(57)【要約】  本発明は、式：A-X-B(式中、Aは血液脳関門を通過する、または特定の細胞型への化合物の輸送を増強することができるペプチドベクターであり、Xはリンカーであり、ならびにBはペプチド治療剤である)を有する化合物を特徴とする。本発明の化合物を用いて、ペプチド治療剤が有用である任意の疾患を治療することができる。【選択図】  図４
2012510798.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：A-X-B
[式中、
Aは配列番号1〜105および107〜114からなる群より選択される配列と少なくとも70％同一であるアミノ酸配列またはその断片を含むペプチドベクターであり；
Xはリンカーであり；ならびに
Bはペプチド治療剤である]
を有する化合物。
【請求項２】
前記ペプチド治療剤が、抗菌ペプチドもしくは抗生物質ペプチド、胃腸ペプチド、膵臓ペプチド、ペプチドホルモン、視床下部ホルモン、下垂体ホルモン、および神経ペプチドからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Aが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(配列番号97)、cys-Angiopep-2(配列番号113)、およびAngiopep-2-cys(配列番号114)からなる群より選択される配列と少なくとも70％同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記配列同一性が、少なくとも90％である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
前記ポリペプチドが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(配列番号97)、cys-Angiopep-2(配列番号113)、およびAngiopep-2-cys(配列番号114)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
前記ポリペプチドが、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(配列番号97)、cys-Angiopep-2(配列番号113)、およびAngiopep-2-cys(配列番号114)からなる群より選択されるアミノ酸配列からなる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Xが、式：
【化１】
2012510798.tif 000019
[式中、nは2〜15の整数であり；YはA上のチオールであり、ZはB上の第一級アミンであるか、またはYはB上のチオールであり、ZはA上の第一級アミンである]
を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
nが3、6、または11である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Xがペプチド結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Xが少なくとも1個のアミノ酸であり；AおよびBがそれぞれペプチド結合によりXに共有結合している、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
請求項９または１０に記載の化合物をコードする核酸分子。
【請求項１２】
前記核酸がプロモーターに機能し得る形で連結されている、請求項１１に記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項１３】
細胞中で請求項１２に記載のベクターによりコードされるポリペプチドを発現させ、該ポリペプチドを精製することを含む、請求項９または１０に記載の化合物の作製方法。
【請求項１４】
固相支持体上で前記化合物を合成することを含む、請求項９または１０に記載の化合物の作製方法。
【請求項１５】
代謝障害を治療するのに十分な量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、該障害を有する被験体を治療する方法。
【請求項１６】
前記十分量が、ペプチドベクターにコンジュゲートされていない場合、同等用量のペプチド治療剤にとって必要な量の50％未満である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記量が15％未満である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記代謝障害が、糖尿病、肥満、肥満の結果としての糖尿病、高血糖症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、耐糖能異常障害(IGT)、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、心血管疾患、または高血圧である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１９】
前記障害が糖尿病である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２０】
前記障害がII型糖尿病である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記障害が肥満である、請求項１５に記載の方法。
【請求項２２】
食物摂取を減少させるか、または体重を減少させるのに十分な量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を被験体に投与することを含む、被験体による食物摂取を減少させるか、または被験体の体重を減少させる方法。
【請求項２３】
前記被験体が過体重であるか、または肥満体である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記被験体が過食症である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２５】
不安、運動障害、攻撃性、精神病、発作、パニック発作、ヒステリー、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群より選択される障害を治療または予防する方法であって、該障害を治療または予防するのに十分な量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を被験体に投与することを含む、前記方法。
【請求項２６】
有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を被験体に投与することを含む、被験体における神経発生を増加させる方法。
【請求項２７】
前記被験体が、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、脳卒中、ADD、または神経精神症候群に罹患している、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
神経発生における前記増加が、前記被験体における学習機能を改善するか、または神経保護を増強する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２９】
被験体において肝臓の幹細胞／前駆細胞を機能的な膵臓細胞に変換する方法；β細胞の崩壊およびβ細胞増殖の刺激を防止する方法；肥満を治療する方法；食欲を抑制し、満腹を誘導する方法；過敏性腸症候群を治療する方法；心筋梗塞および脳卒中に関連する罹患率および／もしくは死亡率を低下させる方法；Q波心筋梗塞が存在しないことを特徴とする急性冠症候群を治療する方法；術後の異化変化を減衰させる方法；冬眠心筋もしくは糖尿病性心筋症を治療する方法；ノルエピネフリンの血漿レベルを抑制する方法；尿中ナトリウム排出を増加させる方法、尿中カリウム濃度を低下させる方法；毒性循環血液量過多、腎不全、鬱血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫、および高血圧に関連する症状もしくは障害を治療する方法；変力反応を誘導し、心筋収縮能を増加させる方法；多嚢胞性卵巣症候群を治療する方法；呼吸困難を治療する方法；非消化経路、すなわち、静脈内、皮下、筋肉内、腹膜、または他の注射もしくは輸液を介する栄養摂取を改善する方法；場合により異常な左心室駆出率を伴う左心室収縮機能障害を治療する方法；場合により下痢、術後ダンピング症候群および過敏性腸症候群などの胃腸障害の治療もしくは予防のため、ならびに内視鏡手順における前投薬として、幽門洞十二指腸運動を阻害する方法；重症疾患多発性神経障害(CIPN)および全身性炎症反応症候群(SIRS)を治療する方法；トリグリセリドレベルを調節し、脂質異常症を治療する方法；虚血後の血流の再かん流により引き起こされた器官組織損傷を治療する方法；または冠動脈性心疾患危険因子(CHDRF)症候群を治療する方法であって、有効量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
【請求項３０】
被験体における癌、神経疾患、またはリソソーム貯蔵障害を治療する方法であって、該癌、疾患、または障害を治療するのに十分な量の請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物を前記被験体に投与することを含む、前記方法。
【請求項３１】
前記癌が脳の癌または血液脳関門(BBB)により保護される他の癌であり、前記ペプチドベクターがBBBを通過して効率的に輸送される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記癌が、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣腫、神経膠腫、多形性膠芽腫、混合性神経膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、および奇形腫からなる群より選択される、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記癌が、肝細胞癌、乳癌、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの種々のリンパ腫を含む頭部および頸部の癌、アデノーマ、扁平上皮癌、喉頭癌、網膜の癌、食道の癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、子宮癌、メラノーマ、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、肺癌(非小細胞肺癌を含む)、膵臓癌、頸部癌、頭部および頸部癌、皮膚癌、鼻咽頭癌、脂肪肉腫、上皮癌、腎細胞癌、胆嚢腺癌、耳下腺癌、子宮内膜肉腫、ならびに多剤耐性癌からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【請求項３４】
前記神経疾患が、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病)、ウシ海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病(3型脊髄小脳失調)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、シルダー病(すなわち、副腎白質ジストロフィー)、統合失調症、脊髄小脳失調、脊髄性筋萎縮症、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー病、および脊髄癆からなる群より選択される、請求項３０に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペプチドベクターに結合したペプチド治療剤を含む化合物およびその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペプチドホルモンなどのペプチドは、様々な治療用途を有する。ペプチドを用いる患者の治療における課題の1つは、所望の組織へのペプチドの送達を確保することである。特に、脳組織への送達は、血液脳関門(BBB)により減少するか、または阻害されることが多い。
【０００３】
脳病理学に関する新たな治療法の開発において、血液脳関門（BBB）は、中枢神経系（CNS）の障害を治療するための薬物の使用の可能性に対する主要な障害と考えられる。CNS剤の世界市場は2006年において680億ドルであり、米国では心血管疾患のほぼ2倍の人々がCNS疾患を患っているにも関わらず、それは心血管剤の世界市場の約半分であった。この不均衡の理由は、１つには、すべての潜在的CNS剤の98％以上が血液脳関門を通過しないことである。さらに、世界的規模のCNS剤開発の99％以上はCNS剤の発見のみに専念し、CNS剤の送達を目的としているものは1％に満たない。これは、なぜ主要な神経疾患に利用可能な治療上の選択肢が不足しているかを説明することができる。
【０００４】
脳は、2つの障壁系：BBBおよび血液脳脊髄液関門(BCSFB)の存在によって潜在的毒物から遮断される。BBBは、その表面積がBCSFBの表面積の約5000倍以上であるため、血清リガンドの取り込みのための主要経路であると考えられる。BBBを構成する脳の内皮細胞は、CNSの多くの障害に対する潜在的薬剤の使用への主要な障害である。原則として、脂溶性低分子のみがBBBを越えて、すなわち、循環している全身の血液から脳へ通過し得る。より大きなサイズまたはより高い疎水性を有する多くの薬剤は、CNS標的において高い効力を示すが、これらの薬剤はBBBを効率的に通過することができないため、動物においては有効ではない。かくして、ペプチドおよびタンパク質治療剤は通常、これらの薬剤に対する脳毛細血管内皮壁のごくわずかな透過性のために、血液から脳への輸送から排除される。脳毛細血管内皮細胞(BCEC)は、密着結合によってしっかりと密封されており、他の器官の毛細血管と比較して窓(fenestrae)およびエンドサイトーシス小胞をほとんど持たない。BCECは、細胞外マトリックス、アストロサイト、周皮細胞、およびミクログリア細胞に囲まれている。内皮細胞のアストロサイト足突起との密接な結合および毛細血管の基底膜は、血液脳物質交換の厳密な制御を可能にするBBB特性の発達および維持にとって重要である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このように、BBBにより保護される組織を含む組織へのペプチド治療剤の輸送を改善する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、(a)ペプチド治療剤(例えば、本明細書に記載の任意のペプチド治療剤)などのペプチドおよび(b)ペプチドベクターを含む化合物を開発した。これらの化合物は、BBBを通過するか、または特定の細胞型へのペプチド治療剤の輸送の増加が望ましい任意の障害を治療するのに有用である。1つの特定の例においては、前記化合物は、ペプチド治療剤として、糖尿病および肥満などの代謝障害を治療するために用いることができるGLP-1アゴニストを含む。ペプチドベクターは、血液脳関門(BBB)を通過して、または特定の細胞型(例えば、肝臓、肺、腎臓、脾臓、および筋肉)にペプチド治療剤を輸送することができる。驚くべきことに、本発明者らは、本明細書に記載のペプチドベクターにコンジュゲートさせた場合、低用量の例示的ペプチド治療剤、エキセンジン-4(exendin-4)類似体が血糖症を治療するのに有効であることを示した。このコンジュゲートは、BBBを通過して、または特定の細胞型に対して標的化されるため、非コンジュゲート化ペプチド治療剤と比較して低用量または低頻度の投薬を用いて治療効果を達成し、かくして、副作用の重篤度もしくは発生を低下させ、および／または効力を増加させることができる。前記化合物はまた、非コンジュゲート化ペプチド治療剤と比較して、安定性の増加、薬物動態の改善、またはin vivoでの分解の減少を示し得る。
【０００７】
従って、第1の態様において、本発明は、式：
A-X-B
[式中、Aは血液脳関門(BBB)を通過して、または特定の細胞型(例えば、肝臓、肺、腎臓、脾臓、および筋肉)に輸送され得るペプチドベクターであり、Xはリンカーであり、Bはペプチド治療剤(例えば、本明細書に記載のペプチド治療剤)である]
を有する化合物を特徴とする。BBBを越えるか、または細胞中への輸送を、少なくとも10％、25％、50％、75％、100％、200％、500％、750％、1000％、1500％、2000％、5000％、または10,000％増加させることができる。この化合物は、実質的に純粋であってよい。この化合物を、製薬上許容し得る担体(例えば、本明細書に記載の任意のもの)と共に製剤化することができる。
【０００８】
別の態様において、本発明は、化合物A-X-Bを作製する方法を特徴とする。一実施形態においては、前記方法は、ペプチドベクター(A)をリンカー(X)にコンジュゲートさせ、ペプチドベクター-リンカー(A-X)をペプチド治療剤(B)にコンジュゲートさせることによって、化合物A-X-Bを形成させることを含む。別の実施形態においては、前記方法は、ペプチド治療剤(B)をリンカー(X)にコンジュゲートさせ、ペプチド治療剤／リンカー(X-B)をペプチドベクター(A)にコンジュゲートさせることによって、化合物A-X-Bを形成させることを含む。別の実施形態においては、前記方法は、ペプチドベクター(A)をペプチド治療剤(B)にコンジュゲートさせ、ここでAまたはBは必要に応じて、リンカー(X)を含み、化合物A-X-Bを形成させることを含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、化合物A-X-B(式中、化合物はポリペプチドである)をコードする核酸分子を特徴とする。前記核酸分子をプロモーターに機能し得る形で連結してもよいし、またそれは核酸ベクターの一部であってもよい。ベクターは、原核細胞(例えば、細菌細胞)または真核細胞(例えば、酵母もしくはヒト細胞などの哺乳動物細胞)などの細胞中にあってもよい。
【００１０】
別の態様においては、本発明は、式A-X-B(式中、A-X-Bはポリペプチドである)の化合物を作製する方法を特徴とする。一実施形態においては、前記方法は、細胞中で前記態様に記載の核酸ベクターを発現させて、前記ポリペプチドを産生させること；および該ポリペプチドを精製することを含む。
【００１１】
別の態様においては、本発明は、代謝障害を有する被験体を治療する(例えば、予防的に)方法を特徴とする。この方法は、前記障害(例えば、ペプチド治療剤が代謝障害を治療するのに好適である場合)を治療するのに十分な量の第1の態様に記載の化合物を投与することを含む。特定の実施形態においては、前記代謝障害は、糖尿病(例えば、I型もしくはII型)、肥満、肥満の結果としての糖尿病、高血糖症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、耐糖能異常(IGT)、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、心血管疾患、または高血圧である。
【００１２】
別の態様においては、本発明は、被験体による食品摂取を減少させるか、または被験体の体重を減少させる方法を特徴とする。前記方法は、食品摂取を減少させるか、または体重を減少させるのに十分な量の本発明の第1の態様の化合物(例えば、食品摂取を減少させるペプチド治療剤)を被験体に投与することを含む。前記被験体は、過体重、肥満体、または過食症患者であってよい。
【００１３】
別の態様においては、本発明は、不安、運動障害、攻撃性、精神病、発作、パニック発作、ヒステリー、睡眠障害、アルツハイマー病、およびパーキンソン病からなる群より選択される障害を治療する(例えば、予防的に)方法を特徴とする。前記方法は、前記障害を治療または予防するのに十分な量の本発明の第1の態様に記載の化合物を被験体に投与することを含む。
【００１４】
本発明はまた、被験体における神経発生を増加させる方法を特徴とする。前記方法は、第1の態様に記載の化合物を被験体に投与することを含む。前記被験体は、神経発生を望むか、または神経発生を必要としてもよい。特定の実施形態においては、前記被験体は、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、脳卒中、ADD、および神経精神症候群などの中枢神経系の疾患または障害に罹患していてもよい。他の実施形態においては、神経発生の増加は、学習機能を改善するか、または神経保護を増強することができる。
【００１５】
別の態様においては、本発明は、有効量の第1の態様の化合物を投与することにより、被験体における肝臓の幹細胞／前駆細胞を機能的な膵臓細胞に変換する方法；β細胞の崩壊およびβ細胞増殖の刺激を防止する方法；肥満を治療する方法；食欲を抑制し、満腹を誘導する方法；過敏性腸症候群を治療する方法；心筋梗塞および脳卒中に関連する罹患率および／もしくは死亡率を低下させる方法；Q波心筋梗塞が存在しないことを特徴とする急性冠症候群を治療する方法；術後の異化変化を減衰させる方法；冬眠心筋もしくは糖尿病性心筋症を治療する方法；ノルエピネフリンの血漿レベルを抑制する方法；尿中ナトリウム排出を増加させる方法、尿中カリウム濃度を低下させる方法；毒性循環血液量過多に関連する症状もしくは障害、例えば、腎不全、鬱血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫、および高血圧を治療する方法；変力反応を誘導し、心筋収縮能を増加させる方法；多嚢胞性卵巣症候群を治療する方法；呼吸困難を治療する方法；非消化経路、すなわち、静脈内、皮下、筋肉内、腹膜、または他の注射もしくは輸液を介する栄養摂取を改善する方法；左心室収縮機能障害(例えば、異常な左心室駆出率を伴う)を治療する方法；幽門洞十二指腸運動を阻害する方法(例えば、下痢、術後ダンピング症候群および過敏性腸症候群の治療もしくは予防のため、ならびに内視鏡手順における前投薬として)；重症疾患多発性神経障害(CIPN)および全身性炎症反応症候群(SIRS)を治療する方法；トリグリセリドレベルを調節し、脂質異常症を治療する方法；虚血後の血流の再かん流により引き起こされた器官組織損傷を治療する方法；または冠動脈性心疾患危険因子(CHDRF)症候群を治療する方法を特徴とする。
【００１６】
別の態様において、本発明は、癌、神経変性疾患、またはリソソーム貯蔵障害(例えば、本明細書に記載の任意の疾患)を治療する(例えば、予防的に)方法を特徴とする。前記方法は、前記疾患または障害を治療するのに十分な量の第1の態様に記載の化合物(例えば、ペプチド治療剤を用いて該疾患または障害を治療することができる場合)を被験体に投与することを含む。
【００１７】
被験体への化合物の投与を含む任意の方法において、十分量は、ペプチドベクターにコンジュゲートされていない場合、同等の用量のペプチド治療剤(例えば、本明細書に記載の任意のもの)にとって必要な量の90％、75％、50％、40％、30％、20％、15％、10％、5％、4％、3％、2％、1％、または0.1％未満であってよい。十分量は、ペプチドベクターにコンジュゲートされていない場合、有効量のペプチド治療剤の投与と比較して、副作用(例えば、嘔吐、吐き気、または下痢)を減少させることができる。被験体は、ヒトなどの哺乳動物であってよい。
【００１８】
上記態様のいずれかにおいて、ペプチドベクターは、表1に記載の任意の配列と実質的に同一のポリペプチド、またはその断片であってよい。特定の実施形態においては、ペプチドベクターは、Angiopep-1 (配列番号67)、Angiopep-2 (配列番号97)、Angiopep-3 (配列番号107)、Angiopep-4a (配列番号108)、Angiopep-4b (配列番号109)、Angiopep-5 (配列番号110)、Angiopep-6 (配列番号111)、またはAngiopep-7 (配列番号112)の配列を有する。前記ペプチドベクターまたはコンジュゲートを、特定の細胞型(例えば、肝臓、肺、腎臓、脾臓、および筋肉のいずれか1、2、3、4、もしくは5種)に効率的に輸送するか、またはそれは哺乳動物のBBBを効率的に横断することができる(例えば、Angiopep-1、-2、-3、-4a、-4b、-5、および-6)。別の実施形態においては、ペプチドベクターまたはコンジュゲートは、特定の細胞型(例えば、肝臓、肺、腎臓、脾臓、および筋肉のいずれか1、2、3、4、もしくは5種)に進入することができるが、BBBを効率的に横断することはできない(例えば、Angiopep-7などのコンジュゲート)。ペプチドベクターは、任意の長さのもの、例えば、少なくとも6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、25、35、50、75、100、200、もしくは500アミノ酸、またはこれらの数の間の任意の範囲であってよい。特定の実施形態においては、前記ペプチドベクターは、10〜50アミノ酸長である。ポリペプチドを、組換え遺伝子技術または化学合成により製造することができる。
【００１９】
（表１）
代表的なペプチドベクター
配列番号：
2012510798.tif 000003
2012510798.tif 000004
2012510798.tif 000005
2012510798.tif 000006
ポリペプチド番号5、67、76および91は、それぞれ、配列番号5、67、76および91の配列を含み、C末端でアミド化されている。 
ポリペプチド107、109および110は、それぞれ、配列番号97、109および110の配列を含み、N末端でアセチル化されている。
【００２０】
上記態様のいずれかにおいて、ペプチドベクターは、式：
X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-X18-X19
[式中、X1〜X19の各々(例えば、X1〜X6、X8、X9、X11〜X14、およびX16〜X19)は、独立に、任意のアミノ酸(例えば、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、およびValなどの天然アミノ酸)であるか、または存在せず、X1、X10およびX15のうちの少なくとも1個(例えば、2個もしくは3個)はアルギニンである]
を有するアミノ酸配列を含んでもよい。いくつかの実施形態においては、X7はSerもしくはCysであるか；またはX10およびX15はそれぞれ、独立にArgもしくはLysである。いくつかの実施形態においては、X1〜X19の残基は、包括的に、配列番号1〜105および107〜116(例えば、Angiopep-1、Angiopep-2、Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、およびAngiopep-7)のいずれか1つの任意のアミノ酸配列と実質的に同一である。いくつかの実施形態においては、アミノ酸X1〜X19のうちの少なくとも1個(例えば、2、3、4もしくは5個)はArgである。いくつかの実施形態においては、前記ポリペプチドは、該ポリペプチドのN末端、該ポリペプチドのC末端、またはその両方に1個以上のさらなるシステイン残基を有する。
【００２１】
上記態様のいずれかにおいて、ペプチド治療剤を、抗菌ペプチドもしくは抗生物質ペプチド、胃腸ペプチド、膵臓ペプチド、ペプチドホルモン、視床下部ホルモン、下垂体ホルモン、および神経ペプチドからなる群より選択することができる。胃腸ペプチドまたは膵臓ペプチドは、コレシストキニン、ガストリン、グルカゴン、上皮成長因子、血管作動性腸管ペプチド(VIP)、インスリン、またはGLP-1アゴニストであってよい。視床下部または下垂体ホルモンは、下垂体ホルモン放出ホルモン(例えば、コルチコトロピン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、および甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH))、下垂体ホルモン放出阻害ホルモン(例えば、MSH放出阻害ホルモンおよびソマトスタチン)、プロオピオメラノコルチンまたはその類似体もしくは誘導体(例えば、切断産物)(例えば、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、α-エンドルフィン、β-エンドルフィン、γ-エンドルフィン、β-リポトロピン、γ-リポトロピン、およびメラノサイト刺激ホルモン)、成長ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、バソトシン、ならびにオキシトシンであってよい。神経ペプチドは、アンギオテンシン、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトニン、コレシストキニン、デルタ睡眠誘発ペプチド、ガラニン、胃抑制ポリペプチド、ガストリン、ニューロペプチドY、ニューロテンシン、オピオイドペプチド(例えば、ダイノルフィン、エンドルフィン、エンケファリン、およびノシセプチン)、血管作動性腸管ペプチド、セクレチン、タキキニン、およびバソプレシンのいずれかであってよい。他のペプチドホルモンとしては、アジポネクチン、アドレノモジュリン、グレリン、ゴナドトロピン、インヒビン、ナトリウム利尿ペプチド、副甲状腺ホルモン(PTH)および副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)、ペプチドYY、サイモシン、ならびにリラクシンが挙げられる。他の実施形態においては、ペプチド治療剤は、ジスインテグリンである。特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、栄養補助食品、抗体、Fvフラグメント、F(ab)2、F(ab)2'、もしくはFabなどの抗体フラグメント、細胞毒素、内毒素、外毒素、またはチロシンキナーゼ阻害剤もしくはVEGF阻害剤などの抗血管新生化合物ではない。他のペプチド治療剤としては、ジスインテグリン、エンドセリン、および分泌タンパク質阻害剤タンパク質が挙げられる。ペプチド治療剤は、これらのペプチドのいずれか(例えば、本明細書に記載の任意のもの)の類似体または断片であってもよい。特定の実施形態においては、前記類似体または断片は、親ペプチドと同じ生物活性を有する。
【００２２】
上記態様のいずれかにおいて、ペプチド治療剤は、GLP-1アゴニストであってよい。GLP-1アゴニストは、GLP-1、エキセンジン-4、エキセンジン-3、またはその類似体もしくは断片(例えば、本明細書に記載の任意の類似体もしくは断片)であってよい。特定の実施形態においては、GLP-1アゴニストは、[Lys39]エキセンジン-4および[Cys32]エキセンジン-4からなる群より選択されるエキセンジン-4類似体である。
【００２３】
特定の実施形態においては、ベクターにコンジュゲートされるペプチドを、レプチン、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、百日咳毒素、ブドウ球菌腸毒素、毒素ショック症候群毒素TSST-1、アデニル酸シクラーゼ毒素、シガ毒素、コレラ腸毒素、エンドスタチン、カテキン、ケモカインIP-10、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤(MMPI)、アナステリン、ビロネクチン、抗トロンビン、ハーセプチン、アバスチン、パニツムマブ、緑色蛍光タンパク質、Hisタグタンパク質、ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ペルオキシダーゼおよびホスファターゼからなる群より選択する。
【００２４】
上記態様のいずれかの特定の実施形態においては、ペプチドベクターまたはペプチド治療剤を改変する(例えば、本明細書に記載のように)。前記ペプチドを、アミド化、アセチル化するか、またはその両方を行うことができる。そのような改変を、ポリペプチドのアミノまたはカルボキシ末端で行うことができる。前記ポリペプチドはまた、本明細書に記載の任意のポリペプチドのペプチド模倣物質(例えば、本明細書に記載のもの)を含んでもよい。前記ポリペプチドは、多量体形態、例えば、二量体形態(例えば、システイン残基を介してジスルフィド結合により形成される)にあってもよい。
【００２５】
特定の実施形態においては、前記ペプチドまたはペプチド治療剤は、少なくとも1個のアミノ酸置換(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、もしくは12個の置換)、挿入、または欠失を有する本明細書に記載のアミノ酸配列を有する。前記ポリペプチドは、例えば、1〜12個、1〜10個、1〜5個、または1〜3個のアミノ酸置換、例えば、1〜10個(例えば、9、8、7、6、5、4、3、2個まで)のアミノ酸置換を含んでもよい。アミノ酸置換は、保存的または非保存的であってよい。例えば、ペプチドベクターは、配列番号1、Angiopep-1、Angiopep-2、Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、およびAngiopep-7のいずれかのアミノ酸配列の位置1、10および15に対応する1、2または3個の位置にアルギニンを有してもよい。特定の実施形態においては、GLP-1アゴニストは、任意の位置にシステインもしくはリジンの置換もしくは付加を有してもよい(例えば、NもしくはC末端位置でのリジン置換、またはエキセンジン-4配列のアミノ酸32に対応する位置でのシステイン置換)。
【００２６】
上記態様のいずれかにおいて、前記化合物は特に、配列番号1〜105および107〜116のいずれかを含むか、またはそれからなるポリペプチド(例えば、Angiopep-1、Angiopep-2、Angiopep-3、Angiopep-4a、Angiopep-4b、Angiopep-5、Angiopep-6、およびAngiopep-7)を含まなくてもよい。いくつかの実施形態においては、本発明のポリペプチドおよびコンジュゲートは、配列番号102、103、104、および105のポリペプチドを含まない。
【００２７】
上記態様のいずれかにおいて、リンカー(X)は、当業界で公知であるか、または本明細書に記載の任意のリンカーであってよい。特定の実施形態においては、前記リンカーは、共有結合(例えば、ペプチド結合)、化学連結剤(例えば、本明細書に記載のもの)、アミノ酸またはペプチド(例えば、2、3、4、5、8、10個以上のアミノ酸)である。特定の実施形態においては、前記リンカーは、式：
【化１】
2012510798.tif 000007
【００２８】
[式中、nは2〜15の整数(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14もしくは15)であり；およびYはA上のチオールであり、ZはB上の第一級アミンであるか、またはYはB上のチオールであり、ZはA上の第一級アミンである]
を有する。
【００２９】
「ペプチドベクター」とは、特定の細胞型(例えば、肝臓、肺、腎臓、脾臓、もしくは筋肉)に、またはBBBを通過して輸送することができるポリペプチドまたはポリペプチド模倣物質などの化合物または分子を意味する。このベクターを、ペプチド治療剤に結合させる(共有的もしくは非共有的)か、またはコンジュゲートさせることにより、該ペプチド治療剤を特定の細胞型に、またはBBBを通過して輸送することができる。特定の実施形態においては、前記ベクターは、癌細胞もしくは脳の内皮細胞上に存在する受容体に結合することによって、トランスサイトーシスにより癌細胞中に、またはBBBを通過して輸送することができる。このベクターは、細胞またはBBBの完全性に影響することなく、高レベルの経内皮輸送が得られる分子であってよい。前記ベクターは、ポリペプチドまたはペプチド模倣物質であってよく、天然のものであっても、または化学合成もしくは組換え遺伝子技術により製造されたものであってもよい。
【００３０】
「ペプチド治療剤」とは、少なくとも1種の生物活性を有する任意のポリペプチド配列またはその断片を意味する。本明細書で用いられる用語「ペプチド治療剤」は、レプチン、モノメチルアウリスタチンE(MMAE)、ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、百日咳毒素、ブドウ球菌腸毒素、毒素ショック症候群毒素TSST-1、アデニル酸シクラーゼ毒素、シガ毒素、コレラ腸毒素、エンドスタチン、カテキン、ケモカインIP-10、マトリックスメタロプロテイナーゼの阻害剤(MMPI)、アナステリン、ビロネクチン、抗トロンビン、ハーセプチン、アバスチン、パニツムマブ、緑色蛍光タンパク質、Hisタグタンパク質、ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ペルオキシダーゼおよびホスファターゼを含まない。
【００３１】
「GLP-1アゴニスト」とは、GLP-1受容体(例えば、哺乳動物またはヒトのGLP-1受容体)を活性化することができる任意の化合物を意味する。アゴニストは、ペプチドまたは低分子化合物(例えば、本明細書に記載の化合物のいずれか)を含んでもよい。特定の化合物がGLP-1アゴニストであるかどうかを決定するためのアッセイは当業界で公知であり、本明細書に記載されている。
【００３２】
被験体における疾患、障害、または症状を「治療すること」とは、治療剤を被験体に投与することにより、疾患、障害、または症状の少なくとも1種の症候を減少させることを意味する。
【００３３】
被験体における疾患、障害、または症状を「予防的に治療すること」とは、治療剤を被験体に投与することにより、疾患、障害または症状の発生頻度を低下させること(例えば、防止すること)を意味する。
【００３４】
