(57)【要約】  医薬品中間体として有用な光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体を安価で入手容易な原料から簡便に製造でき、工業的生産に対して実用的な方法並びにこれらの有用中間体を提供する。入手容易な光学活性グリシドール誘導体に２−ハロエタノールあるいはエチレングリコールを作用させて、光学活性グリセリン誘導体とした後に、水酸基をスルホニル化し、更にアミンを作用させることで、光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体又はその塩を製造する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）；
【化１】
2006049038.tif 000033
（式中、Ｐ1は水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）又は一般式（２）；
【化２】
2006049038.tif 000034
（式中、Ｐ1、＊は前記に同じ。）で表される光学活性グリセリン誘導体。
【請求項２】
Ｐ1がメトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、メチルチオメチル基、ｐ−メトキシベンジロキシメチル基、ｐ−ニトロベンジロキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、又はｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項１に記載の光学活性グリセリン誘導体。
【請求項３】
Ｘが塩素原子である請求項１または２に記載の光学活性グリセリン誘導体。
【請求項４】
Ｐ1がｔ−ブチル基またはベンジル基である、請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性グリセリン誘導体。
【請求項５】
一般式（３）；
【化３】
2006049038.tif 000035
（式中、Ｐ1は水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、＊は不斉炭素原子を表す。Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。）又は一般式（４）；
【化４】
2006049038.tif 000036
（式中、Ｐ1、Ｒ1、＊は前記に同じ。Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は同じであっても、異なっていても良い）で表される光学活性グリセリン誘導体。
【請求項６】
Ｐ1がメトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、メチルチオメチル基、ｐ−メトキシベンジロキシメチル基、ｐ−ニトロベンジロキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、又はｔ−ブチルジメチルシリル基である、請求項５に記載の光学活性グリセリン誘導体。
【請求項７】
Ｘが塩素原子である請求項５または６に記載の光学活性グリセリン誘導体。
【請求項８】
Ｐ1がｔ−ブチル基またはベンジル基である、請求項５〜７のいずれかに記載の光学活性グリセリン誘導体。
【請求項９】
Ｒ1及びＲ2が同一で、メチル基またはｐ−メチルフェニル基である請求項５〜８のいずれかに記載の光学活性グリセリン誘導体。
【請求項１０】
一般式（５）；
【化５】
2006049038.tif 000037
（式中、Ｐ1は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）で表される光学活性グリシドール誘導体に、２−ハロエタノール、又はエチレングリコールを作用させることを特徴とする一般式（１）；
【化６】
2006049038.tif 000038
（式中、Ｐ1、＊は前記に同じ。Ｘはハロゲン原子を表す。）又は一般式（２）；
【化７】
2006049038.tif 000039
（式中、Ｐ1、＊は前記に同じ。）で表される光学活性グリセリン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化錫、塩化ハフニウム、塩化ジルコニウム、チタンプロポキシド、ジルコニウムプロポキシド、アルミニウムプロポキシド、トリクロロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムからなる群のうち少なくとも一つの触媒を用いて行なうことを特徴とする、請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
一般式（１）；
【化８】
2006049038.tif 000040
（式中、Ｐ1は水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）又は一般式（２）；
【化９】
2006049038.tif 000041
（式中、Ｐ1、＊は前記に同じ。）で表される光学活性グリセリン誘導体の水酸基をスルホニル化することを特徴とする一般式（３）；
【化１０】
2006049038.tif 000042
（式中、Ｐ1、Ｘ、＊は前記に同じ。Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。）又は一般式（４）；
【化１１】
2006049038.tif 000043
（式中、Ｐ1、Ｒ1、＊は前記に同じ。Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は同じであっても、異なっていても良い）で表される光学活性グリセリン誘導体の製造方法。
【請求項１３】
ハロゲン化スルホニルを用いてスルホニル化を行う請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
Ｒ1及び／またはＲ2がメチル基、又はｐ―メチルフェニル基である請求項１２または１３記載の製造方法。
【請求項１５】
請求項１０または１１記載の方法で得られた前記式（１）または（２）で表される光学活性グリセリン誘導体を用いることを特徴とする請求項１２〜１４のいずれかに記載の光学活性グリセリン誘導体の製造方法。
【請求項１６】
一般式（３）；
【化１２】
2006049038.tif 000044
（式中、Ｐ1は水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、＊は不斉炭素原子を表す。Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。）又は一般式（４）；
【化１３】
2006049038.tif 000045
（式中、Ｐ1、Ｒ1、＊は前記に同じ。Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は同じであっても、異なっていても良い）で表される光学活性グリセリン誘導体に一般式（７）；
Ｐ2ＮＨ2    （７）
（式中、Ｐ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、水酸基、メトキシ基、又はベンジロキシ基を表す。）で表されるアミンを反応させることを特徴とする、一般式（６）；
【化１４】
2006049038.tif 000046
（式中、Ｐ1、Ｐ2、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体又はその塩の製造方法。
【請求項１７】
請求項１６に記載の方法により製造した一般式（６）で表される光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体又はその塩を、更に脱保護することを特徴とする、式（８）；
【化１５】
2006049038.tif 000047
で表される光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン又はその塩の製造方法。
【請求項１８】
Ｐ2がベンジル基である請求項１６または１７記載の製造方法。
【請求項１９】
請求項１２〜１５のいずれかに記載の方法により製造した前記式（３）または（４）で表される光学活性グリセリン誘導体を用いることを特徴とする請求項１６〜１８のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｘが塩素原子である、請求項１０〜１９のいずれかに記載の製造方法。
【請求項２１】
Ｐ1がｔ−ブチル基である請求項１０〜２０のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体の製造方法、並びに前記モルホリン誘導体の製造に有用な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体の製造方法としては、以下の様な方法が知られている。【０００３】
１）Ｌ−セリンをＮ−ベンジル化、続いてＮ−クロロアセチル化した後に環化させ、生成したアミドカルボン酸をナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムで還元することにより、Ｎ−ベンジル−３−（ヒドロキシメチル）モルホリンを製造する方法（非特許文献１）。【０００４】
２）Ｌ−Ｎ−Ｂｏｃ−セリンをＯ−アリル化した後にメチルエステル化を行い、続いてオゾン酸化後、生成したヘミアセタールをトリエチルシランで還元して、最後にエステル部位を水素化ホウ素ナトリウムで還元する方法（特許文献１）。【０００５】
