(57)【要約】  本発明の医薬品製剤は、標的部位を特異的に認識する配位子（リガンド）構造、鎖状親水性基、疎水性もしくは両親媒性の基を有する両親媒性化合物を含有する医薬品製剤である。本発明の医薬品製剤は、適度の柔軟性を有する鎖状親水性基を導入した特定の構造の両親媒性化合物を用いており、薬物標的指向化（ターゲッティング）に好適な微粒子となる。本発明の医薬品製剤は、薬理効果の持続が期待できる。顕著な部位指向性の示される粒子製剤を形成できる。また、本発明の医薬品製剤は、マトリックス形成材料の選択により、薬物の放出特性の制御も可能となる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2006028129.tif 000014
（式中、Ｒ１は、標的部位を特異的に認識する配位子（リガンド）構造であり、Ｗは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−を含む基であり、Ｑは、鎖状親水性基であり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＮＲ２（Ｒ２は、水素、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、アセチル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基である）であり、Ｇは下記の一般式（II）
【化２】
2006028129.tif 000015
(式中、ｎは０〜９の整数である）で示される基であり、Ａｎは疎水性もしくは両親媒性の基を表わす。）で示される両親媒性化合物を含有する医薬品製剤。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中のＱが、ポリエチレングリコール、ポリエチレンイミン、ポリエチレンオキシド、ペプチド、核酸、または、それらの誘導体の残鎖である請求項１記載の医薬品製剤。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中のＡｎが、下記の一般式（III）または／および一般式（IV）
【化３】
2006028129.tif 000016
【化４】
2006028129.tif 000017
（式中、Ｒ３は水素、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、アセチル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基であり、ＸとＹはそれぞれ独立してまたは同一に、−ＮＲ６−、−Ｏ−、または、−Ｓ−（Ｒ６は、水素、または、炭素数１〜２０のアルキル基）であり、Ｒ４およびＲ５は、水素、または、炭素数１〜２０のアルキル基であり、ｍは０〜４の整数を表わす。）である請求項1に記載の医薬品製剤。
【請求項４】
Ｒ４およびＲ５が、炭素数１〜２０の直鎖アルキル基、炭素数１〜２０の分岐アルキル基、二重結合を含む炭素数２〜２０の直鎖アルキル基、二重結合を含む炭素数２〜２０の分岐アルキル基、または、−ＣＨ２Ｒ7（Ｒ7は炭素数３〜８のシクロアルキル基またはアリール基）で示される疎水性もしくは両親媒性の基である請求項３に記載の医薬品製剤。
【請求項５】
Ｒ６が、炭素数１〜２０の直鎖アルキル基、炭素数１〜２０の分岐アルキル基、二重結合を含む炭素数２〜２０の直鎖アルキル基、二重結合を含む炭素数２〜２０の分岐アルキル基、または、−ＣＨ２Ｒ７（Ｒ７は、炭素数３〜８のシクロアルキル基またはアリール基）で示される疎水性もしくは両親媒性の基であるである請求項３に記載の医薬品製剤。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中のＲ１が、単糖および／またはそれらの誘導体、二糖および／またはそれらの誘導体、オリゴ糖および／またはそれらの誘導体、または、多糖および／またはそれらの誘導体である請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項７】
一般式（Ｉ）中のＲ１が、単糖、二糖もしくはオリゴ糖であって、単糖、二糖もしくはオリゴ糖の末端糖がガラクトース、Ｎ-アセチルガラクトサミン、マンノース、グルコース、Ｎ-アセチルグルコサミン、または、マルトースである請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項８】
一般式（Ｉ）中のＲ１が、２‘−フコシルラクトース三糖類、２’，３−ジフコシルラクトース四糖類、２，３−ジフコシルラクトース三糖類、または、それらのアルドン酸誘導体である請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項９】
一般式（Ｉ）中のＲ１が、ルイスＸ型三糖鎖、シアリルルイスＸ型四糖鎖、３‘−シアリルラクトサミン三糖鎖、６’−シアリルラクトサミン三糖鎖、または、それらのアルドン酸誘導体である請求項１記載の医薬品製剤。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）中のＱが、下記の一般式（Ｖ）
【化５】
2006028129.tif 000018
で示される鎖状親水性基である請求項１記載に医薬品製剤。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）中のＷが、下記の一般式（VI）
【化６】
2006028129.tif 000019
（式中、Ｂ１とＢ２は、それぞれ独立してまたは同一に、−ＮＨ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−であり、ｐは０〜９の整数を表わす。）で示される基である請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項１２】
マトリックス形成材料を含有する請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項１３】
マトリックス形成材料が、生分解性ポリマー、油脂、リポソーム形成材料または／およびパーフルオロカーボンである請求項１２記載の医薬品製剤。
【請求項１４】
生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステル、ポリアンヒドリド、ポリカーボネート、ポリオルソエステル、ポリ−アルファ−シアノアクリル酸エステル、ポリホスファゼン、ポリペプチドまたはポリアミノ酸である請求項１３に記載の医薬品製剤。
【請求項１５】
平均粒径が５０μm以下の粒子からなる請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項１６】
平均粒径が１０〜３００ｎｍの粒子からなる請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項１７】
薬物を含有する請求項１に記載の医薬品製剤。
【請求項１８】
薬物が、肝臓疾患の診断薬または治療薬であることを特徴とする請求項１７記載の医薬品製剤。
【請求項１９】
薬物が、抗腫瘍薬、抗菌薬、抗ウィルス薬、抗炎症薬、診断薬であることを特徴とする請求項１７記載の医薬品製剤。
【請求項２０】
診断薬が、ＭＲＩ造影性成分である請求項１９記載の医薬品製剤。
【請求項２１】
ＭＲＩ造影性成分が、超磁性金属酸化物または／および常磁性金属錯体である請求項２０記載の医薬品製剤。
【請求項２２】
疎水化超磁性金属酸化物、生分解性ポリマー、両親媒性化合物からなり、平均粒径が２５ｎｍから３００ｎｍである粒子を含有する医薬品製剤。
【請求項２３】
生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステル、ポリアンヒドリド、ポリカーボネート、ポリオルソエステル、ポリ−アルファ−シアノアクリル酸エステル、ポリホスファゼン、ポリペプチドまたはポリアミノ酸である請求項２２記載の医薬品製剤。
【請求項２４】
疎水化超磁性金属酸化物が、脂肪酸またはその塩が超磁性金属酸化物に結合した超磁性金属酸化物である請求項２２に記載の医薬品製剤。
【請求項２５】
両親媒性化合物が、脂質、界面活性剤である請求項２２に記載の医薬品製剤。
【請求項２６】
両親媒性化合物が、ペプチド、蛋白質、糖セグメントを構造中に含む両親媒性化合物である請求項２２に記載の医薬品製剤。
【請求項２７】
両親媒性化合物が、両親媒性ポリマーである請求項２２に記載の医薬品製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性物質、薬剤、造影剤、遺伝子等を効果的に送達する医薬品製剤、すなわち、いわゆるドラッグデリバリーシステム(Drug Delivery System)としての医薬品製剤に関し、更に詳しくは、例えば、薬物放出をコントロールする徐放性製剤や標的組織への薬物送達を目指す標的指向化（ターゲッティング）型医薬品製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
作用部位の臓器や組織の細胞表面物質（レセプター）と高い親和性のあるリガンドで薬剤等を直接修飾したり、薬剤等を配位子(リガンド)により修飾された粒子製剤に担持させる手法が、薬物に標的指向化機能(ターゲッティング機能)を付与する手法として期待されており、いろいろな目的で検討されている。【０００３】
とくに、生体内に存在する糖鎖認識機構は、標的指向化（ターゲッティング）に盛んに応用されている。たとえば、糖との結合部位を有する臓器固有の蛋白レクチンが存在することが知られている。この蛋白レクチンは、結合する糖の種類が臓器毎に異なることから、標的指向化（ターゲッティング）のための配位子（リガンド）として特定の糖を末端に持つ配位子（リガンド）が機能を発揮することが期待される。【０００４】
近年、このような部位指向性送達のための糖を末端に持つ配位子（リガンド）については、糖の集合状態、すなわちクラスター（糖クラスター）の形成が重要であることが報告されている（非特許文献１参照）。このため、効果的な部位指向性送達技術のためには、配位子（リガンド）の簡易なクラスター形成技術が重要である。クラスター形成技術において、例えば、糖クラスター形成に着眼した配位子（リガンド）としては、従来、分枝構造を有するために合成が極めて複雑であったり、非生分解性の高分子鎖を有しているために現実には使用できないなどの問題点を有していた。【０００５】
一方、合成容易な簡単な構造を有するにもかかわらず、水中において自己集合体を形成し、ハイドロゲルとしての性質を有する分子が見出された。本発明の発明者の一人である浜地らは、親水部分として糖、疎水部分としてアルキル鎖を有し、その間に水素結合性を発現する特定の断片（セグメント）を導入した糖脂質化合物がその高い分子凝集性により、水中でナノファイバー形態の超分子ポリマーを形成し、ハイドロゲルを形成することを見出した（例えば特許文献１、非特許文献２参照）。しかしながら、報告されている化合物は、分子凝集性が強固で薬物ターゲッティングに好適な微粒子を形成することは困難であった。
【特許文献１】特開２０００−２２９９９２
【非特許文献１】ジョセフ・ジェー・ランドクイスト(Ｊｏｓｅｐｈ  Ｊ．  Ｌｕｎｄｑｕｉｓｔ)ら、外１名、ケミカル・レビューズ(Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ)、２００２年、第１０２巻、ｐ．５５５−５７８
【非特許文献２】浜地格(Itaru Hamachi)ら、外３名、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー(Journal of the American Chemical Society)、２００２年、第１２４巻、１０９５４−１０９５５
【発明の開示】
【０００６】
本発明の第一の発明は、下記の一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2006028129.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ１は、標的部位を特異的に認識する配位子（リガンド）構造であり、Ｗは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−を含む基であり、Ｑは、鎖状親水性基であり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＮＲ２（Ｒ２は、水素、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、アセチル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基である）であり、Ｇは下記の一般式（II）
【０００９】
【化２】
2006028129.tif 000003
【００１０】
