(57)【要約】  本願発明は、新規な置換フェニルアラニン誘導体に、その製造方法に、疾患の治療および／または予防のためのその単独でのまたは併用での使用に、また疾患の治療および／または予防のための、さらに詳細には心血管障害の治療および／または予防のための医薬の製造におけるその使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2012520834.tif 000075
（Ｉ）
［式中
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシはアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
および
ここで、フェニルはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
および
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルまたはベンゾフリルであり、
ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルおよびベンゾフリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３はヒドロキシルまたは−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここで
Ｒ６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｒ４はフェニルであり、
ここで、フェニルはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５はトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを意味する］
で示される化合物あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
および
ここで、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルまたはチエニルであり、
ここで、フェニルおよびチエニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がヒドロキシルまたは−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここで、
Ｒ６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであり、
Ｒ４がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５がトリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、化合物、あるいはその塩、溶媒和物または該塩の溶媒和物。
【請求項３】
請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物であって、ここで
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がヒドロキシルまたは−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここで
Ｒ６は水素またはメチルであり、
Ｒ７は水素、メチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ４がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５がメチルまたはエチルである、化合物、あるいはその塩、溶媒和物またはその塩の溶媒和物。
【請求項４】
請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の製法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化２】
2012520834.tif 000076
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし３のいずれかに記載の意義を有する］
で示される化合物を、不活性溶媒中、そのカルボン酸官能基を活性化させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2012520834.tif 000077
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、請求項１ないし３のいずれかに記載の意義を有する］
で示される化合物にカップリングさせるか、または
［Ｂ］式（ＩＶ）：
【化４】
2012520834.tif 000078
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、請求項１ないし３のいずれかに記載の意義を有する］
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【化５】
2012520834.tif 000079
（Ｖ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、請求項１ないし３のいずれかに記載の意義を有し、Ｘ１は、例えば、ハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの脱離基を意味する］
で示される化合物と反応させるか、または
［Ｃ］式（Ｉ−Ａ）
【化６】
2012520834.tif 000080
（Ｉ−Ａ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々、請求項１ないし３のいずれかに記載の意義を有し、Ｒ３Ａはヒドロキシルを意味する］
で示される化合物を、不活性溶媒中、カルボン酸官能基を活性化させ、式（ＶＩ）
【化７】
2012520834.tif 000081
（ＶＩ）
［式中、Ｒ１２およびＲ１３は、各々、請求項１ないし３のいずれかに記載の意義を有する］
で示されるアミンと反応させ、
得られた式（Ｉ）の化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよい、ことを特徴とする方法。
【請求項５】
疾患を処置および／または予防するための請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療および／または予防方法にて用いるための、請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療および／または予防用医薬の製造における、請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項８】
請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性で、非毒性の医薬上許容される適当な助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
請求項１ないし３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、利尿剤、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、ベータ受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、有機硝酸塩、ＮＯドナー、および陽性変力作用を有する物質からなる群より選択される１または複数のさらなる活性物質を組み合わせて含む、医薬。
【請求項１０】
急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）の治療および／または予防のための請求項８または９記載の医薬。
【請求項１１】
ヒトおよび動物における急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）を治療および／または予防する方法であって、有効量の請求項１ないし３のいずれかに記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物、あるいは請求項８ないし１０のいずれかに記載の医薬を用いる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規な置換フェニルアラニン誘導体に、その製造方法に、疾患の治療および／または予防のためのその単独でのまたは併用での使用に、また疾患の治療および／または予防のための、さらに詳細には心血管障害の治療および／または予防のための医薬の製造におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
人体の液体容量は、その目的がその容量を一定に保持することにある（容量恒常性）、種々の生理学的制御機構の影響下にある。その制御工程において、血管系を満たす容量は、そして血漿浸透圧もまた、適当なセンサー（圧受容器および浸透圧受容器）により常時記録される。これらのセンサーにより脳の関連中枢部に与えられる情報が飲水行動を制御し、体液性および神経シグナルにより、腎臓を介しての流体の排泄を調節する。ペプチドホルモンであるバソプレシンがこの機構にて最も重要である［Schrier R.W.、Abraham、W.T.、New Engl. J. Med. 341、577-585（1999）］。
【０００３】
バソプレシンは第三脳室（視床下部）の壁にある視索上核および室傍核中の特定の内分泌ニューロンにて産生され、その神経プロセスに沿って、そこから脳下垂体後葉（神経下垂体）に送られる。そこで、ホルモンが刺激により血流に放出される。例えば、急性出血、多量の発汗、長期に亘る渇きまたは下痢をした結果としての液体容量の喪失は、ホルモンの生成を増大させる刺激剤である。反対に、バソプレシンの分泌は、例えば液体摂取量が増える結果として、血管内の液体容量が増大することで阻害される。
【０００４】
バソプレシンは、Ｖ１ａ、Ｖ１ｂおよびＶ２受容体に分類され、Ｇ蛋白結合受容体のファミリーに属する、３種の受容体との結合を介して主にその作用を発揮する。Ｖ１ａ受容体は主として血管平滑筋の壁上に存在する。その活性化は血管収縮を引き起こし、その結果として末梢血管抵抗および血圧が上昇する。これとは別に、Ｖ１ａ受容体はまた、肝臓でも検出可能である。Ｖ１ｂ受容体（Ｖ３受容体とも称される）は中枢神経系で検出され得る。コルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）と一緒になって、バソプレシンは、Ｖ１ｂ受容体を介する定常およびストレス誘発の副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の分泌を制御する。Ｖ２受容体は腎臓における遠位尿細管上皮および集合管の上皮に存在する。その活性化はこれらの上皮を水に対して透過性にする。この現象は上皮細胞の管腔膜におけるアクアポリン（特別な水チャネル）の取り込みによるものである。
【０００５】
腎臓において尿から水を再吸収するためのバソプレシンの重要性が、例えば、脳下垂体損傷による、ホルモンの欠乏により惹起される尿崩症の臨床像より明らかになる。この臨床像を患っている患者は、ホルモン補充を受けないと、２４時間に２０リットルまでの尿を排泄する。この容量は原尿の約１０％に相当する。尿から水を再吸収することが最も重要であるため、バソプレシンはまた、同義的に、抗利尿性ホルモン（ＡＤＨ）とも称される。論理的には、バソプレシン／ＡＤＨのＶ２受容体に対する作用の薬理学的阻害は尿排泄の増加をもたらす。しかしながら、他の利尿剤（チアジドおよびループ利尿剤）の作用とは異なり、Ｖ２受容体アンタゴニストは、実質的に電解質の排泄を増加させることなく、水の排泄を増加させる。このことは、Ｖ２アンタゴニスト薬により、容量恒常性が、その工程において、電解質恒常性に影響を及ぼすことなく、回復され得ることを意味する。かくして、Ｖ２アンタゴニスト活性を有する薬物は、電解質が並行して効果的に増加することなく、身体の水分過負荷に付随するすべての病態の治療に特に適しているようである。電解質の著しい異常は、臨床化学において、低ナトリウム血症（ナトリウム濃度＜１３５ミリモル／Ｌ）として測定可能であり；その低ナトリウム血症は、ＵＳＡだけで年間の発生率が約５％または２５００００件である、入院患者で最も切実な電解質異常である。血漿中ナトリウム濃度が１１５ミリモル／Ｌ未満になれば、昏睡および死亡が目前にある。
【０００６】
根本原因に応じて、循環血液量減少性、循環血液量正常性および循環血液量過多性の低ナトリウム血症の間で一の区別がなされる。浮腫形成を伴う循環血液量過多性血症の形態が臨床的には顕著であった。この典型例が、不適切なＡＤＨ／バソプレシン分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）（例、頭蓋脳外傷後またはカルシノーマの主要随伴症としての症候群）、および肝硬変、種々の腎疾患および心不全における循環血液量過多性低ナトリウム血症である［De Luca L.ら、Am. J. Cardiol. 96（補遺）、19L-23L（2005）］。特に、心不全の患者は、その関連する低ナトリウム血症および循環血液量過多症にも拘わらず、心不全における神経体液性調節の一般的な損傷の結果として見られる、バソプレシン高濃度を示すことが多い［Francis G.S.ら、Circulation 82、1724-1729（1990）］。
【０００７】
神経体液性調節の損傷は、本質的に、交感神経系の緊張の上昇およびレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系の不適切な活性化に現れる。一方ではベータ受容体ブロッカーによる、他方ではＡＣＥ阻害剤またはアンジオテンシン受容体ブロッカーによるこれらの成分の阻害は、現在、心不全の薬理学的処置の固有の部分であるが、進行性心不全におけるバソプレシン分泌の不適切な上昇は、現在のところ、未だ十分には治療できない。Ｖ２受容体が介在する水分の保持およびバックロードの増加の点でそれに伴う好ましくない血行動態の結果は別として、左心室の排出、肺血管における圧力および心拍出量もまた、Ｖ１ａ介在血管収縮によって悪影響を受ける。さらには、動物実験データに基づき、心筋に対する直接肥大促進作用もまたバソプレシンに起因する。Ｖ２受容体の活性化が介在する腎容量拡張作用とは異なり、心筋に対する直接作用はＶ１ａ受容体の活性化によって引き起こされる。
【０００８】
これらの理由で、バソプレシンのＶ２受容体および／またはＶ１ａ受容体に対する作用を阻害する物質が心不全の治療に適しているのは明らかである。特に、バソプレシンの両方の受容体（Ｖ１ａおよびＶ２）に対して合わさった活性を有する化合物は、望ましい腎効果およびまた血行動態効果を有しており、かくして、心不全患者の治療のための特に理想的なプロファイルを提案する。このような合わせたバソプレシンアンタゴニストの供給はまた、Ｖ２受容体遮断を介してのみ媒介される容量減少が浸透圧受容器の刺激およびその結果としてバソプレシン放出のさらなる代償的増加を伴うから、意味をなすのは明らかである。結果として、Ｖ１ａ受容体を同時に遮断する成分の不在下では、例えば血管収縮および心筋肥大のようなバソプレシンの悪影響は、さらに増強され得る［Saghi P.ら、Europ. Heart J. 26, 538-543 (2005)］。
【０００９】
ＷＯ９９／５４３１５は神経保護作用を有する置換トリアゾロンを開示し、ＷＯ２００６／１１７６５７は抗炎症剤としてのトリアゾロン誘導体を記載する。さらには、ＥＰ５０３５４８−Ａ１およびＥＰ５８７１３４−Ａ２は環状ウレア誘導体およびその血栓症を治療するための使用を特許請求する。イオンチャネルモジュレータとしての置換トリアゾールチオンがＷＯ２００５／０９７１１２に開示されている。ＷＯ２００７／１３４８６２は、心血管障害を治療するための、バソプレシン受容体アンタゴニストとしての置換イミダゾール−２−オンおよび１,２,４−トリアゾロンを記載する。
【００１０】
本願発明の目的は、Ｖ１ａ／Ｖ２の両方のバソプレシン受容体で改善された活性を有し、それ自体が疾患の治療および／または予防に、さらに詳細には心血管障害の治療および／または予防に適する、新規で、強力な選択的二元性Ｖ１ａ／Ｖ２受容体アンタゴニストを提供することである。
【００１１】
本願発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2012520834.tif 000002
（Ｉ）
［式中
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルキニルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、オキソ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびアミノからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシはアミノ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
および
ここで、フェニルはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシメチル、ヒドロキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
および
ここで、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルは、フッ素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルまたはベンゾフリルであり、
ここで、フェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、フリルおよびベンゾフリルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３はヒドロキシルまたは−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここで
Ｒ６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
Ｒ４はフェニルであり、
ここで、フェニルはハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５はトリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルを意味する］
で示される化合物を提供し、その塩、溶媒和物、およびその塩の溶媒和物も提供する。
【００１２】
本願発明の化合物は、式（Ｉ）で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の式で示される化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および式（Ｉ）に含まれ、実施例として以下に記載の化合物およびその塩、溶媒和物および塩の溶媒和物であって、本願明細書中、式（Ｉ）に含まれ、以下に記載の化合物は、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない。
【００１３】
本願発明の化合物は、その構造に応じて、立体異性体の形態（エナンチオマー、ジアステレオマー）にて存在しうる。したがって、本願発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびその混合物を包含する。立体異性的に均一な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物より既知の方法で単離され得る。
【００１４】
本願発明の化合物が互変異性の形態にて存在しうる場合、本願発明は互変異性の形態のすべてを包含する。
【００１５】
塩は、本願発明に関して、好ましくは、本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩である。自体医薬的使用に適しないが、例えば、本願発明の化合物の単離または精製に用いることのできる塩も包含される。
【００１６】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩を包含する。
【００１７】
本願発明の化合物の生理的に許容しうる塩はまた、例えば、好ましくは、アルカリ金属塩（例、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウムおよびマグネシウム塩）、およびアンモニアまたは、例えば、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリスエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジンなどの炭素数１ないし１６の有機アミンより誘導されるアンモニウム塩などの、通常の塩基との塩を包含する。
【００１８】
溶媒和物は、本願発明に関して、溶媒分子との配位により固体または液体状態の複合体を形成する本願発明の化合物の形態である。水和物は、配位が水との間で生じる、溶媒和物の特別な一の形態である。本願発明に関して、好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１９】
本願発明はさらにまた、本願発明の化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」なる語は、それ自体が生理学的に活性または不活性であってもよいが、体内に滞留する間に本願発明の化合物に（例えば、代謝的に、または加水分解により）変換される化合物をいう。
【００２０】
本願発明に関して、置換基は、特記しない限り、以下の意味を有する：
【００２１】
アルキルは、本願発明に関して、炭素数１ないし６または１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル基である。例えば、好ましくは、以下の：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１−メチルプロピル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、１−エチルプロピル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチルおよび２−エチルブチルを包含する。
【００２２】
ヒドロキシアルキルは、本願発明に関して、鎖中または末端に、置換基としてのヒドロキシル基を有する炭素数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル基である。該基は、例えば、好ましくは、以下の：ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、２−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、１−ヒドロキシブチル、２−ヒドロキシブチル、３−ヒドロキシブチルおよび４−ヒドロキシブチルを包含する。
【００２３】
シクロアルキルは、本願発明に関して、炭素数３ないし７または３ないし６の単環式飽和アルキル基である。例えば、好ましくは、以下の：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。
【００２４】
アルケニルは、本願発明に関して、炭素数２ないし６で、１または２個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖アルケニル基である。炭素数２ないし４で、１個の二重結合を有する直鎖または分岐鎖アルケニル基が好ましい。例えば、好ましくは、以下の：ビニル、アリル、イソプロペニル、およびｎ−ブタ−２−エン−１−イルを包含する。
【００２５】
アルキニルは、本願発明に関して、炭素数２ないし６または２ないし４で、１個の三重結合を有する、直鎖または分岐鎖アルキニル基である。例えば、好ましくは、以下の：エチニル、ｎ−プロパ−１−イン−１−イル、ｎ−プロパ−２−イン−１−イル、ｎ−ブタ−２−イン−１−イルおよびｎ−ブタ−３−イン−１−イルを包含する。
【００２６】
アルコキシは、本願発明に関して、炭素数１ないし６または１ないし４の直鎖または分岐鎖アルコキシ基である。例えば、好ましくは、以下の：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、１−メチルプロオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシおよびtert−ブトキシを包含する。
【００２７】
アルキルチオは、本願発明に関して、炭素数１ないし４の直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するチオ基である。例えば、好ましくは、該基は、以下の：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ん−ブチルチオおよびtert−ブチルチオを包含する。
【００２８】
アルコキシカルボニルは、本願発明に関して、炭素数１ないし６の直鎖または分岐鎖アルコキシ基で、カルボニル基が酸素に結合している基である。例えば、好ましくは、以下の：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニルを包含する。
【００２９】
ハロゲンは、本願発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。塩素またはフッ素が好ましい。
【００３０】
オキソ基は、本願発明に関して、二重結合を介して炭素原子に結合した酸素原子である。
【００３１】