１）の方法では、クロロアセチル化工程の収率が著しく低い上に、他工程の収率も中程度である為、通算収率が低い。また還元工程において、高価なナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムを大量に使用する必要があり、収率の問題も考慮すると、効率的な製造方法とは言えない。２）の方法では、工程が長い上に、ヨウ化メチルやトリエチルシランなどの高価な試薬を使う必要がある。また、エステル化工程および還元工程の収率が著しく低い為、通算収率が極めて低くなっており、実用的な製造方法ではない。【０００６】
このように、現在知られている光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体の製造方法は工業的に実用化できるようなものではなかった。
【特許文献１】ＷＯ９８／５００３５
【非特許文献１】Ｊ．Ｃ．Ｓ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １．１９８５、１２．２５７７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記に鑑み、本発明の目的は、医薬品中間体として有用な光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体を、安価で入手容易な原料から簡便に製造でき、工業的生産に対して実用的な方法、並びに前記モルホリン誘導体の製造に有用な中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは上記に鑑み、鋭意検討を行った結果、光学活性グリシドール誘導体に２−ハロエタノール、又はエチレングリコールを作用させて、光学活性グリセリン誘導体とした後に、水酸基をスルホニル化し、更にアミンを作用させることで、光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体を得る方法を見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】
すなわち本発明は、一般式（１）；【００１０】
【化１６】
2006049038.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｐ1は水酸基の保護基を表し、Ｘはハロゲン原子を表し、＊は不斉炭素原子を表す。）又は一般式（２）；【００１２】
【化１７】
2006049038.tif 000003
【００１３】
（式中、Ｐ1、＊は前記に同じ。）で表される光学活性グリセリン誘導体に関する。【００１４】
また、本発明は、一般式（３）；【００１５】
【化１８】
2006049038.tif 000004
【００１６】
（式中、Ｐ1、Ｘ、＊は前記に同じ。Ｒ1は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。）又は一般式（４）；【００１７】
【化１９】
2006049038.tif 000005
【００１８】
（式中、Ｐ1、Ｒ1、＊は前記に同じ。Ｒ2は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表し、Ｒ1とＲ2は同じであっても、異なっていても良い）で表される光学活性グリセリン誘導体に関する。【００１９】
また、本発明は、一般式（５）；【００２０】
【化２０】
2006049038.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｐ1、＊は前記に同じ。）で表される光学活性グリシドール誘導体に、２−ハロエタノール、又はエチレングリコールを作用させることを特徴とする前記式（１）又は前記式（２）で表される光学活性グリセリン誘導体の製造方法に関する。【００２２】
また、本発明は、前記式（１）又は前記式（２）で表される光学活性グリセリン誘導体の水酸基をスルホニル化することを特徴とする前記式（３）又は前記式（４）で表される光学活性グリセリン誘導体の製造方法に関する。【００２３】
また、本発明は、前記式（３）又は前記式（４）で表される光学活性グリセリン誘導体に一般式（７）；
Ｐ2ＮＨ2    （７）
（式中、Ｐ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、水酸基、メトキシ基、又はベンジロキシ基を表す。）で表されるアミンを反応させることを特徴とする、一般式（６）；【００２４】
【化２１】
2006049038.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｐ1、Ｐ2、＊は前記に同じ。）で表される光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体又はその塩の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、安価且つ入手容易な出発原料から簡便且つ効率的に、また商業規模で、光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン類を製造することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明を詳細に説明する。【００２８】
まずは、本発明に用いる原料、中間体、並びに生成物について説明する。【００２９】
本発明の出発原料である光学活性グルシドール誘導体は、一般式（５）；【００３０】
【化２２】
2006049038.tif 000008
【００３１】
で表される。ここで、Ｐ1は水酸基の保護基を表し、＊は不斉炭素原子を表す。前記水酸基の保護基としては、一般的に水酸基の保護基として用いられているものであれば特に限定されないが、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｎｄ  Ｅｄ．）、テオドラ  ダブリュ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ）出版、１９９９年の１７頁〜２００頁に記載された保護基が挙げられ、具体的には、メトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、メチルチオメチル基、ｐ−メトキシベンジロキシメチル基、ｐ−ニトロベンジロキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等のエーテル型保護基；ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、フェネチル基、トリフェニルメチル基等のベンジル型保護基；トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基等のシリル型保護基；アセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｐ−メチルベンゾイル基等のアシル、又はアロイル型保護基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等のカーボネート型保護基；ジメチルホスフィニル基等のホスフィネート型保護基が挙げられる。前記水酸基の保護基の中でも、反応中の保護基の安定性、又は脱保護の容易さの観点から、好ましくはエーテル型保護基；ベンジル型保護基；又は、シリル型保護基であり、更に好ましくはメトキシメチル基、ベンジロキシメチル基、メチルチオメチル基、ｐ−メトキシベンジロキシメチル基、ｐ−ニトロベンジロキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、又はｔ−ブチルジメチルシリル基である。とりわけ好ましくはｔ−ブチル基、ベンジル基であり、特に後述する２−ハロエタノールあるいはエチレングリコールによる位置選択的開環反応の反応性の観点からは、ｔ−ブチル基が最も好ましい。【００３２】
前記不斉炭素の立体化学としては、絶対配置がＲ又はＳのどちらであってもよい。また、光学的に純粋なＲ体又はＳ体であってもよく、Ｒ体に若干量のＳ体が混合したものや又はＳ体に若干量のＲ体が混合したものであってもよい。【００３３】
上記一般式（５）で表される光学活性グリシドール誘導体は、例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（２２），１０５３−１０５４，１９８０記載の方法によって、光学活性エピクロロヒドリンとアルコールを反応させ、光学活性クロロヒドリンとした後に、塩基を作用させることによって得ることが出来る。【００３４】
次に、本発明の製造方法における重要な中間体である光学活性グリセリン誘導体は、一般式（１）；【００３５】
【化２３】
2006049038.tif 000009
【００３６】
又は一般式（２）；【００３７】
【化２４】
2006049038.tif 000010
【００３８】
で表される。ここで、Ｐ1、＊は前記一般式（５）における説明と同じであり、Ｘはハロゲン原子を表す。前記ハロゲン原子としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子が挙げられ、好ましくは塩素原子、又は臭素原子であり、更に好ましくは塩素原子である。なお、一般式（１）及び（２）で表される光学活性グリセリン誘導体は、医薬中間体として有用な文献未記載の新規化合物である。【００３９】
次に、本発明の製造方法におけるもう一つの重要な中間体である光学活性グリセリン誘導体は一般式（３）；【００４０】
【化２５】
