【誤訳訂正書】
【提出日】令和2年2月28日(2020.2.28)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ia)又は(Ib)のヒト成長ホルモン(hGH)ポリマープロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩
【化１】
2017535609.tif 000001
[式中、
-Dは、アミン官能基を介して、分子の残りに結合しているhGH部分であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
-X-は、化学結合又はスペーサーであり、
=Y1は、=O及び=Sからなる群から選択され、
-Y2-は、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-Y3-、-Y5-は、-O-及び-S-からなる群から互いに独立して選択され、
-Y4-は、-O-、-NR5-及び-C(R6R6a)-からなる群から選択され、
-R1は、水溶性のPEGをベースとする部分であり、式(II)の部分:
【化２】
2017535609.tif 000002
(式中、
-BP1<、-BP2<、-BP3<は、-N<及び-C(R8)<からなる群から互いに独立して選択され、
R8は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択され、
-P1、-P2、-P3、-P4は、互いに独立して、式(IIb)
【化３】
2017535609.tif 000003
(式中、
破線は、R1の残り、すなわちそれぞれ、BP2又はBP3への結合を示し、
mは、0又は1であり、
pは、210〜240の範囲の整数であり、
qは、1、2、3、4、5及び6からなる群から選択される)
であり、
-C1-、-C2-は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR9により置換されていてもよく、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-S(O)N(R10)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R10)S(O)2N(R10a)-、-S-、-N(R10)-、-OC(OR10)(R10a)-、-N(R10)C(O)N(R10a)-、及び-OC(O)N(R10)-からなる群から選択される1つ以上の基により中断されていてもよく、
Tはそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、8〜11員のヘテロビシクリル、8〜30員のカルボポリシクリル及び8〜30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、Tはそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR9により置換されていてもよく、
R9はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)N(R11R11a)、-S(O)2N(R11R11a)、-S(O)N(R11R11a)、-S(O)2R11、-S(O)R11、-N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、-SR11、-N(R11R11a)、-NO2、-OC(O)R11、-N(R11)C(O)R11a、-N(R11)S(O)2R11a、-N(R11)S(O)R11a、-N(R11)C(O)OR11a、-N(R11)C(O)N(R11aR11b)、-OC(O)N(R11R11a)、及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R10、R10a、R11、R11a及びR11bはそれぞれ、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい)
を含み、
-R2、-R3、-R5、-R6、-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され、
-R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され、
-W-は、C3〜10シクロアルキル、8〜30員のカルボポリシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-及び-N(R7)-からなる群から選択される1つ以上の基により中断されていてもよい、C1〜20アルキルからなる群から選択され、
-Nuは、-N(R7R7a)、-N(R7OH)、-N(R7)-N(R7aR7b)、-S(R7)、-COOH、
【化４】
2017535609.tif 000004
からなる群から選択される求核剤であり、
-Ar-は、
【化５】
2017535609.tif 000005
(式中、
破線は、プロドラッグの残りへの結合を示し、
-Z1-は、-O-、-S-及び-N(R7)-からなる群から選択され、
-Z2-は、-N(R7)-である)
からなる群から選択され、
-R7、-R7a、-R7bは、-H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から互いに独立して選択される]
であって、
式(Ia)及び(Ib)のプロドラッグは、さらに置換されていてもよい、ヒト成長ホルモン(hGH)ポリマープロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
式(II)のBP1が、-N<である、請求項1に記載のプロドラッグ。
【請求項３】
式(II)のBP2及びBP3が、どちらも-CH<である、請求項1又は2に記載のプロドラッグ。
【請求項４】
第1の分岐点BP1、及びXの結合部位が60個未満の原子によって分離されている、請求項1から3のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項５】
第1の分岐点BP1、及びXの結合部位が30個未満の原子によって分離されている、請求項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項６】
第1の分岐点BP1、及びXの結合部位が20個未満の原子によって分離されている、請求項1から5のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項７】
第1の分岐点BP1、及びXの結合部位が10個未満の原子によって分離されている、請求項1から6のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項８】
