(57)【要約】  式（Ｉ）：【化１】2006001318.tif 000013（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいエチルまたは低級アルキルで置換されていてもよいアミノであり、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素または低級アルキルであり、Ｘはシクロアルキレン、低級アルキレンまたはピペリジンジイルであり、Ｚは置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基である）で示される化合物、そのプロドラッグ、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2006001318.tif 000011
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいエチルまたは低級アルキルで置換されていてもよいアミノであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｘはシクロアルキレン、低級アルキレンまたはピペリジンジイルであり、
Ｚは置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
Ｘが炭素数２〜４のアルキレン、
【化２】
2006001318.tif 000012
である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
Ｚが
(i)低級アルキル置換モルホリノ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキレンジオキシおよびハロゲノ低級アルキレンジオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、
(ii)ハロゲノ低級アルキルおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジル、
(iii)それぞれ低級アルキルで置換されていてもよいカルバゾリルまたはテトラヒドロカルバゾリル、
(iv)低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルキルカルバモイルから選択される１以上の基で置換されていてもよいベンゾフリル
(v)オキソで置換されていてもよいクロメニルまたは
(vi)シクロヘプタベンゾフリル
である、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ２およびＲ３が共に水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＮＰＹＹ５受容体拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮＰＹＹ５受容体拮抗活性を有する新規化合物、それを含有する医薬組成物、詳しくは抗肥満薬、摂食抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロペプチドＹ（以下、ＮＰＹとする）は３６個のアミノ酸残基からなるペプチドで、１９８２年に豚の脳から分離された。ＮＰＹはヒトおよび動物の中枢神経系および末梢組織に広く分布している。
これまでの報告において、ＮＰＹは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明しており、さらにうつ病、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、ＮＰＹは血管等の平滑筋や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さらには肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られている（非特許文献１）。従って、ＮＰＹ受容体拮抗剤は上記のようなＮＰＹ受容体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
ＮＰＹ受容体には、現在までにＹ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、Ｙ５およびＹ６のサブタイプが発見されている（非特許文献２）。Ｙ５受容体は少なくとも摂食機能に関与しており、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献３）。
本発明化合物と類似構造を有し、ＮＰＹ受容体拮抗作用を有する化合物が特許文献１に記載されているが、当該文献中にはエチルスルホンアミド化合物およびアルキル置換アミノスルホンアミド化合物は具体的には開示されていない。
【非特許文献１】トレンド・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Trends in Pharmacological Sciences）,第１５巻、第１５３頁（１９９４年）
【非特許文献２】トレンド・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Trends in Pharmacological Sciences）、第１８巻、第３７２頁（１９９７年）
【非特許文献３】ペプチド（Peptides）、第１８巻、第４４５頁（１９９７年）
【特許文献１】国際公開第ＷＯ／０１３７８２６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、優れたＮＰＹＹ５受容体拮抗活性を有する新規化合物、それを含有する医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
１）式（Ｉ）：
【化１】
2006001318.tif 000002
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいエチルまたは低級アルキルで置換されていてもよいアミノであり、
Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素または低級アルキルであり、
Ｘはシクロアルキレン、低級アルキレンまたはピペリジンジイルであり、
Ｚは置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基である）
で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
２）Ｘが炭素数２〜４のアルキレン、
【化２】
2006001318.tif 000003
である、上記１）記載の化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物、
３）Ｚが
(i)低級アルキル置換モルホリノ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキレンジオキシおよびハロゲノ低級アルキレンジオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、
(ii)ハロゲノ低級アルキルおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジル、
(iii)それぞれ低級アルキルで置換されていてもよいカルバゾリルまたはテトラヒドロカルバゾリル、
(iv)低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルキルカルバモイルから選択される１以上の基で置換されていてもよいベンゾフリル
(v)オキソで置換されていてもよいクロメニルまたは
(vi)シクロヘプタベンゾフリル
である、１）または２）記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
４）Ｒ２およびＲ３が共に水素である、上記１）〜３）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
５）上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物、
６）上記１）〜４）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＮＰＹＹ５受容体拮抗剤、
を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明化合物はＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を示す。従って、本発明化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本明細書中において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素が好ましい。「ハロゲノ低級アルキル」、「ハロゲノ低級アルキレンジオキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルキルカルバモイル」のハロゲン部分も同様である。
