【手続補正書】
【提出日】令和2年8月11日(2020.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫グロブリンＦｃ（結晶性断片）対の第１のＦｃ領域および第２のＦｃ領域ならびにＩＬ−１２のｐ４０サブユニットおよびｐ３５サブユニットを含むヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質であって、
前記ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットおよびｐ３５サブユニットは、それぞれ前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域に、または前記第２のＦｃ領域および前記第１のＦｃ領域に、別々に連結され、
前記ＩＬ−１２のｐ４０サブユニットおよびｐ３５サブユニットはそれぞれ、前記Ｆｃ領域のＮ末端および／またはＣ末端に連結され、
前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域のＣＨ３ドメインは、ヘテロダイマーＦｃの形成を促進するように変異させられる、
ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項２】
前記ｐ４０サブユニットおよびｐ３５サブユニットは、前記Ｆｃ領域の前記Ｎ末端に連結される、請求項１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項３】
前記ｐ４０サブユニットおよびｐ３５サブユニットが、リンカーによってその対応するＦｃ領域に連結される、請求項２に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項４】
前記ｐ３５サブユニットが、リンカーによってその対応するＦｃ領域に連結される、請求項３に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項５】
前記リンカーが（Ｇ４Ｓ）３リンカーを含む、請求項４に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項６】
前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域の各々が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥからなる群より選択されるＦｃ領域に由来する、請求項１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項７】
前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥからなる完全な抗体形態に含まれる、請求項１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項８】
前記第１のＦｃ領域または前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインの変異が、以下の群（変異の位置はＥＵインデックスに従って番号付けされる）：
（１）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＫ３７０位のアミノ酸残基の置換Ｋ３７０Ｅ、Ｋ３７０Ｒ、Ｋ３７０Ｍ、Ｋ３７０ＤまたはＫ３７０Ｈ；
（２）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＥ３５７位のアミノ酸残基の置換Ｅ３５７Ｎ、Ｅ３５７Ｄ、Ｅ３５７Ａ、Ｅ３５７Ｉ、Ｅ３５７ＧまたはＥ３５７Ｍ、および前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＳ３６４位のアミノ酸残基の置換Ｓ３６４ＴまたはＳ３６４Ｗ；
（３）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＫ４０９位のアミノ酸残基の置換Ｋ４０９Ｗ；ならびに
（４）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＦ４０５位のアミノ酸残基の置換Ｆ４０５Ｔ、および前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＤ３９９位のアミノ酸残基の置換Ｄ３９９Ｖ
から選択される１つまたは複数の変異を含む、請求項１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項９】
前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域における前記ＣＨ３ドメインが、以下の残基（位置はＥＵインデックスに従って番号付けされる）：
（ｉ）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＹ３４９位で置換されたシステイン（Ｃ）；および
（ｉｉ）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＳ３５４位で置換されたシステイン（Ｃ）
をさらに含む、請求項８に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項１０】
前記第１のＦｃ領域または前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインの変異が、以下の群（変異の位置はＥＵインデックスに従って番号付けされる）：
（１）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＫ３６０位のアミノ酸残基の置換Ｋ３６０Ｅ；
（２）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＥ３４７位のアミノ酸残基の置換Ｅ３４７Ｒ；
（３）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＫ４０９位のアミノ酸残基の置換Ｋ４０９Ｗ；ならびに
（４）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＦ４０５位のアミノ酸残基の置換Ｆ４０５Ｔ、および前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＤ３９９位のアミノ酸残基の置換Ｄ３９９Ｖ
から選択される１つまたは複数の変異を含む、請求項１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項１１】
前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインが、以下の残基（位置はＥＵインデックスに従って番号付けされる）：
（ｉ）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＹ３４９位で置換されたシステイン（Ｃ）；および
（ｉｉ）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＳ３５４位で置換されたシステイン（Ｃ）
をさらに含む、請求項１０に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項１２】
前記ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質が、抗体の重鎖可変ドメインも軽鎖可変ドメインも含まない、請求項１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項１３】
前記ＩＬ−１２がヒトＩＬ−１２である、請求項１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質を含む、がんを処置するための医薬組成物。
【請求項１５】
前記がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、乳がん、膵臓がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、小腸がん、食道がん、子宮頸がん、肺がん、リンパ腫および血液がんからなる群より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記医薬組成物が、他の抗がん治療と組み合わせて使用される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
本発明は、上記のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質を含む医薬組成物、ならびに、それを使用して疾患、特にがんを処置するための組成物および治療方法も提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
