【手続補正書】
【提出日】令和2年7月6日(2020.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを含む、ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、ＭＵＣ１６陽性癌を治療するための、またはその進行を遅延させるための医薬であって、
（ａ）第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象にＭＵＣ１６アンタゴニストを投与する前である、測定することと、
（ｂ）第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することと、を含む方法において、
第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低いと決定される場合、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが対象に投与される、医薬。
【請求項２】
対象が、ＭＵＣ１６アンタゴニストを受けたことがない、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
対象が、ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療を受けている、請求項１に記載の医薬。
【請求項４】
ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において、抗がん療法剤を調節する方法であって、
（ａ）第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象へのＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前である、測定することと、
（ｂ）第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することと、
（ｃ）第１の時点と第２の時点との間のＨＥ４の発現レベルの変化に基づいて、対象に投与されるＭＵＣ１６アンタゴニストの量が調節されることと、を含む、方法。
【請求項５】
ＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のためにＭＵＣ１６陽性癌を有する対象を選択するための、またはＭＵＣ１６アンタゴニストに対して、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象が応答する可能性を連絡するための方法であって、
（ａ）第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象へのＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前である、測定することと、
（ｂ）第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、ＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することと、を含み、かつ
第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、方法が、更に
（ｃ）対象が１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために選択されることを含み、または
（ｃ’）治療提供者に、第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低いことを連絡することを含み、
連絡に基づいて、１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが対象に投与される、または連絡に基づいて、対象が１つ以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストでの治療のために選択される、方法。
【請求項６】
１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストを含む、ＭＵＣ１６陽性癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、ＭＵＣ１６陽性癌を治療するための、またはその進行を遅延させるための医薬であって、
初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが、１つ以上の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に投与される、かつ
初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に対象から得られる試料が、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを有することが決定された、または
初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に対象から得られる試料が、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低いヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを有するとの決定に基づき、対象が治療のために選択された、または
治療が、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に少なくとも２５％低いレベルで精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）を発現する試料を有する対象に基づく、または
対象が、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前に対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルよりも、初回治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後に少なくとも２５％低いレベルで精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）を発現する試料を有することが見出されていることを条件とする、
医薬。
【請求項７】
ＭＵＣ１６アンタゴニスト治療に対する、ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象の応答性を評価するための、またはＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において腫瘍負荷を評価するための、方法であって、
（ａ）第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定すること、
（ｂ）第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定すること、を含み、
第１の時点がＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前であり、第２の時点がＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後であり、
第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少が、対象がＭＵＣ１６アンタゴニストに対して応答性であることを示す、または
第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの増加が、対象における増加した腫瘍負荷と相関する、
方法。
【請求項８】
第２の治療療法剤を更に含む、請求項１〜３及び６のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項９】
ＭＵＣ１６アンタゴニストが第２の治療療法剤との組み合わせで投与される、請求項４、５、または請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
ＭＵＣ１６陽性癌を有する対象において、無増悪生存期間を評価するための、またはがん進行を予測するための、方法であって、
