【手続補正書】
【提出日】令和2年10月5日(2020.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号２のアミノ酸２０〜２９のいずれか１つで始まり、配列番号２のアミノ酸１０９〜１３４のいずれか１つで終わるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、Ｐ１３０Ｒ、Ｎ８３Ａ、Ｆ８２Ｋ、Ｆ８２Ｗ、Ｙ６０Ｋ、Ｙ６０Ｐ、Ｖ９９Ｅ、Ｖ９９Ｋ、Ｋ５５Ｅ、Ｋ５５ＤおよびＫ５５Ｒからなる群から選択される配列番号２の位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ポリペプチド。
【請求項２】
配列番号２のアミノ酸２０〜２９のいずれか１つで始まり、配列番号２のアミノ酸１０９〜１３４のいずれか１つで終わるアミノ酸配列と少なくとも８５％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、前記ポリペプチドは、Ｆ８２Ｋ、Ｆ８２Ｗ、Ｋ５５Ｅ、Ｋ５５ＤおよびＫ５５Ｒからなる群から選択される配列番号２の位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、ポリペプチド。
【請求項３】
前記ポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２９〜１０９と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項４】
前記ポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２５〜１３１と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２０〜１３４と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項６】
前記ポリペプチドが、配列番号５３と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１または２に記載のポリペプチド。
【請求項７】
前記ポリペプチドが、第１のポリペプチドドメインおよび１つまたは複数の異種ドメインをさらに含む融合タンパク質である、請求項１から６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項８】
前記ポリペプチドがＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質である、請求項７に記載のポリペプチド。
【請求項９】
前記融合タンパク質が、前記第１のポリペプチドドメインおよび前記１つまたは複数の異種ドメインまたはＦｃドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、請求項７または８に記載のポリペプチド。
【請求項１０】
前記リンカードメインが、ＴＧＧＧ、ＴＧＧＧＧ、ＳＧＧＧＧ、ＧＧＧＧＳ、ＧＧＧ、ＧＧＧＧ、ＳＧＧＧおよびＧＧＧＧＳから選択される、請求項９に記載のポリペプチド。
【請求項１１】
前記ポリペプチドが、配列番号５または配列番号６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項８または９に記載のポリペプチド。
【請求項１２】
前記ポリペプチドが、配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項８または９に記載のポリペプチド。
【請求項１３】
前記ポリペプチドが、配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１４】
前記ポリペプチドが、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１５】
前記ポリペプチドが、配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項１から１２のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１６】
前記Ｆｃドメインが、配列番号１３〜３０のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項８または９に記載のポリペプチド。
【請求項１７】
前記ポリペプチドがホモ二量体タンパク質である、請求項１から１６のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１８】
前記ポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項１９】
前記ポリペプチドがグリコシル化されており、ＣＨＯ細胞における前記ポリペプチドから入手可能なグリコシル化パターンを有する、請求項１８に記載のポリペプチド。
【請求項２０】
前記ポリペプチドが、細胞に基づくアッセイにおいて、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害する、請求項１から１９のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２１】
前記ポリペプチドが、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ１５、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣおよびアクチビンＢＥからなる群から選択される１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する、請求項１から２０のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項２２】
請求項１から２１のいずれかに記載のポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬調製物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
一部の実施形態では、本開示は、体脂肪含量を低下または体脂肪含量の増大速度を減少させ、肥満、インスリン非依存性真性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）、心血管疾患、がん、高血圧、変形性関節症、脳卒中、呼吸器問題および胆嚢疾患など、望ましくない体重増加に関連する障害を処置するための方法であって、本明細書に記載されているバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むＡｃｔＲＩＩＢならびにこれを含むホモ多量体およびヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法に関する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
配列番号２のアミノ酸２０〜２９（例えば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９）のいずれか１つで始まり、配列番号２のアミノ酸１０９〜１３４（例えば、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４）のいずれか１つで終わるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含むバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドであって、Ｋ５５、Ｆ８２、Ｌ７９、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２からなる群から選択される配列番号２の位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、バリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２)
配列番号２のアミノ酸２９〜１０９と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３)
配列番号２のアミノ酸２５〜１３１と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目４)
配列番号２のアミノ酸２０〜１３４と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目５)
配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目６)
ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインおよび１つまたは複数の異種ドメインを含む融合タンパク質である、項目１から５までのいずれか一項に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目７)
ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目６に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目８)
前記融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインおよび前記１つまたは複数の異種ドメインまたはＦｃドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目６または７に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目９)
前記リンカードメインが、ＴＧＧＧ、ＴＧＧＧＧ、ＳＧＧＧＧ、ＧＧＧＧＳ、ＧＧＧ、ＧＧＧＧ、ＳＧＧＧおよびＧＧＧＧＳから選択される、項目８に記載のバリアント。
(項目１０)
配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目８に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１１)
