(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）を有する新規生成物（式中、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉを表し；Ｈｅｔは、１つ以上のＲ１またはＲ’１基によって場合により置換されている複素環を表し、該１つ以上のＲ１またはＲ’１基は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離しているまたはアルキル基でエステル化されている（ｓｔｅｒｉｆｉｅｄ）カルボキシ、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキル、Ｓ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２から選択され、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基のすべてが場合により置換されており；Ｒは、（Ａ’）、（Ｂ）、（Ｃ）、（Ｄ）および（Ｅ）を含む群から選択され、これらの式中のＷ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、ＣＨまたはＮを表し、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２を表し、Ｖは、Ｈ、Ｈａｌ、−Ｏ−Ｒ２または−ＮＨ−Ｒ２を表し、この場合のＲ２は、Ｈ、場合により置換されているアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを表す。）であって、該生成物はすべての異性体形態である、およびこれらの塩である、ならびに薬物としての使用を意図したものである、生成物に関する。2012520859.tif 000129
2012520859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物：
【化１】
2012520859.tif 000118
（式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｈｅｔは、５から１１の環員を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、同一であるまたは異なることがある下で説明するような１つ以上の基Ｒ１またはＲ’１で場合により置換されている、−ジヒドロまたはテトラヒドロタイプの−単環式または二環式、芳香族または部分不飽和複素環を表し；
Ｒは、
【化２】
2012520859.tif 000119
から成る群より選択され；
Ｒ１および／またはＲ’１は、同一であるまたは異なることがあり、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離形態のまたはアルキル基でエステル化されているカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２から成る群より選択され、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、すべて、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し；
Ｖは、水素原子またはハロゲン原子または−Ｏ−Ｒ２基または−ＮＨ−Ｒ２基を表し、この場合、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、または単環式もしくは二環式であるＣ３−Ｃ８シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を表し；これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、基：
−  −Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＳＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＣＯ−アラニン；−Ｏ−ＣＯ−グリシン；−Ｏ−ＣＯ−セリン；−Ｏ−ＣＯ−リシン；−Ｏ−ＣＯ−アルギニン；−Ｏ−ＣＯ−グリシン−リシン；−Ｏ−ＣＯ−アラニン−リシン；
−  ハロゲン；ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−  ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル；ヘテロアリール；アルキル基でエステル化されているカルボキシル；−ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ
から選択され；後者の基すべてに関して、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；これらの基すべてに関して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキルまたはＮＨＣＯ２アルキル基から選択される。）、
であって、すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である該式（Ｉ）の生成物、およびまた該式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｈｅｔが、
【化３】
2012520859.tif 000120
（この式中、
Ｒ’３およびＲ３は、一方が水素原子を表し、ならびに他方がＲ１およびＲ’１の値から選択されるようなものであり；
Ｒ１および／またはＲ’１は、同一であるまたは異なることがあり、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離形態のまたはアルキル基でエステル化されているカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２から成る群より選択され、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基すべてが、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される。）
から成る群より選択され；
該式（Ｉ）の生成物の置換基ＲおよびＲ４の値が、請求項のいずれか一項に記載の値から選択される；
該式（Ｉ）の生成物であって、すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である、請求項１に記載の式（Ｉ）の生成物、およびまた該式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｈｅｔが、
【化４】
2012520859.tif 000121
（式中、Ｒ’３およびＲ３は、一方が水素原子を表し、ならびに他方が、基−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＯ−ＮＨ２から選択されるようなものである。）
から成る群より選択され；
Ｒが、
【化５】
2012520859.tif 000122
から成る群より選択され；
Ｒ１および／またはＲ’１が、同一であるまたは異なることがあり、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、アルキルチオ、遊離形態のまたはアルキル基でエステル化されているカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２から成る群より選択され、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基すべてが、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３が、独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｘが、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し；
Ｖが、水素原子またはハロゲン原子または−Ｏ−Ｒ２基または−ＮＨ−Ｒ２基を表し、この場合、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、または単環式もしくは二環式であるＣ３−Ｃ８シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を表し；これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、基：
−  ハロゲン；ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−  ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル；ヘテロアリール；アルキル基でエステル化されているカルボキシル；−ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ
から選択され；後者の基すべてに関して、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基が、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基が、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；これらの基すべてに関して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基が、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキルまたはＮＨＣＯ２アルキル基から選択される；
式（Ｉ）の生成物であって、すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である、請求項１または２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、およびまた該式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｈｅｔが、
【化６】
2012520859.tif 000123
から成る群より選択され；
Ｒが、
【化７】
2012520859.tif 000124
から成る群より選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２から成る群より選択され；
Ｒ’１が、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅから成る群より選択され；
Ｒ’’１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２から成る群より選択され；
Ｗ１およびＷ２が、同一であるまたは異なることがあり、ＣＨまたはＮを表し；
Ｖが、水素原子または−ＮＨ−Ｒ２基を表し、この場合、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基すべてが、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、基：
−  ハロゲン；ヒドロキシル；アミノ；カルボキサミド；カルボキシル；
−  ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル；アゼチジニル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；ピペラジニル；アルキルピペラジニル；ピロリジニル；モルホリニル；ホモピペリジニル；ホモピペラジニル；キヌクリジニル；ピペリジニルおよびピリジル（これらの環状基のすべてが、これら自体、ヒドロキシルおよびアルキル基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている。）；
−  アルキル基でエステル化されているカルボキシル、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、Ｏ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、アルキル、アルコキシ、メチルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（後者のアルキルおよびアルコキシ基すべてが、これら自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で場合により置換されている。）
から選択される；
式（Ｉ）の生成物であって、すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、およびまた該式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒを表し；
Ｈｅｔが、
【化８】
2012520859.tif 000125
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２から成る群より選択される。）
から成る群より選択され；
Ｒが、
【化９】
2012520859.tif 000126
（式中、
Ｗ２は、ＣＨまたはＮを表し；
Ｖは、水素原子または−ＮＨ−Ｒ２基を表し、この場合、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基もしくはＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基すべてが、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、基：
−  ハロゲン；ヒドロキシル；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−  ヘテロシクロアルキル、例えばテトラヒドロフラニル；ピペリジニル；７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル；テトラヒドロピラニル；ピペラジニル；アルキルピペラジニル；モルホリニル；ホモピペリジニル；ホモピペラジニル；キヌクリジニル；ピリジル；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ
から選択され；これらの基すべてに関して、前記アルキル基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択され；前記ピペリジル基は、これ自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択される。）
を表す；
すべての可能な異性体形態：互変異性体、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態でのものである請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩、ならびにまたこれらのプロドラッグ。
【請求項６】
以下の名称：
−  ２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド．
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
−  ２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
−  アミノ酢酸のｔｒａｎｓ−４−［２−カルバモイル−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）フェニルアミノ］シクロヘキシルエステル
−  ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
−  ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−［ｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
−  ３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−１−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−［２−ピリジン−２−イルエチルアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｘｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｎｄｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミド
−  ２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
−  ３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ５−（３−クロロ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−（３−ブロモ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
を有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩。
【請求項７】
下のスキーム（Ｉ）：
【化１０】
2012520859.tif 000127
（このスキームにおいて、置換基Ｈｅｔ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１およびＷ２は、請求項１から６に記載の式（Ｉ）の生成物について示した意味を有し、ならびにｚは、上のスキーム（１）において示した意味を有する。）
を特徴とする、請求項１から６に記載の式（Ｉ）の生成物を調製するための方法。
【請求項８】
医薬品としての、すべての可能な異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態でのものである、請求項１から６に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩、ならびにまたこれらのプロドラッグ。
【請求項９】
医薬品としての、すべての可能な異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態である、請求項６に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩、ならびにまたこれらのプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項８または９に記載の医薬品の少なくとも１つを活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項１１】
特に癌化学療法のための、医薬品として使用されることを特徴とする、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌を治療するための医薬品の調製のための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物の、または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の、使用。
【請求項１３】
Ｈｓｐ９０阻害剤としての、すべての可能な互変異性体および／または異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩、ならびにまたこれらのプロドラッグ。
【請求項１４】
新規工業製品としての、請求項７のスキーム（１）および下に記載の式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の合成中間体：
【化１１】
2012520859.tif 000128
（式中、置換基Ｈｅｔ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１およびＷ２は、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物について請求項１から６のいずれか一項において示した意味を有し、ならびにｚは、上でスキーム（１）において示した意味を有する。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インダゾールの複素環式誘導体である新規化合物に、これらを含有する組成物に、および医薬品としてのこれらの使用に関する。
【０００２】
より詳細には、第一の態様によると、本発明は、抗癌活性、および特にＨｓｐ９０シャペロンタンパク質阻害活性、より詳細にはＨｓｐ９０シャペロンタンパク質のＡＴＰａｓｅ型触媒活性の阻害により呈示する、インダゾールの新規複素環式誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
シャペロンタンパク質：
これらの分子量に従って分類されている（Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０など）「熱ショックタンパク質」（ＨＳＰ）ファミリーの分子シャペロンは、正しいタンパク質フォールディングに責任を負う細胞タンパク質の合成と分解の均衡に関する重要な要素である。これらは、細胞ストレスに応答して極めて重要な役割を果たす。ＨＳＰ、および特にＨｓｐ９０、は、細胞増殖またはアポトーシスに関与する様々なクライアントタンパク質とのこれらの会合により、細胞の様々な非常に重要な機能の調節にも関与する（Ｊｏｌｌｙ  Ｃ．ａｎｄ  Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  Ｒ．Ｉ．，Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（２０００），９２，１５６４−７２；Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．（１９９８），５０，４９３−５１３；Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，１６５−１７８，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  ２００１）。
【０００４】
癌治療におけるＨｓｐ９０シャペロンおよびＨｓｐ９０阻害剤：
Ｈｓｐ９０シャペロンは、細胞のタンパク質含量の１から２％に相当し、最近、抗癌療法における特に有望なターゲットとして実証された（総説については、Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ａ．ａｎｄ  Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２），２（１），３−２４；Ｃｈｉｏｓｉｓ  ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ（２００４），９，８８１−８８８参照）。この重要性は、特に、Ｈｓｐ９０とＨｓｐ９０の主クライアントタンパク質との細胞質内相互作用に関係し、該タンパク質は、Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ．およびＷｅｉｎｂｅｒｇ．Ｒ．Ａ．（Ｃｅｌｌ（２００２），１００，５７−７０）によって定義されているような６つの腫瘍進行メカニズムに関与する、即ち：
−  成長因子の不在下で増殖する能力：ＥＧＦＲ−Ｒ／ＨＥＲ２、Ｓｒｃ、Ａｋｔ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３など、
−  アポトーシスを回避する能力：ｐ５３の突然変異形態、Ａｋｔ、スルビビンなど、
−  増殖を停止させるシグナルに対する非感受性：Ｃｄｋ４、Ｐｌｋ、Ｗｅｅ１など、
−  血管新生を活性化する能力：ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＡＫ、ＨＩＦ−１、Ａｋｔなど、
−  複製限界なく増殖する能力：ｈＴｅｒｔなど、
−  新たな組織に進入するおよび転移する能力：ｃ−Ｍｅｔ。
【０００５】
Ｈｓｐ９０の他のクライアントタンパク質の中では、抗癌療法に関連して、ステロイドホルモン受容体、例えば、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体も相当興味深い。
【０００６】
Ｈｓｐ９０のアルファ形も、腫瘍浸潤にこれ自体が関与するＭＭＰ−２メタロプロテアーゼとのこの相互作用により細胞外での役割を有することが、最近証明された（Ｅｕｓｔａｃｅ  Ｂ．Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４），６，５０７−５１４）。Ｈｓｐ９０は、高荷電領域によって隔てられた２つのＮおよびＣ末端ドメインで構成される。ヌクレオチドのおよびコシャペロンの結合により協調されるこれら２つのドメイン間の動的相互作用が、シャペロンの高次構造およびこの活性化状態を決める。クライアントタンパク質の会合は、主として、コシャペロンＨｓｐ７０／Ｈｓｐ４０、Ｈｏｐ６０などの性質に、およびＨｓｐ９０のＮ末端ドメインに結合しているＡＤＰまたはＡＴＰヌクレオチドの性質に依存する。例えば、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解およびＡＤＰ／ＡＴＰ交換因子によって、シャペロン「マシナリー」のすべてが制御される。細胞質内でクライアントタンパク質を遊離させるためにはＡＴＰのＡＤＰへの加水分解−Ｈｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性−を防止することで十分である（これらのクライアントタンパク質は、その後、プロテアソームによって分解されるであろう。）ことが証明されている（Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｌ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｋ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２），７，２７７−２８８；Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３），１０，７３３−７３９；Ｐｉｐｅｒ  Ｐ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（２００１），２，１６０６−１６１０）。
【０００７】
癌以外の病態におけるＨｓｐ９０のおよびこの阻害剤の役割：
様々なヒトの病態は、重要なタンパク質の不正確なフォールディングの結果であり、この結果、特に、一定のタンパク質の凝集後に神経変性疾患が、例えばアルツハイマー病およびハンチントン病またはプリオン関連疾患が生ずる（Ｔｙｔｅｌｌ  Ｍ．ａｎｄ  Ｈｏｏｐｅｒ  Ｐ．Ｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１），５，２６７−２８７）。これらの病態では、ストレス経路（例えば、Ｈｓｐ７０）を活性化するためにＨｓｐ９０を阻害することを目的とするアプローチが有益であるだろう（Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６：１１，２００５）。下で幾つかの例に言及する：
ｉ）ハンチントン病：この神経変性疾患は、ハンチンチンタンパク質をコードする遺伝子のエキソン１におけるＣＡＧトリプレットの伸長に起因する。ゲルダナマイシンは、Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ４０シャペロンの過発現に起因するこのタンパク質の凝集を阻害することが証明されている（Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １０：１３０７，２００１）。
【０００８】
ｉｉ）パーキンソン病：この疾患は、ドーパミン作動性ニューロンの漸進的喪失に起因し、およびアルファ−シヌクレインタンパク質の凝集を特徴とする。ゲルダナマイシンは、ドーパミン作動性ニューロンに対するアルファ−シヌクレインの毒性からショウジョウバエを保護できることが証明されている。
【０００９】
ｉｉｉ）局所脳虚血：ラットモデルにおいて、ゲルダナマイシンは、Ｈｓｐ９０阻害剤による熱ショックタンパク質をコードする遺伝子の転写の刺激作用に起因して、脳の脳虚血を防止することが証明されている。
【００１０】
ｉｖ）アルツハイマー病および多発性硬化症：これらの疾患は、脳内での炎症性サイトカインのおよび誘導型ＮＯＳ（一酸化窒素合成酵素）の発現に、一部、起因し、この有害な発現は、ストレスに対する応答によって抑制される。特に、Ｈｓｐ９０阻害剤は、ストレスに対するこの応答を生じさせることができる。ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧは、脳グリア（ｇｌｉａｌｅ）細胞において抗炎症活性を示すことがインビトロで証明されている（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．６７：４６１，２００２）。
【００１１】
ｖ）筋委縮性側索硬化症：この神経変性疾患は、運動ニューロンの漸進的喪失に起因する。アリモクロモール、熱ショックタンパク質の誘導物質、は、動物モデルにおいてこの疾患の進行を遅らせることが証明されている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４０２，２００４）。Ｈｓｐ９０阻害剤も熱ショックタンパク質である（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９：８０３３，１９９９；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１８：４９４９，１９９８）ことを考えると、この病態に関して有益な効果をこのタイプの阻害剤についても得ることができそうである。
【００１２】
さらに、Ｈｓｐ９０タンパク質の阻害剤は、Ｈｓｐ９０および特異的クライアントタンパク質に対する直接作用により、寄生虫性、ウイルス性もしくは真菌性疾患または神経変性疾患などの、上で述べた癌以外の様々な疾患において、潜在的に有用であるだろう。幾つかの例を下に与える：
【００１３】
ｖｉ）マラリア：Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ（プラスモジウム・ファルシパルム）のＨｓｐ９０タンパク質は、ヒトＨｓｐ９０タンパク質と５９％同一性および６９％類似性を示す。ゲルダナマイシンは、この寄生虫の成長をインビトロで阻害することが証明されている（Ｍａｌａｒｉａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２：３０，２００３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１８３３６，２００３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４６６９２，２００４）。
【００１４】
ｖｉｉ）ブルギア（Ｂｒｕｇｉａ）糸状虫症およびバンクロフト糸状虫症：これらのリンパ性フィラリア寄生虫は、Ｈｓｐ９０タンパク質を有し、これをヒトタンパク質の阻害剤で阻害できる可能性を秘めている。実際、別の類似した寄生虫、ブルギア・パハンギ（Ｂｒｕｇｉａ  ｐａｈａｎｇｉ）、について、後者がゲルダナマイシンでの阻害に対して感受性であることは証明されている。Ｂ．パハンギ（Ｂ．ｐａｈａｎｇｉ）およびヒト配列は、８０％同一であり、８７％類似している（Ｉｎｔ．Ｊ．ｆｏｒ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ３５：６２７，２００５）。
【００１５】
ｖｉｉｉ）トキソプラズマ症：トキソプラズマ・ゴンヂ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、トキソプラズマ症の原因である寄生虫、は、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質を有し、これについての誘導が、慢性感染症から能動トキソプラズマ症への移行に対応して、タキゾイト−ブラディゾイト転換中に証明されている。さらに、ゲルダナマイシンは、このタキゾイト−ブラディゾイト転換をインビトロで阻止する（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５０：７２３，２００５）。
【００１６】
ｉｘ）治療抵抗性真菌症：Ｈｓｐ９０タンパク質は、新たな突然変異を発現させることにより薬剤耐性の発生を助長することができる。その結果として、Ｈｓｐ９０阻害剤は、単独でまたは別の抗真菌治療と併用で、一定の耐性株の治療に有用であることが立証され得た（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０９：２１８５，２００５）。さらに、Ｎｅｕ  Ｔｅｃ  Ｐｈａｒｍａによって開発された抗Ｈｓｐ９０抗体は、フルコナゾールに対して感受性および耐性であるＣ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）に対する活性、Ｃ．クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、Ｃ．トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、Ｃ．グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、Ｃ．ルシタニエ（Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）およびＣ．パラシローシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）に対する活性をインビボで明示する（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：４０３，２００５）。
【００１７】
ｘ）Ｂ型肝炎：Ｈｓｐ９０は、Ｂ型肝炎ウイルスの逆転写と、このウイルスの複製サイクル中に、相互作用する宿主タンパク質の１つである。ゲルダナマイシンが、ウイルスＤＮＡの複製およびウイルスＲＮＡの内包を阻害することは証明されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：１０６０，１９９６）。
【００１８】
ｘｉ）Ｃ型肝炎：ヒトＨｓｐ９０タンパク質は、ウイルスプロテアーゼによるＮＳ２タンパク質とＮＳ３タンパク質の間での開裂から成る段階に関与する。ゲルダナマイシンおよびラディシコールは、このＮＳ２／３開裂をインビトロで阻害することができる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：１３９３１，２００１）。
【００１９】
ｘｉｉ）ヘルペスウイルス：ゲルダナマイシンは、良好な治療指数で、ＨＳＶ−１ウイルス複製に対する阻害活性をインビトロで明示した（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４８：８６７，２００４）。この著者らは、他のウイルスＨＳＶ−２、ＶＳＶ、Ｃｏｘ  Ｂ３、ＨＩＶ−１およびＳＡＲＳコロナウイルスに対するゲルダナマイシン活性も見出した（データは示されていない。）。
【００２０】
ｘｉｉｉ）デング熱（または熱帯性流行性感冒（ｔｒｏｐｉｃａｌ  ｆｌｕ））：ヒトＨｓｐ９０タンパク質は、このウイルスについての受容体としての役割を果たすＨｓｐ７０も含有する複合体を形成することにより、このウイルスの侵入段階に関与すること；抗Ｈｓｐ９０抗体は、このウイルスの感染能力をインビトロで低下させることが証明されている（Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７９：４５５７，２００５）。
【００２１】
ｘｉｖ）球脊髄性筋委縮症（ＳＢＭＡ）：アンドロゲン受容体遺伝子におけるＣＡＧトリプレットの伸長を特徴とする遺伝性神経変性疾患。１７−ＡＡＧ、ゲルダナマイシン誘導体、は、この疾患についての実験モデルとして使用されたトランスジェニック動物に対してインビトロで活性を示すことが証明されている（Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：１０８８，２００５）。
【００２２】
Ｈｓｐ９０阻害剤：
第一の公知Ｈｓｐ９０阻害剤は、アンサマイシンファミリーの化合物、特に、ゲルダナマイシン（１）およびハービマイシンＡである。Ｘ線研究により、ゲルダナマイシンがＨｓｐ９０のＮ末端ドメインのＡＴＰ部位に結合し、そこでこれがシャペロンのＡＴＰａｓｅ活性を阻害することは証明されている（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ（１９９７），９０，６５−７５）。
【００２３】
現在、ＮＩＨおよびＫｏｓａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓは、Ｎ末端ＡＴＰ認識部位に結合することによりＨｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性を遮断する、ゲルダナマイシン（１）から誘導されたＨｓｐ９０阻害剤である、１７−ＡＡＧ（２）の臨床開発を行っている。１７−ＡＡＧ（１）についての第Ｉ相臨床試験の結果により、今では、第ＩＩ相試験が開始されているが、メトキシ残基の代わりにジメチルアミノ鎖を有する、類似体３（Ｋｏｓａｎ  ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓからの１７−ＤＭＡＧ）などのより可溶性である誘導体にも、および１７ＡＡＧの最適化された製剤（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０）にも研究が割り当てられている：
【００２４】
【化１】
2012520859.tif 000003
１７−ＡＡＧの還元類似体（ＷＯ  ２００５／０６３７１４／ＵＳ  ２００６／０１９９４１）は、比較的最近から、Ｉｎｆｉｎｉｔｙ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社により第Ｉ相研究が行われている。新規ゲルダナマイシン誘導体またはアンサマイシン誘導体が、最近、記載されている（ＷＯ  ２００６／０１６７７３／ＵＳ  ６８５５７０５／ＵＳ  ２００５／０２６８９４／ＷＯ  ２００６／０５０４７７／ＵＳ  ２００６／２０５７０５／ＷＯ  ２００７／００１０４９／ＷＯ  ２００７／０６４９２６／ＷＯ  ２００７／０７４３４７／ＷＯ  ２００７／０９８２２９／ＷＯ  ２００７／１２８８２７／ＷＯ  ２００７／１２８８２９）。
【００２５】
ラディシコール（４）も、天然起源のＨｓｐ９０阻害剤である（Ｒｏｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２，２６０−６６）。しかし、後者はＨｓｐ９０の断然最良のインビトロ阻害剤であるが、硫黄含有求核試薬に対するこの代謝不安定性がこのインビボでの使用を難しくする。はるかに安定性の高いオキシム誘導体、例えばＫＦ  ５５８２３（５）またはＫＦ  ２５７０６、が、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ（Ｓｏｇａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９，２９３１−２９３８）によって開発された。
【００２６】
【化２】
2012520859.tif 000004
ラディシコールに関する天然起源の構造、例えばＣｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によるゼアラレノン（６）（ＷＯ  ２００３／０４１６４３）または化合物（７−９）、も最近、記載されている。
【００２７】
【化３】
2012520859.tif 000005
特許出願ＵＳ  ２００６／０８９４９５には、アンサマイシン誘導体などのキノリン環とラディシコール類似体などのレゾルシノール環とを含む混合化合物がＨｓｐ９０阻害剤として記載されている。
【００２８】
天然起源のＨｓｐ９０阻害剤、ノボビオシン（１０）、は、このタンパク質のＣ末端ドメイン内に位置する異なるＡＴＰ部位に結合する（Ｉｔｏｈ  Ｈ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（１９９９），３４３，６９７−７０３）。ノボビオシンの単純化類似体が、最近、ノボビオシンこれ自体より強力なＨｓｐ９０阻害剤として同定された（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５），１２７（３７），１２７７８−１２７７９）。
【００２９】
【化４】
2012520859.tif 000006
特許出願ＷＯ  ２００６／０５０５０１および特許出願ＵＳ  ２００７／２７０４５２には、ノボビオシン類似体がＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００３０】
特許出願ＷＯ  ２００７／１１７４６６には、セラストロールのおよびゲデュニン（ｇｅｄｕｎｉｎｅ）の誘導体がＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００３１】
ピパラマイシンまたはＩＣＩ１０１と呼ばれる、デプシペプチドも、Ｈｓｐ９０のＡＴＰ部位の非競合阻害剤として記載されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４），３１０，１２８８−１２９５）。
【００３２】
シェルペルディン（Ｓｈｅｒｐｅｒｄｉｎｅ）、ＫＨＳＳＧＣＡＦＬ非ペプチドは、スルビビンのＫ７９−Ｋ９０配列（ＫＨＳＳＧＣＡＦＬＳＶＫ）の一部を模倣し、ＩＡＰファミリーのタンパク質とＨｓｐ９０の相互作用をインビトロで遮断する（ＷＯ  ２００６／０１４７４４）。
【００３３】
オトフェルリンタイプの配列（ＹＳＬＰＧＹＭＶＫＫＬＬＧＡ）を含む小ペプチドが、最近、Ｈｓｐ９０阻害剤として記載されている（ＷＯ  ２００５／０７２７６６）。
【００３４】
プリン、例えば化合物ＰＵ３（１１）（Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１），８，２８９−２９９）およびＰＵ２４ＦＣｌ（１２）（Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３，３７１−３７６；ＷＯ  ２００２／０３６０７５）、も、Ｈｓｐ９０阻害剤として記載されている：
【００３５】
【化５】
2012520859.tif 000007
プリン誘導体、ＣＮＦ２０２４（１３）が、最近、Ｓｌｏａｎ  Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ  Ｍｅｍｏｒｉａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅｒａｃｈと共同してＣｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社により臨床導入された（ＷＯ  ２００６／０８４０３０）。
【００３６】
【化６】
2012520859.tif 000008
特許出願ＦＲ  ２８８０５４０（Ａｖｅｎｔｉｓ）には、Ｈｓｐ９０阻害性プリンの別のファミリーが特許請求の範囲に記載されている。
【００３７】
特許出願  ＷＯ  ２００４／０７２０８０（Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）には、８−ヘテロアリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンのファミリーがＨｓｐ９０活性のモジュレーターとして特許請求の範囲に記載されている。
【００３８】
特許出願  ＷＯ  ２００４／０２８４３４（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、アミノプリン、アミノピロロピリミジン、アミノピラゾロピリミジンおよびアミノトリアゾロピリミジンがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００３９】
特許出願  ＷＯ  ２００４／０５００８７（Ｒｉｂｏｔａｒｇｅｔ／Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連した病態を治療するために使用することができるピラゾールのファミリーが特許請求の範囲に記載されている。
【００４０】
特許出願  ＷＯ  ２００４／０５６７８２（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連した病態を治療するために使用することができるピラゾールの新規ファミリーが特許請求の範囲に記載されている。
【００４１】
特許出願  ＷＯ  ２００４／０７２０５１（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連した病態を治療するために使用することができるアリールイソオキサゾール誘導体が特許請求の範囲に記載されている。
【００４２】
特許出願  ＷＯ  ２００４／０９６２１２（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連した病態を治療するために使用することができるピラゾールの第三のファミリーが特許請求の範囲に記載されている。
【００４３】
特許出願  ＷＯ  ２００５／０００３００（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連した病態を治療するために使用することができる、アリール基で置換されている５員複素環が、より一般的に、特許請求の範囲に記載されている。
【００４４】
特許出願  ＪＰ  ２００５／２２５７８７（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ）には、ピラゾールの別のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００４５】
特許出願  ＷＯ  ２００５／０００７７８（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）には、腫瘍の治療に使用することができる、ベンゾフェノン誘導体のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００４６】
特許出願  ＷＯ  ２００５／０６３２２２（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）には、レゾルシノール誘導体のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００４７】
特許出願  ＷＯ  ２００５／０５１８０８（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ）には、レゾルシニル安息香酸誘導体のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００４８】
特許出願  ＷＯ  ２００５／０２１５５２、特許出願  ＷＯ  ２００５／０３４９５０、特許出願  ＷＯ  ２００６／００８５０３、特許出願  ＷＯ  ２００６／０７９７８９および特許出願  ＷＯ  ２００６／０９００９４（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、Ｈｓｐ９０シャペロンなどの熱ショックタンパク質の阻害に関連した病態を治療するために使用することができる、ピリミドチオフェンのまたはピリドチオフェンのファミリーが特許請求の範囲に記載されている。
【００４９】
出願  ＷＯ  ２００６／０１８０８２（Ｍｅｒｃｋ）には、ピラゾールの別のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００５０】
出願  ＷＯ  ２００６／０１０５９５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）には、インダゾールの別のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００５１】
出願  ＷＯ  ２００６／０１０５９４（Ｎｏｖａｌｔｉｓ）には、ジヒドロベンゾイミダゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００５２】
特許出願  ＷＯ  ２００６／０５５７６０（Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａ）には、ジアリールトリアゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００５３】
特許出願  ＷＯ  ２００６／０８７０７７（Ｍｅｒｃｋ）には、（ｓ−トリアゾール−３−イル）フェノールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００５４】
特許出願  ＦＲ  ２８８２３６１（Ａｖｅｎｔｉｓ）には、３−アリール−１，２−ベンゾイソオキサゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００５５】
特許出願  ＷＯ  ２００６／０９１９６３（Ｓｅｒｅｎｅｘ）には、テトラヒドロインドロンのおよびテトラヒドロインダゾロンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００５６】
特許出願  ＤＥ  １０２００５０９４４０（Ｍｅｒｃｋ）にはチエノピリジンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００５７】
特許出願  ＷＯ  ２００６／０９５７８３（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ）には、トリアゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００５８】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１０１０５２（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ）には、アセチレン誘導体のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００５９】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１０５３７２（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、アルキニルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００６０】
特許出願  ＦＲ  ２８８４２５２（Ａｖｅｎｔｉｓ）には、イソインドールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００６１】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１０９０７５（Ａｓｔｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、ベンズアミドのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００６２】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１０９０８５（Ａｓｔｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、ヒドロキシベンズアミドのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００６３】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１１３４９８（Ｃｈｉｒｏｎ）には、２−アミノキナゾリン−５−オンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００６４】
特許出願  ＪＰ  ２００６０６７５５（Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ）には、ピラゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００６５】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１１７６６９（Ｐｆｉｚｅｒ）には、ヒドロキシアリールカルボキサミドのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００６６】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１２２６３１および特許出願  ＤＥ  １０２００６００８８９０（Ｍｅｒｃｋ  ＧｍｂＨ）には、アミノ−２−フェニル−４−キナゾリンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００６７】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１２３０６１（Ａｖｅｎｔｉｓ）には、アザベンゾイミダゾリルフルオレンまたはベンゾイミダゾリルフルオレン誘導体のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００６８】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１２３０６５（Ａｓｔｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、アジンアミン（アミノ−２−ピリミジンまたはトリアジン）のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００６９】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１２５５３１（Ｍｅｒｃｋ  ＧｍｂＨ）には、チエノ［２，３ｂ］ピリジンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００７０】
特許出願  ＷＯ  ２００６／１２５８１３および特許出願  ＷＯ  ２００６／１２５８１５（Ａｌｔａｎａ  Ｐｈａｒｍａ）には、テトラヒドロピリドチオフェンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００７１】
特許出願  ＷＯ  ２００７／０１７０６９（Ｍｅｒｃｋ  ＧｍｂＨ）には、アデニン誘導体のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００７２】
特許出願  ＷＯ  ２００７／０２１８７７および特許出願  ＷＯ  ２００７／０１９６６（Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａ）には、それぞれ、アリールピラゾールのおよびアリールイミダゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００７３】
特許出願  ＷＯ  ２００７／０２２０４２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）には、ピリミジルアミノベンズアミドのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００７４】
特許出願  ＷＯ  ２００７／０３４１８５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）には、ヘテロアリールプリンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００７５】
特許出願  ＷＯ  ２００７／０４１３６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）には、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００７６】
特許出願  ＷＯ  ２００７／１０４９４４（Ｖｅｎａｌｉｓ）には、ピロロ［２，３ｂ］ピリジンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００７７】
特許出願  ＵＳ  ２００７／１０５８６２には、アゾール誘導体のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００７８】
特許出願  ＷＯ  ２００７／１２９０６２（Ａｓｔｅｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、ジアゾール（アリールピラゾール）のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００７９】
特許出願  ＵＳ  ２００７／１２９３３４（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、経口活性である、Ｈｓｐ９０阻害剤としてアリールチオプリンのファミリーが特許請求の範囲に記載されている。
【００８０】
特許出願  ＷＯ  ２００７／１５５８０９（Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａ）には、フェニルトリアゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００８１】
特許出願  ＷＯ  ２００７／０９２４９６（Ｃｏｎｆｏｒｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、７，９−ジヒドロプリン−８−オンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００８２】
特許出願  ＷＯ  ２００７／２０７９８４（Ｓｅｒｅｎｅｘ）には、シクロヘキシルアミノベンゼン誘導体のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００８３】
特許出願  ＤＥ  １０２０６０２３３３６および特許出願  ＤＥ  １０２０６０２３３３７（Ｍｅｒｃｋ  ＧｍｂＨ）には、それぞれ１，５−ジフェニルピラゾールのおよび１，５−ジフェニルトリアゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００８４】
特許出願  ＷＯ  ２００７／１３４２９８（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）には、プリンアミンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００８５】
特許出願  ＷＯ  ２００７／１３８９９４（Ｃｈｕｇａｉ）には、２−アミノピリミジンのまたは２−アミノトリアジンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００８６】
