【手続補正書】
【提出日】令和1年12月5日(2019.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波ビームの空間的にインターリーブされたパターンで、血管音響共振器（ＶＡＲ）を含む関心領域に超音波照射する超音波システムであって、
前記関心領域内へと、超音波治療ビームを送信する超音波アレイと、
前記超音波アレイに結合され、複数の連続パターンにおける前記超音波治療ビームのステアリングを制御する送信コントローラと、
を含み、
時間的に後続する各パターンは、前のパターンのビーム領域間に空間的にインターリーブされるビーム領域を含む、超音波システム。
【請求項２】
前記複数の連続パターンは、
所定の間隔に従って、互いから空間によって離されている超音波治療ビームの第１のビームパターンと、
前記第１のビームパターンの前記超音波治療ビームを互いから離す前記空間へとステアリングされる超音波治療ビームの第２のビームパターンと、
を含む、請求項１に記載の超音波システム。
【請求項３】
前記複数の連続パターンは更に、前記第１のビームパターン及び前記第２のビームパターンの前記超音波治療ビーム間に空間的にインターリーブされる超音波治療ビームの第３のビームパターンを含む、請求項２に記載の超音波システム。
【請求項４】
前記複数の連続パターンは更に、前記第１のビームパターン、前記第２のビームパターン及び前記第３のビームパターンの前記超音波治療ビーム間に空間的にインターリーブされる超音波治療ビームの第４のビームパターンを含む、請求項３に記載の超音波システム。
【請求項５】
前記送信コントローラは更に、前記超音波システムに、２つの後続パターンの送信間の時間間隔における送信をやめさせる、請求項１から請求項４までのいずれか一項に記載の超音波システム。
【請求項６】
前記時間間隔は、少なくとも０．１秒である、請求項５に記載の超音波システム。
【請求項７】
前記時間間隔は、約１秒から２秒の範囲である、請求項６に記載の超音波システム。
【請求項８】
前記複数の連続パターンは更に、前記第１のビームパターン及び前記第２のビームパターンと同じビームパターンを有し且つ前記超音波治療ビーム間のビーム間間隔だけオフセットされている超音波治療ビームの第３のビームパターン及び第４のビームパターンを含む、請求項２に記載の超音波システム。
【請求項９】
前記複数の連続パターンは更に、前記第２のビームパターンと同じパターンの第３のビームパターンと、前記第１のビームパターンと同じパターンの第４のビームパターンと、を含み、前記超音波治療ビームは、前記ビーム間間隔だけオフセットされている、請求項８に記載の超音波システム。
【請求項１０】
超音波治療ビームの任意のパターンにおけるビーム領域の中心は、電力半値ビーム幅と少なくとも同じである間隔だけ互いから離されている、請求項１から請求項９までのいずれか一項に記載の超音波システム。
【請求項１１】
前記ビーム領域の中心は、圧力半値ビーム幅と少なくとも同じである間隔だけ互いから離されている、請求項１から請求項９までのいずれか一項に記載の超音波システム。
【請求項１２】
超音波治療ビームの任意のパターンにおけるビーム領域の中心は、１８．７５％の圧力ビーム幅未満の間隔だけ互いから離されている、請求項１から請求項９までのいずれか一項に記載の超音波システム。
【請求項１３】
前記ビーム領域の中心は、２５％の圧力ビーム幅未満の間隔だけ互いから離されている、請求項１から請求項９までのいずれか一項に記載の超音波システム。
【請求項１４】
超音波治療ビームの任意のパターンにおけるビーム領域の中心は、２．６から５．２ｍｍの範囲の間隔だけ互いから離されている、請求項１から請求項９までのいずれか一項に記載の超音波システム。
【請求項１５】
前記複数の連続パターンは、
超音波治療ビームが互いから水平方向及び垂直方向に離されている前記超音波治療ビームの第１のパターンと、
超音波治療ビームが、前記第１のパターンの前記超音波治療ビーム間で水平方向及び垂直方向に空間的にインターリーブされている前記超音波治療ビームの第２のパターンと、
超音波治療ビームが、前記第１のパターン及び前記第２のパターンの前記超音波治療ビーム間で水平方向及び垂直方向に空間的にインターリーブされている前記超音波治療ビームの第３のパターンと、
を含む、請求項１に記載の超音波システム。
【請求項１６】
前記複数の連続パターンは更に、
超音波治療ビームが、前記第１のパターン、前記第２のパターン及び前記第３のパターンの前記超音波治療ビーム間で水平方向及び垂直方向に空間的にインターリーブされている前記超音波治療ビームの第４のパターンを含む、請求項１５に記載の超音波システム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
幾つかの態様では、方法は、治療領域におけるＶＡＲ補充を可能とするように、様々なパターン間（例えば各パターン間）の時間間隔における送信をやめるステップを含み、システムは、当該方法の実施のために構成されている。時間間隔は、例えば少なくとも０．１秒以上、０．１〜２０秒、０．５〜１０秒、１〜２秒、又は、１〜５秒の所定時間量を含む。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
【図１】図１は、本開示の原理に従って構成される超音波システムをブロック図形式で示す。
【図２】図２は、頭部の両側の側頭骨に置かれるトランスデューサアレイによって治療可能である頭蓋の領域を示す。