2006049038.tif 000011
【００４１】
又は一般式（４）；【００４２】
【化２６】
2006049038.tif 000012
【００４３】
で表される。ここで、Ｐ1、Ｘ、＊は前記一般式（１），（２）における説明と同じであり、Ｒ1及びＲ2は置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基を表す。Ｒ1とＲ2は同じであっても、異なっていても良い。置換基としては例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原子等のハロゲン原子；ニトロ基が挙げられ、置換基の数は０〜３個が挙げられる。置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ドデシル基、ｔ−ドデシル基、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基などがあげられる。置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、ｐ−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ニトロフェニル基、ｍ―ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基などがあげられる。置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基としてはベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−メトキシベンジル基、３−エトキシベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−（４−メチルフェニル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、３−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基などがあげられる。好ましくはＲ1またはＲ2のいずれかもしくは両方がメチル基、エチル基、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、又はｐ−メチルフェニル基であり、更に好ましくはＲ1またはＲ2のいずれかもしくは両方がメチル基、ｐ−メチルフェニル基である。また、Ｒ1及びＲ2が同一である方が、反応の容易さの点から好ましく、従って、Ｒ1及びＲ2が同一でメチル基またはｐ−メチルフェニル基であるのが最も好ましい。【００４４】
なお、一般式（３）及び（４）で表される光学活性グリセリン誘導体は、医薬中間体として有用な文献未記載の新規化合物である。【００４５】
次に、本発明の生成物である光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体は、一般式（６）；【００４６】
【化２７】
2006049038.tif 000013
【００４７】
で表される。ここで、Ｐ1、＊は前記一般式（１）〜（４）と同じであり、Ｐ2は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜２０のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数６〜２０のアリール基、又は置換基を有していてもよい炭素数７〜２０のアラルキル基、水酸基、メトキシ基、ベンジロキシ基を表す。置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、ニトロ基、ニトロソ基、シアノ基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルアミノ基、炭素数１〜１２のジアルキルアミノ基、炭素数７〜１２のアラルキルアミノ基、炭素数７〜１２のジアラルキルアミノ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルアミノ基、スルホン酸基、スルホンアミド基、アジド基、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、炭素数１〜１２のアシル基、炭素数７〜１２のアロイル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１２のアルキルオキシ基、炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基、炭素数６〜１２のアリールオキシ基、炭素数１〜１２のアシルオキシ基、炭素数７〜１２のアロイルオキシ基、炭素数３〜１２のシリルオキシ基、炭素数１〜１２のアルキルスルホニルオキシ基、又は炭素数１〜１２のアルキルチオ基等が挙げられ、置換基の数は０〜３個が挙げられる。置換基を有してもよい炭素数１〜２０のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜２０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数７〜２０のアラルキル基としては前記に同じである。置換基を有してもよい炭素数２〜２０のアルケニル基としては、アリル基、ビニル基、２−メチルプロペニル基、ブテニル基があげられる。Ｐ2として好ましくは、水素原子、ｔ−ブチル基、アリル基、フェニル基、ベンジル基、水酸基、メトキシ基、又はベンジロキシ基であり、更に好ましくはフェニル基、ベンジル基であり、とりわけ好ましくはベンジル基である。【００４８】
本発明において、一般式（６）で表される光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体は、酸との塩を形成していてもよい。前記酸としては、光学活性な酸と非光学活性な酸があり、前記光学活性な酸としては例えば、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸；リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸等のカルボン酸；Ｎ−（ベンゼンスルホニル）フェニルアラニン等の窒素上が保護されたアミノ酸が挙げられる。好ましくは安価に入手可能な非光学活性な酸であり、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、シュウ酸等のカルボン酸等が挙げられる。【００４９】
次に、本発明の最終生成物である光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリンは式（８）；【００５０】
【化２８】
2006049038.tif 000014
【００５１】
で表される。ここで、＊は不斉炭素原子を表す。【００５２】
本発明において、一般式（８）で表される光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリンは酸との塩を形成していてもよい。前記酸としては、光学活性な酸と非光学活性な酸があり、前記光学活性な酸としては例えば、カンファースルホン酸塩等のスルホン酸；リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸等のカルボン酸；Ｎ−（ベンゼンスルホニル）フェニルアラニン等の窒素上が保護されたアミノ酸が挙げられる。好ましくは安価に入手可能な非光学活性な酸であり、例えば、塩化水素、臭化水素、リン酸、硫酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸；酢酸、シュウ酸等のカルボン酸等が挙げられる。【００５３】
続いて、本発明の製造方法について説明する。【００５４】
まずは、前記式（５）で表される光学活性グルシドール誘導体に対し、２−ハロエタノール、又はエチレングリコールを作用させることにより、前記式（１）又は前記式（２）で表される光学活性グリセリン誘導体を製造する工程について説明する。【００５５】
ここで反応させるアルコールとして、２−ハロエタノールを用いた場合には前記式（１）で表される光学活性グリセリン誘導体が、エチレングリコールを用いた場合には前記式（２）で表される光学活性グリセリン誘導体が、それぞれ得られる。ここで使用される２−ハロエタノールとしては、具体的には２−フルオロエタノール、２−クロロエタノール、２−ブロモエタノール、２−ヨードエタノール等が挙げられ、そのなかでも、２−クロロエタノールを用いるのが好ましい。【００５６】
ここで、前記２−ハロエタノール、又はエチレングリコールの使用量としては、前記光学活性グルシドール誘導体（５）に対し、好ましくは１〜１００倍モル量であり、更に好ましくは１〜２０倍モル量である。【００５７】
