(57)【要約】分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩から選ばれる少なくとも１種を含有してなる、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療剤を提供すること。本発明の予防・治療剤は、副作用が殆どないことから日常的に安全に摂取可能でありまた長期服用が可能である。また抗炎症薬と併用した場合には抗炎症薬の投与量を低減することができる。よって、本発明の予防・治療剤は、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防又は治療に有用である。本発明の予防・治療剤は、とりわけ気管支喘息及び気管支喘息に伴う肺線維化に効果を奏する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有してなる、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療剤。
【請求項２】
前記アレルギー性疾患が気管支喘息である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項３】
前記アレルギー性疾患が気管支喘息に伴う肺線維化である、請求項１記載の予防・治療剤。
【請求項４】
前記分岐鎖アミノ酸がバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれる請求項１〜３のいずれか１項に記載の予防・治療剤。
【請求項５】
前記ケト酸が２−オキソイソ吉草酸、３−メチル−２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸及びグリオキシル酸からなる群より選ばれる請求項１〜４のいずれか１項に記載の予防・治療剤。
【請求項６】
オルニチン又はその塩を更に含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の予防・治療剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の予防・治療剤と、抗炎症薬とを組み合わせてなる併用薬。
【請求項８】
前記抗炎症薬がステロイド薬である、請求項７記載の併用薬。
【請求項９】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療用食品。
【請求項１０】
保健機能食品又はダイエタリーサプリメントである、請求項９記載の食品。
【請求項１１】
前記保健機能食品が特定保健用食品又は栄養機能食品である、請求項１０記載の食品。
【請求項１２】
前記分岐鎖アミノ酸がバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれる請求項９〜１１のいずれか１項に記載の食品。
【請求項１３】
前記ケト酸が２−オキソイソ吉草酸、３−メチル−２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸及びグリオキシル酸からなる群より選ばれる請求項９〜１２のいずれか１項に記載の食品。
【請求項１４】
オルニチン又はその塩を更に含有する、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の食品。
【請求項１５】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する組成物、ならびに当該組成物をＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。
【請求項１６】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する組成物及び抗炎症薬を含有する併用薬、ならびに当該併用薬をＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。
【請求項１７】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する食品、ならびに当該食品をＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。
【請求項１８】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有してなる、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療剤を製造するための、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸又はそれらの塩の使用。
【請求項１９】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有してなる、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療剤と、抗炎症薬とを組み合わせてなる併用薬を製造するための、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びはそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、及び抗炎症薬の使用。
【請求項２０】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療用食品を製造するための、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸又はそれらの塩の使用。
【請求項２１】
前記アレルギー性疾患が気管支喘息である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記アレルギー性疾患が気管支喘息に伴う肺線維化である、請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記分岐鎖アミノ酸がバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれる請求項１８〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
前記ケト酸が２−オキソイソ吉草酸、３−メチル−２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸及びグリオキシル酸からなる群より選ばれる請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２５】
オルニチン又はその塩を更に含有する、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２６】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効量を、投与対象に投与することを含むＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療方法。
【請求項２７】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効量及び抗炎症薬を、投与対象に投与することを含むＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療方法。
【請求項２８】
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する食品を摂取することを含むＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療方法。
【請求項２９】
前記アレルギー性疾患が気管支喘息である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記アレルギー性疾患が気管支喘息に伴う肺線維化である、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記分岐鎖アミノ酸がバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれる請求項２６〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記ケト酸が２−オキソイソ吉草酸、３−メチル−２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸及びグリオキシル酸からなる群より選ばれる請求項２６〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