C1及びC2が、-O-、-C(O)N(R10)-及び3〜10員のヘテロシクリルからなる群から選択される1つ以上の基により中断されているC1〜50アルキルであり、3〜10員のヘテロシクリルが、少なくとも1つのオキソ(=O)により置換されている、請求項1から7のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項９】
C1及びC2が、式(IIa)
【化６】
2017535609.tif 000006
(式中、
アスタリスクにより表示されている破線は、BP1への結合を示し、
マークのない破線は、それぞれBP2又はBP3への結合を示し、
q1は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、好ましくはq1は、4、5、6、7又は8であり、より好ましくはq1は、5、6又は7であり、最も好ましくはq1は6であり、
q2は、1、2、3、4又は5であり、好ましくはq2は、1、2又は3であり、最も好ましくはq2は2であり、
q3は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、好ましくはq3は、2、3、4又は5であり、より好ましくはq3は、2、3又は4であり、最も好ましくはq3は3であり、
q4は、1、2又は3であり、最も好ましくはq4は1である)
である、請求項1から8のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項１０】
pが220〜240の範囲の整数である、請求項1から9のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項１１】
-R1が、式(IIc)の部分:
【化７】
2017535609.tif 000007
(式中、
p1、p2、p3、p4は、独立して、210〜240の範囲の整数である)
を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項１２】
hGHポリマープロドラッグが、式(IV):
【化８】
2017535609.tif 000008
(式中、
Dは、アミン官能基を介して、分子の残りに結合しているhGH部分であり、
p1、p2、p3、p4は、独立して、210〜240の範囲の整数である)
である、請求項1から11のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項１３】
Dが配列番号1のhGH部分である、請求項1から12のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
【請求項１４】
請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグ及び少なくとも1つの賦形剤を含む、医薬製剤。
【請求項１５】
液状製剤であり、3〜300mg/mLの請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグを含む、請求項14に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
液状製剤が、
hGHポリマープロドラッグ                3〜300mg/ml
コハク酸                                5〜50mM
任意のトレハロース二水和物              25〜150mg/ml
任意のメチオニン                        1〜50mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0〜pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグが請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグである、請求項15に記載の液状医薬製剤。
【請求項１７】
乾燥製剤であり、1〜99.9%(w/w)の請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグを含む、請求項14に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
(a)hGHポリマープロドラッグ              3〜300mg/ml
コハク酸                              5〜50mM
任意のトレハロース二水和物            25〜150mg/ml
を含む液状製剤であって、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0〜pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグが請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグである、液状製剤を用意するステップ、及び
(b)ステップ(a)の液状製剤を乾燥するステップ
を含む方法により得られる、請求項17に記載の乾燥医薬製剤。
【請求項１９】
乾燥製剤が、該製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ                14〜65%(w/w)
コハク酸                                0.5〜2.5%(w/w)
トレハロース二水和物                    31〜84%(w/w)
Tris                                    0.4〜4%(w/w)
を含み、
hGHポリマープロドラッグが、請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグである、
請求項17又は18に記載の乾燥医薬製剤。
【請求項２０】
請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグを含む再構成製剤を調製する方法であって、
・請求項17から19のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤を再構成溶液に接触させるステップ
を含む、方法。
【請求項２１】
請求項20に記載の方法から得られる、再構成製剤。
【請求項２２】
再構成製剤が、
hGHポリマープロドラッグ                3〜300mg/ml
コハク酸                                5〜50mM
トレハロース二水和物                    25〜150mg/ml
Tris                                    1〜50mM
を含み、
pH4.0〜pH6.0の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグが、請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグである、
