(57)【要約】【課題】トランドラプリル用の中間体である（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドールカルボン酸の合成法の提供。【解決手段】（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノールを出発物質として（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩の製造方法を開示する。【選択図】図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）の製造方法であって、下記工程を含む方法。
【化１】
2012533563.tif 000027
【請求項２】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）の調製方法は下記工程を含む、請求項１に記載の方法。
【化２】
2012533563.tif 000028
【請求項３】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）の製造方法であって、下記工程を含む方法。
【化３】
2012533563.tif 000029
【請求項４】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）の調製方法は下記工程を含む、請求項１に記載の方法。
【化４】
2012533563.tif 000030
【請求項５】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）の製造方法であって、下記工程を含む方法。
【化５】
2012533563.tif 000031
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２００９年７月１６日に出願された米国仮特許出願第６１／２２６，０３０号を優先権主張の基礎とする。当該出願を本願明細書に引用して援用する。
【０００２】
技術分野
本発明は、トランドラプリルの製造における重要な中間体である（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を塩酸塩として製造するための、立体特異性を有する改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トランドラプリル（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌ）（１）［ＣＡＳ登録Ｎｏ．８７６７９−３７−６］は、トランドラプリラート（ｔｒａｎｄｏｌａｐｒｉｌａｔ）（２）［ＣＡＳ登録Ｎｏ．８７６７９−７１−８］のエチルエステルプロドラッグであり、高血圧を制御したり処置したりするために一般的に処方される心血管治療薬である。上記薬剤はアンジオテンシン変換酵素［ＡＣＥ］の阻害剤として作用し、その結果、血圧が低下するため、心不全の治療に有用である。トランドラプリル（１）は経口薬として単独で用いることができる。また、カルシウムチャネル遮断薬であるベラパミル（Ｖｅｒａｐａｍｉｌ）や利尿薬と併用することもできる。
【０００４】
【化１】
2012533563.tif 000003
【０００５】
ＡＣＥ阻害剤として使用するトランドラプリル（１）の薬学的有用性は、まず、特許文献１に開示された。トランドラプリル（１）の一般的な製造法は、アミド結合を促進する様々なカップリング試薬の存在下、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）と（Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−エトキシ−１−オキソ−４−フェニルブタン−２−イルアミノ）プロパン酸（４）を反応させた後、ベンジルエステルを水素化分解することに基づく。トランドラプリル（１）を調製する上記カップリング法は、特許文献１の他、特許文献２〜８に開示されている。よって、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）が、トランドラプリル（１）を製造する上記カップリング反応において重要な要素であり、典型的には（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）とベンジルアルコールから調製されることが実証されている。
【０００６】
【化２】
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【０００７】
トランドラプリル（１）を得るためには、ｔｒａｎｓ縮環オクタヒドロインドール環系を含む（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）の合成において、（２Ｓ）−カルボン酸位が正確な立体化学を有することが必要である。（５）の合成法として多くの方法が開示されているが、豚肝臓等の動物由来の原料、臭化シアンやシアン化ナトリウム等の有害な化学試薬、又はラセミ混合物分解用の光学活性試薬を使用するもの（収率が低くなる可能性がある）であるため、大規模製造に対応可能なものではない。
【０００８】
例えば、非特許文献１に記載の合成法は、ハロゲン化ｔｒａｎｓ縮環系のＦａｖｏｒｓｋｉ型環縮小に基づくものであるが、異性体混合物を生じる。非特許文献２に記載の異なる方法では、ｔｒａｎｓ縮環系を効率的に導入できるが、有害な試薬である硝酸第二水銀を使用しなければならない。さらに、特許文献９及び非特許文献３に記載の合成法では、豚肝臓エステラーゼ等の動物由来の試薬を使用しており、さらにキラル濃縮も必要とする。特許文献１０及び１１は、２−（２’，２’−メトキシエチル）シクロヘキシルアミンの酵素的分解に依拠したものであり、さらにクロマトグラフィーによる分離も必要とする。
【０００９】
他に、特許文献１２、１３及び８等の特許及び特許出願には、Ｎ−ベンゾイル（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸の分解にα−１−フェニルエチルアミンを使用する方法が記載されている。
【００１０】
一方、特許文献１４、１５及び４には、１０−Ｄ−カンファースルホン酸を使用して分解することで（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステルを調製することが記載されている。また、特許文献１６及び５には、（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸エステルを用いて分解することで（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステルを調製することが記載されている。また、特許文献６では、Ｎ−アセトキシ−β−アシルオキシアラニンエステルを使用しており、そのエステルをエナミンに付加してから閉環している。
【００１１】
上述した通り、これらの方法は非効率的で高価になる可能性があり、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）を高収率及び／又は高純度で製造できるものではない。従って、本発明によれば、コストを削減し、製造工程数を減らし、有害な環境廃棄物を減らし、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）、そして最終的にはトランドラプリルの製造効率を高めることとなる、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）の大規模製造に最も適した方法が求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第４，９３３，３６１号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／１０１５１５号
【特許文献３】国際公開第２００５／０５１９０９号
【特許文献４】国際公開第２００６／０１４９１６号
【特許文献５】国際公開第２００６／０８５３３２号
【特許文献６】欧州特許出願公開第１７２４２６０号明細書
【特許文献７】国際公開第２００７／００３９４７号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００９／００６９５７４号明細書
【特許文献９】米国特許第４，８７９，３９２号明細書（Ｂｒｉｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）
【特許文献１０】国際公開第００／４０５５５号
【特許文献１１】米国特許第６，５５９，３１８号明細書
【特許文献１２】米国特許第４，４９０，３８６号明細書
【特許文献１３】欧州特許出願公開第００８８３４１号明細書
【特許文献１４】国際公開第８６／０１８０３号
【特許文献１５】国際公開第２００４／０６５３６８号
【特許文献１６】国際公開第２００５／０５４１９４号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｈｅｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８３，２４，５３３９
【非特許文献２】Ｈｅｎｎｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８３，２４，５３４３
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，４８８９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明は、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボンン酸塩酸塩（５）を製造するための商業的に拡張可能な方法を提供する。（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）のブロモ酢酸エチル（１２）による選択的Ｎ−アルキル化を、重炭酸ナトリウムのアセトニトリル溶液を用いて行って、化合物（１３）を得た。次に、化合物（１３）のヒドロキシル官能基をメタンスルホン酸エステルに変換して、化合物（１４）を得る。その後、化合物（１４）を塩基、例えば、以下に限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液又はテトラヒドロフラン混合液等で処理することで、（２Ｓ）−カルボン酸エステル位において正確な立体化学を有するｔｒａｎｓ縮環オクタヒドロインドール環系（１５）を主異性体として製造する。（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）のＮ−α−メチルベンジル基を、水素ガス、エタノール及び塩化水素の存在下、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素を用いて水素化分解により開裂して、化合物（１６）の塩酸塩を得る。その後、塩酸を加えて化合物（１６）の塩酸塩を酸加水分解して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）を塩酸塩として良好な全収率で得る（図５参照）。アセトニトリルから結晶化させて化合物（５）を単離する。
【００１５】
別の実施形態では、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を含む出発物質から（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を製造する。この実施形態では、トルエンの存在下、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７）と反応させて、（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）を製造する。さらに、図４に図示されるように、イソ酪酸の存在下、上記アミン（８）を水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）が生成する。また、上記アミン（８）をｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）に変換し、さらにプロピオン酸中の臭化水素及び酢酸エチルで処理すると、ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）の臭化水素酸塩が生成する。ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）を製造した後、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いてエチルエステル官能基に隣接するキラル中心のエピマー化を行って、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）を主ジアステレオマーとして得る。ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）に変換した後、塩化リチウムの存在下、水素化ホウ素カリウムを用いて化合物（１０）のエステル官能基を還元して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を得る。通常、化合物（１０）から化合物（１１）への変換では、テトラヒドロフランを共溶媒として加えてもよく、還流して所望の化合物（１１）を良好な全収率で得ることができる。
【００１６】
他の実施形態では、本発明は、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）を製造するための商業的に拡張可能な方法を提供する。（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）のブロモ酢酸エチル（１２）による選択的Ｎ−アルキル化を、炭酸ナトリウムのアセトニトリル溶液を用いて行って、化合物（１３）を得る。次に、化合物（１３）のヒドロキシル官能基をメタンスルホン酸エステルに変換して、化合物（１４）を得る。その後、化合物（１４）を塩基、例えば、以下に限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液又はテトラヒドロフラン混合液等で処理すると、（２Ｓ）−カルボン酸エステル位において正確な立体化学を有するｔｒａｎｓ縮環オクタヒドロインドール環系（１５）が主異性体として生成する。（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）のＮ−α−メチルベンジル基を、水素及びエタノールの存在下、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素を用いて水素化分解により開裂して、遊離塩基型の化合物（１６）を得る。その後、塩酸を加えて遊離塩基型の化合物（１６）を酸加水分解して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）を塩酸塩として良好な全収率で得る（図２参照）。アセトニトリルから結晶化させて化合物（５）を単離する。
【００１７】
さらに別の実施形態では、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を含む出発物質から（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を製造する。この実施形態では、触媒であるトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム及びヘプタンの存在下、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７）と反応させて、（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）を製造する。次の工程では、図１に図示されるように、アセトニトリルの存在下、上記アミン（８）をナトリウムアセトキシボロヒドリドで還元して、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）を製造する。ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）を製造した後、ナトリウムｔ−ブトキシドを用いてエチルエステル官能基に隣接するキラル中心のエピマー化を行って、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）を主ジアステレオマーとして得る。水素化ホウ素リチウムを用いて化合物（１０）のエステル官能基を還元すると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）が良好な全収率で得られ、その後、それをクロマトグラフィーにより精製する。
