【手続補正書】
【提出日】令和2年2月4日(2020.2.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者において早産のリスクを評価する方法であって、次のステップ：
ＡＦＰ、貧血状態、支援状態、肥満度指数、ＣＤ４０Ｌ、コレステロール、ＣＲＰ、糖尿病状態、ＥＮＡ７８、ＥＯＴＡＸＩＮ、ＧＰ１３０、ｈＣＧ、ＨＤＬ、ＨＧＦ、高血圧状態、ＩＣＡＭ１、ＩＦＮＡ、ＩＦＮＢ、ＩＬ−１０、ＩＬ−１３、Ｉｌ−１５、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＡ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ４Ｒ、ＩＮＨ、ＩＰ−１０、ＬＤＬ、ＬＩＦ、ＭＣＰ３、ＭＣＳＦ、ＭＩＧ、ＭＩＰ１Ａ、ＭＩＰ１Ｂ、ＮＧＦ、ＰＡＰＰ−Ａ、出産数、ＰＤＧＦＢＢ、プロゲステロン、ＲＡＮＴＥＳ、トリグリセリド対ＨＤＬの比、ｓＦＡＳＬ、ＴＮＦＲ１、ＴＲＡＩＬ、トリグリセリド、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ２、およびＶＥＧＦＲ３からなるパネルから選択される２種以上のリスク指標についてリスク指標値を取得するステップ；
取得されたリスク指標値を、選択されたリスク指標パネルに基づく予測モデルに入力するステップ；および
前記予測モデルを使用して、前記被験者についての早産リスク評価を計算するステップ；
を含む、方法。
【請求項２】
前記リスク指標パネルは、ＡＦＰ、ｈＣＧ、ＬＤＬ、プロゲステロン、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＡ、ＧＰ１３０、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、Ｉｌ−１５、ＩＦＮＡ、ＩＦＮＢ、ＭＩＰ１Ｂ、ＭＣＰ３、ＥＮＡ７８、ＩＬ−８、ＭＩＧ、ＩＰ−１０、ＣＤ４０Ｌ、ＴＮＦＲ１、ＴＲＡＩＬ、ｓＦＡＳＬ、ＰＤＧＦＢＢ、ＮＧＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ２、支援状態、肥満度指数、高血圧状態、および糖尿病状態を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記予測モデルは、式：
ＰＴＢ確率スコア＝−８．１２８３＋（１．４４６９＊ｌｏｇ  ＡＦＰ  ＭｏＭ）＋（−０．３９９１＊ｌｏｇ  ｈＣＧ  ＭｏＭ）＋（−０．７１０４＊ｌｏｇ  ＬＤＬ  ＭｏＭ）＋（４．８９８１＊ｌｏｇプロゲステロン）＋（−１．１８３４＊ｌｏｇ  Ｉｌ−１Ａ）＋（０．６２０７＊ｌｏｇ  ＩＬ−１ＲＡ）＋（−１．１９９０＊ｌｏｇ  ＧＰ１３０）＋（−１．６２１２＊ｌｏｇ  ＩＬ−７）＋（１．００５５＊ｌｏｇ  ＩＬ−１０）＋（１．９５６３＊ｌｏｇ  ＩＬ−１５）＋（０．１６３１＊ｌｏｇ  ＩＮＦＡ）＋（−０．４１２１＊ｌｏｇ  ＩＮＦＢ）＋（−０．０７６７＊ｌｏｇ  ＭＩＰ１Ｂ）＋（−１．６２３７＊ｌｏｇ  ＭＣＰ３）＋（０．４７６１＊ｌｏｇ  ＥＮＡ７８）＋（０．２４０８＊ｌｏｇ  ＩＬ−８）＋（０．８２１７＊ｌｏｇ  ＭＩＧ）＋（１．５６５８＊ｌｏｇ  ＩＰ−１０）＋（０．８３３９＊ｌｏｇ  ＴＮＦＲ１）＋（−５．０６１３＊ｌｏｇ  ＣＤ４０Ｌ）＋（９．０２２８＊ｌｏｇ  ＴＲＡＩＬ）＋（−０．