(57)【要約】  本発明は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する熱成形医薬剤形に関し、前記剤形は、オピオイド（Ａ）と、医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％の量の生理学的に許容可能な遊離酸（Ｂ）と、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）とを含む。【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、
−  オピオイド（Ａ）と、
−  医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％の量の生理学的に許容可能な遊離酸（Ｂ）と、
−  少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）と
を含む熱成形医薬剤形。
【請求項２】
前記酸（Ｂ）が多価カルボン酸である、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記多価カルボン酸が、マレイン酸、フマル酸、グルタル酸、マロン酸およびクエン酸からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
前記酸（Ｂ）の含量が、医薬剤形の総重量に基づいて０．００５〜２．５重量％の範囲内である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項５】
ポリアルキレングリコールを含み、前記ポリアルキレングリコールに対する前記ポリアルキレンオキシドの相対重量比が、４．２±２：１の範囲内である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項６】
酸化防止剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記酸化防止剤がα−トコフェロールである、請求項６に記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記酸化防止剤の含量が、医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％の範囲内である、請求項６または７に記載の医薬剤形。
【請求項９】
４０℃および７５％相対湿度で４週間の貯蔵後、前記オピオイド（Ａ）の含量が、貯蔵前のその元の含量の少なくとも９８．０％になる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記オピオイド（Ａ）が前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含むマトリックス中に埋め込まれており、前記マトリックスが、前記医薬剤形からの前記オピオイドの放出を制御する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
前記オピオイド（Ａ）が、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホン、およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１２】
前記オピオイド（Ａ）に対する前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の相対重量比が少なくとも１：１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
１日１回または１日２回の投与に適している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
少なくとも５００Ｎの破壊強度を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬剤形と、酸素捕捉剤とを含有するパッケージング。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、貯蔵安定性が改善された、オピオイドを含有する医薬剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの薬理活性化合物は乱用される可能性があり、従って不正使用が防止された（ｔａｍｐｅｒ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ）医薬剤形の形で提供されるのが有利である。このような薬理活性化合物の顕著な例はオピオイドである。
【０００３】
乱用者はオピオイドを含有する従来の錠剤を砕いて、徐放性の「マイクロカプセル化」を打ち破り、そして得られた粉末を経口、鼻腔内、経直腸で、または注射によって摂取することが知られている。
【０００４】
薬物乱用の回避のために種々の概念が開発されてきた。１つの概念は医薬剤形の機械特性、特に破壊強度（破砕に対する耐性）の増大に頼っている。このような医薬剤形の大きな利点は、従来の手段（例えば、乳鉢での粉砕またはハンマーによる破砕など）による粉砕、特に微粉化が不可能であるか、あるいは少なくとも実質的に妨げられることである。
【０００５】
このような医薬剤形は従来の手段によって粉末化することができず、従って粉末形態で（例えば、経鼻的に）投与することができないので、その中に含有される薬理活性化合物の薬物乱用を回避するために有用である。これらの医薬剤形は、その機械特性、特に高い破壊強度によって、不正使用が防止される。このような不正使用防止医薬剤形との関連では、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、および特許文献１０を参照することができる。
【０００６】
オキシモルホン、ヒドロモルホン、およびオキシコドンなどのオピオイドを含有する医薬剤形の製造における問題は、酸化的劣化および分解に対するその感受性である。酸化は、分子酸素によって、あるいはこれらの酸化感受性オピオイドに極めて接近してくる化合物により発生するラジカルまたは過酸化物によって起こり得る。例えばポリエチレングリコールなどの医薬賦形剤は、例えば医薬剤形の製造方法の過程で、酸化的劣化を引き起こす、あるいは触媒する可能性がある。さらに、分子酸素は前記ラジカルまたは過酸化物を発生し得る。
【０００７】
通常、分解は、標準貯蔵安定性試験において、例えば加速貯蔵条件（４０℃／７５％相対湿度など）下で監視される。これらの条件下では、劣化および分解は、周囲条件下よりも速く進行する。ＣＨＭＰおよびＦＤＡなどの薬物の認可局（ｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏｖｉｎｇ  ａｕｔｈｏｒｉｔｉｅｓ）、ならびにＩＣＨなどの国際的な調和連合（ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｕｎｉｏｎｓ）は、医薬剤形の認可を得るために満たさなければならない標準的な貯蔵安定性のしきい値を設定している。
【０００８】
ホットメルト押出やフィルムコーティングなどの製造方法の過程で酸化感受性オピオイドが高温にさらされる必要がある場合、特定の問題が起こる。これらの条件下では、オピオイドは、酸化に対してさらにより敏感になる。例えば、破壊強度が増大された医薬剤形のいくつかの既知の製造方法では、活性成分を含有する医薬組成物は、特定の高温において特定の時間、特定の圧力を受けることが要求される。医薬組成物の成分およびその量に応じて、温度、圧力および時間は特定の範囲内で変わり得る。しかしながら、最小必要要件が満たされなければ、得られる医薬剤形の破壊強度は低くなりすぎる。
【０００９】
その結果、医薬剤形のいくつかの従来の製造方法、特に破壊強度が増大された医薬剤形の製造方法は比較的厳しいプロセス条件を必要とし、従ってこれまでのところ、酸化感受性のオピオイドに適用することができない。特に、ホットメルト押出の間のポリエチレンオキシドなどの医薬賦形剤の鎖の断裂にはフリーラジカルの形成の危険があり、それにより酸化ストレスがさらに増大される。
【００１０】
酸化感受性のオピオイドの投薬量がより低いと、投薬量がより高い場合よりも高い割合の酸化的劣化および分解を示すことが多い。従って、貯蔵安定性に関する限り、より低投薬量の酸化感受性オピオイドを含有する医薬剤形は特定の注意を必要とする。
【００１１】
ホットメルト法によって製造されるアモルファスΔ９−テトラヒドロカンナビノール（非オピオイド）のための高分子系の安定性に対する酸化メカニズムおよび化学的相互作用の効果は、非特許文献２に記載されている。研究では、この非常に不安定な薬物について、薬物−賦形剤の適合性、酸化防止剤の使用、高分子マトリックスにおける架橋、微小環境ｐＨ、および湿気の効果を含む相互作用の複雑性が実証された。
【００１２】
非特許文献３は、酸化的劣化に対する医薬品の安定化を概説する。酸化を低減するために種々の方法が推奨されている。著者らは、結局全ての薬物が独特の状況を示すと結論を下している。
【００１３】
特許文献１０は、錯化剤（例えば、ＥＤＴＡ）などの酸化還元安定剤を含有し得る破壊強度が増大された経口剤形を開示する。
【００１４】
特許文献１１は、ａ）ポリマーまたはポリマーの混合物と、ｂ）活性原薬と、場合により、ｃ）１つまたは複数の薬学的に許容可能な賦形剤とを含むマトリックス組成物を含有する制御放出組成物に関し、制御放出組成物はアルコールに誘発される過剰放出（ｄｏｓｅ  ｄｕｍｐｉｎｇ）がなく、薬物乱用の回避に関して優れた特性を有する。好ましくは、組成物は、破砕、溶融および／またはエタノール抽出による組成物からの活性原薬の単離および／または溶解に耐性があり、それによって組成物は薬物乱用に耐性がある。クエン酸は、香味剤として存在し得る。実施例２は、７重量％のクエン酸を含有する組成物に関する。
【００１５】
特許文献１２は、持続効果のための層状の延長放出組成物と、持続効果を保証するための方法とを開示しており、例えば、１日１回の投与が胃腸管（すなわち、胃から直腸まで）を通る活性物質の最適な吸収を保証するはずである。
【００１６】
医薬剤形中の酸化感受性薬物の酸化的劣化をうまく抑制するための一般的な概念は存在しない。特定の薬物と、酸化過程に影響を及ぼす複数の可能性のある因子とに関係する複雑な個々の酸化メカニズムは、それぞれの特定の場合において特定の状況を考慮に入れての、広範な調査を必要とする。
【００１７】
さらに、医薬剤形の他の成分は、このような激しいプロセス条件にさらされる場合に安定性の問題を示し得ることが知られている。例えば、高分子量ポリエチレンオキシドは、ホットメルト押出の際に劣化する傾向がある。しかしながら、特に活性成分がポリエチレンオキシドのマトリックス中に埋め込まれる場合、ポリマーの劣化は非制御放出プロファイルをもたらす可能性があり、これがラジカルによる活性成分の酸化的劣化のもう１つの原因であり得る。高分子量ポリエチレンオキシドを安定化するために適切な賦形剤（例えば、α−トコフェロールなど）を添加する場合、今度は前記賦形剤が医薬剤形の他の成分（例えば、薬理活性化合物）の安定性に悪影響を与え得ることを考慮に入れなければならない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１８】
【特許文献１】国際公開第２００５／０１６３１３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０１６３１４号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０６３２１４号パンフレット
【特許文献４】国際公開第２００５／１０２２８６号パンフレット
【特許文献５】国際公開第２００６／００２８８３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／００２８８４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第２００６／００２８８６号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００６／０８２０９７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００６／０８２０９９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００８／１０７１４９号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第２００８／０８６８０４号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第２００８／１４８７９８号パンフレット
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００３／００６４０９９Ａ１号明細書
【非特許文献】
【００１９】
【非特許文献１】Ｃ．Ｗ．ＭｃＧａｒｙ  Ｊｒ．，Ｊ．Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｃｉ．，２００３年，４６，５１−５７
【非特許文献２】Ｍ．Ｍｕｎｊａｌら，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，９５（１１），２００６年，２４７３−８５
【非特許文献３】Ｋ．Ｃ．Ｗａｔｅｒｍａｎら，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｔｅｃｈ．７（１），２００２年，１−３２
【非特許文献４】Ｋ．Ｈ．Ｂａｕｅｒ，Ｌｅｈｒｂｕｃｈ  ｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅ，第６版，ＷＶＧ  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９９９年
【非特許文献５】Ｋｕｒｔ  Ｈ．Ｂａｕｅｒ，Ｋ．Ｌｅｈｍａｎｎ，Ｈｅｒｍａｎｎ  Ｐ．Ｏｓｔｅｒｗａｌｄ，Ｒｏｔｈｇａｎｇ，Ｇｅｒｈａｒｔによる「Ｃｏａｔｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ−Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｐｅｃｔｓ，Ｔｅｓｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｒａｗ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」，第１版，１９９８年，Ｍｅｄｐｈａｒｍ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ
【非特許文献６】Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｈｉｌｄｅｂｅｒｔ  Ｗａｇｎｅｒによる「Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｓｃｈｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｅ−Ｄｒｏｇｅｎ  ｕｎｄ  ｉｈｒｅ  Ｉｎｈａｌｔｓｓｔｏｆｆｅ」，改訂第２版，Ｇｕｓｔａｖ  Ｆｉｓｃｈｅｒ  Ｖｅｒｌａｇ，Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８２年
【非特許文献７】Ｗ．Ａ．Ｒｉｔｓｃｈｅｌ，Ｄｉｅ  Ｔａｂｌｅｔｔｅ，２．Ａｕｆｌａｇｅ，Ｅｄｉｔｉｏｎ  Ｃａｎｔｏｒ  Ｖｅｒｌａｇ  Ａｕｌｅｎｄｏｒｆ，２００２年
【非特許文献８】Ｈ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎら，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，第２巻，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，第２版，１９９０年
【非特許文献９】Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｆｏｒｍａ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，第１版
【非特許文献１０】Ｐ．Ａ．Ｐｒｏｅｓｃｈｅｌら，Ｊ  Ｄｅｎｔ  Ｒｅｓ，２００２年，８１（７），４６４−４６８
【非特許文献１１】Ｄ．Ａ．Ｄｅａｎ，ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，第１版
【非特許文献１２】Ｆ．Ａ．Ｐａｉｎｅら，Ｐａｃｋａｇｉｎｇ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，第１版
