【手続補正書】
【提出日】令和1年12月2日(2019.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトＩＬ−１７ＡおよびヒトＩＬ−１７−Ｆに結合する第１の結合ドメイン、ならびにヒトＴＮＦαに結合する第２の結合ドメインを含み、ここにおいて、前記第１の結合ドメインは、配列番号３のアミノ酸配列を含む、三重特異的結合分子。
【請求項２】
前記第１の結合ドメインは、配列番号１〜３のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の結合分子。
【請求項３】
前記第１の結合ドメインは、配列番号４と少なくとも９０％同一である、請求項１に記載の結合分子。
【請求項４】
前記第１の結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む、請求項１に記載の結合分子。
【請求項５】
前記第１の結合ドメインはヒト化されている、請求項１に記載の結合分子。
【請求項６】
前記第２の結合ドメインは、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１に記載の結合分子。
【請求項７】
前記第２の結合ドメインは、配列番号１０〜１２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１３〜１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１に記載の結合分子。
【請求項８】
前記第２の結合ドメインは、配列番号８と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、配列番号９と少なくとも９０％同一である可変ドメイン、またはそれらの双方を含む、請求項１に記載の結合分子。
【請求項９】
前記第２の結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、またはそれらの双方を含む、請求項１に記載の結合分子。
【請求項１０】
前記第２の結合ドメインは、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、または単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）である、請求項１に記載の結合分子。
【請求項１１】
前記第２の結合ドメインは、配列番号５と少なくとも９０％同一である重鎖、配列番号６と少なくとも９０％同一である軽鎖、またはそれらの双方を含む、請求項１に記載の結合分子。
【請求項１２】
前記第２の結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそれらの双方を含む、請求項１に記載の結合分子。
【請求項１３】
ヒトＩＬ−１７ＡおよびヒトＩＬ−１７Ｆに結合する第１の結合ドメイン、およびヒトＴＮＦαに結合する第２の結合ドメインを含む三重特異的結合分子であって、前記第１の結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含み、前記第２の結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、三重特異的結合分子。
【請求項１４】
ヒトＩＬ−１７Ａ、ヒトＩＬ−１７Ｆ、およびヒトＴＮＦαに結合する三重特異的結合分子であって、配列番号５および７のアミノ酸配列を含む三重特異的結合分子。
【請求項１５】
前記第１の結合ドメインおよび前記第２の結合ドメインは、５個を超えるアミノ酸のペプチドリンカーによって連結されている、請求項１、１３および１４のいずれか一項に記載の結合分子。
【請求項１６】
前記ペプチドリンカーのアミノ酸残基が、Ｇ、Ａ、Ｓ、Ｐ、Ｅ、Ｔ、Ｄ、およびＫから選択される、請求項１５に記載の結合分子。
【請求項１７】
前記ペプチドリンカーは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、請求項１５に記載の結合分子。
【請求項１８】
前記結合分子は、アイソタイプＩｇＧの抗体またはその抗原結合フラグメントである、請求項１、１３および１４のいずれか一項に記載の結合分子。
【請求項１９】
前記抗体は、アイソタイプサブタイプＩｇＧ１のものである、請求項１８に記載の結合分子。
【請求項２０】
前記結合分子は、突然変異のない同結合分子と比較して、前記抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）および／または前記補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を軽減する少なくとも１つの突然変異を有するＦＣ領域を含む、請求項１、１３、１４のいずれか一項に記載の結合分子。
【請求項２１】
前記結合分子は、以下の特性：
ａ）ＩＬ−１７ＡのＫＤが１０−１１Ｍ以下；
ｂ）ＩＬ−１７ＦのＫＤが１０−７Ｍ以下；
ｃ）ＴＮＦαのＫＤが１０−１１Ｍ以下；