本願発明の化合物中にある基が置換されている場合、特記しない限り、その基は１回または複数回置換されてもよい。本願発明に関して、数個存在するすべての基について、その意義は相互に独立したものである。１個の置換基または２個もしくは３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換が特に好ましい。
【００３２】
本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、フッ素、塩素、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロブチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、メトキシメチル、エトキシメチル、ヒドロキシカルボニル、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
および
ここで、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルは、フッ素、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシル、アミノおよびオキソからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルまたはチエニルであり、
ここで、フェニルおよびチエニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がヒドロキシルまたは−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここで、
Ｒ６は水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、
Ｒ７は水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ５）−シクロアルキルであり、
Ｒ４がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、シアノ、メチル、エチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１ないし３個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５がトリフルオロメチル、メチル、エチル、イソプロピルまたはシクロプロピルである、化合物が好ましく、その塩、溶媒和物、および塩の溶媒和物も好ましい。
【００３３】
本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、ここで
Ｒ１が（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がヒドロキシルまたは−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここで
Ｒ６は水素またはメチルであり、
Ｒ７は水素、メチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ４がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５がメチルまたはエチルである、化合物が特に好ましく、その塩、溶媒和物、および該塩の溶媒和物も好ましい。
【００３４】
本願発明に関して、さらには、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルまたはシクロプロピルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、フッ素、オキソ、ヒドロキシル、トリフルオロメチル、シクロプロピルおよびフェニルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がヒドロキシルまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ４がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５がメチルまたはエチルである、化合物が特に好ましく、その塩、溶媒和物、および該塩の溶媒和物も好ましい。
【００３５】
本願発明に関して、さらには、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−２−エン−１−イル、３,３,３−トリフルオロプロピルまたは１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルであり、
Ｒ２がフェニルであり、
ここで、フェニルは、フッ素、塩素、メチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ３がヒドロキシルまたは−ＮＨ２であり、
Ｒ４がフェニルであり、
ここで、フェニルはフッ素、塩素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびトリフルオロメトキシからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されていてもよく、
Ｒ５がメチルまたはエチルである、化合物が特に好ましく、その塩、溶媒和物、および該塩の溶媒和物も好ましい。
【００３６】
本願発明に関して、Ｒ２がｐ−クロロフェニルである、式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。
【００３７】
本願発明に関して、Ｒ５がトリフルオロメチル、メチルまたはエチルである、式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。
【００３８】
本願発明に関して、Ｒ３がアミノである、式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。
【００３９】
本願発明に関して、Ｒ３がヒドロキシルである、式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。
【００４０】
本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ３が−ＮＲ６Ｒ７であり、
ここで、
Ｒ６が水素またはメチルであり、
Ｒ７が水素、メチルまたはシクロプロピルである、化合物もまた、好ましい。
【００４１】
本願発明に関して、Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロパ−２−エン−１−イルである、式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。
【００４２】
本願発明に関して、Ｒ１が３,３,３−トリフルオロプロピルである、式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。
【００４３】
本願発明に関して、Ｒ１が１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オール−３−イルである、式（Ｉ）の化合物もまた、好ましい。
【００４４】
本願発明に関して、式（Ｉ）の化合物であって、
Ｒ１が（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルまたは（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルであり、
ここで、（Ｃ２−Ｃ４）−アルキルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、フッ素、ヒドロキシル、オキソおよびトリフルオロメチルからなる群より相互に独立して選択される１または２個の置換基により置換されている、化合物もまた、好ましい。
【００４５】
基の個々の組み合わせまたは好ましい組み合わせにおいて具体的に示された基の定義は、所望により、その基について示された個々の組み合わせに関係なく、基の他の組み合わせの定義によっても置き換えられる。
【００４６】
２種またはそれ以上の上記した範囲の組み合わせがことさら特に好ましい。
【００４７】
本願発明は、さらに、本願発明の式（Ｉ）で示される化合物の製法であって、
［Ａ］式（ＩＩ）：
【化２】
2012520834.tif 000003
（ＩＩ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、そのカルボン酸官能基を活性化させて、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2012520834.tif 000004
（ＩＩＩ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物にカップリングさせるか、または
［Ｂ］式（ＩＶ）：
【化４】
2012520834.tif 000005
（ＩＶ）
［式中、Ｒ１およびＲ２は、各々、上記と同意義である］
で示される化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式（Ｖ）：
【化５】
2012520834.tif 000006
（Ｖ）
［式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々、上記と同意義であり、Ｘ１は、例えば、ハロゲン、メシラートまたはトシラートなどの脱離基である］
で示される化合物と反応させるか、または
［Ｃ］式（Ｉ−Ａ）
【化６】
2012520834.tif 000007
（Ｉ−Ａ）
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は、各々、上記と同意義であり、Ｒ３Ａはヒドロキシルを意味する］
で示される化合物を、不活性溶媒中、カルボン酸官能基を活性化させ、式（ＶＩ）
【化７】
2012520834.tif 000008
（ＶＩ）
［式中、Ｒ６およびＲ７は、各々、上記と同意義である］
で示されるアミンと反応させ、
得られた式（Ｉ）の化合物を、所望により、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基または酸で、その溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換してもよい、ことを特徴とする方法を提供する。
【００４８】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）および（Ｉ−Ａ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは石油留分などの炭化水素、ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタン、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、あるいはアセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ピリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）またはＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）などの他の溶媒である。同様に、該溶媒の混合液を用いることも可能である。ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの溶媒の混合液が好ましい。
【００４９】
製造工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）および（Ｉ−Ａ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）におけるアミド形成に適する縮合剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−またはＮ,Ｎ'−ジシクロ−ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）またはＮ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）などのカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などのホスゲン誘導体、硫酸２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウムまたは過塩素酸２−tert−ブチル−５−メチル−イソキサゾリウムなどの１,２−オキサゾリウム化合物、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、あるいはクロロギ酸イソブチル、プロパンホスホン酸無水物、シアノホスホン酸ジエチル、ビス−（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−６−クロロベンゾトリアゾール−１−イル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＣＴＵ）、所望により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）またはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）などの他の添加剤、塩基としてのアルカリ金属炭酸塩、例、炭酸または炭酸水素ナトリウムまたはカリウム、またはトリアルキルアミン、例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基との組み合わせを包含する。好ましくは、ＥＤＣをＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを組み合わせたＨＯＢｔまたはＴＢＴＵと組み合わせて用いる。
【００５０】
カルボン酸官能基の活性化はまた、系内で、または別の合成工程として、酸塩化物に変換することにより達成されてもよい。この目的には、例えば、塩化スルホニルまたは１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミンが適している。
【００５１】
縮合工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）または（Ｉ−Ａ）＋（ＶＩ）→（Ｉ）は、一般に、−２０℃から＋６０℃の、好ましくは０℃から＋４０℃の温度範囲にて行われる。該反応は、常圧、高圧または減圧（例えば、０.５から５バール）下で実施され得る。反応は常圧で行われるのが一般的である。
【００５２】
製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、トリクロロエチレンまたはクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素、あるいはアセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ,Ｎ'−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはピリジンなどの他の溶媒を包含する。上記した溶媒の混合液を用いることも可能である。アセトニトリル、アセトンまたはジメチルホルムアミドを用いるのが好ましい。
【００５３】
製造工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に適する塩基は、通常の無機または有機塩基である。これらは、好ましくは、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属炭酸塩、ナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムエトキシドまたはナトリウムtert−ブトキシドまたはカリウムtert−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、水素化ナトリウムまたは水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウムアミドなどのアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミドまたはリチウムジイソプロピルアミド、有機アミン、例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１,５−ジアザビシクロ−［４.３.０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）または１,４−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ（登録商標））を包含する。炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用いるのが好ましい。
【００５４】
ここで、塩基は、式（ＩＶ）の化合物１モルに対して、１ないし５モル、好ましくは１ないし２．５モルの量にて利用される。反応は、一般に、０℃ないし＋１００℃、好ましくは＋２０℃ないし＋８０℃の温度範囲で実施される。反応は、常圧、高圧または減圧（例えば、０．５ないし５バール）で実施される。その反応は、一般に、大気圧下で実施される。
【００５５】
本願発明の化合物の製造は、以下の合成経路により説明され得る：
反応経路１
【化８】
2012520834.tif 000009
反応経路２
【化９】
2012520834.tif 000010
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）の５−アリール−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンを塩基誘発性アルキル化に付してＮ２−置換の化合物（ＶＩＩＩ）を得、その後でエステル加水分解に付すことで得ることができる（反応経路３を参照のこと）。
【００５７】
反応経路３
【化１０】
2012520834.tif 000011
［Alk＝アルキル、Hal＝ハロゲン］
【００５８】
別法として、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、文献に記載の式（Ｘ）のＮ−（アルコキシカルボニル）アリールチオアミド［例えば、M. Arnswald、W.P. Neumann、J. Org. Chem. 58 (25), 7022-7028 (1993)；E.P. Papadopoulos、J. Org. Chem. 41 (6), 962-965 (1976) を参照のこと］を、式（ＩＸ）のヒドラジンエステルと反応させ、その後でトリアゾロン（ＸＩ）のＮ−４をアルキル化に付すことでも調製され得る（反応経路４）。
【００５９】
反応経路４
【化１１】
2012520834.tif 000012
【００６０】
式（ＩＶ）の化合物は、式（ＸＩＩ）のカルボン酸ヒドラジンを、式（ＸＩＩＩ）のイソシアナートと、または式（ＸＩＶ）のニトロフェニルカルバマートと反応させ、その後で中間体のヒドラジンカルボキサミド（ＸＶ）を塩基誘発の環化に付すことで調製され得る（反応経路５）。
【００６１】
反応経路５
【化１２】
2012520834.tif 000013
【００６２】
Ｒ１が置換基ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＦ３に相当する化合物は、最初、反応経路４に従って、アルキルイソシアナトアセテート（ＸＩＩＩａ）と（ＸＩＩ）を反応させて（ＸＶａ）を得ることで獲得される。その後で、塩基性環化に付してトリアゾロン（ＩＶａ）を得る。ＣＦ３基は（ＩＶａ）を無水トリフルオロ酢酸とピリジン中で反応させることで導入される。得られたケトン（ＩＶｂ）は還元することで（ＩＶｃ）に変換され得る（反応経路６）。
【００６３】
反応経路６
【化１３】
2012520834.tif 000014
【００６４】
式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩａ）および（ＸＩＶ）で示される化合物の多くは、市販されているか、文献より公知であるか、または周知の方法により獲得できる。
【００６５】
本願発明のさらなる化合物はまた、所望により、上記した方法によって得られる式（Ｉ）の化合物より出発する、個々の置換基、より詳細にはＲ１の下に示される置換基の官能基を変換することで調製されてもよい。これらの変換は、当業者に公知の一般的方法に従って行われ、例えば、求核および求電子置換、酸化、還元、水素化、遷移金属触媒カップリング反応、脱離、アルキル化、アミノ化、エステル化、エステル切断、エーテル化、エーテル切断に、および一時的な保護基の導入および除去などの反応を包含する。
【００６６】
本願発明の化合物は、有効な薬理学的特性を有しており、ヒトおよび動物の種々の疾患および疾患誘発性症状の予防および／または治療に用いることができる。
【００６７】
本願発明の化合物は、インビトロおよびインビボにて、バソプレシン活性を阻害し、Ｖ１ａおよびＶ２の両方のバソプレシン受容体について改善された作用を有する、強力な選択的二元性Ｖ１ａ／Ｖ２受容体アンタゴニストである。
【００６８】
本願発明の化合物は、心血管疾患の予防および／または治療に特に適する。この関係において、例えば、好ましくは、標的適応症として、以下の：急性および慢性心不全、動脈性高血圧、冠動脈心疾患、安定および不安定狭心症、心筋虚血、心筋梗塞、発作、アテローム性動脈硬化症、心房性および心室性不整脈、一過性および虚血性発作、卒中、炎症性心血管疾患、末梢および心血管疾患、末梢循環障害、動脈肺高血圧、冠動脈および末梢動脈の攣縮、血栓症、血栓塞栓症、例えば、肺浮腫、脳浮腫、腎浮腫または心不全関連性浮腫などの浮腫形成、ならびに、例えば、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、心臓移植、およびバイパス術後の再狭窄に言及することができる。
【００６９】
本願発明の意味において、心不全なる語はまた、右心不全、左心不全、全不全、虚血性心筋症、拡張型心筋症、先天性心疾患、心臓弁膜症、心臓弁膜症を伴う心不全、僧帽弁狭窄症、僧帽弁閉鎖不全症、大動脈弁狭窄症、大動脈弁閉鎖不全症、三尖弁狭窄症、三尖弁閉鎖不全症、肺動脈弁狭窄症、肺動脈弁閉鎖不全症、複合型心臓弁膜症、心筋炎症（心筋炎）、慢性心筋炎、急性心筋炎、ウイルス性心筋炎、糖尿病性心不全、アルコール毒性心筋症、心臓蓄積症、拡張期心不全および収縮期心不全などの、より具体的、または関連する疾患の形態を包含する。
【００７０】
さらには、本願発明の化合物は、浮腫、および電解質障害、特に循環血液量過多性低ナトリウム血症または循環血液量正常性低ナトリウム血症を治療するための利尿剤として用いるのに適する。
【００７１】
本願発明の化合物はまた、多発性嚢胞腎疾患（ＰＣＫＤ）および不適切なＡＤＨ分泌の症候群の予防および／または治療に適する。
【００７２】
加えて、本願発明の化合物は、肝硬変、腹水症、糖尿病および、例えば、神経障害および腎障害、急性および慢性腎不全および慢性腎機能障害などの糖尿病性合併症の予防および／または治療に用いることができる。
【００７３】
さらには、本願発明の化合物は、不安状態およびうつ病などの中枢神経障害の、緑内障の、および癌の、特に肺腫瘍の予防および／または治療に適している。
【００７４】
さらには、本願発明の化合物は、炎症性疾患、喘息性疾患、慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）、疼痛状態、前立腺肥大症、失禁、膀胱炎、過活動膀胱、例えば褐色細胞腫および副腎卒中などの副腎の疾患、例えばクローン病および下痢などの腸疾患、または例えば月経困難症または子宮内膜症などの月経障害の予防および／または治療に使用され得る。
【００７５】
本願発明のさらなる目的は、本願発明の化合物の、疾患の、特に上記した疾患の治療および／または予防における使用にある。
【００７６】
本願発明のさらなる目的は、本願発明の化合物を、急性および慢性心不全、循環血液量過多性および循環血液量正常性低ナトリウム血症、肝硬変、腹水症、浮腫、ならびに不適切なＡＤＨ分泌の症候群（ＳＩＡＤＨ）を治療および／または予防するための方法において用いることにある。
【００７７】
本願発明のさらなる目的は、本願発明の化合物の、疾患、特に上記した疾患を治療および／または予防するための医薬の製造における使用にある。
【００７８】
本願発明のさらなる目的は、有効量の少なくとも１つの本願発明の化合物を用いる、疾患、特に上記した疾患を治療および／または予防する方法にある。
【００７９】
本願発明の化合物は、単独で、または必要に応じて、他の活性物質と組み合わせて、用いることができる。本願発明のさらなる目的は、特に上記した疾患を治療および／または予防するための、少なくとも１つの本願発明の化合物および１種または複数の他の活性物質を含有する薬剤にある。これに適する併用活性物質として、例えば、好ましくは、以下の物質に言及されてもよい：
・有機硝酸塩およびＮＯドナー、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビト、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１、および吸入性ＮＯ；
・利尿剤、特に、ループ利尿剤ならびにチアジドおよびチアジド様利尿剤；
・例えば、強心配糖体（ジゴキシン）などの陽性変力活性化合物、例えば、イソプロテレノール、アドレナリン、ノルアドレナリン、ドーパミンおよびドブタミンなどのβ−アドレナリン作動性およびドーパミン作動性アゴニスト；
・例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２、３、４および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤、およびアムリノンおよびミルリノンなどのＰＤＥ３阻害剤などの、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）および／または環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の分解を阻害する化合物；