【００１８】
さらに別の実施形態では、出発物質として結晶質の（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキシル）メタノール（１１）を用いて（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）を製造する。このプロセスの最初の工程では、メタノールの存在下、パラジウム炭素を含む触媒を用いて反応を行って、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）を製造する。化合物（１７）をホルムアルデヒドの存在下、シアン化ナトリウムで処理して、化合物（１８）を製造する。その後、化合物（１８）をまず塩化トリメチルシリルと反応させ、次にその反応生成物をベンジルメトキシクロリドで処理して、化合物（１９）を製造する。さらに、図３に図示されるように、化合物（１９）に対して３つの反応を連続して行って、化合物（２０）を製造する。具体的には、化合物（１９）をまず塩酸で処理する。次に、反応混合物に塩化メタンスルホニルを添加する。その後、反応系に水酸化カリウムを添加して、化合物（２０）を製造する。化合物（２０）を製造した後、鉱酸水溶液で処理して、化合物（５）の塩酸塩を製造する。  
【００１９】
添付の図面を関連づけながら下記詳細な説明を参照することにより本発明の理解が深まることから、本発明の他の利点は容易に認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】触媒としてトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムを使用することを含む、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）の調製法を示す。
【図２】中間化合物（１６）がその化合物の遊離塩基型を含む、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）の第一調製法を示す。
【図３】出発物資として（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を使用した（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）の調製法を示す。
【図４】触媒を加えずに溶媒としてトルエンを使用することを含む、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）の調製法を示す。
【図５】中間化合物（１６）がその化合物の塩酸塩型を含む、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）の調製法を示す。
【図６】本発明の各種実施形態、及びそれらと先行技術に開示された（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）の製造法との比較を示す図を表す。具体的に図６では、全実施形態において化合物（３）の製造に要する全工程数が減少したこと、及び工程数減少により効率が向上したことを表すことによって本発明の方法と従来法との違いを概説している。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）の製造法を提供し、キラル補助基に誘導されるジアステレオマー選択性分子内閉環法に基づいている。複数のアプローチが化合物（５）の製造に使用でき、それら全てが本発明に包含される。具体的には、上記化合物を製造するのに、あるアプローチでは触媒を使用してもよく、別の実施形態は酸溶媒に依拠したものであってもよい。本発明の一実施形態では、補助基として用いるのは、触媒存在下で使用される（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７）である。これにより、図１で説明されるように、下記文献の改変法に基づき、オクタヒドロインドール二環系におけるｔｒａｎｓ縮環絶対キラリティーの設定が可能となるが［Ｃｉｍａｒｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９４，５，１４５５、及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，５５０２を参照］、より重要なことには、図２で説明されるように、（２Ｓ）−カルボン酸位において正確な立体化学の導入が可能となる。本発明の別の実施形態では、補助基として用いるのは、図４で説明されるように、下記文献の改変法に基づき、触媒を加えない状態で、溶媒存在下で使用される（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７）である［Ｘｕ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．９，ｐｐ／１４４５−５１，１９９７を参照］。
【００２２】
１．触媒法
一実施形態において、本発明の方法では、文献［Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９４，５，１４５５及びＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９６，１１８，５５０２］に示される合成法の改変法によって、図１で説明されるように、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を使用して（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を調製することができる。このように、非プロトン性溶媒中、例えば、以下に限定されないが、ヘプタンやトルエン中などで、ルイス酸触媒の存在下、（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７）でエチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を処理して、（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）を製造できる。Ｈａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，５５０２−０３に記載されるように、触媒はトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム［Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３，Ｙｂ（ＯＴｆ）３ともいう］であってもよい。図１に図示されるように、共溶媒の存在下、選択的還元剤、例えば、以下に限定されないが、ナトリウムアセトキシボロヒドリドやＮ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ等により上記アミン（８）を還元して、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）を製造できる。ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）を製造した後、塩基、例えば、以下に限定されないが、ナトリウムｔ−ブトキシドやリチウムヘキサメチルジシラジド等を用いてエチルエステル官能基に隣接するキラル中心のエピマー化を行って、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）を主ジアステレオマーとして得る。試薬、例えば、以下に限定されないが、水素化ホウ素リチウムや水素化ホウ素カリウム等を用いて化合物（１０）のエステル官能基を還元すると、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）が良好な全収率で得られる。それをクロマトグラフィーにより精製し、結晶質固体として単離することもできる。安価で入手しやすい出発物質である点で、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を製造するための本願明細書に記載の方法は望ましい代替法であると言える。
【００２３】
２．溶媒法
別の実施形態において、本発明では、非プロトン性溶媒を用いてアミンを製造する合成法［Ｘｕ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．８，Ｎｏ．９，ｐｐ／１４４５−５１，１９９７を参照］の改変法によって、図４で説明されるように、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を使用して（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を調製することができる。本実施形態では、非プロトン性溶媒、例えば、以下に限定されないが、トルエンやアセトニトリル等の存在下、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７）と反応させて、（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）を製造してもよい。化合物（６）と化合物（７）の比は、通常、約１０：１〜約１：１０の範囲である。一実施形態では、化合物（６）と化合物（７）の比は、約５：１〜約１：５の範囲である。別の実施形態では、化合物（６）と化合物（７）の比は、約２：１〜約１：２の範囲である。さらに別の実施形態では、化合物（６）と化合物（７）の比は、約１：１．０５を含む。
【００２４】
本実施形態に包含される改変法では、上述したような、トリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム［Ｙｂ（ＣＦ３ＳＯ３）３，Ｙｂ（ＯＴｆ）３ともいう］等のルイス酸触媒を加える方法では見られない特有の利点が提供される。本実施形態ではルイス酸触媒Ｙｂ（ＯＴｆ）３を加える必要がない。イッテルビウム化合物は毒性を有することが知られているため、本実施形態ではこの触媒を使用しないことで、本方法の安全性に関するデータが改善する他、他の方法に対してより費用効果の高い代替法となる。
【００２５】
さらに、図４で図示されるように、酸及び共溶媒の存在下、選択的還元剤、例えば、以下に限定されないが、水素化ホウ素ナトリウムやＮ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ等により上記アミン（８）を還元して、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）を製造できる。上記酸として、例えば、以下に限定されないが、酢酸、イソ酪酸、ピバル酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、及びフェニル酢酸等が挙げられる。上記酸は、通常、約−２０℃〜約４０℃の範囲の温度で反応系に添加され、別の実施形態では、反応温度は約０℃〜約２０℃の範囲である。また、上記共溶媒として、例えば、以下に限定されないが、トルエン及びアセトニトリル等が挙げられる。上記共溶媒は、通常、約−１０℃〜約１０℃の範囲の温度に維持され、別の実施形態では、反応温度は約−２℃〜約２℃の範囲である。さらに、反応系へ共溶媒を添加する際は、塩基、例えば、以下に限定されないが、水酸化ナトリウム等を一緒に添加することにより、反応系のｐＨを約８〜約１０の範囲のｐＨまで高めてもよい。別の実施形態では、上記塩基はｐＨが約９になるよう添加される。
【００２６】
当業者であれば、本願明細書に記載の酸及び共溶媒のいずれかを加えることで、ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）を許容される収率で製造できることを理解するであろう。しかしながら、共溶媒としてトルエンをイソ酪酸と併用すると、ピバル酸と比較した場合、同様な収率が得られるとともに、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ比が向上し、また、ピバル酸と比較してイソ酪酸を使用した方が取り扱いが容易であった。従って、図４に図示された実施形態では、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）の上記アミン（８）への変換に使用されるトルエンが、上記アミン（８）をｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）に変換するためにイソ酪酸と共に必要とされる共溶媒となるため、さらに利点が提供される。化合物（６）から化合物（８）への変換と化合物（８）から化合物（９）への変換に同じ溶媒を使用できることによって、効率が高まり、必要な溶媒数が減り、より費用効果の高い代替法となる。
【００２７】
反応系をさらにプロピオン酸中の臭化水素及び酢酸エチルで処理して、ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）の臭化水素酸塩を製造する場合、優れた収率及び光学純度で上記アミン（８）をｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）に変換できる。さらに、ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体は臭化水素ガスの存在下で処理することも考えられる。化合物（９）を製造した結果、ジアステレオマー過剰率／エナンチオマー過剰率（ｄｅ／ｅｅ）は約８５％以上となる。一実施形態では、ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体のジアステレオマー過剰率／エナンチオマー過剰率は約９５％以上を含む。また、ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）をアセトニトリルでさらに処理すると、ジアステレオマー過剰率／エナンチオマー過剰率が約９９％以上に高まり得ることも見いだされた。さらに、アセトニトリルで処理した場合、ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）の全収率は約７５％〜約８５％の範囲となる。アセトニトリルでの処理は、通常、約−１０℃〜約０℃の範囲の温度で行われる。他の実施形態では、温度は約−２℃〜約２℃の範囲である。このように、本発明は、上記アミン（８）のｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）への変換に関しては、Ｘｕ  ｅｔ  ａｌ．の開示を改変したものである。
【００２８】
本実施形態での開示に従って上記アミン（８）をｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）に変換すれば、過去には見られなかった利点がもたらされる。先に述べた実施形態では、上記アミン（８）を（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）に変換するのに、酢酸及びアセトニトリルの存在下、ナトリウムアセトキシボロヒドリドを用いることを開示した。先に述べた実施形態は、Ｃｉｍａｒｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．８，ｐｐ．１４５５−１４５８，１９９４］により開示された方法の改変及び改良法である。図１に示されるように、先に述べた実施形態の方法を使用してｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）を製造することもできるが、上述したように、所望のジアステレオマーを単離するのにクロマトグラフィーによる精製を必要とし得るという点で、先に述べた実施形態は限定される。クロマトグラフィーによる精製法は、特に生産規模の事業に適用した場合には非効率的である。従って、図４に図示されるように、上記アミン（８）のｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）への変換法に対して改変や改良を施すことによって、クロマトグラフィーによる精製を必要としないという、効率性に関する実質的な利点が提供される。