「低級アルキル」とは、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−へプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシル等が挙げられる。
「低級アルキル置換モルホリノ」、「ハロゲノ低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「ハロゲノ低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「ハロゲノ低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルカルバモイル」、「ハロゲノ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキル置換へテロ環式基」、「低級アルキルカルボニル」の低級アルキル部分も上記と同様である。
Ｒ２およびＲ３における「低級アルキル」並びにＲ１の「低級アルキルで置換されていてもよいアミノ」の低級アルキルは好ましくは炭素数１〜３、さらに好ましくはメチルである。【０００７】
「シクロアルキル」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキルを包含する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「シクロアルキルカルボニル」のシクロアルキル部分も同様である。
「シクロアルキレン」とは、炭素数３〜８、好ましくは５または６の環状のアルキレンを包含する。具体的には、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロへプチレンおよびシクロオクチレン等が挙げられる。シクロへキシレンが好ましく、特に１，４−シクロヘキサンジイルが好ましい。
「低級アルキレン」とは、メチレンが１〜６個、好ましくは２個〜６個、さらに好ましくは３〜６個連続した２価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテトラメチレンである。
「低級アルキレンジオキシ」および「ハロゲノ低級アルキレンジオキシ」の低級アルキレン部分も上記と同様であり、好ましくはメチレンジオキシまたはエチレンジオキシである。【０００８】
「低級アルケニル」とは、任意の位置に１以上の二重結合を有する炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖または分枝状のアルケニルを包含する。具体的にはビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルおよびデセニル等を包含する。
「低級アルケニルカルボニル」のアルケニル部分も同様である。【０００９】
「アリールカルボニル」とはベンゾイルおよびナフチルカルボニルを包含する。
「置換基を有していてもよいフェニル」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル、アシル、アシルオキシ、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ハロゲノ低級アルキルカルバモイル、置換基群αで置換されていてもよいフェニル、置換基群αで置換されていてもよいヘテロ環式基（ここで置換基群αとはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ等）、低級アルキレンジオキシ、ハロゲノ低級アルキレンジオキシ、オキソ等が挙げられ、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。
好ましくは低級アルキル置換ヘテロ環式基、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲノ低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、ハロゲノ低級アルコキシカルボニル、低級アルキレンジオキシおよびハロゲノ低級アルキレンジオキシである。【００１０】
「ヘテロ環式基」とは、Ｏ、ＳおよびＮから任意に選択されるヘテロ原子を環内に１以上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の５〜６員のヘテロアリール；ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等の非芳香族へテロ環式基；
インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、クロメニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロベンゾチエニル等の２環の縮合ヘテロ環式基；
カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、シクロヘキサベンゾフリル、シクロヘプタベンゾフリル等の３環の縮合ヘテロ環式基を包含する。
好ましくはピリジル、カルバゾール、テトラヒドロカルバゾリル、ベンゾフリル、シクロヘプタベンゾフリルである。
ヘテロ環以外の環と縮合している縮合ヘテロ環式基（例えばベンゾフリル等）は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
「低級アルキル置換ヘテロ環式基」のヘテロ環式基部分も同様であり、好ましくはモルホリニルである。【００１１】
「置換基を有していてもよいヘテロ環式基」の置換基としては上記「置換基を有していてもよいフェニル」の置換基と同様のものが挙げられ、これらから選択される１以上の基で置換されていてもよい。好ましくは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、ハロゲノ低級アルコキシ、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルキルカルバモイル、オキソ等である。
「置換基群αで置換されていてもよいヘテロ環式基」のヘテロ環式基部分は好ましくはモルホリノ、モルホリル、チオモルホリノおよびチオモルホリニル等である。【００１２】
「アシル」とは(1)炭素数１〜１０、さらに好ましくは炭素数１〜６、最も好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状の低級アルキルカルボニルまたは炭素数２〜１０、好ましくは炭素数２〜８、さらに好ましくは炭素数３〜６の直鎖もしくは分枝状の低級アルケニルカルボニル、(2)炭素数４〜９、好ましくは炭素数４〜７のシクロアルキルカルボニルおよび(3)アリールカルボニルを包含する。具体的には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニルおよびベンゾイル等を包含する。
「アシルオキシ」のアシル部分も上記と同様である。【００１３】
本発明化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸またはクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウムまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシウムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
本発明化合物はその溶媒和物を包含し、好ましくは水和物である。化合物（Ｉ）１分子が任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。
本発明化合物（Ｉ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体および全ての立体異性体（幾何異性体、エピマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物（Ｉ）が二重結合を有し、Ｅ体およびＺ体が存在し得る場合はそのいずれをも含む。また、Ｘがシクロアルキレンである場合にはシス体およびトランス体のいずれをも含む。【００１４】
本発明化合物（Ｉ）は、特許文献１記載の方法または下記の方法で合成することが出来る。
【化３】
2006001318.tif 000004
（式中、Ｈａｌはハロゲンであり、その他の記号は前記と同義である）
工程Ａ
化合物（ＩＶ）を、適当な溶媒中、必要であれば塩基存在下で目的化合物に対応する置換基Ｒ１を有する化合物（Ｖ）と反応させて化合物（ＩＩ）を得る。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジオキサン、ジクロロメタン等である。
塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
反応温度は約０℃〜５０℃、好ましくは約２０〜３０℃である。
反応時間は約５分〜３０時間、好ましくは約５〜２０時間である。
化合物（ＩＶ）および（Ｖ）は公知化合物を用いてもよく、公知の化合物から常法により合成されるものを用いてもよい。【００１５】
工程Ｂ
化合物（ＩＩ）と目的化合物に対応する置換基ＺおよびＲ３を有する化合物（ＩＩＩ）を適当な溶媒中、反応させる。
溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、水およびそれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等である。
必要であれば１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）カ−ボジイミド（ＷＳＣＤ；水溶性カルボジイミド）等の縮合剤、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン等の酸性の添加剤の存在下で反応させればよい。
反応温度は約０℃〜５０℃、好ましくは約２０〜３０℃である。
反応時間は約５分〜３０時間、好ましくは約５〜２０時間である。【００１６】
尚、必要であれば、適当な段階で化合物のアミノ基を常法により保護しておいてもよい。保護基としてはフタルイミド、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニルオキシカルボニル、ハロゲノアルコキシカルボニル、アリール低級アルコキシカルボニル、トリアルキルシリル、低級アルキルスルホニル、ハロゲノ低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル等を使用することができる。
保護した後、上記各工程の反応に付し、適当な段階で適当な溶媒中、酸または塩基で処理して脱保護すればよい。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロヘキサン、へキサン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジオキサン、アセトン、アセトニトリルおよびそれらの混合溶媒等が使用可能であり、塩基としてはヒドラジン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が、酸としては塩酸、トリフルオロ酢酸、フッ化水素酸等が挙げられる。【００１７】
本発明化合物は全てＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を有しているが、当該拮抗作用については下記試験方法により確認することが可能である。
ヒトN PY Y5受容体をコードするcDNA配列（WO96／16542号参照）を、発現ベクター pME18S（Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957）にクローニングする。得られた発現ベクターをLipofectAMINE試薬（商標、Gibco BRL社）を用いて、宿主細胞CHOに使用説明書にしたがってトランスフェクションし、NPY Y5受容体安定発現細胞を得る。
NPY Y5受容体を発現させたCHO細胞から調製した膜標品を、本発明化合物及び50,000-70,000 cpmの[125I]ペプタイドYY（終濃度100-140pM：アマーシャム）とともに、アッセイ緩衝液（0.1% 牛血清アルブミンを含む20 mM HEPES-Hanks緩衝液、pH 7.4）中で、25℃、2時間インキュベーションした後、グラスフィルターGF/B(0.5% ポリエチレンイミン、0.25% 牛血清アルブミンで処理)にて濾過する。アッセイ緩衝液にて洗浄後、ガンマカウンターにてグラスフィルター上の放射活性を測定し、特異的ペプタイドYY結合に対する本発明化合物の50%阻害濃度（IC50値）を求める。非特異的結合は膜標品を1μM  ＮＰＹ  Ｙ５アゴニスト（［ｃＰＰ１−７，ＮＰＹ１９−２３，Ａｌａ３１，Ａｉｂ３２，Ｇｌｎ３４］−ｈＰａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ：Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｃｋｓｏｎ）及び50,000-70,000 cpmの[125I]ペプタイドYY存在下でインキュベーション後、グラスフィルター上の放射活性を測定して求める。【００１８】
本発明化合物中、特に好ましいものは以下の化合物である。
式（Ｉ）において
（Ａ１）Ｒ１が非置換エチルである化合物（以下、Ｒ１がＡ１であるとする）、
（Ａ２）Ｒ１がトリフルオロエチルである化合物（以下、Ｒ１がＡ２であるとする）、
（Ａ３）Ｒ１がジメチルアミノである化合物（以下、Ｒ１がＡ３であるとする）、
（Ｂ１）Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して水素またはメチルである化合物（以下、Ｒ２およびＲ３がＢ１であるとする）、
（Ｂ２）Ｒ２およびＲ３が共に水素である化合物（以下、Ｒ２およびＲ３がＢ２であるとする）、
（Ｃ１）Ｘがシクロへキシレンである化合物（以下、ＸがＣ１であるとする）、
（Ｃ２）Ｘがジメチレンである化合物（以下、ＸがＣ２であるとする）、
（Ｃ３）Ｘがテトラメチレンである化合物（以下、ＸがＣ３であるとする）、
（Ｃ４）Ｘがピペリジンジイルである化合物（以下、ＸがＣ４であるとする）、【００１９】
（Ｄ１ａ）Ｚが低級アルキル置換モルホリノ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキレンジオキシおよびハロゲノ低級アルキレンジオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、ＺがＤ１ａであるとする）、
（Ｄ１ｂ）Ｚがジメチルモルホリノ、トリフルオロメチル、メトキシ、メトキシカルボニル、メチレンジオキシ、ジフルオロメチレンジオキシおよびテトラフルオロエチレンジオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニルである化合物（以下、ＺがＤ１ｂであるとする）、
（Ｄ２ａ）Ｚがハロゲノ低級アルキルおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジルである化合物（以下、ＺがＤ２ａであるとする）、
（Ｄ２ｂ）Ｚがトリフルオロメチルまたはトリフルオロエトキシで置換されていてもよいピリジルである化合物（以下、ＺがＤ２ｂであるとする）、
（Ｄ３ａ）Ｚがそれぞれ低級アルキルで置換されていてもよいカルバゾリルまたはテトラヒドロカルバゾリルである化合物（以下、ＺがＤ３ａであるとする）、
（Ｄ３ｂ）Ｚがエチルまたはイソプロピルで置換されていてもよいカルバゾリルまたはテトラヒドロカルバゾリルである化合物（以下、ＺがＤ３ｂであるとする）、
（Ｄ４ａ）Ｚが低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルキルカルバモイルから選択される１以上の基で置換されていてもよいベンゾフリルである化合物（以下、ＺがＤ４ａであるとする）、
（Ｄ４ｂ）Ｚがメトキシ、メトキシカルボニルおよびイソプロピルカルバモイルから選択される１以上の基で置換されていてもよいベンゾフリルである化合物（以下、ＺがＤ４ｂであるとする）、
（Ｄ５）Ｚがオキソで置換されていてもよいクロメニルである化合物（以下、ＺがＤ５であるとする）、
（Ｄ６）Ｚがシクロヘプタベンゾフリルである化合物（以下、ＺがＤ６であるとする）、【００２０】
（Ｅ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、Ｘ並びにＺの組み合せ（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、Ｘ、Ｚ）が下記のものである化合物
