【手続補正書】
【提出日】令和2年6月29日(2020.6.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
呼吸器の閉塞性疾患に罹患している対象に、１日に１回または２回経口吸入または経鼻投与することによって呼吸器の閉塞性疾患を処置するための医薬品組成物であって、グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに十分な式（２）の化合物の量の、式２：
【化１９】
2019519572.tif 000001
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種の化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有する化合物、またはそれらの立体異性体混合物を含む、医薬品組成物。
【請求項２】
（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式：
【化２０】
2019519572.tif 000002
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに
（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において式（２）の前記エステル化合物の活性を延長させるのに十分な量または濃度の少なくとも１種の双性イオンであって、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘｉ）前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物からなる群から選択される、双性イオンを含む、請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項３】
以下の特徴：
（１）Ｒが、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖アルキルである；
（２）Ｒが、メチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−オクチルである；
（３）式（２）の化合物が、３’位においてＲまたはＲＳ立体配置を有する；
（４）式（２）の化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｃ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；（ｄ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｅ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；（ｈ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｊ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される；
（５）式（２）の化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される；
（６）式（２）の前記化合物の投与が、（ａ）１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇ、または（ｂ）１用量当たり約５０μｇ〜約１００μｇの量であり、経口吸入によるものである；
（７）前記呼吸器の閉塞性疾患が、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性鼻炎、感染性鼻炎、気管支拡張症、急性肺傷害（ＡＬＩ）、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）および嚢胞性線維症からなる群から選択される；
（８）前記双性イオンが、
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される；
（９）式（２）の前記エステル化合物の投与が、前記エステル化合物および前記双性イオンの約２０μｇ〜約１５０μｇの量での投与であり、経口吸入によるものである、
の少なくとも１つを有する、請求項１または２に記載の医薬品組成物。
【請求項４】
前記エステル化合物が、（ａ）前記エステル化合物、（ｂ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物の形態である、請求項１に記載の医薬品組成物。
【請求項５】
前記エステル化合物および任意選択で前記双性イオンの投与が、（ａ）前記エステル化合物、（ｂ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体、および任意選択で（ｃ）双性イオンを含み、経口吸入による投与のために製剤化され；好ましくは吸入可能な粉末として製剤化された、薬学的組成物の形態でのものである、請求項２に記載の医薬品組成物。
【請求項６】
（ａ）グリコピロレートよりも少ない全身性副作用で閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効な量の、式２：
【化２１】
2019519572.tif 000003
［式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ８の直鎖または分枝鎖アルキルである］
を有する少なくとも１種のエステル化合物であって、２位においてＲ立体異性体立体配置ならびに１’位および３’位（アスタリスクによって示される）においてＲ、ＳもしくはＲＳ立体異性体立体配置を有するエステル化合物、またはそれらの立体異性体混合物；ならびに
（ｂ）前記少なくとも１つの症状の低減または阻害において式（２）の前記エステル化合物の活性を延長させるのに十分な量または濃度の少なくとも１種の双性イオンであって、
（ｉ）  （±）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｉｉ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｖ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖ）  （２Ｒ，１’Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；（ｖｉ）  （２Ｒ，１’Ｓ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｖｉｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｉｘ）  （２Ｒ，１’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；
（ｘ）  （２Ｒ，１’Ｓ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｘｉ）前記少なくとも１種の双性イオンとその少なくとも１種の立体異性体との混合物からなる群から選択される、双性イオン；ならびに（ｃ）そのための非毒性の薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項７】
式（２）の前記エステル化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｃ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；（ｄ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｅ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；（ｈ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジウムブロミド；
（ｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−オクチルオキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｊ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（ｎ−ブトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択され、好ましくは、式（２）の前記エステル化合物が、
（ａ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｂ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；
（ｆ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（メトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド；および
（ｇ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（エトキシカルボニルメチル）−１−メチルピロリジニウムブロミド
からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記双性イオンが、
（ｉｉ）  （２Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩；および
（ｖｉｉ）  （２Ｒ，３’Ｒ）３−（２−シクロペンチル−２−フェニル−２−ヒドロキシアセトキシ）−１−（カルボキシメチル）−１−メチルピロリジニウム分子内塩
からなる群から選択される、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
式（２）の前記エステル化合物が、（ａ）１用量当たり約２０μｇ〜約１５０μｇ、および（ｂ）約５０μｇ〜約１００μｇからなる群から選択される量で存在し、前記組成物が、経口吸入のために製剤化される、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記少なくとも１種の双性イオンの量が、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに、単独では不十分である、および／または前記エステル化合物および前記双性イオンが、約２．５：１〜約５：１のエステル化合物：双性イオンのモル比または重量比で存在する、請求項２に記載の医薬品組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１種の双性イオンの量が、前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに、単独では不十分である、および／または前記エステル化合物および前記双性イオンが、約２．５：１〜約５：１のエステル化合物：双性イオンのモル比または重量比で存在する、請求項６に記載の組成物。
【請求項１２】
前記エステル化合物および任意選択で前記双性イオンの投与が、抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤をさらに含む薬学的組合せ物の形態でのものであり、エステル化合物および抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤の組み合わされた量が、前記呼吸器の前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効である、請求項２に記載の医薬品組成物。
【請求項１３】
（ｉ）前記薬学的組合せ物が、非毒性の薬学的に許容される担体をさらに含む；
（ｉｉ）前記組合せ物が、吸入可能な粉末として製剤化される；
（ｉｉｉ）前記抗炎症性コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール、モメタゾンおよびシクレソニドからなる群から選択される；および／または
（ｉｖ）前記ベータ模倣剤が、フェノテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される、
請求項１２に記載の医薬品組成物。
【請求項１４】
抗炎症性ステロイドがエタボン酸ロテプレドノールであり、前記薬学的組合せ物が、
（ａ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｂ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｃ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；
（ｄ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；
（ｅ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；および
（ｆ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル
からなる群から選択される、前記エタボン酸ロテプレドノールのための増強剤をさらに含む、請求項１３に記載の医薬品組成物。
【請求項１５】
（１）前記エステル化合物および双性イオンが、抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤をさらに含む薬学的組合せ物中に存在し、エステル化合物および抗炎症性コルチコステロイド、ベータ模倣剤または抗アレルギー剤の組み合わされた量が、前記呼吸器の前記閉塞性疾患の少なくとも１つの症状を低減または阻害するのに有効である；および／または
（２）（ｉ）前記薬学的組合せ物が、非毒性の薬学的に許容される担体をさらに含む；
（ｉｉ）前記組合せ物が、吸入可能な粉末として製剤化される；
（ｉｉｉ）前記抗炎症性コルチコステロイドが、ブデソニド、フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール、ジクロロ酢酸エチプレドノール、モメタゾンおよびシクレソニドからなる群から選択される；
（ｉｖ）前記ベータ模倣剤が、フェノテロール、フォルモテロールおよびサルメテロールからなる群から選択される；および／または
（３）前記抗炎症性ステロイドがエタボン酸ロテプレドノールであり、前記薬学的組合せ物が、
（ａ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｂ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸；
（ｃ）１１β−１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；
（ｄ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−４−エン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル；
（ｅ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸メチル；および
（ｆ）１１β，１７α−ジヒドロキシアンドロスタ−１，４−ジエン−３−オン−１７β−カルボン酸エチル
からなる群から選択される、前記エタボン酸ロテプレドノールのための増強剤をさらに含む、
請求項６に記載の組成物。