一例においては、代謝障害について治療しようとする被験体は、医師がそのような症状を有すると診断した被験体である。本明細書に記載のものなどの任意の好適な手段により、診断を実施することができる。糖尿病または肥満の発生を予防的に治療しようとする被験体は、そのような診断を受けていても、または受けていなくてもよい。当業者であれば、本発明の被験体を標準的な試験にかけるか、または試験なしに、家族歴、肥満、特定の民族性(例えば、アフリカ系アメリカ人およびヒスパニック系アメリカ人)、妊娠性糖尿病もしくは9ポンドより重い新生児を出産すること、高血圧、糖尿病もしくは肥満に罹りやすい病理学的症状を有すること、トリグリセリドの高い血中レベル、コレステロールの高い血中レベル、分子マーカーの存在(例えば、自己抗体の存在)、ならびに年齢(45歳を超える年齢)などの1個以上の危険因子の存在に起因する高危険度として同定することができることを理解できるであろう。個人は、その体重が、その身長にとって望ましい最大体重に対して20％(女性においては25％)以上である場合、肥満であると考えられる。100ポンド以上過体重である成人は、病的に肥満であると考えられる。肥満はまた、30 kg/m2を超える体格指数(BMI)と定義される。
【００３５】
「代謝障害」とは、被験体の代謝の変化の結果生じる任意の病理学的症状を意味する。そのような障害としては、例えば、高血糖症をもたらすグルコース恒常性の変化の結果生じるものが挙げられる。本発明に従えば、グルコースレベルの変化は、典型的には、健康な個体におけるそのようなレベルと比較して、少なくとも5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、または100％ものグルコースレベルの増加である。代謝障害としては、肥満および糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、MODY、および妊娠性糖尿病)、満腹、ならびに加齢による内分泌異常が挙げられる。
【００３６】
「グルコースレベルを低下させること」とは、グルコースのレベルを、未治療の対象と比較して少なくとも10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％または100％低下させることを意味する。望ましくは、グルコースレベルを、正常血糖レベルまで、すなわち、150〜60 mg/dL、140〜70 mg/dL、130〜70 mg/dL、125〜80 mg/dL、および好ましくは120〜80 mg/dLに低下させる。グルコースレベルのそのような低下を、血液からのグルコースの消失と関連する生物活性のいずれか1つを増加させる(例えば、インスリンの産生、分泌、または作用を増加させる)ことにより得ることができる。
【００３７】
「被験体」とは、ヒトまたは非ヒト動物(例えば、哺乳動物)を意味する。
【００３８】
「GLP-1受容体活性を増加させること」とは、標準的な技術(例えば、cAMP活性化)を用いて測定される受容体活性化のレベルを、例えば、未治療の対照と比較して少なくとも10％、20％、50％、75％、100％、200％または500％増加させることを意味する。
【００３９】
「同等用量」とは、コンジュゲートされていないペプチド治療剤と比較して、本発明の化合物中のペプチド治療剤(例えば、GLP-1アゴニスト)の同じモル量を達成するのに必要とされる本発明の化合物の量を意味する。例えば、1.0μgのエキセンジン-4の同等用量は、約1.6μgの本明細書に記載の[Lys39-MHA]エキセンジン-4/Angiopep-2-Cys-NH2コンジュゲートである。
【００４０】
「BBBを通過して効率的に輸送される」ポリペプチドとは、少なくともAngiopep-6と同様に効率的にBBBを通過する(すなわち、参照により本明細書に組み入れられるものとする、2007年5月29日に提出された米国特許出願第11/807,597号に記載のin situ脳かん流アッセイにおいて、Angiopep-1(250 nM)よりも38.5％以上高い)ことができるポリペプチドを意味する。従って、「BBBを通過して効率的に輸送されない」ポリペプチドは、より低いレベルで脳に輸送される(例えば、Angiopep-6よりも低い効率で輸送される)。
【００４１】
「特定の細胞型に効率的に輸送される」ポリペプチドまたは化合物とは、ポリペプチドまたは化合物が、対照物質より、またはコンジュゲートの場合、コンジュゲートされていない薬剤と比較して、少なくとも10％(例えば、25％、50％、100％、200％、500％、1,000％、5,000％、もしくは10,000％)を超える程度で、その細胞型に蓄積することができる(細胞への輸送の増加、細胞からの排出の減少、またはその組合せのいずれかによる)ことを意味する。そのような活性は、参照により本明細書に組み入れられるものとする国際特許出願公開第WO 2007/009229号に詳細に記載されている。
【００４２】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明、図面、および特許請求の範囲から明らかとなるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１】本明細書に記載の実験において用いられたエキセンジン-4およびエキセンジン-4類似体を示す表および略図である。
【図２】Cys-AngioPep2、Angiopep-2-Cys-NH2、およびAngiopep-1を[Lys39-MHA]エキセンジン-4にコンジュゲートさせるのに用いられた合成スキームの略図である。
【図３】[Cys32]エキセンジン-4を(マレイミドプロピオン酸(MPA))-Angiopep-2、(マレイミドヘキサン酸(MHA))-Angiopep-2、および(マレイミドウンデカン酸(MUA))-Angiopep-2にコンジュゲートさせるのに用いられた合成スキームの略図である。
【図４】BBBを通過するエキセンジン-4およびエキセンジン-4/Angiopep-2の輸送を示すグラフである。
【図５】対照、エキセンジン-4、または[Lys39-MHA]エキセンジン-4/Angiopep-2-Cys-NH2コンジュゲート(Exen-An2)の投与後の(ob/ob)マウスの体重の増加を示すグラフである。エキセンジン-4およびEx-An2は共に、対照を受容する動物と比較して体重増加を減少させることが観察された。
【図６】対照、エキセンジン-4、またはExen-An2を投与した(ob/ob)マウスによる総食餌消費を示すグラフである。エキセンジン-4およびExen-An2は共に、対照を受容する動物と比較して食餌摂取を減少させることが観察された。
【図７】2回用量のエキセンジン-4(3μg/kgおよび30μg/kg)ならびに同等用量のExen-An2(4.8μg/kgおよび48μg/kg)の投与後の血糖の低下を示すグラフである。より高用量のエキセンジン-4と比較して、より低用量のExen-An2での血糖の同様の低下が観察された。この実験の間、対照群の1匹のマウスが12日目に死亡した。
【図８Ａ】エキセンジン-4-Angiopep-2二量体コンジュゲート(Ex4(Lys39(MHA))-AN2-AN2)の構造を示す略図である。この化合物は、構造HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPK(MHA)-TFFYGGSRGKRNNFKTEEYC-(MPA)-TFFYGGSRGKRNNFKTEEY-OH(式中、MHAはマレイミドヘキサン酸であり、MPAはマレイミドプロピオン酸である)を有する。
【図８Ｂ】対照として用いたエキセンジン-4-スクランブル-Angiopep-2(Ex4(Cys32)-ANS4(N末端)またはExen-S4)の構造の略図である。この化合物は、構造HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPCSGAPPPS-(MHA)-GYKGERYRGFKETNFNTFS-OH(式中、MHAはマレイミドヘキサン酸である)を有する。
【図９】二量体形態のAngiopep-2にコンジュゲートさせた場合に、BBBを通過するエキセンジン-4、エキセンジン-4-Angiopep-2コンジュゲート、Exen-S4、およびエキセンジン-4の能力を示すグラフである。
【図１０】マウスにおける血糖を低下させるエキセンジン-4およびExen-An2-An2の能力を示すグラフである。
【図１１】図11Aおよび11Bは、エキセンジン-4およびExen-4-An-2の脳(図11A)および膵臓(図11B)における組織濃度を示すグラフである。
【図１２】RIN-m5F膵臓細胞におけるエキセンジン-4またはExen-An2に応答するインスリン分泌の用量応答を示すグラフである。
【図１３】図13Aおよび13Bは、精製前(図13A)および精製後(図13B)のレプチン-AN2(C11)コンジュゲートを示すクロマトグラムである。
【図１４】レプチン-AN2(C11)コンジュゲートの精製の結果を示すクロマトグラムである。
【図１５】in situ脳かん流アッセイを用いる脳、毛細血管、および実質へのC3、C6およびC11レプチン-AN2コンジュゲートの取込みを示すグラフである。
【図１６】図16Aおよび16Bは、痩せたマウスおよび食餌誘導性肥満(DIO)マウス中でのレプチン116-130およびレプチン-AN2(C11)コンジュゲートのin situ脳かん流(図16A)ならびに痩せたマウスおよびDIOマウス中のレプチンの血漿レベル(図16B)を示すグラフである。
【図１７】図17Aおよび図17Bは、4時間(図17A)または15時間(図17B)後の、対照注射(生理食塩水)、レプチン116-130、またはレプチン-AN2(C11)コンジュゲートを受容するマウスにおける食餌摂取を示すグラフである。
【図１８】対照、レプチン116-130、またはレプチン-AN2(C11)コンジュゲートを受容するマウスにおける6日間にわたる体重増加を示すグラフである。
【図１９】6日間にわたる毎日のIP注射による対照、レプチン116-130、またはレプチン-AN2(C11)コンジュゲートを受容するob/obマウスにおける10日間にわたる体重増加を示すグラフである。
【図２０】GSTタグ付Angiopep構築物を示す略図である。
【図２１】Angiopep-2-レプチン116-130融合タンパク質を生成するのに用いられるPCR戦略を示す略図である。
【図２２】GSH-セファロースカラム上でのGST-Angiopep2の精製を示すクロマトグラムである。
【図２３】図23A〜23Cは、組換えAngiopep-2ペプチドのウェスタンブロット(図23A)、液体クロマトグラフィー実験に由来するUVスペクトル(図23B)、および質量スペクトル(図23C)を示す。
【図２４】in situ脳かん流アッセイにおける合成形態および組換え形態のAngiopep-2の取込みを示すグラフである。
【図２５】in situ脳かん流アッセイにおける実質でのGST、GST-Angiopep-2、GST-レプチン116-130、およびGST-Angiopep-2-レプチン116-130の取込みを示すグラフである。
【図２６】Hisタグ付マウスレプチンおよびHisタグ付Angiopep-2-マウスレプチン融合タンパク質を示す略図である。
【図２７】Hisタグ付マウスレプチンおよびヒトレプチン配列の精製を示すゲルの画像である。
【図２８】ヒトレプチン前駆体の配列である。この配列のアミノ酸22〜167は、成熟レプチンペプチドを形成する。
【図２９Ａ】図29Aおよび29Bは、Hisタグ付レプチン(マウス)およびHisタグ付Angiopep-2-レプチンコンジュゲートのための例示的精製スキームである。
【図２９Ｂ】図２９Ａの続きである。
【図３０】レプチンおよびAngiopep-2-レプチンコンジュゲートの小規模発現の成功を示すゲルの写真である。
【図３１】2個の生成物がHisタグ付コンジュゲートのトロンビン切断からもたらされたことを示す略図およびゲルの写真である。
【図３２】DIOマウスの実質へのレプチンおよびAngiopep-2-レプチン融合タンパク質の取込みを示すグラフである。
【図３３】ob/obマウスの体重に対する組換えレプチンの効果を示すグラフである。
【図３４】対照、レプチン、Hisタグ付マウスレプチン、またはHisタグ付Angiopep-2-レプチンコンジュゲートを受容するDIOマウスにおける体重変化を示すグラフである。
【図３５】図35Aおよび35Bは、実施例に記載の分析方法を用いる、精製前(図35A)および精製後(図35B)のECMS-ニューロテンシン化合物(ECMS-NT)を示すクロマトグラムである。
【図３６】30 mlの30RPC樹脂を充填したカラムを用いるAKTA-エクスプローラー上でのECMS-NTの精製を示すクロマトグラムである。
【図３７】図37Aおよび37Bは、実施例に記載の分析方法を用いる、精製前(図37A)および精製後(図37B)のニューロテンシンAngiopep-2-Cysアミドコンジュゲート(NT-AN2Cys-NH2またはNT-An2)を示すクロマトグラムである。
【図３８】30 mlの30RPC樹脂を充填したカラムを用いるAKTA-エクスプローラー上でのNT-An2の精製を示すクロマトグラムである。
【図３９】NT-An2による低体温誘導を示すグラフである。マウスに、生理食塩水(対照)、NT(1 mg/kg)または2.5 mg/kgもしくは5.0 mg/kg(1および2 mg/kg用量のNTと同等)のNT-An2を投与した。直腸温度を、静脈内注射後、90分間モニターした。
【図４０】5、15または20 mg/kgのNT-An2の投与の際のマウスにおける体温の効果を示すグラフである。
【図４１】5、10または20 mg/kgの異なる調製物のNT-An2の投与の際のマウスにおける体温の効果を示すグラフである。
【図４２】NTおよびNT-An2のin situ脳かん流を示すグラフである。ヨウ素化後、マウスの脳を、指示される時間、Krebsバッファー中の[125I]-NTまたは[125I]-NT-An2誘導体を用いて頸動脈中でかん流した。指示される時間の後、脳をさらに30秒間かん流して、過剰の両化合物を洗浄除去した。脳中の[125I]-NTまたは[125I]-NT-An2誘導体の両方を、βカウンターを用いて定量した。結果を、時間の関数として、脳中の容量の分布(ml/100 g)に関して表した。
【図４３】図40について記載されたin situ脳かん流後のNTおよびNT-An2の脳区画化を示すグラフである。脳毛細血管の枯渇を、標準的な手順に従ってデキストランを用いて実施した。脳、毛細血管、および実質に存在する[125I]-NTまたは[125I]-NT-An2誘導体の両方を定量し、分布容量(ml/100 g/2分)を報告する。
【図４４】NT-An2の5 mg/kgのボーラス注射を投与した後、1時間後に5 mg/kg/30分(すなわち、10 mg/kg/時)の速度でNT-An2を2.5時間注入したマウスの体温を示すグラフである。
【図４５】20 mg/kgのNT-An2の静脈内ボーラス注射を投与した直後、20 mg/kg/時で3.5時間、NT-An2を注入したラットの体温を示すグラフである。
【図４６】20 mg/kgのNT-An2の静脈内ボーラス注射を投与した直後、20 mg/kg/時でNT-An2を注入し、2.5時間後にこれを40 mg/kg/時に増加させたマウスの体温を示すグラフである。
【図４７】NT-An2の20 mg/kgの静脈内ボーラス注射を投与した直後、20 mg/kg/時でNT-An2を注入したラットの体温を示すグラフである。
【図４８】40 mg/kgのNT-An2を静脈内ボーラス注射を投与した直後、40 mg/kg/時でNT-An2を注入したラットの体温を示すグラフである。これは、実験の12時間について体温の持続的低下をもたらした。
【図４９】化合物の投与の直前および15分後の対照マウス(左)、20 mg/kgのNT-An2を受容するマウス(中央)、および1 mg/kgのブプレノルフィンを受容するマウス(右)における足なめ応答のマウスにおけるホットプレート試験における待ち時間を示すグラフである。
【図５０】7.5 mg/kgのNT(8-13)、Ac-Lys-NT(8-13)、Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)、pGlu-NT(8-13)、または対照のボーラス静脈内注射を受容するマウスの体温を示すグラフである。これらの類似体のうち、Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)は体温の最も大きい低下をもたらすことが観察された。
【図５１】対照、NT、NT-An2、NT(8-13)-An2、およびAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2のボーラス静脈内注射を受容するマウスの体温を示すグラフである。体温の最も大きい低下は、NT-An2およびAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2コンジュゲートについて観察された。
【図５２】Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13) (1 mg/kg)またはAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2 (6.25 mg/kg)のボーラス静脈内注射を受容するマウスの体温を示すグラフである。An2コンジュゲート化分子は、非コンジュゲート化分子より高い程度まで体温を低下させることが観察された。
【図５３】Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2コンジュゲートの6.25 mg/kgのボーラス静脈内注射、次いで60分後に6.25 mg/kg/時の該コンジュゲートの注入を受容するマウスの体温を示すグラフである。
【図５４】4℃または37℃で40 nMのNTの存在下または非存在下でNTSR1を発現するHT29細胞への放射標識されたNT([3H]-NT)の結合を示すグラフである。
【図５５】0.4 nM〜40 nMの濃度のNTの存在下でのHT29細胞への[3H]-NTの結合を示すグラフである。
【図５６】NTまたはAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)の存在下でのHT29細胞への[3H]-NTの結合を示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
本発明者らは、例示的ペプチド治療剤、エキセンジン-4、レプチン、およびニューロテンシン、ならびにその類似体へのペプチドベクターのコンジュゲートにより例示されるように、血液脳関門(BBB)を通過するか、または特定の細胞型(例えば、肝臓、肺、腎臓、脾臓、および筋肉)に進入する能力が増強したペプチド治療剤コンジュゲートを開発した。かくして、本発明のペプチドコンジュゲートは、治療用ペプチドと、BBBを通過する輸送を増強するペプチドベクターとを含む。
【００４５】
驚くべきことに、本発明者らはまた、非コンジュゲート化GLP-1アゴニストと比較して低用量の本発明の化合物が、血糖の低下などのGLP-1関連障害を治療するのに有効であることも示した。より低用量のコンジュゲート化ペプチドを投与することにより、非コンジュゲート化アゴニストを用いる場合に観察される嘔吐、吐き気、および下痢などの副作用を減少させるか、または消失させることができる。あるいは、より高用量で効力の増加を得ることができる。
【００４６】
ペプチド治療剤は、当業界で公知の生物活性を有する任意のペプチドであってよく、本明細書の以下に記載のものなどのペプチドが挙げられる。具体的なGLP-1アゴニストとしては、エキセンジン-4、GLP-1、およびエキセンジン-3断片、置換物(例えば、保存的もしくは非保存的置換、または非天然アミノ酸の置換物)、ならびにアミノ酸配列に対する化学的改変物(例えば、本明細書に記載のもの)が挙げられる。GLP-1アゴニストなどのペプチド治療剤を、以下で詳細に説明する。
【００４７】
ペプチド治療剤
当業界で公知の任意のペプチドを、本発明のペプチドベクターにコンジュゲートさせることができる。ペプチドは、マウス、ラット、もしくはヒトペプチドなどの哺乳動物ペプチドであってよく、または非哺乳動物ペプチドであってもよい。例示的なペプチドを以下に記載する。
【００４８】
抗菌ペプチドまたは抗生物質ペプチド
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、抗菌ペプチドまたは抗生物質ペプチドである。このコンジュゲートを用いて、細菌感染(例えば、当業界で公知の任意のもの)などの感染を治療することができる。抗菌ペプチドとしては、(KIAGKIA)3ペプチド、セイヨウミツバチ(Apis mellifera)のアバエシンタンパク質、Ala19-マガイニン2アミド、Ala(8,13,18)-マガイニン2アミド、植物のα-チオニンタンパク質、小麦のα1-プロチオニンタンパク質、アノプリン、抗菌ハイブリッドペプチドCM15、抗菌ペプチドESF39A、抗菌ペプチドLL-37、抗菌ペプチドV4、アピダエシン、apoE(133-162)、クモガニ(Hyas araneus)アラシン1、アウレイン2.2ペプチド、アウレイン2.3ペプチド、Bac7(1-35)ペプチド、細菌透過性増加タンパク質、βリシン、スズガエル(Bombina orientalis)BLP-7タンパク質、ボンビニンH2、BTM-P1ペプチド、無尾目のカエリン1.1、Cavia CAP11タンパク質、CAP18リポ多糖類結合タンパク質、カテリシジン抗菌ペプチド、カテリシジン、陽イオン性抗菌タンパク質57、陽イオン性抗菌タンパク質CAP37、CEC(dir)-CEC(ret)タンパク質、セクロピンA、セクロピンA(1-7)メリチン(2-9)、セクロピンA(1-8)マガイニン2(1-12)、セクロピンC、セクロピン、クリソフシン、ニワトリCMAP27タンパク質、D-V13A(D)ペプチド、D-V13K(D)ペプチド、DC-1ペプチド、DC-2ペプチド、DC-2Rペプチド、セイヨウトチノキ(Aesculus hippocastanum)Ah-AMP1タンパク質、ヒトα-ディフェンシン5、ヒトα-ディフェンシン6、マウスクリプトジン4、ディフェンシンNP-1、ディフェンシンNP-3a、ヒトDEFT1Pタンパク質、ヒト好中球ペプチド1、ヒト好中球ペプチド2、ヒト好中球ペプチド3、ヒト好中球ペプチド4、ラット好中球ペプチド3、好中球ペプチド5、アナウサギ(Oryctolagus cuniculus)NP-1タンパク質、RK-1ペプチド、マウスBD-6タンパク質、ラットβディフェンシン-1タンパク質、β-ディフェンシン、ヒトβ-ディフェンシン28、ヒトβ-ディフェンシン3、マウスβ-ディフェンシン-12タンパク質、ヒトβ-ディフェンシン-27、ヒトβ-ディフェンシン-5タンパク質、ヒトβ-ディフェンシン-6タンパク質、ラットBin1bタンパク質、ウシ好中球β-ディフェンシン12、ヒトDEFB-109ペプチド、ヒトDEFB1タンパク質、マウスDefb1タンパク質、マウスDefb14タンパク質、マウスDefb2タンパク質、ヒトDEFB4タンパク質、マウスDefb4タンパク質、マウスDefb5タンパク質、マウスDefb7タンパク質、マウスDefb8タンパク質、マウスDefr1タンパク質、ニワトリガリナシン-8タンパク質、ニワトリガリナシン-9タンパク質、グラミシジン、グラミシジンA、グラミシジンB、グラミシジンC、グラミシジンD、グラミシジンS、hPAB-βタンパク質、舌抗菌ペプチド、マウスSpag11タンパク質、マウスTd1タンパク質、マウスCRS4Cタンパク質、ヒトDEFB118タンパク質、ディフェンシンNP-2、ホーカートンボ(Aeshna cyanea)ディフェンシンタンパク質、デオキシフェガノマイシンD、ガレリマイシン、ニワトリガリナシン1タンパク質、ニワトリガリナシン2タンパク質、アオイマメ(Phaseolus limensis)のリメニンタンパク質、ペプチドNP-3b、ペプチドNP-5、ベニバナインゲン(Phaseolus coccineus)のファセオコクシンタンパク質、ヒトレトロサイクリン-2、アカゲザルのθ-ディフェンシン-2、アカゲザルのθ-ディフェンシン-3、アナウサギRK-1タンパク質、ブタオザル(Macaca mulatta)RTD-2タンパク質、ブタオザルRTD-3タンパク質、スコルピン、オウシュウトウヒ(Picea abies)のSPI1タンパク質、トマト(Lycopersicon esculentum)のtgas118、θ-ディフェンシン、ダーマセプチン、ダーマセプチンK4S4(1-16)a、ダーマセプチンK4S4(1-28)、ダームシジン、デスフェリ-フェリクロシン、チャイロマルハタ(Epinephelus coioides)のエピネシジン-1、エレモマイシンアグリコン、エボニマス・エウロパ(Evonymous europa)のレクチン、ニワトリファウリシジン-3、トウモロコシγ-ゼアチオニンタンパク質、イチョウ(Ginkgo biloba)のギンクビロビン-2タンパク質、ゴメシン、スタフィロコッカス・ヘモリティカス(Staphylococcus haemolyticus)の淋菌増殖阻害タンパク質、マウスHamp2タンパク質、アンブリオマ・ヘブレウム(Amblyomma hebraeum)のヘブラエインタンパク質、ピロコリス・アプテラス(Pyrrhocoris apterus)のヘミプテリシンタンパク質、ヘプシジン、ヘベイン、Dhvar-5、dhvar4ペプチド、HTN1タンパク質、HTN3タンパク質、P-113D、セイヨウミツバチヒメノプタシンタンパク質、ホウセンカ(Impatiens balsamina)のIb-AMP4ペプチド、インドリシジン、CP10Aインドリシジン誘導体、IsCT-Pペプチド、オウシマダニ(Boophilus microplus)のイキソジジン、K4-S4(1-13)a、K6L5WPペプチド、ガンギエイ(Raja kenojei)のケノジェイニンI、カラベマイシン、クタプレシン、ラチェサナ・タラベビ(Lachesana tarabaevi)のラタルシン2a、レビチド、肝臓発現抗菌ペプチド2、ラチェサナ・タラベビLtc1ペプチド、ラチェサナ・タラベビLtc2aペプチド、アメガエルマクラチン-1.1タンパク質、マガイニンA、マガイニンB、マガイニンG、マガイニンH、マガイニン群、オオスズガエル(Bombina maxima)のマキシミン9、MBI-27タンパク質、メリテンもしくはその類似体(例えば、(4-アミノブタノイル)メリチン、(5-アミノペンタノイル)メリチン、アジドサリチルイルメリチン、セクロピンA(1-8)メリチン(1-18)、セクロピンA(1-8)メリチン(1-2)、ジオレオイルメリチン、DNC-メリテン、グリシルメリチン、ヘカテ1、ヘカテ絨毛性ゴナドトロピンβ-サブユニットコンジュゲート、メリチン(8-26)、N-メチルアントラニロイルメリテン、プレプロメリチン、プロメリチン、およびテトラアセチルメリテン)、モデリン1、モデリン5、カイコガ(Bombyx mori)のモリシンタンパク質、Myp30ペプチド、マイチシン、マイチリン、ノイラミド、好中球塩基性タンパク質、ノビスピリンG10、オクチル-セクロピン(1-7)メリチン(2-9)、渓流性カエル(Odorrana grahami)のオドラナイン-NR、オミガナンペンタヒドロクロリド、インランドタイパン(Oxyuranus microlepidotus)のオムワプリンタンパク質、オンコリンシンIII、オビスピリン、P18抗菌ペプチド、P19(8)抗菌ペプチド、P19(9-B)抗菌ペプチド、パラセルシン、パラセルシンE、パラシンI、クルマエビ(Litopenaeus setiferus)のペナイジン-4タンパク質、ペプチド399、ペプチド-Gly-Leu-アミド、ペプチド2000、ペキシガナン、ポリミキシン、コリスチン、コルビオシン、コリスチメテート、コリスチンヘプタペプチド、コリスチンノナペプチド、Euβ1、デアシルポリミキシンB、ルバスポリン、ペニミキシン、ペラルゴノイルサイクリックデカペプチドポリミキシンM(1)、ポリマグマ、ポリミキシンB、アウリクララム、コルチ-ビシロン、コルチスポリン、シクロ(ジアミノブチリル-ジアミノブチリル-フェニルアラニル-ロイシル-ジアミノブチリル-ジアミノブチリル-トレオニル)、デキサポリスペクトラン、ジアミノブチリル-シクロ(ジアミノブチリル-��アミノブチリル-フェニルアラニル-ロイシル-ジアミノブチリル-ジアミノブチリル-トレオニル)、マキシトロール、パノチル、ペラルゴノイル-サイクリックデカペプチドポリミキシンB(1)、ポリデキサ、ポリミキシンBノナペプチド、ポリスペクトランOS、パルポミキシン、セプトミキシン、sP-B化合物、sP-Bpy化合物、sP-Bw化合物、ユニロイド、ポリミキシンB(1)、ポリミキシンS(1)、ポリミキシンT(1)、ポリペプチン、UCB 630、ポリフェムシンI、ポリフェムシンII、豚骨髄抗細菌ペプチド23、PR 11プロリン-アルギニン-リッチペプチド、PR 26、PR 39、プロヘプシジン、プロテグリン-1、プロテグリン-2、プロテグリン-3、プロテグリン-4、プロテグリン-5、アベコベガエル(Pseudis paradoxa)のプソイジン-2タンパク質、プロチオニン、ピロコリス・アプテラスのピロコリシンタンパク質、RACA 854、RIN 25ペプチド、RL-37ペプチド、RPRPNYRPRPIYRPペプチド、SB 37、SC5合成抗菌ペプチド、Shiva 11、Shiva 3、Shiva-1、ストモキシン、T22タンパク質、タキスタチンA、ピルラリア・プベラ(Pyrularia pubera)のTHI1タンパク質、チオニン、ウシ気管抗菌ペプチド、小麦TthVタンパク質、WLBU2ペプチド、WS22-N-アミド、ゼノプシン前駆体断片(XPF)、抗菌ペプチドIB-367、PGAa抗菌ペプチド、抗菌ポリペプチドLCI、抗生物質2928、抗生物質5590、抗生物質A 19009、抗生物質AFC-BC11、抗生物質G0069A、アンプロスポリン、アクチノマイシンHKI 0155、アクチノチオシン、アントリマイシン、アプラスモマイシン、アラマイシン、アルギミシンA、アウロモマイシン、アウロマイシン、アジノマイシンB、アジノトリシン、アズレオマイシンA、アズレオマイシンB、バシロマイシンD、ベルニナマイシンA、ベルニナマイシンB、ベルニナマイシンC、ベルニナマイシンD、ビフェノマイシンA、ビフェノマイシンC、カイロマイシンA、カイロマイシンB、カイロマイシンC、チャンドラマイシン、シクロヘプタマイシン、シペマイシン、シスタウリマイシン、ジペラマイシン、2-イミダゾレジスタマイシン、クロロアセチルジスタマイシン、ジスタマイシン-DAPI、ジスタマイシン-EDTA-第II鉄、M-ブロモアセチルジスタマイシン、ペルメチルジスタマイシンA、スタリマイシン、チオホルミルジスタマイシン、デュラマイシン、デュラマイシンB、デュラマイシンC、エコマイシンA、エコマイシンB、エコマイシンC、エノマイシン、エンラマイシン、フィセロマイシン、ガルジマイシン、グロボマイシン、ヒスチジノマイシン、ホジダマイシン、ジャニエマイシン、ジャンチノシンA、ジャンチノシンB、ジャンチノシンC、ジャポニシン1、ジャポニシン2、クワイチマイシン、ラベンドマイシン、ロンギカテナマイシン、マクラシドマイシン、マクロモマイシンB、マクロモマイシンIタンパク質、マクロモマイシンIIタンパク質、マクロモマイシンタンパク質、マリオキサマイシン、ムライマイシンA1、ムライマイシンA3、ムライマイシンC1、ナプサマイシンB、ナプサマイシンC、ナプサマイシンD、ネオベルニナマイシン、ニレマイシン、パシダマイシン1、パシダマイシン3、パシダマイシン5、パントマイシン、フェノマイシン、シデロマイシン、シオマイシン、シオマイシンA、シオマイシンD1、ソーブマイシン、スポラマイシン、スポランギオマイシン、ステンドマイシジン、ステンドマイシン、スルホマイシン、シリアマイシン、タカオカ��イシン、テロマイシン、テルミシン、チオキサマイシン、トリコスポリンB-Ia、トリコスポリンB-IIIa、トリコスポリンB-IIIb、トリコスポリンB-IIIc、トリコスポリンB-IIId、トリコスポリンB-V、トリコスポリンB-VIa、トリトリプチシン、ツシマイシン、チロスリシン、バンコマイシンB、エメニマイシン、ゼルコバマイシン、ツヴィッターマイシンA、3-(1-メチル-4-(1-メチル-4-(1-メチル-4-(8-(2'-カルボキサミドエチルオキシ)-7-メトキシ-1,2,3,11a-テトラヒドロ-5H-ピロロ(2,1-c)(1,4)ベンゾジアゼピン-5-オン)ピロール-2-カルボキサミド)ピロール-2-カルボキサミド)ピロール-2-カルボキサミド)プロピオンアミジン、AR-1-144、ジエン-ミクロゴノトロペン-c、ジスタミン、ジステル、ジステル(2+)、FCE 24561、FCE 25450A、FCE 26644、FCE 27164、FCE 27266、FCE 27784、MEN 10710、MEN 10716、ミクロゴノトロペンL2、ミクロゴノトロペンペンタアザペンタブチルアミン、MT12、MT17、N-(2-(ジエチルアミノ)エチル)-1-メチル-4-(1-メチル-4-(4-ホルムアミド-1-メチルイミダゾール-2-カルボキサミド)ピロール-2-カルボキサミド)イミダゾール-2-カルボキサミド、PNU 151807、PNU 153429、PNU 157977、タリムスチン、トレン-ミクロゴノトロペン-b、エデイン、エデインA、エデインB、エデインD、エデインFおよびオクタペプチン抗生物質が挙げられる。
【００４９】
胃腸または膵臓ペプチドおよびペプチドホルモン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、胃腸または膵臓ホルモンである。胃腸ホルモンとしては、コレシストキニン、ガストリン、グルカゴン、上皮成長因子、および血管作動性腸管ペプチド(VIP)が挙げられる。他の胃腸および膵臓ペプチドとしては、グルカゴンおよびグルカゴン様ペプチドが挙げられる。膵臓ペプチドとしては、インスリンおよびソマトスタチンが挙げられる。これらのペプチドの類似体を以下に記載する。他の胃腸および膵臓ホルモンとしては、パンクレアスタチン、パンクレアスタチン(33-49)、パンクレアスタチン-16、パンクレアスタチン-29、およびパンクレアスタチン-52、膵臓ポリペプチド、膵臓ポリペプチド(31-36)、シビレエイ(Torpedo marmorata)の消化管PLY、膵臓エイコサペプチド、鳥類膵臓ポリペプチド、サケ膵臓ポリペプチド、ヒトPPYタンパク質、ヒトPPY2タンパク質、皮膚ペプチドチロシン-チロシン、グリセンチン、グリセンチン(1-16)、グリセンチン(62-69)、グリセンチン関連膵臓ペプチド、グルカゴン様ペプチド2、ALX-0600、グルカゴン様ペプチド-2(3-33)、グルカゴン様免疫反応性、リジル-アルギニル-アスパラギニル-リジル-アスパラギニル-アスパラギン、オキシントモジュリン、オキシントモジュリン(19-37)、およびNIe(27)-オキシントモジュリンが挙げられる。
【００５０】
コレシストキニン
特定の実施形態においては、胃腸ペプチドは、コレシストキニンまたはその類似体である。コレシストキニン類似体としては、コレシストキニン、4-(ビオチン-ε-(アミノヘキサノイル)オキシメチル)-3-ニトロベンゾイル-グリシル-(プロピオニル)オルニチニル-ε-アミノヘキサノイル-コレシストキニン、4-アラニルオキシメチル-3-ニトロベンゾイル-ε-アミノヘキサノイル-コレシストキニン、A 68552、ARL 15849XX、BC 197、BC 264、ベンジルオキシカルボニル-グリシル-トリプトフィル-メチオニル-アスパルチル(OBu-t)-フェニルアラニンアミド、ブチルオキシカルボニル-トリプトフィル-ロイシル-アスパルチル-フェニルアラニンアミド、シンカリド、(3-アジド-4-ヒドロキシ-5-ヨードベンズイミジル)-CCK-8、8-スルホコレシストキニンオクタペプチド、アセチルコレシストキニン C-末端ヘプタペプチド、AR C15849KF、Bolton Hunter-コレシストキニンノナペプチド、Bolton Hunter-コレシストキニンオクタペプチド、コレシストキニン(26-32)、ローダミン-Tyr-Gly-Nle(28,31)フェネチルエステル-コレシストキニン(26-32)、Tyr-Gly-Nle(28,31)フェネチルエステル-コレシストキニン(26-32)、コレシストキニン(26-33)、コレシストキニン(26-33)硫酸化アミド、I-Tyr-Gly-(Nle(28,31),4-NO2-Phe33-コレシストキニン(26-33)、I-Tyr-Gly-Nle(28,31)-コレシストキニン(26-33)、N-アセチル-ノルロイシン(28,31)-コレシストキニン(26-33)、N-α-ヒドロキシスルホニル-Nle(28,31)-コレシストキニン(26-33)、Tyr-Gly-(Nle(28,31),4-NO2-Phe33)コレシストキニン(26-33)、コレシストキニン(27-33)、t-ブチルオキシカルボニル-コレシストキニン(27-33)、tert-ブチルオキシカルボニル-Nle(28,31)-コレシストキニン(27-33)、コレシストキニンヘキサペプチド、desNH2-Tyr-コレシストキニン オクタペプチド、コレシストキニンペンタペプチド、Tyr27-コレシストキニン-パンクレオザイミン、デスアミノパンクレオザイミンオクタペプチド、脱硫酸化シンカリド、FPL 14294、インジウムDTPA-Glu-G-CCK8、JMV 167、JMV 170、JMV 179、JMV 180、JMV 182、JMV 236、JMV 320、JMV 332、JMV 81、N-(4-(4’-アジド-3’-ヨードフェニルアゾ)ベンゾイル)-3-アミノプロピオニル-CCK-8、プロピオニルCCKオクタペプチド硫酸、pGlu-シンカリド、Phe(CH2SO3Na)(2)-シンカリド、SNF 8702、SNF 8814、SNF 8906、スクシニル-チロシル-メチオニル-グリシル-トリプトフィル-メチオニル-アスパルチル-フェネチルアミド、SUT 8701、t-ブチルオキシカルボニル-(スルホ-Tyr)-Met-Gly-Trp-Nle-Asp 2-フェニルエチルエステル、tert-ブチルオキシカルボニルコレシストキニン-8、CCK 15、コレシストキニン(1-14)、コレシストキニン(10-20)、ビオチニル-Tyr-Gly-(Thr28-Nle31)-コレシストキニン(25-33)、Thr28-Nle31-コレシストキニン(25-33)、Tyr25-Nle(28,31)-コレシストキニン(25-33)、2-(4-アジドサリチルアミド)-1,3-ジチオプロピオン酸(Thr28-Ahx31)-コレシストキニン(25-33)、インジウム-DOTA(0)-Asp26-Nle(28,31)-コレシストキニン(26-33)、ヨード-Tyr-Gly-Nle(28,31)-Bpa33-コレシストキニン(26-33)、ヨード-Tyr-Gly-Nle(28,31)-Bpa(29-33)-コレシストキニン(26-33)、ベンゾイルオキシカルボニル-コレシストキニン(27-32)アミド、コレシストキニン(27-32)-アミド、コレシストキニン(29-33)-アミド、ブチルオキシカルボニル-コレシストキニン(31-33)アミド、Thr34-Ahx37-コレシストキニン(31-39)、コレシストキニン10 C-末端断片、コレシストキニン12 C-末端断片、コレシストキニン21、コレシストキニン22 C-末端断片、コレシス���キニン33(10-20)、コレシストキニン39、コレシストキニン5-ペンタガストリン、コレシストキニン58、コレシストキニン8、コレシストキニン9、コレシストキニンC-末端フランキングペプチド、コレシストキニン前駆体C-末端ペンタペプチド、Gly-コレシストキニン、コレシストキニン-J、脱硫酸化ベンジルオキシカルボニルコレシストキニン(26-33)、ジミリストイルメルカプトグリセロ-N(α)マレオイル-β-アラニル(Thr,Nle)-CCK-9、JMV 176、MP 2286、MP 2288、pBC 264、プレプロコレシストキニン、プロコレシストキニン、Ro 23-7014、SNF 8815、SNF 9007、硫酸化コレシストキニン15、t-ブチルオキシカルボニル-スルホチロシル-ノルロイシル-グリシル-チロシル-アスパルチル-2-フェニルエチルエステル、U 67827E、およびV-9-M コレシストキニンノナペプチドが挙げられる。
