(57)【要約】  高剪断造粒によってペレットを製造する方法であって、該ペレットはｐＨ依存的水溶性を有する医薬としての有効成分を含み、該ペレットは該方法を用いて得られ、該ペレットを含む医薬としての経口剤形が提供される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均フェレ（Ｆｅｒｅｔ）径が約３００〜８００μｍであり、破砕強度が約４〜１０Ｎであり、縦横比が約１．０〜１．２であることによって特徴付けられる、医薬としての有効成分及びアルギン酸塩を含む固体ペレット。
【請求項２】
前記医薬としての有効成分がｐＨ依存的安定性、すなわち、約３のｐＨで５ｍｇ／ｍｌより高い良好な溶解性を有するが、約６．８又はそれを超えるｐＨで５ｍｇ／ｍｌより低い安定性を有し、及び／又は該有効成分が約８．５又はそれより高いｐＫａを有することによって特徴付けられる、請求項１に記載の固体ペレット。
【請求項３】
医薬としての有効成分が、プロプラノロール、メトプロロール、アテノロール、ジルチアゼム、ベラパミル、セファレキシン、セファクロル、クロルフェニラミン、シンナリジン、ジフェンヒドラミン、ジアゼパム・クロルプロマジン、フルフェナジン、ベラパミル、バルデナフィル又は任意の医薬として許容されるその塩であることによって特徴付けられる、請求項１又は２に記載の固体ペレット。
【請求項４】
前記ペレットが、マンニトール、ラクトース、デキストロース及びソルビトールを含む群から選択される可溶性非イオン性基質をさらに含むことによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の固体ペレット。
【請求項５】
前記ペレットが、セルロース又はセルロース誘導体をさらに含むことによって特徴付けられる、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体ペレット。
【請求項６】
前記ペレットが微結晶性セルロースを含むことによって特徴付けられる、請求項５に記載の固体ペレット。
【請求項７】
前記ペレットが、約１％〜４０％ｗ／ｗの医薬としての有効成分からなり、残りの６０〜９９％は１０％〜８０％のアルギン酸塩、及び２０％〜９０％の充填剤及び／又はマトリックス内容物（ｍａｔｒｉｘ  ｂｕｉｌｄｅｒ）、例えば、微結晶性セルロースで作製されていることによって特徴付けられる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の固体ペレット。
【請求項８】
前記ペレットが被覆されていることによって特徴付けられる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の固体ペレット。
【請求項９】
−医薬としての有効成分と必須の賦形剤の各粉末が、高剪断ミキサーボウルに入れられ、混合して粉末混合物を形成する混合段階、
−造粒液として塩化カルシウム溶液の粉末混合物に添加して開始され、造粒塊が得られる造粒段階、
−該造粒塊がペレットの製造に伴って羽根車（ｉｍｐｅｌｌｅｒ）によって球形化される球形化段階、
−乾燥段階、及び
−最終ふるい段階
を含む高剪断造粒による、医薬としての有効成分とアルギン酸塩とを含む固体ペレットの製造方法。
【請求項１０】
前記混合段階中、粉末は、約９００〜約１１００ｒｐｍの羽根回転、及び約９００〜約１１００ｒｐｍのチョッパー回転で約２〜６分間混合された粉末である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記造粒液が、約３〜約５％ｖ／ｖ、好ましくは約５〜約１０％ｖ／ｖ濃度の塩化カルシウム又は同等の医薬として許容されるカルシウム塩の水溶液である、請求項９又は１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記造粒段階中、チョッパー速度を一定に保持し、該速度が約２８００〜３２００ｒｐｍ、好ましくは３０００ｒｐｍであり、羽根速度が１２００〜１４００ｒｐｍ、好ましくは１３００ｒｐｍである、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
球形化段階が、造粒段階後に、約４５０〜約６００ｒｐｍ、好ましくは５００ｒｐｍの羽根速度で、かつチョッパーなしにペレットを約４〜６分間作用させることによって行われる、請求項９〜１２にいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
乾燥段階が約５〜２０分間、好ましくは１５分間かけて、約４０℃〜約５５℃（製造物温度）で流動床によって行われる、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
該ふるい段階が機械的ふるいによって行われる、請求項９〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１〜８のいずれか１項に定義される前記ペレットを含む医薬経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水におけるｐＨ依存的溶解性を有する化合物を含むペレットを製造する方法、及び該方法で得られるペレットに関する。さらに、本発明は、該ペレットを含む経口剤形に関する。
【０００２】
さらに、本発明はまた（強力な）ｐＨ依存的水溶性を有する有効成分を含む改善された放出プロフィールを有するペレットの形体であるか、又はそれから製造された固体医薬製剤に関し、特に、該有効成分は低水溶性の弱塩基である。
【０００３】
医薬としての有効成分は、種々の投薬量で投与されることが必要とされ、カプセル又はサシェなどの剤形又は複数回単位剤形を用いるために適切であり得る。これらの剤形は、適切な担体に調合された必要量の有効成分を含む。
【０００４】
ペレットは、複数回単位剤形として一般には定義され、１回単位剤形と比較して、有効性及び安全性などの多数の治療的利点を有すると考えられている。また、ペレットは、それに含まれる有効成分の放出パターンに影響を及ぼすように、適した被覆材料で被覆されてもよい。