・例えば、「心房性ナトリウム利尿ペプチド」（ＡＮＰ、アナリチド）、「Ｂ型ナトリウム利尿ペプチド」または「脳性ナトリウム利尿ペプチド」（ＢＮＰ、ネシリチド）、「Ｃ型ナトリウム利尿ペプチド」（ＣＮＰ）およびウロジラチンなどのナトリウム利尿ペプチド；
・例えば、好ましくは、リボシメンダンなどのカルシウム感作物質；
・特に、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０２／０７０４６２およびＷＯ０２／０７０５１０に記載の化合物などの、ＮＯ−およびヘム−非依存性のグアニル酸シクラーゼのアクチベーター；
・特に、リオシグアトおよびＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２３０１およびＷＯ０３／０９５４５１に記載の化合物などの、ＮＯ−非依存性で、ヘム−依存性のグアニル酸シクラーゼの刺激剤；
・例えば、シベレスタットまたはＤＸ−８９０（レルトラン）などのヒト好中級エラスターゼ（ＨＮＥ）の阻害剤、；
・例えば、チロシンキナーゼ阻害剤、特にソラフェニブ、イマチニブ、ゲフィチニブおよびエルロチニブなどのシグナル伝達カスケードを阻害する化合物；
・例えば、好ましくは、エトモキシル、ジクロルアセテート、ラノラジンまたはトリメタジジンなどの心臓のエネルギー代謝に影響を及ぼす化合物；
・例えば、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固薬または線維素溶解促進物質の群から選択される、抗血栓作用を有する剤；
・例えば、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、α受容体遮断剤、β受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏキナーゼ阻害剤の群から選択される、血圧降下性活性物質；および／または
・例えば、好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼなどのコレステロール合成阻害剤、またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、高分子没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポ蛋白（ａ）アンタゴニストからなる群より選択される、脂質代謝を修飾する活性物質。
【００８０】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくは、フロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロルチアジド、ヒドロクロルチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロロフェナミド、メタゾラミド、グリセリン、イソソルビド、マンニトール、アミロリドまたはトリアムテレンなどの利尿剤と組み合わせて投与される。
【００８１】
抗血栓作用を有する剤は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝固剤または線維素溶解促進物質の群より選択される化合物を意味すると解される。
【００８２】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはアスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールなどの血小板凝集阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８３】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはキシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサンなどのトロンビン阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８４】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはチロフィバンまたはアブチキシマブなどのＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａと組み合わせて投与される。
【００８５】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはリバロキサバン（ＢＡＹ  ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン、オタミキサバン、フィデキサバン、ラザキサバン、フォンダパリヌクス、イドラパリヌクス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８などのＸａ因子阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８６】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与される。
【００８７】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはクマリンなどのビタミンＫアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８８】
血圧降下剤は、好ましくは、カルシウムアンタゴニスト、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、バソペプチダーゼ阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ受容体遮断剤、ベータ受容体遮断剤、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストおよびｒｈｏキナーゼ阻害剤および利尿剤の群から選択される化合物を意味するものと理解される。
【００８９】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムなどのカルシウムアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９０】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタンと組み合わせて投与される。
【００９１】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはエナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル、ペリンドプリルまたはトランドプリルなどのＡＣＥ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９２】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、バソペプチダーゼ阻害剤または中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９３】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはボセンタン、ダルセンタン、アンブリセンタンまたはシタクスセンタンなどのエンドセリンアンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００９４】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはアリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００などのレニン阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９５】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはプラゾシンなどのアルファ−１受容体遮断剤と組み合わせて投与される。
【００９６】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはプロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール、ランジロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールなどのベータ受容体遮断剤と組み合わせて投与される。
【００９７】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはスピロノラクトン、エプレレノン、カンレノンまたはカンレノ酸カリウムと組み合わせて投与される。
【００９８】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはファスジル、Ｙ−２７６３２、ＳＬｘ−２１１９、ＢＦ−６６８５１、ＢＦ−６６８５２、ＢＦ−６６８５３、ＫＩ−２３０９５またはＢＡ−１０４９などのｒｈｏ−キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００９９】
脂質代謝修飾剤は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼなどのコレステロール合成阻害剤、またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、高分子没食子酸吸着剤、没食子酸再吸収阻害剤およびリポ蛋白（ａ）アンタゴニストからなる群より選択される化合物を意味すると理解される。
【０１００】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはダルセトラピブ、ＢＡＹ６０−５５２１、アナセトラピブまたはＣＥＴＰ−ワクチン（ＣＥＴｉ−１）などのＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０１】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードチロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（ＣＧＳ２６２１４）などの甲状腺受容体アゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０２】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンまたはピタバスタチンなどの一連のスタチンからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０３】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５などのスクアレン合成阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０４】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはアバシミベ、メリナミド、パクチミベ、エフルシミベまたはＳＭＰ−７９７などのＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０５】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはインプリタピド、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０などのＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０６】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはピオグリタゾンまたはロシグリタゾンなどのＰＰＡＲ−ガンマアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０７】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはＧＷ−５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２などのＰＰＡＲ−デルタアゴニストと組み合わせて投与される。
【０１０８】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはエゼチミベ、チクエシベまたはパマクエシベなどのコレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１０９】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはオルリスタットなどのリパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１０】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはコレスチラミン、コレスチポール、コレソルバン、コレスタゲルまたはコレスチミドなどの高分子没食子酸吸着剤と組み合わせて投与される。
【０１１１】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくは、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５などのＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤等の没食子酸再吸収阻害剤と組み合わせて投与される。
【０１１２】
本願発明の好ましい実施態様において、本願発明の化合物は、例えば、好ましくはゲムカベンカルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸などのリポ蛋白（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【０１１３】
本願発明のさらなる目的は、少なくとも１種の本願発明の化合物を、通常、不活性で、非毒性の医薬上許容される１または複数の適当な添加剤と一緒に含有する医薬、ならびに上記した目的におけるその使用にある。
【０１１４】
本願発明の化合物は全身および／または局所的に作用し得る。この目的のために、それらは、例えば、経口、非経口、肺、鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳を介する経路による適当な方法にて、またはインプラントもしくはステントとして投与され得る。
【０１１５】
これらの投与経路では、本願発明の化合物は適当な投与形態にて投与され得る。
【０１１６】
経口投与の場合、本願発明の化合物を即時に、および／または修飾方法にて放出するように現状に従って機能する投与形態、本願発明の化合物を結晶および／または非晶質および／または溶解形にて含有する、例えば錠剤（被覆されていない、または例えば胃液耐性または遅延溶解性または不溶性コーティング剤で被覆されており、本願発明の化合物の放出を調節する錠剤）、口腔にて素早く分解する錠剤またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、散剤、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは液剤などの投与形態が適している。
【０１１７】
非経口投与は、吸収工程を省いて（例、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）効果があるか、吸収工程を含めて（例、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）効果があり得る。非経口投与に適する投与形態は、液剤、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥剤または滅菌散剤の形態の注射および注入調製物を包含する。
【０１１８】
他の投与経路の場合、例えば、吸入製剤（散剤吸入器および噴霧器を含む）、点鼻剤、液剤またはスプレー、舌、舌下または頬側投与用錠剤、錠剤、フィルム／ウェハーまたはカプセル、坐剤、経口または眼科用調製物、膣用カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪性混合物）、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例、プラスター）、ミルク、ペースト、泡沫体、散布剤、インプラントまたはステントが適当である。
【０１１９】
経口または非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
【０１２０】
本願発明の化合物は、上記した投与形態に変換され得る。このことは、不活性で非毒性の医薬上適当な添加剤と混合することにより自体公知の方法にてなされうる。これらの添加剤は、担体（例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、オレイン酸ポリオキシソルビタン）、結合剤（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定化剤（例、例えば、アスコルビン酸などの抗酸化剤）、着色剤（例、例えば、酸化鉄などの無機顔料）および矯味または矯臭剤を包含する。
【０１２１】
一般に、非経口投与にて有効な結果を得るために、約０.００１ないし１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／ｋｇ体重の量の投与が有利であることが判明した。経口投与においては、投与量は約 ０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／ｋｇ、特に好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【０１２２】
それにも拘わらず、時に、体重、投与経路、活性物質に対する個々の反応、調製物の特性および投与を行う回数または間隔に応じて、上記の量から逸脱することが必要なこともあり得る。かくして、ある場合には、上記した最小量よりも少なくて管理するのに十分であり得、一方で他の場合には、上記した上限を超える必要もある。多量の化合物を投与する場合において、これらの量を一日に数回の個々の投与に分けることが望ましい。
【０１２３】
次に実施例を用いて本願発明を説明する。本願発明はその実施例に限定されるものではない。
【０１２４】
特記しない限り、以下の試験および実施例にて記載される割合は重量割合であり、部は重量部であり、溶媒割合、希釈割合および液体／液体の溶液の濃度情報は、各々、容量に基づくものである。
【０１２５】
Ａ．実施例
略語：
ＢＯＣ        tert−ブトキシカルボニル
ＣＩ          （ＭＳにおける）化学イオン化
ＤＣＩ        （ＭＳにおける）直接的化学イオン化
ＤＭＥ        １,２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ        Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑ．        当量
ＥＳＩ        （ＭＳにおける）電子噴射イオン化
ＧＣ／ＭＳ    ガスクロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
ｓａｔ．      飽和
ｈ            時間
ＨＯＢｔ      １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ      高圧高性能液体クロマトグラフィー
ＨＶ          高真空
ｃｏｎｃ．    濃縮
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析の組み合わせ
ＬＤＡ        リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシラザン
ｍｉｎ        分
ＭＳ          質量分析
ＭＴＢＥ      メチルtert−ブチルエーテル
ＮＭＲ        核磁気共鳴分光法
ｒａｃ        ラセミの／ラセミ体
Ｒｆ          （シリカゲル上の薄層クロマトグラフィーにおける）保持指標
ＲＴ          室温
Ｒｔ          （ＨＰＬＣにおける）保持時間
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＴＭＯＦ      オルトギ酸トリメチル
ＵＶ          紫外分光法
ｖ／ｖ        （溶液の）容量に対する容量の割合
【０１２６】
ＬＣ／ＭＳ、ＨＰＬＣおよびＧＣ／ＭＳの方法：
【０１２７】
方法１：ＭＳ装置型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi ２.５μ MAX-RP 100A Mercury ２０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.０分５％Ａ→４.０１分９０％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１２８】
方法２：ＭＳ装置型：Waters（Micromass）Quattro Micro；ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100 series；カラム：Thermo Hypersil GOLD  ３μ  ２０  ｘ  ４ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.０１分１００％Ａ（流量２.５ｍｌ）→５.００分１００％Ａ；オーブン：５０℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１２９】
方法３：装置：Micromass Quattro PremierとWaters UPLC Acquityの組み合わせ；カラム：Thermo Hypersil GOLD   １.９μ  ５０  ｘ  １ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸、移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→０.１分９０％Ａ→１.５分１０％Ａ→２.２分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.３３ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１３０】
方法４：装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  １.８μ  ５０  ｘ  １ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.２５ｍｌの９９％ギ酸；移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.２５ｍｌの９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ
【０１３１】
方法５：装置：Waters ACQUITY SQD UPLC System；カラム：Waters Acquity UPLC HSS T3  １.８μ  ５０  ｘ  １ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.２５ｍｌの９９％ギ酸；移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.２５ｍｌの９９％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→１.２分５％Ａ→２.０分５％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.４０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０−４００ｎｍ
【０１３２】
方法６：ＭＳ装置型：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置型：HP 1100 Series；UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini  ３μ  ３０ｍｍ  ｘ  ３.００ｍｍ；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分  ２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１３３】
方法７：ＭＳ装置型：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置型：Agilent 1100 Series；UV DAD；カラム：Thermo Hypersil GOLD  ３μ  ２０ｍｍ  ｘ  ４；移動相Ａ：１Ｌの水＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；移動相Ｂ：１Ｌのアセトニトリル＋０.５ｍｌの５０％ギ酸；勾配：０.０分１００％Ａ→３.０分１０％Ａ→４.０分１０％Ａ→４.１分１００％  流速：２.５ｍｌ／分；オーブン：５５℃；流速：２ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１３４】