【００５１】
上皮成長因子
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、上皮成長因子(EGF)またはその類似体である。そのようなペプチドとしては、111In-DTPA-hEGF、68Ga-DOTA-hEGF、ビオチニルEGF、ビレグリン、ニワトリCALEBタンパク質、E 6010、E1-INT、EGF-ゲニステイン、マウスEmr4タンパク質、EGF(1-45)、EGF(1-48)、EGF(1-53)、Cys-SO3H(33,42)-EGF(32-48)、EGF(33-42)、[Cys(Acm)20,31]上皮成長因子(20-31)、EGF前駆体、Lys(3)-Tyr(22)-EGF、EGF--デキストラン-チロシンコンジュゲート、EGF-デキストランコンジュゲート、S(1-5) EGF-様タンパク質、EGF-リシン複合体、エピゲン、エピレグリン、C. elegans fat3タンパク質、ヒトFAT3タンパク質、ラットFAT3タンパク質、ウニフィブロペリンタンパク質、ギガントキシンI、ベニボヤ(Herdmania momus)HmEGFL-1タンパク質、C. elegans Lin-3タンパク質、マウスLy64タンパク質、ショウジョウバエ(Drosophila oep)タンパク質、ペプタボディ-EGF、シュードモナス外毒素-上皮成長因子コンジュゲート、ショウジョウバエ(Drosophila spi)タンパク質、ヒトTDGF1タンパク質、マウスTDGF1 タンパク質、99mTc-HYNIC-ヒトEGF、99mTc EGF、およびLys-β-ウロガストロンが挙げられる。
【００５２】
グルカゴン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、グルカゴンまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、プログルカゴン、(デスHis1,デスPhe6,Glu9)-グルカゴン-NH2、γ-L-グルタモイル(Na-ヘキサデカノイル)-R(34-7)GLP-1(37)、グルカゴン(1-17)、グルカゴン(1-21)、グルカゴン(1-6)、グルカゴン(19-29)、デスHis(1)-グルカゴンアミド、12-(N(6)-(4-アジドフェニルアミジノ)Lys)-グルカゴン、2-ニトロ-4-アジドフェニルスルフェニル-グルカゴン、カルボキシ-Me-Met(27)-グルカゴン、デスHis(1)-(N(ε)-フェニルチオカルバモイル-Lys(12))-グルカゴン、デスHis(1)-Tyr(22)-グルカゴン、ジ-(δ-(5-ニトロ-2-ピリミジル)Orn)(17,18)-グルカゴン、フルオレセイン-Trp(25)グルカゴン、ホモArg(12)-グルカゴン、Met-スルホキシド(27)-グルカゴン、N(α)-シトラコニルグルカゴン、N(α)-マルト-Me-Met(27)-グルカゴン、N(α)-トリニトロフェニル-His(1)-ホモ-Arg(12)-グルカゴン、オキシンドリル-Ala(25)-グルカゴン、プロタミン亜鉛-グルカゴン、チオール-Trp(2)グルカゴン、Tyr(22)-グルカゴン、デスHis(1)-Nle(9)-Ala(11,16)-グルカゴン-アミド、デスHis(1)-Glu(9)-グルカゴンアミド、イミダゾプロピオニル(7)-アルギニル(26)-N(ε)-オクタノイル-リジル(34)-グルカゴン様ペプチド-1(7-37)-OH、ヨードグルカゴン、N(α)-ビオチニル-N-(ε)-アセトイミドグルカゴン、N(α)-カルバミルグルカゴン、N(α)-ε-アセチルグルカゴン、N(α)-マルトグルカゴン、N(ε)-アセトイミドグルカゴン、Ala(1)-N(ε)-アセトイミドグルカゴン、デスHis(1)-N(ε)-アセトイミドグルカゴン、Phe(1)-N(ε)-アセトイミドグルカゴン、N(ε)-デカノイルグルカゴン、N(ε)-ヘキサノイルグルカゴン、N-4-アジド-2-ニトロフェニルグルカゴン、N-トリニトロフェニルグルカゴン、ニトログルカゴン、プログルカゴン(111-160)、S 23521、Trp-S-グルカゴンダイマー、およびS-メチルグルカゴンが挙げられる。
【００５３】
血管作動性腸管ペプチド
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、血管作動性腸管ペプチドまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、血管作動性腸管ペプチド前駆体、(Bz2-K24)-血管作動性腸管ペプチド、(VIP-ニューロテンシン)ハイブリッドアンタゴニスト、Arg(15,20,21)-Leu(17)-VIP-Gly-Lys-Arg-NH2、アビプタジル、ヨウ化血管作動性腸管ペプチド、ペプチドヒスチジンバリン42、PG 97-269、プレプロ血管作動性腸管ペプチド、プレプロ血管作動性腸管ペプチド(111-122)、Ro 24-9981、Ro 25-1392、Ro 25-1553、ステアリル-Nle(17)-ニューロテンシン(6-11)VIP(7-28)、ステアリル-ノルロイシン(17)-血管作動性腸管ペプチド、99mTcトリカルボニルVD5 ペプチド、99mTcトリカルボニルVD4ペプチド、99mTcトリカルボニルVP05ペプチド、TP 3654、TP3982、血管作動性腸管ペプチド(1-11)、血管作動性腸管ペプチド(1-12)、血管作動性腸管ペプチド(1-16)、Lys(15)-Arg(16)-Leu(27)-血管作動性腸管ペプチド(1-7)-GRF(8-27)、リジル(15)-アルギニル(16)-ロイシル(27)-血管作動性腸管ペプチド(1-7)-増殖ホルモン放出因子(8-27)、血管作動性腸管ペプチド(10-28)、血管作動性腸管ペプチド(11-28)-NH2、血管作動性腸管ペプチド(22-28)、血管作動性腸管ペプチド(4-11)、血管作動性腸管ペプチド(6-23)、血管作動性腸管ペプチド(6-28)、血管作動性腸管ペプチド(7-11)、血管作動性腸管ペプチド前駆体、(N-Ac-His(1)-Nle(17)-Arg(20,21)-Ala(26))-血管作動性腸管ペプチド、17-ノルロイシン-血管作動性腸管ペプチド、4-アジドベンゾイル-血管作動性腸管ペプチド、4-クロロ-Phe(6)-Leu(17)-血管作動性腸管ペプチド、4-Cl-Phe-血管作動性腸管ペプチド、Ac-(Lys(12,14)-Nle(17)-Val(26)-Thr(28))-血管作動性腸管ペプチド、Cys(2)-血管作動性腸管ペプチド、Gly-血管作動性腸管ペプチド、ヨード-Tyr(10)-Metスルホキシド(17)-血管作動性腸管ペプチド、Lys(1)-Pro(2,5)-Leu(17)-血管作動性腸管ペプチド、Lys(1)-Pro(2,5)-Arg(3,4)-Tyr(6)-血管作動性腸管ペプチド、N-スクシンイミジル4-フルオロ安息香酸-Arg(8,15,21)-Leu(17)-血管作動性腸管ペプチド、Arg(15,20,21)-Leu(17)-血管作動性腸管ペプチド-GRR、血管作動性腸管ペプチド-ニューロテンシンハイブリッド、およびN-ヘキサノイル-血管作動性腸管ポリペプチドが挙げられる。
【００５４】
インスリン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、インスリンまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、プロインスリン、(A-C-B)ヒトプロインスリン、9-フルオレニルメトキシカルボニル-アルギニル-グリシル-イソロイシル-バリル-グルタミル-グルタミニル-システイニル-システイニル-トレオニル-セリン、C-ペプチド、デス(27-31)-C-ペプチド、デス(1-21)プレプロインスリン、((2-スルホ)-9-フルオレニルメトキシカルボニル)3-インスリン、2,4-ジニトロフェノール-インスリンA鎖-フルオレセインコンジュゲート、2-(4-アジドサリチルアミド)エチル-1,3-ジチオプロピオン酸インスリン、アセチルインスリン、アルブリン、α-2-マクログロブリン-インスリン複合体、ナメクジウオインスリン-様ペプチド、ATP-インスリンコンジュゲート、B-インスリン、B22 Glu デスB30 インスリン、B27 Lysデストリペプチドインスリン、B29-ビオチンインスリン、基礎インスリン、ベンゾイルフェニルアラニン(B25)インスリン、ビス(9-フルオレニルメトキシカルボニル)インスリン、BSA-インスリン-コリン(6)コンジュゲート、コレラ毒素B-インスリンコンジュゲート、金コロイド-インスリン複合体、DKP-インスリン、DP 432、エクスベラ、グラルギン、グルコース-インスリン-カリウム心停止液、グリセロール-インスリン、ヘキシル-インスリンモノコンジュゲート2、Humalog Mix25、C. elegans ins-1タンパク質、インスリンB(20-30)、インスリンB(22-30)、インスリンB(9-23)、インスリンB(9-30)、インスリンB-鎖テトラペプチドアミドB22-B25、インスリン共有凝集物、ジフテリア毒素の触媒断片Aに架橋させたインスリン、インスリンデテミル、インスリン二量体、インスリン断片A(14-21)-B(17-30)、インスリングルリシン、マウスインスリンI、インスリンLISPRO、(2,4,6-トリニトロフェニル)スルホニル(Al)-インスリン、(2-ニトロ-4-アジドフェニル)(A1)-インスリン、(2-ニトロ-4-アジドフェニル)-Gly(B29)-インスリン、(2-ニトロ-4-アジドフェニルアセチル)(B29)-インスリン、(2-ニトロ-4-アジドフェニルアセチル)(B2)-デスPhe(B1)-インスリン、(2-ニトロ-4-トリメチルアンモニオフェニル)(A1)-インスリン、(2-ニトロ-アジドフェニルアセチル)(B1)-インスリン、(B1)-デスPhe-インスリン、2,7-ジアミノスベロイル-N(α)(A1)-N(ε)(B29)-インスリン、3,5-ジヨード-Tyr(A19)-インスリン、3-(N-フェニルアセチル)-インスリン、3-ヨード-Tyr(A14)-インスリン、4-(アジドフェニルアセチル)-2,4-ジアミノ酪酸(A1)-インスリン、4-アジド-2-ニトロフェニル-インスリン、4-アジドベンゾイル(B29)-インスリン、4-フルオロフェニルアラニン(A19)-インスリン、4-スクシニルアミドフェニルアラビノピラノシド-インスリン、4-スクシニルアミドフェニルグルコピラノシド-インスリン、4-スクシニルアミドフェニルマンノピラノシド-インスリン、6-(4-フルオロベンゾイル)アミノヘキサノイルフェニルアラニル(B1)-インスリン、A(27)-B-インスリン-様成長因子Iインスリン、アジポイル-Arg(B22)-インスリン、Aib21 B-鎖-インスリン、Aib22 B-鎖-インスリン、Ala(A1)-インスリン、Ala(B0)-インスリン、Ala(B24)-インスリン、Arg(B0)-インスリン、Arg(B22)-インスリン、Arg(B29)-インスリン、Arg(B31)-インスリン、Arg(B31,B32)-インスリン、Asn(21)-ジエチルアミド(A)-インスリン、Asn(B10)-インスリン、Asn(B12)-インスリン、AsnNH2(A21)-インスリン、Asp(B10)-インスリン、Asp(B28)-インスリン、Asp(B9)-Glu(B27)-インスリン、Asp-イミド(A21)-インスリン、アゾイソブチリル-インスリン、B1-(4-アジドサリチロイル)-(B1-ビオシチン,B2-リジン)-インスリン、ビオチニル-インスリン、ビス(tert-ブチルオキシカルボニル)デスオクタペプチド-フェニルヒドラジド-インスリン、ブチリミジルピリジンジスルフィド-インスリン、カルボニル-ビス-Met,N(al),N(ε)(B29)-インスリン、カルボキシメチル-His-インスリン、シトラコニル-インスリン、貯蔵インスリン、デス(ヘプタペプチド)(B24-B30)-インスリン、デス(ヘキサペプチド)(B25-30)-Ala(B23)-インスリン、デス(ペンタペプチド)(B1-B5)-インスリン、デス(テトラペプチド)(B1-B4)-インスリン、デス(テトラペプチド)(B27-B30)-インスリン、デスAla-インスリン、デスAsn(21)-Cys(20)-2,2,2-トリフルオロエチルアミド(A)-インスリン、デスAsn21-Cys20-エチルアミド(A)-インスリン、デスAsn21-Cys20-イソプロピルアミド(A)-インスリン、デスAsn(21)-CysNH2(20)(A)-インスリン、デスAsn(A21)-デスAla(B30)-インスリン、デスGly(1A)-N-((トリメチルアンモニオ)アセチル)Ile(2A)-インスリン、デスGly(A1)-インスリン、デスGly(A1)-デスPhe(B1)-インスリン、デスPhe(B1)-デスVal(B2)-インスリン、デスアミド(A21)-インスリン、デスアミド(B3)インスリン、デスアミド-インスリン、デスヘキサペプチド(B25-B30)-インスリン、デスオクタペプチド-インスリン、デスペンタペプチド(B26-B30)-HisNH2(B25)-インスリン、デスペンタペプチド(B26-B30)-PheNH2(B25)-インスリン、デスペンタペプチド (B26-B30)-TyrNH2(B25)-インスリン、デスペンタペプチド(B26-B30)-インスリン、デチオビオチニル-インスリン、ジアセチル(A1-B29)-インスリン、ジカルバイン(A7,B7)-インスリン、ジシトラコニルGly(A1)Phe(B1)-インスリン、ジヒドロキシシクロヘキシレン-インスリン、ジスルフィド-デスAla(B30)-インスリン、ドデコイ(A1-B29)-インスリン、フルオレセイン-イソチオシアン化-インスリン、フルオレセインチオカルバミル(B29)-インスリン、Gln(A8)-インスリン、Gln(B13)-インスリン、Gln(B30)-インスリン、Glu(21) B-鎖-インスリン、Glu(A8)-インスリン、Gly(A1)-インスリン、グリコシル化インスリン、ヘキサメチルエステル-インスリン、His(B16)-インスリン、ヨード-インスリン、イソファンインスリン、Leu(A19)-インスリン、Leu(A3)-インスリン、Leu(B24)-インスリン、Leu(B24,B25)-インスリン、Leu(B25)-インスリン、Leu(B30)-インスリン、持続型インスリン、ウシインスラタード、ヒトインスラタード、豚インスラタード、Lys(B29)-(N(ε)-ミリストイル)-デス(b30)インスリン、メトキシ-インスリン、N(α)(B1)-ビオチニル-ε-アミノカプロイル-インスリン、N(ε)-パルミトイルLys(B29)-インスリン、N,N-ビス(メチルスルホニルエトキシカルボニル)-インスリン、N-Me-Ile(2A)-インスリン、N-Me-Val(3A)-インスリン、N-メチルピリジニウムインスリン、中性インスリン、Nle(A2)-インスリン、Nle(B17)-インスリン、オクタジューテロ-Phe(B1)-オクタジューテロ-Val(B2)-インスリン、Phe(A14)-インスリン、Phe(A19)-インスリン、Phe(B1)-インスリン、Phe(B24)-インスリン、ポリエチレングリコール(B1)-インスリン、Pro(B21)-インスリン、Sar(9A)-インスリン、Ser(A6,A11)-インスリン、Ser(B24)-インスリン、Ser(B25)-インスリン、一本鎖デス(B30)-インスリン、テトラキス(3-ニトロ-Tyr)-インスリン、トリ-Lys-インスリン、トリフルオロアセチル-インスリン、トリフタロイル-インスリン、トリス(N-メチルピリジニウム)-インスリン、Trp(A1)-インスリン、Trp(A19)-インスリン、Trp(B1)-インスリン、ウルトラタードインスリン、W(B28),P(B29)-インスリン、ゼブラフィッシュインスリン-aタンパク質、ゼブラフィッシュインスリン-bタンパク質、インスリン-デキストラン、アメリカイセエビ(Panulirus argus)インスリン様タンパク質6-kDa、インスリン関連因子、ヨード(A14-チロシル)インスリン、ライディヒインスリン-様タンパク質、Lys(B29)(N-カルボキシノナデカノイル)-デス(B30)ヒトインスリン、Lys(B29)-N(ε)-リトコロイル-γ-Gluデス(b30)インスリン、N(ε)B29-(4-アジドサリチロイル)インスリン、N(ε)B29-(4-アジドテトラフルオロベンゾイル-ビオシチニル)インスリン、NBC-インスリン、NBI6024、中性プロタミンリスプロ、NovoSol基礎インスリン、プレプロインスリン、硫酸化牛肉インスリン、チロキシル-インスリン、メチオニル-リジルプロインスリン、ミニプロインスリン、N-(ε29),N-(ε59)-ビス(メチルスルホニルエトキシカルボニル)プロインスリン、プロインスリン(46-70)、デス(31,32)-プロインスリン、デス(Lys(64),Arg(65))プロインスリン、デス(23-63)-プロインスリン、およびプロインスリン-大腸菌トリプトファンEキメラポリペプチドが挙げられる。
【００５５】
GLP-1アゴニスト
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、GLP-1アゴニストである。特定のGLP-1アゴニストとしては、GLP-1、エキセンジン-4、およびその類似体が挙げられる。類似体の例を以下に記載する。
【００５６】
エキセンジン-4およびエキセンジン-4類似体
エキセンジン-4およびエキセンジン-4類似体を、本発明の組成物、方法、およびキットにおいて用いることもできる。本発明の化合物は、エキセンジン-4配列の断片を含んでもよい。エキセンジン-4は、配列：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
を有する。
【００５７】
具体的なエキセンジン-4類似体としては、システイン置換(例えば、[Cys32]エキセンジン-4)またはリジン置換(例えば、[Lys39]エキセンジン-4)を有するものが挙げられる。他のエキセンジン-4類似体としては、(2-スルホ-9-フルオレニルメトキシカルボニル)3-エキセンジン-4およびフルオレセイン-Trp25-エキセンジン-4が挙げられる。
【００５８】
エキセンジン類似体は、米国特許第7,157,555号にも記載されており、式：
X1-X2-X3-Gly-Thr-X4-X5-X6-X7-X8-Ser-Lys-Gln-X9-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-X10-X11-X12-X13-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-X14-Ser-Ser-Gly-Ala-X15-X16-X17-X18-Z
[式中、X1はHis、ArgまたはTyrであり; X2はSer、Gly、AlaまたはThrであり; X3はAspまたはGluであり; X4はPhe、TyrまたはNalであり; X5はThrまたはSerであり; X6はSerまたはThrであり; X7はAspまたはGluであり; X8はLeu、Ile、Val、pGlyまたはMetであり; X9はLeu、Ile、pGly、ValまたはMetであり; X10はPhe、Tyr、またはNalであり; X11はIle、Val、Leu、pGly、t-BuGまたはMetであり; X12はGluまたはAspであり; X13はTrp、Phe、Tyr、またはNalであり; X14、X15、X16およびX17は独立にPro、HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-アルキルグリシン、N-アルキル-pGlyまたはN-アルキルアラニンであり; X18はSer、Thr、またはTyrであり; およびZは-OHまたは-NH2 (例えば、化合物がエキセンジン-3またはエキセンジン-4ではないという条件で)である)]
のものが挙げられる。
【００５９】
N-アルキルグリシン、N-アルキル-pGlyおよびN-アルキルアラニンのための好ましいN-アルキル基としては、低級アルキル基(例えば、C1-6アルキルまたはC1-4アルキル)が挙げられる。
【００６０】
特定の実施形態においては、X1はHisまたはTyr(例えば、His)である。X2はGlyであってよい。X9はLeu、pGly、またはMetであってよい。X13はTrpまたはPheであってよい。X4はPheまたはNalであってよい; X11はIleまたはValであってよく、X14、X15、X16およびX17はPro、HPro、TPro、またはN-アルキルアラニン(例えば、N-アルキルアラニンが1〜約6個の炭素原子のN-アルキル基を有する場合)から独立に選択されてもよい。一態様においては、X15、X16、およびX17は同じアミノ酸残基である。X18はSerまたはTyr(例えば、Ser)であってよい。Zは-NH2であってよい。
【００６１】
他の実施形態においては、X1はHisまたはTyr(例えば、His)であり; X2はGlyであり; X4はPheまたはNalであり; X9はLeu、pGly、またはMetであり; X10はPheまたはNalであり; X11はIleまたはValであり; X14、X15、X16、およびX17はPro、HPro、TPro、またはN-アルキルアラニンから独立に選択され; ならびにX18はSerまたはTyr(例えば、Ser)である。Zは-NH2であってよい。
【００６２】
他の実施形態においては、X1はHisまたはArgであり; X2はGlyであり; X3はAspまたはGluであり; X4はPheまたはナフチルアラニンであり; X5はThrまたはSerであり; X6はSerまたはThrであり; X7はAspまたはGluであり; X8はLeuまたはpGlyであり; X9はLeuまたはpGlyであり; X10はPheまたはNalであり; X11はIle、Val、またはt-ブチリルグリシンであり; X12はGluまたはAspであり; X13はTrpまたはPheであり; X14、X15、X16、およびX17は独立にPro、HPro、TPro、またはN-メチルアラニンであり; X18はSerまたはTyrであり: ならびにZは-OHまたは-NH2 (例えば、化合物がエキセンジン-3でもエキセンジン-4でもない場合)である。Zは-NH2であってよい。
【００６３】
別の実施形態においては、X9はLeu、Ile、Val、またはpGly(例えば、LeuまたはpGly)であり、X13はPhe、Tyr、またはNal (例えば、PheまたはNal)である。これらの化合物は、有意な作用期間を示すことができ、in vitroおよびin vivoの両方で、ならびに化合物の合成の間に、酸化的分解をあまり受けない。
【００６４】
他のエキセンジン類似体は、米国特許第7,157,555号および第7,223,725号にも記載されており、式：
X1-X2-X3-Gly-X5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-Z1
[式中、X1はHis、Arg、またはTyrであり; X2はSer、Gly、Ala、またはThrであり; X3はAspまたはGluであり; X5はAlaまたはThrであり; X6はAla、Phe、Tyr、またはNalであり; X7はThrまたはSerであり; X8はAla、Ser、またはThrであり; X9はAspまたはGluであり; X10はAla、Leu、Ile、Val、pGly、またはMetであり; X11はAlaまたはSerであり; X12はAlaまたはLysであり; X13はAlaまたはGlnであり; X14はAla、Leu、Ile、pGly、Val、またはMetであり; X15はAlaまたはGluであり; X16はAlaまたはGluであり; X17はAlaまたはGluであり; X19はAlaまたはValであり; X20はAlaまたはArgであり; X21はAlaまたはLeuであり; X22はPhe、Tyr、またはNalであり; X23はIle、Val、Leu、pGly、t-BuG、またはMetであり; X24はAla、Glu、またはAspであり; X25はAla、Trp、Phe、Tyr、またはNalであり; X26はAlaまたはLeuであり; X27はAlaまたはLysであり; X28はAlaまたはAsnであり; Z1は-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2またはGly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-X38-Z2であり; X31、X36、X37、およびX38は独立にPro、HPro、3Hyp、4Hyp、TPro、N-アルキルグリシン、N-アルキル-pGlyまたはN-アルキルアラニンであり; ならびにZ2は-OHまたは-NH2 (例えば、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27およびX28の3個以下がAlaであるという条件で)である]
の化合物が挙げられる。N-アルキルグリシン、N-アルキル-pGlyおよびN-アルキルアラニンのための好ましいN-アルキル基としては、1〜約6個の炭素原子(例えば、1〜4個の炭素原子)の低級アルキル基が挙げられる。
【００６５】
特定の実施形態においては、X1はHisまたはTyr(例えば、His)である。X2はGlyであってよい。X14はLeu、pGly、またはMetであってよい。X25はTrpまたはPheであってよい。いくつかの実施形態においては、X6はPheまたはNalであり、X22はPheまたはNalであり、およびX23はIleまたはValである。X31、X36、X37、およびX38はPro、HPro、TPro、およびN-アルキルアラニンから独立に選択してもよい。特定の実施形態においては、Z1は-NH2であるか、またはZ2は-NH2である。
【００６６】
別の実施形態においては、X1はHisまたはTyr(例えば、His)であり; X2はGlyであり; X6はPheまたはNalであり; X14はLeu、pGly、またはMet; X22はPheまたはNalであり; X23はIleまたはValであり; X31、X36、X37、およびX38はPro、HPro、TPro、またはN-アルキルアラニンから独立に選択される。特定の実施形態においては、Z1は-NH2である。
【００６７】
別の実施形態においては、X1はHisまたはArgであり; X2はGlyまたはAlaであり; X3はAspまたはGluであり; X5はAlaまたはThrであり; X6はAla、Phe、またはナフチルアラニンであり; X7はThrまたはSerであり; X8はAla、Ser、またはThrであり; X9はAspまたはGluであり; X10はAla、Leu、またはpGlyであり; X11はAlaまたはSerであり; X12はAlaまたはLysであり; X13はAlaまたはGlnであり; X14はAla、Leu、またはpGlyであり; X15はAlaまたはGluであり; X16はAlaまたはGluであり; X17はAlaまたはGluであり; X19はAlaまたはValであり; X20はAlaまたはArgであり; X21はAlaまたはLeuであり; X22はPheまたはNalであり; X23はIle、Valまたはt-BuGであり; X24はAla、GluまたはAspであり; X25はAla、TrpまたはPheであり; X26はAlaまたはLeuであり; X27はAlaまたはLysであり; X28はAlaまたはAsnであり; Z1は-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31 Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31 Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31 Ser-Ser-Gly Ala-Z2、Gly-Gly-X31 Ser-Ser-Gly-Ala-X36-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-X38-Z2であり; X31、X36、X37およびX38は独立にPro HPro、TProまたはN-メチルアラニンであり; ならびにZ2は-OHまたは-NH2(例えば、X3、X5、X6、X8、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27およびX28の3個以下がAlaであるという条件で)である。
【００６８】
さらに別の実施形態においては、X14はLeu、Ile、Val、またはpGly(例えば、LeuまたはpGly)であり、およびX25はPhe、TyrまたはNal(例えば、PheまたはNal)である。
【００６９】
米国特許第7,220,721号に記載のエキセンジン類似体としては、式：
X1-X2-X3-X4-X-5-X6-X7-X8-X9-X10-X11-X12-X13-X14-X15-X16-X17-Ala-X19-X20-X21-X22-X23-X24-X25-X26-X27-X28-Z1
[式中、X1はHis、Arg、Tyr、Ala、Norval、Val、またはNorleuであり; X2はSer、Gly、Ala、またはThrであり; X3はAla、Asp、またはGluであり; X4はAla、Norval、Val、NorleuまたはGlyであり; X5はAlaまたはThrであり; X6はPhe、TyrまたはNalであり; X7はThrまたはSerであり; X8はAla、SerまたはThrであり; X9はAla、Norval、Val、Norleu、Asp、またはGluであり; X10はAla、Leu、Ile、Val、pGly、またはMetであり; X11はAlaまたはSerであり; X12はAlaまたはLysであり; X13はAlaまたはGlnであり; X14はAla、Leu、Ile、pGly、Val、またはMetであり; X15はAlaまたはGluであり; X16はAlaまたはGluであり; X17はAlaまたはGluであり; X19はAlaまたはValであり; X20はAlaまたはArgであり; X21はAlaまたはLeuであり; X22はPhe、Tyr、またはNalであり; X23はIle、Val、Leu、pGly、t-BuG、またはMetであり; X24はAla、Glu、またはAspであり; X25はAla、Trp、Phe、Tyr、またはNalであり; X26はAlaまたはLeuであり; X27はAlaまたはLysであり; X28はAlaまたはAsnであり; Z1は-OH、-NH2、Gly-Z2、Gly-Gly-Z2、Gly-Gly-X31-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Z2、Gly-Gly-X31 Ser-Ser-Gly-Ala-Z2、Gly-Gly-X31-Ser-Ser-Gly-Ala-X13-Z2、Gly-Gly-X31 Ser-Ser-Gly-Ala-X36-X37-Z2、Gly-Gly X31 Ser Ser Gly Ala X36 X37 X31 -Z2またはGly Gly X31 Ser Ser Gly Ala X36 X37 X38 X39 -Z2であり; 式中、X31、X36、X37、およびX38は独立にPro、HPro
、3Hyp、4Hyp、TPro、N-アルキルグリシン、N-アルキル-pGly、またはN-アルキルアラニンであり; ならびにZ2は-OHまたは-NH2 (例えば、X3、X4、X5、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X19、X20、X21、X24、X25、X26、X27およびX28の3個以下がAlaであり、また、X1がHis、Arg、またはTyrである場合、X3、X4およびX9の少なくとも1個がAlaであるという条件で)である]
の化合物が挙げられる。
【００７０】
エキセンジン-4類似体の具体例としては、エキセンジン-4(1-30)、エキセンジン-4(1-30)アミド、エキセンジン-4(1-28)アミド、[Leu14,Phe25]エキセンジン-4アミド、[Leu14,Phe25]エキセンジン-4(1-28)アミド、および[Leu14,Ala22,Phe25]エキセンジン-4(1-28)アミドが挙げられる。
【００７１】
米国特許第7,329,646号は、一般式：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-X20-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-X40
[式中、X14はArg、Leu、Ile、またはMetであり; X20はHis、Arg、またはLysであり; X40はArg-OH、-OH、-NH2またはLys-OHである]
を有するエキセンジン-4類似体を記載している。特定の実施形態においては、X14がMetであり、X20がArgである場合、X40は-NH2ではない。他のエキセンジン-4誘導体としては、[(Ile/Leu/Met)14,(His/Lys)20,Arg40]エキセンジン-4; [(not Lys/not Arg)12,(not Lys/not Arg)20,(not Lys/not Arg)27,Arg40]エキセンジン-4; および[(not Lys/not Arg)20,Arg40]エキセンジン-4が挙げられる。具体的なエキセンジン-4類似体としては、[Lys20,Arg40]エキセンジン-4、[His20,Arg40]エキセンジン-4; および[Leu14,Lys20,Arg40]エキセンジン-4が挙げられる。
【００７２】
本発明はまた、トランケート型のエキセンジン-4または本明細書に記載のエキセンジン類似体のいずれかを用いてもよい。このトランケート型は、N末端、C末端、またはその組合せから、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個のアミノ酸の欠失を含んでもよい。具体的なエキセンジン-4断片としては、エキセンジン-4(1-31)が挙げられる。他のエキセンジン-4の断片は、米国特許出願公開第2007/0037747号に記載されており、式：
His-Gly-Glu-Gly-Thr-X6-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-X20-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-X30-Pro-X32
[式中、X6はPheまたはTyrであり、X14はMet、IleまたはLeuであり、X20はLysであり; X30はGlyであるか、または存在せず; およびX32はArgであるか、または存在しない]
を有する。
【００７３】
GLP-1およびGLP-1類似体
本発明の組成物、方法、およびキットにおいて用いられるGLP-1アゴニストは、GLP-1またはGLP-1類似体であってよい。特定の実施形態においては、GLP-1類似体は、トランケートされていてもよく、野生型配列(例えば、ヒト野生型配列)の1個以上の置換を有するか、または他の化学的改変を有してもよいペプチドである。GLP-1アゴニストはまた、例えば、米国特許第6,927,214号に記載の非ペプチド化合物であってよい。具体的な類似体としては、BIM 51077、LY307161、LY548806、CJC-1131、リラグルチド、グルカゴン様ペプチド1(1-36)アミド、グルカゴン様ペプチド1(1-37)、グルカゴン様ペプチド1(7-36)、Ala36-グルカゴン様ペプチド1(7-36)、グルカゴン様ペプチド1(7-36)アミド、Ser(8)- グルカゴン様ペプチド1(7-36)アミド、グルカゴン様ペプチド1(7-37)、N-アセチル-グルカゴン様ペプチド1(7-36)アミド、N-ピログルタミル-グルカゴン様ペプチド1(7-36)アミド、およびグルカゴン様ペプチド1(9-36)-アミドが挙げられる。
【００７４】
GLP-1類似体は、トランケート型のGLP-1であってもよい。GLP-1ペプチドを、そのN末端、そのC末端、またはその組合せから、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、15、20個以上の残基によりトランケートすることができる。特定の実施形態においては、トランケートされたGLP-1類似体は、GLP-1(7-34)、GLP-1(7-35)、GLP-1(7-36)、もしくはGLP-1(7-37)ヒトペプチドまたはそのC末端アミド化型である。
【００７５】
本発明の他の実施形態においては、改変型のトランケートされたGLP-1ペプチドを用いる。類似体の例は、米国特許第5,545,618号に記載されており、アミノ酸配列：
