(57)【要約】  水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルにおいて、水溶性セルロース誘導体にポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上が配合されてなることを特徴とする硬カプセル。この硬カプセルはキャップ部とボディー部とが脱着し易く、内容物を容易に充填することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルにおいて、水溶性セルロース誘導体にポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上が配合されてなることを特徴とする硬カプセル。
【請求項２】
水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項３】
水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項４】
ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の配合量が、水溶性セルロース誘導体１００重量％に対し、０．５〜２０重量％である請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項５】
ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の配合量が、水溶性セルロース誘導体１００重量％に対し、１〜１５重量％である請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項６】
ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が５,０００〜２,０００,０００である請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項７】
ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体がコポリビドンである請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項８】
カプセルのボディー部とキャップ部の分離性が改善された請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項９】
溶解性が改善された請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項１０】
請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の硬カプセル中に内容物を充填してなることを特徴とする硬カプセル剤。
【請求項１１】
内容物が薬剤である請求の範囲第１０項記載の硬カプセル剤。
【請求項１２】
（ｉ）水溶性セルロース誘導体と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上と、（ｉｉｉ）ゲル化剤とを含む水溶液を用い、ディッピング法によりカプセルを形成することを特徴とする硬カプセルの製造方法。
【請求項１３】
水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求の範囲第１２項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は硬カプセル、その製造方法および硬カプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カプセルには軟カプセルと硬カプセルがあり、このうち硬カプセルは胃で速やかに溶解する胃溶性硬カプセルと胃では溶解せず腸で溶解する腸溶性硬カプセルとに大別される。このうち、胃溶性硬カプセルは、その基材として、たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）やヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）などの水溶性セルロース誘導体が使用されている(特許文献１、２)。【０００３】
一方、硬カプセル剤は、カプセルのキャップ部とボディー部とを分離し、このボディー部に薬剤、健康食品素材などの内容物を充填し、ついでボディー部にキャップ部を嵌合わせて製造されている。【０００４】
しかしながら、上記のような水溶性セルロース誘導体を基材として製造される硬カプセルは、カプセル表面に凹凸が生じやすく、このためキャップ部とボディー部との脱着がスムースに行えず、内容物を硬カプセルに充填する際、トラブルが発生する原因となっていた。
【特許文献１】特開平３−２７９３２５号公報
【特許文献２】特開２０００−１３６１２６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、キャップ部とボディー部とが脱着し易く、内容物を容易に充填しうる硬カプセルおよびその製造方法を提供することを目的とする。また、本発明は、溶解性が改善された硬カプセルを提供することを目的とする。さらに、本発明は、かかる硬カプセルに内容物が充填された硬カプセル剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、基材である水溶性セルロース誘導体にポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上を配合して、硬カプセルを製造すると、硬カプセルのキャップ部とボディー部とが脱着しやすい硬カプセルが得られ、この硬カプセルを用いれば内容物の充填作業が容易になることを見出した。また、本発明者らは、前記硬カプセルが溶解性にも優れていることを見いだした。さらに、本発明者らは、上記知見を得た後、検討を重ねて本発明を完成させた。【０００７】
すなわち、本発明は、
