【誤訳訂正書】
【提出日】令和1年11月20日(2019.11.20)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号２に記載のＴＩＭＰ−３の成熟領域とアミノ酸配列が少なくとも９０％同一である成熟領域を有する単離されたＴＩＭＰ−３ムテインであって、以下：
ａ）変異Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ、及びＤ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔを有するＴＩＭＰ−３ムテイン、またはＫ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、及びＰ５６Ｎ／Ｇ５８Ｔからなる群より選択される１種もしくは複数の変異と組み合わせて変異Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ、及びＤ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔを有するＴＩＭＰ−３ムテイン；
ｂ）Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ、ならびにＲ１３８Ｔ及びＧ１７３Ｔの両方からなる群より選択される追加の変異をさらに有するａ）に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン；及び
ｃ）さらに変異Ｆ５７Ｎを有するａ）またはｂ）に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン
からなる群より選択される、前記ＴＩＭＰ−３ムテイン。
【請求項２】
配列番号２の第２４−２１１番アミノ酸とアミノ酸配列が少なくとも９０％同一である成熟領域を有するＴＩＭＰ−３ムテインであって、以下：
ａ）変異Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ、及びＤ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔを有するＴＩＭＰ−３ムテイン、またはＫ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、及びＰ５６Ｎ／Ｇ５８Ｔからなる群より選択される１種もしくは複数の変異と組み合わせて変異Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ、及びＤ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔを有するＴＩＭＰ−３ムテイン；
ｂ）Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ、ならびにＲ１３８Ｔ及びＧ１７３Ｔの両方からなる群より選択される追加の変異を有するａ）に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン；及び
ｃ）さらに変異Ｆ５７Ｎを有するａ）またはｂ）に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン
からなる群より選択される、前記ＴＩＭＰ−３ムテイン。
【請求項３】
変異Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔを有する、請求項１または２に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン（配列番号２６）。
【請求項４】
ポリペプチドの半減期を延長する部分と融合または結合した、請求項１から３のいずれか１項に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン。
【請求項５】
抗体、抗体のＦｃ部分、抗体の重鎖もしくは軽鎖、またはヒト血清アルブミンと融合した、請求項４に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン。
【請求項６】
ポリエチレングリコールと結合した、請求項４に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン。
【請求項７】
請求項１から３のいずれか１項に記載のＴＩＭＰ−３ムテインをコードする、単離された核酸。
【請求項８】
請求項７に記載の単離された核酸を含む、発現ベクター。
【請求項９】
請求項８に記載の発現ベクターで形質転換したまたは形質移入した、単離された宿主細胞。
【請求項１０】
組換えＴＩＭＰ−３ムテインの産生方法であって、請求項９に記載の形質転換したまたは形質移入した宿主細胞を、前記ＴＩＭＰ−３ムテインの発現を促進する条件下で培養すること、及び前記ＴＩＭＰ−３ムテインを回収することを含む、前記方法。
【請求項１１】
請求項１から６のいずれか１項に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン、及び生理学的に許容される希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含む、組成物。
【請求項１２】
マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）及び／またはＴＩＭＰ−３により阻害されるまたは阻害される可能性がある他のプロテイナーゼが原因となるまたは増悪させる役割を果たす症状の治療に使用するための請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記症状は、炎症性症状、変形性関節症、心筋虚血、再潅流傷害、及びうっ血性心不全への進行からなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記症状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）、炎症性腸疾患、乾癬、心筋炎、粥状動脈硬化に関連した炎症、及び関節炎症状からなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記症状は、リウマチ様関節炎及び乾癬性関節炎、ウイルス性心筋炎、栄養障害型表皮水疱症、変形性関節症、偽痛風、リウマチ様関節炎、若年性リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、歯周病、潰瘍化、術後創傷治癒、再狭窄、肺気腫、骨パジェット病、骨粗鬆症、強皮症、褥瘡で起こるものなどの骨または組織の圧迫萎縮、真珠腫、異常創傷治癒、小関節型リウマチ様関節炎、多関節型リウマチ様関節炎、全身型リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