(57)【要約】  本発明はＮ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体、およびそれらの医薬品としての使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩：
【化１】
2012510494.tif 000192
［式中、
Ｈｅｔは、ピリジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、またはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく； 
Ｒ１ は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＳＯ２、Ｃ３−８シクロアルキルＳＯ２、Ｃ３−８シクロアルキルＣＨ２ＳＯ２、フェニル、または、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、もしくは３個の原子を含む５もしくは６員環ヘテロシクリル基であって、ここで、フェニルまたはヘテロシクリル基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、またはシアノにより置換されていてもよく；
Ｒ２ は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、フェニル、または、Ｎ、Ｏ、もしくはＳから選択される１、２、もしくは３個の原子を含む５もしくは６員環ヘテロシクリル基であって、ここで、フェニルまたはヘテロシクリル基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、またはシアノにより置換されていてもよく；
Ｒ３ は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、またはシアノであり；
ｍは、０または１であり；および
ｎは、０または１である］。
【請求項２】
Ｈｅｔが、ハロＣ１−４アルキルにより置換される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項３】
Ｈｅｔが、トリフルオロメチルにより置換される、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４】
Ｈｅｔが、ピリジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
Ｈｅｔが、ピリミジニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項６】
Ｈｅｔが、トリフルオロメチルまたはシアノにより置換されるピリジニルである、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項７】
ｍが０であり、かつ、ｎが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項８】
ｍが１であり、かつ、ｎが０である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、ＣＨ３である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フェニル、ピリミジニル、 オキサジアゾリル、 オキサゾリル、 イソオキサゾリル、 チアゾリル、 トリアゾリル、 イミダゾリル、 ピラゾリニル、 ピリダジニル、 ピラジニル、またはピリジニルである、請求項１〜６、８または９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、ピリミジニルである、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１２】
Ｈｅｔがトリフルオロメチルにより置換されるピリジニルであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ２がピリミジニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
Ｈｅｔがトリフルオロメチルにより置換されるピラジニルであり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ｒ１がＣＨ３であり、かつ、Ｒ２がピリミジニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
下記からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩：
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（５−エチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
６−｛［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−４、６−ジメチル−２−ピリミジンアミン、
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（４、５−ジメチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６、６’−ジメチル−２、３’−ビピリジン−２’−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（｛６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−ピリダジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６’−メチル−２、３’−ビピリジン−２’−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピラジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−２−ピリリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１イミジニル）−２−ｐ．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６−メチル−３、３’−ビピリジン−２−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−４−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリミジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（｛６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（１、３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（４、５−ジメチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（｛６−メチル−３−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
６−｛［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；
３−フルオロ−Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−メチル−６−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−２−ピラジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（３、６’−ジメチル−２、３’−ビピリジン−２’−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［５−メチル−６−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−５−メチル−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン；
５、６−ジメチル−Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−２−ピラジンアミン；および
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン。
【請求項１５】
治療に使用するための請求項１〜１４のいずれか一項で定義される化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１６】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療に用いるための、請求項１〜１４のいずれか一項で定義される化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１７】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項１６に記載の化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１８】
疾患または障害が、睡眠障害である、請求項１７に記載の化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項１９】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）等の睡眠異常；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）等の睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害関連不眠症（３０７．４２）および他の精神障害関連過眠症（３０７．４４）等の他の精神障害関連睡眠障害；一般的病状による睡眠障害、特に、神経障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心肺疾患等の疾患関連睡眠障害；並びに不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型のサブタイプを含む物質誘発睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項１８に記載の化合物、または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【請求項２０】
ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療に用いるための薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか一項で定義される化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩の使用。
【請求項２１】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
疾患または障害が、睡眠障害である、請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）等の睡眠異常；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）等の睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害関連不眠症（３０７．４２）および他の精神障害関連過眠症（３０７．４４）等の他の精神障害関連睡眠障害；一般的病状による睡眠障害、特に、神経障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心肺疾患等の疾患関連睡眠障害；並びに不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型のサブタイプを含む物質誘発睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群から選択される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
患者におけるヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要とされる疾患または障害の治療方法であって、それを必要とする患者に、有効量の請求項１〜１４のいずれか一項で定義される化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩を投与することを含んでなる、方法。
【請求項２５】
疾患または障害が、睡眠障害、うつ病もしくは気分障害、不安障害、物質関連障害、または摂食障害である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
疾患または障害が、睡眠障害である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
睡眠障害が、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）等の睡眠異常；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）等の睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害関連不眠症（３０７．４２）および他の精神障害関連過眠症（３０７．４４）等の他の精神障害関連睡眠障害；一般的病状による睡眠障害、特に、神経障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心肺疾患等の疾患関連睡眠障害；並びに不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型のサブタイプを含む物質誘発睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ａ）請求項１〜１１のいずれか一項で定義される化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩と、ｂ）１以上の薬学的に許容可能なキャリアとを含んでなる、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、  Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体およびその医薬品としての使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの医学的に重要な生物学的課程がＧタンパク質、および／または第二のメッセンジャーを含む信号変換経路関連タンパク質により媒介されている。
ヒト７−膜透過型Ｇタンパク質結合神経ペプチド受容体、オレキシン１（ＨＦＧＡＮ７２）、をコードしたポリペプチドおよびポリヌクレオチドは特定されており、EP875565、 EP875566、およびWO 96/34877で開示されている。第二の神経ペプチド受容体、オレキシン２（ＨＦＧＡＮＰ）をコードしたポリペプチドおよびポリヌクレオチドは特定され、EP893498で開示されている。
オレキシン１受容体、例えば、オレキシンＡ（Ｌｉｇ７２Ａ）のリガンドであるポリペプチドをコードしているポリペプチド、およびポリヌクレオチドは、 EP849361で開示されている。
オレキシンリガンドと受容体システムは、発見以来十分特性解明がなされてきた（例えば、Sakurai、 T. et al (1998) Cell、 92 pp 573 to 585; Smart et al (1999) British Journal of Pharmacology 128 pp 1 to 3; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458; Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181; Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87)を参照）。これらの研究から、オレキシンおよびオレキシン受容体は、後述の通り、哺乳類動物の多くの重要な生理学的役割を果たし、種々の疾患や障害に対する治療的処置開発の可能性を広げることが明らかになった。
【０００３】
実験により、リガンドオレキシンＡの中枢投与により、４時間の間の自由摂取ネズミの食料摂取量が刺激されることが明らかになった。この摂取量増加は、 賦形剤だけを受けた対照ネズミよりも約４倍多かった。これらのデータから、オレキシンＡは食欲の内在性調節剤になる可能性があることを示唆している（Sakurai、 T. et al (1998) Cell、 92 pp 573 to 585; Peyron et al (1998) J. Neurosciences 18 pp 9996 to 10015; Willie et al (2001) Ann. Rev. Neurosciences 24 pp 429 to 458)）。従って、オレキシンＡ受容体のアンタゴニストは肥満症や糖尿病の治療に有効である可能性がある。この裏付けとして、オレキシン受容体アンタゴニストSB334867がネズミの嗜好性に基づく摂食を減らし（White et al (2005) Peptides 26 pp 2231 to 2238）、また、高脂肪性ペレットの自己投与を弱める（Nair et al (2008) British Journal of Pharmacology、 published online 28 January 2008）可能性が明らかになった。
【０００４】
肥満症や摂食障害の新しい治療法の研究が重要な課題となっている。ＷＨＯの定義によれば、西欧風社会では、３９例の試験の被験者の平均３５％が体重超過で、さらに２２％が医学的に肥満である。米国の全医療費の５．７％が肥満の帰結であると推定されている。２型糖尿病患者の約８５％が肥満体である。ダイエットと運動は全糖尿病に有効である。診断された糖尿病の発症率は、西側諸国では、典型的には５％で、同じ程度の数の診断未確定者がいると推定されている。肥満症と２型糖尿病の発症率は増加しており、効果がないか、心臓血管系作用を含む毒性リスクがあるかのいずれかの現在の治療法の不備を示している。スルホニル尿素、またはインシュリンを使った糖尿病の治療は、低血糖症を引き起こし、一方、メトホルミンは、消化管副作用を引き起こす。２型糖尿病の治療薬でこの病気の長期的合併症を減らせた事例は今までなかった。インシュリン増感剤は多くの糖尿病に有効であると思われるが、これには抗肥満作用はない。
【０００５】
食物摂取時の役割と同じく、オレキシンシステムは睡眠と覚醒に関係している。ネズミの睡眠／脳波では、正常睡眠期間の始めに投与した場合、オレキシン受容体のアゴニストであるオレキシンＡの中枢投与によって、逆説睡眠（レム睡眠）の減少と徐波睡眠２を大きく犠牲にして用量依存性の覚醒状態が多くなることが明らかになった（(Hagan et al (1999) Proc.Natl.Acad.Sci. 96 pp 10911 to 10916)）。睡眠と覚醒におけるオレキシンシステムの役割は、現在十分に確証されている（Sakurai (2007) Nature Reviews Neuroscience 8 pp 171 to 181; Ohno and Sakurai (2008) Front. Neuroendocrinology 29 pp 70 to 87; Chemelli et al (1999) Cell 98 pp 437 to 451; Lee et al (2005) J. Neuroscience 25 pp 6716 to 6720; Piper et al (2000) European J Neuroscience 12 pp 726-730 and Smart and Jerman (2002) Pharmacology and Therapeutics 94 pp 51 to 61）。そのため、、オレキシン受容体のアンタゴニストは不眠症を含む睡眠障害の治療に有用となる可能性がある。このことは、例えば、ＳＢ３３４８６７のような、ネズミ（例えば、Smith et al (2003) Neuroscience Letters 341 pp 256 to 258を参照）、またさらに最近のイヌおよびヒト（Brisbare-Roch et al (2007) Nature Medicine 13(2) pp 150 to 155）におけるオレキシン受容体アンタゴニストの研究により、裏付けられている。
【０００６】
さらに、最近の研究で、麻薬の常用や薬物乱用等の報酬探求行動に関連した疾患のようなモチベーション障害の治療におけるオレキシンアンタゴニストの役割が示唆されている（Borgland et al (2006) Neuron 49(4) pp 589-601; Boutrel et al (2005) Proc.Natl.Acad.Sci. 102(52) pp 19168 to 19173; Harris et al (2005) Nature 437 pp 556 to 559）。
国際特許出願：WO99/09024、 WO99/58533、 WO00/47577およびWO00/47580でフェニル尿素誘導体、およびWO00/47576でキノリニルシンアミド誘導体が、オレキシン受容体アンタゴニストとして開示されている。
WO01/96302、 WO02/44172、 WO02/89800、 WO03/002559、 WO03/002561、 WO03/032991、 WO03/037847、 WO03/041711、 WO08/038251、 WO09/003993、 WO09/003997およびWO09/124956のすべてで環状アミン誘導体が開示されている。
【０００７】
WO08/038251には、オレキシンアンタゴニストとして、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサンが開示されている。現在、我々は、Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体が、例えば、高い効力、良好な脳透過性、および良い生物学的利用能を含む有益な特性を有することが分かっている。この性質によって、Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（２−ピリジニルカルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−２−ヘテロアリールアミン誘導体が、２型（インシュリン非依存）糖尿病患者、睡眠障害、不安症、鬱病、統合失調症、薬物依存症、または強迫行為を含む肥満に対する予防または治療のための潜在的医薬品として非常に魅力的になっている。さらに、これらの化合物は、脳卒中、特に、虚血性脳卒中、または出血性脳卒中の治療に有用であり、および／または、嘔吐反応の抑止、すなわち、悪心と嘔吐の治療に有用である。
【０００８】
従って、本発明は式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容可能なこれらの塩：
【化１】
2012510494.tif 000002
［式中、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、およびシアノからなる群から独立に選択される１、２、または３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＳＯ２、Ｃ３−８シクロアルキルＳＯ２、Ｃ３−８シクロアルキルＣＨ２ＳＯ２、フェニル、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２、もしくは３個の原子を含む５もしくは６員環ヘテロシクリル基であって、ここで、フェニルまたはヘテロシクリル基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、またはシアノにより置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、フェニル、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２、もしくは３個の原子を含む５もしくは６員環ヘテロシクリル基であって、ここで、フェニルまたはヘテロシクリル基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、またはシアノにより置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、またはシアノであり；
ｍは０または１であり；および
ｎは０または１である］
を提供する。
【０００９】
一実施形態では、
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルからなる群より選択されるヘテロアリール基であり、前記ヘテロアリール基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、およびシアノからなる群より独立に選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキルＳＯ２、Ｃ３−８シクロアルキルＳＯ２、Ｃ３−８シクロアルキルＣＨ２ＳＯ２、フェニル、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２、もしくは３個の原子を含む５もしくは６員環ヘテロシクリル基であって、ここで、フェニルまたはヘテロシクリル基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、またはシアノから選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、シアノ、フェニル、または、Ｎ、ＯもしくはＳから選択される１、２、もしくは３個の原子を含む５もしくは６員環ヘテロシクリル基であって、ここで、フェニルまたはヘテロシクリル基は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、またはシアノから選択される１つまたは２つの置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、ハロ、Ｃ１−４アルコキシ、ハロＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルコキシ、またはシアノであり；
ｍは０または１であり；および
ｎは０または１である；
化合物、または、薬学的に許容可能なこれらの塩を提供する。
【００１０】
一実施形態では、Ｈｅｔは、ハロＣ１−４アルキルで置換されている。
一実施形態では、Ｈｅｔは、トリフルオロメチルで置換されている。
一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリジニルである。
一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリダジニルである。
一実施形態では、Ｈｅｔは、ピラジニルである。
一実施形態では、Ｈｅｔは、ピリミジニルである。
別の実施形態では、Ｈｅｔは、トリフルオロメチルまたはシアノで置換されたピリジニルである
別の実施形態では、Ｈｅｔは、１つまたは２つのＣＨ３基で置換されたピリミジニルである。
一実施形態では、ｍとｎが両方とも０である。
一実施形態では、ｍが１で、ｎが０である。
一実施形態では、Ｒ１はＣＨ３である。
別の実施形態では、Ｒ１はＣＨ３で、ｍとｎが両方とも０である。
一実施形態では、Ｒ２はメトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。
別の実施形態では、Ｒ２はフェニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピラジニルまたはピリジニルである。
さらなる実施形態ではＲ２はフルオロで置換されたフェニルである。
またさらなる実施形態では、Ｒ２はメチルで置換されたオキサジアゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
またさらなる実施形態では、Ｒ２はエチルで置換されたオキサジアゾリル、オキサゾリルまたはチアゾリルである。
一実施形態では、ｍが１で、ｎが０、Ｒ１がＣＨ３、およびＲ２がメトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。
一実施形態では、Ｈｅｔがピリジニル、ｍが１、ｎが０、Ｒ１がＣＨ３、Ｒ２がメトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。
別の実施形態では、Ｈｅｔがトリフルオロメチル、またはシアノで置換されたピリジニル、ｍが１、ｎが０、Ｒ１がＣＨ３、Ｒ２がメトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。
一実施形態では、Ｈｅｔがピリミジニル、ｍが１、ｎが０、Ｒ１がＣＨ３、Ｒ２がメトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。
別の実施形態では、Ｈｅｔが１つ又は２つのメチル基により置換されたピリミジニル、ｍが１、ｎが０、Ｒ１がＣＨ３、Ｒ２がメトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。
一実施形態では、Ｈｅｔがトリフルオロメチルで置換されたピリジニル、ｍが１、ｎが０、Ｒ１がＣＨ３、Ｒ２がピリミジニルである。
一実施形態では、Ｈｅｔがトリフルオロメチルで置換されたピラジニル、ｍが１、ｎが０、Ｒ１がＣＨ３、Ｒ２がピリミジニルであるか、または薬学的に許容可能なこれらの塩である。
【００１１】
一実施形態では、本発明は、下記からなる群から選択された式（Ｉ）の化合物を提供する：
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６−メチル−３−フェニル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（５−エチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
６−｛［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−４、６−ジメチル−２−ピリミジンアミン、
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（４、５−ジメチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６、６’−ジメチル−２、３’−ビピリジン−２’−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（｛６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−２−ピリジニル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−ピリダジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６’−メチル−２、３’−ビピリジン−２’−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピラジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−２−ピリリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１イミジニル）−２−ｐ．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６−メチル−３、３’−ビピリジン−２−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−４−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリミジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（｛６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−ピリジニル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（１、３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（４、５−ジメチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（｛６−メチル−３−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ピリジニル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
６−｛［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル；
３−フルオロ−Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−メチル−６−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−６−（トリフルオロメチル）−２−ピラジンアミン；
Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（３、６’−ジメチル−２、３’−ビピリジン−２’−イル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［５−メチル−６−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン；
Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−５−メチル−２−ピリジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン；
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン；
５、６−ジメチル−Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−２−ピラジンアミン；および
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン；
または薬学的に許容可能なこれらの塩。
【００１２】
Ｈｅｔ基（ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル）が、アミノメチルリンカーとの間で、このリンカー中の窒素原子と前記ピリジニル、 ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニル環の任意の炭素原子、または適切な窒素原子の間の結合によって結合していてもよい。Ｈｅｔ基がリンカー中の窒素原子とＨｅｔ基環中の炭素原子の間の結合によりリンカーと結合するのが好ましい。
Ｒ１またはＲ２がヘテロ環式基の場合、Ｎ、ＯまたはＳから選択された１、２または３原子を含む５または６員環ヘテロシクリル基であってもよい。このようなヘテロ環式基の例としては、ピリミジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピラジニル、またはピリジニルが含まれる。
Ｒ１またはＲ２がヘテロ環式基の場合、前記基はピリジル環と、前記ピリジル環の炭素原子と炭素またはヘテロ間環式基の適切なヘテロ原子との間の結合により、結合していてもよい。例えば、Ｒ２がトリアゾリル基である場合には、ピリジル環への結合は、ピリジル感の炭素原子と、トリアゾリル基の、ａ）２つの炭素の内の１つ、または、ｂ）３つの窒素原子の内の１つとの間の結合によるものであってもよい。
化合物がＣ１−４アルキル基を含む場合、単独であれ、Ｃ１−４アルコキシ等のより大きな基の一部であれ、アルキル基は直鎖、分岐、または環状、あるいはこれらの組み合わせのいずれであってもよい。
Ｃ１−４アルキルの例には、メチルまたはエチルがある。
ハロＣ１−４アルキルの例には、トリフルオロメチル（すなわち、−ＣＦ３）が含まれる。
Ｃ１−４アルコキシの例には、メトキシ、エトキシが含まれる。
ハロＣ１−４アルコキシの例には、トリフルオロメトキシ（すなわち、−ＯＣＦ３）が含まれる。
ハロゲンまたは「ハロ」（例えば、ハロＣ１−４アルキルのように使われる場合）はフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを意味する。本発明は、本明細書で前に詳述した基と置換基の全組み合わせを包含するものと理解されるべきである。
【００１３】
医薬としての利用には、式（Ｉ）の化合物の塩は薬学的に許容される必要があることは理解されたい。薬学的に許容される適切な塩は当業者には明らかである。薬学的に許容される塩には、Berge、 Bighley and Monkhouse J.Pharm.Sci (1977) 66、 pp 1-19に記載されたものが含まれる。このような薬学的に許容される塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、 硝酸またはリン酸、等の無機酸の塩、および コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸、等の有機酸の塩が含まれる。シュウ酸塩、ギ酸塩、等の他の塩も、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に使用可能であり、これは本発明の別の態様となる。
【００１４】
式（Ｉ）の特定の化合物は、等価またはそれ以上の酸と酸付加塩を形成可能である。可能なすべての化学量論的および化学非量論的形式が本発明の範囲に含まれる。
式（Ｉ）の化合物は結晶の形態または非晶質の形態で調製され、結晶の形態の場合は、例えば、水和物のような溶媒和物も任意に選択可能である。本発明の範囲には、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）並びに可変量の溶媒（例えば、水）を含む化合物が含まれる。
【００１５】
本明細書で使われる「薬学的に許容可能な誘導体」には、任意の薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物のエステルまたはこのエステルの塩が含まれ、被験者に投与された場合式（Ｉ）の化合物または活性代謝物やその残渣を（直接、または間接的に）供給できる。
【００１６】
式（Ｉ）の化合物の不斉中心はトランス（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）配置になっている。本発明は、任意の互変異性型またはそれらの混合物も包含する。
【００１７】
また、本発明の対象には、１つまたは多数の原子が、天然に最もよく認められる原子量と原子番号とは異なる原子量と原子番号を有する原子と置換されているという事実のほかは、式（Ｉ）で列挙されるものと同等な同位体標識化合物も含まれる。本発明の化合物に組み込まれる同位体の例としては、、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉ、または １２５Ｉ、等の水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、ヨウ素、および塩素がある。
【００１８】
前述の同位体、および／または、他の原子の他の同位体を含む本発明の化合物および前記化合物の薬学的に許容可能な塩は、本発明の範囲に含まれる。本発明の、例えば、３Ｈや１４Ｃ等の放射性同位体を組み込んで、同位体で標識した化合物は、薬剤、および／または、基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素１４、すなわち１４Ｃ同位体は、調製が簡単で検出しやすいため好ましい。１１Ｃと１８Ｆは特にＰＥＴ（ポジトロンＣＴ）に有用である。式（Ｉ）の化合物は医薬組成物として使用することが意図されているため、実質的に純粋な状態で提供されるのが好ましく、例えば、少なくとも６０％純度、より好適には少なくとも７５％純度、そして好ましくは少なくとも８５％純度、特別には少なくとも９８％純度（％は重量ベースに対する重量で）である。不純な化合物の製剤は、より純粋な形態の医薬組成物調製のために使用可能である。
本発明のさらなる態様に従って、式（Ｉ）の化合物およびその誘導体の調製法が提供される。次のスキームにより、本発明の化合物の一部の合成経路について詳細に説明する。次のスキームでは、反応基を保護基により保護し、また十分確立された方法に従って脱保護することができる。
【００１９】
スキーム
本発明のさらなる態様に従って、式（Ｉ）の化合物およびその塩の調製法が提供される。次のスキームは、本発明の化合物を合成するために使うことができる合成スキームの例である。
スキーム１
【化２】
2012510494.tif 000003
スキーム２
【化３】
2012510494.tif 000004
スキーム３
【化４】
2012510494.tif 000005
スキームで、Ｈｅｔ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｍ、およびｎは式（Ｉ）で与えられた意味を有する。
【００２０】
本発明の特定の化合物は、標準的化学手法により本発明の他の化合物に転換可能であることは、当業者には理解されるであろう。
スキームに使われる出発物質は、市販品として入手可能であり、文献に記載されており、また既知の方法により合成できる。（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンタン酸および１−（１、１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ）−３、６−ジヒドロ−１、２（２Ｈ）−ピリジンジカルボン酸の両方はＡｌｄｒｉｃｈ社 (それぞれProduct Number 285013および670286)から入手可能である。
薬学的に許容可能な塩は、従来の方法で、適切な酸または酸誘導体と反応させることにより合成できる。
本発明は、人間医学または獣医学での使用を目的とした式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
【００２１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ヒトオレキシン受容体のアンタゴニストが必要な疾患や障害の治療および予防に有用であると思われる。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）、等の睡眠異常；悪夢障害（３０７．４７）、夜驚症（３０７．４６）、夢遊病（３０７．４６）および他に分類されない睡眠時随伴症（３０７．４７）、等の睡眠時随伴症のような原発性睡眠障害；他の精神障害関連不眠症（３０７．４２）および他の精神障害関連過眠症（３０７．４４）、等の他の精神生涯関連睡眠障害；一般的病状による睡眠障害、特に、神経障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心肺疾患、等の疾患関連睡眠障害；並びに不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型のサブタイプを含む物質誘発睡眠障害；睡眠時無呼吸および時差ぼけ症候群からなる群より選択される睡眠障害の治療および予防に有用であると思われる。
【００２２】
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、原発性不眠症（３０７．４２）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）および他に分類されない睡眠異常（３０７．４７）、他の精神障害関連不眠症（３０７．４２）および一般的病状による睡眠障害、等の他の精神障害関連睡眠障害、特に、神経障害、神経因性疼痛、むずむず脚症候群、心肺疾患、等の疾患関連睡眠障害；および不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型および混合型、等のサブタイプを含む物質誘発睡眠障害の治療と予防のために有用であると思われる。
【００２３】
さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、大うつ病性障害、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病を含むうつ病および気分障害；大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、他に分類されないうつ病性障害（３１１）を含むうつ病性障害；双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（軽躁病を伴う再発性大うつ病性障害）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）および他に分類されない双極性障害（２９６．８０）を含む双極性障害；一般的病状による気分障害（２９３．８３）（抑鬱性特徴、大抑鬱様エピソード、躁病性特徴および混合特徴を伴うサブタイプを含む）を含むその他の気分障害、物質誘発気分障害（抑鬱性特徴、躁病特徴および混合特徴を伴うサブタイプを含む）および他に分類されない気分障害（２９６．９０）の治療と予防のために有用であると思われる。
【００２４】
さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、パニック発作を含む不安障害; 広場恐怖症 の無いパニック障害(300.01) および 広場恐怖症のあるパニック障害(300.21)を含むパニック障害; 広場恐怖症;パニック障害歴の無い広場恐怖症(300.22)、 動物型、自然環境型、 血液・注射・外傷型、 状況型 およびその他の型等のサブタイプを含む特定恐怖症 (300.29、 以前の単純恐怖症) 、 社会恐怖症 (社会不安障害、 300.23)、 強迫性障害 (300.3)、 外傷後ストレス障害 (309.81)、 急性ストレス障害 (308.3)、 全般性不安障害 (300.02)、 一般的病状による不安障害(293.84)、 物質誘発 不安障害、 分離不安障害 (309.21)、 不安を伴う適応障害(309.24)および他に分類されない不安障害 (300.00) の治療と予防のために有用であると思われる。
【００２５】
さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、物質依存症、物質渇望および物質乱用、等の物質使用障害；薬物中毒、薬物離脱、物質誘発せん妄、物質誘発持続性認知症、物質誘発持続性健忘障害、物質誘発精神病、物質誘発気分障害、物質誘発不安障害、物質誘発性機能障害、物質誘発睡眠障害、および幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）、等の物質誘発障害；アルコール依存症（３０３．９０）、アルコール中毒（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発持続性認知症、アルコール誘発持続性健忘障害、アルコール誘発精神病、アルコール誘発気分障害、アルコール誘発不安障害、アルコール誘発性機能障害、アルコール誘発睡眠障害、および他に分類されないアルコール関連障害（２９１．９）、等のアルコール関連障害；アンフェタミン依存症（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発精神病、アンフェタミン誘発気分障害、アンフェタミン誘発不安障害、アンフェタミン誘発性機能障害、アンフェタミン誘発睡眠障害、および他に分類されないアンフェタミン関連障害（２９２．９）、等のアンフェタミン（または、アンフェタミン様）関連障害；カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発不安障害、カフェイン誘発睡眠障害、および他に分類されないカフェイン関連障害（２９２．９）、等のカフェイン関連障害；大麻依存症（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発精神病、大麻誘発不安障害、および他に分類されない大麻関連障害（２９２．９）、等の大麻関連障害；コカイン依存症（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発精神病、コカイン誘発気分障害、コカイン誘発不安障害、コカイン誘発性機能障害、コカイン誘発睡眠障害、および他に分類されないコカイン関連障害（２９２．９）、等のコカイン関連障害；幻覚剤依存症（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発精神病、幻覚剤誘発気分障害、幻覚剤誘発不安障害および他に分類されない幻覚剤関連障害（２９２．９）、等の幻覚剤関連障害；吸入剤依存症（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤−誘発持続性認知症、吸入剤誘発精神病、吸入剤誘発気分障害、吸入剤誘発不安障害、および他に分類されない吸入剤関連障害（２９２．９）、等の吸入剤−関連障害；ニコチン依存症（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）および他に分類されないニコチン関連障害（２９２．９）、等のニコチン関連障害；オピオイド依存症（３０４．００）、オピオイド乱用（３０５．５０）、オピオイド中毒（２９２．８９）、オピオイド離脱（２９２．０）、オピオイド中毒せん妄、オピオイド誘発精神病、オピオイド誘発気分障害、オピオイド誘発性機能障害、オピオイド誘発睡眠障害および他に分類されないオピオイド関連障害（２９２．９）等のオピオイド関連障害；フェンシクリジン依存症（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発精神病、フェンシクリジン誘発気分障害、フェンシクリジン誘発不安障害および他に分類されないフェンシクリジン関連障害（２９２．９）、等のフェンシクリジン（または、フェンシクリジン様）関連障害；鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬依存症（３０４．１０）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬中毒せん妄、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬離脱せん妄、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬持続性認知症、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬持続性健忘障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬誘発精神病、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬誘発気分障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬誘発不安障害、鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬誘発性機能障害、鎮静剤、睡眠、または抗不安薬誘発睡眠障害および他に分類されない鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬関連障害（２９２．９）、等の鎮静剤、睡眠剤、または抗不安薬関連障害；多剤依存症（３０４．８０）等の多剤関連障害；およびタンパク質同化ステロイド、硝酸塩吸入、および亜酸化窒素、等の他の（または未知の）物質関連障害を含む物質関連障害の治療と予防のために有用であると思われる。
【００２６】
さらに、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、神経性過食症、 過食、２型（インシュリン非依存性の）糖尿病患者に観察される肥満を含む肥満症、等の摂食障害の治療と予防のために有用であると思われる。
さらに、、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、脳卒中、特に、虚血性脳卒中、または出血性卒中の治療と予防のために、および／または、嘔吐反応、すなわち、悪心と嘔吐、の遮断のために有用であると思われる。
上記一覧の疾患名の後にある括弧の数字は、ＤＳＭ−ＩＶ（精神疾患の診断と統計マニュアル、第４刷、米国精神医学会発行）による分類コードである。本明細書に記載の障害の種々のサブタイプは本発明の一部として意図されている。
【００２７】
また、本発明は、患者の疾患と障害、例えば前に記載の疾患と障害、の治療方法も提供し、これには、前記患者に有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを含む。
また、本発明は、疾患と障害、例えば前に記載の疾患と障害、の治療と予防のために式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を提供する。
また、本発明は、疾患と障害、例えば前に記載の疾患と障害、の治療と予防のために使用する薬剤の製造における式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
【００２８】
治療に使われる場合は、本発明の化合物は、通常、医薬組成物として投与される。本発明は、また、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩および薬学的に許容可能なキャリアを含む医薬組成物も提供する。
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口、非経口、バッカル、舌下、経鼻、直腸、または経皮投与、等の任意の簡便法で、それぞれの投与法に適合した医薬組成物にして投与してもよい。