【０００５】
定常なかつ調節可能な放出を有するために、ペレットは、定常形状として、より具体的には規則的な形状の球として与えられることを必要とする。
【０００６】
ペレットからの有効成分の放出を支配する重要因子は、有効成分が放出される媒体と接触する表面積である。不規則な形状のペレットは不規則な表面を有し、結果として有効成分の放出の不規則性を与える。
【０００７】
これに関して、粒子の平均径はまた、有効成分の放出とペレットの溶解において重要な役割を果たす。
【０００８】
有効成分の放出は、画定された平均径を有する規則的に形状化されたペレットを用いて良好に制御可能である。また、ペレットの多孔性及び粗さは、有効成分の放出、並びにペレッの操作及び実施可能性に関連性のある物理的特徴に影響を及ぼすパラメータでもある。
【０００９】
球形のペレットは容易に被覆することができ、より均一な被覆厚は、ペレットが規則的な円形を有する場合に達成され得る。これは、ペレットのサイズ分布が狭い場合にさらにより顕著である。
【００１０】
さらに、球形のペレットは、容易に操作され、カプセル、サシェ、又は複数回単位錠剤などの他の応用形態に充填される。
【００１１】
したがって、製薬産業において使用されるペレットは、一般に自由流動的であり、狭い粒子サイズ分布を有する０．３〜２．００ｍｍの粒径、及び約１０％の多孔性を有する球状粒子である。
【００１２】
医薬技術分野における技術状態によれば、このようなペレットの製造に適したプロセス及び装置がいくつかある（Ｉｓａａｃ  Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ：  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｐｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｂａｓｅｌ，１９８９）。
【００１３】
ペレットの製造用に開発された最初のプロセスは、いわゆる層化法である。このプロセスでは、非常に良質な球状ペレットが、いくつかの被覆層によって漸次的に完成されたコアを提供することによって調製可能である。コアは、通常、不活性な材料、例えば、糖、スターチ、塩化ナトリウム粒子又はそれらの混合物、及び有効成分を含む。
【００１４】
ペレット表面に与えられる小さな剪断力により、上記の最初のプロセスによれば、得られたペレットの表面の滑らかさは満足できない場合がある。結果として、ペレットは互いに結合し、高い比率で廃棄されることになる。層化法のプロセス時間は通常長い。
【００１５】
第２に、ペレットの製造に適したより重要なプロセスは、いわゆる押出−球形化プロセスである。このプロセスでは、有効成分及び必要とされる賦形剤は、例えば、ともに粉末形態であり、一緒に混合されて粉末混合物を形成する；適切に均質になった粉末混合物を液体と混合し、均質な湿性塊が得られるまで練られる。この塊を押出し、押出プロセスから得られた押出物は球形にされる（球状形態にされる）。最後に、球状段階から得られた生のペレットを乾燥する。ペレットの質は、主に、押出し及び球形化のプロセス変数によって決定される。押出−球形化プロセスは、例えば、ＥＰ１２５２８８６及びＷＯ２００７／１３５４７０に開示されている。
【００１６】
押出／球形化によって調製された、微結晶性セルロース（ＭＣＣ）、テオフィリン及び様々な範囲のレベルであるアルギン酸ナトリウム（すなわち、１０〜５０％ｗ／ｗ）を含むペレットが知られている（Ｓｒｉａｍｏｍｓａｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  ６９（２００８）２７４−２８４）。したがって、２種のアルギン酸ナトリウムが、酢酸カルシウム又は炭酸カルシウム（０、０．３、３及び１０％ｗ／ｗ）を添加して、及び添加しないで評価された。ペレット特性、例えば、サイズ、形状、形態及び薬物放出挙動に及ぼすアルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩の量及び種類の効果が調査された。結果は、アルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩の量が得られたペレットのサイズ及び形状に影響を及ぼすことを示した。しかしながら、異なる種類のアルギン酸ナトリウム及びカルシウム塩は、異なる程度で修飾に応答した。走査型電子顕微鏡写真に見られるように、ペレット構造において空洞が観察され、これは、球形化プロセスに関与する力に起因していた。大部分のペレット製剤は、６０分以内に約７５〜８５％テオフィリンを放出した。ペレット製剤へのカルシウム塩の組み込みは、使用されたカルシウム塩の溶解性に依存して薬物放出を変更した。
【００１７】
ペレットの製造に適した更なるプロセス（ペレット化）は、当該技術分野において知られ、例えば、高剪断ミキサーにおけるペレットの製造が挙げられる。
【００１８】
高剪断ミキサーペレット化プロセスは異なる工程：粉末の均質化、造粒、及び乾燥を伴う。その後のペレットのプライマー核は、バインダースプレイ及び撹拌中の分散によって形成される。ペレットは、最終的にふるいにかけることができる。
【００１９】
高剪断ミキサーにおけるペレットの形成は多変量プロセスであり、したがって、このようなプロセスにとってプロセス変数を特定し、調節することは重要である。特に、製造物特性は、プロセス変数、例えば、羽根速度及び混練時間の変化に感受性である。したがって、これらのパラメータの最適化はプロセスにとって重要である。
【００２０】
大きすぎる粒子の生成を避けるために、適切な撹拌を必要とする。さらに、バインダー液体流速はまた、ペレットの質に影響を及ぼす重要なパラメータであり得る。それは、塊の緻密化が混合及びスプレイ後に行われるためである。ペレット凝集の工程内調節は重要であり、したがって、いくつかのプロセス指標が追随する必要があり、顆粒形成の終点を決定する方法は集中的な調査を必要とする。
【００２１】
さらに、多数の有効成分は有効成分の一時的な過剰又は過少投薬を避けるために、特定の放出動力学、例えば、消化管の特定の部分における有効成分の迅速かつ選択的な放出を必要とする。
