(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン、及び立体異性体に関するが、Ｒ１からＲ８は請求項で定義されたとおりである。本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製のための中間体及び方法にさらに関する。本発明は、特に真菌感染症の予防又は治療のための薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物にも関する。2012520840.tif 000054
2012520840.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）：
【化１】
2012520840.tif 000043
｛式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ステラニル又は
【化２】
2012520840.tif 000044
から選択される基であり、ここで、記号
【化３】
2012520840.tif 000045
はＣ２−６アルカンジイルを表し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＣ６−１８アルキル又はステラニルであり；かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルである。｝
の化合物並びにその塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン及び立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２がステラニル又は
【化４】
2012520840.tif 000046
から選択される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がステラニル又は
【化５】
2012520840.tif 000047
｛式中、Ｒ３はステラニルである｝
の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ステラニルがコレステラニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がエチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、かつ、塩がモノナトリウム塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の塩。
【請求項７】
薬学的に許容される担体と、有効成分として有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、関節内、病変内、心室内、脊椎内注射により、骨内注入により、又は経皮により投与される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
薬剤としての使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
真菌感染症の予防又は治療のための薬剤の製造のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
真菌感染症の予防又は治療における使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
真菌感染症を予防又は治療する方法であって、有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩をそのような予防又は治療を必要とする患者に投与することを含んでなる、方法。
【請求項１３】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
ａ１）フルコナゾールと式（ＩＩ）：
【化６】
2012520840.tif 000048
のホスホラミダイトを適切な反応媒体中で反応させ、それにより式（ＩＩＩ）：
【化７】
2012520840.tif 000049
の亜リン酸エステルを得て、さらに式（ＩＩＩ）の前記亜リン酸エステルと酸化剤とを反応させること；または
ａ２）フルコナゾールと式（ＩＶ）：
【化８】
2012520840.tif 000050
のクロロリン酸エステルを適切な無水反応媒体中で反応させること；または
ａ３）フルコナゾールとＰＣｌ３を塩基存在下で反応させ、それにより式（Ｖ）：
Ｒ−Ｏ−ＰＣｌ２    （Ｖ）
の中間体化合物を得て、式（Ｖ）の化合物と式Ｒ１−ＯＨの化合物および式Ｒ２−ＯＨの化合物とを反応させること；および
ｂ）場合によって、生じた化合物を薬学的に許容される塩に転換すること又はその逆
（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ請求項１で定義された通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立してＣ３−７シクロアルキル若しくはフェニルにより場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子とともに、場合によって置換されていても良い五員又は六員の飽和複素環を形成し、置換基はＣ１−４アルキル及びフェニルから選択でき；
Ｒは、
【化９】
2012520840.tif 000051
である）
を含んでなる、方法。
【請求項１４】
請求項１３で定義された、式（ＩＩ）のホスホラミダイト、式（ＩＩＩ）の亜リン酸エステル又は式（ＩＶ）のクロロリン酸エステル。
【請求項１５】
式（ＶＩ）：
【化１０】
2012520840.tif 000052
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ請求項１で定義した通りであり；
下記に示される波線
【化１１】
2012520840.tif 000053
は、薬物の酸素原子への結合を意味する）
の化学基のプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）としての使用。
【請求項１６】
フルコナゾールの親油性を向上させる方法であって、前記フルコナゾールを請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に転換することを含んでなる、方法。
【請求項１７】
フルコナゾールの放出を延長させる方法であって、フルコナゾールを請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に転換することを含んでなる、方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の分野】
【０００１】
本発明は有機化学に関し、詳細にはプロドラッグ及び医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルコナゾールは、ジフルカン（商標）としても知られ、英国特許出願第２０９９８１８号（ファイザー社）に最初に記載されたトリアゾール系抗真菌剤である。それは、カンジダ、クリプトコッカス、及び他の日和見性酵母又は真菌による感染症の治療に世界的に使用されている。この薬物は、錠剤（５０、１００、又は２００ｍｇ）として、経口懸濁剤として、及び静脈内製剤（２００又は４００ｍｇ）として利用可能である。侵襲性カンジダ症、例えば血流感染、深部組織部位、又は他の通常無菌である部位の感染症の治療に使用される場合、フルコナゾールは、８００ｍｇの初回負荷量（経口又は静脈内）、次いで４００ｍｇの１日維持量（経口又は静脈内）として投与される。より高い８００ｍｇ以上の１日量は、選択された状況において利用されることもある（J. Infect. 1993, 16:133-146. Clin. Infect. Dis. 2004,38:161-189. Clin. Infect. Dis. 2003, 36:1221-1228. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1999, 18:165-174)。
【０００３】
リン酸エステルは、静脈内投与用の水溶性プロドラッグの調製に広く利用されている。国際公開第９７２８１６９号（ファイザー社）は、フルコナゾールのリン酸エステル、特にホスフルコナゾール又はプロジフ（商標）を開示しているが、このプロドラッグは、フルコナゾールのヒドロキシル基のリン酸によるエステル化から生じる。体内で、それは迅速に加水分解して、それによりフルコナゾールと等価な臨床効果を示す。フルコナゾールのリン酸エステル化は、化合物に、ｐＨ４から１２の水溶液に対する高い溶解度を与える。４００ｍｇのフルコナゾールの投与には２００ｍＬの容量が必要だが、４００ｍｇのフルコナゾール等価物であるホスフルコナゾールの投与にはわずか５ｍＬの溶液しか必要でなく、容量が４０分の１に減り、そのためボーラス注入が可能となる。高投与量の抗真菌剤を要する深在性真菌症の患者では、多剤併用療法並びに補液などの補助療法が実施される。しかし、重篤な基礎疾患、特に心機能不全、呼吸不全、又は腹水を併発している患者では、体内の水分量と電解質のバランスを調整するために、補液は制限されることがある。フルコナゾールと比べて、ホスフルコナゾールは、容量負荷が著しく低減されるボーラス注入により投与可能であるため、深在性真菌症の患者に使用しやすい(Japanese Pharmacology & Therapeutics 2005, 33(4), 267-302)。
【０００４】
フルコナゾールの１日維持量は、真菌感染症の有効な治療に対する重大な拘束である。そのような投与計画は、医療従事者(clinical personnel)にとって仕事量の増大になり、より重大なことには患者の服薬遵守の低下につながり、そのため、最適以下の投与量を投与する可能性が高くなり、ついには耐性真菌株の出現の原因となる。標的酵素、真菌シトクロムＰ４５０依存性酵素ラノステロール１４−α−デメチラーゼへの薬物のアクセスの低下は、カンジダ・アルビカンス(Candida albicans)において耐性を生じる機序の一つであることが立証された(Clin. Microbiol. Rev. 1999, 12:501-517)。また、治療量以下の投与量（すなわち、４００ｍｇ／日未満）のフルコナゾールへのカンジダ・グラブラータ(C. glabrata)の曝露は、フルコナゾールだけでなく他のアゾール類（すなわち、イトラコナゾール及びボリコナゾール)に対する耐性を生ずることがある(Antimicrob. Agents Chemother. 2005, 49:783-787)。遺伝子ＥＲＧ１１をコードする標的酵素の過剰発現により高濃度の標的酵素が産生されると、細胞内の酵素分子を全て阻害するために、より高い細胞内フルコナゾール濃度の必要性を生むことに留意するのも重要である。
【０００５】