本工程は反応時間の短縮、反応収率の向上、試剤の削減、副生物の抑制、又は反応温度の低下のいずれかを改善する目的で更に触媒を用いて行なうとよい。前記触媒としては例えば、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、過塩素酸リチウム、塩化アルミニウム、塩化スカンジウム、塩化亜鉛、塩化マグネシウム、四塩化チタン、四塩化錫、塩化ハフニウム、塩化ジルコニウム、イットリビウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、チタンプロポキシド、ジルコニウムプロポキシド、又はアルミニウムプロポキシド等のルイス酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、ピバリン酸、又は安息香酸等のブレンステッド酸；塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、又は硫酸水素テトラブチルアンモニウム等の４級アンモニウム塩；臭化トリフェニルメチルホスホニウム、又は塩化トリフェニルメチルホスホニウム等の４級ホスホニウム塩；塩化鉄（III）、又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン等のラジカル発生剤；フッ化セシウム、フッ化カリウム、又はフッ化ナトリウム、フッ化カルシウム等のアルカリ金属フッ化物もしくはアルカリ土類金属フッ化物等が挙げられる。また、エチレングリコールを反応させる場合に限り、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化バリウム、又は水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属炭酸塩を用いることができる。好ましくは、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化錫、塩化ハフニウム、塩化ジルコニウム、チタンプロポキシド、ジルコニウムプロポキシド、アルミニウムプロポキシド、トリクロロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、フッ化ナトリウム、フッ化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムである。さらに好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、塩化亜鉛、四塩化チタン、四塩化錫、塩化ハフニウム、塩化ジルコニウム、チタンプロポキシド、ジルコニウムプロポキシド、アルミニウムプロポキシド、トリクロロ酢酸、酢酸、プロピオン酸、塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、硫酸水素テトラブチルアンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又は炭酸セシウムであり、とりわけ好ましくは炭酸セシウムである。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。【００５８】
前記触媒の使用量としては、反応が円滑に進行する最小量を使用すればよい。好ましくは前記光学活性グルシドール誘導体（５）に対し、０．００１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは０．０１〜３倍モル量である。【００５９】
本反応には反応溶媒は特に必要なく、前記２−ハロエタノール、又はエチレングリコールをそのまま反応溶媒として使用することができる。また、反応液の流動性を確保するために反応溶媒を用いる場合は、例えば水；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いてもよい。好ましくはテトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記光学活性グルシドール誘導体（５）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００６０】
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−３０〜２００℃であり、更に好ましくは−１０〜１２０℃である。【００６１】
反応時間として好ましくは、収率向上の観点から５分〜２４時間であり、更に好ましくは３０分〜１２時間である。【００６２】
反応の際の前記式（５）で表される光学活性グリシドール誘導体、２−ハロエタノール又はエチレングリコール、添加剤、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液からそのまま減圧加熱等の操作により過剰の原料および反応溶媒を留去するか、若しくは、反応終了後の反応液に水、また必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液、或いは塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【００６３】
次に、前記式（１）又は（２）で表される光学活性グリセリン誘導体の水酸基をスルホニル化することにより、前記式（３）又は前記式（４）で表される光学活性グリセリン誘導体を製造する工程について説明する。【００６４】
前記式（１）または（２）で表される光学活性グリセリン誘導体は前述の方法で得られた反応液をそのまま用いてもよいし、単離、精製したものを用いても良い。【００６５】
本工程において、前記式（１）で表される光学活性グリセリン誘導体をスルホニル化すれば前記式（３）で表される光学活性グリセリン誘導体が、前記式（２）で表される光学活性グリセリン誘導体をスルホニル化すれば前記式（４）で表される光学活性グリセリン誘導体が、それぞれ得られる。【００６６】
本工程は、塩基存在下にスルホニル化剤を用いることにより行うことができる。ここで、前記スルホニル化剤としては、ハロゲン化スルホニル、又はスルホン酸無水物等が挙げられる。ハロゲン化スルホニルとしては例えば、塩化メタンスルホニル、塩化エタンスルホニル、塩化クロロメタンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化ｐ−メチルベンゼンスルホニル、塩化ｐ−クロロベンゼンスルホニル、又は塩化ｍ−ニトロベンゼンスルホニル等が挙げられ、スルホン酸無水物としては例えば、無水トリフルオロメタンスルホン酸等が挙げられる。好ましくは塩化メタンスルホニル、又は塩化ｐ−メチルベンゼンスルホニルである。これらは単独で用いても良いし、２種以上を組み合わせて用いても良い。【００６７】
前記スルホニル化剤の使用量としては、前記光学活性グリセリン誘導体（１）に対して好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜４倍モル量である。また前記光学活性グリセリン誘導体（２）に対しては、好ましくは２〜２０倍モル量であり、更に好ましくは２〜８倍モル量である。前記塩基については特に制限されないが、第３級アミン類が好ましく、例えばトリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロオクタン等が挙げられる。更に好ましくはトリエチルアミンである。【００６８】
前記塩基の使用量としては、前記光学活性グリセリン誘導体（１）に対して、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜４倍モル量である。また前記光学活性グリセリン誘導体（２）に対しては、好ましくは２〜２０倍モル量であり、更に好ましくは２〜８倍モル量である。【００６９】
本工程の反応溶媒としては、塩基をそのまま反応溶媒として使用してもよいし、又はテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記光学活性グリセリン誘導体（１）又は（２）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００７０】
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から−３０〜８０℃であり、更に好ましくは−１０〜５０℃である。【００７１】
反応時間として好ましくは、収率向上の観点から５分〜２０時間であり、更に好ましくは３０分〜５時間である。【００７２】
反応の際の一般式（１）又は（２）で表される光学活性グリセリン誘導体、スルホニル化剤、塩基、及び溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。【００７３】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、また必要に応じて水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液等のアルカリ水溶液、あるいは塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【００７４】
次に、前記式（３）又は（４）で表される光学活性グリセリン誘導体と一般式（７）；
Ｐ2ＮＨ2    （７）
（式中、Ｐ2は前記に同じ。）で表されるアミンを反応させることにより、前記式（６）で表される光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体又はその塩を製造する工程について説明する。【００７５】
前記式（３）または（４）で表される光学活性グリセリン誘導体は前述の方法で得られた反応液をそのまま用いてもよいし、単離、精製したものを用いても良い。【００７６】
本工程において、光学活性グリセリン誘導体（３）にアミン（７）を反応させても、光学活性グリセリン誘導体（４）にアミン（７）を反応させても、光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体（６）を得ることが出来る。【００７７】
