【手続補正書】
【提出日】令和2年8月24日(2020.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉコンストラクトであって、前記アンチセンス鎖は、ＡＳＧＲ１のｍＲＮＡ配列に対して相補的な配列を有する領域を含み、前記領域は、配列番号２６５１のアンチセンス配列からの少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２】
センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉコンストラクトであって、前記アンチセンス鎖は、ＡＳＧＲ１のｍＲＮＡ配列に対して相補的な配列を有する領域を含み、前記領域は、配列番号２６５０、配列番号２３２３、配列番号２３２１、配列番号２８６７、配列番号２８６５、配列番号２８６９、配列番号１６０６、配列番号１６８４、配列番号１７０８、配列番号１７１４、配列番号１７４３、配列番号１７５４、配列番号１８８１、配列番号１８９７、配列番号２４９１、配列番号２５０８、配列番号２５５３、配列番号１９４６、配列番号２００２、配列番号２８７３、配列番号２９６９、配列番号３７０１、配列番号３７０２、配列番号３７１６、配列番号３７１８、配列番号３７２２、配列番号４６１８、配列番号４６１９、配列番号４６２１、配列番号４６２７、配列番号４６３０、配列番号４６３４、配列番号４６３８または配列番号４６３９から選択されるアンチセンス配列からの少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項３】
前記センス鎖は、約１５〜約３０塩基対長の二重鎖領域を形成する前記アンチセンス鎖の配列と十分に相補的な配列を含む、請求項１または２に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項４】
前記二重鎖領域は、約１９〜約２１塩基対長である、請求項３に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項５】
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖は、それぞれ約１５〜約３０ヌクレオチド長である、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項６】
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖は、それぞれ約１９〜約２７ヌクレオチド長である、請求項５に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項７】
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖は、それぞれ約２１〜約２５ヌクレオチド長である、請求項５に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項８】
少なくとも１つの平滑末端を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項９】
１〜４個の不対ヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドオーバーハングを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項１０】
前記ヌクレオチドオーバーハングは、２個の不対ヌクレオチドを有する、請求項９に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項１１】
前記センス鎖の３’末端、前記アンチセンス鎖の３’末端または前記センス鎖および前記アンチセンス鎖の両方の３’末端にヌクレオチドオーバーハングを含む、請求項９または１０に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項１２】
少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項１３】
前記修飾ヌクレオチドは、２’−修飾ヌクレオチドである、請求項１２に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項１４】
前記修飾ヌクレオチドは、２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−アリル修飾ヌクレ
オチド、二環性核酸（ＢＮＡ）またはこれらの組み合わせである、請求項１２に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項１５】
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖中のヌクレオチドの全ては、修飾ヌクレオチドである、請求項１２に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項１６】
前記修飾ヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−フルオロ修飾ヌクレオチドまたはこれらの組み合わせである、請求項１５に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項１７】
少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項１８】
前記アンチセンス鎖の３’末端に２つの連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項１７に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項１９】
前記アンチセンス鎖の３’末端および５’末端の両方に２つの連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、かつ前記センス鎖の５’末端に２つの連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、請求項１７に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２０】
前記アンチセンス鎖は、配列番号２６５１、配列番号２６５０、配列番号２３２３、配列番号２３２１、配列番号２８６７、配列番号２８６５、配列番号２８６９、配列番号１６０６、配列番号１６８４、配列番号１７０８、配列番号１７１４、配列番号１７４３、配列番号１７５４、配列番号１８８１、配列番号１８９７、配列番号２４９１、配列番号２５０８、配列番号２５５３、配列番号１９４６、配列番号２００２、配列番号２８７３、配列番号２９６９、配列番号３７０１、配列番号３７０２、配列番号３７１６、配列番号３７１８、配列番号３７２２、配列番号４６１８、配列番号４６１９、配列番号４６２１、配列番号４６２７、配列番号４６３０、配列番号４６３４、配列番号４６３８または配列番号４６３９から選択される配列を含む、請求項１〜１９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２１】
