【手続補正書】
【提出日】令和2年10月7日(2020.10.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
2019529522.tif 000001
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
VおよびYは、独立して、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、OCF3、CN、−O(C1−C6)アルキル、−O(C1−C6)アルキル−OH、−アルコキシアルコキシ(例えば、−O−CH2CH2OCH3)、S(O)p(C1-C6)アルキル、-S(O)p(C1-C6)アルキル-OH、−チオアルコキシアルコキシ(例えば、−SCH2CH2OCH3)、NR11R11、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環、または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R2は、
【化２】
2019529522.tif 000002
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよく；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)p)から選択された1〜4個のヘテロ原子を含有する)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか、または
R4およびR5は、それらに結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C(=O)C1−4アルキル、C(=O)OC1−4アルキル、C1−6アルキルまたはC1−6ハロアルキルであるか；あるいは、
R6およびR7は、一緒になって、=Oであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3−10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2−6アルキニル、−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された−(CR1bR1c)r−6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−C3−6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、−ORe、−(CR1bR1c)r−C(O)Rc、−NReRe、−NReC(O)ORc、C(O)NReRe、−NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、−NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3−6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルまたは0〜4個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、−5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された−(CR1bR1c)r−フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1−6アルキル)、N(C1−6アルキル)2、SO2(C1−6アルキル)、CO2H、CO2(C1−6アルキル)、OH、C3−6シクロアルキル、CF3、O(C1−6アルキル)または所望により置換されていてもよい−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3−6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1−6アルキルまたはO(C1−6アルキル)で所望により置換されていてもよく；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；
tは0または1であり；および
wは1、2または3である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項２】
式Ia：
【化３】
2019529522.tif 000003
[式中、
Xは、−CR4R5−、−(CR4R5)2、−OCR6R7−、−S(O)pCR6R7−または−NR6CR6R7−であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、各々独立して、水素、CD3、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1−6アルキル、0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された−(CR1bR1c)r−5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、−(CR1bR1c)r−ORb、−(CR1bR1c)r−S(O)pRb、−(CR1bR1c)r−C(O)Rb、−(CR1bR1c)r−C(O)ORb、−(CR1bR1c)r−OC(O)Rb、−(CR1bR1c)r−NR11R11、−(CR1bR1c)r−C(O)NR11R11、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)Rc、−(CR1bR1c)r−NRbC(O)ORc、−NRbC(O)NR11R11、−S(O)pNR11R11、−NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2−6アルキニル、0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された−(CR1bR1c)r−5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R2は、
【化４】
2019529522.tif 000004
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、各々独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロ炭素環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは、
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6-10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3；O(C1-6アルキル)であるか、または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容される塩。
【請求項３】
式：
【化５】
2019529522.tif 000005
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり；
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり；
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
【化６】
2019529522.tif 000006
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3が結合して、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有する)を形成しており、双方は、0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有していてもよい)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、各々独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロ炭素環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、各々独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；または
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3；O(C1-6アルキル)であるか、または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含んでいる)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
である請求項２記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項４】
式：
【化７】
2019529522.tif 000007
[式中、
Xは、-CR4R5-、-(CR4R5)2、-OCR6R7-、-S(O)pCR6R7-または-NR6CR6R7-であり;
Yは、5または6員の芳香環またはヘテロ芳香環であり;
R1は、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環および0〜3個のR1aで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択され；
