【手続補正書】
【提出日】令和2年7月9日(2020.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２×１０−８Ｍ以下の親和性Ｋｄでヒト副甲状腺ホルモン受容体１（ＰＴＨ１Ｒ）に結合する、ヒト抗体。
【請求項２】
副甲状腺ホルモン受容体１（ＰＴＨ１Ｒ）に結合する抗体であって、
（ａ）配列番号２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、６６、６９、７２、７５、７８、８１、８４、８７、９０、９３、９６、９９、１０２に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列と、
（ｂ）（ａ）と同じ重鎖可変領域に由来する、配列番号２８、３１、３４、３７、４０、４３、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、６７、７０、７３、７６、７９、８２、８５、８８、９１、９４、９７、１００、１０３に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列と、
（ｃ）（ａ）と同じ重鎖可変領域に由来する、配列番号２９、３２、３５、３８、４１、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、６５、６８、７１、７４、７７、８０、８３、８６、８９、９２、９５、９８、１０１、１０４に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列と、
（ｄ）配列番号１３１、１３４、１３７、１４０、１４３、１４６、１４９、１５２、１５５、１５８、１６１、１６４、１６７、１７０、１７３、１７６、１７９、１８２、１８５、１８８、１９１、１９４、１９７、２００、２０３、２０６に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列と、
（ｅ）（ｄ）と同じ軽鎖可変領域に由来する、配列番号１３２、１３５、１３８、１４１、１４４、１４７、１５０、１５３、１５６、１５９、１６２、１６５、１６８、１７１、１７４、１７７、１８０、１８３、１８６、１８９、１９２、１９５、１９８、２０１、２０４、２０７に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列と、
（ｆ）（ｄ）と同じ軽鎖可変領域に由来する、配列番号１３３、１３６、１３９、１４２、１４５、１４８、１５１、１５４、１５７、１６０、１６３、１６６、１６９、１７２、１７５、１７８、１８１、１８４、１８７、１９０、１９３、１９６、１９９、２０２、２０５、２０８に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列と
を含む、前記抗体。
【請求項３】
配列番号１〜２６に記載される重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項２に記載の抗体。
【請求項４】
配列番号１０５〜１３０のうちのいずれか１つに記載される軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、請求項２または３に記載の抗体。
【請求項５】
重鎖定常領域をさらに含む抗体であって、前記重鎖定常領域が、改変されたまたは改変されていないＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項６】
ＸＰＡ．８５．０１２、ＸＰＡ．８５．０１７、ＸＰＡ．８５．２８８、ＸＰＡ．８５．３８８、ＸＰＡ．８５．３８９、およびＸＰＡ．８５．３９０からなる群から選択される、請求項２〜５のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項７】
前記軽鎖可変領域に結合したヒト軽鎖定常領域をさらに含む、請求項２〜６のいずれか一項に記載の抗体。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の重鎖または軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
【請求項９】
発現制御配列に機能的に連結された請求項８に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
【請求項１０】
請求項９に記載のベクターまたは請求項８に記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
【請求項１１】
重鎖および軽鎖の可変領域をコードする核酸分子を含む宿主細胞であって、前記重鎖および軽鎖の核酸が、別個の核酸で、または同じ核酸で発現される、請求項１０に記載の宿主細胞。
【請求項１２】
抗体を産生するために請求項１０または１１に記載の宿主細胞を使用する方法であって、請求項１０または１１に記載の宿主細胞を適切な条件下で培養することと、抗体を回収することとを含む、前記方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法によって産生される抗体。
【請求項１４】
請求項１〜７および１３のいずれか一項に記載の抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、滅菌した薬学的組成物。
【請求項１５】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または請求項１４に記載の薬学的組成物を含む、副甲状腺ホルモンまたは副甲状腺ホルモン関連タンパク質発現の増加に関連する高カルシウム血症の治療に使用するための組成物。
