【手続補正書】
【提出日】令和2年5月15日(2020.5.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペプチドＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2またはその薬学的に許容される塩を含む、対象におけるミトコンドリアミオパシーを治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２】
２週間以上にわたって毎日投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
１２週間以上にわたって毎日投与するための、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
対象がミトコンドリアミオパシーを有すると診断されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ミトコンドリアミオパシーが、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；ＭＥＧＤＥＬ症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ繊維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害、運動失調および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；OPA1変異；ピアソン症候群；ならびに進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）からなる群から選択される、請求項４に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ミトコンドリアミオパシーの徴候または症状が、異常な呼吸リズム、異常脈絡叢機能、代謝物の蓄積、アシドーシス、非対称性血管拡張（ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ  ｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｌａｔａｔｉｏｎ）、運動失調、基底核石灰化、基底核病変、両側線条体壊死、腹鳴、動眼神経麻痺を伴う脳幹事象、活発な腱反射、悪液質、炭水化物不耐性、心不整脈、心肥大、小脳萎縮、大脳萎縮、筋委縮、舞踏病、舞踏病アテトーシス、慢性部分脱神経、便秘、筋肉におけるＣＯＸ欠損症、認知症、皮質脊髄路の髄鞘脱落、発達遅延、下痢、びまん性白質脳症、遠位関節拘縮症、遠位尿細管性アシドーシス、構音障害、異型性顔面症、嚥下障害、ジストニア、血漿デオキシウリジンおよびデオキシチミジンレベルの上昇、血漿チミジンレベルの上昇、血清クレアチンキナーゼレベルの上昇、脳症、上腹痛、突発性脳症、運動不耐性、外分泌不全、歩行障害、胃腸運動障害、グルコース不耐性、心ブロック、片麻痺、遺伝性痙性対麻痺、高ＣＳＦタンパク質レベル、ＣＳＦ中の高ホモバニリン酸（ＨＶＡ）、ＣＳＦ中の高乳酸塩レベル、両眼隔離症、高血圧、肥大性心筋症、過換気、難聴、脳梁の低形成、筋緊張低下症、不完全な右枝ブロック、腱反射の増加、乳酸アシドーシス、四肢アテトーシス、四肢攣縮、注視野における運動の制限または不在、脊柱前弯、言語マイルストーンの喪失、ＣＳＦ中の低５−メチルテトラヒドロ葉酸塩（５−ＭＴＨＦ）、精神遅延、ミトコンドリア毛細血管障害、筋肉におけるミトコンドリア増殖、運動遅延、運動攣縮、ｍｔＤＮＡ枯渇、脊髄症、悪心、ネフローゼ症候群、ニューロン興奮性亢進、眼振、労作時の時折の疲労または痛み、膵炎、麻痺、錯感覚、パーキンソン病、末梢神経障害、凹足、網膜の色素変性（網膜色素変性）、進行性脳症、進行性または急性脳症、近位尿細管性アシドーシス、偽アテトーシス、眼瞼下垂、ミトコンドリアの増加を伴うプルキンエ樹状突起カクタス形成、錐体路症状、赤色ぼろ繊維、心肺機能の低下、呼吸駆動の低下、腎嚢胞、呼吸不全、横紋筋融解、全身最大酸素消費量（ＶＯ2ｍａｘ）の低下、発作、感覚神経障害、感覚運動性多発神経障害、肛門部括約筋糸球体硬化症、小線維様相喪失、攣縮、灰白質および白質中の海綿状態、再発性無呼吸、脳卒中、亜急性壊死性脳脊髄症、テタニー、強直間代性発作、管状機能不全、筋繊維サイズの変化、血管狭窄、脊柱異常、嘔吐、筋力低下、体重減少、ならびに白質萎縮症からなる群から選択される１つ以上の症状を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
対象が、正常な対照対象と比較して異常なレベルの１つ以上のエネルギーバイオマーカーを提示する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項８】
エネルギーバイオマーカーが、乳酸（乳酸塩）レベル；ピルビン酸（ピルビン酸塩）レベル；乳酸塩／ピルビン酸塩比；ホスホクレアチンレベル；ＮＡＤＨ（ＮＡＤＨ＋Ｈ＋）またはＮＡＤＰＨ（ＮＡＤＰＨ＋Ｈ＋）レベル；ＮＡＤまたはＮＡＤＰレベル；ＡＴＰレベル；還元コエンザイムＱ（ＣｏＱｒｅｄ）レベル；酸化コエンザイムＱ（ＣｏＱｏｘ）レベル；総コエンザイムＱ（ＣｏＱｔｏｔ）レベル；酸化シトクロムＣレベル；還元シトクロムＣレベル；酸化シトクロムＣ／還元シトクロムＣの比；アセトアセテートレベル；β−ヒドロキシブチレートレベル；アセトアセテート／β−ヒドロキシブチレート比；８−ヒドロキシ−２′−デオキシグアノシン（８−ＯＨｄＧ）レベル；活性酸素種のレベル；酸素消費量（ＶＯ2）、二酸化炭素排出量（ＶＣＯ2）、および呼吸商（ＶＣＯ2／ＶＯ2）からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