オルニチン又はその塩を更に含有する、請求項２６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン及びアルギニンから選ばれる少なくとも１種のアミノ酸（遊離体、生体内で遊離体に変換可能なケト酸、それらの塩のいずれの形態であってもよい）が、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患、例えば、成人又は小児の気管支喘息を典型とするアレルギー性疾患における発作の予防、進展防止、改善等の作用及び気管支喘息に伴う肺線維化の予防・治療作用を有することを知見して完成されたものであり、医薬品（輸液、栄養薬剤等を含む）や、食品（医療用食品、健康食品、特定保健食品等を含む。）を提供するものである。更に、本発明は上記アレルギー性疾患の予防・治療方法や、上記アミノ酸のアレルギー性疾患の予防・治療剤への使用等にも関するものである。
【背景技術】  気管支喘息の定義は、１９８８年に日本アレルギー学会より発表された「喘息予防・管理ガイドライン１９８８改定版」によれば「気管支喘息は気道の炎症と種々の程度の気流制限により特徴づけられ、発作性の咳、喘鳴、及び呼吸困難を示す。気流制限は軽度のものから致死的な高度のものまで存在し、自然に、また治療により少なくとも部分的には可逆的である。気道炎症には好酸球、Ｔ細胞（Ｔｈ２）、肥満細胞等多くの炎症細胞の浸潤が関与し、気道粘膜上皮の損傷がみられる。」とされている。また、小児喘息の定義は、同じく日本アレルギー学会の発表した「アレルギー疾患治療ガイドライン」の中で「小児気管支喘息は発作性に笛性喘鳴を伴う呼吸困難を繰り返す疾病であり、発生した呼吸困難は自然ないし治療により軽快、治癒する。その病理像は気道の粘膜、筋層にわたる可逆性の狭窄性病変と持続性の炎症からなる。」と定義されている。
気管支喘息はアレルギー性鼻炎やアトピー性皮膚炎と同様、アレルギー反応の関与する疾患（アレルギー性疾患）である。アレルギー反応とは、生体にとって無害な抗原に対して免疫担当細胞が過剰反応することによって生体を障害する免疫反応である。通常、生体内に進入したアレルゲンは、マクロファージ、樹状細胞、Ｂ細胞等の抗原提示細胞によって貪食処理されたのち、自己のＨＬＡクラスＩＩ抗原によりペプチドとしてＴ細胞に抗原提示される。Ｔ細胞はＴ細胞受容体を介して活性化され、また同時に抗原提示細胞から分泌されるＩＬ−１やＩＬ−６等によって活性化が促進される。免疫応答反応誘導に関わるＣＤ４陽性ヘルパーＴ細胞は、サイトカインの産生パターンによりＩＦＮ−γ、ＩＬ−２等を産生するＴｈ１細胞と、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１０等を産生するＴｈ２細胞の２種類に分類される。Ｔｈ１細胞はＩＦＮ−γを産生しマクロファージを活性化して、細胞内寄生性細菌に対する殺菌能を高め、ＩＬ−２産生によってＣＤ８陽性細胞の分化・増殖を誘導する。
一方、Ｔｈ２細胞から分泌されるサイトカインの作用によって、マスト細胞／好塩基球、好酸球等の炎症細胞は分化増殖し、Ｂ細胞からのＩｇＥ産生系が促進される。Ｔｈ１細胞とＴｈ２細胞は互いにその機能を調節しており、Ｔｈ１細胞が優位になるとＴｈ２細胞反応が抑制され、逆にＴｈ２細胞が優位になるとＴｈ１細胞反応が抑制される。このように、生体はＴｈ１、Ｔｈ２細胞の機能のバランスを取ることでホメオスタシスの維持を図っている。アレルギー性疾患は、Ｔｈ２細胞反応がＴｈ１細胞応答に比べて極端に優位な状態と考えられている。ヘルパーＴ細胞のＴｈ１細胞又はＴｈ２細胞への分化誘導は、抗原の種類、抗原提示細胞の種類、作用するサイトカインによる。ＩｇＥの産生を誘導するアレルゲンや寄生虫抗原はＴｈ２細胞を誘導しやすく、一方ウイルスや細菌抗原はＴｈ１細胞を誘導しやすい。これらの抗原をＴ細胞に提示する細胞のなかで、Ｂ細胞は主にＴｈ２細胞の活性化に関わっており、マクロファージは主にＴｈ１細胞の活性化に関わっている。また、樹状細胞のうちＣＤ８陽性のＤＣ１細胞はＴｈ１細胞の活性化に関与しており、ＣＤ８陰性のＤＣ２細胞はＴｈ２細胞の活性化に関与している。アレルギー性疾患はＴｈ２細胞の機能がＴｈ１細胞に比べて異常に亢進することを特徴とするＴｈ２病であり、同じ炎症疾患でもＴｈ１細胞の機能が亢進するリウマチ等のＴｈ１病とは全くメカニズムの異なる疾病と言える。
気管支喘息の病態生理学的特徴としては、（ｉ）気道粘膜の炎症（好酸球、Ｔ細胞、マスト細胞の浸潤と気道上皮の損傷）、（ｉｉ）それによると考えられる気道反応性の亢進、（ｉｉｉ）種々の程度の変化する可逆性気道狭窄、及び（ｉｖ）気道の器質的変化（リモデリング）による持続する気道の狭窄等が挙げられる。気道に好酸球浸潤の著しい患者では気道上皮の損傷が著しく、気道反応性の亢進がみられ、また気道反応性の著しい患者では喘息症状が高度である。好酸球浸潤の程度はタイプＩＩ型ＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞（Ｔｈ２細胞）の浸潤度に平行し、Ｔ細胞が産生したＩＬ−５等のサイトカインが好酸球の浸潤を増強していると考えられている。喘息発作では、過敏な気道に種々の刺激が加わって気道の閉塞が起こるが、気道収縮の機序としては、（ｉ）気管支平滑筋の収縮、（ｉｉ）血管透過性亢進による気道粘膜浮腫、（ｉｉｉ）気道内分泌の亢進による気道内の粘膜貯留、（ｉｖ）気道線毛上皮の破壊による分泌排泄遅延、気道収縮性の亢進等が考えられる。なお、小児喘息の病態は、成人の気管支喘息と基本的に差は認められない。
気管支喘息の症状としては、（ｉ）気道閉塞による呼吸困難等の症状と、（ｉｉ）気道炎症から直接発生する咳・痰等の症状等がある。これらの症状は変動を示すのが特徴である。すなわち、同一の喘息患者が、悪化時には高度の気道閉塞による息切れ、喘鳴、呼吸困難、閉塞性換気障害、低酸素血症症状等を示し、発作が起きれば呼吸困難のため歩行さえ困難になるが、寛解時には呼吸機能も日常の活動も健康者と殆ど変わらない。気道反応性についても同様で、悪化時にはわずかの刺激で容易に喘息症状を示すが、寛解時には同様の刺激でも症状を惹起しない。
上述した「喘息予防・管理ガイドライン」では、喘息治療の目安とするために、喘息の重症度（症状の程度）を発作の程度と頻度によって４つに分類している。すなわち、上記ガイドラインには、（ｉ）軽症間欠型：発作のない期間は全く正常な生活ができるが、咳、喘鳴、呼吸困難が週２回以内出現する。夜間の発作は月２回以内；（ｉｉ）軽症持続型：週２回以上の発作があり、日常生活や睡眠が妨げられる。夜間の発作は月２回以上；（ｉｉｉ）中等症持続型：慢性的に症状があり、週１回以上日常生活や睡眠が妨げられる。夜間の発作は週１回以上；（ｉｖ）重症持続型：喘息症状がほぼ毎日持続し、しばしば増悪し、日常生活は制限される。夜間症状も多い状態；と分類されている。
気管支喘息の病因としては、感受性を持った個人が種々の発病因子（リスク因子）、例えばアレルゲン曝露、職業性刺激物質、気道ウイルス感染、気道刺激物質、受動喫煙等により気道に炎症を惹起し、その結果、長期に持続する気道反応性亢進（気道過敏性）を獲得することが挙げられる。気管支喘息は、アトピー型と非アトピー型とに分類されている。発病の因子として最も重要なものはアトピー型であり、幼児の喘息の殆どはアトピー型である。アトピー型喘息のメカニズムは、以下の通りである。免疫担当細胞の一つである肥満細胞表面上に結合したＩｇＥ抗体がアレルゲン（アレルギーの原因物質）と反応することによって肥満細胞からヒスタミン、ロイコトリエン、プロスタグランジン等の化学伝達物質を産生する。そして、これらの化学伝達物質が、気管支の平滑筋を収縮させて痙攣を起こすほか、粘膜の浮腫を起こし、気管支狭窄を起こす。これが即時型反応と呼ばれる反応で、この症状はアレルゲン吸入後１５分〜３０分後に最大となり１時間ほどで収まる。その後、約半数の患者では４〜８時間後に再び遅発型反応による発作が起こる。
遅発型発作は、好酸球によって引き起こされる気道平滑筋収縮と気道粘膜炎症である。好酸球は、肥満細胞から放出された好酸球遊走因子、血小板活性化因子、ヘルパーＴ細胞が作るサイトカインであるＩＬ−５等によって気管支に集められる。そして、好酸球は、ｍａｊｏｒ  ｂａｓｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＭＢＰ）、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ（ＥＰＯ）、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ  ｃａｔｉｏｎｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ（ＥＣＰ）、ｅｏｓｉｎｏｐｈｉｌ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ（ＥＤＮ）等の顆粒蛋白やＬＴＣ４、ＬＴＤ４、ＰＡＦ等の生理活性メディエーターを放出し、これらの作用で平滑筋収縮、粘膜炎症が引き起こされる。
他方、非アトピー型喘息のメカニズムとしては、未だ詳しい発症機序は分かっていないが、誘因となるのは気道感染のほか、冷気、大気汚染物質、ストレス等がある。発作を起こす経路は、副交感神経によるもの、肥満細胞を介したもの、リンパ球への直接作用によるもの等、いくつかの説がある。また、感差因子の曝露を持続すると、気道炎症や気道反応性が持続、増悪される。喘息発作の誘発因子の多くは発病因子と同じで、アレルゲン、気道ウイルス感染、気道刺激物質であり、発作の引き金であると同時に、気道炎症を持続させる。
