【手続補正書】
【提出日】令和2年4月10日(2020.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
修飾オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー、およびＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分を含む化合物。
【請求項２】
前記コンジュゲートリンカーが前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分に結合する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記修飾オリゴヌクレオチドが１５〜３０個の結合ヌクレオシドの長さである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
前記修飾オリゴヌクレオチドが少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖、または少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
前記修飾オリゴヌクレオチドが
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントおよび前記３’ウイングセグメントに直接隣接してかつそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
前記修飾オリゴヌクレオチドが一本鎖である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
二重鎖を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
前記修飾オリゴヌクレオチドが細胞内のＲＮＡ転写産物に相補的である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
前記細胞が膵臓細胞またはβ膵島細胞である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分がＧＬＰ−１受容体を標的とするペプチドコンジュゲート部分、小分子コンジュゲート部分、アプタマーコンジュゲート部分、または抗体コンジュゲート部分である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記ペプチドコンジュゲート部分がＧＬＰ−１受容体に結合することができるＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分が配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相同または同一である少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１連続アミノ酸部分を含む、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分が配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分がアミノ酸配列：
(ａ)Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（配列番号２２）を含み、Ａｉｂは、アミノイソ酪酸である
(ｂ)Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｅｎ（配列番号２３）を含み、Ａｉｂは、アミノイソ酪酸であり、Ｐｅｎは、ペニシラミンである；または
(ｃ)Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ（配列番号１）
を含む、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分が８〜５０アミノ酸長であり、かつその全長にわたって配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列と少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相同である、請求項１１、１３および１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
前記コンジュゲートリンカーが
(ａ)１〜５個のリンカー−ヌクレオシド；または
(ｂ)３個のリンカー−ヌクレオシド；または
(ｃ)ＴＣＡモチーフを有する３個のリンカー−ヌクレオシド
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
前記コンジュゲートリンカーが
(ａ)ジスルフィド結合；または
(ｂ)ペニシラミン基を含むジスルフィド結合；または
(ｃ)システイン基を含むジスルフィド結合；または
(ｄ)ヘキシルアミノ基；または
(ｅ)ポリエチレングリコール基；または
(ｆ)トリエチレングリコール基；または
(ｇ)ホスフェート基
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
前記コンジュゲートリンカーが
(ａ)
【化１】
2019516686.tif 000001
（式中、
Ｘは、直接または間接的にＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分に付着し；および
Ｙは、直接または間接的にオリゴヌクレオチドに付着する)；または
(ｂ)
【化２】
2019516686.tif 000002
（式中、
Ｘは、直接または間接的に前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分に付着し)；および
Ｙは、直接または間接的に修飾オリゴヌクレオチドに付着する)；または
(ｃ)
【化３】
2019516686.tif 000003
（式中、Ｘはジスルフィド結合を含み、直接または間接的に前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分に付着し；および
Ｔ１は、前記修飾オリゴヌクレオチドを含み；かつＢｘは、修飾または非修飾核酸塩基である）；または
(ｄ)
【化４】
2019516686.tif 000004
（式中、
前記ホスフェート基は、前記修飾オリゴヌクレオチドに連結され、かつＹは、コンジュゲート基に連結され；