経口投与時に活性である式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、液体、または固体、例えばシロップ、懸濁液、エマルジョン、錠剤、カプセル、またはトローチ剤、として処方してもよい。
液体製剤は、通常、適切な液体キャリア、例えば、水、エタノール、またはグリセリン等の水性溶媒、またはポリエチレングリコールまたはオイル等の非水性溶媒、に入れた有効成分の懸濁液または溶液から構成される。
また、製剤は、懸濁剤、保存剤、香味料、および／または、着色剤も含む。
錠剤の形状の組成物は、マグネシウム ステアラート、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロース、等の日常的に固形製剤に使われている任意の適切な製薬用キャリアを使って調製してもよい。
カプセル形状の組成物は、通常のカプセル化手法、例えば、有効成分含有ペレットを標準的キャリアで作り、ついで堅いゼラチンカプセルに充填する；あるいは、分散液または懸濁液を任意の適切な製薬用キャリア、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩またはオイル、で作り、分散液または懸濁液を柔らかいゼラチンカプセルに充填する、等により調製できる。
典型的な非経口組成物は、無菌水性キャリアまたは非経口で許容可能なオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリジン、レシチン、ピーナッツオイルまたはゴマ油、に入れた有効成分の溶液または懸濁液から構成される。あるいは、その溶液を凍結乾燥し、投与の直前に適切な溶媒で再構成してもよい。
経鼻投与用組成物としては、簡便にエアロゾル、ドロップ、ゲルおよび粉末として製剤してもよい。エアロゾル製剤は、通常、薬学的に許容可能な水性または非水性溶媒に入れた有効成分の溶液または微細懸濁液を含み、単回または多数回用量を無菌の密封容器に入れて提供される。この容器は、噴霧装置での使用のためカートリッジまたはリフィルの形をとる。あるいは、この密封容器は、一回用量の鼻吸入器または定量バルブ付きエアロゾル投薬器のような使い捨て型分注装置であってもよい。投薬形態がエアロゾル投薬器を含む場合は、圧縮空気またはフルオロクロロヒドロ炭素やヒドロフルオロ炭素、等の有機噴霧剤のような噴霧剤が含まれる。エアロゾル投与形態は、ポンプ噴霧器の形であってもよい。
バッカルや舌下投与に適切な組成物には、有効成分が砂糖、およびアカシア、トラガントまたはゼラチンおよびグリセリン、等のキャリアと一緒に製剤された状態の錠剤、トローチ剤、および芳香錠が含まれる。
直腸投与組成物は、ココアバターのような通常の座薬基剤を含む座薬の形式が都合が良い。
経皮投与に適した組成物には、軟膏、ゲル、およびパッチが含まれる。
一実施形態では、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位剤形に入れられる。
【００２９】
組成物は、投与法に応じて、重量で０、１％〜１００％、例えば、重量で１０〜６０％、の活性物質を含んでもよい。組成物は、投与法に応じて、重量で０％〜９９％、例えば、重量で４０％〜９０％、のキャリアを含んでもよい。組成物は、投与法に応じて、０．０５ ｍｇ〜１０００ ｍｇ、例えば、１、０ ｍｇ〜５００ ｍｇ、の活性物質を含んでもよい。組成物は、投与法に応じて、５０ ｍｇ〜１０００ ｍｇ、例えば、１００ ｍｇ〜４００ ｍｇ、のキャリアを含んでもよい。前述の疾患の治療に使われる用量は疾患の重症度、患者の体重、その他の類似因子により通常の場合と同じく変動する。しかし、一般的指針としては、適切な単位用量は、０．０５〜１０００ ｍｇ、より適切には１．０〜５００ ｍｇでよく、この単位用量は一日あたり一回より多く、例えば、一日あたり２、または３回、投与してもよい。このような治療を、数週間、または数ヶ月に渡って行ってもよい。
【００３０】
オレキシンＡ（Sakurai、 T. et al (1998) Cell、 92 pp 573-585）はオレキシン１またはオレキシン２のリガンドの活性化を阻害する化合物のスクリーニング手法に使うことが可能である。
通常、このようなスクリーニング手法によりオレキシン１またはオレキシン２受容体をその表面に発現する適切な細胞が得られる。このような細胞には、哺乳類動物、酵母、ショウジョウバエ、または大腸菌由来の細胞が含まれる。特に、オレキシン１またはオレキシン２をコードしているポリヌクレオチドは細胞に形質移入し、受容体を発現させるために使われる。発現受容体は、次に、それぞれに見合った試験化合物および、オレキシン１またはオレキシン２受容体リガンドと接触させられ、機能的反応の阻害が観察される。１つのこのようなスクリーニング手法では、WO 92/01810に記載されているように、形質移入されてオレキシン１またはオレキシン２受容体を発現するメラニン保有細胞が使用される。
別のスクリーニング手法では、オレキシン１またはオレキシン２受容体をコードしたＲＮＡをツメガエル卵母細胞に導入し、過渡的に受容体を発現させる。次いで、受容体卵母細胞は受容体リガンドおよび試験化合物と接触させられ、リガンドによる受容体の活性化を阻害すると考えられている化合物のスクリーニングの場合には、続いて阻害信号の検出が行われる。
別の方法では、表面にそれぞれに見合ったオレキシン１またはオレキシン２受容体を有する細胞に対するオレキシン１またはオレキシン２受容体リガンドの結合の阻害を測定することにより受容体の活性化を阻害する化合物のスクリーニングが行われる。この方法は、オレキシン１またはオレキシン２受容体をコードしたＤＮＡを真核生物細胞に形質導入し、その細胞表面に受容体を発現させ、標識したオレキシン１またはオレキシン２受容体リガンド存在下、その細胞または細胞膜標本を化合物と接触させる。リガンドが放射性標識を含んでもよい。受容体に結合した標識リガンドの量を、例えば放射線を測定することにより、測定する。
さらに別のスクリーニング手法では、オレキシン１またはオレキシン２受容体リガンドのオレキシン１またはオレキシン２受容体との交互作用にそれぞれに応じて影響を与えることで細胞間カルシウムイオンや他のイオンの動員を阻害する試験化合物の高いスループットスクリーニングを目的としてＦＲＩＰＲ装置が使われる。
【００３１】
本明細書および以降で記載の請求項の全体を通じ、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、用語「含む（comprise）」およびその変形の「comprises」や「comprising」は、表明された全体またはステップ、または全体やステップのグループの包含を意味し、または他の任意の全体またはステップ、または全体やステップのグループの除外を意味しないことを理解されるべきである。
これに制限されるものではないが、本明細書に引用された特許、特許出願を含むすべての出版物は、本明細書で完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【００３２】
以下の実施例は、特定の式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製について説明する。記載例１から１３８は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を作るために使用する中間体の調製について説明する。
これ以降の進め方で、通常、各出発原料の後に記載例に対する参照がある。これは、単に当分野の化学者の支援のために提供されているに過ぎない。出発原料は必ずしも参照された記載例に従って調製されなくてもよい。
収率は、別の記載がなければ、生成物の純度が１００％として計算された。
【００３３】
これ以降の実施例に記載された化合物は、第一歩として、すべて立体化学的に純粋な出発原料から調製されている。記載例と実施例の化合物の立体化学は、これらの絶対中心配置が維持されるという仮定のもとに割り付けられている。記載例と実施例の化合物の相対的立体化学は、相対的立体化学が下記のキラル中間体の回転フレーム２Ｄ  ＲＯＥＳＹ実験を使って決定されるように相対的立体化学が維持されるという仮定のもとに割り付けられている。キラル中間体：｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−ｙｌ｝メタノールＤ１０、Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンＤ１４、［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミンＤ２５。一部の実施例では、相対的立体化学は実験的にも確認されている。化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ６．０２化学物質命名ソフトウエア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．社、トロント、オンタリオ、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、カナダ）を使って命名している。
【００３４】
プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＶａｒｉａｎの装置の４００、５００または６００ＭＨｚ、またはＢｒｕｋｅｒの装置の４００ＭＨｚで記録した。化学シフトは残留溶媒のラインを内部標準として使って、ｐｐｍ（δ）で示した。分裂パターンは、ｓ、１重線；ｄ、２重線；ｔ、３重線；ｑ、４重線；ｍ、多重線；ｂ、ブロード、のように表した。ＮＭＲスペクトルは、２５〜９０℃の範囲で記録した。２つ以上の配座異性体が検出された場合は、通常、最も多いものに対する化学シフトを記載した。
【００３５】
特に指定のない限り、ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ（保持時間）＝ｘ分、のように表示されるＨＰＬＣ解析は、Ｌｕｎａ  ３ｕ  Ｃ１８（２）１００Ａカラム（５０ｘ２．０ ｍｍ、３ μｍ粒径）［移動相と傾斜：１００％（水＋０．０５％ＴＦＡ）→９５％（アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）で８分間。カラム温度＝４０℃。流速＝１ ｍＬ／ｍｉｎ。ＵＶ検出波長＝２２０ ｎｍ］を使ってＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズで実施した。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ、３分法）、のように示される他のＨＰＬＣ解析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８カラム（５０ｘ３．０ ｍｍ、１．８ μｍ粒径）［移動相と傾斜：（溶媒Ａ：水＋０．０５％ＴＦＡ）、（溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％ＴＦＡ）、傾斜：時間０分０％Ｂ。０→９５％Ｂ：２．５分。９５％Ｂ：０．２分。９５→１００％Ｂ：０．２分。１００％Ｂ：０．４分。１００％→０％Ｂ：０．１分。流速＝１．５ ｍＬ／ｍｉｎ。ＵＶ検出波長＝２２０ ｎｍ］を使って行われた。
【００３６】
記載した化合物の特性解析で、「ＭＳ」は、直接試料導入質量分析計による質量スペクトルまたはＵＰＬＣ／ＭＳやＨＰＬＣ／ＭＳ分析によるピークに関連した質量スペクトルを指し、ここで使った質量分析計については以下に記載する。
直接試料導入質量スペクトル（ＭＳ）はＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ１１００質量分析計を使いＥＳ（＋）およびＥＳ（−）イオン化モード［ＥＳ（＋）：質量範囲：１００−１０００ ａｍｕ。導入溶媒：水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／ＣＨ３ＣＮ ５０／５０。ＥＳ（−）：質量範囲：１００−１０００ａｍｕ。導入溶媒：水＋０．０５％ＮＨ４ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ ５０／５０］で実施した。ピークに関連したＭＳスペクトルをＨＰＬＣ装置Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ２００シリーズをＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ社ＡＰＩ１５０ＥＸ質量分析計と連結して測定した。ピークに関連したＵＶとＭＳスペクトルは、ＨＰＬＣ装置Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズを、正／負エレクトロスプレーイオン化モードおよび酸とアルカリ両傾斜条件［酸性傾斜ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋ｏｒ−）：Ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム（３３ｘ４．６ ｍｍ、３ μｍ）で分析。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。傾斜（標準法）：ｔ＝０分０％（Ｂ）、０％（Ｂ）→９５％（Ｂ）５分＋１．５分間持続、９５％（Ｂ）→０％（Ｂ）０、１分、停止時間８。５分。コラム温度＝室温。流速＝１ ｍＬ／ｍｉｎ。傾斜（ファストモード）：ｔ＝０分０％（Ｂ）、０％（Ｂ）→９５％（Ｂ）３分持続１分間、９５％（Ｂ）→０％（Ｂ）０．１分、停止時間４．５分。カラム温度＝室温。流速＝２ ｍＬ／ｍｉｎ。塩基性傾斜ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ１８カラム（３０ｘ４．６ ｍｍ、２．５ μｍ）で分析。移動相：Ａ−５ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液＋アンモニア（ｐＨ１０）／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。傾斜：ｔ＝０分０％（Ｂ）、０％（Ｂ）→５０％（Ｂ）０．４分、５０％（Ｂ）→９５％（Ｂ）３．６分持続１分、９５％（Ｂ）→０％（Ｂ）０．１分、停止時間５．８分。カラム温度＝室温。流速＝１．５ｍＬ／ｍｉｎ］で作動させたＡｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ／ＭＳＤ１１００質量分析計と連結して測定した。質量範囲ＥＳ（＋または−）：１００〜１０００ ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０〜３５０ ｎｍ。記載化合物の特性解析欄の「ＬＣ−ＭＳ」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。
【００３７】
合計イオン電流（ＴＩＣ）および、ＤＡＤ、ＵＶ、クロマトグラフィー痕跡、並びに、ピーク関連ＭＳとＵＶスペクトルは、２９９６ＰＤＡ検出器を備えＷａｔｅｒｓ ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱＴＭ 質量分析計（［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋ｏｒ−）：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ ｍｍ、１．７ μｍ粒径）、カラム温度４０℃、を使って解析を実施］の正／負エレクトロスプレーイオン化モードで稼働する）と連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムで測定した。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯＯＨ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０７５％ＨＣＯＯＨ、流速：１．０ ｍＬ／ｍｉｎ、傾斜：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝０．０５分６％Ｂ、ｔ＝０．５７分７０％Ｂ、ｔ＝１．４分９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分３％Ｂ）。記載化合物の特性解析欄の「ＵＰＬＣ」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。
【００３８】
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ ｍｍ、１．７ μｍ粒径）カラム温度４０℃、を使って解析を実施］。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ２Ｈ。傾斜：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝１．５分１００％Ｂ、ｔ＝１．９分１００％Ｂ、ｔ＝２分３％Ｂ停止時間２分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ ｍＬ／ｍｉｎ。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０−８００ ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−８００ ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ ｎｍ。記載化合物の特性解析欄の「ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ  ＩＰＱＣ）」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ ｍｍ、１．７ μｍ粒径）カラム温度４０℃、を使って解析を実施］。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ２Ｈ。傾斜：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝０．０５分６％Ｂ、ｔ＝０．５７分７０％Ｂ、ｔ＝１．０６分９９％Ｂ持続０．３８９分、ｔ＝１．４５分３％Ｂ、停止時間１．５分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ ｍＬ／ｍｉｎ。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０−８００ ａｍｕ、ＥＳ（−）：１００−８００ ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ ｎｍ。記載化合物の特性解析欄の「ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ  ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００またはＱＣ＿ＰＯＳ＿７０＿９００またはＧＥＮ＿ＱＣまたはＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋または−）：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２．１ ｍｍ、１．７ μｍ粒径）カラム温度４０℃、を使って解析を実施］。移動相：Ａ−水＋０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ＋０．０６％または０．１％ＨＣＯ２Ｈ。傾斜：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝１．０６分９９％Ｂ、ｔ＝１．４５分９９％Ｂ、ｔ＝１．４６分３％Ｂ、停止時間１．５分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ ｍＬ／ｍｉｎ。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−８００ ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２１０−３５０ ｎｍ。記載化合物の特性解析欄の「ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。
合計イオン電流（ＴＩＣ）および、ＤＡＤ、ＵＶ、クロマトグラフィー痕跡、並びに、ピーク関連ＭＳとＵＶスペクトルは、２９９６ＰＤＡ検出器を備えＷａｔｅｒｓ ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱＴＭ 質量分析計（［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋ｏｒ−）：ＡｃｑｕｉｔｙＴＭ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム（５０ｘ２１ ｍｍ、１．７ μｍ粒径）、カラム温度４０℃、を使って解析を実施］の正／負エレクトロスプレーイオン化モードで稼働する）と連結したＵＰＬＣ／ＭＳ  ＡｃｑｕｉｔｙＴＭシステムで測定した。移動相：Ａ−１０ ｍＭ  ＮＨ４ＨＣＯ３水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）／Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。傾斜：ｔ＝０分３％Ｂ、ｔ＝１．０６分９９％Ｂ持続０．３９分、ｔ＝１．４６分３％Ｂ、停止時間１．５分。カラム温度＝４０℃。流速＝１．０ ｍＬ／ｍｉｎ。質量範囲：ＥＳ（＋）：１００−１０００ ａｍｕまたはＥＳ（＋）：５０−８００ ａｍｕ。ＥＳ（−）：１００−１０００ ａｍｕ。ＵＶ検出範囲：２２０−３５０ ｎｍ。記載化合物の特性解析欄の「ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ  ＧＥＮ＿ＱＣまたはＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。
【００３９】
特に指定のない限り、分取ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ社のＭＤＡＰ（Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ａｕｔｏ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）装置（ＭＤＡＰ  ＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘ）で行われた。
［ＬＣ／ＭＳ−ＥＳ（＋）：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８  ＡＸＩＡカラム（５０ｘ２１ ｍｍ、５ μｍ粒径）を使って解析を実施。移動相：Ａ−ＮＨ４ＨＣＯ３溶液、１０ ｍＭ、ｐＨ１０；Ｂ−ＣＨ３ＣＮ。流速：１７ ｍｌ／ｍｉｎ］。傾斜は都度特殊条件を適用。
［ＡＡ＿Ｐｒｅｐ＿Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ条件：傾斜：ｔ＝０分２０％Ｂ、ｔ＝８分５０％Ｂ、ｔ＝１０分１００％Ｂ、ｔ＝１１分２０％Ｂ］。
［ＣＵＳＴＯＭ＿Ｐｒｅｐ＿Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ条件：傾斜：ｔ＝０分１％Ｂ、ｔ＝９９分３０％Ｂ、ｔ＝９．５分１００％Ｂ、ｔ＝１０．５分１％Ｂ］。 
分取ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓ社のＭＤＡＰ（Ｍａｓｓ  Ｄｅｔｅｃｔｏｒ  Ａｕｔｏ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）装置でも実施された。記載化合物の特性解析欄の「Ｆｒａｃｔｉｏｎ  Ｌｙｎｘ」の表示によりこの手法が使用されたことが示される。室温ではＳｕｎｆｉｒｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８Ｏ  ＢＤ（１５０ ｍｍｘ３０ ｍｍ内径、５μｍ粒径）を使用。移動相：Ａ＝０．１％ｖ／ｖ ＨＣＯ２Ｈ水溶液。Ｂ＝０．１％ｖ／ｖ ＨＣＯ２ＨのＣＨ３ＣＮ溶液。流速：４０ ｍｌ／ｍｉｎ。［Ｍｅｔｈｏｄ  Ａｃｉｄ  ＬＣ１条件：傾斜：ｔ＝０分１％Ｂ、ｔ＝１０分２５％Ｂ、ｔ＝１４．５分９０％Ｂ、ｔ＝１５分９０％Ｂ、停止時間１５ ｍｉｎ］。
マイクロ波照射を使う反応に対しては、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒを使った。
【００４０】
多くの調製において、精製には、Ｂｉｏｔａｇｅマニュアルフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ＋）、Ｂｉｏｔａｇｅ自動フラッシュクロマトグラフィー（Ｈｏｒｉｚｏｎ、ＳＰ１およびＳＰ４）、Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（ＩＳＣＯ）  自動フラッシュクロマトグラフィー、Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ  ＰｅｒｓｏｎａｌまたはＶａｃ  Ｍａｓｔｅｒ  ｓｙｓｔｅｍｓを使用した。
フラッシュクロマトグラフィーはシリカゲル２３０〜４００メッシュ（Ｍｅｒｃｋ社、ダルムシュタット、ドイツから入手）、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｅ−Ｓｉ  プレパックドカートリッジ、 プレパックドＢｉｏｔａｇｅシリカカートリッジ(例えば、Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＮＡＰカートリッジ)、  ＫＰ−ＮＨプレパックドフラッシュカートリッジまたはＩＳＣＯ  ＲｅｄｉＳｅｐ  Ｓｉｌｉｃａカートリッジ上で行った。
ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジは、Ｖａｒｉａｎ社から入手したイオン交換固相抽出カラムである。ＳＰＥ−ＳＣＸカートリッジと一緒に使った溶出剤は、ＤＣＭおよびＭｅＯＨまたはＡＣＮまたはＭｅＯＨで、これに続いて２ＮのアンモニアのＭｅＯＨ溶液である。
ＳＰＥ−Ｓｉカートリッジは、Ｖａｒｉａｎ社から入手したシリカ固相抽出カラムである。
ＥＮＶ＋カートリッジは、ＥＮＶ＋：高架橋水酸化ポリスチレン‐ジビニルベンゼン共重合体を充填したものである。
【００４１】
次の表に、ここで使われている略語のリストを示す：
【表１】
2012510494.tif 000006
2012510494.tif 000007
【００４２】
記載例
記載例１：１−（１、１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ）−３、６−ジヒドロ−１、２（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシラート（Ｄ１）
【化５】
2012510494.tif 000008
（２Ｓ）−１−｛［（１、１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−１、２、３、６−テトラヒドロ−２−ピリジンカルボン酸（１．５０ ｇ、６．６０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶かした溶液に、ＤＩＰＥＡ（６．９２ ｍｌ、３９．６０ ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．９７ ｇ、９．２４ ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で４５分攪拌した。ＭｅＯＨ（１．４２ ｍｌ、３５．１０ ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を２時間攪拌した。この混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過後減圧下濃縮した。粗製物をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ  Ｍａｓｔｅｒ７０ｇ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ９０／１０）で精製した。画分を集め標記の化合物Ｄ１（１．１０ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２４２（Ｍ＋１）、１８６［Ｍ＋１−Ｃ（Ｍｅ）３）］および１４２（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ４の理論値：２４１。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．６０−５．８２（ｍ、２Ｈ）、４．８４−５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．０１−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ、３Ｈ）、２．４４−２．７２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、９Ｈ）。
【００４３】
記載例２：１、１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３、６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシラート（Ｄ２）
【化６】
2012510494.tif 000009
１−（１、１−ジメチルエチル）２−メチル（２Ｓ）−３、６−ジヒドロ−１、２（２Ｈ）−ピリジンジカルボキシラート（Ｄ１）をＴＨＦ（２５ ｍｌ）に入れた溶液を０℃に冷却し、リチウムボロハイドライド（２．３Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．９６ ｍｌ、１１．４０ ｍｍｏｌ）を滴下した。生成した反応混合物を室温で一晩攪拌した。さらにリチウムボロハイドライド（９．９２ ｍｌ、２２．８０ ｍｌ）を添加し、混合物を６時間攪拌後、食塩水で反応停止しＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブを通して濾過後減圧下濃縮し標記の化合物Ｄ２（０．９８ ｇ）を得た。この物質はこれ以上の精製を行わず次のステップで使用した。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２１４（Ｍ＋１）、１５８［Ｍ＋１−Ｃ（ＣＨ３）３）］および１１４（Ｍ＋１−Ｂｏｃ）。Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３の理論値：２１３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：５．６１−５．８２（ｍ、２Ｈ）、４．３５−４．６４（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４８−３．７３（ｍ、３Ｈ）、２．３５−２．４８（ｍ、１Ｈ）、１．９６−２．１５（ｍ、１Ｈ）、１．５０（ｍ、９Ｈ）。
【００４４】
記載例３：１、１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３、６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシラート（Ｄ３）
【化７】
2012510494.tif 000010
１、１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−３、６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシラート（Ｄ２）（記載例２で得られた粗生成物の０．９８ｇ）をＤＭＦ（５ ｍｌ）に入れた溶液に、イミダゾール（１．５６ ｇ、２２．９７ ｍｍｏｌ）およびクロロ（１、１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（１．５２ ｇ、５．５２ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を食塩水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブを通して濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（ＦｌａｓｈＭａｓｔｅｒ ７０ｇ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）で精製して標記の化合物Ｄ３（１．８１ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４５２（Ｍ＋１）および４７４（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ２７Ｈ３７ＮＯ３Ｓｉの理論値：４５１。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５７−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．５１（ｍ、６Ｈ）、５．４４−５．７５（ｍ、２Ｈ）、４．３７−４．８０（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．５３−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．５１（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．４４（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【００４５】
記載例４：（２Ｓ）−２−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリジン（Ｄ４）
【化８】
2012510494.tif 000011
１、１−ジメチルエチル（２Ｓ）−２−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３、６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボキシラート（Ｄ３）（１．８１ ｇ）をＤＣＭ（４０ ｍｌ）に溶かした溶液にＴＦＡ（２０ ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。減圧下揮発分を除去後、残渣をＳＣＸカラムを通して溶出した。画分を集めて標記化合物Ｄ４（１．３５ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３５２（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２９ＮＯＳｉの理論値：３５１。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５７−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．３２−７．５１（ｍ、６Ｈ）、５．７１−５．７６（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３４−３．５３（ｍ、２Ｈ）、２．８９−３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｓ、９Ｈ）。
【００４６】
記載例５Ａおよび５Ｂ：（２Ｓ）−２−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１、２、３、６−テトラヒドロピリジン（Ｄ５Ａ／Ｄ５Ｂ）
【化９】
2012510494.tif 000012
Ａ）（２Ｓ）−２−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１、２、３、６−テトラヒドロピリジン（Ｄ４）（１．３５ｇ）をＤＣＭ（２５．６０ｍｌ）に溶かした溶液にＴＥＡ（１．０７ ｍｌ、７．６８ ｍｍｏｌ）と４−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．８０ ｇ、４．２２ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ  ４０Ｍ、Ｃｙ １００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）で精製して標記化合物Ｄ５Ａ（１．９０ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋１）および５２８（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ３ＳＳｉの理論値：５０５。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２９−７．７６（ｍ、１２Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、５．４５−５．６７（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．９２−４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．０４−２．３３（ｍ、２Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）。
【００４７】
Ｂ）Ｄ５を調製する別の方法は以下の通り：
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−２−プロペン−１−イルベンゼンスルホンアミドＤ９（７．４６ ｇ）をＤＣＭ（５０ ｍｌ）に溶解し、Ｇｒｕｂｂｓ試薬（１．１７０ ｇ、１．３９８ ｍｍｏｌ）を添加後、室温で一晩攪拌した。全揮発成分を減圧下除去し、生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ  ＳＰ−カラムサイズ：３４０ｇ ＳＮＡＰ、Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）で精製して標記化合物Ｄ５Ｂ（７．４ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５０６（Ｍ＋１）および５２８（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ２９Ｈ３５ＮＯ３ＳＳｉの理論値：５０５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６７−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４７−７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．２１−７．１６（ｍ２Ｈ）、５．５−４．８（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．３７（ｍ、１Ｈ）、４．１１−３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３３−２．１１（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．０８（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
【００４８】
記載例６：（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ６）
【化１０】
2012510494.tif 000013
ジエチル亜鉛（１Ｍヘキサン溶液、２１．３５ ｍｌ、２１．３５ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に入れた溶液を０℃まで冷却し、ＴＦＡ（１．６４ ｍｌ、２１．３５ ｍｍｏｌ）を滴下した。２０分攪拌後、ジヨードメタン（１．７３ ｍｏｌ、２１．３５ ｍｍｏｌ）を加えさらに２０分攪拌を継続した。次に、（２Ｓ）−２−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−１、２、３、６−テトラヒドロピリジン（Ｄ５Ａ）（１．３５ｇ）をＤＣＭ（５ ｍｌ）に入れた溶液を加えて、生成反応混合物を室温まで暖めた後、６時間攪拌した。ジエチル亜鉛（８当量）、ＴＦＡ（８当量）、およびジヨードメタン（８当量）のＤＣＭ溶液を調製し、０℃で前記混合物に添加した。生成した反応混合物を室温で一晩攪拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過、減圧下濃縮を行った。残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ４０Ｍ、Ｃｙ １００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）で精製して標記化合物Ｄ６（０．８３ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５２０（Ｍ＋１）および５４２（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ３０Ｈ３７ＮＯ３ＳＳｉの理論値：５１９。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．５０−７．７５（ｍ、６Ｈ）、７．２８−７．４９（ｍ、６Ｈ）、７．１５（ｄ、２Ｈ）、３．７８−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．２０−３．４１（ｍ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．２９（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．４１（ｍ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）、０．５６−０．９３（ｍ、３Ｈ）、−０．０１（ｑ、１Ｈ）。
【００４９】
記載例７：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ７）
【化１１】
2012510494.tif 000014
（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン酸（５ ｇ、４３．４ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ ｍｌ）に入れた溶液を０℃に冷却しＬｉＡｌＨ４（１Ｍ ＴＨＦ溶液、５４．３ ｍｌ、５４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。生成反応混合物を室温まで暖め一晩攪拌した。次いで、この混合物を０℃まで冷却し、２ＭのＮａＯＨ水溶液で反応停止した。固形分を濾別し、沸騰ＴＨＦで１時間抽出した。合わせたエーテル抽出物を減圧下濃縮し、残りの溶液混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、減圧下濃縮して粗製中間物（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン−１−オール（３．８２ ｇ）を得、これはこれ以上精製しないで次のステップに供した。
炭酸ナトリウム（６．４０ ｇ、６０．４ ｍｍｏｌ）を水（３５ ｍｌ）に入れた水溶液を室温で２０分間攪拌した。（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン−１−オール（３．８２ｇ）を添加し、次いで、ＥｔＯＡｃ（８０ ｍｌ）を添加した。３０分攪拌後、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（５．５９ ｇ、２９．３ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ ｍｌ）ａｎｄＴＨＦ（１０ ｍｌ）に入れた溶液を３０分かけて添加した、。この反応混合物を室温で５時間攪拌した後、水（３０ ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ３４０ｇＳＮＡＰ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ７０／３０〜ＥｔＯＡｃ １００）で精製して標記化合物Ｄ７（４．２３ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２５６（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ３Ｓの理論値：２５５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６８（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、５．４８−５．６３（ｍ、１Ｈ）、４．８２−４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．６６（ｔ、１Ｈ）、３．１８−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．００−３．１７（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．１７−２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．０３（ｍ、１Ｈ）。
【００５０】
記述例８：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ８）
【化１２】
2012510494.tif 000015
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ７）（４．２３ｇ）をＤＭＦ（３５ ｍｌ）に入れた溶液に、イミダゾール（２．９８ ｇ、４３．７ ｍｍｏｌ）およびＴＢＤＰＳＣｌ（７．４９ ｍｌ、２９．２ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。この混合物を水（３００ ｍｌ）で希釈しＥｔＯＡｃ（５ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥、濾過、減圧下濃縮して黄色オイルを得た。この残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ３４０ｇＳＮＡＰ、Ｃｙ １００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）で精製して標記の化合物Ｄ８（８．０７ ｇ）を、これ以上精製しないで次のステップに使う粗製物として、得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋１）および５１６（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ２８Ｈ３５ＮＯ３ＳＳｉの理論値：４９３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６９（ｄ、２Ｈ）、７．３５−７．７７（ｍ、１０Ｈ）、７．２４（ｄ、２Ｈ）、５．４７−５．６３（ｍ、１Ｈ）、５．０１（ｂｓ、１Ｈ）、４．９６−５．００（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｂｄ、１Ｈ）、３．５７（ｄｄ、１Ｈ）、３．４４（ｄｄ、１Ｈ）、３．２５−３．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｓ、９Ｈ）。
【００５１】
記載例９：Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチル−Ｎ−２−プロペン−１−イルベンゼンスルホンアミド（Ｄ９）
【化１３】
2012510494.tif 000016
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−ブテン−１−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド（Ｄ８）(記載例８で得られた粗製物８．０７ ｇ）をＤＭＦ（３０ ｍｌ）に入れた溶液に、炭酸セシウム（７．４６ ｇ、２２．９  ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロペン（１．３８ ｇ、１１．４ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。この混合物を水（３００ ｍｌ）で希釈しＥｔ２Ｏ（５ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ ３４０ｇ ＳＮＡＰ、Ｃｙ １００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ９０／１０）で精製して標記化合物Ｄ９（７．４６ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：５３４（Ｍ＋１）および５５６（Ｍ＋Ｎａ）。Ｃ３１Ｈ３９ＮＯ３ＳＳｉの理論値：５３３。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３５−７．７９（ｍ、１２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、５．７２−５．８６（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．６２（ｍ、１Ｈ）、４．８８−５．１６（ｍ、４Ｈ）、３．９０−４．０５（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．７１（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．５１（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．３３（ｍ、１Ｈ）、１．０４（ｓ、９Ｈ）。
【００５２】
記載例１０：｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メタノール（Ｄ１０）
【化１４】
2012510494.tif 000017
（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ６）（０．８３ ｇ）をピリジン（８ ｍｌ）に入れた溶液を０℃に冷却し、フッ化水素ピリジン（２．２２ ｍｌ、２５．５０ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ４０Ｍ、Ｃｙ １００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ５０／５０）で精製して標記化合物Ｄ１０（０．３６ ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝４．３６ ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、３．７１−３．８８（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．４１（ｄｄ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．３７−１．４８（ｍ、１Ｈ）、０．９５−１．０３（ｍ、１Ｈ）、０．８４−０．９４（ｍ、１Ｈ）、０．６３−０．７２（ｍ、１Ｈ）、−０．０５（ｑ、１Ｈ）。
【００５３】
記載例１１：（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルバルデヒド（Ｄ１１）
【化１５】
2012510494.tif 000018
｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メタノール（Ｄ１０）（０．３２ｇ）をＤＣＭ（８ ｍｌ）に入れた溶液に、重炭酸ナトリウム（０．３８ ｇ、４．５５ ｍｍｏｌ）とＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．６３ ｇ、１．４８ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ２５Ｍ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）で精製し標記化合物Ｄ１１（０．１９ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：ｒｔ＝５．００ ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：９．５９（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、２Ｈ）、４．０６（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、２．４５−２．５６（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．４８−１．５７（ｍ、１Ｈ）、０．８９−１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．７２（ｍ、１Ｈ）、−０．０２（ｑ、１Ｈ）。
【００５４】
記載例１２：（Ｎ−（（１Ｅ）−｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチリデン）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｄ１２）
【化１６】
2012510494.tif 000019
