【手続補正書】
【提出日】令和2年7月9日(2020.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口投与用の胃保持性薬物送達装置であって、前記装置は経口摂取用の折り込み構成から、胃保持用の展開構成に展開するように構成されており、前記装置は：
（ａ）ポリマー担体を含む薬物含有層であって、前記ポリマー担体は少なくとも１種のフィルム形成ポリマー及び少なくとも１種の乳化した形態の薬物を含む、薬物含有層と；
（ｂ）前記装置の展開時に、前記展開構成の保存を可能にするのに十分な機械強度を前記装置に付与するように構成されたポリマーフレーム部材であって、乳化された前記薬物含有層を収容する、ポリマーフレーム部材と；および
（ｃ）前記フレーム部材内に収容される乳化された前記薬物含有層の２つのフェースのうち１つを少なくとも部分的に覆っている、１つまたは２つのポリマー膨潤膜であって、少なくとも１つの前記膨潤膜は任意選択でオリフィスを含み、任意選択で２つの前記膨潤膜は前記薬物含有層と共に広がっている、ポリマー膨潤膜、
を備える、胃保持性薬物送達装置。
【請求項２】
少なくとも１種の前記薬物は、医薬として許容される乳化剤で乳化形態となった医薬活性カンナビノイド、少なくとも２種の医薬活性カンナビノイドの混合物、又は医薬活性大麻抽出物であり、好ましくは、前記乳化剤は少なくとも１種の油、グリセリド、水不溶性界面活性剤、水可溶性界面活性剤、若しくは共溶媒、又はそれらのうち少なくともの２つの任意の混合物である、請求項１に記載の胃保持性薬物送達装置。
【請求項３】
任意選択で、前記装置が、少なくとも１種の前記薬物（ＩＲ層）の即時放出（ＩＲ）のための、１種の前記膨潤膜を少なくとも部分的に覆う少なくとも１種の乳化薬物含有ポリマー層を含み、少なくとも１種の前記ＩＲ層は、
（１）  少なくとも１種の医薬として許容されるフィルム形成ポリマーと、
（２）  少なくとも１種の乳化した形態の医薬活性薬物、を含み、
任意選択で、前記装置は２種の薬物含有ＩＲ層を備え、各ＩＲ層は１種の前記膨潤膜を少なくとも部分的に覆い、更に任意選択で、前記ＩＲ層は可塑剤、充填剤、界面活性剤、崩壊剤、抗酸化剤のうち少なくとも１種またはそれらのうち２つの任意の組合せを含む、
請求項１または請求項２に記載の胃保持性薬物送達装置。
【請求項４】
前記少なくとも１種のフィルム形成ポリマー及び前記少なくとも１種の乳化した形態の薬物は前記ポリマー担体中に基本的に均一に分散し、かつ／又は
少なくとも１種の前記ＩＲ層中に含まれる前記少なくとも１種のフィルム形成ポリマー及び少なくとも１種の前記ＩＲ層中に含まれる前記少なくとも１種の乳化した形態の薬物は、少なくとも１種の前記ＩＲ層全体に基本的に均一に分布している、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の胃保持性薬物送達装置。
【請求項５】
前記少なくとも１種のフィルム形成ポリマーは、水溶性のポリマー、及び水と有機溶媒の両方に部分的又は完全に可溶性を有するポリマー、並びにそれらのうち少なくとも２種の任意の混合物から選択され、
好ましくは、前記少なくとも１種のフィルム形成ポリマーはポビドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレンオキシド、アミノメタクリレートコポリマーＮＦ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールグラフトコポリマーのうちの任意の１つ又はそれらの少なくとも２つの任意の組み合わせであり、
任意選択で、前記ポリマー担体が医薬として許容される可塑剤及び医薬として許容される抗酸化剤を少なくとも１種含み、好ましくは、前記可塑剤はポリエチレングリコール、クエン酸エステル、フタル酸エステル、グリセリルエステル、短鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、オリーブ油、硬化ヒマシ油、トリアセチン、ステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、セバシン酸ジブチル、脂肪族アルコール、脂肪酸、ペグ化脂肪族アルコール及びペグ化脂肪酸、リン脂質、ソルビタン誘導体、ポリソルベート、ポロキサマー、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリン、プロピレングリコールのうちの任意の１つ、並びにそれらの少なくとも２つの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置。
