【手続補正書】
【提出日】令和2年5月22日(2020.5.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
代謝障害の治療が必要な対象の代謝障害の治療に使用するための組み合わせ物であって、
（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、
（ｂ）ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＡＳＫ１インヒビター、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、カスパーゼプロテアーゼインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１インヒビター、ナトリウム−胆汁酸コトランスポーターインヒビター、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニストもしくはＧＬＰ−１アゴニスト、またはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を含み、
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（Ｉ）から選択した化合物であって、
【化１】
2019517478.tif 000001
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ２が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ３が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化２】
2019517478.tif 000002
からなる群から選択されており、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ８とＲ９が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ２１とＲ２２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはこれらの製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している前記化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である前記組み合わせ物。
【請求項２】
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＩＩＩ）の化合物であって、
【化３】
2019517478.tif 000003
式中、
Ｒ１が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ１０、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２、−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｒ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ９が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１０とＲ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１５が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ１１とＲ１２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、または任意に応じて、Ｒ１１とＲ１２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２５が、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化４】
2019517478.tif 000004
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｎが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３、または４である前記化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記ＦＸＲモジュレーターが、
【化５】
2019517478.tif 000005
【化６】
2019517478.tif 000006
【化７】
2019517478.tif 000007
という構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である、請求項１または２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記ＦＸＲモジュレーターが、
【化８】
2019517478.tif 000008
という構造に従う化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である、請求項１〜３のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項５】
代謝障害の治療が必要な対象の代謝障害の治療に使用するための組み合わせ物であって、
（ａ）ＦＸＲモジュレーターである第１の薬剤と、
（ｂ）ＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニスト、ＡＳＫ１インヒビター、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、カスパーゼプロテアーゼインヒビター、ＳＧＬＴ２インヒビター、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）インヒビター、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ−１インヒビター、ナトリウム−胆汁酸コトランスポーターインヒビター、ＴＬＲ−４アンタゴニスト、ＰＰＡＲα／δアゴニストもしくはＧＬＰ−１アゴニスト、またはこれらを組み合わせたものである少なくとも１つの第２の薬剤を含み、
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＶＩＩ）の化合物であって、
【化９】
2019517478.tif 000009
式中、
Ｒ１が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化１０】
2019517478.tif 000010
からなる群から選択されているか、またはＲ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ３が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｒ２２、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２３）Ｎ（Ｒ２１）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４、−Ｎ（Ｒ２３）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ２０及び−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１９）ＯＲ２０からなる群から選択されており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ９とＲ１０が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換された６員の含窒素ヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ１９とＲ２０とＲ２３がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２１とＲ２２がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２１とＲ２２が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ２４が、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成している前記化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である前記組み合わせ物。
【請求項６】
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＶＩＩｄ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化１１】
2019517478.tif 000011
式中、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２が独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３とＲ１４がそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎが、０、１、２または３である、請求項５に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＶＩＩＩ）の化合物であって、
【化１２】
2019517478.tif 000012
式中、
Ｒ１が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２が、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６、
【化１３】
2019517478.tif 000013
からなる群から選択されているか、またはＲ１とＲ２が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ４とＲ５がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されているか、またはＲ４とＲ５が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換されたＣ３−Ｃ６シクロアルキル環もしくは任意に置換されたＣ２−Ｃ７ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ６が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニル及び−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２７）Ｒ２８からなる群から選択されており、
