【事件の表示】
　特願２０１１−５０９８８４「新規の［Ｆ−１８］ラベル化Ｌ−グルタミン酸及びＬ−グルタミン誘導体（Ｉ）、その使用及びその調製方法」拒絶査定不服審判事件〔平成２１年１１月２６日国際公開、ＷＯ２００９／１４１０９１、平成２３年　７月２１日国内公表、特表２０１１−５２０９３２〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯　
　本願は、２００９年５月１４日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００８年５月２０日（ＥＰ）欧州特許庁）を国際出願日とする出願であって、平成２５年１１月２９日付けで拒絶理由が通知され、平成２６年６月１０日付けで意見書と手続補正書が提出された後、同年６月２６日付けで拒絶査定がなされ、これに対して平成２６年１０月３１日に拒絶査定不服審判が請求されたものである。 
　
　
　
第２　本願発明について　
　本願の請求項１ないし２に係る発明は、平成２６年６月１０日付け手続補正により補正された特許請求の範囲の請求項１ないし２に記載されたとおりのものと認められるところ、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりのものである。 
「一般式Ｉ：
　　【化１】
　（上式中、
　Ａは、ヒドロキシル又はＯ−Ｚであり、
　Ｇは、ヒドロキシル又はＯ−Ｚであり、
　Ｒ1は、直鎖18Ｆ−Ｃ3アルキルであり、
　Ｒ2は、水素であり、そして
　Ｚは、金属カチオンである）
　で表わされる、（2S,4S）−２−アミノ−４−（３−[F-18]フルオロプロピル）ペンタン二酸又はその塩。」
　
　
　
第３　原査定の理由
　原査定の理由は、本願発明は、その出願前に日本国内又は外国において、頒布された下記の刊行物Ａに記載された発明に基いて、その出願前にその発明の属する技術の分野における通常の知識を有する者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができないという理由であって、その刊行物Ａとして国際公開第２００８／０５２７８８号（原査定の引用文献（Ｂ）１である。）が引用されている。
　
　
　
第４　当審の判断
１　刊行物
　刊行物Ａ：国際公開第２００８／０５２７８８号
　刊行物Ｂ：日本化学会編、季刊化学総説　光学異性体の分離、Ｎｏ．６、１９８９年１０月１０日
　刊行物Ｃ：加藤隆一、月間薬事、第２９巻、第１０号、第２３〜２６頁、１９８７年
　刊行物Ｄ：南山堂医学大辞典（豪華版）、１９９８年１月１６日、１８版１刷、株式会社南山堂発行
（なお、刊行物ＢないしＤは、本願の優先日における周知技術を示すために引用するものである。）
　
　
２　刊行物に記載された事項
（１）刊行物Ａについて
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である刊行物Ａには、次の事項が記載されている。なお、刊行物Ａはドイツ語により記載されているため、訳文にて示す。
　
ａ１）
「本発明は、特許請求の範囲に特徴づけられる対象、すなわち一般式Iで表わされる[F-18]−ラベルされたL−グルタミン酸及び[F-18]−ラベルされたL−グルタミン、それらの誘導体、及びそれらの調製のためへのそれらの使用及び方法に関する。
　
　悪性腫瘍の初期診断は、腫瘍患者の生存予後において非常に重要な役割を演じる。この診断においては、非侵襲性診断イメージング方法が重要な手段である。最近、PET技法（
P
E
T
　
ａ２）
「本発明の目的は、PETに基づく診断のための[18F]−ラベルされた形で適切である新規化合物を見出すことがある。」（第３頁第３１〜３２行目参照））
　
ａ３）
「さらに、次の群からの化合物のいずれかの個々の化合物が特に好ましく、ここですべての可能性あるジアステレオマー及び鏡像異性体は本発明の対象の一部である：
・・・
・・・」（第９頁第２３行目〜最下行及び第１０頁の化学式Ｇ参照）
　
ａ４）
「
例８
  ジメチル２−（３−ブロモプロピル）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタンジカルボキシレート（33）の合成（S. Hanessian, et al. J. Org. Chem. 2005, 70, 5070-5085に従っての）
