(57)【要約】本発明は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤である式（Ｉ）：2012510983.tif 000130の化合物並びにそれらの医薬的に許容な塩及び溶媒和物に関する。本発明は、さらに、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに炎症性疾患及び免疫性障害のような、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益な医学的状態の治療又は予防でのこれらの化合物の使用に関する。【選択図】なし
2012510983.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容な塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体若しくはＮ−オキサイド：
【化１】
2012510983.tif 000126
（式中、
Ｅは、５−又は６−員の複素芳香環であり；
Ａは、Ｃ1−3−アルキレンであり（ここで、これらは、任意に、Ｃ1−3−アルキルで置換されていてもよい）；
各Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＳＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ2−4−アルキレン−ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4AＲ4B及び−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6からなる群から独立して選択されるか（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；或いは、２つの隣接する置換基Ｒ1が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５−又は６−員の芳香環又は部分的に不飽和な環を形成し（ここで、これらは、任意に、窒素、硫黄又は酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含んでいてもよく、環は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ1−4−アルキル、ヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ベンゾイル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＳＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、アミジノ及びグアニジノからなる群から独立して選択され（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ3は、水素、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ3−6−シクロアルキルから選択され；
各Ｒ4A及びＲ4Bは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及び−Ｃ1−4−アルキレン−ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択されるか；或いは、独立してＲ4A及びＲ4Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環を形成し（ここで、これらは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ5は、水素及びＣ1−4−アルキルから独立して選択され；
各Ｒ6は、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ3−6−シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ7A及びＲ7Bは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1−4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル及びヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキルからなる群から独立して選択されるか（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；或いは、独立してＲ7A及びＲ7Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環を形成し（ここで、これらは、任意に、窒素、硫黄又は酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8AＲ8B及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ8A及びＲ8Bは、水素及びＣ1−4−アルキルから独立して選択され；
ｍは、１、２、３又は４であり；そして、
ｎは、０、１又は２である）
［但し、前記化合物は、
・４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
・２−（４−エチルフェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（２−ニトロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−プロパノール；
・２−（４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・７−メチル−２−（２−ナフタレニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（４−メチルフェニル）−６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・６−メチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−エタノール；
・６−メチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・エチル  ４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンゾエート；
・２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・６−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−メタノール；
・３−（ジエチルアミノ）−２−メチル−６−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］[１，２，４]トリアジン−７−メタノール；
・６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］[１，２，４]トリアジン−７−メタノール；
・６−（４−ブロモフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−メタノール；
・６−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−メタノール；
・６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−メタノール；
・６−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−メタノール；
・６−［１，１'−ビフェニル］−４−イル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−メタノール；
・６−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フラニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−メタノール；
・６−（４−ブロモフェニル）−２−（２−チエニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−メタノール；及び
・６−（４−ブロモフェニル）−２−シクロヘキシル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−メタノール
からなる群からは選択されない］。
【請求項２】
複素芳香環Ｅが、次のもの：
【化２】
2012510983.tif 000127
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが−ＣＨ2−である請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、ハロゲン、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ1−4−アルコキシから独立して選択される請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ1−4−アルコキシカルボニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7Bから独立して選択される請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
・［２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［７−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（２−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−メチル−２−（２−ナフチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（３−メトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
・［６−メチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ヨードフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（２−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・（２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール；
・１−［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノール；
・［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［７−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［７−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６，８−ジクロロ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・２−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
・メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート；
・メチル  ２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート；
・［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジイル］ジメタノール；
・［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，６−ジイル］ジメタノール；
・［２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・｛２−（４−クロロフェニル）−６−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・［２−（４−クロロフェニル）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・｛２−（４−クロロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・（１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール；
・（３Ｒ）−１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール；
・１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール；
・１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オール；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
・３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・［６−アミノ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］アセトアミド；
・［６−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・｛６−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メタノール；
・［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−アミノ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール；
・［２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール；
・［６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノール；
・［６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール；
・［６−（４−ブロモフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール；
・［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール；
・［２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール；
・メチル  ６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレート；
・［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２，５−ジイル］ジメタノール；
・１−［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］エタノール；
・［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］（シクロプロピル）メタノール；
・２−［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
・６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド；
・［６−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール；
・｛６−（４−クロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝メタノール；及び
・６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−プロピルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
医薬的に許容な希釈剤又は担体と組み合わせて、活性成分として請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬製剤。
【請求項８】
治療での使用のための請求項１〜６のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
炎症、炎症性疾患、免疫性若しくは自己免疫性障害の治療又は予防での使用のための、式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容な塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体若しくはＮ−オキサイド：
【化３】
2012510983.tif 000128
（式中、
Ｅは、５−又は６−員の複素芳香環であり；
Ａは、Ｃ1−3−アルキレンであり（ここで、これらは、任意に、Ｃ1−3−アルキルで置換されていてもよい）；
各Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＳＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ2−4−アルキレン−ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4AＲ4B及び−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6からなる群から独立して選択されるか（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；或いは、２つの隣接する置換基Ｒ1が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５−又は６−員の芳香環又は部分的に不飽和な環を形成し（ここで、これらは、任意に、窒素、硫黄又は酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含んでいてもよく、環は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ1−4−アルキル、ヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ベンゾイル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＳＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、アミジノ及びグアニジノからなる群から独立して選択され（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ3は、水素、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ3−6−シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ4A及びＲ4Bは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及び−Ｃ1−4−アルキレン−ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択されるか；或いは、独立してＲ4A及びＲ4Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環を形成し（ここで、これらは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ5は、水素及びＣ1−4−アルキルから独立して選択され；
各Ｒ6は、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ3−6−シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ7A及びＲ7Bは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1−4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル及びヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキルからなる群から独立して選択されるか（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；或いは、独立してＲ7A及びＲ7Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環を形成し（ここで、これらは、任意に、窒素、硫黄又は酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8AＲ8B及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ8A及びＲ8Bは、水素及びＣ1−4−アルキルから独立して選択され；
ｍは、１、２、３又は４であり；そして、
ｎは、０、１又は２である）。
【請求項１０】
炎症、若しくは炎症性疾患、若しくは免疫性若しくは自己免疫性障害が、（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎及び乾癬性関節炎を含む）関節炎、滑膜炎、脈管炎、（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患及び過敏性腸症候群を含む）腸の炎症に関連する病状、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、（喘息、慢性閉塞性肺疾患及び急性呼吸窮迫症候群を含む）肺の炎症性疾患、（特発性肺線維症、心線維症及び全身性硬化症（強皮症）を含む）線維性疾患、（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬を含む）皮膚の炎症性疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎及び自己免疫性胆管炎を含む）肝の炎症性及び／若しくは自己免疫性の病状、糖尿病（Ｉ又はＩＩ型）及び／又はそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、（脳卒中及び虚血再灌流傷害を含む）虚血性疾患、並びに心筋梗塞及び／又はその合併症である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
炎症性疾患が脈管炎である請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
炎症、炎症性疾患、免疫性若しくは自己免疫性障害の治療又は予防用の医薬の製造での、式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容な塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体若しくはＮ−オキサイドの使用：
【化４】
2012510983.tif 000129
（式中、
Ｅは、５−又は６−員の複素芳香環であり；
Ａは、Ｃ1−3−アルキレンであり（ここで、これらは、任意に、Ｃ1−3−アルキルで置換されていてもよい）；
各Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＳＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ2−4−アルキレン−ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4AＲ4B及び−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6からなる群から独立して選択されるか（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；或いは、２つの隣接する置換基Ｒ1が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５−又は６−員の芳香環又は部分的に不飽和な環を形成し（ここで、これらは、任意に、窒素、硫黄又は酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含んでいてもよく、環は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ1−4−アルキル、ヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ベンゾイル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＳＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、アミジノ及びグアニジノからなる群から独立して選択され（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ3は、水素、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ3−6−シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ4A及びＲ4Bは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及び−Ｃ1−4−アルキレン−ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択されるか；或いは、独立してＲ4A及びＲ4Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環を形成し（ここで、これらは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ5は、水素及びＣ1−4−アルキルから独立して選択され；
各Ｒ6は、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ3−6−シクロアルキルから独立して選択され；
各Ｒ7A及びＲ7Bは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1−4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル及びヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキルからなる群から独立して選択されるか（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；或いは、独立してＲ7A及びＲ7Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環を形成し（ここで、これらは、任意に、窒素、硫黄又は酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8AＲ8B及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
各Ｒ8A及びＲ8Bは、水素及びＣ1−4−アルキルから独立して選択され；
ｍは、１、２、３又は４であり；そして、
ｎは、０、１又は２である）。
【請求項１３】
炎症、若しくは炎症性疾患、若しくは免疫性若しくは自己免疫性障害が、（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎及び乾癬性関節炎を含む）関節炎、滑膜炎、脈管炎、（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患及び過敏性腸症候群を含む）腸の炎症に関連する病状、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、（喘息、慢性閉塞性肺疾患及び急性呼吸窮迫症候群を含む）肺の炎症性疾患、（特発性肺線維症、心線維症及び全身性硬化症（強皮症）を含む）線維性疾患、（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬を含む）皮膚の炎症性疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎及び自己免疫性胆管炎を含む）肝の炎症性及び／若しくは自己免疫性の病状、糖尿病（Ｉ又はＩＩ型）及び／又はそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、（脳卒中及び虚血再灌流傷害を含む）虚血性疾患、並びに心筋梗塞及び／又はその合併症である請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
炎症性疾患が脈管炎である請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＳＳＡＯ活性の阻害剤である式（Ｉ）の新規な縮合イミダゾール化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、並びに炎症性疾患及び免疫性障害のような、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益な医学的状態の治療又は予防でのこれらの化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術
別名、血管接着タンパク質−１（ＶＡＰ−１）又はアミンオキシダーゼ、銅含有３（ＡＯＣ３）として知られるセミカルバジド−感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）は、酵素の銅含有アミンオキシダーゼファミリー（ＥＣ．１．４．３．６）に属する。この酵素ファミリーのメンバーは、セミカルバジドによる阻害に感受性を有し、次の反応：
【化１】
2012510983.tif 000003
による、一級アミンのアルデヒド、過酸化水素及びアンモニアへの酸化的脱アミノ化において第二銅イオン及びタンパク質誘導トパキノン（ＴＰＱ）補酵素を利用する。
【０００３】
ヒトＳＳＡＯに対する公知の基質は、内因性のメチルアミン及びアミノアセトン並びにベンジルアミンのようないくつかの生体異物アミンを含む［Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyusら., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivanら., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315］。
【０００４】
他の銅含有アミンオキシダーゼと同様に、ＤＮＡ−配列分析及び構造決定は、組織結合ヒトＳＳＡＯが単回Ｎ−末端膜貫通領域により原形質膜に固定された、９０〜１００ｋＤａの２つのサブユニットからなるホモ二量体の糖タンパク質であることを提示する［Morrisら., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smithら., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenneら., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobssonら., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61(Pt 11), 1550-1562］。
【０００５】