ここで、前記アミン（７）としては具体的には、アンモニア、ヒドロキシアミン類、又は第１級アミン類が挙げられる。ヒドロキシアミン類として具体的には例えば、ヒドロキシアミン、メトキシアミン、エトキシアミン、ベンジルロキシアミン等が挙げられ、第１級アミン類としては例えば、アリルアミン、メチルアミン、エチルアミン、ブチルアミン、ｔ−ブチルアミン、アニリン、ｐ−メトキシアニリン、ｐ−クロロアニリン、ｐ−アミノフェノール、ｐ−メチルアニリン、ベンジルアミン、メトキシベンジルアミン、１−フェネチルアミン等が挙げられる。好ましくは、アンモニア、ヒドロキシアミン、メトキシアミン、ベンジロキシアミン、アリルアミン、ｔ−ブチルアミン、又はベンジルアミン等であり、更に好ましくはベンジルアミンである。【００７８】
前記アミン（７）の使用量としては、前記光学活性グリセリン誘導体（３）又は（４）に対し、好ましくは１〜１０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。【００７９】
また、本反応はアミン（７）とは異なる塩基の共存下に反応を行ってもよい。ここで、前記塩基としては特に制限されないが、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の第３級アミン類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることができる。好ましくはトリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムであり、更に好ましくはトリエチルアミンである。前記塩基の使用量としては、前記光学活性グリセリン誘導体（３）又は（４）に対し、好ましくは１〜２０倍モル量であり、更に好ましくは１〜５倍モル量である。【００８０】
本反応には反応溶媒は特に必要なく、前記アミン（７）をそのまま反応溶媒として使用することができる。また、前記塩基が第３級アミン類の場合もこれを反応溶媒として用いることができる。反応液の流動性を確保するためにさらに反応溶媒を用いる場合は、例えば水；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン等の炭化水素系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド系溶媒；ジメチルプロピレンウレア等のウレア系溶媒；ヘキサメチルホスホン酸トリアミド等のホスホン酸トリアミド系溶媒を用いてもよい。好ましくは、テトラヒドロフラン、トルエン等が挙げられる。これらは単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。２種以上併用する場合、その混合比は特に制限されない。前記反応溶媒の使用量としては、前記化合物（３）又は（４）に対し、好ましくは５０倍重量以下、更に好ましくは２０倍重量以下である。【００８１】
反応温度として好ましくは、反応時間短縮、及び収率向上の観点から０〜２００℃であり、更に好ましくは４０〜１２０℃である。【００８２】
反応時間として好ましくは、収率向上の観点から５分〜３０時間であり、更に好ましくは３０分〜１５時間である。【００８３】
反応の際の光学活性グリセリン誘導体（３）又は（４）、アミン（７）、塩基、及び反応溶媒の添加方法や添加順序は特に制限されない。【００８４】
反応後の処理としては、反応液から生成物を取得するための一般的な処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水、または必要に応じて塩酸水溶液、硫酸水溶液等の酸水溶液を加えて中和し、一般的な抽出溶媒、例えば酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から減圧加熱等の操作により、反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると目的物が得られる。このようにして得られた目的物は、後続工程に使用できる十分な純度を有しているが、後続工程の収率、若しくは後続工程で得られる化合物の純度をさらに高める目的で、晶析、分別蒸留、カラムクロマトグラフィー等の一般的な精製手法により、さらに純度を高めてもよい。【００８５】
なお本工程の反応は、前記光学活性グリセリン誘導体（３）又は（４）の不斉炭素の立体化学が、反転を伴って進行する。即ち、前記光学活性グリセリン誘導体（３）又は（４）の絶対配置がＳの場合、前記３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体（６）の絶対配置はＲとなり、その光学純度はほぼ維持されている。また同様に、前記光学活性グリセリン誘導体（３）又は（４）の絶対配置がＲの場合は、前記３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体（６）の絶対配置はＳとなり、その光学純度もほぼ維持されている。すなわち、本発明の製造方法においては、原料である光学活性グリシドール誘導体（５）の光学純度が、目的とする３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体（６）、そして最終生成物３−（ヒドロキシメチル）モルホリン（８）の光学純度にほぼ反映される。従って、光学純度の高い３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体（６）または３−（ヒドロキシメチル）モルホリン（８）を得たい場合には光学純度の高いグリシドール誘導体（５）を原料として用いれば良い。【００８６】
次に、前記光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体（６）を脱保護することにより、前記式（８）で表される光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン又はその塩を製造する工程について説明する。ここで、Ｐ1の脱保護については、保護基の種類に応じて好適に選択すればよい。例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｎｄ  Ｅｄ．）、テオドラ  ダブリュ．グリーン（Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎ）著、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（ＪＯＨＮ  ＷＩＬＥＹ  ＆  ＳＯＮＳ）出版、１９９９年、１７頁〜２００頁に記載された方法に従って、保護基に応じて脱保護するとよい。具体的には例えば、前記光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体（６）におけるＰ1がｔ−ブチル基である場合は、塩酸、臭化水素酸などの酸水溶液を作用させることで、これを脱保護することができる。また、Ｐ1がベンジル基である場合は、メタノール、エタノール等の溶媒中で、パラジウム炭素等の遷移金属触媒存在下に水素を作用させることにより、脱保護することができる。【００８７】
また、Ｐ2がアミンの保護基である場合は、前記プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｎｄ  Ｅｄ．）の４９４〜６５３頁に記載された方法に従って、脱保護するとよい。具体的には例えば、前記光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン誘導体（６）においてＰ2がアリル基である場合は、ジメチルスルホキシド等の溶媒中、カリウムｔ−ブトキシド等の塩基を作用させることで、これを脱保護することができる。また、Ｐ2がベンジル基である場合は、メタノール等の溶媒中、パラジウム炭素等の遷移金属触媒存在下で水素を作用させることにより、脱保護することができる。また、Ｐ2が水酸基、メトキシ基、又はベンジロキシ基である場合は、エタノール等の溶媒中、ラネーニッケル触媒等の遷移金属触媒存在下で水素を作用させることにより、脱保護することが可能である。【００８８】
本工程において、Ｐ1とＰ2の脱保護はどちらを先に行ってもよく、同時に行える場合には、同時に行ってもよい。同時に脱保護を行う方が、工程としては簡略になり好ましい。
【実施例】
【００８９】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１  （Ｒ）−１−（ベンジロキシ）−３−（２−クロロエトキシ）−２−プロパノールの製造【００９０】
【化２９】
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【００９１】
２−クロロエタノール（２４．２ｇ、３００ｍｍｏｌ）に三フッ化ホウ素・エーテル錯体（０．２８ｇ、２ｍｍｏｌ）を溶解させ、内温−１５℃に冷却した。これに（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（３．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ、光学純度：９８％ｅｅ．）を３０分かけて滴下した。同温度で５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２０ｍｌ、トルエン２０ｍｌを加えて水解した。水層を分離した後に減圧濃縮することにより、標題化合物（５．２７ｇ、収率：６８％、純度：６２重量％）を得た。【００９２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．００−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，６Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ）２．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例２  （Ｒ）−２−（ベンジロキシ）−１−［（２−クロロエトキシ）メチル］エチル  メタンスルホネートの製造【００９３】