【非特許文献１３】Ｏ．Ｇ．Ｐｉｒｉｎｇｅｒら，Ｐｌａｓｔｉｃ  Ｐａｃｋａｇｉｎｇ：Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ  ｗｉｔｈ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，第２版
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、従来技術の医薬剤形よりも優れた利点を有する、オピオイド（特に、酸化感受性オピオイド）を含有する不正使用防止医薬剤形を提供することである。医薬剤形は、酸化感受性オピオイドを比較的低用量においても含有し得るように、改善された貯蔵安定性を有さなければならない。さらに、高い温度および圧力など（例えば、ホットメルト押出の熱成形の過程で）の従来の条件下で従来の方法によって医薬剤形を調製することができなければならない。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
この目的は、特許請求の範囲の主題によって解決された。
【００２２】
本発明は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、
−  オピオイド（Ａ）と、
−  医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％の量の生理学的に許容可能な遊離酸（Ｂ）と、
−  少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）と
を含む熱成形医薬剤形に関する。
【００２３】
意外にも、オキシモルホンなどの特定のモルフィナン誘導体は、対応する剤形の製造および貯蔵の際に酸化的に劣化されてＮ−オキシド（例えばオキシモルホン−Ｎ−オキシド、Ｎ−オキシドは一般に有毒であり、そして恐らく発癌性であると言われることが多い）になり、そして前記Ｎ−オキシドおよび他の分解生成物の形成は、本発明に従う医薬剤形中の適切な量の酸（Ｂ）の存在によって抑制され得ることが分かった。
【００２４】
どの理論にも束縛されることは意図しないが、酸（Ｂ）の安定化効果は、酸化感受性オピオイドのｐＫＡ値と相関し得る。オキシモルホンのｐＫＡ値は８．３である。その破壊強度の増大のために不正使用が防止されるが所望の有効期間を示さない従来のオキシモルホン製剤は、水中に分散されたときに約７．５のｐＨ値を与える。これらの条件下で、かなりの量のオキシモルホンは、（プロトン化された）塩形態よりも酸化に対して敏感であり得る遊離塩基（すなわち、プロトン化されていない）として存在する。
【００２５】
この概念は、さらに、酸（Ｂ）が存在しないと剤形は黄色がかったベージュ色を有する傾向にあるが、酸（Ｂ）の存在下ではより白い、例えば無色の錠剤がもたらされるという事実によって支持される。従って、酸（Ｂ）の存在は剤形内のｐＨ値を低下させ、それにより酸化的劣化に対する薬物の耐性を改善し得る。
【００２６】
意外にも、酸化的劣化に対する薬物耐性を改善するために従来使用されている医薬賦形剤、特に特定の酸化防止剤、例えばα−トコフェロールは反生産的であり、酸化的劣化に対する薬物耐性を改善するというよりむしろ悪化させる得ることが分かった。
【００２７】
さらに、意外にも酸（Ｂ）は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）などの高分子量ポリアルキレンオキシドを劣化に対して安定化することもできるという実験的な証拠がある。
【００２８】
本発明に従う医薬剤形は好ましくは押出によって熱成形されるが、本発明に従う医薬剤形を製造するために、高温におけるプレス成型、または錠剤の加熱（第１の工程で従来の圧縮により製造され、次に第２の工程で錠剤中のポリマーの軟化温度よりも高温で加熱されて、硬い錠剤が形成される）などの他の熱成形方法が使用されてもよい。これに関して、熱成形とは、熱を適用した後の塊の形成または成形を意味する。好ましい実施形態では、医薬剤形はホットメルト押出によって熱成形される。
【００２９】
好ましくは、医薬剤形は一体化された塊である。医薬剤形は、好ましくは、ホットメルト押出によって調製される。溶融押出されたストランドは、好ましくはモノリス（ｍｏｎｏｌｉｔｈ）に切断され、次にこれは、好ましくは錠剤に形成される。これに関して、「錠剤」という用語は、好ましくは、粉末または顆粒の圧縮によって製造される剤形（打錠）ではなく、成形された押出物であると理解されるべきである。
【００３０】
本発明に従う医薬剤形は、成分（Ａ）として、オピオイド（Ａ）、好ましくは酸化感受性オピオイド（Ａ）、最も好ましくはオキシモルホンまたはオキシコドンを含有する。本明細書の目的のために、オピオイド（Ａ）という用語は、遊離塩基およびこれらの生理学的に許容可能な塩も含む。
【００３１】
ＡＴＣインデックスによると、オピオイドは、天然アヘンアルカロイド、フェニルピペリジン誘導体、ジフェニルプロピルアミン誘導体、ベンゾモルファン誘導体、オリパビン誘導体、モルフィナン誘導体などに分類される。天然アヘンアルカロイドの例は、モルフィン、アヘン、ヒドロモルホン、ニコモルフィン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジアモルフィン、パパベレタム、およびコデインである。さらなるオピオイド（Ａ）は、例えば、エチルモルフィン、ヒドロコドン、オキシモルホン、およびこれらの生理学的に許容可能な誘導体または化合物、好ましくはこれらの塩および溶媒和物、好ましくはこれらの塩酸塩、生理学的に許容可能なエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体、ならびにこれらの生理学的に許容可能な誘導体、好ましくはエーテル、エステルまたはアミドである。
【００３２】
さらに好ましいオピオイド（Ａ）には、Ｎ−（１−メチル−２−ピペリジノエチル）−Ｎ−（２−ピリジル）プロピオンアミド、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−２−（ジメチルアミノ）メチル−４−（ｐ−フルオロベンジルオキシ）−１−（ｍ−メトキシフェニル）シクロヘキサノール、（１Ｒ，２Ｒ）−３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル）フェノール、（１Ｓ，２Ｓ）−３−（３−ジメチルアミノ−１−エチル−２−メチル−プロピル）フェノール、（２Ｒ，３Ｒ）−１−ジメチルアミノ−３（３−メトキシフェニル）−２−メチル−ペンタン−３−オール、（１ＲＳ，３ＲＳ，６ＲＳ）−６−ジメチルアミノメチル−１−（３−メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１，３−ジオール、好ましくはラセミ体として、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（４−イソブチル−フェニル）プロピオナート、３−（２−ジメチルアミノメチル−シクロヘキサ−１−エニル）−フェニル２−（６−メトキシ−ナフタレン−２−イル）プロピオナート、（ＲＲ−ＳＳ）−２−アセトキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−４−クロロ−２−ヒドロキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２−ヒドロキシ−５−ニトロ−安息香酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、（ＲＲ−ＳＳ）−２’，４’−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸３−（２−ジメチルアミノメチル−１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−フェニルエステル、１，１−（３−ジメチルアミノ−３−フェニルペンタメチレン）−６−フルオロ−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にその半クエン酸塩（ｈｅｍｉｃｉｔｒａｔｅ）、１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール、特にそのクエン酸塩、ならびに１，１−［３−ジメチルアミノ−３−（２−チエニル）ペンタメチレン］−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］−６−フルオロ−インドール、特にその半クエン酸塩、そして対応する立体異性化合物、いずれの場合もこれらの対応する誘導体、生理学的に許容可能なエナンチオマー、立体異性体、ジアステレオマーおよびラセミ体、ならびにこれらの生理学的に許容可能な誘導体、例えば、エーテル、エステルまたはアミド、そしていずれも場合もこれらの生理学的に許容可能な化合物、特にこれらの塩および溶媒和物、例えば塩酸塩が含まれる。
【００３３】
好ましいオピオイド（Ａ）は、一般式（Ｉ）
【化１】
2012533585.tif 000002
を有するか、あるいはこれらの生理学的に許容可能な塩であり、式中、
Ｒ１は−Ｈ、−ＯＨまたは−ＯＣ１〜６−アルキルであり、
Ｒ２は−Ｈまたは−Ｃ１〜６−アルキルであり、
Ｒ３が−Ｈまたは−ＯＨ、およびＲ４が−Ｈであるか、あるいはＲ３およびＲ４は共に＝Ｏであり、
−−−−は任意的な二重結合である。
【００３４】
特に好ましいオピオイド（Ａ）には、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホン、およびこれらの生理学的に許容可能な塩が含まれる。
【００３５】
医薬剤形中のオピオイド（Ａ）の含量は制限されない。
【００３６】
好ましくは、その含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．１〜５０重量％、さらにより好ましくは１〜２５重量％の範囲内である。好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて７±６重量％、より好ましくは７±５重量％、さらにより好ましくは５±４重量％、７±４重量％または９±４重量％、最も好ましくは５±３重量％、７±３重量％または９±３重量％、特に５±２重量％、７±２重量％または９±２重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて１１±１０重量％、より好ましくは１１±９重量％、さらにより好ましくは９±６重量％、１１±６重量％、１３±６重量％または１５±６重量％、最も好ましくは１１±４重量％、１３±４重量％または１５±４重量％、特に１１±２重量％、１３±２重量％または１５±２重量％の範囲内である。さらに好ましい実施形態では、薬理活性成分（Ａ）の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて２０±６重量％、より好ましくは２０±５重量％、さらにより好ましくは２０±４重量％、最も好ましくは２０±３重量％、特に２０±２重量％の範囲内である。
【００３７】
好ましくは、医薬剤形中に含有されるオピオイド（Ａ）の総量は、０．０１〜２００ｍｇ、より好ましくは０．１〜１９０ｍｇ、さらにより好ましくは１．０〜１８０ｍｇ、よりさらに好ましくは１．５〜１６０ｍｇ、最も好ましくは２．０〜１００ｍｇ、特に２．５〜８０ｍｇの範囲内である。
【００３８】
好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）は、７．５±５ｍｇ、１０±５ｍｇ、２０±５ｍｇ、３０±５ｍｇ、４０±５ｍｇ、５０±５ｍｇ、６０±５ｍｇ、７０±５ｍｇ、８０±５ｍｇ、９０±５ｍｇ、１００±５ｍｇ、１１０±５ｍｇ、１２０±５ｍｇ、１３０±５、１４０±５ｍｇ、１５０±５ｍｇ、または１６０±５ｍｇの量で医薬剤形中に含有される。別の好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）は、５±２．５ｍｇ、７．５±２．５ｍｇ、１０±２．５ｍｇ、１５±２．５ｍｇ、２０±２．５ｍｇ、２５±２．５ｍｇ、３０±２．５ｍｇ、３５±２．５ｍｇ、４０±２．５ｍｇ、４５±２．５ｍｇ、５０±２．５ｍｇ、５５±２．５ｍｇ、６０±２．５ｍｇ、６５±２．５ｍｇ、７０±２．５ｍｇ、７５±２．５ｍｇ、８０±２．５ｍｇ、８５±２．５ｍｇ、９０±２．５ｍｇ、９５±２．５ｍｇ、１００±２．５ｍｇ、１０５±２．５ｍｇ、１１０±２．５ｍｇ、１１５±２．５ｍｇ、１２０±２．５ｍｇ、１２５±２．５ｍｇ、１３０±２．５ｍｇ、１３５±２．５ｍｇ、１４０±２．５ｍｇ、１４５±２．５ｍｇ、１５０±２．５ｍｇ、１５５±２．５ｍｇ、または１６０±２．５ｍｇの量で医薬剤形中に含有される。
【００３９】
特に好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）はオキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、そして医薬剤形は１日２回の投与に適している。この実施形態では、オピオイド（Ａ）は、好ましくは、５〜４０ｍｇの量で医薬剤形中に含有される。別の特に好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）はオキシモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、そして医薬剤形は１日１回の投与に適している。この実施形態では、オピオイド（Ａ）は、好ましくは、１０〜８０ｍｇの量で医薬剤形中に含有される。
【００４０】
別の特に好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、そして医薬剤形は１日２回の投与に適している。この実施形態では、オピオイド（Ａ）は、好ましくは、５〜８０ｍｇの量で医薬剤形中に含有される。別の特に好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）はオキシコドン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、そして医薬剤形は１日１回の投与に適している。この実施形態では、オピオイド（Ａ）は、好ましくは、１０〜３２０ｍｇの量で医薬剤形中に含有される。
【００４１】
さらに別の特に好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）はヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、そして医薬剤形は１日２回の投与に適している。この実施形態では、オピオイド（Ａ）は、好ましくは、２〜５２ｍｇの量で医薬剤形中に含有される。別の特に好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）は、ヒドロモルホン、好ましくはそのＨＣｌ塩であり、そして医薬剤形は１日１回の投与に適している。この実施形態では、オピオイド（Ａ）は、好ましくは、４〜１０４ｍｇの量で医薬剤形中に含有される。
【００４２】
本発明に従う医薬剤形は、優れた貯蔵安定性を特徴とする。好ましくは、４０℃および７５％相対湿度で４週間の貯蔵後、オピオイド（Ａ）の含量は、貯蔵前のその元の含量の少なくとも９８．０％、より好ましくは少なくとも９８．５％、さらにより好ましくは少なくとも９９．０％、よりさらに好ましくは少なくとも９９．２％、最も好ましくは少なくとも９９．４％、特に、少なくとも９９．６％になる。医薬剤形中のオピオイド（Ａ）の含量の適切な測定方法は当業者に知られている。これに関して、ヨーロッパ薬局方（Ｅｕｒ．Ｐｈ．）または米国薬局方（ＵＳＰ）、特に逆相ＨＰＬＣ分析が参照される。好ましくは、医薬剤形は、好ましくは実験セクションにおいて記載されるように、閉鎖、好ましくは密封された容器内において、最も好ましくは酸素捕捉剤、特に相対湿度が低くても有効な酸素捕捉剤を備えた容器内で貯蔵される。
【００４３】
本発明に従う医薬剤形は、成分（Ｂ）として、医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％の量の生理学的に許容可能な遊離酸を含有する。
【００４４】
酸（Ｂ）は有機でも無機でもよく、液体でも固体でもよい。固体の酸、特に結晶性の有機または無機酸が好ましい。
【００４５】
酸（Ｂ）は遊離している。これは、酸（Ｂ）の酸性官能基の全てがオピオイド（Ａ）の塩の構成成分であるわけではないことを意味する。オピオイド（Ａ）が酸の塩、例えば塩酸塩として存在する場合、本発明に従う医薬剤形は好ましくは、オピオイド（Ａ）の塩の構成成分として存在しない化学的に異なる酸を別の成分（Ｂ）として含有する。言い換えると、オピオイド（Ａ）と塩を形成する一酸（ｍｏｎｏａｃｉｄ）は、本発明の意味では遊離酸（Ｂ）と考えてはならない。酸（Ｂ）が複数の酸性官能基（例えば、リン酸）を有する場合、酸（Ｂ）は、オピオイド（Ａ）の塩の構成成分として存在し得るが、ただし酸（Ｂ）の酸性官能基の少なくとも１つは塩の形成に関与していない、すなわち遊離しているものとする。しかしながら好ましくは、酸（Ｂ）の酸性官能基はどれもオピオイド（Ａ）との塩の形成に関与していない。しかしながら、遊離酸（Ｂ）と、オピオイド（Ａ）との塩を形成する酸とが同一であることも可能である。このような状況下では、酸（Ｂ）は好ましくは、オピオイド（Ａ）と比較してモル過剰で存在する。
