【手続補正書】
【提出日】令和1年12月2日(2019.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ヒトＯＸ４０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインであって、前記第１の抗原結合ドメインは、
（ｉ）配列番号４７のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン（ＶＨ）相補性決定領域（ＣＤＲ）１；配列番号４８のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；配列番号４９のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３；配列番号５０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）ＣＤＲ１；配列番号５１のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および配列番号５２または配列番号５３のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；
（ｉｉ）ＶＨおよびＶＬであって、前記ＶＬは、配列番号５４のアミノ酸配列を含む、ＶＨおよびＶＬ；あるいは
（ｉｉｉ）ＶＨおよびＶＬであって、前記ＶＬは、配列番号５５または配列番号５６のアミノ酸配列を含む、ＶＨおよびＶＬ
を含む、ヒトＯＸ４０に特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン；ならびに
（ｂ）第２の抗原結合ドメインであって、必要に応じて、前記第２の抗原結合ドメインは、腫瘍壊死因子受容体（ＴＮＦＲ）スーパーファミリータンパク質に結合し、必要に応じて、前記ＴＮＦＲスーパーファミリータンパク質が、ＧＩＴＲ、ＣＤ１３７、ＤＲ３、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ２７、およびＨＶＥＭからなる群から選択される、第２の抗原結合ドメイン
を含む、ヒトＯＸ４０に特異的に結合する単離された多特異性抗体。
【請求項２】
（ａ）ＴＮＦＲスーパーファミリータンパク質に特異的に結合する第１の抗原結合ドメインであって、必要に応じて、前記ＴＮＦＲスーパーファミリータンパク質は、ＯＸ４０、ＣＤ１３７、ＤＲ３、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＣＤ２７、およびＨＶＥＭからなる群から選択される、第１の抗原結合ドメイン；ならびに
（ｂ）ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する第２の抗原結合ドメインであって、前記第２の抗原結合ドメインは、
（ｉ）Ｘ１ＹＸ２ＭＸ３（配列番号８７）（式中、Ｘ１は、Ｄ、ＥまたはＧであり；Ｘ２は、ＡまたはＶであり；Ｘ３は、ＹまたはＨである）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；Ｘ１ＩＸ２ＴＸ３ＳＧＸ４Ｘ５Ｘ６ＹＮＱＫＦＸ７Ｘ８（配列番号８８）（式中、Ｘ１は、ＶまたはＬであり；Ｘ２は、Ｒ、ＫまたはＱであり；Ｘ３は、ＹまたはＦであり；Ｘ４はＤ、ＥまたはＧであり；Ｘ５は、ＶまたはＬであり；Ｘ６は、ＴまたはＳであり；Ｘ７は、Ｋ、ＲまたはＱであり；Ｘ８は、Ｄ、ＥまたはＧである）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３；ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＸ１ＮＱＫＮＹＬＸ２（配列番号９０）（式中、Ｘ１は、ＧまたはＳであり；Ｘ２は、ＴまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；およびＱＮＸ１ＹＳＸ２ＰＹＴ（配列番号９２）（式中、Ｘ１は、ＤまたはＥであり；Ｘ２は、Ｙ、ＦまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３；
（ｉｉ）ＶＨおよびＶＬであって、前記ＶＨは、配列番号１８、２０、２２、２４、および２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＶＨおよびＶＬ；あるいは
（ｉｉｉ）ＶＨおよびＶＬであって、前記ＶＬは、配列番号１９、２１、２３、および２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＶＨおよびＶＬ
を含むヒトＧＩＴＲに特異的に結合する第２の抗原結合ドメイン；
を含む、ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する単離された多特異性抗体。
【請求項３】
前記第２の抗原結合ドメインが、ヒトＧＩＴＲに特異的に結合し、必要に応じて、前記第２の抗原結合ドメインが、
（ｉ）Ｘ１ＹＸ２ＭＸ３（配列番号８７）（式中、Ｘ１は、Ｄ、ＥまたはＧであり；Ｘ２は、ＡまたはＶであり；Ｘ３は、ＹまたはＨである）のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ１；