ＳＳＡＯ活性は、血管及び非血管平滑筋組織、内皮細胞、並びに脂肪組織を含む種々の組織で見出されている［Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yuら., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castilloら., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423;Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkolaら., Am.J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morinら., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216］。更に、ＳＳＡＯタンパク質は、血漿中に見出されており、この可溶型は、組織結合型と同じような性質を有するように思われる［Yuら., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarviら., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557］。循環性のヒト及び齧歯類のＳＳＡＯは、組織結合型が起源であること［Gokturkら., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abellaら., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolenら., Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57］、一方、その他の哺乳類において、血漿／血清ＳＳＡＯは、ＡＯＣ４と呼ばれる別の遺伝子でコード化されていること［Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007,114(6), 757-762］も最近示されている。
【０００６】
この豊富な酵素の正確な生理学的役割は、まだ十分に決定されていないが、ＳＳＡＯ及びその反応生成物が細胞情報伝達及び細胞制御においていくつかの機能を有し得るようである。例えば、最近の発見は、ＳＳＡＯがＧＬＵＴ４−介在グルコース取り込み［Enrique-Taranconら., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morinら., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572］及び脂肪細胞分化［Fontanaら., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercierら., Biochem. J. 2001, 358, 335-342］の両方において役割を果たすことが示唆される。更に、ＳＳＡＯは、白血球に対する接着タンパク質として作用する炎症過程に含まれること［Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251］及び結合組織マトリックスの進展及び維持にも役割を果たし得ること［Langfordら., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Gokturkら., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928］が示されている。更に、ＳＳＡＯと血管新生との間の関連が最近発見されている［Nodaら., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935］。
【０００７】
ヒトでのいくつかの研究は、血漿中のＳＳＡＯ活性が、うっ血性心不全、糖尿病、アルツハイマー病及び炎症のような病状で上昇することが示されている［Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsmaら., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarviら., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsmaら., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszarosら., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yuら., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyusら., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivanら., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandezら., Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187］。酵素活性のこれらの変化の根底にあるメカニズムは明らかでない。内因性のアミンオキシダーゼによって産生する反応性のアルデヒド及び過酸化水素が心血管疾患、糖尿病合併症及びアルツハイマー病の一因となることが示唆されている［Callinghamら., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yuら., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiangら., Neuropathol Appl Neurobiol.2008, 34(2), 194-204］。更に、ＳＳＡＯ酵素活性は、ＳＳＡＯが血管内皮で強力に発現することが示されている炎症の部位での白血球溢出過程に関与する［Salmiら., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251］。従って、ＳＳＡＯ阻害は、糖尿病合併症の予防及び炎症性疾患に治療的価値を有することが示唆されている［Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmiら., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cidら., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562］。
【０００８】
ＳＳＡＯノックアウト動物は、表現型の上では明らかに正常であるが、種々の炎症刺激への応答で引き起こされる炎症応答に顕著な減少を示す［Stolenら., Immunity 2005, 22(1), 105-115］。更に、ヒト疾患の多様な動物モデル（例えば、カラゲニン誘発足炎症、オキサゾール誘発大腸炎、リポポリサッカライド誘発肺炎症、コラーゲン誘発関節炎、エンドトキシン誘発ブドウ膜炎）での野生型動物における、抗体及び／又は小分子の使用によるその機能のアンタゴニズムは、白血球浸潤の減少、疾病表現型の重篤度の減少並びに炎症性サイトカイン及びケモカインのレベルの減少での保護であることを示している［Kirtonら., Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cidら., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonaldら., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Nodaら., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Nodaら., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935］。
【０００９】
この抗炎症保護は、特定の疾患又は疾患モデルに限定されるよりはむしろ、独立の原因メカニズムとして広範な炎症モデルの全てに亘って与えられるようである。このことは、ＳＳＡＯが、炎症応答の制御の重要な節点であり得ることを示唆するであろうし、それ故に、ＳＳＡＯ阻害剤が広範なヒト疾患での効果的な抗炎症薬となり得るように思われる。
【００１０】
大きく構造の異なったＳＳＡＯ阻害剤は以前に開示されている。例えば、ＷＯ  ０２／３８１５３はテトラヒドロイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン誘導体を記載し、ＷＯ  ０３／００６００３は２−インダニルヒドラジン誘導体を記載している。アリルヒドラジン及びヒドロキシアミン（アミノオキシ）化合物がＷＯ  ２００５／０１４５３０に、アリルアミノ化合物がＷＯ  ２００７／１２０５２８に記載されている。
【００１１】
本明細書に記載の発明は、それらを広範なヒトの炎症性疾患及び免疫性障害における予防又は治療剤としての使用に適するようにする、生物学的、薬理学的及び薬物動態学的特性を有する、ＳＳＡＯ阻害剤の新しいクラスとしての新規な縮合イミダゾール誘導体に関する。この治療的能力は、前炎症性の(pro-inflammatory)酵素生成物(アルデヒド、過酸化水素及びアンモニア)のレベルを減少し、その上、免疫細胞の接着能力を減少し、それに応じてそれらの活性及び最終的な余分な溢出も減少する、ＳＳＡＯ酵素作用をブロックするよう設計される。そのような活性が治療的に有益であると期待される疾患は、多発性硬化症、関節炎及び脈管炎のような、免疫細胞が病状の開始、維持又は解消に顕著な役割を果たす全ての疾患を含む。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の開示
式（Ｉ）の新規な縮合イミダゾール化合物がＳＳＡＯ阻害剤であることを驚くべきことに発見した。それ故に、それらは炎症、炎症性疾患、免疫性若しくは自己免疫性障害のような、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益な疾患の治療又は予防に有用である。
【００１３】
最初の観点においては、本発明は、式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容な塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体若しくはＮ−オキサイドに関する：
【化２】
2012510983.tif 000004
【００１４】
（式中、
Ｅは、５−又は６−員の複素芳香環であり；
【００１５】
Ａは、Ｃ1−3−アルキレンであり（ここで、これらは、任意に、Ｃ1−3−アルキルで置換されていてもよい）；
【００１６】
各Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＳＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ2−4−アルキレン−ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4AＲ4B及び−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6からなる群から独立して選択されるか（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；或いは、２つの隣接する置換基Ｒ1が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５−又は６−員の芳香環又は部分的に不飽和な環を形成し（ここで、これらは、任意に、窒素、硫黄又は酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含んでいてもよく、環は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
【００１７】
各Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ1−4−アルキル、ヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ベンゾイル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＳＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、アミジノ及びグアニジノからなる群から独立して選択され（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
【００１８】
各Ｒ3は、水素、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ3−6−シクロアルキルから独立して選択され；
【００１９】
各Ｒ4A及びＲ4Bは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及び−Ｃ1−4−アルキレン−ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択されるか；或いは、独立してＲ4A及びＲ4Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環を形成し（ここで、これらは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
【００２０】
各Ｒ5は、水素及びＣ1−4−アルキルから独立して選択され；
【００２１】
各Ｒ6は、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ3−6−シクロアルキルから独立して選択され；
【００２２】
各Ｒ7A及びＲ7Bは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1−4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル及びヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキルからなる群から独立して選択されるか（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；或いは、独立してＲ7A及びＲ7Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環を形成し（ここで、これらは、任意に、窒素、硫黄又は酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8AＲ8B及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
【００２３】
各Ｒ8A及びＲ8Bは、水素及びＣ1−4−アルキルから独立して選択され；
【００２４】
ｍは、１、２、３又は４であり；そして、
【００２５】
ｎは、０、１又は２である）
【００２６】
［但し、前記化合物は、
・４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンゾニトリル；
・２−（４−エチルフェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（２−ニトロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（３，４−ジメチルフェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
【００２７】
・２−（４−フルオロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）−６−（１−エチルプロピル）−８−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−プロパノール；
・２−（４−メチルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・７−メチル−２−（２−ナフタレニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
【００２８】
・２−（４−メチルフェニル）−６−ニトロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−［１，１’−ビフェニル］−４−イル−７−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・６−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・６−メチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−エタノール；
【００２９】
・６−メチル−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・エチル  ４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］−ベンゾエート；
・２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−６−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
・６−メチル−２−（４−ニトロフェニル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール；
【００３０】
・６−クロロ−２−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−メタノール；
・３−（ジエチルアミノ）−２−メチル−６−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］[１，２，４]トリアジン−７−メタノール；
・６−（４−クロロフェニル）−２，３−ジフェニル−イミダゾ［１，２−ｂ］[１，２，４]トリアジン−７−メタノール；
・６−（４−ブロモフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−メタノール；
・６−（４−クロロフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−メタノール；
【００３１】
・６−（４−クロロフェニル）−２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−メタノール；
・６−（４−メチルフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−メタノール；
・６−［１，１'−ビフェニル］−４−イル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−メタノール；
・６−（４−ブロモフェニル）−２−（２−フラニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−メタノール；
・６−（４−ブロモフェニル）−２−（２−チエニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−メタノール；及び
・６−（４−ブロモフェニル）−２−シクロヘキシル−イミダゾ［２，１−ｂ］−１，３，４−チアジアゾール−５−メタノール
からなる群からは選択されない］。
【００３２】
本発明の好ましい実施態様においては、複素芳香環Ｅは次のもの：
【化３】
2012510983.tif 000005
から選択される。
【００３３】
もう１つの好ましい実施態様においては、Ａはメチレン（−ＣＨ2−）である。
【００３４】
もう１つの好ましい実施態様においては、Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル及び−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3から独立して選択される、１、２又は３の置換基、より好ましくは、１又は２の置換基である（ここで、Ｒ3は水素及びＣ1−4−アルキルから選択される）。より好ましくは、Ｒ1は、ハロゲン、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ1−4−アルコキシから独立して選択される。最も好ましくは、Ｒ1は、ハロゲン、メチル、トリフルオロメチル及びメトキシから独立して選択される。
【００３５】
もう１つの更に好ましい実施態様においては、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B及びＣ3−6−シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ1−4−アルキルから独立して選択される、０、１又は２の置換基、より好ましくは、０又は１の置換基である。
【００３６】
より好ましい実施態様においては、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ1−4−アルコキシカルボニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7Bから独立して選択される。
【００３７】
最も好ましい実施態様においては、Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシメチル、メトキシカルボニル及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7Bから独立して選択される。
【００３８】
Ｒ2が−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7Bのときに、各Ｒ7A及びＲ7Bは、好ましくは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1−4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−4−アルキル及びヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキルから独立して選択される（ここで、いずれの環残基も、任意に、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル及びＣ1−4−アルコキシから選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）。
【００３９】
もう１つの好ましい実施態様においては、各Ｒ7A及びＲ7Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環、好ましくは、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン又はモルホリン環を形成する（ここで、環は、任意に、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及び−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）。
【００４０】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、次のもの：
・［２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［７−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
【００４１】
・［２−（４−ブロモフェニル）−７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（２−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−メチル−２−（２−ナフチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
【００４２】
・［２−（３−メトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル；
・［６−メチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ヨードフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
【００４３】
・［２−（２−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・（２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール；
・１−［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノール；
・［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
【００４４】
・［２−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［７−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
【００４５】
・［７−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
【００４６】
・［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
【００４７】
・［６−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６，８−ジクロロ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
【００４８】
・２−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル；
・メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート；
・メチル  ２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート；
・［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジイル］ジメタノール；
・［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，６−ジイル］ジメタノール；
【００４９】
・［２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−ブロモフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・｛２−（４−クロロフェニル）−６−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
【００５０】
・［２−（４−クロロフェニル）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・｛２−（４−クロロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メタノール；
【００５１】
・２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・（１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メタノール；
【００５２】
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール；
・（３Ｒ）−１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール；
・１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール；
【００５３】
・１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オール；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド；
・３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
【００５４】
・２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド；
・［６−アミノ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］アセトアミド；
【００５５】
・［６−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール；
・［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・｛６−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メタノール；
【００５６】
・［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
【００５７】
・［６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−アミノ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
【００５８】
・［６−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［６−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール；
・［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール；
・［２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール；
・［６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノール；
【００５９】
・［６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール；
・［６−（４−ブロモフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール；
・［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール；
・［２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール；
・メチル  ６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレート；
【００６０】
・［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２，５−ジイル］ジメタノール；
・１−［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］エタノール；
・［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］（シクロプロピル）メタノール；
・２−［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール；
・６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド；
【００６１】
・［６−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール；
・｛６−（４−クロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝メタノール；及び
・６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−プロピルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物である。
【００６２】
もう１つの観点においては、本発明は治療での使用のための式(I)の化合物に関する。前記のように定義された化合物はＳＳＡＯ活性阻害剤として有用である。従って、それらは、ＳＳＡＯ活性の阻害が有益な病状及び疾患の治療又は予防に有用である。より具体的には、それらは、炎症、炎症性疾患、免疫性若しくは自己免疫性障害の治療又は予防に有用である。
【００６３】
