【手続補正書】
【提出日】令和2年10月27日(2020.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、（ａ）配列番号２、配列番号４２、および配列番号５８からなる群から選択される配列番号に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）および（ｂ）配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域、ならびに
（ｉ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
（ｉｉ）配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、または
（ｉｉｉ）配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３
を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項３】
配列番号２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む完全抗体である、請求項２に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項４】
配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む完全抗体である、請求項２に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項５】
配列番号５８に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む完全抗体である、請求項２に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
レプチンシグナル伝達に関連するまたはそれにより引き起こされる疾患を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物であって、前記治療が前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項８】
前記レプチンシグナル伝達に関連するまたはそれにより引き起こされる疾患または状態が、無食欲、精神医学的摂食障害、悪液質、慢性腎臓疾患悪液質、鬱血性心不全悪液質、肺悪液質、放射線悪液質、がん悪液質、自己免疫障害、炎症性腸疾患、ループスエリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、心臓血管疾患、高血圧、鬱病、非アルコール性脂肪肝疾患、神経変性障害、鬱病、がん、肝細胞癌、黒色腫および乳がんからなる群から選択される、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
活性化ＬＥＰＲ変異に関連するまたはそれにより引き起こされる疾患または状態を治療するための、請求項６に記載の医薬組成物であって、前記治療が前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
前記ＬＥＰＲ変異がＬＥＰＲ  Ｑ２２３Ｒである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記活性化ＬＥＰＲ変異に関連するまたはそれにより引き起こされる疾患または状態が悪液質である、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記組成物が、第２の治療剤を前記対象に投与することをさらに含み、前記第２の治療剤が、抗うつ剤、食欲刺激剤、無食欲および悪液質の治療、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、悪液質を伴うまたは伴わない筋肉量、筋肉機能および／または筋肉強度の損失を回復させるための治療、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ感染症の治療、ＴＮＦ−アルファ産生のブロッキング剤、酸化防止剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のアンタゴニスト、Ｂリンパ球刺激剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤、ならびに化学療法剤から選択される第２の治療剤と知立のために組み合わされる、請求項７から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記重鎖可変領域がヒトＩｇＧ４Ｆｃに連結している、請求項３に記載の抗体。
【請求項１４】
前記重鎖可変領域がヒトＩｇＧ４Ｆｃに連結している、請求項４に記載の抗体。
【請求項１５】
前記重鎖可変領域がヒトＩｇＧ４Ｆｃに連結している、請求項５に記載の抗体。
【請求項１６】
請求項１３に記載の抗体および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１４に記載の抗体および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１５に記載の抗体および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域、ならびに
配列番号４に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、
を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２０】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域、ならびに
配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号４６に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３、または
を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２１】
前記抗体またはその抗原結合性断片が、
配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１、
配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２、および
配列番号１６に記載のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３
を含む軽鎖可変領域、ならびに
配列番号６０に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１、
配列番号６２に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２、および
配列番号６４に記載のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３
を含む重鎖可変領域を含む、請求項１に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
【請求項２２】
前記軽鎖可変領域がカッパー軽鎖定常ドメインに連結されている、請求項１３に記載の抗体。
【請求項２３】
前記軽鎖可変領域がカッパー軽鎖定常ドメインに連結されている、請求項１４に記載の抗体。
【請求項２４】
前記軽鎖可変領域がカッパー軽鎖定常ドメインに連結されている、請求項１５に記載の抗体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
