【事件の表示】
　特願２０００−５６３２６２「粘膜保護用医薬としてのホスファチジルコリン」拒絶査定不服審判事件〔平成１２年　２月１７日国際公開、ＷＯ００／０７５７７、平成１４年　７月２３日国内公表、特表２００２−５２２３８１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯　 
　本願は，１９９９年８月６日（パリ条約による優先権主張　１９９８年８月６日（ＤＥ）ドイツ，１９９８年１２月１５日（ＤＥ）ドイツ）を国際出願日とする出願であって，平成２１年１２月２日付けの拒絶理由通知に対して，平成２２年５月２５日に意見書，手続補正書が提出され，同年９月７日付けの最後の拒絶理由通知に対して，平成２３年３月８日に意見書，手続補正書が提出されたが，平成２４年１月１６日付けで補正却下の決定がなされるとともに同日付けで拒絶査定がなされた。これに対して同年５月２４日に拒絶査定不服審判の請求がなされるとともに手続補正がなされ，同年１０月１５日付けで手続補正書（方式）が提出され，同年１０月１６日付けで手続補足書が提出され，平成２５年９月２０日付けの審尋に対し，同年１２月２４日に回答書が提出されたものである。　
 　 
第２　平成２４年５月２４日付けの手続補正についての補正却下の決定　 
 　 
［補正の却下の決定の結論］　 
　平成２４年５月２４日付けの手続補正（以下，「本件補正」という。）を却下する。　 
 　 
［理由］　 
１　補正後の本願発明　
　本件補正は，拒絶査定の対象である平成２２年５月２５日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜８，すなわち　
　
「【請求項１】 
　疾患治療のための有効濃度で，ｐＨに依存する遅延放出形態でのホスファチジルコリンを活性物質として含む，結腸における粘膜保護用医薬。　
【請求項２】　
　結腸の疾患または結腸炎の治療のための，請求項１に記載の医薬。　
【請求項３】　
　下部の回腸および結腸において活性物質のｐＨに依存する遅延放出を伴う経口で適用するための，請求項１または２に記載の医薬。　
【請求項４】　
　ｐＨに依存する遅延放出製剤が，胃酸に耐性のカバーシールドおよび／または担体マトリックスを含む，請求項１〜３のいずれかに記載の医薬。　
【請求項５】　
　胃酸に耐性のカバーシールドが，アクリルポリマーを含む，請求項４に記載の医薬。　
【請求項６】　
　潰瘍性大腸炎，回腸嚢炎，他の炎症性腸疾患（クローン病，分流大腸炎，感染性腸炎／大腸炎，放射線照射，抗生物質，化学療法剤，医薬品または化学薬品による炎症）を治療するため，または，結腸癌の治療または予防のための，下部の回腸または結腸においてｐＨに依存して遅延して活性物質を放出する経口または直腸適用形態の医薬の製造のためのホスファチジルコリンの使用。　
【請求項７】　
　医薬が直腸適用形態であって，直腸または回腸嚢での炎症の局所治療のためである，請求項６に記載の使用。　
【請求項８】　
　医薬が経口適用形態であって，最終製剤の活性物質の含量が１〜５００ｍｇである，請求項６に記載の使用。」　
を， 
「【請求項１】 
　治療濃度で，ホスファチジルコリンを活性物質として含む，潰瘍性大腸炎，回腸嚢炎，結腸疾患または結腸炎（クローン病，分流大腸炎，感染性腸炎／大腸炎，放射線照射，抗生物質，化学療法剤または化学薬品による炎症）の治療用，または，結腸癌の治療または予防用の医薬であり，　
　直腸または回腸嚢での炎症の局所治療用の直腸適用形態，または，下部の回腸および結腸において活性物質の遅延放出を伴う経口適用形態である，医薬。　
【請求項２】　
　前記治療濃度は，少なくとも５００ｍｇである，請求項１に記載の医薬。」　
に補正するものである。　
　
２　補正の適否
　
（１）請求項１　
　請求人は，「補正後の請求項１は，補正前の請求項１〜７に記載された主要な構成要素を結合させてなるものである。」としている。
　「医薬」の発明である補正前の請求項１〜５のうち，補正前の請求項１は，「疾患治療のための有効濃度で，ｐＨに依存する遅延放出形態でのホスファチジルコリンを活性物質として含む，結腸における粘膜保護用医薬。」であり，補正前の請求項２〜５はいずれも，これに直接または間接的に従属している。一方，補正前の請求項６〜８は方法の発明であって，補正前の請求項６には，「・・・下部の回腸または結腸においてｐＨに依存して遅延して活性物質を放出する経口または直腸適用形態の医薬の製造のためのホスファチジルコリンの使用。」とあり，補正前の請求項７及び８はいずれも，これに従属している。　
　これに対し，補正後の請求項１では，「医薬」の「形態」は，「直腸または回腸嚢での炎症の局所治療用の直腸適用形態」，または，「下部の回腸および結腸において活性物質の遅延放出を伴う経口適用形態」のいずれかであるところ，「直腸適用形態」は，「ｐＨに依存する遅延放出形態である」という，補正前の請求項１の発明特定事項が削除されているし，「経口適用形態」の場合には，「ｐＨに依存する」という，補正前の請求項１の発明特定事項が削除されている。　
　したがって，補正後の請求項１は，医薬に係る発明における「ホスファチジルコリン」の「形態」に関し，「ｐＨに依存する遅延放出形態」でない形態を含むものとなっており，特許請求の範囲を拡張しているから，特許請求の範囲の減縮を目的とするものに該当しない。　
　また，上記の請求項１の補正は，誤記の訂正，明瞭でない記載の釈明を目的とするものでもない。 
　したがって，本件補正は，平成１４年法律第２４号改正附則第２条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第１７条の２第４項の規定に違反するので，同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。 
　
（２）請求項２　
　補正後の請求項２は，「前記治療濃度は，少なくとも５００ｍｇである，請求項１に記載の医薬。」であり，補正後の請求項１を引用しない独立請求項の形式で書き下すと以下のように記載できる。　
　
「少なくとも５００ｍｇである治療濃度で，ホスファチジルコリンを活性物質として含む，潰瘍性大腸炎，回腸嚢炎，結腸疾患または結腸炎（クローン病，分流大腸炎，感染性腸炎／大腸炎，放射線照射，抗生物質，化学療法剤または化学薬品による炎症）の治療用，または，結腸癌の治療または予防用の医薬であり，　
　直腸または回腸嚢での炎症の局所治療用の直腸適用形態，または，下部の回腸および結腸において活性物質の遅延放出を伴う経口適用形態である，医薬。」　
　
　ここで，「治療濃度」について，「濃度」としての説明は明細書に記載がなく，「治療上の有効量」について，段落【００１２】に「本発明の主題は，結腸で粘膜保護効果を達成するのに充分な治療上の有効量でのホスファチジルコリンを含む医薬である。」と記載されていることから，ホスファチジルコリンの，疾患治療のための有効「量」を意味していると理解され，その理解は，本件国際出願の明細書における「Ｍｅｎｇｅ（当審注：独語で量の意味）」との記載とも符合する。
　しかしながら，本願明細書を精査しても，「治療濃度」（または「活性物質の含量」）としての，上限のない，「少なくとも５００ｍｇ」という量が出願当初の本願明細書に記載されているとは認められない。　
　
　なお，請求人は，平成２４年１０月１５日付けの手続補正書（方式）において，「補正後の請求項２は，補正前の請求項８に対応し，製剤の活性物質の量を定義したものであって，例えば，出願当初の明細書における段落［００１２］の記載に基づいたものである。」と主張しているので，念のため以下に検討する。　
　補正前の請求項８は，「医薬が経口適用形態であって，最終製剤の活性物質の含量が１〜５００ｍｇである，請求項６に記載の使用。」であり，補正前の請求項６を引用しない独立請求項の形式で書き下すと以下のように記載できる。　
　
「最終製剤の活性物質の含量が１〜５００ｍｇである，潰瘍性大腸炎，回腸嚢炎，他の炎症性腸疾患（クローン病，分流大腸炎，感染性腸炎／大腸炎，放射線照射，抗生物質，化学療法剤，医薬品または化学薬品による炎症）を治療するため，または，結腸癌の治療または予防のための，下部の回腸または結腸においてｐＨに依存して遅延して活性物質を放出する経口適用形態の医薬の製造のためのホスファチジルコリンの使用。」　
 
　補正後の請求項２をこれと対比すると，出願人の主張のとおり，「活性物質の含量」が「治療濃度」に相当すると解したとしても，「１〜５００ｍｇ」が「少なくとも５００ｍｇ」と変更されており，その範囲が異なることが明らかである。　
　
　また，本願明細書の段落【００１２】には，以下のとおり記載されている。　
