(57)【要約】  本発明は、キレート剤を含まない放射性同位体による放射標識に適した化合物、及び一般式Ｉ：2012510958.tif 000077で示される放射標識化合物に関する。前記化合物はオルニチン又はリジン誘導体である。【選択図】なし
2012510958.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
2012510958.tif 000055
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
ｃ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ10アルキル、
ｄ）Ｒ7−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、
ｅ）Ｒ7−Ｃ2−Ｃ10アルキニル、
ｆ）（Ｒ7−アリール）−Ｃ0−Ｃ10アルキル、
ｇ）（Ｒ7−ヘテロアリール）−Ｃ0−Ｃ10アルキル、
ｈ）（（Ｒ7−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｉ）Ｒ7、
ｊ）ヒドロキシ、
ｋ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｌ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び、
ｍ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から独立且つ個別に選択され；
Ｒ4は、
ａ）ＮＨ2、及び、
ｂ）Ｒ14、
を含む群から選択され；
Ｒ5は、
ａ）水素、
ｂ）Ｚ、及び、
ｃ）Ｒ13、
を含む群から選択され；
Ｒ6は、
ａ）ＮＨ2、及び、
ｂ）Ｒ14、
を含む群から選択され；
Ｒ7は、
ａ）［19Ｆ］フルオロ、
ｂ）無キレート剤放射性核種、
ｃ）Ｒ15、及び、
ｄ）Ｒ10、
を含む群から選択され；
Ｒ10は、Ｒ20及びＲ30を含む群から選択され；
Ｒ15は、脱離基であり；
Ｒ14は、
ａ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ9）、
ｂ）Ｎ（Ｒ9）2、
ｃ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）、
ｄ）１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）、及び、
ｅ）アジド基、
を含む群から選択され；
Ｒ13は、カルボン酸保護基であり；
Ｒ20は、
ａ）ヨード、
ｂ）−Ｓｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）3、
ｃ）−Ｂ（ＯＲ60）（ＯＲ61）［式中、Ｂは硼素を意味する］、及び、
ｄ）−ＮＭｅ2、
を含む群から選択され；
Ｒ30は、ヒドロキシであり；
Ｚは、金属イオン等価物であり；
Ｒ9は、アミノ保護基であり；
Ｒ11及びＲ12は、
ａ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、
ｂ）置換又は非置換アリール、
ｃ）置換又は非置換アラルキル、及び、
ｄ）置換又は非置換ヘテロアリール、
を含む群から独立且つ個別に選択され；
Ｒ60及びＲ61は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びシクロアルキルを含む群から独立且つ個別に選択され；ここで、Ｒ60及びＲ61は、単結合又は「メチレン橋」により相互に連結されていてもよく；
ｋは、１〜４の整数である］であって、
前記化合物の全異性体型を包含し、前記全異性体型は、限定されるものではないが、エナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を包含する、化合物、並びに医薬的に許容されるその塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグ。
【請求項２】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｃ）Ｒ7、及び、
ｄ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉの化合物がＲ7を１個のみ有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7が無キレート剤放射性核種である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
無キレート剤放射性核種が、臭素−７７［77Ｂｒ］、臭素−７６［76Ｂｒ］、酸素−１５［15Ｏ］、窒素−１３［13Ｎ］、炭素−１１［11Ｃ］、ヨウ素−１２３［123］ヨード、ヨウ素−１２４［124ヨード］、ヨウ素−１２５［125ヨード］、ヨウ素−１２７［127ヨード］、ヨウ素１３１［131ヨード］又はフッ素−１８［18Ｆ］、好ましくはフッ素−１８［18Ｆ］である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚが、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+及びＭｇ2+を含む群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
相互に独立に、
ｋが１又は２の整数であり、
ｎが１又は２の整数である、
請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
【請求項７】
（４Ｒ）−Ｎ5−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチナート（２６）
【化２】
2012510958.tif 000056
（４Ｒ）−Ｎ5−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−Ｌ−オルニチナート（２７）
【化３】
2012510958.tif 000057
（４Ｒ）−Ｎ5−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（tert−ブトキシカルボニル）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−Ｌ−オルニチナート（２８）
【化４】
2012510958.tif 000058
（４Ｓ）−［18Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２９）
【化５】
2012510958.tif 000059
（３Ｒ）−Ｎ2，Ｎ5−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチナート（３０）
【化６】
2012510958.tif 000060
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチン（３１）
【化７】
2012510958.tif 000061
メチル−（５Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシナート（３４）
【化８】
2012510958.tif 000062
メチル−（５Ｒ）−５−アジド−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｌ−ノルロイシナート（３５）
【化９】
2012510958.tif 000063
メチル−（５Ｒ）−５−アジド−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシナート（３６）
【化１０】
2012510958.tif 000064
（５Ｒ）−［18Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチン（３８）
【化１１】
2012510958.tif 000065
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フルオロペンタン酸（４３）
【化１２】
2012510958.tif 000066
ベンジル（２Ｓ）−５−アジド−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フルオロペンタノアート（４２）
【化１３】
2012510958.tif 000067
【化１４】
2012510958.tif 000068
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｌ−オルニチン
【化１５】
2012510958.tif 000069
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｌ−オルニチン
【化１６】
2012510958.tif 000070
５−アミノ−６−（18Ｆ）フルオロ−Ｌ−ノルロイシン
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその無機又は有機酸の塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグと、医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はアジュバントとを含む医薬組成物。
【請求項９】
参照化合物、医薬又は放射性医薬品として使用するための、請求項１〜７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
造影剤として使用するための、請求項１〜７の何れか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ又はマイクロＰＥＴ造影に適した、又は、過剰増殖性疾患のコンピューター断層撮影（ＣＴ）及び磁気共鳴（ＭＲ）分光法等の他の従来の造影法との組み合わせに適した、請求項１０に記載の造影剤。
【請求項１２】
Ｒ7が無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］である式Ｉの化合物を取得する方法であって、Ｒ7が脱離基である式Ｉの化合物を適当な標識剤と反応させることによる方法。
【請求項１３】
式Ｉｂの化合物：
【化１７】
2012510958.tif 000071
を取得する方法であって、
式Ｖ：
【化１８】
2012510958.tif 000072
の化合物を、Ｒ86を含む標識剤と反応させて、式IVの化合物：
【化１９】
2012510958.tif 000073
を生成し、この式IVの化合物を、式VIの化合物：
【化２０】
2012510958.tif 000074
で置換し、
任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基を脱保護することによる、方法
［但し、式中、
式Ｉｂは以下のように定義され：
Ｒ101、Ｒ102及びＲ103は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉｂの化合物は少なくとも１個のＲ86を含み、
Ｒ86は、無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｋは前記と同義であり；
式Ｖは以下のように定義され：
ａは、０〜５の整数であり、
Ｂは脱離基であり；
式IVは以下のように定義され：
ａは、０〜５の整数であり、
Ｂは脱離基であり、
Ｒ86は無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］であり；
式VIは以下のように定義され：
Ｒ201、Ｒ202及びＲ203は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ8−アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
Ｒ8はヒドロキシであり；
但し、式VIの化合物は少なくとも１個のＲ8を含み、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｋは前記と同義である］。
【請求項１４】
式Ｉｂの化合物：
【化２１】
2012510958.tif 000075
［式中、
Ｒ101、Ｒ102及びＲ103は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉｂの化合物は少なくとも１個のＲ86を含み、
Ｒ86は、無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｋは前記と同義である］であって、
前記化合物の全異性体型を包含し、前記全異性体型は、限定されるものではないが、エナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を包含する、化合物、並びに医薬的に許容されるその塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグ。
【請求項１５】
式VIの化合物：
【化２２】
2012510958.tif 000076
［式中、
Ｒ201、Ｒ202及びＲ203は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ8−アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
Ｒ8はヒドロキシであり；
但し、式VIの化合物は少なくとも１個のＲ8を含み、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｋは前記と同義である］であって、
前記化合物の全異性体型を包含し、前記全異性体型は、限定されるものではないが、エナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を包含する、化合物、並びに医薬的に許容されるその塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグ。
【請求項１６】
所定量の化合物を含む密封バイアルを含むキットであって、前記化合物が、
ａ）請求項１に記載の式Ｉの化合物、又は、
ｂ）請求項１３に定義される式Ｖの化合物、請求項１５に定義される式VIの化合物、又はそれらの混合物である、キット。
【請求項１７】
式Ｉの化合物であって、Ｒ1〜Ｒ6が前記と同義であり、Ｒ7がＲ15であり、Ｒ4がＲ14であり、Ｒ5がＲ13であり、これらが前記と同義である、化合物を取得する方法。
【請求項１８】
過剰増殖性疾患の進行を病期診断・監視し、又は、過剰増殖性疾患の治療に対する反応を監視する方法であって、請求項１〜７、１５及び１７に記載の化合物を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キレート剤を含まない放射性同位体による放射標識に適した化合物、及び、一般式Ｉの放射標識化合物：
【化１】
2012510958.tif 000003
に関する。
【０００２】
前記化合物はオルニチン又はリジン誘導体である。本発明はさらに、疾患を造影するための前記化合物の使用、斯かる化合物を製造する方法、斯かる化合物を含む組成物、斯かる化合物又は組成物を含むキットに関する。
【背景技術】
【０００３】
悪性腫瘍の早期診断は腫瘍患者の生存予測において重要な役割を担っている。この診断においては、非侵襲的な画像診断プロセスが重要な手段である。近年、特にＰＥＴ技術（Positron Emission Tomography）が極めて有用であるとわかった。ＰＥＴ技術の感度及び特異性は、使用されるシグナル伝達物質（トレーサー）及びその体内分布に著しく依存する。適当なトレーサーの探索において、腫瘍組織を健康な周囲の組織から識別する、腫瘍のある性質を利用する試みがなされてきた。ＰＥＴスキャンに使用される放射性核種は典型的には、炭素−１１（〜２０分間）、窒素−１３（〜１０分間）、酸素−１５（〜２分間），フッ素−１８（〜１１０分間）、ヨウ素−１３１（〜８日間）及びヨウ素−１２４（〜４．２日間）といった短半減期の陽電子放出同位体である。これらの放射性核種は、グルコース（又はグルコース類似体）、水、又はアンモニア等の生体が通常利用する化合物に、或いは受容体やその他の薬物作用部位に結合する分子に取り込まれる。このような標識化合物は放射性トレーサーとして知られる。ＰＥＴに使用される商業的に利用される好ましい同位体は18Ｆである。２時間未満という短い半減期ゆえに、好適な放射性トレーサーの製造において、18Ｆには特定の要請が課される。トレーサーを造影及び／又は診断に使用する前に同位体の放射能の大部分が崩壊しまうため、煩雑且つ長い合成経路及び精製はこの同位体には使用できない。従って、非放射性フッ素化の確立された合成経路は18Ｆトレーサーの合成に使用できない場合が多い。加えて、18Ｆは比活性が高い（約８０ＧＢｑ／ｎｍｏｌ）ため、トレーサー合成用の［18Ｆ］フッ素物質は極めて少量となり、ひいては極度に過剰の前駆体が要求されるため、非放射性フッ素化反応に基づく放射性合成戦略の成功は予測不能となってしまう。
【０００４】
ＦＤＧ（［18Ｆ］２−フルオロデオキシグルコース）−ＰＥＴは、腫瘍の診断及び追加的臨床モニタリングにおいて広く受け入れられ、且つ広範囲に普及している手段である。悪性腫瘍は、栄養供給に対するグルコース供給について宿主生物と競合する（Warburg O. Ueber den Stoffwechsel der Carcinomzelle [Concerning the Metabolism of the Carcinoma Cell]. Biochem. Zeitschrift 1924; 152: 309-339; Kellof G. Progress and Promise of FDG-PET Imaging for Cancer Patient Management and Oncologic Drug Development. Clin Cancer Res. 2005; 11(8): 2785-2807）。ここで、腫瘍細胞は通常、周囲の正常組織の細胞と比較してグルコース代謝が増大している。この腫瘍特異的メカニズムが、グルコース誘導体であるフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ）の使用において利用され、この誘導体は増加量で細胞内に輸送されるが、そこでリン酸化の後にＦＤＧ６−ホスファートとして代謝的に捕捉される（「ワールブルグ効果」）。故に18Ｆ−標識ＦＤＧはＰＥＴ技術による患者の腫瘍の検出に有用なトレーサーである。新規なＰＥＴトレーサーの探索において、近年、アミノ酸もまた18Ｆ ＰＥＴ造影に利用されることが多くなっている（例えば（総説）：Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2002 May; 29(5):681-90）。ここでは、18Ｆ−標識アミノ酸の幾つかが蛋白合成速度の測定に好適であるが、他の殆どの誘導体は、腫瘍における直接的細胞取り込みの測定に好適である。既知の18Ｆ−標識アミノ酸は、例えばチロシン、フェニルアラニン、プロリン、アスパラギン及び非天然アミノ酸から誘導される（例えば、J. Nucl Med 1991; 32:1338-1346, J Nucl Med 1996; 37:320-325, J Nucl Med 2001; 42:752-754 and J Nucl Med 1999; 40:331-338）。
【０００５】
腫瘍診断に利用されている現在のＰＥＴトレーサーには、議論の余地のない幾つかの不都合がある。即ち、ＦＤＧはグルコース代謝が増大している細胞に集積するのが好ましいのであるが、他の病的及び生理的状態に関連する細胞及び組織、例えば感染巣又は創傷治癒巣でもグルコース代謝の増大がある（J. Nucl. Med. Technol. (2005), 33, 145-155に要約されている）。ＦＤＧ−ＰＥＴによって検出された病変が本当に腫瘍起源のものであるのか、それとも別の生理的又は病的な組織の状態に帰するべきものなのか、判断することは今なおしばしば困難である。全体として、腫瘍学におけるＦＤＧ−ＰＥＴによる診断活動は、８４％の感度及び８８％の特異性を有する（Gambhir et al. “A tabulated summary of the FDG PET literature” J. Nucl. Med. 2001, 42, 1-93S）。脳の腫瘍は、例えば健康な脳組織にＦＤＧが高集積するため、極めて不完全にしか示されない。
【０００６】
これまでに知られている18Ｆ−標識アミノ酸誘導体は、一部の例では脳内の腫瘍の検出に適している（（総説）：Eur J Nucl Med Mol Imaging . 2002 May; 29(5):681-90）が、他の腫瘍では、それらは「ゴールドスタンダード」である［18Ｆ］２−ＦＤＧの造影特性に匹敵し得ない。
【０００７】
従って、より有効な疾患標的化能力を示す放射性トレーサーに対する明白な要請が存在する。前記放射性トレーサーには、信頼性が高く明快な患者のＰＥＴ画像を生成可能であることが求められる。
【０００８】
これまでのＦ−１８−標識アミノ酸の、腫瘍性組織における代謝的集積及び滞留は一般的にはＦＤＧよりも低い。さらに、異性体的に純粋なＦ−１８−標識化非芳香族アミノ酸へのアクセス可能性は、化学的に極めて厳しい。オルニチンは尿素サイクルで役割を果たしているアミノ酸である。オルニチンは、尿素を作り出すＬ−アルギニンに働く酵素アルギナーゼの作用の生成物の１つである。よってオルニチンは、過剰の窒素を処理する尿素サイクルの中心部である。オルニチンはＤＮＡによってコードされているアミノ酸ではなく、その意味では蛋白合成に関与していない。しかしながら哺乳動物の非肝臓組織では、尿素サイクルの主たる用途はアルギニン生合成にあり、従って代謝プロセスの中間体としてオルニチンはかなり重要である。
【０００９】
フッ素化オルニチン誘導体はずっと以前から知られており、文献に記載されている。例えば４−フルオロ−オルニチン（Journal of Fluorine Chemistry, volume 7, issue 4, April (1976), p. 397-407）。
【００１０】
【化２】
2012510958.tif 000004
【００１１】