患者の服薬遵守が問題である場合、医薬の長時間作用型剤形が考えられる解決策であり、一回の投与が長期間にわたる医薬の徐放を生み出す。そのような剤形は、患者が守る必要のある投薬計画を単純化し、より厳格なスケジュールで起こる服薬非遵守の可能性を低減する。そのような剤形にデポ製剤があり、筋肉注射を含む種々の方法で投与できる。デポ用量注射製剤（depot dosage injection）は、投与部位からの薬物の緩慢な吸収を与えるように製剤されており、患者システム(patient system)における治療レベルを一回に数日又は数週間維持することが多い。
【０００６】
デポ用量注射製剤はよいことばかりではない。注射すべき容量が多いほど、注射は痛くなる。Jorgensen et al.(Ann Pharmacother. 1996; 30(7-8):729-32)は、痛みと皮下注射の容量との間の相関を示したが、１〜１．５ｍＬの容量は０．５ｍＬ以下の容量よりも著しく強い痛みを起こす。したがって、可能な場合には注入量を最低限にすることが望ましい。
【０００７】
国際公開第０５００６８６０号公報（ロードアイランド州高等教育管理委員会)は、脂肪族アルコールに結合したリン酸トリエステルを開示している。
【０００８】
Nguyen-Hai Nam et al.(Bioorg Med Chem. 2004 Dec 1; 12(23):6255-69)は、フルコナゾールの脂肪族アルコール及び炭水化物リン酸エステルを合成し、評価した。
【０００９】
本発明の目的は、ヒトを含む哺乳動物の治療に効能のある濃度で長期間にわたり薬物を送達するフルコナゾール誘導体及び製剤を提供することである。そのようなフルコナゾール形態及び製剤は安全でなければならず、すなわち副作用が最低限であり、適切な薬物動態プロファイルを有する。
【００１０】
本発明の目的は、現在利用可能な製剤に関して以下の薬物動態パラメーターの１つ以上を向上できるフルコナゾール誘導体及び製剤を提供することである：より長い半減期、より大きい分布容積、より長い薬物放出、持続した血漿濃度、又はより長い作用持続期間。
【００１１】
本発明の目的は、現在利用可能な製剤に比べて高い負荷投与量でフルコナゾールの誘導体及び製剤を提供することである。
【００１２】
本発明の目的は、フルコナゾールの化学的に安定な誘導体を与えることである。本発明のさらなる目的は、フルコナゾールの化学的に安定な製剤を与えることである。本発明の目的は、フルコナゾールの可溶性誘導体を与えることである。
【００１３】
本発明の目的は、投与すべきフルコナゾールの投与回数を最低限にすることである。本発明の目的は、ボーラス注入を可能にするフルコナゾール誘導体又は製剤を提供することである。本発明の他の目的は、患者にフルコナゾールデポ剤を与えることである。
【００１４】
本発明の目的は、痛みのある投与を避ける好適な容量を持つフルコナゾール注射製剤を提供することである。
【００１５】
本発明の目的は、耐性真菌株の出現を低減できるフルコナゾールの誘導体及び製剤を提供することである。
【００１６】
本発明の目的は、細胞内フルコナゾール濃度を高めることができるフルコナゾールの誘導体及び製剤を提供することである。
【発明の概要】
【００１７】
発明者らは、驚くべきことに、興味深い溶解度プロファイルを持ち、特定の親油性溶媒に対する価値のある高溶解度を示す特定のホスフルコナゾール誘導体を見いだした。詳細には、本発明の特定のホスフルコナゾール誘導体は、油性製剤及び注射デポ製剤に非常に好適である。これらの製剤は、投与の２月後ですら有効な血漿濃度を示す。さらに、本発明は、患者及び医療従事者の両方にとって便利な投与様式で、この最終的に望まれる増大した薬物負荷及び長期の送達を達成する。
【００１８】
本発明は、式（I）：
【化１】
2012520840.tif 000003
｛式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ステラニル又は
【化２】
2012520840.tif 000004
から選択される基であり、記号
【化３】
2012520840.tif 000005
はＣ２−６アルカンジイルを表し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＣ６−１８アルキル又はステラニルであり；かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルである。｝
の化合物並びにその塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン及び立体異性体に関する。
【００１９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物、その塩及び立体化学的な異性体形態の調製方法並びにこれらの調製方法に利用される中間体にさらに関する。
【００２０】
本発明は、薬剤として使用するための、式（Ｉ）の化合物自体、その塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン、及び立体化学的な異性体形態にも関する。本発明は、薬学的に許容できる担体及び本明細書に明示される有効量の式（Ｉ）の化合物を含んでなる医薬組成物にも関する。
【００２１】
本発明は、真菌感染症の予防又は治療のための薬剤を製造するための、上述の化合物、組成物、及び医薬組成物にさらに関する。言い換えると、本発明は、真菌感染症の予防又は治療に使用するための化合物、組成物、及び医薬組成物に関する。同様に、本発明は、本明細書に記載される有効量の化合物、組成物、及び医薬組成物を、その必要のある患者に投与することによる、真菌感染症の予防又は治療の方法に関する。
【００２２】
本発明は、フルコナゾールの親油性を向上させる方法又はフルコナゾールの放出もしくは薬理活性を延長する方法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容できる塩へのフルコナゾールの転換を含んでなる方法にも関する。
【００２３】
本発明は、式（ＶＩ）：
【化４】
2012520840.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ先に定義されたとおりであり；かつ
下記に示される波線
【化５】
2012520840.tif 000007
は、薬物の酸素分子への結合を意味する）
の化学基のプロモイエティ(promoiety)としての使用にさらに関する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１は、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルエチル（３Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３，１７−トリメチル−１７−（（Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルホスフェートの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）により測定された融点キャラクタリゼーションを示す図である。
【図２】図２は、２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルオキシ）（エトキシ）ホスホリルオキシ）エチル（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３，１７−トリメチル−１７−（（Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスクシネートの融点ＤＳＣキャラクタリゼーションを示す図である。
【発明の具体的説明】
【００２５】
本発明は、式（I）：
【化６】
2012520840.tif 000008
｛式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ステラニル又は
【化７】
2012520840.tif 000009
から選択される基であり、ここで、記号
【化８】
2012520840.tif 000010
はＣ２−６アルカンジイルを表す）であり；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＣ６−１８アルキル又はステラニルであり；かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルである。｝
の化合物並びにその塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン及び立体異性体に関する。
【００２６】
上記及び以下において、特記されない限り、以下の定義を適用する。
【００２７】
本明細書では、基又は基の一部としての「Ｃ１−４アルキル」は、１から４の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピルである。
【００２８】
「Ｃ１−６アルキル」は、Ｃ１−４アルキル基及び５又は６の炭素原子を有するその高級同族体を包含し、例えば、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチル−１−ブチル、２−メチル−１−ペンチル、２−エチル−１−ブチル、３−メチル−２−ペンチルなどがある。Ｃ１−６アルキルの中で特に興味深いのは、Ｃ１−４アルキルである。
【００２９】
基又は基の一部としての「Ｃ６−１８アルキル」は、６から１８の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、ヘプタニル、オクタニル、ノナニル、デカニル、ウンデカニル、ドデカニル、トリデカニル、テトラデカニル、ペンタデカニル、ヘキサデカニル、へプタデカニル、オクタデカニル、４，８−ジメチルヘキサデカニル、４−エチル−１１−メチルペンタデカニル、５−ブチルドデカニルなどがある。
【００３０】
Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルの総称である。
【００３１】
「Ｃ２−６アルカンジイル」という用語は、対応する「Ｃ２−６アルキル」と全く同じに定義されるが、一価でなく二価である。それ自体、二価のＣ２−６アルキルは、２から６の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の飽和二価炭化水素基を意味し、１，２−エタンジイル又は１，２−エチレン、１，３−プロパンジイル又は１，３−プロピレン、１，２−プロパンジイル又は１，２−プロピレン、１，４−ブタンジイル又は１，４−ブチレン、１，３−ブタンジイル又は１，３−ブチレン、１，２−ブタンジイル又は１，２−ブチレン、１，５−ペンタンジイル又は１，５−ペンチレン、１，６−ヘキサンジイル又は１，６−ヘキシレンなどがあり、エチリデン、プロピリデンなどのアルキリデン基も含む。
【００３２】