His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-(Gly)-(Arg)-(Gly)
[式中、(Gly)、(Arg)および(Gly)は、示される鎖長に応じて存在するか、または存在せず、(a)位置26および／もしくは34の中性アミノ酸、Arg、もしくはD型のLysのLysへの置換ならびに／または位置36の中性アミノ酸、Lys、もしくはD型のArgのArgへの置換；(b)位置31の酸化耐性アミノ酸のTrpへの置換；(c)位置16のTyrからVal；位置18のLysからSer；位置21のAspからGlu；位置22のSerからGly；位置23のArgからGln；位置24のArgからAla；および位置26のGlnからLysへの置換の少なくとも1個に従う置換；(d)位置8の少なくとも1個の別の低分子中性アミノ酸からAla；位置9の別の酸性アミノ酸もしくは中性アミノ酸からGlu；位置10の別の中性アミノ酸からGly；および位置15の別の酸性アミノ酸からAspへの置換を含む置換；ならびに(e)位置7の別の中性アミノ酸もしくはAspもしくはN-アシル化もしくはアルキル化型のHisからHisへの置換からなる群より選択される少なくとも1個の改変を含む]
を有する。改変(a)、(b)、(d)および(e)に関して、置換されるアミノ酸は、D型にあってもよい。また、位置7で置換されるアミノ酸は、N-アシル化またはN-アルキル化アミノ酸であってもよい。GLP-1類似体の例としては、[D-His7]GLP-1(7-37)、[Tyr7]GLP-1(7-37)、[N-アセチル-His7]GLP-1(7-37)、[N-イソプロピル-His7]GLP-1(7-37)、[D-Ala8]GLP-1(7-37)、[D-Glu9]GLP-1(7-37)、[Asp9]GLP-1(7-37)、[D-Asp9]GLP-1(7-37)、[D-Phe10]GLP-1(7-37)、[Ser22,Arg23,Arg24,Gln26]GLP-1(7-37)、および[Ser8,Gln9,Tyr16,Lys18,Asp21]GLP-1(7-37)が挙げられる。
【００７６】
他のGLP-1断片は米国特許第5,574,008号に記載されており、式：
R1-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X-Gly-Arg-R2
[式中、R1はH2N; H2N-Ser; H2N-Val-Ser; H2N-Asp-Val-Ser; H2N-Ser-Asp-Val-Ser; H2N-Thr-Ser-Asp-Val-Ser; H2N-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser; H2N-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser; H2N-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser; H2N-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser; またはH2N-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Serであり; XはLysまたはArgであり; およびR2はNH2、OH、Gly-NH2、またはGly-OHである]
を有する。
【００７７】
米国特許第5,118,666号に記載の他のGLP-1類似体としては、配列：His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-X(式中、XはLys、Lys-Gly、またはLys-Gly-Argである)が挙げられる。
【００７８】
また、GLP-1類似体として、
式：H2N-X-CO-R1
[式中、R1はOH、OM、または-NR2R3であり; Mは製薬上許容し得る陽イオンまたは低級分枝状もしくは非分枝状アルキル基(例えば、C1-6アルキル)であり、; R2およびR3は水素および低級分枝状もしくは非分枝状アルキル基(例えば、C1-6アルキル)からなる群より独立に選択され; Xは配列： His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Argを含むペプチドであり; NH2はXのアミノ末端のアミン基であり; ならびにCOはXのカルボキシ末端のカルボニル基である]
; その酸付加塩；ならびにその保護もしくは部分保護された誘導体が挙げられる。これらの化合物は、GLP-1(1-36)またはGLP-1(1-37)のものを超えるインスリン分泌促進作用を有してもよい。
【００７９】
他のGLP-1類似体は米国特許第5,981,488号に記載されており、式：
R1-X-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Y-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Z-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R2
[式中、R1はHis、D-His、デスアミノ-His、2-アミノ-His、β-ヒドロキシ-His、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-His、またはα-メチル-Hisであり; XはMet、Asp、Lys、Thr、Leu、Asn、Gln、Phe、Val、またはTyrであり; YおよびZ はGlu、Gln、Ala、Thr、Ser、およびGlyから独立に選択され; ならびにR2はNH2およびGly-OH (例えば、R1がHisであり、XがValであり、YがGluであり、およびZがGluである場合、R2がNH2であるという条件で)から選択される]
を有する。
【００８０】
他のGLP-1類似体は米国特許第5,512,549号に記載されており、式：
R1-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys(R2)-Gly-Arg-R3
[式中、R1は4-イミダゾプロピオニル(デスアミノ-ヒスチジル)、4-イミダゾアセチル、または4-イミダゾ-α,αジメチル-アセチルであり; Lysの側鎖に結合した(例えば、εアミノ基を介して)R2は、C6-10非分枝状アシルであるか、または存在せず; R3はGly-OHまたはNH2であり; およびXaaはLysまたはArgである]
を有する。
【００８１】
さらに他のGLP-1類似体は米国特許第7,084,243号に記載されている。一実施形態においては、GLP-1類似体は、式：
His-X8-Glu-Gly-X11-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-X24-Ala-X26-X27-Phe-Ile-Ala-X31-Leu-X33-X34-X35-X36-R
[式中、X8はGly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり; X11はAsp、Glu、Arg、Thr、Ala、Lys、またはHisであり; X12はHis、Trp、Phe、またはTyrであり; X16はLeu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Tyr、Glu、またはAlaであり; X22はGly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、またはCyaであり; X23はHis、Asp、Lys、Glu、またはGlnであり; X24はGlu、His、Ala、またはLysであり; X26はAsp、Lys、Glu、またはHisであり; X27はAla、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、またはLysであり; X30はAla、Glu、Asp、SerまたはHisであり; X33はAsp、Arg、Val、Lys、Ala、Gly、またはGlu; X34はGlu、LysまたはAspであり; X35はThr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、His、またはGluであり; X36はArg、Glu、またはHisであり; RはLys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、もしくはGly-Pro-NH2であるか、または欠失している(例えば、ポリペプチドがGLP-1(7-37)OHまたはGLP-1(7-36)-NH2の配列を有さないという条件ならびにポリペプチドがGly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、またはThr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala11-Glp-1(7-37)OH、Ala11-Glp-1(7-36)NH2、Ala16-Glp-1(7-37)OH、Ala16-Glp-1(7-36)NH2、Ala27-Glp-1(7-37)O
H、Ala27-Glp-1(7-36)NH2、Ala27-Glp-1(7-37)OH、Ala27-Glp-1(7-36)NH2、Ala33-Glp-1(7-37)OH、またはAla33-Glp-1(7-36)NH2ではないという条件で)]
を有する。
【００８２】
別の実施形態においては、前記ポリペプチドは、アミノ酸配列：
His-X8-Glu-Gly-Thr-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-X26-Glu-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-Val-Lys-X35-Arg-R
[式中、X8はGly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり; X12はHis、Trp、Phe、またはTyrであり; X16はLeu、Ser、Thr、Trp、His、Phe、Asp、Val、Glu、またはAlaであり; X22はGly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、またはCyaであり; X23はHis、Asp、Lys、Glu、またはGlnであり; X26はAsp、Lys、Glu、またはHisであり; X30はAla、Glu、Asp、Ser、またはHisであり; X35はThr、Ser、Lys、Arg、Trp、Tyr、Phe、Asp、Gly、Pro、His、またはGluであり; RはLys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、Gly-Pro-NH2であるか、または欠失している(例えば、ポリペプチドがGLP-1(7-37)OHまたはGLP-1(7-36)-NH2の配列を有さないという条件ならびにポリペプチドがGly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala16-GLP(7-37)OH、またはAla16-GLP-1(7-36)NH2ではないという条件で)]
を有する。
【００８３】
別の実施形態においては、前記ポリペプチドは、アミノ酸配列：
His-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-X23-Ala-Ala-Lys-X27-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R
[式中、X8はGly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり; X22はGly、Asp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、またはCyaであり; X23はHis、Asp、Lys、Glu、またはGlnであり; X27はAla、Glu、His、Phe、Tyr、Trp、Arg、またはLysであり；X30はAla、Glu、Asp、Ser、またはHisであり; RはLys、Arg、Thr、Ser、Glu、Asp、Trp、Tyr、Phe、His、-NH2、Gly、Gly-Pro、もしくはGly-Pro-NH2であるか、または欠失している(例えば、ポリペプチドがGLP-1(7-37)OHまたはGLP-1(7-36)NH2の配列を有さないという条件ならびにポリペプチドがGly8-GLP-1(7-37)OH、Gly8-GLP-1(7-36)NH2、Val8-GLP-1(7-37)OH、Val8-GLP-1(7-36)NH2、Leu8-GLP-1(7-37)OH、Leu8-GLP-1(7-36)NH2、Ile8-GLP-1(7-37)OH、Ile8-GLP-1(7-36)NH2、Ser8-GLP-1(7-37)OH、Ser8-GLP-1(7-36)NH2、Thr8-GLP-1(7-37)OH、Thr8-GLP-1(7-36)NH2、Ala16-GLP-1(7-37)OH、Ala16-Glp-1(7-36) NH2、Glu27-Glp-1(7-37)OH、またはGlu27-Glp-1(7-36)NH2ではないという条件で)]
を有する。
【００８４】
別の実施形態においては、前記ポリペプチドは、アミノ酸配列：
X7-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-X22-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-R
[式中、X7はL-His、D-His、デスアミノ-His、2アミノ-His、β-ヒドロキシ-His、ホモ-His、α-フルオロメチル-Hisまたはα-メチル-Hisであり; X8はGly、Ala、Val、Leu、Ile、SerまたはThr(例えば、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThr)であり; X22はAsp、Glu、Gln、Asn、Lys、Arg、Cys、またはCyaであり、およびRは-NH2またはGly(OH)である]
を有する。
【００８５】
別の実施形態においては、GLP-1化合物は、位置8にアラニン以外のアミノ酸を、位置22にグリシン以外のアミノ酸を有する。GLP-1化合物の特定例としては、[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Arg22]GLP-1(7-37)OH、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Cya22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Arg22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Cya22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Arg22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Cya22]GLP-1(7-37)OH、[Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Arg22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Cya22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Arg22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Cya22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Arg22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Cya22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Lys23]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Val8,His35]GLP-1(7-37)OH、[Val8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22,Lys23]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22,Glu2]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22,Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Gly34,Lys35]GLP-1(7-37)OH、[Val8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,His37]GLP-1(7-37)OHが挙げられる。
【００８６】
他のGLP-1類似体は米国特許第7,101,843号に記載されており、式：
X7-X8-Glu-Gly-Thr-X12-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-X19-X20-Glu-X22-Gln-Ala-X25-Lys-X27-Phe-Ile-X30-Trp-Leu-X33-Lys-Gly-Arg-X37 
[式中、X7はL-His、D-His、デスアミノ-His、2-アミノ-His、β-ヒドロキシ-His、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-His、またはα-メチル-Hisであり; X8はAla、Gly、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり; X12はPhe、Trp、またはTyrであり; X16はVal、Trp、Ile、Leu、Phe、またはTyrであり; X18はSer、Trp、Tyr、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり; X19はTyr、Trp、またはPheであり; X20はLeu、Phe、Tyr、またはTrpであり; X22はGly、Glu、Asp、またはLysであり; X25はAla、Val、Ile、またはLeuであり; X27はGlu、Ile、またはAlaであり; X30はAlaまたはGluであり；X33はVal、またはIleであり; ならびにX37はGly、His、NH2であるか、または存在しない(例えば、化合物が配列：GLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、[Gly8]GLP-1(7-37)OH、[Gly8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8]GLP-1(7-37)OH、[Val8]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8]GLP-1(7-37)OH、[Leu8]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8]GLP-1(7-37)OH、[Ile8]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8]GLP-1(7-37)OH、[Ser8]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8]GLP-1(7-37)OH、[Thr8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Tyr12]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Tyr12]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Tyr16]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Tyr16]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Glu2]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22,Ala27]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Glu30]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Glu30]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Val8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,His37]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,His37]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,His37]GLP-1(7-36)NH2を有さないという条件で)]
を有するものが挙げられる。
【００８７】
米国特許第7,101,843号に記載の他のGLP-1類似体は、式：
X7-X8-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-X16-Ser-X18-Tyr-Leu-Glu-X22-Gln-Ala-X25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-X33-Lys-Gly-Arg-X37
[式中、X7はL-His、D-His、デスアミノ-His、2-アミノ-His、β-ヒドロキシ-His、ホモヒスチジン、α-フルオロメチル-His、またはα-メチル-Hisであり; X8はGly、Ala、Val、Leu、Ile、Ser、またはThrであり; X16はVal、Phe、Tyr、またはTrpであり; X18はSer、Tyr、Trp、Phe、Lys、Ile、Leu、またはValであり; X22はGly、Glu、Asp、またはLysであり; X25はAla、Val、Ile、またはLeuであり; X33はValまたはIleであり; およびX37はGly、NH2であるか、または存在しない(例えば、GLP-1化合物がGLP-1(7-37)OH、GLP-1(7-36)-NH2、[Gly8]GLP-1(7-37)OH、[Gly8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8]GLP-1(7-37)OH、[Val8]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8]GLP-1(7-37)OH、[Leu8]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8]GLP-1(7-37)OH、[Ile8]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8]GLP-1(7-37)OH、[Ser8]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8]GLP-1(7-37)OH、[Thr8]GLP-1(7-36)NH2、[Val8-Tyr16]GLP-1(7-37)OH、[Val8-Tyr16]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Val8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Val8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Gly8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Asp22]GLP1(7-37)OH、[Leu8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Leu8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ile8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Ser8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Thr8,Lys22]GLP-1(7-36)NH2、[Glu22]GLP-1(7-37)OH、[Glu22]GLP-1(7-36)NH2、[Asp22]GLP-1(7-37)OH、[Asp22]GLP-1(7-36)NH2、[Lys22]GLP-1(7-37)OH、[Lys22]GLP-1(7-36)NH2の配列を有さないという条件で)]
を有する。
【００８８】
GLP-1類似体は米国特許第7,238,670号にも記載されており、構造：
A-X1-X2-X3-X4-X5-X6-X7-X8-X9-Y-Z-B
[式中、X1-9は各々、天然または非天然アミノ酸残基であり；YおよびZはアミノ酸残基であり；ならびにYおよびZのα-炭素原子での置換の1個は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルからなる群より選択される一次置換基で各々独立に置換されていてもよく、該一次置換基は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基から選択される二次置換基で置換されていてもよく; 一次または二次置換基のいずれかはさらに、H、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロオキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプト アルキル、メルカプトアリール、メルカプト アシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホニック、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルまたはホスホン酸基の1個以上で置換されていてもよく; 式中、一次または二次置換基は、共有結合により架橋して、互いに1個以上の融合環系またはヘテロ環系を形成してもよく; 式中、Yのα-炭素の他の置換基は、H、C1-6アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキルまたはカルボキシアルキルで置換されていてもよく; 式中、Zのα-炭素の他の置換基は、水素、C1-12アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、またはカルボキシアルキルで置換されていてもよく;
AおよびBは必要に応じて存在してもよく、Aが存在する場合、AはH、約1〜15個のアミノ酸残基を含むアミノ酸もしくはペプチド、R基、R-C(O)(アミド)基、カルバメート基RO-C(O)、尿素R4R5N-C(O)、スルホンアミドR-SO2、またはR4R5N-SO2であり; 式中、Rは、水素、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールオキシアルキルからなる群より選択され; R4およびR5は各々独立に、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、およびヘテロアリールオキシアルキルからなる群より選択され; 式中、X1のα-アミノ基は、Hまたはアルキル基で置換され、該アルキル基はAと環を形成してもよく;Bが存在する場合、BはOR1、NR1R2、またはカルボキサミド、置換カルボキサミド、エステル、遊離カルボン酸、またはアミノ-アルコールとしてC末端で終結する1〜15個のアミノ酸残基(例えば、1〜10個もしくは1〜5個)を含むアミノ酸またはペプチドであり; 式中、R1およびR2は、H、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールオキシアルキルから独立に選択される]
を有する。
【００８９】
YおよびZのα-炭素原子上の置換基の例としては、ヘテロアリールアリールメチル、アリールヘテロアリールメチル、およびビフェニルアラニン残基を形成するビフェニルメチルが挙げられ、そのいずれも、1個以上の水素、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、アミノ、アシルアミノ、アジド、グアニジノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキサミド、カルボキサミドアルキル、ホルミル、アシル、カルボキシルアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロキシ、アシルオキシ、メルカプト、メルカプトアルキル、メルカプトアリール、メルカプトアシル、ハロ、シアノ、ニトロ、アジド、アミノ、グアニジノアルキル、グアニジノアシル、スルホン酸、スルホンアミド、アルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびホスホン酸基で置換されていてもよい。
【００９０】
他の実施形態は、Yのα-炭素の他の置換基が、H、メチル、またはエチルで置換され; およびZのα-炭素の他の置換基がH、メチル、またはエチルで置換された単離されたポリペプチドを含む。
【００９１】
さらなる実施形態は、X1が、α-炭素の置換基の1個が、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよびアリールアルキルからなる群より選択される一次置換基であり、該一次置換基が、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される二次置換基で置換されていてもよく;α-炭素の他の置換基がHまたはアルキルである天然または非天然アミノ酸残基であり; X2が、α-炭素の置換基の1個がアルキルまたはシクロアルキル(式中、アルキル基はX2の窒素と環を形成してもよい)であり; α-炭素の他の置換基がHまたはアルキルである天然または非天然アミノ酸残基であり; X3が、α炭素の置換基の1個が、カルボキシアルキル、ビス-カルボキシアルキル、スルホニルアルキル、ヘテロアルキル、またはメルカプトアルキルであり；α-炭素の他の置換基が水素またはアルキルである、天然または非天然アミノ酸残基であり; X4が、α-炭素が置換されていないか、またはα-炭素の置換基の1個がアミノアルキル、カルボキシアルキルヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである天然または非天然アミノ酸残基であり; X5が、α-炭素の置換基の1個が、アルキルまたはヒドロキシアルキルであり、α-炭素の他の置換基が、水素またはアルキルである天然または非天然アミノ酸残基であり; X6が、α-炭素の置換基の1個が、C1-12アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキル基であり、α-炭素の他の置換基がHまたはアルキルである天然または非天然アミノ酸残基であり; X7が、α-炭素の置換基の1個が、ヒドロキシルアルキル基である天然または非天然アミノ酸残基であり; X8が、α-炭素の置換基の1個が、C1-12アルキル、ヒドロキシルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはカルボキサミドアルキルであり、α-炭素の他の置換基がHまたはアルキルである天然または非天然アミノ酸残基であり; X9が、α-炭素の置換基の1個が、カルボキシルアルキル、ビス-カルボキシルアルキル、カルボキシルアリール、スルホニルアルキル、カルボキシルアミドアルキル、またはヘテロアリールアルキルであり; 式中、AはH、約1〜約5個のアミノ酸残基を含むアミノ酸またはペプチド、R基、R-C(O)アミド基、カルバメート基RO-C(O)、尿素R4R5N-C(O)、スルホンアミドR-SO2またはR4R5N-SO2である天然または非天然アミノ酸残基である、上記の単離されたポリペプチドを含む。
【００９２】
特定の実施形態においては、X1はHis、D-His、N-メチル-His、D-N-メチル-His、4-チアゾリルAla、またはD-4-チアゾリルAlaであり; X2はAla、D-Ala、Pro、Gly、D-Ser、D-Asn、Nma、D-Nma、4-チオPro、4-Hyp、L-2-Pip、L-2-Azt、Aib、S- またはR-IvaおよびAcc3であり; X3はGlu、N-メチル-Glu、Asp、D-Asp、His、Gla、Adp、Cys、または4-チアゾリルAlaであり; X4はGly、His、Lys、またはAspであり; X5はThr、D-Thr、Nle、Met、Nva、またはL-Aocであり; X6はPhe、Tyr、Tyr(Bzl)、Tyr(3-NO2)、Nle、Trp、Phe(ペンタ-フルオロ)、D-Phe(ペンタ-フルオロ)、Phe(2-フルオロ)、Phe(3-フルオロ)、Phe(4-フルオロ)、Phe(2,3-ジ-フルオロ)、Phe(3,4-ジ-フルオロ)、Phe(3,5-ジ-フルオロ)、Phe(2,6-ジ-フルオロ)、Phe(3,4,5-トリ-フルオロ)、Phe(2-ヨード)、Phe(2-OH)、Phe(2-OMe)、Phe(3-OMe)、Phe(3-シアノ)、Phe(2-クロロ)、Phe(2-NH2)、Phe(3-NH2)、Phe(4-NH2)、Phe(4-NO2)、Phe(4-Me)、Phe(4-アリル)、Phe(n-ブチル)、Phe(4-シクロヘキシル)、Phe(4-シクロヘキシルオキシ)、Phe(4-フェニルオキシ)、2-Nal、2-ピリジルAla、4-チアゾリルAla、2-Thi、α-Me-Phe、D-α-Me-Phe、α-Et-Phe、D-α-Et-Phe、α-Me-Phe(2-フルオロ)、D-α-Me-Phe(2-フルオロ)、α-Me-Phe(2,3-ジ-フルオロ)、D-α-Me-Phe(2,3-ジ-フルオロ)、α-Me-Phe(2,6-ジ-フルオロ)、D-α-Me-Phe(2,6-ジ-フルオロ)、α-Me-Phe(ペンタ-フルオロ)およびD-α-Me-Phe(ペンタ-フルオロ)であり; X7はThr、D-Thr、Ser、またはhSerであり; X8はSer、hSer、His、Asn、またはα-Me-Serであり; ならびにX9はAsp、Glu、Gla、Adp、Asn、またはHisである。
【００９３】
