【手続補正書】
【提出日】令和2年3月24日(2020.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｂ細胞成熟抗原（ＢＣＭＡ）に特異的に結合する抗原結合分子を含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）又はＴ細胞受容体（ＴＣＲ）をコードする単離されたポリヌクレオチドであって、ここで、前記抗原結合分子は、
（ａ）配列番号３０１のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１領域；配列番号３０２のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２領域；配列番号３０３のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３領域；配列番号３０６のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１領域；配列番号３０７のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２領域；及び配列番号３０８のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３領域；又は
（ｂ）配列番号３１５のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１領域；配列番号３１６のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２領域；配列番号３１７のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３領域；配列番３２０のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１領域；配列番号３２１のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２領域；及び配列番号３２２のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３領域；
を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項２】
前記抗原結合分子が、
（ａ）配列番号３００のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号３０５のアミノ酸配列を含むＶＬ；又は
（ｂ）配列番号３１４のアミノ酸配列を含むＶＨ；及び配列番号３１９のアミノ酸配列を含むＶＬ；
を含む、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３】
配列番号２９９、３０４、３１３又は３１８のヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列を含む、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項４】
前記抗原結合分子が、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆｖ、Ｆ（ａｂ’）２、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項５】
前記ＶＨ及びＶＬがリンカーによって接続される、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６】
前記リンカーが配列番号１７４のアミノ酸配列に対して、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、又は１００％同一のアミノ酸配列を含む、請求項５に記載のポリヌクレオチド。
【請求項７】
前記抗原結合分子が、約１×１０−６Ｍ未満、約１×１０−７Ｍ未満、約１×１０−８Ｍ未満、又は約１×１０−９Ｍ未満のＫＤでＢＣＭＡに結合する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項８】
前記ＣＡＲが膜貫通ドメインを含み、前記膜貫通ドメインが、ＣＤ２８、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ８アルファ、ＣＤ４、ＣＤ１９、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ４５、ＣＤ５、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、Ｔ細胞受容体のアルファ鎖、Ｔ細胞受容体のベータ鎖、Ｔ細胞受容体のゼータ鎖、又はそれらの任意の組み合わせの膜貫通ドメインである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項９】