「本発明の主題は，結腸で粘膜保護効果を達成するのに充分な治療上の有効量でのホスファチジルコリンを含む医薬である。最終製剤の活性物質の含量は，１〜５００ｍｇであり，１００〜３００ｍｇが好ましい。経口の適用のために適した剤形は，錠剤，顆粒剤，カプセル剤，ペレット剤，または粒剤（pellet tablets）である。製剤の形は，さらに，支持体または担体物質などの通常の医薬的添加剤を含むことができる。直腸の適用のために，おもに適した製剤は，浣腸，泡沫剤，軟膏，ゲル剤，ローション剤，および座剤である。これらは活性物質を１０ｍｇ〜１０ｇの量で含み，好ましくは，５ｇまでである。疾患の重篤度に従って，剤は，１日に１回または数回適用される。」　
　
　すなわち，「活性物質の含量」として記載されているのは，「１〜５００ｍｇ」，「１００〜３００ｍｇ」，「１０ｍｇ〜１０ｇ」，または「５ｇまで」のみであり，上限のない，「少なくとも５００ｍｇ」という量の定義が段落【００１２】の記載に基づいたものであるとの請求人の主張は採用できない。
　したがって，本件補正は，平成１４年法律第２４号改正附則第３条第１項によりなお従前の例によるとされる同法による改正前の特許法第１７条の２第３項の規定に違反するので，同法第１５９条第１項において読み替えて準用する同法第５３条第１項の規定により却下すべきものである。 　
　
　
第３　本願発明について　
１　本願発明 　 
　平成２４年５月２４日付けの手続補正は，上記のとおり却下されることになったので，本願の請求項１に係る発明（以下，「本願発明」という。）は，平成２２年５月２５日付けの手続補正書の特許請求の範囲の請求項１に記載された事項により特定される次のとおりのものである。　
　
「疾患治療のための有効濃度で，ｐＨに依存する遅延放出形態でのホスファチジルコリンを活性物質として含む，結腸における粘膜保護用医薬。」　
　
２　引用刊行物とその記載事項  
　
（１）原査定の拒絶の理由に引用された本願の優先日前に頒布された刊行物１（Digestion, 1992, Vol.53, No.1-2, p.35-44：原査定の引用文献１）には，以下の事項が記載されている。なお，訳文は当審によるものであり，下線は当審が付したものである。　
 　　  
（刊１−１）「Effects of phosphatidylcholine and phosphatidylinositol on acetic-acid-induced colitis in the rat.　
Abstract　
The therapeutic effects of exogenous phosphatidylcholine and phosphatidylinositol on acetic acid-induced colitis in rats were evaluated. A uniform colitis developed 4 days after instillation of 4% acetic acid for 15 s in an excluded colonic segment, also resulting in a 6-fold increase in mucosal permeability. Instillation of 12.5 mg phosphatidylcholine once daily from the day after acetic acid instillation and for the following 2 days prevented partially the development of colitis causing partial mucosal restoration. By increasing the phosphatidylcholine dose to 25 and 50 mg, a better preventive effect was achieved. By starting the phosphatidylcholine instillation immediately after the acetic acid exposure, almost complete prevention of the colitis could be obtained. Similarly, 50 mg phosphatidylinositol in each instillation with the first administration immediately after acetic acid administration resulted in complete prevention of the colitis and a significant decrease in mucosal permeability expressed as a plasma exudation into the colonic lumen. Similar results were obtained when phosphatidylcholine was administered immediately after acetic acid, but 
the drug
（訳文）「ラットにおける酢酸誘導結腸炎に対するホスファチジルコリンとホスファチジルイノシトールの影響　
要約　
ラットにおける酢酸誘導結腸炎に対する外来性ホスファチジルコリンとホスファチジルイノシトールの治療効果が評価された。一様な結腸炎が，切除された結腸部分で１５秒の４％酢酸点滴の４日後に発達し，そして粘膜透過性は６倍増加するという結果となった。１２．５ｍｇのホスファチジルコリン点滴が，酢酸点滴の翌日から１日１回行われ，そして続く２日間，部分的な粘膜回復を起こして，部分的に大腸炎の進行を防いだ。ホスファチジルコリン投与量を２５と５０ｍｇに増やすことによって，より良い防御効果が達成された。酢酸暴露の直後にホスファチジルコリン点滴を始めることにより，結腸炎のほぼ完全な防御が得られた。同様に，５０ｍｇのホスファチジルイノシトール点滴の最初の適用を酢酸適用の直後とすると，結腸炎の完全な防御と，結腸内腔に血漿浸出物として表れた粘膜透過性の顕著な減少をもたらした。類似の結果が，ホスファチジルコリンが酢酸の直後に与えられたときに得られたが，その場合，
薬は
　
（刊１−２）「The optimal mode of treatment of colitis including ulcerative colitis remains to be found, although several studies have been performed in order to improve the therapeutic　possibilities [1-5]. Phospholipids are the main constituent of surface-active materials and are of potential interest in the treatment of inflammatory bowel diseases. In previous studies we have demonstrated good prevention against peritoneal adhesions by intraperitoneal application of phospholipids [6].　
Furthermore, extrinsic surface-active phospholipid and prostaglandin E2 analogues have been applied for gastric cytoprotection [7-9]. Prostaglandin El and E2 analogues have been used with good results in colonic mucosal protection in experimental colitis [3,10]. The cytoprotective effect of prostaglandins has been shown to be, at least partly, mediated by a localized increase in phospholipid concentration [8]. However, it remains to be proven whether extrinsic phospholipids alone may act cytoprotectively on colonic mucosa and, consequently, whether phospholipids may enhance the restoration of a colonic mucosal injury in colitis.　