Ｙは、ホスホジエステルまたはアミノ（−ＮＨ−）基であり；
Ｚは、式：
【化５】
2019516686.tif 000005
を有するピロリジニル基であり；
ｊは、０または１であり；
ｎは、約１〜約１０であり；
ｐは、１〜約１０であり；
ｍは、０または１〜４であり；および
Ｙがアミノである場合、ｍは、１である）；または
(ｅ)
【化６】
2019516686.tif 000006
を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
細胞内の核酸標的の発現のモジュレートに使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４９２】
実施例２６：マレイミドリンカーを介して５’位でコンジュゲートされたＧＬＰ−１を含むコンジュゲート化修飾オリゴヌクレオチドの調製方法。
ＭＡＬＡＴ１を標的化する５’ヘキシルアミノ修飾オリゴヌクレオチド（ＩＳＩＳ  ７８６４３４）を本明細書で以前に記載したように合成および精製した。ＩＳＩＳ  ７８６４３４を四ホウ酸ナトリウム緩衝液中、ｐＨ７、室温で５ｅｑ．のＮ−スクシンイミジル３−マレイミドプロピオネート（ＭＷ  ２６６．２１ｇ／ｍｏｌ）と反応させて、５’−（３−マレイジミル）プロピオニル−Ｃ６  ＭＡＬＡＴ１  ＡＳＯを得た。Ｃ−末端システインアミド（「ＧＬＰ−１ペプチド−システインアミド」、ＨＡｉｂＥＧＴＦＴＳＤＶＳＳＹＬＥＥＱＡＡＫＥＦＩＡＷＬＶＫＧＧＰＳＳＧＡＰＰＰＳＣ−ＮＨ２）を含有するＧＬＰ−１ペプチドを０．１Ｍリン酸ナトリウム、ｐＨ８．５／ＤＭＦに溶解し、室温で撹拌しながら５’−（３−マレイジミル）プロピオニル−Ｃ６  ＭＡＬＡＴ１  ＡＳＯに加えた。生成物（ＩＯＮ１０８６６９９）が形成された。
さらに、本発明は次の態様を包含する。
１. 修飾オリゴヌクレオチド、コンジュゲートリンカー、およびＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分を含む化合物。
２. 前記コンジュゲートリンカーは、前記修飾オリゴヌクレオチドを前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分に結合する、項１に記載の化合物。
３. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、８〜８０個の結合ヌクレオシドの長さである、項１または２に記載の化合物。
４. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、１０〜３０個の結合ヌクレオシドの長さである、項３に記載の化合物。
５. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、１２〜３０個の結合ヌクレオシドの長さである、項３に記載の化合物。
６. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、１５〜３０個の結合ヌクレオシドの長さである、項３に記載の化合物。
７. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖、または少なくとも１つの修飾核酸塩基を含む、項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
８. 前記修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項７に記載の化合物。
９. 前記修飾オリゴヌクレオチドの各修飾ヌクレオシド間結合は、ホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、項８に記載の化合物。
１０. 前記修飾糖は、二環式糖である、項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１１. 前記二環式糖は、４’−（ＣＨ２）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ２）２−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；および４’−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、項１０に記載の化合物。
１２. 前記修飾糖は、２’−Ｏ−メトキシエチル、２’−Ｆ、または２’−ＯＭｅである、項７〜９のいずれか一項に記載の化合物。
１３. 前記修飾核酸塩基は、５−メチルシトシンである、項７〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
１４. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、
結合デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメント；
結合ヌクレオシドからなる５’ウイングセグメント；および
結合ヌクレオシドからなる３’ウイングセグメント
を含み、前記ギャップセグメントは、前記５’ウイングセグメントおよび前記３’ウイングセグメントに直接隣接してかつそれらの間に位置し、それぞれのウイングセグメントのそれぞれのヌクレオシドは、修飾糖を含む、項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
１５. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、一本鎖である、項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
１６. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、項１５に記載の化合物。
１７. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、ｍｉＲＮＡ拮抗薬またはｍｉＲＮＡ模倣物である、項１５に記載の化合物。
１８. 二重鎖を含む、項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
１９. 前記二重鎖は、
前記修飾オリゴヌクレオチドを含む第１の鎖；および
前記第１の鎖に相補的な第２の鎖
を含む、項１８に記載の化合物。
２０. 前記修飾オリゴヌクレオチドを含む前記第１の鎖は、ＲＮＡ転写産物に相補的である、項１９に記載の化合物。
２１. 前記第２の鎖は、ＲＮＡ転写産物に相補的である、項１９に記載の化合物。