【請求項１６】
請求項１〜７のいずれか一項に記載の抗体または請求項１４に記載の薬学的組成物を含む、対象における副甲状腺ホルモン発現の増加、副甲状腺ホルモン関連タンパク質発現または副甲状腺ホルモン受容体１（ＰＴＨ１Ｒ）発現の増加に関連する疾患、状態、または障害の治療に使用するための組成物であって、任意で、前記疾患、状態、または障害が、癌、ＰＴＨまたはＰＴＨｒＰ誘導性高カルシウム血症、悪性腫瘍随伴体液性高カルシウム血症（ＨＨＭ）、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、結核、サルコイドーシス、原発性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰＴ）、二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、および悪液質からなる群から選択される、前記組成物。
【請求項１７】
前記疾患がＰＨＰＴであり、かつ前記対象が非外科的患者または外科手術不成功の患者である、もしくは、前記疾患がＳＨＰＴであり、かつ前記対象が慢性腎疾患を有する、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記抗体が、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、または皮下に投与される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
本明細書中の見出しは、読者の便宜のためであり、限定することを意図しない。本発明のさらなる態様、実施形態、および変形は、詳細な説明および／または図面および／または特許請求の範囲から明らかになるであろう。
[本発明1001]
２×１０−８Ｍ以下の親和性Ｋｄで副甲状腺ホルモン受容体１（ＰＴＨ１Ｒ）に結合する、抗体。
[本発明1002]
ＰＴＨ１ＲのＮ末端部分に結合する、本発明1001の抗体。
[本発明1003]
副甲状腺ホルモン受容体２（ＰＴＨ２Ｒ）に結合しない、本発明1001の抗体。
[本発明1004]
細胞表面上のＰＴＨ１Ｒに結合する、本発明1001〜1003のいずれかの抗体。
[本発明1005]
ＰＴＨ１Ｒにアロステリックに結合する、本発明1001〜1004のいずれかの抗体。
[本発明1006]
負の調節因子抗体であり、任意で、ＰＴＨまたはＰＴＨｒＰとＰＴＨ１Ｒとの間の結合親和性を少なくとも約２分の１に、任意で最大１０００分の１に低下させることができる、本発明1001〜1005のいずれかの抗体。
[本発明1007]
副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）または副甲状腺ホルモン関連タンパク質（ＰＴＨｒＰ）による前記受容体の刺激に応答した細胞内のカルシウム流動を阻害する、本発明1001〜1006のいずれかの抗体。
[本発明1008]
ＰＴＨまたはＰＴＨｒＰ媒介環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）蓄積を阻害する、本発明1001〜1007のいずれかの抗体。
[本発明1009]
モノクローナル抗体である、本発明1001〜1008のいずれかの抗体。
[本発明1010]
副甲状腺ホルモン受容体１（ＰＴＨ１Ｒ）に結合する抗体であって、
（ａ）配列番号２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、６６、６９、７２、７５、７８、８１、８４、８７、９０、９３、９６、９９、１０２に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、または１つもしくは２つのアミノ酸が変更されているその変異体と、
（ｂ）（ａ）と同じ重鎖可変領域に由来する、配列番号２８、３１、３４、３７、４０、４３、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、６７、７０、７３、７６、７９、８２、８５、８８、９１、９４、９７、１００、１０３に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、または１つもしくは２つのアミノ酸が変更されているその変異体と、
（ｃ）（ａ）と同じ重鎖可変領域に由来する、配列番号２９、３２、３５、３８、４１、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、６５、６８、７１、７４、７７、８０、８３、８６、８９、９２、９５、９８、１０１、１０４に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、または１つもしくは２つのアミノ酸が変更されているその変異体と
を含む、前記抗体。
[本発明1011]
副甲状腺ホルモン受容体１（ＰＴＨ１Ｒ）に結合する抗体であって、
（ａ）配列番号２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、６６、６９、７２、７５、７８、８１、８４、８７、９０、９３、９６、９９、１０２に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％の同一性を有するその変異体と、
（ｂ）（ａ）と同じ重鎖可変領域に由来する、配列番号２８、３１、３４、３７、４０、４３、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、６７、７０、７３、７６、７９、８２、８５、８８、９１、９４、９７、１００、１０３に記載される重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％の同一性を有するその変異体と、