【００４６】
好ましい実施形態では、酸（Ｂ）は、２．００±１．５０、より好ましくは２．００±１．２５、さらにより好ましくは２．００±１．００、よりさらに好ましくは２．００±０．７５、最も好ましくは２．００±０．５０、特に２．００±０．２５の範囲内のｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基（例えば、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ３Ｈ２、−ＯＨなど）を含有する。別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）は、２．２５±１．５０、より好ましくは２．２５±１．２５、さらにより好ましくは２．２５±１．００、よりさらに好ましくは２．２５±０．７５、最も好ましくは２．２５±０．５０、特に２．２５±０．２５の範囲内のｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含有する。別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）は、２．５０±１．５０、より好ましくは２．５０±１．２５、さらにより好ましくは２．５０±１．００、よりさらに好ましくは２．５０±０．７５、最も好ましくは２．５０±０．５０、特に２．５０±０．２５の範囲内のｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含有する。別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）は、２．７５±１．５０、より好ましくは２．７５±１．２５、さらにより好ましくは２．７５±１．００、よりさらに好ましくは２．７５±０．７５、最も好ましくは２．７５±０．５０、特に２．７５±０．２５の範囲内のｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含有する。別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）は、３．００±１．５０、より好ましくは３．００±１．２５、さらにより好ましくは３．００±１．００、よりさらに好ましくは３．００±０．７５、最も好ましくは３．００±０．５０、特に３．００±０．２５の範囲内のｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含有する。さらに別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）は、３．２５±１．５０、より好ましくは３．２５±１．２５、さらにより好ましくは３．２５±１．００、よりさらに好ましくは３．２５±０．７５、最も好ましくは３．２５±０．５０、特に３．２５±０．２５の範囲内のｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含有する。
【００４７】
また別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）は、４．５０±１．５０、より好ましくは４．５０±１．２５、さらにより好ましくは４．５０±１．００、よりさらに好ましくは４．５０±０．７５、最も好ましくは４．５０±０．５０、特に４．５０±０．２５の範囲内のｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含有する。また別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）は、４．７５±１．５０、より好ましくは４．７５±１．２５、さらにより好ましくは４．７５±１．００、よりさらに好ましくは４．７５±０．７５、最も好ましくは４．７５±０．５０、特に４．７５±０．２５の範囲内のｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含有する。また別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）は、５．００±１．５０、より好ましくは５．００±１．２５、さらにより好ましくは５．００±１．００、よりさらに好ましくは５．００±０．７５、最も好ましくは５．００±０．５０、特に５．００±０．２５の範囲内のｐＫＡ値を有する少なくとも１つの酸性官能基を含有する。
【００４８】
好ましくは、酸（Ｂ）は有機カルボン酸またはスルホン酸であり、特にカルボン酸である。多価カルボン酸（ｍｕｌｔｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）および／またはヒドロキシ−カルボン酸が特に好ましい。
【００４９】
多価カルボン酸の場合、その部分塩（例えば、部分ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム塩）も多価カルボン酸とみなされるべきである。例えば、クエン酸は、３つのカルボキシル基を有する多価カルボン酸である。少なくとも１つのカルボキシル基がプロトン化されたままである限り（例えば、クエン酸二水素ナトリウムまたはクエン酸水素二ナトリウム）、塩は多価カルボン酸とみなされるべきである。しかしながら好ましくは、多価カルボン酸の全てのカルボキシル基がプロトン化されている。
【００５０】
好ましくは、酸（Ｂ）は低分子量を有する。すなわち、重合されていない。通常、酸（Ｂ）の分子量は、５００ｇ／ｍｏｌよりも低い。
【００５１】
酸の例としては、飽和および不飽和モノカルボン酸、飽和および不飽和ジカルボン酸（ｂｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、トリカルボン酸、モノカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシル酸、ジカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、トリカルボン酸のα−ヒドロキシ酸およびβ−ヒドロキシ酸、ケト酸、ポリカルボン酸ポリヒドロキシモノカルボン酸、ポリヒドロキシジカルボン酸、ポリヒドロキシトリカルボン酸のα−ケト酸、β−ケト酸が挙げられる。
【００５２】
好ましくは、酸（Ｂ）は、ベンゼンスルホン酸、クエン酸、α−グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、プロパン酸、コハク酸、酒石酸（ｄ、ｌ、またはｄｌ）、トシル酸（トルエンスルホン酸）、吉草酸、パルミチン酸、パモ酸、セバシン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、酢酸、アジピン酸、グルタル酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、エタンジスルホン酸、エチルコハク酸、フマル酸、ガラクタル酸（粘液酸）、Ｄ−グルクロン酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、馬尿酸、イセチオン酸（エタノールスルホン酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、マレイン酸、１，５−ナフタレン−ジスルホン酸、２−ナフタレン−スルホン酸、ピバル酸、テレフタル酸、チオシアン酸、コール酸、ｎ−ドデシルスルファート、３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、アスコルビン酸、（＋）−ショウノウ酸、ｄ−ショウノウスルホン酸、ジクロロ酢酸、エタンスルホン酸、ギ酸、メタンスルホン酸、ニコチン酸、オロト酸、シュウ酸、ピクリン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サッカリン、サリチル酸、ゲンチジン酸、および／または４−アセトアミド安息香酸からなる群から選択される。
【００５３】
酸（Ｂ）の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％、好ましくは０．００５〜２．５重量％、より好ましくは０．０１〜２．０重量％、さらにより好ましくは０．０５〜１．５重量％、最も好ましくは０．１〜１．０重量％、特に０．２〜０．９重量％の範囲内である。
【００５４】
好ましくは、酸（Ｂ）は多価カルボン酸である。より好ましくは、多価カルボン酸は、クエン酸、マレイン酸およびフマル酸からなる群から選択される。
【００５５】
クエン酸が特に好ましい。
【００５６】
多価カルボン酸、好ましくはクエン酸は、その無水形態で、あるいはそれぞれ溶媒和物および水和物として、例えば一水和物として存在し得る。
【００５７】
好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．２±０．１８重量％、より好ましくは０．２±０．１５重量％、さらにより好ましくは０．２±０．１２重量％、よりさらに好ましくは０．２±０．０９重量％、最も好ましくは０．２±０．０６重量％、特に０．２±０．０３重量％の範囲内である。
【００５８】
別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．３±０．１８重量％、より好ましくは０．３±０．１５重量％、さらにより好ましくは０．３±０．１２重量％、よりさらに好ましくは０．３±０．０９重量％、最も好ましくは０．３±０．０６重量％、特に０．３±０．０３重量％の範囲内である。
【００５９】
さらに別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．４±０．１８重量％、より好ましくは０．４±０．１５重量％、さらにより好ましくは０．４±０．１２重量％、よりさらに好ましくは０．４±０．０９重量％、最も好ましくは０．４±０．０６重量％、特に０．４±０．０３重量％の範囲内である。
【００６０】
また別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．５±０．１８重量％、より好ましくは０．５±０．１５重量％、さらにより好ましくは０．５±０．１２重量％、よりさらに好ましくは０．５±０．０９重量％、最も好ましくは０．５±０．０６重量％、特に０．５±０．０３重量％の範囲内である。
【００６１】
また別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．６±０．１８重量％、より好ましくは０．６±０．１５重量％、さらにより好ましくは０．６±０．１２重量％、よりさらに好ましくは０．６±０．０９重量％、最も好ましくは０．６±０．０６重量％、特に０．６±０．０３重量％の範囲内である。
【００６２】
また別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．７±０．１８重量％、より好ましくは０．７±０．１５重量％、さらにより好ましくは０．７±０．１２重量％、よりさらに好ましくは０．７±０．０９重量％、最も好ましくは０．７±０．０６重量％、特に０．７±０．０３重量％の範囲内である。
【００６３】
また別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．８±０．１８重量％、より好ましくは０．８±０．１５重量％、さらにより好ましくは０．８±０．１２重量％、よりさらに好ましくは０．８±０．０９重量％、最も好ましくは０．８±０．０６重量％、特に０．８±０．０３重量％の範囲内である。
【００６４】
また別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．８５±０．１８重量％、より好ましくは０．８５±０．１５重量％、さらにより好ましくは０．８５±０．１２重量％、よりさらに好ましくは０．８５±０．０９重量％、最も好ましくは０．８５±０．０６重量％、特に０．８５±０．０３重量％の範囲内である。
【００６５】
さらに別の好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．９±０．１８重量％、より好ましくは０．９±０．１５重量％、さらにより好ましくは０．９±０．１２重量％、よりさらに好ましくは０．９±０．０９重量％、最も好ましくは０．９±０．０６重量％、特に０．９±０．０３重量％の範囲内である。
【００６６】
さらに好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて１．０±０．１８重量％、より好ましくは１．０±０．１５重量％、さらにより好ましくは１．０±０．１２重量％、よりさらに好ましくは１．０±０．０９重量％、最も好ましくは１．０±０．０６重量％、特に１．０±０．０３重量％の範囲内である。
【００６７】
本発明に従う医薬剤形は、成分（Ｃ）として、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌ、好ましくは少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌ、より好ましくは少なくとも７５０，０００ｇ／ｍｏｌ、さらにより好ましくは少なくとも１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、最も好ましくは少なくとも２，０００，０００ｇ／ｍｏｌ、特に５００，０００〜１５，０００，０００ｇ／ｍｏｌの範囲内の重量平均分子量Ｍｗを有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含む。
【００６８】
好ましくは、ポリアルキレンオキシドは、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキシド、これらのコポリマーおよび混合物からなる群から選択される。
【００６９】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は特定の平均分子量を有する単一のポリアルキレンオキシドを含んでいてもよいし、あるいは異なるポリマー（例えば、２、３、４または５種のポリマーなど）、例えば、同じ化学的性質を有するが平均分子量が異なるポリマー、異なる化学的性質を有するが平均分子量が同じであるポリマー、または異なる化学的性質を有し、分子量も異なるポリマーの混合物（ブレンド）を含んでいてもよい。
【００７０】
本明細書の目的のために、ポリアルキレングリコールは２０，０００ｇ／ｍｏｌまでの分子量を有するが、ポリアルキレンオキシドは、２０，０００ｇ／ｍｏｌよりも高い分子量を有する。好ましい実施形態では、医薬剤形中に含有される全てのポリアルキレンオキシドの全ての分子量の重量平均は、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌである。従って、ポリアルキレングリコール（もしあれば）は、好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の重量平均分子量を決定する際に考慮に入れない。
【００７１】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて２０〜９９重量％、より好ましくは２５〜９５重量％、さらにより好ましくは３０〜９０重量％、よりさらに好ましくは３０〜８５重量％、最も好ましくは３０〜８０重量％、特に３０〜７５重量％の範囲内である。好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシドの含量は、少なくとも２０重量％、より好ましくは少なくとも２５重量％、さらにより好ましくは少なくとも３０重量％、よりさらに好ましくは少なくとも３５重量％、特に、少なくとも４０重量％である。
【００７２】
