(57)【要約】本発明は、ロイコトリエン（特にロイコトリエンＢ４）阻害作用を有し、アレルギー、喘息、炎症、癌等の疾患の予防・治療に有用な化合物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＡ）
2006054793.tif 000022
｛式中、Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、あるいは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒｂは、置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、あるいは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒｄは、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基であり；
Ｒｅは、水素原子、または−Ｏ−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基〔該アルキル基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい）、スルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基（該アリールスルファニル基のアリールは、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい〕である｝
で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ。
【請求項２】
一般式（Ｉ）
2006054793.tif 000023
｛式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基〔該アルキル基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい）、スルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基（該アリールスルファニル基のアリールは、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい〕である｝
で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
（Ｅ）−３−［７−（１−フェニルエトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸ジエチルアミドである、請求項１または２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ、および医薬上許容される担体を含有する、医薬組成物。
【請求項５】
ロイコトリエン阻害剤である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＢＬＴ２拮抗阻害剤である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項７】
アレルギーの予防・治療剤である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項８】
喘息の予防・治療剤である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項９】
炎症の予防・治療剤である、請求項４記載の医薬組成物。
【請求項１０】
癌の予防・治療剤である、請求項４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、ロイコトリエン（特にロイコトリエンＢ４）阻害作用を有するベンゾフラン化合物およびその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグに関する。また、本発明はこのようなベンゾフラン化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物に関する。さらに、本発明は、上記ベンゾフラン化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグを含有してなるロイコトリエン阻害剤、ＢＬＴ２拮抗阻害剤、アレルギー予防・治療剤、喘息予防・治療剤、炎症予防・治療剤、癌予防・治療剤等に関する。
【背景技術】  ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４、Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ  Ｂ４）はアラキドン酸代謝物の一種であり、好中球やマクロファージの最も強力な活性化物質の一つである（例えば、Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎら、ｓｃｉｅｎｃｅ，１９８７，ｖｏｌ．２３７，ｐｐ．１１７１−１１７６及びＳｈｉｍｉｚｕら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｏｒｙ，１９９０，ｖｏｌ．５５，ｐｐ．１−１５参照）。ＬＴＢ４が好中球やマクロファージに作用すると、血管内皮細胞への接着、リソゾーム酵素の脱顆粒、活性酸素の産生、炎症組織内への遊走等、生体防御に重要な種々の反応を誘導することが知られている。しかしながら、ＬＴＢ４の過剰産生は乾癬（例えば、Ｉｖｅｒｓｅｎら、Ｓｋｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９７，ｖｏｌ．１０，ｐｐ．１６９−１７７参照）、気管支喘息（例えば、Ｔｕｒｎｅｒら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ、１９９６、ｖｏｌ．９７，ｐｐ．３８１−３８７参照）、リウマチ様関節炎（例えば、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＡ，１９９５，ｖｏｌ．９２，ｖｏｌ．５１７−５２１参照）、炎症性腸疾患（例えば、Ｓｈａｒｏｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，１９８４，ｖｏｌ．８６，ｐｐ．４５３−４６０参照）、虚血性腎不全（例えば、Ｎｏｉｒｉら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＵＳＡ，２０００，ｖｏｌ．９７，ｐｐ．８２３−８２８参照）などの炎症、アレルギー反応を伴うような様々な疾患の形成、増悪に深く関わっている。