方法８（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ−（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定相；カラム：６７０ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出器：２６０ｎｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  ３０：７０
【０１３５】
方法８ａ：移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  １０：９０（ｖ／ｖ）；流速：５０ｍｌ／分
【０１３６】
方法９（分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：酢酸エチル  １００％、流速：１ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出：２６５ｎｍ
【０１３７】
方法１０（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil 120 ODS-4HE、１０μｍ、ＳＮｏ．３３３１、２５０ｍｍ  ｘ３０ｍｍ；移動相Ａ：水中ギ酸０.１％、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：５０ｍｌ／分；プログラム：０−３分：１０％Ｂ；３−２７分：９５％Ｂへの勾配；２７−３４分：９５％Ｂ；３４.０１−３８分：１０％Ｂ
【０１３８】
方法１１（キラル分取性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralcel OD-H、５μｍ、カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ２０ｍｍ；温度：室温；ＵＶ検出：２３０ｎｍ；
種々の移動相：
方法１１ａ：移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７０：３０（ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分
方法１１ｂ：移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ５０：５０（ｖ／ｖ）；流速：１８ｍｌ／分
方法１１ｃ：移動相：イソヘキサン／メタノール／エタノール  ７０：１５：１５；（ｖ／ｖ／ｖ）；流速：２０ｍｌ／分
方法１１ｄ：移動相：イソヘキサン／イソプロパノール ７５：２５（ｖ／ｖ）；流速１５ｍｌ／分
【０１３９】
方法１２（分析分取性ＨＰＬＣ）：固定相Daicel Chiralcel OD-H、カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４ｍｍ；流速：１ｍｌ／分；温度：室温；ＵＶ検出：２３０ｎｍ
種々の移動相：
方法１２ａ： 移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  １：１（ｖ／ｖ）;
方法１２ｂ： 移動相：イソヘキサン／メタノール／エタノール  ７０：１５：１５（ｖ／ｖ／ｖ）
方法１２ｃ： 移動相：イソヘキサン／イソプロパノール  ７５：２５（ｖ／ｖ）;
【０１４０】
方法１３（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｄ−ロイシン−ジシクロプロピルメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：６００ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ、移動相：勾配化工程  酢酸エチル／メタノール  １：１（０−１７分）→酢酸エチル（１７.０１分ないし２１分）→酢酸エチル／メタノール  １：１（２１.０１分ないし２５分）；流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
【０１４１】
方法１４（キラル分取性ＨＰＬＣ）：方法９として、ただし流速  ２ｍｌ／分
【０１４２】
方法１５（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：４３０ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ；
種々の移動相：
方法１５ａ：１００％  酢酸エチル 
方法１５ｂ：イソヘキサン／酢酸エチル  １０：９０
【０１４３】
方法１６（キラル分析性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ、移動相１００％酢酸エチル、流速：２ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
【０１４４】
方法１７（キラル分取性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−（＋）−３−ピナンメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：６００ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ、流速：８０ｍｌ／分、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
種々の移動相：
方法１７ａ：イソヘキサン／酢酸エチル  ２０：８０
方法１７ｂ：イソヘキサン／酢酸エチル  ３０：７０
方法１７ｃ：イソヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０
方法１７ｄ：１００％酢酸エチル
方法１７ｅ：イソヘキサン／酢酸エチル  ４０：６０
方法１７ｆ：イソヘキサン／酢酸エチル  １０：９０
【０１４５】
方法１８（キラル分析性ＨＰＬＣ）：分離剤であるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−ロイシン−（＋）−３−ピナンメチルアミド）をベースとするキラル固定シリカゲル相；カラム：２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ、温度：２４℃；ＵＶ検出２６５ｎｍ
方法１８ａ：移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  ５０：５０、流速：２ｍｌ／分
方法１８ｂ：移動相：１００％酢酸エチル、流速：２ｍｌ／分
方法１８ｃ：移動相：１００％酢酸エチル、流速：１ｍｌ／分
【０１４６】
方法１９（分取性ＨＰＬＣ）：カラム：Grom-Sil 120-ODS-4HE  １０μｍ、２５０ｍｍ  ｘ  ３０ｍｍ；移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル；勾配：０.０分１０％Ｂ、３分１０％Ｂ、３０分９５％Ｂ、４２分９５％Ｂ、４２.０１分１０％Ｂ、４５分１０％Ｂ；流速：５０ｍｌ／分；カラム温度：室温；ＵＶ検出：２１０ｎｍ
【０１４７】
出発物質および中間体：
実施例１Ａ
Ｎ−（｛２−［（４−クロロフェニル）カルボニル］ヒドラジニル｝カルボニル）グリシン酸エチル
【化１４】
2012520834.tif 000015
【０１４８】
４−クロロベンゾヒドラジド（１２.９５ｇ、７５.９ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）中懸濁液を５０℃で充填し、２−イソシアナト酢酸エチル（１０.０ｇ、７７.５ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を滴下した。溶液が最初に形成され、ついで沈殿物が形成された。添加終了後、該混合物を５０℃でさらに２時間攪拌し、ついで室温で一夜放置させた。結晶を濾過で単離し、少量のジエチルエーテルで洗浄し、ＨＶ下で乾燥させた。この操作により、２１.４３ｇ（理論値の８９％）の表記化合物を得た。
【０１４９】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.１３分；ｍ／ｚ＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１０.２９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，２Ｈ）、６.８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.０９（ｑ，２Ｈ）、３.７７（ｄ，２Ｈ）、１.１９（ｔ，３Ｈ）
【０１５０】
実施例２Ａ
［３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−１,５−ジヒドロ−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−４−イル］酢酸
【化１５】
2012520834.tif 000016
【０１５１】
３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９１ｍｌ）を実施例１Ａの化合物（２１.４３ｇ、６７.９３ミリモル）に加え、該混合物を一夜還流温度で加熱した。室温に冷却した後、約２０％濃度の塩酸をゆっくりと添加して該混合物のｐＨを１に調整した。沈殿固体を濾過により単離し、水で洗浄し、６０℃、減圧下で乾燥させた。収量：１７.５５ｇ（理論値の９０％、純度約８８％）の表記化合物を得た。
【０１５２】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝０.９４分；ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１３.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、１２.０９（ｓ，１Ｈ）、７.６５−７.５６（ｍ，４Ｈ）、４.４５（ｓ，２Ｈ）
【０１５３】
実施例３Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−オキソプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン（またはその水和物：５−（４−クロロフェニル）−４−（３,３,３−トリフルオロ−２,２−ジヒドロキシプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オンとして）
【化１６】
2012520834.tif 000017
【０１５４】
アルゴン下、実施例２Ａの化合物（５ｇ、１６.３６ミリモル）をピリジン（２００ｍｌ）に溶かし、トリフルオロ酢酸無水物（１７.１８ｇ、８１.８ミリモル）を添加した。添加の間に、温度が約３５℃に上昇した。３０分後、ピリジンをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を０.５Ｎ塩酸（１.５Ｌ）で希釈した。この混合物を７０℃に加熱し、ついでなおも加熱しながら濾過した。固体を少量の水で洗浄した。すべての濾液を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を水で洗浄し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下で乾燥させた。収量：３.５６ｇ（理論値の６８％）の表記化合物を水和物として得た。
【０１５５】
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋および３２４（Ｍ＋Ｈ）＋（各々、ケトンおよび水和物）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１２.４４（ｓ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，２Ｈ）、７.６８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、７.６１（ｄ，２Ｈ）、３.９８（ｓ，２Ｈ）
【０１５６】
実施例４Ａ
５−（４−クロロフェニル）−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化１７】
2012520834.tif 000018
【０１５７】
実施例３Ａの化合物（３.５６ｇ、１１ミリモル）をメタノール（１００ｍｌ）に溶かし、水素化ホウ素ナトリウム（３.７５ｇ、９９ミリモル）を氷冷しながら加えた（気体発生）。１.５時間後、１Ｍ塩酸（２００ｍｌ）をゆっくりと添加した。メタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で。ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。残渣をＨＶ下で乾燥させた。この操作により、３.０４ｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。
【０１５８】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝１.８０分；ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝１２.１１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｄ，２Ｈ）、７.６２（ｄ，２Ｈ）、６.８５（ｄ，１Ｈ）、４.３４−４.２３（ｍ，１Ｈ）、３.９２（ｄｄ，１Ｈ）、３.７７（ｄｄ，１Ｈ）
【０１５９】
実施例５Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−（３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル
【化１８】
2012520834.tif 000019
【０１６０】
実施例４Ａの化合物（３.０４ｇ、９.９ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かし、クロロ酢酸メチル（１.０７ｇ、９.９ミリモル）、炭酸カリウム（２.７３ｇ、１９.８ミリモル）および小さじスパテラ先端量のヨウ化カリウムを添加した。反応混合物を還流温度で１時間加熱し、室温に冷却して濾過した。濾液をロータリーエバポレーターに付して揮発成分を取り除き、残渣をＨＶ下で乾燥させた。収量：３.７０ｇ（理論値の８９％、純度９０％）の表記化合物を得た。
【０１６１】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１０分；ｍ／ｚ＝３８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ［ｐｐｍ］＝７.７８（ｄ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、４.１６−４.３５（ｍ，１Ｈ）、３.９９（ｄｄ，１Ｈ）、３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、３.７０（ｓ，３Ｈ）
【０１６２】
実施例５Ａのラセミ化合物は、ＷＯ ２００７／１３４８６２に記載されるように、キラル相上の分取性ＨＰＬＣにより、そのエナンチオマー実施例６Ａおよび実施例７Ａに分離され得る。
【０１６３】
カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミドをベースとするキラルシリカゲル相、４３０ｍｍ  ｘ  ４０ｍｍ；移動相：段階的勾配  イソヘキサン／酢酸エチル  １：１→酢酸エチル→イソヘキサン／酢酸エチル  １：１；流速：５０ｍｌ／分；温度：２４℃；ＵＶ検出：２６０ｎｍ
【０１６４】
この操作により、実施例５Ａのラセミ化合物（酢酸エチル（２７ｍｌ）およびイソヘキサン（２７ｍｌ）に溶かし、カラム上で３つの部分に分離した）（３.６ｇ）より、最初に溶出するエナンチオマー１（実施例６Ａ）（１.６ｇ）、およびまた最後に溶出するエナンチオマー２（実施例７Ａ）（１.６ｇ）を得た。
【０１６５】
実施例６Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル
【化１９】
2012520834.tif 000020
実施例５Ａのラセミ体分離にて最初に溶出したエナンチオマー
【０１６６】
Ｒｔ＝３.２１分［カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミドをベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  １：１；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］
【０１６７】
実施例７Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル
【化２０】
2012520834.tif 000021
実施例５Ａのラセミ体分離にて最後に溶出したエナンチオマー
【０１６８】
Ｒｔ＝４.４８分［カラム：セレクターであるポリ（Ｎ−メタクリロイル−Ｌ−イソロイシン−３−ペンチルアミドをベースとするキラルシリカゲル相、２５０ｍｍ  ｘ  ４.６ｍｍ；移動相：イソヘキサン／酢酸エチル  １：１；流速：１ｍｌ／分；ＵＶ検出：２６０ｎｍ］
【０１６９】
実施例８Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【化２１】
2012520834.tif 000022
【０１７０】
実施例６Ａのエナンチオマーとして純粋なエステル（１.６ｇ、４.２１ミリモル）をメタノール（７７ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウムの水中１Ｍ溶液（１７ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、ついでメタノールをロータリーエバポレーター上で取り除いた。残渣を水（１００ｍｌ）で希釈し、１Ｎ塩酸でそのｐＨを１−２の酸性にした。沈殿生成物を濾過し、水およびシクロヘキサンで連続して洗浄し、濾過した。ＨＶ下で乾燥させ、表記化合物（１.１ｇ、理論値の７１％）を得た。
【０１７１】
［α］Ｄ２０＝＋３.４°（メタノール、ｃ＝０.３７ｇ／１００ｍｌ）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.５１分；ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、１３.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１７２】
実施例９Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【化２２】
2012520834.tif 000023
【０１７３】
実施例８Ａと同様にして、実施例７Ａより表記化合物を得た。
【０１７４】
［α］Ｄ２０＝−４.６°（メタノール、ｃ＝０.４４ｇ／１００ｍｌ）
ＬＣ／ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.５３分；ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３.８４（ｄｄ，１Ｈ）、４.００（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，２Ｈ）、７.７８（ｄ，２Ｈ）、１３.２０（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１７５】
実施例１０Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル
【化２３】
2012520834.tif 000024
【０１７６】
室温で、実施例７Ａの化合物（２８０ｍｇ、０.７４ミリモル）を４−ジメチルアミノピリジン（１０８.１ｍｇ、０.８９ミリモル）と一緒に、まず、ピリジン（５.３ｍｌ）に充填し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０.３１ｍｌ、１.８４ミリモル）を少しずつ添加し、該混合物を１２時間攪拌した。ピリジンをロータリーエバポレーターで除去した。残渣をアセトニトリルおよび１Ｎ塩酸に溶かし、分取性ＨＬＰＣ（方法１０）により精製した。この操作により、２３０ｍｇ（理論値の８６％）の表記化合物を得た。
【０１７７】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.１４分；ｍ／ｚ＝３６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３.７２（ｓ，３Ｈ）、４.７８（ｓ，２Ｈ）、６.８５（ｄｄ，１Ｈ）、７.１８（ｄ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，４Ｈ）
【０１７８】
実施例１１Ａ
｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【化２４】
2012520834.tif 000025
【０１７９】
実施例１０Ａの化合物（２６０ｍｇ、０.７２ミリモル）をメタノール（５ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウムの水中１Ｍ溶液（２.８７ｍｌ、２.８７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸で酸性にし、ＤＭＳＯで希釈した。すべての溶液を分取性ＨＬＰＣ（方法１０）により精製した。この操作により、２１５ｍｇ（理論値の８６％）の表記化合物を得た。
【０１８０】
ＬＣ／ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.０３分；ｍ／ｚ＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝４.６４（ｓ，２Ｈ）、６.７９−６.９２（ｍ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，１Ｈ）、７.６８（ｓ，４Ｈ）、１３.３１（ｂｒｓ，１Ｈ）
【０１８１】
実施例１２Ａ
２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化２５】
2012520834.tif 000026
【０１８２】
水（１３８ｍｌ）、２５％濃度のアンモニア水溶液（１０８ｍｌ）およびエタノール（１７３ｍｌ）を最初に充填し、次に１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１０８ｇ、５７４.０ミリモル）、シアン化ナトリウム（３０ｇ、５７４ミリモル）および塩化アンモニウム（３１ｇ、６３１ミリモル）を添加した。
【０１８３】
この混合物をオートクレーブ中７０°で２０時間攪拌した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を、各ケースで５００ｍｌのエーテルで４回抽出した。硫酸マグネシウムおよび活性炭を合した有機相に加え、該混合物を珪藻土を介して吸引濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。ついで、残渣をシリカゲル６０（２ｋｇ）上のクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル  ３：１から１：１）で精製した。
【０１８４】
氷冷しながら、濃塩酸（５００ｍｌ）を、この方法にて単離した中間体の２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオニトリル（５６ｇ、理論値の４６％）にゆっくりと添加した。該懸濁液を室温で一夜攪拌した。ロータリーエバポレーターに供して、体積を１５０ｍｌにまで減少させた。アセトン（２５０ｍｌ）を加え、すべての揮発性成分をロータリーエバポレーター上で除去した。氷冷しながら、濃アンモニア水溶液（１２５ｍｌ）を、残っている固体ペーストに添加した。混合物を氷浴中で３０分間攪拌した。結晶を吸引濾過し、各ケースで５０ｍｌの氷水で２回洗浄し、ついでペンタン（５０ｍｌ）で洗浄した。生成物を高真空下で乾燥させた。この操作により、４３ｇ（理論値の３２％）の表記化合物を得た。
【０１８５】
ＭＳ（ＥＳＩ  陽イオン）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝１.８２（ｓ，３Ｈ）、５.５４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.４８（ｔ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，２Ｈ）、７.７５（ｄ，１Ｈ）、７.８３（ｓ，１Ｈ）
【０１８６】
実施例１３Ａ
｛１−アミノ−１−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸tert−ブチル
【化２６】
2012520834.tif 000027
【０１８７】
室温で、２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（４３.０ｇ、１８５ミリモル）を炭酸水素ナトリウム（５３.６ｇ、６３８ミリモル）と一緒に、最初にＤＭＦ（２４５ｍｌ）およびのtert−ブタノール（２４５ｍｌ）に充填し、ついでジ炭酸ジ−tert−ブチル（９９.５ｇ、４５６ミリモル）を添加した。該混合物を６０℃で３日間攪拌した。後処理のために、該混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、１Ｍ塩酸で２回および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回連続して洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法７）により分離した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、３０.０ｇ（理論値の５０％）の表記化合物を得た。