特許出願  ＷＯ  ２００７／１３９９５１、特許出願  ＷＯ  ２００７／１３９９５２、特許出願  ＷＯ  ２００７／１３９９６０、特許出願  ＷＯ  ２００７／１３９９６７、特許出願  ＷＯ  ２００７／１３９９６８、特許出願  ＷＯ  ２００７／１３９９５５および特許出願  ＷＯ  ２００７／１４０００２（Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａ）には、トリアゾールのファミリーがＨＳｐ９０阻害剤および非ホジキンリンパ腫を治療するための薬剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００８７】
特許出願  ＷＯ  ２００８／００３３９６（Ｍｅｒｃｋ  ＧｍｂＨ）には、Ｈｓｐ９０によって誘導される疾患の治療のためのインダゾールのファミリーが特許請求の範囲に記載されている。
【００８８】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０２１２１３には、レゾルシニルラクトンオキシムタイプの、大環状化合物のファミリーが、キナーゼのおよびＨｓｐ９０の阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００８９】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０２００４５（Ｎｙｃｏｍｅｄ）には、テトラヒドロベンゾチオフェンのファミリーが、Ｈｓｐ９０を阻害する抗増殖およびアポトーシス促進剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００９０】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０２００２４（Ｎｙｃｏｍｅｄ）には、テトラヒドロピリドチオフェンのファミリーが、Ｈｓｐ９０を阻害する抗癌剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００９１】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０２４９６１（Ｓｅｒｅｎｅｘ）には、ジヒドロピラジンの、テトラヒドロピリジンの、クロマノンのおよびジヒドロナフタレノンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００９２】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０２４９７４（Ｓｅｒｅｎｅｘ）には、ピリジンのおよびピラジンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００９３】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０２４９８１（Ｓｅｒｅｎｅｘ）には、プリニルインダゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００９４】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０２４９７７（Ｓｅｒｅｎｅｘ）には、イソキノリンの、キナゾリンのおよびフタラジンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００９５】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０２４９７８（Ｓｅｒｅｎｅｘ）には、ベンゼンの、ピリジンのおよびピリダジンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００９６】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０２４９８０（Ｓｅｒｅｎｅｘ）には、ピロールの、チオフェンの、フランの、イミダゾールの、オキサゾールのおよびチアゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００９７】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０３５６２９（Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓａｎｋｙｏ）には、ピラゾロピリミジン誘導体がＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００９８】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０４４０３４（Ａｓｔｅｘ）には、ヒドロキシベンズアミド誘導体がＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【００９９】
特許出願  ＦＲ  ２９０７４５３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）には、フルオレンの複素環式誘導体のファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１００】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０４９１０５（Ｗｙｅｔｈ）には、Ｈｓｐ９０を阻害する抗癌剤として、スルファモイル残基を含有する複素環が特許請求の範囲に記載されている。
【０１０１】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０５１４１６、特許出願  ＷＯ  ２００８／０５７２４６、特許出願  ＷＯ  ２００８／１０３３５３、特許出願  ＷＯ  ２００８／１１２１９９および特許出願  ＷＯ  ２００８／０２１３６４（Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａ）には、トリアゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１０２】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０５３３１９（Ｐｆｉｚｅｒ）には、レゾルシノールのアミド誘導体がＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１０３】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０５６１２０（Ｃｈｒｏｍａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）には、アデニンのアミノ酸誘導体がＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１０４】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０５９３６８（Ｐｉｚｅｒ）には、２−アミノピリジン誘導体がＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１０５】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０７３４２４（Ｉｎｆｉｎｉｔｙ）には、新規アンサマイシン類似体が経口活性Ｈｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１０６】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０８６８５７および特許出願  ＤＥ  １０２００７００２７１５には、トリアゾロンのファミリーがＨｓｐ９０モジュレーターとして特許請求の範囲に記載されている。
【０１０７】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０９３０７５（Ａｓｔｒａ−Ｚｅｎｃａ）には、テトラヒドロプテリジンがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１０８】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０９７６４０（Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａ）には、置換フェニルトリアゾール誘導体がＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１０９】
特許出願  ＷＯ  ２００８／０９６２１８（Ｐｆｉｚｅｒ）には、２−アミノ−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１１０】
特許出願  ＷＯ  ２００８／１０５５２６（Ｃｈｕｇａｉ）には、Ｈｓｐ９０を阻害する新規大環状化合物が特許請求の範囲に記載されている。
【０１１１】
特許出願  ＷＯ  ２００８／１１５２６２（Ｃｕｒｉｓ）には、ベンゾジオキソリルプリン誘導体がＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１１２】
特許出願  ＷＯ  ２００８／１１５７１９（Ｃｕｒｉｓ）には、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１１３】
特許出願  ＷＯ  ２００８／１１８３９１（Ｓｙｎｔａ  Ｐｈａｒｍａ）には、フェニルピリミジノンのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１１４】
特許出願  ＷＯ  ２００８／１３０８７９（Ｓｅｒｅｎｅｘ）には、テトラヒドロインダゾールのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１１５】
特許出願  ＷＯ  ２００８／１４２７２０および特許出願  ＧＢ  ２４４９２９３（Ｄａｃ）には、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−キナゾリン−５−オンオキシムのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１１６】
特許出願  ＷＯ  ２００８／１５０３０２（Ｎｅｘｇｅｎｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、ラディシコール類似体である、およびＨｓｐ９０を阻害する、新規大環状化合物が特許請求の範囲に記載されている。
【０１１７】
特許出願  ＷＯ  ２００８／１５５００１および特許出願  ＤＥ  １０２００７０２８２５１（Ｍｅｒｃｋ  ＧｍｂＨ）には、インダゾールアミドのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１１８】
特許出願  ＷＯ  ２００９／００４１４６（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）には、新規ハービマイシンＡ誘導体がＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１１９】
特許出願  ＷＯ  ２００９／００７３９９（Ｃｒｙｓｔａｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）には、１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドのファミリーがＨｓｐ９０阻害剤として特許請求の範囲に記載されている。
【０１２０】
特許出願  ＷＯ  ２００９／０１０１３９および特許出願  ＤＥ  １０２００７０３２３７９には、キナゾリンアミドのファミリーがＨｓｐ９０モジュレーターとして特許請求の範囲に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０１２１】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３７１４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１９９４１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０１６７７３号
【特許文献４】米国特許第６８５５７０５号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０２６８９４号明細書
【特許文献６】国際公開第２００６／０５０４７７号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００６／２０５７０５号明細書
【特許文献８】国際公開第２００７／００１０４９号
【特許文献９】国際公開第２００７／０６４９２６号
【特許文献１０】国際公開第２００７／０７４３４７号
【特許文献１１】国際公開第２００７／０９８２２９号
【特許文献１２】国際公開第２００７／１２８８２７号
【特許文献１３】国際公開第２００７／１２８８２９号
【特許文献１４】国際公開第２００３／０４１６４３号
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００６／０８９４９５号明細書
【特許文献１６】国際公開第２００６／０５０５０１号
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００７／２７０４５２号明細書
【特許文献１８】国際公開第２００７／１１７４６６号
【特許文献１９】国際公開第２００６／０１４７４４号
【特許文献２０】国際公開第２００５／０７２７６６号
【特許文献２１】国際公開第２００２／０３６０７５号
【特許文献２２】国際公開第２００６／０８４０３０号
【特許文献２３】仏国特許発明第２８８０５４０号明細書
【特許文献２４】国際公開第２００４／０７２０８０号
【特許文献２５】国際公開第２００４／０２８４３４号
【特許文献２６】国際公開第２００４／０５００８７号
【特許文献２７】国際公開第２００４／０５６７８２号
【特許文献２８】国際公開第２００４／０７２０５１号
【特許文献２９】国際公開第２００４／０９６２１２号
【特許文献３０】国際公開第２００５／０００３００号
【特許文献３１】特許出願第２００５／２２５７８７号
【特許文献３２】国際公開第２００５／０００７７８号
【特許文献３３】国際公開第２００５／０６３２２２号
【特許文献３４】国際公開第２００５／０５１８０８号
【特許文献３５】国際公開第２００５／０２１５５２号
【特許文献３６】国際公開第２００５／０３４９５０号
【特許文献３７】国際公開第２００６／００８５０３号
【特許文献３８】国際公開第２００６／０７９７８９号
【特許文献３９】国際公開第２００６／０９００９４号
【特許文献４０】国際公開第２００６／０１８０８２号
【特許文献４１】国際公開第２００６／０１０５９５号
【特許文献４２】国際公開第２００６／０１０５９４号
【特許文献４３】国際公開第２００６／０５５７６０号
【特許文献４４】国際公開第２００６／０８７０７７号
【特許文献４５】仏国特許発明第２８８２３６１号明細書
【特許文献４６】国際公開第２００６／０９１９６３号
【特許文献４７】独国特許発明第１０２００５０９４４０号明細書
【特許文献４８】国際公開第２００６／０９５７８３号
【特許文献４９】国際公開第２００６／１０１０５２号
【特許文献５０】国際公開第２００６／１０５３７２号
【特許文献５１】仏国特許発明第２８８４２５２号明細書
【特許文献５２】国際公開第２００６／１０９０７５号
【特許文献５３】国際公開第２００６／１０９０８５号
【特許文献５４】国際公開第２００６／１１３４９８号
【特許文献５５】特許第２００６０６７５５号明細書
【特許文献５６】国際公開第２００６／１１７６６９号
【特許文献５７】国際公開第２００６／１２２６３１号
【特許文献５８】独国特許発明第１０２００６００８８９０号明細書
【特許文献５９】国際公開第２００６／１２３０６１号
【特許文献６０】国際公開第２００６／１２３０６５号
【特許文献６１】国際公開第２００６／１２５５３１号
【特許文献６２】国際公開第２００６／１２５８１３号
【特許文献６３】国際公開第２００６／１２５８１５号
【特許文献６４】国際公開第２００７／０１７０６９号
【特許文献６５】国際公開第２００７／０２１８７７号
【特許文献６６】国際公開第２００７／０１９６６号
【特許文献６７】国際公開第２００７／０２２０４２号
【特許文献６８】国際公開第２００７／０３４１８５号
【特許文献６９】国際公開第２００７／０４１３６２号
【特許文献７０】国際公開第２００７／１０４９４４号
【特許文献７１】米国特許出願公開第２００７／１０５８６２号明細書
【特許文献７２】国際公開第２００７／１２９０６２号
【特許文献７３】米国特許出願公開第２００７／１２９３３４号明細書
【特許文献７４】国際公開第２００７／１５５８０９号
【特許文献７５】国際公開第２００７／０９２４９６号
【特許文献７６】国際公開第２００７／２０７９８４号
【特許文献７７】独国特許発明第１０２０６０２３３３６号明細書
【特許文献７８】独国特許発明第１０２０６０２３３３７号明細書
【特許文献７９】国際公開第２００７／１３４２９８号
【特許文献８０】国際公開第２００７／１３８９９４号
【特許文献８１】国際公開第２００７／１３９９５１号
【特許文献８２】国際公開第２００７／１３９９５２号
【特許文献８３】国際公開第２００７／１３９９６０号
【特許文献８４】国際公開第２００７／１３９９６７号
【特許文献８５】国際公開第２００７／１３９９６８号
【特許文献８６】国際公開第２００７／１３９９５５号
【特許文献８７】国際公開第２００７／１４０００２号
【特許文献８８】国際公開第２００８／００３３９６号
【特許文献８９】国際公開第２００８／０２１２１３号
【特許文献９０】国際公開第２００８／０２００４５号
【特許文献９１】国際公開第２００８／０２００２４号
【特許文献９２】国際公開第２００８／０２４９６１号
【特許文献９３】国際公開第２００８／０２４９７４号
【特許文献９４】国際公開第２００８／０２４９８１号
【特許文献９５】国際公開第２００８／０２４９７７号
【特許文献９６】国際公開第２００８／０２４９７８号
【特許文献９７】国際公開第２００８／０２４９８０号
【特許文献９８】国際公開第２００８／０３５６２９号
【特許文献９９】国際公開第２００８／０４４０３４号
【特許文献１００】仏国特許発明第２９０７４５３号明細書
【特許文献１０１】国際公開第２００８／０４９１０５号
【特許文献１０２】国際公開第２００８／０５１４１６号
【特許文献１０３】国際公開第２００８／０５７２４６号
【特許文献１０４】国際公開第２００８／１０３３５３号
【特許文献１０５】国際公開第２００８／１１２１９９号
【特許文献１０６】国際公開第２００８／０２１３６４号
【特許文献１０７】国際公開第２００８／０５３３１９号
【特許文献１０８】国際公開第２００８／０５６１２０号
【特許文献１０９】国際公開第２００８／０５９３６８号
【特許文献１１０】国際公開第２００８／０７３４２４号
【特許文献１１１】国際公開第２００８／０８６８５７号
【特許文献１１２】独国特許発明第１０２００７００２７１５号明細書
【特許文献１１３】国際公開第２００８／０９３０７５号
【特許文献１１４】国際公開第２００８／０９７６４０号
【特許文献１１５】国際公開第２００８／０９６２１８号
【特許文献１１６】国際公開第２００８／１０５５２６号
【特許文献１１７】国際公開第２００８／１１５２６２号
【特許文献１１８】国際公開第２００８／１１５７１９号
【特許文献１１９】国際公開第２００８／１１８３９１号
【特許文献１２０】国際公開第２００８／１３０８７９号
【特許文献１２１】国際公開第２００８／１４２７２０号
【特許文献１２２】英国特許第２４４９２９３号
【特許文献１２３】国際公開第２００８／１５０３０２号
【特許文献１２４】国際公開第２００８／１５５００１号
【特許文献１２５】独国特許発明第１０２００７０２８２５１号明細書
【特許文献１２６】国際公開第２００９／００４１４６号
【特許文献１２７】国際公開第２００９／００７３９９号
【特許文献１２８】国際公開第２００９／０１０１３９号
【特許文献１２９】独国特許発明第１０２００７０３２３７９号明細書
【非特許文献】
【０１２２】
【非特許文献１】Ｊｏｌｌｙ  Ｃ．ａｎｄ  Ｍｏｒｉｍｏｔｏ  Ｒ．Ｉ．，Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．（２０００），９２，１５６４−７２
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖ．（１９９８），５０，４９３−５１３
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ  Ｄ．Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｃｅｌｌ，１６５−１７８，Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ  ２００１
【非特許文献４】Ｍｏｌｏｎｅｙ  Ａ．ａｎｄ  Ｗｏｒｋｍａｎ  Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２），２（１），３−２４
【非特許文献５】Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ（２００４），９，８８１−８８８
【非特許文献６】Ｈａｎａｈａｎ  Ｄ．およびＷｅｉｎｂｅｒｇ．Ｒ．Ａ．（Ｃｅｌｌ（２００２），１００，５７−７０）
【非特許文献７】Ｅｕｓｔａｃｅ  Ｂ．Ｋ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４），６，５０７−５１４
【非特許文献８】Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｌ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｋ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（２００２），７，２７７−２８８
【非特許文献９】Ｎｅｃｋｅｒｓ  Ｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３），１０，７３３−７３９
【非特許文献１０】Ｐｉｐｅｒ  Ｐ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ  Ｄｒｕｇｓ（２００１），２，１６０６−１６１０
【非特許文献１１】Ｔｙｔｅｌｌ  Ｍ．ａｎｄ  Ｈｏｏｐｅｒ  Ｐ．Ｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１），５，２６７−２８７
【非特許文献１２】Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６：１１，２００５
【非特許文献１３】Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  １０：１３０７，２００１
【非特許文献１４】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓ．６７：４６１，２００２
【非特許文献１５】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １０：４０２，２００４
【非特許文献１６】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１９：８０３３，１９９９
【非特許文献１７】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１８：４９４９，１９９８
【非特許文献１８】Ｍａｌａｒｉａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ２：３０，２００３
【非特許文献１９】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１８３３６，２００３
【非特許文献２０】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４６６９２，２００４
【非特許文献２１】Ｉｎｔ．Ｊ．ｆｏｒ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  ３５：６２７，２００５
【非特許文献２２】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５０：７２３，２００５
【非特許文献２３】Ｓｃｉｅｎｃｅ  ３０９：２１８５，２００５
【非特許文献２４】Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ５：４０３，２００５
【非特許文献２５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９３：１０６０，１９９６
【非特許文献２６】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８：１３９３１，２００１
【非特許文献２７】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ４８：８６７，２００４
【非特許文献２８】Ｊ．ｏｆ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ  ７９：４５５７，２００５
【非特許文献２９】Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  １１：１０８８，２００５
【非特許文献３０】Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ  Ｃ．ら、Ｃｅｌｌ（１９９７），９０，６５−７５
【非特許文献３１】Ｒｏｅ  Ｓ．Ｍ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２，２６０−６６
【非特許文献３２】Ｓｏｇａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９，２９３１−２９３８
【非特許文献３３】Ｉｔｏｈ  Ｈ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．（１９９９），３４３，６９７−７０３
【非特許文献３４】Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５），１２７（３７），１２７７８−１２７７９
【非特許文献３５】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４），３１０，１２８８−１２９５
【非特許文献３６】Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１），８，２８９−２９９
【非特許文献３７】Ｃｈｉｏｓｉｓら、Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃ．Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３，３７１−３７６
【発明の概要】
【０１２３】
本発明は、式（Ｉ）の生成物：
【０１２４】
【化７】
2012520859.tif 000009
（式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｈｅｔは、５から１１の環員を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、同一であるまたは異なることがある下で説明するような１つ以上の基Ｒ１またはＲ’１で場合により置換されている、−ジヒドロまたはテトラヒドロタイプの−単環式または二環式、芳香族または部分不飽和複素環を表し；
Ｒは、
【０１２５】
【化８】
2012520859.tif 000010
から成る群より選択され；
Ｒ１および／またはＲ’１は、同一であるまたは異なることがあり、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離形態のまたはアルキル基でエステル化されているカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２から成る群より選択され、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、すべて、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し；
Ｖは、水素原子またはハロゲン原子または−Ｏ−Ｒ２基または−ＮＨ−Ｒ２基を表し、この場合、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、または単環式もしくは二環式であるＣ３−Ｃ８シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を表し；これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、基：
−  −Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＳＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＣＯ−アラニン；−Ｏ−ＣＯ−グリシン；−Ｏ−ＣＯ−セリン；−Ｏ−ＣＯ−リシン；−Ｏ−ＣＯ−アルギニン；−Ｏ−ＣＯ−グリシン−リシン；−Ｏ−ＣＯ−アラニン−リシン；
−  ハロゲン；ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−  ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル；ヘテロアリール；アルキル基でエステル化されているカルボキシル；−ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；−ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ
から選択され；後者の基すべてに関して、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；これらの基すべてに関して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキルまたはＮＨＣＯ２アルキル基から選択される。）、
であって、すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である該式（Ｉ）の生成物、およびまた該式（Ｉ）の生成物のプロドラッグである、インダゾール誘導体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０１２６】
本発明は、式（Ｉ）の生成物：
【０１２７】
【化９】
2012520859.tif 000011
（式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒを表し；
Ｈｅｔは、５から１１の環員を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、同一であるまたは異なることがある下で説明するような１つ以上の基Ｒ１またはＲ’１で場合により置換されている、ジヒドロまたはテトラヒドロタイプの−単環式または二環式、芳香族または部分不飽和複素環を表し；
Ｒは、
【０１２８】
【化１０】
2012520859.tif 000012
から成る群より選択され；
Ｒ１および／またはＲ’１は、同一であるまたは異なることがあり、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離形態のまたはアルキル基でエステル化されているカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２から成る群より選択され、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、すべて、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し；
Ｖは、水素原子またはハロゲン原子または−Ｏ−Ｒ２基または−ＮＨ−Ｒ２基を表し、この場合、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、または単環式もしくは二環式であるＣ３−Ｃ８シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を表し；これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、基：
−  −Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＳＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＣＯ−アラニン；−Ｏ−ＣＯ−グリシン；−Ｏ−ＣＯ−セリン；−Ｏ−ＣＯ−リシン；−Ｏ−ＣＯ−アルギニン；−Ｏ−ＣＯ−グリシン−リシン；−Ｏ−ＣＯ−アラニン−リシン；
−  ハロゲン；ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−  ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル；ヘテロアリール；アルキル基でエステル化されているカルボキシル；−ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；−ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ
から選択され；後者の基すべてに関して、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；これらの基すべてに関して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキルまたはＮＨＣＯ２アルキル基から選択される。）、
であって、すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、およびまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である該式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物のプロドラッグである、インダゾール誘導体に関する。
【０１２９】
上で定義したまたは下で定義するとおりの式（Ｉ）の生成物において、区別なく、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒもしくはＩを表す、またはＲ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌもしくはＢｒを表すと言える。
【０１３０】
本発明は、次に述べるように、上で定義したまたは下で定義するとおりの式（Ｉ）の生成物であって、式中の
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｈｅｔが、
【０１３１】
【化１１】
2012520859.tif 000013
（この式中、
Ｒ’３およびＲ３は、一方が水素原子を表し、ならびに他方がＲ１およびＲ’１の値から選択されるようなものであり；
Ｒ１および／またはＲ’１は、同一であるまたは異なることがあり、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離形態のまたはアルキル基でエステル化されているカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２から成る群より選択され、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基すべてが、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される。）
から成る群より選択され；
該式（Ｉ）の生成物の置換基ＲおよびＲ４の値が、上で定義したまたは下で定義する値から選択される；
すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーまたはジアステレオマー形態での、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である該式（Ｉ）の生成物、およびまた該式（Ｉ）の生成物のプロドラッグに、特に関する。
【０１３２】
本発明は、次に述べるように、上で定義したまたは下で定義するとおりの式（Ｉ）の生成物であって、式中の
Ｈｅｔが、
【０１３３】
【化１２】
2012520859.tif 000014
（この場合、Ｒ’３およびＲ３は、一方が水素原子を表し、ならびに他方が、基−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ３および−ＣＯ−ＮＨ２から選択されるようなものであり；
Ｒ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離形態のまたはアルキル基でエステル化されているカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２、または１つ以上の基でこれら自体が場合により置換されている前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基から成る群より選択され、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される。）
から成る群より選択され；
該式（Ｉ）の生成物の置換基ＲおよびＲ４の値が、上で定義したまたは下で定義する値から選択される；
すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である該式（Ｉ）の生成物、およびまた該式（Ｉ）の生成物のプロドラッグに、特に関する。
【０１３４】
本発明は、次に述べるように、上で定義したまたは下で定義するとおりの式（Ｉ）の生成物であって、式中の
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｈｅｔが、
【０１３５】
【化１３】
2012520859.tif 000015
（式中、Ｒ’３およびＲ３は、一方が水素原子を表し、および他方が、基−ＮＨ２、−ＣＮ、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＦ３、−ＯＨ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、−Ｏ−ＣＨ３ならびに−ＣＯ−ＮＨ２から選択されるようなものである。）
から成る群より選択され；
Ｒが、
【０１３６】
【化１４】
2012520859.tif 000016
から成る群より選択され；
Ｒ１および／またはＲ’１が、同一であるまたは異なることがあり、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、−Ｏ−ＣＨ２−フェニル、アルキルチオ、遊離形態のまたはアルキル基でエステル化されているカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２から成る群より選択され、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基すべてが、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され；
Ｗ１およびＷ２が、独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｘが、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し；
Ｖが、水素原子またはハロゲン原子または−Ｏ−Ｒ２基または−ＮＨ−Ｒ２基を表し、この場合、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、または単環式もしくは二環式であるＣ３−Ｃ８シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を表し；これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基が、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、基：
−  ハロゲン；ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−  ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル；ヘテロアリール；アルキル基でエステル化されているカルボキシル；ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；−ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ
から選択され；後者の基すべてに関して、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基が、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；これらの基すべてに関して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基が、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキルまたはＮＨＣＯ２アルキル基から選択される；
すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、ならびにまた前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である該式（Ｉ）の生成物、およびまた該式（Ｉ）の生成物のプロドラッグに、特に関する。
【０１３７】
式（Ｉ）の生成物中および後続の本文中に示されている用語は、下記の意味を有する：
−  用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、および好ましくはフッ素、塩素または臭素を示す。
【０１３８】
−  用語「アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシルならびにまたヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル基から選択される、最大で１２個の炭素原子を含有する線状または分岐基、およびまたこれらの線状または分岐位置異性体を示す。最大で６個の炭素原子を有するアルキル基、および特に次の基：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、線状であることまたは分岐していることがあるペンチル、および線状であることまたは分岐していることがあるヘキシル、に、さらに特に言及することができる。
【０１３９】
−  用語「アルコキシ基」は、例えば次の基：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、線状、第二級または第三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシまたはヘプトキシから選択される、最大で１２個の炭素原子および好ましくは６個の炭素原子を含有する線状または分岐基、およびまたこれらの線状または分岐位置異性体を示す。
【０１４０】
−  用語「アルキルチオ」または「アルキル−Ｓ−」は、最大で１２個の炭素原子を含有する線状または分岐基を示し、および特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオ基を表す。硫黄原子を含有する基の場合、硫黄原子は、ＳＯまたはＳ（Ｏ）２基に酸化されていることがある。
【０１４１】
−  用語「カルボキサミド」は、ＣＯＮＨ２を示す。
【０１４２】
−  用語「スルホンアミド」は、ＳＯ２ＮＨ２を示す。
【０１４３】
−  用語「アシルまたはｒ−ＣＯ−基」は、最大で１２個の炭素原子を含有する線状または分岐基を示し、この場合の基ｒは、水素原子またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくはアリール基を表し、これらの基は、上で示した値を有し、および指示するように場合により置換されている：例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはベンゾイル基、でなければバレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイルまたはカルバモイル基に言及される。
【０１４４】
−  用語「シクロアルキル基」は、３から１０の環員を含有する単環式または二環式の炭素環式基を示し、ならびに特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示す。
【０１４５】
−  用語「シクロアルキルアルキル基」は、用語中のシクロアルキルおよびアルキルが上で示した値から選択される基を示す：従って、この基は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチル基を示す。
【０１４６】
−  用語「アシルオキシ基」は、アシル−Ｏ−基（この場合、アシルは、上で示した意味を有する。）を意味するためのものである：例えば、アセトキシまたはプロピオニルオキシ基に言及される。
【０１４７】
−  用語「アシルアミノ基」は、アシル−Ｎ−基（この場合、アシルは、上で示した意味を有する。）を意味するためのものである。
【０１４８】
−  用語「アリール基」は、単環式である、または縮合環から成る、炭素環式不飽和基を示す。このようなアリール基の例として、フェニルまたはナフチル基に言及することができる。
【０１４９】
−  用語「アリールアルキル」は、場合により置換されている、上で言及したアルキル基と、場合により置換されている、同じく上で言及したアリール基との組み合わせから生ずる基を意味するためのものである：例えば、ベンジル、フェニルエチル、２−フェネチル、トリフェニルメチルまたはナフタレンメチル基に言及される。
【０１５０】
−  用語「複素環式基」は、酸素、窒素または硫黄原子から選択される、同一であるまたは異なることがある、１個以上のヘテロ原子が割り込んでいる、４から１０の環員から成る飽和（ヘテロシクロアルキル）または部分もしくは完全不飽和（ヘテロアリール）炭素環式基を示す。
【０１５１】
ヘテロシクロアルキル基としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、キヌクリニジニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、チオオキソラニル、チオオキサニル、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピラゾリジニル、モルホリニル、でなければテトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはチオアゾリジニル基に特に言及することができ、これらの基すべてが、上で指示したまたは下で指示するように場合により置換されている。
【０１５２】
ヘテロシクロアルキル基の中では、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、場合により置換されているピペラジニル、場合により置換されているＮ−メチルピペラジニルもしくはピペリジル、場合により置換されているピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピランまたはチアゾリジニル基に特に言及することができる。
【０１５３】
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル基」は、用語中のヘテロシクロアルキルおよびアルキル残基が上の意味を有する基を意味するためのものである。
【０１５４】
５つの環員を有するヘテロアリール基の中では、フリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基に言及することができる。
【０１５５】
６つの環員を有するヘテロアリール基の中では、ピリジル基、例えば２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジル、ピリミジル基、ピリダジニル基およびピラジニル基に特に言及することができる。
【０１５６】
硫黄、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール基としては、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、プリニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チオナフチル、クロメニル、インドリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリルおよびナフチリジニルに言及することができる。
【０１５７】
用語「アルキルアミノ基」は、用語中のアルキル基が上で言及したアルキル基から選択される基を意味するためのものである。最大で４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは線状もしくは分岐ブチルアミノ基に言及することができる。
【０１５８】
用語「ジアルキルアミノ基」は、用語中のアルキル基が、同一であるまたは異なることがあり、上で言及したアルキル基から選択される、基を意味するためのものである。上と同様に、最大で４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、線状であることまたは分岐していることがある、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはメチルエチルアミノ基に言及することができる。
【０１５９】
用語「患者」は、人間を示すが、他の哺乳動物も示す。
【０１６０】
用語「プロドラッグ」は、代謝メカニズム（例えば、加水分解）により、インビボで式（Ｉ）の生成物に転化され得る生成物を示す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボで、加水分解によりこの親分子に転化され得る。または、カルボキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、インビボで、加水分解によりこの親分子に転化され得る。
【０１６１】
例として、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステル、例えば、アセタート、シトラート、ラクタート、タータラート、マロナート、オキサラート、サリチラート、プロピオナート、スクシナート、フマラート、マレアート、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトアート、ゲンチサート、イセチオナート、ジ−ｐ−トルオイルタータラート、メタンスルホナート、エタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、カンファースルホナート、シクロヘキシルスルファマートおよびキナートに言及することができる。
【０１６２】
ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物の特に有用なエステルを、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，２５０３−２５０７頁により記載されているものなどの酸残基から調製することができる：これらのエステルとしては、特に、置換（アミノメチル）ベンゾアート；２つのアルキル基が互いに連結されていることがある、または２つのアルキル基に酸素原子が、もしくは場合により置換されている窒素原子、即ちアルキル化窒素原子が、割り込んでいることがある、ジアルキルアミノメチルベンゾアート；でなければ（モルホリノメチル）ベンゾアート、例えば３−または４−（モルホリノメチル）ベンゾアート、および（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾアート、例えば３−または４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾアートが挙げられる。
【０１６３】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基（単数または複数）を、当業者に公知の様々な基で塩化またはエステル化することができ、これらの中で、非限定的な例として、以下の化合物に言及することができる：
−  塩化化合物の中では、例えば当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアンモニウムなどの無機塩基、または例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジンもしくはＮ−メチルグルカミンなどの有機塩基；
−  エステル化化合物の中では、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルなどの基を形成することができるアルキル基。これらのアルキル基は、例えば、ハロゲン原子およびヒドロキシル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノまたはアリール基から、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジルまたはフェネチル基から、選択される基で置換されていることがあり得る。
【０１６４】
用語「エステル化カルボキシル」は、例えば、アルキルオキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブチルもしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル、シクロブチルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニルまたはシクロヘキシルオキシカルボニル基、などの基を意味するためのものである。
【０１６５】
容易に開裂され得るエステル残基とで形成された基、例えばメトキシメチルもしくはエトキシメチル基；アシルオキシアルキル基、例えばピバロイルオキシメチル、ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチルもしくはアセトキシエチル基；アルキルオキシカルボニルオキシアルキル基、例えばメトキシカルボニルオキシメチルもしくはメトキシカルボニルオキシエチル基、イソプロピルオキシカルボニルオキシメチル基またはイソプロピルオキシカルボニルオキシエチル基にも言及することができる。
【０１６６】
このようなエステル基のリストは、例えば、欧州特許ＥＰ  ０  ０３４  ５３６において見つけることができる。
【０１６７】
用語「アミド化カルボキシル」は、−ＣＯＮＨ２タイプの基であって、この水素原子が、１つまたは２つのアルキル基で場合により置換されてアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を形成しており、該アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基は、これら自体、上で指示したまたは下で指示するように場合により置換されており、これらの基は、これらが付いている窒素原子と共に、上で定義したような環状アミンを形成することもあり得る、−ＣＯＮＨ２タイプの基を意味するためのものである。
【０１６８】
用語「塩化カルボキシル」は、例えば当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウムまたはアンモニウムとで、形成された塩を意味するためのものである。有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミンまたはトリエチルアミンとで形成された塩にも言及することができる。ナトリウム塩が好ましい。
【０１６９】
式（Ｉ）の生成物が、酸で塩化され得るアミノ基を含むとき、これらの酸塩も本発明の一部であることは、明確に理解される。例えば塩酸またはメタンスルホン酸が付いている塩に言及することができる。
【０１７０】
式（Ｉ）の生成物の無機または有機酸との付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、アルキルモノスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸など、アルキルジスルホン酸（ａｌｋｏｙｌｄｉｓｕｌｐｈｏｎｉｃ  ａｃｉｄｓ）、例えばメタンジスルホン酸、アルファ，ベータ−エタンジスルホン酸など、アリールモノスルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸、およびアリールジスルホン酸とで形成される塩であり得る。
【０１７１】
立体異性は、特に、置換基がアキシアルまたはエクアトリアル位置にあることがある一置換シクロヘキサンの場合のように、同じ構造式を有するがこの様々な基が空間において別様に配置されている化合物、およびエタン誘導体の様々な可能な回転配座を有する化合物の異性と、この広い意味で、定義することができる。しかし、別のタイプの立体異性が、二重結合または環いずれかに付いている置換基の異なる空間配置に起因して存在することがあり、このタイプは、多くの場合、幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれる。用語「立体異性体」は、本出願ではこの最も広い意味で用いており、従って、上で示した化合物すべてに関する。
【０１７２】
本発明は、次に述べるように、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物であって、式中の
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｈｅｔが、
【０１７３】
【化１５】
2012520859.tif 000017
（式中、
Ｒ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ（メチルチオ）、遊離形態のまたはアルキル基でエステル化されているカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）およびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２から成る群より選択され、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、すべて、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される。）
から成る群より選択され；
該式（Ｉ）の生成物の置換基Ｒが、上で定義したまたは下で定義する値から選択される；
すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である該式（Ｉ）の生成物、およびまた該一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグに特に関する。
【０１７４】
特に、Ｒは、
【０１７５】
【化１６】
2012520859.tif 000018
（式中、Ｗ１、Ｗ２、ＶおよびＲ２は、上で定義したまたは下で定義するとおりである。）
から成る群より選択される。
【０１７６】
本発明は、次に述べるように、上で定義したまたは下で定義するとおりの式（Ｉ）の生成物であって、式中の
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｈｅｔが、
【０１７７】
【化１７】