  LiHMDS（7.8ml、THF中、1Mの溶液）を、乾燥THF（20ml）中、1.00g（3.63mモル）のジメチルN−Boc−グルタメート（26）の溶液に-78℃で添加した。得られる混合物を、-78℃で45分間、撹拌した。続いて、THF（10ml）中、1.10g（5.45mモル）の１，３−ジブロモプロパンの溶液を、-78℃でゆっくり滴下した。その混合物を60分間、撹拌した。それを、塩化アンモニウム溶液の添加により急冷し、RTに暖め、そしてジクロロメタンにより抽出した。
  組合された有機相を飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を真空下で除去し、そして粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン10：90〜40：60）により精製した。0.490g（34％）のジメチル２−（３−ブロモプロピル）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタンジカルボキシレート（33）を、無色の油状物として得た。
  元素分析C15H26BrNO6：実測値C:45.21; H:6.53; N:3.60；計算値C:45.46; H:6.61; N:3.53。
　
  ジメチル２−（３−ブロモプロピル）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタンジカルボキシレート（33）のＦ−１８ラベリング
  ［F-18］弗化物を、［0-18］(p, n)[F-18]反応により、サイクロ（登録商標）トロンにおいて調製した。アイソトープ溶液(1.33 GBq)を、Sep-Pack Light QMAカートリッジに添加した。［F-18］弗化物を、Kryptofix2.2.2/K2CO3溶液（５gのK2.2.2, １mgのK2CO3, MeCN (1.5ml)、水（0.5ml））を用いて、カートリッジから溶出した。溶媒を、アセトニトリル（３度、1ml）の添加を伴って、窒素流下で120℃で除去した。
  1mlのアセトニトリル中、5mg（12.6μモル）のジメチル２−（３−ブロモプロピル）−４−tert−ブトキシカルボニルアミノペンタンジカルボキシレート（33）を添加し、そしてその得られる混合物を100℃で10分間、撹拌した。約60℃への冷却の後、その混合物を、Silica-Plusカートリッジにより添加した。
  中間体を、HPLC（C18、アセトニトリル/水）により精製した。HPLC画分を、水（約50ml）により希釈し、そしてC18カートリッジにより添加した。中間体を、1mlのアセトニトリルにより溶出した。346MBq（46％ d.c.）のジメチル２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−［F-18］フルオロプロピル）ペンタンジカルボキシレート（31）を、90分の合成時間で得た。
　
  ジメチル２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−［F-18］フルオロプロピル）ペンタンジカルボキシレート（31）の保護解除による２−アミノ−４−（３−［F-18］フルオロプロピル）ペンタンジカルボン酸（29）の合成
  1mlのアセトニトリル中、346MBqのジメチル２−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−（３−［F-18］フルオロプロピル）ペンタンジカルボキシレート（31）を、0.5mlの4NのHClにより処理した。その混合物を、130℃（油槽温度）での撹拌下で10分間、加熱した。室温への冷却の後、その溶液を、約650μlの2NのNaOHの添加により中和した。
  288MBq（96％ d.c.）の２−アミノ−４−（３−［F-18］フルオロプロピル）ペンタンジカルボン酸（29）を得た。」（第６８頁第９行目〜第６９頁第１７行目参照）
　
ａ５）
「
例１０
  生物学的特徴づけ：
  ［18F］グルタミン酸の腫瘍細胞摂取の評価のために、細胞摂取実験を、ヒトA549（非小細胞気管支癌）及びHT29（結腸癌）細胞において実施した。グルタミン酸誘導体の腫瘍細胞摂取を、［18F］FDG（腫瘍学的PET調査のためのゴールド標準）と比較した。結果は、図１に示される。
　
  図２：A549細胞における［18F］−４−グルタミン酸［20〜35μM］（左側）及び［F-18］FDG［2μM］（右側）の時間−依存性腫瘍細胞摂取の比較。細胞を、250kBq/ウェルでインキュベートした。置換実験のためには、L−グルタミン酸（1mM）又はグルコース（5mM）を使用した（平均値±標準偏差、ｎ＝３）。
