【手続補正書】
【提出日】令和1年12月23日(2019.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
本明細書中で参照されたすべての特許、特許出願および刊行物はその全体が本明細書中に援用される。本願におけるいずれの参考文献の引用または特定も、そのような参考文献が、本願に対する従来技術として利用可能であることを自認するものではない。本開示の全範囲は、添付の特許請求の範囲に照らして、より良く理解される。
本開示の実施形態の例として以下の項目が挙げられる。
（項目１）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形に変換する工程を含む、方法。
（項目２）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する前記工程が、（ａ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を塩基と反応させる工程、および（ｂ）（ａ）の生成物をｐ−トルエンスルホン酸と反応させる工程を含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記塩基が、無機塩基を含む、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記塩基が、炭酸塩基を含む、項目３に記載の方法。
（項目５）
前記塩基が、炭酸水素ナトリウムである、項目４に記載の方法。
（項目６）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を塩基と接触させる前記工程が、第１の溶媒中で行われる、項目２〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記第１の溶媒が、塩素化炭化水素を含む、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記第１の溶媒が、ジクロロメタンである、項目７に記載の方法。
（項目９）
（ａ）の生成物とｐ−トルエンスルホン酸との前記反応が、第２の溶媒中で行われる、項目１〜８のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記第２の溶媒が、ニトリルを含む、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記第２の溶媒が、アセトニトリルを含む、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
（ａ）の生成物とｐ−トルエンスルホン酸との前記反応が、約４０〜約６０℃の範囲の温度において行われる、項目１〜１１のいずれかに記載の方法。
（項目１３）
前記反応が、約４５〜約５５℃の範囲の温度において行われる、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
単離工程をさらに含む、項目１〜１３のいずれかに記載の方法。
（項目１５）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）に変換する前記工程が、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を単離せずに行われる、項目１〜１４のいずれかに記載の方法。
（項目１６）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上純粋である、項目１〜１５のいずれかに記載の方法。
（項目１７）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９９．５％以上、約９９．６％以上、約９９．７％以上、約９９．８％以上、約９９．９％以上純粋である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を塩基と反応させる前記工程の前に、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を形成するのに適した条件下で、脱保護工程を介して（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを反応させる工程をさらに含む、項目１〜１７のいずれかに記載の方法。
（項目１９）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートの前記脱保護工程が、酸の存在下において行われる、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記酸が、塩化水素・ジオキサン溶液または２−メチルテトラヒドロフラン溶液を含む、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記反応が、溶媒の存在下において行われる、項目１９または２０のいずれかに記載の方法。
（項目２２）
前記溶媒が、塩素化炭化水素を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記溶媒が、ジクロロメタンを含む、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記脱保護工程が、約０〜約２５℃の範囲の温度において行われる、項目１９〜２３のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
塩基を加える工程をさらに含む、項目１８〜２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記塩基が、カーボネートを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記塩基が、炭酸水素ナトリウムである、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記水溶液から前記溶媒を分離する工程をさらに含む、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
第２の溶媒を加える工程をさらに含む、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
前記第２の溶媒が、ニトリル溶媒を含む、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記第２の溶媒が、アセトニトリルを含む、項目３０に記載の方法。
（項目３２）
酸を加える工程をさらに含む、項目１８〜３１のいずれかに記載の方法。
（項目３３）
前記酸が、塩化水素の溶液を含む、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記酸が、塩化水素・Ｃ１−６アルコール溶液を含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記酸が、塩化水素・プロパン−２−オール溶液である、項目３４に記載の方法。
（項目３６）
別の溶媒を加える工程をさらに含む、項目３２〜３５のいずれかに記載の方法。
（項目３７）
前記溶媒が、アセトニトリルまたは酢酸エチルを含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記反応が、約５〜約８０℃の範囲の温度において行われる、項目３２〜３８のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を結晶化する工程をさらに含む、項目１８〜３８のいずれかに記載の方法。
（項目４０）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、実質的に純粋である、項目１８〜３９のいずれかに記載の方法。
（項目４１）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上純粋である、項目１８〜４０のいずれかに記載の方法。