Ｘ１ＩＸ２ＴＸ３ＳＧＸ４Ｘ５Ｘ６ＹＮＱＫＦＸ７Ｘ８（配列番号８８）（式中、Ｘ１は、ＶまたはＬであり；Ｘ２は、Ｒ、ＫまたはＱであり；Ｘ３は、ＹまたはＦであり；Ｘ４は、Ｄ、ＥまたはＧであり；Ｘ５は、ＶまたはＬであり；Ｘ６は、ＴまたはＳであり；Ｘ７は、Ｋ、ＲまたはＱであり；Ｘ８は、Ｄ、ＥまたはＧである）のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ２；
ＳＧＴＶＲＧＦＡＹ（配列番号３）のアミノ酸配列を含むＶＨ  ＣＤＲ３；
ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＸ１ＮＱＫＮＹＬＸ２（配列番号９０）（式中、Ｘ１は、ＧまたはＳであり；Ｘ２は、ＴまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ１；
ＷＡＳＴＲＥＳ（配列番号５）のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ２；および
ＱＮＸ１ＹＳＸ２ＰＹＴ（配列番号９２）（式中、Ｘ１は、ＤまたはＥであり；Ｘ２は、Ｙ、ＦまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＶＬ  ＣＤＲ３；
（ｉｉ）ＶＨおよびＶＬであって、前記ＶＨが、配列番号１８、２０、２２、２４、および２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＶＨおよびＶＬ；あるいは
（ｉｉｉ）ＶＨおよびＶＬであって、前記ＶＬが、配列番号１９、２１、２３、および２６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、ＶＨおよびＶＬ
を含む、請求項１の抗体。
【請求項４】
ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、
（ｉ）Ｘ１ＹＡＭＸ２（配列番号１）（式中、Ｘ１は、Ｄ、Ｇ、またはＥであり；Ｘ２は、ＹまたはＨである）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ１；
（ｉｉ）Ｘ１ＩＲＴＹＳＧＸ２ＶＸ３ＹＮＱＫＦＸ４Ｘ５（配列番号２）（式中、Ｘ１は、ＶまたはＬであり；Ｘ２は、ＤまたはＧであり；Ｘ３は、ＴまたはＳであり；Ｘ４は、Ｋ、Ｒ、またはＱであり；Ｘ５は、Ｄ、Ｅ、またはＧである）のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ２；
（ｉｉｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＶＨ ＣＤＲ３；
（ｉｖ）ＫＳＳＱＳＬＬＮＳＸ１ＮＱＫＮＹＬＴ（配列番号４）（式中、Ｘ１は、ＧまたはＳである）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ１；
（ｖ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ２；および
（ｖｉ）ＱＮＸ１ＹＳＸ２ＰＹＴ（配列番号６）（式中、Ｘ１は、ＤまたはＥであり；Ｘ２は、ＹまたはＦである）のアミノ酸配列を含むＶＬ ＣＤＲ３
を含む、請求項２または３の抗体。
【請求項５】
ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、
配列番号７、１０、および３；配列番号８、１１、および３；配列番号９、１２、および３；もしくは配列番号９、１３、および３にそれぞれ記載されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ならびにＶＨ ＣＤＲ３配列；ならびに／または
配列番号１４、５、および１６；もしくは配列番号１５、５、および１７にそれぞれ記載されるＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ならびにＶＬ ＣＤＲ３配列を含む、請求項２〜４のいずれか１項の抗体。
【請求項６】
ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７、１０、３、１４、５、および１６にそれぞれ記載されるＶＨ ＣＤＲ１、ＶＨ ＣＤＲ２、ＶＨ ＣＤＲ３、ＶＬ ＣＤＲ１、ＶＬ ＣＤＲ２、ならびにＶＬ ＣＤＲ３配列を含む、ならびに／あるいは
ヒトＯＸ４０に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号４７、４８、４９、５０、５１、および５２にそれぞれ記載されるＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、ならびにＶＬ  ＣＤＲ３配列を含む、請求項２〜５のいずれか１項の抗体。
【請求項７】
ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号１８および１９、配列番号２０および２１、配列番号２２および２３、または配列番号２４および２３にそれぞれ記載されるＶＨおよびＶＬ配列を含む、ならびに／あるいは
ヒトＯＸ４０に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号５４および５５または配列番号５４および５６にそれぞれ記載されるＶＨおよびＶＬ配列を含む、
