【手続補正書】
【提出日】令和2年3月11日(2020.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｂ−Ｌ−Ｄ
［式中、
Ｂは、式
【化１】
2019515880.tif 000001
または
【化２】
2019515880.tif 000002
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ８−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ９−であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか、またはＲ６およびＲ８は、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して、６員環を形成し；
ｐは、１〜４の整数であり； 
ｕは、０〜４の整数であり； 
ｑは、１〜３の整数であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す）
で示される結合リガンドであり；
Ｌは、少なくとも１個の放出可能なリンカーを含むリンカーであり；ならびに
Ｄは、薬剤である］
で示される抱合体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
（ａ）ｐが、１であり、
（ｂ）ｕが、１であり、
（ｃ）ｑが、１であり、
（ｄ）Ｒ１が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、
（ｅ）Ｒ１が、Ｒ１が結合している環のパラ位において−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、
（ｆ）Ｒ２が、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、
（ｇ）Ｒ２が、Ｒ２が結合している環のパラ位において−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５であり、
（ｈ）Ｒ４およびＲ５が、Ｈであり、
（ｉ）Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６であり、
（ｊ）Ｒ６が、Ｈまたは−ＣＨ３であるか、あるいはＲ６およびＲ８が、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して６員環を形成するものであり、
（ｋ）Ｙが、−ＮＲ８−であり、
（ｌ）Ｚが、−ＮＲ９−であり、
（ｍ）Ｒ９が、Ｈまたは−ＣＨ３であり、ならびに／あるいは
（ｎ）Ｒ８が、Ｈまたは−ＣＨ３であるか、あるいはＲ６およびＲ８が、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して６員環を形成するものである、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｂが、式
【化３】
2019515880.tif 000003
または
【化４】
2019515880.tif 000004
で示されるものである、請求項１または２に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
前記リンカーが、少なくとも１個のアミノ酸、好ましくは、Ｌｙｓ、Ａｓｎ、Ｔｈｒ、Ｓｅｒ、Ｉｌｅ、Ｍｅｔ、Ｐｒｏ、Ｈｉｓ、Ｇｌｎ、Ａｒｇ、Ｇｌｙ、Ａｓｐ、Ｇｌｕ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｐｈｅ、Ｌｅｕ、Ｔｙｒ、Ｃｙｓ、およびＴｒｐからなる群から選択されるものを含むものであるか、
前記リンカーが、Ｌｙｓ、Ａｓｐ、およびＣｙｓからなる群から独立して選択される少なくとも２個のアミノ酸を含むものであるか、あるいは
前記リンカーが、式Ａｓｐ−Ａｓｐ、式Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ、または式Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｌｙｓのアミノ酸部分を含むものである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
少なくとも１個の放出可能なリンカーが、
【化５】
2019515880.tif 000005
［式中、
各Ｒ３１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３２、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３２、−ＳＲ３２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３２、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｒ３２’、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＯＲ３３、−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２Ｒ３３、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）ＮＲ３３Ｒ３３’、−ＮＲ３２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３３Ｒ３３’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３２’で適宜置換されていてもよく；
各Ｘ６は、独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であって、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ６−Ｃ１０アリール−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）における各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３４、−ＳＲ３４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｒ３４’、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＯＲ３５、−ＮＲ３４Ｃ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２Ｒ３５、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）ＮＲ３５Ｒ３５’、−ＮＲ３４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３５Ｒ３５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３４、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３４Ｒ３４’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ３２、Ｒ３２’、Ｒ３３、Ｒ３３’、Ｒ３４、Ｒ３４’、Ｒ３５、およびＲ３５’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ３６は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ３７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ３７、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ３７、−ＳＲ３７、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ３７、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｒ３７’、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、−ＮＲ３７Ｃ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２Ｒ３８、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）ＮＲ３８Ｒ３８’、−ＮＲ３７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３８Ｒ３８’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３７Ｒ３７’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ３７、Ｒ３７’、Ｒ３８、およびＲ３８’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択され；ならびに
各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
前記リンカーが、ヒドラジンを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
【化６】
2019515880.tif 000006
、
【化７】
2019515880.tif 000007
、
【化８】
2019515880.tif 000008
、
【化９】
2019515880.tif 000009
、
【化１０】
2019515880.tif 000010
、
【化１１】
2019515880.tif 000011
、
【化１２】
2019515880.tif 000012
、
【化１３】
2019515880.tif 000013
、
【化１４】
2019515880.tif 000014
、
【化１５】
2019515880.tif 000015
、
【化１６】
2019515880.tif 000016
、
【化１７】
2019515880.tif 000017
、
【化１８】
2019515880.tif 000018
、
【化１９】
2019515880.tif 000019
、および
【化２０】
2019515880.tif 000020
［式中、ｔは、１〜４０の整数であり、ならびに各＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
からなる群から選択される、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ｔが、１２である、請求項７に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
Ｄが、ビンカアルカロイド、クリプトフィシン、ボルテゾミブ、チオボルテゾミブ、ツブリシン、アミノプテリン、ラパマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エベロリムス、α−アマニチン、ベルカリン、ジデムニンＢ、ゲルダナマイシン、プルバラノールＡ、イスピネシブ、ブデソニド、ダサチニブ、エポシロン、メイタンシン、およびチロシンキナーゼ阻害剤からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の抱合体。
【請求項１０】
前記薬剤が、式
【化２１】
2019515880.tif 000021
または式
【化２２】
2019515880.tif 000022
［式中、
