【手続補正書】
【提出日】令和2年6月25日(2020.6.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
細胞試料中または組織試料中のグランザイムＢまたは免疫応答をイメージングする方法であって、
ｉ）前記細胞試料または組織試料を、式Ｉ：
【化１】
2019525910.tif 000001
の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させるステップと、
ｉｉ）前記細胞試料または組織試料を、適切なイメージング法でイメージングし、これにより、前記細胞試料内または組織試料内のグランザイムＢまたは免疫応答をイメージングするステップと
を含み、式中、
Ａは、１または複数のイメージング剤を含み、
Ｂは、任意選択の連結基であり、
Ｃは、グランザイムＢに結合する基である、方法。
【請求項２】
ａ）対象におけるグランザイムＢをイメージングし、
ｂ）対象における免疫応答をイメージングし、
ｃ）対象における疾患の処置をモニタリングし、又は
ｄ）対象における疾患の処置における免疫応答をモニタリングすることに使用するための、
式Ｉ：
【化２】
2019525910.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
前記疾患が、自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、がん、および心血管障害からなる群から選択され、
ｉ）前記式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩は、前記対象に投与され、
ｉｉ）前記対象は、適切なイメージング法でイメージングされ、
Ａは、１または複数のイメージング剤を含み、
Ｂは、任意選択の連結基であり、
Ｃは、グランザイムＢに結合する基である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａが、常磁性イオン、ｘ線イメージング剤、フルオロフォア、および放射性同位元素からなる群から選択される１または複数のイメージング剤を含む、請求項１に記載の方法又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記常磁性イオンが、クロム（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、コバルト（ＩＩ）、ニッケル（ＩＩ）、銅（ＩＩ）、ネオジム（ＩＩＩ）、サマリウム（ＩＩＩ）、イッテルビウム（ＩＩＩ）、ガドリニウム（ＩＩＩ）、バナジウム（ＩＩ）、テルビウム（ＩＩＩ）、ジスプロシウム（ＩＩＩ）、ホルミウム（ＩＩＩ）、およびエルビウム（ＩＩＩ）からなる群から選択され、
前記ｘ線イメージング剤が、ランタン（ＩＩＩ）、金（ＩＩＩ）、鉛（ＩＩ）、ビスマス（ＩＩＩ）、およびヨード化ｘ線イメージング剤からなる群から選択され、
前記放射性同位元素が、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、５１Ｃｒ、５２Ｆｅ、５７Ｃｏ、５８Ｃｏ、５９Ｆｅ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７５Ｓｅ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、９０Ｙ、９９ｍＴｃ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１５２Ｅｕ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２０１Ｔｌ、２０３Ｐｂ、２１０Ａｔ、２１１Ａｔ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、および２２５Ａｃからなる群から選択され、
前記フルオロフォアが、Ａｌｅｘａ  ３５０、Ａｌｅｘａ  ４３０、ＡＭＣＡ、ＢＯＤＩＰＹ  ６３０／６５０、ＢＯＤＩＰＹ  ６５０／６６５、ＢＯＤＩＰＹ−ＦＬ、ＢＯＤＰＹ−Ｒ６Ｇ、１３ＢＯＤＬＰＹ−ＴＭＲ、ＢＯＤＬＰＹ−ＴＲＸ、カスケードブルー、Ｃｙ３、Ｃｙ５、６−ＦＡＭ、イソチオシアン酸フルオレセイン、ＨＥＸ、６−ＪＯＥ、オレゴングリーン４８８、オレゴングリーン５００、オレゴングリーン５１４、量子ドット、パシフィックブルー、ＲＥＧ、ローダミングリーン、ローダミンレッド、レノグラフィン、ＲＯＸ、ＴＡＭＲＡ、ＴＥＴ、テトラメチルローダミン、テキサスレッド、ＡＦ３５０、ＡＦ４０５、ＡＦ５３２、ＡＦ４８８、ＡＦ６４７、ＡＦ６８０、ＡＦ７５０、Ｃｙ５、Ｃｙ５．５、Ｃｙ７、インドシアニングリーン（ＩＣＧ）、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）、赤色蛍光タンパク質（ＲＦＰ）、およびｄｓＲＥＤからなる群から選択される、
請求項３に記載の方法または化合物。
【請求項５】
Ａが、ＰＥＴイメージング剤、ＳＰＥＣＴイメージング剤、およびコンピュータ断層撮影イメージング剤からなる群から選択されるイメージング剤である、請求項１、３および４のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−グルタル酸−４，７−二酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、シクロヘキシル−１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、および１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザ−１，４，７，１０−テトラ−（２−カルバモイルメチル）−シクロドデカン（ＴＣＭＣ）、ならびにデスフェリオキサミンＢ（ＤＦＯ）からなる群から選択されるキレート剤をさらに含む、請求項１および３〜５のいずれか一項に記載の方法、または請求項２〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
対象における疾患を処置する方法に使用するための組み合わせであって、
式Ｉ：
【化３】
2019525910.tif 000003
［式中、
Ａは、非毒性の放射性同位元素を含み、
Ｂは、任意選択の連結基であり、
Ｃは、グランザイムＢに結合する基である］
の第１の化合物、またはその薬学的に許容される塩と；
式Ｉ：
【化４】
2019525910.tif 000004
［式中、
Ａは、毒性の放射性同位元素を含み、
Ｂは、任意選択の連結基であり、
Ｃは、グランザイムＢに結合する基である］
の第２の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、
ｉ）前記式Ｉの第１の化合物は前記対象に投与され、
ｉｉ）前記対象は、適切なイメージング法でイメージングされ、
ｉｉｉ）前記式Ｉの第２の化合物は前記対象に投与され、
前記疾患が、自己免疫障害、炎症性障害、皮膚障害、がん、および心血管障害からなる群から選択される、
前記組み合わせ。