(式中、ｎは０〜９の整数である）で示される基であり、Ａｎは、疎水性もしくは両親媒性の基を表わす。）で示される両親媒性化合物を含有する医薬品製剤である。
【００１１】
本発明のもうひとつの発明は、疎水化超磁性金属酸化物、生分解性ポリマー、両親媒性化合物からなり、平均粒径が２５ｎｍから３００ｎｍである粒子を含有する医薬品製剤である。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、両親媒性化合物（VII）の構造を示す。
【図２】図２は、両親媒性化合物（VIII）の構造を示す。
【図３】図３は、両親媒性化合物（ＩＸ）の構造を示す。
【図４】図４は、両親媒性化合物（Ｘ）の構造を示す。
【図５】図５は、両親媒性化合物（ＸＩ）の構造を示す。
【図６】図６は、両親媒性化合物（ＸII）の構造を示す。
【図７】図７は、両親媒性化合物（ＸIII）の構造を示す。
【図８】図８は、両親媒性化合物（VII）の合成スキームのうち、化合物（５）までの合成スキームを示す。
【図９】図９は、両親媒性化合物（VII）の合成スキームのうち、化合物（５）からの合成スキームを示す。
【図１０】図１０は、両親媒性化合物（VIII）の合成スキームのうち、化合物（７）までの合成スキームを示す。
【図１１】図１１は、両親媒性化合物（VIII）の合成スキームのうち、化合物（７）からの合成スキームを示す。
【図１２】図１２は、両親媒性化合物（Ｘ）の合成スキームのうち、化合物（１０）までの合成スキームを示す。
【図１３】図１３は、両親媒性化合物（Ｘ）の合成スキームのうち、化合物（１０）からの合成スキームを示す。
【図１４】図１４は、両親媒性化合物（ＸＩ）の合成スキームのうち、化合物（１５）までの合成スキームを示す。
【図１５】図１５は、両親媒性化合物（ＸＩ）の合成スキームのうち、化合物（１５）からの合成スキームを示す。
【図１６】図１６は、両親媒性化合物（ＸII）の合成スキームを示す。
【図１７】図１７は、両親媒性化合物（ＸIII）の合成スキームのうち、化合物（１８）までの合成スキームを示す。
【図１８】図１８は、両親媒性化合物（ＸIII）の合成スキームのうち、化合物（１８）からの合成スキームを示す。
【図１９】図１９は、両親媒性化合物（VIII）、（Ｘ）、（ＸII）、（ＸIII）により調製した蛍光化マグネタイト封入粒子製剤の肝実質細胞への取り込み評価の結果である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の医薬品製剤は、標的部位を特異的に認識する標的指向（ターゲット）部位を有する両親媒性化合物を含有する医薬品製剤である。【００１４】
本発明の目的は、細網内皮系に捕捉されにくく、血中における滞留性が良好である粒子状の医薬品製剤を実現し、またさらには肝臓などの臓器指向性において顕著な効果が期待されるリガンド（例えば、糖）の集合（クラスター）が表面に形成された粒子からなる医薬品製剤を簡便な手法で提供することにある。【００１５】
本発明者らは、浜地らの見出したハイドロゲル形成低分子化合物の基本構成が、複雑な分枝鎖などを持たない合成容易な化合物であって、かつ、かかる分子の水素結合や疎水結合による高い凝集性が糖などのリガンドのクラスターの形成に有用であると着眼した。そこで、このような特性を有し、かつ、薬物標的指向化（ターゲッティング）に好適な微粒子となる化合物について、鋭意研究を行った。その結果、分子構造に適切に水素結合性基を配置して、分子同士の凝集性を高めつつ、適度の柔軟性を有する鎖状親水性基を導入した特定の構造の両親媒性化合物を用いれば、化合物単独またはマトリックス形成材料と混和して粒子を形成することが可能となることを見出した。【００１６】
まず、本発明の第一の発明について説明する。本発明の第一の発明は、
下記の一般式（Ｉ）【００１７】
【化３】
2006028129.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ１は標的部位を特異的に認識する配位子（リガンド）構造であり、Ｗは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−を含む基であり、Ｑは、鎖状親水性基であり、Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、または、−ＮＲ２（Ｒ２は、水素、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、アセチル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基である）であり、Ｇは下記の一般式（II）【００１９】
【化４】
2006028129.tif 000005
【００２０】
（式中、（式中、ｎは０〜９の整数である）で示される基であり、Ａｎは、疎水性もしくは両親媒性の基を表わす。）で示される両親媒性化合物を含有する医薬品製剤である。【００２１】
本発明における両親媒性化合物は、下記の一般式(Ｉ)【００２２】
【化５】
2006028129.tif 000006
【００２３】
で示される構造を有し、基本的に標的部位を特異的に認識する標的指向（ターゲット）部位Ｒ１と、脂溶性基からなるアンカー部位Ａｎ、およびそれらを結合するリンカー部位−Ｗ−Ｑ−Ｚ−Ｇ−とから構成されている両親媒性化合物である。【００２４】
本発明において、標的指向（ターゲット）部位としては前記の一般式（Ｉ）中のＲ１が対応し、これは標的部位に存在する受容体に対して親和性を発揮するために必須の構造である。Ｒ１の化学構造は、生体内の標的部位を特異的に認識する構造であれば、特に限定されない。Ｒ１の具体例としては、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗体の一部、受容体、酵素、グルコース、マンノース、マンノース−６−リン酸、ガラクトース、グルコサミン、ラクトサミン、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルグルコサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、グルコン酸、グルクロン酸、ガラクツロン酸などの単糖およびそれらのアルドン酸誘導体、ラクトース、マルトース、メリビオース、セロビオース、イソマルトース、スクロース、などの二糖およびそれらのアルドン酸誘導体、トレハロース、シアリルルイスＸ、シアリルルイスアルファなどのオリゴ糖およびそれらのアルドン酸誘導体、デキストラン、プルラン、マンナン、ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヒアルロン酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸、シンデカンなどの多糖およびそれらの誘導体等が挙げられるが、これに限定されるものではない。【００２５】
一般式（Ｉ）中のＲ１は、好ましくは、一般式（Ｉ）中のＲ１が、単糖および／またはそれらの誘導体、二糖および／またはそれらの誘導体、オリゴ糖および／またはそれらの誘導体、または多糖および／またはそれらの誘導体である。【００２６】
さらに、一般式（Ｉ）中のＲ１は、好ましくは、一般式（Ｉ）中のＲ１が単糖であって、ガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、マンノース、グルコース、Ｎ-アセチルグルコサミン、マルトース、または、そのアルドン酸誘導体である。【００２７】
さらに、一般式（Ｉ）中のＲ１は、好ましくは、一般式（Ｉ）中のＲ１が二糖もしくはオリゴ糖であって、その末端糖がガラクトース、Ｎ−アセチルガラクトサミン、マンノース、グルコース、Ｎ-アセチルグルコサミン、または、マルトース基である。【００２８】
さらに、一般式（Ｉ）中のＲ１は、好ましくは、一般式（Ｉ）中のＲ１が二糖であって、ラクトース、セロビオース、ゲンチビオース、メリビオース、または、それらのアルドン酸誘導体である。【００２９】
さらに、一般式（Ｉ）中のＲ１は、好ましくは、２‘−フコシルラクトース三糖類、２’，３−ジフコシルラクトース四糖類、２，３−ジフコシルラクトース三糖類、または、それらのアルドン酸誘導体である。【００３０】
さらに、一般式（Ｉ）中のＲ１は、好ましくは、ルイスＸ型三糖鎖、シアリルルイスＸ型四糖鎖、３‘−シアリルラクトサミン三糖鎖、６’−シアリルラクトサミン三糖鎖、または、それらのアルドン酸誘導体である。【００３１】
さらに、一般式（Ｉ）中のＲ１は、好ましくは、アミノ酸、オリゴペプチド、ポリペプチド、抗体、抗体の一部、受容体、酵素、葉酸、ポルフィリン、オリゴ核酸および／またはそれらの誘導体である。【００３２】
特に、肝臓あるいは肝実質細胞との親和性を付与するために、両親媒性化合物を用いる場合には、Ｒ１として、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、マンノースや、末端にガラクトースまたはガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、マンノースを有する二糖、オリゴ糖、多糖およびそれらのアルドン酸誘導体、およびアポＢが好ましく用いられる。糖鎖は分岐していても良い。分岐鎖のそれぞれまたは一部の末端に、ガラクトースまたはガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、マンノースが既に存在している糖鎖が好ましい。また、生体内の代謝機構により糖鎖末端にガラクトースまたはガラクトサミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、およびマンノースが出現するような糖鎖が好ましい。【００３３】
マクロファージとの親和性を付与するためにこの両親媒性化合物を用いる場合には、Ｒ１として、マンノース、ガラクトサミンおよび末端にマンノースまたはガラクトサミンを有するオリゴ糖または多糖が好ましく用いられる。糖鎖は分岐していても良い。分岐鎖のそれぞれまたは一部の末端にマンノースまたはガラクトサミンが既に存在している糖鎖が好ましい。また、生体内の代謝機構により糖鎖末端にマンノースまたはガラクトサミンが出現するような糖鎖が好ましい。また、オリゴペプチドとしては、タフトシンも好ましく用いられる。【００３４】
特に、Ｔ細胞との親和性を付与するためにこの両親媒性化合物を用いる場合には、Ｒ１として、ＨＩＶウイルス由来ｇｐ１２０ｇが好ましく用いられる。【００３５】
さらに、癌細胞あるいは腫瘍組織との親和性を付与するためにこの両親媒性化合物を用いる場合には、Ｒ１として、癌細胞あるいは腫瘍組織の血管などに発現している各種分子、例えば、葉酸受容体、トランスフェリン受容体、各種成長因子（ＥＧＦ、ＶＥＧＦ、ＦＧＦ、ＰＤＧＦなど）、各種成長因子受容体、各種ホルモン受容体、接着分子、ケモカイン受容体（ＣＣＲ６、ＣＣＲ７など）、および各種腫瘍マーカーなどと結合するリガンドを用いることができる。リガンドとしては、抗体などのタンパク質、ペプチド、糖、核酸およびこれらの誘導体、あるいは各種低分子合成化合物などが好ましく用いられる。【００３６】
本発明において、アンカー部位は、一般式（Ｉ）中のＡｎが対応する。一般式（Ｉ）中のＡｎは、医薬品製剤に含まれる薬物またはマトリックス形成材料との親和性を発揮するために必須の構造である。一般式（Ｉ）中のＡｎは、疎水性または両親媒性の基であれば、特に限定されない。【００３７】
一般式（Ｉ）中のＡｎは、具体的には、下記の一般式（III）または（IV）【００３８】
【化６】
2006028129.tif 000007
【００３９】
【化７】
2006028129.tif 000008
【００４０】
（式中、Ｒ３は、水素、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、アセチル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基であり、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立してまたは同一に、−ＮＲ６−、−Ｏ−、または、−Ｓ−（Ｒ６は、水素、または、炭素数１〜２０のアルキル基）であり、ｍは０〜４の整数を表わす。）で示される構造の疎水性または両親媒性の基が好ましい。Ｒ６は、好ましくは、炭素数１〜２０の直鎖アルキル基、炭素数１〜２０の分岐アルキル基、二重結合を含む炭素数２〜２０の直鎖アルキル基、二重結合を含む炭素数２〜２０の分岐アルキル基、または、−ＣＨ２Ｒ7、（Ｒ7は、炭素数３〜８のシクロアルキル基またはアリール基）である。）で示される疎水性もしくは両親媒性の基である。【００４１】
Ｒ４およびＲ５は、好ましくは、炭素数１〜２０の直鎖アルキル基、炭素数１〜２０の分岐アルキル基、二重結合を含む炭素数２〜２０の直鎖アルキル基、二重結合を含む炭素数２〜２０の分岐アルキル基、または、−ＣＨ２Ｒ7（Ｒ7は、炭素数３〜８のシクロアルキル基またはアリール基）である。）で示される疎水性もしくは両親媒性の基である。【００４２】