（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルバルデヒド（Ｄ１１）（０．１９ ｇ）および５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃６８４７１６から入手可能）（０．１３ ｇ、０．８２ ｍｍｏｌ）を１、２−ＤＣＥ（３ｍｌ）に入れた溶液にＡｃＯＨ（０．１２ ｍｌ、２．０４ ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２０ ｇ、０．９５ ｍｍｏｌ）を添加し２時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（５ ｍｌ）で希釈し食塩水で洗浄した。有機相を分離して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ２５Ｍ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）で精製して標記化合物Ｄ１２（０．１０ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２４（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２０Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値：４２３。
【００５５】
記載例１３：Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｄ１３）
【化１７】
2012510494.tif 000020
（Ｎ−（（１Ｅ）−｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチリデン）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｄ１２）（０．１０ ｇ）を１、２−ＤＣＥ（３ ｍｌ）に入れた溶液に、ＡｃＯＨ（０．０４１ ｍｌ、０．７１ ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．１５ ｇ、０．７１ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭ（５ ｍｌ）で希釈後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥、相分離器チューブで濾過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ２５Ｍ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）で精製して標記の化合物Ｄ１３（０．０６３ ｇ）を得た。（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４２６（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓの理論値：４２５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｂｓ、１Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．４１（ｄ、１Ｈ）、５．２１（ｂｓ、１Ｈ）、３．９３−４．０２（ｍ、１Ｈ）、３．６６−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．５７（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、１．８８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．４１−１．５３（ｍ、１Ｈ）、０．８６−１．０７（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．７６（ｍ、１Ｈ）、−０．１３（ｑ、１Ｈ）。
【００５６】
記載例１４：Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｄ１４）
【化１８】
2012510494.tif 000021
ナトリウム（０．１７ ｇ、７．４０ ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（４０ ｍｌ）に入れた溶液にナフタレン（０．９５ ｇ、７．４０ ｍｍｏｌ）を添加して、室温で１時間攪拌し約０．２Ｍの深緑色のナトリウムナフタレニド溶液を得た。この調製した溶液の１．５ ｍｌ（約３ ｍｍｏｌ）を、−７８℃で注意深くＮ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｄ１３）（０．０６３ ｇ）をＴＨＦ（３ ｍｌ）に入れた溶液に加えた。−７８℃で３０分間攪拌後、さらに３ ｍｌ（約６ ｍｍｏｌ）のナトリウムナフタレニド溶液を添加し、一晩攪拌した。さらに７．５ ｍｌ（約１．５ ｍｍｏｌ）のナトリウムナフタレニド溶液を添加し、１５分間攪拌した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過、減圧下濃縮を行った。残渣をＳＣＸカラム（１０ｇ）で溶出し、標記化合物ＤＤ１４（０．０４０ｇ）を得た。ＨＰＬＣ（ｗａｌｋ−ｕｐ）：３．６８ ｍｉｎ。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、１Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、５．４９−５．６６（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．０１−３．１５（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｄｄ、１Ｈ）、２．４４−２．５５（ｍ、１Ｈ）、１．９３（ｄｄ、１Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ、１Ｈ）、０．９７−１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．６４−０．７８（ｍ、１Ｈ）、０．２２（ｑ、１Ｈ）。
【００５７】
記載例１５：２−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン（Ｄ１５）
【化１９】
2012510494.tif 000022
｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メタノール（Ｄ１０）（２ ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．８０ ｇ、１０．６６ ｍｍｏｌ）およびフタルイミド（１．２５ ｇ、８．５３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ ｍｌ）に入れた混合物を５０℃に加熱し、次に、ＤＩＡＤ（２．０７ ｍｌ、１０．６６ ｍｍｏｌ）を滴下した。生成反応物を５０℃で３０分間攪拌後、水（０．２ｍｌ）を添加した。揮発成分を減圧下除去し粗製物をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈ Ｍａｓｔｅｒ Ｐｅｒｓｏｎａｌ ５ｇ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）で精製し標記の化合物Ｄ１５（２．２０ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４１１（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓの理論値：４１０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７６−７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．６８−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、６．９８−７．０３（ｍ、２Ｈ）、４．２１−４．３１（ｍ、１Ｈ）、４．０３−４．１９（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、１Ｈ）、３．７３−３．８３（ｍ、１Ｈ）、３．５３（ｄｄ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ、１Ｈ）、０．９７−１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．７１−０．８１（ｍ、１Ｈ）、０．０４（ｑ、１Ｈ）。
【００５８】
記載例１６：（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）アミン（Ｄ１６）
【化２０】
2012510494.tif 000023
２−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン（Ｄ１５）（２．２０ｇ）をＥｔＯＨ（５０ ｍｌ）に入れた溶液に、ヒドラジン１水和物（３．２８ ｍｌ、５３．６０ ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で一晩攪拌した。揮発成分を減圧下除去し、固形残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ４０Ｍ、ＥｔＯＡｃ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）で精製して標記化合物Ｄ１６（１．３０ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２８１（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値：２８０。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．７０（ｄ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、２Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６５（ｍ、１Ｈ）、３．３７−３．４８（ｍ、１Ｈ）、２．８９（ｄｄ、１Ｈ）、２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．８３−１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４７−１．７０（ｍ、１Ｈ）、０．８０−０．９７（ｍ、２Ｈ）、０．５８−０．６９（ｍ、１Ｈ）、−０．１８（ｑ、１Ｈ）。
【００５９】
記載例１７：６−［（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１７）
【化２１】
2012510494.tif 000024
（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）アミン（Ｄ１６）（０．１０ ｇ）をＤＭＳＯ（２ ｍｌ）に入れた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１２ ｍｌ、０．７１ ｍｍｏｌ）と６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃５１０７３４から入手可能）（０．０５９３ ｇ、０．４３ ｍｍｏｌ）を添加した。生成反応混合物を１２０℃で４時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で希釈後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ２５Ｍ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ７０／３０）で精製し、標記の化合物Ｄ１７（０．０８５ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８３（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓの理論値：３８２。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３６−８．４０（ｍ、１Ｈ）、７．６４−７．７１（ｍ、２Ｈ）、７．５５（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、２Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ）、５．４９（ｂｓ、１Ｈ）、３．９１−４．０４（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．６３（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．８６−１．９９（ｍ、１Ｈ）、１．３９−１．５２（ｍ、１Ｈ）、０．８９−１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．６６−０．７８（ｍ、１Ｈ）、−０．１７（ｑ、１Ｈ）。
【００６０】
記載例１８：６−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］アミノ｝−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１８）
【化２２】
2012510494.tif 000025
ナトリウム（０．２５ ｇ、１１．１１ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２２ ｍｌ）中溶液に、ナフタレン（１．４２ｇ、１１．１１ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌して約０．５Ｍの深緑色のナトリウムナフタレニド溶液を得た。この溶液の７ ｍｌ（約３．５０ ｍｍｏｌ）を、−７８℃で注意深く、６−［（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）アミノ］−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１７）（０．０８５ｇ）のＴＨＦ（２ｍｌ）中溶液に加えた。３０分間攪拌後反応混合物を水で希釈しＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を分離後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過、減圧下で濃縮した。残渣をＳＣＸカラム（１０ ｇ）で溶出し標記の化合物Ｄ１８（０．０４３ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１６Ｎ４の理論値：２２８。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３５（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄｄ、１Ｈ）、６．４０（ｄ、１Ｈ）、５．８８（ｂｓ、１Ｈ）、３．４２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、２．９９−３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．７５（ｄｄ、１Ｈ）、２．４０−２．５１（ｍ、１Ｈ）、１．９２（ｄｄ、１Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、１Ｈ）、０．９７−１．１９（ｍ、２Ｈ）、０．６８−０．７７（ｍ、１Ｈ）、０．２１（ｑ、１Ｈ）。
【００６１】
記載例１９：４、６−ジメチル−Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−２−ピリミジンアミン（Ｄ１９）
【化２３】
2012510494.tif 000026
（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）アミン（Ｄ１６）（０．１０ ｇ）をＤＭＳＯ（２ｍｌ）に入れた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ ｍｌ、０．４３ ｍｍｏｌ）と２−クロロ−４、６−ジメチルピリミジン（Ａｌｆａ Ａｅｓａｒ ＃Ｈ５０３３１から入手可能）（０．０６１ ｇ、０．４３ ｍｍｏｌ）を加えた。生成反応混合物を１００℃で一晩攪拌した後、水（１０ ｍｌ）で希釈しＤＣＭで抽出した。集めた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過し、減圧下で濃縮した。反応粗製物をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ＳＮＡＰ２５ ｇ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ７０／３０〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ３０／７０）で精製して標記化合物Ｄ１９（０．０６０ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２Ｓの理論値：３８６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．６７−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．２８−６．３４（ｍ、１Ｈ）、４．９７−５．０８（ｍ、１Ｈ）、３．９８−４．０８（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、１．９２−２．００（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．６１（ｍ、１Ｈ）、０．９４−１．０３（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．０２−０．１０（ｍ、１Ｈ）。
【００６２】
記載例２０：Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−４、６−ジメチル−２−ピリミジンアミン（Ｄ２０）
【化２４】
2012510494.tif 000027
ナフタレン（０．２０ ｇ、１．５５ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ ｍｌ）中溶液に、ナトリウム（０．０３５７ ｇ、１．５５ ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌して、深緑色のナトリウムナフタレニド溶液を得た。−７８℃で、この溶液を、４、６−ジメチル−Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−２−ピリミジンアミン（Ｄ１９）（０．０６０ ｇ）のＴＨＦ（３ ｍｌ）中溶液に添加した。−７８℃で３０分攪拌後、反応混合物を水（０．５０ ｍｌ）で反応停止し、室温まで暖めた。揮発成分を減圧下除去した。残渣をＳＣＸカラム（５ ｇ）で溶出して標記の化合物Ｄ２０（０．０３５ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２３３（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ２０Ｎ４の理論値：２３２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ６．２７（ｓ、１Ｈ）、５．５２−５．６４（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．１４−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．７８（ｍ、１Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ、１Ｈ）、２．１４−２．４２（ｍ、１０Ｈ）、１．９６−２．０５（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、０．９７−１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．６０−０．７４（ｍ、１Ｈ）、０．１２−０．２５（ｍ、１Ｈ）。
【００６３】
記載例２１：（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ２１）
【化２５】
2012510494.tif 000028
（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンＤ６（３．６ ｇ）をＭｅＯＨ（５００ｍｌ）に入れた溶液に、窒素雰囲気下でマグネシウム（９．７６ ｇ、４０２ ｍｍｏｌ）（削り屑、前もって火炎乾燥した）とＮＨ４Ｃｌ（１０．３７ｇ、１９４ ｍｍｏｌ）を添加し、２３℃で激しく攪拌した。２時間後さらにＭｇ（５ ｇ）を添加し、２．５時間攪拌した。約２５％の出発物質が残存しており、そこにＤＣＭ（３００ ｍｌ）と水性ＮＨ４Ｃｌ（飽和溶液２００ ｍｌ）を加えた。有機層を分離し食塩水（８０ ｍｌ）で洗浄後、疎水性フィルターで濾過し減圧下で濃縮して無色のオイルを得、ＳＣＸ（２０ ｇ）に注入して標題の化合物Ｄ２１（１．８１ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＩＰＱＣ）：ｒｔ１＝１．００分、観察されたピーク：３６５（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ３１ＮＯＳｉの理論値：３６４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．１１−０．１９（ｍ、１Ｈ）０．５０−０．６０（ｍ、１Ｈ）０．８６−１．０７（ｍ、１１Ｈ）１．４０−１．５６（ｍ、２Ｈ）１．６３−１．７５（ｍ、１Ｈ）２．２３−２．３７（ｍ、１Ｈ）２．５５−２．６５（ｍ、１Ｈ）３．４３−３．５１（ｍ、２Ｈ）７．３６−７．５１（ｍ、６Ｈ）７．５５−７．６７（ｍ、４Ｈ）。
【００６４】
記載例２２：（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ２２）
【化２６】
2012510494.tif 000029
（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ２１）（１．５ ｇ）を無水ＤＣＭ（３０ ｍｌ）に入れた溶液に、Ｎ２流束中で室温で６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ６９（２．９４）とＤＩＰＥＡ（２．１５０ ｍｌ、１２．３１ ｍｍｏｌ）を添加、続いてＴＢＴＵ（１．５３４ｇ、４．７８ ｍｍｏｌ）を加え、黄色懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液で２回洗浄後、水性相をＤＣＭで逆抽出し、集めた有機相を水と食塩水で洗浄した。有機相を集めて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮して、生じた暗緑色のオイルをＫＰ−ＮＨカラムのフラッシュクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ １１０ｇ Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ １：１で溶出）で精製して標記の化合物Ｄ２２（１．７９ ｇ）を淡黄色のオイルとして得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ０．４６−０．５４（ｍ、１Ｈ）０．５６−０．６５（ｍ、１Ｈ）０．７３−０．９８（ｍ、２Ｈ）１．１１（ｓ、９Ｈ）１．７９−１．８７（ｍ、１Ｈ）２．４２−２．５０（ｍ、１Ｈ）２．６０（ｓ、３Ｈ）３．２１−４．３０（ｍ、４Ｈ）４．６６−４．７８（ｍ、１Ｈ）７．０１（ｔ、１Ｈ）７．１９−７．８０（ｍ、１１Ｈ）８．４２（ｄ、２Ｈ）８．４９（ｄ、１Ｈ）。
【００６５】
記載例２３：（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メタノール（Ｄ２３）
【化２７】
2012510494.tif 000030
（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ２２）（１．７９ｇ）を無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）に入れた溶液に、窒素流束中室温でＴＢＡＦ（３．５０ ｍｌ、３．５０ ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、室温で２時間攪拌した。混合物をＡｃＯＥｔで希釈後、ＮＨ４Ｃｌ飽和溶液と食塩水で洗浄し、有機相を集めて乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、濃縮して、生じた粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ ＳＮＡＰ１００ｇカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５：５で溶出）で精製し標記の化合物Ｄ２３（６００ ｍｇ）を白色発泡体として得た。２番目のバッチの標記化合物Ｄ２３（２９５ ｍｇ、０．９０９ ｍｍｏｌ、２８．６％収率）を少し純度の低い生成物として得た。ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝０．５８分、観察されたピーク：３２５（Ｍ＋１）。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ２の理論値：３２４。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８０−８．９４（ｍ、２Ｈ）、８．４３（ｄ、１Ｈ）、７．３９−７．５２（ｍ、２Ｈ）、４．７４（ｔ、１Ｈ）、４．２２−４．３０（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．４５（ｄｄ、１Ｈ）、３．１８−３．２３（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．５６（ｍ、３Ｈ）、２．１５−２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、０．８３−１．１０（ｍ、２Ｈ）、０．５２−０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．４１−０．４７（ｍ、１Ｈ）。
【００６６】
記載例２４：２−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン（Ｄ２４）
【化２８】
2012510494.tif 000031
（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メタノール（Ｄ２３）（２７０ ｍｇ）を無水ＴＨＦ（７ ｍｌ）に入れた溶液に、フタルイミド（１４７ ｍｇ、０．９９９ ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（３２７ ｍｇ、１．２４９ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃にして、ＤＩＡＤ（０．２４３ ｍｌ、１．２４９ ｍｍｏｌ）を滴下し、同温度で１時間攪拌した。室温まで冷却後、水０．１ ｍｌを加え、揮発成分を減圧下除去し、生成した粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−ＳｉｌカラムＳＮＡＰ２５ ｇ、ＡｃＯＥｔ １００％で溶出）で精製して標記の化合物Ｄ２４（２９７ ｍｇ）を白色固体として得た。ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝０．７５分およびｒｔ２＝０．８２分（回転異性が存在）、観察されたピーク：４５４（Ｍ＋１）。Ｃ２６Ｈ２３Ｎ５Ｏ３の理論値：４５３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ０．３７−０．４３（ｍ、１Ｈ）０．８１−０．９１（ｍ、１Ｈ）０．９８−１．３１（ｍ、２Ｈ）１．６９−２．１６（ｍ、２Ｈ）２．４３（ｓ、３Ｈ）３．６３−３．９９（ｍ、３Ｈ）４．２３−４．３７（ｍ、１Ｈ）４．６０（ｄ、１Ｈ）７．０３（ｔ、１Ｈ）７．２５（ｄ、１Ｈ）７．６１−７．９２（ｍ、４Ｈ）８．５１（ｄ、１Ｈ）８．５６（ｄ、２Ｈ）。
【００６７】
記載例２５：［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミン（Ｄ２５）
【化２９】
2012510494.tif 000032
２−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン（Ｄ２４）（２９７ ｍｇ）をＥｔＯＨ（７ ｍｌ）に溶解し、次いで、ヒドラジン（０．２０６ ｍｌ、６．５５ ｍｍｏｌ）を加え室温で一晩攪拌した。白色固体が析出した翌朝、ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１）とＵＰＬＣの結果により反応が完了したことが分かった。溶媒を減圧下除去後、残渣をＭｅＯＨに溶解してＳＣＸカートリッジ（５ ｇ）に注入し、カートリッジを溶出した。所望の化合物を含む画分を濃縮し残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−ＮＨカラムＳＮＡＰ １１ｇ、ＡｃＯＥｔ １００％で溶出）で精製し、標記の化合物Ｄ２５（１５０ ｍｇ）を白色発泡体として得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８２−８．８９（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｄ、１Ｈ）、７．４５−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４６（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｄ、１Ｈ）、３．２４（ｄ、１Ｈ）、２．８５−２．９３（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．７６（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．００−２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．６５−１．７５（ｍ、１Ｈ）、１．４５−１．６８（ｍ、２Ｈ）、０．９０−１．００（ｍ、１Ｈ）、０．８１−０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．４７−０．６０（ｍ、２Ｈ）。
【００６８】
記載例２６：１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［（１、１ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ２６）
【化３０】
2012510494.tif 000033
（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン（Ｄ２１）（２ ｇ）を１００ ｍｌのＤＣＭに溶解し、次いでＢｏｃ２Ｏ（１．２７０ ｍｌ、５．４７ ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（０．７６３ ｍｌ、５．４７ ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を室温で一晩攪拌した。全揮発分を真空下除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムサイズ ＳＮＡＰ１００ｇ、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝９：１を溶出剤として使用）で精製し、標記化合物Ｄ２６（２．５ ｇ）を回収した。ＵＰＬＣ：（ＢａｓｉｃＧｅｎ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．３３、観察されたピーク：４６６（Ｍ＋１）。Ｃ２８Ｈ３９ＮＯ３Ｓｉの理論値：４６５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．８３−７．６０（ｍ、４Ｈ）７．５１−７．３５（ｍ、６Ｈ）４．２５−３．７８（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．７４（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．２７（ｍ、１Ｈ）２．１８−１．５５（ｍ、３Ｈ）１．５２−１．３４（ｍ、９Ｈ）１．０５（ｓ、９Ｈ）０．９９−０．７９（ｍ、２Ｈ）０．６９−０．５１（ｍ、１Ｈ）０．１７−０．０１（ｍ、１Ｈ）。
【００６９】
記載例Ｄ２７：１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ２７）
【化３１】
2012510494.tif 000034
１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［（１、１ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ２６）（２．５ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍｌ）に溶解し、ＴＢＡＦ（５．３７ ｍｌ、５．３７ ｍｍｏｌ）を添加後、室温で一晩攪拌した。全揮発成分を真空下除去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（カラムサイズ−−２ｘ１００ｇ ＳＮＡＰ、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝８：２〜２：８を溶出剤として使用）で精製し、標記化合物Ｄ２７（１．２５ ｇ）を回収した。ＵＰＬＣ：（ＢａｓｉｃＧｅｎ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７１、観察されたピーク：２２８（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３の理論値：２２７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ４．１５−２．８６（ｍ、４Ｈ）１．９６−１．８３（ｍ、１Ｈ）１．８０−１．６９（ｍ、１Ｈ）１．６８−１．６０（ｍ、１Ｈ）１．４８（ｓ、９Ｈ）、１．０８−０．８６（ｍ、２Ｈ）０．７３−０．５６（ｍ、１Ｈ）０．２８−０．０４（ｍ、１Ｈ）。
【００７０】
記載例Ｄ２８：１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−［（１、３−ジオキソ−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ２８）
【化３２】
2012510494.tif 000035
１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ２７）（１．４３ ｇ）をＴＨＦ（５０ ｍｌ）に溶解し１Ｈ−イソインドール−１、３（２Ｈ）−ジオン（１．１１１ ｇ、７．５５ ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２．４７５ ｇ、９．４４ ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を５０℃に加熱し、次いでＤＩＡＤ（１．８３５ ｍｌ、９．４４ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を５０℃で３０分加熱し、室温まで冷却後全揮発成分を真空下除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ−カラムサイズ１００ｇ ＳＮＡＰ）を用いＣｙ：ＥｔＯＡｃ＝８：２ｔｏ５：５を溶出剤として使用して精製し、標記化合物Ｄ２８（１．８５ ｇ）を回収した。ＵＰＬＣ：（ＡｃｉｄＦｉｎａｌ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．８１、観察されたピーク：３５７（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ４の理論値：３５６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．０４−７．６９（ｍ、４Ｈ）４．３５−４．１２（ｍ、１Ｈ）４．００−３．８３（ｍ、１Ｈ）３．７７−３．４０（ｍ、３Ｈ）２．０７−１．８１（ｍ、１Ｈ）１．７７−１．５５（ｍ、１Ｈ）１．１３−０．９４（ｍ、９Ｈ）０．７５−０．５９（ｍ、１Ｈ）０．０７−−０．１９（ｍ、１Ｈ）。
【００７１】
記述例Ｄ２９：１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（アミノメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ２９）
【化３３】
2012510494.tif 000036
１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−［（１、３−ジオキソ−１、３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ２８）（１．８５ ｇ）をＥｔＯＨ（２０ ｍｌ）に溶解し、ヒドラジン（２．０３６ ｍｌ、５１．９ ｍｍｏｌ）を注意深く加え、室温で一晩攪拌した。全揮発成分を真空下除去し固形残渣をＥｔ２Ｏで練り合わせた。これらの有機相を一緒に集め濃縮乾燥し淡黄色オイルとして標記の化合物Ｄ２９（１．１ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ：（Ａｃｉｄ Ｆｉｎａｌ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４５、観察されたピーク：２２７（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２の理論値：２２６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．０９−３．６４（ｍ、２Ｈ）３．４１−３．１８（ｍ、１Ｈ）２．９９−２．８３（ｍ、１Ｈ）２．７７−２．５９（ｍ、１Ｈ）１．９０−１．７１（ｍ、２Ｈ）１．６７−１．４８（ｍ、２Ｈ）１．４７（ｓ、１Ｈ）１．０２−０．８４（ｍ、２Ｈ）０．７４−０．５５（ｍ、１Ｈ）０．１８−−０．１８（ｍ、１Ｈ）。
【００７２】
記載例Ｄ３０：１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ３０）
【化３４】
2012510494.tif 000037
１，  １−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（アミノメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ２９）（４５ ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０３８ ｍｌ、０．２１９ ｍｍｏｌ）と３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（３９．９ ｍｇ、０．２１９ ｍｍｏｌ）を添加後１００℃で４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加して水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、相分離器チューブで濾過ご、真空下濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ−カラムサイズ２５ｇ、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝９：１〜５：５を溶出剤として使用）で精製し標記の化合物Ｄ３０（５３ ｍｇ）を回収した。ＵＰＬＣ：（Ａｃｉｄ Ｆｉｎａｌ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７７、観察されたピーク：３７３（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２の理論値：３７２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．４９−７．３６（ｍ、１Ｈ）６．８２−６．６６（ｍ、１Ｈ）６．１９−６．０３（ｍ、１Ｈ）４．４６−４．１９（ｍ、１Ｈ）４．１２−３．８０（ｍ、１Ｈ）３．７４−３．４１（ｍ、３Ｈ）２．１３−１．９０（ｍ、１Ｈ）１．８７−１．７５（ｍ、１Ｈ）１．５１−１、４３（ｍ、９Ｈ）１．１３−０．９７（ｍ、２Ｈ）０．８１−０．６５（ｍ、１Ｈ）０．２７−０．０３（ｍ、１Ｈ）。
【００７３】
記載例Ｄ３１：Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジンアミン（Ｄ３１）
【化３５】
2012510494.tif 000038
１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリダジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ３０）（５３ ｍｇ）をＤＣＭ（４ ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（２ ｍｌ、２６．０ ｍｍｏｌ）を加え室温で６時間攪拌した。全揮発成分を真空下除去し残渣をＳＣＸクロマトグラフィー（ｃｏｌｕｍｎｓｉｚｅ ５ｇ）で精製し、標記の化合物Ｄ３１（３６ ｍｇ）を回収した。ＵＰＬＣ：（ＡｃｉｄＦｉｎａｌ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４３、観察されたピーク：２７３（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４の理論値：２７２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．３８（ｄ、１Ｈ、）６．７３（ｄ、１Ｈ）６．３３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．７９−３．６２（ｍ、１Ｈ）３．５４−３．４４（ｍ、１Ｈ）３．２２−３．０７（ｍ、１Ｈ）２．８２−２．６８（ｍ、１Ｈ）２．６１−２．４８（ｍ、１Ｈ）２．２０−２．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．９８−１．９０（ｍ、１Ｈ）１．６８−１．４９（ｍ、１Ｈ）１．１７−１．００（ｍ、２Ｈ）０．７８−０．６７（ｍ、１Ｈ）０．３１−０．１１（ｍ、１Ｈ）。
【００７４】
記載例Ｄ３２：１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ３２）
【化３６】
2012510494.tif 000039
１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（アミノメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ２９）（４５ ｍｇ）をＤＭＳＯ（１ ｍｌ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．０３８ ｍｌ、０．２１９ ｍｍｏｌ）と２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３６．３ ｍｇ、０．１９９ ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ ｍｌ）を添加し水性層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、相分離器チューブで濾過後、真空下濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳＰ−カラムサイズ２５ｇ、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝９：１〜５：５を溶出剤として使用）で精製して標記化合物Ｄ３２（４５ ｍｇ）を回収した。ＵＰＬＣ：（Ａｃｉｄ Ｆｉｎａｌ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．８７、観察されたピーク：３７３（Ｍ＋１）。Ｃ１７Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２の理論値：３７２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．６８−８．２８（ｍ、２Ｈ）６．２３−５．５３（ｍ、１Ｈ）４．４４−３．３２（ｍ、５Ｈ）１．９７−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．５２−１．３４（ｍ、９Ｈ）１．０６−０．９４（ｍ、２Ｈ）０．８０−０．６４（ｍ、１Ｈ）０．２７−０．００（ｍ、１Ｈ）。
【００７５】
記載例Ｄ３３：Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン（Ｄ３３）
【化３７】
2012510494.tif 000040
１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（Ｄ３２）（４５ ｍｇ）をＤＣＭ（４ ｍｌ）に入れた溶液に、ＴＦＡ（２ ｍｌ、２６．０ ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合物を室温でそのまま１時間反応させた。真空下溶媒を蒸散させ、組成物をＳＣＸクロマトグラフィーで精製して、標記の化合物Ｄ３３（３１ ｍｇ）を回収した。ＵＰＬＣ：（Ａｃｉｄ  Ｆｉｎａｌ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４６、観察されたピーク：２７３（Ｍ＋１）．Ｃ１２Ｈ１５Ｆ３Ｎ４の理論値：２７２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．４６（ｄ、２Ｈ）６．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．６１−３．５５（ｍ、１Ｈ）３．５２−３．４６（ｍ、１Ｈ）３．２２−３．１６（ｍ、１Ｈ）２．７８−２．７４（ｍ、１Ｈ）２．５０−２．４５（ｍ、１Ｈ）１．９４−１．８６（ｍ、、１Ｈ）１．６０−１．５３（ｍ、１Ｈ）１．１１−１．０４（ｍ、２Ｈ）０．７３−０．６８（ｍ、１Ｈ）０．２３−０．１９（ｍ、１Ｈ）。
【００７６】
記載例Ｄ３４：［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］メタノール（Ｄ３４）
【化３８】
2012510494.tif 000041
２５０ｍｌの丸底フラスコを使って２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（３ ｇ、２１．５６ ｍｍｏｌ）、１−ヨードプロパン（２．１０ ｍｌ、２１．５６ ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１４．９０ ｇ、１０８ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ ｍｌ）に溶解し室温で一晩攪拌した。Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃを加えて二層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃで数回逆抽出した。合わせた有機相を食塩水／氷で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下濃縮して標記の化合物と少しの残余ＤＭＦを含む粗製物を得た。残渣を水／氷に入れＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標記の化合物Ｄ３４（３．６０ ｇ）を得た。この化合物はこれ以上精製しないで次のステップに供した。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ２の理論値：１８１。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．７５−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．０５（ｔ、３Ｈ）。
【００７７】
記載例Ｄ３５：６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ３５）
【化３９】
2012510494.tif 000042
［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］メタノール（Ｄ３４）（３．５０ ｇ）を水（１６ ｍｌ）に懸濁させ、ＫＭｎＯ４（６．１０ ｇ、３８．６０ ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（１Ｍ水溶液、１９ ｍｌ、１９ ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨを４に調整した後、ＭｅＯＨ（１００ ｍｌ）を添加した。固形分を濾別し、減圧下揮発成分を除去後、水性相をＤＣＭで２回抽出した。集めた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮して、標記の化合物Ｄ３５（２ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２の理論値：１９５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．９６（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｔ、３Ｈ）。
【００７８】
記載例Ｄ３６：［６−メチル−３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］メタノール（Ｄ３６）
【化４０】
2012510494.tif 000043
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（２．１０ ｇ、１５．０９ ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（２．８３ ｍｌ、４５．３０ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．４３ ｇ、７５ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ ｍｌ）に溶解し、室温で１時間攪拌した。食塩水とＥｔＯＡｃを添加し、２層を分離させた。水性層をＥｔＯＡｃで数回逆抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過後減圧下で濃縮して標記の粗製化合物Ｄ３６（２．３０ ｇ）を得た。この化合物は、これ以上精製せずに次のステップでの使用に供した。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１５４（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ１１ＮＯ２の理論値：１５３。
【００７９】
記載例３７：６−メチル−３−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ３７）
【化４１】
2012510494.tif 000044
［６−メチル−３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］メタノール（Ｄ３６）(記載例Ｄ３６で得られた粗製物の０．１０ ｇ）を水（７ ｍｌ）に懸濁させ、ＫＭｎＯ４（０．２１ｇ、１．３１ ｍｍｏｌ）とＫＯＨ（１Ｍ水溶液、１ ｍｌ、５ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌した。１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨを４〜６に調整し、ＤＣＭで数回抽出した。集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、相分離器チューブで濾過後、減圧下で濃縮して標記化合物Ｄ３７（０．０４５ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１６８（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ９ＮＯ３の理論値：１６７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【００８０】
記載例３８：［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］メタノール（Ｄ３８）
【化４２】
2012510494.tif 000045
