(57)【要約】  本発明は、置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
その遊離化合物又は生理学的に許容し得る酸又は塩基の塩の形にある、一般式（１）
【化１】
2012520246.tif 000030
｛式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ１を表し、
Ａ２は、Ｎ又はＣ−Ｒ２を表し、
Ａ３は、Ｎ又はＣ−Ｒ３を表し、
Ａ４は、Ｎ又はＣ−Ｒ４を表し、
その際、ちょうど１つの置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４がＮを表し；
Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、この場合、アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、モノ又はポリ置換されていてもよい）；又はＣ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、この場合、このアルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、モノ又はポリ置換されていてもよい）を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；又はＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し；
又はＲ１及びＲ２；又はＲ２及びＲ３；又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されたアリール又はヘテロアリールを形成し；
但し、Ａ４がＮを表す場合に、Ｒ１はＮＨ−Ｒ０を表すことはできず、
Ｒ５は、それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているアリール又はヘテロアリールを表すが；但し、Ｒ５が、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているヘテロアリールを表す場合には、前記ヘテロアリールの結合は、前記ヘテロアリールの１つの炭素原子を介して行われ；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、相互に無関係に、Ｈ又はＲ０を表し；
ｎは、１から６の範囲内の自然数を表し；
その際、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロアルキル」、「置換されたヘテロサイクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、それぞれ相互に無関係に１つ又は複数の水素原子のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；＝ＮＨ；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＮＯ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；による置換を表し；
その際、「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、それぞれ相互に無関係に１つ若しくは複数の水素原子のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；による置換を表す。｝
で表わされる置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン
[但し、次の化合物：
４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミンを除く。]。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；を意味し；
又はＲ１及びＲ２；又はＲ２及びＲ３；又はＲ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されたアリール又はヘテロアリールを形成し；
但し、Ａ４はＮを表す場合に、Ｒ１は、ＮＨ−Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２、Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２又はＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２を表さないものとする、
請求項１に記載のイソオキサゾロピリジン。
【請求項３】
Ｒ１及びＲ２が、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ベンジル、アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている）を表し；
Ｒ３及びＲ４が、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｎ（アリール）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（アリール）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｎ（ヘテロアリール）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロサイクリル；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−シクロアルキル；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アリール；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロアリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロサイクリル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−シクロアルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロアリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロサイクリル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−シクロアルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロアリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロサイクリル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−シクロアルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロアリール；ベンジルを表し；その際、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい；及び、その際、シクロアルキル又はヘテロサイクリルは、それぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく；
又はＲ１及びＲ２；又はＲ２及びＲ３；又はＲ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、アリール又はヘテロアリールを形成し、これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている、
請求項１又は２に記載のイソオキサゾロピリジン。
【請求項４】
Ｒ５が、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、非置換のベンジル及びフェニルからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、
その際、アリール又はヘテロアリールが、それぞれ場合により、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリルで縮合されていてもよく、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、非置換のベンジル及び非置換のフェニルからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている、
請求項１から３のいずれか一項に記載のイソオキサゾロピリジン。
【請求項５】
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、相互に無関係に、メチル又はエチルを表し、これらは場合により、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；−Ｏ−ＣＨ３、ＣＮの群の１つ又は複数の置換基で置換されている；
ｎ＝１、であり；
Ｒ５が、フェニル、ピリジル又はチエニルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて；
その際、フェニル及びピリジルは、それぞれ場合により、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキルで縮合されていてもよく、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ及び非置換のベンジルからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている；又はフェニル及びピリジルは、それぞれ場合により、ヘテロサイクリルで縮合されていてもよく、これは飽和又は不飽和であり、その中の１又は２個の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択されるヘテロ原子で置き換えられていて、これらはそれぞれ非置換であるか若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ及び非置換ベンジルからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されている、
請求項１から４のいずれか一項に記載のイソオキサゾロピリジン。
【請求項６】
一般式（２）
【化２】
2012520246.tif 000031
｛式中、
Ｂ１は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｂ２は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｂ３は、ＣＨ又はＮを表し；
その際、置換基Ｂ１、Ｂ２又はＢ３の多くても１つはＮを表すことができ；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＣＦ３；ＳＣＦ３を表すか、
又は、置換基Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、次の部分構造Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ、Ｉ−ｄ、Ｉ−ｅ又はＩ−ｆ：
【化３】
2012520246.tif 000032
[式中、
ｍは、それぞれ０、１又は２を表し；
ｏは、それぞれ１、２又は３を表し；
ｐは、それぞれ１、２又は３を表し；
ｑは、それぞれ０、１又は２を表し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ相互に無関係に、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）を表し；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２を表し；
及び残りの置換基Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ７ｃは、上記の意味を表す。]
を形成する。｝
で表わされる、請求項１から５のいずれか一項に記載のイソオキサゾロピリジン。
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＣＦ３；ＮＨ２；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３を表すか；又はＲ１及びＲ２；又はＲ２及びＲ３；又はＲ３及びＲ４が、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換のフェニルを形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載のイソオキサゾロピリジン。
【請求項８】
次の群
１  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
３  Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンジル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
４  Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−フェニル）エチル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
５  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
６  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
７  Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンジル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
８  Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンジル）イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン；
９  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン；
１０  Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−フェニル）エチル）イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン；
１１  Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンジル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１２  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１３  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン；
１４  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１５  Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−フェニル）エチル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１６  Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−フェニル）エチル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１７  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）−イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１８  Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