Jandre de VilliersはＬ−３−フルオロ−オルニチン誘導体（２）について述べているが、その合成は失敗している（“Master Thesis“, University of Stellenbosch, 2007, p. 26)。
【００１２】
【化３】
2012510958.tif 000005
【００１３】
フッ素化オルニチン誘導体Ｌ−５−（フルオロメチル）−オルニチン（３）が文献及び特許に記載されている（例えば、Tetrahedron: Asymmetry (1997), 8(2), 327-335、WO 9524181A1、EP326766）。
【００１４】
【化４】
2012510958.tif 000006
【００１５】
酵素オルニチンデカルボキシラーゼ（ＯＤＣ）のレベルが各々の腫瘍病期と良く相関することが観察されている。酵素ＯＤＣはポリアミン生合成経路における第一の且つ律速酵素である。ＯＣＤはオルニチンからポリアミン類への細胞内変換を担っている。高い蛋白量及び増大したＯＤＣの酵素活性が種々の腫瘍組織で観察された。
【００１６】
高いＯＤＣレベル及び増大した酵素活性は、腫瘍組織において高いポリアミンレベルを導く。ポリアミンレベル自身がやはり腫瘍病期に相関することが示されている。即ち、非腫瘍組織に対比して腫瘍組織では高いポリアミン含有量が観察されており、高い腫瘍病期はさらに増加したポリアミン含有量を示した。
【００１７】
リジンは動物では合成されないアミノ酸であり、哺乳動物において代謝され、α−ケトグルタラートによる初期のアミノ基転移を経てアセチルＣｏＡを生成する。このリジン代謝の初期工程に関与する酵素がリジン−２−オキソグルタラートレダクターゼ及びサッカロピンデヒドロゲナーゼである（Fellows et al. Biochem J. 1973 October; 136(2): 329-334）。
【００１８】
アセチル−ＣｏＡもまた神経伝達物質アセチルコリンの生合成における重要な構成成分である。アセチル−ＣｏＡと合したコリンは酵素コリンアセチルトランスフェラーゼで触媒されてアセチルコリン及び副生成物の補酵素を産生する。
【００１９】
フッ素化リジン誘導体もまた知られている。例えば（５Ｓ）−５−フルオロ−Ｌ−リジン（例えばJournal of Medicinal Chemistry; 47; 4; (2004); 900 - 906）又は例えばα−Ｎ−Ｂｏｃ−４Ｒ−フルオロ−Ｌ−リジン（例えばOrganic and Biomolecular Chemistry; 1; 20; (2003); 3527 - 3534）。
【００２０】
ポリアミン類は、細胞の増殖、生存及びアポトーシスを支配する重要な分子である（総説：J. Biochem. 139, 27-33, (2006)）。プトリシン（１，４−ジアミノブタン）は、スペルミン及びスペルミジンのような天然ポリアミンの生合成のための前駆体である。腫瘍におけるポリアミン代謝の造影は野心的目標である。Welch et al. （Int. Jour. Radiat. Appl. Instrum. 1986, Vol 37, No. 7, 607-612）は［18Ｆ］フルオロ−プトリシンの合成を開発した。あいにく［18Ｆ］フルオロ−プトリシンは、遊離の［18Ｆ］フッ化物の比較的高いインビボ放出のため、腫瘍の造影又は腫瘍のポリアミン代謝の造影に適していないことが判明した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
本発明の目的は、過剰増殖性疾患のような疾患の造影のため、キレート剤を含まない放射性同位体で放射標識するのに適した新規アミノ酸化合物を発見することである。好ましいアミノ酸はオルニチン及びリジンである。
【００２２】
癌と診断された患者は、腫瘍の解剖学的広がりに従って病期診断、又は分類される。病期診断は、治療法を選択し、予後を予測し、そして他の臨床医及び科学者とのコミュニケーションを容易にするために用いられる。固形腫瘍を持つ患者における病期診断は、（１）原発腫瘍の解剖学的広がり（Ｔ）、（２）局所リンパ節への転移の存在及び位置（Ｎ）、及び（３）遠隔臓器への転移の存在及び位置（Ｍ）を決定することから成る（Zuluaga et al., 1998）。癌の病期診断、反応評価、及び放射線治療の計画のため、腫瘍学においてＰＥＴがますます使用されつつある。得られたＰＥＴ画像は放射線治療計画のための必要不可欠な情報を提供する。局所及び遠隔転移を検出及び診断するための現行法は、治療を最適化するに充分な感受性及び特異性を欠いている。検出されない微小転移のある多くの患者が、間違いなく完全な治療を受けておらず、一方で「高リスク」群に分類された別の患者達が、腫瘍が広がっているか否かさえ確認されずに積極的全身治療を受けている。
【００２３】
過剰増殖性疾患の検出、病期診断、及び治療監視のための、分子レベルに至るまで正確且つ感度の高い情報を提供する非侵襲的造影モダリティを開発する差し迫った必要性が存在する。
【００２４】
全身放射性核種治療は、患者内への放射線源の投与を含む放射線治療の１形態である。全身放射性核種治療を利用すると、疾患の生理がこの治療の最終結果に大きく貢献し、腫瘍への放射性核種のデリバリーをもたらす。患者自身の生理的プロセスによって腫瘍にデリバリーされる放射性材料を使用することにより、最小量の患者の操作で特定の腫瘍に高い線量の放射線をデリバリーすることが可能である。放射性核種及びターゲッティング剤から成る放射性トレーサーは、ＰＥＴ造影中のバックグラウンドシグナルを産む非特異結合を回避しつつ、標的部位に特異的且つ効率的にビークル化（vehiculate）されるであろう。過剰増殖性疾患に関与する標的部位に特異的に結合又は集積する放射性トレーサーを開発する、差し迫った必要性が存在する。
【００２５】
驚くべきことに、本発明化合物は造影に好適であることが見出された。好ましくは本発明化合物は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ又はマイクロＰＥＴ造影のために、又はコンピューター断層撮影（ＣＴ）、及び磁気共鳴（ＭＲ）分光法のような他の従来の造影法と組み合わせるのが好適である。
【００２６】
驚くべきことに、本発明化合物は放射線治療又は競合的治療として知られる過剰増殖性疾患の治療に好適であることが見出された。放射線治療は、本発明の無キレート剤放射標識化合物の放射特性を利用することによって実施される。
【００２７】
驚くべきことに、本発明化合物は、過剰増殖性疾患の進行の病期診断、監視、又は過剰増殖性疾患に向けられた治療に対する反応の監視に好適であることが見出された。
【課題を解決するための手段】
【００２８】
本発明の規定による、一般式Ｉに示される無キレート剤放射性核種標識リジン又はオルニチン誘導体（それらのジアステレオマー及びエナンチオマーを包含する）により、目的が達成される：
【００２９】
・本発明は、式Ｉで示される新規化合物を提供する。これら式Ｉの化合物が、無キレート剤放射性核種、好ましくは18Ｆ又は19Ｆを持たず、代わりに適当な脱離基を含んでいる場合、これらは無キレート剤放射性核種、好ましくは式Ｉを有する18Ｆ−標識又は19Ｆ−標識された化合物の合成のための前駆体化合物である。式Ｉを有する19Ｆ−標識化合物は、無キレート剤放射性核種で標識された式Ｉの化合物への合成の標準参照化合物（同定手段としての、及び品質確認のための）である。以下において、適当な脱離基を含み無キレート剤放射性核種又は19Ｆを含まない式Ｉの化合物もまた「式Ｉを有する前駆体化合物」と称する。さらに、無キレート剤放射性核種を含み、適当な脱離基又は適当な脱離基への変換に適した部分を含まない式Ｉの化合物もまた、「無キレート剤放射性核種で標識された式Ｉの化合物」と称する。さらに、式Ｉの前駆体化合物の一部である適当な脱離基に変換されるのに適した部分を含む式Ｉの化合物は、「式Ｉを有する出発材料」とも称される。好ましくは、無キレート剤放射性核種は18Ｆである。
【００３０】
・本発明はさらに、疾患を造影する及び／又は疾患を診断する方法を提供し、この方法は、検出可能量の無キレート剤放射性核種、好ましくは18Ｆで標識された式Ｉの化合物を患者内に導入することを含む。
【００３１】
・本発明はさらに、医薬として使用するための、無キレート剤放射性核種、好ましくは18Ｆで標識された、又は19Ｆで標識された、式Ｉの化合物をも提供する。
【００３２】
・本発明はさらに、化合物、好ましくは式Ｉを有する無キレート剤放射性核種標識化合物及び医薬的に許容される担体又は希釈剤を含む医薬組成物をも提供する。
【００３３】
・本発明のもう一つの局面は、医薬の製造のための式Ｉの化合物の使用、好ましくは18Ｆ−又は19Ｆ−標識された式Ｉの化合物の使用を対象とする。
【００３４】
・本発明はさらに、式Ｉを有する前駆体化合物から無キレート剤放射性核種で標識された式Ｉの化合物を取得する方法をも提供する。
【００３５】
・本発明はさらに、式Ｉを有する前駆体化合物から19Ｆ−標識された式Ｉの化合物を取得する方法をも提供する。
【００３６】
・本発明はさらに、放射性医薬品を製造するためのキットをも提供し、このキットは、
ａ）式Ｉの化合物、又は、
ｂ）式Ｖの化合物及び式VIの化合物又はこれらの混合物、
を含む密封バイアルを含む。
【００３７】
・本発明はさらに、式Ｉを有する出発化合物（ここで、式Ｉを有する前駆体化合物の脱離基に変換される化学的官能基は、ｓｐ2−ハイブリダイズした炭素原子にも結合している）から「式Ｉを有する前駆体化合物」（ここで、式Ｉを有する前駆体化合物の脱離基は、ｓｐ2−ハイブリダイズした炭素原子に結合している）を得るための方法をも提供する。
【００３８】
・本発明はさらに、式Ｉを有する出発化合物（ここで、式Ｉを有する前駆体化合物の脱離基に変換される化学的官能基は、ｓｐ3−ハイブリダイズした炭素原子にも結合している）から「式Ｉを有する前駆体化合物」（ここで、式Ｉを有する前駆体化合物の脱離基は、ｓｐ3−ハイブリダイズした炭素原子に結合している）を得るための方法をも提供する。
【００３９】
・本発明はさらに、疾患を造影するためのキットをも提供する。より詳細には、本発明化合物は、腫瘍を包含する（但しこれに限定される訳ではない）過剰増殖性疾患の造影に有用である。故に本発明は、これらの疾患を診断するための、そして病期診断及び治療監視するための、造影化合物の使用にも関連する。
【００４０】
・本発明はさらに、ＳＰＥＣＴ造影（Ｉ−１２３；「ヨウ素ＳＰＥＣＴ化合物」）又はＰＥＴ造影（Ｉ−１２４；「ヨウ素ＰＥＴ化合物」）又は放射線治療（Ｉ−１２５及びＩ−１３１；「ヨウ素治療化合物」）又は標準参照化合物（Ｉ−１２７；「ヨウ素参照標準化合物」）に適した放射性ヨウ素同位体で標識された式Ｉの化合物をも提供する。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】細胞競合実験における（５Ｒ）−［１８Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチン（３８）の生物活性の調査（ＮＣＩ−Ｈ４６０及びＡ５４９細胞、ＰＢＳ−Ｐｕｆｆｅｒ中０．２５ＭＢｑの（５Ｒ）−［１８Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチンと共に３０分間インキュベート、Ｌ−オルニチン濃度１ｍＭ）。
【図２】幾つかの腫瘍セルラインへの（５Ｒ）−［１８Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチン（３８）の結合。（Ａ５４９、Ｈ４６０（共にヒトＮＳＣＬＣ）並びにＰＣ３及びＤＵ１４５（共に前立腺）腫瘍セルラインを使用し、０．２５ＭＢｑの（５Ｒ）−［１８Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチンと共に最長３０分間インキュベートした。１０分、２０分及び３０分後に細胞に結合した活性の割合を決定した。
【図３】１４Ｃ−オルニチン取り込みについて競合する（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチンジヒドロクロリド（３１）の特異性を、Ａ５４９細胞における細胞競合実験で決定した（０．１μＣｉの１４Ｃ−オルニチンをトレーサーとして使用し、（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチン−ジヒドロクロリドを１ｍＭ濃度で使用した。インキュベーション時間１０分間）。
【図４】腫瘍細胞への取り込みについての（４Ｓ）−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２９）の特異性を、Ａ５４９及びＰＣ３腫瘍細胞を用いる細胞競合実験で決定した（０．２５ＭＢｑの（４Ｓ）−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチンをトレーサーとして使用し、過剰の１ｍＭ Ｌ−オルニチンを取り込み系の飽和のために使用した。インキュベーション時間３０分間）。
【図５】（４Ｓ）−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２９）の取り込みの時間依存性を調べた。（Ａ５４９及びＰＣ３細胞を０．２５ＭＢｑの（４Ｓ）−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチンと共に最長６０分間インキュベートし、１０、２０、３０及び６０分後に細胞に結合した割合を決定した）。
【図６】Ａ５４９腫瘍細胞における（４Ｓ）−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２９）の保持の調査。Ａ５４９細胞にＰＢＳ中の０．２５ＭＢｑ（４Ｓ）−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチンを３０分間ロードした。洗浄後、この細胞を新たな緩衝液（活性無し）と共にさらに１０、２０、３０分間インキュベートした。上清への放射能の放出及び細胞内部への保持を測定した。
【図７】Ｈ４６０腫瘍を有するラットにおける（４Ｓ）−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２９）のＰＥＴ造影。７．１６ＭＢｑの放射性トレーサーをラットにｉ．ｖ．注射した。Inveon PET/CTスキャナーを使用し４５分のｐ．ｉ．から３０分間ＰＥＴ画像を取得した。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
第１の局面では、本発明は、式Ｉの化合物：
【化５】
2012510958.tif 000007
［式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
ｃ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ10アルキル、
ｄ）Ｒ7−Ｃ2−Ｃ10アルケニル、
ｅ）Ｒ7−Ｃ2−Ｃ10アルキニル、
ｆ）（Ｒ7−アリール）−Ｃ0−Ｃ10アルキル、
ｇ）（Ｒ7−ヘテロアリール）−Ｃ0−Ｃ10アルキル、
ｈ）（（Ｒ7−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｉ）Ｒ7、
ｊ）ヒドロキシ、
ｋ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｌ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び、
ｍ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から独立且つ個別に選択され；
Ｒ4は、
ａ）ＮＨ2、及び、
ｂ）Ｒ14、
を含む群から選択され；
Ｒ5は、
ａ）水素、
ｂ）Ｚ、及び、
ｃ）Ｒ13、
を含む群から選択され；
Ｒ6は、
ａ）ＮＨ2、及び、
ｂ）Ｒ14、
を含む群から選択され；
Ｒ7は、
ａ）［19Ｆ］フルオロ、
ｂ）無キレート剤放射性核種、
ｃ）Ｒ15、及び、
ｄ）Ｒ10、
を含む群から選択され；
Ｒ10は、Ｒ20及びＲ30を含む群から選択され；
Ｒ15は、脱離基であり；
Ｒ14は、
ａ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ9）、
ｂ）Ｎ（Ｒ9）2、
ｃ）Ｎ＝Ｃ（Ｒ11）（Ｒ12）、
ｄ）１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル（フタルイミド）、及び、
ｅ）アジド基、
を含む群から選択され；
Ｒ13は、カルボン酸保護基であり；
Ｒ20は、
ａ）ヨード、
ｂ）−Ｓｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）3、
ｃ）−Ｂ（ＯＲ60）（ＯＲ61）［式中、Ｂは硼素を意味する］、及び、
ｄ）−ＮＭｅ2、
を含む群から選択され；
Ｒ30は、ヒドロキシであり；
Ｚは、金属イオン等価物であり；
Ｒ9は、アミノ保護基であり；
Ｒ11及びＲ12は、
ａ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、
ｂ）置換又は非置換アリール、
ｃ）置換又は非置換アラルキル、及び、
ｄ）置換又は非置換ヘテロアリール、
を含む群から独立且つ個別に選択され；
Ｒ60及びＲ61は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びシクロアルキルを含む群から独立且つ個別に選択され；ここで、Ｒ60及びＲ61は、単結合又は「メチレン橋」により相互に連結されていてもよく；
ｋは、１〜４の整数である］であって、
前記化合物の全異性体型を包含し、前記全異性体型は、限定されるものではないが、エナンチオマー及びジアステレオマー並びにラセミ混合物を包含する、化合物、並びに医薬的に許容されるその塩、エステル、アミド、複合体又はプロドラッグに関する。
【００４３】
ある態様では、本発明は、式Ｉの化合物（但し、式Ｉの化合物は少なくとも１個のＲ7を含む）を対象とする。好ましくは、式Ｉの化合物は２〜３個のＲ7を含む。より好ましくは、式Ｉの化合物は、ただ１個のＲ7を含む。
【００４４】
ある態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
ｃ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）Ｒ7−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、
ｅ）Ｒ7−Ｃ2−Ｃ6アルキニル、
ｆ）（Ｒ7−アリール）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｇ）（Ｒ7−ヘテロアリール）−Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｈ）Ｒ7、
ｉ）ヒドロキシ、及び、
ｊ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、
を含む群から個別且つ独立に選択される］
の化合物を対象とする。
【００４５】
好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、
ｃ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｄ）Ｒ7−Ｃ2−Ｃ6アルケニル、
ｅ）（Ｒ7−フェニル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｆ）（Ｒ7−ピリジル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｇ）Ｒ7、及び、
ｈ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、
を含む群から個別且つ独立に選択される。
【００４６】
より好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ6アルキル、
ｃ）Ｒ7、及び、
ｄ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、
を含む群から個別且つ独立に選択される。
【００４７】
さらに好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ5アルキル、
ｃ）Ｒ7、及び、
ｄ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、
を含む群から個別且つ独立に選択される。
【００４８】
さらに好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ5アルキル、及び、
ｃ）Ｒ7、
を含む群から個別且つ独立に選択される。
【００４９】
ある態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ1−Ｃ10アルキル、
ｃ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アラルキル、及び、
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され；
但し、Ｒ7を１個のみ含む、式Ｉの化合物を対象とする。
【００５０】
好ましい態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ2−Ｃ10アルキル、
ｃ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アラルキル、及び、
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００５１】
より好ましい態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ3−Ｃ10アルキル、
ｃ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アラルキル、及び、
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００５２】
さらに好ましい態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）Ｒ7−Ｃ4−Ｃ10アルキル、
ｃ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、
