【手続補正書】
【提出日】令和2年9月18日(2020.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２８９】
(配列表)
【化１】
2019533656.tif 000001
本件出願は、以下の態様の発明を提供する。
（態様１）
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5〜12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤。
（態様２）
前記インスリン化合物がインスリングラルギンではない、態様1記載の製剤。
（態様３）
前記インスリン化合物がインスリンリスプロである、態様1記載の製剤。
（態様４）
前記インスリン化合物がインスリンアスパルトである、態様1記載の製剤。
（態様５）
前記インスリン化合物がインスリングルリジンである、態様1記載の製剤。
（態様６）
前記インスリン化合物が組換えヒトインスリンである、態様1記載の製剤。
（態様７）
前記インスリン化合物が10〜1000U/mlの濃度で存在する、態様1〜6のいずれか一項記載の製剤。
（態様８）
前記インスリン化合物が50〜1000U/mlの濃度で存在する、態様7記載の製剤。
（態様９）
前記インスリン化合物が10〜250U/mlの濃度で存在する、態様7記載の製剤。
（態様１０）
前記インスリン化合物が400〜1000U/mlの濃度で存在する、態様7記載の製剤。
（態様１１）
前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.05％超の濃度で存在する、態様1〜10のいずれか一項記載の製剤。
（態様１２）
前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.5％超の濃度で存在する、態様11記載の製剤。
（態様１３）
前記イオン性亜鉛が前記製剤中のインスリン化合物の重量に基づく亜鉛の重量で0.5〜1％の濃度で存在する、態様12記載の製剤。
（態様１４）
亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5〜12.3の範囲である亜鉛結合種が、クエン酸塩、ピロリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、システイン、シスチン、グルタチオン、エチレンジアミン、ヒスチジン、DETA、及びTETAから選択される、態様1〜13のいずれか一項記載の製剤。
（態様１５）
前記亜鉛結合種がクエン酸塩である、態様14記載の製剤。
（態様１６）
前記クエン酸塩の源がクエン酸である、態様15記載の製剤。
（態様１７）
亜鉛イオン結合に関するlogKが4.5〜12.3の範囲である亜鉛結合種が1〜50mMの濃度で存在する、態様1〜16のいずれか一項記載の製剤。
（態様１８）
イオン性亜鉛と亜鉛結合種のモル比が1:3〜1:175である、態様1〜17のいずれか一項記載の製剤。
（態様１９）
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5〜12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5〜10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、態様1〜13のいずれか一項記載の製剤。
（態様２０）
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10〜12.3である亜鉛結合種を実質的に含まない、態様1〜13のいずれか一項記載の製剤。
（態様２１）
前記アルキルグリコシドが、ドデシルマルトシド、ドデシルグルコシド、オクチルグルコシド、オクチルマルトシド、デシルグルコシド、デシルマルトシド、デシルグルコピラノシド、トリデシルグルコシド、トリデシルマルトシド、テトラデシルグルコシド、テトラデシルマルトシド、ヘキサデシルグルコシド、ヘキサデシルマルトシド、モノオクタン酸スクロース、モノデカン酸スクロース、モノドデカン酸スクロース、モノトリデカン酸スクロース、モノテトラデカン酸スクロース、及びモノヘキサデカン酸スクロースからなる群から選択される、態様1〜20のいずれか一項記載の製剤。
（態様２２）
前記アルキルグリコシドがドデシルマルトシド又はデシルグルコピラノシドである、態様21記載の製剤。
（態様２３）
前記アルキルグリコシドがドデシルマルトシドである、態様22記載の製剤。
（態様２４）
前記非イオン性界面活性剤が、1〜1000μg/ml、例えば、5〜500μg/ml、10〜200μg/ml、10〜100μg/ml、又は約50μg/mlの濃度で存在する、態様1〜23のいずれか一項記載の製剤。
（態様２５）
前記非イオン性界面活性剤が、10〜400μg/ml、例えば、20〜400μg/ml、50〜400μg/ml、10〜300μg/ml、20〜300μg/ml、50〜300μg/ml、10〜200μg/ml、20〜200μg/ml、50〜200μg/ml、10〜100μg/ml、20〜100μg/ml、又は50〜100μg/mlの濃度で存在する、態様24記載の製剤。
（態様２６）
浸透圧調節剤をさらに含む、態様1〜25のいずれか一項記載の製剤。
（態様２７）