好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の総含量は、２５±２０重量％、より好ましくは２５±１５重量％、最も好ましくは２５±１０重量％、特に２５±５重量％の範囲内である。別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の総含量は、３５±２０重量％、より好ましくは３５±１５重量％、最も好ましくは３５±１０重量％、特に３５±５重量％の範囲内である。さらに別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の総含量は、４５±２０重量％、より好ましくは４５±１５重量％、最も好ましくは４５±１０重量％、特に４５±５重量％の範囲内である。また別の好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の総含量は、５５±２０重量％、より好ましくは５５±１５重量％、最も好ましくは５５±１０重量％、特に５５±５重量％の範囲内である。さらに好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の総含量は、６５±２０重量％、より好ましくは６５±１５重量％、最も好ましくは６５±１０重量％、特に６５±５重量％の範囲内である。またさらに好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の総含量は、７５±２０重量％、より好ましくは７５±１５重量％、最も好ましくは７５±１０重量％、特に７５±５重量％の範囲内である。またさらに好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の総含量は、８０±１５重量％、より好ましくは８０±１０重量％、最も好ましくは８０±５重量％の範囲内である。
【００７３】
好ましい実施形態では、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、本発明に従う医薬剤形中に均一に分配される。好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、オピオイド（Ａ）が埋め込まれるマトリックスを形成する。特に好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）およびポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、医薬剤形が、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の不在下でオピオイド（Ａ）が存在するセグメント、またはオピオイド（Ａ）の不在下でポリアルキレンオキシド（Ｃ）が存在するセグメントのいずれも含有しないように、医薬剤形中に密接に均一に分配される。
【００７４】
医薬剤形がフィルムコートされる場合、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、好ましくは、医薬剤形のコア中に均一に分配される。すなわち、フィルムコーティングは、好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含有しない。それにもかかわらず、このようフィルムコーティングは、当然ながらそれ自体１つまたは複数のポリマーを含有していてもよいが、好ましくは、そのポリマーはコア中に含有されるポリアルキレンオキシド（Ｃ）とは異なる。
【００７５】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリアルキレンオキシド、好ましくはポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリビニルピロリドン、ポリ（アルク）アクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、例えば、ポリ（３−ヒドロキシブチラート−ｃｏ−３−ヒドロキシバレラート）（Ｂｉｏｐｏｌ（登録商標））、ポリ（ヒドロキシ吉草酸）など、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシナート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリアセタール（例えば、場合により変性された側鎖を有する多糖類）、ポリ乳酸／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー（Ｐｏｌｙａｃｔｉｖｅ（登録商標））、ポリアンヒドリド（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）、これらのコポリマー、これらのブロックコポリマー、ならびに記載されるポリマーの少なくとも２つの混合物、または上記の特徴を有する他のポリマーからなる群から選択される１つまたは複数の異なるポリマーと組み合わせられてもよい。
【００７６】
好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の分子量の分散度Ｍｗ／Ｍｎは、２．５±２．０、より好ましくは２．５±１．５、さらにより好ましくは２．５±１．０、よりさらに好ましくは２．５±０．８、最も好ましくは２．５±０．６、特に２．５±０．４の範囲内である。
【００７７】
ポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、好ましくは、２５℃において、３０〜１７，６００ｃＰ、より好ましくは５５〜１７，６００ｃＰ、さらにより好ましくは６００〜１７，６００ｃＰ、最も好ましくは４，５００〜１７，６００ｃＰの粘度（モデルＲＶＦ  Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて５重量％の水溶液中で測定される）、４００〜４，０００ｃＰ、より好ましくは４００〜８００ｃＰまたは２，０００〜４，０００ｃＰの粘度（規定の粘度計（スピンドル番号１または３／回転速度１０ｒｐｍ）を用いて２重量％の水溶液において測定される）、または１，６５０〜１０，０００ｃＰ、より好ましくは１，６５０〜５，５００ｃＰ、５，５００〜７，５００ｃＰまたは７，５００〜１０，０００ｃＰの粘度（規定の粘度計（スピンドル番号２／回転速度２ｒｐｍ）を用いて１重量％の水溶液において測定される）を有する。
【００７８】
本発明に従う好ましい実施形態では、少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリアクリレート、ポリ（ヒドロキシ脂肪酸）、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、ポリエチレンスクシナート、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリウレタン、ポリビニルピロリドン、ポリアミド、ポリ乳酸、ポリ乳酸／グリコリド、ポリラクトン、ポリグリコリド、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリエチレングリコールおよびポリブチレンテレフタレートのブロックポリマー、ポリアンヒドリド、ポリアセタール、セルロースエステル、セルロースエーテルおよびこれらのコポリマーからなる群から選択される、好ましくは（しかし、必ずしもそうとは限らない）同様に少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量（Ｍｗ）を有する少なくとも１つのさらなるポリマーと組み合わせられる。セルロースエステルおよびセルロースエーテル、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースなどが特に好ましい。
【００７９】
好ましい実施形態では、前記さらなるポリマーは、ポリアルキレンオキシドでもポリアルキレングリコールでもない。それにもかかわらず、医薬剤形は、例えば可塑剤として、ポリアルキレングリコールを含有し得るが、その場合、医薬剤形は、好ましくは、ポリマー：ポリアルキレンオキシド（Ｃ）＋さらなるポリマー＋可塑剤の３成分の混合物である。
【００８０】
特に好ましい実施形態では、前記さらなるポリマーは、親水性セルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）またはヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）であり、好ましくは１，０００〜１５０，０００ｍＰａｓ、より好ましくは３，０００〜１５０，０００の平均粘度（好ましくは、キャピラリー粘度測定または回転粘度測定によって測定される）を有する。好ましい実施形態では、平均粘度は、１１０，０００±５０，０００ｍＰａｓ、より好ましくは１１０，０００±４０，０００ｍＰａｓ、さらにより好ましくは１１０，０００±３０，０００ｍＰａｓ、最も好ましくは１１０，０００±２０，０００ｍＰａｓ、特に１００，０００±１０，０００ｍＰａｓの範囲内である。
【００８１】
好ましい実施形態では、前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）および前記さらなるポリマーの相対重量比は、２０：１〜１：２０、より好ましくは１０：１〜１：１０、さらにより好ましくは７：１〜１：５、よりさらに好ましくは５：１〜１：１、最も好ましくは４：１〜１．５：１、特に３：１〜２：１の範囲内である。好ましい実施形態では、前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）および前記さらなるポリマーの相対重量比は、１０：１〜５：１、より好ましくは８：１〜５：１、最も好ましくは７：１〜５：１の範囲内である。
【００８２】
好ましくは、前記さらなるポリマーの含量は、医薬剤形の総重量に基づいて、０．５〜２５重量％、より好ましくは１．０〜２０重量％、さらにより好ましくは２．０〜２２．５重量％、よりさらに好ましくは３．０〜２０重量％、最も好ましくは４．０〜１７．５重量％、特に５．０〜１５重量％になる。
【００８３】
好ましい実施形態では、さらなるポリマーは、医薬剤形の総重量に基づいて１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらにより好ましくは１０±５重量％、よりさらに好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含量を有するセルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはＨＰＭＣである。
【００８４】
別の好ましい実施形態では、さらなるポリマーは、医薬剤形の総重量に基づいて１４±８重量％、より好ましくは１４±６重量％、さらにより好ましくは１４±５重量％、よりさらに好ましくは１４±４重量％、最も好ましくは１４±３重量％、特に１４±２重量％の範囲内の含量を有するセルロースエステルまたはセルロースエーテル、好ましくはＨＰＭＣである。
【００８５】
全てのポリマーは、好ましくは、粉末で使用される。これらは水中に溶解することができる。
【００８６】
オピオイド（Ａ）、酸（Ｂ）およびポリアルキレンオキシド（Ｃ）の他に、本発明に従う医薬剤形は、従来の医薬賦形剤などのさらなる成分を含有していてもよい。
【００８７】
好ましくは、医薬剤形は酸化防止剤を含む。適切な酸化防止剤には、アスコルビン酸、α−トコフェロール（ビタミンＥ）、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸（ビタミンＣ）の塩、パルミチン酸アスコルビル、モノチオグリセリン、安息香酸コニフェリル、ノルジヒドログアヤレチン酸（ｎｏｒｄｉｈｙｄｒｏｇｕａｊａｒｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、没食子酸エステル、リン酸、およびこれらの誘導体（例えば、ビタミンＥ−スクシナートまたはビタミンＥ−パルミタートなど）、および／または重亜硫酸ナトリウム、より好ましくはブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）および／またはα−トコフェロールが含まれる。
【００８８】
好ましくは、酸化防止剤の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％、より好ましくは０．００２〜２．５重量％、より好ましくは０．００３〜１．５重量％、さらにより好ましくは０．００５〜１．０重量％、よりさらに好ましくは０．０１〜０．５重量％、最も好ましくは０．０５〜０．４重量％、特に０．１〜０．３重量％の範囲内である。
【００８９】
特に好ましい酸化防止剤はα−トコフェロールである。意外にも、α−トコフェロールは、ポリアルキレンオキシドを安定化し、そして同時に、オキシモルホンなどの特定のオピオイド（Ａ）を不安定にすることが分かった。従って、好ましい実施形態では、α−トコフェロールの含量は、一方でポリアルキレンオキシドの十分な安定性と、そして他方でオピオイド（Ａ）の十分な安定性との間でバランスが取られる。
【００９０】
好ましい実施形態では、α−トコフェロールの含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．２±０．１８重量％、より好ましくは０．２±０．１５重量％、さらにより好ましくは０．２±０．１２重量％、よりさらに好ましくは０．２±０．０９重量％、最も好ましくは０．２±０．０６重量％、特に０．２±０．０３重量％の範囲内である。
【００９１】
好ましい実施形態では、酸（Ｂ）、好ましくはクエンと、酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールとの相対重量比は、１０：１〜１：１０、より好ましくは８：１〜１：８、さらにより好ましくは６：１〜１：６、よりさらに好ましくは５：１〜１：４、最も好ましくは４：１〜１：３、特に３：１〜１：２の範囲内である。
【００９２】
また本発明に従う医薬剤形は、天然、半合成または合成ワックスを含有していてもよい。少なくとも５０℃、より好ましくは６０℃の軟化点を有するワックスが好ましい。カルナバワックスおよびビーズワックス、特にカルナバワックスが特に好ましい。
【００９３】
好ましくは、オピオイド（Ａ）の放出プロファイルはマトリックス遅延される。好ましくは、オピオイド（Ａ）は、ポリアルキレンオキシドを含むマトリックス中に埋め込まれ、前記マトリックスは、医薬剤形からのオピオイド（Ａ）の放出を制御する。
【００９４】
当業者に知られている生理学的に許容可能な材料は、補足マトリックス材料として使用することができる。好ましくは、親水性マトリックス材料として、ポリマー、特に好ましくはセルロースエーテル、セルロースエステルおよび／またはアクリル樹脂が使用される。非常に特に好ましくは、マトリックス材料として、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリ（メタ）アクリル酸および／またはこれらの誘導体、例えばこれらの塩、アミドまたはエステルなどが使用される。疎水性ポリマー、ワックス、脂肪、長鎖脂肪酸、脂肪アルコールまたは対応するエステルまたはエーテルなどの疎水性材料またはこれらの混合物から調製されるマトリックス材料も好ましい。特に好ましくは、疎水性材料として、Ｃ１２〜Ｃ３０脂肪酸および／またはＣ１２〜Ｃ３０脂肪アルコールのモノまたはジグリセリドおよび／またはワックスまたはこれらの混合物が使用される。上記の親水性材料および疎水性材料の混合物をマトリックス材料として使用することも可能である。
【００９５】
好ましくは、オピオイド（Ａ）に対するポリアルキレンオキシドの相対重量比は、少なくとも０．５：１、より好ましくは少なくとも１：１、少なくとも２：１、少なくとも３：１、少なくとも４：１、少なくとも５：１、少なくとも６：１、少なくとも７：１、少なくとも８：１または少なくとも９：１、さらにより好ましくは少なくとも１０：１または少なくとも１５：１、よりさらに好ましくは少なくとも２０：１、最も好ましくは少なくとも３０：１、特に、少なくとも４０：１である。好ましい実施形態では、オピオイド（Ａ）に対するポリアルキレンオキシドの相対重量比は、３：１〜５０：１、より好ましくは３：１〜４０：１、特に３：１〜３０：１の範囲内である。
【００９６】
本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、可塑剤を含有する。可塑剤はポリアルキレンオキシドの加工性を改善する。好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールのようなポリアルキレングリコール、トリアセチン、脂肪酸、脂肪酸エステル、ワックスおよび／または微結晶性ワックスである。特に好ましい可塑剤は、ＰＥＧ６０００などのポリエチレングリコールである。
【００９７】
好ましくは、可塑剤の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．１〜２５重量％、より好ましくは０．５〜２２．５重量％、さらにより好ましくは１．０〜２０重量％、よりさらに好ましくは２．５〜１７．５重量％、最も好ましくは５．０〜１５重量％、特に７．５〜１２．５重量％の範囲内である。
【００９８】
好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の総重量に基づいて１０±８重量％、より好ましくは１０±６重量％、さらにより好ましくは１０±５重量％、よりさらに好ましくは１０±４重量％、最も好ましくは１０±３重量％、特に１０±２重量％の範囲内の含量を有するポリアルキレングリコールである。
【００９９】