ｄ）ヒドロキシ、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アラルキル、及び、
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００５３】
ある態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ7は、
ａ）無キレート剤放射性核種、
ｂ）Ｒ15、及び、
ｃ）Ｒ10、
を含む群から選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００５４】
別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ7は、
ａ）19Ｆ、
ｂ）無キレート剤放射性核種、及び、
ｃ）Ｒ15、
を含む群から選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００５５】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ7は、
ａ）無キレート剤放射性核種、
ｂ）Ｒ15、及び、
ｃ）Ｒ10、
を含む群から選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００５６】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ7は、
ａ）無キレート剤放射性核種、及び、
ｂ）Ｒ15、
を含む群から選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００５７】
さらに別の態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ7は、無キレート剤放射性核種である、化合物を対象とする。
【００５８】
好ましくは、Ｒ7は、Ｒ10又はＲ15である。
【００５９】
ある態様では、本発明は、Ｒ7が［19Ｆ］フルオロである式Ｉの化合物を対象とする。
【００６０】
Ｒ7が［19Ｆ］フルオロである時、本化合物はインビトロ及びインビボアッセイの参照化合物として、及び医薬（治療薬）として使用できる。
【００６１】
ある態様では、本発明は、式Ｉの化合物であって、
Ｒ7は、無キレート剤放射性核種であるか、又は無キレート剤放射性核種を含む、化合物を対象とする。
【００６２】
好ましくは、無キレート剤放射性核種は、臭素−７７［77Ｂｒ］、臭素−７６［76Ｂｒ］、酸素−１５［15Ｏ］、窒素−１３［13Ｎ］、炭素−１１［11Ｃ］、ヨウ素−１２３［123］ヨード、ヨウ素−１２４［124ヨード］、ヨウ素−１２５［125ヨード］、ヨウ素−１２７［127ヨード］、ヨウ素１３１［131ヨード］又はフッ素−１８［18Ｆ］である。
【００６３】
より好ましくは、無キレート剤放射性核種は、ヨウ素−１２３［123］ヨード、ヨウ素−１２４［124ヨード］、ヨウ素−１２５［125ヨード］、ヨウ素−１２７［127ヨード］、又はヨウ素１３１［131ヨード］である。さらに好ましくは、無キレート剤放射性核種は、治療用途のためのヨウ素−１２５［125ヨード］又はヨウ素１３１［131ヨード］である。より好ましくは、無キレート剤放射性核種が炭素−１１［11Ｃ］である時、Ｒ7は、11ＣＨ3、−Ｏ（11ＣＨ3）、−Ｎ（11ＣＨ3）（Ｃ1−Ｃ5）アルキルである。
【００６４】
本発明は、ＳＰＥＣＴ造影（Ｉ−１２３；「ヨウ素ＳＰＥＣＴ化合物」）又はＰＥＴ造影（Ｉ−１２４；「ヨウ素ＰＥＴ化合物」）又は放射線治療（Ｉ−１２５及びＩ−１３１；「ヨウ素治療化合物」）又は標準参照化合物（Ｉ−１２７；「ヨウ素参照標準化合物」）に適した放射性ヨウ素同位体で標識された式Ｉの化合物を提供する。
【００６５】
ある態様では、Ｒ7が、基11ＣＨ3、−Ｏ（11ＣＨ3）、−Ｎ（11ＣＨ3）（Ｃ1−Ｃ5）アルキルから選択される時、Ｒ7は、好ましくは式Ｉのｓｐ2−ハイブリダイズした炭素原子に結合している。
【００６６】
ある態様では、Ｒ7が［18Ｆ］フルオロである時、Ｒ4及びＲ6はＮＨ2である。
【００６７】
より好ましくは、無キレート剤放射性核種は［18Ｆ］フルオロである。
【００６８】
Ｒ7が［18Ｆ］フルオロである時、本化合物はＰＥＴ又はマイクロＰＥＴ造影に使用できる。
【００６９】
ある態様では、本発明は、Ｒ7がＲ10である式Ｉの化合物を対象とする。
【００７０】
ある態様では、本発明は、Ｒ7がＲ15である式Ｉの化合物を対象とする。
【００７１】
ある態様では、本発明は、Ｒ7が、
ａ）［19Ｆ］フルオロ、
ｂ）［18Ｆ］フルオロ、
ｃ）Ｒ15、
ｄ）Ｒ10、
ｅ）［123］ヨード、
ｆ）［124］ヨード、
ｇ）［125］ヨード、
ｈ）［127］ヨード、及び、
ｉ）［131］ヨード、
である式Ｉの化合物を対象とする。
【００７２】
好ましくは、Ｒ7は、
ａ）［19Ｆ］フルオロ、
ｂ）［18Ｆ］フルオロ、
ｃ）Ｒ15、及び、
ｄ）Ｒ10、
を含む群から選択される。
【００７３】
ある態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ7が無キレート剤ヨウ素である時、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、
ｂ）（Ｒ7−アリール）−Ｃ0−Ｃ10アルキル、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び、
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から独立且つ個別に選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００７４】
好ましくは、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、
ａ）水素、及び、
ｂ）（Ｒ7−フェニル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル、
を含む群から独立且つ個別に選択される。
【００７５】
ある態様では、本発明は、Ｒ4がＮＨ2である式Ｉの化合物を対象とする。
【００７６】
ある態様では、本発明は、Ｒ4がＲ14である式Ｉの化合物を対象とする。
【００７７】
ある態様では、本発明は、Ｒ5が水素である式Ｉの化合物を対象とする。
【００７８】
ある態様では、本発明は、Ｒ5がＲ13である式Ｉの化合物を対象とする。
【００７９】
ある態様では、本発明は、Ｒ5がＺである式Ｉの化合物を対象とする。好ましくは、Ｚは、Ｎａ+、Ｋ+、Ｃａ2+及びＭｇ2+を含む群から選択される。より好ましくは、ＺはＮａ+である。
【００８０】
ある態様では、本発明は、Ｒ6がＮＨ2である式Ｉの化合物を対象とする。
【００８１】
ある態様では、本発明は、Ｒ6がＲ14である式Ｉの化合物を対象とする。
【００８２】
ある態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ9（アミノ保護基）は、
ａ）tert−ブトキシカルボニル、
ｂ）アリルオキシカルボニル、
ｃ）ベンジルオキシカルボニル、
ｄ）エトキシカルボニル、
ｅ）メトキシカルボニル、
ｆ）プロポキシカルボニル、
ｇ）２，２，２−トリ塩素エトキシカルボニル、
ｈ）１，１−ジメチルプロピニル、
ｉ）１−メチル−１−フェニル−エトキシカルボニル、
ｊ）１−メチル−１−（４−ビフェニリル）−エトキシカルボニル、
ｋ）シクロブチルカルボニル、
ｌ）１−メチルシクロブチルカルボニル、
ｍ）ビニルカルボニル、
ｎ）アリルカルボニル、
ｏ）アダマンチルカルボニル、
ｐ）ジフェニルメチルカルボニル、
ｑ）シンナミルカルボニル、
ｒ）ホルミル、
ｓ）ベンゾイル、
ｔ）トリチル、
ｕ）−Ｃ（Ｈ）（ＣＨ3）Ｃ（Ｈ）＝Ｃ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ5、
ｖ）ｐ−メトキシフェニル−ジフェニルメチル、及び、
ｗ）［ジ−（ｐ−メトキシフェニル）］−フェニルメチル、
を含む群から選択される、式Ｉの化合物を対象とする。
【００８３】
好ましくは、Ｒ9は、
ａ）tert−ブトキシカルボニル、
ｂ）ホルミル、
ｃ）トリチル、
ｄ）ｐ−メトキシフェニル−ジフェニルメチル、及び、
ｅ）［ジ−（ｐ−メトキシフェニル）］−フェニルメチル、
を含む群から選択される。
【００８４】
より好ましくは、Ｒ9は、
ａ）tert−ブトキシカルボニル、
ｂ）ホルミル、及び、
ｃ）トリチル、
を含む群から選択される。
【００８５】
ある態様では、Ｒ9はtert−ブトキシカルボニルであり；
別の態様では、Ｒ9はホルミルであり；
さらに別の態様では、Ｒ9はトリチルである。
【００８６】
ある態様では、本発明は、式Ｉにおいて、
Ｒ13（カルボン酸保護基）は、
ａ）Ｃ1−Ｃ5アルキル、
ｂ）Ｃ2−Ｃ5アルケニル、
ｃ）（Ｃ1−Ｃ5アルキル−（Ｏ−Ｃ1−Ｃ4アルキル））n−Ｏ−）Ｃ1−Ｃ4アルキル、
ｄ）Ｃ2−Ｃ5アルキニル、
ｅ）ｐ−メトキシベンジル、及び、
ｆ）トリフェニルメチル、
を含む群から選択され、
式中、ｎは、０、１、２又は３の整数である式Ｉの化合物を対象とする。
【００８７】
好ましくは、Ｒ13は、
ａ）メチル、
ｂ）エチル、
ｃ）tert−ブチル、
ｄ）ｐ−メトキシベンジル、及び、
ｅ）トリフェニルメチル、
を含む群から選択される。
【００８８】
ある態様では、本発明は、Ｒ15（脱離基）がＲ33又はＲ34である式Ｉの化合物を対象とする。
【００８９】
好ましくは、Ｒ15はＲ33であり、この態様は、Ｒ15がｓｐ2−ハイブリダイズしたＣ原子に結合している場合に好ましい。
【００９０】
好ましくは、Ｒ15はＲ34であり、この態様は、Ｒ15がｓｐ3−ハイブリダイズしたＣ原子に結合している場合に好ましい。
【００９１】
Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）、ニトロ、−Ｎ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）、塩素及び臭素を含む群から選択される。
【００９２】
好ましくは、Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）、ニトロ、−Ｎ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）、及び臭素を含む群から選択される。
【００９３】
より好ましくは、Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）、−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）、ニトロ及び−Ｎ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）を含む群から選択される。
【００９４】
さらに好ましくは、Ｒ33は、−Ｉ+（Ｒ25）（Ｘ-）及び−Ｉ+（Ｒ26）（Ｘ-）を含む群から選択される。
【００９５】
さらに好ましくは、Ｒ33はニトロである。
【００９６】
さらに好ましくは、Ｒ33は、Ｎ+（Ｍｅ）3（Ｘ-）である。
【００９７】
Ｒ34は、当業者にとって既知又は明白な脱離基であり、Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 (p. 86;（この表２の最後の項目は訂正の必要があり、“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”ではなく“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat ”である）、Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8；又はNetscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15に記載又は指定されているものから選択されるが、それらに限定される訳ではない。
【００９８】
Ｒ34は、塩素、臭素及びヨード、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、（４−臭素−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルオキシ及び（４−メトキシ−フェニル）スルホニルオキシを含む群から選択される。
【００９９】
好ましくは、Ｒ34は、ヨード、臭素、塩素、メシルオキシ、トシルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ及び（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシを含む群から選択される。
【０１００】
より好ましくは、Ｒ34は、メシルオキシ、トシルオキシ及び（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシを含む群から選択される。
【０１０１】
Ｒ25は、置換又は非置換アリールである。
【０１０２】
好ましくは、Ｒ25は、フェニル、（４−メチル）−フェニル、（４−メトキシ）−フェニル、（３−メチル）−フェニル、（３−メトキシ）−フェニル、（４−（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ）フェニル及びナフチルを含む群から選択される。
より好ましくは、Ｒ25は、フェニル、（４−メチル）−フェニル及び（４−メトキシ）−フェニルを含む群から選択される。
【０１０３】
さらに好ましくは、Ｒ25は、フェニル及び（４−メトキシ）−フェニルを含む群から選択される。
【０１０４】
より好ましくは、Ｒ25は（４−（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ）フェニルである。
【０１０５】
Ｒ26は、置換又は非置換へテロアリールである。
【０１０６】
好ましくは、Ｒ26は、２−フラニル及び２−チエニルを含む群から選択される。
【０１０７】
より好ましくは、Ｒ26は２−チエニルである。
【０１０８】
Ｘ-は、
ａ）無機酸のアニオン、及び、
ｂ）有機酸のアニオン、
を含む群から選択される。
【０１０９】
好ましくは、Ｘ-は、
ａ）ＣＨ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、
ｂ）（（４−メチル）フェニル）Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、
ｃ）ＣＦ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、
ｄ）Ｃ4Ｆ9Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、
ｅ）ＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-、
ｆ）Ｈ3ＣＣ（Ｏ）Ｏ-、
ｇ）ヨウ化物アニオン、
ｈ）臭化物アニオン、
ｉ）塩化物アニオン、
ｊ）過塩素酸アニオン（ＣｌＯ4-）、及び、
ｋ）リン酸アニオン、
を含む群から選択される。
【０１１０】
より好ましくは、Ｘ-は、
ａ）ＣＦ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、
ｂ）Ｃ4Ｆ9Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、
ｃ）ヨウ化物アニオン、
ｄ）臭化物アニオン、及び、
ｅ）ＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-、
を含む群から選択される。
【０１１１】
さらに好ましくは、Ｘ-は、
ａ）ＣＦ3Ｓ（Ｏ）2Ｏ-、
ｂ）臭化物アニオン、及び、
ｃ）ＣＦ3Ｃ（Ｏ）Ｏ-、
を含む群から選択される。
【０１１２】
ある態様では、Ｒ15がｓｐ2−ハイブリダイズしたＣ原子に結合している場合、Ｒ10は好ましくはＲ20である。
【０１１３】
別の態様では、Ｒ15がｓｐ3−ハイブリダイズしたＣ原子に結合している場合、Ｒ10は好ましくはＲ30である。
【０１１４】
ある態様では、Ｒ20は、−Ｓｎ（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）3及び−Ｂ（ＯＲ60）（ＯＲ61）を含む群から選択される。
【０１１５】
別の態様では、Ｒ20は−ＮＭｅ2である。
【０１１６】
さらに別の態様では、Ｒ20はヨードである。
【０１１７】
ある態様では、本発明は、ｋが１〜３の整数である式Ｉの化合物を対象とする。
好ましくは、ｋは１又は２の整数である。
より好ましくは、ｋは整数１である。
より好ましくは、ｋは整数２である。
【０１１８】
ある態様では、本発明は、ｎが０〜３の整数である式Ｉの化合物を対象とする。
好ましくは、ｎは１又は２の整数である。
より好ましくは、ｎは整数１である。
より好ましくは、ｎは整数２である。
【０１１９】
Ｒ60及びＲ61は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル及びシクロアルキルを含む群から独立且つ個別に選択され、一方、Ｒ60及びＲ61は、結合又はメチレン「ブリッジ」により相互に連結していてもよい。
【０１２０】
但し、ＷＯ２００９／０２７７２７Ａ２に開示され、下に記載する化合物を特許請求する意図はない。
【０１２１】
【化６】
2012510958.tif 000008
メチル Ｎ2，Ｎ5−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−４−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］プロピル｝−Ｌ−オルニチナート
【０１２２】
本発明化合物は、以下の化合物から選択されるが、これらに限定される訳ではない。
（４Ｒ）−Ｎ5−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチナート（２６）
【化７】
2012510958.tif 000009
（４Ｒ）−Ｎ5−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−Ｌ−オルニチナート（２７）
【化８】
2012510958.tif 000010
（４Ｒ）−Ｎ5−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（tert−ブトキシカルボニル）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−Ｌ−オルニチナート（２８）
【化９】
2012510958.tif 000011
（４Ｓ）−［18Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２９）
【化１０】
2012510958.tif 000012
（３Ｒ）−Ｎ2，Ｎ5−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチナート（３０）
【化１１】
2012510958.tif 000013
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチン（３１）
【化１２】
2012510958.tif 000014
メチル−（５Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシナート（３４）
【化１３】
2012510958.tif 000015
メチル−（５Ｒ）−５−アジド−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｌ−ノルロイシナート（３５）
【化１４】
2012510958.tif 000016
メチル−（５Ｒ）−５−アジド−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシナート（３６）
【化１５】
2012510958.tif 000017
（５Ｒ）−［18Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチン（３８）
【化１６】
2012510958.tif 000018
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フルオロペンタン酸（４３）
【化１７】
2012510958.tif 000019
ベンジル（２Ｓ）−５−アジド−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フルオロペンタノアート（４２）
【化１８】
2012510958.tif 000020
【化１９】
2012510958.tif 000021
４−（18Ｆ）フルオロ−Ｌ−オルニチン
【化２０】
2012510958.tif 000022
３−（18Ｆ）フルオロ−Ｌ−オルニチン
【化２１】
2012510958.tif 000023
５−アミノ−６−（18Ｆ）フルオロ−Ｌ−ノルロイシン
【０１２３】
Ｒ7が［19Ｆ］フルオロである式Ｉの化合物は、標準参照化合物に対応する。前記化合物は、好ましくは、同定手段としての市販キットにおける標準参照としてインビトロアッセイに、そして品質確認に好適である。
【０１２４】
Ｒ7が［18Ｆ］フルオロ、［123Ｉ］ヨード、［124Ｉ］ヨード又は［131Ｉ］ヨードである、好ましくはＲ7が［18Ｆ］フルオロである式Ｉの化合物は、インビボでそれらの放射性同位体を比較的わずかに（例えば［18Ｆ］フルオロ−プトリシンと比較して）放出し、その結果、腫瘍の造影又は腫瘍におけるポリアミン代謝の造影が可能となる。
【０１２５】
第２の局面では、本発明は、式Ｉの化合物又は医薬的に許容されるその無機又は有機酸の塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグ、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。
【０１２６】
ある態様では、この医薬組成物は、医薬的に許容されるその塩、水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグである式Ｉの化合物を含む。
【０１２７】
ある態様では、この医薬組成物は、Ｒ7が19Ｆ又は［18Ｆ］である式Ｉの化合物又はそれらの混合物を含む医薬組成物である。
【０１２８】
