【手続補正書】
【提出日】令和2年4月28日(2020.4.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療剤であって、チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの１つまたはそれ以上を含む少なくとも１つの活性薬剤、ならびに下記式（Ｉ）：
【化１】
2019514962.tif 000001
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
に相当するペンタアザ大環状環複合体を含み：
前記少なくとも１つの活性薬剤を前記対象に投与し；次いで 
前記ペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与することを特徴とする治療剤。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
Ｗが、無置換ピリジン部分である、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
ＵおよびＶが、トランス−シクロヘキサニル縮合環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩ）：
【化２】
2019514962.tif 000002
（ＩＩ）
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項６】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）：
【化３】
2019514962.tif 000003
［式中、
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；ならびに
ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルである］
によって示されるものである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項７】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、下記式（Ｖ）−（ＸＶＩ）：
【化４】
2019514962.tif 000004
【化５】
2019514962.tif 000005
で示される複合体からなる群から選択される式によって示される化合物である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項８】
ＸおよびＹが、独立して、ハライド、オキソ、アコ、ヒドロキソ、アルコール、フェノール、二酸素、ペルオキソ、ヒドロペルオキソ、アルキルペルオキソ、アリールペルオキソ、アンモニア、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアリールアミノ、アミンオキシド、ヒドラジン、アルキルヒドラジン、アリールヒドラジン、酸化窒素、シアニド、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、アルキルニトリル、アリールニトリル、アルキルイソニトリル、アリールイソニトリル、硝酸、亜硝酸、アジド、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、アルキルスルホキシド、アリールスルホキシド、アルキルアリールスルホキシド、アルキルスルフェン酸、アリールスルフェン酸、アルキルスルフィン酸、アリールスルフィン酸、アルキルチオールカルボン酸、アリールチオールカルボン酸、アルキルチオールチオカルボン酸、アリールチオールチオカルボン酸、アルキルカルボン酸、アリールカルボン酸、尿素、アルキル尿素、アリール尿素、アルキルアリール尿素、チオ尿素、アルキルチオ尿素、アリールチオ尿素、アルキルアリールチオ尿素、硫酸、亜硫酸、重硫酸、重亜硫酸、チオ硫酸、チオ亜硫酸、ヒドロ亜硫酸、アルキルホスフィン、アリールホスフィン、アルキルホスフィンオキシド、アリールホスフィンオキシド、アルキルアリールホスフィンオキシド、アルキルホスフィンスルフィド、アリールホスフィンスルフィド、アルキルアリールホスフィンスルフィド、アルキルホスホン酸、アリールホスホン酸、アルキルホスフィン酸、アリールホスフィン酸、アルキル亜ホスフィン酸、アリール亜ホスフィン酸、リン酸、チオリン酸、亜リン酸、ピロ亜リン酸、三リン酸、リン酸水素、リン酸二水素、アルキルグアニジノ、アリールグアニジノ、アルキルアリールグアニジノ、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルキルアリールカルバメート、アルキルチオカルバメート、アリールチオカルバメート、アルキルアリールチオカルバメート、アルキルジチオカルバメート、アリールジチオカルバメート、アルキルアリールジチオカルバメート、重炭酸、炭酸、過塩素酸、塩素酸、亜塩素酸、次亜塩素酸、過臭素酸、臭素酸、亜臭素酸、次亜臭素酸、テトラハロマンガネート、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロアンチモン酸、次亜リン酸、ヨウ素酸、過ヨウ素酸、メタホウ酸、テトラアリールホウ酸、テトラアルキルホウ酸、酒石酸、サリチル酸、コハク酸、クエン酸、アスコルビン酸、サッカリン酸、アミノ酸、ヒドロキサム酸、チオトシル酸、およびイオン交換樹脂のアニオンからなる群の置換もしくは無置換部分、またはこれらに相当するアニオンから独立して選択されるか
あるいはＸおよびＹが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１に相当するものであって、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、ならびに
各Ｘ１が、独立して、置換もしくは無置換フェニルまたは−Ｃ（−Ｘ２）（−Ｘ３）（−Ｘ４）であり；
各Ｘ２が、独立して、置換もしくは無置換フェニル、メチル、エチルまたはプロピルであり；
各Ｘ３が、独立して、水素、ヒドロキシル、メチル、エチル、プロピル、アミノ、−Ｘ５Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３［式中、Ｘ５は、ＮＨまたはＯであり、ならびにＲ１３は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、または−ＯＲ１４［式中、Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１８アルキル、置換もしくは無置換アリール、またはＣ１−Ｃ１８アラルキルである］、あるいはＸ４と一緒になって、（＝Ｏ）であり；ならびに
各Ｘ４が、独立して、水素であるか、またはＸ３と一緒になって、（＝Ｏ）であるか；
あるいはＸおよびＹが、独立して、単座もしくは多座配位子に由来する荷電中和アニオン、ならびに配位子系およびこれらの相当するアニオンからなる群から選択されるか；
あるいはＸおよびＹが、独立して、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０のうちの１つまたはそれ以上に結合するものである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項９】
ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１０】
ＸおよびＹが、独立して、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、およびアリールアルキルカルボキシレートからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１１】
ＸおよびＹが、独立して、アミノ酸である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１２】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化６】
2019514962.tif 000006
で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１３】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化７】
2019514962.tif 000007
で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１４】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化８】
2019514962.tif 000008
で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１５】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化９】
2019514962.tif 000009
で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１６】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化１０】
2019514962.tif 000010
