【手続補正書】
【提出日】令和1年12月16日(2019.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下を含む操作された細胞。
（i）第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、第1の共刺激ドメイン、および第1のシグナル伝達ドメインを含む第1キメラ抗原受容体ポリペプチド、並びに、
（ii）第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、第2の共刺激ドメイン、および第2のシグナル伝達ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体ポリペプチドを有する、
ここにおいて第1の抗原認識ドメインは、インターロイキン6受容体、NY-ES0-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BCMA、BAFF、BAFF-R、TACI、LeY、CD38、CD5、CD13、CD14、CD15、CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体、APRIL、およびCS1のうちの1つに対して選択的であり、 
第2の抗原認識ドメインは、インターロイキン6受容体、NY-ES0-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BCMA、BAFF、BAFF-R、TACI、LeY、CD38、CD5、CD13、CD14、CD15 、CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体、APRIL、およびCS1のうちの1つに対して選択的であり、
第1の抗原認識ドメインと第2の抗原認識ドメインは異なり、
第1のキメラ抗原受容体ポリペプチドおよび第2のキメラ抗原受容体ポリペプチドは、それぞれ単一の抗原認識ドメインからなり、第１の抗原認識ドメインおよび第２の抗原認識ドメインは、操作された細胞の表面に発現される。
【請求項２】
第1のキメラ抗原受容体ポリペプチドおよび第2のキメラ抗原受容体ポリペプチドは、単一のポリペプチド分子上にあり、ここで、高効率切断部位を含むアミノ酸配列は、第1のキメラ抗原受容体ポリペプチドと第2のキメラ抗原受容体ポリペプチドとの間に配置され、高効率切断部位は、80％を超える自己切断をもたらすポリペプチド配列として定義される、請求項1に記載の操作された細胞。
【請求項３】
高効率切断部位が、P2A、T2A、E2A、およびF2Aからなるグループから選択される請求項2に記載の操作された細胞。
【請求項４】
ここにおいて、第1の共刺激ドメインおよび第2の共刺激ドメインは異なる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の操作された細胞。
【請求項５】
ここにおいて第1の共刺激ドメインはCD28を含み、第2の共刺激ドメインは4-1BBを含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の操作された細胞。
【請求項６】
ここにおいて、第1の抗原認識ドメインは、TACIまたはCD269に対して選択的であり、第2の抗原認識ドメインは、CD19、CD38、CD138、CD138、およびCS1のうちの1つに対して選択的であり、
または、第1の抗原認識ドメインはCD19に対して選択的であり、第2の抗原認識ドメインは、CD20、CD22、CD33、CD123、TACI、CD269、CD38、およびCS1のうちの1つに対して選択的であり、
または、第1の抗原認識ドメインはCD33に対して選択的であり、第2の抗原認識ドメインは、LeYまたはCD123に対して選択的であり、
または、第1の抗原認識ドメインはBCMAに対して選択的であり、第2の抗原認識ドメインは、CS1、CD19、CD20、CD22、 CD38、CD138、およびCS1のうちの1つに対して選択的であり、
または、第1の抗原認識ドメインはCD19に対して選択的であり、第2の抗原認識ドメインは、BCMAに対して選択的であり、
または、第1の抗原認識ドメインはCD19、CD33、およびCD269のうちの1つに対して選択的であり、第2の抗原認識ドメインは、LeYまたはCD123に対して選択的である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の操作された細胞。
【請求項７】
ここにおいて操作された細胞はT細胞またはNKT細胞もしくはNK-92細胞といったナチュラルキラー細胞である、請求項1〜6のいずれか一項に記載された操作された細胞。
【請求項８】
ここにおいて操作された細胞は、異種発現エンハンサーを更に含み、例えば、ここにおいてエンハンサーが、PD-1、PD-L1、CSF1R、CTAL-4、TIM-3、TGFRベータ、IL-2、IL-15/IL-15 sushi、IL-6、IL- 7、IL-12、IL-15、IL-17、 IL-18 、IL-21、それらの機能的フラグメント、およびそれらの組み合わせからなるグループより選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の操作された細胞。
【請求項９】
ここにおいてTAC1抗原認識ドメインがAPRILリガンドまたはBAFFリガンドまたはその一部を含む、請求項1に記載の操作された細胞。