さらなる実施形態は、YがBip、D-Bip、L-Bip(2-Me)、D-Bip(2-Me)、L-Bip(2'-Me)、L-Bip(2-Et)、D-Bip(2-Et)、L-Bip(3-Et)、L-Bip(4-Et)、L-Bip(2-n-プロピル)、L-Bip(2-n-プロピル、4-OMe)、L-Bip(2-n-プロピル,2'-Me)、L-Bip(3-Me)、L-Bip(4-Me)、L-Bip(2,3-ジ-Me)、L-Bip(2,4-ジ-Me)、L-Bip(2,6-ジ-Me)、L-Bip(2,4-ジ-Et)、L-Bip(2-Me、2’-Me)、L-Bip(2-Et、2’-Me)、L-Bip(2-Et、2’-Et)、L-Bip(2-Me,4-OMe)、L-Bip(2-Et,4-OMe)、D-Bip(2-Et,4-OMe)、L-Bip(3-OMe)、L-Bip(4-OMe)、L-Bip(2,4,6-トリ-Me)、L-Bip(2,3-ジ-OMe)、L-Bip(2,4-ジ-OMe)、L-Bip(2,5-ジ-OMe)、L-Bip(3,4-ジ-OMe)、L-Bip(2-Et,4,5-ジ-OMe)、L-Bip(3,4-メチレン-ジ-オキシ)、L-Bip(2-Et、4,5-メチレン-ジ-オキシ)、L-Bip(2-CH2OH、4-OMe)、L-Bip(2-Ac)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(4-NH-Ac)、L-Bip(2,3-ジ-クロロ)、L-Bip(2,4-ジ-クロロ)、L-Bip(2,5-ジ-クロロ)、L-Bip(3,4-ジ-クロロ)、L-Bip(4-フルオロ)、L-Bip(3,4-ジ-フルオロ)、L-Bip(2,5-ジ-フルオロ)、L-Bip(3-n-プロピル)、L-Bip(4-n-プロピル)、L-Bip(2-イソ-プロピル)、L-Bip(3-イソ-プロピル)、L-Bip(4-イソ-プロピル)、L-Bip(4-tert-ブチル)、L-Bip(3-フェニル)、L-Bip(2-クロロ)、L-Bip(3-クロロ)、L-Bip(2-フルオロ)、L-Bip(3-フルオロ)、L-Bip(2-CF3)、L-Bip(3-CF3)、L-Bip(4-CF3)、L-Bip(3-NO2)、L-Bip(3-OCF3)、L-Bip(4-OCF3)、L-Bip(2-OEt)、L-Bip(3-OEt)、L-Bip(4-OEt)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-OH)、L-Bip(3-OH)、L-Bip(4-OH)、L-Bip(2-CH2-COOH)、L-Bip(3-CH2-COOH)、L-Bip(4-CH2-COOH)、L-Bip(2-CH2-NH2)、L-Bip(3-CH2-NH2)、L-Bip(4-CH2-NH2)、L-Bip(2-CH2-OH)、L-Bip(3-CH2-OH)、L-Bip(4-CH2-OH)、L-Phe[4-(1-プロパルギル)]、L-Phe[4-(1-プロペニル)]、L-Phe[4-n-ブチル]、L-Phe[4-シクロヘキシル]、Phe(4-フェニルオキシ)、L-Phe(ペンタ-フルオロ)、L-2-(9,10-ジヒドロフェナントレニル)-Ala、4-(2-ベンゾ(b)フラン)-Phe、4-(4-ジベンゾフラン)-Phe、4-(4-フェノキサチイン)-Phe、4-(2-ベンゾ(b)チオフェン)-Phe、4-(3-チオフェン)-Phe、4-(3-キノリン)-Phe、4-(2-ナフチル)-Phe、4-(1-ナフチル)-Phe、4-(4-(3,5-ジメチルイソキサゾール))-Phe、4-(2,4-ジメトキシピリミジン)-Phe、ホモPhe、Tyr(Bzl)、Phe(3,4-ジ-クロロ)、Phe(4-ヨード)、2-ナフチル-Ala、L-α-Me-Bip、またはD-α-Me-Bipであり; ZがL-Bip、D-Bip、L-Bip(2-Me)、D-Bip(2-Me)、L-Bip(2'-Me)、L-Bip(2-Et)、D-Bip(2-Et)、L-Bip(3-Me)、L-Bip(4-Me)、L-Bip(3-OMe)、L-Bip(4-OMe)、L-Bip(4-Et)、L-Bip(2-n-プロピル,2'-Me)、L-Bip(2,4-ジ-Me)、L-Bip(2-Me、2'-Me)、L-Bip(2-Me,4-OMe)、L-Bip(2-Et、4-OMe)、D-Bip(2-Et,4-OMe)、L-Bip(2,6-ジ-Me)、L-Bip(2,4,6-トリ-Me)、L-Bip(2,3,4,5,-テトラ-Me)、L-Bip(3,4-ジ-OMe)、L-Bip(2,5-ジ-OMe)、L-Bip(3,4-メチレン-ジ-オキシ)、L-Bip(3-NH-Ac)、L-Bip(2-イソ-プロピル)、L-Bip(4-イソ-プロピル)、L-Bip(2-フェニル)、L-Bip(4-フェニル)、L-Bip(2-フルオロ)、L-Bip(4-CF3)、L-Bip(4-OCF3)、L-Bip(2-OEt)、L-Bip(4-OEt)、L-Bip(4-SMe)、L-Bip(2-CH2-COOH)、D-Bip(2-CH2-COOH)、L-Bip(2'-CH2-COOH)、L-Bip(3-CH2-COOH)、L-Bip(4-CH2-COOH)、L-Bip(2-CH2-NH2)、L-Bip(3-CH2-NH2)、L-Bip(4-CH2-NH2)、L-Bip(2-CH2-OH)、L-Bip(3-CH2-OH)、L-Bip(4-CH2-OH)、L-Phe(3-フェニル)、L-Phe[4-n-ブチル]、L-Phe[4-シクロヘキシル]、Phe(4-フェニルオキシ)、L-Phe(ペンタ-フルオロ)、L-2-(9,10-ジヒドロフェナントレニル)-Ala、4-(3-ピリジル)-Phe、4-(2-ナフチル)-Phe、4-(1-ナフチル)-Phe、2-ナフチル-Ala、2-フルオレニル-Ala、L-α-Me-Bip、D-α-Me-Bip、L-Phe(4-NO2)、またはL-Phe(4-ヨード)であり; AがH、アセチル、β-Ala、Ahx、Gly、Asp、Glu、Phe、Lys、Nva、Asn、Arg、Ser、Thr、Val、Trp、Tyr、カプロラクタム、Bip、Ser(Bzl)、3-ピリジルAla、Phe(4-Me)、Phe(ペンタ-フルオロ)、4-メチルベンジル、4-フルオロベンジル、n-プロピル、n-ヘキシル、シクロヘキシルメチル、6-ヒドロキシペンチル、2-チエニルメチル、3-チエニルメチル、ペンタ-���ルオロベンジル、2-ナフチルメチル、4-ビフェニルメチル、9-アントラセニルメチル、ベンジル、(S)-(2-アミノ-3-フェニル)プロピル、メチル、2-アミノエチル、または(S)-2-アミノプロピルであり; ならびにBがOH、NH2、Trp-NH2、2-ナフチルAla-NH2、Phe(ペンタ-フルオロ)-NH2、Ser(Bzl)-NH2、Phe(4-NO2)-NH2、3-ピリジルAla-NH2、Nva-NH2、Lys-NH2、Asp-NH2、Ser-NH2、His-NH2、Tyr-NH2、Phe-NH2、L-Bip-NH2、D-Ser-NH2、Gly-OH、β-Ala-OH、GABA-OH、またはAPA-OHであるものを含む。
【００９４】
特定の実施形態においては、Aが存在しない場合、X1はR基、R-C(O)(アミド)基、カルバメート基RO-C(O)、尿素R4R5N-C(O)、スルホンアミドR-SO2、またはR4R5N-SO2であり; ここで、Rは、H、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、またはヘテロアリールアルコキシアルキルであり; R4およびR5は独立にH、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリールオキシアルキルである。
【００９５】
特定の実施形態においては、Bが存在しない場合、ZはOR1、NR1R2、またはアミノ-アルコールであり; R1およびR2は独立にH、C1-12アルキル、C3-10シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロ環、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロアリールオキシアルキルである。特定の実施形態においては、X1(好適な場合)、X2、およびX3は、N-H またはN-アルキル化(例えば、N-メチル化)アミノ酸残基である。前記ポリペプチドは、10マー〜15マーであってよく、GLP-1受容体に結合し、これを活性化することができる。
【００９６】
略語
Nal = ナフチルアラニン
pGly = ペンチルグリシン
t-BuGまたは = t-ブチルグリシン
TPro = チオプロリン
HPro = ホモプロリン
NmA = N-メチルアラニン
Cya = システイン酸
Thi = β2-チエニル-Ala
hSer = ホモセリン
Aib = a-アミノイソ酪酸
Bip = ビフェニルアラニン
Nle = ノルロイシン
Ahx = 2-アミノヘキサン酸
Nva = ノルバリン。
【００９７】
視床下部および下垂体ホルモン
ペプチド治療剤は、視床下部または下垂体ホルモンであってよい。これらのホルモンとしては、下垂体ホルモン放出ホルモン、下垂体ホルモン放出阻害ホルモン、プロ-オピオメラノコルチン、成長ホルモン、下垂体ゴナドトロピン(例えば、本明細書に記載のもの)、バソトシン、オキシトシン、およびバソプレシン(例えば、本明細書に記載のもの)が挙げられる。他の視床下部または下垂体ホルモンとしては、ウズラ(Coturnix japonica)ゴナドトロピン阻害ホルモン、ラクトトロピン、ラット黄体形成ホルモン放出阻害因子、メラニン濃縮ホルモン前駆体(109-129)-グリシル-グルタミン酸、メラニン濃縮ホルモン前駆体、メラニン濃縮ホルモン前駆体(129-145)-グルタミル-イソロイシンアミド、ニューロホルモンC、プロラクチン放出ペプチド、ヒトタンパク質、ラットDGFタンパク質、メラニン濃縮ホルモン、メラニン濃縮ホルモン(2-17)、Phe(13)、Tyr(19)-メラニン濃縮ホルモン、鼻性脳下垂体因子、脱落膜黄体刺激ホルモン、リソコルチコン、精子放出物質、ウシ(Bos taurus)TSP 86-84タンパク質、コヘリン、ヒポフィシン、ヒポスチン、および魚ソマトラクチンタンパク質が挙げられる。
【００９８】
下垂体ホルモン放出ホルモン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、下垂体ホルモン放出ホルモンまたはその類似体である。そのようなホルモンとしては、コルチコトロピン放出ホルモン、ゴナドトロピン放出ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、および甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)が挙げられる。
【００９９】
コルチコトロピン放出ホルモンの類似体としては、α-へリックスコルチコトロピン放出ホルモン、Tyr(3)-Pro(4)-Nle(18,21)-α-へリックスコルチコトロピン放出ホルモン(3-41)、アストレシン、アストレシンB、コルタギン、羊コルチコレリン、Nle(21,38)-Arg(36)-コルチコトロペン放出ホルモン、コルチコトロピン放出ホルモン(9-41)、ビオチニル-Ser(1)-コルチコトロピン放出ホルモン、Phe(12)-Nle(21,38)-コルチコトロピン放出ホルモン(12-41)、Phe(12)-Nle(21,38)-α-Me-Leu(37)-コルチコトロピン放出ホルモン(12-41)、Glu(20)-コルチコトロピン放出ホルモン、ヨード-Tyr(0)-コルチコトロピン放出ホルモン、Nle(21)-ヨード-Tyr(32)-コルチコトロピン放出ホルモン、Pro(5)-コルチコトロピン放出ホルモン、シクロ(31-34)(フェニルアラニル(12)-ノルロイシル(21,28)-グルタミル(31)-リジル(34))アセチル-コルチコトロピン放出因子(4-41)、Phe(12)-Nle(21,38)-C(α-MeLeu(37))-H-R コルチコトロピン放出因子(12-41)、フェニルアラニルコルチコトロピン放出因子、フェニルアラニルコルチコトロピン放出因子(12-41)、プロ-コルチコトロピン放出因子、プロリル-プロリルイソロイシン、ヒトUCN2タンパク質、ヒトUCN3タンパク質、マウスウロコルチン2、およびラットウロコルチン3が挙げられる。
【０１００】
ゴナドトロピン放出ホルモンの類似体としては、(β-Asp(α-DEA))(6)、Gln8-GnRH、(リジン(6)(1,3,8-トリヒドロキシ-6-カルボキシアントラキノン))GnRH、(Arg(6)-Trp(7)-Leu(8)-Pro(9)-NEt)GnRH、9-ヒドロキシプロリン-ゴナドレリン、A 76154、AN 207、アルグチド、アザリン、アゾ-GnRH破傷風トキソイドコンジュゲート、アゾ-LHRH-ウシ血清アルブミンコンジュゲート、アゾ-LHRH-破傷風トキソイドコンジュゲート、BIM 21009、ウシ血清アルブミン-LHRHコンジュゲート、ブセレリン(Buserelin)、セトロレリックス、Lys(4)-Trp(6)-Glu(9)-シクロ(4-9)GnRH、ダラレリン、デチレリックス、フェルチレリン、フォリゲン、ガニレリックス、ペニシラミン-(tert-ブチル)(6)-GnRH(1-9)ノナペプチドエチルアミド、(Ac-デヒドロ-Pro(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3,6))-N-α-MeLeu(7)-GnRH、Ac(3,4)-デヒドロ-Pro(1)-4-フルオロ-Phe(2)-Trp(3,6)-GnRH、Ac(4-Cl-Phe(1,2)-Trp(3)-Tyr(5)-Lys(6)-Ala(10))-GnRH、アセチル(4-アジドベンゾイル)-Lys(1)-4-クロロ-Phe(2),Trp(3),Arg(6),Ala(10)-GnRH、Trp(6)-N-Me-Leu(7)-Pro(9)-N-Et-GnRH、GnRH-ヒンジ-MVPペプチド、Lys(6)-GnRH-II、GnRH3-ヒンジ-MVP、ゴナドレリン(6-D-Phe)、ゴナドレリン様ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモン結合ペプチド、ゴナドトロピン放出ホルモンIII、ゴセレリン、ヒストレリン、キメラL-GnRH-PE66タンパク質、ヤツメウナギGnRH-I、ロイプロリド(Leuprolide)、LHRH(1-10)、LHRH(1-5)、LHRH(1-6)、GlyNH2(6)-LHRH(1-6)、LHRH(1-9)、LHRH(2-10)、Trp(6)-LHRH(2-10)、デスArg-LHRHシステアミド、デスGly(10)-Ala(6)-LHRHエチルアミド、Ala(6)-デスGly(10)-LHRHプロピルアミド、Ac-LHRH(5-10)、(1,9)-ノナペプチド N-Et-ProNH(2)(9)-Gln(シクロヘキシル)(6)-デスGlyNH2(10)-LHRH、(3-(1H-ピラゾール-3-イル))-Ala(2)-LHRH、(N)-Ac-3(2-ナフチル)Ala(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Arg(6)-Phe(7)-AlaNH2(10)-LHRH、1,6-シクロ(Ac-Glu(1)-Phe(2)-Trp(3)-Lys(6))-LHRH、4-アミノ-Phe(6)-LHRH、4-ClPhe(2)-Trp(3,6)-LHRH、Ac-(4-Cl-Phe(1,2)-Trp(3)-Lys(6)-Ala(10))-LHRH、Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-3-Pal(3)-Arg(5)-4-メトキシベンゾイル-2-ABA(6)-Ala(10)-LHRH、Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3)-Arg(Et2)(6)-Ala(10)-LHRH、Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3)-Ser(Rha)(6)-AzGlyNH2(10)-LHRH、Ac-デヒドロ-Phe(1)-デヒドロ-4-Cl-Phe(2)-デヒドロ-Trp(3,6)-LHRH、Ac-デヒドロ-Pro(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3,6)-LHRH、Ac-デヒドロ-Pro(1)-4-F-Phe(2)-Trp(3,6)-LHRH、Ac-delta(3)-Pro(1)-4-F-Phe(2)-Trp(3)-Lys(6)-LHRH、Ac-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Pal(3,6)-LHRH、Ac-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3)-Arg(6)-Trp(7)-Ala(10)-LHRH、Ac-Nal(1)-Cpa(2)-Pal(3,6)-Arg(5)-Ala(10)-LHRH、Ac-Nal(1)-Cpa(2)-Trp(3)-Arg(6)-Ala(10)-LHRH、Ac-Nal-Ala(1)-4-Cl-Phe(2)-Ser(Rha)(6)-LHRH、アセチル-2-(2-ナフチル)-Ala(1)-4-F-Phe(2)-Trp(3)-Arg(6)-LHRH、Ala(6)-LHRH、Ala(6)-デスGly(10)-LHRH、Ala(6)-Gly(10)-エチルアミド-LHRH、Ala(6)-N-Et-ProNH2(9)-ヨード-LHRH、ビオチン-Lys(6)-LHRH、Boc-(Bzl)Ser(1)-デスHis(2)-Trp(6)-LHRH、cLeu(7)-LHRH、シクロヘキシル-Ala(7)-LHRH、デスHis(2)-Ala(6)-LHRH、デスHis(2)-Ala(6)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、デスHis(2)-Leu(6)-LHRH、デスTyr(5)-LHRH、Gln(1)-デスHis(2)-Phe(6)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、Gln(8)-LHRH、Gly(10)-LHRH、His(5)-Arg(6)-Trp(7)-Tyr(8)-LHRH、His(5)-Trp(7)-Tyr(8)-LHRH、His(5)-Tyr(6)-LHRH、His(6)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、ヒドロキシプロピル(9)-LHRH、Leu(6)-LHRH、Leu(6)-デスEt-GlyNH2(10)-LHRH、Leu(6)-Leu(N-α-Me)(7)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、Leu(6)-N-Et-GlyNH2(10)-LHRH、Lys(6)-LHRH、Lys(6)-EGS-Lys(6)-LHRH LHRH、Lys(6)-N-Et-GlyNH2(10)-LHRH、Lys(6)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、Lys(8)-LHRH、リジン(6)-グルタリル-2-(ヒドロキシメチル)アントラキノンLHRH、N-(Ac)-Trp(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Trp(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac(2)-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-3-Pal(3)-Arg(5)-5-(4-メトキシフェニル)-5-オキソ-2-アミノペンタン酸(6)-Ala(10)-LHRH、N-Ac-(4-Cl-Phe)(1,2)-Phe(3)-Arg(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-(4-Cl-Phe)(1,2)-Trp(3)-Arg(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-(4-F-Phe)(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3,6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-3-Pal(3)-Arg(5)-Glu(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-2-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3)-Hci(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-2-ナフチル-Ala(1)-4-クロロ-Phe(2)-ピリジル-Ala(3)-ニコチニル-Lys(5,6)-イソプロピル-Lys(8)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-3(2-ナフチル)Ala(1)-Phe(2,3)-Arg(6)-Phe(7)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-3-(2-ジベンゾフラニル)-Ala(1)-LHRH、N-Ac-Ala(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3,6)-LHRH、N-Ac-Gly(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3,6)-LHRH、N-Ac-ムラミル-Ala-イソ-Glu-LysNH2-LHRH、N-Ac-Nal(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3)-Cit(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-Ac-ナフチル(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Arg(6)-Ala(10)-LHRH、N-Ac-O-フェニルTyr(1)-LHRH、N-Ac-Pro(1)-(4-Cl-Phe)(2)-(2-ナフチル-Ala)(3,6)-LHRH、N-Ac-Trp(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Arg(6)-Ala(10)-LHRH、N-アセチル-(4-クロロフェニルアラニル)(1)-(4-クロロフェニルアラニル)(2)-トリプトフィル(3)-アルギニル(6)-アラニン(10)-LHRH、N-ε-アジドベンゾイル-Lys(6)-LHRH、N-Et-AlaNH2(6)-LHRH、pGlu(1)-4-Cl-Phe(2)-Trp(3,6)-LHRH、pGlu(1)-Phe(2)-Trp(3)-Lys(6)-LHRH、pGlu(1)-Phe(2)-Trp(3)-Ser(4)-N-ε-アジドベンゾイル-Lys(6)-LHRH、pGlu(1)-Phe(2)-Trp(3,6)-LHRH、Phe(2)-Ala(6)-LHRH、Phe(2)-Leu(6)-LHRH、Phe(2)-N-ε-(2,4)-ジニトロフェノール-Lys(6)-LHRH、Phe(2)-Pro(3)-Phe(6)-LHRH、Phe(2)-Trp(3)-Phe(6)-LHRH、Phe(2)-Trp(6)-LHRH、Phe(5)-δ-Ala(6)-LHRH、Phe(5)-δ-Ala(6)-N-Et-ProNH2(9)-LHRH、Phe(6)-LHRH、Phe(7)-LHRH、Pro(1)-Phe(2)-Trp(3,6)-LHRH、ローダミンLHRH、ローダミン-Lys(6)-LHRH、Ser(6)-LHRH、Trp(6)-デスGlyNH2(10)-LHRH、Trp(7)-LHRH、Trp(8)-LHRH、(N)-Ac-(4-Cl-Phe)(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Phe(6)-AlaNH2(10)-LHRH、(N)-Ac-Trp(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Phe(6)-AlaNH2(10)-LHRH、酢酸ルトレリン、メテレリン、MI 1544、MI 1892、N-Ac-(4-Cl-Phe)(1)-(4-Cl-Phe)(2)-Trp(3)-Lys(6)-AlaNH2(10)-LHRH、N-アセチル-3-(3-キノリル)アラニル-3-(4-クロロフェニル)アラニル-3-(3-ピリジル)アラニル-セリル-3-(4-ピラジニルカルボニルアミノシクロヘキシル)アラニル-N(ε)ピコリノイルリジル-バリル-アルギニル-プロリル-アラニンアミド、ナファレリン(Nafarelin)、アザグリシルナファレリン、Org 30850、酢酸オルニチド、オバプリム、オブレリン、P-X 1544、P-X 1892、Ala(17)-phLHRH(14-36)、ラットporf-2タンパク質、プロ-LHRH(14-69)OH、プロゴナドリベリンI、ピログルタミル-ヒスチジル-トリプトフィル-セリル-チロシル-トリプトフィル-ロイシル-アルギニル-プロリル-グリシンアミド、ピログルタミル-ヒスチジル-トリプトフィル-セリル-チロシルメチルエステル、レリソルムL、リシンA-GnRHコンジュゲート、RS 15378、RS 18286、スルファゴン、T 107、トリプトレリン、デスロレリン、パモ酸トリプトレリン、トリプタル(Tryptal)、バクストレート(Vaxstrate)、Wy 40905、およびWy 43657が挙げられる。
【０１０１】
成長ホルモン放出ホルモンの類似体としては、CJC 1295、セルモレリン、DBO 29、GRF-1PEG500、MZ 3-149、MZ 4-243、MZ 4-71、MZ 5-156、MZ-J-7-118、Nle(27)-ソマトトロピン(1-29)アミド、27-Leu-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)アミド、デスNH2Tyr(1)-Ala(2,15)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)NH2、N-Ac-Tyr(1)-Phe(2)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)アミド、N-アセチル-Tyr(1),Ala(2)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)アミド、N-アセチル-Tyr(1),Arg(2)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)アミド、N-アセチル-チロシル(1)-アルギニル(2)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)アミド、Leu(27)-Ala(2)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)NH2、デスNH2Tyr(1)-Ala(15)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)NH2、Ala(15)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)アミド、α-ヒドロキシ-Gly(14)-Ala(15)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)、Ala(2)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)アミド、成長ホルモン放出ホルモン関連ペプチド、Ala(15)-Leu(27)-成長ホルモン放出因子(1-32)アミド、JI-38、JV 1-36、JV 1-38、JV 1-52、JV 1-53、プレプロ成長ホルモン放出因子、ヒトPro-GHRH(2-44)ペプチド、マウスプロ-成長ホルモン放出ホルモン、ヒトPro-Pro-hGHRH(1-44)ペプチド、Pro-Pro-hGHRH(1-44)-Gly-Gly-Cys、Ro 23-7861、ソマトトロピン放出因子40、Leu(27)-ソマトトロピン放出因子40、ソマトトロピン放出ホルモン(1-24)アミド、ソマトトロピン放出ホルモン(1-26)アミド、ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)、His(1)-I-Tyr(10)-Nle(27)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-32)アミド、Pro(15)-Leu(27)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-32)NH2、ソマトトロピン放出ホルモン(1-37)、ソマトトロピン放出ホルモン(1-37)アミド、Ala(34)-Ser(38)-Arg(40)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-40)-OH、Ac-Tyr(1)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-40)-OH、ソマトトロピン放出ホルモン(1-43)、Leu(27)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-44)-OH、ソマトトロピン放出ホルモン(1-44)アミド、ソマトトロピン放出ホルモン(1-45)、27-Leu-45-Gly-ソマトトロピン放出ホルモン(1-45)、Leu(27)-ソマトトロピン放出ホルモン(3-29)NH2、N(a)ビオチニル(1-44)アミドソマトトロピン放出ホルモン、1-His-2-Ala-27-Nle-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)、1-N-MeTyr-27-Nle-28-Asn-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)NHEt、2-Ala-ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)、3’-5’ソマトトロピン放出ホルモン(1-23)、ソマトトロピン放出ホルモン(1-29)-Gly-Gly-Gly-Gly-Cys-NH2、ソマトトロピン放出ホルモン(1-30)アミド、Ala(2)-Leu(15)-Nle(27)-GABA(30)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-30)アミド、Ile(2)-Ser(8)-Ala(15)-Leu(27)-Ser(28)-Hse(30)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-30)アミド、イソAsp(8)-Leu(27)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-32)アミド、His(1),Nle(27)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-32)アミド、Ala(15,29)-ソマトトロピン放出ホルモン(4-29)-OH、Leu(27)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-32)アミド、Ala(2)-Nle(27)-GABA(30)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-30)-アミド、Asp(8)-Leu(27)-ソマトトロピン放出ホルモン(1-32)アミド、テサモレリン、U 90349E、およびリジル(15)-アルギニル(16)-ロイシル(27)-血管作動性腸管ペプチド(1-7)-成長ホルモン放出因子(8-27)が挙げられる。
【０１０２】
TRHの類似体としては、2-ヒドロキシ-4-カルボキシブチリルヒスチジル-プロリンアミド、3-(アミノカルボニル)-1-(3-(2-(アミノカルボニル)ピロリジン-1-イル)-3-オキソ-2-(((5-オキソピロリジン-2-イル)カルボニル)アミノ)プロピル)ピリジニウム、5-オキソプロピル-2,4(5)-ジヨードヒスチジル-プロリンアミド、5-オキソプロピル-4(5)-ヨードヒスチジル-プロリンアミド、pGlu-His-アンフェタミン、CG 3509、ジギプラミン、DN 1417、フルオレセイン-TRH、Glp-アスパラギン-プロリン-D-チロシン-D-トリプトファニルアミド、グルタミニル-ピログルタミル-グルタミル-プロリンアミド、JTP 2942、L-ピログルタミル-L-ヒスチジル-3,3-ジメチルプロリンアミド、メチルピログルタミル-ヒスチジル-ピペコラート、MK 771、モンチレリン、N-(2-ヒドロキシ-4-(イソブチルカルバモイル)ブチリル)ヒスチジルプロリンアミド、ラットpFQ7タンパク質、ポサチレリン、PR 546、プレプロ-甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(160-169)、プレプロ-甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(25-50)、プレプロ-甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(53-74)、プレプロ-TRH、プレプロ-TRH(178-199)、プロ-甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、Nle(2)-Prot(3)-プロチレリン、Nve(2)-Prot(3)-プロチレリン、ラットpSE14タンパク質、ピロ(a-アミノアジピル)-ヒスチジル-プロリンアミド、ピログルタミル-((N3)-イミダゾリルメチル)-ヒスチジル-n-アミルプロリンアミド、ピログルタミル-グルタミル-プロリンアミド、ピログルタミル-ヒスチジル-3-メチルプロリンアミド、ピログルタミル-ヒスチジル-プロリンチオアミド、ピログルタミル-ヒスチジル-プロリン-チラミン、ピログルタミル-L-ヒスチジル-L-ピペコール酸アミド、ピログルタミル-ロイシル-プロリンアミド、ピログルタミル-チロシル-プロリルアミド、TA 0910、TA 0910酸型、サイロリベリンN-エチルアミド、TRH 5-フルオロイミダゾール、TRHクロロメチルケトン、TRHジアゾメチルケトン、CRM45甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、1-(メタノ-Glp(2,3))-TRH、1-Me-TRH、2,4-ジヨードイミダゾール-TRH、2,4-MePro(3)-TRH、2-ジアゾヒスチジニル-TRH、2-フルオロメチルイミダゾール-TRH、2-ピコリル-TRH、3-Me-TRH、4(5)-ニトロイミダゾール-TRH、4-フルオロイミダゾール-TRH、β-(ピラゾリル-1)-Ala(2)-TRH、デアミド-TRH、Gly TRH、Gly-Lys-Arg-TRH、Leu(2)-Pip(3)-TRH、線状β-Ala-TRH、nVal(2)-TRH、Pro-ヒドラジド-TRH、および4-アジドサリチルアミド-TRHが挙げられる。
【０１０３】
下垂体ホルモン放出阻害ホルモン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、下垂体ホルモン放出阻害ホルモンまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、MSH放出阻害ホルモン、ソマトスタチン、またはその類似体が挙げられる。
【０１０４】
MSH放出阻害ホルモンの例としては、カルボベンゾキシプロピル-ロイシル-グリシンアミド、N-アセチル-プロピル-ロイシル-グリシンアミド、パレプチド、プロピル-ロイシル-グリシン、プロピル-ロイシル-チアゾリジン-2-カルボキサミド、チロシル-プロピル-ロイシル-グリシンアミド、チロシル-プロピル-ロイシル-グリシン、チロシル-プロピル-リジル-グリシンアミド、およびチロシル-プロピル-トリプトフィル-グリシンアミドが挙げられる。
【０１０５】
ソマトスタチン類似体の例としては、アンギオペプチン、アントリン、AOD 9604、ASS 51、ASS 52、BIM 23003、BIM 23034、BIM 23052、BIM 23120、BIM 23206、BIM 23268、BIM 23926、BIM 23A760、CGP 15425、CGP 23996、CH 275、CH 288、CMDTPA-Tyr3-オクトレオテート、シクロ(7-アミノヘプタノイル-フェニルアラニル-トリプトフィル-リジル-トレオニル)、シクロ(7-アミノヘプタノイルフェニルアラニル-トリプトフィル-リジル-ベンジルトレオニル)、シクロ(アミノヘプタン酸-シクロ(システイニル-フェニルアラニル-D-トリプトフィル-リジル-トレオニル-システイニル))、シクロ(β-メチル-N-ベンジルグリシル-フェニルアラニル-トリプトフィル-リジル-トレオニル-フェニルアラニル)、シクロ(N-ベンジルグリシル-フェニルアラニル-トリプトフィル-リジル-トレオニル-フェニルアラニル)、シクロ(Pro-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe)、シクロ(プロリル-チオメチル-フェニルアラニル-トリプトフィル-リジル-トレオニル-フェニルアラニル)、D,D-カルバソマトスタチン、DC 32-87、ジヒドロソマトスタチン、JF-10-81、Lan-7、ランレオチド、ペンテトレオチド、Phe-Cys-Phe-Trp-Lys-Thr-Pen-Thr-NH2、フェニルアラニル-シクロ(システイニル-チロシルトリプトフィル-リジル-トレオニル-ペニシラミン)トレオニンアミド、フェニルアラニル-シクロ(システイニルチロシル-トリプトフィル-オルニチル-トレオニル-ペニシラミン)トレオニンアミド、プロソマトスタチン、プロソマトスタチン(29-92)、プロソマトスタチンクリプティックペプチド、PTR 3173、PTR-3205、RC 161、San 201-456、sms-D70、SOM-230、デスアミノ-Trpソマトスタチン(7-10)、ソマトスタチン 28、Leu(8)-Trp(22)-ヨード-Tyr(25)-ソマトスタチン28、Nle(8)-ソマトスタチン28、Trp(22)-ソマトスタチン28、Tyr(7)-Gly(10)-ソマトスタチン28、ソマトスタチン28(1-12)、Tyr(11)-ソマトスタチン14、Tyr(7)-Gly(10)-ソマトスタチン14、ソマトスタチン20、ソマトスタチン25、ソマトスタチン25(1-9)、ソマトスタチン26、ソマトスタチン34、ソマトスタチンRC 102、ソマトスタチン(3-6)、ソマトスタチン(7-10)、4-NH2-Phe(4)-Trp(8)-ソマトスタチン、5-フルオロ-Trp(8)-ソマトスタチン、5-メトキシ-Trp(8)-ソマトスタチン、Ala(2)-Trp(8)-Cys(14)-ソマトスタチン、Ala(3,14)-ソマトスタチン、Ala(5)-Orn(9)-ソマトスタチン、Ala(5)-Trp(8)-ソマトスタチン、アジドニトロベンゾイル-Lys(4)-ヨード-Tyr(11)-ソマトスタチン、アジドニトロベンゾイル-Lys(9)-ヨード-Tyr(11)-ソマトスタチン、環状ヘキサペプチド(Phe-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe)-ソマトスタチン、シクロ(デスAla(1)-デスGly(2)-S-COMe-ホモ-CysNH2(3)-Trp(8)-デスCys(14))-ソマトスタチン、シクロ(Pro-デヒドロ-Phe-Trp-Lys-Thr-Phe) ソマトスタチン、Cys(3)-ソマトスタチン、デ-Asn(5)-Trp(8)-Ser(13)-ソマトスタチン、デスAla(1)-ソマトスタチン、デスAla(1)-デスGly(2)-Trp(8)-Asn(3,14)-ソマトスタチン、デスアミノ酸(1,2,5)-Glu(7)-Trp(8)-IAmp(9)-m-I-Tyr(11)-hhLys(12)-ソマトスタチン、デスAsn(5)-ソマトスタチン、ヨウ素-Tyr-ソマトスタチン、ヨード-Tyr(1)-ソマトスタチン、N-Ac-デスAla(1)-デスGly(2)-4-Cl-Phe(6)-Trp(8)-ソマトスタチン、N-Tyr(1)-ソマトスタチン、ノナペプチド-D-Trp(8)-ソマトスタチン、オクタペプチド-Trp(8)-ソマトスタチン、Phe(4)-ソマトスタチン、Pro(2)-Met(13)-ソマトスタチン、プロタミン亜鉛-ソマトスタチン、セレノ-Cys(3,14)-Trp(8)-ソマトスタチン、Ser(13)-ソマトスタチン、Trp(8)-ソマトスタチン、Trp(8)-Cys(14)-ソマトスタチン、Tyr(11)-ソマトスタチン、Val(1)-Trp(8)-��マトスタチン、ソマトスタチン-22、ゼブラフィッシュsst1タンパク質、99mTcデプレオチド、ヒトトリテンタンパク質、TT2-32、バプレオチド、Woc4D、Wy 40770、Wy 40793、Wy 41747、(177ルテチウム-DOTA(O)Tyr3)オクトレオテート、(DOTA(0)-Phe(1)-Tyr(3))オクトレオチド、(PnAO-(D)Phe(1))オクトレオチド、(99mTc-EDDA-トリシン-HYNIC(0)-Nal(1)-Thr(8))オクトレオチド、111In-DOTA-TOC、DOTA(0)-Tyr(3)-Thr(8)-111In-オクトレオテート、DTPA(0)-111In-オクトレオチド、DOTA(0)-Tyr(3)-177Lu-オクトレオチド、3-Tyr-オクトレオチド、4-ニトロベンゾ-2-オキサ-1,3-ジアゾール-オクトレオチド、DOTA-Tyr(3)-90Y-オクトレオチド、99mTc-オクトレオチド、銅1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-N,N',N'',N'''-四酢酸-オクトレオチド、銅-1,4,8,11-テトラアザシクロテトラデカン-N,N',N'',N'''-四酢酸-オクトレオテート、デスフェリオキサミンB-スクシニル-フェニルアラニン(1)-オクトレオチド、DOTA-Tyr(1)-オクトレオテート、DTPA-ベンジル-アセタミド-D-Phe(1),Tyr(3)-オクトレオチド、EE 581、Ga(III)-DOTATOC、111In-オクトレオチド、マルトトリオース-ヨードチロシル(3)-オクトレオテート、CPTA-Phe(1)-オクトレオチド、DOTA-Phe(1)-オクトレオチド、DOTA-Tyr(3)-オクトレオチド、ヨードTyr(3)-オクトレオチド、TETA-Phe(1)-オクトレオチド、オクトレオチド-コンジュゲート化パクリタキセル、フェニルアラニル-システイニル-チロシル-トリプトフィル-リジル-トレオニル-システイニル-N-ナフチルアラニンアミド、RC 121、SDZ 204-090、SDZ 215-811、SDZ 223228、SDZ CO 611、99mTc-(EDDA-HYNIC)オクトレオテート、99mTc-6-(4-チオウレアベンジル)-3,3,9,9-テトラメチル-4,8-ジアザウンデカン-フェニルアラニン(1)-オクトレオチド、99mTc シクロペンタジエニルトリカルボニルオクトレオチド、99mTcヒドラジノニコチニル-Tyr(3)-オクトレオチド、99mTcヒドラジノニコチニル-Tyr(3)-Thr(8)-オクトレオチド、99mTc-トリシン-ヒドラジノニコチニル-Phe(1)-Tyr(3)-オクトレオチド、Y-DOTA-t-GA-テート、Y-DOTAGA-テート、およびイットリウムシクロヘキシルジエチレントリアミン五酢酸-オクトレオチドが挙げられる。
