【手続補正書】
【提出日】令和2年10月5日(2020.10.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造（Ｉ）：
【化７４】
2019534260.tif 000001
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体型、立体異性体もしくはプロドラッグであって、式中：
ＡおよびＢは、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ’、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｑは、ＣまたはＮであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、存在しないか、Ｃ−Ｌ−Ｒ１、ＣＲ２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｌ−Ｒ１、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮであるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは、Ｃ−Ｌ−Ｒ１またはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つだけが存在せず；
Ｒは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ  Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、または隣接する炭素原子もしくは窒素原子への結合であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ’は、各出現において独立して、−Ｌ１−Ｅ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、または隣接する窒素原子への結合であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ”は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミニルアルキル、シクロアルキルまたは−Ｌ１−Ｅであり；
Ｒ１は、各出現において独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｌは、各出現において独立して、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は、アルキレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンであり；
ｎ１およびｎ２は、各々独立して、１、２または３であり；
【化７５】
2019534260.tif 000002
は、芳香環を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であるが、
但し、１）Ｒ”は、−Ｌ１−Ｅであるか；または２）ＡまたはＢの少なくとも１つの出現は、ＮＲ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｌ１−Ｅである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体型、立体異性体もしくはプロドラッグ。
【請求項２】
以下の構造（Ｉａ）：
【化７６】
2019534260.tif 000003
（式中：
ＡおよびＢは、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ−Ｌ−Ｒ１、ＣＲ２またはＮであるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは、Ｃ−Ｌ−Ｒ１であり；
Ｒは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、各出現において独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｌは、各出現において独立して、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は、アルキレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンであり；
ｎ１およびｎ２は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１が、アルキレンまたはヘテロアルキレンである、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４】
Ｌ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｌ１が、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンである、請求項１または２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
以下の構造（Ｉｂ）：
【化７７】
2019534260.tif 000004
（式中：
Ｇは、Ｎであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、連結して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと連結して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、連結して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと連結して炭素環式環または複素環式環を形成し；
ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３である）
を有する、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
以下の構造（Ｉｃ）：
【化７８】
2019534260.tif 000005
（式中：
【化７９】
2019534260.tif 000006
は、二重結合または三重結合を表し；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
【化８０】
2019534260.tif 000007
が、二重結合である場合、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、連結して、炭素環式環、複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；
【化８１】
2019534260.tif 000008
が、三重結合である場合、Ｒ５は、存在せず、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
ｍ１およびｍ２が、両方とも１であるか；
ｍ１およびｍ２が、両方とも２であるか；
ｍ１が１であり、ｍ２が２であるか；または
ｍ１が３であり、ｍ２が１である、
請求項６または７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
ｎ１およびｎ２が、それぞれ１であるか；
ｎ１が２であり、ｎ２が１であるか；
ｎ１が３であり、ｎ２が１であるか、または
ｎ１が２であり、ｎ２が２である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＡおよびＢが、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ）２であるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの各出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；；
Ａの１つの出現が、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｂの各出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、ＮＲ’であるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｓであるか；
各Ａが、独立して、Ｃ＝ＯまたはＮＲ’であり、Ｂの１つの出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；
各Ａが、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｒ）２であり、Ｂの１つの出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；または
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｏである、