R1aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CF3、OCF3、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R1bおよびR1cは、各々独立して、水素、ハロゲンまたはC1-6アルキルであり；
R1dは、各々独立して、水素、CD3、ハロ、CF3およびC1-C4アルキルであり；
R2は、
【化８】
2019529522.tif 000008
であり；
R2aおよびR2bは、各々独立して、水素、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり;
R2cは、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3は、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、-(CR1bR1c)r-OR3b、-(CR1bR1c)r-NR11R11、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキル；および0〜3個のR3aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR3aで置換された4〜10員ヘテロ環(N、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)から選択されるか、あるいは隣接する炭素原子上に存在する2つのR3は、5〜7員炭素環または5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており、これら双方は0〜3個のR3aで所望により置換されていてもよい；
R3aは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3bは、各々独立して、水素、CF3、-(CR1bR1c)qORb、-(CR1bR1c)qS(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)R3d、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)qOC(O)Rb、-(CR1bR1c)qNR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)qNRbC(O)R3c、-(CR1bR1c)qNRbC(O)ORc、-(CR1bR1c)qNRbC(O)N R11R11、-(CR1bR1c)qS(O)2N R11R11、-(CR1bR1c)qNRbS(O)2Rc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択される1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
R3cおよびR3dは、独立して、水素またはC1-6アルキルであり；
R4およびR5は、独立して、水素、ハロ、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであるか、あるいは
R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜6員スピロカルボサイクリル環またはスピロヘテロサイクリル環を形成しており；
R6およびR7は、独立して、水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり；
R11は、各々独立して、水素、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、CF3、0〜3個のRfで置換されたC3-10シクロアルキル、0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であるか；あるいは
第1のR11および第2のR11は、双方同一窒素原子に結合しており、これらが一緒になって、0〜4個のRdで置換されたヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)を形成しており；
Raは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のReで置換されたC2-6アルキニル、-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Rbは、各々独立して、水素、0〜3個のRdで置換されたC1-6アルキル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRdで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)または0〜3個のRdで置換された-(CR1bR1c)r-6〜10員炭素環であり；
Rcは、各々独立して、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-C3-6シクロアルキルまたは0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
Rdは、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CR1bR1c)r-C(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C(O)NReRe、-NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、-NReSO2Rc、SO2Rc、0〜3個のRfで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRfで置換されたC3-6シクロアルキル、0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルまたは0〜4個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-5〜7員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；
Reは、各々独立して、水素、C(O)NRfRf、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、-5〜7員ヘテロ環または0〜3個のRfで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルから選択され；
Rfは、各々独立して、水素、=O、ハロ、CN、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6 アルキル)2、SO2(C1-6アルキル)、CO2H、CO2(C1-6アルキル)、OH、C3-6シクロアルキル、CF3、O(C1-6アルキル)または所望により置換されていてもよい-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、O、P(=O)およびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)、フェニルまたはC3-6シクロアルキルであり、各基は、ハロ、CN、CF3、C1-6アルキルまたはO(C1-6アルキル)で所望により置換されていてもよい；
mは、0、1、2または3であり；
nは、0、1または2であり；
pおよびqは、各々独立して、0、1または2であり；
rは、0、1、2、3または4であり；および
wは、1、2または3である]
である請求項３記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項５】
式：
【化９】
2019529522.tif 000009
である請求項４記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項６】
式：
【化１０】
2019529522.tif 000010
式：
【化１１】
2019529522.tif 000011
から選択される、請求項５記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項７】
式：
【化１２】
2019529522.tif 000012
である請求項５記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項８】
R1が、ハロ、0〜3個のR1aで置換されたフェニルまたは0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロ、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキル、-(CR1bR1c)r-ORbおよび0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-フェニルであり；
R3が、各々独立して、水素、ハロ、N3、CN、OR3b、-NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6 アルキル)2、0〜3個のR3aで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のR3aで置換されたC3-10シクロアルキルであり；