2012520859.tif 000019
から成る群より選択され；
Ｒが、
【０１７８】
【化１８】
2012520859.tif 000020
から成る群より選択され；
Ｒ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２から成る群より選択され；
Ｒ’１が、Ｈ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅから成る群より選択され；
Ｒ’’１が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２から成る群より選択され；
Ｗ１およびＷ２が、同一であるまたは異なることがあり、ＣＨまたはＮを表し；
Ｖが、水素原子または−ＮＨ−Ｒ２基を表し、この場合、
Ｒ２が、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルもしくはＣ４−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基すべては、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、基：
−  ハロゲン；ヒドロキシル；アミノ；カルボキサミド；カルボキシル；
−  ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル；アゼチジニル；オキセタニル；テトラヒドロフラニル；テトラヒドロピラニル；ピペラジニル；アルキルピペラジニル；ピロリジニル；モルホリニル；ホモピペリジニル；ホモピペラジニル；キヌクリジニル；ピペリジニルおよびピリジル（これらの環状基のすべてが、これら自体、ヒドロキシルおよびアルキル基から選択される１つ以上の基で場合により置換されている。）；
−  アルキル基でエステル化されているカルボキシル、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、Ｏ−ＣＯ−アルキル、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、アルキル、アルコキシ、メチルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ（後者のアルキルおよびアルコキシ基すべてが、これら自体、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アゼチジノ、オキセタノ、ピロリジノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジノ、テトラヒドロピラニル、ピペラジノ、モルホリノ、ホモピペリジノ、ホモピペラジノまたはキヌクリジノ基で場合により置換されている。）
から選択される；
すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である該式（Ｉ）の生成物、およびまた該一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグに特に関する。
【０１７９】
本発明は、式中のＲが、
【０１８０】
【化１９】
2012520859.tif 000021
から成る群より選択され、式中Ｗ１、Ｗ２、ＶおよびＸが、上で示した意味のいずれか１つを有する、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物に特に関する。
【０１８１】
上で定義したとおりの（Ａ’）を表す場合があるＲは、特に、（Ａ）：
【０１８２】
【化２０】
2012520859.tif 000022
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＲ２は、上で示した意味のいずれか１つを有する。）
を表す場合があることに、注目することができる。
【０１８３】
特に、Ｗ１およびＷ２は、Ｗ１がＣＨを表し、およびＷ２がＣＨまたはＮを表すようなものであり得る。
【０１８４】
特に、本発明による式（Ｉ）の生成物において、（Ａ）は、次の構造：
【０１８５】
【化２１】
2012520859.tif 000023
［式中、Ｒ２は、テトラヒドロピラニル基を表すか、Ｙ（例えば、Ｙは、ＯＨ、Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨ２、Ｏ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リシン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リシンもしくはＯ−ＣＯ−アラニン−リシンを表す。）で置換されているシクロヘキシル、エチルもしくは２，２−ジメチルエチル基を表す。］
を表す場合があり、該式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態でのもの、ならびにまた無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【０１８６】
上で定義したまたは下で定義するとおりの−Ｏ−ＣＯ−グリシン、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２、−Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、−Ｏ−ＣＯ−アラニン、−Ｏ−ＣＯ−セリン、−Ｏ−ＣＯ−リシン、−Ｏ−ＣＯ−アルギニン、−Ｏ−ＣＯ−グリシン−リシンおよび−Ｏ−ＣＯ−アラニン−リシン基において、用語グリシン、−アラニン、−セリン、−リシンおよび−アルギニンは、公知のとおりのアミノ酸残基を表し、当業者の通例の便覧に記載されている。
【０１８７】
本発明の主題は、特に、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物であって、式中の
Ｒ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣｌまたはＢｒを表し；
Ｈｅｔが、
【０１８８】
【化２２】
2012520859.tif 000024
（式中、Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２を表す。）
から成る群より選択され；
Ｒが、
【０１８９】
【化２３】
2012520859.tif 000025
（式中、
Ｗ２は、ＣＨまたはＮを表し；
Ｖは、水素原子または−ＮＨ−Ｒ２基を表し、この場合、
Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基もしくはＣ５−Ｃ７ヘテロシクロアルキル基を表し、これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基すべては、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、基：
−  ハロゲン；ヒドロキシル；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−  ヘテロシクロアルキル、例えばテトラヒドロフラニル；ピペリジニル；７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル；テトラヒドロピラニル；ピペラジニル；アルキルピペラジニル；モルホリニル；ホモピペリジニル；ホモピペラジニル；キヌクリジニル；ピリジル；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ
から選択され；これらの基すべてに関して、前記アルキル基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択され；前記ピペリジル基は、これ自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノ基から選択される。）
を表す；
すべての可能な異性体形態：互変異性体、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態でのものである該式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である、ならびにまたこれらのプロドラッグである。
【０１９０】
上の式（Ｉ）の生成物において、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣｌも表し；置換基ＨｅｔおよびＲは、上での定義のいずれか１つを有する。
【０１９１】
上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物において、Ｒ２が、Ｃ４−Ｃ８ヘテロシクロアルキル基を表すとき、Ｒ２は、例えば、ピペリジル、モルホリニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルまたはキヌクリジニル基を表し、すべてが、上で指示したまたは下で指示するように場合により置換されている。
【０１９２】
さらに詳細には、本発明の主題は、以下の名称を有する、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物：
−  ２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
−  ２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
−  アミノ酢酸のｔｒａｎｓ−４−［２−カルバモイル−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）フェニルアミノ］シクロヘキシルエステル
−  ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
−  ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−［ｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
−  ３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−１−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−［２−ピリジン−２−イルエチルアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｘｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｎｄｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミド
−  ２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
−  ３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ５−（３−クロロ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−（３−ブロモ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との付加塩である。
【０１９３】
当業者に公知の方法に従って、および特に、下で説明する方法に従って、本発明による式（Ｉ）の生成物を調製することができる：従って、本発明の主題は、本発明による式（Ｉ）の生成物を合成するための方法、および特に、下のスキームに記載する一般的な合成方法でもある。
【０１９４】
一般式（Ｉ）の化合物を合成するための一般的方法：
下の一般スキーム（１）に従って、一般式（ＩＩ）の４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール誘導体から、先ず、複素環Ｈｅｔを導入して一般式（ＩＩＩ）の化合物を形成することにより、または先ず、基Ｒの前駆体を導入して一般式（ＩＶ）の生成物を形成することにより、一般式（Ｉ）の生成物を調製することができる：
【０１９５】
【化２４】
2012520859.tif 000026
本発明の主題は、次に述べるように、特に、上で定義したまたは下で定義するとおりの式（Ｉ）の生成物を合成するための上のスキーム（１）に記載した方法である。
【０１９６】
本発明の主題は、新規工業製品としての、上で定義した式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の合成中間体（これらの式中、置換基Ｈｅｔ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１およびＷ２は、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物について上で示した意味を有し、ならびにＺは、上でスキーム（１）において示した意味を有する。）でもある。
【０１９７】
本発明の主題は、新規工業製品としての、上で定義したまたは下で定義するとおりの式（ＩＩａ）の出発生成物でもある：
【０１９８】
【化２５】
2012520859.tif 000027
（式中、Ｒ４は、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す。）。
【０１９９】
本発明の主題は、新規工業製品としての、上で定義したまたは下で定義するとおりの式（ＩＩ）の出発生成物または合成中間体でもある：
【０２００】
【化２６】
2012520859.tif 000028
（式中、
−  ｚは、ＯＴｆを表し、およびＲ４は、Ｈ、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す；
−  ｚは、Ｉを表し、およびＲ４は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ３、ＦまたはＣｌを表す；
−  ｚは、Ｂｒを表し、およびＲ４は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ３またはＦを表す；
−  ｚは、（Ｂ（ＯＲ）２の中でも）Ｂピナコールを表し、およびＲ４は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す；
−  ｚは、ＣＯ２Ｍｅを表し、およびＲ４は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ３、ＦまたはＣｌを表す；
−  ｚは、ＣＯ２Ｈを表し、およびＲ４は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表す；
−  ｚは、ＣＨＯを表し、およびＲ４は、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表す；
−  ｚは、ＯＨ（式（ＩＩａ）の生成物）を表し、およびＲ４は、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す；
−  ｚは、ＯＣＨ２フェニルを表し、およびＲ４は、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表す。）。
【０２０１】
さらに詳細には、本発明の主題は、新規工業製品としての、上で定義したまたは下で定義するとおりの、式（Ｉ）の生成物についての合成中間体（ＩＩＩ）（式中、Ｒ４は、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、およびＨｅｔは、上で示したまたは下で示す意味のいずれか１つを有する。）でもある。
【０２０２】
さらに詳細には、本発明の主題は、新規工業製品としての、上でスキーム（１）において定義したおよび下で定義するとおりの式（ＩＶ）、（Ｖ）および（ＶＩ）の合成中間体でもある：
【０２０３】
【化２７】
2012520859.tif 000029
（式中、置換基Ｈｅｔ、ｚ、Ｒ、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１およびＷ２は、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物について上で示した意味を有し、ならびにｚは、上でスキーム（１）において示した意味を有する。）。
【０２０４】
本発明の主題であるこのような合成中間体は、スキーム（１）の過程で得ることができ、または代替的に、適切な場合には、下で説明する合成スキーム（２）から（４５）の１つ以上についての過程で得ることができる。
【０２０５】
本発明の主題は、次に述べるように、新規工業製品としての、上で定義したまたは下で定義するとおりの、式（Ｉ）の生成物についての合成中間体（ＩＶ）でもある：
【０２０６】
【化２８】
2012520859.tif 000030
（式中、ｚ、Ｒ４、Ｒ２、Ｗ１およびＷ２は、上で示したまたは下で示す意味のいずれか１つを有する。）。
【０２０７】
本発明の主題は、次に述べるように、新規工業製品としての、上で定義したまたは下で定義するとおりの、式（Ｉ）の生成物についての合成中間体（Ｖ）でもある：
【０２０８】
【化２９】
2012520859.tif 000031
（式中、ｚ、Ｒ４およびＲは、上で示したまたは下で示す意味のいずれか１つを有する。）。
【０２０９】
本発明の主題は、次に述べるのように、新規工業製品としての、上で定義したまたは下で定義するとおりの、式（Ｉ）の生成物についての合成中間体（ＶＩ）でもある：
【０２１０】
【化３０】
2012520859.tif 000032
（式中、Ｈｅｔ、Ｒ２、Ｒ４、Ｗ１およびＷ２は、上で示したまたは下で示す意味のいずれか１つを有する。）。
【０２１１】
生成物（Ｉ）への基Ｒ４＝Ｃｌの導入は、Ｒ４＝Ｈである対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）から出発してスキーム（１）の過程で従来の方法（塩素ガス、Ｎ−クロロスクシンイミド、ＮａＯＣｌなど）に従って塩素化することにより行うことができる。
【０２１２】
生成物（Ｉ）へのＲ４＝Ｂｒ基の導入は、Ｒ４＝Ｈである対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）から出発してスキーム（１）の過程で従来の方法（臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ＮａＯＢｒ、三臭化ピリジニウムなど）に従って臭素化することにより行うことができる。
【０２１３】
生成物（Ｉ）への基Ｒ４＝Ｆの導入は、Ｒ４＝Ｈである対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）から出発してスキーム（１）の過程で従来の方法（Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）など）に従ってフッ素化することにより行うことができる。
【０２１４】
生成物（Ｉ）への基Ｒ４＝Ｉの導入は、Ｒ４＝Ｈである対応する式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）または（ＶＩ）から出発してスキーム（１）の過程で従来の方法（塩基性媒体中のヨウ素、Ｎ−ヨードスクシンイミドなど）に従ってヨウ素化することにより行うことができる。
【０２１５】
一般式（ＩＩａ）の化合物の調製
本発明の主題は、次に述べるように、式中のＲ４がＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ基を表す式（ＩＩａ）の生成物を合成するための方法でもある。
【０２１６】
式中のＲ４がＣＨ３を表す一般式（ＩＩａ）の生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（１４），２６６４または特許ＷＯ  ２００４／０３９７９６に従って得ることができる。
【０２１７】
式中のＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３を表す一般式（ＩＩａ）の生成物は、下の一般スキーム（２）に従って二工程で得ることができる：
【０２１８】
【化３１】
2012520859.tif 000033
本発明の主題は、次に述べるように、特に、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の調製のための式（ＩＩａ）の中間体を合成するための上のスキーム（２）に記載した方法である。
【０２１９】
臭素化工程である第一工程は、好ましくは、臭化リチウムの存在下、アセトニトリルなどの有機溶媒中、臭化第二銅を用いて行われる。脱臭化水素工程である第二工程は、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、臭化リチウムの存在下で塩基および好ましくは炭酸リチウムを用いて行われる。
【０２２０】
式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＩａ）の生成物は、特許ＷＯ  ２００４／０３９７９６に従って得ることもできる。
【０２２１】
式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＩａ’）の生成物は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，１２，１６６９に従って得ることができる。
【０２２２】
式中のＲ４がＣＦ３およびＣＨ２ＣＨ３である一般式（ＩＩａ’）の生成物は、下のスキーム（３）に従って一工程で得ることができる：
【０２２３】
【化３２】
2012520859.tif 000034
本発明の主題は、次に述べるように、特に、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の調製のための式（ＩＩａ’）の中間体を合成するための上のスキーム（３）に記載した方法である。
【０２２４】
環化は、好ましくは、エタノールなどの有機溶媒中、ヒドラジン水和物を用いて行われる。
【０２２５】
式中のＲ４がＣＦ３を表す一般式（ＩＩａ’’）の生成物は、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００６，１２７，１５６４に従って得ることができる。
【０２２６】
式中のＲ４がＣＨ２ＣＨ３を表す一般式（ＩＩａ’’）の生成物は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４（１９），６９８４に従って得ることができる。
【０２２７】
式中のＲ４がＣｌを表す一般式（ＩＩａ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５（６），２４４１との類推）、酢酸媒体中の塩素ガス（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（２６），５６６３との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用する、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＩａ）の化合物の塩素化によって得ることができる。
【０２２８】
式中のＲ４がＢｒを表す一般式（ＩＩａ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜臭素酸ナトリウム（特許ＷＯ  ２００６／５０００６との類推）、酢酸媒体中の臭素（特許ＷＯ  ２００７／１２６８４１との類推）、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用する、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＩａ）の化合物の臭素化によって得ることができる。
【０２２９】
式中のＲ４がＦを表す一般式（ＩＩａ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用する、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＩａ）の化合物のフッ素化によって得ることができる。
【０２３０】
式中のＲ４がＩを表す一般式（ＩＩａ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用する、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＩａ）の化合物のヨウ素化によって得ることができる。
【０２３１】
一般式（ＩＩ）の化合物の調製
本発明の主題は、次に述べるように、Ｚがトリフラート基を表しおよびＲ４がＣＨ３を表す式（ＩＩ）の生成物（特許ＷＯ  ２００５／０２８４４５に記載）およびＺがピナコールボロナートを表しおよびＲ４がＨを表す式（ＩＩ）の生成物（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１（１８），５５２２および特許ＷＯ  ２００７／１２９１６１に記載）を除く、場合により環状である、式中のＺがトリフラート基、ボロン酸またはボロナートを表す式（ＩＩ）の生成物を合成するための方法でもある。
【０２３２】
式中のＺがベンジルオキシ基を表しおよびＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５，１３（１３），４２７９に従ってまたはＲ４がＨおよびＣＨ３を表すときには特許ＷＯ  ２００８／１０７４５５に従ってヒドロキシカルバゾールとの類推により、対応する化合物（ＩＩａ）から出発して臭化ベンジルでのアルキル化によって得ることができる。
【０２３３】
式中のＺがベンジルオキシ基を表しおよびＲ４がＣｌを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５（６），２４４１との類推）、酢酸媒体中の塩素ガス（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（２６），５６６３との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用することによる、式中のＺがベンジルオキシ基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の塩素化によって得ることもできる。
【０２３４】
式中のＺがベンジルオキシ基を表しおよびＲ４がＢｒを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜臭素酸ナトリウム（特許ＷＯ  ２００６／５０００６との類推）、酢酸媒体中の臭素（特許ＷＯ  ２００７／１２６８４１との類推）、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＺがベンジルオキシ基を表しおよびＲ４がＨを表す、一般式（ＩＩ）の化合物の臭素化によって得ることができる。
【０２３５】
式中のＺがベンジルオキシ基を表しおよびＲ４がＦを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＺがベンジルオキシ基を表しおよびＲ４がＨを表す、一般式（ＩＩ）の化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０２３６】
式中のＺがベンジルオキシ基を表しおよびＲ４がＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、文献（登録番号＝８８５９６２−４９−２）において公知であり、ならびに当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＺがベンジルオキシ基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０２３７】
式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（本発明の残部では「トリフラート」とも呼ぶ）を表しおよびＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、下のスキーム（４）に従って、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下での、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）などのトリフルオロメチルスルホン化剤の作用により得ることができる：
【０２３８】
【化３３】
2012520859.tif 000035
本発明の主題は、次に述べるように、特に、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の調製のための式（ＩＩ）の中間体を合成するための上のスキーム（４）に記載した方法である。
【０２３９】
トリフルオロメチルスルホン化試薬の量を増加させることにより、スキーム（４ａ）に従ってジトリフラート化合物を得ることもできる。さらに、その後、スキーム（８ａ）に従って、これらのジトリフラートを化合物（ＩＩＩ）に直接転化させることができる。
【０２４０】
【化３４】
2012520859.tif 000036
本発明の主題は、次に述べるように、特に、上のスキーム（４ａ）に記載したとおりの方法である。
【０２４１】
式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表しおよびＲ４がＣＨ３を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、特許ＷＯ  ２００５／０２８４４５に従って得ることもできる。
【０２４２】
式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表しおよびＲ４がＣｌを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）などを使用することによる、式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の塩素化によって得ることができる。
【０２４３】
式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表しおよびＲ４がＢｒを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の臭素化によって得ることができる。
【０２４４】
式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表しおよびＲ４がＦを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０２４５】
式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表しおよびＲ４がＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０２４６】
式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、ＣｌまたはＢｒを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、有利には、下のスキーム（５）に従って１，３−ジフェニルホスフィノプロパンなどのホスフィン型配位子の存在下で酢酸パラジウムなどのパラジウム錯体により触媒される、メタノール中でのカルボニル化反応を行うことによって、得ることができる：
【０２４７】
【化３５】
2012520859.tif 000037
式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、特許ＷＯ  ２００５／０２８４４５に従って調製することもできる。
【０２４８】
式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、文献（登録番号＝８８５５２１−５４−０）において公知である。
【０２４９】
式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＣｌを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５（６），２４４１との類推）、酢酸媒体中の塩素ガス（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（２６），５６６３との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用することによる、式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の塩素化によって得ることもできる。
【０２５０】
式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＢｒを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜臭素酸ナトリウム（特許ＷＯ  ２００６／５０００６との類推）、酢酸媒体中の臭素（特許ＷＯ  ２００７／１２６８４１との類推）、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の臭素化によって得ることができる。
【０２５１】
式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＦを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０２５２】
式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＺがメチルカルボキシラート基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０２５３】
式中のＺが、カルボキシル基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、特許ＷＯ  ２００５／０２８４４５に従って調製することもできる。
【０２５４】
式中のＺが、カルボキシル基を表しおよびＲ４がＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、文献（登録番号＝８８５５２０−８０−９）において公知である。
【０２５５】
一般に、式中のＺがカルボキシル基を表しおよびＲ４がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、式中のＺがメチルカルボキシラート基を表す類似体から、有機媒体中および有利にはメタノール中の水酸化ナトリウム水溶液での鹸化によって得ることができる。
【０２５６】
式中のＺがカルボキシル基を表し、およびＲ４がＣｌを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５（６），２４４１との類推）、酢酸媒体中の塩素ガス（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（２６），５６６３との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用することによる、式中のＺがカルボキシル基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の塩素化によって得ることもできる。
【０２５７】
式中のＺがカルボキシル基を表しおよびＲ４がＢｒを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜臭素酸ナトリウム（特許ＷＯ  ２００６／５０００６との類推）、酢酸媒体中の臭素（特許ＷＯ  ２００７／１２６８４１との類推）、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＺがカルボキシル基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の臭素化によって得ることができる。
【０２５８】
式中のＺがカルボキシル基を表しおよびＲ４がＦを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＺがカルボキシル基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０２５９】
式中のＺがカルボキシル基を表しおよびＲ４がＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＺがカルボキシル基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０２６０】
式中のＺが、ホルミル基を表しおよびＲがＨを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、特許ＷＯ  ２００７／０５１０６２に従って調製することができる。
【０２６１】
式中のＺが、ホルミル基を表しおよびＲがＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、文献（登録番号＝９４４９０４−４４−３）において公知である。
【０２６２】
一般に、式中のＺがホルミル基を表しおよびＲ４がＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、カルバゾールとの類推によりｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９５７），２２１０−５による方法をまたは当業者に公知の還元剤および酸化剤を使用して下のスキーム（６）による方法を行うことによって得ることができる：
【０２６３】
【化３６】
2012520859.tif 000038
式中のＺがホルミル基を表し、およびＲ４がＣｌを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５（６），２４４１との類推）、酢酸媒体中の塩素ガス（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（２６），５６６３との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用することによる、式中のＺがホルミル基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の塩素化によって得ることもできる。
【０２６４】
式中のＺがホルミル基を表しおよびＲ４がＢｒを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜臭素酸ナトリウム（特許ＷＯ  ２００６／５０００６との類推）、酢酸媒体中の臭素（特許ＷＯ  ２００７／１２６８４１との類推）、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＺがホルミル基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の臭素化によって得ることができる。
【０２６５】
式中のＺがホルミル基を表しおよびＲ４がＦを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＺがホルミル基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０２６６】
式中のＺがホルミル基を表しおよびＲ４がＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＺがホルミル基を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０２６７】
式中のＺが臭素原子を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），５１（１８），５５２２による方法を行うことによって得ることができる。
【０２６８】
式中のＺが臭素原子を表しおよびＲ４がＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、文献（登録番号＝８８５５２１−７２−２）において公知である。
【０２６９】
式中のＺがヨウ素原子を表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００７），１７（１１），３１７７による方法を行うことによって得ることができる。
【０２７０】
式中のＺがヨウ素原子を表しおよびＲ４がＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、文献（登録番号＝８８５５１８−６６−１）において公知である。
【０２７１】
式中のＺがボロン酸または場合により環状であるボロン酸エステルを表しおよびＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、一般式（ＩＩ）の生成物は、有利には、スキーム（７）に従って、パラジウム（０）触媒の存在下、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、低温で、対応する４−ブロモ−１Ｈ−インダゾールに対するＮ−ブチルリチウムの作用、およびその後のボラート、例えばジメチルボラート、ジ−ｎ−ブチルボラート、ジイソプロピルボラートもしくはピナコリルボラートの、またはジボロン酸エステルの作用により、または代替的に、対応する４−ヨード−１Ｈ−インダゾール誘導体から出発して、またはさらに有利には、対応する４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ誘導体から出発して調製することができる。
【０２７２】
【化３７】
2012520859.tif 000039
式中のＺがピナコリルボロン酸基を表しおよびＲ４がＨ基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００８），５１（１８），５５２２に従って調製することもできる。
【０２７３】
式中のＺがボロン酸または場合により環状であるボロン酸エステルを表しおよびＲ４がＣｌを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、および好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用することによる、式中のＺがボロン酸または場合により環状であるボロン酸エステルを表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の塩素化によって得ることもできる。
【０２７４】
式中のＺがボロン酸または場合により環状であるボロン酸エステルを表しおよびＲ４がＢｒを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＺがボロン酸または場合により環状であるボロン酸エステルを表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物の臭素化によって得ることができる。
【０２７５】
式中のＺがボロン酸または場合により環状であるボロン酸エステルを表しおよびＲ４がＦを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＺがボロン酸または場合により環状であるボロン酸エステルを表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０２７６】
式中のＺがボロン酸または場合により環状であるボロン酸エステルを表しおよびＲ４がＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＺがボロン酸または場合により環状であるボロン酸エステルを表しおよびＲ４がＨを表す一般式（ＩＩ）の化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０２７７】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製
本発明の主題は、次に述べるように、式中のＲ１および／またはＲ’１が上で定義したとおりであり、Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し、およびＨｅｔが、
【０２７８】
【化３８】
2012520859.tif 000040
から成る群内のものである、式（ＩＩＩ）の生成物を合成するための方法でもある。
【０２７９】
さらに詳細には、Ｈｅｔが、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルまたはアザベンゾイミダゾール−２−イルタイプの複素環を表さず、および１つ以上のＲ１基（上で定義したとおり）で場合により置換されているとき、本発明によると、触媒としてのパラジウム（０）誘導体の存在下、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下で、
−  対応する４−ブロモインダゾール、４−ヨードインダゾールもしくは４−トリフルオロメチルスルホニルオキシインダゾールと、酸であることもありもしくはエステルであることもある複素環式ボロン酸誘導体とをカップリングさせることにより、または
−  対応するインダゾール−４−ボロン酸、もしくはこのエステル、例えばメチル、ｎ−ブチル、イソプロピルもしくはピナコールエステルと、ブロモもしくはヨード複素環とをカップリングさせることにより、
一般式（ＩＩＩ）の化合物を調製することが特に有利であり、この方法は、スキーム（８）：
【０２８０】
【化３９】
2012520859.tif 000041
に従って行われる。
【０２８１】
スキーム（４ａ）に従って調製したジトリフラート化合物から出発してスキーム（８ａ）に従って化合物（ＩＩＩ）を直接得ることも可能である：
【０２８２】
【化４０】
2012520859.tif 000042
さらに詳細には、複素環Ｈｅｔが、この２位によりインダゾールの位置４に連結されているタイプベンゾイミダゾールもしくはアザベンゾイミダゾール  −  または代替的に、タイプベンゾオキサゾールもしくはアザベンゾオキサゾール、またはベンゾチアゾールもしくはアザベンゾチアゾール  −  のものであるであるとき、オルト−フェニレンジアミンのもしくはジアミノピリジンの  −  または代替的に、オルト−アミノフェノールのもしくはオルト−アミノチオフェノールの、またはオルト−二置換されている、アミノヒドロキシピリジンのもしくはアミノメルカプトピリジンの  −誘導体と、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基などの保護基でＮ保護された対応するインダゾールの位置４における酸、酸塩化物、メチルもしくはエチルエステルまたはアルデヒドとのカップリング、その後、この対応するインダゾールの窒素原子により担持されたＢｏｃ、ＴＢＤＭＳまたはＳＥＭ保護基の開裂を可能にする酸性媒体中での環化によって、前記複素環を形成することが特に有利であり、この方法は、スキーム（９）に従って行われる：
【０２８３】
【化４１】
2012520859.tif 000043
本発明の文脈において、位置４に酸、エステルまたはアルデヒド基を有するインダゾール誘導体の窒素を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で  −  有機もしくは無機塩基の存在下、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中でのＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＣｌもしくはＢｏｃＯＮの作用により  −  またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基で  −  有機もしくは無機塩基の存在下、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中での塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ）の作用により  −  または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基で  −  有機もしくは無機塩基の存在下、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中での塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＣｌ）の作用により、保護することが有利である。
【０２８４】
インダゾール−４−カルボン酸のＮ保護誘導体を使用するとき、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のまたはテトラフルオロホウ酸Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）の存在下で塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣｌ）などの当業者に公知のカップリング剤を使用してこの酸を活性化することが特に有利である。
【０２８５】
インダゾール−４−カルボン酸メチルまたはエチルエステルのＮ保護誘導体を使用するとき、本発明の文脈において、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化有機溶媒中、トリメチルアルミニウムの存在下でこの方法を行うことが有利である。
【０２８６】
インダゾール−４−カルボキサルデヒドのＮ保護誘導体を使用するとき、本発明の文脈において、
−  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，４４８１−８４に従って、シリカの存在下でのマイクロ波加熱により；または
−  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９５，５１，５８１３−１８に従って、ジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で；または
−  ＥＰ  ５１１１８７に従って、塩化チオニルのおよびピリジンの混合物の存在下で；または
−  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，３１，６３５−４２に従って、塩化第二鉄の存在下で、
この方法を行うことが有利である。
【０２８７】
本発明の文脈において、中間体アミドの混合物の環化のための様々な条件、例えば、酢酸、またはトリフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物、を使用することができる。本発明の文脈において、マイクロ波反応器において加熱により酸性媒体中でのこのタイプの熱環化を行うことも特に有利である。
【０２８８】
より詳細には、前記複素環が、この２位によりインダゾールの位置４に連結されている、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールタイプのものであるとき、Ｎ保護インダゾール誘導体の位置４における酸、酸塩化物、エステルまたはアルデヒドを使用して前記複素環を形成することが特に有利であり、この方法は、スキーム（１０）に従って行われる：
【０２８９】
【化４２】
2012520859.tif 000044
本発明の文脈において、位置４に酸、エステルまたはアルデヒド基を有するインダゾール誘導体の窒素を、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基で  −  有機もしくは無機塩基の存在下、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中でのＢｏｃ２Ｏ、ＢｏｃＣｌもしくはＢｏｃＯＮの作用により  −  またはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基で  −  有機もしくは無機塩基の存在下、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中での塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（ＴＢＤＭＳＣｌ）の作用により  −  または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基で  −  有機もしくは無機塩基の存在下、ジクロロメタンもしくはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中での塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＣｌ）の作用により、保護することが有利である。
【０２９０】
本発明の文脈において、
１．前記複素環が、イミダゾールまたはイミダゾリンであるとき：
−  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（３８），１９９１，８１７７−９４に従って、２−アジドエチルアミン、
−  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１２（３），２００２，４７１−７５に従って、エチレンジアミン、
−  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２５），２００３，５４１６−２７に従って、グリオキサールおよびアンモニア水
を使用して；
２．前記複素環が、オキサゾールまたはオキサゾリンであるとき：
−  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（７），１９９６，２４８７−９６に従って、２−アジドエタノール、
−  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８），２００４，１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７），８８１−４に従って、２−アミノエタノール、
−  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），１９９４，７６７−７８に従って、２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール
を使用して；
３．前記複素環が、チアゾールまたはチアゾリンであるとき：
−  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．８８（２），２００５，１８７−９５に従って、２−クロロエチルアミンおよびローソン試薬、
−  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３），２００４，８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（１８），２０００，３３８１−４に従って、２−アミノエタンチオール
を使用して、前記方法を行うことが特に有利である。
【０２９１】
式中のＲ４がＣｌを表す一般式（ＩＩＩ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５（６），２４４１との類推）、酢酸媒体中の塩素ガス（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（２６），５６６３との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＩＩ）の対応する化合物の塩素化によって得ることもできる。
【０２９２】
式中のＲ４がＢｒを表す一般式（ＩＩＩ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜臭素酸ナトリウム（特許ＷＯ  ２００６／５０００６との類推）、酢酸媒体中の臭素（特許ＷＯ  ２００７／１２６８４１との類推）、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＩＩ）の対応する化合物の臭素化によって得ることもできる。
【０２９３】
式中のＲ４がＦを表す一般式（ＩＩＩ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＩＩ）の対応する化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０２９４】
式中のＲ４がＩを表す一般式（ＩＩＩ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＩＩ）の対応する化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０２９５】
より一般的には、本発明の文脈において、Ｄ．Ｈ．Ｒ．ＢａｒｔｏｎらによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）に、またはＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）もしくはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されたものなどの当業者に公知の合成方法のいずれか１つにより、インダゾールの位置４における、トリフラート、臭素化もしくはヨウ素化誘導体、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、カルボン酸、酸塩化物、カルボン酸エステルまたはアルデヒドを使用して一般式（ＩＩＩ）の生成物の複素環を形成することが有利である。
【０２９６】
一般式（ＩＶ）の化合物の調製
本発明の主題は、次に述べるように、式中のＺが、カルボン酸エステル基、特にメチルもしくはエチルエステル、またはベンジルオキシ基を表し、およびＲ４が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、式（ＩＶ）の生成物を合成する方法でもある。
【０２９７】
式中のＺがカルボン酸エステルまたはベンジルオキシ基を表す一般式（ＩＶ）の生成物は、本発明の文脈において、有利には、式中のＺがカルボン酸エステルまたはベンジルオキシ基を表しおよびＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す一般式（ＩＩ）の生成物を下記１）または２）のいずれかにより反応させることによって調製することができる：
１）スキーム（１１）または（１１ａ）による方法を下記により行う：
−  強塩基、例えば水素化ナトリウムで一般式（ＩＩ）のインダゾール誘導体を前処理した後、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの溶媒中での２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルのまたは４−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロピリジンのまたは３−ブロモ−２−シアノ−５−フルオロピリジンの芳香族求核置換の反応；その後、
−  例えばトルエンもしくはジオキサンなどの溶媒中、例えばカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドまたは炭酸セシウムなど塩基の存在下、ならびに酢酸パラジウムからおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンまたは４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンなどの配位子から形成されたパラジウム（０）誘導体の存在下、アミンＲ２−ＮＨ２（この場合のＲ２は、上で定義したとおりである。）でのブッフバルト・ハートウィッグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）アミノ化。
【０２９８】
【化４３】
2012520859.tif 000045