請求項20に記載の再構成製剤。
【請求項２３】
医薬としての使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は請求項14から19のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
hGHにより処置することができる疾患の処置方法において使用するための、請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は請求項14から19のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
hGHにより処置することができる疾患が、児童における成長ホルモン欠乏症、特発性低身長、低身長ホメオボックス遺伝子変異、ターナー症候群、ヌーナン症候群、プラダー-ウィリー症候群、小児在胎不当過小、慢性腎不全、成人における成長ホルモン欠乏症、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症、短腸症候群、サルコペニア及び虚弱からなる群から選択される、請求項24に記載のプロドラッグ又は医薬製剤。
【請求項２６】
疾患が児童における成長ホルモン欠乏症である、請求項24又は25に記載のプロドラッグ又は医薬製剤。
【請求項２７】
疾患が成人における成長ホルモン欠乏症である、請求項24又は25に記載のプロドラッグ又は医薬製剤。
【請求項２８】
疾患が小児在胎不当過小である、請求項24又は25に記載のプロドラッグ又は医薬製剤。
【請求項２９】
局所、経腸若しくは非経口投与を介して、又は関節内、関節周囲、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、鞘内、嚢内、眼窩内、硝子体内、鼓室内、膀胱内、心臓内、経気管、表皮下、被膜下、くも膜下、髄腔内、心室内、胸骨内の注射若しくは点滴、本発明物などの脳組織又は脳液への送達を可能にする埋込式装置を介した脳への直接送達、脳室内への直接注射又は点滴、脳又は脳関連領域への注射又は点滴、脈絡膜下空間への注射、眼窩後注射及び点眼を含めた、外部施用、注射又は点滴の方法により投与される、請求項1から13のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は請求項14から19のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００３】
成長ホルモンは、身体において様々な機能を有しており、その最も注目に値するものは、児童期を通じて身長を伸ばすことであり、例えば、小児及び成人成長ホルモン欠乏症(GHD)、特発性低身長(ISS)、低身長ホメオボックス(SHOX)遺伝子変異、ターナー症候群(TS)、ヌーナン症候群(NS)、プラダー-ウィリー症候群(PWS)、小児在胎不当過小(children born small for gestational age)(SGA)、慢性腎不全(CRI)、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症、短腸症候群(SBS)、サルコペニア及び虚弱などの、hGHの治療的使用によって処置可能ないくつかの疾患がある。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００９９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００９９】
第1の分岐点BP1、及びXの結合部位がある数以下の原子によって分離されている場合、有利である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１０５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１０５】
【化１０】
2017535609.tif 000009
(式中、
アスタリスクにより表示されている破線は、BP1への結合を示し、
マークのない破線は、それぞれBP2又はBP3への結合を示し、
q1は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、好ましくはq1は、4、5、6、7又は8であり、より好ましくはq1は、5、6又は7であり、最も好ましくはq1は6であり、
q2は、1、2、3、4又は5であり、好ましくはq2は、1、2又は3であり、最も好ましくはq2は2であり、
q3は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、好ましくはq3は、2、3、4又は5であり、より好ましくはq3は、2、3又は4であり、最も好ましくはq3は3であり、
q4は、1、2又は3であり、最も好ましくはq4は1である)
である。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１９】
【化１３】
2017535609.tif 000010
(式中、
アスタリスクにより表示されている破線は、R1への結合を示し、
マークのない破線は、プロドラッグの残りへの結合を示し、
q5は、1、2、3、4、5、6、7又は8であり、好ましくはq5は、1、2、3、4又は5であり、より好ましくはq5は、2、3又は4であり、最も好ましくはq5は3である)である。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２０４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２０４】
好ましくは、hGHにより処置することができる前記疾患は、児童における成長ホルモン欠乏症(GHD)、特発性低身長(ISS)、低身長ホメオボックス(SHOX)遺伝子変異、ターナー症候群(TS)、ヌーナン症候群(NS)、プラダー-ウィリー症候群(PWS)、小児在胎不当過小(SGA)、慢性腎不全(CRI)、成人における成長ホルモン欠乏症(GHD)、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症、短腸症候群(SBS)、サルコペニア及び虚弱からなる群から選択される。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０２９３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０２９３】
本発明の態様として例えば以下を挙げることができる。
［項１］
式(Ia)又は(Ib)のヒト成長ホルモン(hGH)ポリマープロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩
【化１９】
2017535609.tif 000011
[式中、
-Dは、アミン官能基を介して、分子の残りに結合しているhGH部分であり、
nは、0、1、2、3又は4であり、
