(57)【要約】本発明は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用又はヒスタミンＨ３受容体逆作動作用を有し、代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の疾患の予防又は治療に有用である、式（Ｉ）：式（Ｉ）【化１】
2006028239.tif 000158
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、それぞれ独立して、置換基を有していてもよいメチン基を示し、Ａ、Ｂ及びＤは、それぞれ独立して、−Ｃ（Ｏ）−等を示し、Ｑは、メチン基又は窒素原子を示し、Ｒは、低級アルキル基等で置換されていてもよい、式（ＩＩ−１）2006028239.tif 000159（式中、Ｒ６は、低級アルキル基等を示し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、低級アルキル基等を示す）］等で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
［化１］
2006028239.tif 000155
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、それぞれ独立して、置換基群αからなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基を示し、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−を示し、
Ｂは、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−、−Ｎ（ＣＯＲ２）−、−Ｎ（Ｒ５０）−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｄは、−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｑは、メチン基又は窒素原子を示し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３０及びＲ４０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ５０及びＲ５１は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒは、低級アルキル基（該低級アルキルは、ハロゲン原子、オキソ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）及びハロゲン原子からなる群より選択される置換基を有していてもよい式（ＩＩ）
［化１］
2006028239.tif 000156
（式中、Ｒ６は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基又はＲ７、Ｒ８及びそれらが互いに結合する窒素原子と一緒になって形成する４乃至８員の含窒素脂肪族複素環式基を示すか、或いは、Ｒが、上記式（ＩＩ−３）である場合には、該式中のＣａ、Ｒ７及びそれらが互いに結合する窒素原子と一緒になって形成する４乃至８員の含窒素脂肪族複素環式基を示し、式（ＩＩ−２）、（ＩＩ−４）及び（ＩＩ−５）中の式
［化１］
2006028239.tif 000157
は、４乃至８員の含窒素脂肪族複素環式基を示す）で表される基を示し
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立して、０又は１を示し、
ｒは、０乃至２の整数を示し、
ｔは、１又は２を示し、
ｕは、０又は１を示す（ただし、ｔ＋ｕは２を示す）］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
置換基群α
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アミノ基、シアノ基、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ホルミル基、アルカノイル基、モノ若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリールアルキルカルバモイル基、ヘテロアリールアルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルチオ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールアルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基及びアラルキル基
【請求項２】
Ｑがメチン基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｑが窒素原子である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−であり、Ｂが−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−若しくは−Ｎ（ＣＯＲ２）−であり、Ｄが−（ＣＨ２）ｍ２−であり、ｍ１が０であり、かつ、ｍ２が０であるか、又は、Ａが−Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ２−であり、かつ、ｍ２が０若しくは１である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５０）−であり、Ｄが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ２−であり、かつ、ｍ２が０又は１である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ、Ｄが−Ｎ（Ｒ５１）−又は−Ｏ−である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−であり、Ｂが−Ｎ（Ｒ５０）−又は−Ｏ−であり、かつ、Ｄが−Ｃ（Ｏ）−である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−であり、Ｂが−Ｏ−であり、Ｄが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ２−であり、ｍ１が０であり、かつ、ｍ２が１である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−であり、Ｂが−Ｎ（ＣＯＲ２）−又は−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−であり、Ｄが−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ２−であり、ｍ１が１であり、かつ、ｍ２が０である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ａが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄが−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ２−であり、かつ、ｍ２が０である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ａが−Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｏ−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ、Ｄが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５１）−である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ、Ｄが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５１）である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ６が、低級アルキル基である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｒが式（ＩＩ）中の（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）又は（ＩＩ−４）である前記（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｒが式（ＩＩ）中の（ＩＩ−１）である請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
式（Ｉ）で表される化合物が、
トランス−５´−（２−フルオロエトキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
トランス−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
トランス−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
トランス−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−４−エチルピペラジニル−（２Ｓ）−メチル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−４−（ヘキサハイドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
トランス−５´−フルオロ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド  塩酸塩
トランス−５´−フルオロ−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
トランス−７´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
トランス−７´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド  塩酸塩
トランス−６´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−Ｎ−メチル−１´−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´，２´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３´−インドール］−４−カルボキサミド
トランス−Ｎ，２´−ジメチル−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２´，３´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボキサミド
シス−Ｎ，２´−ジメチル−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２´，３´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボキサミド
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−フルオロ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
１´−（４−ピペリジン−１−イルブタノイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−３−オン
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−３´−オキソ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
トランス−４−シクロペンチルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−４−シクロヘキシルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−４−ブチルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−４−（１−エチルプロピル）ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−４−（１−メチルプロピル）ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−４−イソプロピルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−４−プロピルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−フルオロメトキシ−３´−オキソ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド  塩酸塩
Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド  塩酸塩
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド  塩酸塩
４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
Ｎ，２−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
１−（エチルスルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［インデン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
１−｛２−［［（３，３−ジメチル−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［インデン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アゼチジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アゼパン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アゾカン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
２−ピペリジン−１−イルエチル−３−オキソ−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキシレート
トランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピリジン−３−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピリジン−４−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピリミジン−５−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピラジン−２−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピリジン−２−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピラジン−２−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−ピリジン−２−イル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−シクロプロピル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−ビニル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−エチル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−エトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−イソプロポキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピリジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピリミジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピラジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピリミジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピラジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（２−シアノピリミジン−５−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−４−｛［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（１−メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−｛［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（１−ホルミルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
トランス−５´−［（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、又は
トランス−５´−［（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
である請求項１乃至１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミン受容体３アンタゴニスト又はインバースアゴニスト。
【請求項１８】
請求項１乃至１６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスタミン受容体３アンタゴニスト。
【請求項１９】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするヒスアミン受容体３インバースアゴニスト。
【請求項２０】
請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、例えば狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、眠障害や睡眠障害を伴う各種疾患、例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、電解質異常等の循環器系疾患、例えば過食症、情動障害、うつ病、不安、癲癇、譫妄、痴呆、統合失調症、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー氏病、パーキンソン病、睡眠障害、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、てんかん、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症等の中枢及び末梢神経系疾患、震顫の予防剤又は治療剤。
【請求項２１】
トランス−５−（２−フルオロエトキシ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−７−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸又はトランス−５−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−５−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´−ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボン酸及びシス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´−ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボン酸、トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−メチル−４−カルボン酸である化合物又はその薬学的に許容される塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明はカルバモイル置換スピロ誘導体に関する。
【背景技術】  哺乳動物を始めとする生物において、生理学的に活性な内因性因子であるヒスタミンは、神経伝達物質として機能し、広範囲にわたる薬理活性を有することが知られている（例えば、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１７巻、５０３頁（１９７５年）参照）。
免疫組織化学的研究により後視床下部の結節乳頭核にヒスタミン作動性（産生）細胞体が存在し、また、ヒスタミン作動性神経繊維が脳内の非常に広い範囲に投射していることが明らかとなっており、ヒスタミンの多様な薬理作用を裏付けている（例えば、ジャーナル・オブ・コンパラティブ・ニューロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ）、２７３巻、２８３頁参照）。
後視床下部の結節乳頭核におけるヒスタミン作動性神経の存在は、脳機能において、ヒスタミンが特に視床下部の機能（睡眠、覚醒リズム、内分泌、摂食・摂水行動、性行動など）に関連する生理機能の制御に重要な役割を果たしていることを示唆している（例えば、プログレス・イン・ニューロバイオロジー（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ）、６３巻、６３７頁（２００１年）参照）。
覚醒状態の維持に関連する脳の領域（例えば大脳皮質）にヒスタミン作動性神経繊維が投射していることは、覚醒状態又は覚醒―睡眠のサイクルを調節する際にヒスタミンが果たす役割を示唆する。また、海馬又は扁桃様複合体のような多くの辺縁構造にヒスタミン作動性神経繊維が投射していることは、自律神経の調節、情緒や動機づけられた行動の制御、及び学習・記憶過程におけるヒスタミンの役割を示唆する。
ヒスタミンは、産生細胞より放出されると、細胞膜表面上又は標的細胞内の受容体と称される特定の高分子と作用することによりその薬理作用を発揮し、種々の身体機能の調節を行う。これまでに４種のヒスタミン受容体が見出されており、特に、ヒスタミンの中枢及び末梢の神経機能に関与する受容体として、ヒスタミンＨ３受容体の存在が種々の薬理学・生理学的研究により示されてきた（例えば、トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、８巻、２４頁（１９８６年）参照）。また、近年、ヒト及び齧歯類ヒスタミンＨ３受容体遺伝子が同定され、その存在が明らかとされた（例えば、モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５５巻、１１０１頁（１９９９年）参照）。
ヒスタミンＨ３受容体は、中枢又は末梢神経細胞のシナプス前膜に存在して自己受容体として機能し、ヒスタミンの放出だけでなく、他の神経伝達物質の放出をも制御する。すなわち、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト（作動薬）、アンタゴニスト（拮抗薬）又はインバースアゴニスト（逆作動薬）は、神経終末からのヒスタミン、ノルアドレナリン、セロトニン、アセチルコリン、ドーパミンなどの遊離を調節する。上記神経伝達物質の放出は、（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンのようなヒスタミンＨ３受容体アゴニストにより抑制され、また、チオペラミド（Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）のようなヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストにより促進される（例えば、トレンズ・イン・ファーマコロジカルサイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、１９巻、１７７頁（１９９８年）参照）。
【発明の開示】
そこで、本発明は、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用（ヒスタミンがヒスタミンＨ３受容体に結合することを阻害する作用）又は逆作動作用（ヒスタミンＨ３受容体が有する恒常的活性を抑制する作用）を有する新規物質、すなわち生体内でヒスタミンＨ３受容体アゴニスト又はアンタゴニストとして作用する新規物質を提供することを目的とする。
本発明者らは、特定のカルバモイル置換スピロ誘導体がヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用することを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、上記目的を達成するために、下記（１）〜（１７）記載の化合物又は塩を提供する。
（１）式（Ｉ）：
2006028239.tif 000002
［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、それぞれ独立して、置換基群αからなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基を示し、
Ａは、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−を示し、
Ｂは、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−、−Ｎ（ＣＯＲ２）−、−Ｎ（Ｒ５０）−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｄは、−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）又は−Ｃ（Ｏ）−を示し、
Ｑは、メチン基又は窒素原子を示し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ５は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ３０及びＲ４０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示し、
Ｒ５０及びＲ５１は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示し、
Ｒは、低級アルキル基（該低級アルキルは、ハロゲン原子、オキソ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基（該アルコキシ基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）及びハロゲン原子からなる群より選択される置換基を有していてもよい式（ＩＩ）
［化１］
2006028239.tif 000003
（式中、Ｒ６は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基又はＲ７、Ｒ８及びそれらが互いに結合する窒素原子と一緒になって形成する４乃至８員の含窒素脂肪族複素環式基を示すか、或いは、Ｒが、上記式（ＩＩ−３）である場合には、該式中のＣａ、Ｒ７及びそれらが互いに結合する窒素原子と一緒になって形成する４乃至８員の含窒素脂肪族複素環式基を示し、式（ＩＩ−２）、（ＩＩ−４）及び（ＩＩ−５）中の式
［化１］
2006028239.tif 000004
は、４乃至８員の含窒素脂肪族複素環式基を示す）で表される基を示し
ｍ１及びｍ２は、それぞれ独立して、０又は１を示し、
ｒは、０乃至２の整数を示し、
ｔは、１又は２を示し、
ｕは、０又は１を示す（ただし、ｔ＋ｕは２を示す）］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
置換基群α
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アミノ基、シアノ基、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ホルミル基、アルカノイル基、モノ若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリールアルキルカルバモイル基、ヘテロアリールアルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルチオ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールアルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基及びアラルキル基
（２）Ｑがメチン基である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（３）Ｑが窒素原子である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（４）Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−であり、Ｂが−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−若しくは−Ｎ（ＣＯＲ２）−であり、Ｄが−（ＣＨ２）ｍ２−であり、ｍ１が０であり、かつ、ｍ２が０であるか、又は、Ａが−Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ２−であり、かつ、ｍ２が０若しくは１である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（５）Ａが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｂが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５０）−であり、Ｄが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ２−であり、かつ、ｍ２が０又は１である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（６）Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ、Ｄが−Ｎ（Ｒ５１）−又は−Ｏ−である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（７）Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−であり、Ｂが−Ｎ（Ｒ５０）−又は−Ｏ−であり、かつ、Ｄが−Ｃ（Ｏ）−である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（８）Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−であり、Ｂが−Ｏ−であり、Ｄが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ２−であり、ｍ１が０であり、かつ、ｍ２が１である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（９）Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−であり、Ｂが−Ｎ（ＣＯＲ２）−又は−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−であり、Ｄが−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ２−であり、ｍ１が１であり、かつ、ｍ２が０である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１０）Ａが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｄが−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ２−であり、かつ、ｍ２が０である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１１）Ａが−Ｎ（Ｒ５）−又は−Ｏ−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ、Ｄが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５１）−である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１２）Ａが−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−であり、Ｂが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつ、Ｄが−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５１）である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１３）Ｒ６が、低級アルキル基である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１４）Ｒが式（ＩＩ）中の（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）、（ＩＩ−３）又は（ＩＩ−４）である前記（１）乃至（１３）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１５）Ｒが式（ＩＩ）中の（ＩＩ−１）である前記（１）乃至（１４）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
（１６）式（Ｉ）で表される化合物が、
トランス−５´−（２−フルオロエトキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩、
トランス−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩、
トランス−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩、
トランス−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−４−エチルピペラジニル−（２Ｓ）−メチル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−４−（ヘキサハイドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩、
トランス−５´−フルオロ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド  塩酸塩、
トランス−５´−フルオロ−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩、
トランス−７´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩、
トランス−７´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド  塩酸塩、
トランス−６´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−Ｎ−メチル−１´−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´，２´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３´−インドール］−４−カルボキサミド、
トランス−Ｎ，２´−ジメチル−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２´，３´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボキサミド、
シス−Ｎ，２´−ジメチル−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２´，３´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−フルオロ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
１´−（４−ピペリジン−１−イルブタノイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−３−オン、
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−３´−オキソ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩、
トランス−４−シクロペンチルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−４−シクロヘキシルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−４−ブチルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−４−（１−エチルプロピル）ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−４−（１−メチルプロピル）ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−４−イソプロピルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−４−プロピルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−フルオロメトキシ−３´−オキソ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド  塩酸塩、
Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド  塩酸塩、
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド  塩酸塩、
４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド、
Ｎ，２−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド、
１−（エチルスルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［インデン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド、
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１−´カルボキサミド、
１−｛２−［［（３，３−ジメチル−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩、
Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド、
Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［インデン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド、
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アゼチジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アゼパン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アゾカン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
２−ピペリジン−１−イルエチル−３−オキソ−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキシレート、
トランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピリジン−３−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピリジン−４−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピリミジン−５−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピラジン−２−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピリジン−２−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピラジン−２−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−ピリジン−２−イル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−シクロプロピル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−ビニル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−エチル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−エトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−イソプロポキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピリジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピリミジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピラジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピリミジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピラジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（２−シアノピリミジン−５−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−４−｛［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（１−メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−｛［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（１−ホルミルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド、
トランス−５´−［（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド又は
トランス−５´−［（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミドである（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
