【手続補正書】
【提出日】令和2年10月26日(2020.10.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンの結晶形。
【化１】
2019532089.tif 000001
【請求項２】
２θに関して、９．１、２０．２、および２４．９におけるＸＲＰＤピークによって特徴付けられる、請求項１に記載の結晶形。
【請求項３】
１１．２、１３．４、１４．８、１８．３、１８．６、２３．６および２９．４における１以上の追加のＸＲＰＤピークを有する、請求項１または２に記載の結晶形。
【請求項４】
約３１７℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項５】
約３１７℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項２〜４のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項６】
動的蒸気吸着分析により決定される９０％相対湿度での約０．３％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、請求項２〜５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項７】
動的蒸気吸着分析により決定される９０％相対湿度での約０．７％の質量取込により特徴付けられる吸湿性によって特徴付けられる、請求項２〜５のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項８】
非晶質形を実質的に含まない、請求項２〜６のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項９】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンのベシル酸塩。
【化２】
2019532089.tif 000002
【請求項１０】
２θに関して８．１、１３．４、および２１．２におけるＸＲＰＤピークによって特徴付けられる結晶形である、請求項９に記載のベシル酸塩。
【請求項１１】
１２．０、１９．０、１９．４、１９．９、２０．１、２５．５、および３２．７における１以上の追加のＸＲＰＤピークを有する、請求項９または１０に記載の結晶形。
【請求項１２】
約２４８℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムによって特徴付けられる、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１３】
約２４９℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１４】
動的蒸気吸着分析により決定される９０％相対湿度での約０．７％の質量取込により特徴付けられる吸湿性によって特徴付けられる、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１５】
非晶質形を実質的に含まない、請求項９〜１４のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項１６】
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オンのクエン酸塩。
【化３】
2019532089.tif 000003
【請求項１７】
２θに関して２０．７、２１．６、および２４．８におけるＸＲＰＤピークによって特徴付けられる結晶形である、請求項１６に記載のクエン酸塩。
【請求項１８】
８．９、１１．１、１３．９、１４．４、１５．４、１９．２、および２５．６における１以上の追加のＸＲＰＤピークを有する、請求項１７に記載の結晶形。
【請求項１９】
約１９４℃での吸熱事象および約３１８℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項２０】
約１９４℃での吸熱事象および約２０５℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムによって特徴付けられる、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項２１】
動的蒸気吸着分析により決定される９０％相対湿度での約１．８％の質量取込により特徴付けられる吸湿性によって特徴付けられる、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項２２】
非晶質形を実質的に含まない、請求項１６〜２１のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の塩または結晶形と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造する方法。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の結晶形および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項２５】
Ｔｒｋキナーゼによって介在される癌の治療に使用するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記癌が、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、骨髄性白血病リンパ球性慢性、骨髄性白血病非リンパ性急性骨髄性、骨髄性リンパ増殖性疾患、骨髄性多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳腺腺様嚢胞癌、乳癌、乳非浸潤性乳管癌、乳浸潤性乳管癌、乳腺浸潤性小葉癌、乳腺化生癌、子宮頸部神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮細胞癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜性腫瘍、食道腺癌、眼内メラノーマ、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、卵管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓発色団癌、腎臓髄様癌、腎臓腎細胞癌、腎臓腎乳頭癌、腎臓肉腫様癌、腎臓尿路上皮癌、白血病リンパ球性、肝臓胆管癌、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型的癌様体、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、リンパ節リンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ節リンパ腫縦隔Ｂ細胞、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵臓管状腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚メラノーマ、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫（ＧＩＳＴ）、軟部組織管肉腫、軟部組織ユーイング肉腫、軟部組織血管内皮腫、軟部組織炎症性筋線維芽細胞腫、軟部組織平滑筋肉腫、軟部組織脂肪肉腫、軟部組織神経芽腫、軟部組織傍神経節腫、軟部組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟部組織肉腫、軟部組織滑膜肉腫、胃腺癌、胃腺癌びまん型、胃腺癌腸型、胃腺癌腸型、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、胸腺胸腺腫リンパ球性、甲状腺乳頭癌、未知原発性腺癌、未知原発性癌、未知原発性悪性新生物、未知原発性メラノーマ、未知原発性肉腫様癌、未知原発性扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、未知原発性未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、子宮内膜腺癌類内膜、子宮内膜腺癌漿液性乳頭、ならびに子宮平滑筋肉腫からなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
Ｔｒｋキナーゼによって介在される癌の治療に使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の結晶形。
【請求項２８】
前記癌が、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、骨髄性白血病リンパ球性慢性、骨髄性白血病非リンパ性急性骨髄性、骨髄性リンパ増殖性疾患、骨髄性多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳腺腺様嚢胞癌、乳癌、乳非浸潤性乳管癌、乳浸潤性乳管癌、乳腺浸潤性小葉癌、乳腺化生癌、子宮頸部神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮細胞癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜性腫瘍、食道腺癌、眼内メラノーマ、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、卵管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓発色団癌、腎臓髄様癌、腎臓腎細胞癌、腎臓腎乳頭癌、腎臓肉腫様癌、腎臓尿路上皮癌、白血病リンパ球性、肝臓胆管癌、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型的癌様体、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、リンパ節リンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ節リンパ腫縦隔Ｂ細胞、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵臓管状腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚メラノーマ、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫（ＧＩＳＴ）、軟部組織管肉腫、軟部組織ユーイング肉腫、軟部組織血管内皮腫、軟部組織炎症性筋線維芽細胞腫、軟部組織平滑筋肉腫、軟部組織脂肪肉腫、軟部組織神経芽腫、軟部組織傍神経節腫、軟部組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟部組織肉腫、軟部組織滑膜肉腫、胃腺癌、胃腺癌びまん型、胃腺癌腸型、胃腺癌腸型、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、胸腺胸腺腫リンパ球性、甲状腺乳頭癌、未知原発性腺癌、未知原発性癌、未知原発性悪性新生物、未知原発性メラノーマ、未知原発性肉腫様癌、未知原発性扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、未知原発性未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、子宮内膜腺癌類内膜、子宮内膜腺癌漿液性乳頭、ならびに子宮平滑筋肉腫からなる群から選択される、請求項２７に記載の結晶形。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６３１】
他の実施形態
本出願をその詳細な説明と併せて説明してきたが、上記の説明は例示することを意図しており、添付の特許請求の範囲の範疇により定義される本出願の範囲を限定するものではないと理解すべきである。他の態様、利点、および改変は以下の特許請求の範囲の範疇内である。
また、本発明は以下の態様を提供しうる。
[１]
式Ｃの化合物
【化２９０】
2019532089.tif 000004

またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式Ｃ−Ｉの化合物
【化２９１】
2019532089.tif 000005