１９  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）−６−トリフルオロメチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２０  ６−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２１  Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−フェニル）エチル）−７−トリフルオロメチル−イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
２２  Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−６−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２３  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）−７−トリフルオロメチル−イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
２４  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３−アミン；
２５  ４−クロル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）−イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
２６  ４−ペンチルチオ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
２７  Ｎ−（６−クロルピリジン−３−イル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２８  Ｎ−（６−クロルピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２９  Ｎ−（６−クロルピリジン−３−イル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
３０  Ｎ−（６−クロルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
３１  Ｎ−フェニル−６−（トリフルオロメチル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；及び
３２  Ｎ−フェニル−７−（トリフルオロメチル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
から選択される、請求項１に記載のイソオキサゾロピリジン又はその生理学的に許容し得る塩。
【請求項９】
個々の立体異性体又はその混合物、遊離化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の少なくとも１種のイソオキサゾロピリジン、及び場合により、適当な添加剤及び／又は助剤及び／又は場合により他の有効物質を含有する医薬。
【請求項１０】
痛み、てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、両性障害、偏頭痛、認識障害、失調と関連する運動障害及び／又は尿失禁の治療のための医薬の製造への、個々の立体異性体又はその混合物、遊離化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の少なくとも１種のイソオキサゾロピリジンの使用。
【請求項１１】
痛み、てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、両性障害、偏頭痛、認識障害、失調と関連する運動障害及び／又は尿失禁の治療のための、個々の立体異性体又はその混合物、遊離化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の形にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の置換されたイソオキサゾロピリジン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医学において極めて重要である。有効な痛み治療に関して世界的規模の需要が存在する。慢性痛の状態及び非慢性痛の状態を患者本位でかつ目的通りに治療を行うための切迫した需要（これは患者にとって成果がありかつ満足される痛みの治療であると解釈される）は、多数の学問的研究にも現れていて、この学問的研究は最近では適用される鎮痛剤の分野並びに痛覚に対する基礎研究の分野に関して現れている。
【０００３】
慢性痛の病体生理学的特徴は、ニューロンの過剰興奮性にある。このニューロンの興奮性は、Ｋ＋チャンネルの活性により決定的に影響を受ける、それというのもこの活性が細胞の静止膜電位及びそれと共に興奮性閾値を決定的に決定しているためである。分子のサブタイプＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／７．３）のへテロマーＫ＋チャンネルは、中枢（海馬、扁桃体）の及び末梢（背根神経節）の神経系の多様な領域のニューロンにおいて発現されかつその興奮性を調節する。ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルの活性化は細胞膜の過分極を引き起こし、それに伴い前記ニューロンの電気的興奮性の低下が生じる。ＫＣＮＱ２／３を発現する前記背根神経節のニューロンは、末梢から脊髄中への侵害受容性の興奮の伝達に関与する（Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36）。
【０００４】
それに応じて、ＫＣＮＱ２／３アゴニストのレチガビン（Retigabine）について、前臨床的神経障害性痛モデル及び炎症性痛モデルの場合の鎮痛についての有効性を検出することができた（Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16; Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390）。
【０００５】
このＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルは、痛みを治療するための、特に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛（Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103）、殊に神経障害性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛みを治療するための適当な手掛かりになる。
【０００６】
さらに、ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルは、多数の他の疾患、例えば偏頭痛（米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書）、認識疾患（Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748）、不安状態（Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92）、てんかん（Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469; Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81; Miceli et al.著, Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74）、尿失禁（Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058）、依存症（Hansen et al.著, Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88）、躁病／両極性障害（Dencker et al.著, Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53）、失調症に関連する運動障害（Richter et al.著, Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53）の治療のための適当な対象である。
【０００７】
この先行技術から、ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルに親和性を有する置換されたベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−誘導体は公知である（国際公開第２００６／１２２８００号）。
【０００８】
ＫＣＮＱ２／３自体への親和性の観点だけでなく同等の又は改善された特性（効力、有効性）を有する他の化合物の必要性が生じる。
【０００９】
よって、これらの化合物の代謝安定性、水性媒体中での溶解度又は透過性が改善することが好ましい。これらのファクターは、経口による生物学的利用能に有利に作用するか、又はＰＫ／ＰＤ（薬物動態学／薬力学）プロフィールを変更し、これが、例えば良好な作用期間を生じさせことができる。
【００１０】
医薬の吸収及び排泄に関与する輸送分子との相互作用が弱いか又は相互作用が存在しないことも、改善された生物学的利用能及び場合により低い医薬相互作用に関する示唆として評価することができる。さらに、医薬の分解及び排泄に関与する酵素との相互作用もできる限り低いことが好ましい、それというのもこの試験結果は、同様に、場合により医薬相互作用が低いか又はほとんどないことを期待できることを示唆しているためである。
【００１１】
さらに、この化合物がＫＣＮＱファミリーの他のレセプターに対して、例えばＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ３／５又はＫＣＮＱ４に対して高い選択性（特異性）を有する場合に、有利であることができる。高い選択性は、副作用プロフィールに関して有利な影響を及ぼすことができる。例えばＫＣＮＱ１と（も）結合する化合物は、心臓の副作用の高い危険性を伴い、従ってＫＣＮＱ１に対して高い選択性が好ましいことは公知である。高い選択性はしかしながら他のレセプターに対しても有利であることができる。ｈＥＲＧイオンチャンネル又はＬ型カルシウムイオンチャンネル（フェニルアルキルアミン結合箇所、ベンゾチアゼピン結合箇所、ジヒドロピリジン結合箇所）に対して低い親和性が有利である、それというのもこれらのレセプターは心臓の副作用の発生との関連づけられているためである。全体として、他の内在性タンパク質（つまり、例えばレセプター又は酵素）との結合に関する改善された選択性は、副作用プロフィールの改善を生じさせ、それにより改善された許容性を生じさせることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書
【特許文献２】国際公開第２００６／１２２８００号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36
【非特許文献２】Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16
【非特許文献３】Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390
【非特許文献４】Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103
【非特許文献５】Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748
【非特許文献６】Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92
【非特許文献７】Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004, 14(4): 457-469
【非特許文献８】Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2008, 12(5): 565-81
【非特許文献９】Miceli et al.著, Curr Opin Pharmacol 2008, 8(1): 65-74
【非特許文献１０】Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058
【非特許文献１１】Hansen et al.著, Eur J Pharmacol 2007, 570(1-3): 77-88
【非特許文献１２】Dencker et al.著, Epilepsy Behav 2008, 12(1): 49-53
【非特許文献１３】Richter et al.著, Br J Pharmacol 2006, 149(6): 747-53
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従って、本発明の課題は、先行技術の化合物と比べて利点を有する新規化合物を提供することにあった。これらの化合物は、特に医薬中での、好ましくは少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルにより引き起こされる障害又は疾患の治療のための医薬中での薬理有効物質として適しているのが好ましい。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記課題は、特許請求の範囲の対象によって解決される。
【００１６】
この先行技術から、Ｃ−キット−レセプターのモジュレータとして適しているイソオキサゾロピリジンは公知である（国際公開第２００８／０１１０８０号及び国際公開第２００８／０１１１１０号）。
【００１７】
意外にも、後記する一般式（１）の置換された３−アミノイソオキサゾロピリジンは、痛みの治療のために適していることが見出された。さらに意外にも、後記する一般式（１）の置換された３−アミノイソオキサゾロピリジンは、ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルに対して際立った親和性も有し、従って、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適していることが見出された。この場合、置換された３−アミノイソオキサゾロピリジンは、ＫＣＮＱ２／３Ｋ＋チャンネルのモジュレータ、つまりアゴニスト又はアンタゴニストとして作用する。
【００１８】
本発明の主題は、遊離化合物又は生理学的に許容し得る酸又は塩基の塩の形での、一般式（１）の置換された３−アミノイソオキサゾロピリジンである
【００１９】
【化１】
2012520246.tif 000002
【００２０】
式中、
Ａ１は、Ｎ又はＣ−Ｒ１を表し、
Ａ２は、Ｎ又はＣ−Ｒ２を表し、
Ａ３は、Ｎ又はＣ−Ｒ３を表し、
Ａ４は、Ｎ又はＣ−Ｒ４を表し、
その際、ちょうど１つの置換基Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４がＮを表し；
Ｒ０は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル又はＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；アリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル（これらはそれぞれ飽和又は不飽和、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、この場合、アルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、モノ又はポリ置換されていてもよい）；又はＣ１〜Ｃ８−アルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール又はヘテロアリール（これらはそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、この場合、このアルキル鎖又はヘテロアルキル鎖は、それぞれ分枝又は非分枝で、飽和又は不飽和で、非置換であるか、モノ又はポリ置換されていてもよい）を表し；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；又はＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表し；
