(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル（オキソ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、ハロゲンまたはＣＮで場合によって置換されている。）、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ２およびＲ２’は独立して、Ｈもしくは（Ｃ１−３）アルキルであり、またはＲ２およびＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−５）シクロアルキル基を形成し、Ｒ３は、Ｈまたは１個から４個のＦ置換基を表し、Ｙは、式（ＩＩ）またはＮＲ８Ｒ９を表し、Ｘは、ＣＨＲ６、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し、Ｒ４およびＲ５は、（Ｃ１−６）アルキルであり、Ｒ６は、Ｈ、ＯＲ７またはＣＮであり、Ｒ７は、（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ８は、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ５−７）シクロアルキルであり、Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、ｏおよびｍは、置換基Ｙ−ＣＨ２のオルト位またはメタ位を表す。］を有する１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体またはこの薬学的に許容される塩、ならびに例えば手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛などの疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直の治療における、ＣＢ２受容体アゴニストとしての前記１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の使用に関する。2012510501.tif 000023
2012510501.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有する１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体
【化１】
2012510501.tif 000020
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル（オキソ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、ハロゲンまたはＣＮで場合によって置換されている。）、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は独立して、Ｈもしくは（Ｃ１−３）アルキルであり、または
Ｒ２およびＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−５）−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは１個から４個のＦ置換基を表し、
Ｙは、
【化２】
2012510501.tif 000021
またはＮＲ８Ｒ９を表し、
Ｘは、ＣＨＲ６、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ４およびＲ５は、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲ７またはＣＮであり、
Ｒ７は、（Ｃ１−３）アルキルであり、
Ｒ８は、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ５−７）シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｏおよびｍは、置換基Ｙ−ＣＨ２のオルト位またはメタ位を表す。］
または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項２】
Ｒ３がパラ−フルオロ置換基を表す、請求項１に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項３】
Ｙ−ＣＨ２がメタ置換基であり、ＹがＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ８がテトラヒドロピラン−４−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イルである、請求項１または２に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項４】
Ｙが
【化３】
2012510501.tif 000022
を表し、
Ｒ１が、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル（オキソ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、ハロゲンまたはＣＮで場合によって置換されている。）、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’が独立して、Ｈもしくは（Ｃ１−３）アルキルであり、または
Ｒ２およびＲ２’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−５）−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３が、Ｈまたは１個から４個のＦ置換基を表し、
Ｘが、ＣＨＲ６、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ４およびＲ５が、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ６が、Ｈ、ＯＲ７またはＣＮであり、
Ｒ７が、（Ｃ１−３）アルキルであり、
ｏおよびｍが、アミノメチレン置換基のオルト位またはメタ位を表す、
請求項１に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項５】
ＸがＣＨ２、ＣＦ２またはＯである、請求項４に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項６】
Ｒ１が（Ｃ１−６）アルキル（Ｆで場合によって置換されている。）、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル−（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ２およびＲ２’がＨである、請求項３または請求項５に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項７】
−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−イソブチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−ブチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチルメチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−アリル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−プロパ−２−イニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２−フルオロ−エチル）−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２−メトキシ−エチル）−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル；
−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−（２−オキソ−ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピルメチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−アリル−１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチルメチル−１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（４’−フルオロ−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリ−ジン−２，４−ジオン；
−１−（４’−（３−シクロプロピルメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）ビフェニル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボニトリル；
−３−シクロプロピルメチル−１−（２’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（３’−（チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−イソブチル−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４’−フルオロ−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（２’−フルオロ−５’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（２’−フルオロ−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチルメチル−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（３’−フルオロ−５’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピルメチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピルメチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（（４’−フルオロ−３’−（チオモルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（（３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｒ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｓ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｒ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｓ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；および
−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンから選択される、請求項１に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体、または薬学的に許容されるこの塩。
【請求項８】
治療に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項９】
手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛などの疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直の治療に使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体。
【請求項１０】
薬学的に許容される助剤との混合で、請求項１から７のいずれか一項に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
疼痛の治療用薬物の調製における、請求項１に記載の式Ｉの１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の使用。
【請求項１２】
請求項１から７のいずれか一項に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の治療有効量を、これを必要とする患者に投与することによって、手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛などの疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体、これらを含む医薬組成物、および治療、特に疼痛の治療におけるこれらの１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
疼痛は、実際または潜在的な組織損傷に伴う不快な感覚および感情の経験である。疼痛は侵害受容性または神経障害性起源であり得る。関節炎の結果として経験される疼痛は、一般に、組織の炎症および侵害受容器の刺激に起因する侵害受容性の性質である。侵害受容性疼痛の有病率を上げる主要な兆候は、腰背痛、骨関節炎、術後疼痛および癌関連疼痛である。侵害受容性疼痛に対する満たされていない主な要求は、効力の改善および副作用低減である。慢性疼痛市場は現在、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼＣＯＸ−２阻害剤によって独占されている。ＮＳＡＩＤは、軽度から中程度の疼痛を軽減するための適切な鎮痛をもたらし、通常、炎症性疼痛においてより大きな有効性を有する。個々のＮＳＡＩＤは、これらの効力が変動し、これらの変動は、異なるＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２選択性によって一部決定される。その結果として、患者は、彼らの疼痛が適切に治療される前にいくつかの異なる薬物で治療される必要がある場合がある。薬物治療に伴う副作用は、治療選択において、特に多くの疼痛症候群が長期慢性状態であるため、重要な因子である。
【０００３】
ＮＳＡＩＤの最も一般的な副作用は、便秘症および消化障害であり、大部分の抗炎症薬は酸性の性質であり、胃における酸の産生を促進する。他の重篤な副作用は、胃潰瘍、粘膜損傷および消化性びらんなどの胃腸管系合併症である。ＮＳＡＩＤは、各年米国において潰瘍の合併症による１０７，０００人もの入院および１６，５００人もの死亡の原因と考えられている（Ｓｉｎｇｈ、Ｒｅｃｅｎｔ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ｇａｓｔｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍ  Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９８、１０５：３１Ｓ−３８Ｓ）。ＣＯＸ−２阻害剤は、改善された胃腸管系副作用プロフィールを有する一方、これらの使用は、心筋梗塞および脳卒中のリスク増加、ならびに高血圧症のリスク増加を伴ってきた。
【０００４】
神経系の損傷、疾患または機能不全に起因する慢性疼痛として定義される神経障害性疼痛は、該集団の約１％に存在し、最も大きい患者集団として、有痛性の糖尿病性末梢神経障害を持つ者、および帯状疱疹（ヘルペス後神経痛）の発作後に持続する神経痛を有する者が挙げられる。これは、組織損傷が存在せずに発生し得る自発的疼痛を含めて、複雑な組合せの症状を特徴とする。神経障害性疼痛を患う患者は、有痛性として通常知覚される刺激（痛覚過敏）、ならびに疼痛を通常誘発しない刺激（アロディニア）の両方に対する感受性も高い。これらの症状は従来の鎮痛療法に対してしばしば難治性であり、大部分の患者は、彼らの症状の完全な軽減を達成しない。現在、抗うつ薬、抗痙攣薬およびオピオイドは、ガバペンチンをゴールドスタンダードとして依然として一次治療である。これらの薬物の全てが、用量制限性の顕著な副作用を有する。さらに、効力が神経障害性疼痛の市場における考慮すべき問題であり、現在の治療は、総疼痛スコアにおいてベースラインから最大５０％の低減を示す。その結果として、より高い効力／応答者の割合を有し、現在使用されている薬物と比較して副作用が低減されている薬剤の医学的必要が、依然として満たされていない。