R3aが、各々独立して、水素、=O、ハロ、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、-(CR1bR1c)r-ORb、-(CR1bR1c)r-S(O)pRb、-(CR1bR1c)r-C(O)Rb、-(CR1bR1c)r-C(O)ORb、-(CR1bR1c)r-OC(O)Rb、-(CR1bR1c)r-NR11R11、-(CR1bR1c)r-C(O)NR11R11、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)Rc、-(CR1bR1c)r-NRbC(O)ORc、-NRbC(O)NR11R11、-S(O)pNR11R11、-NRbS(O)pRc、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルケニル、0〜3個のRaで置換されたC2-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-3〜14員炭素環または0〜3個のRaで置換された-(CR1bR1c)r-5〜10員ヘテロ環(炭素原子ならびにN、OおよびS(O)pから選択された1〜4個のヘテロ原子を含有している)であり；および
R3bが、各々独立して、水素、0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルまたは0〜3個のRaで置換されたフェニルである、
請求項６記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項９】
R1が、0〜3個のR1aで置換されたC1-6アルキルであり；
R1aが、各々独立して、水素、CF3、ハロまたは0〜3個のRaで置換されたC1-6アルキルであり；
R3が、水素、ハロ、シクロプロピルまたはC1-6アルキルである、
請求項８記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１０】
R1が、
【化１３】
2019529522.tif 000013
であり；
R3が、F、Cl、シクロプロピルまたはメチルである、
請求項９記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１１】
R2が、
【化１４】
2019529522.tif 000014
である、請求項１０記載の化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(9b-((3-クロロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)(7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-9b-(フェニルスルホニル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン、
(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,3a,4,9b-テトラヒドロクロメノ[3,4-b]ピロール-3(2H)−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(9b-((4-クロロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-4-メチル-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(4-ヒドロキシ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-イミノヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボニトリル 1-オキシド、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、 
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド、
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド、
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5-メチル-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン、
(4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン、
から選択される化合物、あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩。
【請求項１３】
請求項１〜１２いずれかに記載の１以上の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩、ならびに医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
自己免疫疾患または障害、喘息、アレルギー性疾患または障害、代謝性疾患または障害および癌から選択される疾患または障害を治療するための、請求項１〜１２いずれかに記載の化合物あるいはその立体異性体または医薬的に許容し得る塩を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
自己免疫疾患または障害が、乾癬、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、急性移植片対宿主病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される、請求項１４記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】
中間体15
1-イミノヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化７５】
2019529522.tif 000015
工程A：メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化７６】
2019529522.tif 000016
メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート(2.00 g, 12.5 mmol)/MeOH(120 mL)の溶液を、過ヨウ素酸ナトリウム(2.94 g, 13.7 mmol)/水(30 mL)溶液で処理して、得られる混合物を室温で攪拌した。18.5時間後に、混合物を濾過して、固体を集めて、MeOHでリンスした。濾液を濃縮して、大部分のメタノールを除去して、得られる水相を、固体NaClで処理して、3回EtOAcで抽出した。合わせた有機相を、乾燥させて、濃縮して、メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(948 mg, 43%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 177.2 (M+H)+, HPLC tR 0.58 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.74 (2s, 3H), 3.11 - 2.98 (m, 2H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.71 - 2.47 (m, 4H), 2.09 - 1.93 (m, 2H)。追加のメチルテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(717 mg, 33%収率)を、NaClを用いて水相を飽和させることにより得て、その後EtOAcで更に抽出して(4回)、乾燥させて、合わせた有機相を濃縮した。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８５】
工程B：メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化７７】
2019529522.tif 000017
メチル テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド (cisおよびtrans異性体の混合物；0.947 g, 5.37 mmol)、アンモニウムカルバメート(1.68 g, 21.5 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(5.19 g, 16.1 mmol)/MeOH(60 mL)の混合物を、短時間、超音波処理して、室温で激しく攪拌した。2時間後に、別のアンモニウムカルバメート(0.252 g, 3.22 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(0.779 g, 2.42 mmol)を加えて、攪拌を90分間続けた。混合物を濃縮して、淡黄色スラッジおよび不溶解性無色液体の混合物を得た。混合物を、ヘキサンを用いるデキャンテーションにより2回洗い、真空下で乾燥させた。残留物をトリチュレートして、EtOAc中で攪拌して、濾過して、回収した固体を、追加のEtOAcで洗った。濾液を濃縮して、メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシドのcisおよびtrans異性体の混合物を淡黄色油状物として得て、これを真空下において乾燥させている間に、徐々にペースト状の固体が形成した(1.37 g)。ヨードベンゼンジアセテートから生じた副生成物が混入したこの物質を、更なる精製をせずに用いた。LCMS m/z 192.2 (M+H)+, tR 0.47 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.75 (2s, 3H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.46 - 2.30 (m, 4H.).