（１）  水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルにおいて、水溶性セルロース誘導体にポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上が配合されてなることを特徴とする硬カプセル、【０００８】
（２）  水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである前記（１）記載の硬カプセル、【０００９】
（３）  水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである前記（１）記載の硬カプセル、【００１０】
（４）  ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の配合量が、水溶性セルロース誘導体１００重量％に対し、０．５〜２０重量％である前記（１）記載の硬カプセル、【００１１】
（５）  ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体およびポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の配合量が、水溶性セルロース誘導体１００重量％に対し、１〜１５重量％である前記（１）記載の硬カプセル、【００１２】
（６）  ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が５,０００〜２,０００,０００である前記（１）記載の硬カプセル、【００１３】
（７）  ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体がコポリビドンである前記（１）記載の硬カプセル、【００１４】
（８）  カプセルのボディー部とキャップ部の分離性が改善された前記（１）〜（７）のいずれかに記載の硬カプセル、【００１５】
（９）  溶解性が改善された前記（１）〜（８）のいずれかに記載の硬カプセル。【００１６】
（１０）  前記（１）〜（９）のいずれかに記載の硬カプセル中に内容物を充填してなることを特徴とする硬カプセル剤、【００１７】
（１１）  内容物が薬剤である前記（１０）記載の硬カプセル剤、【００１８】
（１２）  （ｉ）水溶性セルロース誘導体と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上と、（ｉｉｉ）ゲル化剤とを含む水溶液を用い、ディッピング法によりカプセルを形成することを特徴とする硬カプセルの製造方法、および【００１９】
（１３）  水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである前記（１２）記載の製造方法
に関する。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、キャップ部とボディー部とが脱着し易い硬カプセルが提供される。また、本発明によれば、内容物を硬カプセルに充填する際、作業性が良好な硬カプセルが提供される。さらに、本発明によれば、溶解性が優れた硬カプセルが提供される。さらにまた、硬カプセルの表面が滑らかになることにより、艶がよくなる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】本発明の硬カプセル剤の製造工程を模式化した図である。工程（１）は、硬カプセルのボディー部とキャップ部の分離工程を示す。工程（２）は、硬カプセルボディー部への充填物の充填工程を示す。工程（３）は、充填物を含む硬カプセルボディー部に、キャップ部を嵌合させる工程を示す。工程（４）は、嵌合された硬カプセルをシール剤で封緘する工程を示す。工程（５）は、封緘された硬カプセルを乾燥する工程を示す。ただし、本発明においては、工程（４）及び（５）は必須ではない。
【符号の説明】
【００２２】
１  硬カプセルキャップ部
２  硬カプセルボディー部
３  内容物
４  充填管
５  封緘部（バンドシール）
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明は、水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルであって、水溶性セルロース誘導体にポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上が配合されてなることを特長とする。【００２４】
本発明で基材として用いられる水溶性セルロース誘導体としては、アルキル基、特にＣ１〜Ｃ４の低級アルキル基および／またはヒドロキシアルキル基、特にＣ１〜Ｃ４のヒドロキシ低級アルキル基で置換されたセルロースエーテルが挙げられ、具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。これらのうち、特にヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがより好ましい。【００２５】
上記ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の配合量は、カプセル基材である水溶性セルロース誘導体１００重量％に対し、通常、０．５〜２０重量％、好ましくは０．５〜１７．５重量％、より好ましくは１〜１５重量％である。上記配合量０．５〜２０重量％の範囲を逸脱すると、カプセルの脱着が困難となる恐れがある。【００２６】
本発明において水溶性セルロース誘導体に配合されるポリビニルピロリドンとしては、例えばメルク  インデックス１３版  化合物Ｎｏ．７７８３に記載されているポビドンが挙げられる。本発明においては、ポリビニルピロリドンとして、市販品を用いることができ、例えばＰＶＰＫ−２５、ＰＶＰＫ−３０、ＰＶＰＫ−９０（以上、和光純薬工業株式会社製）、コリドン（ビーエーエスエフジャパン株式会社製）やプラスドン（アイエスピージャパン株式会社製）などを用いてよい。上記ポリビニルピロリドンの重量平均分子量は、通常、５,０００〜２,０００,０００であり、好ましくは２５,０００〜１,２００,０００である。重量平均分子量５,０００〜２,０００,０００の範囲を逸脱すると、カプセルの脱着が困難となる恐れがある。【００２７】