前記膜貫通ドメインがＣＤ２８膜貫通ドメインである、請求項８に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１０】
前記ＣＤ２８膜貫通ドメインが、配列番号１６９に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号１６８に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項９に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１１】
前記ＣＡＲが前記膜貫通ドメインと前記抗原結合分子との間にヒンジ領域を含み、前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＣＤ２８、又はＣＤ８アルファである、請求項８〜１０のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
【請求項１２】
前記ヒンジ領域がＣＤ２８のヒンジ領域である、請求項１１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１３】
前記ヒンジ領域が、配列番号１６７に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号１６６に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項１２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１４】
前記ＣＡＲ又はＴＣＲが共刺激領域を含み、前記共刺激領域が、ＣＤ２８、ＯＸ−４０、４−１ＢＢ／ＣＤ１３７、ＣＤ２、ＣＤ７、ＣＤ２７、ＣＤ３０、ＣＤ４０、プログラム細胞死（ＰＤ−１）、誘導性Ｔ細胞共刺激分子（ＩＣＯＳ）、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１、ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＣＤ３ガンマ、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３イプシロン、ＣＤ２４７、ＣＤ２７６（Ｂ７−Ｈ３）、ＬＩＧＨＴ（腫瘍壊死因子スーパーファミリーメンバー１４；ＴＮＦＳＦ１４）、ＮＫＧ２Ｃ、Ｉｇアルファ（ＣＤ７９ａ）、ＤＡＰ−１０、Ｆｃガンマ受容体、ＭＨＣクラスＩ分子、ＴＮＦ受容体タンパク質、免疫グロブリン様タンパク質、サイトカイン受容体、インテグリン、シグナル伝達リンパ球活性化分子（ＳＬＡＭタンパク質）、活性化ＮＫ細胞受容体、ＢＴＬＡ、Ｔｏｌｌリガンド受容体、ＩＣＡＭ−１、Ｂ７−Ｈ３、ＣＤＳ、ＧＩＴＲ、ＢＡＦＦＲ、ＬＩＧＨＴ、ＨＶＥＭ（ＬＩＧＨＴＲ）、ＫＩＲＤＳ２、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０（ＫＬＲＦ１）、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４６、ＣＤ１９、ＣＤ４、ＣＤ８アルファ、ＣＤ８ベータ、ＩＬ２Ｒベータ、ＩＬ２Ｒガンマ、ＩＬ７Ｒアルファ、ＩＴＧＡ４、ＶＬＡ１、ＣＤ４９ａ、ＩＡ４、ＣＤ４９Ｄ、ＩＴＧＡ６、ＶＬＡ−６、ＣＤ４９ｆ、ＩＴＧＡＤ、ＣＤ１１ｄ、ＩＴＧＡＥ、ＣＤ１０３、ＩＴＧＡＬ、ＣＤ１１ａ、ＬＦＡ−１、ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ、ＩＴＧＡＸ、ＣＤ１１ｃ、ＩＴＧＢ１、ＣＤ２９、ＩＴＧＢ２、ＣＤ１８、ＩＴＧＢ７、ＮＫＧ２Ｄ、ＴＮＦＲ２、ＴＲＡＮＣＥ／ＲＡＮＫＬ、ＤＮＡＭ１（ＣＤ２２６）、ＳＬＡＭＦ４（ＣＤ２４４、２Ｂ４）、ＣＤ８４、ＣＤ９６（Ｔａｃｔｉｌｅ）、ＣＥＡＣＡＭ１、ＣＲＴ  ＡＭ、Ｌｙ９（ＣＤ２２９）、ＣＤ１６０（ＢＹ５５）、ＰＳＧＬ１、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＣＤ６９、ＳＬＡＭＦ６（ＮＴＢ−Ａ、Ｌｙ１０８）、ＳＬＡＭ（ＳＬＡＭＦ１、ＣＤ１５０、ＩＰＯ−３）、ＢＬＡＭＥ（ＳＬＡＭＦ８）、ＳＥＬＰＬＧ（ＣＤ１６２）、ＬＴＢＲ、ＬＡＴ、ＧＡＤＳ、ＳＬＰ−７６、ＰＡＧ／Ｃｂｐ、ＣＤ１９ａ、ＣＤ８３と特異的に結合するリガンド、又はそれらの任意の組み合わせのシグナル伝達領域である、請求項１〜１２のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