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（１．５０ ｇ、１０．７８ ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１．７２ ｍｌ、２１．５６ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７．４５ ｇ、５３．９０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ ｍｌ）に溶解し、室温で一晩攪拌した。水とＥｔＯＡｃを加え２相を分離させた。水性層をＥｔＯＡｃで数回逆抽出した。合わせた有機相を食塩水／氷で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下濃縮して、淡黄色の固体として標題の粗製化合物Ｄ３８（１．６７ ｇ）を得た。この化合物は、これ以上精製しないで次のステップでの使用に供した。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１６８（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ１３ＮＯ２の理論値：１６７。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９６−７．０７（ｍ、２Ｈ）、４．７１（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｑ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、３Ｈ）。
【００８１】
記載例３９：３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ３９）
【化４３】
2012510494.tif 000046
［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］メタノール（Ｄ３８）(記載例３８で得た組成物の１．６７ｇ）を、アセトニトリル（５０ ｍｌ）とリン酸バッファ（３８ ｍｌ）に加えた溶液に、ＴＥＭＰＯ（０．２２ ｇ、１．４０ ｍｍｏｌ）を添加し、３５℃に加熱した。ＮａＣｌＯ２（４．５１ ｇ、４９．９０ ｍｍｏｌ）の水（１０ ｍｌ）中溶液とＮａＣｌＯ（１３ｗｔ％水溶液、１８．９６ ｍｌ、３９．９０ｍｍｏｌ）を同時に１時間かけて添加した。生成した反応混合物を３５℃で４時間攪拌後、水（４０ ｍｌ）を加え、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液の添加によりｐＨを８に調整した。この混合物を氷冷チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液（１００ ｍｌ）に入れ、さらに３０分攪拌した。１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨを３に調整し水性相をＤＣＭ（６ｘ２００ ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して標記化合物Ｄ３９（１．６４ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ１１ＮＯ３の理論値：１８１。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１２．５０−１３．２６（ｂｓ．、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、４．０８（ｑ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｔ、３Ｈ）。
【００８２】
記載例４０：２−メチルフロ［３、４−ｂ］ピリジン−５、７−ジオン（Ｄ４０）
【化４４】
2012510494.tif 000047
１００ｍｌの丸底フラスコに６−メチル−２、３−ピリジンジカルボン酸（１０ ｇ、５５．２ ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２６ ｍｌ、２７６ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素雰囲気下５時間、１００℃に加熱した。次に、揮発成分を真空下除去し微褐色固体として標記化合物Ｄ４０（８．２ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．４１（ｄ、１Ｈ）、７．８２（ｄ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）。
【００８３】
記載例４１：６−メチル−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ４１）
【化４５】
2012510494.tif 000048
２−メチルフロ［３、４−ｂ］ピリジン−５、７−ジオン（Ｄ４０）（３ ｇ）を０℃で何度かに分け５分間かけて攪拌したＭｅＯＨ（２０ ｍｌ）に添加した。混合物を０℃で３０分攪拌し、次いで室温でさらに２．５時間攪拌した。この溶液を減圧下濃縮して残渣をトルエン（５０ ｍｌ）から再結晶させた。固形分を濾過し高真空下３０分乾燥して薄茶色の固体として第１バッチの標記化合物Ｄ４１（１．１６ ｇ）を得た。トルエン溶液から新しい固体が析出し、この固体を濾過後、高真空下３０分乾燥して第２バッチの標記化合物Ｄ４１（３５２ ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。次に、トルエン溶液を減圧下濃縮して残渣を再度トルエン（２５ ｍｌ）から再結晶させた。固形成分を濾過し、高真空下３０分乾燥して第３バッチの標記化合物Ｄ４１（６１５ ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．２３分、観察されたピーク：１９５（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ９ＮＯ４の理論値：１９６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０９−８．３１（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【００８４】
記載例４２：メチル３−（｛［（１、１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４２）
【化４６】
2012510494.tif 000049
６−メチル−２−［（メチルオキシ）カルボニル］−３−ピリジンカルボン酸（Ｄ４１）（１．１５ ｇ）をトルエン（４０ ｍｌ）に懸濁させ、これにＤＩＰＥＡ（１．２５ ｍｌ、７．１６ ｍｍｏｌ）を添加して固体を完全に溶解させた。この混合物を室温で１０分攪拌し、ジフェニルアジドホスファート（１．３５ ｍｌ、６．２６ ｍｍｏｌ）を一度に加え、１時間還流攪拌した。溶液を室温で冷却し、ｔ−ＢｕＯＨ（２．５ ｍｌ、２６ ｍｍｏｌ）を一度に添加した。次にこの混合物を７０℃で１時間攪拌、室温で冷却後、Ｅｔ２Ｏ（５０ ｍｌ）を添加し生成溶液をＮａＨＣＯ３飽和溶液（３ｘ６０ ｍｌ）で洗浄した。水性相を合わせて、Ｅｔ２Ｏ（５０ ｍｌ）で逆抽出した。２つの有機溶液を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧下で濃縮して淡黄色オイルの粗製目標物質を得た。この物質をシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ１０／９０〜７０／３０；Ｓｎａｐ−１００ｇカラム）で精製し、白色固体として標記の化合物Ｄ４２（１．３１５ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６８分、観察されたピーク：２６７（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４に理論値：２６６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１０．１３（ｂｓ．、１Ｈ）、８．７７（ｄ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．５３−１．５６（ｍ、９Ｈ）。
【００８５】
記載例４３：メチル３−アミノ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４３）
【化４７】
2012510494.tif 000050
メチル３−（｛［（１、１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４２）（１．３ ｇ）をＤＣＭ（８０ ｍｌ）に溶解し、０℃で攪拌した。ＴＦＡ（５ ｍｌ、６４．９ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ ｍｌ）中溶液をその冷えた混合物に３分間かけて滴下した。生成した溶液を０℃で３０分間攪拌を続け、さらに室温で一晩攪拌を続行した。ＤＣＭ（１０ ｍｌ）に溶解したＴＦＡ（４ ｍｌ、５１．９ ｍｍｏｌ）を３分間かけて添加し再度室温で３時間攪拌した。この溶液をＳＣＸ−２５ｇカラムにチャージし、最初はＤＣＭ（１００ ｍｌ）で、次にＭｅＯＨ（２０ ｍｌ）でカラムを溶出した。ＮＨ３（２ＭのＭｅＯＨ溶液、１００ｍｌ）で溶出して物質を集め、減圧下でそのアンモニア溶液を濃縮の後、白色固体として標記化合物Ｄ４３（７７０ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４４分、観察されたピーク：１６７（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：１６６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．１４（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。
【００８６】
記載例４４：メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４４）
【化４８】
2012510494.tif 000051
６Ｍ塩酸水溶液（４．５ ｍｌ、２７．０ ｍｍｏｌ）をメチル３−アミノ−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４３）（７６８ ｍｇ）に添加し生成した淡黄色の混合物を水（４ｘ５ ｍｌ）で順次希釈し０℃（内部温度）で冷却した。亜硝酸ナトリウム（４８０ ｍｇ、６．９６ ｍｍｏｌ）を水（２ ｍｌ）に加えた水溶液を該混合物に１分かけて滴下した。次にこの混合物を０℃で３０分攪拌後、ＫＩ（１．６９ ｇ、１０．１８ ｍｍｏｌ）を水（２ ｍｌ）に加えた溶液を１分かけて添加し、これにより暗紫色の外殻が形成された（中程度のガス放出）。混合物を１時間攪拌を続け、この間に温度が０℃から＋５℃へ上昇した。次にこの攪拌混合物にＥｔＯＡｃ（５０ ｍｌ）を加え、薄黒い固形物を溶解させた。水（５０ ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（５０ ｍｌ）を加えて、全混合物を分液ロートに注ぎ入れた。２相の分離後、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。全有機相を一緒にしＮａＨＣＯ３飽和溶液で洗浄、酸性水を先に使ったＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加して中和し、生成した混合物をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。全有機相を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧下濃縮して暗褐色／暗紫色のオイルとして粗製目標物質を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、薄茶色固体として標記化合物Ｄ４４（１．１ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６８分、観察されたピーク：２７８（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ８ＩＮＯ２の理論値：２７７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、１Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）。
【００８７】
記載例４５：メチル６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４５）
【化４９】
2012510494.tif 000052
メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４４）（３００ ｍｇ）、ＣｓＦ（３２９ ｍｇ、２．１６６ ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（５０．０ ｍｇ、０．０４３ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ ｍｌ）に加え、室温、窒素雰囲気下攪拌した溶液に、２−（トリブチルスタンナニル）ピリミジン（４８０ ｍｇ、１．２９９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をマイクロ波のＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで１３０℃で３０分攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和溶液の間で分配し、合わせた有機相を乾燥し粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−ＮＨ ５５ ｇ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ（１５カラム容積）１００／０〜７０／３０）で精製した。集めた画分を濃縮して白色固体の標記化合物Ｄ４５（１０１ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５６分、観察されたピーク：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の理論値：２２９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ８．９２（ｄ、２Ｈ）、８．４９（ｄ、１Ｈ）、７．４４−７．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）。
【００８８】
記載例４６：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸リチウム塩（Ｄ４６）
【化５０】
2012510494.tif 000053
メチル６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４５）（１００ ｍｇ）をＭｅＯＨ（４．５ ｍｌ）と水（１．１ ｍｌ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ（１３．５８ ｍｇ、０．５６７ ｍｍｏｌ）を添加し、生成混合物を６０℃で８５分間のマイクロ波照射にかけた。次いで溶媒を減圧下除去し白色固体の標記化合物Ｄ４６（１００ ｍｇ）を得た。Ｃ１１Ｈ８Ｎ３Ｏ２Ｌｉ＋の理論値：２２１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８６（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。・
【００８９】
記載例４７：メチル６−メチル−３−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４７）
【化５１】
2012510494.tif 000054
４−メチル−２−（トリブチルスタンナニル）−１、３−チアゾール（１５０ ｍｇ、０．３８６ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（２．５ ｍｌ）に溶解し、この攪拌溶液中に、メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４４）を加え、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４１．７ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）を加えた。生成したオレンジ色の溶液をマイクロ波反応装置中１２０℃で３０分間加熱した。混合物をＳＣＸ−５ｇカラムにチャージして、このカラムを溶出し、溶媒の減圧下濃縮後、無色のオイルとして粗製目標物質を得、これをシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＮＡＰ−１０ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ２５：７５）で精製して、白色固体として標記の化合物Ｄ４７（７４ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６２分、観察されたピーク：２４９（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値：２４８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）。
【００９０】
記載例４８：６−メチル−３−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラートリチウム塩（Ｄ４８）
【化５２】
2012510494.tif 000055
メチル６−メチル−３−（４−メチル−１、３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４７）（７３ ｍｇ）をフタ付きのバイアル中でＥｔＯＨ（１ ｍｌ）に溶解し、ＬｉＯＨ（８．５ ｍｇ、０．３５５ ｍｍｏｌ）を水（０．５ ｍｌ）に加えた溶液を一度に添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、淡黄色固体として標記の化合物Ｄ４８（７３ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３６分、観察されたピーク：２３２（Ｍ−１）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ２ＳＬｉ＋の理論値：２３３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．０４（ｄ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【００９１】
記載例４９：メチル６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４９）
【化５３】
2012510494.tif 000056
マイクロ波バイアル中で、メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（１００ ｍｇ）、１Ｈ−１、２、３−トリアゾ−ル（４９．９ ｍｇ、０．７２２ ｍｍｏｌ）、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１、２−シクロヘキサンジアミン（１０．２７ ｍｇ、０．０７２ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．４４ ｍｇ、０．０１８ ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２３５ ｍｇ、０．７２２ ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１．５ｍｌ）を添加した。混合物を真空／窒素サイクルを３回行い脱ガスした後、シングルモードマイクロ波反応装置中、１２０℃で２０分照射を行った。さらに混合物をシングルモードマイクロ波反応装置中、１２０℃で４０分照射を行った。反応混合物を冷却、濾過して、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で洗浄した。この固形分をｐＨ＝３のバッファ溶液（５ ｍｌ）に溶解した。この溶液のＵＰＬＣチェックでは、かなりの量の６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸が含まれていることが分かった。水性相をＤＣＭで繰り返し抽出し、合わせたＤＣＭ抽出物をＭｅＯＨ（５０ ｍｌ）で希釈後、ＴＭＳ−ジアゾメタンで処理した。揮発成分を蒸発させて黄色残渣を得、これをシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ、ＳＮＡ Ｐ１０ｇカラム、１０％−５０％ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ）で精製して、白色固体として標記の化合物Ｄ４９（３８ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．５７分、観察されたピーク：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２の理論値：２１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、２Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）。
【００９２】
記載例５０：６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ５０）
【化５４】
2012510494.tif 000057
メチル６−メチル−３−（２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ４９）（３６ ｍｇ）およびＬｉＯＨ（５．９３ ｍｇ、０．２４７ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２：１、３ｍｌ）に加えた溶液を一晩攪拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣を水（２ ｍｌ）に入れて、１ＭＨＣｌ水溶液で中和した後、プレコンディショニングしたＣ１８ ５ｇカラム（カラムは水、次にＭｅＯＨで溶出される）に注入した。メタノール画分を減圧下濃縮して白色固体として標記化合物Ｄ５０（３４ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．３０分。観察されたピーク：２０５（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ８Ｎ４Ｏ２の理論値：２０４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ（ｐｐｍ）８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）。
【００９３】
記載例５１：メチル３−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート（Ｄ５１）
【化５５】
2012510494.tif 000058
メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４と（４−フルオロフェニル）ボロン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、４０．４ ｍｇ、０．２８９ ｍｍｏｌ）を１ ｍｌのＥｔＯＨと１ ｍｌのトルエン中に懸濁させた。そこに、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１６．６８ ｍｇ、０．０１４ ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．３６１ ｍｌ、０．７２２ ｍｍｏｌ）を添加した。反応系を９０℃で３時間振盪した。揮発成分を真空下除去し残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ、カラムサイズＳＮＡＰ ２５ｇ、傾斜：Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ８：２〜ＥｔＯＡｃ１００％）で精製して、白色固体として標記化合物Ｄ５１（３２ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７７分。観察されたピーク：２４６（Ｍ＋１）。Ｃ１４Ｈ１２ＦＮＯ２の理論値：２４５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．４２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．２７（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【００９４】
記載例５２：３−（４−フルオロフェニル）−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートリチウム塩（Ｄ５２）
【化５６】
2012510494.tif 000059
メチル３−（４−フルオロフェニル）−６−メチルピリジン−２−カルボキシラート（Ｄ５１）（３０ ｍｇ）をＥｔＯＨ（１ ｍｌ）および水（１ ｍｌ）に溶解し、そこにＬｉＯＨ（４．３９ ｍｇ、０．１８３ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。全揮発成分をＢｉｏｔａｇｅ Ｖ１０システムを使って真空下除去し標記化合物Ｄ５２（３９ ｍｇ）を得た。この化合物はこれ以上精製しないで使用に供した。Ｃ１３Ｈ９ＦＮＯ２Ｌｉ＋の理論値：２３７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８−７．５（ｍ、３Ｈ）、７．２−７．０５（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）。
【００９５】
記載例５３：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ５３）
【化５７】
2012510494.tif 000060
２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（２．５ ｇ、１４．５７ ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃３５７８４７から入手可能）をＤＭＦ（３５ ｍｌ）に溶解し、これにＤＩＰＥＡ（７．６３ ｍｌ、４３．７ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物にＴＢＴＵ（５．１５ ｇ、１６．０３ ｍｍｏｌ）を一度に加え、生成したオレンジ色の溶液を室温で４５分間攪拌した。１−アミノ−２−ブタノール（２．５ ｇ、２８．０ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ ｍｌ）に溶解し、前記溶液に添加して生成した混合物を室温で９０分攪拌した。この混合物を週末の間冷蔵庫に保管した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔ２Ｏの間で分配し、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。次に水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ２Ｏ抽出物から得た有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧下で濃縮して、オイル状の残渣を高真空下４５℃、２時間乾燥し、シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ１００ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ３０：７０〜７５：２５）で精製して第１バッチの粗製物質を得た。ＥｔＯＡｃ抽出物からきた有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧下で濃縮して、オイル状の残渣を高真空下４５℃、１時間乾燥し、シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ３４０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ３０：７０〜７５：２５）で精製して第２バッチの粗製物質を得た。２つの精製課程を経た溶出画分を一緒にして減圧下濃縮して淡黄色のオイルとして標記化合物Ｄ５３（３．６２ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４５分、観察されたピーク：２４３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２４２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．４５（ｍ、１Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、１Ｈ）、４．６９（ｍ、１Ｈ）、３．４３−３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．０５−３．３０（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｍ、１Ｈ）、１．１８−１．４２（ｍ、１Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）。
【００９６】
記載例５４：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−オキソブチル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ５４）
【化５８】
2012510494.tif 000061
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ５３）をＤＣＭ（１００ ｍｌ）に溶解し、この攪拌溶液にＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６．７５ ｇ、１５．９１ ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この混合物を室温で４５分攪拌した（白色懸濁液）。次いでこの混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液とＤＣＭの間で分配し、水性層をＤＣＭで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧下濃縮して淡黄色の粗製目標物質（７．２ ｇ）を得た。これを一晩冷蔵庫に貯蔵し、シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｎａｐ−３４０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ２０：８０〜８０：２０）で精製し白色固体の標記化合物Ｄ５４（３．１１ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５０分。観察されたピーク：２４１（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２４０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．８２（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、４．０９（ｄ、２Ｈ）、３．３０−３．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ）。
【００９７】
記載例５５：２−クロロ−３−（５−エチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジン（Ｄ５５）
【化５９】
2012510494.tif 000062
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−オキソブチル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ５４）（３．０５１ ｇ）をＴＨＦ（１００ ｍｌ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（３．１０４ ｇ、１３．０３ ｍｍｏｌ）を一度に添加した。淡黄色の溶液を室温で４．５時間攪拌し、新たなＢｕｒｇｅｓｓ試薬（０．４１ ｇ、１．７２ ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で１．５時間攪拌後、減圧下溶媒を蒸発させ残渣をＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔＯＡｃの間で分配し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して粗製目標物質を得た。これをシリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｎａｐ−１００ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ２０：８０〜９０：１０）で精製後、減圧下で濃縮して、室温で静置することにより標記化合物Ｄ５５（１．７ ｇ）の無色オイルがゆっくり析出し、また未反応出発物も残された。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７７分．観察されたピーク：２２３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの理論値：２２２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）。
【００９８】
記載例５６：２−エテニル−３−（５−エチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジン（Ｄ５６）
【化６０】
2012510494.tif 000063
２−クロロ−３−（５−エチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジン（Ｄ５５）（１６８ ｍｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（７０ ｍｇ、０．０６１ ｍｍｏｌ）、２−エテニル−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（０．２ｍｌ、１．１７９ ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０９ ｍｇ、１．５０９ ｍｍｏｌ）を混合し、１、４−ジオキサン（８ｍｌ）と水（３ ｍｌ）を添加後、８０℃で３０分攪拌した。この混合物を再度８０℃で５０分攪拌した。溶媒を減圧下蒸発させＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔ２Ｏの間で分配し、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせて上で乾燥、減圧下濃縮して粗製目標物質を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｓｎａｐ−２５ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ５：９５〜３０：７０）で精製し、標記の化合物Ｄ５６（１３５ ｍｇ）の白色固体を得たＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．８８分、観察されたピーク：２１５（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏの理論値：２１４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、６．５６（ｍ、１Ｈ）、５．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６８−２．８７（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｔ、３Ｈ）。
【００９９】
記載例５７：３−（５−エチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ５７）
【化６１】
2012510494.tif 000064
２−エテニル−３−（５−エチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジン（Ｄ５６）（１３２ ｍｇ）をＴＨＦ（３ ｍｌ）と水（３ ｍｌ）に溶解した。この混合物を攪拌し、そこにＯｓＯ４ ４％を（０．３９０ ｍｌ、０．０５０ ｍｍｏｌ）に３０秒かけて加え、室温で５分間攪拌した。過ヨウ素酸ナトリウム（３２９ ｍｇ、１．５３８ ｍｍｏｌ）を一度に添加して室温で７０分攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔ２Ｏの間で分配し、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して標記の化合物Ｄ５７を茶色の固体（１３６ ｍｇ）として得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６５分、観察されたピーク：２１７（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：２１６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．７５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、１Ｈ）、７．４５（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、２．７６−２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｔ、３Ｈ）。
【０１００】
記載例５８：３−（５−エチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ５８）
【化６２】
2012510494.tif 000065
３−（５−エチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ５７）（５５０ ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ ｍｌ）とｐＨ＝３のクエン酸バッファ溶液（１．５ ｍｌ）に溶解し、この混合物を０℃に冷却した。ＮａＣｌＯ２１Ｍを水（７ ｍｌ、７．００ ｍｍｏｌ）に加えた溶液をこの混合物に滴下し、室温で攪拌を続けた。これに、新たなｐＨ＝３バッファ溶液（１．５ ｍｌ）、続けて新たなＮａＣｌＯ２ １Ｍを水（３ ｍｌ、３．００ ｍｍｏｌ）に加えた溶液を滴下し、室温で３０分攪拌後全混合物を冷蔵庫に一晩保存した。これにＮａＣｌＯ２ １Ｍを水（１ ｍｌ、３．００ ｍｍｏｌ）に加えた溶液を滴下し、室温でさらに３０分攪拌した。全暗色混合物をＣ１８−７０ｇカラム（水に続けてＭｅＯＨで溶出）にチャージした。メタノール画分を減圧下で濃縮後、暗褐色の粗製オイルを得、Ｅｔ２Ｏ（２ ｍｌ）を添加して固化させた。この固形物にアセトン（２．５ ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（３ ｍｌ）を添加し、濾過後、高真空下３０分乾燥して暗褐色固体（２３ ｍｇ）を得た。これにＥｔ２Ｏ（８ ｍｌ）を添加して冷蔵庫で７０分間保持した。この固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏ（３ ｍｌ）で洗浄した。全有機溶液（有機母液および洗浄のＥｔ２Ｏ）を合わせ、減圧下濃縮後、高真空下４５℃、３０分乾燥し標記の化合物Ｄ５８（３６２ ｍｇ）を褐色ガムとして得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３５分、観察されたピーク：２３１（Ｍ−１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３の理論値：２３２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、２．６１−２．８２（ｍ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、１．２３（ｍ、３Ｈ）。
【０１０１】
記載例５９：メチル２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシラート（Ｄ５９）
【化６３】
2012510494.tif 000066
２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（８ ｇ、４６．６ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ ｍｌ）とＭｅＯＨ（５０．０ ｍｌ）に加え、窒素雰囲気下室温で攪拌した溶液に、ＴＭＳ−ジアゾメタン２Ｍのヘキサン（４６．６ ｍｌ、９３ ｍｍｏｌ）中溶液を添加した。この反応混合物を室温で２０分攪拌し、溶媒を除去して標記の化合物Ｄ５９（７ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８６（Ｍ＋１）。Ｃ８Ｈ８ＣｌＮＯ２の理論値：１８５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）。
【０１０２】
記載例６０：メチル２−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシラート（Ｄ６０）
【化６４】
2012510494.tif 000067
窒素雰囲気下室温で攪拌したメチル２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシラート（Ｄ５９）（５００ ｍｇ）のプロピオニトリル（２ ｍｌ）中溶液にブロモトリメチルシラン（０．６９９ ｍｌ、５．３９ ｍｍｏｌ）を適切に滴下した。反応混合物をマイクロ波のＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで２０分加熱した。溶媒を除去して粗製物を得た。類似の条件でＤ５９の別のバッチを処理し粗製標記化合物を得た。これら２つの粗製物を合わせ、シリカゲルを使ったフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、Ｃｙ１００％〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ４：６）で精製し標記化合物Ｄ６０（１．２ ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、１Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）。
【０１０３】
記載例６１：メチル２−エテニル−６−メチル−３−ピリジンカルボキシラート（Ｄ６１）
【化６５】
2012510494.tif 000068
メチル２−ブロモ−６−メチル−３−ピリジンカルボキシラート（Ｄ６０）（１．１５ｇ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２ ｇ、０．１７３ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（１０ｍｌ）に加えた窒素雰囲気下室温で攪拌した溶液に、トリブチル（エテニル）スタンナン（１．７４ ｇ、５．５０ ｍｍｏｌ）を適切に一度に添加した。反応混合物をマイクロ波のＰｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで９５℃、３０分間攪拌した。溶媒を除去して粗製標記化合物を得た。類似条件下、別のバッチのＤ６０（１００ ｍｇ）を処理して粗製標記化合物を得た。２つの粗製物を合わせてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（８０ ｇカラム、傾斜溶出Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ４：６）で精製して標記化合物Ｄ６１（１．０ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７３分、観察されたピーク：１７８（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２の理論値：１７７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．６６（ｄｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、５．５９（ｄｄ、１Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）。
【０１０４】
記載例６２：２−エテニル−６−メチル−３−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（Ｄ６２）
【化６６】
2012510494.tif 000069
ＮａＨ６０％オイル懸濁液（０．９０３ ｇ、２２．５７ ｍｍｏｌ）とモレキュラーシーブ４Ａを無水ＴＨＦ（１０ ｍｌ）に加えて窒素雰囲気下室温で攪拌し、ここにアセトアミドオキシム（０．８３６ ｇ、１１．２９ ｍｍｏｌ）を添加し室温で３０分攪拌した後、メチル２−エテニル−６−メチル−３−ピリジンカルボキシラート（Ｄ６１）（１ ｇ）のＴＨＦ１０ ｍｌ中溶液を一度に加えた。反応混合物をマイクロ波のＰｅｒｓｏｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙで１００℃、３０分間加熱した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し水性相をＥｔＯＡｃで抽出して、有機相を疎水性フリットを通過させた後、溶媒を除去し粗製物を得、これをシリカを使ったフラッシュクロマトグラフィー（８０ｇカラム、傾斜溶出Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ４０／６０）で精製し標記化合物Ｄ６２（３０８ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７８分。観察されたピーク：２０２（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏの理論値：２０１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２１（ｄ、１Ｈ）、７．８３（ｍ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、１Ｈ）、６．６５（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）。
【０１０５】
記載例６３：６−メチル−３−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ６３）
【化６７】
2012510494.tif 000070
２−エテニル−６−メチル−３−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン（Ｄ６２）（１００ ｍｇ）をＴＨＦ（３ ｍｌ）と水（４．５ ｍｌ）に加え窒素雰囲気下室温で攪拌した溶液に、ＯｓＯ４４％を水（０．３９ ｍｌ、０．０５ ｍｍｏｌ）中溶液を添加し、その５分後さらに過ヨウ素酸ナトリウム（３１９ ｍｇ、１．４９１ ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌後、分液ロートに入れ、食塩水で洗浄し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した後、この相を疎水性フリットで分離させ、合わせた有機溶媒を除去して粗製物を得、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５ｇカラム、傾斜溶出Ｃｙ〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ ８０／２０）で精製し標記化合物Ｄ６３（９３ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．５０分、ｒｔ２＝０．５５分、観察されたピーク：２０４（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２の理論値：２０３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．５５（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．５６（ｍ、３Ｈ）。
【０１０６】
記載例６４：６−メチル−３−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ６４Ａ／Ｄ６４Ｂ）
【化６８】
2012510494.tif 000071
Ａ）６−メチル−３−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ６３）（９０ ｍｇ）をＴＨＦ（３．００ ｍｌ）と水（６ ｍｌ）に加え０℃で攪拌した溶液に、ＮａＯＨ（１７．７２ ｍｇ、０．４４３ ｍｍｏｌ）固形物を添加し、さらに１０分後ＫＭｎＯ４（１４０ ｍｇ、０．８８６ ｍｍｏｌ）を一度に添加した。反応混合物を１０分攪拌した。冷たい間に反応混合物をセライトで濾過し、セライトを１ＭＨＣｌ水溶液と水で洗浄した。ｐＨ１の濾液を５０ｇ Ｃ１８カラム（プレコンディショニングにはＭｅＯＨ、次いで水；溶出には水、次いでＭｅＯＨ）を通過させ、標記化合物Ｄ６４Ａ（７０ ｍｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／−）ｍ／ｚ：２１８（Ｍ−１）。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ３の理論値：２１９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、２．７７（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ）Ｄ６４を作る別の方法：６−メチル−３−（３−メチル−１、２、４−オキサジアゾール−５−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ６３）（０．８９ ｍｇ）をＤＭＳＯ（１０ ｍｌ）とｐＨ＝３のバッファ溶液（３ ｍｌ）の混合物に溶解し０℃に冷却した。１ＭのＮａＣｌＯ２を水（１６ ｍｌ）に加えた溶液を添加し、溶液が淡黄色に変化した後も、さらに室温で２時間攪拌を続けた。新たなｐＨ＝３バッファ溶液（１．５ ｍｌ）を添加してさらに攪拌を１時間継続した。混合物を７０ｇ Ｃ１８カートリッジ（ＭｅＯＨ、次に水でプレコンディショニングを行い、水、次にＭｅＯＨで溶出を行う）で溶出した。メタノール画分を一緒にして減圧下で濃縮して、標記化合物Ｄ６４Ｂ（０．８９ ｇ）を得た。
【０１０７】
記載例６５：６−メチル−３−（トリブチルスタンナニル）−２−｛［（トリブチルスタンナニル）オキシ］カルボニル｝ピリジン（Ｄ６５）
【化６９】
2012510494.tif 000072
１００ｍｌ２口フラスコに、無水ＴＨＦ（４ ｍｌ）と２、２、６、６−テトラメチルピペリジン（０．３７２ ｍｌ、２．１８８ ｍｍｏｌ）を入れ、生成した溶液を−７８℃に冷却した。この溶液に、ｓｅｃ−ブチルリチウム（２．０８３ ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）を１０分にわたって滴下した。−７８℃でさらに１５分攪拌後、６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（１００ ｍｇ、０．７２９ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を１０分かけて加えた。生成した暗色混合物を−７８℃で１０分攪拌後、０℃にまで上げ、この温度で３０分攪拌した。次に、トリブチル（クロロ）スタンナン（０．７８７ ｍｌ、２．９２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ ｍｌ）中溶液を０℃で添加し、室温まで暖め１時間攪拌した。減圧下溶媒を除去しオレンジ色の残渣を濾過した後、有機層を濃縮して標記化合物Ｄ６５（１．０５ ｇ）をトリブチル（クロロ）スタンナンとの混合物として得た。このものは、収率を定量的と仮定し、これ以上精製しないで使用した。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝１．０３分、観察されたピーク：４２６［（Ｍ＋１−Ｓｎ（Ｂｕ）３］平均。Ｃ３１Ｈ５９ＮＯ２Ｓｎ２の理論値：平均値７１５。
【０１０８】
記載例６６：６−メチル−３−フェニル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ６６）
【化７０】
2012510494.tif 000073