【００２２】
これに関連して、生物薬剤学的分類システム（Ａｍｉｄｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５；Ｄｒｅｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９８，２００１）のクラスＩＩに属する有効成分の製剤は、一般に、非常に挑戦的であり、それは、経口生物学的利用能が、消化（ＧＩ）管における溶解速度によって決定されるためである。
【００２３】
低溶解性又は溶解速度は、多くの場合、ｐＨ依存的又は水難溶性薬物のＧＩ管からの吸収において律速段階となることは一般に認められている。これは経口生物学的利用能を危うくする。それは、溶液中の薬物濃度が生物学的膜を通過する大部分の医薬としての有効成分の吸収のために駆動力であるからである。したがって、経口投与後、ｐＨ依存的な溶解速度又は水難溶性薬物の増大は、現代薬剤学の最も挑戦的側面の１つである。
【００２４】
ＦＤＡによって確立された生物学的同等性要件によれば、低溶解性を有する有効成分は、水に対して５ｍｇ／ｍｌよりも低い溶解性を有するものと考えられている（Ｆｅｄ．Ｒｅｇ．Ｉｎ  ２１  ＣＦＲ，Ｃｈ  １；（４／１／８７  Ｅｄ．）Ｐａｒｔ  ３２；３２０）。
【００２５】
さらに、生物学的同等性要件に係る低溶解性を有する弱塩基性の有効成分は、通常、ｐＨ依存的な水溶解性を有する。これらの成分は、通常、低ｐＨ値で相対的に良好な溶解性を示す。より高いｐＨ（例えば、ｐＨ６．８）では、これらの薬物の溶解性は５ｍｇ／ｍｌよりも低い。化合物のｐＨ依存的溶解性により、これらの薬物の医薬製剤は、通常、ｐＨ依存的溶解挙動を示す。
【００２６】
しかしながら、低溶解性有効成分について迅速又は長期のｐＨ非依存的放出を可能にする医薬製剤は、製剤分野において非常に望ましい。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２７】
本発明は、医薬としての有効成分、及びアルギン酸塩を含む固体ペレットを提供すること目的とし、平均フェレ（Ｆｅｒｅｔ）径が約３００〜８００μｍであり、破砕強度が約４〜１０Ｎであり、縦横比が約１．０〜１．２であることによって特徴付けられる。
【００２８】
本発明の更なる目的は、高剪断造粒によって、医薬としての有効成分及びアルギン酸塩を含む固体ペレットを製造するための方法を提供することであり、該方法は、
−医薬としての有効成分及び必要とされる賦形剤の各粉末が高剪断ミキサーボウルに入れられ、混合して粉末混合物を形成する混合段階、
−造粒液として塩化カルシウム溶液の粉末混合物に添加して開始され、造粒塊が得られる造粒段階、
−該造粒塊がペレットの製造に伴って羽根車（ｉｍｐｅｌｌｅｒ）によって球形化される球形化段階、
−乾燥段階、及び
−最終ふるい段階
を含む。
【００２９】
本発明に係るペレットに含まれる有効成分は、特に、一般的に強いｐＨ依存的溶解性を有する有効成分であり、例えば、ｐＨが約３で良好な溶解性を有するが、ｐＨが約６．８又はそれよりも高い場合に５ｍｇ／ｍｌより低い溶解性を有する有効成分である。より具体的には、該有効成分は塩基であり、例えば、ｐＫａが約８．５又はそれよりも高い弱塩基である。
【００３０】
本発明に係るペレットは、好ましくは、例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、アルギン酸マグネシウム又はそれらの混合物の形態であるアルギン酸塩を含む。アルギン酸ナトリウム及びアルギン酸カルシウムが最も好ましい。
【００３１】
本発明に係る固体ペレットは、好ましくは、平均フェレ径が約３００〜８００μｍであり、破砕強度が約４〜８Ｎである。
【００３２】
本発明に係る方法では、混合段階は、有効成分、アルギン酸塩及び任意の他の賦形剤を高剪断ミキサーボウル、例えば、ガラス製又はステンレス製ボウル中で混合することによって行われる。粉末は、約９００〜約１１００ｒｐｍの羽根回転、約９００〜約１１００ｒｐｍのチョッパー回転で約２〜６分間混合される。
【００３３】
約９００ｍｌ体積のボウル、及び約１００ｇの粉末の充填を用いて、羽根回転は、好ましくは約１０００ｒｐｍ、チョッパー回転は約１０００ｒｐｍの約３分間である。
【００３４】
造粒液はまたバインダーとして画定され、造粒段階中、粉末に添加される。本発明によれば、バインダーは、水又は水溶液であり、好ましくは塩化カルシウム溶液又は同等のカルシウム塩の溶液である。該溶液は、通常、約３〜約１５％ｖ／ｖ、好ましくは約５〜約１０％ｖ／ｖの塩化カルシウム濃度を有する。塩化カルシウムの代わりに、対応する必要量の同等の医薬として許容されるカルシウム塩を用いることができる。
【００３５】
各製剤に必要とされるバインダーの総量は、ボウル内の温度及び羽根、並びにカルシウム塩及び最終のペレット組成物の濃度のようなプロセス変数に依存する。
【００３６】
本発明に係るプロセスのために上記で与えられた条件について、約１００ｇの充填では、バインダーの必要な絶対量は、室温で約９０〜約１３０ｍｌであり、さらにボウルを加熱する。加熱されたボウルの温度は約４０℃〜約５０℃である。バインダーのスプレイ速度は、すぐに、粉末混合物に対して、スプレイされた結合溶液の体積を決定し、通常、上記条件によれば、約８〜３０ｍｌ／分である。
【００３７】
本発明の高剪断造粒プロセスによれば、造粒中、チョッパー速度は一定に保持され、該速度は、約２８００〜３２００ｒｐｍであり、好ましくは３０００ｒｐｍである。羽根速度は１２００〜１４００ｒｐｍで変化し、好ましくは１３００ｒｐｍである。
【００３８】
球形化段階は、約４〜６分間、ペレットを操作することによって造粒後に行われ、この場合、羽根速度は約４５０〜約６００ｒｐｍであり、好ましくは５００ｒｐｍである。本発明の態様の具体的な形態によれば、球形化段階ではチョッパーは使用されない。
【００３９】
続く乾燥段階は、例えば、約５〜２０分間、好ましくは１５分間、約４０〜約５５℃の温度（製造物温度）で流動床コーターを用いて行われる。