-X-は、化学結合又はスペーサーであり、
=Y1は、=O及び=Sからなる群から選択され、
-Y2-は、-O-及び-S-からなる群から選択され、
-Y3-、-Y5-は、-O-及び-S-からなる群から互いに独立して選択され、
-Y4-は、-O-、-NR5-及び-C(R6R6a)-からなる群から選択され、
-R1は、30〜50kDaの範囲の分子量を有する、少なくとも40%のPEGを含む、水溶性のPEGをベースとする部分であり、
-R2、-R3、-R5、-R6、-R6aは、-H、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から互いに独立して選択され、
-R4は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル及び3,3-ジメチルプロピルからなる群から選択され、
-W-は、C3〜10シクロアルキル、8〜30員のカルボポリシクリル、3〜10員のヘテロシクリル、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-O-、-S-及び-N(R7)-からなる群から選択される1つ以上の基により中断されていてもよい、C1〜20アルキルからなる群から選択され、
-Nuは、-N(R7R7a)、-N(R7OH)、-N(R7)-N(R7aR7b)、-S(R7)、-COOH、
【化２０】
2017535609.tif 000012
からなる群から選択される求核剤であり、
-Ar-は、
【化２１】
2017535609.tif 000013
(式中、
破線は、プロドラッグの残りへの結合を示し、
-Z1-は、-O-、-S-及び-N(R7)-からなる群から選択され、
-Z2-は、-N(R7)-である)
からなる群から選択され、
-R7、-R7a、-R7bは、-H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から互いに独立して選択される]
であって、
式(Ia)及び(Ib)のプロドラッグは、さらに置換されていてもよい、ヒト成長ホルモン(hGH)ポリマープロドラッグ又は薬学的に許容されるその塩。
［項２］
-R1が、式(II)の部分:
【化２２】
2017535609.tif 000014
(式中、
-BP1<、-BP2<、-BP3<は、-N<及び-C(R8)<からなる群から互いに独立して選択され、
R8は、H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル及びC2〜6アルキニルからなる群から選択され、
-P1、-P2、-P3、-P4は、互いに独立して、少なくとも40%のPEGを含み、かつ8〜12kDaの範囲の分子量を有するPEGをベースとする鎖であり、
-C1-、-C2-は、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルからなる群から互いに独立して選択され、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、1つ以上の同一又は異なるR9により置換されていてもよく、C1〜50アルキル、C2〜50アルケニル及びC2〜50アルキニルは、-T-、-C(O)O-、-O-、-C(O)-、-C(O)N(R10)-、-S(O)2N(R10)-、-S(O)N(R10)-、-S(O)2-、-S(O)-、-N(R10)S(O)2N(R10a)-、-S-、-N(R10)-、-OC(OR10)(R10a)-、-N(R10)C(O)N(R10a)-、及び-OC(O)N(R10)-からなる群から選択される1つ以上の基により中断されていてもよく、
Tはそれぞれ、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、テトラリニル、C3〜10シクロアルキル、3〜10員のヘテロシクリル、8〜11員のヘテロビシクリル、8〜30員のカルボポリシクリル及び8〜30員のヘテロポリシクリルからなる群から独立して選択され、Tはそれぞれ独立して、1つ以上の同一又は異なるR9により置換されていてもよく、
R9はそれぞれ、ハロゲン、-CN、オキソ(=O)、-COOR11、-OR11、-C(O)R11、-C(O)N(R11R11a)、-S(O)2N(R11R11a)、-S(O)N(R11R11a)、-S(O)2R11、-S(O)R11、-N(R11)S(O)2N(R11aR11b)、-SR11、-N(R11R11a)、-NO2、-OC(O)R11、-N(R11)C(O)R11a、-N(R11)S(O)2R11a、-N(R11)S(O)R11a、-N(R11)C(O)OR11a、-N(R11)C(O)N(R11aR11b)、-OC(O)N(R11R11a)、及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよく、
R10、R10a、R11、R11a及びR11bはそれぞれ、-H及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、C1〜6アルキルは、1つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい)
を含む、項1に記載のプロドラッグ。
［項３］
-R1が、式(IIc)の部分:
【化２３】
2017535609.tif 000015
(式中、
p1、p2、p3、p4は、独立して、180〜270、好ましくは200〜250、さらにより好ましくは、210〜240及び最も好ましくは220〜240の範囲の整数である)
を含む、項1又は2に記載のプロドラッグ。
［項４］
本発明のhGHポリマープロドラッグが、式(IV):
【化２４】
2017535609.tif 000016
(式中、
Dは、アミン官能基を介して、分子の残りに結合しているhGH部分であり、
p1、p2、p3、p4は、独立して、180〜270、好ましくは200〜250、さらにより好ましくは、210〜240及び最も好ましくは220〜240の範囲の整数である)
である、項1から3のいずれか一項に記載のプロドラッグ。
［項５］
項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ及び少なくとも1つの賦形剤を含む、医薬製剤。
［項６］
液状製剤であり、3〜300mg/mLの項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグを含む、項5に記載の医薬製剤。
［項７］
液状製剤が、
hGHポリマープロドラッグ                3〜300mg/ml
コハク酸                                5〜50mM
任意のトレハロース二水和物              25〜150mg/ml
任意のメチオニン                        1〜50mM