ある態様では、この医薬組成物は、Ｒ7が19Ｆである式Ｉを有する標準参照化合物を含む医薬組成物である。
【０１２９】
ある態様では、この医薬組成物は、Ｒ7が前記定義による無キレート剤放射性核種である放射性医薬組成物である。好ましくはこの無キレート剤放射性核種は、［18Ｆ］、［125Ｉ］、［131Ｉ］、［123Ｉ］、又は［124Ｉ］である。より好ましくは、Ｒ7は［18Ｆ］である。
【０１３０】
本発明に係る式Ｉ、Ｉｂ又はＩｃを有する化合物、好ましくは本発明により提供される式Ｉ、Ｉｂ又はＩｃによる無キレート剤放射性核種標識化合物は、任意の適当な医薬的に許容される担体、例えば生理食塩水媒体のような従来の媒体中で、又は血漿媒体中で静脈内投与され得る。このような媒体は、例えば浸透圧を調節するための医薬的に許容される塩類、緩衝剤、保存剤などのような従来の医薬材料をも含有できる。好ましい媒体には生理食塩水及び血漿がある。
【０１３１】
適当な医薬的に許容される担体は当業者に知られている。この点において、例えばRemington's Practice of Pharmacy, 13th ed.及びJ. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, No. 5, Sept-Oct., p. 238-311を参考にでき、これらを引用により本明細書の一部とする。
【０１３２】
式Ｉ、Ｉｂ又はＩｃの化合物、好ましくは本発明に係る18Ｆ−標識化合物及び医薬的に許容される担体の、例えば水性媒体中の濃度は、個々の使用分野と共に変化する。生物学的標的（例えば腫瘍）の満足できる視覚化が達成できる場合には、医薬的に許容される担体中に充分量が存在する。
【０１３３】
本発明によれば、中性組成物としての、又は医薬的に許容される対イオンとの塩としての、式Ｉ、Ｉｂ又はＩｃを有する放射標識化合物は、単一ユニット注射用量で投与される。当業者に知られる任意の一般的担体、例えば滅菌生理食塩水又は血漿を、本発明に従って種々の臓器、腫瘍などを造影するための注射溶液を作製するために、放射標識後に利用できる。一般に、診断薬のために投与される単位用量は、約０．１ｍＣｉ〜約１００ｍＣｉ、好ましくは１ｍＣｉ〜２０ｍＣｉの放射能を有する。放射線治療薬のためには、治療用単位用量の放射能は、約１０ｍＣｉ〜約７００ｍＣｉ、好ましくは５０ｍＣｉ〜４００ｍＣｉである。単位用量で注射される溶液は、約０．０１ｍｌ〜約３０ｍｌである。造影目的のためには、静脈内投与の後、臓器又は疾患位置のインビボ造影が、およそ数分以内に起こり得る。しかしながら、所望により、患者への注射後数時間又はより遅くに造影を生起させることもできる。大抵の例では、充分量の投与用量が造影されるべき領域に約０．１時間以内に集積し、ＰＥＴ又は単一光子放射型コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）画像の取得が可能となる。造影目的の、又はコンピューター断層撮影（ＣＴ）及び磁気共鳴（ＭＲ）分光法のような他の従来の造影法と組み合わせた、任意の従来のＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ造影を、本発明に従って利用することができる。
【０１３４】
第３の局面では、本発明は、参照化合物、医薬（治療薬）又は放射性医薬品として使用するための、式Ｉの化合物に関する。
【０１３５】
換言すると、本発明は、参照化合物、医薬又は放射性医薬品としての、式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１３６】
好ましくは、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ7が前記定義による［19Ｆ］である、［19Ｆ］化合物であって、参照化合物、医薬又は放射性医薬品として使用するための化合物に関する。
【０１３７】
より好ましくは、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ7が前記定義による［19Ｆ］である、［19Ｆ］化合物であって、参照化合物として使用するための化合物に関する。
【０１３８】
好ましくは、本発明は、式Ｉにおいて、Ｒ7が前記定義による無キレート剤放射性核種である、式Ｉの無キレート剤放射標識化合物であって、医薬又は放射性医薬品として使用するための化合物に関する。より好ましくは、Ｒ7は前記と同義であり、全ての好ましい態様が本明細書に包含される。
【０１３９】
より好ましくは、Ｒ7は［18Ｆ］である。
【０１４０】
本発明はさらに、Ｒ7が前記定義による無キレート剤放射性核種である、式Ｉの無キレート剤放射標識化合物、又は、式Ｉにおいて、Ｒ7が前記定義による［19Ｆ］である、［19Ｆ］化合物の使用であって、過剰増殖性疾患の処置のための医薬又は放射性医薬品を製造するための使用に関する。
【０１４１】
過剰増殖性疾患は、任意の種類の異常な細胞増殖又は異常な増殖調節に関連する全ての疾患及び状態、特に腫瘍におけるものを包含する。
【０１４２】
好ましくは、過剰増殖性疾患は、腫瘍又は転移を発現する癌を意味する。より好ましくは、腫瘍は、胃腸又は結腸直腸の悪性腫瘍、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、甲状腺、前立腺、子宮内膜、卵巣、精巣の癌腫、悪性黒色腫、小細胞及び非小細胞気管支癌腫、口腔粘膜の異形成癌腫、浸潤性口腔癌；乳癌（ホルモン依存性及びホルモン非依存性乳癌を包含する）、扁平上皮癌腫、神経学的癌（神経芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨肉腫、髄膜腫を包含する）；柔組織肉腫；血管腫及び内分泌腫瘍（下垂体腺腫、有色細胞腫、傍神経節腫を包含する）、血液学的腫瘍（リンパ腫及び白血病を包含する）；又は上記腫瘍のうち１つの転移である。
【０１４３】
より好ましくは、腫瘍は、胃腸又は結腸直腸の悪性腫瘍、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、前立腺、卵巣の癌腫、小細胞及び非小細胞気管支癌腫、乳癌（ホルモン依存性及びホルモン非依存性乳癌を包含する）、扁平上皮癌腫、神経学的癌（神経芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨肉腫、髄膜腫を包含する）；柔組織肉腫；血管腫及び内分泌腫瘍（下垂体腺腫、有色細胞腫、傍神経節腫を包含する）、血液学的腫瘍（リンパ腫を包含する）；又は上記腫瘍のうち１つの転移である。
【０１４４】
さらに好ましくは、腫瘍は、胃腸又は結腸直腸の悪性腫瘍、肝臓、膵臓、前立腺の癌腫、小細胞及び非小細胞気管支癌腫、乳癌（ホルモン依存性及びホルモン非依存性乳癌を包含する）、扁平上皮癌腫、神経学的癌（神経芽腫、神経膠腫を包含する）、血液学的腫瘍（リンパ腫を包含する）、又は上記腫瘍のうち１つの転移である。
【０１４５】
驚くべきことに、本発明化合物は放射線治療又は競合的治療に好適であることが判明した。放射線治療は本発明の無キレート剤放射標識化合物の放射特性を利用することによって実施される。
【０１４６】
本発明はさらに、Ｒ7が前記定義による無キレート剤放射性核種である、式Ｉの無キレート剤放射標識化合物、又は、Ｒ7が前記定義による［19Ｆ］である、式Ｉの［19Ｆ］化合物の治療有効量を患者内に投与し、シグナルを検出する工程を含む、前記定義による過剰増殖性疾患の処置方法を対象とする。
【０１４７】
上に開示した好ましい態様を本明細書に含める。
【０１４８】
第４の局面では、本発明は、造影剤として使用するための式Ｉの化合物に関する。
【０１４９】
好ましくは、本発明は、Ｒ7が前記定義による無キレート剤放射性核種である、式Ｉの無キレート剤放射標識化合物であって、造影剤として使用するための化合物に関する。より好ましくは、Ｒ7は前記と同義であり、全ての好ましい態様が本明細書に包含される。
【０１５０】
より好ましくは、Ｒ7は［18Ｆ］である。
【０１５１】
換言すると、本発明は、造影剤としての式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１５２】
好ましくは、本発明は、Ｒ7が前記定義による無キレート剤放射性核種である、式Ｉの無キレート剤放射標識化合物の使用であって、造影剤としての使用に関する。
【０１５３】
より好ましくは、Ｒ7は前記と同義であり、全ての好ましい態様が本明細書に包含される。
【０１５４】
より好ましくは、Ｒ7は［18Ｆ］である。
【０１５５】
好ましくは、この造影剤は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ又はマイクロＰＥＴ造影のために、又はコンピューター断層撮影（ＣＴ）、及び磁気共鳴（ＭＲ）分光法のような他の従来の造影法と組み合わせる際に有用である。より好ましくは、この造影剤はＰＥＴ造影に有用である。
【０１５６】
好ましくは、この造影剤は過剰増殖性疾患の造影に好適である。
【０１５７】
過剰増殖性疾患は、任意の種類の異常な細胞増殖又は異常な増殖調節に関連する全ての疾患及び状態、特に腫瘍におけるものを包含する。
【０１５８】
好ましくは、過剰増殖性疾患は、腫瘍又は転移を発現する癌を意味する。より好ましくは、腫瘍は、胃腸又は結腸直腸の悪性腫瘍、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、甲状腺、前立腺、子宮内膜、卵巣、精巣の癌腫、悪性黒色腫、小細胞及び非小細胞気管支癌腫、口腔粘膜の異形成癌腫、浸潤性口腔癌；乳癌（ホルモン依存性及びホルモン非依存性乳癌を包含する）、扁平上皮癌腫、神経学的癌（神経芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨肉腫、髄膜腫を包含する）；柔組織肉腫；血管腫及び内分泌腫瘍（下垂体腺腫、有色細胞腫、傍神経節腫を包含する）、血液学的腫瘍（リンパ腫及び白血病を包含する）；又は上記腫瘍のうち１つの転移である。
【０１５９】
より好ましくは、腫瘍は、胃腸又は結腸直腸の悪性腫瘍、肝臓、膵臓、腎臓、膀胱、前立腺、卵巣の癌腫、小細胞及び非小細胞気管支癌腫、乳癌（ホルモン依存性及びホルモン非依存性乳癌を包含する）、扁平上皮癌腫、神経学的癌（神経芽腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨肉腫、髄膜腫を包含する）；柔組織肉腫；血管腫及び内分泌腫瘍（下垂体腺腫、有色細胞腫、傍神経節腫を包含する）、血液学的腫瘍（リンパ腫を包含する）；又は上記腫瘍のうち１つの転移である。
【０１６０】
さらに好ましくは、腫瘍は、胃腸又は結腸直腸の悪性腫瘍、肝臓、膵臓、前立腺の癌腫、小細胞及び非小細胞気管支癌腫、乳癌（ホルモン依存性及びホルモン非依存性乳癌を包含する）、扁平上皮癌腫、神経学的癌（神経芽腫、神経膠腫を包含する）、血液学的腫瘍（リンパ腫を包含する）、又は上記腫瘍のうち１つの転移である。
【０１６１】
本発明はさらに、Ｒ7が前記定義による無キレート剤放射性核種である、式Ｉの無キレート剤放射標識化合物の検出可能量を患者内に導入する工程を含む、上記定義による過剰増殖性疾患の造影方法を対象とする。さらに、放射線を測定し、又はシグナルを検出し、診断を確立してもよい。
【０１６２】
上に開示した好ましい態様が本明細書に包含される。
【０１６３】
第５の局面では、本発明は、式Ｉの化合物、或いは一般式Ｉに含まれる式、即ち式Ｉｂ及び式Ｉｃの化合物であって、Ｒ7が無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］である化合物を取得するための方法に関する。
【０１６４】
驚くべきことに、式Ｉの化合物を取得するための方法が４つ確定された。
【０１６５】
第１の方法では、本発明は、Ｒ7が脱離基である式Ｉの化合物を適当な標識剤と反応させることにより、Ｒ7が無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］である式Ｉの化合物を取得する方法を対象とする。
【０１６６】
上記で得られた、Ｒ7が無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］である式Ｉの化合物を、任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基の位置で脱保護してもよい。脱保護は、保護基Ｒ5及びＲ9を除去することにより実施される。
【０１６７】
換言すると、Ｒ7が無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］である式Ｉの化合物を取得する方法は、
−  Ｒ7が脱離基である式Ｉの化合物を、適当な標識剤と反応させ、
−  任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基を脱保護する、
工程を含む。
【０１６８】
好適な標識剤は、無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］誘導体を含む化学物質として定義され、ここで前記化学物質は標識化反応を実現できる。
【０１６９】
好ましくは、式Ｉの化合物を、前記定義によるＲ4、Ｒ5及びＲ6に定義される官能性ＯＨ及びＮＨ2部分において保護する。
【０１７０】
好ましくは、脱離基は、Ｒ7［前記定義によるＲ15である］として定義される。
【０１７１】
好ましくは、Ｒ7が前記定義によるＲ15である時、Ｒ4及びＲ6は前記定義によるＲ14であり、Ｒ5は前記定義によるＲ13である。
【０１７２】
ある態様では、本発明は、Ｒ7が脱離基である式Ｉの化合物を適当な放射標識剤と反応させることにより、Ｒ7が無キレート剤放射性核種である式Ｉの化合物を取得する方法を対象とする。
【０１７３】
上記で得られた、Ｒ7が無キレート剤放射性核種である式Ｉの化合物を、任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基の位置で脱保護してもよい。脱保護は、保護基Ｒ5及びＲ9を除去することにより実施される。
【０１７４】
換言すると、Ｒ7が無キレート剤放射性核種である式Ｉの化合物を取得する方法は、
−  Ｒ7が脱離基である式Ｉの化合物を、適当な放射標識剤と反応させ、
−  任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基を脱保護する、
工程を含む。
【０１７５】
好ましくは、脱離基は、Ｒ7［前記定義によるＲ15である］として定義される。
【０１７６】
好ましくは、Ｒ7が前記定義によるＲ15である時、Ｒ4及びＲ6は前記定義によるＲ14であり、Ｒ5は前記定義によるＲ13である。
【０１７７】
本明細書で使用される「好適な放射標識剤」という語は、当業者にとって既知又は明白な反応条件を惹起する試薬を指し、酸性、塩基性、水素化分解的、酸化的、光分解的、好ましくは酸性開裂条件から選ばれ（但しこれらに限定されない）、Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653 and 249-290にそれぞれ記載のものから選択されるがそれらに限定される訳ではない。
【０１７８】
無キレート剤放射性核種であるＲ7は、既に開示された全態様と共に上記のように定義されている。好ましくは、Ｒ7は［18Ｆ］である。
【０１７９】
Ｒ15（脱離基）は、既に開示された全態様と共に上記のように定義されている。
【０１８０】
ある態様では、本発明は、Ｒ7が脱離基である式Ｉの化合物を、適当なフルオロ放射標識剤と反応させることにより、Ｒ7は［18Ｆ］である式Ｉの化合物を取得する方法を対象とする。
【０１８１】
任意により、Ｒ7が［18Ｆ］である式Ｉの化合物をアミン−及び／又はカルボキシ−保護基の位置で脱保護してもよい。脱保護は、保護基Ｒ5及びＲ9を除去することにより実施される。
【０１８２】
換言すると、Ｒ7が［18Ｆ］である式Ｉの化合物を取得する方法は、
−  Ｒ7が脱離基である式Ｉの化合物を適当なフルオロ放射標識剤と反応させ、
−  任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基を脱保護する、
工程を含む。
【０１８３】
好ましくは、フルオロ放射標識剤はＦ−アニオン（Ｆは18Ｆを意味する）を含む化合物である。より好ましくは、Ｆ−フルオロ放射標識剤は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ、即ち、クラウンエーテル塩Kryptofix ＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＫＨＦ2、ＣｓＦ、ＮａＦ、及びＦのテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを含む群から選択され、ここで、Ｆ＝18Ｆである。
【０１８４】
好ましくは、脱離基は、Ｒ7［前記定義によるＲ15である］として定義される。
【０１８５】
Ｒ15（脱離基）は既に開示された全態様と共に上記のように定義されている。
【０１８６】
脱離基を含む式Ｉの化合物が、Ｒ7がＲ15であるとさらに定義されている場合、Ｒ4及びＲ6はＲ14（好ましくは前記と同義）であり、そしてＲ5はＲ13である。
【０１８７】
脱離基を含む式Ｉの化合物が、さらに以下：
Ｒ7がＲ15であり、
Ｒ4がＲ14であり、
Ｒ6がＲ14であり、
Ｒ5がＲ13である、
のように定義されている場合、得られる式Ｉのフルオロ放射標識化合物は、好ましくは、Ｒ4及びＲ6及びＲ5が水素である化合物である。
【０１８８】
本明細書で使用される、分子を「放射標識」するという語は、通常、分子内に18Ｆ原子のような放射性核種を導入することを指す。
【０１８９】
ある態様では、本発明は、Ｒ7が［19Ｆ］である式Ｉの化合物を取得する方法であって、Ｒ7が脱離基である式Ｉの化合物を適当なフルオロ標識剤と反応させることによる方法を対象とする。
【０１９０】
Ｒ7が［18Ｆ］である式Ｉの化合物を、任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基の位置で脱保護してもよい。脱保護は、保護基Ｒ5及びＲ9を除去することにより実施される。
【０１９１】
換言すると、Ｒ7が［19Ｆ］である式Ｉの化合物を取得する方法は、
−  Ｒ7が脱離基である式Ｉの化合物を適当なフルオロ標識剤と反応させ、
−  任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基を脱保護する、
工程を含む。
【０１９２】
好ましくは、フルオロ標識剤はＦ−アニオン（Ｆは［19Ｆ］を意味する）を含む化合物である。より好ましくは、Ｆ−フルオロ放射標識剤は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ、即ち、クラウンエーテル塩Kryptofix ＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＫＨＦ2、ＣｓＦ、ＮａＦ、及びＦのテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを含む群から選択され、ここで、Ｆ＝［19Ｆ］である。
【０１９３】
好ましくは、脱離基は、Ｒ7［前記定義によるＲ15である］として定義される。
Ｒ15（脱離基）は、既に開示された全態様と共に、上記のように定義される。
【０１９４】
脱離基を含む式Ｉの化合物において、更にＲ7がＲ15である定義されている場合、Ｒ4及びＲ6はＲ14（好ましくは前記と同義）であり、Ｒ5はＲ13である。
【０１９５】
脱離基を含む式Ｉの化合物が、さらに
Ｒ7がＲ15であり、
Ｒ4がＲ14であり、
Ｒ6がＲ14であり、
Ｒ5がＲ13である、
と定義されている場合、得られる式Ｉのフルオロ標識化合物は、好ましくは、Ｒ4及びＲ6及びＲ5が水素である化合物である。
【０１９６】
上に開示された好ましい態様が本明細書に包含される。
【０１９７】
第２の方法では、本発明は、式Ｉｂの化合物：
【化２２】
2012510958.tif 000024
を取得する方法であって、
式Ｖ：
【化２３】
2012510958.tif 000025
の化合物を、Ｒ86を含む標識剤と反応させて、式IVの化合物：
【化２４】
2012510958.tif 000026
を生成し、この式IVの化合物を、式VIの化合物：
【化２５】
2012510958.tif 000027
で置換し、
任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基を脱保護することによる、方法
［但し、式中、
式Ｉｂは以下のように定義され：
Ｒ101、Ｒ102及びＲ103は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉｂの化合物は少なくとも１個のＲ86を含み、
Ｒ86は、無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｋは前記と同義であり；
式Ｖは以下のように定義され：
ａは、０〜５の整数であり、
Ｂは脱離基であり；
式IVは以下のように定義され：
ａは、０〜５の整数であり、
Ｂは脱離基であり、
Ｒ86は無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］であり；
式VIは以下のように定義され：
Ｒ201、Ｒ202及びＲ203は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ8−アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
Ｒ8はヒドロキシであり；
但し、式VIの化合物は少なくとも１個のＲ8を含み、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｋは前記と同義である］を対象とする。
【０１９８】
換言すると、式Ｉｂの化合物を取得する方法は、
−  式Ｖの化合物を、Ｒ86を含む標識剤と反応させて、式IVの化合物を生成し、
−  式IVの化合物を、式VIの化合物で置換し、
−  任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基を脱保護する、
工程を含む。
【０１９９】
式Ｉｂの好ましい態様：