請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、各出現においてＨである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＷがＣＲ２であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＮであり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＣＲ２であり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＣＲ２であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＮであるか；
ＷがＣＲ２であり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＮであるか；
ＷがＮであり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＮであるか；
ＷがＮであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ２であり、ＺがＮであるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＲ２であり、ＺがＮであるか；
ＷがＣＲ２であり、ＸがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＲ２であり、ＺがＣＲ２であるか；または
ＷがＳであり、ＸがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＹがＣＲ２であり、Ｚが存在しない、
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
以下の構造（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｘ）、（Ｉｙ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）、（Ｉｄｄ）、（Ｉｅｅ）、（Ｉｆｆ）、（Ｉｇｇ）、（Ｉｈｈ）、（Ｉｉｉ）または（Ｉｊｊ）：
【化８２】
2019534260.tif 000009
【化８３】
2019534260.tif 000010
【化８４】
2019534260.tif 000011
【化８５】
2019534260.tif 000012
（式中：
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールである）
のうちの１つを有する、請求項７に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、アリールである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、フェニルまたはナフチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、ヘテロアリールである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、窒素を含む、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾールまたはキノリニルである、請求項１６または１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、ヘテロシクリルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が、ピペリジニルまたはピロリルである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換される、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲまたはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシまたはそれらの組み合わせで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチルもしくはメトキシまたはそれらの組み合わせで置換される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１が、以下の構造：
【化８６】
2019534260.tif 000013
のうちの１つを有する、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、各出現において独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、イミジアゾリルまたはトリフルオロメチルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２ａが、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれＨであるか；
Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｃが、それぞれＨであるか；または
Ｒ２ｃが、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｂが、それぞれＨである、
請求項１３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々が、Ｈである、請求項６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現が、Ｈではない、請求項６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、請求項６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチルである、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、請求項７〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ５およびＲ６の各々が、Ｈである、請求項７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｅが、以下の構造：
【化８７】
2019534260.tif 000014
【化８８】
2019534260.tif 000015
のうちの１つを有する、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｅが、
【化８９】
2019534260.tif 000016
である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｌ２が、結合である、請求項７〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｌが、存在しない、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
表１中の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項４１】
前記薬学的組成物が、経口投与のために製剤化されている、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４２】
前記薬学的組成物が、注射のために製剤化されている、請求項４０に記載の薬学的組成物。
【請求項４３】
がんの処置のための、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４４】
前記がんが、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ  Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、請求項４３に記載の薬学的組成物。
【請求項４５】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項４３または４４のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【請求項４６】
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法において使用するための、請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を含む組成物であって、該方法は、該ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を前記化合物と反応させることを含む、組成物。
【請求項４７】