またはその塩を水素化システムで処理して、式Ｃ−ＩＩの化合物
【化２９２】
2019532089.tif 000006
またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式Ｃ−ＩＩの化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式Ｃ−ＩＩＩの化合物
【化２９３】
2019532089.tif 000007
またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式Ｃ−ＩＩＩの化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式Ｃの化合物またはその塩を形成することと、を含み、
式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１およびＡ−３から選択され、
【化２９４】
2019532089.tif 000008

式中、１と表示された波線は環Ｂへの環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は式Ｃ、Ｃ−ＩＩ、もしくはＣ−ＩＩＩのエチレンリンカーの炭素原子または式Ｃ−Ｉのアルキンリンカーの炭素原子への環Ａの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
環Ｂは、以下の構造を有する環Ｂ−１およびＢ−２から選択され、
【化２９５】
2019532089.tif 000009

式中、３と表示された波線は環Ａへの結合点を示し、４と表示された波線はピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環への結合点を示し、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは、両方ともＯＨではなく、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ３およびＲ３ａは、独立して、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである、方法。
[２]
前記式Ｃ−Ｉの化合物またはその塩を、
ａ）式Ｃ−ＶＩの化合物
【化２９６】
2019532089.tif 000010

またはその塩と
式Ｄの化合物
【化２９７】
2019532089.tif 000011

またはその塩とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせて、式Ｃ−ＶＩＩの化合物
【化２９８】
2019532089.tif 000012

またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式Ｃ−ＶＩＩの化合物を脱保護して、前記式Ｃ−Ｉの化合物またはその塩を得ることと、を含む方法により調製することをさらに含み、
式中、
Ｐ１はアミノ保護基であり、
Ｌ１は脱離基である、上記[１]に記載の方法。
[３]
前記式Ｃの化合物が、式Ｃａ
【化２９９】
2019532089.tif 000013

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−Ｉの化合物が、式Ｃ−Ｉａ
【化３００】
2019532089.tif 000014

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩａ
【化３０１】
2019532089.tif 000015

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩＩａ
【化３０２】
2019532089.tif 000016

またはその塩を有し、
式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１およびＡ−３から選択され、
【化３０３】
2019532089.tif 000017

前記式Ａ−１またはＡ−３の環において、１と表示された波線は、前記式Ｃａ、Ｃ−Ｉａ、Ｃ−ＩＩａ、またはＣ−ＩＩＩａのピロリジン環への環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は、前記式Ｃａ、Ｃ−ＩＩａ、もしくはＣ−ＩＩＩａのエチレンリンカーの炭素原子または式Ｃ−Ｉａのアルキンリンカーの炭素原子への環Ａの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは両方ともＯＨではなく、
Ｒ３は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである、上記[１]に記載の方法。
[４]
前記式Ｃ−ＶＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩａ
【化３０４】
2019532089.tif 000018

またはその塩を有し、
前記式Ｄの化合物が、式Ｄ−１を有し、
【化３０５】
2019532089.tif 000019

前記式Ｃ−ＶＩＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩＩａ
【化３０６】
2019532089.tif 000020

またはその塩を有し、
式中、
環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１およびＡ−３から選択され、
【化３０７】
2019532089.tif 000021

前記式Ａ−１またはＡ−３の環において、１と表示された波線は、前記式Ｃ−ＶＩａまたはＣ−ＶＩＩａのピロリジン環への環Ａの結合点を示し、２と表示された波線は、式Ｃ−ＶＩａのＬ１基または式Ｃ−ＶＩＩａのアルキンリンカーの炭素原子への環Ａの結合点を示し、
Ｘは、ＮまたはＣＨであり、
Ｙは、ＨまたはＦであり、
Ｒ１は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、（１〜３Ｃ）アルコキシ、またはハロゲンであり、
ｍは、０、１、または２であり、
Ｒ２およびＲ２ａは、独立して、Ｈ、Ｆ、またはＯＨであり、ただし、Ｒ２およびＲ２ａは両方ともＯＨではなく、
Ｒ３は、Ｈ、（１〜３Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）であり、
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１は、トリフレート、トシレート、メシレート、ノシレートおよびハロゲンから選択される脱離基であり、
Ｐ１は、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−ニトロベンジルオキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、１−エトキシエチル、アリル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、ホルミル、クロロアセチル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルスルホニル、メトキシメチルカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルボニル、Ｎ−フェニルカルバモイル、および４，４’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である、上記[２]に記載の方法。
[５]
前記式Ｃの化合物が、式Ｃｂ
【化３０８】
2019532089.tif 000022

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−Ｉの化合物が、式Ｃ−Ｉｂ
【化３０９】
2019532089.tif 000023

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩｂ
【化３１０】
2019532089.tif 000024

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩＩｂ
【化３１１】
2019532089.tif 000025

またはその塩を有する、上記[１]に記載の方法。
[６]
前記式Ｃ−ＶＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩｂ
【化３１２】
2019532089.tif 000026

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＶＩＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩＩｂ
【化３１３】
2019532089.tif 000027

またはその塩を有する、上記[２]に記載の方法。
[７]
前記式Ｃの化合物が、式Ｃｃ
【化３１４】
2019532089.tif 000028

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−Ｉの化合物が、式Ｃ−Ｉｃ
【化３１５】
2019532089.tif 000029

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩｃ
【化３１６】
2019532089.tif 000030

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＩＩＩの化合物が、式Ｃ−ＩＩＩｃ
【化３１７】
2019532089.tif 000031

またはその塩を有する、上記[１]に記載の方法。
[８]
前記式Ｃ−ＶＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩｃ
【化３１８】
2019532089.tif 000032

またはその塩を有し、
前記式Ｃ−ＶＩＩの化合物が、式Ｃ−ＶＩＩｃ
【化３１９】
2019532089.tif 000033

またはその塩を有する、上記[２]に記載の方法。
[９]
前記式のいずれか１つにおいて、Ｒ３およびＲ３ａが異なり、Ｒ３およびＲ３ａが結合している炭素原子の立体配置が（Ｓ）である、上記[１]または[２]に記載の方法。
[１０]
前記式のいずれか１つにおいて、Ｒ３およびＲ３ａが異なり、Ｒ３およびＲ３ａが結合している炭素原子の立体配置が（Ｒ）である、上記[１]または[２]に記載の方法。
[１１]
前記式のいずれか１つにおいて、Ｒ３が水素以外であり、Ｒ３が結合している炭素原子の立体配置が（Ｓ）である、上記[３]〜[８]のいずれかに記載の方法。
[１２]
前記式のいずれか１つにおいて、Ｒ３が水素以外であり、Ｒ３が結合している炭素原子の立体配置が（Ｒ）である、上記[３]〜[８]のいずれかに記載の方法。
[１３]
前記式のいずれか１つにおいて、環Ａが、以下の構造を有する環Ａ−１である、上記[１]〜[１２]のいずれかに記載の方法。
【化３２０】
2019532089.tif 000034