【０００５】
新たな臨床的証拠、ならびに大麻を自己投薬している患者からの事例報告は、カンナビノイド受容体アゴニストが、疼痛を治療する際に役割を担う場合があることを示唆している（Ｆｏｘ  Ａ、Ｂｅｖａｎ  Ｓ．、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、２００５、１４、６９５−７０３）。ＧＷ  Ｓａｔｉｖｅｘ、神経障害性疼痛の治療のための個別投薬を可能にする口腔粘膜スプレー製剤におけるΔ９−ＴＨＣおよびカンナビジオールの１：１比は、ＧＷ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって始められた。Ｓａｔｉｖｅｘの臨床研究は、難治性疼痛（慢性神経障害性疼痛、腕神経叢神経損傷による疼痛、アロディニア末梢性神経障害性疼痛および進行癌疼痛）、関節リウマチ、および多発性硬化症に伴う症状（疼痛、痙直、膀胱制御不良および睡眠分断）を持つ患者において効力を実証した（Ｂａｒｎｅｓ  ＭＰ．２００６．Ｓａｔｉｖｅｘ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．７（５）：６０７−６１５）。
【０００６】
カンナビノイド受容体の２つのタイプが同定された。カンナビノイドＣＢ１受容体は主に中枢神経系（ＣＮＳ；脳脊髄）に位置するが、末梢ニューロンによっても発現され、他の末梢組織において、より低い程度で発現される。カンナビノイドＣＢ２受容体は、大抵免疫細胞中の末梢に主に限局されている（Ｈｏｗｌｅｔｔ、Ａ．Ｃ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＶＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５４、１６１−２０２、２００２）。テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）など従来のＣＢ１受容体アゴニストおよびＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストは、動物における疼痛モデルで高い効果がある一方、人間におけるこれらの治療有用性は、向精神効果などの望ましくないＣＮＳ副作用、および濫用の可能性によって制限される（Ｃｈａｐｍａｎ，Ｖ．およびＦｉｎｎ，Ｄ．Ｐ．「Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｓｉｔｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．」Ｒｅｖ．Ａｎａｌｇ．７、２５−３９、２００３）。
【０００７】
近年の文献証拠は、ＣＢ２受容体の選択的活性化が、望ましくないＣＮＳ副作用を起こすことなく疼痛および炎症を治療するための新規な戦略となり得ることを示唆している。（Ｇｕｉｎｄｏｎ，Ｊ．およびＨｏｈｍａｎｎ，Ａ．、「Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８、１５３、３１９−３３４）。ＣＢ２受容体の活性化は、動物モデルにおいて急性、炎症性および神経障害性の疼痛応答を阻害することが判明した（Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ  Ｇ．Ｔ．、Ｌｅｅ  Ｇ．Ｐ．、Ｖａｌｅｎｚａｎｏ  ＫＪ．「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、１４、９１７−９３６）。ＣＢ２ノックアウトマウスの研究も、疼痛におけるＣＢ２受容体の役割を裏付けている（Ｍａｌａｎ  ＴＰ，Ｊｒ、Ｉｂｒａｈｉｍ  ＭＭ、Ｌａｉ  Ｊ、Ｖａｎｄｅｒａｈ  ＴＷ、Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  ＡおよびＰｏｒｒｅｃａ  Ｆ．ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ？  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３；３：６２−６７）。
【０００８】
ＣＢ２媒介抗侵害受容に寄与する細胞性機序はまだ明らかではないが、ＣＢ２受容体の活性化が、免疫細胞活性の調節を介して間接的に炎症性疼痛に影響し、炎症の局所部位でメディエーターの放出減少をもたらすことが提唱された。末梢効果に加えて、近年の刊行物は、ＣＢ２受容体アゴニストが、末梢ニューロンおよび活性化ミクログリア上に発現したＣＢ２受容体と相互作用することによって疼痛伝達を調節することもできることを示唆している（Ｂｅｌｔｒａｍｏら、２００６．ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３（６）：１５３０−８０；Ｒｏｍｅｒｏ−Ｓａｎｄｏｖａｌ  ＆  Ｅｉｓｅｎａｃｈ、２００７．Ｓｐｉｎａｌ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｐｅ  ２  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｇｌｉａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐａｗ  ｉｎｃｉｓｉｏｎ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１０６（４）：７８７−９４）。
【０００９】
つまり、ＣＢ２受容体アゴニストは、骨関節炎、関節リウマチならびに急性の手術後疼痛および神経障害性疼痛などの急性および慢性疼痛状態の治療に適当であり得る。前臨床モデルにおけるＣＢ２アゴニストによるカタレプシーの不在は、望ましくないＣＮＳ副作用のない急性および慢性疼痛の治療が有望であることを示す。
【００１０】
Ｎ−（ビフェニル−４−イルメチル）ピペリジン、−モルホリンおよび−ピペラジン誘導体が、国際特許出願第２００７／０７０７６０号（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  ｌｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）において、炎症性疾患、自己免疫疾患および疼痛の治療に有用なＣＢ２調節剤として近年開示された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００７／０７０７６０号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｓｉｎｇｈ、Ｒｅｃｅｎｔ  ｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｎｏｎｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｄｒｕｇ  ｇａｓｔｒｏｐａｔｈｙ．Ａｍ  Ｊ．Ｍｅｄ．、１９９８、１０５：３１Ｓ−３８Ｓ
【非特許文献２】Ｆｏｘ  Ａ、Ｂｅｖａｎ  Ｓ．、Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ  ａｓ  ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ａｇｅｎｔｓ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ、２００５、１４、６９５−７０３
【非特許文献３】Ｂａｒｎｅｓ  ＭＰ．２００６．Ｓａｔｉｖｅｘ：ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｆｆｉｃａｃｙ  ａｎｄ  ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｓｙｍｐｔｏｍｓ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．７（５）：６０７−６１５
【非特許文献４】Ｈｏｗｌｅｔｔ、Ａ．Ｃ．ら、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ．ＸＸＶＩＩ．Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５４、１６１−２０２、２００２
【非特許文献５】Ｃｈａｐｍａｎ，Ｖ．およびＦｉｎｎ，Ｄ．Ｐ．「Ａｎａｌｇｅｓｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｓ：ｓｉｔｅｓ  ａｎｄ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍ  ｏｆ  ａｃｔｉｏｎ．」Ｒｅｖ．Ａｎａｌｇ．７、２５−３９、２００３
【非特許文献６】Ｇｕｉｎｄｏｎ，Ｊ．およびＨｏｈｍａｎｎ，Ａ．、「Ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｎｄ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ」、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００８、１５３、３１９−３３４
【非特許文献７】Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅ  Ｇ．Ｔ．、Ｌｅｅ  Ｇ．Ｐ．、Ｖａｌｅｎｚａｎｏ  ＫＪ．「Ｔｈｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｏｆ  ｓｍａｌｌ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ  ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ」、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００７、１４、９１７−９３６
【非特許文献８】Ｍａｌａｎ  ＴＰ，Ｊｒ、Ｉｂｒａｈｉｍ  ＭＭ、Ｌａｉ  Ｊ、Ｖａｎｄｅｒａｈ  ＴＷ、Ｍａｋｒｉｙａｎｎｉｓ  ＡおよびＰｏｒｒｅｃａ  Ｆ．ＣＢ２  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｇｏｎｉｓｔｓ：ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ｐｓｙｃｈｏａｃｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ？  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３；３：６２−６７
【非特許文献９】Ｂｅｌｔｒａｍｏら、２００６．ＣＢ２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ａｎｔｉｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ：  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｄｉｒｅｃｔ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．Ｅｕｒ  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２３（６）：１５３０−８０
【非特許文献１０】Ｒｏｍｅｒｏ−Ｓａｎｄｏｖａｌ  ＆  Ｅｉｓｅｎａｃｈ、２００７．Ｓｐｉｎａｌ  ｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｐｅ  ２  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｓｐｉｎａｌ  ｃｏｒｄ  ｇｌｉａｌ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｐａｗ  ｉｎｃｉｓｉｏｎ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ１０６（４）：７８７−９４
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
疼痛の治療における治療剤としてのさらなる選択的ＣＢ２カンナビノイド受容体アゴニストが依然として必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
この目的のため、本発明は、例えば手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛などの疼痛、ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直の治療に使用することができるカンナビノイドＣＢ２受容体のアゴニストとして、一般式Ｉを有する１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体の新規な構造部類
【００１５】
【化１】
2012510501.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル（オキソ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、ハロゲンまたはＣＮで場合によって置換されている。）、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は独立して、Ｈもしくは（Ｃ１−３）アルキルであり、または
Ｒ２およびＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−５）−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは１個から４個のＦ置換基を表し、
Ｙは、
【００１６】
【化２】
2012510501.tif 000004
またはＮＲ８Ｒ９を表し、
Ｘは、ＣＨＲ６、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ４およびＲ５は、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲ７またはＣＮであり、
Ｒ７は、（Ｃ１−３）アルキルであり、
Ｒ８は、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよびＳＯ２から選択されるヘテロ原子を含む（Ｃ５−７）シクロアルキルであり、
Ｒ９は、Ｈまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｏおよびｍは、置換基Ｙ−ＣＨ２のオルト位またはメタ位を表す。］
または薬学的に許容されるこの塩を提供する。
【００１７】
（Ｃ１−６）アルキルという用語は、式Ｉの定義で使用される場合、ヘキシル、ペンチル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのように、１−６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味する。
（Ｃ１−３）アルキルという用語は同様に、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのように、１−３個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味する。
（Ｃ２−６）アルケニルという用語は、例えば４−ヘキセニル、ブト−２−エニル、１−メチレンプロピル、２−プロペニル（アリル）およびエテニル（ビニル）など、２−６個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルケニル基を意味する。
（Ｃ２−６）アルキニルという用語は、４−ヘキシニル、２−ブチニルおよびエチニルのように、分枝または非分枝のアルキニル基を意味する。