Ｒ４およびＲ５は、マトリックス形成材料との親和性が高いという理由および隣接する分子同士での配向性に優れているという理由で、炭素数６〜２０が最も好ましく、更に直鎖状であることが好ましい。Ｒ４およびＲ５が、−ＣＨ２Ｒ7の場合にも同様の理由により、Ｒ7が炭素数３〜８のシクロアルキル基、アリール基であることが好ましい。また、Ｒ４およびＲ５がアルケニル基の場合には、マトリックス形成材料との親和性が高いという理由で、２重結合が１〜５個含まれていることが好ましい。【００４３】
本発明において、リンカー部位は、前記の一般式（Ｉ）のＲ１のターゲット部位とＡｎで表されるアンカー部位の間に挟まれている構造全てを指し、このリンカー部位の性質により粒子表面での両親媒性化合物の集合状態を変化させることができる。当該両親媒性化合物においては、分子同士の集合を形成させる目的でリンカー部位に水素結合能を有する置換基を適当な位置に配置することが好ましい。【００４４】
本発明において、リンカー部のＷは、−ＮＨ−、−Ｏ−、または、−Ｓ−を含む基である。【００４５】
Ｗの具体例としては、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−が好ましく、特に水素結合能の点では−ＮＨ−が好ましい。【００４６】
また、Ｗとして、下記の一般式（VI）【００４７】
【化８】
2006028129.tif 000009
【００４８】
で示される基が好ましい。この際、Ｂ１とＢ２の具体例としては、それぞれ独立してまたは同一に、−Ｏ−、−ＮＨ−、または、−Ｓ−が好ましく、特に水素結合能の点では−ＮＨ−が好ましい。更に、ｐは、０〜９の整数であり、特に１〜４の整数が好ましい。【００４９】
本発明において、一般式（Ｉ）のＱは鎖状親水性基である。Ｑの具体例としては、ポリエチレングリコール、ポリエチレンイミン、ポリエチレンオキシド、ペプチド、核酸、または、それらの誘導体であるがこれら限定されない。【００５０】
特に、Ｑは、下記の一般式（Ｖ）【００５１】
【化９】
2006028129.tif 000010
【００５２】
に示される親水性基が好ましい。【００５３】
本発明において、一般式（Ｉ）のＺは、−Ｏ−、−ＮＲ２−、または、−Ｓ−である。      【００５４】
Ｒ２は、水素、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、アセチル基、ベンジル基、水酸基、または、メトキシ基である。Ｚは、特に水素結合能の点では−ＮＲ２−が好ましい。更にＲ２は、水素結合能の点で、水素、水酸基およびアセチル基が好ましい。【００５５】
本発明において、一般式（Ｉ）のＧは、式（II）に示される基であり、ｎは、０〜９の整数である。式（II）に示される基において、ｎは２〜４の整数が好ましい。【００５６】
【化１０】
2006028129.tif 000011
【００５７】
本発明において、一般式（Ｉ）のＲ１とＷを結合する方法は特に限定されず、適宜選択できる。【００５８】
Ｒ１として、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖に代表される還元末端を有する糖を、エーテル結合、チオエーテル結合およびアミノ結合で結合する場合、一般的に、まず、糖の水酸基を、アシル基、ハロアシル基、ベンジリデン基およびイソプロピリデン基などで保護する。保護化の反応については、畑中らの「糖質の科学と工学」（講談社）に詳細に記載されている。保護・脱保護の容易さから、アセチル基あるいはハロアセチル基が好ましく用いられる。保護した糖を、クロロホルムやクロロエタンなどの溶媒に溶解し、四塩化すずあるいは三フッ化硼素などのルイス酸触媒存在下に、水酸基、チオール基あるいはアミノ基を有するＷを添加して反応させた後、触媒と溶媒を除去して得られる生成物をナトリウムメトキシドなどのルイス塩基で処理して保護基をはずすと、Ｒ１−Ｗ結合を得る。この反応によって得られる糖修飾化合物において、糖は還元末端のアノマー位の炭素で結合している。また、ルイス酸触媒の代わりに、臭化水素でアノマー位の炭素を臭素化した後に、過塩素酸銀存在下にＷと反応させても同じ糖修飾化合物が得られる。【００５９】
本発明で用いられる両親媒性化合物は任意の方法で製造することができる。一般式（Ｉ）に示されるように、Ｒ１とＷの結合を除き、本発明で用いられる両親媒性化合物は、個々の分子パーツがエステル結合、アミド結合およびチオエステル結合などにより結合されている構造である。したがって、これらの分子パーツの片方を、カルボン酸の活性誘導体求電子剤とし、これにもう片方の分子パーツを、アルコール、アミンおよびチオール体などの求核剤としてとして縮合反応に付すことにより製造することができる。【００６０】
Ｒ１として、単糖、二糖、オリゴ糖および多糖のアルドン酸誘導体を用いる場合には、糖をメタノールなどの適当な溶媒に溶解し、脱水剤の共存下加熱還流しラクトン中間体を得て、これと求核剤Ｗを反応させ溶媒を除去することによって得られるほか、Ｒ１を先に述べた活性カルボン酸求電子剤へ誘導した後に、求核剤Ｗと反応させることによっても得ることができる。この場合は、糖残基中に反応中心以外の水酸基、チオール基およびアミノ基などが存在する場合は、ベンジル基などの適当な保護基で保護した後、反応を行うことにより目的のＲ１−Ｗ結合が得られる。  【００６１】
本発明で用いられる両親媒性化合物の製造溶媒、反応温度、反応時間および精製方法は、原料や前駆体物質の化学構造や反応の種類によって適宜選択することができる。【００６２】
本発明で用いられる両親媒性化合物を製造方法において、カルボン酸の活性誘導体求電子剤としては、カルボン酸塩化物、カルボン酸臭化物、カルボン酸ヨウ化物、ワインレブ型アミド、カルボン酸エステル、カルボン酸無水物およびカルボン酸塩等を指す。これらは、カルボン酸をジシクロヘキシルカルボジイミドなどのカルボジイミド類で活性化して、これに対応する求核剤を添加し、副産物として生成するジシクロヘキシルウレアなどの尿素化合物を除去した後に溶媒を除去することによって得られるほか、カルボジイミドで活性化した後に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドでカルボキシル基を更に活性化してから求核剤を加える方法でも得られる。【００６３】
また、ピリジン、トリエチルアミンおよびジメチルアミノピリジンなどの触媒存在下に、カルボン酸塩化物あるいはカルボン酸臭化物あるいはカルボン酸ヨウ化物あるいはカルボン酸無水物に求核剤を添加し、触媒の塩を除去した後に溶媒を除去することによっても得られる。また、カルボン酸塩化物あるいはカルボン酸臭化物あるいはカルボン酸ヨウ化物あるいはカルボン酸無水物に、Ｏ−メチルヒドロキシルアミンを反応させてワインレブ型アミドへと変換した後に、求核剤と反応させ、その後に溶媒を除去することによっても得ることができる。更に、カルボン酸エステルに求核剤を添加し、溶媒を除去することによっても得られる。【００６４】
本発明は、一般式（Ｉ）で示される両親媒性化合物を含有する医薬品製剤である。【００６５】
一般式（Ｉ）で示される両親媒性化合物は、単独で、この中に薬剤や造影性物質を内包することができる。また、一般式（Ｉ）で示される両親媒性化合物は、後述のマトリックス形成材料との併用により、この中に薬剤や造影性物質を内包することができる。【００６６】
また、本発明の医薬品製剤中に、マトリックス形成材料や薬剤、造影性物質の他に、安定化剤、酸化防止剤、溶解補助剤、界面活性剤、吸収促進剤、ｐＨ調節剤および分散媒など薬学的に許容される基剤を混合しても良い。【００６７】
また、本発明の医薬品製剤は、平均粒径が５０μｍ以下の微粒子で構成された粒子製剤であることが好ましい。さらに注射剤として使用する場合、本発明の医薬品製剤は、平均粒径が１０〜３００ｎｍの粒子で構成された微粒子であることが好ましい。特に、血管内を循環し、肝臓や肝実質細胞や腫瘍に取り込ませる目的の場合には、平均粒径は５０ｎｍ〜２００ｎｍであることが好ましい。粒子の平均粒径は、レーザー散乱型粒度分布計（例えば、Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ  ＡＳＶＲ／Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ−ＨＲＡ（９３２０−Ｘ１００））を用いると直接平均粒径を知ることができる。【００６８】
本発明で用いられる両親媒性化合物で微粒子を形成する方法としては、本発明で用いられる両親媒性化合物を使用する他には特別の制限はなく、従来公知の方法に従って行なえばよく、特に限定されるものではないが、一般に以下の方法が用いられる。【００６９】
一つ目の方法としては、予め両親媒性化合物を用い、それらを溶媒の中に溶解させ、そしてこの溶液と非溶媒とから沈澱物もしくは分散液を生じさせた後、この溶媒を蒸発させて除去することにより、その粒子をコロイド状分散液の形態で回収する方法である。この溶媒溶液は、一般に、この両親媒性化合物の有機溶液であり、その非溶媒溶液は水溶液やアルコール溶液が好ましい。【００７０】
溶媒として、水混和性を示す有機溶媒を用いる場合は、この溶液を水相と混合すると、その水相に不溶な両親媒性化合物、即ちその水相／有機溶媒混合物に不溶な両親媒性化合物の複合体が粒子の形態で沈澱してくる。溶媒として、水混和性を示さない有機溶媒を用いる場合は、その両親媒性化合物および薬物が入っている、水に混和性を示さない有機溶媒を、水相の中に乳化させた後に有機溶媒を蒸発させて除去する。【００７１】
二つ目の方法としては、本発明で用いられる両親媒性化合物を溶媒に溶解し、これを公知の方法（Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｂｉｏｅｎｇ．，  ９，  ４６７（１９８０））に従い、リポソームの水分散液を調製する。かかるリポソームは、膜安定化剤としてコレステロール等のステロール類、ジアルキルリン酸およびステアリルアミン等の荷電物質およびトコフェロール等の酸化防止剤を含んでいてもよい。【００７２】
三つ目の方法としては、両親媒性化合物を用い、それらを溶媒の中に溶解させ、この溶液と非溶媒を混合し、混合物を超音波処理し、溶媒を蒸発させて除去することにより、その粒子をコロイド状分散液の形態で回収する。この溶媒溶液は、一般に、この両親媒性化合物の有機溶液であり、その非溶媒溶液はしばしば水溶液である。溶媒として、水混和性を示さない有機溶媒の場合は、その両親媒性化合物が入っている水に混和性を示さない有機溶媒を、水相の中で超音波処理により乳化させた後、この有機溶媒を蒸発させて除去する。溶媒として、水混和性を示す有機溶媒の場合は、この溶液を水相と混合すると、その水相に不溶な脂質誘導体、即ちその水相／有機溶媒混合物に不溶な両親媒性化合物が粒子の形態で沈澱してくる。この混合物を超音波処理により乳化させた後、有機溶媒を蒸発させて除去する。【００７３】
本発明において、上記の方法のうち、両親媒性化合物を溶媒の中に溶解させ、この溶液と非溶媒とから沈澱物もしくは分散液を生じさせた後、この溶媒を蒸発させて除去することにより、その粒子をコロイド状分散液の形態で回収する方法を用いることが好ましい。【００７４】
また、本発明において、マトリックス形成材料とは、本発明で用いられる両親媒性化合物および薬物に添加して粒子形成に関与するか、または、本発明の薬物にさらに様々な特性を持たせる材料である。例えば、マトリックス形成材料が生分解性ポリマーである場合、その製剤には薬物の標的部位滞留時間のコントロール機能を付加することができ、また、マトリックス形成材料が油脂やパーフルオロカーボンである場合にも、同様な標的部位滞留時間のコントロール機能を付加することができる。また、マトリックス形成材料が、リポソーム形成材料である場合にも同様である。また、それぞれのマトリックス形成材料の選択により、粒子中に内包することができる薬物の種類を選ぶこともできる。【００７５】
本発明において、マトリックス形成材料として、生分解性ポリマーが好ましい。生分解性ポリマーは、標的部位滞留時間のコントロールが可能であり、また、蓄積性とそれに伴う毒性発現が低い。本発明の生分解性ポリマーとは、一般に外環境中および、もしくは生体内の環境において、特別な操作を必要とせずに代謝または分解される高分子化合物のことである。マトリックス形成材料の生分解性ポリマーとしては、生体内に投与後、生体組織に適合して生体への障害などを示さない性質を有するもので、例えば、生体内で分解代謝されて、最終的には体外に排泄される性質を有するポリマーである。生分解性ポリマーは、構造的に特に限定されないが、通常、水に難溶または不溶であるポリマーが用いられる。生分解性ポリマーの具体例としては、下記のものが挙げられる。【００７６】
１． 脂肪族ポリエステル類：
（１）アルファ−ヒドロキシカルボン酸類（例えば、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシ酪酸、２−ヒドロキシ吉草酸、２−ヒドロキシカプロン酸、２−ヒドロキシカプリン酸など）、ヒドロキシジカルボン酸類（例えば、リンゴ酸など）、ヒドロキシトリカルボン酸類（例えば、クエン酸など）などの１種以上から合成されたホモポリマー（単独重合体）、コポリマー（共重合体）あるいはこれらの混合物など。【００７７】
