【手続補正書】
【提出日】令和2年6月26日(2020.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造が、下記構造式Vに相当する化合物。
【化１】
2019519574.tif 000001
（式中、
-Aは、−水素(ヒドリド)又は-C(O)NH-R4であり；
R1、R2、R3及びR4は、同一又は異なり、2-(4-フルオロフェニル)エチル、trans-2-フェニルシクロプロピル、trans-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル又はC3-C18ヒドロカルビル基であり、但し：
1) R1、R2、R3及びR4(R1-4)の少なくとも2個又はR1、R2、及びR3(R1-3)の少なくとも2個は、trans-2-フェニルシクロプロピル、trans-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル基又はその混合物であり、或いはR1-4のそれぞれが2-(4-フルオロフェニル)-エチル基であり、
2) 少なくとも1個の描写ピロリジニルジカルボキサミド基が、(S,S)配置を有し、かつR1-4のそれぞれが2-(4-フルオロフェニル)エチル以外であるときには、C3-C18ヒドロカルビル基以外の各描写R置換基は、trans-2-フェニルシクロプロピル、trans-2-(4-フルオロ-フェニル)シクロプロピル基又はその混合物であり、
3) -Aが-C(O)NH-R4であるとき、R1-4の2個以下が、C8-C18ヒドロカルビル基であり、
及び
4) Aがヒドリドであるとき、R1-3の1個は、C8-C18ヒドロカルビル基であってよく、かつ描写R3含有ピロリジニルカルボキサミド基は、R若しくはS配置のどちらか、又は両配置の混合物を有してよく；
-Zは、ハロゲン、-H、-NH2、-OH、-OCH3、-NO2、-OCH2CO2H、-O(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、-OCH2CONH(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、-NHCOCH2O-(CH2CH2O)nCH2CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)CO2H、-OCH2CONHCH2CONHCHCO2H(CH2CO2H)、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH[(CH2)4NH2]CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CH2OH)CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}mNHCH-[(CH2)4NH2]CO2H(配列番号：3〜8)、
-OCH2CONHCH2CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}pNHCH[(CH2)4NH2]CO2H(配列番号：9〜13)及び
-OCH2CONHCH2CO{NHCH(CH2OH)CO}qNHCH(CH2OH)CO2H(配列番号：14〜18)の1個以上であり；
Wは、窒素(N)又はCHであり；
「n」は、その平均値が1〜約8である数であり；
「m」は、その値が1〜約6である数であり；
「p」は、その値が1〜約6である数であり；及び
「q」は、その値が1〜約6である数である）
【請求項２】
Aが、ヒドリドであり、かつ前記化合物が、下記構造式Va、
【化２】
2019519574.tif 000002
（式中、R1-3、W及びZ部分は前記のとおりである）
を有する、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R1-3の1個が、C8-C18ヒドロカルビル基である、請求項2に記載の化合物。
【請求項４】
R1-3のそれぞれが、trans-2-フェニル-シクロプロピル基、trans-2-(4-フルオロフェニル)-シクロプロピル基又はその混合物である、請求項2に記載の化合物。
【請求項５】
Wが、CHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
-Aが、-C(O)NH-R4であり、かつ前記化合物が、下記構造式I、
【化３】
2019519574.tif 000003
を有し、かつ式中、R1-4、W及びZ部分は前記のとおりである、請求項5に記載の化合物。
【請求項７】
各描写ピロリジニルジカルボキサミド基が、(S,S)配置を有する、請求項5に記載の化合物。
【請求項８】
Wが、CHであり、かつ前記化合物が、下記構造式Ia、
【化４】
2019519574.tif 000004
を有し、かつ式中、R1-4及びZ部分は前記のとおりである、
請求項7に記載の化合物。
【請求項９】
-Zが、ハロゲン、-H、-NH2、-OH、-OCH3及び-NO2の1個以上から成る群より選択さる、請求項8に記載の化合物。
【請求項１０】
-Zが、-OCH2CO2H、-O(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、-OCH2CONH(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
-NHCOCH2O-(CH2CH2O)nCH2CO2H、-OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCHCO2H(CH2CO2H)、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH[(CH2)4NH2]CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CH2OH)CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}mNHCH-[(CH2)4NH2]CO2H(配列番号：3〜8)、
-OCH2CONHCH2CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}pNHCH[(CH2)4NH2]CO2H(配列番号：9〜13)及び
-OCH2CONHCH2CO{NHCH(CH2OH)CO}qNHCH(CH2OH)CO2H(配列番号：14〜18)の1個以上から成る群より選択され；
「n」は、その平均値が1〜約8である数であり；
