【手続補正書】
【提出日】令和2年6月15日(2020.6.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９５％同一である外因性核酸配列を含む、遺伝子改変された非ヒト動物。
【請求項２】
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９６％同一である、請求項１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
【請求項３】
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９９％同一である、請求項１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
【請求項４】
前記外因性核酸が、配列番号３５９と１００％同一である、請求項１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
【請求項５】
前記外因性核酸が、配列番号５０２と１００％同一である、請求項１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
【請求項６】
β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）タンパク質をコードする外因性核酸をさらに含む、請求項１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
【請求項７】
β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）タンパク質をコードする外因性核酸をさらに含み、前記Ｂ２Ｍタンパク質が前記外因性核酸配列によりコードされるタンパク質に融合されている、請求項１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
【請求項８】
ブタである、請求項１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
【請求項９】
前記外因性核酸配列が、前記外因性核酸配列を有しない同じ種の動物または異なる部位に挿入された前記外因性核酸を有する同じ種の動物と比較して、糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定上のシチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）、β１，４  Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ（Ｂ４ＧＡＬＮＴ２）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）、抗原プロセシング関連トランスポーター１（ＴＡＰ１）、ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）、またはこれらの組合せの発現を低減させるために効果的な部位において前記遺伝子改変された非ヒト動物のゲノム中に挿入されている、請求項１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
【請求項１０】
配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９５％同一である外因性核酸配列を含む、遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項１１】
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９６％同一である、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項１２】
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９０％同一である、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項１３】
前記外因性核酸が、配列番号３５９と１００％同一である、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項１４】
前記外因性核酸が、配列番号５０２と１００％同一である、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項１５】
β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）タンパク質をコードする外因性核酸をさらに含む、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項１６】
β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）タンパク質をコードする外因性核酸をさらに含み、前記Ｂ２Ｍタンパク質が前記外因性核酸配列によりコードされるタンパク質に融合されている、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項１７】
前記外因性核酸配列が、前記外因性核酸配列を有しない同じ種の細胞または前記外因性核酸が異なる部位に挿入されている同じ種の細胞と比較して、糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定上のシチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）、β１，４  Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ（Ｂ４ＧＡＬＮＴ２）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）、抗原プロセシング関連トランスポーター１（ＴＡＰ１）、ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）、またはこれらの組合せの発現を低減させるために効果的な部位において前記非ヒト細胞のゲノム中に挿入されている、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項１８】
前記遺伝子改変された非ヒト細胞が島細胞である、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項１９】