（ａ）第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象への治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与前である、測定することと、
（ｂ）第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを測定することであって、第２の時点が、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与後である、測定することと、を含み、
第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少が、ＭＵＣ１６アンタゴニストが無増悪生存期間を増加させることを示す、または
第１の時点から第２の時点までのＨＥ４の発現レベルの少なくとも２５％の減少が、対象が進行する可能性が高いがんを有することを示す、
方法。
【請求項１１】
第１の時点が、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与の少なくとも３日前、少なくとも１日前、少なくとも１２時間前、少なくとも４時間前、少なくとも１時間前、１時間前未満、または直前に生じる、かつ／または
第２の時点が、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与の少なくとも１時間後、少なくとも４時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、または少なくとも３週間後に生じる、請求項１〜３、６、８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１２】
第１の時点が、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与の少なくとも３日前、少なくとも１日前、少なくとも１２時間前、少なくとも４時間前、少なくとも１時間前、１時間前未満、または直前に生じる、かつ／または
第２の時点が、治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストの投与の少なくとも１時間後、少なくとも４時間後、少なくとも１２時間後、少なくとも１日後、少なくとも３日後、少なくとも５日後、少なくとも１週間後、少なくとも２週間後、または少なくとも３週間後に生じる、
請求項４、５、７、９、及び１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
試料が、血液試料、血清試料、または細胞試料である、請求項１〜３、６、８、及び１１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１４】
試料が、血液試料、血清試料、または細胞試料である、請求項４、５、７、９、１０、及び１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４タンパク質の循環レベル、ＨＥ４のタンパク質発現レベル、またはＨＥ４のＲＮＡ転写レベルである、請求項１〜３、６、８、１１、及び１３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１６】
ＨＥ４の発現レベルが、ＨＥ４タンパク質の循環レベル、ＨＥ４のタンパク質発現レベル、またはＨＥ４のＲＮＡ転写レベルである、請求項４、５、７、９、１０、１２、及び１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合に、１以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが対象に投与される、請求項１〜３、６、８、１１、１３、及び１５に記載の医薬。
【請求項１８】
第２の時点でのＨＥ４の発現レベルが第１の時点でのＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも４０％低い場合に、１以上の追加の治療有効量のＭＵＣ１６アンタゴニストが対象に投与される、請求項４、５、７、９、１０、１２、１４、及び１６に記載の方法。
【請求項１９】
ＭＵＣ１６陽性癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１〜３、６、８、１１、１３、１５、及び１７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２０】
ＭＵＣ１６陽性癌が、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、及び非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項４、５、７、９、１０、１２、１４、１６、及び１８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
ＭＵＣ１６陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２２】
ＭＵＣ１６陽性癌が、切除不能な膵臓癌である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
ＭＵＣ１６陽性癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、請求項１９に記載の医薬。
【請求項２４】
ＭＵＣ１６陽性癌が、原発性腹膜癌、上皮性卵巣癌、転移性卵巣癌、卵管癌、及びプラチナ抵抗性卵巣癌からなる群から選択される卵巣癌である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２５】
ＭＵＣ１６アンタゴニストが、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、請求項１〜３、６、８、１１、１３、１５、１７、１９、２１、及び２３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２６】
ＭＵＣ１６アンタゴニストが、抗ＭＵＣ１６抗体、ＭＵＣ１６阻害剤、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、及びイムノアドヘシンからなる群から選択される、請求項４、５、７、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、及び２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
ＭＵＣ１６アンタゴニストが、抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項１〜３、６、８、１１、１３、１５、１７、１９、２１、２３、及び２５のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項２８】
ＭＵＣ１６アンタゴニストが、抗ＭＵＣ１６抗体である、請求項４、５、７、９、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２、２４、及び２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインもしくは軽鎖可変ドメイン、またはそれらの両方が、以下のＨＶＲ、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項２７に記載の医薬。
【請求項３０】
抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、重鎖可変ドメインもしくは軽鎖可変ドメイン、またはそれらの両方が、以下のＨＶＲ、
（ａ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｂ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｃ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｄ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｅ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｆ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
抗ＭＵＣ１６抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、請求項２７に記載の医薬。