【請求項１５】
前記共刺激領域がＣＤ２８共刺激領域又は４−１ＢＢ／ＣＤ１３７共刺激領域である、請求項１４に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１６】
前記共刺激領域が、配列番号１７１に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号１７０に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項１４又は１５に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１７】
前記ＣＡＲ又はＴＣＲが活性化ドメインを含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１８】
前記活性化ドメインがＣＤ３ゼータドメインである、請求項１７に記載のポリヌクレオチド。
【請求項１９】
前記活性化ドメインが、配列番号１７３に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号１７２に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項１７又は１８に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２０】
前記ＣＡＲ又はＴＣＲが、リーダーペプチドを更に含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２１】
前記リーダーペプチドが、配列番号１６５に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のアミノ酸配列を含むか、又は、配列番号１６４に対して、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列によってコードされる、請求項２０に記載のポリヌクレオチド。
【請求項２２】
配列番号３０９、３１１、３２３又は３２５のヌクレオチド配列に対して、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９６％、少なくとも約９７％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、又は約１００％同一のヌクレオチド配列を含む、請求項１〜６のいずれかに記載のポリヌクレオチド。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項２４】
レトロウイルスベクター、ＤＮＡベクター、プラスミド、ＲＮＡベクター、アデノウイルスベクター、アデノウイルス随伴ベクター、レンチウイルスベクター、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項２３に記載のベクター。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、又は請求項２３若しくは２４に記載のベクターによってコードされるＣＡＲ又はＴＣＲ。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項２３若しくは２４に記載のベクター、請求項２５に記載のＣＡＲ若しくはＴＣＲ、又はそれらの任意の組み合わせを含む細胞。
【請求項２７】
前記細胞が、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）、自己Ｔ細胞、操作された自己Ｔ細胞（ｅＡＣＴ）、同種異系Ｔ細胞、又はそれらの任意の組み合わせである、請求項２６に記載の細胞。
【請求項２８】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載のポリヌクレオチド、請求項２３若しくは２４に記載のベクター、請求項２５に記載のＣＡＲ若しくはＴＣＲ、又は請求項２６若しくは２７に記載の細胞を含む組成物。
【請求項２９】
腫瘍に対する免疫を誘導するための、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