（Ｃ３−６）シクロアルキルという用語は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルのように、３−６個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
（Ｃ３−５）シクロアルキルという用語は、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルのように、３−５炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
（Ｃ５−７）シクロアルキルという用語は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのように、５−７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。好ましいのはＦである。
【００１８】
ＹがＮＲ８Ｒ９を表し、Ｒ８がテトラヒドロピラン−４−イルまたはテトラヒドロフラン−３−イルである、式Ｉに従った１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体が優先される。より好ましいのは、Ｒ３がパラ−フルオロ置換基を表す式Ｉの誘導体である。
一実施形態において、本発明は、請求項１に記載の１−（ビフェニル−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体［式中、Ｙは
【００１９】
【化３】
2012510501.tif 000005
を表し、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ１−６）アルキル（オキソ、ＯＲ４、ＣＯＯＲ５、ハロゲンまたはＣＮで場合によって置換されている。）、（Ｃ２−６）アルケニル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、
Ｒ２およびＲ２’は独立して、Ｈもしくは（Ｃ１−３）アルキルであり、または
Ｒ２およびＲ２’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって（Ｃ３−５）−シクロアルキル基を形成し、
Ｒ３は、Ｈまたは１個から４個のＦ置換基を表し、
Ｘは、ＣＨＲ６、ＣＦ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２を表し、
Ｒ４およびＲ５は、（Ｃ１−６）アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＲ７またはＣＮであり、
Ｒ７は、（Ｃ１−３）アルキルであり、
ｏおよびｍは、アミノメチレン置換基のオルト位またはメタ位を表す。］
または薬学的に許容されるこの塩に関する。
この実施形態に従った本発明のさらに好ましい化合物において、Ｒ１は、（Ｃ１−６）アルキル（Ｆで場合によって置換されている。）、（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−３）アルキルであり、Ｒ２およびＲ２’は、Ｈである。より好ましいのは、ＸがＣＨ２、ＣＦ２またはＯである化合物である。
【００２０】
本発明の特に好ましい１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体は、
−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−イソブチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−ブチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチルメチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−アリル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−プロパ−２−イニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２−フルオロ−エチル）−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２−メトキシ−エチル）−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル；
−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−（２−オキソ−ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピルメチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−アリル−１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチルメチル−１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（４’−フルオロ−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリ−ジン−２，４−ジオン；
−１−（４’−（３−シクロプロピルメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）ビフェニル−２−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボニトリル；
−３−シクロプロピルメチル−１−（２’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（３’−（チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−イソブチル−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４’−フルオロ−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（２’−フルオロ−５’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（２’−フルオロ−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチルメチル−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（４’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（３’−フルオロ−５’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピルメチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピルメチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（（４’−フルオロ−３’−（チオモルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロブチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−シクロプロピル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（（３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｒ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｓ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｒ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；
−（Ｓ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン；および
−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンまたは薬学的に許容されるこれらの塩である。
【００２１】
本発明の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体（１）は、一般に有機化学の技術分野において知られている方法によって調製することができる。
【００２２】
【化４】
2012510501.tif 000006
【００２３】
式Ｉ（１）の化合物におけるイミダゾリジン−２，４−ジオン環は、例えば、適切なアミノ酸Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｒ２，Ｒ２’）−ＣＯＯＨ［式中、Ｒ２およびＲ２’は、すでに定義した通りの意味を持つ。］、またはこのアミド誘導体４から誘導することができる（スキーム１）。
【００２４】
【化５】
2012510501.tif 000007
【００２５】
式４の化合物は、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣＩ）、ＴＢＴＵまたはＰｙＢＯＰなどのアミド結合形成試薬を使用し、式２のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−（Ｂｏｃ）保護アミノ酸誘導体と式Ｒ１−ＮＨ２の適切なアミンとの縮合から式３のＢｏｃ保護アミノ酸アミド誘導体にし、これからＢｏｃ基を、有機溶媒中でトリフルオロ酢酸または塩酸で処理することによって除去することより得ることができる。
【００２６】
本発明の化合物は、例えば、スキーム２に示されている通りに調製することができ、アミノ酸Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｒ２、Ｒ２’）−ＣＯＯＨと４−ブロモベンズアルデヒド（５）とを還元的アミノ化条件下でカップリングすることによって式６のアミノ酸のＮ−ベンジル誘導体が得られ、これを引き続きアミンＨ２Ｎ−Ｒ１（式中、Ｒ１は、前に定義されている意味を有する。）と、アミド結合形成試薬（上記参照）を用いてカップリングすることによってアミド誘導体７にし、これから、カルボニルジイミダゾールを使用する閉環反応によってイミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体８を調製することができる。式８の化合物と適切なホルミルフェニルボロン酸誘導体との後続の鈴木カップリングにより、式９のオルト−またはメタ−ホルミル−１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体が生成され、これは、還元的アミノ化条件下でアミンＹ−Ｈ（式中、Ｙはすでに定義した通りの意味を有する。）へカップリングすることによって、本発明の化合物に転換することができる。
【００２７】
【化６】
2012510501.tif 000008
【００２８】
本発明の式１の化合物を調製するための代替合成経路がスキーム３に示されている。この経路において、最終ステップは、カルボニルジイミダゾールを用いてのアミノ酸誘導体１７の閉環反応である。アミノ酸誘導体１７は、式１３の４−フェニルベンズアルデヒド誘導体による式４のアミノ酸誘導体の還元的アミノ化（スキーム１）から調製することができる。
【００２９】
【化７】
2012510501.tif 000009
【００３０】
式１３の化合物は、式Ｙ−Ｈのアミンでの式１２のメシレート置換反応から調製することができる。構造１２のメシレートは、式１１の対応するベンジルアルコール誘導体とメタンスルホニルクロリドとを反応させることから得ることができる。化合物１１は、構造１０のブロモベンジルアルコール誘導体と４−ホルミル−ボロン酸との鈴木カップリング反応から得ることができる。代替方法において、式１３の化合物は、式Ｙ−Ｈのアミンと式１４のブロモベンジルブロミドとの反応から出発し、式１６のブロモフェニル誘導体を生成し、これを引き続き鈴木カップリング反応において４−ホルミルフェニルボロン酸と反応させることにより調製することができる。化合物１６は、対応するブロモベンズアルデヒド１５と式Ｙ−Ｈのアミンとを還元的アミノ化条件下で反応させることから得ることもできる。
【００３１】
Ｒ１が水素である本発明の化合物（２３）は、スキーム４に示されている通りに調製することができ、式１３の４−フェニルベンズアルデヒド誘導体による式Ｈ２Ｎ−Ｃ（Ｒ２，Ｒ２’）−ＣＯＯＭｅのアミノ酸エステル誘導体の還元的アミノ化で出発して式２４のメチル−２−（ビフェニル−４−イルメチルアミノ）アセテート誘導体にし、この後、中間体カルバモイル誘導体２５にするカリウムイソシアネートとの反応、およびナトリウムメトキシドを使用する後続の閉環に続いて、非置換イミダゾリジン−２，４−ジオン環を得ることができる。
代替経路において、非置換イミダゾリジン−２，４−ジオン環は、イソシアネートとのカルバモイル化によって式１９の４−ブロモベンジル化アミノ酸エステル誘導体の段階の初期で導入して中間体２０にし、閉環反応によって１−（４−ブロモベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体２１を得ることができ、この後、上記の鈴木カップリング反応を用いて中間体２２にし、還元的アミノ化によるアミン部分Ｙの導入で置換ビフェニル部分を構築することができる。式２３に従って、生じる本発明の化合物は、適切なＲ１−ハロゲン化物を用いるアルキル化によって式Ｉのさらなる化合物を調製するのに使用することができる。
【００３２】
【化８】
2012510501.tif 000010
【００３３】
代替合成経路（スキーム５）において、本発明の化合物１における置換基Ｒ１の導入は、中間体２１のアルキル化によって式８のアルキル化イミダゾリジンにし、続いて、鈴木カップリング反応によって中間体９にし、還元的アミノ化によってアミン部分Ｙを導入することよって実施することができる。
【００３４】
スキーム５は、アミンＹ−Ｈおよびホルミルフェニルボロン酸誘導体２６を使用する還元的アミノ化反応によってアミン部分Ｙが合成の初期に導入され、中間体２７を生成し、これから、式８のイミダゾリジンを用いる後続の鈴木カップリング反応に続いて本発明の化合物１が得られる合成経路も示す。
【００３５】
【化９】
2012510501.tif 000011
【００３６】
【化１０】
2012510501.tif 000012
【００３７】
スキーム６は、ボロン酸エステル官能基が式８のフェニルメチルイミダゾリジンに導入されることにより式２８の中間体化合物を生成し、これから、式１６のブロモフェニル誘導体を用いる後続の鈴木カップリング反応（スキーム３）から本発明の化合物１が得られる経路をさらに示す。
【００３８】
式Ｉの１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれらの塩は、少なくとも１つのキラリティー中心を含有し、したがって、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含めた立体異性体として存在することができる。本発明は、この範囲内に、前述の立体異性体、ならびに式Ｉの化合物の個々のＲおよびＳエナンチオマーのそれぞれならびにこれらの塩、実質的に遊離塩基、即ち５％未満、好ましくは２％未満、特に１％未満の他のエナンチオマーを伴う遊離塩基、ならびに実質的に等量の２種のエナンチオマーを含有するラセミ混合物を含めた任意の比率のこうしたエナンチオマーの混合物を含める。
純粋な立体異性体が得られる不斉合成またはキラル分離のための方法は、当技術分野においてよく知られており、例えばキラル誘導を用いる合成、もしくは市販されているキラル基質から出発する合成、または例えばキラル媒体上のクロマトグラフィーを使用するもしくはキラル対イオンを用いる結晶化による立体異性体の分離である。
【００３９】
薬学的に許容される塩は、式Ｉの化合物の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸などの無機酸、または例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマル酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸などの有機酸で処理することによって得ることができる。
