(57)【要約】  本発明は、β２アドレナリン受容体刺激薬を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療に有用な薬剤を提供する。さらに、α２アドレナリン受容体刺激薬とβ２アドレナリン受容体刺激薬とを組み合わせて使用するか、またはα２アドレナリン受容体刺激作用とβ２アドレナリン受容体刺激作用とを併せ持つ化合物を有効成分として含有することを特徴とする、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛又は手術後・外傷後の慢性疼痛等の神経因性疼痛の予防又は治療用製剤等を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
β２アドレナリン受容体刺激薬を有効成分として含有する、神経因性疼痛の予防又は治療用製剤。
【請求項２】
α２アドレナリン受容体刺激薬とβ２アドレナリン受容体刺激薬とを組み合わせてなる、請求項１記載の神経因性疼痛の予防又は治療用製剤。
【請求項３】
α２アドレナリン受容体刺激作用とβ２アドレナリン受容体刺激作用とを併せ持つ化合物を有効成分として含有することを特徴とする、請求項２記載の製剤。
【請求項４】
神経因性疼痛が、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、がん性疼痛又は手術後若しくは外傷後の慢性疼痛である、請求項１〜３のいずれかに記載の製剤。
【請求項５】
抗神経系ビタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、アルドース還元酵素阻害薬、リドカイン様抗不整脈薬、抗うつ薬、抗痙攣薬から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、請求項１〜４の何れかに記載の製剤。
【請求項６】
有効量のβ２アドレナリン受容体刺激薬を２週間以上反復投与することからなる、神経因性疼痛の予防又は治療方法。
【請求項７】
α２アドレナリン受容体刺激薬とβ２アドレナリン受容体刺激薬とを有効量組み合わせて投与することからなる、神経因性疼痛の予防又は治療方法。
【請求項８】
神経因性疼痛の予防又は治療用の製剤を製造するための、β２アドレナリン受容体刺激薬の使用。
【請求項９】
神経因性疼痛の予防又は治療用の製剤を製造するための、α２アドレナリン受容体刺激薬及びβ２アドレナリン受容体刺激薬の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経因性疼痛の予防又は治療に有用な製剤に関するものである。【０００２】
更に詳しく述べれば、本発明は、β２アドレナリン受容体（以下、β２ＡＲという）刺激薬を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療用製剤、α２アドレナリン受容体（以下、α２ＡＲという）刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬とを含むことを特徴とする、神経因性疼痛の予防又は治療用組合せ製剤等に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
神経因性疼痛（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ）は、神経系の一時的な損傷やその機能異常が原因となる、もしくはそれによって惹起される疼痛と定義され、消炎鎮痛薬や麻酔性鎮痛薬に対し抵抗性を示す難治性疼痛疾患である。その疾患としては、がん性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー並びに有痛性糖尿病性神経障害（糖尿病性有痛性神経障害ともいう）などが代表的なものである。特に、神経因性疼痛疾患の中で、有痛性糖尿病性神経障害の患者が非常に多く、生活様式の変化や人口の高齢化に伴い、糖尿病患者の増加とともに、さらに増加することが推測されている。これらの疾患では、痛覚過敏やアロディニアを特徴とした疼痛や知覚異常が生じ、その症状が執拗に続くために、患者は、しばしば不眠、食欲不振、反応性うつ病に陥るなど、ＱＯＬを著しく損なうことが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。【０００４】
神経因性疼痛の発症機序は未だ不明な点が多い。様々なレベルでの末梢性及び中枢性の神経損傷が当該疾患の一因を成し、さらに末梢・中枢にかかわらず発生する代謝異常、神経線維の血流障害、神経線維の変性、シナプス応答性の変化などが複合的に重なりあって、疼痛を発症していると推察されている。【０００５】