癌を治療するための、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記癌が、多発性骨髄腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、縦隔原発大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＰＭＢＣ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、形質転換後濾胞性リンパ腫、脾辺縁帯リンパ腫（ＳＭＺＬ）、慢性又は急性の白血病、急性骨髄白血病、慢性骨髄白血病、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）（非Ｔ細胞ＡＬＬを含む）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、Ｔ細胞リンパ腫、１以上のＢ細胞急性リンパ性白血病（「ＢＡＬＬ」）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（「ＴＡＬＬ」）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞若しくは大細胞濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、骨髄形成異常及び骨髄異形成症候群、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレームマクログロブリン血症、形質細胞増殖性障害、無症候性骨髄腫、くすぶり型多発性骨髄腫、無痛性骨髄腫、意義不明の単クローン性γグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、形質細胞腫、形質細胞異常増殖症、孤立性骨髄腫、孤立性形質細胞腫、髄外性形質細胞腫、及び多発性形質細胞腫、全身性アミロイド軽鎖アミロイドーシス、ＰＯＥＭＳ症候群（Ｃｒｏｗ−Ｆｕｋａｓｅ症候群、高月病、ＰＥＰ症候群）、又はそれらの組み合わせである、請求項３０に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
【図１】本明細書に開示される８つの例の抗ＢＣＭＡ結合分子のＣＬＵＴＳＴＡＬ  Ｗ（１．８３）多重配列アラインメントを示す図である。図１Ａは、ＶＨドメインを含む抗ＢＣＭＡ結合分子の例の配列アラインメントを示す。Ｃｈｏｔｈｉａによって特定される相補性決定領域（ＣＤＲ）及びフレームワーク領域（ＦＲ）を示す。図１Ｂは、図１Ａに図示される各ＶＨ、ＣＤＲ、及びＦＲの配列に配列番号を提供する表である。図１Ｃは、ＶＨドメインを含む抗ＢＣＭＡ結合分子の例の配列アラインメントを示し、代替のＣＤＲ及びＦＲを示す。図１Ｄは、図１Ｃに図示される各ＶＨ、ＣＤＲ、及びＦＲの配列に配列番号を提供する表である。図１Ｅは、ＶＬドメインを含む抗ＢＣＭＡ結合分子の例の配列アラインメントを示す。Ｃｈｏｔｈｉａによって特定されるＣＤＲ及びＦＲを示す。図１Ｆは、図１Ｅに図示される各ＶＨ、ＣＤＲ、及びＦＲの配列に配列番号を提供する表である。
【図２】様々な細胞におけるＢＣＭＡ発現を示す図である。図２Ａは、ＢＣＭＡ、ＣＤ１３８、ＣＳ−１、ＣＤ３８及びＣＤ１９の多発性骨髄腫細胞発現を示す。箱ひげ図分析は、試験した様々な多発性骨髄腫細胞株における遺伝子発現レベルの分布を示す（図２Ａ）。図２Ｂ〜図２Ｄは、各細胞株上でのＢＣＭＡ細胞表面発現のフローサイトメトリー分析によって測定されるＥｏＬ１（図２Ｂ）、ＭＭ１Ｓ（図２Ｃ）、及びＮＣＩ−Ｈ９２９（図２Ｄ）の癌細胞株におけるＢＣＭＡ発現を示す。図２Ｅは、選択的活性化マクロファージ；ＣＤ１４陽性、ＣＤ１６陰性細胞；ＣＤ３８陰性ナイーブＢ細胞；ＣＤ４陽性、アルファ−ベータＴ細胞；セントラルメモリーＣＤ４陽性細胞；セントラルメモリーＣＤ８陽細胞；クラススイッチメモリーＢ細胞；細胞傷害性ＣＤ５６−ｄｉｍナチュラルキラー細胞；エフェクターメモリーＣＤ４陽性細胞；エフェクターメモリーＣＤ８陽性細胞；炎症性マクロファージ；マクロファージ；成熟好中球；メモリーＢ細胞；単球；骨髄系細胞；及び調節性Ｔ細胞におけるＢＣＭＡ、ＣＳ−１、ＣＬＬ−１、ＤＬＬ３、ＣＤ７０、及びＦＬＴ３の発現を示す。図２Ｆは、図２Ｅと同じ細胞型におけるＢＣＭＡ、ＣＤ１３８、ＣＳ−１、ＣＤ３８及びＣＤ１９の発現を示す。遺伝子発現は、１００万のマッピングされたリード当たりのエキソン１キロベース当たりのフラグメント数（ＦＰＫＭ：fragments per kilobase of exon per million reads mapped）として示される（図２Ａ、図２Ｅ、及び図２Ｆ）。
【図３】第１の健康なドナー（図３Ａ）及び第２の健康なドナー（図３Ｂ）に由来する、レンチウイルスで形質導入された初代ヒトＴ細胞におけるＣＡＲ発現を示す図である。