「ステラニル」という用語は、場合により、４環式ステラン構造中のヒドロキシル基を有するその特定の炭素原子により、式（Ｉ）の化合物の酸素原子又は炭素原子に結合するステロイド及びステロール基の両方を意味し、前記ヒドロキシル基は式（Ｉ）の最終化合物には存在しない。
【００３３】
「ステロイド」という用語は、縮合し、還元された１７炭素原子環系の共通した核を有する多環式化合物である、式（ＶＩＩ）のシクロペンタノペルヒドロフェナントレンを意味する。
【００３４】
【化９】
2012520840.tif 000011
【００３５】
一実施形態において、ステロイド基は、２つのメチル基及び核に結合した脂肪族側鎖を有する（Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11th edより）。一実施形態において、ステロイド基は、波線が式（Ｉ）の化合物内の連結の結合を示す、式（ＶＩＩＩ）の基である。
【００３６】
【化１０】
2012520840.tif 000012
【００３７】
「ステロール」という用語は、Ｃ−３のヒドロキシル基及びコレスタンの骨格のほとんどを持つステロイドを意味する。追加の炭素原子が側鎖に存在することがある(IUPAC Steroid Nomenclature, 1987)。
【００３８】
詳細には、「ステラニル」という用語は、アドステロール類；ヒドロキシコレカルシフェロールなどのコレカルシフェロール類（カルシフェジオール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、２４，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３、カルシトリオール）；コレステロールそのものなどのコレステロール類、１９−ヨードコレステロール、アザコステロール、コレスタノール、コレステロールエステル類、ジヒドロコレステロール類（デスモステロール）、ヒドロキシコレステロール類、ケトコレステロール類；ジヒドロタキステロール；２５−ヒドロキシビタミンＤ２などのエルゴカルシフェロール類；フシジン酸；ラノステロール；エクジステロイド類、エルゴステロール（ウィタノライド類）、シトステロール、スチグマステロールなどのフィトステロール類；シクロアルテノール；ズーステロール；及びその誘導体の基の形態を包含する。本発明で使用される用語の例として、基の形態のコレステロールは、本明細書でコレステラニルと呼ばれる。基の形態のコレスタノールは、本明細書でコレスタニルと呼ばれる。
【００３９】
以下の表１において、興味深いステロール類及びステロイド類の化学構造が描かれている。
【００４０】
【表１−１】
2012520840.tif 000013
【表１−２】
2012520840.tif 000014
【表１−３】
2012520840.tif 000015
【表１−４】
2012520840.tif 000016
【００４１】
定義に使用した分子部分の基の位置は、化学的に安定な限りそのような部分のどこにあってもよいことに留意されたい。ある部分に２回以上変数が存在する場合、各定義は独立である。変数の定義に使用される基は、特記されない限り、可能な異性体全てを含む。例えば、ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチル、及び３−ペンチルを含む。
【００４２】
以下で使用されるどのような場合でも、「式（Ｉ）の化合物」もしくは「本化合物」という用語又は類似の用語は、式（Ｉ）の化合物、その塩、及びその立体化学的な異性体形態を含むものとする。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、特にＲ２又はＲ３がステラニルである場合、いくつかのキラル中心を持つことがあり、立体化学的な異性体形態として存在する。本明細書での「立体化学的な異性体形態」という用語は、同じ結合の連続により結合した同じ原子からできているが、交換可能でない異なる三次元構造を有する、式（Ｉ）の化合物が有することのある、可能性のある化合物の全てを意味する。置換基内のキラル原子の絶対配置の表示に（Ｒ）又は（Ｓ）が使用される場合を参照すると、この表示は、置換基単独ではなく化合物全体を考慮に入れてなされる。
【００４４】
別に言及又は示されない限り、化合物の化学的表示は、前記化合物が有することのある、可能性のある全ての立体化学的な異性体形態の混合物を包含する。前記混合物は、前記化合物の基本的な分子構造のジアステレオマー及びエナンチオマーの全てを含むことがある。純粋な形態又は互いに混合している本発明の化合物の立体化学的な異性体形態は全て本発明の範囲に包含されるものとする。
【００４５】
本明細書に言及される化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は、前記化合物又は中間体の同じ基本的分子構造の他のエナンチオマー又はジアステレオマー形態を実質的に含まない異性体であると定義される。詳細には、「立体異性体的に純粋」という用語は、立体異性体過剰率が少なくとも８０％（すなわち、最低でも８０％の１つの異性体及び最高でも２０％の他の可能性のある異性体）から立体異性体過剰率が最大１００％（すなわち１００％の１つの異性体及び他の異性体がない）を有する化合物又は中間体に関係し、より詳細には、立体異性体過剰率が９０％から１００％、さらにより詳細には立体異性体過剰率が９４％から１００％、最も詳細には立体異性体過剰率が９７％から１００％である化合物又は中間体に関係する。「エナンチオマー的に純粋」及び「ジアステレオマー的に純粋」という用語は、同様だが、それぞれ対象とする混合物のエナンチオマー過剰率及びジアステレオマー過剰率を顧慮して理解されるべきである。
【００４６】
本発明の化合物及び中間体の純粋な立体異性体形態は、当分野に公知の手順を適用して得ることができる。例えば、エナンチオマーは、光学活性な酸又は塩基を用いたそれらのジアステレオマー塩の選択的な結晶化により互いから分離できる。その例には、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、及びカンファースルホン酸がある。別法としては、エナンチオマーは、キラルな固定相を利用するクロマトグラフィー技術により分離できる。前記純粋な立体化学的な異性体形態は、反応が立体特異的に起こるとすれば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的な異性体形態からも誘導できる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法により合成されるだろう。これらの方法は、有利には、エナンチオマー的に純粋な出発物質を利用するだろう。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物のジアステレオマーラセミ混合物は、従来の方法により別々に得られる。有利に利用できる適切な物理的分離方法には、例えば、選択的結晶化及びクロマトグラフィー、例えばカラムクロマトグラフィーがある。
【００４８】
本発明は、本化合物に生じる原子の同位体全ても含むものとする。同位体としては、原子番号が同じだが質量数が異なる原子が挙げられる。限定されない一般的な例示には、水素の同位体としては重水素及び三重水素が挙げられる。炭素の同位体としてはＣ−１３及びＣ−１４が挙げられる。
【００４９】
治療に使用するには、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に許容できるものであり、そのような塩は薬学的に許容できる酸付加塩及び塩基付加塩と呼ぶことができる。しかし、薬学的に許容できない酸及び塩基の塩も、例えば薬学的に許容できる化合物の調製又は精製に役立つことがある。薬学的に許容できてもできなくても、塩は全て本発明の範囲に含まれる。
【００５０】
上述の薬学的に許容できる酸付加塩及び塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成できる治療活性のある非毒性の酸及び塩基付加塩形態を含んでなるものとする。薬学的に許容できる酸付加塩は、簡便には、塩基形態を、アニオン形態の適切な酸により処理して得られる。適切なアニオンとしては、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシエート、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオダイドなどが挙げられる。逆に、前記塩形態は、適切な塩基による処理により遊離塩基形態に転換できる。
【００５１】
酸性プロトンを含む式（Ｉ）の化合物は、カチオン形態にある適切な有機塩基及び無機塩基による処理により、非毒性の金属またはアミン付加塩に転換できる。適切な塩基性塩は、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカインなどの有機カチオンにより形成されたもの；及びアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの金属カチオンにより形成されたものを含んでなる。逆に、前記塩形態は、適切な酸による処理により遊離形態に転換できる。
【００５２】
本化合物の「Ｎ−オキシド」形態は、トリアゾール環のいずれか１つにある１個又は数個の窒素原子が酸化されているものを含んでなるものとする（例えば、モノオキシド又はジオキシド）。窒素モノオキシドは、単一の位置異性体としても、複数の位置異性体の混合物（例えば、１−Ｎ−オキシド、２−Ｎ−オキシド、及び４−Ｎ−オキシドトリアゾールの混合物）としても存在することがある。
【００５３】
本明細書で先に使用した「第四級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライド、又はアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチル又はヨウ化ベンジルとの反応により、式（Ｉ）の化合物が形成できる第四級アンモニウム塩を意味する。良好な脱離基を持つ他の反応物にも使用でき、例えば、アルキルトリフルオロメタンスルホネート、アルキルメタンスルホネート、アルキルｐ−トルエンスルホネートがある。第四級アミンは、正の電荷を持つ窒素を有する。薬学的に許容できる対イオンには、クロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸イオン、及び酢酸イオンがある。最適な対イオンは、イオン交換樹脂を利用して導入できる。式（Ｉ）の化合物の第四級アミンは、窒素含有複素環、すなわち１つ又は２つのトリアゾール環を酢酸ブロモエチルによりアルキル化して第四級アンモニウム一塩又は二塩を与えることにより得られる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、互変異性形態で存在することもある。そのような形態は、上記の式に明確に示されてはいなくても、本発明の範囲に含まれるものとする。