【００４０】
本発明の化合物は、非溶媒和形態で、ならびに水およびエタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態で存在することができる。一般に、溶媒和形態は、本発明の目的においては非溶媒和形態と同等と考えられる。
【００４１】
本発明は、薬学的に許容される助剤および場合によって他の治療剤との混合で、一般式Ｉに従った１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体または薬学的に許容されるこの塩を含む医薬組成物をさらに提供する。「許容される」という用語は、該組成物の他の成分と相容性であり、このレシピエントに有害でないことを意味する。組成物は、例えば、全て投与用単位剤形における経口、舌下、皮下、静脈内、硬膜外、くも膜下腔内、筋肉内、経皮、肺、局所、眼球または直腸投与などに適当なものを含める。投与の好ましい経路は経口経路である。
【００４２】
経口投与の場合、該活性成分は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、溶液剤および懸濁剤などの個別単位として提示することができる。非経口投与の場合、本発明の該医薬組成物は、単位用量または多用量容器（例えば密封したバイアルおよびアンプル中の所定の量での例えば注射液体）に入れて提示することができ、使用前に滅菌液体担体、例えば水の添加のみを必要とする凍結乾燥させた（凍結乾燥）状態で貯蔵することもできる。
【００４３】
例えば標準的文献のＧｅｎｎａｒｏ，Ａ．Ｒ．ら、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、特に５部：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照のこと。）に記載されている通りに、薬学的に許容されるこうした助剤と混合され、該活性薬剤は、丸剤、錠剤などの固体投与単位に圧縮することができ、またはカプセル剤、坐剤もしくはパッチ剤にすることができる。薬学的に許容される液体によって、該活性薬剤は、溶液、懸濁液、乳濁液の形態での流体組成物として、例えば注射調製物として、またはスプレー、例えば経鼻スプレーとして適用することができる。
【００４４】
固体投与単位を製造する場合、充填剤、着色剤およびポリマーバインダーなどの従来の添加剤の使用が企図される。一般に、該活性化合物の機能を妨げることのない任意の薬学的に許容される添加剤を使用することができる。本発明の活性薬剤を固体組成物として投与することができる適当な担体として、適当な量で使用されるラクトース、デンプンおよびセルロース誘導体など、またはこれらの混合物が挙げられる。非経口投与の場合、プロピレングリコールまたはブチレングリコールなど薬学的に許容される分散剤および／または湿潤剤を含有する水性懸濁液、等張生理食塩水および滅菌注射可能溶液を使用することができる。
【００４５】
本発明は、組成物に適当な包装材料との組合せにおいて前に記載されている通りの医薬組成物をさらに含め、前記包装材料は、前に記載されている通りの使用のための組成物使用用指示を含める。
【００４６】
本発明の１−（ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン誘導体は、ＣＨＯ細胞を使用するヒトＣＢ２およびＣＢ１レポーターアッセイにおいて決定された通り、ＣＢ１受容体と比較してＣＢ２受容体の選択的アゴニストであることが判明した。
【００４７】
受容体結合ならびにカンナビノイド受容体調節因子のインビトロ生物活性を決定する方法は、当技術分野においてよく知られている。一般に、発現された受容体は試験化合物と共にインキュベートし、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害が測定される。
機能的応答を測定するため、ＣＢ２またはＣＢ１受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離ＤＮＡは、適当な宿主細胞中に発現される。こうした細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞であってよいが、他の細胞も適当である。好ましくは、該細胞は哺乳動物起源である。
【００４８】
組換えＣＢ２またはＣＢ１発現細胞株を構築するための方法は、当技術分野においてよく知られている（Ｓａｍｂｒｏｏｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ：  ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ、最新版）。受容体の発現は、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの発現によって達成される。
【００４９】
追加配列のライゲーションおよび適当な発現系の構築のための技術は全て、これまで当技術分野においてよく知られている。標準的な固相技術を使用して、好ましくは、ライゲーションを容易にするための制限部位を含むように、所望のタンパク質をコードするＤＮＡの一部分または全てを合成的に構築することができる。含まれたコード配列の転写および翻訳のための適当な制御領域を、該ＤＮＡコード配列に提供することができる。よく知られている通り、細菌などの原核宿主、ならびに酵母、植物細胞、昆虫細胞、哺乳動物細胞、および鳥細胞などの真核宿主を含めた多種多様な宿主と相容性のある発現系が現在利用可能である。
【００５０】
該受容体を発現する細胞を次いで、試験化合物と共にインキュベートすることにより、結合または機能的応答の刺激もしくは阻害を観察する。
別法として、発現されたＣＢ２またはＣＢ１受容体を含有する単離細胞膜を使用することにより、化合物の結合を測定することができる。
結合の測定のため、放射活性または蛍光標識化合物を使用することができる。最も広範に使用される放射標識カンナビノイドプローブは、ＣＢ１およびＣＢ２結合部位に対しておよそ同等の親和性を有する（３Ｈ）ＣＰ５５９４０である。
【００５１】
機能的なＣＢ２またはＣＢ１アゴニスト活性は、例えばｃＡＭＰまたはＭＡＰキナーゼ経路における受容体媒介変化の測定など、セカンドメッセンジャー応答を決定することによって測定することができる。したがって、こうした方法は、宿主細胞の細胞表面上におけるＣＢ２またはＣＢ１受容体の発現、および試験化合物に該細胞を曝露することを伴う。セカンドメッセンジャー応答を次いで測定する。セカンドメッセンジャーのレベルは、受容体の結合に対する試験化合物の影響に依存して低減または増加する。
【００５２】
曝露細胞における例えばｃＡＭＰレベルの直接測定に加えて、受容体コードＤＮＡのトランスフェクションに加えてレポーター遺伝子をコードする第２ＤＮＡもトランスフェクトされている細胞を使用することができ、この発現は受容体活性化と相関する。一般に、レポーター遺伝子発現は、セカンドメッセンジャーのレベルの変化に反応する任意の応答配列によって制御され得る。適当なレポーター遺伝子は、例えばＬａｃＺ、アルカリホスファターゼ、蛍ルシフェラーゼおよび緑色蛍光タンパク質である。こうしたトランス活性化アッセイの原理は当技術分野においてよく知られており、例えばＳｔｒａｔｏｗａ，Ｃ、Ｈｉｍｍｌｅｒ，Ａ．およびＣｚｅｒｎｉｌｏｆｓｋｙ，Ａ．Ｐ．、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６、５７４（１９９５）に記載されている。ＣＢ２受容体に対する選択的活性アゴニスト化合物を選択するため、化合物のＥＣ５０値は、＜１０−５Ｍ、好ましくは１０−７Ｍであり、ＥＣ５０（ＣＢ１）／ＥＣ５０（ＣＢ２）として定義した通りのＣＢ１受容体アゴニストに対する選択率は、＞１０、好ましくは＞５０である。
【発明の効果】
【００５３】
該化合物は、例えば手術前後の疼痛などの急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛、内臓痛、頭痛などの疼痛、および多発性硬化症に伴う痙直の治療における鎮痛剤として使用することができる。
【００５４】
本発明のカンナビノイドアゴニストは、（腸管の）炎症、肝疾患、呼吸器障害、アレルギー、腫瘍、てんかん、片頭痛、骨粗鬆症、循環器障害、外傷性脳損傷および脳卒中などの急性神経変性障害、ならびにアルツハイマー病、多発性硬化症およびＡＬＳなどの緩徐性神経変性障害、を含めた他の障害の治療においても潜在的に有用である（Ｐａｒｃｈｅｒ  Ｐ、Ｂａｔｋａｉ  Ｓ、Ｋｕｎｏｓ，Ｇ、Ｔｈｅ  ｅｎｄｏｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄ  ｓｙｓｔｅｍ  ａｓ  ａｎ  ｅｍｅｒｇｉｎｇ  ｔａｒｇｅｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｖ．２００６、５８（３）：３８９−４６２）。
該化合物は、ＣＯＸ−２選択的阻害剤を含めて、他の薬物、例えばオピオイドおよび非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）などの鎮痛薬と併せて使用することもできる。
【発明を実施するための形態】
【００５５】
本発明の化合物は、症状を軽減するのに十分な量および十分な時間でヒトに投与することができる。例示として、ヒトへの投与量レベルは、体重１ｋｇ当たり０．００１−５０ｍｇの範囲内、好ましくは体重１ｋｇ当たり０．０１−２０ｍｇの投与量であってよい。
【００５６】
本発明を以下の実施例によって例示する。
【００５７】
略語：Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；ＣＤＣｌ３：クロロホルム−ｄ；ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ−７−エン；ＣＤＩ：Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール；ＤＣＣＩ：１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ：トリエチルアミン；Ｇｌｙ：グリシニル；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＨＯＡｃ：酢酸；ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール；ＭｅＯＨ：メタノール；Ｍｅ３ＳｉＣｌまたはＴＭＳＣｌ：クロロトリメチルシラン；ＭＳ：質量スペクトル；（ＰＰｈ３）４Ｐｄ：テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）；ＰｙＢＯＰ：（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；ＰｙＢｒＯＰ：ブロモ（トリスピロリジノ）ホスホニウムテトラフルオロホスフェート；ＴＢＴＵ：（（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−ジメチルアミノ−メチレン）−ジメチル−アンモニウムテトラフルオロボレート；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー。
【００５８】
実施例１Ａ：
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド塩酸塩。
【００５９】
ｉ）ＴＢＴＵ（５．１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍｌ、１６．５ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２．２ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）を、ＢＯＣ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２．６３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に添加した。１７時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を残渣に添加した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を２Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、２−シクロプロピルカルバモイルメチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４７ｍｇ）が得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
ｉｉ）２Ｍ塩酸水溶液（１０ｍｌ）を、前のステップで得られた生成物（２．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍｌ）中溶液に添加した。２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。メタノール／ジエチルエーテルからの結晶化により、２−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド塩酸塩（１．３ｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ  ３．６２（ｓ，２Ｈ）、２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ）、０．７５（ｍ，２Ｈ）、０．５２（ｍ，２Ｈ）。
【００６０】
実施例１Ｂ：
２−アミノ−Ｎ−シクロプロピルメチル−アセトアミドトリフルオロアセテート。
【００６１】
標題化合物は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸から、アミノメチルシクロプロパンおよびＴＦＡを使用し、実施例１Ａに記載されているものと類似の手順に従って調製した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．２７（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．２３（ｍ，２Ｈ）。
【００６２】
実施例２：
１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
【００６３】
【化１１】
2012510501.tif 000013
【００６４】
ｉ）２−ブロモ−ベンジルアルコール（５ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール／水（３０ｍｌ、１／１）中溶液に、４−ホルミルフェニルボロン酸（６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（４．４ｇ、５２．４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（１．５４ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物を還流下で１７時間加熱した。冷却した後、混合物をジカライト上で濾過し、残渣を水および酢酸エチルで洗浄した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、２’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒド（３．９５ｇ）を得た。
ｉｉ）前のステップで得られた生成物（２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（１００ｍｌ）中溶液を脱気し、窒素で２回洗い流した。溶液を−１５℃に窒素下で冷却した。メタンスルホニルクロリド（０．７３ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．６５ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）添加し、反応混合物を１０分間−１５℃で、続いて２時間０℃で撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、メタンスルホン酸４’−ホルミル−ビフェニル−２−イルメチルエステル（２．８５ｇ）が得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