[１４]
ＸがＣＨである、上記[１３]に記載の方法。
[１５]
ＸがＮである、上記[１３]に記載の方法。
[１６]
前記式のいずれか１つにおいて、環Ａが、以下の構造を有する環Ａ−３である、上記[１]〜[１２]のいずれかに記載の方法。
【化３２１】
2019532089.tif 000035

[１７]
ＹがＦである、上記[１]〜[１６]のいずれかに記載の方法。
[１８]
ＹがＨである、上記[１]〜[１６]のいずれかに記載の方法。
[１９]
Ｒ１がＨである、上記[１]〜[１８]のいずれかに記載の方法。
[２０]
Ｒ１が（１〜３Ｃ）アルキルまたは（１〜３Ｃ）アルコキシである、上記[１]〜[１８]のいずれかに記載の方法。
[２１]
Ｒ１がメチルである、上記[２０]に記載の方法。
[２２]
Ｒ１がメトキシである、上記[２１]に記載の方法。
[２３]
Ｒ１がハロゲンである、上記[１]〜[１８]のいずれかに記載の方法。
[２４]
Ｒ１がフルオロである、上記[２３]に記載の方法。
[２５]
Ｒ４がＨである、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載の方法。
[２６]
Ｒ４が（１〜６Ｃ）アルキル、フルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ジフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、トリフルオロ（１〜６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ（１〜６Ｃアルキル）、またはジヒドロキシ（２〜６Ｃアルキル）である、上記[１]〜[２４]のいずれかに記載の方法。
[２７]
Ｒ４が（１〜６Ｃ）アルキルである、上記[２６]に記載の方法。
[２８]
Ｒ２およびＲ２ａがそれぞれ水素である、上記[１]〜[２７]のいずれかに記載の方法。
[２９]
Ｒ２およびＲ２ａがそれぞれフルオロである、上記[１]〜[２７]のいずれかに記載の方法。
[３０]
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａがフルオロである、上記[１]〜[２７]のいずれかに記載の方法。
[３１]
Ｒ２が水素であり、Ｒ２ａがＯＨである、上記[１]〜[２７]のいずれかに記載の方法。
[３２]
Ｒ２がＨであり、Ｒ２ａがメチルである、上記[１]〜[２７]のいずれかに記載の方法。
[３３]
Ｒ２およびＲ２ａが両方ともメチルである、上記[１]〜[２７]のいずれかに記載の方法。
[３４]
Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３がＨである、上記[１]〜[３３]のいずれかに記載の方法。
[３５]
Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３が（１〜３Ｃ）アルキルまたはヒドロキシ（１〜３Ｃ）アルキルである、上記[１]〜[３３]のいずれかに記載の方法。
[３６]
Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３が（１〜３Ｃ）アルキルである、上記[１]〜[３３]のいずれかに記載の方法。
[３７]
Ｒ３ａがＨであり、Ｒ３がメチルである、上記[１]〜[３３]のいずれかに記載の方法。
[３８]
Ｒ３ａおよびＲ３が両方とも（１〜３Ｃ）アルキルである、上記[１]〜[３３]のいずれかに記載の方法。
[３９]
Ｒ３およびＲ３ａが両方ともメチルである、上記[１]〜[３３]のいずれかに記載の方法。
[４０]
Ｒ５およびＲ６が、独立して、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−、またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である、上記[１]〜[３９]のいずれかに記載の方法。
[４１]
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＨ、ハロゲン、ＯＨ、（１〜６Ｃ）アルキル、またはヒドロキシ（１〜６Ｃ）アルキルである、上記[１]〜[３９]のいずれかに記載の方法。
[４２]
Ｒ５が水素であり、Ｒ６がＨ、Ｆ、ＯＨ、メチル、エチル、ＨＯＣＨ２−、またはＨＯＣＨ２ＣＨ２−である、上記[１]〜[３９]のいずれかに記載の方法。
[４３]
Ｒ６が水素である、上記[４２]に記載の方法。
[４４]
環Ｂが環Ｂ−２である、上記[１]、[２]、[９]、または[１０]に記載の方法。
【化３２２】
2019532089.tif 000036

[４５]
ｍが０である、上記[１]〜[４４]のいずれかに記載の方法。
[４６]
ｍが１である、上記[１]〜[４４]のいずれかに記載の方法。
[４７]
ｍが２である、上記[１]〜[４４]のいずれかに記載の方法。
[４８]
Ｌ１が、トリフレート、トシレート、メシレート、およびハロゲンから選択される脱離基である、上記[２]〜[４７]のいずれかに記載の方法。
[４９]
Ｌ１がトリフレートまたはメシレートである、上記[４８]に記載の方法。
[５０]
Ｌ１がトリフレートである、上記[４８]に記載の方法。
[５１]
Ｌ１がＣｌまたはＢｒである、上記[４８]に記載の方法。
[５２]
Ｐ１が、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、トリフェニルシリル、メタンスルホニル、トシル、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレニルメチルカルボニル、および４，４’−ジメトキシトリチルから選択されるアミノ保護基である、上記[１]〜[５１]のいずれかに記載の方法。
[５３]
Ｐ１がｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）である、上記[５２]に記載の方法。
[５４]
前記式のいずれか１つにおいて、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１であり、
【化３２３】
2019532089.tif 000037

ＸはＮであり、
ＹはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
ｍは０であり、
Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３はＨであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１はトリフレート脱離基であり、
Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ保護基である、上記[１]〜[１２]のいずれかに記載の方法。
[５５]
前記式のいずれか１つにおいて、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１であり、
【化３２４】
2019532089.tif 000038

ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
ｍは０であり、
Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３は（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１はトリフレート脱離基であり、
Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ保護基である、上記[１]〜[１２]のいずれかに記載の方法。
[５６]
前記式のいずれか１つにおいて、環Ａは、以下の構造を有する環Ａ−１であり、
【化３２５】
2019532089.tif 000039

ＸはＣＨまたはＮであり、
ＹはＨまたはＦであり、
Ｒ１はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｒ４はＨまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
ｍは０であり、
Ｒ３ａおよびＲ３はそれぞれ、（１〜３Ｃ）アルキルであり、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ、独立して、Ｈまたは（１〜６Ｃ）アルキルであり、
Ｌ１はトリフレート脱離基であり、
Ｐ１はｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）アミノ保護基である、上記[１]〜[１２]のいずれかに記載の方法。
[５７]
式Ｉの化合物
【化３２６】
2019532089.tif 000040

またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式１３の化合物
【化３２７】
2019532089.tif 000041

またはその塩を水素化システムで処理して、式１４の化合物
【化３２８】
2019532089.tif 000042

またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式１４の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１５の化合物
【化３２９】
2019532089.tif 000043

またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式１５の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式Ｉの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法。
[５８]
前記式１３の化合物またはその塩を、
ａ）式９の化合物
【化３３０】
2019532089.tif 000044

またはその塩を第１の酸で処理して、式１０の化合物
【化３３１】
2019532089.tif 000045

またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式１１の化合物
【化３３２】
2019532089.tif 000046

またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式１１の化合物と式１２の化合物
【化３３３】
2019532089.tif 000047

とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
ｄ）前記化合物１１と前記化合物１２とのカップリングの生成物を脱保護して、前記式１３の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、上記[５７]に記載の方法。
[５９]
式ＩＩの化合物
【化３３４】
2019532089.tif 000048

またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式１６の化合物
【化３３５】
2019532089.tif 000049

またはその塩を水素化システムで処理して、式１７の化合物
【化３３６】
2019532089.tif 000050

またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式１７の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式１８の化合物
【化３３７】
2019532089.tif 000051

またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式１８の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式ＩＩの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法。
[６０]
前記式１６の化合物またはその塩を、
ａ）式９の化合物
【化３３８】
2019532089.tif 000052

またはその塩を第１の酸で処理して、式１０の化合物
【化３３９】
2019532089.tif 000053

またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式１１の化合物
【化３４０】
2019532089.tif 000054

またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式１１の化合物と式１９の化合物
【化３４１】
2019532089.tif 000055

とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
ｄ）前記化合物１１と前記化合物１９とのカップリングの生成物を脱保護して、前記式１６の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、上記[５９]に記載の方法。
[６１]
式ＩＩＩの化合物
【化３４２】
2019532089.tif 000056

またはその塩を調製するための方法であって、
ａ）式２０の化合物
【化３４３】
2019532089.tif 000057

またはその塩を水素化システムで処理して、式２１の化合物
【化３４４】
2019532089.tif 000058

またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式２１の化合物またはその塩を第１の強塩基で処理して、式２２の化合物
【化３４５】
2019532089.tif 000059

またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式２２の化合物またはその塩をカップリング剤で環化して、前記式ＩＩＩの化合物またはその塩を形成することと、を含む方法。
[６２]
前記式２０の化合物またはその塩を、
ａ）式９の化合物
【化３４６】
2019532089.tif 000060

またはその塩を第１の酸で処理して、式１０の化合物
【化３４７】
2019532089.tif 000061

またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式１０の化合物またはその塩をトリフルオロメタンスルホン酸無水物で処理して、式１１の化合物
【化３４８】
2019532089.tif 000062

またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式１１の化合物と式２３の化合物
【化３４９】
2019532089.tif 000063

とを、パラジウムを含む触媒および銅を含む触媒の存在下でカップリングさせることと、
ｄ）前記化合物１１と前記化合物２３とのカップリングの生成物を脱保護して、前記式２０の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、上記[６１]に記載の方法。
[６３]
前記式９の化合物またはその塩を、式７の化合物
【化３５０】
2019532089.tif 000064

またはその塩を式８の化合物
【化３５１】
2019532089.tif 000065

またはその塩と、第２の非求核塩基の存在下で反応させて式９の化合物を形成することを含む方法により調製することをさらに含む、上記[５８]、[６０]、または[６２]のいずれかに記載の方法。
[６４]
前記第２の非求核塩基がトリエチルアミンである、上記[６３]に記載の方法。
[６５]
前記式７の化合物またはその塩を、
ａ）式１の化合物
【化３５２】
2019532089.tif 000066

またはその塩を（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理することにより、式２の化合物
【化３５３】
2019532089.tif 000067

またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式２の化合物またはその塩を式４の化合物
【化３５４】
2019532089.tif 000068

と反応させて、式５の化合物
【化３５５】
2019532089.tif 000069

またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式５の化合物をトリフルオロ酢酸および水を含む第１の混合物で処理して、第２の混合物を形成することと、
ｄ）前記第２の混合物を還元剤で処理して、前記式７の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、上記[６３]に記載の方法。
[６６]
前記第２の混合物が式６の化合物を含む、上記[６５]に記載の方法。
【化３５６】
2019532089.tif 000070

[６７]
前記方法が、前記式６の化合物を前記第２の混合物から単離することを含む、上記[６６]に記載の方法。
[６８]
前記還元剤がシランである、上記[６５]〜[６７]のいずれかに記載の方法。
[６９]
前記還元剤がトリエチルシランである、上記[６８]に記載の方法。
[７０]
前記式７の化合物またはその塩を、
ａ）式１の化合物
【化３５７】
2019532089.tif 000071

またはその塩を（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理して、式２の化合物
【化３５８】
2019532089.tif 000072

またはその塩を形成することと、
ｂ）前記式２の化合物またはその塩を式４の化合物
【化３５９】
2019532089.tif 000073

と反応させて、式５の化合物
【化３６０】
2019532089.tif 000074

またはその塩を形成することと、
ｃ）前記式５の化合物をトリフルオロ酢酸および水を含む第１の混合物で処理して、式６の化合物を形成することと、
【化３６１】
2019532089.tif 000075

ｄ）前記式６の化合物を単離することと、
ｅ）前記式６の化合物をトリエチルシランで処理して、前記式７の化合物またはその塩を形成することと、を含む方法により調製することをさらに含む、上記[６３]に記載の方法。
[７１]
式１の化合物またはその塩を（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドで処理することが活性化剤の存在下で行われる、上記[６５]〜[７０]のいずれかに記載の方法。
[７２]
前記活性化剤が炭酸セシウムである、上記[７１]に記載の方法。
[７３]
前記式４の化合物を、式３の化合物
【化３６２】
2019532089.tif 000076