前記センス鎖は、配列番号１１４８、配列番号１１４７、配列番号８２０、配列番号８１８、配列番号１３６４、配列番号１３６２、配列番号１３６６、配列番号１０３、配列番号１８１、配列番号２０５、配列番号２１１、配列番号２４０、配列番号２５１、配列番号３７８、配列番号３９４、配列番号９８８、配列番号１００５、配列番号１０５０、配列番号４４３、配列番号４９９、配列番号１３７０、配列番号１４６６、配列番号３０５０、配列番号３０５１、配列番号３０６５、配列番号３０６７、配列番号３０７１、配列番号４４４３、配列番号４４４４、配列番号４４４６、配列番号４４５２、配列番号４４５５、配列番号４４５９、配列番号４４６３または配列番号４４６４から選択される配
列を含む、請求項２０に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２２】
（ａ）前記センス鎖は、配列番号１１４８の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２６５１の配列を含むか、
（ｂ）前記センス鎖は、配列番号１１４７の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２６５０の配列を含むか、
（ｃ）前記センス鎖は、配列番号８２０の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２３２３の配列を含むか、
（ｄ）前記センス鎖は、配列番号１８１の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号１６８４の配列を含むか、
（ｅ）前記センス鎖は、配列番号２０５の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号１７０８の配列を含むか、
（ｆ）前記センス鎖は、配列番号２１１の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号１７１４の配列を含むか、
（ｇ）前記センス鎖は、配列番号２４０の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号１７４３の配列を含むか、
（ｈ）前記センス鎖は、配列番号１３６４の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２８６７の配列を含むか、
（ｉ）前記センス鎖は、配列番号１３６６の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２８６９の配列を含むか、または
（ｊ）前記センス鎖は、配列番号１３７０の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２８７３の配列を含む、請求項２０または２１に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２３】
Ｄ−１０９８、Ｄ−１１７６、Ｄ−１２００、Ｄ−１２０６、Ｄ−１２３５、Ｄ−１２４６、Ｄ−１３７３、Ｄ−１３８９、Ｄ−１８１３、Ｄ−１８１５、Ｄ−１９８３、Ｄ−２０００、Ｄ−２０４５、Ｄ−２１４２、Ｄ−２１４３、Ｄ−１４３８、Ｄ−１４９４、Ｄ−２３５７、Ｄ−２３５９、Ｄ−２３６１、Ｄ−２３６５、Ｄ−２４６１、Ｄ−３０３６、Ｄ−３０３７、Ｄ−３０５１、Ｄ−３０５３、Ｄ−３０５７、Ｄ−３７７９、Ｄ−３７８０、Ｄ−３７８２、Ｄ−３７８８、Ｄ−３７９１、Ｄ−３７９５、Ｄ−３７９９またはＤ−３８００である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２４】
リガンドをさらに含む、請求項１〜２３のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２５】
前記リガンドは、コレステロール部分、ビタミン、ステロイド、胆汁酸、葉酸部分、脂肪酸、炭水化物、グリコシドまたは抗体もしくはその抗原結合断片を含む、請求項２４に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２６】
前記リガンドは、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、多価ガラクトース部分または多価Ｎ−アセチル−ガラクトサミン部分を含む、請求項２４に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２７】
前記リガンドは、必要に応じてリンカーを介して、前記センス鎖に共有結合的に結合される、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２８】
前記リガンドは、前記センス鎖の３’末端または５’末端に共有結合的に結合される、請求項２７に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
【請求項２９】
請求項１〜２８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトと、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
ＡＳＧＲ１の発現の低減を、それを必要とする患者において行うための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトを含み、前記組成物が、前記患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３１】
前記患者は、冠動脈疾患と診断されるか、または冠動脈疾患のリスクを有するか、あるいは心筋梗塞の病歴を有する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３２】
前記患者は、非ＨＤＬコレステロールの上昇したレベルを有する、請求項３０に記載の組成物。
【請求項３３】
非ＨＤＬコレステロールの低減を、それを必要とする患者において行うための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトを含み、前記組成物が、前記患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３４】
心血管疾患の治療または予防を、それを必要とする患者において行うための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトを含み、前記組成物が、前記患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３５】
前記心血管疾患は、冠動脈疾患または心筋梗塞である、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３６】
心筋梗塞のリスクの低減を、それを必要とする患者において行うための組成物であって、前記組成物は、請求項１〜２８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトを含み、前記組成物が、前記患者に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３７】