配列番号１２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目８に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１２)
Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｋ５５Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される配列番号２のアミノ酸配列に関する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１から１１までのいずれか一項に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１３)
配列番号２のＫ５５に対応する位置におけるＡ置換を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１４)
配列番号２のＫ５５に対応する位置におけるＥ置換を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１５)
配列番号２のＦ８２に対応する位置におけるＩ置換を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１６)
配列番号２のＦ８２に対応する位置におけるＫ置換を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１７)
配列番号２のＬ７９に対応する位置におけるＥ置換を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１８)
配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１９)
配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２０)
配列番号２のＫ５５に対応する位置におけるＡ置換を含む、項目１８または１９に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２１)
配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２２)
配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２３)
配列番号２のＫ５５に対応する位置におけるＥ置換を含む、項目２１または２２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２４)
配列番号３７のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２５)
配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２６)
配列番号２のＦ８２に対応する位置におけるＩ置換を含む、項目２４または２５に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２７)
配列番号４０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２８)
配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目２９)
配列番号２のＦ８２に対応する位置におけるＫ置換を含む、項目２７または２８に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３０)
配列番号４３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３１)
配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３２)
配列番号２のＬ７９に対応する位置におけるＥ置換を含む、項目３０または３１に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３３)
配列番号４６のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３４)
配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３５)
配列番号２のＬ７９に対応する位置におけるＥ置換を含む、項目３３または３４に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３６)
配列番号４９のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３７)
配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３８)
配列番号２のＬ７９に対応する位置におけるＥ置換を含む、項目３６または３７に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目３９)
配列番号５１のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目４０)
配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目４１)
配列番号２のＬ７９に対応する位置におけるＥ置換を含む、項目３９または４０に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目４２)
前記Ｆｃドメインが、配列番号１３〜３０のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目８または９に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目４３)
ホモ二量体タンパク質である、項目１から４２までのいずれか一項に記載のバリアントＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目４４)
第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体タンパク質であって、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２０〜２９（例えば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９）のいずれか１つで始まり、配列番号２のアミノ酸１０９〜１３４（例えば、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４）のいずれか１つで終わるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列、ならびにＡ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２からなる群から選択される配列番号２の位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２０〜２９（例えば、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８または２９）のいずれか１つで始まり、配列番号２のアミノ酸１０９〜１３４（例えば、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３または１３４）のいずれか１つで終わるアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含み、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドと比較して異なるアミノ酸配列を含む、ヘテロ多量体タンパク質。
(項目４５)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２９〜１０９と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４４に記載のヘテロ多量体。
(項目４６)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２５〜１３１と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４４に記載のヘテロ多量体。
(項目４７)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のアミノ酸２０〜１３４と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４４に記載のヘテロ多量体。
(項目４８)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号５３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目４４に記載のヘテロ多量体。
(項目４９)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｋ５５Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される配列番号２のアミノ酸配列に関する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４４から４８までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目５０)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２からなる群から選択される配列番号２の位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４４から４９までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目５１)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｋ５５Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される配列番号２のアミノ酸配列に関する１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４９に記載のヘテロ多量体。
