【手続補正書】
【提出日】令和2年6月26日(2020.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
低分子干渉RNA(siRNA)；及び
L型カルシウムチャネル遮断薬
を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記siRNAが、非対称siRNA(asiRNA)であり、且つ、任意選択で、前記siRNAが、細胞透過性asiRNA(cp-asiRNA)又は長鎖アンチセンスasiRNA(lasiRNA)である、請求項１記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前記L型カルシウムチャネル遮断薬が、ジヒドロピリジンL型カルシウムチャネル遮断薬である、請求項１又は２記載の薬学的組成物。
【請求項４】
前記ジヒドロピリジンL型カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びプラニジピンから選択される、請求項３記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記L型カルシウムチャネル遮断薬が、非ジヒドロピリジンL型カルシウムチャネル遮断薬である、請求項１又は２記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記非ジヒドロピリジンL型カルシウムチャネル遮断薬が、(i)フェニルアルキルアミン及びベンゾチアゼピン系カルシウムチャネル遮断薬、(ii)ガバペンチン及びプレガバリンを含むガバペンチノイド、(iii)ジコノチド、並びに(iv)ミベフラジル、ベプリジル、フルナリジン、及びフルスピリレンから選択される、請求項５記載の薬学的組成物。
【請求項７】
前記L型カルシウムチャネル遮断薬が、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、及びフェンジリンから選択される、請求項６記載の薬学的組成物。
【請求項８】
前記組成物が、局所送達、肺送達、又は非経口送達のために製剤化されている、請求項１〜７のいずれか１項記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記siRNAが、
CTGFコードmRNA、
MyD88 mRNA配列、又は、
TLR mRNA配列
との配列相補性を有するアンチセンス鎖を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
前記siRNAが、チロシナーゼコードmRNA配列との配列相補性を有するアンチセンス鎖を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
低分子干渉RNA(siRNA)；及びL型カルシウムチャネル遮断薬を含む、対象における遺伝子サイレンシングのための薬学的組成物。
【請求項１２】
低分子干渉RNA(siRNA)を含む、対象における遺伝子サイレンシングのための薬学的組成物であって、L型カルシウムチャネル遮断薬と併用されるものである、前記薬学的組成物。
【請求項１３】
L型カルシウムチャネル遮断薬を含む、対象における遺伝子サイレンシングのための薬学的組成物であって、低分子干渉RNA(siRNA)と併用されるものである、前記薬学的組成物。
【請求項１４】
前記siRNAが、非対称siRNA(asiRNA)であり、且つ、任意選択で、前記siRNAが、細胞透過性asiRNA(cp-asiRNA)又は長鎖アンチセンスasiRNA(lasiRNA)である、請求項１１〜１３のいずれか１項記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
前記L型カルシウムチャネル遮断薬が、ジヒドロピリジンL型カルシウムチャネル遮断薬である、請求項１１〜１４のいずれか１項記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記ジヒドロピリジンL型カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びプラニジピンから選択される、請求項１５記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記L型カルシウムチャネル遮断薬が、非ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬である、請求項１１〜１４のいずれか１項記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記非ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬が、(i)フェニルアルキルアミン及びベンゾチアゼピン系カルシウムチャネル遮断薬、(ii)ガバペンチン及びプレガバリンを含むガバペンチノイド、(iii)ジコノチド、並びに(iv)ミベフラジル、ベプリジル、フルナリジン、及びフルスピリレンから選択される、請求項１７記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、及びフェンジリンから選択される、請求項１８記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記siRNA及びL型カルシウムチャネル遮断薬のうちの一方又は両方が、局所送達、肺送達、又は非経口送達のために製剤化されている、請求項１１〜１９のいずれか１項記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記siRNAが、CTGFコードmRNAとの配列相補性を有するアンチセンス鎖を含む、請求項１１〜２０のいずれか１項記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
