【事件の表示】
　特願２００９−５５３２２２「医薬化合物」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年　９月１８日国際公開、ＷＯ２００８／１１０８４６、平成２２年　６月２４日国内公表、特表２０１０−５２１４４６〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　
　この出願は、２００８年３月１４日（パリ条約による優先権主張 外国庁受理２００７年３月１４日 グレート・ブリテン及び北部アイルランド連合王国（ＧＢ）、２００７年３月１４日 アメリカ合衆国（ＵＳ））を国際出願日とする出願であって、以降の手続の経緯は以下のとおりのものである。
　
　平成２１年１１月１２日　　　上申書提出・手続補正
　平成２３年　３月　９日　　　上申書提出・手続補正
　平成２５年　３月　７日付け　拒絶理由通知
　平成２５年　９月１２日　　　意見書提出・手続補正
　平成２６年　４月２２日付け　拒絶査定
　平成２６年　８月２５日　　　審判請求
　
第２　本願発明の認定
　
　この出願の発明は、平成２５年９月１２日付けの手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１ないし１０に記載された事項により特定されるとおりのものであるところ、請求項１に係る発明（以下「本願発明」という。）は、次のとおりのものである。
　
「少なくとも９０％の鏡像異性体純度を有する下記式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド：　
」
　
第３　原査定の拒絶の理由の概要
　
　原査定の拒絶の理由は、平成２５年３月７日付けの拒絶理由通知における理由２であり、その概要は、この出願の請求項１ないし１１に係る発明は、その出願前日本国内又は外国において頒布された引用文献１ないし３に記載された発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。その引用文献１は国際公開第２００５／０６１４６３号（以下「刊行物１」という。）であり、引用文献２は国際公開第２００６／１３６８３７号であり、引用文献３は国際公開第２００６／１３６８２１号（以下「刊行物２」という。）である。本願発明は、拒絶理由通知で言及された請求項４に係る発明に対応し，「実質的に純粋な」が「少なくとも９０％の鏡像異性体純度を有する」と補正された発明である。
　
第４　当審の判断
　
　当審は、原査定の理由のとおり、本願発明は、上記刊行物１、２に記載された発明及び本願優先日前の周知技術に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないと判断する。その理由は、以下のとおりである。
　
１　刊行物
刊行物１：国際公開第２００５／０６１４６３号
刊行物２：国際公開第２００６／１３６８２１号
刊行物Ａ：国際公開第２００６／１３６８３０号
刊行物Ａは、この出願の優先日における周知技術を示すために引用するものである。
　
２　刊行物に記載された事項
　
　この出願の優先日前に頒布された刊行物である刊行物１、２及び刊行物Ａには、以下の事項がそれぞれ記載されている。
　
（１）刊行物１
　訳文にて示す。
１ａ「１．式（Ｉ）：　
［式中、Ａは１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、このリンカー基はＲ１とＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長５原子、およびＥとＮＲ２Ｒ３の間に延びる最大鎖長４原子を有し、リンカー基の炭素原子の１つは、場合によって酸素または窒素原子により置換されていてもよく；かつ、リンカー基Ａの炭素原子は、場合によって、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有してもよく、ただし、ヒドロキシ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にはなく、オキソ基は、存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に関して炭素原子αの位置にあり；
　Ｅは単環式または二環式炭素環式または複素環式基であり；
　Ｒ１はアリールまたはヘテロアリール基であり；
　Ｒ２およびＲ３は、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから独立に選択され、ここで、このヒドロカルビルおよびアシル部分は、場合によって、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基により置換されていてもよく；
　またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、イミダゾール基、および４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
　またはＲ２およびＲ３の一方が、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａに由来する１以上の原子と一緒になって、４〜７個の環員を有し、かつ、場合によって、ＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式複素環式基を形成するか；
　またはＮＲ２およびＲ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一緒になってシアノ基を形成し；
　Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、およびＣＦ３から選択され；かつ、
　Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
　Ｒ９は基Ｒ９ａまたは（ＣＨ２）Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは単環式または二環式基であり、これは炭素環式であっても複素環式であってもよく；
　この炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、場合によって、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、Ｒａ−Ｒｂ基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよく、ここで、Ｒａは結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２個の環員を有する複素環式基、ならびに場合によって、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２個の環員を有する炭素環式および複素環式基から選択される１以上の置換基により置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、このＣ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は、場合によってＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により置換されていてもよく；
　Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；かつ、
　Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであって、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである］で示される化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。」（２０１頁２行〜２０２頁３０行特許請求の範囲請求項１）
　
１ｂ「本発明は、タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）およびタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または調整するピラゾール含有アリール−およびヘテロアリール−アルキルアミン化合物、ＰＫＢおよびＰＫＡが介在する病態または症状の処置または予防における該化合物の使用、ならびにＰＫＢおよびＰＫＡ阻害活性または調整活性を有する新規な化合物に関する。また、該化合物を含有する医薬組成物、および新規な化学中間体も提供される。」（１頁３〜９行）
　
１ｃ「式（Ｉ）の化合物が１以上のキラル中心を含み、かつ、２種類以上の光学異性体の形態で存在し得る場合には、式（Ｉ）の化合物に対する言及には、特に断りのない限り、その総ての光学異性型（例えば、鏡像異性体およびジアステレオ異性体）を、個々の光学異性体、または混合物もしくは２以上の光学異性体のいずれかとして含む。
　例えば、基Ａは１以上のキラル中心を含み得る。よって、ＥとＲ１が両者ともリンカー基Ａ上の同じ炭素原子と結合して場合、この炭素原子は一般にキラルであり、ゆえに、式（Ｉ）の化合物は一対の鏡像異性体（または化合物中に２以上のキラル中心が存在する場合には２対以上の鏡像異性体）が存在する。