免疫グロブリンＦｃ（結晶性断片）対の第１のＦｃ領域および第２のＦｃ領域ならびに生理活性タンパク質を含むヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質であって、
前記生理活性タンパク質は２つまたはそれより多くの異なるサブユニットで構成され、前記２つまたはそれより多くの異なるサブユニットは、タンパク質複合体を形成することによって生理活性を示し、
前記生理活性タンパク質の前記２つまたはそれより多くの異なるサブユニットは、前記第１のＦｃ領域および／または前記第２のＦｃ領域のＮ末端またはＣ末端の１つまたは複数の末端に連結され、
前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域のＣＨ３ドメインは、ヘテロダイマーＦｃの形成を促進するように変異させられる、
ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目２）
前記生理活性タンパク質の前記２つまたはそれより多くの異なるサブユニットのうちの１つは、前記第１のＦｃ領域または前記第２のＦｃ領域の前記Ｎ末端または前記Ｃ末端の任意の１つの末端だけに連結され、前記生理活性タンパク質の残りのサブユニット（複数可）は、前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域のうちの他方の前記Ｎ末端および前記Ｃ末端の１つの末端に連結される、項目１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目３）
生理活性タンパク質の前記２つまたはそれより多くの異なるサブユニットが、前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域の各々の前記Ｎ末端および／または前記Ｃ末端の各々に別々に連結される、項目１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目４）
前記生理活性タンパク質が、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−２３（ＩＬ−２３）、インターロイキン−２７（ＩＬ−２７）、インターロイキン−３５（ＩＬ−３５）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）からなる群より選択される、項目１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目５）
前記生理活性タンパク質がＩＬ−１２である、項目４に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目６）
ＩＬ−１２のｐ３５またはｐ４０サブユニットのいずれかは、前記第１のＦｃ領域または前記第２のＦｃ領域の前記Ｎ末端または前記Ｃ末端の任意の１つの末端だけに連結され、他方のサブユニットは、前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域のうちの他方の前記Ｎ末端または前記Ｃ末端の任意の１つの末端にリンカーによって連結される、項目５に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目７）
ＩＬ−１２の前記ｐ３５サブユニットおよび前記ｐ４０サブユニットが、前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域の各々の前記Ｎ末端および／または前記Ｃ末端の各々に別々に連結される、項目５に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目８）
前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域の各々が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥからなる群より選択されるＦｃ領域に由来する、項目１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目９）
前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域が、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤおよびＩｇＥからなる完全な抗体形態に含まれる、項目１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目１０）
前記第１のＦｃ領域または前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインの変異が、以下の群（変異の位置はＥＵインデックスに従って番号付けされる）：
（１）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＫ３７０位のアミノ酸残基の置換Ｋ３７０Ｅ、Ｋ３７０Ｒ、Ｋ３７０Ｍ、Ｋ３７０ＤまたはＫ３７０Ｈ；
（２）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＥ３５７位のアミノ酸残基の置換Ｅ３５７Ｎ、Ｅ３５７Ｄ、Ｅ３５７Ａ、Ｅ３５７Ｉ、Ｅ３５７ＧまたはＥ３５７Ｍ、および前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＳ３６４位のアミノ酸残基の置換Ｓ３６４ＴまたはＳ３６４Ｗ；
（３）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＫ４０９位のアミノ酸残基の置換Ｋ４０９Ｗ；ならびに
（４）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＦ４０５位のアミノ酸残基の置換Ｆ４０５Ｔ、および前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＤ３９９位のアミノ酸残基の置換Ｄ３９９Ｖ
から選択される１つまたは複数の変異を含む、項目１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目１１）
前記第１のＦｃ領域または前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインの変異が、以下の群（変異の位置はＥＵインデックスに従って番号付けされる）：
（１）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＫ３６０位のアミノ酸残基の置換Ｋ３６０Ｅ；
（２）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＥ３４７位のアミノ酸残基の置換Ｅ３４７Ｒ；
（３）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＫ４０９位のアミノ酸残基の置換Ｋ４０９Ｗ；ならびに
（４）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＦ４０５位のアミノ酸残基の置換Ｆ４０５Ｔ、および前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＤ３９９位のアミノ酸残基の置換Ｄ３９９Ｖ
から選択される１つまたは複数の変異を含む、項目１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目１２）
前記第１のＦｃ領域および前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインが、以下の残基（位置はＥＵインデックスに従って番号付けされる）：
（ｉ）前記第１のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＹ３４９位で置換されたシステイン（Ｃ）；および
（ｉｉ）前記第２のＦｃ領域の前記ＣＨ３ドメインのＳ３５４位で置換されたシステイン（Ｃ）
をさらに含む、項目１０または１１に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質。
（項目１３）
項目１〜１２のいずれか一項に記載のヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質を含む医薬組成物。
（項目１４）
前記ヘテロダイマーＦｃ融合タンパク質に含有される生理活性タンパク質がＩＬ−１２（ＩＬ−１２）である、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１５）
がんを処置するために使用される、項目１４に記載の医薬組成物。
（項目１６）
前記がんが、結腸直腸がん、メラノーマ、乳がん、膵臓がん、腎臓がん、前立腺がん、卵巣がん、小腸がん、食道がん、子宮頸がん、肺がん、リンパ腫および血液がんからなる群より選択される、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
他の抗がん薬との併用療法のために使用される、項目１５に記載の医薬組成物。