【手続補正書】
【提出日】令和2年1月22日(2020.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５３６】
上記の実施態様及び実施例は、単に例示的かつ非限定的であることが意図される。当業者は、具体的な化合物、材料、及び手順の数多くの等価物を認識するか、又はそれらをルーチンの実験だけを用いて確認することができるであろう。そのような等価物は全て、本範囲内にあると考えられ、添付の特許請求の範囲によって包含される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
式(I)の化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体:
（化１）
2019502746.tif 000001
(式中:
Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり;
Lはリンカーであり;
BAは結合剤であり;かつ
kは1〜30の整数である)。
（構成２）
Aが:
（化２）
2019502746.tif 000002
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
（化３）
2019502746.tif 000003
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;かつ
（化４）
2019502746.tif 000004
が、各々、Aから-NH-への結合を表す、
構成1記載の化合物。
（構成３）
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、
構成2記載の化合物。
（構成４）
Aが:
（化５）
2019502746.tif 000005
から選択され;かつ
nが0、1、2、又は3である、
構成2又は3記載の化合物。
（構成５）
R1が、出現する毎に独立に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される、構成2〜4のいずれか一項記載の化合物。
（構成６）
R1がメチルである、構成2〜5のいずれか一項記載の化合物。
（構成７）
R1が、出現する毎に独立に、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される、構成2〜5のいずれか一項記載の化合物。
（構成８）
R1がクロロである、構成2〜5のいずれか一項記載の化合物。
（構成９）
R1がトリフルオロメチルである、構成2〜5のいずれか一項記載の化合物。
（構成１０）
R1がメトキシである、構成2〜5のいずれか一項記載の化合物。
（構成１１）
R1が、出現する毎に独立に、メチル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される、構成2〜5のいずれか一項記載の化合物。
（構成１２）
Aが、
（化６）
2019502746.tif 000006
である、構成2〜11のいずれか一項記載の化合物。
（構成１３）
Aが、
（化７）
2019502746.tif 000007
である、構成2〜11のいずれか一項記載の化合物。
（構成１４）
Aが、
（化８）
2019502746.tif 000008
である、構成2〜11のいずれか一項記載の化合物。
（構成１５）
Lが:
（化９）
2019502746.tif 000009
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
（化１０）
2019502746.tif 000010
が前記結合剤との1以上の結合であり;
（化１１）
2019502746.tif 000011
がAから-NH-への結合であり;
AA1がアミノ酸であり;かつ
AA2がアミノ酸である、
構成1〜14のいずれか一項記載の化合物。
（構成１６）
Lが:
（化１２）
2019502746.tif 000012
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
（化１３）
2019502746.tif 000013
が前記結合剤との1以上の結合であり;かつ
（化１４）
2019502746.tif 000014
がAから-NH-への結合である、
構成1〜14のいずれか一項記載の化合物。
（構成１７）
AA1-AA2が:バリン-シトルリン、シトルリン-バリン、リジン-フェニルアラニン、フェニルアラニン-リジン、バリン-アスパラギン、アスパラギン-バリン、トレオニン-アスパラギン、アスパラギン-トレオニン、セリン-アスパラギン、アスパラギン-セリン、フェニルアラニン-アスパラギン、アスパラギン-フェニルアラニン、ロイシン-アスパラギン、アスパラギン-ロイシン、イソロイシン-アスパラギン、アスパラギン-イソロイシン、グリシン-アスパラギン、アスパラギン-グリシン、グルタミン酸-アスパラギン、アスパラギン-グルタミン酸、シトルリン-アスパラギン、アスパラギン-シトルリン、アラニン-アスパラギン、アスパラギン-アラニン、バリン-アラニン、アラニン-バリン、バリン-グリシン、又はグリシン-バリンである、構成15記載の化合物。
（構成１８）
Lが:
（化１５）
2019502746.tif 000015
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;
（化１６）
2019502746.tif 000016
が前記結合剤との1以上の結合であり;
（化１７）
2019502746.tif 000017
