【手続補正書】
【提出日】令和2年6月12日(2020.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
2-(3{1-カルボキシ-5-[(6-[18F]フルオロ-ピリジン-3-カルボニル)-アミノ]-ペンチル}-ウレイド)-ペンタン二酸（[18F]DCFPyL）の合成方法であって、前記方法が以下：
（i）  放射性フッ素化 DCPFPyL 前駆体を形成するために、エステル部分保護基を含む DCFPyL 前駆体を放射性フッ素化すること； 
（ii）  反応混合物中に [18F]DCFPyL を形成するために、工程（i）の放射性フッ素化DCPFPyL 前駆体のエステル部分保護基をリン酸で脱保護すること、ここで、工程（i）及び工程（ii）が、任意選択的に、1つの反応器中で行われる；並びに、
（iii）  [18F]DCFPyL を提供するために、工程（ii）の反応混合物から[18F]DCFPyL を精製すること；
を含む方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法、ここで、前記保護基が、ベンジル、p-メトキシベンジル、第三ブチル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ベンジルオキシメチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t-ブチルジメチルシリル（TBDMS）及びトリフェニルメチルからなる群から選択される。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の方法、ここで、前記合成が、加熱ブロック、2 つのシリンジ・ポンプ、マルチ‐ポート・キャップ、及びバルブ付き試薬添加バイアルを含む放射性フッ素化モジュール（RFM）を使用することによって自動化される、ここで、前記 RFM が温度加熱キャビティ又は自動放射化学合成装置を任意選択的に更に含む。ここで、前記 RFM 又は前記自動放射化学合成装置の構成要素がフッ素を任意選択的に含まない；並びにここで、前記 RFM 若しくは自動放射化学合成装置、又はそれらの反応部分を、任意選択的に、合成前に、希硝酸で汚れを落とし、水で洗浄し、一晩約 80 ℃で乾燥させる。
【請求項４】
請求項１から３の何れか一項に記載の方法、ここで、前記 DCFPyL 前駆体が5-(((S)-6-(tert-ブトキシ)-5-(3-((S)-1, 5-ジ-tert-ブトキシ-1, 5-ジオキソペンタン-2-イル)ウレイド)-6-オキソヘキシル)カルバモイル)-N, N, N-トリメチルピリジン-2-アミニウム化合物、5- (((S)-6-(tert-ブトキシ)-5-(3-((S)-1, 5-ジ-tert-ブトキシ-1, 5-ジオキソペンタン-2-イル)ウレイド)-6-オキソヘキシル)カルバモイル)-N, N, N-トリメチルピリジン-2-アミニウム・トリフルオロメタンスルホネート、及び5-(((S)-6-(tert-ブトキシ)-5-(3-((S)-1, 5-ジ-tert-ブトキシ-1, 5-ジオキソペンタン-2-イル)ウレイド)-6-オキソヘキシル)カルバモイル)-N, N, N-トリメチルピリジン-2-アミニウム・トリフルオロアセテート、からなる群から選択される。
【請求項５】
請求項４に記載の方法、ここで、前記 DCFPyL 前駆体が、
【化１】
2019521104.tif 000001
又は、
N, N, N-トリメチル-5-((2, 3, 5, 6-テトラフルオロフェノキシ)カルボニル)-ピリジン-2-アミニウム・トリフルオロメタンスルホネートと 2-[3-[1-t-ブチルカルボキシレート-(5-アミノペンチル)]-ウリエド(uriedo)]-ジ-t-ブチル・ペンタンジオアートとのカップリング、
に従って合成される。
【請求項６】
請求項１から５の何れか一項に記載の方法、ここで、前記 DCFPyL 前駆体を放射性フッ素化することが、
【化２】
2019521104.tif 000002
に従って行われる；
ここで、前記 DCFPyL 前駆体を放射性フッ素化することが、任意選択的に、以下の1つ以上の工程を含む：カートリッジ中に[18F]フッ化物イオンを捕捉すること、ここで、前記カートリッジが、前記カートリッジ中に [18F]フッ化物イオンを捕捉する前に、高純度水で洗浄することによって、任意選択的に、事前調整する、陰イオン交換クロマトグラフィー・カートリッジである；前記カートリッジ中に捕捉させた [18F]フッ化物イオンを放出するために、テトラブチルアンモニウム塩基塩の溶液で前記カートリッジから溶出すること；乾燥させた [18F]フッ化物を形成するために、前記[18F]フッ化物イオンを含む溶出液を乾燥させること；並びに、前記乾燥させた [18F]フッ化物イオンに、（化合物（３））
【化３】
2019521104.tif 000003
の溶液を添加すること；並びに、化合物（３）と前記乾燥させた[18F]フッ化物イオンの混合溶液を、以下からなる群より選択される1つ以上の条件下で加熱すること：約 30 ℃から約 70 ℃の間の温度；約2 分から約 10 分間；約 50 ℃で約 6 分間；DCFPyL 前駆体と前記乾燥させた[18F]フッ化物イオンとの混合溶液に、約 40 W から約 60 W のマイクロ波照射を約20 秒から約 200 秒間、照射することによる；及び、DCFPyL 前駆体と前記乾燥させた [18F]フッ化物イオンとの混合溶液に、約50 W のマイクロ波照射を約 30 秒から約 150 秒間、照射することによる；ここで、前記[18F]フッ化物イオンを含む溶出液を、以下からなる群より選択される1つ以上の条件下で乾燥させる：約80 ℃から約 150 ℃の間の温度；約110 ℃の温度；窒素流下；約50 秒から約 300 秒間；約 150 秒間；及びここで、更に乾燥させるために、CH3CN を前記乾燥させた[18F]フッ化物イオンに添加する。