（ｃ）（ａ）と同じ重鎖可変領域に由来する、配列番号２９、３２、３５、３８、４１、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、６５、６８、７１、７４、７７、８０、８３、８６、８９、９２、９５、９８、１０１、１０４に記載される重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％の同一性を有するその変異体と
を含む、前記抗体。
[本発明1012]
副甲状腺ホルモン受容体１（ＰＴＨ１Ｒ）に結合する抗体であって、
（ａ）配列番号２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、６６、６９、７２、７５、７８、８１、８４、８７、９０、９３、９６、９９、１０２に記載される重鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％の同一性を有するその変異体と、
（ｂ）配列番号２８、３１、３４、３７、４０、４３、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、６７、７０、７３、７６、７９、８２、８５、８８、９１、９４、９７、１００、１０３に記載される、独立して選択された重鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％の同一性を有するその変異体と、
（ｃ）配列番号２９、３２、３５、３８、４１、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、６５、６８、７１、７４、７７、８０、８３、８６、８９、９２、９５、９８、１０１、１０４に記載される、独立して選択された重鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、またはそれと少なくとも７０％の同一性を有するその変異体と
を含む、前記抗体。
[本発明1013]
前記重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３アミノ酸配列のうちの少なくとも２つが、配列番号２７〜１０４のうちのいずれか１つに記載されている、本発明1010〜1012のいずれかの抗体。
[本発明1014]
前記重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３アミノ酸配列の３つが、配列番号２７〜１０４のうちのいずれか１つに記載されている、本発明1010〜1012のいずれかの抗体。
[本発明1015]
配列番号１〜２６に記載される重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含む、本発明1010〜1014のいずれかの抗体。
[本発明1016]
配列番号１〜２６に記載される重鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、本発明1010〜1015のいずれかの抗体。
[本発明1017]
重鎖可変領域中の３つ全てのＨＣＤＲにわたって少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチド配列を含む抗体であって、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３のアミノ酸配列が、配列番号２７〜１０４のうちのいずれか１つに記載されている、本発明1010〜1012のいずれかの抗体。
[本発明1018]
１つまたは複数の重鎖フレームワークアミノ酸が、別のヒト抗体アミノ酸配列に由来する対応するアミノ酸と置換されている、本発明1010〜1017のいずれかの抗体。
[本発明1019]
配列番号１３１〜２０８のうちのいずれか１つに記載される軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちのいずれか１つをさらに含む、本発明1010〜1018のいずれかの抗体。
[本発明1020]
配列番号１３１〜２０８のうちのいずれか１つに記載される軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも２つを含む、本発明1010〜1019のいずれかの抗体。
[本発明1021]
配列番号１３１〜２０８のうちのいずれか１つに記載される軽鎖ＣＤＲアミノ酸配列のうちの少なくとも３つを含む、本発明1010〜1020のいずれかの抗体。
[本発明1022]
（ａ）配列番号１３１、１３４、１３７、１４０、１４３、１４６、１４９、１５２、１５５、１５８、１６１、１６４、１６７、１７０、１７３、１７６、１７９、１８２、１８５、１８８、１９１、１９４、１９７、２００、２０３、２０６に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、または１つもしくは２つのアミノ酸が変更されているその変異体と、
（ｂ）（ａ）と同じ軽鎖可変領域に由来する、配列番号１３２、１３５、１３８、１４１、１４４、１４７、１５０、１５３、１５６、１５９、１６２、１６５、１６８、１７１、１７４、１７７、１８０、１８３、１８６、１８９、１９２、１９５、１９８、２０１、２０４、２０７に記載される軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、または１つもしくは２つのアミノ酸が変更されているその変異体と、
