【手続補正書】
【提出日】令和2年3月18日(2020.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2018519277.tif 000001
（式中、
Ｘは、−ＣＨ2−、−Ｓ−、−Ｏ−または−ＮＨ−であり；
Ｙは、ＣＯＯＲ’、置換されていてもよいテトラゾールまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ2Ｒであり；
Ｚは、ＯＨまたはＨであり；
Ｒは、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり；ｎは、１、２または３であり；
ｍは、０、１、２、３、４、５または６であり；
ｑは、１または２であり；
Ｒ1は、独立して、Ｈまたはハロゲンであり；
Ａｒは、アリール、置換されたアリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ3は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲ’、ハロゲン、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈもしくは低級アルキルであるか、または２つのＲ’は、炭素数６以下の環を形成し得；
2018519277.tif 000002
は、二重結合または単結合である）
【請求項２】
ナトリウム（４−（４−（２−（（（Ｒ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（７−エトキシ−７−オキソヘプチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−１−フェニルブタ−３−エン−２−イル）オキシ）−２−オキソエチル）ベンズアミド）−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジイル）ビス（ハイドロゲンホスホネート）；
ナトリウム（３−（４−（２−（（（Ｒ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（７−エトキシ−７−オキソヘプチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−１−フェニルブタ−３−エン−２−イル）オキシ）−２−オキソエチル）ベンズアミド）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジイル）ビス（ハイドロゲンホスホネート）；または
ナトリウム（６−（４−（２−（（（Ｒ，Ｅ）−４−（（Ｒ）−１−（７−エトキシ−７−オキソヘプチル）−５−オキソピロリジン−２−イル）−１，１−ジフルオロ−１−フェニルブタ−３−エン−２−イル）オキシ）−２−オキソエチル）ベンズアミド）−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジイル）ビス（ハイドロゲンホスホネート）
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
エステル結合によってアミドリンカーと連結した少なくとも１つのＥＰ４アゴニストまたは関連部分、およびアミド結合によってアミドリンカーと連結したアミノビスホスホネート部分を含む、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
アミドリンカーが、３つ以下のカルボン酸基を含み、２つのＥＰ４アゴニストまたは関連部分のヒドロキシル基が、アミドリンカーの２つのカルボン酸基と連結して、エステル結合を形成し、アミドリンカー基の他のカルボン酸が、ビスホスホネートのアミノ基と連結してアミド結合を形成している、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
インビボで加水分解性である、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
加水分解の前には不活性である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
アミド結合が、インビボで耐加水分解性である、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
担体と組み合わせて請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物。
【請求項９】
薬学的に許容される担体と組み合わせて請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
化合物を骨に選択的に送達する方法であって、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１１】
骨が、処置を必要とする骨である、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
処置を必要とする骨が、若木骨折、開放骨折、外側骨折、浸潤性腫瘍から生じる病的骨折、圧迫骨折および骨の再建のための外科手術を必要とする骨折からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
異常なもしくは過剰な骨減少、または異常なもしくは減少した骨吸収、または異常なカルシウム代謝に関連する状態、あるいはＥＰ４アゴニストまたは関連化合物の投与によって恩恵を受けるであろう状態を、処置または予防する方法であって、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物、または請求項９に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項１４】
化合物が、骨と結合する、請求項１０から１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
化合物が、骨に結合した後に加水分解される、請求項１０から１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
化合物が、加水分解の前には不活性である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
化合物が、加水分解後に、活性薬剤を放出する、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