ｉｉｉ）前のステップで得られた生成物（２．８５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（３．４６ｍｌ、３９．３ｍｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（１８０ｍｌ）中溶液を、５０℃で６時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−カルバルデヒド（２．３２ｇ）を得た。
ｉｖ）グリシンメチルエステル塩酸塩（０．２９ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（７．５ｍｌ）中溶液を、前のステップで得られた生成物（０．５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．５ｍｌ）中溶液に、滴下により添加した。室温で１０分撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを添加した。室温で１７時間撹拌した後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、（２’−（（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）アミノ）酢酸メチルエステル（３３８ｍｇ）を得た。
ｖ）前のステップで得られた生成物（７１５ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１１ｍｌ、１：１）中懸濁液に、カリウムイソシアネート（２４５ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．３７ｍｌ、６．４６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２．５時間撹拌した後、反応混合物を、水の添加によってクエンチした。水性相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、（１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）ウレイド）酢酸メチルエステル（７１４ｍｇ）が得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
ｖｉ）ナトリウムメトキシド（１０８ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、前のステップで得られた生成物（３９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（７ｍｌ）中溶液に添加した。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を、水の添加によってクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３０４ｍｇ）を得た。
ｖｉｉ）炭酸カリウム（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（５０．５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、前のステップで得られた生成物（７５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に添加した。室温で２０時間撹拌した後、反応混合物を、水の添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取用ＨＰＬＣにより、１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−プロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３０．１ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【００６５】
実施例３：
実施例２、ステップｖｉｉに記載されているものと類似の手順に従って、１−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例２、ステップｖｉ）を出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
３Ａ：３−イソブチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ，５Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．３９（ｄ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．０４−２．１９（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，４Ｈ）。
３Ｂ：３−ブチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
３Ｃ：３−シクロブチルメチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．３８（ｍ，５Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．６７−２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）、２．０１−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ，４Ｈ）。
３Ｄ：３−アリル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ，５Ｈ）、５．８２−５．９４（ｍ，１Ｈ）、５．２１−５．３１（ｍ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）３．６４（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）。
３Ｅ：１−（２’−モルホリン−４−イルメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−３−プロパ−２−イニル−イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ，５Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，４Ｈ）、２．２７（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
３Ｆ：３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ，５Ｈ）、６．０７（ｔ  ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０７（ｔ  ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０（ｔ  ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８８（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ）。
３Ｇ：３−（２−フルオロ−エチル）−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．３７（ｍ，５Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｄ  ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０．（ｄ  ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ）。
３Ｈ：３−（２−メトキシ−エチル）−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．６２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝５．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，４Ｈ）。
３Ｉ：３−（（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−２，５−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イル）−酢酸メチルエステル。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、７．２１−７．３９（ｍ，５Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、４．３２（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．６６（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，４Ｈ）。
３Ｊ：１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−（２−オキソ−ブチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２３−７．３７（ｍ，５Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．１３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
３Ｋ：３−シクロプロピルメチル−１−（２’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５１（ｄｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２−７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．３８（ｍ，２Ｈ）。
【００６６】
実施例４：
１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
【００６７】
【化１２】
2012510501.tif 000014
【００６８】
ｉ）ｐ−ブロモベンジルブロミド（１０ｇ、４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）および水（７．２ｍｌ）中溶液に、グリシンメチルエステル塩酸塩（１０ｇ、８０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２．１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウムスルフェート（１３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で１時間撹拌した後、反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、（４−ブロモ−ベンジルアミノ）酢酸メチルエステル（６．４ｇ）を無色油として得た。
ｉｉ）前のステップで得られた生成物（２．８ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のジオキサン／水（１：１、６０ｍｌ）中溶液に、カリウムイソシアネート（１．３２ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）および酢酸（１．９８ｍｌ、３４．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加した。沈殿物を回収し、乾燥させることにより、（１−（４−ブロモ−ベンジル）ウレイド）酢酸メチルエステル（２．９ｇ）が白色粉末として得られた。
ｉｉｉ）前のステップで得られた生成物（２．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（５０ｍｌ）中溶液に、ナトリウムメトキシド（１．０ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。２時間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、０℃に冷却した。沈殿物を回収し、乾燥させることにより、１−（４−ブロモ−ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３．７ｇ）が得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
ｉｖ）３−ホルミルフェニルボロン酸（１２５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（９４ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（３２ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を含有する、前のステップで得られた生成物（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール／Ｈ２Ｏ（１／１：１００ｍｌ）中溶液を、還流下にて１８時間窒素雰囲気下で加熱した。冷却した後、反応混合物をジカライト上で濾過し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、４’−（２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド（３６５ｍｇ）を得た。
ｖ）前のステップで得られた生成物（３５２ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の乾燥メタノール（１０ｍｌ）中溶液に、粉砕モレキュラーシーブ（３Å）およびトリエチルアミン（０．２５２ｍｌ、１．８０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。１５分間室温で撹拌した後、ジフルオロピペリジン塩酸塩（３７７ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。１８時間室温で撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（過剰）を、激しく撹拌しながら反応混合物に少量ずつ添加した。濃厚スラリーを濾過し、残渣を塩化メチレンおよびメタノールで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより、茶色固体物質が得られ、これを酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３４２ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，２Ｈ）、２．４８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．００（ｍ，４Ｈ）。
【００６９】
実施例５：
実施例２、ステップｖｉｉに記載されているものと類似の手順に従って、１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例４、ステップｖ）を出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
５Ａ：３−アリル−１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
（ｍ／ｚ）＝４４０（Ｍ＋Ｈ）＋
５Ｂ：３−シクロブチルメチル−１−（３’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
（ｍ／ｚ）＝４６８（Ｍ＋Ｈ）＋
【００７０】
実施例６：
３−シクロプロピル−１−（４’−フルオロ−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
【００７１】
【化１３】