性紅斑性狼瘡、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、類肉腫症、硬化症、原発性胆管硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、狼瘡、スチル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症に関連した腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合術後に生じる嚢炎、膵炎、インシュリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、外因性喘息、内因性喘息、気道の反応性亢進、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、急性呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）、呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺血管狭窄、急性肺損傷、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、気管支炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、喘息様障害、サルコイド、反応性気道疾患（または機能障害）症候群、綿肺症、間質性肺疾患、好酸球増加症候群、鼻炎、副鼻腔炎、及び肺寄生虫症、ウイルス誘導型症状に関連した気道過敏症、ギラン・バレー病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、脳虚血、外傷性脳損傷、多発性硬化症、ニューロパチー、ミオパチー、脊椎損傷、ならびに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１６】
前記症状は、血管プラーク安定化、脈管障害、新生内膜形成、急性肺損傷、及び急性呼吸促迫症候群からなる群より選択される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１７】
対象における心臓細胞外基質（ＥＣＭ）分解または有害な心臓リモデリングを阻害するための請求項１１に記載の組成物であって、前記組成物がＥＣＭ分解及び／または有害な心臓リモデリングを阻害するのに有効な量で投与される、前記組成物。
【請求項１８】
前記対象は、心筋梗塞を患っている、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物は、冠内投与又は心筋への直接注射を介して投与される、請求項１７または請求項１８に記載の組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０００９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０００９】
いくつかの実施形態において、本発明は、１つまたは複数の半減期延長部分と融合した、または１つまたは複数の半減期延長部分で化学修飾されたＴＩＭＰ−３ポリペプチドを提供する。例えば、いくつかの態様において、本発明は、ＴＩＭＰ−３のＮまたはＣ末端で、単離された抗体のＦｃドメインと融合したＴＩＭＰ−３（またはその断片）を含む、融合タンパク質を提供する。Ｆｃドメインは、Ｆｃ部分のＮまたはＣ末端を介してＴＩＭＰ−３（またはその断片）と融合していてもよい。Ｆｃドメインは、単量体であっても、ヘテロ二量体であってもよい。本発明はまた、ヒト血清アルブミンまたは完全抗体と（重鎖または軽鎖のＮまたはＣ末端で）融合したＴＩＭＰ−３ポリペプチド（またはその断片）も企図している。いくつかの態様において、半減期延長のためのＴＩＭＰ−３（またはその断片）の化学修飾として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）との結合が含まれる。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１６】
１つの態様において、本発明は、上記ＴＩＭＰ−３ムテインのいずれか１つに従うＴＩＭＰ−３ムテインをコードする核酸（例えば、単離された核酸）を提供する。本発明の他の態様は、核酸を含む発現ベクター；発現ベクターで形質転換したまたは形質移入された宿主細胞（例えば、単離された宿主細胞）；及び遺伝子組換えＴＩＭＰ−３ムテインの産生方法、本方法はＴＩＭＰ−３ムテインの発現を促進する条件下で形質転換または形質移入細胞を培養すること、及びＴＩＭＰ−３ムテインを回収することを含む、である。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００１８】
さらに提供されるのは、本明細書中記載されるＴＩＭＰ−３ムテインを含む組成物、ならびにマトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）及び／またはＴＩＭＰ−３により阻害されるまたは阻害される可能性がある他のプロテイナーゼが原因となるまたは増悪させる役割を果たす症状を治療する方法であり、本方法は、そのような症状を患っている個体に、そのような症状を治療するのに十分な量のそのような組成物を投与することを含む。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２０】
さらなる実施形態において、症状は以下からなる群より選択される：栄養障害型表皮水疱症、変形性関節症、偽痛風、若年性リウマチ様関節炎を含むリウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、強皮症、歯周病、角膜の、表皮の、または胃の潰瘍化を含む潰瘍化、術後創傷治癒、再狭窄、肺気腫、骨パジェット病、骨粗鬆症、強皮症、褥瘡で起こるものなどの骨または組織の圧迫萎縮、真珠腫、異常創傷治癒、リウマチ様関節炎、小関節型リウマチ様関節炎、多関節型リウマチ様関節炎、全身型リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性紅斑性狼瘡、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、類肉腫症、硬化症、原発性胆管硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、狼瘡、スチル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症に関連した腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合術後に生