【手続補正書】
【提出日】令和2年8月18日(2020.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γを含む、初代細胞由来生物製剤と、
プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の、またはプログラム細胞死１（ＰＤ−１）の、または細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）のアンタゴニストとの組み合わせの、癌の処置のための投与計画の製造のための使用であって、
ここで、初代細胞由来生物製剤およびアンタゴニストは、対象に有効量で、個別にまたは一緒に、異なる位置で、および異なる時間に投与されるものである、
を含む、前記使用。
【請求項２】
初代細胞由来生物製剤が、アンタゴニストの前に投与されるものである、または、アンタゴニストが、初代細胞由来生物製剤の前に投与されるものである、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
初代細胞由来生物製剤のさらなる用量が、アンタゴニストの後に投与されるものである、または、アンタゴニストのさらなる用量が、初代細胞由来生物製剤の後に投与されるものである、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
初代細胞由来生物製剤が皮下投与されるかまたは外リンパ投与されるものである、および、アンタゴニストが静脈内または経口投与されるものである、および、初代細胞由来生物製剤が１日１回最長１０日間投与されるものである、および、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１のアンタゴニストが２〜４週間ごとに１回投与されるものである、および、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストが３〜１２週間ごとに１回投与されるものである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
対象が、初代細胞由来生物製剤の投与前のアンタゴニストでの処置に反応しない、および、対象の腫瘍におけるＰＤ−Ｌ１レベルが、初代細胞由来生物製剤の投与後に上昇する、および、対象の腫瘍におけるＣＴＬＡ−４レベルが初代細胞由来生物製剤の投与後に上昇する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
投与計画が、対象に、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗生物質および免疫調整剤からなる群から選択される化学阻害剤を、または、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるＮＳＡＩＤを、または、亜鉛を投与するものである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
アルキル化剤がシクロホスファミドである、請求項６に記載の使用。
【請求項８】
処置のための対象を選択する方法であって、該方法が、癌を有し、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γを含む初代細胞由来生物製剤が投与された対象から得られた腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１レベルを決定するステップを含み；処置が、腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１レベルがＰＤ−Ｌ１閾値レベルよりも高い場合、対象に有効量のＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１のアンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
【請求項９】
決定するステップが、ＰＤ−Ｌ１レベルを検出するためのアッセイを行うステップ、または、免疫組織化学アッセイを行うステップを含み、ＰＤ−Ｌ１閾値レベルが、腫瘍試料中の生存可能な腫瘍細胞の４９％における部分的または完全な細胞膜染色である、を含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
対象が、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１のアンタゴニストに反応性である可能性を評価する方法であって、該方法が、ＰＤ−Ｌ１閾値レベルを下回る第１のＰＤ−Ｌ１レベルを発現する癌を有する対象にＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γを含む初代細胞由来生物製剤を投与した後、対象からの腫瘍試料中の第２のＰＤ−Ｌ１レベルを決定するステップを含み、ここで、ＰＤ−Ｌ１閾値レベルを上回る第２のＰＤ−Ｌ１レベルが、対象がＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１のアンタゴニストに対して反応性であることを示す、前記方法。
【請求項１１】
決定するステップが、第２のＰＤ−Ｌ１レベルを検出するためのアッセイを行うステップ、または、免疫組織化学アッセイを行うステップを含み、ＰＤ−Ｌ１閾値レベルが、腫瘍試料中の生存可能な腫瘍細胞の４９％における部分的または完全な細胞膜染色である、を含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
処置のための対象を選択する方法であって、該方法が、癌を有し、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γを含む初代細胞由来生物製剤が投与された対象から得られた腫瘍試料中のＣＴＬＡ−４レベルを決定するステップを含み；処置が、腫瘍試料中のＣＴＬＡ−４レベルがＣＴＬＡ−４閾値レベルよりも高い場合、対象に有効量のＣＴＬＡ−４のアンタゴニストを投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
決定するステップが、ＣＴＬＡ−４レベルを検出するためのアッセイを行うステップを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
対象が、ＣＴＬＡ−４のアンタゴニストに反応性である可能性を評価する方法であって、該方法が、ＣＴＬＡ−４閾値レベルを下回る第１のＣＴＬＡ−４レベルを発現する癌を有する対象にＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γを含む初代細胞由来生物製剤を投与した後、対象からの腫瘍試料中の第２のＣＴＬＡ−４レベルを決定するステップを含み、ここで、ＣＴＬＡ−４閾値レベルを上回る第２のＣＴＬＡ−４レベルが、対象がＣＴＬＡ−４のアンタゴニストに対して反応性であることを示す、前記方法。