神経因性疼痛の治療は、薬物療法及び神経ブロック療法により行われる。薬物療法としては、抗痙攣薬をはじめとして向精神系ビタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、アルドース還元酵素阻害薬、血糖降下薬、リドカイン様抗不整脈薬などが使用されている。また、神経ブロック療法としては星状神経ブロック、持続硬膜外ブロック、神経根ブロックなどが用いられている。しかしながら、神経因性疼痛の痛み感受性の亢進には痛みの伝達系と抑制系のバランスが崩れることにより生じることから、これらの治療法では十分な治療効果が得られないことが多く、新たな薬剤の早期開発が望まれている。【０００６】
α２ＡＲ刺激薬は、血圧降下作用、末梢血管抵抗低下作用等を示し、高血圧、及び硬膜外投与によるがん性疼痛（いわゆる硬膜外ブロック）、術後疼痛等の治療薬として有用なことが知られている（例えば、非特許文献２参照）。α２ＡＲ刺激薬は、末梢神経障害ラットにおいて鎮痛作用を示すことが報告されている（非特許文献３）。しかしながら、α２ＡＲ刺激薬は、中枢性の副作用等、特に、鎮静作用、眠気、めまい、口渇等の問題もあり、全身投与神経因性疼痛の治療剤としては実用化されていない。【０００７】
β２ＡＲ刺激薬は、平滑筋収縮抑制作用等を発揮し、気管支拡張薬、切迫流・早産治療薬、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進薬等として有用であることが知られている（例えば、特許文献１及び非特許文献４参照）。また、β２ＡＲ刺激薬が糖尿病性神経障害モデルラットにおいて神経血流を改善するという報告がある（非特許文献５）。しかしながらβ２ＡＲ刺激薬が、神経因性疼痛に対し鎮痛作用を示すことは何ら報告されていない。更に、β２ＡＲ刺激薬は、高用量では、糖尿病患者の血糖値上昇を引き起こすおそれが示唆されており、糖尿病性神経障害の疼痛治療剤としては、これまで検討されていない。【０００８】
以上のように、β２ＡＲ刺激薬が、神経因性疼痛の軽減作用を有することは全く知られておらず、β２ＡＲ刺激薬とα２ＡＲ刺激薬との組合わせが、それぞれを単独で用いた場合に比して、神経因性疼痛に対して効果を示すことも、全く知られていない。【０００９】
【特許文献１】国際公開９７−３００２３号パンフレット
【非特許文献１】森脇克行ほか著、ペインクリニック、２０００年５月、第２１巻、別冊、ｐ．Ｓ１０１−Ｓ１０７
【非特許文献２】土肥修司著、日本臨床、２００１年、第５９巻、ｐ．１８００−１８０５
【非特許文献３】Ｆｒｅｄｅｒｉｃ  Ｄｕｆｌｏほか著、Ａｎｅｔｈｓｉｏｌｏｇｙ、２００２年、第９７巻、ｐ．６３６−６４１
【非特許文献４】田中千賀子ほか編、ＮＥＷ薬理学、南江堂、２００２年、ｐ．２２７−２３６
【非特許文献５】Ｍａｒｙ  Ａ．  Ｃｏｔｔｅｒほか著、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、第３４３巻、ｐ．２１７−２２３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、神経因性疼痛治療用の製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究した結果、驚くべきことに、β２ＡＲ刺激薬を投与すること、特に、α２ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬とを組み合せて投与すること、又はα２ＡＲ刺激作用とβ２ＡＲ刺激作用とを併せ持つ化合物を投与することにより、ストレプトゾトシン（以下、ＳＴＺという）誘発糖尿病ラット及びＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて、神経因性疼痛を軽減する作用を示すことを見出し、本発明を成すに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、
〔１〕  β２アドレナリン受容体刺激薬を有効成分として含有する、神経因性疼痛の予防又は治療用製剤；
〔２〕  α２アドレナリン受容体刺激薬とβ２アドレナリン受容体刺激薬とを組み合わせてなる、前記〔１〕記載の神経因性疼痛の予防又は治療用製剤；
〔３〕  α２アドレナリン受容体刺激作用とβ２アドレナリン受容体刺激作用とを併せ持つ化合物を有効成分として含有することを特徴とする、前記〔２〕記載の製剤；
〔４〕  神経因性疼痛が、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、がん性疼痛又は手術後若しくは外傷後の慢性疼痛である、前記〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の製剤；
〔５〕  抗神経系ビタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、アルドース還元酵素阻害薬、リドカイン様抗不整脈薬、抗うつ薬、抗痙攣薬から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、前記〔１〕〜〔４〕の何れかに記載の製剤；