好ましくは、Ｒ101、Ｒ102及びＲ103は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｃ）ヒドロキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉｂの化合物は少なくとも１個のＲ86を含む。
より好ましくは、Ｒ101、Ｒ102及びＲ103のうち１個は（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）である。
【０２００】
好ましくは、Ｒ86は、臭素−７７［77Ｂｒ］、臭素−７６［76Ｂｒ］、酸素−１５［15Ｏ］、窒素−１３［13Ｎ］、炭素−１１［11Ｃ］、ヨウ素−１２３［123］ヨード、ヨウ素−１２４［124ヨード］、ヨウ素−１２５［125ヨード］、ヨウ素−１２７［127ヨード］、ヨウ素１３１［131ヨード］及びフッ素−１８［18Ｆ］の群から選択される無キレート剤放射性核種である。
【０２０１】
より好ましくは、無キレート剤放射性核種は、ヨウ素−１２３［123］ヨード、ヨウ素−１２４［124ヨード］、ヨウ素−１２５［125ヨード］、ヨウ素−１２７［127ヨード］、又はヨウ素１３１［131ヨード］である。
【０２０２】
より好ましくは、無キレート剤放射性核種は［18Ｆ］フルオロである。
【０２０３】
好ましくは、Ｒ86は［19Ｆ］である。
【０２０４】
好ましくは、式Ｉｂの化合物は、１又は２個のＲ86を含む。より好ましくは、式Ｉｂの化合物は、ただ１個のＲ86を含む。
【０２０５】
上に開示された好ましい態様は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｋ及び無キレート剤放射性核種について本明細書に包含される。
【０２０６】
式Ｖの好ましい態様：
好ましくは、ａは、０〜２の整数である。より好ましくは、ａは０〜１の整数である。
【０２０７】
好ましくは、Ｂは、ハロ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、（４−臭素−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルオキシ及び（４−メトキシ−フェニル）スルホニルオキシを含む群から個別且つ独立に選択される脱離基である。
【０２０８】
より好ましくは、Ｂは、ヨード、臭素、塩素、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びノナ−フルオロブチルスルホニルオキシを含む群から選択される。
【０２０９】
好ましくは、ハロは、塩素、臭素又はヨードである。
【０２１０】
式IVの好ましい態様：
ａ及びＢは、式Ｖの場合と同義である。
【０２１１】
Ｒ86は、式Ｉｂの場合と同義である。
【０２１２】
式VIの好ましい態様：
好ましくは、Ｒ201、Ｒ202及びＲ203は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ8−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｃ）ヒドロキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉｂの化合物は少なくとも１個のＲ8を含む。
【０２１３】
より好ましくは、Ｒ201、Ｒ202及びＲ203のうち１個は（（Ｒ8−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）である。
Ｒ8はヒドロキシである。
【０２１４】
好ましくは、式Ｉｂの化合物は１又は２個のＲ8を含む。より好ましくは、式Ｉｂの化合物は、ただ１個のＲ8を含む。
【０２１５】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｋについて上述した好ましい態様は、本明細書に包含される。
【０２１６】
好適な標識剤は、無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］誘導体を含む化学物質として定義され、ここで前記化学物質は標識化反応を実現できる。
【０２１７】
さらなる態様では、本発明は、式Ｉｂの化合物：
【化２６】
2012510958.tif 000028
［式中、Ｒ86は無キレート剤放射性核種である］
を取得する方法であって、
式Ｖ：
【化２７】
2012510958.tif 000029
の化合物を、Ｒ86を含む適当な放射標識剤と反応させて、式IV：
【化２８】
2012510958.tif 000030
の化合物を生成し、この式IVの化合物を、式VI：
【化２９】
2012510958.tif 000031
の化合物で置換し、
任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基を脱保護することによる、方法
［式中、
式Ｉｂは以下のように定義され：
Ｒ101、Ｒ102及びＲ103は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉｂの化合物は少なくとも１個のＲ86を含み、
Ｒ86は、無キレート剤放射性核種であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｋは前記と同義であり、
式Ｖは以下のように定義され：
ａは、０〜５の整数であり、
Ｂが脱離基であり、
式IVは以下のように定義され：
ａは、０〜５の整数であり、
Ｂは脱離基であり、
Ｒ86は無キレート剤放射性核種であり、
式VIは以下のように定義され：
Ｒ201、Ｒ202及びＲ203は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ8−アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
Ｒ8はヒドロキシであり；
但し、式VIの化合物は少なくとも１個のＲ8を含み、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｋは前記と同義である］を対象とする。
【０２１８】
換言すると、Ｒ86が無キレート剤放射性核種である式Ｉｂの化合物を取得する方法は、
−  式Ｖの化合物を、Ｒ86［ここでＲ86は無キレート剤放射性核種である］を含む適当な放射標識剤と反応させて、式IVの化合物を生成し、
−  式IVの化合物を、式VIの化合物で置換し、
−  任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基を脱保護する、
工程を含む。
【０２１９】
式Ｉｂの好ましい態様：
好ましくは、Ｒ101、Ｒ102及びＲ103は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｃ）ヒドロキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉｂの化合物は少なくとも１個のＲ86を含む。
【０２２０】
より好ましくは、Ｒ101、Ｒ102及びＲ103のうち１個は（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）である。
【０２２１】
好ましくは、Ｒ86は、臭素−７７［77Ｂｒ］、臭素−７６［76Ｂｒ］、酸素−１５［15Ｏ］、窒素−１３［13Ｎ］、炭素−１１［11Ｃ］、ヨウ素−１２３［123］ヨード、ヨウ素−１２４［124ヨード］、ヨウ素−１２５［125ヨード］、ヨウ素−１２７［127ヨード］、ヨウ素１３１［131ヨード］及びフッ素−１８［18Ｆ］の群から選択される無キレート剤放射性核種である。
【０２２２】
より好ましくは、無キレート剤放射性核種は、ヨウ素−１２３［123］ヨード、ヨウ素−１２４［124ヨード］、ヨウ素−１２５［125ヨード］、ヨウ素−１２７［127ヨード］、又はヨウ素１３１［131ヨード］である。
【０２２３】
より好ましくは、無キレート剤放射性核種は［18Ｆ］フルオロである。
【０２２４】
好ましくは、式Ｉｂの化合物は、１又は２個のＲ86を含む。より好ましくは、式Ｉｂの化合物は、ただ１個のＲ86を含む。
【０２２５】
上に開示された好ましい態様は、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｋ及び無キレート剤放射性核種について本明細書に包含される。
【０２２６】
式Ｖの好ましい態様：
好ましくは、ａは、０〜２の整数である。より好ましくは、ａは０〜１の整数である。
【０２２７】
好ましくは、脱離基Ｂは、当業者にとって既知又は明白であり、Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 (p. 86;（この表２の最後の項目は訂正の必要があり、“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”ではなく“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat ”である）、Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8；又はNetscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15に記載又は指定されているものから選択されるが、それらに限定される訳ではない。
【０２２８】
より好ましくは、Ｂは、ハロ、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ノナ−フルオロブチルスルホニルオキシ、（４−臭素−フェニル）スルホニルオキシ、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルオキシ、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチル−フェニル）スルホニルオキシ、（４−tert−ブチル−フェニル）スルホニルオキシ、及び（４−メトキシ−フェニル）スルホニルオキシを含む群から個別且つ独立に選択される脱離基である。
【０２２９】
さらに好ましくは、Ｂは、ヨード、臭素、塩素、メシルオキシ、トシルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びノナ−フルオロブチルスルホニルオキシを含む群から選択される。
【０２３０】
好ましくは、ハロは、塩素、臭素又はヨードである。
【０２３１】
式IVの好ましい態様：
ａ及びＢは、式Ｖの場合と同義である。
【０２３２】
Ｒ86は、式Ｉｂの場合と同義である。
【０２３３】
式VIの好ましい態様：
好ましくは、Ｒ201、Ｒ202及びＲ203は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ8−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｃ）ヒドロキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉｂの化合物は少なくとも１個のＲ8を含む。
【０２３４】
より好ましくは、Ｒ201、Ｒ202及びＲ203のうち１個は（（Ｒ8−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）である。
Ｒ8はヒドロキシである。
好ましくは、式Ｉｂの化合物は１又は２個のＲ8を含む。より好ましくは、式Ｉｂの化合物は、ただ１個のＲ8を含む。
【０２３５】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｋについて上述した好ましい態様は、本明細書に包含される。
【０２３６】
好適な放射標識剤は、無キレート剤放射性核種誘導体を含む化学物質として定義され、ここで前記化学物質は放射標識化反応を実現できる。
【０２３７】
さらなる態様では、本発明は、
−  式Ｖの化合物を、Ｒ86［ここでＲ86は［19Ｆ］である］を含む適当な標識剤と反応させて、式IVの化合物を生成し、
−  式IVの化合物を、式VIの化合物で置換し、
−  任意により、アミン−及び／又はカルボキシ−保護基を脱保護する、
工程を含む、Ｒ86は［19Ｆ］である式Ｉｂの化合物を得る方法を対象とする。
【０２３８】
好適なフルオロ標識剤は、Ｆ−アニオン（Ｆは［19Ｆ］を意味する）を含む化合物である。より好ましくは、Ｆ−フルオロ放射標識剤は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ、即ち、クラウンエーテル塩Kryptofix ＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＫＨＦ2、ＣｓＦ、ＮａＦ、及びＦのテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを含む群から選択され、ここで、Ｆ＝［19Ｆ］である。
【０２３９】
上に開示された好ましい態様は本明細書に包含される。
【０２４０】
本明細書で使用される「標識剤」という語は、当業者にとって既知又は明白な反応条件を惹起する試薬を指し、酸性、塩基性、水素化分解的、酸化的、光分解的、好ましくは酸性開裂条件から選ばれ（但しこれらに限定されない）、Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653 and 249-290にそれぞれ記載のものから選択されるがそれらに限定される訳ではない。
【０２４１】
好ましくは、放射標識剤は、Ｆ−アニオンを含む又はそれで構成される化合物である。より好ましくは、フルオロ放射標識剤は、４，７，１３，１６，２１，２４−ヘキサオキサ−１，１０−ジアザビシクロ［８．８．８］−ヘキサコサンＫＦ、即ち、クラウンエーテル塩Kryptofix ＫＦ、ＫＦ、ＨＦ、ＫＨＦ2、ＣｓＦ、ＮａＦ、及びＦのテトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドを含む群から選択され、ここで、Ｆ＝［19Ｆ］である。
【０２４２】
第６の局面では、本発明は、式Ｉｂ、及び下記に定義されるVIの化合物
式Ｉｂ
【化３０】
2012510958.tif 000032
［式中、
Ｒ101、Ｒ102及びＲ103は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉｂの化合物は少なくとも１個のＲ86を含み、
Ｒ86は、無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］であり、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｋは前記と同義である］に関する。
【０２４３】
式Ｉｂの好ましい態様：
好ましくは、Ｒ101、Ｒ102及びＲ103は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）、
ｃ）ヒドロキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
但し、式Ｉｂの化合物は少なくとも１個のＲ86を含む。
より好ましくは、Ｒ101、Ｒ102及びＲ103のうち１個は（（Ｒ86−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ）アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル）である。
【０２４４】
好ましくは、Ｒ86は、臭素−７７［77Ｂｒ］、臭素−７６［76Ｂｒ］、酸素−１５［15Ｏ］、窒素−１３［13Ｎ］、炭素−１１［11Ｃ］、ヨウ素−１２３［123］ヨード、ヨウ素−１２４［124ヨード］、ヨウ素−１２５［125ヨード］、ヨウ素−１２７［127ヨード］、ヨウ素１３１［131ヨード］及びフッ素−１８［18Ｆ］の群から選択される無キレート剤放射性核種である。
【０２４５】
より好ましくは、無キレート剤放射性核種は、ヨウ素−１２３［123］ヨード、ヨウ素−１２４［124ヨード］、ヨウ素−１２５［125ヨード］、ヨウ素−１２７［127ヨード］、又はヨウ素１３１［131ヨード］である。
より好ましくは、無キレート剤放射性核種は［18Ｆ］フルオロである。
【０２４６】
好ましくは、Ｒ86は［19Ｆ］である。
好ましくは、式Ｉｂの化合物は、１又は２個のＲ86を含む。より好ましくは、式Ｉｂの化合物は、ただ１個のＲ86を含む。
【０２４７】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びｋについて上述した好ましい態様は、本明細書に包含される。
【０２４８】
【化３１】
2012510958.tif 000033
［式中、
Ｒ201、Ｒ202及びＲ203は、
ａ）水素、
ｂ）（（Ｒ8−アリール）（Ｃ0−Ｃ10）アルキル、
ｃ）ヒドロキシ、
ｄ）Ｃ6−Ｃ10アラルキル、
ｅ）Ｃ1−Ｃ10アルキル、及び
ｆ）Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、
を含む群から個別且つ独立に選択され、
Ｒ8はヒドロキシであり；
但し、式VIの化合物は少なくとも１個のＲ8を含み、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びｋは前記と同義である］。
【０２４９】
上に開示された好ましい態様は本明細書に包含される。
【０２５０】
第７の局面では、本発明は、式Ｉｂ又はVIを有する化合物、その混合物又は医薬的に許容されるその無機又は有機酸の塩、その水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグ、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含む医薬組成物に関する。
【０２５１】
ある態様では、この医薬組成物は、医薬的に許容されるその塩、水和物、複合体、エステル、アミド、溶媒和物又はプロドラッグである、式Ｉｂ、VI又はＩｃの化合物を含む。
【０２５２】
第８の局面では、本発明は、参照化合物、医薬又は放射性医薬品としての使用のための、式Ｉｂ又はVIを有する化合物に関する。
【０２５３】
換言すれば、本発明は、参照化合物、医薬又は放射性医薬品としての、式Ｉｂ又はVIを有する化合物の使用に関する。
【０２５４】
本発明はさらに、過剰増殖性疾患の処置のための医薬又は放射性医薬品を製造するための、式Ｉｂ又はVI（式中、Ｒ86は、上の定義による無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］であり；Ｒ8はヒドロキシであり；Ｒ40は、それぞれ上の定義による無キレート剤放射性核種又は［19Ｆ］である）を有する無キレート剤放射標識化合物の使用に関する。
【０２５５】
式Ｉの化合物の使用に関して上に開示された好ましい態様は、本明細書に包含される。
【０２５６】
第９の局面では、本発明は、造影剤として使用するための式Ｉｂを有する化合物に関する。
【０２５７】
換言すると、本発明は、造影剤としての式Ｉｂを有する化合物の使用に関する。
【０２５８】
本発明はさらに、過剰増殖性疾患を造影するための造影剤を製造するための、式Ｉ（式中、Ｒ7は、前記定義による無キレート剤放射性核種である）を有する無キレート剤放射標識化合物の使用に関する。
【０２５９】
式Ｉの化合物の使用に関して上に開示された好ましい態様は、本明細書に包含される。
【０２６０】
第１０の局面では、本発明は、
ａ）式Ｉの化合物、又は、
ｂ）上の定義による式Ｖの化合物及び式VIの化合物又はそれらの混合物、
の所定量を含んだ密封バイアルを含むキットを対象とする。
【０２６１】
好ましくは、式Ｉの化合物は、Ｒ7がＲ15又はＲ10である化合物である。この化合物を標識化反応の前駆体と称する。
【０２６２】
好ましくは、式Ｉの化合物は、Ｒ7が無キレート剤放射性核種である化合物である。この化合物を、治療又は造影に直ちに使用できる、又は使用前に脱保護及び／又は精製を受ける、放射性医薬品と称する。好ましくは、式Ｉの化合物は、Ｒ7が［19Ｆ］である化合物である。この化合物を参照化合物と称する。
【０２６３】
式Ｉ、Ｖ及びVIの化合物に関して上に開示された好ましい態様は、本明細書に包含される。
【０２６４】
本発明の第１１の局面では、
１）Ｒ1〜Ｒ6は前記と同義であり、Ｒ7はＲ15であり、Ｒ4はＲ14であり、そしてＲ5は前記定義によるＲ13である］
を有する化合物を取得する方法を対象とする。
【０２６５】
ある態様では、本発明は、
−  Ｒ7は前記定義によるＲ10であり、Ｒ10は前記定義によるＲ30であり；Ｒ5は前記定義によるＲ13であり；そしてＲ4は前記定義によるＲ14である］で示される出発化合物を、「求電子試薬」と反応させる、
工程を含む、前記定義によるＲ7はＲ15であり、Ｒ15はＲ34であり、Ｒ4はＲ14であり、そしてＲ5は前記定義によるＲ13である］を有する前駆体化合物を取得する方法を対象とする。
【０２６６】
ある態様では、本発明は、
−  Ｒ7は前記定義によるＲ10であり、Ｒ10は前記定義によるＲ30であり；Ｒ5は前記定義によるＲ13であり；そしてＲ4は前記定義によるＲ14である］で示される出発化合物を、「求電子試薬」と反応させる（但し、式Ｉの化合物に含まれているＲ7、Ｒ15、Ｒ34、Ｒ10及びＲ30は、ｓｐ3ハイブリダイズした炭素原子に結合している）、
工程を含む、前記定義によるＲ7はＲ15であり、Ｒ15はＲ34であり、Ｒ4はＲ14であり、そしてＲ5は前記定義によるＲ13である］を有する前駆体化合物を取得する方法を対象とする。
【０２６７】
別の態様では、本発明は、
−  Ｒ7はＲ10であり、Ｒ10は前記定義によるＲ20であり、Ｒ4はＲ14であり、そしてＲ5は前記定義によるＲ13である］で示される出発化合物を、「活性化剤」と反応させる、
工程を含む、前記定義によるＲ7はＲ15であり、Ｒ4はＲ14であり、そしてＲ5は前記定義によるＲ13であり、Ｒ15は前記定義によるＲ33である］を有する前駆体化合物を取得する方法を対象とする。
【０２６８】
好ましい態様では、本発明は、
−  Ｒ7はＲ10であり、Ｒ10は前記定義によるＲ20であり、Ｒ4はＲ14であり、そしてＲ5は前記定義によるＲ13である］で示される出発化合物を、活性化剤と反応させる（但し、式Ｉの化合物に含まれているＲ7、Ｒ15、Ｒ33、Ｒ10及びＲ20は、ｓｐ2ハイブリダイズした炭素原子に結合している）、
工程を含む、前記定義によるＲ7はＲ15であり、Ｒ4はＲ14であり、そしてＲ5は前記定義によるＲ13であり、Ｒ15は前記定義によるＲ33である］を有する前駆体化合物を取得する方法を対象とする。
