【手続補正書】
【提出日】令和2年2月20日(2020.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を含む、胆汁うっ滞性又は線維性の疾患を処置する方法において使用するための医薬組成物：
【化１９】
2019513762.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、複素環式基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、スルホニル基、スルホキシド基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ、カルボン酸基、カルボキシラート基、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基、アミド基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミド基を表し、
Ｒ２は、水素原子、重水素原子、ニトロ基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、複素環式基、ハロゲン原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、（Ｃ２〜Ｃ６）アルキニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールカルボニルアミノ基、カルボン酸又はカルボキシラートの基、アミド基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミド基、（Ｃ１〜Ｃ６）ジアルキルアミド基、ＮＨ２基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ基を表すか、
あるいはＲ１及びＲ２は、これらが結合している炭素原子と共に、置換又は非置換の５〜８員のシクロアルキル、複素環式及びアリールの基を形成し、
同一であるか又は異なるＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、水素原子、重水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルオキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリールオキシ基、（Ｃ６〜Ｃ１４）アリール基、複素環式基、（Ｃ３〜Ｃ１４）シクロアルキル基、ニトロ基、スルホニルアミノアルキル基、ＮＨ２基、アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ基、カルボン酸基、カルボキシラート基、又はＲ９基を表し；
Ｒ９は、Ｏ−Ｒ８基、又はアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、バリンからなる群より選択されるアミノ酸、又は式（Ａ）：
【化２０】
2019513762.tif 000002
（式中、Ｒ’は、アルキル、アルケニル、アルキニルの基、シクロアルキル基、シクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルアルキル基、シクロアルケニルアルケニル基、シクロアルケニルアルキニル基を表し；
Ｒ’’及びＲ’’’は、独立して、水素原子、アルキル基、又は窒素保護基を表す）
の部分を表し；
Ｒ８は、水素原子、重水素原子、グルクロニジル基、又は
【化２１】
2019513762.tif 000003
基（式中、同一であるか又は異なるＲ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃは、水素原子又は重水素原子を表す）であるが、
ただし、式（Ｉ）の化合物は、ＮＴＺでもＴＺでもない］。
【請求項２】
Ｒ２が、ＮＯ２基を表し；
Ｒ３が、Ｏ−Ｒ８基［式中、Ｒ８は、水素原子、重水素原子、又は
【化２２】
2019513762.tif 000004
基（式中、同一であるか又は異なるＲ８ａ、Ｒ８ｂ及びＲ８ｃは、水素原子又は重水素原子を表す）を表す］を表し、そして、
同一であるか又は異なるＲ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、水素原子又は重水素原子を表すが、ただし、Ｒ１、Ｒ８、Ｒ８ａ、Ｒ８ｂ、Ｒ８ｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、同時に水素原子ではない、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、
２’−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルカルバモイル）−［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸；
Ｎ−（５−ベンズアミド−４−（チオフェン−２−イル）−１，３−チアゾール−２−イル）−２−メトキシベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−メチル−４−フェニル−１，３−チアゾール−２−イル）ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［４−（２−ナフチル）−１，３−チアゾール−２−イル］−５−ニトロベンズアミド；
２−［（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル（ｄ３）エタノアート；
２−［（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル（ｄ２）エタノアート；
２−［（５−ニトロ−１，３−チアゾール−２−イル）カルバモイル］フェニル（ｄ１）エタノアート；
２−（５−ニトロチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノアート；
２−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノアート；
２−（５−ニトロチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル ２−アミノ−３−メチルペンタノアート；
２−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル ２−アミノ−３−メチルペンタノアート；
ＲＭ５０６１（（Ｓ）−２−（５−ニトロチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノアート）；