【０１８８】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝２.１１分；ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.８２（ｓ，３Ｈ）、７.０９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.２７−７.４０（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６５−７.７３（ｍ，２Ｈ）
【０１８９】
２つのエナンチオマーは、キラル相上のＨＰＬＣ［方法１３］により分離され得た：実施例１４Ａおよび１５Ａを参照のこと。
【０１９０】
実施例１４Ａ
｛（２Ｒ）−１−アミノ−１−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩ）
【化２７】
2012520834.tif 000028
実施例１３Ａの化合物（２１.５ｇ）を方法１３に従ってエナンチオマー分離に付して最初に溶出したエナンチオマー（１２.１ｇ）
【０１９１】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１４］：Ｒｔ＝２.８９分
【０１９２】
実施例１５Ａ
｛（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸tert−ブチル（エナンチオマーＩＩ）
【化２８】
2012520834.tif 000029
実施例１３Ａの化合物（２１.５ｇ）を方法１３に従ってエナンチオマー分離に付して最後に溶出したエナンチオマー（１２.１ｇ）
【０１９３】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１４］：Ｒｔ＝４.５５分
【０１９４】
実施例１６Ａ
（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド・塩酸塩
【化２９】
2012520834.tif 000030
【０１９５】
室温で、実施例１４Ａの｛（２Ｒ）−１−アミノ−１−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸tert−ブチル（１２ｇ、３６.１ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に予め溶かし、ついで塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（５０ｍｌ）を加え、該混合物を１時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を該残渣に加え、該混合物を超音波浴中に１０分間保持した。固体を吸引濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。この操作により、８.１４ｇ（理論値の８４％）の表記化合物を得た。
【０１９６】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.５１分；ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９５（ｓ，３Ｈ）、７.６９−７.９４（ｍ，６Ｈ）、８.８５（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０１９７】
実施例１７Ａ
（２Ｓ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド 塩酸塩
【化３０】
2012520834.tif 000031
【０１９８】
室温で、実施例１５Ａの｛（２Ｓ）−１−アミノ−１−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−２−イル｝カルバミン酸tert−ブチル（１１.５ｇ、３４.６ミリモル）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に予め溶かし、ついで塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液を加え、該混合物を１時間攪拌した。該混合物を減圧下で原体積の１／３に濃縮すると、生成物が結晶形態にて沈殿した。混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、超音波浴中に１０分間保持した。固体を吸引濾過し、少量のジクロロメタンで洗浄し、高真空下で乾燥させた。この操作により、７.５６ｇ（理論値の８２％）の表記化合物を得た。
【０１９９】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.５５分；ｍ／ｚ＝２３３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９４（ｓ，３Ｈ）、７.６７−７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.８０−７.９１（ｍ，３Ｈ）、８.７９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０２００】
実施例１８Ａ
２−アミノ−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド・塩酸塩
【化３１】
2012520834.tif 000032
【０２０１】
７０℃で、１−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（５ｇ、２４.３ミリモル）、シアン化ナトリウム（１.２４８ｇ、２５.５ミリモル）、塩化アンモニウム（１.４２７ｇ、２６.７ミリモル）およびの２５％濃度のアンモニア水溶液（３.６ｍｌ）を一緒に水（６ｍｌ）およびエタノール（７.５ｍｌ）中で１７時間攪拌した。その暗褐色溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーターに付して原体積の１／３に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで３回抽出した。硫酸マグネシウムおよび活性炭を該合した有機相に添加し、該混合物を３０分間攪拌し、ついで濾過した。塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（８ｍｌ）を該濾液に加え、該混合物を５分間攪拌し、揮発性成分をロータリーエバポレーター上で取り除いた。濃塩酸（２０ｍｌ）を該残渣に加え、該混合物を一夜攪拌した。混合物を水で３００ｍｌに希釈し、各ケースにて５０ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。水相を３５％濃度のアンモニア水溶液でアルカリ性にし（ｐＨ約９−１０）、各ケースにて７５ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１５０ｍｌ）に溶かし、塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（８ｍｌ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させた。この操作により、１.９７ｇ（理論値の２４％、純度８６％）の表記化合物を得た。
【０２０２】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０.２５分；ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９３（ｓ，３Ｈ）、７.４９−７.７７（ｍ，３Ｈ）、７.８４−８.０４（ｍ，２Ｈ）、８.７４（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０２０３】
実施例１９Ａ
２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタンアミド・塩酸塩
【化３２】
2012520834.tif 000033
【０２０４】
７０℃で、１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−オン（９.８ｇ、４８.５ミリモル）、シアン化ナトリウム（３.８ｇ、７７.６ミリモル）、塩化アンモニウム（４.４ｇ、８２.４ミリモル）およびの３５％濃度のアンモニア水溶液（１０ｍｌ）を一緒に水（２５ｍｌ）およびエタノール（３０ｍｌ）中で１７時間攪拌した。該溶液を室温に冷却した。ロータリーエバポレーター上で、体積を原体積の１／３に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで３回抽出した。硫酸マグネシウムおよび活性炭を該合した有機相に添加し、該混合物を３０分間攪拌し、ついで濾過した。塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（２０ｍｌ）を該濾液に加え、該沈殿固体を吸引濾過した。濃塩酸（４０ｍｌ）を該固体に加え、該混合物を一夜攪拌した。混合物を水で３００ｍｌに希釈し、各ケースにて５０ｍｌのジクロロメタンで３回洗浄した。水相を３５％濃度のアンモニア水溶液でアルカリ性にし（ｐＨ約９−１０）、各ケースにて７５ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍｌ）を添加し、該混合物をロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除いた。固体を高真空下で乾燥させ、ついで水に再び溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法７）に供して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、ついで高真空下で乾燥させた。この操作により、１９０ｍｇ（理論値の１.４％）の表記化合物を得た。
【０２０５】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.７８分；ｍ／ｚ＝２４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７６（ｔ，３Ｈ）、１.７９−１.９３（ｄｑ，１Ｈ）、１.９７−２.１０（ｄｑ，１Ｈ）、７.１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.５１−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.８２（ｄ，１Ｈ）、７.８７（ｓ，１Ｈ）
【０２０６】
実施例２０Ａ
２−アミノ−２−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタミド・塩酸塩
【化３３】
2012520834.tif 000034
【０２０７】
７０℃で、シクロプロピル［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタノン（１.６ｇ、７.５ミリモル）、シアン化ナトリウム（３８４ｍｇ、７.８ミリモル）、塩化アンモニウム（４４０ｍｇ、８.２ミリモル）およびの３５％濃度のアンモニア溶液（１ｍｌ）を一緒に水（３ｍｌ）およびエタノール（３ｍｌ）中で１７時間攪拌した。該溶液を室温に冷却し、ロータリーエバポレーター上で、体積を原体積の１／３に濃縮した。残渣をジエチルエーテルで３回抽出した。硫酸マグネシウムおよび活性炭を該合した有機相に添加し、該混合物を３０分間攪拌し、ついで濾過した。塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍｌ）を該濾液に加え、該混合物を減圧下で濃縮した。濃塩酸（２０ｍｌ）を該残渣に加え、該混合物を一夜攪拌した。混合物を水で１００ｍｌに希釈し、各ケースにて５０ｍｌのジクロロメタンで３回洗浄した。水相を３５％濃度のアンモニア水溶液でアルカリ性にし（ｐＨ約９−１０）、各ケースにて７５ｍｌのジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（１０ｍｌ）を添加した。該混合物をロータリーエバポレーターに付してすべての揮発性成分を取り除いた。残渣を高真空下で乾燥させ、ついで水に再び溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）に供して精製した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、ついで高真空下で乾燥させた。この操作により、２４ｍｇ（理論値の１％）の表記化合物を約８０％の純度で得た。
【０２０８】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.９５分；ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.５４−０.６７（ｍ，１Ｈ）、０.７４（ｍ，２Ｈ）、０.８０−０.９８（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.８７（ｍ，１Ｈ）、７.５４（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.９７（ｍ，４Ｈ）、８.４６−８.７２（ｍ，３Ｈ）
【０２０９】
実施例２１Ａ
［（２Ｒ）−１−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバミン酸tert−ブチル
【化３４】
2012520834.tif 000035
【０２１０】
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）プロパン酸・塩酸塩（Netchem、New Brunswick NJ 08901, USA、Article No.：506093-HCl）（５００ｍｇ、２.１２ミリモル）を１０％濃度の炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）に溶かした。ジオキサン（１０ｍｌ）およびジ炭酸ジ−tert−ブチル（５１１μｌ、２.２２ミリモル）を加え、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。１Ｎ塩酸を添加し、そのｐＨを２に調整し、ついで生成物を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＨＶ下で乾燥させ、それは中間体の（２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−クロロフェニル）プロパン酸（３２２ｍｇ、理論値の５１％）に相当する。
【０２１１】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.０８分  ｍ／ｚ：ＥＳ  陽イオン：３２２（Ｍ＋Ｎａ）＋、ＥＳ  陰イオン：２９８（Ｍ−Ｈ）−
【０２１２】
この方法にて得られた（２Ｒ）−２−［（tert−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−（２−クロロフェニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０.３３４ミリモル）およびＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０.６ミリモル）を最初にジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に充填し、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０.６ミリモル）を加え、反応混合物を室温で２０分間攪拌した。ついで、３２％濃度のアンモニア水溶液（２ｍｌ）を添加し、該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を１Ｎ塩酸でｐＨ２に調整し、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。生成物のフラクションをロータリーエバポレーターに付して溶媒を取り除き、ついで高真空下で乾燥させた。この操作により、５９ｍｇ（理論値の５９％）の表記化合物を得た。
【０２１３】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.０２分；ｍ／ｚ＝２９９［Ｍ＋Ｈ］＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.２６（ｂｒ．ｓ，７Ｈ）、１.８４（ｓ，３Ｈ）、６.４６−６.７０（ｍ，１Ｈ）、６.８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.２５−７.４４（ｍ，４Ｈ）、７.６４（ｄ，１Ｈ）
【０２１４】
実施例２２Ａ
（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）プロパンアミド・塩酸塩
【化３５】
2012520834.tif 000036
【０２１５】
ジクロロメタン（２ｍｌ）および塩化水素のジオキサン中４Ｍ溶液（２ｍｌ）を、実施例２１Ａの［（２Ｒ）−１−アミノ−２−（２−クロロフェニル）−１−オキソプロパン−２−イル］カルバミン酸tert−ブチル（５８ｍｇ、０.１９４ミリモル）に添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。すべての揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、白色固体を高真空下で乾燥させた。この操作により、５０ｍｇ（理論値の４６％）の表記化合物を得た。
【０２１６】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.２２分；ｍ／ｚ＝１９９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.８９（ｓ，３Ｈ）、７.３０（ｓ，１Ｈ）、７.４７−７.５７（ｍ，３Ｈ）、７.６１（ｓ，１Ｈ）、７.６８−７.７７（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０２１７】
実施例２３Ａ
５−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン（ラセミ体）
【化３６】
2012520834.tif 000037
【０２１８】
３−トリフルオロメチルアセトフェノン（２５ｇ、１３３ミリモル）、シアン化カリウム（１０.４ｇ、１５９ミリモル）および炭酸アンモニウム（６３.８ｇ、６６４ミリモル）の水（３００ｍｌ）およびエタノール（３００ｍｌ）中混合物を６０℃で一夜攪拌した。エタノールをロータリーエバポレーターで除去した。生成物が残りの水性混合液より沈殿した。生成物を濾過し、水で３回洗浄し、ＨＶ下で乾燥させた。この操作により、３１ｇ（理論値の９０％）の表記化合物を得た。
【０２１９】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０.９０分；ｍ／ｚ＝２５９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６９（ｓ，３Ｈ）、７.６２−７.７０（ｍ，１Ｈ）、７.７１−７.７６（ｍ，１Ｈ）、７.７８（ｓ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，１Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、１０.９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２２０】
２つのエナンチオマーは、キラル相のクロマトグラフィー（方法８）により分離され得た：実施例２４Ａおよび２５Ａを参照のこと。
【０２２１】
実施例２４Ａ
（５Ｒ）−５−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３７】
2012520834.tif 000038
実施例２３Ａの化合物（３０.３ｇ）を方法８に従って分離して最初に溶出したエナンチオマー（１４.６ｇ）
【０２２２】
キラル分析性ＨＰＬＣ ［方法９］：Ｒｔ＝２.９分
［α］Ｄ２０＝−１０２.２°（メタノール、ｃ＝０.５３ｇ／１００ｍｌ）
【０２２３】
実施例２６Ａに加水分解し、市販のアミノ酸と比較することで絶対配置を決定した（実施例２７Ａを参照のこと）。
【０２２４】
実施例２５Ａ
（５Ｓ）−５−メチル−５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］イミダゾリジン−２,４−ジオン
【化３８】
2012520834.tif 000039
実施例２３Ａの化合物（３０.３ｇ）を方法８に従って分離して最初に溶出したエナンチオマー（１３.８ｇ）
【０２２５】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法９］：Ｒｔ＝５.４分
［α］Ｄ２０＝＋１０２.４°（メタノール、ｃ＝０.５３ｇ／１００ｍｌ）
【０２２６】
実施例２６Ａ
２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（ラセミ体）
【化３９】
2012520834.tif 000040
【０２２７】
実施例２３Ａ（３００ｍｇ、１.１６ミリモル）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍｌ）中にて３日間加熱還流した。室温に冷却した後、該反応混合物を６Ｎ塩酸を注意して添加して酸性（ｐＨ１−２）にした。添加の間に、生成物のいくらかがゲルとして沈殿した。混合物を水（２００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで２回洗浄した。水相をロータリーエバポレーターに付して水を取り除いた。残渣をメタノール中で攪拌し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をロータリーエバポレーターに付してメタノールを取り除いた。残渣をアセトニトリル／水（２：１）の混合液に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）で精製した。この操作により、２０５ｍｇ（理論値の７６％）の表記化合物を得た。
【０２２８】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０.３４分；ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６７（ｓ，３Ｈ）、７.５６−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、８.２０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）
【０２２９】
実施例２７Ａ
（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【化４０】
2012520834.tif 000041
【０２３０】
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）中、実施例２４Ａの化合物（１４.６ｇ、５６.７ミリモル）を２３時間還流下で加熱した。反応混合物を０℃に冷却し（氷浴）、６Ｎ塩酸をゆっくりと加え、ｐＨ１とした。沈殿した固体を濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮乾固させた。残渣をメタノール（３００ｍｌ）中で撹拌し、得られた懸濁液を濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣を水に溶かし、分取性ＨＰＬＣ（方法７）により精製した。得られた生成物をＨＶ下で乾燥させた（１２ｇ、理論値の９１％）。
【０２３１】
ＬＣ／ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝０.３３分；ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］Ｄ２０＝− ４４.１°（メタノール、ｃ＝０.５０ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６７（ｓ，３Ｈ）、７.５５−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０２３２】
このアミノ酸（７５ｍｇ）を過剰量の塩化水素のジオキサン中４Ｎ溶液で処理し、揮発性成分をロータリーエバポレーター上で取り除き、ＨＶ下で乾燥させた。得られた塩酸塩は以下の分析データを示す：
［α］Ｄ２０＝− ６３.８°（メタノール、ｃ＝０.５１ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９１（ｓ，３Ｈ）、７.７５（ｔ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ）、７.８６−７.９４（ｍ，２Ｈ）、９.１８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０２３３】
旋光度は、市販の（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸・塩酸塩（Netchem、New Brunswick NJ 08901、USA、Article No.：506085-HCl）について測定される旋光度に相当する：［α］Ｄ２０＝− ４４.１°（メタノール、ｃ＝０.５０ｇ／１００ｍｌ）。したがって、（Ｒ）配置は、実施例２４Ａおよび実施例２６Ａに、（Ｓ）配置は、実施例２５Ａおよび実施例２７Ａに記録されている。