「m」は、その値が1〜約6である数であり；
「p」は、その値が1〜約6である数であり；及び
「q」は、その値が1〜約6である数である、
請求項8に記載の化合物。
【請求項１１】
R1-4の少なくとも2個が、(1S,2R)配置を有するtrans-2-フェニル-シクロプロピル基又はtrans-2-(4-フルオロフェニル)-シクロプロピル基であり、かつ残りの2個のR1-4の少なくとも1個がC3-C18ヒドロカルビル基である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１２】
R1-4のそれぞれが、(1S,2R)配置を有するtrans-2-フェニルシクロプロピル基又はtrans-2-(4-フルオロフェニル)シクロプロピル基である、請求項8に記載の化合物。
【請求項１３】
単一エナンチオマーである、請求項8に記載の化合物。
【請求項１４】
下記式A、B、C、D、E、F、G及びHの1つ以上から成る群より選択される構造を有する、請求項8に記載の化合物。
【化５】
2019519574.tif 000005
【化６】
2019519574.tif 000006
【請求項１５】
インビトロ培養ヒトPMA分化THP-1細胞及びマウスマクロファージの一方又は両方からのTNFαの遊離を誘発するのに有効な濃度の請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物であって、前記化合物が、生理的に耐えられる希釈剤に溶解又は分散されていることを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
前記化合物が、単一エナンチオマーである、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
免疫原特異的液性免疫応答を増強するための医薬組成物であって、アジュバント有効量の請求項1に記載の化合物及び前記応答が増強される免疫原を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１８】
免疫原特異的液性免疫応答を増強するための医薬組成物の製造における、請求項１に記載の化合物の使用であって、前記医薬組成物が、アジュバント有効量の請求項1に記載の化合物及び前記応答が増強される免疫原を含むことを特徴とする使用。
【請求項１９】
前記化合物が、インビボで、免疫細胞と接触されるものである、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記化合物が、単一エナンチオマーである、請求項１９に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
式V中、-Zは、ハロゲン(フルオロ、クロロ、又はブロモ)、-H、-NH2、-OH、
-OCH3、-NO2、-OCH2CO2H、-O(CH2CH20)nCH2CH2CO2H、
-OCH2CONH(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、-NHCOCH2O-(CH2CH2O)nCH2CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)CO2H、-OCH2CONHCH2CONHCHCO2H(CH2CO2H)、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH[(CH2)4NH2]CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CH2OH)CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}mNHCH-[(CH2)4NH2]CO2H(配列番号：3〜8)、-OCH2CONHCH2CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}pNHCH[(CH2)4NH2]CO2H(配列番号：9〜13)、及び-OCH2CONHCH2CO{NHCH(CH2OH)CO}qNHCH(CH2OH)CO2H(配列番号：14〜18)の1個以上である。下記データは、式Vの化合物（その-Z基は、上記基の中の1個である）を用いて、培養ヒトTHP-1細胞及び／又はマウス単球からのTNFαの遊離を誘発する際の活性を示す。
「n」は、その平均値が1〜約8、好ましくは2〜約5である数である。従って、1〜約5個の連鎖オキシエチレン基を有するオリゴポリオキシエテレン基は、Z置換基内で結合しているものと考えられる。オリゴオキシエチレンは典型的に、異なる数の反復オキシエチレン単位を有する混合物であり、従って「n」は平均値を有する数と呼ばれる。
「m」は、その値が1〜約6、好ましくは2〜約5である数である。
「p」は、その値が1〜約6、好ましくは2〜約5である数である。
「q」は、その値が1〜約6、好ましくは2〜約5である数である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
式V中、-Zは、ハロゲン(フルオロ、クロロ、又はブロモ)、-H、-NH2、-OH、
-OCH3、-NO2、-OCH2CO2H、-O(CH2CH20)nCH2CH2CO2H、
-OCH2CONH(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、-NHCOCH2O-(CH2CH2O)nCH2CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)CO2H、-OCH2CONHCH2CONHCHCO2H(CH2CO2H)、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CHOH)(CH2CH2O)nCH2CH2CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH[(CH2)4NH2]CO2H、
-OCH2CONHCH2CONHCH(CH2OH)CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}mNHCH-[(CH2)4NH2]CO2H(配列番号：3〜8)、-OCH2CONHCH2CO{NHCH[(CH2)4NH2]CO}pNHCH[(CH2)4NH2]CO2H(配列番号：9〜13)及び-OCH2CONHCH2CO{NHCH(CH2OH)CO}qNHCH(CH2OH)CO2H(配列番号：14〜18)の1つ以上である。