【手続補正書】
【提出日】令和2年4月10日(2020.4.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019519476.tif 000001
（式中、
前記リンカーは、
【化２】
2019519476.tif 000002
及び前記デグロンに共有結合する基であり、
前記デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することが可能であり、
Ａは、フェニル、又はピリジニルであり、
Ｘは、ＣＨ、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又はＮであり、
Ｒ１は、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ２は、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、又は１個若しくは２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ４で任意に置換されており、
それぞれのＲ４は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６Ｒ７、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜３個のヘテロ原子とを含むヘテロシクリル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール、並びに１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールから選択され、該アルキル、該シクロアルキル、該ヘテロシクリル、該アリール、及び該ヘテロアリールは、それぞれ１個以上のＲ５で任意に置換されており、
それぞれのＲ５は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＯＨ、及びＣＮから選択され、
それぞれのＲ６は、独立して、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
それぞれのＲ７は、独立して、Ｈ、又は（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
Ｒ３は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、又は、
【化３】
2019519476.tif 000003
であり、
Ｘ２は、Ｎ、又はＣＲ８であり、
Ｒ８は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、又はＣＮであり、
それぞれのＲ９は、独立して、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ４）ハロアルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、及びＣＮから選択され、
ｎは、０、又は１であり、かつ、
ｐは、０、１、２、又は３である）の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
Ｘは、ＣＨである、請求項１に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｘは、Ｎである、請求項１に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ａは、フェニルである、請求項１〜３のいずれかに記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
ｎは、０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ３は、
【化４】
2019519476.tif 000004
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
Ｘ２は、ＣＨである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ２は、１個又は２個の５員環〜７員環とＮ、Ｏ、及びＳから選択される１個〜４個のヘテロ原子とを含むヘテロアリールであり、該ヘテロアリールは、１個以上のＲ４で任意に置換されている、請求項１〜８のいずれか一項に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
Ｒ２は、チアゾールである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
前記化合物は、式：
【化５】
2019519476.tif 000005
（式中、前記リンカー、前記デグロン、Ｒ２、Ｒ９、ｐ、Ｘ、及びＡは、請求項１に記載されるとおりである）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項１２】
Ｘは、Ｎである、請求項１１に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記化合物は、式：
【化６】
2019519476.tif 000006
（式中、前記リンカー、前記デグロン、Ｒ２、Ｒ９、ｐ、Ｘ、及びＡは、請求項１に記載されるとおりである）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の二官能性化合物。
【請求項１４】
Ｘは、Ｎである、請求項１３に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
前記化合物は、式：
【化７】
2019519476.tif 000007
（式中、前記リンカー、前記デグロン、Ｒ２、Ｒ９、及びｐは、請求項１に記載されるとおりである）の化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
Ｒ２は、
【化８】
2019519476.tif 000008
である、請求項１に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
前記リンカーは、式Ｌ０：
【化９】
2019519476.tif 000009
（式中、
ｐ１は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ２は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は、０〜６から選択される整数であり、
それぞれのＷは、独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１０であり、Ｚは、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３、又はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｑは、存在しない、又はＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨである）のリンカー、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記リンカーは、Ｑの隣の
【化１０】
2019519476.tif 000010
を介してデグロンに共有結合されており、かつＺの隣の
【化１１】
2019519476.tif 000011
を介して標的指向性リガンドに共有結合されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
前記リンカーは、
【化１２】
2019519476.tif 000012
2019519476.tif 000013
2019519476.tif 000014
から選択される、請求項１７に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
前記リンカーは、式Ｌ０’：
【化１３】
2019519476.tif 000015
（式中、
ｐ１は、０〜１２から選択される整であり、
ｐ２は、０〜１２から選択される整数であり、
ｐ３は、０〜６から選択される整数であり、
それぞれのＷは、独立して、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、又はＮＲ１０であり、Ｚは、存在しない、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ１０、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３、又はＮＨＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０〜３であり、
それぞれのＲ１０は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｑは、複素環である）のリンカー、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、前記リンカーは、Ｑの隣の
【化１４】
2019519476.tif 000016
を介してデグロンに共有結合されており、かつＺの隣の
【化１５】
2019519476.tif 000017
を介して標的指向性リガンドに共有結合されている、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
前記リンカーは、
【化１６】
2019519476.tif 000018
から選択される、請求項１９に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
前記デグロンは、式Ｄ１：
【化１７】
2019519476.tif 000019
（式中、
Ｙは、結合、（ＣＨ２）１〜６、（ＣＨ２）０〜６−Ｏ、（ＣＨ２）０〜６−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１、（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）、（ＣＨ２）０〜６−ＮＨ、又は（ＣＨ２）０〜６−ＮＲ１２であり、