　　In a previous study we have shown that acetic acid in a dosage of 4% for 15 s administered  into an excluded segment of the colon induced a uniform colitis as evaluated on the 4th day after acetic acid instillation [11]. Furthermore the induced colitis showed some pathological, similarities with human ulcerative colitis [11]. In the present study, we used the same model to evaluate the potential beneficial effects of two defined phospholipids, phosphatidylcholine (PC) and phosphatidylinositol (PI).」（３６頁左欄）　
（訳文）「いくつかの研究が治療の可能性を改善するために行なわれているが，潰瘍性の結腸炎を含めて結腸炎の治療の最適モデルは，見つけられていない［１−５］。リン脂質は界面活性材料の主な構成要素であって，そして炎症性の腸病の治療において潜在的に興味深い。以前の研究で我々はリン脂質の腹腔内適用によって腹膜の癒着に対して良い防止を示した［６］。　
さらに，外因性の界面活性リン脂質とプロスタグランジンＥ２アナログが胃の細胞保護のために適用されてきた［７−９］。プロスタグランジンＥ１とＥ２アナログは実験用結腸炎において，結腸粘膜保護に良い結果をもたらして使用されてきた［３，１０］。プロスタグランジンの細胞保護効果は，少なくとも部分的に，リン脂質濃度の限局的な増加を介することが示された［８］。しかしながら，外因性のリン脂質が単独で結腸粘膜上で細胞保護作用を奏する可能性があるかどうか，その結果としてリン脂質が結腸炎における結腸粘膜損傷の回復を強める可能性があるかどうかについては，まだ証明されていない
　以前の研究で，
我々は結腸の切除部分の中への１５秒間４％の投与量での酢酸適用が，酢酸点滴後の４日目に評価されたとおり，均一な結腸炎を誘発したことを示した［１１］。さらに誘発された結腸炎は，人間の潰瘍性の結腸炎といくつかの病理学的類似性を見せた
本研究で，我々は同じモデルを２つの規定のリン脂質である，ホスファチジルコリン（ＰＣ）とホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の潜在的有用性を評価するために用いた
　
（刊１−３）「Experimental Schedule　
　In all experiments, phospholipids were instilled into the excluded colonic segment in a volume of 5 ml through the upper colostomy aperture (the lower aperture was anchored for l min. In the third and fourth experimental series, phospholipids were instilled at a volume of 2.5 ml. The phospholipids were not washed out after instillation.」（３６頁右欄下から８行〜同欄最下行）　
（訳文）「実験スケジュール　
　
全ての実験で，リン脂質は，切除された結腸部分の中に，上方の結腸造瘻口を通して５ｍｌの用量で投与された（下方の口は１分間固定された）
リン脂質は注入の後に洗い落とされなかった
　
（刊１−４）「Results　
　Control Groups
　In control colitis rats, the excluded colonic segment showed on the 4th day after acetic acid instillation pathological features of colitis with mild-to-moderate signs of ulceration, inflammatory cell infiltration, crypt abscesses, dilated vessels and edema, and the total morphological score was 14.7 ± 0.6 (fig.1a). In contrast control healthy rats had only mild edema and sometimes dilated vessels, and the total morphological score was 1.5 ± 0.2 (fig. lb). Mucosal permeability increased from 0.24 ± 0.05 in control healthy rats to 1.43 ± 0.17 μl/min/g dry weight in the control colitis rats (p 0.001; table1).」（３７頁右欄下から１１行〜３９頁左欄５行）　
（訳文）「結果　
　コントロールグループ　
　
コントロール結腸炎ラットにおいて
結腸炎の病理学的特徴を示し，そして全体の形態学的スコアは１４.７±０.６（図１ａ）であった
それと対照的にコントロール正常ラットは軽い浮腫と時々管拡張を示すのみであり，そして全体の形態学的スコアは１.５±０.２であった
　
（刊１−５）「Effects of  PC　
　Effect of Different Doses of PC. PC induced a dose-dependent restoration of the colonic mucosa as evaluated the 4th day after acetic acid administration (table 1). A slight mucosal restoration was seen after treatment with PC at a dose level of 2.5 mg/ml for 3 days starting the day after colitis induction. However, when using this low dose, ulceration and active colitis was still evident and the total morphological score was 10.5 ± 0.6. At a dose level of 5 mg/ml, the mucosa was better preserved than after 2.5 mg/ml, and the number of healing cyst was lower. At a dose level of 10 mg/ml, a colonic mucosal restoration was evident with a clear reduction of ulceration. However, mucin hyposecretion, abscesses, submucosal edema and infiltration of inflammatory cells were still seen, and the total morphological score was 8.3 ± 0.6 (fig.Ic). The dose-response relationship was highly significant (rs = 0.830, p0.001; Spearman's rank correlation coefficient).」（３９頁左欄６行〜同頁右欄最下行）　
（訳文）「ＰＣの効果　
　異なる投与量でのＰＣの効果。酢酸適用の後４日目に評価したように，
ＰＣが結腸粘膜の用量依存的修復を誘発した
　
（刊１−６）「Effects of PC Administered at Different Time Points. Instillation of 10mg/ml of PC immediately after acetic acid instillation and for 2 consecutive days improved the results as compared with those which could be seen when the treatment was initiated the day after acetic acid instillation (table 1). In fact, the colonic mucosa showed an almost complete recovery on the 4th day after induction of colitis when PC treatment started immediately after acetic acid instillation (fig. 1d). However, mild inflammatory cell infiltration, cysts, mild edema and vessel dilatation were still seen, and the total morphological score was 4.5 ± 0.4. Initiating treatment immediately before acetic acid instillation did not improve the results as compared with PC administration starting the day after acetic acid instillation. By using the same dose of PC (10 mg/ml, for 3 days), but dividing the daily dose into two administration times (2.5 ml twice daily) and starting the treatment immediately after acetic acid instillation, the results were further improved and complete mucosal restoration was achieved as evaluated 4 days after colitis induction with the total morphological score being 3.0 ± 0.4 (fig. le). Furthermore, mucosal permeability decreased significantly by this mode of treatment (PC 2.5 ml twice daily for 3 days), though it remained significantly higher than that in the control healthy rats.　
　The time-dependent response relationship was highly significant (rs=0.947, p0.001; Spearman's rank correlation coefficient).」（４０頁左欄１行〜同頁右欄１３行）　
（訳文）「異なる時点で適用したＰＣの効果。酢酸点滴直後と，２日間連続での，１０ｍｇ／ｍｌのＰＣの点滴は，酢酸点滴の翌日に処置が始められた場合に見られる改善と比較して，結果を改善した（表１）。実際，ＰＣによる治療が酢酸点滴直後に始められた場合，結腸粘膜は，結腸炎誘導後４日目にほぼ完全な回復を示した（図１ｄ）。しかしながら，軽度の炎症性細胞浸潤，嚢胞，軽い浮腫と管拡張が依然として見られ，全体の形態学的スコアは４.５±０.４であった。酢酸点滴の直前の処置開始は，酢酸点滴の翌日からＰＣ適用を開始した場合と比較して結果を改善しなかった。ＰＣの同じ投与量（１０ｍｇ／ｍｌ，３日間）を使って，しかし
１日量を２回の適用時（２.５ｍｌの１日２度）に分けて，そして酢酸点滴の直後に治療を始めることによって，結果はさらに改善され
　時間依存の応答相関は極めて顕著であった（ｒｓ＝０.９４７，ｐ＜＜０.００１；スピアマンのランク相関係数）。」　
　
（刊１−７）「Effect of a Single Dose of PC.  A single dose of PC of 150mg (30 mg/ml, 5 ml) administered 30 min before colitis induction did not protect the mucosa from the development of colitis. In fact, 4 days after acetic acid administration, partly healed ulcers, inflammatory cysts and mucin atrophy were seen, and the total morphological score was 11.0 ± 0.6.　
Furthermore, the same single dose of PC of 150 mg (30 mg/ml 5 ml) administered immediately after colitis induction had a slightly restorative effect on the mucosa. Despite signs of epithelial regeneration, active inflammation with inflammatory cysts, edema and dilated vessels in the submucosa were still seen.」（４０頁右欄１４行〜４１頁左欄７行）　
（訳文）「単回投与のＰＣの効果。結腸炎誘導の３０分前に適用された１５０ｍｇ（３０ｍｇ／ｍｌ，５ｍｌ）の単回投与のＰＣは，結腸炎の進行から粘膜を保護しなかった。実際，酢酸適用の４日後には，部分的に治癒した潰瘍，炎症嚢胞と粘液質萎縮が見られ，全体の形態学的スコアは１１.０±０.６であった。　
さらにその上，結腸炎誘導直後に適用した，同じ単回投与のＰＣ１５０ｍｇ（３０ｍｇ／ｍｌ，５ｍｌ）はわずかに粘膜修復効果を示した。上皮の再生のサインにもかかわらず，炎症嚢胞を持った活動性炎症，浮腫と拡張した管が粘膜下組織にまだ見られた。」　
　
（刊１−８）「Fig. 1. Each photo is representative for changes in a colonic muscosa within a group of 6 rats evaluated on the 4th day after operation and acetic acid instillation (except for control normal rats which received normal saline). HE. ×25. 　
a Control colitis rat; ulceration, disappearance of glands with mucous cell depletion, cyst formation, abscesses, moderate inflammatory cell infiltration, edema and dilatation of vessels in the sub-mucosa are seen. 　
b Control normal rat; normal mucosa with absence of ulceration and inflammation, substantial mucin production within the glands and slight edema in the submucosa are seen. 　
c Rat treated with PC of l0 mg/ml once daily for 3 days starting 1 day after colitis induction; mucosa without ulceration, but mucin hyposecretion, abscesses, inflammatory cell infiltration and slight edema in the submucosa are seen.　
d Rat treated with PC immediately once daily for 3 days; mucosa without ulceration, few cysts, mild inflammatory cell infiltration and mild edema in the submucosa are seen.　
