【手続補正書】
【提出日】令和2年10月2日(2020.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
主要組織適合抗原複合体（MHC）分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E7またはE6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識する異種性TCRまたはその抗原結合フラグメントを含み、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子および／またはT細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を含む、操作された細胞。
【請求項２】
TRBC遺伝子が、T細胞受容体ベータ定常部1（TRBC1）遺伝子またはT細胞受容体ベータ定常部2（TRBC2）遺伝子の一方または両方である、請求項1記載の操作された細胞。
【請求項３】
TRAC遺伝子の遺伝子破壊が、細胞における内因性TCR定常アルファ（Cα）鎖の発現を低減もしくは防止する、ならびに／またはTRBC遺伝子の遺伝子破壊が、細胞における内因性TCR定常ベータ（Cβ）鎖の発現を低減もしくは防止する、請求項1または2記載の操作された細胞。
【請求項４】
内因性TCR Cαが、SEQ ID NO: 348のTRAC遺伝子座によってコードされており、かつ／または内因性TCR Cβが、SEQ ID NO: 349のTRBC1遺伝子座によってコードされており、かつ／または内因性TCR Cβが、SEQ ID NO: 1047のTRBC2遺伝子座によってコードされている、請求項3記載の操作された細胞。
【請求項５】
細胞における内因性TCRの発現の低減または防止が、異種性TCRまたはその抗原結合フラグメントの発現を、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、またはそれより多く増加させる、請求項3または4記載の操作された細胞。
【請求項６】
異種性TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープが、SEQ ID NO: 236、235、または237〜239のいずれかに示される配列であるか、またはそれを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項７】
異種性TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープが、SEQ ID NO: 233、232、または234のいずれかに示される配列であるか、またはそれを含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項８】
MHC分子がMHCクラスI分子であり、任意で、MHCクラスI分子がHLA-A2分子である、請求項1〜7のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項９】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してHPV 16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、かつ可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖および可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖を含み、
Vα領域が、SEQ ID NO：117、119、もしくは295のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；かつ／または
Vβ領域が、SEQ ID NO：118、120、もしくは296のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、もしくは99%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1〜6および8のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１０】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖および可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖を含む、MHC分子に関連してHPV 16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vα領域が、SEQ ID NO：117、119もしくは295のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：118、120、もしくは296のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１１】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してHPV 16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、かつ可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖および可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖を含み、
Vα領域が、SEQ ID NO：151、152、および153のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および156のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：157、158、および159のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および160のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；または
Vα領域が、SEQ ID NO：151、152、および301のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および156のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項1〜6および8〜10のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１２】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖および可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖を含む、MHC分子に関連してHPV 16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vα領域が、SEQ ID NO：151、152、および153のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および156のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：157、158、および159のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および160のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；または
Vα領域が、SEQ ID NO：151、152、および301のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：154、155、および156のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１３】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してHPV 16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、かつ可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖および可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖を含み、
Vα領域が、SEQ ID NO：117に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：118に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：117に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：296に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：119に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：120に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：295に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：118に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
Vα領域が、SEQ ID NO：295に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：296に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1〜6、8、9、および11のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項10もしくは12記載のTCRもしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項１４】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してHPV 16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、かつ可変アルファ(Vα)領域を含むアルファ鎖および可変ベータ(Vβ)領域を含むベータ鎖を含み、
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：117および118のアミノ酸配列を含む；
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：117および296のアミノ酸配列を含む；
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：119および120のアミノ酸配列を含む；
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：295および118のアミノ酸配列を含む；または
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：295および296のアミノ酸配列を含む；