上記（１）〜（１６）記載の化合物又は塩は、生体内でヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用する。すなわち、本発明はまた、上記（１）〜（１７）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩からなるヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストを提供する。
ヒスタミンＨ３受容体は、最近の研究により、受容体発現細胞・組織又は発現細胞・組織由来の膜画分において、更には生体内において非常に高い恒常的活性（内因性作動性因子（例えばヒスタミン）が不在の状態で観察される活性）を有することが示されており（例えば、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、４０８巻、８６０頁参照）、これらの恒常的活性はインバースアゴニストにより抑制されることが報告されている。例えば、チオペラミド又はシプロキシファンは、ヒスタミンＨ３受容体の恒常的な自己受容体活性を抑制し、その結果、神経終末からの神経伝達物質（例えばヒスタミン）の放出・遊離を促進する。
ラットにおいては、ヒスタミン合成酵素（ヒスチジンデカルボキシラーゼ）の高度な選択的阻害剤がその覚醒を阻害することから、ヒスタミンが行動的覚醒の調節に関与している。また、ネコにおいては、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストである（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンの投与は、深い徐波の睡眠を増加させる（例えば、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５２３巻、３２５頁（１９９０年）参照）。
逆に、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストであるチオペラミドは用量依存的に覚醒状態を増加させ、チオペラミドは徐波及びレム睡眠を減少させる（例えば、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、４８巻、２３９７頁（１９９１年）参照）。また、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストであるチオペラミド又はＧＴ−２３３１は、ナルコレプシー犬の情動脱力発作及び睡眠を減少させる（例えば、ブレイン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、７９３巻、２７９頁（１９９８年）参照）。
これらの知見は、Ｈ３受容体が覚醒―睡眠の調節、及び睡眠障害を伴う疾患に関与しており、選択的ヒスタミンＨ３アゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニストが睡眠障害、睡眠障害を伴う各種疾患（例えば特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、不安、統合失調症）の予防又は治療に有用であることを示唆する。従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストとして作用する上記（１）〜（１６）記載の化合物又は塩は、睡眠障害やこれを伴う各種疾患の予防又は治療に有効であると考えられる。
また、ラットにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストであるチオペラミド又はＧＴ−２３３１は、学習障害（ＬＤ）、注意欠陥・多動性障害（ＡＤＨＤ）様症状を改善させる（例えば、ライフ・サイエンス（Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、６９巻、４６９頁（２００１年）参照）。更に、ラットにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストである（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンは、対物認識テスト及び受動退避テストにおける対物認識力・学習効果を低下させる。
一方、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストであるチオペラミドは、スコポラミン誘発健忘症試験において、同薬物による健忘を用量依存的に軽減させる（例えば、ファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、６８巻、７３５頁（２００１年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストが記憶・学習障害やこれを伴う各種疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、注意欠陥・多動性症）の予防又は治療に有用であることを示唆する。従って、上記（１）〜（１６）記載の化合物又は塩は、そのような記憶・学習障害やこれを伴う各種疾患の予防又は治療にも有効であると考えられる。
また、ラットにおいては、脳室内にヒスタミンを投与することにより摂食行動が抑制されることから、ヒスタミンが摂食行動調節に関与していることが示唆されている（例えば、ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファーマコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４９巻、１９１頁（１９９８年）参照）。実際、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストであるチオペラミドは用量依存的に摂食行動を抑制し、一方、脳内ヒスタミンの遊離を促進する（例えば、ビヘイビアル・ブレイン・リサーチ（Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、１０４巻、１４７頁（１９９９年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体が摂食行動調節に関与しており、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト又はインバースアゴニストが摂食障害・肥満・糖尿病・やせ・高脂血症等の代謝系（代謝性）疾患の予防又は治療に有用であることを示唆する。従って、上記（１）〜（１６）記載の化合物又は塩は、そのような代謝系疾患の予防又は治療にも有効であると考えられる。
また、ラットにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アゴニストである（Ｒ）−（α）−メチルヒスタミンは、基礎拡張期血圧を用量依存的に低下させる。そして、これらの作用は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストであるチオペラミドにより拮抗される（例えば、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２３４巻、１２９頁（１９９３年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体が、血圧、心拍、心臓血管の拍出量の調節に関与しており、ヒスタミンＨ３受容体アゴニスト、アンタゴニスト又はインバースアゴニストが高血圧・各種心疾患等の循環器系疾患の予防又は治療に有用であることを示唆する。従って、上記（１）〜（１６）記載の化合物又は塩は、そのような循環器系疾患の予防又は治療にも有効であると考えられる。
また、マウスにおいて、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストであるチオペラミドは、電撃刺激により誘導される痙攣又はペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）により誘発されるてんかん様発作を用量依存的に抑制することが示されている（例えば、ユーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、２３４巻、１２９頁（１９９３年）及びファーマコロジー・バイオケミストリー・アンド・ビヘイビア（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ）、６８巻、７３５頁（２００１年）参照）。
これらの知見は、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニストがてんかん又は中枢性痙攣の予防又は治療に有用であることを示唆する。従って、上記（１）〜（１６）記載の化合物又は塩は、そのようなてんかん又は中枢性痙攣の予防又は治療にも有効であると考えられる。
すなわち、本発明は更に、上記（１）〜（１６）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤を提供する。
上記代謝系疾患としては、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風及び脂肪肝からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記循環器系疾患としては、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病及び電解質異常からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記神経系疾患としては、睡眠障害、睡眠障害を伴う疾患、過食症、情動障害、てんかん、譫妄、痴呆、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症及び震顫からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記神経系疾患としてはまた、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム唾眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、不安及び統合失調症からなる群より選ばれる少なくとも一つが挙げられる。
上記（１）〜（１６）記載の化合物又は塩は、併用薬物とともに用いることができる。すなわち、本発明は更に、上記（１）〜（１６）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、併用薬物と、を有効成分として含有する代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤を提供する。ここで、併用薬物としては、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬が挙げられる。これらの併用薬物は２種以上を組み合わせて用いてもよい。
そのような予防又は治療剤として、下記（ｉ）、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）を含有する代謝系疾患、循環器系疾患又は神経系疾患の予防又は治療剤が更に提供される。
（ｉ）上記（１）〜（１６）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
（ｉｉ）下記（ａ）〜（ｇ）からなる群より選ばれる少なくとも一つ
（ａ）（ｉ）以外のヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト
（ｂ）ビグアナイド
（ｃ）ＰＰＡＲ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）アゴニスト
（ｄ）インスリン
（ｅ）ソマトスタチン
（ｆ）α−グルコシダーゼインヒビター
（ｇ）インスリン分泌促進薬
（ｉｉｉ）薬学的に許容されるキャリアー（運搬体）
また、トランス−５−（２−フルオロエトキシ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−７−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸又はトランス−５−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−５−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´−ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボン酸及びシス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´−ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボン酸、トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−メチル−４−カルボン酸である化合物又はその薬学的に許容される塩は、本発明に係る式（Ｉ）で表される化合物を製造するために用いられる化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】  まず、本明細書で用いられる用語の意味を説明し、次に、本発明に係る化合物について説明する。
「アリール基」とは、例えばフェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントリル基等の炭素数６乃至１４の炭化水素環アリール基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を該基内に、１乃至４有する５乃至６員の単環を意味するか、又は該単環のヘテロアリール基とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合した双環のヘテロアリール基を意味し、例えばフリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、ベンズイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾフラニル基、ナフチリジニル基、１，２−ベンゾイソキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、オキサゾロピリジル基、ピリドチアゾリル基、イソチアゾロピリジル基、ベンゾチエニル基等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、好ましくは炭素数３乃至９のシクロアルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基が挙げられる。
「アラルキル基」とは、前記アリール基を有する前記低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「ヘテロアリールアルキル基」とは、前記ヘテロアリール基と前記アルキル基とが結合した基を意味し、例えば、フラン−３−イル−メチル基、フラン−２−イルメチル基、フラン−３−イルエチル基、フラン−２−イルエチル基、フラン−３−イルプロピル基、フラン−２−イルプロピル基、チオフェン−３−イルメチル基、チオフェン−２−イルメチル基、チオフェン−３−イルエチル基、チオフェン−２−イルエチル基、チオフェン−３−イルプロピル基、チオフェン−２−イルプロピル基、１Ｈ−ピロール−３−イルメチル基、１Ｈ−ピロール−２−イルメチル基、１Ｈ−ピロール−３−イルエチル基、１Ｈ−ピロール−２−イルエチル基、１Ｈ−ピロール−３−イルプロピル基、１Ｈ−ピロール−２−イルプロピル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルプロピル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルプロピル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルメチル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルエチル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルプロピル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルプロピル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルメチル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルエチル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルプロピル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルプロピル基、チアゾール−４−イルメチル基、チアゾール−３−イルメチル基、チアゾール−２−イルメチル基、チアゾール−４−イルエチル基、チアゾール−３−イルエチル基、チアゾール−２−イルエチル基、チアゾール−４−イルプロピル基、チアゾール−３−イルプロピル基、チアゾール−２−イルプロピル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメチル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルエチル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルプロピル基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチル基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルエチル基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルプロピル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−２−イルメチル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルエチル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルプロピル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
次に、本発明に係る前記式（Ｉ）で表される化合物について更に具体的に開示するために、式（Ｉ）
［化１］
2006028239.tif 000005
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩について、さらに詳細に説明する。
Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、それぞれ独立して置換基群αからなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基を示す。
「置換基群αからなる群より選択される置換基を有していてもよいメチン基」とは、無置換のメチン基を示すか、又は、置換可能な位置に置換基を有するメチン基を意味し、該置換基は、置換基群αからなる群より同一又は異なって、１若しくは２以上、好ましくは１選択することができる。
置換基群αは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基（該基は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、シクロアルコキシ基（該シクロアルコキシ基を構成する炭素原子の１つが窒素原子で置換されていてもよく、また該窒素原子がアルカノイル基で置換されていてもよい）、アミノ基、シアノ基、モノ若しくはジ−低級アルキルアミノ基、ホルミル基、アルカノイル基、モノ若しくはジ−低級アルキルカルバモイル基、アリールカルバモイル基、ヘテロアリールカルバモイル基、アリールアルキルカルバモイル基、ヘテロアリールアルキルカルバモイル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルチオ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、アリールアルキルオキシカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、アリールアルキルカルボニル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、低級アルキルスルファモイル基、アリールスルファモイル基、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基及びアラルキル基を示す。
置換基群αとしては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、シクロアルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）、アルコキシ基、シクロアルコキシ基（該シクロアルコキシ基を構成する炭素の１つが窒素原子で置換されていてもよく、また該窒素原子がアルカノイル基で置換されていてもよい）、シアノ基、アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルチオ基、アリール基、アリールオキシ基又はヘテロアリール基が好ましく、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基（該基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい）又はアルコキシ基がより好ましい。
該置換基のハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
該置換基の低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
また、該低級アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基又はアルコキシ基で置換されていてもよい。
ハロゲン原子で置換された低級アルキル基としては、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基等が挙げられる。
ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
該置換基のシクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられる。
また、該シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基またはアルコキシ基で置換されていてもよい。
該置換基のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
また、該アルコキシ基は、ハロゲン原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい。
該置換基のシクロアルキルオキシ基とは、前記シクロアルキル基と酸素原子とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
また、該シクロアルキルオキシ基を構成する炭素原子のうちの１つが窒素原子に置き換わっていてもよい。
該シクロアルキルオキシ基を構成する炭素原子のうちの１つが窒素原子で置換された基としては、４乃至７員脂肪族環が好ましく、具体的には、例えば、アゼチジン−３−イルオキシ基、ピロリジン−３−イルオキシ基、ピペリジン−４−イルオキシ基、ホモピペリジン−４−イル基等が挙げられる。
これら３乃至７員の含窒素脂肪族環中の窒素原子は、アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、ジフェニルメチル基、ホルミル基又は低級アルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
該低級アルカノイル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基等が挙げられる。
該低級アルキルスルホニル基とは、前記定義の低級アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、プロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基等が挙げられる。
該低級アルコキシカルボニル基とは、前記低級アルコキシ基とカルボニル基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基等があげられる。
該置換基のモノ低級アルキルアミノ基とは、前記低級アルキル基によりモノ置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基又はｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
該置換基のジ低級アルキルアミノ基としては、同一又は異なる前記低級アルキル基によりジ置換されたアミノ基を意味し、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、メチルプロピルアミノ基又はジイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
該置換基のアルカノイル基とは、前記アルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、例えばメチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
該置換基のモノ低級アルキルカルバモイル基とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたカルバモイル基を意味し、例えばメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基のジ低級アルキルカルバモイル基とは、同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換されたカルバモイル基を意味し、「ジ低級アルキルカルバモイル基」としては、例えばジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、ジプロピルカルバモイル基、メチルプロピルカルバモイル基、ジイソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基のアリールカルバモイル基とは、１又は２の前記「アリール基」とカルバモイル基とが結合した基を意味し、例えば、フェニルカルバモイル基、ナフタレン−１−イルカルバモイル基、ナフタレン−２−イルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基のヘテロアリールカルバモイル基とは、１又は２の「前記ヘテロアリール基」とカルバモイル基とが結合した基を意味し、例えば、フラン−２−イルカルバモイル基、フラン−３−イルカルバモイル基、チオフェン−２−イルカルバモイル基、チオフェン−３−イルカルバモイル基、１Ｈ−ピロール−２−イルカルバモイル基、１Ｈ−ピロール−３−イルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル基、３Ｈ−イミダゾール−４−イルカルバモイル基、４Ｈ−［１，３，４］トリアゾール−３−イルカルバモイル基、２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルカルバモイル基、チアゾール−２−イルカルバモイル基、チアゾール−４−イルカルバモイル基、チアゾール−５−イルカルバモイル基、ピリジン−２−イルカルバモイル基、ピリジン−３−イルカルバモイル基、ピリジン−４−イルカルバモイル基、ピリミジン−２−イルカルバモイル基、ピリミジン−４−イルカルバモイル基、ピリミジン−５−イルカルバモイル基、ピリダジン−３−イルカルバモイル基、ピリダジン−４−イルカルバモイル基、２Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル基、１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルバモイル基、１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルバモイル基、ピラジン−３−イルカルバモイル基、ピラジン−４−イルカルバモイル基、キノリン−２−イルカルバモイル基、キノリン−３−イルカルバモイル基、キノリン−４−イルカルバモイル基、イソキノリン−１−イルカルバモイル基、イソキノリン−３−イルカルバモイル基、イソキノリン−４−イルカルバモイル基、キナゾリン−２−イルカルバモイル基、キナゾリンイル−３−イルカルバモイル基、キノキサリン−２−イルカルバモイル基、キノキサリン−３−イルカルバモイル基、シンノリン−３−イルカルバモイル基、シンノリン−４−イルカルバモイル基、１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イルカルバモイル基、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−４−イルカルバモイル基、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−５−イルカルバモイル基、ベンゾ［ｄ］イソキサゾール−６−イルカルバモイル基、ベンゾオキサゾール−４−イルカルバモイル基、ベンゾオキサゾール−５−イルカルバモイル基、ベンゾオキサゾール−６−イルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基のアリールアルキルカルバモイル基とは、１又は２の前記「アラルキル基」とカルバモイル基とが結合した基を意味し、例えば、ベンジルカルバモイル基、１−フェニルエチルカルバモイル基、２−フェニルエチルカルバモイル基、１−ナフチルメチルカルバモイル基、２−ナフチルメチルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基のヘテロアリールアルキルカルバモイル基とは、１又は２の前記「へテロアリールアルキル基」とカルバモイル基とが結合した基を意味し、例えば、フラン−３−イル−メチルカルバモイル基、フラン−２−イルメチルカルバモイル基、フラン−３−イルエチルカルバモイル基、フラン−２−イルエチルカルバモイル基、フラン−３−イルプロピルカルバモイル基、フラン−２−イルプロピルカルバモイル基、チオフェン−３−イルメチルカルバモイル基、チオフェン−２−イルメチルカルバモイル基、チオフェン−３−イルエチルカルバモイル基、チオフェン−２−イルエチルカルバモイル基、チオフェン−３−イルプロピルカルバモイル基、チオフェン−２−イルプロピルカルバモイル基、１Ｈ−ピロール−３−イルメチルカルバモイル基、１Ｈ−ピロール−２−イルメチルカルバモイル基、１Ｈ−ピロール−３−イルエチルカルバモイル基、１Ｈ−ピロール−２−イルエチルカルバモイル基、１Ｈ−ピロール−３−イルプロピルカルバモイル基、１Ｈ−ピロール−２−イルプロピルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルメチルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルエチルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルエチルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルエチルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−４−イルプロピルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−２−イルプロピルカルバモイル基、１Ｈ−イミダゾール−５−イルプロピルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルメチルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルメチルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルエチルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルエチルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルプロピルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イルプロピルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメチルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルメチルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルエチルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルエチルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルプロピルカルバモイル基、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−５−イルプロピルカルバモイル基、チアゾール−４−イルメチルカルバモイル基、チアゾール−３−イルメチルカルバモイル基、チアゾール−２−イルメチルカルバモイル基、チアゾール−４−イルエチルカルバモイル基、チアゾール−３−イルエチルカルバモイル基、チアゾール−２−イルエチルカルバモイル基、チアゾール−４−イルプロピルカルバモイル基、チアゾール−３−イルプロピルカルバモイル基、チアゾール−２−イルプロピルカルバモイル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルメチルカルバモイル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルエチルカルバモイル基、［１，２，４］チアジアゾール−３−イルプロピルカルバモイル基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルメチルカルバモイル基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルエチルカルバモイル基、［１，２，４］チアジアゾール−５−イルプロピルカルバモイル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−２−イルメチルカルバモイル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルエチルカルバモイル基、［１，３，４］チアジアゾール−２−イルプロピルカルバモイル基等が挙げられる。
該置換基の低級アルキルスルホニル基とは、前記低級アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルフォニル基、イソプロピルスルフォニル基、ブチルスルフォニル基等が挙げられる。
該置換基の低級アルキルチオ基とは、前記低級アルキル基と硫黄原子とが結合した基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロプルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。
該置換基のアリールオキシ基とは、前記アリール基と酸素原子が結合した基を意味し、例えば、フェノキシ基、ナフタレン−１−イルオキシ基、ナフタレン−２−イルオキシ基等が挙げられる。
該置換基のアリールオキシカルボニルアミノ基とは、前記アリールオキシ基とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、例えば、フェノキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
該置換基のアリールアルキルオキシカルボニルアミノ基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、１−フェニルエチルオキシカルボニルアミノ基、２−フェニルエチルオキシカルボニルアミノ基、１−ナフチルメチルオキシカルボニルアミノ基、２−ナフチルメチルオキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
該置換基のアルコキシカルボニルアミノ基とは、前記アルコキシ基とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
該置換基のアルカノイルアミノ基とは、前記アルカノイル基とアミノ基とが結合した基を意味し、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、プロピルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、イソブチルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
該置換基のアリールカルボニルアミノ基とは、前記アリール基とカルボニルアミノ基とが結合した基を意味し、例えば、フェニルカルボニルアミノ基、ナフタレン−１−イルカルボニルアミノ基、ナフタレン−２−イルカルボニル−アミノ基等が挙げられる。
該置換基のアリールアルキルカルボニル基とは、前記アラルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、例えば、ベンジルカルボニル基、ナフタレン−１−イルカルボニル基、ナフタレン−２−イルカルボニル基等が挙げられる。
該置換基の低級アルキルスルホニルアミノ基とは、前記低級アルキル基とスルホニルアミノ基とが結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ｎ−ブチルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
該置換基のアリールスルホニルアミノ基とは、前記アリール基とスルホニルアミノ基とが結合した基を意味し、例えば、フェニルスルホニルアミノ基、ナフタレン−１−イルスルホニルアミノ基、ナフタレン−２−イルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
該置換基の低級アルキルスルファモイル基とは、１又は２の前記「アルキルアミノ基」とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えば、メチルスルファモイル基、エチルスルファモイル基、プロピルスルファモイル基、イソプロピルスルファモイル基、ジメチルスルファモイル基、ジエチルスルファモイル基、エチルメチルスルファモイル基、イソプロピルメチルスルファモイル基等が挙げられる。
該置換基のアリールスルファモイル基とは、前記アリール基とアミノスルホニル基とが結合した基を意味し、例えば、フェニルスルファモイル基、ナフタレン−１−イルスルファモイル基、ナフタレン−２−イルスルファモイル基等が挙げられる。
該置換基のアリール基としては、前記アリール基と同様の基が挙げられる。
該置換基のヘテロアリール基としては、前記ヘテロアリール基と同様の基が挙げられる。
該置換基のアラルキル基としては、前記アラルキル基と同様の基が挙げられる。
Ａは、−（Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４））ｍ１−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−又は−Ｎ（Ｒ５）−を示す。
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。
Ｒ５は、水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。
Ａが示す−Ｃ（Ｒ３）（Ｒ４）−としては、具体的には、例えば、単結合、メチレン基、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられ、これらのうち、単結合、メチレン基等が好ましい。
Ａが示す−Ｎ（Ｒ５）−としては、例えば、−ＮＨ−、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられ、これらのうち、−ＮＨ−、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が好ましい。
Ｂは、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−、−Ｎ（ＣＯＲ２）−、−Ｎ（Ｒ５０）−、−Ｏ−又は−Ｃ（Ｏ）−を示す。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。
Ｒ５０は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｂが示す−Ｎ（ＳＯ２Ｒ１）−としては、例えば、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基等が挙げられ、これらのうち、メタンスルホニルアミノ基、エタンスルホニルアミノ基等が好ましい。
Ｂが示す−Ｎ（ＣＯＲ２）−としては、例えば、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基、フェニルカルボニルアミノ基、ベンジルカルボニルアミノ基等が挙げられ、これらのうち、メチルカルボニルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基等が好ましい。
Ｂが示す−Ｎ（Ｒ５０）−としては、例えば、−ＮＨ−、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ベンジルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基等が挙げられ、これらのうち、−ＮＨ−、メチルアミノ基、エチルアミノ基が好ましい。
Ｄは、−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ２−、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５１）又は−Ｃ（Ｏ）−を示す。
Ｒ３０及びＲ４０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。
Ｒ５１は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｄが示す−（Ｃ（Ｒ３０）（Ｒ４０））ｍ２−としては、例えば、単結合、メチレン基、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−等が挙げられる
Ｄが示す−Ｎ（Ｒ５１）−としては、例えば、−ＮＨ−、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基等が挙げられ、これらのうち、−ＮＨ−、メチルアミノ基、エチルアミノ基が好ましい。
Ｑは、メチン基又は窒素原子を示す。
式（ＩＩＩ）
［化１］
2006028239.tif 000006
［式中、各記号は前記に同じ］で表される基としては、具体的には、例えば、式（ＩＩＩ−１）
［化１］
2006028239.tif 000007
で表される基、式（ＩＩＩ−２）
［化１］
2006028239.tif 000008
で表される基、式（ＩＩＩ−３）
［化１］
2006028239.tif 000009
で表される基、式（ＩＩＩ−４）
［化１］
2006028239.tif 000010
で表される基又は式（ＩＩＩ−５）
［化１］
2006028239.tif 000011
で表される基が挙げられる。
前記式（ＩＩＩ−１）乃至（ＩＩＩ−５）で表される基のうち、（ＩＩＩ−１）、（ＩＩＩ−２）又は（ＩＩＩ−５）で表される基が好ましく、（ＩＩＩ−１）で表される基がより好ましい。