〔６〕  有効量のβ２アドレナリン受容体刺激薬を２週間以上反復投与することからなる、神経因性疼痛の予防又は治療方法；
〔７〕  α２アドレナリン受容体刺激薬とβ２アドレナリン受容体刺激薬とを有効量組み合わせて投与することからなる、神経因性疼痛の予防又は治療方法；
〔８〕  神経因性疼痛の予防又は治療用の製剤を製造するための、β２アドレナリン受容体刺激薬の使用；
〔９〕  神経因性疼痛の予防又は治療用の製剤を製造するための、α２アドレナリン受容体刺激薬及びβ２アドレナリン受容体刺激薬の使用；等に関するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の、β２ＡＲ刺激薬を有効成分として含む製剤及びα２ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬とを含む組合せ製剤は、ＳＴＺ誘発糖尿病ラット又はＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて極めて優れた鎮痛作用を示し、神経因性疼痛の予防または治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】α２ＡＲ刺激薬及びβ２ＡＲ刺激薬の単独及び併用投与（反復投与）の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）を示す。図の横軸は、各投与群：Ｎｏｒｍａｌは正常群；Ｃｏｎｔｒｏｌは対照群；Ｃｌｏｎ  ＬはクロニジンＬ群（０．１ｍｇ／ｋｇ）；Ｃｌｏｎ  ＭはクロニジンＭ群（０．３ｍｇ／ｋｇ）；ＴＢ  ＬはテルブタリンＬ群（１ｍｇ／ｋｇ）；ＴＢ  ＭはテルブタリンＭ群（３ｍｇ／ｋｇ）；Ｃｏｍｂｉ１は併用Ｌ−Ｌ群（クロニジン０．１ｍｇ／ｋｇとテルブタリン１ｍｇ／ｋｇの併用）；Ｃｏｍｂｉ２は併用Ｌ−Ｍ群（クロニジン０．１ｍｇ／ｋｇとテルブタリン３ｍｇ／ｋｇの併用）；Ｃｏｍｂｉ３は併用Ｍ−Ｌ群（クロニジン０．３ｍｇ／ｋｇとテルブタリン１ｍｇ／ｋｇの併用）；Ｃｏｍｂｉ４は併用Ｍ−Ｍ群（クロニジン０．３ｍｇ／ｋｇとテルブタリン３ｍｇ／ｋｇの併用）；をそれぞれ示す。＊＊は、Ｐ＜０．０１（対照群に対する有意差（Ｓｔｅｅｌ検定））；＃＃は、Ｐ＜０．０１（対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）；をそれぞれ示す。
【００１５】
【図２】α２ＡＲ刺激作用及びβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物（反復投与）の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）を示す。図の横軸は、各投与群（Ｎｏｒｍａｌ及びＣｏｎｔｒｏｌは、前述（図１）と同じ意味である）を、数字は、化合物１の投与量（ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ示す。＊＊及び＃＃は、前述（図１）と同じ意味を示す。
【００１６】
【図３】α２ＡＲ刺激作用及びβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物（単回投与）の鎮痛効果（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を示す。図の横軸は、各投与群（Ｎｏｒｍａｌは、正常群）を示す。＊＊は、Ｐ＜０．０１（薬物投与前値に対する有意差（対応のある２群の検定））；＃は、Ｐ＜０．０５（薬物投与前における正常群と神経結紮群との有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）；をそれぞれ示す。
【００１７】
【図４】α２ＡＲ刺激作用及びβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物（反復投与）の鎮痛効果（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を示す。図の横軸は、各投与群（Ｎｏｒｍａｌ及びＣｏｎｔｒｏｌは、前述（図１）と同じ意味である）を示す。＊＊は、Ｐ＜０．０１（対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
α２ＡＲ刺激薬としては、公知のα２ＡＲ刺激薬であれば、いずれのものも使用することができ、例えば、クロニジン、モクソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リルメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、メデトミジン（ｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）、デクスメデトミジン（ｄｅｘｍｅｄｅｔｏｍｉｄｉｎｅ）、グアンファシン、グアナベンズ（ｇｕａｎａｂｅｎｚ）、アルファメチルノルアドレナリン（α−ｍｅｔｈｙｌｎｏｒａｄｒｅｎａｌｉｎｅ）、メチルドパ（ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）、グアンファシン（ｇｕａｎｆａｃｉｎｅ）、ＵＫ１４３０４、Ｂ−ＨＴ９２０、Ｂ−ＨＴ９３３等が挙げられる。【００１９】