そこでこれらの疾患の予防・治療をめざして、様々な形でＬＴＢ４の産生、作用を選択的に阻害するような治療剤の開発が望まれている。近年、ＬＴＢ４レセプターには発現分布、親和性の異なる２種類のレセプター（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）が存在することが明らかとなり（例えば、Ｙｏｋｏｍｉｚｏら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，ｖｏｌ．３８７，ｐｐ．６２０−６２４及びＹｏｋｏｍｉｚｏら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２０００，ｖｏｌ．１９２，ｐｐ．４２１−４３１参照）、これまで以上にＬＴＢ４阻害剤の選択範囲を広げることが望まれている。
例えば、ＬＴＢ４レセプターアンタゴニストが、慢性関節リウマチの患者の治療に有用であることが報告されている（例えば、Ａｌｔｅｎら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｃ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２００４，ｖｏｌ．６３，ｐｐ．１７０−１７６参照）。しかしながら、このアンタゴニストが、２種類のＬＴＢ４レセプター（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）のいずれのレセプターに主に作用するのか、また、いずれのレセプターが、慢性関節リウマチに主に関与しているのかについては記載されていない。
さらに、上記の疾患の他に、ＬＴＢ４は、癌細胞の増殖を刺激することが示唆されており、ＬＴＢ４レセプターアンタゴニストが、ヒト膵臓癌の増殖を阻害し、この癌細胞のアポトーシスを誘導したという報告もある（例えば、Ｔｏｎｇら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，ｖｏｌ．８，ｐｐ．３２３２−３２４２参照）。しかしながら、このアンタゴニストが、２種類のＬＴＢ４レセプター（ＢＬＴ１、ＢＬＴ２）のいずれに主に作用するのか、また、いずれのレセプターが、癌の増殖に主に関与しているのかについては記載されていない。
一方、ロイコトリエン阻害作用を有するベンゾフラン誘導体が開示されているが（例えば、特開昭６１−１７５７９号公報、特開平５−２０２０４０号公報及び特開平５−３１７０２４号公報参照）、ＬＴＢ４への選択性は記載されていない。
【発明の開示】
本発明の目的は、強力なロイコトリエン（特にロイコトリエンＢ４）阻害作用、特にＢＬＴ２拮抗阻害作用を有し且つ安全性の高い化合物を提供することにより、ロイコトリエン阻害剤、ＢＬＴ２拮抗阻害剤、アレルギー予防・治療剤、喘息予防・治療剤、炎症予防・治療剤、癌予防・治療剤に多様性を持たせ、選択範囲を広げることである。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究を重ねた結果、ベンゾフラン構造を有する化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグが、強力なロイコトリエン（特にロイコトリエンＢ４）阻害作用を有し、特にＢＬＴ２拮抗阻害作用およびＢＬＴ２遮断作用に優れており、且つ高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下に関する。
［１］  一般式（ＩＡ）
2006054793.tif 000002
｛式中、Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、あるいは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒｂは、置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、あるいは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒｄは、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基であり；
Ｒｅは、水素原子、または−Ｏ−Ｒ４であり、ここで、Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基〔該アルキル基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい）、スルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基（該アリールスルファニル基のアリールは、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい〕である｝
で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ。
［２］  一般式（Ｉ）
2006054793.tif 000003
｛式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基〔該アルキル基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい）、スルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基（該アリールスルファニル基のアリールは、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい〕である｝
で表される化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ。
［３］  （Ｅ）−３−［７−（１−フェニルエトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸ジエチルアミドである、［１］または［２］に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ。
［４］  ［１］〜［３］のいずれか１つに記載の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグ、および医薬上許容される担体を含有する、医薬組成物。
［５］  ロイコトリエン阻害剤である、［４］記載の医薬組成物。
［６］  ＢＬＴ２拮抗阻害剤である、［４］記載の医薬組成物。
［７］  アレルギーの予防・治療剤である、［４］記載の医薬組成物。
［８］  喘息の予防・治療剤である、［４］記載の医薬組成物。
［９］  炎症の予防・治療剤である、［４］記載の医薬組成物。
［１０］  癌の予防・治療剤である、［４］記載の医薬組成物。
［Ａ］  哺乳動物に対して、上記の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするロイコトリエン阻害方法。
［Ｂ］  ロイコトリエン阻害剤を製造するための上記の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグの使用。
［Ｃ］  アレルギーの予防・治療剤を製造するための上記の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグの使用。