(項目５２)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインおよび１つまたは複数の異種ドメインを含む融合タンパク質である、項目４４から５１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目５３)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質である、項目５２に記載のヘテロ多量体。
(項目５４)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質および／または第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインおよび前記１つまたは複数の異種ドメインまたはＦｃドメインの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目５２または５３に記載のヘテロ多量体。
(項目５５)
前記リンカードメインが、ＴＧＧＧ、ＴＧＧＧＧ、ＳＧＧＧＧ、ＧＧＧＧＳ、ＧＧＧ、ＧＧＧＧ、ＳＧＧＧおよびＧＧＧＧＳから選択される、項目５４に記載のヘテロ多量体。
(項目５６)
ａ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む；
ｂ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１４のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む；
ｃ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む；
ｄ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１６のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む；および
ｅ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１７のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む
から選択されるＦｃドメインを含む、項目５３から５５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目５７)
ａ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む；
ｂ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１９のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号１８のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む
から選択されるＦｃドメインを含む、項目５３から５５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目５８)
ａ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む；
ｂ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２１のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む
から選択されるＦｃドメインを含む、項目５３から５５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目５９)
ａ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む；
ｂ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む
から選択されるＦｃドメインを含む、項目５３から５５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６０)
ａ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む；
ｂ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む
から選択されるＦｃドメインを含む、項目５３から５５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６１)
ａ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む；
ｂ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む
から選択されるＦｃドメインを含む、項目５３から５５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６２)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む、項目５３から５５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６３)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、アミノ酸位置１３２におけるシステイン、アミノ酸位置１３８におけるグルタミン酸、アミノ酸位置１４４におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置２１７におけるアスパラギン酸を含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、アミノ酸位置１２７におけるシステイン、アミノ酸位置１４４におけるセリン、位置１４６におけるアラニン、アミノ酸位置１６２におけるアルギニン、アミノ酸位置１７９におけるアルギニンおよびアミノ酸位置１８５におけるバリンを含む、項目６２に記載のヘテロ多量体。
(項目６４)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む、項目５３から５５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６５)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、アミノ酸位置１３２におけるシステイン、アミノ酸位置１３８におけるグルタミン酸、アミノ酸位置１４４におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置２１７におけるアスパラギン酸を含み、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、アミノ酸位置１２７におけるシステイン、アミノ酸位置１４４におけるセリン、位置１４６におけるアラニン、アミノ酸位置１６２におけるアルギニン、アミノ酸位置１７９におけるアルギニンおよびアミノ酸位置１８５におけるバリンを含む、項目６２に記載のヘテロ多量体。
(項目６６)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む、項目５３から５５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６７)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、アミノ酸位置１３２におけるシステイン、アミノ酸位置１４４におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置４３５におけるアルギニンを含み、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、アミノ酸位置１２７におけるシステイン、アミノ酸位置１４４におけるセリン、アミノ酸位置１４６におけるアラニンおよびアミノ酸位置１８５におけるバリンを含む、項目６６に記載のヘテロ多量体。
(項目６８)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含み、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号２３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一であるＦｃドメインを含む、項目５３から５５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目６９)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、アミノ酸位置１３２におけるシステイン、アミノ酸位置１４４におけるトリプトファンおよびアミノ酸位置４３５におけるアルギニンを含み、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、アミノ酸位置１２７におけるシステイン、アミノ酸位置１４４におけるセリン、アミノ酸位置１４６におけるアラニンおよびアミノ酸位置１８５におけるバリンを含む、項目６６に記載のヘテロ多量体。
(項目７０)
ヘテロ二量体である、項目４４から６９までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目７１)
配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、および配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目７２)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の５５に対応するアミノ酸位置におけるアラニンを含む、項目７１に記載のヘテロ多量体。