６−メチル−３−（トリブチルスタンナニル）−２−｛［（トリブチルスタンナニル）オキシ］カルボニル｝ピリジン（Ｄ６５）（５２１ ｍｇ）をトルエン（２．０２３ ｍｌ）に加えた溶液に、トリフェニルホスフィン（１９．１１ ｍｇ、０．０７３ ｍｍｏｌ）とビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（２５．６ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）を添加した。生成混合物を１時間還流し室温に冷却後、セライトパッドで濾過し酢酸エチルと２ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃで２回洗浄後、４ＭのＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を上で乾燥、濾過し、減圧下濃縮して固体化合物を得、これをヘキサンで練和し固形分を濾過、乾燥して標記化合物Ｄ６６（６０ ｍｇ）を得た。この化合物はこれ以上精製しないで使用した。Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ２の理論値：２１３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）７．８１−７．７５（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ、３Ｈ）、７．４２−７．３７（ｍ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）。
【０１０９】
記載例６７：３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ６７）
【化７１】
2012510494.tif 000074
２、２、６、６−テトラメチルピペリジン（３．４９ ｍｌ、２０．５２ ｍｍｏｌ）をアルゴン中で無水ＴＨＦ（２５ ｍｌ）に溶解し、−３０℃で攪拌し、これにＢｕＬｉ（１３．３３ ｍｌ、２１．３３ ｍｍｏｌ）１．６Ｍのヘキサン溶液を５分かけて添加した（温度は−２５℃を超えることはなかった）。黄色溶液を−３０℃で２０分攪拌し、−７８℃に冷却後、トリス（１−メチルエチル）ボラート（４．３８ ｍｌ、１８．９６ ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた（温度は−７３℃を超えることはなかった）。−７８℃で１０分経過後、６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（２．０ ｇ、１６．９３ ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１４ｍｌ）中の溶液を−７３℃の内部温度を維持しながら（２０分以上かけて）滴下して、混合物は暗褐色になった。この混合物を−７３℃で２時間攪拌し、ＡｃＯＨ（２．３７４ ｍｌ、４１．５ ｍｍｏｌ）を−７３℃（温度は−６０℃を超えることはなく、混合物はブリリアントオレンジ色になった）で滴下して反応を停止した。冷却浴を除去し混合物を室温まで昇温させたが、この間に粘度が上昇したため、攪拌をよくするためＴＨＦ（８ ｍｌ）を加える必要が生じた。この混合物を室温で１０分攪拌した後２、２−ジメチル−１、３−プロパンジオール（２．４０９ ｇ、２３．１３ ｍｍｏｌ）を一度に添加し、一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、オレンジ色の残渣をＤＣＭ（１００ ｍｌ）とＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（１００ ｍｌ）で溶解した。相を分離させ、水性層をＤＣＭ（５０ ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相をＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（５０ ｍｌ）で洗浄した。ＤＣＭを蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏ（１００ ｍｌ）に溶かし、ＮａＯＨ０．０５Ｍ（５ｘ５０ ｍｌ、水性相中のボロン酸エステル）で抽出した。水性相を一緒にし、ＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（５０ ｍｌ）でｐＨをｐＨ＝４〜５に調節した。得られた黄色溶液をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍｌ）で抽出した。全有機相を合わせて乾燥、濃縮し静置により固化して黄色オイルの標記化合物Ｄ６７（２．２９ ｇ）を得た。Ｃ１２Ｈ１５ＢＮ２Ｏ２の理論値：２３０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．９７−８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｍ、４Ｈ）、２．５２−２．７３（ｓ、３Ｈ）、０．９７−１．１０（ｍ、６Ｈ）。
【０１１０】
記載例６８：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ６８）
【化７２】
2012510494.tif 000075
Ａ）イソプロピルマグネシウムクロリド−ＬｉＣｌ（３７．９ ｍｌ、３６．５ ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（４ ｇ、２０．３０ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ ｍｌ）中溶液に−７０℃（内部温度）で何度かに分けて添加した（合計１０分かけて）。反応系をこの温度に１０分保持した。次いで、−４０℃まで１時間かけてゆっくり暖め、その次に−７８℃に冷却して塩化亜鉛（３．３２ ｇ、２４．３６ ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を室温まで１時間かけて昇温させた。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２．３４６ ｇ、２．０３０ ｍｍｏｌ）、２−クロロピリミジン（３ ｇ、２６．２ ｍｍｏｌ）を添加し出発物質のクロロピリミジンが完全になくなるまで（３時間）混合物を還流した（外部温度１００℃）。反応混合物を室温まで冷却し水（２００ ｍｌ）中に注ぎ入れ１０℃まで冷やした。次いで、ＥｔＯＡｃ（５ｘ２００ ｍｌ）で抽出した。大量のコロイド物質と水を含む集めた有機相を食塩水（２００ ｍｌ）で洗浄した。水性相をグーチ濾過器で濾過し、固形分をさらにＥｔＯＡｃ（２ｘ３００ ｍｌ）で洗浄した。集めた有機相を一晩Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して粗製物（７ ｇ）を得、これを精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｐ１：２４０ｇ Ｓｉｌｉｃａ Ａｎｏｌｇｉｘカラム、２５ｇプレカラム付き）黄色固体の標記化合物Ｄ６８（１．８ ｇ）の化合物を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．５８分、観察されたピーク：１９７（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ８Ｎ４の理論値：１９６。
Ｂ）Ｄ６８を作る別の方法：３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ６７）（５０．６ ｍｇ）を窒素雰囲気下バイアル中で１、４−Ｄｉｏｘａｎｅ（１ ｍｌ）に溶解し、次に２−ブロモピリミジン（４２．０ ｍｇ、０．２６４ ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（６７ ｍｇ、０．４４１ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２ ｍｇ、１０．３８ μｍｏｌ）およびＣｕＩ（７ ｍｇ、０．０３７ ｍｍｏｌ）を順次添加した。次にバイアルにキャップをして６５℃で攪拌し、１時間後減圧下で溶媒を除去して残渣をＡｃＯＥｔ（１０ ｍｌ）とＮａＨＣＯ３（飽和溶液、１０ ｍｌ）間で分配した。相を分離させ、水性相をＡｃＯＥｔ（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。有機画分を一緒にして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧下濃縮を行いオレンジ色のオイル状残渣が得られ、これを精製して（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｓｎａｐ２５ｇ シリカゲルカラム、ＡｃＯＥｔ／Ｃｙ 純Ｃｙ〜５０：５０（１０カラム））標記化合物Ｄ６８（２７．６ ｍｇ）の淡黄色固体を得た。
【０１１１】
記載例６９：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ６９）
【化７３】
2012510494.tif 000076
Ａ）６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ６８）（０．８ ｇ）を６ＭのＨＣｌ水溶液（４０ ｍｌ、２４０ ｍｍｏｌ）中、８０℃で３時間反応させ、次に溶媒を減圧下除去して、生成した粗製物を精製し（７０ｇ Ｖａｒｉａｎ Ｃ１８カラム：前条件付けをＭｅＯＨ（１２０ｍｌ）、次に水（１２０ｍｌ）で行い、水中ロードし、水（２００ｍｌ）で洗浄、製品は１００％ＭｅＯＨで溶出）、黄色固体として標記の化合物Ｄ６９（０．６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．３０分、観察されたピーク：２１６（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ２の理論値：２１７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．０７（ｂｓ、１Ｈ）、８．７８−９．０１（ｍ、２Ｈ）、８．３９（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．６７（ｍ、２Ｈ）、２．５６−２．６７（ｓ、３Ｈ）。
Ｂ）Ｄ６９を作る別の方法：６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ６８）（０．４８１ ｇ）をＥｔＯＨ（５ ｍｌ）に懸濁させ、これにＮａＯＨ（０．４９０ ｇ、１２．２６ ｍｍｏｌ）と水（５ ｍｌ）の水溶液を添加した。黄色混合物１００℃で一晩攪拌した。この黄色溶液を２５℃まで冷却して６ＭのＨＣｌ（１．０ ｍｌ）をｐＨ＝４．５になるまで滴下して加えた。溶媒を除去して黄色粉体を得、これを５０℃／真空下で１．５時間乾燥して標記化合物Ｄ６９（１．２４２ ｇ）を得た。
【０１１２】
記載例Ｄ７０：メチル６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ７０）
【化７４】
2012510494.tif 000077
ねじぶた付きのバイアル中で、メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（５０ ｍｇ）、３−メチルピラゾール（１７．７８  ｍｍｏｌ）、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１、２−シクロヘキサンジアミン（５．１３ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．７１８ ｍｇ、９．０２ μｍｏｌ）および炭酸カリウム（５２．４ ｍｇ、０．３７９ ｍｍｏｌ）の混合物に、１、４−ジオキサン（２ ｍｌ）を添加した。混合物は、真空／窒素サイクルを３回繰り返して脱気を行い、震盪を加えながら一晩１２０℃で加熱した。さらに、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１、２−シクロヘキサンジアミン（５．１３ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（１．７１８ ｍｇ、９．０２ μｍｏｌ）を添加し、震盪を加えながら１２０℃でさらに８時間加熱した。反応物をシリカゲル充填物を通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を減圧下濃縮して残渣をプレコンディショニングしたＳＣＸカートリッジ１ｇに注入し、カートリッジを溶出した。塩基性画分を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ １０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ １０／９０〜５０／５０）で精製して標記化合物と３−メチルピラゾールの１：１．７の比率の混合物３０ ｍｇを得た。この物質を、同様の方式で調製した別のバッチの不純物を含む標記化合物 ７ ｍｇと合わせて、改良型シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＮＨ２ｘ Ｓｎａｐ １１ｇカラムシリーズ、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ３０／７０〜４０／６０）で精製して標記化合物Ｄ７０（２２ ｍｇ）を無色ガムとして得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：２３２（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の理論値：２３１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３８（ｓ、３Ｈ）２．６８（ｓ、３Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）６．２８（ｄ、１Ｈ）７．３８（ｄ、１Ｈ）７．６３（ｄ、１Ｈ）７．８０（ｄ、１Ｈ）。
【０１１３】
記載例Ｄ７１：６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ７１）
【化７５】
2012510494.tif 000078
メチル６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ７０）（２２ ｍｇ）と水酸化リチウム（３．４２ ｍｇ、０．１４３ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２：１、３ ｍｌ）に加えた溶液を一晩攪拌した。この混合物を減圧下濃縮して残渣を水（２ ｍｌ）に溶解し１ＭのＨＣｌ溶液で中和後、プレコンディショニングしたＣ１８カラム（２ ｇ、水と次にＭｅＯＨで溶出）に注入した。メタノール画分を減圧下濃縮して無色ガムとして標記化合物Ｄ７１（１９ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．３４分、観察されたピーク：１７４［（Ｍ−ＣＯ２）＋１］。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の理論値：２１７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ ２．３４（ｓ、１Ｈ）２．６６（ｓ、１Ｈ）６．３５（ｄ、１Ｈ）７．５６（ｄ、１Ｈ）７．８５（ｄ、１Ｈ）７．９４（ｄ、１Ｈ）。
【０１１４】
記載例Ｄ７２：メチル６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ７２）
【化７６】
2012510494.tif 000079
メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（２００ｍｇ）、１Ｈ−ピラゾール（９８ ｍｇ、１．４４４ ｍｍｏｌ）、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１、２−シクロヘキサンジアミン（２０．５４ｍｇ、０．１４４ンモール）、ビス（銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート）ベンゼン錯体（１８．１７ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ ｍｇ、１．４４４ ｍｍｏｌ）の混合物に、ねじぶた付きバイアル中でＤＭＦ（１．５ ｍｌ）を添加した。混合物を真空／窒素のサイクルを３回繰り返して脱ガスし、震盪を加えながら１２０℃で１時間加熱した。この混合物を減圧下蒸発乾固した。残渣を水／ＭｅＯＨ（１：１、３ ｍｌ）に溶解し４ＭのＨＣｌ溶液を添加してｐＨ＝２に酸性化した。生成した混合物を減圧下蒸発乾固後、残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、２０ ｍｌ）と練和した。混合物を濾過しＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５ ｍｌ）で洗浄後、濾液をＴＭＳ−ジアゾメタン溶液（１Ｍヘキサン溶液、２ ｍｌ、４ ｍｍｏｌ）で処理し酸を再エステル化した。この反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ １０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ２０／８０〜５０／５０、２回目：Ｂｉｏｔａｇｅ ＫＰ−ＮＨＳｎａｐ １１ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ 均一溶媒１／９９）で２回精製して無色ガムとして標記の化合物Ｄ７２（１０７ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．５１分、観察されたピーク：２１８（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の理論値：２１７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ７．６３−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｍ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）。
【０１１５】
記載例Ｄ７３：６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ７３）
【化７７】
2012510494.tif 000080
メチル６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ７２）（１０６ ｍｇ）とＬｉＯＨ（１７．５３ ｍｇ、０．７３２ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２：１、６ ｍｌ）に加えた溶液を一晩攪拌した。混合物を減圧下濃縮後、残渣を水（２ｍｌ）に溶解し１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に調整して、プレコンディショニングしたＣ１８（５ｇ、水、次にＭｅＯＨで溶出）カラムに注入した。メタノール画分を減圧下濃縮して白色固体の標記化合物Ｄ７３（９８ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．３０分、観察されたピーク：１６０［（Ｍ−ＣＯ２）＋１］。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏ２の理論値：２０３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δｐｐｍ ７．７７−８．０３（ｍ、２Ｈ）、７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、１Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）。
【０１１６】
記載例Ｄ７４：メチル３−（４、５−ジメチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ７４）
【化７８】
2012510494.tif 000081
メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（５０ ｍｇ）、４、５−ジメチル−１Ｈ−１、２、３−トリアゾ−ル（Chem Ber、1966、p2512）（２１．９１ ｍｇ、０．２２６ ｍｍｏｌ）、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１、２−シクロヘキサンジアミン（５．１３ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）、ビス（銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート）ベンゼン錯体（４．５４ ｍｇ、９．０２ μｍｏｌ）および炭酸セシウム（１１８ ｍｇ、０．３６１ ｍｍｏｌ）の混合物に、ねじぶた付きバイアル中でＤＭＦ（１．５ ｍｌ）を添加した。混合物を真空／窒素のサイクルを３回繰り返して脱ガスし、震盪を加えながら１２０℃で９時間加熱した後、減圧下蒸発乾固した。残渣を水／ＭｅＯＨ（１：１、３ ｍｌ）に溶解し、４ＭのＨＣｌ溶液を加えてｐＨ＝２に酸性化した。生成した混合物を減圧下蒸発乾固し混合物を濾過しＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５ ｍｌ）で練和した。これを濾過、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５ ｍｌ）で洗浄後、濾液をトリメチルシリルジアゾメタン溶液（２Ｍヘキサン溶液、２ ｍｌ、４ ｍｍｏｌ）で処理し酸を再エステル化した。この反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ １０ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ２０／８０〜５０／５０）で精製して無色固体として標記の化合物Ｄ７４（２２ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．６３分、観察されたピーク：２４７（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１４Ｎ４Ｏ２の理論値：２４６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３３（ｓ、６Ｈ）２．６６（ｓ、３Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）７．３６（ｄ、１Ｈ）８．１４（ｄ、１Ｈ）。
【０１１７】
記載例Ｄ７５：３−（４、５−ジメチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ７５）
【化７９】
2012510494.tif 000082
メチル３−（４、５−ジメチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ７４）（２２ ｍｇ）と水酸化リチウム（３．２１ ｍｇ、０．１３４ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２：１、３ ｍｌ）に加えた溶液を一晩攪拌した。混合物を減圧下濃縮して残渣を水（２ ｍｌ）に溶解し１ＭのＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。この混合物をプレコンディショニングしたＣ１８カラム（５ｇ、水、次にＭｅＯＨで溶出）に注入した。メタノール画分を減圧下濃縮して白色固体の標記化合物Ｄ７５（２０ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．４６分、観察されたピーク：２３３（Ｍ＋１）および１８９［（Ｍ−ＣＯ２）＋１］。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ２の理論値：２３２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３７（ｓ、６Ｈ）２．７２（ｓ、３Ｈ）７．５１（ｄ、１Ｈ）７．９９（ｄ、１Ｈ）。
【０１１８】
記載例Ｄ７６：４−（ブロモメチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール（Ｄ７６）
【化８０】
2012510494.tif 000083
［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール−４−イル］メタノール（Synthetic Commun.2007、37、805-812）（１．０６ ｇ、５．６０ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ ｍｌ）に加え室温で攪拌した溶液に、トリフェニルホスフィン（２．２０４ ｇ、８．４０ ｍｍｏｌ）と四臭化炭素（２．７９ ｇ、８．４０ ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した（〜１８時間）。反応混合物を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＢｉｏｔａｇｅＳｎａｐ１００ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ２／９８〜５／９５）で精製し白色固体の標記化合物Ｄ７６（１．２７ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．６３分、観察されたピーク：２５２および２５４（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１０ＢｒＮ３の理論値：２５１および２５３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ４．５８（ｓ、２Ｈ）５．５５（ｓ、２Ｈ）７．３０−７．３４（ｍ、２Ｈ）７．３８−７．４６（ｍ、３Ｈ）７．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０１１９】
記載例Ｄ７７：４−メチル−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール（Ｄ７７）
【化８１】
2012510494.tif 000084
４−（ブロモメチル）−１−（フェニルメチル）−１Ｈ−１、２、３−トリアゾール（Ｄ７６）（７００ ｍｇ）の窒素下攪拌溶液に、炭素坦持１０％パラジウム（湿式）をＥｔＯＨ（２ｍｌ）に加えたスラリーを添加し、水素雰囲気下一晩（〜２０時間）攪拌した。反応混合物をセライト充填物で濾過しＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して約５００ ｍｇの黄色固形残渣を得、これをＳＣＸカートリッジ（１０ｇ）で精製して無色液体の標記化合物Ｄ７７（２２３ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．２９分、観察されたピーク：８４（Ｍ＋１）。Ｃ３Ｈ５Ｎ３の理論値：８３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．４２（ｓ、３Ｈ）７．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０１２０】
記載例Ｄ７８：メチル６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ７８）
【化８２】
2012510494.tif 000085
メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（２００ ｍｇ）、４−メチル−１Ｈ−１、２、３−トリアゾールＤ７７（１２０ ｍｇ）、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１、２−シクロヘキサンジアミン（２０．５４ ｍｇ、０．１４４ ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体（１８．１７ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ ｍｇ、１．４４４ ｍｍｏｌ）の混合物に、ねじぶた付きバイアル中でＤＭＦ（１．５ ｍｌ）を加えた。混合物を真空／窒素のサイクルを３回繰り返して脱ガスし、震盪を加えながら１２０℃で５時間加熱した後、減圧下蒸発乾固した。残渣を水／ＭｅＯＨ（１：１、３ ｍｌ）に溶解し、２ＭのＨＣｌ溶液を加えてｐＨ＝２に酸性化した。生成した混合物を減圧下蒸発乾固し混合物を濾過しＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５ ｍｌ）で練和した。これを濾過、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５ ｍｌ）で洗浄後、濾液をＴＭＳ−ジアゾメタン溶液（２Ｍヘキサン溶液、４ ｍｌ、８ ｍｍｏｌ）で処理し酸を再エステル化した。この反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ ２５ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ２０／８０〜５０／５０）で精製して無色固体として標記の化合物Ｄ７８（１２１ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：２３３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ２の理論値：２３２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）。
【０１２１】
記載例Ｄ７９：６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ７９）
【化８３】
2012510494.tif 000086
メチル６−メチル−３−（４−メチル−２Ｈ−１、２、３−トリアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ７８）（１２０ ｍｇ）と水酸化リチウム（１８．５６ ｍｇ、０．７７５ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２：１、４．５ ｍｌ）に加えた溶液を２時間攪拌した。これをさらに２時間攪拌し減圧下濃縮して残渣を水（３ ｍｌ）に溶解して１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整した。この混合物をプレコンディショニングしたＣ１８カラム（１０ｇ、水とＭｅＯＨで順に溶出）に注入した。メタノール画分を減圧下濃縮して白色固体の標記化合物Ｄ７９を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２の理論値：２１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．００（ｄ、１Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０１２２】
記載例Ｄ８０：６−メチル−３−（２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ８０）
【化８４】
2012510494.tif 000087
４−クロロ−２−メチルピリミジン（１１７ ｍｇ、０．９１３ ｍｍｏｌ）、３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１５０ ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２．３５ ｍｇ、０．１１７ ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１９８ ｍｇ、１．３０４ ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ ｍｌ）に加えた混合物に、室温でＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７．７ ｍｇ、０．０３３ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空／窒素のサイクルを３回繰り返して脱ガスし、短時間の超音波処理により均質化した後、６５℃で震盪を加えながら１時間加熱した。これを冷却濾過しＥｔＯＡｃで洗浄して、有機相を減圧下濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ ｍｌ）に溶解しＮａＨＣＯ３溶液で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ ２５ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ５０／５０〜１００／０、２回目Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ ２５ｇカラム、均一溶媒Ｅｔ２Ｏ）で２回精製し、ほぼ純粋な８５ ｍｇの標記化合物を得た。この物質をＥｔＯＨ／Ｃｙからの再結晶によりさらに精製して黄色固体の標記化合物Ｄ８０を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．５３分、観察されたピーク：２１１（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４の理論値：２１０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．７２（ｓ、３Ｈ）２．８７（ｓ、３Ｈ）７．５５（ｄ、１Ｈ）７．７５（ｄ、１Ｈ）８．２４（ｄ、１Ｈ）８．８５（ｄ、１Ｈ）。
【０１２３】
記載例Ｄ８１：６−メチル−３−（２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ８１）
【化８５】
2012510494.tif 000088
６−メチル−３−（２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ８０）（５９ ｍｇ）をＥｔＯＨ（１．５ ｍｌ）に加えた懸濁液に、水（１ ｍｌ）とＮａＯＨ（３９．３ ｍｇ、０．９８２ ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、震盪を加えながら１００℃で１時間、次いで、６０℃で一晩、加熱した。さらにＮａＯＨ（１０ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で４時間震盪した。この混合物を減圧下濃縮して残渣を水（１．５ ｍｌ）に溶解し、ＥｔＯＨ（０．５ ｍｌ）とさらにＮａＯＨ（１０ ｍｇ、０．２５ ｍｍｏｌ）を添加して、震盪を加えながら１００℃で３時間加熱した。これを減圧下濃縮し残渣を水（２ ｍｌ）で溶解し２ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整した。この混合物をプレコンディショニングしたＣ１８カートリッジ（５ｇ、水とＭｅＯＨで順に溶出）に注入した。メタノール画分を減圧下濃縮して灰色がかった白色固体の標記化合物Ｄ８１（６４ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．３３分、観察されたピーク：１８６［（Ｍ−ＣＯ２）＋１］。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の理論値：２２９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．７３（ｓ、３Ｈ）２．８２（ｓ、３Ｈ）７．３４（ｄ、１Ｈ）７．５６（ｄ、１Ｈ）７．８９（ｄ、１Ｈ）８．７２（ｄ、１Ｈ）。
【０１２４】
記載例Ｄ８２：６、６’−ジメチル−２、３’−ビピリジン−２’−カルボニトリル（Ｄ８２）
【化８６】
2012510494.tif 000089
２−ブロモ−６−メチルピリジン（１５７ ｍｇ、０．９１３ ｍｍｏｌ）、３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１５０ ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２２．３５ ｍｇ、０．１１７ ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１９８ ｍｇ、１．３０４ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（３ ｍｌ）に加えた混合物に、室温でＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７．７ ｍｇ、０．０３３ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を真空／窒素のサイクルを３回繰り返して脱ガスし、短時間の超音波処理により均質化した後、６５℃で震盪を加えながら２時間加熱した。これを冷却濾過しＥｔＯＡｃで洗浄して有機相を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ Ｓｎａｐ ２５ｇカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ３０／７０〜５０／５０）で精製し淡黄色固体の標記化合物Ｄ８２（６２ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．６０分、観察されたピーク：２１０（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３の理論値：２０９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．６９（ｓ、３Ｈ）２．６９（ｓ、３Ｈ）７．２７（ｄ、１Ｈ）７．４９（ｄ、１Ｈ）７．６９（ｄ、１Ｈ）７．７７（ｔ、１Ｈ）８．１４（ｄ、１Ｈ）。
【０１２５】
記載例Ｄ８３：６−メチル−３−（２−メチル−４−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ８３）
【化８７】
2012510494.tif 000090
６、６’−ジメチル−２、３’−ビピリジン−２’−カルボニトリル（Ｄ８２）（６１ ｍｇ）をＥｔＯＨ（１．５ ｍｌ）に加えた懸濁液に、ＮａＯＨ（４６．６ ｍｇ、１．１６６ ｍｍｏｌ）の水（１ ｍｌ）中溶液を添加し、震盪を加えながら１００℃で６時間加熱した。この混合物を減圧下濃縮して残渣を水（２ ｍｌ）に溶解し２ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に酸性化した。この混合物をプレコンディショニングしたＣ１８カートリッジ（１０ｇ、水と、次にＭｅＯＨで溶出）に注入した。ＭｅＯＨ画分を減圧下濃縮して淡黄色固体の標記化合物Ｄ８３を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＱＣ＿ＰＯＳ＿５０−８００）：ｒｔ＝０．３３分、観察されたピーク：１８５［（Ｍ−ＣＯ２）＋１］。Ｃ１３Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：２２８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．６５（ｓ、３Ｈ）２．７１（ｓ、３Ｈ）７．２４（ｄ、１Ｈ）７．３４（ｄ、１Ｈ）７．５０（ｄ、１Ｈ）７．７１（ｔ、１Ｈ）７．８９（ｄ、１Ｈ）。
【０１２６】
記載例Ｄ８４：メチル６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ８４）
【化８８】
2012510494.tif 000091
３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（１００ ｍｇ）、３−メチル−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール（４５．０ ｍｇ、０．５４１ ｍｍｏｌ）、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１、２−シクロヘキサンジアミン（１０．２７ ｍｇ、０．０７２ ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナートベンゼン錯体（９．０８ ｍｇ、０．０１８ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２３５ ｍｇ、０．７２２ ｍｍｏｌ）の混合物に、ねじぶた付きバイアル中でＤＭＦ（１．５ ｍｌ）を加えた。混合物を真空／窒素のサイクルを３回繰り返して脱ガスし、１２０℃で震盪を加えながら９０分間加熱した。反応混合物を減圧下蒸発乾固した。残渣を水／ＭｅＯＨ（１：１、３ ｍｌ）に溶解し、２ＭのＨＣｌ溶液を加えてｐＨ＝２に酸性化した。生成した混合物を減圧下蒸発乾固し残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５ ｍｌ）で練和した。濾液をトリメチルシリルジアゾメタン溶液（２Ｍヘキサン溶液、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）で処理して酸を再エステル化した。反応混合物を減圧下濃縮して残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーｌ（ＢｉｏｔａｇｅＳｎａｐ２ｘ１０ｇカラムシリーズ、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ５０／５０〜１００／０）で精製して無色固体の標記の化合物Ｄ８４（４８ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＦＩＮＡＬ＿ＱＣ＿ＰＯＳ）：ｒｔ＝０．４５分、観察されたピーク：２３３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１２Ｎ４Ｏ２の理論値：２３２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．５２（ｓ、３Ｈ）２．７３（ｓ、３Ｈ）３．９１（ｓ、３Ｈ）７．４７（ｄ、１Ｈ）７．８１（ｄ、１Ｈ）８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０１２７】
記載例Ｄ８５：６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ８５）
【化８９】
2012510494.tif 000092
メチル６−メチル−３−（３−メチル−１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ８４）（４８ ｍｇ）と水酸化リチウム（７．４２ ｍｇ、０．３１０ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（２：１、４．５ ｍｌ）に加えた溶液を１時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し残渣を水（２ ｍｌ）に溶解後、１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整した。これをプレコンディショニングしたＣ１８カラム（５ｇ、水とＭｅＯＨで順に溶出）に注入した。メタノール画分を減圧下濃縮して白色固体の標記化合物Ｄ８５（４５ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３４分、観察されたピーク：２１９（Ｍ＋１）および１７５［（Ｍ−ＣＯ２）＋１］。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２の理論値：２１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．５３（ｓ、３Ｈ）２．７４（ｓ、３Ｈ）７．６１（ｄ、１Ｈ）８．０５（ｄ、１Ｈ）８．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】
記載例Ｄ８６：３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ８６）
【化９０】
2012510494.tif 000093
３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１３０ ｍｇ）２−ブロモ−５−フルオロピリミジン（１５０ ｍｇ、０．６７８ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１７２ ｍｇ、１．１３０ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．１９ ｍｇ、０．０９５ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３２．６ ｍｇ、０．０２８ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（２．２５ ｍｌ）に加えた懸濁液を６５℃で１．５時間攪拌した。次に、反応混合物をセライト充填層で濾過しＥｔＯＡｃで洗浄した後、有機溶液を減圧下で濃縮して暗いオレンジ色の半固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰ ＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇカートリッジ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃで溶出：１００／０〜７０／３０）で精製した。画分を集めて濃縮して黄色固体様の標記化合物Ｄ８６（６５ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６４分、観察されたピーク：２１５（Ｍ＋１）、Ｃ１１Ｈ７ＦＮ４の理論値：２１４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．６２（ｓ、３Ｈ）７．７６（ｄ、１Ｈ）８．５７（ｄ、１Ｈ）９．１４（ｓ、２Ｈ）。
【０１２９】
記載例Ｄ８７：３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ８７）
【化９１】
2012510494.tif 000094
３−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ８６）（６３ ｍｇ）をＨＣｌ６Ｍと水（３ ｍｌ、１８．００ ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し、１００℃で３．５時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し得られた褐色固体を逆相カートリッジ（Ｃ１８、２０ｇ）に充填し、水（２２５ ｍｌ）で洗浄後、ＭｅＯＨ（５０ ｍｌ）で溶出した。有機画分を真空下濃縮し黄色オイル（５５ ｍｇ）を得、これをＥｔ２Ｏ（１ ｍｌ）で練和して黄色固体の標記化合物Ｄ８７（４３ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．３６分、観察されたピーク：２３２（Ｍ−１）、Ｃ１１Ｈ８ＦＮ３Ｏ２の理論値：２３３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．５６（ｓ、３Ｈ）７．５１（ｄ、１Ｈ）８．３２（ｄ、１Ｈ）９．０１（ｓ、２Ｈ）１３．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１３０】
記載例Ｄ８８：６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ８８）
【化９２】
2012510494.tif 000095
３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１３０ ｍｇ）２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１２４ ｍｇ、０．６７８ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１７２ ｍｇ、１．１３０ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１８．１９ ｍｇ、０．０９５ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３２．６ ｍｇ、０．０２８ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（２．２５ ｍＬ）中に懸濁させ、６５℃で１時間攪拌した。次に反応混合物をセライト充填層で濾過、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で洗浄し、有機溶液を減圧下濃縮して暗いオレンジ色のオイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇカートリッジ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃで溶出：１００％Ｃｙ〜８０／２０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製し黄色固体様の標記化合物Ｄ８８（６３ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７９分、観察されたピーク：２６５（Ｍ＋１）、Ｃ１２Ｈ７Ｆ３Ｎ４の理論値：２６４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．６４（ｓ、３Ｈ）７．８２（ｄ、１Ｈ）８．６７（ｄ、１Ｈ）９．５２（ｓ、２Ｈ）。
【０１３１】
記載例Ｄ８９：６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ８９）
【化９３】
2012510494.tif 000096
６−メチル−３−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ８８）（６３ ｍｇ）をＨＣｌ６Ｍと水（３ ｍｌ、１８．００ ｍｍｏｌ）の溶液に溶解し１００℃で１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し得られた褐色固体を逆相カートリッジＣ１８（２０ｇ、水で洗浄しＭｅＯＨで溶出）に充填し、黄色固体の標記化合物Ｄ８９（３２ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．５７分、観察されたピーク：２８２（Ｍ−１）、Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の理論値：２８３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．５９（ｓ、３Ｈ）７．５７（ｄ、１Ｈ）８．４０（ｄ、１Ｈ）９．３７（ｓ、２Ｈ）１３．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１３２】
記載例Ｄ９０：６−メチル−３−（３−ピリダジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９０）
【化９４】
2012510494.tif 000097
３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１５０ ｍｇ）、３−クロロピリダジン（７４．７ ｍｇ、０．６５２ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１９８ ｍｇ、１．３０４ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．９８ ｍｇ、０．１１０ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７．７ ｍｇ、０．０３３ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（２．６ｍｌ）中に懸濁させ、６５℃で１．５時間攪拌した。次に反応混合物をセライト充填層で濾過、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で洗浄し、有機溶液を減圧下濃縮して黒色オイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇカートリッジ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃで溶出：１００％Ｃｙ〜８０／２０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。画分を集め濃縮して黄色固体の標記化合物Ｄ９０（６１ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４７分、観察されたピーク：１９７（Ｍ＋１）、Ｃ１１Ｈ８Ｎ４の理論値：１９６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．６４（ｓ、３Ｈ）７．８０（ｄ、１Ｈ）７．９４（ｄｄ、１Ｈ）８．２２（ｄｄ、１Ｈ）８．３２（ｄ、１Ｈ）９．３８（ｄｄ、１Ｈ）。
【０１３３】
記載例Ｄ９１：６−メチル−３−（３−ピリダジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ９１）
【化９５】
2012510494.tif 000098