特に、式（Ｉ）の化合物は、（関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎及び乾癬性関節炎のような）関節炎、滑膜炎、脈管炎、（クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患及び過敏性腸症候群のような）腸の炎症に関連する病状、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、（喘息、慢性閉塞性肺疾患及び急性呼吸窮迫症候群のような）肺の炎症性疾患、（特発性肺線維症、心線維症及び全身性硬化症（強皮症）を含む）線維性疾患、（接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎及び乾癬のような）皮膚の炎症性疾患、全身性炎症反応症候群、敗血症、（自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎及び自己免疫性胆管炎のような）肝の炎症性及び／若しくは自己免疫性の病状、糖尿病（Ｉ又はＩＩ型）及び／又はそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、（脳卒中及び虚血再灌流傷害のような）虚血性疾患、並びに心筋梗塞及び／又はその合併症の治療又は予防に有用であると考えられる。
【００６４】
本発明の化合物は、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、ヴェグナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症、皮膚白血球破砕性血管炎及び中枢神経系の原発性血管血管炎を含むがそれらに限定されない脈管炎に、特に有用であると考えられる。
【００６５】
従って、本発明は、前記の病状及び疾患の治療又は予防での使用のための、式(Ｉ)の化合物、又はその医薬的に許容な塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体若しくはＮ−オキサイドを含む：
【化４】
2012510983.tif 000006
【００６６】
（式中、
Ｅは、５−又は６−員の複素芳香環であり；
【００６７】
Ａは、Ｃ1−3−アルキレンであり（ここで、これらは、任意に、Ｃ1−3−アルキルで置換されていてもよい）；
【００６８】
各Ｒ1は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ヘテロアリール、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＳＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）−Ｃ2−4−アルキレン−ＮＲ4AＲ4B、−Ｃ（Ｏ）Ｒ3、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＲ4AＲ4B、−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ4AＲ4B及び−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6からなる群から独立して選択されるか（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；或いは、２つの隣接する置換基Ｒ1が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、５−又は６−員の芳香環又は部分的に不飽和な環を形成し（ここで、これらは、任意に、窒素、硫黄又は酸素から選択される１つ又は２つのヘテロ原子を含んでいてもよく、環は、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
【００６９】
各Ｒ2は、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、ヘテロサイクリル、フェニル、ヘテロアリール、Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ1−4−アルキル、ヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキルカルボニル、ヘテロサイクリルカルボニル、ベンゾイル、ヘテロアリールカルボニル、−Ｃ0−4−アルキレン−ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＳＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＯＲ3、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｎ（Ｒ5）Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ7AＲ7B、−Ｃ0−4−アルキレン−Ｓ（Ｏ）2Ｒ6、アミジノ及びグアニジノからなる群から独立して選択され（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
【００７０】
各Ｒ3は、水素、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ3−6−シクロアルキルから独立して選択され；
【００７１】
各Ｒ4A及びＲ4Bは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及び−Ｃ1−4−アルキレン−ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択されるか；或いは、独立してＲ4A及びＲ4Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環を形成し（ここで、これらは、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
【００７２】
各Ｒ5は、水素及びＣ1−4−アルキルから独立して選択され；
【００７３】
各Ｒ6は、Ｃ1−4−アルキル、フルオロ−Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル及びＣ3−6−シクロアルキルから独立して選択され；
【００７４】
各Ｒ7A及びＲ7Bは、水素、Ｃ1−4−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル、フェニル−Ｃ1−4−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ1−4−アルキル、Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル及びヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキルからなる群から独立して選択されるか（ここで、いずれの環残基も、任意に、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；或いは、独立してＲ7A及びＲ7Bは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、４−〜６−員の飽和複素環を形成し（ここで、これらは、任意に、窒素、硫黄又は酸素から選択されるさらなるヘテロ原子を含んでいてもよく、環は、任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ1−4−アルキル、Ｃ1−4−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ8AＲ8B及び−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8AＲ8Bから独立して選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい）；
【００７５】
各Ｒ8A及びＲ8Bは、水素及びＣ1−4−アルキルから独立して選択され；
【００７６】
ｍは、１、２、３又は４であり；そして、
【００７７】
ｎは、０、１又は２である）。
【００７８】
本発明は、前記の病状及び疾患の治療又は予防用の医薬の製造での前記化合物の使用も含む。本発明は、そのような治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、前記で定義された化合物の有効量を投与することを含む、そのような病状及び疾患の治療又は予防の方法もさらに含む。
【００７９】
本明細書で詳細に説明される方法は、対象者が特定の治療を必要としていると認定されるものを含む。そのような治療を必要とする対象者の認定は、対象者又は医療専門家の判断でなされ、それは主観的（例えば、私見）又は客観的（例えば、試験又は診断方法によって測定可能）であり得る。
【００８０】
他の観点において、本明細書の方法は、治療投与に応答する対象者をモニタリングすることを更に含むものを包含する。そのようなモニタリングは、治療プログラムのマーカー又は指標として、対象者の組織、体液、検体、細胞、タンパク質、化学的マーカー、遺伝物質等の定期的なサンプリングを含み得る。他の方法において、対象者は、そのような治療に対する適合性の関連マーカー又は指標に対する評価によってそのような治療を必要とすることを前もって検査されるか又は認定される。
【００８１】
一つの態様において、本発明は、治療の進展をモニタリングする方法を提供する。前記方法は、本明細書に詳細に説明されるそれらの障害又は症状に罹患しているか、かかりやすい対象者における、診断マーカー(マーカー)（例えば、本明細書中の化合物によって調節される本明細書で詳細に説明されるあらゆる標的又は細胞型）のレベルを測定する工程又は診断測定（例えば、スクリーニング、アッセイ）の工程を含み、前記対象者は、それらの疾患又は症状を治療するのに十分な、本明細書の化合物の治療的な量を投与されている。前記方法で測定されたマーカーのレベルは、前記対象者の疾患の状態を立証するために、健常なコントロール又は他の患っている患者のいずれかのマーカーの公知のレベルと比較され得る。好ましい態様において、対象者のマーカーの第２のレベルが、第１のレベルの測定よりも遅い時点で測定され、前記２つのレベルが、疾患の進行又は治療の有効性をモニターするために比較される。ある好ましい態様において、対象者の治療前のマーカーのレベルが、この発明の治療の開始前に測定され、次いでこの治療前のマーカーのレベルが、前記治療の有効性を決定するために、治療が始まった後のマーカーのレベルと比較され得る。
【００８２】
ある方法の態様において、対象者のマーカー又はマーカー活性のレベルは、少なくとも１回は測定される。マーカーレベルの比較、例えば、同じ患者、別の患者又は正常な対象者から前もって又はその後に得られたマーカーレベルの別の測定との比較が、本発明による治療が所望の効果を有しているかどうかを決定するのに役立ち得るし、それにより、必要に応じて用量のレベルの調整を可能にし得る。マーカーレベルの測定は、当該技術分野で公知又は本明細書に記載のいずれかの好適なサンプリング／発現アッセイ法を用いて行われ得る。好ましくは、まず第一に、組織又は体液試料が対象者から取り出される。好適な試料の例は、血液、尿、組織、口又は頬の細胞、及び毛根を含む毛髪試料を含む。他の好適な試料は、当業者に知られているであろう。試料中のタンパク質レベル及び／又はｍＲＮＡレベル（例えば、マーカーレベル）の測定は、それらに限定されないが、酵素免疫測定法、ＥＬＩＳＡ、放射性同位元素標識法／アッセイ法、ブロティング／化学発光法、リアルタイムＰＣＲ等を含む、当該技術分野で公知のいずれかの好適な方法を用いて行うことができる。
【００８３】
定義
以下の定義は、その他の記載又は示唆がなければ、本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して適用される。
【００８４】
「Ｃ1−4−アルキル」の用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を意味する。Ｃ1−4−アルキルの範囲の部分としては、Ｃ1−3−アルキル、Ｃ1−2−アルキル、Ｃ2−4−アルキル、Ｃ2−3−アルキル及びＣ3−4−アルキルのようなそれらの全てのサブグループが意図される。前記Ｃ1−4−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔ−ブチルを含む。
【００８５】
「フルオロ−Ｃ1−4−アルキル」の用語は、１以上のフッ素原子で置換された直鎖状又は分枝鎖状のＣ1−4−アルキル基を意味する。前記フルオロ−Ｃ1−4−アルキルの例は、フルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル及び２，２，２−トリフルオロエチルを含む。
【００８６】
「ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキル」の用語は、１以上の水素原子がＯＨで置き換えられた、直鎖状又は分枝鎖状のＣ1−4−アルキル基を意味する。前記ヒドロキシ−Ｃ1−4−アルキルの例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル及び２，３−ジヒドロプロピルを含む。
【００８７】
「Ｃ1−4−アルコキシ」の用語は、酸素原子を介して分子の残基に結合する直鎖状又は分枝鎖状のＣ1−4−アルキル基を意味する。Ｃ1−4−アルコキシの範囲の部分としては、Ｃ1−3−アルコキシ、Ｃ1−2−アルコキシ、Ｃ2−4−アルコキシ、Ｃ2−3−アルコキシ及びＣ3−4−アルコキシのようなそれらの全てのサブグループが意図される。前記Ｃ1−4−アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びtｅｒｔ−ブトキシを含む。
【００８８】
「Ｃ1−4−アルコキシ−Ｃ1−4−アルキル」の用語は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のＣ1−4−アルキル基に結合する、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のＣ1−4−アルコキシ基を意味する。前記Ｃ1−4−アルコキシ−Ｃ1−4−アルキルの例は、メトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ−ブトキシエチル及びｔ−ブトキシエチルを含む。
【００８９】
「Ｃ0−4−アルキレン」の用語は、結合（即ち、Ｃ0−アルキレン）又は１〜４個の炭素原子を有する、直鎖状又は分枝状の２価の飽和炭化水素鎖（即ち、Ｃ1−4−アルキレン）を意味する。Ｃ1−4−アルキレン鎖は鎖内の１つの炭素を介して、又は鎖内のいずれかの２つの炭素を介して分子の残基及び置換基に結合していてもよい。Ｃ1−4−アルキレン基の例は、メチレン［−ＣＨ2−］、１，１−エチレン［−ＣＨ（ＣＨ3）−］、１，２−プロピレン［−ＣＨ2−ＣＨ（ＣＨ3）−］及び１，３−プロピレン［−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−］を含む。「Ｃ0−4−アルキレン」基に言及するときには、Ｃ0−3−アルキレン、Ｃ0−2−アルキレン、Ｃ0−1−アルキレン、Ｃ1−4−アルキレン、Ｃ1−3−アルキレン、Ｃ1−2−アルキレン、Ｃ2−4−アルキレン、Ｃ2−3−アルキレン及びＣ3−4−アルキレンのようなそれらの全てのサブグループが意図される。
【００９０】
「Ｃ3−6−シクロアルキル」の用語は、３〜６個の炭素原子を有する飽和単環式炭化水素環を意味する。前記Ｃ3−6−シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシルを含む。「Ｃ3−6−シクロアルキル」の範囲の部分としては、Ｃ3−5−シクロアルキル、Ｃ3−4−シクロアルキル、Ｃ4−6−シクロアルキル、Ｃ4−5−シクロアルキル及びＣ5−6−シクロアルキルのようなそれらの全てのサブグループが意図される。
【００９１】
「ヘテロサイクリル」及び「複素環」の用語は、窒素、硫黄又は酸素のような少なくとも１つのヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である、４〜６個の環原子を有する飽和又は部分的に不飽和の単環式の環を意味する。前記複素環の例は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル及び５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，３−オキサジン−２−イルを含む。存在するとき、硫黄原子は酸化型（oxidized form）（即ち、Ｓ＝Ｏ又はＯ＝Ｓ＝Ｏ）であってもよい。酸化型の硫黄を含む例示されるヘテロサイクリル基は、１，１−ジオキシド−チオモルホリニル及び１，１−ジオキシド−イソチアゾリジニルである。
【００９２】
「ヘテロアリール」及び「ヘテロ芳香族環」の用語は、１以上の環原子が窒素、硫黄又は酸素のような炭素以外である、５〜６個の環原子を含む単環式のヘテロ芳香族環を意味する。ヘテロアリールの部分は、炭素又は窒素原子を介して分子の残基に結合することができる。ヘテロアリール基の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル及びチアジアゾリルを含む。
【００９３】
「フェニル−Ｃ1−4−アルキル」の用語は、直鎖状又は分枝状のＣ1−4−アルキル基に直接結合するフェニル基を意味する。前記フェニル−Ｃ1−4−アルキルの例は、フェニルメチル（即ち、ベンジル）、１−フェニルエチル及び２−フェニルプロピルを含む。
【００９４】
「ヘテロアリール−Ｃ1−4−アルキル」の用語は、環の炭素又は窒素原子を介して直鎖状又は分枝鎖状のＣ1−4−アルキル基に直接結合するヘテロアリール環を意味する。そのような基の例は、ピリジニルメチル、ピラジニルメチル、チアゾリルメチル及びイソキサゾリルメチルを含む。
【００９５】
「Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル」の用語は、直鎖状又は分枝鎖状のＣ1−4−アルキル基に直接結合するＣ3−6−シクロアルキル基を意味する。Ｃ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル基の例は、シクロペンチルメチル及びシクロヘキシルエチルを含む。
【００９６】
「Ｃ3−6−シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ1−4−アルキル」の用語は、Ｃ1−4−アルキル部分がヒドロキシ基で付加的に置換されている、前記で定義したようなＣ3−6−シクロアルキル−Ｃ1−4−アルキル基を意味する。そのような基の例は、シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル及び２−シクロペンチル−１−ヒドロキシエチルを含む。
【００９７】
「ヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキル」の用語は、環の炭素又は窒素原子を介して直鎖状又は分枝鎖状のＣ1−4−アルキル基に直接結合する前記で定義したような複素環を意味する。ヘテロサイクリル−Ｃ1−4−アルキル基の例は、オキセタニルメチル、テトラヒドロフラニルメチル及びピロリジニルメチルを含む。
【００９８】
「ヘテロアリールカルボニル」の用語は、環の炭素又は窒素原子を介してカルボニル基に直接結合するヘテロアリール環を意味する。そのような基の例は、ピリジニルカルボニル、ピリダジニルカルボニル及びチエニルカルボニルを含む。
【００９９】
「Ｃ3−6−シクロアルキルカルボニル」の用語は、カルボニル基に直接結合するＣ3−6−シクロアルキル基を意味する。Ｃ3−6−シクロアルキルカルボニル基の例は、シクロブチルカルボニル及びシクロペンチルカルボニルを含む。
【０１００】
「ヘテロサイクリルカルボニル」の用語は、環の炭素又は窒素原子を介してカルボニル基に結合する前記で定義したような複素環を意味する。例示されるヘテロサイクリルカルボニル基は、モルホリン−４−イルカルボニル及びピペラジン−１−イルカルボニルを含む。
【０１０１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
「ニトロ」は、−ＮＯ2基を意味する。
「シアノ」は、−ＣＮ基を意味する。
「アミジノ」は、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2基を意味する。
「グアニジノ」は、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2基を意味する。
【０１０２】
「任意」又は「任意に」は、その後に記載されている事象又は事情が必ずしも起こる必要がないこと、並びに記載は事象又は事情が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。
【０１０３】
「医薬的に許容な」は、一般的に安全、無毒性でかつ生物学的でもその他の点でも好ましくなくはない医薬組成物を製造するのに有用であることを意味し、動物の用途並びにヒトの医薬用途で有用であることを含む。
【０１０４】
本明細書で用いられる「治療」は、名前が付けられている疾患若しくは病状の予防、又は予防が確立された時点での前記疾患の改善若しくは除去を含む。
【０１０５】
「有効量」は、治療される対象者に治療効果をもたらす化合物の量を意味する。前記治療効果は、客観的（即ち、ある試験又はマーカーによって測定できる）であってよく、或いは主観的（即ち、対象者が効果の兆候を得るか又は効果を感じる）であってもよい。
【０１０６】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下又は加溶媒分解によって、本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象者に投与されたとき、不活性であり得るが、インビボで本発明の活性な化合物に変換される。典型的に、プロドラッグは、例えば、血液中での加水分解により、インビボですぐに変換されて本発明の親化合物を生じる。通常、プロドラッグ化合物は、哺乳類生体中の溶解性、組織適合性又は遅延放出の有利性を提示する(Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), pp. 498-549参照)。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が常用の操作又はインビボのいずれかで本発明の親化合物に開裂されるような方法で、本発明の化合物中に存在するヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基のような官能基を修飾することによって製造され得る。プロドラッグの例は、限定されないが、ヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメート及びスクシネート誘導体又はアミノ官能基のフェニルカルバメート誘導体を含む。
【０１０７】
本明細書及び添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式又は化学名は、それらの全ての塩、水和物、溶媒和物、Ｎ−オキサイド及びプロドラッグ形も包含する。更に、所定の化学式又は化学名は、それらの全ての互変異性形及び立体異性形を包含する。立体異性体は、エナンチオマー及びジアステレオマーを含む。エナンチオマーは、それらの純粋な形態で、又は２つのエナンチオマーのラセミ(等しい)若しくは等しくない混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、それらの純粋な形態で、又はそれらの混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、それらの純粋なシス若しくはトランスの形態で又はそれらの混合物として存在することができる、幾何異性体も含む。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物は、それ自身又は必要に応じてそれらの薬理学的に許容な塩（酸又は塩基付加塩）として用いられ得る。以下に記載の薬理学的に許容な付加塩は、化合物が形成することができる、治療的に活性な無毒性の酸及び塩基の付加塩形態を含むことを意味する。塩基性を有する化合物は、塩基の形態を適当な酸で処理することによって、それらの医薬的に許容な酸付加塩に変換され得る。例示される酸は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸のような無機酸；ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルピン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモン酸（pamoic acid）、安息香酸、アスコルビン酸等のような有機酸を含む。例示される塩基付加塩の形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ベンザチンのような医薬的に許容なアミンとの塩、並びに例えば、アルギニン及びリジンのようなアミノ酸との塩である。本明細書で用いられる付加塩の用語は、化合物及びそれらの塩が、例えば、水和物、アルコラート等を形成することできる溶媒和物も含む。
【０１０９】
組成物
臨床使用に対して、本発明の化合物は種々の様式の投与用の医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物は、生理学的に許容な担体、賦形剤又は希釈剤と共に投与され得ることが理解されるであろう。本発明の医薬組成物は、あらゆる好適な経路により、好ましくは、経口、直腸、鼻腔、局所（口腔及び舌下を含む）、舌下、経皮、鞘内、経粘膜又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）の投与により投与され得る。
【０１１０】
都合よくは、他の製剤は、例えば、錠剤及び徐放性カプセルのような単位投薬形態並びにリポソームで提示され、製剤の技術分野でよく知られたいずれかの方法で製造され得る。通常、医薬製剤は、活性物質又はその医薬的に許容な塩を慣用の医薬的に許容な担体、希釈剤又は賦形剤と混合することによって製造される。賦形剤の例は、水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、微晶質セルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状二酸化ケイ素等である。そのような製剤は、他の薬理学的に活性な作用剤、及び安定化剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤、緩衝剤等のような慣用の添加剤も含み得る。通常、活性化合物の量は、製剤の０．１〜９５重量％の間、好ましくは非経口使用の製剤において０．２〜２０重量％の間、より好ましくは経口投与用製剤において１〜５０重量％の間である。
【０１１１】
製剤は、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティング等のような公知の方法によって更に調製され得る。製剤は、慣用の方法により、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤又は注射剤の投薬形態に調製され得る。液剤は、水又は他の適当な媒体中に活性物質を溶解又は懸濁させることによって調製され得る。錠剤及び顆粒剤は慣用の方法でコーティングされてもよい。治療的に効果的な血漿濃度を長時間維持するために、本発明の化合物は徐放性製剤に組み込まれ得る。
【０１１２】
特定の化合物の用量レベル及び投薬回数は、用いられる特定の化合物の効力、その化合物の代謝安定性及び作用の長さ、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の様式及び時間、排泄速度、薬の組合せ、治療される病状の重篤度、並びに患者が受ける治療を含む種々の因子に依存して変化するであろう。１日の投薬量は、例えば、体重１キロ当り約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲であり得、例えば、それぞれ約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇの用量で単回又は多回で投与され得る。通常、そのような投薬量は経口投与で与えられるが、非経口投与も選択され得る。
【０１１３】
本発明の化合物の製造
前記式（Ｉ）の化合物は、慣用の方法によるか又はそれと同様にして製造され得る。本発明の実施例に従った中間体及び化合物の製造は、詳しくは次のスキーム１に示される。このスキーム内の構造の可変部の定義は、本明細書に示される式中の対応する位置のものに相当する。
【０１１４】
スキーム１．式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的な合成経路
【化５】
2012510983.tif 000007
【０１１５】
ここで、Ｅ、ｍ及びｎは式（Ｉ）で定義したとおりであり；
Ｘはハロゲン（例えば、ブロモ）であり；そして、
Ｒ1*及びＲ2*は、それぞれ、式（Ｉ）で定義したようなＲ1及びＲ2であるか、或いは１以上の工程において、基Ｒ1又はＲ2に変換される基に相当する。
【０１１６】
式（Ｉ）の化合物（ここで、Ａはメチレンである）は、２、３の簡単な工程のみで容易に得られる。製造での鍵となる工程は縮合イミダゾール骨格（fused imidazole scaffold）の製造である。従って、好適に置換した式（ＩＩ）の２−ハロ−１−フェニルエタノン誘導体と、好適に置換した式（ＩＩＩ）のヘテロアリール−アミン誘導体との縮合は式（ＩＶ）の中間体化合物をもたらす。
【０１１７】
それに続くこの中間体のホルムアルデヒドでの処理は、Ｒ1*及びＲ2*の性質に依存しつつ、式（Ｉ）又は（Ｉ*）の化合物をもたらす。１以上の追加の操作が式（Ｉ*）の化合物を所望の式（Ｉ）の化合物に変換するのに必要な場合がある。
【０１１８】
任意に、式（Ｉ）の化合物を、１以上の合成工程において、別の式（Ｉ）の化合物に変換することもできる。例えば、Ｒ2が−ＮＨ2基を意味する場合、対応するアミド誘導体は１級アミノ基のアシル化によって簡単に得ることができる。
【０１１９】
個々の反応工程に対する適当な反応条件は当業者に知られている。本発明の実施例についての特定の反応条件は実験の部にも記載されている。式（Ｉ）の化合物を製造するのに必要な出発物質は商業的に入手可能であるか、或いは当該技術分野で知られた方法で製造され得るかのいずれかである。
【０１２０】
以下の実験の部に記載の方法が行われ、遊離塩基の形態又は酸付加塩の形態で本発明の化合物が得られ得る。医薬的に許容な酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための慣用の手順に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基を溶解し、その溶液を酸で処理することによって得られ得る。付加塩形成の酸の例は前記している。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、１以上のキラル炭素原子を有し得る、それ故にそれらは、例えば、純粋なエナンチオマーとして、又はエナンチオマーの混合物（ラセミ体）若しくはジアステレオマーを含む混合物として、光学異性体の形態で得られ得る。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分離は当該技術分野でよく知られており、例えば、光学的に活性な(キラル)酸との塩の分別結晶化又はキラルカラムでのクロマトグラフ分離により達成され得る。
【０１２２】
本明細書に示される合成経路で用いられる化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒、並びに保護基及び脱保護基剤を含み得る。保護基の例は、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジル及びトリチル(トリフェニルメチル)である。前記の方法は化合物の合成を最終的に可能にするために、本明細書に具体的に記載された段階の前又は後のいずれかに、適当な保護基を追加又は除去するための段階を追加的に含むこともできる。更に、所望の化合物を得るために、種々の合成段階が代替順又は順番に行われ得る。適用される化合物を合成するのに有用である、合成の化学変換及び保護基手法(保護及び脱保護)は、当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser´s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、並びにそれらのその後の版に記載されているものを含む。