2012510501.tif 000015
【００７２】
ｉ）グリシン（１５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水（８０ｍｌ）中溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ、１０Ｍ）および４−ブロモベンズアルデヒド（３７ｇ、２００ｍｍｏｌ）のメタノール（４４０ｍｌ）中溶液を添加した。室温で１０分撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム（７．５ｇ、２００ｍｍｏｌ）を、この懸濁液に少しずつ分けて添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性相を濃塩酸で中和した。沈殿物を濾過によって回収し、水およびジエチルエーテルで洗浄した。白色固体を乾燥させることにより、２−（４−ブロモベンジルアミノ）酢酸（１４．９８ｇ）を得た。生成物を精製することなく以下のステップで使用した。
ｉｉ）前のステップで得られた生成物（１０ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）中懸濁液に、トリエチルアミン（１７．１ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）、シクロプロピルアミン（４．２６ｍｌ、６１．５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（２１．３ｇ、４１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、２−（４−ブロモ−ベンジルアミノ）−Ｎ−シクロプロピル−アセトアミド（９．３ｇ）を得た。
ｉｉｉ）前のステップで得られた生成物（８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍｌ）中溶液に、ＣＤＩ（５６．５ｍｍｏｌ、９．１６ｇ）およびＤＭＡＰ（６．９０ｇ、５６．５ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で１７時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−シクロプロピル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（７．８８ｇ）を得た。
ｉｖ）前のステップで得られた生成物（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）のトルエン／エタノール（４／１；２５ｍｌ）中溶液に、４−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸（０．４１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）、（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（９３．６ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（６．３ｍｌ、２Ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加した。７５℃で１８時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ジカライト上で濾過した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、４’−（３−シクロプロピル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）−４−フルオロ−ビフェニル−３−カルバルデヒド（０．２８ｇ）を得た。
ｖ）酢酸（０．０６９ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８４７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を、前のステップで得られた生成物（０．２８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）のメタノール（７．５ｍｌ）中溶液に室温で添加した。１８時間撹拌した後、反応混合物を、水の添加によってクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機層を、クエン酸水溶液（３％）、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、３−シクロプロピル−１−（４’−フルオロ−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イル−メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（７６ｍｇ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ  ７．６５（ｍ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，２Ｈ）、７．２６（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、０．８３（ｄ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，４Ｈ）。
【００７３】
実施例７：
実施例６に記載されているものと類似の手順に従って、グリシンおよびアミノメチルシクロプロパンを出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
７Ａ：１−（４’−（３−シクロプロピルメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）ビフェニル−２−イル−メチル）ピペリジン−４−カルボニトリル。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，６Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．３９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｂｓ，３Ｈ）、２．２１（ｂｓ，２Ｈ）、１．８２（ｍ，４Ｈ）、１．２（ｍ，１Ｈ）、０．５２（ｍ，２Ｈ）、０．３７（ｍ，２Ｈ）。
７Ｂ：３−シクロプロピルメチル−１−（２’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，４Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝８．２４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．２７（ｂｓ，４Ｈ）、１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｂｓ，２Ｈ）、１．２１（ｍ，１Ｈ）、０．５２（ｑ，２Ｈ）、０．３８（ｑ，２Ｈ）。
【００７４】
実施例６に記載されているものと類似の手順に従って、グリシンおよびシクロプロピルアミンを出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
７Ｃ：Ｓ−シクロプロピル−１−（３’−（チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、δ  ７．４６（ｍ，１Ｈ）、δ  ７．３９（ｔ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，１Ｈ）、δ  ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．７０，２Ｈ）、δ  ４．５８（ｓ，２Ｈ）、δ  ３．７１（ｓ，２Ｈ）、δ  ３．５８（ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｍ，８Ｈ）、δ  ２．６５（ｍ，１Ｈ）、δ  １．００（ｓ，４Ｈ）。
７Ｄ：３−シクロプロピル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．５７（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５（ｍ，２Ｈ）、７．４２（ｔ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝９．２４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｍ  １Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，８Ｈ）、２．６２（ｍ  １Ｈ）、０．９８（ｍ，４Ｈ）
【００７５】
実施例６に記載されているものと類似の手順に従って、グリシンおよびイソブチルアミンを出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
７Ｅ：３−イソブチル−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６０（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，２Ｈ）、２．４（ｂｓ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．４２（ｂｓ，４Ｈ）、１．２６（ｂｓ，２Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）
７Ｆ：１−（４’−フルオロ−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，１Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．６３（２Ｈ，ｓ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，４Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５２（ｔ，Ｊ＝４．７３Ｈｚ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ）。
７Ｇ：１−（２’−フルオロ−５’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾ−リジン−２，４−ジオン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８５Ｈｚ，４Ｈ）、３．５（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝７．９４Ｈｚ，６Ｈ）
７Ｈ：１−（２’−フルオロ−３’−（モルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾ−リジン−２，４−ジオン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８６，２Ｈ）、７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｔ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ，４Ｈ）、３．５３（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ）、２．５３（ｔ，Ｊ＝４．４３Ｈｚ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝７．９７Ｈｚ，６Ｈ）
【００７６】
実施例８：
３−シクロブチルメチル−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
【００７７】
ｉ）１−（４−ブロモ−ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例４、ステップｉｉｉ）（５．９１ｇ、２１．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、（ブロモメチル）シクロブタン（６．５５ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９．１１ｇ、６５．９ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。２０時間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。生成物を酢酸エチル中に抽出し、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、１−（４−ブロモ−ベンジル）−３−シクロブチルメチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（５．３０ｇ）が得られた。
ｉｉ）実施例６、ステップｉｖに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物（２．５ｇ）を、４’−（３−シクロブチルメチル−２，４−ジオキソ−イミダゾリジン−１−イルメチル）ビフェニル−３−カルバルデヒド（１．１０ｇ）に変換した。
ｉｉｉ）実施例６、ステップｖに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物（１．１ｇ）を、３−シクロブチルメチル−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（３３７ｍｇ）に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．６（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｑ，２Ｈ）、２．３８（ｑ，２Ｈ）、２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．３５（ｍ，１Ｈ）。
【００７８】
実施例９：
実施例８に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
９Ａ：３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，３Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２０−５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，３Ｈ）、１．３８（ｍ，１Ｈ）。
９Ｂ：１−（４’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．００（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，３Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｓ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，２Ｈ）、２．３５（ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。
【００７９】
実施例１０：
３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
【００８０】
ｉ）実施例６、ステップｖに記載されているものと類似の手順に従って、ピペリジン（０．８８ｍｌ、８．９３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸（５００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）フェニルボロン酸（２１０ｍｇ）に変換した。
ｉｉ）実施例８、ステップｉに記載されているものと類似の手順に従って、１−（４−ブロモベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（実施例４、ステップｉｉｉ）を、１−（４−ブロモベンジル）−３−（２，２−ジフルオロ−エチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンに変換した。