ｄ）ＨＴ１０８０細胞におけるＩＬ−６アッセイにおいて、２００ｎｇ／ｍＬ未満の濃度にて少なくとも５０％ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ａ／ＴＮＦαの活性を阻害する；
ｅ）ＨＴ０８０細胞によるＩＬ−１７Ａ依存性ＩＬ−６放出を阻害する；
ｆ）ＨＴ１０８０細胞におけるＩＬ−６の産生を阻害する；
ｇ）ＷＥＨＩ−１３ＶＡＲ細胞において１００ｎｇ／ｍＬ未満の濃度にて少なくとも５０％ＴＮＦα依存性細胞毒性を阻害する；
ｈ）ウサギ、マウス、またはモルモットのＴＮＦαには結合しない；
ｉ）ＩＬ−１７ＡおよびＴＮＦαに同時に結合する；
ｊ）カニクイザルＩＬ−１７ＡおよびＴＮＦαに結合する；
ｋ）ヒト血清における３７℃での７日のインキュベーション後、安定したままである；
ｌ）半減期が、ｉｎ  ｖｉｖｏで、１２日を超える；
ｍ）ｉｎ  ｖｉｖｏ関節炎モデルにおいて炎症誘発性効果を有する；そして
ｌ）ＩＬ−１７およびＴＮＦαの活性をｉｎ  ｖｉｖｏ阻害する
の少なくとも１つを有する、請求項１、１３、１４のいずれか一項に記載の結合分子。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の結合分子、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の三重特異的結合分子をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項２４】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の結合分子の前記第１の結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および請求項６〜１３のいずれか一項に記載の結合分子の前記第２の結合ドメインの前記軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、場合によっては、ペプチドリンカーをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、単離された核酸分子。
【請求項２５】
配列番号１〜１５のいずれか１つのアミノ酸配列をコードする、単離された核酸分子。
【請求項２６】
請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の単離された核酸分子を含むベクターであって、発現制御配列をさらに含むベクター。
【請求項２７】
請求項１〜２１のいずれか一項に記載の三重特異的結合分子をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２８】
配列番号５をコードするヌクレオチド配列、および配列番号７をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
【請求項２９】
請求項２７または請求項２８に記載の宿主細胞を用意することと、前記宿主細胞を、前記結合分子の発現に適した条件下で培養することと、生じた前記結合分子を単離することとを含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の結合分子の生産方法。
【請求項３０】
ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＴＮＦαによって媒介される障害を患っている患者を処置するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
患者の関節リウマチ、乾癬、または乾癬性関節炎を処置するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
抗炎症剤または免疫抑制剤とともに投与される、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
ヒトを処置するための、請求項３０−３２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６８】
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
［態様１］
ヒトＩＬ−１７ＡおよびヒトＩＬ−１７−Ｆに結合する第１の結合ドメイン、ならびにヒト炎症誘発性分子に結合する第２の結合ドメインを含む三重特異的結合分子。
［態様２］
前記結合分子は、抗体またはその抗原結合フラグメントである、態様１に記載の結合分子。
［態様３］
前記第１の結合ドメインは、配列番号３のアミノ酸配列を含む、態様１または２に記載の結合分子。
［態様４］
前記第１の結合ドメインは、配列番号１〜３のアミノ酸配列を含む、態様１または２に記載の結合分子。
［態様５］
前記第１の結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む結合ドメインと同じエピトープとの結合について競合し、または同エピトープに結合する、態様１または２に記載の結合分子。
［態様６］
前記第１の結合ドメインは、配列番号４と少なくとも９０％同一である、態様１または２に記載の結合分子。
［態様７］