がAから-NH-への結合であり;
RAA1がアミノ酸側鎖であり;かつ
RAA2がアミノ酸側鎖である、
構成1〜15のいずれか一項記載の化合物。
（構成１９）
Lが:
（化１８）
2019502746.tif 000018
であり、
ここで:
SPがスペーサーであり;かつ
（化１９）
2019502746.tif 000019
が前記結合剤との1以上の結合であり;かつ
（化２０）
2019502746.tif 000020
がAから-NH-への結合である、
構成18記載の化合物。
（構成２０）
SPがC5-7アルキレンを含む、構成15〜19のいずれか一項記載の化合物。
（構成２１）
SPが:
（化２１）
2019502746.tif 000021
から選択され;
ここで:
bが、各々の場合に独立に、2〜8の整数であり;
（化２２）
2019502746.tif 000022
が前記結合剤との1以上の結合であり;かつ
（化２３）
2019502746.tif 000023
がAから-NH-への結合である、
構成15〜20のいずれか一項記載の化合物。
（構成２２）
Lが、
（化２４）
2019502746.tif 000024
から選択され;
ここで:
bが、2〜8の整数であり;
（化２５）
2019502746.tif 000025
が前記結合剤との1以上の結合であり;かつ
（化２６）
2019502746.tif 000026
がAから-NH-への結合である、
構成1〜15及び17〜21のいずれか一項記載の化合物。
（構成２３）
Lが、
（化２７）
2019502746.tif 000027
から選択され;
ここで、
（化２８）
2019502746.tif 000028
が、前記結合剤との結合であり、かつ
（化２９）
2019502746.tif 000029
がAから-NH-への結合である、
構成22記載の化合物。
（構成２４）
Lが、
（化３０）
2019502746.tif 000030
から選択され、ここで、
（化３１）
2019502746.tif 000031
が、前記結合剤との結合であり、かつ
（化３２）
2019502746.tif 000032
がAから-NH-への結合である、構成1〜14、16、及び20〜21のいずれか一項記載の化合物。
（構成２５）
前記化合物が:
（化３３）
2019502746.tif 000033
2019502746.tif 000034
2019502746.tif 000035
2019502746.tif 000036
2019502746.tif 000037
2019502746.tif 000038
2019502746.tif 000039
2019502746.tif 000040
2019502746.tif 000041
2019502746.tif 000042
2019502746.tif 000043
2019502746.tif 000044
2019502746.tif 000045
2019502746.tif 000046
2019502746.tif 000047
2019502746.tif 000048
2019502746.tif 000049
2019502746.tif 000050
2019502746.tif 000051
2019502746.tif 000052
2019502746.tif 000053
から選択され;
ここで:
Abが抗体であり;
（化３４）
2019502746.tif 000054
が該抗体のシステインとの結合であり;
（化３５）
2019502746.tif 000055
が該抗体のリジンとの結合であり;
kが1〜30の整数であり;かつ
tが1〜8の整数である、
構成1記載の化合物。
（構成２６）
前記化合物が:
（化３６）
2019502746.tif 000056
であり;かつ
Abが抗体又はその抗原結合断片である、
構成25記載の化合物。
（構成２７）
前記化合物が、以下の式:
（化３７）
2019502746.tif 000057
を有し、
ここで:
Aが:
（化３８）
2019502746.tif 000058
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
（化３９）
2019502746.tif 000059
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;
L1、L2、及びL3がリンカーであり、
ここで:
L1はBA上のリジン残基に結合しており、
L2はBA上のシステイン残基に結合しており、
L3はBA上のグルタミン残基に結合しており、
BAは結合剤であり、
kは0〜30の整数であり、
tは0〜8の整数であり、かつ
gは0〜4の整数である、
構成1〜24のいずれか一項記載の化合物。
（構成２８）
k又はtが1である、構成1又は25〜27のいずれか一項記載の化合物。
（構成２９）
前記BAが抗体である、構成1〜24又は27のいずれか一項記載の化合物。
（構成３０）
前記抗体が、抗MUC16抗体、抗PSMA抗体、抗STEAP2抗体、又は抗HER2抗体である、構成1〜24、26、28、又は29のいずれか一項記載の化合物。
（構成３１）
式IIの化合物又はその医薬として許容し得る塩もしくは立体異性体:
（化４０）
2019502746.tif 000060
(式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである)。
（構成３２）
Aが:
（化４１）
2019502746.tif 000061
であり;