気管支喘息の治療は体質的疾患であるため、病因を除去して治癒を目指すことは困難とされている。治療のアプローチとしては、主として気道炎症誘発因子や発作誘発因子の回避や除去などの環境のコントロールと薬物療法とに大別される。そのうち、薬物療法としては、現在のところ副腎皮質ホルモン薬（ステロイド薬）、抗アレルギー薬、β２アドレナリン刺激薬（β２刺激薬）、テオフィリン等の薬剤が、予防薬又は対症救急薬として使用されている。
そのほか、自己免疫疾患の対症療法に関連して、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン、セリン、グリシン、システイン混合物を静脈投与することによってＭｙａｓｔｈｅｎｉａ  Ｇｒａｖｉｓ、Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒ  ｌｉｋｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ、Ｂｅｈｃｅｔ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ等の自己免疫疾患患者の気分を改善する方法が報告されている（米国特許出願公開第２０００／６２７４６１２号明細書）。しかしながら、該明細書には、上記アミノ酸が喘息等のＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の症状を改善することの記載はない。すなわち、該明細書にはＱＯＬの改善について評価されているにすぎず、アレルギー性の炎症自体が改善されること、あるいは症状の悪化が防止できることまでは示されていない。
さらに、本出願人は、オルニチン及び分岐鎖アミノ酸を有効成分として含有することを特徴とする炎症性疾患治療予防剤を開示している（国際公開第０２／０６０４３１号パンフレット）。ここで開示されている炎症とは、リウマチ様関節炎等のＴｈ１病に分類される免疫疾患に起因する炎症である。一方、喘息を含むアレルギー性疾患等はＴｈ２病に属し、その発症のメカニズムはＴｈ１病とは正反対である。よって、Ｔｈ２病に起因する炎症に対するオルニチンや分岐鎖アミノ酸の有効性に関しては全く知られていない。
【発明の開示】
気管支喘息等の薬物療法において、使用される薬物は予防薬と対症救急薬に分けられ、その種類、投与量、投与方法等は患者の症状・発作のレベルによって異なる。発作の多発は呼吸困難等の苦痛を伴うのみならず、気管支粘膜の損傷、リモデリングを繰り返すことにより、病態の増悪につながる。慢性喘息の管理を徹底し、発作を起こさないようにすることが重要である。したがって、患者が長期にわたり薬物を飲み続けるためには、その薬物は副作用が少なく長期投与が可能なものでなければならない。
しかしながら、現在使用されているステロイド薬、抗アレルギー薬、β２刺激薬、テオフィリン等はいずれも副作用がある。このため、これらの薬剤を長期投与又は症状の悪化や重篤な発作により大量投与した場合には、様々な副作用が予想される。また、ステロイド薬の投与量の減量効果を目的として抗アレルギー薬との併用投与が行われているが、上述のように抗アレルギー薬にも副作用があるため副作用の軽減には至っていない。ステロイド薬の副作用としては、例えば、喉に刺激を感じたり、カンジダ等のカビが生えたりすることがある。抗アレルギー薬の副作用としては、消化器症状（腹痛、吐き気、嘔吐、下痢）、過敏症（発疹、じんま疹等）、膀胱炎様症状（頻尿、排尿痛、血尿等）、血小板減少等がある。β２刺激薬の副作用としては高血圧や顔面蒼白、頭痛、興奮不眠等があり、テオフィリンの副作用としては過敏症状（発疹等）、消化器症状、悪疹、興奮、頭痛等がある。このような副作用による危険性を回避するために、薬物投与期間中は定期的に検査を行うケースがあるが、この検査も患者の身体的、精神的、経済的な負担となっている。また、胎児への安全性は確立されていないので、内服の抗アレルギー薬は原則として妊娠中に使用されない。
以上のような状況下、本発明の課題は、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患を予防又は治療でき、日常的に安全に摂取可能な薬剤、食品を提供することにある。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン（以下、これらを「特定のアミノ酸」ともいう。）、そのケト酸又はそれらの塩を喘息モデルマウスへ経口投与することにより、喘息モデルマウスの炎症局所におけるＴｈ２優位のＴｈ１／Ｔｈ２バランスが是正され、気管支喘息に見られる炎症局所への免疫細胞の集積、気管上皮細胞の肥厚、粘液分泌亢進等を抑制し呼吸機能が改善されること、このようなアレルギー性症状の改善効果がオルニチン又はその塩を併用投与することで増強されること、上述した特定のアミノ酸等及び既存の抗炎症薬（例えば、ステロイド薬）を組み合わせることで抗炎症薬の投与量を低減できることを見出した。さらに、本発明者らは、上述した特定のアミノ酸等がアレルギー性疾患、特に気管支喘息又は気管支喘息に伴う肺線維化の予防又は治療に極めて有効であり、副作用も殆どなく医薬品（輸液、栄養剤等を含む）や、食品（医療用食品、健康食品、特定保険食品等を含む）として好適であることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、以下の内容を包含する。
（１）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有してなる、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療剤。
（２）前記アレルギー性疾患が気管支喘息である、（１）記載の予防・治療剤。
（３）前記アレルギー性疾患が気管支喘息に伴う肺線維化である、（１）記載の予防・治療剤。
（４）前記分岐鎖アミノ酸がバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれる（１）〜（３）のいずれか１つに記載の予防・治療剤。
（５）前記ケト酸が２−オキソイソ吉草酸、３−メチル−２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸及びグリオキシル酸からなる群より選ばれる（１）〜（４）のいずれか１つに記載の予防・治療剤。
（６）オルニチン又はその塩を更に含有する、（１）〜（５）のいずれか１つに記載の予防・治療剤。
（７）（１）〜（６）のいずれか１つに記載の予防・治療剤と、抗炎症薬とを組み合わせてなる併用薬。
（８）前記抗炎症薬がステロイド薬である、（７）記載の併用薬。
（９）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療用食品。
（１０）保健機能食品又はダイエタリーサプリメントである、（９）記載の食品。
（１１）前記保健機能食品が特定保健用食品又は栄養機能食品である、（１０）記載の食品。
（１２）前記分岐鎖アミノ酸がバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれる（９）〜（１１）のいずれか１つに記載の食品。
（１３）前記ケト酸が２−オキソイソ吉草酸、３−メチル−２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸及びグリオキシル酸からなる群より選ばれる（９）〜（１２）のいずれか１つに記載の食品。
（１４）オルニチン又はその塩を更に含有する、（９）〜（１３）のいずれか１つに記載の食品。
（１５）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する組成物、ならびに当該組成物をＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。
（１６）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有する組成物及び抗炎症薬を含有する併用薬、ならびに当該併用薬をＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。
（１７）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する食品、ならびに当該食品をＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ。
（１８）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有してなる、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療剤を製造するための、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸又はそれらの塩の使用。
（１９）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有してなる、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療剤と、抗炎症薬とを組み合わせてなる併用薬を製造するための、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びはそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物、及び抗炎症薬の使用。