［Ｄ］  喘息の予防・治療剤を製造するための上記の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグの使用。
［Ｅ］  炎症の予防・治療剤を製造するための上記の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそのプロドラッグの使用。
本発明のベンゾフラン化合物およびその医薬上許容される塩、ならびにそれらのプロドラッグは、優れたロイコトリエン阻害作用、ＢＬＴ２拮抗阻害作用、ＢＬＴ２遮断作用、アレルギー予防・治療作用、喘息予防・治療作用、炎症予防・治療作用、癌予防・治療作用等を有し、アレルギー疾患、喘息、炎症、癌等の疾患および他の疾患の予防・治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明は、ロイコトリエン（特にロイコトリエンＢ４）阻害作用を有する、以下の一般式（ＩＡ）で表されるベンゾフラン化合物およびその医薬上許容される塩、ならびにそれらのプロドラッグを提供する。
2006054793.tif 000004
［式中、Ｒａは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、あるいは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒｂは、置換されていてもよいアミノ基であり；
Ｒｃは、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、あるいは置換されていてもよいＣ６−１４アリール基であり；
Ｒｄは、水素原子、ハロゲン原子、またはニトロ基であり；
Ｒｅは、水素原子、または−Ｏ−Ｒ４であり、
ここで、Ｒ４は、水素原子、または置換されていてもよいＣ１−６アルキル基である］。
１つの好適な実施形態では、本発明は、ロイコトリエン（特にロイコトリエンＢ４）阻害作用を有する、以下の一般式（Ｉ）で表されるベンゾフラン化合物およびその医薬上許容される塩、ならびにそれらのプロドラッグを提供する。
2006054793.tif 000005
｛式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は、１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基〔該アルキル基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい）、スルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基（該アリールスルファニル基のアリールは、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい〕である｝。
本発明におけるロイコトリエン阻害作用とは、例えば、ロイコトリエン受容体へのロイコトリエンの結合を阻害する作用（例えば、拮抗阻害作用等）、ロイコトリエンの産生を阻害する作用、ロイコトリエンの代謝を阻害する作用、ロイコトリエンを作用させたことに起因する反応を阻害する作用などである。ロイコトリエン阻害作用は、好ましくは、ロイコトリエン受容体へのロイコトリエンの結合を阻害する作用またはロイコトリエンを作用させたことに起因する反応を阻害する作用などであり、より好ましくは、ロイコトリエン受容体へのロイコトリエンの結合を阻害する作用である。
また、該阻害作用は、分子単位における阻害作用、細胞単位における阻害作用、組織単位における阻害作用または個体単位における阻害作用のいずれであってもよい。
また、本発明におけるロイコトリエンとは、例えば、ロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）、ロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）、ロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）およびその代謝産物などであり、ロイコトリエン受容体に結合できる化合物（ロイコトリエン受容体リガンド）は全て含まれる。ロイコトリエンは、好ましくは、ロイコトリエンＢ４である。
ロイコトリエンＢ４受容体としては、ＢＬＴ１、ＢＬＴ２等が挙げられ、特に限定されないが、ロイコトリエンＢ４受容体は、好ましくは、ＢＬＴ２である。
即ち、本発明の化合物は、ＢＬＴ２へのＬＴＢ４の結合を阻害する作用（ＢＬＴ２拮抗阻害作用）あるいはＬＴＢ４をＢＬＴ２を介して作用させたことに起因する反応を阻害する作用（ＢＬＴ２遮断作用）に優れている。
上記ＢＬＴ２拮抗阻害作用がＢＬＴ２特異的であるとは、ＢＬＴ２へのＬＴＢ４の結合を阻害する作用が、他のＬＴＢ４レセプター（例えば、ＢＬＴ１）へのＬＴＢ４の結合を阻害する作用よりも強力であることをいう。
また、ＢＬＴ２遮断作用がＢＬＴ２特異的であるとは、ＬＴＢ４をＢＬＴ２を介して作用させたことに起因する反応を阻害する作用が、他のＬＴＢ４レセプター（例えば、ＢＬＴ１）を介して作用させたことに起因する反応を阻害する作用よりも強力であることをいう。
本明細書中に用いられる各記号について、以下に説明する。
本明細書中で用いられる場合、特に記載の無い限り、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子が挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、特に記載の無い限り、「Ｃ１−６アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、特に記載の無い限り、「−ＣＯＯＡｌｋ」の「Ａｌｋ」は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を意味する。
本明細書中で用いられる場合、特に記載の無い限り、「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリルなどが挙げられる。
本明細書中で用いられる場合、特に記載の無い限り、「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げらる。
Ｒａで示されるＣ１−６アルキル基としては、メチルが好ましい。
Ｒａで示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」の「Ｃ６−１４アリール基」としては、フェニルが好ましい。また、Ｒａで示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」は、例えば、
（１）ハロゲン原子；
（２）Ｃ１−６アルキル基；
（３）ヒドロキシ基；
（４）Ｃ１−６アルコキシ基；
（５）ヒドロキシ−Ｃ１−６アルキル基；
（６）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基；
