【手続補正書】
【提出日】令和2年3月25日(2020.3.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
血液癌を治療するための医薬組成物であって、式Ｉ：
【化１】
2019514854.tif 000001
［式中：Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシとＯＲ８（ここでＲ８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである）より選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ９は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである］によって表されるＣＤＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量とを含む、上記医薬組成物。
【請求項２】
式Ｉの化合物又は塩が、式Ｉａ：
【化２】
2019514854.tif 000002
によって表される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ１が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ１が、ハロ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルより独立して選択される１以上の置換基で置換されている、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ１が２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びＯＲ８より選択され、ここでＲ８は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれヒドロキシである、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
Ｒ４が２−ヒドロキシメチルである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ９が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ９がメチルである、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式Ｉの化合物が、式Ｉｂ：
【化３】
2019514854.tif 000003
によって表されるか又はその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＢＣＬ−２阻害剤がＢＨ３−模倣薬である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＢＣＬ−２阻害剤がＢｃｌ−２タンパク質を特異的に阻害する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ＢＣＬ−２阻害剤が、ナビトクラックス（navitoclax）、ベネトクラックス（venetoclax）、Ａ−１１５５４６３、Ａ−１３３１８５２、ＡＢＴ−７３７、オバトクラックス（obatoclax）、ＴＷ−３７、Ａ−１２１０４７７、ＡＴ１０１、ＨＡ１４−１、ＢＡＭ７、Ｓ４４５６３、サブトクラックス（sabutoclax）、ＵＭＩ−７７、ガンモギン酸（gambogic acid）、マリトクラックス（maritoclax）、ＭＩＭ１、メチルプレドニゾロン、ｉＭＡＣ２、Ｂａｘ阻害剤のペプチドＶ５、Ｂａｘ阻害剤のペプチドＰ５、Ｂａｘチャネルブロッカー、及びＡＲＲＹ５２０トリフルオロアセテートより選択される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ＢＣＬ−２阻害剤が、ナビトクラックスとベネトクラックス、又はそのいずれか一方の医薬的に許容される塩より選択される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫より選択される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
血液癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を投与することの必要な被験者に、ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が同時的に投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を投与することの必要な被験者に、ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が連続的に投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を投与することの必要な被験者に、ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が相互に約１２時間以内に連続的に投与される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を投与することの必要な被験者に、ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が相互に約５時間以内に連続的に投与される、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が医薬組成物において共製剤化される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤を投与することの必要な被験者に、ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が毎日、１日おきに、又は２日おきに投与される、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
癌を治療するための医薬組成物であって、式Ｉ：
【化４】
2019514854.tif 000004
［式中：Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシとＯＲ８（ここでＲ８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである）より選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ９は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである］によって表されるＣＤＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とプロテアソーム阻害剤の治療有効量とを含む、上記医薬組成物。
【請求項２７】
式Ｉの化合物又は塩が、式Ｉａ：
【化５】
2019514854.tif 000005
によって表される、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
Ｒ１が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項２６又は２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ１が、ハロ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルより独立して選択される１以上の置換基で置換されている、請求項２８に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
Ｒ１が２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びＯＲ８より選択され、ここでＲ８は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれヒドロキシである、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項３３に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
Ｒ４が２−ヒドロキシメチルである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
Ｒ９が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項２６〜３５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
Ｒ９がメチルである、請求項３６に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
