【手続補正書】
【提出日】令和2年2月10日(2020.2.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化７４】
2019505537.tif 000001
（式中、「Ｘａ」は、
【化７５】
2019505537.tif 000002
であり、「Ｘｂ」は、
【化７６】
2019505537.tif 000003
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体。
【請求項２】
前記リンカーが、直接結合、または原子、例えば、酸素もしくは硫黄、単位、例えば、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、または原子の鎖、例えば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つまたは複数のメチレンを、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な連結基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロ環式により分断または終結することができ、ここで、Ｒ１が、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記リンカーが、直接結合、エステル、エーテル、アミドまたは任意の官能基を含有する共有結合リンカーからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記リンカーが、少なくとも１つの切断可能な基を含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記リンカーが、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、または天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの任意の組合せを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記リンカーが、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、エチレンジアミン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、アクリル酸、ブタ−２−エン酸、ペンタ−２−エン酸、ヘキサ−２−エン酸、２−プロピン酸、ブタ−２−イン酸、ペンタ−２−イン酸、ヘキサ−２−イン酸、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、アセチレン、プロピン、ブタ−１−インもしくはペンタ−１−イン、またはこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記リンカーが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｘ」は０〜３である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ−（式中、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、またはチオールである）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールである）；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２（Ｒ）ＣＨ２）ｎＣ（Ｙ）Ｘ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）：−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルであり、「ｎ」は１、２、または３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１、２または３である）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は０、１、または２である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は０、１、２、または３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１、２、または３である）；および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
前記脂質、脂質誘導体または脂質コンジュゲートが、スペーサーを介した、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸、薬物分子にコンジュゲートしている天然に存在する脂質分子、１，３−プロパンジオールジカプリレート／ジカプレート、１０−ウンデセン酸、１−ドトリアコンタノール、１−ヘプタコサノール、１−ノナコサノール、２−エチルヘキサノール、アンドロスタン、アラキジン酸、アラキドン酸、アラキジルアルコール、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０、カプリン酸、カプリンアルコール、カプリルアルコール、カプリル酸、飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸／カプリン酸エステル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロール、セロプラスチン酸、セロチン酸、セロチン酸、セリルアルコール、セテアリルアルコール、セテス−１０、セチルアルコール、コラン、コレスタン、コレステロール、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、クルイチルアルコール、ジホモ−γ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、卵レシチン、エイコサペンタエン酸、エイコセン酸、エライジン酸、エライドリノレニルアルコール、エライドリノレイルアルコール、エライジルアルコール、エルカ酸、エルシルアルコール、エストラン、ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）、ゲダ酸、ゲジルアルコール、ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセロール；トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）；モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）、三酢酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）、ヘントリアコンタン酸、ヘンイコシルアルコール、ヘンイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘプタデカン酸、ヘプタデシルアルコール、ヘキサトリアコンタン酸、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラクセロン酸、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リグノセリン酸、リグノセリルアルコール、リノエライジン酸、リノール酸、リノレニルアルコール、リノレイルアルコール、マルガリン酸、ミード酸、メリシン酸、メリシルアルコール、モンタン酸、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ミリスチルアルコール、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネルボン酸、ノナコシル酸、ノナデシルアルコール、ノナデシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトレイルアルコール、ペラルゴン酸、ペラルゴンアルコール、ペンタコシル酸、ペンタデシルアルコール、ペンタデシル酸、ホスファチジン酸（ホスファチデート、ＰＡ）、ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン、ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールビスリン酸（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ポリグリセリル−６−ジステアレート、プレグナン、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プシリン酸、リシノール酸、リシノレイルアルコール、サピエン酸、ダイズレシチン、ステアリン酸、ステアリドン酸、ステアリルアルコール、トリコシル酸、トリデシルアルコール、トリデカン酸、トリオレイン、ウンデシルアルコール、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、α−リノレン酸、およびγ−リノレン酸からなる群から選択され、ここで、前記スペーサーが、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族／ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