【請求項６】
前記ポリマー担体が、さらに少なくとも１種の医薬として許容される膨潤ポリマーを含み、好ましくは、前記膨潤ポリマーが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロース、ガム、タンパク質のうちの任意の１つ、及びそれらの少なくとも２つの任意の組み合わせである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置。
【請求項７】
前記膨潤膜が、可溶性ポリマーと、胃媒体に即座に溶解しないポリマーのうち少なくとも１種のポリマーの組み合わせを含み、
好ましくは、前記可溶性ポリマーが、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びポリエチレンオキシドのうちの任意の１つであり、
好ましくは、前記膨潤膜に含まれる、胃液に即座に溶解しない前記ポリマーが、メタクリル酸コポリマーＮＦ、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレートのうちの任意の１つ又はそれらの少なくとも２つの任意の適切な混合物である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置。
【請求項８】
前記ＩＲ層中の前記可塑剤が、ポリエチレングリコール、クエン酸エステル、フタル酸エステル、グリセリルエステル、短鎖トリグリセリド、中鎖トリグリセリド、長鎖トリグリセリド、オリーブ油、硬化ヒマシ油、トリアセチン、ステアリン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、セバシン酸ジブチル、脂肪族アルコール、脂肪酸、ペグ化脂肪族アルコール及びペグ化脂肪酸、リン脂質、ソルビタン誘導体、ポリソルベート、ポロキサマー、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリン、プロピレングリコールのうちの任意の１つ、並びにそれらの少なくとも２つの組み合わせであり、及び／又は前記ＩＲ層中の前記崩壊剤が、微晶質セルロース、クロスポビドン、クロスカルメロース、デンプン及びその誘導体、ポラクリリンのうちの任意の１つ、又はそれらの任意の２つの混合物である、
請求項３〜７のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置。
【請求項９】
前記ポリマーフレーム部材が、胃液に即座に溶解しない少なくとも１種のポリマーを含み、
好ましくは、前記ポリマーフレーム部材に含まれる、胃液に即座に溶解しない前記ポリマーが、５．５未満のｐＨで実質的に不溶性の分解性腸溶性ポリマーであり、
好ましくは、前記ポリマーが、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ポリビニルアセテートフタレート及びメタクリル酸コポリマーＮＦのうちの任意の１つ、より好ましくは、メタクリル酸コポリマーＮＦ、並びにそれらの少なくとも２つの任意の適切な混合物であり、
任意選択で、前記フレーム部材がさらに可塑剤を含み、好ましくは、前記可塑剤がポリエチレングリコール、又はＰＥＧ  ２００、ＰＥＧ  ３００、ＰＥＧ  ４００、ＰＥＧ  ５４０、ＰＥＧ  ６００、ＰＥＧ  ８００、ＰＥＧ  １０００、ＰＥＧ  １４５０、ＰＥＧ  １５４０、ＰＥＧ  ３３５０、ＰＥＧ  ４０００、ＰＥＧ  ４５００、ＰＥＧ  ６０００及びＰＥＧ  ８０００及びＰＥＧ  ２００００のいずれかなどの異なる分子量の２種以上のポリエチレングリコールの混合物のうちの任意の１つであり、
任意選択で、前記可塑剤がポロキサマー、中鎖トリグリセリド、グリセリン、グリセリルエステル、ポリソルベート、ソルビタン誘導体、クエン酸エステル、セバシン酸ジブチル、セチルアルコールなどの脂肪族アルコール、ステアリン酸などの脂肪酸、プロピレングリコール又は上記の組み合わせを含み、好ましくは、該可塑剤は、ポリエチレングリコール、及びその異なる分子量の２種以上のＰＥＧの混合物、例えば、ＰＥＧ  ４００とＰＥＧ  ２０，０００の混合物である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置。