【図２ａ】図２ａは、頭部の側頭骨領域に音響的に接触しているトランスデューサアレイの保持に適した頭蓋ヘッドセットを示す。
【図３】図３は、典型的な超音波ビームの圧力閾値のグラフである。
【図４ａ】図４ａは、超音波治療ビームの様々なシーケンスの様々な適用後の血栓の横断面図である。
【図４ｂ】図４ｂは、超音波治療ビームの様々なシーケンスの様々な適用後の血栓の横断面図である。
【図４ｃ】図４ｃは、超音波治療ビームの様々なシーケンスの様々な適用後の血栓の横断面図である。
【図５ａ】図５ａは、本開示の原理による超音波治療ビームの４つのパターンのうちの１つを示す。
【図５ｂ】図５ｂは、本開示の原理による超音波治療ビームの４つのパターンのうちの１つを示す。
【図５ｃ】図５ｃは、本開示の原理による超音波治療ビームの４つのパターンのうちの１つを示す。
【図５ｄ】図５ｄは、本開示の原理による超音波治療ビームの４つのパターンのうちの１つを示す。
【図５ｅ】図５ｅは、図５ａ〜図５ｄの４パターンの重ね合わせを示す。
【図６】図６は、本開示の原理による別の４パターン治療ビームシーケンスの数値表現である。
【図７】図７は、本開示の原理による３パターン治療ビームシーケンスの数値表現である。
【図８】図８は、本開示の原理による別の４パターン溶解ビームシーケンスの数値表現である。
【図９ａ】図９ａは、ラットに行われた実験結果を示す。
【図９ｂ】図９ｂは、ラットに行われた実験結果を示す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本開示の原理によれば、超音波血栓溶解中のＶＡＲの時期尚早な／不所望の破壊による上記スカロッピング及び治療効果減少を回避する幾つかの独自の治療ビーム走査フォーマットが説明される。これらの走査フォーマットは、通常、不所望な微小気泡破壊を制限するのに十分に広い集束超音波ビーム間隔を有する２つ以上の独自の走査パターンを連続的に使用することからなる。治療ビームの送信は、効果的な治療送達に必要とされる十分に高いＶＡＲ濃度の存在を確実とするために、各走査パターン間に十分に長いＶＡＲ補充時間をおいて、大域的且つ均一的な血栓カバレッジを依然としてもたらすように、時間的にインターリーブされる。各走査パターンは、通常は不所望のＶＡＲ破壊を制限するのに十分に広い集束超音波ビーム間隔を有する。発明者の研究によって、４００ｋＰａのピーク圧ビームでは、ビーム間隔は、好適には、少なくとも電力半値ビーム幅（half-power beam width）（最大ビーム圧の約７０％に相当）の大きさであり、理想的には、約１００ｋＰａ〜圧力半値ビーム幅（half-pressure beam width）であるが、７５〜１００ｋＰａ（１８．７５％〜２５％）圧力ビーム幅未満であるべきことが示された（図３参照）。ＶＡＲ（具体的には微小気泡）をその焦点ゾーンにおいて４００ｋＰａで超音波照射するように設定される１ＭＨｚにおける典型的な集束超音波血栓溶解治療超音波ビームでは、このビーム間隔は、おおよそ２．６ｍｍ（電力半値ビーム幅のサイズ）〜３．６ｍｍ（圧力半値ビーム幅のサイズ）又は５．２ｍｍの範囲である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
図５ａ及び図５ｂは、例示的なビームパターンシーケンスにおいて送信された２つの例示的なビームパターンを示す。これらの図面は、血栓の場所における横断面において軸方向に見たビーム７０を示す。外側の円は半圧ビームプロファイルの限界を定め、小さい円はピーク圧ビーム軸の限界を定める。ビームの相対位置と、ビームのビーム幅とは、隣接ビーム内の造影剤との干渉への影響を低減するように調整される。例えば図５ａ及び図５ｂにおけるビームの外側の円は重なり合わず、隣接ビームがビーム焦点領域外のＶＡＲ、即ち、微小気泡を破裂させないように離間されている。様々なビームパターンが使用されてよい。例えばＸ×Ｙマトリクスビームを使用することができ、また、様々な数のビームを選択することもできる。幾つかの実施形態では、使用されるビーム数は、例えば５〜５０、１０〜３０又は１０〜２０に及ぶ。図５ａ〜図５ｄでは、各ビームパターンは、この例では約１平方センチメートルの断面積に及ぶ４×３マトリクスに配置された８つの個別に送信され、集束されたビームからなる。この例では、中心間ビーム間隔は２．６ｍｍである。図５ａ〜図５ｄの走査パターンのビームは空間的にインターリーブされ、したがって、１つの走査パターンが、他の走査パターン間の空間を埋めることが分かる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
図５ａ〜図５ｄの走査パターンは、必要に応じて、送信されたビームパターン間に補充期間又は時間間隔を有する４パターンシーケンスで送信される。血栓領域は、最初に、図５ａのパターンにおけるビームで走査され、次に、ビーム間間隔の半分（約１．３ｍｍ）だけ図５ａのパターンから左にオフセットされている図５ｂのビームで走査される。次に、図５ａのビームパターンが再び送信されるが、ビーム間間隔の半分（約１．３ｍｍ）だけ図５ａのビームパターンから垂直方向にオフセットされている。次に、これもビーム間間隔の半分だけ図５ｂのビームパターンから垂直方向にオフセットされている図５ｂのビームパターンで走査される。標的治療ボリュームに超音波照射するように各走査パターンが実行された後、新しいＶＡＲが治療領域に補充されるように、数秒（通常は２秒）の中断があり、その後、次の走査パターンが実行される。図５ｅに示されるように、４つの連続走査パターンの完了後、音響的に、血栓標的は実質的に均一な超音波場に晒される。