【化３０】
2006049038.tif 000016
【００９４】
実施例１に記載の方法にて製造した（Ｒ）−１−（ベンジロキシ）−３−（２−クロロエトキシ）−２−プロパノール（４．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をトルエン（４０ｍｌ）、塩化メタンスルホニル（２．７９ｇ、２４ｍｍｏｌ）と混合し、５℃に冷却した。これにトリエチルアミン（２．７３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下した。滴下終了後、２５℃まで昇温し、１４時間反応を行った。水（１５ｍｌ）を加えて水解し、有機層をさらに水（１５ｍｌ）で洗浄した。減圧下に溶媒を留去することにより、標題化合物（５．４３ｇ、収率：１００％、純度：７６重量％）を得た。【００９５】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．３７−７．３３（ｍ，５Ｈ），４．８９−４．８６（ｍ，１Ｈ），４．４０−４．３８（ｄｄ，２Ｈ），３．６７−３．５０（ｍ，８Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）
実施例３  （Ｒ）−１−（ベンジロキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−プロパノールの製造【００９６】
【化３１】
2006049038.tif 000017
【００９７】
（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（３．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ、光学純度：９８％ｅｅ．）、エチレングリコール（１２．４０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液（８．００ｇ，４０ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（１．６９ｇ、５ｍｍｏｌ）を混合した後、５０℃、４時間攪拌した。これに酢酸エチル（４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加えて抽出し、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせて減圧濃縮することにより、標題化合物（６．８０ｇ、収率：６４％、純度：４２重量％）を得た。【００９８】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ：７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），４．０８−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５３（ｍ，８Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），２．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）
実施例４  （Ｒ）−２−（ベンジロキシ）−１−｛［２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ］メチル｝エチル  メタンスルホネートの製造【００９９】
【化３２】
2006049038.tif 000018
【０１００】
実施例３に記載の方法にて製造した（Ｒ）−１−（ベンジロキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−プロパノール（３．１９ｇ、６ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（３．０３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を混合した後に、５℃に冷却した。これに、塩化メタンスルホニル（２．２９ｇ、２０ｍｍｏｌ）を加えて１時間攪拌した。これに酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄後、減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２．１０ｇ、収率：７８％、純度：８５重量％）を得た。【０１０１】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ：７．３６−７．２５（ｍ，５Ｈ），４．９３−４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｔ，２Ｈ），４．３４（ｄｄ，２Ｈ），３．７８−３．６８（ｍ，６Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ）
実施例５  （Ｒ）−２−（｛２−［（４−メチルフェニル）スルホニルオキシ］−３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝オキシ）エチル  ４−メチルベンゼンスルホネートの製造【０１０２】
【化３３】
2006049038.tif 000019
【０１０３】
実施例３に記載の方法にて製造した（Ｒ）−１−（ベンジロキシ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−プロパノール（２．５３ｇ、５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４９ｇ、２５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２５ｍｌ）を混合した後に、５℃に冷却した。塩化ｐ−メチルベンゼンスルホニル（４．６９ｇ、２５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解させ、先の混合液に３０分かけて添加した。添加終了後２５℃に昇温し、更に２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）を加えて水解し、水層を分離した。得られた有機層を減圧濃縮した後に、カラムクロマトグラフィーにて精製することにより、モノトシル体（１．６ｇ、収率：５５％、純度：９０重量％）を得た。これに、塩化ｐ−メチルベンゼンスルホニル（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）と混合した後に、５℃に冷却した。これに１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（０．７１ｇ、６ｍｍｏｌ）を１５分かけて添加し、添加終了後、２５℃に昇温して更に２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を加えて水解し、水層を分離後、有機層を減圧濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１．６８ｇ、収率：７６％、純度：９１重量％）を得た。【０１０４】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ：７．７７−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．１９（ｍ，９Ｈ），４．６４−４．６１（ｍ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，２Ｈ）４．０９（ｔ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，６Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）
実施例６  （Ｓ）−３−（ベンジロキシメチル）−Ｎ−ベンジルモルホリンの製造【０１０５】
【化３４】
2006049038.tif 000020
【０１０６】
実施例２に記載の方法にて製造した（Ｒ）−２−（ベンジロキシ）−１−［（２−クロロエトキシ）メチル］エチル  メタンスルホネート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ、９７重量％）、ベンジルアミン（３．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）を混合した後に、９０℃で１２時間攪拌した。酢酸エチル（３０ｍｌ）、飽和重曹水（２０ｍｌ）を加えて抽出し、水層を分離した。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１．２５ｇ、収率：６８％、純度：９７重量％、光学純度：９６％ｅｅ．）を得た。【０１０７】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ：７．３５−７、２２（ｍ，１０Ｈ）４．５０（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｄ，１Ｈ），３．８６−３．８３（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５０（ｍ，５Ｈ），３．３３（ｓ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，１Ｈ）