請求項1〜6、8、9、11、および13のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項10もしくは12記載のTCRもしくはその抗原結合フラグメント。
【請求項１５】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E7のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープが、E7(11-19) YMLDLQPET（SEQ ID NO:236）であるまたはそれを含む、請求項1〜6、8、9、11、13、および14のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項10もしくは12記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１６】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してHPV 16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、かつ可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖および可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖を含み、
Vα領域が、SEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1〜5、7、および8のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１７】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖および可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖を含む、MHC分子に関連してHPV 16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vα領域が、SEQ ID NO：111、113、115、121、123、125、297、もしくは299のいずれかに示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
Vβ領域が、SEQ ID NO：112、114、116、122、124、126、298、もしくは300のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはそれと少なくとも90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、もしくは99％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項１８】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してHPV 16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、かつ可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖および可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖を含み、
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137、および138のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：139、140、および141のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：142、143、および144のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：145、140、および146のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137、および147のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および150のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：161、162、および163のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および164のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：165、166、および167のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：168、169、および170のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：171、172、および173のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および174のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：302、303、および304のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：139、140、および305のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；または
Vα領域が、SEQ ID NO：306、307、および308のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および309のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
請求項1〜5、7、8、16、および17のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項１９】
可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖および可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖を含み、MHC分子に関連してHPV 16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識するT細胞受容体（TCR）またはその抗原結合フラグメントであって、
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137、および138のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：139、140、および141のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：142、143、および144のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：145、140、および146のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：136、137、および147のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および150のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：161、162、および163のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および164のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：165、166、および167のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：168、169、および170のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：171、172、および173のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および174のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：302、303、および304のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：139、140、および305のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む；または
Vα領域が、SEQ ID NO：306、307、および308のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含み、Vβ領域が、SEQ ID NO：148、149、および309のアミノ酸配列をそれぞれ含むCDR-1、CDR-2、およびCDR-3を含む、
TCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２０】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してHPV 16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、かつ可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖および可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖を含み、
Vα領域が、SEQ ID NO：111に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：112に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：113に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：114に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：115に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：116に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：121に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：122に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：123に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：124に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
Vα領域が、SEQ ID NO：125に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：126に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む； 
