【手続補正書】
【提出日】令和2年9月23日(2020.9.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性を阻害するための、ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を含む組成物であって、該組成物が、ＳＡＲＭ１と接触させられることを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤が、式ＩＡ：
【化５８】
2019535804.tif 000001
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＸＡは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１〜４脂肪族、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４であり、
環ＡＡは、ベンゾ縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式芳香族縮合環から選択され、
環ＢＡは、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択され、
ＲＸＡおよびＲＹＡは、独立して、水素、１〜４個のハロゲンにより任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環であり、
各ＲＡは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
ｍＡおよびｎＡは、独立して、０、１、２、または３である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
式ＩＡの化合物が、
【化５９】
2019535804.tif 000002
【化６０】
2019535804.tif 000003
【化６１】
2019535804.tif 000004
【化６２】
2019535804.tif 000005
からなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤が、式ＩＢ：
【化６３】
2019535804.tif 000006
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＢ−であり、但し、Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂの１つは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂの両方が−Ｏ−であることはなく、
ＹＢは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
各Ｒ１Ｂは、独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
環ＡＢは、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択され、
各ＲＸＢは、独立して、水素、ハロゲンであるか、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
各ＲＢは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
ＬＢは、共有結合、Ｃ１〜６員の直鎖もしくは分岐鎖の二価の炭化水素鎖、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、またはオキセタニレニルであり、
ｎＢは、０、１、２、３または４である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
式ＩＢの化合物が、
【化６４】
2019535804.tif 000007
からなる群より選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤がプロトンポンプ阻害剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤が、式ＩＣ：
【化６５】
2019535804.tif 000008
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＸＣは、ＮまたはＣであり、
Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ２Ｃは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３Ｃは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキルまたはエーテルであり、
Ｒ４Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシである、
請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
軸索障害を治療するための、ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を含む組成物。
【請求項９】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤が、式ＩＡ：
【化５８】
2019535804.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＸＡは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１〜４脂肪族、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４であり、
環ＡＡは、ベンゾ縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式芳香族縮合環から選択され、
環ＢＡは、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択され、
ＲＸＡおよびＲＹＡは、独立して、水素、１〜４個のハロゲンにより任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環であり、
各ＲＡは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
ｍＡおよびｎＡは、独立して、０、１、２、または３である、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
式ＩＡの化合物が、
【化５９】
2019535804.tif 000010
【化６０】
2019535804.tif 000011
【化６１】
2019535804.tif 000012
【化６２】
2019535804.tif 000013
からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤が、式ＩＢ：
【化６３】
2019535804.tif 000014
の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＢ−であり、但し、Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂの１つは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂの両方が−Ｏ−であることはなく、
ＹＢは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
各Ｒ１Ｂは、独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
環ＡＢは、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択され、