【０１２３】
次の略語が用いられている：
ａｑ．          水性
ｃｏｎｃ．      濃縮された
ＣＨ2Ｃｌ2      ジクロロメタン
ＤＭＦ          Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ        ジメチルスルホキサイド
【０１２４】
ＥＳＩ          エレクトロスプレーイオン化
ｈ              時間
ＨＢＴＵ        Ｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ        高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ        高分解能質量分析（精密ＭＳ）
【０１２５】
ｍｉｎ          分
ＭＳ            質量分析
ＮＨ4ＯＡｃ     酢酸アンモニウム
ｒｔ            室温
ｓａｔ          飽和した
【０１２６】
ＴＢＴＵ        Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＦＡ          トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ          テトラヒドロフラン
ＵＶ            蛍光
【０１２７】
本明細書の可変部のあらゆる定義における化学基のリストの記述は、リスト化された基のいずれかの単独の基又は組合せとして、その可変部の定義を含む。本明細書の実施態様の記述はいずれかの単独の実施態様として、又はいずれかの他の実施態様若しくはその一部と組合せた実施態様を含む。
【０１２８】
本発明は、今、以下の非限定の実施例によって更に説明される。以下の具体的な実施例は、単なる説明であって、いかなる点でも決して本発明の開示の残りを限定しないと解釈されるべきである。さらなる労作なしに、本明細書の記載に基づいて、当業者は、本発明の最大限の範囲まで本発明を利用することができると確信する。本明細書で引用される全ての参考文献及び出版物は、それらをそっくりそのまま参照として本明細書に組み込まれている。
【実施例】
【０１２９】
実施例及び中間体化合物
実験方法
マイクロ波の反応をアルミニウムのキャップとセプタムとを備えた工程瓶（process vial）用いて、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ／Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波反応器で行った。分取（preparative）フラッシュクロマトグラフィをメルクシリカゲル６０（２３０〜４００メッシュ）で行った。分取ＨＰＬＣを実施例で示した実験の詳細に従って、ＵＶ検出器を備えたＧｉｌｓｏｎシステムで行った。
【０１３０】
最も純粋なフラクションを集め、濃縮し、真空下で乾燥させた。全ての目的化合物を、許容可能な純度であることを確認するのに、分析用のＨＰＬＣ／ＭＳで分析した。分析をエレクトロスプレイ・インターフェイス（electrospray interface）を備えた、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００／１２００シリーズの液体クロマトグラフ／質量分析検出器（ＭＳＤ）（シングル四重極（Single Quadrupole））（１９４６Ａ／１９４６Ｃ／１９５６Ｃ／６１１０）で行った。
【０１３１】
精密重量（ＨＲＭＳ）をＡｇｉｌｅｎｔ  １１００システムに接続したＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ−ＴＯＦを用いて測定した。分析の間、校正を２つの重量で確認し、必要なときに自動的に校正した。スペクトルを正のエレクトロスプレイモード（positive electrospray mode）で得た。
【０１３２】
得られた重量の範囲はｍ／ｚ  １００〜１１００であった。重量ピークの検出プロフィルを用いた。製造した化合物をＡＣＤネーム６．０、７．０又は１０．０を用いて命名した。加えて、商品名又は慣用名を多くの市販の出発原料及び試薬について用いた。
【０１３３】
実施例１
［２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化６】
2012510983.tif 000008
【０１３４】
２−アミノ−ピリジン（１４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で一夜攪拌した。次いで反応混合物を６５℃で４時間温めた。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を加え、固体を遠心分離で集めた。この中間体に、酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）で抽出した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ14Ｎ2Ｏ  ２３８．１１０６（計算）、２３８．１１１４（実測）。
【０１３５】
実施例２
［２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化７】
2012510983.tif 000009
【０１３６】
２−アミノピリジン（７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェナシルクロリド（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで（over the weekend）攪拌した。次いで混合物を７０℃で一夜加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６３、２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３７】
この中間体に酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．４１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。有機溶液の一部（〜０．５−１ｍＬ）を取り出し、濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１４．３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ  ２９２．０１７０（計算）、２９２．０１８１（実測）。
【０１３８】
実施例３
［２−（４−ブロモフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化８】
2012510983.tif 000010
【０１３９】
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．３９ｇ、５ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液を３−メチルピリジン−２−アミン（０．５１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）で、室温で週末を挟んで処理した。ＨＢｒの酢酸（０．６ｍＬ）溶液を加え、結晶を濾過し、冷エタノールで洗浄し、淡黄色の固体を得た。固体をエタノール（１０ｍＬ）中で１時間攪拌した。固形物を濾過で集め、エタノール（３ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体化合物２−（４−ブロモフェニル）−８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロブロミド（１．２５ｇ）を淡黄色の固体として得た。
【０１４０】
中間体（０．３７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．６６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．４１ｇ、５ｍｍｏｌ）で酢酸（４ｍＬ）中、５０℃で３時間処理した。１Ｍ  ＮａＯＨ（８０ｍＬ）を徐々に加え、結晶を濾過で集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物（２８１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13ＢｒＮ2Ｏ  ３１６．０２１１（計算）、３１６．０２２４（実測）。
【０１４１】
実施例４
［７−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化９】
2012510983.tif 000011
【０１４２】
２−アミノ−４−メチルピリジン（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−メチルアセトフェノン（２１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で一夜攪拌した。次いで反応混合物を６５℃で４時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体７−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。
【０１４３】
酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を中間体に加えた。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ  ２５２．１２６３（計算）、２５２．１２７２（実測）。
【０１４４】
実施例５
［２−（４−ブロモフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１０】
2012510983.tif 000012
【０１４５】
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（２０８ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び４−メチルピリジン−２−アミン（８５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（１ｍＬ）中、室温で一夜処理した。追加の４−メチルピリジン−２−アミン（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。６時間後、ＨＢｒの酢酸溶液（０．１ｍＬ、３７％）を攪拌しながら加えた。次いで混合物をフリーザー内に一夜置いた。結晶を濾過で集め、少量の冷アセトンで洗浄し、中間体化合物２−（４−ブロモフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロブロミド（１７１ｍｇ）を類白色の固体として得た。
【０１４６】
中間体（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１６６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で酢酸（１ｍＬ）中、室温で４日間処理した。１Ｍ  ＮａＯＨ（〜１０ｍＬ）を攪拌しながら加えた。結晶を濾過で集め、メタノールで再結晶させ、標記化合物（６９ｍｇ）を類白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13ＢｒＮ2Ｏ  ３１６．０２１１（計算）、３１６．０２１９（実測）。
【０１４７】
実施例６
［２−（４−ブロモフェニル）−７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１１】
2012510983.tif 000013
【０１４８】
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び４−エチルピリジン−２−アミン（０．２６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中、室温で一夜攪拌した。沈殿物を濾過で集め、エタノールで洗浄した。物質をエタノール／酢酸エチルで再結晶させ、中間体化合物２−（４−ブロモフェニル）−７−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロブロミド（１０５ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１４９】
この中間体（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．１０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）で酢酸（１ｍＬ）中、５０℃で４時間処理した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に加え、攪拌しながら一夜放置した。沈殿物を濾過で集め、濾液が中性となるまで水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物（５７ｍｇ）を類白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ15ＢｒＮ2Ｏ  ３３０．０３６８（計算）、３３０．０３８４（実測）。
【０１５０】
実施例７
［２−（２−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１２】
2012510983.tif 000014
【０１５１】
２−アミノ−４−メチルピリジン（８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン（１１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体２−（２−クロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４３、２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５２】
この中間体に酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．４１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。有機溶液の一部（〜０．５−１ｍＬ）を取り出し、濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ  ２７２．０７１６（計算）、２７２．０７２６（実測）。
【０１５３】
実施例８
［２−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１３】
2012510983.tif 000015
【０１５４】
２−アミノ−４−メチルピリジン（８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェナシルクロリド（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２日間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（２，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７７、２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
中間体に酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．４１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。有機溶液の一部（〜０．５−１ｍＬ）を取り出し、濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（９．９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏ  ３０６．０３２７（計算）、３０６．０３３７（実測）。
【０１５６】
実施例９
［２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１４】
2012510983.tif 000016
【０１５７】
２−アミノ−４−メチルピリジン（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３’，４’−ジクロロアセトフェノン（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で一夜攪拌した。次いで反応混合物を６５℃で４時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（３，４−ジクロロフェニル）−７−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。
【０１５８】
この中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏ  ３０６．０３２７（計算）、３０６．０３３９（実測）。
【０１５９】
実施例１０
［６−メチル−２−（２−ナフチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１５】
2012510983.tif 000017
【０１６０】
２−アミノ−５−メチルピリジン（８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２’−アセトナフトン（１２５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物６−メチル−２−（２−ナフチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
中間体に酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．４１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。有機溶液の一部（〜０．５−１ｍＬ）を取り出し、濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（０．１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ19Ｈ16Ｎ2Ｏ  ２８８．１２６３（計算）、２８８．１２７５（実測）。
【０１６２】
実施例１１
［２−（３−メトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１６】
2012510983.tif 000018
【０１６３】
２−アミノ−５−メチルピリジン（８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（１１５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（３−メトキシフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６４】
中間体に、酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．４１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。有機溶液の一部（〜０．５−１ｍＬ）を取り出し、濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１６．１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ2  ２６８．１２１２（計算）、２６８．１２２１（実測）。
【０１６５】
実施例１２
４−［３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンゾニトリル
【化１７】
2012510983.tif 000019
【０１６６】
２−アミノ−５−メチルピリジン（３２４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び４−（２−ブロモアセチル）ベンゾニトリル（４４８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２．５ｍＬ）中で混合し、７０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過で集め、冷エタノール（２×２ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を真空下で乾燥させ、中間体４−（６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル）ベンゾニトリルヒドロブロミド（２８７ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０１６７】
中間体（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）に、酢酸ナトリウム（３２６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．７８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に攪拌しながら加えた。混合物を１時間、室温で攪拌した。沈殿物を濾過で集め、水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、粗化合物（２００ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。物質の少量（１０ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１．７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ13Ｎ3Ｏ  ２６３．１０５９（計算）、２６３．１０６６（実測）。
【０１６８】
実施例１３
［６−メチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１８】
2012510983.tif 000020
【０１６９】
酢酸ナトリウム（２０４ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．４８ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）、酢酸（１ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）を６−メチル−２−（３−ニトロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１２６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）に加え、混合物を５０℃で１．５時間加熱した。冷却後、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）にメタノール（１０ｍＬ）の存在下で分配した。有機相を集め、水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。最後に、残渣を真空下で乾燥させ、標記化合物（１１４ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13Ｎ3Ｏ3  ２８３．０９５７（計算）、２８３．０９６５（実測）。
【０１７０】
実施例１４
［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化１９】
2012510983.tif 000021
【０１７１】
２−アミノ−５−メチルピリジン（８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェナシルブロミド（１１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体生成物２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４３、２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
中間体に酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．４１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。有機溶液の一部（〜０．５−１ｍＬ）を取り出し、濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（９．２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ  ２７２．０７１６（計算）、２７２．０７３０（実測）。
【０１７３】
実施例１５
［２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化２０】
2012510983.tif 000022
【０１７４】
２−アミノ−５−メチルピリジン（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で一夜攪拌した。次いで反応混合物を６５℃で４時間温めた。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（４−フルオロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。
【０１７５】
中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）で抽出した。有機相を集め、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13ＦＮ2Ｏ  ２５６．１０１２（計算）、２５６．１０２０（実測）。
【０１７６】
実施例１６
［２−（４−ヨードフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化２１】
2012510983.tif 000023
【０１７７】
２−アミノ−５−メチルピリジン（１６２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４−ヨードフェナシルブロミド（３２５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）中で混合し、７０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物を冷却し、沈殿物を濾過で集め、冷エタノール（２×２ｍＬ）で洗浄した。沈殿物を２Ｍ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（６ｍＬ）に分配した。有機相を集め、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、中間体化合物２−（４−ヨードフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（２１９ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１７８】
中間体（２００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム（２４５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．５８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、酢酸（１．５ｍＬ）及びアセトニトリル（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間加熱した。冷却後、混合物を２Ｍ  ＮａＯＨ（２０ｍＬ）とＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に分配した。有機相を集め、水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、白色の固体（２０８ｍｇ）を得た。物質の少量（１４ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１０．４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13ＩＮ2Ｏ  ３６４．００７３（計算）、３６４．００８４（実測）。
【０１７９】
実施例１７
［２−（２−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化２２】
2012510983.tif 000024
【０１８０】
２−アミノ−５−メチルピリジン（８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２−クロロフェニル）エタン−１−オン（１１７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（２−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４３、２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
中間体に酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．４１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。有機溶液の一部（〜０．５−１ｍＬ）を取り出し、濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６．９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ  ２７２．０７１６（計算）、２７２．０７２６（実測）。
【０１８２】
実施例１８
（２−｛４−［（２−アミノエチル）アミノ］フェニル｝−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）メタノール
【化２３】
2012510983.tif 000025
【０１８３】
［２−（４−ヨードフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（実施例１６；１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及びエチレンジアミン（１７４μＬ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１．８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ17Ｈ20Ｎ4Ｏ  ２９６．１６３７（計算）、２９６．１６４４（実測）。
【０１８４】
実施例１９
１−［２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］エタノール
【化２４】
2012510983.tif 000026
【０１８５】
２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ；実施例１４参照、中間体生成物）をＤＭＦ（１ｍＬ）中で懸濁させ、ＰＯＣｌ3（９２μＬ、０．９９ｍｍｏｌ）を窒素下で加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌し、次いで１００℃で２０分間加熱した。０．５Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（５ｍＬ）を反応混合物に滴下した。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（５ｍＬ）で洗浄した。次いで物質をＣＨ2Ｃｌ2と水に分配した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮し、残渣を真空下で乾燥させ、中間体２−（４−クロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（９８ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０１８６】