【００５５】
本発明の一実施形態は、以下の条件の一つ以上が適用される式（Ｉ）の化合物に関する：
ａ）Ｒ１が、水素又はＣ１−６アルキルであり；
ｂ）Ｒ２が、ステラニル又は
【化１１】
2012520840.tif 000017
から選択される基であり；
ｃ）Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、それぞれ独立に、Ｃ６−１８アルキル又はステラニルであり；
ｄ）Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、それぞれ独立にＣ１−６アルキルである。
【００５６】
本発明の一実施形態は、以下の条件の一つ以上が適用される式（Ｉ）の化合物に関する：
ａ）Ｒ１が、Ｃ１−６アルキルであり；
ｂ）Ｒ２が、ステラニル又は
【化１２】
2012520840.tif 000018
（式中、Ｒ３がステラニルである）
である。
【００５７】
本発明の一実施形態は、前記ステラニルがコレステラニルである、式（Ｉ）の化合物及びその全てのサブグループに関する。
【００５８】
本発明の一実施形態は、Ｒ１がエチルである、式（Ｉ）の化合物及びその全てのサブグループに関する。
【００５９】
本発明の一実施形態は、Ｒ１が水素であり前記塩がモノナトリウム塩である、式（Ｉ）の化合物の塩及びその全てのサブグループに関する。
【００６０】
本発明の一実施形態は、以下の化合物のいずれか１つに関する：
―  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イル２−（トリメチルアンモニオ）−エチルホスフェート
―  ２−（デカノイルオキシ）エチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルリン酸ナトリウム
―  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イル２−（ノニルオキシ）エチルリン酸ナトリウム
―  ２，３−ビス（デカノイルオキシ）プロピル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルリン酸ナトリウム
―  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルエチル（３Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３，１７−トリメチル−１７−（（Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルホスフェート
―  ２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルオキシ）（エトキシ）ホスホリルオキシ）エチル（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３，１７−トリメチル−１７（（Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスクシネート
―  ２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルノニルリン酸ナトリウム。
【００６１】
本発明は、先に定義された式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を調製する方法であって、フルコナゾールをリン酸化し、望まれる又は必要な場合に、得られた化合物を薬学的に許容できる塩に転換すること、又はその逆を含んでなる方法をさらに提供する。
【００６２】
リン酸化は種々の方法で実施できるが、その一部は国際公開第９７／２８１６９号公報（ファイザー社）に与えられている。リン酸化の一方法（ａ１）は、好適な反応媒体中でフルコナゾールを式（ＩＩ）のホスホラミダイトと反応させ、それにより式（ＩＩＩ）の亜リン酸エステルを得て、前記亜リン酸エステル（ＩＩＩ）を酸化剤とさらに反応させることにより実施できる：
【化１３】
2012520840.tif 000019
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ先に定義されたとおりであり；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｃ３−７シクロアルキル若しくはフェニルにより場合により置換されていても良いＣ１−６アルキル、場合により置換されていても良いフェニル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子とともに、場合により置換されていても良い五員または六員の飽和複素環を形成し、置換基はＣ１−４アルキル及びフェニルから選択できる）。好ましくは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル若しくはフェニルであり、又はそれらが結合している窒素原子とともにモルホリン環を形成する。
【００６３】
反応は、塩化メチレン又はテトラヒドロフランなどの反応に悪影響を与えない溶媒中で、穏やかな酸、例えば、テトラゾール、５−メチル−１Ｈ−テトラゾール、１，２，４−１Ｈ−トリアゾール、ピリジニウムヒドロブロミド、又はイミダゾール塩酸塩及び場合により触媒４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下で、室温以上で実施できる。
【００６４】
次いで、得られた式（ＩＩＩ）の亜リン酸エステルを、酸化剤、例えば３−クロロペルオキシ安息香酸又はＨ２Ｏ２などの過酸、好ましくは３０％過酸化水素水と反応させ、式（Ｉ）の最終的なリン酸エステルを提供する。反応は、塩化メチレン又はテトラヒドロフランなどの反応に悪影響を与えない溶媒中で、室温未満、例えば０℃から２０℃で実施できる。
【００６５】
リン酸化の別な方法（ａ２）は、アセトン、ジクロロメタン、及び炭酸カリウムなどの好適な無水の反応媒体中で、フルコナゾールを式（ＩＶ）のクロロリン酸エステルと反応させて実施される。反応は室温で実施してよい。
【００６６】
【化１４】
2012520840.tif 000020
【００６７】
リン酸化の追加の方法（ａ３）は、塩基の存在下でフルコナゾールをＰＣｌ３と反応させ、それにより式（Ｖ）：
Ｒ−Ｏ−ＰＣｌ２  （Ｖ）
の中間体化合物を得て、式（Ｖ）の化合物を式Ｒ１−ＯＨの化合物及び式Ｒ２−ＯＨの化合物と反応させて、実施できる：
（式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ先に定義されたとおりであり；
Ｒは、
【化１５】
2012520840.tif 000021
である）。
【００６８】
フルコナゾールとＰＣｌ３との反応は、例えば塩化メチレン又はテトラヒドロフランなどの反応に悪影響を与えない溶媒中で、−２０から＋２０℃の範囲の温度で、例えば０℃で実施できる。好適な塩基としてはピリジン及びＮ−メチルイミダゾールが挙げられる。
【００６９】
式（Ｉ）の化合物を生み出す、式（Ｖ）の化合物と、式Ｒ１−ＯＨの化合物及び式Ｒ２−ＯＨの化合物（ここで、Ｒ１及びＲ２は先に定義されたとおりである）との先に定義された連続反応は、室温付近の温度で式（Ｖ）の化合物を単離せずに実施できる。これらの連続反応は、任意の順序で実施でき、例えば、最初に式Ｒ２−ＯＨの化合物を導入し、二番目に式Ｒ１−ＯＨの化合物を導入することもできる。
【００７０】
式（Ｉ）の最終生成物が加水分解によりフルコナゾールへ戻るのを最低限にするために、濾過ケークなど形態は何であれ、最終物質をアセトンで洗浄して、リン酸エステル（複数可）の加水分解に要する水を排除できる。
【００７１】
得られた化合物は、当業者に公知である方法に従い、薬学的に許容できる塩へ場合により転換してもよく、又は逆も同様である。
【００７２】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、当分野に公知である官能基の変換反応に従い互いに転換できる。例えば、アミノ基はＮ−アルキル化でき、ニトロ基はアミノ基に還元でき、ハロ原子は他のハロに交換できる。
【００７３】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的な異性体形態を、当分野に公知の手順を適用して得ることができる。ジアステレオマーは、選択的な結晶化及びクロマトグラフィー技術、例えば向流分配及び液体クロマトグラフィーなどの物理的方法により分離できる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーのラセミ混合物として得られることがあり、これは当分野に公知の分離手順に従い互いから分離できる。十分に塩基性又は酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、好適なキラルな酸、それぞれキラルな塩基との反応により、対応するジアステレオマー塩形態に転換できる。その後、前記ジアステレオマー塩形態は、例えば選択的結晶化又は分別結晶化により分離され、エナンチオマーは、アルカリ又は酸によりそれから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー形態を分離する別な方法は、液体クロマトグラフィー、特にキラルな固定相を利用する液体クロマトグラフィーを含む。前記の純粋な立体化学的な異性体形態は、反応が立体特異的に起こるとすれば、適切な出発物質の対応する純粋な立体化学的異性体形態からも誘導できる。好ましくは、特定の立体異性体が望まれる場合、前記化合物は、立体特異的な調製方法により合成できる。これらの方法は、有利にも、エナンチオマー的に純粋な出発物質を利用できる。
【００７５】
本発明は、式（Ｉ）の化合物；その塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン、及び立体異性体の調製に有用な中間体化合物にさらに関する。よって、本発明は、式（ＩＩ）：
【化１６】
2012520840.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ本明細書において定義されたとおりである）
のホスホラミダイト並びにその塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン及び立体異性体に関する。
【００７６】
本発明は、先に定義された式（ＩＩＩ）：
【化１７】
2012520840.tif 000023
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ先に定義されたとおりである）
の亜リン酸エステル並びにその塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン及び立体異性体に関する。
【００７７】
本発明は、式（ＩＶ）：
【化１８】
2012520840.tif 000024