前記遺伝子改変された非ヒト細胞が幹細胞である、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項２０】
前記遺伝子改変された非ヒト組織が、実質臓器移植片である、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項２１】
前記遺伝子改変された非ヒト組織が、肝臓の全体または部分である、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項２２】
前記遺伝子改変された非ヒト組織が、腎臓の全体または部分である、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項２３】
前記遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器がそれぞれ、ブタ細胞、組織または臓器である、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器。
【請求項２４】
療法による対象の処置方法において使用するための、請求項１０に記載の遺伝子改変された非ヒト細胞、組織または臓器を含む組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、寛容化ワクチンと組み合わせて提供されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記組成物が、抗ＣＤ４０薬剤と組み合わせて提供されることを特徴とする、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２７】
遺伝子改変ブタの作製方法であって、
ａ）配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９５％同一である外因性核酸配列を含むブタ胎仔線維芽細胞を得ること；
ｂ）前記ブタ胎仔線維芽細胞を、クラスター化され、規則的に間隔があいた短い回文構造の繰り返し（ＣＲＩＳＰＲ）／Ｃａｓを使用して、（ｉ）前記外因性核酸配列を含む前記ブタ胎仔線維芽細胞において糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）をコードする核酸を破壊すること、または（ｉｉ）前記ＧＧＴＡ１をコードする前記破壊された遺伝子を含む前記ブタ胎仔線維芽細胞において配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９５％同一である前記外因性核酸配列を挿入することにより遺伝子改変すること；
ｃ）前記遺伝子改変されたブタ胎仔線維芽細胞の核を、除核した卵母細胞に移入して、胚を生成すること；および
ｄ）前記胚を代理ブタに移入して、前記代理ブタにおいて前記移入された胚を前記遺伝子改変されたブタへと成長させること
を含む、方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０６２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０６２７】
本明細書において一部の実施形態を示し、説明してきたが、このような実施形態は、単に例として提供したものに過ぎない。今や当業者であれば、本発明から逸脱することなく、非常に多くの変形形態、変更形態および置換形態を考え付き得る。本明細書に記載の本発明の実施形態の様々な代替形態が本発明を実施する際に使用されるであろうことは、理解されるはずである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
配列番号３５９と少なくとも９５％同一である外因性核酸配列を含む、遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２)
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９６％同一である、項目１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３)
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９７％同一である、項目１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４)
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９８％同一である、項目１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目５)
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９９％同一である、項目１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目６)
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と１００％同一である、項目１に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目７)
改変された３’非翻訳領域を有するヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ−Ｇ）ｍＲＮＡとして転写される外因性核酸を含む、遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目８)
前記改変された３’非翻訳領域が、１または複数の欠失を含む、項目７に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目９)
前記改変された３’非翻訳領域が、未改変のＨＬＡ−Ｇ  ｍＲＮＡと比較して前記ｍＲＮＡの安定性を増加させる、項目７または８に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目１０)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、ＨＬＡ−Ｇ４、ＨＬＡ−Ｇ５、ＨＬＡ−Ｇ６、またはＨＬＡ−Ｇ７である、項目７〜９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目１１)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１である、項目７〜９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目１２)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ２である、項目７〜９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目１３)