中間体（１４ｍｇ、４６μｍｏｌ）にメチルマグネシウムブロミド（ジエチルエーテル中３Ｍ、０．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（２ｍＬ）を加えて急冷し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ  ２８６．０８７３（計算）、２８６．０８８６（実測）。
【０１８７】
実施例２０
［２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化２５】
2012510983.tif 000027
【０１８８】
２−アミノ−５−メチルピリジン（８１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェナシルクロリド（１１２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２日間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（３ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（３．５ｍＬ）で洗浄し、中間体２−（２，４−ジクロロフェニル）−６−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７７、２７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
中間体に酢酸ナトリウム（２０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．４１ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで４Ｍ  ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。有機溶液の一部（〜０．５−１ｍＬ）を取り出し、濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１０．９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏ  ３０６．０３２７（計算）、３０６．０３４０（実測）。
【０１９０】
実施例２１
［２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化２６】
2012510983.tif 000028
【０１９１】
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体生成物２−（３−メトキシフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍL）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏ2  ３２２．０９２９（計算）、３２２．０９３１（実測）。
【０１９３】
実施例２２
［２−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化２７】
2012510983.tif 000029
【０１９４】
２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で４時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体生成物２−（４−クロロフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９７、２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ10ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ  ３２６．０４３４（計算）、３２６．０４４６（実測）。
【０１９６】
実施例２３
［２−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化２８】
2012510983.tif 000030
【０１９７】
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−アミン（０．３４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中、６０℃で一夜攪拌した。形成した沈殿物を濾過で集め、エタノールで洗浄し、中間体２−（４−ブロモフェニル）−６−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロブロミド（５６２ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０１９８】
中間体（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で酢酸（２ｍＬ）中、５０℃で４時間処理した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に加え、攪拌しながら一夜放置した。沈殿物を濾過で集め、濾液が中性になるまで水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物（１６３ｍｇ）を類白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ10ＢｒＦ3Ｎ2Ｏ  ３６９．９９２９（計算）、３６９．９９３８（実測）。
【０１９９】
実施例２４
［７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化２９】
2012510983.tif 000031
【０２００】
２−アミノ−４−クロロピリジン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体７−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６３、２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ  ２９２．０１７０（計算）、２９２．０１８３（実測）。
【０２０２】
実施例２５
［２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールトリフルオロアセテート
【化３０】
2012510983.tif 000032
【０２０３】
２−アミノ−４−クロロピリジン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，４’−ジブロモアセトフェノン（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５ｍＬ）溶液を６５℃で一夜加熱した。形成した沈殿物を濾過で集め、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、中間体２−（４−ブロモフェニル）−７−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロブロミド（０．３２ｇ）を白色の固体として得た。
【０２０４】
中間体（０．３２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．５４ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３４０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過で単離し、粗生成物（２７０ｍｇ）を得た。少量を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％のＴＦＡを含む水−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（７ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10ＢｒＣｌＮ2Ｏ  ３３５．９６６５（計算）、３３５．９６８０（実測）。
【０２０５】
実施例２６
［７−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化３１】
2012510983.tif 000033
【０２０６】
２−アミノ−４−クロロピリジン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェナシルクロリド（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２日間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体７−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９７、２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
中間体（〜０．２０ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２日間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9Ｃｌ3Ｎ2Ｏ  ３２５．９７８０（計算）、３２５．９７９１（実測）。
【０２０８】
実施例２７
［７−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化３２】
2012510983.tif 000034
【０２０９】
２−アミノ−４−クロロピリジン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体７−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9ＣｌＦ2Ｎ2Ｏ  ２９４．０３７１（計算）、２９４．０３７８（実測）。
【０２１１】
実施例２８
［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化３３】
2012510983.tif 000035
【０２１２】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で１時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０３、３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13ＢｒＮ2Ｏ2  ３３２．０１６０（計算）、３３２．０１７３（実測）。
【０２１４】
実施例２９
［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化３４】
2012510983.tif 000036
【０２１５】
２−アミノ−５−クロロピリジン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で一夜加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６３、２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で８時間加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１２．１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2Ｏ  ２９２．０１７０（計算）、２９２．０１８３（実測）。
【０２１７】
実施例３０
［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化３５】
2012510983.tif 000037
【０２１８】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェナシルブロミド（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９１、２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10ＢｒＦＮ2Ｏ  ３１９．９９６１（計算）、３１９．９９７３（実測）。
【０２２０】
実施例３１
［６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールトリフルオロアセテート
【化３６】
2012510983.tif 000038
【０２２１】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（０．３５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，４’−ジブロモアセトフェノン（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５ｍＬ）溶液を６５℃で一夜攪拌した。形成した沈殿物を濾過で集め、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、中間体６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロブロミド（０．３３ｇ）を白色の固体として得た。
【０２２２】
中間体（０．３３ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．３７ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（３１０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で４時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物に１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過で集め、粗生成物（３２６ｍｇ）を得た。少量を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％のＴＦＡを含む水−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２１ｍｇ）を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10Ｂｒ2Ｎ2Ｏ  ３７９．９１６０（計算）、３７９．９１７２（実測）。
【０２２３】
実施例３２
［２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールトリフルオロアセテート
【化３７】
2012510983.tif 000039
【０２２４】
２−アミノ−５−クロロピリジン（０．２６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，４’−ジブロモアセトフェノン（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５ｍＬ）溶液を６５℃で一夜加熱した。形成した沈殿物を濾過で集め、エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥させ、中間体２−（４−ブロモフェニル）−６−クロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロブロミド（２１１ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２２５】
中間体（２１１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．３６ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２２２ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物に１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過で集め、メタノールで再結晶させ、白色の固体（１７２ｍｇ）を得た。物質の一部を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、次いで再精製し（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％のＴＦＡを含む水−ＣＨ3ＣＮ）、標記化合物（５．４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10ＢｒＣｌＮ2Ｏ  ３３５．９６６５（計算）、３３５．９６６８（実測）。
【０２２６】
実施例３３
［２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化３８】
2012510983.tif 000040
【０２２７】
２−アミノ−５−フルオロピリジン（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体２−（４−クロロフェニル）−６−フルオロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４７、２４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10ＣｌＦＮ2Ｏ  ２７６．０４６６（計算）、２７６．０４７６（実測）。
【０２２９】
実施例３４
［６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化３９】
2012510983.tif 000041
【０２３０】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０９、３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9ＢｒＦ2Ｎ2Ｏ  ３３７．９８６７（計算）、３３７．９８８０（実測）。
【０２３２】
実施例３５
［６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化４０】
2012510983.tif 000042
【０２３３】
２−アミノ−５−クロロピリジン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体６−クロロ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３４】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9ＣｌＦ2Ｎ2Ｏ  ２９４．０３７１（計算）、２９４．０３８５（実測）。
【０２３５】
実施例３６
［６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化４１】
2012510983.tif 000043
【０２３６】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェナシルクロリド（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２日間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４１、３４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２日間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（９．５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9ＢｒＣｌ2Ｎ2Ｏ  ３６９．９２７５（計算）、３６９．９２８５（実測）。
【０２３８】
実施例３７
［６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化４２】
2012510983.tif 000044
【０２３９】
２−アミノ−５−クロロピリジン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェナシルクロリド（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２日間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体６−クロロ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９７，２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２日間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9Ｃｌ3Ｎ2Ｏ  ３２５．９７８０（計算）、３２５．９７９６（実測）。
【０２４１】
実施例３８
［６−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化４３】
2012510983.tif 000045
【０２４２】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体６−ブロモ−２−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０９、３１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（７．１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9ＢｒＦ2Ｎ2Ｏ  ３３７．９８６６（計算）、３３７．９８７９（実測）。
【０２４４】
実施例３９
［６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化４４】
2012510983.tif 000046
【０２４５】
２−アミノ−５−ブロモピリジン（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体６−ブロモ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３２５、３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２．５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9ＢｒＣｌＦＮ2Ｏ  ３５３．９５７１（計算）、３５３．９５７７（実測）。
【０２４７】
実施例４０
［６−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化４５】
2012510983.tif 000047
【０２４８】
２−アミノ−５−クロロピリジン（３９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）エタノン（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体６−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２８１、２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9Ｃｌ2ＦＮ2Ｏ  ３１０．００７６（計算）、３１０．００８４（実測）。
【０２５０】
実施例４１
［６，８−ジクロロ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化４６】
2012510983.tif 000048
【０２５１】
２−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で一夜加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体６，８−ジクロロ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９３、２９５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５２】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で８時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６．８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ12Ｃｌ2Ｎ2Ｏ2  ３２２．０２７６（計算）、３２２．０２９０（実測）。
【０２５３】
実施例４２
［２−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化４７】
2012510983.tif 000049
【０２５４】
２−アミノ−３，５−ジクロロピリジン（０．３３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び２，４’−ジブロモアセトフェノン（０．２８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５ｍＬ）溶液を６５℃で一夜加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、中間体２−（４−ブロモフェニル）−６，８−ジクロロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（７０ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２５５】
中間体（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の酢酸（５ｍＬ）溶液に１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１２ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４５℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却した。１Ｍ  ＮａＯＨ（５０ｍＬ）を加え、生成物を沈殿させた。沈殿物を濾過で集め、メタノールで再結晶させ、標記化合物（４９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9ＢｒＣｌ2Ｎ2Ｏ  ３６９．９２７５（計算）、３６９．９２７５（実測）。
【０２５６】
実施例４３
２−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリル
【化４８】
2012510983.tif 000050
【０２５７】
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び６−アミノピリジン−３−カルボニトリル（０．２５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）溶液を６０℃で一夜攪拌した。形成した沈殿物を濾過で集め、エタノールで洗浄し、中間体２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボニトリルヒドロブロミド（５０７ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０２５８】
この中間体（０．１９ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で酢酸（２ｍＬ）中、５０℃で週末を挟んで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールで結晶化させた。次いで生成物を酢酸エチルで再結晶させ、最後に分取ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ（ｐＨ７）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（８ｍｇ）を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ10ＢｒＮ3Ｏ  ３２７．０００７（計算）、３２７．００１１（実測）。
【０２５９】
実施例４４
メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレート
【化４９】
2012510983.tif 000051
【０２６０】
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びメチル  ６−アミノピリジン−３−カルボキシレート（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の混合物をエタノール（２ｍＬ）中、６０℃で一夜攪拌した。形成した沈殿物を濾過で集め、エタノールで洗浄し、中間体メチル  ２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートヒドロブロミド（４５８ｍｇ）を白色の固体として得た。
【０２６１】
この中間体（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で酢酸（２ｍＬ）中、５０℃で週末を挟んで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールで結晶化させた。酢酸エチルで再結晶させ、標記化合物（１２９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ13ＢｒＮ2Ｏ3  ３６０．０１１０（計算）、３６０．０１１３（実測）。
【０２６２】
実施例４５
メチル  ２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートヒドロブロミド
【化５０】
2012510983.tif 000052
【０２６３】
メチル  ６−アミノピリジン−３−カルボキシレート（０．８４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５ｍＬ）溶液を４０℃で一夜、次いで５０℃で２４時間攪拌した。生成物を−１５℃に冷却し、結晶化させた。濾過で単離し、真空下で乾燥させ、中間体メチル  ２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートヒドロブロミド（１．５３ｇ）を白色の固体として得た。
【０２６４】
この中間体（１．４７ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（２．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）で酢酸（３０ｍＬ）中、５０℃で一夜処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を水メタノールで処理し、白色の固体を得た。メタノールで再結晶させ、〜９０％の純度の物質を得た。試料（１５ｍｇ）をメタノールで２度目の再結晶をさせ、標記化合物（３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ3  ３１６．０６１（計算）、３１６．０６２（実測）。
【０２６５】
実施例４６
［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，７−ジイル］ジメタノール
【化５１】
2012510983.tif 000053
【０２６６】
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びメチル  ２−アミノピリジン−４−カルボキシレート（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中、６０℃で一夜、次いで７５℃で２４時間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、エタノールで洗浄し、中間体メチル  ２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレートヒドロブロミド（５１８ｍｇ）を淡オレンジ色の固体として得た。
【０２６７】