（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ先に定義されたとおりである）
のクロロリン酸エステル並びにその塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン及び立体異性体にも関する。
【００７８】
さらなる態様において、本発明は、式（ＶＩ）：
【化１９】
2012520840.tif 000025
（式中、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ、本明細書に表された実施形態のいずれか１つにより先に定義されたとおりであり；かつ
下記に示される波線
【化２０】
2012520840.tif 000026
は、薬物の酸素分子への結合を意味する）
の化学基のプロモイエティとしての使用に関する。
【００７９】
このプロモイエティは、必ずしもフルコナゾールに関連する必要はなく、他の薬剤化合物のさらなるプロドラッグを設計するのにも価値がある。
【００８０】
「プロモイエティ(promoiety)」という用語は、明示された使用条件下で開裂可能な結合（複数可）を介して、薬物に、典型的には薬物の官能基に結合する化学基、すなわちモイエティを意味する。薬物とプロモイエティとの間の結合（複数可）は、酵素的手段でも、非酵素的手段でも開裂することがある。使用条件下で、例えば患者への投与の後で、薬物とプロモイエティとの間の結合（複数可）は開裂して、親薬物を放出できる。プロモイエティの開裂は、加水分解反応によるなど自動的に進むこともあるが、他の薬剤により、例えば酵素により、光により、酸により、温度、ｐＨなどの変化などの物理的又は環境パラメーターの変化又はそれへの曝露により、触媒されたり又は誘導されたりすることもある。薬剤は、プロドラッグが投与される患者の体循環に存在する酵素又は胃の酸性条件など使用の条件に対して内因性のことがあるが、薬剤は外因性に供給もできる。
【００８１】
本発明は、薬学的に許容できる担体と、有効成分として本明細書に定義される有効量の化合物又はその薬学的に許容できる塩とを含んでなる医薬組成物にさらに関する。
【００８２】
本発明の医薬組成物は非経口、すなわち、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、関節内、病巣内、脳室内、脊椎注射により、脊椎内注入により、又は経皮などの経口経路以外で投与される。本発明の医薬組成物は、空洞内、心筋内、外膜、腫瘍内、脳内部分、創傷部位、堅い関節空間、又はヒトもしくは動物の体腔にも投与できる。
【００８３】
それ自体、本発明の化合物は、ボーラス又はデポ注射用の小容量非経口製剤（ＳＶＰ）としても、静脈内注入のための大容量非経口製剤（ＬＶＰ）としても製剤できる。あるいは、本発明の化合物は、皮膚パッチの使用により、経皮投与用に製剤できる。
【００８４】
非経口製剤は、油性又は水性のビヒクル中の懸濁剤、液剤、又は乳剤等の形態をとることがあり、ｐＨ調節剤、錯化剤、等張化剤、懸濁化剤、安定化剤、又は分散剤などの製剤化剤(formulatory agents)を含むことがある。一般的に、静脈注射に典型的に使用されるこのような賦形剤は、製剤が適切な粘度、低減された注射容量、及び許容できるｐＨ範囲を示す限り、本発明の製剤に使用できる。
【００８５】
特定量の有効成分を持つ種々の医薬組成物を調製する方法は、当業者には公知であり、又は本開示に照らして明らかであろう。医薬組成物を調製する方法の例については、(Remington; the science and practice of pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins, 21st Ed, 2006)を参照されたい。
【００８６】
単位投与剤形は、本発明の化合物又はその薬学的に許容できる塩と滅菌ビヒクルとを混合して調製される。使用されたビヒクル及び濃度によって、化合物はビヒクルに懸濁又は溶解できる。液剤を調製する際には、化合物を注射用に溶解し、濾過滅菌してから、好適なバイアル又はアンプルに充填し、密封できる。有利には、局所麻酔防腐剤及び緩衝剤などの補助剤がビヒクルに溶解される。安定性を高めるため、バイアルへの充填後に組成物を凍結し、真空下で水を除去できる。次いで、医薬組成物は、用時に、好適なビヒクル、例えば滅菌発熱物質除去水による後の構成のために粉末形態に呈されるだろう。懸濁剤は実質的に同じ方法で調製されるが、化合物がビヒクルに溶解でなく懸濁する点と、濾過により滅菌できない点が異なる。界面活性剤又は湿潤剤を組成物に含めて、化合物の均質な分布を促進できる。
【００８７】
注射用製剤は、単位投与剤形、例えばアンプル又は多回用量容器で提供することができる。
【００８８】
経皮（例えば局所）投与の目的には、その他の点では上記の非経口液剤と類似の、薄い滅菌された水性又は部分的に水性の溶液（通常、約０．１％から５％濃度）が調製される。
【００８９】
医学的状態の予防又は治療に要する本発明の化合物の治療上有効な投与量は、医薬分野によく知られている前臨床及び臨床手法を利用して当業者には容易に確かめられる。投与すべき化合物又はその薬学的に許容できる塩の投与量は、個々の場合に依存し、慣例どおり、最適な効果のために個別の場合の状態に適合させるべきである。したがって、もちろん、それは、投与の頻度、並びに治療又は予防の各場合に利用される化合物の効力及び作用持続期間に依存するが、疾病及び症状の性質及び重症度、並びに治療すべき対象者の性別、年齢、体重、併用薬、及び個人の反応性、並びに療法が急性か予防的かにも依存する。製剤中に存在する薬物のパーセンテージも一因子である。投与量を体重の関数に及び小児の使用に適合させることができる。本発明の製剤の注射用の有効投与量の例は、約０．１ｍｌから約５ｍｌを１、２、３、４、５、６月に一回注射、又は１、２、３若しくは４週に一回注射である。好ましくは、注射用の投与量は約２．５ｍｌ以下であり、例えば約１ｍｌから約２．５ｍｌである。
【００９０】
本発明の化合物は、ヒトを含む動物において薬理活性を有するので有用である。特に、前記化合物は、酵母感染を含む真菌感染症の治療又は予防に有用である。例えば、それらは、他の微生物の中でもとりわけ、カンジダ属(Candida)、白癬菌属(Trichophyton)、小胞子菌属(Microsporum)、もしくは表皮菌属(Epiderrnophyton)の種により起こるヒトの局所真菌感染症又はカンジダ・アルビカンスにより起こる粘膜感染症（例えば、口腔カンジダ又は膣カンジダ）の治療に有用である。それらは、例えば、カンジダ菌属（例えば、カンジダ・アルビカンス（Candida albicans））、クリプトコッカス・ネオフォンナンス(Cryptococcus neofonnans)、アスペルギルス・フラバス(Aspergillus flavus)、アスペルギルス・フミガーツス(Aspergillus fumigatus)、コクシジオイデス属(Coccididides)、パラコクシジオイデス属(Paracoccidiodes)、ヒストプラズマ属(Histoplasma)、又はブラストミセス属(Blastomyces)の種により起こる全身性真菌感染症の治療にも使用できる。
【００９１】
さらに、本発明の化合物は、フルコナゾールが適応される以下の疾病：真菌血症、呼吸器真菌症、消化管真菌症、尿路真菌症、真菌性髄膜炎、クリプトコッカス髄膜炎、爪真菌症、クリプトコッカス症、コクシジウム症などに加え、深在性真菌症剤の中でも、真菌性腹膜炎の治療に使用できる。
【００９２】
本発明の化合物は、血液ガン、臓器移植、ＡＩＤＳの患者などの免疫減弱状態の患者、又は老人もしくは小児のカンジダ症の予防剤としても使用できる。
【００９３】
したがって、本発明の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその任意のサブグループは医薬として使用できる。医薬としての前記使用又は治療の方法は、感染した対象者もしくは酵母を含む真菌感染症を起こしやすい対象者へ、真菌感染症、特にカンジダ感染症に関連する病態と戦うために有効な量を全身投与することを含んでなる。
【００９４】
本発明は、本化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその任意のサブグループの、真菌感染症の予防又は治療のための薬剤を製造するための使用にも関する。言い換えると、本発明は、真菌感染症の予防又は治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその任意のサブグループにもさらに関する。
【００９５】
本発明は、真菌感染症の予防又は治療の方法であって、本明細書に明示された、有効量の式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又は式（Ｉ）の化合物のサブグループのいずれかの化合物を、そのような予防又は治療を必要とする患者に投与することを含んでなる方法にさらに関する。
【００９６】
本発明は、フルコナゾールの親油性を向上させる方法であって、前記フルコナゾールを式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその任意のサブグループに転換することを含んでなる方法にも関する。
【００９７】
さらに、本発明は、フルコナゾールの放出を延長させる方法であって、フルコナゾールを式（Ｉ）の化合物若しくはその薬学的に許容できる塩、又はその任意のサブグループに転換することを含んでなる方法にも関する。
【００９８】
以下の実施例は本発明を説明するものであり、本発明を限定するものではないとする。
【実施例】
【００９９】
実施例１：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イル２−（トリメチルアンモニオ）−エチルホスフェートの調製
スキーム１ 
【化２１】
2012520840.tif 000027
【０１００】
上記のスキーム１に示されるとおり、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下、室温の乾燥ジクロロメタン中で、塩化コリンとリン酸化剤、シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホラミダイトとを反応させ、次にテトラゾールの存在下でフルコナゾール（ＦＬＣ）とカップリングさせ、次に３０％過酸化水素水で酸化すると、ワンポットプロセスで粗ホスフルコナゾール誘導体１．１を与えた。室温のメタノール中の水酸化アンモニウムを使用してシアノエチル保護基を開裂させた（２工程で収率７５％）。得られたリン酸ジエステルを、メタノール中で水酸化ナトリウム（０．１Ｍ）と反応させて、クロマトグラフィー後の収率４４％で、対応するリン酸アンモニウム双性イオン塩にさらに転換した。最終生成物、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イル２−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフェートは、プロトン核磁気共鳴及び質量分析により以下のとおり評価された：