本発明において水溶性セルロース誘導体に配合されるビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体としては、例えば医薬品添加物規格（２００３）に記載のコポリビドン（Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体で、それらの質量比は、６０：４０）等が挙げられる。市販品としては、例えばＰＬＡＳＤＯＮ−ＳＲ、プラスドンＳ−６３０などが挙げられる。上記コポリビドンの重量平均分子量は、通常、５,０００〜１,０００,０００であり、好ましくは１０,０００〜１００,０００である。重量平均分子量５,０００〜１,０００,０００の範囲を逸脱すると、カプセルの脱着が困難となる恐れがある。【００２８】
本発明において水溶性セルロース誘導体に配合されるポリエチレングリコールの重量平均分子量は、４００〜１００,０００であり、より好ましくは１,０００〜１０,０００であり、最も好ましくは１，２００〜９，５００である。重量平均分子量４００〜１００,０００の範囲を逸脱すると、カプセルの脱着が困難となる恐れがある。特に、重量平均分子量が１００，０００よりも大きければ、カプセル脱着が特に困難となる可能性がある。【００２９】
本発明においては、必要に応じて、上記ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体または重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコール以外の他の添加剤が上記水溶性セルロース誘導体に配合される。添加剤としては、例えばゲル化剤、可塑剤、ゲル化補助剤、色素、顔料、糖などが挙げられる。【００３０】
ゲル化剤としては、例えば、カラギーナン、タマリンド種子多糖、ペクチン、カードラン、ゼラチン、ファーセレン、寒天、ジェランガムなどが挙げられるが、とりわけカラギーナンが好ましい。
ゲル化剤の配合割合としては、カプセル基材に対し、通常０．１〜３．０重量％、好ましくは０．２５〜２．５重量％、より好ましくは０．５〜２．０重量％である。ゲル化剤の配合割合が、０．１重量％未満であるとカプセルの形成が困難となる恐れがあり、３．０重量％を超えるとカプセルの溶解性が劣化する可能性がある。【００３１】
可塑剤としては、例えばクエン酸トリエチル、トリアセチン、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０などが挙げられるが、必ずしも添加する必要はない。【００３２】
ゲル化補助剤としては、公知のものが挙げられ、より具体的には、塩化カリウム、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、塩化カルシウムが挙げられる。
色素、顔料、糖としては、それぞれ当該技術分野で用いられている公知のものが挙げられる。【００３３】
本発明の硬カプセルは、公知の硬カプセルの製造方法に準じて製造される。例えば、（ｉ）水溶性セルロース誘導体と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上と、（ｉｉｉ）その他の添加剤（特にゲル化剤）とを含む水溶液（カプセル調製液）を用い、ディッピング法によりカプセルを形成することで製造される。また、射出成形法によっても本発明の硬カプセルを製造できる。【００３４】
以下、ディッピング法を例にとり、本発明の硬カプセルの製造についてより具体的に説明する。
ディッピング法による本発明の硬カプセルは、カプセル調製液を作製し（カプセル調製液作製工程）、これにカプセル形成用ピンを浸漬し、以下常法に従ってカプセルを形成すること（カプセル形成工程）により製造される。
次に、カプセル調製液作製工程およびカプセル形成工程について説明する。【００３５】
カプセル調製液作製工程では、上記カプセル調製液を作製する。
上記カプセル調製液は、通常、水に、（ｉ）水溶性セルロース誘導体と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上及び（ｉｉｉ）その他の添加剤（特にゲル化剤）を溶解させることにより作製される。溶解順序などは特に制限されず、水溶性セルロース誘導体を先に溶解しても、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体または重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールを先に溶解してもよい。溶解温度も特に制限されないが、通常４０〜１００℃であり、好ましくは５０〜９５℃である。【００３６】
カプセル形成工程では、通常、カプセル調製液にカプセル形成用ピンを浸漬し、これを引き上げて、このピン上でピンに付着したカプセル調製液をゲル化、乾燥することにより硬カプセルのボディー部とキャップ部が形成される。
カプセル形成用ピンを浸漬する温度は特に限定されないが、通常３０〜８０℃であり、好ましくは４０〜６０℃である。ピンを引き上げた後のゲル化は、放冷することによって行うのが好ましいが、ゲル化後に４０〜８０℃に加熱乾燥してもよい。
このカプセル形成工程において、カプセル形成用ピンの大小により硬カプセルのボディー部とキャップ部とをそれぞれ得ることができ、このボディー部とキャップ部とを嵌合わせることによって本発明の硬カプセルとなる。【００３７】
硬カプセルのサイズとしては、００号、０号、１号、２号、３号、４号、５号等があるが、本発明の硬カプセルはいずれのサイズであってもよい。これらのサイズは、例えば上記カプセル形成工程においてピンのサイズを適宜に設定することにより調節可能である。【００３８】
本発明の硬カプセル剤は、上記硬カプセル中に内容物を充填することにより製造される。
内容物は、例えば薬剤、食品素材などが挙げられ、その形状は、粉末状、顆粒状、油状、ゲル状、溶液状などのいずれの形状を有していてもよい。【００３９】