【請求項３２】
抗ＭＵＣ１６抗体が、配列番号８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域もしくは配列番号７のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域、またはそれらの両方を含む、請求項請求項２８に記載の方法。
【請求項３３】
抗ＭＵＣ１６抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２から選択される抗体断片である、請求項２７、２９、及び３１のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３４】
抗ＭＵＣ１６抗体が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’−ＳＨ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、または（Ｆａｂ’）２から選択される抗体断片である、請求項２８、３０、及び３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３５】
１つ以上のアミノ酸残基が、０．６〜１．０の範囲内のチオール反応性を有する１つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、請求項２７、２９、３１、及び３３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項３６】
１つ以上のアミノ酸残基が、０．６〜１．０の範囲内のチオール反応性を有する１つ以上の遊離システインアミノ酸で置換される、請求項２８、３０、３２、及び３４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３７】
抗体が、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従う軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１４９、１６８、及び２０５、ならびにＥＵ番号付け慣習に従う重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５、及び４００から選択される１つ以上の位置にシステインを含む、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３８】
抗体が、Ｋａｂａｔ番号付け慣習に従う軽鎖の１５、４３、１１０、１４４、１４９、１６８、及び２０５、ならびにＥＵ番号付け慣習に従う重鎖の４１、８８、１１５、１１８、１２０、１７１、１７２、２８２、３７５、及び４００から選択される１つ以上の位置にシステインを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
抗ＭＵＣ１６抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、請求項２７、２９、３１、３３、３５、及び３７のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項４０】
抗ＭＵＣ１６抗体が、細胞傷害性剤に共有結合している、請求項２８、３０、３２、３４、３６、及び３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
抗ＭＵＣ１６抗体が、リンカーを介して細胞傷害性剤に共有結合しており、リンカーが、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、及び６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）のうちの１つ以上を含む、請求項３９に記載の医薬。
【請求項４２】
抗ＭＵＣ１６抗体が、リンカーを介して細胞傷害性剤に共有結合しており、リンカーが、６−マレイミドカプロイル（ＭＣ）、マレイミドプロパノイル（ＭＰ）、バリン−シトルリン（ｖａｌ−ｃｉｔ）、アラニン−フェニルアラニン（ａｌａ−ｐｈｅ）、ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＰＡＢ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（２−ピリジルチオ）ペンタノエート（ＳＰＰ）、Ｎ−スクシンイミジル４−（Ｎ−マレイミドメチル）シクロヘキサン−１カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ−スクシンイミジル（４−ヨード−アセチル）アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、及び６−マレイミドカプロイル−バリン−シトルリン−ｐ−アミノベンジルオキシカルボニル（ＭＣ−ｖｃ−ＰＡＢ）のうちの１つ以上を含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
リンカーが、抗体上のチオール基を介して抗体に結合している、請求項３９または請求項４１に記載の医薬。
【請求項４４】
リンカーが、抗体上のチオール基を介して抗体に結合している、請求項４０または請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、請求項３９、４１、及び４３のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項４６】
細胞傷害性剤が、モノメチルオーリスタチンＥ（ＭＭＡＥ）またはモノメチルオーリスタチンＦ（ＭＭＡＦ）である、請求項４０、４２、及び４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌の治療またはその進行の遅延を必要とする対象において、卵巣癌、子宮内膜癌、三種陰性乳癌、膵臓癌、または非小細胞肺癌を治療するための、またはその進行を遅延させるための、治療有効量の抗がん療法剤を含む医薬であって、
（ａ）第１の時点で対象から得られる試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）発現レベルを測定することであって、第１の時点が、対象への抗がん療法剤の投与前である、測定することと、
（ｂ）第２の時点で対象から得られる試料中のＨＥ４発現レベルを測定することであって、第２の時点が、抗がん療法剤の投与後である、測定することと、を含む方法において、
第２の時点でのＨＥ４発現レベルが、第１の時点でのＨＥ４発現レベルよりも少なくとも２５％低いと決定される場合、１つ以上の追加の治療有効量の抗がん療法剤が対象に投与される、医薬。
【請求項４８】
ＭＵＣ１６陽性癌を決定するための方法であって、
（ａ）ヒト患者から得た試料中のヒト精巣上体タンパク質４（ＨＥ４）の発現レベルを検出することと、
（ｂ）治療有効量の抗ＭＵＣ１６抗体の投与後に患者から得られる試料中のＨＥ４の発現レベルを検出することによって、ＭＵＣ１６抗体での治療後に、患者におけるＨＥ４の発現レベルが減少するかどうかを検出することであって、
抗ＭＵＣ１６抗体が、重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインを含み、
重鎖可変ドメイン及び軽鎖可変ドメインが、以下のＨＶＲ、
（ｉ）配列番号４のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１、
（ｉｉ）配列番号５のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２、
（ｉｉｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３、
（ｉｖ）配列番号１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１、
（ｖ）配列番号２のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２、及び
（ｖｉ）配列番号３のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３を含む、検出することと、
（ｃ）抗ＭＵＣ１６抗体の投与後のＨＥ４の発現レベルが、抗ＭＵＣ１６抗体の投与前のＨＥ４の発現レベルよりも少なくとも２５％低い場合、患者を、ＭＵＣ１６陽性癌を有する患者と決定することと、を含む、
方法。