（２）ポリラクチド類（例えば、グリコライド、ラクタイド、ベンジルマロラクトナート、マライトベンジルエステル、３−〔（ベンジルオキシカルボニル）メチル〕−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）などの１種以上から合成されたホモポリマー、コポリマーあるいはこれらの混合物など。【００７８】
（３）ポリラクトン類（例えば、ベータ−プロピオラクトン、デルタ−バレロラクトン、イプシロン−カプロラクトン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−セリン−ベータ−ラクトンなどの１種以上から合成されたホモポリマー、コポリマーあるいはこれらの混合物など、またこれらはアルファ−ヒドロキシ酸の環状２量体であるグリコライドやラクタイドなどとも共重合が可能である。【００７９】
２． ポリアンヒドリド類：
例えば、ポリ〔１，３−ビス（ｐ−カルボキシフェノキシ）メタン〕、ポリ（テレフタル酸−セバシン酸無水物など。【００８０】
３． ポリカーボネート類：
例えば、ポリ（オキシカルボニルオキシエチレン）、スピロオルソポリカーボネートなど。【００８１】
４． ポリオルソエステル類：
例えば、ポリ｛３，９−ビス（エチリデン−２，４，８，１０−テトラオキサスピロ〔５，５〕ウンデカン−１，６−ヘキサンジオール）など。【００８２】
５． ポリ−アルファ−シアノアクリル酸エステル類：
例えば、ポリ−アルファ−シアノアクリル酸イソブチルなど。【００８３】
６． ポリホスファゼン類：
例えば、ポリジアミノホスファゼンなど。【００８４】
７．ポリペプチド類またはポリアミノ酸類およびその誘導体：
これらの生分解性ポリマーは、適宜の割合で混合して用いても良い。生分解性ポリマーの重合の形式は、ランダム、ブロックおよびグラフト重合のいずれでも良い。【００８５】
上記した生分解性ポリマーの中でも、例えば、脂肪族ポリエステル類〔例えば、アルファ−ヒドロキシカルボン酸類（例えば、グリコール酸、乳酸およびヒドロキシ酪酸など）、ヒドロキシジカルボン酸類（例えば、リンゴ酸など）、ヒドロキシトリカルボン酸類（例えば、クエン酸など）などの一種以上から合成された重合体、共重合体あるいはこれらの混合物などや、ポリラクチド類など〕が好ましく用いられる。特に、アルファ−ヒドロキシカルボン酸類（例えば、グリコール酸、乳酸およびヒドロキシ酪酸など）の一種以上から合成された単独重合体もしくは共重合体、またはポリラクチド類が、生体内適合性および生体内分解性の観点から好ましく用いられる。また、これらの共重合体は適宜混合して使用してもよい。【００８６】
アルファ−ヒドロキシカルボン酸類またはポリラクチド類は、Ｄ−体、Ｌ−体およびＤ，Ｌ−体の何れでもよい。アルファ−ヒドロキシカルボン酸類またはポリラクチド類は、Ｄ−体／Ｌ−体（モル／モル％）が約７５／２５〜約２５／７５の範囲のものが好ましい。このＤ−体／Ｌ−体（モル／モル％）は、特に約６０／４０〜約３０／７０の範囲のものが汎用される。アルファ−ヒドロキシカルボン酸類の共重合体の例としては、例えば、グリコール酸と他のアルファ−ヒドロキシ酸類との共重合体が挙げられ、アルファ−ヒドロキシ酸類としては、例えば、乳酸や２−ヒドロキシ酪酸などが用いられる。具体的には、アルファ−ヒドロキシカルボン酸類としては、例えば、乳酸−グリコール酸共重合体や２−ヒドロキシ酪酸−グリコール酸共重合体などが好ましく、特に乳酸−グリコール酸共重合体（以下、乳酸−グリコール酸と称することもあり、特に明示しない限り、乳酸、グリコール酸の単独重合体および共重合体を総称する）などが汎用される。【００８７】
乳酸−グリコール酸共重合体の組成比（乳酸／グリコール酸）（モル／モル％）は、本発明の目的が達成される限り特に限定されないが、約１００／０〜約３０／７０のものが好ましく用いられる。乳酸−グリコール酸共重合体およびポリラクチドの数平均分子量は、好ましくは約５００〜約１００，０００であり、さらに好ましくは約１，０００〜５０，０００のものが用いられる。【００８８】
マトリックス形成材料として生分解性ポリマーを用いて粒子製剤を形成する方法としては、本発明で用いられる両親媒性化合物および薬物を使用する他には特別の制限はなく、従来公知の方法に従って行なえばよく、特に限定されるものではない。予め両親媒性化合物と薬物およびマトリックス形成材料等を用い、それらを溶媒の中に溶解させ、そしてこれらのポリマー類の溶液と非溶媒とから沈澱物もしくは分散液を生じさせた後、この溶媒を蒸発させて除去することにより、その粒子をコロイド状分散液の形態で回収する方法が好適である。この溶媒溶液は、一般にこのポリマーの有機溶液であり、その非溶媒溶液はしばしば水溶液である。【００８９】
溶媒として、水混和性を示す有機溶媒を用いる場合は、この溶液を水相と混合すると、その水相に不溶なポリマー、即ちその水相／有機溶媒混合物に不溶なポリマーが粒子の形態で沈澱してくる。【００９０】
溶媒として、水混和性を示さない有機溶媒を用いる場合は、そのポリマーが入っている、水に混和性を示さない有機溶媒を、水相の中に乳化させた後、この有機溶媒を蒸発させて除去する。【００９１】
本発明で用いられるマトリックス形成材料として、リポソーム形成材料が好ましい。リポソーム形成材料は、標的部位滞留時間のコントロールが可能であり、また、蓄積性とそれに伴う毒性発現が低いという理由から好ましく用いられる。マトリックス形成材料が、リポソーム形成材料の場合、リポソームを形成する特性を有する両親媒性物質であれば、特に限定されるものではないが、例えば、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルエタノールアミン等の脂質やジアルキル型合成界面活性剤等の膜成分物質などが挙げられる。【００９２】
本発明によるリポソームの調製には、本発明で用いられる両親媒性化合物を使用する他には特別の制限はなく、従来公知の方法に従って行なえばよく、基本的には、本発明で用いられる両親媒性化合物を他の膜成分と共に溶媒に溶解または分散して混合する。具体的には、ホスファチジルコリン、スフィンゴミエリンおよびホスファチジルエタノールアミン等の脂質やジアルキル型合成界面活性剤等の膜成分物質と、本発明で用いられるリン脂質とを予め混合し、これを公知の方法（Ａｎｎ．  Ｒｅｖ．  Ｂｉｏｐｈｙｓ．  Ｂｉｏｅｎｇ．，  ９，  ４６７（１９８０））に従い、リポソームの水分散液を調製する。かかるリポソームは、膜安定化剤としてコレステロール等のステロール類、ジアルキルリン酸およびステアリルアミン等の荷電物質、およびトコフェロール等の酸化防止剤を含んでいてもよい。【００９３】
上記のようにして調製されるリポソームにおいて、本発明で用いられる両親媒性化合物が全脂質膜成分に対して占める割合は、安定した粒子形成が可能という理由から、好ましくは約１／４０モル比以上であり、より好ましくは１／２０モル比以上である。【００９４】
さらに、本発明において、マトリックス形成材料の油脂としては、最も広義の脂質および類脂質を単独または混合物として使用することができる。特に、リピッドマイクロスフェアや固体状脂質ナノ粒子（Ｓｏｌｉｄ  Ｌｉｐｉｄ  ｎａｎｏｓｈｅｒｅｓ：ＳＬＮ）などとして、薬剤学的に粒子製剤として、例えば、天然および合成のトリグリセリドもしくはこれらの任意の混合物、モノ−およびジグリセリド（単独またはこれらの任意の混合物またはこれらと、例えば、トリグリセリド等との混合物）、天然および合成のワックス、脂肪アルコール（これらのエステルとエーテルを含む）および脂質ペプチド等が挙げられる。特に好適なものは、合成のモノ−、ジ−およびトリグリセリドの単独または混合物（例えば、硬質脂肪）、グリセリントリ脂肪酸エステル（例えば、グリセリントリラウレート、グリセリンミリステート、トリグリセリンパルミテート、トリグリセリンステアレートおよびトリグリセリンベヘネート）およびワックス［例えば、セチルパルミテートおよび白ろう（漂白ワックス、ＤＡＢ９）］等である。【００９５】
さらに、本発明において、マトリックス形成材料のパーフルオロカーボンとしては、特に限定されるものではないが、一部または全部がフッ素化されたアルキル、アルコールおよびアルキルエーテルなどを使用することができる。例えば、パーフルオロデカリン、パーフルオロオクタン、パーフルオロジクロロオクタン、パーフルオロヘプタン、パーフルオロデカン、パーフルオロシクロヘキサン、パーフルオロモルフォリン、パーフルオロトリプロピルアミン、パーフルオロトリブチルアミン、パーフルオロジメチルシクロヘキサン、パーフルオロトリメチルシクロヘキサン、パーフルオロ−ｎ−オクチルブロマイド、パーフルオロジシクロヘキシルエーテル、およびパーフルオロ−ｎ−ブチルテトラヒドロフランなどが好ましく用いられる。【００９６】
本発明の医薬品製剤の製造方法としては、本発明で用いられる両親媒性化合物使用する他には特別の制限はなく、従来公知の方法に従って行なえばよく、特に限定されるものではないが、リピッドマイクロスフェアや固体状脂質ナノ粒子を作成する公知の手法が挙げられる。また、固体状脂質ナノ粒子としては、例えば、室温で固体状の脂質製、脂質類似物（類脂質）製またはこれらの混合物製の微粒子を含有する粒子製剤の製造方法において、内部相（脂質および／または類脂質）を溶融状態または軟化状態で分散媒（水、水溶液または水混和性液体）中に高圧均質分散させるか、または内部相を微細に粉砕した固体状態で分散媒中に高圧均質分散させることを特徴とする製造方法によって製造される。【００９７】
本発明の医薬品製剤は、さまざまな形態をとることができる。本発明の医薬品製剤は、粒子製剤と薬学的に許容される添加剤からなる粉末形態、あるいは、粒子製剤と水等の媒体との混合物や多糖類、水等の媒体および該媒体以外の薬学的に許容される基剤との混合物等からなる液状形態、さらには、粒子製剤を薬学的に許容される基剤との組み合わせにより固形化または半固形化した形態をとることができる。また、凍結乾燥製剤として固形化し投与時に媒体を加えて液体状態としても良い。【００９８】
薬学的に許容される基剤としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機物質が挙げられ、例えば賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、吸収促進剤等が挙げられる。【００９９】
分散媒としては、水、水溶液または水混和性液体、例えば、グリセリンまたはポリエチレングリコール等が用いられる。水溶液は非等張性または等張性溶液のいずれであってもよい。水溶液としては、水と１種もしくは複数種の他の成分、例えば、グリセリン、マンノース、グルコール、フルクトース、キシロース、トレハロース、マンニット、ソルビット、キシリットもしくはポリエチレングリコールのような他のポリオールまたは塩化ナトリウムのような電解質を混合して調製されるものが例示される。これらの成分の使用量は基礎配合物に基づいて、０．１〜５０％、好ましくは１〜３０％である。【０１００】
本発明において、医薬品製剤の形状は特に限定されない。医薬品製剤の大きさは特に限定されず目的に合った大きさを選択できる。細胞の間隙のサイズは組織によって異なり、細胞が取り込めるサイズも細胞により様々である。サイズが大きすぎると組織や細胞内に取り込めなくなり、一方、サイズが小さすぎると目的以外の組織や細胞にも取り込まれやすくなる。また、組織や細胞の表面に粒子を吸着させる目的のためには、組織や細胞に取り込まれないサイズがよい。【０１０１】
本発明の医薬品製剤の粒子製剤は、平均粒径として５０μｍ以下が好ましい。組織や細胞に取り込ませる目的の場合には、５μｍ以下が好ましく、特に血管内を循環し、肝臓や肝実質細胞に取り込ませる目的の場合には、５０ｎｍ〜２００ｎｍがより好ましい。粒子の平均粒径は、レーザー散乱型粒度分布計（たとえばＭｉｃｒｏｔｒａｃ  ＡＳＶＲ／Ｍｉｃｒｏｔｒａｃ−ＨＲＡ（９３２０−Ｘ１００））を用いると直接平均粒径を知ることができる。【０１０２】
本発明の医薬品製剤は、通常、薬物（薬効成分）を配合して医薬組成物として用いられる。薬物は、特に限定されないが、実際に臨床使用されているもの、あるいは臨床使用が期待されているもの等幅広く利用できる。【０１０３】
粒子製剤の中に薬効成分、すなわち生理活性物質、薬剤、診断薬、遺伝子が単独であるいは複数含まれていてもよい。【０１０４】
例えば、生理活性物質としては、ＰＤＧＦ、ＶＥＧＦ、ＨＧＦ、ＦＧＦ、ＥＧＦなどの増殖因子、ＩＮＦ、ＴＧＦ、インターロイキンなどのサイトカイン、ホルモンなどが挙げられる。【０１０５】
また、ワクチンとして用いられる死菌、毒素、糖鎖、ペプチド類などの抗原も含まれる。さらに、造影剤、抗癌薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬、循環器薬、降圧薬、昇圧薬、抗血小板薬、抗凝固薬、向精神薬、疼痛治療薬、抗生物質、消化器薬、泌尿器薬、内分泌薬、蛍光試薬などが挙げられる。【０１０６】