【０２３４】
実施例２８Ａ
（２Ｓ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【化４１】
2012520834.tif 000042
【０２３５】
実施例２６Ａと同様にして、実施例２５Ａの化合物（１３.１ｇ、５０.７ミリモル）を加水分解し、８.２２ｇ（理論値の６９％）の表記化合物を得た。
【０２３６】
ＬＣ／ＭＳ［方法２］：Ｒｔ＝０.９２ 分；ｍ／ｚ＝２３４（Ｍ＋Ｈ）＋
［α］Ｄ２０ ＝＋４７.０°（メタノール、ｃ＝０.５０ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.６７（ｓ，３Ｈ）、７.５５−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.７９（ｄ，１Ｈ）、７.８６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０２３７】
このアセトニトリル中のアミノ酸を過剰量の１Ｎ塩酸溶液で処理した。ついで、該揮発性成分をロータリーエバポレーターで除去し、残渣をＨＶ下で乾燥させた。得られた塩酸塩は以下の分析データを示す：
［α］Ｄ２０＝− ６３.８°（メタノール、ｃ＝０.５１ｇ／１００ｍｌ）
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９１（ｓ，３Ｈ）、７.７５（ｔ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，１Ｈ）、７.８６−７.９４（ｍ，２Ｈ）、９.１８（ｂｒ．ｓ，３Ｈ）
【０２３８】
実施例２９Ａ
２−アミノ−３,３,３−トリフルオロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（エナンチオマー混合物）
【化４２】
2012520834.tif 000043
【０２３９】
H. Wangら、Organic Letters 2006、8（7）、1379-1381と同様に、２,２,２−トリフルオロアセトフェノン（２.５０ｇ、１０.３ミリモル）および（Ｒ）−tert−ブチルスルフィナミド（２.５０ｇ、２０.７ミリモル）をまずｎ−ヘキサン（２１ｍｌ）に充填し、チタニウム（ＩＶ）イソプロポキシド（４.４０ｇ、４.５７ｍｌ、１５.５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜撹拌し、ついで氷浴で冷却しながら水（９ｍｌ）を添加して反応を停止させた。５分後、すべての混合物をセライトを介して濾過した。濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮した。残渣（２.８６ｇ）をｎ−ヘキサン（１７ｍｌ）に溶かし、シアン化トリメチルシリル（１.６６ｍｌ、１２.４ミリモル）を室温で添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌し、ついで１０％濃度の塩化アンモニウム水溶液（３０ｍｌ）を添加し、該混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を取り除いた。精製および分析をすることなく、残渣（３.０４ｇ）をさらに反応させた。最後に、すべてを、冷却しながら、濃塩酸（２３ｍｌ）に溶かし、ついで室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。この操作により、残渣Ａを得た。酸性水相を２０％濃度の水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７に調整し、酢酸エチルで３回以上抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。この操作により、残渣Ｂを得た。２つの残渣ＡおよびＢを合わせ、分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。適切なフラクションをロータリーエバポレーター上で濃縮し、残った水相を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１４に調整し、ついでジクロロメタンで３回抽出した。合したジクロロメタン相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。該油状物は表記化合物（１３６ｍｇ、理論値の５％）に相当する。
【０２４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝７.４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.６７（ｔ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，１Ｈ）、７.９７（ｄ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）
【０２４１】
実施例３０Ａ
｛４−［（２Ｓ）−２−｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３,３,３−トリフルオロプロピル］−３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【化４３】
2012520834.tif 000044
【０２４２】
０.５Ｍのtert−ブチルジメチルシリルクロリドおよび１Ｍのイミダゾールを含むＤＭＦ中溶液（２.４６ｍｌ、１.５当量）を、実施例８Ａの化合物（３００ｍｇ、０.８２ミリモル）に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。さらに１.５当量の上記した溶液を加え、該混合物を２４時間撹拌した。この操作を繰り返し、合計６当量のtert−ブチルジメチルシリルクロリドを添加した。ついで、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（６ｍｌ）を加え、反応混合物を３０分間撹拌した。１Ｍ塩酸を添加してｐＨを４に調整し、該混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合した有機相を水で洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターに付して濃縮した。残渣をＨＶ下で乾燥させた。この操作により、表記化合物を得た：４０７ｍｇ（理論値の９３％）。
【０２４３】
ＬＣ／ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.３３分；ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝− ０.１１（ｓ，３Ｈ）、０.０６（ｓ，３Ｈ）、０.８０（ｓ，９Ｈ）、４.０１（ｄｄ，１Ｈ）、４.１３（ｄｄ，１Ｈ）、４.５４−４.６３（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｓ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，２Ｈ）
【０２４４】
実施例３１Ａ
Ｎ−シクロプロピル−２−｛［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルボニル｝ヒドラジンカルボキサミド
【化４４】
2012520834.tif 000045
【０２４５】
６０℃で、２−トリフルオロメトキシベンズヒドラジド（２.００ｇ、９.０９ミリモル） を乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶かし、ついで乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶かしたイソシアン酸シクロプロピル（０.７９ｇ、９.０９ミリモル）を滴下した。混合物を６０℃で１８時間撹拌した。室温に冷却した後、該混合物をジエチルエーテル（約５０ｍｌ）と一緒に撹拌した。無色固体を吸引濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥させた。この操作により、２.５７ｇ（理論値の９３％）の標的化合物を得た。
【０２４６】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒｔ＝１.４３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝０.６１−０.６９（ｍ，２Ｈ）、０.７７−０.８５（ｍ，２Ｈ）、２.６０−２.６８（ｍ，１Ｈ）、５.４５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，１Ｈ）、７.４２（ｔ，１Ｈ）、７.５２−７.６２（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｄｄ，１Ｈ）、８.６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２４７】
実施例３２Ａ
４−シクロプロピル−５−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
【化４５】
2012520834.tif 000046
【０２４８】
実施例３１Ａの化合物（２.５３ｇ、８.３ミリモル）を水酸化ナトリウムの３Ｍ水溶液（１５ｍｌ）に懸濁させ、還流下で９６時間加熱した。冷却後、半濃塩酸を用いてｐＨを１０に調整した。沈殿固体を吸引濾過し、水で洗浄して中性にし、ついでメタノール中で撹拌した。混合物を濾過し、濾液をロータリーエバポレーター上で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、１.８１ｇ（理論値の５５％、純度７２％）の所望の化合物を得、それをそのまま直に反応させた。
【０２４９】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒｔ＝１.７６分；ＭＳ ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２５０】
実施例３３Ａ
｛４−シクロプロピル−５−オキソ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸メチル
【化４６】
2012520834.tif 000047
【０２５１】
実施例３２Ａの化合物（１.８１ｇ、４.６０ミリモル）をアセトニトリル（１５ｍｌ）に溶かし、炭酸セシウム（１.６４ｇ、５.０３ミリモル）を添加した。ついで、クロロ酢酸メチル（０.４８ｍｌ、５.４８ミリモル）を室温で加えた。混合物を還流下で２時間加熱し、ついで、室温にて酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌ）で洗浄した。水相を各ケースにて１０ｍｌの酢酸エチルで２回以上抽出し、該抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この操作により、１.４６ｍｇ（理論値の８２％）の標的化合物を得た。
【０２５２】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］Ｒｔ＝１.０５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝３５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝０.５８−０.６６（ｍ，２Ｈ）、０.７８−０.８５（ｍ，２Ｈ）、２.９５（ｓｐｔ，１Ｈ）、３.７８（ｓ，３Ｈ）、４.６４（ｓ，２Ｈ）、７.３７−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.５３−７.６３（ｍ，２Ｈ）
【０２５３】
実施例３４Ａ
｛４−シクロプロピル−５−オキソ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝酢酸
【化４７】
2012520834.tif 000048
【０２５４】
実施例３３Ａの化合物（１.４６ｇ、４.０９ミリモル）をメタノール（８ｍｌ）に溶かし、水酸化リチウムの１Ｎ溶液（４.９ｍｌ、４.９ミリモル）を室温で添加した。３０分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水（２０ｍｌ）および酢酸エチル（２０ｍｌ）に溶かした。相分離を行った後、水相を１Ｎ塩酸で酸性にし、各ケースにて１５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出した。合した有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、残渣を高真空下で乾燥させた。この操作により、１.２５ｇ（理論値の８５％）の標的化合物を得、それをさらに精製することなく反応させた。
【０２５５】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］Ｒｔ＝１.８２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝０.６０−０.６６（ｍ，２Ｈ）、０.７７−０.８６（ｍ，２Ｈ）、２.９６（ｓｐｔ，１Ｈ）、４.６７（ｓ，２Ｈ）、７.３７−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.５５−７.６３（ｍ，２Ｈ）
【０２５６】
実施例：
実施例１
２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸（ジアステレオマー混合物）
【化４８】
2012520834.tif 000049
【０２５７】
室温で、実施例８Ａの化合物（５６ｍｇ、０.１５ミリモル）、ＥＤＣ（２９ｍｇ、０.１５ミリモル）およびＨＯＢｔ（２１ｍｇ、０.１５ミリモル）を、ＤＭＦ（２.２ｍｌ）中で２０分間攪拌し、ついで実施例２６Ａの化合物（５０ｍｇ、０.１８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μｌ、０.３１ミリモル）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を添加し、すべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。この操作により、５４ｍｇ（理論値の６１％）の表記化合物を得た。
【０２５８】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝２.７８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.８５（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９６（ｂｒ．ｄ，１Ｈ）、４.１９−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５４−７.７０（ｍ，４Ｈ）、７.７１−７.８２（ｍ，４Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、１３.１１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２５９】
実施例２
２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（ジアステレオマー混合物）
【化４９】
2012520834.tif 000050
【０２６０】
実施例１の化合物（５４ｍｇ、９０マイクロモル）およびＨＯＢｔ（２４ｍｇ、１７９マイクロモル）をまずＤＭＦ（１.３ｍｌ）に充填し、ついでＥＤＣ（３４ｍｇ、１７９マイクロモル）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、ついでアンモニア溶液（５ｍｌ、水中３５％）を加え、該混合物をさらに２０分間攪拌した。１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、すべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離し、適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶ下で乾燥させた。この操作により、４９ｍｇ（理論値の９４％）の表記化合物を得た。
【０２６１】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝２.２８分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.８８（ｄ（ジアステレオマーに当たり１ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.８９（ｄｄ，１Ｈ）、３.９４（ｄｄ，１Ｈ）、４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.４８−４.６９（ｍ，２Ｈ）、６.９０（ｔ（ジアステレオマー当たり１ｄ），１Ｈ）、７.３３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｂｒ．ｄ（ジアステレオマー当たり１ｂｒ．ｓ），１Ｈ）、７.５２−７.６９（ｍ，４Ｈ）、７.６８−７.８３（ｍ，４Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）
【０２６２】
実施例２のジアステレオマーは、キラル相上の分取性クロマトグラフィー（方法１７ｂ）により分離され得る：実施例３および実施例４を参照のこと。
【０２６３】
実施例３
（２Ｓ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化５０】
2012520834.tif 000051
方法１７ｂに従って、実施例２の化合物（４９ｍｇ）を分離して最初に溶出したジアステレオマー（１９ｍｇ）
【０２６４】
キラル分析性ＨＰＬＣ（方法１８ｂ）：Ｒｔ＝１.７３分
【０２６５】
別法として、表記化合物は以下の方法により分離され得る：
実施例８Ａの化合物（３.５０ｇ、９.５７ミリモル）およびＨＯＢｔ（２.０４ｇ、１４.３６ミリモル）をまずＤＭＦ（１００ｍｌ）に充填し、ついでＥＤＣ（２.７５ｇ、１４.３６ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、ついで実施例１７Ａの化合物（２.８３ｇ、１０.５ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２.０ｍｌ、１１.５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水（１リットル）で希釈し、各ケースにて４００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を１Ｎ塩酸で２回、水で１回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回連続して洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、４.０９ｇ（理論値の７４％）の表記化合物を得た。
【０２６６】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.８８（ｓ，３Ｈ）、３.８２（ｄｄ，１Ｈ）、３.９１−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.５０−４.６３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.５４−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.６９−７.８０（ｍ，４Ｈ）、８.６３（ｓ，１Ｈ）
【０２６７】
実施例４
（２Ｒ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化５１】
2012520834.tif 000052
方法１７ｂに従って、実施例２の化合物（４９ｍｇ）を分離して最後に溶出したジアステレオマー（１６ｍｇ）
【０２６８】
キラル分析性ＨＰＬＣ（方法１８ｂ）：Ｒｔ＝２.４５分
【０２６９】
別法として、表記化合物は以下の方法（Ａ）により調製され得る：
実施例８Ａの化合物（６.００ｇ、１６.４ミリモル）およびＨＯＢｔ（３.３２ｇ、２４.６ミリモル）をまずＤＭＦ（１６０ｍｌ）に充填し、ＥＤＣ（４.７２ｇ、２４.６ミリモル）を添加した。混合物を室温で１５分間攪拌し、ついで実施例１６Ａの化合物（４.８５ｇ、１８.０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３.４ｍｌ、１９.７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温で一夜攪拌し、ついで水（１.２Ｌ）で希釈し、各ケースにて４００ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を１Ｎ塩酸で２回、水で１回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、塩化ナトリウム飽和水溶液で１回連続して洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。この操作により、６.６７ｇ（理論値の７０％）の表記化合物を得た。
【０２７０】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７８−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.９２−３.９９（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.５３−４.６３（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.６８−７.７９（ｍ，４Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）
【０２７１】
別法として、表記化合物は以下の方法（Ｂ）により調製され得る：
実施例８Ａの化合物（１.８０ｇ、４.９２ミリモル）およびＨＯＢｔ（７００ｍｇ、５.４１ミリモル）をまずＤＭＦ（３０ｍｌ）に充填し、ついでＥＤＣ（９４４ｍｇ、５.４１ミリモル）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌し、ついで実施例２７Ａの化合物（１.４６ｇ、５.４１ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１.０３ｍｌ、５.９１ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、ついで０.５Ｎ塩酸（５００ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を水で３回、ついで塩化ナトリウム飽和水溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残渣をＨＶ下で乾燥させた。この方法にて得られた生成物（３.４４ｇ）は、純度が約７０％の実施例６の化合物（４.２１ミリモル）に相当し、それを精製することなくさらに反応させた：そのすべておよびＨＯＢｔ（１.０２ｇ、７.５７ミリモル）をＤＭＦ（４０ｍｌ）に溶かし、ついでＥＤＣ（１.４５ｇ、７.５７ミリモル）を添加した。この方法にて得られた溶液を室温で３０分間攪拌し、ついで最初に充填されていたアンモニア溶液（水中３５％、４５ｍｌ）に滴下した。この混合物を２０分間攪拌し、ついでロータリーエバポレーター上で濃縮した。水（５００ｍｌ）を残渣に加えた。該溶液を、各ケースにて２５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。合した有機相を１Ｎ塩酸で３回、水で１回、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回、および塩化ナトリウム飽和水溶液で１回連続して洗浄し、ついで硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を取り除いた。残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法７）により精製した。この操作により、２.３０ｇ（３.９７ミリモル、理論値の８０％）の表記化合物を得た。
【０２７２】
実施例５
（２Ｒ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【化５２】
2012520834.tif 000053
【０２７３】
実施例８Ａの化合物（２５０ｍｇ、０.６８ミリモル）およびＨＯＢｔ（９２ｍｇ、０.６８ミリモル）をまずＤＭＦ（５ｍｌ）に充填し、ＥＤＣ（１３１ｍｇ、０.６８ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２０分間攪拌し、ついで（２Ｒ）−２−アミノ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸・塩酸塩（Netchemより入手、New Brunswick NJ 08901、USA、Article No.：506085-HCl）（２２１ｍｇ、０.８２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１９μｌ、０.６８ミリモル）のＤＭＦ（２ｍｌ）中溶液に滴下した。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を加え、すべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により精製した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶ下で乾燥させた。この操作により、２６０ｍｇ（理論値の６５％）の表記化合物を得た。