【請求項７】
請求項１から６の何れか一項に記載の方法、ここで、前記リン酸による脱保護を、約 30 ℃から約 55 ℃の間の温度、約45 ℃の温度、からなる群から選択される1つ以上の条件下で行う、及びここで、前記温度を約 2 分から約 10 分間維持する。。
【請求項８】
リン酸による脱保護の後に工程（ii）の反応混合物の pH を、約 2 から約 2.5 の間の pH に調整することを更に含む、ここで、前記反応混合物の pH を、水酸化ナトリウムとリン酸二水素ナトリウム緩衝液を添加することによって任意選択的に調整する、請求項１から７の何れか一項に記載の方法。
【請求項９】
請求項１から８の何れか一項記載の方法、ここで、前記精製を1つ以上の以下の条件によって行う：液体クロマトグラフィー；少なくとも 1 つの C18 カラムを含む液体クロマトグラフィー；[18F]DCFPyL を含む溶液を、メタノールとリン酸二水素ナトリウムを含む第 1 の溶出溶液を用いて第1 の C18 カラムから溶出する、ここで、前記第 1 溶出溶液中のメタノールとリン酸二水素ナトリウムが、任意選択的に、pH 2.1 で、15:85 のメタノール：0.01 M リン酸二水素ナトリウムである；前記 [18F]DCFPyL を含む溶液を更に第2 の C18 カラムに供し、エタノールを含む第 2 の溶出溶液で溶出する；第 1 又は第 2 の C18 カラムから溶出した[18F]DCFPyL をろ過する、ここで、前記ろ過が、0.2 μｍの滅菌フィルタを通す；無菌バイアル中へ、からなる群から選択される1つ以上の条件によって行われる；及びここで、前記無菌バイアルを無菌生理食塩水で予め充填している；並びにアスコルビン酸ナトリウムを収集リザーバに添加し、及び／又は [18F]DCFPyL 生成物を溶出するために使用する溶液中に添加する。
【請求項１０】
請求項１から９の何れか一項に記載の方法、ここで、前記精製後の [18F]DCFPyL の収量が、少なくとも約 20 mCi 、少なくとも約 100 mCi 、及び少なくとも約 400 mCi からなる群から選択される。
【請求項１１】
以下を含むDCFPyL 前駆体を放射性フッ素化する方法：
（i）  カートリッジ中に [18F]フッ化物イオンを捕捉すること、ここで、前記カートリッジが、前記カートリッジ中に [18F]フッ化物イオンを捕捉する前に、高純度水で洗浄することによって、任意選択的に、事前調整する、陰イオン交換クロマトグラフィー・カートリッジである；
（ii）  前記カートリッジ中に捕捉させた [18F]フッ化物イオンを放出するために、テトラブチルアンモニウム炭酸水素塩（TBABC）の溶液で前記カートリッジから溶出すること；
（iii）  工程（ii）からの [18F]フッ化物イオンを含む溶出液を乾燥させること、ここで、前記乾燥を1つ以上の以下の条件下で行うことがある：約 80 ℃から約 150 ℃の間の温度、約110 ℃の温度、窒素流下、約50 秒から約 300 秒間、約 150 秒間、及びここで、更に乾燥させるために、CH3CN を前記乾燥させた [18F]フッ化物イオンに添加する；
（iv）  工程（iii）からの [18F]フッ化物イオンに、（化合物（３））
【化４】
2019521104.tif 000004
の溶液を添加すること；並びに、
（v）工程（iv）の混合溶液を加熱すること、ここで、前記加熱を1つ以上の以下の条件下で行う：約 30 ℃から約 70 ℃の間；約 2 分から約 10 分間；約 50 ℃で約 6 分間；工程（iv）の混合溶液に、約40 W から約 60 W のマイクロ波照射を約 20 秒から約 200 秒間、照射することによる；及び、工程（iv）の混合溶液に、約 50 W のマイクロ波照射を約 30 秒から約 150 秒間、照射することによる。
【請求項１２】
請求項１から１０の何れか一項に記載の方法によって製造された [18F]DCFPyL を含む組成物、ここで、前記組成物は、以下からなる群より選択される1つ以上の特徴を有する：
（a）  前記 [18F]DCFPyL が少なくとも約 50 Ci/μmole、又は少なくとも約 100 Ci/μmole の平均比活性を有する；
（b）  [18F]DCFPyL の放射化学的純度が約 95 ％から約 100 ％の範囲である；
（c）  約 400 ppm 以下の濃度のアセトニトリル；
（d）  約3000 ppm 以下の濃度のメタノール；
（e）  約 50 ppm 以下の濃度のメタノール；並びに、
（f）  前記組成物は、1種以上のクリプタンド、トリエチルアミン、及びt-ブタノール、からなる群から選択される1種以上の成分を含まない。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物を含むキット、ここで、前記キットは、DCFPyL 前駆体並びに1種以上のリン酸、テトラブチルアンモニウム炭酸水素塩、及び[18F]フッ化物イオン、を更に含む、並びにここで、前記キットは、1種以上のクリプタンドを含まない。
【請求項１４】
対象に投与することにより、又は細胞、臓器、若しくは組織に接触させることにより、イメージング又はがんを治療する際に使用する請求項１から１０又は１２に記載の組成物。
【請求項１５】
請求項１から１１の何れか一項に記載の方法を実行することができる放射性フッ素化モジュール（RFM）又は自動放射化学合成装置を含む装置。