遺伝子は、オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、ＤＮＡ，ＲＮＡなどが挙げられる。特に肝臓や肝細胞を標的とする場合には、リバビリン、ラミブシン、インターフェロンなどの抗ウイルス剤、シクロスポリンなどの抗炎症剤、シスプラチン、カルボプラチン、５−Ｆｕ、マイトマイシン、シクロフォスファミド、メトトレキセート、塩酸イリノテカンなどの抗癌剤、フィブラートなどの高脂血症薬、ＨＧＦなどの増殖因子、エンドスタチン、アンギオスタチンなどの血管新生阻害因子、さらには肝保護剤などの肝臓疾患治療薬が好ましく用いられる。【０１０７】
標的部位が腫瘍組織、腫瘍細胞の場合には、シスプラチン、カルボプラチン、５−Ｆｕ、マイトマイシン、シクロフォスファミド、メトトレキセート、塩酸イリノテカン、塩酸ドキソルビシンおよびパクリタキセルなどの抗癌剤が好ましく用いられる。【０１０８】
診断薬としては、マグネタイト、イオパミドール、イオヘキソール、１３１Ｉ、９９ｍＴｃ、１３１Ｉ−ＨＳＡ、６７Ｇａ、３Ｈ、２４Ｎａ、８６Ｒｂ、８７ｍＳｒ、１８Ｆ−ＦＤＧなどの造影成分などが用いられる。【０１０９】
とくに造影成分では、ＭＲＩ造影性物質として、磁気共鳴現象において水素原子核（プロトン）の緩和を促進し（緩和時間を短縮）、このためMRI画像上でコントラストを増強する特性を有する物質であって、好ましくは通常用いられている超磁性金属酸化物または常磁性金属錯体である。【０１１０】
本発明の医薬品製剤において用いられる超磁性金属酸化物は、遷移金属の酸化物で、超常磁性を示す範囲であれば特に限定されない。例えば、本発明の医薬品製剤において用いられる酸化鉄としては、例えば、下記の一般式：
（ＭＯ）m ・Ｆｅ２ Ｏ３
（式中、Ｍは２価の金属原子を表し、ｍは０≦ｍ≦１の数である。）で示されるフェライトが挙げられる。２価の金属原子としては、例えば、マグネシウム、カルシウム、マンガン、鉄、ニッケル、コバルト、銅、亜鉛、ストロンチウム、バリウム等が挙げられる。特に、Ｍが２価の鉄である場合の磁性酸化鉄（例えば、マグネタイトＦｅ３ Ｏ４ 、γ-Ｆｅ２ Ｏ３ など）も本発明において好適に使用される。本発明における磁性酸化鉄微粒子には、結晶水を含むものも包含される。【０１１１】
本発明の医薬品製剤において用いられる常磁性金属錯体は、常磁性を有し且つ安定な錯体を形成するものである限り特に限定されない。例えば、原子番号２１〜２９、４２、４４の遷移金属および原子番号５８〜７０のランタナイド系列（lanthanaid series）の金属の２価および３価のイオンの錯体を用いることができる。これらのうち特に好ましいのは、より強い常磁性を有するクロム、マンガン、鉄、銅およびガドリニウムの錯体である。【０１１２】
本発明における医薬品製剤の投与方法は特に限定されるものではないが、静脈注射や点滴静注による投与が好ましい。【０１１３】
次に、本発明の第二の発明について説明する。【０１１４】
本発明の第二の発明は、疎水化超磁性金属酸化物、生分解性ポリマー、両親媒性化合物からなり、平均粒径が２５ｎｍから３００ｎｍである粒子を含有する医薬品製剤である。【０１１５】
本発明の第二の発明は、疎水化超磁性金属酸化物、生分解性ポリマー、両親媒性化合物からなる。【０１１６】
本発明の第二の発明における両親媒性化合物とは、少なくとも２種類以上の部位から構成され、そのうち少なくとも１種類以上の部位が親水性であり、更に少なくとも１種類以上の部位が疎水性である。【０１１７】
ここで、親水性とは、任意の部位の水への溶解度が、他のセグメントより高いとき、該部位を親水性であると言う。親水部位は、水に可溶であることが望ましいが、難溶であっても他の部位と比較して、水への溶解度が高ければ良い。また、疎水性とは、任意の部位の水への溶解度が、他の部位より低いとき、該セグメントを疎水性であるという。疎水性部位は、水に不溶であることが望ましいが、可溶であっても他の部位と比較して、水への溶解度が低ければ良い。【０１１８】
本発明の第二の発明において、両親媒性化合物は、特に限定されない。両親媒性化合物は、脂質、界面活性剤、ペプチド、蛋白質、糖セグメントを構造中に含む両親媒性化合物であることが好ましい。さらに、両親媒性化合物が両親媒性ポリマーであることが好ましい。【０１１９】
具体的には、両親媒性化合物は、例えば、ペプチド、蛋白質、糖類およびその類縁体である。例えば、ターゲッティング抗体や塩基性ペプチド、糖などに両親媒性を付与した化合物が挙げられる。また、両親媒性化合物は親水性ポリマーおよびその類縁体でも良い。該親水性ポリマーの類縁体としては、親水性ポリマーを疎水基で修飾するなどした両親媒性ポリマーや界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。【０１２０】
親水性ポリマーとしては、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ−１，３−ジオキソラン、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンポリマー、ポリ−１，３，６−トリオキサン、ポリアスパラギン酸などのポリアミノ酸または多糖類が挙げられる。親水性ポリマーがポリエチレングリコールの場合、BASFから市販されるPluronic(R)などが両親媒性ポリマーとして好ましい。また、ポリエチレングリコールとポリ乳酸などの脂肪族ポリエステルとのブロック共重合体も生分解性を有し、とくに好ましい。【０１２１】
界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸アンモニウム、ステアリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩等のアニオン活性剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリンモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリンジ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビットモノ脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビットジ脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル等の非イオン活性剤が使用できる。【０１２２】
本発明の第二の発明の医薬品製剤では、好ましくは、生分解性ポリマーが、脂肪族ポリエステル、ポリアンヒドリド、ポリカーボネート、ポリオルソエステル、ポリ−アルファ−シアノアクリル酸エステル、ポリホスファゼン、ポリペプチドまたはポリアミノ酸である。【０１２３】
本発明の第二の発明の医薬品製剤では、好ましくは、疎水化超磁性金属酸化物が、脂肪酸またはその塩が超磁性金属酸化物に結合した超磁性金属酸化物である。【０１２４】
また、本発明で用いられる両親媒性物質やマトリックス形成材料を用いて、超磁性金属酸化物との複合化と粒子化を簡便に行うためには、超磁性金属酸化物表面をオレイン酸などの脂肪酸で被覆し、表面を疎水化した疎水化超磁性金属酸化物を用いることが、特に望ましい。【０１２５】
とくに、前述のマグネタイトＦｅ３ Ｏ４ 、γ-Ｆｅ２ Ｏ３ をオレイン酸などの脂肪酸で被覆し、表面を疎水化した疎水化マグネタイトは特に好ましい。【０１２６】
このような、疎水化マグネタイトは、公知の方法（例えば、Ｂｉｏｃａｔａｌｙｓｔｓ，５，  ６１（１９９１））に従い調製することができる。【０１２７】
本発明において、脂肪酸 または脂肪酸 塩の脂肪酸 部分としては、炭素数１２〜２２個の脂肪酸 が好ましい。安定性の面からは飽和脂肪酸 がより好ましいが、不飽和脂肪酸 を用いることもできる。このような脂肪酸 の例としては、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ベヘン酸等の飽和脂肪酸 やオレイン酸等の不飽和脂肪酸 が挙げられる。脂肪酸 塩に含有される金属イオンとしては、Na+、Ca2+を挙げることができる。本発明の効果を損なわない限りで鉄塩を用いてもよい。溶解性と入手のし易さの点でナトリウム塩が好ましい。【０１２８】
脂肪酸の添加量は、マグネタイト 粒子の表面に単分子膜を形成するに必要な量以上とすることが好ましい。【０１２９】
このような両親媒性物質、マトリックス形成材料、疎水化超磁性金属酸化物からなる複合化微粒子は、前述のＭＲＩ造影剤のみならず、癌などの温熱療法（ハイパーサーミア）のための治療薬としても有用性が高い。【０１３０】
本発明の第一の発明、第二の発明による医薬品製剤の投与方法および応用分野は特に限定されるものではなく、多岐の利用が可能である。例えば、該医薬品製剤は、薬剤を経口投与、非経口投与、経腸投与、経肺投与、局所投与（鼻、皮膚、眼）および体腔投与等に利用できる。【０１３１】
非経口投与の場合には、次の投与法が特に例示しうる。
（１）静脈内投与［作用物質、例えば、ペプチド薬剤、細胞増殖抑制剤、免疫刺激剤、発育因子、例えば、コロニー刺激因子（白血球調整因子）および成長因子等を制御下で放出する微粒子を血中を循環させることによって肝臓、脾臓または骨髄を標的化する］。
（２）筋肉内投与（作用物質、例えば、ペプチド薬剤またはホルモンを長期間にわたって供与するデポー製剤の投与）。
（３）関節内投与（例えば、関節炎の治療の際の抗リウマチ剤や免疫抑制剤の投与）。
（４）窩洞内投与（例えば、腹膜や胸膜腔における癌の治療のための細胞増殖抑制剤やペプチド薬剤の投与）。
（５）皮下投与（例えば、皮膚癌を治療するための細胞増殖抑制剤のデポー製剤投与）。【０１３２】
経腸投与の場合には、次の態様が特に考慮されるべきである。
（１）脂質に可溶性のビタミンの投与。
（２）リンパ液の吸着（例えば、細胞増殖抑制剤等の作用物質によるリンパ節の標的化）。
（３）抗原の供与（例えば、パイエル板を利用する経口免疫化）。
（４）Ｍ細胞を利用するペプチド薬剤の摂取。【０１３３】
経肺投与の場合には、特に次の態様が考慮される。
（１）エアゾール剤または配量エアゾール剤（微粒子製剤の水性分散液の噴霧投与）。
（２）該分散液の点滴注入。【０１３４】
局所投与の場合には、例えば次の態様が考慮される。
（１）皮膚科用薬剤、例えば、コルチコイドまたは抗黴剤等の投与。
（２）例えば、ベータ−遮断剤用の点眼剤または眼科用ゲル。
（３）リポソーム製剤に類似した化粧品。【０１３５】
以下に実施例を示すが、本発明はこれらの実施例により限定されるものでない。
（参考例）  ［参考例１］両親媒性化合物（ＶII）の合成(合成スキームを図８、９に示す)
１−１．化合物（１）の合成
ラクト−ス１水和物（５．０ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（１．３ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（２０ｍＬ）を混合し３０分間加熱還流した。反応終了後、無水酢酸を減圧下留去し、塩化メチレン（２００ｍＬ）を加えて、冷水と飽和食塩水で洗浄後に有機層を濃縮し化合物（１）（９．４ｇ，９５％ｙｉｅｌｄ）を得た。【０１３６】
１−２．化合物（２）の合成
化合物（１）（４．０ｇ，５．９ｍｍｏｌ）をモレキュラーシーブ４Åを入れた塩化メチレン溶液（５０ｍＬ）に０℃で懸濁させ、これに２−［２−（２−Ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｏｘｙ）ｅｔｈｏｘｙ］−ｅｔｈａｎｏｌ（９．９ｍＬ，６７．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合溶液を１時間室温で攪拌した後、混合溶液にトリフルオロボラン・ジエチルエーテル錯体（８．４ｍｌ，６６．０ｍｍｏｌ） を０℃で滴下し、その後１８時間室温で攪拌した。反応終了後、塩化メチレン（２００ｍＬ）を加えて、有機層を５％飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分液後、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機溶媒を減圧下濃縮した後、残渣をカラムクロマトグラフィ−（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し化合物（２）（２．６ｇ，５６％ｙｉｅｌｄ）を得た。【０１３７】
１−３．化合物（３）の合成
ナトリウムアジド（３ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を化合物（２）（２．６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に加えて、 ６５℃で５日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、不溶物をろ別後に減圧下濃縮し化合物（３）（２．５ｇ，９５％ｙｉｅｌｄ）を得た。【０１３８】