５４９３＊ｌｏｇ  ｓＦＡＳＬ）＋（１．０３０９＊ｌｏｇ  ＰＤＧＦＢＢ）＋（−１７．９２５５＊ｌｏｇ  ＶＥＧＦ）＋（１．０３８５＊ｌｏｇ  ＶＥＧＦＲ２）＋（３．７４８１＊支援）＋（０．５２８９＊ＢＭＩ）＋（−１２．５０９１＊高血圧）＋（１．８８５９＊糖尿病）＋（１．８５０５＊ｌｏｇ  ＴＮＦＲ１＊ｌｏｇプロゲステロン）＋（（１．３１７４＊ｌｏｇ  ＣＤ４０Ｌ＊ｌｏｇプロゲステロン）＋（−５．１７７８＊ｌｏｇ  ＶＥＧＦ＊ｌｏｇプロゲステロン）＋（−０．７３６４＊ｌｏｇ  ＴＲＡＩＬ＊支援）＋（−１．４０７０＊ＩＬ−８＊高血圧）＋（５．２６６９＊ｌｏｇ  ＶＥＧＦ＊高血圧）
を含み、
医療支援を使用している被験者はリスク指標値１を割り当てられ、医療支援を使用していない被験者はリスク指標値０を割り当てられ；
ＢＭＩ＞３０の被験者はリスク指標値１を割り当てられ、ＢＭＩ＜３０の被験者はリスク指標値０を割り当てられ；
既存の高血圧を有する被験者はリスク指標値１を割り当てられ、既存の高血圧を有さない被験者はリスク指標値０を割り当てられ；
既存の糖尿病を有する被験者はリスク指標値１を割り当てられ、既存の糖尿病を有さない被験者はリスク指標値０を割り当てられ；
ＭｏＭは中央値の倍数に等しく；
バイオマーカー血清濃度測定値は、胎盤マーカーＡＦＰおよびｈＣＧについて、脂質ＬＤＬについて、およびプロゲステロンについて、ｐｇ／ｍｌで測定され；
残りのリスク指標は中央蛍光強度として測定される、
請求項２に記載の方法。
【請求項４】
選択されたリスク指標パネルは、出産数、糖尿病状態、高血圧状態、ＰＡＰＰ−Ａ、ＡＦＰ、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＦＮＡ、ＬＩＦ、ＮＧＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＩＰ−１０、ＭＩＰ１Ａ、ＲＡＮＴＥＳ、およびＣＲＰを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項５】
選択されたリスク指標パネルは、第１の三半期ＰＡＰＰ−Ａ、ｈＣＧ、ＡＦＰ、ＨＤＬ、トリグリセリド、トリグリセリド：ＨＤＬ、ＩＬ−６、ＣＤ４０Ｌ、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ−１３、ＬＩＦ、ＭＣＳＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ３、ＥＯＴＡＸＩＮ、ＭＣＰ−３、およびＭＩＧを含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
選択されたリスク指標パネルは、高血圧状態、糖尿病状態、貧血状態、支援状態、プロゲステロン、ＡＦＰ、ｈＣＧ、ＩＮＨ、コレステロール、ＬＤＬ、ＴＮＦＲ１、ＨＧＦ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ４Ｒ、ＶＥＧＦＲ２、ＥＯＴＡＸＩＮ、ＭＩＧ、ＭＩＰ１Ａ、およびＩＣＡＭ１を含む、
請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記予測モデルは、式：