前記脂質、脂質誘導体または脂質コンジュゲートが、スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしている、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸または天然に存在する脂質分子からなる群から選択され、ここで、前記スペーサーが、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族／ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
前記脂質コンジュゲートが、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、キナーゼ阻害剤、化学療法薬および免疫調節剤またはこれらの任意の組合せを含む群から選択される化合物とコンジュゲートしている脂質または脂質誘導体である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
前記免疫調節剤が、抗体、サイトカインまたはこれらの組合せである、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
前記抗体が、治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
前記サイトカインが、インターフェロン、インターロイキンまたはこれらの組合せである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
前記化合物が式２３の化合物：
【化７７】
2019505537.tif 000004
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が式２４の化合物：
【化７８】
2019505537.tif 000005
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｘ」は０〜３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が式２５の化合物：
【化７９】
2019505537.tif 000006
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が式２６の化合物：
【化８０】
2019505537.tif 000007
であり、式中、「ｍ」は１〜４である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が式２７の化合物：
【化８１】
2019505537.tif 000008
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
【化８２】
2019505537.tif 000009
【化８３】
2019505537.tif 000010
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
前記化合物がＢＬＮ１０１：
【化８４】
2019505537.tif 000011
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
式Ｉの化合物：
【化８５】
2019505537.tif 000012
（式中、「Ｘａ」は、
【化８６】
2019505537.tif 000013
であり、「Ｘｂ」は、
【化８７】
2019505537.tif 000014
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、組成物。
【請求項２２】
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記式Ｉの化合物を含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物が、キナーゼ阻害剤、化学療法剤もしくは免疫調節剤またはこれらの任意の組合せをさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物が、共脂質をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記キナーゼ阻害剤を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記化学療法剤を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記免疫調節剤を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２８】
前記化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤；白金化合物；トポイソメラーゼＩおよびＩＩの阻害剤；アルキル化剤；微小管阻害剤；および血管新生阻害剤；またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２９】
前記化学療法剤が、ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；生ＢＣＧ；ベキサロテンカプセル剤；ベキサロテンゲル剤；ブレオマイシン；ブスルファン（静脈内）；ブスルファン（経口）；カルステロン；カペシタビン；プラチネート；カルムスチン；ポリフェプロザンインプラントを有するカルムスチン；セレコキシブ；クロラムブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットのＢ溶液；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシウレア；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキセート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロネート；ペガデマーゼ；ペグアスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロミド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルマスタード；バルルビシン；バルトルシタビン（モノval  ＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；およびゾレドロネ
ート；またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＰＩ１０３；Ｐ１８２８；ＬＹ２９４００２；ワートマニン；デメトキシビリジン；ＩＣ４８６０６８；ＩＣ８７１１４；ＧＤＣ−０９４１；ペリホシン；ＣＡＬ１０１；ＰＸ−８６６；ＩＰＩ−１４５；ＢＡＹ８０−６９４６；ＢＥＺ２３５；Ｐ６５０３；ＴＧＲ１２０２；ＳＦ１１２６；ＩＮＫ１１１７；ＢＫＭ１２０；ＩＬ１４７；ＸＬ７６５；Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９；ＧＳＫ１０５９６１５；ＺＳＴＫ４７４；ＰＷＴ３３５９７；ＴＧ１００−１１５；ＣＡＬ２６３；ＧＮＥ−４４７；ＣＵＤＣ−９０７；およびＡＥＺＳ−１３６、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記化学療法剤が、前記組成物の構成成分とコンジュゲートしている、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３２】