前記浸透圧調節剤が非荷電性浸透圧調節剤である、態様26記載の製剤。
（態様２８）
前記非荷電性浸透圧調節剤が、トレハロース、マンニトール、グリセロール、及び1,2-プロパンジオールからなる群から選択される、態様27記載の製剤。
（態様２９）
前記非荷電性浸透圧調節剤がグリセロールである、態様28記載の製剤。
（態様３０）
前記浸透圧調節剤が荷電性浸透圧調節剤である、態様26記載の製剤。
（態様３１）
前記荷電性浸透圧調節剤が塩化ナトリウムである、態様30記載の製剤。
（態様３２）
前記塩化物が、＞60mM、例えば、＞65mM、＞75mM、＞80mM、＞90mM、＞100mM、＞120mM、又は＞140mMの濃度で存在する、態様30又は態様31記載の製剤。
（態様３３）
前記亜鉛結合種及び前記インスリン化合物を除く前記製剤のイオン強度が、＜40mM、例えば、＜30mM、＜20mM、又は＜10mMであり、ここで、イオン強度が、式Ia:
（数１）
2019533656.tif 000002
(式中、cxは、イオンxのモル濃度(mol L-1)であり、zxは、イオンxの電荷の絶対値であり、総和は、該製剤中に存在する全てのイオン(n)を含める)に従って計算される、態様10記載の製剤。
（態様３４）
前記組成物が実質的に等張である、態様1〜33のいずれか一項記載の製剤。
（態様３５）
pHが5.5〜9.0の範囲である、態様1〜34のいずれか一項記載の製剤。
（態様３６）
前記pHが7.0〜7.5の範囲、例えば、7.4である、態様35記載の製剤。
（態様３７）
前記pHが7.6〜8.0の範囲、例えば、7.8である、態様35記載の製剤。
（態様３８）
リン酸塩緩衝剤、例えば、リン酸ナトリウムを含む、態様36又は態様37記載の製剤。
（態様３９）
防腐剤をさらに含む、態様1〜38のいずれか一項記載の製剤。
（態様４０）
前記防腐剤が、フェノール、m-クレゾール、クロロクレゾール、ベンジルアルコール、プロピルパラベン、メチルパラベン、塩化ベンザルコニウム、及び塩化ベンゼトニウムからなる群から選択される、態様39記載の製剤。
（態様４１）
ニコチンアミドをさらに含む、態様1〜40のいずれか一項記載の製剤。
（態様４２）
ニコチン酸又はその塩をさらに含む、態様1〜41のいずれか一項記載の製剤。
（態様４３）
トレプロスチニル又はその塩をさらに含む、態様1〜42のいずれか一項記載の製剤。
（態様４４）
(i)50〜500U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む、態様1記載の水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤。
（態様４５）
前記クエン酸塩が10〜30mMの濃度で前記製剤中に存在する、態様44記載の製剤。
（態様４６）
(i)400〜1000U/ml、例えば、500〜1000U/mlの濃度のインスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)1mM以上の濃度の亜鉛結合種としてのクエン酸塩、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む、態様1記載の水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤。
（態様４７）
前記クエン酸塩が30〜50mMの濃度で前記製剤中に存在する、態様46記載の製剤。
（態様４８）
真性糖尿病に罹患している対象の治療において使用するための、態様1〜47のいずれか一項記載の製剤。
（態様４９）
それを必要としている対象に、有効量の態様1〜47のいずれか一項記載の製剤を投与することを含む、真性糖尿病の治療方法。
（態様５０）
1用量又は複数用量の態様1〜47のいずれか一項記載の製剤を含有する容器。
（態様５１）
1用量又は複数用量の態様1〜47のいずれか一項記載の製剤を注射針とともに含有する容器を含む1回又は複数回使用のための注射器具。
（態様５２）
複数用量の態様1〜47のいずれか一項記載の製剤を含むリザーバー及び自動又は遠隔操作したときに1以上の用量の前記製剤が体内に投与されるように自動又は遠隔操作に適応しているポンプを含む医療器具。
（態様５３）
再構成の後、(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5〜12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種、及び(iv)アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を含む水性媒体による再構成に好適な乾燥固体医薬組成物であって;該組成物がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記乾燥固体医薬組成物。
（態様５４）
態様1〜47のいずれか一項記載の製剤を調製する方法であって、態様53記載の乾燥固体医薬組成物を水性媒体に溶解させることを含む、前記方法。
（態様５５）
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5〜12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善する方法であって;アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤を該製剤に添加することを含む、前記方法。