別の好ましい実施形態では、可塑剤は、医薬剤形の総重量に基づいて１５±８重量％、より好ましくは１５±６重量％、さらにより好ましくは１５±５重量％、よりさらに好ましくは１５±４重量％、最も好ましくは１５±３重量％、特に１５±２重量％の範囲内の含量を有するポリアルキレングリコールである。
【０１００】
好ましい実施形態では、ポリアルキレングリコールに対するポリアルキレンオキシドの相対重量比は、４．２±２：１、より好ましくは４．２±１．５：１、さらにより好ましくは４．２±１：１、よりさらに好ましくは４．２±０．５：１、最も好ましくは４．２±０．２：１、特に４．２±０．１：１の範囲内である。この比率は、比較的高いポリアルキレンオキシド含量および良好な押出し性の要件を満たす。
【０１０１】
押出ストランドの切断によって得られる薄片から剤形を製造する場合、得られる剤形の重量は、薄片の重量によって決定される。これらの薄片重量の顕著な変動は、それと一致する標的重量からの剤形の重量のずれを生じる。薄片の重量変動は、押出ストランドの表面特性に強く依存する。十分に滑らかな表面を有するストランドは、少ない重量変動を示す薄片の産生を可能にする。対照的に、波状またはサメ肌のストランドは、より大きい重量変動を示す薄片を生じ、それにより、不合格品の数が増大される。
【０１０２】
意外にも、ここで、押出ストランドの表面特性は、ポリアルキレンオキシド：ポリアルキレングリコールの重量比によって誘発され得ることが分かった。
【０１０３】
本発明に従う医薬剤形の好ましい組成物Ｘ１〜Ｘ３２は、ここで、以下の表に要約される：
【０１０４】
【表１】
2012533585.tif 000003
【０１０５】
【表２】
2012533585.tif 000004
【０１０６】
【表３】
2012533585.tif 000005
【０１０７】
【表４】
2012533585.tif 000006
【０１０８】
【表５】
2012533585.tif 000007
【０１０９】
【表６】
2012533585.tif 000008
【０１１０】
【表７】
2012533585.tif 000009
【０１１１】
【表８】
2012533585.tif 000010
【０１１２】
好ましい実施形態では、医薬剤形は、１００±７５ｍｇ、より好ましくは１００±５０ｍｇ、最も好ましくは１００±２５ｍｇの範囲内の総重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、２００±７５ｍｇ、より好ましくは２００±５０ｍｇ、最も好ましくは２００±２５ｍｇの範囲内の総重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、２５０±７５ｍｇ、より好ましくは２５０±５０ｍｇ、最も好ましくは２５０±２５ｍｇの範囲内の総重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、３００±７５ｍｇ、より好ましくは３００±５０ｍｇ、最も好ましくは３００±２５ｍｇの範囲内の総重量を有する。また別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、４００±７５ｍｇ、より好ましくは４００±５０ｍｇ、最も好ましくは４００±２５ｍｇの範囲内の総重量を有する。
【０１１３】
好ましい実施形態では、医薬剤形は、５００±２５０ｍｇ、より好ましくは５００±２００ｍｇ、最も好ましくは５００±１５０ｍｇの範囲内の総重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、７５０±２５０ｍｇ、より好ましくは７５０±２００ｍｇ、最も好ましくは７５０±１５０ｍｇの範囲内の総重量を有する。別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、１０００±２５０ｍｇ、より好ましくは１０００±２００ｍｇ、最も好ましくは１０００±１５０ｍｇの範囲内の総重量を有する。さらに別の好ましい実施形態では、医薬剤形は、１２５０±２５０ｍｇ、より好ましくは１２５０±２００ｍｇ、最も好ましくは１２５０±１５０ｍｇの範囲内の総重量を有する。
【０１１４】
好ましい実施形態では、本発明に従う医薬剤形は、１．１９±０．３０ｇ／ｃｍ３、より好ましくは１．１９±０．２５ｇ／ｃｍ３、さらにより好ましくは１．１９±０．２０ｇ／ｃｍ３、よりさらに好ましくは１．１９±０．１５ｇ／ｃｍ３、最も好ましくは１．１９±０．１０ｇ／ｃｍ３、特に１．１９±０．０５ｇ／ｃｍ３の範囲内である全体の密度を有する。好ましくは、本発明に従う医薬剤形の全体の密度は、１．１７±０．０２ｇ／ｃｍ３、１．１９±０．０２または１．２１ｇ／ｃｍ３±０．０２ｇ／ｃｍ３である。剤形の密度の測定方法は当業者に知られている。剤形の全体の密度は、例えば、ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ．Ｅｕｒ．）に記載されるように、水銀ポロシメトリ（ｍｅｒｃｕｒｙ  ｐｏｒｏｓｉｍｅｔｒｙ）法またはヘリウムピクノメータ（ｈｅｌｉｕｍ  ｐｙｃｎｏｍｅｔｅｒ）法によって決定することができる。
【０１１５】
好ましくは、本発明に従う医薬剤形は、経口投与に適している。しかしながら、異なる経路で医薬剤形を投与することも可能であり、従って、医薬剤形は代替的に頬側、舌、直腸または膣内投与にも適していてもよい。インプラントも可能である。
【０１１６】
好ましい実施形態では、本発明に従う医薬剤形は１日１回の投与に適している。別の好ましい実施形態では、本発明に従う医薬剤形は、１日２回の投与に適している。さらに別の好ましい実施形態では、本発明に従う医薬剤形は、１日３回の投与に適している。
【０１１７】
本明細書の目的のために、「１日２回」は、個々の投与間の同等またはほぼ同等の時間間隔、すなわち約１２時間毎、または異なる時間間隔、例えば８および１６時間、または１０および１４時間を意味する。
【０１１８】
本明細書の目的のために、「１日３回」は、個々の投与間の同等またはほぼ同等の時間間隔、すなわち約８時間毎、または異なる時間間隔、例えば６、６および１２時間、または７、７および１０時間を意味する。
【０１１９】
好ましくは、本発明に従う医薬剤形は、少なくとも部分的に遅延されたまたは長期にわたるオピオイド（Ａ）の放出を引き起こす。
【０１２０】
制御または長期放出は、本発明によると、好ましくは、長時間の治療作用を目的として、オピオイド（Ａ）が、低減された摂取頻度で比較的長い期間にわたって放出される放出プロファイルを意味すると理解される。好ましくは、「長期放出」という用語の意味は、医薬剤形の放出プロファイルの命名におけるヨーロッパの指針（ＣＨＭＰ）に従っている。これは特に経口投与により達成される。「少なくとも部分的に遅延されたまたは長期にわたる放出」という語句は、本発明によると、その中に含有される薬理活性成分（Ａ）、好ましくはオピオイドの修正された放出を保証するあらゆる医薬剤形を包含する。医薬剤形は好ましくはコートされたまたはコートされていない医薬剤形を含み、これらは特定の方法によって、または放出速度もしくは放出場所を意図的に変化させるための２つの可能な選択の組み合わせによって特定の補助物質と共に製造される。
【０１２１】
本発明に従う医薬剤形の場合、制御放出形態の放出時間プロファイルは、例えば、以下のように修正され得る：延長放出、反復作用（ｒｅｐｅａｔ  ａｃｔｉｏｎ）放出、長期放出および持続放出。
【０１２２】
本明細書の目的のために、「制御放出」は、好ましくは、活性化合物の経時的な放出が製剤の種類および組成によって制御された製品を意味する。本明細書の目的のために、「延長放出」は、好ましくは、有限の遅れ時間の間活性化合物の放出が遅延され、その後は放出が妨害されない製品を意味する。本明細書の目的のために、「反復作用放出」は、好ましくは、最初に活性化合物の第１の部分が放出された後、活性化合物の少なくとも１つのさらなる部分が続いて放出される製品を意味する。本明細書の目的のために、「長期放出」は、好ましくは、治療活性を維持するため、毒性効果を低減するため、またはいくつかの他の治療目的のために、投与後の製剤からの活性化合物の放出速度が経時的に低下されている製品を意味する。本明細書の目的のために、「持続放出」は、好ましくは、長期間にわたって体内に着実に放出させることにより投薬頻度を少なくするような薬の処方方法を意味する。さらなる詳細については、例えば、非特許文献４、およびヨーロッパ薬局方が参照され得る。
【０１２３】
本発明に従う医薬剤形は、少なくとも一部がさらなる制御放出形態である１つまたは複数のオピオイド（Ａ）を含んでいてもよく、ここで制御放出は、例えば、制御放出マトリックス中に物質を埋め込むことによって、あるいは１つまたは複数の制御放出コーティングを適用することによって、当業者に知られている従来の材料および方法を用いて達成してもよい。しかしながら、物質の放出は、遅延放出された材料の付加が必要な破壊強度を損なわないように制御されなければならない。
【０１２４】
本発明に従う医薬剤形からの制御放出は、好ましくは、物質をマトリックス中に埋め込むことによって達成される。好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）はこのようなマトリックスとして役立つ。マトリックス材料の役割を果たす補助物質は放出を制御する。マトリックス材料は、例えば、主に拡散によって放出が進行する親水性ゲル形成材料であっても、あるいは主にマトリックス中の細孔からの拡散によって放出が進行する疎水性材料であってもよい。
【０１２５】
好ましくは、放出プロファイルは、好ましくはポリアルキレンオキシド（Ｃ）および場合によりさらなるマトリックス材料を含むマトリックス中に（Ａ）を埋め込むことによって、実質的にマトリックス制御される。好ましくは、放出プロファイルは浸透圧により駆動されない。好ましくは、放出動態学はゼロ次ではない。
【０１２６】
好ましくは、生理学的条件下で、本発明に従う医薬剤形は、３０分後に０．１〜７５％、２４０分後に０．５〜９５％、４８０分後に１．０〜１００％、そして７２０分後に２．５〜１００％のオピオイド（Ａ）を放出した。さらに好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ６は、ここで、以下の表に要約される［全てのデータは放出されたオピオイド（Ａ）の重量％である］：
【０１２７】
【表９】
2012533585.tif 000011
【０１２８】
さらに好ましい放出プロファイルＲ１〜Ｒ６は、ここで、以下の表に要約される［全てのデータは放出されたオピオイド（Ａ）の重量％である］：
【０１２９】
【表１０】
2012533585.tif 000012
【０１３０】
好ましくは、本発明に従う医薬剤形の放出プロファイルは、貯蔵、好ましくは密封容器中、高温、例えば３７℃で３か月間の貯蔵において安定である。これに関して、「安定」は、最初の放出プロファイルと、貯蔵後の放出プロファイルとを比較したときに、所与の任意の時点で２０％以下、より好ましくは１５％以下、さらにより好ましくは１０％以下、よりさらに好ましくは７．５％以下、最も好ましくは５．０％以下、特に２．５％以下だけ放出プロファイルが互いにそれることを意味する。
【０１３１】
好ましくは、インビトロ条件下で、医薬剤形は、０．５時間後に、医薬剤形中に元々含有されていたオピオイド（Ａ）の１．０〜３５重量％、１時間後に５．０〜４５重量％、２時間後に１０〜６０重量％、４時間後に少なくとも１５重量％、６時間後に少なくとも２０重量％、８時間後に少なくとも２５重量％、そして１２時間後に少なくとも３０重量％を放出した。
【０１３２】
適切なインビトロ条件は当業者に知られている。これに関して、例えばヨーロッパ薬局方を参照することができる。好ましくは、放出プロファイルは以下の条件下で測定される：シンカーを備えたパドル装置、５０ｒｐｍ、３７±５℃、９００ｍＬの疑似腸液ｐＨ６．８（リン酸緩衝液）またはｐＨ４．５。好ましい実施形態では、パドルの回転速度は１００ｒｐｍに増大される。
【０１３３】
好ましい実施形態では、好ましくは本発明に従う医薬剤形のインビボでの経口投与の後、平均ピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）は、平均して、ｔｍａｘ４．０±２．５時間の後、より好ましくはｔｍａｘ４．０±２．０時間の後、さらにより好ましくはｔｍａｘ４．０±１．５時間の後、最も好ましくはｔｍａｘ４．０±１．０時間の後、特にｔｍａｘ４．０±０．５時間の後に達成される。別の好ましい実施形態では、好ましくは本発明に従う医薬剤形のインビボでの経口投与の後、平均ピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）は、平均して、ｔｍａｘ５．０±２．５時間の後、より好ましくはｔｍａｘ５．０±２．０時間の後、さらにより好ましくはｔｍａｘ５．０±１．５時間の後、最も好ましくはｔｍａｘ５．０±１．０時間の後、特にｔｍａｘ５．０±０．５時間の後に達成される。さらに別の好ましい実施形態では、好ましくは本発明に従う医薬剤形のインビボでの経口投与の後、平均ピーク血漿レベル（Ｃｍａｘ）は、平均して、ｔｍａｘ６．０±２．５時間の後、より好ましくはｔｍａｘ６．０±２．０時間の後、さらにより好ましくはｔｍａｘ６．０±１．５時間の後、最も好ましくはｔｍａｘ６．０±１．０時間の後、特にｔｍａｘ６．０±０．５時間の後に達成される。
【０１３４】
好ましい実施形態では、好ましくは本発明に従う医薬剤形のインビボでの経口投与の後、ｔ１／２の平均値は、４．０±２．５時間、より好ましくは４．０±２．０時間、さらにより好ましくは４．０±１．５時間、最も好ましくは４．０±１．０時間、特に４．０±０．５時間である。別の好ましい実施形態では、好ましくは本発明に従う医薬剤形のインビボでの経口投与の後、ｔ１／２の平均値は、好ましくは５．０±２．５時間、より好ましくは５．０±２．０時間、さらにより好ましくは５．０±１．５時間、最も好ましくは５．０±１．０時間、特に５．０±０．５時間である。さらに別の好ましい実施形態では、好ましくは本発明に従う医薬剤形のインビボでの経口投与の後、ｔ１／２の平均値は、好ましくは６．０±２．５時間、より好ましくは６．０±２．０時間、さらにより好ましくは６．０±１．５時間、最も好ましくは６．０±１．０時間、特に６．０±０．５時間である。
【０１３５】
好ましくは、本発明に従う医薬剤形は、コーティング、好ましくはフィルムコーティングを含有する。適切なコーティング材料は当業者に知られている。適切なコーティング材料は、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）という商標で市販されている。
【０１３６】
適切な材料の例としては、セルロースエステルおよびセルロースエーテル（例えば、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（Ｎａ−ＣＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）など）、ポリ（メタ）アクリレート（例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、エチルアクリレートメチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸メチルメタクリレートコポリマーなど）、ビニルポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸フタル酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリ酢酸ビニルなど）、および天然塗膜形成剤（例えば、シェラックなど）が挙げられる。
【０１３７】
特に好ましい実施形態では、コーティングは水溶性である。好ましい実施形態では、コーティングは部分加水分解ポリビニルアルコールなどのポリビニルアルコールに基づいており、さらに、マクロゴール３３５０などのポリエチレングリコール、および／または顔料を含有していてもよい。別の好ましい実施形態では、コーティングは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、好ましくは３〜１５ｍＰａｓの粘度を有するヒプロメロース２９１０タイプに基づいている。
【０１３８】
医薬剤形のコーティングはその貯蔵安定性を増大させることができる。
【０１３９】
コーティングは胃液に耐性があり、放出環境のｐＨ値に応じて溶解し得る。このコーティングを用いて、本発明に従う医薬剤形が溶解せずに胃を通過し、活性化合物が腸管内でのみ放出されることを保証することが可能である。胃液に耐性があるコーティングは、好ましくは、５〜７．５の間のｐＨ値で溶解する。活性化合物を遅延放出させるため、そして胃液に耐性があるコーティングを適用するための対応する材料および方法は、例えば非特許文献５から、当業者に知られている。
【０１４０】