　
  A549及びHT29腫瘍細胞における［18F］−４−グルタミン酸の驚くべき高い摂取は、それらの弗素化されたグルタミン酸誘導体が本発明の目的のための腫瘍表示のための可能性を有することを示す。
  類似する摂取結果が、［18F］−４−グルタミン、２−アミノ−４−（２−［F-18］フルオロエトキシ）ペンタンジカルボン酸及び２−アミノ−４−（３−［F-18］フルオロプロピル）ペンタンジカルボン酸について達成された。」（第７２頁第５〜２４行目参照）
　
ａ６）
「１３）下記式で表される化合物から成る群から選択される請求項１記載の化合物。
・・・
・・・」（第７７〜７８頁の請求項１３参照）
　
　
（２）刊行物Ｂについて
　本願の優先日前に頒布された刊行物である刊行物Ｂには、次の事項が記載されている。 
　
ｂ１）「対掌体の一方が有効な生物活性を示す場合，もう一方の異性体が単にまったく活性を示さないだけでなく，有効な対掌体に対して競合阻害（competitive inhibition）をもたらす結果，ラセミ体の生物活性が有効な対掌体に比べ１／２以下に激減してしまう場合があることは，医薬品の開発研究でしばしば体験するところである．
 ・・・ 
 　したがって，光学的に純粋な対掌体をいかにして入手（合成又は分割）するかは，医薬品のみならず生物活性物質を対象とする研究において，不斉中心をもつ化合物を扱う場合，避けて通ることのできない重要課題である．」（第２頁第９〜１５行）
　
ｂ２）「生理（薬理）活性をもつ物質が生体に摂取され吸収されると，その物質に特異的な親和性をもつ受容体（receptor）との結合により生理活性が発現することになるので，基質が不斉中心をもっていれば，その（Ｓ）体と（Ｒ）体とでは生理活性に相違が生ずるのはこれまた自然であろう．医薬品の多くは生体にとって異物（xenobiotics）であり，副作用が認められない場合でも，疾病という異常状態から正常状態への復帰に必要な最少限度の用量を（必要期間だけ）投与されるべきである．したがって，医薬品の構造中に不斉中心が存在している薬物は，たとえ一方の光学異性体が生体に対して何らの生理活性を示さないラセミ体であっても，光学分割して目的に適合した対掌体のみを提供すべきであると主張されるようになった．換言すれば，このようなラセミ体は「５０％の不純物を含有する医薬品」とみなすべきであるとの提唱であり，これが共感を呼ぶに至ったのはごく自然のことである１）。このような考え方が出てきた背景には，１章のはじめに述べたサリドマイドに関する知見が大きく横たわっていたためと思われる２）。」（第１２３頁第８〜１８行）
　
ｂ３）「医薬品はヒトや動物の病気の治療に用いられる化学物質であるが，その作用は薬物が生体内の特定の受容体（レセプター）に結合して活性を発現するものと考えられている．したがって，薬理活性の発現には医薬品と受容体の双方の立体構造が重要な役割を演じ，不斉をもつ薬物ではその鏡像体によって受容体との結合のしやすさに差があり，これにより薬理活性の強さに差を生じることになる．場合によっては，まったく異なった薬理作用を示すこともある．さらに薬物が受容体に到達するまでに各種の酵素によって分解されて活性を失ったり，逆により活性の強い形に変換される場合もあり，その分解あるいは変換の速さが鏡像体によって大きく異なることがしばしば認められていて，これも薬理活性の差となって現れる．また，分解物が毒性をもつ場合には，鏡像体によって異なった副作用を示すこととなる．
　このように，医薬品の立体化学は薬効だけでなく，吸収，分布，代謝，排泄，さらに副作用まで，その薬理作用にきわめて大きな役割を果たしている．治療の目的に適した特定の薬理作用のみをもつ医薬品が強く求められる傾向にあり，今後ますます，目標とする受容体のみに作用する特定の化学構造と立体構造をもつ医薬品開発の重要性が増加するものと考えられる．」（第２１２頁第１２〜２４行） 
　
ｂ４）「光学異性体間の薬効の差が小さいもの，活性体で投与しても体内でラセミ化されるもの，逆にラセミ体で投与しても体内で活性型の鏡像体に変換されるものなど，薬物代謝にはさまざまな経路があり，不斉をもつ医薬品はすべて光学活性体として使用すべきだとはいえない．現状では上述のような薬物代謝を充分に検討したうえで，ラセミ体で使用するか，光学活性体とするかが決定されている．最近では製造承認を得るために，ラセミ体の薬物については，それぞれの光学異性体の吸収，分布，代謝，排泄など薬物動態を検討した資料の提出が求められている２）」（第２１３頁第６〜１１行）