また、前記式（ＩＩＩ−１）で表される基のうち、式（ＩＩＩ−１−１）、（ＩＩＩ−１−２）、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−１−４）、（ＩＩＩ−１−５）、（ＩＩＩ−１−６）、（ＩＩＩ−１−７）又は（ＩＩＩ−１−８）、（ＩＩＩ−１−９）で表される基が好ましく、（ＩＩＩ−１−３）、（ＩＩＩ−１−４）、（ＩＩＩ−１−５）、（ＩＩＩ−１−６）又は（ＩＩＩ−１−７）で表される基がより好ましい。
Ｒは、式（ＩＩ）
［化１］
2006028239.tif 000012
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる基を示す。
Ｒ６は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、低級アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基、ヘテロアリールアルキル基又はＲ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成する４乃至８員の含窒素脂肪族複素環式基を示す。
「Ｒ７、Ｒ８及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって形成する４乃至８員の含窒素脂肪族複素環式基」或いは、式（ＩＩ−２）、（ＩＩ−４）及び（ＩＩ−５）中の式
［化１］
2006028239.tif 000013
［式中、ｔは前記に同じ］で表される基が示す「４乃至８員の含窒素脂肪族複素環式基」としては、具体的には、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基、モルホリノ基等が挙げられる。
式（ＩＩ−１）で表される基としては、具体的には、例えば、下記式（ＩＩ−１−１）
［化１］
2006028239.tif 000014
で表される基等が挙げられ、これらのうち、式（ＩＩ−１−２）
［化１］
2006028239.tif 000015
で表される基が好ましい。
式（ＩＩ−２）で表される基としては、具体的には、例えば、式（ＩＩ−２−１）
［化１］
2006028239.tif 000016
で表される基等が挙げられる。
式（ＩＩ−３）で表される基としては、具体的には、例えば、式（ＩＩ−３−１）
［化１］
2006028239.tif 000017
表される基等が挙げられる。
式（ＩＩ−４）で表される基としては、具体的には、例えば、式（ＩＩ−４−１）
［化１］
2006028239.tif 000018
で表される基等が挙げられ、これらのうち、式（ＩＩ−４−２）
［化１］
2006028239.tif 000019
で表される基が好ましい。
式（ＩＩ−５）で表される基としては、具体的には、例えば、式（ＩＩ−５−１）
［化１］
2006028239.tif 000020
で表される基等が挙げられる。
前記式（ＩＩ）で表される基のうち、（ＩＩ−１）、（ＩＩ−２）（ＩＩ−３）又は（ＩＩ−４）で表される基が好ましく、（ＩＩ−１）で表される基がより好ましい。
また、トランス−５−（２−フルオロエトキシ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−７−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸又はトランス−５−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−５−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸、トランス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´−ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボン酸及びシス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´−ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボン酸、トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−メチル−４−カルボン酸である化合物は、式（Ｉ）で表される化合物を製造するのに有用な中間体である。
次に、本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
式（Ｉ）に包含される式（Ｉ−１）
［化１］
2006028239.tif 000021
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
［化１］
2006028239.tif 000022
［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示し、Ｌ１は、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又はｐ−トルエンスルホニル基等を意味し、他の記号は前記に同じ］
（工程１）
本工程は、塩基の存在下、化合物（１）と１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレン−ケタールとを反応させて、化合物（２）を製造する方法である。
本反応において用いられる化合物（１）としては、例えば、２−ブロモ−６−メトキシ安息香酸、２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸、２−ブロモ−４−メトキシ安息香酸、２−ブロモ−３−メトキシ安息香酸、２−ブロモ−６−フルオロエチルオキシ安息香酸、２−ブロモ−５−フルオロエチルオキシ安息香酸、２−ブロモ−４−フルオロエチルオキシ安息香酸、２−ブロモ−３−フルオロエチルオキシ安息香酸、２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸、２−ブロモ−４−フルオロ安息香酸、２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸、２−ブロモ−６−メチル安息香酸、２−ブロモ−５−メチル安息香酸、２−ブロモ−４−メチル安息香酸、２−ブロモ−３−メチル安息香酸、２，５−ジブロモ安息香酸、３−ブロモ−４−ピリジンカルボン酸、３−ブロモ−２−ピリジンカルボン酸、２−フルオロ−３−クロロ−４−ピリジンカルボン酸等が挙げられる。
本工程において用いられる１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレン−ケタールの量は、化合物（１）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
用いられる塩基としては、例えば、ブチルリチウム、リチウム  ２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（１）１当量に対して、通常２乃至１０当量、好ましくは、２乃至４当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」と略す）、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられ、これらのうち、ＴＨＦが好ましい。
反応温度は、通常−１００℃乃至１００℃、好ましくは、−７８℃乃至５０である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２）
本工程は、前記工程１で得られた化合物（２）の有するケタール基を除去して、化合物（３）を製造する方法である。該ケタール基の除去は、文献記載の方法（例えばプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
該アセタール基の除去は、具体的には、例えば、塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等を用いることができる。
用いられる塩酸、硫酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の量は、通常、化合物（２）１当量に対して、通常０．１乃至１００当量、好ましくは、０．５乃至５０当量である。
本工程における反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、水及び、水を含むメタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、酢酸等が挙げられ、これらのうち、メタノール、エタノール、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサンが好ましい。
反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは、２０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至１０時間である。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程３）
本工程は、前記工程２で得られた化合物（３）の有するカルボニル基を還元反応に付すことにより、化合物（４）を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。
本工程において用いられる還元剤の量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、ＴＨＦ−水の混合溶媒、１，４−ジオキサン、ジオキサン−水の混合溶媒、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、ジクロロメタン等が挙げられ、これらのうち、ＴＨＦ、ＴＨＦ−水の混合溶媒が好ましい。
反応温度は、通常、−１００℃乃至１００℃であり、−１００℃乃至５０℃が好ましい。
反応時間は、通常、５分乃至２４時間であり、５分乃至４時間が好ましい。
このようにして得られる化合物（４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）
本工程は、塩基の存在下、前記工程３で得られた化合物（４）と化合物Ｌ１−Ｃｌとを反応させて、化合物（５）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が挙げられ、これらのうち、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（４）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
本工程において用いられる化合物Ｌ１−Ｃｌとしては、例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニウムクロライド等が挙げられる。これらのうち、メタンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド等が好ましい。
用いられるＬ１−Ｃｌの量としては、化合物（４）１当量に対して、通常、１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル等が挙げられ、これらのうち、ＴＨＦ、塩化メチレン、クロロホルムが好ましい。
反応温度は、通常、０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常、５分乃至１２時間であり、好ましくは、５分乃至４時間である。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程５）
本工程は、前記工程４で得られた化合物（５）とＣＮ化合物とを反応させて、化合物（６）を製造する方法である。
本工程において用いられるＣＮ化合物としては、具体的には、例えば、テトラエチルアンモニウムシアニド、テトラブチルアンモニウムシアニド、ナトリウムシアニド、カリウムシアニド等が挙げられ、これらのうち、テトラエチルアンモニウムシアニド、テトラブチルアンモニウムシアニドが好ましい。
当該シアノ化合物の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ジメチルスルホキサイド、アセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。
反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃であり、好ましくは、５０℃乃至１００℃である。
反応時間は、通常、１時間乃至４８時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程６）
本工程は、酸の存在下、前記工程５で得られた化合物（６）を加水分解することによって、化合物（７）を製造する方法である。
用いられる酸としては、例えば、硫酸、塩酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物（６）１当量に対して、１乃至１００当量、好ましくは、１乃至５０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジオキサン、水等が挙げられる。
反応温度は、通常、２０℃乃至２００℃であり、好ましくは、５０℃乃至１５０℃である。
反応時間は、通常、１時間乃至７２時間であり、好ましくは、１時間乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（７）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程７）
本工程は、前記工程６で得られた化合物（７）と化合物（ＩＶ−１）、（ＩＶ−２）、（ＩＶ−３）、（ＩＶ−４）又は（ＩＶ−５）とを反応させることにより本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
本反応は文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ´−ジスクシニミジルカルボネート、Ｎ，Ｎ´−ジスクシニミジルオキザレート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（以下「ＨＡＴＵ」という）又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＡＴＵ又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好適である。
用いられる化合物（ＩＶ−１）、（ＩＶ−２）、（ＩＶ−３）、（ＩＶ−４）又は（ＩＶ−５）の量は、カルボン酸誘導体（７）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常０．１乃至１０当量、好ましくは０．５乃至３当量である。
用いられる化合物（ＩＶ−１）は、前記（ＩＩ−１）に対応するアミノ化合物を意味し、具体的には、例えば、前記（ＩＩ−１−１）に対応するアミノ化合物が挙げられる。
用いられる化合物（ＩＶ−２）は、前記（ＩＩ−２）に対応するアミノ化合物を意味し、具体的には、例えば、前記（ＩＩ−２−１）に対応するアミノ化合物が挙げられる。
用いられる化合物（ＩＶ−３）は、前記（ＩＩ−３）に対応するアミノ化合物を意味し、具体的には、例えば、前記（ＩＩ−３−１）に対応するアミノ化合物が挙げられる。
用いられる化合物（ＩＶ−４）は、前記（ＩＩ−４）に対応するアミノ化合物を意味し、具体的には、例えば、前記（ＩＩ−４−１）に対応するアミノ化合物が挙げられる。
用いられる化合物（ＩＶ−５）は、前記（ＩＩ−５）に対応するアミノ化合物を意味し、具体的には、例えば、前記（ＩＩ−５−１）に対応するアミノ化合物が挙げられる。
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常カルボン酸化合物（７）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、カルボン酸化合物（７）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至溶媒の沸点温度、好ましくは０乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常０．５乃至９６時間、好ましくは３乃至２４時間である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物本発明に係る化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２）は、以下の方法によっても製造することができる。
［化１］
2006028239.tif 000023
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程８）
本工程は、塩基の存在下、化合物（８）と１，１−ジメチル−２−ヒドロキシ−エチルアミンとを反応させて、化合物（９）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等が挙げられ、これらのうち、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（８）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常１０分乃至４８時間であり、好ましくは、３０分乃至２４時間である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障をきたさないものであればいかなるものでもよいが、具体的には、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン、ジメトキシエタン等が挙げられ、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ等が好ましい。
このようにして得られる化合物（９）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程９）
本工程は、前記工程８で得られた化合物（９）と塩化チオニルとを反応させて、化合物（１０）を製造する方法である。
また、塩化チオニルの代わりに、スルフリルクロライド、オキシ塩化リン等を用いてもよい。
用いられる塩化チオニルの量は、化合物（９）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常１０分乃至４８時間であり、好ましくは、１０分乃至２４時間である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障をきたさないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（１０）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１０）
本工程は、塩基の存在下、前記工程９で得られた化合物（１０）と１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレン−ケタールとを反応させて、化合物（１１）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、ブチルリチウム、リチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド等が挙げられ、ブチルリチウム等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
本工程において用いられる１，４−シクロヘキサンジオン−モノエチレン−ケタールの量は、化合物（１０）１当量に対して、通常１乃至１０当量であり、好ましくは、１乃至３当量である。
反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃であり、好ましくは、−７８℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常１０分乃至２４時間であり、好ましくは、１０分乃至１２時間である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障をきたさないものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等が挙げられ、これらのうち、ＴＨＦが好ましい。
このようにして得られる化合物（１１）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１１）
本工程は、前記工程１０で得られた化合物（１１）と酸と反応させることにより、化合物（１２）を製造する方法である。
用いられる酸としては、硫酸、塩酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物（１１）１当量に対して、通常０．１乃至１０００当量、好ましくは、０．１乃至１０当量である。
反応温度は、通常０℃乃至２００℃であり、好ましくは、２０℃乃至１００℃である。
反応時間は、通常１時間乃至７２時間であり、好ましくは、１時間乃至４８時間である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障をきたさないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、水、アセトン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が挙げられ、これらのうち、アセトン、ＴＨＦ等が好ましい。
このようにして得られる化合物（１２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１２）
本工程は、前記工程１１で得られた化合物（１２）を還元反応に付すことにより、化合物（１３）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１３）
本工程は、塩基の存在下、前記工程１２で得られた化合物（１３）と化合物Ｌ１−Ｃｌとを反応させて、化合物（１４）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程４と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１４）
本工程は、前記工程１３で得られた化合物（１４）とＣＮ化合物とを反応させて、化合物（１５）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１５）
本工程は、前記工程１４で得られた化合物（１５）を加水分解することにより化合物（１６）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程６と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（１６）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
（工程１６）
本工程は、前記工程１５で得られた化合物（１６）と化合物（ＩＶ−１）、（ＩＶ−２）、（ＩＶ−３）、（ＩＶ−４）又は（ＩＶ−５）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
化合物（ＩＶ−１）としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピロリジノエチル）アミン、１−（２−アミノエチル）ピペリジン、１−（２−アミノエチル）ピロリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ´−トリメチルエチレンジアミン、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ，Ｎ´−ジメチルエチレンジアミン又はＮ−エチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミン等が挙げられる。
化合物（ＩＶ−２）としては、例えば、（Ｓ）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン、（Ｓ）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピペリジン、（Ｓ）−１−（２−ピペリジニルメチル）ピペリジン又は（Ｓ）−１−（２−ピペリジニルメチル）ピロリジン等が挙げられる。
化合物（ＩＶ−３）としては、例えば、１−メチルピペラジン、１−イソブチルピペラジン、１−シクロペンチルピペラジン（Ｒ）−オクタハイドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン又は１−エチル−（３Ｓ）−メチルピペラジン等が挙げられる。
化合物（ＩＶ−４）としては、例えば、Ｎ−（１−シクロペンチル−３−ピロリジニル）−Ｎ−メチルアミン又はＮ−（１−イソブチル−３−ピロリジニル）−Ｎ−メチルアミン等が挙げられる。
化合物（ＩＶ−５）としては、例えば、１−（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタンアミン等が挙げられる。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−３）、（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
［化１］
2006028239.tif 000024
［式中、Ｒ６１は、低級アルキル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１７）
本工程は、塩基の存在下、前記式（Ｉ−１）に包含される本発明に係る化合物である式（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）又は（Ｉ−１−３）で表される化合物と化合物（１７）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−３）、（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、カリウムハイドライド、カルシウムハイドライド、ブチルリチウム等が挙げられる。これらのうち、ＮａＨが好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）又は（Ｉ−１−３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる化合物（１７）としては、具体的には、例えば、ヨウ化エチル、ヨウ化メチル、メチルトリフルオロメチルスルホネート、メチルメチルスルホネート、メチルパラトルエンスルホネート、臭化メチル、臭化エチル等が挙げられる。
用いられる化合物（１７）の量は、化合物（Ｉ−１−１）、（Ｉ−１−２）又は（Ｉ−１−３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ等が挙げられる。
反応温度は、通常−７８℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−３）、（Ｉ−４）又は（Ｉ−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−６）は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
［化１］
2006028239.tif 000025
［式中、Ｐｒｏは、アミノ基の保護基を示し、Ｒ９は、水素原子、低級アルキル基を示し、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を示すか、或いは、Ｒ９とＲ１０とが一緒になって形成する３乃至９員のシクロアルキル基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１８）
本工程は、前記化合物（７）と化合物（１８）とを反応させて、化合物（
１９）を製造する方法である。
本反応は文献記載の方法（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに凖じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ´−ジスクシニミジルカルボネート、Ｎ，Ｎ´−ジスクシニミジルオキザレート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル、ＨＡＴＵ又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＨＡＴＵ又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好適である。
用いられる化合物（１８）の量は、カルボン酸誘導体（７）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常０．１乃至１０当量、好ましくは０．５乃至３当量である。
用いられる化合物（１８）としては、例えば、１−Ｂｏｃ−ピペラジン、１−Ｂｏｃ−ホモピペラジン、１−ベンジルオキシカルボニル−ピペラジン、１−アセチルピペラジン、１−ベンゾイルピペラジン。１−ベンジルピペラジン等が挙げられる。
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常カルボン酸化合物（７）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、カルボン酸化合物（７）又はその反応性誘導体１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
用いられる塩基の量は、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
本工程における反応温度は、通常−７８℃乃至溶媒の沸点温度、好ましくは０乃至３０℃である。
本工程における反応時間は、通常０．５乃至９６時間、好ましくは３乃至２４時間である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物（１９）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程１９）
本工程は、前記工程１８で得られた化合物（１９）の有するアミノ保護基を除去して、化合物（２０）を製造する方法である。
該アミノ保護基の除去は、文献記載の方法（例えば、プロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（２０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
（工程２０）
本工程は、前記工程１８で得られた化合物（２０）と化合物（２１）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−６）を製造する方法である。
本工程における反応は、いわゆる還元的アルキル化反応であり、塩基及び還元剤の存在下、化合物（２０）と化合物（２１）とを反応させること本発明に係る化合物（Ｉ−６）を製造することができる。
用いられる化合物（２１）としては、例えば、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、アセトン、３−ペンタノン、２−ブタノン、３−メチル−２−ブタノン、３−ヘキサノン、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、イソブチルアルデヒド等が挙げられる。
用いられる化合物（２１）の量は、化合物（２０）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
用いられる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（２０）１当量に対して、通常０乃至５当量、好ましくは、０乃至２当量である。
用いられる還元剤としては、例えば、ＺｎＣｌ２−ＮａＢＨ３ＣＮ、酢酸−ＮａＢＨ３ＣＮ、酢酸−ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、これらのうち、ＺｎＣｌ２−ＮａＢＨ３ＣＮ、酢酸−ＮａＢＨ３ＣＮ等が好ましい。
用いられる還元剤の量は、化合物（２０）１当量に対して、通常１乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、クロロホルム、塩化メチレン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等が挙げられ、これらのうち、メタノール、エタノール、塩化メチレンが好ましい。
反応温度は、通常０℃乃至１００℃であり、好ましくは、０℃乃至５０℃である。
反応時間は、通常１０分間乃至４８時間であり、好ましくは、１０分間乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２−１）
2006028239.tif 000026
［式中、Ｊ、Ｋ及びＬのうちの任意の１又は２が窒素原子であり、残りが炭素原子であり、ｐは１又は２を示し、式（Ｉ−２−１）中の
2006028239.tif 000027
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基等で置換されていてもよく、他の記号は前記に同じ］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（以下、化合物Ｉ−Ａと略す場合がある）を原料として製造した実施例５２の化合物であるトランス−５−´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（以下、化合物（Ａ）と略す場合がある）を、又は実施例２３で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（以下、化合物Ｉ−Ｂと略すことがある）を原料として用いて製造した実施例５１の化合物であるトランス−５´−（［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（以下、化合物（Ｂ）と略す場合がある）を用いることにより、以下の方法によって製造することができる。
2006028239.tif 000028
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程２１）
本工程は、塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物（Ａ）又は（Ｂ）と化合物（２１）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−２−１）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、炭酸カルシウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（Ａ）又は（Ｂ）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロ（１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。
当該パラジウム触媒の量は、化合物（Ａ）又は（Ｂ）１当量に対して、通常０．０１乃至１０当量、好ましくは、０．０５乃至５当量である。  用いられる化合物（２１）としては、具体的には、例えば、ピリジン−３−イルボロン酸、ピリジン−４−イルボロン酸、ピリミジン−５−イルボロン酸、２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸、２−メトキシピリジン−５−イルボロン酸、２−メチルピリジン−５−イルボロン酸等が挙げられる。
反応溶媒は、反応に支障がなければ、特に限定されないが、例えば、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ベンゼン、アセトン、メタノール等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至１５０度である。  反応時間は、通常０．１時間乃至７２時間、好ましくは０．５時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る式（Ｉ−２−２）
2006028239.tif 000029
［式中、Ｊ１乃至Ｊ５のうち、１又は２が窒素原子であり、残りは炭素原子であり（ただし、Ｊ１及びＪ２のうち、少なくとも１つが窒素原子である）、
2006028239.tif 000030
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はシアノ基で置換されていてもよく、他の記号は前記に同じ］で表わされる化合物は、例えば、以下の方法によって製造することが出来る。
2006028239.tif 000031
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程２２）
本工程は、塩化リチウム、パラジウム触媒の存在下、前記化合物（Ａ）又は（Ｂ）と化合物（２２）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−２−２）を製造する方法である。
用いられる塩化リチウムの量は、化合物（Ａ）又は（Ｂ）１当量に対して、通常０．０１乃至１０当量、好ましくは、０．０５乃至５当量である。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム、ジクロロ（１，１‘−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム、酢酸パラジウム等が挙げられる。  当該パラジウム触媒の量は、化合物（Ａ）又は（Ｂ）１当量に対して、通常０．０１乃至１０当量、好ましくは、０．０５乃至５当量である。
用いられる化合物（２２）としては、例えば、２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）ピラジン、２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）ピリジン等が挙げられる。
化合物（２２）の量は、化合物（Ａ）又は（Ｂ）１当量に対して、通常０．１乃至５０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ベンゼン、アセトン等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至１５０度である。
反応時間は、通常０．１時間乃至７２時間、好ましくは、０．５時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２−２）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る式（Ｉ−２−３）
2006028239.tif 000032
［式中、ａｌｋｙｌは、炭素数１乃至６の低級アルキル基を示し、他の記号は前記に同じ］で表わされる化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2006028239.tif 000033
［式中、ａｌｋｙｌは、直鎖又は分岐の炭素数１乃至６のアルキル基（当該アルキル基は、同一又は異なる１乃至３のハロンゲン原子で置換されていてもよい）を示し、Ｌ２は脱離基を示す］
（工程２３）
本工程は、塩基の存在下、前記化合物（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）とハロゲン化アルキル（２３）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−２−３）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは１乃至５当量である。用いられる化合物（２３）としては、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エチルメタンスルホネート等が挙げられる。
当該ハロゲン化アルキル（２３）の量は、化合物（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）１当量に対して、通常０．１乃至５０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、アセトン、１，４−ジオキサン、ベンゼン等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至１５０度である。
反応時間は、通常０．１時間乃至７２時間、好ましくは、０．５時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２−３）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る式（Ｉ−２−４）
2006028239.tif 000034
［式中、Ｊ１１乃至Ｊ１５は、Ｊ１１乃至Ｊ１５のうちの１又は２が窒素原子であり、残りが炭素原子であり、
2006028239.tif 000035
は、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又はシアノ基で置換されていてもよく、他の記号は前記に同じ］で表わされる化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2006028239.tif 000036
［式中、ｈａｌはハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程２４）
本工程は、塩基の存在下、前記化合物（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）と化合物（２５）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−２−４）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムリン酸カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
用いられる化合物（２４）としては、例えば、２−フルオロピリジン、２−クロロピリミジン、２−クロロピラジン、２−クロロ−２−メトキシピリミジン、５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン等が挙げられる。
化合物（２４）の量は、化合物（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）１当量に対して、通常０．１乃至５０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トルエン、アセトン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至１５０度である。
反応時間は、通常０．１時間乃至７２時間、好ましくは、０．５時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２−４）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２−５）
2006028239.tif 000037
［式中、Ｊ２１は、水素原子、アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、ジフェニルメチル基、ホルミル基又は低級アルコキシカルボニル基を示し、
2006028239.tif 000038
は、４乃至６員の含窒素脂肪族環を示し、他の記号は前記に同じ］は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2006028239.tif 000039
［式中、Ｐｒｏアミノ基の保護基を示し、Ｌ３は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程２５）
本工程は、塩基の存在下、前記化合物（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）と化合物（２５）とを反応させることにより、化合物（Ｉ−２−Ａ）を製造する方法である。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。
当該塩基の量は、化合物（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）１当量に対して、通常０．１乃至２０当量、好ましくは１乃至５当量である。