前記化学療法剤がＰＥＧとコンジュゲートしている、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記化学療法剤が脂質または脂質誘導体とコンジュゲートしている、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記共脂質が、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、卵ＰＣ、およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ、ＤＭＰＥ−ＰＥＧまたはこれらの任意の組合せを含む群から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項３５】
前記組成物がリポソーム、エマルジョン、またはミセルである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３６】
前記組成物がナノ粒子である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ナノ粒子は、直径が約１ｎｍ〜約４００ｎｍである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項３９】
前記組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４０】
前記薬学的に許容される賦形剤が、アジュバント、希釈剤、担体、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、粘着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース材料、球形化剤、および他の慣例的に公知の薬学的に許容される賦形剤、またはこれらの賦形剤の任意の組合せを含む群から選択される、請求項３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記組成物が、コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を阻害し、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、肝門脈投与、関節内投与および膵臓十二指腸動脈投与、またはこれらの任意の組合せを含む群から選択されるモードを介して、それを必要とする対象に投与される、請求項２１に記載の組成物。
【請求項４２】
請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、あるいは請求項２１に記載の組成物を含む、がんを処置するための組成物であって、前記組成物はがんに対する処置を必要とする対象に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４３】
前記がんが、乳がん；卵巣がん；神経膠腫；消化器がん；前立腺がん；癌腫、肺癌、肝細胞癌、精巣がん；子宮頸がん；子宮内膜がん；膀胱がん；頭頸部がん；肺がん；胃食道がん、および婦人科系がん、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記対象に１種または複数種の追加の抗がん療法がさらに共に施されることを特徴とする、請求項４２に記載の組成物。
【請求項４５】
前記追加の療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、および抗血管新生療法、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記追加の療法が、キナーゼ阻害剤、化学療法剤、免疫調節剤またはこれらの任意の組合せを含む、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】
前記免疫調節剤が、がん細胞に対する免疫応答を活性化する、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記免疫調節剤が、抗体、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞および樹状細胞、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、インターフェロン、およびインターロイキン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４９】
前記抗体が、治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである、請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
細胞内でＣＳＦまたはＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達経路を阻害するための組成物であって、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、あるいは請求項２１に記載の組成物を含み、前記組成物を細胞に接触させることを特徴とする、組成物。
【請求項５１】
請求項１に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せを、リンカーと反応させて、分子Ｉを得るステップと、
・前記分子Ｉを、「Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体」と反応させて、分子ＩＩを得るステップと、
・前記分子ＩＩを、「化合物２２」と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップとを含み、
前記「Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体」が、
【化８８】
2019505537.tif 000015
であり、前記化合物２２が、
【化８９】
2019505537.tif 000016
である、プロセス。
【請求項５２】
請求項１４に記載の式２３の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式４の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１６の化合物を得るステップであって、
前記式４の化合物が、
【化９０】
2019505537.tif 000017
であり、
前記式１６の化合物が、
【化９１】
2019505537.tif 000018
であるステップと、
・前記式１６の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２３の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項５３】
請求項１５に記載の式２４の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式８の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１７の化合物を得るステップであって、
前記式８の化合物が、
【化９２】
2019505537.tif 000019
であり、
前記式１７の化合物が、
【化９３】
2019505537.tif 000020
（式中、ｎ＝１〜１０およびｘ＝０〜３）であるステップと、
・前記式１７の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２４の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項５４】