（Ｒ１、Ｒ２およびＲ３、Ｘ、Ｚ）＝(A1, B1, C1, D1a)、(A1, B1, C1, D1b)、(A1 , B1, C1, D2a)、(A1, B1, C1, D2b)、(A1, B1, C1, D3a)、(A1, B1, C1, D3b)、(A1, B1, C1, D4a)、(A1, B1, C1, D4b)、(A1, B1, C1, D5)、(A1, B1, C1, D6)、(A1, B1, C2, D1a)、(A1, B1, C2, D1b)、(A1, B1, C2, D2a)、(A1, B1, C2, D2b)、(A1, B1, C2, D3a)、(A1, B1, C2, D3b)、(A1, B1, C2, D4a)、(A1, B1, C2, D4b)、(A1, B1, C2, D5)、(A1, B1, C2, D6)、(A1, B1, C3, D1a)、(A1, B1, C3, D1b)、(A1, B1, C3, D2a)、(A1, B1, C3, D2b)、(A1, B1, C3, D3a)、(A1, B1, C3, D3b)、(A1, B1, C3, D4a)、(A1, B1, C3, D4b)、(A1, B1, C3, D5)、(A1, B1, C3, D6)、(A1, B1, C4, D1a)、(A1, B1, C4, D1b)、(A1, B1, C4, D2a)、(A1, B1, C4, D2b)、(A1, B1, C4, D3a)、(A1, B1, C4, D3b)、(A1, B1, C4, D4a)、(A1, B1, C4, D4b)、(A1, B1, C4, D5)、(A1, B1, C4, D6)、(A1, B2, C1, D1a)、(A1, B2, C1, D1b)、(A1, B2, C1, D2a)、(A1, B2, C1, D2b)、(A1, B2, C1, D3a)、(A1, B2, C1, D3b)、(A1, B2, C1, D4a)、(A1, B2, C1, D4b)、(A1, B2, C1, D5)、(A1, B2, C1, D6)、(A1, B2, C2, D1a)、(A1, B2, C2, D1b)、(A1, B2, C2, D2a)、(A1, B2, C2, D2b)、(A1, B2, C2, D3a)、(A1, B2, C2, D3b)、(A1, B2, C2, D4a)、(A1, B2, C2, D4b)、(A1, B2, C2, D5)、(A1, B2, C2, D6)、(A1, B2, C3, D1a)、(A1, B2, C3, D1b)、(A1, B2, C3, D2a)、(A1, B2, C3, D2b)、(A1, B2, C3, D3a)、(A1, B2, C3, D3b)、(A1, B2, C3, D4a)、(A1, B2, C3, D4b)、(A1, B2, C3, D5)、(A1, B2, C3, D6)、(A1, B2, C4, D1a)、(A1, B2, C4, D1b)、(A1, B2, C4, D2a)、(A1, B2, C4, D2b)、( A1, B2, C4, D3a)、(A1, B2, C4, D3b)、(A1, B2, C4, D4a)、(A1, B2, C4, D4b)、(A1, B2, C4, D5)、(A1, B2, C4, D6)、(A2, B1, C1, D1a)、(A2, B1, C1, D1b)、(A2, B1, C1, D2a)、(A2, B1, C1, D2b)、(A2, B1, C1, D3a)、(A2, B1, C1, D3b)、(A2, B1, C1, D4a)、(A2, B1, C1, D4b)、(A2, B1, C1, D5)、(A2, B1, C1, D6)、(A2, B1, C2, D1a)、(A2, B1, C2, D1b)、(A2, B1, C2, D2a)、(A2, B1, C2, D2b)、(A2, B1, C2, D3a)、(A2, B1, C2, D3b)、(A2, B1, C2, D4a)、(A2, B1, C2, D4b)、(A2, B1, C2, D5)、(A2, B1, C2, D6)、(A2, B1, C3, D1a)、(A2, B1, C3, D1b)、(A2, B1, C3, D2a)、(A2, B1, C3, D2b)、(A2, B1, C3, D3a)、(A2, B1, C3, D3b)、(A2, B1, C3, D4a)、(A2, B1, C3, D4b)、(A2, B1, C3, D5)、(A2, B1, C3, D6)、(A2, B1, C4, D1a)、(A2, B1, C4, D1b)、(A2, B1, C4, D2a)、(A2, B1, C4, D2b)、(A2, B1, C4, D3a)、(A2, B1, C4, D3b)、(A2, B1, C4, D4a)、(A2 , B1, C4, D4b)、(A2, B1, C4, D5)、(A2, B1, C4, D6)、(A2, B2, C1, D1a)、(A2, B2, C1, D1b)、(A2, B2, C1, D2a)、(A2, B2, C1, D2b)、(A2, B2, C1, D3a)、(A2, B2, C1, D3b)、(A2, B2, C1, D4a)、(A2, B2, C1, D4b)、(A2, B2, C1, D5)、(A2, B2, C1, D6)、(A2, B2, C2, D1a)、(A2, B2, C2, D1b)、(A2, B2, C2, D2a)、(A2, B2, C2, D2b)、(A2, B2, C2, D3a)、(A2, B2, C2, D3b)、(A2, B2, C2, D4a)、(A2, B2, C2, D4b)、(A2, B2, C2, D5)、(A2, B2, C2, D6)、(A2, B2, C3, D1a)、(A2, B2, C3, D1b)、(A2, B2, C3, D2a)、(A2, B2, C3, D2b)、(A2, B2, C3, D3a)、(A2, B2, C3, D3b)、(A2, B2, C3, D4a)、(A2, B2, C3, D4b)、(A2, B2, C3, D5)、(A2, B2, C3, D6)、(A2, B2, C4, D1a)、(A2, B2, C4, D1b)、(A2, B2, C4, D2a)、(A2, B2, C4, D2b)、(A2, B2, C4, D3a)、(A2, B2, C4, D3b)、(A2, B2, C4, D4a)、(A2, B2, C4, D4b)、(A2, B2, C4, D5)、(A2, B2, C4, D6)、(A3, B1, C1, D1a)、(A3, B1, C1, D1b)、(A3, B1, C1, D2a)、(A3, B1, C1, D2b)、(A3, B1, C1, D3a)、(A3, B1, C1, D3b)、(A3, B1, C1, D4a)、(A3, B1, C1, D4b)、(A3, B1, C1, D5)、(A3, B1, C1, D6)、(A3, B1, C2, D1a)、(A3, B1, C2, D1b)、(A3, B1, C2, D2a)、(A3, B1, C2, D2b)、(A3, B1, C2, D3a)、(A3, B1, C2, D3b)、(A3, B1, C2, D4a)、(A3, B1, C2, D4b)、(A3, B1, C2, D5)、(A3, B1, C2, D6)、(A3, B1, C3, D1a)、(A3, B1, C3, D1b)、(A3, B1, C3, D2a)、(A3, B1, C3, D2b)、(A3, B1, C3, D3a)、(A3, B1, C3, D3b)、(A3, B1, C3, D4a)、(A3, B1, C3, D4b)、(A3, B1, C3, D5)、(A 3, B1, C3, D6)、(A3, B1, C4, D1a)、(A3, B1, C4, D1b)、(A3, B1, C4, D2a)、(A3, B1, C4, D2b)、(A3, B1, C4, D3a)、(A3, B1, C4, D3b)、(A3, B1, C4, D4a)、(A3, B1, C4, D4b)、(A3, B1, C4, D5)、(A3, B1, C4, D6)、(A3, B2, C1, D1a)、(A3, B2, C1, D1b)、(A3, B2, C1, D2a)、(A3, B2, C1, D2b)、(A3, B2, C1, D3a)、(A3, B2, C1, D3b)、(A3, B2, C1, D4a)、(A3, B2, C1, D4b)、(A3, B2, C1, D5)、(A3, B2, C1, D6)、(A3, B2, C2, D1a)、(A3, B2, C2, D1b)、(A3, B2, C2, D2a)、(A3, B2, C2, D2b)、(A3, B2, C2, D3a)、(A3, B2, C2, D3b)、(A3, B2, C2, D4a)、(A3, B2, C2, D4b)、(A3, B2, C2, D5)、(A3, B2, C2, D6)、(A3, B2, C3, D1a)、(A3, B2, C3, D1b)、(A3, B2, C3, D2a)、(A3, B2, C3, D2b)、(A3, B2, C3, D3a)、(A3, B2, C3, D3b)、(A3, B2, C3, D4a)、(A3, B2, C3, D4b)、(A3, B2, C3, D5)、(A3, B2, C3, D6)、(A3, B2, C4, D1a)、(A3, B2, C4, D1b)、(A3, B2, C4, D2a)、(A3, B2, C4, D2b)、(A3, B2, C4, D3a)、(A3, B2, C4, D3b)、(A3, B2, C4, D4a)、(A3, B2, C4, D4b)、(A3, B2, C4, D5)または(A3, B2, C4, D6)、
その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【００２１】