e Rat treated with PC immediately twice daily for 3 days; well-preserved mucosa without ulceration, mild edema and vessel dilatation in the submucosa are seen.」（３８頁）　
（訳文）「図１．それぞれの写真が手術と酢酸点滴液（生理食塩水を適用した正常対照群のラットを除く）の後４日目に評価された６匹のラットのグループ内で結腸粘膜の変化を代表的にあらわしたものである。ヘマトトキシンエオシン染色２５倍。 
ａ　コントロール結腸炎ラット；潰瘍，粘膜細胞損失を伴う腺の消失，嚢胞形成，膿瘍，軽度の炎症性細胞浸潤，粘膜下組織に浮腫と管の拡張が見られる。 
ｂ　コントロール正常ラット；潰瘍と炎症のない正常な粘膜と，腺中の十分な粘液生産量と，粘膜下組織のわずかな浮腫が見られる。 
ｃ　結腸炎誘導の１日後に開始した３日間の１日１回１０ｍｇ／ｍｌのＰＣ処置ラット；粘膜に潰瘍はなく，しかし，粘液分泌不全，膿瘍，炎症性細胞浸潤と粘膜下組織のわずかな浮腫が見られる。
ｄ　結腸炎誘導直後から３日間１日１回ＰＣ処置したラット；粘膜に潰瘍はなく，嚢胞もほとんどなく，軽度の炎症性細胞浸潤と粘膜下組織の軽い浮腫が見られる。
ｅ　結腸炎誘導直後から３日間１日２回ＰＣ処置したラット；潰瘍がなく状態の良い粘膜，粘膜下組織に軽い浮腫と管の拡張が見られる。」　
　
（刊１−９）「Table l. The protective effect of PC on acetic acid-induced colitis in the rat　
」（３９頁Table l.）　
（表題訳文）「表１．ラットにおける酢酸誘導結腸炎に対するＰＣの保護効果」　
　表１において，ホスファチジルコリン（ＰＣ）の適用量依存的に結腸炎モデルのスコアが低下している。ここで，コントロール正常ラットの形態学的スコアと粘膜透過性が最低値であり，コントロール結腸炎モデルラットの形態学的スコアと粘膜透過性が最高値であるから，当該データからは，ホスファチジルコリン（ＰＣ）の適用量依存的に結腸炎モデルにおける治療効果が上昇していることが理解される。　
　
（刊１−１０）「Discussion　
　A healthy colonic mucosa provides an efficient barrier between the potentially harmful environment and host integrity, This barrier is impaired in colitis which in turn triggers the luminal immune system with a subsequent release of inflammatory mediators, including arachidonic acid, derived from phospholipids [12]. It has been shown that the arachidonic acid metabolism is very similar in the acetic acid-induced colitis as compared with that seen in human inflammatory bowel disease [13]. This might imply that, although colitis can be triggered by a wide variety of stimuli, the same soluble proinflammatory factors mediate the final response [13]. Therefore, a high degree of similarity with regard to colonic morphology presumably exists regardless of the etiology of colitis. Moreover, other mechanisms known to be present in spontaneous human colitis, for example, increased mucosal permeability, altered vascularization and reduced activity of mucosal enzymes (e. g. carboxypeptidase)have been reported to occur also in acetic-acid-induced experimental colitis [14-16]. An experimental model of colitis, such as acetic acid-induced colitis, could therefore be a useful tool for screening potentially  therapeutic agents.　
　As previously shown [11] and also confirmed in the present study, acetic acid instilled in an excluded colonic segment at a dose level of 4% for 15 s induces a uniform and reproducible colitis in the rat. This model shows some histopathological similarities with human ulcerative colitis and uniform features of the changes on the 4th day after acetic acid instillation. This time point was therefore selected for evaluating the effects of phospholipids in the present study. Furthermore, at this time point, colonic mucosal permeability (plasma exudation into the colon) increased 6-fold, which indicates a disruption of the protective barrier function of the colonic mucosa due to inflammation. This alteration in colonic permeability has been implicated in the pathogenesis of inflammatory bowel disease [17]. Thus, the measurement of permeability is an indicator of mucosal impairment and inflammation.　
　A characteristic distribution of amphoteric surface-active phospholipids, chemically similar to pulmonary surfactant, exists on the colonic mucosa, also similar to what is found in other parts of the gastrointestinal tract [18].」（４２頁左欄下から１１行〜同頁右欄最下行）　
（訳文）「議論　
　
健康な結腸粘膜は潜在的に有害な環境とホストの完全な状態との間に効率的なバリアを提供する
アラキドン酸代謝が，人間の炎症性腸疾患で見られるものとの比較において，酢酸誘導結腸炎におけるものと極めて類似していることが示された［１３］。結腸炎は多種多様な刺激によって引き起こされ得るという事実にもかかわらず，これは，同じ解決可能な炎症性要因が最終応答を調節することを暗示するかもしれない［１３］。それゆえ，おそらく，結腸形態学に関しての高度の類似性が，結腸炎の病因にかかわらず存在する。さらに，自然発生的な人間の結腸炎に存在していることを知られた他のメカニズム，例えば，粘膜透過性の増加，血管新生の変化と粘膜酵素（例えばカルボキシペプチダーゼ）活性の減少，が，酢酸誘導性の実験用結腸炎においてもまた生じると報告されている［１４−１６］。酢酸誘導結腸炎のような，結腸炎の実験用モデルは，それゆえ潜在的な治療薬のスクリーニングのための有益なツールであり得る
　
以前示されたのと同様［１１］，そして本研究でまた確認されたとおり，１５秒間の４％の投与量での切除された結腸部分における酢酸点滴が，ラットで一定かつ再現可能な結腸炎を誘発する。このモデルは人間の潰瘍性の結腸炎とのいくつかの組織病理学的類似性と，酢酸点滴後の４日目における変化に一様の特徴を示す
　肺界面活性物質に化学的に類似している両性界面活性リン脂質の特徴的な分布が結腸粘膜上に存在しており，消化管の他の部分に見出されるものともまた類似している［１８］。」　　
　
（刊１−１１）「Each of the major surfactant species identified is present on the luminal lining along the gastrointestinal tract in amounts exceeding by far those needed to provide a monomolecular layer[18]. The phospholipids have a hydrophobic (amphophilic) character with good ability of boundary lubrication. It has been reported that a hydrophobic lining of the luminal surface has a functional role and provides protection of the mucosal epithelium against chemical and mechanical injuries [18]. Observations that the intact mucosa behaves as being hydrophobic, whereas the ulcerated mucosa does not[18, 19], and that the well-known 'barrier breakers', which dissolve or combine with phospholipids, remove this hydrophobicity[20], support these findings. 
Therefore, it is possible that the application of phospholipids, such as PC and PI, could either protect the mucosal barrier against breaking by toxic material or support an already compromised barrier by covering the injured mucosa and prevent the further development of the consequent cascade of immunological changes that otherwise would occur.  
In the present study, we found that both PC and PI, which are known to be highly surface-active membrane components [18, 21], have a clear therapeutic effect in acetic-acid-induced colitis in the rat. This effect was dose dependent and an optimal effect was achieved by increasing the daily dose up to 50 mg (5 ml of 10 mg/ml). Furthermore, initiating phospholipid treatment immediately after acid instillation resulted in the best effect on mucosal preservation. This might imply that initiating treatment as early as possible after mucosal injury is important, probably because the phospholipids block the immunological cascade which develops after insulting the mucosal barrier. The same total dose of PC and PI divided into 2 daily doses resulted in an improved result as compared with the administration  once daily of the same total dose. 」（４３頁左欄１行〜同欄最下行）　
（訳文）「同定された主要な界面活性剤のそれぞれが，単分子層を供給するために必要とされる量をはるかに超えて，消化管に沿った内腔の内張の上に存在する［１８］。リン脂質は良好な境界潤滑能とともに疎水性（両染性）の性質を有している。
内腔表面の疎水性の内張が機能的な役割を持っており，化学的，機械的損傷に対する粘膜上皮の保護を与えることが報告されている
それゆえ，
ＰＣとＰＩのような，リン脂質の適用が，毒物による破壊に対する粘膜バリアを保護するか，あるいは，損傷した粘膜をカバーすることによってすでに損なわれたバリアを支持して，そしてさもなければ生じるであろう免疫学的変化の当然のカスケードのさらなる進展を防ぐことができた
本研究において，我々は，高い表面活性を有する膜成分として知られる［１８，２１］，ＰＣとＰＩがともに，ラットの酢酸誘導結腸炎において明確な治療効果を持つことに気付いた。この効果は用量依存であり，そして最適な効果が，１日量を５０ミリグラム（１０ｍｇ／ｍｌを５ｍｌ）まで引き上げることによって，達成された
リン脂質処理を始めることは粘膜保護に対する最も良い効果をもたらした
　
（刊１−１２）「These findings might be due to a longer contact period between the phospholipids and the colonic mucosa when the phospholipids were administered twice daily. In line with this, we found by using the same total dose of phospholipids which resulted in complete restoration of the mucosa when applied for 3 consecutive days, but administered in a single dose immediately after acetic acid instillation, that only slight preservation on the mucosa could be achieved.　