式Ｉの化合物が、式Ｉｂ：
【化６】
2019514854.tif 000006
によって表されるか又はその医薬的に許容される塩である、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ（bortezomib）、マリゾミブ（marizomib）、イクサゾミブ（ixazomib）、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガラート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ（carfilzomib）、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソミシン（epoxomicin）、ＭＧ１３２、及びこれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項２６〜３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、及びこれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
癌が血液癌である、請求項２６〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫より選択される、請求項４１に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
血液癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
癌がトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、請求項２６〜４０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を投与することの必要な被験者に、ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が同時的に投与される、請求項２６〜４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を投与することの必要な被験者に、ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が連続的に投与される、請求項２６〜４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を投与することの必要な被験者に、ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が相互に約１２時間以内に連続的に投与される、請求項２６〜４４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を投与することの必要な被験者に、ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が相互に約５時間以内に連続的に投与される、請求項４７に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が医薬組成物において共製剤化される、請求項２６〜４５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤を投与することの必要な被験者に、ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が毎日、１日おきに、又は２日おきに投与される、請求項２６〜４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
式Ｉ：
【化７】
2019514854.tif 000007
［式中：Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシとＯＲ８（ここでＲ８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである）より選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ９は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである］によって表されるＣＤＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とＢＣＬ−２阻害剤又はプロテアソーム阻害剤の治療有効量、及び医薬的に許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
【請求項５２】
式Ｉの化合物又は塩が、式Ｉａ：
【化８】
2019514854.tif 000008
によって表される、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
Ｒ１が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、請求項５１又は５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
Ｒ１が、ハロ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルより独立して選択される１以上の置換基で置換されている、請求項５３に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
Ｒ１が２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項５４に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びＯＲ８より選択され、ここでＲ８は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである、請求項５１〜５５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５７】
Ｒ２及びＲ３がそれぞれヒドロキシである、請求項５６に記載の医薬組成物。
【請求項５８】
Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項５１〜５７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５９】
Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項５８に記載の医薬組成物。
【請求項６０】
Ｒ４が２−ヒドロキシメチルである、請求項５９に記載の医薬組成物。
【請求項６１】
Ｒ９が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである、請求項５１〜６０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６２】
Ｒ９がメチルである、請求項６１に記載の医薬組成物。
【請求項６３】
式Ｉの化合物が、式Ｉｂ：
【化９】
2019514854.tif 000009
によって表されるか又はその医薬的に許容される塩である、請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項６４】
ＢＣＬ−２阻害剤を含み、該ＢＣＬ−２阻害剤が、ナビトクラックス、ベネトクラックス、Ａ−１１５５４６３、Ａ−１３３１８５２、ＡＢＴ−７３７、オバトクラックス、Ｓ４４５６３、ＴＷ−３７、Ａ−１２１０４７７、ＡＴ１０１、ＨＡ１４−１、ＢＡＭ７、サブトクラックス、ＵＭＩ−７７、ガンモギン酸、マリトクラックス、ＭＩＭ１、メチルプレドニゾロン、ｉＭＡＣ２、Ｂａｘ阻害剤のペプチドＶ５、Ｂａｘ阻害剤のペプチドＰ５、Ｂａｘチャネルブロッカー、ＡＲＲＹ５２０トリフルオロアセテート、及びこれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項５１〜６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６５】
ＢＣＬ−２阻害剤が、ナビトクラックスとベネトクラックス、又はそのいずれか一方の医薬的に許容される塩より選択される、請求項６４に記載の医薬組成物。
【請求項６６】
ＢＣＬ−２阻害剤がベネトクラックスである、請求項６５に記載の医薬組成物。
【請求項６７】
プロテアソーム阻害剤を含み、該プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガラート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソミシン、ＭＧ１３２、及びこれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項５１〜６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６８】
