【手続補正書】
【提出日】令和2年9月30日(2020.9.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凍結乾燥ケーキであって：
（ａ）タンパク質と、
（ｂ）安定剤と、
（ｃ）緩衝剤と、
（ｄ）約３重量％と約１０重量％の間の水分含量と、
を含み、崩壊しない、上記凍結乾燥ケーキ。
【請求項２】
前記凍結乾燥ケーキが：
（ａ）黄色、茶色、黒色、および赤色を含まず；
（ｂ）融解せず、収縮せず、および密度変化を含まず；ならびに／または
（ｃ）２５℃を超えるガラス転移温度を含む；
請求項１に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項３】
約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約５．５重量％、約６重量％、または約６．５重量％の水の水分含量を含む、請求項２に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項４】
（ａ）室温で約２ヶ月貯蔵された前記凍結乾燥ケーキ中の凝集タンパク質の量の増加が、０．６％未満である；
(ｂ）室温で約１８ヶ月もしくは約２４ヶ月貯蔵された前記凍結乾燥ケーキ中の凝集タンパク質の量の増加が、２％未満である；および／または
（ｃ）前記凝集タンパク質が、サイズ排除クロマトグラフィもしくは電気泳動によって検出される；
請求項１に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項５】
前記緩衝剤が、ヒスチジンを含み、前記ヒスチジンが、約０．３４重量％〜約２．０４重量％で存在する、請求項１に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項６】
前記安定剤が、ポリオール、糖、アミノ酸、塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、（ｉ）前記ポリオールが、ソルビトール、グリセロール、マンニトール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；（ｉｉ）前記糖が、トレハロース、スクロース、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；（ｉｉｉ）前記アミノ酸が、アルギニン、アラニン、プロリン、グリシン、塩化ナトリウム、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；ならびに（ｉｖ）前記塩が、塩化ナトリウムである、請求項１に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項７】
前記安定剤が、約１９重量％〜約８３重量％で存在する、１つ以上のポリオールを含み、および、約１５重量％〜約７１重量％で存在する、１つ以上の糖を含む、請求項１に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項８】
前記安定剤が、さらに：
（ａ）アルギニン、前記アルギニンが、約０．８重量％〜約２０重量％で存在する；または
（ｂ）マンニトール、前記マンニトールが、約８重量％〜約２３重量％で存在する、
を含む、請求項６に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項９】
前記安定剤が、さらに：
（ａ）アルギニン、前記アルギニンが、約０．８重量％〜約２０重量％で存在する；または
（ｂ）ソルビトール、前記ソルビトールが、約１．３重量％〜約２３重量％のソルビトールで存在する、
を含む、請求項６に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項１０】
界面活性剤をさらに含み：
（ａ）前記界面活性剤が、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ＰＥＧ３３５０、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；ならびに／または
（ｂ）前記界面活性剤が、約０．０２重量％〜約１重量％で存在する；
請求項１に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項１１】
前記タンパク質が、約６重量％〜約６４重量％、約６重量％〜約１９重量％、または約３３重量％〜約６４重量％で存在する、請求項１に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項１２】
前記タンパク質が、抗原結合タンパク質であり、任意に、前記抗原結合タンパク質が、抗体、抗体フラグメント、および受容体−Ｆｃ融合タンパク質からなる群から選択される、請求項１１に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項１３】
前記凍結乾燥ケーキが、バイアル内に含まれ、前記バイアルが、タイプＩホウケイ酸ガラスを含み、ポリテトラフルオロエチレン被覆ブチルゴム栓で閉鎖されている、請求項１に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項１４】
凍結乾燥ケーキであって：
（ａ）タンパク質と、
（ｂ）１重量部のタンパク質に対して約０．２重量部の安定剤（０．２：１）〜１重量部のタンパク質に対して約１．５重量部の安定剤（１．５：１）の比の安定剤と、
（ｃ）約３重量％以上および約１０重量％以下の濃度の水と、
を含み、変色を含まない、上記凍結乾燥ケーキ。
【請求項１５】
前記安定剤が：
（ａ）非還元糖、糖アルコール、アミノ酸、およびそれらの組み合わせからなる群から選択され、任意に、前記非還元糖が、スクロースもしくはトレハロースを含み；前記糖アルコールが、ソルビトール、マンニトール、およびグリセロールからなる群から選択され；前記アミノ酸が、アルギニン、アラニン、プロリン、およびグリシンからなる群から選択される；または
（ｂ）スクロースもしくはトレハロースを含む；
請求項１４に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項１６】
アルギニン、マンニトールまたはソルビトールをさらに含み、任意に：
（ａ）スクロースのアルギニンに対する重量比が、約３．２：１〜約３．４：１である；
（ｂ）スクロースのマンニトールに対する重量比が、約１．８：１〜約２：１である；
（ｃ）トレハロースのアルギニンに対する重量比が、約３．２：１〜約３．４：１である；または
（ｄ）トレハロースのソルビトールに対する重量比が、約１：１〜約２：１である；
請求項１５に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項１７】
