【手続補正書】
【提出日】令和1年12月11日(2019.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
長さに沿って可変の直径を有する非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項２】
非線形ポリマーマンドレル上の請求項１に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管であって、前記マンドレルが、長さに沿って可変の直径を有する、非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項３】
約０．５×１０３細胞／ｍｍ２移植片から３００×１０３細胞／ｍｍ２移植片の間（両端の値を含む）の量の生存骨髄単核細胞が付着されている、請求項１または２に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項４】
前記移植片に、約１．０×１０３細胞／ｍｍ２移植片から１００×１０３細胞／ｍｍ２移植片の間（両端の値を含む）の量の生存骨髄単核細胞が付着されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項５】
ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（カプロラクトン）、ポリアミド、多糖、コラーゲン、ならびにこれらのブレンド、コポリマー、および組み合わせからなる群より選択される１種または複数種のポリマーを含む、請求項１から４のいずれか一項に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項６】
前記生存骨髄単核細胞が自家細胞である、請求項３から５のいずれか一項に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項７】
前記移植片が、抗新生内膜剤、化学療法剤、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症物質、従来の免疫療法剤、免疫抑制物質、サイトカイン、ケモカイン、および成長因子からなる群より選択される１種または複数種の追加の薬剤をさらに含む、請求項６に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項８】
前記移植片が、
（ａ）移植片形態をコンピュータ支援設計モデリングするステップ、
（ｂ）前記コンピュータ支援設計をベースにしてマンドレルモデルを３Ｄ印刷するステップ、
（ｃ）前記マンドレルの形態をベースにして前記移植片を形成するステップ、および
（ｄ）前記移植片に細胞を接触させるステップ
を含む方法により創出される、請求項１から７のいずれか一項に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項９】
前記移植片に接触させるのに使用される細胞の数が、前記移植片の表面積に比例し、前記細胞の数が、約１．０×１０４細胞／ｍｍ２移植片から１．０×１０６細胞／ｍｍ２移植片の間（両端の値を含む）、好ましくは０．７×１０５細胞／ｍｍ２移植片から７．０×１０５細胞／ｍｍ２移植片の間（両端の値を含む）である、請求項８に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項１０】
前記移植片に、０．５×１０６細胞から５００×１０６細胞の間（両端の値を含む）、好ましくは１．０×１０６細胞から１００×１０６細胞の間の量の細胞を接触させる、請求項８に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項１１】
前記移植片に、３時間未満、好ましくは２時間未満にわたり滅菌された密閉播種チャンバー内で細胞を接触させる、請求項８に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項１２】
被験体における術後狭窄を低減させた細胞播種移植片を移植する方法において使用するための、請求項１から１１のいずれか一項に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項１３】
再狭窄または他の血管増殖障害のリスクにあるかまたはそれらを有する被験体において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項１４】
血管外傷、血管形成、血管手術、または移植動脈症に罹ったか、罹っているか、または罹ることになる被験体において使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項１５】
前記ポリマー血管移植片または導管が、対照被験体に比べて、被験体における術後新生内膜形成、狭窄または再狭窄を低減させるかまたは予防し、血栓症を低減させるかまたは予防し、あるいはこれらの任意の組み合わせを行う、請求項１から１２のいずれか一項に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項１６】
前記滅菌された密閉播種チャンバーが、吸引ロッド、足場特異的マンドレル、足場締結具、および播種チャンバーを含む、ポリマー血管移植片または導管に細胞を真空播種するための密閉された使い捨てのカスタマイズ可能なシステムであり、
前記吸引ロッド、前記足場特異的マンドレル、前記足場締結具、および前記播種チャンバーの１つまたは複数が、３Ｄ印刷の方法によって生成される、請求項１１に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【請求項１７】
生存細胞が播種された患者特異的ポリマー血管移植片または導管を作製する方法であって、
（ａ）移植片形態をコンピュータ支援設計モデリングするステップ、
（ｂ）前記移植片のマンドレルモデルを３Ｄ印刷するステップ、
（ｃ）前記マンドレルの形態をベースにして前記移植片を製作するステップ、および
（ｄ）前記移植片に細胞を播種するステップ
を含み、真空播種のために、前記移植片への細胞の播種が、請求項１６に記載の密閉された使い捨てのカスタマイズ可能なシステムを使用して実施される、方法によって製造される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の非線形ポリマー血管移植片または導管。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