請求項１６に記載の式２５の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１１の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１８の化合物を得るステップであって、
前記式１１の化合物が、
【化９４】
2019505537.tif 000021
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）であり、
前記式１８の化合物が、
【化９５】
2019505537.tif 000022
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）であるステップと、
・前記式１８の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２５の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項５５】
請求項１７に記載の式２６の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１４の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１９の化合物を得るステップであって、
前記式１４の化合物が、
【化９６】
2019505537.tif 000023
（式中、「ｍ」は１〜４である）
であり、
前記式１９の化合物が、
【化９７】
2019505537.tif 000024
（式中、「ｍ」は１〜４である）であるステップと、
・前記式１９の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２６の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項５６】
請求項１８に記載の式２７の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１５の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式２０の化合物を得るステップであって、
前記式１５の化合物が、
【化９８】
2019505537.tif 000025
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、チオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）
であり、
前記式２０の化合物が、
【化９９】
2019505537.tif 000026
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、チオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）
であるステップと、
・前記式２０の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２７の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
【請求項５７】
前記プロセスが、約−１０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約５分間〜約９６時間の範囲のある期間にわたって行われる、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５８】
前記ステップが、前記対応する生成物の単離、精製またはこれらの組合せをさらに含み、前記単離および精製が、溶媒の添加、溶媒での洗浄、冷却、クエンチ、濾過、抽出、およびクロマトグラフィーまたはこれらの行為の任意の組合せを含む群から選択される行為により行われる、請求項５１に記載のプロセス。
【請求項５９】
式Ｉの化合物：
【化１００】
2019505537.tif 000027
（式中、「Ｘａ」は、
【化１０１】
2019505537.tif 000028
であり、「Ｘｂ」は、
【化１０２】
2019505537.tif 000029
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）またはその任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体を、リン脂質もしくはＰＥＧ化リン脂質またはこれらの組合せと共に含む、製剤。
【請求項６０】
前記リン脂質またはＰＥＧ化リン脂質が、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、卵ＰＣ、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ、ＤＭＰＥ−ＰＥＧおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧまたはこれらの任意の組合せを含む群から選択され、前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）のこれらのリン脂質およびＰＥＧ化リン脂質またはこれらの任意の組合せを含む、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６１】
前記製剤が、前記化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率５：５５：３５：５で含む、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６２】
前記製剤が、前記化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率１０：５０：３５：５で含む、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６３】
前記製剤が、前記化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率１５：５０：３０：５で含む、請求項５９に記載の製剤。
【請求項６４】
化合物ＢＬＮ１０１を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・コレステロールを、コハク酸無水物と反応させて、ＢＬＮ−ＩＮＴを得るステップであって、
ＢＬＮ−ＩＮＴが、
【化１０３】
2019505537.tif 000030
であるステップと、
・ＢＬＮ−ＩＮＴをＢＬＺ−９４５とカップリングさせて、ＢＬＮ１０１を得るステップとを含む、プロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
本発明を容易に理解し、実行することができるように、添付の図を参照して例示されるような例示的実施形態についてここで言及する。図は、以下の詳細な説明と一緒に、明細書に組み込まれ、明細書の一部を形成し、実施形態をさらに例示し、本発明の開示による、様々な原理および利点を説明する役目を果たす。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
式Ｉの化合物：
【化７４】
2019505537.tif 000031
（式中、「Ｘａ」は、
【化７５】
2019505537.tif 000032
であり、「Ｘｂ」は、
【化７６】
2019505537.tif 000033
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体。
(項目２)