R1が、出現する毎に独立に、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
（化４２）
2019502746.tif 000062
又はアジドであり;かつ
nが0〜4の整数である、
構成31記載の化合物。
（構成３３）
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、構成32記載の化合物。
（構成３４）
前記式(II)の化合物が、式(IIA1)の化合物、式(IIA2)の化合物、及び式(IIA3)の化合物:
（化４３）
2019502746.tif 000063
から選択される、構成31〜33のいずれか一項記載の化合物。
（構成３５）
nが0、1、2、又は3である、構成32〜34のいずれか一項記載の化合物。
（構成３６）
R1が、出現する毎に独立に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロ、C1-6ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、構成32〜35のいずれか一項記載の化合物。
（構成３７）
R1が、出現する毎に独立に、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、ピロリジニル、及びモルホリニルから選択される、構成32〜36のいずれか一項記載の化合物。
（構成３８）
R1がメチルである、構成32〜36のいずれか一項記載の化合物。
（構成３９）
R1が、出現する毎に独立に、フルオロ、クロロ、及びブロモから選択される、構成32〜36のいずれか一項記載の化合物。
（構成４０）
R1がクロロである、構成32〜36のいずれか一項記載の化合物。
（構成４１）
R1がトリフルオロメチルである、構成32〜36のいずれか一項記載の化合物。
（構成４２）
R1がメトキシである、構成32〜36のいずれか一項記載の化合物。
（構成４３）
R1が、出現する毎に独立に、メチル、モルホリニル、及びピロリジニルから選択される、構成32〜36のいずれか一項記載の化合物。
（構成４４）
前記化合物が:
（化４４）
2019502746.tif 000064
2019502746.tif 000065
2019502746.tif 000066
2019502746.tif 000067
から選択される、構成31記載の化合物。
（構成４５）
構成1〜44のいずれか一項記載の化合物及び医薬として許容し得る賦形剤を含む医薬組成物。
（構成４６）
増殖性障害を治療する方法であって、該障害を有する患者に、構成1〜44のいずれか一項記載の化合物又は構成45記載の組成物の治療有効量を投与することを含む、前記方法。
（構成４７）
式P1の化合物:
（化４５）
2019502746.tif 000068
(式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンであり;かつRLは反応性リンカーである)。
（構成４８）
Aが:
（化４６）
2019502746.tif 000069
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
（化４７）
2019502746.tif 000070
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;かつ
nが0〜4の整数である、
構成47記載の化合物。
（構成４９）
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、構成48記載の化合物。
（構成５０）
前記式P1の化合物が、式P2A1-3の化合物:
（化４８）
2019502746.tif 000071
であり、
式中:
Aが:
（化４９）
2019502746.tif 000072
から選択され;かつ
SPRがスペーサー反応基である、
構成47〜49のいずれか一項記載の化合物。
（構成５１）
前記式P1の化合物が、式P1H1の化合物、式P1I1の化合物、式P1V1の化合物、式P1W1の化合物、式P1K1の化合物、式P1TG1の化合物、式P1ZZ1の化合物、及び式P1ZZ2の化合物:
（化５０）
2019502746.tif 000073
2019502746.tif 000074
2019502746.tif 000075
から選択される、構成47〜49記載の化合物。
（構成５２）
前記化合物が:
（化５１）
2019502746.tif 000076
2019502746.tif 000077
2019502746.tif 000078
2019502746.tif 000079
2019502746.tif 000080
2019502746.tif 000081
2019502746.tif 000082
2019502746.tif 000083
2019502746.tif 000084
2019502746.tif 000085
2019502746.tif 000086
2019502746.tif 000087
2019502746.tif 000088
2019502746.tif 000089
2019502746.tif 000090
2019502746.tif 000091
2019502746.tif 000092
から選択される、構成47記載の化合物。
（構成５３）
式PPIIの化合物:
（化５２）
2019502746.tif 000093
(式中、Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである)。
（構成５４）