を含み、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0〜pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグが項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグである、項6に記載の液状医薬製剤。
［項８］
乾燥製剤であり、1〜99.9%(w/w)の項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグを含む、項5に記載の医薬製剤。
［項９］
(a)hGHポリマープロドラッグ              3〜300mg/ml
コハク酸                              5〜50mM
任意のトレハロース二水和物            25〜150mg/ml
を含む液状製剤であって、
好適な緩衝液を使用して、好ましくはTris塩基を使用して、より好ましくは1モル濃度のTris塩基溶液を使用して滴定した、pH4.0〜pH6.0の範囲のpHを有し、hGHポリマープロドラッグが項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグである、液状製剤を用意するステップ、及び
(b)ステップ(a)の液状製剤を乾燥するステップ
を含む方法により得られる、項8に記載の乾燥医薬製剤。
［項１０］
乾燥製剤が、該製剤の総重量に基づいて、
hGHポリマープロドラッグ                14〜65%(w/w)
コハク酸                                0.5〜2.5%(w/w)
トレハロース二水和物                    31〜84%(w/w)
Tris                                    0.4〜4%(w/w)
を含み、
hGHポリマープロドラッグが、項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグである、
項8又は9に記載の乾燥医薬製剤。
［項１１］
項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグを含む再構成製剤を調製する方法であって、
・項8から10のいずれか一項に記載の乾燥医薬製剤を再構成溶液に接触させるステップ
を含む、方法。
［項１２］
項11に記載の方法から得られる、再構成製剤。
［項１３］
再構成製剤が、
hGHポリマープロドラッグ                3〜300mg/ml
コハク酸                                5〜50mM
トレハロース二水和物                    25〜150mg/ml
Tris                                    1〜50mM
を含み、
pH4.0〜pH6.0の範囲のpHを有しており、hGHポリマープロドラッグが、項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグである、
項12に記載の再構成製剤。
［項１４］
医薬としての、項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は項5から13のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
［項１５］
hGHにより処置することができる疾患の処置方法における、項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は項5から13のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
［項１６］
hGHにより処置することができる疾患を処置する医薬の製造のための、項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は項5から13のいずれか一項に記載の医薬製剤の使用。
［項１７］
hGHにより処置することができる疾患が、児童における成長ホルモン欠乏症、特発性低身長、低身長ホメオボックス遺伝子変異、ターナー症候群、ヌーナン症候群、プラダー-ウィリー症候群、小児在胎不当過小、慢性腎不全、成人における成長ホルモン欠乏症、HIV又はAIDS又は他の悪性疾患による消耗症、短腸症候群、サルコペニア及び虚弱からなる群から選択される、項16に記載の使用。
［項１８］
hGHにより処置、制御、遅延又は予防され得る少なくとも1つの疾患の処置、制御、遅延又は予防を必要としている哺乳動物患者において、処置、制御、遅延又は予防する方法であって、それを必要としている前記患者に、治療有効量の項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は項5から13のいずれか一項に記載の医薬製剤を投与するステップを含む、方法。
［項１９］
項1から4のいずれか一項に記載のプロドラッグ又は項5から13のいずれか一項に記載の医薬製剤の投与する方法であって、本発明のhGHポリマープロドラッグ、又は液状製剤若しくは再構成製剤を、局所、経腸若しくは非経口投与を介して、又は関節内、関節周囲、皮内、皮下、筋肉内、静脈内、骨内、腹腔内、鞘内、嚢内、眼窩内、硝子体内、鼓室内、膀胱内、心臓内、経気管、表皮下、被膜下、くも膜下、髄腔内、心室内、胸骨内の注射若しくは点滴、本発明物などの脳組織又は脳液への送達を可能にする埋込式装置を介した脳への直接送達、脳室内への直接注射又は点滴、脳又は脳関連領域への注射又は点滴、脈絡膜下空間への注射、眼窩後注射及び点眼を含めた、外部施用、注射又は点滴の方法により投与するステップを含む、方法。
略語:
AIDS      後天性免疫不全症候群
CRI       慢性腎不全
DF        透析ろ過
ELISA     酵素結合免疫吸着法
EP        欧州薬局方
eq        化学量論相当量
G         ゲージ
GHD       成長ホルモン欠乏症
HIV       ヒト免疫不全ウイルス
ISS       特発性低身長
MW        分子量
NS        ヌーナン症候群
PEG       ポリエチレングリコール
PWS       プラダー-ウィリー症候群
PK        薬物動態
RP-HPLC   逆相高速液体クロマトグラフィー
rt        室温
SBS       短腸症候群
SDS-PAGE  ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
SEC       サイズ排除クロマトグラフィー
SHOX      低身長ホメオボックス
SGA       在胎不当過小
TFF       タンジェンシャルフローろ過
Tris      トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
TS        ターナー症候群
UF        限外ろ過