好ましい実施形態では、本発明に従う医薬剤形は、鼻腔および／または咽頭を刺激する物質、すなわち、鼻腔および／または咽頭を介して投与される場合に、患者にとって不快であるために投与の継続が望まれないかまたは投与の継続が不可能な物理反応（例えば、灼熱痛）、または例えば鼻汁もしくはくしゃみの増大のために対応する活性化合物の摂取を生理学的に妨げる物理反応をもたらす物質を含有しない。鼻腔および／または咽頭を刺激する物質のさらなる例は、灼熱痛、掻痒感、くしゃみの衝動、分泌物の形成の増大、またはこれらの刺激の少なくとも２つの組み合わせを引き起こすものである。従来通りに使用される対応する物質およびその量は当業者に知られている。従って、鼻腔および／または咽頭を刺激する物質のいくつかは、辛味物質薬物（ｈｏｔ  ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  ｄｒｕｇ）の１つまたは複数の成分または１つまたは複数の植物部分に基づく。対応する辛味物質薬はそれ自体当業者に知られており、例えば、非特許文献６（８２頁以下参照）に記載されている。対応する記載は参照として本明細書に導入されており、本開示の一部とみなされる。
【０１４１】
本発明に従う医薬剤形は、さらに好ましくは、オピオイド（Ａ）のアンタゴニスト、好ましくは向精神物質に対するアンタゴニスト、特にオピオイド（Ａ）に対するアンタゴニストを含有しない。所与のオピオイド（Ａ）に適したアンタゴニストは当業者に知られており、そのままで、または対応する誘導体、特にエステルまたはエーテルの形態で、またはそれぞれの場合に対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特にこれらの塩または溶媒和物の形態で存在し得る。本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、ナロキソン、ナルトレキソン、ナルメフェン、ナリド（ｎａｌｉｄｅ）、ナルメキソン（ｎａｌｍｅｘｏｎｅ）、ナロルフィンまたはナルフィン（ｎａｌｕｐｈｉｎｅ）（それぞれの場合に、場合により対応する生理学的に許容可能な化合物の形態、特に塩基、塩または溶媒和物の形態である）を含む群の中から含有されるアンタゴニストを含有せず、そして、神経遮断薬、例えば、ハロペリドール、プロメタシン（ｐｒｏｍｅｔｈａｃｉｎｅ）、フルフェナジン、ペルフェナジン、レボメプロマジン、チオリダジン、ペラジン、クロルプロマジン、クロルプロチキシン（ｃｈｌｏｒｐｒｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ズクロペンチキソール、フルペンチキソール、プロチペンジル、ゾテピン、ベンペリドール、ピパンペロン、メルペロンおよびブロムペリドールを含む群の中から選択される化合物も含有しない。
【０１４２】
本発明に従う医薬剤形は、さらに好ましくは、催吐薬を含有しない。催吐薬は当業者に知られており、そのままで、または対応する誘導体、特にエステルまたはエーテルの形態で、またはそれぞれの場合に対応する生理学的に許容可能な化合物の形態で、特にこれらの塩または溶媒和物の形態で存在し得る。本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、トコン（ｉｐｅｃａｃ）の根の１つまたは複数の成分に基づいた催吐薬、例えば、非特許文献６に記載されるような成分エメチンに基づいた催吐薬を含有しない。対応する文献の記載は参照として本明細書に導入されており、本開示の一部とみなされる。本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、アポモルフィンも催吐薬として含有しない。
【０１４３】
最後に、本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、苦味物質も含有しない。苦味物質および使用に有効な量は特許文献１３において見出すことができ、その対応する開示は、本出願の開示であるとみなされるべきであり、参照として本明細書に導入される。苦味物質の例は、芳香族油、例えばペパーミント油、ユーカリ油、苦扁桃油、メントール、果実芳香物質、レモン、オレンジ、ライム、グレープフルーツからの芳香物質またはこれらの混合物、および／または安息香酸デナトニウムである。
【０１４４】
従って、本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、鼻腔および／または咽頭を刺激する物質、オピオイド（Ａ）のアンタゴニスト、催吐薬、そして苦味物質をどれも含有しない。
【０１４５】
本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、経口投与に適している。
【０１４６】
通常、本発明に従う医薬剤形は錠剤の形態をとる。好ましくは、医薬剤形はフィルム形態でも多粒子状でもない。
【０１４７】
本発明に従う医薬剤形は好ましくは不正使用防止性である。好ましくは、不正使用防止性は、粉砕が回避または少なくとも実質的に妨害されるように、医薬剤形の機械特性に基づいて達成される。本発明によると、粉砕という用語は、乱用者が通常利用可能な従来の手段、例えば乳棒および乳鉢、ハンマー、木槌、または力の作用下で微粉化するためのその他の従来の手段を用いた医薬剤形の微粉化を意味する。従って、不正使用防止性は、好ましくは、従来の手段を用いた医薬剤形の微粉化が回避または少なくとも実質的に妨害されることを意味する。
【０１４８】
好ましくは、本発明に従う医薬剤形の機械特性、特にその破壊強度は、実質的にポリアルキレンオキシド（Ｃ）の存在および空間分布に依存するが、通常、前記特性を達成するためにはその単なる存在だけでは十分ではない。本発明に従う医薬剤形の有利な機械特性は、医薬剤形の従来の調製方法によりオピオイド（Ａ）、酸（Ｂ）、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）、および場合によりさらなる賦形剤を単に加工することによって自動的に達成することはできない。実際、調製のために通常適切な装置を選択しなければならず、重大な加工パラメータ、特に圧力／力、温度および時間を調整しなければならない。従って、たとえ従来の装置が使用される場合でも、通常、要求される基準を満たすためにプロセスプロトコルを適合させなければならない。
【０１４９】
本発明に従う医薬剤形は、少なくとも３００Ｎ、好ましくは少なくとも４００Ｎ、より好ましくは少なくとも５００Ｎ、さらにより好ましくは少なくとも７５０Ｎ、よりさらに好ましくは少なくとも１０００Ｎ、最も好ましくは少なくとも１２５０Ｎ、特に、少なくとも１５００Ｎの破壊強度を有する。
【０１５０】
医薬剤形の「破壊強度」（破砕に対する耐性）は当業者に知られている。これに関して、例えば、非特許文献７、非特許文献８、および非特許文献９を参照することができる。
【０１５１】
本明細書の目的のために、破壊強度は、好ましくは、医薬剤形を破砕するために必要な力の量（＝破壊力）であると定義される。従って、本明細書の目的のために、好ましくは、医薬剤形は、壊れる場合、すなわち互いに分離された少なくとも２つの独立した部分に破砕される場合、所望の破壊強度を示さない。しかしながら、別の好ましい実施形態では、測定中に測定される最大の力の２５％（しきい値）だけ力が低下したときに、医薬剤形は破壊されたとみなされる（以下を参照）。
【０１５２】
本発明に従う医薬剤形は、その破壊強度のために、例えば、乳棒および乳鉢、ハンマー、木槌または微粉化のためのその他の手段、特にこの目的のための装置（錠剤クラッシャー）などの従来の手段による力の適用によって微粉化することができないという点で、従来の医薬剤形とは区別される。これに関して、「微粉化」は、適切な媒体中の薬理活性化合物（Ａ）を直ちに放出し得る小さい粒子に破砕することを意味する。微粉化の回避により、経口または非経口、特に静脈内または鼻腔内での乱用が事実上排除される。
【０１５３】
従来の錠剤は、通常、あらゆる伸長方向において２００Ｎよりもはるかに低い破壊強度を有する。従来の丸い錠剤の破壊強度は、以下の経験式：破壊強度［Ｎ］＝１０×錠剤の直径［ｍｍ］から推定することができる。従って、前記経験式によると、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有する丸い錠剤は、少なくとも３０ｍｍの直径を必要とするであろう。しかしながら、このような錠剤は嚥下することができない。上記経験式は、好ましくは、従来通りではなくむしろ特別である本発明の医薬剤形には適用されない。
【０１５４】
さらに、実際の平均咀嚼力は約２２０Ｎである（例えば、非特許文献１０を参照）。これは、２００Ｎよりもはるかに低い破壊強度を有する従来の錠剤は自然な咀嚼時に破砕され得るが、本発明に従う医薬剤形はそうでないことを意味する。
【０１５５】
またさらに、約９．８１ｍ／ｓ２の重力加速度を適用する場合、３００Ｎは３０ｋｇよりも大きい重力に相当する。すなわち、本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、微粉化されることなく３０ｋｇよりも大きい重量に耐えることができる。
【０１５６】
医薬剤形の破壊強度の測定方法は当業者に知られている。適切な装置は市販されている。
【０１５７】
例えば、破壊強度（破砕に対する耐性）は、ヨーロッパ薬局方５．０、２．９．８または６．０、２．０９．０８「錠剤の破砕に対する耐性」に従って測定することができる。試験は、定義された条件下で、破砕により錠剤を破壊するために必要とされる力によって測定される錠剤の破砕に対する耐性を決定することが意図される。装置は互いに対向する２つのジョー（ｊａｗ）からなり、その一方が他方に向かって動く。ジョーの平坦な表面は移動方向に垂直である。ジョーの破砕表面は平坦であり、錠剤と接触するゾーンよりも大きい。装置は、１ニュートンの精度を有するシステムを用いて較正される。錠剤は、該当する場合には形状、ブレイクマーク（ｂｒｅａｋ−ｍａｒｋ）および銘を考慮に入れてジョーの間に置かれる。測定毎に、錠剤は、力の適用方向（および破壊強度を測定すべき伸長方向）に関して同じように方向が合わせられる。測定は、各決定の前に、錠剤の全ての断片が除去されていることに注意しながら、１０個の錠剤において行われる。結果は、測定された力の平均値、最小値、および最大値（全てニュートンで表される）で表される。
【０１５８】
破壊強度（破壊力）についての同様の記載は、米国薬局方において見出すことができる。破壊強度は、代替的に、その中に記載されている方法に従って測定することができ、そこでは、破壊強度は、錠剤を特定の平面で不合格にする（すなわち、破壊させる）ために必要とされる力であると記載されている。錠剤は、一般に、２つのプラテンの間に置かれ、その一方が破砕を引き起こすのに十分な力を錠剤に適用するように移動する。従来の丸い（円形断面の）錠剤については、その直径を横切って負荷（直径負荷と呼ばれることもある）が生じ、その平面で破砕が生じる。錠剤の破壊力は、医薬文献では一般に硬度と呼ばれるが、この用語の使用は紛らわしい。材料科学において、硬度という用語は、小さいプローブによる貫入または圧入に対する表面の耐性を指す。破砕強度という用語も、圧縮負荷の適用に対する錠剤の耐性を説明するために頻繁に使用される。この用語は硬度よりも正確に試験の本質を説明するが、錠剤が試験中に実際に破砕されることを暗示するので、当てはまらないことも多い。
【０１５９】
あるいは、破壊強度（破砕に対する耐性）は、特許文献１、特許文献２、および特許文献９に従って測定することができ、これらは、ヨーロッパ薬局方に記載される方法の修正とみなすことができる。測定のために使用される装置は、好ましくは、最大引張が１１５０ｍｍの「Ｚｗｉｃｋ  Ｚ  ２．５」材料試験機（Ｆｍａｘ＝２．５ｋＮ）であり、これは、ｔｅｓｔＣｏｎｔｒｏｌソフトウェアと共に、１つのカラムおよび１つのスピンドル、１００ｍｍの後部隙間および０．１〜８００ｍｍ／分の間で調整可能な試験速度で設定されるべきである。測定は、ＤＩＮ５５３５０−１８に従う製造業者の試験証明書Ｍ（Ｚｗｉｃｋ総力Ｆｍａｘ＝１．４５ｋＮ）を伴った、ねじ込み式インサートおよびシリンダ（直径１０ｍｍ）を有する圧力ピストン、力変換器、Ｆｍａｘ．１ｋＮ、直径＝８ｍｍ、ＩＳＯ７５００−１に対して１０Ｎからのクラス０．５、２Ｎからのクラス１（全ての装置は、Ｚｗｉｃｋ  ＧｍｂＨ  ＆  Ｃｏ．  ＫＧ、Ｕｌｍ、Ｇｅｒｍａｎｙからのものである）を用いて実施され、試験機の注文番号はＢＴＣ−ＦＲ２．５ＴＨ．Ｄ０９、力変換器の注文番号はＢＴＣ−ＬＣ００５０Ｎ．Ｐ０１、センタリング装置の注文番号はＢＯ７００００  Ｓ０６である。
【０１６０】
本発明の好ましい実施形態では、破壊強度は、破壊強度試験機、例えばＳｏｔａｘ（登録商標）、ＨＴ１００型またはＨＴ１型（Ａｌｌｓｃｈｗｉｌ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）によって測定される。Ｓｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１００およびＳｏｔａｘ（登録商標）ＨＴ１はいずれも、２つの異なる測定原理に従って破壊強度を測定することができる：一定の速度（試験ジョーは５〜２００ｍｍ／分に調整可能な一定の速度で移動される。）または一定の力（試験ジョーは力を直線的に増大させる、５〜１００Ｎ／秒で調整可能）。原則として、本発明に従う医薬剤形の破壊強度を測定するために両方の測定原理が適している。好ましくは、破壊強度は、一定の速度、好ましくは１２０ｍｍ／分の一定の速度で測定される。
【０１６１】
好ましい実施形態では、医薬剤形は、少なくとも２つの分離した断片に破砕された場合に破壊されているとみなされる。
【０１６２】
本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、自然咀嚼、乳鉢における粉砕、強打などによる微粉化を事実上不可能にするために、場合により低温（例えば、−２４℃未満、−４０℃未満または液体窒素中）でも、破壊強度（破砕に対する耐性）、場合により同様に十分な硬度、耐衝撃性、衝撃弾性、引張強さおよび／または弾性率に加えて、広い温度範囲にわたる機械強度を示す。従って、好ましくは、低温または非常に低い温度でも、例えば、医薬剤形が最初にその脆性を増大させるために例えば２５℃未満、−４０℃未満、またはさらに液体窒素中の温度まで冷却される場合でも、本発明に従う医薬剤形の比較的高い破壊強度が保持される。
【０１６３】
本発明に従う医薬剤形は、ある程度の破壊強度を特徴とする。これは、医薬剤形がある程度の硬度も示さなければならないことを意味しない。硬度および破壊強度は異なる物理特性である。従って、医薬剤形の不正使用防止性は、必ずしも医薬剤形の硬度に依存するわけではない。例えば、その破壊強度、衝撃強度、弾性率および引張強さそれぞれのために、好ましくは、医薬剤形は、例えばハンマーを用いて外力を加えた場合に、例えば可塑的に変形させることができるが、微粉化すること、すなわち粉々にして多数の断片にすることはできない。言い換えると、本発明に従う医薬剤形はある程度の破壊強度を特徴とするが、必ずしもある程度の形状安定性を特徴とするわけではない。
【０１６４】
従って、本明細書の意味では、特定の伸長方向で力にさらされた場合に変形されるが破壊はしない（塑性変形または塑性流動）医薬剤形は、好ましくは、前記伸長方向において所望の破壊強度を有するとみなされるべきである。
【０１６５】
本発明の特に好ましい実施形態は、少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、ホットメルト押出によって熱成形された不正使用防止医薬剤形に関し、前記医薬剤形は、
−  オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホン、およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択されるオピオイド（Ａ）と、
−  生理学的に許容可能な遊離多価カルボン酸（Ｂ）、好ましくはクエン酸（ここで、酸（Ｂ）の含量は、医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％の範囲内である）と、
−  酸化防止剤（ここで、酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールの含量は医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％の範囲内である）と、
−  少なくとも２００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）と
を含み、ここで、
−  オピオイド（Ａ）は、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含むマトリックス中に埋め込まれており、前記マトリックスは、医薬剤形からのオピオイド（Ａ）の放出を制御し、そして
−  ４０℃および７５％相対湿度で４週間の貯蔵後、オピオイド（Ａ）、好ましくはオピオイド（Ａ）の含量は、貯蔵前のその元の含量の少なくとも９８．０％になる。
【０１６６】