又はＲ１及びＲ２；又はＲ２及びＲ３；又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されたアリール又はヘテロアリールを形成し；
但し、Ａ４がＮを表す場合に、Ｒ１はＮＨ−Ｒ０を表すことはできず、
Ｒ５は、それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているアリール又はヘテロアリールを表すが；但し、Ｒ５が、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているヘテロアリールを表す場合には、ヘテロアリールの結合は、前記ヘテロアリールの１つの炭素原子を介して行われ；
Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、相互に無関係に、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル又はＯ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを表し、その際、「アルキル」は、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂの定義の範囲内で、分枝であり及び／又は不飽和であり及び／又は置換されていてもよく、
ｎは、１〜６の、好ましくは１〜３の範囲内の自然数を表し；
その際、「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロアルキル」、「置換されたヘテロサイクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、それぞれ相互に無関係に１つ又は複数の水素原子のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；＝ＮＨ；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＮＯ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｈ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；による置換を表し；
その際、「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、それぞれ相互に無関係に１つ若しくは複数の水素原子のＦ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；による置換を表し；
但し、次の化合物：４−メトキシ−Ｎ−（２−メチル−２−フェニルプロピル）イソオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミンを除く。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
「アルキル」又は「Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル」、「Ｃ１〜Ｃ８−アルキル」及び「Ｃ１〜Ｃ４−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１〜１０個又は１〜８個又は１〜４個のＣ原子を有する非環式の飽和又は不飽和の脂肪族炭化水素基を含み、この炭化水素基は分枝又は非分枝並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく、つまり、Ｃ１〜Ｃ１０−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ１０−アルケニル及びＣ２〜Ｃ１０−アルキニル又はＣ１〜Ｃ８−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−アルケニル及びＣ２〜Ｃ８−アルキニル又はＣ１〜Ｃ４−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル及びＣ２〜Ｃ４−アルキニルで置換されていてもよい。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ．−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、エテニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ２）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル及びヘキシニル、ヘプテニル、へプチニル、オクテニル、オクチニル、ノネニル、ノニニル、デセニル及びデシニルを有する群から選択されるアルキルが好ましい。
【００２２】
「ヘテロアルキル」又は「Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル」及び「Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、２〜１０個のＣ原子を有する非環式の脂肪族の、飽和又は不飽和の炭化水素基、つまりＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルカニル、Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルケニル及びＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキニル又は２〜８個のＣ原子を有する炭化水素、つまりＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルカニル、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルケニル及びＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキニルを含み、これらはそれぞれ分枝又は非分枝で、並びに非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく、その中で少なくとも１つ、場合により２又は３個の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ、及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、好ましくはＮ（ＣＨ３）からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択されたヘテロ原子又はヘテロ原子基により置き換えられていて、その際、Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを上位の一般構造と結合しているＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキル又はＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルの始端の炭素原子は、ヘテロ原子又はヘテロ原子基によって置き換えることはできず、かつ相互に隣接する炭素原子は同時にヘテロ原子又はヘテロ原子基によって置き換えられることはできない。場合により、上記ヘテロ原子基ＮＨ及び上記ヘテロアルキルのＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）はモノ又はポリ置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ１０−ヘテロアルケニル及びＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルケニルは、少なくとも１個のＣ−Ｃ−二重結合又はＣ−Ｎ−二重結合を有し、かつＣ２〜Ｃ１０−ヘテロアルキニル及びＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキニルは少なくとも１個のＣ−Ｃ−三重結合を有する。好ましくは、ヘテロアルキルは、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２＝Ｎ（ＣＨ３）及び−ＣＨ２＝Ｎ（ＣＨ３）を有する群から選択される。
【００２３】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する環式脂肪族炭化水素を意味し、この場合、前記炭化水素は飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。このシクロアルキルのそれぞれの上位の一般構造への結合は、このシクロアルキル基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このシクロアルキル基は、他の飽和、（部分的に）不飽和の、又は（複素）環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族の環系と縮合されていてもよく、つまり、この環系は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてよいシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールと縮合されていてもよい。このシクロアルキル基は、例えばアダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル又はビシクロ［２．２．２］オクチルの場合のように、さらに１箇所若しくは数箇所架橋されていてもよい。好ましくは、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルを含む群から選択される。
【００２４】
「ヘテロサイクリル」又は「ヘテロシクロアルキル」の概念は、３〜１０個の、つまり３、４、５、６、７、８、９又は１０個の環原子を有する脂肪族の飽和又は不飽和の（しかしながら芳香族ではない）シクロアルキルを含み、この場合、少なくとも１つ、場合により２つ又は３つの炭素原子は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、好ましくはＮ（ＣＨ３）からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子基により置き換えられていて、この場合、この環原子は非置換であるか、又はモノ又はポリ置換されていてもよい。このヘテロサイクリルの上位の一般構造への結合は、このヘテロサイクリル基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このヘテロサイクリル基は、他の飽和、（部分的に）不飽和の、又は（複素）環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族の環系と、つまりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールと縮合されていてもよく、これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。好ましくは、ヘテロサイクリル基は、アゼチジニル、アジリジニル、アゼパニル、アゾカニル、ジアゼパニル、ジチオラニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロピロリル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジヒドロインデニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリニル、ジヒドロイソインドリル、イミダゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラゾリジニル、ピラニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−ピリドインドリル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロカルボリニル、テトラヒドロイソオキサゾロ−ピリジニル、チアゾリジニル及びチオモルホリニルを有する群からなる。
【００２５】
「アリール」の概念は、本発明の範囲内で、１４個までの環原子を有する芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。それぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な箇所にあることができる。このアリールの上位の一般構造への結合は、このアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このアリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和の、又は（複素）環式、芳香族若しくはヘテロ芳香族の環系で縮合されていてもよく、つまり、この環系は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてよいシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールで縮合されていてもよい。縮合されたアリール基は、ベンゾジオキソラニル及びベンゾジオキサニルであるのが好ましい。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルを有する群から選択され、これらは、それぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは複数箇所置換されていてもよい。特に好ましいアリールは、非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されたフェニルである。
【００２６】
「ヘテロアリール」の概念は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を含有する５又は６員の環式の芳香族基を表し、この場合、このヘテロ原子は、Ｓ、Ｎ及びＯの群からそれぞれ相互に無関係に選択され、かつこのヘテロアリール基は非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく；ヘテロアリールの置換の場合には、この複数の置換は同じ又は異なることができ、かつこのヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な箇所に存在することができる。この上位の一般構造への結合は、このヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環原子を介して行うことができる。このヘテロアリールは、１４個までの環原子を有する二環式又は多環式の系の部分であることもでき、その際、この環系は、他の飽和、（部分的に）不飽和、（複素）環式又は芳香族又はヘテロ芳香族の環によって、つまりシクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール又はヘテロアリールによって形成されていてもよく、この環はまた非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。このヘテロアリール基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、キノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、フリル（フラニル）、イミダゾリル、イミダゾチアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ナフチリジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フタラジニル、ピラゾリル、ピリジル（２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピロリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、プリニル、フェナジニル、チエニル（チオフェニル）、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル又はトリアジニルを有する群から選択されているのが好ましい。特に、フリル、ピリジル及びチエニルが好ましい。