【００２９】
化合物（８）を化合物（９）に変換するための代替法としては、水素化工程の利用が挙げられる。本発明の発明者らは、化合物（８）をｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）へ変換するのに、Ｓａｎｔｅｌｌａ  ｅｔ  ａｌ．の国際公開第２００９／０１５１６６号（その全内容を本明細書に引用して援用する）に記載の方法の改変法を用いることができることも見いだした。具体的には、酸の存在下、イソ酪酸等の酸を使用する代わりに、化合物（８）に対して触媒的水素化を行って化合物を製造してもよい。触媒的水素化では、通常、触媒、例えば、以下に限定されないが、炭素担持ナノ粒子（Ｐｔ／Ｃ）等を加え、水素化剤、例えば、以下に限定されないが、酢酸等を使用してもよい。また、化合物（８）の化合物（９）への変換では、エタノール等の追加化合物を使用して、化合物（８）の水素化をさらに促進してもよい。水素化反応によって、主生成物のアミノエステルジアステレオマーが得られ、副生成物のアミノエステルジアステレオマーは少量しか生じない。本願明細書に記載の水素化反応においては、立体選択性により優れ、かつ費用効果がより高いという利点が提供され得る。
【００３０】
ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）を製造した後、塩基、例えば、以下に限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドやリチウムヘキサメチルジシラジド等を用いてエチルエステル官能基に隣接するキラル中心のエピマー化を行って、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）を主ジアステレオマーとして得る。エピマー化反応は、典型的には、１以上の追加化合物、例えば、以下に限定されないが、テトラヒドロフランやｔｅｒｔ−ブタノール等の存在下で行われる。通常、化合物（９）から化合物（１０）への変換は、約−５℃〜約３５℃の範囲の温度で行われる。一実施形態では、温度は約６℃〜約２５℃の範囲である。ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）のｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）への変換では、通常、ｔｒａｎｓ異性体の収率が約７５％〜約８５％となり、残りの約１５％〜約２５％はｃｉｓ異性体で構成される。ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）の臭化水素酸塩は、炭酸ナトリウム及びヘプタンと反応させることによってその化合物の遊離塩基型に変換した後に化合物（１０）に変換することもできることに留意されたい。
【００３１】
本実施形態は、再捕捉及び再利用の工程を追加することによって、Ｈａｙａｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９６，１１８，５５０２−０３の開示等の先行技術の教示を改変や改善したものである。上記工程は、図４に図示されるように、ｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）のｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）に変換されていない部分を再捕捉し、反応系に再挿入することで、ｔｒａｎｓ異性体の収率をさらに高めることができるというものである。未反応のｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）の再利用の際には、通常、塩化水素のエタノール溶液を使用して、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）及びｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）をｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）の塩酸塩に変えるが、この場合、収率は約６０％〜約７０％であり、立体選択性はｔｒａｎｓ異性体が約９９％以上である。再捕捉及び再利用工程を採用すると、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）の収率が約９９％以上に高まり得る。Ｈａｙａｓｈｉ引例は、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）に部分的に変換した後に残存するｃｉｓ−シクロヘキサン誘導体（９）を再利用し、反応系に再導入できることを記載していない。従って、本方法で得られる収率は、Ｈａｙａｓｈｉの方法で得られる収率よりも著しく高く、本実施形態は先行技術よりも向上している。
【００３２】
ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）に変換した後、試薬、例えば、以下に限定されないが、塩化リチウムの存在下の水素化ホウ素カリウム等を用いて化合物（１０）のエステル官能基を還元して、（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を得る。通常、化合物（１０）から化合物（１１）への変換では、テトラヒドロフランを共溶媒として加えてもよく、還流して所望の化合物（１１）を良好な全収率で得ることができる。化合物（１０）は、炭酸ナトリウムと反応させることによって塩酸塩から遊離塩基に変換した後に化合物（１１）に変換することもできることに留意されたい。
【００３３】
ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン誘導体（１０）から（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）への変換は、Ｓｃｈｉｎｎｅｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，７２１−７２６に開示されたような先行技術の方法を改変や改善したものである。本実施形態では、水素化ホウ素リチウムの代わりに、塩化リチウムの存在下で水素化ホウ素カリウムを使用する。本発明者らは、驚くべきことに、化合物（１１）の全収率が従来法と同様であったにも関わらず、水素化ホウ素カリウムを使用することによって実質的にコストを節減でき、結果として本方法の費用効果が高まることを見いだした。
【００３４】
３．（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）の製造法
ａ．触媒法に基づいて
上述した工程で製造した（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）化合物は、触媒法の下、さらに、図２に図示されるプロセスに導入することができる。塩基、例えば、以下に限定されないが、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのアセトニトリル溶液又はテトラヒドロフラン溶液等を用いて（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）のブロモ酢酸エチル（１２）による選択的Ｎ−アルキル化を行って、化合物（１３）を得た。化合物（１３）のヒドロキシル官能基を脱離基、例えば、以下に限定されないが、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩化物、臭化物又はヨウ化物等に変換して、化合物（１４）を得た。脱離基の変換反応をトリエチルアミン及びジクロロメタンの存在下で行ってもよい。
【００３５】
図２に図示されるように化合物（１４）は、化合物（１３）のヒドロキシル官能基をメタンスルホン酸エステルに変換した場合に得られる化合物を含むことに留意されたい。しかしながら、化合物（１４）は、本発明の範囲を逸脱しなければ、別の実施形態で存在することもできる。具体的には、化合物（１４）は以下の構造で存在することもできる。
【００３６】
【化３】
2012533563.tif 000005
【００３７】
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、各々がアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルスルフィニル、及びアリールスルフィニルからなる群から選択され、Ｒ３は、メシレート、トリフレート、トシレート、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩化物、臭化物、又はヨウ化物からなる群から選択される好適な脱離基であり、Ｒ４は、エステル、ニトリル、アルケニル、アルキニル、スルホニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３８】
溶媒中、例えば、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン中やテトラヒドロフランとヘプタンの混合液中などで、塩基、例えば、以下に限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、又はリチウムジイソプロピルアミド等で化合物（１４）を処理すると、（２Ｓ）−カルボン酸エステル位において正確な立体化学を有するｔｒａｎｓ縮環オクタヒドロインドール環系（１５）が主異性体として生成した。通常、許容される収率で反応を進めるために、化合物（１５）をさらに加工する前にカラムクロマトグラフィーによって精製することができる。水素ガス及びエタノールの存在下、金属触媒、例えば、以下に限定されないが、パラジウム炭素や水酸化パラジウム炭素等を用いて水素化分解により（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）のＮ−α−メチルベンジル基を開裂して、化合物（１６）を得る。その後、化合物（１６）を酸加水分解して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）を塩酸塩として良好な全収率で得た。
【００３９】
ｂ．溶媒法に基づいて
本実施形態は、図５に図示されるように、溶媒法の下、上記工程で製造した（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を出発物質とした、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）の新規製造法も包含する。塩基、例えば、以下に限定されないが、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウムのアセトニトリル溶液等を用いて（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）のブロモ酢酸エチル（１２）による選択的Ｎ−アルキル化を行って、化合物（１３）を得た。本発明の範囲を逸脱しなければ、ブロモ酢酸エチル（１２）の代わりにクロロ酢酸エチルを加えることもできることに留意されたい。化合物（１３）のヒドロキシル官能基を脱離基、例えば、以下に限定されないが、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩化物、臭化物、又はヨウ化物等に変換して、化合物（１４）を得た。脱離基の変換反応をトリエチルアミン及びジクロロメタンの存在下で行ってもよい。化合物（１３）から化合物（１４）への変換では、通常、温度は約−１０℃〜約２０℃の範囲である。別の実施形態では、化合物（１３）から化合物（１４）への変換は、約０℃〜約１０℃の範囲の温度で行われる。さらに、反応は、充分な時間、通常は１時間以上進められる。
【００４０】
図４に図示されるように化合物（１４）は、化合物（１３）のヒドロキシル官能基をメタンスルホン酸エステルに変換した場合に得られる化合物を含むことに留意されたい。しかしながら、化合物（１４）は、本発明の範囲を逸脱しなければ、別の実施形態で存在することもできる。具体的には、化合物（１４）は以下の構造で存在することもできる。
【００４１】
【化４】
2012533563.tif 000006
【００４２】
式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、各々がアリール、ヘテロアリール又はシクロアルキルで置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルスルフィニル、及びアリールスルフィニルからなる群から選択され、Ｒ３は、メシレート、トリフレート、トシレート、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩化物、臭化物、又はヨウ化物からなる群から選択される好適な脱離基であり、Ｒ４は、エステル、ニトリル、アルケニル、アルキニル、スルホニル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４３】
溶媒中、例えば、以下に限定されないが、テトラヒドロフラン中やテトラヒドロフランとヘプタンの混合液中などで、塩基、例えば、以下に限定されないが、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム又はリチウムジイソプロピルアミド等で化合物（１４）を処理すると、（２Ｓ）−カルボン酸エステル位において正確な立体化学を有するｔｒａｎｓ縮環オクタヒドロインドール環系（１５）が主異性体として生成した。化合物（１５）の（２Ｓ）−異性体の収率は、通常、約９０％〜約９９％の範囲であり、（２Ｒ）−異性体の収率は、通常、約１％〜約１０％の範囲である。別の実施形態では、化合物（１５）の（２Ｓ）−異性体と（２Ｒ）−異性体の比は約９５：５である。また、化合物（１４）の変換は、通常、約２０℃〜約６５℃の範囲の温度で行われ、反応は、充分な時間、通常は１時間以上進められる。
【００４４】
先行技術の方法及び本願明細書中で先に述べた実施形態と比較すると、本実施形態の化合物（１５）の製造では、クロマトグラフィーによる精製を必要としないので、それらの上述した方法と比較して著しい利点が提供される。水素ガス、エタノール、及び塩化水素の存在下、金属触媒、例えば、以下に限定されないが、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素等を用いて水素化分解により（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）のＮ−α−メチルベンジル基を開裂して、化合物（１６）の塩酸塩を得る。化合物（１０）を出発物質として使用し５工程を経た時点で、化合物（１６）の全収率は約３５％〜約４５％の範囲である。化合物（６）を出発物質として加え、本願明細書に記載の溶媒法を採用すると、８工程を経た時点で、化合物（６）の収率は約１５％〜約２５％の範囲である。
【００４５】
その後、酸、例えば、以下に限定されないが、６Ｎ塩酸等を加えて化合物（１６）の塩酸塩を酸加水分解して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）を塩酸塩として良好な全収率で得る（図５参照）。化合物（５）は、溶媒、例えば、以下に限定されないが、アセトニトリル等から結晶化させて単離できることに留意されたい。また、化合物（１６）の量と比較して、化合物（５）の塩酸塩の収率は約８０％〜約９０％の範囲である。
【００４６】
次に、結晶化した化合物（５）をエステル化することで、トランドラプリラート及びトランドラプリルの製造において重要な中間体である（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）を製造できる。この最終工程は、米国特許第４，８７９，３９２号明細書に記載されるように、当該技術分野において公知であり、通常、エステル化剤、例えば、以下に限定されないが、塩化チオニル、ベンジルアルコール及びジクロロメタン等による処理が行われる。化合物（５）の化合物（３）への変換が開示されているものの、本願明細書中に詳述された化合物（５）の製造法は新規であり、先行技術よりも著しく改善されたものである。
【００４７】