中間体（０．２１ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で酢酸（２ｍＬ）中、５０℃で週末を挟んで処理した。溶媒を蒸発させ、固体残渣をメタノールで結晶化させ、メチル  ２−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（１４８ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０２６８】
この物質の一部（３６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＮａＢＨ4（３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）でエタノール（１ｍＬ）溶液中、４０℃で一夜処理した。水（４ｍＬ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。生成物を濾過で集め、水で洗浄した。メタノール中で粉砕し、真空下で乾燥させ、標記化合物（９ｍｇ）を類白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13ＢｒＮ2Ｏ2  ３３２．０１６０（計算）、３３２．０１７１（実測）。
【０２６９】
実施例４７
［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３，６−ジイル］ジメタノール
【化５２】
2012510983.tif 000054
【０２７０】
メチル  ２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートヒドロブロミド（実施例４５；７２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を水素化アルミニウムリチウム（７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）でＴＨＦ（２ｍＬ）溶液中、４０℃で３０分間処理した。水（８０μＬ）、１Ｍ  ＮａＯＨ（８０μＬ）及び追加の水（２４０μＬ）を注意して加え、１時間後、混合物を濾過した。固形物を酢酸エチル及びメタノールで洗浄し、組み合わせた濾液を蒸発させ、８０ｍｇの半固体を得た。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、１０ｍＭ  ＮＨ4ＯＡｃ（ｐＨ７）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2  ２８８．０６６６（計算）、２８８．０６７２（実測）。
【０２７１】
実施例４８
［２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化５３】
2012510983.tif 000055
【０２７２】
５−ニトロピリジン−２−アミン（７６５ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５ｍＬ）溶液を４０℃で一夜、次いで５０℃で更に２４時間攪拌した。混合物をフリーザー内で冷却し、固形物を濾過で集めた。水エタノールで再結晶させ、中間体化合物２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロブロミド（０．６１ｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０２７３】
中間体（１．７４ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（３．９１ｍＬ、３９．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（２．０１ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）で酢酸（３０ｍＬ）中、５０℃で一夜処理した。溶媒を蒸発させ、固体の残渣に１Ｍ  ＮａＯＨを加えた。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮した。固体をメタノール中で粉砕し、真空下で乾燥させ、標記化合物（１．０５ｇ）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10ＣｌＮ3Ｏ3  ３０３．０４１１（計算）、３０３．０４１３（実測）。
【０２７４】
実施例４９
［２−（４−ブロモフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノールヒドロクロリド
【化５４】
2012510983.tif 000056
【０２７５】
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（０．５６ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及び５−ニトロピリジン−２−アミン（０．２９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中、６０℃で一夜、次いで７５℃で２４時間攪拌した。沈殿物を濾過で集め、エタノールで洗浄し、中間体２−（４−ブロモフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンヒドロブロミド（４１６ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０２７６】
中間体（０．２０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．３２ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．２０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で酢酸（２ｍＬ）中、５０℃で週末を挟んで処理した。混合物を１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）に加え、攪拌しながら一夜放置し、全ての材料が溶解した。濃ＨＣｌで酸性とし、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発させ、黄色の固体を得た。メタノールで結晶化させ、標記化合物（６９ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10ＢｒＮ3Ｏ3  ３４６．９９０６（計算）、３４６．９９１２（実測）。
【０２７７】
中間体１
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム
【化５５】
2012510983.tif 000057
【０２７８】
メチル  ２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキシレートヒドロブロミド（実施例４５；０．６３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）でメタノール（１０ｍＬ）中、５０℃で一夜処理した。メタノールをゆっくりと蒸発させ、得られた結晶を濾過で集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物（０．５８ｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７９】
実施例５０
｛２−（４−クロロフェニル）−６−［（４−メトキシピペリジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メタノール
【化５６】
2012510983.tif 000058
【０２８０】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride）（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。４−メトキシピペリジン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3  ３９９．１３５０（計算）、３９９．１３５６（実測）。
【０２８１】
実施例５１
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メトキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５７】
2012510983.tif 000059
【０２８２】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。３−メトキシプロパン−１−アミン（６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ19Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3  ３７３．１１９３（計算）、３７３．１１９８（実測）。
【０２８３】
実施例５２
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−メトキシエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化５８】
2012510983.tif 000060
【０２８４】
ＴＢＴＵ（１２ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及び２−メトキシエチルアミン（５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を水及びメタノールで急冷し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ18Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3  ３５９．１０３７（計算）、３５９．１０４２（実測）。
【０２８５】
実施例５３
［２−（４−クロロフェニル）−６−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化５９】
2012510983.tif 000061
【０２８６】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。モルホリン（５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ19Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3  ３７１．１０３７（計算）、３７１．１０４１（実測）。
【０２８７】
実施例５４
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６０】
2012510983.tif 000062
【０２８８】
１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。１０分後、ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．１ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ、エタノール中５．６Ｍ）を加えた。３０分後、反応物を水（１ｍＬ）を加えて急冷し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＡＣＥ  Ｃ８、０．１％のＴＦＡを含む水−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ17Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ2  ３２９．０９３１（計算）、３２９．０９３９（実測）。
【０２８９】
実施例５５
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６１】
2012510983.tif 000063
【０２９０】
１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、１８μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２６μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）及びメチルアミン（メタノール中３０％、８μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。３０分後、反応物を水（０．５ｍＬ）で急冷し、透明な溶液を得た。次いで形成した沈殿物を１時間後に集め、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2  ３１５．０７７５（計算）、３１５．０７７５（実測）。
【０２９１】
実施例５６
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６２】
2012510983.tif 000064
【０２９２】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エタンアミン（９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ22Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2  ４１２．１６６６（計算）、４１２．１６７１（実測）。
【０２９３】
実施例５７
｛２−（４−クロロフェニル）−６−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル｝メタノール
【化６３】
2012510983.tif 000065
【０２９４】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。１−メチルピペラジン（７μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ20Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2  ３８４．１３５３（計算）、３８４．１３５８（実測）。
【０２９５】
実施例５８
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６４】
2012510983.tif 000066
【０２９６】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。１−（３，４−ジメトキシフェニル）メタンアミン（９μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ24Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ4  ４５１．１２９９（計算）、４５１．１３０２（実測）。
【０２９７】
実施例５９
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６５】
2012510983.tif 000067
【０２９８】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エタンアミン（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ20Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2  ３９５．１１４９（計算）、３９５．１１４９（実測）。
【０２９９】
実施例６０
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６６】
2012510983.tif 000068
【０３００】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。１−（ピリジン−３−イル）メタンアミン（６μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ21Ｈ17ＣｌＮ4Ｏ2  ３９２．１０４０（計算）、３９２．１０４２（実測）。
【０３０１】
実施例６１
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６７】
2012510983.tif 000069
【０３０２】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。３−アミノプロパン−１−オール（５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ18Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3  ３５９．１０３７（計算）、３５９．１０３８（実測）。
【０３０３】
実施例６２
（１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）メタノール
【化６８】
2012510983.tif 000070
【０３０４】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。ピペリジン−４−イルメタノール（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（７ｍｇ）を無色の液体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3  ３９９．１３５０（計算）、３９９．１３５２（実測）。
【０３０５】
実施例６３
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化６９】
2012510983.tif 000071
【０３０６】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。１−アミノプロパン−２−オール（５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ18Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3  ３５９．１０３７（計算）、３５９．１０３９（実測）。
【０３０７】
実施例６４
２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化７０】
2012510983.tif 000072
【０３０８】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。トランス−４−アミノシクロヘキサノール（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ3  ３９９．１３５０（計算）、３９９．１３５０（実測）。
【０３０９】
実施例６５
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−オール
【化７１】
2012510983.tif 000073
【０３１０】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。ピペリジン−４−オール（６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ20Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3  ３８５．１１９３（計算）、３８５．１１９４（実測）。
【０３１１】
実施例６６
（３Ｒ）−１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール
【化７２】
2012510983.tif 000074
【０３１２】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。（３Ｒ）−ピロリジン−３−オールヒドロクロリド（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ19Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3  ３７１．１０３７（計算）、３７１．１０４２（実測）。
【０３１３】
実施例６７
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝ピロリジン−３−オール
【化７３】
2012510983.tif 000075
【０３１４】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。ピロリジン−３−オール（５μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ19Ｈ18ＣｌＮ3Ｏ3  ３７１．１０３７（計算）、３７１．１０３８（実測）。
【０３１５】
実施例６８
１−｛［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルボニル｝アゼチジン−３−オール
【化７４】
2012510983.tif 000076
【０３１６】
ジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−プロピルホスホン酸環状無水物（酢酸エチル中５０％、９０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボン酸ナトリウム（中間体１；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加えた。アゼチジン−３−オールヒドロクロリド（７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一夜放置した。水（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ18Ｈ16ＣｌＮ3Ｏ3  ３５７．０８８０（計算）、３５７．０８８０（実測）。
【０３１７】
中間体２
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ヒドロクロリド
【化７５】
2012510983.tif 000077
【０３１８】
メチル−２−アミノピリジン−４−カルボキシレート（０．８０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（１．１７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（１０ｍＬ）溶液を４０℃で５日間攪拌した。固体を濾過で集め、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体化合物メチル  ２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレートヒドロブロミド（１．１ｇ）をオレンジ色の固体として得た。
【０３１９】
中間体（０．９２ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（１．６ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（１．０ｇ，２０ｍｍｏｌ）で酢酸（２０ｍＬ）中、５０℃で一夜処理した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をほぼ蒸発乾固させた。追加の水（５０ｍＬ）及びＨＣｌ水溶液（４Ｍ、１０ｍＬ）を加え、混合物を蒸発乾固させ、真空下で乾燥させた。残渣を酢酸エチルと０．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液に分配した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、一部を蒸発させ、結晶を沈殿させた。結晶を濾過で集め、真空下で乾燥させ、メチル  ２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（０．５２ｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０３２０】
この物質の一部（０．３２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を１Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）でメタノール（５ｍＬ）中、５０℃で一夜処理した。メタノールをゆっくりと蒸発させた。水（〜５０ｍＬ）を加え、混合物をＨＣｌ水溶液で酸性とした。形成した沈殿物を濾過で集め、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、標記化合物（０．２０ｇ）をクリーム色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２１】
実施例６９
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
【化７６】
2012510983.tif 000078
【０３２２】
ＴＢＴＵ（１４ｍｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及びアンモニア（メタノール中２Ｍ、３０μＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸ヒドロクロリド（中間体２；１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）溶液に加え、室温で一夜攪拌した。反応物を水（０．１ｍＬ）及びメタノール（０．３ｍＬ）で急冷し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2  ３０１．０６１８（計算）、３０１．０６１９（実測）。
【０３２３】
実施例７０
３−（ヒドロキシメチル）−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化７７】
2012510983.tif 000079
【０３２４】
６−アミノニコチンアミド（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（４６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２５】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製した。物質をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で１時間室温で処理した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）で抽出し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、標記化合物（６．０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ15Ｎ3Ｏ3  ２９７．１１１３（計算）、２９７．１１２０（実測）。
【０３２６】
実施例７１
２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化７８】
2012510983.tif 000080
【０３２７】
６−アミノニコチンアミド（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で一夜加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７２、２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３２８】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（５．３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ2  ３０１．０６１８（計算）、３０１．０６２６（実測）。
【０３２９】
実施例７２
２−（４−フルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化７９】
2012510983.tif 000081
【０３３０】
６−アミノニコチンアミド（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェナシルブロミド（４３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で一夜加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３１】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２．４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ12ＦＮ3Ｏ2  ２８５．０９１４（計算）、２８５．０９１８（実測）。
【０３３２】
実施例７３
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８０】
2012510983.tif 000082
【０３３３】
６−アミノニコチンアミド（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で一夜加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）、次いでＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。水相を集め、濃縮し、真空下で乾燥させ、中間体化合物２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３４】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で１０時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（７．２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ11Ｆ2Ｎ3Ｏ2  ３０３．０８１９（計算）、３０３．０８２９（実測）。
【０３３５】
実施例７４
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８１】
2012510983.tif 000083
【０３３６】
６−アミノニコチンアミド（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェナシルクロリド（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２日間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０６、３０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３３７】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で一夜加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製した。この物質をメタノール（１ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）で、１時間室温で処理した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）で抽出し、有機相を水で洗浄し、濃縮した。残渣を真空下で乾燥させ、標記化合物（０．７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ11Ｃｌ2Ｎ3Ｏ2  ３３５．０２２８（計算）、３３５．０２２８（実測）。
【０３３８】
実施例７５
２−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミド
【化８２】
2012510983.tif 000084
【０３３９】