対象がヒトである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
経口、鼻腔内、髄腔内、眼内、皮内、経粘膜、イオン導入、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内投与用である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
個別に、逐次的に、または同時に追加の治療剤と併用して対象に投与するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
追加の治療剤が、クレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ１０、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ナトリウムジクロロアセテート、チアミン、チオクト酸、リボフラビン、α−トコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、およびニコチンアミド、からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ペプチドおよび追加の治療剤の組み合わせが、ミトコンドリアミオパシーの予防または治療において相乗効果を有する、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
薬学的に許容される塩が、酢酸塩、酒石酸塩、またはトリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩を含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ペプチドＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2またはその薬学的に許容される塩を含む、対象においてミトコンドリアミオパシーの危険性を低減するための医薬組成物。
【請求項１６】
２週間以上にわたって毎日投与するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１２週間以上にわたって毎日投与するための、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ミトコンドリアミオパシーが、カーンズ・セイヤー症候群（ＫＳＳ）；ＭＥＧＤＥＬ症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群（ＭＤＳ）；ミトコンドリアミオパシー、脳筋症、乳酸アシドーシス、および脳卒中様発作（ＭＥＬＡＳ）；赤色ぼろ繊維を伴うミオクローヌスてんかん（ＭＥＲＲＦ）；ミトコンドリア神経胃腸脳筋症（ＭＮＧＩＥ）；神経障害、運動失調、および網膜色素変性（ＮＡＲＰ）；OPA1変異；ピアソン症候群；ならびに進行性外眼筋麻痺（ＰＥＯ）からなる群から選択される、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
対象がヒトである、請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
経口、鼻腔内、髄腔内、眼内、皮内、経粘膜、イオン導入、局所、全身、静脈内、皮下、腹腔内、または筋肉内投与用である、請求項１５〜１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
個別に、逐次的に、または同時に追加の治療剤と併用して対象に投与するための、請求項１５〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
追加の治療剤が、クレアチン、Ｌ−カルニチン、コエンザイムＱ１０、Ｌ−アルギニン、ビオチン、シトクロムｃ、コルチコステロイド、イデベノン、ナトリウムジクロロアセテート、チアミン、チオクト酸、リボフラビン、α−トコフェロール、コハク酸塩、アスコルビン酸塩、メナジオン、ナフトキノン、およびニコチンアミドからなる群から選択される、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
ペプチドおよび追加の治療剤の組み合わせが、ミトコンドリアミオパシーの危険性を低減することにおいて相乗効果を有する、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
薬学的に許容される塩が、酢酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、または塩酸塩の塩を含む、請求項１５〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ペプチドＤ−Ａｒｇ−２′，６′−Ｄｍｔ−Ｌｙｓ−Ｐｈｅ−ＮＨ2またはその薬学的に許容される塩を含む、高齢の対象において骨格筋機能を改善するための医薬組成物。
【請求項２６】
骨格筋機能の改善がＡＴＰ産生の増加を特徴とする、請求項２５に記載の医薬組成物。