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞集団を請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
【請求項４８】
増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の低下として測定される、請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ  Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該障害を処置する方法において使用するための、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物であって、該方法は、
該被験体が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうか決定すること；および
該被験体が、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の前記薬学的組成物を投与すること
を含む、薬学的組成物。
【請求項５０】
前記障害が、がんである、請求項４９に記載の薬学的組成物。
【請求項５１】
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、請求項５０に記載の薬学的組成物。
【請求項５２】
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、該方法は、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と反応させて、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を得ることを含む、方法。
【請求項５３】
腫瘍転移を阻害するための、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４２１】
前述から、本発明の特定の実施形態が例示を目的として本明細書に記載されているが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく種々の修正形態が可能であると認識されるであろう。したがって、本発明は、添付の特許請求の範囲以外から制限されない。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
以下の構造（Ｉ）：
【化７４】
2019534260.tif 000017
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体型、立体異性体もしくはプロドラッグであって、式中：
ＡおよびＢは、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ＮＲ’、ＳまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｑは、ＣまたはＮであり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、存在しないか、Ｃ−Ｌ−Ｒ１、ＣＲ２、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｌ−Ｒ１、Ｓ（＝Ｏ）２またはＮであるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは、Ｃ−Ｌ−Ｒ１またはＮ−Ｌ−Ｒ１であり、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの１つだけが存在せず；
Ｒは、各出現において独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ  Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、または隣接する炭素原子もしくは窒素原子への結合であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ’は、各出現において独立して、−Ｌ１−Ｅ、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＣＯＮＲａＲｂ、−Ｃ１〜Ｃ６アルキレン−ＣＯＮＲａＲｂ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミニルアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、または隣接する窒素原子への結合であり、ここで、ＲａおよびＲｂは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ”は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アミニルアルキル、シクロアルキルまたは−Ｌ１−Ｅであり；
Ｒ１は、各出現において独立して、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｌは、各出現において独立して、存在しないか、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は、アルキレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンであり；
ｎ１およびｎ２は、各々独立して、１、２または３であり；
【化７５】
2019534260.tif 000018
は、芳香環を示し；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分であるが、
但し、１）Ｒ”は、−Ｌ１−Ｅであるか；または２）ＡまたはＢの少なくとも１つの出現は、ＮＲ’であり、ここで、Ｒ’は、−Ｌ１−Ｅである、
化合物またはその薬学的に許容され得る塩、同位体型、立体異性体もしくはプロドラッグ。
(項目２)
以下の構造（Ｉａ）：
【化７６】
2019534260.tif 000019
（式中：
ＡおよびＢは、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ）２、Ｃ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、各々独立して、Ｃ−Ｌ−Ｒ１、ＣＲ２またはＮであるが、但し、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つは、Ｃ−Ｌ−Ｒ１であり；
Ｒは、各出現において独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ１は、各出現において独立して、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ２は、各出現において独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｌは、各出現において独立して、存在しないか、または−Ｏ−、−ＮＲｃ−、−ＮＲｃＣ（＝Ｏ）−、−ＮＲｃＳ（＝Ｏ）２−および−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群より選択されるリンカーであり、ここで、Ｒｃは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｌ１は、アルキレン、ヘテロアルキレン、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンであり；
ｎ１およびｎ２は、各々独立して、１、２または３であり；
Ｅは、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異体タンパク質の１２位のシステイン残基と共有結合を形成することができる求電子部分である）
を有する、項目１に記載の化合物。
(項目３)
Ｌ１が、アルキレンまたはヘテロアルキレンである、項目１または２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目４)
Ｌ１が、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンである、項目３に記載の化合物。
(項目５)
Ｌ１が、ヘテロシクリレン、アルキルヘテロシクリレンまたはヘテロアルキルヘテロシクリレンである、項目１または２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目６)
以下の構造（Ｉｂ）：
【化７７】
2019534260.tif 000020
（式中：
Ｇは、Ｎであり；
Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、連結して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ３ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ３ｂは、Ｒ４ｂと連結して炭素環式環または複素環式環を形成し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、各出現において独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであるか；またはＲ４ａおよびＲ４ｂは、連結して、オキソ、炭素環式環または複素環式環を形成するか；またはＲ４ａは、Ｈ、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＣＯ２Ｈ、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、ヒドロキシルアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキルまたはアミニルカルボニルであり、Ｒ４ｂは、Ｒ３ｂと連結して炭素環式環または複素環式環を形成し；
ｍ１およびｍ２は、各々独立して、１、２または３である）
を有する、項目５に記載の化合物。
(項目７)
以下の構造（Ｉｃ）：
【化７８】
2019534260.tif 000021
（式中：
【化７９】
2019534260.tif 000022
は、二重結合または三重結合を表し；
Ｌ２は、結合またはアルキレンであり；
Ｑは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ７）−、−ＮＲ８Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−または−ＮＲ８Ｓ（＝Ｏ）２−であり；
【化８０】
2019534260.tif 000023
が、二重結合である場合、Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、Ｈ、ハロ、シアノ、カルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシカルボニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヒドロキシルアルキルであるか、またはＲ５およびＲ６は、連結して、炭素環式環、複素環式環またはヘテロアリール環を形成し；
【化８１】
2019534260.tif 000024
が、三重結合である場合、Ｒ５は、存在せず、Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキルまたはヒドロキシルアルキルであり；
Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシルアルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはヘテロシクリルアルキルである）
を有する、項目６に記載の化合物。
(項目８)
ｍ１およびｍ２が、両方とも１であるか；
ｍ１およびｍ２が、両方とも２であるか；
ｍ１が１であり、ｍ２が２であるか；または
ｍ１が３であり、ｍ２が１である、
項目６または７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目９)
ｎ１およびｎ２が、それぞれ１であるか；
ｎ１が２であり、ｎ２が１であるか；
ｎ１が３であり、ｎ２が１であるか、または
ｎ１が２であり、ｎ２が２である、
項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１０)
ＡおよびＢが、各出現において独立して、Ｃ（Ｒ）２であるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの各出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；；
Ａの１つの出現が、Ｓ（＝Ｏ）２であり、Ｂの各出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、ＮＲ’であるか；
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｓであるか；
各Ａが、独立して、Ｃ＝ＯまたはＮＲ’であり、Ｂの１つの出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；
各Ａが、独立して、Ｃ＝ＯまたはＣ（Ｒ）２であり、Ｂの１つの出現が、Ｃ（Ｒ）２であるか；または
Ａの１つの出現が、Ｃ＝Ｏであり、Ｂの１つの出現が、Ｏである、
項目１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１１)
Ｒが、各出現においてＨである、項目１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１２)
ＷがＣＲ２であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＮであり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＣＲ２であり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＣＲ２であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＮであるか；
ＷがＣＲ２であり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＮであるか；
ＷがＮであり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＮであるか；
ＷがＮであり、ＸがＮであり、ＹがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＮであり、ＹがＣＲ２であり、ＺがＮであるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＲ２であり、ＺがＮであるか；
ＷがＣＲ２であり、ＸがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＹがＮであり、ＺがＣＲ２であるか；
ＷがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＸがＣＲ２であり、ＹがＣＲ２であり、ＺがＣＲ２であるか；または
ＷがＳであり、ＸがＣ−Ｌ−Ｒ１であり、ＹがＣＲ２であり、Ｚが存在しない、
項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１３)
以下の構造（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、（Ｉｊ）、（Ｉｋ）、（Ｉｌ）、（Ｉｍ）、（Ｉｎ）、（Ｉｏ）、（Ｉｐ）、（Ｉｑ）、（Ｉｓ）、（Ｉｔ）、（Ｉｕ）、（Ｉｖ）、（Ｉｗ）、（Ｉｘ）、（Ｉｙ）、（Ｉｚ）、（Ｉａａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）、（Ｉｄｄ）、（Ｉｅｅ）、（Ｉｆｆ）、（Ｉｇｇ）、（Ｉｈｈ）、（Ｉｉｉ）または（Ｉｊｊ）：
【化８２】
2019534260.tif 000025
【化８３】
2019534260.tif 000026
【化８４】
2019534260.tif 000027
【化８５】
2019534260.tif 000028
（式中：
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃは、独立して、Ｈ、アミノ、シアノ、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルコキシ；Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルケニル、アミニルアルキル、アルキルアミニルアルキル、シアノアルキル、カルボキシアルキル、アミニルカルボニルアルキル、アミニルカルボニル、ヘテロアリールまたはアリールである）
のうちの１つを有する、項目７に記載の化合物。
(項目１４)
Ｒ１が、アリールである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１５)
Ｒ１が、フェニルまたはナフチルである、項目１４に記載の化合物。
(項目１６)
Ｒ１が、ヘテロアリールである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１７)
Ｒ１が、窒素を含む、項目１６に記載の化合物。
(項目１８)
Ｒ１が、インダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾール、ベンゾトリアゾールまたはキノリニルである、項目１６または１７のいずれか１項に記載の化合物。
(項目１９)
Ｒ１が、ヘテロシクリルである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２０)
Ｒ１が、ピペリジニルまたはピロリルである、項目１９に記載の化合物。
(項目２１)