【請求項１０】
前記オリフィスが、前記膨潤膜の一方の上または両側上に提供され、
好ましくは、前記少なくとも１種の膨潤膜が、適切な数の同一の又は異なる前記オリフィスを含み、各前記オリフィスが、適切な寸法、適切な分布パターン及び／又は適切な形状のうちの１以上を有し、
より好ましくは、前記オリフィスが、前記膨潤膜の両側上に提供され、一方の前記膨潤膜の前記オリフィスが、他方の前記膨潤膜の前記オリフィスに関して交互に配列され、
より好ましくは、各前記膨潤膜は、２〜２４、具体的には、８〜２４の前記オリフィスを含み、好ましくは、各前記オリフィスが、０．３ｍｍ〜２．５ｍｍの直径又は幅を有する
請求項１〜９のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置。
【請求項１１】
前記装置が、さらに、少なくとも１種の前記膨潤膜を覆う抗接着層を含み、または前記装置が、さらに、少なくとも部分的に前記少なくとも１種のＩＲ層を覆う抗接着層を含む、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置。
【請求項１２】
前記薬物が、前記乳化形態で前記装置から放出される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置及びカプセルを含む医薬投与単位であって、その折り畳み構成の前記薬物送達装置が、前記カプセル内に含有され、任意選択で、前記カプセルは医薬として許容される乳化剤中に前記少なくとも１種の薬物のエマルジョンを含有し、好ましくは、前記送達装置が、治療有効量の前記少なくとも１種の乳化薬物を含む、医薬投与単位。
【請求項１４】
前記乳化薬物が、少なくとも１種の乳化医薬活性カンナビノイド又は医薬活性大麻抽出物であり、
好ましくは、前記送達装置が、合計約１〜約３５０ｍｇの前記少なくとも１種の医薬活性カンナビノイド又は少なくとも２種の医薬活性カンナビノイドの混合物又は医薬活性大麻を含み
任意選択で、前記少なくとも１種の乳化医薬活性カンナビノイド又は少なくとも２種の医薬活性カンナビノイドの乳化混合物又は医薬活性大麻抽出物が、前記ポリマー担体と前記少なくとも１種のＩＲ層の間に分布しており、
任意選択で、前記送達装置が、前記ポリマー担体と前記カプセルに含有される前記油中の前記カンナビノイド（複数可）の前記エマルションの間に分布している、合計約１〜約３５０ｍｇの前記乳化医薬活性カンナビノイド又は少なくとも２種の医薬活性カンナビノイドの乳化混合物又は医薬活性大麻抽出物を含み、
任意選択で、少なくとも２種の医薬活性カンナビノイドの前記乳化混合物が、約２０：１〜約１：２０の比でＴＨＣ及びＣＢＤを含み、
任意選択で、前記医薬活性カンナビノイド又は少なくとも２種の医薬活性カンナビノイドの混合物又は医薬活性大麻抽出物と、それらが乳化される乳化剤の比が、２：１〜１：２０であり、
任意選択で、前記フィルム形成ポリマーと前記少なくとも１種の乳化医薬活性カンナビノイド又は医薬活性大麻抽出物の重量比が、約１：２〜約２０：１である、
請求項１３に記載の医薬投与単位。
【請求項１５】
前記ポリマー担体が、１種の特定のカンナビノイド、又はそれらの間の適切な比の少なくとも２種の特定のカンナビノイドの混合物を含み、前記少なくとも１種のＩＲ層、好ましくは、前記カプセル内の前記薬物エマルションが、同じ若しくは異なる１種の特定のカンナビノイド又はそれらの間の適切な比の前記少なくとも２種の特定のカンナビノイドの混合物を含み、前記ポリマー担体と前記少なくとも１種のＩＲ層、特に前記カプセル中の前記薬物エマルション中の少なくとも２種のカンナビノイドの比が、同じであるか、又は異なる、請求項１４に記載の医薬投与単位。
【請求項１６】
必要とする対象におけるカンナビノイド療法に応答する疾患、障害又は状態の治療、軽減及び悪化の防止のうちのいずれか１つのための方法であって、前記方法は前記胃保持薬物送達装置又は医薬投与単位を前記患者に経口投与することを含む方法で使用するステップを含み、