本発明化合物はＮＰＹＹ５の関与する疾患全般に有効に作用するが、特に肥満の予防および／または治療並びに摂食抑制に有用である。また、肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化または急性冠症候群等の予防／およびまたは治療に対しても有効である。
さらに、本発明化合物は
ａ）ＣＹＰ酵素阻害が弱い
ｂ）水溶性が高い
ｃ）高いバイオアベイラビリティー等良好な薬物動態を示す
ｄ）貧血誘発作用等の毒性が低い
ｅ）代謝安定性が高い
ｆ）高いＹ５受容体選択性を有している
等の優れた特徴を有している。【００２２】
本発明化合物を抗肥満薬または摂食抑制剤として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤または舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。本発明化合物は経口吸収性が高いため、経口剤として好適に使用できる。
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
本発明化合物の抗肥満薬または摂食抑制剤としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。
以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
実施例中で用いる略号は以下の意味を表す。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
ｉＰｒ：イソプロピル
ＷＳＣＤ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）カーボジイミド
ＤＭＦ：N,N−ジメチルホルムアミド
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
【実施例】
【００２３】
実施例１
（第１工程）
【化４】
2006001318.tif 000005
５−アミノ吉草酸1 20.0g(171mmol)のジオキサン200ml懸濁液に氷水冷撹拌下に、2mol/L NaOH水溶液200ml(400mmol)を加えた。この溶液に氷水冷撹拌下、エタンスルホニルクロリド33.0g(257mmol)を10分間で加えた。後、室温にて15時間撹拌した。反応液を約半量に濃縮し、水（200ml）を加え、次いで、5 mol/L -HClを加えて酸性にしたのち、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にエーテルおよびヘキサンを加えた。析出した結晶を濾取し、スルホンアミド体2 を19.6g （収率55%）得た。
1H-NMR (CDCl3); δ1.37 ( 3H, t, J=7.5Hz ), 1.67 ( 4H ), 2.41 ( 2H, t, J=6.9Hz ), 3.05 ( 2H, q, J=7.5Hz ), 3.14 ( 2H, q, J=6.0Hz ), 4.81 ( 1H, t, J=6.0Hz ) ppm【００２４】
（第２工程）
【化５】
2006001318.tif 000006
カルボン酸2 209mg(1.00mmol)、3−アミノ−N−エチルカルバゾール3 210mg(1.00mmol)および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール163mg(1.21mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド5ml溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ）カーボジイミド塩酸塩231mg(1.21mmol)を加え、室温にて15時間撹拌した。反応液に水を加え析出した結晶を濾取し、水洗後乾燥した。得られた粗結晶をカラムクロマトグラフィ( SiO2 10 g, CHCl3 / MeOH = 50 ）で精製後、ジエチルエーテルにて結晶化して、本発明化合物Ｉｄ−２を167mg （収率42％）得た。【００２５】
以下同様にして化合物（Ｉ）を合成した。以下に構造式および物理恒数を示す。
【化６】
2006001318.tif 000007
【００２６】
【化７】
2006001318.tif 000008
【００２７】
【化８】
2006001318.tif 000009
【００２８】
Ｉａ−１
mp ; 232-234℃
1H-NMR (DMSO); 1.19 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.26 ( 2H ), 1.47 ( 2H ), 1.90 ( 4H ), 2.45 ( 1H ), 3.00 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 3.03 ( 1H ), 7.05 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 8.15 ( 1H, d-d, J=8.7, 2.1Hz ), 8.27 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 8.70 ( 1H, d, J=2.1Hz ), 10.86 ( 1H, s ) ppm
Ｉａ−２
mp ; 235-237℃
1H-NMR (DMSO); 1.19 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.27 ( 2H ), 1.48 ( 2H ), 1.90 ( 4H ), 2.23 ( 1H ), 3.00 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 3.03 ( 1H ), 4.93 ( 2H, q, J=9.0Hz ), 6.94 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 7.04 ( 1H, d, J=7.8Hz ), 7.97 ( 1H, d-d, J=8.7, 2.7Hz ), 8.39 ( 1H, d, J=2.7Hz ), 9.95 ( 1H, s ) ppm
Ｉａ−３
mp ; 122-123℃
1H-NMR (DMSO); 1.18 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.49 ( 2H ), 1.61 ( 2H ), 2.32 ( 2H ), 2.91 ( 2H ), 2.97 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 4.93 ( 2H, q, J=9.0Hz ), 6.95 ( 1H, d, J=9.0Hz ), 7.01 ( 1H ), 7.97 ( 1H, d-d, J=9.0, 2.7Hz ), 8.39 ( 1H, d, J=2.7Hz ), 10.01 ( 1H, s ) ppm【００２９】
Ｉｂ−１
mp ; 220-222℃
1H-NMR (DMSO); 1.14 ( 6H, d, J=6.0Hz ), 1.19 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.26 ( 2H ), 1.47 ( 2H ), 1.80 ( 2H ), 1.93 ( 2H ), 2.17 ( 3H ), 2.98 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 3.02 ( 1H ), 3.48 ( 2H ), 3.68 ( 2H ), 6.86 ( 2H, d, J=9.0Hz ), 7.03 ( 1H, d, J=7.2Hz ), 7.42 ( 2H, d, J=9.0Hz ), 9.58 ( 1H, s ) ppm
Ｉｂ−２
mp ; 179-182℃
1H-NMR (DMSO); 1.20 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.32 ( 2H ), 1.49 ( 2H ), 1.96 ( 4H ), 2.24 ( 1H ), 3.01 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 3.04 ( 1H ), 3.76 ( 3H, s ), 3.81 ( 3H, s ), 3.86 ( 3H, s ), 7.08 ( 1H, d, J=7.2Hz ), 7.40 ( 1H, s ), 8.21 ( 1H,s ), 10.86 ( 1H, s ) ppm
Ｉｂ−３
mp ; 195-197℃