　光学異性体はそれらの光学活性（すなわち、＋および−異性体として）によって特徴付けまたは同定することができるか、またはCahn、 Ingold and Prelog、 Advanced Organic Chemistry by Jerry March、 4th Edition、 John Wiley  Sons、 New York、 1992、 pages 109-114参照、また、Cahn、 Ingold  Prelog、 Angew. Chem. Int. Ed. Engl.、 1966、 5、 385-415も参照によって開発された「ＲおよびＳ」命名法を用い、それらの絶対立体化学に関して特徴付けが可能である。
　光学異性体は、キラルクロマトグラフィー（キラル支持体上でのクロマトグラフィー）（審決注：技術的観点から「クロマトグラフィー」の直後に括弧閉じがあると認める。）をはじめとするいくつかの技術によって分離することができ、このような技術は当業者に周知である。
　キラルクロマトグラフィーの別法として、光学異性体は、キラル酸、例えば、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルロイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−カンファースルホン酸とジアステレオ異性体塩を形成させ、優先的結晶化によりジアステレオ異性体を分離し、その後、これらの塩を解離して遊離塩基の個々の鏡像異性体を得ることにより分離することができる。
　式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型として存在する場合、鏡像異性体対の一方の鏡像異性体は、例えば生物活性に関して他方の鏡像異性体に優る優位性を示す場合がある。よって、ある状況では、鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうち１つのみを治療薬として用いるのが望ましい場合がある。従って、本発明は、１以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含む組成物を提供し、ここでは少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）の式（Ｉ）の化合物が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在する。１つの一般的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に総て）が単一の光学異性体（例えば、鏡像異性体またはジアステレオ異性体）として存在し得る。」（５７頁８行〜５８頁２３行）
　
１ｄ「治療的使用
増殖性疾患の予防または処置
　式（Ｉ）の化合物はタンパク質キナーゼＡおよびタンパク質キナーゼＢの阻害剤である。それらはそれ自体、新生物の増殖を防ぐ、または新生物のアポトーシスを誘導する手段を提供する上で有用であると考えられる。よって、本化合物は癌などの増殖性疾患を処置または予防するのに有用であるものと考えられる。特に、ＰＴＥＮに欠失または不活性突然変異を有するか、またはＰＴＥＮ発現が欠損しているか、または（Ｔ細胞リンパ球）ＴＣＬ−１遺伝子再配列を有する腫瘍は、ＰＫＢ阻害剤に対して特に感受性が高い可能性のがある。ＰＫＢ経路のシグナルのアップレギュレーションをもたらす他の異常を有する腫瘍もまた、ＰＫＢの阻害剤に対して特に感受性が高い可能性がある。このような異常性の例としては、限定されるものではないが、１以上のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１以上のＰＫＢイソ型の過剰発現、または着目する酵素の基本活性に増強をもたらすＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１もしくはＰＫＢの突然変異、または上皮細胞増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、繊維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）および血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選択される増殖因子などの増殖因子受容体のアップレギュレーションもしくは過剰発現もしくは突然変異的活性化が挙げられる。
　また、本発明の化合物は、例えば、ウイルス感染および神経変性性疾患など、増殖または生存における障害に帰因する他の症状の処置においても有用であると考えられる。ＰＫＢは、免疫応答中、免疫細胞の生存を維持する上で重要な役割を果たすことから、ＰＫＢ阻害剤は自己免疫症状をはじめとする免疫疾患において特に有益であり得る。
　従って、ＰＫＢ阻害剤は、増殖、アポトーシスまたは分化に障害がある疾病の処置に有用であり得る。
　また、ＰＫＢ阻害剤は、インスリン抵抗性および非感受性、ならびに代謝性疾患および肥満症などの、グルコース、エネルギーおよび脂肪貯蔵の混乱に帰因する疾病に有用であり得る。
　阻害できる癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸の癌腫）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌）；リンパ系の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮種；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞状癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
　よって、異常な細胞増殖を含む疾病または症状の処置のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一実施形態では、異常な細胞増殖を含む疾病または症状とは癌である。
　癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および小細胞性肺癌が含まれる。
　さらなる癌のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌および神経膠腫が含まれる。」（９１頁３行〜９３頁２行）
　
１ｅ「キラル分析条件：
溶離剤：ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４／ＴＦＡ
流速：１．２ｍｌ／分
全時間：１６．００分
注入量：１０μＬ
サンプル濃度：２ｍｇ／ｍｌ
カラム：Ａｓｔｅｃ、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｖ；２５０×４．６ｍｍ
質量分析計はオフラインとした。
Ａｇｉｌｅｎｔシステム
ＨＰＬＣシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ
質量スペクトル検出器：Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣ／ＭＳＤ ＶＬ
多重波長検出器：Ａｇｉｌｅｎｔｌ １００シリーズ ＭＷＤ
ソフトウエア：ＨＰ Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ
キラル分析条件：
溶離剤：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４／ＡｃＯＨ（室温）
流速：２．０ｍｌ／分
全時間：８．５分
注入量：２０μＬ
サンプル濃度：２ｍｇ／ｍｌ
カラム：Ａｓｔｅｃ、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｖ；２５０×４．６ｍｍ
キラル分取条件１：
溶離剤：ＭｅＯＨ＋０．１％ＮＨ４／ＴＦＡ（室温）
流速：６．０ｍｌ／分
全時間：１０分
注入量：１００μＬ
サンプル濃度：２０ｍｇ／ｍｌ
カラム：Ａｓｔｅｃ、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｖ；２５０×１０ｍｍ
キラル分取条件２：
溶離剤：ＭｅＯＨ＋０．２％ＮＨ４／ＡｃＯＨ（室温）
流速：２０．０ｍｌ／分
全時間：１９分
注入量：９５０μＬ
サンプル濃度：２５ｍｇ／ｍｌ
カラム：Ａｓｔｅｃ、Ｃｈｉｒｏｂｉｏｔｉｃ Ｖ２；２５０×２１．２ｍｍ
　　　　　　　　　　・・・・・
　下記の例において、用いたＬＣＭＳ条件を特定するために次の凡例を用いる。
　　　　　　　　　　・・・・・
ＡＧ−ＣＰ１ Ａｇｉｌｅｎｔシステム−キラル分取条件１
ＡＧ−ＣＰ２ Ａｇｉｌｅｎｔシステム−キラル分取条件２」（１０３頁２２行〜１０５頁２５行）
　
１ｆ「
実施例１
２−フェニル−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン
　トルエン（０．８ｍｌ）中、２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩（１３４ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）（アレイＰＰＡ−Ｑ０２−１）の懸濁液に、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（３ｍｇ、１モル％）（Ｓｔｅｍ）を加え、この混合物を窒素でパージした。エタノール（８ｍｌ）中、４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１０７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）（Ａｌｄｒｉｃｈ ５２、５０５−７）の懸濁液を加えた後、水（２．５ｍｌ）中、炭酸カリウム（４１５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、６当量）を加えた。この混合物を窒素でパージし、密閉した。この反応混合物をＣＥＭ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（商標）マイクロ波内で出力５０ワットを用い、１５分間１３５℃まで加熱した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと２Ｎ　ＮａＯＨとで分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下で濃縮した。粗反応混合物を、ジクロロメタン（９０ｍｌ）：メタノール（１８ｍｌ）：酢酸（３ｍｌ）：Ｈ２Ｏ（２ｍｌ）の混合物で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物１４ｍｇ（９％）を得た；LCMS (PS-A) Rt1.79分; m/z [M+H]+264。
　　　　　　　　　　・・・・・
実施例４
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン
　２−（４−クロロフェニル）−２−フェニルエチルアミン塩酸塩＊の代わりに２、２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミンを用いること以外は実施例１の手順に従い、標題化合物を得た。(LC/MS:(PS-A) Rt1.99 [M+H]+ 298)。
＊この出発材料は、J. Amer. Chem. Soc.、 1983、 105、 3183-3188に記載の方法によって製造することができる。」（１０５頁２６行〜１０８頁１２行）
　
１ｇ「
実施例２０
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン
２０Ａ．２、２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−アセトアミド
　実施例８Ｄで示した手順に従い、ビス−（４−クロロ−フェニル）−酢酸をジメチルアミンと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-A2) Rt3.40 [M+H]+ 309.95。
　
２０Ｂ．［２、２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ジメチル−アミン
　２、２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ、Ｎ−ジメチル−アセトアミドの代わりに３−（４−ブロモ−フェニル）−３−（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−メチル−プロピオンアミドを用いること以外は実施例８Ｅに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 3.75 [M+H]+ 295.99。
　
２０Ｃ．｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−ジメチル−アミン
　実施例１で示した手順に従い、［２、２−ビス−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−ジメチル−アミンを４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 3.07 [M+H]+ 325.99。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.5 (6H、 s)、 2.98 (2H、 dd)、 4.34 (1H、 t)、 7.31-7.36 (6H、 m)、 7.50 (2H、 d)、 7.92 (2H、 s)。
　
実施例２１
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン
　メチルアミンの代わりにジメチルアミンを用いること以外は実施例２０に記載の手順に従い、標題化合物を得た。LC/MS: (PS-B2) Rt 2.83 [M+H]+ 312.07。1H NMR (Me-d3-OD) δ2.42 (3H、 s)、 3.20-3.23 (2H、 dd)、 4.18 (1H、 t)、 7.27-7.33 (6H、 m)、 7.54 (2H、 d)、 7.92 (2H、 br s)。
　
実施例２２
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（Ｒ）
　方法ＡＧ−ＣＰ２を用い、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離すること以外は実施例２１と同様の手順を用いて製造した。LCMS: (AG-CA) Rt 5.58分、 97.4%ee。1H NMR (Me-d3-OD) δ2.75 (3H、 s)、 3.78 (2H、 d)、 4.43 (1H、 t)、 1.39 (4H、 s)、 7.44 (2H、 d)、 7.69 (2H、 d)、 8.43 (2H、 s)。
　
実施例２３
｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（Ｓ）
　方法ＡＧ−ＣＰ２を用い、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離すること以外は実施例２１と同様の手順を用いて製造した。LCMS: (AG-CA) Rt 4.51分、 98.0%ee。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.75 (3H、 s)、 3.79 (2H、 d)、 4.51 (1H、 t)、 7.37-7.43 (4H、 m)、 7.49 (2H、 d)、 7.73 (2H、 d)、 8.66 (2H、 s)。
　　　　　　　　　　・・・・・
実施例３０
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン（Ｒ
　方法ＡＧ−ＣＰ１を用い、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離すること以外は実施例４と同様の手順を用いて製造した。LCMS: (FL-C) Rt 10.97分、 95.7%ee。1H NMR (Me-d3-OD) δ 3.65 (2H、 m)、 4.30 (1H、 t)、 7.35-7.40 (6H、 m)、 7.64 (2H、 d)、 8.16 (2H、 s)。
　
実施例３１
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン（Ｓ）
　方法ＡＧ−ＣＰ１を用い、キラル分取ＨＰＬＣにより鏡像異性体を分離すること以外は実施例４と同様の手順を用いて製造した。LCMS: (FL-C) Rt 9.63分、 100%ee。1H NMR (Me-d3-OD) δ 3.66 (2H、 m)、 4.30 (1H、 t)、 7.35-7.40 (6H、 m)、 7.64 (2H、 d)、 8.15 (2H、 s)。」（１２２頁１２行〜１２８頁５行）
　
１ｈ「
実施例４９
　　　　　　　　　　・・・・・
４９Ｄ．２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチルアミン
　メタノール（６ｍｌ）中、Ｎ−（２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチル）フタラミン酸（２６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１５９μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷めたところで、減圧下で溶媒を除去し、この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（９０：１８：３：２）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ＿Ｓｔｒａｔａ＿ＳＣＸカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、目的生成物を遊離塩基として得た（１２０ｍｇ）。LC/MS: (FL-A) Rt 2.07 [M-NH2CH2CH2O+H]+ 267。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.85 (2H、 t)、 3.55 (2H、 t)、 5.45 (1H、 s)、 7.35-7.40 (6H、 m)、 7.58 (2H、 d)、 7.95 (2H、 s)。」（１４６頁１８行〜１４８頁末行）