（７）カルボキシ基；
（８）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（９）シアノ基；
（１０）カルバモイル基；
（１１）スルファモイル基；
（１２）ニトロ基；
（１３）アミノ基；
（１４）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基；
（１５）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基；および
（１６）Ｃ１−６アルキルスルホニルアミノ基
から選択される１ないし５個の、同一または異なった置換基を、置換しうる任意の位置に有していてもよい。
Ｒａで示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」としては、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（好ましくはメトキシ基）から選択される１または２個の置換基により置換されていてもよいフェニル基が好ましい。
Ｒｂで示される「置換されていてもよいアミノ基」は、その置換可能な位置に１または２個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（２）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基；および
（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール−Ｃ１−６アルキル基；
が挙げられる。置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
上記「１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」における好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。また、置換基の数は、好ましくは、０〜１個である。ここで置換基の数が０個とは、Ｃ１−６アルキル基が無置換であることを意味する。
上記の置換基または置換基中の「置換されていてもよいＣ６−１４アリール」は、Ｒａで示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」と同義である。
Ｒｂで示される「置換されていてもよいアミノ基」としては、Ｃ１−４アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、および置換されていてもよいフェニル−Ｃ１−４アルキル基から選択される置換基により置換されていてもよいアミノ基が好ましく、さらに、「Ｃ１−４アルキル基」としては、メチル基またはエチル基が好ましく、「置換されていてもよいフェニル基」としては、１個または２個のＣ１−６アルコキシ基（より好ましくは、メトキシ基）で置換されていてもよいフェニル基が好ましい。
あるいは、上記のアミノ基を構成する窒素原子が２個の置換基で置換されている場合、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい３ないし８員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、酸素原子を含んでいてもよい５または６員の環状アミノ（例えば、１−ピロリジニル基、ピペリジニル、１−ピペラジニル、モルホリニル）が挙げられる。
式（ＩＡ）において、Ｒｃは、ベンゾフラン環の２位または３位に置換され得る基を表す。
Ｒｃで示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」は、Ｒａで示される「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」と同義であり、好ましくは、フェニル基である。
Ｒｄで示されるハロゲン原子としては、塩素原子または臭素原子が好ましい。
Ｒｅが−Ｏ−Ｒ４である場合のＲ４の定義は、後述の通りである。
Ｒ１のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチルであり、より好ましくは、メチルである。
Ｒ２、Ｒ３のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルであり、より好ましくは、エチルである。
上記Ｃ１−６アルキル基は、１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよく、好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられ、より好ましくは、−ＣＯＯＣ２Ｈ５である。また、置換基の数は、好ましくは、０〜１個である。ここで置換基の数が０個とは、Ｒ２、Ｒ３が、無置換のＣ１−６アルキル基であることを意味する。
Ｒ４のＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルである。
該アルキル基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基、スルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基およびＣ６−１４アリール基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい。該アルキル基に置換していてもよいハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、好ましくは、塩素原子である。
該アルキル基に置換していてもよい好ましい−ＣＯＯＡｌｋとしては、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−ＣＯＯＣ２Ｈ５などが挙げられる。
該アルキル基に置換していてもよいアミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい。該アミノ基に置換していてもよいＣ１−６アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、好ましくは、メチルまたはエチルである。例えば、アミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２等が好ましい。
Ｒ４のＣ１−６アルキル基に置換していてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基のＣ６−１４アリール部分としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。該アリールは、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、塩素原子である。該アリールに置換するハロゲン原子の数は、特に限定されないが、例えば、０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ４のＣ１−６アルキル基に置換していてもよいＣ６−１４アリールスルファニル基のＣ６−１４アリール部分が無置換であることを意味する。