Vα領域が、SEQ ID NO：297に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：298に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；または
Vα領域が、SEQ ID NO：299に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、かつVβ領域が、SEQ ID NO：300に示されるアミノ酸配列またはそれと少なくとも90%の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；
請求項1〜5、7、8、16、および18のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項17もしくは19記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２１】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してHPV 16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、かつ可変アルファ（Vα）領域を含むアルファ鎖および可変ベータ（Vβ）領域を含むベータ鎖を含み、
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：111および112のアミノ酸配列を含む；
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：113および114のアミノ酸配列を含む；
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：115および116のアミノ酸配列を含む；
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：121および122のアミノ酸配列を含む；
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：123および124のアミノ酸配列を含む；
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：125および126のアミノ酸配列を含む；
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：297および298のアミノ酸配列を含む；または
VαおよびVβ領域が、それぞれSEQ ID NO：299および300のアミノ酸配列を含む
請求項1〜5、7、8、16、18、および20のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項17もしくは19記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２２】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、MHC分子に関連してヒトパピローマウイルス（HPV）16 E6のペプチドエピトープと結合またはそれを認識し、ペプチドエピトープが、E6(29-38) TIHDIILECV（SEQ ID NO:233）である、またはそれを含む、請求項1〜5、7、8、16、18、20、および21のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項17もしくは19記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２３】
アルファ鎖がアルファ定常（Cα）領域をさらに含み、かつベータ鎖がベータ定常（Cβ）領域をさらに含む、請求項1〜9、11、13〜16、18、および20〜22のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項10、12、17、および19のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２４】
CαおよびCβ領域が、マウス定常領域である、請求項1〜9、11、13〜16、18、および20〜23のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項10、12、17、および19のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２５】
CαおよびCβ領域が、ヒト定常領域である、請求項1〜9、11、13〜16、18、および20〜23のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項10、12、17、および19のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２６】
(a）アルファ鎖が、SEQ ID NO：48、58、もしくは283に示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：50、60、183、1093もしくは1095のいずれかに示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
ベータ鎖が、SEQ ID NO：52、62、もしくは285に示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：55、64、108、もしくは1094に示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；あるいは
(b）アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：48、および52もしくは285のいずれかのアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：58および62のアミノ酸配列をそれぞれ含む；またはアルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：283、および52もしくは285のいずれかのアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項1〜6、8〜10、11〜15、24、および25のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項10もしくは12記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２７】
TCRもしくはその抗原結合フラグメントが細胞において発現されたときに、1つもしくは複数の修飾を含有しないTCRもしくはその抗原結合フラグメントの細胞における発現とそれぞれ比較して、TCR α鎖およびβ鎖と内因性TCR α鎖およびβ鎖との間の誤対合の頻度が減少する、TCR α鎖およびβ鎖の発現が増加する、ならびに／またはTCR α鎖およびβ鎖の安定性が増加するように、アルファ鎖および／もしくはベータ鎖が1つもしくは複数の修飾を含む、かつ／あるいは
Cα領域および／またはCβ領域が、アルファ鎖とベータ鎖との間に1つまたは複数の非天然ジスルフィド架橋を形成可能な1つまたは複数のシステイン残基を導入するための1つまたは複数のアミノ酸の置換を含む；ならびに／またはCα領域が、SEQ ID NO：212、213、217、218、もしくは524に示される番号付けで48位に対応する位置またはSEQ ID NO：215もしくは220に示される番号付けで49位に対応する位置にシステインを含む；ならびに／またはCβ領域が、SEQ ID NO：214もしくは216に示される番号付けで57位に対応する位置またはSEQ ID NO：631もしくは889に示される番号付けで58位に対応する位置にシステインを含む；かつ／あるいは
Cα領域が、SEQ ID NO：196、198、200、201、203、もしくは525のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはベータ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含む、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む；ならびに／またはCβ領域が、SEQ ID NO：197、199、632、もしくは890のいずれかに示されるアミノ酸配列、またはアルファ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有する、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、
請求項1〜9、11、13〜16、18、および20〜24のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項10、12、17、もしくは19記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２８】
(a）アルファ鎖が、SEQ ID NO：49、59、もしくは284に示されるアミノ酸配列、ベータ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有する、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：51、61、12、1175もしくは1177のいずれかに示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有し、ベータ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有するアルファ鎖をコードするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
ベータ鎖が、SEQ ID NO：53、63、もしくは286に示されるアミノ酸配列、アルファ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有する、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：54、65、9、1176もしくは1178に示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有し、アルファ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有するベータ鎖をコードするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；あるいは
(b）アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：49および53のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：59および63のアミノ酸配列をそれぞれ含む；またはアルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：284および286のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項1〜6、8、9、11、および13〜15のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項10もしくは12記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項２９】