本発明に従う医薬剤形は種々の方法によって製造することができ、そのうち特に好ましい方法は、以下により詳細に説明されている。いくつかの適切な方法は、従来技術において既に記載されている。これに関して、例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８、および特許文献９を参照することができる。
【０１６７】
また本発明は、ここで以下に記載される方法のいずれかによって得られる医薬剤形にも関する。
【０１６８】
一般に、本発明に従う医薬剤形の製造方法は、好ましくは、以下の工程：
（ａ）全ての成分を混合する工程と、
（ｂ）場合により、工程（ａ）から得られた混合物に好ましくは熱および／または力を適用することによって、工程（ａ）から得られた混合物を予備成形する工程であって、供給される熱の量が、好ましくは、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）をその軟化点まで加熱するのに十分ではない工程と、
（ｃ）熱および力を適用することにより混合物を硬化させる工程であって、力の適用中および／または適用前に熱を供給することが可能であり、供給される熱の量がポリアルキレンオキシド（Ｃ）を少なくともその軟化点まで加熱するのに十分である工程と、
（ｄ）場合により、硬化した混合物を単一化する工程と、
（ｅ）場合により、医薬剤形を成形する工程と、
（ｆ）場合により、フィルムコーティングを提供する工程と
を含む。
【０１６９】
熱は、例えば接触によって、またはホットエアーなどの高温ガスによって、または超音波を用いて直接供給されてもよい。例えば、直接打錠することによって、または適切な押出機を用いて、特に２つのスクリューを備えたスクリュー押出機（ツインスクリュー押出機）を用いて、または遊星ギア押出機を用いて力が適用され、そして／あるいは医薬剤形が成形されてもよい。
【０１７０】
医薬剤形の最終形状は、熱および力の適用による混合物の硬化中（工程（ｃ））、またはその次の工程（工程（ｅ））のいずれかで提供され得る。いずれの場合も、全ての成分の混合物は、好ましくは、可塑化状態（ｐｌａｓｔｉｆｉｅｄ  ｓｔａｔｅ）である。すなわち、好ましくは、成形は少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点よりも高い温度で実施される。しかしながら、より低い温度、例えば周囲温度での押出も可能であり、好ましいこともある。
【０１７１】
成形は、例えば、適切な形状のダイおよびパンチを含む打錠プレスによって実施することができる。
【０１７２】
本発明の医薬剤形の特に好ましい製造方法は、ホットメルト押出を含む。この方法では、本発明に従う医薬剤形は、押出機を用いる熱成形によって製造され、好ましくは、結果として生じる観察可能な押出物の変色を伴わない。意外にも、酸（Ｂ）は変色を抑制できることが分かった。酸（Ｂ）の不在下で、押出物はベージュ〜黄色がかった着色を生じる傾向があるが、酸（Ｂ）の存在下では押出物は実質的に無色、すなわち白色である。
【０１７３】
この方法は、
ａ）全ての成分が混合されること、
ｂ）得られた混合物が少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点まで押出機内で加熱され、力の適用により押出機の出口オリフィスから押出されること、
ｃ）まだ可塑性の押出物が単一化され、医薬剤形に形成されること、または
ｄ）冷却および場合により再加熱された単一化押出物が医薬剤形に形成されること
を特徴とする。
【０１７４】
プロセス工程ａ）に従う成分の混合は、押出機内で進行されてもよい。
【０１７５】
また成分は、当業者に知られているミキサー内で混合されてもよい。ミキサーは、例えば、ロールミキサー、振とうミキサー、せん断ミキサーまたは強制ミキサーなどでよい。
【０１７６】
残りの成分とのブレンドの前に、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）には、好ましくは、本発明に従って酸化防止剤、好ましくはα−トコフェロールが提供される。これは、好ましくは、酸化防止剤を高揮発性溶媒中に溶解または懸濁させ、この溶液または懸濁液をポリアルキレンオキシド（Ｃ）と均一に混合し、好ましくは不活性ガス雰囲気下で乾燥により溶媒を除去することによる、２つの成分、ポリアルキレンオキシド（Ｃ）および酸化防止剤の混合によって進行されてもよい。
【０１７７】
押出機中でポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点まで加熱された、好ましくは溶融した混合物は、少なくとも１つの孔を有するダイを通して押出機から押出される。
【０１７８】
本発明に従う方法は、適切な押出機、好ましくはスクリュー押出機の使用を必要とする。２つのスクリューを備えたスクリュー押出機（ツインスクリュー押出機）が特に好ましい。
【０１７９】
押出は、好ましくは、押出によるストランドの膨張が３０％以下であるように実施される。すなわち、例えば直径が６ｍｍの孔を有するダイを用いる場合、押出されたストランドは８ｍｍ以下の直径を有さなければならない。より好ましくは、ストランドの膨張は２５％以下、さらにより好ましくは２０％以下、最も好ましくは１５％以下、特に１０％以下である。
【０１８０】
好ましくは、押出は水が存在しない状態で実施される。すなわち、水は添加されない。しかしながら、微量の水（例えば、大気の湿気により生じる）は存在してもよい。
【０１８１】
押出機は、好ましくは、少なくとも２つの温度ゾーンを含み、少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化点までの混合物の加熱は、供給ゾーンおよび場合により混合ゾーンよりも下流側の第１のゾーンにおいて進行する。混合物の処理量は、好ましくは１．０ｋｇ〜１５ｋｇ／時である。好ましい実施形態では、処理量は１〜３．５ｋｇ／時である。別の好ましい実施形態では、処理量は４〜１５ｋｇ／時である。
【０１８２】
好ましい実施形態では、ダイヘッド圧力は、２５〜１００バールの範囲内である。ダイヘッド圧力は、特に、ダイ形状、温度プロファイルおよび押出速度によって調整することができる。
【０１８３】
ダイ形状または孔の形状は自由に選択可能である。従って、ダイまたは孔は円、長円または楕円の断面を示すことができ、ここで、円形断面は、好ましくは、０．１ｍｍ〜１５ｍｍの直径を有し、長円の断面は、好ましくは、２１ｍｍの最大縦方向伸長および１０ｍｍの横方向伸長を有する。好ましくは、ダイまたは孔は円形断面を有する。本発明に従って使用される押出機のケーシングは加熱または冷却されてもよい。対応する温度制御、すなわち加熱または冷却は、押出すべき混合物が少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化温度に相当する平均温度（製品温度）を示し、加工すべきオピオイド（Ａ）が損傷され得る温度を超えて上昇しないように取決められる。好ましくは、押出すべき混合物の温度は１８０℃未満、好ましくは１５０℃未満であるが少なくともポリアルキレンオキシド（Ｃ）の軟化温度である温度に調整される。典型的な押出温度は１２０℃および１３０℃である。
【０１８４】
好ましい実施形態では、押出機トルクは３０〜９５％の範囲内である。押出機トルクは、特に、ダイ形状、温度プロファイルおよび押出速度によって調整することができる。
【０１８５】
溶融混合物の押出および場合により押出ストランド（単数または複数）の冷却の後、押出物は好ましくは単一化される。この単一化は、好ましくは、旋回または回転ナイフ、水噴射カッター、ワイヤ、ブレードを用いて、あるいはレーザーカッターを利用して押出物を切断することによって実施されてもよい。
【０１８６】
好ましくは、本発明に従う医薬剤形の場合により単一化された押出物または最終形状の中間または最終貯蔵は、例えば酸素捕捉剤を用いて達成され得る酸素を含まない雰囲気下で行われる。
【０１８７】
単一化された押出物は、医薬剤形に最終形状を付与するためにプレス成型して錠剤にしてもよい。
【０１８８】
押出機内の少なくとも可塑化された混合物に対する力の適用は、押出機内の搬送装置の回転速度およびその配置を制御することによって、そして好ましくは押出の直前に、可塑化混合物を押出すために必要な圧力が押出機内に生じるように出口オリフィスを必要な大きさにすることによって調整される。それぞれの特定の組成物について、所望の機械特性を有する医薬剤形を生じさせるのに必要な押出パラメータは、簡単な予備試験により確立されてもよい。
【０１８９】
例えば（限定しないが）、押出はツインスクリュー押出機ＺＳＥ１８型またはＺＳＥ２７型（Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚ，Ｎｕｅｒｎｂｅｒｇ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクリュー直径１８または２７ｍｍを用いて実施されてもよい。偏心端部を有するスクリューが使用されてもよい。直径７、８、または９ｍｍの円形孔を有する加熱可能なダイが使用されてもよい。押出パラメータは、例えば以下の値に調整してもよい：スクリューの回転速度１２０Ｕｐｍ、送達速度２ｋｇ／時（ＺＳＥ１８の場合）または８ｋｇ／時（ＺＳＥ２７の場合）、生成物の温度１２５℃（ダイの前面）および１３５℃（ダイの後方）、ならびにジャケット温度１１０℃。
【０１９０】
好ましくは、押出はツインスクリュー押出機または遊星ギア押出機を用いて実施され、ツインスクリュー押出機（共回転または反対回転）が特に好ましい。
【０１９１】
本発明に従う医薬剤形は、好ましくは、押出機を用いる熱成形によって製造され、結果として生じる観察可能な押出物の変色を伴わない。
【０１９２】
本発明に従う医薬剤形の調製方法は、好ましくは、連続的に実施される。好ましくは、本方法は、全ての成分の均一な混合物の押出を含む。こうして得られた中間体、例えば押出により得られたストランドが均一な特性を示せば、特に有利である。特に望ましいのは、均一な密度、活性化合物の均一な分布、均一な機械特性、均一な多孔率、表面の均一な外観などである。これらの状況下でのみ、放出プロファイルの安定性などの薬理学的特性の均一性が保証され、不合格品の量を低く保持することができる。
【０１９３】
本発明のさらなる態様は、本発明に従う医薬剤形および酸素捕捉剤を含有するパッケージングに関する。適切なパッケージには、ブリスターパッケージおよびボトル（ガラスボトルまたは熱可塑性ポリマー製のボトルなど）が含まれる。
【０１９４】
適切な酸素捕捉剤は当業者に知られている。酸素捕捉剤は酸素を捕捉することが当該技術分野において知られているどの捕捉剤でもよい。有機および無機の両方の酸素捕捉剤を使用することができる。
【０１９５】
一実施形態では、酸素捕捉剤は酸素捕捉活性を示す任意の金属錯体である。例としては、アルミニウム、アルミニウムフェロシリコン、アンチモン、ベリリウム、カルシウムシリコン、セリウム、コバルト、ガリウム、ハフニウム、鉄、マグネシウム合金、ニッケル触媒、セレン、シリコン、銀、ストロンチウム、チタン、亜鉛、および／またはジルコニウムのうちの１つまたは複数を含有する錯体が挙げられる。
【０１９６】
さらに別の実施形態では、周期表のＩＡ族からの１つまたは複数の元素ならびにこれらの合金および化合物が酸素捕捉剤として使用されてもよい。ＩＡ族元素の例としては、セシウム、リチウム、カリウム、ナトリウムが挙げられる。無機酸素捕捉剤のさらなる例には、ナトリウムアジド（ＮａＮ３）、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、ヒドラジン、およびヒドロキシルアミンのうちの１つまたは複数が含まれる。
【０１９７】
一実施形態では、酸素捕捉剤は有機化合物である。例としては、ポリテルペン、アスコルビン酸、アミノポリカルボン酸、シクロヘキサンジオン、テトラメチルピペリドン、およびＮ−置換アミノ基を有する複素環式化合物のうちの１つまたは複数が挙げられる。
【０１９８】
酸素捕捉剤および医薬品のパッケージングにおけるその適用は当業者に知られている。好ましい実施形態では、酸素捕捉剤は、金属触媒による酸化可能な有機ポリマーおよび酸化防止剤からなる群から選択される。特に好ましいのは、６０％未満の相対湿度、好ましくは３０％未満の相対湿度の乾燥環境で機能することができ、乾燥剤と併用される酸素捕捉剤である。これらの要件を満たす市販の酸素捕捉剤の例としては、Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐ（登録商標）ＫＤ１０およびＫＤ２０が挙げられる。
【０１９９】
意外にも、医薬剤形の貯蔵安定性は、パッケージング内の空気の酸素含量を低く保持する場合に増大され得ることが分かった。医薬剤形のパッケージングおよび適切な酸素捕捉剤の適用のための方法は当業者に知られている。これに関して、例えば、非特許文献１１、非特許文献１２、および非特許文献１３を参照することができる。
【０２００】
パッケージングに関する限り、ポリオレフィン、好ましくはＨＤＰＥから製造された丸いボトルが好ましい。ボトル壁の厚さは、好ましくは少なくとも０．２５ｍｍ、より好ましくは少なくとも０．５ｍｍであり、そうでなければボトルは崩壊する可能性がある。
【０２０１】
パッケージングのフタに関する限り、パッケージングは、好ましくは、アルミ箔により誘導またはヒートシールされる。
【０２０２】
意外にも、パッケージングの適切な形状およびシーリングを選択することによって、酸素捕捉剤の効果によって生じる真空（約２０，０００Ｐａ＝２Ｎ／ｃｍ２の過小圧力）は、パッケージングの崩壊を引き起こすことなく取り扱い可能であることが分かった。誘導シーリング（例えば、３秒のエネルギー）が好ましい。直径１インチの開口部を有する７５ｍｌのボトルをアルミ箔で密封する場合、酸素捕捉性に起因する２０，０００Ｐａの過小圧力は、１ｋｇの重量によりもたらされる力に相当する約１０Ｎの力を生じる。
【０２０３】
シーリングの機械的安定性は、適切な量の酸素捕捉剤をボトル内に導入し、これを密封し、酸素が捕捉されて約２０，０００Ｐａの過小圧力が生じるように十分な期間（例えば、２日間）待機することによって試験することができる。あるいは、ボトルはその内部に酸素捕捉剤を含むことなく密封されてもよく、１ｋｇの重量を外部からアルミ箔上に置くことができ、それにより力がシミュレートされる。
【０２０４】
本発明のさらなる態様は、痛みの治療のための上記のような医薬剤形を製造するための、オピオイド（Ａ）の使用に関する。
【０２０５】
本発明のさらなる態様は、その中に含有されるオピオイド（Ａ）の乱用を回避または妨害するための上記のような医薬剤形の使用に関する。
【０２０６】
本発明のさらなる態様は、その中に含有されるオピオイド（Ａ）の故意でない過剰投与を回避または妨害するための、上記のような医薬剤形の使用に関する。
【０２０７】
これに関して、本発明は、障害の予防および／または治療のための本発明に従う医薬剤形を製造するための、上記のようなオピオイド（Ａ）および／または上記のようなポリアルキレンオキシド（Ｃ）の使用にも関し、これにより、特に機械的作用による医薬剤形の粉砕に起因するオピオイド（Ａ）の過剰投与が防止される。
【０２０８】
さらに、本発明は、本発明に従う医薬剤形の投与を含む障害の予防および／または治療方法に関し、これにより、特に機械的作用による医薬剤形の粉砕に起因するオピオイド（Ａ）の過剰投与が防止される。好ましくは、機械的作用は、咀嚼、乳鉢における粉砕、強打、および従来の医薬剤形の微粉化装置の使用からなる群から選択される。
【実施例】
【０２０９】
以下の実施例は本発明をさらに説明するが、その範囲を限定すると解釈されてはならない。
【０２１０】
実施例１
以下の同一の押出条件下における種々の均一な成分混合物のホットメルト押出によって錠剤を調製した：
押出機型：高せん断スクリューおよび９ｍｍ直径のダイを備えたＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機ＺＳＥ１８ＰＨ４０Ｄ
処理量：１．０ｋｇ／時
回転速度：１００ｒｐｍ
バレル温度：１００℃
押出温度：１２０℃
【０２１１】
押出物を切断して、約５ｍｇのオキシモルホン塩酸塩を含有する３２５ｍｇの薄片にした。
【０２１２】
押出された混合物の個々の成分、ならびに加速貯蔵条件下での貯蔵前および貯蔵後の分解生成物の総量は、ここで、以下の表に要約される：
【０２１３】
【表１１】
2012533585.tif 000013
（Ａ）：オキシモルホン塩酸塩
ＰＥＯ：ポリエチレンオキシドＭｗ７ｍｉｏ  ｇ／ｍｏｌ
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール６０００
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース１００，０００Ｐａ＊ｓ
α−ｔｏｃ．：α−トコフェロール
ｏＮｏ：オキシモルホン−Ｎ−オキシド（混合物）
Σ：全ての不純物の合計
１：押出後、貯蔵前
２：貯蔵後、アンバーガラスボトル、プラスチックキャップ、４週間、４０℃、７５％相対湿度
【０２１４】