ＲＭ５０６４（（Ｓ）−２−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル ２−アミノ−３，３−ジメチルブタノアート）；
ＲＭ５０６６（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（５−ニトロチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル ２−アミノ−３−メチルペンタノアート）；及び
ＲＭ５０６５（（２Ｓ，３Ｓ）−２−（５−クロロチアゾール−２−イルカルバモイル）フェニル ２−アミノ−３−メチルペンタノアート）
からなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記線維性障害が、肝臓、腸（gut）、腎臓、皮膚、表皮、内皮、筋肉、腱、軟骨、心臓、膵臓、肺、子宮、神経系、精巣、陰茎、卵巣、副腎、動脈、静脈、結腸、腸（intestine）（例えば、小腸）、胆管、軟組織（例えば、縦隔又は後腹膜）、骨髄、関節、眼及び胃の線維症からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記線維性障害が、肝臓、腸（gut）、肺、心臓、腎臓、筋肉、皮膚、軟組織、骨髄、腸（intestinal）、及び関節の線維症からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記線維性障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性脂肪性肝炎（ＡＳＨ）、肺線維症、特発性肺線維症、皮膚線維症、眼線維症、心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、増殖性線維症、新生物線維症、慢性炎症性気道疾患（ＣＯＰＤ、喘息、肺気腫、喫煙者肺、結核）に続発する肺線維症、アルコール又は薬物誘発性の肝線維症、感染誘発性肝線維症、放射線又は化学療法誘発性の線維症、腎原性全身性線維症、クローン病、潰瘍性大腸炎、ケロイド、陳旧性心筋梗塞、強皮症／全身性硬化症、関節線維症、癒着性関節包炎の一部の形態、慢性線維化性胆管症、例えば、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、胆道閉鎖症及び家族性肝内胆汁うっ滞症３型（ＰＦＩＣ３）、インプラント周囲線維症及び石綿肺からなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記胆汁うっ滞性障害が、原発性胆汁性胆管炎（ＰＢＣ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、妊娠時肝内胆汁うっ滞症、進行性家族性肝内胆汁うっ滞症、胆道閉鎖症、胆石症、感染性胆管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症に付随する胆管炎、アラジール症候群、非症候性胆管減少症、薬物誘発性胆汁うっ滞症、及び完全非経口栄養関連胆汁うっ滞症からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１つの治療活性剤と組み合わせられた、請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
【請求項９】
前記少なくとも１つの治療活性剤が、ピルフェニドン若しくは受容体チロシンキナーゼ阻害剤（ＲＴＫＩ）、例えば、ニンテダニブ、ソラフェニブ及び他のＲＴＫＩ、又はアンギオテンシンＩＩ（ＡＴ１）受容体ブロッカー、又はＣＴＧＦ阻害剤、又はＭＭＰ２、ＭＭＰ９、ＴＨＢＳ１若しくは細胞表面インテグリン等の潜在型ＴＧＦβ複合体の活性化剤を含むＴＧＦβ-及びＢＭＰ−活性化経路に干渉しやすい任意の抗線維化化合物、ＴＧＦβ受容体Ｉ型（ＴＧＦＢＲＩ）若しくはＩＩ型（ＴＧＦＢＲＩＩ）及びこれらのリガンド、例えば、ＴＧＦβ、アクチビン、インヒビン、ノーダル、抗ミュラー管ホルモン、ＧＤＦ若しくはＢＭＰ、補助共受容体（ＩＩＩ型受容体としても知られている）、又は制御性若しくは阻害性のＳＭＡＤタンパク質を含むＳＭＡＤ依存性古典的（canonical）経路の構成要素、又はＭＡＰＫシグナル伝達、ＴＡＫ１、Ｒｈｏ様ＧＴＰａｓｅシグナル伝達経路、ホスファチジルイノシトール−３ キナーゼ／ＡＫＴ経路、ＴＧＦβ誘発性ＥＭＴプロセス、若しくはＨｈリガンド若しくは標的遺伝子を含む古典的及び非古典的なヘッジホッグシグナル伝達経路の様々なブランチを含むＳＭＡＤ非依存性若しくは非古典的な経路のメンバー、又はＴＧＦβシグナル伝達に影響を与えやすいＷＮＴ若しくはノッチの経路の任意のメンバーから選択される、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
前記少なくとも１つの治療活性剤が、スタチン、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、他の抗炎症性及び／又は免疫抑制性の薬剤から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの治療活性剤が、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、メバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチン、グルココルチコイド、ＮＳＡＩＤＳ、シクロホスファミド、ニトロソ尿素、葉酸アナログ、プリンアナログ、ピリミジンアナログ、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、シクロスポリン、ミリオシン、タクロリムス、シロリムス、ミコフェノール酸誘導体、フィンゴリモド及び他のスフィンゴシン−１−リン酸受容体調節因子；炎症促進性サイトカイン及び炎症促進性サイトカイン受容体、Ｔ細胞受容体、並びにインテグリン等の標的に対するモノクローナル及び／又はポリクローナルな抗体から選択される、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
胆汁うっ滞性又は線維性の疾患を処置する方法において使用するための、請求項８〜１１のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
最終的にガレヌス形態又は持続放出及び／若しくは徐放を保証する装置を用いて、注射可能な懸濁液、ゲル、オイル、軟膏、丸剤、坐剤、粉剤、ゲルキャップ、カプセル、エアゾール等の形態で製剤化されている、医薬組成物として製剤化されている請求項８〜１１のいずれか一項記載の化合物、又は請求項１〜７のいずれか一項に従って使用するための医薬組成物。