前記遺伝子改変された非ヒト動物の少なくとも１つの細胞が、ＨＬＡ−Ｇタンパク質を発現する、項目１〜１２のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目１４)
前記ＨＬＡ−Ｇタンパク質が、ＨＬＡ−Ｇ１である、項目１３に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目１５)
β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）タンパク質をコードする第２の外因性核酸をさらに含む、項目１〜１４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目１６)
前記Ｂ２Ｍタンパク質が、ヒトＢ２Ｍタンパク質である、項目１５に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目１７)
配列番号２４０と少なくとも７５％同一である外因性核酸配列を含む、遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目１８)
前記外因性核酸配列が、配列番号２４０と少なくとも８０％同一である、項目１７に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目１９)
前記外因性核酸配列が、配列番号２４０と少なくとも８５％同一である、項目１７に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２０)
前記外因性核酸配列が、配列番号２４０と少なくとも９０％同一である、項目１７に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２１)
前記外因性核酸配列が、配列番号２４０と少なくとも９５％同一である、項目１７に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２２)
前記外因性核酸配列が、配列番号２４０と同一である、項目１７に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２３)
前記遺伝子改変された非ヒト動物の少なくとも１つの細胞が、ヒトＣＤ４７タンパク質を発現する、項目１７〜２２のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２４)
改変された３’非翻訳領域を有するヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ−Ｇ）ｍＲＮＡとして転写される第２の外因性核酸配列をさらに含む、項目１７〜２３のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２５)
前記改変された３’非翻訳領域が、１または複数の欠失を含む、項目２４に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２６)
前記改変された３’非翻訳領域が、未改変のＨＬＡ−Ｇ  ｍＲＮＡと比較して前記ｍＲＮＡの安定性を増加させる、項目２４または２５に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２７)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、ＨＬＡ−Ｇ４、ＨＬＡ−Ｇ５、ＨＬＡ−Ｇ６、またはＨＬＡ−Ｇ７である、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２８)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１である、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目２９)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ２である、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３０)
前記第２の外因性核酸配列が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である、項目２４〜２６のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３１)
前記外因性核酸配列が、構成的に活性な内因性プロモーターに作動可能に連結されている、項目１〜３０のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３２)
前記外因性核酸配列が、ＲＯＳＡ２６遺伝子部位において前記遺伝子改変された非ヒト動物のゲノム中に挿入されている、項目１〜３１のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３３)
前記外因性核酸配列が、前記外因性核酸配列を有しない同じ種の動物または異なる部位に挿入された前記外因性核酸を有する同じ種の動物と比較して、糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定上のシチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）、β１，４  Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ（Ｂ４ＧＡＬＮＴ２）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）、抗原プロセシング関連トランスポーター１（ＴＡＰ１）、ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）、またはこれらの組合せの発現を低減させるために効果的な部位において前記遺伝子改変された非ヒト動物のゲノム中に挿入されている、項目１〜３１のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３４)
