【手続補正書】
【提出日】令和2年8月13日(2020.8.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍または癌疾患の処置または予防に使用される免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）であって、
上記腫瘍または癌疾患は、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である、ｉｓＲＮＡ。
【請求項２】
上記ｉｓＲＮＡは、腫瘍内に投与されるものである、請求項１に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項３】
上記ｉｓＲＮＡは、注射によって投与されるものである、請求項２に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項４】
上記ｉｓＲＮＡは、ノンコーディングＲＮＡである、請求項１〜３のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項５】
上記ｉｓＲＮＡは、式（Ｉ）（ＧｌＸｍＧｎ）に示す核酸配列、および／または、式（ＩＩＩ）（ＮｕＧｌＸｍＧｎＮｖ）ａに示す核酸配列を含むものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ：
式（Ｉ）中、
Ｇは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、または、グアノシン（グアニン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、（ウリジン）ウラシル、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｌ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｍは、整数であり、かつ、少なくとも３であり、
ここで、
ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、
ｎ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
式（ＩＩＩ）中、
Ｇは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、または、グアノシン（グアニン）もしくはウリジン（ウラシル）の類似物であり、好ましくはグアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
Ｘは、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物であり、好ましくはウリジン（ウラシル）またはその類似物であり；
Ｎは、約４〜５０個、好ましくは約４〜４０個、より好ましくは約４〜３０個または４〜２０個の核酸の長さの核酸配列であり、各Ｎは、独立して、グアノシン（グアニン）、ウリジン（ウラシル）、アデノシン（アデニン）、チミジン（チミン）、シチジン（シトシン）、または、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の類似物から選択され；
ａは、１〜２０、好ましくは１〜１５、最も好ましくは１〜１０の整数であり；
ｌは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｌ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｌ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｍは、整数であり、かつ、少なくとも３であり、
ここで、ｍ＝３であるとき、Ｘは、ウリジン（ウラシル）またはその類似物であり、
ｍ＞３であるとき、少なくとも三つ連続するウリジン（ウラシル）またはウリジン（ウラシル）の類似物が存在し；
ｎは、１〜４０の整数であり、
ここで、ｎ＝１であるとき、Ｇは、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり、
ｎ＞１であるとき、これらのヌクレオチド（ヌクレオシド）の少なくとも５０％は、グアノシン（グアニン）またはその類似物であり；
ｕ、および、ｖは、互いに独立して、０〜５０の整数であり、
好ましくは、ｕ＝０であるときに、ｖ≧１であり、または、ｖ＝０であるときに、ｕ≧１であり；
式（ＩＩＩ）の核酸分子は、少なくとも５０個のヌクレオチドの長さ、好ましくは少なくとも１００個のヌクレオチドの長さ、より好ましくは少なくとも１５０個のヌクレオチドの長さ、さらにより好ましくは少なくとも２００個のヌクレオチドの長さ、最も好ましくは少なくとも２５０個のヌクレオチドの長さである。
【請求項６】
上記ｉｓＲＮＡは、配列番号４３３に示す少なくとも一つの核酸配列、または、この核酸配列の断片もしくはバリアントを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項７】
上記ｉｓＲＮＡは、カチオン性またはポリカチオン性の化合物と共に複合体化されたものであり、
上記カチオン性またはポリカチオン性の化合物は、ポリマー担体である、請求項１〜６のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項８】
上記ポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性成分、好ましくは、ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドによって形成されたものであり、
上記ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドは、好ましくは、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ（式（Ｖ））に示すペプチド、｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ’）ｘ（Ｃｙｓ）ｙ｝（式（Ｖａ））に示すペプチド、および／または、Ｃｙｓ１｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝Ｃｙｓ２（式（Ｖｂ））に示すペプチドを含む、請求項７に記載のｉｓＲＮＡ：
式（Ｖ）中、
ｌ＋ｍ＋ｎ＋ｏ＋ｘ＝８〜１５であり、
ｌ、ｍ、ｎまたはｏは、互いに独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５から選択される任意の数であり、
Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓおよびＯｒｎの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも５０％に相当し、
Ｘａａは、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、ＨｉｓおよびＯｒｎ以外の、天然（＝自然界に存在する）アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、
ｘは、０、１、２、３、４から選択される任意の数であり、
Ｘａａの全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の５０％を超えず；
式（Ｖａ）中、
