【手続補正書】
【提出日】令和1年12月13日(2019.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む医薬組成物であって、ＡＳＯが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δをコードする保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）の標的部分に相補的であり、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体が、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＡＳＯのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体との結合が、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞内で、保持されたイントロンをＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングさせることにより、細胞内で、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させる医薬組成物。
【請求項２】
薬として使用するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
被験体の腎臓病、好ましくは、脂質代謝不全、慢性腎臓病（ＣＫＤ）、末期腎不全（ＥＳＲＤ）または心血管疾患（ＣＶＤ）を処置することに使用するための請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜３’スプライス部位に対して−１６までの領域内にある請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５−９から選択される配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３５、又はＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４４の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＡＳＯが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−６９５２から選択される配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δが、
ｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態、または
ｉｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態
で生成される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＡＳＯが、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾、または修飾された糖部もしくは糖アナログを含み、該修飾された糖部もしくは糖アナログが、必要に応じて、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＳＯが、８〜５０の核酸塩基からなる、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
処置される被験体においてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δの量または活性が不足している、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
処置される被験体においてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δの量または活性が不足しており、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δの量の不足は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δのハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δをコードする第１の対立遺伝子、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δが生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的なペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δをコードする第２の対立遺伝子を有し、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
処置される被験体においてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δの量または活性が不足しており、被験体は、
（ａ）
（ｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δが野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δが同等の野性型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δと比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δが生成されない、
第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δが野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δが同等の野性型ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δと比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δが生成されない、
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＳＯが、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＳＯが、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、細胞内で、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δまたはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δをコードするｍＲＮＡの量を増加させない、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７３】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載された一方、そのような実施形態が一例としてのみ提供されていることは当業者にとって明白である。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって被験体の腎臓病を処置する方法であって、ここで、前記細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、前記方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる、方法。
［２］
腎臓病は、幼児の腎症性シスチン蓄積症、遅発性シスチン蓄積症、巣状分節性糸球体硬化症７、乳頭腎症候群、あるいは幼児の高カルシウム血症である、［１］に記載の方法。
［３］
保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）を有している細胞によって、標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は標的タンパク質をコードし、前記方法は、細胞を、標的タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、標的タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、細胞内で標的タンパク質の発現を増加させ、ここで、標的タンパク質は、シスチノシン、タンパク質ペアードボックス遺伝子２タンパク質、タンパク質シトクロムＰ４５０ファミリー２４、サブファミリーＡ、ポリペプチド１、あるいはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、方法。
［４］
標的タンパク質は、シスチノシン、タンパク質ペアードボックス遺伝子２タンパク質、タンパク質シトクロムＰ４５０ファミリー２４、サブファミリーＡ、ポリペプチド１、あるいはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、［１］または［２］に記載の方法。
［５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償機能的ＲＮＡである、［１］または［２］に記載の方法。
［６］
細胞は、標的タンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を有する被験体内にあるか、または被験体に由来する、［３］に記載の方法。
［７］
標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］−［６］のいずれか１つに記載の方法。
［８］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、ここで、被験体は、
（ａ）（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第２の変異対立遺伝子と、を有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、被験体が第２の変異対立遺伝子
（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］−［６］のいずれか１つに記載の方法。
［９］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される、［８］に記載の方法。
［１０］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される、［８］に記載の方法。
［１１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにある、［１］−［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１２］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６９〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−７９までの領域内の保持されたイントロンにある、［１］−［１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１３］
標的タンパク質はシスチノシンである、［１］−［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−５００までの領域内の保持されたイントロンにある、［１３］に記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６２４−１００６８のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［１３］または［１４］に記載の方法。
［１６］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４８またはＳＥＱ
ＩＤ  ＮＯ：１０７３４の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］−［１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１７］
ＡＳＯは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６２４−１００６８のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］−［１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１８］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１７に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３］−［１７］のいずれか１つに記載の方法。
