【手続補正書】
【提出日】令和2年2月28日(2020.2.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2019525896.tif 000001
［式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＢ−ＯＨであり；
Ｙは求電子試薬であり、Ｚは脱離基であるか、又は
【化２】
2019525896.tif 000002
は求電子試薬であり；
Ｒ１は、
（ａ）（ｉ）プロテアソームのタンパク質分解部位に結合する第一の基（前記第一の基はＸに結合している）；及び
（ii）任意に送達を増強する第二の基；
又は
（ｂ）プロテアソームのサブユニットβ１とβ２の間に結合する基
を含み、又はそれらからなり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エテニル、エチニル及びシアノから独立に選ばれ、メチル及びエチルはＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよい］
の化合物。
【請求項２】
前記第一の基が、少なくとも２個のアミノ酸を含む又は少なくとも２個のアミノ酸からなるペプチド基、又は対応するペプチド模倣物であり、Ｘは、前記ペプチド基のＣ末端アミノ酸のカルボニル基又はα炭素の代わりをし、前記第二の基は、存在する場合、前記ペプチド基のＮ末端に結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化３】
2019525896.tif 000003
が、
（ａ）ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ２−Ｉ、ＣＨ２−Ｂｒ、ＣＨ２−Ｃｌ、ＣＨ２−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＨ２−ＯＴｓ、ＣＯ−ＮＨＳ又はＣＨ＝ＣＨ２［式中、ＯＴｓはｐ−トルエンスルホニルオキシであり、ＮＨＳはＮ−オキシ−スクシンイミドである］；又は
（ｂ）Ｏ−Ｉ、Ｏ−Ｂｒ、Ｏ−Ｃｌ、Ｓ−Ｉ又はＳ−Ｂｒ
である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が同一で、好ましくはメチル、メトキシ又は−ＣＨ２ＯＨである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣ＝Ｏであり、
【化４】
2019525896.tif 000004
がＣＨ＝Ｏ又はＣＯ−ＮＨＳである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
前記ペプチド基が３個のα−アミノ酸からなり、好ましくは、
（ａ）Ｎ末端アミノ酸は、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ及びＡｌａから選ばれ；中央のアミノ酸は、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ及びＡｌａから選ばれ；及び／又はＣ末端アミノ酸は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）及びＡｌａから選ばれるか；又は
（ｂ）前記ペプチド基は、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）−Ｓｅｒ（ＯＭｅ）−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ又はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｌａからなる、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、式（IIa）又は（IIb）：
【化５】
2019525896.tif 000005
を有し、Ｒ１は、２−メチルチアゾール−５−イルカルボニル  Ｓｅｒ（ＯＭｅ）−Ｓｅｒ（ＯＭｅ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項に定義された化合物を含むプロテアソーム阻害薬。
【請求項９】
プロテアソームの阻害法であって、前記方法は、プロテアソームと請求項１〜７のいずれか１項に定義の化合物とを接触させることを含み、ただし、療法によるヒト又は動物身体の治療法及びヒト又は動物身体に実施される診断法は除外される及び／又は前記方法はインビトロ又はエクスビボで実施される方法。
【請求項１０】
請求項１〜７のいずれか１項において定義された化合物を含む又はその化合物からなる医薬又は医薬を開発するためのリード化合物。
【請求項１１】
請求項１〜７のいずれか１項に定義の化合物を含む医薬であって、がん、自己免疫疾患、筋ジストロフィー、肺気腫、又はがんもしくはＡＩＤＳに随伴する悪液質の治療、改善又は予防のための医薬。
【請求項１２】
（ａ）前記がんが、好ましくは、多発性骨髄腫（ＭＭ）（再発性及び難治性ＭＭを含む）；非ホジキンリンパ腫、例えばマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＢ細胞リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症から選ばれるリンパ性悪性疾患であるか；又は
（ｂ）前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群又は強皮症である、
請求項１１の医薬。
【請求項１３】
プロテアソームを阻害できる化合物の同定法であって、前記方法は、式（III）：
【化６】
2019525896.tif 000006
［式中、Ｒ４は有機基であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、請求項１又は３〜５のいずれか１項に定義の通りである］の試験化合物をプロテアソームと接触させることを含み、前記試験化合物の存在下で、その不在と比較したプロテオソームの活性低下は、前記試験化合物がプロテアソームを阻害できる化合物であることを示す方法。
【請求項１４】
前記活性が、好ましくは、カスパーゼ様活性、トリプシン様活性及びキモトリプシン様活性から選ばれるタンパク質分解活性である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
式（IV）：
【化７】
2019525896.tif 000007