各ＲＸＢは、独立して、水素、ハロゲンであるか、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
各ＲＢは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
ＬＢは、共有結合、Ｃ１〜６員の直鎖もしくは分岐鎖の二価の炭化水素鎖、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、またはオキセタニレニルであり、
ｎＢは、０、１、２、３または４である、
請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
式ＩＢの化合物が、
【化６４】
2019535804.tif 000015
からなる群より選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤がプロトンポンプ阻害剤である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１４】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤が、式ＩＣ：
【化６５】
2019535804.tif 000016
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＸＣは、ＮまたはＣであり、
Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ２Ｃは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３Ｃは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキルまたはエーテルであり、
Ｒ４Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシである、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１５】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤が、
【化６６】
2019535804.tif 000017
からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤が、
【化６７】
2019535804.tif 000018
【化６８】
2019535804.tif 000019
からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤が、ニコチンアミドヒポキサンチンジヌクレオチド（ＮＨＤ）である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤が、テナトプラゾール、パントプラゾールナトリウム、デクスランソプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ランソプラゾール、オメプラゾールおよびラベプラゾールナトリウムからなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【請求項１９】
神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害が、軸索変性、軸索傷害、軸索障害、脱髄疾患、橋中央ミエリン溶解、神経損傷疾患または障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症または白質ジストロフィーの結果としてもたらされる軸索傷害に関連する、請求項８に記載の組成物。
【請求項２０】
神経変性疾患もしくは障害または前記神経学的疾患もしくは障害が、脊髄損傷、卒中、多発性硬化症、進行性多病巣性白質脳症、先天性ミエリン形成減少、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中央ミエリン溶解、浸透圧性低ナトリウム血症、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、副腎脳白質ジストロフィ、アレキサンダー病、ニーマン・ピック病、ペリツェウス・メルツバッハー病、脳室周囲白質軟化症、球様細胞白質萎縮（クラッベ病）、ワーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリッグ病）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、テイ・サックス病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、外傷性脳損傷、照射後損傷、化学療法の神経学的合併症（化学療法誘発性ニューロパチー；ＣＩＰＮ）、ニューロパチー、急性虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、緑内障、レーバー遺伝性視神経萎縮（ニューロパチー）、レーバー先天性黒内障、視神経脊髄炎、異染性白質ジストロフィー、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、外傷性緑内障、熱帯性痙性対麻痺ヒトＴリンパ球向性ウイルス１（ＨＴＬＶ−１）関連脊髄症、ウエストナイルウイルス脳症、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、本態性振戦、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー（ＨＳＡＮ）、副腎脊髄ニューロパチー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、遺伝性運動失調症、騒音性難聴、先天性難聴、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶニューロパチー、腸神経障害および軸索障害、ギラン・バレー症候群、および重症急性運動性軸索型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）からなる群より選択される、請求項８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
本開示によって提供される化合物はまた、生物学的および病的現象におけるＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性の研究、脂質生成組織において生じる細胞内シグナル伝達経路の研究、およびｉｎ  ｖｉｔｒｏまたはｉｎ  ｖｉｖｏでの新たなＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性阻害剤の比較評価のためにも有用である。
本発明は、以下の項目を提供する。
（項目１）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性の阻害および／あるいは神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害の治療を必要とする患者においてＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性を阻害するおよび／あるいは神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害を治療する方法であって、前記患者に、式ＩＡ：
【化５８】
2019535804.tif 000020
の組成物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、
ＸＡは、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−であり、