Ｒ１が、１つまたはそれを超える置換基で置換される、項目１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２２)
Ｒ１が、ハロ、アミノ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、アルキルアミニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ホスファート、ホスホアルコキシ、ボロン酸、ボロン酸エステル、−ＯＣ（＝Ｏ）ＲまたはＣ１〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシまたはそれらの組み合わせで置換され、ここで、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目２１に記載の化合物。
(項目２３)
Ｒ１が、フルオロ、クロロ、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、メチル、イソプロピル、シクロプロピル、トリフルオロメチルもしくはメトキシまたはそれらの組み合わせで置換される、項目２２に記載の化合物。
(項目２４)
Ｒ１が、以下の構造：
【化８６】
2019534260.tif 000029
のうちの１つを有する、項目１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２５)
Ｒ２が、各出現において独立して、Ｈ、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、イミジアゾリルまたはトリフルオロメチルである、項目１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２６)
Ｒ２ａが、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｃが、それぞれＨであるか；
Ｒ２ｂが、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ａおよびＲ２ｃが、それぞれＨであるか；または
Ｒ２ｃが、クロロ、フルオロ、シアノ、ヒドロキシル、メチル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２またはトリフルオロメチルであり、Ｒ２ｂおよびＲ２ｂが、それぞれＨである、
項目１３〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２７)
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂの各々が、Ｈである、項目６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２８)
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現が、Ｈではない、項目６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目２９)
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａまたはＲ４ｂのうちの少なくとも１つの出現が、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである、項目６〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３０)
Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、メチルである、項目２９に記載の化合物。
(項目３１)
Ｑが、−Ｃ（＝Ｏ）−である、項目７〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３２)
Ｒ５およびＲ６の各々が、Ｈである、項目７〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３３)
Ｅが、以下の構造：
【化８７】
2019534260.tif 000030
【化８８】
2019534260.tif 000031
のうちの１つを有する、項目１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３４)
Ｅが、
【化８９】
2019534260.tif 000032
である、項目３３に記載の化合物。
(項目３５)
Ｌ２が、結合である、項目７〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３６)
Ｌが、存在しない、項目１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３７)
Ｌが、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳ（＝Ｏ）２−または−Ｓ（＝Ｏ）２−である、項目１〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
(項目３８)
表１中の化合物から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目３９)
項目１〜３８のいずれか１項に記載の実質的に精製されたアトロプ異性体。
(項目４０)
項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目４１)
前記薬学的組成物が、経口投与のために製剤化されている、項目４０に記載の薬学的組成物。
(項目４２)
前記薬学的組成物が、注射のために製剤化されている、項目４０に記載の薬学的組成物。
(項目４３)
がんの処置方法であって、該方法は、有効量の項目４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、該処置を必要とする被験体に投与することを含む、方法。
(項目４４)
前記がんが、ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ  Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される、項目４３に記載の方法。
(項目４５)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目４３または４４のいずれか１項に記載の方法。
(項目４６)
ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質の活性を調節する方法であって、該方法は、該ＫＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と反応させることを含む、方法。
(項目４７)
細胞集団の増殖を阻害する方法であって、該方法は、該細胞集団を項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と接触させることを含む、方法。
(項目４８)
増殖の阻害が、前記細胞集団の細胞生存度の低下として測定される、項目４７に記載の方法。
(項目４９)
ＫＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ、ＨＲＡＳ  Ｇ１２ＣまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃ変異によって媒介される障害の処置を必要とする被験体において該障害を処置する方法であって、該方法は、
該被験体が、ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有するかどうか決定すること；および
該被験体が、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異を有すると決定された場合、該被験体に治療有効量の項目４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与すること
を含む、方法。
(項目５０)
前記障害が、がんである、項目４９に記載の方法。
(項目５１)
前記がんが、血液がん、膵臓がん、ＭＹＨ関連ポリポーシス、結腸直腸がんまたは肺がんである、項目５０に記載の方法。
(項目５２)
標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体タンパク質を調製する方法であって、該方法は、該ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳのＧ１２Ｃ変異体を項目１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と反応させて、標識されたＫＲＡＳ、ＨＲＡＳまたはＮＲＡＳ  Ｇ１２Ｃタンパク質を得ることを含む、方法。
(項目５３)
腫瘍転移を阻害する方法であって、該方法は、有効量の項目４０〜４２のいずれか１項に記載の薬学的組成物を、腫瘍転移を阻害することを必要とする被験体に投与することを含む、方法。