一般に、このブッフバルト・ハートウィッグ工程中に臭素水素化分解の結果として生ずる化合物も得ることができ、この化合物は、スキーム（１１ａ）に従って、化合物（ＩＩ）（この場合、Ｚ＝ＣＯＯＡｌｋまたはＯＢｎ）から直接得ることも可能である。
【０２９９】
【化４４】
2012520859.tif 000046
２）スキーム（１２）または（１２ａ）による方法を下記により行う：
−  ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基およびパラジウム（０）誘導体、例えば酢酸パラジウムからおよび４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンから形成された「パラジウム−キサントホス」、の存在下での、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルまたは２−ブロモ−５−シアノ−４−フルオロピリジンまたは５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロピリジンと一般式（ＩＩ）のインダゾールとのブッフバルト・ハートウィッグ反応；その後、
−  ＤＭＳＯなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アミンＲ２−ＮＨ２（この場合のＲ２は、上で定義したとおりである。）との芳香族求核置換の反応。
【０３００】
【化４５】
2012520859.tif 000047
式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシまたはＣＯＯＡｌｋ基を表しおよびＲ４がＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３を表す化合物（ＩＶ）は、スキーム（１２ａ）に従って：
−  ヒドラゾンを形成するための当業者に公知の記載されている方法に従っておよび好ましくはエタノールなどのヒドロキシル化溶媒中で調製することができる、対応するヒドラジンとの反応；次に
−  対応する化合物（ＩＩｂ’）を得るための、酸性媒体中、好ましくはマイクロ波照射での、環化；次に
−  式中のＺがＯＨを表す生成物（ＩＶ）を得るための、スキーム（２）との類推による臭素化および塩基での処理；次に
−  式中のＺがＯＨを表すアミノ化生成物（ＩＶ）を得るための、ブッフバルト・ハートウィッグカップリング反応（スキーム（１１）との類推）によるまたは芳香族求核置換（スキーム（１２）との類推）によるアミンＲ２−ＮＨ２の導入；次に
−  式中のＺがＯＴｆを表す生成物（ＩＶ）を得るための、スキーム（４）との類推によるトリフルオロメタンスルホン化；最後に
−  式中のＺがＣＯＯＡｌｋ基を表す生成物（ＩＶ）を得るための、スキーム（５）におけるようなカルボニル化
により、化合物（ＩＩａ’’）から直接調製することもできる。
【０３０１】
【化４６】
2012520859.tif 000048
式中のＺがカルボン酸またはヒドロキシル基を表しおよびＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す一般式（ＩＶ）の生成物は、当業者に公知の従来の方法に従って、対応するエステルのアルカリ加水分解によりまたは対応するベンジルオキシ誘導体の水素化分解により、それぞれ調製することができる。
【０３０２】
式中のＺがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表しおよびＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す一般式（ＩＶ）の生成物は、式中のＺがヒドロキシル基を表しおよびＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す一般式（ＩＶ）の生成物に対する、トリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、ジクロロメタンなどの有機溶媒中でのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の作用により、上でスキーム（４）において説明したように得ることができる。
【０３０３】
式中のＲ４がＣｌを表す一般式（ＩＶ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５（６），２４４１との類推）、酢酸媒体中の塩素ガス（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（２６），５６６３との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＶ）の対応する化合物の塩素化によって得ることもできる。
【０３０４】
式中のＲ４がＢｒを表す一般式（ＩＶ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜臭素酸ナトリウム（特許ＷＯ  ２００６／５０００６との類推）、酢酸媒体中の臭素（特許ＷＯ  ２００７／１２６８４１との類推）、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＶ）の対応する化合物の臭素化によって得ることもできる。
【０３０５】
式中のＲ４がＦを表す一般式（ＩＶ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＶ）の対応する化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０３０６】
式中のＲ４がＩを表す一般式（ＩＶ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＩＶ）の対応する化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０３０７】
式中のＺがＣＯＯＭｅを表しおよびＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨ２ＣＨ３を表す一般式（ＩＶ）の生成物は、式中のＺがＯＴｆを表す対応する化合物（ＩＶ）から出発して、スキーム（５）の反応との類推により、パラジウムなどの触媒の存在下でのカルボニル化によって得ることもできる。
【０３０８】
一般式（Ｖ）の化合物の調製
本発明の主題は、次に述べるように、式中のＺがカルボキシル基、カルボン酸エステル基、特にメチルもしくはエチルエステル、ヒドロキシル基またはベンジルオキシ基を表し、およびＲがＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表す、式（Ｖ）の生成物を合成するための方法でもある。
【０３０９】
式中のＲがタイプＡのものである一般式（Ｖ）の化合物は、一般式（ＩＶ）の化合物のシアノ基の加水分解によって調製することができる。本発明の文脈において、有利には、スキーム（１３）：
【０３１０】
【化４７】
2012520859.tif 000049
に従って、過酸化水素の水溶液の作用によってこの加水分解を行うことができる。
【０３１１】
式中のＲがタイプＢのものでありおよびＸがＮＨ基である一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（１４）：
【０３１２】
【化４８】
2012520859.tif 000050
に従って、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対する、ｎ−ブタノールなどの極性溶媒中でのヒドラジン水和物の作用による、芳香族求核置換反応、続いて分子内環化によって調製することができる。
【０３１３】
式中のＲがタイプＢのものでありおよびＸがＮＲ２基（この場合のＲ２は上で定義したとおり）である一般式（Ｖ）の化合物は、スキーム（１５）に従って、
−  本発明の文脈において、有利には、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対する、ｎ−ブタノールなどの極性溶媒中での、Ｒ２基で一置換されているヒドラジンの作用によって、または
−  Ｘ＝ＮＨであるタイプＢの一般式（Ｖ）の生成物のＮ−アルキル化によって、
調製することができる。このアルキル化は、当業者に公知の方法に従って、特に、水素化ナトリウムなどの塩基での処理、続いてのハロゲン化誘導体Ｒ２−Ｈａｌの作用によって行うことができる。
【０３１４】
前記方法をこの用法で行うと、Ｎ１−Ｎ２−アルキル化位置異性体の混合物が一般に得られ、当業者に公知の従来の方法を用いてこれらの位置異性体を分離することが可能である。
【０３１５】
【化４９】
2012520859.tif 000051
式中のＲがタイプＢのものでありおよびＸが酸素原子である一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（１６）：
【０３１６】
【化５０】
2012520859.tif 000052
による方法を行うことにより、ＤＭＦなどの溶媒中、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対する、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下での、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドロキシルアミンなどのＮ保護ヒドロキシルアミンの作用によって調製することができる。
【０３１７】
式中のＲがタイプＢのものでありおよびＸが硫黄原子である一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（１７）：
【０３１８】
【化５１】
2012520859.tif 000053
による方法を、特にＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．（２００７），１７（６），４５６８に記載されている条件下で行うことにより、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対する、ＤＭＳＯなどの溶媒中の硫化ナトリウムの作用、続いての次亜塩素酸ナトリウムの存在下でのアンモニア水の作用によって調製することができる。
【０３１９】
式中のＲがタイプＣのものである一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（１８）：
【０３２０】
【化５２】
2012520859.tif 000054
による方法を、特にＺｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９８４），２４（７），２５４に記載されている条件下で行うことにより、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対する塩酸ヒドロキシルアミンの作用によって調製することができる。
【０３２１】
式中のＲが、Ｗ３が窒素原子であるタイプＤのものである一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（１９）：
【０３２２】
【化５３】
2012520859.tif 000055
による方法を、特にＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４３（４），９１３に記載されている条件下で行うことにより、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）のニトリルに対するアンモニア水の作用、続いてのオルトギ酸エチルと酢酸アンモニウムの混合物の作用によって調製することができる。
【０３２３】
式中のＲがタイプＥのものである一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、一般スキーム（２０）による方法を、特にＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８６），３４，２７６０に記載されている条件下で行うことにより、ヨウ化第一銅のおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、トリエチルアミンまたはｎ−ブチルアミンなどの塩基の存在下でトリメチルシリルアセチレンを、臭素原子でオルト置換されている一般式（ＩＶ）の化合物に対して作用させて、アセチレン中間体を得ること、その後、これをエタノール中のナトリウムエトキシドで、次にアルカリ媒体中の過酸化水素の溶液で順次処理すること、および最後に、パラ−トルエンスルホン酸の存在下で加熱することによって調製することができる。
【０３２４】
【化５４】
2012520859.tif 000056
式中のＲが、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３＝ＣＨであるタイプＤのものである一般式（Ｖ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（２１）による方法を、特にＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），１４（２０），６８３２に記載されている条件下で行うことにより、タイプＥの一般式（Ｖ）の生成物に対する、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、１８０℃に近い温度での、三塩化リンのおよび次にアセトアミドの作用によって調製することができる。
【０３２５】
【化５５】
2012520859.tif 000057
式中のＲ４がＣｌを表す一般式（Ｖ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５（６），２４４１との類推）、酢酸媒体中の塩素ガス（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（２６），５６６３との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（Ｖ）の対応する化合物の塩素化によって得ることもできる。
【０３２６】
式中のＲ４がＢｒを表す一般式（Ｖ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜臭素酸ナトリウム（特許ＷＯ  ２００６／５０００６との類推）、酢酸媒体中の臭素（特許ＷＯ  ２００７／１２６８４１との類推）、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（Ｖ）の対応する化合物の臭素化によって得ることもできる。
【０３２７】
式中のＲ４がＦを表す一般式（Ｖ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（Ｖ）の対応する化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０３２８】
式中のＲ４がＩを表す一般式（Ｖ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（Ｖ）の対応する化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０３２９】
一般式（ＶＩ）の化合物の調製
本発明の主題は、次に述べるように、式（ＶＩ）の生成物を合成するための方法でもある。
【０３３０】
Ａ）一般式（ＩＶ）の生成物から出発
さらに詳細には、Ｈｅｔが、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルまたはアザベンゾイミダゾール−２−イルタイプの複素環を表さず、および１つ以上のＲ１基（上で定義したとおり）で場合により置換されているとき、本発明によると、スキーム（２２）による方法：
【０３３１】
【化５６】
2012520859.tif 000058
を行うことにより、
−  触媒としてのパラジウム（０）誘導体の存在下、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下で、式中のＺがトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を表す一般式（ＩＶ）の生成物と、酸またはエステル、例えばメチル、ｎ−ブチル、イソプロピルもしくはピナコールエステルであり得る複素環式ボロン酸誘導体とを、または
−  触媒としてのパラジウム（０）の存在下、式中のＺがボロン酸誘導体（この誘導体は、酸またはエステル、例えばメチル、ｎ−ブチル、イソプロピルもしくはピナコールエステルである場合があり、これ自体、カップリングによって調製されたものである。）を表す一般式（ＩＶ）の生成物と、臭素化またはヨウ素化複素環式誘導体とを、
カップリングさせることによって、一般式（ＶＩ）の化合物を調製することが特に有利である。
【０３３２】
さらに詳細には、Ｈｅｔが、この２位によりインダゾールの位置４に連結されている、ベンゾイミダゾールもしくはアザベンゾイミダゾールタイプの  −  または代替的に、ベンゾオキサゾールもしくはアザベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールもしくはアザベンゾチアゾールタイプの、複素環であるとき、スキーム（２３）による方法：
【０３３３】
【化５７】
2012520859.tif 000059
を行うことにより、オルト−フェニレンジアミンのもしくはジアミノピリジンの  −  または代替的にオルト−アミノフェノールの、オルト−アミノチオフェノールの、またはオルト−二置換されている、アミノヒドロキシピリジンのもしくはアミノメルカプトピリジンの−誘導体と、式中のＺが酸またはエステル、特にメチルまたはエチルエステルを表す一般式（ＩＶ）の誘導体とをカップリングさせることによって前記複素環を形成することが特に有利である。
【０３３４】
式中のＺが酸である一般式（ＩＶ）の生成物を使用するとき、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のまたはテトラフルオロホウ酸Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）の存在下で塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣｌ）などの当業者に公知のカップリング剤を使用してこの酸を活性化することが特に有利である。
【０３３５】
式中のＺがメチルまたはエチルエステルである一般式（ＩＶ）の生成物を使用するとき、本発明の文脈において、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化有機溶媒中、トリエチルアルミニウムの存在下で前記方法を行うことが有利である。
【０３３６】
本発明の文脈において、中間体アミドの混合物の環化のための様々な条件、例えば、酢酸、またはトリフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物を使用することができる。本発明の文脈において、マイクロ波反応器において加熱により酸性媒体中でのこのタイプの熱環化を行うことも特に有利である。
【０３３７】
より詳細には、前記複素環が、この２位によりインダゾールの位置４に連結されている、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールタイプのものであるとき、スキーム（２４）による方法：
【０３３８】
【化５８】
2012520859.tif 000060
を行うことにより、酸またはエステルを使用して前記複素環を形成することが特に有利である。
【０３３９】
本発明の文脈において、前記方法を、
１．前記複素環が、イミダゾールまたはイミダゾリンであるとき：
−  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（３８），１９９１，８１７７−９４に従って、２−アジドエチルアミン、
−  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１２（３），２００２，４７１−７５に従って、エチレンジアミン、
−  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２５），２００３，５４１６−２７に従って、グリオキサールおよびアンモニア水、
を使用して；
２．前記複素環が、オキサゾールまたはオキサゾリンであるとき：
−  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（７），１９９６，２４８７−９６に従って、２−アジドエタノール、
−  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８），２００４，１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７），８８１−４に従って、２−アミノエタノール、
−  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），１９９４，７６７−７８に従って、２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、
を使用して；
３．前記複素環が、チアゾールまたはチアゾリンであるとき：
−  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．８８（２），２００５，１８７−９５に従って、２−クロロエチルアミンおよびローソン試薬、
−  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３），２００４，８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（１８），２０００，３３８１−４に従って、２−アミノエタンチオール、
を使用して、行うことが特に有利である。
【０３４０】
より一般的には、本発明の文脈において、Ｄ．Ｈ．Ｒ．ＢａｒｔｏｎらによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）に、またはＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）もしくはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されたものなどの当業者に公知の合成方法のいずれか１つにより、トリフラート、カルボン酸またはカルボン酸エステルを使用して一般式（ＶＩ）の生成物の複素環を形成することが有利である。
【０３４１】
式中のＲ４がＣｌを表す一般式（ＶＩ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５（６），２４４１との類推）、酢酸媒体中の塩素ガス（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（２６），５６６３との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＶＩ）の対応する化合物の塩素化によって得ることもできる。
【０３４２】
式中のＲ４がＢｒを表す一般式（ＶＩ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜臭素酸ナトリウム（特許ＷＯ  ２００６／５０００６との類推）、酢酸媒体中の臭素（特許ＷＯ  ２００７／１２６８４１との類推）、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＶＩ）の対応する化合物の臭素化によって得ることもできる。
【０３４３】
式中のＲ４がＦを表す一般式（ＶＩ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＶＩ）の対応する化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０３４４】
式中のＲ４がＩを表す一般式（ＶＩ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（ＶＩ）の対応する化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０３４５】
Ｂ）一般式（ＩＩＩ）の生成物から出発
さらに詳細には、Ｈｅｔが、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルまたはアザベンゾイミダゾール−２−イルタイプの複素環を表さず、および１つ以上のＲ１基（上で定義したとおり）で場合により置換されているとき、本発明によると、一般式（ＩＩＩ）の生成物から出発して、下記１）または２）または３）のいずれかにより、一般式（ＶＩ）の化合物を調製することが特に有利である。
【０３４６】
１）スキーム（２５）による方法を下記により行う：
−  強塩基、例えば水素化ナトリウムで一般式（ＩＩＩ）のインダゾール誘導体を前処理した後、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの溶媒中での、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルの、または４−ブロモ−５−シアノ−２−フルオロピリジンの、または３−ブロモ−２−シアノ−５−フルオロピリジンの芳香族求核置換の反応；場合によりその後、
−  トルエンなどの溶媒中、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、ならびに酢酸パラジウムおよび１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンから形成された「パラジウム−ｄｐｐｆ」などのパラジウム（０）誘導体の存在下、アミンＲ２−ＮＨ２（この場合のＲ２は、上で定義したとおりである。）でのブッフバルト・ハートウィッグアミノ化。
【０３４７】
【化５９】
2012520859.tif 000061
一般に、このブッフバルト・ハートウィッグ工程中に臭素水素化分解の結果として生ずる化合物も得られ、この化合物は、スキーム（２５ａ）に従って化合物（ＩＩＩ）から出発して直接得ることも可能である。
【０３４８】
【化６０】
2012520859.tif 000062
２）スキーム（２６）による方法を下記により行う：
−  ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基およびパラジウム（０）誘導体、例えば酢酸パラジウムと４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンから形成された「パラジウム−キサントホス」、の存在下での、４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルまたは２−ブロモ−５−シアノ−４−フルオロピリジンまたは５−ブロモ−２−シアノ−３−フルオロピリジンと一般式（ＩＩＩ）のインダゾールとのブッフバルト・ハートウィッグ反応；場合によりその後、
−  ＤＭＳＯなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、アミンＲ２−ＮＨ２（この場合のＲ２は、上で定義したとおりである。）との芳香族求核置換の反応。
【０３４９】
【化６１】
2012520859.tif 000063
３）スキーム（２６ａ）による方法を下記により行う：
−  ＤＭＳＯなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、アミンＲ２−ＮＨ２（この場合のＲ２は、上で定義したとおりである。）でのジハロピリジン、有利にはジフルオロピリジン、に対する芳香族求核一置換反応、および好ましく熱によるまたはマイクロ波照射での反応；その後、
−  強塩基、例えば水素化ナトリウム、で一般式（ＩＩＩ）のインダゾール誘導体を前処理した後、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの溶媒中での第二のハロゲンの芳香族求核置換反応。
【０３５０】
【化６２】
2012520859.tif 000064
Ｈｅｔが、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルまたはアザベンゾイミダゾール−２−イルタイプの複素環を表し、および１つ以上のＲ１基（上で定義したとおり）で場合により置換されているとき、本発明によると、一般式（ＩＩＩ）の生成物から出発して、前にスキーム（２５）、（２６）および（２６ａ）において説明した方法による方法を行うことにより一般式（ＶＩ）の化合物を調製することも有利である。しかし、これらの場合、ブッフバルト・ハートウィッグおよび／または芳香族求核置換反応前に、前に説明したまたは当業者に公知の方法のいずれか１つに従ってＢｏｃまたはＴＢＤＭＳまたはＳＥＭ基などの保護基で複素環Ｈｅｔの、ＮＨタイプの窒素を保護するのが妥当である。前記保護基は、ブッフバルト・ハートウィッグおよび／または芳香族求核置換反応中に自発的に切断される、またはこれらの反応後、当業者に公知の方法のいずれか１つを用いて切断されることとなる。
【０３５１】
一般式（Ｉ）の化合物の調製
本発明の主題は、次に述べるように、式（Ｉ）の生成物を合成するための方法でもある。
【０３５２】
Ａ）一般式（ＩＩＩ）の生成物から出発
本発明によると、一般式（ＩＩＩ）の生成物から出発して、一般式（ＩＩＩ）のインダゾールの複素環式誘導体と芳香族誘導体Ｒ−Ｂｒ、Ｒ−ＩまたはＲ−ＯＴｆ（これらにおけるＲは、上で説明したとおりである。）とのブッフバルト・ハートウィッグ反応によって一般式（Ｉ）の化合物を調製することが特に有利である。この場合、この方法は、ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基、およびパラジウム（０）誘導体、例えば酢酸パラジウムと４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンから形成された「パラジウム−キサントホス」、の存在下で、スキーム（２７）に従って行われる：
【０３５３】
【化６３】
2012520859.tif 000065
スキーム（２７ａ）に従って、ハロゲン化カルボニトリル化合物（これ自体は、記載されているまたは当業者に公知の方法により調製される。）に対する芳香族求核置換により化合物（Ｉ）を直接単離することも可能である：
【０３５４】
【化６４】
2012520859.tif 000066
Ｂ）一般式（Ｖ）の生成物から出発
さらに詳細には、Ｈｅｔが、イミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルまたはアザベンゾイミダゾール−２−イルタイプの複素環を表さず、および１つ以上のＲ１基（上で定義したとおり）で場合により置換されているとき、本発明によると、スキーム（２８）：
【０３５５】
【化６５】
2012520859.tif 000067
による方法を行うことにより、
−  触媒としてのパラジウム（０）誘導体の存在下、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下で、式中のＺがトリフルオロメチルスルホニルオキシ基を表す一般式（Ｖ）の生成物と、酸またはエステル、例えばメチル、ｎ−ブチル、イソプロピルもしくはピナコールエステルである場合がある複素環式ボロン酸誘導体とを、または
−  式中のＺがボロン酸基（この基は、酸またはエステル、例えばメチル、ｎ−ブチル、イソプロピルもしくはピナコールエステルである場合があり、これ自体、カップリングにより調製されたものである。）を表す一般式（Ｖ）の生成物と、臭素化またはヨウ素化複素環式誘導体とを、
カップリングさせることによって、一般式（Ｉ）の化合物を調製することが特に有利である。
【０３５６】
さらに詳細には、複素環Ｈｅｔが、この２位によりインダゾールの位置４に連結されている、ベンゾイミダゾールもしくはアザベンゾイミダゾールタイプの  −  または代替的に、ベンゾオキサゾールもしくはアザベンゾオキサゾール、またはベンゾチアゾールもしくはアザベンゾチアゾールタイプのものであるとき、スキーム（２９）による方法：
【０３５７】
【化６６】
2012520859.tif 000068
を行うことにより、オルト−フェニレンジアミンのもしくはジアミノピリジンの  −  または代替的にオルト−アミノフェノールの、オルト−アミノチオフェノールの、またはオルト−二置換されているアミノヒドロキシピリジンのもしくはアミノメルカプトピリジンの−誘導体と、式中のＺが酸またはエステル、特にメチルまたはエチルエステル、を表す一般式（Ｖ）の誘導体とをカップリングさせることによって前記複素環を形成することが特に有利である。
【０３５８】
式中のＺが酸である一般式（Ｖ）の生成物を使用するとき、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のまたはテトラフルオロホウ酸Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）の存在下で塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣｌ）などの当業者に公知のカップリング剤を使用してこの酸を活性化することが特に有利である。
【０３５９】
式中のＺがメチルまたはエチルエステルである一般式（Ｖ）の生成物を使用するとき、本発明の文脈において、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどのハロゲン化有機溶媒中、トリエチルアルミニウムの存在下で前記方法を行うことが有利である。
【０３６０】
本発明の文脈において、中間体アミドの混合物の環化のための様々な条件、例えば、酢酸、またはトリフルオロ酢酸と無水トリフルオロ酢酸の混合物を使用することができる。本発明の文脈において、マイクロ波反応器において加熱により酸性媒体中でのこのタイプの熱環化を行うことも特に有利である。
【０３６１】
より詳細には、複素環Ｈｅｔが、この２位によりインダゾールの位置４に連結されているタイプイミダゾール、オキサゾールまたはチアゾールのものであるとき、スキーム（３０）：
【０３６２】
【化６７】
2012520859.tif 000069
による方法を行うことにより、酸またはエステルを使用して前記複素環を形成することが特に有利である。
【０３６３】
本発明の文脈において、前記方法を、
１．前記複素環が、イミダゾールまたはイミダゾリンであるとき：
−  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（３８），１９９１，８１７７−９４に従って、２−アジドエチルアミン、
−  Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．１２（３），２００２，４７１−７５に従って、エチレンジアミン、
−  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２５），２００３，５４１６−２７に従って、グリオキサールおよびアンモニア水、
を使用して；
２．前記複素環が、オキサゾールまたはオキサゾリンであるとき：
−  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（７），１９９６，２４８７−９６に従って、２−アジドエタノール、
−  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８），２００４，１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７），８８１−４に従って、２−アミノエタノール、
−  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），１９９４，７６７−７８に従って、２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタール、
を使用して；
３．前記複素環が、チアゾールまたはチアゾリンであるとき：
−  Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．８８（２），２００５，１８７−９５に従って、２−クロロエチルアミンおよびローソン試薬、
−  Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３），２００４，８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，４１（１８），２０００，３３８１−４に従って、２−アミノエタンチオール、
を使用して、行うことが特に有利である。
【０３６４】
より一般的には、本発明の文脈において、Ｄ．Ｈ．Ｒ．ＢａｒｔｏｎらによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）に、またはＡｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ）もしくはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されたものなどの当業者に公知の合成方法のいずれか１つにより、トリフラート、カルボン酸またはカルボン酸エステルを使用して一般式（Ｉ）の生成物の複素環を形成することが有利である。
【０３６５】
Ｃ）一般式（ＶＩ）の生成物から出発
式中のＲがタイプＡのものである一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＶＩ）の化合物のシアノ基の加水分解によって調製することができる。本発明の文脈において、有利には、スキーム（３１）：
【０３６６】
【化６８】
2012520859.tif 000070
に従って、ＤＭＳＯとエタノールの混合物でのアルカリ媒体中の過酸化水素の水溶液の作用によりこの加水分解を行うことができる。
【０３６７】
式中のＲがタイプＢのものでありおよびＸがＮＨ基である一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（３２）：
【０３６８】
【化６９】
2012520859.tif 000071
に従って、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対する、ｎ−ブタノールなどの極性溶媒中でのヒドラジン水和物の作用による、芳香族求核置換反応、続いて分子内環化によって調製することができる。
【０３６９】
式中のＲがタイプＢのものでありおよびＸがＮＲ２基（この場合のＲ２は上で定義したとおり）である一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（３３）に従って、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対する、ｎ−ブタノールなどの極性溶媒中での、Ｒ２基で一置換されているヒドラジンの作用によって、調製することができる。
【０３７０】
【化７０】
2012520859.tif 000072
式中のＲがタイプＢのものでありおよびＸが酸素原子である一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（３４）：
【０３７１】
【化７１】
2012520859.tif 000073
による方法を行うことにより、ＤＭＦなどの溶媒中、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対する、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基の存在下での、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルヒドロキシルアミンなどのＮ保護ヒドロキシルアミンの作用によって調製することができる。
【０３７２】
式中のＲがタイプＢのものでありおよびＸが硫黄原子である一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（３５）：
【０３７３】
【化７２】
2012520859.tif 000074
による方法を、特にＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔ．（２００７），１７（６），４５６８に記載されている条件下で行うことにより、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対する、ＤＭＳＯなどの溶媒中の硫化ナトリウムの作用、続いての次亜塩素酸ナトリウムの存在下でのアンモニア水の作用によって調製することができる。
【０３７４】
式中のＲがタイプＣのものである一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（３６）：
【０３７５】
【化７３】
2012520859.tif 000075
による方法を、特にＺｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ  ｆｕｒ  Ｃｈｅｍｉｅ（１９８４），２４（７），２５４に記載されている条件下で行うことにより、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対する塩酸ヒドロキシルアミンの作用によって調製することができる。
【０３７６】
式中のＲが、Ｗ３が窒素原子であるタイプＤのものである一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（３７）：
【０３７７】
【化７４】
2012520859.tif 000076
による方法を、特にＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．（２００６），４３（４），９１３に記載されている条件下で行うことにより、ハロゲン原子、非常に好ましくはフッ素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）のニトリルに対するアンモニア水の作用、続いてのオルトギ酸エチルと酢酸アンモニウムの混合物の作用によって調製することができる。
【０３７８】
式中のＲがタイプＥのものである一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、一般スキーム（３８）による方法を、特にＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９８６），３４，２７６０に記載されている条件下で行うことにより、ヨウ化第一銅のおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、トリエチルアミンまたはｎ−ブチルアミンなどの塩基の存在下でトリメチルシリルアセチレンを、臭素原子でオルト置換されている一般式（ＶＩ）の化合物に対して作用させて、アセチレン中間体を得ること、その後、これをエタノール中のナトリウムエトキシドで、次にアルカリ媒体中の過酸化水素の溶液で順次処理すること、および最後に、パラ−トルエンスルホン酸の存在下で加熱することによって調製することができる。
【０３７９】
【化７５】
2012520859.tif 000077
Ｄ）一般式（Ｉ）の生成物から出発
式中のＲがタイプＢのものであり、およびＸがＮＲ２基（この場合のＲ２は、上で定義したとおり）であり、ならびにＨｅｔがイミダゾール−２−イル、トリアゾール−３−イル、ベンゾイミダゾール−２−イルまたはアザベンゾイミダゾール−２−イルタイプの複素環を表さない、一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム（３９）に従って、Ｘ＝ＮＨであるタイプＢの一般式（Ｉ）の生成物のＮ−アルキル化によって調製することができる。このアルキル化は、当業者に公知の方法に従って、特に、水素化ナトリウムなどの塩基での処理、その後のハロゲン化誘導体Ｒ２−Ｈａｌの作用によって行うことができる。この方法で前記方法を行うことにより、Ｎ１アルキル化位置異性体とＮ２アルキル化位置異性体の混合物が一般に得られ、当業者に公知の従来の方法を用いてこれらの位置異性体を分離することが可能である。
【０３８０】
【化７６】
2012520859.tif 000078
式中のＲが、タイプＡのものであり、ならびにＹが、Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−アルキル（特に、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２を含む。）、および天然または非天然系列のアミノ酸のエステルである誘導体、およびジペプチドのまたはトリペプチドのエステルである誘導体、ならびにさらに詳細にはＯ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リシン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リシンおよびＯ−ＣＯ−アラニン−リシンを表す、一般式（Ｉ）の化合物は、式中のＲが、ＹがＯＨを表すタイプＡのものである、一般式（Ｉ）の化合物から出発して、スキーム（４０）による方法を行うことにより調製することができる。
【０３８１】
【化７７】
2012520859.tif 000079
式中のＲが、タイプＢ’のものであり、ならびにＹが、Ｏ−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＳＯ３Ｈ２、Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２、Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２、Ｏ−ＣＯ−アルキル（特に、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＣＯ２ｔＢｕ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−ＮＨＭｅ、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｍｅ）２を含む。）、および天然または非天然系列のアミノ酸のエステルである誘導体、およびジペプチドのまたはトリペプチドのエステルである誘導体、ならびにさらに詳細にはＯ−ＣＯ−グリシン、Ｏ−ＣＯ−アラニン、Ｏ−ＣＯ−セリン、Ｏ−ＣＯ−リシン、Ｏ−ＣＯ−アルギニン、Ｏ−ＣＯ−グリシン−リシンおよびＯ−ＣＯ−アラニン−リシンを表し、ならびにｎが２また３を表す、一般式（Ｉ）の化合物は、式中のＲが、ＹがＯＨを表すタイプＢ’のものである、一般式（Ｉ）の化合物から出発して、スキーム（４１）による方法を行うことにより調製することができる。
【０３８２】
【化７８】
2012520859.tif 000080
さらに詳細には、Ｙが、酸または塩化形態のホスファート基を表すとき、前記方法は、ピリジンなどの溶媒中、式中のＹがＯＨであるタイプＡまたはＢ’の一般式（Ｉ）の誘導体に対するジ−Ｏ−ベンジルリン酸またはジ−Ｏ−フェニルリン酸塩化物の作用、その後のパラジウム触媒（パラジウム／炭素、または水酸化パラジウム）の存在下での水素化分解によって、一般に行われる。複素環Ｈｅｔが、この２位によりインゾールの位置４に連結されているタイプのベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾールまたはイミダゾールのものであるとき、本発明の文脈において、この複素環のＮＨをＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＴＢＤＭＳまたはＮ−ＳＥＭの形態で保護することが有利であり得る。
【０３８３】
さらに詳細には、Ｙが、酸または塩化形態のスルファート基を表すとき、前記方法は、ピリジンなどの溶媒中、式中のＹがＯＨであるタイプＡまたはＢ’の一般式（Ｉ）の誘導体に対する無水硫酸−即ち三酸化硫黄の、または発煙硫酸−即ち硫酸と無水硫酸の混合物の作用によって、一般に行われる。複素環Ｈｅｔが、この２位によりインゾールの位置４に連結されているタイプのベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾールまたはイミダゾールのものであるとき、本発明の文脈において、この複素環のＮＨをＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＴＢＤＭＳまたはＮ−ＳＥＭの形態で保護することが有利であり得る。
【０３８４】
さらに詳細には、Ｙが、ホスホニルオキシメチルオキシ基を表すとき、前記方法は、ＤＭＦなどの溶媒中、式中のＹがＯＨであるタイプＡまたはＢ’の一般式（Ｉ）の誘導体に対する、水素化ナトリウムなどの強塩基の作用、および次にリン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルのまたはリン酸クロロメチルエステルの作用、その後の塩酸の４Ｎ溶液などの酸性媒体中での加水分解によって、一般に行われる。複素環Ｈｅｔが、この２位によりインゾールの位置４に連結されているタイプのベンゾイミダゾール、アザベンゾイミダゾールまたはイミダゾールタイプのものであるとき、本発明の文脈において、この複素環のＮＨをＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＴＢＤＭＳまたはＮ−ＳＥＭの形態で保護することが有利であり得る。
【０３８５】
さらに詳細には、Ｙが、カルボン酸エステル基を表すとき、前記方法は、ジクロロメタンなどの溶媒中、酸官能基を活性化するための薬剤、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣｌ）の存在下および塩基、例えば４−メチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、のまたはテトラフルオロホウ酸Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）の存在下でのカルボン酸の作用によって、一般に行われる。前記エステルが、アミノ酸由来、ジペプチド由来またはトリペプチド由来エステルであるとき、本発明の文脈において、例えばＮＨ−Ｂｏｃ、ＮＨ−ＦｍｏｃまたはＯ−Ｓｕ形態でこのアミノおよび／またはヒドロキシル残基（単数または複数）が保護されているアミノ酸またはジペプチド由来のもしくはトリペプチド由来の酸を使用することが有利である。
【０３８６】
式中のＲが、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３＝ＣＨであるタイプＤのものである一般式（Ｉ）の化合物は、本発明の文脈において、有利には、スキーム（４２）による方法を、特にＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６），１４（２０），６８３２に記載されている条件下で行うことにより、タイプＥの一般式（Ｉ）の生成物に対する、炭酸カリウムなどの塩基の存在下、１８０℃に近い温度での、三塩化リンのおよび次にアセトアミドの作用によって調製することができる。複素環Ｈｅｔが、この２位によりインゾールの位置４に連結されているタイプのベンゾイミダゾールまたはアザベンゾイミダゾールまたはイミダゾールのものであるとき、本発明の文脈において、この複素環のＮＨをＮ−Ｂｏｃ、Ｎ−ＴＢＤＭＳまたはＮ−ＳＥＭの形態で保護することが有利であり得る。
【０３８７】
【化７９】
2012520859.tif 000081
式中のＲ４がＣｌを表す一般式（Ｉ）の生成物は、当業者に公知の塩素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜塩素酸ナトリウム（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５（６），２４４１との類推）、酢酸媒体中の塩素ガス（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００３，４６（２６），５６６３との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド（特許ＷＯ  １９９７／１２８８４との類推）を使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（Ｉ）の対応する化合物の塩素化によって得ることもできる。
【０３８８】
式中のＲ４がＢｒを表す一般式（Ｉ）の生成物は、当業者に公知の臭素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中の次亜臭素酸ナトリウム（特許ＷＯ  ２００６／５０００６との類推）、酢酸媒体中の臭素（特許ＷＯ  ２００７／１２６８４１との類推）、メタノールなどの有機溶媒中の三臭化ピリジニウム（特許ＵＳ  ２００５／２７７６３８との類推）または好ましくは、ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，１６（１１），５９６２との類推）を使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（Ｉ）の対応する化合物の臭素化によって得ることもできる。
【０３８９】
式中のＲ４がＦを表す一般式（Ｉ）の生成物は、当業者に公知のフッ素化試薬、例えば、酢酸との混合物としてのアセトニトリルなどの有機溶媒中のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（特許ＷＯ  ２００９／１４７１８８との類推）などを使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（Ｉ）の対応する化合物のフッ素化によって得ることもできる。
【０３９０】
式中のＲ４がＩを表す一般式（Ｉ）の生成物は、当業者に公知のヨウ素化試薬、例えば、塩基性水性媒体中のヨウ素（特許ＷＯ  ２００８／１５４２４１もしくはＳｙｎｌｅｔｔ（２０），３２１６（２００８）との類推）またはジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中のＮ−ヨードスクシンイミドを使用することによる、式中のＲ４がＨを表す一般式（Ｉ）の対応する化合物のヨウ素化によって得ることもできる。
【０３９１】
さらに詳細には、式中のＲが下の基：
【０３９２】
【化８０】
2012520859.tif 000082
を表す一般式（ＩＡ）の化合物は、有利には、４，６−ジクロロニコチンアミドから出発してスキーム（４３）またはスキーム（４４）による方法を行うことにより調製することができる。
【０３９３】
【化８１】
2012520859.tif 000083
【０３９４】
【化８２】
2012520859.tif 000084
さらに詳細には、式中のＨｅｔが下の基：
【０３９５】
【化８３】
2012520859.tif 000085
を表す一般式（Ｉ）の化合物は、有利には、一般式（ＩＩＩ）の化合物から出発して、下記の逐次反応を実行するスキーム（４５）による方法を行うことによって、調製することができる：
−  ジオキサンなどの溶媒中、炭酸セシウムなどの塩基、およびパラジウム（０）誘導体、例えば酢酸パラジウムと４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンから形成された「パラジウム−キサントホス」、の存在下での、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸とのブッフバルト・ハートウィッグ反応；次に、
−  ＤＭＳＯなどの溶媒中、炭酸カリウムなどの塩基の存在下での、アミンＲ２−ＮＨ２（この場合のＲ２は、上で定義したとおりである。）との芳香族求核置換の反応；次に
−  ジオキサンなどの溶媒中、１００℃の近い温度での塩酸との反応による、酸を得るためのエステルの加水分解；および最後に、
−  （１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）［トリス（ジメチルアミノ）］ホスホニウム・ヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）で事前に活性化させた前記酸と塩化アンモニウムとを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒中、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下でカップリングさせることによる、カルバモイル基の形成。
【０３９６】
【化８４】
2012520859.tif 000086
上で説明した反応は、下の実施例の調製の中で説明する条件に従って、およびまた当業者に公知の一般的な方法、特に、Ｄ．Ｈ．Ｒ．ＢａｒｔｏｎらによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ）；Ｊ．ＭａｒｓｈによりＡｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されたものに従って、行うことができる。
【０３９７】
従って、特に、本発明の主題は、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の合成にこのように用いることができる、上でスキーム１から４５において説明した方法である。
【０３９８】
本発明の主題である生成物は、有利な薬理学的特性を有する：これらは、特に、シャペロンタンパク質の活性に対する、および特にこれらのＡＴＰａｓｅ活性に対する、阻害特性を有することが認められた。
【０３９９】
これらのシャペロンタンパク質の中で、特に、ヒトシャペロンＨｓｐ９０に言及する。
【０４００】
上で定義したとおりの一般式（Ｉ）に対応する生成物は、例えば、Ｈｓｐ９０シャペロンに対して相当な阻害活性を有する。
【０４０１】
下の実験セクションにおいて与える試験によって、このようなシャペロンタンパク質に対する本発明の生成物の阻害活性が例証される。
【０４０２】
これらの特性は、例えば、本発明の一般式（Ｉ）の生成物を悪性腫瘍の治療の際に医薬品として使用することができることを意味する。
【０４０３】
式（Ｉ）の生成物を獣医学分野において使用することもできる。
【０４０４】
従って、本発明の主題は、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物の、医薬品としての、使用である。
【０４０５】
特に、本発明の主題は、医薬品としての、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物：
【０４０６】
【化８５】
2012520859.tif 000087
（式中、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを表し；
Ｈｅｔは、５から１１の環員を有し、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し、同一であるまたは異なることがある下で説明するような１つ以上の基Ｒ１またはＲ’１で場合により置換されている、−ジヒドロまたはテトラヒドロタイプの−単環式または二環式、芳香族または部分不飽和複素環を表し；
Ｒは、
【０４０７】
【化８６】
2012520859.tif 000088
から成る群より選択され；
Ｒ１および／またはＲ’１は、同一であるまたは異なることがあり、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離形態のまたはアルキル基でエステル化されているカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２から成る群より選択され、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、すべて、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択され；
Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、独立して、ＣＨまたはＮを表し；
Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、またはＮＲ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）もしくはＳ（Ｏ）２基を表し；
Ｖは、水素原子またはハロゲン原子または−Ｏ−Ｒ２基または−ＮＨ−Ｒ２基を表し、この場合、
Ｒ２は、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、または単環式もしくは二環式であるＣ３−Ｃ８シクロアルキル基もしくはＣ３−Ｃ１０ヘテロシクロアルキル基を表し；これらのアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、基：
−  −Ｏ−ＰＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＰＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＳＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＳＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｈ２；−Ｏ−ＣＨ２−ＰＯ３Ｎａ２；−Ｏ−ＣＯ−アラニン；−Ｏ−ＣＯ−グリシン；−Ｏ−ＣＯ−セリン；−Ｏ−ＣＯ−リシン；−Ｏ−ＣＯ−アルギニン；−Ｏ−ＣＯ−グリシン−リシン；−Ｏ−ＣＯ−アラニン−リシン；
−  ハロゲン；ヒドロキシル；メルカプト；アミノ；カルボキサミド（ＣＯＮＨ２）；カルボキシル；
−  ヘテロシクロアルキル；シクロアルキル；ヘテロアリール；アルキル基でエステル化されているカルボキシル；−ＣＯ−ＮＨ（アルキル）；−Ｏ−ＣＯ−アルキル；ＮＨ−ＣＯ−アルキル；アルキル；アルコキシ；アルキルチオ；アルキルアミノ；ジアルキルアミノ
から選択され；後者の基すべてに関して、アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキル、ＮＨＣＯ２アルキルおよびヘテロシクロアルキル基から選択され；これらの基すべてに関して、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリール基は、これら自体、１つ以上の基で場合により置換されており、該１つ以上の基は、同一であるまたは異なることがあり、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、ＣＨ２ＯＨ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２アルキルまたはＮＨＣＯ２アルキル基から選択される。）、
であって、すべての可能な互変異性体および異性体形態：ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態での、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩である該式（Ｉ）の生成物、およびまた該式（Ｉ）の生成物のプロドラッグである。
【０４０８】
特に、本発明の主題は、以下の名称を有する、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物：
−  ２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド
−  ２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
−  アミノ酢酸のｔｒａｎｓ−４−［２−カルバモイル−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）フェニルアミノ］シクロヘキシルエステル
−  ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
−  ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−［ｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］ベンズアミド．
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミド
−  ３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド．
−  ５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−１−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−［２−ピリジン−２−イルエチルアミノ］ピリジン−２−カルボキサミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｘｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミド
−  ４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｎｄｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミド
−  ２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミド
−  ３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド
−  ５−（３−クロロ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
−  ５−（３−ブロモ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド
ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩の、医薬品としての、使用である。
【０４０９】
前記生成物を、非経口、経口、経舌、直腸内または局所投与することができる。
【０４１０】
本発明の主題は、一般式（Ｉ）の医薬品の少なくとも１つを活性成分として含有することを特徴とする、医薬組成物でもある。
【０４１１】
これらの組成物を、注射用溶液または懸濁液、錠剤、コーチング錠、カプセル、シロップ、坐剤、クリーム、軟膏およびローションの形態で提供することができる。これらの剤形は、通常の方法に従って調製される。これらの組成物に通常使用される賦形剤、例えば、水性もしくは非水性担体、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な湿潤剤、分散剤もしくは乳化剤、または保存薬に、前記活性成分を配合することができる。
【０４１２】
常用量は、治療する個体および問題となる状態によって様々であり得、例えば、人間の場合、経口的には、１０ｍｇから５００ｍｇであり得る。
【０４１３】
従って、本発明は、シャペロンタンパク質の、および特にＨｓｐ９０の、活性を阻害するための医薬品の調製のための、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物のまたは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０４１４】
本発明は、例えば、特に、シャペロンタンパク質がＨｓｐ９０である場合の、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物のまたは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０４１５】
本発明は、例えば、Ｈｓｐ９０タイプのシャペロンタンパク質の活性の乱れを特徴とする疾患、および特に哺乳動物におけるこのような疾患、を予防または治療するための医薬品の調製のための、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物のまたは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０４１６】
本発明は、下記の群に属する疾患を予防または治療するための医薬品の調製のための、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物のまたは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する：神経変性疾患、例えばハンチントン病、パーキンソン病、局所脳虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症および筋委縮性側索硬化症、マラリア、ブルギア（Ｂｒｕｇｉａ）糸状虫症、バンクロフト糸状虫症、トキソプラズマ症、治療抵抗性真菌症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、デング熱（または熱帯性流行性感冒）、球脊髄性筋委縮症、メサンギウム細胞増殖性障害、血栓症、網膜症、乾癬、筋変性、腫瘍学における疾患、および癌。
【０４１７】
従って、本発明は、腫瘍学における疾患を治療するための医薬品の調製のための、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物のまたは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０４１８】
本発明は、癌を治療するための医薬品の調製のための、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物のまたは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に特に関する。
【０４１９】
これらの癌の中で、本発明は、充実性腫瘍の治療に、および細胞傷害剤に対して耐性の癌の治療に、最も特に焦点を合わせている。
【０４２０】
従って、本発明は、肺癌、乳癌および卵巣癌、膠芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌および大腸癌、転移性黒色腫、甲状腺腫瘍ならびに腎癌腫などである、癌を治療するための医薬品の調製のための、前記請求項のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の生成物のまたは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に特に関する。
【０４２１】
従って、Ｈｓｐ９０阻害剤の主要な潜在的適応症の中で、非限定的な例として、以下のものに言及することができる：
−  ＥＧＦ−ＲまたはＨＥＲ２を過発現する、「非小細胞」肺癌、乳癌、卵巣癌および膠芽腫；
−  Ｂ−Ｒａｆタンパク質の突然変異形態を過発現する、転移性黒色腫および甲状腺腫瘍；
−  Ａｋｔを過発現する、乳、前立腺、肺、膵臓、大腸または卵巣癌；
−  Ｂｃｒ−Ａｂｌを過発現する、慢性骨髄性白血病；
−  Ｆｌｔ−３を過発現する、急性リンパ芽球性白血病；
−  アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌；
−  エストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性乳癌；
−  ＨＩＦ−１ａまたは突然変異Ｃ−Ｍｅｔタンパク質を過発現する、腎癌腫。
【０４２２】
本発明は、乳癌、大腸癌および肺癌の治療にさらにいっそう特に焦点を合わせている。
【０４２３】
本発明は、癌化学療法において使用するための医薬品の調製のための、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物のまたは該式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用にも関する。
【０４２４】
癌化学療法において使用するための本発明による医薬品として、本発明による式（Ｉ）の化合物を単独で使用することができ、または化学療法もしくは放射線療法と併用することができ、または代替的に、他の治療薬と併用することができる。
【０４２５】
従って、本発明は、前記活性成分に加えて抗癌化学量法のための他の医薬品を含有する、上で定義したとおりの医薬組成物に特に関する。
【０４２６】
このような治療薬は、一般に使用されている抗腫瘍薬であり得る。
【０４２７】
公知プロテインキナーゼ阻害剤の例としては、ブチロラクトン、フラボピリドール、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロムシン、ＧｌｉｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａに特に言及することができる。
【０４２８】
本発明による式（Ｉ）の生成物は、例えば、抗増殖剤とも有利に併用することができる：このような抗増殖剤の例として、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン薬、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、微小管に対して活性である薬剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗腫瘍代謝拮抗物質、白金化合物、プロテアソーム阻害剤、例えばＢｏｒｔｅｚｏｍｉｂ、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えばＳＡＨＡ、および特にＨＤＡＣ６の阻害剤、プロテインキナーゼ活性の低下を生じさせる化合物およびまた抗血管新生化合物、ゴナドレリンアゴニスト、抗アンドロゲン薬、ベンガミド、ビホスホナートおよびトラスツズマブに言及することができるが、このリストに限定されない。
【０４２９】
例として、次に述べるように、抗微小管薬、例えばタキソイド、エポチロン、またはビンカアルカロイド、アルキル化剤、例えばシクロホスファミド、ＤＮＡインターカレート剤、例えばｃｉｓ−白金およびオキサプラチン、トポイソメラーゼ相互作用性薬剤、例えばカンプトテシンおよび誘導体、アントラサイクリン、例えばアドリアマイシン、代謝拮抗物質、例えば５−フルオロウラシルならびに誘導体および類似体に言及することができる。
【０４３０】
従って、本発明は、Ｈｓｐ９０シャペロン阻害剤としての、式（Ｉ）の生成物であって、すべての可能な異性体形態：互変異性体、ラセミ、エナンチオマーおよびジアステレオマー形態でのものである該式（Ｉ）の生成物、ならびにまた該式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸とのまたは無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩、ならびにこれらのプロドラッグに関する。
【０４３１】
本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤としての、上で定義したとおりの式（Ｉ）の生成物に特に関する。
【０４３２】
本発明による式（Ｉ）の生成物は、公知の方法の、および特に、文献に記載されている方法、例えば、Ｒ．Ｃ．ＬａｒｏｃｋによりＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載されたもの、の応用または適応によって調製することができる。
【０４３３】
下で説明する反応において、例えばヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシル基などの反応性官能基を、後者が最終生成物中で望まれるとき、しかし式（Ｉ）の生成物を合成するための反応へのこれらの参加が望まれないとき、保護する必要がある場合がある。例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ  Ｗｕｔｓにより“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されたものなどの、通常の標準的なやり方に従って従来の保護基を使用することができる。
【０４３４】
下の実験セクションでは、出発産物の非限定的な例を与える：他の出発産物を商業的に見つけることができ、または当業者に公知の通常の方法に従って調製することができる。
【０４３５】
本発明を例証する実施例：調製がその後に続く本実施例は、本発明を例証するものであるが、本発明を限定するものではない。
【０４３６】
記載するすべての実施例をプロトンＮＭＲ分光分析によりおよび／または質量分光分析により特性づけした。これらの実施例の多くを赤外線分光分析によっても特性づけした。
【０４３７】
異なる条件を特に記載しない限り、下の様々な実施例の説明において報告するＬＣ／ＭＳ質量スペクトルは、以下の液体クロマトグラフィー条件下で行った：
方法Ａ：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）  Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：７０℃
流量：０．７ｍＬ／分
勾配（１１分）：９分間で５％から１００％のＢ；９．３分：５％のＢ
方法Ｂ：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８  ２．５μｍ  ３×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）  Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：７０℃
流量：０．９ｍＬ／分
勾配（７分）：５．３分間で５％から１００％のＢ；５．５分：１００％のＢ；６．３分：５％のＢ
方法Ｃ：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７μｍ  ２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）  Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：５０℃
流量：１．０ｍＬ／分
勾配（２分）：０．８分間で５％から５０％のＢ；１．２分：１００％のＢ；１．８５分：１００％のＢ；１．９５分：５％のＢ
【実施例１】
【０４３８】
２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【０４３９】
【化８７】
2012520859.tif 000089
工程１：アルゴン下、５０ｍＬ三つ口フラスコ内で、１．３２６ｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を、周囲温度で、２４ｍＬのジクロロメタン中の５００ｍｇの３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−オール［この物質は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，４３（１４），２６６４に従って調製することができる。］の懸濁液に添加する。５分間、攪拌した後、５１８μＬのトリエチルアミンおよび次に２ｍＬのテトラヒドロフランを添加し、得られた混合物を放置して一晩攪拌する。翌日、この反応媒体をジクロロメタンで希釈し、有機相を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。４８７ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルエステルを固体の形態で得、この特性は、下記である（ＭｅｒｋのＷＯ  ２００５／０２８４４５明細書３９頁３９と同一）：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６０（ｓ，３Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３．２４（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．１８；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２８１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝２７９。
【０４４１】
工程２：５００ｍＬ三つ口フラスコ内で、１８０ｍＬのトルエンおよび１８０ｍＬのエタノールおよびまた２．７ｍＬの蒸留水中の、前の工程に従って得た９．３ｇのトリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルエステル、８．６ｇのキノリン−３−ボロン酸、１０．５５ｇの炭酸ナトリウムおよび３．８４ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物をアルゴン下、９０℃で１時間、加熱する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残留物を２５０ｍＬの酢酸エチルに溶かし、１００ｍＬの蒸留水で、および次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（５：９５  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。期待生成物を含有する混合物を得、これを、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって精製する。６．４３ｇの３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンを黄色固体の形態で得、この特性は、下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１０（ｓ，３Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４および７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．６および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４および７．０および１．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６から８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．４８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；９．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；１２．９１（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０４４２】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．２１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２６０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝２５８。
【０４４３】
工程３：５００ｍＬ丸底フラスコ内で、１００ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た３．０ｇの３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンと２．５５ｇの２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルの混合物に、アルゴン下、周囲温度で、６９５ｍｇの水素化ナトリウムを油中６０％での分散液として少しずつ添加する。周囲温度で１時間攪拌した後、この反応混合物を５００ｍＬの酢酸エチルおよび３０ｍＬの蒸留水で希釈する。この懸濁状態の固体を濾過し、濾液をデカントする。有機相を１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。前に濾過した固体と併せたこの残留物をイソプロピルエーテルで研和し、その後、濾過する。固体を８０ｍＬのイソプロピルエーテルで３回洗浄し、その後、真空下で乾燥させる。４．１２ｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを固体の形態で得、この特性は、下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１５（ｓ，３Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８から７．７７（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．００から８．２１（ｍ，５Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；９．０５（ｓ，１Ｈ）。
【０４４４】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１８；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４３９。
【０４４５】
工程４：１５ｍＬのトルエン中の前の工程に従って得た２８６ｍｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、３００ｍｇのｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール、２９ｍｇの酢酸パラジウム、１２５ｍｇのナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび７２ｍｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを、アルゴン下、７つの２０ｍＬマイクロ波反応器にそれぞれ充填する。周囲温度で３０秒間攪拌した後、反応媒体を攪拌しながら１１５℃で２５分間加熱する。冷却した後、７つの反応媒体を併せ、得られた混合物を真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（５：９５  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。２つの化合物を得る：
−  固体の形態での８００ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、この特性は下記のとおりである：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１５（ｓ，３Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６から７．７６（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８から８．０９（ｍ，５Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４６】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３６１；
および固体形態での６５４ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、この特性は下記のとおりである：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：
１．２３から１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．３９から３．５７（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．８６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１から７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．１および７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４および６．９および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０から８．１５（ｍ，２Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４７】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０５；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４７４。
【０４４８】
工程５：周囲温度、アルゴン下、１００ｍＬ丸底フラスコ内で、５．１５ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た４８０ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの混合物に、１２．４ｍＬのエタノール、次に２．０３ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に１．８８ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で０．７５時間攪拌した後、この反応混合物を１００ｍＬの蒸留水に注入する。２回、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水性相を塩化ナトリウムで飽和させた後、併せた有機相を２回、１００ｍＬの蒸留水で、および１回、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。固体を１０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬのジイソプロピルエーテルで洗浄し、その後、真空下で乾燥させる。４３７ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８から１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．７４から１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．９９から２．０８（ｍ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；３．３４から３．４４（ｍ，１Ｈ）；３．４５から３．５６（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４および７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７から７．９５（ｍ，４Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４４９】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４９２。
【実施例２】
【０４５０】
４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【０４５１】
【化８８】
2012520859.tif 000090
周囲温度、アルゴン下、１００ｍＬ丸底フラスコ内で、７．７５ｍＬのジメチルスルホキシドに溶解した、実施例１の工程４に従って得た５５０ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの混合物に、１８．６ｍＬのエタノール、次に３．０５ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に２．８４ｍＬの３０％過酸化水素溶液を順次添加する。周囲温度で０．５時間攪拌した後、この反応媒体を１００ｍＬの蒸留水に注入する。２回、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、水性相を塩化ナトリウムで飽和させた後、併せた有機相を蒸留水および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、その後、真空下で乾燥させる。４９３ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（広幅ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．６および７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１から７．９１（ｍ，３Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４から８．１７（ｍ，５Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５２】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．６５；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７９；［Ｍ−Ｈ］−  ＋ＨＣＯＯＨ：ｍ／ｚ＝４２３。
【実施例３】
【０４５３】
２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【０４５４】
【化８９】
2012520859.tif 000091
工程１：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１５０ｍＬのジオキサン中の、実施例１の工程３に従って得た２．０ｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、６８４ｍｇの３−アミノプロパノール、４．４５ｇの炭酸セシウム、３１６ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび１０２ｍｇの酢酸パラジウムの混合物をアルゴン下、９０℃で３時間加熱する。その後、この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（５：９５  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１．１ｇの２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．３１から３．３９（ｍ，２Ｈ）；３．５２から３．５８（ｍ，２Ｈ）；４．６５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．４２（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５から７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．１および０．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１から７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．６８から７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４および７．０および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５５】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．２６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４３４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４３２。
【０４５６】
工程２：周囲温度、アルゴン下、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、５．８５ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た５００ｍｇの２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−インダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの混合物に、１４ｍＬのエタノール、次に２．３１ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に２．１５ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で０．７５時間攪拌した後、この反応混合物を１５０ｍＬの蒸留水で希釈する。２回、１５０ｍＬの酢酸エチルで抽出して、水性相を塩化ナトリウムで飽和させた後、併せた有機相を２回、１００ｍＬの蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。固体をジイソプロピルエーテルおよび酢酸エチルで洗浄し、その後、真空下で乾燥させる。５００ｍｇの２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．２１から３．２９（ｍ，２Ｈ）；３．５０から３．５８（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．３および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６および７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６から８．０１（ｍ，４Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；８．４７（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４５７】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４５２。
【実施例４】
【０４５８】
２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【０４５９】
【化９０】
2012520859.tif 000092
工程１：１００ｍＬ三つ口フラスコ内で、６０ｍＬのジオキサン中の、実施例１の工程３に従って得た０．８０ｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、５７６ｍｇの４−（２−アミノエチル）−１−メチル−４−ピペリジノール、１．７８ｇの炭酸セシウム、１２６ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび４１ｍｇの酢酸パラジウムの混合物をアルゴン下、９０℃で２．５時間加熱する。この反応媒体を酢酸エチルで希釈し、ｃｌａｒｃｅｌによって濾過する。濾液を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、メタノールとジクロロメタンの勾配（１０：９０から２０：８０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。８１７ｍｇの２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルをベージュ色の固体の形態で得、これをさらに特性づけせずに次の工程で使用する。
【０４６０】
工程２：周囲温度、アルゴン下、１００ｍＬ丸底フラスコ内で、８．０ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た８１７ｍｇの２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの混合物に、１９．２ｍＬのエタノール、次に３．１６ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に２．９５ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で０．７５時間攪拌した後、この反応混合物を１５０ｍＬの蒸留水で希釈する。２回、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出して、水性相を塩化ナトリウムで飽和させた後、併せた有機相を２回、１５０ｍＬの蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、７Ｎアンモニア性メタノールとジクロロメタンの混合物（１０：９０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。４４４ｍｇの２−［２−（４−ヒドロキシ−１−メチルピペリジン−４−イル）エチルアミノ］−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，４Ｈ）；１．６６から１．７８（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．２１から２．３２（ｍ，２Ｈ）；２．３３から２．４４（ｍ，２Ｈ）；３．２２から３．２９（ｍ，２Ｈ）；４．２０（ｓ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．６および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．６および７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８から７．９３（ｍ，３Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．４０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６１】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６５；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５３５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝５３３。
【実施例５】
【０４６２】
２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【０４６３】
【化９１】
2012520859.tif 000093
工程１：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、２８ｍＬのジオキサン中の、実施例１の工程３に従って得た３５０ｍｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、１４２ｍｇの１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール、７７９ｍｇの炭酸セシウム、５５ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび１８ｍｇの酢酸パラジウムの混合物をアルゴン下、９０℃で３．５時間加熱する。この反応媒体を１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ｃｌａｒｃｅｌによって濾過する。濾液を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（５：９５  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。３００ｍｇの２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｓ，６Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，１Ｈ）；５．８０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７から７．７６（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４および７．０および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６４】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０７；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４８［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４４６。
【０４６５】
工程２：周囲温度、アルゴン下、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、６．０ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た２８１ｍｇの２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの混合物に、７．７ｍＬのエタノール、次に１．２６ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に１．１７ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で０．７５時間攪拌した後、この反応混合物を１５０ｍＬの蒸留水で希釈する。２回、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出して、水性相を塩化ナトリウムで飽和させた後、併せた有機相を２回、１５０ｍＬの蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。残留固体をイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。２８５ｍｇの２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｓ，６Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．５８（ｓ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．３および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６から７．６６（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５から７．９２（ｍ，３Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６６】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９０；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４６６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４６４。
【実施例６】
【０４６７】
４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
【０４６８】
【化９２】
2012520859.tif 000094
工程１：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、２６ｍＬのジオキサン中の、実施例１の工程３に従って得た３５０ｍｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、２７３ｍｇの４−アミノ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、７７９ｍｇの炭酸セシウム、５５ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび１８ｍｇの酢酸パラジウムの混合物をアルゴン下、９０℃で５時間加熱する。この反応媒体を１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ｃｌａｒｃｅｌによって濾過する。濾液を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、７Ｎアンモニア性メタノールとジクロロメタンの混合物（５：９５  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。３６８ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０８（ｓ，６Ｈ）；１．１５から１．２１（ｍ，２Ｈ）；１．２２（ｓ，６Ｈ）；１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１および３．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．１３（ｓ，３Ｈ）；３．９２から４．０６（ｍ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６および７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１および７．０および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５および６．９および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４６９】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５１５。
【０４７０】
工程２：周囲温度、アルゴン下、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１０ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た３３８ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルの混合物に、１０ｍＬのエタノール、次に１．３２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に１．２４ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で１．５時間攪拌した後、この反応媒体を１００ｍＬの蒸留水で希釈する。２回、２００ｍＬの酢酸エチルで抽出して、水性相を塩化ナトリウムで飽和させた後、併せた有機相を２回、１５０ｍＬの蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。３２０ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０３（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．０８（ｓ，６Ｈ）；１．２３（ｓ，６Ｈ）；１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１２．２および２．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．７８から３．８８（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．６および７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７から７．７４（ｍ，１Ｈ）；７．７９から７．９２（ｍ，３Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．４１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７１】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５３３。
【実施例７】
【０４７２】
４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
【０４７３】
【化９３】
2012520859.tif 000095
工程１：５０ｍＬ丸底フラスコ内で、２０ｍＬのジオキサン中の、実施例１の工程３に従って得た２５０ｍｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、１１５ｍｇの４−アミノテトラヒドロピラン、５５６ｍｇの炭酸セシウム、４０ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）９，９−ジメチルキサンテンおよび１３ｍｇの酢酸パラジウムの混合物をアルゴン下、９０℃で４時間加熱する。この反応媒体を酢酸エチルで希釈し、ｃｌａｒｃｅｌによって濾過する。濾液を蒸留水、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（２：９８  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１８５ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルを固体の形態で得、さらに特性づけせずに次の工程で使用する。
【０４７４】
工程２：周囲温度、アルゴン下、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、２ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た１８５ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルの混合物に、４．８ｍＬのエタノール、次に０．８１ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に０．７４ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で０．５時間攪拌した後、この反応媒体を１００ｍＬの蒸留水で希釈する。酢酸エチルでの抽出後、併せた有機相を蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとヘプタンの混合物（９０：１０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１５０ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ベンズアミドを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６から１．５２（ｍ，２Ｈ）；１．９２から２．０４（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．４１から３．５５（ｍ，２Ｈ）；３．６１から３．７７（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７および３．９Ｈｚ，２Ｈ）；６．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４および２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．６および７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８から８．０１（ｍ，４Ｈ）；８．０６から８．１８（ｍ，２Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７５】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４７８。
【実施例８】
【０４７６】
２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【０４７７】
【化９４】
2012520859.tif 000096
工程１：５０ｍＬ三つ口フラスコ内で、２０ｍＬのジオキサン中の、実施例１の工程３に従って得た２５０ｍｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、１１３ｍｇの塩酸２−フルオロエチルアミン、５５６ｍｇの炭酸セシウム、４０ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、１６０μＬのトリエチルアミンおよび１３ｍｇの酢酸パラジウムの混合物をアルゴン下、１００℃で２０時間加熱する。この反応媒体を１００ｍＬの蒸留水に注入し、３回、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、エタノールとジクロロメタンの混合物（１：９９  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１６０ｍｇの２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを非晶質固体の形態で得、さらに特性づけせずに次の工程で使用する。
【０４７８】
工程２：周囲温度、アルゴン下、２５ｍＬ三つ口フラスコ内で、２．５ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た１６０ｍｇの２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの混合物に、４．０ｍＬのエタノール、次に０．７２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に０．７０ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で０．２５時間攪拌した後、この反応媒体を１００ｍＬの蒸留水で希釈する。３回の５０ｍＬの酢酸エチルでの抽出後、併せた有機相を５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、エタノールとジクロロメタンの混合物（４：９６  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１２５ｍｇの２−（２−フルオロエチルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドを非晶質のベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．５６（ｄｔ，Ｊ＝３２．５および４．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．６７（ｄｔ，Ｊ＝４７．７および４．６Ｈｚ，２Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｓ，１Ｈ）；７．２５（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６から７．８９（ｍ，２Ｈ）；７．９０から８．０４（ｍ，２Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．７０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４７９】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４３８。
【実施例９】
【０４８０】
３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【０４８１】
【化９５】
2012520859.tif 000097