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、及びこれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩より選択される、請求項６７に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
[0221]  本発明の好ましい態様を本明細書において示して記載してきたが、当業者には、そのような態様が例示のためにのみ提供されていることが明らかであろう。今や当業者には、本発明より逸脱することなく、数多くの変形、変更、及び代用が思い付くはずである。本発明を実践する場合には、本明細書に記載された本発明の態様に対する様々な代替態様を利用し得ると理解されたい。以下の特許請求項は、本発明の範囲を明確化するものであって、これら特許請求項の範囲内の方法及び構造とそれらの均等物がそれによって網羅されると企図される。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
［態様１］血液癌を治療する方法であって、式Ｉ：
【化１１−１】
2019514854.tif 000010
［式中：Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシとＯＲ８（ここでＲ８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである）より選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ９は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである］によって表されるＣＤＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とＢＣＬ−２阻害剤の治療有効量とを、血液癌を治療することの必要な被験者に投与することを含む、上記方法。
［態様２］式Ｉの化合物又は塩が、式Ｉａ：
【化１１−２】
2019514854.tif 000011
によって表される、態様１に記載の方法。
［態様３］Ｒ１が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、態様１又は２に記載の方法。
［態様４］Ｒ１が、ハロ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルより独立して選択される１以上の置換基で置換されている、態様３に記載の方法。
［態様５］Ｒ１が２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、態様４に記載の方法。
［態様６］Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びＯＲ８より選択され、ここでＲ８は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである、態様１〜５のいずれか１に記載の方法。
［態様７］Ｒ２及びＲ３がそれぞれヒドロキシである、態様６に記載の方法。
［態様８］Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、態様１〜７のいずれか１に記載の方法。
［態様９］Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、態様８に記載の方法。
［態様１０］Ｒ４が２−ヒドロキシメチルである、態様９に記載の方法。
［態様１１］Ｒ９が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである、態様１〜１０のいずれか１に記載の方法。
［態様１２］Ｒ９がメチルである、態様１１に記載の方法。
［態様１３］式Ｉの化合物が、式Ｉｂ：
【化１１−３】
2019514854.tif 000012
によって表されるか又はその医薬的に許容される塩である、態様１に記載の方法。
［態様１４］ＢＣＬ−２阻害剤がＢＨ３−模倣薬である、態様１〜１３のいずれか１に記載の方法。
［態様１５］ＢＣＬ−２阻害剤がＢｃｌ−２タンパク質を特異的に阻害する、態様１〜１３のいずれか１に記載の方法。
［態様１６］ＢＣＬ−２阻害剤が、ナビトクラックス（navitoclax）、ベネトクラックス（venetoclax）、Ａ−１１５５４６３、Ａ−１３３１８５２、ＡＢＴ−７３７、オバトクラックス（obatoclax）、ＴＷ−３７、Ａ−１２１０４７７、ＡＴ１０１、ＨＡ１４−１、ＢＡＭ７、Ｓ４４５６３、サブトクラックス（sabutoclax）、ＵＭＩ−７７、ガンモギン酸（gambogic acid）、マリトクラックス（maritoclax）、ＭＩＭ１、メチルプレドニゾロン、ｉＭＡＣ２、Ｂａｘ阻害剤のペプチドＶ５、Ｂａｘ阻害剤のペプチドＰ５、Ｂａｘチャネルブロッカー、及びＡＲＲＹ５２０トリフルオロアセテートより選択される、態様１〜１３のいずれか１に記載の方法。
［態様１７］ＢＣＬ−２阻害剤が、ナビトクラックスとベネトクラックス、又はそのいずれか一方の医薬的に許容される塩より選択される、態様１６に記載の方法。
［態様１８］血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫より選択される、態様１〜１７のいずれか１に記載の方法。
［態様１９］血液癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である、態様１８に記載の方法。
［態様２０］ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が同時的に投与される、態様１〜１９のいずれか１に記載の方法。
［態様２１］ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が相互に約１２時間以内に連続的に投与される、態様１〜１９のいずれか１に記載の方法。
［態様２２］ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が相互に約５時間以内に連続的に投与される、態様２１に記載の方法。
［態様２３］ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が医薬組成物において共製剤化される、態様１〜１９のいずれか１に記載の方法。
［態様２４］ＣＤＫ阻害剤及びＢＣＬ−２阻害剤が毎日、１日おきに、又は２日おきに投与される、態様１〜２３のいずれか１に記載の方法。
［態様２５］癌を治療する方法であって、式Ｉ：
【化１１−４】
2019514854.tif 000013
［式中：Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシとＯＲ８（ここでＲ８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである）より選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ９は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである］によって表されるＣＤＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とプロテアソーム阻害剤の治療有効量とを、癌を治療することの必要な被験者に投与することを含む、上記方法。
［態様２６］式Ｉの化合物又は塩が、式Ｉａ：
【化１１−５】
2019514854.tif 000014
によって表される、態様２５に記載の方法。
［態様２７］Ｒ１が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、態様２５又は２６に記載の方法。
［態様２８］Ｒ１が、ハロ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルより独立して選択される１以上の置換基で置換されている、態様２７に記載の方法。
［態様２９］Ｒ１が２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、態様２８に記載の方法。
［態様３０］Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びＯＲ８より選択され、ここでＲ８は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである、態様２５〜２９のいずれか１に記載の方法。
［態様３１］Ｒ２及びＲ３がそれぞれヒドロキシである、態様３０に記載の方法。
［態様３２］Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、態様２５〜３１のいずれか１に記載の方法。
［態様３３］Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、態様３２に記載の方法。