【００２７】
「Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル又はシクロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル及びアリール又はヘテロアリール又はヘテロサイクリル又はシクロアルキルが上記の定義された意味を有し、これらのアリール基又はヘテロアリール基又はヘテロサイクリル基又はシクロアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル基を介して、それぞれ上位の一般構造と結合されていることを意味する。このアルキル鎖は、全ての場合に、飽和又は不飽和の、分枝又は非分枝の、非置換であるかモノ又はポリ置換されていてもよい。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）３−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２−、−ＣＨ２−（ＣＨ２）４−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−及び−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−を含む群から選択される。
【００２８】
「Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル又はシクロアルキル」の表現は、本発明の範囲内で、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル及びアリール又はヘテロアリール又はヘテロサイクリル又はシクロアルキルが上記の定義された意味を有し、これらのアリール基又はヘテロアリール基又はヘテロサイクリル基又はシクロアルキル基は、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル基を介して、それぞれ上位の一般構造と結合されていることを意味する。前記ヘテロアルキル鎖は、全ての場合に、飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキル基の末端の炭素原子が、ヘテロ原子又はヘテロ原子基に置き換えられている場合には、ヘテロアリール又はヘテロサイクリルのＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルのヘテロ原子又はヘテロ原子基への結合は、常にこのヘテロアリール又はヘテロサイクリルの炭素原子を介して行われる。この末端の炭素原子とは、この鎖の中で、それぞれ上位の一般構造から最も遠く離れている、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルの中の炭素原子であると解釈され、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルの末端の炭素原子が例えばＮ（ＣＨ３）基により置き換えられている場合、これはＣ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルの中で、上位の一般構造から最も遠く離れていて、アリール基又はヘテロアリール基又はヘテロサイクリル基又はシクロアルキル基と結合している。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ８−ヘテロアルキルは、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−、＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−及び＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ２−を有する群から選択される。
【００２９】
「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロサイクリル」及び「シクロアルキル」との関連で、「モノ又はポリ置換されている」の概念は、本発明の範囲内で、１つ若しくは複数の水素原子が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＣＦ３；＝ＮＨ；＝Ｃ（ＮＨ２）２；ＮＯ２；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される置換基によりそれぞれ相互に無関係に１箇所若しくは数箇所、例えば２、３又は４箇所の置換であると解釈され、この場合、複数箇所置換された基とは、異なる原子又は同じ原子が複数箇所、例えば２、３又は４箇所置換されている、例えばＣＦ３又はＣＨ２ＣＦ３のように同じＣ原子に３箇所置換されているか、又はＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で置換されている。置換基は、場合によりさらにそれ自体がモノ又はポリ置換されていてもよい。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。
【００３０】
好ましい「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「ヘテロサイクリル」及び「シクロアルキル」置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；＝ＮＨ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）及びＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２からなる群から選択される。
【００３１】
１つの基の中の「（Ｒ０又はＨ）」の表現は、Ｒ０及びＨがその基の中でそれぞれ可能な組み合わせで存在できることを意味する。例えば、基「Ｎ（Ｒ０又はＨ）２」は、「ＮＨ２」、「ＮＨＲ０」及び「Ｎ（Ｒ０）２」を表すことができる。「Ｎ（Ｒ０）２」の場合のように、Ｒ０が１つの基の中で複数存在する場合、Ｒ０はそれぞれ次の同じ又は異なる意味を有することができる：「Ｎ（Ｒ０）２」のこの例の場合、Ｒ０は例えば２つはアリールを表し、それにより官能基「Ｎ（アリール）２」が生じるか又はＲ０は、１つがアリールで、もう１つはＣ１〜Ｃ１０−アルキルを表し、それにより官能基「Ｎ（アリール）（Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル）」が生じる。
【００３２】
特に好ましくは「アルキル−」、「ヘテロアルキル−」、「ヘテロサイクリル−」及び「シクロアルキル−」置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル；ヘテロサイクリル；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを介して架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；及びＳ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３３】
「アリール」及び「ヘテロアリール」との関連で、本発明の範囲内で、「１箇所若しくは数箇所置換された」とは、上記の環系の１つの原子又は場合により異なる原子の１つ又は複数の水素原子の１箇所若しくは複数箇所、例えば２箇所、３箇所又は４箇所が、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２からなる群から選択される置換基によりそれぞれ相互に無関係に置換されていることと解釈され；その際、この置換基は、場合によりそれ自体、さらにモノ又はポリ置換されていてもよい。この多重置換は、同じ置換基又は異なる置換基で行われる。
【００３４】
好ましい「アリール−」及び「ヘテロアリール−」置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｓ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２である。
【００３５】
特に好ましくは、「アリール」又は「ヘテロアリール」置換基は、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル；ヘテロサイクリル；Ｃ１〜Ｃ８−アルキルにより架橋されたアリール、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル；ＣＨＯ；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＣＯ２Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール；ＣＯＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−ベンジル；Ｏ−アリール；Ｏ−ヘテロアリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）アリール；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）ヘテロアリール；ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ−ベンジル；Ｓ−アリール；Ｓ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２アリール；Ｓ（＝Ｏ）２ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ−ヘテロアリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−アリール；Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００３６】
本発明による化合物は、置換基により、例えばＲ１、Ｒ２及びＲ３（第１世代の置換基）により定義され、この置換基はそれ自体場合により置換されている（第２世代の置換基）。定義に応じて、この置換基の置換基はそれ自体新たに置換されていてもよい（第３世代の置換基）。例えばＲ３＝Ｒ０、その際、Ｒ０＝アリール（第１世代の置換基）である場合、このアリールはそれ自体、例えばＮＨＲ０により置換されていてもよく、その際、Ｒ０＝Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル（第２世代の置換基）である。このことから、官能基アリール−ＮＨＣ１〜Ｃ１０−アルキルが生じる。Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルは、次いでそれ自体新たに、例えばＣｌ（第３世代の置換基）により置換されていてもよい。このことから、次いで全体として官能基アリール−ＮＨＣ１〜Ｃ１０−アルキル−Ｃｌが生じる。
【００３７】
好ましい実施態様の場合に、この第３世代の置換基は新たに置換されることはできず、つまり、第４世代の置換基は存在しない。
【００３８】
好ましい実施態様の場合に、この第２世代の置換基は新たに置換されることはできず、つまり、第３世代の置換基はすでに存在しない。換言すると、この実施態様の場合に、例えば一般式（１）の場合に、Ｒ０〜Ｒ５の官能基は、それぞれ場合により置換されていてもよく、それぞれの置換基はそれ自体新たに置換されることができない。
【００３９】
１つの分子中の１種の基、例えば基Ｒ０が複数存在する場合、多様な置換基についてのこの基は、それぞれ異なる意味を有することができる：例えばＲ１＝Ｒ０でも、Ｒ２＝Ｒ０であり、Ｒ１についてのＲ０は、アリール、及びＲ２についてのＲ０は、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルを表す。
【００４０】
いくつかの場合に、本発明による化合物は、アリール基又はヘテロアリール基を表す又は有する置換基により定義されていて、これらの基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているか、又はこれらの基が結合する１つ又は複数の環原子としての炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって環、例えばアリール又はヘテロアリールを形成し、これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている。このアリール基又はヘテロアリール基も、こうして形成された芳香族環系も、場合によりそれぞれ飽和又は不飽和のＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、ヘテロサイクリルで、つまりＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル、シクロペンチル又はヘテロサイクリル、例えばモルホリニルと縮合されていてもよく、その際、この縮合されたＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基又はヘテロサイクリル基はそれ自体それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。
【００４１】
いくつかの場合に、本発明による化合物は、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基又はヘテロサイクリル基を表す又は有する置換基により定義されていて、これらの基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているか、又はこれらの基が結合する１つ又は複数の環原子としての炭素原子又はヘテロ原子と一緒になって環、例えばＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロアリールを形成し、これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている。このＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル基又はヘテロサイクリル基並びに形成された脂肪族環系は、場合によりアリール又はヘテロアリールと縮合されていてもよく、つまりアリール、例えばフェニル又はヘテロアリール、例えばピリジルと縮合されていてもよく、その際、こうして縮合されたアリール基又はヘテロアリール基は、それ自体非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい。
【００４２】
本発明の範囲内で、式中に使用された
【００４３】
【化２】
2012520246.tif 000003
【００４４】
の記号は、それぞれ上位の一般構造との相応する基の結合を表す。
【００４５】
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの有効物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸若しくは有機酸との塩であると解釈される。特に、塩酸塩が好ましい。生理学的に許容される酸の例は次のものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、サッカリン酸、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−、３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α-リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸。特に、クエン酸及び塩酸が好ましい。
【００４６】