（２０）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療用食品を製造するための、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸又はそれらの塩の使用。
（２１）前記アレルギー性疾患が気管支喘息である、（１８）〜（２０）のいずれか１つに記載の使用。
（２２）前記アレルギー性疾患が気管支喘息に伴う肺線維化である、（１８）〜（２０）のいずれか１つに記載の使用。
（２３）前記分岐鎖アミノ酸がバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれる（１８）〜（２２）のいずれか１つに記載の使用。
（２４）前記ケト酸が２−オキソイソ吉草酸、３−メチル−２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸及びグリオキシル酸からなる群より選ばれる（１８）〜（２３）のいずれか１つに記載の使用。
（２５）オルニチン又はその塩を更に含有する、（１８）〜（２４）のいずれか１つに記載の使用。
（２６）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効量を、投与対象に投与することを含むＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療方法。
（２７）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の有効量及び抗炎症薬を、投与対象に投与することを含むＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療方法。
（２８）分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する食品を摂取することを含むＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療方法。
（２９）前記アレルギー性疾患が気管支喘息である、（２６）〜（２８）のいずれか１つに記載の方法。
（３０）前記アレルギー性疾患が気管支喘息に伴う肺線維化である、（２６）〜（２８）のいずれか１つに記載の方法。
（３１）前記分岐鎖アミノ酸がバリン、ロイシン及びイソロイシンからなる群より選ばれる（２６）〜（３０）のいずれか１つに記載の方法。
（３２）前記ケト酸が２−オキソイソ吉草酸、３−メチル−２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸及びグリオキシル酸からなる群より選ばれる（２６）〜（３１）のいずれか１つに記載の方法。
（３３）オルニチン又はその塩を更に含有する、（２６）〜（３２）のいずれか１つに記載の方法。
【図面の簡単な説明】  図１は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへ０．１２〜１５ｍＭのバリン水溶液を自由飲水法にて投与した場合の喘息抑制効果を示す図である。
図２は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへ０．９ｍＭのロイシン水溶液を自由飲水法にて投与した場合の喘息抑制効果を示す図である。
図３は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへ０．４５ｍＭのイソロイシン水溶液を自由飲水法にて投与した場合の喘息抑制効果を示す図である。
図４は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへ３〜４５ｍＭのアルギニン水溶液を自由飲水法にて投与した場合の喘息抑制効果を示す図である。
図５は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへ０．６〜１５ｍＭのセリン及びグリシン水溶液を自由飲水法にてそれぞれ投与した場合の喘息抑制効果を示す図である。
図６は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへ３ｍＭのバリン水溶液を自由飲水法にて投与した場合の気道過敏性試験の結果を示す図である。
図７は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへ３ｍＭのバリン水溶液及び１５ｍＭのオルニチン水溶液を自由飲水法にて投与した場合の肺組織における免疫細胞浸潤の抑制効果を示す図である。
図８は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスに対する１５ｍＭのバリン水溶液とデキサメサゾンとを併用投与した場合の喘息抑制効果を示す図である。
図９は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへバリン及びオルニチン塩酸塩の混合物（いずれも１５ｍＭ）を自由飲水法にて投与した場合のアレルギー症状改善効果を示す図である。
図１０は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへバリン及びアルギニンの混合物（いずれも１５ｍＭ）を自由飲水法にて投与した場合のアレルギー症状改善効果を示す図である。
図１１は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへバリン（０．６、３、１５ｇ／Ｌ）を強制経口投与法にて投与した場合のアレルギー症状改善効果を示す図である。
図１２は、オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへバリン（０．６、１５ｇ／Ｌ）を吸入投与法にて投与した場合のアレルギー症状改善効果を示す図である。
図１３は、オボアルブミン誘導性肺線維化モデルマウスに対するバリン（１５ｇ／Ｌ）とデキサメサゾン（１０ｍｇ％）の併用吸入投与の場合の抗炎症効果を示す図である。
図１４は、オボアルブミン誘導性肺線維化モデルマウスに対するバリン（１５ｇ／Ｌ）とデキサメサゾン（１０ｍｇ％）の併用吸入投与の場合の気道抵抗性の改善効果を示す図である。
図１５は、オボアルブミン誘導性肺線維化モデルマウスに対するバリン（１５ｇ／Ｌ）とデキサメサゾン（１０ｍｇ％）の併用吸入投与の場合の肺繊維化抑制効果を示す図である。
【発明を実施するための最良の形態】  以下に本発明の実施の形態について説明する。
本発明の予防・治療剤は、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩（以下、これらを「特定のアミノ酸等」ともいう。）から選ばれる少なくとも１種を有効成分として含有するＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療剤を示す。また本発明の併用薬とは、上記予防・治療剤と抗炎症薬とを組み合わせてなるＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療用の併用薬を示す。さらに本発明の食品とは、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸及びそれらの塩からなる群より選ばれる少なくとも１種の化合物を含有する、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療用食品を示す。
本発明において「分岐鎖アミノ酸」とは、側鎖に分岐アルキル鎖をもつ疎水性の必須アミノ酸をいい、具体的には、バリン、ロイシン、イソロイシン等が挙げられる。
本発明において「ケト酸」とは、上記アミノ酸を脱アミノ化反応させて得られるケト酸をいい、生体内でアミノ置換反応により上記アミノ酸に変換することができる（Ｊ．Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ  １０１：１１６５−１１６８，１９７１）。このようなケト酸としては、２−オキソイソ吉草酸、３−メチル−２−オキソ吉草酸、４−メチル−２−オキソ吉草酸、グリオキシル酸等が挙げられる。
本発明における「塩」とは、薬理的に許容される、アミノ酸又はケト酸の塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩が挙げられる。無機酸の塩としては、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等の塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の塩が挙げられる。無機塩基との塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
