【手続補正書】
【提出日】令和2年10月6日(2020.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経学的または精神的な疾患または障害を有する患者を処置するための組成物であって、
前記患者は、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）低代謝群であり、
前記組成物は、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステル、およびその薬学的に受容可能な塩から選択される治療上有効な量の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを含み、
前記組成物は、前記患者に経口投与されることを特徴とするものである、組成物。
【請求項２】
前記患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型を有する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型が、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ遺伝子型またはＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ遺伝子型である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型が、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ（ＡＡ）遺伝子型である、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型が、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ（ＴＴ）遺伝子型またはＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ（ＣＴ）遺伝子型である、請求項２または３に記載の組成物。
【請求項６】
前記患者が、１またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してさらにモニターされる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応が、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリフォスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応が、傾眠およびＱＴ延長から選択される、請求項６または７に記載の組成物。
【請求項９】
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応が、ＱＴ延長である、請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターが、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの薬学的に受容可能な塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ＶＭＡＴ２インヒビターが、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの二トシル酸塩である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの二トシル酸塩が、多形体Ｉである、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群である前記患者が、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群ではない患者と比較して、両方の患者に同量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与した場合に、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの活性代謝産物への曝露が増加している、請求項１に記載の組成物。
【請求項１５】
前記曝露が、ＣｍａｘまたはＡＵＣ０−∞により測定される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記神経学的または精神的な疾患または障害が、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記神経学的または精神的な疾患または障害が、運動亢進性運動障害である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記運動亢進性運動障害が、遅発性ジスキネジアである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記運動亢進性運動障害が、トゥレット症候群である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記運動亢進性運動障害が、ハンチントン病である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２１】
前記運動亢進性運動障害が、チックである、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２２】
前記運動亢進性運動障害が、ハンチントン病と関連する舞踏病である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２３】
前記治療上有効な量が、１週間にわたる１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約４０ｍｇに等価な量であり、そして、１週間後の１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約８０ｍｇに等価な量である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約４０ｍｇに等価な量である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約６０ｍｇに等価な量である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記治療上有効な量が、１日１回の、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの遊離塩基で測定された場合の約８０ｍｇに等価な量である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４４】
これらおよび他の変更は、上記の詳細な説明に鑑みて、その実施形態に対して行われ得る。一般に、以下の特許請求の範囲において、使用される文言は、その特許請求の範囲を、本明細書および特許請求の範囲に開示される具体的実施形態に限定するとは解釈されるべきではなく、このような特許請求の範囲に権利が付与される均等物の全範囲とともに、全ての可能な実施形態を含むと解釈されるべきである。よって、特許請求の範囲は、開示によって限定されない。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、ここで前記患者は、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）低代謝群であり、前記方法は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群である前記患者に投与する工程
を包含する、方法。
（項目２）
前記患者を、１またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してモニターする工程をさらに包含する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者が１またはこれより多くの曝露関連有害反応を許容する能力に基づいて、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量を低減する工程をさらに包含する、項目１または２に記載の方法。
（項目４）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、前記方法は、
前記患者に、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、
その後、前記患者がシトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の低代謝群であることを決定する工程、および
前記治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを前記患者に投与し続ける工程、
を包含する、方法。
（項目５）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターを、その必要性のある患者に投与するための方法であって、前記方法は、
前記患者に、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程，
その後、前記患者が、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）の低代謝群であることを決定する工程、および
前記患者に、低減した量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを投与する工程、
を包含する、方法。
（項目６）
前記患者を、１またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してモニターする工程をさらに包含する、項目４または５に記載の方法。
（項目７）
前記患者が１またはこれより多くの曝露関連有害反応を許容する能力に基づいて、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量を低減する工程をさらに包含する、項目４〜６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
前記患者または医療従事者に、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群である患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの増大した曝露を生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目９）
前記患者または医療従事者に、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群である患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、１またはこれより多くの曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記患者または医療従事者に、  ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群である患者への前記ＶＭＡＴ２インヒビターの投与が、前記患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らせる工程をさらに包含する、項目１〜９のいずれか１項に記載の方法。
（項目１１）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される、項目２、３、または６〜１０に記載の方法。
（項目１２）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、およびＱＴ延長から選択される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠およびＱＴ延長から選択される、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記治療上有効な量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より少ない、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１５）