Ｒ４のＣ１−６アルキル基に置換していてもよいＣ６−１４アリール基としては、例えば、フェニル、ナフチルなどが挙げられ、好ましくは、フェニルである。前記Ｃ６−１４アリール基は水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよく、前記Ｃ１−６アルコキシ基とは、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基であり、メトキシ、エトキシ、プロポキシのように酸素数が１個であっても、メチレンジオキシのように酸素数が２個であってもよく、好ましくは、メトキシである。また、該アリール基の置換基の数は０〜３個が例示され、好ましくは、０〜１個である。ここで、置換基の数が０個とは、前記Ｃ６−１４アリール基が無置換であることを意味する。
Ｒ４のＣ１−６アルキル基の置換基の数は０〜３個が例示され、好ましくは、０〜２個である。ここで、置換基の数が０個とは、Ｒ１が無置換のアルキル基であることを意味する。
本発明のベンゾフラン化合物は、上記一般式（ＩＡ）中、ベンゾフラン環の２位または３位に、下式に示す置換基：
2006054793.tif 000006
（式中、各記号は、上記の定義と同じである）を有し、好ましくは、ベンゾフラン環の２位に置換基を有する。
１つの好適な実施形態では、本発明のベンゾフラン化合物は、上記一般式（Ｉ）中、ベンゾフラン環の２位または３位に、下式に示す置換基：
2006054793.tif 000007
（式中、Ｒ１は、上記の定義と同じであり、より好ましくは、Ｒ１は、メチルである。Ｒ２およびＲ３は、上記の定義と同じであり、より好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、エチルである）を有し、好ましくは、ベンゾフラン環の２位に置換基を有する。式（Ｉ）の他の記号は、上記の定義と同じである。
ベンゾフラン環の２位または３位の炭素−炭素二重結合は、上記の置換基に含まれる２つの二重結合と共に、共役トリエン系を形成する。
この共役トリエン系は、通常の炭素−炭素二重結合の共役トリエン系とは異なり、アミド結合の半不飽和性二重結合を含むものであるので、強力なロイコトリエン阻害活性を達成するか、または強力なＢＬＴ２拮抗阻害活性および／またはＢＬＴ２遮断作用を達成するのに好適である。
本発明のベンゾフラン化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグの好適な具体例としては、以下に構造を示す、（Ｅ）−３−［７−（１−フェニルエトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸ジエチルアミドまたはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグが挙げられる：
2006054793.tif 000008
なお、一般式（ＩＡ）および（Ｉ）中の、ベンゾフラン環の２位または３位における上記置換基中の二重結合部に起因して立体異性体（シス体およびトランス体またはＺ体およびＥ体）が存在するが、いずれの異性体とも本発明に包含される。
また、本発明の化合物中の二重結合部に起因して立体異性体（シス体およびトランス体またはＺ体およびＥ体）が存在する場合は、特にことわりのない限りいずれの異性体とも本発明に包含される。
本発明の一般式（ＩＡ）および（Ｉ）で表されるベンゾフラン化合物（本明細書中、「本発明のベンゾフラン化合物」または「本発明の化合物」ともいう）は、医薬上許容される塩を形成していてもよい。本発明のベンゾフラン化合物が塩基性の基を有する場合は、酸付加塩を形成することができるが、このような酸付加塩を形成するための酸としては、塩基性部分と塩を形成し得、かつ医薬上許容される酸であれば特に制限はない。このような酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸などの無機酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などの有機酸が挙げられる。
また、本発明のベンゾフラン化合物がカルボキシル基などの酸性の基を有する場合は、例えば、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩など）、有機塩基塩（例えば、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ピリジン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩など）を形成することができる。
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、プロドラッグとして用いてもよく、このようなプロドラッグとしては、生体内における生理条件下で、酵素や胃酸等による反応によって、本発明の化合物に変換する化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして本発明の化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして本発明の化合物に変化する化合物をいう。
本発明の化合物のプロドラッグとしては、本発明の化合物のアミノ基が、アシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、本発明の化合物のアミノ基が、エイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；本発明の化合物の水酸基が、アシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明の化合物の水酸基が、アセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明の化合物のカルボキシル基が、エステル化、アミド化された化合物（例えば、本発明の化合物のカルボキシル基が、エチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。
これらの化合物は自体公知の方法によって本発明の化合物から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で本発明の化合物に変化するものであってもよい。
また、本発明の化合物は同位元素（例えば、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
本発明の化合物は、当該分野で公知の有機合成法を利用して製造することができる。
具体例として、本発明のベンゾフラン化合物（Ｉ）は、一般式（ＩＩ）