２２. ｍｉＲＮＡ模倣物である、項１８に記載の化合物。
２３. リボヌクレオチドを含む、項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
２４. デオキシリボヌクレオチドを含む、項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物。
２５. 前記修飾オリゴヌクレオチドは、細胞内のＲＮＡ転写産物に相補的である、項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
２６. 前記細胞は、膵臓細胞である、項２５に記載の化合物。
２７. 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、項２６に記載の化合物。
２８. 前記ＲＮＡ転写産物は、プレｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ、非コードＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡである、項２５〜２７のいずれか一項に記載の化合物。
２９. 前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分は、ＧＬＰ−１受容体を標的とするペプチドコンジュゲート部分、小分子コンジュゲート部分、アプタマーコンジュゲート部分、または抗体コンジュゲート部分である、項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
３０. 前記ペプチドコンジュゲート部分は、ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分である、項２９に記載の化合物。
３１. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相同である少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１連続アミノ酸部分を含む、項３０に記載の化合物。
３２. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、保存的アミノ酸置換、アミノ酸類似体、またはアミノ酸誘導体を含み、前記保存的アミノ酸置換は、他の脂肪族アミノ酸による脂肪族アミノ酸の置き換え；スレオニンによるセリンの置き換えもしくはその逆；他の酸性残基による酸性残基の置き換え；アミド基を支持する他の残基による、アミド基を支持する残基の置き換え；塩基性残基の他の塩基性残基との交換；または他の芳香族残基による芳香族残基の置き換え、あるいはそれらの組み合わせを含み、および前記脂肪族残基は、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシンもしくはそれらの合成均等物を含み、前記酸性残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはそれらの合成均等物を含み、前記アミド基を含む残基は、アスパラギン酸、グルタミン酸もしくはそれらの合成均等物を含み、前記塩基性残基は、リシン、アルギニンもしくはそれらの合成均等物を含み、または前記芳香族残基は、フェニルアラニン、チロシンもしくはそれらの合成均等物を含む、項３１に記載の化合物。
３３. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％同一である少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１連続アミノ酸部分を含む、項３１に記載の化合物。
３４. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、８〜５０アミノ酸長であり、かつその全長にわたって配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相同である、項３０に記載の化合物。
３５. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、保存的アミノ酸置換、アミノ酸類似体、またはアミノ酸誘導体を含む、項３４に記載の化合物。
３６. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、その全長にわたって配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％同一である、項３４に記載の化合物。
３７. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列を含む、項３０〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
３８. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列からなる、項３７に記載の化合物。
３９. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（配列番号２２）を含み、Ａｉｂは、アミノイソ酪酸である、項３０〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
４０. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（配列番号２２）からなり、Ａｉｂは、アミノイソ酪酸である、項３９に記載の化合物。
４１. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｅｎ（配列番号２３）を含み、Ａｉｂは、アミノイソ酪酸であり、およびＰｅｎは、ペニシラミンである、項３０〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
４２. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｅｎ（配列番号２３）からなり、Ａｉｂは、アミノイソ酪酸であり、およびＰｅｎは、ペニシラミンである、項４１に記載の化合物。
４３. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ（配列番号１）を含む、項３０〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