【００４０】
最終的に、ペレットをふるいにかける。平均フェレ径が約３００〜８００μｍ、より好ましくは約４００〜６００μｍのペレットサイズ画分は、許容されるペレットサイズ範囲として考えられる。
【００４１】
本発明の意味における固体ペレットは、空洞がないペレットである。
【００４２】
本発明に係るペレットは、好ましくは水系で、高剪断造粒によって製造される。例えば、押出／球形化によって調製された従来のペレットと比較して、本発明に係るペレットは固体であり、調節された粗さ、並びに低多孔性及び高破砕強度を有する表面を含む。これらの特徴は、ペレットの改善された機械的安定性を与え、それらの均質で安定な被覆を可能にする。さらに、それらは固体であるため、多量の有効成分が該ペレットに充填され得る。
【００４３】
上述したように、本発明の態様の具体的形態によれば、ペレットは被覆される。典型的な被覆は、例えば、ポリ酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン共重合体（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄ）である。
【００４４】
本発明に係るペレットの小さい粒子サイズは、カプセルあたりより多量のペレットを有するカプセルを有意に満たすことを可能にし、カプセルあたりの投薬量変動性を減少させる効果を有する。小さいサイズのペレットの更なる利点は、小児科の医薬製剤を製造することができる点である。
【００４５】
本発明のペレットは、ペレットに含まれる医薬としての有効成分の放出を改善する。特に、本発明に係るペレットに含まれる有効成分のｐＨ非依存的放出は、本発明に従って達成される。
【００４６】
該有効成分は、例えば、強いｐＨ依存的可溶性を有し、例えば、有効成分は、低ｐＨ、例えば、ｐＨが約３で良好な溶解性を有するが、高いｐＨ、例えば、約６．８又はそれより高いｐＨでは５ｍｇ／ｍｌより低い溶解性を有する。
【００４７】
態様の特定の形態によれば、該有効成分は弱塩基であり、ｐＫａは約８．５又はそれよりも高い。この効果は、溶解媒体のｐＨが約６．８又はそれより高い場合に特に現れ、該弱塩基は、例えば、塩酸バルデナフィル又は塩酸ベラパミルの場合のような水における低溶解性を有する。
【００４８】
強力なｐＨ依存的溶解性が弱塩基性であり、ｐＫａが約８．５又はそれよりも高い有効成分はまた考慮され、好ましくは本発明に係るペレットに含まれ得る。
【００４９】
本発明に係るペレットに好ましくは含まれ得る医薬としての有効成分は、例えば、ベータ遮断薬、例えばプロプラノロール、メトプロロール及びアテノロール、カルシウムアンタゴニスト、例えばジルチアゼ及びベラパミル、抗微生物薬、例えばセファレキシン、セファクロル、抗ヒスタミン薬、例えばクロルフェニラミン、シンナリジン、ジフェンヒドラミン、鎮痛薬、例えばジアゼパム、又は抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、フルフェナジン、並びに任意の医薬として許容されるその塩が含まれる。
【００５０】
医薬としての有効成分についての溶解速度の改善は、アルギン酸塩の使用によって得られる効果である。ペレットにおけるアルギン酸塩成分は、低ｐＨ値（例えば、ｐＨ＝３）より高いｐＨ値（例えば、ｐＨ＝６．８）で良好に安定である。これは、ペレットの緩徐な崩壊に起因して、医薬としての有効成分としての弱塩基の溶解が低ｐＨ（例えば、ｐ＝３）で遅れるという効果を有し、一方、これは、有効成分の溶解及びペレットの迅速崩壊によって、高ｐＨ値（例えば、ｐＨ＝６．８）で改善される。
【００５１】
アルギン酸塩の使用は、溶解が通常は制限される高ｐＨ値（例えば、ｐＨ＝６．８）で、有効成分の溶解速度を改善することができる。
【００５２】
改善された溶解速度の結果として、有効成分の良好な生物学的利用能はまた本発明に係るペレットによって達成される。
【００５３】
本発明に係るペレットは、他の賦形剤、例えばマトリックスビルダー又は充填剤、例えば、スクロース、マンニトール、ラクトース、デキストロース及びソルビトールを含む群から選択される水溶性非イオン性基質をさらに含むことができる。
【００５４】
ペレットの機械的強度に影響を及ぼす追加の配合剤としてのセルロース又はセルロース誘導体はまた、本発明に係るペレットにおいて使用され得る。微結晶性セルロース（ＭＣＣ）が特に好都合である。
【００５５】
本発明に係るペレットは、例えば、約１％〜４０％ｗ／ｗの医薬としての有効成分からなり、残りの６０〜９９％が１０％〜８０％のアルギン酸塩、及び２０％〜９０％の充填剤及び／又はマトリックスビルダーで作られている。
【００５６】
以下の実施例は、例証を目的として提供され、限定されない。要約すると、本発明のペレットは、上記で開示された一般的方法によって調製され得て、一方、以下の実施例は、本発明の態様の典型的な形態の調製を開示している。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】造粒液中の５％塩化カルシウム及び８ｍｌ／分のスプレイ速度で調製されたペレットのＳＥＭ（走査型電子顕微鏡）顕微鏡写真（製剤番号７）。
【図２】造粒液中の５％塩化カルシウム及び１０ｍｌ／分のスプレイ速度で調製されたペレットのＳＥＭ顕微鏡写真（製剤番号８）。
【図３】造粒液中の５％塩化カルシウム及び２０ｍｌ／分のスプレイ速度で調製されたペレットのＳＥＭ顕微鏡写真（製剤番号１０）。
【図４】アルギン酸塩（Ｐｒｏｔａｎａｌ  ＬＦ  １２０Ｍ）マトリックスペレットからの塩酸ベラパミルのｐＨ非依存的放出（製剤番号１０）。
【図５】造粒液中の１０％塩化カルシウム及び２０ｍｌ／分のスプレイ速度で調製されたペレットのＳＥＭ顕微鏡写真（製剤番号１６）。
【図６】造粒／球形化プロセス中に加熱された（４０℃）容器中に調製されたペレットのＳＥＭ顕微鏡写真（製剤番号１４）。
【図７】造粒液中の２０％塩化カルシウム及び２０ｍｌ／分のスプレイ速度で調製されたペレットのＳＥＭ顕微鏡写真（製剤番号１７）。