Ｒ１Ａは、水素、Ｃ１〜４脂肪族、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムまたはＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４であり、
環ＡＡは、ベンゾ縮合環、ならびに窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する５〜６員の複素環式芳香族縮合環から選択され、
環ＢＡは、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択され、
ＲＸＡおよびＲＹＡは、独立して、水素、１〜４個のハロゲンにより任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族、−ＯＲＡ、−ＳＲＡ、−Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）２、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）ＲＡ、−Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環であり、
各ＲＡは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
ｍＡおよびｎＡは、独立して、０、１、２、または３である、
方法。
（項目２）
式ＩＡの化合物が、
【化５９】
2019535804.tif 000021
【化６０】
2019535804.tif 000022
【化６１】
2019535804.tif 000023
【化６２】
2019535804.tif 000024
からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
ＸＡが−ＳＯ−である、項目１に記載の方法。
（項目４）
ｎＡが０または１であり、ｍＡが２または３である、項目１に記載の方法。
（項目５）
環ＡＡがアリール縮合環であり、環ＢＡがヘテロアリール環である、項目１に記載の方法。
（項目６）
環ＡＡがベンゾ縮合環であり、環ＢＡがピリジル環である、項目１に記載の方法。
（項目７）
環ＡＡが複素環式芳香族縮合環であり、環ＢＡがヘテロアリール環である、項目１に記載の方法。
（項目８）
環ＡＡが、ピリド縮合環、ピリミジノ縮合環、ピリダジノ縮合環、ピラジノ縮合環、トリアジノ縮合環、ピロロ縮合環、チオフェノ縮合環、フラノ縮合環、チアゾロ縮合環、イソチアゾロ縮合環、イミダゾロ縮合環、ピラゾロ縮合環、オキサゾロ縮合環およびイソキサゾロ縮合環からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目９）
環ＢＡが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルからなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目１０）
Ｒ１Ａが、水素、Ｃ１〜４脂肪族またはアルカリ金属である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
Ｒ１Ａが、水素、メチルまたはナトリウムである、項目１に記載の方法。
（項目１２）
ＲＹＡが、水素、１〜４個のハロゲンにより任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族または−ＯＲＡであり、ＲＡが、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
ＲＹＡが、水素、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３または−Ｏ（ＣＨ２）３ＯＣＨ３である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
ＲＸＡが、水素、−ＯＲＡ、またはヘテロアリールであり、ＲＡが、任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族またはベンジルである、項目１に記載の方法。
（項目１５）
ＲＸＡが、水素、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨＣＦ２、ピロリルまたは−ＯＣＨ２−フェニルである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
式ＩＡの化合物が、薬学的に許容される組成物の一部として投与される、項目１に記載の方法。
（項目１７）
式ＩＡの化合物が経口投与される、項目１に記載の方法。
（項目１８）
式ＩＡの化合物が、前記患者の体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇの範囲内で投与される、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記神経変性疾患もしくは障害または前記神経学的疾患もしくは障害が、軸索変性、軸索傷害、軸索障害、脱髄疾患、橋中央ミエリン溶解、神経損傷疾患または障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症または白質ジストロフィーの結果としてもたらされる軸索傷害に関連する、項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記神経変性疾患もしくは障害または前記神経学的疾患もしくは障害が、脊髄損傷、卒中、多発性硬化症、進行性多病巣性白質脳症、先天性ミエリン形成減少、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中央ミエリン溶解、浸透圧性低ナトリウム血症、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、副腎脳白質ジストロフィ、アレキサンダー病、ニーマン・ピック病、ペリツェウス・メルツバッハー病、脳室周囲白質軟化症、球様細胞白質萎縮（クラッベ病）、ワーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリッグ病）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、テイ・サックス病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、外傷性脳損傷、照射後損傷、化学療法の神経学的合併症（化学療法誘発性ニューロパチー；ＣＩＰＮ）、ニューロパチー、急性虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、緑内障、レーバー遺伝性視神経萎縮（ニューロパチー）、レーバー先天性黒内障、視神経脊髄炎、異染性白質ジストロフィー、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、外傷性緑内障、熱帯性痙性対麻痺ヒトＴリンパ球向性ウイルス１（ＨＴＬＶ−１）関連脊髄症、ウエストナイルウイルス脳症、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、本態性振戦、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー（ＨＳＡＮ）、副腎脊髄ニューロパチー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、遺伝性運動失調症、騒音性難聴、先天性難聴、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、アミロイドーシス、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶニューロパチー、腸神経障害および軸索障害、ギラン・バレー症候群、および重症急性運動性軸索型ニューロパチー（ＡＭＡＮ）からなる群より選択される、項目１に記載の方法。
