【手続補正書】
【提出日】令和2年6月4日(2020.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための、ビタミンD化合物を含む医薬組成物であって、
ここで、対象は、がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けており、
医薬組成物は、対象の頭皮にビタミンD化合物の105μg〜180μgの全1日用量で投与され、
医薬組成物は、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に局所的に投与され、
それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する、医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物が、ビタミンD化合物の120μg〜160μg、場合によりビタミンD化合物の約120μg、又は約160μgの全1日用量で投与される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物が、ビタミンD化合物を50μg/ml〜100μg/ml、場合により60μg/ml〜80μg/ml、約60μg/ml、又は約80μg/mlの濃度で含む、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物が、約1.0mLの用量で投与される、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
約0.25mLが、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項６】
医薬組成物が、1日に2回投与される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
1日2回の投与が、約10〜14時間の差で隔てられる、請求項6に記載の医薬組成物。
【請求項８】
医薬組成物が、定量噴霧器具を使用して投与される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
定量噴霧器具が、約0.25mlの容積を4回又は4の倍数回分取する、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
医薬組成物が、化学療法の開始に先立って局所的に投与される、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
医薬組成物が、毛包の退行段階が対象の治療区域で誘導されるように化学療法の開始に先立って十分な期間局所的に投与される、請求項1〜10のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
医薬組成物が、化学療法の開始の少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16日前に局所的に投与される、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
医薬組成物が、化学療法の開始の少なくとも2週間前に局所的に投与される、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象が、固形腫瘍を有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
対象が、進行又は再発がんを有する、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象が、子宮頸部がん、子宮内膜がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、又は骨肉腫を有する、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象が、乳がんを有する、請求項14又は15に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬組成物が、化学療法の開始後に少なくとも3ヶ月間局所的に投与される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物が、化学療法の完了後に少なくとも3ヶ月間局所的に投与される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物が、化学療法の継続期間の間局所的に投与される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
医薬組成物が、ビタミンD化合物が真皮送達を実質的に回避しながら上皮に送達されるように製剤化される、請求項1〜20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
医薬組成物が、無水である、請求項1〜21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
医薬組成物が、約40%(w/w)のプロピレングリコール及び約60%(w/w)の無水エタノールからなる媒体を含む、請求項22に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
医薬組成物が、約30%(w/w)のプロピレングリコール、約10%(w/w)のエトキシジグリコール又はトランスクトール、及び約60%(w/w)の無水純エタノール(米国式で200proof)からなる媒体を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
ビタミンD化合物が、カルシトリオールである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
ビタミンD化合物が、式(1):
【化１】
2019525894.tif 000001
[式中、
a及びbは、それぞれ独立に、単結合又は二重結合であり、
Xは、aが二重結合である場合-CH2であり、又はXは、aが単結合である場合水素若しくはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルコキシル、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、  R2は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3は、bが二重結合である場合存在せず、或いはR3は、bが単結合である場合、水素、ヒドロキシル若しくはアルキルであるか、又はR3及びR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、5〜7員の炭素環を形成していてもよく、
R4は、bが二重結合である場合存在せず、又はbが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R5は、aが二重結合である場合存在せず、又はR5は、aが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R6は、1〜5つのヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり、
