【手続補正書】
【提出日】令和1年11月20日(2019.11.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
感受性ヒト対象における院内感染を予防または治療するための医薬組成物であって、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰｓｌおよびＰｃｒＶに特異的に結合する二重特異的抗体を含み、５００〜３０００ｍｇの前記二重特異的抗体量で前記対象に投与され、前記対象は投与日から２１日間にわたり症状についてモニタリングされ、投与２１日後、前記対象は、無症状のままであるか、またはプラセボを投与された感受性ヒト対象のコホートに対して重症度が低い症状を呈し、
前記二重特異的抗体は、相補性決定領域（ＣＤＲ）：ＨＣＤＲ１−Ｐｓｌ、ＨＣＤＲ２−Ｐｓｌ、ＨＣＤＲ３−Ｐｓｌ、ＬＣＤＲ１−Ｐｓｌ、ＬＣＤＲ２−Ｐｓｌ、およびＬＣＤＲ３−Ｐｓｌのセットであって、ＨＣＤＲ１−Ｐｓｌは、配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２−Ｐｓｌは、配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３−Ｐｓｌは、配列番号１２のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１−Ｐｓｌは、配列番号１３のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２−Ｐｓｌは、配列番号１４のアミノ酸配列を有し、およびＬＣＤＲ３−Ｐｓｌは、配列番号１５のアミノ酸配列を有する、セットを含む緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ｐｓｌに特異的に結合する結合ドメインと、ＣＤＲ：ＨＣＤＲ１−ＰｃｒＶ、ＨＣＤＲ２−ＰｃｒＶ、ＨＣＤＲ３−ＰｃｒＶ、ＬＣＤＲ１−ＰｃｒＶ、ＬＣＤＲ２−ＰｃｒＶ、およびＬＣＤＲ３−ＰｃｒＶのセットであって、ＨＣＤＲ１−ＰｃｒＶは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２−ＰｃｒＶは、配列番号３のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３−ＰｃｒＶは、配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１−ＰｃｒＶは、配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２−ＰｃｒＶは、配列番号７のアミノ酸配列を有し、およびＬＣＤＲ３−ＰｃｒＶは、配列番号８のアミノ酸配列を有する、セットを含む緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰｃｒＶに特異的に結合する結合ドメインとを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記院内感染は、肺炎、菌血症、骨感染、関節感染、皮膚感染、火傷感染、創傷感染、またはそれらの任意の組合せであり、前記肺炎は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によって引き起こされるものであってもよい、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
約１５００ｍｇまたは約３０００ｍｇの前記二重特異的抗体量で投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記の緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰｃｒＶに特異的に結合する結合ドメインが、配列番号１のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインを含み、および／または
前記の緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ｐｓｌに特異的に結合する結合ドメインが、配列番号９のアミノ酸配列を含むＳｃＦｖ分子を含む、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記二重特異的抗体の重鎖が、式ＶＨ−ＣＨ１−Ｈ１−Ｌ１−Ｓ−Ｌ２−Ｈ２−ＣＨ２−ＣＨ３を含み、式中、
ＶＨは、配列番号１のアミノ酸配列を含む抗緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰｃｒＶ重鎖可変ドメインであってもよく、
ＣＨ１は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む重鎖定常領域ドメイン−１であってもよく、
Ｈ１は、アミノ酸配列ＥＰＫＳＣ（配列番号１７）を含む第１の重鎖ヒンジ領域断片であってもよく、
第１のリンカーＬ１および第２のリンカーＬ２は、同一であるかまたは異なっており、独立して、（ａ）［ＧＧＧＧＳ］ｎ（式中、ｎは、０、１、２、３、４、または５である）（配列番号２３）、（ｂ）［ＧＧＧＧ］ｎ（式中、ｎは、０、１、２、３、４、または５である）（配列番号２４）、または（ａ）および（ｂ）の組合せを含んでもよく、
Ｓは、配列番号９のアミノ酸配列を含む抗緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ｐｓｌ  ＳｃＦｖ分子であってもよく、
Ｈ２は、アミノ酸配列ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号１８）を含む第２の重鎖ヒンジ領域断片であってもよく、
ＣＨ２−ＣＨ３は、配列番号１９または配列番号２０のアミノ酸配列を含んでもよい、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記二重特異的抗体の軽鎖が、式ＶＬ−ＣＬを含み、式中、
ＶＬは、配列番号５のアミノ酸配列を含む抗緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰｃｒＶ軽鎖可変ドメインであってもよく、