（項目２１）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性の阻害および／あるいは神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害の治療を必要とする患者においてＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性を阻害するおよび／あるいは神経変性疾患もしくは障害または神経学的疾患もしくは障害を治療する方法であって、前記患者に、式ＩＢ：
【化６３】
2019535804.tif 000025
の組成物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含み、式中、
Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂは、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲＢ−であり、但し、Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂの１つは−Ｏ−または−Ｓ−であり、Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂの両方が−Ｏ−であることはなく、
ＹＢは、−Ｎ−または−ＣＨ−であり、
各Ｒ１Ｂは、独立して、水素または任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族であり、
環ＡＢは、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択され、
各ＲＸＢは、独立して、水素、ハロゲンであるか、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
各ＲＢは、独立して、水素であるか、またはＣ１〜６脂肪族、３〜８員の飽和または部分不飽和の単環式炭素環、フェニル、８〜１０員の二環式芳香族炭素環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有する４〜８員の飽和または部分不飽和の単環式複素環式環、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式複素環式芳香族環、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜５個のヘテロ原子を有する８〜１０員の二環式複素環式芳香族環から選択される任意選択で置換された基であり、
ＬＢは、共有結合、Ｃ１〜６員の直鎖もしくは分岐鎖の二価の炭化水素鎖、シクロプロピレニル、シクロブチレニル、またはオキセタニレニルであり、
ｎＢは、０、１、２、３または４である、
方法。
（項目２２）
式ＩＢの化合物が、
【化６４】
2019535804.tif 000026
からなる群より選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
Ｘ１ＢおよびＸ２Ｂが−Ｓ−であり、ＹＢが−Ｎ−である、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
環ＡＢが、アリールまたはヘテロアリールである、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
環ＡＢが、フェニル、ビフェニル、ナフチルおよびアントラシルからなる群より選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２６）
環ＡＢが、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニル、テトラヒドロナフチル、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルからなる群より選択される、項目２１に記載の方法。
（項目２７）
Ｒ１Ｂが、任意選択で置換されたＣ１〜４脂肪族である、項目２１に記載の方法。
（項目２８）
Ｒ１Ｂがメチルである、項目２１に記載の方法。
（項目２９）
ＬＢが、共有結合または１〜６員の直鎖もしくは分岐鎖の二価の炭化水素鎖である、項目２１に記載の方法。
（項目３０）
ＬＢが、共有結合またはメチレン基である、項目２１に記載の方法。
（項目３１）
ＲＸＢが、水素、ハロゲンまたは任意選択で置換されたＣ１〜６脂肪族である、項目２１に記載の方法。
（項目３２）
ＲＸＢが、水素または−Ｃｌである、項目２１に記載の方法。
（項目３３）
式ＩＢの化合物が、薬学的に許容される組成物の一部として投与される、項目２１に記載の方法。
（項目３４）
式ＩＢの化合物が経口投与される、項目２１に記載の方法。
（項目３５）
式ＩＢの化合物が、前記患者の体重１ｋｇあたり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇの範囲内で投与される、項目２１に記載の方法。
（項目３６）
前記神経変性疾患もしくは障害または前記神経学的疾患もしくは障害が、軸索変性、軸索傷害、軸索障害、脱髄疾患、橋中央ミエリン溶解、神経損傷疾患または障害、代謝性疾患、ミトコンドリア疾患、代謝性軸索変性、白質脳症または白質ジストロフィーの結果としてもたらされる軸索傷害に関連する、項目２１に記載の方法。
（項目３７）
前記神経変性疾患もしくは障害または前記神経学的疾患もしくは障害が、脊髄損傷、卒中、多発性硬化症、進行性多病巣性白質脳症、先天性ミエリン形成減少、脳脊髄炎、急性散在性脳脊髄炎、橋中央ミエリン溶解、浸透圧性低ナトリウム血症、低酸素性脱髄、虚血性脱髄、副腎脳白質ジストロフィ、アレキサンダー病、ニーマン・ピック病、ペリツェウス・メルツバッハー病、脳室周囲白質軟化症、球様細胞白質萎縮（クラッベ病）、ワーラー変性、視神経炎、横断性脊髄炎、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ、ルー・ゲーリッグ病）、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、テイ・サックス病、ゴーシェ病、ハーラー症候群、外傷性脳損傷、照射後損傷、化学療法の神経学的合併症（化学療法誘発性ニューロパチー；ＣＩＰＮ）、ニューロパチー、急性虚血性視神経症、ビタミンＢ１２欠乏症、孤立性ビタミンＥ欠乏症候群、バッセン・コルンツヴァイク症候群、緑内障、レーバー遺伝性視神経萎縮、レーバー先天性黒内障、視神経脊髄炎、異染性白質ジストロフィー、急性出血性白質脳炎、三叉神経痛、ベル麻痺、脳虚血、多系統萎縮症、外傷性緑内障、熱帯性痙性対麻痺ヒトＴリンパ球向性ウイルス１（ＨＴＬＶ−１）関連脊髄症、ウエストナイルウイルス脳症、ラクロスウイルス脳炎、ブニヤウイルス脳炎、小児ウイルス性脳炎、本態性振戦、シャルコー・マリー・トゥース病、運動ニューロン疾患、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、遺伝性感覚性自律神経性ニューロパチー（ＨＳＡＮ）、副腎脊髄ニューロパチー、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、フリードライヒ運動失調症、遺伝性運動失調症、騒音性難聴および先天性難聴からなる群より選択される、項目２１に記載の方法。
（項目３８）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
ａ．ｉ）ＳＡＲＭ１の変異体または断片、ｉｉ）ＮＡＤ＋およびｉｉｉ）阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記変異体または前記断片が構成的なＮＡＤアーゼ活性を有する、ステップ、
ｂ．前記混合物をインキュベートするステップ、
ｃ．前記インキュベート後の前記混合物中のＮＡＤ＋およびＡＤＰＲを定量化するステップ、
ｄ．ＮＡＤ＋：ＡＤＰＲのモル比を決定するステップ、および