　
　
（３）刊行物Ｃについて
　本願の優先日前に頒布された刊行物である刊行物Ｃには、次の事項が記載されている。
　
ｃ１）
「生体（酵素や受容体）はこれらの光学異性体を識別する能力を持っており，異性体にはまったく生理活性を持たないもの，弱い同類の生理活性を持つもの，拮抗的な生理活性を持つもの（アンタゴニスト）や別な生理活性を持つものがある。 
 　それゆえ，医薬品として用いるときにはラセミ体としてではなく，目的にあったエナンチオマーのみを用いることが好ましいと考えられるが，現状はほとんどがラセミ体として用いられている。たとえば，Mason（１９８４）によると米国では合成キラル医薬品の８２％はラセミ体として投与されている。この原因として，不斉合成や光学異性体の分離は技術的にかなり難しいことがあり，特に大量生産においては分離・精製などの生産コストの問題があげられる。 
 　しかし，最近，医薬品としてラセミ体の開発・使用に関して問題が投げかけられてきた。その背景として，最近の薬物分析技術の進歩，とくに高速液体クロマトグラフィーにおけるキラルカラムの開発などにより，光学異性体の分離・定量の技術が進歩し，その結果，合成キラル医薬品の生体内動態，特に代謝に関して異性体間に著しい差があることが明らかになったことがあげられよう１，２）。」（第２３頁左欄第７行目〜同頁右欄第３行目参照）
　
　
（４）刊行物Ｄについて
　本願の優先日前に頒布された刊行物である刊行物Ｄには、次の事項が記載されている。
　
ｄ１）
「エナンチオマー　・・・
　光学異性体＊のうち，互いに鏡像関係となっている化合物の１対をさす．このような化合物のどちらか一方のみが存在する溶液は，光の偏光面を回転させる性質（旋光性・・・）を示し，偏光面を右に回転させる性質を持つ化合物を右旋回性化合物あるいはｄ体，左に回転させる物を左旋光性化合物あるいはｌ体という．ｄ体とｌ体では，旋光性以外の物理的，化学的性質は同じであるが，生理的作用は両者で異なる場合が多い．」（第１９９〜２００頁「エナンチオマー」欄参照）
　
ｄ２）
「ジアステレオマー　・・・
　立体異性体＊の一つ．１つの分子中に２個以上の不斉中心が存在する場合，光学異性体であるが互いにエナンチオマー＊（鏡像異性体，対掌体）となっていないような化合物をジアステレオマーと呼ぶ．エナンチオマーとは異なり，ジアステレオマーでは旋光度以外の物理的，化学的性質も異なる場合があり，この性質の差を利用して異性体を分離することができる．・・・」（第８０９頁「ジアステレオマー」欄参照）
　
　
３　引用発明について
　上記２（１）に示した摘示ａ３）、ａ６）より、刊行物Ａには「２−アミノ−４−（３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル）ペンタンジカルボン酸」が記載されており、摘示ａ４）には該化合物の合成法が記載されており、該化合物の同定結果は記載されていないものの、中間物質の同定結果が示されており、その後の合成法の記載を勘案すると、「２−アミノ−４−（３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル）ペンタンジカルボン酸」が合成されたものと認められる。また、摘示ａ５）より、刊行物Ａには、「２−アミノ−４−（３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル）ペンタンジカルボン酸」を用いた細胞摂取実験の結果も記載されている。
　よって、刊行物Ａには「２−アミノ−４−（３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル）ペンタンジカルボン酸」の発明（以下、「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
　
　
４　対比・判断
（１）対比
　本願発明と引用発明を対比すると、引用発明の「２−アミノ−４−（３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル）ペンタンジカルボン酸」は、本願発明の「２−アミノ−４−（３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル）ペンタン二酸」に相当する。
　
　よって、本願発明と引用発明との一致点及び相違点は、次のとおりである。