ＣＬは、抗体軽鎖カッパ定常領域または抗体軽鎖ラムダ領域であってもよい、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記重鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記二重特異的抗体は、単回静脈内注入として投与される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記投与時において、前記対象は、気道中で緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によってコロニー形成され、前記対象は、投与時に肺炎症状を有さなくてもよく、前記対象は、下気道中で緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によってコロニー形成されてもよい、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記対象の気道は、前記二重特異的抗体の投与の１、２、３、または４日前に緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によってコロニー形成され、コロニー形成は、前記二重特異的抗体の投与前の３６時間以内における気管吸引液中の緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の検出によって計測されてもよい、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記対象の気道は、前記二重特異的抗体の投与時に黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）によってさらにコロニー形成される、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記対象は、入院予定であるか、現在入院中であるか、最近入院していたか、人工呼吸器を装着しているか、またはそれらの組合せであり、前記対象は、集中治療室（ＩＣＵ）内で入院していてもよく、前記対象は、挿管されていてもよく、前記対象は、気管内または経鼻気管チューブを介して人工呼吸されていてもよい、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記投与は、人工呼吸中の肺炎のリスクを低減させる、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記投与は、人工呼吸がもはや要求されなくなった後の肺炎のリスクを低減させる、請求項１２または１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記対象は、前記二重特異的抗体の投与前に前記対象がコロニー形成される緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株に対して活性な抗生物質を受けていない、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗生物質が前記対象にさらに投与され、前記対象がコロニー形成される前記緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株は、前記抗生物質に感受性であってもよく、または、前記対象がコロニー形成される前記緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株は、前記抗生物質に耐性であるかまたは部分的に耐性であってもよい、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記抗生物質は、前記二重特異的抗体の投与前に、前記二重特異的抗体の投与と同時に、前記二重特異的抗体の投与後に、またはそれらの任意の組合せで投与される、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記対象は、前記二重特異的抗体の投与の２１日後まで少なくとも約１μｇ／ｍｌの前記二重特異的抗体の血清濃度を維持し、
前記対象は、前記二重特異的抗体の投与の２１日後まで少なくとも５．３μｇ／ｍｌの前記二重特異的抗体の血清濃度を維持してもよく、または
前記対象は、前記二重特異的抗体の投与の約７日後、約２１日後、または約２８日後まで少なくとも１．７μｇ／ｍＬの前記二重特異的抗体の血清濃度を維持してもよい、
請求項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
本発明の態様を以下、さらに記載する：
［項１］
感受性ヒト対象における院内感染を予防または治療する方法であって、約５００〜約３０００ｍｇの、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰｓｌおよびＰｃｒＶに特異的に結合する二重特異的抗体を前記対象に投与することと、投与日から２１日間にわたり症状について前記対象をモニタリングすることとを含み、投与２１日後、前記対象は、無症状のままであるか、またはプラセボを投与された感受性ヒト対象のコホートに対して重症度が低い症状を呈し、
前記二重特異的抗体は、相補性決定領域（ＣＤＲ）：ＨＣＤＲ１−Ｐｓｌ、ＨＣＤＲ２−Ｐｓｌ、ＨＣＤＲ３−Ｐｓｌ、ＬＣＤＲ１−Ｐｓｌ、ＬＣＤＲ２−Ｐｓｌ、およびＬＣＤＲ３−Ｐｓｌのセットであって、ＨＣＤＲ１−Ｐｓｌは、配列番号１０のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２−Ｐｓｌは、配列番号１１のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３−Ｐｓｌは、配列番号１２のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１−Ｐｓｌは、配列番号１３のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２−Ｐｓｌは、配列番号１４のアミノ酸配列を有し、およびＬＣＤＲ３−Ｐｓｌは、配列番号１５のアミノ酸配列を有する、セットを含む緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）Ｐｓｌに特異的に結合する結合ドメインと、ＣＤＲ：ＨＣＤＲ１−ＰｃｒＶ、ＨＣＤＲ２−ＰｃｒＶ、ＨＣＤＲ３−ＰｃｒＶ、ＬＣＤＲ１−ＰｃｒＶ、ＬＣＤＲ２−ＰｃｒＶ、およびＬＣＤＲ３−ＰｃｒＶのセットであって、ＨＣＤＲ１−ＰｃｒＶは、配列番号２のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ２−ＰｃｒＶは、配列番号３のアミノ酸配列を有し、ＨＣＤＲ３−ＰｃｒＶは、配列番号４のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ１−ＰｃｒＶは、配列番号６のアミノ酸配列を有し、ＬＣＤＲ２−ＰｃｒＶは、配列番号７のアミノ酸配列を有し、およびＬＣＤＲ３−ＰｃｒＶは、配列番号８のアミノ酸配列を有する、セットを含む緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）ＰｃｒＶに特異的に結合する結合ドメインとを含む、方法。
［項２］
前記院内感染は、肺炎、菌血症、骨感染、関節感染、皮膚感染、火傷感染、創傷感染、またはそれらの任意の組合せである、上記項１に記載の方法。
［項３］
前記院内感染は、肺炎である、上記項２に記載の方法。
［項４］
前記肺炎は、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によって引き起こされる、上記項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