薬剤としては、例えば滋養強壮保健薬、解熱鎮痛消炎薬、向精神薬、抗不安薬、抗うつ薬、催眠鎮静薬、鎮痙薬、中枢神経作用薬、脳代謝改善剤、脳循環改善剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、胃腸薬、制酸剤、抗潰瘍剤、鎮咳去痰剤、鎮吐剤、呼吸促進剤、気管支拡張剤、アレルギー用薬、歯科口腔用薬、抗ヒスタミン剤、強心剤、不整脈用剤、利尿薬、血圧降下剤、血管収縮薬、冠血管拡張薬、末梢血管拡張薬、高脂血症用剤、利胆剤、抗生物質、化学療法剤、糖尿病用剤、骨粗しょう症用剤、抗リウマチ薬、骨格筋弛緩薬、鎮けい剤、ホルモン剤、アルカロイド系麻薬、サルファ剤、痛風治療薬、血液凝固阻止剤、抗悪性腫瘍剤などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。【００４０】
滋養強壮保健薬には、例えばビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ（酢酸ｄ−α−トコフェロールなど）、ビタミンＢ１（ジベンゾイルチアミン、フルスルチアミン塩酸塩など）、ビタミンＢ２（酪酸リボフラビンなど）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ（アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウムなど）、ビタミンＢ１２（酢酸ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン等）などのビタミン、カルシウム、マグネシウム、鉄などのミネラル、タンパク、アミノ酸、オリゴ糖、生薬などが含まれる。【００４１】
解熱鎮痛消炎薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、エテンザミド、イブプロフェン、塩酸ジフェンヒドラミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジヒドロコデイン、ノスカピン、塩酸メチルエフェドリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、カフェイン、無水カフェイン、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、トルフェナム酸、メフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、フルフェナム酸、サリチルアミド、アミノピリン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブコローム、ペンタゾシンなどが挙げられる。【００４２】
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。
抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが例示される。抗うつ薬としては、例えばイミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミンなどが例示される。
催眠鎮静薬としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが例示される。【００４３】
鎮痙薬には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸パパベリンなどが含まれる。
中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが例示される。
脳代謝改善剤としては、例えば塩酸メクロフェニキセートなどが挙げられる。
脳循環改善剤としては、例えばビンポセチンなどが挙げられる。【００４４】
抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピンなどが挙げられる。
交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノールなどが挙げられる。
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。【００４５】
制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。
抗潰瘍剤としては、例えばランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。【００４６】
鎮咳去痰剤としては、例えば塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメルトファン、テオフィリン、グァヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、リン酸コデインなどが挙げられる。
鎮吐剤としては、例えば塩酸ジフェニドール、メトクロプラミドなどが挙げられる。
呼吸促進剤としては、例えば酒石酸レバロルファンなどが挙げられる。【００４７】
気管支拡張剤としては、例えばテオフィリン、硫酸サルブタモールなどが挙げられる。
アレルギー用薬としては、アンレキサノクス、セラトロダストなどが挙げられる。
歯科口腔用薬としては、例えばオキシテトラサイクリン、トリアムシノロンアセトニド、塩酸クロルヘキシジン、リドカインなどが例示される。【００４８】
抗ヒスタミン剤としては、例えば塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、dl-マレイン酸クロルフェニラミンなどが挙げられる。
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。
不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが含まれる。【００４９】
利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。
血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。【００５０】