【図８】造粒／球形化プロセス中に加熱された（５０℃）容器中に調製されたペレットのＳＥＭ顕微鏡写真（製剤番号１４）。
【図９】リン酸緩衝液ｐＨ６．８中の塩酸ベラパミルの放出に対する塩化カルシウム濃度の効果（製剤番号４、１０、１６、１７）。
【図１０】造粒液として水及び２０ｍｌ／分のスプレイ速度で調製された純粋ＭＣＣペレットのＳＥＭ顕微鏡写真（製剤番号２３）。
【図１１】純粋ＭＣＣペレットからの塩酸ベラパミルのｐＨ依存的薬物放出（製剤番号２３）。
【図１２】造粒液中の５％塩化カルシウム及び２０ｍｌ／分のスプレイ速度で調製された塩酸バルデナフィル含有ペレットのＳＥＭ顕微鏡写真（製剤番号２５）。
【図１３】従来のＭＣＣ（微結晶性セルロース）ペレットと対比したアルギン酸塩／ＭＣＣペレットからのｐＨ６．８での非常にｐＨ依存的な可溶性化合物（塩酸バルデナフィル）の放出（製剤番号２４及び２５）。
【図１４】アルギン酸ナトリウム／ＭＣＣからなる被覆されたペレット（１日、６０℃にて硬化）からのベラパミルＨＣｌのｐＨ非依存的薬物放出。
【発明を実施するための形態】
【００５８】
特徴付け方法
収量：
収量は、１００、２５０、３５５、６３０、７１０、８００、９００、１０００、１４００μｍのふるい器具を用いたふるい分析（Ｒｅｔｓｃｈ  ＧｍｂＨ，Ｈａａｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって決定された。ペレットサイズ画分の３５５〜６３０μｍは、使用に適した収量として決定された。
【００５９】
ｐＫａ：
ｐＫａ又はイオン化定数は、化合物の中性及び帯電した形態の平衡係数の負の対数として定義される。典型的には、滴定法において、化合物は、その中性形態に向けて滴定される。
【００６０】
難溶性化合物のｐＫａは、水溶性メタノール溶液において測定され得る。いくつかの滴定が、様々な比率のメタノール：水を用いて行われる場合、Ｙｅａｓｕｄａ−Ｓｈｅｄｌｏｖｓｋｙ式は、純粋水溶液における理論的ｐＫａを表すことができる（Ａｖｄｅｅｆ  Ａ，Ｃｏｍｅｒ  Ｊ．Ｅ．Ａ，Ｔｈｏｍｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．“ｐＨ−Ｍｅｔｒｉｃ  Ｌｏｇｐ  ３．Ｇｌａｓｓ  Ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ  Ｃａｌｉｂｒａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｍｅｔｈａｎｏｌ−Ｗａｔｅｒ  Ａｐｐｌｉｅｄ  ｔｏ  ｐＫａ  Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｗａｔｅｒ  Ｉｎｓｏｌｕｂｌｅ  Ｓｕｂａｔａｎｃｅｓ  ｂｙ  Ｐｏｔｅｎｔｉｏｍｅｔｒｉｃ  Ｔｉｔｒａｔｉｏｎ”Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．１９９３，６５，ｐｐ４２−４９）。
【００６１】
縦横比及び平均フェレ径：
縦横比ｙA（０＜ｙA≦１）は、最大フェレ径に対する最小フェレ径の比率ｙA＝ｘフェレ最小／ｘフェレ最大によって定義される。それは、粒子の伸長の指標を与える。また、いくつかの文献は、球形の定義として１／ｙAを用いた。フェレ径は、ノギスを用いた粒子の投影面積から推定される。一般に、それは、任意角で粒子の２つの平衡な接線間の距離として定義される。実際には、最小ｘF,最小及び最大フェレ径ｘF,最大＞、平均フェレ径：
【００６２】
【化１】
2012533526.tif 000002
【００６３】
並びに最大及び最小フェレ径の方法に対して９０°で得られたフェレ径ｘF,最大90が用いられる。最小フェレ径は、多くの場合、ふるい分析に同等な径として用いられる。
【００６４】
縦横比及び平均フェレ径の両方は、画像分析によって決定された。３５５〜６３０μｍ（高剪断造粒プロセスを通じて調製されたペレット）と１０００〜１４００μｍ（押出／球形化プロセスを通じて調製されたペレット）のふるい画分を画像分析に用いた。画像分析は、ビデオカメラ（ＨＶ−Ｔ２０，Ｈｉｔａｃｈｉ  Ｋｏｋｕｓａｉ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｅｕｒｏｐｅ  ＧｍｂＨ，Ｅｒｋｒａｔｈ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を組み合わせた光学顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ  ５０，Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｄｅｕｔｓｃｈｌａｎｄ  ＧｍｂＨ，Ｈａｍｂｕｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行われた。ペレットサイズ及び形状測定について、各試料の５００を超えるペレットをスライドガラス上で調製し、スキャンし、ビデオカメラによった撮像した。デジタル画像加工は、「Ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  ｆｉｖｅ」（Ｏｌｙｍｐｕｓ  Ｓｏｆｔ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ＧｍｂＨ，Ｍｕｎｓｔｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて行われた。各ペレットについて、３５子のフェレ径を測定し、平均フェレ径の計算に使用した。最大フェレ径と、その最大フェレ径に直交したフェレ径の比率を縦横比として用いた。
【００６５】
多孔性：
ペレットの多孔性（ε）は、式（１）：
【００６６】
【化２】
2012533526.tif 000003
【００６７】
に従って、ガス比重びん密度（ｇａｓｓ  ｐｙｃｎｏｍｅｔｒｉｃ  ｄｅｎｓｉｔｙ）及び水銀ポロシメーターから計算され得る。
【００６８】