−  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．００（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｍ，１Ｈ），５．５０及び４．９１（ＡＢ系，ＪＡＢ＝１４．４Ｈｚ，４Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｓ，９Ｈ）
−  ＭＳ（ＥＳＩ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１０１】
実施例２：２−（デカノイルオキシ）エチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルリン酸ナトリウムの調製
スキーム２
【化２２】
2012520840.tif 000028
【０１０２】
上記のスキーム２に示されるとおり、トリエチルアミンの存在下、室温の乾燥ジクロロメタン中での１−デカノイルクロリドとエチレングリコールとの反応は、ヒドロキシエステル２．１を収率６７％で与えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下、室温の乾燥ジクロロメタン中で、２．１をリン酸化剤、シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホラミダイトと反応させ、次いでテトラゾールの存在下でフルコナゾール（ＦＬＣ）とカップリングさせ、次いで３０％過酸化水素水で酸化すると、クロマトグラフィー後の収率４４％で、ワンポットプロセスでホスフルコナゾール誘導体２．２を与えた。室温のメタノール中で水酸化アンモニウムを使用して、収率９９％でシアノエチル保護基を開裂させた。得られたリン酸ジエステルを、メタノール中の水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）によりさらに鹸化し（収率１００％）、ジクロロメタン中で、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、ｎ−ノナノイルクロリド及びトリエチルアミンによりアシル化すると、リン酸トリエチルアンモニウム塩を与えた。クロマトグラフィーの後、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ８を使用してカチオン交換すると、２工程を経て収率４４％で対応するナトリウム塩を与えた。最終生成物、２−（デカノイルオキシ）エチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルリン酸ナトリウムは、プロトン核磁気共鳴及び質量分析により以下のとおり評価された：
−  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．００（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｍ，１Ｈ），５．５５及び４．８７（ＡＢ系，ＪＡＢ＝１４．４Ｈｚ，４Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｍ，１２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
−  ＭＳ（ＥＳＩ）：５８３（Ｍ−Ｈ−Ｎａ）。
【０１０３】
実施例３：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イル２−（ノニルオキシ）エチルリン酸ナトリウムの調製
スキーム３
【化２３】
2012520840.tif 000029
【０１０４】
上記のスキーム３に示されているとおり、ディーン・スターク条件を用い、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下で、還流トルエン中で１−ノナノールとエチレングリコールとを反応させると、ヒドロキシエーテル３．１を収率５８％で与えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下で、室温の乾燥ジクロロメタン中で、３．１をリン酸化剤、シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホラミダイトと反応させ、次いでテトラゾールの存在下でフルコナゾール（ＦＬＣ）とカップリングさせ、次いで３０％過酸化水素水で酸化すると、クロマトグラフィー後の収率９０％で、ワンポットプロセスでホスフルコナゾール誘導体３．２を与えた。室温のメタノール中の水酸化アンモニウムを使用して、収率９５％でシアノエチル保護基を開裂させた。得られたリン酸ジエステルを、メタノール中で水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）と反応させ、収率９８％でナトリウム塩に転換した。最終生成物、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イル２−（ノニルオキシ）エチルリン酸ナトリウムは、プロトン核磁気共鳴及び質量分析により以下のとおり評価された：
−  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ９．０１（ｓ，２Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｍ，１Ｈ），５．５５及び４．８７（ＡＢ系，ＪＡＢ＝１４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｍ，１２Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）
−  ＭＳ（ＥＳＩ）：５５５（Ｍ−Ｈ−Ｎａ）。
【０１０５】
実施例４：２，３−ビス（デカノイルオキシ）プロピル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルリン酸ナトリウムの調製
スキーム４
【化２４】
2012520840.tif 000030
【０１０６】
上記のスキーム４に示されているとおり、ピリジンの存在下、室温の乾燥ジクロロメタン中で、２−フェニル−１，３−ジオキサン−５−オールと１−デカノイルクロリドとを反応させると、エステル４．１を収率７０％で与えた。次いで、化合物４．１に、水酸化パラジウム／炭素及び大気圧の水素を使用する水素化を実施すると、定量的にジオール４−２を与えた。次いで、４−２を１−デカノイルクロリドによりモノアシル化すると、第一級アルコール４−３を収率５６％で与えた。Ｎ，Ｎ−ジイイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下で、室温の乾燥ジクロロメタン中で、化合物４．３をリン酸化剤、シアノエチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホラミダイトと反応させ、次いでテトラゾールの存在下でフルコナゾール（ＦＬＣ）とカップリングさせ、次いで３０％の過酸化水素水で酸化すると、ワンポットプロセスで、クロマトグラフィー後の収率９３％で、ホスフルコナゾール誘導体４．４を与えた。室温のメタノール中で水酸化アンモニウムを使用して、収率９７％でシアノエチル保護基を開裂させた。得られたリン酸ジエステルを、メタノール中で水酸化ナトリウム（０．１Ｍ）によりさらに鹸化し（収率１００％）、ジクロロメタン中で、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、ｎ−ノナノイルクロリド及びトリエチルアミンによりアシル化すると、リン酸トリエチルアンモニウム塩を与えた。クロマトグラフィーの後、Ｄｏｗｅｘ５０ＷＸ８を使用してカチオン交換すると、２工程を経て収率３４％で対応するナトリウム塩を与えた。最終生成物、２，３−ビス（デカノイルオキシ）プロピル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルリン酸ナトリウムは、プロトン核磁気共鳴及び質量分析により以下のとおり評価された：
−  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  ８．９８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），５．５２及び４．８８（ＡＢ系，ＪＡＢ＝１４．４Ｈｚ，４Ｈ），５．１１（ｍ，ＡＢＸのＸ，１Ｈ），４．２９及び４．１１（ＡＢＸのＡＢ，ＪＡＢ＝１２．０Ｈｚ，ＪＡＸ＝３．３Ｈｚ，ＪＢＸ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｍ，２４Ｈ），０．８４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）
−  ＭＳ（ＥＳＩ）：７６７（Ｍ−Ｈ−Ｎａ）。
【０１０７】
実施例５：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルエチル（３Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３，１７−トリメチル−１７−（（Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルホスフェートの調製
スキーム５
【化２５】
2012520840.tif 000031
【０１０８】
上記のスキーム５に示されるとおり、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン （ヒューニッヒ塩基）の存在下で、室温の乾燥テトラヒドロフラン中で、コレステロールと調製したてのリン酸化剤、エチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホラミダイトとを反応させ、次いで、テトラゾールの存在下でフルコナゾール（ＦＬＣ）とカップリングさせ、次いで３０％の過酸化水素水で酸化すると、ワンポットプロセスでクロマトグラフィー後の７６％の収率で所望のホスフルコナゾール誘導体を与えた。得られた生成物は、プロトン核磁気共鳴及び質量分析により以下のとおり評価された：
−  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．４１（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｍ，１Ｈ），５．３３（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｍ，４Ｈ），４．１４（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），１．８８−０．９９（ｍ，２７Ｈ），０．９６（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８４及び０．８２（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６Ｈ），０．６４（ｓ，３Ｈ）