　
【一致点】
　両者はともに「２−アミノ−４−（３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル）ペンタン二酸」である点。
　
【相違点】
　本願発明は「（２Ｓ，４Ｓ）体」であるのに対し、引用発明はジアステレオマーについて特定されていない点。
　
　
（２）相違点の検討
ａ　前提
　引用発明は、分子中に不斉炭素原子が２つ存在するので、ジアステレオマーを有する化合物である。ただし、刊行物Ａには、刊行物Ａには「すべての可能性あるジアステレオマー及び鏡像異性体は本発明の対象の一部である」と記載されている（摘示ａ３参照）ものの、引用発明についてジアステレオマーであることを示す表記が一切ないこと、及び、引用発明の合成法では特定のジアステレオマーが合成されるとは認められず、ジアステレオマーを分離したことも記載されていない（摘示ａ４参照）ことからすれば、いずれかのジアステレオマーであるとはいえず、（２Ｓ、４Ｓ）体、（２Ｓ、４Ｒ）体、（２Ｒ、４Ｓ）体、（２Ｒ、４Ｒ）体の混合物であると解するのが相当と認められる。
　この前提に立って、以下相違点について検討する。
　
ｂ　動機付けについて
　刊行物Ａには「すべての可能性あるジアステレオマー及び鏡像異性体は本発明の対象の一部である」と記載されている（摘示ａ３参照）。
　また、刊行物Ｂには、光学異性体には、その一方のみに生物活性があり、他方には全くない場合や活性に差がある場合があること（摘示ｂ１〜ｂ３参照）、たとえ一方の光学異性体が何ら生理活性を示さないラセミ体でも光学分割して目的の光学異性体のみを提供すべきとなってきたこと（摘示ｂ２参照）、立体化学は薬効だけでなく、吸収、分布、代謝、排泄さらに副作用にまで大きな役割を果たしていること（摘示ｂ３）、医薬品の製造承認にあたっては、ラセミ体の薬物については、それぞれの光学異性体の薬物動態を検討した資料の提出が求められていること（摘示ｂ４参照）が記載され、刊行物Ｃにも、異性体には全く生理活性を持たない場合や弱い生理活性を有する場合があること、生体内動態、特に代謝に関して光学異性体間に差があることが明らかになったこと（摘示ｃ１参照）も記載されていることから、光学異性体がある生物活性化合物では、混合物だけではなくそれぞれの光学異性体を分割して取得し、その生物活性を確認して生物活性のよい光学異性体を使用することが本件優先日時点での当業者の技術常識となっていたものと認められる。
　さらに、刊行物Ｄには、ジアステレオマーは光学異性体の１種であり、旋光性以外の物理的、化学的性質が同じエナンチオマーとは異なり、ジアステレオマーでは旋光度以外の物理的、化学的性質も異なる場合があること、この性質の差を利用して異性体を分離することができること（摘示ｄ１、ｄ２参照）が記載されている。
　そして、引用発明は、ＰＥＴに基づく診断のための生物活性化合物である（摘示ａ１、ａ２参照）が、明らかに光学異性体が存在する化合物であって、（２Ｓ、４Ｓ）体、（２Ｓ、４Ｒ）体、（２Ｒ、４Ｓ）体、（２Ｒ、４Ｒ）体を含む混合物であるから、刊行物Ａの記載及び上記技術常識に照らして、引用発明においても、当業者がこれを分割し、光学異性体のうち生物活性に優れたものを選択し、（２Ｓ，４Ｓ）体を得ようとする動機付けがあるということができる。
　
ｃ　（２Ｓ，４Ｓ）体を得る手段の容易想到性について
　引用発明の光学異性体混合物から（２Ｓ，４Ｓ）体を得る手段が当業者にとって容易に想到し得たことかについて検討する。
　刊行物Ａには、１８Ｆの半減期は２時間以下であり、面倒な長い合成路及び生成は不可能である旨も記載されていることから（摘示ａ１参照）、刊行物Ａに開示された２−アミノ−４−（３−［Ｆ−１８］フルオロプロピル）ペンタンジカルボン酸の合成方法（摘示ａ４参照）において、Ｆ−１８ラベリングを導入する以前、「ジメチル２−（３−ブロモプロピル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタンジカルボキシレート」の段階において光学異性体の分離を行い、（２Ｓ，４Ｓ）体を得ることにより、半減期が短いことによる合成上の問題点を回避することは、当業者が適宜なし得るものと認められる。