【図４】ＥｏＬ−１（黒色）、ＮＣＩ−Ｈ９２９（薄い灰色）、又はＭＭ１Ｓ（灰色）の標的細胞株と１６時間、共培養した後の、２名の健康なドナーに由来する、レンチウイルスで形質導入されたＣＡＲ  Ｔ細胞によるＩＦＮγ、ＴＮＦα、及びＩＬ−２の産生を示す図である。図４Ａ及び図４Ｂは、第１のドナー（図４Ａ）及び第２のドナー（図４Ｂ）に由来するレンチウイルスで形質導入されたＣＡＲ  Ｔ細胞におけるＩＦＮγ（ｐｇ／ｍｌ；ｙ軸）産生を示す。図４Ｃ及び図４Ｄは、第１のドナー（図４Ｃ）及び第２のドナー（図４Ｄ）に由来するレンチウイルスで形質導入されたＣＡＲ  Ｔ細胞における  ＴＮＦα（ｐｇ／ｍｌ；ｙ軸）産生を示す。図４Ｅ及び図４Ｆは、第１のドナー（図４Ｅ）及び第２のドナー（図４Ｆ）に由来するレンチウイルスで形質導入されたＣＡＲ  Ｔ細胞におけるＩＬ−２産生（ｐｇ／ｍｌ；ｙ軸）を示す。
【図５】ＥｏＬ１（図５Ａ及び図５Ｂ）、ＮＣＩ−Ｈ９２９（図５Ｃ及び図５Ｄ）、又はＭＭ１Ｓ（図５Ｅ及び図５Ｆ）の標的細胞と１６時間、４０時間、６４時間、８８時間、又は１１２時間に亘って共培養された、指定されるＣＡＲを発現する２名の健康なドナーによる経時的な平均細胞溶解活性（残存する生存可能な標的細胞のパーセンテージとして；ｙ軸）を示す図である。図５Ａ及び図５Ｂは、ＥｏＬ１標的細胞と１６時間、４０時間、６４時間、８８時間、又は１１２時間に亘って共培養された第１のドナー（図５Ａ）及び第２のドナー（図５Ｂ）に由来する形質導入されたＣＡＲ  Ｔ細胞の平均細胞溶解活性を示す。図５Ｃ及び図５Ｄは、ＮＣＩ−Ｈ９２９標的細胞と１６時間、４０時間、６４時間、８８時間、又は１１２時間に亘って共培養された第１のドナー（図５Ｃ）及び第２のドナー（図５Ｄ）に由来する形質導入されたＣＡＲ  Ｔ細胞の平均細胞溶解活性を示す。図５Ｅ及び図５Ｆは、ＭＭ１Ｓ標的細胞と１６時間、４０時間、６４時間、８８時間、又は１１２時間に亘って共培養された第１のドナー（図５Ｅ）及び第２のドナー（図５Ｆ）に由来する形質導入されたＣＡＲ  Ｔ細胞の平均細胞溶解活性を示す。
【図６】ＣＤ３−ＣＤ２８ビーズ（最上段）、ＥｏＬ−１（２段目）、ＮＣＩ−Ｈ９２９（３段目）又はＭＭ１Ｓ（最下段）の標的細胞株と５日間、共培養した後の第１の健康なドナー（図６Ａ）及び第２の健康なドナー（図６Ｂ）に由来するＣＦＳＥ標識化レンチウイルスで形質導入されたＣＡＲ  Ｔ細胞の増殖を示す図である。  以下の図面の説明において、下線を引いた配列は、Ｃｈｏｔｈｉａを使用して計算したＣＤＲ領域を意味する。
【図７Ａ】クローンＦＳ−２６５２８  ＨＣ  ＤＮＡ配列（配列番号２７１）を示す図である。
【図７Ｂ】クローンＦＳ−２６５２８  ＨＣ  ＡＡ配列（配列番号２７２）を示す図である。
【図７Ｃ】クローンＦＳ−２６５２８に対するＨＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図７Ｄ】クローンＦＳ−２６５２８  ＬＣ  ＤＮＡ配列（配列番号２７６）を示す図である。
【図７Ｅ】クローンＦＳ−２６５２８  ＬＣ  ＡＡ配列（配列番号２７７）を示す図である。
【図７Ｆ】クローンＦＳ−２６５２８に対するＬＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図７Ｇ】クローンＦＳ−２６５２８  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＨｘＬ配列（配列番号２８１）を示す図である。
【図７Ｈ】クローンＦＳ−２６５２８  ＣＡＲ  ＨｘＬ  ＡＡ配列（配列番号２８２）を示す図である。
【図７Ｉ】クローンＦＳ−２６５２８  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＬｘＨ配列（配列番号２８３）を示す図である。
【図７Ｊ】クローンＦＳ−２６５２８  ＣＡＲ  ＬｘＨ配列（配列番号２８４）を示す図である。
【図８Ａ】クローンＰＣ−２６５３４  ＨＣ  ＤＮＡ配列（配列番号２８５）を示す図である。
【図８Ｂ】クローンＰＣ−２６５３４  ＨＣ配列（配列番号２８６）を示す図である。
【図８Ｃ】クローンＦＳ−２６５２８に対するＨＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図８Ｄ】クローンＰＣ−２６５３４  ＬＣ  ＤＮＡ配列（配列番号２９０）を示す図である。
【図８Ｅ】クローンＰＣ−２６５３４  ＬＣ配列（配列番号２９１）を示す図である。