Ｒ７が、水素、ハロゲン、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルケニル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ６アルキニルからなる群から選択されており、
Ｒ８が、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたヘテロアリール、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ９とＲ１０が、それらと結合している炭素原子とともに、任意に置換された６員の含窒素ヘテロアリール環を形成しており、
Ｒ２５とＲ２６がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されており、
Ｒ２７とＲ２８がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（アリール）、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたヘテロアリール及び任意に置換された（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−（ヘテロアリール）からなる群から選択されているか、またはＲ２７とＲ２８が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
Ｒ３０が、ハロゲン、
【化１４】
2019517478.tif 000014
であり、
各Ｒ３１が独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＨ２、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルコキシ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルアミン、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、
各Ｒ３２とＲ３３がそれぞれ独立して、水素、ハロゲン及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
Ｒ３４とＲ３５がそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ３−Ｃ８シクロアルキル及び任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されているか、またはＲ３４とＲ３５が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環もしくは任意に置換されたヘテロアリール環を形成しており、
ｐが、０、１、２、３または４であり、
ｒが、０、１、２、３または４であり、
ｔが、２、３または４である前記化合物、あるいはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体または溶媒和物である、請求項５に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記ＦＸＲモジュレーターが、下記の式（ＶＩＩＩｄ）の化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物であり、
【化１５】
2019517478.tif 000015
式中、
各Ｒ１１が独立して、ハロゲン、−ＣＮ、アミノ、アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）Ｒ１４からなる群から選択されており、
各Ｒ１２が独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されており、
各Ｒ１３及びＲ１４がそれぞれ独立して、水素及びＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択されているか、またはＲ１３とＲ１４が、それらと結合している窒素原子とともに、任意に置換されたＣ２−Ｃ９ヘテロシクロアルキル環を形成しており、
ｎが、０、１、２または３である、請求項５に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記ＦＸＲモジュレーターが、
【化１６】
2019517478.tif 000016
【化１７】
2019517478.tif 000017
という構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である、請求項５に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記ＦＸＲモジュレーターが、
【化１８】
2019517478.tif 000018
という構造を有する化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩、立体異性体もしくは溶媒和物である、請求項５〜９のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記第２の薬剤が、セニクリビロク（ＣＶＣ）、アプラビロク、ビクリビロク、マラビロク及びコキリオキノンＡからなる群から選択したＣＣＲ２／ＣＣＲ５アンタゴニストである；
前記第２の薬剤が、ＧＳ−４９９７（セロンセルチブ）（５−（４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−フルオロ−Ｎ−（６−（４−イソプロピル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）−４−メチルベンズアミド）、ＮＱＤＩ−１（エチル２，７−ジオキソ−３，７−ジヒドロ−２Ｈ−ナフト［１，２，３−デ］キノリン−１−カルボキシレート）、ＭＬ３６５（２−メトキシ−Ｎ−［３−［（３−メチルベンゾイル）アミノ］フェニル］ベンズアミド）、ＭＳＣ２０３２９６４Ａ（Ｎ−［５−（シクロプロピルアミノ）−７−（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル］−３−ピリジンカルボキサミド）及びＴＣ  ＡＳＫ１０（４−（１，１−ジメチルエチル）−Ｎ−［６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル］ベンズアミドジヒドロクロリド）から選択したＡＳＫ１インヒビターである；
前記第２の薬剤が、シタグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、アログリプチン、ビルダグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン及びオマリグリプチンから選択したＤＰＰ−ＩＶインヒビターである；
前記第２の薬剤が、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、セルグリフロジンエタボネート、レモグリフロジンエタボネート及びエルツグリフロジンから選択したＳＧＬＴ２インヒビターである；または
前記第２の薬剤が、エムリカサン、Ｑ−ＶＤ−Ｏｐｈ、ＤＥＶＤ−ＣＨＯ、ｚＶＡＤ−ＦＭＫ、Ｐｒａｌｎａｃａｓａｎ及びＭ８６７からなる群から選択したカスパーゼプロテアーゼインヒビターである；または
前記第２の薬剤が、エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、タスポグルチド及びセマグルチドから選択したＧＬＰ−１アゴニストである、請求項１〜１０のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記代謝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化疾患、アテローム性動脈硬化疾患イベント、アテローム性心血管疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不応症、高血糖、胆汁うっ滞、肥満、糖尿病性腎症またはネフローゼ症候群である、請求項１〜１１のいずれかに記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
代謝障害、胆汁うっ滞性障害、線維症、コレステロール胆石症、門脈圧亢進症、消化器障害または腎障害の治療が必要な対象の代謝障害、胆汁うっ滞性障害、線維症、コレステロール胆石症、門脈圧亢進症、消化器障害または腎障害の治療に使用するための医薬であって、（Ｅ）−６−（３，４−ジフルオロベンゾイル）−Ｎ−イソプロピル−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキサミド（化合物１）、（Ｅ）−イソプロピル４，４−ジメチル−６−（４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物２）もしくは（Ｅ）−イソプロピル６−（３−フルオロ−４−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾイル）−４，４−ジメチル−３−（トリフルオロメチル）−１，４，５，６−テトラヒドロピラゾロ［３，４−ｄ］アゼピン−８−カルボキシレート（化合物３）またはその製薬学的に許容される塩を活性成分として含むものである、医薬。
【請求項１４】
前記代謝障害が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質異常症、リポジストロフィ、アテローム性動脈硬化症、アテローム性動脈硬化疾患、アテローム性動脈硬化疾患イベント、アテローム性心血管疾患、シンドロームＸ、真性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、インスリン不応症、高血糖、胆汁うっ滞または肥満である、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
前記胆汁うっ滞性障害が、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎または胆道閉鎖症である；
前記線維症が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、慢性ウイルス性肝炎または自己免疫性肝炎と関連する；
前記消化器障害が、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群または胆汁酸性下痢である；そして
前記腎障害が、糖尿病性腎症、腎線維症または巣状分節状糸球体硬化症である、
請求項１３に記載の医薬。