【手続補正書】
【提出日】令和2年7月30日(2020.7.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある対象において認知症を治療する方法であって、
前記対象に非侵襲的刺激を投与して、前記対象の少なくとも１つの脳領域において、同期ガンマ振動を誘導して、前記対象における認知症を治療することを含む、前記方法。
【請求項２】
前記同期ガンマ振動が、周波数約３５Ｈｚ〜約４５Ｈｚを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記同期ガンマ振動が、周波数約４０Ｈｚを有する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象に前記非侵襲的刺激を投与して認知症を治療することが、前記同期ガンマ振動を細胞型特異的に誘導することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記対象に前記非侵襲的刺激を投与して認知症を治療することが、ファスト・スパイキング・パルブアルブミン（ＦＳ−ＰＶ）介在ニューロンの同期的活動化を誘導することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象に前記非侵襲的刺激を投与して認知症を治療することが、前記同期ガンマ振動を脳領域特異的に誘導することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記対象に前記非侵襲的刺激を投与して認知症を治療することが、海馬領域及び感覚野領域の少なくとも一方において同期的活動化を誘導することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記認知症が、アルツハイマー病、血管性認知症、前頭側頭認知症、レビー小体認知症、及び加齢関連認知低下のうちの少なくとも１つと関連する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記対象がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
その必要がある対象において認知症を治療する方法であって、
刺激放出装置を制御して、ガンマ振動で刺激を放出すること；及び
前記対象に前記刺激を非侵襲的に投与し、それによって前記対象の少なくとも１つの脳領域においてインビボで同期ガンマ振動を誘導して、前記対象における認知症を治療することを含む、前記方法。
【請求項１１】
前記刺激の前記ガンマ振動が、周波数約３５Ｈｚ〜約４５Ｈｚを有する、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記刺激の前記ガンマ振動が、周波数約４０Ｈｚを有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記刺激放出装置が、触覚装置、発光装置、及び放音装置のうちの少なくとも１つである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
それを必要とする対象において認知症を治療する方法であって、
前記対象にガンマ振動で少なくとも１つの刺激を投与して、前記対象の少なくとも１つの脳領域におけるアミロイドβ（Ａβ）ペプチド量を維持又は低減し、それによって前記対象における認知症を治療することを含む、前記方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの刺激を投与して認知症を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域においてＡβペプチドの生産を低減することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの刺激を投与して認知症を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域においてアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＣ末端断片（ＣＴＦ）及びＮ末端断片（ＮＴＦ）の少なくとも一方の量を低減することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記少なくとも１つの刺激を投与して認知症を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域においてβセクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）及びγセクレターゼの少なくとも一方によるＡＰＰのＣＴＦ及びＮＴＦへの切断を低減することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの刺激を投与して認知症を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域においてエンドソームの数を低減することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの刺激を投与して認知症を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域においてＡβペプチドのクリアランスを促進することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの刺激を投与して認知症を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域においてミクログリアによるＡβペプチドの取り込みを増大することを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要とする対象においてアルツハイマー病を治療する方法であって、
記対象の少なくとも１つの脳領域において、同期ガンマ振動を誘導することを含み、
前記同期ガンマ振動を誘導することが、前記対象に周波数約３５Ｈｚ〜約４５Ｈｚを有する視覚又は聴覚信号を非侵襲的に送出して、アルツハイマー病を治療することを含む、前記方法。
【請求項２２】