別の方法として、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１６）の塩酸塩を、化合物（５）に変換せずに、直接（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）に変換することもできる。この方法では、加熱下、化合物（１６）をベンジルアルコールと反応させ、エタノールを除去する。
【００４８】
エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）から（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）を製造する上述した２つの実施形態に記載の重複したプロセスにおいては、先行技術の方法と比較して複数の利点が提供される。まず、上記実施形態は、９工程からなる化合物（５）の製造法であり、上述したトランドラプリル等の臨床的に重要な化合物の製造に有用である。工程数の減少により、製造効率に関して著しい利点が提供される他、製造の費用効果も向上する。また、上記方法は従来法と比較して溶媒が少なくて済むため、コストに関する利点がさらに提供される。
【００４９】
４．ホフマン反応を用いた（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）の別の製造法
また、図３に示されるように、トランドラプリラート及びトランドラプリルの製造において重要な中間体である（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）は、出発物質として結晶質の（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキシル）メタノール（１１）を用いて製造することもできる。このプロセスの第一工程では、メタノール等のアルコールの存在下、触媒、例えば、以下に限定されないが、パラジウム炭素や水酸化パラジウム炭素等を用いて反応を行って、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）を製造する。化合物（１７）を塩酸塩に変換し、結果として（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）に変換する残りの工程は、米国特許第４，８７９，３９２号明細書の開示（その全内容を本明細書に引用して援用する）に基づいている。通常、残りの工程は以下のように説明される。図３に図示されるように、化合物（１７）をホルムアルデヒドの存在下、シアン化ナトリウムで処理して、化合物（１８）を製造する。その後、化合物（１８）をまず塩化トリメチルシリルと反応させ、次にその反応生成物をベンジルメトキシクロリドで処理して、化合物（１９）を製造する。さらに、図３に図示されるように、化合物（１９）に対して３つの反応を連続して行って、化合物（２０）を製造する。具体的には、化合物（１９）をまず塩酸で処理する。次に、反応混合物に塩化メタンスルホニルを添加する。その後、反応系に水酸化カリウムを添加して、化合物（２０）を製造する。化合物（２０）を製造した後、上述したように、鉱酸水溶液で処理して、化合物（５）の塩酸塩を製造する。上述したように、その後、化合物（５）を塩化チオニル、ベンジルアルコール及びジクロロメタンで処理して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）を製造できる。
【００５０】
５．本実施形態と従来法の比較
図６は、本願明細書に記載の実施形態と他の実施形態との違いを説明するものである。本発明の最終的な目標は、トランドラプリラート及びトランドラプリルの製造において重要な中間化合物である（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）を製造することである。従来法によれば、化合物（３）の製造には、２２工程を含み、サイクル時間が１１〜１２週間であるプロセスを必要とする。本発明では、本願明細書に記載の幾つかの実施形態によって上記プロセスの工程数が減少する。一実施形態では、溶媒法に基づき、本発明は、図６に示されるように、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）（ケト型エステル）を出発物質として化合物（１１）を製造する４工程からなるプロセスを記載している。化合物（１１）を製造した後、化合物（５）を製造する５工程からなるプロセスに進めることができ、さらに、先行技術に既に開示された１工程からなる化合物（５）の化合物（３）への変換工程に進めることができる。従って、溶媒法の下、ケト型エステルは、１０工程で化合物（３）に変換できる。それに対して、先行技術の記載されるのは２２工程である。さらに、溶媒法でのサイクル時間はたったの３〜４週間である。また、溶媒法では、触媒が必要なく、他の方法よりも溶媒が少なくて済むため、より効率的で、より費用効果が高く、サイクル時間も著しく短い代替法となる。
【００５１】
別の実施形態において、図６に図示されるように、同様に溶媒法を採用すると、化合物（１１）は４工程で製造でき、さらに４工程を加えて化合物（１６）を製造できる。しかしながら、この実施形態では、化合物（１６）は、化合物（５）に変換せずに、直接化合物（３）へと変換できる。この実施形態では、ケト型エステルから化合物（３）への変換に合計９工程が含まれ、２２工程とは対照的である。この場合、上述した利点が全て提供される。従って、この実施形態では従来法と比較して多くの利点が提供される。
【００５２】
図６に図示される別の実施形態では、本願明細書に記載されるように、同じく４工程からなるプロセスを必要とする触媒法によって、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を化合物（１１）に変換できる。この実施形態では、化合物（１１）を製造した後、化合物（５）を製造する５工程からなるプロセスに進めることができ、さらに、先行技術に既に開示された１工程からなる化合物（５）の化合物（３）への変換工程に進めることができる。従って、触媒法に基づいて、ケト型エステルは、１０工程で化合物（３）に変換できる。それに対して、先行技術の記載されるのは２２工程である。従って、この実施形態の方法では、工程数が著しく少なくて済み、より効率的でより費用効果の高い代替法となる。
【００５３】
図６に図示されるさらに別の実施形態では、本願明細書に記載されるように、同じく４工程からなるプロセスを必要とする触媒法によって、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を化合物（１１）に変換できる。上述した実施形態と同様に、さらに４工程を加えて化合物（１６）を製造できる。しかしながら、この実施形態において、化合物（１６）は、化合物（５）に変換せずに、直接化合物（３）へと変換できる。この実施形態では、ケト型エステルから化合物（３）への変換に合計９工程が含まれ、２２工程とは対照的である。この場合、上述した利点が全て提供される。従って、この実施形態では、工程数の減少等の多くの利点が提供され、より効率的でより費用効果の高い代替法となる。
【００５４】
図６に図示される別の実施形態では、化合物（１１）は（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）へと変換できる。その後、米国特許第４，８７９，３９２号明細書に記載されるように、８つの中間工程によって、化合物（１７）を化合物（５）へと変換できる。上述したように、その後、化合物（５）に対して１工程からなる変換工程を行って、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）を製造できる。従って、化合物（１１）の化合物（３）への変換には１０工程必要であり、先行技術の方法に記載される２２工程ではない。化合物（１１）の製造に溶媒法を用いるか触媒法を用いるかに関わらず、両アプローチとも出発物質であるケト型エステルを化合物（１１）へと変換するのに４工程必要である。従って、他の方法の２２工程からなるプロセスと比較して、この実施形態では、出発物質であるケト型エステル［化合物（６）］を化合物（３）へと変換するのに合計１４工程必要である。よって、この実施形態は工程数が少なくて済み、より効率的でより費用効果の高い、化合物（３）の製造法となる。
【００５５】
本発明の化合物及び方法は、下記実施例を参照してよりよく理解されるであろう。但し、下記実施例は本発明を説明するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。各実施例は各種中間化合物の調製法を少なくとも１つ説明しており、また、全プロセスにおいて用いられる各中間体を説明している。これらは特定の好ましい実施形態であって、本発明の範囲を限定するものではない。一方、本発明は、特許請求の範囲に含まれる全ての代替物、改変物及び均等物を包含し、反応条件、使用試薬、及び合成経路の順序の適当な操作等を含む通常の実験方法、反応条件に適合した化学官能基の保護、並びに本方法の反応順序の適当な時点での脱保護は本発明の範囲に含まれる。
【実施例１】
【００５６】
（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）
【００５７】
【化５】
2012533563.tif 000007
【００５８】
エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６，４８４．９ｇ）及び（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７，３６２．５ｇ）をＲＢフラスコ中に仕込み、ヘプタン（１．５Ｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム（ＩＩＩ）（８．８ｇ）を添加した。内容物を加熱して３時間還流するとともに遊離水を除去し、その後、２２℃（±３℃）まで冷却した。不溶物を濾別し、濾液をロータリーエバポレータにより減圧濃縮して、８６９．４ｇの（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）を油状液体として得た。
【実施例２】
【００５９】
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）
【００６０】
【化６】
2012533563.tif 000008
【００６１】
酢酸（１．０Ｌ）を反応器に加え、窒素雰囲気下、１６〜３０℃に冷却しつつ１時間以上かけて水素化ホウ素ナトリウム（１００ｇ）を添加して、３０分以上混合した。アセトニトリル（５００ｍＬ）を添加し、３０分以上混合し、５℃未満まで冷却した。温度を２〜８℃に保ちつつ、アセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８，２６９ｇ）の溶液を３０分以上かけて添加した後、反応混合液を２２℃まで加温し、４時間以上混合した。混合液を５℃未満まで冷却し、２５％水酸化ナトリウム水溶液１．７７Ｌ、水（１．３Ｌ）及びヘプタン（０．７５Ｌ）によりクエンチし、ｐＨを約８．０に調整した。有機層を分離し、水層をヘプタン（２×０．７５Ｌ）で抽出した後、集めたヘプタン層を水（２×０．７５Ｌ）及び３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液（０．７５Ｌ）で洗浄した。その後、ヘプタン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２４３．９ｇの（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）を主異性体として得た。
【実施例３】
【００６２】
（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）
【００６３】
【化７】
2012533563.tif 000009
【００６４】
テトラヒドロフラン（１．２５Ｌ）を反応器に仕込み、窒素雰囲気下、室温でｔ−ブタノール（１５０ｍＬ）及びナトリウムｔ−ブトキシド（３１３ｇ）を添加した。さらにテトラヒドロフラン（１．０Ｌ）を添加した後、内容物を１０℃未満まで冷却した。温度を６〜１２℃に保ちつつ、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９，２４３．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を３０分以上かけて添加した。添加終了後、混合液を３０分以上かけて２２℃まで加温し、窒素雰囲気下、４時間以上さらに混合した。内容物を１０℃未満まで冷却し、温度を６〜１２℃に保ちつつ、塩化アンモニウム（２６９．３ｇ）と水の溶液により３０分以上かけて反応をクエンチした。下層の水層を分離し、ヘプタン７５０ｍＬで抽出した。上層の有機層を約０．８Ｌの体積まで濃縮し、ヘプタン溶液で抽出した。水層を分離し、未使用のヘプタン（２×０．７５Ｌ）で抽出し、集めた有機層を水（２×０．７５Ｌ）及び３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液（０．７５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮して、２３７．９ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）を主異性体として得た。
【実施例４】
【００６５】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１２）
【００６６】
【化８】
2012533563.tif 000010
【００６７】
テトラヒドロフラン（１．９Ｌ）を反応器に仕込み、１５℃まで冷却し、窒素雰囲気下、水素化ホウ素リチウム（５２．８ｇ）を添加した。（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０，２３７．９ｇ）のテトラヒドロフラン（０．３５Ｌ）溶液を添加し、窒素雰囲気下、反応混合液を加熱して１２時間以上還流した。混合液を１０℃未満まで冷却し、温度を５〜１５℃に保ちつつ３０分以上かけて酢酸（２７８ｍＬ以上）を添加した。２５％水酸化ナトリウム水溶液（１．７８Ｌ）及び水（約２Ｌ）を添加してｐＨを約８．７に調整した。水層を分離し、ヘプタン２×０．７５Ｌで抽出し、それをとっておいた。有機層を約０．８Ｌの体積まで濃縮し、ヘプタン抽出物、さらに水（０．７５Ｌ）と合わせた。水層を分離し、ヘプタン（０．７５Ｌ）で抽出し、集めた有機抽出物を水（２×０．７５Ｌ）、３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液（０．７５Ｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過した溶液を減圧濃縮し、１８４．１ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を主異性体として得た。
【実施例５】
【００６８】
エチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１３）
【００６９】
【化９】
2012533563.tif 000011
【００７０】
アセトニトリル（２．２Ｌ）に溶解した（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）（３３９．１ｇ）の溶液を反応器に仕込み、窒素雰囲気下、ブロモ酢酸エチル（１２）（２３４．２ｍＬ）及び無水炭酸ナトリウム（２２４．２ｇ）を添加した。激しく撹拌しつつ、１８時間以上、内容物を還流温度に加熱した。アセトニトリルを減圧留去して約１Ｌの体積とし、３０℃未満まで冷却し、ヘプタン０．７５Ｌ及び水１．０Ｌで希釈した。水層を分離し、ヘプタン（２×０．７５Ｌ）で抽出し、集めた有機層を水（０．７５Ｌ）、続いて３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液０．７５Ｌで洗浄した。ヘプタン層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧濃縮して、５５７．８ｇのエチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１３）を主異性体として得た。
【実施例６】
【００７１】
エチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１４）
【００７２】
【化１０】
2012533563.tif 000012
【００７３】
エチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１３）（２２．４ｇ）が入れられた１Ｌ容フラスコにジクロロメタン（２２５ｍＬ）を仕込み、トリエチルアミン（３７．１ｍＬ）を添加し、窒素雰囲気下、全溶液を５℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（１５．５ｍＬ）を１０分以上かけて添加し、混合液を低温（２〜１０℃の間）で１５分以上撹拌した。その後、反応混合液を２２℃まで加温し、１時間以上撹拌した後、撹拌を３０分以上続けながら氷冷水１１０ｍＬでクエンチした。下層の有機層を分離し、上層の水層をジクロロメタン１１０ｍＬで抽出した。集めた有機層を水（２×１１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、３０．１ｇのエチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１４，主異性体）を粘稠油状液体として得た。
【実施例７】
【００７４】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）
【００７５】
【化１１】
2012533563.tif 000013
【００７６】
エチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１４，３０．１ｇ）が入れられた１Ｌ容フラスコにテトラヒドロフラン（２１０ｍＬ）を仕込み、窒素雰囲気下、１９〜２４℃の室温でナトリウムｔ−ブトキシド（９．６ｇ）を添加した。その後、混合液を６５℃まで加熱し、１時間以上撹拌し、５℃まで冷却した。その後、塩化アンモニウム（１０．６９ｇ）の水（３４ｍＬ）溶液でクエンチし、約１００ｍＬの体積まで濃縮した。混合液をヘプタン（２１０ｍＬ）及び水（１０５ｍＬ）で希釈し、水層をさらにヘプタン（２×１０５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（１０５ｍＬ）、続いて３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液（１０５ｍＬ）で洗浄した。ヘプタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して、２０．６５ｇの粗製化合物（１５）を得、それを３〜４％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてシリカゲル（７００ｇ）クロマトグラフィーにより精製して、８．２４ｇの（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）を粘稠油状液体として得た。
【実施例８】
【００７７】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１６）
【００７８】
【化１２】
2012533563.tif 000014
【００７９】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）（２．７ｇ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液に５％パラジウム炭素（０．２７ｇ）を添加し、水素雰囲気（１４．５ｐｓｉ）下、混合液を６０℃で３時間以上加熱した。触媒を濾別し、未使用のエタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。集めた濾液を減圧濃縮して、１．９３ｇの（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１６）を粘稠油状液体として得た。
【実施例９】
【００８０】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）
【００８１】
【化１３】
2012533563.tif 000015
【００８２】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１６）０．４２ｇに６Ｎ塩酸（６ｍＬ）を添加し、加熱して４時間以上還流した。混合液を濃縮し、減圧下で乾燥させて、０．４２ｇの（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）を結晶質固体として得た。
【実施例１０】
【００８３】
（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）
【００８４】
【化１４】
2012533563.tif 000016
【００８５】
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ、コンデンサ、及び温度制御プローブ付き加熱マントルを取り付け、トルエン（５００ｍＬ）を入れた１Ｌ容反応フラスコ中にエチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６，１７０．２ｇ，１．０ｍｏｌ，１．０当量）及び（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７，１２６．０ｇ，１．０４ｍｏｌ，１．０４当量，ｅｅ：＞９９％）を連続して加えた。この溶液を加熱して１００〜１２０℃で撹拌しつつ３時間以上還流して、理論量の水（約１８ｍＬ，１．０ｍｏｌ）を共沸除去した。その後、反応混合液を２２±３℃の温度まで冷却した。得られた理論量の（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８，２７３．４ｇ，１．０ｍｏｌ）を含む透明の淡黄色溶液を精製又は濃縮せずに次の工程で使用した。ＧＣ（カラム：ＤＢ−５，サイズ：０．５３ｍｍ×３０ｍ）：温度勾配：２０分かけて２０℃から２００℃、１０分かけて２００℃に保持，注入温度：１８０℃，ＦＩＤ検出器温度：２８０℃，Ｒｔ：２０．２分，＞９９％（ＰＡ）。
【実施例１１】
【００８６】
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（９）
【００８７】
【化１５】
2012533563.tif 000017
【００８８】
窒素雰囲気下、４Ｌ容反応器にイソ酪酸（１．８６Ｌ，１．７６２Ｋｇ，２０．０ｍｏｌ，２０．０当量）を加え、２〜５℃の温度まで冷却した。０〜１０℃で撹拌しつつ水素化ホウ素ナトリウム（１１３．４９ｇ，３．０ｍｏｌ，３．０モル当量）を２時間以上かけて添加した。混合液を１８℃の温度まで加温し、さらに１５分以上混合した。この溶液を−５℃〜−８℃まで冷却した後、温度を０±２℃に保ちつつ、（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８，２７３．３７ｇ，１．０ｍｏｌ，１．０当量）を含むトルエン溶液を５０分かけて添加した。内容物を２時間４０分混合し、温度を１０℃未満に保ちつつ４Ｎ塩酸１Ｌをゆっくりと添加してクエンチした。温度を５〜２０℃に保ちつつ、この混合液に２５ｗ／ｗ％水酸化ナトリウム溶液２．１Ｌを添加した。各相を静置し、上層の有機層を分離した。下層の水層をトルエン（２×６８０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（２×６８０ｍＬ）、３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液（２×６８０ｍＬ）で連続して洗浄した。その後、トルエン溶液を無水硫酸マグネシウム（３０ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、２９８．１ｇの粗製の（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）の遊離塩基を油状液体として得た。粗生成物を２Ｌ容反応フラスコ中で酢酸エチル１．１Ｌに溶解させ、−０．５℃の温度まで冷却した。温度を０±２℃に保ちつつ、撹拌下、この混合液にプロピオン酸中の３０重量％臭化水素２４７ｍＬを１時間２０分かけて添加した。内容物を０℃でさらに１時間撹拌し、結晶質生成物を濾別し、冷（０℃）酢酸エチル３００ｍＬで２回洗浄した。湿潤ケークを減圧下、４５℃の温度で５時間乾燥して、３０２．３ｇの所望の（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート臭化水素酸塩（９）を得た。窒素雰囲気下、３Ｌ容反応フラスコに乾燥した臭化水素酸塩（９）及びアセトニトリル２．４７Ｌを加えた後、加熱して約８１〜８２℃の温度で還流した。固体が溶解してから、その透明溶液を３時間かけて０℃まで徐々に冷却し、０±２℃の温度に３０分間保持した。固体を濾別し、冷（０℃）アセトニトリル２００ｍＬで洗浄した。湿潤ケークを減圧下、４０〜４５℃の温度で１８時間乾燥して、２４６．２ｇの精製された（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート臭化水素酸塩を白色粉体として収率６９．１％で得た。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，波長：２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：１６．１４分，９９．７５％（ＰＡ）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ７．５６−７．５０（ｍ，５Ｈ），４．６２（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ），４．３９−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３０−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１５（ｍ，２Ｈ），２．２６−２．１９（ｍ，１Ｈ），１��８１−１．６４（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５７−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３０−１．１８（２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１２】
【００８９】
（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１０）
【００９０】
【化１６】
2012533563.tif 000018
【００９１】
１０％ｗ／ｖ炭酸ナトリウム溶液５２９ｍＬ及びヘプタン２６０ｍＬが入れられた２Ｌ容反応器に（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート臭化水素酸塩（９，１３０ｇ，０．３５６ｍｏｌ，１．０当量）を室温で加えた。このスラリーを１８〜２５℃で３０分以上高速で混合した。この間に、固体が溶解して透明な溶液となり、それを１０分以上静置して透明な２層とした。相分離を行い、両層とも保持した。下層の水層をヘプタン２６０ｍＬで２回抽出した。ヘプタン抽出物を合わせて、水道水２６０ｍＬ、続いて３．５Ｍ塩化ナトリウム溶液２６０ｍＬで連続して洗浄した。ヘプタン抽出物を無水硫酸マグネシウム（１０．４ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、９８．２ｇの遊離塩基（９）を粘稠油状液体として得た。窒素雰囲気下にあり、メカニカルスターラー及び温度プローブを設置してある汚れていない乾燥した３Ｌ容反応器に無水テトラヒドロフラン（４７２ｍＬ）を加えた。ｔ−ブタノール（７０．２ｍＬ）を添加した後、窒素雰囲気下、冷却しながら温度を２５℃未満に保ちつつナトリウムｔ−ブトキシド（７０．２ｇ，０．７３１ｍｏｌ，２．０５当量）を何回かに分けて注意深く添加した。さらに無水テトラヒドロフラン４７２ｍＬを添加してすすいだ後、内容物を６〜１２℃まで冷却した。上記の通り調製した（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）の遊離塩基を無水テトラヒドロフラン９５ｍＬに溶解させ、窒素雰囲気下、温度を６〜１２℃に保ちつつ、その溶液を添加漏斗を介してナトリウムｔ−ブトキシドスラリーに約４５分間かけて添加した。添加終了後、混合液を６〜１２℃の温度でさらに１５分間撹拌し、その後、得られた淡黄色／オフホワイト色スラリーを１９〜２５℃まで加温し、窒素雰囲気下、４時間以上混合した。内容物を６〜１２℃まで冷却し、温度を５〜１５℃に保ちつつ１８重量％塩化アンモニウム水溶液（水３２２ｍＬに塩化アンモニウム５８．５ｇを溶解）によりクエンチした。内容物を２０〜２５℃の温度でさらに３０分間混合した後、層分離を行った。上層の有機層を分離し、５０℃以下の内部温度で最終体積が約１／３〜１／４になるまで減圧濃縮した。３Ｌ容反応フラスコ中の下層の水層をヘプタン３×２５９ｍＬで抽出した。２回のヘプタン抽出物及び別に濃縮した上層の有機層を合わせ、水２×２５９ｍＬ、３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液２×２５９ｍＬで連続して洗浄した。ヘプタン溶液を無水硫酸マグネシウム（１０．４ｇ）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータにより７０℃以下の温度で減圧濃縮した。得られた粗生成物中の残留溶媒を高真空ポンプにより除去して、９３ｇの粗製の（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）を淡黄色粘稠油状液体として得た。窒素雰囲気下にあり、メカニカルスターラー及び温度プローブを設置してある汚れていない乾燥した１Ｌ容反応フラスコ中でエタノール（２Ｂ，２００プルーフ）３３２ｍＬに粗製の（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）を混合しながら溶解させた。滴下漏斗から、１４重量％塩化水素のエタノール溶液を投入量１１７ｍＬで反応器に５〜１０分間かけて４０℃以下の温度で加えた。白色固体が沈殿するように混合液を４０℃未満で３０分間撹拌した。混合液を６５〜７５℃まで加熱して固体を溶解させ、内容物を１時間当たり約１０〜１５℃の割合でゆっくりと０〜５℃の温度まで冷却し、４時間保持した。白色固体を濾集し、冷（０℃）エタノール（２Ｂ，２００プルーフ）１００ｍＬで洗浄した。固体を温度４５〜５０℃の真空オーブン中で乾燥して、６４．９ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１０）を白色固体として５８．５％で得た。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，波長：２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：１６．００分，９８．９８％（ＰＡ）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ７．５１−７．４６（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１３．９，７．０Ｈｚ），４．２７−４．１４（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．４，３．９Ｈｚ），２．５８（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．６，４．０Ｈｚ），２．１７−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５−１．１５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１３】
【００９２】
再利用法による（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１０）
【００９３】
【化１７】
2012533563.tif 000019
【００９４】