をマグネシウムで処理することを含む方法により調製することを含む、上記[６５]〜[７２]のいずれかに記載の方法。
[７４]
前記第１の混合物が４：１のトリフルオロ酢酸：水を含む、上記[６５]〜[７３]のいずれかに記載の方法。
[７５]
前記水素化システムが水素（Ｈ２）および金属を含む触媒を含む、上記[１]〜[７４]のいずれかに記載の方法。
[７６]
前記金属がニッケル、パラジウム、および白金から選択される、上記[７５]に記載の方法。
[７７]
前記触媒がパラジウム炭素である、上記[７５]に記載の方法。
[７８]
前記第１の強塩基が水酸化ナトリウムである、上記[１]〜[７７]のいずれかに記載の方法。
[７９]
前記環化が、カルボジイミド、添加剤、ホスホニウム試薬、アミニウム／ウラニウム−イモニウム試薬、および種々の試薬のうちの１つ以上を含むカップリング剤の存在下で行われる、上記[１]〜[７８]のいずれかに記載の方法。
[８０]
前記カルボジイミドが、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）から選択され、前記添加剤が、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシ−７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、およびエチル−２−シアノ−２−（ヒドロキシイミノ）アセテートから選択され、前記ホスホニウム試薬が、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰＹＢｒＯＰ）、７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセテート−Ｏ２−トリ−（１−ピロリジニル）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、および３−（ジエトキシ−ホスホリルオキシ）−１，２，３−ベンゾ［ｄ］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（ＤＥＰＢＴ）から選択され、前記アミニウム／ウラニウム−イモニウム試薬が、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェートＮ−オキシド（ＨＤＭＣ）、２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１−［１−（シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）−ジメチルアミノ−モルホリノ］−ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ）、２−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−１，１，３，３−テトラメチルイソチオウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＴ）、およびテトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）から選択され、前記種々の試薬が、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、２−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン）−２−イル）−４−メチルモルホリニウム（ＤＭＴＭＭ）塩、ビス−トリクロロメチルカーボネート（ＢＴＣ、ホスゲン）、および１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＴＩ）から選択される、上記[７９]に記載���方法。
[８１]
前記環化が、ＥＤＣＩおよびＤＭＡＰを含むカップリング剤の存在下で行われる、上記[１]〜[８０]のいずれかに記載の方法。
[８２]
前記第１の酸が塩酸である、上記[２]〜[８１]のいずれかに記載の方法。
[８３]
前記パラジウムを含む触媒が、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｐｄ（ｄｐｐｅ）Ｃｌ、Ｐｄ（ｄｐｐｐ）Ｃｌ２、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２から選択されるゼロ価パラジウム錯体である、上記[２]〜[８２]のいずれかに記載の方法。
[８４]
前記銅を含む触媒が、ヨウ化銅、臭化銅、および塩化銅から選択される銅（Ｉ）のハロゲン化物塩である、上記[２]〜[８３]のいずれかに記載の方法。
[８５]
前記カップリングが、アルキルアミンである塩基の存在下で行われる、上記[２]〜[８４]のいずれかに記載の方法。
[８６]
前記方法が、前記式Ｃの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、上記[１]〜[５６]のいずれかに記載の方法。
[８７]
前記方法が、前記式Ｉの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、上記[５７]または[５８]に記載の方法。
[８８]
前記方法が、前記式ＩＩの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、上記[５９]または[６０]に記載の方法。
[８９]
前記方法が、前記式ＩＩＩの化合物の形成後にクロマトグラフィー精製工程を含まない、上記[６１]または[６２]に記載の方法。
[９０]
（ｉ）式Ｃの化合物またはその塩および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、上記[１]〜[５６]のいずれかに記載の方法。
[９１]
（ｉ）式Ｉの化合物またはその塩および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、上記[５７]または[５８]に記載の方法。
[９２]
（ｉ）式ＩＩの化合物またはその塩および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、上記[５９]または[６０]に記載の方法。
[９３]
（ｉ）式ＩＩＩの化合物またはその塩および（ｉｉ）薬学的に許容される担体を混合して、医薬組成物を形成することをさらに含む、上記[６１]または[６２]に記載の方法。
[９４]
式Ｉの化合物
【化３６３】
2019532089.tif 000077

またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物。
[９５]
上記[９４]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物、および薬学的に許容される担体を含む、組成物。
[９６]
１つ以上のＴｒｋキナーゼ（例えば、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、および／またはＴｒｋＣ）が活性化される疾患を治療する方法であって、対象に有効量の上記[９４]に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を投与することを含む方法。
[９７]
前記式Ｉの化合物が、式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも８０％のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）で存在する、上記[９４]に記載の化合物、上記[９５]に記載の医薬組成物、または上記[９６]に記載の方法。
【化３６４】
2019532089.tif 000078
[９８]
前記ｄ．ｅ．が前記式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも９０％である、上記[９４]に記載の化合物、上記[９５]に記載の医薬組成物、または上記[９６]に記載の方法。
[９９]
前記ｄ．ｅ．が前記式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも９２％である、上記[９４]に記載の化合物、上記[９５]に記載の医薬組成物、または上記[９６]に記載の方法。
[１００]
前記ｄ．ｅ．が前記式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも９４％である、上記[９４]に記載の化合物、上記[９５]に記載の医薬組成物、または上記[９６]に記載の方法。
[１０１]
前記ｄ．ｅ．が前記式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも９６％である、上記[９４]に記載の化合物、上記[９５]に記載の医薬組成物、または上記[９６]に記載の方法。
[１０２]
前記ｄ．ｅ．が前記式Ｉ’のジアステレオマー化合物に対して少なくとも９８％である、上記[９４]に記載の化合物、上記[９５]に記載の医薬組成物、または上記[９６]に記載の方法。
[１０３]
以下の構造式を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）の結晶形：
【化３６５】
2019532089.tif 000079
。
[１０４]
２θに関して、約９．１、約２０．２、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する、上記[１０３]に記載の結晶形。
[１０５]
２θに関して、約９．１、約１１．２、約２０．２、および約２４．９にＸＲＰＤピークを有する、上記[１０３]に記載の結晶形。
[１０６]
２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約２０．２、および約２９．４にＸＲＰＤピークを有する、上記[１０３]に記載の結晶形。
[１０７]
２θに関して、約９．１、約１１．２、約１３．４、約１４．８、約１８．３、約１８．６、約２０．２、約２３．６、約２４．９、および約２９．４にＸＲＰＤピークを有する、上記[１０３]に記載の結晶形。
[１０８]
実質的に図１に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１０３]に記載の結晶形。
[１０９]
約３１７℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１０３]〜[１０８]のいずれかに記載の結晶形。
[１１０]
実質的に図２に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１０３]〜[１０９]のいずれかに記載の結晶形。
[１１１]
約３１７℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する、上記[１０３]〜[１１０]のいずれかに記載の結晶形。
[１１２]
実質的に図３に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、上記[１０３]〜[１１１]のいずれかに記載の結晶形。
[１１３]
ＧＶＳ分析により決定される９０％ＲＨでの約０．３％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、上記[１０３]〜[１１２]のいずれかに記載の結晶形。
[１１４]
ＤＶＳ分析により決定される９０％ＲＨでの約０．７％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、上記[１０３]〜[１１３]のいずれかに記載の結晶形。
[１１５]
少なくとも９８重量％の純度を有する、上記[１０３]〜[１１４]のいずれかに記載の結晶形。
[１１６]
化合物１の非晶質形を実質的に含まない、上記[１０３]〜[１１５]のいずれかに記載の結晶形。
[１１７]
以下の構造式を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）のアセトニトリル溶媒和物：
【化３６６】
2019532089.tif 000080
。
[１１８]
結晶形である、上記[１１７]に記載のアセトニトリル溶媒和物。
[１１９]
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）ベシル酸塩：
【化３６７】
2019532089.tif 000081
。
[１２０]
前記化合物１ベシル酸塩が結晶形である、上記[１１９]に記載の化合物１ベシル酸塩。
[１２１]
２θに関して、約８．１、約１３．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する、上記[１２０]に記載の結晶形。
[１２２]
２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する、上記[１２１]に記載の結晶形。
[１２３]
２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、および約２１．２にＸＲＰＤピークを有する、上記[１２１]に記載の結晶形。
[１２４]
２θに関して、約８．１、約１２．０、約１３．４、約１９．０、約１９．４、約１９．９、約２０．１、約２１．２、約２５．５、および約３２．７にＸＲＰＤピークを有する、上記[１２１]に記載の結晶形。
[１２５]
実質的に図１７または図１８に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１２１]に記載の結晶形。
[１２６]
約２４８℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１２０]〜[１２５]のいずれかに記載の結晶形。
[１２７]
実質的に図３７に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１２０]〜[１２６]のいずれかに記載の結晶形。
[１２８]
約２４９℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する、上記[１２０]〜[１２７]のいずれかに記載の結晶形。
[１２９]
実質的に図３８に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、上記[１２０]〜[１２８]のいずれかに記載の結晶形。
[１３０]
ＤＶＳ分析により決定される９０％ＲＨでの約０．７％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、上記[１２０]〜[１２９]のいずれかに記載の結晶形。
[１３１]
少なくとも９９重量％の純度を有する、上記[１２０]〜[１３０]のいずれかに記載の結晶形。
[１３２]
前記化合物１ベシル酸塩の非晶質形を実質的に含まない、上記[１２０]〜[１３１]のいずれかに記載の結晶形。
[１３３]
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）クエン酸塩：
【化３６８】
2019532089.tif 000082
。
[１３４]
前記化合物１クエン酸塩が結晶形である、上記[１３３]に記載の化合物１クエン酸塩。
[１３５]
形態Ａを有する、上記[１３４]に記載の結晶形。
[１３６]
２θに関して、約２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する、上記[１３５]に記載の結晶形。
[１３７]
２θに関して、約８．９、２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する、上記[１３６]に記載の結晶形。
[１３８]
２θに関して、約８．９、約１１．１、約１４．４、約１５．４、約２０．７、約２１．６、および約２４．８にＸＲＰＤピークを有する、上記[１３６]に記載の結晶形。
[１３９]
２θに関して、約８．９、約１１．１、約１３．９、約１４．４、約１５．４、約１９．２、約２０．７、約２１．６、約２４．８、および約２５．６にＸＲＰＤピークを有する、上記[１３６]に記載の結晶形。
[１４０]
実質的に図２１に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１３６]に記載の結晶形。
[１４１]
約１９４℃での吸熱事象および約３１８℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１３４]〜[１４０]のいずれかに記載の結晶形。
[１４２]
実質的に図４３に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１３４]〜[１４１]のいずれかに記載の結晶形。
[１４３]
約１９４℃での吸熱事象および約２０５℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する、上記[１３４]〜[１４２]のいずれかに記載の結晶形。
[１４４]
