【手続補正書】
【提出日】令和2年5月18日(2020.5.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）カプシドタンパク質ＶＰ１の５８７位および５８８位の間に挿入されるアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ、およびアフリベルセプトと少なくとも９５％の相同性を有するポリペプチドをコードする核酸配列を含むｒＡＡＶ２バリアント、ならびに
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む、眼の状態または疾患を処置する方法において使用するための薬学的組成物であって、前記方法は、眼の状態または疾患の処置を必要とする霊長類被験体の眼に硝子体内注射によって、単位用量の前記薬学的組成物を投与するステップを含む、薬学的組成物。
【請求項２】
前記眼の状態または疾患が、新生血管（滲出型）加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）またはＤＭＥに伴う糖尿病性網膜症である、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項３】
前記眼の状態または疾患が、脈絡膜新血管形成または滲出型ＡＭＤである、請求項１に記載の使用のための組成物。
【請求項４】
前記核酸にコードされる前記ポリペプチドが、アフリベルセプトと１００％の相同性を有する配列を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
前記単位用量が、（ａ）１Ｅ１２〜１Ｅ１３の間のベクターゲノム；（ｂ）２Ｅ１２〜６Ｅ１２の間のベクターゲノム；（ｃ）１Ｅ９〜３Ｅ１３の間のベクターゲノム；（ｄ）１Ｅ１０〜３Ｅ１２の間のベクターゲノムまたは（ｅ）１Ｅ８〜３Ｅ１４の間のベクターゲノムを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
前記単位用量が、（ａ）１００μＬ以下の容量；または（ｂ）５０μＬ以下の容量である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
前記被験体が、ヒトである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
前記被験体が、アフリベルセプトに応答性である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記被験体が、アフリベルセプトで前処置されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
硝子体内注射による前記投与が、少なくとも２年間で１回以下行われる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
硝子体内注射による前記投与が、少なくとも５年間で１回以下行われる、請求項１０に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
硝子体内注射による前記投与が、１度限りの投与である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
前記薬学的組成物が、懸濁物である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１４】
前記投与するステップに先立ち、前記懸濁物を撹拌して、前記懸濁物の均一な分布を確実にするステップをさらに含む、請求項１３に記載の使用のための組成物。
【請求項１５】
前記投与するステップに先立ち、前記薬学的組成物を室温に温めるステップをさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
他の態様では、眼の状態または疾患を処置する方法は、冷蔵された懸濁物を撹拌するステップであって、懸濁物が、カプシドタンパク質ＶＰ１の５８７位および５８８位の間に挿入されるアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ、およびアフリベルセプトと少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチド、その機能的断片またはバリアントをコードする核酸配列を含むｒＡＡＶ２バリアントを含む、ステップと；硝子体内注射を通してヒト被験体の眼に冷蔵された懸濁物の容量を投与するステップとを含む。一部の場合には、被験体は、アフリベルセプトで前処置されていることによって特徴付けられる。一部の場合には、被験体は、アフリベルセプトに応答性である。一部の場合には、冷蔵された懸濁物は、１ｍＬ以下の溶液を含む。一部の場合には、冷蔵された懸濁物は、０．５ｍＬ以下を含む。一部の場合には、被験体に投与される容量は、５０μＬ以下である。一部の場合には、被験体に投与される容量は、１００μＬ以下である。一部の場合には、容量は、１Ｅ１２〜１Ｅ１３の間のベクターゲノムの単位用量を含む。一部の場合には、容量は、２Ｅ１２〜６Ｅ１２の間のベクターゲノムの単位用量を含む。一部の場合には、投与するステップは、少なくとも２年間で１回以下行われる。一部の場合には、投与するステップは、１度限りの注射である。一部の場合には、方法は、組成物を投与する前にアフリベルセプトに対する応答性について被験体をアッセイするステップをさらに含む。一部の場合には、懸濁物は、薬学的に許容される賦形剤を含む。一部の場合には、賦形剤は、界面活性物質または安定剤を含む。一部の場合には、界面活性物質は、ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルジメチルアミンオキシド、ポリエトキシ化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｂｒｉｊ、プルロニックおよびポリオキシルヒマシ油から選択される。一部の場合には、薬学的に許容される賦形剤は、フェノール、マンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを含む。一部の場合には、眼の状態または疾患は、新生血管（滲出型）加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）またはＤＭＥに伴う糖尿病性網膜症である。一部の場合には、眼の状態または疾患は、脈絡膜新血管形成または滲出型ＡＭＤである。一部の場合には、方法は、投与の前に懸濁物を室温に温めるステップをさらに含む。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
眼の状態または疾患を処置する方法であって、それを必要とする霊長類被験体の眼に硝子体内注射によって、単位用量の薬学的組成物を投与するステップを含み、前記薬学的組成物は：
（ａ）カプシドタンパク質ＶＰ１の５８７位および５８８位の間に挿入されるアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ、およびアフリベルセプトと少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチド、その機能的断片またはバリアントをコードする核酸配列を含むｒＡＡＶ２バリアント、ならびに
（ｂ）薬学的に許容される賦形剤
を含む、方法。
（項目２）