2006054793.tif 000009
（式中、Ｚ１は、ハロゲン原子、または
2006054793.tif 000010
であり；Ｒ１、Ｒ４は、上記で定義した通りである）
を有する化合物（化合物（ＩＩ））等から、以下の製法のいずれかの方法、あるいはこれらに準じた方法を用いることにより製造することができる。
一般式（ＩＩ）中、Ｚ１のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられ、好ましくは、臭素原子である。
（製法１）
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〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、上記で定義した通りであり、Ｚ１は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。〕
製法１は、一般式（ＩＩ）中、Ｚ１がハロゲン原子である一般式（ＩＩａ）を有する化合物（化合物（ＩＩａ））と、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物（化合物（ＩＩＩ））とを反応させて、一般式（Ｉａ）を有する化合物（化合物（Ｉａ））を製造する方法である。
本製法は一般にヘック反応（オーガニックリアクションズ、第２７巻、３４５ページ、１９８２年）で例示される反応に付すことによって行われる。反応は通常、溶媒中、パラジウム触媒存在下にて行われる。
製法１において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、トリエチルアミン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）など；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法１における化合物（ＩＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩａ）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルである。
製法１におけるパラジウム触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ、パラジウムゼオライト、パラジウムシリカ、酸化パラジウムなどが挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＩＩａ）１モルに対して、通常、０．００１〜０．５モル、好ましくは、０．００１〜０．１モルである。
製法１において、触媒活性を維持する目的でホスフィン配位子を添加することもでき、ホスフィン配位子としては、例えば、トリ−ｏ−トリルホスフィンなどが挙げられる。ホスフィン配位子の使用量はパラジウム触媒１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルである。
製法１における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０〜１５０℃、３０分から２４時間である。また、必要に応じて封管を使用し、閉鎖系にて反応させる場合もある。
なお、化合物（ＩＩａ）は以下のいずれかの方法により製造することができる。
（製法ａ−１）
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｛式中、Ｒ４は上記で定義した通りであり、Ｙ１およびＺ１は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。｝
製法ａ−１の反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下で行われる。
製法ａ−１において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法ａ−１において使用される塩基としては特に限定はなく、アルカリ金属炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなど）、水酸化アルカリ金属塩（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、水素化金属化合物（例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）などの無機塩基；アルカリ金属アルコキシド（例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドなど）、アミン類（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）などの有機塩基が挙げられる。
製法ａ−１における化合物（Ｖ−１）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＶａ−１）１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルである。
製法ａ−１における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０〜１５０℃で、３０分から２４時間である。
また、化合物（ＩＶａ−１）は製法ｂに示す方法により製造することができる。
（製法ｂ）
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｛式中、Ｚ１は、ハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）を示す。｝
製法ｂにおいては化合物（ＶＩａ−１）のベンゾフラン環の置換可能な位置（例えば、２位または３位）を、自体公知の方法でハロゲン化することにより、化合物（ＩＶａ−１）を製造できる。
（製法２）
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（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、上記で定義した通りであり、Ｒ１５およびＲ１６は同一または異なって、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１４アリール基等を示す。）
製法２は、一般式（ＩＩ）中、Ｚ１が
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である一般式（ＩＩａ−２）を有する化合物（化合物（ＩＩａ−２））と、一般式（ＶＩＩ）を有する化合物（化合物（ＶＩＩ））とを反応させて、一般式（Ｉａ−２）を有する化合物（化合物（Ｉａ−２））を製造する方法である。
本製法は一般にウィティヒ−ホーナー−エモンズ反応（ケミストリーレビュー、第７４巻、８７ページ、１９７４年）で例示される反応に付すことによって行われ得る。反応は、通常、溶媒中にて行われる。