安定剤のタンパク質に対する重量比が、約０．２２：１、０．４４：１、０．６５：１、０．８７：１、１．１：１、１．３：１からなる群から選択される、請求項１４に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項１８】
分解タンパク質が、前記タンパク質の二量体、前記タンパク質の三量体、前記タンパク質の四量体、前記タンパク質の高次多量体、化学修飾タンパク質、およびそれらの組み合わせを含む、請求項１４に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項１９】
前記タンパク質が、抗体、抗体フラグメント、および受容体−Ｆｃ融合タンパク質からなる群から選択される、請求項１４に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項２０】
緩衝剤をさらに含み、任意に、前記緩衝剤が、クエン酸塩、リン酸塩、ヒスチジン、コハク酸塩、炭酸塩、酢酸塩、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項２１】
前記凍結乾燥ケーキが注射器内に含まれる、請求項１４に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項２２】
前記変色が、赤色、黄色、茶色、黒色、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の凍結乾燥ケーキ。
【請求項２３】
薬学的に許容される凍結乾燥ケーキの作製方法であって、
（ａ）約３重量％〜約１０重量％の水分含量を含む薬学的に許容される凍結乾燥ケーキを得るために、タンパク質、安定剤、および水を含む試料から水を除去する乾燥ステップと、
（ｂ）前記凍結乾燥ケーキを、前記薬学的に許容される凍結乾燥ケーキのガラス転移温度未満の温度で加熱することと、
を含む、上記方法。
【請求項２４】
前記ガラス転移温度未満の前記温度が：
（ａ）約２５℃〜約９０℃である；
（ｂ）約７２時間維持される；および／または
（ｃ）ステップ２３（ａ）の後およびステップ２３（ｂ）の前に、前記試料を示差走査
熱量測定にかけることによって決定される；
請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記タンパク質が、抗体、抗体フラグメント、および受容体−Ｆｃ融合タンパク質からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記タンパク質が、約５０ｍｇ／ｍＬ〜約２００ｍｇ／ｍＬの濃度で前記試料中に存在する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２７】
前記試料が、緩衝剤をさらに含み、任意に、ヒスチジンを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２８】
前記安定剤が：
（ａ）トレハロース、ソルビトール、グリセロール、アルギニン、アラニン、マンニトール、スクロース、プロリン、ＮａＣｌ、グリシン、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される；
（ｂ）スクロースを含み、任意に、前記スクロースが、約１０％重量／体積（ｗ／ｖ）未満の濃度で前記試料中に存在する；ならびに／または
（ｃ）トレハロースを含み、任意に、前記トレハロースが、約１０％重量／体積（ｗ／ｖ）未満の濃度で前記試料中に存在する；
請求項２３に記載の方法。
【請求項２９】
前記試料が、約３％±０．１％のアルギニンをさらに含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記スクロースが、約５％（ｗ／ｖ）の濃度で前記試料中に存在し、任意に、前記試料は、さらに、（ｉ）約１．３％±０．１％（ｗ／ｖ）のアラニン；（ｉｉ）約１．５％±０．１％（ｗ／ｖ）のアルギニン；（ｉｉｉ）約１．３４％±０．１％（ｗ／ｖ）のグリセロール；（ｉｖ）約２．６６％±０．１％（ｗ／ｖ）のマンニトール；または（ｖ）約２．６６％±０．１％（ｗ／ｖ）のソルビトール、を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記安定剤が、（ｉ）約７．５％（ｗ／ｖ）のスクロースおよび２．３％±０．１％（ｗ／ｖ）のアルギニン；（ｉｉ）約１２．５％（ｗ／ｖ）のスクロースおよび３．９％±０．１％（ｗ／ｖ）のアルギニン；または（ｉｉｉ）約１５％（ｗ／ｖ）のスクロースおよび４．６％±０．１％（ｗ／ｖ）のアルギニン、を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記トレハロースが：
（ａ）約９．０９％（ｗ／ｖ）のトレハロースの濃度で前記試料中に存在し、前記試料が、さらに、約０．４８％（ｗ／ｖ）のソルビトール、約０．２４％（ｗ／ｖ）のグリセロール、約０．２８％（ｗ／ｖ）のアルギニン、もしくは約０．２４％（ｗ／ｖ）のアラニンを含む；
（ｂ）約８．３３％（ｗ／ｖ）のトレハロースの濃度で前記試料中に存在し、前記試料が、さらに、約０．８９％（ｗ／ｖ）のソルビトール、約０．４５％（ｗ／ｖ）のグリセロール、約０．５１％（ｗ／ｖ）のアルギニン、もしくは約０．４３％（ｗ／ｖ）のアラニンを含む；
（ｃ）約６．６６％（ｗ／ｖ）のトレハロースの濃度で前記試料中に存在し、前記試料が、さらに、約１．７７％（ｗ／ｖ）のソルビトール、約０．９％（ｗ／ｖ）のグリセロール、約１．０３％（ｗ／ｖ）のアルギニン、または約０．８７％（ｗ／ｖ）のアラニンをさらに含む；または
（ｄ）約５％（ｗ／ｖ）のトレハロースの濃度で前記試料中に存在し、前記試料が、さらに、約２．６６％（ｗ／ｖ）のソルビトール、約１．３４％（ｗ／ｖ）のグリセロール
、約１．５４％％（ｗ／ｖ）のアルギニン、もしくは約１．３％（ｗ／ｖ）のアラニンを含む、
請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
前記水分含量が、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、約４．５重量％、約５重量％、約５．５重量％、約６重量％、約６．５重量％、約７重量％、約７．５重量％、約８重量％、約８．５重量％、約９重量％、約９．５重量％、または約１０重量％である、請求項２３に記載の方法。
【請求項３４】
（ａ）室温で約２ヶ月貯蔵された前記凍結乾燥ケーキ中の分解タンパク質の量の増加が、０．６％未満である；
(ｂ）室温で約１８ヶ月または約２４ヶ月貯蔵された前記凍結乾燥ケーキ中の分解タンパク質の量の増加が、２％未満である；および、任意に、
（ｃ）前記タンパク質の分解が、サイズ排除クロマトグラフィによる高分子量種のパーセント変化の測定により決定される；
請求項２３に記載の方法。