1H-NMR (DMSO); 1.20 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.30 ( 2H ), 1.47 ( 2H ), 1.94 ( 4H ), 2.22 ( 1H ), 3.01 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 3.04 ( 1H ), 3.77 ( 3H, s ), 3.83 ( 3H, s ), 7.06 ( 1H, d, J=7.5Hz ), 7.19 ( 1H, d-d, J=9.0, 3.0Hz ), 7.35 ( 1H, d, J=3.0Hz ), 8.04 ( 1H, d, J=9.0Hz ), 10.26 ( 1H, s ) ppm
Ｉｂ−４
mp ; 104-105℃
1H-NMR (DMSO); 1.14 ( 6H, d, J=6.3Hz ), 1.17 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.48 ( 2H ), 1.59 ( 2H ), 2.21 ( 4H ), 2.93 ( 2H ), 2.97 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 3.48 ( 2H ), 3.67 ( 2H ), 6.86 ( 2H, d, J=9.0Hz ), 7.00 ( 1H ), 7.42 ( 2H, d, J=9.0Hz ), 9.64 ( 1H, s ) ppm【００３０】
Ｉｃ−１
mp ; 262-264℃
1H-NMR (DMSO); 1.20 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.29 ( 2H ), 1.50 ( 2H ), 1.94 ( 4H ), 2.29 ( 1H ), 3.01 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 3.05 ( 1H ), 3.82 ( 3H, s ), 4.21 ( 3H, s ), 7.04 ( 1H, d, J=7.5Hz ), 7.39 ( 1H, d-d, J=8.7, 1.8Hz ), 7.90 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 8.05 ( 1H, d, J=1.8Hz ), 10.19 ( 1H, s ) ppm
Ｉｃ−２
mp ; 264-266℃
1H-NMR (DMSO); 1.18 ( 6H, d, J=6.6Hz ), 1.20 ( 3H, t, J=7.5Hz ), 1.29 ( 2H ), 1.51 ( 2H ), 1.90 ( 4H ), 2.28 ( 1H ), 3.00 ( 2H, q, J=7.5Hz ), 3.04 ( 1H ), 4.10 ( 1H ), 4.16 ( 3H, s ), 7.04 ( 1H, d, J=7.8Hz ), 7.37 ( 1H, d-d, J=8.7, 1.5Hz ), 7.64 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 7.76 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 8.07 ( 1H, d, J=1.5Hz ) , 10.13 ( 1H, s ) ppm
Ｉｃ−３
mp ; 235-237℃
1H-NMR (DMSO); 1.20 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.29 ( 2H ), 1.49 ( 2H ), 1.91 ( 4H ), 2.26 ( 1H ), 3.00 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 3.04 ( 1H ), 3.85 ( 3H, s ), 4.16 ( 3H, s ), 7.04 ( 1H, d, J=7.8Hz ), 7.57 ( 2H, br.-s ), 8.33 ( 1H, br.-s ), 10.00 ( 1H, s ) ppm
Ｉｃ−４
mp ; 265-267℃
1H-NMR (DMSO); 1.18 ( 6H, d, J=6.9Hz ), 1.20 ( 3H, t, J=7.5Hz ), 1.29 ( 2H ), 1.51 ( 2H ), 1.90 ( 4H ), 2.26 ( 1H ), 3.00 ( 2H, q, J=7.5Hz ), 3.04 ( 1H ), 4.08 ( 1H ), 4.12 ( 3H, s ), 7.04 ( 1H, d, J=7.2Hz ), 7.05 ( 2H, br.-s ), 7.82 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 8.23 ( 1H, br.-s ), 9.96 ( 1H, s ) ppm【００３１】
Ｉｄ−１
mp ; 239-240℃
1H-NMR (DMSO); 1.21 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.29 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.30 ( 2H ), 1.54 ( 2H ), 1.93 ( 4H ), 2.28 ( 1H ), 3.01 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 3.05 ( 1H ), 4.41 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 7.05 ( 1H, d, J=7.5Hz ), 7.16 ( 1H, t, J=7.5Hz ), 7.43 ( 1H, t, J=7.5Hz ), 7.54 ( 3H ), 8.04 ( 1H, d, J=7.8Hz ), 8.43 ( 1H,s ), 9.82 ( 1H, s ) ppm
Ｉｄ−２
mp ; 117℃
1H-NMR (DMSO); 1.19 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.30 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.54 ( 2H ), 1.67 ( 2H ), 2.35 ( 2H, t, J=7.2Hz ), 2.96 ( 2H ), 2.99 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 4.41 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 7.03 ( 1H ), 7.17 ( 1H, t, J=7.5Hz ), 7.43 ( 1H, t, J=7.5Hz ), 7.56 ( 3H ), 8.04 ( 1H, d, J=7.5Hz ), 8.41 ( 1H ), 9.89 ( 1H, s ) ppm
Ｉｄ−３
mp ; 287-289℃
1H- NMR (DMSO); 1.20 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 1.28 ( 2H ), 1.47 ( 6H, d, J=6.9Hz ), 1.50 ( 2H ), 1.85 ( 8H ), 2.23 ( 1H ), 2.26 ( 2H ), 2.72 ( 2H ), 3.00 ( 2H, q, J=7.2Hz ), 3.04 ( 1H ), 4.57 ( 1H ), 7.03 ( 1H, d, J=7.5Hz ), 7.10 ( 1H, d-d, J=8.7, 2.1Hz ), 7.36 ( 1 H, d, J=8.7Hz ), 7.68 ( 1H, d, J=2.1Hz ), 9.56 ( 1H, s ) ppm
Ｉｄ−４
mp ; 120℃
1H-NMR (DMSO); 1.18 ( 3H, t, J=7.5Hz ), 1.47 ( 6H, d, J=6.9Hz ), 1.50 ( 2H ), 1.62 ( 2H ), 1.81 ( 4H ), 2.29 ( 2H, t, J=7.2Hz ), 2.56 ( 2H ), 2.72 ( 2H ), 2.93 ( 2H ), 2.97 ( 2H, q, J=7.5Hz ), 4.58 ( 1H ), 7.01 ( 1H ), 7.12 ( 1H, d-d, J=8.7, 2.1Hz ), 7.37 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 7.66 ( 1H, d, J=2.1Hz ), 9.63 ( 1H, s ) ppm【００３２】
Ｉｅ−１
mp ; 256-258℃
1H-NMR (DMSO)δ; 1.28 ( 2H ), 1.49 ( 2H ), 1.91 ( 4H ), 2.24 ( 1H ), 3.20 ( 1H ), 4.40 ( 2H, q, J=9.6Hz ), 4.93 ( 2H, q, J=9.1Hz ), 6.95 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 7.78 ( 1H, d, J=7.2Hz ), 7.97 ( 1H, d-d, J=8.7, 2.7Hz ), 8.39 ( 1H, d, J=2.7Hz ), 9.96 ( 1H, s ) ppm