６−メチル−３−（３−ピリダジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９０）（６１ ｍｇ）のＥｔＯＨ（７ ｍｌ）と水（６ ｍｌ）中の懸濁液にＮａＯＨ（８７ｍｇ、２．１７６ ｍｍｏｌ）を添加し、２０ ｍｌのねじぶた付きバイアル中１００℃で１．５時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し残渣を水（４ ｍｌ）に溶解して、この溶液をＥｔ２Ｏ（３ｘ３ ｍｌ）で洗浄した。分離後、６ＭのＨＣｌで水性層のｐＨを約４に調整した。この溶液を逆相カートリッジＣ１８（２５ｇ、水と次にＭｅＯＨで洗浄）に注入した。所望の化合物がカートリッジに保持されておらず、水性画分を減圧下濃縮して塩と一緒に回収された。得られた黄色固体を水（４ ｍｌ）と１ＭのＨＣｌ水溶液（１．２ ｍｌ）に溶解しｐＨが１〜２の溶液を得た。この溶液を逆相カートリッジＣ１８（２５ｇ、水で洗浄し、水と、次に水／ＭｅＯＨ：８０／２０で続けて溶出）に注入し、白色固体の標記化合物Ｄ９１（４２ ｍｇ）が得られた。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．２８分、観察されたピーク：２１４（Ｍ−１）、Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ２の理論値：２１５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．５８（ｓ、３Ｈ）７．５５（ｄ、１Ｈ）７．７６−７．８４（ｍ、１Ｈ）７．９４−８．０２（ｍ、１Ｈ）８．０７（ｄ、１Ｈ）９．１８−９．３０（ｍ、１Ｈ）１３．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１３４】
記載例Ｄ９２：６’−メチル−２、３’−ビピリジン−２’−カルボニトリル（Ｄ９２）
【化９６】
2012510494.tif 000099
３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１５０ ｍｇ）、２−ブロモピリジン（０．０６２ ｍＬ、０．６５２ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１９８ ｍｇ、１．３０４ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．９８ ｍｇ、０．１１０ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７．７ ｍｇ、０．０３３ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（２．２５ ｍｌ）に加えて懸濁させ、６５℃で１時間攪拌した。次に反応混合物をセライト充填層で濾過、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で洗浄し、有機溶液を減圧下濃縮して暗いオレンジ色のオイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇカートリッジ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃで溶出：１００％Ｃｙ〜８０／２０ Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。画分を集め濃縮して黄色固体の標記化合物Ｄ９２（６５ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：１９６（Ｍ＋１）、Ｃ１２Ｈ９Ｎ３の理論値：１９５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．６０（ｓ、３Ｈ）７．５１−７．５８（ｍ、１Ｈ）７．７３（ｄ、１Ｈ）７．８６−７．９８（ｍ、１Ｈ）７．９９−８．０９（ｍ、１Ｈ）８．２５（ｄ、１Ｈ）８．７７（ｄ、１Ｈ）。
【０１３５】
記載例Ｄ９３：６’−メチル−２、３’−ビピリジン−２’−カルボン酸（Ｄ９３）
【化９７】
2012510494.tif 000100
６’−メチル−２、３’−ビピリジン−２’−カルボニトリル（Ｄ９２）（６５ ｍｇ）をＥｔＯＨ（０．７ ｍｌ）中に懸濁させ、２０ ｍｌバイアルに入れて、ＮａＯＨ（９３ ｍｇ、２．３３１ ｍｍｏｌ）と水（０．６ ｍｌ）の溶液を添加し（反応系はブリリアントイエロー２変化）バイアルのフタをして混合物を１００℃で５時間攪拌後、減圧下溶媒を除去した。残渣を水（４ ｍｌ）に溶解し、この溶液をＥｔ２Ｏで洗浄した。分離後、ＨＣｌ６Ｍで水性層のｐＨを約４に調整した。この溶液を逆相カートリッジＣ１８（２５ｇ 水とＭｅＯＨで順に洗浄）に注入した。水性画分から減圧下濃縮して標記化合物Ｄ９３（６６ ｍｇ）を回収した。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．３１分、観察されたピーク：２１３（Ｍ−１）、Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：２１４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．５５（ｓ、３Ｈ）７．３４−７．４４（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｄ、１Ｈ）７．６９（ｄ、１Ｈ）７．８５−７．９６（ｍ、１Ｈ）８．０４（ｄ、１Ｈ）８．６１（ｄ、１Ｈ）１２．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１３６】
記載例Ｄ９４：６−メチル−３−（２−ピラジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９４）
【化９８】
2012510494.tif 000101
３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１５０ ｍｇ）、２−ヨードピラジン（０．０６４ ｍｌ、０．６５２ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（１９８ ｍｇ、１．３０４ ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（２０．９８ ｍｇ、０．１１０ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７．７ ｍｇ、０．０３３ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（２．２５ ｍｌ）に加えて懸濁させ、６５℃で１時間攪拌した。次に反応混合物をセライト充填層で濾過、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で洗浄し、有機溶液を減圧下濃縮して暗いオレンジ色のオイルを得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇカートリッジ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃで溶出：１００／０〜８０／２０）で精製し黄色固体の標記化合物Ｄ９４（１００ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５３分、観察されたピーク：１９７（Ｍ＋１）、Ｃ１１Ｈ８Ｎ４の理論値：１９６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．６２（ｓ、３Ｈ）７．７９（ｄ、１Ｈ）８．３６（ｄ、１Ｈ）８．８０（ｄ、２Ｈ）９．１９（ｄ、１Ｈ）。
【０１３７】
記載例Ｄ９５：６−メチル−３−（２−ピラジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ９５）
【化９９】
2012510494.tif 000102
６−メチル−３−（２−ピラジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９４）（１００ ｍｇ、０．５１０ ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．１６ ｍｌ）と水（１ ｍｌ）に加えた懸濁液に、２０ ｍｌのねじぶた付きバイアス中で、ＮａＯＨ（１４３ ｍｇ）を添加し、１００℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧下除去して残渣を水（４ ｍｌ）に溶解しこの溶液をＥｔ２Ｏ（３ｘ３ ｍｌ）で洗浄した。水性層を減圧下で濃縮した。得られた暗緑色固体を水（３ ｍｌ）と１ＭのＨＣｌ溶液（２．７ ｍｌ）に溶解し、ｐＨが１〜２の溶液を得た。この溶液を逆相カートリッジＣ１８（２５ｇ水で洗浄し、次に水と、続けて水／ＭｅＯＨ：８０／２０で溶出）に注入し、白色固体の標記化合物Ｄ９５（２６ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．３１分、観察されたピーク：２１４（Ｍ−１）、Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ２の理論値：２１４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．５７（ｓ、３Ｈ）７．５３（ｄ、１Ｈ）８．１２（ｄ、１Ｈ）８．６５（ｄ、１Ｈ）８．６７−８．７２（ｍ、１Ｈ）８．９２−８．９９（ｍ、１Ｈ）１３．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１３８】
記載例Ｄ９６：６−メチル−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９６）
【化１００】
2012510494.tif 000103
３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１５４ ｍｇ）を窒素雰囲気下８ ｍｌバイアル中で１、４−ジオキサン（３ ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−５−メチルピリミジン（１１９ ｍｇ、０．９２６ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２０４ ｍｇ、１．３４３ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７ ｍｇ、０．０３２ ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２２ ｍｇ、０．１１６ ｍｍｏｌ）を順番に添加した。バイアルにフタをして、バイアルの底にある白色固体を超音波の作用で３０秒間粉砕し、次に灰色のスラリーを６５℃で１時間攪拌後、溶媒を減圧下蒸発させ暗色の残渣を冷蔵庫に一晩貯蔵した。残渣をＤＣＭと重炭酸ナトリウム（飽和水溶液、３０ｍｌ）の間で分配した。相は分離し水性相をＤＣＭで抽出した。全有機画分を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧下で濃縮して、褐色／オレンジ色の油状残渣を得、これをＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ ２５ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ １００％Ｃｙ〜６０：４０、１５ＣＶで）で精製して淡黄色固体の標記の化合物Ｄ９６（６５ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５９分、観察されたピーク：２１１（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ４の理論値：２１０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．４３（ｓ、３Ｈ）２．７０（ｓ、３Ｈ）７．４９（ｄ、１Ｈ）８．５５（ｄ、１Ｈ）８．７７（ｓ、２Ｈ）。
【０１３９】
記載例９７：６−メチル−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ９７）
【化１０１】
2012510494.tif 000104
６−メチル−３−（５−メチル−２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９６）（６２ ｍｇ）を２０ ｍｌバイアル中でＥｔＯＨ（０．７ ｍｌ）に懸濁させ、ＮａＯＨ（８３ ｍｇ、２．０７５ ｍｍｏｌ）の水（０．６ ｍｌ）中溶液を添加し（反応系はブリリアントイエローに変化）、バイアルのフタをして１００℃で５時間攪拌後、減圧下溶媒を除去した。残渣を水（４ ｍｌ）に溶解し、この溶液をＥｔ２Ｏで洗浄して大部分の一級アミドを除去後、１ＭのＨＣｌで水溶液のｐＨを約３に調整した。酸性化処理の間には析出は生じなかった。全溶液をＶａｒｉａｎ Ｍｅｇａ−Ｂｏｎｄ Ｃ１８−２５ｇカラム（約１ＣＶの水でカラムを洗浄後、生成物を集めＡＣＮ２５ｍｌで溶出）に注入し白色固体の標記化合物Ｄ９７（６０ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３５分、観察されたピーク：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の理論値：２２９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．３３（ｓ、３Ｈ）２．５６（ｓ、３Ｈ）７．４９（ｄ、１Ｈ）８．３６（ｄ、１Ｈ）８．７５（ｓ、２Ｈ）１３．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１４０】
記載例９８：３−（４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９８）
【化１０２】
2012510494.tif 000105
３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１５４ ｍｇ）を窒素雰囲気下８ ｍｌバイアル中で１、４−ジオキサン（３ ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−４、６−ジメチルピリミジン（１３３ ｍｇ、０．９３３ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２０４ ｍｇ、１．３４３ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７ ｍｇ、０．０３２ ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２２ ｍｇ、０．１１６ ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。バイアルのフタをしてバイアル底部の白色固体を３０秒間超音波の作用で粉砕し、灰色のスラリーを６５℃で１時間攪拌後、溶媒を減圧下除去し暗色の残渣を冷蔵庫で一晩貯蔵した。次に、この残渣をＤＣＭと重炭酸ナトリウム（飽和溶液、３０ ｍｌ）の間で分配した。相分離後、水性相をＤＣＭで抽出した。全有機画分を集め、硫酸ナトリウム上で乾燥、減圧下濃縮して、褐色／オレンジ色の油状残渣を得、これをＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ ２５ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ １００％Ｃｙ〜６０：４０、１５ＣＶで）で精製して淡黄色固体の標記化合物Ｄ９８（８０ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６３分、観察されたピーク：２２５（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１２Ｎ４の理論値：２２４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．６０（ｓ、６Ｈ）２．６９（ｓ、３Ｈ）７．０８（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、１Ｈ）８．５７（ｄ、１Ｈ）。
【０１４１】
記載例９９：３−（４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ９９）
【化１０３】
2012510494.tif 000106
３−（４、６−ジメチル−２−ピリミジニル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ９８）（７８ ｍｇ）を２０ ｍｌバイアル中でＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＯＨ（９８ ｍｇ、２．４５０ ｍｍｏｌ）の水（０．７ ｍｌ）中溶液を添加後（ブリリアントイエローに変化）、バイアルのフタをして１００℃で５時間攪拌後、減圧下溶媒を除去した。残渣を水（４ ｍｌ）に溶解し、この溶液をＥｔ２Ｏで洗浄して大部分の一級アミドを除去後、１ＭのＨＣｌで水溶液のｐＨを約３に調整した。酸性化処理の間には析出は生じなかった。全溶液をＶａｒｉａｎＭｅｇａ−ＢｏｎｄＣ１８−２５ｇカラム（約１ＣＶの水でカラムを洗浄後、生成物を集めＡＣＮ２５ ｍｌで溶出）に注入し白色固体の標記化合物Ｄ９９（６７ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３７分、観察されたピーク：２４４（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１３Ｎ３Ｏ２の理論値：２４３。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．４６（ｓ、６Ｈ）２．５５（ｓ、３Ｈ）７．２４（ｓ、１Ｈ）７．４７（ｄ、１Ｈ）８．３７（ｄ、１Ｈ）１２．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１４２】
記載例１００：６−メチル−３−（４−メチル−２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１００）
【化１０４】
2012510494.tif 000107
３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１５４ ｍｇ）を窒素雰囲気下８ ｍｌバイアル中で１、４−ジオキサン（３ ｍｌ）に溶解し、２−クロロ−４−メチルピリミジン（１２０ ｍｇ、０．９３７ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２０４ ｍｇ、１．３４３ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７ ｍｇ、０．０３２ ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２２ ｍｇ、０．１１６ ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。バイアル底部の白色固体を３０秒間超音波の作用で粉砕し、灰色のスラリーを７０℃で１時間攪拌後、再度この混合物を７０℃で３０分攪拌し冷凍庫で一晩貯蔵した。この混合物をＡＣＮ（１ ｍｌ）で希釈し、濾過後ＳＣＸ−１０ｇカラムに注入しカラムを溶出した。アンモニア溶液を減圧下濃縮して薄茶色のオイルとして粗製標的物質（１２３ｍｇ）を得た。この物質をＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−２５ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ２０：８０〜１００％ＥｔＯＡｃ）で精製して所望のシアノ誘導体の薄オレンジ色のオイル（１０３ｍｇ）を得た。これを８ ｍｌのフタ付きバイアル中でＥｔＯＨ（１．２ ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（１８７ ｍｇ、４．６９ ｍｍｏｌ）の水（０． ８ｍｌ）中溶液を一度に添加した。この混合物を１００℃で２時間攪拌した。減圧下溶媒を蒸発させ残渣を水（０．５ ｍｌ）に溶解して１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整した。得られた溶液をプレコンディショニングしたＣ１８カラム（２５ｇ、水、次にＡＣＮで溶出)に注入し、淡黄色固体として標記化合物Ｄ１００（８５ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．３６分、観察されたピーク：２３０（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の理論値：２２９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．５６（ｓ、３Ｈ）３．３２（ｓ、３Ｈ）７．３７（ｄ、１Ｈ）７．４９（ｄ、１Ｈ）８．３７（ｄ、１Ｈ）８．７３（ｄ、１Ｈ）１３．０５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１４３】
記載例１０１：６−メチル−３、３’−ビピリジン−２−カルボン酸（Ｄ１０１）
【化１０５】
2012510494.tif 000108
３−（５、５−ジメチル−１、３、２−ジオキサボリナン−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボニトリルＤ６７（１５４ ｍｇ）を窒素雰囲気下８ ｍｌバイアル中で１、４−ジオキサン（３ ｍｌ）に溶解し、３−ヨードピリジン（１９２ ｍｇ、０．９３７ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２０４ ｍｇ、１．３４３ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７ｍｇ、０．０３２ ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２２ ｍｇ、０．１１６ ｍｍｏｌ）をこの順に添加した。バイアルのフタをして、バイアル底部の白色固体を３０秒間超音波の作用で粉砕し、灰色のスラリーを６５℃で１時間攪拌後、反応の完了を早めるため再度この混合物を７０℃で３０分攪拌した後、冷凍庫で一晩貯蔵した。この混合物をＡＣＮ（１ ｍｌ）で希釈し、濾過後ＳＣＸ−１０ｇカラム（ＡＣＮで、次いでＭｅＯＨ、ＮＨ３の２Ｍ ＭｅＯＨ溶液で溶出）に注入した。薄茶色のオイルとして粗製標的物質（１２５  ｍｇ）を得た。この物質をＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−２５ｇシリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／Ｃｙ ２０：８０〜８０：１０）で精製して白色固体として所望のシアノ誘導体（１００ ｍｇ）を得た。これを８ｍｌのフタ付きのバイアル中でＥｔＯＨ（１．２ ｍｌ）に懸濁させ、ＮａＯＨ（１８７ ｍｇ、４．６９ ｍｍｏｌ）の水（０．６ ｍｌ）中溶液を一度に添加した。これを１００℃で３．５時間攪拌し所望の酸にほぼ完全に変換した。溶媒を減圧下濃縮して残渣を水（０．５ ｍｌ）に溶解し１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整した。得られた溶液をプレコンディショニングしたＣ１８カラム（２５ｇ、水とＡＣＮで順に溶出）に注入し白色固体の標記化合物Ｄ１０１（８１ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３３分、観察されたピーク：２１５（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：２１４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．５７（ｓ、３Ｈ）７．４５−７．５６（ｍ、２Ｈ）７．７８−７．９０（ｍ、２Ｈ）８．５９（ｔｄ、１．６４Ｈｚ、２Ｈ）１３．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１４４】
記載例１０２：メチル６−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１０２）
【化１０６】
2012510494.tif 000109
メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（２００ ｍｇ）、１Ｈ−１、２、４−トリアゾール（１００ ｍｇ、１．４４４ ｍｍｏｌ）、（１Ｒ、２Ｒ）−Ｎ、Ｎ’−ジメチル−１、２−シクロヘキサンジアミン（２１ ｍｇ、０．１４８ ｍｍｏｌ）、ビス（銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート）−ベンゼンコンプレックス（１９ ｍｇ、０．０３８ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（４７０ ｍｇ、１．４４４ ｍｍｏｌ）の混合物に、ねじぶた付きバイアル中でＤＭＦ（１．５ ｍｌ）を添加した。真空／窒素のサイクルを３回繰り返してこの号物を脱気し、震盪を加えながら１２０℃で１時間加熱した。この混合物を反応を完了させるため再度１２０℃で３０分間加熱し、冷凍庫中で一晩保存した。次いで、残渣を水／ＭｅＯＨ（１：１、２ ｍｌ）中に溶解／懸濁させ、６ＭのＨＣｌ溶液を加えｐＨ＝２に酸性化した。生成した混合物を減圧下蒸発乾固させ、残渣を冷凍庫に一晩保存した。次にこの残渣をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、１０ ｍｌ）で練和し、混合物を濾過後、追加のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３：１、５ ｍｌ）で洗浄した。濾液をトリメチルシリルジアゾメタン溶液（２Ｍのヘキサン溶液、２ｍｌ、４ｍｍｏｌ）で処理し酸を再エステル化後、室温で１．５時間攪拌した。減圧下反応混合物を濃縮して残渣（１２９ｍｇ、薄茶色の固体）をＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−２５ｇシリカゲルカラム、ＡｃＯＥｔ／Ｃｙ ２０：８０〜９０：１０）で精製して白色固体の標記化合物Ｄ１０２（９５ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４４分、観察されたピーク：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１０Ｎ４Ｏ２の理論値：２１８。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．７３（ｓ、３Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）７．４８（ｄ、１Ｈ）７．８０（ｄ、１Ｈ）８．１３（ｓ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０１４５】
記載例１０３：６−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１０４）
【化１０７】
2012510494.tif 000110
メチル６−メチル−３−（１Ｈ−１、２、４−トリアゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１０２）（９４．２ ｍｇ）をフタ付きバイアル中でＭｅＯＨ（１．４ｍｌ）に溶解しＬｉＯＨ（１６ ｍｇ、０．６６８ ｍｍｏｌ）の水（０．６ｍｌ）中溶液を一度に添加した。この混合物を室温で９０分間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ、所望の目的酸のＬｉＯＨ塩を得た。この物質を水（０．５ ｍｌ）に溶解し１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、プレコンディショニングしたＣ１８カラム（２５ｇ、水と、次にアセトニトリルで溶出）に注入して白色固体の標記化合物Ｄ１０３（８８ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４４分、観察されたピーク：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ９Ｈ８Ｎ４Ｏ２の理論値：２１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ２．５９（ｓ、３Ｈ）７．６２（ｄ、１Ｈ）８．０７（ｄ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）８．９９（ｓ、１Ｈ）１３．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１４６】
記載例１０４：６−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１０４）
【化１０８】
2012510494.tif 000111
４、４’−ビス（１、１−ジメチルエチル）−２、２’−ビピリジン（８．１ ｍｇ、０．０３０ ｍｍｏｌ）と［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１０ ｍｇ、０．０１５ ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下フタ付きバイアル中でＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（０．３ ｍｌ、２．０６８ ｍｍｏｌ）を滴下した。このとき溶液は暗色度が増し、次の３０秒間は暗色度が減少した。６−メチル−２−ピリジンカルボニトリル（１２０ ｍｇ、１．０１６ ｍｍｏｌ）を一度に添加し（中程度のガス放出）、混合物はより暗色化した。得られた暗赤色／暗紫色溶液を室温で攪拌した。２４時間攪拌後、転換はほぼ完了した。ここでこの反応混合物を４８日間室温で静置した。次に、ＫＨ２ＰＯ４の１０％水溶液（１５ ｍｌ）とＤＣＭ（１０ ｍｌ）の間で分配し、水性相をＤＣＭで抽出して、全有機画分を一緒にし、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧下濃縮して、粗製ボロナート標記化合物（２３５ ｍｇ、オレンジ色の粘着性オイル）を得た。これにＥｔ２Ｏ（１ ｍｌ）、次にＣｙ（７ ｍｌ）を添加し、これにより薄オレンジ色の固体を生成せしめ、これを濾別した。液体を減圧下蒸発させ、ひとかたまりの粗製標記化合物Ｄ１０４（２２４  ｍｇ）をオレンジ色の粘着性固体として得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４３分、観察されたピーク：２４５（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１７ＢＮ２Ｏ２の理論値：２４４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １．３２（ｓ、１２Ｈ）２．５６（ｓ、３Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０１４７】
記載例Ｄ１０５：６−メチル−４−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１０５）
【化１０９】
2012510494.tif 000112
６−メチル−４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１０４）（２２１ ｍｇ）を窒素雰囲気下８ ｍｌバイアル中で１、４−ジオキサン（５ ｍｌ）に溶解し２−ブロモピリミジン（１７３ ｍｇ、１．０８６ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（２７５ ｍｇ、１．８１１ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６０ ｍｇ、０．０５２ ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２５ ｍｇ、０．１３１ ｍｍｏｌ）を順に添加した。バイアルのフタをして６５℃で３時間攪拌し、次に、混合物を８０℃で１９時間攪拌した後、室温に冷却した。新たにＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８０ ｍｇ、０．０６９ ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（１００ ｍｇ、０．６２９ ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２００ ｍｇ、１．４４７ ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１９時間攪拌した後、室温に冷却した。この混合物を水（３０ ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（３０ ｍｌ）の間で分配した。水性相をＥｔ２Ｏで抽出し、全有機画分を一緒にして食塩水で洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過して減圧下濃縮して粗製目的シアノ誘導体の薄オレンジ色オイル（３６６ ｍｇ）を得た。これをＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−５０ｇシリカゲルカラム、１００％シクロヘキサン〜ＡｃＯＥｔ／シクロヘキサン ５０：５０）で精製し、所望の中間体の淡黄色固体（５６．５ ｍｇ）を得た。この物質を８ ｍｌバイアル中でＥｔＯＨ（０．７ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（３５ ｍｇ、０．８７５ ｍｍｏｌ）の水（０．３ ｍｌ）中溶液を一度に添加して生成混合物を１００℃で攪拌、３時間後には反応はほぼ完了した。溶媒を減圧下蒸発させ、残渣を真空下４５℃で３時間乾燥して所望の酸のナトリウム塩を得たが、過剰のＮａＯＨを含有していた。この物質を水（０．５ ｍｌ）に溶解し１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整した。得られた溶液をプレコンディショニングしたＣ１８カラム（２５ｇ、水と次いでＡＣＮで溶出）に注入し、白色固体の標記化合物Ｄ１０５（６１ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＡｃｉｄＩＰＱＣ）：ｒｔ＝０．３９分、観察されたピーク：２１６（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ２の理論値：２１５。
【０１４８】
記載例Ｄ１０６：３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１０６）
【化１１０】
2012510494.tif 000113
２−（トリブチルスタンナニル）ピリミジン（４４５ ｍｇ、１．２０６ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（２ ｍｌ）に溶解し、攪拌した溶液に、３−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（２００ ｍｇ、１．０９３ ｍｍｏｌ）の１、４−ジオキサン（２ ｍｌ）中溶液を添加し、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１２５ ｍｇ、０．１０８ ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をマイクロ波照射により１６０℃で６０分加熱した。溶媒を減圧下除去して暗褐色残渣を水（３０ ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（３０ ｍｌ）の間で分配した。水性相をＥｔ２Ｏで抽出し、全有機画分を一緒にしてＮａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過後、減圧下で濃縮して灰色の固体（７１９ ｍｇ）を得た。この物質をＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−５０ｇシリカゲルカラム、１００％Ｃｙ〜ＡｃＯＥｔ／Ｃｙ ５０：５０）で精製した。集めた純粋画分の減圧下濃縮により所望のシアノ誘導体を白色固体（１１４．７ｍｇ）として得た。この物質を８ ｍｌのフタ付きバイアル中でＥｔＯＨ（２ ｍｌ）に溶解し、ＮａＯＨ（７９ ｍｇ、１．９７５ ｍｍｏｌ）の水（１ ｍｌ）中溶液を一度に添加した。生成した混合物を１００℃で５時間攪拌した。１級アミドの１４％−ＵＶがまだ残存したので、新たなＮａＯＨ（１１ ｍｇ、０．２７５ ｍｍｏｌ）の水（１ ｍｌ）中溶液を添加した。生成混合物を１００℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発させ、所望の酸のナトリウム塩を得た。この物質を水（０．５ ｍｌ）に溶解し１ＭのＨＣｌ溶液でｐＨ＝２に調整し、得られた溶液をプレコンディショニングしたＣ１８カラム（２５ｇ、水、次いでＡＣＮで溶出）に注入し、白色固体の標記化合物Ｄ１０６（１１６ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．１７分、およびｒｔ２＝０．２４分、観察されたピーク：２０２（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ７Ｎ３Ｏ２の理論値：２０１。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．５４（ｔ、１Ｈ）７．６７（ｄｄ、１Ｈ）８．４７（ｄｄ、１Ｈ）８．７１（ｄｄ、１Ｈ）８．９４（ｄ、２Ｈ）１３．１６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０１４９】
記載例１０７：２−（５−メチル−２−ピリジニル）ピリミジン（Ｄ１０７）
【化１１１】
2012510494.tif 000114
２−ブロモ−５−メチルピリジン（３ ｇ、１７．４４ ｍｍｏｌ）を脱気したＴＨＦ（４５ ｍｌ）に加えた溶液に、窒素雰囲気下−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液の７．４ ｍｌ、１８．５３ ｍｏｌ）を滴下した。温度を−６０℃を超えないようにして、これに塩化亜鉛溶液（５２．３２ ｍｌ、５２．３２ ｍｍｏｌ）を滴下した。析出物が形成され、さらに溶液を−７８℃で０、５時間攪拌した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０４ ｇ、０．９ ｍｍｏｌ）を添加し、続いて２−ブロモピリミジン（１．９８ ｇ、１２．４５ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ ｍｌ）中溶液を添加した。添加終了後混合物を８時間還流し、室温に冷却して数 ｍｌのメタノールを添加し痕跡のＢｕ−Ｌｉの反応を停止させた。得られた固形物を濾別しＴＨＦで洗浄した後、水で１時間練和して、濾過し水性画分を集め、飽和炭酸塩水溶液で塩基化後、ＤＣＭで抽出した。有機画分を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥、濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して黄色固体の標記化合物Ｄ１０７（０．８６２ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１７１．８（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３の理論値：１７１。
【０１５０】
記載例１０８：２−（５−メチル−１−オキシド−２−ピリジニル）ピリミジン（Ｄ１０８）
【化１１２】
2012510494.tif 000115
２−（５−メチル−２−ピリジニル）ピリミジン（Ｄ１０７）（１．０９６ ｇ）をＤＣＭ（１００ ｍｌ）に溶かし、これに３−クロロペルオキシ安息香酸７０％（１．８９ ｇ、７．７０ ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。添加完了後の混合物を室温で一晩攪拌した。翌日、反応混合物を炭酸水素塩水溶液（２ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。有機画分を取り出しＭｇＳＯ４で乾燥、濾過後、溶媒を蒸発させた。粗製標記の化合物を固体（２．９１１ ｇ）として得、これをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶出剤にＡｃＯＥｔ／ＭｅＯＨを使用：１００／０〜８０／２０）で精製し標記化合物Ｄ１０８（０．４３６ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８８．２（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ９Ｎ３Ｏの理論値：１８７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ２．３５（ｓ、３Ｈ）７．１５（ｄ、１Ｈ）７．３５（ｄ、１Ｈ）７．５５（ｄ、１Ｈ）８．２（ｓ、１Ｈ）８．９（ｄ、２Ｈ）。
【０１５１】
記載例１０９：３−メチル−６−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１０９）
【化１１３】
2012510494.tif 000116
２−（５−メチル−１−オキシド−２−ピリジニル）ピリミジン（Ｄ１０８）（４１６ ｍｇ）をニトロメタン（７．３２ｍｌ）に溶解し、トリメチルシリルシアニド（１．１７ｍｌ、９．３２ ｍｍｏｌ）を添加、続いてＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（１．０３ ｇ、９．５５ ｍｍｏｌ）を添加した。最終混合物を室温で攪拌した。４日後、溶媒を蒸発させ、得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（溶出剤にＤＣＭ／ＭｅＯＨを使用：１００／０〜９９／１）に負荷し、黄色オイルとして所望の標記化合物Ｄ１０９（０．３１６ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１９７．１（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ８Ｎ４の理論値：１９６。
【０１５２】
記載例（Ｄ１１０）：３−メチル−６−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸ＨＣｌ塩．（Ｄ１１０）
【化１１４】
2012510494.tif 000117
３−メチル−６−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１０９）（０．０５ ｇ）をシールドチューブ中に起き、６Ｎ塩酸水溶液（３ ｍｌ）に溶解した。チューブを１１０℃に加熱し、１７時間攪拌した。別のＤ１０９（０．２６６ ｇ）をこれに添加し、さらに６Ｎ塩酸水溶液（３２ ｍｌ）も添加した。全溶液を２つのシールドチューブに分けた。この混合物を１１０℃で一晩加熱した。反応を週末の間（７２ｈｏｕｒｓ）そのままにした。溶媒を蒸発させ、高真空オーブン中で４０℃で一晩乾燥し、淡黄色固体の標記化合物Ｄ１１０（０．４２ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２１６．２（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ３Ｏ２の理論値：２１５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δｐｐｍ ２．８（ｓ、３Ｈ）７．８５（ｍ、１Ｈ）８．２５（ｍ、１Ｈ）８．８（ｍ、１Ｈ）９．２（ｍ、２Ｈ）。
【０１５３】
記載例１１１：２−クロロ−６−｛［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル（Ｄ１１１）
【化１１５】
2012510494.tif 000118
［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミンＤ２５（５０ ｍｇ）、２、６−ジクロロ−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル（３７．３ ｍｇ、０．１５５ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ ｍｌ、０．３０９ ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ ｍｌ）に加え、８０℃で２時間震盪後、溶媒を真空下除去して得られた粗製物を５０ｇ Ｃ１８ ＳＮＡＰカラムを備えたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（０．５％ＨＣＯＯＨで調節し、ＡＣＮと水で傾斜）で精製した。生成物を含む画分を集め、２ｇＳＣＸカラムで中和（ＭｅＯＨで洗浄、２ＭアンモニアのＭｅＯＨ溶液で溶出）し、標記化合物Ｄ１１１（３１ ｍｇ）を得た。また、純度の低い第２のバッチ（３０ ｍｇ）をさらに精製（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１、２ｘ４ｇ Ａｎａｌｏｇｉｘカラムスタッキング、ＤＣＭとＭｅＯＨの傾斜で溶出）して標記化合物Ｄ１１１（１７ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ１＝０．９３分およびｒｔ２＝０．９５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：５２８（Ｍ＋１）。Ｃ２５Ｈ２１ＣｌＦ３Ｎ７Ｏの理論値：５２７。
【０１５４】
記載例１１２：｛６−メチル−３−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メタノール（Ｄ１１２）
【化１１６】
2012510494.tif 000119
２−（ヒドロキシメチル）−６−メチル−３−ピリジノール（１．５ｇ、１０．７８ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．４５ ｇ、５３．９ ｍｍｏｌ）および２−ブロモプロパン（２．０４０ ｍｌ、２１．５６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ ｍｌ）に溶解した。混合物を一晩室温で攪拌を続け、１５０ ｍｌの水を入れた分液ロートに移してＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、乾燥、濃縮して標記化合物Ｄ１１２（１．８５ ｇ）を得、この化合物はこれ以上精製せずに次のステップに供した。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１８２（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ２の理論値：１８１。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：７．０７（ｄ、１Ｈ）、７．００（ｄ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．４６−４．５６（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１．３５（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、３Ｈ）。
【０１５５】
記載例１１３：６−メチル−３−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１１３）
【化１１７】
2012510494.tif 000120
｛６−メチル−３−［（１−メチルエチル）オキシ］−２−ピリジニル｝メタノール（Ｄ１１２）（１．８５ ｇ）をアセトニトリル（５０ ｍｌ）とリン酸バッファ（３８．０ ｍｌ）に加えた溶液に、室温でＴＥＭＰＯ（０．２２３ ｇ、１．４２９ ｍｍｏｌ）を添加した。３５℃に暖め、ＮａＣｌＯ２（４．６２ ｇ、５１．０ ｍｍｏｌ）を水（１０ ｍｌ）に加えた溶液とＮａＣｌＯ（１９．３９ ｍｌ、４０．８ ｍｍｏｌ）溶液を同時に１時間かけて添加した。３５℃で４時間攪拌後、水（４０ｍｌ）を反応混合物に加え、次いで１ＭのＮａＯＨ溶液を添加してｐＨ＝８に調整した。この混合物を氷冷した飽和チオ硫酸塩水溶液（１００ ｍｌ）に注ぎ込み、３０分間攪拌を続けた。１ＭのＨＣｌをゆっくり添加してｐＨ＝３に調整し、水性相をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濃縮して標記化合物Ｄ１１３（１．４６ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：１９６（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ３の理論値：１９５。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄ６）δｐｐｍ：１２．９０（ｂｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、４．６１（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｄ、６Ｈ）。
【０１５６】
記載例１１４：メチル６−メチル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１１４）
【化１１８】
2012510494.tif 000121
メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（２００ ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（８６ ｍｇ、０．１２３ ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２３．３７ ｍｇ、０．１２３ ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３９１ ｍＬ、２．２３８ ｍｍｏｌ）を、１０ ｍｌの丸底フラスコ中でＤＭＦ（２ ｍｌ）に溶解し、脱気した。この溶液に、トリメチルシリルアセチレン（０．１１１ ｍｌ、０．７９４ ｍｍｏｌ）を滴下した。２３℃で３０分攪拌後、水（２ ｍｌ）を添加し、ＥｔＯＡｃで抽出して、集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下濃縮して茶色のオイルを得、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ１０ｇ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １５ＣＶで溶出：１／０〜８／２）で精製し茶色のオイルとして標記化合物Ｄ１１４（１７８ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．９２分．観察されたピーク：２４８（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２Ｓｉの理論値：２４７。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．９２（ｄ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、１Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、０．１０−０．３４（ｍ、９Ｈ）。
【０１５７】
記載例１１５：メチル３−エチニル−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１１５）
【化１１９】
2012510494.tif 000122
メチル６−メチル−３−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１１４）（１７８ ｍｇ）を２５ｍｌの丸底フラスコ中でＴＨＦ（４．８ ｍｌ）に溶解し、０℃でＴＢＡＦ（１Ｍ ＴＨＦ溶液）（０．９３５ ｍｌ、０．９３５ ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１５分間攪拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（６ ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ ｍｌ）を添加した。相分離後、有機相をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄した。集めた水性相をＥｔＯＡｃで逆抽出し、有機層を最初のＥｔＯＡｃと一緒にして、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下濃縮した。得られた黒色オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ １０ｇカートリッジ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １５ＣＶ １／０〜８／２で溶出）で精製し、画分を集め濃縮して固体の標記化合物Ｄ１１５（８３ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５７分。観察されたピーク：１７６（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２の理論値：１７５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．９６（ｄ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）。
【０１５８】
記載例１１６：メチル６−メチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１１６）
【化１２０】
2012510494.tif 000123