【０２７４】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２３分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.８５（ｓ，３Ｈ）、３.７６−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.９０−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.５１−４.６７（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.５５−７.７１（ｍ，４Ｈ）、７.７１−７.８３（ｍ，４Ｈ）、８.８０（ｓ，１Ｈ）、１３.１０（ｓ，１Ｈ）
【０２７５】
実施例６
（２Ｓ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｒ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化５３】
2012520834.tif 000054
【０２７６】
実施例９Ａの化合物（３１８ｍｇ、０.８７ミリモル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（２５０ｍｇ、１.３０ミリモル）およびＨＯＢｔ（１７６ｍｇ、１.３０ミリモル）を添加した。室温で３０分間攪拌した後、実施例１７Ａの化合物（２６９ｍｇ、１ミリモル）を、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３０３μｌ、１.７４ミリモル）を加えた。該混合物を室温で１時間攪拌し、ついですべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶ下で乾燥させた。この操作により、２４４ｍｇ（理論値の４７％）の表記化合物を得た。
【０２７７】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.８８（ｓ，３Ｈ）、３.７７−３.８７（ｄｄ，１Ｈ）、３.９０−４.００（ｄｄ，１Ｈ）、４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.５２−４.６４（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、６.９０（ｄ，１Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.６７（ｍ，３Ｈ）、７.６８−７.８０（ｍ，４Ｈ）、８.６４（ｓ，１Ｈ）
【０２７８】
実施例７
２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
【化５４】
2012520834.tif 000055
【０２７９】
［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］−酢酸（調製について、ＷＯ２００７／１３４８６２、実施例８８Ａを参照のこと）（１８.２ｍｇ、６２マイクロモル）をＤＭＦ（９００μｌ）に溶かし、ＨＯＢｔ（８.４ｍｇ、６２マイクロモル）を、ついでＥＤＣ（１１.８ｍｇ、６２マイクロモル）を加え、該混合物を室温で２０分間攪拌した。ついで、実施例２６Ａの化合物（２０ｍｇ、７４マイクロモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２２μｌ、１２４マイクロモル）を添加した。該混合物を室温でさらに２０分間攪拌し、すべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。この操作により、１２ｍｇ（理論値の３８％）の表記化合物を得た。
【０２８０】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］：Ｒｔ＝１.９２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５０９（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.５１−０.６３（ｍ，２Ｈ）、０.８３−０.９４（ｍ，２Ｈ）、１.８４（ｓ，３Ｈ）、３.１１−３.２２（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、７.５５−７.６３（ｍ，３Ｈ）、７.６６（ｄ，１Ｈ）、７.７０−７.８８（ｍ，４Ｈ）、８.７５（ｓ，１Ｈ）、１３.１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０２８１】
実施例８
２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−４−シクロプロピル−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化５５】
2012520834.tif 000056
【０２８２】
実施例７の化合物（１８.０ｍｇ、３６マイクロモル）をＤＭＦ（５２０μｌ）に溶かし、ＨＯＢｔ（９.６ｍｇ、７１マイクロモル）を、ついでＥＤＣ（１４ｍｇ、７１マイクロモル）を加え、該混合物を室温で２０分間攪拌した。ついで、アンモニア（５ｍｌ、水中３５％）を添加した。混合物を室温でさらに２０分間攪拌し、ついですべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）で分離した。この操作により、９ｍｇ（理論値の５０％）の表記化合物を得た。
【０２８３】
ＬＣ−ＭＳ［方法６］：Ｒｔ＝２.１７分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５０８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.４９−０.６５（ｍ，２Ｈ）、０.８４−０.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８７（ｓ，３Ｈ）、３.１７（ｄｔ，１Ｈ）、４.４２−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、７.３３（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.６５（ｍ，４Ｈ）、７.６７−７.７５（ｍ，２Ｈ）、７.７６−７.８６（ｍ，２Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）
【０２８４】
実施例９
２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（ジアステレオマー混合物）
【化５６】
2012520834.tif 000057
【０２８５】
実施例８Ａの化合物（１００ｍｇ、０.２７ミリモル）をまず実施例１８Ａの化合物（１０９ｍｇ、約０.３３ミリモル）、ＥＤＣ（７９ｍｇ、０.４１ミリモル）およびＨＯＢｔ（５５ｍｇ、０.４１ミリモル）と一緒にＤＭＦ（３ｍｌ）に充填し、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５７μｌ、０.３３ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ついですべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。この操作により、９０ｍｇ（理論値の５５％）の表記化合物を得た。
【０２８６】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９０（ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８８−４.００（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.４２−４.５８（ｍ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｔ，１Ｈ）、７.７３−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｔ，１Ｈ）、８.５４（ｄ，１Ｈ）
【０２８７】
実施例９のジアステレオマーは、キラル相上の分取性クロマトグラフィー（方法１５）により分離され得る：実施例１０および実施例１１を参照のこと。
【０２８８】
実施例１０
２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（ジアステレオマーＩ）
【化５７】
2012520834.tif 000058
方法１５に従って、実施例９の化合物（８５ｍｇ）を分離して最初に溶出したジアステレオマー（３１ｍｇ）
【０２８９】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２１分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝３.５７分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９０（ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８９−４.００（ｍ，１Ｈ）、４.２４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.４２−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、７.４４（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｔ，１Ｈ）、７.７２−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.８３（ｔ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）
【０２９０】
実施例１１
２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化５８】
2012520834.tif 000059
方法１５に従って、実施例９の化合物（８５ｍｇ）を分離して最後に溶出したジアステレオマー（３０ｍｇ）
【０２９１】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９８（Ｍ＋Ｈ）＋
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１６］：Ｒｔ＝４.１９分
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９０（ｓ，３Ｈ）、３.７４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.９７（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.４２−４.５７（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.２２（ｓ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，１Ｈ）、７.４５（ｓ，１Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｔ，１Ｈ）、７.７２−７.７９（ｍ，２Ｈ）、７.８５（ｔ，１Ｈ）、８.５４（ｓ，１Ｈ）
【０２９２】
実施例１２
２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタナミド（ジアステレオマー混合物）
【化５９】
2012520834.tif 000060
【０２９３】
実施例８Ａの化合物（１６０ｍｇ、０.４４ミリモル）を、ＥＤＣ（１２６ｍｇ、０.６６ミリモル）およびＨＯＢｔ（８９ｍｇ、０.６６ミリモル）と一緒にＤＭＦ（４ｍｌ）中で２０間攪拌し、ついで実施例１９Ａの化合物（１３６ｍｇ、０.４８ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９９μｌ、０.５７ミリモル）を添加した。該混合物を室温で２時間攪拌し、ついですべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶ下で乾燥させた。この操作により、５９ｍｇ（理論値の２２％）の表記化合物を得た。
【０２９４】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２４分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２９５】
実施例１２のジアステレオマーは、キラル相上の分取性クロマトグラフィー（方法１７ａ）により分離され得る：実施例１３および実施例１４を参照のこと。
【０２９６】
実施例１３
２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタナミド（ジアステレオマーＩ）
【化６０】
2012520834.tif 000061
方法１７ａに従って、実施例１２の化合物（５９ｍｇ）を分離して最初に溶出するジアステレオマー（２９ｍｇ）
【０２９７】
キラル分析性ＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝５.２分
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.７９（ｔ，３Ｈ）、２.４２−２.６４（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.９１−３.９９（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.５５−４.６６（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，２Ｈ）、７.５２−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５８−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.７１（ｄ，１Ｈ）、７.７３−７.８０（ｍ，３Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）
【０２９８】
実施例１４
２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］ブタナミド（ジアステレオマーＩＩ）
【化６１】
2012520834.tif 000062
方法１７ａに従って、実施例１２の化合物（５９ｍｇ）を分離して最後に溶出するジアステレオマー（２６ｍｇ）
【０２９９】
キラル分析性ＨＰＬＣ ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝９.１分間
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.０９分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５９４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.８０（ｔ，３Ｈ）、２.５６−２.６４（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.８７（ｍ，１Ｈ）、３.８９−４.００（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.６１（ｓ，２Ｈ）、６.８９（ｄ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，２Ｈ）、７.５２−７.５８（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.６７−７.７８（ｍ，４Ｈ）、８.４４（ｓ，１Ｈ）
【０３００】
実施例１５
２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−シクロプロピル−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセタミド（ジアステレオマー混合物）
【化６２】
2012520834.tif 000063
【０３０１】
実施例８Ａの化合物（２７ｍｇ、７４マイクロモル）を、まず、実施例２０Ａの化合物（２４ｍｇ、８１マイクロモル）、ＥＤＣ（２０ｍｇ、０.１０ミリモル）およびＨＯＢｔ（１４ｍｇ、０.１０ミリモル）と一緒にＤＭＦ（５５０μｌ）に充填し、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６μｌ、０.１５ミリモル）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌し、ついですべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。この操作により、２４ｍｇ（理論値の２５％）の表記化合物を得た。
【０３０２】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.２６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６０６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝０.３０−０.４４（ｍ，２Ｈ）、０.４５−０.６２（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.８８（ｍ，１Ｈ）、３.７７−３.８５（ｄｄ，１Ｈ）、３.９１−３.９８（ｄｄ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５３−４.６１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、６.８９（２ｄ，１Ｈ）、７.１６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.３４（ｓ，１Ｈ）、７.４９−７.５６（ｍ，１Ｈ）、７.５７−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.７０−７.８０（ｍ，３Ｈ）、７.８７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８.３２（ｓ，１Ｈ）
【０３０３】
実施例１６
（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］プロパン酸
【化６３】
2012520834.tif 000064
【０３０４】
室温にて、実施例８Ａの化合物（１３４ｍｇ、０.３７ミリモル）およびＨＯＢｔ（５２ｍｇ、０.３７ミリモル）をまずＤＭＦ（５ｍｌ）に充填した。ＥＤＣ（７０ｍｇ、０.３７ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２０分間攪拌した。形成した溶液を、（２Ｒ）−２−アミノ−２−（２−クロロフェニル）プロピオン酸・塩酸塩（Netchemより入手、New Brunswick NJ 08901、USA、Article No.：506093-HCl）（９５ｍｇ、０.４０ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５９μｌ、０.９１ミリモル）のＤＭＦ（３ｍｌ）中懸濁液に滴下し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を添加した後、すべての反応混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。この操作により、６３ｍｇ（理論値の３１％）の表記化合物を得た。
【０３０５】
ＬＣ−ＭＳ［方法３］：Ｒｔ＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５４７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９６（ｓ，３Ｈ）、３.７１−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.８７−３.９９（ｍ，１Ｈ）、４.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.３６−４.５９（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.２２−７.３９（ｍ，３Ｈ）、７.５５−７.６６（ｍ，３Ｈ）、７.６９−７.８２（ｍ，２Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、１３.５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）
【０３０６】
実施例１７
（２Ｒ）−２−（２−クロロフェニル）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］プロパンアミド
【化６４】
2012520834.tif 000065
【０３０７】
実施例８Ａの化合物（６４ｍｇ、０.１７ミリモル）を、実施例２２Ａの化合物（４５ｍｇ、０.１９ミリモル）、ＥＤＣ（４７ｍｇ、０.２４ミリモル）およびＨＯＢｔ（３３ｍｇ、０.２４ミリモル）と一緒に、まず、ＤＭＦ（２ｍｌ）に充填し、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３６μｌ、０.２１ミリモル）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し、ついですべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。この操作により、４６ｍｇ（理論値の４８％）の表記化合物を得た。
【０３０８】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝０.９６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５４６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.９１（ｓ，３Ｈ）、３.７３−４.００（ｍ，２Ｈ）、４.２６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４.３５−４.５５（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，１Ｈ）、７.２４−７.３６（ｍ，３Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.５６−７.７０（ｍ，３Ｈ）、７.７２−７.８３（ｍ，２Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）
【０３０９】
実施例１８
２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（２Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−３,３,３−トリフルオロ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（ジアステレオマー混合物）
【化６５】
2012520834.tif 000066
【０３１０】
実施例３０Ａの化合物（１００ｍｇ、０.２１ミリモル）をジクロロメタン（１.５ｍｌ）に溶かし、Ghosez試薬（１−クロロ−Ｎ,Ｎ,２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン）（３３.４ｍｇ、０.２５ミリモル）を添加した。この溶液を室温で１０分間攪拌し、ついで実施例２９Ａの化合物（６５.６ｍｇ、０.２３ミリモル）およびピリジン（２７μｌ、０.３３ミリモル）のジクロロメタン（１.５ｍｌ）中溶液を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。もう一つ別の実施例２９Ａの化合物（７２ｍｇ、０.２５ミリモル）を添加した。該混合物を一夜攪拌し、ついでロータリーエバポレーターに付して揮発成分を取り除いた。tert−ブチルジメチルシリル保護基を除去するのに、残渣をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶かし、水（０.５ｍｌ）を、ついで１Ｍのテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ中溶液（１ｍｌ）を加えた。得られた溶液を室温で７５分間攪拌した。ＴＨＦをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。この操作により、７１ｍｇ（理論値の５３％）の表記化合物を得た。
【０３１１】
ＬＣ−ＭＳ［方法５］：Ｒｔ＝１.１２分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝６３４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝３.７６−３.８８（ｍ，１Ｈ）、３.９１−４.０１（ｍ，１Ｈ）、４.２５（ｍ，１Ｈ）、４.７２−４.８７（ｍ，２Ｈ）、６.９２（ｄ，１Ｈ）、７.６０−７.８２（ｍ，８Ｈ）、７.９１（ｄ，１Ｈ）、８.００（ｓ，１Ｈ）、９.４３（ｓ，１Ｈ）
【０３１２】
