【手続補正書】
【提出日】令和2年9月14日(2020.9.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）化合物Ａ：
【化１】
2019532051.tif 000001
であるＣＲＡＦ阻害剤又はその医薬的に許容される塩を含有し、
（ｉｉ）化合物Ｂ：
【化２】
2019532051.tif 000002
であるＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と組み合わせて使用するための、医薬組成物。
【請求項２】
前記ＣＲＡＦ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩とは、別々に、同時に、又は順次投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらに、少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１つ以上のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の変化を有する固形腫瘍である増殖性疾患の治療に使用するための、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ変異型ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）、ＢＲＡＦ変異型ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異型膵臓がん、ＫＲＡＳ変異型大腸がん（ＣＲＣ）、及びＫＲＡＳ変異型卵巣がんからなる群から選択される、請求項４または５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記増殖性疾患は、ＲＡＦ変異であるＶ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、及びＧ４６４Ｅ、並びにＲＡＳ変異であるＡ１４６Ｔ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１２Ｒからなる群から選択される少なくとも１つの変異を発現するがん又は腫瘍である、請求項４〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記ＣＲＡＦ阻害剤またはその医薬的に許容される塩は、１日量を約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約２５０ｍｇとして投与される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、用量を１日当たり約５０ｍｇ、又は１日当たり約７５ｍｇ、又は１日当たり約１００ｍｇとして投与される、請求項４〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ｉ）化合物Ａは１日量を１００ｍｇ（例えば、１日１回）として投与され、且つ化合物Ｂは用量を１００ｍｇ（例えば、１日１回）として投与され、又は
（ｉｉ）化合物Ａは１日量を２００ｍｇ（例えば、１日１回）として投与され、且つ化合物Ｂは用量を１００ｍｇ（例えば、１日１回）として投与される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
化合物Ａ：
【化３】
2019532051.tif 000003
であるＣＲＡＦ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、化合物Ｂ：
【化４】
2019532051.tif 000004
であるＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と組み合わせて、ＫＲＡＳ変異型ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）、ＢＲＡＦ変異型ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異型膵臓がん、ＫＲＡＳ変異型大腸がん（ＣＲＣ）、及びＫＲＡＳ変異型卵巣がんからなる群から選択される増殖性疾患の治療に使用するための、ＣＲＡＦ阻害剤。
【請求項１２】
前記増殖性疾患は、ＲＡＦ変異であるＶ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、及びＧ４６４Ｅ、並びにＲＡＳ変異であるＡ１４６Ｔ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１２Ｒからなる群から選択される少なくとも１つの変異を発現するがんである、請求項１１に記載の使用のためのＣＲＡＦ阻害剤。
【請求項１３】
化合物Ｂ：
【化５】
2019532051.tif 000005
であるＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、化合物Ａ：
【化６】
2019532051.tif 000006
であるＣＲＡＦ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と組み合わせて、ＫＲＡＳ変異型ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）、ＢＲＡＦ変異型ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異型膵臓がん、ＫＲＡＳ変異型大腸がん（ＣＲＣ）、及びＫＲＡＳ変異型卵巣がんからなる群から選択される増殖性疾患の治療に使用するための、ＥＲＫ阻害剤。
【請求項１４】
前記増殖性疾患は、ＲＡＦ変異であるＶ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、及びＧ４６４Ｅ、並びにＲＡＳ変異であるＡ１４６Ｔ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１２Ｒからなる群から選択される少なくとも１つの変異を発現するがんである、請求項１３に記載の使用のためのＥＲＫ阻害剤。
【請求項１５】
（a）請求項１に記載のＣＲＡＦ阻害剤又はその医薬的に許容される塩の１種又は複数種の投与単位と、（ｂ）請求項１に記載のＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩の１種又は複数種の投与単位と、少なくとも１種の医薬的に許容される担体と、を含む、組合せ製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４０】
均等物
本発明の特定の実施形態について述べてきたが、上述の明細書は例示的なものであって限定的なものではない。本明細書及び以下に記載する特許請求の範囲を検討することにより、当業者には本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。本発明の全範囲は、特許請求の範囲をその均等物の全範囲と一緒に、及び明細書をこの種の変形形態と一緒に参照することによって決定すべきである。
また、本発明は以下の態様を含みうる。
[１]