（ｃ）（ａ）と同じ軽鎖可変領域に由来する、配列番号１３３、１３６、１３９、１４２、１４５、１４８、１５１、１５４、１５７、１６０、１６３、１６６、１６９、１７２、１７５、１７８、１８１、１８４、１８７、１９０、１９３、１９６、１９９、２０２、２０５、２０８に記載される軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、または１つもしくは２つのアミノ酸が変更されているその変異体と
を含む、本発明1010〜1018のいずれかの抗体。
[本発明1023]
（ａ）配列番号１３１、１３４、１３７、１４０、１４３、１４６、１４９、１５２、１５５、１５８、１６１、１６４、１６７、１７０、１７３、１７６、１７９、１８２、１８５、１８８、１９１、１９４、１９７、２００、２０３、２０６に記載される軽鎖ＣＤＲ１アミノ酸配列、または１つもしくは２つのアミノ酸が変更されているその変異体と、
（ｂ）配列番号１３２、１３５、１３８、１４１、１４４、１４７、１５０、１５３、１５６、１５９、１６２、１６５、１６８、１７１、１７４、１７７、１８０、１８３、１８６、１８９、１９２、１９５、１９８、２０１、２０４、２０７に記載される、独立して選択された軽鎖ＣＤＲ２アミノ酸配列、または１つもしくは２つのアミノ酸が変更されているその変異体と、
（ｃ）配列番号１３３、１３６、１３９、１４２、１４５、１４８、１５１、１５４、１５７、１６０、１６３、１６６、１６９、１７２、１７５、１７８、１８１、１８４、１８７、１９０、１９３、１９６、１９９、２０２、２０５、２０８に記載される、独立して選択された軽鎖ＣＤＲ３アミノ酸配列、または１つもしくは２つのアミノ酸が変更されているその変異体と
を含む、本発明1010〜1018のいずれかの抗体。
[本発明1024]
軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、またはＣＤＲ３アミノ酸配列のうちの少なくとも２つが、配列番号１３１〜２０８のうちのいずれか１つに記載されている、本発明1022または1023の抗体。
[本発明1025]
配列番号１０５〜１３０のうちのいずれか１つに記載される軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を含む、本発明1019〜1024のいずれかの抗体。
[本発明1026]
配列番号１０５〜１３０のうちのいずれか１つに記載される軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも８５％同一のアミノ酸配列を含む、本発明1025の抗体。
[本発明1027]
配列番号１０５〜１３０のうちのいずれか１つに記載される軽鎖可変領域アミノ酸配列と少なくとも９５％同一のアミノ酸配列を含む、本発明1025の抗体。
[本発明1028]
配列番号１０５〜１３０のうちのいずれか１つに記載される軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、本発明1027の抗体。
[本発明1029]
軽鎖可変領域の３つ全てのＬＣＤＲにわたって少なくとも７０％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチド配列を含む抗体であって、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３のアミノ酸配列が、配列番号１３１〜２０８に記載されている、本発明1022〜1024のいずれかの抗体。
[本発明1030]
（ｉ）軽鎖可変領域の３つ全てのＬＣＤＲにわたって少なくとも７０％同一のアミノ酸配列であって、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３のアミノ酸配列が配列番号１３１〜２０８のうちのいずれか１つに記載されている、前記アミノ酸配列と、
（ｉｉ）重鎖可変領域の３つ全てのＨＣＤＲにわたって少なくとも７０％同一のアミノ酸配列であって、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３のアミノ酸配列が配列番号２７〜１０４のうちのいずれか１つに記載されている、前記アミノ酸配列と
を含む、本発明1022〜1024のいずれかの抗体。
[本発明1031]
軽鎖可変領域および／または重鎖可変領域を含む、副甲状腺ホルモン受容体１（ＰＴＨ１Ｒ）に結合する抗体であって、
（ａ）前記軽鎖可変領域が、配列番号１３１、１３４、１３７、１４０、１４３、１４６、１４９、１５２、１５５、１５８、１６１、１６４、１６７、１７０、１７３、１７６、１７９、１８２、１８５、１８８、１９１、１９４、１９７、２００、２０３、２０６、もしくはそれらと少なくとも８０％同一の配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号１３２、１３５、１３８、１４１、１４４、１４７、１５０、１５３、１５６、１５９、１６２、１６５、１６８、１７１、１７４、１７７、１８０、１８３、１８６、１８９、１９２、１９５、１９８、２０１、２０４、２０７、もしくはそれらと少なくとも８０％同一の配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号１３３、１３６、１３９、１４２、１４５、１４８、１５１、１５４、１５７、１６０、１６３、１６６、１６９、１７２、１７５、１７８、１８１、１８４、１８７、１９０、１９３、１９６、１９９、２０２、２０５、２０８、もしくはそれらと少なくとも８０％同一の配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む、および／または
（ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、６６、６９、７２、７５、７８、８１、８４、８７、９０、９３、９６、９９、１０２、もしくはそれらと少なくとも８０％同一の配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号２８、３１、３４、３７、４０、４３、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、６７、７０、７３、７６、７９、８２、８５、８８、９１、９４、９７、１００、１０３、もしくはそれらと少なくとも８０％同一の配列から選択されるＣＤＲ２、および／または配列番号２９、３２、３５、３８、４１、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、６５、６８、７１、７４、７７、８０、８３、８６、８９、９２、９５、９８、１０１、１０４、もしくはそれらと少なくとも８０％同一の配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む、
前記抗体。
[本発明1032]
（ａ）前記軽鎖可変領域が、配列番号１３１、１３４、１３７、１４０、１４３、１４６、１４９、１５２、１５５、１５８、１６１、１６４、１６７、１７０、１７３、１７６、１７９、１８２、１８５、１８８、１９１、１９４、１９７、２００、２０３、２０６、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号１３２、１３５、１３８、１４１、１４４、１４７、１５０、１５３、１５６、１５９、１６２、１６５、１６８、１７１、１７４、１７７、１８０、１８３、１８６、１８９、１９２、１９５、１９８、２０１、２０４、２０７、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号１３３、１３６、１３９、１４２、１４５、１４８、１５１、１５４、１５７、１６０、１６３、１６６、１６９、１７２、１７５、１７８、１８１、１８４、１８７、１９０、１９３、１９６、１９９、２０２、２０５、２０８、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む、および／または
（ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、６６、６９、７２、７５、７８、８１、８４、８７、９０、９３、９６、９９、１０２、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号２８、３１、３４、３７、４０、４３、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、６７、７０、７３、７６、７９、８２、８５、８８、９１、９４、９７、１００、１０３、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号２９、３２、３５、３８、４１、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、６５、６８、７１、７４、７７、８０、８３、８６、８９、９２、９５、９８、１０１、１０４、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む、
本発明1031の抗体。
[本発明1033]
（ａ）前記軽鎖可変領域が、配列番号１３１、１３４、１３７、１４０、１４３、１４６、１４９、１５２、１５５、１５８、１６１、１６４、１６７、１７０、１７３、１７６、１７９、１８２、１８５、１８８、１９１、１９４、１９７、２００、２０３、２０６、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号１３２、１３５、１３８、１４１、１４４、１４７、１５０、１５３、１５６、１５９、１６２、１６５、１６８、１７１、１７４、１７７、１８０、１８３、１８６、１８９、１９２、１９５、１９８、２０１、２０４、２０７、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号１３３、１３６、１３９、１４２、１４５、１４８、１５１、１５４、１５７、１６０、１６３、１６６、１６９、１７２、１７５、１７８、１８１、１８４、１８７、１９０、１９３、１９６、１９９、２０２、２０５、２０８、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む、および／または
（ｂ）前記重鎖可変領域が、配列番号２７、３０、３３、３６、３９、４２、４５、４８、５１、５４、５７、６０、６３、６６、６９、７２、７５、７８、８１、８４、８７、９０、９３、９６、９９、１０２、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ１、配列番号２８、３１、３４、３７、４０、４３、４６、４９、５２、５５、５８、６１、６４、６７、７０、７３、７６、７９、８２、８５、８８、９１、９４、９７、１００、１０３、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ２、および配列番号２９、３２、３５、３８、４１、４４、４７、５０、５３、５６、５９、６２、６５、６８、７１、７４、７７、８０、８３、８６、８９、９２、９５、９８、１０１、１０４、もしくはそれらと少なくとも９０％同一の配列から選択されるＣＤＲ３を少なくとも含む、
本発明1031の抗体。
[本発明1034]