実質的に図４４に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、上記[１３４]〜[１４３]のいずれかに記載の結晶形。
[１４５]
ＤＶＳ分析により決定される９０％ＲＨでの約１．８％の質量取込により特徴付けられる吸湿性を有する、上記[１３４]〜[１４４]のいずれかに記載の結晶形。
[１４６]
形態Ｂを有する、上記[１３４]に記載の結晶形。
[１４７]
実質的に図４９に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１４６]に記載の結晶形。
[１４８]
少なくとも９９重量％の純度を有する、上記[１３４]〜[１４７]のいずれかに記載の結晶形。
[１４９]
化合物１クエン酸塩の非晶質形を実質的に含まない、上記[１３４]〜[１４８]のいずれかに記載の結晶形。
[１５０]
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）メシル酸塩：
【化３６９】
2019532089.tif 000083
。
[１５１]
上記[１５０]に記載の化合物１メシル酸塩のアセトン溶媒和物。
[１５２]
前記アセトン溶媒和物が結晶形である、上記[１５１]に記載のアセトン溶媒和物。
[１５３]
実質的に図３０に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１５２]に記載の結晶形。
[１５４]
約１２５℃での吸熱事象および約２３２℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１５２]または[１５３]に記載の結晶形。
[１５５]
実質的に図３１に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１５２]〜[１５４]のいずれかに記載の結晶形。
[１５６]
前記化合物１メシル酸塩が結晶形である、上記[１５０]に記載の化合物１メシル酸塩。
[１５７]
実質的に図１６に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１５６]に記載の結晶形。
[１５８]
約２３２℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１５６]または[１５７]に記載の結晶形。
[１５９]
実質的に図２５に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１５６]〜[１５８]のいずれかに記載の結晶形。
[１６０]
約２３３℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＳＣサーモグラムを有する、上記[１５６]〜[１５９]のいずれかに記載の結晶形。
[１６１]
実質的に図３２に示されるＤＳＣサーモグラムを有する、上記[１５６]〜[１６０]のいずれかに記載の結晶形。
[１６２]
少なくとも９９重量％の純度を有する、上記[１５６]〜[１６１]のいずれかに記載の結晶形。
[１６３]
化合物１メシル酸塩の非晶質形を実質的に含まない、上記[１５６]〜[１６２]のいずれかに記載の結晶形。
[１６４]
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）エジシル酸塩：
【化３７０】
2019532089.tif 000084
。
[１６５]
前記化合物１エジシル酸塩が結晶形である、上記[１６４]に記載の化合物１エジシル酸塩。
[１６６]
実質的に図１４に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１６５]に記載の結晶形。
[１６７]
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）トシル酸塩：
【化３７１】
2019532089.tif 000085
。
[１６８]
前記化合物１トシル酸塩が結晶形である、上記[１６７]に記載の化合物１トシル酸塩。
[１６９]
実質的に図１５に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１６８]に記載の結晶形。
[１７０]
約９０℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１６８]または[１６９]に記載の結晶形。
[１７１]
実質的に図２４に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１６８]〜[１７０]のいずれかに記載の結晶形。
[１７２]
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）シュウ酸塩：
【化３７２】
2019532089.tif 000086
。
[１７３]
前記化合物１シュウ酸塩が結晶形である、上記[１７２]に記載の化合物１シュウ酸塩。
[１７４]
実質的に図１９に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１７３]に記載の結晶形。
[１７５]
約３１７℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１７３]または[１７４]に記載の結晶形。
[１７６]
実質的に図２６に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１７３]〜[１７５]のいずれかに記載の結晶形。
[１７７]
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）フマル酸塩：
【化３７３】
2019532089.tif 000087
。
[１７８]
前記化合物１フマル酸塩が結晶形である、上記[１７７]に記載の化合物１フマル酸塩。
[１７９]
実質的に図２０に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１７８]に記載の結晶形。
[１８０]
約１６６℃での吸熱事象、約１９１℃での吸熱事象、約２０１℃での吸熱事象、および約３１２℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１７８]または[１７９]に記載の結晶形。
[１８１]
実質的に図２７に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１７８]〜[１８０]のいずれかに記載の結晶形。
[１８２]
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）リンゴ酸塩：
【化３７４】
2019532089.tif 000088
[１８３]
前記化合物１リンゴ酸塩が結晶形である、上記[１８２]に記載の化合物１のリンゴ酸塩。
[１８４]
実質的に図２２に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１８３]に記載の結晶形。
[１８５]
約１６２℃での吸熱事象および約３１３℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１８３]または[１８４]に記載の結晶形。
[１８６]
実質的に図２８に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１８３]〜[１８５]のいずれかに記載の結晶形。
[１８７]
以下の構造を有する、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）コハク酸塩：
【化３７５】
2019532089.tif 000089
。
[１８８]
前記化合物１コハク酸塩が結晶形である、上記[１８７]に記載の化合物１コハク酸塩。
[１８９]
実質的に図２３に示されるＸＲＰＤパターンを有する、上記[１８８]に記載の結晶形。
[１９０]
約１５１℃での吸熱事象および約３１５℃での吸熱事象により特徴付けられるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１８８]または[１８９]に記載の結晶形。
[１９１]
実質的に図４２に示されるＤＴＡサーモグラムを有する、上記[１８８]〜[１９０]のいずれかに記載の結晶形。
[１９２]
上記[１０３]〜[１１６]のいずれかに記載の結晶形の調製方法であって、（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）および溶媒を含む混合物から前記結晶形を沈殿させることを含む、方法。
[１９３]
前記混合物が前記溶媒中の化合物１の溶液である、上記[１９２]に記載の方法。
[１９４]
前記沈殿が０℃超の温度で行われる、上記[１９２]または[１９３]に記載の方法。
[１９５]
前記沈殿が室温未満で行われる、上記[１９４]に記載の方法。
[１９６]
前記沈殿が約２℃で行われる、上記[１９４]に記載の方法。
[１９７]
前記溶液が２−プロパノールを含む、上記[１９３]〜[１９６]のいずれかに記載の方法。
[１９８]
前記沈殿が０℃未満の温度で行われる、上記[１９２]または[１９３]に記載の方法。
[１９９]
前記温度が約−１８℃である、上記[１９８]に記載の方法。
[２００]
前記溶液が、−ブタノール、エタノール、２−プロパノール、および１−プロパノールから選択される溶媒を含む、上記[１９９]に記載の方法。
[２０１]
前記沈殿が約２４時間〜約７２時間の期間にわたって行われる、上記[１９２]〜[２００]のいずれかに記載の方法。
[２０２]
前記沈殿が貧溶媒を前記化合物１の溶液に加えることを含む、上記[１９３]に記載の方法。
[２０３]
前記沈殿が室温以上の温度で行われる、上記[２０２]に記載の方法。
[２０４]
前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、およびエタノールから選択される、上記[２０３]に記載の方法。
[２０５]
前記沈殿が室温未満で行われる、上記[２０２]に記載の方法。
[２０６]
前記温度が約２℃である、上記[２０５]に記載の方法。
[２０７]
前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、１−ブタノール、２−ブタノン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、ＭＩＢＫ、１−プロパノール、およびＴＨＦから選択される、上記[２０６]に記載の方法。