前記リンカーが、直接結合、または原子、例えば、酸素もしくは硫黄、単位、例えば、ＮＲ１、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、または原子の鎖、例えば、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアルケニル、置換もしくは非置換のアルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロシクリルアルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルキルアリールアルキル、アルキルアリールアルケニル、アルキルアリールアルキニル、アルケニルアリールアルキル、アルケニルアリールアルケニル、アルケニルアリールアルキニル、アルキニルアリールアルキル、アルキニルアリールアルケニル、アルキニルアリールアルキニル、アルキルヘテロアリールアルキル、アルキルヘテロアリールアルケニル、アルキルヘテロアリールアルキニル、アルケニルヘテロアリールアルキル、アルケニルヘテロアリールアルケニル、アルケニルヘテロアリールアルキニル、アルキニルヘテロアリールアルキル、アルキニルヘテロアリールアルケニル、アルキニルヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルケニル、アルキルヘテロシクリルアルキニル、アルケニルヘテロシクリルアルキル、アルケニルヘテロシクリルアルケニル、アルケニルヘテロシクリルアルキニル、アルキニルヘテロシクリルアルキル、アルキニルヘテロシクリルアルケニル、アルキニルヘテロシクリルアルキニル、アルキルアリール、アルケニルアリール、アルキニルアリール、アルキルヘテロアリール、アルケニルヘテロアリール、またはアルキニルヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、１つまたは複数のメチレンを、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１）２、Ｃ（Ｏ）、切断可能な連結基、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロ環式により分断または終結することができ、ここで、Ｒ１が、水素、アシル、脂肪族または置換脂肪族である、項目１に記載の化合物。
(項目３)
前記リンカーが、直接結合、エステル、エーテル、アミドまたは任意の官能基を含有する共有結合リンカーからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目４)
前記リンカーが、少なくとも１つの切断可能な基を含む、項目１に記載の化合物。
(項目５)
前記リンカーが、コハク酸、フマル酸、プロパルギル酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、または天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの任意の組合せを含む、項目１に記載の化合物。
(項目６)
前記リンカーが、シュウ酸、マロン酸、グルタル酸、エチレンジアミン、エチレングリコール、ジエチレングリコール、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、アクリル酸、ブタ−２−エン酸、ペンタ−２−エン酸、ヘキサ−２−エン酸、２−プロピン酸、ブタ−２−イン酸、ペンタ−２−イン酸、ヘキサ−２−イン酸、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１−ペンテン、１−ヘキセン、アセチレン、プロピン、ブタ−１−インもしくはペンタ−１−イン、またはこれらの任意の組合せのうちの少なくとも１つを含む、項目１に記載の化合物。
(項目７)
前記リンカーが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｘＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｘ」は０〜３である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＨ−（式中、「ｍ」は１〜４である）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、またはチオールである）；−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣＨ２（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールである）；Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２（Ｒ）ＣＨ２）ｎＣ（Ｙ）Ｘ−（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）：−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルであり、「ｎ」は１、２、または３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ）ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−（式中、ＲはＨ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、またはＣＨ２−フェニルである）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は１、２または３である）；−Ｃ（Ｏ）Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は０、１、または２である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（式中、「ｎ」は０、１、２、または３である）；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ−（式中、「ｎ」は１、２、または３である）；および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目８)
前記脂質、脂質誘導体または脂質コンジュゲートが、スペーサーを介した、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸、薬物分子にコンジュゲートしている天然に存在する脂質分子、１，３−プロパンジオールジカプリレート／ジカプレート、１０−ウンデセン酸、１−ドトリアコンタノール、１−ヘプタコサノール、１−ノナコサノール、２−エチルヘキサノール、アンドロスタン、アラキジン酸、アラキドン酸、アラキジルアルコール、ベヘン酸、ベヘニルアルコール、Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ１０、カプリン酸、カプリンアルコール、カプリルアルコール、カプリル酸、飽和脂肪アルコールＣ１２〜Ｃ１８のカプリル酸／カプリン酸エステル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、セラミドホスホリルコリン（スフィンゴミエリン、ＳＰＨ）、セラミドホスホリルエタノールアミン（スフィンゴミエリン、Ｃｅｒ−ＰＥ）、セラミドホスホリルグリセロール、セロプラスチン酸、セロチン酸、セロチン酸、セリルアルコール、セテアリルアルコール、セテス−１０、セチルアルコール、コラン、コレスタン、コレステロール、ｃｉｓ−１１−エイコセン酸、ｃｉｓ−１１−オクタデセン酸、ｃｉｓ−１３−ドコセン酸、クルイチルアルコール、ジホモ−γ−リノレン酸、ドコサヘキサエン酸、卵レシチン、エイコサペンタエン酸、エイコセン酸、エライジン酸、エライドリノレニルアルコール、エライドリノレイルアルコール、エライジルアルコール、エルカ酸、エルシルアルコール、エストラン、ジステアリン酸エチレングリコール（ＥＧＤＳ）、ゲダ酸、ゲジルアルコール、ジステアリン酸グリセロール（Ｉ型）ＥＰ（Ｐｒｅｃｉｒｏｌ  ＡＴＯ  ５）、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセロール；トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセロール（ＣＡＰＴＥＸ（登録商標）３５５  ＥＰ／ＮＦ）；モノカプリル酸グリセリル（Ｃａｐｍｕｌ  ＭＣＭ  Ｃ８  