製法２において使用される溶媒としては、反応を阻害しない溶媒であれば特に限定はなく、例えば、ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシドなど；およびこれらの混合物などが挙げられる。
製法２における化合物（ＶＩＩ）の使用量は、特に限定はなく、化合物（ＩＩａ−２）が１モルに対して、通常、１〜５モル、好ましくは、１〜３モルである。
製法２における反応温度や反応時間などの反応条件は、用いられる反応試薬、反応溶媒などによって異なるが、通常、−３０〜１５０℃で、３０分から２４時間である。
なお、化合物（ＩＩａ−２）は（製法１）中の（製法ａ−１）に準じて製造することができる。
上記製法で得られたベンゾフラン化合物（Ｉ）は、常法により単離することができ、必要に応じて常法、例えば、再結晶法、分取用薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
また、式（ＩＡ）で表される化合物（ベンゾフラン化合物（ＩＡ））は、上記ベンゾフラン化合物（Ｉ）の製法に準ずる方法により製造することができる。
ベンゾフラン化合物（Ｉ）およびベンゾフラン化合物（ＩＡ）は、自体公知の方法によって、その医薬上許容される塩にすることができる。
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物には、添加剤などを配合することができる。添加剤としては、例えば、賦形剤（例えば、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロースなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクなど）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルクなど）などが挙げられる。
上記諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、例えば、カプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップなどの経口投与用または注射剤、坐剤などの非経口投与用の製剤とすることができる。
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグの投与量は、投与対象、症状、その他の要因によって異なるが、例えば、アレルギー、喘息、炎症、癌の患者に対して、成人に経口投与する場合、１回量０．０１〜５００ｍｇ程度を１日１〜３回程度与える。
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグは、哺乳動物（ヒト、ウマ、ウシ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ハムスターなど）に対して、優れたロイコトリエン阻害作用、ＢＬＴ２拮抗阻害作用、ＢＬＴ２遮断作用、アレルギー予防・治療作用、喘息予防・治療作用、炎症予防・治療作用、癌予防・治療作用を示し、アレルギー疾患（例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎など）、アトピー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、炎症、炎症性眼疾患、炎症性肺疾患（例えば、慢性肺炎、珪肺、肺サルコイドーシス、肺結核など）、関節炎（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、通風性関節炎、滑膜炎など）、炎症性腸疾患（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎など）、乾せん、リウマチ、髄膜炎、肝炎、虚血性腎不全、腎炎、アジソン病、全身性エリテマトーデス、骨粗鬆症、毒血症、悪液質、中枢神経障害（例えば、脳出血および脳梗塞等の脳血管障害、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫など）、動脈硬化症、頭部、頸部、眼球、口、咽喉、食道、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、乳房、卵巣、腎臓、肝臓、膵臓、脳等の癌および／または腫瘍等の予防・治療、ロイコトリエン関連疾患の予防・治療、ＢＬＴ２関連疾患の予防治療等に有用である。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、これらの実施例は本発明の単なる例示を示すものにすぎず、本発明の範囲を何ら限定するものではない。
【実施例】  （実施例１）
（Ｅ）−３−［７−（１−フェニルエトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸ジエチルアミドの合成
2006054793.tif 000016
窒素置換下、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中にＮａＨ（０．１３ｇ、０．００５４ｍｏｌ）を懸濁し、０℃でＮ，Ｎ−ジエチルホスホノアセトアミド（１．３６ｇ、０．００５４ｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）を滴下した。続いて、２−アセチル−７−（１−フェニルエトキシ）ベンゾ［ｂ］フラン（１．０ｇ、０．００３６ｍｏｌ）／無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）を滴下した。室温に戻しながら６ｈ撹拌後、原料消失をＴＬＣにより確認した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ攪拌後、ＴＨＦを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出し、ｂｒｉｎｅで水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧留去後、淡黄色オイルを得た。得られたオイルをカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を淡黄色オイルとして得た。（０．７５ｇ，５５．６％）Ｒｆ＝０．４６（ＣＨＣｌ３：ＡｃＯＥｔ＝２０：１）
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ３，５００ＭＨｚ）