【図８Ｆ】クローンＰＣ−２６５３４に対するＬＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図８Ｇ】クローンＰＣ−２６５３４  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＨｘＬ配列（配列番号２９５）を示す図である。
【図８Ｈ】クローンＰＣ−２６５３４  ＣＡＲ  ＨｘＬ  ＡＡ配列（配列番号２９６）を示す図である。
【図８Ｉ】クローンＰＣ−２６５３４  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＬｘＨ配列（配列番号２９７）を示す図である。
【図８Ｊ】クローンＰＣ−２６５３４  ＣＡＲ  ＬｘＨ配列（配列番号２９８）を示す図である。
【図９Ａ】クローンＡＪ−２６５４５  ＨＣ  ＤＮＡ配列（配列番号２９９）を示す図である。
【図９Ｂ】クローンＡＪ−２６５４５可変ＨＣ配列（配列番号３００）を示す図である。
【図９Ｃ】クローンＡＪ−２６５４５に対するＨＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図９Ｄ】クローンＡＪ−２６５４５可変ＬＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３０４）を示す図である。
【図９Ｅ】クローンＡＪ−２６５４５可変ＬＣ  ＡＡ配列（配列番号３０５）を示す図である。
【図９Ｆ】クローンＡＪ−２６５４５  ＬＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図９Ｇ】クローンＡＪ−２６５４５  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＨｘＬ配列（配列番号３０９）を示す図である。
【図９Ｈ】クローンＡＪ−２６５４５  ＣＡＲ  ＨｘＬ  ＡＡ配列（配列番号３１０）を示す図である。
【図９Ｉ】クローンＡＪ−２６５４５  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＬｘＨ配列（配列番号３１１）を示す図である。
【図９Ｊ】クローンＡＪ−２６５４５  ＣＡＲ  ＬｘＨ配列（配列番号３１２）を示す図である。
【図１０Ａ】クローンＡＪ−２６５５４  ＨＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３１３）を示す図である。
【図１０Ｂ】クローンＡＪ−２６５５４  ＨＣ  ＡＡ配列（配列番号３１４）を示す図である。
【図１０Ｃ】クローンＡＪ−２６５５４  ＨＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図１０Ｄ】クローンＡＪ−２６５５４  ＬＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３１８）を示す図である。
【図１０Ｅ】クローンＡＪ−２６５５４  ＬＣ  ＡＡ配列（配列番号３１９）を示す図である。
【図１０Ｆ】クローンＡＪ−２６５５４  ＬＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図１０Ｇ】クローンＡＪ−２６５５４  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＨｘＬ鎖配列（配列番号３２３）を示す図である。
【図１０Ｈ】クローンＡＪ−２６５５４  ＣＡＲ  ＨｘＬ鎖ＡＡ配列（配列番号３２４）を示す図である。
【図１０Ｉ】クローンＡＪ−２６５５４  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＬｘＨ鎖配列（配列番号３２５）を示す図である。
【図１０Ｊ】クローンＡＪ−２６５５４  ＣＡＲ  ＬｘＨ  ＡＡ配列（配列番号３２６）を示す図である。
【図１１Ａ】クローンＮＭ−２６５６２  ＨＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３２７）を示す図である。
【図１１Ｂ】クローンＮＭ−２６５６２  ＨＣ  ＡＡ配列（配列番号３２８）を示す図である。
【図１１Ｃ】クローンＮＭ−２６５６２  ＨＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図１１Ｄ】クローンＮＭ−２６５６２  ＬＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３３２）を示す図である。
【図１１Ｅ】クローンＮＭ−２６５６２  ＬＣ  ＡＡ配列（配列番号３３３）を示す図である。