【０１０６】
プロ-オピオメラノコルチン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、プロ-オピオメラノコルチンまたはその誘導体(例えば、切断産物)もしくは類似体である。プロ-オピオメラノコルチンを切断して、例えば、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、エンドルフィン(例えば、α-エンドルフィン、β-エンドルフィン、およびγ-エンドルフィン)、β-リポトロピン、γ-リポトロピン、ならびにメラノサイト刺激ホルモン(例えば、α-MSH、β-MSH、およびγ-MSH)を形成させることができる。
【０１０７】
プロ-オピオメラノコルチン類似体としては、プロ-オピオメラノコルチン(1-49)、プロ-オピオメラノコルチン(1-77)、プロ-オピオメラノコルチンアミノ末端グリコペプチド、プロ-オピオメラノコルチン結合ペプチド、プロ-オピオメラノコルチンヒト結合ペプチド(77-109)、プロ-オピオメラノコルチン結合ペプチド(14-23)、プロ-オピオメラノコルチン結合ペプチド(77-97)、およびプロ-オピオメラノコルチン結合ペプチド(79-108)、ならびにゼブラフィッシュPOMCタンパク質が挙げられる。
【０１０８】
ACTH類似体としては、41795-Ba、アセトロパン-S、ACTH(1-10)、ACTH(1-14)、ACTH(1-16)、ACTH(1-17)、(Na-(ビオチニル-β-Ala1)-Lys17)-ACTH(1-17)-NH-(CH2)4-NH2、ビス(Cys(25))-ACTH(1-26)、Cys-カルボキサミドメチル(25)-ACTH(1-26)、ACTH(1-32)、ACTH(1-37)、ACTH(1-38)、Phe(2)-Nle(4)-ACTH(1-38)、Phe(2)-Nle(4)-ヨード-Tyr(23)-ACTH(1-38)、ACTH(1-4)、ACTH(1-24)、ACTH(13-24)、ACTH(17-39)、ACTH(25-39)、ACTH(27-39)、ACTH(4-10)、Phe(7)-ACTH(4-10)、ACTH(4-11)、ACTH(4-12)、ACTH(4-7)、Pro-Gly-Pro-ACTH(4-7)、ACTH(4-9)、ACTH(5-10)、ACTH(5-14)、ACTH(5-8)、ACTH(6-9)、ACTH(7-10)、ACTH(7-16)NH2、ACTH(7-38)、ACTH(7-39)、Phe(2)-Nle(4)-ACTH(1-24)、ACTH(11-24)、ACTH(15-24)、ACTH(19-24)、ACTH(5-24)、ACTH(6-24)、副腎皮質刺激ホルモン亜鉛、7-MeTrp(9)-コシントロピン、Ala(1)-Lys(17)-ACTH 4-アミノ-n-ブチルアミド(1-17)、ACTH α(1-18)、Phe(7)-ACTHアミド(1-10)、ACTHアミド(1-16)、Gly(1)-ACTHアミド(1-18)、Ala(1)-ACTHアミド(1-20)、Gly(1)-ACTHアミドα(1-18)、(t-ブチル-Trp)(9)-ACTHノナデカペプチドアミド(1-19)、(Trp(2,5,7-Bu(t)3)9)-ACTHノナデカペプチドアミド(1-19)、Aib(1)-Lys(17,18,19)-ACTHノナデカペプチド(1-19)、2,4-ジニトロ-5-アジドフェニルスルフェニル-ACTH、2-ニトロ-4-アジドフェニルスルフェニル-ACTH、2-ニトロ-5-アジドフェニルスルフェニル-ACTH、2-ニトロフェニルスルフェニル-ACTH、ビオチニル-ACTH、ホルミルメチオニル-ACTH、ニトロフェニルスルフェニル-ACTH、チオールグリシン-ACTH、アクチド、β-細胞トロピン、Ser(1)-Lys(17,18)-β-コルチコトロピン(1-19)-ノナデカペプチド、BIM 22015、コルチコトロピン4-10、コルチコトロピン様中間ローブペプチド、エビラチド、グルタミル-ヒスチジル-フェニルアラニル-アルギニル-トリプトフィル-グリシル-リジル-プロリル-バリル-グリシンアミド環状ペプチド、リジル-ヒスチジル-フェニルアラニル-アルギニル-トリプトフィル-グリシンアミド、Org 2766、およびOrg 31433が挙げられる。
【０１０９】
α-MSH類似体としては、DOTA-β-Ala(3)-Nle(4)-Asp(5)-Phe(7)-Lys(10)-111In-α-MSH(3-10)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン1,4,7,10-四酢酸 (Cys(3,4,10),D-Phe(7))α-MSH(3-13)、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン1,4,7,10-四酢酸 (ReO-アセチル(Cys(3,4,10),Phe(7),Arg(7))α-MSH(3-13))、64Cu-DOTA-NAPアミド、68Ga-1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン1,4,7,10-四酢酸 (ReO-アセチル(Cys(3,4,10),Phe(7),Arg(7))α-MSH(3-13))、アセチル-ノルロイシル(4)-(アスパルチル(5)-ヒスチジル(6)-フェニルアラニル(7)-アルギニル(8)-トリプトフィル(9)-リジル(10))シクロ-α-MSH(4-10)アミド、環状(2-7)-ペプチドアセチル-ノルロイシル-アスパルチル-ヒスチジル-フェニルアラニル-アルギニル-β-メチルトリプトフィル-リジンアミド、アセチルノルロイシル-グルタミル-ヒスチジル-フェニルアラニル-アルギニル-トリプトフィル-グリシル-リジンアミド、ACTH(6-9)、α-メラノトロピンヒドラジド、Val(13)-α-MSH(1-13)、(Nle(4),Phe(p-I)7)-α-MSH(1-13)アミド、Ac-Nle(4)-シクロ(Asp(5)-Phe(7)-Lys(10))-α-MSH(4-10)アミド、Ac-Nle(4)-Glu(γ-4'-ヒドロキシアニリド)(5)-Phe(7)-α-MSH(4-10)NH2、アセチル-Nle(4)-Asp(5)-Phe(7)-α-MSH(4-11)、Ac-Nle(4)-Orn(5)-Glu(8)-α-MSH(4-11)NH2、Trp(7)-Ala(8)-Phe(10)-α-MSH(6-11)-アミド、D-トリプトフィル(7)-D-フェニルアラニル(10)-α-MSH(6-11)アミド、Val(13)-α-MSH(8-13)、Ac-Nl4(4)-Orn(5)-Phe(7)-Glu(8)-α-MSH(4-11)NH2、125I-Tyr(2)-Nle(4)-Phe(7)-α-MSH、Ac-シクロ(Cys4-Cys10)-α-MSH、Nle(4)-Phe(7)-(NAPS)Trp(9)-α-MSH、α-MSH-メルファランコンジュゲート、AP 214、ジフテリア毒素関連-α-MSH融合毒素、エンコルテン(Enkorten)、Nle(4)-Asp(5)-Phe(7)-ε(DOTA)Lys(11)-ガドリニウムα-MSH(4-11)、メラノタン-II、Ac-(Nle(4)-Phe(7))α-MSH(4-9)NH2、(2-Phe-4-Nle)α-MSH、(Ala-4’-アジド-3’,5’-ジトリチオ-Phe-ノル-Val)α-MSH、12-Bct-1-N(α)-ドデカノイル-Ser-4-Nle-7-Phe-α-MSH、13-(4-アジド-Phe)α-MSH、2-(3,5-ジヨード-Tyr)α-MSH、2-Tyr-α-MSH、4-ハーフ-Cys-10-ハーフ-Cys-α-MSH、4-Nle-7-Phe-α-MSH、4-Nle-α-MSH、N(a)-Bct-1-Ser-4-Nle-7-Phe-α-MSH、N(α)-クロロトリアジニルアミノフルオレセイン-1-Ser-4-Nle-7-Phe-α-MSH、N,O-ジアセチル-Ser(1)-α-MSH、N-アセチル-MSH、PT-141、Phe(7)-α-MSH(5-10)、DTPA-Nle(4)-Phe(7)-α-MSH、DTPAビス((Nle(4)-Phe(7))-α-MSH)、4-フルオロベンゾイル-Nle(4)-Phe(7)-α-MSH、RMI 2001、RMI 2004、RMI 2005、およびSHU 9119が挙げられる。
【０１１０】
β-MSH類似体としては、11-Mrp-14-Nal-18-Cys-22-Asp-β-MSH(11-22)NH2、アジドヨード-β-MSH、β-MSH(5-22)、β-MSH(5-8)、β-MSH(6-8)、Tyr(9)-β-MSH(9-18)、Gly(10)-β-MSH、およびNle(7)-β-MSHが挙げられる。
【０１１１】
β-エンドルフィン類似体としては、α-N-アセチルβ-エンドルフィン(1-26)、β-エンドルフィン(1-18)、β-エンドルフィン(1-27)、Gly(8)-β-エンドルフィン(1-27)アミド、Leu(8)-β-エンドルフィン(1-27)アミド、β-エンドルフィン(1-5)、β-エンドルフィン(1-9)、Ac-Glu(13)-Glu(22)メチルアミド-β-エンドルフィン(13-22)、β-エンドルフィン(13-31)、Ac-Val(15)-Lys(19)メチルアミド-β-エンドルフィン(15-19)、β-エンドルフィン(2-16)、β-エンドルフィン(2-17)、β-エンドルフィン(2-9)、β-エンドルフィン(28-31)、β-エンドルフィン(6-21)、β-エンドルフィン(6-31)、2-ニトロ-4-アジドフェニルスルフェニル-β-エンドルフィン、Arg(9,19,24,28,29)-β-エンドルフィン、Cys(11,26)-Phe(27)-Gly(31)-β-エンドルフィン、Gln(8),Gly(31)-Gly-Gly-NH2-β-エンドルフィン、Leu(5)-β-エンドルフィン、Trp(27)-β-エンドルフィン、Trp(27)-β-エンドルフィン-2-ニトロフェニルスルフェニル-クロリド、Tyr(18)-Trp(27)-β-エンドルフィン、Tyr(31)-β-エンドルフィン、β-エンドルフィニル-チオグリシン、β-ネオ-エンドルフィン、デスAsn(20)-β(c)-エンドルフィン、デスエンケファリン-γ-エンドルフィン、デスアセチルβ-エンドルフィン(1-27)、エンドルフィン(1-20)、エンドルフィン(20-31)、Ala-2-エンドルフィン、グルタミン-8 β-エンドルフィン、イムノルフィン、N-アセチル-β-エンドルフィン、N-アセチル-β-エンドルフィン(1-8)、N-ジメチルβ-エンドルフィン、Org 31258、およびOrg 31318が挙げられる。
【０１１２】
γ-MSH類似体としては、チロシル-バリル-ノルロイシル-グリシル-プロリル-2’-ナフチルアラニル-アルギニル-トリプトフィル-アスパルチル-アルギニル-フェニルアラニル-グリシンアミド、γ-MSH(15-26)、Lys-γ(2) MSH、およびLys-γ(3) MSHが挙げられる。
【０１１３】
β-リポトロピン類似体としては、1-(ピログルタミン酸)-β-リポトロピン、β-リポトロピン(60-65)、β-リポトロピン(78-91)、2-アラニル-69-ホモアルギニン-β-リポトロピン(61-69)、Gln(9)-β-リポトロピン、およびリポルモンが挙げられる。
【０１１４】
成長ホルモン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、成長ホルモンまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、合成2-CAPタンパク質、成長ホルモン由来促進因子、カタグリキン、シクロ(フェニルアラニル-トリプトフィル-リジル-トレオニル-4-(アミノメチル)フェニル酢酸)、シクロ-(フェニルアラニル-トリプトフィル-リジル-トレオニル-3-(アミノメチル)フェニル酢酸)、シクロ-フェニルアラニル-トリプトフィル-リジル-トレオニル-2-(アミノメチル)フェニル酢酸、E 117ペプチド、ヒトG119Rタンパク質、ヒトG120Rタンパク質、γ-ラクタム(11)ヒト成長ホルモン(6-13)、タイセイヨウサケ(Salmo salar)I型成長ホルモン、ウシ成長ホルモン、ヒトHGH-Vタンパク質、ヒト成長ホルモン (HGH)、B 2036、HGH 22K、ペグビソマント、ソマトトロピン20K、ソマトレム、YM 17798、HGH(1-15)、HGHイソホルモンD、HGHイソホルモンE、デス(1-6,14)-HGH、L 117ペプチド、Met-HGH、メチオン-ウマ成長ホルモン、N(a)-アセチルソマトトロピン(7-13)、プレ成長ホルモン、S-カルバミドメチルHGH、S-カルボキシメチルソマトトロピン、サケII型成長ホルモン、ソマトトロピン(1-134)、ソマトトロピン(1-43)、ソマトトロピン(108-129)、ソマトトロピン(134-154)、ソマトトロピン(135-191)、ソマトトロピン(176-191)、ソマトトロピン(177-191)、ソマトトロピン(31-44)、ソマトトロピン(32-38)、ソマトトロピン(32-46)、ソマトトロピン(4-15)、ソマトトロピン(44-191)、ソマトトロピン(44-91)、ソマトトロピン(54-95)、ソマトトロピン(6-13)、ソマトトロピン(73-128)グリシンアミド、ソマトトロピン(75-120)、ソマトトロピン断片(77-107)、ソマトトロピン断片(87-124)、ソマトトロピン断片(96-133)、ソマトトロピンスルホキシド、Ala(165)-ソマトトロピン、ジ-(4-アジドフェナシル) (182,189)-ソマトトロピン、グリコシル化ソマトトロピン、ヨウ化ソマトトロピン、Leu(117)-Arg(119)-Asp(122)-ソマトトロピン、ソメトリボブ(Sometribove)、およびソムファセポール(Somfasepor)が挙げられる。
【０１１５】
甲状腺刺激ホルモン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、甲状腺刺激ホルモンまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、ヒト絨毛性甲状腺刺激ホルモンタンパク質、ダンシル甲状腺刺激ホルモン、脱グリコシル化甲状腺刺激ホルモン、エキソフタルモス産生物質、hTSHβ-CTPαタンパク質、βサブユニット甲状腺刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン-α-ラクトアルブミン-ダウノマイシンコンジュゲート、および甲状腺刺激ホルモン-ダウノマイシンコンジュゲートが挙げられる。
【０１１６】
バソトシン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、バソトシンまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-N,N’,N”N”’-四酢酸-Lys(8)-バソトシン、アトシバン、ハイドリン1、ハイドリン1'、ハイドリン2、(β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸)-O-メチル-Tyr(2)-Thr(4)-Orn(8)-Tyr(9)-NH2バソトシン、1-(3-メルカプトプロパン酸)-8-Arg-バソトシン、1-(β-メルカプト-β,β-ジエチルプロピオン酸)-(OEt-Tyr)(2)-Orn(8)-バソトシン、1-(β-メルカプトプロパン酸)-8-Arg-9-(4-アミノローダミニル-Phe)-バソトシン、1-(β-メルカプトプロピオン酸)-8-Arg-9-(4-アミノフルオレセイニル-Phe)-バソトシン、1-deアミノ-4-Lys(アジドベンゾイル)-8-Arg-バソトシン、1-デアミノ-7-Lys-8-Arg-バソトシン、1-deアミノ-アルギニン-バソトシン、1-デアミノ-Lys(7)-(フルオレセイン)-Arg(8)-バソトシン、1-デスアミノ-(4-アジドベンゾイル)Lys(7)-Arg(8)-バソトシン、1-デスアミノ-フルオレセイン-Lys(4)-Arg(8)-バソトシン、1-デスアミノ-OEt-Tyr(2)-Val(4)-Orn(8)-バソトシン、1-デスアミノペニシラミル-(Tyr-OMe)(2)-Orn(8)-バソトシン、4-Leu-バソトシン、Asu(1,6)-Arg(8)-バソトシン、β-メルカプトプロピオン酸-8-Lys(N-ε-4-アジドベンゾイル)-バソトシン、d(CH2)5-O-メチル-Tyr(2)-Thr(4)-N(δ)-プロピオニル-Orn(8)-Tyr(9)-NH2 バソトシン、d(CH2)5-O-メチル-Tyr(2)-Thr(4)-Orn(8)-デスGly-NH2(9)-バソトシン、ダンシル-Lys(8)-バソトシン、デアミノ-1,6-ジカルバ-バソトシン、およびPhe(2)-Orn(8)-バソトシンが挙げられる。
【０１１７】
オキシトシン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、オキシトシンまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、1,6-ビス(L-α,β-ジアミノプロピオン酸)オキシトシン、1-デアミノ-2-Trp-4-Val-8-Orn-OT、ANTAG I、ANTAG II、ANTAG III、アスバトシン、カルベトシン、デスグリシル-カルベトシン、デスロイシルグリシン-カルベトシン、コノプレシンG、シロアンボイナ(Conus tulipa)コノプレシン-T、デアミノジカルバ-Gly-オキシトシン、デアミノオキシトシン、Ser(4)-デアミノトシナミド、Ser(4)-デアミノトシン酸、ジカルバオキシトシン、F 314、F 327、F 372、F 382、アメリカアコメガイ(Conus villepinii)γ-コノプレシン-ビル、グランデュフェン(Glanduphen)、グルミトシン、イソトシン、KB 5-21、メソトシン、Phe(2)-メソトシン、モノ-6-デオキシ-6-オキシトシニル-β-シクロデキストリン5、N-アセチルオキシトシン、ナカルトシン、オキシプレシン、(1-(2-ヒドロキシ-3-メルカプトプロピオン酸))-Thr(4)-Gly(7)-オキシトシン、(1-デスアミノペニシラミン-8-α-ヒドロキシイソカプロン酸)-オキシトシン、(4-エチル-Phe)(2)-オキシトシン、(8-α-ヒドロキシイソカプロン酸)-オキシトシン、(ブロモアセチルアミノ-Phe)(2)-デアミノ-オキシトシン、(N(4),N(4)-ジメチル-Asn)(5)-オキシトシン、1-(β-メルカプト-(β,β-シクロペンタメチレン)プロピオン酸)-Phe(Me)(2)-Thr(4)-Orn(8)-オキシトシン、1-β-メルカプト-β,β-ジエチルプロピオン酸-(3,5-ジブロモ-Tyr)(2)-オキシトシン、1'-(1'-メチル-4'-チオピペリジン)酢酸-オキシトシン、1'-(1'-チオ-4'-メチルシクロヘキサン)酢酸-オキシトシン、1,6-a-Asu-オキシトシン、1,6-N-カルボニル-Lys-オキシトシン、1-(1-メルカプトシクロヘキサン酢酸)-(OEt-Tyr)(2)-Orn(8)-オキシトシン、1-(2-ヒドロキシ-3-メルカプトプロピオン酸)-オキシトシン、1-(β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸)-Orn(8)-オキシトシン、1-(N-マレオイル-11-アミノウンデカノイル)Cys-オキシトシン、1-(N-マレオイル-Gly)Cys-オキシトシン、1-α-メルカプト酢酸-イソ-Asn(5)-オキシトシン、1-β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸-オキシトシン、1-β-メルカプト-β,β-ジエチルプロピオン酸-Leu(4)-オキシトシン、1-d(CH2)5-(2-O-メチル)Tyr-Thr(4)-Orn(8)-Tyr-NH2(9)-オキシトシン、1-デアミノペニシラミン-オキシトシン、1-デアミノペニシラミル-MeO-Tyr(2)-Thr(4)-オキシトシン、1-デアミノペニシラミル-Phe(2)-Thr(4)-オキシトシン、1-デスアミノ-(O-Et-Tyr)(2)-オキシトシン、1-デスアミノ-チオ-Gly(9)-オキシトシン、1-デスアミノペニシラミル-Leu(2)-オキシトシン、1-デスアミノペニシラミル-MeO-Tyr(2)-オキシトシン、1-デスアミノペニシラミル-Orn(8)-オキシトシン、1-デスアミノペニシラミル-Phe(2)-オキシトシン、1-デスアミノペニシラミル-Thr(4)-オキシトシン、1-ペニシラミル-Leu(2)-オキシトシン、1-ペニシラミル-O-MeTyr(2)-オキシトシン、1-ペニシラミル-Phe(2)-Thr(4)-オキシトシン、2-L-ドーパ-オキシトシン、2-ニトロ-5-アジドベンゾイル-Gly-オキシトシン、3,2'-ジ-Me-Phe(2)-オキシトシン、4-フルオロ-Phe(2)-オキシトシン、7-(アゼチジン-2-カルボン酸)-オキシトシン、7-(チアゾリジン-4-カルボン酸)-オキシトシン、9α-アミノアセトニトリル-オキシトシン、Asp(5)-オキシトシン、βメルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸-Trp(2)-Arg(8)-オキシトシン、β-シアノ-Ala(5)-オキシトシン、d(CH2)5(1)-Tyr(OMe)(2)-Orn(8)-オキシトシン、デアミノ-(8-α-ヒドロキシイソカプロン酸)-オキシトシン、デアミノ-(N-Me-Leu)(8)-オキシトシン、デアミノ-1-カルバ-オキシトシン、デアミノ-6-カルバ-オキシトシン、デスGlyNH2(9)-オキシトシン、デスアミノ-(4-フルオロ-Phe)(2)-オキシトシン、ジ-Ala(1,6)-オキシトシン、ジ-Ser(1,6)-オキシトシン、Glu(4)-オキシトシン、Glu(NHNH2)(4)-オキシトシン、Gly(4)-オキシトシン、Gly(7)-オキシトシン、Gly-Lys-Arg-オキシトシン、GlyNH2(10)-オキシトシン、His(4)-オキシトシン、Hmp(1)-Phe(2)-Hgn(4)-Dab(Ala)(8)-オキシトシン、ホモ-Ser(4)-オキシトシン、ヒドロキシ-Thr(4)-オキシトシン、Lys(8)-オキシトシン、マラミジン酸(5-β)-オキシトシン、MePhe(2)-オキシトシン、メチル オキシトシン、Mpa(1)-シクロ(Glu(4)-Lys(8))-オキシトシン、N-アセチル-2-O-メチル-Tyr-オキシトシン、Pen(1)-(4-MePhe)(2)-Thr(4)-Orn(8)-オキシトシン、Pen(1)-Phe(2)-Thr(4)-Orn(8)-オキシトシン、ペニシラミン(1)-オキシトシン、ペニシラミル(1)-Leu(4)-オキシトシン、ペニシラミル(1)-Thr(4)-オキシトシン、Phe(2)-Orn(8)-オキシトシン、Pmp(1)-Trp(2)-Cys(6)-Arg(8)-オキシトシン、プロピオニルアミノ-Phe-デアミノ-オキシトシン、Sar(7)-オキシトシン、Thr(4)-Gly(7)-オキシトシン、Thr(4)-N-MeAla(7)-オキシトシン、Thr(4)-Sar(7)-オキシトシン、トリ-Gly-オキシトシン、Trp(2)-オキシトシン、Trp(8)-オキシトシン、1-(β-メルカプト-(β,β-シクロペンタメチレン)プロピオン酸)-Tyr(OMe)(2)-Orn(8)-オキシトシン、オキシトシン酸ジメチルアミド、ファスバトシン、プレプロコノプレシン、セリトシン、シントメトリン、トシナミド、Ser(4)-トシナミド、トシン酸、Ser(4)-トシン酸、およびVAP 259が挙げられる。
【０１１８】
神経ペプチド
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、神経ペプチドまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、アンギオテンシン、ボンベシン、ブラジキニン、カルシトシン、コレシストキニン(例えば、本明細書に記載のもの)、胃抑制ポリペプチド、ガストリン、神経ペプチドY、ニューロテンシン、オピオイドペプチド、血管作動性腸管ペプチド(例えば、本明細書に記載のもの)、セクレチン、タキキニン、およびバソプレシン、またはその類似体が挙げられる。他の神経ペプチドとしては、(Hyp(3))Met-カラトスタチン、3-フェニルラクチル-ロイシル-アルギニル-アスパラギンアミド、3-フェニルラクチル-フェニルアラニル-リジル-アラニンアミド、4-ピログルタミル-グリシル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、5-HT-モジュリン、アカシン、アカチンI、アフリカマイマイ(Achatina)心臓興奮性ペプチド1、アケタキニン、アケタキニンII、甲虫脂質動員ホルモン、アドレノレグリン、ADVGHVFLRFアミド、Aedes HeadペプチドI、AF1神経ペプチド、AF2神経ペプチド、アラニル-プロリル-グリシル-トリプトファンアミド、アラニル-トリプトフィル-グルタミニル-アスパルチル-ロイシル-アスパラギル-セリル-アラニル-トリプトファンアミド、アルドステロン分泌阻害因子、アラトスタチン、アラトスタチンA1、アラトスタチンA2、アラトトロピン、α-CDCP、α-コノトキシンEpI、α-エンドサイコシン、アメレチン、AMSFYFPRMアミド、アンコウペプチドYG、アント-RPアミドII、アント-RWアミドI、アント-RWアミドII、抗分泌因子、RAPYFVアミド、アルギニル-チロシル-イソロイシル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、アルギニルフェニルアラニンアミド、ARPYSFGL-NH2、アスパラギニル-グリシル-イソロイシル-トリプトフィル-チロシンアミド、DYRPLQFアミド、バラチン、マウスBid3タンパク質、ラットBid3タンパク質、ボンビナキニンM、カイコガ(Bombyx mori)ボンビキシンE1 タンパク質、カイコガボンビキシンf1タンパク質、ボンビキシンII、ボンビキシン、ブッカリン、ブッカリンB、キバラスズガエル(Bombina variegata)Bv8タンパク質、ラットBv8タンパク質、カルフルキシン、カラトスタチン、カリスルファキニンII、心臓促進ペプチド2b、カルノシン、ラットCd81タンパク質、CERE、脳内ペプチド1、脳内ペプチド2、セレブリンプロホルモン、シオニン、コノルファミド、コナス・スプリウス(Conus spurius)コノルファミド-Sr2、アンボイナガイ(Conus geographus)コンツラキン-Gタンパク質、ヒトCORTタンパク質、コルチスタチン、コルチスタチン14、コルチスタチン29(1-13)、Tyr10-コルチスタチン(14)、コルチスタチン-8、甲殻類心臓作用ペプチド、クレキニン脱分極ペプチドII、クルタトキシンI、クルタトキシンII、クルタトキシンIII、シアネア-RFアミドI、シアネア-RFアミドII、シアネア-RFアミドIII、シベルニン、シクロ(アラニン-(1-アミノ-1-シクロペンタン)カルボニル)、シクロ(アスパラギニル-トレオニル-セリル-フェニルアラニル-トレオニル-プロリル-アルギニル-ロイシル)、シクロ(ロイシルグリシン)、ダンシル-プロリル-グルタミニル-アルギニンアミド、ダンシル-プロリル-グルタミニル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、カイコガDH-PBAN前駆体タンパク質、休眠ホルモン、ジアゼパム結合阻害剤(32-86)、ジアゼパム結合阻害剤(51-70)、マウスDlgh3タンパク質、ラットDlgh3タンパク質、���ブルコルチンタンパク質、ドレブリンE、ドレブリン群、ドロスルファキニン1、スルホTyr(4)-Leu(7)-ドロスルファキニン1、DSIP-免疫反応性ペプチド、ヒトDTNAタンパク質、マウスDTNAタンパク質、ヒトDTNBタンパク質、E021、エクジシオトロピン、外胚葉-神経皮質1タンパク質、F24ペプチド、F39ペプチド、FMRFアミド、Ala2-YAGFMKKKFMRFアミド、アスパルチル-プロリル-リジル-グルタミル-アスパルチル-フェニルアラニル-メチオニル-アルギニル-フェニルアラニルアミド、デスアミノ-チロシル-フェニルアラニル-ノルロイシル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、GAHKNYLRFアミド、KSAYMRFアミド、Met-エンケファリン-FMRFaキメラペプチド、神経ペプチドDF2、SDNFMRFアミド、SDPNFLRFアミド、セリル-リジル-プロリル-チロシル-メチオニル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、トレオニル-プロリル-アラニル-グルタミル-アスパルチル-フェニルアラニル-メチオニル-アルギニル-フェニルアラニルアミド、トリプトフィル-ノルロイシル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、FPRFアミド、フレケニンカルシウムセンサータンパク質、フリシン、フリアル、ガラニン様ペプチド、ガストリン放出ペプチド、ガストリン放出ペプチド(1-16)、ガストリン放出ペプチド(14-27)、Phe(25)-ガストリン放出ペプチド(18-27)、Ala(24)-ガストリン放出ペプチド(20-26)、Ala(6)-ガストリン放出ペプチド10、マウスGcm1タンパク質、GDPFLRFアミド、GFSアミド、GLTPNMNSLFFアミド、トレハロース上昇ホルモンII、トレハロース上昇ペプチドI、グリシン-伸長アンコウペプチドYG、グリシル-アミノイソブチリル-アラニル-アスパラギン酸、グリシル-ロイシル-ロイシル-アスパルチル-ロイシル-リジン、グリシル-チロシル-イソロイシル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、GMM2、マウスGnb2-rs1タンパク質、ヒトデ(Asteroidea)GSSタンパク質、H-トリプトフィル-アルギニル-グルタミル-メチオニル-セリル-バリル-トリプトフィルアミド、WWアミド-3、H-WWアミド-1、チャオビエスカルゴ(Helix lucorum)HCS1タンパク質、チャオビエスカルゴ(Helix lucorum)HCS2タンパク質、チャオビエスカルゴ(Helix lucorum)HDS2タンパク質、ヘッドアクチベーターペプチド、ヒドラArg(1)-Phe(5)-ヘッドアクチベーターペプチド、海馬コリン作動性神経刺激ペプチド、ヒスチジンリッチ塩基性ペプチド(アメフラシ)、ヒスチジンリッチ塩基性ペプチド前駆体(アメフラシ)、ヒスチジル(7)-コラゾニン、ホロキニン1、ホロキニン2、ヒドラHym-176タンパク質、Hym-355神経ペプチド、トレハロース上昇ホルモン、トレハロース上昇神経ペプチド、ヒポクレチン-2-サポリンコンジュゲート、インスリン関連神経ペプチド、インスリン関連ペプチドI、マウスインターメジンタンパク質、ラットインターメジンタンパク質、KPSFVRFアミド、Led OVMミオトロピックペプチド、Led-CC-Iペプチド、Led-CC-IIペプチド、Led-MNP-Iペプチド、ロイコキニン1、ロイコキニン2、ロイコキニン3、ロイコキニン4、ロイコキニンI、ロイコミオサプレッシン、ロイコスルファキニン、ロイコスルファキニンII、ロイシル-プロリル-プロリル-グリシル-プロリル-ロイシル-プロリル-アルギニル-プロリンアミド、LFRFアミド、Lom-AG-ミオトロピン、6-Phe-Ala(0)-Lom-MT-II、LUQIN、マウスLynx1タンパク質、マウスLynx2タンパク質、下顎器官阻害ホルモン1、下顎器官阻害ホルモン2、ラットマンセリン、Mas-MIP Iペプチド、Mas-MIP IIペプチド、メラノサイト刺激ホルモン、Met-カラトスタチン、デスGly-デスPro-Met-カラトスタチン、Hyp(2)-Met-カラトスタチン、メチオニンスルホキシドNPY、モチリン、μ-アガトキシンI、ミオキニン、ミオモジュリン、ミオトロピンII、N-アセチル-下垂体アデニル酸シクラーゼ活性ペプチド27、N-N-(4-アジド-テトラフルオロベンゾイル)-ビオシチニルオキシル-スクシンイミド、ネオミオサプレッシン、ニューレキソフィリン、ヒトNeurod2タンパク質、マウスNeurod2タンパク質、ラットNeurod2タンパク質、ニワトリNeuroMタンパク質、ニューロメジンN-125、ニューロメジンS、ニューロメジンU、ニューロメジンU25、ニューロメジンU8、ニューロメジンU9、神経膜細胞骨格タンパク質4.1、神経ペプチドB、神経ペプチドF、ヒト神経ペプチドS、神経ペプチドSF、神経ペプチドVF、マウス神経ペプチドW、ラット神経ペプチドW、ニューロフィシン、ヒトAVPタンパク質、VLDVニューロフィシン、ニューロセルピン、ニューロステニン、ニューロテンシン様免疫反応物質、NocII神経ペプチド、NocIII神経ペプチド、ノルビン、ヒトNPVFタンパク質、ヒトNPWタンパク質、ラットNrnタンパク質、ヒトNRN1タンパク質、オルコキニン、Ala(13)-オルコキニン、Ser(9)-オルコキニン、Val(13)-オルコキニン、オレキシン、マウスPacsin1タンパク質、ヒトPCDHA4タンパク質、マウスPcdha4タンパク質、ラットPcdha4タンパク質、ヒトPCDHA6タンパク質、マウスPcdha6タンパク質、ラットPcdha6タンパク質、ヒトPCLOタンパク質、マウスPcloタンパク質、ラットPcloタンパク質、マウスPcp2タンパク質、ヒトPCSK1Nタンパク質、Pea-CAH-II神経ペプチド、Pea-PK-1、Pea-PK-2、ペダルペプチド、Pej-PDH-Iペプチド、Pej-PDH-IIペプチド、クルマエビ(Penaeus japonicus)Pej-SGP-IVタンパク質、ペプチドI(アメフラシ)、ペプチドII (アメフラシ)、ペプチドチロシンフェニルアラニン、ペプチドV、ペリプラネタ-DP、ペリプラネチンCC-1、ペリスルファキニン、ペリビセロキニン、ペリビセロキニン-2、ペブ-ミオモジュリン、PFR(Tic)アミド、フェニルアラニル-アスパルチル-アラニル-フェニルアラニル-トレオニル-トレオニル-グリシル-フェニルアラニルアミド、フェニルアラニル-トレオニル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、メリカタバコガ(Helicoverpa zea)フェロモン生合成活性化神経ペプチド、フェロモン生合成活性化神経ペプチドII、フェロモン生合成活性化神経ペプチドI、アワヨトウ(Pseudaletia)フェロモノトロピン、フィロメデュシン、松果体ペプチドE5、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ポリペプチド、ヒトADCYAP1タンパク質、マウスAdcyap1タンパク質、ラットAdcyap1タンパク質、Arg(15,20,21)-Leu(17)-PACAP-Gly-Lys-Arg-NH2、P66ペプチド、PACAP-関連ペプチド、豚下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(1-38)、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(6-27)、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド(6-38)、プラフェロン、PnTx4-3、ヒドロクラゲ(Polyorchis penicillatus)pol-RFアミド神経ペプチドタンパク質、体位非対称因子、ヒトプレプロ-26RFaタンパク質、プロ-アルドステロン分泌阻害因子、プロクトリン、ヒトPROK2タンパク質、マウスProk2タンパク質、ラットプロキネチシン2、プロリル-フェニルアラニル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、マウスプロトカドヘリンβ16、マウスPtx3ホメオドメインタンパク質、pQDPFLRFアミド、ピログルタミル-ロイシル-アス���ラギニル-フェニルアラニル-セリル-トレオニル-グリシル-トリプトファンアミド、ピログルタミル-ロイシル-グリシル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、ピログルタミル-ロイシル-トレオニル-フェニルアラニル-トレオニル-プロリル-アスパラギニル-トリプトフィル-グリシル-セリンアミド、ピログルタミル-トリプトフィル-ロイシル-リジル-グリシル-アルギニル-フェニルアラニンアミド、ピロキニン、ヒトPYY2タンパク質、マウスRac1タンパク質、RFアミドペプチド、マウスRgs19ip1タンパク質、ラットRgs19ip1タンパク質、マウスRgs19ip3タンパク質、ヒトRHEBタンパク質、マウスRhebタンパク質、ラットRhebタンパク質、SADPNFLRFアミド、SALMFアミド1、SALMFアミド2、シストFLRFアミド、シストミオトロピン-1、シストミオトロピン-2、シストスタチン、ヒトSCN11Aタンパク質、マウスScn11aタンパク質、ラットScn11aタンパク質、サソリ毒AaH III、サソリ毒AaH IT1、サソリ毒