ｉｉｉ）実施例６、ステップｉｖに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物を、３−（２，２−ジフルオロ−エチル）−１−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４９（ｄ，Ｊ＝８．１５Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３（ｔ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，２Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝７．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４−６．１３（ｔｔ，ＪＨＦ＝５５．８５Ｈｚ，ＪＨＨ＝４．５２，１Ｈ）４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｄｔ，ＪＨＦ＝１３．８７Ｈｚ，ＪＨＨ＝４．６２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，２Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、２．３９（ｂｓ，４Ｈ）、１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．３７（ｂｓ，２Ｈ）
【００８１】
実施例１１：
実施例１０に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
１１Ａ：１−（２’−フルオロ−３’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，２Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝７．１６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，３Ｈ）、７．１２（ｔ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，１Ｈ）、４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｂｓ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝７．４４，２Ｈ）、２．４５（ｂｓ，４Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．３８（ｂｓ，２Ｈ）、０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，６Ｈ）
１１Ｂ：１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７９（ｂｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄ，Ｊ＝７．４３および７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、７．４２−７．３４（ｍ，３Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、３．６９−３．５６（ｂｓ，４Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝７．４３，２Ｈ）、２．１８−２．０３（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，６Ｈ）。
１１Ｃ：３−シクロプロピルメチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝５．８７Ｈｚ，２Ｈｚ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．２７（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．６７−３．５４（ｍ，４Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝７．４３，２Ｈ）、１．２４−１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．５６−０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．４０−０．３４（ｍ，２Ｈ）。
１１Ｄ：３−シクロプロピルメチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８３−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６２−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，３Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｂｓ，４Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝７．０４，２Ｈ）、１．２５−１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．５６−０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．４１−０．３３（ｍ，２Ｈ）。
１１Ｅ：１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｓ，２Ｈ）、３．５９（ｂｓ，４Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝７．４３，２Ｈ）、２．１６−２．０４（ｍ，１Ｈ）、０．９４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）。
【００８２】
実施例１２：
３−シクロブチル−１−（（４’−フルオロ−３’−（チオモルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン。
【００８３】
ｉ）実施例６ステップｖに記載されているものと類似の手順に従って、チオモルホリンおよび４−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸を、４−フルオロ−３−（チオモルホリノ−１−イルメチル）フェニルボロン酸に変換した。
ｉｉ）１−（４−ブロモベンジル）−３−シクロブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンを、実施例６、ステップｉからｉｉｉに記載されているものと類似の手順に従って調製した。
ｉｉｉ）実施例６、ステップｉｖに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物を、３−シクロブチル−１−（（４’−フルオロ−３’−（チオモルホリノメチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオンに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および１．５７Ｈｚ，２Ｈ）、７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．８３および７．４３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４−４．５２（ｍ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６６（ｓ，２Ｈ）、２．９６−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６６（ｍ，８Ｈ）、２．３３−２．１３（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【００８４】
実施例１３：
実施例１２に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
１３Ａ：３−シクロブチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．９０（ｂｓ，１Ｈ）、７．７２−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝８．２１Ｈｚ，２Ｈ）、４．６４−４．５３（ｍ，３Ｈ）、４．２２（ｂｓ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，２Ｈ）、３．６２−３．５１（ｂｓ，８Ｈ）、２．９６−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｂ：３−シクロブチル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｂｓ，１Ｈ）、７．６０−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３３（ｍ，３Ｈ）、４．６５−４．５４（ｍ，３Ｈ）、４．３０（ｂｓ，２Ｈ）、３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．６５−３．５２（ｍ，８Ｈ）、２．９６−２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．６６（ｍ，２Ｈ）。
１３Ｃ：３−シクロプロピル−１−（３’−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．７８−７．６８（ｂｓ，１Ｈ）、７．５８−７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．４１−７．３５（ｍ，４Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、４．３３（ｂｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．７０−３．４７（ｍ，８Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ）、１．０３−０．９４（ｍ，４Ｈ）。
【００８５】
実施例１４：
１−（３’−フルオロ−５’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン
ｉ）１−（４−ブロモベンジル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオン（３ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２．７２ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加した。２分間室温で撹拌した後、（ＰＰｈ２）２フェロセンＰｄ（ＩＩ）Ｃｌ（０．２２４ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を添加した。１７時間７５℃で撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水の添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。
【００８６】
合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、３−イソブチル−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−（１，３，２）ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオン（６．３６ｇ）が粗生成物として得られた。
ｉｉ）実施例６、ステップｉｖに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物（０．２５３ｇ）を、１−（３’−フルオロ−５’−（ピペリジン−１−イルメチル）ビフェニル−４−イルメチル）−３−イソブチル−イミダゾリジン−２，４−ジオンに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ７．５７（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０１Ｈｚ，２Ｈ）、７．３０（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝９．３５Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）３．７７（ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｓ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝６．３３，２Ｈ）、２．４０（ｂｓ，４Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．６０（ｂｓ，４Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｄ，Ｊ＝６．３３Ｈｚ，６Ｈ）。
【００８７】
実施例１５：
（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
ｉ）実施例６ステップｖに記載されているものと類似の手順に従って、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミン塩酸塩および５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを、（Ｓ）−Ｎ−（５−ブロモ−２−フルオロベンジル）テトラヒドロフラン−３−アミンに変換した。
ｉｉ）３−（シクロプロピルメチル）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）イミダゾリジン−２，４−ジオンを、実施例１４、ステップｉに記載されているものと類似の手順に従って調製した。
ｉｉｉ）実施例６、ステップｉｖに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物を、（Ｓ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン塩酸塩に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．９６（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４−７．３３（ｍ，３Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）４．２５（ｂｓ，２Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ，５Ｈ）、３．８４−３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．７１−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．２７（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３１−２．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ，１Ｈ）、１．１１−０．９９（ｍ，１４Ｈ）、０．４９−０．４２（ｍ，２Ｈ）、０．３２−０．２５（ｍ，２Ｈ）。
【００８８】
実施例１６：
実施例１５に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