前記同期ガンマ振動が、周波数約４０Ｈｚを有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記同期ガンマ振動を細胞型特異的に誘導することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、ファスト・スパイキング・パルブアルブミン（ＦＳ−ＰＶ）介在ニューロンの同期的活動化を誘導することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記同期ガンマ振動を脳領域特異的に誘導することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、海馬領域及び感覚野領域の少なくとも一方における同期的活動化を誘導することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記感覚野領域が、視覚野又は聴覚野を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記対象が、ヒトである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記対象の少なくとも１つの脳領域におけるアミロイドβ（Ａβ）ペプチド量を維持及び低減することを含み、かつ前記Ａβペプチドが、アイソフォームＡβ１−４０ペプチド及びアイソフォームＡβ１−４２ペプチドの少なくとも一方を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
前記Ａβペプチドが、可溶性Ａβペプチド及び不溶性Ａβペプチドの少なくとも一方を含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域においてＡβペプチドの産生を低減することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３２】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域においてアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のＣ末端断片（ＣＴＦ）及びＮ末端断片（ＮＴＦ）の少なくとも一方の量を低減することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域において、βセクレターゼ１（ＢＡＣＥ１）及びγセクレターゼの少なくとも一方によるＡＰＰのＣＴＦ及びＮＴＦへの切断を低減することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域におけるエンドソームの数を低減することを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記エンドソームが、初期エンドソーム抗原１（ＥＥＡ１）及びＲＡＢ５Ａ遺伝子（Ｒａｂ５）がコードするＲａｓ関連タンパク質の少なくとも一方に対して陽性である、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域におけるＡβペプチドのクリアランスを促進することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３７】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域において、ミクログリアによるＡβペプチドの取り込みを増大することを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記対象の前記少なくとも１つの脳領域において前記ミクログリア細胞の前記活性に関与する少なくとも１つの差次的に発現される遺伝子を上方制御することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項３９】
前記少なくとも１つの差次的に発現される遺伝子が、Ｎｒ４ａ１、Ａｒｃ、Ｎｐａｓ４、Ｃｄ６８、Ｂ２ｍ、Ｂｓｒ２、Ｉｃａｍ１、Ｌｙｚ２、Ｉｒｆ７、Ｓｐｐ１、Ｃｓｆ１ｒ、及びＣｓｆ２ｒａのうちの少なくとも１つを含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記対象の少なくとも１つの脳領域における、ミクログリア細胞数を増大すること、神経保護状態と一致する前記ミクログリア細胞における形態学的変化を誘導すること、又は前記ミクログリア細胞の活性を促進することを含み、前記神経保護状態と一致する前記ミクログリア細胞における前記形態学的変化が、細胞体のサイズの増加及び過程の長さの減少の少なくとも一方を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項４１】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出することが、
前記対象を複数の光パルスで刺激し、それにより前記対象の視覚野に同期ガンマ振動を誘導すること；又は前記対象を複数の音パルスで刺激し、それにより前記対象の海馬及び／又は聴覚野に前記同期ガンマ振動を誘導することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出することが、前記視覚又は聴覚信号を約１時間送出することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項４３】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出することが、前記視覚又は聴覚信号をある期間にわたって少なくとも１日１回繰り返し送出することを含み、前記期間が、２日、３日、４日、５日、６日、１週間、２週間、３週間、及び１か月のうちの少なくとも１つである、請求項２１に記載の方法。
【請求項４４】
それを必要とする対象においてアルツハイマー病を治療する方法であって、
前記対象に、刺激放出装置を介して周波数約３５Ｈｚ〜約４５Ｈｚを有する視覚又は聴覚信号を非侵襲的に送出することにより、前記対象の少なくとも１つの脳領域に同期ガンマ振動を誘導して、アルツハイマー病を治療することを含む、前記方法。
【請求項４５】
前記刺激放出装置が、触覚装置、発光装置、及び放音装置のうちの少なくとも１つである、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記刺激放出装置が、発光装置、及び放音装置のうちの少なくとも１つであり、
前記発光装置が、前記対象の少なくとも一方の目に対する周囲光を低減するための光閉塞装置を含み、前記光閉塞装置が、前記対象の前記少なくとも一方の目に前記視覚信号を放出して、前記対象の視覚野及び海馬の少なくとも１つに同期ガンマ振動を誘導するための発光ユニットを含み、かつ
