【手続補正書】
【提出日】令和2年9月15日(2020.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
セベリパーゼアルファを含む、ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者において肝線維症を軽減するための組成物であって、前記患者が、Ｉｓｈａｋ線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインＩｓｈａｋ線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも１ポイントの減少を有すると判定された、組成物。
【請求項２】
セベリパーゼアルファを含む、ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者を治療するための組成物であって、前記患者が、Ｉｓｈａｋ線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインＩｓｈａｋ線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも１ポイントの減少を有すると判定された、組成物。
【請求項３】
セベリパーゼアルファを含む、ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者において肝線維症を軽減する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、
（ａ）  前記組成物を前記患者に投与することと、
（ｂ）  前記患者が、Ｉｓｈａｋ線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインＩｓｈａｋ線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも１ポイントの減少を有するか否かを判定することと、を含み、
少なくとも１ポイントの減少が肝線維症の軽減を示す、組成物。
【請求項４】
セベリパーゼアルファを含む、ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者を治療する方法において使用するための組成物であって、前記方法は、
（ａ）  前記組成物を前記患者に投与することと、
（ｂ）  前記患者が、Ｉｓｈａｋ線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインＩｓｈａｋ線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも１ポイントの減少を有するか否かを判定することと、を含み、
少なくとも１ポイントの減少が治療を示す、組成物。
【請求項５】
前記患者が２ポイント以上の減少を有すると判定された、請求項１又は請求項２に記載の組成物。
【請求項６】
前記方法が、前記患者が２ポイント以上の減少を有するか否かを判定することを含む、請求項３又は請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１ポイントの減少が２０週目か、又は２０週目までに生じる、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１ポイントの減少が３０週目か、又は３０週目までに生じる、請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記２ポイント以上の減少が５２週目か、又は５２週目までに生じる、請求項５又は請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
前記Ｉｓｈａｋ線維症ステージが肝生検により評価される、請求項１から請求項９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
静脈内注入剤として製剤化されたものである、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
少なくとも二時間にわたって注入されることを特徴とする、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記患者に隔週１回、１ｍｇ／ｋｇのセベリパーゼアルファの用量で投与されることを特徴とする、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
ａ）  １ｋｇ〜１０．９ｋｇの患者に対して１０ｍＬ；
ｂ）  １１ｋｇ〜２４．９ｋｇの患者に対して２５ｍＬ；
ｃ）  ２５ｋｇ〜４９．９ｋｇの患者に対して５０ｍＬ；
ｄ）  ５０ｋｇ〜９９．９ｋｇの患者に対して１００ｍＬ；又は
ｅ）  １００ｋｇ〜１２０．９ｋｇの患者に対して２５０ｍＬの総注入容量で投与されることを特徴とする、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記患者に毎週１回、３ｍｇ／ｋｇのセベリパーゼアルファの用量で投与されることを特徴とする、請求項１から請求項１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
ａ）  １ｋｇ〜１０．９ｋｇの患者に対して２５ｍＬ；
ｂ）  １１ｋｇ〜２４．９ｋｇの患者に対して５０ｍＬ；
ｃ）  ２５ｋｇ〜４９．９ｋｇの患者に対して１００ｍＬ；
ｄ）  ５０ｋｇ〜９９．９ｋｇの患者に対して２５０ｍＬ；又は
ｅ）  １００ｋｇ〜１２０．９ｋｇの患者に対して５００ｍＬの総注入容量で投与されることを特徴とする、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記患者がベースラインで肝硬変を有する、請求項１から請求項１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、コラーゲン、マクロファージ、低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、及び／又は肝脂肪含有量の正常レベルへの移行をもたらす、請求項１から請求項１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物により、ベースラインと比較して、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、コラーゲン、門脈炎症、小葉炎症、大滴性脂肪症、微小胞脂肪症、マクロファージ、及び／又は全肝脂肪含有量のレベルが減少することになる、請求項１から請求項１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物により、ベースラインと比較して、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が約６０％以上、低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）が約４０％以上、及び／又は肝脂肪含有量が約３０％以上減少することになる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
肝脂肪含有量のレベルが磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）により評価される、請求項１８から請求項２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者における肝線維症を軽減するためのキットであって、
（ａ）ある用量のセベリパーゼアルファと、
（ｂ）請求項１から請求項２１のいずれか一項に記載の組成物におけるセベリパーゼアルファを使用するための指示書と、を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