−  ＭＳ（ＡＰＣＩ）：７８３（Ｍ）
−  白色粉末
この生成物の融点ＤＳＣキャラクタリゼーションを図１に示す。
【０１０９】
実施例６：２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルオキシ）（エトキシ）ホスホリルオキシ）エチル（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３，１７−トリメチル−１７−（（Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスクシネートの調製
スキーム６
【化２６】
2012520840.tif 000032
【０１１０】
上記のスキーム６に示されるとおり、４−ジメチルアミノピリジンの存在下で、還流ジクロロメタン中でコレステロールを無水コハク酸と反応させると、カルボン酸６．１を収率５５％で与え、６５℃のトルエン中で塩化チオニルにより、その酸クロライドに転換し、トリエチルアミンの存在下、室温のジクロロメタン中で、エチレングリコールとさらに反応させると、誘導体６．２を収率６３％で与えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下、室温の乾燥テトラヒドロフラン中で、６．２を調製したてのリン酸化剤、エチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルクロロホスホラミダイトと反応させ、次いでテトラゾールの存在下でフルコナゾール（ＦＬＣ）とカップリングさせ、次いで３０％の過酸化水素水で酸化すると、ワンポットプロセスでクロマトグラフィー後の収率６８％で所望のホスフルコナゾール誘導体を与えた。得られた生成物は、プロトン核磁気共鳴及び質量分析により以下のとおり評価された：
−  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３９（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｍ，４Ｈ），４．５９（ｍ，１Ｈ），４．２４（ｍ，２Ｈ），４．２１−４．０１（ｍ，４Ｈ），２．６１（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ），１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．０３（ｍ，２５Ｈ），１．００（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８６及び０．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，６Ｈ），０．６７（ｓ，３Ｈ）
−  ＭＳ（ＡＰＣＩ）：９２８（Ｍ）
−  白色粉末
この生成物の融点ＤＳＣキャラクタリゼーションを図２に示す。
【０１１１】
実施例７：ホスフルコナゾール誘導体の薬学的溶媒への溶解度
表２は、それぞれ実施例１〜６及び１４で製造及び評価された、最終的なホスフルコナゾール誘導体の、特記されない限りｍｇ／ｍＬで示した２５℃での溶解度データを表す。用いた溶解度測定法は以下のとおりであった。５００μｌの適切な薬学的溶媒中の６ｍｇの被験ホスフルコナゾール誘導体の懸濁液を、８００ｒｐｍで２５℃にて２４時間回転振盪した。飽和ホスフルコナゾール誘導体溶液を濾過し（０．４５μｍ）、１５０μｌの濾液をジメチルスルホキシド（５０μｌＤＭＳＯ）に希釈した。この溶液を試験したが、各試験は液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ、１μｌ及び１０μｌ注入）による測定により３回行った。対応するホスフルコナゾール誘導体をＤＭＳＯに溶かして（１ｍｇ／ｍｌ）、標準を調製した。溶解度を測定するために、標準溶液の４つのアリコート（０．５、１、２、４μｌ）を、上記の例示的な試料と同じＬＣＭＳ条件を利用して注入した。  
【０１１２】
【表２】
2012520840.tif 000033
【０１１３】
【表３】
2012520840.tif 000034
【０１１４】
表３のカッコ内の値は、関連するホスフルコナゾールプロドラッグ及びフルコナゾール自体の分子量を考慮した、フルコナゾール濃度の計算値に相当する。
【０１１５】
実施例８：薬学的溶媒中のホスフルコナゾール誘導体、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イル２−（トリメチルアンモニオ）−エチルホスフェートの化学的安定性
表４は、ある期間後に溶解状態のままでいる、実施例１で製造及び評価された最終的なホスフルコナゾール誘導体の、重量パーセンテージ（ｗ／ｗ％）で表した、数種の薬学的溶媒中の化学的安定性データを表す。この試験は２回行い、残存重量％を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）により測定した。
【０１１６】
【表４】
2012520840.tif 000035
【０１１７】
表４は、１４日後に、最大で１％のホスフルコナゾール誘導体が、関連する水溶液、又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液又はポリエチレングリコール溶液に残っていなかったことを示す。
【０１１８】
実施例９：薬学的溶媒中のホスフルコナゾール誘導体、２−（デカノイルオキシ）エチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルリン酸ナトリウムの化学的安定性
表５は、ある期間後に溶解状態のままでいる、実施例２で製造及び評価された最終的なホスフルコナゾール誘導体の、重量パーセンテージ（ｗ／ｗ％）で表した、数種の２５℃の薬学的溶媒中の化学的安定性データを表す。この試験は２回行い、残存重量％を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）により測定した。
【０１１９】
【表５】
2012520840.tif 000036
【０１２０】
表５は、１４日後に、最大で約２％のホスフルコナゾール誘導体が、関連する水溶液、又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液又はポリエチレングリコール溶液に残っていなかったことを示す。
【０１２１】
実施例１０：薬学的溶媒中のホスフルコナゾール誘導体、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イル２−（ノニルオキシ）エチルリン酸ナトリウムの化学的安定性
表６は、ある期間後に溶解状態のままでいる、実施例３で製造及び評価された最終的なホスフルコナゾール誘導体の、重量パーセンテージ（ｗ／ｗ％）で表した、数種の２５℃の薬学的溶媒中の化学的安定性データを表す。この試験は２回行い、残存重量％を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）により測定した。
【０１２２】
【表６】
2012520840.tif 000037
【０１２３】
表６は、１４日後に、最大で約５％のホスフルコナゾール誘導体が、関連する水溶液、又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液又はポリエチレングリコール溶液に残っていなかったことを示す。
【０１２４】
実施例１１：薬学的溶媒中のホスフルコナゾール誘導体、２，３−ビス（デカノイルオキシ）プロピル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル)プロパン−２−イルリン酸ナトリウムの化学的安定性
表７は、ある期間後に溶解状態のままでいる、実施例４で製造及び評価された最終的なホスフルコナゾール誘導体の、重量パーセンテージ（ｗ／ｗ％）で表した、数種の薬学的溶媒中の化学的安定性データを表す。この試験は２回行い、残存重量％を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）により測定した。
【０１２５】
【表７】
2012520840.tif 000038
【０１２６】
表７は、１４日後に、ｐＨ１０の水を除いて、最大で約１２％のホスフルコナゾール誘導体が、関連する水溶液、又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液又はポリエチレングリコール溶液に残っていなかったことを示す。
【０１２７】
実施例１２：薬学的溶媒中のホスフルコナゾール誘導体、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルエチル（３Ｒ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３，１７−トリメチル−１７−（（Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルホスフェートの化学的安定性
表８は、ある期間後に溶解状態のままでいる、実施例５で製造及び評価された最終的なホスフルコナゾール誘導体の、重量パーセンテージ（ｗ／ｗ％）で表した、数種の薬学的溶媒中の化学的安定性データを表す。この試験は２回行い、残存重量％を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）により測定した。
【０１２８】
【表８】
2012520840.tif 000039
【０１２９】
表８は、１４日後に、ｐＨ２の水を除き、最大で約８％のホスフルコナゾール誘導体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に残っていなかったことを示す。
【０１３０】
実施例１３：薬学的溶媒中のホスフルコナゾール誘導体、２−（（２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルオキシ）（エトキシ）ホスホリルオキシ）エチル（３Ｓ，８Ｒ，９Ｓ，１０Ｒ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｒ）−１０，１３，１７−トリメチル−ｌ７−（（Ｒ）−６−メチルヘプタン−２−イル）−２，３，４，７，８，９，１０，１１，１２，１３，１４，１５，１６，１７−テトラデカヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ａ］フェナントレン−３−イルスクシネートの化学的安定性