１−４．化合物（４）の合成
化合物（３）（２．５ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（４０ｍＬ）に溶解し、触媒量のナトリウムメトキシド を加えた。反応終了後（５ｈ、室温）、ａｍｂｅｒｌｉｔｅ  ＩＲＣ５０（５ｇ）で系を中和し、ろ別後、減圧下濃縮して化合物（４）（１．３５ｇ，８５％ｙｉｅｌｄ）を得た。【０１３９】
１−５．化合物（５）の合成
化合物（４）（２．５ｇ，３．０９ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液（１０  ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下で１時間攪拌した。反応液をろ別後濃縮してシロップ状の化合物（５）（１．３５ｇ，８５％ｙｉｅｌｄ）を得た。【０１４０】
１−６．両親媒性化合物（ＶII）の合成
化合物（５）（１．３ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドとピリジンの混合溶媒（６ｍＬ：０．７ｍＬ）に溶解し、 これにグルタミン酸ドデシルエステル型コハク酸活性エステル（１．３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加えて４０℃で６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝１１／１）で精製し、両親媒性化合物（ＶII）（１００ｍｇ，０．４％ｙｉｅｌｄ）を得た。【０１４１】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ７．４１−７．３０（ｍ，２Ｈ），δ４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），δ４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１），δ４．０６−３．３１（ｍ，２９Ｈ），δ２．６８−２．５２（ｍ，４Ｈ），δ２．４１−２．３０（ｍ，２Ｈ），δ２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），δ２．０５−１．９２（ｍ，１Ｈ），δ１．７１−０．８０（ｍ，４６Ｈ，）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｆｏｒ Ｃ５１Ｈ９４Ｎ２Ｏ１９（ＭＷ＝１０６２．２９）：ｍ／ｚ＝１０６２．２２［Ｍ＋Ｎａ］＋．Ｅｌｅｍｅｎｔａｌ  Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ５１Ｈ９４Ｎ２Ｏ１９．Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．６１，Ｈ，１０．０９，Ｎ，２．４４％；Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５９．８１，Ｈ，１０．１７，Ｎ，２．３１％。【０１４２】
［参考例２］
両親媒性化合物（ＶIII）の合成：図１０，１１に、両親媒性化合物（ＶIII）の合成スキームの図を示す。【０１４３】
２−１．化合物（６）の合成
アルゴン気流下、室温において、ラクトビオン酸（７．０ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を
メタノ−ル（７０ｍＬ）に溶解し、ここにモレキュラーシーブ３Åを入れ、共沸条件にて、一昼夜加熱還流する。次いで、室温において１１−ａｚｉｄｏ−３．６．９−ｔｒｉｏｘａｕｎｄｅｃａｎ−１−ａｍｉｎｅ（４．２６ｍＬ，２１．５ｍｍｏｌ）を滴下し一昼夜攪拌し、得られた反応液の溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を、メタノ−ル（５ｍＬ）に溶解した後に、クロロホルム（３０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を順次加えて、白色の沈殿を得た。これをテトラヒドロフランにて洗浄後、水（２０ｍＬ）に溶解して凍結乾燥を行い、化合物（６）（５．５６ｇ，５１％ｙｉｅｌｄ）を白色固体として得た。【０１４４】
２−２．化合物（７）の合成
室温において、前記の化合物（６）（２．０ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（４０ｍＬ）に溶解し、ここに１０％−Ｐｄ／Ｃ（０．１８ｍｍｏｌ）を加え、常圧水素置換する。一昼夜攪拌後、セライトろ過により触媒を除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣は、水（２０ｍＬ）に溶解して凍結乾燥を行い、化合物（７）（１．８６ｇ，９７％ｙｉｅｌｄ）を白色個体として得た。【０１４５】
２−３．両親媒性化合物（ＶIII）の合成
アルゴン気流下、室温において、前記の化合物（７）（０．１１ｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ピリジン（３ｍＬ／４ｍＬ）に溶解し、ここにグルタミン酸ドデシルエステル型コハク酸活性エステル（０．１４ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を加え一昼夜攪拌し、得られた反応液の溶媒を減圧下留去する。得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝３／１）で精製し、下記構造の両親媒性化合物（ＶIII）（０．１ｇ，４３．８％ｙｉｅｌｄ）を得た。図２に、両親媒性化合物（ＶIII）の構造を示す。【０１４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ４．８０−４．３０（２Ｈ，ｍ），δ４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），δ４，４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．４  ａｎｄ  ８．８Ｈｚ），δ４．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），δ４．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９  ａｎｄ  １．５Ｈｚ），δ４．１６−４．０４（４Ｈ，ｍ），３．９４−３．８４（２Ｈ，ｍ），δ３．８４−３．７５（４Ｈ，ｍ），δ３．６４（８Ｈ，ｍ），δ３．６０−３．５３（５Ｈ，ｍ），δ３．５０−３．３４（５Ｈ，ｍ），δ２．５７−２．４７（４Ｈ，ｍ 
），δ２．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），δ２．１９−１．９１（２Ｈ，ｍ），δ１．６３（４Ｈ，ｍ），δ１．３０（３６Ｈ，ｍ），δ０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ  ｆｏｒ  Ｃ５３Ｈ９９Ｎ３Ｏ２０（ＭＷ＝１０９８．３６）：  ｍ／ｚ＝１１２０．６３４［Ｍ＋Ｎａ］＋。
[参考例３]両親媒性化合物（Ｘ）の合成（合成スキームを図１２、１３に示す）
３−１．化合物（８）の合成  アルゴン気流下、室温において、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｇｌｙｃｉｎｅ（１．４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、１１−Ａｚｉｄｏ−３．６．９−ｔｒｉｏｘａｕｎｄｅｃａｎ−１−ａｍｉｎｅ（１．９２ｇ，８．８ｍｍｏｌ）および１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（２．３ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１６ｍｌ）に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）で精製し、下記構造の化合物（８）（２．１ｇ，７０％ｙｉｅｌｄ）を得た。
３−２．化合物（９）の合成
室温において、前記の化合物（８）（２．１ｇ，５．６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１１．２ｍＬ）に溶解し、ここにトリフルオロ酢酸（３．２ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）を加え、一昼夜攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨが１１以上であることを確認し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）で精製し、下記構造の化合物（９）（１．２８ｇ，８３％ｙｉｅｌｄ）を得た。【０１４７】
３−３．化合物（１０）の合成  アルゴン気流下、室温において、ラクトビオン酸（１．５１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（２１ｍＬ）に溶解し、ここにモレキュラ−シ−ブ３Åを加え、共沸条件にて、一昼夜加熱還流した。次いで、室温において反応溶液に前記の化合物（９）（１．２８ｇ，４．６５ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液（５．０ｍＬ）を滴下し、室温において３時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝１／１）で精製し、下記構造の化合物（１０）（１．８５ｇ，７１％ｙｉｅｌｄ）を得た。
３−４．化合物（１１）の合成
化合物（１０）（１．８５ｇ，３．０１ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液（３０ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応液をセライト濾過後濃縮し、白色アモルファス状の化合物（１１）（１．７４ｇ，９８％ｙｉｅｌｄ）を得た。
３−５．両親媒性化合物（Ｘ）の合成
化合物（１１）（０．４ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）および、グルタミン酸ドデシルエステル型コハク酸（０．４４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６．８ｍＬ）に溶解後、 Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）とＢＯＰ試薬（０．４５ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）を 加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝４／１）で精製し、両親媒性化合物（Ｘ）（８７ｍｇ，１１％ｙｉｅｌｄ）を得た。図４に、両親媒性化合物（Ｘ）の構造を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），δ４．４５−４．４０（ｍ，２Ｈ），δ４．２４−４．１９（ｍ，１Ｈ），δ４．１６−４．０４（ｍ，４Ｈ），δ３．９９−３．９３（ｍ，２Ｈ），δ３．９１−３．８５（ｍ，２Ｈ），δ３．８２−３．７５（ｍ，４Ｈ），δ３．７２−３．４７（ｍ，１６Ｈ），δ３．４２−３．３３（ｍ，４Ｈ），δ２．５７−２．４６（ｍ，４Ｈ），δ２．４３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），δ２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），δ２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），δ１．７１−１．５９（ｍ，４Ｈ），δ１．４２−１．２３（ｍ，３６Ｈ），δ０．９０（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。【０１４８】
[参考例４]両親媒性化合物（ＸI）の合成（合成スキームを図１４、１５に示す）
４−１．化合物（１２）の合成  Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩（５．０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）にピリジン（４８ｍＬ）を加え懸濁させた後、０℃に冷却し、無水酢酸（６０ｍＬ）を滴下した。室温で４８時間攪拌後、反応溶液を４℃に冷却し、蒸留水（７００ｍＬ）に流し込んだ。４℃で激しく攪拌後、生じた白色沈殿を濾別した。得られた白色固体を減圧乾燥し、下記構造の化合物（１２）（７．２ｇ，８０％ｙｉｅｌｄ）を得た。【０１４９】