カチオン又は塩基との生理学的に許容し得る塩は、アニオンとしてのそれぞれの化合物と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳類に適用する場合に許容し得る、少なくとも１種の、好ましくは無機のカチオンとの塩である。特に好ましくは、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の塩、並びにアンモニウム塩、特に（一）又は（二）ナトリウム塩、（一）又は（二）カリウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩である。
【００４７】
一般式（１）の本発明による化合物の好ましい実施態様は、一般式（１ａ）、（１ｂ）、（１ｃ）又は（１ｄ）である：
【００４８】
【化３】
2012520246.tif 000004
【００４９】
一般式（１ａ）及び（１ｂ）の化合物が特に好ましい。
【００５０】
好ましい実施態様の場合に、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｒ０又はＨ）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２；ＳＨ；ＳＣＦ３；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｏ（Ｒ０又はＨ）；及びＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２からなる群から相互に無関係に選択されるか；
又はＲ１及びＲ２；又はＲ２及びＲ３；又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれ非置換であるか又は１箇所若しくは数箇所置換されたアリール又はヘテロアリールを形成し；
但し、Ａ４がＮを表す場合に、Ｒ１は、ＮＨ−Ｒ０、Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０又はＨ）２、Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０、Ｎ（Ｒ０又はＨ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２又はＳ（＝Ｏ）２−Ｎ（Ｒ０又はＨ）２を表さないものとする。
【００５１】
他の好ましい実施態様の場合に、Ｒ４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ２；ＮＨ−Ｒ０；Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ２；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；ＮＲ０−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＨ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；ＮＲ０−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；又はＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を意味する。
【００５２】
他の好ましい実施態様の場合に、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂは、相互に無関係に、Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＦ３；−Ｏ−ＣＨ３、ＣＮから選択される群で置換されていてもよいメチル又はエチルを意味する。
【００５３】
他の好ましい実施態様の場合に、ｎ＝１、２又は３、特に好ましくは１である。
【００５４】
他の好ましい実施態様の場合に、Ｒ１は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＦ３；ＣＮ；Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｈ；Ｃ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ０；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ０；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ０）２；ＯＨ；ＯＲ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒ０；Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−Ｒ０；Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ０）２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２；ＳＨ；ＳＲ０；Ｓ（＝Ｏ）Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ０；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２；Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＲ０；又はＳ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ０）２を表す。
【００５５】
他の好ましい実施態様の場合には、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ベンジル、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている；
及びＲ３及びＲ４は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アリール）２；Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）２；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（アリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）（ヘテロアリール）；Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ヘテロアリール）（アリール）；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；Ｎ（アリール）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｎ（アリール）−Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｎ（ヘテロアリール）−Ｃ（＝Ｏ）−ヘテロアリール；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロサイクリル；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−シクロアルキル；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アリール；ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロアリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロサイクリル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−シクロアルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロアリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロサイクリル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−シクロアルキル；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アリール；ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロアリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロサイクリル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−シクロアルキル；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−アリール；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル−ヘテロアリール；ベンジル；その際、アリール又はヘテロアリールはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよく；かつその際、シクロアルキル又はヘテロサイクリルはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていてもよい；を表す。
【００５６】
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＮＯ２；ＣＮ；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−ＯＨ；Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ；ＣＦ３；ＮＨ２；ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）；Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２；ＳＨ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３；Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ；ベンジル、フェニルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか；
又は、Ｒ１及びＲ２；又はＲ２及びＲ３；又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、フェニルを形成し、これはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ３、ＳＣＦ３からなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている。
【００５７】
特に好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＣＦ３；ＮＨ２；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３を表すか；又はＲ１及びＲ２；又はＲ２及びＲ３；又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換のフェニルを形成する。
【００５８】
さらに特に好ましくは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；ＣＦ３を表し、及びＲ３及びＲ４は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３を表すか、又はＲ２及びＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換のフェニルを形成する。
【００５９】
殊に、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＣＦ３を表し；Ｒ３はＨを表し、Ｒ４は、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを表すか、又はＲ２及びＲ３は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換のフェニルを形成する。
【００６０】
他の好ましい実施態様の場合に、Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、非置換のベンジル及びフェニルからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて、
その際、アリール又はヘテロアリールは、それぞれ場合により、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリルで縮合されていてもよく、これらはそれぞれ飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、非置換のベンジル及び非置換のフェニルからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている。
【００６１】
好ましくは、Ｒ５は、フェニル、ピリジル又はチエニルを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されていて；
その際、フェニル及びピリジルは、それぞれ場合により、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキルで縮合されていてもよく、これは飽和又は不飽和で、非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ及び非置換のベンジルからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている；又はフェニル及びピリジルは、それぞれ場合により、ヘテロサイクリルで縮合されていてもよく、これは飽和又は不飽和であり、その中の１又は２個の炭素原子は、Ｏ、Ｎ、ＮＨ及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）からなる群からそれぞれ相互に無関係に選択されるヘテロ原子で置き換えられていて、これらはそれぞれ非置換であるか若しくは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ及び非置換ベンジルからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている。
【００６２】
特に、一般式（２）
【００６３】
【化４】
2012520246.tif 000005
【００６４】
式中、
Ｂ１は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｂ２は、ＣＨ又はＮを表し；
Ｂ３は、ＣＨ又はＮを表し；
その際、置換基Ｂ１、Ｂ２又はＢ３の多くても１つはＮを表すことができ；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；ＯＨ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＣＦ３；ＳＣＦ３を表し；
又は、置換基Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、次の部分構造Ｉ−ａ、Ｉ−ｂ、Ｉ−ｃ又はＩ−ｄを形成し：
【００６５】
【化５】
2012520246.tif 000006
【００６６】
式中、
ｍは、それぞれ０、１又は２を表し；
ｏは、それぞれ１、２又は３を表し；
ｐは、それぞれ１、２又は３を表し；
ｑは、それぞれ０、１又は２を表し；
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ相互に無関係に、ＣＨ２、Ｏ、ＮＨ又はＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）を表し；
Ｒ８ａ及びＲ８ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）及びＮ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２を表し；
及び残りの置換基Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ及びＲ７ｃは、上記の意味を表す
を示す化合物が好ましい。