患者特異的血管移植片または導管内に細胞を播種するための、カスタマイズ可能なシステムおよび組成物も提供される。システムは、好ましくは、１つまたは複数の細胞型を含有する溶液を用いた移植片の真空支援播種に使用される、密閉された単回使用のカスタマイズ可能なシステムである。システムは、吸引ロッド、足場特異的マンドレル、足場締結具、および播種チャンバーを含むことができる。好ましい実施形態では、吸引ロッド、足場特異的マンドレル、足場締結具、および播種チャンバーの１つまたは複数は、３Ｄ印刷の方法によって生成される。患者特異的ポリマー血管移植片または導管を含むシステムも提供される。生存細胞が播種された患者特異的ポリマー血管移植片または導管を作製する、患者特異的血管移植片または導管に細胞を播種するための、カスタマイズ可能な単回使用システムを使用する方法も提供される。典型的には、方法は、移植片形態をコンピュータ支援設計モデリングするステップ；移植片のマンドレルモデルを３Ｄ印刷するステップ；マンドレルの形態をベースにして移植片を製作するステップ；ならびに真空播種のために、密閉された使い捨ておよびカスタマイズ可能なシステム内で、移植片に細胞を播種するステップを含む。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
植え込みの前に、細胞がないまたは細胞が少ない移植片に比べて、移植片の術後狭窄を低減させるかまたは予防するのに有効な量の生存細胞を含む、ポリマー血管移植片または導管。
（項目２）
前記移植片に、約０．５×１０３細胞／ｍｍ２移植片から３００×１０３細胞／ｍｍ２移植片の間（両端の値を含む）の量の生存細胞が付着されている、項目１に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目３）
前記移植片に、約１．０×１０３細胞／ｍｍ２移植片から１００×１０３細胞／ｍｍ２移植片の間（両端の値を含む）の量の生存細胞が付着されている、項目１に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目４）
ポリエステル、ポリ（オルトエステル）、ポリ（ホスファゼン）、ポリ（またはポリカプロラクトン、ポリアミド、多糖、コラーゲン、ならびにこれらのブレンド、コポリマー、および組み合わせからなる群より選択される１種またはポリマーを含む、項目１から３のいずれか一項に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目５）
前記生存細胞が自家細胞である、項目４に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目６）
前記生存細胞が骨髄単核細胞である、項目５に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目７）
前記移植片が、抗新生内膜剤、化学療法剤、ステロイドおよび非ステロイド抗炎症物質、従来の免疫療法剤、免疫抑制物質、サイトカイン、ケモカイン、および成長因子からなる群より選択される１種または複数の追加の薬剤をさらに含む、項目４に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目８）
前記移植片が、
（ａ）移植片形態をコンピュータ支援設計モデリングするステップ、
（ｂ）前記移植片のマンドレルモデルを３Ｄ印刷するステップ、
（ｃ）前記マンドレルの形態をベースにして前記移植片を電界紡糸するステップ、および（ｄ）前記移植片に細胞を接触させるステップ
を含む方法により創出される、項目４に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目９）
前記移植片に接触させるのに使用される細胞の数が、前記移植片の表面積に比例し、前記細胞の数が、約１．０×１０４細胞／ｍｍ２移植片から１．０×１０６細胞／ｍｍ２移植片の間（両端の値を含む）、好ましくは０．７×１０５細胞／ｍｍ２移植片から７．０×１０５細胞／ｍｍ２移植片の間（両端の値を含む）である、項目８に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目１０）
前記移植片に、０．５×１０６細胞から５００×１０６細胞の間（両端の値を含む）、好ましくは１．０×１０６細胞から１００×１０６細胞の間の量の細胞を接触させる、項目８に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目１１）
前記移植片に、３時間未満、好ましくは２時間未満にわたり細胞を接触させる、項目８に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目１２）
前記移植片に、滅菌された密閉播種チャンバー内で細胞を接触させる、項目８に記載のポリマー血管移植片または導管。
（項目１３）
ポリマー血管移植片の開存性を増大させるための方法であって、前記移植片へのマクロファージの浸潤を低減させるか、前記移植片への宿主細胞の動員を促進させるか、または血小板活性化を低減させるかもしくは予防するのに有効な量の生存細胞を前記移植片に投与することを含む、方法。
（項目１４）
被験体における術後狭窄を低減させるかまたは低減させるかまたは予防するための方法であって、前記被験体に、項目１から１２のいずれか一項に記載のポリマー血管移植片または導管を投与することを含む、方法。
（項目１５）
前記被験体が、再狭窄または他の血管増殖障害のリスクにあるかまたはそれらを有する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記被験体が、血管外傷、血管形成、血管手術、または移植動脈症に罹ったか、罹っているか、または罹ることになる、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ポリマー血管移植片または導管が、対照被験体に比べて、被験体における術後新生内膜形成、狭窄または再狭窄を低減させるかまたは予防し、血栓症を低減させるかまたは予防し、あるいはこれらの任意の組み合わせを行う、項目１４から１６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
吸引ロッド、足場特異的マンドレル、足場締結具、および播種チャンバーを含む、ポリマー血管移植片または導管に細胞を真空播種するための密閉された使い捨てのカスタマイズ可能なシステムであって、
前記吸引ロッド、前記足場特異的マンドレル、前記足場締結具、および前記播種チャンバーの１つまたは複数が、３Ｄ印刷の方法によって生成される、システム。
（項目１９）
ポリマー血管移植片または導管をさらに含む、項目１８に記載のシステム。
（項目２０）
生存細胞が播種された患者特異的ポリマー血管移植片または導管を作製する方法であって、
（ａ）移植片形態をコンピュータ支援設計モデリングするステップ、
（ｂ）前記移植片のマンドレルモデルを３Ｄ印刷するステップ、
（ｃ）前記マンドレルの形態をベースにして前記移植片を製作するステップ、および
（ｄ）前記移植片に細胞を播種するステップ
を含み、真空播種のために、前記移植片への細胞の播種が、項目１８または１９に記載の密閉された使い捨てのカスタマイズ可能なシステムを使用して実施される、方法。