Aが:
（化５３）
2019502746.tif 000094
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
（化５４）
2019502746.tif 000095
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数である、
構成53記載の化合物。
（構成５５）
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、構成54記載の化合物。
（構成５６）
前記式PPIIの化合物が、式PP5A1の化合物:
（化５５）
2019502746.tif 000096
であり、
式中:
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され;かつ
nが0〜4の整数である、
構成53〜55のいずれか一項記載の化合物。
（構成５７）
前記化合物が:
（化５６）
2019502746.tif 000097
2019502746.tif 000098
2019502746.tif 000099
2019502746.tif 000100
2019502746.tif 000101
から選択される、構成53〜55のいずれか一項記載の化合物。
（構成５８）
式(I)の化合物:
（化５７）
2019502746.tif 000102
を調製する方法であって、P1の化合物:
（化５８）
2019502746.tif 000103
をコンジュゲーション条件下で結合剤と接触させることを含み、
ここで:
Aがアリーレン又はヘテロアリーレンであり;
Lがリンカーであり;
BAが結合剤であり;
kが1〜10の整数であり;かつ
RLが反応性リンカーである、
前記方法。
（構成５９）
Aが:
（化５９）
2019502746.tif 000104
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
（化６０）
2019502746.tif 000105
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;かつ
nが0〜4の整数である、
構成58記載の方法。
（構成６０）
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択され;かつ
nが0〜4の整数である、
構成59記載の方法。
（構成６１）
前記式P1の化合物が、式IIの化合物をRLと接触させることにより調製され、
RLが反応性リンカーであり;かつ
該式IIの化合物が、式PP5Aの化合物を好適な還元剤と接触させることにより調製され:
（化６１）
2019502746.tif 000106
ここで:
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
（化６２）
2019502746.tif 000107
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数であり;かつ
該好適な還元剤が、金属、金属箔、金属粉、金属の粉塵、金属アマルガム、又は金属の削り屑から選択される、
構成58記載の方法。
（構成６２）
式IIの化合物:
（化６３）
2019502746.tif 000108
(式中:
Aはアリーレン又はヘテロアリーレンである)
を作製する方法であって:
(a)式P2の化合物
（化６４）
2019502746.tif 000109
を、式PP6の化合物:
（化６５）
2019502746.tif 000110
と、ルイス酸合成条件下で接触させて、PPIIの化合物:
（化６６）
2019502746.tif 000111
を形成させること;及び
(b)該式PPIIの化合物を還元剤と接触させることにより、該式PPIIの化合物を還元して、式IIの化合物を形成させること
を含む、前記方法。
（構成６３）
Aが:
（化６７）
2019502746.tif 000112
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
（化６８）
2019502746.tif 000113
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数である、
構成62記載の方法。
（構成６４）
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、構成62記載の方法。
（構成６５）
式PPIIの化合物を作製する方法であって、式P2の化合物を、式PP6の化合物と、ルイス酸合成条件下で接触させること:
（化６９）
2019502746.tif 000114
を含み;
ここで:
Aがアリーレン又はヘテロアリーレンである、前記方法。
（構成６６）
Aが
（化７０）
2019502746.tif 000115
であり;
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アルカリール、アリールアルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ニトロ、
（化７１）
2019502746.tif 000116
及びアジドから選択され;
RAがアルキルであり;
nが0〜4の整数である、
構成65記載の方法。
（構成６７）
R1が、出現する毎に独立に、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、及びヘテロシクロアルキルから選択される、
構成65記載の方法。