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８６】
工程C：1-イミノヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化７８】
2019529522.tif 000018
粗メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物；0.60 g)/THF(18 mL)およびMeOH(6 mL)の溶液を、LiOH一水和物(0.277 g, 6.60 mmol)/水(6 mL)の溶液で処理して、室温で攪拌した。17時間後に、混合物を、1M HCl水溶液(6.6 mL, 得られるpH〜3-4)で処理して、真空濃縮した。ガム状残留物を、少量の水と共にベンゼン中に懸濁して、100〜110℃で約2時間、Dean-Stark trap下にて加熱して、次いで混合物を濃縮して、真空下で乾燥させて、1-イミノヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(LiClと一緒に混合した)のcisおよびtrans異性体の混合物を、淡橙色ガラス様固体(928 mg)として得て、これを更なる精製をせずに用いて、約60%の純度と推定した。LCMS m/z 178.2 (M+H)+, tR 0.24-0.26 min (方法A).
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８７】
中間体16
1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化７９】
2019529522.tif 000019
工程A：メチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化８０】
2019529522.tif 000020
メチル 1-イミノヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物, 中間体15工程B；1.29 g, 5.07 mmol)/THF(35 mL)の溶液を、室温でアルゴン下において攪拌して、水素化ナトリウム(鉱油中60%；0.355 g, 8.88 mmol)の処理により、穏やかな発熱およびガスが発生した。次いで、混合物を、ジ-tert−ブチルジカーボネート(3.05 g, 14.0 mmol)で処理して、室温で攪拌した。20.5時間後に、混合物を、飽和NH4Cl水溶液で処理して、3回EtOAcで抽出した。有機相を合わせて、飽和ブラインで洗い、乾燥させて、濃縮した。残留物を、EOAc-ヘキサン(0〜100%のグラジエント)で溶出するシリカゲル(120 g)でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシドのcisおよびtrans異性体の混合物を、淡黄色の粘性固体として得た(391 mg, 26%収率)。LCMS m/z 292.2 (M+H)+, HPLC tR 0.74 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 3.77 (2s, 3H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 3.28 (ddd, J=13.7, 8.5, 4.7 Hz, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 4H), 1.51 (2s, 9H).
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】
工程B：1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド,cisおよびtrans異性体の混合物
【化８１】
2019529522.tif 000021
メチル 1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボキシレート 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物；175 mg, 0.601 mmol)/THF(3 mL)およびMeOH(1 mL)の溶液を、LiOH一水和物(50.4 mg, 1.20 mmol)/水(1 mL)の溶液で処理して、混合物をrtで攪拌した。21.5時間後に、混合物を、1M HCl水溶液(1.2 mL)で処理して、窒素流下において濃縮して、有機溶媒を除去した。得られる固体を、濾過により回収して、水でリンスして、真空下で乾燥させて、1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシドのcisおよびtrans異性体の混合物を、白色固体として得た(66 mg, 40%収率)。LCMS m/z 278.2 (M+H)+, HPLC tR 0.60 および0.61 min(方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3 + DMSO-d61滴) δ 3.78 - 3.61 (m, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 2H), 3.30 (br dd, J=12.7, 6.0 Hz, 1H), 2.78 - 2.63 (m, 1H), 2.49 - 2.28 (m, 3H), 1.49 (2s, 9H)；アイソマーの割合は約43:57である。濾液の更なる濃縮の後に、得られる固体を濾過により回収して、真空乾燥させて、更なる1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(27 mg, 16%)を白色固体として得た；NMRによるアイソマーの割合は約25:75であった。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９４】
実施例1
(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化８８】
2019529522.tif 000022
ホモキラル9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩(ピーク2から, 中間体12；30 mg, 0.056 mmol)および1-イミノヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物, 中間体15；16.5 mg, 0.056 mmol)/DMF(0.8 mL)の溶液を、DIPEA(0.029 mL, 0.168 mmol)およびBOP(49.5 mg, 0.112 mmol)で処理して、室温で攪拌した。15時間後に、混合物を、分取HPLC(方法E, グラジエント45〜90%B)により精製して、(9b-((3-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3-イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(12 mg, 31%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 659.4 (M+H)+, HPLC tR 1.89 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.98 (m, 1 H), 7.67 (br d, J=7.93 Hz, 1 H), 7.46 - 7.63 (m, 2 H), 7.20 - 7.40 (m, 2 H), 6.59 - 6.85 (m, 1 H), 4.52 - 4.78 (m, 1 H), 3.63 - 3.91 (m, 2 H), 2.96 - 3.56 (m, 4 H), 2.57 - 2.86 (m, 3 H), 1.14 - 2.35 (m, 8 H).
