【手続補正書】
【提出日】令和2年3月13日(2020.3.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多数の共有結合したリンカー−アゴニストペプチドを含む、不溶性マトリックスを有するＧＬＰ−１アゴニストの持続放出コンジュゲートであって、該リンカーが生理学的条件のｐＨおよび温度で開裂して遊離ペプチドアゴニストを放出するものであり、かつ、該リンカー−アゴニストペプチドのアゴニストペプチドが、生理学的条件のｐＨおよび温度で１ヶ月にわたって１０％未満の分解を示す前記ＧＬＰ−１アゴニストである、持続放出コンジュゲート。
【請求項２】
次式：
Ｍ−（Ｌ−Ｅ）ｘ
［式中、Ｍは不溶性マトリックスであり；Ｌは、３７℃、ｐＨ７．４で３２０〜２４００時間の開裂半減期を有する開裂型リンカーであり；Ｅは、ｐＨ７．４、３７℃で１ヶ月後に１０％未満の化学分解を示すＧＬＰ−１アゴニストであり；ｘは、該マトリックスが占有する体積１ｍｌ中に１〜１０００ｍｇのペプチド濃度を提供するのに必要なＬ−Ｅ単位の数を表す整数である］
を有する、請求項１に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項３】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが、天然エキセンジン配列中のＮ２８に対応する位置にアミノ酸置換を含む安定化されたエキセンジンであり、該天然エキセンジンが配列番号１または配列番号７からなる、請求項１又は請求項２に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項４】
前記ＧＬＰ−１アゴニストがＮ２９Ｄ、Ｎ２８Ａ、Ｎ２８ＫまたはＮ２８Ｑ置換された配列番号１または配列番号７からなる、請求項３に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項５】
前記ＧＬＰ−１アゴニストが配列番号２または配列番号８である、請求項４に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項６】
前記不溶性マトリックスが、架橋剤によって連結されたポリマーを含む生分解性の架橋ヒドロゲルである、請求項１〜５のいずれか１つに記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項７】
前記ヒドロゲルが生分解性の架橋ポリ（エチレングリコール）である、請求項６に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項８】
前記ヒドロゲルがミクロスフェアの形態である、請求項６又は請求項７に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項９】
前記ヒドロゲルを構成するポリマーが、β脱離によって開裂される架橋剤により架橋されている、請求項６〜請求項８のいずれか１項に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項１０】
前記ヒドロゲルに含まれる架橋剤が、式（１）のものであり、
【化１】
2019511497.tif 000001
式中、
ｍは０または１である；
Ｘと、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５の１つは、ヒドロゲル中に含まれるポリマーに連結され、
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＣＮ；ＮＯ２；
置換されてもよいアリール；
置換されてもよいヘテロアリール；
置換されてもよいアルケニル；
置換されてもよいアルキニル；
ＣＯＲ３またはＳＯＲ３またはＳＯ２Ｒ３
ここで、Ｒ３は、Ｈまたは置換されてもよいアルキル；
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル；
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル；
あるいはＯＲ９またはＮＲ９２（ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のＲ９基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する）である；
ＳＲ４であるか、
ここで、Ｒ４は、置換されてもよいアルキル；
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル；
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、結合して３〜８員環を形成していてもよく；
残りのＲ１およびＲ２は、Ｈであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり；かつ
残りのＲ５は、独立して、Ｈであるか、または、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ-アルキル（ｐ＝１〜１０００）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり、それぞれ置換されてもよい；
あるいは、前記ヒドロゲルに含まれる架橋剤が、式（２）のものであり、
【化２】
2019511497.tif 000002
式中、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５の２つは、ヒドロゲル中に含まれるポリマーに連結され；
ｍは０〜１であり；
ｎは１〜１０００であり；
ｓは０〜２であり；
ｔは２、４、８、１６または３２であり；
Ｑは、価数ｔを有するコア基であり；
Ｗは、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｓ、
【化３】
2019511497.tif 000003
または
【化４】