［項５］
約１５００ｍｇまたは約３０００ｍｇの前記二重特異的抗体が投与される、上記項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
［項６］
ＣＨ１は、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、上記項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
［項７］
Ｌ１およびＬ２は、同一であるかまたは異なっており、独立して、（ａ）［ＧＧＧＧＳ］ｎ（式中、ｎは、０、１、２、３、４、または５である）（配列番号２３）、（ｂ）［ＧＧＧＧ］ｎ（式中、ｎは、０、１、２、３、４、または５である）（配列番号２４）、または（ａ）および（ｂ）の組合せを含む、上記項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
［項８］
Ｈ１は、アミノ酸配列ＥＰＫＳＣ（配列番号１７）を含む、上記項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
［項９］
Ｈ２は、アミノ酸配列ＤＫＴＨＴＣＰＰＣＰ（配列番号１８）を含む、上記項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
［項１０］
ＣＨ２−ＣＨ３は、配列番号１９のアミノ酸配列を含む、上記項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
［項１１］
ＣＨ２−ＣＨ３は、配列番号２０のアミノ酸配列を含む、上記項１０に記載の方法。
［項１２］
前記重鎖は、配列番号２１のアミノ酸配列を含み、および前記軽鎖は、配列番号２２のアミノ酸配列を含む、上記項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
［項１３］
前記約５００〜約３０００ｍｇの前記二重特異的抗体は、単回静脈内注入として投与される、上記項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
［項１４］
前記投与時において、前記対象は、気道中で緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によってコロニー形成される、上記項１〜１３［０００９］のいずれか一項に記載の方法。
［項１５］
前記対象は、投与時に肺炎症状を有さない、上記項１４に記載の方法。
［項１６］
前記対象は、下気道中で緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によってコロニー形成される、上記項１４または１５に記載の方法。
［項１７］
前記対象の気道は、前記二重特異的抗体の投与の１、２、３、または４日前に緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）によってコロニー形成される、上記項１４〜１６のいずれか一項に記載の方法。
［項１８］
コロニー形成は、前記二重特異的抗体の投与前の３６時間以内における気管吸引液中の緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の検出によって計測される、上記項１７に記載の方法。
［項１９］
前記対象の気道は、前記二重特異的抗体の投与時に黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）によってさらにコロニー形成される、上記項１４〜１８のいずれか一項に記載の方法。
［項２０］
前記対象は、入院予定であるか、現在入院中であるか、最近入院していたか、人工呼吸器を装着しているか、またはそれらの組合せである、上記項１〜１９のいずれか一項に記載の方法。
［項２１］
前記対象は、集中治療室（ＩＣＵ）内で入院している、上記項２０に記載の方法。
［項２２］
前記対象は、挿管されている、上記項２０または２１に記載の方法。
［項２３］
前記対象は、気管内または経鼻気管チューブを介して人工呼吸されている、上記項２０または２１に記載の方法。
［項２４］
前記投与は、人工呼吸中の肺炎のリスクを低減させる、上記項２０〜２３のいずれか一項に記載の方法。
［項２５］
前記投与は、人工呼吸がもはや要求されなくなった後の肺炎のリスクを低減させる、上記項２０〜２４のいずれか一項に記載の方法。
［項２６］
１５００ｍｇの前記二重特異的抗体が投与される、上記項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
［項２７］
３０００ｍｇの前記二重特異的抗体が投与される、上記項１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
［項２８］
前記対象は、前記二重特異的抗体の投与前に前記対象がコロニー形成される緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株に対して活性な抗生物質を受けていない、上記項１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
［項２９］
抗生物質を前記対象に投与することをさらに含む、上記項１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
［項３０］
前記対象がコロニー形成される前記緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株は、前記抗生物質に感受性である、上記項２９に記載の方法。
［項３１］
前記対象がコロニー形成される前記緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）株は、前記抗生物質に耐性であるかまたは部分的に耐性である、上記項２９に記載の方法。
［項３２］
前記抗生物質は、前記二重特異的抗体の投与前に、前記二重特異的抗体の投与と同時に、前記二重特異的抗体の投与後に、またはそれらの任意の組合せで投与される、上記項２９〜１のいずれか一項に記載の方法。
［項３３］
前記対象は、前記二重特異的抗体の投与の２１日後まで少なくとも約１μｇ／ｍｌの前記二重特異的抗体の血清濃度を維持する、上記項１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
［項３４］
前記対象は、前記二重特異的抗体の投与の２１日後まで少なくとも５．３μｇ／ｍｌの前記二重特異的抗体の血清濃度を維持する、上記項３３に記載の方法。
［項３５］
前記対象は、前記二重特異的抗体の投与の約７日後、約２１日後、または約２８日後まで少なくとも１．７μｇ／ｍＬの前記二重特異的抗体の血清濃度を維持する、上記項３３に記載の方法。
以下に開示される実施形態は、代表例にすぎない。したがって、以下の実施例において開示される具体的な構造的、機能的、および手順的詳細は限定的なものと解釈すべきでない。