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９６】
実施例6
(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化８９】
2019529522.tif 000023
工程A：tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)カルバメート,cisおよびtrans異性体の混合物
【化９０】
2019529522.tif 000024
ホモキラル9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン塩酸塩(ピーク2から, 中間体14；100 mg, 0.186 mmol)および1-((tert-ブトキシカルボニル)イミノ)ヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-カルボン酸 1-オキシド(cisおよびtrans異性体の混合物, 中間体16；51.7 mg, 0.186 mmol)/DMF(2 mL)の溶液を、DIPEA(0.098 mL, 0.559 mmol)およびBOP(165 mg, 0.373 mmol)で処理して、室温で攪拌した。18.5時間後に、混合物を、水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、1M HCl水溶液、10% LiCl水溶液およびブラインで連続的に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、EtOAc-ヘキサン(25〜100%のグラジエント)で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(12 g)に供して、tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)カルバメートのcisおよびtrans異性体の混合物を褐色のガラス様固体(116 mg, 82%収率)として得た。LCMS m/z 760.3 (M+H)+, HPLC tR 1.04 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.89 (d, J=8.52 Hz, 1 H), 7.27 (td, J=4.45, 1.45 Hz, 2 H), 7.10 (br d, J=8.52 Hz, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 4.71 - 4.83 (m, 1 H), 3.89 - 4.08 (m, 3 H), 3.49 - 3.81 (m, 5 H), 3.21 - 3.34 (m, 1 H), 2.75 - 2.85 (m, 1 H), 2.69 (dt, J=14.69, 9.63 Hz, 1 H), 2.58 (td, J=10.77, 2.21 Hz, 1 H), 2.35 - 2.52 (m, 3 H), 2.21 - 2.35 (m, 1 H), 1.53 (2s, 9 H). 
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９７】
工程B：(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化９１】
2019529522.tif 000025
tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)カルバメート(25 mg, 0.033 mmol)/DCM(0.5 mL)の溶液のcisおよびtrans異性体の混合物を、HCl/ジオキサン(4M；0.5 mL, 2.00 mmol)で処理して、rtで静置させた。1時間後に、混合物を濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して(方法D, グラジエント30〜70%B)、(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(15 mg, 69%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 660.4 (M+H)+；HPLC tR 1.85 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 - 7.78 (m, 1 H), 7.30 (br dd, J=8.7, 4.7 Hz, 2 H), 7.12 - 7.24 (m, 2 H), 6.97 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.72 - 6.83 (m, 1 H), 6.30 (br s, 1 H), 4.53 (br dd, J=10.2, 5.3 Hz, 1 H), 2.62 - 3.82 (m, 10 H), 1.83 - 2.26 (m, 5 H).
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９８】
実施例7
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化９２】
2019529522.tif 000026
工程A：((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン
【化９３】
2019529522.tif 000027
DMF(5 mL)中の(3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール塩酸塩(中間体8；500 mg, 0.933 mmol)およびテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボン酸(中間体17；136 mg, 0.933 mmol)の溶液を、DIPEA(0.489 mL, 2.80 mmol)およびBOP(825 mg, 1.87 mmol)で処理して、室温で攪拌した。18時間後に、混合物を、水で希釈して、EtOAcで2回抽出した。有機層を合わせて、10% LiCl水溶液(2回)、1M HCl水溶液、1.5 M Na2HPO4水溶液およびブラインで連続的に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(40 g)に供して、EtOAc-ヘキサン(5〜60%のグラジエント)で溶出して、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン(427 mg, 73%収率)を淡橙色の固体として得た。LCMS m/z 628.2 (M+H)+, HPLC tR 1.11 min (方法A). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 4.73 (dd, J=12.0, 5.0 Hz, 1H), 4.02 (td, J=9.8, 8.1 Hz, 1H), 3.79 (td, J=9.6, 2.0 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 2.84 - 2.67 (m, 4H), 2.67 - 2.55 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.87 - 1.73 (m, 1H), 1.19 (qd, J=12.6, 3.1 Hz, 1H).