　Thus, both kinds of phospholipids had therapeutic effects on acetic-acid-induced colitis in the rat. Furthermore, the effect was optimized by starting the treatment as early as possible after colitis induction and by applying
 these agents 
　Both kinds of phospholipids had similar restorative effects on the mucosa in acetic, acid-induced colitis. This effect might thus not be depending on the composition of phospholipids but would rather be due to the adsorption of a monolayer from both phospholipids on the injured mucosa. The difference between the liposomal PC dispersion and the vesicle type of PI dispersion is due to the zwitterionic nature of PC contrary to the negatively charged PI. This difference is not seen in the mucosal restorative effect.　
　We conclude that both PC and PI have restorative effects on the mucosa in acetic acid-induced colitis in rats. The potential beneficial effect of colonic administration of phospholipids in human ulcerative colitis, however, requires further investigations in a clinical situation.」（４３頁右欄１行〜同欄最下行）　
（訳文）「これらの知見は，リン脂質が１日に２回適用されときの，リン脂質と結腸粘膜の間のより長い接触期間のためであるかもしれない。これと一致して，我々は，連続３日間適用されたとき粘膜の完全な回復をもたらしたリン脂質の同じ総投与量を使うことによって，しかし酢酸点滴の直後に単一用量で適用されたとき，その粘膜のわずかな保護のみが達成されたことを見出した。　
　このように，両方の種類のリン脂質がラットの酢酸誘導結腸炎の治療効果を有した。さらに，その効果は，結腸炎誘導後，可能な限り早く治療を始めることにより，また，繰り返し
これらの薬剤
　両方の種類のリン脂質が，酢酸誘導結腸炎において，粘膜に同様の回復効果を有していた。この効果は，このようにリン脂質の構成に依存するのではなく，むしろ損傷した粘膜上の両方のリン脂質からできた単一層の吸着のためであろう。リポソームのＰＣ分散液と包接型のＰＩ分散液の間の相違は，負に帯電したＰＩとは逆に，両性イオン性のＰＣの性質のためである。この相違は粘膜修復効果においては見られない。　
　
我々はＰＣとＰＩの両方がラットの酢酸誘導結腸炎の粘膜上の回復効果を有すると結論する。人間の潰瘍性結腸炎でのリン脂質の結腸への適用の潜在的有用性は，しかしながら，臨床的状況でのさらなる調査を必要とする
　
（２）原査定の拒絶の理由に引用された本願の優先日前に頒布された刊行物２（原査定の引用文献２）に係る国際公開第９７／２８８０１号には，以下の事項が記載されている。　
　なお，以下の日本語訳による摘示は，引用刊行物に対応する日本語出願の公表公報である特表２０００−５０５４３０号公報の記載に基づくものであり，その頁と行も便宜上記載した。また，下線は当審が付したものである。
　
（刊２−１）「The present invention provides a therapeutic method of treating inflammatory bowel disease (IBD) comprising locally administering to the rectum, colon and/or terminal ileum of a patient in need of such treatment, an amount of nicotine effective to reduce the symptoms of IBD. In one embodiment of the present method, the nicotine is administered orally, by means of a unit dosage form that selectively releases nicotine in the terminal ileum and/or colon of the patient. In another embodiment of the method, the nicotine can be effectively administered to the colon by rectal administration of an enema formulation or rectal foam comprising nicotine. Nicotine can also be delivered to the ileum or colon of an IBD patient by administration of an enterically coated unit dosage form. The present invention also provides a novel composition particularly suitable for the colonic administration of nicotine comprising crosslinked polyacrylic acid polymers complexed with nicotine.」（３頁１８行〜４頁１行）　
（訳文）「
本発明は，炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療法であって，そのような処置を必要とする患者の直腸，結腸および/または末端回腸に，ＩＢＤの症状を軽減するのに有効なニコチン量を局所投与することからなる方法を提供する
腸溶性単位剤の投与により，ＩＢＤ患者の回腸または結腸にニコチンを送達することもできる
　
（刊２−２）「In a further preferred embodiment, nicotine is administered via oral ingestion. The effective amount of nicotine can be locally administered to the colon of the patient by oral ingestion of a unit dosage form such as a pill, tablet or capsule, comprising an effective amount of nicotine which is enterically coated so as to be released from the unit dosage form in the lower intestinal tract, e.g., in the ileum and in the colon of the patient. Enteric coatings remain intact in the stomach, but will dissolve and release the contents of the dosage form once it reaches the region where the pH is optimal for dissolution of the coating used. The purpose of an enteric coating is to substantially delay the release of the nicotine until it reaches its target site of action in the ileum or colon. Since nicotine locally administered to the colonic tissue in this fashion is only about 20% absorbed in the bloodstream (based on rectal administration), the systemic side-effects of nicotine can be avoided or minimized.　
　Aqueous film-coating technology is employed for the enteric coating of pharmaceutical dosage forms. Delayed-released oral nicotine dosage forms have the potential advantage of delivering nearly all the nicotine to the ileum or colon in an easily administered form which can theoretically avoid the increased systemic rectal abso#tion seen with enemas. In addition, enterically coated nicotine will not have the dermatologic side effects directly related to patch delivery.　
　Thus, a useful enteric coating is one that remains intact in the low pH environment of the stomach, but readily dissolved when the optimum dissolution pH of the particular coating is reached. This can vary between pH 3 to 7.5 depending upon the chemical composition of the enteric coating, but is preferably between about pH 6.8 and pH 7.2. The thickness of the coating will depend upon the solubility characteristics of the coating material and the site to be treated.　
　The most extensively used polymer for enteric coating is cellulose acetate phthalate (CAP). However, CAP has an optimum dissolution pH greater than 6. thus early drug release may occur. Another useful polymer is polyvinyl acetate phthalate (PVAP) which is less permeable to moisture and gastric fluid, more stable to hydrolysis and able to dissolve at a lower pH. which could also result in early release of nicotine in the doudenum.　 