（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）の塩酸塩を含む母液を濃縮し、１０％ｗ／ｖ炭酸ナトリウム溶液４９３ｍＬ及びヘプタン２１６ｍＬが入れられた２Ｌ容反応器に室温で加えた。このスラリーを１８〜２５℃で３０分以上高速で混合した。この間に、固体が溶解して透明な溶液となり、それを１０分以上静置して透明な２層とした。相分離を行い、両層とも保持した。下層の水層をヘプタン２１６ｍＬで２回抽出した。ヘプタン抽出物を合わせて、水道水２１６ｍＬ、続いて３．５Ｍ塩化ナトリウム溶液２１６ｍＬで連続して洗浄した。ヘプタン抽出物を無水硫酸マグネシウム（８．６ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、５６．８ｇの遊離塩基（９，０．２０６ｍｏｌ，１．０当量）を粘稠油状液体として得た。窒素雰囲気下にあり、メカニカルスターラー及び温度プローブを設置してある汚れていない乾燥した２Ｌ容反応器に無水テトラヒドロフラン（２６０ｍＬ）を加えた。ｔ−ブタノール（４０．０ｍＬ）を添加した後、窒素雰囲気下、冷却しながら温度を２５℃未満に保ちつつナトリウムｔ−ブトキシド（４０．０ｇ，０．４１６ｍｏｌ，２．０２当量）を何回かに分けて注意深く添加した。さらに無水テトラヒドロフラン２６９ｍＬを添加してすすいだ後、内容物を６〜１２℃まで冷却した。上記の通り調製した（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）の遊離塩基を無水テトラヒドロフラン５４ｍＬに溶解させ、窒素雰囲気下、温度を６〜１２℃に保ちつつ、その溶液を添加漏斗を介してナトリウムｔ−ブトキシドスラリーに約４５分間かけて添加した。添加終了後、混合液を６〜１２℃の温度でさらに１５分間撹拌し、その後、得られた淡黄色／オフホワイト色スラリーを１９〜２５℃まで加温し、窒素雰囲気下、４時間以上混合した。内容物を６〜１２℃まで冷却し、温度を５〜１５℃に保ちつつ１８重量％塩化アンモニウム水溶液（水１８４ｍＬに塩化アンモニウム３３．３ｇを溶解）によりクエンチした。内容物を２０〜２５℃の温度でさらに３０分間混合した後、層分離を行った。上層の有機層を分離し、５０℃以下の内部温度で最終体積が約１／３〜１／４になるまで減圧濃縮した。３Ｌ容反応フラスコ中の下層の水層をヘプタン３×１４８ｍＬで抽出した。２回のヘプタン抽出物及び別に濃縮した上層の有機層を合わせ、水２×１４８ｍＬ、３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液２×１４８ｍＬで連続して洗浄した。ヘプタン溶液を無水硫酸マグネシウム（５．９ｇ）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータにより７０℃以下の温度で減圧濃縮した。得られた粗生成物中の残留溶媒を高真空ポンプにより除去して、５３．７ｇの粗製の（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）を淡黄色粘稠油状液体として得た。窒素雰囲気下にあり、メカニカルスターラー及び温度プローブを設置してある汚れていない乾燥した１Ｌ容反応フラスコ中でエタノール（２Ｂ，２００プルーフ）１９２ｍＬに粗製の（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）を混合しながら溶解させた。滴下漏斗から、１４重量％塩化水素のエタノール溶液を投入量６８ｍＬで反応器に５〜１０分間かけて４０℃以下の温度で加えた。白色固体が沈殿するように混合液を４０℃未満で３０分間撹拌した。混合液を６５〜７５℃まで加熱して固体を溶解させ、内容物を１時間当たり約１０〜１５℃の割合でゆっくりと０〜５℃の温度まで冷却し、４時間保持した。白色固体を濾集し、冷（０℃）エタノール（２Ｂ，２００プルーフ）５８ｍＬで洗浄した。固体を温度４５〜５０℃の真空オーブン中で乾燥して、３２ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１０）を白色固体として４９．８％で得た。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，波長：２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：１６．０１分，９８．６３％（ＰＡ）．
【実施例１４】
【００９５】
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）
【００９６】
【化１８】
2012533563.tif 000020
【００９７】
室温下、１０％ｗ／ｖ炭酸ナトリウム溶液７８８ｍＬ及びヘプタン３２７ｍＬが入れられた２Ｌ容反応器に（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート塩酸塩（１０，１６３．５ｇ，０．５２４ｍｏｌ，１．０当量）を仕込む。１８〜２５℃で３０分以上、内容物を高速で混合する。この間に、固体が溶解し、撹拌を１０分以上停止して透明な２層とした。相分離を行い、両層とも保持する。下層の水層をヘプタン３２７ｍＬずつで２回抽出する。全てのヘプタン抽出物を合わせ、水道水３２７ｍＬ、続いて３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液３２７ｍＬで連続して洗浄する。ヘプタン溶液を無水硫酸マグネシウム（１３．５ｇ）で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、１４８．９ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（収率＞９９％であり、残留ヘプタンを含有）の遊離塩基を油状液体として得る。室温及び窒素雰囲気下にあり、メカニカルスターラー及び熱電対を設置してある汚れていない乾燥した４Ｌ容反応フラスコ中の遊離塩基にテトラヒドロフラン１１５４ｍＬを加え、撹拌し始める。室温及び窒素雰囲気下、水素化ホウ素カリウム（４２．４ｇ，０．７８６ｍｏｌ，１．５モル当量）、続いて塩化リチウム（３３．３ｇ，０．７８５ｍｏｌ，１．５モル当量）を加える。反応混合液を加熱して撹拌下、還流（６７℃）し、窒素雰囲気下で１２時間以上継続した。混合液を２２℃未満の温度まで冷却し、温度を２７℃以下に保ちつつ水道水１７３４ｍＬを添加漏斗を用いて２０分間かけて加えた。内容物を室温でさらに３０分間混合し、層分離を行った。上層の有機層を分離し、ロータリーエバポレータにより５０℃以下の温度で濃縮して、粗生成物（１１）を粘稠油状液体として得た。下層の水層をヘプタン３２７ｍＬずつで３回抽出した。濃縮した粘稠油状液体と集めたヘプタン抽出物を混合し、合わせたヘプタン溶液を水３２７ｍＬ、３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液３２７ｍＬで連続して洗浄した。ヘプタン溶液を無水硫酸マグネシウム（１３．５ｇ）で乾燥させ、濾過し、７０℃以下の温度で減圧濃縮した。得られた粗生成物を高真空ポンプ（約０．２ｍｍＨｇ）により１２時間以上さらに乾燥して、１２０．９ｇの（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を粘稠油状液体として得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，波長：２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：１８．３９分，９８．６６％（ＰＡ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１５】
【００９８】
エチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１３）
【００９９】
【化１９】
2012533563.tif 000021
【０１００】
窒素雰囲気下にあり、メカニカルスターラー及び熱電対を設置してある２Ｌ容反応器に、アセトニトリル（６１０ｍＬ）に溶解した（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１，１２０．９ｇ，０．５２４ｍｏｌ，ＨＣｌ塩１０に対して１．０当量）の溶液を仕込んだ。この溶液に、撹拌下、ブロモ酢酸エチル（１２，１０４．９ｇ，０．６２８ｍｏｌ，１．２当量）及び無水重炭酸ナトリウム（５７．２ｇ，０．６８１ｍｏｌ，１．３当量）を連続して添加した。窒素雰囲気下で激しく撹拌しつつ、内容物を１８時間以上、還流温度に加熱した。約３００ｍＬの体積になるまでアセトニトリルを減圧留去し、混合液を３０℃未満の温度まで冷却し、ヘプタン３２７ｍＬ及び水４２３ｍＬで希釈した。内容物を１５分以上混合し、２層になるまで静置した。下層の水層を分離し、ヘプタン２×３２７ｍＬでさらに抽出した。２回のヘプタン抽出物を反応器中の有機層と合わせ、水１×３２７ｍＬ、３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液１×３２７ｍＬで連続して洗浄した。ヘプタン溶液を無水硫酸マグネシウム（１３．５ｇ）で乾燥させ、濾過し、６０℃以下の温度で減圧濃縮した。粗生成物をさらに減圧下で乾燥して、１７１．４ｇのエチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１３）を粘稠油状液体として得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，波長：２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：２３．６２分；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１６】
【０１０１】
エチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１４）
【０１０２】
【化２０】
2012533563.tif 000022
【０１０３】
窒素雰囲気下にあり、メカニカルスターラー及び熱電対を設置してある２Ｌ容反応器に、ジクロロメタン６８５ｍＬに溶解したエチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート１６７．４ｇ（１３，０．５２４ｍｏｌ，ＨＣｌ塩１０に対して１．０当量）の溶液を加えた。この溶液に、トリエチルアミン６３．８ｇ（０．６２９ｍｏｌ，１．２当量）を添加し、混合液を５℃未満の温度まで冷却した。温度を１０℃未満に保ちつつ塩化メタンスルホニル６６ｇ（０．５７６ｍｏｌ，１．１当量）を滴下し、滴下終了後、混合液をさらに３０分間撹拌し、その後、窒素雰囲気下、約２０℃の温度まで加温した。反応混合液を１時間以上撹拌し、２５℃未満の温度で氷冷水２６１ｍＬによりクエンチし、１５分以上混合した。下層の有機層を分離し、上層の水層をジクロロメタン２×１３５ｍＬで抽出した。集めた有機層を水３×３２７ｍＬで洗浄し、無水硫酸マグネシウム（１３．５ｇ）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータにより６０℃以下の温度で減圧濃縮した。得られた粗生成物（粘稠油状液体）を高真空ポンプにより一晩乾燥して、２０４．７ｇのエチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１４）を粘稠油状液体として得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，波長：２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：１７．２３分；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１７】
【０１０４】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）
【０１０５】
【化２１】
2012533563.tif 000023
【０１０６】
窒素雰囲気下にあり、メカニカルスターラー及び熱電対を設置してある２Ｌ容反応器に無水テトラヒドロフラン１．１８Ｌを加えた。撹拌下、ナトリウムｔ−ブトキシド６０．４ｇ（０．６２８ｍｏｌ，１．２当量）を添加し、混合液を１０℃未満の温度まで冷却した。この間に、固体が溶解して、わずかに濁りを帯びた溶液となった。温度を１０℃未満に保ちつつ、無水テトラヒドロフラン２９７ｍＬに溶解したエチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート２０４．７ｇ（１４，０．５２４ｍｏｌ，ＨＣｌ塩１０に対して１．０当量）の溶液を３０分以上かけてその混合液に添加した。反応混合液を２０±３℃まで加温し、窒素雰囲気下、３時間以上混合した。その後、水２６７ｍＬに溶解した塩化アンモニウム５０．３ｇ（０．９４２ｇ，１．８当量）の溶液により反応をゆっくりとクエンチした。相分離を行い、上層のテトラヒドロフラン層を分離し、ロータリーエバポレータにより５０℃以下の温度で濃縮して、オレンジ色の残留生成物を得た。下層の水層をヘプタン２×４９５ｍＬで抽出した。濃縮した残留生成物とヘプタン抽出物を合わせ、３．５Ｍ塩化ナトリウム水溶液２×４９５ｍＬで洗浄した。ヘプタン抽出物を無水硫酸マグネシウム（１３．５ｇ）で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータにより７０℃以下の温度で減圧濃縮した。得られた油状液体をさらに一晩、高真空下で乾燥して、１２４．３ｇの粗製の（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）を主異性体（ｄｅ：＞９７％）として得、それをさらに精製せずに次の工程に進めた。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，波長：２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：２８．５９分；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０１０７】
より小さなバッチサイズで、粗製のエチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（メチルスルホニルオキシ）メチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート３０．１４ｇ［１４，エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート１５．０ｇ（６，０．０８８２ｍｏｌ）から調製］を出発物質として粗製の反応生成物１５を単離し、２〜５％酢酸エチルのヘキサン溶液を用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。集めた生成物画分プールをロータリーエバポレータにより６０℃以下で濃縮して、８．２４ｇの（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）を得、主異性体（ｄｅ：＞９７％）として単離した。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，波長：２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：２８．３３分，９８．１３％（ＰＡ）；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｍｚ）：δ７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１４（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝１３．６，６．８Ｈｚ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），５．８３−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６，２．０Ｈｚ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２４−０．９６（ｍ，４Ｈ），１．０８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１７５．４，１４３．９，１２７．８，１２７．５，１２６．３，６７．９，６０．２，５９．４，５７．９，４３．７，３５．６，３２．０，３０．４，２６．０，２５．０，１５．６，１４．４；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１８】
【０１０８】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（１６）
【０１０９】
【化２２】
2012533563.tif 000024
【０１１０】