　
１ｉ「
実施例７９
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−モルホリン
７９Ａ．２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−オキシラン
　水素化ナトリウム（油中６０％分散物、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を窒素下に置いた後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。１５分後、ヨウ化トリメチルスルホニウム（０．６６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を固体として加え、そのさらに３０分後、（４−クロロ−フェニル）−（４−ヨード−フェニル）−メタノンを加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、１：２水／ブライン、水およびブライン（×２）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を得（１．０１ｇ、９７％）、これをさらに精製することなく用いた。LCMS (PS-A2) Rt 4.07分[M-H]- 355。
　　　　　　　　　　・・・・・
実施例８４
２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール
８４Ａ．２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−イソインドール−１、３−ジオン
　ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−オキシラン＊（５７１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（３４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブライン（×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、酢酸エチル／石油の勾配（２．５％〜１００％）、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（２７３ｍｇ、３４％）。LCMS (PS-A2) Rt 3. 22分[M+H]+ 504。
＊この出発材料は、実施例７９Ａに記載の方法によって製造することができる。
　
８４Ｂ．Ｎ−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−フタラミン酸
　
　触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いること以外は実施例１で示した手順に従い、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−イソインドール−１、３−ジオンを４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LCMS (PS-A2) Rt 2.62分[M-H]- 460。
　
８４Ｃ．２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール
　Ｎ−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−フタラミン酸の代わりにＮ−（２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチル）フタラミン酸を用いること以外は実施例４９Ｄに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-A3) Rt 6.29分[M-H2O+H]+ 296。1H NMR (Me-d3-OD) δ3.29-3.38 (2H、 m)、 7.32 (2H、 d)、 7.41-7.46 (4H、 m)、 7.55 (2H、 d)、 7.94 (2H、 s)。」（１７２頁１６行〜１８２頁１０行）　
　
１ｊ「
生物活性
実施例１０６
ＰＫＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ
５０
）の測定
　本発明の化合物のＰＫ阻害活性を、Upstate Biotechnology（１４−４４０）製のＰＫＡ触媒ドメインおよびこれもUpstate Biotechnology製（１２−２５７）の、基質としての９残基ＰＫＡ特異的ペプチド（ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ）を用いて試験した。２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．２、４０μＭ ＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび５μＭ基質を含むバッファー中、終濃度１ｎＭの酵素を用いる。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液にＤＭＳＯ終濃度２．５％で加える。この反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて反応を急冷する。次に、組み込まれなかったγ３３Ｐ−ＡＴＰを、ミリポアＭＡＰＨフィルタープレート上のリン酸化タンパク質から分離する。これらのプレートを洗浄し、シンチラントを加えた後、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔでプレートをカウントする。ＰＫＢ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するため、ＰＫＡ活性の阻害％を算出し、プロットする。
　実施例１、４、４３、４４、４５、４６、４７、４８、４９、５２、５４、５９、６３、６６、６７、７３、７８、７９、８１、８２、８３、８４、８５、８６および９０の化合物のＩＣ５０値は１μｍ未満であり、一方、実施例５、７および８０のＩＣ５０値は１５μＭである。
　
実施例１０７
ＰＫＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ
５０
）の測定
　化合物によるタンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の阻害は、ＰＫＢ−ＰＩＦとして記載され、また、Yangら(Nature Structural Biology 9、 940-944 (2002))に詳しく記載されている融合タンパク質を用い、本質的にAndjelkovic et al. (Mol. Cell. Biol. 19、 5061-5072 (1999))により記載されているようにして測定することができる。Yangらによって記載されているよう、このタンパク質を精製し、ＰＤＫ１で活性化させる。Calbiochem（１２３９００）から入手したペプチドＡＫＴｉｄｅ−２Ｔ（Ｈ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｒ−Ｔ−Ｙ−Ｓ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｈ−Ａ−ＯＨ）を基質として用いる。２０ｍＭ ＭＯＰＳ ｐＨ７．２、３０μＭ ＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび２５μＭ基質を含むバッファー中終濃度０．６ｎＭの酵素を用いる。化合物を、ＤＭＳＯ終濃度が２．５％となるようにＤＭＳＯ溶液に加える。反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて活性を急冷する。この反応混合物をホスホセルロースフィルターに移し、これにペプチドが結合し、使われなかったＡＴＰを洗浄する。洗浄後、シンチラントを加え、組み込まれた活性をシンチレーション計数によって測定する。
　ＰＫＢ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を決定するため、ＰＫＢ活性の阻害％を算出し、プロットする。
　上記のプロトコールにょれば、実施例１、４、８〜１０、１２〜１７、２０〜２３、２５〜３１、３３〜３５、４３、４４、４６、４７、４９〜５２、５４、５６、５７、５９、６１、６３、６５、６６、６９、７１〜７３、７６〜７９、８１〜８７、９０、９１、９４および１０４の化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であることが分かり、一方、実施例２、３、５、６、７、１１、１８、１９、２４、３２、３６、４５、４８、５３、５５、５８、６０、６４、６７、６８、７５、８０および８９の各化合物のＩＣ５０値は５μＭであり、実施例４０、４１、６２および７０の各化合物のＩＣ５０値は５０μＭ未満である。