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２００】
工程C：((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化９５】
2019529522.tif 000028
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン(cisおよびtrans異性体の混合物；343 mg, 0.533 mmol)、アンモニウムカルバメート(166 mg, 2.132 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(515 mg, 1.60 mmol)の混合物を、MeOH(7 mL)で処理して、短い超音波処理を行い、室温で激しく攪拌した。80分後に、追加のアンモニウムカルバメート(166 mg, 2.132 mmol)およびヨードベンゼンジアセテート(77 mg, 0.240 mmol)を加えて、攪拌を室温で続けた。2.75時間以上後に、混合物を、濃縮して、残留物を、水およびEtOAcの間に分配した。水相を、EtOAcで再抽出して、有機相を合わせて、ブラインで洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(40 g)に供して、MeOH-DCM(0〜7.5%のグラジエント)で溶出して、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノンのcisおよびtrans異性体の混合物(354 mg, 92%収率)を白色ガラス様固体として得た。LCMS m/z 659.1 (M+H)+, HPLC tR 0.88, 0.90 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=8.8, 5.0, 1.9 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 4.82 - 4.69 (m, 1H), 4.09 - 3.97 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 1H), 3.66 (ddd, J=14.6, 8.1, 1.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.38 (m, 2H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.73 (qt, J=8.3, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=14.7, 9.9 Hz, 1H), 2.58 - 2.34 (m, 5H), 2.26 (ddd, J=14.4, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 1.90 - 1.79 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H).
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０２】
実施例11および12
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(2つのホモキラル立体異性体)
【化９６】
2019529522.tif 000029
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例8；320 mg, 0.457 mmol)のcisおよびtrans異性体の混合物の試料を、以下の条件を用いて、キラルSFCにより分離した：Column：Lux(登録商標)セルロース-4 (3 x 250) mm, 5μm(Phenomenex Inc.)；カラム温度35℃；CO2流量 120 mL/min；共溶媒 45% MeOH；流量 0.9 mL/min；インジェクション容量 2 mL。ピーク1は、tR 3.6分で溶出し、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノンの1つのホモキラル立体異性体を白色ガラス様固体(実施例11；176 mg, 58%収率)として提供した。LCMS m/z 659.1 (M+H)+, HPLC tR 0.91 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.94 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.76 (dd, J=12.1, 4.8 Hz, 1H), 4.11 - 3.98 (m, 1H), 3.81 (td, J=9.6, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=14.6, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.58 - 3.39 (m, 2H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.74 (tt, J=8.1, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.25 (ddd, J=10.7, 7.2, 3.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.79 (m, 1H), 1.32 - 1.11 (m, 1H) [約δ1.8でNHブロード].
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０３】
ピーク2は、tR 6.5分で溶出し、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノンのもう一方のホモキラル立体異性体を白色ガラス様固体(実施例12；88 mg, 29%収率)として提供した。LCMS m/z 659.2 (M+H)+, HPLC tR 0.92 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.95 (t, J=8.5 Hz, 2H), 4.76 (dd, J=12.2, 4.7 Hz, 1H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.81 (td, J=9.5, 2.1 Hz, 1H), 3.66 (ddd, J=14.6, 8.0, 1.8 Hz, 1H), 3.52 (br. s., 2H), 3.14 - 3.01 (m, 2H), 2.72 (tt, J=7.9, 3.9 Hz, 1H), 2.64 (dt, J=14.7, 9.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.35 (m, 5H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 1.90 - 1.75 (m, 1H), 1.28 - 1.16 (m, 1H) [約δ1.8でNHブロード].