前記外因性核酸配列が、前記糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）の発現を低減させるために効果的な前記部位において前記遺伝子改変された非ヒト動物のゲノム中に挿入されている、項目１〜３１のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３５)
糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定上のシチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）、β１，４  Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ（Ｂ４ＧＡＬＮＴ２）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）、抗原プロセシング関連トランスポーター１（ＴＡＰ１）、ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）、およびこれらの任意の組合せからなるリストから選択される１または複数の遺伝子におけるゲノム破壊をさらに含む、項目１〜３４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３６)
ＭＨＣ  Ｉ特異的エンハンセオソームの成分、ＭＨＣ  Ｉ結合ペプチドのトランスポーター、ナチュラルキラー（ＮＫ）群２Ｄリガンド、ＣＸＣケモカイン受容体（ＣＸＣＲ）３リガンド、ＭＨＣ  ＩＩトランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）、Ｃ３、ヒトにおいて発現されない内因性遺伝子、およびこれらの任意の組合せからなるリストから選択される１または複数の遺伝子におけるゲノム破壊をさらに含む、項目１〜３４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３７)
前記ＭＨＣ  Ｉ特異的エンハンセオソームの成分の前記ゲノム破壊を含み、前記ＭＨＣ
Ｉ特異的エンハンセオソームの成分が、ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）である、項目３６に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３８)
前記ＭＨＣ  Ｉ結合ペプチドのトランスポーターの前記ゲノム破壊を含み、前記トランスポーターが、抗原プロセシング関連トランスポーター１（ＴＡＰ１）である、項目３６または３７に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目３９)
Ｃ３の前記ゲノム破壊を含む、項目３６〜３８のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４０)
前記ＮＫ群２Ｄリガンドの前記ゲノム破壊を含み、前記ＮＫ群２Ｄリガンドが、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）またはＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）である、項目３６〜３９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４１)
前記ヒトにおいて発現されない内因性遺伝子の前記ゲノム破壊を含み、前記ヒトにおいて発現されない内因性遺伝子が、糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定上のシチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）、またはβ１，４  Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ（Ｂ４ＧＡＬＮＴ２）である、項目３６〜４０のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４２)
前記ＣＸＣＲ３リガンドの前記ゲノム破壊を含み、前記ＣＸＣＲ３リガンドが、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）である、項目３６〜４１のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４３)
前記ゲノム破壊が、前記ゲノム破壊を有しない同じ種の動物と比較して、破壊された遺伝子の発現を低減させる、項目３５〜４２のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４４)
前記ゲノム破壊が、前記ゲノム破壊を有しない同じ種の動物と比較して、破壊された遺伝子からのタンパク質の発現を低減させる、項目３５〜４２のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４５)
感染細胞タンパク質４７（ＩＣＰ４７）をコードするさらなる外因性核酸配列をさらに含む、項目１〜４４のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４６)
Ｌａｕｒａｓｉａｔｈｅｒｉａ上目のメンバーである、項目１〜４５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４７)
有蹄動物である、項目１〜４５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４８)
ブタである、項目１〜４５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目４９)
非ヒト霊長類動物である、項目１〜４５のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目５０)
胎仔である、項目１〜４９のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物。
(項目５１)
項目１〜５０のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物から単離された細胞。