2019511497.tif 000004
であり、ここで、Ｒ６は、Ｈ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよいアリールアルキル、または置換されてもよいヘテロアリールアルキルであり；
ただし、Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは、ＣＮ；ＮＯ２；
置換されてもよいアリール；
置換されてもよいヘテロアリール；
置換されてもよいアルケニル；
置換されてもよいアルキニル；
ＣＯＲ３またはＳＯＲ３またはＳＯ２Ｒ３
ここで、Ｒ３は、Ｈまたは置換されてもよいアルキル；
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル；
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル；
あるいはＯＲ９またはＮＲ９２（ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のＲ９基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する）である）；
ＳＲ４であるか、
ここで、Ｒ４は、置換されてもよいアルキル；
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル；
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルでああり；
Ｒ１およびＲ２は、結合して３〜８員環を形成していてもよく；
残りのＲ１およびＲ２は、Ｈであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであり；かつ
残りのＲ５は、独立して、Ｈであるか、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｐＯ-アルキル（ｐ＝１〜１０００）、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルである、
請求項９に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項１１】
Ｌが式（３）のリンカーであり、
【化５】
2019511497.tif 000005
式中、
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つまたは両方は、独立して、ＣＮ；ＮＯ２；
置換されてもよいアリール；
置換されてもよいヘテロアリール；
置換されてもよいアルケニル；
置換されてもよいアルキニル；
ＣＯＲ３またはＳＯＲ３またはＳＯ２Ｒ３
ここで、Ｒ３は、Ｈまたは置換されてもよいアルキル；
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル；
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；
あるいはＲ３は、ＯＲ９またはＮＲ９２であり（ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のＲ９基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する）；
ＳＲ４であるか
ここで、Ｒ４は、置換されてもよいアルキル；
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル；
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、結合して３〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ１およびＲ２の１つのみは、Ｈ、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであってもよく；
Ｒ５の一つは、（ＣＨ２）ｙＺ＊、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ２ＣＨ２Ｚ＊または（ＣＨ２）ｙＮＨ-ＣＯ-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ２ＣＨ２Ｚ＊（ここで、ｘは１〜１００、ｙ＝１〜６）であり、他方のＲ５は、Ｈ、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり；かつ
Ｚ＊は、不溶性マトリックスへの連結を示す；
請求項２に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項１２】
Ｒ１がＣＮまたはＲ３ＳＯ２であり、ここで、Ｒ３は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または（Ｒ９）２Ｎであり、ここで、各Ｒ９は独立してＨまたは置換されてもよいアルキルであり；
Ｒ５の一つが（ＣＨ２）ｙＺ＊、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ２ＣＨ２Ｚ＊または（ＣＨ２）ｙＮＨ-ＣＯ-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ２ＣＨ２Ｚ＊（ここで、ｘは１〜１００、ｙ＝１〜６）であり、他方のＲ５がＨまたは非置換アルキルである、
請求項１１に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項１３】
Ｒ２がＨであり、Ｒ５のうちの一方が（ＣＨ２）ｙＺ＊であり、かつ、他方のＲ５がＨである、請求項１１に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項１４】
ｙが１である、請求項１３に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項１５】