１６Ａ：（Ｒ）−３−（シクロプロピルメチル）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．６１−７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．００および８．６１Ｈｚ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）４．２２−４．０８（ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ）、３．８０−３．７１（ｍ，３Ｈ）、３．６６−３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８−２．１４（ｍ，２Ｈ）、１．２５−１．１４（ｍ，１Ｈ）、０．５６−０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．４１−０．３４（ｍ，２Ｈ）。
１６Ｂ：３−（シクロプロピルメチル）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４１（ｍ，３Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）４．２７（ｂｓ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，４Ｈ）、３．４６−３．２３（ｍ，５Ｈ）、２．１１−１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．１４−０．９９（ｍ，１Ｈ）、０．５０−０．３９（ｍ，２Ｈ）、０．３１−０．２５（ｍ，２Ｈ）。
１６Ｃ：１−（（３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ７．９３（ｓ，１Ｈ）、７．７６−６．９６（ｍ，３Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）４．２９−４．２０（ｍ，４Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．９７−３．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３７−３．２７（ｍ，３Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．５８（ｍ，２Ｈ）。
１６Ｄ：（Ｒ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）４．３２−４．２０（ｍ，４Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．９９−３．８７（ｍ，３Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ，２Ｈ）、３．７１−３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１２−１．９８（ｍ，１Ｈ）。
１６Ｅ：（Ｓ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．０４−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８３−７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、４．３１−４．２０（ｍ，３Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．９９−３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．８５−３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０２（ｍ，１Ｈ）。
１６Ｆ：（Ｒ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．０７−８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８１−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４３−７．３６（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．３０−４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．９９−３．９０（ｍ，３Ｈ）、３．８９−３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０３（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，６Ｈ）。
１６Ｇ：１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．０１（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．３３−４．１６（ｍ，３Ｈ）、４．００−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，２Ｈ）、３．４８−３．２７（ｍ，３Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝６．６５Ｈｚ，６Ｈ）。
１６Ｈ：１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４６−７．３７（ｍ，３Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）４．３２−４．２０（ｍ，４Ｈ）、４．０７（ｓ，２Ｈ）、３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ）、３．４６−３．２７（ｍ，３Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．５９（ｍ，２Ｈ）。
１６Ｉ：（Ｓ）−１−（（４’−フルオロ−３’−（（テトラヒドロフラン−３−イルアミノ）メチル）ビフェニル−４−イル）メチル）−３−イソプロピルイミダゾリジン−２，４−ジオン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ  ８．００（ｍ，１Ｈ）、７．８２−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５−７．３７（ｍ，３Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．３１−４．１５（ｍ，３Ｈ）、３．９８−３．８８（ｍ，３Ｈ）、３．８７−３．７８（ｍ，３Ｈ）、３．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２２および７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３５−２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．１２−２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，６Ｈ）。
【００８９】
実施例１７：
ヒトＣＢ２トランスフェクトＣＨＯ細胞におけるアゴニスト誘導ｃＡＭＰ変化
アデニル酸シクラーゼアッセイを、ヒト組換えＣＢ２受容体を安定して過剰発現するＣＨＯ細胞を使用して実施した。１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（ギブコ１５１４０−１２２）、１０％ＦＢＳ  Ｂｉｏｗｉｔｔｈａｋｅｒ（ＤＥ−１４−７０１−Ｆ）および４００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（インビトロジェン１０１３１−０２７）を含有するＤＭＥＭ／ＨＡＭＦ１２中で細胞を培養した。化合物および基準物（ＣＰ５５，９４０）をＤＭＳＯ中に溶解し、１０μＭのＲｏｌｉｐｒａｍ（シグマＲ６５２０）および２μＭのフォルスコリン（シグマ、Ｆ３９１７）を含有する血清フリーの培養液で希釈物を作製した。各希釈物１０μｌをアッセイプレート（３８４ウェル白色培養プレート、パーキンエルマー）に移動した。１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ／ＨＡＭＦ１２中に１０６細胞／ｍｌを含有する細胞懸濁液を、ｈＣＢ２＿Ｃ２−ＣＨＯ細胞から調製し、これらのうち１０μｌ（１０，０００細胞／ウェル）をアッセイプレートに移動し、細胞を４５分間３７℃でインキュベートした。
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ；ＣｉｓＢｉｏ）を、１０μｌのｃＡＭＰ−ＸＬ６６５および１０μｌの抗ｃＡＭＰ（Ｅｕ）クリプテートを順次添加することによって読み出しとして使用し、室温で１時間インキュベートした後、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）で測定した。結果は個々の化合物について得られた６６５ｎｍ／６１５ｎｍ比から算出し、基準化合物について得られた値と比較した。実施例２−１６からの化合物は、ＣＢ２に関してＥＣ５０＜４×１０−７Ｍを有する。
【００９０】
実施例１７Ａ：
ヒトＣＢ１トランスフェクトＣＨＯ細胞におけるアゴニスト誘導ｃＡＭＰ変化
アデニル酸シクラーゼアッセイを、ヒト組換えＣＢ１受容体を安定に過剰発現するＣＨＯ細胞を使用して実施した。１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（ギブコ１５１４０−１２２）、１０％ＦＢＳ  Ｂｉｏｗｉｔｔｈａｋｅｒ（ＤＥ−１４−７０１−Ｆ）、４００μｇ／ｍｌのＧｅｎｅｔｉｃｉｎ（インビトロジェン１０１３１−０２７）およびＺｅｏｃｉｎｅ２５０μｇ／ｍｌ（インビトロジェン、４５−０４３０）を含有するＤＭＥＭ／ＨＡＭＦ１２中で細胞を培養した。化合物および基準物（ＣＰ５５，９４０）をＤＭＳＯ中に溶解し、１０μＭのＲｏｌｉｐｒａｍ（シグマＲ６５２０）および２μＭのフォルスコリン（シグマ、Ｆ３９１７）を含有する血清フリーの培養液で希釈物を作製した。各希釈物１０μｌをアッセイプレート（３８４ウェル白色培養プレート、パーキンエルマー）に移動した。１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ／ＨＡＭＦ１２中に１０６細胞／ｍｌを含有する細胞懸濁液を、ｈＣＢ１＿Ａ２−ＣＨＯ細胞から調製し、これらの１０μｌ（１０，０００細胞／ウェル）をアッセイプレートに移動し、細胞を４５分間３７℃でインキュベートした。
均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ；ＣｉｓＢｉｏ）を、１０μｌのｃＡＭＰ−ＸＬ６６５および１０μｌの抗ｃＡＭＰ（Ｅｕ）クリプテートを順次添加することによって読み出しとして使用し、室温で１時間インキュベートした後、６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光をＥｎｖｉｓｉｏｎ（パーキンエルマー）で測定した。結果は個々の化合物について得られた６６５ｎｍ／６１５ｎｍ比から算出し、基準化合物について得られた値と比較した。実施例２−１６からの化合物は、ＣＢ１に関してＥＣ５０＞１０−６Ｍを有する。
【００９１】
実施例１８．
神経障害性疼痛のラット（Ｃｈｕｎｇ）モデル
このモデルにおいて、機械的アロディニアは、左Ｌ５脊髄神経の緊密な結紮によって誘発される。このアッセイを用いることによって、神経障害性疼痛の治療において臨床的に使用される抗痙攣薬（ガバペンチン）、抗うつ薬（デュロキセチン）およびオピオイド鎮痛薬（モルヒネ）の抗アロディニア効果を実証するのに成功している。
【００９２】
雄性Ｗｉｓｔａｒラット（外科手術時の体重２２８−３０１ｇ）を該試験に用いた。パースペックスボックス内の高くした（約４０ｃｍ）メッシュ床の上にラットを置き、機械的刺激（較正フォンフライフィラメント）に対するラットの引き込み閾値を、増加する力（２．６−１６７ｍＮ）のフィラメントを使用して測定した。フォンフライフィラメントを足の足底表面に適用し、上げ下げ法を使用して閾値応答を決定した。足を鋭く引っ込めると陽性応答が認められた。１５ｇのカットオフを試験の上限として選択した。ベースライン測定に続いて、各動物に麻酔し、Ｌ５脊髄神経を緊密に結紮した。動物を少なくとも３日の期間外科手術から回復させた。薬物投与当日、足引き込み閾値を再び測定した（０分）。この読み取り直後、ラットにビヒクルまたは試験化合物を経口投与し、化合物投与後様々な時点で読み取りを測定した。
データは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として示した。非パラメーター統計試験のＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析を使用して統計分析を行った。治療群のそれぞれを次いで、非パラメーターＤｕｎｎ試験を使用してビヒクル群に対して比較した。
【００９３】
実施例３Ｋ（４．５−４５μｍｏｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの経口投与により、用量依存的様式（表１；図１）において薬物投与後１２０分および１８０分でそれぞれ機械的アロディニアが減弱した。最小有効量（ＭＥＤ）は、１５μｍｏｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．例えば３Ｋであった。
【００９４】
これらのデータは、選択的ＣＢ２受容体アゴニストが神経障害性疼痛のラットモデルにおいて強力な経口抗アロディニア作用を保有していることを実証している。
【００９５】
【表１】
2012510501.tif 000016
【００９６】
【表２】
2012510501.tif 000017
【００９７】
実施例１９
ラットにおける機械的痛覚過敏
炎症性疼痛のこのラットモデルにおいて、炎症は完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）の皮下注入によって後足に誘発される。随伴の機械的痛覚過敏を、足の機械的圧縮に対する足引き込み閾値（ＰＷＴ）の低減を測定することによって定量化する。このアッセイを用いて、炎症性疼痛の治療において臨床的に使用される非ステロイド系抗炎症薬（インドメタシン）およびコキシブ（セレコキシブ）の抗痛覚過敏効果を実証するのに成功している。
【００９８】
実験は体重（１４１−１７５ｇ）の雄性Ｗｉｓｔａｒラットにおいて行った。簡潔には、後足の機械的圧縮に対するラットの足引き込み閾値（ＰＷＴ）を、Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を使用して測定した（ベースライン読み取り）。足に対する組織損傷を最小にするため、２０ｇのカットオフを用いた。動物に次いでイソフルラン（１−３％）で軽く麻酔し、ＣＦＡ（０．１ｍｌ．ｐａｗ―１）を左後足の足底表面に皮下注入（ｓ．ｃ．）した。動物を次いでこれらのホームケージに戻し、放置して炎症を発生させた。
【００９９】
ＣＦＡ注入の２４時間後、ＰＷＴを再び測定し（０分）、この読み取り直後、ラットにビヒクルまたは化合物３Ｋ（４．５−４５μｍｏｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．）を経口投与し、次いで薬物投与の３時間後に読み取りを行った。
【０１００】
データを平均±ｓ．ｅ．ｍ．としてプロットし、非パラメーター統計試験のＫｒｕｓｋａｌ−Ｗａｌｌｉｓ一元配置分散分析を使用して群間で比較した。この試験で統計的有意性（Ｐ＜０．０５）が観察された場合に、非パラメーターＤｕｎｎ試験を使用してビヒクル群および治療群のそれぞれを比較した。機械的痛覚過敏の減弱パーセントを以下の通りに算出した。
【０１０１】
【数１】
2012510501.tif 000018
【０１０２】
化合物３Ｋ（４．５−４５μｍｏｌ／ｋｇ）の経口投与は、用量依存的様式においてＣＦＡによって誘発された機械的痛覚過敏を逆転させた（表２）。３ＫのＭＥＤは４．４μｍｏｌ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であった。これらのデータは、選択的ＣＢ２受容体アゴニストが炎症性疼痛のラットモデルにおける強力な経口抗発痛作用を保有していることを実証している。
【０１０３】
【表３】
2012510501.tif 000019
【国際調査報告】
2012510501.tif 000024
2012510501.tif 000025