［１９］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［１３］−［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２０］
標的タンパク質はペアードボックス遺伝子２タンパク質である、［１］−［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［２１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−５００までの領域内の保持されたイントロンにある、［２０］に記載の方法。
［２２］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９５３−８６２３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２０］または［２１］に記載の方法。
［２３］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３８またはＳＥＱ
ＩＤ  ＮＯ：１０７４０の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［２０］−［２２］のいずれか１つに記載の方法。
［２４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９５３−８６２３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［２０］−［２３］のいずれか１つに記載の方法。
［２５］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０−１５のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［２０］−［２４］のいずれか１つに記載の方法。
［２６］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［２０］−［２５］のいずれか１つに記載の方法。
［２７］
標的タンパク質はタンパク質シトクロムＰ４５０ファミリー２４、サブファミリーＡ、ポリペプチド１である、［１］−［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［２８］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−５００までの領域内の保持されたイントロンにある、［２７］に記載の方法。
［２９］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５２０−１０７３３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［２７］または［２８］に記載の方法。
［３０］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４８、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３４、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４５、あるいはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４１の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［２７］−［２９］のいずれか１つに記載の方法。
［３１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５２０−１０７３３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［２７］−［３０］のいずれか１つに記載の方法。
［３２］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６−１９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［２７］−［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３３］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［２７］−［３２］のいずれか１つに記載の方法。
［３４］
標的タンパク質はペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、［１］−［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［３５］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−５００までの領域内の保持されたイントロンにある、［３４］に記載の方法。
［３６］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−６９５２のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％相補的な配列を含む、［３４］または［３５］に記載の方法。
［３７］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３６、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３９、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４３、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４２、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３７、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３５、あるいはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４４の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３４］−［３６］のいずれか１つに記載の方法。
［３８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−６９５２のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３４］−［３７］のいずれか１つに記載の方法。
［３９］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５−９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［３４］−［３８］のいずれか１つに記載の方法。
［４０］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［３４］−［３９］のいずれか１つに記載の方法。
［４１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する、＋６から＋１００の領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−１６から−１００の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［１］−［１０］および［１３］−［４０］のいずれか１つに記載の方法。
［４２］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［１］−［１０］および［１３］−［４０］のいずれか１つに記載の方法。
［４３］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、
の内部にある、［１］−［１０］および［１３］−［４０］のいずれか１つに記載の方法。
［４４］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］−［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４５］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］−［４４］のいずれか１つに記載の方法。
［４６］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングによって生成された、［１］−［４５］のいずれか１つに記載の方法。
［４７］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである、［１］−［４６］のいずれか１つに記載の方法。
［４８］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［１］−［４７］のいずれか１つに記載の方法。
［４９］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］−［４８］のいずれか１つに記載の方法。
［５０］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］−［４９］のいずれか１つに記載の方法。
［５１］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１］−［５０］のいずれか１つに記載の方法。
［５２］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１］−［５１］のいずれか１つに記載の方法。
［５３］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］−［５２］のいずれか１つに記載の方法。
［５４］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［５３］に記載の方法。
［５５］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、あるいは１２〜１５の核酸塩基からなる、［１］−［５４］のいずれか１つに記載の方法。
［５６］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［１］−［５５］のいずれか１つに記載の方法。
［５７］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］−［５６］のいずれか１つに記載の方法。
［５８］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するためにＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［５７］に記載の方法。
［５９］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団で２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］−［５６］のいずれか１つに記載の方法。
［６０］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するためにＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［５９］に記載の方法。
［６１］
疾病は、疾患または障害である、［６］−［６０］のいずれか１つに記載の方法。
［６２］
疾患または障害は腎臓病である、［６１］に記載の方法。
［６３］
腎臓病は、幼児の腎症性シスチン蓄積症、遅発性シスチン蓄積症、巣状分節性糸球体硬化症７、乳頭腎症候群、あるいは幼児の高カルシウム血症である、［６２］に記載の方法。
［６４］
標的タンパク質とＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、遺伝子によってコードされ、ここで、遺伝子はＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１、あるいはＰＰＡＲＤである、［６３］に記載の方法。
［６５］
前記方法はタンパク質発現を評価する工程をさらに含む、［１］−［６４］のいずれか１つに記載の方法。
［６６］
被験体はヒトである、［１］−［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６７］
被験体はヒト以外の動物である、［１］−［６５］のいずれか１つに記載の方法。
［６８］
被験体は胎児、胚、あるいは子供である、［１］−［６６］のいずれか１つに記載の方法。
［６９］
細胞はエクスビボである、［１］−［６７］のいずれか１つに記載の方法。
［７０］
アンチセンスオリゴマーは、被験体の腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、［１］−［６７］のいずれか１つに記載の方法。
［７１］
５’スプライス部位に隣接するエクソンの−３ｅ〜−１ｅと、保持されたイントロンの