表９は、ある期間後に溶解状態のままでいる、実施例６で製造及び評価された最終的なホスフルコナゾール誘導体の、重量パーセンテージ（ｗ／ｗ％）で表した、数種の薬学的溶媒中の化学的安定性データを表す。この試験は２回行い、残存重量％を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）により測定した。
【０１３１】
【表９】
2012520840.tif 000040
【０１３２】
表９は、１４日後に、ｐＨ２の水を除き、最大で約１３％のホスフルコナゾール誘導体が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液に残っていなかったことを示す。
【０１３３】
実施例１４：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルノニルリン酸ナトリウムの調製
【０１３４】
【化２７】
2012520840.tif 000041
【０１３５】
上記のスキーム７に示されるとおり、第１工程で、ノナン−１−オールを、構造式（Ｃ３Ｈ７）２Ｎ−Ｐ（Ｃｌ）−Ｏ−（ＣＨ２）２−ＣＮにより表されるホスホラミド誘導体、すなわち（３−［クロロ−［ジ（プロパン−２−イル）アミノ］ホスファニル］オキシプロパンニトリル）と、室温にて、溶媒としてのジクロロメタン中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ヒューニッヒ塩基）の存在下で反応させ、次いで、テトラゾールの存在下でフルコナゾールを室温で加え、最後に室温の過酸化水素水溶液又はｔｅｒｔ−ブチルペルオキシド水溶液を加えると、フルコナゾール誘導体１４．１を与えた。この工程の反応収率は７３％であった。
【０１３６】
次いで、フルコナゾール誘導体１４．１を、溶媒としてのメタノール中でアンモニア水溶液と室温で反応させて、フルコナゾール誘導体１４．２に転換した。この工程の反応収率は９５％であった。さらなる工程で、後者のフルコナゾール誘導体１４．２を、溶媒としてのメタノール中で水酸化ナトリウム水溶液（０．１Ｍ）との室温での反応により、対応するリン酸アンモニウム双性イオン塩に変換した。この工程の反応収率は８６％であった。最終生成物、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルノニルリン酸ナトリウムは、プロトン核磁気共鳴及び質量分析により以下のとおり評価された：
−  １Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：９．０５（ｓ），７．５４（ｓ），７．０６（ｍ），６．８４（ｍ），６．６０（ｍ），５．５６，４．８５，３．７７（ｍ），１．５１（ｍ），１．２３（ｓ），及び０．８４（ｔ）ｐｐｍのピーク、及び
−  ＭＳ：５１３（Ｍ＋Ｈ−Ｎａ），５１１（Ｍ−Ｈ−Ｎａ）。
【０１３７】
実施例１５：薬学的溶媒中のホスフルコナゾール誘導体、２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルノニルリン酸ナトリウムの化学的安定性
表１０は、ある期間後に溶解状態のままでいる、実施例１４で製造及び評価された最終的なホスフルコナゾール誘導体の、重量パーセンテージ（ｗ／ｗ％）で表した、数種の薬学的溶媒中の化学的安定性データを表す。この試験は２回行い、残存重量％を液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣＭＳ）により測定した。
【０１３８】
【表１０】
2012520840.tif 000042
【０１３９】
表１０は、１４日後に、最大で０．６％のフルコナゾール誘導体が、関連する水溶液、又はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン溶液又はポリエチレングリコール溶液に残っていなかったことを示す。
【図１】
2012520840.tif 000055
【図２】
2012520840.tif 000056
【手続補正書】
【提出日】平成23年11月22日(2011.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】
実施例２：２−（デカノイルオキシ）エチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１，３−ジ（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）プロパン−２−イルリン酸ナトリウムの調製
スキーム２
【化２２】
2012520840.tif 000057
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012520840.tif 000058
｛式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は、ステラニル又は
【化２】
2012520840.tif 000059
から選択される基であり、ここで、記号
【化３】
2012520840.tif 000060
はＣ２−６アルカンジイルを表し；
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＣ６−１８アルキル又はステラニルであり；かつ
Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立してＣ１−６アルキルである。｝
の化合物並びにその塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン及び立体異性体。
【請求項２】
Ｒ２がステラニル又は
【化４】
2012520840.tif 000061
から選択される基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がステラニル又は
【化５】
2012520840.tif 000062
｛式中、Ｒ３はステラニルである｝
の基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ステラニルがコレステラニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１がエチルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が水素であり、かつ、塩がモノナトリウム塩である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の塩。
【請求項７】
有効成分として有効量の請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、Ｎ−オキシド、第四級アミン若しくは立体異性体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に許容される担体をさらに含んでなる、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
真菌感染症の予防又は治療における使用のための、請求項７または８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、静脈内、筋肉内、皮下、腹腔内、関節内、病変内、心室内、脊椎内注射により、骨内注入により、又は経皮により投与される、請求項７〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製方法であって、
ａ１）フルコナゾールと式（ＩＩ）：
【化６】
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のホスホラミダイトを適切な反応媒体中で反応させ、それにより式（ＩＩＩ）：
【化７】
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の亜リン酸エステルを得て、さらに式（ＩＩＩ）の前記亜リン酸エステルと酸化剤とを反応させること；または
ａ２）フルコナゾールと式（ＩＶ）：
【化８】
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のクロロリン酸エステルを適切な無水反応媒体中で反応させること；または
ａ３）フルコナゾールとＰＣｌ３を塩基存在下で反応させ、それにより式（Ｖ）：
Ｒ−Ｏ−ＰＣｌ２    （Ｖ）
の中間体化合物を得て、式（Ｖ）の化合物と式Ｒ１−ＯＨの化合物および式Ｒ２−ＯＨの化合物とを反応させること；および
ｂ）場合によって、生じた化合物を薬学的に許容される塩に転換すること又はその逆
（ここで、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ請求項１で定義された通りであり；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立してＣ３−７シクロアルキル若しくはフェニルにより場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、場合により置換されていてもよいフェニル、又はＣ３−７シクロアルキルであり；あるいは、Ｒ９及びＲ１０は、それらが結合している窒素原子とともに、場合によって置換されていても良い五員又は六員の飽和複素環を形成し、置換基はＣ１−４アルキル及びフェニルから選択でき；
Ｒは、
【化９】
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である）
を含んでなる、方法。
【請求項１２】
請求項１１で定義された、式（ＩＩ）のホスホラミダイト、式（ＩＩＩ）の亜リン酸エステル又は式（ＩＶ）のクロロリン酸エステル。
【請求項１３】
式（ＶＩ）：
【化１０】
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（式中、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ請求項１で定義した通りであり；
下記に示される波線
【化１１】
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は、薬物の酸素原子への結合を意味する）
の化学基のプロモイエティ（ｐｒｏｍｏｉｅｔｙ）としての使用。
【請求項１４】
フルコナゾールの親油性を向上させる方法であって、前記フルコナゾールを請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に転換することを含んでなる、方法。
【請求項１５】
フルコナゾールの放出を延長させる方法であって、フルコナゾールを請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩に転換することを含んでなる、方法。
【国際調査報告】
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