請求項２〜６のいずれか１項の抗体。
【請求項８】
ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号１８および１９にそれぞれ記載されるＶＨおよびＶＬ配列を含む、ならびに／あるいは
ヒトＯＸ４０に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号５４および５５にそれぞれ記載されるＶＨおよびＶＬ配列を含む、
請求項７の抗体。
【請求項９】
ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号１８および１９にそれぞれ記載されるＶＨおよびＶＬ配列を含む、ならびに
ヒトＯＸ４０に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号５４および５５にそれぞれ記載されるＶＨおよびＶＬ配列を含む、
請求項８の抗体。
【請求項１０】
ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号３７に記載される配列を含む軽鎖を含み、ヒトＯＸ４０に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号６７に記載される軽鎖配列を含む、請求項９の抗体。
【請求項１１】
ヒトＧＩＴＲに特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号７４のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号３７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、ならびに／あるいは
ヒトＯＸ４０に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号１１８のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６７のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項８の抗体。
【請求項１２】
前記抗体が、カッパ−ラムダボディ、二重親和性再ターゲティング分子（ＤＡＲＴ）、ノブ・イン・ホール抗体、または鎖交換操作ドメインボディ（ＳＥＥＤｂｏｄｙ）である、請求項１〜１１のいずれか１項の抗体。
【請求項１３】
Ｔ３６６Ｗ変異が一方の重鎖の配列に導入されており、
Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡおよびＹ４０７Ｖ変異が前記抗体の他方の重鎖に導入されており、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵ番号制に従い番号付けられる、請求項１〜１２のいずれか１項の抗体。
【請求項１４】
前記抗体が、重鎖にＳ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ変異を含み、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵ番号制に従い番号付けられる、請求項１〜１３のいずれか１項の抗体。
【請求項１５】
前記Ｓ２３９Ｄ／Ａ３３０Ｌ／Ｉ３３２Ｅ変異が、Ｔ３６６Ｗ変異が導入されている重鎖にあり、ここで、アミノ酸位置は、ＥＵ番号制に従い番号付けられる、請求項１４の抗体。
【請求項１６】
前記第１の抗原結合ドメインが、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、ヒトＩｇＧ１重鎖定常領域を含む、ならびに／あるいは
前記第１の抗原結合ドメインが、ヒトカッパ軽鎖およびヒトラムダ軽鎖からなる群から選択される軽鎖定常領域を含み、前記第２の抗原結合ドメインが、ヒトカッパ軽鎖およびヒトラムダ軽鎖からなる群から選択される軽鎖定常領域を含む、請求項１〜１５のいずれか１項の抗体。
【請求項１７】
（ｉ）請求項１〜１６のいずれか１項の抗体の前記第１の抗原結合ドメインの前記軽鎖可変領域または軽鎖をコードする核酸分子、（ｉｉ）前記抗体の前記第１の抗原結合ドメインの前記重鎖可変領域または重鎖をコードする核酸分子、（ｉｉｉ）前記抗体の前記第２の抗原結合ドメインの前記軽鎖可変領域または軽鎖をコードする核酸分子、および（ｉｖ）前記抗体の前記第２の抗原結合ドメインの前記重鎖可変領域または重鎖をコードする核酸分子を含む、組成物。
【請求項１８】
請求項１〜１６のいずれか１項の抗体、および医薬的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
対象における癌の処置のための方法において使用するための請求項１〜１６のいずれか１項の抗体または請求項１８の医薬組成物であって、前記方法は、前記対象に、有効量の前記抗体または前記医薬組成物を投与することを含み、
必要に応じて、前記癌が、メラノーマ、腎臓癌、前立腺癌、結腸癌、および肺癌からなる群から選択される、抗体または医薬組成物。
【請求項２０】
対象における感染性疾患の処置のための方法において使用するための請求項１〜１６のいずれか１項の抗体または請求項１８の医薬組成物であって、前記方法は、前記対象に、有効量の前記抗体または前記医薬組成物を投与することを含む、抗体または医薬組成物。