(a）アルファ鎖が、SEQ ID NO：18、28、38、68、78、88、287、もしくは291のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：20、30、40、70、80、90、202もしくは219のいずれかに示されるヌクレオチド配列またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
ベータ鎖が、SEQ ID NO：22、32、42、72、82、92、289、もしくは293のいずれかに示されるアミノ酸配列、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：16、17、24、34、44、74、84、94のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有するヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；あるいは
(b）アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：18および22のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：28および32のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：38および42のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：68および72のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：78および82のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：88および92のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：287および289のアミノ酸配列をそれぞれ含む；またはアルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：291および293のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項1〜5、7、8、16、18、および20〜22のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項17もしくは19記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３０】
(a）アルファ鎖が、SEQ ID NO：19、29、39、69、79、89、288もしくは292のいずれかに示されるアミノ酸配列、ベータ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有する、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：10、11、21、31、41、71、81、91のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有し、ベータ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有するアルファ鎖をコードするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；かつ／あるいは
ベータ鎖が、SEQ ID NO：23、33、43、73、83、93、290、もしくは294のいずれかに示されるアミノ酸配列、アルファ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有する、それと少なくとも90％の配列同一性を有するアミノ酸配列；またはSEQ ID NO：7、8、25、35、45、75、85、95のいずれかに示されるヌクレオチド配列、またはそれと少なくとも90％の配列同一性を有し、アルファ鎖と非天然ジスルフィド結合を形成可能な1つもしくは複数のシステイン残基を含有するベータ鎖をコードするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含む；あるいは
(b）アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：19および23のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：29および33のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：39および43のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：69および73のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：79および83のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：89および93のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：288および290のアミノ酸配列をそれぞれ含む；アルファおよびベータ鎖が、SEQ ID NO：292および294のアミノ酸配列をそれぞれ含む、
請求項1〜5、7、8、16、18、20〜22、および27のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項17もしくは19記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３１】
単離または精製または組換えされている、請求項10、12、17、および19のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３２】
TCRまたはその抗原結合フラグメントの抗原特異性が、少なくとも部分的にCD8非依存性である、請求項1〜9、11、13〜16、18、および20〜30のいずれか一項記載の操作された細胞または請求項10、12、17、19、および31のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメント。
【請求項３３】
請求項10、12、17、19、および31のいずれか一項記載のTCRもしくはその抗原結合フラグメント、またはそのアルファもしくはベータ鎖をコードする核酸分子。
【請求項３４】
アルファ鎖をコードするヌクレオチド配列およびベータ鎖をコードするヌクレオチド配列が、リボソームスキッピングを引き起こすペプチド配列によって隔てられている、請求項33記載の核酸分子。
【請求項３５】
リボソームスキッピングを引き起こすペプチドが、P2AもしくはT2Aペプチドであり、かつ／またはSEQ ID NO：204もしくは211に示されるアミノ酸配列を含む、請求項34記載の核酸分子。
【請求項３６】
請求項33〜35のいずれか一項記載の核酸を含む、ベクター。
【請求項３７】
請求項33〜35のいずれか一項記載の核酸分子または請求項36記載のベクターを含む、操作された細胞。
【請求項３８】
請求項10、12、17、19、および31のいずれか一項記載のTCRまたはその抗原結合フラグメントを含む、操作された細胞。
【請求項３９】
TCRまたはその抗原結合フラグメントが、細胞とは異種である、請求項1〜9、11、13〜16、18、20〜30、37、および38のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項４０】
対象から得られた初代細胞である、請求項1〜9、11、13〜16、18、20〜30、および37〜39のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項４１】
T細胞である、請求項1〜9、11、13〜16、18、20〜30、および37〜40のいずれか一項記載の操作された細胞。
【請求項４２】
T細胞が、CD8+である、かつ／またはT細胞が、CD4+である、請求項41記載の操作された細胞。
【請求項４３】
請求項33〜35のいずれか一項記載の核酸分子または請求項36記載のベクターを細胞内に導入することを含む、TCRまたはその抗原結合フラグメントを発現する操作された細胞を産生するための方法。
【請求項４４】
細胞に1種または複数種の作用物質を導入することをさらに含み、1種または複数種の作用物質のそれぞれが、独立して、T細胞受容体アルファ定常部（TRAC）遺伝子および／またはT細胞受容体ベータ定常部（TRBC）遺伝子の遺伝子破壊を誘導することが可能である、請求項43記載の方法。
【請求項４５】
以下を含む、請求項1〜9、11、13〜16、18、20〜30、および37〜42のいずれか一項記載の操作された細胞を産生するための方法：
(i) TCRまたはその抗原結合フラグメントをコードする核酸を含むベクターをインビトロまたはエクスビボで細胞に導入すること；ならびに
(ii) 細胞に1種または複数種の作用物質を導入すること、ここで、1種または複数種の作用物質のそれぞれが、独立して、TRAC遺伝子および／またはTRBC遺伝子の遺伝子破壊を誘導することが可能である。
【請求項４６】
遺伝子破壊を誘導することが可能な1種または複数種の作用物質が、（a）DNA標的指向タンパク質およびヌクレアーゼを含む融合タンパク質、または（b）RNAによってガイドされるヌクレアーゼを含む、請求項45記載の方法。
【請求項４７】
DNA標的指向タンパク質またはRNAによってガイドされるヌクレアーゼが、TRACおよび／またはTRBC遺伝子内の標的部位に特異的な、ジンクフィンガータンパク質（ZFP）、TALタンパク質、またはクラスター化して規則的な配置の短い回文配列核酸（CRISPR）関連ヌクレアーゼ（Cas）を含む、請求項46記載の方法。
【請求項４８】
1種または複数種の作用物質が、標的部位と特異的に結合する、それを認識する、またはそれにハイブリダイズする、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）、TALエフェクターヌクレアーゼ（TALEN）、または／およびCRISPR-Cas9の組み合わせを含む、請求項45〜47のいずれか一項記載の方法。
【請求項４９】
1種もしくは複数種の作用物質が、少なくとも1つの標的部位と相補的な標的指向ドメインを有するガイドRNA（gRNA）およびCas9タンパク質を含むリボ核タンパク質（RNP）複合体として導入される、または
1種もしくは複数種の作用物質が、gRNAおよび/もしくはCas9タンパク質をコードする1つもしくは複数のポリヌクレオチドとして導入される、
請求項45〜48のいずれか一項記載の方法。
【請求項５０】
請求項1〜9、11、13〜16、18、20〜30、および37〜42のいずれか一項記載の操作された細胞を含む、組成物。
【請求項５１】
操作されたCD8+ T細胞および／または操作されたCD4+ T細胞を含む、請求項50記載の組成物。
【請求項５２】
薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項50または51記載の組成物。
【請求項５３】
HPVに関連する疾患または障害を有する対象へ投与するための医薬の製造のための、請求項48〜50のいずれか一項記載の組成物の使用。
【請求項５４】
疾患または障害が、HPV16に関連する、請求項53記載の使用。
【請求項５５】
疾患または障害が、がんである、請求項53または54記載の使用。