前記薬学的組成物が、ケロイド、腎線維症、皮膚肥厚症、肺線維症、肝線維症、関節炎、高血圧、腎不全、脈管形成関連障害、皮膚線維症、及び循環器障害から選択されるCTGF関連疾患又は障害の処置に好適である、請求項２１記載の薬学的組成物。
【請求項２３】
前記siRNAが、
MyD88 mRNA配列、
TLR mRNA配列、又は、
チロシナーゼコードmRNA配列
との配列相補性を有するアンチセンス鎖を含む、請求項１１〜２２のいずれか１項記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
種々の実施形態において、本発明の方法により処置される対象はヒトである。
以下、本発明の実施形態を示す。
（１）低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びＬ型カルシウムチャネル遮断薬を含む、薬学的組成物。
（２）前記ｓｉＲＮＡが、非対称ｓｉＲＮＡ（ａｓｉＲＮＡ）である、（１）に記載の薬学的組成物。
（３）前記ｓｉＲＮＡが、細胞透過性ａｓｉＲＮＡ（ｃｐ−ａｓｉＲＮＡ）または長鎖アンチセンスａｓｉＲＮＡ（ｌａｓｉＲＮＡ）である、（２）に記載の薬学的組成物。
（４）前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬である、（１）〜（３）のいずれか１に記載の薬学的組成物。
（５）前記ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びプラニジピンから選択される、（４）に記載の薬学的組成物。
（６）前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、非ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬である、（１）〜（３）のいずれか１に記載の薬学的組成物。
（７）前記非ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬が、（ｉ）フェニルアルキルアミン及びベンゾチアゼピン系カルシウムチャネル遮断薬、（ｉｉ）ガバペンチン及びプレガバリンを含むガバペンチノイド、（ｉｉｉ）ジコノチド、ならびに（ｉｖ）ミベフラジル、ベプリジル、フルナリジン、及びフルスピリレンから選択される、（６）に記載の薬学的組成物。
（８）前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、及びフェンジリンから選択される、（７）に記載の薬学的組成物。
（９）前記組成物が、局所送達、肺送達、または非経口送達のために製剤化されている、（１）〜（８）のいずれか１に記載の薬学的組成物。
（１０）前記ｓｉＲＮＡが、ＣＴＧＦコードｍＲＮＡとの配列相補性を有するアンチセンス鎖を含む、（１）〜（９）のいずれか１に記載の薬学的組成物。
（１１）前記ｓｉＲＮＡが、ＭｙＤ８８  ｍＲＮＡ配列またはＴＬＲ  ｍＲＮＡ配列との配列相補性を有するアンチセンス鎖を含む、（１）〜（９）のいずれか１に記載の薬学的組成物。
（１２）前記ｓｉＲＮＡが、チロシナーゼコードｍＲＮＡ配列との配列相補性を有するアンチセンス鎖を含む、（１）〜（９）のいずれか１に記載の薬学的組成物。
（１３）有効量の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びＬ型カルシウムチャネル遮断薬を対象に投与することを含む、前記対象における遺伝子サイレンシングの方法。
（１４）前記ｓｉＲＮＡ及び前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、単一の薬学的組成物として投与される、（１３）に記載の方法。
（１５）前記ｓｉＲＮＡ及び前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、別々の薬学的組成物として投与される、（１３）に記載の方法。
（１６）前記ｓｉＲＮＡが、非対称ｓｉＲＮＡ（ａｓｉＲＮＡ）である、（１３）〜（１５）のいずれか１に記載の方法。
（１７）前記ｓｉＲＮＡが、細胞透過性ａｓｉＲＮＡ（ｃｐ−ａｓｉＲＮＡ）または長鎖アンチセンスａｓｉＲＮＡ（ｌａｓｉＲＮＡ）である、（１６）に記載の方法。
（１８）前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬である、（１３）〜（１７）のいずれか１に記載の方法。
（１９）前記ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びプラニジピンから選択される、（１８）に記載の方法。
（２０）前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、非ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬である、（１３）〜（１７）のいずれか１に記載の方法。