じる嚢炎、膵炎、インシュリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息（外因性及び内因性喘息ならびに気道の関連慢性炎症性症状、または反応性亢進を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、すなわち、慢性気管支炎、肺気腫）、急性呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）、呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺血管狭窄、急性肺損傷、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、気管支炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、喘息様障害、サルコイド、反応性気道疾患（または機能障害）症候群、綿肺症、間質性肺疾患、好酸球増加症候群、鼻炎、副鼻腔炎、及び肺寄生虫症、ウイルス誘導型症状（例えば、呼吸器多角体ウイルス（ＲＳＶ）、パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）、ライノウイルス（ＲＶ）、及びアデノウイルス）に関連した気道過敏症、ギラン・バレー病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、脳虚血、外傷性脳損傷、多発性硬化症、ニューロパチー、ミオパチー、脊椎損傷、ならびに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００２６
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００２６】
用語「単離された」は、分子（例えば、分子は、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、または抗体である）を特性決定するために用いられる場合、その分子が、その起源または誘導源のおかげで、（１）天然状態ではその分子に付随する天然関連成分を、付随させていない、（２）同じ種に由来する他の分子を実質的に含まない、（３）異なる種に由来する細胞によって発現される、または（４）ヒトの介在がなければ自然には発生しない、ということを示す。すなわち、分子は、化学合成された場合、またはその分子を天然に発生させる細胞とは異なる細胞系で合成された場合、その天然関連成分から「単離された」ことになる。分子はまた、当該分野で周知の精製技術を用いて単離することにより、天然関連成分を実質的になくしてもよい。分子の純度または均一性は、当該分野で周知の多数の手段によってアッセイしてもよい。例えば、ポリペプチド試料の純度は、当該分野で周知の技術を用いて、ポリアクリルアミドゲル電気泳動の使用及びゲルの染色でポリペプチドを視覚化してアッセイしてもよい。ある特定の目的のためには、ＨＰＬＣまたは当該分野で周知の他の精製手段を用いることによって、より高い分解能を得てもよい。様々な実施形態において、本発明は、単離されたＴＩＭＰ−３ポリペプチド、変異体、誘導体、またはムテイン；ＴＩＭＰ−３ポリペプチド、変異体、誘導体、またはムテインをコードする単離された核酸；及び、その核酸を含む、あるいはポリペプチド、変異体、誘導体、またはムテインを産生する発現ベクターを含む、単離された宿主細胞を提供する。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８５】
ＴＩＭＰ−３ポリペプチドの使用
ＴＩＭＰ−３ポリペプチド、変異体、ムテイン、または誘導体は、例えば、アッセイで使用することができ、またはそれらは、ＴＩＭＰ−３活性のレベルがより高いことが望まれる任意の症状（すなわち、マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）及び／またはＴＩＭＰ−３により阻害されるまたは阻害される可能性がある他のプロテイナーゼが原因となるまたは増悪させる役割を果たす症状）を治療するのに使用することができ、そのような症状として、炎症性症状、変形性関節症、及び過剰なまたは不適切なＭＭＰ活性が生じている他の症状（例えば、心筋虚血、再潅流傷害、脈管障害、新生内膜形成、及び慢性心不全（例えば、うっ血性心不全）の進行最中）が挙げられるが、これらに限定されない。炎症性症状として、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病、及びセリアック病）、乾癬、ウイルス性心筋炎を含む心筋炎、粥状動脈硬化に関連した炎症、ならびにリウマチ様関節炎、乾癬性関節炎などの関節炎症状が挙げられる。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８７】
多くのメタロプロテイナーゼは、炎症促進性活性も示す；したがって、さらなる実施形態として、炎症及び／または自己免疫障害の治療法が挙げられ、障害としては、軟骨炎症、及び／または骨分解、関節炎、リウマチ様関節炎、小関節型リウマチ様関節炎、多関節型リウマチ様関節炎、全身型リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性紅斑性狼瘡、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、類肉腫症、硬化症、原発性胆管硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、狼瘡、スチル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症に関連した腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、または直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合術後に生じる嚢炎、膵炎、インシュリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息（外因性及び内因性喘息ならびに気道の関連慢性炎症性症状、または反応性亢進を含む）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ。すなわち、慢性気管支炎、肺気腫）、急性呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）、呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺血管狭窄、急性肺損傷、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、気管支炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、喘息様障害、サルコイド、反応性気道疾患（または機能障害）症候群、綿肺症、間質性肺疾患、好酸球増加症候群、鼻炎、副鼻腔炎、及び肺寄生虫症、ウイルス誘導型症状に関連した気道過敏症（例えば、呼吸器多角体ウイルス（ＲＳＶ）、パラインフルエンザウイルス（ＰＩＶ）、ライノウイルス（ＲＶ）、及びアデノウイルス）、ギラン・バレー病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、ＧＶＨＤなどが挙げられるが、これらに限定されない。ＴＩＭＰ−３ポリペプチド、変異体、ムテイン、または誘導体は、ＴＩＭＰ−３の相対レベルの低下（すなわち、内因性ＴＩＭＰ−３対メタロプロテアーゼの比の低下、これはＴＩＭＰ−３量の低下の結果であってもメタロプロテアーゼ量の増加の結果であってもよい）が病理効果と関連する場合、例えば、心筋虚血、再潅流傷害、及び慢性心不全の進行最中にも用途がある。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１０】
上記のとおり、本発明のＴＩＭＰ−３ポリペプチド、変異体、ムテイン、または誘導体組成物は、様々な障害に、幅広い用途を有する。すなわち、本明細書中企図されている別の実施形態は、本発明の組成物、及び任意選択で、細胞外基質の分解が関与する障害の治療用の上記のさらなる組成物の１種または複数を含むキットである。さらなる実施形態は、包装材料及びその包装材料の中にある医薬品を含む製品であり、この医薬品は、本発明のポリペプチド、変異体、ムテイン、または誘導体を含有し、この包装材料は、ＴＩＭＰ−３について治療での使用を表示するラベルを含む。いくつかの態様において、製品は、ＴＩＭＰ−３ポリペプチド（複数可）、変異体（複数可）、ムテイン（複数可）、または誘導体（複数可）を、所望の量（例えば、１〜１０００ｍｇ、１〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ、または本明細書中開示される他の量のいずれか）で含む。１つの実施形態において、医薬品は、以下からなる群より選択される適応症に対して使用されてもよい：癌、炎症、関節炎（変形性関節症などを含む）、栄養障害型表皮水疱症、歯周病、潰瘍化、肺気腫、骨障害、強皮症、創傷治癒、赤血球欠乏、美容組織再構築、受精または胚着床調節、及び神経細胞障害。この製品は、任意選択で、他の組成物または他の組成物のラベル説明を含んでもよい。
本発明は以下の態様も提供する。
[１]   配列番号２に記載のＴＩＭＰ−３の成熟領域とアミノ酸配列が少なくとも９０％同一である成熟領域を有する単離したＴＩＭＰ−３ムテインであって、以下：
ａ）Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ；Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ；Ｐ５６Ｎ／Ｇ５８Ｔ；Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ；Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ；及びＤ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔからなる群より選択される１種または複数の変異の対を有するＴＩＭＰ−３ムテイン；
ｂ）Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ；Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ；Ｐ５６Ｎ／Ｇ５８Ｔ；Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ；Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ；及びＤ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔからなる群より選択される１種または複数の変異の対を有し；かつＲ１３８Ｔ；Ｇ１７３Ｔ、ならびにＲ１３８Ｔ及びＧ１７３Ｔの両方からなる群より選択される追加の変異を有するＴＩＭＰ−３ムテイン；及び
ｃ）さらに変異Ｆ５７Ｎを有するａ）またはｂ）に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン
からなる群より選択される、前記ＴＩＭＰ−３ムテイン。
[２]   配列番号２の第２４−２１１番アミノ酸とアミノ酸配列が少なくとも９０％同一である成熟領域を有するＴＩＭＰ−３ムテインであって、以下：
ａ）Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ；Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ；Ｐ５６Ｎ／Ｇ５８Ｔ；Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ；Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ；及びＤ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔからなる群より選択される１種または複数の変異の対を有するＴＩＭＰ−３ムテイン；
ｂ）Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ；Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ；Ｐ５６Ｎ／Ｇ５８Ｔ；Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ；Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ；及びＤ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔからなる群より選択される１種または複数の変異の対を有し；かつＲ１３８Ｔ；Ｇ１７３Ｔ、ならびにＲ１３８Ｔ及びＧ１７３Ｔの両方からなる群より選択される追加の変異を有するＴＩＭＰ−３ムテイン；及び
ｃ）さらに変異Ｆ５７Ｎを有するａ）またはｂ）に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン
からなる群より選択される、前記ＴＩＭＰ−３ムテイン。