また、ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者における肝線維症を軽減するためのキットであって、（ａ）ある用量のセベリパーゼアルファと、（ｂ）本明細書に記載の方法のうちのいずれか一つでセベリパーゼアルファを使用するための指示書と、を含むキットが提供される。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者において肝線維症を軽減する方法であって、セベリパーゼアルファを前記患者に投与することを含み、前記患者が、Ｉｓｈａｋ線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインＩｓｈａｋ線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも１ポイントの減少を有すると判定された、方法。
（項目２）
ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者を治療する方法であって、セベリパーゼアルファを前記患者に投与することを含み、前記患者が、Ｉｓｈａｋ線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインＩｓｈａｋ線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも１ポイントの減少を有すると判定された、方法。
（項目３）
ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者において肝線維症を軽減する方法であって、
（ａ）  セベリパーゼアルファを前記患者に投与することと、
（ｂ）  前記患者が、Ｉｓｈａｋ線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインＩｓｈａｋ線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも１ポイントの減少を有するか否かを判定することと、を含み、
少なくとも１ポイントの減少が肝線維症の軽減を示す、方法。
（項目４）
ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者を治療する方法であって、
（ａ）  セベリパーゼアルファを前記患者に投与することと、
（ｂ）  前記患者が、Ｉｓｈａｋ線維症ステージにおいて、投与前に前記患者から得たベースラインＩｓｈａｋ線維症ステージと比較して、投与後に少なくとも１ポイントの減少を有するか否かを判定することと、を含み、
少なくとも１ポイントの減少が治療を示す、方法。
（項目５）
前記患者が２ポイント以上の減少を有すると判定された、項目１又は項目２に記載の方法。
（項目６）
前記患者が２ポイント以上の減少を有するか否かを判定することを含む、項目３又は項目４に記載の方法。
（項目７）
前記少なくとも１ポイントの減少が２０週目か、又は２０週目までに生じる、項目１から項目４のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記少なくとも１ポイントの減少が３０週目か、又は３０週目までに生じる、項目１から項目４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
前記２ポイント以上の減少が５２週目か、又は５２週目までに生じる、項目５又は項目６に記載の方法。
（項目１０）
前記Ｉｓｈａｋ線維症ステージが肝生検により評価される、項目１から項目９のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
セベリパーゼアルファが静脈内注入として投与される、項目１から項目１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
セベリパーゼアルファが少なくとも二時間にわたって注入される、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
セベリパーゼアルファが前記患者に隔週１回、１ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１から項目１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
セベリパーゼアルファが、
ａ）  １ｋｇ〜１０．９ｋｇの患者に対して１０ｍＬ；
ｂ）  １１ｋｇ〜２４．９ｋｇの患者に対して２５ｍＬ；
ｃ）  ２５ｋｇ〜４９．９ｋｇの患者に対して５０ｍＬ；
ｄ）  ５０ｋｇ〜９９．９ｋｇの患者に対して１００ｍＬ；又は
ｅ）  １００ｋｇ〜１２０．９ｋｇの患者に対して２５０ｍＬの総注入容量で投与される、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
セベリパーゼアルファが前記患者に毎週１回、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、項目１から項目１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
セベリパーゼアルファが、
ａ）  １ｋｇ〜１０．９ｋｇの患者に対して２５ｍＬ；
ｂ）  １１ｋｇ〜２４．９ｋｇの患者に対して５０ｍＬ；
ｃ）  ２５ｋｇ〜４９．９ｋｇの患者に対して１００ｍＬ；
ｄ）  ５０ｋｇ〜９９．９ｋｇの患者に対して２５０ｍＬ；又は
ｅ）  １００ｋｇ〜１２０．９ｋｇの患者に対して５００ｍＬの総注入容量で投与される、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記患者がベースラインで肝硬変を有する、項目１から項目１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記方法が、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、コラーゲン、マクロファージ、低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、及び／又は肝脂肪含有量の正常レベルへの移行をもたらす、項目１から項目１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記方法により、ベースラインと比較して、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、コラーゲン、門脈炎症、小葉炎症、大滴性脂肪症、微小胞脂肪症、マクロファージ、及び／又は全肝脂肪含有量のレベルが減少することになる、項目１から項目１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
前記方法により、ベースラインと比較して、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）が約６０％以上、低比重リポタンパクコレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）が約４０％以上、及び／又は肝脂肪含有量が約３０％以上減少することになる、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
肝脂肪含有量のレベルが磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）により評価される、項目１８から項目２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
ライソゾーム酸性リパーゼ（ＬＡＬ）欠損症を有するヒト患者における肝線維症を軽減するためのキットであって、
（ａ）ある用量のセベリパーゼアルファと、
（ｂ）項目１から項目２１のいずれか一項に記載の方法でセベリパーゼアルファを使用するための指示書と、を含む、キット。