ペレットのガス比重びん密度（ρg）は、ヘリウムピクノメーター（ｐｙｃｎｏｍｅｔｅｒ）（Ｕｌｔｒａｐｙｋ  １０００Ｔ，Ｑｕａｎｔａｃｈｒｏｍｅ，Ｏｄｅｌｚｈａｕｓｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）によって決定された。各試験されたペレットバッチについて、３つの試料を分析した。
【００６９】
ペレットの見掛け密度（ρg）は、水銀ポロシメーター（Ｐａｓｃａｌ  １４０  ＆  ４４０，Ｆｉｓｏｎｓ−Ｃａｒｌｏ  Ｅｒｂａ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＵＳＡ）によって評価された。
【００７０】
機械的特性（破砕強度）：
１５個のペレットの破砕強度は、テクスチャ分析機（ＴＡＸＴ  ｐｌｕｓ，Ｓｔａｂｌｅ  Ｍｉｃｒｏ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｇｏｄａｌｍｉｎｇ，Ｓｕｒｒｅｙ  ＵＫ）を用いることによって調査された。各ペレットは、分析機のフラットプレートと上部パンチとの間に置かれた。次に、径が２ｍｍであるパンチを０．１ｍｍ／秒の速度で下げた。ペレットが破砕された時点は、最初のピークとして力−時間グラフ上に示される。力−時間プロットは、テクスチャ分析機ソフトウェアＥｘｐｏｎｅｎｔを用いて記録された。破砕力の算術平均は、破砕強度として用いられた。
【００７１】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真：
ペレットは、アルゴン雰囲気下、金−パラジウム（ＭＥＤ  ０２０，Ｂａｌ−ｔｅｃ  ＡＧ，Ｌｉｅｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて６０秒間被覆され、次に走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）（ＤＳＭ  ９８２，Ｚｅｉｓｓ，Ｏｂｅｒｋｏｃｈｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて観察された。
【００７２】
薬物放出：
塩酸ベラパミルのインビトロ放出は、３１ＵＳＰ回転パドル法（９００ｍｌの０．１Ｎ  ＨＣｌ又はＵＳＰリン酸緩衝液ｐＨ６．８；３７℃；７５ｒｐｍ；ｎ＝３；Ｄｉｓｔｅｋ  Ｐｒｅｍｉｅｒｅ  ５１００  Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ，Ｄｉｓｔｅｋ  Ｉｎｃ．，Ｎｏｒｔｈ  Ｂｒｕｎｓｗｉｓｋ，ＵＳＡ）を用いて決定された。所定時間間隔で、１０ｍｌ試料を採取し（置換ではない）、ろ過し、アッセイした。放出された有効成分の量は、ＵＳＰ３１法に従って、ＨＰＬＣによって測定された。塩酸バルデナフィルの溶解は、７５ｒｐｍの３１ＵＳＰ回転パドル法を用いることによって、０１％ラウリル硫酸ナトリウムを含む９００ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ６．８（１０％）中で行われた。所定時間間隔で、１０ｍｌ試料を採取し（置換ではない）、ろ過し、アッセイした。放出された有効成分の量は、ＨＰＬＣによって決定された。
【００７３】
共焦点レーザー走査顕微鏡（ＣＬＳＭ）：
ＣＬＳＭ法は、ペレット表面の粗さ値（Ｒａ値）を決定するために使用された。この方法は、例えば、Ｆ．Ｄｅｐｙｐｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅ  ｃｏａｔｉｎｇ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｂｙ  ｃｏｎｆｏｃａｌ  ｌａｓｅｒ  ｓｃａｎｎｉｎｇ  ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ（ＣＬＳＭ），Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｐｈａｒｍ．（２００９）に報告されている。
【００７４】
高剪断造粒：
９００ｍｌのガラス製ボウル、３つの羽根、及びチョッパーを備えた小スケールの実験室用高剪断ミキサー（Ｐｒｏ−Ｃ−  ｅｐｔ  ４Ｍ８，Ｚｅｌｚａｔｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）においてペレットを製造した。有効成分及び必要とされる賦形剤は、例えば、ともに粉末形態であって、高剪断ミキサーボウルに入れられ、１０００ｒｐｍの羽根回転、及び１０００ｒｐｍのチョッパー回転で一緒に混合され、粉末混合物を形成した。造粒は、造粒液として塩化カルシウム溶液又は水の添加により開始され、湿性粉末塊を形成した。１ｍｍの開口を有するチューブを用いて、ドシマット（ｄｏｓｉｍａｔ）（７６５  Ｄｏｓｉｍａｔ，Ｍｅｔｒｏｈｍ  Ｌｔｄ．，Ｈｅｎｓａｕ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を用いて液体放出の速度を調節した。各製剤について必要とされる造粒液の全量は、プロセス変数とペレットの組成に依存していた。造粒中、選ばれた羽根速度は１３００ｒｐｍであり、チョッパー速度は３０００ｒｐｍで一定に保持した。造粒後、ペレットは、５００ｒｐｍの羽根速度（チョッパーなし）を用いて５分間球形化された。流動床を用いて、１０分間、４０℃の製造物温度でペレットを乾燥させた。ペレットをふるいにかけ、３５５〜６３０μｍのペレットサイズの画分を回収した。
【００７５】
実験番号１４の例では、ガラス製バイアルを室温で用い、造粒中に加熱した。この実験で用いられた２つの温度は４０℃と５０℃であった。
【００７６】
高剪断造粒
粉末混合物の組成（表１〜４）：
２０．０ｇの塩酸ベラパミル
４９．５ｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）
３０．５ｇのアルギン酸ナトリウム（Ｐｒｏｔａｎａｌ  ＬＦ  １２０Ｍ）
【００７７】
【表１】
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【００７８】