血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。
冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。
末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジンなどが挙げられる。
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物などが挙げられる。
利胆剤としては、例えばデヒドロコール酸、トレピプトンなどが挙げられる。【００５１】
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。【００５２】
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。
骨粗しょう症用剤としては、例えばイプリフラボンなどが挙げられる。【００５３】
骨格筋弛緩薬としては、メトカルバモールなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。【００５４】
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トコン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。【００５５】
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシンなどが挙げられる。【００５６】
食品素材としては、例えばニンニク粉末、ロイヤルゼリー、スッポン粉末、クロレラ、スピルリナ、β-カロチン、カルシウム、カキ加工品、ビタミンＣ、食物繊維、酵母食品、レシチン加工品、シイタケ加工品、ギムネマ、イチョウ葉エキス、キチン・キトサンなどが挙げられる。【００５７】
内容物の硬カプセル内への充填は、それ自体公知のカプセル充填機、例えば全自動カプセル充填機（型式名：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒ８０/１５０、シオノギクオリカプス社製）、カプセル充填・シール機（型式名：ＬＩＱＦＩＬsｕｐｅｒＦＳ、シオノギクオリカプス社製）等を用いて実施することができる。
本発明においては、内容物の硬カプセル内への充填後、キャップ部の表面端縁部からボディー部にかけて帯状にバンドシールを形成して、ボディー部とキャップ部とを固定することにより、硬カプセル剤を封緘してもよい。【００５８】
硬カプセル剤の封緘は、それ自体公知のカプセル充填シール機、例えば前記カプセル充填・シール機またはカプセルシール機（型式名：ＨＩＣＡＰＳＥＡＬ  ４０／１００、シオノギクオリカプス社製）等を使用して実施することができる。
なお、図１に、バンドシールを用いて封緘された硬カプセル剤の製造工程を模式化して示す。工程（１）では、硬カプセルのボディー部とキャップ部とを分離し、工程（２）では、硬カプセルボディー部に内容物が充填される。工程（３）では、充填物を含む硬カプセルボディー部に、キャップ部を嵌合させる。工程（４）では、嵌合された硬カプセル剤をシール剤で封緘し、工程（５）では、封緘された硬カプセル剤を乾燥する。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、実施例中、特に断りのない限り「％」は「重量％」を意味する。実施例はいずれも３号の硬カプセルを製造しているが、本発明は硬カプセルの大きさに依存するものではない。【００６０】
（実施例１）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名メトローズ、信越化学株式会社製）２０重量％およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−９０、重量平均分子量３６万、和光純薬工業株式会社製）１重量％を約８０℃の水に溶解させ、約５５℃に加温した。これにカラギーナン０．０８重量％および塩化カリウム０．０８重量％を加え、水で全体を１００重量％とし、次いで脱気した。これに、約５５℃で、レシチン（離型剤）を塗布したステンレス製のピンを浸した後、ピンを引き上げ、２５℃から５０℃で乾燥させることにより硬カプセル（３号）を得た。【００６１】
（実施例２）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−９０、重量平均分子量３６万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ６０００、重量平均分子量７３００〜９３００、和光純薬工業株式会社製）を用いたこと以外、実施例１と同様にして硬カプセル（３号）を製造した。【００６２】
（実施例３）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−９０、重量平均分子量３６万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ４０００、重量平均分子量２６００〜３８００、和光純薬工業株式会社製）を用いたこと以外、実施例１と同様にして硬カプセル（３号）を製造した。【００６３】
（実施例４）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−９０、重量平均分子量３６万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ２０００、重量平均分子量１８５０〜２１５０、関東化学株式会社製）を用いたこと以外、実施例１と同様にして硬カプセル（３号）を製造した。【００６４】
（実施例５）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−９０、重量平均分子量３６万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、コポリビドン（Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体（質量比６０：４０）、重量平均分子量約５万、商品名プラスドンＳ−６３０；アイエスピージャパン株式会社製）を用いたこと以外、実施例１と同様にして硬カプセル（３号）を製造した。【００６５】