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０４】
実施例11および12の1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は決定されなかった。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０５】
実施例13
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(単一ホモキラル立体異性体)
【化９７】
2019529522.tif 000030
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(SFCピーク1からの実施例11；25 mg, 0.038 mmol)の1つのホモキラル立体異性体およびパラホルムアルデヒド(4.6 mg, 0.152 mmol)/MeCN(0.5 mL)の混合物を、TFA(0.012 mL, 0.152 mmol)およびトリエチルシラン(0.018 mL, 0.114 mmol)で処理して、混合物を室温で攪拌した。19.5時間後に、混合物を、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント40〜80% B)、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(23.4 mg, 90%収率)の単一ホモキラル立体異性体を得た。LCMS m/z 673.4 (M+H)+, HPLC tR 1.99 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 - 7.81 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.71 - 4.53 (m, 1H), 3.84 - 2.97 (m, 11H), 2.85 - 2.55 (m, 4H), 2.34 - 1.76 (m, 5H). 1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル部分の絶対立体配置は、決定されなかった。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０６】
実施例14
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(単一ホモキラル立体異性体)
【化９８】
2019529522.tif 000031
実施例13の方法を用いて、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例12, SFCピーク2から)の単一ホモキラル立体異性体を、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノンの単一ホモキラル立体異性体へと67%収率で変換した。LCMS m/z 673.2 (M+H)+, HPLC tR 2.05 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 - 7.82 (m, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 4.73 - 4.55 (m, 1H), 3.79 - 2.93 (m, 11H), 2.84 - 2.60 (m, 4H), 2.34 - 1.80 (m, 5H). 1-(メチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル部分の絶対立体配置は、決定されなかった。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
実施例15
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド(単一ホモキラル立体異性体)
【化９９】
2019529522.tif 000032
((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例11, SFCピーク1から；25 mg, 0.038 mmol)/DCM(0.5 mL)の単一ホモキラル立体異性体の溶液を、ピリジン(0.15 mL)で処理して、氷水浴で冷却した。溶液を、無水酢酸(11 μL, 0.114 mmol)で処理して、混合物を室温で攪拌した。15.5時間後に、混合物を、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント40〜80% B)、N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド(20.9 mg, 79%収率)の単一ホモキラル立体異性体を提供する。LCMS m/z 701.3 (M+H)+, HPLC tR 2.06 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 - 7.82 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 4.69 - 4.51 (m, 1H), 4.01 - 3.60 (m, 7H), 3.48 - 2.58 (m, 5H), 2.34 - 1.72 (m, 8H). 1-(アセチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は、決定されなかった。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０８】
実施例16
N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミド(単一ホモキラル立体異性体)
【化１００】
2019529522.tif 000033
実施例15の方法を用いて、((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例12, SFCピーク2から)の単一ホモキラル立体異性体を、N-(4-((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-1λ6-チオピラン-1-イリデン)アセトアミドの単一ホモキラル立体異性体へと65%収率で変換した。LCMS m/z 701.5 (M+H)+, HPLC tR 2.05 min (方法B). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 - 7.83 (m, 1H), 7.64 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 3H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.71 - 4.54 (m, 1H), 3.84 - 3.13 (m, 7H), 2.98 - 2.55 (m, 3H), 2.35 - 1.99 (m, 5H), 1.99 - 1.92 (2s, 3H), 1.87 (t, J=14.0 Hz, 1H), 1.58 - 1.21 (m, 1H). 1-(アセチルイミノ)-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は、決定されなかった。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０９】
実施例17
9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5-メチル-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン,cisおよびtrans異性体の混合物
【化１０１】
2019529522.tif 000034
tert−ブチル (4-(9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-2,3,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-1H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3-カルボニル)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-1-イリデン)カルバメート(実施例6；88 mg, 0.116 mmol)/MeOH(1.25 mL)の溶液を、酢酸(0.133 mL, 2.32 mmol)、30% ホルムアルデヒド水溶液(0.106 mL, 1.16 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(72.8 mg, 1.16 mmol)で処理して、室温で攪拌した。2時間後に、追加のホルムアルデヒド(0.106 mL, 1.16 mmol)およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(72.8 mg, 1.16 mmol)を加えて、攪拌を、4日間室温で続けた。混合物を、EtOAcで希釈して、1M HCl水溶液(2回)、飽和NaHCO３水溶液およびブラインで連続的に洗い、乾燥して、濃縮した。残留物を、DCM(1 mL)に溶解して、4M HCl/ジオキサン(1 mL)で処理して、室温で静置させた。80分後に、混合物を濃縮した。残留物を、分取HPLCにより精製して(方法E, グラジエント40〜80% B)、9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-5-メチル-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ピロロ[2,3-c]キノリン-3−イル)(1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)メタノン(53.6 mg, 67%収率)のcisおよびtrans異性体の混合物を得た。LCMS m/z 674.4 (M+H)+, HPLC tR 1.88, 1.92 min, 比率57:43 (方法C). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.72 - 7.82 (m, 1 H), 7.26 - 7.39 (m, 2 H), 7.15 - 7.25 (m, 2 H), 7.10 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 6.56 - 6.65 (m, 1 H), 4.65 - 4.81 (m, 1 H), 3.42 - 3.86 (m, 2 H), 2.94 - 3.22 (m, 3 H), 2.55 - 2.89 (m + s, 9 H), 1.83 - 2.26 (m, 4 H).