[３]   変異は、Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｑ１２６Ｎ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｆ５７Ｎ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ５；Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｆ５７Ｎ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｓ、Ｆ５７Ｎ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ４５Ｓ、Ｆ５７Ｎ、Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｑ１２６Ｎ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｑ１２６Ｎ、Ｒ１３８Ｔ；Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｑ１２６Ｎ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ａ８０Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ；Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ���Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ／Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ４５Ｎ／Ｖ４７Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ；及びＫ４５Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｋ５０Ｎ／Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ／Ｑ８０Ｔ、Ｄ１１０Ｎ／Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、からなる群より選択される、[１]または[２]に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン。
[４]   以下：
ａ．Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｑ１２６Ｎ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号３）；
ｂ．Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号４）；
ｃ．Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号５）；
ｄ．Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｆ５７Ｎ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ（配列番号６）；
ｅ．Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｆ５７Ｎ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号７）；
ｆ．Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号８）；
ｇ．Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号９）；
ｈ．Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号１０）；
ｉ．Ｋ４５Ｎ、Ｖ４７Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号１１）；
ｊ．Ｋ４５Ｓ、Ｆ５７Ｎ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号１２）；
ｋ．Ｋ４５Ｓ、Ｆ５７Ｎ、Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号１３）；
ｌ．Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号１４）；
ｍ．Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号１５）；
ｎ．Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号１６）；
ｏ．Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号１７）；
ｐ．Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号１８）；
ｑ．Ｋ５０Ｎ、Ｖ５２Ｔ、Ｑ１２６Ｎ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号１９）；   ｒ．Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号２０）；
ｓ．Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｑ１２６Ｎ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号２１）；
ｔ．Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号２２）；
ｕ．Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号２３）；
ｖ．Ｐ５６Ｎ、Ｇ５８Ｔ、Ｑ１２６Ｎ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号２４）；   ｗ．Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｒ１３８Ｔ、Ｇ１７３Ｔ（配列番号２５）及び
ｘ．Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ（配列番号２６）
からなる群より選択される、[３]に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン。
[５]   ポリペプチドの半減期を延長する部分と融合または結合した、[１]から[４]のいずれか一に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン。