(項目７３)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の５５に対応するアミノ酸位置におけるアラニンを含まない、項目７１または７２に記載のヘテロ多量体。
(項目７４)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の５５に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含む、項目７３に記載のヘテロ多量体。
(項目７５)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＦ８２、Ｌ７９、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目７１から７４までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目７６)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される、項目７５に記載のヘテロ多量体。
(項目７７)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＦ８２、Ｌ７９、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目７１から７６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目７８)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される、項目７７に記載のヘテロ多量体。
(項目７９)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目７１から７８までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８０)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目７１から７９までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８１)
ヘテロ二量体である、項目７１から８０までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８２)
配列番号３６のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、および配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目８３)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の５５に対応するアミノ酸位置におけるグルタミン酸を含む、項目８２に記載のヘテロ多量体。
(項目８４)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の５５に対応するアミノ酸位置におけるグルタミン酸を含まない、項目８２または８３に記載のヘテロ多量体。
(項目８５)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の５５に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含む、項目８４に記載のヘテロ多量体。
(項目８６)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＦ８２、Ｌ７９、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目８２から８５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８７)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される、項目８６に記載のヘテロ多量体。
(項目８８)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＦ８２、Ｌ７９、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目８２から８７までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目８９)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される、項目８８に記載のヘテロ多量体。
(項目９０)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目８２から８９までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目９１)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目８２から９０までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目９２)
ヘテロ二量体である、項目８２から９１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目９３)
配列番号３９のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、および配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目９４)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の８２に対応するアミノ酸位置におけるイソロイシンを含む、項目９３に記載のヘテロ多量体。
(項目９５)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の８２に対応するアミノ酸位置におけるイソロイシンを含まない、項目９３または９４に記載のヘテロ多量体。
(項目９６)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の８２に対応するアミノ酸位置におけるフェニルアラニンを含む、項目９５に記載のヘテロ多量体。
(項目９７)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＬ７９、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８およびＤ８０のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目９３から９６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目９８)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０ＮおよびＤ８０Ｒからなる群から選択される、項目９７に記載のヘテロ多量体。
(項目９９)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＬ７９、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８およびＤ８０のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目９３から９８までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１００)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０ＮおよびＤ８０Ｒからなる群から選択される、項目９９に記載のヘテロ多量体。
(項目１０１)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目９３から１００までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１０２)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目９３から１０１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１０３)
ヘテロ二量体である、項目９３から１０２までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１０４)
配列番号４２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、および配列番号５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目１０５)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の８２に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含む、項目１０４に記載のヘテロ多量体。
(項目１０６)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の８２に対応するアミノ酸位置におけるリシンを含まない、項目１０３または１０４に記載のヘテロ多量体。
(項目１０７)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の８２に対応するアミノ酸位置におけるフェニルアラニンを含む、項目１０６に記載のヘテロ多量体。
(項目１０８)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＬ７９、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８およびＤ８０のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１０４から１０７までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１０９)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０ＮおよびＤ８０Ｒからなる群から選択される、項目１０８に記載のヘテロ多量体。