本発明においては、分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸又はそれらの塩は２種以上を組み合わせて使用することができるが、その好適な組み合わせとしては、例えば、バリン及びアルギニン、バリン及びセリン、バリン及びグリシン、ロイシン及びアルギニン、イソロイシン及びアルギニンが挙げられる。これらのなかでは、アレルギー性疾患の予防又は治療効果がより高められる点から、バリン及びアルギニン、ロイシン及びアルギニン、イソロイシン及びアルギニンがより好ましい。
さらに、本発明においては、オルニチン又はその塩を更に有効成分として含有することができる。また、「塩」としては、薬理的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩が挙げられる。これらの具体例としては、上述したものが例示できる。
分岐鎖アミノ酸、グリシン、セリン、アルギニン及びオルニチンは、動物や植物に由来する天然のもの、あるいは化学合成法や発酵法によって得られるもののいずれを使用してもよい。また、これらは光学異性体、ラセミ体のいずれでもよい。これらの中でも、Ｌ−体は天然に存在する点、又は生体タンパク質である点で好適に使用される。なお、これらのケト酸及び塩においても同様である。
本発明におけるアレルギー性疾患とは、アレルギー反応の関与する疾患をいい、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患とは、Ｔｈ２細胞反応がＴｈ１細胞応答に比べて極端に優位な状態である疾患をいう。アレルギー性疾患の具体例としては、気管支喘息、気管支喘息に伴う肺線維化、アレルギー性鼻炎及びアトピー性皮膚炎等が挙げられる。好ましくは、気管支喘息、気管支喘息に伴う肺線維化が挙げられる。
本発明の予防・治療剤は、炎症局所におけるＴｈ２優位のＴｈ１／Ｔｈ２バランスを是正する作用を有する。したがってＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療剤として有用であり、気管支喘息の症状の緩和、増悪の抑制、改善、気管支喘息の再発、あるいは気管支喘息に伴う肺線維化を防止することができる。すなわち、極低用量の特定のアミノ酸等を喘息モデルマウスへ経口投与することにより、炎症局所への好酸球の集積の減少、肺洗浄液中のＩＦＮ−γ／ＩＬ−４比の上昇が認められた。特定のアミノ酸等により、気道炎症局所におけるＴｈ１／Ｔｈ２バランスが崩れて、Ｔｈ２が優位になっている炎症状態を是正でき、気管支喘息に見られる炎症局所への免疫細胞の集積、気管上皮細胞の肥厚、粘液分泌亢進、肺線維化等が抑制される。したがって、本発明の予防・治療剤は、これまでのステロイド薬等の抗炎症薬、ヒスタミンＨ１拮抗薬、ロイコトリエン拮抗薬、長時間作動性気管支拡張薬（徐放性テオフィリン薬、長時間作動性β２刺激薬等）等の薬剤と薬理効果の機序が異なる。
また、気管支喘息等のＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防及び／又は治療においては、特定のアミノ酸等の有効量を投与対象に投与することができる。この場合、公知の様々な医薬製剤の形態、例えば、経口投与（内服薬）、腹腔内投与、経皮的投与、吸入投与（ここで言う吸入投与とは、圧縮ガスの力で、あるいは独自の吸入する力で気管を通して肺組織へ粉末あるいはエアロゾル化した薬物を高用量到達させる方法をいう）、点鼻、目薬の形態等の各種の投与形態に調製し投与することができる。ただし、投与方法は、これらの投与方法に限定されない。ここで、有効量とは所望の予防又は治療効果を与えるのに十分な量をいい、投与対象としてはＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギーを罹患した個体（例えば、ヒトをはじめウシ、ウマ、イヌ、マウス、ラット等の哺乳動物。以下、同様）、該アレルギーを罹患する可能性のある個体などが挙げられる。
医薬製剤の投与に適した形態としては、例えば、適当な固形又は液体の形態が挙げられ、具体的には、顆粒剤、粉末、散剤、被覆錠剤、錠剤、（マイクロ）カプセル剤、坐剤、シロップ剤、ジュース、懸濁剤、乳濁剤、滴下剤、注射用液剤（輸液、栄養薬剤等を含む）が挙げられ、これらは持続性製剤とすることができる。なお、これら様々な医薬製剤の形態に調製するために、公知の方法を適宜採用することができる。
さらに、本発明の予防・治療剤においては、薬理学的に許容し得る各種の製剤用物質（補助剤）を更に含有していてもよい。製剤用物質としては、製剤の形態により適宜選択することができるが、例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、潤滑剤、滑走剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、可溶化剤等を使用することができる。具体的には、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、ラクトース、マンニトール及びその他の糖類、タルク、牛乳淡白、ゼラチン、澱粉、セルロース及びその誘導体、動物又は植物油、ポリエチレングリコール、溶剤（例えば、滅菌水及び１価又は多価アルコール（例えば、グリセロール））等が挙げられる。
本発明の予防・治療剤は、特定のアミノ酸等を有効成分とするため、現在使用されている抗炎症薬等に比べて副作用が極端に低いか、あるいは殆どない。例えば、本発明の予防・治療剤は、患者の症状が軽度の場合、吸入ステロイド薬の代用とすることができ、軽症間欠型、軽症持続型の比較的軽い症状の時には、成人のみならず小児、妊婦でも副作用に悩まされることなく長期服用が可能である。
また本発明の予防・治療剤は、特定のアミノ酸等をそのまま単独で薬剤として投与してもよいが、他の薬剤を併用投与することで、他の薬剤の投与量を低減でき、あるいはその効果を高めることができる。具体的には、本発明の予防・治療剤に吸入ステロイド薬を併用投与した場合、その投与量を低減することができる。また、患者の状態が中等症の場合、経口ステロイド薬との併用時にはその投与量の低減が期待できる。
さらに、本発明の予防・治療剤に、経口ステロイド薬及び抗アレルギー薬を併用投与した場合、それぞれの副作用を軽減し、あるいは解消することができる。
一方、本発明の予防・治療剤に、気管支拡張薬を併用投与した場合、気管支拡張薬の効果を強め、その投与量を低減することができる。
また、本発明の予防・治療剤において、併用することにより、相加的又は相乗的な効果を奏する薬剤としては、気管支喘息の治療薬でβ２刺激薬の塩酸エフェドリン、アドレナリン、イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、塩酸トリメトキノール、塩酸クロルプレナリン、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、臭化水素酸フェノテノール、塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、フマル酸ホルモテロール、テオフィリン薬のアミノフィリン、コリンテオフィリン、テオフィリン徐放薬、ジプロフィリン、ジプロフィリン配合薬、プロキシフィリン、プロキシフィリン配合薬、ステロイド薬のアルデシン、ベコタイド、フルタイド、パミルコート、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブテソニド、抗アレルギー薬のクロモグリク酸ナトリウム、トラニラスト、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ペミロラストカリウム、タザノラスト、フマル酸ケトチフェン、塩酸アゼサスチン、メキタジン、塩酸エピナスチン、塩酸オザクレル、セラトロダスト、プランルカスト水和物、ザフィルルカスト、モンテルカスト、トシル酸スプラタスト等が挙げられる。
本発明の予防・治療剤において、有効成分としての特定のアミノ酸等の経口投与量については、本発明で対象とする病気（例えば、気管支喘息）、疾患の状態、病人の体重、性別、年齢、体質、体調等によって調整される。特定のアミノ酸等の１日当たりの投与量（成人の体重を６０Ｋｇとした時）は、例えば、好ましくは１ｍｇ〜６０ｇ程度、より好ましくは５００ｍｇ〜１５ｇである。なお、他の哺乳動物や小児の場合においては、上記投与量等を成人の体重比に換算等した量を投与又は摂取することができる。
非経口的に投与する場合には、例えば、特定のアミノ酸等を含有する溶液を吸入投与又は点鼻噴霧すること、ならびに注射剤として投与すること等ができる。非経口投与する場合には、患者の状熊や製剤の形態等にもよるが、上記経口投与量の１／２〜１／２０程度を使用することができる。また、１日当たりの投与の回数については、病気の状態や、薬剤等の形態によって数回に分けて摂取することができる。
本発明の併用薬は、上記予防・治療剤と、抗炎症薬とを組み合わせてなる。本発明の併用薬は、炎症局所におけるＴｈ２優位のＴｈ１／Ｔｈ２バランスを是正する作用を有する。したがってＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療剤として有用であり、抗炎症薬の投与量を低減することができる。抗炎症薬としては、ステロイド薬（吸入、経口）、抗アレルギー薬（吸入、経口）、ロイコトリエン／トロンボキサン受容体拮抗薬等が挙げられる。好ましくは、ステロイド薬が挙げられる。