【０２６９】
第１２の局面では、本発明は、過剰増殖性疾患の進行を病期診断し、監視し、又は過剰増殖性疾患を対象とする治療に対する応答を監視するための方法を対象とする。
【０２７０】
驚くべきことに、ポリアミン生合成経路を標的とする、Ｒ7は無キレート剤放射性核種である］で示される本発明化合物は、正常組織よりも腫瘍細胞で大量に取り込まれる。故に、各々の腫瘍病期が放射性トレーサーの取り込みレベルに反映される。
【０２７１】
ある態様では、この病期診断法は、（ｉ）Ｒ7は無キレート剤放射性核種である式Ｉの化合物を含む化合物の治療有効量を哺乳動物に投与し、（ii）該哺乳動物の１又はそれ以上の臓器又は組織又はその両者の画像を取得し；（iii）前記画像から、該哺乳動物の１又はそれ以上の臓器又は組織又はその両者に存在する、関与しているポリアミン生合成経路を定量し、（iv）決定された量及び対照の量を利用して、その病態の病期に到達する、ことを含む。
【０２７２】
ある態様では、この過剰増殖性疾患の進行を監視する方法は、（ｉ）Ｒ7は無キレート剤放射性核種である式Ｉの化合物を含む化合物の治療有効量を哺乳動物に投与し、（ii）該哺乳動物の１又はそれ以上の臓器又は組織又はその両者の画像を取得し；（iii）前記画像から、該哺乳動物の１又はそれ以上の臓器又は組織又はその両者に存在する、関与しているポリアミン生合成経路を定量し、（iv）決定された量を利用して、過剰増殖性疾患の進行を監視する、ことを含む。
【０２７３】
ある態様では、哺乳動物の１又はそれ以上の臓器又は組織又はその両者に関連する過剰増殖性疾患を対象とする治療に対する該哺乳動物の応答を監視する方法は、（ｉ）Ｒ7は無キレート剤放射性核種である式Ｉの化合物を含む化合物の治療有効量を哺乳動物に投与し、（ii）該哺乳動物の１又はそれ以上の臓器又は組織又はその両者の画像を取得し；（iii）前記画像から、該哺乳動物の１又はそれ以上の臓器又は組織又はその両者に存在する、関与しているポリアミン生合成経路を定量し、（iv）決定された量及び対照の量を利用して、治療に対する該哺乳動物の応答があればそれを評価する、ことを含む。
【０２７４】
好ましくは、この方法は治療に対する哺乳動物の応答を早期に監視するのに有用である。
【０２７５】
上に開示された好ましい態様は本明細書に包含される。
【０２７６】
本発明のこの局面は、式Ｉｂの化合物にも適用される。
【０２７７】
好ましくは、本発明化合物は本明細書に開示されるＬ−オルニチン誘導体（２Ｓ）である。
【０２７８】
定義
以下は、本発明の説明の理解に役立つであろう幾つかの定義である。これらは一般的な定義を意図しており、決して本発明の範囲をそれらの用語のみに限定すべきではなく、以下の説明のより良い理解を進めるものである。
【０２７９】
文脈上他の意味に解すべき場合又は特にそれに反する旨が記載されている場合を除き、本明細書に、単数の整数、工程又は構成要素として明白に列挙されている整数、工程、又は本発明の構成要素は、列挙されたその整数、工程又は構成要素の単数及び複数形の両者を包含する。本明細書全編を通じ、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む（comprise）」、又は「含む（comprises）」又は「含む（comprising）」といった変化形は、記載された工程又は構成要素又は整数又は工程又は構成要素又は整数の群を包含していることを意味し、任意の他の工程又は構成要素又は整数又は構成要素又は整数の群の排除を意味する訳でないことを理解されたい。即ち、本明細書の文脈では、「含む」という語は、「主要なものとして包含するが必ずしも唯一ではない」ことを意味する。当業者は、本明細書に記載の本発明は、具体的に記載された内容以外の変化及び修飾を受け入れる余地があることを理解できるであろう。本発明がこのような変化及び修飾の全てを包含することを理解すべきである。本発明はさらに、本明細書で個別に又は集合的に言及又は指摘された全ての工程、特徴、組成物及び化合物、並びに、任意の及び全ての前記工程又は特徴の組み合わせ又は任意の２又はそれ以上の前記工程又は特徴を包含する。
【０２８０】
本発明化合物にキラル中心又はその他の形態の異性体中心が存在する場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを包含するそのような立体異性体の全形態が本発明に包含されることが意図されている。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物又はエナンチオマー的に濃縮された混合物又はジアステレオマー化合物又はジアステレオマー的に濃縮された混合物として使用でき、又は、これらの異性体混合物を周知の技術を用いて分離し、個々の立体異性体を単独で利用することができる。化合物が炭素−炭素二重結合を有する場合、（Ｚ）−異性体及び（Ｅ）−異性体の両者並びにこれらの混合物が本発明の範囲内にある。化合物が互変異性型、例えばケト−エノール互変異性体として存在し得る場合、各互変異性型は、平衡状態で存在していようと一方の型が大部分であろうと、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【０２８１】
本発明の文脈において、好ましい好適な塩は、本発明に係る化合物の医薬的に許容される塩である。本発明はさらに、それらとしては薬学的応用に適当でないものの、例えば本発明化合物の単離又は精製に利用できる塩をも含む。本発明化合物の医薬的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸及びスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン産、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸及び安息香酸の塩を包含する。
【０２８２】
本発明化合物の医薬的に許容される塩は、通常の塩基の塩、例えば例として、そして好ましいものとして、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩及びカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩及びマグネシウム塩）、並びにアンモニウム塩、アンモニア又は１〜１６個の炭素原子を有する有機アミン、例えば例として、そして好ましいものとして、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン及びＮ メチルピペリジンから誘導される塩を包含する。
【０２８３】
本明細書で使用される「治療有効量」という語は、その意味内に、所望の治療効果又は造影効果を提供するのに充分であるが非毒性である、本発明に係る化合物又は組成物の量を包含する。正確な必要量は、処置される種、対象の年齢及び一般状態、処置される状態の重篤度、投与される個別化合物、投与様式などといった因子に応じて対象毎に変わるであろう。従って、正確な「治療有効量」を特定することはできないが、与えられた任意の症例について、日常的な検査及び実験のみを用いて当業者が適切な「治療有効量」を決定することはできる。
【０２８４】
本明細書で使用される「処置」という語は、疾患の状態又は症状を治療し、疾患の成立を防止し、又はさもなければ、いかなるものであれ疾患又はその他の望ましくない症状を何らかの方法で防止し、妨げ、遅らせ、又は回復させる、任意の及び全ての使用を指す。
【０２８５】
本明細書で使用される「放射性核種」という語は、核内に新たに創成された放射粒子、又は原子内電子（内部転換を参照されたい）の何れかに付与されるために利用される過剰エネルギーを特徴とする核である、不安定な核を有する原子を指す。このプロセスにおいて放射性核種は放射性崩壊を受け、γ線及び／又は亜原子粒子を放射する。これらの粒子は電離放射線を構成する。放射性核種は天然に存在し得るが、人工的に作製することもできる。
【０２８６】
本明細書で使用される「無キレート剤放射性核種」という語は、標的化分子の原子に共有結合的にそして直接的に結合している放射性核種を指し、ここでは、共有結合的又は非共有結合的関連性による放射性核種及び標的化分子間の空間的近接性を提供するために、キレート化構造が利用されていない。キレート剤とは、ＤＯＴＡ、ＤＴＰＡ、及びＥＤＴＡのようなキレート化構造体である。
【０２８７】
無キレート剤放射性核種は、ＰＥＴ、ＳＰＥＣＴ又はマイクロＰＥＴに、又はコンピューター断層撮影（ＣＴ）、及び磁気共鳴（ＭＲ）分光造影法のような他の従来の造影法と組み合わせるのが有用である。
【０２８８】
好ましくは、無キレート剤放射性核種は、臭素、酸素、窒素、炭素、ヨウ素又はフッ素といった適当なＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ同位体で構成され、又はそれらを含む。より好ましくは、好適なＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ同位体は、臭素−７７［77Ｂｒ］、臭素−７６［76Ｂｒ］、酸素−１５［15Ｏ］、窒素−１３［13Ｎ］、炭素−１１［11Ｃ］、ヨウ素−１２３［123］ヨード、ヨウ素−１２４［124ヨード］、ヨウ素−１２５［125ヨード］、ヨウ素−１２７［127ヨード］、ヨウ素１３１［131ヨード］又はフッ素−１８［18Ｆ］である。より好ましくは、この無キレート剤放射性核種はフッ素−１８［18Ｆ］である。
【０２８９】
炭素−１１［11Ｃ］を含む無キレート剤放射性核種は、好ましくは、11ＣＨ3、−Ｏ（11ＣＨ3）又は−Ｎ（11ＣＨ3）（Ｃ1−Ｃ5）アルキルであるがこれらに限定される訳ではない。
【０２９０】
本明細書で使用される「標的化分子」という語は、本発明で開示されるオルニチン又はリジン誘導体を指す。
【０２９１】
本明細書において単独で、又は他の基の一部分として使用される「アミン−保護基」という語は、当業者にとって既知又は明白であり、それは、あるクラスの保護基、即ち、カルバメート、アミド、イミド、Ｎ−アルキルアミン、Ｎ−アリールアミン、イミン、エナミン、ボラン、Ｎ−Ｐ保護基、Ｎ−スルフェニル、Ｎ−スルホニル及びＮ−シリルから選ばれ（但しこれらに限定されない）、教科書Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653（引用により本明細書の一部とする）に記載されているものから選択されるがそれらに限定されない。
【０２９２】
本明細書において単独で、又は他の基の一部分として使用される「カルボン酸保護基」という語は、当業者にとって既知又は明白であり、それは、教科書Greene and Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, third edition, page 494-653（引用により本明細書の一部とする。）に記載されているあるクラスの保護基、即ち、メチル、エチル、tert−ブチル、ｐ−メトキシベンジル及びトリフェニルメチルから選択されるがそれらに限定されない。
【０２９３】
本明細書及び請求項で以下に使用される「無機酸」及び「有機酸」という語は、炭酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、過塩素酸、過塩素酸又は硫酸のような酸を包含する（但しこれらに限定される訳ではない）鉱酸、又はそれらの酸性塩、例えば硫酸水素カリウム、又は、脂肪酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香脂肪族（araliphatic）酸、ヘテロ環式酸、カルボン酸及びスルホン酸のような酸を包含する（但しこれらに限定されない）適当な有機酸（その例にはそれぞれ、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びスルファニル酸がある）を指す。
【０２９４】
本明細書において単独で、又は他の基の一部分として使用される「脱離基」という語は、当業者にとって既知又は明白であり、ある原子又は原子群が、求核試薬、例えばフッ化物原子（fluoride atom）によって化学物質から分離可能であることを意味する。典型的には、脱離基は、結合電子を連れて安定種として置換される。
【０２９５】
脱離基は当業者にとって既知又は明白であり、Synthesis (1982), p. 85-125, table 2 (p. 86;（この表２の最後の項目は訂正の必要があり、“n-C4H9S(O)2-O-nonaflat”ではなく“n-C4F9S(O)2-O-nonaflat ”である）、Carey and Sundberg, Organische Synthese, (1995), page 279-281, table 5.8；Netscher, Recent Res. Dev. Org. Chem., 2003, 7, 71-83, scheme 1, 2, 10 and 15他)；Fluorine-18 Labeling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions, (2006), in: Schubiger P.A., Friebe M., Lehmann L., (eds), PET-Chemistry - The Driving Force in Molecular Imaging. Springer, Berlin Heidelberg, pp.15-50, explicitly: scheme 4 pp. 25, scheme 5 pp 28, table 4 pp 30, Fig 7 pp 33）に記載又は指定されているものから選択されるが、それらに限定される訳ではない。
【０２９６】
本明細書中、「アリール」、「ヘテロアリール」又は芳香族系を指す他の任意の用語が用いられる任意の箇所において、当該用語は、斯かる芳香族系が１又は２以上の適当な置換基、例えばＯＨ、ハロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＦ3、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ、ＮＨ2、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、−ＳＯ2ＮＨ2、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｃ1−Ｃ5）アルキルで置換されている可能性をも包含する。
【０２９７】
本明細書において単独で、又は他の基の一部分として使用される「アリール」という語は、環部分に６〜１２個の炭素、好ましくは環部分に６〜１０個の炭素を含む単環式又は二環式芳香族基、例えば、フェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチル（これら自身が、ハロ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）カルボニル、シアノ、ニトリル、ヒドロキシ、ペルフルオロ−（Ｃ1−Ｃ16）アルキル、特にトリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（ジメチルカルバモイル）（メチル）アミノ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニルを含む群から独立且つ個別に選択される１、２又は３個の置換基で置換されていてもよい）を指す。上に概説したように、このような「アリール」は１又は数個の置換基でさらに置換されていてもよい。上記の置換基が同一の置換基内で合していてもよいということは、当業者には明らかである（例えば、ハロ−アルキル、ペルフルオロアルキル−アルコキシ、など）。好ましくは、アリールはフェニル、ナフチルである。
【０２９８】
本明細書で使用される「ヘテロアリール」という語は、５〜１４個の環原子；環状配置（cyclic array）において共有されている６、１０又は１４個のΠ（パイ）電子を有し、炭素原子（これは、ハロ、ニトロ、（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）カルボニル、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）スルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ又は（（Ｃ1−Ｃ6）アルキル）スルファニルで置換されていてもよい）、及び、１、２、３又は４個の酸素、窒素又は硫黄ヘテロ原子を含む基を指す（ここで、ヘテロアリール基の例は、チエニル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ナフト［２，３−ｂ］チエニル、チアントレニル、フラニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソオキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル基である）。好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、２−フラニル、及び２−チエニルである。
【０２９９】
上に概説したように、このような「ヘテロアリール」は１又は数個の置換基でさらに置換されていてもよい。
【０３００】
本明細書で使用される「アラルキル」という語は、アリール基がアルキルＨ原子で置換されている基を指す。アリール化アルキルから誘導される。
【０３０１】
以後、本明細書及び請求項で使用される「アルキル」という語は、単独で、又は他の基の一部分として、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルを指す。アルキル基はさらに、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基又はＣ6−Ｃ12アリール基（これはさらに、例えば１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。より好ましくは、アルキルは（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、（Ｃ2−Ｃ5）アルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。
【０３０２】
以後、本明細書及び請求項で使用される「アルケニル」及び「アルキニル」という語は、アルキルと同様に定義されるが、それぞれ少なくとも１個の炭素−炭素二重結合又は三重結合を含んでいる。
【０３０３】
以後、本明細書及び請求項で使用される「アルコキシ（又はアルキルオキシ）」という語は、酸素原子によって上の定義によるアルキル部分とそれぞれ連結しているアルキル基を指す。
【０３０４】
本明細書及び請求項で使用される、上の定義による、そして置換基「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」などに結合している置換基Ｒ7は、対応する置換基「アルキル」、「アルケニル」、「アルキニル」、「アルコキシ」などに、任意の炭素の位置で結合できる。従って、「Ｒ7−（Ｃ1−Ｃ5）アルコキシ」という語は位置異性に関して様々な可能性を包含し、例えば、Ｒ7−（Ｃ5）ペントキシは、例えばＲ7−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−、ＣＨ3−Ｃ（Ｒ7）Ｈ−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−又はＣＨ（−ＣＨ2−Ｒ7）（−ＣＨ3）−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−などを意味し得る。
【０３０５】
「置換された」という語が使用される時は常に、それは、「置換された」が用いられる表現において示される原子に結合した１又はそれ以上の水素が、示された基から選択されるもので置き換えられることを意味する。但し、示された原子の正常な原子価を超えず、また、その置換が、化学的に安定な化合物、即ち、反応混合物からの有用な純度に至るまでの単離、及び医薬組成物への製剤化に対して存続するに充分なほど強固な化合物を生成するという条件においてである。置換基は、ハロゲン原子（フルオロ、塩素、臭素、ヨード）、ヒドロキシ基、−ＳＯ3Ｈ、ニトロ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルカルボニル、シアノ、ニトリル、トリフルオロメチル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルホニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ及び（Ｃ1−Ｃ6）アルキルスルファニルから選択できる。
【０３０６】
「ハロ」又は「ハロゲン」という語は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、及びヨウ素（Ｉ）を指す。
【０３０７】
本発明化合物にキラル中心又はその他の形態の異性体中心が存在する場合、エナンチオマー及びジアステレオマーを包含するそのような立体異性体の全形態が本発明に包含されることが意図されている。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物又はエナンチオマー的に濃縮された混合物として使用でき、又は、ラセミ混合物を周知の技術を用いて分離し、個々の立体異性体を単独で利用することができる。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、（Ｚ）−異性体及び（Ｅ）−異性体の両者が本発明の範囲内にある。化合物が互変異性型、例えばケト−エノール互変異性体として存在し得る場合、各互変異性型は、平衡状態で存在していようと一方の型が大部分であろうと、本発明の範囲内に包含されると考えられる。
【０３０８】
特に規定のない限り、本発明の式の化合物自体及びその任意の医薬組成物に言及する場合、本発明は、本発明化合物の水和物、塩、溶媒和物、複合体、及びプロドラッグの全てを包含する。プロドラッグとは、式Ｉに示される活性な親薬物を放出する、共有結合で結合した任意の化合物である。
【０３０９】
以後、本明細書及び請求項で使用される「活性化剤」という語は、「芳香族超原子価ヨード化合物」又は「酸化剤」又は「メチル化剤」を指す。