（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏおよびｘは、式Ｖに規定された通りのものであり、
Ｘａａ’は、Ａｒｇ、Ｌｙｓ、Ｈｉｓ、ＯｒｎおよびＣｙｓ以外の、天然（＝自然界に存在する）アミノ酸または非天然アミノ酸から選択される任意のアミノ酸であり、
ｙは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１〜３０、３１〜４０、４１〜５０、５１〜６０、６１〜７０、７１〜８０および８１〜９０から選択される任意の数でり、
Ａｒｇ（アルギニン）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）の全含有量が、オリゴペプチドの全てのアミノ酸の少なくとも１０％に相当し；
式（Ｖｂ）中、
実験式｛（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘ｝は、式（Ｖ）に規定されている通りのものであり、また、（準実験的な）式（Ｖ）に示すアミノ酸配列のコアを形成し、
Ｃｙｓ１およびＣｙｓ２は、（Ａｒｇ）ｌ；（Ｌｙｓ）ｍ；（Ｈｉｓ）ｎ；（Ｏｒｎ）ｏ；（Ｘａａ）ｘの近位または末端のシステインである。
【請求項９】
上記ポリマー担体は、ジスルフィド架橋されたカチオン性ペプチドＣｙｓ−Ａｒｇ１２またはＣｙｓ−Ａｒｇ１２−Ｃｙｓの少なくとも一つを含む、請求項７または８に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１０】
上記カチオン性またはポリカチオン性の化合物（好ましくは、カチオン性またはポリカチオン性のペプチドまたはタンパク質）に対する上記ｉｓＲＮＡのＮ／Ｐ比率は、約０．１〜１０の範囲であり、上記範囲には、約０．３〜４、約０．５〜２、約０．７〜２、および、約０．７〜１．５の範囲が包含されている、請求項７〜９のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１１】
上記処置は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１２】
上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、好ましくは、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用される化合物であり、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である、請求項１１に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１３】
上記少なくとも一つの追加の薬学的有効成分は、チェックポイント調節因子またはその断片もしくはバリアントであり、
上記チェックポイント調節因子は、ＰＤ−１阻害剤、ＰＤ−Ｌ１阻害剤、ＣＴＬＡ−４阻害剤、ＬＡＧ３阻害剤、ＴＩＭ３阻害剤、ＴＩＧＩＴ阻害剤、ＯＸ４０刺激因子、４−１ＢＢ刺激因子、ＣＤ４０Ｌ刺激因子、ＣＤ２８刺激因子、ＧＩＴＲ刺激因子、それらのチェックポイント調節因子のいずれか一つの断片およびバリアントからなる群から選択される、請求項１１または１２に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１４】
上記チェックポイント調節因子は、ＰＤ−１阻害剤またはＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、
上記ＰＤ−１阻害剤は、好ましくはＰＤ−１に対するアンタゴニスト抗体、または、当該抗体の断片もしくはバリアントであり
上記ＰＤ−Ｌ１阻害剤は、好ましくはＰＤ−Ｌ１に対するアンタゴニスト抗体、または、当該抗体の断片もしくはバリアントである、請求項１３に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１５】
上記処置は、少なくとも一つのコーディングＲＮＡの投与、好ましくは少なくとも一つのｍＲＮＡの投与を含む、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１６】
上記処置は、化学療法、放射線療法、および／または、外科手術を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ。
【請求項１７】
皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から好ましくは選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用される、免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）および薬学的に許容される担体および／またはビヒクルを含む、薬学的組成物であって、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは、進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性である、薬学的組成物。
【請求項１８】
上記ｉｓＲＮＡは、請求項１〜１０に記載のｉｓＲＮＡである、請求項１７に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
上記処置は、少なくとも一つの追加の薬学的有効成分、好ましくは請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の少なくとも一つの追加の薬学的有効成分の投与を含む、請求項１７または１８に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
免疫賦活性ＲＮＡ（ｉｓＲＮＡ）、好ましくは請求項１〜１０のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ、または、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物、ならびに、任意で、用法および用量に関する情報を含む技術的使用説明書を備えている、キットまたはパーツのキットであって、
上記キットまたはパーツのキットは、好ましくは、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置に使用され、
上記腫瘍または癌疾患は、好ましくは進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり、
上記薬学的組成物は、腫瘍内に投与される、キットまたはパーツのキット。
【請求項２１】
ｉｓＲＮＡ、好ましくは、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のｉｓＲＮＡ、請求項１７〜１９のいずれか１項に記載の薬学的組成物、または、請求項２０に記載のキットもしくはパーツのキットの、皮膚黒色腫（ｃＭＥＬ）、皮膚扁平上皮細胞肉腫（ｃＳＣＣ）、頭頸部扁平上皮細胞肉腫（ＨＮＳＣＣ）、腺様嚢胞癌（ＡＣＣ）、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫（好ましくは菌状息肉腫サブタイプの皮膚Ｔ細胞性リンパ腫）、および外陰扁平上皮癌（ＶＳＣＣ）からなる群から選択される腫瘍または癌疾患の処置のための医薬の製造における使用であって、
上記腫瘍または上記癌疾患は、好ましくは、進行したステージおよび／または標準的な療法に対して不応性であり、
上記医薬は、腫瘍内投与用のものである、使用。