（２１）前記非ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬が、（ｉ）フェニルアルキルアミン及びベンゾチアゼピン系カルシウムチャネル遮断薬、（ｉｉ）ガバペンチン及びプレガバリンを含むガバペンチノイド、（ｉｉｉ）ジコノチド、ならびに（ｉｖ）ミベフラジル、ベプリジル、フルナリジン、及びフルスピリレンから選択される、（２０）に記載の方法。
（２２）前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、及びフェンジリンから選択される、（２１）に記載の方法。
（２３）前記ｓｉＲＮＡ及びＬ型カルシウムチャネル遮断薬のうちの一方または両方が、局所送達、肺送達、または非経口送達のために製剤化されている、（１３）〜（２２）のいずれか１に記載の方法。
（２４）前記ｓｉＲＮＡが、ＣＴＧＦコードｍＲＮＡとの配列相補性を有するアンチセンス鎖を含む、（１３）〜（２３）のいずれか１に記載の方法。
（２５）前記対象が、ケロイド、腎線維症、皮膚肥厚症、肺線維症、肝線維症、関節炎、高血圧、腎不全、脈管形成関連障害、皮膚線維症、及び循環器障害から選択されるＣＴＧＦ関連疾患または障害を有する、（２４）に記載の方法。
（２６）前記ｓｉＲＮＡが、ＭｙＤ８８  ｍＲＮＡ配列またはＴＬＲ  ｍＲＮＡ配列との配列相補性を有するアンチセンス鎖を含む、（１３）〜（２３）のいずれか１に記載の方法。
（２７）前記ｓｉＲＮＡが、チロシナーゼコードｍＲＮＡ配列との配列相補性を有するアンチセンス鎖を含む、（１３）〜（２３）のいずれか１に記載の方法。
（２８）ｓｉＲＮＡ組成物を作製する方法であって、
ｓｉＲＮＡ及び候補化合物に細胞を接触させることと、
前記細胞への前記ｓｉＲＮＡの透過を数量化すること、または標的ＲＮＡの発現低下を数量化することと、
前記ｓｉＲＮＡとの共製剤化のための、任意選択で誘導体化される候補化合物を選択することと
を含む、前記方法。
（２９）前記ｓｉＲＮＡが、非対称ｓｉＲＮＡ（ａｓｉＲＮＡ）である、（２８）に記載の方法。
（３０）前記ａｓｉＲＮＡが、細胞透過性ａｓｉＲＮＡ（ｃｐ−ａｓｉＲＮＡ）または長鎖アンチセンスａｓｉＲＮＡ（ｌａｓｉＲＮＡ）である、（２９）に記載の方法。
（３１）前記ａｓｉＲＮＡが蛍光色素で標識されている、（２８）〜（３０）のいずれか１に記載の方法。
（３２）前記細胞がヒト細胞である、（２８）〜（３１）のいずれか１に記載の方法。
（３３）有効量の低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びＬ型カルシウムチャネル遮断薬を対象に投与することを含む、ＣＴＧＦ関連疾患または障害を処置する方法。
（３４）前記ｓｉＲＮＡ及び前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、単一の薬学的組成物として投与される、（３３）に記載の方法。
（３５）前記ｓｉＲＮＡ及び前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、別々の薬学的組成物として投与される、（３３）に記載の方法。
（３６）前記ｓｉＲＮＡが、非対称ｓｉＲＮＡ（ａｓｉＲＮＡ）である、（３３）〜（３５）のいずれか１に記載の方法。
（３７）前記ｓｉＲＮＡが、細胞透過性ａｓｉＲＮＡ（ｃｐ−ａｓｉＲＮＡ）または長鎖アンチセンスａｓｉＲＮＡ（ｌａｓｉＲＮＡ）である、（３６）に記載の方法。
（３８）前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬である、（３３）〜（３７）のいずれか１に記載の方法。
（３９）前記ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬が、アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、クレビジピン、イスラジピン、エホニジピン、フェロジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、及びプラニジピンから選択される、（３８）に記載の方法。
（４０）前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、非ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬である、（３３）〜（３７）のいずれか１に記載の方法。
（４１）前記非ジヒドロピリジンＬ型カルシウムチャネル遮断薬が、（ｉ）フェニルアルキルアミン及びベンゾチアゼピン系カルシウムチャネル遮断薬、（ｉｉ）ガバペンチン及びプレガバリンを含むガバペンチノイド、（ｉｉｉ）ジコノチド、ならびに（ｉｖ）ミベフラジル、ベプリジル、フルナリジン、及びフルスピリレンから選択される、（４０）に記載の方法。
（４２）前記Ｌ型カルシウムチャネル遮断薬が、ベラパミル、ジルチアゼム、ガロパミル、及びフェンジリンから選択される、（４１）に記載の方法。
（４３）前記ＣＴＧＦ関連疾患または障害が、ケロイド、腎線維症、皮膚肥厚症、肺線維症、肝線維症、関節炎、高血圧、腎不全、脈管形成関連障害、皮膚線維症、及び循環器障害から選択される、（３３）に記載の方法。
（４４）ＣＴＧＦ関連疾患または障害の処置に使用するための、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びＬ型カルシウムチャネル遮断薬。
（４５）ＣＴＧＦ関連疾患もしくは障害を処置するため、またはＣＴＧＦ関連疾患もしくは障害の処置のための医薬を調製するための、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）及びＬ型カルシウムチャネル遮断薬の使用。