　Another available polymer is hydroxypropyl methylcellulose phthalate. This has similar stability to PVAP and dissociates in the same pH range. Further examples of currently used polymers are those based on methacrylic acid, e.g.. methacrylic acid ester copolymers with acidic ionizable groups, such as Eudragit L. S or LS and mixtures thereof, the choice dependent upon the site of required dissolution of the coating. Dosage forms coated with Eudragit, which dissolve in the ileum at about pH 6.8. and in the terminal ileum and caecum at about pH 7.2, have been developed for the delivery of 5-aminosalicylic acid, and can be used in accordance with the present invention.」（７頁１行〜８頁９行）
（訳文）「さらに好ましい態様として，ニコチンを経口摂取により投与する。
患者の下部腸管，例えば回腸や結腸内で単位製剤から放出されるように腸溶コーティングを施した有効量のニコチンを含む丸剤，錠剤またはカプセル剤などの単位製剤を経口摂取することにより，有効量のニコチンを患者の結腸に局所的に投与することができる
腸溶コーティングは胃では損傷を受けないが，使用した被覆剤の溶解に最適なｐＨを持つ領域に達すると直ちに溶解し，その製剤の内容物を放出するだろう
腸溶コーティングの目的は，それが回腸または結腸内の作用標的部位に到達するまで，ニコチンの放出を十分に遅らせることである
  医薬製剤の腸溶コーティングには，水性フィルムコーティング技術が使用される。
遅延放出経口ニコチン製剤は
ほとんどすべてのニコチンを回腸または結腸に送達できるという潜在的利点を持っている
  
したがって有用な腸溶コーティングは，胃の低ｐＨ環境では損傷を受けないが，その被覆剤の最適溶解ｐＨに到達したら容易に溶解するものである。これはその腸溶コーティングの化学組成によってｐＨ３からｐＨ７．５まで変動しうるが，ほぼｐＨ６．８とｐＨ７．２の間にあることが好ましい
  腸溶コーティングに最も広く使用されているポリマーは酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）である。しかしＣＡＰは６を超える最適溶解ｐＨを持つので，早期に薬物放出が起こりうる。もう１つの有用なポリマーはポリ酢酸フタル酸ビニル（ＰＶＡＰ）である。これは，水分と胃液に対して透過性が低く，加水分解に対してより安定で，より低いｐＨで溶解することができ，やはり十二指腸でニコチンの早期放出を起しうる。　
  利用できるもう１つのポリマーは，ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートである。これはＰＶＡＰと同等の安定性を持ち，同じｐＨ域で解離する。
現在使用されているポリマーのもう１つの例は，メタクリル酸系のポリマー，例えばユードラジット（Eudragit）Ｌ，ＳまたはＬＳおよびそれらの混合物などといった酸性電離基を持つメタクリル酸エステルコポリマーであり，これらは求められる被覆剤の　溶解部位に応じて選択される。ほぼｐＨ６．８の回腸内とほぼｐＨ７．２の末端回腸および盲腸内で溶解するEudragitでコーティングされた製剤は５−アミノサリチル酸送達用に開発されており，これは本発明でも使用できる
　
（３）原査定の拒絶の理由に引用された本願の優先日前に頒布された刊行物３（原査定の引用文献３）に係る国際公開第９６／３６３１９号には，以下の事項が記載されている。　
　なお，以下の日本語訳による摘示は，引用刊行物に対応する日本語出願の公表公報である特表平１１−５０５２５３号公報の記載に基づくものであり，その頁と行も便宜上記載した。また，下線は当審が付したものである。 
　
（刊３−１）「PHARMACEUTICAL DOSAGE FORM FOR COLONIC DELIVERY　
　
　　TECHNICAL FIELD　
　The present invention relates to novel spherical unit dosage forms to release therapeutic agents at a point near the inlet to, or within the colon.　
　
　　BACKGROUND OF THE INVENTION　
　Release of therapeutically active agents in the colon from a perorally administered dosage form is desirable in several situations, including: (1) topical treatment of diseases of the colon such as constipation, irritable bowel syndrome (IBS), Crohn's disease, ulcerative colitis, carcinomas, and infection in which systemic absorption of the therapeutic agent is neither required or desired; (2) systemic absorption of therapeutic agents such as peptides and proteins which are subject to lumenal degradation in the stomach and small intestine; and (3) systemic absorption of therapeutic agents for which peak systemic concentrations and pharmacological activity are desired at time significantly delayed from the time of peroral administration (i.e., peak plasma concentrations in the early morning just prior to arising, from a peroral dosage form ingested at bedtime). Colonic release of therapeutically active agents from a perorally administered dosage form requires that release of said agent for topical activity or systemic absorption be prevented in the stomach and small intestine, but permitted in the colon. This in turn requires design of the dosage form to be such that it takes advantage of features of the gastrointestinal tract that indicate arrival of the dosage form in the colon, relative to other portions of the gastrointestinal tract (M. Ashford and J. T. Fell, J. Drug Targeting, 1994, 2:241-258). Variable features include pH, ionic strength, apparent velocity, and bacterial content of the lumenal contents of the several anatomical portions of the gastrointestinal tract as well as the residence time of a pharmaceutical unit dosage form therein (M. Ashford and J. T. Fell, J. Drug Targeting, 1994, 2:241-258; S. S. Davis, J. Contr. Rel., 1985, 2:27-38).」（１頁１〜３５行）
（訳文）「結腸デリバリー用の医薬投与形態　
　　技術分野　
　本発明は，
結腸への入り口近傍の部位又は結腸内部で治療剤を放出するための新規な球状の単位投薬形態
　　発明の背景
経口的に投与された投薬形態からの治療活性剤の放出は，いくつかの状況において望ましく，これには
結腸疾患
過敏性大腸症候群（ＩＢＳ）
クローン病，潰瘍性大腸炎
局所的治療
が含まれる
経口投与された投薬形態からの治療活性剤の結腸放出は，局所活性又は全身吸収のためのこの薬剤の放出が，胃及び小腸の内部では阻止されるが，結腸内で可能となることを要求する
可変的な特徴には，消化管のいくつかの解剖的部位の内腔内容物のｐＨ
が含まれる
　
（刊３−２）「The pH profile of the lumenal contents of the gastrointestinal tract has also been characterized and found to be relatively consistent (D.F. Evans, G. Pye, R. Bramley, A. G. Clark, and T. J. Dyson, Gut, 1988, 29:1035-1041 ). The pH of the stomach may vary temporarily with prandial state, but is generally below about pH 2. The pH of the small intestine gradually increases from about 5 to 5.5 in the duodenal bulb to about 7.2 in the distal portions of the small intestine (ileum). The pH drops significantly at the ileocecal junction to about 6.3 and very gradually increases to about 7 in the left or descending colon.　
　A distinguishing feature of the colon relative to other portions of the gastrointestinal tract is the presence of exogenous bacteria. These are capable of enzymatically catalyzing reactions of which the host animal is incapable.　 
　It has been recognized in general that dosage forms designed for colonic release may employ one of the following features to indicate arrival of the dosage form in the colon, relative to other portions of the gastrointestinal tract: (1) the generally increasing pH profile of the lumenal contents up to the ileocecal junction; (2) the relatively constant small intestinal transit time of a pharmaceutical unit dosage form (compensating for the highly variable stomach residence time); and (3) the presence of exogenous bacteria in the colon (M. Ashford and J. T. . Fell, J. Drug Targeting, 1994, 2:241-258). 　
　Dosage forms employing the generally increasing pH profile of the lumenal contents of the gastrointestinal tract as a design feature to indicate colonic arrival typically employ film coatings of enteric polymers. These enteric polymers are polyanionic polymers which are insoluble in water and at low pHs, but begin to dissolve at pHs of about 5. Commercially available enteric polymers begin to dissolve within the pH range of about 5 to 7.　
　Examples of the use of this type of rationale to design dosage forms for delivery to the colon include: USP No. 5,171,580, issued Dec. 15 1992, Boehringer Ingelheim Italia, which teaches a preparation for delivery in the large intestine and especially the colon, comprising an active containing core coated with three protection layers of coatings having different solubilities. The inner layer is Eudragit# S, with a coating thickness of about 40-120 microns, the intermediate coating layer is a swellable polymer with a coating thickness of about 40-120 microns, and the outer layer is cellulose acetate phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxyethyl cellulose phthalate, cellulose acetate tetrahydrophthalate, or Eudragit#L. 　
