【手続補正書】
【提出日】令和2年10月23日(2020.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、またはその薬学的に許容される塩の製造方法であって、（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（ＩＶ）を（Ｒ）−マンデル酸（Ｖ）：
【化１】
2019532111.tif 000001
と接触させる工程を含む、製造方法。
【請求項２】
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＩＩ）と（Ｓ）−（＋）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（ＩＩＩ）とをカップリング剤を用いて、カップリングさせて、前記（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート（ＩＶ）：
【化２】
2019532111.tif 000002
を形成する、当該カップリング剤がＮ，Ｎ−ジスクシンイミジルカルボナートであることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ヒスタミン（Ｉ）をイソブチルアルデヒドと反応させて、４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＩＩ）：
【化３】
2019532111.tif 000003
を形成する工程を含み、
ここで４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＩＩ）を形成する反応は、５０〜１００℃の温度に、１〜１２時間の間、保持され、
およびここで４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＩＩ）は前記二塩酸塩であり、および任意にここで二塩酸塩は単離される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＩＩ）を形成する反応は、６０〜８０℃の温度に、５〜７時間の間、保持され、
およびここで４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン（ＩＩ）は前記二塩酸塩であり、および任意にここで二塩酸塩は単離される、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート（ＶＩ）：
【化４】
2019532111.tif 000004
を得るための結晶化工程を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは、
（ｉ）  ２０％以上の収率で；
（ｉｉ）  ８０％以上の純度で；および／または
（ｉｉｉ）  ９５％以上の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）で
得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートは、
（ｉ）  ２５％以上の収率で；
（ｉｉ）  ９０％以上の純度で；および／または
（ｉｉｉ）  ９９％以上の鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）で
得られる、請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記反応工程は溶媒を含み、当該溶媒はエタノールを含む、および／または前記反応はエタノールを還流させる温度で保持される、
任意にここで前記方法において前記４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩は、
（ｉ）  ８０％以上の収率で；および／または
（ｉｉ）  ９５％以上の純度で
単離される、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩は、
（ｉ）  ９０％以上の収率で；および／または
（ｉｉ）  ９８％以上の純度で
単離される、請求項３または請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記カップリング工程は、
（ｉ）  溶媒内で行われる、および当該溶媒はジクロロメタンを含む；および／または
（ｉｉ）  前記反応工程はトリエチルアミンを含む、
任意にここで（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートは、７０％以上の収率、および／または８０％以上の純度で得られる、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記（３Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートは、７５％以上の収率、および／または８５％以上の純度で得られる、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
４−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩を用いる、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法。
【請求項１３】
前記薬学的に許容される塩は、メシル酸塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート。
【請求項１５】
（ｉ）  ９５％以上の鏡像体過剰率；および／または
（ｉｉ）  ８０％以上の純度を有する、
請求項１４に記載の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート。
【請求項１６】
（ｉ）  ９９％以上の鏡像体過剰率；および／または
（ｉｉ）  ９０％以上の純度を有する、
請求項１４に記載の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラート。
【請求項１７】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートからの、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩の製造方法。
【請求項１８】
（ａ）前記（Ｒ）−マンデル酸は前記（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートから、アルカリ剤を用いる処理によって分離され、次いで
（ｂ）前記（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートはメタンスルホン酸で処理される、
任意に結晶性の（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩を提供するための結晶化工程を含む、任意にここで前記（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩は９５％以上の純度で；および／または９５％以上の鏡像体過剰率で得られる、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩は９９％以上の純度で；および／または９９％以上の鏡像体過剰率で得られる、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記アルカリ剤は含水炭酸水素ナトリウムである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２１】
９９．９％以上の純度を有する；および／または９９．９％以上の鏡像体過剰率を有する、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラートメシル酸塩。
【請求項２２】
（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート、およびその薬学的に許容される塩の製造方法における、（３Ｓ，４Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル  ４−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５（４Ｈ）−カルボキシラート  （Ｒ）−マンデラートの使用。