分解生成物をＨＰＬＣ−ＵＶにより分析した。オキシモルホン−Ｎ−オキシドの溶出ピークは、未知の劣化生成物（「ＵＫ０．８３」と呼ばれる）のピークから基線で十分に分離できなかった。従って、両方のピークを一緒に積分した。実施例Ａ１〜Ａ５の比較から、酸化防止剤α−トコフェロールの含量が１．５重量％から１．０重量％、０．５重量％、０．２重量％、そしてさらに０重量％まで低下したときに、貯蔵前のオキシモルホン−Ｎ−オキシドの含量（ｏＮｏ１）は実質的に変化しないことが明らかになった。しかしながら、貯蔵において（ｏＮｏ２）、オキシモルホン−Ｎ−オキシドの含量は、α−トコフェロールの含量に比例する。オキシモルホン−Ｎ−オキシドは酸化生成物であり、酸化防止剤は通常酸化生成物の形成を支援するというよりむしろ抑制することが予想されるので、これは最も意外である。
【０２１５】
それにもかかわらず、酸化防止剤（α−トコフェロール）の完全な省略には欠点がある。粘度測定によって、酸化防止剤が存在しないと高分子ポリエチレンオキシドが押出および／または貯蔵時に劣化されることが示され得るであろう。意外にも、約０．２重量％のα−トコフェロールはポリエチレンオキシドを安定化するために十分であり、より高い含量のα−トコフェロールはポリアルキレンオキシドのより高い粘度をもたらさず、従って、ＰＥＯが劣化することをより顕著には防止しないことが分かった。従って、酸化防止剤（α−トコフェロール）の含量は、好ましくは、一方で高分子量ポリエチレンオキシドが十分に安定化され、そして他方で貯蔵の間の望ましくないオキシモルホン−Ｎ−オキシドの形成が低く保たれるようにバランスが取られる。
【０２１６】
さらに、実施例Ｂ１〜Ｂ４および実施例Ｃ１〜Ｃ４の比較から、代替の可塑剤による高分子量ポリエチレンオキシドの部分置換またはポリエチレングリコールの全置換は、望ましくないオキシモルホン−Ｎ−オキシドの含量の実質的な減少をもたらさないことが明らかになる。ポリエチレンオキシドおよびポリエチレングリコールは潜在的な過酸化物キャリアであり、これらの低減はオキシモルホンのオキシモルホン−Ｎ−オキシドへの酸化などの酸化過程の減少をもたらすであろうことが予想されるので、これは意外である。
【０２１７】
またさらに、実施例Ｄ１〜Ｄ５およびＥ１〜Ｅ４の比較から、生理学的に許容可能な酸、特にクエン酸の添加が、オキシモルホン−Ｎ−オキシドの形成の低減を導くことが明らかになる。この効果は、酸の量が増大される場合により顕著である。０．１重量％の濃度では効果は比較的弱いが、０．２重量％の濃度では効果はより強く、クエン酸の濃度が増大されるとさらに増強される。オキシモルホン−Ｎ−オキシドの量が低減されるだけでなく、分解生成物、特に高いＨＰＬＣ保持時間を有するものの総量も低減される。
【０２１８】
実施例２：
上記の実施例Ａ１、Ｂ１、Ｃ１、Ｄ１およびＥ１と同様にして製造した錠剤を異なるパッケージング材料内に包装し、４０℃および７５％相対湿度で貯蔵した。加速貯蔵条件下での貯蔵前および貯蔵後の分解生成物は、ここで、以下の表に要約される：
【０２１９】
【表１２】
2012533585.tif 000014
ＨＤＰＥボトルは７５ｍｌの容積を有した。酸素捕捉剤はＰｈａｒｍａｋｅｅｐ（登録商標）ＫＤ２０(Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ，日本)であった。
【０２２０】
意外にも、パッケージング内に酸素捕捉剤を含有させると剤形のさらなる安定化が得られるので、分解生成物の形成が極めて低い値に限定されることが分かった。
【０２２１】
実施例３：
錠剤を実施例１に記載した通りに製造し、乾燥剤（Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐ  ２０  ＫＤ）と組み合わせた酸素捕捉剤と一緒に７５ｍｌ容積のＨＤＰＥボトル内に詰め、誘導シーリングによりプラスチックキャップで閉鎖した。
【０２２２】
押出された混合物の個々の成分、加速貯蔵条件下での貯蔵前および貯蔵後の分解生成物の総量は、ここで、以下の表に要約される：
【０２２３】
【表１３】
2012533585.tif 000015
（Ａ）：オキシモルホン塩酸塩
ＰＥＯ：ポリエチレンオキシドＭｗ７ｍｉｏ  ｇ／ｍｏｌ
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール６０００
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース１００，０００Ｐａ＊ｓ
α−ｔｏｃ．：α−トコフェロール
ｏＮｏ：オキシモルホン−Ｎ−オキシド（混合物）
Σ：全ての不純物の合計
１：押出後、貯蔵前
２：貯蔵後、ＨＤＰＥボトル、誘導シーリングによるプラスチックキャップ、酸素捕捉剤、４週間、４０℃、７５％相対湿度
３：貯蔵後、ＨＤＰＥボトル、誘導シーリングによるプラスチックキャップ、酸素捕捉剤、８週間、４０℃、７５％相対湿度
【０２２４】
本結果により、製造後の生成物の純度が非常に高く、４０℃／７５％相対湿度の加速条件下での８週間の貯蔵の間、製品が安定性を示すことが明らかになる。
【０２２５】
実施例４：
錠剤を実施例１に記載した通りに製造したが、５ｍｇまたは４０ｍｇのオキシモルホンＨＣｌ表す２１５ｍｇの薄片に切断し、錠剤の形成後に、フィルム形成賦形剤としてポリビニルアルコールを含有するそれぞれ約６．５ｍｇの従来のＯｐａｄｒｙ  ＩＩフィルムコートによりコートし、７５ｍｌ容積のＨＤＰＥボトル中に、乾燥剤（Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐ  ２０ＫＤ）と組み合わせた酸素捕捉剤と一緒に包装し、誘導シーリングによりプラスチックキャップで閉鎖した。
【０２２６】
押出された混合物の個々の成分、加速貯蔵条件下での貯蔵前および貯蔵後の分解生成物の総量は、ここで、以下の表に要約される：
【０２２７】
【表１４】
2012533585.tif 000016
（Ａ）：オキシモルホン塩酸塩
ＰＥＯ：ポリエチレンオキシドＭｗ７ｍｉｏ  ｇ／ｍｏｌ
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール６０００
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース１００，０００Ｐａ＊ｓ
α−ｔｏｃ．：α−トコフェロール
ｏＮｏ：オキシモルホン−Ｎ−オキシド（混合物）
Σ：全ての不純物の合計
１：押出後、貯蔵前
２：貯蔵後、ＨＤＰＥボトル、誘導シーリングによるプラスチックキャップ、酸素捕捉剤、１か月、４０℃、７５％相対湿度
【０２２８】
実施例５：
実施例３に従う最も好ましい剤形は、オキシコドンの安定化のためにも適している。これは、実施例１と同様にして製造された８０ｍｇのオキシコドンＨＣｌを含有する製剤（押出物は４００ｍｇの薄片に切断した）について実証され得る。
【０２２９】
【表１５】
2012533585.tif 000017
（Ａ）：オキシコドン
ＰＥＯ：ポリエチレンオキシドＭｗ７ｍｉｏ  ｇ／ｍｏｌ
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール６０００
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース１００，０００Ｐａ＊ｓ
α−ｔｏｃ．：α−トコフェロール
ｏＮｏ：オキシコドン−Ｎ−オキシド（不純物Ｄ＋Ｅ）
１：押出後、貯蔵前
２：貯蔵後、アンバーガラスボトル、プラスチックキャップ、酸素捕捉剤および乾燥剤（Ｐｈａｒｍａｋｅｅｐ  ２０ＫＤ）、１か月、４０℃、７５％相対湿度
【０２３０】
実施例６：
処置間隔１週間の単一用量（４０ｍｇのオキシモルホンＨＣｌ、実施例４の錠剤）の無作為化した３重交差研究において、被験者を一晩絶食させ、投与の４および１０時間後に食事を与えた、投薬の前後１時間は水を与えなかった。全ての錠剤を２４０ｍＬの水と共に摂取した。（実施例Ｔ）。
【０２３１】
投薬前および投薬後４８時間まで、オキシモルホンおよび６−ＯＨ−オキシモルホンのＰＫサンプルを取った。
【０２３２】
Ｏｐａｎａ  ＥＲ（登録商標）と生物学的同等性を比較した（参照Ｒ）。
【０２３３】
結果は、ここで、以下の表に要約される：
【０２３４】
【表１６】
2012533585.tif 000018
【０２３５】
【表１７】
2012533585.tif 000019
ＣＩ＝信頼区間
【０２３６】
破壊強度が増大された本発明に従う剤形は、従来の剤形（Ｏｐａｎａ  ＥＲ（登録商標））と生物学的に同等であることが明らかになる。
【０２３７】
実施例７：
２つの均一な成分混合物Ｉ１およびＩ２のホットメルト押出により同一条件下で錠剤を調製した：
【０２３８】
【表１８】
2012533585.tif 000020
以下の同一押出条件下：
押出機型：中せん断スクリューおよび８ｍｍ直径のダイを備えたＬｅｉｓｔｒｉｔｚ押出機Ｍｉｃｒｏ２７ＧＬ４０Ｄ型
処理量：１０ｋｇ／時
回転速度：１２０ｒｐｍ
製造時間：３０分
最も高温の加熱ゾーンの温度：１００℃
ダイ温度：１３０℃
【０２３９】
押出物を切断して、約４０ｍｇのオキシモルホン塩酸塩を含有する３６０ｍｇの薄片にした。
【０２４０】
１００個の薄片を個々に秤量し、重量の標準偏差を計算した。組成物Ｉ１（ＰＥＯ：ＰＥＧ＝６．８２：１）の薄片は２．３％の標準偏差を示したが、組成物Ｉ２（ＰＥＯ：ＰＥＧ＝４．２１：１）の薄片は１．６％の標準偏差しか示さなかった。
【０２４１】
これらの比較試験から、意外にも、ＰＥＧに対するＰＥＯの比率を調整することによって押出塊の加工性が改善され得ることが明らかになる。
【０２４２】
実施例８：
クエン酸以外の多価カルボン酸もオキシモルホン−Ｎ−オキシドの形成を妨害できるかを調査するために、マレイン酸（ｍａｌｅｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）またはフマル酸を含有する錠剤を実施例１に記載される通りに製造した。比較のために、無機塩ＮａＨ２ＰＯ４を含有する錠剤も製造した。サンプルは、４０℃および７５％相対湿度で４週間、開放皿で貯蔵した。
【０２４３】
押出された混合物の個々の成分、ならびに加速貯蔵条件下での貯蔵前および貯蔵後の分解生成物の総量は、ここで、以下の表に要約される：
【０２４４】
【表１９】
2012533585.tif 000021
（Ａ）：オキシモルホン塩酸塩
ＰＥＯ：ポリエチレンオキシドＭｗ７ｍｉｏ  ｇ／ｍｏｌ
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール６０００
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース１００，０００Ｐａ＊ｓ
α−ｔｏｃ．：α−トコフェロール
＊ＮａＨ２ＰＯ４：１．３％の二水和物の形態で使用
ｏＮｏ：オキシモルホン−Ｎ−オキシド（混合物）
Σ：全ての不純物の合計：マレイン酸、フマル酸および関連化合物は不純物の合計から差し引いた
１：押出後、貯蔵前
２：貯蔵後、開放皿、４週間、４０℃、７５％相対湿度
【０２４５】
マレイン酸およびフマル酸の場合、純度試験の間に不純物（約４０％まで）として、これらの化合物、そしてマレイン酸の場合には別の関連化合物も検出された。これらの値は、不純物の合計から差し引いた。
【０２４６】
実施例Ｊ１およびＪ２とＡ１およびＢ１との比較から、サンプルを閉鎖ボトルでなく開放皿で貯蔵したが、マレイン酸およびフマル酸の存在が、Ｎ−オキシドへの酸化に対して完全に、そして他の劣化に対してもかなりの程度まで、オキシモルホンを保護したことが明らかになる。これらの結果は、クエン酸で得られた結果（実施例１、Ｄ４およびＥ２〜Ｅ４）に匹敵する。ＮａＨ２ＰＯ４を含有するサンプル（Ｊ３）は、酸性化合物をどれも含まない製剤（Ａ１およびＢ１）と比較した場合にＮ−オキシドの形成および他の劣化に対する保護を示したが、クエン酸、マレイン酸およびフマル酸のような多価カルボン酸よりも程度が低かった。
【０２４７】
実施例９：
クエン酸の存在がオキシモルホン以外の酸化感受性オピオイドもＮ−酸化に対して保護するかを調査するために、オキシコドン塩酸塩を含有する錠剤を実施例１に記載される通りに製造した。
【０２４８】
比較のために、より少量のα−トコフェロールを含有する錠剤も製造した。サンプルは、４０℃および７５％相対湿度で４週間、開放皿で貯蔵した。
【０２４９】
押出された混合物の個々の成分、ならびに加速貯蔵条件下での貯蔵前および貯蔵後の分解生成物の総量は、ここで、以下の表に要約される：
【０２５０】
【表２０】
2012533585.tif 000022
（Ａ）：オキシコドン塩酸塩
ＰＥＯ：ポリエチレンオキシドＭｗ７ｍｉｏ  ｇ／ｍｏｌ
ＰＥＧ：ポリエチレングリコール６０００
ＨＰＭＣ：ヒプロメロース１００，０００Ｐａ＊ｓ
α−ｔｏｃ．：α−トコフェロール
ｏＮｏ：オキシコドン−Ｎ−オキシド
Σ：全ての不純物の合計
１：押出後、貯蔵前
２：貯蔵後、開放皿、４週間、４０℃、７５％相対湿度
【０２５１】
これらの結果は、サンプルを閉鎖ボトルでなく開放皿で貯蔵したが、Ｎ−オキシドへの酸化に対して完全に、そして他の劣化に対してもかなりの程度まで、クエン酸がオキシコドンを保護したことを示す。クエン酸を含有しない製剤を使用する場合に、α−トコフェロールの量を低減すると劣化が低減された。これらの結果は、オキシモルホンで得られた結果に匹敵する。
【手続補正書】
【提出日】平成23年5月6日(2011.5.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも３００Ｎの破壊強度を有し、
−  オピオイド（Ａ）と、
−  医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％の量の生理学的に許容可能な遊離酸（Ｂ）と、
−  少なくとも５００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量Ｍｗを有するポリアルキレンオキシド（Ｃ）と
を含む熱成形医薬剤形。
【請求項２】
前記酸（Ｂ）が多価カルボン酸である、請求項１に記載の医薬剤形。
【請求項３】
前記多価カルボン酸が、マレイン酸、フマル酸、グルタル酸、マロン酸およびクエン酸からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬剤形。
【請求項４】
前記酸（Ｂ）の含量が、医薬剤形の総重量に基づいて０．００５〜２．５重量％の範囲内である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項５】
ポリアルキレングリコールを含み、前記ポリアルキレングリコールに対する前記ポリアルキレンオキシドの相対重量比が、４．２±２：１の範囲内である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項６】
酸化防止剤を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項７】
前記酸化防止剤がα−トコフェロールである、請求項６に記載の医薬剤形。
【請求項８】
前記酸化防止剤の含量が、医薬剤形の総重量に基づいて０．００１〜５．０重量％の範囲内である、請求項６または７に記載の医薬剤形。
【請求項９】
４０℃および７５％相対湿度で４週間の貯蔵後、前記オピオイド（Ａ）の含量が、貯蔵前のその元の含量の少なくとも９８．０％になる、請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１０】
前記オピオイド（Ａ）が前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）を含むマトリックス中に埋め込まれており、前記マトリックスが、前記医薬剤形からの前記オピオイドの放出を制御する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１１】
前記オピオイド（Ａ）が、オキシモルホン、オキシコドン、ヒドロモルホン、およびこれらの生理学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１２】
前記オピオイド（Ａ）に対する前記ポリアルキレンオキシド（Ｃ）の相対重量比が少なくとも１：１である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１３】
１日１回または１日２回の投与に適している、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１４】
少なくとも５００Ｎの破壊強度を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬剤形。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬剤形と、酸素捕捉剤とを含有するパッケージング。
【国際調査報告】
2012533585.tif 000023
2012533585.tif 000024