＋１〜＋６にある９つのヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］−［７０］のいずれか１つに記載の方法。
［７２］
保持されたイントロンの−１５〜−１と３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅにある１６のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］−［７１］のいずれか１つに記載の方法。
［７３］
［１］−［７２］のいずれか１つの方法で使用されるアンチセンスオリゴマー。
［７４］
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−１０７３３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含むアンチセンスオリゴマー。
［７５］
［７３］または［７４］のアンチセンスオリゴマーと賦形剤とを含む医薬組成物。
［７６］
腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって［７５］に記載の医薬組成物を投与することにより被験体を処置する方法。
［７７］
不足しているタンパク質または不足している機能的なＲＮＡに関連している被験体の腎臓病を処置するために、細胞によって標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、ここで、不足しているタンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）の構成的スプライシングを増強し、ここで、標的タンパク質は、
（ａ）不足しているタンパク質、あるいは、
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは、
（ａ）不足しているＲＮＡ、あるいは、
（ｂ）被験体の不足している機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償機能的ＲＮＡであり、
ここでＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的ＲＮＡの産生または活性を増加させる、組成物。
［７８］
腎臓病は、幼児の腎症性シスチン蓄積症、遅発性シスチン蓄積症、巣状分節性糸球体硬化症７、乳頭腎症候群、あるいは幼児の高カルシウム血症である、［７７］に記載の組成物。
［７９］
被験体において標的タンパク質に関係する疾病を処置する方法に使用するためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、前記方法は、被験体の細胞によって標的タンパク質の発現を増加させる工程であって、細胞が保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）を有し、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質をコードする、工程と、細胞をアンチセンスオリゴマーと接触させる工程であって、それによって、保持されたイントロンが、標的タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質の発現を増加させる、工程とを含む、組成物。
［８０］
標的タンパク質は、シスチノシン、タンパク質ペアードボックス遺伝子２タンパク質、タンパク質シトクロムＰ４５０ファミリー２４、サブファミリーＡ、ポリペプチド１、あるいはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、［７７］−［７９］のいずれか１つに記載の組成物。
［８１］
疾病は、疾患または障害である、［７９］に記載の組成物。
［８２］
疾患または障害は腎臓病である、［８０］に記載の組成物。
［８３］
腎臓病は、幼児の腎症性シスチン蓄積症、遅発性シスチン蓄積症、巣状分節性糸球体硬化症７、乳頭腎症候群、または幼児の高カルシウム血症である［８２］に記載の組成物。
［８４］
標的タンパク質およびＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、遺伝子によってコードされ、ここで遺伝子は、ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤである、［８２］または［８３］に記載の組成物。
［８５］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−１６の領域内にある、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［７７］−［８４］のいずれか１つに記載の組成物。
［８６］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６９から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−７９の領域内にある、［７７］−［８４］のいずれか１つに記載の組成物。
［８７］
標的タンパク質はシスチノシンである、［７７］−［８６］のいずれか１つに記載の組成物。
［８８］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋５００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−５００の領域内にある、［８７］に記載の組成物。
［８９］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６２４−１００６８のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的な配列を含む、［８７］または［８８］に記載の組成物。
［９０］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４８または１０７３４の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［８７］−［８９］のいずれか１つに記載の組成物。
［９１］
ＡＳＯは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８６２４−１００６８のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［８７］−［９０］のいずれか１つに記載の組成物。
［９２］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６または１７に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［８７］−［９１］のいずれか１つに記載の組成物。
［９３］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［８７］−［９２］のいずれか１つに記載の組成物。
［９４］
標的タンパク質は、ペアードボックス遺伝子２タンパク質である、［７７］−［８６］のいずれか１つに記載の組成物。
［９５］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋５００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−５００の領域内にある、［９４］に記載の組成物。
［９６］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９５３−８６２３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％相補的である配列を含む、［９４］または［９５］に記載の組成物。
［９７］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３８または１０７４０の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［９４］−［９６］のいずれか１つに記載の組成物。
［９８］
ＡＳＯは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６９５３−８６２３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［９４］−［９７］のいずれか１つに記載の組成物。
［９９］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０−１５のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［９４］−［９８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１００］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［９４］−［９９］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０１］
標的タンパク質は、タンパク質シトクロムＰ４５０ファミリー２４、サブファミリーＡ、ポリペプチド１である、［７７］−［８６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０２］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋５００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−５００の領域内にある、［１０１］に記載の組成物。
［１０３］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５２０−１０７３３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％相補的である配列を含む、［１０１］または［１０２］に記載の組成物。
［１０４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７４８、１０７３４、１０７４６、１０７４５または１０７４１の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０１］−［１０３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０５］
ＡＳＯは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９５２０−１０７３３のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０１］−［１０４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０６］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１６−１９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０１］−［１０５］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０７］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［１０１］−［１０６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０８］
標的タンパク質は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体δである、［７７］−［８６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１０９］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋５００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−５００の領域内にある、［１０８］に記載の組成物。
［１１０］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−６９５２のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％相補的である配列を含む、［１０８］または［１０９］に記載の組成物。
［１１１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０７３６、１０７４７、１０７３９、１０７４３、１０７４２、１０７３７、１０７３５、または１０７４４の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０８］−［１１０］のいずれか１つに記載の組成物。
［１１２］
ＡＳＯは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−６９５２のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０８］−［１１１］のいずれか１つに記載の組成物。