好ましくは、前記カンナビノイド療法に応答する前記疾患、障害又は状態はＡＩＤＳ患者の体重減少と関連する食欲不振、癌化学療法と関連する吐き気及び嘔吐、疼痛、不安、うつ病、筋痙攣、関節炎及びリウマチ、多発性硬化症及び他の神経筋炎症性障害、クローン病及び大腸炎などの炎症性腸疾患、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）又はてんかん性発作、パーキンソン病、脊髄損傷、線維筋痛、アルツハイマー病及び認知症又はカンナビノイド療法に応答する任意の他の状態のうちのいずれか１つであり、
任意選択で、前記投与は１日に１回若しくは２回又は１日に３回行うか、或いは前記投与は習慣的である、
請求項２〜１２のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置、又は
請求項１４または１５に記載の医薬投与単位。
【請求項１７】
それを必要とする対象に、安定な治療有効血漿レベルの少なくとも１種のカンナビノイド若しくは少なくとも２種のカンナビノイドの混合物及び／若しくはその活性代謝産物を長期間提供する方法であって、かつ
医薬投与単位を前記対象に投与することによって、それを必要とする対象においてカンナビノイドの経口吸収時間を増加させ、
任意選択で、前記投与は１日１回若しくは２回、又は１日３回であるか、又は前記投与は習慣的である、
請求項２〜１２のいずれか一項に記載の胃保持薬物送達装置、又は
請求項１４または１５に記載の医薬投与単位。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
本明細書に開示される全ての態様及び実施形態において、本開示はさらに、本明細書で定義するカンナビノイドを含むが、これに限定されない難水溶性薬物の特定の送達システム、すなわち、本明細書に開示されるそのような薬物の経口投与される胃保持製剤を提供し、その中の難水溶性薬物は乳化形態にある。開示される難水溶性薬物製剤は、より長い期間、該薬物の安定な血漿レベル、薬物のアベイラビリティの延長を提供し、それによって、活性成分の有効性の潜在的な改善をもたらすことができる。提案される薬物送達システムは、標的臓器及び組織を該薬物に連続的かつ有効に暴露することができ、該製剤は胃で保持され、長期間、胃の中で薬物を放出する。開示される薬物送達システムは、治療の有効性を改善し、毎日投与の回数を低下させることができる。開示される薬物送達システムは、所定用量の活性薬物の使用を提供する。重要なことには、本開示の全ての態様及び実施形態による薬物送達装置は、活性成分の放出速度の観点から多用途であり得る。主に、放出は、制御放出又は持続放出であるが、その速度は、送達装置、例えば、本開示の態様及び実施形態による胃保持多層送達装置の特定の特徴によって制御することができる。そのような特徴は、以下で詳述するように、薬物負荷、特定のエマルション製剤などの薬物エマルションの特徴、ＡＰＩ：乳化剤の比、ミセルサイズ、様々な層中のヒドロゲルの添加、層の配置及び層の構造であり得る。制御放出は、開示される送達装置に含有される用量の部分（複数可）の即時放出を伴い得る。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３６】
使用される用語「薬物含有層」、又は「薬物含有ポリマー担体」又は「薬物含有ポリマー支持体」又は「内層」又は「内側フィルム」又は「内側層」又は「内側フィルム」又は「カンナビノイド含有層」又は「カンナビノイド含有ポリマー担体」又は「カンナビノイド含有ポリマー支持体」は、少なくとも１種のポリマー及び少なくとも１種の薬物、特に、本明細書で定義されるカンナビノイドを含むポリマーフィルム又はポリマー層を意味すると解釈されるべきである。これらの用語は、薬物、例えば、カンナビノイド送達装置のコア又は最内層、及び該送達装置の膨潤膜の上に位置するＩＲ層に関し得る。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３７】
該薬物が本明細書で定義されるカンナビノイドであり得る場合、本明細書で使用される用語「乳化薬物含有層」、又は「乳化薬物含有ポリマー担体」又は「乳化薬物含有ポリマー支持体」は、少なくとも１種のポリマー及び少なくとも１種の薬物、特に、乳化形態のカンナビノイドを含むポリマーフィルム又はポリマー層を意味すると解釈されるべきである。これらの用語は、薬物（及び「内層」又は「内側フィルム」又は「内側層」又は「内側フィルム」とも称される）、例えば、カンナビノイド送達装置のコア又は最内層、及びまた該送達装置の膨潤膜の上に位置するＩＲ層に関し得る。