用いられる化合物（２５）の量は、化合物（Ｉ−Ａ）又は（Ｉ−Ｂ）１当量に対して、通常０．１乃至５０当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、トルエン、アセトン、ベンゼン、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至１５０度である。
反応時間は、通常０．１時間乃至７２時間、好ましくは、０．５時間乃至１２時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２−Ａ）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
なお、化合物（２５）中のＰｒｏ１としては、アミノ基の保護基として作用し、脱保護において容易に除去されるものであれば、いかなるものでもよく、文献記載の方法（例えばプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）において用いられる保護基が挙げられる。
また、化合物（２５）中のＬ３としては、例えば、メタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
化合物（２５）は、トリエチルアミン等の塩基の存在下、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート、１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール等と塩化メタンスルホン酸とを反応させることにより得られる。
（工程２６）
本工程は、化合物（Ｉ−２−Ａ）の有するアミノ基の保護基を除去して、Ｐｒｏ１が水素原子である本発明に係る化合物（Ｉ−２−５−１）を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載の方法（例えばプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−２−５−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程２８）
本工程は、前記工程２７で得られた化合物（Ｉ−２−５−１）のＮＨにＲ１１を導入することにより、化合物（Ｉ−２−５−２）を製造することができる。
Ｒ１１としては、例えば、アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、ジフェニルメチル基、ホルミル基又は低級アルコキシカルボニル基が挙げられ、より具体的には、例えば、アセチル基、プロピオニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ホルミル基、メトキシカルボニル基等が挙げられる。
化合物（Ｉ−２−５−１）にＲ１１を導入する方法としては、有機化学の分野において通常用いられる方法に従って行えばよく、例えば、文献記載の方法（例えばプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせた方法により行うことができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−７）、（Ｉ−８）又は（Ｉ−９）
［化１］
2006028239.tif 000040
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物は、文献記載の方法（例えば、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１９７６年、第４１巻、第１５号、２６２８−２６３３頁、等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−１０）
［化１］
2006028239.tif 000041
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物は、文献記載の方法（例えば、ＷＯ９５／２８３８９号公報等）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
式（Ｉ）或いは（Ｉ）に包含される式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）、（Ｉ−９）又は（Ｉ−１０）が式中のＸ、Ｙ、Ｚ又はＷ中に、保護基を有している場合には、該保護基を除去することにより、目的化合物へと変換することができる。該保護基の除去方法は、文献記載の方法（例えばプロテクティブ  グループス  イン  オーガニック  シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ著、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ社、１９９１年、等）に記載の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
例えば、Ｘ、Ｙ、Ｚ又はＷ中に、メトキシ基を有する場合には、三臭化ホウ素を用いて、メトキシ基をヒドロキシ基へと変換することができる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩又はエステルとすることができ、また、逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って、行うことができる。
本発明に係るカルバモイル置換スピロ誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、前記式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）、（Ｉ−９）又は（Ｉ−１０）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和  物又は溶媒和物として存在してもよい。
一般式（Ｉ）或いは式（Ｉ）に包含される式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）、（Ｉ−９）又は（Ｉ−１０）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ。
本発明の化合物を臨床的に用いる際には、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて製剤化してもよい。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えば、ゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水リン酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン、ヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤、又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。
本発明の化合物の製剤化は、例えば、下記の製剤例に従って行うことができる。
（製剤例１）
後述の実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
（製剤例２）
後述の実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
（製剤例３）
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対して、ステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
（製剤例４）
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して、結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
これらの製剤はまた、以下に説明するように治療上有効な他の薬物を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、代謝障害又は摂食障害の処置（予防又は治療）に有用な他の薬物と組み合わせて使用することができる。そのような組合せにおける個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。本発明化合物と代謝障害又は摂食障害の処置に有用な他の薬物との組合せには、原則として代謝障害又は摂食障害の処置に有用ないかなる薬物との組合せも含まれる。
本発明の化合物はまた、高血圧、肥満に関連する高血圧、高血圧関連疾病、心臓肥大、左心室肥大、代謝系疾患、肥満、肥満関連疾病等に有効な薬物（以下、「併用薬物」という）と組み合わせて使用することができる。このような薬物は、前記疾病の予防又は治療において、本発明の化合物と同時に、別々に又は順次に投与することができる。本発明の化合物を１又は２以上の併用薬物と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用薬物とを、投与対象に対して、同時に投与しても、別々に又は順次に投与してもよい。その際、組成物と併用薬物は別々に包装されていてもよい。それらは時間差をおいて投与してもよい。
併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組合せ等により適宜選択することができる。併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物、併用薬物の順に行う投与、又はその逆の順に行う投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明で用いられる併用薬物としては、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬、抗肥満薬等が挙げられる。これらの併用薬物は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
上記糖尿病治療薬としては、例えば、
１）グリダゾン類（ｇｌｉｔａｚｏｎｅｓ）（例えば、シグリダゾン（ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ダルグリダゾン（ｄａｒｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、エングリダゾン（ｅｎｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、イサグリダゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリダゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ等）、ＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、ＬＹ−３００５１２等のＰＰＡＲ（ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ）γアゴニスト、
２）メトホルミン（ｍｅｔｆｏｒｍｉｎ）、ブホルミン（ｂｕｆｏｒｍｉｎ）、フェンホルミン（ｐｈｅｎｆｏｒｍｉｎ）等のビグアナイド、
３）プロテインチロシンホスファターゼ−１Ｂ阻害剤、
４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネス（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド（ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ）、グリピジド（ｇｌｉｐｉｚｉｄｅ）、グリブリド（ｇｌｙｂｕｒｉｄｅ）、グリメピリド（ｇｌｉｍｅｐｉｒｉｄｅ）、グリクラジド（ｇｌｉｃｌａｚｉｄｅ）、グリペンジド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン（ｇｌｉｑｕｉｄｏｎｅ）、グリソラミド（ｇｌｉｓｏｌａｍｉｄｅ）、トラザミド、トルブタミド等のスルホニル尿素剤、
５）レパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）、ナテグリニド（ｎａｔｅｇｌｉｎｉｄｅ）等のメグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅｓ）、
６）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）、アジポシン（ａｄｉｐｏｓｉｎｅ）、カミグリボース（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）、エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）、ミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ）、ボグリボース（ｖｏｇｌｉｂｏｓｅ）、プラジミシン−Ｑ（ｐｒａｄｉｍｉｃｉｎ−Ｑ）、サルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ）、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６７３、ＭＤＬ−７３，９４５、ＭＯＲ１４等のα−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤、
７）テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン（ｔｒｅｓｔａｔｉｎ）、Ａ１３６８８等のα−アミラーゼ阻害剤、
８）リノグリリド（ｌｉｎｏｇｌｉｒｉｄｅ）、Ａ−４１６６等のインスリン分泌促進剤、
９）クロモキシル（ｃｌｏｍｏｘｉｒ）、エトモキシル（ｅｔｏｍｏｘｉｒ）等の脂肪酸酸化抑制剤、
１０）ミダグリゾール（ｍｉｄａｇｌｉｚｏｌｅ）、イサグリドール（ｉｓａｇｌｉｄｏｌｅ）、デリグリドール（ｄｅｒｉｇｌｉｄｏｌｅ）、イダゾキサン（ｉｄａｚｏｘａｎ）、エラロキサン（ｅａｒｏｘａｎ）、フルパロキサン（ｆｌｕｐａｒｏｘａｎ）等のＡ２アンタゴニスト、
１１）ビオタ（ｂｉｏｔａ）、ＬＰ−１００、ノバラピド、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｄｅｔｅｍｉｒ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｌｉｓｐｒｏ、ｉｎｓｕｌｉｎ  ｇｌａｒｇｉｎｅ、インスリン亜鉛、Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−インスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）、ＧＬＰ１（７−３６）−ＮＨ２等のインスリン又はインスリンミメティックス、
１２）ＪＴ−５０１、ファルグリタゾール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）等の非チアゾリジンジオン、
１３）ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等のＰＰＡＲα／γデュアルアゴニスト
１４）その他のインスリン増感剤、及び
１５）ＶＰＡＣ２受容体アゴニスト、が挙げられる。
上記高脂血症治療薬としては、例えば、
１）コレステリルアミン、コレセヴェレム（ｃｏｌｅｓｅｖｅｌｅｍ）、コレスチポール（ｃｏｌｅｓｔｉｐｏｌ）、交差デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（登録商標）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（登録商標）、Ｑｕｅｓｔｒａｎ（登録商標）等の胆汁酸吸収促進剤、
２）アトルバスタチン（ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン（ｉｔａｖａｓｔａｔｉｎ）、フルバスタチン（ｆｌｕｖａｓｔａｔｉｎ）、ロバスタチン（ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ）、プラバスタチン（ｐｒａｖａｓｔａｔｉｎ）、リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）、ロスバスタチン（ｒｏｓｕｖａｓｔａｔｉｎ）、シンバスタチン（ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ）、ＺＤ−４５２２等のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、
３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、
４）スナトールエステル、β−シトステロール、ステロールグルコシド、エゼチミベ（ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等のコレステロール吸収阻害剤、
５）アバシミベ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシミベ（ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ）、ＫＹ−５０５、ＳＭＰ−７０９等のＡＣＡＴ（アシル−ＣｏＡ・コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害剤、
６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ（ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ）、ＣＰ５３２６３２、ＢＡＹ−６３−２１４９、ＳＣ−５９１、ＳＣ−７９５等のＣＥＴＰ阻害剤、
７）スクワレンシンテターゼ阻害剤、
８）プロブコール等の抗酸化剤、
９）ベクロフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ジェンカベン（ｇｅｍｃａｂｅｎｅ）、ジェンフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、ＧＷ−７６４７、ＢＭ−１７０７４４、ＬＹ−５１８６７４、フィブリック酸誘導体（Ａｔｒｏｍｉｄ（登録商標）、Ｌｏｐｉｄ（登録商標）、Ｔｒｉｃｏｒ（登録商標）等）等のＰＰＡＲαアゴニスト、
１０）ＧＷ−４０６４、ＳＲ−１０３９１２等のＦＸＲ受容体アンタゴニスト、
１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、ＸＴＣＯ−１７９６２８等のＬＸＲ受容体アゴニスト、
１２）ナイアシン等のリポプロテイン合成阻害剤、
１３）レニン−アンジオテンシン系阻害剤、
１４）ＰＰＡＲδ部分アゴニスト
１５）ＢＡＲＡ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ−４３５、ＡＺＤ７７０６等の胆汁酸再吸収阻害剤、
１６）ＧＷ５０１５１６、ＧＷ５９０７３５等のＰＰＡＲδアゴニスト、
１７）トリグリセリド合成阻害剤、
１８）ｉｎｐｌｉｔａｐｉｄｅ、ＬＡＢ６８７、ＣＰ３４６０８６等のＭＴＴＰ（ミクロゾーム性トリグリセリド輸送）阻害剤、
１９）転写修飾因子
２０）スクワレンエポキシダーゼ阻害剤、
２１）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導剤、
２２）血小板凝集阻害剤、
２３）５−ＬＯ（５−リポキシゲナーゼ）／ＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤、及び
２４）ナイアシン受容体アゴニスト、が挙げられる。
上記高血圧治療薬としては、例えば
１）クロロチアリドン、クロロチアジド、ジクロロフェナミド、ヒドロフルオロチアジドインダパミド（ｉｎｄａｐａｍｉｄｅ）、ヒドロクロロチアジド等のチアジド系、ブメタニド（ｂｕｍｅｔａｎｉｄｅ）、エサクリニック酸（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃ  ａｃｉｄ）、フロセミド、トルセミド等のループ系、アミロリド、トリアムテレン等のナトリウム系、スピロノラクトン、エピレノン等のアルドステロンアンタゴニスト系等の利尿剤、
２）アセブトロール（ａｃｅｂｕｔｏｌｏｌ）、アテノロール、ベタゾロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、ベバントロール（ｂｅｖａｎｔｏｌｏｌ）、ビソプロロール（ｂｉｓｏｐｒｏｌｏｌ）、ボピンドロール（ｂｏｐｉｎｄｏｌｏｌ）、カルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ）、カルベジロール（ｃａｒｖｅｄｉｌｏｌ）、セリプロロール（ｃｅｌｉｐｒｏｌｏｌ）、エスモロール（ｅｓｍｏｌｏｌ）、インデノロール（ｉｎｄｅｎｏｌｏｌ）、メタプロロール（ｍｅｔａｐｒｏｌｏｌ）、ナドロール（ｎａｄｏｌｏｌ）、ネビボロール（ｎｅｂｉｖｏｌｏｌ）、ペンブトロール（ｐｅｎｂｕｔｏｌｏｌ）、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、タータトロール（ｔｅｒｔａｔｏｌｏｌ）、チリソロール（ｔｉｌｉｓｏｌｏｌ）、チモロール等のβ−アドレナリンブロッカー、
３）アムロジピン（ａｍｌｏｄｉｐｉｎｅ）、アラニジピン（ａｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、アゼルニジピン（ａｚｅｌｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バルニジピン（ｂａｒｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベニジピン（ｂｅｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ベプリジル（ｂｅｐｒｉｄｉｌ）、シナルジピン（ｃｉｎａｌｄｉｐｉｎｅ）、クレビジピン（ｃｌｅｖｉｄｉｐｉｎｅ）、ジルチアゼム（ｄｉｌｔｉａｚｅｍ）、エホニジピン（ｅｆｏｎｉｄｉｐｉｎｅ）、フェロジピン（ｆｅｌｏｄｉｐｉｎｅ）、ガロパミル（ｇａｌｌｏｐａｍｉｌ）、イスラジピン（ｉｓｒａｄｉｐｉｎｅ）、ラシジピン（ｌａｃｉｄｉｐｉｎｅ）、レミルジピン（ｌｅｍｉｌｄｉｐｉｎｅ）、レルカニジピン（ｌｅｒｃａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、ニカルジピン（ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ）、ジフェニピン（ｎｉｆｅｄｉｐｉｎｅ）、ニルヴァジピン（ｎｉｌｖａｄｉｐｉｎｅ）、ニモデピン（ｎｉｍｏｄｅｐｉｎｅ）、シソルジピン（ｎｉｓｏｌｄｉｐｉｎｅ）、ニトレジピン（ｎｉｔｒｅｎｄｉｐｉｎｅ）、マニジピン（ｍａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、プラニジピン（ｐｒａｎｉｄｉｐｉｎｅ）、バラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）等のカルシウムチャネルブロッカー、
４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル（ｃｉｌａｚａｐｒｉｌ）、デラプリル（ｄｅｌａｐｒｉｌ）、エナラプリル、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、イミダプリル、ロシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、キナプリル（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、キナプリラット（ｑｕｉｎａｐｒｉｌ）、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、ペリンドプリル（ｐｅｒｉｎｄｏｐｒｉｌ）、ペリンドロプリル（ｐｅｒｉｎｄｒｏｐｒｉ）、カニプリル（ｑｕａｎｉｐｒｉｌ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、テノカプリル（ｔｅｎｏｃａｐｒｉｌ）、トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）、ゾフェノプリル（ｚｏｆｅｎｏｐｒｉｌ）等のアンジオテンシン変換酵素阻害剤、
５）オマパトリラット（ｏｍａｐａｔｒｉｌａｔ）、カドキサトリル（ｃａｄｏｘａｔｒｉｌ）、エカドトリル、フォシドトリル（ｆｏｓｉｄｏｔｒｉｌ）、サンパトリラット（ｓａｍｐａｔｒｉｌａｔ）、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の中性エンドペプチダーゼ阻害剤、
６）テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）、Ａ３０８１６５、ＹＭ６２８９９等のエンドセリンアンタゴニスト、
７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、ニコチニルアルコール等の血管拡張剤、
８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン（ｐｒａｔｏｓａｒｔａｎ）、タソサルタン（ｔａｓｏｓａｒｔａｎ）、テルミサルタン（ｔｅｌｍｉｓａｒｔａｎ）、バルサルタン、ＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、ＲＮＨ６２７０等のアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、
９）ニプラジロール、アロチノロール、アモスラロール等のα／βアドレナリンブロッカー、
１０）テラゾシン、ウラピジル（ｕｒａｐｉｄｉｌ）、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドキサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、ＸＥＮ０１０等のα１ブロッカー、
１１）ロフェキシジン（ｌｏｆｅｘｉｄｉｎｅ）、チアメニジン（ｔｉａｍｅｎｉｄｉｎｅ）、モキソニジン（ｍｏｘｏｎｉｄｉｎｅ）、リレメニジン（ｒｉｌｍｅｎｉｄｉｎｅ）、グアノベン（ｇｕａｎｏｂｅｎｚ）等のα２アゴニスト、及び
１２）アルドステロン阻害剤、が挙げられる。
上記抗肥満薬としては、例えば
１）パロセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）、フルオキセチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、フェンフルラミン（ｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍｉｎｅ）、セルトラリン（ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ）、イミプラミン等の５ＨＴ（セロトニン）トランスポーター阻害剤、
２）ＧＷ３２０６５９、デシプラミン、タルスプラム（ｔａｌｓｕｐｒａｍ）、ノミフェンシン等のＮＥ（ノルエピネフリン）トランスポーター阻害剤、
３）リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＲ−１４７７７８（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＢＡＹ−６５−２５２０（バイエル）、ＳＬＶ−３１９（ソルベイ）、その他ＵＳＰ５，５３２，２３７、ＵＳＰ４，９７３，５８７、ＵＳＰ５，０１３，８３７、ＵＳＰ５，０８１，１２２、ＵＳＰ５，１１２，８２０、ＵＳＰ５，２９２，７３６、ＵＳＰ５，６２４，９４１、ＵＳＰ６，０２８，０８４、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、ＷＯ０３／００７８８７及びＥＰ−６５８５４６に開示の化合物等のＣＢ−１（カンナビノイド１受容体）アンタゴニスト／インバースアゴニスト、
４）ＷＯ０１／８７３５５、ＷＯ０２／０８２５０等に開示の化合物等のグレリンアンタゴニスト、
５）チオペラミド、３−（１Ｈイミダゾール−４−イル）プロピル  Ｎ−（ペンテニル）カーボネート、クロベンプロピット（ｃｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔ）、ヨードフェンプロピット、イモプロキシフェン、ＧＴ２３９５、Ａ３３１４４０、ＷＯ０２／１５９０５に開示の化合物、Ｏ−［３−（１Ｈ−イミダゾ−４−イル）プロパノール］カーバメート、ピペラジン含有Ｈ３受容体アンタゴニスト（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカーバメート（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、プロキシフェン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））等のヒスタミン（Ｈ３）アンタゴニスト／インバースゴニスト、
６）Ｔ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）、ＳＮＰ−７９４１（Ｓｙｎａｐｔｉｃ）、その他ＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７及び特開２００１−２２６２６９号に開示の化合物等のＭＣＨ−１Ｒ（メラニン凝集ホルモン受容体１）アンタゴニスト、
７）ＭＣＨ−２Ｒ（メラニン凝集ホルモン受容体２）アゴニスト／アンタゴニスト、
８）ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、ＧＩ−２６４８７９、その他ＵＳＰ６００１８３６、ＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３及びＷＯ０１／８９５２８に開示の化合物等のＮＰＹ１（ニューロペプチドＹ  Ｙ１）アンタゴニスト、
９）１５２８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、Ｈ４０９／２２、その他ＵＳＰ６，１４０，３５４、ＵＳＰ６，１９１，１６０、ＵＳＰ６，２５８，８３７、ＵＳＰ６，３１３，２９８、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ３４０，６８３、ＵＳＰ６，３２６，３７５、ＵＳＰ６，３２９，３９５、ＵＳＰ６，３３７，３３２、ＵＳＰ６，３３５，３４５、ＥＰ−０１０１０６９１、ＥＰ−０１０４４９７０、ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９及びノーマンら（Ｎｏｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）４３：４２８８−４３１２（２０００）に開示の化合物等のＮＰＹ５（ニューロペプチドＹ  Ｙ５）アンタゴニスト、
１０）ヒト組換えレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ，Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、組換えメチオニルレプチン（アムゲン）等のレプチン、
１１）ＵＳＰ５，５５２，５２４、ＵＳＰ５，５５２，５２３、ＵＳＰ５，５５２，５２２、ＵＳＰ５，５２１，２８３、ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９及びＷＯ９６／２３５２０に開示の化合物等のレプチン誘導体、
１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（登録商標））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ＷＯ００／２１５０９の開示の化合物等のオピオイドアンタゴニスト、
１３）ＳＢ−３３４８６７Ａ、その他ＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８及びＷＯ０３／０２３５６１に開示の化合物等のオレキシンアンタゴニスト、
１４）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト、
１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ−１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、ＳＲ−１４６１３１、その他ＵＳＰ−５７３９１０６に開示の化合物等のＣＣＫ−Ａ（コレシストキニンＡ）アゴニスト、
１６）ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ  Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー）等のＣＮＴＦ（ｃｉｌｉａｒｙ  ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｆａｃｔｏｒｓ）、
１７）ａｘｏｋｉｎｅ（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、その他ＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、ＷＯ９９／４３８１３に開示の化合物等のＣＮＴＦ誘導体、
１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン（ｈｅｘａｒｅｌｉｎ）、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９、Ｌ−１６３，２５５、ＵＳＰ６３５８９５１、アメリカ特許庁出願番号２００２／０４９１９６、同２００２／０２２６３７、ＷＯ０１／５６５９２、ＷＯ０２／３２８８８に開示の化合物等のＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進剤受容体）アゴニスト、
１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、ＹＭ３４８、その他ＵＳＰ３，９１４，２５０、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６及びＷＯ０２／４０４５７に開示の化合物等の５ＨＴ２ｃ（セロトニン受容体２ｃ）アゴニスト、
２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３受容体）アゴニスト、
２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２、ＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、その他ＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９及びＷＯ０３／００９８４７に開示の化合物等のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト、
２２）シブトラミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（登録商標）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（登録商標））及びその塩、その他ＵＳＰ４，７４６，６８０、ＵＳＰ４，８０６，５７０、ＵＳＰ５，４３６，２７２、アメリカ特許庁出願番号２００２／０００６９６４、ＷＯ０１／２７０６８及びＷＯ０１／６２３４１に開示の誘導体等のモノアミン再取込み阻害剤、
２３）デキシフェンフルラミン（ｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ）、フルオレチン（ｆｌｕｏｘｅｔｉｎｅ）、その他ＵＳＰ６，３６５，６３３、ＷＯ０１／２７０６０及びＷＯ０１／１６２３４１に開示のセロトニン再取込み阻害剤、
２４）ＧＬＰ１（グルカゴン様ペプチド１）アゴニスト、
２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｒａｍａｔｅ）（Ｔｏｐｉｍａｘ（登録商標））、
２６）フィトファーム化合物５７（ｐｈｙｔｏｐｈａｒｍ）（例えば、ＣＰ６４４，６７３）、
２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２）阻害剤、
２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本製薬／武田薬品）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｗ４２７３５３、トレカドリン（Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ）、ＺｅｎｅｃａＤ７１１４、ＳＲ５９１１９Ａ、その他ＵＳＰ５７０５５１５、ＵＳＰ５４５１６７７、ＷＯ０１／７４７８２及びＷＯ０２／３２８９７、に開示の化合物等のβ３（アドレナリン受容体３）アゴニスト、
２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、
３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、
３１）カルレニン（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ）、Ｃ７５等のＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、
３２）テオフィリン、ペントキシフィレン（ｐｅｎｔｏｘｉｆｙｌｌｉｎｅ）、ザプリナスト（ｚａｐｒｉｎａｓｔ）、シルデナフィル（ｓｉｌｄｅｎａｆｉｌ）、アミリノン（ａｍｒｉｎｏｎｅ）、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｎｅ）、シルスタミド（ｃｉｌｏｓｔａｍｉｄｅ）、ロピプラム（ｒｏｌｉｐｒａｍ）、及びシロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）等のＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、
３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）、その他ＷＯ０２／１５８４５、特開２０００−２５６１９０に開示の化合物等のサイロイドホルモンβアゴニスト、
３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、レチノイン酸（ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）、その他ＷＯ９９／００１２３に開示の化合物等のＵＣＰ（ｕｎｃｏｕｐｌｉｎｇ  ｐｒｏｔｅｉｎ）−１、２又は３アクチベーター
３５）オレオイルエストロン（ｄｅｌ  Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９  （２００１）に開示）等のアシルエストロゲン、
３６）グルココルチコイドアンタゴニスト、
３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、その他ＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２に開示の化合物等の１１−βＨＳＤ１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型）阻害剤、
３８）ＳＣＤ１（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ１）阻害剤、
３９）イソロイシンチアゾリジド（ｉｓｏｌｅｕｃｉｎｅ  ｔｈｉａｚｏｌｉｄｉｄｅ）、バリンピロリジド（ｖａｌｉｎｅ  ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｄｅ）、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、その他ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０及びＷＯ０３／０００１８１に開示の化合物等のＤＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、
４０）テトラヒドロリプタチン（ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（登録商標））、Ｔｒｉｔｏｎ  ＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン（ｔｅａ  ｓａｐｏｎｉｎ）、ジエチルウンベリフェリルホスフェート（ｄｉｅｔｈｙｌｕｍｂｅｌｌｉｆｅｒｙｌ  ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン（ｖａｌｉｌａｃｔｏｎｅ）、エステラシン（ｅｓｔｅｒａｃｉｎ）、エベラクトンＡ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＡ）、エベラクトンＢ（ｅｂｅｌａｃｔｏｎｅＢ）、ＲＨＣ８０２６７、その他ＷＯ０１／７７０９４、ＵＳＰ４，５９８，０８９、ＵＳＰ４，４５２，８１３、ＵＳＰ５，５１２，５６５、ＵＳＰ５，３９１，５７１、ＵＳＰ５，６０２，１５１、ＵＳＰ４，４０５，６４４、ＵＳＰ４，１８９，４３８及びＵＳＰ４，２４２，４５３に開示の化合物等のリパーゼ阻害剤、
４１）脂肪酸トランスポーター阻害剤、
４２）ジカルボキシレートトランスポーター阻害剤、
４３）グルコーストランスポーター阻害剤、
４４）ホスフェートトランスポーター阻害剤
４５）メラノタンＩＩ、その他ＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に開示の化合物等のメラノコルチンアゴニスト
４６）メラニン凝集ホルモンアンタゴニスト
４７）ガラニンアンタゴニスト
４８）ＣＣＫアゴニスト
４９）コルチコトロピン放出ホルモン
５０）ＰＤＥ３（ホスホジエステラーゼ３Ｂ）アゴニスト
が、挙げられる。
本発明の化合物は、上記併用薬物の１種又は２種以上と組み合わせることができる。本発明の化合物と、糖尿病治療薬及び高脂血症治療薬からなる群より選ばれる１種又は２種以上の薬物との併用は、代謝系疾患の予防又は治療に有用である。そして、特に高血圧治療薬及び抗肥満薬に加えて、更に糖尿病治療薬又は高脂血症治療薬を本発明の化合物と組み合わせることにより、相乗的に代謝系疾患の予防又は治療効果を奏することになる。
本発明の化合物を臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度、目的とする処置効果の種類・範囲等により異なる。一般に経口投与の場合、成人１日当り０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与する。また、非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与する。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を阻止し、抑制し又は停止させるに必要な有効薬物量を容易に決定することができる。
【実施例】  以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ  ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭ  Ｃ−３００（和光純薬）、ＫＰ−Ｓｉｌ（バイオタージ）、ＫＰ−ＮＨ（バイオタージ）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＹＭＣ−ＧＥＬＴＭ  ＰｒｏＣ１８（山村化学研究所）、逆相ＨＰＬＣカラムとしては、ＹＭＣ−ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＰｒｏＣ１８（ワイエムシィ）を用いた。マススペクトルはＱｕａｔｔｒｏＩＩ（マイクロマス社製）を用いてエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）で測定する。
ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部標準としてジメチルスルホキシドを用い、Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメーターを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｔ  ：トリプレッド
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｑ  ：カルテット
ｑｕｉｎｔ：クインテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
実施例１
トランス−５´−（２−フルオロエトキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000042
参考例１−１で製造したトランス−５−（２−フルオロエトキシ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸（７０ｍｇ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．０６３ｍＬ）、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミン（０．０３２ｍＬ）、２Ｎ  ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド  ジクロロメタン溶液（０．１５ｍＬ）を加え、その後０℃にて３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝５％−５０％、グラジェント）にて精製し無色油状物（６７ｍｇ、６８％）を得た。得られた残渣（６０ｍｇ）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。酢酸エチルを加え懸濁させた後、析出している固体を濾取することにより、表題化合物（４５ｍｇ、６９％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３０−２．０４（１４Ｈ，ｍ），２．８２−３．９０（９Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈｘ１／４，ｓ），３．０９（３Ｈｘ３／４），７．３２−７．６６（３Ｈ，ｍ），９．３５（１Ｈｘ３／４，ｂｒｓ），１０．３０（１Ｈｘ１／４，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３３．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２乃至２２の化合物は、対応するカルボン酸、及びアミンを原料として用いて、実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
実施例２
トランス−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000043
参考例１−２で製造したトランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３０−２．１０（１４Ｈ，ｍ），２．８２−３．５４（７Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈｘ１／４，ｓ），３．１０（３Ｈｘ３／４，ｓ），３．７１（２Ｈｘ３／４，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８２−３．９２（２Ｈｘ１／４，ｍ），７．５９−７．８７（４Ｈ，ｍ），１０．１８（１Ｈｘ３／４，ｂｒｓ），１１．０７（１Ｈｘ１／４，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３
トランス−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000044
参考例１−２で製造したトランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピロリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．８０−２．１０（１２Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈｘ１／４，ｓ），２．９４−３．４２（５Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈｘ３／４，ｓ），３．４７−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６７（２Ｈｘ３／４，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７６−３．８４（２Ｈｘ１／４，ｍ），７．５９−７．８７（４Ｈ，ｍ），１０．６２（１Ｈｘ３／４，ｂｒｓ），１１．３８（１Ｈｘ１／４，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４
トランス−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000045
参考例１−２で製造したトランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンンフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及び１−（２−アミノエチル）ピペリジンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４０−１．０（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４４（４Ｈ，ｍ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．５１−２．６０（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．４１（２Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５７．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例５
トランス−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000046
参考例１−２で製造したトランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及び１−（２−アミノエチル）ピロリジンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７５−１．８６（６Ｈ，ｍ），２．０５−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．６３（５Ｈ，ｍ），２．６４−２．７１（２Ｈ，ｍ），３．３８−３．４８（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４８−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３４３．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６
トランス−４−エチルピペラジニル−（２Ｓ）−メチル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000047
参考例１−２で製造したトランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及び１−エチル−（３Ｓ）−メチルピペラジンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０４−１．１０（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．４６（３Ｈ，ｍ），１．７６−２．４８（１２Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９３（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（１Ｈｘ１／２，ｍ），３．３８−３．５２（１Ｈｘ１／２，ｍ），３．５８−３．７４（１Ｈｘ１／２，ｍ），４．０２−４．１５（１Ｈｘ１／２，ｍ），４．３５−４．５０（１Ｈｘ１１／２，ｍ），４．７２−４．８８（１Ｈｘ１／２，ｍ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例７
トランス−４−（ヘキサハイドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル）−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000048
参考例１−２で製造したトランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及び（Ｒ）−オクタハイドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２２−２．３６（１５Ｈ，ｍ），２．３７−２．４８（１Ｈｘ１／２，ｍ），２．７４−２．８５（１Ｈｘ１／２，ｍ），２．８８−３．３４（４Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），３．９９（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），４．６５（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ），４．７８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．９０（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５５，３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８
トランス−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−シクロペンチル−ピロリジン−３−イル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000049
参考例１−２で製造したトランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−（１−シクロペンチル−３−ピロリジニル）−Ｎ−メチルアミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６−３．０４（２４Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．０８（３Ｈｘ１／２，ｓ），４．５２−４．６４（１Ｈｘ１／２，ｍ），５．２０−５．３２（１Ｈｘ１／２，ｍ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３９７．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例９
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000050
参考例１−３で製造したトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３０−２．０６（１４Ｈ，ｍ），２．８２−３．２５（５Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈｘ１／４，ｓ），３．１０（３Ｈｘ３／４，ｓ），３．４１−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．９０（２Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），７．２７−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈｘ３／４，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈｘ１／４，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），９．９４（１Ｈｘ３／４，ｂｒｓ），１０．８４（１Ｈｘ１／４，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１０
トランス−５´−フルオロ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000051
参考例１−４で製造したトランス−５−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３０−２．１２（１４Ｈ，ｍ），２．８２−３．２８（５Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈｘ１／５，ｓ），３．０９（３Ｈｘ４／５，ｓ），３．４２−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６９（２Ｈｘ４／５，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．７８−３．８８（２Ｈｘ１／５，ｍ），７．６２−７．７８（３Ｈ，ｍ），９．７８（１ｘ４／５，ｂｒｓ），１０．６８（１Ｈｘ１／５，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８９．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１１
トランス−５´−フルオロ−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000052
参考例１−４で製造したトランス−５−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及び（Ｓ）−（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．８０−２．１４（１６Ｈ，ｍ），２．７８−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．００−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．７０（４Ｈ，ｍ），４．２２−４．４４（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．８０（３Ｈ，ｍ），１０．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１２
トランス−７´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000053
参考例２−１で製造したトランス−７−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２８−１．９６（１４Ｈ，ｍ），２．６２−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１４−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．８０（２Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．３０−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），９．７０（１Ｈ，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１３
トランス−７´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000054
参考例２−１で製造したトランス−７−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．３５−２．０６（１２Ｈ，ｍ），２．６４−３．３８（５Ｈ，ｍ），２．８５（３Ｈｘ１／５，ｓ），３．０６（３Ｈｘ４／５，ｓ），３．４６−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），１０．５４（１Ｈｘ４／５，ｂｒｓ），１１．２１（１Ｈｘ１／５，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８７．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例１４
トランス−６´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000055
参考例２−２で製造したトランス−６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．４０−２．１６（１２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５６（８Ｈ，ｍ），２．９０−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６（２Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．５６（２Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），３．９０（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．９１（３Ｈｘ１／２，ｓ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１５
トランス−Ｎ−メチル−１´−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´，２´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３´−インドール］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000056
トランス−１´−（メチルスルホニル）−１´，２´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，３´−インドール」−４−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８−１．７７（８Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．３８−２．５０（６Ｈ，ｍ），２．６８−２．８０（１Ｈ，ｍ），２．８８（３Ｈ，ｓ），２．９６（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．０８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４０−３．５６（２Ｈｘ１／２，ｍ），３．６６−３．７２（２Ｈｘ１／２，ｍ），７．００−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３４．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１６
トランス−Ｎ，２´−ジメチル−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２´，３´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000057
参考例４で製造したトランス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６−１．８８（８Ｈ，ｍ），２．０１−２．２３（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．５９（８Ｈ，ｍ），２．９４−３．０７（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．２０（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．２３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４３−３．６１（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５５（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６４（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８４．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１７
シス−Ｎ，２´−ジメチル−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２´，３´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000058
参考例４で製造したシス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボン酸
及びＮ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６−１．８１（８Ｈ，ｍ），１．８２−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．５９（８Ｈ，ｍ），２．６５−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．０１（３ｘ１／２Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．１６（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５０（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３−７．５９（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９１（１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８４．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例１８
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000059
参考例１−３で製造したトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピロリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７４−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７４（６Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６−３．６２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６２（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８７．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例１９
トランス−５´−フルオロ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000060
参考例１−４で製造したトランス−５−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピロリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７２−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９２−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２０−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．７４（６Ｈ，ｍ），２．８８−３．００（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４３−３．６２（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．７２（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７５．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２０
トランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000061
参考例３で製造したトランス−５−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピロリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７５−２．２０（１２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７８（６Ｈ，ｍ），２．８０−２．９３（１Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１５（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５４（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６１（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．４０（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７３．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２１
１´−（４−ピペリジン−１−イルブタノイル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−３−オン
［化１］
2006028239.tif 000062
３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−３−オン塩酸塩一水和物及び４−ピペリジン−１−ブタン酸を原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３４−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．６９−１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２９−２．５４（８Ｈ，ｍ），３．０１−３．１６（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．９１−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．６６−４．８５（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５３−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７４（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２２
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000063
参考例５で製造したトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−メチル−４´−カルボン酸及びＮ−メチル−Ｎ−（ピロリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例１に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３５（３Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．７２−１．８６（６Ｈ，ｍ），２．０８−２．２０（２Ｈ，ｍ），２．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），２．５５−２．６３（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．７３（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．８５（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２５（２Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２３
トランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000064
実施例９で製造したトランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド（３７０ｍｇ）のジクロロメタン（２．０ｍＬ）溶液に、０℃にて１Ｍ  三臭化ホウ素  ジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）を加えた後、０℃にて１時間攪拌した。１Ｍ  三臭化ホウ素  ジクロロメタン溶液（６．０ｍＬ）をさらに加え、室温にて１時間攪拌した。反応液を氷中に入れ炭酸水素ナトリウムで中和した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝５％−５０％、グラジェント）にて精製し表題化合物（３０ｍｇ、６％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４０−１．７０（６Ｈ，ｍ），１．８８−２．２０（８Ｈ，ｍ），２．３８−２．６８（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０３（３ｘ１／２，ｓ），３．１６（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５０（２Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．６１（２Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２８−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７１（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８７．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２４
トランス−３´−オキソ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000065
実施例４で製造したトランス−３´−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド（３０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（４ｍｇ）を加えた後、０℃にて２５分間攪拌した。ヨウ化エチル（０．００８ｍＬ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応液に１０％燐酸水溶液を加えｐＨを約１にした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝５％−５０％、グラジェント）にて精製した。得られた残渣を酢酸エチル（３．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（０．１ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。酢酸エチルを加え懸濁させた後、析出している固体を濾取することにより、表題化合物（１７ｍｇ、４８％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．０４（３Ｈｘ１／４，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１７（３Ｈｘ３／４，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３０−２．０９（１４Ｈ，ｍ），２．８２−３．８６（１１Ｈ，ｍ），７．６０−７．８８（４Ｈ，ｍ），９．８２（１Ｈｘ３／４，ｂｒｓ），１０．６０（１Ｈｘ１／４，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例２５
トランス−４−シクロペンチルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000066
参考例１−２で製造したトランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸（５００ｍｇ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（０．３６８ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブチル  １−ピペラジンカルボキシレート（４１６ｍｇ）、２Ｎ  ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド  ジクロロメタン溶液（１．１０ｍＬ）を加え、その後０℃にて３０分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を加えた後、室温にて２時間攪拌し、その後、減圧下濃縮することにより、無色固体（７８７ｍｇ）を得た。得られた残渣（１００ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、０℃にてトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ）、シクロペンタノン（０．０４３ｍＬ）、０．３Ｎ  塩化亜鉛−シアノ水素化ほう素ナトリウム  メタノール溶液（１．０ｍＬ）を加えた後、室温にて１７時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージＮＨカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製し、表題化合物（５６ｍｇ，５７％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２２−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．３６−１．４６（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．６４−１．９２（６Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５６（５Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４６−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８３．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２６乃至３１の化合物は、対応するケトンもしくはアルデヒドを原料として用いて、実施例２５と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
実施例２６
トランス−４−シクロヘキシルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000067
実施例２５で得られたトランス−ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩及びシクロペンタノンを原料として用いて、実施例２５に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０４−１．９４（１４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．７０（５Ｈ，ｍ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６０−３．７０（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．６０−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３９７．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２７
トランス−４−ブチルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000068
実施例２５で得られたトランス−ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩及びシクロブタノンを原料として用いて、実施例１７に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．６４−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（６Ｈ，ｍ），２．２４−２．３８（６Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４５−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３６９．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２８
トランス−４−（１−エチルプロピル）ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000069
実施例２５で得られたトランス−ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩及び３−ペンタノンを原料として用いて、実施例２５に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４−１．３８（２Ｈ，ｍ），１．４０−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．０５−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４６−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．８８（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例２９
トランス−４−（１−メチルプロピル）ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000070
実施例２５で得られたトランス−ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩及び２−ブタノンを原料として用いて、実施例２５に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２４−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（１Ｈ，ｍ），１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．６２（５Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．４６−３．７２（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３０
トランス−４−イソプロピルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000071
実施例２５で得られたトランス−ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩及びアセトンを原料として用いて、実施例１７に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．７８−１．８８（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４８−２．５８（４Ｈ，ｍ），２．６６−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．８８−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），７．４６−７．５４（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８８（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３１
トランス−４−プロピルピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000072
実施例２５で得られたトランス−ピペラジニル−３´−オキソ−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド  塩酸塩及びプロピオンアルデヒドを原料として用いて、実施例２５に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．７８−１．９６（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．４０−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．８８−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），７．４５−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．５８−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８８（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３２
トランス−５´−フルオロメトキシ−３´−オキソ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000073
実施例２３で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）のアセトン（０．８ｍＬ）溶液に、フルオロメチルトシレート（０．０５ｍＬ）、炭酸カリウム（５０ｍｇ）を加えた後、封管中７０℃にて２０時間攪拌した。水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝５％−５０％、グラジェント）にて精製し、表題化合物の遊離塩基を無色油状化合物として得た。得られた遊離塩基（４０ｍｇ）を酢酸エチル（１．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（０．０５ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。酢酸エチルを加え懸濁させた後、析出している固体を濾取することにより、表題化合物（３０ｍｇ、６９％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２９−２．１０（１４Ｈ，ｍ），２．８２−３．３０（５Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈｘ１／４，ｓ），３．０９（３Ｈｘ３／４），３．４２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．８８（２Ｈ，ｍ），５．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５３．８Ｈｚ），７．４９−７．７３（３Ｈ，ｍ），９．６５（１Ｈｘ３／４，ｂｒｓ），１０．５５（１Ｈｘ１／４，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１９．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３３
Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000074
３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−３−オン塩酸塩一水和物（３００ｍｇ）のクロロホルム（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．８１１ｍＬ）を加え、０℃にてトリホスゲン（３４５ｍｇ）を加え、０℃にて２０分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（５．０ｍＬ）に溶解し、Ｎ−メチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミン（２１５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．８１１ｍＬ）を加え、その後窒素雰囲気下７０℃にて３時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→クロロホルム／メタノール＝９／１）にて精製した。得られた残渣を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）を加えた後、減圧下濃縮した。酢酸エチルを加え懸濁させた後、析出している固体を濾取することにより、表題化合物（３８４ｍｇ、８１％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．５８−１．８４（６Ｈ，ｍ），２．１７−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．８２−２．９６（２Ｈ，ｍ），２．８９（３Ｈ，ｓ），３．０４−３．２４（４Ｈ，ｍ），３．３８−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．５８−３．７８（４Ｈ，ｍ），７．５８−７．６５（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１０．２６（１Ｈ，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７２．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３４乃至４２の化合物は、対応するアミンを原料として用いて、実施例３３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
実施例３４
Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド  塩酸塩
［化１］
2006028239.tif 000075
３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−３−オン塩酸塩及びメチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例３３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．２４−１．９５（１０Ｈ，ｍ），２．８１−２．９７（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．９９−３．２８（４Ｈ，ｍ），３．３１−３．６６（６Ｈ，ｍ），４．９９（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３１（４Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５８．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３５
４−フルオロ−Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000076
４−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−３−オン塩酸塩及びメチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例３３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４２−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．７８（６Ｈ，ｍ），２．２１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１３．７Ｈｚ），２．４０−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．３０−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（２Ｈ，ｍ），７．１７−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７４（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３９０．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３６
Ｎ，２−ジメチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000077
２−メチル−スピロ［イソインドール−１，４´−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン塩酸塩及びメチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例３３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２１−１．６８（８Ｈ，ｍ），２．２４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１３．１Ｈｚ），２．４２−２．６４（６Ｈ，ｍ），２．９６（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．３８−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．７６−３．８６（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例３７
１−（エチルスルホニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１，２−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［インドール−３，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000078
１−（エチルスルホニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４´−ピペリジン］及びメチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例３３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５４−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ），１．８７−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．４４（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８３−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．９０（３Ｈ，ｓ），３．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１ｚ），３．９２（２Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１９−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例３８
Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［インデン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000079
３−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４´−ピペリジン］及びメチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例３３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９−１．４７（３Ｈ，ｍ），１．５４−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．８６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．７２（８Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），２．９０（３Ｈ，ｓ），２．９０−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．３８（２Ｈ，ｍ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．６３−４．７３（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例３９
５−フルオロ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000080
５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］及びメチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例３３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６１（４Ｈ，ｍ），１．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．４２（４Ｈ，ｂｒｓ），２．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｓ），３．１７−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４−３．６９（２Ｈ，ｍ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８９−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０３−７．０６（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７６．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４０
１−｛２−［［（３，３−ジメチル−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−イル）カルボニル］（メチル）アミノ］エチル｝ピペリジン  トリフルオロ酢酸塩
［化１］
2006028239.tif 000081
３，３−ジメチル−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］及びメチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例３３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３５−２．０９（１０Ｈ，ｍ），１．５０（６Ｈ，ｓ），２．６２−２．７７（２Ｈ，ｍ），２．９３（３Ｈ，ｓ），３．２３−３．３７（４Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６１−３．７０（３Ｈ，ｍ），７．０５−７．１４（２Ｈ，ｍ），７．２５−７．３３（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８６．６（Ｍ＋Ｈ）
実施例４１
Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［イソインドール−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000082
スピロ［イソインドール−１，４´−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン及びメチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例３３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３７−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６５（６Ｈ，ｍ），２．１３−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．６５（６Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），３．０８−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７７−３．８７（２Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４６−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６２（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７１．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４２
Ｎ−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−２，３−ジヒドロ−１´Ｈ−スピロ［インデン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000083
スピロ［インデン−１，４´−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン及びメチル−Ｎ−（ピペリジノエチル）アミンを原料として用いて、実施例３３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３７−１．４７（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６３（６Ｈ，ｍ），２．０１−２．１３（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．５７（６Ｈ，ｍ），２．６５（２Ｈ，ｓ），２．８０−３．００（５Ｈ，ｍ），３．３３−３．４１（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８０（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．７８（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７０．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４３
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（３Ｓ）−３−メチルピペリジン−１−イル］エチル｝−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000084
Ｎ−メチルエタノールアミン（８１６ｍｇ）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２７ｍＬ）、参考例１−３で製造したトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸（３．００ｇ）、ＨＡＴＵ（４．９６ｇ）を０℃にて加え、窒素雰囲気下室温にて１５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４）にて精製し、無色固体（２．８９ｇ，８０％）を得た。得られた残渣（３００ｍｇ）をジメチルスルホキシド（５．０ｍＬ）に溶液し、三酸化硫黄ピリジン錯体（２８６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下室温にて２日間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解し、（３Ｓ）−３−メチルピペリジン  （２Ｓ）−２−フェニルプロピオン酸塩（４５１ｍｇ）、酢酸（０．１０３ｍＬ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（５７０ｍｇ）を加え、その後窒素雰囲気下室温にて１７時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）にて精製することにより表題化合物（３４５ｍｇ、９２％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．８０−０．９５（３Ｈ，ｍ），１．４５−２．１２（１３Ｈ，ｍ），２．１６−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．９６（３Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４２−３．６０（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６３（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４４乃至４９の化合物は、対応するアミンを原料として用いて、実施例４３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
実施例４４
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000085
ス参考例１−３で製造したトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びジエチルアミンを原料として用いて、実施例４３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．８０−１．９３（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．６５（６Ｈ，ｍ），２．７６−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．３８−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８９．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４５
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アゼチジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000086
参考例１−３で製造したトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びアゼチジンを原料として用いて、実施例４３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７７−２．１６（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．６７（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１１（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．２４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．２９−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１７−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３７３．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４６
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−｛２−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］エチル｝−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000087
ス参考例１−３で製造したトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及び（２Ｒ）−２−メチルピロリジン臭素酸塩を原料として用いて、実施例４３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．０２−１．１６（３Ｈ，ｍ），１．３０−２．５０（１５Ｈ，ｍ），２．８３−３．０３（３Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０１．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例４７
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（２−メチルピペリジン−１−イル）エチル］−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000088
参考例１−３で製造したトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及び２−メチルピペリジンを原料として用いて、実施例４３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．９９−１．１４（３Ｈ，ｍ），１．１６−２．５１（１７Ｈ，ｍ），２．８２−２．９７（３Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．３１−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１７−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４８
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アゼパン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000089
参考例１−３で製造したトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びアゼパンを原料として用いて、実施例４３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４８−１．９３（１０Ｈ，ｍ），１．９６−２．３１（６Ｈ，ｍ），２．６１−２．７５（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４２（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５０（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６３（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例４９
トランス−５´−メトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−アゾカン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000090
参考例１−３で製造したトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸及びアゾカンを原料として用いて、実施例４３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５０−１．８２（１２Ｈ，ｍ），１．９４−２．２８（６Ｈ，ｍ），２．５２−２．７４（６Ｈ，ｍ），２．８４−２．９５（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．３６−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１７−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．６５（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４２９．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５０
２−ピペリジン−１−イルエチル−３−オキソ−１´Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−１´−カルボキシレート
［化１］
2006028239.tif 000091
トリホスゲン（２４８ｍｇ）をクロロホルム（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下にて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８７ｍＬ）及び３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４´−ピペリジン］−３−オン塩酸塩一水和物（４００ｍｇ）を順次加えた。室温にて１．５時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルに希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。この残渣をテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解した（これを溶液Ａとする）。１−ピペリジンエタノール（０．４４ｍＬ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（１３４ｍｇ）を加え、氷冷下、３０分間撹拌した。この反応液に、室温にて溶液Ａを加え、室温にて２日間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１０％−７０％、グラジェント）にて精製し表題化合物（２２６ｍｇ、４４％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３５−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．６７−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．５５（４Ｈ，ｍ），２．５８−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．１２−４．４０（４Ｈ，ｍ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．５１−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３５９．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５１
トランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000092
実施例２３で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（１．００ｇ）のクロロホルム（２０ｍＬ）溶液に、室温にてピリジン（１ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．５２ｍＬ）を順次加え、室温にて一終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル＝１０％−８０％、グラジェント）で精製し、表題化合物（１．３０ｇ，９７％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．７７−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．５４（８Ｈ，ｍ），２．９２−３．０３（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４５（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５４（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５２−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．８３（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：５１９．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例５２
トランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000093
実施例２０で得られたトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（２．００ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、室温にてピリジン（４ｍＬ）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９０ｍＬ）を順次加え、室温にて一終夜撹拌した。反応液に室温にて、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．９０ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル＝０％−８０％、グラジェント）で精製し、表題化合物（２．３８ｍｇ，８８％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７４−１．９１（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．３０−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．７４（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．０４（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４５−３．６２（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８２（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：５０５．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例５３
トランス−５´−（ピリジン−３−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000094
実施例５１で製造したトランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）のエチレングリコールジメチルエーテル（３ｍＬ）溶液に、室温にてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（６６．９ｍｇ）、ピリジン−３−イルボロン酸（４７．４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１２３ｍｇ）、水（２．０ｍＬ）を順次加え、８０℃にて１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル＝０％−８０％、グラジェント）で精製し、表題化合物（５３．３ｍｇ，６２％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．５８（８Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４８（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４０−７．４６（１Ｈ，ｍ），７．７７−７．９４（３Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｓ），８．６３−８．６９（１Ｈ，ｍ），８．８５−８．９１（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４４８．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５４乃至５６の化合物は、対応するボロン酸を原料として用いて、実施例５３と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
実施例５４
トランス−５´−（ピリジン−４−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000095
実施例５１で製造したトランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及びピリジン−４−イルボロン酸を原料として用いて、実施例５３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４０−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９６（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１７（４Ｈ，ｍ），２．２９−２．６０（８Ｈ，ｍ），２．９３−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４８（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５８（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５１−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９−７．９６（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１７（１Ｈ，ｍ），８．６７−８．７５（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４４８．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５５
トランス−５´−（ピリミジン−５−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000096
実施例５１で製造したトランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及びピリミジン−５−イルボロン酸を原料として用いて、実施例５３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．０３−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．５６（８Ｈ，ｍ），２．９３−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４８（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），７．８２−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｓ），８．９９（２Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４４９．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５６
トランス−５´−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン］−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000097
実施例５２で製造したトランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸を原料として用いて、実施例５３に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７３−１．９７（６Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．７７（６Ｈ，ｍ），２．９０−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５１（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．５８（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．０９（３Ｈ，ｓ），７．７５−７．８８（２Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．７５（２Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例５７
トランス−５´−（ピラジン−２−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000098
実施例５１で製造したトランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）溶液に、室温にてテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（４４．６ｍｇ）、２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）ピラジン（８５．４ｍｇ）及び塩化リチウム（２４．５ｍｇ）を順次加え、１００℃にて一終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル＝０％−８０％、グラジェント）で精製した後、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、クロロホルム／メタノール＝０％−２０％、グラジェント）にて精製し、表題化合物（３５．８ｍｇ，４１％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．５６（８Ｈ，ｍ），２．９３−３．０３（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４８（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．８２（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８７（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），８．３３−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｓ），８．５７−８．６１（１Ｈ，ｍ），８．６６−８．７０（１Ｈ，ｍ），９．０７−９．１２（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例５８乃至６０の化合物は、対応するスズ試薬を原料として用いて、実施例５７と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
実施例５８
トランス−５´−（ピリジン−２−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキナミド
［化１］
2006028239.tif 000099
実施例５１で製造したトランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）ピリジンを原料として用いて、実施例５７に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．８０−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．５９（８Ｈ，ｍ），２．９１−２．９９（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２７−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．７１−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．３５−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４０−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．６８−８．７６（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４４８．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例５９
トランス−５´−（ピラジン−２−イル）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000100
実施例５２で製造したトランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）ピラジンを原料として用いて、実施例５７に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７７−１．９５（６Ｈ，ｍ），２．００−２．１６（４Ｈ，ｍ），２．３１−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７８（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．００（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１５（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４７−３．６６（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８６（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．３４−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．６７−８．６９（１Ｈ，ｍ），９．０８−９．１０（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３５．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６０