尚、光学純度は下記のＨＰＬＣ分析条件にて測定した。カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×Φ４．６ｍｍ、ダイセル化学）、溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝２０／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、検出波長：２１０ｎｍ
実施例７  （Ｓ）−１−［１，１−（ジメチルエチル）オキシ］−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−２−プロパノールの製造【０１０８】
【化３５】
2006049038.tif 000021
【０１０９】
（Ｓ）−ｔ−ブチルグリシジルエーテル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、光学純度：９７％ｅｅ．）、エチレングリコール（６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（０．３ｇ、２ｍｍｏｌ）を混合した後に、１２０℃で４時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１．６８ｇ、収率：８６％）を得た。【０１１０】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ：４．１７（ｄ，２Ｈ），３．９８−３．４７（ｍ，９Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）
実施例８  （Ｓ）−２−｛［３−［（１，１−ジメチル）オキシ］−２−（メチルスルホニロキシ）プロピル］エチル  メタンスルホネートの製造【０１１１】
【化３６】
2006049038.tif 000022
【０１１２】
実施例７に記載の方法により製造した（Ｓ）−１−［１，１−（ジメチルエチル）オキシ］−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−２−プロパノール（１．６５ｇ、９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．９３ｇ、３９ｍｍｏｌ）を混合し、５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（３．４７ｇ、３０ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、同温度で２時間攪拌した。水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（２．１１ｇ、収率：７０％）を得た。【０１１３】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ：４．７７−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），３．７９−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｄｄｄ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ），１．２１（９Ｈ）
実施例９  （Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）−Ｎ−ベンジルモルホリンの製造【０１１４】
【化３７】
2006049038.tif 000023
【０１１５】
実施例８に記載の方法にて製造した（S）−２−｛［３−［（１，１−ジメチル）オキシ］−２−（メチルスルホニロキシ）プロピル］エチル  メタンスルホネート（１．８０ｇ、５ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（３．４６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を混合し、８０℃で８時間攪拌した。酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた後に、水（１５ｍｌ）で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（７８７．８ｍｇ、収率：５７％、光学純度：９７％ｅｅ．）を得た。【０１１６】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ：７．４０−７．２５（ｍ，５Ｈ），３．９５（ｄｄ，２Ｈ），３．７５−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｄｄ，２Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｄｄｄ，１Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）
尚、光学純度は下記のＨＰＬＣ分析条件にて測定した。カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×Φ４．６ｍｍ、ダイセル化学）、溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９９／１（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、検出波長：２５４ｎｍ
実施例１０  （Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ベンジルモルホリンの製造【０１１７】
【化３８】
2006049038.tif 000024
【０１１８】
実施例９に記載の方法にて製造した（Ｒ）−３−ｔ−ブトキシメチル−Ｎ−ベンジルモルホリン（１４９．８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、６規定塩酸水溶液（３ｍｌ）を混合し、１００℃で３０分攪拌した。３０重量％水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１０．０に調整し、酢酸エチル（３０ｍｌ）で抽出した。水（２０ｍｌ）で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濾過後、溶媒を減圧下に留去することにより、標題化合物（１１６．８ｍｇ、収率：９９％、光学純度：９７％ｅｅ．）を得た。【０１１９】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ：７．３８−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．１７（ｄ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ），３．７８−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｄ，１Ｈ），２．７０（ｄｄｄ，１Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｄｄｄ，１Ｈ）
尚、光学純度は下記のＨＰＬＣ分析条件にて測定した。カラム：ＣＨＩＲＡＬ  ＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（２５０ｍｍ×Φ４．６ｍｍ、ダイセル化学）、溶媒：ヘキサン／ＩＰＡ＝９５／５（ｖｏｌ／ｖｏｌ）、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ、カラム温度：３０℃、検出波長：２５４ｎｍ
実施例１１  （Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）モルホリン酢酸塩の製造【０１２０】
【化３９】
2006049038.tif 000025
【０１２１】
実施例１０に記載の方法にて製造した（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−ベンジルモルホリン（１０３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、酢酸（３０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、メタノール（４ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を混合し、減圧下にて水素置換（一気圧）した。２３℃で１５時間攪拌し、触媒をろ別した後、溶媒を留去し、標題化合物（９０．８ｍｇ、収率：１００％）を取得した。【０１２２】
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ）  δ：４．２５（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｄｄ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，２Ｈ），３．５２（ｄｄｄ，１Ｈ），３．４５（ｄ，１Ｈ），３．３２（ｄｄｄ，１Ｈ），１．９２（ｓ，３Ｈ）
実験例１２  （Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）−Ｎ−フェニルモルホリンの製造【０１２３】