本発明の範囲は、本明細書に記載される特定の実施形態により限定されない。実際、本明細書に記載されるものに加えて本発明の様々な改変が以上の記載および添付の図面から当業者に明らかとなるであろう。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合し、ＬＥＰＲシグナル伝達をアンタゴナイズするが、レプチンとＬＥＰＲとの相互作用をブロックしない、単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏでのレプチン結合アッセイにおける測定において、約４０％より多く前記相互作用をブロックしない、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目２)
（ｉ）表面プラズモン共鳴による測定で、約１０ｎＭ未満のＫＤで２５℃において単量体ヒトＬＥＰＲに結合すること；
（ｉｉ）表面プラズモン共鳴による測定で、約５分より長いｔ１／２で２５℃において単量体ヒトＬＥＰＲに結合すること；
（ｉｉｉ）表面プラズモン共鳴による測定で、約２．０ｎＭ未満のＫＤで２５℃において二量体ヒトＬＥＰＲに結合すること；
（ｉｖ）表面プラズモン共鳴による測定で、約２０分より長いｔ１／２で２５℃において二量体ヒトＬＥＰＲに結合すること；
（ｖ）ヒトヒトレプチンとの複合体でヒトＬＥＰＲに結合すること；
（ｖｉ）ヒトレプチンの存在下および非存在下で細胞表面発現ＬＥＰＲに結合すること；および
（ｖｉｉ）細胞ベースのレポーターアッセイにおいて、約３．０ｎＭ未満のＩＣ５０でレプチン誘導性のＬＥＰＲシグナル伝達を阻害すること
からなる群から選択される１つまたは複数の追加の特性を呈する、項目１に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目３)
ヒトレプチンの非存在下での細胞ベースのレポーターアッセイにおいて、ＬＥＰＲシグナル伝達の少なくとも部分的な活性化を呈する、項目１または２に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目４)
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合する単離された抗体またはその抗原結合性断片であって、（ａ）配列番号２、配列番号４２、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）および（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む、単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目５)
配列番号２／１０、４２／１０、および５８／１０からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲのアミノ酸配列対の重鎖および軽鎖ＣＤＲを含む、項目４に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目６)
配列番号２／１０、４２／１０、および５８／１０からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲのアミノ酸配列対を含む、項目５に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目７)
ＬＥＰＲシグナル伝達をアンタゴナイズする、項目６に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目８)
ヒトレプチン受容体（ＬＥＰＲ）に結合し、（ａ）配列番号２、配列番号４２、および配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）および（ｂ）配列番号１０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む、項目１から３のいずれか一項に記載の単離された抗体またはその抗原結合性断片。
(項目９)
配列番号２／１０、４２／１０、および５８／１０からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲのアミノ酸配列対を含む参照抗体と、ＬＥＰＲへの結合について競合する、項目１から４のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目１０)
配列番号２／１０、４２／１０、および５８／１０からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲのアミノ酸配列対を含む参照抗体と同じＬＥＰＲ上のエピトープに結合する、項目１から９のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片。
(項目１１)
項目１から１０のいずれか一項に記載の抗体またはその抗原結合性断片、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
(項目１２)
レプチンシグナル伝達に関連するまたはそれにより引き起こされる疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に項目１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目１３)
前記レプチンシグナル伝達に関連するまたはそれにより引き起こされる疾患または状態が、無食欲または他の精神医学的摂食障害、慢性腎臓疾患悪液質、他の悪液質、例えば、鬱血性心不全悪液質、肺悪液質、放射線悪液質、およびがん悪液質、自己免疫障害、例えば、炎症性腸疾患、ループスエリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、心臓血管疾患、高血圧、鬱病、非アルコール性脂肪肝疾患、神経変性障害、鬱病、がん、例えば、肝細胞癌、黒色腫および乳がんからなる群から選択される、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
活性化ＬＥＰＲ変異に関連するまたはそれにより引き起こされる疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする対象に項目１１に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
(項目１５)
前記ＬＥＰＲ変異がＬＥＰＲ  Ｑ２２３Ｒである、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
前記活性化ＬＥＰＲ変異に関連するまたはそれにより引き起こされる疾患または状態が悪液質である、項目１４または１５に記載の方法。
(項目１７)
第２の治療剤を前記対象に投与することをさらに含み、前記第２の治療剤が、抗うつ剤、食欲刺激剤、無食欲および悪液質の治療、ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、悪液質を伴うまたは伴わない筋肉量、筋肉機能および／または筋肉強度の損失を回復させるための治療、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ感染症の治療、ＴＮＦ−アルファ産生のブロッキング剤、酸化防止剤、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）のアンタゴニスト、Ｂリンパ球刺激剤、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、キナーゼ阻害剤、ならびに化学療法剤から選択される、項目１２から１６のいずれか一項に記載の方法。