　
医薬処方物
実施例１０８
（ｉ）錠剤処方物
　化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇ、および滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で圧縮して錠剤を形成することにより、式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物を製造する。
（ｉｉ）カプセル剤
　式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇを混合し、得られた混合物を標準的な不透明ゼラチン硬カプセルに充填することにより、カプセル剤を製造する。　
（ｉｉｉ）注射処方物Ｉ
　注射投与用の非経口組成物は、有効化合物濃度１．５重量％となるように、１０％プロピレングリコールを含有する水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）を溶解することにより製造することができる。次に、この溶液を濾過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
（ｉｖ）注射処方物ＩＩ
　注射用非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態）（２ｍｇ／ｍｌ）とマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、この溶液を濾過除菌し、密閉可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルに充填することにより製造する。　
（ｉｖ）皮下注射処方物
  皮下投与用組成物は、式（Ｉ）の化合物を、濃度５ｍｇ／ｍｌとなるように医薬級のコーン油と混合することにより製造する。この組成物を除菌し、好適な容器に充填する。」（１９７頁１０行〜２００頁３行）
　
（２）刊行物２
　訳文にて示す。
２ａ「１．式(Ｉ)：　　
[式中、
　Ａは、１〜７個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、該リンカー基は、Ｒ１とＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長５原子とＥとＮＲ２Ｒ３の間に伸びる最大鎖長４原子とを有し、該リンカー基の炭素原子の１つは所望により酸素原子または窒素原子で置き換えられていてもよく、該リンカー基Ａの炭素原子は所望により、オキソ、フッ素およびヒドロキシから選択される１以上の置換基を有していてもよく、ただし、該ヒドロキシ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にはなく、そして、該オキソ基は存在する場合、ＮＲ２Ｒ３基に対して炭素原子αの位置にあり；
　Ｅは、単環式もしくは二環式炭素環式基または複素環式基であり；
　Ｒ１は、アリール基またはヘテロアリール基であり；
  Ｒ２およびＲ３は独立に、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選択され、該ヒドロカルビルおよびアシル部分は所望により、フッ素、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか；
　あるいはＲ２およびＲ３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、イミダゾール基、および、４〜７環員を有し、かつ所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基から選択される環式基を形成するか；
　あるいはＲ２およびＲ３の一方は、それらが結合している窒素原子およびリンカー基Ａ由来の１以上の原子と一体となって、４〜７環員を有し、かつ所望によりＯおよびＮから選択される第二のヘテロ原子環員を含む飽和単環式複素環式基を形成するか；
　あるいはＮＲ２Ｒ３およびそれが結合しているリンカー基Ａの炭素原子は一体となってシアノ基を形成し；
  Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノおよびＣＦ３から選択され；
  Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビルオキシ、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨＣＯＲ９またはＮＨＣＯＮＨＲ９から選択され；
　Ｒ９は、基Ｒ９ａまたは(ＣＨ２)Ｒ９ａであり、ここで、Ｒ９ａは、炭素環式または複素環式であり得る単環式基または二環式基であり；
　該炭素環式基または複素環式基Ｒ９ａは、所望により、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、基Ｒａ−Ｒｂ
　{ここで、
　Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり；そして
　Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する複素環式基、ならびに所望により、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式基および複素環式基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選択され、該Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１以上の炭素原子は所望により、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ(Ｘ２)、Ｃ(Ｘ２)Ｘ１またはＸ１Ｃ(Ｘ２)Ｘ１で置き換えられていてもよく；
　Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選択され；そして
　Ｘ１はＯ、ＳまたはＮＲｃであり；
　Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。}
から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい。]
で示される、(ａ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される疾病または症状の処置または予防；および／または(ｂ)ＲＯＣＫキナーゼまたはタンパク質キナーゼｐ７０Ｓ６Ｋの調節(例えば、阻害)が適応される対象または患者集団の処置に使用するための化合物、またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。」（１５３頁２行〜１５４頁１２行 特許請求の範囲 請求項１）
　
２ｂ「
実施例４９
　　　　　　　　　　・・・・・　
４９Ｄ．２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチルアミン
　メタノール（６ｍｌ）中、Ｎ−（２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチル）フタラミン酸（２６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン一水和物（１５９μｌ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。冷めたところで、減圧下で溶媒を除去し、この粗生成物を、ジクロロメタン：メタノール：酢酸：水（９０：１８：３：２）で溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製した。メタノール、次いで、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ＿Ｓｔｒａｔａ＿ＳＣＸカラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、目的生成物を遊離塩基として得た（１２０ｍｇ）。LC/MS: (FL-A) Rt 2.07 [M-NH2CH2CH2O+H]+ 267。1H NMR (Me-d3-OD) δ 2.85 (2H、 t)、 3.55 (2H、 t)、 5.45 (1H、 s)、 7.35-7.40 (6H、 m)、 7.58 (2H、 d)、 7.95 (2H、 s)。」（１１１頁１８行〜１１３頁５行）
　
２ｃ「
実施例７９
２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−モルホリン
７９Ａ．２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−オキシラン