【００６７】
特に、一般式（２）の化合物が有利であり、
式中、
ｎは、１又は２；好ましくは１を表し；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキルを表し、これは飽和又は不飽和で、分枝又は非分枝で、非置換であり；
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ及びＲ７ｃは、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＣＦ３；ＳＣＦ３を表し；
又は、置換基Ｒ７ａ及びＲ７ｂは、これらが結合している炭素原子と一緒になって、次の部分構造を形成し：
【００６８】
【化６】
2012520246.tif 000007
【００６９】
2012520246.tif 000008
【００７０】
その際、Ｒ８ｃは、それぞれＨ又はＣ１〜Ｃ８−アルキルを表す。
【００７１】
さらに、一般式（１）の本発明による化合物が特に有利であり、その際、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ相互に無関係に、Ｈ；Ｆ；Ｃｌ；Ｂｒ；Ｉ；ＣＮ；Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＯＣＦ３；Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＣＦ３；ＮＨ２；Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル；ＳＣＦ３を表すか；
又はＲ１及びＲ２；又はＲ２及びＲ３；又はＲ３及びＲ４は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換のフェニルを形成する。
【００７２】
他の好ましい実施態様の場合に、Ｒ５は、アリール又はヘテロアリールを表し、これらはそれぞれ非置換であるか又は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、ＣＦ３、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ＳＣＦ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、非置換のベンジル及びフェニルからなる群から相互に無関係に選択される１つ若しくは複数の置換基でモノ又はポリ置換されている。
【００７３】
次の群からなる化合物又はその生理学的に許容し得る塩が特に好ましい：
１  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
３  Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンジル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
４  Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−フェニル）エチル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
５  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
６  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
７  Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンジル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
８  Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンジル）イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン；
９  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン；
１０  Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−フェニル）エチル）イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン；
１１  Ｎ−（３，５−ジメチル−ベンジル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１２  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１３  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）イソキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン；
１４  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１５  Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−フェニル）エチル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１６  Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−フェニル）エチル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１７  Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）−イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
１８  Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−６−（トリフルオロメチル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
１９  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）−６−トリフルオロメチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２０  ６−メチル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２１  Ｎ−（１−（３，５−ジメチル−フェニル）エチル）−７−トリフルオロメチル−イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
２２  Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−６−メチル−イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２３  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）−７−トリフルオロメチル−イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
２４  Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３−アミン；
２５  ４−クロル−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）−イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
２６  ４−ペンチルチオ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン；
２７  Ｎ−（６−クロルピリジン−３−イル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２８  Ｎ−（６−クロルピリジン−３−イル）−６−（トリフルオロメチル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
２９  Ｎ−（６−クロルピリジン−３−イル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
３０  Ｎ−（６−クロルピリジン−３−イル）−７−（トリフルオロメチル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン；
３１  Ｎ−フェニル−６−（トリフルオロメチル）イソキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン；
３２  Ｎ−フェニル−７−（トリフルオロメチル）イソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−アミン。
【００７４】
本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン並びにそれぞれ相応する酸、塩基、塩及び溶媒和物は、医薬中の製剤学的有効物質として適している。
【００７５】
従って、本発明の他の主題は、一般式（１）（式中、基Ｒ１〜Ｒ５は上記の意味を有する）の少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤を含有する医薬である。
【００７６】
本発明による医薬は、少なくとも１種の本発明による化合物の他に、場合により適当な添加剤及び／又は助剤、並びに担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、着色剤及び／又は結合剤を含有し、かつ液状の医薬剤形として注射溶液、滴剤又は液剤の形態に、半固体の医薬剤形として顆粒剤、錠剤、ペレット、パッチ、カプセル、プラスター／スプレープラスター又はエアゾールの形態に加工することができる。この助剤等の選択並びにその使用されるべき量は従って、前記医薬が、経口、経口的、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜又は目に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形態の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。場合により皮膚浸透を促進する薬剤の添加下で、デポー剤、溶解した形態又はプラスターの形態の本発明による化合物は、適当な経皮適用調製物である。経口又は経皮適用することができる調製剤形は、それぞれ本発明による化合物を遅延放出することができる。本発明による化合物は、腸管外の長時間デポー剤形、例えばインプラント又はインプラントされたポンプの形でも適用することができる。原則として、本発明による医薬に、当業者に公知の他の有効物質が添加されていてもよい。
【００７７】
この本発明による医薬は、ＫＣＮＱ２／３−チャンネルに影響を及ぼすために適しており、かつアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用、特にアゴニスト作用により優れている。
【００７８】
好ましくは、本発明による医薬は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適している。
【００７９】
好ましくは、本発明による医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、双極性障害、偏頭痛、認識疾患、失調症を関連する運動異常症及び／又は尿失禁からなる群から選択される１種又は数種の疾患の治療のために適している。
【００８０】
特に好ましくは、本発明による医薬は、痛み、特に好ましくは慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のために適している。
【００８１】
さらに、本発明による医薬は、特に好ましくはてんかんの治療のために適している。
【００８２】
本発明の他の主題は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤の使用である。
【００８３】
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、両極性障害、偏頭痛、認識障害、失調と関連する運動障害及び／又は尿失禁を治療するための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤の使用が好ましい。
【００８４】
特に、痛みの治療のための、さらに特に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤の使用が好ましい。
【００８５】
さらに特に、てんかんの治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン並び場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤の使用が好ましい。
【００８６】
本発明の他の主題は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患を治療するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン並びに場合により１種又は数種の製剤学的に許容された助剤である。
【００８７】
本発明の他の主題は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛からなる群から選択される痛み；てんかん、尿失禁、不安状態、依存症、躁病、両極性障害、偏頭痛、認識障害、失調と関連する運動障害及び／又は尿失禁を治療するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤である。
【００８８】
特に、痛みの治療のための、さらに特に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン並びに場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤が好ましい。
【００８９】
特に、てんかんを治療するための、少なくとも１種の本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジン並び場合により１種若しくは数種の製剤学的に許容された助剤も好ましい。
【００９０】
痛みに対するこの作用は、例えばベネットモデル若しくはチュングモデルで示すことができる（Bennett, G.J.及びXie, Y.K., A peripheral mononeuropathy in rat that produces disorders of pain sensation like those seen in man, Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H.及びChung, J.M., An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain 1992, 50(3), 355-363）。てんかんに対するこの有効性は、例えばＤＢＡ／２マウスモデル（De Sarro et al.著, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336）において確認することができる。
【００９１】
好ましくは、本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジンは、最高で１０μＭ又は最高で５μＭ、特に最高で３μＭ又は最高で２μＭ、さらに好ましくは最高で１．７μＭ又は最高で１μＭ、最も好ましくは最高で０．９μＭ又は最高で０．６μＭ、殊に最高で０．５μＭ又は最高で０．３μＭのＥＣ５０値を有する。ＥＣ５０値の測定方法は、当業者に公知である。好ましくは、このＥＣ５０値の測定は、蛍光分析により行われ、特に好ましくは「薬理学的試験」に記載されたように行われる。
【００９２】
本発明の他の主題は、本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジンの製造方法である。
【００９３】