６−アミノニコチンアミド（４１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び及び２−ブロモ−３’，４’−ジフルオロアセトフェノン（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で一夜加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（３，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−カルボキサミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３４０】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．２０ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２．３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ11Ｆ2Ｎ3Ｏ2  ３０３．０８１９（計算）、３０３．０８２７（実測）。
【０３４１】
実施例７６
［６−アミノ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化８３】
2012510983.tif 000085
【０３４２】
［２−（４−クロロフェニル）−６−ニトロイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（実施例４８；０．２０ｇ、０．６６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）及びＤＭＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、ラネー２８００ニッケル（Raney 2800 Nickel）（水系スラリー、活性触媒；１００ｍｇ）で一夜処理した。混合物をセライト層で濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１８０ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ12ＣｌＮ3Ｏ  ２７３．０６６９（計算）、２７３．０６７４（実測）。
【０３４３】
実施例７７
Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］アセトアミド
【化８４】
2012510983.tif 000086
【０３４４】
［６−アミノ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール（実施例７６；０．５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中に溶解させ、無水酢酸（２０μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）で２時間処理した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（８ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ14ＣｌＮ3Ｏ2  ３１５．０７７４（計算）、３１５．０７７９（実測）。
【０３４５】
中間体３
ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノピリジン−３−イル）カルバメート
【化８５】
2012510983.tif 000087
【０３４６】
２，５−ジアミノピリジン（０．５４６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２０ｍＬ）中で懸濁させ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．０９ｇ、５．００ｍｍｍｏｌ）で、室温で４時間処理した。反応物にＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５ｍｍｏｌ）を残存ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートを補足するのに加え、ＳｉＯ2の床で濾過した。生成物を５％メタノールのクロロホルム（２５０ｍＬ）溶液で溶出した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２６２ｍｇ）を固体として得た。
【０３４７】
実施例７８
［６−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル］メタノール
【化８６】
2012510983.tif 000088
【０３４８】
ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノピリジン−３−イル）カルバメート（中間体３；１２７ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジブロモアセトフェノン（１６９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をエタノール（２ｍＬ）中に溶解させ、混合物を６０℃で５時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、粗残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、中間体化合物ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルバメート（８３ｍｇ）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３８８［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３４９】
中間体（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（１１３μＬ、１．４０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（７２ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で酢酸（１ｍＬ）中、５０℃で一夜処理した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）に加え、生成物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチル［２−（４−ブロモフェニル）−３−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル］カルバメートを得、次いでこれをＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混液中に溶解させた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで濃縮した。生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（５ｍｇ）を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ12ＢｒＮ3Ｏ  ３１７．０１６４（計算）、３１７．０１７５（実測）。
【０３５０】
実施例７９
［６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］メタノール
【化８７】
2012510983.tif 000089
【０３５１】
３−アミノ−６−クロロピリダジン（０．５０ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（０．６０ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、６０℃で一夜攪拌した。形成した沈殿物を濾過で集め、エタノールで洗浄し、真空下で蒸発させ、中間体化合物６−クロロ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンヒドロブロミド（５３２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６４［Ｍ＋Ｈ］+。
【０３５２】
この中間体（５２６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（９９１μＬ、１２．２ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（６２５ｍｇ、７．６２ｍｍｏｌ）で酢酸（１０ｍＬ）中、５０℃で５日間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣に５％飽和ＮａＨＣＯ3（３０ｍＬ）を加え、生成物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮し、組成生物（０．６ｇ）を白色の固体として得た。少量の試料を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６．３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3Ｏ  ２９３．０１２３（計算）、２９３．０１２９（実測）。
【０３５３】
実施例８０
［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化８８】
2012510983.tif 000090
【０３５４】
アミノピラジン（２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で一夜加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３０、２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５５】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で８時間加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（０．６ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ10ＣｌＮ3Ｏ  ２５９．０５１２（計算）、２５９．０５１５（実測）。
【０３５６】
実施例８１
［６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化８９】
2012510983.tif 000091
【０３５７】
２−アミノ−５−ブロモピラジン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−３’−メトキシアセトフェノン（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、６０℃で４０時間攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０４、３０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３５８】
中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４日間加熱し、次いで濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（７．８ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ12ＢｒＮ3Ｏ2  ３３３．０１１３（計算）、３３３．０１２４（実測）。
【０３５９】
実施例８２
｛６−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル｝メタノール
【化９０】
2012510983.tif 000092
【０３６０】
２−アミノ−５−ブロモピラジン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、６０℃で４０時間攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物６−ブロモ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４２、３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６１】
この中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。
反応混合物を５０℃で６日間、次いで９０℃で２日間加熱し、次いで濃縮した。
物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６．１ｍｇ）を白色の固体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ9ＢｒＦ3Ｎ3Ｏ  ３７０．９８８１（計算）、３７０．９８９４（実測）。
【０３６２】
実施例８３
［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化９１】
2012510983.tif 000093
【０３６３】
２−アミノ−５−ブロモピラジン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェナシルブロミド（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、６０℃で４０時間攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９２、２９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６４】
中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４日間加熱し、次いで濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（４．１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ9ＢｒＦＮ3Ｏ  ３２０．９９１３（計算）、３２０．９９２６（実測）。
【０３６５】
実施例８４
［６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化９２】
2012510983.tif 000094
【０３６６】
２−アミノ−５−ブロモピラジン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェナシルブロミド（２３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、６０℃で４０時間攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０８、３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３６７】
中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で６日間加熱し、次いで濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（８．４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ9ＢｒＣｌＮ3Ｏ  ３３６．９６１８（計算）、３３６．９６２３（実測）。
【０３６８】
実施例８５
［６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化９３】
2012510983.tif 000095
【０３６９】
２−ブロモ−１−（４−ブロモフェニル）エタノン（１．１１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−５−ブロモピラジン（０．７０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（５ｍＬ）溶液を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、沈殿物を濾過で集め、冷エタノールで洗浄した。エタノールで再結晶させ、中間体化合物６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンヒドロブロミド（２３０ｍｇ）を褐色の固体として得た。
【０３７０】
中間体（０．２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．３３ｍＬ、４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．２１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）で酢酸（２ｍＬ）中、５０℃で一夜処理した。混合物を酢酸（２ｍＬ）で希釈し、７０℃で６時間、次いで４０℃で６５時間加熱した。反応混合物を攪拌しながら１Ｍ  ＮａＯＨ（１００ｍＬ）にゆっくりと加え、次いで１時間室温で攪拌した。固体を濾過で集め、濾液が中性になるまで水で洗浄した。物質を真空下で乾燥させ、標記化合物（２１０ｍｇ）を淡褐色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ9Ｂｒ2Ｎ3Ｏ  ３８０．９１１２（計算）、３８０．９１１７（実測）。
【０３７１】
実施例８６
［６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化９４】
2012510983.tif 000096
【０３７２】
２−アミノ−５−ブロモピラジン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２’，４’−ジクロロアセトフェノン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、６０℃で４０時間攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物６−ブロモ−２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４２、３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７３】
中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で６日間、９０℃で２日間加熱し、次いで濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ8ＢｒＣｌ2Ｎ3Ｏ  ３７０．９２２８（計算）、３７０．９２３９（実測）。
【０３７４】
実施例８７
［６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化９５】
2012510983.tif 000097
【０３７５】
２−アミノ−５−ブロモピラジン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェナシルブロミド（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、６０℃で４０時間攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物６−ブロモ−２−（２，４−ジフルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１０、３１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７６】
中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で６日間加熱し、次いで濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（６．５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ8ＢｒＦ2Ｎ3Ｏ  ３３８．９８１９（計算）、３３８．９８１７（実測）。
【０３７７】
実施例８８
［６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化９６】
2012510983.tif 000098
【０３７８】
２−アミノ−５−ブロモピラジン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェナシルブロミド（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、６０℃で４０時間攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物６−ブロモ−２−（４−クロロ−２−フルオロ−５−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４０、３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３７９】
中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で６日間、９０℃で２日間加熱し、次いで濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（９．７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ10ＢｒＣｌＦＮ3Ｏ  ３６８．９６８０（計算）、３６８．９６９６（実測）。
【０３８０】
実施例８９
［２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化９７】
2012510983.tif 000099
【０３８１】
２−アミノ−５−ブロモピラジン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び５−（２−ブロモアセチル）ベンゾフラン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、６０℃で４０時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（１−ベンゾフラン−５−イル）−６−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１４、３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８２】
中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間加熱し、次いで濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ10ＢｒＮ3Ｏ2  ３４２．９９５６（計算）、３４２．９９７２（実測）。
【０３８３】
実施例９０
［６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化９８】
2012510983.tif 000100
【０３８４】
２−アミノ−５−ブロモピラジン（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）−１−エタノン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、６０℃で４０時間攪拌した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（０．６ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物６−ブロモ−２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−５−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３２、３３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３８５】
中間体に酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１０ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、酢酸（０．３ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４日間加熱し、次いで濃縮した。物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２．４ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ12ＢｒＮ3Ｏ3  ３６１．００６２（計算）、３６１．００６７（実測）。
【０３８６】
実施例９１
［６−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化９９】
2012510983.tif 000101
【０３８７】
［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール（実施例８３；１６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（１９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の混合物の２５％アンモニア水溶液（１ｍＬ）を９０℃で３時間シールド管中で加熱した。メタノール（１．５ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２．９ｍｇ）を類白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ11ＦＮ4Ｏ  ２５８．０９１７（計算）、２５８．０９２０（実測）。
【０３８８】
実施例９２
［６−アミノ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化１００】
2012510983.tif 000102
【０３８９】
［６−ブロモ−２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール（実施例８４；１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）五水和物（７．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）の混合物の２５％アンモニア水溶液（１ｍＬ）を９０℃で３時間シールド管中で加熱した。メタノール（１．５ｍＬ）を加え、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１．６ｍｇ）を類白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ4Ｏ  ２７４．０６２１（計算）、２７４．０６２２（実測）。
【０３９０】
実施例９３
［６−アミノ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化１０１】
2012510983.tif 000103
【０３９１】
［６−ブロモ−２−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール（実施例８５；１０ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）及び２５％アンモニア水溶液（０．７５ｍＬ）の混合物のＤＭＦ（０．２５ｍＬ）溶液を１２０℃で９０分間シールド管中で加熱した。混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１．２ｍｇ）を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ11ＢｒＮ4Ｏ  ３１８．０１１６（計算）、３１８．０１１７（実測）。
【０３９２】
実施例９４
［６−（アゼチジン−１−イル）−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール
【化１０２】
2012510983.tif 000104
【０３９３】
［６−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−３−イル］メタノール（実施例８３；１６．１ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）及びアゼチジン（１３５μＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間攪拌した。メタノール（１ｍＬ）及び水（１ｍＬ）を加え、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（５．７ｍｇ）を固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ15ＦＮ4Ｏ  ２９８．１２３０（計算）、２９８．１２４３（実測）。
【０３９４】
実施例９５
［２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【化１０３】
2012510983.tif 000105
【０３９５】
２−アミノピリミジン（２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び４−クロロフェナシルブロミド（４７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で４時間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（４−クロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３０、２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９６】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で８時間加熱した。４Ｍ  ＮａＯＨ（１．８ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、混合物をＣＨ2Ｃｌ2（２×２ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（２ｍＬ）で洗浄し、濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ10ＣｌＮ3Ｏ  ２５９．０５１２（計算）、２５９．０５２２（実測）。
【０３９７】
実施例９６
［２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル］メタノール
【化１０４】
2012510983.tif 000106
【０３９８】
２−アミノピリミジン（２９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及び２，４−ジクロロフェナシルクロリド（４５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をエタノール（０．５ｍＬ）中で混合し、室温で週末を挟んで攪拌した。次いで混合物を７０℃で２日間加熱した。０．５Ｍ  ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加えた。形成した沈殿物を遠心分離で集め、水（１．５ｍＬ）で洗浄し、中間体化合物２−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６４、２６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３９９】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．４ｍＬ）及びアセトニトリル（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４日間加熱し、次いで濃縮した。物質の一部（〜５０％）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（４．２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ9Ｃｌ2Ｎ3Ｏ  ２９３．０１２３（計算）、２９３．０１３５（実測）。