【図１１Ｆ】クローンＮＭ−２６５６２  ＬＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図１１Ｇ】クローンＮＭ−２６５６２  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＨｘＬ配列（配列番号３３７）を示す図である。
【図１１Ｈ】クローンＮＭ−２６５６２  ＣＡＲ  ＨｘＬ  ＡＡ配列（配列番号３３８）を示す図である。
【図１１Ｉ】クローンＮＭ−２６５６２  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＬｘＨ配列（配列番号３３９）を示す図である。
【図１１Ｊ】クローンＮＭ−２６５６２  ＣＡＲ  ＬｘＨ  ＡＡ配列（配列番号３４０）を示す図である。
【図１２Ａ】クローンＴＳ−２６５６４  ＨＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３４１）を示す図である。
【図１２Ｂ】クローンＴＳ−２６５６４  ＨＣ  ＡＡ配列（配列番号３４２）を示す図である。
【図１２Ｃ】クローンＴＳ−２６５６４  ＨＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図１２Ｄ】クローンＴＳ−２６５６４  ＬＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３４６）を示す図である。
【図１２Ｅ】クローンＴＳ−２６５６４  ＬＣ  ＡＡ配列（配列番号３４７）を示す図である。
【図１２Ｆ】クローンＴＳ−２６５６４  ＬＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図１２Ｇ】クローンＴＳ−２６５６４  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＨｘＬ配列（配列番号３５１）を示す図である。
【図１２Ｈ】クローンＴＳ−２６５６４  ＣＡＲ  ＨｘＬ鎖ＡＡ配列（配列番号３５２）を示す図である。
【図１２Ｉ】クローンＴＳ−２６５６４  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＬｘＨ配列（配列番号３５３）を示す図である。
【図１２Ｊ】クローンＴＳ−２６５６４  ＣＡＲ  ＬｘＨ  ＡＡ配列（配列番号３５４）を示す図である。
【図１３Ａ】クローンＲＹ−２６５６８  ＨＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３５５）を示す図である。
【図１３Ｂ】クローンＲＹ−２６５６８  ＨＣ  ＡＡ配列（配列番号３５６）を示す図である。
【図１３Ｃ】クローンＲＹ−２６５６８  ＨＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図１３Ｄ】クローンＲＹ−２６５６８  ＬＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３６０）を示す図である。
【図１３Ｅ】クローンＲＹ−２６５６８  ＬＣ  ＡＡ配列（配列番号３６１）を示す図である。
【図１３Ｆ】クローンＲＹ−２６５６８  ＬＣ  ＣＤＲ  ＡＡ配列を示す図である。
【図１３Ｇ】クローンＲＹ−２６５６８  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＨｘＬ配列（配列番号３６５）を示す図である。
【図１３Ｈ】クローンＲＹ−２６５６８  ＣＡＲ  ＨｘＬ  ＡＡ配列（配列番号３６６）を示す図である。
【図１３Ｉ】クローンＲＹ−２６５６８  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＬｘＨ配列（配列番号３６７）を示す図である。
【図１３Ｊ】クローンＲＹ−２６５６８  ＣＡＲ  ＬｘＨ  ＡＡ配列（配列番号３６８）を示す図である。
【図１４Ａ】クローンＰＰ−２６５７５  ＨＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３６９）を示す図である。
【図１４Ｂ】クローンＰＰ−２６５７５  ＨＣ  ＡＡ配列（配列番号３７０）を示す図である。
【図１４Ｃ】クローンＰＰ−２６５７５  ＨＣ  ＣＤＲ  ＡＡ配列を示す図である。
【図１４Ｄ】クローンＰＰ−２６５７５  ＬＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３７４）を示す図である。
【図１４Ｅ】クローンＰＰ−２６５７５  ＬＣ  ＡＡ配列（配列番号３７５）を示す図である。
【図１４Ｆ】クローンＰＰ−２６５７５  ＬＣ  ＣＤＲ  ＡＡ配列を示す図である。