ｅ．前記モル比が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のモル比より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をＮＡＤアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。
（項目３９）
前記混合物中のＮＡＤ＋およびＡＤＰＲを定量化するステップが、ＨＰＬＣ分析を行うことを含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記混合物が、ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片を含む細胞溶解物を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
細胞溶解物が、ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片を含むＮＲＫ１−ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の溶解物である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片がＳＡＲＭ−ＴＩＲ断片である、項目３８に記載の方法。
（項目４３）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片が、ヒトＳＡＲＭ１の残基４１０〜７２１からなる、項目３８に記載の方法。
（項目４４）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片が、ヒトＳＡＲＭ１の残基４１０〜７２１に相同的なマウスＳＡＲＭ１の残基からなる、項目３８に記載の方法。
（項目４５）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片が、Ｎ末端自己阻害ドメインを欠失したＳＡＲＭ１ポリペプチドである、項目３８に記載の方法。
（項目４６）
前記阻害剤候補の化合物が、ＮＡＤ＋：ＡＤＰＲの前記モル比が４：１より高い場合にＮＡＤアーゼ阻害剤として同定される、項目３８に記載の方法。
（項目４７）
前記溶解物中のＮＡＤ＋を定量化するステップが、化学ルミネセンスアッセイを行うことを含む、項目４０に記載の方法。
（項目４８）
ＳＡＲＭ１の変異体または断片からなるポリペプチドであって、前記変異体または前記断片が構成的なＮＡＤアーゼ活性を有する、ポリペプチド。
（項目４９）
構成的なＮＡＤアーゼ活性を有する、ＳＡＲＭ１の変異体または断片、および
少なくとも１つのタグ
からなるポリペプチド。
（項目５０）
前記少なくとも１つのタグが、Ｓｔｒｅｐ  ｔａｇ、Ｈｉｓタグ、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、項目４９に記載のポリペプチド。
（項目５１）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片がＳＡＲＭ１−ＴＩＲ断片である、項目４９に記載のポリペプチド。
（項目５２）
ＳＡＲＭ１−ＴＩＲ断片、Ｈｉｓタグ、およびストレプトアビジンタグからなる、項目４９に記載のポリペプチド。
（項目５３）
前記ストレプトアビジンタグが、タンデムなストレプトアビジンタグである、項目５２に記載のポリペプチド。
（項目５４）
アミノ末端からカルボキシ末端への順序で、タンデムなストレプトアビジンタグ、ＳＡＲＭ１−ＴＩＲ断片、およびＨｉｓタグからなる、項目４９に記載のポリペプチド。
（項目５５）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片が、Ｎ末端自己阻害ドメインを欠失したＳＡＲＭ１ポリペプチドである、項目４９に記載のポリペプチド。
（項目５６）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片が、ヒトＳＡＲＭ１の残基４１０〜７２１からなる、項目４９に記載のポリペプチド。
（項目５７）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片が、ヒトＳＡＲＭ１の残基４１０〜７２１に相同的なマウスＳＡＲＭ１の残基からなる、項目４９に記載のポリペプチド。
（項目５８）
構成的なＮＡＤアーゼ活性を有し、構成的なＮＡＤアーゼ活性を有するヒトＳＡＲＭ１の断片の配列と少なくとも７０％の配列同一性を有するポリペプチド。
（項目５９）
構成的なＮＡＤアーゼ活性を有するヒトＳＡＲＭ１の断片の配列と少なくとも８０％の配列同一性を有する、項目５８に記載のポリペプチド。
（項目６０）
構成的なＮＡＤアーゼ活性を有するヒトＳＡＲＭ１の断片の配列と少なくとも９０％の配列同一性を有する、項目５８に記載のポリペプチド。
（項目６１）
構成的なＮＡＤアーゼ活性を有するヒトＳＡＲＭ１の断片の配列と少なくとも９５％の配列同一性を有する、項目５８に記載のポリペプチド。
（項目６２）
構成的なＮＡＤアーゼ活性を有する、ヒトＳＡＲＭ１の断片。
（項目６３）
項目４８から６２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードするベクター。
（項目６４）
項目４８から６２のいずれか一項に記載のポリペプチド、および固体支持体を含む組成物。
（項目６５）
前記固体支持体がビーズである、項目６４に記載の組成物。
（項目６６）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
ａ．ｉ）項目４８から６２のいずれか一項に記載のポリペプチドおよび少なくとも１つのタグ、ｉｉ）ＮＡＤ＋、ならびにｉｉｉ）阻害剤候補が結合した固体支持体を含む混合物を提供するステップと、
ｂ．前記混合物をインキュベートするステップと、
ｃ．前記インキュベート後の前記ＮＡＤ＋を定量化するステップと、
ｄ．ＮＡＤ＋の濃度が対照のＮＡＤ＋濃度より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をＮＡＤアーゼ阻害剤として同定するステップと
を含む、方法。
（項目６７）
前記少なくとも１つのタグがＮ末端タグである、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記Ｎ末端タグがストレプトアビジンタグである、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
Ｎ末端タンパク質タグが、タンデムなストレプトアビジンタグである、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記少なくとも１つのタグがＣ末端タグである、項目６６に記載の方法。
（項目７１）
前記Ｃ末端タグがＨｉｓタグである、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記固体支持体がＨｉｓタグ精製ビーズである、項目６６に記載の方法。
（項目７３）
前記少なくとも１つのタグが、少なくとも２つのタグである、項目６６に記載の方法。
（項目７４）
前記少なくとも２つのタグが、Ｎ末端タグおよびＣ末端タグである、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記Ｎ末端タグがタンデムなストレプトアビジンタグであり、前記Ｃ末端タグがＨｉｓタグである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記ＮＡＤ＋を定量化するステップが、ＨＰＬＣアッセイを行うことを含む、項目６６に記載の方法。
（項目７７）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
ａ．ｉ）少なくとも１つの軸索を含む少なくとも１つの培養ニューロンおよびｉｉ）ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤候補を含む混合物を提供するステップ、