(項目１１０)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＬ７９、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８およびＤ８０のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１０４から１０９までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１１１)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ａ、Ｌ７９Ｄ、Ｌ７９Ｅ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０ＮおよびＤ８０Ｒからなる群から選択される、項目１１０に記載のヘテロ多量体。
(項目１１２)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１０４から１１１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１１３)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１０４から１１２までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１１４)
ヘテロ二量体である、項目１０４から１１３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１１５)
配列番号４５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、および配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目１１６)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の７９に対応する酸性アミノ酸位置を含む、項目１１５に記載のヘテロ多量体。
(項目１１７)
前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目１１６に記載のヘテロ多量体。
(項目１１８)
前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目１１６に記載のヘテロ多量体。
(項目１１９)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の７９に対応するアミノ酸位置における酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）を含まない、項目１１５から１１７までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１２０)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の７９に対応するアミノ酸位置におけるロイシンを含む、項目１１９に記載のヘテロ多量体。
(項目１２１)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＦ８２、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１１５から１２０までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１２２)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される、項目１２１に記載のヘテロ多量体。
(項目１２３)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＦ８２、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１１５から１２２までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１２４)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される、項目１２３に記載のヘテロ多量体。
(項目１２５)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１１５から１２４までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１２６)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１１５から１２５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１２７)
ヘテロ二量体である、項目１１５から１２６までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１２８)
配列番号５０のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、および配列番号５２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体であって、前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのアミノ酸配列を含まない、ヘテロ多量体。
(項目１２９)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の７９に対応する酸性アミノ酸位置を含む、項目１２８に記載のヘテロ多量体。
(項目１３０)
前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目１２９に記載のヘテロ多量体。
(項目１３１)
前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目１２９に記載のヘテロ多量体。
(項目１３２)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の７９に対応するアミノ酸位置における酸性アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）を含まない、項目１２８から１３１までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１３３)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２の７９に対応するアミノ酸位置におけるロイシンを含む、項目１３２に記載のヘテロ多量体。
(項目１３４)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＦ８２、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１２８から１３３までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１３５)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｌ７９Ｐ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される、項目１３４に記載のヘテロ多量体。
(項目１３６)
前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、配列番号２のＦ８２、Ａ２４、Ｋ７４、Ｒ６４、Ｐ１２９、Ｐ１３０、Ｅ３７、Ｒ４０、Ｄ５４、Ｒ５６、Ｗ７８、Ｄ８０およびＦ８２のいずれか１つに対応するアミノ酸位置における１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１２８から１３５までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１３７)
前記１つまたは複数のアミノ酸置換が、Ａ２４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｒ６４Ｋ、Ｒ６４Ｎ、Ｋ７４Ａ、Ｐ１２９Ｓ、Ｐ１３０Ａ、Ｐ１３０Ｒ、Ｅ３７Ａ、Ｒ４０Ａ、Ｄ５４Ａ、Ｒ５６Ａ、Ｋ７４Ｆ、Ｋ７４Ｉ、Ｋ７４Ｙ、Ｗ７８Ａ、Ｄ８０Ａ、Ｄ８０Ｆ、Ｄ８０Ｇ、Ｄ８０Ｉ、Ｄ８０Ｋ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｍ、Ｄ８０Ｎ、Ｄ８０ＲおよびＦ８２Ａからなる群から選択される、項目１３６に記載のヘテロ多量体。
(項目１３８)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を促進する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１２８から１３７までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１３９)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、ヘテロ多量体形成を阻害する１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１２８から１３８までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１４０)
ヘテロ二量体である、項目１２８から１３９までのいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１４１)
グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、前記項目のいずれかに記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１４２)
グリコシル化されており、ＣＨＯ細胞における前記ポリペプチドから入手可能なグリコシル化パターンを有する、項目１４１に記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド。
(項目１４３)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１４４)
前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび／または第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドが、グリコシル化されており、ＣＨＯ細胞における前記ポリペプチドから入手可能なグリコシル化パターンを有する、項目１４３に記載のヘテロ多量体。
(項目１４５)
１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する、前記項目のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目１４６)
少なくとも１×１０−７ＭのＫＤで、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドに結合する、項目１４５に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目１４７)
前記１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドが、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ１５、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣおよびアクチビンＢＥからなる群から選択される、項目１４５または１４６に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目１４８)
１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する、前記項目のいずれかに記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目１４９)
１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害する、項目１４８に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目１５０)
１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドのＳｍａｄシグナル伝達を阻害する、項目１４９に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目１５１)
細胞に基づくアッセイにおいて、１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドのシグナル伝達を阻害する、項目１４８から１５０までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目１５２)
ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ９、ＢＭＰ１０、ＧＤＦ３、ＧＤＦ７、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、ＧＤＦ１５、アクチビンＡ、アクチビンＢ、アクチビンＣ、アクチビンＥ、アクチビンＡＢ、アクチビンＡＣ、アクチビンＡＥ、アクチビンＢＣおよびアクチビンＢＥからなる群から選択される１つまたは複数のＴＧＦ−ベータスーパーファミリーリガンドを阻害する、項目１４８から１５１までのいずれか一項に記載のポリペプチドまたはヘテロ多量体。
(項目１５３)
項目１から４２までのいずれか一項に記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド、ならびにＡＬＫ１、ＡＬＫ２、ＡＬＫ３、ＡＬＫ４、ＡＬＫ５、ＡＬＫ６、ＡＬＫ７、ＡｃｔＲＩＩＡ、ＴＧＦＢＲＩＩ、ＢＭＰＲＩＩおよびＭＩＳＲＩＩポリペプチドからなる群から選択される第２のポリペプチドまたはその機能的断片を含むヘテロ多量体タンパク質。
(項目１５４)
前記第２のポリペプチドが、ＡＬＫ１ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１５５)
前記ＡＬＫ１ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号５４と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１５４に記載のヘテロ多量体。
(項目１５６)
前記ＡＬＫ１ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２および６３のいずれか１つのアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１５４に記載のヘテロ多量体。
(項目１５７)
前記第２のポリペプチドが、ＡＬＫ２ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１５８)
前記ＡＬＫ２ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号６４もしくは６５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１５７に記載のヘテロ多量体。
(項目１５９)
前記ＡＬＫ２ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号６４、６５、６６、６７、６８、６９、７０、７１、７２および７３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１５７に記載のヘテロ多量体。
(項目１６０)
前記第２のポリペプチドが、ＡＬＫ３ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１６１)
前記ＡＬＫ３ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号７４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１６０に記載のヘテロ多量体。
(項目１６２)
前記ＡＬＫ３ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号７４、７５、７６、７７、８０もしくは８１のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１６０に記載のヘテロ多量体。
(項目１６３)
前記第２のポリペプチドが、ＡＬＫ４ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１６４)
前記ＡＬＫ４ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号８４もしくは８５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１６３に記載のヘテロ多量体。
(項目１６５)
前記ＡＬＫ４ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号８４、８６、８５、８７、８８、８９、９０、９１、９２、９３、９４および９５のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１６３に記載のヘテロ多量体。
(項目１６６)
前記第２のポリペプチドが、ＡＬＫ５ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１６７)
前記ＡＬＫ５ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号９６もしくは９７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１６６に記載のヘテロ多量体。
(項目１６８)
前記ＡＬＫ５ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号９６、９８、９７、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６および１０７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１６６に記載のヘテロ多量体。
(項目１６９)
前記第２のポリペプチドが、ＡＬＫ６ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１７０)
前記ＡＬＫ６ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１０８もしくは１１０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１６９に記載のヘテロ多量体。
(項目１７１)
前記ＡＬＫ６ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８および１１９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１６９に記載のヘテロ多量体。
(項目１７２)
前記第２のポリペプチドが、ＡＬＫ７ポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１７３)
前記ＡＬＫ７ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１２０、１２１もしくは１２２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１７２に記載のヘテロ多量体。
(項目１７４)
前記ＡＬＫ７ポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１２０、１２３、１２４、１２５、１２１、１２６、１２２、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、１３４、１３５および１３６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１７２に記載のヘテロ多量体。