【０３１０】
以後、本明細書及び請求項で使用される「メチル化剤」という語は、芳香族−ＮＭｅ2基を芳香族−Ｎ+Ｍｅ3基に変換するのに適したヨウ化メチル及びメチルトリフラートを包含する化学物質を指すが、それらに限定されない（例えば、Chemistry - A European Journal; 13; 8; (2007); 2189 - 2200; Journal of Fluorine Chemistry;128; 7; (2007); 806 - 812）。
【０３１１】
以後、本明細書及び請求項で使用される「求電子試薬」という語は、脱離基中のヒドロキシ基の変換に適した、四臭化炭素（ＣＢｒ4） 、トリフェニルホスフィン／臭素（ＰＰｈ3／Ｂｒ2）、四塩化炭素（ＣＣｌ4）、チオニルクロリド（ＳＯＣｌ2）、メシルクロリド、メシル無水物、トシルクロリド、トシル無水物、トリフルオロメチルスルホニルクロリド、トリフルオロメチルスルホニル無水物、ノナ−フルオロブチルスルホニルクロリド、ノナ−フルオロブチルスルホニル無水物、（４−臭素−フェニル）スルホニルクロリド、 （４−臭素−フェニル）スルホニル無水物、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（２−ニトロ−フェニル）スルホニルクロリド、（２−ニトロ−フェニル）スルホニル無水物、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリ−イソプロピル−フェニル）スルホニル無水物、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニルクロリド、（２,４,６−トリメチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニルクロリド、（４−ｔｅｒｔブチル−フェニル）スルホニル無水物、（４−メトキシ−フェニル）スルホニルクロリド、（４−メトキシ−フェニル）スルホニル無水物、即ちスルホナート又はハロゲン化物を包含する化学物質を指すが、これらに限定されない。
【０３１２】
以後、本明細書及び請求項で使用される「オキシダント」という語は、環状スルファミダイトを環状スルファミダートに変換するのに適した、ｍ−塩素ペルオキシ安息香酸、過マンガン酸カリウム（ＫＭｎＯ4）、水和酸化ルテニウム（IV）（ＲｕＯ2ｘＨ2Ｏ）に過ヨウ素酸ナトリウム（ＮａＩＯ4）を加えたもの、及び過ヨウ素酸ナトリウム／三塩化ルテニウム（ＮａＩＯ4／ＲｕＣｌ3）を包含する化学物質を指すが、これらに限定されない（例えば、Tetrahedron 59, (2003), 2581-2616, page 2585及びそこに引用されている文献）。
【０３１３】
以後、本明細書及び請求項で使用される「過剰増殖性疾患」という語は、制御されない増殖（正常限界を超えた分割）、浸潤（隣接組織への侵入及びその破壊）、及び時に転移（リンパ又は血液を介した身体の他の位置への蔓延）を特徴とする、癌（医学用語：悪性腫瘍）という一般用語に分類される疾患を指す。癌のこれら３つの悪性の特性により、自己限定性であり、浸潤又は転移しない良性腫瘍と癌とが区別される。殆どの癌は固形腫瘍を形成するが、白血病のようにそうでないものもある。
【０３１４】
以後、本明細書及び請求項で使用される「参照化合物」という語は、参照化合物は同定手段としての、そして品質確認のための放射標識がなされていないという点で放射性トレーサーと異なっている化合物を指す。
【０３１５】
以後、本明細書及び請求項で使用される「マイクロＰＥＴ」という語は、小実験動物の高分解能造影のために設計されたＰＥＴ造影技術を指す。
【０３１６】
以後、本明細書及び請求項で使用される「プロドラッグ」という語は、式Ｉによる活性な親薬物、好ましくは式Ｉで示される18Ｆ標識化化合物を放出する、共有結合で結合した任意の化合物を意味する。
【０３１７】
この文書全体で使用されている「プロドラッグ」という語は、その誘導体のインビボ生体内変化で生じる生成物が式（Ｉ）の化合物で定義される活性薬物であるような、エステル、アミド及びホスファートといった薬理学的に許容される誘導体を意味する。プロドラッグを一般的に説明しているGoodman and Gilman (The Pharmaco- logical Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-HiM, Int. Ed. 1992,"Biotransformation of Drugs", p 13-15)による参考文献を本明細書の一部とする。本発明化合物のプロドラッグは、その修飾が、従来の操作又はインビボで親化合物へと開裂されるように、化合物に存在する官能基を修飾することによって製造する。本発明化合物のプロドラッグは、例えばヒドロキシ基、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基、又はアミノ基が、そのプロドラッグが患者に投与された時に開裂して各々遊離ヒドロキシ又は遊離アミノを形成する任意の基に結合しているような化合物を包含する。
【０３１８】
プロドラッグの典型例は、例えばＷＯ９９／３３７９５、ＷＯ９９／３３８１５、ＷＯ９９／３３７９３及びＷＯ９９／３３７９２に記載されており、これら全てを引用により本明細書の一部とする。
【０３１９】
プロドラッグは、優れた水溶性、増大した生体利用能を特徴とし、インビボで容易に代謝されて活性阻害剤となる。
【０３２０】
略語及び頭字語
当分野における通常の知識を有する有機化学者が使用する略語の総合リストがThe ACS Style Guide（第３版）又はthe Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに掲載されている。前記リストに含まれている略語及び当分野における通常の知識を有する有機化学者が使用する全略語を引用して本明細書の一部とする。本発明の目的のため、化学元素はthe Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87に従って特定する。
【０３２１】
より詳細には、本開示全編にわたり以下の略語が使用される時、それらは以下の意味を有する：
【０３２２】
Ｂｏｃ                tert−ブトキシカルボニル
ＤＡＳＴ              ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ｅｑ．；ｅｑｕｉｖ．  当量
ｈ                    時間
ｍ−ＣＰＢＡ          メタ−塩素過安息香酸
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
【実施例】
【０３２３】
実験データ
［１８Ｆ］−４−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２９）の合成：
【化３２】
2012510958.tif 000034
【０３２４】
Org. Lett. 2001, 3, 3153に記載の方法に従い（４）を合成した。次いで遊離アミン官能性を、水素化工程で開裂させることのできるベンジルオキシカルバメート（ＣｂｚＨＮ）基として保護した。Ｃｂｚ基の他に、ベンジル又はメトキシベンジルのような他の酸化還元不安定性アミン保護基、及びトリアジノン類のような酸不安定性保護基又はフタロイル基のようなイミド様部分を使用することもできる（P. J. Kocienski, Protecting Groups, 3rd ed, Georg Thieme Verlag 2005, p. 487-591）。遊離アルコール（２６）を、メタンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホン酸無水物のような求電子試薬との反応により求核性フッ化物イオンと反応可能なスルホナートに変換し、それぞれ対応する前駆体（２７）及び（２８）を得る。当業者は、ノシラート、ブロシラート、ノナフラート、トリフラート、ヨウ化物、臭化物又は塩化物といった他の脱離基を前駆体への変換に利用することもできる（J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th ed. 1992, John Wiley & Sons, pp 352ff）。
【０３２５】
tert−ブチル（４Ｒ）−Ｎ5−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（tert−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−Ｌ−オルニチナート（２６）の合成：
【化３３】
2012510958.tif 000035
【０３２６】
テトラヒドロフラン（１２．５ｍＬ）中のジベンジルジカルボナート（６００ｍｇ、２．０９ｍｍol）の溶液に０℃でテトラヒドロフラン／ジ塩素メタン（１：１、５ｍＬ）中の（４）（４５５ｍｇ、１．５０ｍｍol）の溶液を加えた。この温度で１時間攪拌した後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加えて反応停止させた。層を分離し、水相を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。収量：５４８ｍｇ、８３％。
【０３２７】
1H-NMR (300MHz, 塩素ホルム-d): δ [ppm]= 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.68 - 1.84 (m, 1H), 1.90 - 2.02 (m, 1H), 3.13 (ddd, 1H), 3.28 - 3.51 (m, 2H), 3.91 (br. s., 1H), 4.22 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 5.23 (br. s., 1H), 5.39 (br. s., 1H), 7.29 - 7.40 (m, 5H)。 
MS (ESIpos): m/z = 439 [M+H]+。
【０３２８】
tert−ブチル（４Ｒ）−Ｎ5−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−Ｌ−オルニチナート（２７）の合成：
【化３４】
2012510958.tif 000036
【０３２９】
ジ塩素メタン（４０ｍＬ）中の（２６）（５４７ｍｇ、１．２５ｍｍol）の溶液に０℃でトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍol）及びメタンスルホニルクロリド（０．２４ｍＬ、３．１２ｍｍol）を加えた。この温度で３時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。次いで水相を酢酸エチルで２回抽出し、合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。収量：５４６ｍｇ、８５％。
【０３３０】
1H-NMR (300MHz, 塩素ホルム-d): δ [ppm]= 1.45 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 2.09 - 2.23 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 3.47 - 3.67 (m, 2H), 4.27 (br. s., 1H), 4.89 (br. s., 1H), 5.12 (s, 2H), 5.25 (br. s., 2H), 7.29 - 7.42 (m, 5H)。
MS (ESIpos): m/z = 517 [M+H]+。
【０３３１】
tert−ブチル（４Ｒ）−Ｎ5−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ2−（tert−ブトキシカルボニル）−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝−Ｌ−オルニチナート（２８）の合成：
【化３５】
2012510958.tif 000037
【０３３２】
ジ塩素メタン／ピリジン（４：１、５ｍＬ）中の（２６）（５０．０ｍｇ、０．１１ｍｍol）の溶液に０℃でｐ−トルエンスルホン酸無水物（５５．８ｍｇ、０．１７ｍｍol）を加えた。０℃で２時間、そして室温で１時間攪拌した後、追加量のｐ−トルエンスルホン酸無水物（５５．８ｍｇ、０．１７ｍｍol）を加えた。室温で１４時間攪拌した後、反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ塩酸、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。収量：５８．２ｍｇ、６８％。
【０３３３】
1H-NMR (400MHz, 塩素ホルム-d): δ [ppm]= 1.43 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.92 - 2.05 (m, 1H), 2.17 (d, 1H), 2.43 (s, 3H), 3.46 - 3.60 (m, 2H), 4.08 - 4.24 (m, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 5.01 - 5.15 (m, 4H), 7.29 - 7.39 (m, 7H), 7.80 (d, 2H)。
MS (ESIpos): m/z = 593 [M+H]+。
【０３３４】
（４Ｓ）−［18Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２９）の合成：
【化３６】
2012510958.tif 000038
【０３３５】
水性［18Ｆ］−フルオリドを18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ反応により生成した。［18Ｆ］−フルオリド（１．６４〜２．７０GBq）を、前処理済みＱＭＡ陰イオン交換カラム（３０ｍｇ、ＣＯ３＿型）を用いてターゲット水から分離し、メタノール中０．２Mのテトラブチルアンモニウムメタンスルホナート（ＴＢＡＯＭｓ）１ｍＬを使用して円錐形ガラスバイアル中に溶出した。この溶液を窒素気流下に開放ガラスバイアル中、１３０℃で乾燥した。残留水を除去するため、アセトニトリル１．０ｍＬを加え、溶液を再度乾燥した。この最終工程を２回反復し、残余の固体残留物を、tert−ブチル（４Ｒ）−Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−［（メチルスルホニル）オキシ］−Ｌ−オルニチナート（２７）５．０ｍｇを含有するアセトニトリル３００μLに再溶解した。このガラスバイアルに蓋をし、９０℃で１５分間加熱した。冷却後、反応混合物をアセトニトリル／水（１／２ ｖ／ｖ）４ｍＬで希釈し、続いて、リモコン操作のＨＰＬＣ注入システムを用いてＨＰＬＣユニットに移し、Agilent Zolbax Bonus-RP C18、５μm；２５０＿９．４ｍｍカラムを用いるセミ分取ＨＰＬＣ精製に付した。溶離液は、流速４ｍＬ／分の０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル／水であった。精製のため、４０〜８０％アセトニトリルの直線勾配を２０分以内使用した。
【０３３６】
ＨＰＬＣ画分を水４ｍＬで希釈し、前処理したＣ１８ライトカートリッジに適用した。カートリッジを水５ｍＬで洗浄し、エタノール２ｍＬで第二の円錐形ガラスバイアル中に溶出した。パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１０％）３ｍｇ及び固体蟻酸アンモニウム４ｍｇをこのガラスバイアルに加え、蓋をした後、９０℃で２５分間加熱した。冷却した反応混合物を、Ｐｄ／Ｃを除去するために４ｍｍＨＰＬＣシリンジフィルターを通過させて第三の円錐形ガラスバイアルに入れた。次に、濾液に４Ｎ塩酸１００μLを加え、被蓋ガラスバイアル中でこの溶液を再度９０℃で１５分間加熱した。冷却した反応混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ６〜８）で最後に中和し、濾過滅菌すると１２〜３１MBqの最終トレーサーが、約１５３分間の合成時間後に、放射化学収率２±１％、放射化学純度９０〜９９％で得られた。
【０３３７】
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチン（３１）の合成：
【化３７】
2012510958.tif 000039
【０３３８】
保護３−ヒドロキシオルニチン（１１）をモルホリノ−硫黄トリフルオリドとの反応により、対応する３−フルオロ誘導体（３０）に変換した（H. Vorbrueggen, Synthesis 2008, 8, 1165-1174）。この保護３−フルオロオルニチンの脱保護を酸性条件下に塩酸で実施した。当業者にとっては、硫酸又はトリフルオロ酢酸のような他の有機又は無機酸及び水酸化ナトリウム水溶液のような塩基性条件を保護基の除去に使用することもできる。
【０３３９】
メチル（３Ｒ）−Ｎ2，Ｎ5−ビス（tert−ブトキシカルボニル）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチナート（３０）の合成：
【化３８】
2012510958.tif 000040
【０３４０】
ジ塩素メタン（１０ｍＬ）中のアルコール（１１）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍol）の溶液に０℃で４−（トリフルオロ−λ4−スルファニル）モルホリン（６９μL、０．５５ｍｍol）を加え、混合物をこの温度で２時間攪拌した。次いで反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧除去した後、残留物を分取ＨＰＬＣ（XBridge C18 5μ １００×３０ｍｍ、アセトニトリル／１％水性蟻酸勾配、５０ｍＬ／分）で精製すると標記化合物が得られた。収量：２．４ｍｇ、３％。
【０３４１】
1H-NMR (400MHz, 塩素ホルム-d): δ [ppm]= 1.45 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.71 - 2.06 (m, 2H), 3.21 - 3.38 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.53 (dd, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 5.12 (dd, 1H), 5.22 (d, 1H)。
MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+。
【０３４２】
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチン−ジヒドロクロリド（３１）の合成：
【化３９】
2012510958.tif 000041
【０３４３】
６Ｎ塩酸中の（３０）（２．０ｍｇ、２．７μmol）の溶液を８０℃で３．５時間攪拌した。混合物を減圧濃縮した後、水で希釈し凍結乾燥すると、灰白色固体の標記化合物が得られた。収量：１．０ｍｇ、８２％。
MS (ESIpos): m/z = 151 [M - 2 HCl + H]+。 
【０３４４】
（５Ｒ）−［18Ｆ］フルオロメチル−Ｌ−オルニチン（３８）の合成：
【化４０】
2012510958.tif 000042
【０３４５】
Org. Biomol. Chem. 2003, 973に記載の方法に従い（３２）を合成した。次いでホモアリルグリシン（３２）の二重結合を市販のＡＤ−ミックス−αで非対称的にジヒドロキシ化した。tert−ブチルヒドロペルオキシドのような共酸化剤と組み合わせたＯｓＯ4のような当業者に知られる他のジヒドロキシ化法（J. Am. Chem. Soc. 1976, 98, 1986）以外にも、Ｎ−メチルモルホリノＮ−オキシド（Tetrahedron Lett. 1976, 1973）その他が使用できる。さらに、ジェイコブセン（Catalytic Asyｍｍetric Synthesis, Ojima, I. Ed., VCH Publishers, 1993, pp 159-202）又はシャープレス（Comp. Org. Syn. 1991, 7, 389）によるタンデムエポキシ化−加水分解法もまた所望の構造パターンを導くことができる。次にこの第一級アルコールをtert−ブチル−ジメチルシリルエーテルとして化学選択的に保護し、第二級アルコールをミツノブ条件下にジフェニルホスホロアジダート（ＤＰＰＡ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）及びＰＰｈ3により、対応するアジドに変換した（Chem. Eur. J. 2007, 13, 10225）。この他に、２個のヒドロキシ基の識別を、他のピバラート（Tetrahedron 2009, 2226）、トリチル（Tetrahedron Asyｍｍetry 2009, 78）その他のような嵩高い保護基によって達成できる（Protecting Groups, Kocienski P. J., Thieme, 2005, pp 187-364）。第一級アルコール（３６）の脱保護の後、ヒドロキシ基を、後にフッ素−１８によるこの化合物の標識化を可能にするメタンスルホナートに変換した。当業者にとっては、他のスルホナート及びハロゲン化物のような他の脱離基（J. Lab. Cmpd. Rad. 2005, 771）もまた求核的フッ素化反応における求電子試薬として働くことができる。
【０３４６】
メチル−（５Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−５，６−ジヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシナート（３３）の合成：
【化４１】
2012510958.tif 000043
【０３４７】