【請求項８】
前記式Ｉの第１の化合物、またはその薬学的に許容される塩の基Ａが、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、５２Ｆｅ、５８Ｃｏ、６４Ｃｕ、６８Ｇａ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８９Ｚｒ、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、および２０１Ｔｌからなる群から選択される、非毒性の放射性同位元素を含み、
前記第１の化合物の基Ａが、任意に、１，４，７−トリアザシクロノナン三酢酸（ＮＯＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）、１，４，７−トリアザシクロノナン−１−グルタル酸−４，７−二酢酸（ＮＯＤＡＧＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、シクロヘキシル−１，２−ジアミン四酢酸（ＣＤＴＡ）、エチレングリコール−Ｏ，Ｏ’−ビス（２−アミノエチル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸（ＥＧＴＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシベンジル）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−二酢酸（ＨＢＥＤ）、トリエチレンテトラミン六酢酸（ＴＴＨＡ）、ヒドロキシエチルジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、および１，４，８，１１−テトラアザシクロテトラデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’’−四酢酸（ＴＥＴＡ）、１，４，７，１０−テトラアザ−１，４，７，１０−テトラ−（２−カルバモイルメチル）−シクロドデカン（ＴＣＭＣ）、およびデスフェリオキサミンＢ（ＤＦＯ）からなる群から選択されるキレート剤をさらに含む、
請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記第２の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩の基Ａが、アルファ放射体およびベータ放射体からなる群から選択される毒性の放射性同位元素を含む、請求項７または８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
Ｂが、１もしくは複数のアミノ酸残基、１もしくは複数の炭水化物、１もしくは複数のアルキレン基、１もしくは複数のアミン基、１もしくは複数のアミド基、１もしくは複数のアルキレンオキシ基、１もしくは複数のチオール基、またはこれらの任意の組合せを含む任意選択の連結基である、請求項１、および３〜６のいずれか一項に記載の方法、請求項２〜６のいずれか一項に記載の化合物、または請求項７〜９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
Ｃが、グランザイムＢに結合するポリペプチド、グランザイムＢに結合する抗体、グランザイムＢに結合する抗体断片、およびグランザイムＢに結合する有機低分子からなる群から選択される、請求項１、３〜６および１０のいずれか一項に記載の方法、請求項２〜６および１０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
Ｃが、グランザイムＢに結合するポリペプチドであり、前記ポリペプチドが、
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｄ（配列番号１）または
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｄ−Ｘ７（配列番号８）
に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々、独立に、ベータＡ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｃ、Ｒ、Ｄ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ４は、ＩおよびＶからなる群から選択され、
Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、Ｄ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ６は、Ｅ、Ｘ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ａ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、およびＤからなる群から選択され、
Ｘ７は、配列番号８のアミノ酸配列のＣ末端を含む求電子基であって−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６ハロアルキル）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルコキシ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６ハロアルコキシ）−（５〜１０員のヘテロアリール）からなる群から選択される求電子基である、請求項１１に記載の方法、化合物または組み合わせ。
【請求項１３】
Ｃが、式ＩＩＩ：
【化５】
2019525910.tif 000005
の有機低分子、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴ、および−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択され、式中、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、独立に、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により任意選択で置換され、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、独立に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により任意選択で置換され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが接合した前記炭素原子と一体となって、それらの各々が、任意選択で１つ、２つ、または３つのＲ１０基により置換されていてもよい５〜６員のシクロアルキル基または５〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することが可能であり；