　水素化ナトリウム（油中６０％分散物、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）を窒素下に置いた後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。１５分後、ヨウ化トリメチルスルホニウム（０．６６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を固体として加え、そのさらに３０分後、（４−クロロ−フェニル）−（４−ヨード−フェニル）−メタノンを加えた。この混合物を室温で２４時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈し、１：２水／ブライン、水およびブライン（×２）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、標題化合物を得（１．０１ｇ、９７％）、これをさらに精製することなく用いた。LCMS (PS-A2) Rt 4.07分[M-H]- 355。
　　　　　　　　　　・・・・・
実施例８４
２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール
８４Ａ．２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−イソインドール−１、３−ジオン
　ＴＨＦ（５ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）中、２−（４−クロロ−フェニル）−２−（４−ヨード−フェニル）−オキシラン＊（５７１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）およびカリウムフタルイミド（３４０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２０時間加熱した。この混合物を真空濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水およびブライン（×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して粗生成物を得、これを、酢酸エチル／石油の勾配（２．５％〜１００％）、次いで、１０％メタノール／ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により精製し、標題化合物を得た（２７３ｍｇ、３４％）。LCMS (PS-A2) Rt 3. 22分[M+H]+ 504。
＊この出発材料は、実施例７９Ａに記載の方法によって製造することができる。
　
８４Ｂ．Ｎ−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−フタラミン酸
　触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いること以外は実施例１で示した手順に従い、２−［２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヨード−フェニル）−エチル］−イソインドール−１、３−ジオンを４−（４、４、５、５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールと反応させ、標題化合物を得た。LCMS (PS-A2) Rt 2.62分[M-H]- 460。
　
８４Ｃ．２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール
　Ｎ−｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−フタラミン酸の代わりにＮ−（２−｛（４−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−メトキシ｝−エチル）フタラミン酸を用いること以外は実施例４９Ｄに記載の手順に従い、標題化合物を得た。LCMS (PS-A3) Rt 6.29分[M-H2O+H]+ 296。1H NMR (Me-d3-OD) δ3.29-3.38 (2H、 m)、 7.32 (2H、 d)、 7.41-7.46 (4H、 m)、 7.55 (2H、 d)、 7.94 (2H、 s)。」（１３０頁１３行〜１３７頁１６行）
　
２ｄ「
実施例１０８：抗ＲＯＣＫ−ＩＩ活性
　実施例１４、２２、２３、５７、５９および８４の化合物の抗ＲＯＣＫ−ＩＩ活性を調べた(上記のようにアッセイ)。
　従って、試験された化合物は全て、ＲＯＣＫ−ＩＩに対して阻害活性を示した。
　　　　　　　　　　・・・・・
実施例１１０：抗Ｐ７０Ｓ６Ｋ活性
　実施例４、１３、２１、２２、２３、４２、４７、７１、８４、８５および９８の化合物の抗Ｐ７０Ｓ６Ｋ活性を調べた(上記のようにアッセイ)。
　従って、試験された化合物は全て、Ｐ７０Ｓ６Ｋに対して阻害活性を示した。」（１５０頁４行〜１５２頁２０行）
　
（３）刊行物Ａ
　訳文にて示す。
Ａａ「
ｈＥＲＧ
　１９９０年代後半に、米国ＦＤＡにより承認された、数多くの医薬が、それが心臓機能異常により引き起こされる死亡に関連することが発見されたときに、米国での販売から撤退せねばならなくなった。これらの薬物の副作用は、心臓細胞中のｈＥＲＧチャネルのブロックにより引き起こされる不整脈の発症であったことが、その後に見出された。ｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルのファミリーの一つであり、その最初のメンバーは、１９８０代後半にショウジョウバエDrosophila melanogasterの変異株で同定された(Jan、 L.Y. and Jan、 Y.N. (1990)。「イオンチャネルのスーパーファミリー」(A Superfamily of Ion Channels)。Nature、 345(6277):672を参照)。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理学的性質は、Sanguinetti、 M.C.、 Jiang、 C、 Curran、 M.E.、 and Keating、 M.T. (1995)。「遺伝的なおよび獲得された心不整脈の間の機構的リンク：ＨＥＲＧがＩｋｒカリウムチャネルをコード化する」(A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia: HERG encodes the Ikr potassium channel)。Cell、 81:299-307、およびTrudeau、 M.C.、 Warmke、 J.W.、 Ganetzky、 B.、 and Robertson、 G.A. (1995)。「ＨＥＲＧ、電圧ゲートカリウムチャネルファミリーの中のヒト内部整流器」(HERG、 a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family)。Science、 269:92-95に記載されている。
　ｈＥＲＧブロッキング活性の除去が何らかの新薬の開発においても重要な考慮点であることに変わりがない。」（５頁下から４行〜６頁１１行）
　
Ａｂ「本発明の化合物は、それらが、Ｐ４５０酵素に対して異なる感受性を有することで、ならびにそれらが薬物代謝および薬物動態学的性質に関して改良を呈示することで先行技術化合物を越えて有利であることがまた想定されている。」（１２１頁１〜３行）
　
３　刊行物１に記載された発明
　
　刊行物１は、「タンパク質キナーゼＢ（ＰＫＢ）およびタンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または調整するピラゾール含有アリール−およびヘテロアリール−アルキルアミン化合物」に関し記載するものであり（１ｂ）、請求項１の式（Ｉ）で示される化合物（１ａ）の具体例として、刊行物１の実施例８４には、化学構造式、製造法及びＮＭＲスペクトルの示された化合物「２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール」が記載されている（１ｉ）。
　
　そうすると、刊行物１には、
「２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール」
の発明（以下「引用発明」という。）が記載されていると認められる。
　
４　本願発明と引用発明との対比
　
　本願発明と引用発明とを対比すると、本願発明の式（Ｉ）の化合物は、２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノールのＳエナンチオマーであるから、両者は、２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノールである点で、共通する。
　
　そうすると、両者は、
「２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール」である点で一致し、以下の点で相違するといえる。
　
相違点：「２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール」が、本願発明では、少なくとも９０％の鏡像異性体純度を有する式（Ｉ）の化合物すなわちＳエナンチオマーまたはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドと特定されているのに対し、引用発明では、そのような特定がされていない点