工程１：９ｍＬのジメチルスルホキシド中の、６００ｍｇの２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン、４７５ｍｇの２−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールおよび１．１８ｇの炭酸カリウムを、アルゴン下で、３個の２０ｍＬマイクロ波反応器にそれぞれ充填する。周囲温度で３０秒間攪拌した後、この反応媒体を攪拌しながら１１５℃で１時間加熱する。冷却した後、これら３個の反応物を併せ、得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機相を１００ｍＬの蒸留水で洗浄する。水性相を２００ｍＬの酢酸エチルで再抽出する。併せた有機相を２回、１５０ｍＬの蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、シクロヘキサンと酢酸エチルの混合物（５０：５０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。７６８ｍｇの５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｓ，６Ｈ）；３．１６（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；４．６７（ｓ，１Ｈ）；６．２１（広幅ｓ，１Ｈ）；７．３６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０および２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８２】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．５８；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２１０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝２０８。
【０４８３】
工程２：アルゴン下、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、油中６０％での５８ｍｇの水素化ナトリウム分散液を、１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、実施例１の工程２に従って得た２５０ｍｇの３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンの溶液に周囲温度で少しずつ添加する。周囲温度で０．５時間攪拌した後、前の工程に従って得た２２２ｍｇの５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルを添加し、この反応媒体を周囲温度でさらに０．２５時間保持し、その後、５０℃で２時間加熱する。この反応媒体を、周囲温度に冷却した後、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機相を２回、１００ｍＬの蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。固体残留物をイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、１０ｍＬのエチルエーテル、次に２０ｍＬのイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。３６０ｍｇの３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリルを黄色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｓ，６Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；３．２５から３．２９（ｍ，２Ｈ）；４．８１（ｓ，１Ｈ）；６．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１から７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｔｄ，Ｊ＝７．６および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８４】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４４９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４４７。
【０４８５】
工程３：周囲温度、アルゴン下、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、４．２ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た３５５ｍｇの３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボニトリルの混合物に、１０ｍＬのエタノール、次に１．６ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に１．５ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で０．７５時間攪拌した後、この反応媒体を１５０ｍＬの蒸留水で希釈し、固体塩化ナトリウムで飽和させる。２回の２００ｍＬの酢酸エチルでの抽出後、併せた有機相を、２回、１００ｍＬの蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この固体残留物を１０ｍＬのイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄し、真空下で乾燥させる。３００ｍｇの３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを黄色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｓ，６Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；３．１３から３．２１（ｍ，２Ｈ）；４．６４（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；８．１９（ｓ，１Ｈ）；８．５４（ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０４８６】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．０２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４６７。
【実施例１０】
【０４８７】
５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【０４８８】
【化９６】
2012520859.tif 000098
工程１：６．１ｍＬのジメチルスルホキシド中の、４１０ｍｇの２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン、４８３ｍｇの塩酸４−アミノテトラヒドロピラン、８０９ｍｇの炭酸カリウムおよび４９０μＬのトリエチルアミンを、アルゴン下、２０ｍＬマイクロ波反応器に順次充填する。周囲温度で３０秒間攪拌した後、この反応媒体を攪拌しながら１１５℃で１時間加熱する。冷却した後、反応媒体を酢酸エチルで希釈し、有機相を蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、ヘプタンと酢酸エチルの混合物（６０：４０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１６０ｍｇの５−フルオロ−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（５００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５５から１．６８（ｍ，２Ｈ）；１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１２．５および２．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．４０（ｔｄ，Ｊ＝１１．７および１．５Ｈｚ，２Ｈ）；３．５６から３．６９（ｍ，１Ｈ）；３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５および２．７Ｈｚ，２Ｈ）；６．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０および２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４８９】
工程２：アルゴン下、５０ｍＬ三つ口フラスコ内で、油中６０％での４３ｍｇの水素化ナトリウム分散液を、１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、実施例１の工程２に従って得た１８５ｍｇの３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンの混合物に周囲温度で添加する。周囲温度で０．５時間、３０℃で攪拌した後、前の工程に従って得た１５８ｍｇの５−フルオロ−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルをこの温度で添加し、その後、この反応媒体を５０℃で一晩加熱する。反応媒体を周囲温度に冷却した後、少量のエタノールおよび酢酸エチルを添加し、この混合物全体を真空下で蒸発乾固させる。３２５ｍｇの５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルを固体の形態で得、これをさらに精製および特性づけせずに次の工程でそのまま使用する。
【０４９０】
工程３：周囲温度、アルゴン下、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、３．５ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た３２５ｍｇの５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルの混合物に、８．５ｍＬのエタノール、次に１．４ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に１．３ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で０．７５時間攪拌した後、この反応媒体を蒸留水で希釈する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を、蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとヘプタンの混合物（７０：３０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。２１７ｍｇの５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３９から１．５４（ｍ，２Ｈ）；１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．４および２．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５および２．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．７２から３．８２（ｍ，１Ｈ）；３．８５（ｄｔ，Ｊ＝１１．７および３．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６および７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．５および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５および６．９および１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（広幅ｓ，１Ｈ）；８．０９から８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４９１】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．１６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ−Ｈ］−  ＋ＨＣＯＯＨ：ｍ／ｚ＝５２３。
【実施例１１】
【０４９２】
アミノ酢酸ｔｒａｎｓ−４−［２−カルバモイル−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）フェニルアミノ］シクロヘキシルエステルの合成
【０４９３】
【化９７】
2012520859.tif 000099
工程１：５００ｍＬ三つ口フラスコ内で、２０ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、実施例１に従って得た１７５ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミド、１２５ｍｇのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸、８７ｍｇの４−ジメチルアミノピリジン、１２４μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびお２３４ｍｇのテトラフルオロホウ酸Ｏ−［（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）の混合物を、アルゴン下、周囲温度で２０時間攪拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。２５ｍＬの蒸留水を、この残留物に、激しく攪拌しながら一滴ずつ添加し、その後、この得られた混合物を３回、５０ｍＬのジクロロメタンで抽出する。併せた有機相を３回、２５ｍＬの蒸留水、および３回、２５ｍＬの重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物をエタノールとジクロロメタンの勾配（１：９９から２：９８  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸ｔｒａｎｓ−４−［２−カルバモイル−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）フェニルアミノ］シクロヘキシルエステルを非晶質のオレンジ色の固体の形態で得、これをさらに特性づけせずに次の工程で使用する。
【０４９４】
工程２：２５ｍＬ三つ口フラスコ内で、５ｍＬのジクロロメタン中の、前の工程に従って得た１９０ｍｇのｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ酢酸ｔｒａｎｓ−４−［２−カルバモイル−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）フェニルアミノ］シクロヘキシルエステルの混合物に、アルゴン下、０℃で、２．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を一滴ずつ添加する。０℃で３０分間攪拌した後、この反応媒体を放置して周囲温度に戻し、さらに１時間攪拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、激しく攪拌しながらこの残留物に１０ｍＬの蒸留水を一滴ずつ添加する。重炭酸ナトリウム飽和溶液で水性相をｐＨ７−８にし、２回、２５ｍＬの酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を２回、１０ｍＬの蒸留水、および１０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この固体残留物を５ｍＬのイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。１４０ｍｇのアミノ酢酸ｔｒａｎｓ−４−［２−カルバモイル−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）フェニルアミノ］シクロヘキシルエステルをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０から１．４８（ｍ，２Ｈ）；１．４７から１．６２（ｍ，２Ｈ）；１．７３（広幅ｓ，２Ｈ）；１．９３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．０７（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；３．２４（広幅ｓ，２Ｈ）；３．４１から３．５７（ｍ，１Ｈ）；４．７５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（広幅ｓ，１Ｈ）；７．１９（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５から８．０２（ｍ，４Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；８．４３から８．６２（ｍ，２Ｈ）；９．０６（ｓ，１Ｈ）。
【０４９５】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５４９。
【実施例１２】
【０４９６】
４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミドの合成
【０４９７】
【化９８】
2012520859.tif 000100
工程１：オートクレーブ内で、３４ｍＬのメタノールおよび７８ｍＬのジメチルホルムアミド中の、実施例１の工程１に従って得た７．０４５ｇのトリフルオロメタンスルホン酸３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルエステル、１．１２９ｇの酢酸パラジウム、２．０７４ｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび３．５１ｍＬのトリエチルアミンの混合物を、５０℃で１６時間、２ｂａｒの一酸化炭素圧で維持する。アルゴンでフラッシュした後、この反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。残留物を２００ｍＬのジクロロメタンに溶かす。有機相を２回、１００ｍＬの蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（５：９５ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。得られた生成物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（４０：６０ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに再び付す。３．３３ｇの３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５９（ｓ，３Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３．０２（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０４９８】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．９９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１９１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝１８９。
【０４９９】
工程２：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、油中６０％での１．０５ｇの水素化ナトリウム分散液を、１２０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た３．３２ｇの３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３．８４ｇの２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルの混合物にアルゴン下、周囲温度で少しずつ添加する。この反応媒体を１．５時間放置して攪拌し、その後、５００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その後、２０ｍＬの蒸留水を添加する。沈降による分離後、水性相を５００ｍＬの酢酸エチルで再抽出する。併せた有機相を蒸留水で２回、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。得られた固体を濾過し、４回、１００ｍＬのイソプロピルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。４．４ｇの１−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６６（ｓ，３Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；７．６５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０５００】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７０。
【０５０１】
工程３：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１５０ｍＬのジオキサン中の、前の工程に従って得た２．０ｇの１−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、１．２４４ｇのトランス−４−アミノシクロヘキサノール、５．２８ｇの炭酸セシウム、３７５ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび１２１ｍｇの酢酸パラジウムの混合物をアルゴン下、９０℃で５時間加熱する。この反応媒体を酢酸エチルで希釈し、ｃｌａｒｃｅｌによって濾過する。濾液を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（５：９５  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。４４５ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを樹脂の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６から１．４９（ｍ，４Ｈ）；１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．６６（ｓ，３Ｈ）；３．３５から３．５８（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．３および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４および７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０２】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．２１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４０５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４０３。
【０５０３】
工程４：５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１１ｍＬのジオキサン、５ｍＬのメタノールおよび３ｍＬの蒸留水の混合物中の、前の工程に従って得た４３８ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび３．３ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムをアルゴン下、周囲温度で４時間攪拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残留物を１０ｍＬの蒸留水に溶かし、７ｍＬの１Ｎ塩酸で酸性化する。この溶液を固体塩化ナトリウムで飽和し、２回、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。固体を濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。３８０ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０から１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．９５（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；３．３８から３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．４および７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３．２６（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５０４】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．５９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３９１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３８９。
【０５０５】
工程５：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、５０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た３７６ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、１２８ｍｇの４−フルオロ−Ｏ−フェニレンジアミン、３４７ｍｇのテトラフルオロホウ酸Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）および１８５μＬのジイソプロピルエチルアミンの混合物を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で一晩攪拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残留物を２００ｍＬの酢酸エチルに溶かす。有機相を２回、５０ｍＬの蒸留水で、および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（８０：２０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。２５３ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１から１．４８（ｍ，４Ｈ）；１．８５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．３７から３．５８（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；５．２９（広幅ｓ，２Ｈ）；５．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．４および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４および１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６および６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０から７．６７（ｍ，３Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０５０６】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８８；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４９９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４９７。
【０５０７】
工程６：１２ｍＬの氷酢酸中の、前の工程に従って得た１２０ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドを、アルゴン下、２個の２０ｍＬマイクロ波反応器にそれぞれ充填する。３０秒間、周囲温度で攪拌した後、反応媒体を攪拌しながら１１５℃で１時間加熱する。冷却した後、これら２個の反応物を併せ、反応媒体を４０ｍＬのメタノールで希釈し、５ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムを添加する。３０分間、周囲温度で攪拌した後、この混合物を真空下で蒸発乾固させ、残留物を酢酸エチルに溶かす。有機相を蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物をイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させる。２１４ｍｇの４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１から１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．８６（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．９６（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；３．３７から３．５８（ｍ，２Ｈ）；４．５９（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１から７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．３４から７．８３（ｍ，５Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３．０９（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５０８】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．６７；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４８１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４７９。
【０５０９】
工程７：周囲温度、アルゴン下、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、３．５ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た２１２ｍｇの４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルの混合物に、７ｍＬのエタノール、次に０．８９ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に０．８５ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で０．７５時間攪拌した後、この反応媒体を１００ｍＬの蒸留水で希釈する。水性相を固体塩化ナトリウムで飽和させた後、得られた混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、併せた有機相を２回、１００ｍＬの蒸留水で、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。残留物をイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、１０ｍＬのイソプロピルエーテルで洗浄する。２１０ｍｇの４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミドを琥珀色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０から１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．７８から１．８９（ｍ，２Ｈ）；２．００から２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．４９（隠れたｓ，３Ｈ）；３．３４から３．４５（ｍ，１Ｈ）；３．４５から３．５７（ｍ，１Ｈ）；４．５３（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｓ，１Ｈ）；７．０２から７．３０（ｍ，２Ｈ）；７．３８（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７から７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．６４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（広幅ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；１３．０２（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５１０】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６７；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４９９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４９７。
【実施例１３】
【０５１１】
４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ベンズアミドの合成
【０５１２】
【化９９】
2012520859.tif 000101
工程１：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１５０ｍＬのジオキサン中の、実施例１２の工程２に従って得た２．０ｇの１−（３−ブロモ−４−シアノフェニル）−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル、９６３ｍｇの１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オール、５．２８ｇの炭酸セシウム、３７５ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび１２１ｍｇの酢酸パラジウムの混合物をアルゴン下、９０℃で３．５時間加熱する。この反応媒体を、冷却後、２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、ｃｌａｒｃｅｌによって濾過する。濾液を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（４０：６０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１．４ｇの１−［４−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（ｓ，６Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；３．９５（ｓ，３Ｈ）；４．７９（ｓ，１Ｈ）；５．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．９および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，Ｊ＝７．３および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄｄ，Ｊ＝０．７および７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄｄ，Ｊ＝０．７および８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５１３】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３７９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３７７。
【０５１４】
工程２：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、３０ｍＬのジオキサンと１８ｍＬのメタノールと１０．２ｍＬの蒸留水の混合物に溶解した、前の工程に従って得た１．３９ｇの１−［４−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルを、１１．２５ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムと共に、アルゴン下、周囲温度で４時間攪拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残留物を５０ｍＬの蒸留水に溶かし、２０ｍＬの１Ｎ塩酸で酸性化する。水性相を２００ｍＬの酢酸エチルで抽出し、有機相を２回、５０ｍＬの蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。１．３ｇの１−［４−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（ｓ，６Ｈ）；２．６８（ｓ，３Ｈ）；３．２０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．７９（ｓ，１Ｈ）；５．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．９および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，Ｊ＝７．２および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；１３．２８（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５１５】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８０；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝３６５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝３６３。
【０５１６】
工程３：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１５０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た１．３ｇの１−［４−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、４７２ｍｇの４−フルオロ−Ｏ−フェニレンジアミン、１．２８７ｇのテトラフルオロホウ酸Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）および６８５μＬのジイソプロピルエチルアミンの混合物を、アルゴン雰囲気下、周囲温度で一晩攪拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残留物を２００ｍＬの酢酸エチルに溶かす。有機相を２回、５０ｍＬの蒸留水で、および塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（８０：２０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１．３３ｇの１−［４−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｓ，６Ｈ）；２．５８（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，１Ｈ）；５．２９（広幅ｓ，２Ｈ）；５．７９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１（ｔｄ，Ｊ＝２．８および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．８および１１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．４および８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３から７．６２（ｍ，２Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．５および７．８Ｈｚ，１Ｈ）；９．７３（ｓ，１Ｈ）。
【０５１７】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９０；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４７３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４７１。
【０５１８】
工程４：１３ｍＬの氷酢酸中の、前の工程に従って得た１１４ｍｇの１−［４−シアノ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）フェニル］−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドを、アルゴン下、１０個の２０ｍＬマイクロ波反応器にそれぞれ充填する。３０秒間、周囲温度で攪拌した後、反応媒体を攪拌しながら１１５℃で４５分間加熱する。冷却した後、これら１０個の反応物を併せ、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（７０：３０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲルでのクロマトグラフィーに付す。９６６ｍｇの４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ベンゾニトリルを固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｓ，６Ｈ）；２．４９（ｓ，３Ｈ）；３．２２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，１Ｈ）；５．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．９および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０から７．１６（ｍ，１Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１から７．５０（ｍ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２から７．７０（ｍ，３Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３．０４（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５１９】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４５５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４５３。
【０５２０】
工程５：周囲温度、アルゴン下、１００ｍＬ丸底フラスコ内で、２０ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た９５５ｍｇの４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ベンゾニトリルの混合物に、２０ｍＬのエタノール、次に４．２ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に４．０ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で０．７５時間攪拌した後、この反応媒体を１００ｍＬの蒸留水で希釈する。水性相を固体塩化ナトリウムで飽和させた後、得られた混合物を２５０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出し、併せた有機相を２回、１００ｍＬの蒸留水で、次に５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（１０：９０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。８３４ｍｇの４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−メチルインダゾール−１−イル］−２−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ベンズアミドを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｓ，６Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；３．１０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）；４．５７（ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０８から７．１７（ｍ，１Ｈ）；７．４６（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（広幅ｓ，１Ｈ）；７．７２から７．９９（ｍ，２Ｈ）；７．８１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；１３．０３（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５２１】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４７３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ＝４７１。
【実施例１４】
【０５２２】
４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−［ｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］ベンズアミドの合成
【０５２３】
【化１００】
2012520859.tif 000102
工程１：ｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）カルバミン酸のベンジルエステルは、ｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）カルバミン酸のエチルエステルの合成についてＰ．ＳｐｕｒｒらによりＷＯ  ２００８／０１５４０４３に記載されたような方法を、最終工程において用いるクルチウス反応においてエタノールをベンジルアルコールで置き換えて行うことにより調製される。このようにして、３．２１ｇのｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステルを、濃稠な暗黄色の油の形態で得、この特性は下記である：
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．４２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝２４８。
【０５２４】
工程２：前の工程に従って得た３．８１ｇのｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）カルバミン酸ベンジルエステル、０．８２ｇの１０％パラジウム／炭素、および４０ｍＬのエタノールをオートクレーブに順次充填し、その後、この反応媒体を攪拌しながら２ｂａｒで、２５℃で、１６時間、水素化する。その後、この混合物をｃｌａｒｃｅｌによって濾過し、固体をエタノールで洗浄する。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、得られた残留物を、クロロホルムとメタノールと２８％アンモニア水の混合物（５５：６：１  ｖ／ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。このようにして、６４７ｍｇの２−ｅｘｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミンを黄色液体の形態で得、この特性は下記である：
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．１１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝１１４。
【０５２５】
工程３：アルゴン下、２５ｍＬのジオキサン中の、実施例１の工程３に従って得た４５６ｍｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの溶液に、１０ｍＬのジオキサン中の２３５ｍｇの２−ｅｘｏ−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルアミン、７２ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、２３ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、および１．０２ｇの炭酸セシウムを、順次添加する。その後、この反応媒体を攪拌しながら９０℃で、およびアルゴン下で２４時間加熱する。冷却した後、この反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その後、ｃｌａｒｃｅｌによって濾過する。濾液を減圧下で濃縮乾固させる。得られた粗製残留物を、エタノールとジクロロメタンの混合物（３：９７  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。純粋画分を併せて、減圧下で濃縮乾固させ、この残留物をジイソプロピルエーテルで研和する。このようにして８８ｍｇの白色粉末の第一のバッチを得る。不純画分を併せて、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を、アセトニトリルとジクロロメタンの混合物（１０：９０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。これらの純粋画分を併せて、減圧下で濃縮乾固させ、この残留物をジイソプロピルエーテルで研和する。このようにして生成物の第二のバッチを白色粉末の形態で得る。２つのバッチを併せ、このようにして２６０ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−［ｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］ベンゾニトリルを白色粉末の形態で得、この特性は下記である：
−  融点（コフラーベンチ）＝２１３−１５℃
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４７２。
【０５２６】
工程４：アルゴン下、６．８ｍＬの無水エタノール中の、前の工程に従って得た２６０ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−［ｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］ベンゾニトリルの懸濁液に、２．８ｍＬのジメチルスルホキシド、１．１ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、その後、１．０ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。その後、この反応混合物を２５℃で１５分間攪拌し、その後、２０ｍＬの水に注入する。３回の２５ｍＬの酢酸エチルでの抽出後、有機抽出物を併せ、ブラインの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を、エタノールとジクロロメタンの混合物（３：９７  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。純粋画分を併せて、減圧下で濃縮乾固させる。このようにして７５ｍｇの白色固体の第一のバッチを得る。不純画分を併せて、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を、エタノールとジクロロメタンの混合物（３：９７  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーによって再精製する。これらの純粋画分を併せて、減圧下で濃縮乾固させる。このようにして生成物の第二のバッチを白色粉末の形態で得る。２つのバッチを併せ、ジイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、スピンフィルター乾燥させる。減圧下、４０℃で乾燥させた後、２２３ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−［ｅｘｏ−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］ベンズアミドを白色粉末の形態で得、この特性は下記である：
−  融点（コフラーベンチ）＝１７０−２℃
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３６から１．６４（ｍ，５Ｈ）；２．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１２．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｔｄ，Ｊ＝２．６および６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．４０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６１（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１から６．９７（ｍ，２Ｈ）；７．２１（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．１および８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１から７．８８（ｍ，２Ｈ）；７．９０（広幅ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０から８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５２７】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４９０。
【実施例１５】
【０５２８】
４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドの合成
【０５２９】
【化１０１】
2012520859.tif 000103
工程１：５０ｍＬ三つ口フラスコ内で、１６ｍＬのジオキサン中の、実施例１の工程３に従って得た２５０ｍｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、１７０ｍｇの４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン、４８９ｍｇの炭酸セシウム、３５ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび１１ｍｇの酢酸パラジウムの混合物をアルゴン下、９０℃で２．５時間加熱する。この反応媒体を５０ｍＬの蒸留水に注入し、３回、３０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を３０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、メタノール中７Ｍのアンモニアとジクロロメタンの混合物（５：９５  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。２３０ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルをベージュ色のフォームの形態で得、これらに特性づけせずに次の工程で使用する。
【０５３０】
工程２：周囲温度、アルゴン下、１００ｍＬ一つ口フラスコ内で、３ｍＬのジメチルスルホキシド中の、前の工程に従って得た２３０ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルの混合物に、５ｍＬのエタノール、次に０．８７ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、最後に０．８ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。周囲温度で２時間攪拌した後、この反応媒体を１００ｍＬの蒸留水で希釈する。３回の５０ｍＬの酢酸エチルでの抽出後、併せた有機相を５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、メタノール中の７Ｍアンモニアとジクロロメタンの混合物（５：９５ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。４７ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンズアミドを非晶質白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｓ，６Ｈ）；１．１３（ｓ，６Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．７および１２．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．２０（ｓ，３Ｈ）；３．６４から３．７９（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄｄ，Ｊ＝７．１および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６から７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．８０から７．８８（ｍ，２Ｈ）；７．９２（広幅ｓ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３１】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５４７。