ＥＰ）、三酢酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸／ラウリン酸）グリセリル、トリ（カプリル酸／カプリン酸）グリセリル、トリパルミチン酸グリセリル（トリパルミチン）、ヘントリアコンタン酸、ヘンイコシルアルコール、ヘンイコシル酸、ヘプタコシル酸、ヘプタデカン酸、ヘプタデシルアルコール、ヘキサトリアコンタン酸、イソステアリン酸、イソステアリルアルコール、ラクセロン酸、ラウリン酸、ラウリルアルコール、リグノセリン酸、リグノセリルアルコール、リノエライジン酸、リノール酸、リノレニルアルコール、リノレイルアルコール、マルガリン酸、ミード酸、メリシン酸、メリシルアルコール、モンタン酸、モンタニルアルコール、ミリシルアルコール、ミリスチン酸、ミリストレイン酸、ミリスチルアルコール、ネオデカン酸、ネオヘプタン酸、ネオノナン酸、ネルボン酸、ノナコシル酸、ノナデシルアルコール、ノナデシル酸、ノナデシル酸、オレイン酸、オレイルアルコール、パルミチン酸、パルミトレイン酸、パルミトレイルアルコール、ペラルゴン酸、ペラルゴンアルコール、ペンタコシル酸、ペンタデシルアルコール、ペンタデシル酸、ホスファチジン酸（ホスファチデート、ＰＡ）、ホスファチジルコリン（レシチン、ＰＣ）、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン、ＰＥ）、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトールビスリン酸（ＰＩＰ２）、ホスファチジルイノシトールリン酸（ＰＩＰ）、ホスファチジルイノシトール三リン酸（ＰＩＰ３）、ホスファチジルセリン（ＰＳ）、ポリグリセリル−６−ジステアレート、プレグナン、プロピレングリコールジカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プロピレングリコールジカプリロカプレート、プシリン酸、リシノール酸、リシノレイルアルコール、サピエン酸、ダイズレシチン、ステアリン酸、ステアリドン酸、ステアリルアルコール、トリコシル酸、トリデシルアルコール、トリデカン酸、トリオレイン、ウンデシルアルコール、ウンデシレン酸、ウンデシル酸、バクセン酸、α−リノレン酸、およびγ−リノレン酸からなる群から選択され、ここで、前記スペーサーが、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族／ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目９)
前記脂質、脂質誘導体または脂質コンジュゲートが、スペーサーを介して薬物分子にコンジュゲートしている、コレステロール、コレステロール誘導体、オレイン酸、オレイン酸誘導体、アルファトコフェロール、アルファトコフェロール誘導体、リン脂質、リン脂質誘導体、脂肪酸または天然に存在する脂質分子からなる群から選択され、ここで、前記スペーサーが、脂肪族ジカルボン酸、不飽和ジカルボン酸、アルダル酸、フマル酸、プロパルギル酸、アセチレンジカルボン酸、芳香族／ヘテロ芳香族ジカルボン酸、エチレングリコール、ジエチレングリコール、天然もしくは非天然アミノ酸、またはこれらの誘導体を、個別にまたはこれらの任意の組合せで含む基から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目１０)
前記脂質コンジュゲートが、ＣＳＦ−１Ｒ阻害剤、キナーゼ阻害剤、化学療法薬および免疫調節剤またはこれらの任意の組合せを含む群から選択される化合物とコンジュゲートしている脂質または脂質誘導体である、項目１に記載の化合物。
(項目１１)
前記免疫調節剤が、抗体、サイトカインまたはこれらの組合せである、項目１０に記載の化合物。
(項目１２)
前記抗体が、治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである、項目１１に記載の化合物。
(項目１３)
前記サイトカインが、インターフェロン、インターロイキンまたはこれらの組合せである、項目１１に記載の化合物。
(項目１４)
前記化合物が式２３の化合物：
【化７７】
2019505537.tif 000034
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である、項目１に記載の化合物。
(項目１５)
前記化合物が式２４の化合物：
【化７８】
2019505537.tif 000035
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｘ」は０〜３である、項目１に記載の化合物。
(項目１６)
前記化合物が式２５の化合物：
【化７９】
2019505537.tif 000036
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である、項目１に記載の化合物。
(項目１７)
前記化合物が式２６の化合物：
【化８０】
2019505537.tif 000037
であり、式中、「ｍ」は１〜４である、項目１に記載の化合物。
(項目１８)
前記化合物が式２７の化合物：
【化８１】
2019505537.tif 000038
であり、式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリールまたはチオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである、項目１に記載の化合物。
(項目１９)
【化８２】
2019505537.tif 000039
【化８３】
2019505537.tif 000040
から選択される、項目１に記載の化合物。
(項目２０)
前記化合物がＢＬＮ１０１：
【化８４】
2019505537.tif 000041
である、項目１に記載の化合物。
(項目２１)
式Ｉの化合物：
【化８５】
2019505537.tif 000042
（式中、「Ｘａ」は、
【化８６】
2019505537.tif 000043
であり、「Ｘｂ」は、
【化８７】
2019505537.tif 000044
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）
または
その任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体を、薬学的に許容される賦形剤と共に含む、組成物。
(項目２２)
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記式Ｉの化合物を含む、項目２１に記載の組成物。
(項目２３)
前記組成物が、キナーゼ阻害剤、化学療法剤もしくは免疫調節剤またはこれらの任意の組合せをさらに含む、項目２１に記載の組成物。
(項目２４)
前記組成物が、共脂質をさらに含む、項目２１に記載の組成物。
(項目２５)
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記キナーゼ阻害剤を含む、項目２３に記載の組成物。
(項目２６)
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記化学療法剤を含む、項目２３に記載の組成物。
(項目２７)
前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）の前記免疫調節剤を含む、項目２３に記載の組成物。
(項目２８)
前記化学療法剤が、ＰＩ３Ｋ阻害剤；白金化合物；トポイソメラーゼＩおよびＩＩの阻害剤；アルキル化剤；微小管阻害剤；および血管新生阻害剤；またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目２６に記載の組成物。
(項目２９)