[６]   抗体、抗体のＦｃ部分、抗体の重鎖もしくは軽鎖、またはヒト血清アルブミンと融合した、[５]に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン。
[７]   ポリエチレングリコールと結合した、[５]に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン。
[８]   [１]から[４]のいずれか一に記載のＴＩＭＰ−３ムテインをコードする、単離した核酸。
[９]   [８]に記載の単離した核酸を含む、発現ベクター。
[１０]   [９]に記載の発現ベクターで形質転換したまたは形質移入した、単離した宿主細胞。
[１１]   組換えＴＩＭＰ−３ムテインの産生方法であって、[１０]に記載の形質転換したまたは形質移入した宿主細胞を、前記ＴＩＭＰ−３ムテインの発現を促進する条件下で培養すること、及び前記ＴＩＭＰ−３ムテインを回収することを含む、前記方法。
[１２]   [１]から[７]のいずれか一に記載のＴＩＭＰ−３ムテイン、及び生理学的に許容される希釈剤、賦形剤、またはキャリアを含む、組成物。
[１３]   マトリクスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）及び／またはＴＩＭＰ−３により阻害されるまたは阻害される可能性がある他のプロテイナーゼが原因となるまたは増悪させる役割を果たす症状の治療方法であって、そのような症状を患っている個体に、該症状を治療するのに十分な量の[１２]に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。
[１４]   前記症状は、炎症性症状、変形性関節症、心筋虚血、再潅流傷害、及びうっ血性心不全への進行からなる群より選択される、[１３]に記載の方法。
[１５]   前記症状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、及び特発性肺線維症（ＩＰＦ）、炎症性腸疾患、乾癬、心筋炎、粥状動脈硬化に関連した炎症、及び関節炎症状からなる群より選択される、[１３]に記載の方法。
[１６]   前記症状は、リウマチ様関節炎及び乾癬性関節炎、ウイルス性心筋炎、栄養障害型表皮水疱症、変形性関節症、偽痛風、リウマチ様関節炎、若年性リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、歯周病、潰瘍化、術後創傷治癒、再狭窄、肺気腫、骨パジェット病、骨粗鬆症、強皮症、褥瘡で起こるものなどの骨または組織の圧迫萎縮、真珠腫、異常創傷治癒、小関節型リウマチ様関節炎、多関節型リウマチ様関節炎、全身型リウマチ様関節炎、強直性脊椎炎、腸炎性関節炎、反応性関節炎、ＳＥＡ症候群（血清陰性、腱付着部症、関節症症候群）、皮膚筋炎、乾癬性関節炎、強皮症、全身性紅斑性狼瘡、血管炎、筋炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、変形性関節症、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、動脈炎、リウマチ性多発筋痛症、類肉腫症、硬化症、原発性胆管硬化症、硬化性胆管炎、シェーグレン症候群、乾癬、尋常性乾癬、滴状乾癬、逆位乾癬、膿疱性乾癬、乾癬性紅皮症、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、粥状動脈硬化、狼瘡、スチル病、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、セリアック病（非熱帯性スプルー）、血清反応陰性関節症に関連した腸疾患、顕微鏡的またはコラーゲン性大腸炎、好酸球性胃腸炎、直腸結腸切除術及び回腸肛門吻合術後に生じる嚢炎、膵炎、インシュリン依存性真性糖尿病、乳腺炎、胆嚢炎、胆管炎、胆管周囲炎、多発性硬化症（ＭＳ）、喘息、外因性喘息、内因性喘息、気道の反応性亢進、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺気腫、急性呼吸障害症候群（ＡＲＤＳ）、呼吸促迫症候群、嚢胞性線維症、肺高血圧症、肺血管狭窄、急性肺損傷、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、過敏性肺炎、好酸球性肺炎、気管支炎、アレルギー性気管支炎気管支拡張症、結核、過敏性肺炎、職業性喘息、喘息様障害、サルコイド、反応性気道疾患（または機能障害）症候群、綿肺症、間質性肺疾患、好酸球増加症候群、鼻炎、副鼻腔炎、及び肺寄生虫症、ウイルス誘導型症状に関連した気道過敏症、ギラン・バレー病、グレーブス病、アジソン病、レイノー現象、自己免疫性肝炎、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）、脳虚血、外傷性脳損傷、多発性硬化症、ニューロパチー、ミオパチー、脊椎損傷、ならびに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）からなる群より選択される、[１３]に記載の方法。
[１７]   前記症状は、血管プラーク安定化、脈管障害、新生内膜形成、急性肺損傷、及び急性呼吸促迫症候群からなる群より選択される、[１３]に記載の方法。
[１８]   対象における心臓細胞外基質（ＥＣＭ）分解または有害な心臓リモデリングの阻害方法であって、前記方法を必要としている対象に、[１２]に記載の組成物を、ＥＣＭ分解及び／または有害な心臓リモデリングを阻害するのに有効な量で投与することを含む、前記方法。
[１９]   前記対象は、心筋梗塞を患っている、[１８]に記載の方法。
[２０]   前記組成物は、冠内投与又は心筋への直接注射を介して投与される、[１８]または[１９]に記載の方法。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４４
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４４】
曲線下面積（ＡＵＣ；時間＊μｇ／ｍＬ）を、ＴＩＭＰ−３［Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ］及びＴＩＭＰ−３［Ｋ４５Ｓ、Ｆ５７Ｎ］について調べた。ＴＩＭＰ−３ポリペプチドを３ｍｇ／ｋｇで静脈内ボーラス注射してラットに投与した。ＡＵＣは、ＴＩＭＰ−３［Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ］では６２．５±４．０であったのに対して、ＴＩＭＰ−３［Ｋ４５Ｓ、Ｆ５７Ｎ］では１６．０±１．９であった。ＴＩＭＰ−３［Ｈ７８Ｎ、Ｑ８０Ｔ、Ｋ９４Ｎ、Ｅ９６Ｔ、Ｄ１１０Ｎ、Ｋ１１２Ｔ、Ｒ１３８Ｔ］は、ＴＩＭＰ−３［Ｋ４５Ｓ、Ｆ５７Ｎ］と比較して、ｉｎ  ｖｉｖｏで排出（clearance）及び暴露の改善を示した。