活性薬剤が、ＥＰ４アゴニストまたは関連化合物である、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
化合物のアミド結合が、インビボで耐加水分解性である、請求項１０から１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
ビスホスホネート部分が、骨に付着して残存する、請求項１４から１９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
それを必要とする対象において、異常なもしくは過剰な骨減少、または異常なもしくは減少した骨吸収、または異常なカルシウム代謝に関連する状態、あるいはＥＰ４アゴニストまたは関連化合物の投与によって恩恵を受けるであろう状態を処置または予防するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
状態が、骨粗鬆症、パジェット病、異常に増加した骨代謝回転、骨移植、歯周病、歯槽骨減少、歯牙喪失、骨折、人工関節周囲骨溶解、骨形成不全症、転移性骨疾患および過敏性腸症候群からなる群から選択される、請求項１３から２０のいずれか１項に記載の方法、または請求項２１に記載の使用。
【請求項２３】
それを必要とする対象において、化合物を骨に選択的に送達するための、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物または請求項９に記載の医薬組成物の使用。
【請求項２４】
対象が、ヒトである、請求項１０から２３のいずれか１項に記載の方法または使用。
【請求項２５】
複合体化合物を調製する方法であって、
ｉ）ヒドロキシル基を含む少なくとも１つのＥＰ４アゴニストまたは関連部分、少なくとも２つのカルボン酸基を含むアミドリンカー、およびアミノ基を含むビスホスホネート部分を用意すること；
ｉｉ）アミドリンカーのカルボン酸基の１つを、ＥＰ４アゴニストまたは関連部分のヒドロキシル基と反応させて、エステル結合を形成すること；ならびに
ｉｉｉ）アミドリンカー基の他のカルボン酸を、ビスホスホネートのアミノ基と反応させて、アミド結合を形成すること
を含む、方法。
【請求項２６】
アミドリンカーが、３つ以下のカルボン酸基を含み、２つのＥＰ４アゴニストまたは関連部分のヒドロキシル基を、アミドリンカーの２つのカルボン酸基と反応させて、エステル結合を形成し、アミドリンカー基の他のカルボン酸を、ビスホスホネートのアミノ基と反応させて、アミド結合を形成する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
ＥＰ４アゴニストまたは関連部分が、プロスタグランジンＥ２、ＰＧＥ１、ＡＥ−１−３２９、ＡＧＮ２０５２０３、ＣＡＹ−１０６８４、ＫＡＧ−３０８、ＫＭＮ−８０、ＯＮＯ−４８１９（リベンプロスト）、化合物Ａ、化合物Ｂ、ＣＰ−５３６，７４５−０１、ＣＰ−０４３，３０５−０２、ＣＰ−０４４，５１９−０２およびＯＮＯ−４２３２からなる群から選択される、請求項３もしくは４に記載の化合物、または請求項２５もしくは２６に記載の方法。
【請求項２８】
アミドリンカーが、４-（カルボキシメチル）安息香酸または３，５−ビス−（カルボキシメチル）安息香酸である、請求項３に記載の化合物。
【請求項２９】
以下の化学式で表される化合物。
【化２】
2018519277.tif 000003
（式中、
Ｒ3は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲ’、ハロゲン、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈもしくは炭素数１〜１０のアルキルであるか、または２つのＲ’は、炭素数６以下の環を形成し；
ここで、脂肪族カルボン酸基は、ＥＰ４アゴニストまたは関連化合物のヒドロキシル基と反応して、エステル連結を形成することが可能であり、他のカルボン酸基は、ビスホスホネートのアミノ基と反応して、アミド結合を形成し得る。）
【請求項３０】
以下の化学式で表される化合物。
【化３】
2018519277.tif 000004
（式中、
Ｒ3は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲ’、ハロゲン、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈもしくは炭素数１〜１０のアルキルであるか、または２つのＲ’は、炭素数６以下の環を形成し；
ＮＨＲ’’は、アミノビスホスホネートのアミノ基であり；
ここで、脂肪族カルボン酸基は、ＥＰ４アゴニストまたは関連化合物のヒドロキシル基と反応して、エステル連結を形成することが可能であり、他のカルボン酸基は、ＮＨＲ’’と反応して、アミド結合を形成し得る。）
【請求項３１】
以下の化学式で表される化合物。
【化４】
2018519277.tif 000005
（式中、
ｑは、１または２であり；
Ｒ3は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲ’、ハロゲン、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈもしくは炭素数１〜１０のアルキルであるか、または２つのＲ’は、炭素数６以下の環を形成し；
ＮＨＲ’’は、アミノビスホスホネートのアミノ基であり；
ここで、１つまたは複数の脂肪族カルボン酸基は、ＥＰ４アゴニストまたは関連化合物のヒドロキシル基と反応して、エステル連結を形成することが可能であり、残りのカルボン酸基は、ビスホスホネートのアミノ基（すなわち、ＮＨＲ’’）と反応して、アミド結合を形成する。）
【請求項３２】
以下の化学式で表される化合物。
【化５】
2018519277.tif 000006
（式中、
ｎは、１、２または３であり；
ｑは、１または２であり；
Ｒ3は、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＲ’、ハロゲン、ＣＮまたはＣ（Ｏ）Ｒ’であり；
Ｒ’は、それぞれ独立して、Ｈもしくは炭素数１〜１０のアルキルであるか、または２つのＲ’は、６個以下の炭素の環を形成し；
ＮＨＲ’’は、アミノビスホスホネートのアミノ基であり；
ここで、１つまたは複数の脂肪族カルボン酸基は、ＥＰ４アゴニストまたは関連化合物のヒドロキシル基と反応して、エステル連結を形成することが可能であり、残りのカルボン酸基は、ビスホスホネートのアミノ基（すなわち、ＮＨＲ’’）と反応して、アミド結合を形成する。）