【実施例１６】
【０５３２】
３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【０５３３】
【化１０２】
2012520859.tif 000104
工程１：７．５ｍＬのジメチルスルホキシド中の、５００ｍｇの２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン、４９３ｍｇのｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノールおよび９８７ｍｇの炭酸カリウムを、２０ｍＬマイクロ波管反応器に充填する。その後、この混合物を１時間、１１５℃でマイクロ波加熱する。反応媒体を１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルに流し込む。水性相を５０ｍＬの酢酸エチルで２回、再抽出する。併せた有機相を水で、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（５０：５０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーの後、最初に溶離された生成物を回収して、３０９ｍｇの２−シアノ−５−フルオロ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジンを白色粉末の形態で得、この特性は下記である：
−  シリカゲルでのＴＬＣ：Ｒｆ＝０．２０（５０／５０  酢酸エチル／シクロヘキサン）。
【０５３４】
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０から１．４７（ｍ，４Ｈ）；１．７５から１．８９（ｍ，４Ｈ）；３．３２から３．４５（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１２．１および２．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３５】
工程２：アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ三つ口フラスコ内で、実施例１の工程２に従って得た１５０ｍｇの３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンを１０ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解する。その後、油中６０％での３５ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、この混合物を周囲温度で３０分間、その後、５０℃で３０分間攪拌する。前の工程に従って得た１５０ｍｇの２−シアノ−５−フルオロ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジンを５０℃で添加し、この混合物を８０℃で１．５時間加熱する。この反応媒体を、５０ｍＬの水および５０ｍＬの酢酸エチルに流し込む。水性相を２５ｍＬの酢酸エチルで２回、再抽出する。併せた有機相を水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。このようにして、極めて顕著に３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘクス−１−イルアミノ）−５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリルを含有する２８０ｍｇの混合物をベージュ色の粉末の形態で得、これをそのまま次の工程で使用する。
【０５３６】
工程３：前の工程に従って得た２８０ｍｇの３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘクス−１−イルアミノ）−５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボニトリルを３ｍＬのジメチルスルホキシドおよび７．５ｍＬのエタノールに溶解し、その後、１．１６ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、および１．０６ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。５分間、周囲温度で攪拌した後、この反応媒体を１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルに流し込む。水性相を２５ｍＬの酢酸エチルで３回、再抽出する。併せた有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタンとエタノールの混合物（９５：５  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーの後、１５６ｍｇの３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ］−５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］ピリジン−２−カルボキサミドを淡黄色粉末の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０から１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．８４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．０３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；３．４６から３．５６（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１から７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５および６．９および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（広幅ｓ，１Ｈ）；８．０８から８．１７（ｍ，２Ｈ）；８．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５３７】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．９３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝４９３；［Ｍ−Ｈ］−  ＋ＨＣＯＯＨ：ｍ／ｚ＝５３７。
【実施例１７】
【０５３８】
５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−１−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【０５３９】
【化１０３】
2012520859.tif 000105
工程１：１０ｍＬのジメチルスルホキシド中の、６８２ｍｇの２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン、９９５ｍｇの４−アミノ−１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジンおよび１．３６４ｇの炭酸カリウムを、２０ｍＬマイクロ波管反応器に充填する。その後、この混合物を１時間、１１５℃でマイクロ波加熱する。反応媒体を１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルに流し込む。水性相を５０ｍＬの酢酸エチルで２回、再抽出する。併せた有機相を水で、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタンとメタノールと４Ｎアンモニア水の混合物（９９：１：０．８  ｖ／ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーの後、最初に溶離された生成物を回収して、２９０ｍｇの２−シアノ−５−フルオロ−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−４−イルアミノ）ピリジンを淡褐色粉末の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０７（ｓ，６Ｈ）；１．０８（ｓ，６Ｈ）；１．４６（ｔ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）；１．７３（ｄｄ，Ｊ＝１２．５および３．５Ｈｚ，２Ｈ）；２．１８（ｓ，３Ｈ）；３．７０から３．８２（ｍ，１Ｈ）；６．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８および２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４０】
工程２：アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ三つ口フラスコ内で、実施例１の工程２に従って得た１３６ｍｇの３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンを２．５ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解する。その後、油中６０％での３２ｍｇの水素化ナトリウム、および１ｍＬのジメチルホルムアミドを添加し、この混合物を周囲温度で３０分間攪拌する。その後、前の工程に従って得た１６８ｍｇの２−シアノ−５−フルオロ−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−１−イルアミノ）ピリジンを添加し、この混合物を５０−５５℃で２時間加熱する。この反応媒体を、５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液および５０ｍＬの酢酸エチルに流し込む。水性相を２５ｍＬの酢酸エチルで２回、再抽出する。併せた有機相を５ｍＬ水で４回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。このようにして、極めて顕著に５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−１−イルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルを含有する３３５ｍｇの混合物を黄色粉末の形態で得、これをそのまま次の工程で使用する。
【０５４１】
工程３：前の工程に従って得た３０７ｍｇの５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−１−イルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルを３ｍＬのジメチルスルホキシドおよび３ｍＬのエタノールに溶解し、その後、０．８９ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、および０．８７ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。６時間、周囲温度で攪拌した後、形成した不溶性物質を焼結ガラスによりフィルター乾燥させ、その後、５ｍＬの水で４回洗浄する。ジクロロメタンとエタノール中７Ｍのアンモニアの混合物（９５：５  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーの後、１４１ｍｇの５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−（１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン−１−イルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドを淡黄色粉末の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（ｓ，６Ｈ）；１．１３（ｓ，６Ｈ）；１．３０（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．１および１１．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；３．７５から３．８８（ｍ，１Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８から７．７４（ｍ，１Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３および７．０および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８から８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４２】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．２６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５４８。
【実施例１８】
【０５４３】
５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−［２−ピリジン−２−イルエチルアミノ］ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【０５４４】
【化１０４】
2012520859.tif 000106
工程１：１２．５ｍＬのジメチルスルホキシド中の、８４１ｍｇの２−シアノ−３，５−ジフルオロピリジン、８８０ｍｇの２−（２−アミノエチル）ピリジンおよび１．６５８ｇの炭酸カリウムを、２０ｍＬマイクロ波管反応器に充填する。その後、この混合物を１．５時間、１１５℃でマイクロ波加熱する。反応媒体を１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルに流し込む。水性相を５０ｍＬの酢酸エチルで２回、再抽出する。併せた有機相を水で、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（４０：６０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーの後、最初に溶離された生成物を回収して、５４９ｍｇの２−シアノ−５−フルオロ−３−（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）ピリジンをベージュ色の粉末の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．５７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；６．９４（広幅ｓ，１Ｈ）；７．１５から７．２７（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔｄ，Ｊ＝７．６および１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５４５】
工程２：アルゴン雰囲気下、５０ｍＬ三つ口フラスコ内で、実施例１の工程２に従って得た１４３ｍｇの３−（３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンを１４ｍＬのジメチルホルムアミドに溶解する。その後、油中６０％での３３ｍｇの水素化ナトリウムを添加し、この混合物を周囲温度で３０分間、その後、５０℃で３０分間攪拌する。その後、前の工程に従って得た１４７ｍｇの２−シアノ−５−フルオロ−３−（２−ピリジン−２−イルエチルアミノ）ピリジンを５０℃で添加し、この混合物を８０℃で１．５時間加熱する。この反応媒体を、５０ｍＬの水および５０ｍＬの酢酸エチルに流し込む。水性相を２５ｍＬの酢酸エチルで２回、再抽出する。併せた有機相を水で、次に塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、減圧下で濃縮する。極めて顕著に５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）アミノエチル］ピリジン−２−カルボニトリルを含有する３００ｍｇの混合物をベージュ色の粉末の形態で得、これをそのまま次の工程で使用する。
【０５４６】
工程３：前の工程に従って得た３００ｍｇの５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）アミノエチル］ピリジン−２−カルボニトリルを３．２ｍＬのジメチルスルホキシドおよび８．１ｍＬのエタノールに溶解し、その後、１．２５ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液、および１．１５ｍＬの３０％過酸化水素水溶液を順次添加する。１５分間、周囲温度で攪拌した後、この反応媒体を１００ｍＬの水および１００ｍＬの酢酸エチルに流し込む。水性相を２５ｍＬの酢酸エチルで３回、再抽出する。併せた有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧下で濃縮する。ジクロロメタンとエタノールの混合物（９６：４  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（４０−６３μｍ）でのフラッシュクロマトグラフィーの後、１２８ｍｇの５−［３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル］−３−［２−（ピリジン−２−イル）アミノエチル］ピリジン−２−カルボキサミドを白まがいの粉末の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１６（ｓ，３Ｈ）；３．１１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；３．６８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．０９から７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５２（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５９から７．７７（ｍ，３Ｈ）；７．８６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３から８．０８（ｍ，２Ｈ）；８．１３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．２４（広幅ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（広幅ｓ，１Ｈ）；８．７９（広幅ｓ，１Ｈ）；９．０７（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５４７】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５００。
【実施例１９】
【０５４８】
４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｘｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミドの合成
【０５４９】
【化１０５】
2012520859.tif 000107
工程１：２．８４ｇの水素化アルミニウムリチウムおよび２６ｍＬの無水ジエチルエーテルを、アルゴン下、２５０ｍＬ三つ口フラスコに順次充填する。その後、８４ｍＬの無水ジエチルエーテル中の、Ｐ．ＳｐｕｒｒらのＷＯ  ２００８／０１５４０４３に従って得た２．３０ｇの７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニトリルの溶液を、攪拌しながら、一滴ずつ添加する。得られた灰色の懸濁液をアルゴン下、２５℃で１６時間攪拌し、その後、氷浴で冷却し、５ｍＬの水、１１ｍＬの３０％水酸化ナトリウム水溶液、および１３ｍＬの水で順次処理する。３０分間攪拌した後、この反応混合物を焼結ガラスによって濾過し、固体をジエチルエーテルで２回洗浄する。濾液を減圧下で濃縮乾固させ、得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９０／１０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。０．９２ｇの（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチルアミンを黄色油の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８６（ｄｄ，Ｊ＝５．１および１１．７Ｈｚ，０．５Ｈ）；１．０３から１．１１（ｍ，０．５Ｈ）；１．２７から１．７９（ｍ，５．５Ｈ）；１．９３から２．０４（ｍ，０．５Ｈ）；２．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．１および１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；２．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．８および１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；２．４５から２．５０（ｍ，０．５Ｈ）；２．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．１および１２．２Ｈｚ，０．５Ｈ）；４．３１から４．４４（ｍ，２Ｈ）
ジアステレオマーの５０／５０混合物。
【０５５０】
工程２：アルゴン下、４０ｍＬのジオキサン中の実施例１の工程３に従って得た０．６８ｇの２−ブロモ−４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの溶液に、１０ｍＬのジオキサン中の、前の工程に従って得た３９２ｍｇの（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチルアミンの溶液、１０９ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、３５ｍｇの酢酸パラジウムおよび１．５１ｇの炭酸セシウムを順次添加する。この反応媒体を、攪拌しながらアルゴン下で３時間、９０℃で加熱する。冷却した後、この反応混合物を２００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、その後、ｃｌａｒｃｅｌによって濾過する。濾液を減圧下で濃縮乾固させる。得られた残留物を、ジクロロメタンとメタノールの混合物（９８：２  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付し、その後、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３０：７０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに再び付す。９７ｍｇのジアステレオマーＡを白色ラッカーの形態で得、および２３６ｍｇのジアステレオマーＢを白色ラッカーの形態で得る。これらの混合画分を併せ、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（２０：８０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに再び付す。このようにして４４ｍｇのジアステレオマーＡを白色固体の形態で得、およびこのようにして１５６ｍｇのジアステレオマーＢを白色固体の形態で得る。合計で、１４１ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｘｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル（ジアステレオマーＡ）を白色粉末の形態で得、この特性は下記であり：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６から１．３５（ｍ，１Ｈ）；１．４１から１．７３（ｍ，５Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．１５から２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．９６から３．０５（ｍ，１Ｈ）；３．１１から３．２０（ｍ，１Ｈ）；４．４０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．５６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６から７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１から７．７３（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６および６．９および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９から８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；
および３９２ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｎｄｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル（ジアステレオマーＢ）を白色フォームの形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．３および１１．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．４０から１．７２（ｍ，３Ｈ）；１．８２から１．９１（ｍ，２Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．４０から２．４８（ｍ，１Ｈ）；３．２４から３．３９（ｍ，２Ｈ）；４．４４から４．５０（ｍ，２Ｈ）；６．３２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．８および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２から７．７４（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３および６．９および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０から８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５１】
工程３：
１．５ｍＬのジメチルスルホキシド中の１４１ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−［ｅｘｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］ベンゾニトリルの懸濁液に、３．６ｍＬの無水エタノール、０．５３ｍＬの３０％過酸化水素水溶液、その後０．５８ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を順次添加する。この反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、その後、１０ｍＬの水に注入する。３回の１３ｍＬの酢酸エチルでの抽出後、有機抽出物を併せ、１０ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０、次に９９：１、次に９８：２  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。純粋画分を併せ、その後、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物をジエチルエーテルで研和し、その後、減圧下、４０℃で乾燥させる。９４ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｘｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミドを白色粉末の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４から１．３２（ｍ，１Ｈ）；１．４２から１．７０（ｍ，５Ｈ）；２．０４から２．１１（ｍ，１Ｈ）；２．１４（ｓ，３Ｈ）；２．８７から２．９５（ｍ，１Ｈ）；３．０４から３．１３（ｍ，１Ｈ）；４．３３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；４．５３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１から７．８８（ｍ，２Ｈ）；７．９１（広幅ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０から８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．５９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５２】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５０４。
【実施例２０】
【０５５３】
４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｎｄｏ−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミドの合成
【０５５４】
【化１０６】
2012520859.tif 000108
４．２ｍＬのジメチルスルホキシド中の、実施例１９の工程２に従って得た３９２ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｎｄｏ−１−（７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリルの懸濁液に、１０ｍＬの無水エタノール、１．４８ｍＬの３０％過酸化水素水溶液、その後、１．６１ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を順次添加する。この反応混合物を２５℃で２時間攪拌し、その後、３０ｍＬの水に注入する。３回の３７ｍＬの酢酸エチルでの抽出後、有機抽出物を併せ、２５ｍＬの飽和ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を、ジクロロメタンとメタノールの勾配（１００：０、次に９８：２  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。純粋画分を併せて、減圧下で濃縮乾固させる。この残留物を１０ｍＬの水に溶かして、３回、１２ｍＬの酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を併せ、１０ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、その後、減圧下で濃縮乾固させる。残留物をジイソプロピルエーテルで研和し、その後、減圧下、４０℃で乾燥させる。１６３ｍｇの４−（３−メチル−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−２−｛［ｅｎｄｏ−１−（７−オキサ−ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）メチル］アミノ｝ベンズアミドを白色粉末の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１０（ｄｄ，Ｊ＝５．１および１１．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．４３から１．６４（ｍ，３Ｈ）；１．７４から１．８２（ｍ，１Ｈ）；１．８４から１．９５（ｍ，１Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）；２．３０から２．３８（ｍ，１Ｈ）；３．１０から３．３９（ｍ，２Ｈ）；４．４５から４．５１（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．２および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２から７．８８（ｍ，２Ｈ）；７．９１（広幅ｓ，１Ｈ）；７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０から８．１６（ｍ，２Ｈ）；８．５２から８．５６（ｍ，２Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５５５】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．００；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ＝５０４。
【実施例２１】
【０５５６】
２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【０５５７】
【化１０７】
2012520859.tif 000109
工程１：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１５０ｍＬの無水エタノール中の、４．６５ｇの２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）シクロヘキサン−１，３−ジオン［この物質は、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．１２７（２００６），１５６４に従って調製することができる。］と１．１５ｍＬのヒドラジン水和物の混合物を、アルゴン下で還流させる。２．５時間後、この反応媒体を放置して周囲温度に戻し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、メタノールとジクロロメタンの混合物（３：９７  ｖ／ｖ、次に６：９４  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。３．４３ｇの３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−オンを淡黄色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．４５（ｍ，２Ｈ）；２．９０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）；１３．７７（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５５８】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．４９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２０５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２０３。
【０５５９】
工程２：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１２０ｍＬのアセトニトリル中の、前の工程に従って得た２．４１ｇの３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−オン、５．２７ｇの臭化第二銅および１．０２ｇの臭化リチウムの混合物を還流させる。５時間後、この反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。残留物を１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液に溶かし、水性相を３回、１００ｍＬの酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を２回、５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留褐色油を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３０：７０ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（４０−６３μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。２．３６ｇの５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−オンを帯黄色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３５から２．４５（ｍ，１Ｈ）；２．５５から２．６６（ｍ，１Ｈ）；２．９４から３．０２（ｍ，２Ｈ）；４．８５（ｄｄ，Ｊ＝３．４および５．１Ｈｚ，１Ｈ）；１４．１１（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５６０】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６８；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２８３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２８１。
【０５６１】
工程３：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１２０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た２．３５ｇの５−ブロモ−３−トリフルオロメチル−１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−オン、１．２３ｇの炭酸リチウムおよび７２１ｍｇの臭化リチウムの混合物を、アルゴン下、１５０℃で加熱する。１時間後、この反応媒体を放置して周囲温度に戻し、真空下で蒸発乾固させる。この黒色残留物を１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの蒸留水に溶かす。沈降による分離後、水性相を、３回、１００ｍＬの酢酸エチルで再抽出して、水性相を塩化ナトリウムで塩析する。併せた有機相を１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この油性黒色残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（２０：８０ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。４１３ｍｇの４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾールを帯黄色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．５７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２５（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；１０．３２（広幅ｓ，１Ｈ）；１３．６２（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５６２】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．５５；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２０３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２０１。
【０５６３】
工程４：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、３０ｍＬのジクロロメタン中の、前の工程に従って得た９８７ｍｇの４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾールおよび３．４８ｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の混合物に、１．７ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加し、その後、この混合物を周囲温度で攪拌する。７時間攪拌した後、さらに３．４８ｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）および１．７ｍＬのジイソプロピルエチルアミンをこの反応媒体に添加し、得られた混合物を放置して２４時間攪拌する。反応媒体を塩化ナトリウム飽和溶液に注入し、水性相をジクロロメタンで２回抽出する。併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、ジクロロメタンとｎ−ヘプタンの混合物（１０：９０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１．５８ｇのトリフルオロメタンスルホン酸１−トリフルオロメタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルエステルを無色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５６４】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．２１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４６５。
【０５６５】
工程５：アルゴン下、１００ｍＬ丸底フラスコ内で、２０．５ｍＬのトルエンと２０．５ｍＬのエタノールと３２０μＬの水の混合物中の、前の工程に従って得た５１０ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸１−トリフルオロメタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルエステル、２８４ｍｇの３−キノリンボロン酸、３４８ｍｇの炭酸ナトリウムおよび１９０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を、一晩、９０℃で加熱する。翌日、この反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。残留物を酢酸エチルに溶かし、有機相を水および塩化ナトリウム飽和溶液で順次洗浄し、その後、硫酸マグネシウムで脱水する。真空下での蒸発乾固後、この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（３５：６５  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。７６．５ｍｇの３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７から７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．７８から７．８７（ｍ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０５６６】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８４；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３１４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３１２。
【０５６７】
工程６：アルゴン下、２０ｍＬ丸底フラスコ内で、４ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た１４７ｍｇの３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンおよび９６ｍｇの２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルの混合物に、周囲温度で、２６ｍｇの水素化ナトリウムを油中６０％での分散液として添加する。その後、この反応媒体をアルゴン下、５０℃で１時間加熱し、その後、塩化ナトリウム飽和溶液に注入する。水性相を酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１２８ｍｇの２−ブロモ−４−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．５４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０から７．８９（ｍ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０から８．１９（ｍ，３Ｈ）；８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｓ，１Ｈ）。
【０５６８】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝５．１１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４９３；［Ｍ−Ｈ］−  ＋［ＨＣＯＯＨ］：ｍ／ｚ  ５３７。
【０５６９】
工程７：アルゴン下、２５ｍＬ丸底フラスコ内で、９ｍＬのジオキサン中の、前の工程に従って得た１２０ｍｇの２−ブロモ−４−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、５６ｍｇのトランス−４−アミノシクロヘキサノール、２３８ｍｇの炭酸セシウム、１７ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび５ｍｇの酢酸パラジウムの混合物を、９５℃で加熱する。５時間後、この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの勾配（２０：８０、次に３０：７０、次に４０：６０、次に５０：５０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１４ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５から１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．８４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，２Ｈ）；１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３９から３．５９（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７から７．８２（ｍ，３Ｈ）；７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５および６．９および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５７０】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１０；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５２８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ５２６。
【０５７１】
工程８：アルゴン下、５ｍＬ丸底フラスコ内で、０．３ｍＬのジメチルスルホキシドおよび０．１ｍＬのエタノール中の、前の工程に従って得た１４ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの混合物に、５０μＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、次に５０μＬの３０％過酸化水素溶液を順次添加する。３０分間攪拌した後、水を添加して、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、真空下で蒸発乾固させる。この残留固体をイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、エチルエーテルで洗浄し、次にペンタンで洗浄し、真空下で乾燥させる。６．７ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンズアミドを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４から１．４３（ｍ，４Ｈ）；１．７５から１．８９（ｍ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．９５から２．１０（ｍ，２Ｈ）；３．３７から３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（広幅ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．１および８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８２から７．９０（ｍ，２Ｈ）；７．９３から８．０２（ｍ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．９６（ｓ，１Ｈ）。
【０５７２】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９５；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５４６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ５４４。
【実施例２２】
【０５７３】
４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミドの合成
【０５７４】
【化１０８】
2012520859.tif 000110
工程１：アルゴン下、５００ｍＬ丸底フラスコ内で、１８０ｍＬのエタノール中の、６．１ｇの２−（２，２，２−トリフルオロアセチル）シクロヘキサン−１，３−ジオン（この物質は、Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．２００７，１２７，１５６４に従って調製することができる。）と６．２ｇの２−ブロモ−４−ヒドラジノベンゾニトリル（この物質は、ＷＯ  ２００７／１０１  １５６に従って調製することができる。）の混合物を、５０−６０℃で加熱する。１５分後、この反応媒体を放置して周囲温度に戻し、真空下で蒸発乾固させる。得られた白まがいの固体をイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、ペンタンで２回洗浄する。真空下で乾燥させた後、８．３８ｇの２−ブロモ−４−｛Ｎ’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘクス−１−エニル）エチリデン］ヒドラジノ｝ベンゾニトリルを帯桃色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８５から２．０９（ｍ，２Ｈ）；２．３８から２．４７（ｍ，４Ｈ）；７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；９．９３（ｓ，１Ｈ）；１１．９５（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５７５】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４０２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４００。
【０５７６】
工程２：８個の２０ｍＬ反応器において、１３ｍＬのエタノール中の前の工程に従って得た１ｇの２−ブロモ−４−｛Ｎ’−［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−ヒドロキシ−６−オキソシクロヘクス−１−エニル）エチリデン］ヒドラジノ｝ベンゾニトリルおよび１．７ｍＬの酢酸の混合物に、各回、１５分間、１５０℃でマイクロ波を照射する。併せた８個の反応物を真空下で蒸発乾固させる。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で、次に塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄する。硫酸マグネシウムで脱水した有機相を真空下で蒸発乾固させる。この固体残留物をイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、ペンタンで洗浄する。真空下で乾燥させた後、７．２５ｇの２−ブロモ−４−（４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを帯桃色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；２．５１から２．５６（ｍ，２Ｈ）；３．１０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７から８．２３（ｍ，２Ｈ）。
【０５７７】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３８４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３８２。
【０５７８】
工程３：アルゴン下、５００ｍＬ丸底フラスコ内で、３００ｍＬのアセトニトリル中の前の工程に従って得た７．２５ｇの２−ブロモ−４−（４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、８.４ｇの臭化第二銅および１．６ｇの臭化リチウムの混合物を１．５時間、還流させる。周囲温度に冷却した後、この反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。残留物に蒸留水、酢酸エチルおよびｃｌａｒｃｅｌを添加し、この混合物を濾過して固体を酢酸エチルで洗浄する。濾液を沈降により分離し、有機相を水で、および２回、塩化ナトリウム飽和溶液で、順次洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。８．３６ｇの２−ブロモ−４−（５−ブロモ−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを褐色固体の形態で得、これをさらに特性づけせずにそのまま次の工程で使用する。
【０５７９】
工程４：アルゴン下、１Ｌ丸底フラスコ内で、４００ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、８．３６ｇの２−ブロモ−４−（５−ブロモ−４−オキソ−３−トリフルオロメチル−４，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、２．６７ｇの炭酸リチウムおよび１．５７ｇの臭化リチウムの混合物を、１４０℃で１時間加熱する。冷却した後、この反応媒体を、１Ｎ塩酸溶液に注意深く注入し、酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの勾配［２０：８０（１５分）；３０：７０（１０分）；４０：６０（１５分）  ｖ／ｖ］で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。４．２ｇの２−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；１０．８９（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５８０】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０８；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３８０。
【０５８１】
工程５：５００ｍＬ丸底フラスコニアで、２００ｍＬのジオキサン中の、前の工程に従って得た２．０ｇの２−ブロモ−４−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの混合物をアルゴンでバブリングする。１．２ｇのｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール、６．８ｇの炭酸セシウム、３６０ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび１１７ｍｇの酢酸パラジウムを順次添加する。この混合物をアルゴン下、９５℃で２４時間加熱する。この反応媒体を、冷却後、４００ｍＬの１Ｎ塩酸溶液に注意深く注入する。水性相を酢酸エチルで２回抽出し、併せた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの勾配［５０：５０（２０分）；６０：４０（２０分）  ｖ／ｖ］で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。３４０ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２から１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．３５から１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．８０から１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．９０から１．９７（ｍ，２Ｈ）；３．３７から３．５７（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；５．９８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；１０．７６（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５８２】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４１５。
【０５８３】