前記組成物は、非経口の投与経路を介して前記患者に投与されることを特徴とする、請求項３０〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
前記非経口の投与経路は、静脈内または皮下である、請求項３７に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明は、冠動脈疾患または心筋梗塞を含む心血管疾患の治療または予防を、それを必要とする患者において行うための医薬の調製における、ＡＳＧＲ１を標的化するＲＮＡｉコンストラクトの使用も包含する。ある種の実施形態では、本発明は、非ＨＤＬコレステロールの低減を、それを必要とする患者において行うための医薬の調製における、ＡＳＧＲ１を標的化するＲＮＡｉコンストラクトの使用を提供する。ある種の他の実施形態では、本発明は、心筋梗塞のリスクの低減を、それを必要とする患者において行うための医薬の調製における、ＡＳＧＲ１を標的化するＲＮＡｉコンストラクトの使用を提供する。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
センス鎖およびアンチセンス鎖を含むＲＮＡｉコンストラクトであって、前記アンチセンス鎖は、ＡＳＧＲ１のｍＲＮＡ配列に対して相補的な配列を有する領域を含み、前記領域は、表１、表６または表８に列記されるアンチセンス配列からの少なくとも１５個の連続したヌクレオチドを含む、ＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２）
前記センス鎖は、約１５〜約３０塩基対長の二重鎖領域を形成する前記アンチセンス鎖の配列と十分に相補的な配列を含む、項目１に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３）
前記二重鎖領域は、約１７〜約２４塩基対長である、項目２に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目４）
前記二重鎖領域は、約１９〜約２１塩基対長である、項目２に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目５）
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖は、それぞれ約１５〜約３０ヌクレオチド長である、項目２〜４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目６）
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖は、それぞれ約１９〜約２７ヌクレオチド長である、項目５に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目７）
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖は、それぞれ約２１〜約２５ヌクレオチド長である、項目５に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目８）
少なくとも１つの平滑末端を含む、項目１〜７のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目９）
１〜４個の不対ヌクレオチドの少なくとも１つのヌクレオチドオーバーハングを含む、項目１〜７のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目１０）
前記ヌクレオチドオーバーハングは、２個の不対ヌクレオチドを有する、項目９に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目１１）
前記センス鎖の３’末端、前記アンチセンス鎖の３’末端または前記センス鎖および前記アンチセンス鎖の両方の３’末端にヌクレオチドオーバーハングを含む、項目９または１０に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目１２）
前記ヌクレオチドオーバーハングは、５’−ＵＵ−３’ジヌクレオチドまたは５’−ｄＴｄＴ−３’ジヌクレオチドを含む、項目９〜１１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目１３）
少なくとも１つの修飾ヌクレオチドを含む、項目１〜１２のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目１４）
前記修飾ヌクレオチドは、２’−修飾ヌクレオチドである、項目１３に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目１５）
前記修飾ヌクレオチドは、２’−フルオロ修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−アリル修飾ヌクレ
オチド、二環性核酸（ＢＮＡ）またはこれらの組み合わせである、項目１３に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目１６）
前記修飾ヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオチド、２’−フルオロ修飾ヌクレオチドまたはこれらの組み合わせである、項目１５に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目１７）
前記センス鎖および前記アンチセンス鎖中のヌクレオチドの全ては、修飾ヌクレオチドである、項目１３に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目１８）
前記修飾ヌクレオチドは、２’−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２’−フルオロ修飾ヌクレオチドまたはこれらの組み合わせである、項目１７に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目１９）
少なくとも１つのホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２０）
前記アンチセンス鎖の３’末端に２つの連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、項目１９に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２１）
前記アンチセンス鎖の３’末端および５’末端の両方に２つの連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含み、かつ前記センス鎖の５’末端に２つの連続したホスホロチオエートヌクレオチド間結合を含む、項目１９に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２２）
前記アンチセンス鎖は、表１、表６または表８に列記される前記アンチセンス配列から選択される配列を含む、項目１〜２１のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２３）