次に記載する反応において使用される薬品及び反応成分は市場で入手することができるか、又はそれぞれ当業者に公知の通常の方法により製造することができる。
【００９４】
一般的な製造方法
反応式１：
【００９５】
【化７】
2012520246.tif 000009
【００９６】
工程１−１において、芳香族オルト−ハロゲン置換されたニトリル（Ｘ＝ハロゲン、好ましくはＦ又はＣｌ）Ｓ−Ｉを、当業者に周知の方法を用いて、例えばアセトヒドロキサム酸を用いて、場合により塩基の存在で閉環させながら、二環式化合物Ｓ−ＩＩに反応させることができる。
【００９７】
この第１級アミンＳ−ＩＩは、工程１−２において、当業者に公知の方法を用いて、例えばアルキルハロゲン化物Ｒ５−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−Ｈａｌの使用下でのアルキル化を用いて、又は相応するカルボニル化合物の使用下での還元アミノ化を用いて、化合物Ｓ−ＩＩＩに変換することができる。
【００９８】
反応式２：
【００９９】
【化８】
2012520246.tif 000010
【０１００】
この工程２−１において、カルボン酸Ｓ−ＩＶは、当業者に周知の方法を用いて、相応するアミドＳ−Ｖに反応させることができる。この場合、Ｓ−ＩＶは、例えば適切な塩素化剤、例えば塩化チオニルを用いて酸塩化物に反応させ、引き続き、場合により塩基の存在で第１級アミンＲ５−（ＣＲ６ａＲ６ｂ）ｎ−ＮＨ２を用いてアミドＳ−Ｖに反応させることができる。
【０１０１】
工程２−２において、このアミドＳ−Ｖを、当業者に周知の方法を用いて、相応するチオアミドＳ−ＶＩに反応させることができる。これは、例えばチオ化剤、例えばローソン試薬を用いて行うことができる。
【０１０２】
この工程２−３において、このチオアミドＳ−ＶＩを、ヒドロキシルアミンを用いて、当業者に公知の方法により、場合により、触媒の存在で、化合物Ｓ−ＶＩＩに反応させ、これを、工程２−４において、同様に当業者に周知の方法により、酸の存在で閉環させながら二環式化合物Ｓ−ＶＩＩＩに反応させることができる。
【０１０３】
これらの反応工程１−１〜２−４を実施するための当業者に周知の方法は、有機化学の標準文献、例えばJ. March著, Advanced Organic Chemistry, Wiley & Sons, 6th edition, 2007; F. A. Carey, R. J. Sundberg著, Advanced Organic Chemistry, Parts A and B, Springer, 5th edition, 2007); 共同著者, Compendium of Organic Synthetic Methods, Wiley & Sonsから推知することができる。
【０１０４】
さらに、他の方法並びに文献参照は、周知のデータベース、例えばElsevier社（Amsterdam, NL）のReaxys（登録商標）データベース又はAmerican Chemical Society（Washington, USA）のSciFinder（登録商標）データベースによることができる。
【０１０５】
実施例合成の記載
省略記号
ＡｃＯＨ    酢酸
ａｑ．    水性
ブライン    飽和ＮａＣｌ水溶液
d    日
ＤＢＵ    １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ    Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＥ    酢酸エチル
ｇｅｓ．    飽和
ｈ    時間
ｉ−ＰｒＯＨ    ２−プロパノール
Ｌｓｇ．    溶液
ｍ／ｚ    質量対電荷の比率
ＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＭｅＯＨ    メタノール
ｍｉｎ    分
ＭＳ    質量スペクトル分析
Ｎ／Ａ    使用不可能
ＮＥｔ３    トリエチルアミン
ＲＧ    レチガビン
ＲＴ    室温  ２３±７℃
ＳＣ    シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＴＦＡＡ    トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ｖｖ    体積比率
詳細には記載されていない全ての出発材料は、市場で入手可能（提供元は、例えばMDL社（San Ramon, US）のSymyx（登録商標）Available Chemicalsデータベースでサーチすることができる）であるか、又はこの合成は専門文献に既に正確に記載されている（実験的手法は例えばElsevier社（Amsterdam, NL）のReaxys（登録商標）データベースでサーチすることができる）か、又は当業者に公知の方法により製造することができる。
【０１０６】
カラムクロマトグラフィー（ＳＣ）のための固定相として、シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ）を使用した。
【０１０７】
全ての中間生成物及び実施例化合物の分析的特性決定は、１Ｈ−ＮＭＲ−分光分析を用いて行った。さらに、全ての実施例化合物及び選択された中間生成物について、質量分析調査（ＭＳ、［Ｍ＋Ｈ］＋についてｍ／ｚの表示）を実施した。
【０１０８】
中間生成物の合成
中間生成物ＶＷ００１の合成：３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−イソニコチノニトリル
ａ）３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−イソニコチンアミドの合成
３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−イソニコチン酸２．０ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１５ｍｌ）中の溶液に、ＤＭＦ３滴を添加し、８０℃で３時間加熱した。冷却後に真空中で濃縮した。得られた残留物に、−７８℃でＴＨＦ中の飽和ＮＨ３の溶液（１５ｍｌ）を添加した。この反応混合物をゆっくりと室温に温め、３０分間さらに撹拌した。この不溶性の残留物を濾別し、ＴＨＦで後洗浄した。この得られた粗製生成物の３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−イソニコチンアミドを、さらに精製することなしに反応させた。
【０１０９】
ｂ）３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−イソニコチノニトリルの合成
ＶＷ００１ａ）に記載した粗製生成物のＤＣＭ（４０ｍｌ）中の溶液に、ＮＥｔ３  ４．５ｍｌ（３３．６ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。引き続き、ＴＦＡＡ２．０ｍｌ（１４．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌し、さらに室温で６０分間撹拌した。次いで、氷に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  ９：１）により、３−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）−イソニコチノニトリル１．１２ｇ（７．２ｍｍｏｌ、２工程を介して７５％）が得られた。
【０１１０】
中間生成物ＶＸ００１の合成：イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
アセトヒドロキサム酸６６８ｍｇ（８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の懸濁液に、強力で撹拌しながら、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ９０９ｍｇ（８．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、２−フルオロ−ニコチノニトリル９９０ｍｇ（８．１ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃でさらに５時間撹拌した。引き続き、ＥＥで抽出し、この有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  ７：３）により、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン３０５ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ、２８％）が得られた。
【０１１１】
中間生成物ＶＸ００３の合成：イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
４−クロロ−ニコチノニトリル１．１２ｇ（８．１ｍｍｏｌ）から、中間体ＶＸ００１について記載した方法により、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン１４３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、１３％）が得られた。
【０１１２】
中間生成物ＶＸ００７の合成：イソオキサゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３−アミン
アセトヒドロキサム酸１．６９ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）中の溶液に、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ２．５２ｇ（２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。引き続き、０℃に冷却し、２−クロロキノリン−３−カルボニトリル２．８５ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）とＣｓ２ＣＯ３  １．２２ｇ（３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応溶液を、室温で３時間撹拌し、引き続きＥＥで希釈し、これを水及びブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９７：３）により、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］キノリン−３−アミン７００ｍｇ（３．８ｍｍｏｌ、２５％）が得られた。
【０１１３】
中間生成物ＶＹ００１の合成：１−（１−ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼン
ａ）１−（３，５−ジメチルフェニル）エタノールの合成
３’，５’−ジメチルアセトフェノン２．０ｇ（１３．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール−ＭｅＯＨ−混合物（３：１ｖｖ、３０ｍｌ）中の溶液に、０℃でＮａＢＨ４  １．０２ｇ（２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、室温で２時間撹拌した。引き続き、氷に注ぎ、真空中で濃縮した。この残留物をＥＥに収容し、水及びブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、１−（３，５−ジメチルフェニル）エタノール１．９１ｇ（１２．７ｍｍｏｌ、９４％）が得られた。
【０１１４】
ｂ）１−（１−ブロモメチル）−３，５−ジメチルベンゼンの合成
１−（３，５−ジメチルフェニル）エタノール１．９０ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍｌ）中の溶液に、氷冷下でＰＢｒ３  １．３ｍｌ（１３．９ｍｍｏｌ）を滴加した。その後で室温で２時間撹拌した。次いで、ＥＥで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で中和した。この相を分離し、有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン）により、１−（１−ブロモメチル）−３，５−ジメチル−ベンゼン８６２ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ、３２％）が得られた。
【０１１５】
他の中間生成物の合成
他の中間生成物の合成は、既に記載された方法により行った。表１中に、どの化合物がどの方法と同様に製造されたかが記載されている。当業者には、この場合、どの出発物質及び試薬がそれぞれ使用されたかは明らかである。
【０１１６】
【表１】
2012520246.tif 000011
【０１１７】
実施例化合物の合成
実施例化合物２の合成：Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソオキサゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（中間生成物ＶＸ００１）２７０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド４５４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、トリエチルシラン９５８μｌ（６．０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ４４６μｌ（６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を６０℃で３日間撹拌した。室温に冷却後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性に調節した。この相を分離し、水相をＤＣＭで再度抽出した。この合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ＥＥ／ヘキサン  ７：３）により、Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン３７３ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、５８％）が得られた。 MS: m/z 326,0 [M+H]+。
【０１１８】
実施例化合物５の合成：Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン（中間生成物ＶＸ００１）２７０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）中の溶液に、４’−（トリフルオロメチルチオ）アセトフェノン４８４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、トリエチルシラン９５８μｌ（６．０ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ４４６μｌ（６．０ｍｍｏｌ）を添加し、この反応溶液を６０℃で７日間撹拌した。室温に冷却後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性に調節した。この相を分離し、水相をＤＣＭで再度抽出した。この合わせた有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ＥＥ／ヘキサン  １：１）により、Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）−イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン３２８ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、４８％）が得られた。 MS: m/z 340,1 [M+H]+。
【０１１９】