前記化学療法剤が、ゲルミシチビン；アルデスロイキン；アレムツズマブ；アリトレチノイン；アロプリノール；アルトレタミン；アミホスチン；アナストロゾール；三酸化ヒ素；アスパラギナーゼ；生ＢＣＧ；ベキサロテンカプセル剤；ベキサロテンゲル剤；ブレオマイシン；ブスルファン（静脈内）；ブスルファン（経口）；カルステロン；カペシタビン；プラチネート；カルムスチン；ポリフェプロザンインプラントを有するカルムスチン；セレコキシブ；クロラムブシル；クラドリビン；シクロホスファミド；シタラビン；シタラビンリポソーム；ダカルバジン；ダクチノマイシン；アクチノマイシンＤ；ダルベポエチンアルファ；ダウノルビシンリポソーム；ダウノルビシン、ダウノマイシン；デニロイキンジフチトクス、デクスラゾキサン；ドセタキセル；ドキソルビシン；ドキソルビシンリポソーム；プロピオン酸ドロモスタノロン；エリオットのＢ溶液；エピルビシン；エポエチンアルファエストラムスチン；リン酸エトポシド；エトポシド（ＶＰ−１６）；エキセメスタン；フィルグラスチム；フロクスウリジン（動脈内）；フルダラビン；フルオロウラシル（５−ＦＵ）；フルベストラント；ゲムツズマブオゾガマイシン；酢酸ゴセレリン；ヒドロキシウレア；イブリツモマブチウキセタン；イダルビシン；イホスファミド；メシル酸イマチニブ；インターフェロンアルファ２ａ；インターフェロンアルファ２ｂ；イリノテカン；レトロゾール；ロイコボリン；レバミソール；ロムスチン（ＣＣＮＵ）；メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）；酢酸メゲストロール；メルファラン（Ｌ−ＰＡＭ）；メルカプトプリン（６−ＭＰ）；メスナ；メトトレキセート；メトキサレン；マイトマイシンＣ；ミトタン；ミトキサントロン；フェンプロピオン酸ナンドロロン；ノフェツモマブ；ＬＯｄｄＣ；オプレルベキン；パミドロネート；ペガデマーゼ；ペグアスパルガーゼ；ペグフィルグラスチム；ペントスタチン；ピポブロマン；プリカマイシン；ミトラマイシン；ポルフィマーナトリウム；プロカルバジン；キナクリン；ラスブリカーゼ；リツキシマブ；サルグラモスチム；ストレプトゾシン；タルブビジン（ＬＤＴ）；タルク；タモキシフェン；テモゾロミド；テニポシド（ＶＭ−２６）；テストラクトン；チオグアニン（６−ＴＧ）；チオテパ；トポテカン；トレミフェン；トシツモマブ；トラスツズマブ；トレチノイン（ＡＴＲＡ）；ウラシルマスタード；バルルビシン；バルトルシタビン（モノval  ＬＤＣ）；ビンブラスチン；ビノレルビン；およびゾレドロネ
ート；またはこれらの任意の混合物からなる群から選択される、項目２６に記載の組成物。
(項目３０)
前記ＰＩ３Ｋ阻害剤が、ＰＩ１０３；Ｐ１８２８；ＬＹ２９４００２；ワートマニン；デメトキシビリジン；ＩＣ４８６０６８；ＩＣ８７１１４；ＧＤＣ−０９４１；ペリホシン；ＣＡＬ１０１；ＰＸ−８６６；ＩＰＩ−１４５；ＢＡＹ８０−６９４６；ＢＥＺ２３５；Ｐ６５０３；ＴＧＲ１２０２；ＳＦ１１２６；ＩＮＫ１１１７；ＢＫＭ１２０；ＩＬ１４７；ＸＬ７６５；Ｐａｌｏｍｉｄ  ５２９；ＧＳＫ１０５９６１５；ＺＳＴＫ４７４；ＰＷＴ３３５９７；ＴＧ１００−１１５；ＣＡＬ２６３；ＧＮＥ−４４７；ＣＵＤＣ−９０７；およびＡＥＺＳ−１３６、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目２８に記載の組成物。
(項目３１)
前記化学療法剤が、前記組成物の構成成分とコンジュゲートしている、項目２３に記載の組成物。
(項目３２)
前記化学療法剤がＰＥＧとコンジュゲートしている、項目３１に記載の組成物。
(項目３３)
前記化学療法剤が脂質または脂質誘導体とコンジュゲートしている、項目３１に記載の組成物。
(項目３４)
前記共脂質が、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、卵ＰＣ、およびＤＳＰＥ−ＰＥＧ、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ、ＤＭＰＥ−ＰＥＧまたはこれらの任意の組合せを含む群から選択される、項目２４に記載の組成物。
(項目３５)
前記組成物がリポソーム、エマルジョン、またはミセルである、項目２１に記載の組成物。
(項目３６)
前記組成物がナノ粒子である、項目２１に記載の組成物。
(項目３７)
前記ナノ粒子は、直径が約１ｎｍ〜約４００ｎｍである、項目３６に記載の組成物。
(項目３８)
前記組成物が薬学的に許容される担体をさらに含む、項目２１に記載の組成物。
(項目３９)
前記組成物が薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、項目２１に記載の組成物。
(項目４０)
前記薬学的に許容される賦形剤が、アジュバント、希釈剤、担体、造粒剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、流動促進剤、粘着防止剤、帯電防止剤、界面活性剤、抗酸化剤、ガム、コーティング剤、着色剤、香味剤、コーティング剤、可塑剤、保存剤、懸濁化剤、乳化剤、植物セルロース材料、球形化剤、および他の慣例的に公知の薬学的に許容される賦形剤、またはこれらの賦形剤の任意の組合せを含む群から選択される、項目３９に記載の組成物。
(項目４１)
前記組成物が、コロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ−１Ｒ）を阻害し、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、肝門脈投与、関節内投与および膵臓十二指腸動脈投与、またはこれらの任意の組合せを含む群から選択されるモードを介して、それを必要とする対象に投与される、項目２１に記載の組成物。
(項目４２)
項目１に記載の式Ｉの化合物またはその誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、あるいは項目２１に記載の組成物を、がんに対する処置を必要とする対象に投与することを含む、がんを処置する方法。
(項目４３)
前記がんが、乳がん；卵巣がん；神経膠腫；消化器がん；前立腺がん；癌腫、肺癌、肝細胞癌、精巣がん；子宮頸がん；子宮内膜がん；膀胱がん；頭頸部がん；肺がん；胃食道がん、および婦人科系がん、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目４２に記載の方法。
(項目４４)
前記対象に１種または複数種の追加の抗がん療法を共に施すことをさらに含む、項目４２に記載の方法。
(項目４５)
前記追加の療法が、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、および抗血管新生療法、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目４４に記載の方法。
(項目４６)
前記追加の療法が、キナーゼ阻害剤、化学療法剤、免疫調節剤またはこれらの任意の組合せを前記対象に投与することを含む、項目４４に記載の方法。
(項目４７)
前記免疫調節剤が、がん細胞に対する免疫応答を活性化する、項目４６に記載の方法。
(項目４８)
前記免疫調節剤が、抗体、ナチュラルキラー細胞、リンホカイン活性化キラー細胞、細胞傷害性Ｔ細胞および樹状細胞、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＰＤ−１抗体、抗ＣＤ５２抗体、抗ＶＥＧＦ−Ａ抗体、抗ＣＤ３０抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＴＬＡ４抗体、抗ＨＥＲ−２抗体、インターフェロン、およびインターロイキン、またはこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目４６に記載の方法。
(項目４９)
前記抗体が、治療用抗体もしくは標的化抗体またはこれらの組合せである、項目４８に記載の方法。
(項目５０)
細胞内でＣＳＦまたはＣＳＦ−１Ｒシグナル伝達経路を阻害するための方法であって、前記方法が、前記細胞を、項目１に記載の式Ｉの化合物またはその誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは中間体、あるいは項目２１に記載の組成物と接触させることを含む、方法。
(項目５１)
項目１に記載の式Ｉの化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、・脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せを、リンカーと反応させて、分子Ｉを得るステップと、
・前記分子Ｉを、「Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体」と反応させて、分子ＩＩを得るステップと、
・前記分子ＩＩを、「化合物２２」と反応させて、式Ｉの化合物を得るステップとを含み、
前記「Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体」が、
【化８８】
2019505537.tif 000045
であり、前記化合物２２が、
【化８９】
2019505537.tif 000046
である、プロセス。
(項目５２)