AaH IT2、サソリ毒AaH IT4、SDPFLRFアミド、SDRNFLRFアミド、セクレトノイリン、SEEPLYペプチド、SEPYLRFアミド、ヒトSHC3タンパク質、マウスSHC3タンパク質、ラットSHC3タンパク質、低分子心臓作用性ペプチドA、低分子心臓作用性ペプチドB、ナトリウム流入刺激ペプチド、I型ナトリウムチャンネルSP19ペプチド、スタニン、スチコピン、SynGAPタンパク質p135、ラットTAFA5ペプチド、マウスTAT4ペプチド、Tem-HrTH、ラットTFF3タンパク質、トレオニル-リジル-グルタミニル-グルタミル-ロイシル-グルタミン酸、TNRNFLRFアミド、トリアコンタテトラ神経ペプチド、漏斗隆起ペプチド39、Tx1神経毒、Tx2神経毒、Tx3神経毒、ウレキスタキキニンI、ウレキスタキキニンII、Vax1タンパク質、VD1-RPD2 神経ペプチドα1、VD1-RPD2神経ペプチドα2、VD1-RPD2神経ペプチドβ、VD1-RPD2神経ペプチドプレプロ、VFQNQFKGIQGRF、VGFペプチド、VGFタンパク質、VPNDWAHFRGSWアミド、Y-ヘッドアクチベーター-ヘッドアクチベータービペプチド、およびYFAFPRQアミドが挙げられる。
【０１１９】
アンギオテンシン
ペプチド治療剤は、アンギオテンシン、アンギオテンシノゲン、またはその類似体であってよい。アンギオテンシン類似体の例としては、アンギオテンシンA、アンギオテンシンI、アンギオテンシンI(1-7)、アンギオテンシンI(1-9)、(β-(4-ピリジル-1-オキシド)-Ala4)-アンギオテンシンI、Arg10-アンギオテンシンI、Asn1-Val5-Gly9-アンギオテンシン I、Asn1-Val5-His9-アンギオテンシンI、デスAsp1-アンギオテンシンI、デスLeu10-アンギオテンシンI、Ile5-アンギオテンシンI、Pro11-Ala12-アンギオテンシンI、Sar1-アンギオテンシンI、Sar1-(S-Me)Cys8-アンギオテンシン、Sar1-Ala7-アンギオテンシンI、Sar1-Ile5-α-Me-Ala(7)-アンギオテンシンI、Sar(1)-Val(5)-N-Me-Ala(7)-アンギオテンシンI、Sar(1,7)-Val(5)-アンギオテンシンI、Val(5)-アンギオテンシンI、Lys(11)-アンギオテンシノゲン(3-11)、アンギオテンシノゲン(1-13)、アンギオテンシノゲン(1-14)、アンギオテンシノゲン(6-13)、H 142、H 189、ラットプロアンギオテンシン-12、D-Pro7-Ang-(1-7)、デス-アンギオテンシンIレニン基質、デス-アスパラギン酸-アンギオテンシンI、アンギオテンシンII、(2,4-ジニトロフェニル)アミノヘキサノイルアンギオテンシンII、(6-ビオチニルアミド)ヘキサノイルアンギオテンシンII、7-Ala-アンギオテンシン(1-7)、Ile8-アンギオテンシンI、アンギオテンシンII(1-6)、アンギオテンシンII(1-7)、アンギオテンシンII(1-8)、アンギオテンシンII(2-7)、アンギオテンシンII(3-7)、Phe4-アンギオテンシンII(3-7)、アンギオテンシンIIアミド、Sar1-アンギオテンシンIIアミド(1-7)、(α-Me-Tyr)(4)-アンギオテンシンII、1-(4-アジド安息香酸)-Ile8-アンギオテンシンII、1-ヒダントイン酸-Val5-Ala8-アンギオテンシンII、1-マリル-アンギオテンシンII、1-マリル-Leu(8)-アンギオテンシンII、1-N(4)-ジメチル-Asp-アンギオテンシンII、1-N-Suc-Val(5)-フェニル-Gly(8)-アンギオテンシンII、4-アミノ-Phe(6)-アンギオテンシンII、Aib(1)-アンギオテンシンII、Ala(7)-アンギオテンシンII、Ala(7)-N-Me-Phe(8)-アンギオテンシンII、Ala(8)-アンギオテンシンII、Ala-Pro-Gly-アンギオテンシンII、Asn(1)-Val(5)-アンギオテンシンII、Asp(1)-Val(5)-アンギオテンシンII、シクロ(Sar(1)-Cys(3)-Mpt(5))-アンギオテンシンII、シクロ(Sar(1)-HCys(3)-Mpt(5))-アンギオテンシンII、Cys(1,8)-アンギオテンシンII、Cys(8)-アンギオテンシンII、デスAsp(1)-(N(2)-(3-カルボキシ-1-オキシプロピル)-Arg)-Ile(5)-アンギオテンシンII、デスAsp(1)-デスArg(2)-Ile(5)-アンギオテンシンII、デスAsp(1)-Me-Tyr(4)-アンギオテンシンII、デスPhe(8)-アンギオテンシンII、His(2)-Ile(5)-アンギオテンシンII、Ile(5)-MePro(7)-アンギオテンシンII、Ile(8)-アンギオテンシンII、ヨード-Sar(1)-Tdf(8)-アンギオテンシンII、Leu(8)-アンギオテンシンII、Lys(2)-アンギオテンシンII、N,N-ジメチル-Gly(1)-Ile(5)-アンギオテンシンII、N-(1-オクタノイル)-Ile(5)-Leu(8)-アンギオテンシンII、N-a-(N-フルオレセインチオカルバモイル)-Asp(1)-Ile(5)-アンギオテンシンII、N-Me-Phe(8)-アンギオテンシンII、Phe(4)-アンギオテンシンII、Sar(1)-アンギオテンシンII、Sar(1)-4-アジド-Phe(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Ala(7)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Ala(7)-N-Me-Phe(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Car(4)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Car(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Gly(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-ヒドロキシ-Pro(7)-N-Me-Phe(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Ile(4)-Ile(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Ile(5)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Ile(5)-(4-アジド)Phe(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Ile(5)-Gly(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Me-Thr(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Me-Tyr(4)-アンギオテンシンII、Sar(1)-N-Me-Phe(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Phe(4)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Phe(4)-Ile(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Phe(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-S-Me-Cys(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Ser(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Thr(8)-アンギオテンシンII、Sar(1)-Val(5)-アンギオテンシンII、Sar(1,7)-アンギオテンシンII、Val(5)-Trp(8)-アンギオテンシンII、デスPhe(6)-アンギオテンシンIV、2-ニトロ-5-アジドベンゾイル-アンギオテンシン、Sar-Arg-Val-Tyr-Val-His-Pro-(2',3',4',5',6'-ペンタブロモ)-フェアンギオテンシン-II、アルファラシン、シクロ(3,5)-(Sar(1)-Lys(3)-Glu(5)-Ile(8))ANG II、DD 3487、ジバラナル-アンギオテンシンIV、ジバラナル-アンギオテンシンIV、Ex 169、ノルLeu3-A(1-7)、ペンタサルコシルアンギオテンシンII、ホスホチロシルアンギオテンシンII、プソイドアンギオテンシンII、サルロイシン、トリプロリルアンギオテンシンII、Val(5)-Ala(8)-アンギオテンシンII、アンギオテンシンIII、1-デスアルギニン-アンギオテンシンIII、4-Val-7-Trp-アンギオテンシンIII、5-Ile-アンギオテンシンIII、Ile(7)-アンギオテンシンIII、Ile(8)-アンギオテンシンIII、Sar(1)-Ile(7)-アンギオテンシンIII、アンギオテンシンペンタペプチド、およびクリニア-アンギオテンシンが挙げられる。
【０１２０】
ボンベシン
ペプチド治療剤は、ボンベシンまたはその類似体であってもよい。ボンベシン類似体の例としては、18F-FB-BBN-RGD、(フェニルアラニル(6)-アラニル(11)-フェニルアラニル(13)-Nle(14))Bn(6-14)、177Lu-DOTA-8-アミノオクタノイルボンベシン(7-14)-アミド、64Cu-Pro1-Tyr4-DOTA-ボンベシン(1-14)、86Y-Pro(1)-Tyr(4)-DOTA-ボンベシン(1-14)、99mTc-EDDA-HYNIC-(Lys 3)ボンベシン、アセチル-ボンベシン(7-14)、AN 215、BIM 189、BIM 26226 Phe6-ボンベシン(6-13)メチルエステル、Phe6-ボンベシン(6-13)プロピルアミド、Tyr6-ボンベシン(6-13)メチルエステル、Phe6-ボンベシン(6-13)エチルアミド、D-Phe6-Leu13-ψ(CH2NH)-Phe(14)-ボンベシン(6-14)、D-Trp6-Leu13-ψ(CH2NH)-Leu(14)-ボンベシン(6-14)、Nal6-Psi(13,14)-Phe14-ボンベシン(6-14)、Phe6-Leu13-ψ(CH2NH)-Leu14-ボンベシン(6-14)、Thr6-Leu13-ψ(CH2NH)-Met14-ボンベシン(6-14)、Tpi6-Leu13-ψ(CH2NH)-Leu14-ボンベシン(6-14)、Trp6-Leu13-ψ(CH2NH)-Phe14-ボンベシン(6-14)、Phe6-デスMet14-ボンベシン(6-14)-エチルアミド、Phe6-Cpa14-ψ(13-14)-ボンベシン(6-14)-NH2、Phe6-Gln7-ψ(CHCH)Leu14-ボンベシン(6-14)-NH2、ボンベシン(7-14)、ボンベシンノナペプチド、Hca6-Leu13-ψ(CH2N)-Tac14-ボンベシン(6-14)、Tpi6-Leu13-ψ(CH2N)-Tpi14-ボンベシン(6-14)、N-(3-ヨードベンゾイル)グルタミル-デスMet14-ボンベシン(8-13)-NH2、Leu13-ψ(CH2NH)-Leu14-ボンベシン、Lys3-ボンベシン、Phe12-Leu14-ボンベシン、Phe12-ボンベシン、ψ(13,14)-Leu14-ボンベシン、Tyr4-Phe12-ボンベシン、Tyr4-ボンベシン、ボンベスタチン、Cu-DOTA-Lys3-ボンベシン、DOTA-PEG(4)-ボンベシン(7-14)、DTPA-Pro1-Tyr4-ボンベシン、ヒトプロボンベシンC-末端ペプチド、JMV 1458、ニューロメジンC、Ala1-Leu9-ψ(CH2NH)-Leu10-ニューロメジンC、Leu9-ψ(CH2NH)-Leu10-ニューロメジンC、Re(H2O)(CO)3-ジアミノプロピオン酸-SSS-ボンベシン(7-14)NH2、99mTc-デモベシン1、99mTc-HYNIC-ボンベシン、99mTc-Leu13-ボンベシンが挙げられる。
【０１２１】
ブラジキニン
ペプチド治療剤は、ブラジキニンまたはその類似体であってもよい。ブラジキニン類似体の例としては、Ac-Orn-(Oic2,α-MePhe5,D-βNal7,Ile8)デスArg9-ブラジキニン、カエル(Amolops loloensis)アモロプキニンタンパク質、アルギニル-プロリル-プロリル-グリシル-フェニルアラニル-セリル-(3S)(アミノ)-5-(カルボニルメチル)-2,3-ジヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン-4(5H)-オン-アルギニン、B 3852、B 4146、B 4162、B 9340、B 9430、B 9858、B-9958、ブラジキニン(1-5)、ブラジキニン(2-9)、ブラジキニン(7-9)、ブラジキニンクロロメチルケトン、(Thi-Ala)(5,8)-Phe(7)-ブラジキニン、1-アダマンタンカルボン酸-Arg(0)-Hyp(3)-Thi(5,8)-Phe(7)-ブラジキニン、4-ヨード-Phe(5)-ブラジキニン、4-ニトロ-Phe(5)-ブラジキニン、アセチル-Arg-Hyp(3)-Phe(7)-Leu(8)-ブラジキニン、Ala(1)-Thr(6)-ブラジキニン、Arg(0)-Trp(5)-Leu(8)-ブラジキニン、Arg-Hyp(3)-Phe(7)-Leu(8)-ブラジキニン、β-ホモ-Pro(7)-ブラジキニン、シクロ(N-(ε-1)-Lys(1)-Gly(6))-ブラジキニン、シクロ-N(ε)-Lys-ブラジキニン、デスArg(1)-ブラジキニン、デスArg(9)-ブラジキニン、デスPhe(8)-デスArg(9)-ブラジキニン、デスPro(3)-ブラジキニン、デスArg(9)-Hyp(3)-ブラジキニン、Gly(6)-ブラジキニン、Gly-Leu-Met-Lysブラジキニン、ヒドロキシ-Pro(3)-ブラジキニン、Hyp(3)-Thi(5)-Tic(7)-Oic(8)-デスArg(9)-ブラジキニン、Hyp(3)-TyrMe(8)-ブラジキニン、Ile(10)-Tyr(11)-ブラジキニン、Leu(8)-ブラジキニン、Leu(8)-デスArg(9)-ブラジキニン、Leu-Ile-Ser-ブラジキニン、Met(1,5)-ブラジキニン、Met-Ile-Ser-ブラジキニン、Met-Lys-ブラジキニン、Phe(8)-ψ-CH2NH-Arg(9)-ブラジキニン、Sar-(D-Phe(8))-デスArg(9)-ブラジキニン、Thr(6)-ブラジキニン、Trp(5)-ブラジキニン、Trp(5)-Leu(8)-ブラジキニン、Tyr(8)-ブラジキニン、Tyr(Me)8-ブラジキニン、Tyr-ブラジキニン、Tyr-Arg-(Hyp(3)-Phe(7)-Leu(8))-ブラジキニン、Met-Ile-Ser-ブラジキニン-Leu、ブラジキニノゲン、ブロモブラジキニン、シクロブラジキニン、ダンシルブラジキニン、ラットデスArg(11)-T-キニン、ガラニン(1-13)-ブラジキニン(2-9)-アミド、デスArg(10)-HOE 140、HOE 890307、HOE k86-4321、イカチバント、JMV 1116、JMV 1465、JMV 1609、MAP4-RPPGF、メチオニル-リジン-ブラジキニン-セリン、N-ブロモアセチルブラジキニン、NPC 16731、NPC 17761、NPC 567、NPC 573、オルニト-キニン、Pam-Gly(-1)-Lys(0)-Arg(1)-Pro(2)-Pro(3)-Gly(4)-Phe(5)-Ser(6)-Pro(7)-Phe(8)-Arg(9)-OH、パラ-ヨードフェニルHOE 140、プロトポリビア・エクシグア(Protopolybia exigua)プロトポリビアキニン-1、プロトポリビア・エクシグア(Protopolybia exigua) プロトポリビアキニン-2、R 715、RMP 7、S 16118、フタイロネコメガエル(Phyllomedusa bicolor)サポ、T-キニン、Tyr-Lys-ブラジキニン、ベスパキニン-M、およびベスパキニン-Xが挙げられる。
【０１２２】
カルシトニン
ペプチド治療剤は、カルシトニン、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP)、またはその類似体であってよい。そのようなペプチドとしては、カルシトニン遺伝子関連ペプチドI、カルシトニン遺伝子関連ペプチドII、ヒトカルシトニン(9-32)、(4-アジドベンゾイル)-Arg(11,18)-Lys(14)-カルシトニン、Arg-3-ニトロフェニルアジド-Lys-カルシトニン、Hse(32)-アミドウナギカルシトニン、ヒトデスPhe(16)-カルシトニン、ヒトGly(8)-カルシトニン、ヒトVal(8)-カルシトニン、サケArg(11,18)-Lys(14)-カルシトニン、サケデスLeu(16)-カルシトニン、サケデスSer(2)-カルシトニン、サケGly(8)-カルシトニン、サケGly(8)-Ala(16)-デスLeu(19)-カルシトニン、サケGly(8)-デスLeu(16)-Arg(24)-カルシトニン、イワシカルシトニン、CCP II、エルカトニン、カタカルシン、プレプロカルシトニン、プロカルシトニン、RG 12851、サケカルシトニン、サケカルシトニン(8-32)、SB 205614、およびt-ブチルオキシカルボニル-シクロ(システイニル-t-ブチルセリル-アスパラギニル-ロイシル-t-ブチルセリル-t-ブチルトレオニル-システイニル)-バリル-ロイシル-グリシン、エチルアミド-Cys(2,7)-α-CGRP、CGRP(1-7)、CGRP(19-37)、CGRP(32-37)、t-ブチル-Cys(18)-CGRP(19-37)、CGRP(23-37)、CGRP(27-37)、CGRP(28-37)、CGRP(8-37)、プロピオニルリジル(24)-CGRP(8-37)、(アセチルメトキシ)システイニル(2,7)-CGRP、Asu(2,7)-CGRP、プレプロ-CGRP、およびプロ-CGRPが挙げられる。
【０１２３】
デルタ睡眠誘発ペプチド
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、デルタ睡眠誘発ペプチドまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、デルタ睡眠誘発ペプチド(1-4)、デルタ睡眠誘発ペプチド(1-6)、リン酸デルタ睡眠誘発ペプチド、イソAsp(5)-デルタ睡眠誘発ペプチド、N-Tyr-デルタ睡眠誘発ペプチド、ω-アミノカプリリル-デルタ睡眠誘発ペプチド、Trp(1)-デルタ睡眠誘発ペプチド、Ala(4)- デルタ睡眠誘発ペプチドアミン、シクロ-Gly-デルタ睡眠誘発ペプチド、デルタラン、およびデルトランが挙げられる。
【０１２４】
ガラニン
ペプチド治療剤は、ガラニンまたはその類似体であってよい。そのようなペプチドとしては、gal(1-14)-(Abu 8) scy-I、ヒトGALタンパク質、ラットGalタンパク質、ガラニン(1-11)-アミド、ガラニン(1-13)-スパンチドアミド、ガラニン(1-15)、Thr(6)-Trp(8,9)-ガラニン(1-15)-15-オール、ガラニン(1-16)、Sar(1)-Ala(12)-ガラニン(1-16)-アミド、ガラニン(1-19)、ガラニン(16-29)、ガラニン(17-30)、ガラニン(2-11)-アミド、ガラニン(3-30)、ガラニンメッセージ関連ペプチド、ガラニン(1-14)-(アミノブチレート)SCY-I、ガラニン(1-13)-ブラジキニン-(2-9)-アミド、ガルパラン、M38ペプチド、およびM40、ならびにトランスポータンが挙げられる。
【０１２５】
胃抑制ポリペプチド
ペプチド治療剤は、胃抑制ポリペプチド(GIP)またはその類似体であってよい。GIP類似体としては、GIP(1-14)、GIP(1-39)、GIP(1-42)、GIP(3-42)、GIP(7-42)、ε-パルミトイル-Lys16-GIP、ε-パルミトイル-Lys37-GIP,Hyp3-GIP、Hyp3-パルミトイルLys16-GIP、N-ピログルタミル-ε-パルミトイルリジル(16)-GIP、N-ピログルタミル-ε-パルミトイルリジル(37)-GIP、Pro(3)-GIP、およびN-AcGIP(LysPAL37)が挙げられる。
【０１２６】
ガストリン
ペプチド治療剤は、ガストリンまたはその類似体であってもよい。ガストリン類似体の例としては、3-(3-ヨード-4-ヒドロキシフェニル)プロピオニル(Leu15)ガストリン-(5-17)、APH070、大ガストリン、ダンシルガストリン、デスグルガストリン、ジヨードガストリン、DM-ガストリン、DP-ガストリン、E1-INT、脱スルホン化-ガストリン(2-17)、Leu(15)-ガストリン(2-17)-Gly、ガストリン(4-17)、ガストリン17、ガストリン34(1-14)-IgGヒンジタンパク質-ガストリン17(2-17)、脱スルホン化ガストリン、Leu15-ガストリンヘプタデカペプチド、メトキシン(15)-ガストリンヘプタデカペプチド、Nle15-ガストリンヘプタデカペプチド、ガストリンヘキサペプチド、ガストリン I、ガストリンイムノゲン、Asp11-ガストリン、Asp11-Phe12-ガストリン、Phe12-ガストリン、Glu-オクタガストリン、グリシン伸長ガストリン17、IgGヒンジタンパク質-ガストリン17(2-17)、ヨードガストリン、JMV 209、JMV 97、ミニガストリン、デスTrp1-Asp5-Leu12-ミニガストリン、デスTrp1-Nle12-ミニガストリン、ナノガストリン、プレプロガストリン、プロガストリン(1-35)、99mTc-HYNIC(0)-Glu1-デスGlu(2-6)-ミニガストリン、およびチロシル-グリシル-トリプトフィル-メチオニル-アスパルチル-フェニルアラニル-グリシンが挙げられる。
【０１２７】
神経ペプチドY
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、神経ペプチドYまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、ビス(31-31’)((Cys(31),Nva(34))NPY(27-36)-NH2)、D-Trp(34)-神経ペプチドY、デスアミド-神経ペプチドY、EXBP 68、ガラニン-NPYキメラペプチドM32、ガラニン-NPYキメラペプチドM88、N(α)-((ビオチニルアミド)ヘキサノイル)-神経ペプチドY、N(α)-ビオチニル-神経ペプチドY、神経ペプチドY(1-27)、神経ペプチドY(1-30)、神経ペプチドY(13-36)、神経ペプチドY(16-36)、神経ペプチドY(17-36)、神経ペプチドY(18-36)、神経ペプチドY(2-36)、神経ペプチドY(20-36)、N-アセチル-(Leu(28,31))-神経ペプチ Y(24-36)アミド、Ac-(Leu(28,31))-神経ペプチドY(24-36)、神経ペプチドY(26-36)、デスアスパラギニル(29),トリプトフィル(28,32)-神経ペプチドY(27-36)、Tyr(27,36)-Thr(32)-神経ペプチドY(27-36)、神経ペプチドY(3-36)、ビス(31-31')(Cys(31)-Trp(32)-Nva(34))神経ペプチドY(31-36)、Cys-神経ペプチドY(32-36)アミド、環状(Lys(28)-Glu(32))-神経ペプチドY(Ac-25-36)、神経ペプチドY C-末端フランキングペプチド、N-アセチル-(Leu(17,28,31)Gln(19)Ala(20,23))-神経ペプチドY(13-36)アミド、Ahx(5-17)-神経ペプチドY、Ahx(5-24),γ-Glu(2)-ε-Lys(30)-神経ペプチドY、デスAA(7-24)-(Ala(5)-Aoc(6)-Trp(32))-神経ペプチドY、Leu(31)-Pro(34)-神経ペプチドY、N(ε,7)-ビオチニル-Lys(7)-神経ペプチドY、Nle(4)-神経ペプチドY、Pro(34)-神経ペプチドY、Trp(32)-神経ペプチドY、NPY(28-36)、魚膵臓ペプチドY、プレプロ神経ペプチドY、プロ神経ペプチドY、プロピオニル-神経ペプチドY、PYX 1、PYX 2、WRYアミド、およびYM 42454が挙げられる。
【０１２８】
ニューロテンシン
ペプチド治療剤は、ニューロテンシンまたはその類似体であってよい。ニューロテンシン類似体の例としては、(VIP-ニューロテンシン)ハイブリッドアンタゴニスト、アセチルニューロテンシン(8-13)、JMV 1193、KK13ペプチド、ニューロメジンN、ニューロメジンN前駆体、ニューロテンシン(1-10)、ニューロテンシン(1-11)、ニューロテンシン(1-13)、ニューロテンシン(1-6)、ニューロテンシン(1-8)、ニューロテンシン(8-13)、Asp(12)-ニューロテンシン(8-13)、Asp(13)-ニューロテンシン(8-13)、Lys(8)-ニューロテンシン(8-13)、N-メチル-Arg(8)-Lys(9)-ネオ-Trp(11)-ネオ-Leu(12)-ニューロテンシン(8-13)、ニューロテンシン(9-13)、ニューロテンシン 69L、Arg(9)-ニューロテンシン、アジドベンゾイル-Lys(6)-Trp(11)-ニューロテンシン、Gln(4)-ニューロテンシン、ヨード-Tyr(11)-ニューロテンシン、ヨード-Tyr(3)-ニューロテンシン、N-α-(フルオレセイニルチオカルバミル)グルタミル(1)-ニューロテンシン、Phe(11)-ニューロテンシン、Ser(7)-ニューロテンシン、Trp(11)-ニューロテンシン、Tyr(11)-ニューロテンシン、ラットNT77、PD 149163、プロニューロテンシン、ステアリル-Nle(17)-ニューロテンシン(6-11)VIP(7-28)、99mTc-NT-XI、TJN 950、および血管作動性腸管ペプチド-ニューロテンシンハイブリッドが挙げられる。
【０１２９】
オピオイドペプチド
ペプチド治療剤は、オピオイドペプチドであってもよい。オピオイドペプチドの例としては、ダイノルフィン、エンドルフィン、エンケファリン、およびノシセプチン、またはその類似体が挙げられる。他のオピオイドとしては、(F-G)NOC oFQ(1-13)-NH2、(Nphe(1),Arg(14),Lys(15))N-OFQ NH2、アセチル-アルギニル-フェニルアラニル-トリプトフィル-イソロイシル-アスパラギニル-リジン、シクロ(Cys(10,14))ノシセプチン(1-13)アミド、シクロ(Cys(7,14))ノシセプチン(1-13)アミド、シクロ(チロシル-オルニチル-フェニルアラニル-アスパルタミド)、デルトルフィン、デルトルフィンI、デルトルフィンII、Ala(2)-デルトルフィンI、Ala(2)-デルトルフィンII、Ile(5,6)-デルトルフィンII、Ala(2)-Cys(4)-デルトルフィン、Leu(2)-デルトルフィン、デルモルフィン、デルモルフィン-サポリン、エンドモルフィン1、エンドモルフィン2、Dmt(1)-2-Nal(4)-エンドモルフィン-1、Pro(2)-エンドモルフィン-1、1-Nal(4)-エンドモルフィン-2、Dmt(1)-2-Nal(4)-エンドモルフィン-2、プロリル(2)-エンドモルフィン-2、FE 200665、FE 200666、ノシスタチン、オピオメラニン、プレプロ-オルファニンFQ(154-181)、プレプロ-オルファニンFQ(160-187)、プロオルファニン、Tyr-W-MIF-1、およびUFP-102が挙げられる。
【０１３０】
ダイノルフィンおよびダイノルフィン類似体としては、3-ニトロ-2-ピリジンフルフェニルダイノルフィン誘導体、アロダイン、ダイノルフィン(1-11)、Ala(2)-ダイノルフィン(1-11)、Pro(10)-ダイノルフィン(1-11)、ダイノルフィン(1-12)、ダイノルフィン(1-13)、ダイノルフィン(1-24)、ダイノルフィン(1-32)、ダイノルフィン(1-8)、ダイノルフィン(2-17)、ダイノルフィン(3-13)、ダイノルフィンA、ダイノルフィンA(1-11)-アミド、Pro(3)-ダイノルフィンA(1-11)-アミド、Ala(2)-Trp(4)-ダイノルフィンA(1-13)、Asn(2)-Trp(4)-ダイノルフィンA(1-13)、N-Met-Tyr(1)-ダイノルフィンA(1-13)、Tyr(14)-Leu(15)-Phe(16)-Asn(17)-Gly(18)-Pro(19)-ダイノルフィンA(1-13)、N-Met-Tyr(1)-ダイノルフィンA(1-13)アミド、ダイノルフィンA(1-9)、ダイノルフィンA(2-12)、ダイノルフィンA(6-12)、4-アミノシクロヘキシルカルボニル(2-3)-ダイノルフィンAアミド(1-13)、ビオシチン(13)-ダイノルフィンAアミド(1-13)、Cys(2)-Cys(5)-MeArg(7)-Leu(8)-ダイノルフィンAアミド(1-9)、N-メチル-Tyr(1)-4-ニトロ-Phe(4)-N-メチル-Arg(7)-Leu(8)-ダイノルフィンAエチルアミド(1-8)、MeTyr(1)-MeArg(7)-Leu(8)-ダイノルフィンAエチルアミド(1-9)、Ala(2)-デスGly(3)-ダイノルフィンA、デスTyr(1)-デスTrp(14)-デスAsp(15)-デスAsn(16)-デスGlu(17)-ダイノルフィンA、デスTyr(1)-Gly(2)-ダイノルフィンA、Dmt(1)-Tic(2)-ダイノルフィンA、Nα-ベンジルTyr(1)-シクロ(Asp(5)-Dap(8))-ダイノルフィンA-(1-11)-NH2、シクロ(N,5)(Trp(3)-Trp(4)-Glu(5))-ダイノルフィンA-(1-11)アミド、ダイノルフィンアミド(1-10)、Ala(2)-(5-F-Phe)(4)-ダイノルフィンアミド(1-13)、ダイノルフィンB、ダイノルフィンB(1-13)、ダイノルフィンB(1-29)、ダイノルフィンB(5-9)、ダイノルフィン架橋ペプチド、E 2078、PL017-ダイノルフィン A(6-17)、プレ-プロダイノルフィン、およびリモルフィンが挙げられる。
【０１３１】
エンドルフィンおよびエンドルフィン類似体としては、副腎オピオイドペプチドE、α-エンドルフィン、デスTyr(1)-α-エンドルフィン、α-ネオエンドルフィン、アミドルフィン、アミドルフィン(8-26)、β-カソモルフィン4027、ヒトβ-カソモルフィン8タンパク質、β-カソモルフィン11、β-カソモルフィン4、β-カソモルフィン5、β-カソモルフィン7、β-カソモルフィンI、デスTyr-β-カソモルフィン、β-カソモルフィン-4-ニトロアニリド、β-カソモルフィン、β-エンドルフィンおよびその類似体(例えば、本明細書に記載のもの)、Trp(3)-カソモルフィン、循環オピオイド因子、CM 2-3、サイトクロフィン-4、δ-エンドルフィン、体液性エンドルフィン、デスTyr(1)-γ-エンドルフィン、ヒストルフィン、キョートルフィン、リジル-リジル-グリシル-グルタミン酸、モルフィセプチン、Dmt(1)-Nal(3)-モルフィセプチン、N-Me-Phe(3)-モルフィセプチン、N-Me-Phe(3)-Pro(4)-モルフィセプチン、Val(4)-モルフィセプチン、N-アセチル-α-エンドルフィン、N-アセチル-γ-エンドルフィン、ネオ-キョートルフィン、ネオキョートルフィン(1-4)、リモルフィン、およびラットTyr-cavが挙げられる。
【０１３２】
エンケファリンおよびエンケファリン類似体としては、3-カルボキシサルソリノール-Gly-Gly-Phe-Leu、Ala(2)-MePhe(4)-Gly(5)-エンケファリン、Ala(2)-MePhe(4)-GlyNH2(5)-エンケファリン、ビファリン、BW 942C、シクロ(リジル-チロシル-メチオニル-グリシル-フェニルアラニル-プロリル)、システイニルドーパエンケファリン、D-Ala2-D-Nle5-エンケファリン-Arg-Phe、EK 209、エンケリチン、Ala(2)-Nle(5)-エンケファリンスルホン酸、2,6-ジメチル-Tyr(1)-Pen(2,5)-エンケファリン、Ala(2)-システアミン(5)-エンケファリン、Ala(2)-N-ペンチル-PheNH(4)-エンケファリン、Ala(2)-N-Phe(4)-Gly-オール-エンケファリン、Ala(2)-O-ベンジル-Ser(5)-エンケファリン、Ala(2)-ProNH2(5)-エンケファリン、Ala(2)-Val(5)-エンケファリン、Ala(2)-ValNH2(5)-エンケファリン、AlaNH2(5)-エンケファリン、アラニル(2)-N-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-N(α)-メチル-フェニルアラニンアミド(4)-エンケファリン、Cys(2)-CysNH2(5)-エンケファリン、Cys(2)-Pen(5)-エンケファリン、デヒドロ-Ala(3)-エンケファリン、ダラルギン、ロイシンエンケファリン、ロイシン-2-アラニンエンケファリン(DADLE)、2-Ala-5-N-Et-Leu-エンケファリンアミド、アゾエンケファリン、デスチロシル-ダラルギン、Ala(2)-シクロプロピル-Phe(4)-エンケファリン-Leuメチルエステル、(Ala(2)-Cl-Phe(4))-エンケファリン-Leu、Ala(2)-(シクロプロピル-Phe)(4)-エンケファリン-Leu、Ala(2)-Arg(6)-エンケファリン-Leu、Ala(2)-Cys(6)-エンケファリン-Leu、Ala(2)-シスタミン-ダイマー-エンケファリン-Leu、Ala(2)-Me-Phe(4)-エンケファリン-Leu、Ala(2)-メルファランメチルエステル-エンケファリン-Leu、Ala(2)-Ser(6)-エンケファリン-Leu、N,N-ジアリル-Ala(2)-エンケファリン-Leu、N,N-ジアリル-Ala(2)-ビス(シスチン)(6)-エンケファリン-Leu、Ala(2)-エンケファリン-Leu-ポリエチレングリコール、Ala(2)-エンケファリンアミド-Leu、Ala(2)-アミノエチルダイマー-エンケファリンアミド-Leu、Ala(2)-N-(2-((4-アジド-2-ニトロフェニル)アミノ)N-エチル(5))-エンケファリンアミド-Leu、デ-Tyr(1)-Ala(2)-エンケファリンアミド-Leu、チロシル-アラニル-グリシル-フェニルアラニル-ψ(チオメチレン)ロイシン、環状ロイシンエンケファリン、シクロ(リジル-チロシル-グリシル-グリシル-フェニルアラニル-ロイシル)、Arg(2)-Leu(5)-エンケファリン、H-Tyr-シクロ-(N(δ)-Orn-Gly-Phe-Leu)-エンケファリン、N-シクロ-Leu(5)-エンケファリン、Ser(2)-Leu(5)-Thr(6)-エンケファリン、エンケファリン-アゾ-アルブミン、4’-ブロモ-Phe(4)-エンケファリン-Leu、4-(ヒドロキシフェニル)アゾ-エンケファリン-Leu、4-ヒドロキシシナモイル(1)-エンケファリン-Leu、アセトアルデヒド-エンケファリン-Leu、Arg(6)-エンケファリン-Leu、Arg(6)-Phe(7)-エンケファリン-Leu、Arg(6)-PheNH2(7)-エンケファリン-Leu、Arg(6,7)-エンケファリン-Leu、シクロ-N(γ)-ジNH-ブチリル-エンケファリン-Leu、デヒドロ-Phe(4)-エンケファリン-Leu、デスTyr(1)-エンケファリン-Leu、Gly-Pro-(Lys-Aib-Leu-Aib)(2)-OMe-エンケファリン-Leu、Gly-Pro-(Lys-Pro-Pro-Pro)2-OMe-エンケファリン-Leu、Gly-Pro-(Lys-Sar-Sar-Sar)(2)-OMe-エンケファリン-Leu、NH2(3)-エンケファリン-Leu、スルホン化エンケファリン-Leu、Gly(2)-ψ-(メチレンオキシ)-Gly(3)-Leu(5)-エンケファリンアミド、Tyr(1)-ψ-(メチレンオキシ)-Gly(2)-Leu(5)-エンケファリンアミド、エンケファリンアミド-Leu、シクロ(α,γ-二酪酸(2)-グルタミル(3))-エンケファリンアミド-Leu、Tyr硫酸(1)-エンケファリンアミド-Leu、ICI 154129、Leu-エンケファリン-チロシル-アルギニル-グリシル-フェニルアラニンエチルエステル、N,N-ジベンジル(Phe(p-NCS))(4)-ロイシンエンケファリン、N,N-ジアリル-チロシル-α-アミノイソ酪酸-フェニルアラニル-ロイシン、フォルフィン、プロ-エンケファリン-Leu、t-ブチルオキシカルボニルチロシル-グリシル-グリシル-フェニルアラニル-ψ(チオアミド)ロイシルベンジルエステル、チロシル-シクロ(リジル-グリシル-フェニルアラニル-ψ(チオメチレン)ロイシン)、チロシル-グリシル-グリシル-(4-ニトロ)フェニルアラニル-ロイシンアミド、チロシル-グリシル-サルコシル-(4-ニトロ)フェニルアラニル-ロイシンアミド、チロシル-トレオニル-グリシル-フェニルアラニル-ロイシル-O-グルコシルセリンアミド、Met(2)-Pro(5)-エンケファリン、Met(2)-ProNH2(5)(N(1,5)-グルコピラノシル)エンケファリン、Met(2)-Thz(5)-GlyNH2(3)-エンケファリン、メチオニンエンケファリン、アドレノルフィン、BAM 12P、BAM 18P、BAM 22P、BAM-20P、δ-Ala(2)-Met(5)-エンケファリン、Met(2)-ProNH2(5)-エンケファリン、4'-ブロモ-Phe(4)-エンケファリン-Met、5-アミノ-Val(2)-デスGly(3)-エンケファリン-Met、アセトアルデヒド-エンケファリン-Met、Ala(2)-エンケファリン-Met、Ala(2)-4-アジド-Phe(4)-エンケファリン-Met、Arg(6)-エンケファリン-Met、Arg(6)-Gly(7)-Leu(8)-エンケファリン-Met、Arg(6)-Gly(7)-Leu(8)-Lys(9)-エンケファリン-Met、Arg(6)-Phe(7)-エンケファリン-Met、Arg(6)-PheNH2(7)-エンケファリン-Met、Arg(6,7)-エンケファリン-Met、デスTyr(1)-エンケファリン-Met、Lys(6)-エンケファリン-Met、Lys(6)-Arg(7)-エンケファリン-Met、スルホキシド-エンケファリン-Met、Trp(4)-エンケファリン-Met、Tyr-O-硫酸エンケファリン-Met、Met(2)-Pro(5)-(N(1,5)-2,3,4,6-O-テトラアセチルグリコシル)-エンケファリンアミド、Met-メタゾシン-エンケファリンアミド、Ala(2)-エンケファリンアミド-Metスルホキシド、Ala(2)-エンケファリンアミド-Met、Ala(2)-(ペンタ-F-Phe)(4)-エンケファリンアミド-Met、Ala(2)-ジデヒドロ-Phe(4)-エンケファリンアミド-Met、Ala(2)-N-Me(5)-エンケファリンアミド-Met、Ala(2,3)-エンケファリンアミド-Met、Tyr硫酸(1)-Ala(2)-エンケファリンアミド-Met、エンコルテン(Enkorten)、Met-エンケファリン-FMRFaキメラペプチド、Met-エンケファリン-グリシル-チロシン、Met-エンケファリンアミド、メトケファミド、酢酸メトケファミド、ニファラチド、ペプチドF、プロ-Met-エンケファリン、N-(1-(Cl-Ac)-3-メチルブチル)-PheNH2(4)-エンケファリン、Pen(2)-Cys(5)-エンケファリン、Pen(2,5)-4'-ヨード-Phe(4)-エンケファリン、Pen(2,5)-4-クロロ-Phe(4)-エンケファリン、Pen(2,5)-Ala(3)-エンケファリン、Thr(2)-Thz(5)-GlyNH2(3)-エンケファリン、Cys(O2NH2)(2)-エンケファリン-Leu、Cys(O2NH2)(2)-エンケファリン-Met、Thr(2)-4-アジド-Phe(4)-Leu(5)-エンケファリン-Thr、Ala(2,5)-エンケファリンアミド、シクロ(N,N'-カルボニル-リジル(2,5))-エンケファリンアミド、Cys(2,5)-エンケファリンアミド、Met(2)-Hyp(5)ガラクトピラノシル-エンケファリンアミド、Met(2)-Hyp(5)グルコピラノシル-エンケファリンアミド、Met(2)-Pro(5)-(N(1,5))-ガラクトピラノシル-エンケファリンアミド、Pen(2)-Cys(5)-エンケファリンアミド、Thr(2)-delta(3)Pro(5)-エンケファリンアミド、FW 34569、H-チロシル-シクロ(システイニル-フェニルアラニル-ペニシラミニル)-OH、IVS 43、IVS 46、LY 164929、LY 190388、ONO 9902、D-ペニシラミン(2,5)-エンケファリン、ペニシラミニル(2,5)-フェニルアラニン(6)-エンケファリン、ペプ���ドB、ペプチドE(副腎髄質)、プレプロエンケファリン、プロエンケファリン、プロエンケファリンカルボキシル末端ペプチドB、RX 783030、シンエンケファリン、チロシル-(バリル-グリシル-フェニルアラニル-アラニル)-OH、チロシル-アラニルグリシル-フェニルアラニンアミド-プロピル-フェニルアラニンアミド-グリシル-アラニル-チロシン、チロシル-アラニル-グリシル-フェニルアラニル-システインS-エチルエステル、チロシル-アラニルグリシル-フェニルアラニル-システインS-ブチルエステル、チロシル-アルギニル-グリシル-4-ニトロフェニルアラニル-プロリンアミド、チロシル-アルギニル-フェニルアラニル-ノルバリルアミド、チロシル-アルギニル-フェニルアラニル-フェニラニンアミド、チロシル-D-アラニル-グリシル-メチルフェニルアラニル-N-プロピルグリシンアミド、チロシル-メチオニル(O)-グリシル-エチルフェニルアラニン-2-アセチルヒドラジドが挙げられる。