　
５　判断
　
（１）相違点について
　「２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール」は、ヒドロキシ基が結合する炭素原子が不斉中心であり、他に不斉中心となる原子が存在しない化合物であるから、不斉中心を一つ持つ鏡像異性体であるＳエナンチオマー（以下「Ｓ体」という。）及びＲエナンチオマー（以下「Ｒ体」という。）の二つの鏡像異性体が存在することは明らかである。
　そして、刊行物１には「・・式（Ｉ）の化合物に対する言及には、特に断りのない限り、その総ての光学異性型・・を・・混合物もしくは２以上の光学異性体・・として含む」（１ｃ）との記載があり、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の具体例である引用発明では、Ｓ体又はＲ体との表記がされていない。そして、刊行物１の実施例８４に記載されている引用発明の製造方法における反応によって鏡像異性体の一方のみが製造されるものとは認められず、製造された「２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノール」からさらにキラル分取方法により鏡像異性体を分離したことも記載されていない。
　そうすると、引用発明の化合物は、総ての鏡像異性体すなわちＳ体及びＲ体の混合物か、ラセミ体であるといえる。
　そして、刊行物１の実施例１０６及び実施例１０７の記載（１ｊ）より、引用発明の化合物は、ＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有するものであることが確認されているものである。
　
　ここで、刊行物１に「式（Ｉ）の化合物が２以上の光学異性型として存在する場合、鏡像異性体対の一方の鏡像異性体は・・生物活性に関して他方の鏡像異性体に優る優位性を示す場合がある。よって・・鏡像異性体対の一方のみ、または複数のジアステレオ異性体のうち１つのみを治療薬として用いるのが望ましい場合がある。従って、・・少なくとも・・９０％・・の式（Ｉ）の化合物が単一の光学異性体・・として存在する」（１ｃ）と記載されているように、不斉中心のある生物活性を有する化合物は、その鏡像異性体によって目的の結合物質との結合のしやすさに差がある場合があり、これにより生物活性の強さに差を生じたりすることから、目的に適合した生物活性を示す鏡像異性体のみを取得しようとすることは、本件優先日前、周知事項と認められ、刊行物１には、目的に適合した生物活性を示す鏡像異性体のみを取得しようとする動機付けがある。
　さらに、鏡像異性体の取得方法について、刊行物１には、キラルクロマトグラフィーを用いて鏡像異性体を分取する方法は、本願優先日前周知技術であること（１ｃ）、及び、キラルクロマトグラフィーを用いて鏡像異性体を分取する具体的な条件（１ｅ）が、記載されている。
　
　そして、刊行物１には、前記動機付けのもと、実際に、刊行物１の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の他の具体例として、引用発明と化学構造上類似の化合物である、実施例２１に記載の｛２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル−アミン（１ｇ）（引用発明との化学構造上の相違は、引用発明の不斉中心の炭素にヒドロキシ基が結合しておらず、且つ、アミンにメチル基が付加している点である。この化合物は、該ヒドロキシ基の結合していない炭素原子が不斉中心であり、他に不斉中心となる原子が存在しない化合物であるから、Ｓ体及びＲ体の二つの鏡像異性体が存在するものであり、実施例２１に記載の上記化合物の製造方法における反応によって鏡像異性体の一方のみが製造されるものとは認められないから、ラセミ体といえる。）、及び、実施例４に記載の２−（４−クロロ−フェニル）−２−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エチルアミン（１ｆ）（引用発明の化合物との化学構造上の相違は、引用発明の不斉中心の炭素にヒドロキシ基が結合していない点のみである。この化合物は、該ヒドロキシ基が結合していない炭素原子が不斉中心であり、他に不斉中心となる原子が存在しない化合物であるから、Ｓ体及びＲ体の二つの鏡像異性体が存在するものであり、実施例４に記載の上記化合物の製造方法における反応によって鏡像異性体の一方のみが製造されるものとは認められないから、ラセミ体といえる。）に対し、前記刊行物１に具体的に記載のキラル分取条件１、２の下（１ｅ）キラルクロマトグラフィーによる鏡像異性体の分取方法を適用して、それぞれの鏡像異性体（Ｓ体及びＲ体）を取得したことが、実施例２２（実施例２１に記載の化合物のＲ体）及び実施例２３（同Ｓ体）並びに実施例３０（実施例４に記載の化合物のＲ体）及び実施例３１（同Ｓ体）に記載されている（１ｇ）。
　
　そうすると、引用発明の化合物は、ＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有するものであり（１ｊ）、引用発明の化合物も、二つの鏡像異性体間で、生物活性の強さに差が生じたりすることは予想されるものであるから、前記動機付けのもと、当該阻害活性が強い鏡像異性体のみを取得しようとして、引用発明において、刊行物１に記載のキラルクロマトグラフィーを用いた鏡像異性体の分取方法（１）を適用し、立体異性体としてＳ体及びＲ体を取得し、両者のＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を比較することにより、優れた活性を示すものとして，相違点に係るＳ体の純度が９０％以上である化合物を得ることは、当業者が容易になし得たことである。
　
（２）本願発明の効果について
ア　本願発明の効果は、本願発明の生物活性の試験結果が示されている実施例３ないし９の記載（【０３７５】ないし【０３９８】）及び「発明の組成物の利点」の記載（【０３００】ないし【０３１１】）から総合的に判断すると、以下（ア）ないし（キ）、すなわち、
（ア）ＰＫＡキナーゼ阻害活性を有する（実施例３）
（イ）ＰＫＢキナーゼ阻害活性を有する（実施例４、実施例７）
（ウ）無視できる程度のｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性である（実施例５及び段落【０３０９】ないし【０３１１】）
（エ）シトクロムＰ４５０に対する低感受性を有する（実施例６）
（オ）ＲＯＣＫキナーゼ阻害活性を有する（実施例８）
（カ）Ｐ７０Ｓ６キナーゼ阻害活性を有する（実施例９）
（キ）経口投与に適した生理化学的特性を有する可能性がある（段落【０３００】ないし【０３０２】）
という特性を有する、２−アミノ−１−（４−クロロ−フェニル）−１−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−エタノールのＳ体を提供できることであると認められる。
　
イ　前記（ア）ないし（キ）の特性について、以下検討する。
ａ（ア）のＰＫＡキナーゼ阻害活性を有すること、及び、（イ）のＰＫＢキナーゼ阻害活性を有することについて
　前記（１）で述べたように、引用発明は、ＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有するものであり（１ｊ）、前記動機付けのもと、当該阻害活性が強い鏡像異性体のみを取得しようとして、引用発明において、刊行物１に記載のキラルクロマトグラフィーを用いた鏡像異性体の分取方法（１ｅ）を適用し、立体異性体として純粋なＳ体及びＲ体を取得し、両者のＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性生物活性を比較することにより、鏡像異性体の一方であるＳ体が優れた当該活性を有すること見い出したことは、予想外とまではいえない。
　したがって、鏡像異性体の一方であるＳ体がＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有することは、刊行物１の記載から予測し得ることである。
　
　請求人は、平成２５年９月１２日付け意見書の３（２）及び平成２６年８月２５日付け審判請求書の３（ａ）において、本願発明であるＳ体は、ＰＫＡキナーゼ阻害活性がＲ体のそれより「約８０倍」強力（審決注：請求人は前記意見書及び審判請求書にて、本願明細書の段落【０３７７】に記載の「０．０３μＭ」は「０．００３μＭ」の誤記であり、Ｓ体のＰＫＡキナーゼ阻害活性はＲ体のそれより「約８０倍」強力と主張している。当該記載が誤記であると理解できる技術的説明等がなされていないので、前記「０．０３μＭ」との記載が「０．００３μＭ」の誤記とは直ちには認められないが、仮に誤記であったとして、以下論ずる。）で、ＰＫＢキナーゼ阻害活性がＲ体のそれより約１００倍強力であることから、本願発明の効果は刊行物１の記載から予測される範囲を超えた顕著な効果を有する旨主張する。