（１Ｚ）−Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイルクロリド（７７ ｍｇ、０．８２２ ｍｍｏｌ）をトルエン（２．２ ｍｌ）に加えた溶液を０℃に冷却し、メチル３−エチニル−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ１１５（６０ ｍｇ）を添加し、続けてＴＥＡ（０．１１９ ｍｌ、０．８５６ ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を１３０℃で１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（１０ ｍｌ）とＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（５ ｍｌ）を添加し、相分離後水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過後、減圧下濃縮して茶色の固体を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＳＮＡＰＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ １：０〜６：４で溶出）で精製し、画分を集めて白色固体の標記化合物Ｄ１１６（７４ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６２分。観察されたピーク：２３３（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ９ＮＯ２の理論値：２３２。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）。
【０１５９】
記載例１１７：６−メチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピリジンカルボキシラートリチウム塩（Ｄ１１７）
【化１２１】
2012510494.tif 000124
メチル６−メチル−３−（３−メチル−５−イソオキサゾリル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１１６）（７４ ｍｇ）をＥｔＯＨ（３．５ ｍｌ）と水（０．８７５ ｍｌ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ（９．９２ ｍｇ、０．４１４ ｍｍｏｌ）を添加し、生成した混合物を２３℃で攪拌した。６．５時間後、減圧下で溶媒を除去し、白色固体の標記化合物Ｄ１１７（８６ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３３分。観察されたピーク：２１９（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ９Ｎ２Ｏ３−Ｌｉ＋の理論値：２１８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）。
【０１６０】
記載例１１８：６−メチル−３−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１１８）
【化１２２】
2012510494.tif 000125
ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ ｍｇ、０．０１２ ｍｍｏｌ）、１、１０−フェナントロリン（２ ｍｇ、０．０１１ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７ ｍｇ、０．２０６ ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９．８ ｍｇ、０．１１９ ｍｍｏｌ）およびメチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（２７．５ ｍｇ）を混合し、マイクロ波バイアル中に入れた。これにＤＭＦ（１ ｍｌ）を添加し、室温で１５分攪拌したが、反応なし。次に、混合物をマイクロ波照射により１００℃でさらに３０分加熱した。また、混合物をマイクロ波照射により１００℃でさらに２時間加熱した。新たなヨウ化銅（Ｉ）（１２ ｍｇ、０．０６３ ｍｍｏｌ）、１、１０−フェナントロリン（１０ｍｇ、０．０５５ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７ ｍｇ、０．２０６ ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９．８ ｍｇ、０．１１９ ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＤＭＦ（１ ｍｌ）を添加して、混合物をマイクロ波照射により１００℃で１時間加熱した。混合物をＤＣＭ（２ ｍｌ）で希釈した。２番目の反応を実施；ヨウ化銅（Ｉ）（２．３ ｍｇ、０．０１２ ｍｍｏｌ）、４、７−ビス（メチルオキシ）−１、１０−フェナントロリン（２．８ ｍｇ、０．０１２ ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６７ ｍｇ、０．２０６ ｍｍｏｌ）、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール（９．８ ｍｇ、０．１１９ ｍｍｏｌ）およびメチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（２７．５ ｍｇ）をＤＭＦ（１ ｍｌ）と混合し反応させた。２つの反応混合物を合わせて新しい混合物とし、濾過後、ＳＣＸ−５ｇカラムに注入し、カラムを溶出した。アンモニア溶液を濃縮後、粗製酸（４５ ｍｇ）をオレンジ色の発泡体として得、４４ ｍｇを分取ＨＰＬＣ（ＣＵＳＴＯＭ＿Ｐｒｅｐ＿Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）により精製した。減圧下で分取ＨＰＬＣ溶液を濃縮して白色固体の標記化合物Ｄ１１８（１４．４ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３３分。観察されたピーク：２１８（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１１Ｎ３Ｏ２の理論値：２１７。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ １３．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．７８（ｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）。
【０１６１】
記載例１１９：４（５）−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ１１９）
【化１２３】
2012510494.tif 000126
Ｎ、Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−１−スルホンアミド（１０ ｇ、５７．１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ ｍｌ）に加え−７８℃で攪拌した溶液に、ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（３７．５ ｍｌ、５９．９ ｍｍｏｌ）を滴下した。反応系を２０分攪拌した後、ＴＢＤＭＳＣｌ（８．６０ ｇ、５７．１ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ ｍｌ）に加えた溶液を同温度で滴下した。この反応物を室温までゆっくり暖め、一晩攪拌した。反応混合物を−７８℃に冷却し、ブチルリチウムの１．６Ｍヘキサン溶液（３７．５ ｍｌ、５９．９ ｍｍｏｌ）を添加した。これを１時間攪拌し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド（１８．００ｇ、５７．１ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ ｍｌ）中溶液を加えた。この反応系を−７８℃で１時間攪拌後、室温まで暖めさらに１時間攪拌した。ＴＨＦを減圧下蒸発させ、水性相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２００ ｍｌ）で洗浄後、ＥｔＯＡｃで逆抽出し、ＨＣｌ（２Ｍ、１００ ｍｌ）で洗浄した。合わせた酸性水性相をＮａＯＨペレットでｐＨ＝９に調整し、水性相をＥｔＯＡｃ（８ｘ２００ ｍｌ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥、減圧下で濃縮した。できた粗製残渣を１Ｍ  ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３０ ｍｌ、３０．０ ｍｍｏｌ）で処理し、６０℃で２時間加熱した。反応混合物を２つに分け、それぞれをプレコンディショニングしたＳＣＸカートリッジ（７０ｇ）に注入し、カートリッジを溶出した。両カラムからの塩基性画分を合わせ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（３４０ｇ、５０ｔｏ１００％のＣｙ中のＥｔＯＡｃ傾斜で溶出）で精製し、ＥｔＯＡｃに入れた活性炭で１５分間処理して黄色固体の標記化合物Ｄ１１９（３．１６ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：８７（Ｍ＋１）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．５６（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、９．５５（ｔ、１Ｈ）；１９ＦＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１３８．０。
【０１６２】
記載例Ｄ１２０：３−（４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１２０）
【化１２４】
2012510494.tif 000127
４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール（Ｄ１１９）（２３．３０ ｍｇ）、メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（５０ ｍｇ）、４、７−ビス（メチルオキシ）−１、１０−フェナントロリン（６．５０ ｍｇ、０．０２７ ｍｍｏｌ）、ビス（銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート）ベンゼン錯体（４．５４ ｍｇ、９．０２ μｍｏｌ）および炭酸セシウム（９４ ｍｇ、０．２８９ ｍｍｏｌ）の混合物に、ねじぶたと隔壁付きバイアル中でＮＭＰ（１．５ ｍｌ）を添加し、真空／窒素の３サイクルを行い素早く脱気した。次に反応混合物を震盪を加えながら１１０℃で３時間加熱した。これを室温で４８時間保持し、プレコンディショニングしたＳＣＸカートリッジ（５ｇ）に注入し、カートリッジを溶出した。ＵＰＬＣ測定で、ＭｅＯＨ中のＮＨ３画分に脱ヨウ素化副生物を含んでいたが、所望の生成物は認められなかった。しかし、所望の生成物の酸に対応する別のピークが認められた。ＵＰＬＣ測定で、ＭｅＯＨ画分は、主としてＨＭＰを含み、他に極少量の所望化合物と少しの所望化合物の酸も含むことが分かった。ＭｅＯＨ画分を減圧下蒸発させ（ＮＭＰは除去されなかった）残渣をＫＯＨ（５Ｍ、５ ｍｌ）で５分間処理して、水（１０ ｍｌ）で希釈後、ＤＣＭで洗浄してＮＭＰを除去した。水性相を中和し、減圧下蒸発乾固した後、Ｃ１８カートリッジに負荷し、水と、次にＭｅＯＨで溶出して所望化合物の酸の一部を回収した。これらの画分をＳＣＸカートリッジからのＮＨ３／ＭｅＯＨ画分に合わせて、減圧下濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅのクロマトグラフィー（移動相Ａ：０．１％ギ酸と組み合わせた水、移動相Ｂ：０．１％ギ酸と組み合わせたアセトニトリル。１２ＭＣ１８をＡ相３ＣＶで溶出し、次いで、０〜２０％のＡ／Ｂ傾斜で溶出）に供した。所望化合物の酸を含む画分を減圧下少し濃縮してプレコンディショニングしたＳＣＸカートリッジ（２ｇ）に注入し、灰色がかった白色固体の標記化合物Ｄ１２０（１５ ｍｇ）を、未反応４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾールおよびＮＭＰとの混合物として得た。この化合物は、これ以上精製せずにこのまま次のステップに供した。
ＵＰＬＣ：（Ａｃｉｄ  ＱＣ＿ＰＯＳ＿７０＿９００）：観察されたピーク：４７５（Ｍ＋１）．Ｃ２３Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏの理論値：４７４。
Ｒｔ１＝０．２３分で、未反応４−フルオロ−１Ｈ−イミダゾール。
Ｒｔ２＝０．３３分では、ＮＭＰ。
Ｒｔ３＝０．３６分で、Ｄ１２０生成物のピークが観察された：２２２（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ８ＦＮ３Ｏ２の理論値：２２１。
【０１６３】
記載例Ｄ１２１：６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１２１）
【化１２５】
2012510494.tif 000128
４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール（６５．８ ｍｇ、０．４８４ ｍｍｏｌ）、メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（６７ ｍｇ）、４、７−ビス（メチルオキシ）−１、１０−フェナントロリン（８．７２ ｍｇ、０．０３６ ｍｍｏｌ）、ビス（銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート）ベンゼン錯体（６．０９ ｍｇ、０．０１２ ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１２６ ｍｇ、０．３８７ ｍｍｏｌ）の混合物に、ねじぶたと隔壁付きバイアル中でＮＭＰ（１．５ ｍｌ）を添加し、真空／窒素の３サイクルを行い素早く脱気した。次に反応混合物を震盪を加えながら９０℃で２時間加熱した。この反応混合物を１１０℃で２時間加熱した。さらに追加のビス（銅（Ｉ）トリフルオロメタンスルホナート）ベンゼン錯体（６．０９ ｍｇ、０．０１２ ｍｍｏｌ）を添加し震盪を加えながら１１０℃で２時間加熱した。ＵＰＬＣでチェックにより、全メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートが反応しているが、痕跡の予期した化合物のメチル６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−ピリジンカルボキシラートの存在が認められた。さらに精査して、マススペクトルの信号は、ＵＰＬＣで４、７−ビス（メチルオキシ）−１、１０−フェナントロリンと共溶出した６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸に対応することが明らかになった。塩基性条件下のＵＰＬＣでは、６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸、および脱ヨウ素化物の生成の確認ができる良好な分離性能が示された。反応混合物を冷却し、水（１５ ｍｌ）で希釈して、ＥＮＶ＋カートリッジ（１ｇ）に注入した。カートリッジは水と次にＭｅＯＨで溶出した。水洗浄液のＵＰＬＣチェックで、ＮＭＰおよび脱ヨウ素化生成物や過剰４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾールが含まれていた。ＭｅＯＨ洗浄液のＵＰＬＣチェックで、６−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−２−ピリジンカルボン酸と少しの不純物が含まれていた。ＭｅＯＨ洗浄液を合わせて、減圧下濃縮し、暗褐色の残渣を得、Ｂｉｏｔａｇｅ（移動相Ａ：０．１％ギ酸と組み合わせた水、移動相Ｂ：０．１％ギ酸と組み合わせたアセトニトリル。１２ＭＣ１８をＡ相２ＣＶで溶出し、次いで、０〜５０％のＡ／Ｂ傾斜で溶出）で精製した。所望化合物の酸を含む画分はＵＰＬＣで精製不十分であったが、これらを合わせて減圧下濃縮して３５ｍｇの固体残渣を得、これをさらにＦｒａｃｔｉｏｎ Ｌｙｎｘ（Ａｃｉｄ ＬＣ１、かなりの量の固形物がＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに不溶であることに注意）で精製した。所望化合物を含む画分を減圧下濃縮して薄オレンジ色ガラスの標記化合物Ｄ１２１（９ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３８分、観察されたピーク：２７２（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ８Ｆ３Ｎ３Ｏ２の理論値：２７１。
【０１６４】
記載例Ｄ１２２：メチル６−メチル−３−（１、３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１２２）
【化１２６】
2012510494.tif 000129
２−（トリブチルスタンナニル）−１、３−チアゾール（６８ ｍｇ、０．１８２ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（１ｍｌ）に溶解し、攪拌した溶液に、メチル３−ヨード−６−メチル−２−ピリジンカルボキシラートＤ４４（５０ ｍｇ）を添加し、続いてＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２０ ｍｇ、０．０１７ ｍｍｏｌ）を添加した。生成したオレンジ色の溶液をマイクロ波反応器中で１２０℃、３０分加熱し反応を完結させた。この混合物をＳＣＸ−５ｇカラムに注入し、カラムを溶出した。粗製目標物質を無色オイルとして得、これをＢｉｏｔａｇｅ（Ｓｎａｐ−１０ｇシリカゲルカラム、ＡｃＯＥｔ：Ｃｙ２５：７５）で精製して白色固体の標記化合物Ｄ１２２（３１．５ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６０分、観察されたピーク：２３５（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ２Ｓの理論値：２３４。
【０１６５】
記載例Ｄ１２３：リチウム６−メチル−３−（１、３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１２３）
【化１２７】
2012510494.tif 000130
メチル６−メチル−３−（１、３−チアゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボキシラート（Ｄ１２２）（３０．２ ｍｇ）をフタ付きバイアル中でＥｔＯＨ（０．７ ｍｌ）に溶解し、水酸化リチウム（４．７ ｍｇ、０．１９６ ｍｍｏｌ）を水（０．３ ｍｌ）に加えた溶液を一度に添加した。この混合物を室温で９０分間攪拌し、溶媒を減圧下蒸発させ白色固体の標記化合物Ｄ１２３（３０．５ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３２分、観察されたピーク：２２１（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ７Ｎ２Ｏ２Ｓ．Ｌｉ＋の理論値：２２０。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）。
【０１６６】
記載例Ｄ１２４：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２４）
【化１２８】
2012510494.tif 000131
１００ｍｌ丸底フラスコに、２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（１ ｇ、５．８３ ｍｍｏｌ）を入れてＤＭＦ（２０ｍｌ）に溶解し、この溶液にＤＩＰＥＡ（５．０９ ｍｌ、２９．１ ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（２．２４６ ｇ、６．９９ ｍｍｏｌ）を添加後、室温で３０分攪拌した。次いで１−アミノ−２−プロパノール（０．８７６ ｇ、１１．６６ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１４時間攪拌を続けた。次に、反応混合物を食塩水を入れた分液ロートに移しＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して標記化合物Ｄ１２４（２．１ ｇ）を粗製応力オイルとして得た。このオイルは、これ以上精製せずに次のステップに供した。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２９（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２２８。
【０１６７】
記載例Ｄ１２５：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２５）
【化１２９】
2012510494.tif 000132
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２４）（１．３ ｇ）、ＤＣＭ（２ ｍｌ）およびＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３．１３ ｇ、７．３９ ｍｍｏｌ）を７ ｍｌフタ付きバイアルに添加し、室温で４時間攪拌した。次に溶媒を除去し粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ＝１００／０〜５０／５０）で精製して粗製標記化合物Ｄ１２５を得た。この化合物は、これ以上精製せずに使用した。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２２７（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２２６。
【０１６８】
記載例Ｄ１２６：２−クロロ−６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）ピリジン（Ｄ１２６）
【化１３０】
2012510494.tif 000133
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（２−オキソプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１２５）を７ ｍｌねじぶた付きバイアル中でＴＨＦ（２ ｍｌ）に溶解し、これにＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１．０４１ ｇ、４．３７ ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で２時間攪拌した。次いで、揮発成分を真空下除去し、得られた粗製物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ｆｌａｓｈ ｍａｓｔｅｒ、シリカＮＨ２カートリッジ、Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜８０／２０）で精製して灰色がかった白色固体の標記化合物Ｄ１２６（４３０ ｍｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：２０９（Ｍ＋１）。Ｃ１０Ｈ９ＣｌＮ２Ｏの理論値：２０８。
【０１６９】
記載例Ｄ１２７：２−エテニル−６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）ピリジン（Ｄ１２７）
【化１３１】
2012510494.tif 000134
マイクロ波バイアル中で、２−クロロ−６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）ピリジン（Ｄ１２６）（０．３６５ ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０９１ ｇ、０．０７９ ｍｍｏｌ）を１、４−ジオキサン（５ｍｌ）に加え溶解した。混合物を脱気して窒素を充填し、トリブチル（ビニル）スズ（０．５０６ ｍｌ、１．７３２ ｍｍｏｌ）を添加後、９５℃で１．５時間攪拌した。これをセライト充填層を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（２０ ｍｌ）で洗浄後、溶媒を真空除去し標記の化合物Ｄ１２７（１．１５ ｇ）を暗黄色オイルとして得た。この化合物はこれ以上精製せずに次のステップに供した。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７９分、観察されたピーク：２０１（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏの理論値：２００。
【０１７０】
記載例１２８：６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ１２８）
【化１３２】
2012510494.tif 000135
ねじぶた付きバイアル中で、２−エテニル−６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）ピリジン（Ｄ１２７）（１．１５ ｇ）をＴＨＦ（１０ ｍｌ）に溶解し、水（１５ ｍｌ）を加え、続いて四酸化オスミウムの２．５重量％メチル−２−プロパノール溶液（３．６１ ｍｌ、０．２８７ ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌５分後、過ヨウ素酸ナトリウム（１．８４３ ｇ、８．６１ ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌を継続した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ、食塩水と一緒に分液ロートに入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下濃縮して標記化合物Ｄ１２８（０．３４３ ｇ）を茶色の粗製オイルとして得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．５５分、観察されたピーク：２０３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ２の理論値：２０２。
【０１７１】
記載例Ｄ１２９：６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１２９）
【化１３３】
2012510494.tif 000136
２５０ ｍｌのフラスコ中で、６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ１２８）（３４３ｍｇ）をＴＨＦ（３．５０ ｍｌ）と水（７ ｍｌ）に溶解し、ここに水酸化ナトリウム（６７．８ ｍｇ、１．６９６ ｍｍｏｌ）と過マンガン酸カリウム（５３６ ｍｇ、３．３９ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５分攪拌した。有機溶媒を真空下除去し残渣をセライト充填層で濾過後、１ＭのＨＣｌ水溶液で洗浄した。水性層をＶａｒｉａｎ Ｃ１８カラム（５０ｇ、５ＣＶの水で洗浄、１ＣＶのＭｅＯＨで溶出）に注入し黄色オイル（１２６ ｍｇ）を得た。これをシリカゲルのクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ ２５ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ９４／４／２）で精製して無色のガラス状固体を得、これをＥｔ２Ｏ（１ ｍｌ）で練和して白色固体の標記化合物Ｄ１２９（３０ ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）観察されたピーク：２１７（Ｍ−１）、Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３の理論値：２１８．ＨＰＬＣ ｗａｌｋｕｐ ｒｔ＝４．４０分。
【０１７２】
記載例１３０：３−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ブタノール（Ｄ１３０）
【化１３４】
2012510494.tif 000137
３−ヒドロキシ−２−ブタノン（２ ｇ、２２．７０ ｍｍｏｌ）ａｎｄ（フェニルメチル）アミン（２．４３２ ｇ）を一緒にＤＣＭ（５０ ｍｌ）に溶解し、これに酢酸（６．５０ｍｌ、１１４ ｍｍｏｌ）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５．７７ ｇ、２７．２ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌後、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を加え、ＤＣＭで抽出した。全有機層を合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、濾過、濃縮して粗製物を得、これをＳＣＸクロマトグラフィー（カラムサイズ５０ｇ）で精製して標記化合物Ｄ１３０（４ ｇ）を回収した。ＵＰＬＣ：（Ｂａｓｉｃ Ｇｅｎ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６０分、観察されたピーク：１８０（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１７ＮＯの理論値：１７９。
【０１７３】
記載例１３１：（２−｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル）（フェニルメチル）アミン（Ｄ１３１）
【化１３５】
2012510494.tif 000138
３−［（フェニルメチル）アミノ］−２−ブタノール（Ｄ１３０）（４ ｇ）をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（４．５６ ｇ、６６．９ ｍｍｏｌ）とクロロ（１、１−ジメチルエチル）ジフェニルシラン（６．１３ ｇ、２２．３１ ｍｍｏｌ）を添加後、室温で４時間攪拌した。ＤＭＦを真空下蒸発させ残渣を水（３００ ｍｌ）に溶解してＥｔ２Ｏで溶出した。全有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥後、濾過、真空下濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（カラムサイズ３４０ｇＳＮＡＰ、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝９：１〜Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝７：３）で精製して、標記の化合物Ｄ１３０（５．６３ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ：（Ｂａｓｉｃ Ｇｅｎ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．３１分、観察されたピーク：４１８（Ｍ＋１）。Ｃ２７Ｈ３５ＮＯＳｉの理論値：４１７。
【０１７４】
記載例１３２：（２−｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル）アミン（Ｄ１３２）
【化１３６】
2012510494.tif 000139
（２−｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル）（フェニルメチル）アミン（Ｄ１３１）（５．６３ ｇ）をＭｅＯＨ（１００ ｍｌ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（０．１４３ ｇ、１．３４８ ｍｍｏｌ）を添加し、Ｂｕｃｈｉリアクター中で５気圧の水素雰囲気下６０℃で２４時間水素添加した。触媒を濾別し、溶液を真空下濃縮し粗製物を得、これをＳＣＸクロマトグラフィー（カラムサイズ７０ｇ）で精製し標記の化合物Ｄ１３２（４．３ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ：（Ｂａｓｉｃ Ｇｅｎ＿ＱＣ）：ｒｔ＝１．３１分、観察されたピーク：３２９（Ｍ＋２）。Ｃ２０Ｈ２９ＮＯＳｉの理論値：３２７。
【０１７５】
記載例１３３：２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１３３）
【化１３７】
2012510494.tif 000140
２−クロロ−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸（２．０５ ｇ、１１．９５ ｍｍｏｌ）を５ ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＴＢＴＵ（４．２２ ｇ、１３．１４ ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４．１７ ｍｌ、２３．９０ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。（２−｛［（１、１−ジメチルエチル）（ジフェニル）シリル］オキシ｝−１−メチルプロピル）アミン（Ｄ１３２）（４．３０ ｇ）を５ ｍｌのＤＭＦに溶解し、これを前記混合物に添加して、室温で２時間攪拌した。真空下（ロータリーエバポレーター５５℃）全揮発成分を除去して残渣をＤＣＭ（１０ ｍｌ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和溶液（１０ ｍｌ）で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、ＴＢＡＦ（１１．９５ ｍｌ、１１．９５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌後、全揮発成分を真空下除去した。生成した粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ−−カラムサイズ１００ｇ、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝８：２ｔｏ２：８）で精製し標記の化合物Ｄ１３３（１．２６ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ：（Ｂａｓｉｃ Ｇｅｎ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４３分、観察されたピーク：２４３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２４２。
【０１７６】
記載例１３４：２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１３４）
【化１３８】
2012510494.tif 000141
２−クロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル）−６−メチル−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１３３）（１．２６ ｇ）をＤＣＭ（１００ ｍｌ）に溶解し、これにＤＭＰ（２．２０２ ｇ、５．１９ ｍｍｏｌ）を添加して、室温で２時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液２０ｍｌとＮａＨＣＯ３飽和溶液２０ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。有機相を分離させ、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過後、真空下濃縮し粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ−カラムサイズ１００ｇ、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝８：２〜Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝５：５）で精製し標記の化合物Ｄ１３４（１．０５ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ：（Ｂａｓｉｃ Ｇｅｎ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．４７分、観察されたピーク：２４１（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２の理論値：２４０。
【０１７７】
記載例１３５：２−クロロ−３−（４、５−ジメチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジン（Ｄ１３５）
【化１３９】
2012510494.tif 000142
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（１−メチル−２−オキソプロピル）−３−ピリジンカルボキサミド（Ｄ１３４）（１．０５ｇ）をＴＨＦ（３５ ｍｌ）に溶解し、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（１．２４８ ｇ、５．２４ ｍｍｏｌ）を添加後、室温で２時間攪拌した。反応は完了せず、追加のＢｕｒｇｅｓｓ試薬（１．２４８ ｇ、５．２４ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩攪拌した。真空下で全揮発成分を除去し残渣をＮａＨＣＯ３（飽和溶液４０ ｍｌ）とＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を集め、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥、相分離器チューブで濾過、真空下濃縮して粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ−カラムサイズＳＮＡＰ１００ｇ Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝８：２〜２：８で溶出）で精製し標記の化合物Ｄ１３５（５２５ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ：（Ｂａｓｉｃ Ｇｅｎ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７５分、観察されたピーク：２２３（Ｍ＋１）。Ｃ１１Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏの理論値：２２２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．１８（ｍ、１Ｈ）７．１９（ｍ、１Ｈ）２．６０（ｓ、３Ｈ）２．３６（ｓ、３Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０１７８】
記載例１３６：３−（４、５−ジメチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−エテニル−６−メチルピリジン（Ｄ１３６）
【化１４０】
2012510494.tif 000143
２−クロロ−３−（４、５−ジメチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチルピリジン（Ｄ１３５）（０．５３５ ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２２２ ｇ、０．１９２ ｍｍｏｌ）、２−エテニル−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（０．４４８ ｍｌ、２．６４ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６６４ｇ、４．８１ ｍｍｏｌ）を混合し、水（２ ｍｌ）と１、４−ジオキサン（６ ｍｌ）を添加した。この混合物を８０℃で２時間３０分攪拌したが転換は完了しなかった。減圧下溶媒を除去し残渣をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（２０ ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ ｍｌ）の間で分配して、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集めてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して出発物質と所望化合物を含む粗製生成物を得た。これに対処するため、２−エテニル−４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン（０．４４８ ｍｌ、２．６４ ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．２２２ ｇ、０．１９２ ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６６４ ｇ、４．８１ ｍｍｏｌ）、続いて１、４−ジオキサン（６ ｍｌ）と水（２ ｍｌ）を添加し、９５℃、２時間攪拌し、反応が完結した。減圧下溶媒を蒸発させ残渣をＮａＨＣＯ３（飽和溶液）（２０ ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１０ ｍｌ）の間で分配し水性層ををＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を集め、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して目標物質を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ−カラムサイズＳＮＡＰ５０ｇ、Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝８：２〜Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝４：６０）で精製し標記の化合物Ｄ１３６（２７５ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ：（Ｂａｓｉｃ Ｇｅｎ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．８６分、観察されたピーク：２１５（Ｍ＋１）。Ｃ１３Ｈ１４Ｎ２Ｏの理論値：２１４。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．０８（ｄ、１Ｈ）７．９７−７．７５（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｄ、１Ｈ）６．５６（ｍ、１Ｈ）５．５９（ｍ、１Ｈ）２．６２（ｓ、３Ｈ）２．３４（ｓ、３Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）。
【０１７９】
記載例１３７：３−（４、５−ジメチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ１３７）
【化１４１】
2012510494.tif 000144
３−（４、５−ジメチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−エテニル−６−メチルピリジン（Ｄ１３６）（２７５ ｍｇ）をＴＨＦ（１０ ｍｌ）と水（１０ ｍｌ）に溶解した。この溶液を攪拌し、そこに四酸化オスミウム（４％水溶液）（０．１０１ ｍｌ、０．０１３ ｍｍｏｌ）を３０秒かけて添加し生成した混合物を室温で１０分攪拌した（混合物は強暗色に変化）。次に過ヨウ素酸ナトリウム（１６４７ ｍｇ、７．７０ ｍｍｏｌ）を一度に添加し生じた混合物（前の暗色が透明に変化）を室温で７０分攪拌を継続した（白色の析出物が生成）。この混合物をＮａＨＣＯ３飽和溶液とＥｔ２Ｏの間で分配し、水性層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を合わせてＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮して茶色の固体の標記化合物Ｄ１３７（２８０ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ：（Ｂａｓｉｃ Ｇｅｎ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．６２分、観察されたピーク：２１７（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ２の理論値：２１６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ １０．７７（ｓ、１Ｈ）８．２３（ｄ、１Ｈ）７．４３（ｄ、１Ｈ）２．７３（ｓ、３Ｈ）２．３７（ｓ、３Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）。
【０１８０】
記載例１３８：３−（４、５−ジメチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ｄ１３８）
【化１４２】
2012510494.tif 000145
３−（４、５−ジメチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−６−メチル−２−ピリジンカルバルデヒド（Ｄ１３７）（２８０ ｍｇ）をＤＭＳＯ（５ ｍｌ）およびｐＨ＝３バッファ溶液（３ ｍｌ）に溶解し、０°Ｃに冷却した。ここに亜塩素酸ナトリウム（３．８８ ｍｌ、３．８８ ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、室温で攪拌を継続した。２時間後、反応は完了していなかった。新たなｐＨ＝３バッファ溶液（３ ｍｌ）と、続けて、新たな亜塩素酸ナトリウム（３．８８ ｍｌ、３．８８ ｍｍｏｌ）を混合物中に滴下し、室温でさらに２時間攪拌した。全暗色混合物をＣ１８−７０ｇカラム（３ＣＶのメタノールと３ＣＶの水でプレコンディショニング；最初は７ＣＶの水で、次に７ＣＶのメタノールで溶出）に注入し、標記の化合物Ｄ１３８（２５２ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ：（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．３５分、観察されたピーク：２３３（Ｍ＋１）。Ｃ１２Ｈ１２Ｎ２Ｏ３の理論値：２３２。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．１６（ｄ、１Ｈ）７．４８（ｄ、１Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）２．３０（ｓ、３Ｈ）２．０８（ｓ、３Ｈ）。
【０１８１】
実施例
以下の実施例で、化合物の相対的立体化学は、その化合物が合成された、前段の中間体から派生したものである。さらに、一部の実施例では、相対的立体化学は、最終の化合物に基づいて確認されている。大抵の実施例では、最終化合物は特定の実施例に基づく種々の配座異性体の混合物となっている。例えば、実施例Ｅ３は中間体Ｄ１４、生成物は配座異性体の混合物（比率はおよそ７５／２５）として存在する、の立体化学に基づくＴＲＡＮＳ配置に割り付けられる。
【０１８２】
実施例１：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（ＨＣｌ塩）（Ｅ１）
【化１４３】
2012510494.tif 000146
６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３５（０．０２９３ｇ）をＤＭＦ（１ ｍｌ）に加えた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１４ ｍｌ、０．８２ ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（０．０６１３ ｇ、０．１９ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分攪拌した。これにＮ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンＤ１４（０．０３７ ｇ）をＤＭＦ（１ ｍｌ）に加えた溶液を添加し、１時間攪拌後、食塩水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過、減圧下濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ−ＮＨ２カートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ２５Ｍ、ＤＣＭ１００）で精製して標記化合物の遊離塩基（０．０４３ ｇ、０．０９６ ｍｍｏｌ、７０％収率）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４４９（Ｍ＋１）．Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ４Ｏ２の理論値：４４８。遊離塩基（０．０４３ ｇ、０．０９６ ｍｍｏｌ）を無水ＤＣＭ（１ ｍｌ）に溶解し、１ＭＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．１４ ｍｌ、０．１４ ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を１時間攪拌した。減圧下器はう成分を除去し、生成した固形物をＥｔ２Ｏで練和して黄色固体の標記化合物Ｅ１（０．０４６ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．７７分およびｒｔ２＝０．７８分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４４９（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３ＣｌＮ４Ｏ２の理論値：４８４。１ＨＮＭＲ［ＴＲＡＮＳ相対的立体化学は前の中間体Ｄ１４の相対的立体化学から派生している。生成物は配座異性体の混合物（比率はおよそ７０／３０）として存在。割り付けは主成分に対して与えている。］（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９４−８．１０（ｍ、１Ｈ）、７．０８−７．８９（ｍ、４Ｈ）、６．６３（ｄ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、３．２８−３．８７（ｍ、６Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、１．５７−１．８８（ｍ、４Ｈ）、０．８２−１．１５（ｍ、５Ｈ）、０．６５−０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．０９−０．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０１８３】
実施例２：Ｎ−（｛（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−［（６−メチル−２−ピリジニル）カルボニル］−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル｝メチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（ＨＣｌ塩）（Ｅ２）
【化１４４】
2012510494.tif 000147
６−メチル−２−ピリジンカルボン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ＃４６２１２８）（０．０２０５ ｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ ｍｌ）に加えた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０２６ ｍｌ、０．１５ ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（０．０４７９ ｇ、０．１５ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌を続けた。これに、Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンＤ１４（０．０２７ ｇ）をＤＭＦ（１ｍｌ）に加えた溶液を添加し、室温で２時間攪拌後、減圧下蒸発乾固した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１０ｇ ＳＮＡＰ、Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ５０／５０）で、次にシリカーＮＨカートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４ １２Ｍ、Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ６０／４０）で精製して標記化合物の遊離塩基（０．０１２３ ｇ、０．０３１ ｍｍｏｌ、３１％収率）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．８５分、観察されたピーク：３９１（Ｍ＋１）。Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏの理論値：３９０。１ＨＮＭＲ［ＴＲＡＮＳ相対的立体化学は前の中間体Ｄ１４の相対的立体化学から派生している。生成物は配座異性体の混合物（比率はおよそ７５／２５）として存在。割り付けは主成分に対して与えている。］（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：８．３２（ｂｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、１Ｈ）、７．４３−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、１Ｈ）、７．１６−７．２６（ｍ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、１Ｈ）、４．７３（ｄ、１Ｈ）、４．０１−４．２１（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、０．９４−１．９４（ｍ、４Ｈ）、０．７９−０．９０（ｍ、１Ｈ）、０．１６（ｑ、１Ｈ）。遊離塩基（０．０１２３ ｇ、０．０３１ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ ｍｌ）に加えた溶液を０°Ｃに冷却し、１ＭＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．０５ ｍｌ、０．０５ ｍｍｏｌ）を添加した。揮発成分を減圧下除去して生成した固形物をＥｔ２Ｏと練和して白色固体の標記化合物Ｅ２（０．０１３４ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：３９１（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ２０Ｈ２２Ｆ３ＣｌＮ４Ｏの理論値：４２６。