本発明の併用薬は、本発明の予防・治療剤と抗炎症薬とを組み合わせてなるものであり、投与時に予防・治療剤と抗炎症薬とを組み合わすことができるものであればよい。従って、本発明の併用薬は、投与時に予防・治療剤と抗炎症薬とを組み合わすことができるものであれば、予防・治療剤と抗炎症薬とを同時に製剤化して得られる単一の製剤であっても、予防・治療剤と抗炎症薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤を組み合わせたものであってもよい。投与形態は、特に限定されず、例えば、（１）予防・治療剤と抗炎症薬とを含有する組成物、即ち、単一の製剤としての投与、（２）予防・治療剤と抗炎症薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）予防・治療剤と抗炎症薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与（例えば予防・治療剤、抗炎症薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）、（４）予防・治療剤と抗炎症薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）予防・治療剤と抗炎症薬とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば予防・治療剤、抗炎症薬の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用薬において、抗炎症薬（ステロイド薬の場合）の１日当たりの投与量（成人の体重を６０Ｋｇとした時）は、例えば、好ましくは１０μｇ〜１０ｍｇ程度、より好ましくは１００μｇ〜１ｍｇである。
本発明の併用薬中の抗炎症薬（ステロイド薬の場合）の含有量は、通常０．００００５〜０．００５重量％であり、好ましくは０．０００１〜０．０１重量％、より好ましくは０．０００５〜０．１重量％である。
本発明の併用薬における予防・治療剤と抗炎症薬（ステロイド薬の場合）との添加比率については特に制限はないが、本発明の予防・治療剤に含まれる特定のアミノ酸等１に対する重量比で、抗炎症薬を好ましくは１／５００００〜１／５０程度、より好ましくは１／１００００〜１／１００程度、更に好ましくは１／５０００〜１／５００程度含有することができる。
また、本発明の併用薬において、抗炎症薬（ステロイド薬以外の場合）の１日当たりの投与量（成人の体重を６０Ｋｇとした時）は、例えば、好ましくは１ｍｇ〜１０ｇ程度、より好ましくは１０ｍｇ〜１ｇである。
本発明の併用薬中の抗炎症薬（ステロイド薬以外の場合）の含有量は、通常０．００５〜９５重量％であり、好ましくは０．０１〜８０重量％、より好ましくは０．０５〜７０重量％である。
本発明の併用薬における予防・治療剤と抗炎症薬（ステロイド薬以外の場合）との添加比率については特に制限はないが、本発明の予防・治療剤に含まれる特定のアミノ酸等１に対する重量比で、抗炎症薬を好ましくは１／１５０００〜２０程度、より好ましくは１／５０００〜１０程度、更に好ましくは１／１５００〜２程度含有することができる。
以上に例示した製剤形態にある本発明の薬剤には、薬効を奏するに有効な量の上記有効成分を含有すべきことは当然である。本発明の薬剤の投与量については、前述の通りである。本発明で使用する必須の有効成分以外の各種成分を使用することもでき、その場合でも、当該使用する成分に基づき知られている製剤技術を利用して、また各種の剤型に応じて必要な製剤を調製することができる。
本発明の食品としては、上述の薬剤と同様に特定のアミノ酸等を食品としてそのまま摂取してもよいが、より摂取しやすくするために通常の食品素材や調味料、香味料等の添加剤を添加した加工食品としてもよい。ここで、本発明における食品としては、いわゆる健康食品を含む一般食品のほか、医療用食品、厚生労働省の保健機能食品制度に規定される、保健機能食品、特定保健用食品、栄養機能食品が挙げられ、さらにダイエタリーサプリメント（栄養補助食品）が挙げられる。
食品の形態としては、粉末、顆粒、細粒、錠剤、カプセル、液体、ゼリー等の通常食品等として用いられる如何なる形態も可能である。また、特定のアミノ酸等を既存の食品、例えば、ドリンク、清涼飲料水、ヨーグルト、飴、ゼリー、乳飲料等に添加、含有させて摂取することができる。
特定のアミノ酸等を食品の形態で摂取する場合、その摂取量については、本発明で対象とする病気（例えば、気管支喘息）、疾患の状態、病人の体重、性別、年齢、体質、体調等によって調整される。
特定のアミノ酸等の１日当たりの摂取量（成人の体重を６０Ｋｇとした時）は、例えば、好ましくは１ｍｇ〜６０ｇ程度、より好ましくは５００ｍｇ〜１５ｇである。このような摂取量を１回又は数回に分けて投与することができる。なお、他の哺乳動物や小児の場合においては、上記摂取量を成人の体重比に換算等した量を摂取することができる。
本発明の予防・治療剤、併用薬又は食品において、バリンと、ロイシン、イソロイシン、グリシン、セリン、アルギニン、それらのケト酸又はそれらの塩（以下、「バリン以外のアミノ酸等」という。）を組み合わせて使用する場合には、上述した投与量等を参考に適宜その使用量を選択することができる。このような場合、バリンと、バリン以外のアミノ酸等との配合比率については特に制限はないが、バリン１に対する重量比で、バリン以外のアミノ酸等を好ましくは０．１〜１０程度、より好ましくは１〜５程度、更に好ましくは１〜２程度使用することができる。また、オルニチンを更に含有する場合、オルニチンと、特定のアミノ酸等との配合比率については特に制限はないが、例えば、バリン１に対する重量比でオルニチンを好ましくは０．０１〜１００程度、より好ましくは０．０５〜５０程度、更に好ましくは０．１〜２０程度含有することができる。
本発明の特定のアミノ酸等は、これらを含有する医薬部外品等としても使用することができる。医薬部外品とは、医薬品と化粧品との中間に位置するもので、医薬品よりも作用が緩和で疾病の診断、治療を目的とせず、また化粧品よりは効能が明確で副作用を起こすことなく予防を目的とするものをいう。医薬部外品の形態としては、入浴剤、クリーム、乳液、ハンドクリーム、化粧水、薬用石鹸（洗顔料を含む）、シャンプー、リンス、点眼剤、点鼻剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明においては、特定のアミノ酸等を有効成分として含有する組成物、ならびに当該組成物をＴｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療に使用することができる、又は使用すべきであることを記載した記載物を含む商業パッケージ等が含まれる。
本発明はまた、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療方法を提供し、該方法は、該予防・治療を必要とする投与対象（例えば、ヒト又はヒト以外の動物）に特定のアミノ酸等の有効量か、又は特定のアミノ酸等の有効量及び抗炎症薬を投与する工程を含む。
【実施例】  以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されない。
（実施例１）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへのバリン投与効果の投与量による変化〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成し、Ｌ−バリン（遊離体）の薬剤効果を検討した。喘息モデルマウスは、マウスをオボアルブミンで感作後、抗原を吸引曝露することで誘発する実験的喘息モデル作成方法としてよく知られている方法を利用して作成した。マウス１匹当たり、オボアルブミン８μｇとアジュバントであるＡｌｕｍ２ｍｇとを２回（ｄａｙ０及びｄａｙ５）腹腔内注射した後、１．５％オボアルブミン溶液をネブライザーにてエアロゾル化し、３回（ｄａｙ１２、ｄａｙ１５及びｄａｙ２０）マウスに３０分間吸引曝露させた。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。０．１２〜１５ｍＭのバリン水溶液を調製した後、自由飲水法にてｄａｙ０よりｄａｙ２１まで投薬した。結果、コントロール群では、肺洗浄液中の好酸球数は平均３６×１０３／μＬであった。一方、バリン投与群では、それぞれ２６×１０３／μＬ、２３×１０３／μＬ、１７×１０３／μＬ、２８×１０３／μＬであった（図１参照）。以上の結果から、バリンの投与による喘息抑制効果が確認された。
（実施例２）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへのロイシン投与効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成し、Ｌ−ロイシン（遊離体）の薬剤効果を検討した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。０．９ｍＭのロイシン水溶液を調製した後、自由飲水法にてｄａｙ０よりｄａｙ２１まで投薬した。結果、コントロール群では、肺洗浄液中の好酸球数は平均２０×１０３／μＬであった。一方、ロイシン投与群では、７×１０３／μＬであった。以上の結果から、ロイシンの投与による喘息抑制効果が確認された（図２参照）。