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１０】
実施例18および19
(4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン(2つのホモキラル立体異性体)
【化１０２】
2019529522.tif 000035
((3aR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ベンゾ[e]インドール-3(2H,3aH,9bH)−イル)(4-ヒドロキシ-1-イミノ-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4−イル)メタノン(実施例9；75 mg, 0.111 mmol)/DCM(2 mL)の溶液を、窒素下において室温で攪拌して、DAST(0.059 mL, 0.445 mmol)で処理した。橙色の溶液を、rtで15.75時間攪拌した。混合物を、飽和NaHCO3水溶液で処理して、DCMで抽出した。有機相を乾燥させて、濃縮して、残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィーに供して(12 g)、MeOH-DCM(0〜10%のグラジエント)で溶出して、褐色ガム状物を得た。これを、分取HPLC(方法F, グラジエント20〜100% B)により更に精製した。ピーク1は、tR 7.84分で溶出し、(4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン(実施例18；1.9 mg, 2.5%収率)の1つのホモキラル立体異性体を提供した。LCMS m/z 677.2 (M+H)+, HPLC tR 0.95 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.60 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.25 (br dd, J=8.5, 4.9 Hz, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 6.96 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 4.88 (br dd, J=12.1, 4.5 Hz, 1 H), 4.15 - 4.27 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 1 H), 3.48 - 3.93 (m, 4 H), 2.71 - 2.96 (m, 4 H), 2.58 - 2.71 (m, 1 H), 2.50 - 2.59 (m, 2 H), 2.40 - 2.49 (m, 1 H), 1.83 - 1.97 (m, 1 H), 1.37 - 1.25 (m, 1 H).
ピーク2は、tR 8.07分で溶出し、(4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4−イル)((3aR,9bR)-9b-((4-フルオロフェニル)スルホニル)-7-(パーフルオロプロパン-2−イル)-1,2,3a,4,5,9b-ヘキサヒドロ-3H-ベンゾ[e]インドール-3−イル)メタノン(実施例19；2.0 mg, 2.7%収率)のもう一方のホモキラル立体異性体を提供する。LCMS m/z 677.1 (M+H)+, HPLC tR 0.96 min (方法A). 1H NMR (499 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.60 (br d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.22 - 7.27 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 6.96 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 4.90 (dd, J=12.2, 4.9 Hz, 1 H), 4.14 - 4.27 (m, 1 H), 4.00 - 4.08 (m, 1 H), 3.45 - 3.72 (m, 4 H), 2.70 - 3.16 (m, 4 H), 2.64 (dt, J=14.8, 9.8 Hz, 1 H), 2.49 - 2.60 (m, 2 H), 2.35 - 2.47 (m, 1 H), 1.84 - 2.01 (m, 1 H), 1.30 - 1.38 (m, 1 H).
実施例18および19の4-フルオロ-1-イミノ-1-オキシドヘキサヒドロ-1λ6-チオピラン-4-イル基の絶対立体配置は、決定されなかった。