前記眼の状態または疾患が、新生血管（滲出型）加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）またはＤＭＥに伴う糖尿病性網膜症である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記眼の状態または疾患が、脈絡膜新血管形成または滲出型ＡＭＤである、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記単位用量が、１Ｅ１２〜１Ｅ１３の間のベクターゲノムを含む、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目５）
前記単位用量が、２Ｅ１２〜６Ｅ１２の間のベクターゲノムを含む、項目１〜３のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記単位用量が、１００μＬ以下の容量を含む、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記単位用量が、５０μＬ以下の容量を含む、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記被験体が、非ヒト霊長類である、項目１に記載の方法。
（項目９）
前記被験体が、ヒトである、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記被験体が、アフリベルセプトに応答性である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記被験体が、アフリベルセプトで前処置されている、項目１に記載の方法。
（項目１２）
硝子体内注射による前記投与が、少なくとも２年間で１回以下行われる、項目１に記載の方法。
（項目１３）
硝子体内注射による前記投与が、少なくとも５年間で１回以下行われる、項目１に記載の方法。
（項目１４）
硝子体内注射による前記投与が、１度限りの投与である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記薬学的組成物が、懸濁物である、項目１に記載の方法。
（項目１６）
前記投与するステップに先立ち、前記懸濁物を撹拌して、前記懸濁物の均一な分布を確実にするステップをさらに含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記投与するステップに先立ち、前記薬学的組成物を室温に温めるステップをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目１８）
カプシドタンパク質ＶＰ１の５８７位および５８８位の間に挿入されるアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ、およびアフリベルセプトと少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチド、その機能的断片またはバリアントをコードする核酸配列を含むｒＡＡＶ２バリアントを含む懸濁物を含む薬学的組成物。
（項目１９）
前記核酸配列が、配列番号２の配列を含む、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２０）
前記組成物の単位用量が、１Ｅ１２〜１Ｅ１３の間のベクターゲノムを含む、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２１）
前記薬学的組成物の単位用量が、２Ｅ１２〜６Ｅ１２のベクターゲノムを含む、項目１８に記載の薬学的組成物。
（項目２２）
項目１８に記載の薬学的組成物および前記薬学的組成物を希釈するための溶液を含むキット。
（項目２３）
前記薬学的組成物が、１ｍＬ以下を含む、項目２２に記載のキット。
（項目２４）
前記薬学的組成物が、０．５〜１．０ｍＬ以下を含む、項目２２に記載のキット。
（項目２５）
前記薬学的組成物が、０．５ｍＬ未満またはそれと等量を含む、項目２２に記載のキット。
（項目２６）
前記溶液が、緩衝液、塩、アルコール、界面活性物質またはそれらの任意の組み合わせを含む、項目２２に記載のキット。
（項目２７）
シリンジをさらに含む、項目２２に記載のキット。
（項目２８）
眼の状態または疾患を処置する方法であって、
（ａ）冷蔵された懸濁物を撹拌するステップであって、前記懸濁物が、カプシドタンパク質ＶＰ１の５８７位および５８８位の間に挿入されるアミノ酸配列ＬＧＥＴＴＲＰ、およびアフリベルセプトと少なくとも８０％の相同性を有するポリペプチド、その機能的断片またはバリアントをコードする核酸配列を含むｒＡＡＶ２バリアントを含む、ステップと、
（ｂ）硝子体内注射を通してヒト被験体の眼に、ある容量の前記冷蔵された懸濁物を投与するステップと
を含む方法。
（項目２９）
前記被験体が、アフリベルセプトで前処置されていることによって特徴付けられる、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記被験体が、アフリベルセプトに応答性である、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
前記冷蔵された懸濁物が、１ｍＬ以下の溶液を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３２）
前記冷蔵された懸濁物が、０．５ｍＬ以下を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３３）
前記被験体に投与される前記容量が、５０μＬ以下である、項目２８に記載の方法。
（項目３４）
前記被験体に投与される前記容量が、１００μＬ以下である、項目２８に記載の方法。
（項目３５）
前記容量が、１Ｅ１２〜１Ｅ１３の間のベクターゲノムの単位用量を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３６）
前記容量が、２Ｅ１２〜６Ｅ１２の間のベクターゲノムの単位用量を含む、項目２８に記載の方法。
（項目３７）
前記投与するステップが、少なくとも２年間で１回以下行われる、項目２８に記載の方法。
（項目３８）
前記投与するステップが、１度限りの注射である、項目２８に記載の方法。
（項目３９）
前記組成物を投与する前にアフリベルセプトへの応答性について前記被験体をアッセイするステップをさらに含む、項目２８に記載の方法。
（項目４０）
前記懸濁物が、薬学的に許容される賦形剤を含む、項目２８に記載の方法。
（項目４１）
前記賦形剤が、界面活性物質または安定剤を含む、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記界面活性物質が、ポリソルベート、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルジメチルアミンオキシド、ポリエトキシ化アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン、オクトキシノール、Ｂｒｉｊ、プルロニックおよびポリオキシルヒマシ油から選択される、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記薬学的に許容される賦形剤がフェノール、マンニトール、ソルビトールまたは塩化ナトリウムを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記眼の状態または疾患が、新生血管（滲出型）加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、網膜静脈閉塞後の黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫（ＤＭＥ）またはＤＭＥに伴う糖尿病性網膜症である、項目２８に記載の方法。
（項目４５）
前記眼の状態または疾患が、脈絡膜新血管形成または滲出型ＡＭＤである、項目２８に記載の方法。
（項目４６）
投与の前に前記懸濁物を室温に温めるステップをさらに含む、項目２８に記載の方法。