表１は、どのようにして造粒液中の全量の増加が、３％で安定な造粒液の塩化カルシウム含量を用いて、高い破砕強度を有するペレットをもたらしたかを示す。これは、材料のより大きな柔軟性（ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ）に起因し、より低い多孔率を有するより密度の高いペレットを導く。
【００７９】
低い全量の造粒液と高い全量の造粒液を用いて製造された製剤の多孔性値はそれぞれ約３５％と１０％であった。これは、造粒液の増加がより低い多孔率を有するペレットの密度を高めるようにするという仮説と良好な一致を示す。結果として、より低い全量の造粒液を有するペレットは、微結晶性セルロース、Ｃｅｌｌｅｔｓで構成される市販のペレットと比較すると、より低い破砕強度によって特徴付けられた（３．８Ｎ）。しかしながら、より高い全量の造粒液で調製された製剤は、７．４Ｎより高い破砕強度を有する良好な硬度を示した。
【００８０】
【表２】
2012533526.tif 000005
【００８１】
【表３】
2012533526.tif 000006
【００８２】
表２及び３は、造粒液中の塩化カルシウム濃度の増加がペレット形状を改善し、塊の望ましくない画分を減少させ、これは、主要な架橋プロセスによって引き起こされたアルギン酸ナトリウムのより低い接着特性に起因していることを示す。ペレットは許容できると考えられ、それは、縦横比の中央値の値全てが、１．２を下回り、約７２．５〜７７．５％というより高い収率であったためであった（製剤番号７〜１６）。破砕強度は４．７Ｎ〜８．７Ｎで変化し、それは、どんなスプレイ速度が適用されても、全ての製剤の良好な硬度を示す。良好な硬度は、アルギン酸塩とカルシウムイオンとの間の改善された架橋の結果であった。
【００８３】
ＭＣＣとアルギン酸ナトリウムを含むペレットからの塩酸ベラパミルの薬物放出は、１〜６．８の範囲でほぼｐＨに非依存的であった（図４、製剤番号１０）。アルギン酸塩（Ｐｒｏｔａｎａｌ（登録商標）ＬＦ  １２０Ｍ）は、逆溶解性により、薬物の溶解度差を弱めることができた。アルギン酸ナトリウムは低ｐＨレベルでよりゆっくりと溶解し、これは、アルギン酸塩が、拡散障壁を作る難溶性アルギン酸の形態で沈殿するためである。リン酸緩衝液中の最速薬物放出は、カルシウムイオンとのナトリウムイオン交換によって影響を受け、このようにして、分解するペレット構造を作製した。
【００８４】
【表４】
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【００８５】
２０％の塩化カルシウムを用いて調製されたペレットは、粉末混合物及びスプレイ造粒液から得られた湿性粉末塊の非最適化剛性／柔軟性により、表面構造に亀裂を示した。高い剛性画分は粉末塊の結合特性を減少させ、結果として、ペレットは不安定になった。したがって、５％と１０％の塩化カルシウム濃度で調製されたペレットは、それらの特性に関して最適であると考えられた。
【００８６】
図９に示され得るように（製剤番号４、１０、１６、１７）、造粒液中のカルシウム濃度は、リン酸緩衝液ｐＨ６．８において薬物放出速度に影響を及ぼした。放出プロフィールを比較すると、塩化カルシウム濃度を増加させた場合、薬物放出速度が減少したことは明らかである。より低い放出速度は、ペレットの膨潤比を制限する高分子鎖の可動性における制限の増加と結び付けられる。
【００８７】
粉末混合物の組成（表５）：
２０．０ｇの塩酸ベラパミル
４０．０ｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）
４０．０ｇのアルギン酸ナトリウム（Ｐｒｏｔａｎａｌ  ＬＦ  １２０Ｍ）
【００８８】
【表５】
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【００８９】
許容され得る収率が５４．５〜７４．８％である、高剪断造粒機におけるペレット製造は、アルギン酸塩の量が増加したとしても可能である。ペレットは５．６〜７．７Ｎの間である良好な硬度によって特徴付けられるが、１．２と１．２９の範囲を超える高い縦横比が得られた。これは、水との接触で膨潤する高い量のアルギン酸塩に由来する。このようにして、造粒塊の柔軟性／剛性は球体を形成するには最適ではなかった。
【００９０】
粉末混合物の組成（表６）：
２０．０ｇの塩酸ベラパミル
６０．０ｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）
２０．０ｇのラクトース一水和物（Ｇｒａｎｕｌａｃ  ２００）
【００９１】
【表６】
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【００９２】
ＭＣＣに基づくペレットの特徴は、アルギン酸ナトリウムを含むペレットと同程度である（製剤番号７〜１６）。
【００９３】
しかし、塩酸ベラパミル放出は、ｐＨ１で測定した薬物放出速度と比較すると、ｐＨ６．８で僅かに遅く、これは、薬物の弱塩基性によって説明され得る（図１１）。
【００９４】
粉末混合物の組成（表７）：
２０．０ｇの塩酸バルデナフィル
６０．０ｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）
２０．０ｇのラクトース一水和物
【００９５】
【表７】
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【００９６】
粉末混合物の組成（表８）：
２０．０ｇの塩酸バルデナフィル
４９．５ｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）
３０．５ｇのアルギン酸ナトリウム（Ｐｒｏｔａｎａｌ  ＬＦ  １２０Ｍ）
【００９７】
【表８】
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【００９８】
塩酸ベラパミルペレットの特徴は、塩酸ベラパミルペレットと同等である。製剤のアルギン酸ナトリウムの使用は収率を増大させ、塩酸バルデナフィルを含むペレットを改善した。
【００９９】