（実施例３）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへのイソロイシン投与効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成し、Ｌ−イソロイシン（遊離体）の薬剤効果を検討した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。０．４５ｍＭのイソロイシン水溶液を調製した後、自由飲水法にてｄａｙ０よりｄａｙ２１まで投薬した。結果、コントロール群では、肺洗浄液中の好酸球数は平均２０×１０３／μＬであった。一方、イソロイシン投与群では、１２×１０３／μＬであった。以上の結果から、イソロイシンの投与による喘息抑制効果が確認された（図３参照）。
（実施例４）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへのアルギニン投与効果の投与量による変化〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成し、Ｌ−アルギニン（遊離体）の薬剤効果を検討した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。３〜４５ｍＭのアルギニン水溶液を調製した後、自由飲水法にてｄａｙ０よりｄａｙ２１まで投薬した。結果、コントロール群では、肺洗浄液中の好酸球数は平均４５×１０３／μＬであった。一方、アルギニン投与群では、それぞれ２６×１０３／μＬ、２５×１０３／μＬ、１９×１０３／μＬであった。以上の結果から、アルギニンの投与による喘息抑制効果が確認された（図４参照）。
（実施例５）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへのセリン、グリシン投与効果の投与量による変化〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成し、セリン、グリシン（遊離体）の薬剤効果を検討した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。０．６〜１５ｍＭのセリン水溶液及びグリシン水溶液をそれぞれ調製した後、自由飲水法にてｄａｙ０よりｄａｙ２１まで投薬した。結果、コントロール群では、肺洗浄液中の好酸球数は平均３３×１０３／μＬであった。一方、セリン投与群では、それぞれ２９×１０３／μＬ、２４×１０３／μＬ、２２×１０３／μＬであった。また、グリシン投与群では、それぞれ３２×１０３／μＬ、２７×１０３／μＬ、２８×１０３／μＬであった。以上の結果から、グリシン、セリンの投与による喘息抑制効果が確認された（図５参照）。
（実施例６）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスの肺機能へのバリン投与効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成し、Ｌ−バリン（遊離体）の薬剤効果を検討した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に気道収縮物質であるメサコリンを吸入させ、オボアルブミン誘導性喘息マウスの気道過敏性試験を肺機能測定装置を用いて行った。気道抵抗性を示す指標としてＰｅｎｈの値を用いた。オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスではＰｅｎｈ値が６．６１を示したが、３ｍＭのバリン水溶液をｄａｙ０よりｄａｙ２１まで自由飲水法にて投与した群ではＰｅｎｈ値が３．７７に低下した。このように、バリンの投与により気道過敏性の低下が観察されたことから、バリンの投与による肺機能の改善が確認された（図６参照）。
（実施例７）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへのバリン投与による肺洗浄液中サイトカインの変化〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成し、バリン（遊離体）の薬剤効果を検討した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中のサイトカインの濃度をＥＬＩＳＡ法によって測定した。０．６ｍＭのバリン水溶液を調製した後、自由飲水法にてｄａｙ０よりｄａｙ２１まで投薬した。結果を表１に示す。ＩＦＮ−γ／ＩＬ４比はコントロール群が５．８に対してバリン投与群では８．０とコントロール群に比べて上昇していた。この結果から、バリン投与により炎症反応のＴｈ２優位を是正していることが明らかとなった。
【表１】
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（実施例８）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスにおける肺組織への免疫細胞浸潤に対するバリン及びオルニチンの投与効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成し、Ｌ−バリン（遊離体）及びオルニチン塩酸塩の薬剤効果を検討した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後にマウスの肺を摘出、１０％ホルマリン緩衝液中で固定、パラフィン切片を作成し、Ｈ／Ｅ染色を行った。３ｍＭのバリン水溶液及び１５ｍＭのオルニチン塩酸塩水溶液を調製した後、それぞれを自由飲水法にてｄａｙ０よりｄａｙ２１まで投薬した。結果、コントロール群では肺組織中への免疫担当細胞の浸潤、気管支上皮細胞の肥厚、粘膜産生細胞の出現等に伴う気管支の狭窄が起こっていた（図７（ｂ）参照）。一方、バリン投与群では、上記のいずれの症状も強く抑制されており、気管支の狭窄も認められなかった（図７（ｃ）参照）。以上の結果から、病理解析によってもバリンの投与による喘息抑制効果が確認された。一方、オルニチン投与群では症状の改善は見られなかった（図７（ｄ）参照）。なお、図７（ａ）は、喘息を誘発していない正常なマウスの肺組織像である。
（実施例９）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスに対するバリンとデキサメサゾンの併用投与効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成し、Ｌ−バリン（遊離体）とデキサメサゾンの併用投与効果を検討した。Ｌ−バリン（遊離体）はｄａｙ０から自由飲水法にて投与開始、デキサメサゾンは１回目の吸引曝露後から腹腔内投与にて１日１回投与開始した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。１５ｍＭのバリン水溶液を調製した後、自由飲水法にてｄａｙ０からｄａｙ２１まで投薬し、０．１ｍｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇのデキサメサゾンをｄａｙ１２からｄａｙ２１まで腹腔内投与した。その結果、Ｌ−バリンとデキサメサゾンを併用投与することにより１０倍量のデキサメサゾン単独投与に比べて強い抑制効果がみられた。この結果から、Ｌ−バリンと併用することによりデキサメサゾンの投与量を１０分の１に減量できることが明らかとなった（図８参照）。
（実施例１０）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスに対するバリンとオルニチン塩酸塩との混合物の投与効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成し、Ｌ−バリン（遊離体）とオルニチン塩酸塩との混合物（いずれも１５ｍＭ）を１回目の吸引曝露開始後（ｄａｙ１２）から自由飲水法にて投与した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水から気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。Ｌ−バリンの投与期間が十分でないため、この実験ではＬ−バリン単独で有為な効果が観察されなかった。しかし、Ｌ−バリンとオルニチン塩酸塩とをコンビネーション投与することによりコントロール群と比較して有意な抑制効果がみられた。オルニチン単独では喘息モデルマウスのアレルギー症状は改善されないが（実施例８、図７参照）、Ｌ−バリンとオルニチン塩酸塩を併用することにより相乗的にアレルギー症状改善効果が増強されることが明らかとなった（図９参照）。
（実施例１１）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスへのバリン投与による免疫細胞産性サイトカインの変化〉