Ｒ１がＣＮまたはＣＨ３ＳＯ２であり；Ｒ２がＨであり；Ｒ５の一つが（ＣＨ２）ｙＺ＊（ここで、ｙは５である）であり；他方のＲ５がＨである、請求項１２に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項１６】
前記リンカー−アゴニストペプチドが前記架橋剤に共有結合されている、請求項６に記載の持続放出コンジュゲート。
【請求項１７】
式（４）の化合物：
【化６】
2019511497.tif 000006
［式中、
Ｅは、ｐＨ７．４、３７℃で１ヶ月後に１０％未満の化学分解を示すＧＬＰ−１アゴニストであり；
Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つまたは両方は、独立して、ＣＮ；ＮＯ２；
置換されてもよいアリール；
置換されてもよいヘテロアリール；
置換されてもよいアルケニル；
置換されてもよいアルキニル；
ＣＯＲ３またはＳＯＲ３またはＳＯ２Ｒ３
ここで、Ｒ３は、Ｈまたは置換されてもよいアルキル；
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル；
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであるか；
あるいはＲ３は、ＯＲ９またはＮＲ９２であり（ここで、各Ｒ９は、独立して、Ｈまたは置換されてもよいアルキルであるか、両方のＲ９基は、それらが結合している窒素と一緒になって複素環を形成する）；
ＳＲ４であるか、
ここで、Ｒ４は、置換されてもよいアルキル；
それぞれ置換されてもよいアリールまたはアリールアルキル；
それぞれ置換されてもよいヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１およびＲ２は、結合して３〜８員環を形成していてもよく；
Ｒ１およびＲ２の１つのみは、Ｈ、または、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アリールアルキル若しくはヘテロアリールアルキルであってもよく；
Ｒ５の一つは、（ＣＨ２）ｙＺ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ２ＣＨ２Ｚまたは（ＣＨ２）ｙＮＨ-ＣＯ-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ２ＣＨ２Ｚ（ここで、ｘは１〜１００、ｙ＝１〜６）であり、他方のＲ５は、Ｈ、又は、それぞれ置換されてもよい、アルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルであり、
Ｚは、不溶性マトリックスに連結するための官能基である］。
【請求項１８】
前記官能基が、Ｎ３、ＮＨ２、ＮＨ-ＣＯ２−ｔｅｒｔＢｕ、ＳＨ、Ｓ−ｔｅｒｔＢｕ、マレイミド、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−ｔｅｒｔＢｕ、１，３-ジエン、シクロペンタジエン、フラン、アルキン、シクロオクチン、アクリレート、アミノオキシ、ケトまたはアクリルアミドを含む、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１がＣＮまたはＲ３ＳＯ２であり、ここで、Ｒ３は置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、または（Ｒ９）２Ｎであり、ここで、各Ｒ９は独立してＨまたは置換されてもよいアルキルであり；
Ｒ５の一つが（ＣＨ２）ｙＺ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ２ＣＨ２Ｚまたは（ＣＨ２）ｙＮＨ-ＣＯ-（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｘＣＨ２ＣＨ２Ｚ（ここで、ｘは１〜１００、ｙ＝１〜６）であり、他方のＲ５がＨまたは非置換アルキルである、請求項１７又は請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がＣＮまたはＣＨ３ＳＯ２であり；Ｒ２がＨであり；Ｒ５の一つが（ＣＨ２）ｙＺ（ここで、ｙは５である）であり；他方のＲ５がＨである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｅが、天然エキセンジン配列中のＮ２８に対応する位置にアミノ酸置換を含む安定化されたエキセンジンであり、ここで、前記天然エキセンジンが配列番号１または配列番号７からなる、請求項１７〜２０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項２２】
Ｅが、Ｎ２９Ｄ、Ｎ２８Ａ、Ｎ２８ＫまたはＮ２８Ｑ置換された配列番号１または配列番号７である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｅが配列番号２である、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
ＧＬＰ−１アゴニストにより恩恵を受ける状態である対象者に、１〜３ヶ月に１回投与される、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の持続放出コンジュゲートを有効成分として含有する組成物。
【請求項２５】
ＨＧＥＧＴＦＴＳＤＬＳＫＱＭＥＥＥＡＶＲＬＦＩＥＷＬＫＱＧＧ  ＰＳＳＧＡＰＰＰＳ−ＮＨ２（配列番号２）からなる構造を有するペプチド（［Ｎ２８Ｑ］エキセナチド）またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
請求項２５に記載のペプチドまたはその薬学的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項２７】
ＧＬＰ−１アゴニストにより恩恵を受ける状態の対象者に投与される、請求項２５に記載のペプチドもしくはその薬学的に許容される塩または請求項２６に記載の医薬組成物を有効成分として含有する組成物。