【請求項１５】
決定するステップが、第２のＣＴＬＡ−４レベルを検出するためのアッセイを行うステップを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
アンタゴニストが、アンチセンスオリゴヌクレオチド、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、低分子、ペプチド、ＣＡ−１７０、ＡＭＰ−２２４または抗体である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用、または、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
抗体がヒトまたはヒト化抗体である、または、抗体がＰＤ−Ｌ１に特異的である、または、抗体が、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９およびアベルマブからなる群から選択される、または、抗体がＰＤ−１に特異的である、または、抗体が、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ−０６８０およびＲＥＧＮ２８１０からなる群から選択される、または、抗体がイピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、請求項１６に記載の使用または方法。
【請求項１８】
対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量が、０．４５〜１．３７のＩＬ−２  ＩＵに対するＩＬ−１β国際単位（ＩＵ）の比率、０．１９〜０．３９のＩＬ−２  ＩＵに対するＩＦＮ−γ  ＩＵの比率、０．５３〜１．２６のＩＬ−２  ＩＵに対するＴＮＦ−α  ＩＵの比率、１．１６〜６．０６のＩＬ−２  ＩＵに対するＩＬ−６  ＩＵの比率および０．１５〜０．５１のＩＬ−２  ＩＵに対するＩＬ−８  ＩＵの比率を含む、または、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量が、少なくとも１ＩＵのＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦ−αのそれぞれを含む、または、対象に投与される初代細胞由来生物製剤の有効量が、２２〜６５７国際単位（ＩＵ）または２２０〜６，７００ｐｃｇのＩＬ−１β、２９〜４７８ＩＵまたは１７３０〜２８，１００ｐｃｇのＩＬ−２、１０〜１８５ＩＵまたは５６０〜１０，９００ｐｃｇのＩＦＮ−γ、２９〜６００ＩＵまたは５８０〜１２，０００ｐｃｇのＴＮＦ−α、３４〜２，８９５ＩＵまたは２６０〜２２，１００ｐｃｇのＩＬ−６および５〜２４４ＩＵまたは４，６１０〜２４３，６００のＩＬ−８を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用、または、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
アッセイが、インサイチューハイブリッド形成、ＲＴ−ｑＰＣＲ、マイクロアレイ分析、マルチプレックスＲＮＡ発現分析、ＲＮＡ−ｓｅｑ、免疫組織化学アッセイ、フローサイトメトリー、マルチプレックスタンパク質アッセイおよびウェスタンブロットアッセイからなる群から選択される、請求項９、１１、１３または１５に記載の方法。
【請求項２０】
腫瘍試料中のＰＤ−Ｌ１レベルが、腫瘍試料中の細胞膜におけるＰＤ−Ｌ１レベルである、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
初代細胞由来生物製剤がＧＭ−ＣＳＦおよびＧ−ＣＳＦをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用、または、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
癌が、メラノーマ、肺癌（非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）など）、腎臓細胞癌（ＲＣＣ）、前立腺癌、卵巣癌、結直腸癌（ＣＲＣ）、腎臓癌、胃癌、乳癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、血液悪性腫瘍（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫）、膵臓癌、膀胱癌、頭頸部の扁平上皮癌、尿生殖器癌、進行皮膚扁平上皮癌、肝臓転移、中皮腫、胃食道癌、メルケル細胞癌および尿路上皮癌からなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用、または、請求項８〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
対象の癌を処置するために用いるための、
ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γを含む有効量の初代細胞由来生物製剤を含む第１の組成物、および、
有効量の（ｉ）プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の、またはプログラム細胞死１（ＰＤ−１）のアンタゴニスト、または、（ｉｉ）細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）のアンタゴニストを含む第２の組成物であって、
ここで、第１の組成物が、第２の組成物と、異なる位置で、および／または、異なる時間に投与されるためのものである、
前記第１の組成物および第２の組成物。
【請求項２４】
対象の癌を処置するために用いるための、
ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＴＮＦ−αおよびＩＦＮ−γを含む有効量の初代細胞由来生物製剤を含む第１の組成物、および、
有効量の（ｉ）プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）の、またはプログラム細胞死１（ＰＤ−１）のアンタゴニスト、または、（ｉｉ）細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４（ＣＴＬＡ−４）のアンタゴニストを含む第２の組成物であって、
ここで、ＰＤ−Ｌ１またはＰＤ−１のアンタゴニストが、ニボルマブ、ピジリズマブ、ペムブロリズマブ、ＭＥＤＩ−０６８０、ＲＥＧＮ２８１０、ＡＭＰ−２２４、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、アベルマブおよびＣＡ−１７０からなる群から選択される、または、ＣＴＬＡ−４のアンタゴニストが、イピリムマブおよびトレメリムマブからなる群から選択される、
前記第１の組成物および第２の組成物。