前記治療上有効な量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与されるものと同じ量である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
前記患者は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型を有する、項目１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ遺伝子型またはＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ遺伝子型から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ（ＡＡ）遺伝子型またはＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ（ＡＧ）遺伝子型のうちの一方である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ（ＡＡ）遺伝子型である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ（ＴＴ）遺伝子型またはＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ（ＣＴ）遺伝子型のうちの一方である、項目１７に記載の方法。
（項目２１）
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ（ＴＴ）遺伝子型である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するために前記患者に投与される、項目１〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記運動亢進性運動障害はトゥレット症候群である、項目２４に記載の方法。
（項目２７）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目２４に記載の方法。
（項目３０）
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目２４に記載の方法。
（項目３１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、経口投与される、項目１〜３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、錠剤またはカプセル剤の形態で投与される、項目１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
（項目３３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、食品とともにまたは食品を伴わずに投与される、項目１〜３２のいずれか１項に記載の方法。
（項目３４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目３５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジントシル酸塩である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンのジトシル酸塩である、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ−バリン，（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目３４に記載の方法。
（項目３９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３９に記載の方法。
（項目４３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３９に記載の方法。
（項目４４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目３９に記載の方法。
（項目４５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、第１の期間にわたって第１の量で投与され、次いで、前記量は、第２の量へと増大される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記第１の期間は１週間である、項目４３に記載の方法。
（項目４７）
前記第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目４３または４４に記載の方法。
（項目４８）
前記第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目４３〜４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１２時間の期間にわたっておよそ前記Ｃｍａｘの少なくとも約３３％〜５０％の間の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与される、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より１０〜９０％少ない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より２０〜８０％少ない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より３０〜７０％少ない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より４０〜６０％少ない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの前記治療上有効な量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より約５０％少ない、項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目１〜３３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物であって、ここで前記患者は、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）低代謝群であり、前記組成物は、
治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビター
を含む、組成物。
（項目６１）
前記患者は、１またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してモニターされる、項目６０に記載の組成物。
（項目６２）
低減した量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物は、前記治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む前記組成物の投与後に、前記患者が１またはこれより多くの曝露関連有害反応を許容する能力に基づいて投与されるという点で特徴づけられる、項目６０または６１に記載の組成物。
（項目６３）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物であって、ここで前記患者は、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）低代謝群であり、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与されるものより少ない量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物の投与後に、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群であることが後に決定される前記患者に投与されるという点で特徴づけられる、組成物。
（項目６４）
バルベナジンおよび（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントから選択される小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）インヒビターの必要性のある患者を処置するための組成物であって、ここで前記患者は、シトクロムＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）低代謝群であり、前記組成物は、前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含み、
ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与されるものと同じ量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物は、治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物の投与後に、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群であることが後に決定される前記患者に投与されるという点で特徴づけられる、組成物。
（項目６５）
前記患者は、１またはこれより多くの曝露関連有害反応に関してモニターされる、項目６３または６４に記載の組成物。
（項目６６）
低減した量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物は、項目４に規定されるとおりの治療上有効な量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物または項目５に規定されるとおりの低減した量の前記ＶＭＡＴ２インヒビターを含む組成物の投与後に、前記患者が１またはこれより多くの曝露関連有害反応を許容する能力に基づいて投与されるという点で特徴づけられる、項目６３〜６５のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６７）
前記患者または医療従事者は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群である患者への前記組成物の投与が、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの増大した曝露を生じ得ることを知らされる、項目６０〜６６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６８）
前記患者または医療従事者は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群である患者への前記組成物の投与が、１またはこれより多くの曝露関連有害反応の増大したリスクを生じ得ることを知らされる、項目６０〜６７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６９）
前記患者または医療従事者は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群である患者への前記組成物の投与が、前記患者のＱＴ間隔を延長し得ることを知らされる、項目６０〜６８のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７０）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、ＱＴ延長、血中グルコースの上昇、体重の増大、呼吸器感染、流涎、ジスキネジア、錐体外路症状（非アカシジア）、不安、不眠症、プロラクチンの上昇、アルカリホスファターゼの上昇、およびビリルビンの上昇から選択される、項目６０〜６９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７１）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠、抗コリン作用、平衡障害または転倒、頭痛、アカシジア、嘔吐、悪心、関節痛、およびＱＴ延長から選択される、項目７０に記載の組成物。
