルであり、
但し、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４が置換アルキルである場合、前記置換アルキルは、置換アラルキルまたは非置換アラルキルではないことを条件とし、
但し、前記カチオン性界面活性剤はベンジルジメチルドデシルアンモニウムではないことを条件とする、項目２３に記載の組成物。
（項目２９）
１つまたは複数の皮膚状態の処置を必要とする被験体において１つまたは複数の皮膚状態を処置する方法であって、前記被験体の皮膚に有効量の項目１〜２８のいずれか１項に記載の組成物を局所投与する工程を含む、方法。
（項目３０）
前記組成物の局所投与工程の前、後、または同時に、
前記皮膚が、皮膚の多孔度を増加させるか、角質層の全部または一部を除去するか、角質層を介して前記複合体を押すか、そうでなければ、皮膚の１つまたは複数の層を介した前記組成物または複合体の輸送を補助するためのさらなる処置に供されない、項目２９に記載の方法。