４４. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、前記アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなる、項４３に記載の化合物。
４５. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、ＧＬＰ−１受容体に結合することができる、項３０〜４４のいずれか一項に記載の化合物。
４６. 前記ＧＬＰ−１受容体は、細胞の表面上に発現される、項４５に記載の化合物。
４７. 前記細胞は、膵臓細胞である、項４６に記載の化合物。
４８. 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、項４７に記載の化合物。
４９. 前記細胞は、動物内にある、項４６〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
５０. 少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも４つ、または少なくとも５つのＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分を含む、項１〜４９のいずれか一項に記載の化合物。
５１. 前記コンジュゲートリンカーは、前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分を前記修飾オリゴヌクレオチドの５’末端に結合する、項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
５２. 前記コンジュゲートリンカーは、前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分を前記修飾オリゴヌクレオチドの３’末端に結合する、項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物。
５３. 前記コンジュゲートリンカーは、開裂可能である、項１〜５２のいずれか一項に記載の化合物。
５４. 前記コンジュゲートリンカーは、ジスルフィド結合を含む、項１〜５３のいずれか一項に記載の化合物。
５５. 前記ジスルフィド結合は、ペニシラミンを含む、項５４に記載の化合物。
５６. 前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分は、項３０〜４４のいずれか一項に記載のＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分であり、および前記ジスルフィド結合は、前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分を前記修飾オリゴヌクレオチドに結合する、項５５に記載の化合物。
５７. 前記ジスルフィド結合は、前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分のＣ−末端を前記修飾オリゴヌクレオチドの前記５’末端または３’末端に結合する、項５６に記載の化合物。
５８. 前記コンジュゲートリンカーは、１〜５個のリンカー−ヌクレオシドを含む、項１〜５７のいずれか一項に記載の化合物。
５９. 前記コンジュゲートリンカーは、３個のリンカー−ヌクレオシドを含む、項５８に記載の化合物。
６０. 前記３個のリンカー−ヌクレオシドは、ＴＣＡモチーフを有する、項５９に記載の化合物。
６１. １〜５個のリンカー−ヌクレオシドは、ＴＣＡモチーフを含まない、項５８に記載の化合物。
６２. 前記コンジュゲートリンカーは、ヘキシルアミノ基を含む、項１〜６１のいずれか一項に記載の化合物。
６３. 前記コンジュゲートリンカーは、ポリエチレングリコール基を含む、項１〜６２のいずれか一項に記載の化合物。
６４. 前記コンジュゲートリンカーは、トリエチレングリコール基を含む、項１〜６３のいずれか一項に記載の化合物。
６５. 前記コンジュゲートリンカーは、ホスフェート基を含む、項１〜６４のいずれか一項に記載の化合物。
６６. 前記コンジュゲートリンカーは、
【化９２】
2019516686.tif 000007
（式中、
Ｘは、直接または間接的に前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分に付着し；および
Ｙは、直接または間接的に前記修飾オリゴヌクレオチドに付着する）
を含む、項１〜６５のいずれか一項に記載の化合物。
６７. Ｘは、Ｏを含む、項６６に記載の化合物。
６８. Ｙは、ホスフェート基を含む、項６６または６７に記載の化合物。
６９. Ｘは、項５４〜５７のいずれか一項に記載のジスルフィド結合によって前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分に付着する、項６６〜６８のいずれか一項に記載の化合物。
７０. 前記コンジュゲートリンカーは、
【化９３】
2019516686.tif 000008
（式中、Ｘは、直接または間接的に前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分に付着し；および
Ｔ１は、前記修飾オリゴヌクレオチドを含み；かつＢｘは、修飾または非修飾核酸塩基である）
を含む、項１〜６９のいずれか一項に記載の化合物。
７１. Ｘは、項５４〜５７のいずれか一項に記載のジスルフィド結合を含む、項７０に記載の化合物。
７２. 前記コンジュゲートリンカーは、
【化９４】
2019516686.tif 000009
（式中、
前記ホスフェート基は、前記修飾オリゴヌクレオチドに連結され、かつＹは、コンジュゲート基に連結され；
Ｙは、ホスホジエステルまたはアミノ（−ＮＨ−）基であり；
Ｚは、式：
【化９５】
2019516686.tif 000010
を有するピロリジニル基であり；
ｊは、０または１であり；
ｎは、約１〜約１０であり；
ｐは、１〜約１０であり；
ｍは、０または１〜４であり；および
Ｙがアミノである場合、ｍは、１である）
を含む、項１〜７１のいずれか一項に記載の化合物。
７３. Ｙは、アミノ（−ＮＨ−）である、項７２に記載の化合物。
７４. Ｙは、ホスホジエステル基である、項７２に記載の化合物。
７５. ｎは、３であり、およびｐは、３である、項７２〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
７６. ｎは、６であり、およびｐは、６である、項７２〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