（ｉ）化合物Ａ：
【化９】
2019532051.tif 000007

であるＣＲＡＦ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と；
（ｉｉ）化合物Ｂ：
【化１０】
2019532051.tif 000008

であるＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、を含む組合せ医薬。
[２]
前記ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、前記ＥＲＫキナーゼ阻害剤又はその医薬的に許容される塩とは、別々に、同時に、又は順次投与される、上記[１]に記載の組合せ医薬。
[３]
経口投与用である、上記[１]又は[２]に記載の組合せ医薬。
[４]
前記ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害剤は経口投与形態にある、上記[１]又は[２]に記載の組合せ医薬。
[５]
前記ＥＲＫ阻害剤は経口投与形態にある、上記[１]又は[２]に記載の組合せ医薬。
[６]
上記[１]〜[５]のいずれかに記載の組合せ医薬及び少なくとも１種の医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
[７]
増殖性疾患の治療に使用するための、上記[１]〜[５]のいずれかに記載の組合せ医薬又は上記[６]に記載の医薬組成物。
[８]
上記[１]〜[５]のいずれかに記載の組合せ医薬の、増殖性疾患を治療するための医薬を調製するための使用。
[９]
それを必要とする対象における増殖性疾患を治療するための方法であって、前記対象に治療有効量の上記[１]〜[５]のいずれかに記載の組合せ医薬又は治療有効量の上記[６]に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
[１０]
前記増殖性疾患は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）に１つ又は複数の変化を有する固形腫瘍から選択される、上記[７]に記載の組合せ医薬又は上記[８]に記載の組合せ医薬の使用又は上記[９]に記載の方法。
[１１]
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ変異型ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）、ＢＲＡＦ変異型ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異型膵臓がん、ＫＲＡＳ変異型大腸がん（ＣＲＣ）、及びＫＲＡＳ変異型卵巣がんである、上記[１０]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]に記載の方法。
[１２]
前記増殖性疾患は、切除不能な又は遠隔転移を有するＫＲＡＳ変異型ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）である、上記[１０]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]に記載の方法。
[１３]
前記増殖性疾患は、切除不能な又は遠隔転移を有するＢＲＡＦ変異型ＮＳＣＬＣである、上記[１０]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]に記載の方法。
[１４]
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ変異型膵臓がんである、上記[１０]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]に記載の方法。
[１５]
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ変異型大腸がん（ＣＲＣ）である、上記[１０]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]に記載の方法。
[１６]
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ変異型卵巣がんである、上記[１０]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]に記載の方法。
[１７]
前記がんは、ＲＡＦ変異であるＶ６００Ｅ、Ｖ６００Ｄ、及びＧ４６４Ｅ、並びにＲＡＳ変異であるＡ１４６Ｔ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１２Ｒからなる群から選択される少なくとも１つの変異を発現する、上記[１０]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]に記載の方法。
[１８]
前記ｃ−ＲＡＦキナーゼ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩とは、別々に投与される、上記[１０]〜[１７]のいずれかに記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]〜[１７]のいずれかに記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]〜[１７]のいずれかに記載の方法。
[１９]
前記ｃ−ＲＡＦキナーゼ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩とは、一緒に投与される、上記[１０]〜[１７]のいずれかに記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]〜[１７]のいずれかに記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]〜[１７]のいずれかに記載の方法。
[２０]
前記ｃ−ＲＡＦキナーゼ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、１日量を約１００ｍｇ、又は約１５０ｍｇ、又は約２００ｍｇ、又は約２５０ｍｇとして投与される、上記[１０]〜[１９]のいずれかに記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]〜[１９]のいずれかに記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]〜[１９]のいずれかに記載の方法。
[２１]
前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、１日当たり約５０ｍｇ、又は１日当たり約７５ｍｇ、又は１日当たり約１００ｍｇの用量で投与される、上記[１０]〜[２０]のいずれかに記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[１０]〜[２０]のいずれかに記載の組合せ医薬の使用、又は上記[１０]〜[２０]のいずれかに記載の方法。
[２２]
