【手続補正書】
【提出日】令和1年12月26日(2019.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａ−Ｉの化合物、
【化１】
2019507114.tif 000001
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であって、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、ハロであり、
Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される、前記化合物。
【請求項２】
前記化合物が、式Ａ−ＩＩの化合物、
【化２】
2019507114.tif 000002
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であり、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、フルオロ、クロロ、メチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物が、式Ａ−ＩＩＩの化合物、
【化３】
2019507114.tif 000003
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であり、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
各Ｑ１が、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアキル、任意に置換されたアリール  −Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換され、
ｎが、０〜３である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物が、
【化４】
2019507114.tif 000004
2019507114.tif 000005
からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｂ−Ｉの化合物、
【化５】
2019507114.tif 000006
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であって、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２及びＲ３が、それぞれ、ハロであり、
Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される、前記化合物。
【請求項９】
前記化合物が、式Ｂ−ＩＩの化合物、
【化６】
2019507114.tif 000007
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であり、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
Ｒ１が、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、または任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたアリールであり、Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、ハロ、アルキル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはアルキレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、ハロ、アルキル、またはハロアルキルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルである、請求項８または９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒが、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ’が、Ｈまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、Ｒ１が、任意に置換されたフェニルであり、Ｒ１の前記置換基が、存在するとき、１〜３つの基Ｑであり、各Ｑが独立して、フルオロ、クロロ、メチル、ｔｅｒｔブチル、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＳＲ５、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、各Ｒ４が、独立して、直接結合またはメチレンであり、各Ｒ５が、独立して、水素、メチル、エチル、またはトリフルオロメチルであり、Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素またはメチルである、請求項８〜１０のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が、式Ｂ−ＩＩＩの化合物、
【化７】
2019507114.tif 000008
またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、共結晶、クラスレート、アイソトポログ、もしくは多形体であり、式中、
Ｒが、Ｈ、任意に置換されたアルキル、または任意に置換されたシクロアルキルであり、
Ｒ’が、Ｈまたは任意に置換されたアルキルであり、
各Ｑ１が、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、またはＲ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
各Ｒ４が、独立して、アルキレン、アルケニレン、または直接結合であり、
各Ｒ５が、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、またはヒドロキシアルキルであり、
Ｒ６及びＲ７が、それぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６及びＲ７が、それらが置換された窒素原子と共に、５もしくは６員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、任意に１つもしくは２つのハロ、アルキル、またはハロアルキルで置換され、
ｎが、０〜３である、請求項８〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化８】
2019507114.tif 000009
2019507114.tif 000010
からなる群から選択される、請求項８〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
(3-(5-((2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチル二水素ホスファート、
(3-(5-((2-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチル二水素ホスファート、
(3-(5-((2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチルL-バリネート、及び
(3-(5-((2-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチルL-バリネート
から選択される化合物、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体。
【請求項１５】
前記化合物が、(3-(5-((2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチル二水素ホスファート、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、(3-(5-((2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチル二水素ホスファートである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、(3-(5-((2-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチル二水素ホスファート、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、(3-(5-((2-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチル二水素ホスファートである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が、(3-(5-((2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチルL-バリネート、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物が、(3-(5-((2,2-ジフルオロ-2-(4-フルオロフェニル)アセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチルL-バリネートである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２１】
前記化合物が、(3-(5-((2-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチルL-バリネート、またはその立体異性体もしくは立体異性体の混合物、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは多形体である、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２２】
前記化合物が、(3-(5-((2-(4-クロロフェニル)-2,2-ジフルオロアセトアミド)メチル)-1-オキソイソインドリン-2-イル)-2,6-ジオキソピペリジン-1-イル)メチルL-バリネートである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、非経口または静脈内投与用に製剤化される、請求項２３に記載の薬学的組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、単一の単位剤形として製剤化される、請求項２４に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物を含む、がんを治療するための薬学的組成物。
【請求項２７】
前記がんが、白血病である、請求項２６に記載の薬学的組成物。
【請求項２８】
前記白血病が、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、または急性骨髄性白血病である、請求項２７に記載の薬学的組成物。
【請求項２９】
前記白血病が、急性骨髄性白血病である、請求項２８に記載の薬学的組成物。
【請求項３０】
前記白血病が、再発性、不応性、または従来の療法に耐性を示す、請求項２９に記載の薬学的組成物。
【請求項３１】
前記化合物が、第２の活性薬剤またはサポートケア療法と組み合わせて投与されるように用いられることを特徴とする、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載の薬学的組成物。
【請求項３２】
前記第２の活性薬剤が、がん抗原に特異的に結合する治療抗体、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２阻害剤、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、またはその薬理学的に活性な変異型もしくは誘導体である、請求項３１に記載の薬学的組成物。