前記アンチセンス鎖は、配列番号１６０６、配列番号１６８４、配列番号１７０８、配列番号１７１４、配列番号１７４３、配列番号１７５４、配列番号１８８１、配列番号１８９７、配列番号２３２１、配列番号２３２３、配列番号２４９１、配列番号２５０８、配列番号２５５３、配列番号２６５０、配列番号２６５１、配列番号１９４６、配列番号２００２、配列番号２８６５、配列番号２８６７、配列番号２８６９、配列番号２８７３、配列番号２９６９、配列番号３７０１、配列番号３７０２、配列番号３７１６、配列番号３７１８、配列番号３７２２、配列番号４６１８、配列番号４６１９、配列番号４６２１、配列番号４６２７、配列番号４６３０、配列番号４６３４、配列番号４６３８または配列番号４６３９から選択される配列を含む、項目２２に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２４）
前記センス鎖は、表１、表６または表８に列記されるセンス配列から選択される配列を含む、項目２２または項目２３に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２５）
前記センス鎖は、配列番号１０３、配列番号１８１、配列番号２０５、配列番号２１１、配列番号２４０、配列番号２５１、配列番号３７８、配列番号３９４、配列番号８１８、配列番号８２０、配列番号９８８、配列番号１００５、配列番号１０５０、配列番号１１４７、配列番号１１４８、配列番号４４３、配列番号４９９、配列番号１３６２、配列番号１３６４、配列番号１３６６、配列番号１３７０、配列番号１４６６、配列番号３０５０、配列番号３０５１、配列番号３０６５、配列番号３０６７、配列番号３０７１、配列番号４４４３、配列番号４４４４、配列番号４４４６、配列番号４４５２、配列番号４４５５、配列番号４４５９、配列番号４４６３または配列番号４４６４から選択される配
列を含む、項目２４に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２６）
（ａ）前記センス鎖は、配列番号１８１の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号１６８４の配列を含むか、
（ｂ）前記センス鎖は、配列番号２０５の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号１７０８の配列を含むか、
（ｃ）前記センス鎖は、配列番号２１１の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号１７１４の配列を含むか、
（ｄ）前記センス鎖は、配列番号２４０の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号１７４３の配列を含むか、
（ｅ）前記センス鎖は、配列番号８２０の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２３２３の配列を含むか、
（ｆ）前記センス鎖は、配列番号１１４７の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２６５０の配列を含むか、
（ｇ）前記センス鎖は、配列番号１１４８の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２６５１の配列を含むか、
（ｈ）前記センス鎖は、配列番号１３６４の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２８６７の配列を含むか、
（ｉ）前記センス鎖は、配列番号１３６６の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２８６９の配列を含むか、または
（ｊ）前記センス鎖は、配列番号１３７０の配列を含み、かつ前記アンチセンス鎖は、配列番号２８７３の配列を含む、項目２２〜２５のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２７）
表１〜１０のいずれか１つに列記される二重鎖化合物のいずれか１つである、項目１〜２６のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２８）
Ｄ−１０９８、Ｄ−１１７６、Ｄ−１２００、Ｄ−１２０６、Ｄ−１２３５、Ｄ−１２４６、Ｄ−１３７３、Ｄ−１３８９、Ｄ−１８１３、Ｄ−１８１５、Ｄ−１９８３、Ｄ−２０００、Ｄ−２０４５、Ｄ−２１４２、Ｄ−２１４３、Ｄ−１４３８、Ｄ−１４９４、Ｄ−２３５７、Ｄ−２３５９、Ｄ−２３６１、Ｄ−２３６５、Ｄ−２４６１、Ｄ−３０３６、Ｄ−３０３７、Ｄ−３０５１、Ｄ−３０５３、Ｄ−３０５７、Ｄ−３７７９、Ｄ−３７８０、Ｄ−３７８２、Ｄ−３７８８、Ｄ−３７９１、Ｄ−３７９５、Ｄ−３７９９またはＤ−３８００である、項目２７に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目２９）
Ｄ−１２００、Ｄ−１２０６、Ｄ−１２３５、Ｄ−１８１５、Ｄ−２１４３、Ｄ−２３５９、Ｄ−２３６１、Ｄ−２３６５、Ｄ−２１４２、Ｄ−１１７６、Ｄ−３７７９、Ｄ−３７８２、Ｄ−３７８８、Ｄ−３７９９またはＤ−３８００である、項目２８に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３０）
対照ＲＮＡｉコンストラクトとインキュベートされた肝臓細胞におけるＡＳＧＲ１発現レベルと比較して、前記ＲＮＡｉコンストラクトとのインキュベーション後の肝臓細胞におけるＡＳＧＲ１の発現レベルを低減する、項目１〜２９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３１）
前記肝臓細胞は、Ｈｅｐ３Ｂ細胞、ＨｅｐＧ２細胞またはヒト初代肝細胞である、項目３０に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３２）
インビトロのＨｅｐ３Ｂ細胞において、５ｎＭでＡＳＧＲ１発現の少なくとも４５％を阻害する、項目１〜２９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３３）
約１０ｎＭ未満のＩＣ５０でＨｅｐ３Ｂ細胞におけるＡＳＧＲ１発現を阻害する、項目１〜２９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３４）
約１ｎＭ未満のＩＣ５０でＨｅｐ３Ｂ細胞におけるＡＳＧＲ１発現を阻害する、項目１〜２９のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３５）
リガンドをさらに含む、項目１〜３４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３６）
前記リガンドは、コレステロール部分、ビタミン、ステロイド、胆汁酸、葉酸部分、脂肪酸、炭水化物、グリコシドまたは抗体もしくはその抗原結合断片を含む、項目３５に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３７）
前記リガンドは、前記ＲＮＡｉコンストラクトの肝細胞への送達を標的化する、項目３５に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３８）