Ｉｅ−２
mp ; 234-236℃
1H-NMR (DMSO)δ; 1.27 ( 2H ), 1.48 ( 2H ), 1.91 ( 4H ), 2.46 ( 1H ), 3.20 ( 1H ), 4.40 ( 2H, q, J=9.9Hz ), 7.79 ( 1H, s ), 8.15 ( 1H, d-d, J=8.7, 2.1Hz ), 8.27 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 8.69 ( 1H, d, J=2.1Hz ), 10.87 ( 1H, s ) ppm
Ｉｅ−３
mp ; 143-145℃
1H-NMR (DMSO)δ; 1.56 ( 4H ), 2.32 ( 2H, t, J=7.2Hz ), 3.01 ( 2H, t, J=6.6Hz ), 4.37 ( 2H, q, J=10.2Hz ), 4.93 ( 2H, q, J=9.3Hz ), 6.95 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 7.74 ( 1H, s ), 7.97 ( 2H, d-d, J=8.7, 2.7Hz ), 8.39  ( 1H, d, J=2.7Hz), 10.01 ( 1H, s ) ppm【００３３】
Ｉｆ−１
mp ; 239-241℃
1H-NMR (DMSO)δ; 1.14 ( 6H, d, J=6.0Hz), 1.27 ( 2H ), 1.48 ( 2H ), 1.82 ( 2H ), 1.95 ( 2H ), 2.18 ( 3H ), 3.20 ( 1H ), 3.47 ( 2H ), 3.67 ( 2H ), 4.40 ( 2H, q, J=9.9Hz ), 6.86 ( 2H, d, J=9.0Hz ), 7.43 ( 2H, d, J=9.0Hz ), 7.76 ( 1H, d, J=7.5Hz ), 9.59 ( 1H, s ) ppm
Ｉｆ−２
mp ; 128-130℃
1H-NMR (DMSO)δ; 1.14 ( 6H, d, J=6.3Hz), 1.55 ( 4H ), 2.21 ( 4H ), 3.00 ( 2H, t, J=6.6Hz ), 3.48 ( 2H ), 3.68 ( 2H ), 4.37 ( 2H, q, J=9.9Hz ), 6.86 ( 2H, d, J=9.3Hz ), 7.42 ( 2H, d, J=9.3Hz ), 7.34 ( 1H, s ), 9.65 ( 1H, s ) ppm
Ｉｇ−１
mp ; 165-166℃
1H-NMR (DMSO)δ; 1.30 ( 3H, t, J=7.2Hz ), 2.61 ( 2H, t, J=7.2Hz ), 3.39 ( 2H ), 4.43 ( 4H ), 7.18 ( 1H, t, J=7.5Hz ), 7.44 ( 1H, t, J=7.5Hz ), 7.55 ( 3H ), 7.89 ( 1H ), 8.04 ( 1H, d, J=7.5Hz ), 8.41 ( 1H, s ), 10.03 ( 1H ) ppm【００３４】
Ｉｈ−１
mp ; 187-188℃
1H-NMR (DMSO); 1.28 ( 2H ), 1.47 ( 2H ), 1.92 ( 4H ), 2.25 ( 1H ), 2.64 ( 6H, s ), 2.98 ( 1H ),  6.48 ( 1H, d, J=9.9Hz ), 7.13 ( 1H, d, J=7.8Hz ), 7.35 ( 1H, d, J=9.0Hz ), 7.64 ( 1H, d, J=9.3Hz ), 8.05 ( 1H, d, J=9.0Hz ), 8.07 ( 1H, s ), 10.04 ( 1H, s ) ppm
Ｉｈ−２
mp ; 219-220℃
1H-NMR (DMSO); 1.26 ( 2H ), 1.45 ( 2H ), 1.92 ( 4H ), 2.23 ( 1H ), 2.64 ( 6H, s ), 2.98 ( 1H ),  4.93 ( 2H, q, J=9.0Hz ), 6.95 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 7.13 ( 1H, s ), 7.96 ( 1H, d-d, J=2.9, 9.0Hz ), 8.40 ( 1H, d, J=2.4Hz ), 9.94 ( 1H, s ) ppm
Ｉｈ−３
mp ; 164.0 - 166.0℃
1H-NMR (DMSO); 1.30-1.47 ( 2H, m ), 1.79-1.90 ( 2H, m ), 2.65 ( s, 6H ), 2.89-3.02 ( 2H, m ), 3.19-3.32 ( 1H, m ), 3.99-4.09 ( 2H, m ), 7.26 ( 1H, d, J=7.8Hz ), 7.94 ( 1H, d, J=9.0Hz ), 8.04 ( 1H, d-d, J=9.0, 1.8Hz ), 8.60 ( 1H, s ), 9.77 ( 1H, s ) ppm
Ｉｈ−４
mp ; 154.0 - 156.0℃
1H-NMR (DMSO); 1.29-1.45 ( 2H, m ), 1.80-1.90 ( 2H, m ), 2.65 ( s, 6H ), 2.84-2.98 ( 2H, m ), 3.16-3.32 ( 1H, m ), 3.93-4.04 ( 2H, m ), 4.92 ( 2H, q, J=9.1Hz), 6.89 ( 1H, d, J=9.0Hz ), 7.26 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 7.84 ( 1H, d-d, J=8.4, 2.4Hz ), 8.21 ( 1H, d, 2.4Hz ), 8.59 ( 1H, s ) ppm【００３５】
Ｉｉ−１
mp ; 220-222℃
1H-NMR (DMSO); 1.28 ( 2H ), 1.47 ( 2H ), 1.93 ( 4H ), 2.28 ( 1H ), 2.65 ( 6H, s ), 2.99 ( 1H ),  7.14 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 7.65 ( 2H, d, J=8.1Hz ), 7.80 ( 2H, d, J=8.1Hz ), 10.18 ( 1H, s ) ppm
Ｉｉ−２
mp ; 220-221℃
1H-NMR (DMSO); 1.25 ( 2H ), 1.44 ( 2H ), 1.88 ( 4H ), 2.18 ( 1H ), 2.64 ( 6H, s ), 2.97 ( 1H ), 5.96 ( 2H, s ),  6.82 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 6.95 ( 1H, d, J=8.1Hz ), 7.13 ( 1H, d, J=7.8Hz ), 7.30 ( 1H, s ),  9.71 ( 1H, s ) ppm
Ｉｉ−３
mp ; 168-178℃
1H-NMR (DMSO); 1.20-1.50 ( m, 4H ), 1.82-2.02 (m, 4H ), 2.22 (dt, J= 12 Hz, 1H ), 2.64 ( s, 6H ), 2.98 ( m, 1H ), 7.13 (d, J=7.8Hz, 1H ), 7.24 ( dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H ), 7.33 ( d, J=8.4Hz, 1H ), 7.77 ( d, J=1.8Hz, 1H ), 10.04 ( s, 1H ) ppm
Ｉｉ−４
mp ; 218-220℃
1H-NMR (DMSO); 1.20-1.50 ( m, 4H ), 1.83-2.00 (m, 4H ), 2.23 (dt, J= 12 Hz, 1H ), 2.64 ( s, 6H ), 3.00 ( m, 1H ), 7.16 (d, J=8.1Hz, 1H ), 7.35-7.43 ( m, 2H ), 7.82 ( d, J=1.8Hz, 1H ), 10.18 ( s, 1H ) ppm
Ｉｉ−５
mp ; 230-231℃
1H-NMR (DMSO); 1.30-1.47 ( 2H, m ), 1.80-1.92 ( 2H, m ), 2.66 ( s, 6H ), 2.87-3.01 ( 2H, m ), 3.18-3.34 ( 1H, m ), 3.95-4.07 ( 2H, m ), 7.26 ( 1H, d, J=7.8Hz ), 7.57 ( 2H, d, J=8.7Hz ), 7.67 ( 2H, d, J=8.7Hz ), 8.90 ( 1H, s ) ppm
Ｉｉ−６