ｂ．標識されたＮＡＭを前記混合物に加えるステップ、
ｃ．前記少なくとも１つの軸索を離断するステップ、
ｄ．前記混合物中の標識されたＮＡＤ＋および未標識のＮＡＤ＋の量を定量化するステップ、ならびに
ｅ．損傷後ＮＡＤ＋消費速度が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物の損傷後ＮＡＤ＋消費速度と比べて減少した場合、ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼの阻害剤を同定するステップ
を含む、方法。
（項目７８）
ＮＡＤ＋消費の正味の速度を決定するステップをさらに含む、項目７７に記載のＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法。
（項目７９）
前記ＮＡＤ＋消費の正味の速度を決定するステップが、重いＮＡＤ＋に対する軽いＮＡＤ＋の減少の％を経時的に算出することを含む、項目７７に記載のＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法。
（項目８０）
前記標識されたＮＡＭが、重水素標識されたＮＡＭである、項目７７に記載の方法。
（項目８１）
前記標識されたＮＡＭがＤ４−ＮＡＭである、項目７７に記載の方法。
（項目８２）
前記標識されたＮＡＤ＋および未標識のＮＡＤ＋を定量化するステップが、ＨＰＬＣアッセイを行うことを含む、項目７７に記載の方法。
（項目８３）
前記少なくとも１つの培養ニューロンが、少なくとも１つの後根神経節の培養ニューロンである、項目７７に記載の方法。
（項目８４）
軸索変性の阻害剤を同定する方法であって、
ａ．ｉ）軸索を含む少なくとも１つの培養ニューロンおよびｉｉ）阻害剤候補を含む混合物を提供するステップ、
ｂ．前記ニューロンを破壊するステップ、
ｃ．少なくとも１つの顕微鏡画像を使用して変性指数を算出するステップ、ならびに
ｄ．対照の変性指数と比べて前記変性指数の統計的に有意な減少がある場合、軸索変性の阻害剤を同定するステップ
を含む、方法。
（項目８５）
前記ニューロンを破壊するステップが、前記軸索を離断することを含む、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
前記ニューロンを破壊するステップが、前記混合物にビンクリスチンを加えることを含む、項目８４に記載の方法。
（項目８７）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
ａ．ｉ）ＳＡＲＭ１の変異体または断片、ｉｉ）ＮＡＤ＋およびｉｉｉ）阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記変異体または前記断片が構成的なＮＡＤアーゼ活性を有する、ステップ、
ｂ．前記混合物をインキュベートするステップ、
ｃ．前記インキュベート後の前記混合物中のＮＡＤ＋を定量化するステップ、ならびに
ｄ．ＮＡＤ＋の量が前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のＮＡＤ＋量より多い場合、前記阻害剤候補の化合物をＮＡＤアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。
（項目８８）
前記混合物中のＮＡＤ＋を定量化するステップが、化学ルミネセンスアッセイを行うことを含む、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記混合物中のＮＡＤ＋を定量化するステップが、ＨＰＬＣ分析を行うことを含む、項目８７に記載の方法。
（項目９０）
前記混合物が、ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片を含む細胞溶解物を含む、項目８７に記載の方法。
（項目９１）
前記細胞溶解物が、ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片を含むＮＲＫ１−ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の溶解物である、項目８７に記載の方法。
（項目９２）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片がＳＡＭ−ＴＩＲ断片である、項目８７に記載の方法。
（項目９３）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片が、ヒトＳＡＲＭ１の残基４１０〜７２１からなる、項目８７に記載の方法。
（項目９４）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片が、構成的なＮＡＤアーゼ活性を呈するように改変されたマウスＳＡＲＭ１からなる、項目８７に記載の方法。
（項目９５）
ＳＡＲＭ１の前記変異体または前記断片が、Ｎ末端自己阻害ドメインを欠失したＳＡＲＭ１ポリペプチドである、項目８７に記載の方法。
（項目９６）
薬学的に有効な量のＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性の阻害剤を投与することを含む、軸索障害を治療する方法。
（項目９７）
ＳＡＲＭ１をＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤と接触させることを含む、ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性を阻害する方法。
（項目９８）
項目４８から６２のいずれか一項に記載のポリペプチドを含むｉｎ  ｖｉｔｒｏの細胞。
（項目９９）
真核細胞である、項目９８に記載の細胞。
（項目１００）
哺乳動物細胞である、項目９８に記載の細胞。
（項目１０１）
項目４８から６２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸を含むｉｎ
ｖｉｔｒｏの細胞。
（項目１０２）
真核細胞である、項目１０１に記載の細胞。
（項目１０３）
哺乳動物細胞である、項目１０１に記載の細胞。
（項目１０４）
項目４８から６２のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む原核細胞。
（項目１０５）
Ｅ．ｃｏｌｉである、項目１０４に記載の原核細胞。
（項目１０６）
項目４８から６２のいずれか一項に記載のポリペプチドをコードする核酸配列を含む原核細胞。
（項目１０７）
Ｅ．ｃｏｌｉである、項目１０６に記載の原核細胞。
（項目１０８）
軸索障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のＳＡＲＭ１
ＮＡＤアーゼ活性の阻害剤を投与することを含む、方法。
（項目１０９）
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性の阻害剤がプロトンポンプ阻害剤である、項目１０８に記載の軸索障害を治療する方法。
（項目１１０）
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性の阻害剤が、式ＩＣ：
【化６５】
2019535804.tif 000027
の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
ＸＣは、ＮまたはＣであり、
Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ２Ｃは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３Ｃは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキルまたはエーテルであり、
Ｒ４Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシである、