【０１３３】
ノシセプチンおよびノシセプチン類似体としては、ノシセプチン(1-11)、ノシセプチン(1-13)アミド、Phe(1)ψ(CH2-O)Gly(2)-ノシセプチン(1-13)、Phe(1)ψ(CH2-NH)-Gly(2)-ノシセプチン(1-13)-NH2、Phe(1)ψ(CH2NH)-Gly(2)-ノシセプチン(1-17)-NH2、Arg(14)-Lys(DTPA)(15)-ノシセプチン(1-17)アミド、ノシセプチン(1-6)、ノシセプチンオルファニンFQ(1-17)OH、Arg(14)-Lys(15)-ノシセプチン、Tyr(1)-ノシセプチン、NPhe(1)-ノシセプチン-(1-13)-NH2、(pF)Phe(4)-Aib(7,11)-Arg(14)-Lys(15)-ノシセプチン-アミド、Nphe(1)-(pF)Phe(4)-Aib(7)-Arg(14)-Lys(15)-ノシセプチン-アミド、Nphe(1)-(pF)Phe(4)-Aib(7,11)-Arg(14)-Lys(15)-ノシセプチン-アミド、フェニルアラニル(1)-ψ(CH2NH)-グリシル(2)-4-フルオロフェニルアラニル(4)-アルギニル(14)-リジル(15)-ノシセプチン-オルファニンFQ-アミドが挙げられる。
【０１３４】
セクレチン
ペプチド治療剤は、セクレチン、またはその類似体であってよい。そのようなペプチドとしては、(ψ-4,5)-セクレチン、(ラットセクレチン-27)-Gly-ローダミン、プロセクレチン、グリシンセクレチン(1-27)、セクレチン(1-6)、セクレチン(21-27)、セクレチン(4-27)、Gln(9)-セクレチン(5-27)、セクレチン(7-27)、セクレチン放出ペプチド、Tyr(10)-セクレチン、27-デアミド-セクレチン、Asp(3)-セクレチン、β-Asp(3)-セクレチン、Tyr(6)-セクレチン、Val(5)-セクレチン、テクネチウム99mTc-セクレチン、バセクトリンI、バセクトリンII、およびバセクトリンIIIが挙げられる。
【０１３５】
タキキニン
ペプチド治療剤は、タキキニンまたはその類似体であってよい。タキキニン類似体の例としては、β-プレプロタキキニン(111-126)、カリタキキニンI、カリタキキニンII、カラシン、エレドイシン(Eledoisin)、Bolton Hunter-エレドイシンリガンド、エレドイシン(6-11)、エレドイシン(7-11)、エレドイシンC-末端ヘプタペプチド、P物質類似体(エレドイシン関連ペプチド)、gal(1-14)-(Abu 8) scy-I、ヘモキニン-1、カシニン、マデイラゴキブリ(Leucophaea maderae) LemTRP-1タンパク質、ニューロキニンA、ヨードアセチル-Bodipy-ニューロキニン A、MDL 28564、MEN 10456、リジル3-グリシル8-R-ラクタム-ロイシン9-ニューロキニンA(3-10)、Ala5-ニューロキニンA(4-10)、β-Ala(8)-ニューロキニンA(4-10)、Lys(5)-MeLeu(9)-Nle(10)-ニューロキニンA(4-10)、Lys(5)-Tyr(I2)(7)-MeLeu(9)-Nle(10)-ニューロキニンA(4-10)、Nle(10)-ニューロキニンA(4-10)、Trp(7)-β-Ala(8)-ニューロキニンA(4-10)、Tyr(5)-Trp(6,8,9)-Arg(10)-ニューロキニンA(4-10)、ニューロキニンA(4-10)-OH、ニューロキニンA(4-10)、Tyr(5)-Trp(6,8,9)-Lys(10)-ニューロキニンA(4-10)、Ala(5)-Aib(8)-Leu(10)-ニューロキニンA、ヨードHis(2)-ニューロキニンA、ヨードHis(3)-ニューロキニンA、Leu(3)-Ile(7)-ニューロキニンA、Leu(9)-ニューロキニンA、ニューロキニンA-ウシ血清アルブミンコンジュゲート、ニューロキニンA-OH、プロピオニルニューロキニンA、ニューロキニンB、GR 138678、ニューロキニンB(4-10)、β-Asp4-MePhe7-ニューロキニンB(4-10)、I-His-MePhe7-ニューロキニンB、MePhe7-ニューロキニンB、Pro2-Trp(6,8)-Nle10-ニューロキニンB、ニューロキニンB-ウシ血清アルブミンコンジュゲート、ニューロメジンB、環状Cys(2,5)-ニューロメジンK、プレプロタキキニンB(50-79)、神経ペプチドK、PG-KIIペプチド、フィサラミン、GR 82334、ヒランバチン、フィサラミンC-末端ヘプタペプチド、Lys5-Thr6-フィサラミン、ウペロレイン、マウスプレプロニューロキニン-C、プレプロタキキニン、プロタキキニン、ラナマルガリン、ラナタキキニンA、ラナタキキニンB、ラナタキキニンC、ラナタキキニンD、シリオリニンI、シリオリニンII、シリオリニンII(3-18)、シアロキニンI、シアロキニンII、P物質、アルギニル-プロリル-リジル-プロリル-ドデカン、Bolton Hunter試薬-Ｐ物質コンジュゲート、δ-Ava-Pro(9)-P物質(7-11)、ガラニン(1-13)-スパンチドアミド、ガランチド、GR 71251、GR 73632、NY 3238、NY 3640、プロピオニル-(Met(O2)11)P物質(7-11)、センクチド、セプチド、アセチル-Arg6-セプチド、スパンチド、スパンチドII、スパンチドIII、P物質(1-4)、P物質(1-6)、P物質(1-7)、Pro(2)-Phe(7)-P物質(1-7)、P物質(1-9)、P物質(3-11)、α-ビオチニル-Lys(3)-P物質(3-11)、P物質(3-4)、P物質(4-11)、β-Ala(4)-Sar(9)-Met(O2)(11)-P物質(4-11)、Pro4-Npa(7,9)-Phe11-P物質(4-11)、Pro4-Trp(2,9,10)-P物質(4-11)、Pro4-Trp(7,9)-P物質(4-11)、Pro4-Trp(7,9)-LeuNH2(11)-P物質(4-11)、Pro4-Trp(7,9)-Nle11-P物質(4-11)、Pro4-Trp(7,9)-PheNH2(11)-P物質(4-11)、Pro4-Trp(7,9,10)-P物質(4-11)、Pro4-Trp(7,9,10)-Phe(11)-P物質(4-11)、Pro4-Val8-Trp(7,9,10)-P物質(4-11)、P物質(5-11)、Arg5-Trp(7,9)-P物質(5-11)、Arg5-Trp(7,9)-Nle11-P物質(5-11)、Asp(5,6)-MePhe8-P物質(5-11)、シクロ(11-5(ε))Lys5-P物質(5-11)、Glp5-Glu(O-ベンジル)(11)-P物質(5-11)、N,N-ジMe-Gln6-P物質(5-11)、N-α-(デスアミノ-3-ヨードチロシル)-8-N-Me-Phe-5,6-Asp-P物質(5-11)、pGlu5-MePhe8-MeGly9-P物質(5-11)、P物質(6-11)、Ac(Arg6-Sar9-Met(O2)(11))-P物質(6-11)、Arg6-Trp(7,9)-Me-Phe8-P物質(6-11)、Glp6-Glu(O-ベンジル)(11)-P物質(6-11)、Glp6-ヨード-Tyr8-P物質(6-11)、Glu6-P物質(6-11)、Glu(Glc)(6)-P物質(6-11)、N(1,6)(β-グルコピラノシル)Glu5-Pro9-P物質(6-11)、N(α)-(3-ヨードデスアミノチロシル)-P物質(6-11)、Orn6-P物質(6-11)、pGlu6-P物質(6-11)、pGlu6-N-MeLeu10-P物質(6-11)、pGlu6-N-MePhe7-P物質(6-11)、pGlu6-N-MePhe8-Aib9-P物質(6-11)、pGlu6-Phe8-ψ-(メチレンオキシ)-Gly9-P物質(6-11)、Phe7-His9-P物質(6-11)、Tyr6-D-Phe7-D-His9-P物質(6-11)、Orn6-Glu(O-ベンジル)(11)-P物質(6-11)-O-ベンジル、P物質(7-11)、βAla4-Ser9-Met(O2)(11)-P物質(4-11)、Pro4-Trp(7,9,10)-LeuNH2(11)-P物質(4-11)、(3-ヨード-4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸-P物質、1,4,7,10-テトラアザシクロドデカン-1-グルタル酸-4,7,10-三酢酸-アルギニル(1)-P物質、3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジヨードフェニル)プロピオン酸-P物質、α-ビオチニル-Arg(1)-P物質、α-N-Arg(1)-ε-N-Lys(3)-ジ-(リン酸ピリドキサル)-P物質、アミノ(4)-Phe(7)-P物質、アミノエチル(2)-Met(11)-P物質、Arg(1)-Cl2-Phe(5)-Asn(6)-Trp(7,9)-Nle(11)-P物質、Arg(1)-Pro(2)-Phe(7)-His(9)-P物質、Arg(1)-Pro(2)-Trp(7,9)-LeuNH2(11)-P物質、Arg(1)-Pro(2)-Trp(7,9)-P物質、Arg(1)-Pro(2)-Trp(7,9)-Leu(11)-P物質、Arg(1)-Trp(5,7,9)-Leu(11)-P物質、Arg(1)-Trp(7,9)-Leu(12)-P物質、Arg(3)-P物質、ビオチン-NTE-Arg(3)-P物質、ビオチニル-アパ-Pro(9)-MePhe(pBz)(10)-Trp(11)-P物質、Bpa(8)-P物質、シクロ(H-Glu-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH(CH2)3-NH-)P物質、Cys(3,6)-Tyr(8)-Pro(9)-P物質、デスArg(1)-P物質、ε-ビオチニル-Lys(3)-P物質、Gly(12)-P物質、Gly(12)-Lys(13)-P物質、インジウム-111-DTPA-Arg(1)-P物質、ヨード-Tyr(8)-P物質、Leu(11),CH2NH-(10-11)-P物質、メチルエステル-P物質、N-スペルミン-Gln(5)-P物質、NleNH2(11)-P物質、pGlu(5)-MePhe(8)-Sar(9)-P物質、Phe(5)-Trp(7,9)-Leu(11)-P物質、Phe(7)-P物質、Pro(2)-Phe(7)-Trp(9)-P物質、Pro(9)-P物質、Pro(9)-Met(O2)(11)-P物質、プロリル(2)-トリプトファン(7,9)-P物質、リン酸ピリドキサル(6)-Lys(3)-P物質、Sar(9)-Met(O2)(11)-P物質、スルホキシド-P物質、Trp(9)-P物質、Tyr(0)-(4'-N3)Phe(8)-Nle(11)-P物質、Tyr(1)-Nle(11)-P物質、Tyr(8)-P物質、(3-ヨード-4-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル-P物質、3-(4-ヒドロキシ-3,5-ジヨードフェニル)プロピオン酸-N-ヒドロキシスクシンイミジルエステル-P物質、P物質-代謝物5-11、P物質-サポリン、トリプトフィル(7)-センジド、ヒトTAC4タンパク質、およびタキキニン神経ペプチドγが挙げられる。
【０１３６】
バソプレシン
ペプチド治療剤は、バソプレシンまたはバソプレシン類似体であってよい。バソプレシン類似体の例としては、アルギニンバソプレシン、(フェニルメトキシ)カルボニル-アスパラギニル-(システイニル)システイニル-プロリル-アルギニン、アセチルメチオニル-プロリル-アルギニン、アセチルメチオニル-プロリル-アルギニル-グリシンアミド、アルギニンバソプレシン(2-5)、2-ナフチルアラニン(3)-アルギニンバソプレシン、非環式アルギプレシン(1-6)、アルギプレシン(1-7)、(4-1’)-ジスルフィドCys(6)-アルギプレシン(3-9)、アルギプレシン(4-8)、アルギプレシン(4-8)システイニルメチルエステル、アルギプレシン(4-9)、(3-1’)-ジスルフィドCys(6)-アルギプレシン(4-9)、(2-1’)-ジスルフィドCys(6)-アルギプレシン(5-8)、(2-1’)-ジスルフィドCys(6)-アルギプレシン(5-9)、アルギプレシン メチレンジチオエーテル、(1-(1-メルカプト-4-メチルシクロヘキサン酢酸)-Phe(2)-Ile(4))-アルギプレシン、(1-(4-メルカプト-1-メチル-4-ピペリジン酢酸)-Phe(2)-Ile(4))-アルギプレシン、(1-(4-メルカプト-4-テトラヒドロチオピラノ酢酸)-Phe(2)-Ile(4))-アルギプレシン、(1-(4-メルカプトテトラヒドロピラノ酢酸)-Phe(2)-Ile(4))-アルギプレシン、(1-β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸)-Sar(7)-アルギプレシン、(1-メルカプト-4-メチルシクロヘキサン酢酸)(1)-アルギプレシン、(1-メルカプト-4-フェニルシクロヘキサン酢酸)(1)-アルギプレシン、(1-メルカプト-シクロヘキサン酢酸)(1)-O-メチル-Tyr(2)-グルタミン酸(γ-Gly-アミド)(4)-アルギプレシン、(1-メルカプトシクロヘキサン酢酸)(1)-Ile(2)-Val(4)-アルギプレシン、(3,4-デヒドロ-Pro)(7)-アルギプレシン、(4-アジド)Phe(3)-アルギプレシン、(4-tert-ブチル-1-メルカプトシクロヘキサン酢酸)(1)-アルギプレシン、(β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸)(1)-Ile(2)-Ala(4)-アルギプレシン、(メチル-アラニル(7))-アルギプレシン、1-(4-チオ-4-テトラヒドロピラノ酢酸)-O-Et-Tyr(2)-Val(4)-アルギプレシン、1-(4-チオ-4-テトラヒドロチオピラノ酢酸)-O-Et-Tyr(2)-Val(4)-アルギプレシン、1-(β-メルカプト-β,β-ジエチルプロピオン酸)-アルギプレシン、1-デアミノ-3-(3’-ピリジル)-Ala(2)-アルギプレシン、1-デアミノペンタメチレン-Phe(2)-Ile(4)-アルギプレシン、3-メルカプト-3-メチルブチリル(1)-MeTyr(2)-アルギプレシン、Ala(10)-アルギプレシン、Ala-Gly-アルギプレシン、AlaNH2(9)-アルギプレシン、Asp(5)-アルギプレシン、Asu(1,6)-アルギプレシン、Asu(1,6)-Phe(4-N3)(3)-アルギプレシン、βメルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-Tyr(2),Ile(4),Lys(9)(N(6)-フルオレセイニルアミノチオカルボニル)-アルギプレシン、βメルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-O-メチル-Tyr(2)-Lys-(N(ε)-ビオチンアミドカプロン酸)NH2(9)-アルギプレシン、βメルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-Ile(2,4)-Ala-NH2(9)-アルギプレシン、βメルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-O-メチル-Tyr(2)-TyrNH2(9)-アルギプレシン、β,メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1),Tyr(2),Ile(4),Lys(9)(N(6)-テトラメチルローダミルアミノチオカルボニル)-アルギプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸-Tyr(Me)(2)-Ala-NH2(9)-アルギプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-O-メチル-Tyr(2)-Val(4)-アルギプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-Ile(2,4)-アルギプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-Ile(2)-Thr(4)-アルギプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-O-メチル-Tyr(2)-LysNH2(9)-アルギプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-アルギプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-Ile(2)-Abu(4)-アルギプレシン、Cpa(1)-Phe(エチレン)Phe(2,3)-Val(4)-アルギプレシン、d(CH2)5(1)-Tyr(Me)(2)-δ(3)Pro(7)-アルギプレシン、d(CH2)5-O-エチル-Tyr(2)-Val(4)-Tyr-NH2(9)-アルギプレシン、d(CH2)5-Phe(2,4)-アルギプレシン、dCha(4)-アルギプレシン、デアミノ(4-Dab(N(δ)-N-マレオイル-β-アラニン))アルギプレシン、デアミノペニシラミン(1)-O-メチル-Tyr(2)-アルギプレシン、デアミノペニシラミン(1)-Val(4)-アルギプレシン、デスGly-NH2(9)-アルギプレシン、グルタミン酸(γ-N,N-ジエチルアミド)(4)-アルギプレシン、Gly(OH)9-アルギプレシン、ホモ-アルギプレシン、ヒドロキシ-Pro(4)-アルギプレシン、Mca(1)-I-Tyr(2)-Sar(7)-アルギプレシン、Phe(2)-アルギプレシン、Phe(2)-(4-アジド)Phe(3)-アルギプレシン、Pro(4)-アルギプレシン、Pro(4)-ヒドロキシ-Pro(7)-アルギプレシン、Ser-Ala-アルギプレシン、Thr(10)-Ser(11)-Ala(12)-アルギプレシン、Val(4)-アルギプレシン、(1-メルカプトシクロヘキサン酢酸)(1)-O-エチル-Tyr(2)-アルギプレシン、(1-メルカプトシクロヘキサン酢酸)(1)-Tyr(2)-Val(4)-アルギプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-Val(4)-アルギプレシン、デアミノ アルギニンバソプレシン、DCDAVP、1-デアミノ-4-Val-8-Arg-バソプレシン、デアミノ(4-Thr-8-Arg)-バソプレシン、デアミノ-ホモ-Arg-バソプレシン、ヨード-sarc-アルギニン-バソプレシン、SK&F 100398、SK&F 101071、SK&F 101926、SK&F 103784、SK&F 105494、1-(1-メルカプトシクロヘキサン酢酸)-2-(O-メチル-L-チロシン)-8-L-アルギニン-バソプレシン、1-(2-メルカプト-2,2-(シクロペンタメチレン)プロピオン酸)-2-(O-メチル)Tyr-8-Arg-バソプレシン、1-アダマンタンアセチル-2-(O-エチル)Tyr-4-Val-6-アミノブチリル-8,9-Arg-バソプレシン、1-デアミノ-(2-(O-メチル)Tyr)-4-Val-8-Arg-バソプレシン、1-デアミノ-2-Phe-7-(3,4-デヒドロ)Pro-8-Arg-バソプレシン、1-デアミノ-4-(2-アミノ酪酸)-8-Arg-バソプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-Phe(2)-Ile(4)-Arg(8)-Ala(9)-バソプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸-Sar(7)-Arg(8)-バソプレシン、d(CH2)5(1)-Tyr(OMe)(2)-Arg(8)-バソプレシン、デスGly(9)-フェニルアセチル(1)-O-Et-Tyr(2)-Lys(6)-Arg(8)-バソプレシン、デスTyr(2-メチル)-4-Val-D-8-Arg-バソプレシン、Mpa(1)-Aic(2)-Val(4)-Arg(8)-バソプレシン、N,N-ジエチルアミド1-(1-メルカプトシクロヘキサン酢酸)-2-O-メチル-Tyr-4-グルタミン酸(γ-N,N-ジエチルアミド)-8-Arg-バソプレシン、N-アセチル-Arg(8)-バソプレシン、N-アセチル-O-メチル-Tyr(2)-Arg(8)-バソプレシン、Val-Asp-Arg(8)-バソプレシン、ヒトAVPタンパク質、F-180血管収縮ペプチド、グランデュフェン(Glanduphen)、ヨード-リン-バソプレシン、リジンバソプレシン、1-デアミノ-トリグリシル-8-リジン-バソプレシン、7-(アゼチジン-2-カルボン酸)リジンバソプレシン、フェリプレシン、テルリプレシン、((2-メルカプト)プロピオン酸)(1)-(Lys-N(6)-ビオチン)(8)-バソプレシン、(1β-メルカプトプロピオン酸,8(ε-N-4-トルエンスルホニル)Lys)-バソプレシン、(1-(2-ヒドロキシ-3-メルカプトプロパン酸)-8-Lys)-バソプレシン、(1-(2-メルカプト)プロピオン酸)-N(6)-5-ジメチルアミノナフタレン-1-スルホニル-8-Lys-バソプレシン、(1-2-メルカプト)プロピオン酸-N(6)-カルボキシテトラメチルローダミン-8-Lys-バソプレシン、(1-α-メルカプト酢酸)-8-Lys-バソプレシン、(1-β-メルカプト-β,β-ジエチルプロピオン酸-4-Leu)-8-Lys-バソプレシン、(1-β-メルカプトプロピオン酸-8-Lys)-バソプレシン、(1-γ-メルカプト酪酸)-8-Lys-バソプレシン、(3-(1,4-シクロヘキサジエニル)Ala-8-Lys)-バソプレシン、(5-(N(4),N(4)-ジメチル-Asn)-8-Lys)-バソプレシン、1-(2-メルカプト)プロピオン酸-N(6)-2-N-メチルアントラニルアミド-8-Lys-バソプレシン、1-(3-メルカプト)プロピオン酸-8-(N(6)-4-アジドフェニルアミジノ)リジン-バソプレシン、1-(β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸)-(O-エチル)Tyr(2)-Val(4)-Lys(8)-N(6)-カルボキシテトラメチルローダミン-バソプレシン、1-β-メルカプト-β,β-ジエチルプロピオン酸-8-Lys-バソプレシン、1-デアミノ-(3-(4-アジド-Phe))-8-Lys-バソプレシン、1-デアミノ-(8-リジン(N(6)-テトラメチルローダミルアミノチオカルボニル))-バソプレシン、1-デアミノ-Leu(4)-Lys(8)-バソプレシン、1-デスアミノ-(8-ローダミン-Lys)-バソプレシン、1-ペニシラミン-2-O-meTyr-8-Lys-バソプレシン、3-(3-β-(2-チエニル)-Ala)-8-Lys-バソプレシン、4-Leu-8-Lys-バソプレシン、8-(4-ヒドロキシフェニルプロピオニル)-Lys(8)-バソプレシン、8-Lys-8-フェニルプロピオニル-バソプレシン、9-Ala-NH2-Lys-バソプレシン、9-デスGly-NH2-Lys-バソプレシン、9-ホモ-Lys-バソプレシン、デアミノ(8-Lys(N(ε)-N-マレオイル-β-アラニン)) バソプレシン、Glu(NHNH2)(4)-Lys(8)-バソプレシン、Gly-Lys-Arg-8-Lys-バソプレシン、N(ε)-チロシル-8-リジル-バソプレシン、N-(N-Gly-Gly)-8-Lys-バソプレシン、N-α-Gly-Gly-Gly-8-Lys-9-デスGlyNH2-バソプレシン、N-Gly-8-Lys-バソプレシン、バソプレシン,-(1-(2-メルカプト)プロピオン酸)-N(6)-カルボキシフルオレセイン-8-Lys-、Neo-リドカトン、オルニプレシン、2-Gly-9-デスGly-2-Phe-8-Orn-バソプレシン、2-Gly-9-デスGly-4-Val-8-Orn-バソプレシン、9-デスGly-(2-Phe-8-Orn)-バソプレシン、Phe(2)-Ile(3)-Orn(8)-バソプレシン、デスGly(NH2)(9)d(CH2)5-Tyr(Me)(2)-Thr(4)-Orn(8)-バソトシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸-Trp(2)-Phe(3)-Ile(4)-Arg(8)-オキシトシン、ピトレシンタンネート、プレプロバソプレシン、プレシンアミド、プレシノン酸、プロAVPホルモン、(β-メルカプト-(β,β)-シクロペンタメチレンプロピオン酸)-Phe(2)-Ile(4)-Ala(9)-バソプレシン、β-メルカプト-β,β-シクロペンタメチレンプロピオン酸(1)-O-エチル-Tyr(2)-Val(4)-Cit(8)-バソプレシン、デスGly-バソプレシン、ε-ヒドロキシ-Nle(8)-バソプレシン、ホモ-Nle(8)-バソプレシン、およびバソプレシナーゼ変換バソプレシンが挙げられる。
【０１３７】
他のペプチドホルモン
他のペプチドホルモンとしては、アジポカイン、アドレノメジュリン、グレリン、ゴナドトロピン、インヒビン、ナトリウム利尿ペプチド、副甲状腺ホルモン(PTH)および副甲状腺ホルモン関連ペプチド(PTHrP)、サイモシン、リラクシン、ならびにその類似体が挙げられる。また、ペプチドホルモンとして、BIM28163、GKN1タンパク質、C. elegans Ins-7 タンパク質、マウスInsl5タンパク質、ヒトインターメジンタンパク質、モチリン、13-Leu-モチリン、ANQ 11125、アチルモチン、ビオチニル(Cys(23))モチリン、Nle(13)-モチリン、OHM 11526、Leu(13)-pMot(1-14)、プレプロモチリン、SK896、ヒトオベスタチン、マウスオベスタチン、ラットオベスタチン、オステオカルシン、オステオカルシン(37-49)、ペプチドPHI、Phe(4)-ペプチドPHI、ペプチドPHI-(1-27)-グリシン、Gln(24)-PHIペプチド、シロイヌナズナ(Arabidopsis)RALF1タンパク質、RC-1139、ソーバジン、トレメラ・ブラジリエンシス(Tremella brasiliensis)トレメロゲンA-Iタンパク質、マウスウロテンシンII-関連ペプチド、ラットウロテンシンII-関連ペプチド、ウロテンシン、(Orn8)ウロテンシン-II、プレプロウロテンシン II、ウロテンシンI、ウロテンシンII、Pen(5)-Trp(7)-Orn(8)-ウロテンシンII(4-11)、Cha(6)-ウロテンシンII(4-11)、ヒトUTS2Dタンパク質、およびXenopus Xen-ドルフィンプロホルモンも挙げられる。
【０１３８】
アジポカイン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、アジポカインまたはその類似体である。アジポカインとしては、アジポネクチン、レプチン、およびレジスチンが挙げられる。アジポネクチンとしては、ヒト、マウス、およびラットアジポネクチンが挙げられる。レプチンとしては、レプチン(116-130)、レプチン(22-56)、レプチン(57-92)、レプチン(93-105)、LY396623、メトレレプチン、マウスレプチン類似体、ペグ化レプチン、およびメチオニルヒトレプチンが挙げられる。レジスチンとしては、ヒト、マウス、およびラットレジスチンが挙げられる。
【０１３９】
アドレノメジュリン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、アドレノメジュリンまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、アドレノメジュリン(1-12)、アドレノメジュリン(1-50)、アドレノメジュリン(11-26)、アドレノメジュリン(13-52)、アドレノメジュリン(15-22)、ラットアドレノメジュリン(20-50)、アドレノメジュリン(22-52)、ラットアドレノメジュリン(24-50)、アドレノメジュリン(27-52)、アドレノメジュリン前駆体(45-92)、アドレノメジュリン(16-31)、アドレノテンシン、ラットインターメジンタンパク質、プロアドレノメジュリン、およびプロデピンが挙げられる。
【０１４０】
グレリン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、グレリンまたはグレリン類似体である。グレリン類似体の例としては、Trp3-Arg5-グレリン(1-5)、BIM-28125、デスGln14-グレリン、デス-n-オクタノイル-グレリン、ヒトGHRLタンパク質、RC-1291、およびヒトエクソン3-欠失プレプログレリンが挙げられる。
【０１４１】
ゴナドトロピン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、ゴナドトロピンである。ゴナドトロピンの例としては、鯉ゴナドトロピン、鯉卵黄形成ゴナドトロピン、ジェスチル(Gestyl)、PMSG-HCG、絨毛性ゴナドトロピン、AB1ER-CR-2XY、アシアロ-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アシアロアガラクト-ヒト絨毛性ゴナドトロピン、アシアロガラクトコリオンゴナドトロピン、ヒトβサブユニット絨毛性ゴナドトロピン、HCG-β(109-145)、HCG-β(112-145)、HCG-β(123-145)、HCG-β(128-145)、HCG-β(Gly(88,90))82-101、ヘカテ-絨毛性ゴナドトロピンβ-サブユニットコンジュゲート、ヒト絨毛性ゴナドトロピン-破傷風トキソイド、尿ゴナドトロピン断片、キサントモナス・マルトフィリア(Xanthomonas maltophilia)絨毛性ゴナドトロピン、CTP37ペプチド、ゲスタノスト、αサブユニット糖タンパク質ホルモン、グリコシル化HCG、脱グリコシル化HCG、デス(122-145)-HCG-β、hTSHβCTPαタンパク質、ヒト絨毛性ゴナドトロピン-コレラトキソイドコンジュゲート、ヒト絨毛性ゴナドトロピン-ジフテリア毒素断片A、ヨード-絨毛性ゴナドトロピン、ニムフォン-オリオン、オビドレル(Ovidrel)、PMSG-HCG、プロファシ(Profasi)、プロスタグランジン600、セレノメチオニルコリオゴナドトロピン、組換えヨークドホルモン受容体、プロラクチン様タンパク質-K、マウス、プロラクチン様タンパク質-N、マウス、プロラクチン様タンパク質-O、マウス、およびサケゴナドトロピンが挙げられる。
【０１４２】
下垂体ゴナドトロピンとしては、卵胞刺激ホルモン(FSH)、4-アジドベンゾイル-FSH、4-アジドベンゾイルグリシル-FSH、β-サブユニットFSH、β-サブユニット(1-15)FSH、ヒトβ-サブユニット(33-53)FSH、ヒトβ-サブユニット(33-53)-(81-95)-ペプチドアミドFSH、βサブユニット(51-65)FSH、ヒトβ-サブユニット(81-95)FSH、豚βサブユニット前駆体FSH、ヒトSer(51)-FSH-β(33-53)、ヒトSer(82,84,87,94)-FSH-β(81-95)、脱グリコシル化FSH、DA-3801、HCG C-末端ペプチドを含むヒトFSH、ヒト絨毛性ゴナドトロピン-破傷風トキソイド、フンデュルス(Fundulus)ゴナドトロピンI β-サブユニット、バスゴナドトロピンI β-サブユニット、カツオ(Katsuwonus)ゴナドトロピンI、マグロゴナドトロピンI、ナマズゴナドトロピンII α-サブユニット、バスゴナドトロピンII β-サブユニット、ナマズゴナドトロピンII β-サブユニット、フンデュルスゴナドトロピンII β-サブユニット、カツオゴナドトロピンII、マグロゴナドトロピンII、サケゴナドトロピン-下垂体,β-サブユニットI、黄体形成ホルモン(LH)、大黄体形成ホルモン、FSH-α、βサブユニットLH、ヘカテ-βLH、Phor14-βLH、脱グリコシル化LH、脱シアル化LH、ジヨードLH、ニトログアニジルLH、植物LH-ゲロニンコンジュゲートタンパク質、メノトロピン、hMG-IBSA、メノゴナジル、ウロフォリトロピン、プロラクチン、アラニル-セリル-(ヒスチジル)6-イソロイシル-グルタミル-グリシル-アルギニル-プロラクチン、マウスDtprpタンパク質、ラットDtprpタンパク質、フルオレセイン-5-イソチオシアン酸-プロラクチン、メチオニルプロラクチン、ラットPLP-Iタンパク質、プレプロラクチン、ナイルティラピア(Oreochromis niloticus)PRL177タンパク質、ナイルティラピアPRL188タンパク質、ヒトプロラクチン16-kDa断片、Arg(129)-プロラクチン、Asp(179)-プロラクチン、Δ(1-9)-Arg(129)-プロラクチン、グリコシル化プロラクチン、ポリマー性プロラクチン、およびプロラクチン-ダウノマイシンリガンドが挙げられる。
【０１４３】
インヒビン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤はインヒビンである。インヒビンの例としては、インヒビン、ゼブラフィッシュアクチビンβB、α-インヒビン-92、β-インヒビン(67-94)、ヒトインヒビン-様ペプチド(1-31)、インヒビンA、インヒビンα1-26、インヒビンB、インヒビン-αサブユニット、インