【手続補正書】
【提出日】令和2年8月24日(2020.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象を虚弱腎臓または慢性腎臓病（ＣＫＤ）を有するとして識別する方法であって、ここで前記対象が急性腎傷害またはＣＫＤを有すると識別されたことがなく、前記方法は、  ＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の尿中濃度およびＴＩＭＰ−２（メタロプロテアーゼの組織阻害剤２）の尿中濃度の複合体であるリスクスコアを、患者から得られた尿試料中のＩＧＦＢＰ７濃度およびＴＩＭＰ−２濃度それぞれを測定すること、および前記リスクスコアを提供するために、前記ＩＧＦＢＰ７およびＴＩＭＰ−２濃度を数学的に組み合わせることにより算出するステップ、  前記リスクスコアを閾値と比較するステップであって、前記リスクスコアが前記閾値を下回る場合、前記リスクスコアが前記閾値を超える場合と比較して、前記患者は虚弱腎臓またはＣＫＤを有するリスクがより高いと決定される、ステップ、ならびに  前記リスクスコアが前記閾値を下回る場合、任意選択で、前記対象をＣＫＤ患者として管理するステップを含む、方法。
【請求項２】
対象を虚弱腎臓または慢性腎臓病（ＣＫＤ）の増大したリスクを有するとして識別する方法であって、ここで前記対象が急性腎傷害またはＣＫＤを有すると識別されたことがなく、前記方法は、 前記対象から得られた尿試料中の、ＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）濃度およびＴＩＭＰ−２（メタロプロテアーゼの組織阻害剤２）濃度を測定するステップ、および前記ＩＧＦＢＰ７およびＴＩＭＰ−２の尿中濃度から算出されるリスクスコアに基づいて、前記対象が虚弱腎臓またはＣＫＤを有するリスクが増大しているか否かを決定するステップを含む、方法。
【請求項３】
前記リスクスコアが閾値を下回り、かつ前記方法が、前記対象は虚弱腎臓またはＣＫＤの増大したリスクを有すると識別することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記対象が、手術前の対象であり、かつ重大な血管外科手術、冠動脈バイパス術、または心臓外科手術を受ける予定である、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
（ａ）前記閾値が、ＣＫＤを有する個人およびＣＫＤを有しない個人を含む個人についての集団研究の結果に基づいて選択され、尿試料が前記個人それぞれから得られ、リスクスコアが前記個人それぞれについて前記尿試料から算出され、前記閾値が、前記集団を、前記閾値未満のリスクスコアを有する前記個人の第１の亜集団および前記閾値より大きいリスクスコアを有する前記個人の第２の亜集団に分けるように選択され、前記第１の亜集団が、前記第２の亜集団と比較して、ＣＫＤを有するリスクが少なくとも１．５倍高い、または、（ｂ）前記閾値が、健康な個人についての集団研究の結果に基づいて選択され、尿試料が前記個人それぞれから得られ、リスクスコアが前記個人それぞれについて各自の尿試料から算出され、前記閾値が、前記集団におけるリスクスコアの最下位の１５パーセンタイル、１０パーセンタイル、または５パーセンタイルについてのリスクスコア値である、請求項１、３、または４に記載の方法。
【請求項６】
前記リスクスコアが、（ｉ）前記ＩＧＦＢＰ７濃度またはそこから得られる値と、（ｉｉ）前記ＴＩＭＰ−２濃度またはそこから得られる値を乗じることによって算出される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記リスクスコアが、式（［ＴＩＭＰ−２］ｘ［ＩＧＦＢＰ７］）／１０００に基づいて算出される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記閾値が約０．０７であり、前記［ＴＩＭＰ−２］および［ＩＧＦＢＰ７］の単位がｎｇ／ｍＬである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記尿試料を、固相、前記固相の第１の位置で固定化されたＩＧＦＢＰ７抗体、および前記固相の第２の位置で固定化されたＴＩＭＰ−２抗体を含む、イムノアッセイ装置に導入すること、前記尿試料を前記第１の位置および前記第２の位置に接触させること、前記第１の位置で固定化された前記ＩＧＦＢＰ７抗体に結合するＩＧＦＢＰ７の量を測定し、そこから前記尿試料中の前記ＩＧＦＢＰ７濃度を決定すること、前記第２の位置で固定化された前記ＴＩＭＰ−２抗体に結合するＴＩＭＰ−２の量を測定し、そこから前記尿試料中の前記ＴＩＭＰ−２濃度を決定すること、前記ＩＧＦＢＰ７濃度および前記ＴＩＭＰ−２濃度を前記リスクスコアに組み合せること、およびヒトに読み取り可能な形態で前記リスクスコアを報告すること、をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記尿試料を、第１の検出可能な標識にコンジュゲートされた第２のＩＧＦＢＰ７抗体および第２の検出可能な標識にコンジュゲートされた第２のＴＩＭＰ−２抗体とさらに接触させることであって、第１のサンドイッチ複合体が、前記ＩＧＦＢＰ７抗体、前記尿試料中に存在するＩＧＦＢＰ７、および前記第２のＩＧＦＢＰ７抗体の間で形成され、第２のサンドイッチ複合体が、前記ＴＩＭＰ−２抗体、前記尿試料中に存在するＴＩＭＰ−２、および前記第２のＴＩＭＰ−２抗体の間で形成される、接触させること、 前記第１の位置で結合した前記第１の検出可能な標識を検出し、そこから前記尿試料中の前記ＩＧＦＢＰ７の量を決定すること、および、 