項目１０８に記載の軸索障害を治療する方法。
（項目１１１）
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性の阻害剤が、
【化６６】
2019535804.tif 000028
からなる群より選択される、項目１０８に記載の軸索障害を治療する方法。
（項目１１２）
前記ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性の阻害剤が、
【化６７】
2019535804.tif 000029
【化６８】
2019535804.tif 000030
からなる群より選択される、項目１０８に記載の軸索障害を治療する方法。
（項目１１３）
軸索障害を治療する方法であって、それを必要とする被験体に治療有効量のニコチンアミドヒポキサンチンジヌクレオチド（ＮＨＤ）を投与することを含む、方法。
（項目１１４）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
ａ）ｉ）構成的なＮＡＤアーゼ活性を有するヒトＳＡＲＭ１の断片と少なくとも７０％の配列同一性を有するポリペプチド、ｉｉ）ＮＡＤ＋およびｉｉｉ）阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記ポリペプチドが構成的なＮＡＤアーゼ活性を有する、ステップ、
ｂ）前記混合物をインキュベートするステップ、
ｃ）前記インキュベート後の前記混合物中のＮＡＤ＋および少なくとも１つのＮＡＤアーゼ切断生成物を定量化するステップ、ならびに
ｄ）前記少なくとも１つのＮＡＤアーゼ切断生成物に対するＮＡＤ＋のモル比が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のモル比より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をＮＡＤアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。
（項目１１５）
ポリペプチドが、構成的なＮＡＤアーゼ活性を有するヒトＳＡＲＭ１の断片と少なくとも８０％の配列同一性を有する、項目１１３に記載の方法。
（項目１１６）
ポリペプチドが、構成的なＮＡＤアーゼ活性を有するヒトＳＡＲＭ１の断片と少なくとも９０％の配列同一性を有する、項目１１３に記載の方法。
（項目１１７）
ポリペプチドが、構成的なＮＡＤアーゼ活性を有するヒトＳＡＲＭ１の断片と少なくとも９５％の配列同一性を有する、項目１１３に記載の方法。
（項目１１８）
ポリペプチドが、構成的なＮＡＤアーゼ活性を有するヒトＳＡＲＭ１の断片である、項目１１３に記載の方法。
（項目１１９）
前記少なくとも１つのＮＡＤアーゼ切断生成物がＡＤＰＲである、項目１１３から１１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２０）
前記少なくとも１つのＮＡＤアーゼ切断生成物がＮａｍである、項目１１３から１１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２１）
前記ＮＡＤ＋を定量化するステップが、ＨＰＬＣ分析を行うことを含む、項目１１３から１１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２２）
前記少なくとも１つのＮＡＤアーゼ切断生成物を定量化するステップが、ＨＰＬＣ分析を行うことを含む、項目１１３から１１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２３）
溶解物中のＮＡＤ＋を定量化するステップが、化学ルミネセンスアッセイを行うことを含む、項目１１３から１１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２４）
前記混合物が、前記ポリペプチドを含む細胞溶解物を含む、項目１１３から１１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２５）
細胞溶解物が、前記ポリペプチドを含むＮＲＫ１−ＨＥＫ２９３Ｔ細胞の溶解物である、項目１１３から１１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２６）
ポリペプチドが、ＳＡＲＭ−ＴＩＲ断片である、項目１１３に記載の方法。
（項目１２７）
ポリペプチドが、ヒトＳＡＲＭ１の残基４１０〜７２１からなる、項目１１３に記載の方法。
（項目１２８）
ポリペプチドが、ヒトＳＡＲＭ１の残基５６０〜７２４からなる、項目１１３に記載の方法。
（項目１２９）
ポリペプチドが、Ｎ末端自己阻害ドメインを欠失したＳＡＲＭ１ポリペプチドである、項目１１３に記載の方法。
（項目１３０）
阻害剤候補の化合物が、少なくとも１つの切断生成物に対するＮＡＤ＋のモル比が４：１より高い場合にＮＡＤアーゼ阻害剤として同定される、項目１１３に記載の方法。
（項目１３１）
ＳＡＲＭ１ポリペプチドをプロトンポンプ阻害剤と接触させることを含む、ＳＡＲＭ１
ＮＡＤアーゼ活性を阻害する方法。
（項目１３２）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性を阻害する方法であって、ＳＡＲＭ１ポリペプチドを式ＩＣ：
【化６９】
2019535804.tif 000031
の化合物またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、式中、
ＸＣは、ＮまたはＣであり、
Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ２Ｃは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３Ｃは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキルまたはエーテルであり、
Ｒ４Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシである、
方法。
（項目１３３）
前記化合物またはその塩が、テナトプラゾール、パントプラゾールナトリウム、デクスランソプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム水和物およびラベプラゾールナトリウムからなる群より選択される、項目１０８に記載のＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ活性を阻害する方法。
（項目１３４）
軸索障害の治療において使用するための式ＩＣ：
【化７０】
2019535804.tif 000032
の化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
ＸＣは、ＮまたはＣであり、
Ｒ１Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、またはＣ１〜Ｃ５ハロアルコキシであり、
Ｒ２Ｃは、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシであり、
Ｒ３Ｃは、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ１〜Ｃ１０ハロアルキルまたはエーテルであり、
Ｒ４Ｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ１〜Ｃ５アルコキシである、
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目１３５）
前記化合物またはその塩が、テナトプラゾール、パントプラゾールナトリウム、デクスランソプラゾール、エソメプラゾールマグネシウム水和物、ランソプラゾール、オメプラゾールまたはラベプラゾールナトリウムからなる群より選択される、項目１１０に記載の化合物。