トランス−５´−ピリジン−２−イル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000101
実施例５２で製造したトランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−（トリ−ｎ−ブチルスズ）ピリジンを原料として用いて、実施例５７に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７６−１．９４（６Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４１（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７５（６Ｈ，ｍ），２．９１−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５１（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６１（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．８５（３Ｈ，ｍ），８．３４−８．４５（２Ｈ，ｍ），８．６９−８．７５（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４３４．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６１
トランス−５´−シクロプロピル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000102
実施例５２で製造したトランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（５０ｍｇ）のトルエン（１．０ｍＬ）溶液に、室温にてシクロプロピルボロン酸（１０．２ｍｇ）、酢酸パラジウム（２．２ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（５．６ｍｇ）、リン酸カリウム（７３．６ｍｇ）及び水（０．０５０ｍＬ）を順次加え、１００℃にて一終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１０％−７０％、グラジェント）にて精製し表題化合物（７．２ｍｇ、１８％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：０．７２−０．７８（２Ｈ，ｍ），１．０１−１．０８（２Ｈ，ｍ），１．７３−１．９１（６Ｈ，ｍ），１．９４−２．１３（５Ｈ，ｍ），２．１６−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．７３（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４９（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３６−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６０（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３９７．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６２
トランス−５´−ビニル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000103
実施例５２で製造したトランス−５´−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）のｎ−プロパノール（１ｍＬ）溶液に、室温にて［１，１´−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２９．０ｍｇ）、カリウムビニルトリフルオロボレート（３１．９ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０２８ｍＬ）を順次加え、１００℃にて３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル＝０％−８０％、グラジェント）で精製し、表題化合物（５０．２ｍｇ，６６％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７４−１．９１（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．２１−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．７４（６Ｈ，ｍ），２．８７−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５０（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７，６Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．６，１１．２Ｈｚ），７．５８−７．７２（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８３．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６３
トランス−５´−エチル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000104
実施例６２で製造したトランス−５´−ビニル−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（４９．０ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、触媒として１０％パラジウム−炭素（１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一終夜撹拌した。触媒を濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、クロロホルム／メタノール＝０％−２０％、グラジェント）にて精製し、表題化合物（２７．８ｍｇ，５７％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７６−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５２−２．８０（８Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５０（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６０（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３８５．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６４
トランス−５´−エトキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000105
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液に、室温にてヨウ化エチル（０．０２２ｍＬ）、炭酸セシウム（１７５ｍｇ）を順次加え、５０℃にて３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和重曹水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、クロロホルム／メタノール＝０％−５％、グラジェント）にて精製し、表題化合物（９１．３ｍｇ，８５％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５−１．９１（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．７４（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６−３．５３（２Ｈｘ１／２，ｍ），３．５３−３．６２（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６１（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４０１．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６５
トランス−５´−イソプロポキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000106
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−ヨードプロパンを原料として用いて、実施例６４に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：：１．３５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１．７２−１．９２（６Ｈ，ｍ），１．９４−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．７１（６Ｈ，ｍ），２．８２−２．９４（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４４−３．６２（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６３（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６６
トランス−５´−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000107
１，３−ジフルオロプロパン−２−オール（０．０７５ｍＬ）を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、室温にて、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（０．０６２ｍＬ）を順次加えた。室温にて１０分間撹拌した後、析出した固体を濾取した。濾液を濃縮した後、得られた残渣をＮ−メチル−２−ピロリドン（２ｍＬ）に溶解し、室温にて、実施例２３で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（２００ｍｇ）及び炭酸セシウム（５０６ｍｇ）を順次加えた。１００℃にて一終夜撹拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、クロロホルム／メタノール＝０％−２０％、グラジェント）にて精製した後、さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル＝０％−８０％、グラジェント）で精製し、表題化合物（３６．５ｍｇ，１５％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：：１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９６−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５３（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５７−４．８４（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．６１（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６７
トランス−５´−［２−フルオロ−１−（フルオロメチル）エトキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000108
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び１，３−ジフルオロプロパン−２−オールを原料として用いて、実施例６６に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７３−１．９０（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．７２（６Ｈ，ｍ），２．８６−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４９（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．５６−４．８５（５Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４５１．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例６８
トランス−５´−（ピリジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000109
実施例２３で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（３００ｍｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（６．０ｍＬ）溶液に、室温にて２−フルオロピリジン（３７７ｍｇ）、炭酸セシウム（７５９ｍｇ）を順次加え、１２０℃にて１１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、クロロホルム／メタノール＝０％−２０％、グラジェント）で精製し、表題化合物（１８５ｍｇ，５１％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３７−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８１−１．９５（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５４（６Ｈ，ｍ），２．８８−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９８−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈ，ｓ），７．６６−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．１６−８．２２（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４６４．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例６９
トランス−５´−（ピリミジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000110
実施例２３で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−クロロピリミジンを原料として用いて、実施例６８に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９７（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．１１（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．８８−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４６−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．５７−８．６２（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例７０
トランス−５´−（ピラジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000111
実施例２３で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−クロロピラジンを原料として用いて、実施例６８に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．８２−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．５４（６Ｈ，ｍ），２．９０−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．５６（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４５（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３６（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５３（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例７１
トランス−５´−（ピリミジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000112
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−クロロピリミジンを原料として用いて、実施例６８に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７６−１．９６（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．３９（６Ｈ，ｍ），２．５４−２．７５（６Ｈ，ｍ），２．８８−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５１（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６０（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），７．４６−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．８１（２Ｈ，ｍ），８．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７２
トランス−５´−［（４−メトキシピリミジン−２−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000113
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−クロロ−２−メトキシピリミジンを原料として用いて、実施例６８に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７４−２．１１（１０Ｈ，ｍ），２．２４−２．３５（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７２（６Ｈ，ｍ），２．８６−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５１（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７８（２Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４８１．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７３
トランス−５´−（ピラジン−２−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000114
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−クロロ−ピラジンを原料として用いて、実施例６８に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７２−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．２５−２．３７（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．７２（６Ｈ，ｍ），２．８９−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５１（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９−８．１３（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．５３（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７４
トランス−５´−［（２−シアノピリミジン−５−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000115
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び５−ブロモピリミジン−２−カルボニトリルを原料として用いて、実施例６８に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７３−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９８−２．１５（４Ｈ，ｍ），２．２８−２．４２（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７３（６Ｈ，ｍ），２．９３−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５１（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５８（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４２（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５６−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），８．５５（２Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４７６．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７５
トランス−５´−［（５−フルオロピリミジン−２−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000116
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及び２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジンを原料として用いて、実施例６８に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７５−１．９４（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７５（６Ｈ，ｍ），２．８９−２．９９（１Ｈ，ｍ），３．００（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１４（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．５１（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．６０（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４−７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．４４（２Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４６９．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例７６
トランス−５´−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000117
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３９１ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に室温にて、トリエチルアミン（０．２９ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（０．２０ｍＬ）を順次加えた。室温にて１５分間撹拌した後、析出した固体を濾取した。濾液を濃縮した後、得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、実施例２３で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（５００ｍｇ）及び炭酸カリウム（５３６ｍｇ）を順次加えた。反応液を８０℃にて一終夜撹拌した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、クロロホルム／メタノール＝０％−２０％、グラジェント）で精製した。得られた化合物（５１２ｍｇ）を４Ｎ塩酸酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）に溶解し、反応液を室温で１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物の２塩酸塩（４９０ｍｇ，７０％）を得た。得られた表題化合物の２塩酸塩２０ｍｇを分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物（８ｍｇ，４７％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．８１−１．９４（４Ｈ，ｍ），１．９６−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５３（６Ｈ，ｍ），２．７０−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１０−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．５４（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３７−４．５０（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６２（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４７０．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例７７
トランス−５´−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000118
実施例７６で製造したトランス−５´−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド・２塩酸塩（１４８ｍｇ）のピリジン（０．５０ｍＬ）溶液に、無水酢酸（０．５０ｍＬ）を加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液にトルエンを加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、クロロホルム／メタノール＝０％−１０％、グラジェント）にて精製し、表題化合物７９．６ｍｇ（５７％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７３−２．０９（１０Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．５８（６Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．３３−３．８７（６Ｈ，ｍ），４．５５−４．６５（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：５１２．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例７８
トランス−５´−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000119
実施例２３で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを原料として用いて、実施例７６及び７７に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８−１．６５（６Ｈ，ｍ），１．７５−２．３８（１０Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈｘ１／２，ｓ），２．１０（３Ｈｘ１／２，ｓ），２．３８−２．５５（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．３９−３．９６（６Ｈ，ｍ），４．９５−５．０８（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．７０（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４９８．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例７９
トランス−５´−［（１−アセチルピペリジン−４−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000120
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレートを原料として用いて、実施例７６及び７７に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７４−２．１０（１４Ｈ，ｍ），２．１３（３Ｈ，ｓ），２．１７−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．７１（６Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．３８−３．８６（６Ｈ，ｍ），４．５６−４．６３（１Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２９−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４９８．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８０
トランス−５´−［（１−アセチルピロリジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000121
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを原料として用いて、実施例７６及び７７に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７６−１．９１（６Ｈ，ｍ），１．９７−２．３８（８Ｈ，ｍ），２．０６（３Ｈｘ１／２，ｓ），２．１０（３Ｈｘ１／２，ｓ），２．５２−２．７３（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６−３．８９（６Ｈ，ｍ），４．９６−５．０６（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６８（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４８４．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例８１
トランス−５´−４−｛［１−（ジフェニルメチル）アセチジン−３−イル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000122
１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−オール（５５６ｍｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて、トリエチルアミン（０．３５ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（０．１９ｍＬ）を順次加えた。室温にて１０分間撹拌した後、析出した固体を濾取した。濾液を濃縮した後、得られた残渣をＮ−メチル−２−ピロリドン（１０ｍＬ）に溶解し、室温にて、実施例２３で得られたトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（４０６ｍｇ）及び炭酸セシウム（１．５１ｇ）を順次加えた。８０℃にて一終夜撹拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル＝０％−８０％、グラジェント）で精製し、表題化合物（７０１ｍｇ，７５％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６−１．４８（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．７５−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．５２（６Ｈ，ｍ），２．８４−２．９２（２Ｈ，ｍ），２．９７（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．０８−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１０（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．４９−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．６９−３．７９（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．８９（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０９−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．４６（１０Ｈ，ｍ），７．５２−７．６２（１Ｈ，ｍ）
実施例８２
トランス−５´−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000123
実施例８１で製造したトランス−５´−４−｛［１−（ジフェニルメチル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（５０１ｍｇ）のエタノール（５．０ｍＬ）溶液に、２０ｗｔ％水酸化パラジウム触媒（２００ｍｇ）を加え、６０ｐｓｉ水素雰囲気下、室温にて一終夜撹拌した。触媒を濾過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル＝０％−８０％、グラジェント）で精製し、表題化合物（３１９ｍｇ，８８％）を淡黄色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９−１．４９（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９０（２Ｈ，ｍ），１．９８−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．２７（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１１（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４５（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５４（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７５−３．８３（２Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（２Ｈ，ｍ），４．９９−５．０７（１Ｈ，ｍ），７．０５−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）
実施例８３
トランス−５´−［（１−アセチルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000124
実施例８２で製造したトランス−５´−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミドを原料として用いて、実施例７７に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９２（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．１６−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５６（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４−４．１２（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．１４−４．２１（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．３８−４．４６（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．５１−４．６０（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．９３−５．０４（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４８４．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８４
トランス−５´−［（１−メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000125
実施例７６で製造したトランス−５´−（ピペリジン−４−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド・２塩酸塩（５９．７ｍｇ）の酢酸エチル（３．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．０２７ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（０．０１２ｍＬ）を順次加え、反応液を室温で一終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物１７．０ｍｇ（２８％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６６（４Ｈ，ｍ），１．７９−１．９２（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１３（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．３２−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５４−４．６４（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．６０（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６５（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：５４８．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８５
トランス−５´−［（１−メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000126
実施例２３で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを原料として用いて、実施例７６及び８４に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３５−１．７４（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．９４（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１３（４Ｈ，ｍ），２．１４−２．３７（４Ｈ，ｍ），２．３７−２．５６（６Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４０−３．７６（６Ｈ，ｍ），４．９６−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２３−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：５３４．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８６
トランス−５´−｛［１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000127
実施例２０で製造したトランス−５´−ヒドロキシ−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド及びｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを原料として用いて、実施例７６及び８４に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７８−１．９０（４Ｈ，ｍ），１．９８−２．１１（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．３６（４Ｈ，ｍ），２．５４−２．７２（６Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈｘ１／２，ｓ），２．８６−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．８７（３Ｈｘ１／２，ｓ），２．９９（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４２−３．７３（６Ｈ，ｍ），４．９６−５．０３（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６６（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：５２０．４（Ｍ＋Ｈ）
実施例８７
トランス−５´−｛［１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル］オキシ｝−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´−Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000128