エタノール４００ｍＬに溶解させた（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）１２７．２ｇの溶液にＲａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ（ＷＲ  Ｇｒａｃｅ  ２８００，水スラリー）１２７ｇを添加し、アルゴン雰囲気下、Ｐａｒｒシェーカー装置中、この溶液を室温で３０分間混合した。触媒を濾別し、エタノール４００ｍＬで洗浄した。前処理したこの生成溶液に水酸化白金炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ，５０重量％水溶液）２１．７ｇを添加した。混合液を水素圧３０ｐｓｉｇの下、５０℃で１．５時間水素化した。触媒を濾別し、未使用のエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。水素化生成物混合液を７０℃以下で減圧濃縮した。１４％塩化水素エタノール溶液２６３ｇが入れられた５００ｍＬ容フラスコに、得られた油状液体を滴下漏斗から１０〜２０分間かけて２５〜３５℃の温度範囲で滴下した。混合液を室温で１時間撹拌した後、ロータリーエバポレータにより濃縮して、減圧下、５０〜６０℃で溶媒を留去した。酢酸エチル４００ｍＬを残留物に添加し、混合液を３５℃まで加温した。混合液を３０分間かけて２２℃まで冷却して、沈殿を形成させた。このスラリーを０〜５℃まで冷却し、２時間保持した。固体を回収し、０〜５℃の酢酸エチル２０ｍＬで洗浄した。固体を４５℃のオーブン中で減圧下で乾燥して、３４．０ｇの（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（１６）を得た。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，波長：２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：１６．２１分，９７．９５％（ＰＡ）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２，７．１６Ｈｚ），２．９４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，３．６Ｈｚ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例１９】
【０１１１】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）
【０１１２】
【化２３】
2012533563.tif 000025
【０１１３】
蒸留ヘッドを設置した５００ｍＬ容反応フラスコ中に（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（１６）３３．５ｇ（０．１４３ｍｏｌ，１．０当量）、水１０２ｇ及び濃塩酸１０２ｇを加えた。内容物を混合しながら９４〜９６℃の温度まで６時間以上加熱するとともに、大気圧で約９ｍＬの留出物を回収した。反応混合液を室温まで冷却し、ロータリーエバポレータにより濃縮乾固した。得られた粗生成物にアセトニトリル２５５ｍＬを添加し、混合しながら１時間加熱して還流し、固体を粉砕及び溶解させた。混合液を１時間当たり１０〜１５℃の割合で０〜５℃の温度まで徐々に冷却し、窒素雰囲気下、０〜５℃に２時間以上保持した。固体を濾集し、冷やした（０〜５℃）アセトニトリル１０〜２０ｍＬで洗浄した。生成物を減圧下、４５℃で１６時間乾燥して、２５．６ｇの（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）を白色固体として収率８６．９％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ４．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．１，２．７Ｈｚ），２．９３，（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，３．６Ｈｚ），２．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．９，６．７，２．７Ｈｚ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１３（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１７０．１（Ｍ＋Ｈ）＋．単離した生成物（５）は、米国特許第４８７９３２号明細書及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，４８８９に従って調製した物質と対応する。
【０１１４】
さらに、塩化チオニル及びベンジルアルコールのジクロロメタン溶液を用いて、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５，２５．０ｇ，０．１２２ｍｏｌ）を対応するベンジルエステル［（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩］に収率９０．１％（３２．７ｇ）で変換し、ＨＰＬＣ及びＮＭＲによって、米国特許第４８７９３２号明細書及びＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，４８８９に従って調製した物質に生成物が対応することを確認した。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：３２．６分，９９．３４％（ＰＡ）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ７．４９−７．４３（ｍ，５Ｈ），５．３７−５．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝２３．２，１２．０Ｈｚ），４．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ），２．９５，（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，３．７Ｈｚ），２．３６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１，６．９，２．９Ｈｚ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１２（ｍ，３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：２７４．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２０】
【０１１５】
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）
【０１１６】
【化２４】
2012533563.tif 000026
【０１１７】
メタノール（１５ｍＬ）に溶解した（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１２，０．５ｇ，０．００２ｍｏｌ）の溶液に５％パラジウム炭素（０．０５ｇ）を添加した。水素雰囲気（１４．５ｐｓｉ）下、混合液を６０℃で３時間以上加熱した。混合液を室温まで冷却し、窒素フラッシュを行い、触媒を濾別し、未使用のメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。集めた濾液を減圧濃縮して、０．２８ｇの（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）を白色固体として定量的収率で得た。［α］２３Ｄ９．１（ｃ，０．０１０７ＣＨＣｌ３），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６，１．２Ｈｚ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．８０（ｍ，１Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７０．２，５７．４，４５．５，４０．１，２８．６，２５．５，２５．５，そのエナンチオマーである（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）のＮＭＲの場合、引例：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９９６，１１８，５５０２を参照．
【図１】
2012533563.tif 000032
【図２】
2012533563.tif 000033
【図３】
2012533563.tif 000034
【図４】
2012533563.tif 000035
【図５】
2012533563.tif 000036
【図６】
2012533563.tif 000037
【手続補正書】
【提出日】平成24年4月25日(2012.4.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）の製造方法であって、下記工程：
（ａ）塩基の存在下、クロロ酢酸エチル又はブロモ酢酸エチルを用いて（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）のＮ−アルキル化を行って、エチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１３）を得る工程、
【化１】
2012533563.tif 000038
（ｂ）エチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテート（１３）を式（１４）の化合物（式中、Ｒ３は、メシレート、トリフレート、トシレート、メタンスルホン酸エステル、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、塩化物、臭化物、及びヨウ化物からなる群から選択される脱離基）に変換する工程、
【化２】
2012533563.tif 000039
（ｃ）前記式（１４）の化合物を塩基で処理して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）を得る工程、
【化３】
2012533563.tif 000040
（ｄ）水素化分解により（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）のＮ−α−メチルベンジル基を開裂して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１６）を得るか、場合によってはその後に酸性化して前記式（１６）の化合物の塩酸塩を得る工程、並びに
【化４】
2012533563.tif 000041
（ｅ）（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１６）又はその塩酸塩を酸加水分解して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）を得る工程
【化５】
2012533563.tif 000042
を含む方法。
【請求項２】
工程（ａ）の前記塩基は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、及び炭酸カリウムから選択され、工程（ａ）では、アセトニトリル及びテトラヒドロフランから選択される溶媒も用いる、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
工程（ｂ）のエチル２−（（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル）（（Ｓ）−１−フェニルエチル）アミノ）アセテートは、式（１４）の化合物（式中、Ｒ３はメタンスルホン酸エステル脱離基）に変換される、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
工程（ｃ）の前記塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、及びリチウムジイソプロピルアミドから選択され、工程（ｃ）では、テトラヒドロフラン、及び、テトラヒドロフラン／ヘプタン混合物から選択される溶媒も用いる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
工程（ｄ）の前記水素化分解では、水素ガス及びエタノールの存在下、触媒を用い、その触媒は、パラジウム炭素及び水酸化パラジウム炭素から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
工程（ｅ）の前記酸加水分解では塩酸を用いる、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）の調製方法は下記工程：
（ｆ）非プロトン性溶媒の存在下、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７）と反応させて、（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）を製造する工程、
【化６】
2012533563.tif 000043
（ｇ）酸及び共溶媒の存在下、選択的還元剤により（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）を還元して、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）を得るか、場合によってはその後に、臭化水素と酢酸エチル、又は、臭化水素ガスで処理して前記式（９）の化合物の臭化水素酸塩を得る工程、
【化７】
2012533563.tif 000044
（ｈ）塩基を用いて（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）又はその臭化水素酸塩のエピマー化を行って、（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）を得るか、場合によってはその後に塩化水素のエタノール溶液で処理して前記式（１０）の化合物の塩酸塩を得る工程、並びに
【化８】
2012533563.tif 000045
（ｉ）（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）又はその塩酸塩を還元して、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を得る工程
【化９】
2012533563.tif 000046
を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
工程（ｆ）の前記非プロトン性溶媒は、トルエン及びアセトニトリルから選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
工程（ｇ）において、前記選択的還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム及びＮ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅから選択され、前記酸は、酢酸、イソ酪酸、ピバル酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸、及びフェニル酢酸から選択され、前記共溶媒は、トルエン及びアセトニトリルから選択される、請求項７又は８に記載の方法。
【請求項１０】
工程（ｈ）の前記塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びリチウムヘキサメチルジシラジドから選択され、工程（ｈ）では、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブタノール、及び、テトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ−ブタノール混合物から選択される溶媒も用いる、請求項７〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