α２ＡＲ刺激薬の投与量は、個々のα２ＡＲ刺激薬により、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度に応じて適宜定めればよい。例えば、成人に対する経口投与の投与量は、塩酸クロニジンで概ね０．０１〜０．４５ｍｇ／日、モクソニジンで概ね０．０１〜０．４５ｍｇ／日、リルメニジンで概ね０．０５〜２．０ｍｇ／日、メデトミジンで概ね０．０１〜０．４５ｍｇ／日、デクスメデトミジンで概ね０．０１〜０．４５ｍｇ／日、塩酸グアンファシンで概ね０．０１〜１．５ｍｇ／日、グアナベンズで概ね０．１〜２０．０ｍｇ／日、アルファメチルノルアドレナリンで概ね０．０１〜１０．０ｍｇ／日、メチルドパで概ね１０．０〜２５００ｍｇ／日、ＵＫ１４３０４で概ね０．０１〜０．４５ｍｇ／日、Ｂ−ＨＴ９２０で概ね０．０１〜０．４５ｍｇ／日、Ｂ−ＨＴ９３３で概ね０．１〜４．５ｍｇ／日の範囲で投与することができる。【００２０】
β２ＡＲ刺激薬としては、公知のβ２ＡＲ刺激薬であれば、いずれのものも使用することができ、例えば、プロカテロール、リトドリン、テルブタリン、サルブタモール、クレンブテロール、ツロブテロール、マブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、イソプレナリン、トリメトキノール、ヘキソプレナリン、メトキシフェナミン、オルシプレナリン、フェノテロール等が挙げられる。【００２１】
β２ＡＲ刺激薬の投与量は、個々のβ２ＡＲ刺激薬により、患者の体重、年齢、性別、疾患の程度に応じて適宜定めればよい。例えば、成人に対する経口投与の投与量は、塩酸プロカテロールで概ね０．００１〜０．２ｍｇ／日、塩酸リトドリンで概ね０．０１〜１５０ｍｇ／日、硫酸テルブタリンで概ね０．０１〜１５ｍｇ／日、硫酸サルブタモールで概ね０．０１〜１５ｍｇ／日、塩酸クレンブテロールで概ね０．００１〜０．１ｍｇ／日、塩酸ツロブテロールで概ね０．１〜１０ｍｇ／日、塩酸マブテロールで概ね０．０１〜０．１ｍｇ／日、キシナホ酸サルメテロールで概ね０．０１〜０．１ｍｇ／日、フマル酸ホルモテロールで０．０１〜０．２ｍｇ／日塩酸イソプレナリンで概ね０．１〜１５ｍｇ／日、塩酸トリメトキノールで概ね０．１〜２０ｍｇ／日、ヘキソプレナリンで概ね０．００１〜０．０２ｍｇ／日、塩酸メトキシフェナミンで概ね１０〜３００ｍｇ／日、硫酸オルシプレナリンで概ね０．５〜１００ｍｇ／日、臭化水素酸フェノテロールで概ね０．１〜１０ｍｇ／日の範囲で投与することができる。更に、α２ＡＲ刺激薬と組み合わせて使用する場合は、用いるβ２ＡＲ刺激薬を減量することもできる。【００２２】
本発明において、α２ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬とを含む組合わせ製剤とは、α２ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬とを含む単一製剤、α２ＡＲ刺激作用とβ２ＡＲ刺激作用とを併せ持つ化合物を含む単一製剤、α２ＡＲ刺激薬を含む製剤とβ２ＡＲ刺激薬を含む製剤とを組み合わせて包装した製剤及びα２ＡＲ刺激薬を含む製剤とβ２ＡＲ刺激薬を含む製剤を同時に又は間隔をあけて、同一投与形態又は別の投与形態で併用するものを含む。【００２３】
本発明において、α２ＡＲ刺激作用とβ２ＡＲ刺激作用とを併せ持つ化合物としては、α２ＡＲへの結合能が、ＩＣ５０値として１０−４ｍｏｌ／Ｌ以下、β２ＡＲへの結合能が、ＩＣ５０値として１０−５ｍｏｌ／Ｌ以下であるものが好ましく、例えば、（−）−ビス｛２−[（２Ｓ）−２−[｛（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル｝アミノ]−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ]−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセタミド｝硫酸塩・二水和物（以下、化合物１という）を挙げることができる。化合物１は、文献記載の方法等により容易に製造することができる（例えば、特許文献１参照）。【００２４】
本発明の組合せ製剤は、神経因性疼痛に対する薬効評価の代表的なモデルである、ＳＴＺ誘発糖尿病ラット等において、顕著な侵害閾値上昇作用を示すため、神経因性疼痛の予防又は治療に有用である。神経因性疼痛としては、例えば、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、がん性疼痛又は手術後若しくは外傷後の慢性疼痛などが挙げられる。【００２５】