７７. ｎは、２〜１０であり、およびｐは、２〜１０である、項７２〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
７８. ｎおよびｐは、異なる、項７２〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
７９. ｎおよびｐは、同じである、項７２〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
８０. ｍは、０である、項７２または７４〜７４のいずれか一項に記載の化合物。
８１. ｍは、１である、項７２〜７９のいずれか一項に記載の化合物。
８２. ｊは、０である、項７２〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
８３. ｊは、１であり、およびＺは、式：
【化９６】
2019516686.tif 000011
を有する、項７２〜８１のいずれか一項に記載の化合物。
８４. ｎは、２であり、およびｐは、３である、項８３に記載の化合物。
８５. ｎは、５であり、およびｐは、６である、項８３に記載の化合物。
８６. 前記コンジュゲートリンカーは、
【化９７】
2019516686.tif 000012
を含む、項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
８７. 前記コンジュゲートリンカーは、
【化９８】
2019516686.tif 000013
を含む、項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
８８. 前記コンジュゲートリンカーを含む前記化合物は、
【化９９】
2019516686.tif 000014
（式中、
Ｎ−Ｎ＝Ｎは、前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、かつＸは、直接または間接的に前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し；および
Ｙは、直接または間接的に前記オリゴヌクレオチドに付着する）
を含む、項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
８９. 前記コンジュゲートリンカーを含む前記化合物は、
【化１００】
2019516686.tif 000015
（式中、
Ｎ−Ｎ＝Ｎは、前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、かつＸは、直接または間接的に前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し；および
Ｙは、直接または間接的に前記オリゴヌクレオチドに付着する）
を含む、項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
９０. 前記コンジュゲートリンカーを含む前記化合物は、
【化１０１】
2019516686.tif 000016
（式中
Ｎ−Ｎ＝Ｎは、前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分のアジド基を表し、かつＸは、直接または間接的に前記ＧＬＰ−１受容体リガンドコンジュゲート部分の残りの部分に付着し；および
Ｙは、直接または間接的に前記オリゴヌクレオチドに付着する）
を含む、項１〜８５のいずれか一項に記載の化合物。
９１. 細胞内の核酸標的の発現をモジュレートする方法であって、前記細胞を項１〜９０のいずれか一項に記載の化合物と接触させ、それにより前記細胞内の前記核酸標的の発現をモジュレートすることを含む方法。
９２. 前記細胞は、膵臓細胞である、項９１に記載の方法。
９３. 前記膵臓細胞は、β膵島細胞である、項９２に記載の方法。
９４. 前記細胞は、前記細胞の表面上にＧＬＰ−１受容体を発現する、項９１〜９３のいずれか一項に記載の方法。
９５. 前記細胞を前記化合物と接触させることは、前記核酸標的の発現を阻害する、項９１〜９４のいずれか一項に記載の方法。
９６. 前記核酸標的は、プレｍＲＮＡ、ｍＲＮＡ、非コードＲＮＡ、またはｍｉＲＮＡである、項９１〜９５のいずれか一項に記載の方法。
９７. 前記細胞は、動物内にある、項９１〜９６のいずれか一項に記載の方法。
９８. 化合物を調製する方法であって、
【化１０２】
2019516686.tif 000017
（式中、Ｘ１は、オリゴヌクレオチドであり、および前記化合物は、ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドである）
をＧＬＰ−１ペプチドと反応させることを含む方法。
９９. ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、
オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの５’末端にヘキサメチルリンカーおよび末端アミンを含むオリゴヌクレオチドを、式：
【化１０３】
2019516686.tif 000018
を有する３−（２−ピリジルジチオプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）と反応させ、それにより、式：
【化１０４】
2019516686.tif 000019
（式中、Ｘ１は、前記オリゴヌクレオチドである）
を有する化合物２を得ることと、
化合物２をＧＬＰ−１ペプチドと反応させ、それにより、式：
【化１０５】
2019516686.tif 000020
（式中、Ｘ１は、前記オリゴヌクレオチドであり、およびＸ２は、前記ＧＬＰ−１ペプチドである）
を有する前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを得ることと
を含む方法。
１００. ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを調製する方法であって、
オリゴヌクレオチドであって、前記オリゴヌクレオチドの５’末端にヘキサメチルリンカーおよび末端アミンを含むオリゴヌクレオチドを含む溶液を、式：
【化１０６】
2019516686.tif 000021
を有する３−（２−ピリジルジチオプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）を含む溶液と混合し、それにより、式：
【化１０７】
2019516686.tif 000022