工程（ｉ）の（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）又はその塩酸塩は、水素化ホウ素リチウム、及び、塩化リチウム存在下の水素化ホウ素カリウムから選択される還元剤により還元され、工程（ｉ）ではテトラヒドロフラン共溶媒も用いる、請求項７〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
工程（ｇ）の（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）の前記還元は、代替法として、炭素担持ナノ粒子（Ｐｔ／Ｃ）から選択される触媒と、酢酸から選択される水素化剤を用いる触媒的水素化により行われる、請求項７〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）の調製方法は下記工程：
（ｆ）非プロトン性溶媒中、ルイス酸触媒の存在下、エチル２−オキソシクロヘキサンカルボキシレート（６）を（Ｓ）−（−）−１−フェニルエチルアミン（７）と反応させて、（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）を製造する工程、
【化１０】
2012533563.tif 000047
（ｇ）共溶媒の存在下、選択的還元剤により（Ｓ）−エチル２−（１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサ−１−エンカルボキシレート（８）を還元して、（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）を製造する工程、
【化１１】
2012533563.tif 000048
（ｈ）塩基を用いて（１Ｒ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（９）のエピマー化を行って、（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）を得る工程、並びに
【化１２】
2012533563.tif 000049
（ｉ）（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）を還元して、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）を得る工程
【化１３】
2012533563.tif 000050
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
工程（ｆ）の前記ルイス酸触媒はトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウムである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
工程（ｇ）において、前記選択的還元剤は、ナトリウムアセトキシボロヒドリド及びＮ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅから選択され、前記共溶媒は、トルエン及びアセトニトリルから選択される、請求項１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
工程（ｈ）の前記塩基は、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及びリチウムヘキサメチルジシラジドから選択され、工程（ｈ）では、テトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブタノール、及び、テトラヒドロフラン／ｔｅｒｔ−ブタノール混合物から選択される溶媒も用いる、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
工程（ｉ）の（１Ｓ，２Ｓ）−エチル２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキサンカルボキシレート（１０）は、水素化ホウ素リチウム及び水素化ホウ素カリウムから選択される還元剤により還元され、工程（ｉ）ではテトラヒドロフラン共溶媒も用いる、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）の製造方法であって、下記工程：
水素ガス及びメタノールの存在下、パラジウム炭素と（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキシル）メタノール（１１）を反応させて、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）を製造する工程、
【化１４】
2012533563.tif 000051
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）を、ホルムアルデヒドの存在下、シアン化ナトリウムで処理して、式（１８）の化合物を製造する工程、
【化１５】
2012533563.tif 000052
前記式（１８）の化合物を塩化トリメチルシリルと反応させ、次にベンゾイルクロリドで処理して、式（１９）の化合物を製造する工程、
【化１６】
2012533563.tif 000053
前記式（１９）の化合物を塩酸で処理し、次に塩化メタンスルホニルで処理し、次に水酸化カリウムで処理して、式（２０）の化合物を製造する工程、並びに
【化１７】
2012533563.tif 000054
前記式（２０）の化合物を鉱酸水溶液で処理して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸塩酸塩（５）を製造する工程
【化１８】
2012533563.tif 000055
を含む方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
さらに別の実施形態では、出発物質として結晶質の（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキシル）メタノール（１１）を用いて（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）を製造する。このプロセスの最初の工程では、メタノールの存在下、パラジウム炭素を含む触媒を用いて反応を行って、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）を製造する。化合物（１７）をホルムアルデヒドの存在下、シアン化ナトリウムで処理して、化合物（１８）を製造する。その後、化合物（１８）をまず塩化トリメチルシリルと反応させ、次にその反応生成物をベンゾイルクロリドで処理して、化合物（１９）を製造する。さらに、図３に図示されるように、化合物（１９）に対して３つの反応を連続して行って、化合物（２０）を製造する。具体的には、化合物（１９）をまず塩酸で処理する。次に、反応混合物に塩化メタンスルホニルを添加する。その後、反応系に水酸化カリウムを添加して、化合物（２０）を製造する。化合物（２０）を製造した後、鉱酸水溶液で処理して、化合物（５）の塩酸塩を製造する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３６】
【化３】
2012533563.tif 000056
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４１】
【化４】
2012533563.tif 000057
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
先行技術の方法及び本願明細書中で先に述べた実施形態と比較すると、本実施形態の化合物（１５）の製造では、クロマトグラフィーによる精製を必要としないので、それらの上述した方法と比較して著しい利点が提供される。水素ガス、エタノール、及び塩化水素の存在下、金属触媒、例えば、以下に限定されないが、パラジウム炭素又は水酸化パラジウム炭素等を用いて水素化分解により（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）のＮ−α−メチルベンジル基を開裂して、化合物（１６）の塩酸塩を得る。化合物（１０）を出発物質として使用し５工程を経た時点で、化合物（１６）の全収率は約３５％〜約４５％の範囲である。化合物（６）を出発物質として加え、本願明細書に記載の溶媒法を採用すると、８工程を経た時点で、化合物（１６）の収率は約１５％〜約２５％の範囲である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４９】
４．ホフマン反応を用いた（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５）の別の製造法
また、図３に示されるように、トランドラプリラート及びトランドラプリルの製造において重要な中間体である（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）は、出発物質として結晶質の（（１Ｓ，２Ｓ）−２−（（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ）シクロヘキシル）メタノール（１１）を用いて製造することもできる。このプロセスの第一工程では、メタノール等のアルコールの存在下、触媒、例えば、以下に限定されないが、パラジウム炭素や水酸化パラジウム炭素等を用いて反応を行って、（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）を製造する。化合物（１７）を塩酸塩に変換し、結果として（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）に変換する残りの工程は、米国特許第４，８７９，３９２号明細書の開示（その全内容を本明細書に引用して援用する）に基づいている。通常、残りの工程は以下のように説明される。図３に図示されるように、化合物（１７）をホルムアルデヒドの存在下、シアン化ナトリウムで処理して、化合物（１８）を製造する。その後、化合物（１８）をまず塩化トリメチルシリルと反応させ、次にその反応生成物をベンゾイルクロリドで処理して、化合物（１９）を製造する。さらに、図３に図示されるように、化合物（１９）に対して３つの反応を連続して行って、化合物（２０）を製造する。具体的には、化合物（１９）をまず塩酸で処理する。次に、反応混合物に塩化メタンスルホニルを添加する。その後、反応系に水酸化カリウムを添加して、化合物（２０）を製造する。化合物（２０）を製造した後、上述したように、鉱酸水溶液で処理して、化合物（５）の塩酸塩を製造する。上述したように、その後、化合物（５）を塩化チオニル、ベンジルアルコール及びジクロロメタンで処理して、（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−ベンジルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（３）を製造できる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】
（（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１）
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
エタノール４００ｍＬに溶解させた（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチル１−（（Ｓ）−１−フェニルエチル）オクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（１５）１２７．２ｇの溶液にＲａｎｅｙ  Ｎｉｃｋｅｌ（ＷＲ  Ｇｒａｃｅ  ２８００，水スラリー）１２７ｇを添加し、アルゴン雰囲気下、Ｐａｒｒシェーカー装置中、この溶液を室温で３０分間混合した。触媒を濾別し、エタノール４００ｍＬで洗浄した。前処理したこの生成溶液に水酸化パラジウム炭素（Ｄｅｇｕｓｓａ，５０重量％水溶液）２１．７ｇを添加した。混合液を水素圧３０ｐｓｉｇの下、５０℃で１．５時間水素化した。触媒を濾別し、未使用のエタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。水素化生成物混合液を７０℃以下で減圧濃縮した。１４％塩化水素エタノール溶液２６３ｇが入れられた５００ｍＬ容フラスコに、得られた油状液体を滴下漏斗から１０〜２０分間かけて２５〜３５℃の温度範囲で滴下した。混合液を室温で１時間撹拌した後、ロータリーエバポレータにより濃縮して、減圧下、５０〜６０℃で溶媒を留去した。酢酸エチル４００ｍＬを残留物に添加し、混合液を３５℃まで加温した。混合液を３０分間かけて２２℃まで冷却して、沈殿を形成させた。このスラリーを０〜５℃まで冷却し、２時間保持した。固体を回収し、０〜５℃の酢酸エチル２０ｍＬで洗浄した。固体を４５℃のオーブン中で減圧下で乾燥して、３４．０ｇの（２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート塩酸塩（１６）を得た。分析ＨＰＬＣ（Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｃｋ  ＡＤ−ＲＨカラム，サイズ：１５０×４．６ｍｍ）；０．０２Ｍ酢酸アンモニウムバッファ（ｐＨ：７．７〜７．８）：アセトニトリル／５０：５０，０．３ｍＬ／分，波長：２２０ｎｍ，カラムオーブン温度：５５℃，Ｒｔ：１６．２１分，９７．９５％（ＰＡ）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，４００ＭＨｚ）：δ４．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，２．９Ｈｚ），４．３０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝１４．２，７．１６Ｈｚ），２．９４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１１．８，３．６Ｈｚ），２．４２−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．１１（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：１９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】
メタノール（１５ｍＬ）に溶解した（１Ｓ，２Ｓ）−２−［（Ｓ）−１−フェニルエチルアミノ］シクロヘキシル）メタノール（１１，０．５ｇ，０．００２ｍｏｌ）の溶液に５％パラジウム炭素（０．０５ｇ）を添加した。水素雰囲気（１４．５ｐｓｉ）下、混合液を６０℃で３時間以上加熱した。混合液を室温まで冷却し、窒素フラッシュを行い、触媒を濾別し、未使用のメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。集めた濾液を減圧濃縮して、０．２８ｇの（（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノール（１７）を白色固体として定量的収率で得た。［α］２３Ｄ９．１（ｃ，０．０１０７ＣＨＣｌ３），１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ３．６１−３．５４（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｂｓ，３Ｈ），２．４５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１０．６，１．２Ｈｚ），１．８５−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．０６（ｍ，３Ｈ），０．９１−０．８０（ｍ，１Ｈ），１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７０．２，５７．４，４５．５，４０．１，２８．６，２５．５，２５．５，そのエナンチオマーである（（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノシクロヘキシル）メタノールのＮＭＲの場合、引例：Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ．１９９６，１１８，５５０２を参照．
【国際調査報告】
2012533563.tif 000058
2012533563.tif 000059
2012533563.tif 000060