R7は、1〜3つのヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R'及びR''は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシルである]
及びその薬学的に許容される塩で表される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ビタミンD化合物が、式(2):
【化２】
2019525894.tif 000002
[式中、
cは、単結合又は二重結合であり、
R1aは、水素、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、
R2aは、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3a、R4aは、cが二重結合である場合存在せず、或いはcが単結合である場合、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであり、
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであるか、R6a、R7a及びR8aのうちのいずれか2つが、連結されて、3〜7員の炭素環を形成していてもよい]
及びその薬学的に許容される塩で表される、請求項26に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903ではない、請求項1〜24、26及び27のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
ビタミンD化合物を約50μg/mL〜約100μg/mLの濃度で含む医薬組成物を含む定量噴霧器具。
【請求項３１】
ビタミンD化合物が、約60μg/mL〜約80μg/mL、場合により約60μg/mL、又は約80μg/mLの濃度である、請求項30に記載の定量噴霧器具。
【請求項３２】
約0.25mlの用量を4回又は4の倍数回分取するように設計される、請求項30又は31に記載の定量噴霧器具。
【請求項３３】
約0.25mlの用量を少なくとも100回分取するように設計される、請求項32に記載の定量噴霧器具。
【請求項３４】
ビタミンD化合物が、カルシトリオールである、請求項30〜33のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５１９】
結論：上記のデータは、タキサンをベースにした化学療法を受けている患者における局所カルシトリオール組成物の1日2回適用は安全であり、良好に耐容されることを示した。各用量レベルで有効性のシグナルが検出された。比較的高いカルシトリオール濃度、及び対応する1日用量は、驚くべきことに良好に耐容され、有効性シグナルを与えた。
いくつかの実施形態を以下に示す。
項１
ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法であって、
(1)がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けているヒト対象を選択するステップ、及び
(2)ビタミンD化合物を含む医薬組成物を対象の頭皮にビタミンD化合物の105μg〜180μgの全1日用量で局所的に投与するステップを含み、
ここで、ステップ(2)が、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に実施され、
それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する、方法。
項２
医薬組成物が、ビタミンD化合物の120μg〜160μgの全1日用量で投与される、項1に記載の方法。
項３
医薬組成物が、ビタミンD化合物の約120μgの全1日用量で投与される、項1に記載の方法。
項４
医薬組成物が、ビタミンD化合物の約160μgの全1日用量で投与される、項1に記載の方法。
項５
医薬組成物が、ビタミンD化合物を50μg/ml〜100μg/mlの濃度で含む、項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
項６
医薬組成物が、ビタミンD化合物を60μg/ml〜80μg/mlの濃度で含む、項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
項７
医薬組成物が、ビタミンD化合物を約60μg/mlの濃度で含む、項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
項８
医薬組成物が、ビタミンD化合物を約80μg/mlの濃度で含む、項1、2、及び4のいずれか一項に記載の方法。
項９
医薬組成物が、約1.0mLの用量で投与される、項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
項１０
約0.25mLが、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、項9に記載の方法。
項１１
医薬組成物が、1日に2回投与される、項1〜10のいずれか一項に記載の方法。
項１２
1日2回の投与が、約10〜14時間の差で隔てられる、項11に記載の方法。
項１３
医薬組成物が、定量噴霧器具を使用して投与される、項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
項１４
定量噴霧器具が、約0.25mlの容積を4回又は4の倍数回分取する、項13に記載の方法。
項１５
ステップ(2)が、化学療法の開始に先立って実施される、項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
項１６
ステップ(2)が、毛包の退行段階が対象の治療区域で誘導されるように化学療法の開始に先立って十分な期間実施される、項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
項１７
ステップ(2)が、化学療法の開始の少なくとも3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15又は16日前に実施される、項16に記載の方法。
項１８
ステップ(2)が、化学療法の開始の少なくとも2週間前に実施される、項17に記載の方法。
項１９
対象が、固形腫瘍を有する、項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
項２０
対象が、進行又は再発がんを有する、項19に記載の方法。
項２１
対象が、子宮頸部がん、子宮内膜がん、卵巣がん、卵管がん、原発性腹膜癌、軟部組織肉腫、又は骨肉腫を有する、項19又は20に記載の方法。
項２２
対象が、乳がんを有する、項19又は20に記載の方法。
項２３
対象が、次のさらなる基準:
対象が少なくとも18歳のヒトであること;
対象が脱毛症又は軽度脱毛症の証拠を有さないこと;
対象がアポトーシス性ではない毛包を有すること;
対象が、局所投与を開始する前の14日以内に、Eastern Cooperative Oncoloy Group(ECOG)による0又は1のパフォーマンススコアを有すること;