実施例化合物１７の合成：Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン（中間生成物ＶＸ００３）２７０ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨ５８ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却した。この温度で、（４−（１−ブロモエチル）フェニル）（トリフルオロメチル）−スルファン（中間生成物ＶＹ００２）６８４ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、さらに室温で２時間撹拌した。その後で、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加し、ＥＥで抽出した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ＥＥ／ヘキサン  １：１）により、Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン３５９ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ、５３％）が得られた。 MS: m/z 340,1 [M+H]+。
【０１２０】
実施例化合物２６の合成：４−ペンチルチオ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）−ベンジル）イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン
１−ペンタンチオール３．７ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）中の溶液に、ＤＢＵ４．５ｍｌ（３０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き５０℃で１時間撹拌した。この温度で、４−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン（実施例化合物ＢＳＰ０２５）１．０８ｇ（３．０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに５０℃で１６時間撹拌した。次いで、ＥＥで希釈し、水及びブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  ９：１）により、４−ペンチルチオ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）−ベンジル）イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−アミン１０３ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ、８％）が得られた。 MS: m/z 428,1 [M+H]+。
【０１２１】
実施例化合物２７の合成：Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン
ａ）Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロニコチンアミドの合成
２−フルオロ−ニコチン酸１．４１ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（６０ｍｌ）中の溶液を８０℃に２時間加熱した。引き続き、真空中で濃縮し、過剰量の塩化チオニルを、共沸蒸留によりトルエンと共に除去した。この残留物をジオキサン（６０ｍｌ）中に収容し、３−アミノ−６−クロロ−ピリジン１．２９ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）中の溶液を添加した。この反応溶液を１００℃に９０分間加熱した。引き続き、真空中で濃縮し、残留物をヘキサンで洗浄した。得られたＮ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロニコチンアミド（１．７９ｇ、７．１ｍｍｏｌ、７１％）を、さらに精製することなしにさらに反応させた。
【０１２２】
ｂ）Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−カルボチオアミドの合成
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロニコチンアミド１．２６ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のピリジン／トルエン混合物（９：１ｖｖ、１８ｍｌ）中の溶液に、室温でローソン試薬８．０９ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き１１０℃で６時間加熱した。室温に冷却後に、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。次いで、ＥＥで抽出し、この有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  ８：１）により、Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−カルボチオアミド５３４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ、４０％）が得られた。
【０１２３】
ｃ）Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミドの合成
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロピリジン−３−カルボチオアミド５３４ｍｇ（２，０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩１３９ｍｇ（４．０ｍｍｏｌ）及び酢酸ナトリウム６５６ｍｇ（８．０ｍｍｏｌ）を添加し、その後で８０℃で４時間加熱した。不溶性の固体を濾別し、この濾液を真空中で濃縮した。この残留物をＥＥに収容し、この溶液を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物を、ＥＥ／ヘキサン混合物（９：１ｖｖ）で洗浄し、その際、Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド３１７ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ、６０％）が得られた。
【０１２４】
ｄ）Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミンの合成
Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド２６７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム４１５ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃で１６時間加熱した。次いで、水で希釈し、ＥＥで抽出した。この有機相を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  ９：１）により、Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−３−アミン１８７ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ、７６％）が得られた。
【０１２５】
他の実施例化合物の合成
他の実施例化合物の合成は、既に記載された方法により行った。表２中に、どの化合物がどの方法により製造されたかが記載されている。当業者には、この場合、どの出発物質及び試薬がそれぞれ使用されたかは明らかである。
【０１２６】
【表２】
2012520246.tif 000012
【０１２７】
2012520246.tif 000013
【０１２８】
2012520246.tif 000014
【０１２９】
薬理学的試験
「膜電位感受性色素（voltage sensitive dyes）」の使用下での蛍光アッセイ
ヒトＫＣＮＱ２／３チャンネルを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞を、細胞培養フラスコ（例えば８０ｃｍ２のＴＣフラスコ、Nunc）中で、１０％ＦＣＳ（PAN Biotech,例えば3302-P270521）を含むＤＭＥＭ−ハイ−グルコース（Sigma Aldrich, D7777）又は別のＭＥＭアルファ媒体（MEM Alpha Medium）（１×、液状、Invitrogen、#22571）、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）（Invitrogen、#10270-106、熱により不活性化）及び必要な選択抗生物質と共に、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度で接着的に培養した。
【０１３０】
測定のために播種する前に、前記細胞をＣａ２＋／Ｍｇ２＋なしの１×ＤＰＢＳ緩衝液（例えば、Invitrogen、#14190-094）で洗浄し、Accutase（PAA Laboratories、#L11-007）を用いて培養容器の底部から剥離させた（３７℃で１５分間Accutaseと一緒にインキュベーション）。次に存在する細胞数の決定を、CASYTM細胞カウンター（モデルＴＣＣ、Schaerfe System）を用いて実施し、引き続き密度最適化に応じて個々のセルラインに対して２００００〜３００００細胞／ウェル／前記培養基１００μｌを、タイプCorningTMCellBINDTMの９６ウェル−測定プレート（Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340）上に播種した。その後に、室温で通気なし又は空気湿度の調節なしで１時間のインキュベーションを行い、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度での２４時間のインキュベーションを続けた。
【０１３１】
膜電位アッセイキット（RedTM Bulk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical TechnologiesTM）からの電位感受性蛍光染料を、膜電位アッセイキットのレッドコンポーネントＡ（Membrane Potential Assay Kit Red Component A）の容器の内容物を細胞外緩衝液（ＥＳ緩衝液、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース；ｐＨ７．４）２００ｍｌ中に溶かすことにより準備した。培養基を除去した後に、前記細胞をＥＳ緩衝液２００μｌで洗浄し、引き続き上記の染料溶液１００μｌで覆い、室温で４５分間光遮断下でインキュベーションした。
【０１３２】
この蛍光測定を、BMG Labtech FLUOstarTM装置、BMG Labtech NOVOstarTM装置又はBMG Labtech POLARstarTM装置を用いて実施した（５２５ｎｍエクシケーション、５６０ｎｍエミッション、ボトムレッドモード）。染料−インキュベーションの後に、試験すべき物質５０μｌを所望の濃度で、又は対照の目的でＥＳ緩衝液５０μｌを測定プレートの別々のキャビティ中に添加し、室温で３０分間光遮断下でインキュベートした。引き続き、５分間染料の蛍光強度を測定し、規定された一定の時点で、それぞれのウェルの蛍光値Ｆ１を決定した。それに基づいて、それぞれのウェル中に１００ｍＭ  ＫＣｌ溶液（最終濃度９２ｍＭ）１５μｌの添加を行った。前記の蛍光の変化を、引き続き、全ての適切な測定値が得られるまで（特に５〜３０分間）測定した。ＫＣｌ適用後の規定された時点で、この場合に蛍光ピークの時点が生じる蛍光値Ｆ２を測定する。
【０１３３】
算出のために、前記蛍光強度Ｆ２を蛍光強度Ｆ１と比較し、そこから目標化合物のカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を決定した。Ｆ２とＦ１とはこのために次のように比較した：
【０１３４】
【数１】
2012520246.tif 000015
【０１３５】
物質がアゴニスト活性を有しているかどうかを決定するために、例えば、
【０１３６】
【数２】
2012520246.tif 000016
【０１３７】
を、対照細胞の
【０１３８】
【数３】
2012520246.tif 000017
【０１３９】
と比較することができる。
【０１４０】
【数４】
2012520246.tif 000018
【０１４１】
は、前記反応バッチに、試験すべき物質の代わりに、緩衝剤溶液だけを添加し、蛍光強度の値Ｆ１Ｋを決定し、カリウムイオンを前記したのと同様に添加し、蛍光強度のＦ２Ｋを測定することにより算出した。次いで、Ｆ２ＫとＦ１Ｋとを次のように差し引き計算した：
【０１４２】
【数５】
2012520246.tif 000019
【０１４３】
【数６】
2012520246.tif 000020
【０１４４】
が
【０１４５】
【数７】
2012520246.tif 000021
【０１４６】
よりも大きい場合に、物質がカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を有する：
【０１４７】
【数８】
2012520246.tif 000022
【０１４８】
【数９】
2012520246.tif 000023
【０１４９】
と
【０１５０】
【数１０】
2012520246.tif 000024
【０１５１】
との比較とは無関係に、目標化合物の用量の増加と共に
【０１５２】
【数１１】
2012520246.tif 000025
【０１５３】
の増加が観察できる場合には、前記目標化合物のアゴニスト活性に関しても推論される。
【０１５４】
ＥＣ５０値の計算は、「Prism v4.0」（GraphPad SoftwareTM）のソフトウェアを用いて実施した。
【０１５５】
薬理学的データ
表３中で、上述に記載された薬理学的モデルからの結果がまとめられている。
【０１５６】
【表３】
2012520246.tif 000026
【０１５７】
比較試験
本発明による置換された３−アミノイソオキサゾロピリジンは、水性媒体中で改善された溶解度により優れていて、このことは特に改善された経口での生物学的利用能を生じさせることができる。
【０１５８】
このために、一連の選択された比較例Ａ１〜Ａ３、Ｂ１〜Ｂ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ１及びＤ２について、固有の溶解度Ｓを算出した（ソフトウェア：Advanced Chemistry Development ACD/PhysChem, ACD/Labs リリース／バージョン10.00 ビルド13903, ２００６年１０月３日）。例Ａ１〜Ａ３のベンジル置換基のフェニル基は、例Ｂ１〜Ｂ３、Ｃ１、Ｃ２、Ｄ１及びＤ２の場合には、それぞれ１つのピリジル基に置き換えられた。この場合、意外にも、観察された系の中で窒素原子の導入が、約１０倍の溶解度の向上を生じさせることができることが見出された（表４参照）：
【０１５９】
【化９】
2012520246.tif 000027
【０１６０】
もちろん、表４からは、水性媒体中での溶解度が化合物Ａ１〜Ａ３に対して改善されるが、ＫＣＮＱ２／３レセプターに関する薬理活性は同時に維持されないことが明らかである。
【０１６１】
この理由から、その代わりに窒素原子をベンゾイソオキサゾール骨核のフェニル環中に導入し、この方法により特に、意外にもＫＣＮＱ２／３レセプターに対する活性がなおも存在する本発明による実施例化合物２、６、９及び１２が見出された。化合物Ｅ１と比較して、実施例化合物２、６、９及び１２は、さらに、約１０倍高められた溶解度を有している。
【０１６２】
【化１０】
2012520246.tif 000028
【０１６３】
【表４】
2012520246.tif 000029
【国際調査報告】
2012520246.tif 000033
2012520246.tif 000034
2012520246.tif 000035
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2012520246.tif 000039
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2012520246.tif 000041
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