　USP No. 4,910,021 , issued on March 20, 1990, Scherer Corp., which teaches a targeted delivery system wherein the composition comprises a hard or soft gelatin capsule containing an active ingredient such as insulin and an absorption promoter. The capsule is coated with a film forming composition being sufficiently soluble at a pH above 7 as to be capable of permitting the erosion or dissolution of said capsule. The film forming composition is preferably a mixture of Eudragit# L, Eudragit# RS, and Eudragit# S at specific ratios to provide solubility above a pH of 7. Coating levels above what is known in the art are not disclosed.」（２頁８行〜３頁１８行）　
（訳文）「
消化管の内腔内容物のｐＨ分布も，また特徴的であり，比較的不変であることがわかっている
ｐＨは，回盲連結部で約６．３に有意に下降し，残りの又は下行結腸で約７までかなり緩やかに上昇する
  消化管の他の部位と比較して結腸の著しい特徴は，外因性細菌の存在である。これらは，宿主動物にはすることができない酵素触媒反応をすることができる。
 
 一般に，結腸放出のために計画された投薬形態は
回盲連結部までの内腔内容物の一般的なｐＨ分布の上昇
のうちの１つを用い得ると認識されている
  
結腸到達を示すための計画の特徴として，消化管の内腔内容物の一般的なｐＨ分布の上昇を用いる投薬形態は，腸溶ポリマーのフィルム被覆を用いている
  
結腸へのデリバリーのための計画投薬形態について，このタイプの論理的根拠を用いた例には
米国特許第5,171,580号が含まれ
結腸におけるデリバリーのための調製を教示しており
内層は
Eudragit（商品名）S であり
外層は
Eudragit（商品名）L である
  1990年3月20日発行の Scherer Corp.の
米国特許第4,910,021号は
７を越えるｐＨで十分溶解するフィルム形成組成物で被覆されている。フィルム形成組成物は，好ましくは，Eudragit（商品名）L，Eudragit（商品名）RS 及び Eudragit（商品名）S の特別な割合の混合物であり，７を越えるｐＨでの溶解性をもたらす
　
（刊３−３）「The inventors have discovered that the amounts of enteric polymer required to delay release of the therapeutic agent for a time approximately corresponding to the residence time in the small intestine can be determined by 1. a knowledge of the dissolution behavior of the selected enteric polymer as a function of the size of the dosage form and the pH and velocity of an aqueous medium, and 2. by an estimation of the pH and apparent velocity of the lumenal contents of the sequential anatomical segments of the small intestine and colon. Since final dissolution of the enteric coating is desired to occur in the colon, the enteric polymer comprising the coating of the unit dosage form must be selected and applied to the dosage form such that the coating will be soluble in the proximal portion of the colon, or at a maximum pH of about 6.3. As described below, the amounts of enteric polymer required to achieve the requisite delay in release of the therapeutic agent are greatly in excess of those revealed in the prior art.」（６頁２１〜３５行）　
（訳文）「
本発明者らは，小腸における滞留時間とおよそ一致した時間，治療剤の放出を遅らせるために必要な腸溶ポリマーの量を
ｐＨ
ｐＨ
によって規定することができることを発見した
腸溶被覆物の最終溶解が結腸内において生じることが望ましいので，被覆物が結腸の近位部分で又は約６．３の最大ｐＨで可溶性であるように，単位投薬形態の被覆物を構成する腸溶ポリマーは選択されなければならない
　
３　刊行物１記載の発明　
　刊行物１には，「ＰＣの効果」の項に，「
ＰＣが結腸粘膜の用量依存的修復を誘発した
　また，刊行物１には，「プロスタグランジンの細胞保護効果は，少なくとも部分的に，リン脂質濃度の限局的な増加を介することが示された［８］。しかしながら，
外因性のリン脂質が単独で結腸粘膜上で細胞保護作用を奏する可能性があるかどうか，その結果としてリン脂質が結腸炎における結腸粘膜損傷の回復を強める可能性があるかどうか
本研究で，我々は同じモデルを２つの規定のリン脂質である，ホスファチジルコリン（ＰＣ）とホスファチジルイノシトール（ＰＩ）の潜在的有用性を評価するために用いた。」
　そして，引用発明の「結腸における粘膜保護用剤」は，（刊１−２），（刊１−４）及び（刊１−５）に記載されるとおり，「結腸の切除部分の中への１５秒間４％の投与量での酢酸適用」が誘発した均一な結腸炎をモデルとして評価された，ホスファチジルコリンの結腸での粘膜保護用途である。　
　さらに，（刊１−５），（刊１−８），及び（刊１−９）に記載されるとおり，一定の投与濃度と投与量で結腸粘膜損傷が修復されていることから，刊行物１においても，結腸粘膜損傷に対する有効濃度，有効量が適用されている
　そうすると，刊行物１には次の発明（以下，「引用発明」という。）が記載されていると認められる。　
「結腸炎モデルにおいて結腸粘膜損傷の修復に有効な量のホスファチジルコリンを活性物質として含む，結腸における粘膜保護用剤」　
　
４　対比　
　本願発明の「結腸における粘膜保護用医薬」は，例えば明細書に「本発明は，結腸および終末回腸（terminal ileum）（回腸嚢粘膜を含む）でのホスファチジルコリンの粘膜保護効果が有利となるような，疾患治療上，充分な量で，活性物質としてホスファチジルコリンを含む医薬に関する。」（段落【０００１】），「本発明の主題は，結腸で粘膜保護効果を達成するのに充分な治療上の有効量でのホスファチジルコリンを含む医薬である。」（段落【００１２】）等と記載されるように，ホスファチジルコリンの，結腸での粘膜保護作用に基づく医薬用途であることが明らかである。　
　本願発明の「疾患治療のための有効濃度」について，「濃度」としての説明は明細書に記載がなく，「治療上の有効量」について，段落【００１２】に記載があることから（上記参照），ホスファチジルコリンの，疾患治療のための有効「量」を意味しているとも理解され，その理解は，本件国際出願の明細書における「Ｍｅｎｇｅ（当審注：独語で量の意味）」との記載とも符合する。　
　
　したがって，本願発明と引用発明は，次の（一致点）及び（相違点１）〜（相違点２）を有する。　
　
（一致点）　
「ホスファチジルコリンを活性物質として含む，結腸における粘膜保護用剤。」　
（相違点１）　
　本願発明では，ホスファチジルコリンを「疾患治療のための有効濃度で」含む「医薬」であるのに対し，引用発明では，そのような特定がない点。　
　
（相違点２）　
　本願発明では，ホスファチジルコリンを「ｐＨに依存する遅延放出形態で」含むものであるのに対し，引用発明では，そのような特定がない点。　
　
５　判断　
　
（１）相違点１について　
　上記「４　対比」で検討したとおり，引用発明の「結腸における粘膜保護用剤」は，ラットの酢酸誘導結腸炎をモデルとして評価された，ホスファチジルコリンの結腸での粘膜保護用途であり，当該モデルにおいては，一定の投与濃度と投与量で結腸粘膜損傷を修復していることから，結腸粘膜損傷治癒のための有効濃度が適用されているといえる。　
　そして，刊行物１において，「いくつかの研究が治療の可能性を改善するために行なわれているが，潰瘍性の結腸炎を含めて結腸炎の治療の最適モデルは，見つけられていない」という状況下で，「人間の潰瘍性の結腸炎といくつかの病理学的類似性を見せた」「均一な結腸炎」であって，「結腸の切除部分の中への１５秒間４％の投与量での酢酸適用」により誘発された」ラットの酢酸誘導結腸炎が，ホスファチジルコリンの
潜在的有用性
　その結果，導き出された結論として，「我々はＰＣとＰＩの両方がラットの酢酸誘導結腸炎の粘膜上の回復効果を有すると結論する。人間の潰瘍性結腸炎でのリン脂質の結腸への適用の