純粋なＭＣＣ系ペレットからの塩酸バルデナフィルの薬物放出は、ｐＨ６．８でアルギン酸ナトリウム／ＭＣＣ系ペレットからの薬物放出と比較して非常に低かった（図１３）。アルギン酸ナトリウムはより高いｐＨ環境でより溶解性であり、したがって、それは、この環境における難溶性塩酸バルデナフィルの薬物放出を増加させた。
【０１００】
押出／球形化
粉末混合物の組成（表９）：
２０．０％の塩酸バルデナフィル
４０．０％の微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０１）
４０．０％のアルギン酸ナトリウム（Ｐｒｏｔａｎａｌ  ＬＦ  １２０Ｍ）
バッチサイズ：５０００ｇ
【０１０１】
【表９】
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【０１０２】
押出／球形化法を通じたペレットの製造は、高剪断造粒における製造法と比較して、より長いプロセス時間とより高い複雑性によって特徴付けられる。押出された塊の接着特性により、スクリーニングの穿孔径は１５００μｍに増大した。この径は、高剪断造粒プロセスによって製造されたペレットと比較した場合、より大きなサイズを有するペレットを製造した。そのため、押出／球形化によって調製されたペレットの平均フェレ径は約０．１０６２３ｍｍであった。破砕強度は約２３．６Ｎであったが、押出／球形化及び高剪断造粒によって調製された製剤の破砕強度値は、異なるペレット径であるため、互いに比較され得なかった。
【０１０３】
さらに、押出／球形化によって得られたより小さなペレットは、空洞が観察され、ペレットの製造へと導くことができた従来技術からの教示と照らして、更なる調査を行わなかった。
【０１０４】
押出／球形化によって得られたペレットと比較して、高剪断造粒によって得られたペレットの特徴における相対的な差は、ペレット表面の粗さ値（Ｒａ値）であった。ペレット表面の調節された粗さは、このような多粒子医薬形態の最適な流動性及び実施可能性を可能にする。
【０１０５】
約１６．６μｍであった表９の製剤２６におる高剪断造粒によって調製されたペレットの粗さ値と比較すると、押出／球形化法で調製されたペレットのＲａ値は相対的に低く、この場合、表２の製剤１０に従って調製されたペレットについては６．７μｍであった。
【０１０６】
アルギン酸塩系ペレットの被覆
方法：
３０．５％アルギン酸ナトリウム、４９．５％ＭＣＣ及び２０％塩酸ベラパミルを含むマトリックスペレットは、新規な高剪断造粒法によって調製された。続く被覆プロセスのために最適なペレット特性（すなわち、良好な硬度及び球形）を得るために、１０％塩化カルシウム溶液を造粒液として用いた。次に、ペレットは、水性酢酸ビニル／ポリビニルピロリドン分散液（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０  Ｄ、１５％ｗ／ｗ固体内容物）を用いて被覆された。
【０１０７】
被覆方法について、ペレットの４０ｇの画分は、理論的な被覆レベルが２０％（コアペレットに基づくｗ／ｗ）に達成されるまで、下部（ｂｏｔｔｏｍ）スプレイ及びＷｕｒｓｔｅｒインサートを用いて流動床コーター（Ｍｉｄｉ−Ｇｌａｔｔ，Ｇｌａｔｔ，Ｂｉｎｚｅｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ）において被覆された。
【０１０８】
被覆条件：バッチサイズ：４０．０ｇ、入口温度：３０〜３５℃、ノズル径：０．５ｍｍ、スプレイ圧：０．５バール、スプレイ速度：１ｇ／分、及び３５℃にて５分間の最終乾燥。
【０１０９】
被覆プロセス後のペレット接着を避けるために、二酸化珪素（Ｓｙｌｏｉｄ  ２４４ＦＰ）を添加し、硬化段階前にペレットと混合した。ペレットを１日間、６０℃にて硬化した。
【０１１０】
結果：
被覆されたペレットからの塩酸ベラパミルの得られた放出プロフィールはｐＨ非依存的のままであった（図１４）。
【図１】
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【図２】
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【図３ａ】
2012533526.tif 000015
【図３ｂ】
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【図４】
2012533526.tif 000017
【図５ａ】
2012533526.tif 000018
【図５ｂ】
2012533526.tif 000019
【図６ａ】
2012533526.tif 000020
【図６ｂ】
2012533526.tif 000021
【図７ａ】
2012533526.tif 000022
【図７ｂ】
2012533526.tif 000023
【図８ａ】
2012533526.tif 000024
【図８ｂ】
2012533526.tif 000025
【図８ｃ】
2012533526.tif 000026
【図８ｄ】
2012533526.tif 000027
【図９】
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【図１０ａ】
2012533526.tif 000029
【図１０ｂ】
2012533526.tif 000030
【図１１】
2012533526.tif 000031
【図１２ａ】
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【図１２ｂ】
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【図１３】
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【図１４】
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【国際調査報告】
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