（項目７２）
前記１またはこれより多くの曝露関連有害反応は、傾眠およびＱＴ延長から選択される、項目７１に記載の組成物。
（項目７３）
前記治療上有効な量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より少ない、項目６０〜７２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７４）
前記治療上有効な量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与されるものと同じ量である、項目６０〜７２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７５）
前記患者は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型を有する、項目６０〜７４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７６）
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ遺伝子型またはＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ遺伝子型から選択される、項目７５に記載の組成物。
（項目７７）
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ（ＡＡ）遺伝子型またはＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ（ＡＧ）遺伝子型のうちの一方である、項目７６に記載の組成物。
（項目７８）
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｇ１８４６Ａ（ＡＡ）遺伝子型である、項目７７に記載の組成物。
（項目７９）
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ（ＴＴ）遺伝子型またはＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ（ＣＴ）遺伝子型のうちの一方である、項目７６に記載の組成物。
（項目８０）
前記ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群遺伝子型は、ＣＹＰ２Ｄ６Ｃ１００Ｔ（ＴＴ）遺伝子型である、項目７９に記載の組成物。
（項目８１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、神経学的または精神的な疾患または障害を処置するために前記患者に投与される、項目６０〜８０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目８２）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害、気分障害、双極性障害、統合失調症、統合失調感情障害、気分障害における躁状態、気分障害における鬱状態、難治性強迫障害、レッシュ・ナイハン症候群と関連する神経機能障害、アルツハイマー病と関連する興奮、脆弱Ｘ症候群もしくは脆弱Ｘ関連振戦−失調症候群、自閉症スペクトラム障害、レット症候群、または舞踏病有棘赤血球増加である、項目８１に記載の組成物。
（項目８３）
前記神経学的または精神的な疾患または障害は、運動亢進性運動障害である、項目８２に記載の組成物、
（項目８４）
前記運動亢進性運動障害は遅発性ジスキネジアである、項目８３に記載の組成物。
（項目８５）
前記運動亢進性運動障害はトゥレット症候群である、項目８３に記載の組成物。
（項目８６）
前記運動亢進性運動障害はハンチントン病である、項目８３に記載の組成物。
（項目８７）
前記運動亢進性運動障害はチックである、項目８３に記載の組成物。
（項目８８）
前記運動亢進性運動障害は、ハンチントン病と関連する舞踏病である、項目８３に記載の組成物。
（項目８９）
前記運動亢進性運動障害は、運動失調、舞踏病、ジストニア、ハンチントン病、ミオクローヌス、不穏下肢症候群、または振戦である、項目８３に記載の組成物。
（項目９０）
前記組成物は、経口投与されるという点で特徴づけられる、項目６０〜８９のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９１）
前記組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態で投与されるという点で特徴づけられる、項目６０〜９０のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９２）
前記組成物は、食品とともにまたは食品を伴わずに投与されるという点で特徴づけられる、項目６０〜９１のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目６０〜９２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンまたはその薬学的に受容可能な塩である、項目９３に記載の組成物。
（項目９５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターはバルベナジントシル酸塩である、項目９４に記載の組成物。
（項目９６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、バルベナジンのジトシル酸塩である、項目９５に記載の組成物。
（項目９７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、Ｌ−バリン，  （２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−３−（２−メチルプロピル）−２Ｈ−ベンゾ［ａ］キノリジン−２−イルエステルまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目９３に記載の組成物。
（項目９８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約２０ｍｇ〜約１６０ｍｇの間のバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目６０〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目９９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目９８に記載の組成物。
（項目１００）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目９８に記載の組成物。
（項目１０１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約６０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目９８に記載の組成物。
（項目１０２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目９８に記載の組成物。
（項目１０３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、前記ＶＭＡＴ２インヒビターの、約１２０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価な量で投与される、項目９８に記載の組成物。
（項目１０４）
前記組成物は、第１の期間にわたって前記ＶＭＡＴ２インヒビターの第１の量で投与され、次いで、前記量は、第２の量へと増大される、項目６０〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０５）
前記第１の期間は１週間である、項目１０４に記載の組成物。
（項目１０６）
前記第１の量は、約４０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目１０４または１０５に記載の組成物。
（項目１０７）
前記第２の量は、約８０ｍｇのバルベナジン遊離塩基に等価である、項目１０４〜１０６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および８時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される、項目６０〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０９）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの間の（＋）−α−ＤＨＴＢＺの最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）および１２時間の期間にわたっておよそ前記Ｃｍａｘの少なくとも約３３％〜５０％の間の最小血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を達成するために十分な量で投与される、項目６０〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１０）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（ｉ）血漿１ｍＬあたり約１５ｎｇ〜約６０ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの治療濃度範囲；および（ｉｉ）約８時間〜約２４時間の期間にわたって血漿１ｍＬあたり少なくとも１５ｎｇの（＋）−α−ＤＨＴＢＺの閾値濃度、を達成するために十分な量で投与される、項目６０〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１１）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より１０〜９０％少ないという点で特徴づけられる、項目６０〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１２）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より２０〜８０％少ないという点で特徴づけられる、項目６０〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１３）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より３０〜７０％少ないという点で特徴づけられる、項目６０〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１４）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より４０〜６０％少ないという点で特徴づけられる、項目６０〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１５）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターの量は、ＣＹＰ２Ｄ６低代謝群でない患者に投与される量より約５０％少ないという点で特徴づけられる、項目６０〜９７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１６）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩および／もしくは同位体バリアントである、項目６０〜９２のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１７）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール、またはその薬学的に受容可能な塩である、項目１１６に記載の組成物。
（項目１１８）
前記ＶＭＡＴ２インヒビターは、（＋）−α−３−イソブチル−９，１０−ジ（メトキシ−ｄ３）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその薬学的に受容可能な塩である同位体バリアントである、項目１１６に記載の組成物。