（項目１３６）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
ａ．ｉ）全長ＳＡＲＭ１、ｉｉ）ＮＡＤ＋およびｉｉｉ）阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記全長ＳＡＲＭ１が構成的なＮＡＤアーゼ活性を有する、ステップ、
ｂ．前記混合物をインキュベートするステップ、
ｃ．前記インキュベート後の前記混合物中のＮＡＤ＋およびＡＤＰＲを定量化するステップ、
ｄ．ＮＡＤ＋：ＡＤＰＲのモル比を決定するステップ、ならびに
ｅ．前記モル比が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のモル比より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をＮＡＤアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。
（項目１３７）
前記混合物中のＮＡＤ＋およびＡＤＰＲを定量化するステップが、ＨＰＬＣ分析を行うことを含む、項目１３６に記載の方法。
（項目１３８）
前記混合物が、前記全長ＳＡＲＭ１を含む細胞溶解物を含む、項目１３６に記載の方法。
（項目１３９）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
ａ．ｉ）全長ＳＡＲＭ１および少なくとも１つのタグ、ｉｉ）ＮＡＤ＋、ならびにｉｉｉ）阻害剤候補が結合した固体支持体を含む混合物を提供するステップと、
ｂ．前記混合物をインキュベートするステップと、
ｃ．前記インキュベート後の前記ＮＡＤ＋を定量化するステップと、
ｄ．ＮＡＤ＋の濃度が対照のＮＡＤ＋濃度より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をＮＡＤアーゼ阻害剤として同定するステップと
を含む、方法。
（項目１４０）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
ａ．ｉ）全長ＳＡＲＭ１、ｉｉ）ＮＡＤ＋およびｉｉｉ）阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記全長ＳＡＲＭ１が構成的なＮＡＤアーゼ活性を有する、ステップ、
ｂ．前記混合物をインキュベートするステップ、
ｃ．前記インキュベート後の前記混合物中のＮＡＤ＋を定量化するステップ、ならびに
ｄ．ＮＡＤ＋の量が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のＮＡＤ＋量より多い場合、前記阻害剤候補の化合物をＮＡＤアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。
（項目１４１）
ＳＡＲＭ１  ＮＡＤアーゼ阻害剤を同定する方法であって、
ａ）ｉ）構成的なＮＡＤアーゼ活性を有する全長ＳＡＲＭ１、ｉｉ）ＮＡＤ＋およびｉｉｉ）阻害剤候補を含む混合物を提供するステップであって、前記全長ＳＡＲＭ１が構成的なＮＡＤアーゼ活性を有する、ステップ、
ｂ）前記混合物をインキュベートするステップ、
ｃ）前記インキュベート後の前記混合物中のＮＡＤ＋および少なくとも１つのＮＡＤアーゼ切断生成物を定量化するステップ、ならびに
ｄ）前記少なくとも１つのＮＡＤアーゼ切断生成物に対するＮＡＤ＋のモル比が、前記阻害剤候補を含有しない対照混合物のモル比より高い場合、前記阻害剤候補の化合物をＮＡＤアーゼ阻害剤として同定するステップ
を含む、方法。
（項目１４２）
前記少なくとも１つのＮＡＤアーゼ切断生成物がＡＤＰＲである、項目１４１に記載の方法。
（項目１４３）
前記少なくとも１つのＮＡＤアーゼ切断生成物がＮａｍである、項目１４１に記載の方法。
（項目１４４）
前記ＮＡＤ＋を定量化するステップが、ＨＰＬＣ分析を行うことを含む、項目１４１に記載の方法。
（項目１４５）
ＳＡＲＭ１  Ｎ末端自己阻害ドメインの少なくとも機能的断片、１つまたは複数のＳＡＭドメインの少なくとも機能的断片、およびＳＡＲＭ１  ＴＩＲドメインの少なくとも機能的断片を含み、ミトコンドリア標的化配列を欠いている、ＳＡＲＭ１ポリペプチド。
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】全図
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2019535804.tif 000033
【図２−１】
2019535804.tif 000034
【図２−２】
2019535804.tif 000035
【図２−３】
2019535804.tif 000036
【図３】
2019535804.tif 000037
【図４−１】
2019535804.tif 000038
【図４−２】
2019535804.tif 000039
【図４−３】
2019535804.tif 000040
【図５】
2019535804.tif 000041
【図６−１】
2019535804.tif 000042
【図６−２】
2019535804.tif 000043
【図７−１】
2019535804.tif 000044
【図７−２】
2019535804.tif 000045
【図８】
2019535804.tif 000046
【図９】
2019535804.tif 000047
【図１０−１】
2019535804.tif 000048
【図１０−２】
2019535804.tif 000049
【図１１−１】
2019535804.tif 000050
【図１１−２】
2019535804.tif 000051
【図１１−３】
2019535804.tif 000052
【図１２−１】
2019535804.tif 000053
【図１２−２】
2019535804.tif 000054
【図１２−３】
2019535804.tif 000055
【図１２−４】
2019535804.tif 000056
【図１２−５】
2019535804.tif 000057
【図１２−６】
2019535804.tif 000058
【図１３】
2019535804.tif 000059
【図１４】
2019535804.tif 000060
【図１５−１】
2019535804.tif 000061
【図１５−２】
2019535804.tif 000062
【図１６】
2019535804.tif 000063
【図１７】
2019535804.tif 000064
【図１８】
2019535804.tif 000065
【図１９】
2019535804.tif 000066
【図２０】
2019535804.tif 000067
【図２１】
2019535804.tif 000068
【図２２】
2019535804.tif 000069
【図２３】
2019535804.tif 000070
【図２４】
2019535804.tif 000071
【図２５】
2019535804.tif 000072
【図２６】
2019535804.tif 000073
【図２７】
2019535804.tif 000074
【図２８】
2019535804.tif 000075
【図２９】
2019535804.tif 000076
【図３０】
2019535804.tif 000077
【図３１】
2019535804.tif 000078
【図３２】
2019535804.tif 000079
【図３３】
2019535804.tif 000080
【図３４】
2019535804.tif 000081
【図３５】
2019535804.tif 000082
【図３６】
2019535804.tif 000083
【図３７−１】
2019535804.tif 000084
【図３７−２】
2019535804.tif 000085
【図３７−３】
2019535804.tif 000086
【図３７−４】
2019535804.tif 000087