項目１４に記載の式２３の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式４の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１６の化合物を得るステップであって、
前記式４の化合物が、
【化９０】
2019505537.tif 000047
であり、
前記式１６の化合物が、
【化９１】
2019505537.tif 000048
であるステップと、
・前記式１６の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２３の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
(項目５３)
項目１５に記載の式２４の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式８の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１７の化合物を得るステップであって、
前記式８の化合物が、
【化９２】
2019505537.tif 000049
であり、
前記式１７の化合物が、
【化９３】
2019505537.tif 000050
（式中、ｎ＝１〜１０およびｘ＝０〜３）であるステップと、
・前記式１７の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２４の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
(項目５４)
項目１６に記載の式２５の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１１の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１８の化合物を得るステップであって、
前記式１１の化合物が、
【化９４】
2019505537.tif 000051
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）であり、
前記式１８の化合物が、
【化９５】
2019505537.tif 000052
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、「ｍ」は１〜４である）であるステップと、
・前記式１８の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２５の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
(項目５５)
項目１７に記載の式２６の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１４の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式１９の化合物を得るステップであって、
前記式１４の化合物が、
【化９６】
2019505537.tif 000053
（式中、「ｍ」は１〜４である）
であり、
前記式１９の化合物が、
【化９７】
2019505537.tif 000054
（式中、「ｍ」は１〜４である）であるステップと、
・前記式１９の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２６の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
(項目５６)
項目１８に記載の式２７の化合物を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・式１５の化合物を、Ｎ−Ｂｏｃアミノ−アルコールの脂環式誘導体と反応させ、これに続いて、トリフルオロ酢酸およびジクロロメタンを使用して脱保護して、式２０の化合物を得るステップであって、
前記式１５の化合物が、
【化９８】
2019505537.tif 000055
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、チオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）
であり、
前記式２０の化合物が、
【化９９】
2019505537.tif 000056
（式中、「ｎ」は１〜１０であり、ＲはＨ、アルキル、酸、アミン、アリール、チオールであり、ＹはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓであり、ＸはＣ、Ｏ、ＮＨ、Ｓである）
であるステップと、
・前記式２０の化合物を、前記式２２の化合物と反応させて、前記式２７の化合物を得るステップとを含む、プロセス。
(項目５７)
前記プロセスが、約−１０℃〜約１００℃の範囲の温度で、約５分間〜約９６時間の範囲のある期間にわたって行われる、項目５１に記載のプロセス。
(項目５８)
前記ステップが、前記対応する生成物の単離、精製またはこれらの組合せをさらに含み、前記単離および精製が、溶媒の添加、溶媒での洗浄、冷却、クエンチ、濾過、抽出、およびクロマトグラフィーまたはこれらの行為の任意の組合せを含む群から選択される行為により行われる、項目５１に記載のプロセス。
(項目５９)
式Ｉの化合物：
【化１００】
2019505537.tif 000057
（式中、「Ｘａ」は、
【化１０１】
2019505537.tif 000058
であり、「Ｘｂ」は、
【化１０２】
2019505537.tif 000059
であり、
「Ｚ」は、「Ｘｂ」を「Ｌ」と繋げるリンカーであり、
「Ｌ」は、脂質、脂質誘導体もしくは脂質コンジュゲートまたはこれらの任意の組合せである）またはその任意の誘導体、塩、互変異性形態、異性体、多形、溶媒和物、もしくは式Ｉの化合物の中間体を、リン脂質もしくはＰＥＧ化リン脂質またはこれらの組合せと共に含む、製剤。
(項目６０)
前記リン脂質またはＰＥＧ化リン脂質が、ＨＳＰＣ、ＤＳＰＣ、ＤＰＰＣ、ＤＯＰＣ、ＰＯＰＣ、ＳＯＰＣ、卵ＰＣ、ＤＰＰＥ−ＰＥＧ、ＤＭＰＥ−ＰＥＧおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧまたはこれらの任意の組合せを含む群から選択され、前記組成物が、約１％〜約９９％（ｗ／ｗ）のこれらのリン脂質およびＰＥＧ化リン脂質またはこれらの任意の組合せを含む、項目５９に記載の製剤。
(項目６１)
前記製剤が、前記化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率５：５５：３５：５で含む、項目５９に記載の製剤。
(項目６２)
前記製剤が、前記化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率１０：５０：３５：５で含む、項目５９に記載の製剤。
(項目６３)
前記製剤が、前記化合物を、ＨＳＰＣ、ＰＯＰＣおよびＤＳＰＥ−ＰＥＧと共に比率１５：５０：３０：５で含む、項目５９に記載の製剤。
(項目６４)
化合物ＢＬＮ１０１を調製するためのプロセスであって、前記プロセスが、
・コレステロールを、コハク酸無水物と反応させて、ＢＬＮ−ＩＮＴを得るステップであって、
ＢＬＮ−ＩＮＴが、
【化１０３】
2019505537.tif 000060
であるステップと、
・ＢＬＮ−ＩＮＴをＢＬＺ−９４５とカップリングさせて、ＢＬＮ１０１を得るステップとを含む、プロセス。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
一部の実施形態では、本方法は、患者へ１種または複数種の追加の抗がん療法を共に施すことをさらに含む。一部の実施形態では、追加の療法は、手術、化学療法、放射線療法、温熱療法、免疫療法、ホルモン療法、レーザー療法、抗血管新生療法、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される。一部の実施形態では、追加の療法は抗がん剤を患者に投与することを含む。一部の実施形態では、本方法は、１種または複数種の免疫調節剤の対象へ共投与をさらに含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
本発明の開示の別の非限定的実施形態では、本方法は、対象に１種または複数種の追加の抗がん療法を共に施すことを含む。