前記第１の結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含む、態様１または２に記載の結合分子。
［態様８］
前記第１の結合ドメインはヒト化されている、態様１に記載の結合分子。
［態様９］
前記第２の結合ドメインは、ヒトＴＮＦαに結合する、態様１に記載の結合分子。
［態様１０］
前記第２の結合ドメインは、
ａ）配列番号１０〜１２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１３〜１５のアミノ酸配列を含む軽鎖；
ｂ）配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、および配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；または
ｃ）配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む結合ドメインと同じエピトープとの結合について競合し、または同エピトープに結合する、態様９に記載の結合分子。
［態様１１］
前記第２の結合ドメインは、配列番号１２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様９に記載の結合分子。
［態様１２］
前記第２の結合ドメインは、配列番号１０〜１２のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号１３〜１５のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、態様１１に記載の結合分子。
［態様１３］
前記第２の結合ドメインは、配列番号８と少なくとも９０％同一である重鎖可変ドメイン、配列番号９と少なくとも９０％同一である可変ドメイン、またはそれらの双方を含む、態様９に記載の結合分子。
［態様１４］
前記第２の結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン、配列番号９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン、またはそれらの双方を含む、態様９に記載の結合分子。
［態様１５］
前記第２の結合ドメインは、配列番号８のアミノ酸配列からなる重鎖可変ドメイン、および配列番号９のアミノ酸配列からなる軽鎖可変ドメインを含む、態様９に記載の結合分子。
［態様１６］
前記第２の結合ドメインは、キメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｄ、一本鎖Ｆｖ分子（ｓｃＦｖ）、ダイアボディ、または単一ドメイン抗体（ｄＡｂ）である、態様９に記載の結合分子。
［態様１７］
前記第２の結合ドメインは、配列番号５と少なくとも９０％同一である重鎖、配列番号６と少なくとも９０％同一である軽鎖、またはそれらの双方を含む、態様９に記載の結合分子。
［態様１８］
前記第２の結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖、配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖、またはそれらの双方を含む、態様９に記載の結合分子。
［態様１９］
前記第２の結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列からなる重鎖、および配列番号６のアミノ酸配列からなる軽鎖を含む、態様９に記載の結合分子。
［態様２０］
ヒトＩＬ−１７ＡおよびヒトＩＬ−１７Ｆに結合する第１の結合ドメイン、およびヒトＴＮＦαに結合する第２の結合ドメインを含む三重特異的結合分子であって、前記第１の結合ドメインは、配列番号４のアミノ酸配列を含み、前記第２の結合ドメインは、配列番号５のアミノ酸配列を含む重鎖、および配列番号６のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、三重特異的結合分子。
［態様２１］
ヒトＩＬ−１７Ａ、ヒトＩＬ−１７Ｆ、およびヒトＴＮＦαに結合する三重特異的結合分子であって、配列番号５および７のアミノ酸配列を含む三重特異的結合分子。
［態様２２］
前記第１の結合ドメインおよび前記第２の結合ドメインは、５個を超えるアミノ酸のペプチドリンカーによって連結されている、態様１、２０、および２１のいずれか一項に記載の結合分子。
［態様２３］
前記ペプチドリンカーのアミノ酸残基が、Ｇ、Ａ、Ｓ、Ｐ、Ｅ、Ｔ、Ｄ、およびＫから選択される、態様２２に記載の結合分子。
［態様２４］
前記ペプチドリンカーは、配列番号１６のアミノ酸配列を含む、態様２２に記載の結合分子。
［態様２５］
前記結合分子は、アイソタイプＩｇＧの抗体またはその抗原結合フラグメントである、態様１、２０、および２１のいずれか一項に記載の結合分子。
［態様２６］
前記抗体は、アイソタイプサブタイプＩｇＧ１のものである、態様２５に記載の結合分子。
［態様２７］
前記結合分子は、突然変異のない同結合分子と比較して、前記抗体依存性細胞媒介性細胞毒性（ＡＤＣＣ）および／または前記補体依存性細胞毒性（ＣＤＣ）を軽減する少なくとも１つの突然変異を有するＦＣ領域を含む、態様１、２０、２１のいずれか一項に記載の結合分子。