（項目４２）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９９．５％以上、約９９．６％以上、約９９．７％以上、約９９．８％以上、約９９．９％以上純粋である、項目１８〜４１のいずれかに記載の方法。
（項目４３）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するのに適した条件下において、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸と反応させる工程をさらに含む、項目１〜４２のいずれかに記載の方法。
（項目４４）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの前記反応が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの塩を用いて行われる、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの前記塩が、スルホン酸塩を含む、項目４４に記載の方法。
（項目４６）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールの前記塩が、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（Ｓ）−（＋）カンファースルホン酸塩である、項目４５に記載の方法。
（項目４７）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸との前記反応が、バリンまたはアラニンを含む、項目４３〜４６のいずれかに記載の方法。
（項目４８）
前記ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸が、Ｌ−バリンである、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩の前記反応が、塩基の存在下において行われる、項目４３〜４８のいずれかに記載の方法。
（項目５０）
前記塩基が、４−ジメチルアミノピリジンである、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩とｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸との前記反応が、カップリング試薬の存在下において行われる、項目４３〜５０のいずれかに記載の方法。
（項目５２）
前記カップリング試薬が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである、項目５１に記載の方法。
（項目５３）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩の前記反応が、溶媒中で行われる、項目４２〜５２のいずれかに記載の方法。
（項目５４）
前記溶媒が、ジクロロメタンを含む、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成するための（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩の前記反応が、約０〜約２５℃の範囲の温度において行われる、項目４３〜５４のいずれかに記載の方法。
（項目５６）
前記（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートが、ジクロロメタン中の溶液として得られる、項目４３〜５５のいずれかに記載の方法。
（項目５７）
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護されたアミノ酸との前記反応の前に、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を形成するために３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールをキラル分割剤と反応させる工程をさらに含む、項目１〜４１のいずれかに記載の方法。
（項目５８）
前記キラル剤が、酸を含む、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記酸が、カンファースルホン酸を含む、項目５８に記載の方法。
（項目６０）
前記酸が、（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸である、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を形成するための、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールとキラル分割剤との前記反応が、溶媒の存在下において行われる、項目５７〜６０のいずれかに記載の方法。
（項目６２）
前記溶媒が、水およびアルコールを含む、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記溶媒が、水およびエタノールを含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記水とエタノールの溶媒比が、約１：１７または約１：１９である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記反応が、約２０〜約７５℃の範囲の温度において行われる、項目６１〜６４のいずれかに記載の方法。
（項目６６）
前記反応が、約２０〜約６５℃の範囲の温度において行われる、項目６１〜６５のいずれかに記載の方法。
（項目６７）
前記反応が、約２０〜約５０℃の範囲の温度において行われる、項目６１〜６６のいずれかに記載の方法。
（項目６８）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸を結晶化する工程をさらに含む、項目５７〜６７のいずれかに記載の方法。
（項目６９）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、実質的に純粋である、項目５７〜６８のいずれかに記載の方法。
（項目７０）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上純粋である、項目５７〜６９のいずれかに記載の方法。
（項目７１）
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９９．２％以上、約９９．３％以上、約９９．４％以上、約９９．５％以上、約９９．６％以上、約９９．７％以上、約９９．８％以上、約９９．９％以上純粋である、項目５７〜７０のいずれかに記載の方法。
（項目７２）
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを還元して、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを形成した後、キラル剤と反応させる工程をさらに含む、項目１〜７１のいずれかに記載の方法。
（項目７３）
前記還元が、酸の存在下において行われる、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記酸が、ルイス酸を含む、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記ルイス酸が、塩化リチウムである、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記酸が、酢酸、ギ酸、シュウ酸、マレイン酸、乳酸、アスコルビン酸、マンデル酸またはそれらの混合物から選択される有機酸である、項目７２に記載の方法。
（項目７７）
前記酸が、酢酸である、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記還元が、還元剤の存在下において行われる、項目７２〜７７のいずれかに記載の方法。
（項目７９）
前記還元剤が、ホウ水素化物を含む、項目７８に記載の方法。