で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１７】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、式：
【化１１】
2019514962.tif 000011
で示される化合物である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１８】
前記少なくとも１つの活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体と組み合わせてインビトロで癌細胞に供されると、癌細胞における細胞内Ｈ２Ｏ２レベルを増加させるものである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体の組み合わせが、癌治療のために投与されると、正常な細胞に対して癌細胞を選択的に死滅させるものである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２０】
前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤が、オーラノフィン、オーロ−チオ−グルコース、クロロ（トリエチルホスフィン）金（Ｉ）、金チオリンゴ酸、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、酢酸金、１，２，５−セレナジアゾールおよびその誘導体、２−アセチルピリジン−Ｎ（４）−オルソクロロフェニルチオセミカルバゾンとの金属錯体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２１】
前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤が、オーラノフィンである、請求項２０に記載の治療剤。
【請求項２２】
前記グルタチオン枯渇剤が、グルタチオン合成阻害剤、ｘｃ−システイン／グルタミン酸アンチポーターの阻害剤、およびグルタチオンレダクターゼ阻害剤のうちの少なくとも１つである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２３】
前記グルタチオン枯渇剤が、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）、スルファサラジン、ピペロングミン、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−ピレニルマレイミド、２−ＡＡＰＡ、エラスチン、ソラフェニブ、１Ｓ，３Ｒ−ＲＳＬ３、ＤＰＩ１９、ＤＰＩ１８、ＤＰＩ１７、ＤＰＩ１３、ＤＰＩ１２、ＤＰＩ１０（ＭＬ２１０）、ＤＰＩ７（ＭＬ１６２）、およびアルトレタミン、ならびに／あるいはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つである、請求項２２に記載の治療剤。
【請求項２４】
前記グルタチオン枯渇剤が、ブチオニンスルホキシミンおよびスルファサラジンのうちの少なくとも１つである、請求項２３に記載の治療剤。
【請求項２５】
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤の両方を前記ペンタアザ大環状環複合体と組み合わせて投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２６】
前記哺乳類が、ヒト患者である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２７】
前記癌が、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、精巣、頚部、および肝臓の癌からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２８】
前記対象が、乳癌、肺癌、腎細胞癌、紡錘細胞癌、結腸直腸癌、および頭頸部癌からなる群から選択される癌に罹っている、請求項２７に記載の治療剤。
【請求項２９】
前記対象が、乳癌および肺癌からなる群から選択される癌に罹っている、請求項２８に記載の治療剤。
【請求項３０】
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体と実質的に同時に投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３１】
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体の前に投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３２】
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体の後に投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３３】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、相互に２４時間以内に投与される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３４】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、相互に１時間以内に投与される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３５】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、経口、非経口、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、腹腔内、胸骨内、局所的な、経鼻、経皮、眼内、膀胱内、くも膜下腔内、腸内、肺、リンパ内、腔内、膣、経尿道、皮内、耳、乳房内、バッカル、同所、気管内、病巣内、経皮、内視鏡、経粘膜、舌下、および腸管投与からなる群から選択される投与経路によって投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３６】
放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つを含む癌治療を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３７】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の前に投与される、請求項３６に記載の治療剤。
【請求項３８】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の２４時間以内に投与される、請求項３６〜３７のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３９】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の１時間以内に投与される、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項４０】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの少なくとも１つが、前記癌治療の後に投与される、請求項３６に記載の治療剤。
【請求項４１】
前記癌治療には、放射線の一連の複数用量の投与が含まれ、前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記一連の１回またはそれ以上の放射線用量前に投与される、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項４２】
前記化学療法の投与には、オールトランスレチノイン酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポシロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキセート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チグアニン（tiguanine）、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される化学療法剤の投与が含まれる、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項４３】
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤のうちの少なくとも１つを含む少なくとも１つの活性薬剤、ならびにペンタアザ大環状環複合体を含む、癌に罹っている哺乳類対象の治療剤であって： 
前記少なくとも１つの活性薬剤を前記対象に投与し；
前記ペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与し；次いで
放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つを含む癌治療を前記対象に投与すること
を特徴とし、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記式（Ｉ）：
【化１２】
2019514962.tif 000012
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
に相当するものである、治療剤。