重鎖定常領域をさらに含む抗体であって、前記重鎖定常領域が、改変されたまたは改変されていないＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、本発明1001〜1033のいずれかの抗体。
[本発明1035]
１つまたは複数の軽鎖フレームワークアミノ酸が、別のヒト抗体アミノ酸配列に由来する対応するアミノ酸と置換されており、任意で前記フレームワークが、図２１に示される変更のうちの１つまたは複数を含む、本発明1022〜1034のいずれかの抗体。
[本発明1036]
ＸＰＡ．８５．０１２、ＸＰＡ．８５．０１７、ＸＰＡ．８５．２８８、ＸＰＡ．８５．３８８、ＸＰＡ．８５．３８９、およびＸＰＡ．８５．３９０からなる群から選択される、本発明1010〜1012、1022〜1023、または1031のいずれかの抗体。
[本発明1037]
前記軽鎖可変領域に結合したヒト軽鎖定常領域をさらに含む、本発明1022〜1036のいずれかの抗体。
[本発明1038]
前記軽鎖定常領域が、改変されたまたは改変されていないλ軽鎖定常領域、κ軽鎖定常領域、それらの断片、またはそれらの組み合わせである、本発明1037の抗体。
[本発明1039]
１０−６Ｍ以下の親和性Ｋｄで副甲状腺ホルモン受容体１（ＰＴＨ１Ｒ）に結合する、本発明1010〜1028のいずれかの抗体。
[本発明1040]
本発明1001〜1039のいずれかの重鎖または軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含む、単離された核酸分子。
[本発明1041]
発現制御配列に機能的に連結された本発明1040の核酸分子を含む、発現ベクター。
[本発明1042]
本発明1041のベクターまたは本発明1038の核酸分子を含む、宿主細胞。
[本発明1043]
重鎖および軽鎖の可変領域をコードする核酸分子を含む宿主細胞であって、前記重鎖および軽鎖の核酸が、別個の核酸で、または同じ核酸で発現される、本発明1042の宿主細胞。
[本発明1044]
抗体を産生するために本発明1042または1043の宿主細胞を使用する方法であって、本発明1042または1043の宿主細胞を適切な条件下で培養することと、抗体を回収することとを含む、前記方法。
[本発明1045]
本発明1044の方法によって産生される抗体。
[本発明1046]
本発明1001〜1039および1045のいずれかの抗体と、薬学的に許容される担体とを含む、滅菌した薬学的組成物。
[本発明1047]
副甲状腺ホルモンまたは副甲状腺ホルモン関連タンパク質発現の増加に関連する高カルシウム血症を治療するための方法であって、その必要がある対象に、本発明1001〜1039のいずれかの抗体または本発明1046の薬学的組成物の治療有効量を投与するステップを含む、前記方法。
[本発明1048]
副甲状腺ホルモン発現の増加、副甲状腺ホルモン関連タンパク質発現または副甲状腺ホルモン受容体１（ＰＴＨ１Ｒ）発現の増加に関連する疾患、状態、または障害を治療するための方法であって、その必要がある対象に、本発明1001〜1039のいずれかの抗体または本発明1046の薬学的組成物の治療有効量を投与するステップを含む、前記方法。
[本発明1049]
前記疾患、状態、または障害が、癌、ＰＴＨまたはＰＴＨｒＰ誘導性高カルシウム血症、悪性腫瘍随伴体液性高カルシウム血症（ＨＨＭ）、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、結核、サルコイドーシス、原発性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰＴ）、二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）、および悪液質からなる群から選択される、本発明1048の方法。
[本発明1050]
前記疾患がＰＨＰＴであり、かつ前記対象が非外科的患者または外科手術不成功の患者である、本発明1049の方法。
[本発明1051]
前記疾患がＳＨＰＴであり、かつ前記対象が慢性腎疾患を有する、本発明1049の方法。
[本発明1052]
前記投与が、前記対象における癌転移の発生率を、前記抗体を受けていない対象と比較して低下させる、本発明1047または1048の方法。
[本発明1053]
前記転移が、骨もしくは骨格組織、肝臓、肺、腎臓、または膵臓への転移を含む、本発明1052の方法。
[本発明1054]
前記投与が、高カルシウム血症の１つまたは複数の症状を改善する、本発明1047または1048の方法。
[本発明1055]
前記投与が、高カルシウム血症および／または消耗症候群の軽減によりＨＨＭの生存を延長する、本発明1047または1048の方法。
[本発明1056]
前記抗体が、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、皮内、または皮下に投与される、本発明1047〜1055のいずれかの方法。
[本発明1057]
前記抗体が、第２の薬剤と組み合わせて投与される、本発明1047〜1056のいずれかの方法。
[本発明1058]
前記抗体が、１週間に１回、２週間に１回、１ヶ月に２回、１ヶ月に１回、２ヶ月に１回、または３ヶ月に１回投与される、本発明1047〜1057のいずれかの方法。
[本発明1059]
副甲状腺ホルモン発現の増加または副甲状腺ホルモン関連タンパク質発現の増加に関連する状態または障害の治療に使用するための、本発明1001〜1039のいずれかの抗体または本発明1046の薬学的組成物を含む、組成物。
[本発明1060]
高カルシウム血症に関連する状態または障害の治療に使用するための、本発明1001〜1039のいずれかの抗体または本発明1046の薬学的組成物を含む、組成物。