４−２．化合物（１３）の合成
前記の化合物（１２）（３．９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６０ｍＬ）に溶解後、モレキュラ−シ−ブ４Åを加えて１時間攪拌し、十分に乾燥させた。その後、反応溶液を０℃に冷却し、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（４．３ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で一昼夜攪拌後、反応溶液に１−Ａｚｉｄｏ−３．６．９−ｔｒｉｏｘａｕｎｄｅｃａｎ−１１−ｏｌ（４．３８ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに４８時間攪拌した。反応溶液を４℃に冷却し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）に流し込んだ。モレキュラ−シ−ブ４Åを濾別後、クロロホルムを加えて有機層を分取した。有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／メタノ−ル＝１０／１）で精製し、下記構造の化合物（１３）（３．７ｇ，６６％ｙｉｅｌｄ）を得た。
４−３．化合物（１４）の合成
化合物（１３）（３．６２ｇ，６．６ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（３３ｍＬ）に溶解し、ナトリウムメトキシド のメタノ−ル溶液（０．３ｍＬ）を滴下した。室温で４時間攪拌後、弱酸性イオン交換樹脂（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲＣ５０（５．０ｇ））を加えて中和し、濾別した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝２／１）で精製し、下記構造の化合物（１４）（２．３ｇ，８０％ｙｉｅｌｄ）を得た。
４−４．化合物（１５）の合成
化合物（１４）（２．３ｇ，５．３ｍｍｏｌ）のメタノ−ル溶液（２７ｍＬ）に１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下で３時間攪拌した。反応液をセライト濾別後、減圧下濃縮し、シロップ状の下記構造化合物（１５）（２．１ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。【０１５０】
４−５．両親媒性化合物（ＸＩ）の合成
化合物（１５）（０．３２ｇ，０．８ｍｍｏｌ）および、グリシンドデシルエステル型コハク酸（０．３０ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）に溶解後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３１ｇ，２．４ｍｍｏｌ）とＢＯＰ試薬（０．５３ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝４／１）で精製し、両親媒性化合物（ＸI）（２８０ｍｇ，４８％ｙｉｅｌｄ）を得た。図５に、両親媒性化合物（ＸI）の構造を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ４．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），δ４．１３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），δ３．９８−３．８９（ｍ，４Ｈ），δ３．８４−３．８２（ｍ，１Ｈ），δ３．７８−３．６８（ｍ，３Ｈ），δ３．６７−３．４６（ｍ，１４Ｈ），δ３．４０−３．３４（ｍ，２Ｈ），δ２．５９−２．４８（ｍ，４Ｈ），δ２．００（ｓ，３Ｈ），δ１．７０−１．６０（ｍ，２Ｈ），δ１．４０−１．２３（ｍ，１８Ｈ），δ０．９１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。【０１５１】
[参考例５]両親媒性化合物（ＸII）の合成（合成スキームを図１６に示す）
５−１．両親媒性化合物（ＸII）の合成
化合物（１５）（０．２０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）および、グルタミン酸ドデシルエステル型コハク酸（０．３２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｇ，１．５ｍｍｏｌ）とＢＯＰ試薬（０．３３ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を 加えて室温で４時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝３／１）で精製し、両親媒性化合物（ＸII）（１３５ｍｇ，２８％ｙｉｅｌｄ）を得た。図６に、両親媒性化合物（ＸII）の構造を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ４．４７−４．４０（ｍ，２Ｈ），δ４．１９−４．０４（ｍ，４Ｈ），δ３．９８−３．９１（ｍ，２Ｈ），δ３．８６−３．４７（ｍ，１８Ｈ），δ３．３７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），δ２．６１−２．３９（ｍ，６Ｈ），δ２．２０−２．０９（ｍ，１Ｈ），δ２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），δ２．００（ｓ，３Ｈ），δ１．７０−１．５８（ｍ，４Ｈ），δ１．４４−１．２３（ｍ，３６Ｈ），δ０．９１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。【０１５２】
[参考例６] 両親媒性化合物（ＸIII）の合成（合成スキームを図１７、１８に示す）
６−１．化合物（１６）の合成  アルゴン気流下、室温においてジドデシルアミン（１．７６g，５．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ  Ｇｌｙｃｉｎｅ（１．１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）および、１−Ｅｔｈｙｌ−３−（３−ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌ）−ｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ  Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（１．４４ｇ，７．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２５ｍｌ）に溶解し、室温で５時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／n-ヘキサン＝１／１）で精製し、下記構造の化合物（１６）（２．５５ｇ，ｑｕａｎｔ）を得た。【０１５３】
６−２．化合物（１７）の合成
室温において、前記の化合物（１６）（２．５５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０．０ｍＬ）に溶解後、トリフルオロ酢酸（２．８５ｇ，２５．０ｍｍｏｌ）を加え、７時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去後、得られた残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨが１１以上であることを確認し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を、アミンシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝１０／１）で精製し、下記構造の化合物（１７）（１．４６ｇ，７１％ｙｉｅｌｄ）を得た。【０１５４】
６−３．化合物（１８）の合成
アルゴン気流下、前記の化合物（１７）（１．４ｇ，３．４ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（０．６８ｇ，６．８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（６．８ｍＬ）に溶解後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．７６ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応溶液の溶媒を減圧下留去後、１Ｎ塩酸水溶液を加えｐＨが３以下であることを確認し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣（白色固体）をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（酢酸エチル／メタノ−ル＝１０／１）で精製し、下記構造の化合物（１８）（１．７４ｇ，ｑｕａｎｔ）を白色固体として得た。
６−４．両親媒性化合物（ＸIII）の合成
化合物（７）（０．４０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）および、化合物（１８）（０．５６ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）に溶解後、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＢＯＰ試薬（０．６６ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を 加えて室温で６時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、残渣をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム／メタノ−ル＝4／1）で精製し、両親媒性化合物（ＸＩＩＩ）（１１２ｍｇ，１２％ｙｉｅｌｄ）を得た。図７に、両親媒性化合物（ＸＩＩＩ）の構造を示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ），δ４．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），δ４．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），δ４．２３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  ａｎｄ  ２．８Ｈｚ），δ４．０５（ｓ，２Ｈ），δ３．９５−３．９１（ｍ，１Ｈ），δ３．９０−３．８５（ｍ，１Ｈ），δ３．８４−３．７５（ｍ，４Ｈ），δ３．７３−３．４０（ｍ，１９Ｈ），δ３．４０−３．２５（ｍ，５Ｈ），δ２．６２−２．４８（ｍ，４Ｈ），δ１．６８−１．５０（ｍ，４Ｈ），δ１．４２−１．２１（ｍ，３８Ｈ），δ０．９１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。【０１５５】
[参考例７]粒子径の測定方法
調製した粒子の粒子径は、動的光散乱（ＤＬＳ）法により測定した。測定はＭＥＬＶＥＲＮ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社製ＺＥ−ＴＡＳＩＺＥＲ  ３０００ＨＳＡを用いて行い、解析はＭｕｌｔｉ  Ｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ  Ａｎａｌｙｓｉｓを適用し、体積分布の平均粒子径を求めた。【０１５６】
[参考例８]粒子表面の糖修飾の確認方法
調製した粒子製剤溶液を５倍希釈し０．４５μｍおよび０．２０μｍのフィルターでろ過した後、水溶性成分を除くため、１３０００ｒｐｍ，１ｈで遠心沈降し、上清を除いて得られたペレットにＰＢＳを加えて再分散した。この溶液にレクチン（５ｍｇ／ｍＬ，５μＬ）を加え、３７ ℃で１時間インキュベートし、粒径を測定した。また、レクチンを加えていないものも同様にインキュベートし、粒径を測定した。それぞれの粒径を比較することで凝集を評価し、凝集が見られる粒子を糖が表面に呈示されていると判断した。【０１５７】
[参考例９]粒子表面のタンパク吸着性の評価
調製した粒子製剤溶液を５倍希釈し０．４５μｍおよび０．２０μｍのフィルターでろ過した後、水溶性成分を除くため、１３０００ｒｐｍ，１ｈで遠心沈降し、上清を除いて得られたペレットにＰＢＳを加えて再分散した。この溶液にＢＳＡ／ＰＢＳ（０．１ｍｇ／ｍＬ，０．５ｍＬ）を加え、３７ ℃で１時間インキュベートし、粒径を測定した。ＢＳＡを含まないものについても同様の操作を行い粒径を測定した。それぞれの粒径を比較して凝集の評価をし、凝集が見られる場合は、タンパクが表面に吸着していると判断し、凝集が観察されない場合は、タンパクの吸着は無いと判断した。【０１５８】