　その上で、刊行物Ｄには、ジアステレオマーは、旋光度以外の物理的、化学的性質が異なり、この性質の差を利用して異性体を分離することができる旨が記載されており、ジアステレオマーを分離することは、化合物を分離精製するための一般的な方法が使用できるものと認められるから、（２Ｓ，４Ｓ）体の分離を、例えば、原料としてジメチルＮ−Ｂｏｃ−グルタメートのＳ体を用い、１，３−ジブロモプロパンを反応させた後、得られたジメチル２−（３−ブロモプロピル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタンジカルボキシレートの（２Ｓ，４Ｓ）体と（２Ｒ、４Ｓ）体とを分離することによって行えばよいし、他にも、キラルクロマトグラフィー等を用いて光学異性体を分離する方法も技術常識に過ぎないことから、（２Ｓ，４Ｓ）体を得ることが当業者にとって格別困難であったとは認められない。
　
ｄ　本願発明の効果について
　本願の発明の詳細な説明には、本願発明の効果に関して以下の記載がある。
　
（ａ）「【０００７】
  本発明の目的は[18Ｆ]−ラベル化形態でＰＥＴをベースとする診断に適する新規の化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
  この目的は、ジアステレオマーを含む、一般式（Ｉ）の[18Ｆ]−ラベル化グルタミン酸誘導体及び[18Ｆ]−ラベル化グルタミン誘導体の発明により達成される。」
　
（ｂ）「【０２５９】
例４
細胞実験
  本発明に係るグルタミン酸誘導体の腫瘍細胞への取り込み量を細胞実験において調査した。ここで、放射ラベル化グルタミン酸誘導体（４Ｒ／Ｓ−[Ｆ−１８]Ｆ−Ｌ−グルタミン酸）の取り込み量は本発明に係る化合物及び対象物質の存在下において調べた（競争実験）。本発明に係る化合物を、４Ｒ／Ｓ−[Ｆ−１８]Ｆ−Ｌ−グルタミン酸（トレーサー）よりも過剰量（１ｍＭ）で用いた。天然のＬ−配置グルタミン酸（Ｌ−Ｇｌｕ）を正の対照として用いた。このＬ−Ｇｌｕは、分析において、１ｍＭのＬ−Ｇｌｕの濃度で、トレーサの取り込みの８７％抑制をもたらしている。驚くべきことに、４Ｓ−配置のメチル誘導体及びヒドロキシル誘導体は、各場合に、対応する４Ｒ−配置の誘導体よりもかなり良好にトレーサ取り込み量を抑制することが判った。４−ヒドロキシ誘導体では、Ｓ−配置誘導体について、８７％の競争値と決定され、一方、Ｒ−配置誘導体について、７０％の競争値のみと決定された。４Ｓ−メチル誘導体では、９２％もの抑制が判明し、一方、４Ｒ−配置メチル誘導体については、わずか６４％の抑制であることが判明した。４Ｓ−（３−フルオロプロピル）−Ｌ−Ｇｌｕは調べた他の誘導体よりもかなり良好な抑制を示した。このように、１ｍＭの４Ｓ−（３−フルオロプロピル）−Ｌ−Ｇｌｕはトレーサ取り込み量を５．４％にまで、＞９４％低減することができた。
【０２６０】
【表１】
【０２６１】
Ｓ−配置のＦ−１８ラベル化グルタミン酸誘導体の細胞取り込み量
  Ｆ−１８でラベル化した後に、（２Ｓ、４Ｓ）−２−アミノ−４−(３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル)ペンタン二酸を、Ａ５４９及びＨ４６０腫瘍細胞（両方とも、ヒト非小細胞の気管支癌細胞株）を用いて、細胞実験において試験した。ここで、時間依存性細胞取り込み量を観測した。３０分間のインキュベーションの後に、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル）ペンタン二酸について、８９９０００ｃｐｍ／１０００００細胞の取り込み量を測定することができた。したがって、３０分間のインキュベーションの後に、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル）ペンタン二酸は、「ゴールドスタンダード」[Ｆ−１８]ＦＤＧよりも、これらの腫瘍細胞中に高度に蓄積している。
【０２６２】
  図２：[Ｆ−１８]ＦＤＧと比較した（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル）ペンタン二酸の時間依存性細胞取り込み量。すべてのＦ−１８−ラベル化化合物について、時間依存性細胞内放射活性が観測された。３０分後に、８４００００ｃｐｍ／１０００００細胞の（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル）ペンタン二酸が取り込まれた。[Ｆ−１８]ＦＤＧの場合には、３０分後に、７７００００ｃｐｍ／１０００００細胞が取り込まれた。
【０２６３】
動物実験
  臓器分布実験において、（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル）ペンタン二酸を、マウス保有Ａ５４９腫瘍で試験した（表２）。注入の０．２５時間後に、２．４％の注入投与量／ｇ（％ＩＤ／ｇ）を腫瘍内で測定し、１時間後に、腫瘍取り込み量は１．６％ＩＤ／ｇであった。腎臓及び膵臓において、過渡的吸収又は排出を観測した。このため、０．２５時間後に、これらの臓器中で、それぞれ１４．４％ＩＤ／ｇ及び１３．６％ＩＤ／ｇを観測した。１時間後に、これらの臓器での活性はそれぞれ２％ＩＤ／ｇ及び４％ＩＤ／ｇに低減された。すべての時点で、骨への取り込み量は＜０．５％ＩＤ／ｇであった。
【０２６４】
【表２】
【０２６５】
マウス保有Ａ５４９腫瘍における（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−(３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル)ペンタン二酸を用いたＰＥＴ／ＣＴ画像形成
  １０ＭＢｑの（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−(３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル)ペンタン二酸をマウス保有Ａ５４９腫瘍に静脈内投与した６０分後に、ＰＥＴ／ＣＴスキャナー（Inveon）を用いた２０分データ獲得を開始した。画像分析はＡ５４９腫瘍中への（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−(３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル)ペンタン二酸の高い取り込み量を示す。
【０２６６】
ラット保有Ｈ４６０腫瘍での（４Ｓ）−４−(３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル)−Ｌ−Ｇｌｕを用いたＰＥＴ
  １８ＭＢｑの（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−(３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル)ペンタン二酸をラット保有Ｈ４６０腫瘍に静脈内投与した８０分後に、ＰＥＴスキャナー（Inveon）を用いた２０分データ獲得を開始した。画像分析はＨ４６０腫瘍中への（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−(３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル)ペンタン二酸の高い取り込み量を示す。
【０２６７】
  図３はマウス保有Ａ５４９腫瘍における（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−(３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル)ペンタン二酸を用いたＰＥＴ／ＣＴ試験（左側、セクション画像分析、右側、最大強度プロジェクション、１０ＭＢｑの（４Ｓ）−４−（３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル）−Ｌ−Ｇｌｕの静脈内投与９０分後）である。
【０２６８】
  図４はラット保有Ｈ４６０腫瘍中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−(３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル)ペンタン二酸を用いたＰＥＴ（セクション画像分析、１６ＭＢｑの（４Ｓ）−４−（３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル）−Ｌ−Ｇｌｕの静脈内投与８０〜１００分後）である。
【０２６９】
  図５はラット保有Ｈ４６０腫瘍中の（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−(３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル)ペンタン二酸を用いたＰＥＴ（最大強度プロジェクション、１６ＭＢｑの（２Ｓ，４Ｓ）−２−アミノ−４−（３−[Ｆ−１８]フルオロプロピル）ペンタン二酸の静脈内投与８０〜１００分後）である。」
　
　さらに、請求人は、審判請求書中において、以下のとおり述べている。