前記第２の位置で結合した前記第２の検出可能な標識を検出し、そこから前記尿試料中の前記ＴＩＭＰ−２の量を決定すること、をさらに含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記患者を虚弱腎臓またはＣＫＤの管理のための候補として選択するステップをさらに含み、前記管理が、ＣＫＤの進行を遅らせる、貧血を管理する、ＣＫＤに関連するカルシウム異常を管理する、代謝性アシドーシスを管理する、ＡＫＩリスクを管理する、アルブミンについて試験しかつ３〜６ヶ月ごとに血清クレアチニンを測定する、高血圧を検査する、糖尿病を検査する、腎毒性の低い医薬品へ切り替える、外科手術の実施を控える、遠隔虚血プレコンディショニングを実施する、オフポンプ技術を使用する外科手術を実施する、腎代替療法を開始する、腎臓を損傷することが公知の化合物の送達を中止する、腎臓移植する、腎臓を損傷することが公知の手技を延期または回避する、および利尿薬投与を改変する、という観点から検討されてきた、糸球体濾過率およびアルブミン尿を評価すること、血圧管理、急性腎傷害のモニタリング、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の投与または投与を改変すること、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥ−Ｉ）の投与または投与を改変すること、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（「ＲＡＡＳ」）の妨害、血糖コントロールおよび食物／ライフスタイルの操作のうち１つまたは複数を含む、請求項１から１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記対象が、重大な血管外科手術を受ける予定であり、かつ前記管理が、遠隔虚血プレコンディショニングを実施すること、オフポンプ技術を使用する外科手術を実施すること、および／またはＡＣＥ阻害剤を投与することを含む、請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
対象における虚弱腎臓または慢性腎臓病（ＣＫＤ）を識別する方法であって、前記方法は、前記対象から得られた尿試料中の、ＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）濃度およびＴＩＭＰ−２（メタロプロテアーゼの組織阻害剤２）濃度を検出することを含み、（［ＴＩＭＰ−２］ｘ［ＩＧＦＢＰ７］）／１０００が約０．０７を下回り、前記［ＴＩＭＰ−２］および［ＩＧＦＢＰ７］の単位がｎｇ／ｍＬである、方法。
【請求項１４】
前記対象が虚弱腎臓またはＣＫＤを有するとして識別すること、および前記対象を虚弱腎臓またはＣＫＤの管理のための候補として選択することをさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記管理が、ＣＫＤの進行を遅らせる、貧血を管理する、ＣＫＤに関連するカルシウム異常を管理する、代謝性アシドーシスを管理する、ＡＫＩリスクを管理する、アルブミンについて試験しかつ３〜６ヶ月ごとに血清クレアチニンを測定する、高血圧を検査する、糖尿病を検査する、腎毒性の低い医薬品へ切り替える、外科手術の実施を控える、遠隔虚血プレコンディショニングを実施する、オフポンプ技術を使用する外科手術を実施する、腎代替療法を開始する、腎臓を損傷することが公知の化合物の送達を中止する、腎臓移植する、腎臓を損傷することが公知の手技を延期または回避する、および利尿薬投与を改変する、という観点から検討されてきた、糸球体濾過率およびアルブミン尿を評価すること、血圧管理、急性腎傷害のモニタリング、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の投与または投与を改変すること、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥ−Ｉ）の投与または投与を改変すること、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（「ＲＡＡＳ」）の妨害、血糖コントロールおよび食物／ライフスタイルの操作のうち１つまたは複数を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、重大な血管外科手術、冠動脈バイパス術、または心臓外科手術を受ける予定であり、かつ前記管理が、遠隔虚血プレコンディショニングを実施すること、オフポンプ技術を使用する外科手術を実施すること、および／またはＡＣＥ阻害剤を投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
虚弱腎臓または慢性腎臓病（ＣＫＤ）を管理するための候補として対象を選択する方法であって、前記方法は、約０．０７を下回るリスクスコアを有する手術前の対象を選択することを含み、前記リスクスコアは、式（［ＴＩＭＰ−２］ｘ［ＩＧＦＢＰ７］）／１０００を用いて、ＩＧＦＢＰ７（インスリン様増殖因子結合タンパク質７）の尿中濃度およびＴＩＭＰ−２（メタロプロテアーゼの組織阻害剤２）の尿中濃度から算出され、ここで［ＴＩＭＰ−２］および［ＩＧＦＢＰ７］の単位はｎｇ／ｍＬである、方法。
【請求項１８】
前記対象が、重大な血管外科手術、冠動脈バイパス術、または心臓外科手術を受ける予定である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記対象が、虚弱腎臓を有する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記対象が、ＣＫＤを有する、請求項１７または１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記対象を管理することが、ＣＫＤの進行を遅らせる、貧血を管理する、ＣＫＤに関連するカルシウム異常を管理する、代謝性アシドーシスを管理する、ＡＫＩリスクを管理する、アルブミンについて試験しかつ３〜６ヶ月ごとに血清クレアチニンを測定する、高血圧を検査する、糖尿病を検査する、腎毒性の低い医薬品へ切り替える、外科手術の実施を控える、遠隔虚血プレコンディショニングを実施する、オフポンプ技術を使用する外科手術を実施する、腎代替療法を開始する、腎臓を損傷することが公知の化合物の送達を中止する、腎臓移植する、腎臓を損傷することが公知の手技を延期または回避する、および利尿薬投与を改変する、という観点から検討されてきた、糸球体濾過率およびアルブミン尿を評価すること、血圧管理、急性腎傷害のモニタリング、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）の投与または投与を改変すること、ＡＣＥ阻害剤（ＡＣＥ−Ｉ）の投与または投与を改変すること、レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（「ＲＡＡＳ」）の妨害、血糖コントロールおよび食物／ライフスタイルの操作のうち１つまたは複数を含む、請求項１７から２０のいずれか一項に記載の方法。