対象が、局所投与を開始する前の72時間以内に、1500細胞/mm3を超えるベースライン好中球数を有すること;及び
対象が、局所投与を開始する前の72時間以内に、基準範囲上限(ULN)以下の血清中カルシウムレベルを有すること
の1つ以上に基づいて選択される、項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
項２４
対象が、次のさらなる基準:
対象が、局所投与を開始する前に3ヶ月間以上ビスホスホネート又はカルシウム低下療法で管理され、且つカルシウム代謝の安定性に関して立証された証拠を有する場合を除いて、局所投与を開始してから4週間以内に、カルシウム低下療法もカルシウムレベルに影響を及ぼす可能性がある薬物も受け入れていないこと;
対象が、局所投与を開始してから30日以内に、高カルシウム血症又はビタミンD毒性の履歴を有さないこと;
対象が、局所投与を開始してから30日以内に、狭心症、心筋梗塞、又は鬱血性心不全、又は精神病の治療のための入院の履歴を有さないこと;
対象が、局所投与を開始する前に30日間以上ビタミンDサプリメントを摂取しており、且つ局所投与の間中同じ用量を維持する場合を除いて、局所投与の間、ビタミンDサプリメントを摂取しないこと;
対象が、6ヶ月超にわたって安定的な療法を継続している対象を除いて、局所投与を開始してから4週間以内に、カルシウムレベルに影響を及ぼすことが知られている薬剤で治療されていないこと;
対象が、6ヶ月を超えて安定した用量を服用し且つ療法を継続している対象を除いて、チアジド利尿薬もフロセミド利尿薬も受け入れていないこと;
対象が、高カルシウム血症も腎臓結石も有さないこと;及び
対象が、米国国立癌研究所の有害事象共通用語基準(NCU-CTCAE)v4.0によるグレード2以上の脱毛症も、重大な脱毛も、毛髪破損も有さないこと
の1つ以上に基づいて選択される、項1〜22のいずれか一項に記載の方法。
項２５
ステップ(2)が、化学療法の開始後に少なくとも3ヶ月間実施される、項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
項２６
ステップ(2)が、化学療法の完了後に少なくとも3ヶ月間実施される、項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
項２７
ステップ(2)が、化学療法の継続期間の間実施される、項1〜24のいずれか一項に記載の方法。
項２８
医薬組成物が、ビタミンD化合物が真皮送達を実質的に回避しながら上皮に送達されるように製剤化される、項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
項２９
医薬組成物が、無水である、項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
項３０
医薬組成物が、約40%(w/w)のプロピレングリコール及び約60%(w/w)の無水エタノールからなる媒体を含む、項29に記載の方法。
項３１
医薬組成物が、約30%(w/w)のプロピレングリコール、約10%(w/w)のエトキシジグリコール又はトランスクトール、及び約60%(w/w)の無水純エタノール(米国式で200proof)からなる媒体を含む、項9に記載の方法。
項３２
ステップ(2)を実施することが、化学療法の効力を実質的に低下させない、項1〜31のいずれか一項に記載の方法。
項３３
ビタミンD化合物が、カルシトリオールである、項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
項３４
ビタミンD化合物が、式(1):
【化１０】
2019525894.tif 000003
[式中、
a及びbは、それぞれ独立に、単結合又は二重結合であり、
Xは、aが二重結合である場合-CH2であり、又はXは、aが単結合である場合水素若しくはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルコキシル、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、  R2は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3は、bが二重結合である場合存在せず、或いはR3は、bが単結合である場合、水素、ヒドロキシル若しくはアルキルであるか、又はR3及びR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて、5〜7員の炭素環を形成していてもよく、
R4は、bが二重結合である場合存在せず、又はbが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R5は、aが二重結合である場合存在せず、又はR5は、aが単結合である場合水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R6は、1〜5つのヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり、
R7は、1〜3つのヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R'及びR''は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシルである]
及びその薬学的に許容される塩で表される、項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
項３５
ビタミンD化合物が、式(2):
【化１１】
2019525894.tif 000004
[式中、
cは、単結合又は二重結合であり、
R1aは、水素、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、
R2aは、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3a、R4aは、cが二重結合である場合存在せず、或いはcが単結合である場合、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであり、
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであるか、R6a、R7a及びR8aのうちのいずれか2つが、連結されて、3〜7員の炭素環を形成していてもよい]
及びその薬学的に許容される塩で表される、項34に記載の方法。
項３６
ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903である、項1〜32のいずれか一項に記載の方法。
項３７
ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903ではない、項1〜32、34及び35のいずれか一項に記載の方法。
項３８
ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法であって、
(1)がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けているヒト対象を選択するステップ、及び