【図１４Ｇ】クローンＰＰ−２６５７５  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＨｘＬ配列（配列番号３７９）を示す図である。
【図１４Ｈ】クローンＰＰ−２６５７５  ＣＡＲ  ＨｘＬ  ＡＡ配列（配列番号３８０）を示す図である。
【図１４Ｉ】クローンＰＰ−２６５７５  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＬｘＨ配列（配列番号３８１）を示す図である。
【図１４Ｊ】クローンＰＰ−２６５７５  ＣＡＲ  ＬｘＨ  ＡＡ配列（配列番号３８２）を示す図である。
【図１５Ａ】クローンＲＤ−２６５７６  ＨＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３８３）を示す図である。
【図１５Ｂ】クローンＲＤ−２６５７６  ＨＣ  ＡＡ配列（配列番号３８４）を示す図である。
【図１５Ｃ】クローンＲＤ−２６５７６  ＨＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図１５Ｄ】クローンＲＤ−２６５７６  ＬＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３８８）を示す図である。
【図１５Ｅ】クローンＲＤ−２６５７６  ＬＣ  ＡＡ配列（配列番号３８９）を示す図である。
【図１５Ｆ】クローンＲＤ−２６５７６  ＬＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図１５Ｇ】クローンＲＤ−２６５７６  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＨｘＬ配列（配列番号３９３）を示す図である。
【図１５Ｈ】クローンＲＤ−２６５７６  ＣＡＲ  ＨｘＬ鎖ＡＡ配列（配列番号３９４）を示す図である。
【図１５Ｉ】クローンＲＤ−２６５７６  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＬｘＨ配列（配列番号３９５）を示す図である。
【図１５Ｊ】クローンＲＤ−２６５７６  ＣＡＲ  ＬｘＨ  ＡＡ配列（配列番号３９６）を示す図である。
【図１６Ａ】クローンＲＤ−２６５７８  ＨＣ  ＤＮＡ配列（配列番号３９７）を示す図である。
【図１６Ｂ】クローンＲＤ−２６５７８  ＨＣ  ＡＡ配列（配列番号３９８）を示す図である。
【図１６Ｃ】クローンＲＤ−２６５７８  ＨＣ  ＣＤＲ  ＡＡ配列を示す図である。
【図１６Ｄ】クローンＲＤ−２６５７８  ＬＣ  ＤＮＡ配列（配列番号４０２）を示す図である。
【図１６Ｅ】クローンＲＤ−２６５７８  ＬＣ  ＡＡ配列（配列番号４０３）を示す図である。
【図１６Ｆ】クローンＲＤ−２６５７８  ＬＣ  ＣＤＲ配列を示す図である。
【図１６Ｇ】クローンＲＤ−２６５７８  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＨｘＬ鎖配列（配列番号４０７）を示す図である。
【図１６Ｈ】クローンＲＤ−２６５７８  ＣＡＲ  ＨｘＬ  ＡＡ配列（配列番号４０８）を示す図である。
【図１６Ｉ】クローンＲＤ−２６５７８  ＣＡＲ  ＤＮＡ  ＬｘＨ配列（配列番号４０９）を示す図である。
【図１６Ｊ】クローンＲＤ−２６５７８  ＣＡＲ  ＬｘＨ  ＡＡ配列（配列番号４１０）を示す図である。
【図１７】皮下ＲＰＭＩ−８２２６マウスモデルにおけるクローンＲＤ−２１５３０の効能を調査するｉｎ  ｖｉｖｏ研究の結果を示す図である。ＣＡＲ  Ｔ細胞（点線）及びモック（mock）形質導入Ｔ細胞（太字線）について各々マウス１０匹のコホートを試験した。
【図１８】それぞれ、ＮＣＩ−Ｈ９２９及びＭＭ．１Ｓ細胞と共培養された、最適化ＢＣＭＡ  ｓｃＦｖ変異体を使用するｉｎ  ｖｉｔｒｏ細胞傷害性アッセイの結果を示す図である。これらの最適化したｓｃＦｖを使用するＣＡＲ  Ｔ細胞を、３：１及び１：１の標的細胞に対するエフェクターの比率でルシフェラーゼ標識化標的細胞と共に一晩インキュベートした。
【図１９】図１９は、ｐＧＡＲベクターの略図を示す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９１】
ｐＧＡＲベクターマップを図１９に示す。
【化１】
2019515661.tif 000001
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１９
【補正方法】追加
【補正の内容】
【図１９】
2019515661.tif 000002