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）、又はＣ（Ｒ１３）２であり、
Ｒ１１は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１２は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
それぞれのＲ１３は、独立して、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
それぞれのＲ１４は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１５は、Ｈ、重水素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｆ、又はＣｌであり、
それぞれのＲ１６は、独立して、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシであり、
ｑは、０、１、又は２であり、かつ、
ｖは、０、１、２、又は３である）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記デグロンは、
【化１８】
2019519476.tif 000020
を介してリンカーに共有結合されている、請求項１に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
Ｚ１は、Ｃ（Ｏ）である、請求項２１に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２３】
Ｙは、結合である、請求項２１又は２２に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
前記デグロンは、式Ｄ１ａ、式Ｄ１ｂ、式Ｄ１ｃ、又は式Ｄ１ｄ：
【化１９】
2019519476.tif 000021
のデグロンである、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
前記デグロンは、式Ｄ２：
【化２０】
2019519476.tif 000022
（式中、
それぞれのＲ１７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑ’は、０、１、２、３、又は４であり、かつ、
Ｒ１８は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルである）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記デグロンは、
【化２１】
2019519476.tif 000023
を介してリンカーに共有結合されている、請求項１に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
Ｒ１８は、メチルである、請求項２５に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
前記デグロンは、式Ｄ２ａ又は式Ｄ２ｂ：
【化２２】
2019519476.tif 000024
のデグロンである、請求項２５に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
前記デグロンは、式Ｄ３：
【化２３】
2019519476.tif 000025
（式中、
それぞれのＲ１７は、独立して、Ｃ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑ’は、０、１、２、３、又は４であり、
Ｒ１８は、Ｈ、又はＣ１〜Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１９は、Ｃ１〜Ｃ３アルキルである）のデグロン、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは立体異性体であり、
前記デグロンは、
【化２４】
2019519476.tif 000026
を介して別の部分に共有結合されている、請求項１に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
Ｒ１９は、メチルである、請求項２８に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
前記デグロンは、式Ｄ３ａ又は式Ｄ３ｂ：
【化２５】
2019519476.tif 000027
のデグロンである、請求項２８に記載の二官能性化合物、若しくはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、又は薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
治療的有効量の請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物、又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、若しくは薬学的に許容可能な塩と薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項３２】
キナーゼの量を調節するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）及び／又はその突然変異体の量を調節するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
キナーゼを阻害するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）を阻害するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記二官能性化合物は、ＥＧＦＲ二量体形成を抑制する、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
疾患を治療又は予防するための、請求項３１に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
前記疾患は、癌又は増殖性疾患である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記癌は、肺癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、肝臓癌、膵癌、脳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、皮膚癌、骨癌、胃部癌、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞癌、乳頭状腎癌、頭頸部扁平上皮癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、又は固形腫瘍である、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記疾患は、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、及び他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚関連の状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経障害性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、珪肺症、慢性肺炎症性疾患、及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後適応症を含む）、血栓症、鬱血性心不全、心臓再灌流傷害、並びに高血圧及び／又は心不全に関連する合併症、例えば脈管器管障害、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中及び出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎臓再灌流傷害、脳卒中及び脳虚血を含む虚血、並びに心臓／冠動脈バイパス術により生ずる虚血、神経変性障害、肝疾患及び腎炎、胃腸状態、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルス感染症及び細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、ＨＩＶ感染症、日和見感染症、感染症若しくは悪性腫瘍に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応及び同種移植片拒絶、骨吸収疾患の処置、骨粗鬆症、多発性硬化症、癌、白血病、リンパ腫、結腸直腸癌、脳癌、骨癌、上皮細胞由来新生物（上皮癌）、基底細胞癌、腺癌、胃腸癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌、胃癌、結腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、扁平上皮癌及び／又は基底細胞癌、前立腺癌、腎細胞癌、並びに全身の上皮細胞を冒すその他の既知の癌、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性骨髄白血病（ＡＭＬ）及び急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症性要素若しくはアポトーシス性要素を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、並びに末梢神経障害、又はＢ細胞リンパ腫である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
ＥＧＦＲが関与する疾患を治療又は予防するための医薬の製造のための、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の二官能性化合物の使用。