(項目５２)
島細胞である、項目５１に記載の細胞。
(項目５３)
幹細胞である、項目５１に記載の細胞。
(項目５４)
項目１〜５０のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物から単離された組織。
(項目５５)
実質臓器移植片である、項目５４に記載の組織。
(項目５６)
肝臓の全体または部分である、項目５４に記載の組織。
(項目５７)
腎臓の全体または部分である、項目５４に記載の組織。
(項目５８)
配列番号３５９と少なくとも９５％同一である外因性核酸配列を含む非ヒト細胞。
(項目５９)
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９６％同一である、項目５８に記載の非ヒト細胞。
(項目６０)
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９７％同一である、項目５８に記載の非ヒト細胞。
(項目６１)
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９８％同一である、項目５８に記載の非ヒト細胞。
(項目６２)
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９０％同一である、項目５８に記載の非ヒト細胞。
(項目６３)
前記外因性核酸が、配列番号３５９または配列番号５０２と１００％同一である、項目５８の非ヒト細胞。
(項目６４)
細胞表面にヒト白血球抗原Ｇ１（ＨＬＡ−Ｇ１）を発現する、項目５８〜６３のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目６５)
改変された３’非翻訳領域を有するヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ−Ｇ）ｍＲＮＡとして転写される外因性核酸を含む非ヒト細胞。
(項目６６)
前記改変された３’非翻訳領域が、１または複数の欠失を含む、項目６５に記載の非ヒト細胞。
(項目６７)
前記改変された３’非翻訳領域が、未改変のＨＬＡ−Ｇ  ｍＲＮＡと比較して前記ｍＲＮＡの安定性を増加させる、項目６５または６６に記載の非ヒト細胞。
(項目６８)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、ＨＬＡ−Ｇ４、ＨＬＡ−Ｇ５、ＨＬＡ−Ｇ６、またはＨＬＡ−Ｇ７である、項目６５〜６７のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目６９)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１である、項目６５〜６７のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目７０)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ２である、項目６５〜６７のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目７１)
β−２−ミクログロブリン（Ｂ２Ｍ）タンパク質をコードする第２の外因性核酸をさらに含む、項目５８〜７０のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目７２)
前記Ｂ２Ｍタンパク質が、ヒトＢ２Ｍタンパク質である、項目７１に記載の非ヒト細胞。
(項目７３)
配列番号２４０と少なくとも７５％同一である外因性核酸を含む非ヒト細胞。
(項目７４)
前記外因性核酸配列が、配列番号２４０と少なくとも８０％同一である、項目７３に記載の非ヒト細胞。
(項目７５)
前記外因性核酸配列が、配列番号２４０と少なくとも８５％同一である、項目７３に記載の非ヒト細胞。
(項目７６)
前記外因性核酸配列が、配列番号２４０と少なくとも９０％同一である、項目７３に記載の非ヒト細胞。
(項目７７)
前記外因性核酸配列が、配列番号２４０と少なくとも９５％同一である、項目７３に記載の非ヒト細胞。
(項目７８)
前記外因性核酸配列が、配列番号２４０と１００％同一である、項目７３に記載の非ヒト細胞。
(項目７９)
少なくとも１つの非ヒト細胞が、ヒトＣＤ４７タンパク質を発現する、項目７３〜７８のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目８０)
改変された３’非翻訳領域を有するヒト白血球抗原Ｇ（ＨＬＡ−Ｇ）ｍＲＮＡとして転写される第２の外因性核酸配列をさらに含む、項目７３〜７９のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目８１)
前記改変された３’非翻訳領域が、１または複数の欠失を含む、項目８０に記載の非ヒト細胞。
(項目８２)
前記改変された３’非翻訳領域が、未改変のＨＬＡ−Ｇ  ｍＲＮＡと比較して前記ｍＲＮＡの安定性を増加させる、項目８０または８１に記載の非ヒト細胞。
(項目８３)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１、ＨＬＡ−Ｇ２、ＨＬＡ−Ｇ３、ＨＬＡ−Ｇ４、ＨＬＡ−Ｇ５、ＨＬＡ−Ｇ６、またはＨＬＡ−Ｇ７である、項目８０〜８２のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目８４)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ１である、項目８０〜８２のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目８５)
前記ＨＬＡ−Ｇが、ＨＬＡ−Ｇ２である、項目８０〜８２のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目８６)
前記第２の外因性核酸配列が、配列番号３５９または配列番号５０２と少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である、項目８０〜８２のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目８７)
前記外因性核酸配列が、構成的に活性な内因性プロモーターに作動可能に連結されている、項目５８〜８６のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目８８)