前記ｃ−ＲＡＦ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、経口投与される、上記[２１]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[２０]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[２１]に記載の方法。
[２３]
前記ＥＲＫ阻害剤である化合物Ｂ又はその医薬的に許容される塩は、化合物Ａと併用される場合は、間欠的に投与される、上記[２２]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[２２]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[２２]に記載の方法。
[２４]
前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、単回の１日量を約５０ｍｇ又は約７５ｍｇ又は約１００ｍｇとして投与される、上記[２３]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[２３]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[２３]に記載の方法。
[２５]
化合物Ａは１日量を１００ｍｇ（例えば１日１回）として投与され、化合物Ｂは１日量を１００ｍｇ（例えば１日１回）として投与される、上記[２４]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[２４]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[２４]に記載の方法。
[２６]
化合物Ａは１日量を２００ｍｇ（例えば、１日１回）として投与され、化合物Ｂは１日量を１００ｍｇ（例えば、１日１回）として投与される、上記[２５]に記載の使用のための組合せ医薬、又は上記[２５]に記載の組合せ医薬の使用、又は上記[２５]に記載の方法。
[２７]
ＫＲＡＳ変性型ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）の治療に使用するためのＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、別々に、同時に、又は順次投与するために調製される、ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩。
[２８]
ＫＲＡＳ変異及びＢＲＡＦ変異型ＮＳＣＬＣの治療に使用するためのＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、別々に、同時に、又は順次投与するために調製される、ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩。
[２９]
ＫＲＡＳ変異型膵臓がんの治療に使用するためのＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、別々に、同時に、又は順次投与するために調製される、ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩。
[３０]
ＫＲＡＳ変異型大腸がん（ＣＲＣ）の治療に使用するためのＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、別々に、同時に、又は順次投与するために調製される、ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩。
[３１]
ＫＲＡＳ変異及び／又はＢＲＡＦ変異型卵巣がんの治療に使用するためのＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、前記ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、別々に、同時に、又は順次投与するために調製される、ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩。
[３２]
ＫＲＡＳ変異型ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺がん）の治療に使用するためのｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、前記ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、別々に、同時に、又は順次投与するために調製される、ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩。
[３３]
ＫＲＡＳ変異又はＢＲＡＦ変異型ＮＳＣＬＣの治療に使用するためのｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、前記ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、別々に、同時に、又は順次投与するために調製される、ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩。
[３４]
ＫＲＡＳ変異型膵臓がんの治療に使用するためのｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、前記ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、別々に、同時に、又は順次投与するために調製される、ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩。
[３５]
ＫＲＡＳ変異型大腸がん（ＣＲＣ）の治療に使用するためのｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、前記ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、別々に、同時に、又は順次投与するために調製される、ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩。
[３６]
ＫＲＡＳ変異型卵巣がんの治療に使用するためのｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩であって、前記ｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩は、ＥＲＫ阻害剤又はその医薬的に許容される塩と、別々に、同時に、又は順次投与するために調製される、ｃ−Ｒａｆ阻害剤、又はその医薬的に許容される塩。
[３７]
上記[１]に記載のｃ−Ｒａｆ阻害剤又はその医薬的に許容される塩の１種又は複数種の投与単位と、（ｂ）上記[１]に記載のＥＲＫ阻害剤の１種又は複数種の投与単位と、少なくとも１種の医薬的に許容される担体と、を含む、組合せ製剤。
[３８]
上記[１]〜[６]のいずれかに記載の組合せ医薬を、それを同時に又は順次投与するための指示書と一緒に含む、前記ＭＡＰＫ経路に機能獲得型変異を発現するがんの治療に使用するための、キット。