（態様５６）
(i)インスリン化合物、(ii)イオン性亜鉛、及び(iii)亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5〜12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む水性液体医薬製剤であって;該製剤がEDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、前記水性液体医薬製剤の貯蔵安定性を改善するための、アルキルグリコシドである非イオン性界面活性剤の使用。
（態様５７）
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5〜12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種が、亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5〜10の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種である、態様53〜56のいずれか一項記載の組成物、方法、又は使用。
（態様５８）
前記製剤が亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で10〜12.3である亜鉛結合種を実質的に含まない、態様53〜57のいずれか一項記載の組成物、方法、又は使用。
（態様５９）
(i)400〜1000U/mlの濃度のインスリン化合物及び(ii)イオン性亜鉛を含む水性液体医薬製剤であって;
該製剤が100U/mlの濃度の該インスリン化合物を含む対応する製剤と生物学的に等価である、前記水性液体医薬製剤。
（態様６０）
前記インスリン化合物が、＞400〜1000U/ml、例えば、500〜1000U/ml、＞500〜1000U/ml、600〜1000U/ml、＞600〜1000U/ml、700〜1000U/ml、＞700〜1000U/ml、750〜1000U/ml、＞750〜1000U/ml、800〜1000U/ml、＞800〜1000U/ml、900〜1000U/ml、＞900〜1000U/ml、例えば、1000U/mlの濃度で存在する、態様59記載の製剤。
（態様６１）
(i)500〜1000U/mlの濃度のインスリンリスプロ及び(ii)イオン性亜鉛を含む、態様59記載の製剤であって;
該製剤が、pH 7.3に調整された、インスリンリスプロ(100U/ml)、リン酸ナトリウム(13.2mM)、グリセロール(174mM)、m-クレゾール(29mM)、イオン性亜鉛(19.7μg/ml、対イオンを除く):からなる水性製剤と生物学的に等価である、前記製剤。
（態様６２）
(i)500〜1000U/mlの濃度のインスリンアスパルト及び(ii)イオン性亜鉛を含む、態様59記載の製剤であって;
該製剤が、pH 7.4に調整された、インスリンアスパルト(100U/ml)、リン酸ナトリウム(7mM)、グリセロール(174mM)、塩化ナトリウム(10mM)、フェノール(15.9mM)、m-クレゾール(15.9mM)、及びイオン性亜鉛(19.7μg/ml、対アニオンを除く):からなる水性製剤と生物学的に等価である、前記製剤。
（態様６３）
貯蔵中(例えば、30℃で、1、2、又は3カ月間)の関連種の総増加率が100U/mlの濃度の前記インスリン化合物を含む対応する製剤の該増加率と同じくらいの大きさである、態様59〜62のいずれか一項記載の製剤。
（態様６４）
亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で4.5〜12.3の範囲である種から選択される1mM以上の濃度の亜鉛結合種を含む、態様59〜63のいずれか一項記載の製剤。
（態様６５）
前記亜鉛結合種がクエン酸塩である、態様64記載の製剤。
（態様６６）
亜鉛結合種の濃度が30mM〜50mMである、態様64又は態様65記載の製剤。
（態様６７）
非イオン性界面活性剤を含む、態様59〜66のいずれか一項記載の製剤。
（態様６８）
EDTA及び亜鉛イオン結合に関するlogKが25℃で12.3を上回る任意の他の亜鉛結合種を実質的に含まない、態様59〜67のいずれか一項記載の製剤。
（態様６９）
前記水性液体医薬製剤及び前記対応する製剤のTmaxに適用されるスチューデントのt-検定が≧0.05のp-値をもたらす、態様59〜68のいずれか一項記載の製剤。
（態様７０）
血管拡張薬を含有しない、例えば、トレプロスチニル、ニコチンアミド、ニコチン酸、又はこれらの塩を含有しない、態様1〜47及び59〜69のいずれか一項記載の製剤。
（態様７１）
例えば、糖尿病の治療において有用な追加の治療活性剤をさらに含む、態様1〜47及び59〜70のいずれか一項記載の製剤。
（態様７２）
前記追加の活性剤が、アミリン類似体、例えば、プラムリンタイド、又はGLP-1アゴニスト、例えば、リラグルチド、デュラグルチド、アルビグルチド、エキセナチド、もしくはリキシセナチドからなる群から選択される、態様71記載の製剤。
（態様７３）
長時間作用型インスリン、例えば、インスリングラルギン又はインスリンデグルデクと共投与される、態様1〜47及び59〜72のいずれか一項記載の製剤。