工程６：３０ｍＬ丸底フラスコ内で、５ｍＬのジクロロメタンおよび２ｍＬのテトラヒドロフランおよび２８５μＬのジイソプロピルエチルアミン中の、前の工程に従って得た３４０ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルおよび５８４ｍｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の混合物をアルゴン下、周囲温度で攪拌する。７時間後、さらなる５００ｍｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）および５００μＬのジイソプロピルエチルアミンを添加し、アルゴン下、周囲温度で２４時間、攪拌を継続する。この反応媒体を塩化ナトリウム飽和溶液に注入し、水性相を塩化メチレンで２回抽出する。併せた有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの勾配［３０：７０（５分）；５０：５０（２０分）  ｖ／ｖ］で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。３３５ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルエステルを琥珀色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０から１．３３（ｍ，２Ｈ）；１．３５から１．４９（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ）；１．９３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６から３．５９（ｍ，２Ｈ）；４．５１（広幅ｓ，１Ｈ）；６．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８４】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ５７４。
【０５８５】
工程７：オートクレーブ内で、２ｍＬのメタノールおよび５ｍＬのジメチルホルムアミド中の前の工程に従って得た３９０ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イルエステル、３２ｍｇの酢酸パラジウム、５７ｍｇの１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンおよび０．１ｍＬのトリエチルアミンの混合物を５０℃で１６時間、２ｂａｒの一酸化炭素圧下で維持する。アルゴンでフラッシュした後、この反応媒体を蒸留水および酢酸エチルに溶かす。沈降による分離後、水性相を酢酸エチルで再抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（５０：５０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。２６０ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６から１．４９（ｍ，４Ｈ）；１．７８から１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．８８から１．９９（ｍ，２Ｈ）；３．３４から３．５７（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７から７．８０（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５８６】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．４７；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４５９；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４５７。
【０５８７】
工程８：５０ｍＬ丸底フラスコ内で、７ｍＬのジオキサン、１ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの蒸留水中の、前の工程に従って得た２６０ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステルおよび２．３ｍＬの１Ｍ水酸化ナトリウムの混合物を、周囲温度で５時間攪拌する。その後、１５ｍＬの１Ｎ塩酸溶液を注意深く添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。残留物をイソプロピルエーテルで研和し、この全体を再び真空下で蒸発乾固させる。２４４ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸をベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６から１．５１（ｍ，４Ｈ）；１．８３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．９３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６から３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．０１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．８０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．４８（ｓ，１Ｈ）。
【０５８８】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８８；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４４５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４４３。
【０５８９】
工程９：アルゴン下、５０ｍＬ丸底フラスコ内で、１０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た２４４ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、７３ｍｇの１，２−ジアミノ−４−フルオロベンゼン、１９８ｍｇのテトラフルオロホウ酸Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＴＯＴＵ）および１０５μＬのジイソプロピルエチルアミンの混合物を、周囲温度で４時間攪拌する。この反応媒体を塩化ナトリウム飽和溶液に注入する。少量の蒸留水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。３６０ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドを褐色固体の形態で得、これをさらに特性づけせずに次の工程でそのまま使用する。
【０５９０】
工程１０：２０ｍＬ反応器内で、１５ｍＬの酢酸中の、前の工程に従って得た３０３ｍｇの１−［４−シアノ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）フェニル］−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドの混合物に１１５℃で６０分間、マイクロ波を照射する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残留物を、３０ｍＬのメタノールおよび３ｍＬの１Ｎ水酸化ナトリウムに、激しく攪拌しながら、溶かす。得られた生成物を蒸留水に注入し、１Ｎ塩酸溶液でｐＨ＝１に酸性化する。少量の塩化ナトリウム飽和溶液を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで２回抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの勾配［６０：４０（１０分）；７０：３０（１０分）；８０：２０（１０分）］で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルを主として含有する８８ｍｇのベージュ色の固体を得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０から１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．８４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ）；１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．３８から３．５８（ｍ，２Ｈ）；４．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｓ，１Ｈ）；７．４２（広幅ｓ，１Ｈ）；７．６２（広幅ｓ，１Ｈ）；７．６８から７．７６（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；１２．９７（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５９１】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９４；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５３５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ５３３。
【０５９２】
工程１１：アルゴン下、１０ｍＬ丸底フラスコ内で、１．８ｍＬのジメチルスルホキシドおよび０．６ｍＬのエタノール中の、前の工程に従って得た８５ｍｇの４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルの混合物に、周囲温度で、３００μＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、次に、３００μＬの３０％過酸化水素溶液を順次添加する。４０分間攪拌した後、塩化ナトリウム飽和溶液を添加して、得られた混合物を酢酸エチルで２回、抽出する。併せた有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、真空下で蒸発乾固させる。この固体残留物をイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、イソプロピルエーテルでおよび次にペンタンで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させる。７７ｍｇの４−［４−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル］−２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ベンズアミドをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１６から１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．８２（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）；２．０２（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６から３．５４（ｍ，２Ｈ）；４．５１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．４１（広幅ｓ，１Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．１１（広幅ｓ，１Ｈ）；７．２１から７．６２（広幅ｍ，３Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．１および８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；１２．９６（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０５９３】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．４２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５５３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ５５１。
【実施例２３】
【０５９４】
３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【０５９５】
【化１０９】
2012520859.tif 000111
５０ｍＬ三つ口フラスコ内で、５ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、実施例２１の工程５に従って得た７６ｍｇの３−（３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンの混合物に、アルゴン下、５０℃で、１５ｍｇの水素化ナトリウムを石油ゼリー中６０％での分散物として、一工程で添加する。この混合物を５０℃で２０分間維持し、その後、２ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、実施例１６の工程１に従って得た６３ｍｇの２−シアノ−５−フルオロ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジンの溶液を添加する。この反応媒体をアルゴン下、８０℃で８時間加熱し、その後、放置して３５℃に戻す。１５ｍｇの水素化ナトリウムを石油ゼリー中６０％の分散物として再び添加し、得られた混合物を５０℃で１時間、その後、８０℃で一晩加熱する。翌日、この反応媒体を放置して周囲温度に冷却し、数滴のエタノールを添加し、得られた混合物を真空下で蒸発乾固させる。この残留物を酢酸エチルに溶かし、有機相を蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（３０：７０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。興味のある画分を併せ、真空下で蒸発乾固させ、得られた固体を、メタノールとジクロロメタンの混合物（１０：９０  ｖ／ｖ）に溶かし、真空下で蒸発乾固させる。９ｍｇの３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−５−（４−キノリン−３−イル−３−トリフルオロメチルインダゾール−１−イル）ピリジン−２−カルボキサミドを淡黄色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１８から１．４２（ｍ，４Ｈ）；１．７８から１．８６（ｍ，２Ｈ）；１．９７から２．０６（ｍ，２Ｈ）；３．４４から３．５４（ｍ，２Ｈ）；４．５４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（広幅ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１から８．１６（ｍ，３Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）。
【０５９６】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５４７。
【実施例２４】
【０５９７】
２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【０５９８】
【化１１０】
2012520859.tif 000112
工程１：５００ｍＬ丸底フラスコ内で、４００ｍＬのアセトニトリル中の２．５ｇの１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−オン（この物質は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００２，１２，１６６９に従って調製することができる。）、８．２ｇの臭化第二銅および１．５９ｇの臭化リチウムの混合物をアルゴン下で３時間還流させる。この反応媒体を放置して冷却し、おおよそ５０ｍＬに蒸発させる。２００ｍＬの蒸留水および２００ｍＬの酢酸エチルを添加する。沈降による分離後、水性相を２００ｍＬの酢酸エチルで再抽出し、その後、併せた有機相を１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で２回、次に１００ｍＬの蒸留水で１回洗浄する。硫酸マグネシウムで脱水した後、得られた生成物を真空下で蒸発乾固させる。３．５ｇの５−ブロモ−１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−オンを帯緑色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）互変異性体混合物：２．２６から２．４３（ｍ，１Ｈ）；２．５１から２．５９（ｍ，１Ｈ）；２．７４から３．０１（ｍ，２Ｈ）；４．７８（ｍ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，０．６Ｈ）；８．３９（広幅ｓ，０．４Ｈ）；１３．３８（広幅ｓ，０．６Ｈ）１３．４９（広幅ｓ，０．４Ｈ）。
【０５９９】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．４０；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２１５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２１３。
【０６００】
工程２：５００ｍＬ丸底フラスコ内で、１２５ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た２．５ｇの５−ブロモ−１，５，６，７−テトラヒドロインダゾール−４−オン、１．７２ｇの炭酸リチウムおよび１．０ｇの臭化リチウムの混合物をアルゴン下、１５０℃で１時間加熱する。この反応媒体を放置して周囲温度に戻し、その後、真空下で蒸発乾固させる。この黒色残留物を１００ｍＬの酢酸エチルおよび１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液に溶かし、６０ｍＬの１Ｎ塩酸に注意深く溶かす。沈降による分離後、水性相を３回、１００ｍＬの酢酸エチルで再抽出する。併せた有機相を２回、１００ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３０：７０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。４５５ｍｇの１Ｈ−インダゾール−４−オールを白まがいの固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．０２（ｓ，１Ｈ）；９．９９（広幅ｓ，１Ｈ）；１２．８３（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０６０１】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  １３５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  １３３。
【０６０２】
工程３：２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の、前の工程に従って得た６４５ｍｇの１Ｈ−インダゾール−４−オール、１．０８ｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）および１．２４ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの混合物を、アルゴン下、周囲温度で攪拌する。３時間後、０．９ｇのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）および０．６ｍＬのジイソプロピルエチルアミンを添加し、一晩、攪拌を継続する。翌日、この反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（２０：８０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。８６３ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸１Ｈ−インダゾール−４−イルエステルを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｓ，１Ｈ）；１３．６８（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０６０３】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９０；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２６７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２６５。
【０６０４】
工程４：アルゴン下、２５０ｍＬの丸底フラスコ内で、１０ｍＬのエタノール、１０ｍＬのトルエンおよび１．３ｍＬの蒸留水の混合物中の、前の工程に従って得た２５５ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸１Ｈ−インダゾール−４−イルエステル、２４９ｍｇの３−キノリンボロン酸、３０５ｍｇの炭酸ナトリウムおよび１６６ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の、事前にアルゴンで脱気しておいた、混合物を、９５℃で１．２５時間加熱する。周囲温度に冷却した後、この反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。残留物を５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液に溶かし、５０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出する。併せた有機相を５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（３０：７０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１３７ｍｇの３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１から７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５および６．９および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．３４（ｓ，１Ｈ）；８．７４（ｄｄ，Ｊ＝０．５および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；１３．３３（広幅ｓ，１Ｈ）。
【０６０５】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．６４；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２４６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２４４。
【０６０６】
工程５：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、５ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た５８ｍｇの３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンおよび４７．３ｍｇの２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルの混合物に、アルゴン下、周囲温度で、１０．４ｍｇの水素化ナトリウムを石油ゼリー中６０％の分散物として添加して、得られた混合物を周囲温度で２．５時間攪拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３０：７０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。２４ｍｇの２−ブロモ−４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを白まがいの固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６４から７．８０（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６および６．９および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３から８．２２（ｍ，５Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．７０から８．８３（ｍ，２Ｈ）；９．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６０７】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１４；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２５。
【０６０８】
１０ｍｇの２−ブロモ−４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−２−イル）ベンゾニトリルも白まがいの固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４９から７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３および６．８および８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７５から７．９１（ｍ，２Ｈ）；８．１０から８．２０（ｍ，３Ｈ）；８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．２および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．８０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）９．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．６２（ｓ，１Ｈ）。
【０６０９】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１４；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４２５；［Ｍ−Ｈ］−  ＋ＨＣＯＯＨ：ｍ／ｚ  ４６９。
【０６１０】
工程６：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、１８ｍＬのジオキサン中の、前の工程に従って得た２２３ｍｇの２−ブロモ−４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリル、１２１ｍｇのｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール、５１２ｍｇの炭酸セシウム、３４ｍｇの４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテンおよび１２ｍｇの酢酸パラジウムの、事前にアルゴンで脱気しておいた、混合物を、アルゴン下、４時間、９５℃で加熱する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残留物を、酢酸エチルとシクロヘキサンの混合物（３０：７０、次に５０：５０、次に７０：３０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。６１ｍｇの４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６５から７．７８（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６および６．８および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３から８．２０（ｍ，７Ｈ）；８．７３（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１１】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．４２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３４７。
【０６１２】
５７ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルも帯黄色フォームの形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２から１．５０（ｍ，４Ｈ）；１．８６（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．９４から２．００（ｍ，２Ｈ）；３．３８から３．５８（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）；５．９０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．０および８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７から７．７６（ｍ，３Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５および６．９および８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１３】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝４．３１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４６０。
【０６１４】
工程７：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、２．０ｍＬのジメチルスルホキシドおよび５．０ｍＬのエタノール中の、前の工程に従って得た５７ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの混合物に、周囲温度で、２３６μＬの１Ｍ水酸化ナトリウム、および次に２３０μＬの３０％過酸化水素溶液を順次添加する。３０分攪拌した後、４０ｍＬの蒸留水を添加し、その後、この混合物を４０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出して、塩化ナトリウムで塩析する。併せた有機相を２回、４０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、真空下で蒸発乾固させる。この固体残留物を１０ｍＬのイソプロピルエーテルで研和し、濾過し、イソプロピルエーテルで、および次にペンタンで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させる。４１ｍｇの２−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）−４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドを帯黄色の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１から１．４１（ｍ，４Ｈ）；１．８４（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．０４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；３．３６から３．５５（ｍ，２Ｈ）；４．５３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．１および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（広幅ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５から７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．７９から７．９７（ｍ，４Ｈ）；８．０９から８．１９（ｍ，２Ｈ）；８．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；９．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１５】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４７８。
【実施例２５】
【０６１６】
４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドの合成
【０６１７】
【化１１１】
2012520859.tif 000113
１００ｍＬの丸底フラスコ内で、３．０ｍＬのジメチルスルホキシドおよび１０ｍＬのエタノール中の、実施例２４の工程６に従って得た６１ｍｇの４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンゾニトリルの混合物に、周囲温度で、３３５μＬの１Ｍ水酸化ナトリウムおよび次に３３０μＬの３０％過酸化水素溶液を順次添加する。３０分間攪拌した後、５０ｍＬの蒸留水および５０ｍＬの酢酸エチルを添加する。沈降による分離後、水性相を５０ｍＬの酢酸エチルで３回、再抽出する。併せた有機相を５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、真空下で蒸発乾固させる。２５ｍｇの４−（４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）ベンズアミドを白まがいの固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４４（広幅ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６および６．８および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）；８．０４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７から８．２１（ｍ，５Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；８．７９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．３１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６１８】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３６５。
【実施例２６】
【０６１９】
５−（３−クロロ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【０６２０】
【化１１２】
2012520859.tif 000114
工程１：１０ｍＬ丸底フラスコ内で、３ｍＬのジメチルホルムアミド中の、実施例２４の工程３に従って得た８８ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸１Ｈ−インダゾール−４−イルエステルおよび４６ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドの混合物を、アルゴン下、１５０℃で１５分間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（２０：８０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。６７ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルエステルを白色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２１】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０８；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３０１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２９９。
【０６２２】
工程２：
方法Ａ：２５０ｍＬ丸底フラスコ内で、２．５ｍＬのエタノール、２．５ｍＬのトルエンおよび０．５ｍＬの蒸留水の混合物中の、前の工程に従って得た６７ｍｇのトリフルオロメタンスルホン酸３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イルエステル、５８ｍｇの３−キノリンボロン酸および７１ｍｇの炭酸ナトリウムの混合物を、１５分間、アルゴンでバブリングする。その後、３９ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を添加し、この混合物をアルゴン下、９５℃で４５時間加熱し、その後、１０ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）および１０ｍｇの３−キノリンボロン酸を添加し、その後、８．５時間、加熱を継続する。周囲温度に冷却した後、反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。この残留物を２５ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液に溶かし、２０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出する。併せた有機相を２５ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（２０：８０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１８ｍｇの３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンをベージュ色の固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．１および８．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４から７．７１（ｍ，２Ｈ）；７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６および６．８および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；９．０３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３．５３（，１Ｈ）。
【０６２３】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．８７；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ２８０；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ２７８。
【０６２４】
方法Ｂ：２０ｍＬ丸底フラスコ内で、５ｍＬ無水ジメチルホルムアミド中の、実施例２４の工程４に従って得た１６０ｍｇの３−（１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンおよび９２ｍｇのＮ−クロロスクシンイミドの混合物を、アルゴン下、１５０℃で４５分間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（２０：８０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。６２ｍｇの３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンをベージュ色の固体の形態で得、この特性は、上の方法について記載したものと同じである。
【０６２５】
工程３：アルゴン下、１００ｍＬ丸底フラスコ内で、５ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た８０ｍｇの３−（３−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンの溶液に、石油ゼリー中に６０％で分散されている１８ｍｇの水素化ナトリウムを添加する。この混合物を５０℃で１０分間加熱し、その後、実施例１６の工程１に従って得た７４ｍｇの２−シアノ−５−フルオロ−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジンをこの温度で添加し、その後、温度を８０℃に上昇させ、この温度を４時間維持する。周囲温度に冷却した後、反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（３０：７０、次に５０：５０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。５０ｍｇの５−（３−クロロ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルをベージュ色のフォームの形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（ｍ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；１．４６（ｑ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ，２Ｈ）；１．８６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）；１．９４（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，２Ｈ）；３．４３（ｍ，１Ｈ）；３．５８（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝１．２および６．８および８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．１および８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６および６．８および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ）。
【０６２６】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ４９５；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ４９３。
【０６２７】
工程４：１００ｍＬ丸底フラスコ内で、１．０ｍＬのジメチルスルホキシドおよび３．０ｍＬのエタノール中の、前の工程に従って得た５０ｍｇの５−（３−クロロ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルの混合物に、周囲温度で、２０２μＬの１Ｍ水酸化ナトリウムおよび次に１８７μＬの３０％過酸化水素溶液を順次添加する。２０分間攪拌した後、２０ｍＬの蒸留水を添加する。水性相を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出して、塩化ナトリウムで塩析する。併せた有機相を３０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、真空下で蒸発乾固させる。４５ｍｇの５−（３−クロロ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドを淡黄色フォームの形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１３（ｍ，４Ｈ）；１．８３（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．０３（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．５０（ｍ，２Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０から７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７および７．０および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（広幅ｓ，１Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．７５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）；９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６２８】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．９６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５１３。
【実施例２７】
【０６２９】
５−（３−ブロモ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドの合成
【０６３０】
【化１１３】
2012520859.tif 000115
工程１：１００ｍＬの丸底フラスコ内で、１０ｍＬのエタノール、１０ｍＬのトルエンおよび１．５ｍＬの蒸留水中の、３２３ｍｇの３−ブロモ−４−ヨード−１Ｈ−インダゾール、２６０ｍｇの３−キノリンボロン酸および３１８ｍｇの炭酸ナトリウムの混合物を、１０分間、アルゴンでバブリングする。１７３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）をアルゴン下で添加し、この反応媒体を９５℃で４時間加熱する。周囲温度に冷却した後、反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液に溶かし、水性相を４回、５０ｍＬの酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を５０ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、真空下で蒸発乾固させる。この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（２０：８０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。１７５ｍｇの３−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンを淡黄色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２４（ｄｄ，Ｊ＝０．７および７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．０および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，２Ｈ）；７．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．６および６．８および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．１０（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）；８．４７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；９．０１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；１３．６９（ｓ，１Ｈ）。
【０６３１】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．７９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ３２４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ３２２。
【０６３２】
工程２：２０ｍＬ丸底フラスコ内で、３ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、前の工程に従って得た８１ｍｇの３−（３−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キノリンの混合物に、アルゴン下、周囲温度で、１５ｍｇの水素化ナトリウムを石油ゼリー中６０％の分散物として添加する。この反応媒体を５０℃で加熱し、２ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中の、実施例９の工程１に従って得た５８ｍｇの５−フルオロ−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルの溶液を、この５０℃の温度で添加し、その後、この反応媒体をアルゴン下で４時間、８０℃にする。周囲温度に冷却した後、反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、この残留物を、酢酸エチルとｎ−ヘプタンの混合物（２０：８０、次に５０：５０  ｖ／ｖ）で溶離を行うシリカゲル（１５−４０μｍ）でのクロマトグラフィーに付す。２７ｍｇの５−（３−ブロモ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルを淡黄色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２０（ｓ，６Ｈ）；３．２５（隠れたｍ，２Ｈ）；４．８０（ｓ，１Ｈ）；６．４２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｍ，２Ｈ）；８．１１（ｍ，３Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．０４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３３】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．１１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５１３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ５１１。
【０６３４】
工程３：２５ｍＬ丸底フラスコ内で、１．０ｍＬのジメチルスルホキシドおよび３．０ｍＬのエタノール中の、前の工程に従って得た２７ｍｇの５−（３−ブロモ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン−２−カルボニトリルの混合物に、周囲温度で、１００μＬの１Ｍ水酸化ナトリウムおよび次に１００μＬの３０％過酸化水素溶液を順次添加する。１５分間攪拌した後、２０ｍＬの蒸留水を添加する。水性相を２０ｍＬの酢酸エチルで４回抽出して、塩化ナトリウムで塩析する。併せた有機相を２５ｍＬの塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、その後、真空下で蒸発乾固させる。２５ｍｇの５−（３−ブロモ−４−キノリン−３−イルインダゾール−１−イル）−３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミドを淡黄色固体の形態で得、この特性は下記である：
−  １Ｈ  ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２１（ｓ，６Ｈ）；３．１９（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．６４（ｓ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（広幅ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．７および７．０および８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，２Ｈ）；８．１２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；８．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．９６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；９．０５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６３５】
−  質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ  方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．０６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ  ５３１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ  ５２９。
【実施例２８】
【０６３６】
医薬組成物
以下の処方に対応する錠剤を調製した：
実施例９の生成物                              ０．２ｇ
最終重量を有する錠剤のための賦形剤          １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
【実施例２９】
【０６３７】
以下の処方に対応する錠剤を調製した：
実施例２１の生成物                            ０．２ｇ
最終重量を有する錠剤のための賦形剤          １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
本発明は、本発明に従って、式（Ｉ）の任意の生成物を適宜用いて調製した、すべての医薬組成物も含む。
【０６３８】
本発明の生成物を生物学的に特性づけするための生物学的試験：
１）生化学的活性：
前記化合物の生化学的活性を、特に、下で説明する「Ｈｓｐ８２／ＡＴＰａｓｅ」試験によって評価した：
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によりＡＴＰの加水分解中に遊離された無機リン酸塩をマラカイトグリーン法によって定量する。この試薬の存在下、６２０ｎｍの波長で吸収する無機リン酸−モリブデン酸−マラカイトグリーン錯体の形成が生ずる。
【０６３９】
５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ  ＤＴＴ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ  ＫＣｌから成る緩衝液中、１μＭ  Ｈｓｐ８２および２５０μＭの基質（ＡＴＰ）の存在下、３０μＬの反応容積で、評価すべき生成物を３７℃で６０分間インキュベートする。並行して、１μＭと４０μＭの間の無機リン酸塩範囲を同緩衝液中で構成する。その後、６０μＬのバイオモルグリーン（ｂｉｏｍｏｌ  ｇｒｅｅｎ）試薬（Ｔｅｂｕ）の添加により、ＡＴＰａｓｅ活性を明らかにする。２０分間、周囲温度でのインキュベーション後、マイクロプレートリーダーを使用して、６２０ｎｍで様々なウエルの吸光度を測定する。その後、各サンプルの無機リン酸塩濃度を標準曲線から算出する。６０分の間に生成された無機リン酸塩の濃度として、Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性を表す。試験した様々な生成物の効果をＡＴＰａｓｅ活性の阻害率として表す。
【０６４０】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性に起因するＡＤＰの形成を用いて、この酵素の酵素活性のもう１つの評価方法を、ピリビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）を含む酵素カップリング系の利用により開発した。このキネティックタイプの分光光度法において、ＰＫは、ホスフェノールピルビン酸（ＰＥＰ）、およびＨｓｐ８２によって生成されるＡＤＰからの、ＡＴＰのおよびピルビン酸塩の形成を触媒する。形成されたピルピン酸塩は、ＬＤＨの基質であり、その後、ＮＡＤＨの存在下で乳酸塩に転化される。この場合、３４０ｎｍの波長での吸光度の減少によって測定される、ＮＡＤＨ濃度の減少は、Ｈｓｐ８２によって生成されたＡＤＰの濃度に比例する。
【０６４１】
１００ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１５０ｍＭ  ＫＣｌ、０．３ｍＭ  ＮＡＤＨ、２．５ｍＭ  ＰＥＰおよび２５０μＭ  ＡＴＰから成る緩衝液の１００μＬの反応容積で、試験する生成物をインキュベートする。この混合物を３７℃で３０分間、プレインキュベートした後、３．７７単位のＬＤＨおよび３．７７単位のＰＫを添加する。評価すべき生成物を様々な濃度でおよびＨｓｐ８２を１μＭで添加することによって、反応を開始させる。その後、Ｈｓｐ８２の酵素活性を、マイクロプレートリーダーにおいて、３７℃で、３４０ｎｍの波長で、継続的に測定する。記録した曲線の原点に対する接線の傾きを測定することにより、反応の初期速度を得る。形成されるＡＤＰの分あたりのμＭで酵素活性を表す。試験した様々な生成物の効果を、下の規則に従って、ＡＴＰａｓｅ活性に対する５０％阻害濃度（ＩＣ５０）として表す：
Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ
ｎ．ｄ．：未決定のもの
２）細胞活性：
化合物の細胞活性は、特に、下で説明する表現型「ＳＫＢｒ３／ＨＥＲ２」細胞試験によって評価することができる：
Ｈｅｒ２チロシンキナーゼ受容体を過発現するＳＫＢｒ３哺乳動物腺癌細胞は、ＡＴＣＣ（ＨＴＢ−３０）からのものであり、これらを、１０％ＦＢＳおよび１％Ｌ−グルタミンを補足したＭｃＣｏｙの５Ａ培地で培養する。
【０６４２】
１ｍＬの完全培地中、ウエルあたり１２５０００細胞の割合で、１２ウエルプレートにこれらの細胞を接種する。翌日、前記生成物を様々な濃度で添加する。２４時間のインキュベーションの後、細胞をトリプシン処理し、ＰＢＳで洗浄し、ＰＥ（フィコエリトリン）にカップリングさせた抗Ｈｅｒ２抗体（ＢＤ  ３４０５５２）１００ｎｇと共に３０分間４℃で暗所においてインキュベートする。その後、細胞表面でのＨｅｒ２受容体の発現に起因する蛍光を、ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒフローサイトメーター（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を使用して読み取る。非線形回帰技術（ＸＬｆｉｔ、方程式２０５）により、Ｈｅｒ２発現の阻害率を、試験した化合物の濃度の関数としてフィッティングして、各生成物についてのＩＣ５０を測定する。
【０６４３】
生成物の活性を以下のように分類する：
Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ
ｎ．ｄ．：未決定のもの
下の表は、本発明のそれぞれの化合物の生化学的および細胞性活性を与えるものである。
【０６４４】
【表１】
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【国際調査報告】
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