(2)カルシトリオールを含む医薬組成物を対象の頭皮に局所的に投与するステップ、ここで、医薬組成物は、カルシトリオールを約60μg/mLの濃度で含み、定量噴霧器具を使用して、1日に2回、約1.0mLの用量で投与され、ここで、約0.25mLは、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、を含み、
ここで、ステップ(2)は、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に実施され、
それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する、方法。
項３９
投与されるカルシトリオールの全1日用量が、120μgである、項38に記載の方法。
項４０
ヒト対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する方法であって、
(1)がんを有し、且つ化学療法を受ける予定である又は受けているヒト対象を選択するステップ、及び
(2)カルシトリオールを含む医薬組成物を対象の頭皮に局所的に投与するステップ、ここで、医薬組成物は、カルシトリオールを約80μg/mLの濃度で含み、定量噴霧器具を使用して、1日に2回、約1.0mLの用量で投与され、ここで、約0.25mLは、頭皮の4つの四分円のそれぞれに投与される、を含み、
ここで、ステップ(2)は、化学療法に先立って及び/又は化学療法と同時に実施され、
それによって、対象における化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減する、方法。
項４１
投与されるカルシトリオールの全1日用量が、160μgである、項40に記載の方法。
項４２
局所投与用に適合され且つ項1〜41のいずれか一項に従って化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物。
項４３
局所投与用に適合され且つ化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための治療有効量のビタミンD化合物を含む医薬組成物、及び
項1〜41のいずれか一項に従って化学療法誘発性脱毛症を予防又は軽減するための方法を実施するための説明書
を含むキット。
項４４
ビタミンD化合物を約50μg/mL〜約100μg/mLの濃度で含む医薬組成物を含む定量噴霧器具。
項４５
ビタミンD化合物が、約60μg/mL〜約80μg/mLの濃度である、項44に記載の定量噴霧器具。
項４６
ビタミンD化合物が、約60μg/mLの濃度である、項45に記載の定量噴霧器具。
項４７
ビタミンD化合物が、約80μg/mLの濃度である、項45に記載の定量噴霧器具。
項４８
約0.25mlの用量を4回又は4の倍数回分取する分取するように設計される、項44〜47のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。
項４９
約0.25mlの用量を少なくとも100回分取するように設計される、項48に記載の定量噴霧器具。
項５０
ビタミンD化合物が、カルシトリオールである、項44〜49のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。
項５１
ビタミンD化合物が、式(1)：
【化１２】
2019525894.tif 000005
(式中、
a及びbは、それぞれ独立に、単結合又は二重結合であり、
Xは、aが二重結合である場合-CH2であり、又はXは、aが単結合である場合水素若しくはヒドロキシル置換アルキルであり、
R1は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルコキシル、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、  R2は、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3は、bが二重結合である場合存在せず、或いはR3は、bが単結合である場合、水素、ヒドロキシル若しくはアルキルであるか、又はR3及びR1が、それらが結合している炭素原子と一緒に連結されて5〜7員の炭素環を形成していてもよく、
R4は、bが二重結合である場合存在せず、又はbが単結合である場合、水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R5は、aが二重結合である場合存在せず、又はR5は、aが単結合である場合、水素、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
R6は、1〜5つのヒドロキシル、オキソ、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アルキル-O-アルキル、アルキル-CO2-アルキルであり、
R7は、1〜3つのヒドロキシル、ハロゲン、アルコキシル、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ニトロ、又は-NR'R''部分で置換されていてもよいアルキルであり、
R'及びR''は、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、又はアルコキシルである]
及びその薬学的に許容される塩で表される、項44〜49のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。
項５２
ビタミンD化合物が、式(2)：
【化１３】
2019525894.tif 000006
(式中、
cは、単結合又は二重結合であり、
R1aは、水素、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、トリアルキルシリル、又はアルキルであり、
R2aは、水素、ヒドロキシル、1〜3つのハロゲン、ヒドロキシル、シアノ又は-NR'R''部分で置換されていてもよい、-O-トリアルキルシリル、又はアルキル、アルコキシル若しくはアルケニルであり、
R3a、R4aは、cが二重結合である場合存在せず、或いはcが単結合である場合、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであり、
R3b、R4b、R5a、R6a、R7a及びR8aは、それぞれ独立に、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、1〜3つのヒドロキシル又はハロゲン部分で置換されていてもよい、アルコキシル、又はアルキルであるか、或いはR6a、R7a及びR8aのうちのいずれか2つが、連結されて3〜7員の炭素環を形成していてもよい]
及びその薬学的に許容される塩で表される、項51に記載の定量噴霧器具。
項５３
ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903である、項44〜49のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。
項５４
ビタミンD化合物が、1,25-ジヒドロキシビタミンD3、1,25-ジヒドロキシ-16-エン-23-イン-コレカルシフェロール、1α-ヒドロキシビタミンD3、1α,24-ジヒドロキシビタミンD3、又はMC903ではない、項44〜49、51及び52のいずれか一項に記載の定量噴霧器具。