(項目１７５)
前記第２のポリペプチドが、ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１７６)
前記ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１３７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１７５に記載のヘテロ多量体。
(項目１７７)
前記ＡｃｔＲＩＩＡポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１３７、１３８、１３９、１４０、１４１、１４２、１４３、１４４、１４５、１４６および１４７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１７５に記載のヘテロ多量体。
(項目１７８)
前記第２のポリペプチドが、ＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１７９)
前記ＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号２０４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１７８に記載のヘテロ多量体。
(項目１８０)
前記ＴＧＦＢＲＩＩポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１６１、１６２、１６０、１６３、１６４、１６５、１６６、１６７、１６８、１６９、１７０、１７１、１７２、１７３、１７４、１７５、１７６、１７７、１７８および１７９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１７８に記載のヘテロ多量体。
(項目１８１)
前記第２のポリペプチドが、ＢＭＰＲＩＩポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１８２)
前記ＢＭＰＲＩＩポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１４８もしくは１４９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１８１に記載のヘテロ多量体。
(項目１８３)
前記ＢＭＰＲＩＩポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１４８、１５０、１４９、１５１、１５２、１５３、１５４、１５５、１５６、１５７、１５８および１５９のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１８１に記載のヘテロ多量体。
(項目１８４)
前記第２のポリペプチドが、ＭＩＳＲＩＩポリペプチドまたはその機能的断片である、項目１５３に記載のヘテロ多量体。
(項目１８５)
前記ＭＩＳＲＩＩポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１８０、１８１もしくは１８２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１８４に記載のヘテロ多量体。
(項目１８６)
前記ＭＩＳＲＩＩポリペプチドまたはその機能的断片が、配列番号１８０、１８３、１８１、１８４、１８２、１８５、１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２および１９３のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、９８％、９９％もしくは１００％同一であるアミノ酸配列またはその機能的断片を含む、項目１８４に記載のヘテロ多量体。
(項目１８７)
前記項目のいずれかに記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬調製物。
(項目１８８)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体および薬学的に許容される担体を含む医薬調製物。
(項目１８９)
約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満または約１％未満のホモ多量体を含む、項目１８８に記載の医薬調製物。
(項目１９０)
前記項目のいずれかに記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチド（複数可）の１つまたは複数のコード配列を含む、単離されたおよび／または組換え核酸。
(項目１９１)
配列番号３、１０、３１、３５、３８、４１、４４または４７のいずれか１つに対応する核酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％同一である、項目１９０に記載の単離されたおよび／または組換え核酸。
(項目１９２)
項目１９０または１９１に記載のコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む、単離されたおよび／または組換えポリヌクレオチド配列。
(項目１９３)
項目１９０から１９２までのいずれか一項に記載の単離されたおよび／または組換え核酸を含むベクター。
(項目１９４)
項目１９０から１９２までのいずれか一項に記載の単離されたおよび／または組換えポリヌクレオチド配列、または項目１９３に記載のベクターを含む細胞。
(項目１９５)
前記項目のいずれかに記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを作製するための方法であって、前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目１９０から１９２までのいずれか一項に記載の核酸またはベクターを含む、方法。
(項目１９６)
発現されたＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを回収するステップをさらに含む、項目１９５に記載の方法。
(項目１９７)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体を作製するための方法であって、第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドおよび第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目１９０から１９２までのいずれか一項に記載の第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのコード配列を含む核酸またはベクター、および項目１９０から１９２までのいずれか一項に記載の第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのコード配列を含む第２の核酸またはベクターを含む、方法。
(項目１９８)
発現されたヘテロ多量体ポリペプチドを回収するステップをさらに含む、項目１９７に記載の方法。
(項目１９９)
前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体を作製するための方法であって、
ａ．第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの発現に適した条件下で第１の細胞を培養するステップであって、前記細胞が、項目１９０から１９２までのいずれか一項に記載の第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのコード配列を含む核酸またはベクターを含む、ステップと；
ｂ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを回収するステップと；
ｃ．前記第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの発現に適した条件下で第２の細胞を培養するステップであって、前記細胞が、項目１９０から１９２までのいずれか一項に記載の第１のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのコード配列を含む核酸またはベクターを含む、ステップと；
ｄ．前記第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを回収するステップと；
ｅ．ヘテロ多量体形成に適した条件下で前記第１および第２のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを組み合わせるステップと
を含む方法。
(項目２００)
発現されたヘテロ多量体ポリペプチドを回収するステップをさらに含む、項目１９９に記載の方法。
(項目２０１)
患者における赤血球レベルまたはヘモグロビンレベルを増大させるための方法であって、前記項目のいずれかに記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目２０２)
患者における貧血または貧血に関連する障害を処置するための方法であって、前記項目のいずれかに記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目２０３)
患者における筋量および／または筋力を増大させるための方法であって、前記項目のいずれかに記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目２０４)
患者における筋肉関連障害を処置するための方法であって、前記項目のいずれかに記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドまたはヘテロ多量体を、それを必要とする患者に投与するステップを含む方法。
(項目２０５)
前記障害が、望ましくなく低い筋肉成長および／または筋衰弱に関連する、項目２０４に記載の方法。