ＰＴＢ確率スコア＝−６．７６０１＋０．９９４９（ｌｏｇ  ＡＦＰ  ＭｏＭ）−０．３５８３（ｌｏｇ  ｈＣＧ  ＭｏＭ）＋０．２１６５（ｌｏｇ  ＩＮＨ  ＭｏＭ）−０．５０８４（ｌｏｇ  ＴＮＦＲ１）＋０．７７９３（ｌｏｇプロゲステロン）−０．７１０１（ｌｏｇコレステロール）＋０．９７１１（ｌｏｇ  ＬＤＬ  ＭｏＭ）−０．２３６９（ｌｏｇ  ＨＧＦ）＋０．３４２５（ｌｏｇ  ＩＬ１Ｒ１）−０．２８０２（ｌｏｇ  ＩＬ４Ｒ）＋０．０８２２（ｌｏｇ  ＶＥＧＦＲ２）＋０．５０４８（ｌｏｇ  ＥＯＴＡＸＩＮ）＋０．１２３２（ｌｏｇ  ＭＩＧ）−０．２９１４（ｌｏｇ  ＭＩＰ１Ａ）＋０．５０７７（ｌｏｇ  ＩＣＡＭ１）＋１．３８４２（高血圧値）＋０．８３５８（糖尿病値）＋０．５７１９（支援値）＋０．５４２６（貧血値）
を含み、
医療支援を使用している被験者はリスク指標値１を割り当てられ、医療支援を使用していない被験者はリスク指標値０を割り当てられ；
貧血を有する被験者はリスク指標値１を割り当てられ、貧血を有さない被験者はリスク指標値０を割り当てられ；
既存の高血圧を有する被験者はリスク指標値１を割り当てられ、既存の高血圧を有さない被験者はリスク指標値０を割り当てられ；
既存の糖尿病を有する被験者はリスク指標値１を割り当てられ、既存の糖尿病を有さない被験者はリスク指標値０を割り当てられ；
ＭｏＭは中央値の倍数に等しく；
バイオマーカー血清濃度測定値は、胎盤マーカーＡＦＰおよびｈＣＧについて、脂質ＬＤＬについて、およびプロゲステロンについて、ｐｇ／ｍｌで測定され；
残りのリスク指標は中央蛍光強度として測定される、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
試料において早産リスクバイオマーカーを評価するためのキットであって、
ＡＦＰ、ｈＣＧ、ＬＤＬ、プロゲステロン、ＩＬ−１Ａ、ＩＬ−１ＲＡ、ＧＰ１３０、ＩＬ−７、ＩＬ−１０、Ｉｌ−１５、ＩＦＮＡ、ＩＦＮＢ、ＭＩＰ１Ｂ、ＭＣＰ３、ＥＮＡ７８、ＩＬ−８、ＭＩＧ、ＩＰ−１０、ＣＤ４０Ｌ、ＴＮＦＲ１、ＴＲＡＩＬ、ｓＦＡＳＬ、ＰＤＧＦＢＢ、ＮＧＦ、ＶＥＧＦ、およびＶＥＧＦＲ２から成る群を含むバイオマーカーのパネルの定量化のための検出要素を含む、キット。
【請求項９】
試料において早産リスクバイオマーカーを評価するためのキットであって、
ＰＡＰＰ−Ａ、ＡＦＰ、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＦＮＡ、ＬＩＦ、ＮＧＦ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＩＰ−１０、ＭＩＰ１Ａ、ＲＡＮＴＥＳ、およびＣＲＰから成る群を含むバイオマーカーのパネルの定量化のための検出要素を含む、キット。
【請求項１０】
試料において早産リスクバイオマーカーを評価するためのキットであって、
プロゲステロン、ＰＡＰＰ−Ａ、ｈＣＧ、ＡＦＰ、ＨＤＬ、トリグリセリド、トリグリセリド：ＨＤＬ、ＩＬ−６、ＣＤ４０Ｌ、ＴＲＡＩＬ、ＩＬ−１３、ＬＩＦ、ＭＣＳＦ、ＶＥＧＦＲ１、ＶＥＧＦＲ３、ＥＯＴＡＸＩＮ、ＭＣＰ−３、およびＭＩＧから成る群を含むバイオマーカーのパネルの定量化のための検出要素を含む、キット。
【請求項１１】
試料において早産リスクバイオマーカーを評価するためのキットであって、
ＡＦＰ、ｈＣＧ、ＩＮＨ、コレステロール、ＬＤＬ、ＴＮＦＲ１、ＨＧＦ、ＩＬ１Ｒ１、ＩＬ４Ｒ、ＶＥＧＦＲ２、ＥＯＴＡＸＩＮ、ＭＩＧ、ＭＩＰ１Ａ、およびＩＣＡＭ１から成る群を含むバイオマーカーのパネルの定量化のための検出要素を含む、キット。