潜在的有用性
　また，刊行物１において，自然発生的な人間の結腸炎と複数のメカニズムを共通するモデルである酢酸誘導性の実験用結腸炎で，粘膜修復が確認されていることから（摘示（刊１−１０）），刊行物１の記載に接した当業者は、粘膜損傷を有する結腸疾患の患者に対してホスファチジルコリンを投与すれば，粘膜損傷が修復され，結腸疾患が治療できると期待する。　
　したがって，粘膜損傷が関与する結腸疾患の患者の治療に対する有用性が，「臨床的状況でのさらなる調査を必要とする」とはいえ，示唆されているといえ，ホスファチジルコリンを医薬として使用することは当業者が当然想到することである。　
　ここで，刊行物１には，「疾患治療のための有効濃度」について明示はないが，「ＰＣが結腸粘膜の用量依存的修復を誘発した」（摘示（刊１−５））との記載のとおり，治療のためには一定以上の有効量が必要であることが理解されるし，「異なる投与量でのＰＣの効果」（摘示（刊１−５））のみならず，「異なる時点で適用」（摘示（刊１−６）），「単回投与」（摘示（刊１−７））の各場合でのＰＣの効果について，投与量と投与頻度を変更し，その粘膜保護作用を検討している（摘示（刊１−９））。　
　そして，通常，医薬とする場合には，有効量を適用することが当然であるし，有効成分の他に何らかの医薬として許容される担体を使用するものであるから，引用発明に係るホスファチジルコリンを治療に用いるにあたり，医薬として許容される製剤中に含ませることも，ごく通常行われることに過ぎない。　
　なお，刊行物１は，ホスファチジルコリンを「薬（the drug）」（摘示（刊１−１）），「これらの薬剤（these agents）」（摘示（刊１−１２））とも記載しており，そのような態様を，本願発明では，「医薬」として認識したに過ぎないともいえる。　
　
（２）相違点２について　
　本願発明の「ｐＨに依存する遅延放出形態」について，明細書には「
経口の適用では
活性物質放出の遅延は，胃酸に耐性で，活性物質をｐＨ依存形態で下部の回腸または結腸に放出する
経口で適用するホスファチジルコリンの製剤のために
Eudragit（登録商標）ＳおよびＬ製剤の組み合わせ（例えば，Eudragit（登録商標）Ｌ/Ｓ 100）によって，終末回腸においてそうであるようなｐＨ＞６．４での遅延放出が保証される
　引用発明の「結腸における粘膜保護用剤」は，刊行物１において，結腸へ直接ホスファチジルコリンを適用するという実験条件で用いられている（摘示（刊１−３））。　
　一方，結腸の炎症を改善させる剤を，結腸に到達させてその炎症を改善させるために，結腸のｐＨで溶解する遅延放出形態として経口で用いることは，刊行物２及び３に記載されるとおり，当業者によく知られている（摘示（刊２−２），（刊３−２），（刊３−３））。　
　してみると，刊行物１発明の「結腸における粘膜保護用剤」を，結腸で作用させることを目的として，ｐＨに依存する遅延放出形態とすることは当業者が容易になし得ることである。　
　
（３）効果について　
　本願の明細書において，例１として「ＲＴ−ＰＣＲを用いた胃腸管のＭＤＲ３−ＲＮＡによるＭＤＲ３類似タンパク質の決定。」（段落【００２２】），例２として「ＭＤＲ３類似タンパク質（ＲＮＡ）の回腸嚢上皮における発現。」（段落【００３０】），および例３として「健康な対象，クローン病および潰瘍性大腸炎の患者の終末回腸におけるＭＤＲ３類似タンパク質（ＲＮＡ）の発現」（段落【００３１】）が記載されており，リン脂質トランスポーターであるＭＤＲ３関連タンパク質と，潰瘍性大腸炎の関係は示されているものの（段落【００１３】〜【００２０】），ホスファチジルコリンを含むｐＨに依存する遅延放出形態での医薬の，「結腸における粘膜保護」効果は，本願の明細書の記載において具体的に確認するデータは示されていない。　 
　一方，引用発明に係る「結腸における粘膜保護用剤」は，（刊１−５）に記載されるように，結腸炎のモデルである結腸粘膜が，ホスファチジルコリンにより用量依存的に修復されることを確認しており，当該モデルはラットの切除されたインビトロの酢酸誘導結腸炎ではあるものの，その試験方法と得られた結果も詳細に記載されており（摘示（刊１−３）〜（刊１−９）），刊行物１の記載から結腸粘膜保護効果は期待できる。また，ｐＨに依存する遅延放出形態とすることにより，結腸へ必要量のホスファチジルコリンを到達させる効果があることも，刊行物２，及び刊行物３の記載から予測される範囲のものである。　 
　してみると，本願発明の効果は，刊行物１〜３から予測される範囲内の効果である。 
　
（４）審判請求人の主張について　
　なお，審判請求人は，平成２４年１０月１５日付け手続補正書（方式），及び平成２５年１２月２４日付け回答書において，刊行物１の動物モデルが適切な動物モデルでないこととを主張し，また，同回答書において，本願明細書の実施例の記載に関して主張を行っているので，念のため以下に検討する。　
　
　審判請求人は，刊行物１の酢酸誘導結腸炎モデルについて，甲第１〜５号証を提示して，刊行物１の「幾つかの」，「類似性」なる記載は，刊行物１のモデルが十分なものではないことを意味するものであり，炎症性大腸炎の動物モデルに関する１９９５年発行のレビューである甲第１号証が刊行物１のモデルに言及していないこと，２００８年発行の甲第２号証が刊行物１のモデルを批判的に記述していることから，刊行物１のモデルは，せいぜい，遠位結腸の急性炎症に対するモデルにすぎないこと，結腸を固定しており人間において実現不可能であることを主張している。
　また，本願の発明者を第１の著者とする２０１０年発行の甲第４号証，及び甲第５号証にはそれぞれ，慢性的な活性潰瘍性大腸炎の治療におけるｒＰＣの有効な投与量が，一日１〜４ｇであること，ｒＰＣがＵＣ患者にとって初めての治療オプションであることが記載されており，２００５年発行の甲第３号証の表１を用い，刊行物１のラットの投与量を人間に対して換算すると，甲第４号証から分かる理想的な投与量に対して，必要のない高投与量となる旨，主張している。　
　しかしながら，そもそも本願発明は「疾患治療のための有効濃度で，ｐＨに依存する遅延放出形態でのホスファチジルコリンを活性物質として含む，結腸における粘膜保護用医薬。」であって，対象とする「疾患」から急性のものを除外していないし，「有効濃度」を特定するものでもないから，上記主張はいずれも本願発明に基づかないものであり，採用することができない。　
　仮に，これらが特定されたとしても，刊行物１には，上記「５　判断」で示したとおり，粘膜損傷が関与する結腸疾患の患者の治療に対する有用性が，「臨床的状況でのさらなる調査を必要とする」とはいえ，期待できるものとして記載されており，甲第１〜５号証の記載をみても，本願優先日当時において，当業者が刊行物１のモデルを不適当なものと認識していたことは示されていない。なお，酢酸誘導結腸炎モデルを批判的に記述する甲第２号証は２００８年発行のものであり，本出願よりかなり後の知見である。　
　そして，実験モデルは実験のためのモデルであって治験ではないから，刊行物１において行われているホスファチジルコリンの結腸への注入，及び注入後の結腸の固定を，人間において完全に同じ方法で行うことが不可能であることをもって，実験モデルとして不適切であるともいえない。　
　
　審判請求人は，本願明細書の実施例について，「腸内のルーメンにおけるホスファチジルコリンの不充分な量がＩＢＤを引き起こすことについて本願明細書の実施例により示されています。」，「したがって，本願明細書の実施例が，ＩＢＤ患者ではＭＤＲ３タンパク質は不十分な量又は活性を示し，ホスファチジルコリンのルーメン内への分泌がない又は不十分であり，それらの患者へのホスファチジルコリンの投与が結腸のルーメンの治療や保護となることを示していることは明らかです」と主張している。　
　しかしながら，上記「５　判断　（３）効果について」で述べたとおり，実施例（例１〜３）はいずれもＭＤＲ３類似タンパク質の発現に関するものであり，ホスファチジルコリンを用いていないばかりか，ホスファチジルコリンの「不充分な量」を確認するものでもない（段落【００２２】〜【００３２】）。明細書の他の箇所をみても，リン脂質トランスポーターであるＭＤＲ３関連タンパク質と，潰瘍性大腸炎患者の関係は示されているものの（段落【００１３】〜【００２０】），「患者へのホスファチジルコリンの投与が結腸のルーメンの治療や保護となる」ことは，本願の明細書の記載において確認できない。　
　
　よって，上記主張のいずれも採用することができない。　
　
（５）補正案について　
　なお，審判請求人は，平成２５年１２月２４日付け回答書において補正案を提示しているので，念のため検討したが，「医薬」に係る発明である補正前の請求項１〜５（平成２２年５月２５日付け手続補正により補正された請求項１〜５）のいずれにも存在しない発明特定事項である「直腸または回腸嚢での炎症の局所治療用の直腸適用形態」を加入しており，特許請求の範囲を拡張している。　
　仮に，上記補正案を受け入れたとしても，「直腸適用形態」は，結腸に有効成分を到達させる通常の手法でもあるから（摘示（刊２−１）），この点に進歩性を見出すことはできず，また，本願の明細書実施例の例３には，「クローン病」患者におけるリン脂質分泌の欠損と疾患との関連を否定する記載があり（段落【００３１】，【００３２】），特許請求の範囲の記載が不備である。　
　
６　むすび　
 　以上のとおり，本願発明は，刊行物１乃至３に記載された発明に基いて，当業者が容易に発明をすることができたものであるから，特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　したがって，その他の請求項に係る発明についての判断を示すまでもなく本願は拒絶すべきものである。 
　よって，結論のとおり審決する。