【０１８４】
実施例３：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（メチルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（ＨＣｌ塩）（Ｅ３）
【化１４５】
2012510494.tif 000148
６−メチル−３−（メチルオキシ）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３７（０．０４０７ｇ）をＤＭＦ（ １ｍｌ）に加えた溶液に、、ＤＩＰＥＡ（０．０５３ ｍｌ、０．３０ ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（０．０９８ ｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。ここに、Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンＤ１４（０．０５５ ｇ）をＤＭＦ（１ ｍｌ）に加えた溶液を添加した。この混合物を室温で２時間攪拌して減圧下蒸発乾固した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ−ＮＨカートリッジ、Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ＳＮＡＰ １０ｇ、Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ５０／５０）で精製し、標記化合物の遊離塩基（０．０４５ ｇ、０．１１ ｍｍｏｌ、５３％収率）を得た。Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ４Ｏ２の理論値：４２０。１ＨＮＭＲ［ＴＲＡＮＳ相対的立体化学は前の中間体Ｄ１４の相対的立体化学から派生している。生成物は配座異性体の混合物（比率はおよそ７５／２５）として存在。割り付けは主成分に対して与えている。］（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．９２−８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．３７−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．０２−７．３２（ｍ、２Ｈ）、６．４１−６．５５（ｍ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．２９−３．５９（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．６０−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．０５−１．１３（ｍ、１Ｈ）、０．９２−１．０２（ｍ、１Ｈ）、０．６４−０．７４（ｍ、１Ｈ、）０．０６−０．１６（ｍ、１Ｈ）。
遊離塩基（０．０４５ ｇ、０．１１ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．１６ ｍｌ、０．１６ ｍｍｏｌ）を添加した。揮発成分を減圧下濃縮して生成固形物をＥｔ２Ｏ（３ ｍｌ）で練和して標記化合物Ｅ３（０．０４８ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＦＩＮＡＬ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．８７分およびｒｔ２＝０．８９分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４２１（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３ＣｌＮ４Ｏ２ の理論値：４５６。
【０１８５】
実施例４：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（ＨＣｌ塩）（Ｅ４）
【化１４６】
2012510494.tif 000149
３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジンカルボン酸Ｄ３９（０．０４４１ ｇ）をＤＭＦ（１ ｍｌ）、に加えた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５３ ｍｌ、０．３０ ｍｍｏｌ）およびＴＢＴＵ（０．０９８ ｇ、０．３０ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間攪拌した。ここに、Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンＤ１４（０．０５５ ｇ）をＤＭＦ（１ ｍｌ）に加えた溶液を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌し減圧下蒸発乾固した。残渣をＮＨカートリッジのフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ ＳＮＡＰ １０ｇ、Ｃｙ１００〜Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ５０／５０）で精製し、標記化合物の遊離塩基（０．０４５ ｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４３５（Ｍ＋１）。Ｃ２２Ｈ２５Ｆ３Ｎ４Ｏ２の理論値：４３４。
遊離塩基（０．０４５ ｇ）をＤＣＭ（１ ｍｌ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌのＥｔ２Ｏ溶液（０．１４ ｍｌ、０．１４ ｍｍｏｌ）を添加した。揮発成分を減圧下除去して、生成した固形物をＥｔ２Ｏ（３ ｍｌ）で練和して標記の化合物Ｅ４（０．０４２ ｇ）を得た。ＵＰＬＣ（ＢａｓｉｃＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．９２分および０．９３分、観察されたピーク：４３５（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ２の理論値：４７０。１ＨＮＭＲ［ＴＲＡＮＳ相対的立体化学は前の中間体Ｄ１４の相対的立体化学から派生している。生成物は配座異性体の混合物（比率はおよそ７０／３０）として存在。割り付けは主成分に対して与えている］１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．６３−８．１９（ｍ、３Ｈ）、７．１４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、６．６４−６．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、１Ｈ）、３．８９−４．２１（ｍ、２Ｈ）、３．２９−３．７８（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．６９−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．２０−１．３９（ｍ、３Ｈ）、０．９２−１．１８（ｍ、２Ｈ）、０．６５−０．７６（ｍ、１Ｈ）、０．１３−０．２０（ｍ、１Ｈ）。
【０１８６】
以下の化合物は実施例４に記載のものと類似の方法により調製された(一部の実施例では、溶媒としてＤＭＦの代わりにＤＣＭを使い、および／または、試薬の添加順を変えた)。各化合物は、適切なカルボン酸、または適切なそれの塩を伴ったＮ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−ヘテロアリールアミン誘導体のアミドカップリングにより得られる。これは、単に当技術関連化学者の理解を支援するために提供されている。出発物質は、必ずしも参照されているバッチから調製される必要は無い。
特に断らない限り、遊離塩基に対し、対応するＨＣｌ塩を得るためのＨＣｌ処理を行わなかった。
【表２】
2012510494.tif 000150
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【０１８７】
実施例４３：６−｛［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル（Ｅ４３）
【化１４７】
2012510494.tif 000169
２−クロロ−６−｛［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミノ｝−４−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリルＤ１１１（３０ ｍｇ）、パラジウム（ＩＩ）アセタート（１．２７６ ｍｇ、５．６８ μｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（５．９６ ｍｇ、０．０２３ ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１５．７１ ｍｇ、０．１１４ ｍｍｏｌ）を混ぜ、５０℃で一晩震盪した。数滴の１ＭのＨＣｌを添加し、真空下濃縮した。生成した粗製物を５０ｇ ＳＮＡＰＣ１８カラムのＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１でＡＣＮと水（０．５％ＨＣＯＯＨで変成）の傾斜で溶出して精製した。所望の生成物を含む画分を集め、１ｇ ＳＣＸカラムで中和して、無色固体の標記化合物Ｅ４３（１５ ｍｇ）を得た。Ｃ２５Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏの理論値：４９４。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．００−８．７６（ｍ、２Ｈ）、８．７４−８．２０（ｍ、３Ｈ）、７．６１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、６．８５−６．７４（ｓ、１Ｈ）、４．４３−４．２６（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．３８（ｍ、４Ｈ）、２．４０−２．３１（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．１８−０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．８０−０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．２９−０．１６（ｍ、１Ｈ）。
【０１８８】
実施例４４：３−フルオロ−Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｅ４４）
【化１４８】
2012510494.tif 000170
［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミンＤ２５（５０ ｍｇ）と炭酸カリウム（４２．７ ｍｇ、０．３０９ ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に加えた溶液に、２、３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３４．０ ｍｇ、０．１８６ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ ｍｌ）に加えた溶液を添加し、ねじぶた付きバイアルに入れて７０℃で１時間震盪した。冷却後、ＡｃＯＥｔで希釈し水と食塩水で洗浄した。有機相を乾燥し濃縮して、粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（ＫＰ−Ｓｉｌ ＳＮＡＰ １０ｇ、Ｃｙ／ＡｃＯＥｔ １：１で溶出）で精製して標記化合物Ｅ４４（５３ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ａｃｉｄ ＧＥＮ＿ＱＣ＿ＳＳ）：ｒｔ＝０．９６、観察されたピーク：４８７（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２２Ｆ４Ｎ６Ｏの理論値：４８６。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．５１−８．６５（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．４１（ｄ、１Ｈ）、７．３０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、７．１６−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ）、４．１３（ｄ、１Ｈ）、３．４６−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．０７−３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．２８−１．５６（ｍ、２Ｈ）、０．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、０．７５（ｄ、１Ｈ）、０．４８（ｄ、１Ｈ）、０．００（ｄ、１Ｈ）。
【０１８９】
実施例４５：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピラジンアミン（Ｅ４５）
【化１４９】
2012510494.tif 000171
［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］アミンＤ２５（８０ ｍｇ）と２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（６７．４ ｍｇ、０．２９７ ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ ｍｌ）に溶解し、これに炭酸ナトリウム（５２．４ ｍｇ、０．４９５ ｍｍｏｌ）を添加して５０℃で２時間加熱した。真空下ＤＭＦを蒸発させ、残渣をＤＣＭ（４ ｍｌ）に溶解してＮａＨＣＯ３飽和溶液（４ ｍｌ）で洗浄した。有機相を相分離器チューブで濾過し、真空下濃縮して得られた粗製物をＳＣＸクロマトグラフィー（カラムサイズ５ｇ）で精製した。別の精製を、シリカ−ＮＨクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ−カラムサイズ２５ｇ、溶出剤Ｃｙ：ＥｔＯＡｃ＝５：５〜ＥｔＯＡｃ）で行った。標記化合物Ｅ４５（３０ ｍｇ）を回収した。ＵＰＬＣ：（ＡｃｉｄＦｉｎａｌ＿ＱＣ）：ｒｔ＝０．７８分および０．７９分（２つの回転異性体）、観察されたピーク：４７０（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２２Ｆ３Ｎ７Ｏの理論値：４６９。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．９１−８．８２（ｍ、２Ｈ）、８．３６（ｄ、１Ｈ）、８．２０−７．８６（ｍ、３Ｈ）、７．４７（ｔ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）４．４０（ｄ、１Ｈ）、３．８１−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．４９−３．３５、（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．３０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）、１．８０−１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．０６（ｍ、１Ｈ）、１．０３−０．９１（ｍ、１Ｈ）、０．８０−０．７１（ｍ、１Ｈ）、０．２９−０．１９（ｍ、１Ｈ）。
【０１９０】
実施例４６：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−メチル−６−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（Ｅ４６）
【化１５０】
2012510494.tif 000172
３−メチル−６−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸ＨＣｌ塩Ｄ１１０（５５．７ ｍｇ）をＤＣＭ（１ ｍｌ）とＴＥＡ（３滴）で処理し、蒸発乾固してＮＨ４Ｃｌを除去した。アルゴン雰囲気下、生成した固形物に無水（２ ｍｌ）を加え、続いてペンタフルオロフェノール（４０．７ ｍｇ、０．２２１ ｍｍｏｌ）とＮ、Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４５．６ ｍｇ、０．２２１ ｍｍｏｌ）を添加した。この不均一スラリーを室温で４時間攪拌した。Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンＤ１４（５０ ｍｇ）と、続いてＴＥＡ（０．０５１ ｍｌ、０．３６９ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌後、ＤＣＭ（４ｍｌ）に溶解して濾過した。溶出したＤＣＭをＮａＨＣＯ３飽和溶液と食塩水で処理した。有機溶媒を蒸発させ黄色固体の粗製物（１６０ ｍｇ）を得、これを分取ＬＣＭＳ（ＡＡ＿Ｐｒｅｐ＿Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）で生成した。溶液を分取ＬＣＭＳから回収し、濃縮して、残渣を水（３０ｍｌ）／ＤＣＭ（５０ｍｌ）で処理した。相を分離させ水性相をＤＣＭ（２ｘ５０ ｍｌ）で逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し蒸発乾固して、高真空下一晩置いて、白色固体の標記化合物Ｅ４６（４０ ｍｇ）を得た。ＭＳ：（ＥＳ／＋）ｍ／ｚ：４６９（Ｍ＋１）。Ｃ２４Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏの理論値：４６８。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ０．０７（ｍ、１Ｈ）０．７８（ｍ、１Ｈ）１．０２（ｍ、１Ｈ）１．１５（ｍ、１Ｈ）１．７９（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）３．１３（ｍ、１Ｈ）３．２５（ｍ、１Ｈ）３．７２（ｍ、１Ｈ）３．９１（ｍ、１Ｈ）４．５（ｄ、１Ｈ）６．７７（ｍ、１Ｈ）７．５６（ｍ、２Ｈ）７．７５（ｍ、２Ｈ）８．０７（ｍ、１Ｈ）８．３２（ｄ、１Ｈ）８．９７（ｄ、２Ｈ）。
【０１９１】
実施例４７：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン（Ｅ４７）
【化１５１】
2012510494.tif 000173
８ｍｌのねじぶた付きバイアル中で、６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジンカルボン酸Ｄ１２９（１５ ｍｇ）をＤＭＦ（０．５ｍｌ）に溶解し、これにＤＩＰＥＡ（０．０４８ ｍｌ、０．２７５ ｍｍｏｌ）とＴＢＴＵ（３０．９ ｍｇ、０．０９６ ｍｍｏｌ）を順に添加し、室温で３０分攪拌した。この混合物に、Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミンＤ３３（１８．７２ ｍｇ）をＤＭＦ（１．５ ｍｌ）に加えた溶液を添加し、１．５時間攪拌した。さらに、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（２ ｍｌ）を添加して、この混合物を減圧下濃縮して茶色の固体を得、これをＥｔＯＡｃに溶解して濾過した。有機溶媒を真空下除去し、得られた茶色のオイルをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＮＨ２５＋Ｍ；Ｃｙ／ＥｔＯＡｃ：８ＣＶで１／０〜７／３、１２ＣＶで７／３により溶出）で精製した。画分を集め濃縮して淡黄色固体の標記化合物Ｅ４７（１１ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．８９分およびｒｔ２＝０．９５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４７３（Ｍ＋１）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２の理論値：４７２。
【０１９２】
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミンヒドロクロリド
【化１５２】
2012510494.tif 000174
Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミン（１０．３ ｍｇ、０．０２２ ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ ｍｌ）に加えた氷冷溶液に、ＨＣｌ（１Ｍジエチルエーテル溶液）（０．０４４ ｍＬ、０．０４４ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で攪拌した。１時間後、真空下溶媒を除去し、得られた粘着性淡黄色固体を無水Ｅｔ２Ｏ（０．７ ｍｌ）と練和し、これを吸引除去して白色固体の標記化合物（９ ｍｇ）を得た。ＵＰＬＣ（Ｂａｓｉｃ ＧＥＮ＿ＱＣ）：ｒｔ１＝０．８９分およびｒｔ２＝０．９５分（回転異性体が存在）、観察されたピーク：４７３（Ｍ＋１−ＨＣｌ）。Ｃ２３Ｈ２３Ｆ３Ｎ６Ｏ２ＨＣｌの理論値：５０８。
【０１９３】
実施例４８：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン
実施例７の化合物のスケールアップ例を、実施例４８としてここに記載。合成は５ステージからなる。
ステージ１：１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキシラート
【化１５３】
2012510494.tif 000175
アセトニトリル（１．７ Ｌ）を窒素雰囲気下２０℃で１０分攪拌した後、ヨウ化ナトリウム（３９１ ｇ、２．６ ｍｏｌ、１．５当量）を部分的に溶解した。ＴＭＳ−Ｃｌ（０．３２３ Ｌ、２．５ ｍｏｌ、１．５当量）を１０分かけて添加し、生成した黄色スラリーを２０℃で１時間攪拌した。（１Ｒ、５Ｓ）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（Ｍｉｎａｋｅｍ  ｓｕｐｐｌｉｅｒ社、１７０ ｇ、１．７３ ｍｏｌ、１当量）をアセトニトリル（３４０ ｍＬ）に加えた溶液を２０℃で５分かけて添加した。この懸濁液を５０℃（内部温度）に加熱し、５０℃で３時間４５分間保持した。混合物を２０℃でメタノール（１．７ Ｌ）を使って希釈し、減圧下５倍ボリューム（８５０ ｍｌ）に濃縮した。次に、メタノール（１．７ Ｌ）を添加し、続いてＴＭＳ−Ｃｌ（０．１０２ Ｌ、０．８ ｍｏｌ、０．５当量）を添加した。生成した混合物を２０℃で１５時間３０分攪拌した。これを真空下５倍ボリューム（０．８５ Ｌ）に濃縮して、２−ＭｅＴＨＦ（１．７Ｌ）を添加し、この溶液を５倍ボリューム（０．８５ Ｌ）に濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ（１．７ Ｌ）を添加した。暗赤色溶液を２０℃でＮａ２ＳＯ３２０％ｗ／ｗ 水溶液（０．６８ Ｌ）を使って洗浄した（溶液は無色〜淡黄色に変化）。２相系を分離させ、有機層を水（０．６８ Ｌ）で洗浄し、真空下４倍ボリューム（０．６８ Ｌ）に濃縮した。２−ＭｅＴＨＦ（１．７ Ｌ）を添加し、メチル（１Ｒ、２Ｓ）−２−（ヨードメチル）シクロプロパンカルボキシラートの溶液を５倍ボリューム（０．８５ Ｌ）に濃縮し、２−Ｍｅ−ＴＨＦ（０．５１ Ｌ）で希釈した。Ｎ−（ジフェニルメチレン）グリシンｔ−ブチルエステル（５０３．２ ｇ、１．７ ｍｏｌ、１．２当量）を窒素雰囲気下２０℃で無水Ｍｅ−ＴＨＦ（１．７ Ｌ）に懸濁させた。この混合物を０℃に冷却し、ＫＯｔＢｕ（１９５．５ ｇ、１．７４ ｍｏｌ、１当量）を３回に分けて添加した。スラリーは黄色がかったオレンジ色に変化し、これを０℃で３０分間攪拌した。前に作った２−Ｍｅ ＴＨＦに溶かしたメチル（１Ｒ、２Ｓ）−２−（ヨードメチル）シクロプロパンカルボキシラート溶液を５℃より低い温度に保ちながらゆっくり２５分かけて添加した。この混合物を０℃で２．５時間攪拌した。この混合物を０℃でｐＨ＝７バッファ溶液（ＫＨ２ＰＯ４／Ｎａ２ＨＰＯ４）（３４０ ｍｌ）を用いて反応停止した。２相系混合物を２０℃で暖めた後、水性相を除去した。０℃で有機相にクエン酸３０％ｗ／ｗ 溶液（１．３６ Ｌ）を、０〜５℃の温度に保持しながら添加し、２相系混合物を２０℃で１６時間２０分間攪拌した。シクロヘキサン（３．４ Ｌ）を添加して相分離させた。水性相をシクロヘキサン（３．４ Ｌ）で洗浄した。酢酸エチル（３．４ Ｌ）を水性相に添加し、飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．８５ Ｌ）でｐＨ＝８．５に塩基化して、水（０．４２５ Ｌ）で希釈した。これにより２相系混合物は分離した。水性層を酢酸エチル（３．４ Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を水（０．５１ Ｌ）で洗浄し、１０倍ボリューム（１．７ Ｌ）に濃縮した。トルエン（３．４ Ｌ）を添加し、溶液を１０倍ボリューム（１．７ Ｌ）に濃縮して、再度トルエン（０．８５ Ｌ）で希釈した。ＨＣｌ３７％（０．８５ ｍｌ、触媒量）をこの溶液に添加した。この溶液を１０５℃で２０時間加熱した後、４０℃に冷却し減圧下４倍ボリューム（０．６８ Ｌ）に濃縮してヘプタン（１．１９ Ｌ）を１時間かけて添加した。この混合物を４０℃で３０分間攪拌し、１時間かけて１５℃まで冷却後、固形物が析出した。このスラリーを１５℃で約１６時間攪拌した後濾過した。固形物をヘプタン（２ｘ０．４２５ Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中４０℃で２０時間３０分間乾燥した。白色固体の１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキシラート（ｓｙｎ／ａｎｔｉ混合物、１９４ ｇ）が得られた。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ６．８６−７．３９（１Ｈ、２ｍ）、３．８１（１Ｈ、２ｄｄ）、２．２０−２．３３（１Ｈ、２ｍ）、１．７４−２．１１（１Ｈ、２ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．４−１．６（１Ｈ、ｍ）、０．９０−１．１２（１Ｈ、２ｍ）、０．６９−０．８８（１Ｈ、２ｍ）。
【０１９４】
ステージ２：１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート
【化１５４】
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１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、６Ｒ）−２−オキソ−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−４−カルボキシラート、（１５０ ｇ、１当量）をトルエン（０．４５０ Ｌ）とＭｅＯＨ（１．０５ Ｌ）に溶解し２０℃で５分間攪拌した。温度を１５℃に冷却しＫＯＨ（６０ ｇ、１．０６ ｍｏｌ、１．５当量）を２回に分けて添加した。この溶液を２０℃で３時間攪拌後、１０℃に冷却し、１０〜１５℃に保ちながらＴＭＳＣｌ（０．３６ Ｌ、２．８４ ｍｏｌ、４当量）を４０分かけて添加した。白色固体（ＫＣｌ）が析出した。このスラリーを一晩攪拌後、ｐＨを測定し１であった。ＮａＨＣＯ３の固体（２４０ ｇ）を４回に分け添加してｐＨ＝５．５にした。容積は４倍ボリューム（０．６Ｌ）になった。ＴＨＦ（１．５Ｌ）を添加し、減圧下蒸溜して４倍ボリューム（０．６Ｌ）まで減らした。この固形物を濾過して（注記：濾過に先立ちスラリーの６０ ｍｌを採取したので、濾過投入量の１０％が削減されたことになる）、ＴＨＦ（３ｘ０．３ Ｌ）で洗浄した。濾液は濁った外観であった。この溶液を減圧下の蒸溜により２．２倍ボリューム（０．３３７ Ｌ）に濃縮し、ＢＦ３．ＴＨＦ（１０％減ったのを考慮して４２２．５５ ｍＬ、３．８３ ｍｏｌ、６当量）を内部温度を２５℃に維持して攪拌しながら添加した。得られた溶液をゆっくりＬｉＢＨ４（４ＭのＴＨＦ溶液）（０．６４８ Ｌ、２．５９ ｍｏｌ、４当量）に添加し、温度を２５〜３０℃に保持しながらＴＨＦ（０．４０５ Ｌ）で希釈した（系統はＴＨＦ（０．３３７ Ｌ）で洗浄した）。これを３０℃で一晩（１７時間）攪拌後、２５〜３０℃でＭｅＯＨ（０．５４ Ｌ）によりゆっくり反応停止した。この溶液を５０℃で約１時間攪拌した後、減圧下蒸留して５．５倍ボリューム（７４２．５ ｍＬ）に濃縮した。次に、１０〜１５℃で３ＭのＨＣｌ（０．５４０ Ｌ）を添加した。この混合物を２０℃で１時間攪拌して、トルエン（０．５４ Ｌ）を添加し相を分離させた。水性相をトルエン（３ｘ０．５４ Ｌ）で洗浄し、６ＭのＮａＯＨ（４０５ ｍＬ）でｐＨ＝９まで塩基化した。この塩基性水溶液に、ＴＨＦ（６７．５ ｍＬ）とジｔｅｒｔ−ブチルジカルボナートのＴＨＦ溶液（５０％ｗｔ／ｖｏｌ、ｄ＝０．９２、０．２５ Ｌ、０．６２６ ｍｏｌ、０．９３当量）を続けて添加した後、６Ｍ ＮａＯＨ（０．１３５ Ｌ）を加え、ｐＨを８．５に調整した。生成したスラリーを２５℃で３０分攪拌し、６ＭＮａＯＨ（０．１３５ Ｌ）を加えてｐＨ＝９に調整した。次いで、このスラリーを３時間攪拌し濾過した。無機塩をＭＴＢＥ（２ｘ０．２７ Ｌ）で洗浄し、濾液をＭＴＢＥ（１．０８ Ｌ）で希釈して、２相系混合物を分離した。有機相をＮａＣｌ２０％ｗ／ｗ（０．５４  Ｌ）で洗浄し、減圧下２．５ボリューム（３３７．５ ｍＬ）まで濃縮した。ヘプタン（１．３５ Ｌ）を添加し、減圧下上流により５倍ボリューム（０．６７５ Ｌ）に濃縮して、ヘプタン（０．６７５ Ｌ）で希釈した。標記化合物のシード（１３５ ｍｇ）を４０℃で添加し、スラリーを２０℃で１時間冷却した。このスラリーを少なくとも４時間攪拌し、濾過した。固形分を冷却したヘプタン（０．２７ Ｌ）で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で１４時間３０分乾燥して、白色固体の１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（９８ ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ４．６７（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、３．６−３．９（２Ｈ、ｍ）、３．２−３．５（３Ｈ、ｍ）、１．８９（１Ｈ、ｍ）、１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．３７（９Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、０．９０（２Ｈ、ｍ）、０．５８（１Ｈ、ｍ）、−０．０９（１Ｈ、ｑ）。
【０１９５】
ステージ３：１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（ビス｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート
【化１５５】
2012510494.tif 000177
１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（ヒドロキシメチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（２００ ｇ、１当量）を反応容器中で酢酸エチル（０．４ Ｌ）とトリエチルアミン（０．４９ Ｌ、３．５ ｍｏｌ、４当量）に溶解し、１０℃に冷却した。第２の容器中で、三酸化硫黄ピリジン錯体（２７６ ｇ、１．７３ ｍｏｌ、１．９７当量）を２０℃でジメチルスルホキシド（１．２ Ｌ）に溶解し、得られた溶液を最初の容器中に内部温度を１５℃に保ちながら４０分かけて滴下した。反応混合物を１０℃で３５分攪拌し、１３℃で水（１ Ｌ）を３５分かけて慎重に滴下して混合物の反応を停止させた。この間内部温度を１５℃より低く維持した（停止反応は発熱）。発生ガスのジメチルサルフィドをＮａＣｌＯ水溶液で洗浄している間、この混合物を１時間３０分、窒素ガスでパージした。酢酸エチルを添加し、アルデヒド（１．６ Ｌ）を抽出して、水性層を廃棄した。有機層をクエン酸１０％ｗ／ｗ水溶液（２ｘ１ Ｌ）、およびＮａＣｌ１０％ｗ／ｗ水溶液（１ Ｌ）で洗浄した。有機層を真空下３倍ボリューム（０．６ Ｌ）に濃縮し、ＣＨ３ＣＮ（１．２ Ｌ）を添加して、このアルデヒド溶液を再度３倍ボリューム（０．６ Ｌ）に濃縮した。この溶液に、５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（３４０ ｇ、２．０９ ｍｏｌ、２．３８当量）を添加し、続いて、酢酸（０．２ Ｌ、３．４９ ｍｏｌ、３．９７当量）、さらにＣＨ３ＣＮ（０．６ Ｌ）を添加した。得られた溶液を２０℃で一晩攪拌した。２０℃で水（２ Ｌ）を添加して析出を完了させ、生成した懸濁液を２０℃で、２時間２０分間攪拌した。スラリーを濾過して、ウエットケーキをＣＨ３ＣＮ／水１：４（２ｘ０．６Ｌ）の混合物で２回洗浄し、オーブン中、４０℃で少なくとも１６時間乾燥して、白色固体の１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（ビス｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（３６８ ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δｐｐｍ ８．３４（２Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．０−７．２（１Ｈ、ｍ）、６．６−６．９（３Ｈ、ｍ）、６．３１（１Ｈ、ｍ）、４．４−４．７（１Ｈ、ｍ）、３．７２−４．００（１Ｈ、２ｄ）、３．３２−３．４７（１Ｈ、２ｄ）、２．２２（１Ｈ、ｍ）、１．７１（１Ｈ、ｍ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．０５（２Ｈ、ｍ）、０．６８（１Ｈ、ｍ）、−０．０７（１Ｈ、ｍ）。
【０１９６】
ステージ４：１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート
【化１５６】
2012510494.tif 000178
１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（ビス｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（３００ ｇ、１当量）をＴＨＦ（１．０５ Ｌ）に加えた溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６００ ｇ、２．８３ ｍｏｌ、５．０５当量）を、２５℃の温度に保持しながら、何度かに分けて（少なくとも５回に分けて）添加した。次に、１５℃で酢酸（０．４５ Ｌ、４．４ ｍｏｌ、７．８６当量）を添加した。この混合物を徐々に４０℃まで加熱し、４時間４５分間攪拌した。３０分かけて１０℃に冷却後、水（３ Ｌ）を添加、この反応停止した混合物を２０℃に暖め、シード（３００ ｍｇ〜０．００１ ｗｔ）を添加した。得られたスラリーを２０℃で約１７時間攪拌し、濾過した。固形物をＴＨＦ／水 １：４（２ｘ９００ ｍｌ）の混合物で洗浄し、真空オーブン中、４０℃で２２時間乾燥して、白色固体の１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（１７８ ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ ８．２８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．６１（１Ｈ、ｄ）、７．３−７．５（１Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、４．０−４．３（１Ｈ、ｍ）、３．６−３．９（１Ｈ、ｍ）、３．２−３．５（４Ｈ、ｍ）、１．８３（１Ｈ、ｍ）、１．５９（１Ｈ、ｍ）、１．３４−１．１４（９Ｈ、２ｓ）、０．９６（２Ｈ、ｍ）、０．６３（１Ｈ、ｄｔ）、−０．１３（１Ｈ、ｍ）。
【０１９７】
ステージ５：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン
【化１５７】
2012510494.tif 000179
Ａ）１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラート（１５０ ｇ、１当量）をＤＣＭ（３００ ｍｌ）に加えた懸濁液に、２５℃で６ＭＨＣｌ（０．７５ Ｌ）を滴下した。この混合物を２５℃で５時間激しく攪拌し、１０℃に冷却後、６ＭＮａＯＨ（０．７５ Ｌ）で１５分間かけて塩基化した（ｐＨは約１２）。ＤＣＭ（１．２ Ｌ）を添加した。２相系を激しく５分攪拌して分離させ、水性層をＤＣＭ（０．７５ Ｌ）で逆抽出した。合わせた有機相を水（０．７５ Ｌ）で洗浄した。Ｎ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンの有機溶液を大気圧下、３倍ボリューム（０．４５ Ｌ）に濃縮した。
Ｂ）６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジンカルボン酸（Ｍａｎｃｈｅｓｔｅｒ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社、約６５％ｗｔ純度、１４７ ｇ、ｍｏｌ、１．１当量）をＤＣＭ（０．５４ Ｌ）に加えた懸濁液に、ペンタフルオロフェノール（ＰＦＰ、８２．５ ｇ、ｍｏｌ、１．１当量）をＤＣＭ（０．２７ Ｌ）に加えた溶液を２２°Ｃで５分間かけて添加し、続いてジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、９１．５ ｇ、ｍｏｌ、１．１当量）をＤＣＭ（０．２７ Ｌ）に加えた溶液を１５分かけて添加した。得られた混合物を２２℃で３時間攪拌した。前に作ったＮ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミンの溶液（０．４５ Ｌ）を添加し、次いで、トリエチルアミン（１０９．５ ｍＬ、０．７９ ｍｏｌ、２当量）を１４分かけて添加した。生成した懸濁液を２２℃で少なくとも２０時間攪拌後、濾過した。固形物をＤＣＭ（２ｘ０．２２５ Ｌ）で洗浄し、濾液を集めて得られた有機溶液を１Ｎ ＨＣｌ（０．５２５ Ｌ）、１Ｎ ＮａＯＨ（０．５２５ Ｌ）、水（０．５２５ Ｌ）で洗浄して、次に３倍ボリューム（０．４５ Ｌ）に濃縮した。２−プロパノール（１．０５ Ｌ）を添加し、混合物を５倍ボリューム（０．７５ Ｌ）に濃縮した。２−プロパノール（０．７５ Ｌ）を添加して、混合物を還流（８１ｏＣ）して暖め、透明な溶液を得た。次に、溶液を３０分かけて２２℃に冷却し、約１７時間攪拌した。固形物を濾過しＩＰＡ（２ｘ０．２２５ Ｌ）で洗浄して真空中４０℃で６．５時間乾燥し、白色固体の標記化合物、Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン、（１４６ ｇ）を得た。
１ＨＮＭＲ（６００ＭＨｚ、ＭＥＴＨＡＮＯＬ−ｄ４）δｐｐｍ ８．８７（１Ｈ、ｄ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、８．０５（１Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｍ）、６．４９（１Ｈ、ｄ）、４．５７（１Ｈ、ｄ）、３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ）、２．５５（２Ｈ、ｓ）、１．８５（２Ｈ、ｍ）、１．０−１．２（２Ｈ、ｍ）、０．８７（１Ｈ、ｔｄ、４．４Ｈｚ）、０．４３（１Ｈ、ｑ）。
［この行程は、１、１−ジメチルエチル（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−４−（｛［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］アミノ｝メチル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボキシラートの５ｇスケールでも実行し、生成したＮ−［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イルメチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン（３．６ ｇ）を単離した。立体化学は、ＮＯＥＳＹ測定によって証明された］。
【０１９８】
実施例４８の合成に対するスキームをスキーム４として次に示した。
スキーム４
【化１５８】
2012510494.tif 000180
【０１９９】
実施例４９〜５９は前記実施例１〜４７と類似の方法で調製された。
実施例４９：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（５−メチル−１、３、４−オキサジアゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン
【化１５９】
2012510494.tif 000181
【表３】
2012510494.tif 000182
2012510494.tif 000183
【０２００】
実施例５３：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［５−メチル−６−（２−ピリミジニル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジンアミン
【化１６０】
2012510494.tif 000184
【０２０１】
実施例５４：Ｎ−｛［（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−（｛３−［（シクロプロピルメチル）オキシ］−６−メチル−２−ピリジニル｝カルボニル）−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル］メチル｝−５−メチル−２−ピリジンアミンヒドロクロリド
【化１６１】
2012510494.tif 000185
【０２０２】
実施例５５：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−メチル−２−ピリミジンアミンヒドロクロリド
【化１６２】
2012510494.tif 000186
【０２０３】
実施例５６：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［３−（エチルオキシ）−６−メチル−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミンヒドロクロリド
【化１６３】
2012510494.tif 000187
【０２０４】
実施例５７：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミンヒドロクロリド
【化１６４】
2012510494.tif 000188
【０２０５】
実施例５８：５、６−ジメチル−Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（プロピルオキシ）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−２−ピラジンアミンヒドロクロリド
【化１６５】
2012510494.tif 000189
【０２０６】
実施例５９：Ｎ−［（（１Ｒ、４Ｓ、６Ｒ）−３−｛［６−メチル−３−（４−メチル−１、３−オキサゾール−２−イル）−２−ピリジニル］カルボニル｝−３−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタ−４−イル）メチル］−５−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジンアミンヒドロクロリド
【化１６６】
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【０２０７】
実施例６０：ＦＬＩＰＲを使ったヒトオレキシン１および２受容体に対するアンタゴニストのアフィニティの測定
細胞培養
組換え型ヒトオレキシン１またはヒトオレキシン２受容体を安定に発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）付着細胞、あるいは組換え型ラットオレキシン１またはラットオレキシン２受容体を安定に発現しているラット好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ）をＡｌｐｈａ Ｍｉｎｉｍｕｍ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｉｕｍ培地(Gibco/Invitrogen社、 カタログ no.; 22571-020)に、１０％の脱補体ウシ胎仔血清(Life Technologies社、カタログ no. 10106-078)および４００ μｇ／ｍＬのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ Ｇ４１８(Calbiochem社、 カタログ no.345810)を添加して、培養、維持を行った。細胞は、３７℃で空気：ＣＯ２＝９５％：５％の雰囲気下、単層として成長した。
この実施例で使われたヒトオレキシン１、ヒトオレキシン２、ラットオレキシン１、およびラットオレキシン２受容体の配列は、Sakurai、 T. et al (1998) Cell、 92 pp 573 to 585に報告されている。一部の実施例では、２８０の位置のアミノ酸残基がグリシンではなくアラニンあること以外は上記Sakurai et alの報告と同じヒトオレキシン１受容体に対して試験を行った。
ＦＬＩＰＲＴＭを使った［Ｃａ２＋］ｉの測定
細胞を、ブラッククリアーボトムの３８４ウエルプレートに入れた上記の培地中に播いて（密度：ウエル当たり２０、０００細胞）、一晩維持した（９５％：５％空気：ＣＯ２、３７℃）。実験当日には、培地を廃棄して、細胞を、プロベネシド２．５ ｍＭを添加した標準バッファ（ＮａＣｌ、１４５ ｍＭ；ＫＣｌ、５ｍＭ；ＨＥＰＥＳ、２０ ｍＭ；グルコース、５．５ ｍＭ；ＭｇＣｌ２、１ ｍＭ；ＣａＣｌ２、２ ｍＭ）で３回洗浄した。次いで、プレートを、暗所で２ μＭのＦＬＵＯ−４ＡＭ色素と３７℃で６０分間インキュベートし、細胞にＦＬＵＯ−４ＡＭを取り込ませた。取り込まれたＦＬＵＯ−４ＡＭは、その後細胞内エステラーゼによりＦＬＵＯ−４に転換され、このものは、細胞と離れなくなる。インキュベーション後、細胞を標準バッファで３回洗浄して細胞外色素を除去し、洗浄後各ウエルに３０ μＬのバッファを残した。
本発明の化合物を、１．６６ｘ１０−５Ｍ〜１．５８ｘ１０−１１Ｍの最終アッセイ濃度範囲で試験した。本発明の化合物を、ストック濃度の１０ ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した。ストック溶液はＤＭＳＯで連続的に希釈され、各希釈物の１ μＬを３８４ウエル化合物プレートに移した。化合物を細胞に導入する直前に、バッファ溶液（５０μｌ／ウエル）をこのプレートに添加した。細胞のアゴニスト刺激を行わせるために、ヒトオレキシンＡ（ｈＯｒｅｘｉｎ Ａ）を含むプレートを、使用する直前に最終濃度にバッファで希釈した。このｈＯｒｅｘｉｎＡの最終濃度は、この試験システムのｈＯｒｅｘｉｎ Ａアゴニスト効力に対して計算したＥＣ８０に等しい。この値は、その実験日と同日のｈＯｒｅｘｉｎＡの濃度反応曲線試験（少なくとも１６回の繰り返し）により得られる。
次にロードした細胞を試験化合物と共に３７℃で１０分インキュベートした後、ＦＬＩＰＲＴＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社、英国）中に置いて、細胞の蛍光（λｅｘ＝４８８ ｎｍ、λＥＭ＝５４０ ｎｍ）をモニターした(Sullivan E、 Tucker EM、 Dale IL.  Measurement of [Ca2+]i using the fluometric imaging plate reader (FLIPR). In: Lambert DG (ed.)、 Calcium Signaling Protocols. New Jersey: Humana Press、 1999、 125-136)。蛍光のベースライン読み値を５〜１０秒間採取し、ＥＣ８０ ｈＯｒｅｘｉｎ Ａ溶液の１０μＬを添加した。次いで蛍光を４〜５分かけて読み取った。
データ解析
ＦＬＩＰＲの機能的反応をピーク蛍光強度からベースライン蛍光強度を差し引いて測定し、同じプレート上の非阻害オレキシンＡ誘導反応のパーセンテージとして表した。繰り返しカーブフィッティングとパラメーター推定は、４パラメーター論理モデルと、マイクロソフトＥｘｅｌを使って行った(Bowen WP、 Jerman JC. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends Pharmacol. Sci. 1995; 16: 413-417)。アンタゴニストアフィニティ値（ＩＣ５０）を、改良Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ補正(Cheng YC、 Prusoff WH.  Relationship between the inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction.  Biochem. Pharmacol. 1973、 22: 3099-3108)を使って官能基ｐＫｉに変換した。
【数１】
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ここで、［ａｇｏｎｉｓｔ］はアゴニストの濃度、ＥＣ５０はアゴニストの用量反応曲線から得られた５０％活性を示すアゴニスト濃度、ｎは用量反応曲線の傾斜、を表す。ｎ＝１の場合、よく知られたＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの簡単な式になる。
実施例１〜４７、４９、および５０の化合物を、実施例６０の方法に従って試験した。全化合物のヒトクローン化オレキシン１受容体（Sakuri et alの前述の報告にあるのと同様な、または、２８０の位置のアミノ酸残基がグリシンでなくアラニンである場合の）で、７．９〜１０．１のｆｐＫｉが得られ、また、ヒトクローン化オレキシン２受容体で、５．８〜９．４のｆｐＫｉが得られた。
この実施例の方法に従った下記の実施例の化合物に対する試験により、次のｆｐＫｉ値が得られた。
実施例            オレキシン１受容体      オレキシン２受容体
５１                ９．２                      ７．８
５２                ９．２                      ９．４  
５３                ６．０                      ＜５．４８
５４                ９．３                      ８．４
５５                ９．１                      ７．０
５６                ９．５                      ６．４
５７                ９．５                      ７．２
５８                ９．０                      ８．９
５９                ６．０                      ５．８
【国際調査報告】
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