実施例８２で製造したトランス−５´−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミドを原料として用いて、実施例８４に準じた方法により表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３７−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５１−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．７６−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．１７−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．５６（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９４（３Ｈ，ｓ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０５−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３２−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．９４−５．０１（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：５２０．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８８
トランス−５´−［（１−ホルミルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000129
ギ酸（０．２７ｍＬ）及び無水酢酸（０．２２ｍＬ）を室温にて混合し、室温にて１０分間撹拌した。この溶液に、実施例８２で製造したトランス−５´−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（５２．１ｍｇ）を加えた後、室温にて２０分間撹拌した。反応液にトルエンを加えた後、減圧下濃縮し、得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝１０％−７０％、グラジェント）にて精製した。さらに、分取用薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）にて精製し、表題化合物（２３．０ｍｇ，４２％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．６５（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１２（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．３３（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．８６−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５７（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．０４−４．１５（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．１７−４．２６（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．４０−４．５３（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．５６−４．６６（２Ｈｘ１／２，ｍ），５．０３−５．１４（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６８（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４７０．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例８９
トランス−５´−［（１−メトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000130
実施例８２で製造したトランス−５´−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（４６．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、クロロぎ酸メチル（０．０１３ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ）を順次加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、ヘキサン／酢酸エチル＝０％−８０％、グラジェント）にて精製し、表題化合物２７．５ｍｇ（５２％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５３−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．７９−２．１０（６Ｈ，ｍ），２．１７−２．２９（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５４（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１２（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．４６（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．５５（２Ｈｘ１／２，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．９１−５．００（１Ｈ，ｍ），７．０２−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６６（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ）
実施例９０
トランス−５´−［（１−プロピオニルアゼチジン−３−イル）オキシ］−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド
［化１］
2006028239.tif 000131
実施例８２で製造したトランス−５´−（アゼチジン−３−イルオキシ）−３´−オキソ−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−スピロ［シクロヘキサン−１，１´−（３´Ｈ）−イソベンゾフラン−４−カルボキサミド（６８．５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）溶液に、塩化プロピオニル（０．０１８ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５５ｍＬ）を順次加え、反応液を室温にて１時間撹拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラムＮＨ、クロロホルム／メタノール＝０％−５％、グラジェント）にて精製し、表題化合物７６．７ｍｇ（９９％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３８−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５２−１．７０（４Ｈ，ｍ），１．７８−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．０９（４Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．１９−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．６４（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９７（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．１３（３Ｈｘ１／２，ｓ），３．３９−３．５１（２Ｈｘ１／２，ｍ），３．５３−３．６５（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．０２−４．１２（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．１２−４．２１（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．３６−４．４８（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．４８−４．６０（２Ｈｘ１／２，ｍ），４．９２−５．０５（１Ｈ，ｍ），７．０３−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１９（１Ｈ，ｍ），７．６１（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６７（１Ｈｘ１／２，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：４９８．３（Ｍ＋Ｈ）
参考例１−１
トランス−５−（２−フルオロエトキシ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000132
（１）メチル  ２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエートの製造
［化１］
2006028239.tif 000133
メチル  ３−ヒドロキシベンゾエート（２０．０ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に０℃にて臭素（６．７４ｍＬ）を加えた後、室温にて４時間攪拌した。反応液を濃縮後、ジイソプロピルエーテル（４０ｍＬ）を加えた後、析出している固体を濾取することにより、目的化合物（２８．３ｇ、９３％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：３．９３（３Ｈ，ｓ），６．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，３．１Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
（２）２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）安息香酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000134
上記（１）で得られたメチル  ２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾエート（１０．０ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に炭酸カルシウム（１２．０ｇ）、２−フルオロエチル  ４−メチルベンゼンスルホネート（９．４５ｇ）を加えた後、室温にて１３時間攪拌、その後７０℃にて３日間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をメタノール（２００ｍＬ）に溶液し、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５．０ｍＬ）を加えた後、室温にて１３時間攪拌、その後４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０．０ｍＬ）をさらに加えた後、室温にて９時間攪拌した。０℃にて反応液に６Ｎ塩酸（２０ｍＬ）を加えた後、析出した固体を濾取することにより目的化合物（８．８９ｇ、７８％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：４．２０−４．４６（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．８２（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，３．１Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，），１３．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）
（３）５−（２−フルオロエトキシ）−３Ｈ，４´Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−３，４´−ジオンの製造
［化１］
2006028239.tif 000135
上記（２）で得られた２−ブロモ−５−（２−フルオロエトキシ）安息香酸（５．００ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に−７８℃にて１．５９Ｍ  ノルマルブチルリチウム  ヘキサン溶液（２６．３ｍＬ）を滴下し、その後−７８℃にて３０分間攪拌した。反応液に１，４−シクロヘキサンジオン  モノエチレンアセタール（３．２７ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた後、室温にて２１時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加えた後、ジエチルエーテルにて抽出した。水層に濃硫酸（２０ｍＬ）を加えた後、８０℃にて６時間攪拌した。ＴＨＦを留去した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮することにより、目的化合物（３．０４ｇ、５７％）を薄黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：２．０６−２．１６（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．９０−３．０２（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
（４）トランス−５−（２−フルオロエトキシ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボニトリルの製造
［化１］
2006028239.tif 000136
上記（３）で得られた５−（２−フルオロエトキシ）−３Ｈ，４´Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−３，４´−ジオン（３．０４ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）、水（５．０ｍＬ）溶液に０℃にて水素化ほう素ナトリウム（８５２ｍｇ）を加え、その後０℃にて５時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をＴＨＦ（５０ｍＬ）、クロロホルム（３０ｍＬ）に溶解し、０℃にてトリエチルアミン（２．２６ｍＬ）、塩化メタンスルホニル（１．００ｍＬ）を加え、その後０℃にて３０分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）に溶解しテトラエチルアンモニウムシアニド（５．００ｇ）を加えた後、８０℃にて３日間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた固体にジエチルエーテルを加え懸濁させた後、濾取することにより目的化合物（１．５９ｇ、５０％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７２−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０２−２．３４（６Ｈ，ｍ），３．１０−３．１８（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３４（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．８８（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．４４（３Ｈ，ｍ）
（５）トランス−５−（２−フルオロエトキシ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000137
上記（４）で得られた５−（２−フルオロエトキシ）−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボニトリル（７００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）溶液に３０％硫酸水溶液（５．０ｍＬ）を加え、その後１００℃にて２日間攪拌した。０℃にて反応液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨを約３にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた固体にジエチルエーテルを加え懸濁させた後、濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／１）で精製し、表題化合物（４０９ｍｇ、５５％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．６８−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．２８（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３６（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８６（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．３８（３Ｈ，ｍ）
参考例１−２
トランス−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000138
２−ブロモ安息香酸を原料として用い、参考例１−１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７２−１．８３（２Ｈ，ｍ），２．０９−２．２９（６Ｈ，ｍ），２．８８−２．９５（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９４（１Ｈ，ｍ）
参考例１−３
トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000139
２−ブロモ−５−メトキシ安息香酸を原料として用い、参考例１−１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．２７（６Ｈ，ｍ），２．８５−２．９２（１Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ）
参考例１−４
トランス−５−フルオロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000140
２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸を原料として用い、参考例１−１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．６８−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．０５−２．３０（６Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（１Ｈ，ｍ），７．３２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（１Ｈ，ｍ）
参考例２−１
トランス−７−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000141
（１）２−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリンの製造
［化１］
2006028239.tif 000142
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（１４．４ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２３．０ｍＬ）を加えた後、０℃にて３−メトキシベンゾイルクロライド（２５．０ｇ）を滴下し、その後室温にて１日攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣に０℃にて塩化チオニル（２５ｍＬ）を滴下し、その後室温にて３時間攪拌した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣を減圧蒸留することにより、目的化合物（２２．０ｇ、８１％）を無色油状物質として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３９（６Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４４−７．５５（２Ｈ，ｍ）
（２）２−［（７−メトキシ−３Ｈ−ジスピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン−４´，２´´−［１，３］ジオキソラン］−３−イリデン）アミノ］−２−メチル−１−プロパノールの製造
［化１］
2006028239.tif 000143
上記（１）で得られた２−（３−メトキシフェニル）−４，４−ジメチル−２−オキサゾリン（５．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃にて２．６６Ｍ  ノルマルブチルリチウム  ヘキサン溶液（１１．０ｍＬ）を加え、その後室温にて１時間攪拌した。反応液に１，４−シクロヘキサンジオン  モノエチレンアセタール（３．８０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた後、室温にて２時間攪拌した。反応液に０℃にて飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１→１／２）で精製し、目的化合物（４．１１ｇ、４７％）を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６（６Ｈ，ｓ），１．５６−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８８（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．５４−２．６８（２Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），４．０４（４Ｈ，ｓ），６．９２−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７，４０（２Ｈ，ｍ）
（３）７−メトキシ−３Ｈ，４´Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−３，４´−ジオンの製造
［化１］
2006028239.tif 000144
上記（２）で得られた２−［（７−メトキシ−３Ｈ−ジスピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン−４´，２´´−［１，３］ジオキソラン］−３−イリデン）アミノ］−２−メチル−１−プロパノールのアセトン（４０ｍＬ）溶液に２Ｎ  硫酸水溶液（１０ｍＬ）を加え、その後５０℃にて２２時間攪拌し、８０℃にて１９時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた固体にジエチルエーテルを加え懸濁させた後、濾取することにより目的化合物（２．０６ｇ、７４％）を薄桃色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．９５−２．０５（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７６−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．０１（２Ｈ，ｍ），３．９２（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．４８−７，５６（２Ｈ，ｍ）
（４）トランス−７−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000145
上記（３）で得られた７−メトキシ−３Ｈ，４´Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−３，４´−ジオンを原料として用い、参考例１−１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５２−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．０６−２．２８（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．４２−７．５０（２Ｈ，ｍ）
参考例２−２
トランス−６−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000146
４−メトキシベンゾイルクロライドを原料として用い、参考例２−１及び１−１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物を製造した。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．５４−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．８３−２．１３（６Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，ｓ），７．０４−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），１２．３０（１Ｈ，ｓ）
参考例３
トランス−５−ヒドロキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000147
参考例１−３で得られたトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸（１０．０ｇ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、三臭化ほう素（１０．３ｍＬ）を滴下した。室温まで昇温した後、室温にて一終夜撹拌した。反応液を氷水にあけた後、酢酸エチルにて抽出、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮し、表題化合物（６．１１ｇ，６４％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ）：１．５８−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．８４−１．９５（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．０６（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．７０（１Ｈ，ｍ）、７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．１２−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）
参考例４
トランス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボン酸及びシス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´ジヒドロスピロ−［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］−４−カルボン酸の製造
［化１］
2006028239.tif 000148
（１）エチル  ２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´ジヒドロスピロ［シクロヘキ−３−エン−１，１´−イソインドール］４−カルボキシレートの製造
2006028239.tif 000149
エチル  ４−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１０．００ｇ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に、４０％メチルアミンメタノール溶液（２０．０ｍＬ）を加え、室温にて５．５時間攪拌した。ドライライト（１０．０ｇ）を加え室温にて１８時間攪拌した。濾過した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をトルエン（１００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（８．２０ｍＬ）、２−ヨードベンゾイルクロライド（１０．９７ｇ）を加え、その後窒素雰囲気下８０℃にて２日間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１→３／１）にて精製した。得られた残渣をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１０．７０ｇ）、テトラエチルアンモニウムクロライド（６．４２ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．０３ｇ）、酢酸パラジウム（８６９ｍｇ）を加え、その後窒素雰囲気下８０℃にて１７時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→３／２）にて精製した。得られた固体にジイソプロピルエーテルを加え懸濁させた後、濾取することにより目的化合物（７．３６ｇ、４４％）を薄黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．６０（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７４（１Ｈ，ｍ），２．７６−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．１３−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（１Ｈ，ｍ）
（２）トランス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］４−カルボン酸及びシス−２´−メテル−３´−オキソ−２´，３´ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］４−カルボン酸の製造
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上記（１）で得られたエチル  ２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´ジヒドロスピロ［シクロヘキ−３−エン−１，１´−イソインドール］４−カルボキシレート（２．００ｇ）のエタノール（３０ｍＬ）溶液に、５％パラジウム炭素（４００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３日間攪拌した。反応液を濾過した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→１／１）にて精製し、シス体（１．６５ｇ）を無色油状物質として、またトランス体をシス体との約３対１混合物として８３２ｍｇ（無色油状物）得た。得られた約３対１のトランス体シス体混合物（８３１ｍｇ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．３４ｍＬ）を加え、その後室温にて１日間攪拌した。２Ｎ塩酸を用い反応液をｐＨ２にした後、減圧下濃縮し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。得られた残渣を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ  アセトニトリル：Ｈ２Ｏ＝５％−７５％、グラジェント）にて精製し、トランス体（３６９ｍｇ）を無色固体として、シス体（１４６ｍｇ）を無色固体として得た。
トランス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］４−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．４６−１．５８（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．４４（６Ｈ，ｍ），２．９２−３．００（１Ｈ，ｍ），３．１１（３Ｈ，ｓ），７．４７−７．５８（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．８９−７．９４（１Ｈ，ｍ），１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）
シス−２´−メチル−３´−オキソ−２´，３´−ジヒドロスピロ［シクロヘキサン−１，１´−イソインドール］４−カルボン酸
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．５４−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３２（４Ｈ，ｍ），２．５２−２．６５（１Ｈ，ｍ），３．０９（３Ｈ，ｓ），７．４９−７．６１（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．９０−７．９６（１Ｈ，ｍ），９．７６（１Ｈ，ｂｒｓ）
参考例５
トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−メチル−４´−カルボン酸の製造
［化１］
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（１）トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸メチルエステルの製造
［化１］
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参考例１−３で得られたトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸（１．００ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、濃硫酸（０．５ｍＬ）を加えた。反応液を加熱還流下、５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝０％−６０％、グラジェント）にて精製し、表題化合物（９４０ｍｇ，８７％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．６７−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．０１−２．１９（６Ｈ，ｍ），２．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）
（２）トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−メチル−４´−カルボン酸メチルエステルの製造
［化１］
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ジイソプロピルアミン（０．３１ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）（１．４０ｍＬ）を加え、−７８℃にて３０分間撹拌した。反応液に、−７８℃にて上記（１）で得られたトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を加え、−７８℃にて１時間撹拌した。−７８℃にてヨウ化メチル（０．１６ｍＬ）を加えた後、反応液を室温まで昇温し、一終夜撹拌した。反応液に２Ｍ塩酸水溶液を加え、酸性にした後、飽和食塩水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、ヘキサン／酢酸エチル＝０％−５０％、グラジェント）にて精製し、表題化合物（４０５ｍｇ，７７％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．２８（３Ｈ，ｓ），１．６１−１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．９２−２．０２（２Ｈ，ｍ），２．１９−２．２６（２Ｈ，ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ），３．８６（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（１Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：３０５．３（Ｍ＋Ｈ）
（３）トランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−メチル−４´−カルボン酸の製造
［化１］
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上記（２）で得られたトランス−５−メトキシ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，１´−シクロヘキサン］−４´−メチル−４´−カルボン酸メチルエステル（２００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、水（１．０ｍＬ），水酸化リチウム（１．０ｇ）を加えた後、加熱還流下、一終夜撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸水溶液を加えて反応液を酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、濾過、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（バイオタージカラム、クロロホルム／メタノール＝１０％−２０％、グラジェント）にて精製し、表題化合物（１９１ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δ）：１．３８（３Ｈ，ｓ），１．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），１．８６（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ），２．０８（２Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ），２．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ），３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１９−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３５（２Ｈ，ｍ）；マススペクトル（ＥＳＩ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）、（Ｉ−６）、（Ｉ−７）、（Ｉ−８）、（Ｉ−９）又は（Ｉ−１０）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が示す医薬としての有用性は、例えば、下記の薬理試験例において証明される。
実施例１０、１４、５８及び６８の化合物を被検化合物として行った薬理試験例を以下に示す。
（薬理試験例１：ヒスタミンアナログ結合阻害試験）
ヒトヒスタミンＨ３受容体をコードするｃＤＮＡ配列［国際特許出願ＷＯ００／３９１６４号明細書参照］を、発現ベクターｐＣＲ２．１、ｐＥＦ１ｘ（インビトロジェン社製）及びｐＣＩ−ｎｅｏ（プロメガ社製）にクローニングした。得られた発現ベクターをカチオン性脂質法［プロシーディング・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｎａｔｉｏｎａｌ  ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  ｏｆ  Ａｍｅｒｉｃａ）、８４巻、７４１３頁（１９８７年）参照］を用いて宿主細胞、ＨＥＫ２９３及びＣＨＯ−Ｋ１（アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション）にトランスフェクトし、ヒスタミンＨ３受容体発現細胞を得た。
ヒスタミンＨ３受容体を発現させた細胞から調製した膜標品を被検化合物（実施例１の化合物）及び２０，０００ｃｐｍの［３Ｈ］Ｎ−α−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ＮＥＮ社製）とともに、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４）中で２５℃、２時間インキュベーションした後、グラスフィルターＧＦ／Ｃにて濾過した。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ７．４にて洗浄後、グラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は１０μＭ  ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ（ＳＩＧＡＭ社製）存在下で測定し、特異的Ｎ−アルファ−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ結合に対する被験化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を求めた［モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、５５巻、１１０１頁（１９９９年）参照］。その結果、実施例１０の化合物のＩＣ５０値は４ｎＭであり、実施例１４の化合物のＩＣ５０値は９ｎＭであり、実施例５８の化合物はのＩＣ５０値は０．０８ｎＭであり、実施例６８の化合物のＩＣ５０値は０．６７ｎＭであった。
上記のとおり、実施例１０、１４、５８及び６８の化合物は、ヒスタミンＨ３受容体に対するＮ−アルファ−ｍｅｔｈｙｌｈｉｓｔａｍｉｎｅ（ヒスタミンアナログ）の結合を強力に阻害した。
【産業上の利用可能性】  本発明により、ヒスタミンＨ３受容体拮抗作用（ヒスタミンがヒスタミンＨ３受容体に結合することを阻害する作用）又は逆作動作用（ヒスタミンＨ３受容体が有する恒常的活性を抑制する作用）を有する新規物質、すなわち生体内でヒスタミンＨ３受容体アゴニスト又はアンタゴニストとして作用する新規物質が提供される。
本発明が提供する、式（Ｉ）で表されるカルバモイル置換スピロ誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なヒスタミンＨ３受容体拮抗作用又は逆作動作用を有しており、肥満症、糖尿病、ホルモン分泌異常、高脂血症、痛風、脂肪肝等の代謝系疾患、狭心症、急性・うっ血性心不全、心筋梗塞、環状動脈硬化症、高血圧、腎臓病、電解質異常等の循環器系疾患、又は、睡眠障害、睡眠障害を伴う各種疾患（例えば、特発性過眠症、反復性過眠症、真性過眠症、ナルコレプシー、睡眠時周期性四肢運動障害、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、慢性疲労症候群、レム睡眠障害、老齢者不眠、夜勤勤労者睡眠不衛生、特発性不眠症、反復性不眠症、真性不眠症、うつ病、不安、統合失調症）、過食症、情動障害、てんかん、譫妄、痴呆、注意欠陥・多動性障害、記憶障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知障害、運動障害、感覚異常、嗅覚障害、モルヒネ耐性、麻薬依存症、アルコール依存症、震顫等の中枢及び末梢神経系疾患の予防又は治療に有用である。
【国際調査報告】
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