［態様３４］Ｒ４が２−ヒドロキシメチルである、態様３３に記載の方法。
［態様３５］Ｒ９が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである、態様２５〜３４のいずれか１に記載の方法。
［態様３６］Ｒ９がメチルである、態様３５に記載の方法。
［態様３７］式Ｉの化合物が、式Ｉｂ：
【化１１−６】
2019514854.tif 000015
によって表されるか又はその医薬的に許容される塩である、態様２５に記載の方法。
［態様３８］プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ（bortezomib）、マリゾミブ（marizomib）、イクサゾミブ（ixazomib）、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガラート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ（carfilzomib）、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソミシン（epoxomicin）、ＭＧ１３２、及びこれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩より選択される、態様２５〜３７のいずれか１に記載の方法。
［態様３９］プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、及びこれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩より選択される、態様３８に記載の方法。
［態様４０］癌が血液癌である、態様２５〜３９のいずれか１に記載の方法。
［態様４１］血液癌が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ球性リンパ腫（ＡＬＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、及び原発性中枢神経系リンパ腫より選択される、態様４０に記載の方法。
［態様４２］血液癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、又は慢性リンパ球性白血病である、態様４１に記載の方法。
［態様４３］癌がトリプルネガティブ乳癌（ＴＮＢＣ）である、態様２５〜３９のいずれか１に記載の方法。
［態様４４］ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が同時的に投与される、態様２５〜４３のいずれか１に記載の方法。
［態様４５］ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が相互に約１２時間以内に連続的に投与される、態様２５〜４３のいずれか１に記載の方法。
［態様４６］ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が相互に約５時間以内に連続的に投与される、態様４５に記載の方法。
［態様４７］ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が医薬組成物において共製剤化される、態様２４〜４３のいずれか１に記載の方法。
［態様４８］ＣＤＫ阻害剤及びプロテアソーム阻害剤が毎日、１日おきに、又は２日おきに投与される、態様２４〜４７のいずれか１に記載の方法。
［態様４９］式Ｉ：
【化１１−７】
2019514854.tif 000016
［式中：Ｒ１は、置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ２とＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシとＯＲ８（ここでＲ８は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである）より選択され；
Ｒ４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり；そして
Ｒ９は、水素又は置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである］によって表されるＣＤＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩の治療有効量とＢＣＬ−２阻害剤又はプロテアソーム阻害剤の治療有効量、及び医薬的に許容される賦形剤を含んでなる、医薬組成物。
［態様５０］式Ｉの化合物又は塩が、式Ｉａ：
【化１１−８】
2019514854.tif 000017
によって表される、態様４９に記載の医薬組成物。
［態様５１］Ｒ１が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４−ハロアルキル、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよい、態様４９又は５０に記載の医薬組成物。
［態様５２］Ｒ１が、ハロ及びＣ１−Ｃ４−ハロアルキルより独立して選択される１以上の置換基で置換されている、態様５１に記載の医薬組成物。
［態様５３］Ｒ１が２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、態様５２に記載の医薬組成物。
［態様５４］Ｒ２及びＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ及びＯＲ８より選択され、ここでＲ８は、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより独立して選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−Ｃ１０−アルキルである、態様４９〜５３のいずれか１に記載の医薬組成物。
［態様５５］Ｒ２及びＲ３がそれぞれヒドロキシである、態様５４に記載の医薬組成物。
［態様５６］Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、態様４９〜５５のいずれか１に記載の医薬組成物。
［態様５７］Ｒ４が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロより選択される１以上の置換基で置換されているＣ１−Ｃ４−アルキルである、態様５６に記載の医薬組成物。
［態様５８］Ｒ４が２−ヒドロキシメチルである、態様５７に記載の医薬組成物。
［態様５９］Ｒ９が、ヒドロキシ、シアノ、ハロ、アミノ、＝Ｏ、＝Ｓ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、及びニトロで置換されていてもよいＣ１−Ｃ４−アルキルである、態様４９〜５３のいずれか１に記載の医薬組成物。
［態様６０］Ｒ９がメチルである、態様５９に記載の医薬組成物。
［態様６１］式Ｉの化合物が、式Ｉｂ：
【化１１−９】
2019514854.tif 000018
によって表されるか又はその医薬的に許容される塩である、態様４９に記載の医薬組成物。
［態様６２］ＢＣＬ−２阻害剤を含み、該ＢＣＬ−２阻害剤が、ナビトクラックス、ベネトクラックス、Ａ−１１５５４６３、Ａ−１３３１８５２、ＡＢＴ−７３７、オバトクラックス、Ｓ４４５６３、ＴＷ−３７、Ａ−１２１０４７７、ＡＴ１０１、ＨＡ１４−１、ＢＡＭ７、サブトクラックス、ＵＭＩ−７７、ガンモギン酸、マリトクラックス、ＭＩＭ１、メチルプレドニゾロン、ｉＭＡＣ２、Ｂａｘ阻害剤のペプチドＶ５、Ｂａｘ阻害剤のペプチドＰ５、Ｂａｘチャネルブロッカー、ＡＲＲＹ５２０トリフルオロアセテート、及びこれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩より選択される、態様４９〜６１のいずれか１に記載の医薬組成物。
［態様６３］ＢＣＬ−２阻害剤が、ナビトクラックスとベネトクラックス、又はそのいずれか一方の医薬的に許容される塩より選択される、態様６２に記載の医薬組成物。
［態様６４］ＢＣＬ−２阻害剤がベネトクラックスである、態様６３に記載の医薬組成物。
［態様６５］プロテアソーム阻害剤を含み、該プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、ジスルフィラム、エピガロカテキン−３−ガラート、サリノスポラミドＡ、カルフィルゾミブ、ＯＮＸ０９１２、ＣＥＰ−１８７７０、ＭＬＮ９７０８、エポキソミシン、ＭＧ１３２、及びこれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩より選択される、態様４９〜６１のいずれか１に記載の医薬組成物。
［態様６６］プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、マリゾミブ、イクサゾミブ、及びこれらのいずれか１つの医薬的に許容される塩より選択される、態様６５に記載の方法。