【手続補正書】
【提出日】令和2年7月9日(2020.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物の全重量に基づいて０．１重量％〜５重量％の量のラパマイシン、液体グリコール、及び皮膚科学的に許容される担体を含む組成物であって、前記組成物がクリームとして製剤化され、前記組成物が、添加ベンジルアルコール、アセトンおよびプロピルパラベンを含まない、前記組成物。
【請求項２】
前記組成物が、添加エチルアルコール、イソプロピルアルコール、および特殊変性（ＳＤ）アルコールを含まない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の組成物であって、前記ラパマイシンが、前記組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％〜約１重量％、または約０．５重量％〜１重量％、または約１重量％〜３重量％、または約２．５重量％〜５重量％、または約３重量％〜５重量％の量で存在する、前記組成物。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ラパマイシンが、前記組成物の全重量に基づいて、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、または５重量％の量で存在する、前記組成物。
【請求項５】
添加ホルムアルデヒド、香料、及び染料を含まない、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
添加ポリフッ化ビニリデンを含まない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記液体グリコールが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセロールから選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記液体グリコールがプロピレングリコールである、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記担体が、精製水、白色ワセリン、ソルビトール溶液、セテアリルアルコール、プロピレングリコール、セテアレス−２０、シメチコン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビン酸、及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のうちの１つ以上を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ラパマイシンが２重量％を超え、５重量％まで、または約２．５重量％もしくは３重量％〜約５重量％の量で存在し、前記液体グリコールが１〜８重量％の量で存在し、前記皮膚科学的に許容される担体が存在し、前記組成物は添加アルコール、アセトン、及びポリフッ化ビニリデンを含まず、すべての重量パーセントが、前記組成物の全重量に基づく、前記組成物。
【請求項１１】
対象、好ましくはヒト対象において、顔面血管線維腫、または他の皮膚病変を治療するための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記対象が結節性硬化症（ＴＳＣ）の診断を受けている、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記他の皮膚病変が、血管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、家族性多発性円板状線維腫、及びサクランボ血管腫から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記血管奇形が、ポートワイン母斑またはリンパ管腫である、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記対象が、プロテウス、Ｂｒｏｏｋｅ−Ｓｐｅｉｇｌｅｒ症候群、脂腺母斑、表皮母斑、口腔扁平苔癬、肉芽腫性口唇炎、神経線維腫症１型、過成長症候群、または歯肉肥厚から選択される診断を受けている、請求項１１に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
全体として、これらの結果は、該局所ラパマイシンがほとんどの被験者で耐容性良好であることを示した。治療関連の脱落または治療終了のＡＥはほとんどなかった。高用量の局所ラパマイシン（１．０％）は、すべてのアウトカムを有意に改善した。血管線維腫の評価尺度の評定は、高（−６）、低（−０．５）、及びプラセボ（０）について平均スコアのメジアンの変化を示した（ｐ＜０．００１）。相対的な改善に関しては、両皮膚科医から明確に良好であるという報告がすべての治療群において、すなわち、高（６５％）対低（２５％）対プラセボ（２０％）を含めて報告された（ｐ＜０．００１）。被験者の生活の質（ｐ＝０．０３７）及び用量反応の傾向（ｐ＝０．０１）もまた、高用量の治験薬に関して正であった。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
顔面血管線維腫、または他の皮膚病変の治療において、それを必要とする患者に使用する組成物であって、０．１重量％〜５重量％の量のラパマイシン、液体グリコール、及び皮膚科学的に許容される担体を含み、アルコールを含まない、前記組成物。
(項目２)
前記治療を必要とする患者が、結節性硬化症（ＴＳＣ）と診断された患者である、項目１に記載の組成物。
(項目３)
前記他の皮膚病変が、血管腫、血管奇形、化膿性肉芽腫、本態性毛細血管拡張症、家族性多発性円板状線維腫、及びサクランボ血管腫から選択される、項目１に記載の組成物。
(項目４)
前記血管奇形が、ポートワイン母斑またはリンパ管腫である、項目３に記載の組成物。
(項目５)
前記使用が、他の皮膚病変の治療用であり、前記治療を必要とする患者が、プロテウス、Ｂｒｏｏｋｅ−Ｓｐｅｉｇｌｅｒ症候群、脂腺母斑、表皮母斑、口腔扁平苔癬、肉芽腫性口唇炎、神経線維腫症１型、過成長症候群、または歯肉肥厚と診断された患者である、項目１に記載の組成物。
(項目６)
項目１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ラパマイシンが、前記組成物の全重量に基づいて、約０．１重量％〜約１重量％、または約０．５重量％〜１重量％、または約１重量％〜３重量％、または約２．５重量％〜５重量％、または約３重量％〜５重量％の量で存在する、前記組成物。
(項目７)
項目１〜５のいずれか１項に記載の組成物であって、前記ラパマイシンが、前記組成物の全重量に基づいて、１重量％、２重量％、３重量％、４重量％、または５重量％の量で存在する、前記組成物。
(項目８)
添加ホルムアルデヒド、香料、及び染料を含まない、項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
(項目９)
添加アセトンを含まない、項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１０)
添加ポリフッ化ビニリデンを含まない、項目１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１１)
前記液体グリコールが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセロールから選択される、項目１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１２)
前記液体グリコールがプロピレングリコールである、項目１１に記載の組成物。
(項目１３)
前記担体が、精製水、白色ワセリン、ソルビトール溶液、セテアリルアルコール、プロピレングリコール、セテアレス−２０、シメチコン、グリセリルモノステアレート、ポリエチレングリコールモノステアレート、ソルビン酸、及びブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）のうちの１つ以上を含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１４)
顔面血管線維腫の治療において、それを必要とする患者に使用する組成物であって、２重量％を超え、５重量％まで、または約２．５重量％もしくは３重量％〜約５重量％の量のラパマイシン、１〜８重量％の量の液体グリコール、及び皮膚科学的に許容される担体を含み、添加アルコール、アセトン、及びポリフッ化ビニリデンを含まず、すべての重量パーセントが、前記組成物の全重量に基づく、前記組成物。
(項目１５)
前記液体グリコールが、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、及びグリセロールから選択される、項目１４に記載の組成物。
(項目１６)
前記液体グリコールがプロピレングリコールである、項目１５に記載の組成物。
(項目１７)
病変の平均サイズ及び数の減少で判断される、顔面血管線維腫の治療に有効である、項目１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。
(項目１８)
前記皮膚科学的に許容される担体がクリームとして製剤化される、項目１〜１６のいずれか１項に記載の組成物。