mp ; 155.0 - 157.0℃
1H-NMR (DMSO); 1.27-1.44 ( 2H, m ), 1.79-1.89 ( 2H, m ), 2.65 ( s, 6H ), 2.80-2.94 ( 2H, m ), 3.16-3.30 ( 1H, m ), 3.93-4.02 ( 2H, m ), 5.93 ( 2H, s ), 6.77 ( 1H, d, J=8.4Hz ), 6.82 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 7.12 ( 1H, s ), 7.25 ( 1H, d, J=7.2Hz ), 8.38 ( 1H, s ) ppm【００３６】
Ｉｊ−１
mp ; 216-218℃
1H-NMR (DMSO); 1.25 ( 2H ), 1.44 ( 2H ), 1.86 ( 4H ), 2.45 ( 1H ), 2.64 ( 6H, s ), 2.98 ( 1H ),  7.14 ( 1H, d, J=4.5Hz ), 8.15 ( 1H, d-d, J=2.4, 9.0Hz ), 8.27 ( 1H, d, J=8.7Hz ), 8.70 ( 1H, d, J=2.4Hz ), 10.86 ( 1H, s ) ppm
Ｉｊ−２
mp ; 201.0 - 203.0℃
1H-NMR (DMSO); 1.30-1.46 ( 2H, m ), 1.80-1.93 ( 2H, m ), 2.66 ( s, 6H ), 2.86-3.00 ( 2H, m ), 3.18-3.36 ( 1H, m ), 3.96-4.08 ( 2H, m ), 6.45 ( 1H, d, J=9.6Hz ), 7.26 ( 1H, d, J=8.4Hz ), 7.30 ( 1H, d, J=9.0Hz ), 7.60 ( 1H, d, J=8.4Hz ), 7.84 (1H, brs), 8.02 ( 1H, d, J=9.6Hz ), 8.73 ( 1H, s ) ppm
Ｉｊ−３
mp ; 219-221℃
1H-NMR (DMSO); 1.22-1.52 ( m, 4H ), 1.73-2.00 (m, 10H ), 2.24 (dt, J= 12 Hz, 1H ), 2.60 (m, 2H), 2.64 ( s, 6H ), 2.88 ( m, 2H ), 2.99 ( m, 1H ), 7.16 (d, J=7.8Hz, 1H ), 7.24 ( dd, J=8.7, 2.0Hz, 1H ), 7.33 ( d, J=8.7Hz, 1H ), 7.83 ( s, 1H ), 9.79 ( s, 1H ) ppm【００３７】
試験例１  摂食抑制作用
自由摂食で飼育した７週齢（２００−３００ｇ）のラットの側脳室にガイドカニューレを設置し、自由摂食でさらに約１週間飼育した。
本発明化合物を０．５％ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース：６０ＳＨ−５０、信越化学）水溶液に懸濁し、最終濃度１５ｍｇ／ｍｌとした。
本発明化合物の懸濁液をラットに２ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した（化合物３０ｍｇ／ｋｇ）。一方、対照群のラットには０．５％ＨＰＭＣを同量経口投与した。
ＮＰＹ  Ｙ５アゴニスト（［ｃＰＰ１−７，ＮＰＹ１９−２３，Ａｌａ３１，Ａｉｂ３２，Ｇｌｎ３４］−ｈＰａｎｃｒｅａｔｉｃ  Ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ：Ｔｏｃｒｉｓ  Ｃｏｏｃｋｓｏｎ）を０．１ｎｍｏｌ／１０μＬとなるように生理食塩水で溶解し、本発明化合物の投与１時間後に頭部ガイドカニューレより０．１ｎｍｏｌ注入した。注入直後に残餌量を測定した。
アゴニスト注入１、２、４時間後に残餌量を測定し、この期間の摂食量を算出した。対照群の摂食量に対する本発明化合物の摂食抑制率を算出した結果を下記に示す。
【表１】
2006001318.tif 000010
【００３８】
上記から明らかなとおり、本発明化合物は有意にラットの摂食量を抑制した。【００３９】
製剤例１  錠剤
化合物（Ｉａ−１）            １５ｍｇ
デンプン                      １５ｍｇ
乳糖                          １５ｍｇ
結晶性セルロース              １９ｍｇ
ポリビニルアルコール            ３ｍｇ
蒸留水                        ３０ｍｌ
ステアリン酸カルシウム          ３ｍｇ
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な大きさの顆粒剤とする。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とする。【００４０】
製剤例２  カプセル剤
化合物（Ｉｂ−１）            １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １０ｍｇ
乳糖                          ８０ｍｇ
上記成分を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填してカプセル剤とする。【００４１】
製剤例３  顆粒剤
化合物（Ｉｃ−１）                ３０ｇ
乳糖                            ２６５ｇ
ステアリン酸マグネシウム            ５ｇ
上記成分を均一に混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とする。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
以上の試験例から明らかなように、本発明化合物はＮＰＹＹ５受容体拮抗作用を示す。従って、本発明化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常に有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成17年12月2日(2005.12.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【書類名】特許請求の範囲【請求項１】式（Ｉ）：［化１］2006001318.tif 000014
（式中、Ｒ１はハロゲンで置換されていてもよいエチルまたは低級アルキルで置換されていてもよいアミノであり、Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素または低級アルキルであり、Ｘはシクロアルキレン、低級アルキレンまたはピペリジンジイルであり、Ｚは置換基を有していてもよいフェニルまたは置換基を有していてもよいヘテロ環式基である）で示される化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【請求項２】Ｘが炭素数２〜４のアルキレン、［化２］2006001318.tif 000015
である、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。【請求項３】Ｚが（ｉ）低級アルキル置換モルホリノ、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキレンジオキシおよびハロゲノ低級アルキレンジオキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいフェニル、（ｉｉ）ハロゲノ低級アルキルおよびハロゲノ低級アルコキシから選択される１以上の基で置換されていてもよいピリジル、（ｉｉｉ）それぞれ低級アルキルで置換されていてもよいカルバゾリルまたはテトラヒドロカルバゾリル、（ｉｖ）低級アルコキシ、低級アルコキシカルボニルおよび低級アルキルカルバモイルから選択される１以上の基で置換されていてもよいベンゾフリル（ｖ）オキソで置換されていてもよいクロメニルまたは（ｖｉ）シクロヘブタベンゾフリルである、請求項１または２記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【請求項４】Ｒ２およびＲ３が共に水素である、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。【請求項６】請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を含有するＮＰＹＹ５受容体拮抗剤。【請求項７】Ｒ１がエチルである、請求項１記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。【国際調査報告】
2006001318.tif 000016
2006001318.tif 000017
2006001318.tif 000018