【化４０】
2006049038.tif 000026
【０１２４】
実施例８に記載の方法にて製造した（Ｓ）−２−｛［３−［（１，１−ジメチル）オキシ］−２−（メチルスルホニロキシ）プロピル］エチル  メタンスルホネート（２．０ｇ、６ｍｍｏｌ）、アニリン（２．４１ｇ、２６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を混合し、８０℃で８時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（７４１．７ｍｇ、収率：２４％）を得た。
1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）  δ：７．２５（ｔ，２Ｈ），６．８６（ｄ，２Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｄ，１Ｈ），３．９８（ｄｄ，１Ｈ），３．７０−３．６２（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．０５（ｍ，３Ｈ），１．２（ｓ，９Ｈ）
実施例１３  （Ｒ）−１−（ベンジロキシ）−３−（２−クロロエトキシ）−２−プロパノールの製造【０１２５】
【化４１】
2006049038.tif 000027
【０１２６】
２−クロロエタノール（１．２１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ピバリン酸（３０６．４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（１６４．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、光学純度：９８％ｅｅ．）を混合し、９０〜１００℃にて４８時間攪拌した。室温まで放冷した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）を加えて水解した。水層を分離した後に減圧濃縮することにより、標題化合物（１５４．８ｍｇ、収率：６４％）を得た。
実施例１４  （Ｒ）−１−（ベンジロキシ）−３−（２−クロロエトキシ）−２−プロパノールの製造【０１２７】
【化４２】
2006049038.tif 000028
【０１２８】
２−クロロエタノール（１．２１ｇ、１５ｍｍｏｌ）、チタンプロポキシド（５６８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ベンジルグリシジルエーテル（１６４．２ｍｇ、１ｍｍｏｌ、光学純度：９８％ｅｅ．）を混合し、２５℃にて９２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、トルエン（２０ｍｌ）を加えて水解した。水層を分離した後に減圧濃縮することにより、標題化合物（７３．８ｍｇ、収率：３１％）を得た。
実施例１５（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）−Ｎ−ベンジルモルホリンの製造【０１２９】
【化４３】
2006049038.tif 000029
【０１３０】
（Ｓ）−ｔ−ブチルグリシジルエーテル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、光学純度：９７％ｅｅ．）、エチレングリコール（６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（０．２ｇ、３ｍｍｏｌ）を混合した後に、１００℃で１３時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（S）−１−［１，１−（ジメチルエチル）オキシ］−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−２−プロパノールを得た。これに、トリエチルアミン（２．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を混合し、５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２．８６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、同温度で２時間攪拌した。水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（S）−２−｛［３−［（１，１−ジメチル）オキシ］−２−（メチルスルホニロキシ）プロピル］エチル  メタンスルホネートを得た。これに、ベンジルアミン（５．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合し、８０℃で５時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた後に、水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１．２２ｇ、収率：４７％）を得た。
実施例１６（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシメチル）−Ｎ−ベンジルモルホリンの製造【０１３１】
【化４４】
2006049038.tif 000030
【０１３２】
（Ｓ）−ｔ−ブチルグリシジルエーテル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ、光学純度：９７％ｅｅ．）、エチレングリコール（６．２ｇ、１００ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．９８ｇ、３ｍｍｏｌ）を混合した後に、１００℃で１３時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（Ｓ）−１−［１，１−（ジメチルエチル）オキシ］−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−２−プロパノールを得た。これに、トリエチルアミン（２．５３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を混合し、５℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（２．８６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、同温度で２時間攪拌した。水（２０ｍｌ）で２回洗浄し、有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、（S）−２−｛［３−［（１，１−ジメチル）オキシ］−２−（メチルスルホニロキシ）プロピル］エチル  メタンスルホネートを得た。これに、ベンジルアミン（５．３５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合し、８０℃で５時間攪拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた後に、水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１．４７ｇ、収率：５６％）を得た。
実施例１７  （Ｓ）−１−［１，１−（ジメチルエチル）オキシ］−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−２−プロパノールの製造【０１３３】
【化４５】
2006049038.tif 000031
【０１３４】
（Ｓ）−ｔ−ブチルグリシジルエーテル（２．６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２４．８ｇ、４００ｍｍｏｌ）、塩化鉄（III）（１．２ｇ、７ｍｍｏｌ）を混合した後に、１２０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１．３５ｇ、収率：３５％）を得た。
実施例１８  （Ｓ）−１−［１，１−（ジメチルエチル）オキシ］−３−［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］−２−プロパノールの製造【０１３５】
【化４６】
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【０１３６】
（Ｓ）−ｔ−ブチルグリシジルエーテル（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（２２．３ｇ、３５８ｍｍｏｌ）、硫酸水素テトラブチルアンモニウム（０．７ｇ）を混合した後に、１２０℃で１２時間攪拌した。室温まで放冷し、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、水（２００ｍｌ）で洗浄した。有機層を減圧濃縮した後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、標題化合物（１．０３ｇ、収率：５３％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【０１３７】
本発明によれば、安価且つ入手容易な出発原料から簡便且つ効率的に、また商業規模で、光学活性３−（ヒドロキシメチル）モルホリン類を製造することが可能である。
【国際調査報告】
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