本発明の組合せ製剤のうち、α２ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬を含有する単一製剤は、α２ＡＲ刺激薬及びβ２ＡＲ刺激薬と、必要な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の製剤担体とを適宜混合または希釈・溶解し、常法により種々の剤形のものを製造することができる。なお、α２ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬とを別個の製剤として投与する場合は、それぞれ入手可能な単独製剤を使用することができる。【００２６】
本発明の医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。【００２７】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、更に他の神経因性疼痛の症状緩和作用を有する医薬と組み合わせて使用してもよい。他の神経因性疼痛の症状緩和作用を有する医薬としては、例えば、抗神経系ビタミン薬（ビタミンＢ１２等）、非ステロイド性抗炎症薬（インドメタシン、ジクロフェナク等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット等）、リドカイン様抗不整脈薬（メキシレチン、リドカイン等）、抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチン、ミアンセリン等）、抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン等）等が挙げられる。
【実施例】
【００２８】
以下に本発明を実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００２９】
[試験例１]  ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの侵害閾値測定試験（単回投与試験）
ＳＴＺ（５０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与して、雄性ＳＤ系ラットに糖尿病を誘発した。ＳＴＺ投与１４日後に、各種被験薬を投与した（各群１０例）。被験薬には、α２ＡＲ刺激薬としてクロニジン、β２ＡＲ刺激薬としてテルブタリン、前記化合物１を用いた。正常群及び対照群には媒体（０．５％メチルセルロース）を投与した。被験薬投与前及び投与１時間後のラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、対照群との比較検定を行った。【００３０】
[試験例２]  ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの侵害閾値測定試験（反復投与試験）
ＳＴＺ（５０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与して、雄性ＳＤ系ラットに糖尿病を誘発した。ＳＴＺ投与の翌日より各種被験薬を１日１回、合計１４回反復経口投与した（各群９〜１０例）。正常群及び対照群には媒体（０．５％メチルセルロース）を投与した。最終投与の投与前（被験薬投与前）及び投与後（被験薬投与１時間後）のラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、対照群との比較検定を行った。【００３１】
[試験例３]  Ｓｅｌｔｚｅｒモデルラットの侵害閾値測定試験（単回投与試験）
９週齢の雄性ＳＤラット１０匹を使用し、ペントバルビタール（ネンブタール注（登録商標））麻酔下にて右側の坐骨神経を露出し、神経結紮群（７例）は背側の１／２を５−０ナイロン糸で結紮した。正常群（３例）は坐骨神経の露出のみを行った。モデル作製３週間後、対照群には媒体（０．５％メチルセルロース）を、神経結紮群には被験薬を経口投与した。投与前（被験薬投与前）及び投与後（被験薬投与１時間後）のラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、投与前後の比較検定を行った。【００３２】
[試験例４]  Ｓｅｌｔｚｅｒモデルラットの侵害閾値測定試験（反復投与試験）
７週齢の雄性ＳＤラット３０匹を使用し、ペントバルビタール（ネンブタール注（登録商標））麻酔下にて右側の坐骨神経を露出し、神経結紮群（２０例）は背側の１／２を６−０絹糸で結紮した。正常群（１０例）は坐骨神経の露出のみを行った。モデル作製の翌日より各種被験薬を１日１回、合計１４回反復経口投与した。正常群及び対照群には媒体（０．５％メチルセルロース）を、神経結紮群には被験薬を経口投与した。最終投与から１時間後にラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、対照群との比較検定を行った。【００３３】