【請求項１０】
BCMA抗原認識ドメインがAPRILリガンドまたはBAFFリガンドまたはその一部を含む、請求項1に記載の操作された細胞。
【請求項１１】
ここにおいてBAFF-R抗原認識ドメインがBAFFリガンドまたはその一部を含む、請求項1に記載の操作された細胞。
【請求項１２】
ここにおいて第1の共刺激ドメインおよび第2の共刺激ドメインが4-1BB共刺激ドメイン含む、請求項1に記載の操作された細胞。
【請求項１３】
（i）第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、第1の共刺激ドメイン、および第1のシグナル伝達ドメインを含む第1キメラ抗原受容体ポリペプチド、並びに
（ii）第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、第2の共刺激ドメイン、および第2のシグナル伝達ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体ポリペプチドを発現する操作された細胞であって、
細胞増殖性疾患細胞の腫瘍量を減らし、
ここで、第1の抗原認識ドメインは、インターロイキン6受容体、NY-ES0-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BCMA、BAFF、BAFF-R、TACI、LeY、CD4、CD25、CD38、CD5、CD13、CD14、CD15、 CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体、APRIL、およびCS1のうちの1つに対して選択的であり、
第2の抗原認識ドメインは、インターロイキン6受容体、NY-ES0-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BCMA、BAFF、BAFF-R、TACI、LeY、CD4、CD25、CD38、CD5、CD13、CD14、CD15、 CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体、APRIL、およびCS1のうちの1つに対して選択的であり、
第1の抗原認識ドメインと第2の抗原認識ドメインは異なり、
第1のキメラ抗原受容体ポリペプチドおよび第２のキメラ抗原受容体ポリペプチドは、それぞれ単一の抗原認識ドメインからなり、
第１の抗原認識ドメインおよび第２の抗原認識ドメインは、操作された細胞の表面に発現され、
患者の細胞増殖性疾患を治療する方法で使用するための、操作された細胞。
【請求項１４】
ここにおいて操作された細胞はT細胞またはNKT細胞もしくはNK-92細胞といったナチュラルキラー細胞である、請求項13に記載の操作された細胞。
【請求項１５】
細胞増殖性疾患が、リンパ腫、白血病、並びに、形質細胞白血病、多発性骨髄腫、形質細胞腫、アミロイドーシス、waldestromのマクログロブリン腫、重鎖疾患、孤立性骨芽細胞腫、不確定性のモノクローナル性ガンマパシー（MGUS） 、および多発性骨髄腫のくすぶりといった形質細胞新生物からなるグループから選択される、請求項13又は14に記載の操作された細胞。
【請求項１６】
（i）第1の抗原認識ドメイン、第1のシグナルペプチド、第1のヒンジ領域、第1の膜貫通ドメイン、第1の共刺激ドメイン、および第1のシグナル伝達ドメインを含む第1キメラ抗原受容体ポリペプチド、並びに
（ii）第2の抗原認識ドメイン、第2のシグナルペプチド、第2のヒンジ領域、第2の膜貫通ドメイン、第2の共刺激ドメイン、および第2のシグナル伝達ドメインを含む第2のキメラ抗原受容体ポリペプチドを発現する操作された細胞であって、
細胞増殖性疾患細胞の腫瘍量を減らし、
ここで、第1の抗原認識ドメインは、インターロイキン6受容体、NY-ES0-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BCMA、BAFF、BAFF-R、TACI、LeY、CD4、CD25、CD38、CD5、CD13、CD14、CD15、 CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体、APRIL、およびCS1のうちの1つに対して選択的であり、
第2の抗原認識ドメインは、インターロイキン6受容体、NY-ES0-1、アルファフェトプロテイン（AFP）、グリピカン-3（GPC3）、BCMA、BAFF、BAFF-R、TACI、LeY、CD4、CD25、CD38、CD5、CD13、CD14、CD15、 CD19、CD20、CD22、CD33、CD41、CD61、CD64、CD68、CD117、CD123、CD138、CD267、CD269、CD38、Flt3受容体、APRIL、およびCS1のうちの1つに対して選択的であり、
第1の抗原認識ドメインと第2の抗原認識ドメインは異なり、
第1のキメラ抗原受容体ポリペプチドおよび第２のキメラ抗原受容体ポリペプチドは、それぞれ単一の抗原認識ドメインからなり、
第１の抗原認識ドメインおよび第２の抗原認識ドメインは、操作された細胞の表面に発現され、
自己免疫疾患および臓器抗体媒介臓器拒絶の治療方法で使用するための、操作された細胞。
【請求項１７】
自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス（SLE）、関節リウマチ（RA）、尋常性天疱瘡および多発性硬化症（MS）からなる群から選択される、請求項16に記載の操作された細胞。