［態様２８］
前記結合分子は、以下の特性：
ａ）ＩＬ−１７ＡのＫＤが１０−１１Ｍ以下；
ｂ）ＩＬ−１７ＦのＫＤが１０−７Ｍ以下；
ｃ）ＴＮＦαのＫＤが１０−１１Ｍ以下；
ｄ）ＨＴ１０８０細胞におけるＩＬ−６アッセイにおいて、２００ｎｇ／ｍＬ未満の濃度にて少なくとも５０％ＩＬ−１７Ａおよび／またはＩＬ−１７Ａ／ＴＮＦαの活性を阻害する；
ｅ）ＨＴ０８０細胞によるＩＬ−１７Ａ依存性ＩＬ−６放出を阻害する；
ｆ）ＨＴ１０８０細胞におけるＩＬ−６の産生を阻害する；
ｇ）ＷＥＨＩ−１３ＶＡＲ細胞において１００ｎｇ／ｍＬ未満の濃度にて少なくとも５０％ＴＮＦα依存性細胞毒性を阻害する；
ｈ）ウサギ、マウス、またはモルモットのＴＮＦαには結合しない；
ｉ）ＩＬ−１７ＡおよびＴＮＦαに同時に結合する；
ｊ）カニクイザルＩＬ−１７ＡおよびＴＮＦαに結合する；
ｋ）ヒト血清における３７℃での７日のインキュベーション後、安定したままである；
ｌ）半減期が、ｉｎ  ｖｉｖｏで、１２日を超える；
ｍ）ｉｎ  ｖｉｖｏ関節炎モデルにおいて炎症誘発性効果を有する；そして
ｌ）ＩＬ−１７およびＴＮＦαの活性をｉｎ  ｖｉｖｏ阻害する
の少なくとも１つを有する、態様１、２０、２１のいずれか一項に記載の結合分子。
［態様２９］
態様１〜２８のいずれか一項に記載の結合分子、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
［態様３０］
態様３〜２０のいずれか一項に記載の結合分子の前記第１の結合ドメインをコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
［態様３１］
態様１１〜２０のいずれか一項に記載の結合分子の前記第２の結合ドメインの、前記重鎖、前記軽鎖、またはそれらの双方をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
［態様３２］
ａ）態様３〜２０のいずれか一項に記載の結合分子の前記第１の結合ドメインをコードするヌクレオチド配列；
ｂ）態様１１〜２０のいずれか一項に記載の結合分子の前記第２の結合ドメインの重鎖をコードするヌクレオチド配列；
ｃ）態様１１〜２０のいずれか一項に記載の結合分子の前記第２の結合ドメインの前記軽鎖をコードするヌクレオチド配列；または
ｄ）ａ）〜ｃ）のあらゆる組合せ
を含む、単離された核酸分子。
［態様３３］
態様３〜２０のいずれか一項に記載の結合分子の前記第１の結合ドメインをコードするヌクレオチド配列、および態様１１〜２０のいずれか一項に記載の結合分子の前記第２の結合ドメインの前記軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含み、場合によっては、ペプチドリンカーをコードするヌクレオチド配列をさらに含む、単離された核酸分子。
［態様３４］
配列番号１〜１５のいずれか１つのアミノ酸配列をコードする、単離された核酸分子。
［態様３５］
態様３０〜３４のいずれか一項に記載の単離された核酸分子を含むベクターであって、発現制御配列をさらに含むベクター。
［態様３６］
ａ）態様３〜２０のいずれか一項に記載の結合分子の前記第１の結合ドメインをコードするヌクレオチド配列；
ｂ）態様１１〜２０のいずれか一項に記載の結合分子の前記第２の結合ドメインの重鎖をコードするヌクレオチド配列；および
ｃ）態様１１〜２０のいずれか一項に記載の結合分子の前記第２の結合ドメインの前記軽鎖をコードするヌクレオチド配列
を含む宿主細胞。
［態様３７］
配列番号５をコードするヌクレオチド配列、および配列番号７をコードするヌクレオチド配列を含む宿主細胞。
［態様３８］
態様３６または態様３７に記載の宿主細胞を用意することと、前記宿主細胞を、前記結合分子の発現に適した条件下で培養することと、生じた前記結合分子を単離することとを含む、態様１〜２８のいずれか一項に記載の結合分子の生産方法。
［態様３９］
態様１〜２８のいずれか一項に記載の結合分子、または態様２９に記載の医薬組成物を必要とする患者を処置する方法であって、前記結合分子または前記医薬組成物を前記患者に投与することを含む方法。
［態様４０］
前記患者は、ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ｆ、またはＴＮＦαによって媒介される障害を患っている、態様３９に記載の方法。
［態様４１］
患者の関節リウマチ、乾癬、または乾癬性関節炎を処置する方法であって、前記患者に、態様１〜２８のいずれか一項に記載の結合分子、または態様２９に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
［態様４２］
前記方法はさらに、抗炎症剤または免疫抑制剤を投与することを含む、態様４１に記載の方法。
［態様４３］
前記患者はヒトである、態様３９に記載の方法。
本発明がよりよく理解され得るように、以下の例が記載される。これらの例は、説明目的で示されるに過ぎず、本発明の範囲をいかなる方法でも限定するものとして解釈されるべきでない。