前記放音装置が、前記対象の少なくとも一方の耳に対する周囲騒音を低減するための雑音消去装置を含み、前記雑音消去装置が、前記対象の前記少なくとも一方の耳に聴覚信号を放出し、前記対象の聴覚野及び海馬の少なくとも１つに同期ガンマ振動を誘導するためのスピーカーユニットを含む、
請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、前記対象の少なくとも１つの脳領域におけるタウリン酸化を低減することを含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項４８】
前記対象に前記視覚又は聴覚信号を送出してアルツハイマー病を治療することが、
a)前記対象の少なくとも１つの脳領域におけるアミロイドβ（Ａβ）ペプチド量を維持又は低減すること；
ｂ）前記対象の少なくとも１つの脳領域における、ミクログリア細胞数を増大すること；神経保護状態と一致する前記ミクログリア細胞の形態学的変化を誘導すること；及び前記ミクログリア細胞の活性を促進すること；及び
ｃ）前記対象の少なくとも１つの脳領域におけるタウリン酸化を低減すること
の１又は２以上を含む、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
Ａ）対象に周波数約３５Ｈｚ〜約４５Ｈｚを有する非侵襲的刺激を投与して、前記対象の少なくとも１つの脳領域において、同期ガンマ振動を誘導すること、
を含む方法。
【請求項５０】
前記同期ガンマ振動が、周波数約４０Ｈｚを有する、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象が、ヒトである、請求項４９に記載の方法。
【請求項５２】
Ａ）が、前記対象に前記非侵襲的刺激を投与して、前記対象の少なくとも１つの脳領域において、同期ガンマ振動を誘導することを介して、前記対象における認知機能を改善することを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５３】
Ａ）が、前記対象に前記非侵襲的刺激を投与して、前記対象の少なくとも１つの脳領域において、同期ガンマ振動を誘導することを介して、前記対象における記憶の連合を維持又は強化することを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５４】
Ａ）が、前記対象に前記非侵襲的刺激を投与して、前記対象の少なくとも１つの脳領域において、同期ガンマ振動を誘導することを介して、前記対象における認識の柔軟性を維持又は強化することを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５５】
Ａ）が、前記対象に前記非侵襲的刺激を投与して、前記対象の少なくとも１つの脳領域において、同期ガンマ振動を誘導することを介して、前記対象における不安を低減することを含む、請求項４９に記載の方法。
【請求項５６】
周波数約３５Ｈｚ〜約４５Ｈｚを有する信号を生成する、信号生成器；及び
前記信号生成器に結合され、前記信号生成器により生成された前記信号に基づき、対象に刺激を非侵襲的に投与して、前記刺激に応答して前記対象の少なくとも１つの脳領域において同期ガンマ振動を誘導する、放出体
を含む、装置。
【請求項５７】
前記放出体が、発光体である、請求項５６に記載の装置。
【請求項５８】
前記発光体が、光ファイバー系放出体及び固体放出体からなる群から選択される、請求項５７に記載の装置。
【請求項５９】
前記発光体が、固体放出体であり、少なくとも１つの発光ダイオード（ＬＥＤ）を含む、請求項５８に記載の装置。
【請求項６０】
前記放出体が、表示画面を含む、請求項５７に記載の装置。
【請求項６１】
前記放出体が、放音体である、請求項５６に記載の装置。
【請求項６２】
前記刺激が、聴覚クリック・トレインである、請求項６１に記載の装置。
【請求項６３】
前記放出体が、触覚放出体であり、前記刺激が、触覚刺激である、請求項５６に記載の装置。
【請求項６４】
Ａ）装置の使用中に対象に非侵襲的な刺激を投与する前記装置を提供すること、を含む方法であって、前記非侵襲的な刺激が、周波数約３５Ｈｚ〜約４５Ｈｚを有し、前記対象の少なくとも１つの脳領域において同期ガンマ振動を誘導する、前記方法。
【請求項６５】
前記装置が、
信号を生成する信号生成器；及び
前記信号生成器に結合され、前記信号生成器により生成された前記信号に基づき、対象に前記非侵襲的刺激を非侵襲的に投与して、前記対象の少なくとも１つの脳領域において同期ガンマ振動を誘導する、放出体；
を含む、請求項６４に記載の方法。
【請求項６６】
前記放出体が、発光体である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記発光体が、光ファイバー系放出体及び固体放出体からなる群から選択される、請求項６６に記載の方法。
【請求項６８】
前記発光体が、固体放出体であり、少なくとも１つの発光ダイオード（ＬＥＤ）
を含む、請求項６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記放出体が、表示画面を含む、請求項６５に記載の方法。
【請求項７０】
前記放出体が、放音体である、請求項６５に記載の方法。
【請求項７１】
前記刺激が、聴覚クリック・トレインである、請求項７０に記載の方法。
【請求項７２】
前記刺激が、触覚刺激である、請求項６４に記載の方法。
【請求項７３】
Ａ）前記対象の少なくとも１つの脳領域において同期ガンマ振動が誘導されるように、放出体を制御して、対象を、前記放出体から生成され、周波数約３５Ｈｚ〜約４５Ｈｚを有する非侵襲的刺激に曝露することを含む、方法。
【請求項７４】
前記放出体が、発光体であり、Ａ）が、
前記発光体を制御して、前記対象を前記非侵襲的刺激としての光刺激に曝露することを含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７５】
前記放出体が、放音体であり、Ａ）が、
前記放音体を制御して、前記対象を前記非侵襲的刺激としての音刺激に曝露することを含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７６】
前記放出体が、触覚放出体であり、Ａ）が、
前記触覚放出体を制御して、前記対象を前記非侵襲的刺激としての触覚刺激に曝露することを含む、請求項７３に記載の方法。
【請求項７７】
Ａ）が、１又は２以上のコンピュータ実行可能な指示を実行して、前記放出体を制御することを含む、請求項７３に記載の方法。