［参考例１０］蛍光化マグネタイトの調製方法  オレイル化マグネタイト（３１．２ｍｇＦｅ）とアミノプロピルトリエトキシシラン （３３ｍｇ）をトルエン（２５ｍＬ）に加え、オイルバス温度１３０℃で１時間還流した。磁石上で得られた溶液をエタノール１００ｍＬにゆっくり加えて沈殿させ、上清を除き、テトラヒドロフランに再溶解した。
得られたアミノ化マグネタイトのテトラヒドロフラン溶液（２５ｍＬ）にＦＩＴＣ（１５ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。磁石上で得られた溶液をエタノール１００ｍＬにゆっくり加えて再沈殿させ、上清を除き、沈殿をテトラヒドロフランで再溶解した。この操作を２回繰り返した。得られた溶液中の鉄量を定量し収量を求めた。【０１５９】
[参考例１１] マウスに投与した蛍光化マグネタイト封入粒子製剤の肝実質細胞への取り込み評価
作製した蛍光化マグネタイト封入粒子製剤を生理食塩水に分散し、その溶液をＩＣＲマウスの尾静脈より投与した。投与してから３０分後にコラゲナーゼ灌流法にてＩＣＲマウスより肝実質細胞を単離してきた。得られたマウス肝実質細胞５×１０５個をＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｂｕｆｆｅｒ  Ｓａｌｉｎｅ）１ｍＬにけん濁した。このサンプルをＦｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙ（装置：ＦＡＣＳ  Ｃａｌｉｂｕｒ，ＢＥＣＴＯＮ  ＤＩＣＫＩＮＳＯＮ社製）にて解析を行った。Ｆｌｏｗ  ｃｙｔｏｍｅｔｒｙによる解析にて、蛍光化マグネタイト封入粒子製剤投与群とコントロール（未投与）群とを比較してピーク位置のシフトを観察し、蛍光化マグネタイト封入粒子製剤の肝実質細胞中への取り込みを評価した。【０１６０】
［実施例１］両親媒性化合物（VII）からなる粒子製剤の調製
両親媒性化合物（VII）（０．１２５ｍｇ）を２５０μＬのアセトン／メタノール（１０／２，ｖ／ｖ）に溶解し、これを１ｍＬのＰＢＳに加えてエバポレーターで有機溶媒を除去しコロイド溶液を得た。参考例７の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は４２５ｎｍであった。また、参考例８、９の方法により、本粒子表面の糖の呈示と、タンパク非吸着性を確認した。【０１６１】
［実施例２］両親媒性化合物（VII）を構成要素として含有するＰＬＧＡマトリックス粒子製剤の調製
両親媒性化合物（VII）（０．２５ｍｇ）およびＰＬＧＡマトリックス（１．２５ｍｇ）を５００μＬのアセトン／メタノール（１０／２，ｖ／ｖ）に溶解し、これを１ｍＬのＰＢＳに加えてエバポレーターで有機溶媒を除去しコロイド溶液を得た。参考例７の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は１３８ｎｍであった。また、参考例８、９の方法により、本粒子表面の糖の呈示と、タンパク非吸着性を確認した。【０１６２】
［実施例３］両親媒性化合物（VII）を構成要素として含有する蛍光標識化ＨＳＰＣリポソーム粒子製剤の調製
ローダミンＰＥ（０．０１ｍｇ）、両親媒性化合物（VII）（０．５ｍｇ）およびリポソーム形成材料としてのＨＳＰＣ（水素化大豆レシチン）（５ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）に溶解し、アルゴンを吹き付けて溶媒を留去し薄膜を作製した。これを室温、減圧下で３時間乾燥し、ＰＢＳ溶液（０．５ｍＬ）を加えて、ボルテックスミキサーで５分間激しく撹拌した。超音波照射（２０Ｗ，４分，照射１秒休止１秒）を行い、ＧＰＣ（ｇｅｌ  ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）を用いてリポソームに組み込まれていない蛍光物質を取った。参考例７の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は８４ｎｍであった。
［実施例４］両親媒性化合物（VIII）からなる粒子製剤の調製
両親媒性化合物（VIII）（１．０ｍｇ）を２５０μＬのアセトン／メタノール（１０／２，ｖ／ｖ）に溶解し、これを１ｍＬのＰＢＳに加えてエバポレーターで有機溶媒を除去し、コロイド溶液を得た。参考例７の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は１１９ｎｍであった。また、参考例８、９の方法により、本粒子表面の糖の呈示と、タンパク非吸着性を確認した。
［実施例５］両親媒性化合物（VIII）を構成要素として含有するＰＬＧＡマトリックス粒子製剤の調製
両親媒性化合物（VIII）（１．５ｍｇ）およびＰＬＧＡ（１．５ｍｇ）を５００ μＬのアセトン／メタノール（９／１，ｖ／ｖ）に溶解し、これを１ｍＬのＰＢＳに加えてエバポレーターで有機溶媒を除去し、コロイド溶液を得た。参考例７の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は１６３ｎｍであった。また、参考例８、９の方法により、本粒子表面の糖の呈示と、タンパク非吸着性を確認した。
［実施例６］マグネタイトを内包した、両親媒性化合物（VIII）を構成要素として含有するＰＬＧＡマトリックス粒子の調製
オレイル化マグネタイト（０．１  ｍｇＦｅ）、ＰＬＧＡマトリックス（０．１５ｍ
ｇ）と両親媒性化合物（VIII）（０．２５ｍｇ）を混合し、２５０μＬのテトラヒドロフラン／メタノール（１０／２，ｖ／ｖ）に溶解し、ＰＢＳ（１ｍＬ）に加え、エバポレーターで有機溶媒を除去した後、０．４５μｍおよび０．２μｍのフィルターでろ過した後、水溶性成分を除くため、１３０００ｒｐｍ、１ｈで遠心沈降し、上清を除いて得られたペレットにＰＢＳを加えて再分散した。参考例７の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は９３ｎｍであった。また、参考例８、９の方法により、本粒子表面の糖の呈示と、タンパク非吸着性を確認した。【０１６３】
［実施例７］（両親媒性化合物（VIII）を表面修飾したマグネタイト粒子の調製）
オレイル化マグネタイト（０．２ｍｇＦｅ）と両親媒性化合物（VIII）（０．２ｍｇ）を混合し、２００μＬのテトラヒドロフラン／メタノール（１０／２，ｖ／ｖ）に溶解し、ＰＢＳ（１ｍＬ）に加え、エバポレーターで有機溶媒を除去した後、０．４５μｍおよび０．２μｍのフィルターでろ過した後、水溶性成分を除くため、１３０００ｒｐｍ、１ｈで遠心沈降し、上清を除いて得られたペレットにＰＢＳを加えて再分散した。参考例７の方法により粒子径を測定した結果、平均粒子径は１６６ｎｍであった。また、参考例８、９の方法により、本粒子表面の糖の呈示と、タンパク非吸着性を確認した。図２に、両親媒性化合物（VIII）の構造を示す。  以下、同様にして、両親媒性化合物（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸII）、（ＸIII）を用いて粒子製剤を調製した。【０１６４】
【表１】
2006028129.tif 000012
【０１６５】
［実施例２０］マウスに投与した蛍光化マグネタイト封入粒子製剤の肝実質細胞への取り込み評価
両親媒性化合物（VIII）、（Ｘ）、（ＸII）、（ＸIII）により調製した蛍光化マグネタイト封入粒子製剤の肝実質細胞への取り込みを参考例１１の方法により評価した。いずれも、肝実質細胞への粒子の取り込みが認められた。評価結果を図１９に示した。【０１６６】
［実施例２１］マグネタイトを内包した、両親媒性化合物（VIII）を構成要素として含有するＰＬＧＡマトリックス粒子によるＭＲＩ造影効果
実施例６で調製した粒子の造影効果を確認するために、ＭＲＩ撮像を行った（東芝製、Ｖｉｓａｒｔ１．５テスラ）。撮像対象としてマウス大腸癌細胞ｃｏｌｏｎ２６を肝臓に移植した転移性肝癌モデルマウス（ＢＡＬＢ／ｃ、雄）を用いた。まず、マグネタイト粒子を投与する前のマウスの撮像を行いＴ２強調画像を得た。撮像終了後、生理食塩水に懸濁したマグネタイト粒子溶液（投与量：鉄量として０．４５ｍｇ／ｋｇ）をマウス尾静脈から単回投与し、投与５分後よりＭＲＩ撮像を行った。撮像の結果、投与前後にて明らかに肝臓部位でのＭＲ信号の低下が観察され、肝臓での造影効果が示された。また、転移癌結節部位はＭＲ信号の低下は観察されず正常肝臓部位との明らかなコントラストが認められ、本マグネタイト粒子を用いることで転移性肝癌の検出が可能であることが分かった。撮像は投与４時間後まで経時的に行ったが、投与後５分から４時間の間では造影効果にほとんど差はなく、投与後５分の時点で十分に造影効果があることが確認された。
［実施例２２］マグネタイトを内包した、両親媒性化合物（ＸIII）を構成要素として含有するＰＬＧＡマトリックス粒子によるＭＲＩ造影効果
実施例１８で調製した粒子の造影効果を確認するために、ＭＲＩ撮像を行った（東芝製、Ｖｉｓａｒｔ１．５テスラ）。撮像対象としてラット（Wistar、♂）を用いた。まず、マグネタイト粒子を投与する前のマウスの撮像を行いＴ２強調画像を得た。撮像終了後、生理食塩水に懸濁したマグネタイト粒子溶液（投与量：鉄量として０．４５ｍｇ／ｋｇ）をラット尾静脈から単回投与し、投与３０分後よりＭＲＩ撮像を行った。撮像の結果、投与前後にて明らかに肝臓部位でのＭＲ信号の低下が観察され、肝臓での造影効果が示された。
この得られた画像より肝臓部と筋肉部の信号強度を測定し、以下の式にて算出した臓器間の信号強度比を投与前と投与後にて比較すると、投与後では投与前と比較して約４０％の有意な信号強度比の低下が認められた。
信号強度比＝投与前（または後）の肝臓信号強度／投与前（または後）の筋肉信号強度【０１６７】
【表２】
2006028129.tif 000013
【産業上の利用可能性】
【０１６８】
本発明の医薬品製剤は、蛋白の吸着性がないため細網内皮系に捕捉されにくく、血中で滞留性の良好な粒子状の医薬品製剤が形成できる。
本発明の医薬品製剤を各種の薬物の送達に用いれば、薬理効果の持続が期待できる。また、本発明の医薬品製剤は、送達目的に応じたリガンドを選べば、分枝鎖などを持たない合成容易でかつ生分解性の両親媒性化合物で粒子表面での糖などのリガンドのクラスター形成が可能となるため、顕著な部位指向性の示される粒子製剤を形成できる。したがって、薬物を特定の臓器や疾患部位にのみ選択的に送達することが可能となり、全身投与と比較した場合、標的部位での薬物送達量の増大に伴う薬効の増強、または同一効果のための総投与薬物量の低減、そしてそれに伴い副作用の低減が可能となる。【０１６９】
また、本発明の医薬品製剤は、マトリックス形成材料の選択により、高い薬物保持能力のある粒子製剤が各種の薬物に対して可能であり、また、マトリックス形成材料の生分解性や溶解性を選択することにより、薬物の放出特性の制御も可能となる。【０１７０】
さらに、本発明の医薬品製剤は、薬物としてＭＲＩ造影成分などの診断薬を用いれば、部位特異的なＭＲＩ造影が可能となり、従来の造影剤に比べ、高解像度で、精度の高いＭＲＩによる疾患部位の診断が可能となる。
【図１】
2006028129.tif 000020
【図２】
2006028129.tif 000021
【図３】
2006028129.tif 000022
【図４】
2006028129.tif 000023
【図５】
2006028129.tif 000024
【図６】
2006028129.tif 000025
【図７】
2006028129.tif 000026
【図８】
2006028129.tif 000027
【図９】
2006028129.tif 000028
【図１０】
2006028129.tif 000029
【図１１】
2006028129.tif 000030
【図１２】
2006028129.tif 000031
【図１３】
2006028129.tif 000032
【図１４】
2006028129.tif 000033
【図１５】
2006028129.tif 000034
【図１６】
2006028129.tif 000035
【図１７】
2006028129.tif 000036
【図１８】
2006028129.tif 000037
【図１９】
2006028129.tif 000038
【国際調査報告】
2006028129.tif 000039
2006028129.tif 000040
2006028129.tif 000041
2006028129.tif 000042
2006028129.tif 000043
2006028129.tif 000044
2006028129.tif 000045
2006028129.tif 000046