【０４００】
実施例９７
［６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール−５−イル］メタノール
【化１０５】
2012510983.tif 000107
【０４０１】
２−アミノ−５−メチルオキサゾール（５５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−フルオロアセトフェノン（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）中で混合し、室温で一夜攪拌した。固形物を単離し、ＣＨ2Ｃｌ2（１．５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−イミノ−５−メチル−１，３−オキサゾール−３（２Ｈ）−イル）エタノンヒドロブロミド（３９ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０４０２】
この化合物（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の乾燥１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）溶液に、窒素下で、塩化チタン（ＩＶ）（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をシールド管中、１００℃で２時間攪拌した。混合物をＣＨ2Ｃｌ2と水に分配した。有機相を集め、飽和Ｋ2ＣＯ3溶液及び水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させ、中間体化合物６−（４−フルオロフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］オキサゾール（１８．４ｍｇ）をベージュ色の固体として得た。
【０４０３】
中間体（１１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム（１７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（９９μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、次いで酢酸（０．２ｍＬ）及びアセトニトリル（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で２時間加熱し、次いでメタノール（１ｍＬ）で希釈し、５Ｍ  ＮａＯＨ（０．８ｍＬ）で塩基性とした。溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１０．９ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ11ＦＮ2Ｏ2  ２４６．０８０５（計算）、２４６．０８１０（実測）。
【０４０４】
実施例９８
［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【化１０６】
2012510983.tif 000108
【０４０５】
２−アミノチアゾール（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（４７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液を還流させながら一夜加熱した。形成した沈殿物を遠心分離で単離し、乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ2ＣＯ3（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブを加え、混合物を８０℃で４時間加熱した。濾過し、蒸発させて、粗物質を得、ＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、水で洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて中間体６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを得、これを更に精製することなく用いた。
【０４０６】
この中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ12Ｈ9ＣｌＮ2ＯＳ  ２６４．０１２４（計算）、２６４．０１３３（実測）。
【０４０７】
実施例９９
［６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【化１０７】
2012510983.tif 000109
【０４０８】
２−アミノ−チアゾール（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２，４’−ジブロモアセトフェノン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液を還流させながら３０分間加熱した。形成した沈殿物を集め、熱水（１ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ2ＣＯ3（５５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を集め、濃縮し、中間体化合物６−（４−ブロモフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを得た。
【０４０９】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、次いで１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を攪拌しながらゆっくりと加え、反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（３ｍＬ）で抽出した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ12Ｈ9ＢｒＮ2ＯＳ  ３０７．９６１９（計算）、３０７．９６２４（実測）。
【０４１０】
実施例１００
［６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【化１０８】
2012510983.tif 000110
【０４１１】
２−アミノ−チアゾール（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２’，４’−ジクロロアセトフェノン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液を還流させながら２時間加熱した。形成した沈殿物を遠心分離で単離し、次いで熱水（１ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ2ＣＯ3（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（２×５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去した。中間体化合物６−（２，４−ジクロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを更に精製することなく用いた。
【０４１２】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）を加え、生成物を沈殿させた。遠心分離後、沈殿物を集め、メタノール中に溶解させ、分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１．３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９９、３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１３】
実施例１０１
［６−（４−ブロモフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【化１０９】
2012510983.tif 000111
【０４１４】
２−アミノ−５−メチルチアゾール（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２，４’−ジブロモアセトフェノン（５６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液を還流させながら一夜加熱した。形成した沈殿物を遠心分離で単離し、次いで乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ2ＣＯ3（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブを加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。濾過し、蒸発させて、粗物質を得、これをＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、水で洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて中間体化合物６−（４−ブロモフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを得、これを更に精製することなく用いた。
【０４１５】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ11ＢｒＮ2ＯＳ  ３２１．９７７５（計算）、３２１．９７８４（実測）。
【０４１６】
実施例１０２
［６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【化１１０】
2012510983.tif 000112
【０４１７】
２−アミノ−５−メチルチアゾール（２３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−２’，４’−ジクロロアセトフェノン（５３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトン（２ｍＬ）溶液を還流させながら一夜加熱した。形成した沈殿物を遠心分離で単離し、次いで乾燥アセトニトリル（５ｍＬ）中に溶解させた。Ｋ2ＣＯ3（５６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。濾過し、蒸発させ、次いで物質をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、水で洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濾過し、蒸発させて中間体化合物６−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを得、これを更に精製することなく用いた。
【０４１８】
中間体に酢酸ナトリウム（８２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．１６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨ2Ｃｌ2中に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２４ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ10Ｃｌ2Ｎ2ＯＳ  ３１１．９８９１（計算）、３１１．９９０２（実測）。
【０４１９】
実施例１０３
［２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【化１１１】
2012510983.tif 000113
【０４２０】
２−アミノ−５−クロロチアゾール（４３６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−１−（４−クロロフェニル）エタノン（４７６ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の混合物のエタノール（６ｍＬ）溶液を７０℃で２時間加熱した。冷却後、生成物を濾過で集め、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、中間体化合物２−クロロ−６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールヒドロブロミド（３２５ｍｇ）を類白色の固体として得た。
【０４２１】
中間体（３１６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（１．１７ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム（０．７４ｇ、９ｍｍｏｌ）で酢酸（５ｍＬ）中、８０℃で２時間処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空下で乾燥させた。物質をメタノール（５０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）で、室温で１時間処理した。水を加え、形成した沈殿物を濾過で集めた。粗物質をメタノールで粉砕し、濾過で集め、真空下で乾燥させ、標記化合物（２５８ｍｇ）を類白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ12Ｈ8Ｃｌ2Ｎ2ＯＳ  ２９７．９７３４（計算）、２９７．９７４１（実測）。
【０４２２】
実施例１０４
メチル  ６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレート
【化１１２】
2012510983.tif 000114
【０４２３】
メチル−２−アミノチアゾール−５−カルボキシレート（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のアセトン（２００ｍＬ）溶液を還流させながら７２時間加熱した。残った中間体を濾過し、濾液を集めた。溶媒を減圧下で除去し、中間体化合物メチル  ６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレート（１．５ｇ）を黄色の固体として得た。
【０４２４】
中間体（１．０ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）に酢酸ナトリウム（１．４ｇ、１７ｍｍｏｌ）、１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（２．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質を酢酸エチル（３０ｍＬ）中に溶解させ、１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物（１．０ｇ）を得た。少量（１５ｍｇ）を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ3Ｓ  ３２２．０１７９（計算）、３２２．０１７９（実測）。
【０４２５】
中間体４
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボアルデヒド
【化１１３】
2012510983.tif 000115
【０４２６】
２−アミノチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び２−ブロモ−４’−クロロアセトフェノン（１．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）溶液を還流させながら５時間加熱した。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、中間体化合物６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボアルデヒド（１７６ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【０４２７】
中間体に酢酸ナトリウム（０．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、１２．３Ｍ  ホルムアルデヒド水溶液（０．４ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）及び酢酸（２．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解させ、２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を集め、溶媒を減圧下で除去し、粗標記化合物（１２５ｍｇ）を得た。この物質を更に精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４２８】
実施例１０５
［６−（４−クロロフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２，５−ジイル］ジメタノール
【化１１４】
2012510983.tif 000116
【０４２９】
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボアルデヒド（中間体４；１０ｍｇ、３４μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水素化アルミニウムリチウム（３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで水（０．１ｍＬ）を加えて急冷した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（７ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ13Ｈ11ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ  ２９４．０２３０（計算）、２９４．０２３５（実測）。
【０４３０】
実施例１０６
１−［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］エタノール
【化１１５】
2012510983.tif 000117
【０４３１】
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボアルデヒド（中間体４；１４ｍｇ、４６μｍｏｌ）に３Ｍ  メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（０．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加えて急冷し、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ14Ｈ13ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ  ３０８．０３８６（計算）、３０８．０３８９（実測）。
【０４３２】
実施例１０７
［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］（シクロプロピル）メタノール
【化１１６】
2012510983.tif 000118
【０４３３】
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボアルデヒド（中間体４；１４ｍｇ、４６μｍｏｌ）に０．５Ｍ  シクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。次いで反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（２ｍＬ）を加えて急冷し、混合物を酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ16Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ  ３３４．０５４３（計算）、３３４．０５４５（実測）。
【０４３４】
実施例１０８
２−［６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−イル］プロパン−２−オール
【化１１７】
2012510983.tif 000119
【０４３５】
メチル  ６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレート（実施例１０４；２０ｍｇ、６２μｍｏｌ）に３Ｍ  メチルマグネシウムブロミドのジエチルエーテル溶液（１．５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えて急冷し、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（３ｍｇ）を白色の固体として得た。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ＋）  Ｃ15Ｈ15ＣｌＮ2Ｏ2Ｓ  ３２２．０５４３（計算）、３２２．０５４９（実測）。
【０４３６】
中間体５
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸ナトリウム
【化１１８】
2012510983.tif 000120
【０４３７】
メチル  ６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキシレート（実施例１０４；１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に２Ｍ  ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を５０℃で一夜加熱した。メタノールを減圧下で除去し、残った水層をＣＨ2Ｃｌ2で洗浄した。水層から生成物を結晶化させ、標記化合物（２８０ｍｇ）を淡黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４３８】
実施例１０９
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−エチル−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
【化１１９】
2012510983.tif 000121
【０４３９】
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸ナトリウム（中間体５；１５ｍｇ、４５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にＮ−エチルメチルアミン（５ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ、６２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水（０．２ｍＬ）を加えて急冷し、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５０、３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４０】
実施例１１０
［６−（４−クロロフェニル）−２−（モルホリン−４−イルカルボニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル］メタノール
【化１２０】
2012510983.tif 000122
【０４４１】
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸ナトリウム（中間体５；１５ｍｇ、４５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にモルホリン（８ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ、６２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水（０．２ｍＬ）を加えて急冷し、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（５ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７８、３８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４２】
実施例１１１
｛６−（４−クロロフェニル）−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニル］イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−５−イル｝メタノール
【化１２１】
2012510983.tif 000123
【０４４３】
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸ナトリウム（中間体５；１５ｍｇ、４５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にＮ−メチルピペラジン（９ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ、６２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水（０．２ｍＬ）を加えて急冷し、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２ｍｇ）を黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９１、３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４４】
実施例１１２
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−プロピルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボキサミド
【化１２２】
2012510983.tif 000124
【０４４５】
６−（４−クロロフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−２−カルボン酸ナトリウム（中間体５；１５ｍｇ、４５μｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にプロピルアミン（５ｍｇ、９０μｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（２０ｍｇ、６２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。反応物を水（０．２ｍＬ）を加えて急冷し、混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｘｔｅｒｒａ  Ｃ１８、５０ｍＭ  ＮＨ4ＨＣＯ3（ｐＨ１０）−ＣＨ3ＣＮ）で精製し、標記化合物（２ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５０、３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４４６】
生物学的試験
ＳＳＡＯ酵素阻害剤の生物学的アッセイ
全ての第１のアッセイを室温で精製組み換え発現ヒトＳＳＡＯを用いて行った。酵素を、基本的には、Ohmanら(Protein Expression and Purification 2006, 46, 321-331)が記載しているようにして調製した。
【０４４７】
加えて、第２及び選択性についてのアッセイを様々な組織から調製したＳＳＡＯ、又は精製組み換えラットＳＳＡＯを用いて行った。酵素の活性をベンジルアミンを基質として用い、14Ｃで標識化した基質を用いるベンズアルデヒドの産生か、或いは西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）の共役反応における過酸化水素の産生を利用することのいずれかを測定することによりアッセイした。
【０４４８】
簡単に言えば、試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭの濃度に溶解させた。７ポイント曲線を作成するのにＤＭＳＯ中で１：１０の系列希釈を行うか、或いは１１ポイント曲線を作成するのにＤＭＳＯ中で１：３の系列希釈を行うかのいずれかによって用量−応答測定をアッセイした。トップ濃度を化合物の効力に従って調整し、それに続いて反応緩衝液中で希釈し、最終ＤＭＳＯ濃度≦２％となった。
【０４４９】
過酸化水素の検出
西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）の共役反応において、１０−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素酸化は強い蛍光化合物であるレソルフィンを産生した(Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 1997, 253, 169-174; Amplex(登録商標) Red Hydrogen Peroxide/ペルオキシダーゼアッセイキット, Invitrogen A22188)。
【０４５０】
５０ｍＭ  リン酸ナトリウム（ｐＨ７．４）中の酵素及び化合物を、ＨＲＰ、ベンジルアミン及びアンプレックス試薬（Amplex reagent）の混合物を加えて反応を開始する前に、平底のマイクロタイタープレート内で約１５分間プレインキュベートした。ベンジルアミンの濃度を標準的な方法を用いて測定されるミカエリス定数に対応する濃度に固定した。
【０４５１】
次いで蛍光強度を１〜２時間の間のいくつかの時点で測定し、５４４ｎｍでの励起、５９０ｎｍでの発光を読み取った。ヒトＳＳＡＯアッセイについてのアッセイウエル内の試薬の最終濃度は、次のもの：ＳＳＡＯ酵素１□ｇ／ｍｌ、ベンジアミン１００μＭ、アンプレックス試薬２０μＭ、ＨＲＰ０．１Ｕ／ｍＬ及び試験化合物の各種濃度であった。
【０４５２】
阻害を阻害剤のないコントロール(ＤＭＳＯのみを希釈)と比較したシグナルの減少％として測定した。ＳＳＡＯ酵素を全く含まない試料からのバックグラウンドシグナルを全てのデータから差し引いた。データを４パラメータ・ロジスティク モデルに適合させ、ＩＣ50値をGraphPad Prism 4 又はXLfit 4プログラムを用いて算出した。
【０４５３】
アルデヒドの検出
ＳＳＡＯ活性を１４Ｃで標識化したベンジルアミンを用いてアッセイし、放射性ベンズアルデヒドを測定して分析した。白色の９６−ウエルのオプティプレート（optiplate）（パッカード）中で、２０μＬの希釈した試験化合物を室温で２０μＬのＳＳＡＯ酵素を用い、約１５分間連続的に攪拌しながらプレインキュベートした。全ての希釈液をＰＢＳで作製した。
【０４５４】
［７−１４Ｃ］ベンジルアミンヒドロクロリド（ＣＦＡ５８９、ＧＥヘルスケア）を含む２０μＬのベンジルアミンの基質溶液を加えて反応を開始した。プレートを１時間、前記のようにインキュベートした後、反応を酸性とする（１０μＬ  １Ｍ  ＨＣｌ）ことにより停止した。
【０４５５】
次いで９０μＬのMicro Scint-E溶液（パーキン−エルマー）を各ウエルに加え、プレートを１５分間連続的に混合した。相分離が直ちに起こり、活性をトップカウント・シンチレーション・カウンター（Topcount scintillation counter）（パーキン−エルマー）で読み取った。最後の反応ウエルにおいて、ヒト組替えＳＳＡＯ濃度は１０μｇ／ｍＬであった。
【０４５６】
感度を最適化し、放射性物質の高いフラクションを得るために、ＨＲＰの共役アッセイと比較して基質の濃度を下げた。ヒトＳＳＡＯアッセイにおいて、ベンジルアミンの濃度は４０μＭ（０．２□Ｃｉ／ｍＬ）であった。データを前記のようにして分析した。
【０４５７】
例示した本発明の化合物は一般的に１〜１０００ｎＭのＩＣ50 値を有していた。代表的な化合物について得られたＩＣ50値を次の表に示す。
【表１】
2012510983.tif 000125
【国際調査報告】
2012510983.tif 000131
2012510983.tif 000132