（実施例６）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ９０、重量平均分子量３６万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、コポリビドン（Ｎ−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体で、それらの質量比は、６０：４０、重量平均分子量約５万、商品名：プラスドンＳ−６３０、アイエスピー・ジャパン社製）を３重量％、水の量を７６．８４重量％用いたこと以外、実施例１と同様にして硬カプセル（３号）を製造した。【００６６】
（比較例１）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−９０、重量平均分子量３６万、和光純薬工業株式会社製）を用いず、水の量を７９．８４重量％にしたこと以外、実施例１と同様にして硬カプセル（３号）を製造した。【００６７】
（比較例２）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＫ−９０、重量平均分子量３６万、和光純薬工業株式会社製）に代えてアエロジルを用いたこと、および水の量を７９．６４重量％およびアエロジルの量を０．２重量％にしたこと以外、実施例１と同様にして硬カプセル（３号）を製造した。【００６８】
（比較例３）
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ−Ｋ９０、重量平均分子量３６万、和光純薬工業株式会社製）に代えて、重量平均分子量が２０万のポリエチレングリコール（ＰＯＬＹＯＸ  Ｎ８０、ユニオンカーバイト社製）を用いたこと以外、実施例１と同様にして硬カプセル（３号）を製造した。【００６９】
（試験例１）
実施例１〜６および比較例１、２で製造した硬カプセルをそれぞれ１０カプセルずつ用いて、ＡＵＴＯＧＲＡＰＨ（島津製作所社製）を使用し、カプセルのキャップ部とボディー部を仮結合から本結合させるのに要する力を測定した。なお、ＡＵＴＯＧＲＡＰＨは１００Ｎ用ロードセルを使用して、キャップ部とボディー部が２．１ｍｍの長さまで結合する様に、１０ｍｍ／分の速度でカプセルを圧縮した。測定結果を表１に示す。【００７０】
【表１】
2005113010.tif 000002
【００７１】
上記測定結果から、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤皮中にポリビニルピロリドンもしくはポリエチレングリコールを添加した場合、結合に要する力が添加剤を添加しない場合（比較例１）と比較し、結合に要する力が低下したことから、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルの脱着が容易になることが示唆された。また、比較例３の重量平均分子量が２０万のポリエチレングリコールを添加した場合（比較例３）に比べ、重量平均分子量がそれよりも低いポリエチレングリコールを添加した実施例２〜４のカプセルでは、結合に要する力が低下したことから、添加物、特にポリエチレングリコールの重量平均分子量によってもカプセルの脱着性の異なることが示唆された。【００７２】
（実施例７）
水（精製水）７８．６重量％に塩化カリウム０．１２重量％および１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体（コポリビドン、製品名：プラスドンＳ−６３０、アイエスピー・ジャパン社製）２重量％を添加し完全に溶解させた。これを水浴中で８０℃まで加温し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）１８重量％および酸化チタン１．２重量％を添加し、充分に攪拌し均一に分散させた（以下、ＨＰＭＣ分散液と略記する）。別に、水浴中で８０〜９０℃に加熱した水（精製水）を攪拌しながら、κ−カラギーナンを添加し４％カラギーナン水溶液を調製した。上記ＨＰＭＣ分散液にカラギーナン濃度が０．０８重量％になるように４％カラギーナン水溶液を添加した。これを減圧用デシケータに移し、５５℃で１時間以上減圧し、脱泡した。脱泡後オーブン中、５５℃で１昼夜保存した。こうして得られるＨＰＭＣ分散液をあらかじめ５５℃に保温したアクリル製のコンテナに流し込み、これにカプセル製造用のピンバーを浸漬した。ピンバーを上記分散液から引き抜いた後、室温で２時間通気乾燥して硬カプセル（３号）を得た。【００７３】
（比較例４）
１−ビニル−２−ピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体（コポリビドン）を用いず、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの量を２０重量％としたこと以外は実施例７と同様にして硬カプセル（３号）を調製した。【００７４】
（試験例２）カプセル充填薬物の溶出性試験
実施例７および比較例４で調製された硬カプセルに、アセトアミノフェン２０重量％、乳糖７０重量％およびクロスカルメロースナトリウム１０重量％からなる組成物１００ｍｇをそれぞれのカプセルに充填後、日本薬局方第１５局のパドル法（シンカーあり）に従い、該薬局方の第２液を用いて溶出試験を行った。その結果を表２に示す。【００７５】
【表２】
2005113010.tif 000003
【００７６】
表２から明らかなように、本発明の実施例７得られたＨＰＭＣ硬カプセルは、比較例４のＨＰＭＣ硬カプセルに比べて、崩壊時間が短く、溶出性が顕著に改善された。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
本発明の硬カプセルは、硬カプセル剤の製造に有用である。また、本発明の硬カプセル剤は、薬剤や食品組成物などの経口投与に有用である。