前記リガンドは、ヒトＡＳＧＲ１に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片を含む、項目３７に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目３９）
前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片は、システインアミノ酸による少なくとも１つのアミノ酸の置換を含み、前記センス鎖は、前記システインアミノ酸の側鎖を介して前記モノクローナル抗体またはその抗原結合断片に共有結合的に結合される、項目３８に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目４０）
前記リガンドは、ガラクトース、ガラクトサミンまたはＮ−アセチル−ガラクトサミンを含む、項目３５に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目４１）
前記リガンドは、多価ガラクトース部分または多価Ｎ−アセチル−ガラクトサミン部分を含む、項目４０に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目４２）
前記多価ガラクトース部分または前記多価Ｎ−アセチル−ガラクトサミン部分は、三価または四価である、項目４１に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目４３）
前記リガンドは、必要に応じてリンカーを介して、前記センス鎖に共有結合的に結合される、項目３５〜４２のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目４４）
前記リガンドは、前記センス鎖の３’末端または５’末端に共有結合的に結合される、項目４３に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目４５）
項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトと、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤とを含む医薬組成物。
（項目４６）
ＡＳＧＲ１の発現の低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトを前記患者に投与することを含む方法。
（項目４７）
肝細胞におけるＡＳＧＲ１の発現レベルは、前記ＲＮＡｉコンストラクトを受容していない患者のＡＳＧＲ１発現レベルと比較して、前記ＲＮＡｉコンストラクトの投与後の前記患者において低減される、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記患者は、冠動脈疾患と診断されるか、または冠動脈疾患のリスクを有する、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記患者は、非ＨＤＬコレステロールの上昇したレベルを有する、項目４６に記載の方法。
（項目５０）
前記患者は、心筋梗塞の病歴を有する、項目４６に記載の方法。
（項目５１）
非ＨＤＬコレステロールの低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトを前記患者に投与することを含む方法。
（項目５２）
前記非ＨＤＬコレステロールは、ＬＤＬコレステロールである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
心血管疾患の治療または予防を、それを必要とする患者において行う方法であって、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトを前記患者に投与することを含む方法。
（項目５４）
前記心血管疾患は、冠動脈疾患または心筋梗塞である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
心筋梗塞のリスクの低減を、それを必要とする患者において行う方法であって、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトを前記患者に投与することを含む方法。
（項目５６）
前記患者は、冠動脈疾患と診断される、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記患者は、非ＨＤＬコレステロールの上昇したレベルを有する、項目５５に記載の方法。
（項目５８）
前記ＲＮＡｉコンストラクトは、非経口の投与経路を介して前記患者に投与される、項目４６〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記非経口の投与経路は、静脈内または皮下である、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
非ＨＤＬコレステロールの低減を、それを必要とする患者において行う方法における使用のための、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目６１）
前記非ＨＤＬコレステロールは、ＬＤＬコレステロールである、項目６０に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目６２）
心血管疾患の治療または予防を、それを必要とする患者において行う方法における使用のための、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目６３）
前記心血管疾患は、冠動脈疾患または心筋梗塞である、項目６２に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目６４）
心筋梗塞のリスクの低減を、それを必要とする患者において行う方法における使用のための、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目６５）
前記患者は、冠動脈疾患と診断される、項目６４にＲＮＡｉコンストラクト。
（項目６６）
前記患者は、非ＨＤＬコレステロールの上昇したレベルを有する、項目６４に記載のＲＮＡｉコンストラクト。
（項目６７）
非ＨＤＬコレステロールの低減を、それを必要とする患者において行うための医薬の調製における、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトの使用。
（項目６８）
前記非ＨＤＬコレステロールは、ＬＤＬコレステロールである、項目６７に記載の使用。
（項目６９）
心血管疾患の治療または予防を、それを必要とする患者において行うための医薬の調製における、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトの使用。
（項目７０）
前記心血管疾患は、冠動脈疾患または心筋梗塞である、項目６９に記載の使用。
（項目７１）
心筋梗塞のリスクの低減を、それを必要とする患者において行うための医薬の調製における、項目１〜４４のいずれか一項に記載のＲＮＡｉコンストラクトの使用。
（項目７２）
前記患者は、冠動脈疾患と診断される、項目７１に記載の使用。
（項目７３）
前記患者は、非ＨＤＬコレステロールの上昇したレベルを有する、項目７１に記載の使用。