　しかし、鏡像異性体によって生物活性の強さに差が生じることは、前記（１）で述べ刊行物１にも記載（１ｃ）されているように、本願優先日前、周知事項であり、例えば、鏡像異性体の一方が有効な生物活性を有し、他方の鏡像異性体が殆ど活性を示さない場合、その殆ど活性を示さない鏡像異性体の活性（すなわちゼロに近い活性）に対し、有効な活性を有する鏡像異性体が実質的に低い活性を有するものであったとしても、その比をとるとかなり高い倍数となり得ることは予測し得ることである。それ故、鏡像異性体の一方であるＳ体が前記請求人の主張する倍数の活性を有することをもって直ちに予想外の顕著な効果であるとはいえない。
　
ｂ（ウ）の無視できる程度のｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性であること、及び、（エ）のシトクロムＰ４５０に対する低感受性を有することについて
　前記（１）で述べたように、引用発明は、ＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有するものであり（１ｊ）、当該活性を有する化合物を用いて、ＰＫＡ及びＰＫＢが介在する病態や症状の処置又は予防における医薬組成物とすること（１ｂ、１ｊ）も、刊行物１には記載されている。
　一般に、新薬開発における重要な考慮点として、薬物の副作用は心臓細胞中のｈＥＲＧチャネルのブロックにより引き起こされる不整脈の発症であったことから、ｈＥＲＧチャネルのブロッキング活性を検討することや、薬物代謝酵素であるＰ４５０酵素に対する感受性を検討することは、刊行物Ａの記載（Ａａ、Ａｂ）より明らかなように、本願優先日前、周知事項であり、これら新薬開発における重要な考慮点を検討することは、当業者であれば当然に行うことである。　
　そうすると、刊行物１の前記記載から、引用発明はＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有する医薬として使用し得ることを理解した当業者は、その鏡像異性体を評価するにあたり、新薬開発において重要な考慮点である、ｈＥＲＧチャネルブロッキング活性や薬物代謝酵素であるＰ４５０酵素に対する感受性の有無を検討すると推察される。そして、本願明細書の記載を検討するに、ｈＥＲＧチャネルブロッキング活性については、実施例５にはｈＥＲＧチャネルブロッキング活性のアッセイ方法が示されている論文の雑誌名、論文の題名、発行年及び該当頁が記載されているのみであり（【０３８１】）、実施の態様の説明中に「式（Ｉ）の化合物は無視できる程度のｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性を有する」（【０３１１】）と文言上説明されているにすぎず、客観的な実験結果は記載されていない。また、Ｐ４５０酵素に対する感受性については、実施例６に、Ｐ４５０酵素に対する有効性の測定方法が記載されると共に、「１Ａ２、２Ｃ９、２Ｃ１９、３Ａ４および２Ｄ６に対して１０μＭでは実施例１の化合物はＩＣ５０よりも大きかった」（【０３９０】）という、実施の態様の説明の記載（【０３０６】）と同じ記載がされているにすぎない。加えて、これらを裏付ける証拠も提出されていない。それ故、鏡像異性体の一方であるＳ体が引用発明と比較して当業者の予想を超えるほど低ｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性及びシトクロムＰ４５０に対する低感受性を有するものであると認めるに足りる証拠はない。
　したがって、鏡像異性体の一方であるＳ体が無視できる程度のｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性及びシトクロムＰ４５０に対する低感受性を有することは、本願発明の進歩性を裏付けるものではない。
　
ｃ（オ）のＲＯＣＫキナーゼ阻害活性を有すること、及び、（カ）のＰ７０Ｓ６キナーゼ阻害活性を有することについて
　刊行物２には、引用発明の化合物と同じ化合物が実施例８４の８４Ｃに記載され（２ｃ）、かつ、実施例１０８（２ｄ）には、この化合物がＲＯＣＫ−ＩＩに対する阻害活性を有することが記載されている。さらに、刊行物２の実施例１１０（２ｄ）には、この化合物がＰ７０Ｓ６Ｋに対する阻害活性を有することも記載されている。
　そうすると、引用発明の化合物は、ＲＯＣＫ−ＩＩ阻害活性及びＰ７０Ｓ６Ｋ阻害活性も有することから、前記（１）で述べたように、引用発明において、刊行物１に記載のキラルクロマトグラフィーを用いた鏡像異性体の分取方法（１ｅ）を適用し、立体異性体として取得したＳ体及びＲ体につき、ＲＯＣＫ−ＩＩ阻害活性及びＰ７０Ｓ６Ｋ阻害活性をも有することを確認することも、当業者の予測の範囲内であり、予想外の顕著な効果であるともいえない。
　
ｄ（キ）の経口投与に適した生理化学的特性を有する可能性があることについて
　刊行物１の実施例１０８（１ｊ）には、ＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有する化合物を含む医薬処方物として、経口投与に適した医薬形態である錠剤処方物及びカプセル剤の製造方法が記載されており、これは、ＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有する化合物が経口投与に適した生理化学的特性を有する可能性のあることを示唆しているといえる。
　そうすると、前記ａで述べたように、鏡像異性体の一方であるＳ体がＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有することは、刊行物１の記載より予測し得ることから、鏡像異性体の一方であるＳ体が、経口投与に適した生理化学的特性を有する可能性のあることも、当業者の予測の範囲内であり、予想外の顕著な効果であるとはいえない。
　
ｅ　請求人は、平成２５年９月１２日付け意見書の３（２）及び確認試験２、並びに、平成２６年８月２５日付け審判請求書の３（ａ）及び確認試験２にて、本願発明であるＳ体は、広範な細胞株に対する抗腫瘍活性を有するという効果についても主張している。
　しかし、本願発明におけるこれらの広範な細胞株に対する抗腫瘍活性を有する効果は、本願明細書に記載されておらず、また本願明細書の記載から推論できるものではないので、本願発明の効果として参酌すべきではない。
　仮に、参酌したとしても、刊行物１には「式（Ｉ）の化合物はタンパク質キナーゼＡおよびタンパク質キナーゼＢの阻害剤である。それらはそれ自体、新生物の増殖を防ぐ・・手段を提供する上で有用である・・阻害できる癌の例としては・・癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸の癌腫）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌（例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌）、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌（例えば、外分泌膵臓癌）、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌（例えば、扁平上皮癌）；リンパ系の造血腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞種、神経膠腫または神経鞘腫；黒色腫；精上皮種；奇形癌；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺濾胞状癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。・・癌の特定のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および小細胞性肺癌が含まれる。さらなる癌のサブセットとしては、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌および神経膠腫が含まれる」（１ｄ）と記載されており、ＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有する化合物は、広範な細胞株に対する抗腫瘍活性を有する可能性があることを示唆しているといえる。
　そうすると、前記ａで述べたように、鏡像異性体の一方であるＳ体がＰＫＡキナーゼ阻害活性及びＰＫＢキナーゼ阻害活性を有することは、刊行物１の記載より予測し得ることから、鏡像異性体の一方であるＳ体が広範な細胞株に対する抗腫瘍活性を有する可能性のあることも、当業者の予測の範囲内であり、予想外の顕著な効果であるとはいえない。
　
ｆ　以上より、本願発明の効果は、刊行物１及び２の記載事項並びに本願優先日前の周知技術から予測される範囲内のものであり、格別顕著なものとは認められない。
　
６　まとめ
　
　したがって、本願発明は、その優先日前に頒布された刊行物１及び２に記載された発明並びに本願優先日前の周知技術に基いて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　
第６　むすび
　
　以上のとおり、本願発明は特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないものであるから、この出願は、拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。