δ１．２０−１．２７（６Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ３×２），δ１．７２（３Ｈ，ｄ，ＯＣＨＣＨ３，Ｊ＝６．５Ｈｚ），δ２．３１（３Ｈ，ｄ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），δ３．４３−３．５１（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２ＣＨ３×２），δ５．５８（１Ｈ，ｑ，ＯＣＨＣＨ３，Ｊ＝６．４Ｈｚ），δ６．７４（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ  ｏｒ  ６−Ｈ，Ｊ＝８．２  ａｎｄ  １．１Ｈｚ），δ６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），δ６．９９（１Ｈ，ｄｄ，５−Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），δ７．１０（１Ｈ，ｄｄ，４−Ｈ  ｏｒ  ６−Ｈ，Ｊ＝７．８  ａｎｄ  １．４Ｈｚ），δ７．２３−７．４５（５Ｈ，ｍ，ｐｈｅｎｙｌ−Ｈ）
ＥＩＭＳ（７０ｅＶ）ｍ／ｚ（ｒｅｌ．，ｉｎｔ．，％）３７７（Ｍ＋，１０．２９），２７３（１００），２０１（６１．４１）
ＨＲＥＩＭＳｍ／ｚ  ３７７．１９９２（ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２７ＮＯ３  ３７７．１９９１）
実施例１に準ずる方法により、以下の表Ａに示す化合物を合成した。
【表Ａ】
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（実験例１）
ヒトＢＬＴ１またはヒトＢＬＴ２をコードする遺伝子を導入し、該レセプターを機能的に発現しているＣＨＯ細胞を４×１０４個／穴で９６穴プレートに播種し、３７℃で６０分間培養した。培養上清を除去し、４μＭ  Ｆｌｕｏ−３（Ｄｏｊｉｎｄｏ社製）、０．０４％  Ｐｌｕｏｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ（Ｓｉｇｍａ社製）および１％血清を含有するローディングバッファーを１００μｌ添加し、３７℃で３０分間培養することにより、Ｆｌｕｏ−３を細胞内へ導入した。培養後細胞を緩衝液で洗浄し、１０μＭ（最終濃度）の実施例１の化合物を含有する緩衝液を加えた後に、１００ｎＭ（最終濃度）のロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）を加え、Ｆｌｅｘｓｔａｔｉｏｎ（モレキュラーデバイス社製）により、細胞内カルシウムイオン濃度変化を、蛍光強度の上昇（１０分間測定における蛍光強度の経時的グラフの曲線下面積）として測定した。ＢＬＴ１およびＢＬＴ２のアンタゴニストのポジティブコントロールとしては、公知のＬＴＢ４阻害剤であるＺＫ１５８２５２を用いた。
ＺＫ１５８２５２によって、ＢＬＴ１を導入したＣＨＯ細胞およびＢＬＴ２を導入したＣＨＯ細胞のＬＴＢ４刺激による細胞内カルシウムイオン濃度上昇は、同程度に有意に抑制された。
実施例１の化合物によって、ＢＬＴ２を導入したＣＨＯ細胞の該細胞内カルシウムイオン濃度上昇は、ＺＫ１５８２５２による抑制とほぼ同等かそれ以上の強度で抑制された。一方、ＢＬＴ１を導入したＣＨＯ細胞のＬＴＢ４刺激による細胞内カルシウムイオン濃度上昇に対する実施例１の化合物の抑制効果は、ＢＬＴ２に対する効果と比較すると低かった。
以上の結果より、本発明の化合物は、優れたロイコトリエンＢ４阻害作用を有することが示された。さらに、本発明の化合物は、ＢＬＴ１よりも、ＢＬＴ２に特異的な抑制効果を有していたことから、優れたＢＬＴ２拮抗阻害活性を有することが示された。
【産業上の利用可能性】  本発明のベンゾフラン化合物およびその医薬上許容される塩、あるいはそれらのプロドラッグは、優れたロイコトリエン阻害作用、ＢＬＴ２拮抗阻害作用、ＢＬＴ２遮断作用、アレルギー予防・治療作用、喘息予防・治療作用、炎症予防・治療作用、癌予防・治療作用等を有し、アレルギー疾患、喘息、炎症、癌等の疾患および他の疾患の予防・治療剤として有用である。
本出願は、日本特許出願、特願２００４−３３５７９３を基礎としており、その内容は全て本明細書に包含される。
【手続補正書】
【提出日】平成18年9月14日(2006.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】請求の範囲
【請求項１】（削除）
【請求項２】  一般式（Ｉ）
2006054793.tif 000024
｛式中、Ｒ１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ２、Ｒ３は、同一または異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基（該アルキル基は１個または２個以上の−ＣＯＯＡｌｋにより置換されていてもよい）であり；
Ｒ４は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基〔該アルキル基は、ハロゲン原子、−ＣＯＯＡｌｋ、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ１−６アルキル基により一置換または二置換されていてもよい）、スルファニル基、Ｃ６−１４アリールスルファニル基（該アリールスルファニル基のアリールは、１個または２個以上のハロゲン原子により置換されていてもよい）およびＣ６−１４アリール基（該アリール基は、水酸基およびＣ１−６アルコキシ基からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい〕である｝
で表される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】  （Ｅ）−３−［７−（１−フェニルエトキシ）−ベンゾフラン−２−イル］−ブタ−２−エン酸ジエチルアミドである、請求項２に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】（削除）
【請求項５】  請求項２または３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する、ロイコトリエン阻害剤。
【請求項６】  請求項２または３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する、ＢＬＴ２拮抗阻害剤。
【請求項７】  請求項２または３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する、アレルギーの予防・治療剤。
【請求項８】  請求項２または３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する、喘息の予防・治療剤。
【請求項９】  請求項２または３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する、炎症の予防・治療剤。
【請求項１０】  請求項２または３に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含有する、癌の予防・治療剤。
【国際調査報告】
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