【図１】
2005113010.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成18年3月24日(2006.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】請求の範囲
【請求項１】  水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルにおいて、水溶性セルロース誘導体にポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上が配合されてなることを特徴とする硬カプセル。
【請求項２】  水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項３】  水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項４】  ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の配合量が、水溶性セルロース誘導体１００重量％に対し、０．５〜２０重量％である請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項５】  ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上の配合量が、水溶性セルロース誘導体１００重量％に対し、１〜１５重量％である請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項６】  ポリビニルピロリドンの重量平均分子量が５，０００〜２，０００，０００である請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項７】  ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体がコポリビドンである請求の範囲第１項記載の硬カプセル。
【請求項８】  カプセルのボディー部とキャップ部の分離性が改善された請求の範囲第１項〜第７項のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項９】  溶解性が改善された請求の範囲第１項〜第８項のいずれかに記載の硬カプセル。
【請求項１０】  請求の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の硬カプセル中に内容物を充填してなることを特徴とする硬カプセル剤。
【請求項１１】  内容物が薬剤である請求の範囲第１０項記載の硬カプセル剤。
【請求項１２】  （ｉ）水溶性セルロース誘導体と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上と、（ｉｉｉ）ゲル化剤とを含む水溶液を用い、ディッピング法によりカプセルを形成することを特徴とする硬カプセルの製造方法。
【請求項１３】  水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである請求の範囲第１２項記載の製造方法。
【請求項１４】
水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルにおいて、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体が配合されてなることを特徴とする硬カプセル。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００３】
［００１５］（９）溶解性が改善された前記（１）〜（８）のいずれかに記載の硬カプセル。
［００１６］（１０）前記（１）〜（９）のいずれかに記載の硬カプセル中に内容物を充填してなることを特徴とする硬カプセル剤、
［００１７］（１１）内容物が薬剤である前記（１０）記載の硬カプセル剤、
［００１８］（１２）（ｉ）水溶性セルロース誘導体と、（ｉｉ）ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体および重量平均分子量が４００〜１００，０００であるポリエチレングリコールから選ばれる１種または２種以上と、（ｉｉｉ）ゲル化剤とを含む水溶液を用い、ディッピング法によりカプセルを形成することを特徴とする硬カプセルの製造方法、
［００１９］（１３）水溶性セルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルセルロースである前記（１２）記載の製造方法、および
（１４）水溶性セルロース誘導体を基材とする硬カプセルにおいて、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体が配合されてなることを特徴とする硬カプセルに関する。
【発明の効果】
［００２０］  本発明によれば、キャップ部とボディー部とが脱着し易い硬カプセルが提供される。また、本発明によれば、内容物を硬カプセルに充填する際、作業性が良好な硬カプセルが提供される。さらに、本発明によれば、溶解性が優れた硬カプセルが提供される。さらにまた、硬カプセルの表面が滑らかになることにより、艶がよくなる。
【図面の簡単な説明】
［００２１］［図１］本発明の硬カプセル剤の製造工程を模式化した図である。工程（１）は、硬カプセルのボディー部とキャップ部の分離工程を示す。工程（２）は、硬カプセルボディー部への充填物の充填工程を示す。工程（３）は、充填物を含む硬カプセルボディー部に、キャップ部を嵌合させる工程を示す。工程（４）は、嵌合された硬カプセルをシール剤で封緘する工程を示す。工程（５）は、封緘された硬カプセルを乾燥する工程を示す。ただし、本発明においては、工程（４）及び（５）は必須ではない。
【符号の説明】
［００２２］  １  硬カプセルキャンプ部
２  硬カプセルボディー部
３  内容物
【国際調査報告】
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