キラル相上の分析性ＨＰＬＣ（方法１８ａ）は、６６％  ｄ．ｅ．（最初に溶出したジアステレオマー、Ｒｔ＝１０分、８３％；最後に溶出したジアステレオマー、Ｒｔ＝１６分、１７％）を示す。
【０３１３】
実施例１９
（２Ｒ）−２−［（｛３−（４−クロロフェニル）−５−オキソ−４−［（１Ｅ）−３,３,３−トリフルオロプロパ−１−エン−１−イル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド
【化６６】
2012520834.tif 000067
【０３１４】
実施例１１Ａの化合物（３５ｍｇ、０.１０ミリモル）を、実施例１６Ａの化合物（３２.５ｍｇ、０.１２ミリモル）、ＥＤＣ（２３ｍｇ、０.１２ミリモル）およびＨＯＢｔ（１７ｍｇ、０.１２ミリモル）と一緒に、まず、ＤＭＦ（１.１ｍｌ）に充填し、ついでＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２６μｌ、０.１５ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、ついで１Ｎ塩酸（１ｍｌ）を添加し、すべての混合物を分取性ＨＰＬＣ（方法１０）により分離した。適当なフラクションをロータリーエバポレーターに供して溶媒を取り除き、残渣をＨＶ下で乾燥させた。この操作により、５５ｍｇ（理論値の９７％）の表記化合物を得た。
【０３１５】
ＬＣ−ＭＳ［方法４］：Ｒｔ＝１.１５分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ［ｐｐｍ］＝１.８８（ｓ，３Ｈ）、４.５８−４.７１（ｍ［ＡＢ］、２Ｈ）、６.８４（ｄｑ，１Ｈ）、７.１６（ｄｑ，１Ｈ）、７.３２（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｓ，１Ｈ）、７.５３−７.６１（ｍ，１Ｈ）、７.６０−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.７１−７.７８（ｍ，２Ｈ）、８.６８（ｓ，１Ｈ）
【０３１６】
実施例２０
２−［（｛４−シクロプロピル−５−オキソ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（エナンチオマー混合物）
【化６７】
2012520834.tif 000068
【０３１７】
実施例３４Ａの化合物（１４５ｍｇ、０.４０ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（１１５ｍｇ、０.６０ミリモル）およびＨＯＢｔ（８１ｍｇ、０.６０ミリモル）を添加して、該混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、実施例１２Ａの化合物（１０２ｍｇ、０.４４ミリモル）を加え、該混合物を室温で１２時間攪拌した。粗混合物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］により直に精製した。この操作により、１３６ｍｇ（理論値の５８％）の標的化合物を得た。
【０３１８】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］Ｒｔ＝１.８６分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５５８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝０.６１−０.６８（ｍ，２Ｈ）、０.８０−０.８７（ｍ，２Ｈ）、２.０１（ｓ，３Ｈ）、２.９７（ｓｐｔ，１Ｈ）、４.４８および４.５５（２ｄ，２Ｈ）、５.４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５.７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.３９−７.５３（ｍ，３Ｈ）、７.５４−７.７０（ｍ，５Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）
【０３１９】
実施例２０のエナンチオマーは、キラル相上の分取性クロマトグラフィー（方法１１）により分離され得る：実施例２１および実施例２２を参照のこと。
【０３２０】
実施例２１
２−［（｛４−シクロプロピル−５−オキソ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（エナンチオマーＩ）
【化６８】
2012520834.tif 000069
方法１１に従って実施例２０の化合物（１１９ｍｇ）を分離して最初に溶出するエナンチオマー（３６ｍｇ）
【０３２１】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２］：Ｒｔ＝４.２３分
【０３２２】
実施例２２
２−［（｛４−シクロプロピル−５−オキソ−３−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル｝アセチル）アミノ］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（エナンチオマーＩＩ）
【化６９】
2012520834.tif 000070
方法１１に従って実施例２０の化合物（１１９ｍｇ）を分離して最後に溶出するエナンチオマー（４１ｍｇ）
【０３２３】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１２］：Ｒｔ＝５.０４分
【０３２４】
実施例２３
２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（エナンチオマー混合物）
【化７０】
2012520834.tif 000071
【０３２５】
［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］酢酸（調製について、ＷＯ２００７／１３４８６２、実施例１５６Ａを参照のこと）（１０９ｍｇ、０.２８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶かし、ＥＤＣ（７９ｍｇ、０.４１ミリモル）およびＨＯＢｔ（５６ｍｇ、０.４１ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１０分間攪拌した。ついで、実施例１２Ａの化合物（７０ｍｇ、０.３０ミリモル）を加え、該混合物を室温で２０時間攪拌した。粗混合物を分取性ＨＰＬＣ［方法１９］により直に精製した。この操作により、１０９ｍｇ（理論値の６９％）の標的化合物を得た。
【０３２６】
ＬＣ−ＭＳ［方法１］Ｒｔ＝２.１０分；ＭＳ［ＥＳＩ  陽イオン］：ｍ／ｚ＝５７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ［ｐｐｍ］＝２.０５（ｓ，２Ｈ）、４.５４（ｄ，１Ｈ）、４.６１（ｄ，１Ｈ）、５.０３（ｓ，２Ｈ）、５.４１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、５.５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７.０３（ｔ，１Ｈ）、７.０９（ｔ，１Ｈ）、７.１４−７.２１（ｍ，１Ｈ）、７.２３−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.３６−７.４５（ｍ，４Ｈ）、７.４６−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.５４−７.６６（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｓ，１Ｈ）、７.９７（ｓ，１Ｈ）
【０３２７】
実施例２３のエナンチオマーは、キラル相上の分取性クロマトグラフィー（方法１７ａ）により分離され得る：実施例２４および実施例２５を参照のこと。
【０３２８】
実施例２４
２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（エナンチオマーＩ）
【化７１】
2012520834.tif 000072
方法１７ａに従って実施例２３の化合物（１０８ｍｇ）を分離して最初に溶出するエナンチオマー（１１ｍｇ）
【０３２９】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝２.１２分
【０３３０】
実施例２５
２−（｛［３−（４−クロロフェニル）−４−（２−フルオロベンジル）−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−１Ｈ−１,２,４−トリアゾール−１−イル］アセチル｝アミノ）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミド（エナンチオマーＩＩ）
【化７２】
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方法１７ａに従って実施例２３の化合物（１０８ｍｇ）を分離して最後に溶出するエナンチオマー（３１ｍｇ）
【０３３１】
分析性キラルＨＰＬＣ［方法１８ａ］：Ｒｔ＝２.４８分
【０３３２】
Ｂ．薬理活性の評価
本願発明の化合物の薬理作用は以下のアッセイにて明らかにすることができる：
略語：
ＥＤＴＡ        エチレンジアミン四酢酸
ＤＭＥＭ        ダルベッコ修飾イーグル培地
ＦＣＳ          ウシ胎児血清
ＨＥＰＥＳ      ４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＳｍＧＭ        平滑筋細胞増殖培地
トリス−ＨＣｌ  ２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）−１,３−プロパンジオール・塩酸塩
ＵｔＳＭＣ      子宮平滑筋細胞
【０３３３】
Ｂ−１．バソプレシン受容体活性を測定するための細胞によるインビトロアッセイ
ヒトおよびラットからのＶ１ａおよびＶ２バソプレシン受容体のアゴニストおよびアンタゴニストの同定および本願明細書に記載の物質の活性の定量化を組換え細胞株を用いて行った。これらの細胞は、元々、ハムスター卵巣上皮細胞（チャイニーズハムスター卵巣、ＣＨＯＫ１、ＡＴＣＣ：American Ytpe Culture Collection, Manassas, VA 20108, USA）より由来する。試験細胞株は、補因子であるセレンテラジンで再構成された後、遊離カルシウム濃度の上昇があれば、発光する、カルシウム感受性の発光蛋白エクオリンを構造的に発現する（Rizzuto R.、Simpson A.W.、Brini M.、Pozzan T.；Nature 358（1992）325-327）。加えて、該細胞はヒトまたはラットＶ１ａまたはＶ２受容体で安定してトランスフェクトされている。ＧｓカップリングＶ２受容体の場合には、細胞は、独立して、または融合遺伝子として、乱交雑なＧα１６蛋白をコードする（Amatruda T.T.、Steele D.A.、Slepak V.Z.、Simon M.I.、Proc. Nat. Acad. Sci. USA 88（1991）、5587-5591）、さらなる遺伝子で安定してトランスフェクトされる。得られたバソプレシン受容体試験細胞は、カルシウムイオンの細胞内放出によって、組換え操作により発現されたバソプレシン受容体の刺激に対して反応し、それは適当なルミノメーターを用いて得られたエクオリン発光により定量され得る（Milligan G.、Marshall F.、Rees S.、Trends in Pharmaco. Sci. 17（1996）235-237）。
【０３３４】
試験操作：アッセイの前日に、３８４−ウェルのマイクロタイタープレートの培地（ＤＭＥＭ、１０％ＦＣＳ、２ｍＭグルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）に細胞を置き、細胞インキュベーター（９６％湿度、５％ｖ／ｖ二酸化炭素、３７℃）中に保持する。アッセイの日に、培地を、付加的に補因子であるセレンテラジン（５０μＭ）を含有する、Tyrode溶液（１４０ｍＭ塩化ナトリウム、５ｍＭ塩化カリウム、１ｍＭ塩化マグネシウム、２ｍＭ塩化カルシウム、２０ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ）と置き換え、ついで該マイクロタイタープレートをさらに３−４時間インキュベートする。種々の濃度の試験物質と共に、マイクロタイタープレートのウェルにて１０ないし２０分間平板培養し、その後でアゴニスト［Ａｒｇ８］−バソプレシンを添加し、得られた光シグナルをルミノメーターにて直ちに測定する。ＩＣ５０値をGraphPad PRISMコンピュータープログラム（バージョン３.０２）を用いて算定する。
【０３３５】
以下の表にて、ヒトＶ１ａまたはＶ２受容体でトランスフェクトされた細胞株について本願発明の化合物の代表的なＩＣ５０値を列挙する。
表１
【表１】
2012520834.tif 000074
【０３３６】
Ｂ−２．バソプレシンＶ１ａ受容体アンタゴニストの線維化促進遺伝子の調節に対する作用を検出するための細胞によるインビトロアッセイ
ラット心臓組織より単離され、現在のところ心筋細胞型であると記載されている細胞株Ｈ９Ｃ２（American Type Culture Collection ATCC No. CRL-1446）は、内因的にバソプレシンＶ１Ａ受容体ＡＶＰＲ１Ａを高コピー数で発現するのに対して、ＡＶＰＲ２の発現は検出できない。遺伝子発現の受容体アンタゴニストによるＡＶＰＲ１Ａ受容体依存性調節の阻害についての細胞アッセイについての操作は以下のとおりである：
【０３３７】
Ｈ９Ｃ２細胞を、１２ウェルの細胞培養マイクロタイタープレートの、２％ＦＣＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Invitrogen Cat. No. 10378-016）を含む、１.０ｍｌのOpti−MEM培地（Invitrogen Corp. Carlsbad CA、USA、Cat. No. 11058-021）に、１０００００細胞／ウェルの細胞密度で播種し、細胞インキュベーター（９６％湿度、５％ｖ／ｖ二酸化炭素、３７℃）中で保持する。２４時間後、３つのウェル（３つの組）のセットに、ビヒクル溶液（負の対照）、バソプレシン溶液：［Ａｒｇ８］−バソプレシンアセテート（Sigma Cat. No. V9879）または試験物質（ビヒクル：２０容量％のエタノールを含む水に溶かす）およびバソプレシン溶液を充填する。細胞培養物中の最終バソプレシン濃度は０.０５μＭである。試験物質溶液を少容量にて細胞培養物に加え、細胞アッセイにおける０.１％のエタノールの最終濃度を超えないようにする。６時間のインキュベーション時間の後、培養上澄を吸引し、付着細胞を２５０μｌのＲＬＴバッファー（Qiagen、Ratingen、Cat. No. 79216）に溶かし、RNeasyキット（Qiagen、Cat. No. 74104）を用いてこの溶解物よりＲＮＡを単離する。この操作につづいて、ＤＮＡｓｅ消化（Invitrogen Cat. No. 18068-015）、ｃＤＮＡ合成（Promaga ImProm-II Reverse Transcription System Cat. No. A3800）およびpPCR MasterMix RT-QP2X-03-075（Eurogentec, Seraing, Belgium）を用いるＲＴＰＣＲに付す。操作はすべて、試験試薬の製造業者の実用プロトコルに従って行われる。ＲＴＰＣＲのプライマーセットは、6-FAM-TAMRA標識化プローブでPrimer3Plusプログラムを用いるｍＲＮＡ遺伝子配列（NCBI Genbank Entrez Nucleotide Data Base）に基づいて選択される。種々のアッセイバッチの細胞における相対的ｍＲＮＡ発現を測定するＲＴＰＣＲは、Applied Biosystems ABI Prism 7700 Sequence Detectorを用い、装置の操作指示に従って、９６−ウェルまたは３８４−ウェルマイクロタイタープレートフォーマットにて行われる。相対的遺伝子発現は、リボソーム蛋白Ｌ−３２遺伝子（Genbank Acc. No. NM 013226）の発現レベルおよびＣｔ＝３５の閾値Ｃｔ値を参考にして、デルタ−デルタＣｔ値［Applied Biosystems、User Bulletin No. 2 ABI Prism 7700 SDS December 11、1997（１０／２００１にアップデート）］によって表される。
【０３３８】
Ｂ−３．  心血管の作用を検出するためのインビボにおける試験：麻酔処置したラットでの血圧測定（バソプレシン「チャレンジ」実験）
ケタミン／キシラジン／ペントバルビタールを注射した麻酔下にある雄のスプレーグドーリーラット（体重２５０−３５０ｇ）において、ヘパリン含有（５００ＩＵ／ｍｌ）の等張塩化ナトリウム溶液を予め充填した、ポリエチレン管（PE-50；Intramedic（登録商標））を、頸静脈および大腿静脈に導入して連結させる。一の静脈アクセルを介して、注射器を用いてアルギニン−バソプレシンを注入し；別の静脈アクセスを介して試験物質を投与する。収縮期血圧を測定するのに、圧力カテーテル（Millar SPR-320-2F）を頸動脈に連結する。該頸動脈カテーテルを、そのシグナルを適当な記録ソフトウェアを装着した記録コンピューターに送る、圧変換器に連結する。典型的な実験においては、実験動物に、等張塩化ナトリウム溶液中の所定量のアルギニン−バソプレシン（３０ｎｇ／ｋｇ）を１０−１５分間隔で３−４回連続してボーラス注射して投与し、血圧が再度初期レベルに達した後、適当な溶媒中のボーラスとして、注入を持続しながら、被験物質を投与する。この後、所定の間隔（１０−１５分）で、開始時と同じ量のバソプレシンを再度投与する。血圧値に基づいて、試験物質がバソプレシンの昇圧作用を弱める程度について測定する。対照動物に、試験物質の代わりに溶媒のみを投与する。
【０３３９】
静注後、本願発明の化合物は、溶媒対照と比べて、アルギニン−バソプレシンによって惹起される昇圧作用の阻害をもたらす。
【０３４０】
Ｂ−４．  心血管作用を検出するインビボアッセイ：代謝ケージ中の意識のあるラットでの利尿研究
ウィスターラット（体重２２０−４００ｇ）にて、食餌（Altromin）および飲水への自由なアクセスを確保する。実験の間、該動物は、個々に、このクラスの体重のラットに適している代謝ケージ（Tecniplast Deutschland GmbH、D-82383 HohenpeiBenberg）中にて、４−８時間、飲水への自由なアクセスを確保する。実験開始時に、強制胃管法によって、被験物質を体重１ｋｇ当たり１−３ｍｌの容量にて適当な溶媒にて動物に投与する。対照動物には溶媒のみを投与する。対照および物質試験は同日に並行して行われる。対照群および物質投与群は、各々、一群４−８匹の動物からなる。実験の間、該動物により排泄される尿はケージ底にある容器中に連続的して集められる。単位時間当たりの尿の容量を動物ごとに測定し、尿中に分泌されたナトリウムイオンおよびカリウムイオンの濃度を標準的な炎光光度法により測定する。十分な容量の尿を得るために、実験開始時に強制胃管法により動物に所定量（典型的には体重１ｋｇに付き１０ｍｌ）の水を与える。実験開始前および実験終了後に、個々の動物の体重を測定する。
【０３４１】
経口投与後、対照動物と比べて、本願発明の化合物は、本質的に、排水量の増加に基づき（自由水利尿）、排尿量の増加をもたらす。
【０３４２】
Ｂ−５．  心血管作用を検出するインビボアッセイ：麻酔処置したイヌの血行動態研究
体重が２０ないし３０ｋｇの雄または雌の雑種犬（Mongrels、Marshall BioResources、USA）を、外科的介入および最終の血行動態および機能研究のために、ペントバルビタール（３０ｍｇ／ｋｇ、ｉｖ、Narcoren（登録商標）、Merial、Germany）で麻酔処置する。塩化アルクロニウム（Alloferin（登録商標）、ICN Pharmaceuticals、Germany、３ｍｇ／動物、ｉｖ）を付加的に筋弛緩剤として供する。イヌに挿管し、酸素／大気の混合物（４０／６０％）を通気する（約５−６Ｌ／分）。通気はDraeger（Sulla 808）からのベンチレーターを用いて行われ、二酸化炭素分析装置（Engstrom）を用いてモノター観察する。
【０３４３】
ペントバルビタール（５０μｇ／ｋｇ／分）を連続注入することで麻酔状態を維持し；鎮痛剤としてフェンタニル（１０μｇ／ｋｇ／時間）を用いる。ペントバルビタールの一の代替がイソフルラン（１−２容量％）を用いることである。
【０３４４】
予備的介入において、イヌに心臓ペースメーカーを装着する。
・最初の薬物試験（すなわち、実験開始）の２１日前に、Biotronik（Logos（登録商標））からの心臓ペースメーカーを皮下にある皮膚ポケットに埋め込み、外頸静脈を介して右心室に進み、照明装置を備えた、ペースメーカー電極を介して心臓と接触させる。
・ペースメーカーの埋め込みと同時に、大腿動脈にてシース導入装置（Avanti＋（登録商標）；Cordis）を通して７Ｆ生検鉗子（Cordis）を逆に進めて、大動脈弁を傷つけないように通過した後に、心エコー検査および照明によりモニター観察しながら、僧帽弁の病変を画定する。その後で、すべてのアクセスを取り外し、イヌを麻酔から自発的に目覚めさせる。
・さらに７日後（すなわち、最初の薬物試験の１４日前）に、上記したペースメーカーさせ、心臓を１分間に２２０回のビートで刺激する。
【０３４５】
実際の薬物を試験する実験を、以下の操作を用いて、ペースメーカーの刺激を開始した１４および２８日後に行う：
・膀胱の開放および尿流量を測定するための膀胱カテーテル
・四肢へのＥＣＧリード（ＥＣＧの測定用）
・ＮａＣｌ充填のFluidmedic PE 300管の大腿動脈への導入。全身性圧力を測定するために、この管は圧センサー（Braun Melsungen、Melsungen、Germany）に接続される。
・心臓血行動態を測定するために、左心室を介する、または頸動脈に固定されたポートを介する、Millar Tip catheter（350 PC型、Millar Instruments, Houston, USA）
・心拍出量、酸素飽和度、肺動脈圧および中心静脈圧を測定するための、頸静脈を介して肺動脈へのSwan-Ganzカテーテル（CCOmbo 7.5F、Edwards、Irvine、USA）の導入
・ペントバルビタールを注入するための、液体補充のための、採血のための（物質の血漿中レベルまたは他の臨床的血液値の測定のための）腕頭静脈中のBraunuleの設置
・フェンタニルを注入するための、および物質を投与するための、伏在静脈中のBraunuleの設置
・４ｍＵ／ｋｇ／分の用量までの漸増量でのバソプレシン（Sigma）の注入。ついで、この用量で薬理学的物質を試験する。
【０３４６】
主たるシグナルを、必要に応じて、Gould増幅器（Gould Instrument Systems、Valley View、USA）またはEdwards Vigilance-Monitor（Edwards、Irvine、USA）を用いて増幅し、その後でPonemahシステム（DataSciences Inc、Minneapolis、USA）に供給して、評価する。該シグナルを実験期間を介して絶えず記録し、さらに該ソフトウェアでデジタル処理し、３０秒毎に平均化する。
【０３４７】
Ｃ．医薬組成物の例示的実施態様
本願発明の化合物は、以下の方法で医薬組成物に変換され得る：
【０３４８】
錠剤：
組成：
１００ｍｇの本願発明の化合物、５０ｍｇのラクトース（モノ水和物）、５０ｍｇのトウモロコシ澱粉（天然）、１０ｍｇのポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）（BASF製、Ludwigshafen、Germany）および２ｍｇのステアリン酸マグネシウム
錠剤量  ２１２ｍｇ、直径  ８ｍｍ、曲率半径  １２ｍｍ
【０３４９】
製造：
本願発明の化合物、ラクトースおよび澱粉の混合物をＰＶＰの水中５％濃度溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、ついでステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を一般的な打錠装置で圧縮する（上記の錠剤のフォーマットを参照のこと）。圧縮のための指針となる圧縮力は１５ｋＮである。
【０３５０】
経口投与可能な懸濁液：
組成：
１０００ｍｇの本願発明の化合物、１０００ｍｇのエタノール（９６％）、４００ｍｇのRhodigel（登録商標）（キサンタンガム、FMC製、Pennsylvania、USA）および９９ｇの水
１０ｍｌの経口用懸濁液は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【０３５１】
製造：
Rhodigelをエタノールに懸濁させ、本願発明の化合物を該懸濁液に加える。水を攪拌しながら添加する。該混合物を、Rhodigelの膨潤が完了するまで、約６時間攪拌する。
【０３５２】
経口投与可能な液剤：
組成：
５００ｍｇの本願発明の化合物、２.５ｇのポリソルベートおよび９７ｇのポリエチレングリコール４００
２０ｇの経口用液剤は、１００ｍｇの本願発明の化合物の単回用量に相当する。
【０３５３】
製造：
本願発明の化合物を、攪拌しながら、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合液中に懸濁させる。本願発明の化合物が完全に溶解するまで、攪拌工程を続ける。
【０３５４】
静脈内用液剤：
本願発明の化合物を。生理的に耐容される溶媒（例、等張セイライン、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解させる。該溶液を滅菌濾過に付し、滅菌したピロゲン不含の注射容器に分配する。
【国際調査報告】
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