[試験例５]  α２ＡＲ及びβ２ＡＲ各受容体結合試験
ラットの大脳皮質膜標本（α２ＡＲ）及び妊娠子宮筋膜標本（β２ＡＲ）を受容体原として、それぞれ３Ｈ−ｐ−アミノクロニジン及び３Ｈ−ジヒドロアルプレノロールの受容体結合試験を行った（各３例）。上記トレーサーの両受容体結合能に対する化合物１の結合阻害率（ＩＣ５０値）を算出し、化合物１のα２ＡＲ及びβ２ＡＲへの結合能を求めた。その結果、化合物１は、α２ＡＲ及びβ２ＡＲに対して、それぞれ５．８ｘ１０−７ｍｏｌ／Ｌ及び１．４ｘ１０−８ｍｏｌ／Ｌの濃度の結合親和性（ＩＣ５０値）を示した。【００３４】
[実施例１]  α２ＡＲ刺激薬及びβ２ＡＲ刺激薬（単回投与）の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）
試験例１の方法に従って、クロニジン (Ｌ群：０．１ｍｇ／ｋｇ；Ｈ群：１．０ｍｇ／ｋｇ、皮下注投与)及びテルブタリン (Ｌ群：１ｍｇ／ｋｇ；Ｈ群：１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与)の鎮痛効果を検討した。各投与群における投与前及び投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を表１に示す。表中、＃＃は、Ｐ＜０．０１：対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）；＊＊は、Ｐ＜０．０１：対照群に対する有意差（Ｓｔｅｅｌ検定）；をそれぞれ示す。【００３５】
この結果、投与前の侵害閾値は、対照群及び被験薬投与群では、正常群に比較して有意に低値を示し、対照群と被験薬投与群間には、差を認めなかった。クロニジンＨ群において、投与後の侵害閾値が上昇し、この用量において対照群と比較して明らかな鎮痛作用を示した。【００３６】
【表１】
2006054513.tif 000002
【００３７】
[実施例２]  α２ＡＲ刺激薬及びβ２ＡＲ刺激薬（反復投与）の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）
試験例２の方法に従って、クロニジン（Ｌ群：０．１ｍｇ／ｋｇ；Ｍ群：０．３ｍｇ／ｋｇ；Ｈ群：１．０ｍｇ／ｋｇ、皮下注投与）及びテルブタリン（Ｌ群：１ｍｇ／ｋｇ；Ｍ群：３ｍｇ／ｋｇ；Ｈ群：１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の反復投与による鎮痛効果を検討した。各投与群における投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を表２に示す。表中、＃＃は、Ｐ＜０．０１：対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）；＊は、Ｐ＜０．０５、＊＊は、Ｐ＜０．０１：いずれも対照群に対する有意差（Ｓｔｅｅｌ検定）；をそれぞれ示す。【００３８】
この結果、クロニジン又はテルブタリンの１４日間反復投与により、クロニジンＨ群及びテルブタリンＨ群でのみ、有意な侵害閾値の上昇が認められた。【００３９】
【表２】
2006054513.tif 000003
【００４０】
[実施例３]  α２ＡＲ刺激薬及びβ２ＡＲ刺激薬の単独及び併用（反復投与）による鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）
試験例２の方法に従って、クロニジン（Ｌ群：０．１ｍｇ／ｋｇ；Ｍ群：０．３ｍｇ／ｋｇ、皮下注投与）、テルブタリン（Ｌ群：１ｍｇ／ｋｇ；Ｍ群：３ｍｇ／ｋｇ、経口投与）及び併用（Ｌ−Ｌ群：クロニジン０．１ｍｇ／ｋｇとテルブタリン１ｍｇ／ｋｇの併用；Ｌ−Ｍ群：クロニジン０．１ｍｇ／ｋｇとテルブタリン３ｍｇ／ｋｇの併用；Ｍ−Ｌ群：クロニジン０．３ｍｇ／ｋｇとテルブタリン１ｍｇ／ｋｇの併用；Ｍ−Ｍ群：クロニジン０．３ｍｇ／ｋｇとテルブタリン３ｍｇ／ｋｇの併用）の反復投与による鎮痛効果を検討した。各投与群における投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を図１に示す。【００４１】
この結果、クロニジン又はテルブタリン単独の１４日間反復投与において、いずれの被験薬もＬ群、Ｍ群とも侵害閾値の上昇作用を示さなかった。一方、併用群では、それぞれの単独投与では作用を示さない用量どうしを併用したすべての投与群において、明らかな侵害閾値の上昇作用を示した。その作用は、それぞれ単独投与した時の侵害閾値上昇作用の和を上回る相乗的な作用であり、いずれの併用群もほぼ正常群と同等程度の侵害閾値にまで改善した。【００４２】
[実施例４]   α２ＡＲ及びβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物（単回投与）の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）