［１１３］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５−９のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１０８］−［１１２］のいずれか１つに記載の組成物。
［１１４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［１０８］−［１１３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１１５］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンにおいて、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域、または、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−１６から−１００の領域、
の内部にある、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［７７］−［８４］、および、［８７］−［１１４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１１６］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にある、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［７７］−［８４］、および、［８７］−［１１４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１１７］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから−４ｅの領域、または、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンにおける＋２ｅから−４ｅの領域、
の内部にある、［７７］−［８４］、および、［８７］−［１１４］のいずれか１つに記載の組成物。
［１１８］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［７７］−［１１７］のいずれか１つに記載の組成物。
［１１９］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異から結果として生じる異常スプライシングを調節することにより機能的ＲＮＡまたは機能的タンパク質の量を増加させない、［７７］−［１１８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１２０］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、全長ｍＲＮＡ前駆体または野生型ｍＲＮＡ前駆体からの部分的スプライシングによって生成された、［７７］−［１１９］のいずれか１つに記載の組成物。
［１２１］
標的タンパク質または機能ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［７７］−［１２０］のいずれか１つに記載の組成物。
［１２２］
生成される標的タンパク質は、全長タンパク質または野生型タンパク質である、［７７］−［１２１］のいずれか１つに記載の組成物。
［１２３］
保持されたイントロンは律速イントロンである、［７７］−［１２２］のいずれか１つに記載の組成物。
［１２４］
前記保持されたイントロンは、前記ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体で最も豊富な保持されたイントロンである、［７７］−［１２３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１２５］
保持されたイントロンは、前記ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体で２番目に豊富な保持されたイントロンである、［７７］−［１２３］のいずれか１つに記載の組成物。
［１２６］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［７７］−［１２５］のいずれか１つに記載の組成物。
［１２７］
前記アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［７７］
−［１２６］のいずれか１つに記載の組成物。
［１２８］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［７７］−［１２７］のいずれか１つに記載の組成物。
［１２９］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［７７］−［１２８］のいずれか１つに記載の組成物。
［１３０］
各糖部は、修飾された糖部である、［１２９］に記載の組成物。
［１３１］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０核酸塩基、１２〜３５核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基から成る、［７７］−［１３０］のいずれか１つに記載の組成物。
［１３２］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［７７］−［１３１］のいずれか１つに記載の組成物。
［１３３］
［７７］−［１３２］の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマー、および賦形剤を含む、医薬組成物。
［１３４］
腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射により［１３３］に記載の医薬組成物を投与することによって、被験体を処置する方法。
［１３５］
不足したＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、不足したＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物が保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーが、不足したＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、
薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［１３６］
不足したＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物は、ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１３５］に記載の医薬組成物。
［１３７］
ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンにおいて、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋５００から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−５００の領域内にある、［１３５］または［１３６］に記載の医薬組成物。
［１３８］
ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−４のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［１３５］または［１３６］に記載の医薬組成物。
［１３９］
ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５−１９のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１３５］または［１３６］に記載の医薬組成物。
［１４０］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１３５］に記載の医薬組成物。
［１４１］
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［１３５］に記載の医薬組成物。
［１４２］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１３５］に記載の医薬組成物。
［１４３］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１３５］に記載の医薬組成物。
［１４４］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５核酸塩基、１２〜３０核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基を含む、［１３５］に記載の医薬組成物。
［１４５］
アンチセンスオリゴマーは、ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［１３５］または［１３６］に記載の医薬組成物。
［１４６］
ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１００３４−１０７４８から選択される配列内にある、［１３５］または［１３６］に記載の医薬組成物。
［１４７］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−１０７３３のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［１３５］に記載の医薬組成物。
［１４８］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−１０７３３から選択されるヌクレオチド配列を含む、［１３５］に記載の医薬組成物。
［１４９］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射のために製剤される、［１３５］−［１４８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１５０］
ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのタンパク質の機能形態をコードする、十分に処理されたＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物を産生するために、保持されたイントロンの除去を促進する、ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物の処理を誘発する方法であって、前記方法は、
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞に接触させる工程と、
（ｂ）アンチセンスオリゴマーを、ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物にハイブリダイズする工程であって、ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物が、ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのタンパク質の機能形態をコードすることができ、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程と、
（ｃ）ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのタンパク質の機能形態をコードする、十分に処理されたＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物を産生するために、少なくとも１つの保持されたイントロンをＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物から除去する工程と、
（ｄ）十分に処理されたＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物から、ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのタンパク質の機能形態を翻訳する工程と、を含む、方法。
［１５１］
保持されたイントロンは、保持されたイントロン全体である、［１５０］に記載の方法。
［１５２］
ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのｍＲＮＡ転写産物は、ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１５０］または［１５１］に記載の方法。
［１５３］
ＣＴＮＳ、ＰＡＸ２、ＣＹＰ２４Ａ１またはＰＰＡＲＤのタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を有する被験体を処置する方法であって、ＳＥＱ  ＩＤ
ＮＯ：２０−１０７３３のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む、方法。