［式中、Ａは、ＮＨ−ＮＨ２、Ｎ３及びクリックケミストリーの官能基から選ばれ；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、請求項１又は３〜５のいずれか１項に定義の通りである］の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８３】
結論として、４７ｍｇの２８８８０が１Ｈ−ＮＭＲによる純度８８％で首尾よく提供された。
本発明は、下記の態様も包含する。
態様１
式（Ｉ）：
【化３１】
2019525896.tif 000008
［式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ又はＢ−ＯＨであり；
Ｙは求電子試薬であり、Ｚは脱離基であるか、又は
【化３２】
2019525896.tif 000009
は求電子試薬であり；
Ｒ１は、
（ａ）（ｉ）プロテアソームのタンパク質分解部位に結合する第一の基（前記第一の基はＸに結合している）；及び
（ii）任意に送達を増強する第二の基；
又は
（ｂ）プロテアソームのサブユニットβ１とβ２の間に結合する基
を含み、又はそれらからなり、
Ｒ２及びＲ３は、Ｈ、メチル、メトキシ、エチル、エテニル、エチニル及びシアノから独立に選ばれ、メチル及びエチルはＯＨ又はハロゲンで置換されていてもよい］
の化合物。
態様２  前記第一の基が、少なくとも２個のアミノ酸を含む又は少なくとも２個のアミノ酸からなるペプチド基、又は対応するペプチド模倣物であり、Ｘは、前記ペプチド基のＣ末端アミノ酸のカルボニル基又はα炭素の代わりをし、前記第二の基は、存在する場合、前記ペプチド基のＮ末端に結合している、態様１に記載の化合物。
態様３  
【化３３】
2019525896.tif 000010
が、
（ａ）ＣＨ＝Ｏ、ＣＨ２−Ｉ、ＣＨ２−Ｂｒ、ＣＨ２−Ｃｌ、ＣＨ２−ＯＰＯ（ＯＨ）２、ＣＨ２−ＯＴｓ、ＣＯ−ＮＨＳ又はＣＨ＝ＣＨ２［式中、ＯＴｓはｐ−トルエンスルホニルオキシであり、ＮＨＳはＮ−オキシ−スクシンイミドである］；又は
（ｂ）Ｏ−Ｉ、Ｏ−Ｂｒ、Ｏ−Ｃｌ、Ｓ−Ｉ、Ｓ−Ｂｒ又はＳ−Ｉ
である、態様１又は２に記載の化合物。
態様４  Ｒ２及びＲ３が同一で、好ましくはメチル、メトキシ又は−ＣＨ２ＯＨである、態様１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
態様５  ＸがＣ＝Ｏであり、
【化３４】
2019525896.tif 000011
がＣＨ＝Ｏ又はＣＯ−ＮＨＳである、態様１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
態様６  前記ペプチド基が３個のα−アミノ酸からなり、好ましくは、
（ａ）Ｎ末端アミノ酸は、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ及びＡｌａから選ばれ；中央のアミノ酸は、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ及びＡｌａから選ばれ；及び／又はＣ末端アミノ酸は、Ｐｈｅ、Ｔｙｒ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）及びＡｌａから選ばれるか；又は
（ｂ）前記ペプチド基は、Ｓｅｒ（ＯＭｅ）−Ｓｅｒ（ＯＭｅ）−Ｐｈｅ、Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ｔｙｒ又はＡｌａ−Ａｌａ−Ａｌａからなる、
態様１〜５に記載の化合物。
態様７  前記化合物が、式（IIa）又は（IIb）：
【化３５】
2019525896.tif 000012
を有し、Ｒ１は、２−メチルチアゾール−５−イルカルボニル  Ｓｅｒ（ＯＭｅ）−Ｓｅｒ（ＯＭｅ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ２−Ｃ６Ｈ５）である、態様１に記載の化合物。
態様８  態様１〜７のいずれか１項に定義された化合物のプロテアソーム阻害薬としての使用。
態様９  プロテアソームの阻害法であって、前記方法は、プロテアソームと態様１〜７のいずれか１項に定義の化合物とを接触させることを含み、ただし、療法によるヒト又は動物身体の治療法及びヒト又は動物身体に実施される診断法は除外される及び／又は前記方法はインビトロ又はエクスビボで実施される方法。
態様１０  態様１〜７のいずれか１項において定義された化合物を含む又はその化合物からなる医薬又は医薬を開発するためのリード化合物。
態様１１  がん、自己免疫疾患、筋ジストロフィー、肺気腫、又はがんもしくはＡＩＤＳに随伴する悪液質の治療、改善又は予防法に使用するための態様１〜７のいずれか１項に定義の化合物。
態様１２  
（ａ）前記がんが、好ましくは、多発性骨髄腫（ＭＭ）（再発性及び難治性ＭＭを含む）；非ホジキンリンパ腫、例えばマントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）及びびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）を含むＢ細胞リンパ腫、及びワルデンストレームマクログロブリン血症から選ばれるリンパ性悪性疾患であるか；又は
（ｂ）前記自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群又は強皮症である、
態様１１に記載されている使用のための化合物。
態様１３  プロテアソームを阻害できる化合物の同定法であって、前記方法は、式（III）：
【化３６】
2019525896.tif 000013
［式中、Ｒ４は有機基であり、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、態様１又は３〜５のいずれか１項に定義の通りである］の試験化合物をプロテアソームと接触させることを含み、前記試験化合物の存在下で、その不在と比較したプロテオソームの活性低下は、前記試験化合物がプロテアソームを阻害できる化合物であることを示す方法。
態様１４  前記活性が、好ましくは、カスパーゼ様活性、トリプシン様活性及びキモトリプシン様活性から選ばれるタンパク質分解活性である、態様１３に記載の方法。
態様１５  式（IV）：
【化３７】
2019525896.tif 000014
［式中、Ａは、ＮＨ−ＮＨ２、Ｎ３及びクリックケミストリーの官能基から選ばれ；
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２及びＲ３は、態様１又は３〜５のいずれか１項に定義の通りである］の化合物。