ｔｅｒｔ ブタノール／水（１：１、４０ｍＬ）中のアルケン（３２）（１．４２g、５．８５ｍｍol）の溶液に、０℃でＡＤ−ミックスα（９．００g、１．５４g/ｍｍol）を加えた。この懸濁液を一夜撹拌した。チオ硫酸ナトリウムの飽和水溶液及び酢酸エチルを加え、反応混合物を２５℃で１時間攪拌した。層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。合した有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。蒸発後に粗生成物が得られ（７５８ｍｇ）、これをさらに精製せずに次工程に使用した。分析用キラルＨＰＬＣ（Chiralpak AD-H ５μm １５０ｘ４．６ｍｍ、ヘキサン／エタノール８０：２０、１．０ｍＬ／分、２５℃、検出：Corona CAD）により、７８％ｄ．ｅ．のジアステレオマー過剰率（ｘ１０）を確認した。
MS (ESIpos): m/z = 278 [M+H]+。
【０３４８】
メチル−（５Ｓ）−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−５−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシナート（３４）の合成：
【化４２】
2012510958.tif 000044
【０３４９】
ジアステレオマーのジオール（３３）の混合物（７５８ｍｇ、２．７３ｍｍol）をジ塩素メタン（４０ml）に溶解し、tert−ブチルジメチルシリルクロリド（４１２ｍｇ、２．７３ｍｍol）及びイミダゾール（２７９ｍｇ、４．１０ｍｍol）を加え、混合物を２５℃で一夜撹拌した。ジ塩素メタン及び水を加えた後、層を分離し、水層をジ塩素メタン（３ｘ）で抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（２：１））で精製して無色油状物の所望化合物を得た（５１８ｍｇ、１．３２ｍｍol、４８％）。
【０３５０】
13C NMR (75 MHz, 塩素ホルム-d) δ = -5.37 (CH3), 18.26 (C), 25.86 (CH3) (3x), 28.30 (CH3) (3x), 28.40 (CH2), 28.91 (CH2), 52.28 (CH3), 53.21 (CH), 67.02 (CH2), 71.05 (CH), 79.83 (C), 155.41 (C), 173.25 (C) ppm。
MS (ESIpos): m/z = 392 [M+H]+。
【０３５１】
メチル−（５Ｒ）−５−アジド−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−Ｌ−ノルロイシナート（３５）の合成：
【化４３】
2012510958.tif 000045
【０３５２】
トリフェニルホスフィン（７００ｍｇ、２．６４ｍｍol）、ジエチルアゾジカルボキシラート（４１７μL、２．６５ｍｍol）、及びジフェニルホスホロアジダート（３４２μL、１．５９ｍｍol）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のアルコール（３４）（５１８ｍｇ、１．３２ｍｍol）の撹拌溶液に、室温、アルゴン雰囲気下で順に加えた。反応混合物を同じ温度で３時間攪拌した。溶媒を減圧除去した後、残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（８：１）を溶離液とするカラムクロマトグラフィーで精製し、無色油状物の所望化合物（４３９ｍｇ、１．０５ｍｍol、８０％）を得た。
【０３５３】
13C NMR (75 MHz, 塩素ホルム-d) δ = -5.57 (CH3) (2x), 18.19 (C), 25.76 (CH3) (3x), 26.32 (CH2), 28.28 (CH3) (3x), 29.52 (CH2), 52.39 (CH3), 53.18 (CH), 63.17 (CH), 66.17 (CH2), 80.04 (C), 155.26 (C), 172.90 (C) ppm。
MS (ESIpos): m/z = 417 [M+H]+。
【０３５４】
メチル−（５Ｒ）−５−アジド−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−ヒドロキシ−Ｌ−ノルロイシナート（３６）の合成：
【化４４】
2012510958.tif 000046
【０３５５】
ＴＢＤＭＳ−保護されたアジド（３５）（４３９ｍｇ、１．０５ｍｍol）を０℃でテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した。次いでこの溶液に、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ、１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍol）の１Ｍ溶液を加えた。混合物を２５℃で１時間攪拌した。混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル １：１）に付し、無色油状物の所望化合物（２９２ｍｇ、０．９７ｍｍol、９２％）を得た。
【０３５６】
13C NMR (75 MHz, 塩素ホルム-d) δ = 26.43 (CH2), 28.28 (CH3) (3x), 29.32 (CH2), 52.48 (CH3), 53.18 (CH), 63.62 (CH), 65.20 (CH2), 80.18 (C), 155.34 (C), 172.78 (C) ppm。
MS (ESIpos): m/z = 303 [M+H]+。
【０３５７】
メチル−（５Ｒ）−５−アジド−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−［（メチルスルホニル）オキシ］−Ｌ−ノルロイシナート（３７）の合成：
【化４５】
2012510958.tif 000047
【０３５８】
アジドアルコール（３６）（８０ｍｇ、０．２７ｍｍol）及びトリエチルアミン（５５μL、０．４０ｍｍol）をジ塩素メタン（５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。メタンスルフリルクロリドの溶液（２０μL、０．２７ｍｍol）をゆっくりと加えた。反応を徐々に室温まで温め、さらに５時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、ジ塩素メタンで４回洗浄して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2：ヘキサン／酢酸エチル １：１）で精製すると、無色油状物の所望化合物（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍol、９９％）が得られた。
【０３５９】
13C NMR (151 MHz, 塩素ホルム-d) δ = 26.40 (CH2), 28.26 (CH3) (3x), 29.18 (CH2), 37.70 (CH3), 52.61 (CH3), 52.86(CH), 60.17 (CH), 70.21 (CH2), 80.26 (C), 155.31 (C), 172.54 (C) ppm。
MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+。
【０３６０】
（５Ｒ）−［18Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチン（３８）の合成：
【化４６】
2012510958.tif 000048
【０３６１】
水性［18Ｆ］−フルオリドを18Ｏ（ｐ，ｎ）18Ｆ反応により生成した。［18Ｆ］−フルオリド（１．５１〜３．６９GBq）を、前処理済みＱＭＡ陰イオン交換カラム（３０ｍｇ、ＣＯ3−型）を用いてターゲット水から分離し、新たに調製したテトラブチルアンモニウム炭酸水素塩（ＴＢＡＨＣＯ3）溶液（これは、アセトニトリル／水（９／１ ｖ／ｖ）中の４０％テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（５μL）の溶液中に二酸化炭素を３０分間通気することによって製造した）２ｍＬを使用して円錐形ガラスバイアル中に溶出した。この溶液を窒素気流下に開放ガラスバイアル中、１３０℃で乾燥した。残留水を除去するため、アセトニトリル１．０ｍＬを加え、溶液を再度乾燥した。この最終工程を２回反復し、残余の固体残留物を、前駆体メチル−（５Ｒ）−５−アジド−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−６−［（メチルスルホニル）オキシ］−Ｌ−ノルロイシナート（３７）３．０ｍｇをも含有する２−メチル−２−ブタノール１５０μLに再溶解した。このガラスバイアルに蓋をし、１２０℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物をアセトニトリル／水（９．５／０．５ ｖ／ｖ）１０ｍＬで希釈し、前処理したＣ１８ Ｐｌｕｓカートリッジに入れ、３０ｍＬの水で洗浄した。１．２ｍＬアセトニトリルにより活性がカートリッジから第二の円錐形ガラスバイアルに溶出し、２Ｎ水酸化ナトリウム５００μLを加えた。このガラスバイアルを被蓋せずに８０℃で１０分間加熱した。冷却後、反応混合物を水９ｍＬで希釈し、前処理したＣ１８ Ｐｌｕｓカートリッジに入れ、５ｍＬの水で２回洗浄した。１．５ｍＬアセトニトリルにより活性がカートリッジから第三の円錐形ガラスバイアルに溶出し、穏やかな窒素気流下に開放バイアル中、１３０℃で蒸発させた。残留水を除去するため、アセトニトリル１．０ｍＬを加え、溶液を再度乾燥した。この最終工程を１回反復し、固体残留物を、エタノール５００μLに再溶解した。パラジウム炭素（Ｐｄ／Ｃ）（１０％）３ｍｇ及び固体蟻酸アンモニウム４ｍｇを加えた後、蓋をしたこのガラスバイアルを７０℃で３０分間加熱した。冷却した反応混合物を、Ｐｄ／Ｃを除去するために４ｍｍＨＰＬＣシリンジフィルターを通過させて第四の円錐形ガラスバイアルに入れた。次に、濾液に４Ｎ塩酸５００μLを加え、被蓋ガラスバイアル中でこの溶液を再度８０℃で５分間加熱した。冷却した反応混合物を４Ｎ水酸化ナトリウム（ｐＨ６〜８）で最後に中和し、濾過滅菌すると、７３〜９７MBqの最終トレーサーが、約２１０分間の合成時間後に、放射化学収率１４±７％、放射化学純度９２〜９７％で得られた。
【０３６２】
４−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２）の合成：
【化４７】
2012510958.tif 000049
【０３６３】
保護（Ｓ）−アリルグリシン（４０）のヨードフッ素化によって４−ある悪露−Ｌ−オルニチン（２）の合成を達成した（例えばM. Kuroboshi et al., Tetrahedron Lett. 1991, 32(9), 1215）。臭素フッ素化のように第２級フッ素官能性を導く他のハロフッ素化反応をこの工程に利用することもできる。（例えばJ. B. Hester et al., J. Med. Chem. 2001, 44(7), 1099）。次いで末端ヨード基を窒素求核試薬としてのアジドで置換した。この他に、フタルイミド又はベンジルアミドのような別の窒素求核試薬をこの変換に利用することもできる。アジ時の還元並びにα−アミン感応性及びカルボキシ基の脱保護によって４−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２）を得た。
【０３６４】
ベンジル（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）ペンタ−４−エノアート（４）の合成：
【化４８】
2012510958.tif 000050
【０３６５】
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−アリルグリシン（１００ｍｇ、０．８７ｍｍol）、Ｎ−カルベトキシフタルイミド（２００ｍｇ、０．９１ｍｍol）及びトリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２２ｍｍol）の溶液を還流下に１４撹拌した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
【０３６６】
残留物をアセトン（３ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５３２ｍｇ、３．８５ｍｍol）及びベンジルブロミド（０．１７ｍＬ、１．４１ｍｍol）を加えた。混合物をマイクロ波を照射しながら６０℃で２時間加熱し、冷却し、セライトで濾過した。溶媒を減圧除去し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）で精製すると、標記化合物が得られた。収量：１５１ｍｇ、７０％。
【０３６７】
1H-NMR (300MHz, 塩素ホルム-d): δ [ppm]= 2.96 - 3.11 (m, 2H), 4.96 - 5.25 (m, 5H), 5.64 - 5.78 (m, 1H), 7.24 - 7.37 (m, 5H), 7.70 - 7.88 (m, 4H)。
MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+。 
【０３６８】
ベンジル（２Ｓ）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フルオロ−５−ヨード−ペンタノアート（４１）の合成：
【化４９】
2012510958.tif 000051
【０３６９】
乾燥ジ塩素メタン（１０ｍＬ）中の（４０）（５００ｍｇ、１．４９ｍｍol）及びテトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム 三フッ化二水素（２．３３ｍＬ、７．４６ｍｍol）の溶液にＮ−ヨードスクシンイミド（６７１ｍｇ、２．９８ｍｍol）を室温で２時間かけて少しずつ加え、反応混合物をこの温度でさらに２０時間攪拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去した後、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）で精製して標記化合物を得た。収量：１２６ｍｇ、１８％。
【０３７０】
1H-NMR (300MHz, 塩素ホルム-d): δ [ppm]= 2.45 - 3.08 (m, 2H), 3.31 (dd, 2H), 4.31 - 4.73 (m, 1H), 5.07 - 5.30 (m, 3H), 7.20 - 7.39 (m, 5H), 7.72 - 7.91 (m, 4H)。 
19F-NMR (376MHz, 塩素ホルム-d): δ [ppm]= -173.46 (m)。
MS (ESIpos): m/z = 482 [M+H]+。
【０３７１】
ベンジル（２Ｓ）−５−アジド−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フルオロ−ペンタノアート（４２）の合成：
【化５０】
2012510958.tif 000052
【０３７２】
乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の（４１）（１１０ｍｇ、０．２３ｍｍol）及びアジドナトリウム（７４．３ｍｇ、１．１４ｍｍol）の溶液を、マイクロ波照射しながら８０℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ2、ヘキサン／酢酸エチル勾配）で精製して標記化合物を得た。収量：７３ｍｇ、８１％。
【０３７３】
1H-NMR (300MHz, 塩素ホルム-d): δ [ppm]= 2.39 - 2.75 (m, 2H), 3.34 - 3.50 (m, 2H), 4.40 - 4.72 (m, 1H), 5.03 - 5.25 (m, 3H), 7.18 - 7.41 (m, 5H), 7.69 - 7.95 (m, 4H)。
MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+。
【０３７４】
（２Ｓ）−５−アミノ−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−４−フルオロ−ペンタン酸（４３）の合成：
【化５１】
2012510958.tif 000053
【０３７５】
メタノール（５ｍＬ）中の（４２）（１１０ｍｇ、０．２７８ｍｍol）及びパラジウム（３３ｍｇ、活性炭上１０％、３１μmol）の混合物を水素雰囲気下に室温で３時間攪拌した。次にこの混合物をセライトで濾過し、濾過ケーキをさらなるメタノールで洗浄し、濾液を減圧濃縮した。収量：３５．０ｍｇ、４５％。
【０３７６】
1H-NMR (400MHz, 酸化ジュウテリウム): δ [ppm]= 2.25 - 2.62 (m, 2H), 3.13 - 3.41 (m, 2H), 4.78 - 4.87 (m, 1H), 4.91 - 5.14 (m, 1H), 7.76 - 7.89 (m, 4H)。
19F-NMR (376MHz, 酸化ジュウテリウム): δ [ppm]= -191.17 (m, 0.5 F), -191.71 (m, 0.5 F)。
MS (ESIpos): m/z = 281 [M+H]+。
【０３７７】
バイオデータ
実施例（３８） （５Ｒ）−［18Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチン
（５Ｒ）−［18Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチン（３８）の特異性を決定するため、このフッ素化化合物を、競合用に過剰のＬ−オルニチン（１mM）を使用するＡ５４９（ヒトＮＳＣＬＣ）及びＨ４６０（ヒトＮＳＣＬＣ）腫瘍細胞における細胞競合実験においてトレーサーとして使用した。驚くべきことに、（５Ｒ）−［18Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチンの取り込みは過剰のＬ−オルニチンにより遮断可能であり、このことは、同じ輸送系が取り込みに使用されていることを示すものであった（図１）。
【０３７８】
第二の実験では、幾つかの腫瘍セルラインへの（５Ｒ）−［18Ｆ］−フルオロメチル−Ｌ−オルニチンの結合の時間依存性を、Ａ５４９、Ｈ４６０並びにＰＣ３（前立腺）及びＤＵ１４５（前立腺）腫瘍セルラインを用いて決定した。０．２５MBqで３０分間インキュベーションした後に、適用量の最大５％（ＰＣ３細胞）が細胞に結合した（図２）。
【０３７９】
実施例（３１）（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチン−ジヒドロクロリド
（３Ｒ）−３−フルオロ−Ｌ−オルニチン−ジヒドロクロリド（３１）を、14Ｃ−オルニチンをトレーサーに用いる細胞競合実験に使用した。３−フルオロオルニチンはＡ５４９細胞において14Ｃ−オルニチンの取り込みを大幅に遮断できることが発見された（図３）。
【０３８０】
実施例（２９） 腫瘍細胞における（４Ｓ）−［18Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチンの生物活性の決定
（４Ｓ）−［18Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチン（２９）の特異性を決定するため、このフッ素化化合物を、Ａ５４９及びＰＣ３腫瘍細胞における過剰のＬ−オルニチン（１mM）に対する細胞競合実験においてトレーサーとして使用した。興味深いことに、（４Ｓ）−［18Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチンの取り込みは過剰のオルニチンにより遮断可能であり、このことは、同じ取り込み系の使用を示すものであった（図４）。
【０３８１】
第二の実験では、Ａ５４９及びＰＣ３細胞を（４Ｓ）−［18Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチンと共に最長６０分間インキュベートし、細胞に結合した割合を測定した。６０分間のインキュベーション時間の間に適用量のおよそ５％が細胞により取り込まれた（図５）。
【０３８２】
第三の実験では、腫瘍細胞における活性の保持を調べた。Ａ５４９細胞を（４Ｓ）−［18Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチンと共に３０分間インキュベートした。この時間の後、細胞を新たな緩衝液（放射性トレーサーを含まない）と共に最長３０分間インキュベートした。上清への放射能の放出及び細胞内部への保持を調べた。流出条件下で３０分の後、活性のおよそ６６％が腫瘍細胞に保持されていた（図６）。
【０３８３】
動物実験。（４Ｓ）−［１８Ｆ］−フルオロ−Ｌ−オルニチンをＮＣＩ−Ｈ４６０（ヒトＮＳＣＬＣ）腫瘍を持つラットにおいてＰＥＴ造影を用いて調べた。放射性トレーサー（７．１６ＭＢｑ）を３０分間投与した４５分後からＰＥＴ画像を取得した。腫瘍は極めて良好に視覚化され、腫瘍１グラムにつき最大２．２％の注射用量がＲＯＩ解析によって決定された。より遅い時点では若干の部分的脱フッ素化が観察され、放出された［Ｆ１８］−フッ化物が骨に取り込まれる結果となった（図７）。ＰＥＴ造影実験の後（９８分のｐ．ｉ．）ラットを殺し、幾つかの臓器を摘出し、組織の放射能の量を測定した。表１を参照されたい。腫瘍（１．４３％  ＩＤ／ｇ）、膵臓（２．４７％  ＩＤ／ｇ）及び骨（２．０８％  ＩＤ／ｇ）に高い量の放射能が観察された。
【０３８４】
【表１】
2012510958.tif 000054
【図１】
2012510958.tif 000078
【図２】
2012510958.tif 000079
【図３】
2012510958.tif 000080
【図４】
2012510958.tif 000081
【図５】
2012510958.tif 000082
【図６】
2012510958.tif 000083
【図７】
2012510958.tif 000084
【国際調査報告】
2012510958.tif 000085
2012510958.tif 000086
2012510958.tif 000087
2012510958.tif 000088
2012510958.tif 000089
2012510958.tif 000090
2012510958.tif 000091