（式中、Ｘ１は、前記オリゴヌクレオチドである）
を有する化合物２を得ることと、
化合物２を含む溶液を、ＧＬＰ−１ペプチドを含む溶液と混合し、それにより、式：
【化１０８】
2019516686.tif 000023
（式中、Ｘ１は、前記オリゴヌクレオチドであり、およびＸ２は、前記ＧＬＰ−１ペプチドである）
を有する前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート化オリゴヌクレオチドを得ることと
を含む方法。
１０１. 前記オリゴヌクレオチドを含む前記溶液は、リン酸ナトリウム緩衝液を含み、および３−（２−ピリジルジチオプロピオン酸Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステル）を含む前記溶液は、ジメチルホルムアミドを含む、項１００に記載の方法。
１０２. 前記溶液は、室温で混合される、項１００または１０１に記載の方法。
１０３. 化合物２を含む前記溶液は、アセトニトリルおよびＮａＨＣＯ３をさらに含み、かつ約８．０のｐＨを有する、項１００〜１０２のいずれか一項に記載の方法。
１０４. ＧＬＰ−１ペプチドを含む前記溶液は、ジメチルホルムアミドをさらに含む、項１００〜１０３のいずれか一項に記載の方法。
１０５. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相同である少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１連続アミノ酸部分を含む、項９８〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
１０６. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列の等長部分に対して少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％同一である少なくとも８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、または３１連続アミノ酸部分を含む、項１０５に記載の方法。
１０７. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、８〜５０アミノ酸長であり、かつその全長にわたって配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％相同である、項９８〜１０４のいずれか一項に記載の方法。
１０８. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、その全長にわたって配列番号１〜５７のいずれかのアミノ酸配列に対して少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または１００％同一である、項１０７に記載の方法。
１０９. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号１）のアミノ酸配列を含む、項１０５〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１０. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、前記ＧＬＰ−１（７−３７）（配列番号１）のアミノ酸配列からなる、項１０９に記載の方法。
１１１. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（配列番号２２）を含み、Ａｉｂは、アミノイソ酪酸である、項１０５〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１２. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、前記アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｃｙｓ（配列番号２２）からなり、Ａｉｂは、アミノイソ酪酸である、項１１１に記載の方法。
１１３. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｅｎ（配列番号２３）を含み、Ａｉｂは、アミノイソ酪酸であり、およびＰｅｎは、ペニシラミンである、項１０５〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１４. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、前記アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｐｅｎ（配列番号２３）からなり、Ａｉｂは、アミノイソ酪酸であり、およびＰｅｎは、ペニシラミンである、項１１３に記載の方法。
１１５. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ（配列番号１）を含む、項１０５〜１０８のいずれか一項に記載の方法。
１１６. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、前記アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｌａ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ（配列番号１）からなる、項１１５に記載の方法。
１１７. 前記ＧＬＰ−１ペプチド部分は、反応性硫黄部分を含む、項１０５〜１１６のいずれか一項に記載の方法。
１１８. 前記ＧＬＰ−１ペプチドは、ペニシラミンを含む、項１０５〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
１１９. 前記ペニシラミンは、前記ＧＬＰ−１ペプチドのＣ−末端に結合される、項１１８に記載の方法。
１２０. 項１〜９０のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
１２１. 前記ＧＬＰ−１ペプチドコンジュゲート部分は、アミノ酸配列：Ｈｉｓ−Ａｉｂ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｎ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｚａａ（配列番号５６）を含む、項３０〜３６のいずれか一項に記載の化合物。