（項目８０）
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カリウム、９−ＢＢＮ、シアノボロヒドリド（ｃｙａｎｏ  ｂｏｒｏｙｄｒｉｄｅ）、水素化ホウ素ビス−トリフェニルホスフィン、水素化トリエチルホウ素ナトリウム、テトラブチルアンモニウムボロヒドリド、テトラメチルアンモニウムボロヒドリド、テトラエチルアンモニウムボロヒドリドまたは水素化トリエチルホウ素リチウムから選択される、項目７９に記載の方法。
（項目８１）
前記還元剤が、水素化ホウ素ナトリウムである、項目８０に記載の方法。
（項目８２）
前記還元が、溶媒の存在下において行われる、項目７２〜８１のいずれかに記載の方法。
（項目８３）
前記溶媒が、ジクロロメタンおよびアルコールを含む、項目７２〜８２のいずれかに記載の方法。
（項目８４）
前記溶媒が、ジクロロメタンおよびエタノールを含む、項目８３に記載の方法。
（項目８５）
前記反応が、約−５〜約−１５℃の範囲の温度において行われる、項目７２〜８４のいずれかに記載の方法。
（項目８６）
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールを結晶化させる（ｃｒｙｓｔａｌｌｙｚｉｎｇ）工程をさらに含む、項目７２〜８５のいずれかに記載の方法。
（項目８７）
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、実質的に純粋である、項目７２〜８６のいずれかに記載の方法。
（項目８８）
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９６％以上、約９７％以上、約９８％以上、約９９％以上純粋である、項目７２〜８７のいずれかに記載の方法。
（項目８９）
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールもしくはその塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、約９７．６％以上または約９８．１％以上純粋である、項目７２〜８８のいずれかに記載の方法。
（項目９０）
前記還元工程の前に、３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成するために６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩を３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩と反応させる工程をさらに含む、項目１〜８９のいずれかに記載の方法。
（項目９１）
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成するための、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩との前記反応が、溶媒の存在下において行われる、項目９０に記載の方法。
（項目９２）
前記溶媒が、ヘプタンを含む、項目９０または９１のいずれかに記載の方法。
（項目９３）
３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−３，４，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２（１１ｂＨ）−オンを形成するための、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリンまたはその塩と３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オンまたはその塩との前記反応が、約３０〜約４０℃の範囲の温度において行われる、項目９０〜９２のいずれかに記載の方法。
（項目９４）
３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オン塩を塩基と反応させた後、６，７−ジメトキシ−３，４−ジヒドロイソキノリン塩酸塩と反応させる工程をさらに含む、項目９０〜９３のいずれかに記載の方法。
（項目９５）
前記３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−メチルヘキサン−２−オン塩が、カルボン酸塩を含む、項目９３に記載の方法。
（項目９６）
前記カルボン酸塩が、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩またはマレイン酸塩を含む、項目９５に記載の方法。
（項目９７）
前記塩が、シュウ酸塩またはクエン酸塩である、項目９５に記載の方法。
（項目９８）
前記塩基が、炭酸ナトリウムである、項目９４〜９７のいずれかに記載の方法。
（項目９９）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって、（ａ）（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩に変換する工程；および（ｂ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形に変換する工程を含む、方法。
（項目１００）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって、（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩にして、それをｐ−トルエンスルホン酸と反応させる工程を含む、方法。
（項目１０１）
前記反応が、約２０〜約７０℃の範囲の温度において行われる、項目１００に記載の方法。
（項目１０２）
濾過工程をさらに含む、項目１０１または１０２に記載の方法。
（項目１０３）
単離工程をさらに含む、項目１００〜１０２のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０４）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって、（ａ）（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オールまたはその塩を、保護された好適なＬ−バリンと反応させて、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを形成する工程；（ｂ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−メチルブタノエートを脱保護して、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を形成する工程；および（ｃ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形に変換する工程を含む、方法。
（項目１０５）
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を少なくとも約９５％の純度で調製するための方法であって、（ａ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩を結晶化する工程；（ｂ）（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエート二塩酸塩またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を塩基と反応させる工程；および（ｃ）工程（ｂ）の生成物をｐ−トルエンスルホン酸と反応させて、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形を形成する工程を含む、方法。
（項目１０６）
前記調製された（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）またはその薬学的に許容され得る溶媒和物、水和物もしくは多形が、不純物を実質的に含まない、項目１〜１０１のいずれかに記載の方法。