Ｒ１ａ、Ｒ３ａ、Ｒ３ａ’、およびＲ３ａ’’は、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−ＯＲ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−ＳＲ１３ａ、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１３ａ、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＲ１３ａ’、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＯＲ１４ａ、−ＮＲ１３ａＣ（Ｏ）ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２Ｒ１４ａ、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１４ａ’、−ＮＲ１３ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１４ａＲ１４ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１３ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１３ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ａ’で適宜置換されていてもよく；
Ｒ２ａ、Ｒ４ａ、およびＲ１２ａは、各々独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択され；
Ｒ５ａおよびＲ６ａは、各々独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＯＲ１５ａ、−ＳＲ１５ａ、および−ＮＲ１５ａＲ１５ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１６ａ、−ＳＲ１６ａ、−ＮＲ１６ａＲ１６ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１６ａＲ１６ａ’で適宜置換されていてもよいか；あるいはＲ５ａおよびＲ６ａは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
各Ｒ７ａ、Ｒ８ａ、Ｒ９ａ、Ｒ１０ａ、およびＲ１１ａは、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ａ’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１３ａ’、Ｒ１４ａ、Ｒ１４ａ’、Ｒ１５ａ、Ｒ１５ａ’、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ａ’、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９ａ）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９ａからなる群から選択され、
各Ｒ１９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから選択され；
ａは、１、２、または３であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるテトラペプチドであるか、あるいは
前記薬剤が、式
【化２３】
2019515880.tif 000023
［式中、
Ｒ９ａは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣＯ、−ＯＲ１７ａ、−ＳＲ１７ａ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１７ａ、−ＮＲ１７ａＲ１７ａ’、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１７ａ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１７ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１７ａ、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７ａＲ１７ａ’からなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ１８ａ、−ＳＲ１８ａ、−ＮＲ１８ａＲ１８ａ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１８ａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８ａ、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１８ａＲ１８ａ’で適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１３ａ、Ｒ１７ａ、およびＲ１７ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールからなる群から選択されるものであって、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、Ｃ２−Ｃ７アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、または５〜７員ヘテロアリールにおける各水素原子は、独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−ＮＨ２、または−ＣＯ２Ｈで適宜置換されていてもよく；
各Ｒ１８ａおよびＲ１８ａ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜７員ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９ａ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９ａ）２、および−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１９ａからなる群から選択され、
各Ｒ１９ａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、３〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、および５〜７員ヘテロアリールから選択され；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
で示されるテトラペプチドである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
前記薬剤が、天然に存在するツブリシン、好ましくは、ツブリシンＡ、ツブリシンＢ、ツブリシンＣ、ツブリシンＤ、ツブリシンＥ、ツブリシンＦ、ツブリシンＧ、ツブリシンＨ、およびツブリシンＩからなる群から選択されるものである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
前記薬剤が、
【化２４】
2019515880.tif 000024
および
【化２５】
2019515880.tif 000025
［式中、＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す］
からなる群から選択されるものである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
【化２６】
2019515880.tif 000026
【化２７】
2019515880.tif 000027
からなる群から選択される、請求項１に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩を含み、少なくとも１個の医薬的に許容される賦形剤を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１５】
式Ｂ−Ｌ−Ｉ
［式中、
Ｂは、式
【化２８】
2019515880.tif 000028
または
【化２９】
2019515880.tif 000029
（式中、
各Ｒ１およびＲ２は、独立して、Ｈ、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）Ｒ４、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ４、−ＳＲ４、−Ｓ（Ｏ）Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ＮＲ４’Ｒ５’、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ４’Ｒ５’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７’からなる群から選択され；
Ｙは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ８−であり；
Ｚは、−Ｏ−、−ＣＨ２−、または−ＮＲ９−であり；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、およびＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されるか、あるいはＲ６およびＲ８は、一緒になって、Ｒ３からＹへの共有結合を形成して、６員環を形成し；
ｐは、１〜４の整数であり；
ｕは、０〜４の整数であり；
ｑは、１〜３の整数であり；ならびに
＊は、前記抱合体の残部への共有結合を示す）
で示される結合リガンドであり、；
Ｌは、リンカーであり；ならびに
Ｉは、イメージング剤である］
で示される抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｂが、式
【化３０】
2019515880.tif 000030
または式
【化３１】
2019515880.tif 000031
で示されるものである、請求項１５に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｉが、ローダミン色素である、請求項１５または１６に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
【化３２】
2019515880.tif 000032
【化３３】
2019515880.tif 000033
からなる群から選択される、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の抱合体、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の抱合体またはその医薬的に許容される塩を含む、癌の治療のための医薬組成物。
【請求項２０】
前記癌が、肺、結腸直腸、胃、膵臓、乳房、子宮頸、膀胱、卵巣、脳、頭頸、口腔、および腎臓癌からなる群から選択されるものである、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
インビトロで細胞の集団を画像化する方法であって、
ａ．前記細胞を請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の抱合体と接触させて、標識された細胞を供し、次いで
ｂ．前記標識された細胞を蛍光光源で視覚化すること
を含む方法。