オボアルブミンを免疫したＢａｌｂ／ｃマウスにＬ−バリン（遊離体）を投与し、単離した免疫細胞のサイトカイン産生能の変化を調べることにより、生体内免疫系のＴｈ１／Ｔｈ２バランスに対する効果を検討した。３ｍＭのバリン水溶液を調製した後、自由飲水法にてｄａｙ０よりｄａｙ１１まで投与した。マウス１匹当たり、オボアルブミン８μｇとアジュバントであるＡｌｕｍ２ｍｇとを２回（ｄａｙ０及びｄａｙ５）腹腔内注射した。ｄａｙ１１に肺からマクロファージを単離、１ｍｇ／ｍＬのオボアルブミン存在下で一晩培養後、更にオボアルブミンで免疫したマウスから単離した脾臓細胞と４８時間共培養した。培養後、培養上清中のサイトカインをＥＬＩＳＡ法にて測定した。測定結果を表２に示す。その結果、コントロール群ではＴｈ１サイトカインであるＩＦＮ−γが１４７ｐｇ／ｍＬ、Ｔｈ２サイトカインであるＩＬ−４が２５．１ｐｇ／ｍＬであったのに対し、バリン投与群ではそれぞれ３４１．１ｐｇ／ｍＬ、９．２ｐｇ／ｍＬであった。バリン投与によりＴｈ１サイトカインの上昇とＴｈ２サイトカインの低下が観察された。喘息のようなＴｈ２病を発症している生体では免疫系がＴｈ２優位になることは公知の事実（Ｈｏｌｔｚｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１４，３１６−３１８，１９９６参照）であるが、バリン投与によりＴｈ２優位が是正されることが明らかとなった。
【表２】
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（実施例１２）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスに対するバリンとアルギニン混合物の投与効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成した。Ｌ−バリン（遊離体）の１５ｍＭ水溶液、アルギニンの１５ｍＭ水溶液、Ｌ−バリン（遊離体）及びアルギニンの混合物（いずれも１５ｍＭ）をそれぞれ調製した後、各水溶液をｄａｙ０からｄａｙ２１まで自由飲水法にて喘息モデルマウスに投与した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。Ｌ−バリンとアルギニンをコンビネーション投与することによりコントロール群と比較して有意な抑制効果がみられた。また、Ｌ−バリン又はアルギニンを単独で投与する場合に比べて強い抑制効果を示すことから、Ｌ−バリンとアルギニンとを併用することによりアレルギー症状改善効果が増強されることが明らかとなった（図１０参照）。
（実施例１３）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスに対するバリンの強制経口投与効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成した。Ｌ−バリン（遊離体）の０．６、３、１５ｇ／Ｌ水溶液を１００μＬ／回／匹の用量でｄａｙ０からｄａｙ２１まで１日２回、７日／週、ゾンデを用いて喘息モデルマウスに強制経口投与した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。その結果、Ｌ−バリン投与量に依存して肺洗浄液中の好酸球数は減少した。Ｌ−バリンは１日２回の強制経口投与でもアレルギー症状改善効果があることが明らかとなった（図１１参照）。
（実施例１４）
〈オボアルブミン誘導性喘息モデルマウスに対するバリンの吸入投与効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性喘息モデルを作成した。Ｌ−バリン（遊離体）の０．６、１５ｇ／Ｌ水溶液をネブライザーを用いてエアロゾル化し、ｄａｙ１１からｄａｙ２１まで１日１回３０分間、５日／週、喘息モデルマウスに吸入投与した。３回目の抗原曝露から２４時間経過後に７ｍＬの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。その結果、Ｌ−バリン投与量に依存して肺洗浄液中の好酸球数は減少した。Ｌ−バリンは吸入投与でもアレルギー症状改善効果があることが明らかとなった（図１２参照）。
（実施例１５）
〈オボアルブミン誘導性肺線維化モデルマウスへのバリンとデキサメサゾンの併用吸入投与による抗炎症効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性肺線維化モデルマウスを誘導し、Ｌ−バリン（遊離体）とデキサメサゾンの併用吸入投与による肺機能低下抑制効果を検討した。マウス１匹当たり、オボアルブミン８μｇとアジュバントであるＡｌｕｍ  ２ｍｇをｄａｙ１とｄａｙ１１に２回腹腔内注射した後、ｄａｙ２１からｄａｙ４２まで３週間１．５％オボアルブミン溶液をネブライザーにてエアロゾル化し、３０分間吸引曝露させた。バリン（１５ｇ／Ｌ）とデキサメサゾン（１０ｍｇ％）はネブライザーにてエアロゾル化しｄａｙ２１からｄ４２まで連日併用吸入投与（１日４０分）を行った。Ｄａｙ４２の抗原曝露２４時間後に７ｍｌの生理食塩水を気管支から注入して肺洗浄を行い、肺洗浄液中の好酸球数を自動血球計数装置にて測定し、肺局所炎症の指標として評価した。結果、デキサメサゾンとバリンを併用吸入投与した群では喘息誘発群（無処置）に比べて統計的有意な減少が認められ、またデキサメサゾン単独投与群と比べても減少傾向が認められた。このことから、バリンをデキサメサゾンと併用吸入投与することでデキサメサゾン単独投与よりも強く肺局所での炎症を抑制することが示された（図１３参照）。なおｍｇ％は溶媒１００ｃｃあたりの重量を示す（以下同様とする）。
（実施例１６）
〈オボアルブミン誘導性肺線維化モデルマウスへのバリンとデキサメサゾンの併用吸入投与による気道抵抗性改善効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性肺線維化モデルマウスを誘導し、Ｌ−バリン（遊離体）とデキサメサゾンの併用吸入投与による肺機能低下抑制効果を検討した。Ｄａｙ４２の抗原曝露２４時間後に肺線維化モデルマウスに対して気管支収縮誘導剤であるメサコリンを吸入させ、Ｂｕｘｃｏ肺機能測定機を用いて気道抵抗（Ｐｅｎｈ）を測定した。バリン（１５ｇ／Ｌ）とデキサメサゾン（１０ｍｇ％）はネブライザーにてエアロゾル化しｄａｙ２１からｄａｙ４２まで連日併用吸入投与（１日４０分）を行った。結果、喘息誘発群（無処置）ではＰｅｎｈ値が４．０、デキサメサゾン、あるいはバリン単独投与群のＰｅｎｈ値はそれぞれ４．１、４．０であったに対してデキサメサゾンとバリンを併用吸入投与した群ではＰｅｎｈ値が１．１と低値を示した。このことから、バリンをデキサメサゾンと併用吸入投与することでデキサメサゾン単独投与よりも強く肺機能低下を抑制することが示された（図１４参照）。
（実施例１７）
〈オボアルブミン誘導性肺線維化モデルマウスに対するバリンとデキサメサゾンの併用吸入投与の肺繊維化抑制効果〉
Ｂａｌｂ／ｃマウスを用いて定法によりオボアルブミン誘導性肺線維化モデルマウスを誘導し、Ｌ−バリン（遊離体）とデキサメサゾンの併用吸入投与による肺線維化抑制効果を検討した。Ｄａｙ４２の抗原曝露２４時間後に肺線維化モデルマウスから肺を摘出、繊維化の程度を示す指標として肺組織中のヒドロキシプロリン量を測定した。バリン（１５ｇ／Ｌ）とデキサメサゾン（１０ｍｇ％）はネブライザーにてエアロゾル化しｄａｙ２１からｄａｙ４２まで連日併用吸入投与（１日４０分）を行った。結果は、正常マウスの肺組織のヒドロキシプロリン量に対する各群のヒドロキシプロリン量の増加量（％）で表した。喘息誘発群（無処置）では正常マウス由来の肺組織に比べて２８．７％ヒドロキシプロリン量が上昇したのに対し、デキサメサゾン、バリン単独投与群ではそれぞれ１５．４％、３１％上昇した。一方、バリンとデキサメサゾンの併用吸入投与群では６％の上昇であった。このことから、バリンをデキサメサゾンと併用吸入投与することでデキサメサゾン単独投与よりも強く肺繊維化を抑制することが示された（図１５参照）。
【産業上の利用可能性】  本発明によれば、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防又は治療の可能な薬剤を提供することができる。本発明の予防・治療剤は、副作用が殆どないことから成人のみならず小児や妊婦でも長期服用が可能であり、また、ステロイド薬等の抗炎症薬や気管支拡張薬等と併用した場合には該薬剤の投与量を低減することができる。さらに、本発明によれば、日常的に安全に摂取可能で、Ｔｈ２細胞の機能亢進に起因するアレルギー性疾患の予防・治療のための食品が提供される。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて後記の請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願２００４−３１９６４０を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【国際調査報告】
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