前記外因性核酸配列が、ＲＯＳＡ２６遺伝子部位において非ヒト細胞のゲノム中に挿入されている、項目５８〜８７のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目８９)
前記外因性核酸配列が、前記外因性核酸配列を有しない同じ種の細胞または前記外因性核酸が異なる部位に挿入されている同じ種の細胞と比較して、糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定上のシチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）、β１，４  Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ（Ｂ４ＧＡＬＮＴ２）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）、抗原プロセシング関連トランスポーター１（ＴＡＰ１）、ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）、またはこれらの組合せの発現を低減させるために効果的な部位において前記非ヒト細胞のゲノム中に挿入されている、項目５８〜８７のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目９０)
前記外因性核酸配列が、糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）の発現を低減させる部位において前記非ヒト細胞のゲノム中に挿入されている、項目５８〜８７のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目９１)
糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定上のシチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）、β１，４  Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ（Ｂ４ＧＡＬＮＴ２）、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）、抗原プロセシング関連トランスポーター１（ＴＡＰ１）、ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）、およびこれらの任意の組合せからなるリストから選択される１または複数の遺伝子におけるゲノム破壊をさらに含む、項目５８〜８７のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目９２)
ＭＨＣ  Ｉ特異的エンハンセオソームの成分、ＭＨＣ  Ｉ結合ペプチドのトランスポーター、ナチュラルキラー（ＮＫ）群２Ｄリガンド、ＣＸＣケモカイン受容体（ＣＸＣＲ）３リガンド、ＭＨＣ  ＩＩトランスアクチベーター（ＣＩＩＴＡ）、Ｃ３、ヒトにおいて発現されない内因性遺伝子、およびこれらの任意の組合せからなるリストから選択される１または複数の遺伝子におけるゲノム破壊をさらに含む、項目５８〜８７のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目９３)
前記ＭＨＣ  Ｉ特異的エンハンセオソームの成分の前記ゲノム破壊を含み、前記ＭＨＣ
Ｉ特異的エンハンセオソームの成分が、ＮＯＤ様受容体ファミリーＣＡＲＤドメイン含有５（ＮＬＲＣ５）である、項目９２に記載の非ヒト細胞。
(項目９４)
前記ＭＨＣ  Ｉ結合ペプチドのトランスポーターの前記ゲノム破壊を含み、前記トランスポーターが、抗原プロセシング関連トランスポーター１（ＴＡＰ１）である、項目９２または９３に記載の非ヒト細胞。
(項目９５)
Ｃ３の前記ゲノム破壊を含む、項目９２〜９４のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目９６)
前記ＮＫ群２Ｄリガンドの前記ゲノム破壊を含み、前記ＮＫ群２Ｄリガンドが、ＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ａ（ＭＩＣＡ）またはＭＨＣクラスＩポリペプチド関連配列Ｂ（ＭＩＣＢ）である、項目９２〜９５のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目９７)
前記ヒトにおいて発現されない内因性遺伝子の前記ゲノム破壊を含み、前記ヒトにおいて発現されない内因性遺伝子が、糖タンパク質ガラクトシルトランスフェラーゼアルファ１，３（ＧＧＴＡ１）、推定上のシチジン一リン酸−Ｎ−アセチルノイラミン酸ヒドロキシラーゼ様タンパク質（ＣＭＡＨ）、またはβ１，４  Ｎ−アセチルガラクトサミニルトランスフェラーゼ（Ｂ４ＧＡＬＮＴ２）である、項目９２〜９６のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目９８)
ＣＸＣＲ３リガンドの前記ゲノム破壊を含み、前記ＣＸＣＲ３リガンドが、Ｃ−Ｘ−Ｃモチーフケモカイン１０（ＣＸＣＬ１０）である、項目９２〜９７のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目９９)
前記ゲノム破壊が、前記ゲノム破壊を有しない同じ種に由来する細胞と比較して、破壊された遺伝子の発現を低減させる、項目９１〜９８のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目１００)
前記ゲノム破壊が、前記ゲノム破壊を有しない同じ種に由来する細胞と比較して、破壊された遺伝子からのタンパク質の発現を低減させる、項目９１〜９８のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目１０１)
感染細胞タンパク質４７（ＩＣＰ４７）をコードするさらなる外因性核酸配列をさらに含む、項目５８〜１００のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目１０２)
Ｌａｕｒａｓｉａｔｈｅｒｉａ上目の細胞である、項目５８〜１０１のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目１０３)
有蹄動物の細胞である、項目５８〜１０１のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目１０４)