各Ｒ３およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、独立に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により任意選択で置換されうるＨＥＴであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、式中、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、任意選択で、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、およびＣ６〜１０アリールにより置換され、式中、Ｃ６〜１０アリールは、任意選択で１つ、２つ、または３つのハロ基により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立に選択された、単環式もしくは二環式の５〜１０員のヘテロアリール基、または単環式もしくは二環式の５〜１０員のヘテロシクロアルキル基であり、この場合、各ＨＥＴは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含み、任意選択で１つまたは２つのオキソ基により置換され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
ただしｍが０であれば、ｎは、０であり、ｎが０であれば、ｍは、０である、
請求項１、３〜６および１０のいずれか一項に記載の方法、請求項２〜６および１０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
Ｃが、
【表１】
2019525910.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１、３〜６および１０のいずれか一項に記載の方法、請求項２〜６および１０のいずれか一項に記載の化合物、または請求項７〜１０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
式Ｉ：
【化６】
2019525910.tif 000007
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、
Ａは、１または複数のイメージング剤を含み、
Ｂは、任意選択の連結基であり、
Ｃは、以下のａ）およびｂ）からなる群から選択されるグランザイムＢに結合する基である、前記化合物、またはその薬学的に許容される塩：
ａ）
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｄ（配列番号１）または
Ｘ１−Ｘ２−Ｘ３−Ｘ４−Ｘ５−Ｘ６−Ｄ−Ｘ７（配列番号８）
に少なくとも９０％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含み、式中、
Ｘ１、Ｘ２、およびＸ３は、各々、独立に、ベータＡ、Ｇ、Ｑ、Ｎ、Ｓ、Ｔ、Ｙ、Ｃ、Ｒ、Ｄ、およびＥからなる群から選択され、
Ｘ４は、ＩおよびＶからなる群から選択され、
Ｘ５は、Ｅ、Ｇ、Ｄ、およびＳからなる群から選択され、
Ｘ６は、Ｅ、Ｘ、Ｐ、Ｓ、Ｔ、Ｑ、Ｎ、Ａ、Ｈ、Ｖ、Ｆ、およびＤからなる群から選択され、
Ｘ７は、配列番号８のアミノ酸配列のＣ末端を含む求電子基であって−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルキル）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６ハロアルキル）−（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６アルコキシ）−（５〜１０員のヘテロアリール）、および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜６ハロアルコキシ）−（５〜１０員のヘテロアリール）からなる群から選択される求電子基である；
ｂ）
式ＩＩＩ：
【化７】
2019525910.tif 000008
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ｎは、０、１、または２であり；
ｍは、０、１、または２であり；
Ｒ１およびＲ２は、各々、独立に、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、ＨＥＴ、および−Ｎ（Ｒ１０）２からなる群から選択され、式中、各Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ３〜６シクロアルキルは、独立に、ハロおよびヒドロキシからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により任意選択で置換され、各Ｃ６〜１０アリールおよびＨＥＴは、独立に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により任意選択で置換され；
またはＲ１およびＲ２は、それらが接合した前記炭素原子と一体となって、それらの各々が、任意選択で１つ、２つ、または３つのＲ１０基により置換されていてもよい５〜６員のシクロアルキル基または５〜６員のヘテロシクロアルキル基を形成することが可能であり；
各Ｒ３およびＲ７は、独立に、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ８は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、独立に、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルからなる群から選択される１つ、２つ、または３つの置換基により任意選択で置換されうるＨＥＴであり；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜４アルキル、および−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、式中、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルは、任意選択で、−Ｎ（Ｒ１１）２、ＨＥＴ、およびＣ６〜１０アリールにより置換され、式中、Ｃ６〜１０アリールは、任意選択で１つ、２つ、または３つのハロ基により置換されていてもよく；
各ＨＥＴは、独立に選択された、単環式もしくは二環式の５〜１０員のヘテロアリール基、または単環式もしくは二環式の５〜１０員のヘテロシクロアルキル基であり、この場合、各ＨＥＴは、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含み、任意選択で１つまたは２つのオキソ基により置換され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、およびＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
ただしｍが０であれば、ｎは、０であり、ｎが０であれば、ｍは、０である。