「そこで、４−(3-フルオロプロピル)−グルタミン酸誘導体についてこの点を確認するため、下記の実験を提出します。 
 　（６）実験 
 　　（イ）４−(3-フルオロプロピル)−グルタミン酸誘導体について、４Ｓ体と４Ｒ体の癌細胞への取込みを比較するため、 
 　　(2S,4S)-フルオロプロピルグルタメート（本願発明） 
 　　(2R,4R)-フルオロプロピルグルタメート（引用文献１の開示に含まれる） 
 　　グルタミン酸（比較群） 
 　　対照（トレーサーのみ） 
 　について、上記３種類のグルタミン酸又はその誘導体は１mM及び0.1mMの２段階の濃度において、癌細胞NCI-H460へのトレーサー取込み実験を行ないました。 
 　　（ロ）実験は上にご説明致した方法（明細書に記載の例４の方法）と類似していますが、放射性トレーサーとして14C-L-シスチンを使用しています。若干ご説明致しますと、グルタミン酸及びシステイン／シスチンは、グルタミン酸／シスチン輸送系「Xc-」と称する共通の輸送ルートにより細胞に取り込まれます。このため、被験グルタミン酸誘導体と放射性トレーサー（14C-L-シスチン）とを共存させて癌細胞への競争的に取り込みを行い、取り込まれた放射性トレーサーの量を測定しますと、取り込まれたグルタミン酸誘導体の量を推定することができます。この場合、被験グルタミン酸の取込みが多いと取り込まれた放射性テレーサーの量が少なくなり、逆も真です。したがって、測定値の数値が小さいほど、被験グルタミン酸誘導体が多く取り込まれたことを意味します。 
 　　（ハ）実験で得られた結果は下記のとおりでした。 
  
 
　　　　被験物質（濃度）　　　　　　　　
トレーサー取込み量
 対照（トレーサーのみ）　　　　　　　　　　　　100%±9% 
 グルタミン酸（比較群）１mM　　　　　　　　　　19.6%±2.7% 
 グルタミン酸（比較群）0.1mM　　　　　　　　　 61.0%±4.1% 
 (2S,4S)-フルオロプロピルグルタメート１mM　　　13.2%±0.7% 
 (2S,4S)-フルオロプロピルグルタメート0.1mM　　 33.1%±1.3% 
 (2R,4R)-フルオロプロピルグルタメート１mM　　　51.8%±3.1% 
 
(2R,4R)-フルオロプロピルグルタメート0.1mM　　 96.3%±5.2%
  
 　以上のとおり、同じ被験物質濃度（１mM又は0.1mM）で比較しますと、本願発明の(2S,4S)-フルオロプロピルグルタメートは、(2R,4R)-フルオロプロピルグルタメートに比べて、極めて高い、腫瘍細胞への取り込み活性を有することが明かです。特に、0.1mMの(2R,4R)-フルオロプロピルグルタメートは腫瘍細胞に殆ど取り込まれません。」
　
　以上より、本願発明の効果は、光学異性体混合物のうち、（２Ｓ，４Ｓ）体を選択したことにより、極めて高い、腫瘍細胞への取り込み活性を有することであると認められる。
　
　しかしながら、光学異性体には、その一方のみに生物活性があり、他方には全くない場合や活性に差がある場合があること、たとえ一方の光学異性体が何ら生理活性を示さないラセミ体でも光学分割して目的の光学異性体のみを提供すべきとなってきたこと、立体化学は、吸収、分布、代謝、排泄さらに副作用にまで大きな役割を果たしていることが本願出願時点において技術常識であったことを勘案すると、本願発明と他の光学異性体との間に取り込み活性の差異が生じるとしても、それは、当業者が予測し得た程度のものであると認められる。
　さらに、上記対照比較は、（２Ｒ，４Ｒ）体との比較のみであり、それ以外の（２Ｓ、４Ｒ）体、（２Ｒ，４Ｓ）体との比較がなされていないことから、他の光学異性体に対して、格別な効果があることを明確に示しているともいえない。
　
　
（３）小括
　以上、（２）ａ〜ｄに示したとおり、本願発明は、本願優先日前に頒布された刊行物である刊行物Ａ〜Ｄに記載された発明に基いて、当業者が適宜なし得ることであり、そのことにより、当業者の予測を超えた格別顕著な効果を奏するとも認められないことから、当業者が容易に発明をすることができたものである。 
　
　
　
第５　むすび 
　本願請求項１に係る発明は、上記したとおりの理由によって、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。 
　
　したがって、その余の請求項に係る発明について論及するまでもなく、本願は拒絶すべきである。 
　
　よって、結論のとおり審決する。