試験例１の方法に従って、化合物１（０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の抗侵害作用を検討した。各投与群における投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を表３に示す。表中、＃は、Ｐ＜０．０５：対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）；＊は、Ｐ＜０．０５：対照群に対する有意差（Ｓｔｅｅｌ検定）；をそれぞれ示す。【００４３】
この結果、化合物１各投与群において、投与後の侵害閾値が用量依存的に上昇し、化合物１の３及び１０ｍｇ／ｋｇ投与は明らかな鎮痛作用を示した。【００４４】
【表３】
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【００４５】
[実施例５]   α２ＡＲ及びβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物（反復投与）の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）
試験例２の方法に従って、化合物１（０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の反復投与による鎮痛効果を検討した。各投与群における投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を図２に示す。【００４６】
この結果、化合物１の１４日間反復経口投与により、０．３ｍｇ／ｋｇの用量から、用量依存的に、明らかな侵害閾値上昇作用を示した。化合物１の反復投与は、単回投与に比較してもさらに強い侵害閾値上昇作用を示し、正常群と同じレベルの侵害閾値まで改善した。この結果から、α２ＡＲ及びβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物によっても、両刺激薬の併用と同様に、明らかな鎮痛作用を発揮することが確認された。【００４７】
[実施例６]  α２ＡＲ及びβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物（単回投与）の鎮痛効果（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）
試験例３の方法に従って、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）による鎮痛効果を検討した。各群の投与前及び投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を図３に示す。【００４８】
この結果、モデル作製３週間後においては神経結紮群の右後肢の侵害閾値は正常群のそれと比較して有意に低下していた。化合物１投与により、その神経結紮群の侵害閾値は、投与前と比較して有意に改善した。【００４９】
[実施例７]  α２ＡＲ及びβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物（反復投与）の鎮痛効果（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）
試験例４の方法に従って、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の反復投与による鎮痛効果を検討した。各群の投与前及び投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を図４に示す。【００５０】
この結果、化合物１の１４日間反復投与により右後肢の侵害閾値は対照群のそれと比較して有意に改善した。【００５１】
以上の通り、β２ＡＲ刺激薬の単独投与で、鎮痛作用が認められ、特に、α２ＡＲ刺激薬とβ２ＡＲ刺激薬の併用試験においては、それぞれの単独投与時には、鎮痛作用を示さなかった用量どうしを併用することにより、相乗的な鎮痛作用を示した。更に、α２ＡＲ及びβ２ＡＲ刺激作用を併せ持つ化合物によっても、両刺激薬の併用と同様に、明らかな鎮痛作用を発揮した。このように、β２AR刺激薬を使用すること、特にα２ＡＲ刺激薬及びβ２ＡＲ刺激薬を組み合わせて使用することは、ＳＴＺ誘発糖尿病ラット及びＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて顕著な侵害閾値上昇作用を示し、神経因性疼痛の予防または治療に極めて有用である。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明の医薬組成物は、神経因性疼痛の予防または治療剤として極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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