ブタ細胞である、項目５８〜１０１のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目１０５)
非ヒト霊長類動物の細胞である、項目５８〜１０１のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目１０６)
胎仔細胞である、項目５８〜１０５のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目１０７)
幹細胞である、項目５８〜１０６のいずれか一項に記載の非ヒト細胞。
(項目１０８)
前記非ヒト細胞が島細胞である、項目５８〜１０６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０９)
項目５８〜１０６のいずれか一項に記載の非ヒト細胞を含む実質臓器移植片。
(項目１１０)
項目５８〜１０６のいずれか一項に記載の非ヒト細胞を含む胚。
(項目１１１)
項目５８〜１０６のいずれか一項に記載の少なくとも１つの非ヒト細胞を対象に提供することを含む方法。
(項目１１２)
前記少なくとも１つの非ヒト細胞が、実質臓器移植片である、項目１１１に記載の方法。
(項目１１３)
前記少なくとも１つの非ヒト細胞が、幹細胞移植片である、項目１１１に記載の方法。
(項目１１４)
前記少なくとも１つの非ヒト細胞が、島細胞移植片である、項目１１１に記載の方法。
(項目１１５)
寛容化ワクチンを前記対象に提供することをさらに含む、項目１１１〜１１４のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１６)
前記寛容化ワクチンが、前記少なくとも１つの非ヒト細胞が前記対象に提供される前に、それと同時に、またはその後に、提供される、項目１１５に記載の方法。
(項目１１７)
前記寛容化ワクチンが、アポトーシス性細胞を含む、項目１１５または１１６に記載の方法。
(項目１１８)
前記寛容化ワクチンが、前記対象に提供される前記少なくとも１つの非ヒト細胞と同じ種に由来する細胞を含む、項目１１５〜１１７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１９)
前記寛容化ワクチンが、前記対象に提供される前記少なくとも１つの非ヒト細胞と遺伝学的に同一である細胞を含む、項目１１５〜１１８のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２０)
抗ＣＤ４０抗体を前記対象に提供することをさらに含む、項目１１１〜１１９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１２１)
前記抗ＣＤ４０抗体が、前記少なくとも１つの非ヒト細胞が前記対象に提供される前に、それと同時に、またはその後に、提供される、項目１２０に記載の方法。
(項目１２２)
前記抗ＣＤ４０抗体が、配列番号４８７のアミノ酸配列内のエピトープに特異的に結合する、項目１２０または１２１に記載の方法。
(項目１２３)
前記抗ＣＤ４０抗体が、配列番号４８８のアミノ酸配列内のエピトープに特異的に結合する、項目１２０または１２１に記載の方法。
(項目１２４)
ａ）項目１〜５０のいずれか一項に記載の遺伝子改変された非ヒト動物から単離された少なくとも１つの細胞と、
ｂ）寛容化ワクチン、抗ＣＤ４０抗体、またはこれらの組合せと
を含む異種移植用システム。
(項目１２５)
前記少なくとも１つの細胞が、島細胞、幹細胞、またはこれらの組合せを含む、項目１２４に記載のシステム。
(項目１２６)
前記少なくとも１つの細胞が、実質臓器移植片である、項目１２４に記載のシステム。
(項目１２７)
前記少なくとも１つの細胞が、肝臓の全体または部分である、項目１２４に記載のシステム。
(項目１２８)
前記少なくとも１つの細胞が、腎臓の全体または部分である、項目１２４に記載のシステム。
(項目１２９)
前記寛容化ワクチンを含む、項目１２４〜１２８のいずれか一項に記載のシステム。
(項目１３０)
前記寛容化ワクチンが、アポトーシス性細胞を含む、項目１２９に記載のシステム。
(項目１３１)
前記寛容化ワクチンが、前記少なくとも１つの細胞と同じ種に由来する細胞を含む、項目１２９または１３０に記載のシステム。
(項目１３２)
前記寛容化ワクチンが、前記少なくとも１つの細胞と遺伝学的に同一である細胞を含む、項目１２９〜１３１のいずれか一項に記載のシステム。
(項目１３３)
前記抗ＣＤ４０抗体を含む、項目１２９〜１３２のいずれか一項に記載のシステム。
(項目１３４)
前記抗ＣＤ４０抗体が、配列番号４８７のアミノ酸配列内のエピトープに特異的に結合する、項目１３３に記載のシステム。
(項目１３５)
前記抗ＣＤ４０抗体が、配列番号４８８のアミノ酸配列内のエピトープに特異的に結合する、項目１３３に記載のシステム。
(項目１３６)
ａ）項目５８〜１０８のいずれか一項に記載の少なくとも１つの非ヒト細胞と、
ｂ）寛容化ワクチン、抗ＣＤ４０抗体、またはこれらの組合せと
を含む異種移植用システム。
(項目１３７)
前記少なくとも１つの非ヒト細胞が、島細胞、幹細胞、またはこれらの組合せを含む、項目１３６に記載のシステム。
(項目１３８)
前記少なくとも１つの非ヒト細胞が、実質臓器移植片である、項目１３６に記載のシステム。
(項目１３９)
前記少なくとも１つの非ヒト細胞が、肝臓の全体または部分である、項目１３６に記載のシステム。
(項目１４０)
前記少なくとも１つの非ヒト細胞が、腎臓の全体または部分である、項目１３６に記載のシステム。
(項目１４１)
前記寛容化ワクチンを含む、項目１３６〜１４０のいずれか一項に記載のシステム。
(項目１４２)
前記寛容化ワクチンが、アポトーシス性細胞を含む、項目１４１に記載のシステム。
(項目１４３)
前記寛容化ワクチンが、前記少なくとも１つの細胞と同じ種に由来する細胞を含む、項目１４１または１４２に記載のシステム。
(項目１４４)
前記寛容化ワクチンが、前記少なくとも１つの細胞と遺伝学的に同一である細胞を含む、項目１４１〜１４３のいずれか一項に記載のシステム。
(項目１４５)
前記抗ＣＤ４０抗体を含む、項目１４１〜１４４のいずれか一項に記載のシステム。
(項目１４６)
前記抗ＣＤ４０抗体が、配列番号４８７のアミノ酸配列内のエピトープに特異的に結合する、項目１４５に記載のシステム。
(項目１４７)
前記抗ＣＤ４０抗体が、配列番号４８８のアミノ酸配列内のエピトープに特異的に結合する、項目１４５に記載のシステム。