[２０８]
前記貧溶媒が前記溶媒と混和性である、上記[２０２]〜[２０７]のいずれかに記載の方法。
[２０９]
前記貧溶媒がヘプタンおよびＴＢＭＥから選択される、上記[２０２]〜[２０８]のいずれかに記載の方法。
[２１０]
前記沈殿が前記溶液から前記溶媒を蒸発させることにより行われる、上記[２０３]に記載の方法。
[２１１]
前記蒸発がほぼ室温で行われる、上記[２１０]に記載の方法。
[２１２]
前記溶媒が、アセトン、アセトニトリル、２−ブタノン、シクロプロピルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、エタノール、酢酸エチル、２−エトキシエタノール、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、メタノール、ＭＩＢＫ、２−プロパノール、１−プロパノール、およびＴＨＦから選択される、上記[２１０]または[２１１]に記載の方法。
[２１３]
前記溶液が飽和である、上記[１９３]〜[２１２]のいずれかに記載の方法。
[２１４]
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）をベンゼンスルホン酸と組み合わせることを含む、上記[１１９]に記載の化合物１ベシル酸塩の調製方法。
[２１５]
（６Ｒ，１５Ｒ）−９−フルオロ−１５−メチル−２，１１，１６，２０，２１，２４−ヘキサアザペンタシクロ［１６．５．２．０２，６．０７，１２．０２１，２５］ペンタコサ−１（２４），７，９，１１，１８（２５），１９，２２−ヘプタエン−１７−オン（化合物１）をクエン酸と組み合わせることを含む、上記[１３３]に記載の化合物１クエン酸の調製方法。
[２１６]
対象におけるＴｒｋ関連癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の上記[９４]に記載の化合物または上記[１０３]〜[１１６]のいずれかに記載の結晶形を投与することを含む方法。
[２１７]
対象におけるＴｒｋ関連癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の上記[１１９]〜[１３２]のいずれかに記載の化合物１ベシル酸塩を投与することを含む方法。
[２１８]
対象におけるＴｒｋ関連癌を治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療有効量の上記[１３３]〜[１４９]のいずれかに記載の化合物１クエン酸塩を投与することを含む方法。
[２１９]
前記癌が、腺癌、副腎皮質癌、副腎神経芽腫、肛門扁平上皮癌、虫垂腺癌、膀胱尿路上皮癌、胆管腺癌、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、骨脊索腫、骨髄性白血病リンパ球性慢性、骨髄性白血病非リンパ性急性骨髄性、骨髄性リンパ増殖性疾患、骨髄性多発性骨髄腫、骨肉腫、脳星細胞腫、脳膠芽腫、脳髄芽腫、脳髄膜腫、脳乏突起膠腫、乳腺腺様嚢胞癌、乳癌、乳非浸潤性乳管癌、乳浸潤性乳管癌、乳腺浸潤性小葉癌、乳腺化生癌、子宮頸部神経内分泌癌、子宮頸部扁平上皮細胞癌、結腸腺癌、結腸カルチノイド腫瘍、十二指腸腺癌、類内膜性腫瘍、食道腺癌、眼内メラノーマ、眼内扁平上皮癌、眼涙管癌、卵管漿液性癌、胆嚢腺癌、胆嚢グロムス腫瘍、胃食道接合部腺癌、頭頸部腺様嚢胞癌、頭頸部癌、頭頸部神経芽腫、頭頸部扁平上皮癌、腎臓発色団癌、腎臓髄様癌、腎臓腎細胞癌、腎臓腎乳頭癌、腎臓肉腫様癌、腎臓尿路上皮癌、白血病リンパ球性、肝臓胆管癌、肝臓肝細胞癌、肺腺癌、肺腺扁平上皮癌、肺非定型的癌様体、肺癌肉腫、肺大細胞神経内分泌癌、肺非小細胞肺癌、肺肉腫、肺肉腫様癌、肺小細胞癌、肺小細胞未分化癌、肺扁平上皮癌、リンパ節リンパ腫びまん性大細胞型Ｂ細胞、リンパ節リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ節リンパ腫縦隔Ｂ細胞、リンパ節リンパ腫形質芽球性肺腺癌、リンパ腫濾胞性リンパ腫、リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、鼻咽頭および副鼻腔未分化癌、卵巣癌、卵巣癌肉腫、卵巣明細胞癌、卵巣上皮癌、卵巣顆粒膜細胞腫、卵巣漿液性癌、膵臓癌、膵臓管状腺癌、膵臓神経内分泌癌、腹膜中皮腫、腹膜漿液性癌、胎盤絨毛癌、胸膜中皮腫、前立腺腺房腺癌、前立腺癌、直腸腺癌、直腸扁平上皮癌、皮膚付属器癌、皮膚基底細胞癌、皮膚メラノーマ、皮膚メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、小腸腺癌、小腸消化管間質腫（ＧＩＳＴ）、軟部組織管肉腫、軟部組織ユーイング肉腫、軟部組織血管内皮腫、軟部組織炎症性筋線維芽細胞腫、軟部組織平滑筋肉腫、軟部組織脂肪肉腫、軟部組織神経芽腫、軟部組織傍神経節腫、軟部組織血管周囲類上皮細胞腫瘍、軟部組織肉腫、軟部組織滑膜肉腫、胃腺癌、胃腺癌びまん型、胃腺癌腸型、胃腺癌腸型、胃平滑筋肉腫、胸腺癌、胸腺胸腺腫リンパ球性、甲状腺乳頭癌、未知原発性腺癌、未知原発性癌、未知原発性悪性新生物、未知原発性メラノーマ、未知原発性肉腫様癌、未知原発性扁平上皮癌、未知未分化神経内分泌癌、未知原発性未分化小細胞癌、子宮癌肉腫、子宮内膜腺癌、子宮内膜腺癌類内膜、子宮内膜腺癌漿液性乳頭、ならびに子宮平滑筋肉腫からなる群から選択される、上記[２１６]〜[２１８]のいずれかに記載の方法。
[２２０]
前記癌が、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍（例えば、中枢神経系非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍）、Ｂ細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（例えば、骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳癌（例えば、脳および脊髄腫瘍、脳幹神経膠腫、中枢神経系胚性腫瘍、中枢神経系胚細胞腫瘍、頭蓋咽頭腫、および上衣腫）、乳癌、気管支原性癌、気管支癌、血液学的組織癌、口腔癌または咽頭癌、カルチノイド癌、子宮頸癌、小児癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、非浸潤性乳管癌、胚性腫瘍、子宮内膜癌、食道癌、嗅神経芽腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚葉細胞腫、肝外胆管癌、目の癌（例えば、網膜芽細胞腫）、卵管癌、線維肉腫、骨の線維性組織球腫、胆嚢癌、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛疾患、多形性膠芽腫、神経膠芽腫（例えば、低悪性度神経膠腫）、頭頸部癌、心臓癌、組織球症、下咽頭癌、炎症性筋線維芽細胞腫、肝内胆管癌、膵島細胞腫瘍、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、ランゲルハンス細胞組織球症、大細胞神経内分泌癌、喉頭癌、白血病（例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病）、口唇癌、肝癌、肺癌、バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、および原発性中枢神経系リンパ腫）、髄芽腫、中皮腫、口腔癌、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔癌および副鼻腔癌、鼻咽頭癌、新生物（例えば、メラニン細胞性新生物）、腎腫、神経芽腫、非小細胞肺癌、口腔癌、中咽頭癌、卵巣癌、膵臓癌、傍神経節腫、副甲状腺癌、小児神経膠腫、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、毛様細胞性星細胞腫、下垂体腫瘍、形質細胞新生物、原発性腹膜癌、前立腺癌、直腸癌、唾液腺癌、肉腫（例えば、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、子宮肉腫、および未分化肉腫）、分泌性乳癌、セザリー症候群、皮膚癌、小腸癌、小細胞肺癌、小腸癌、Ｓｐｉｔｚ母斑、Ｓｐｉｔｚ腫瘍、Ｓｐｉｔｚｏｉｄメラノーマ、胃癌、扁平上皮癌、扁平上皮性頸部癌、精巣癌、咽頭癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、膀胱癌、膣癌、外陰癌、ならびにウィルムス腫瘍からなる群から選択される、上記[２１６]〜[２１８]のいずれかに記載の方法。
[２２１]
前記癌が小児癌である、上記[２１６]〜[２１８]のいずれかに記載の方法。
[２２２]
前記癌が間葉性癌である、上記[２１６]〜[２１８]のいずれかに記載の方法。
[２２３]
前記間葉性癌が、小児腎腫、先天性線維肉腫（ＣＦＳ）、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、間葉性癌（乳児線維肉腫（ＩＦ）、先天性中胚葉性腎腫、先天性乳児線維肉腫（ＣＩＦＳ）、毛様細胞性星細胞腫、脳腫瘍、小児急性白血病、Ｐｈ様急性リンパ芽球性白血病、細胞性先天性中胚葉性腎腫（ＣＭＮ）、乳児線維肉腫、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、びまん性内在性脳橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、非脳幹ＨＧＧ（ＮＢＳ−ＨＧＧ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小児甲状腺乳頭癌、軟部組織肉腫、Ｓｐｉｔｚｏｉｄメラノーマ、小児血管外皮腫様肉腫、紡錘細胞肉腫、筋肉／血管外皮腫増殖パターンを伴うＮＯＳ、肺癌、進行性小児固形腫瘍、神経外胚葉由来腫瘍、小児結腸直腸癌、副腎神経芽腫、および中枢神経系腫瘍からなる群から選択される、上記[２２２]に記載の方法。
[２２４]
前記小児癌が線維肉腫である、上記[２２１]に記載の方法。
[２２５]
前記線維肉腫が乳児線維肉腫である、上記[２２４]に記載の方法。
[２２６]
前記小児癌が神経膠腫である、上記[２２１]に記載の方法。
[２２７]
前記小児癌が、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、びまん性内在性脳橋神経膠腫（ＤＩＰＧ）、および非脳幹ＨＧＧ（ＮＢＳ−ＨＧＧ）からなる群から選択される、上記[２２６]に記載の方法。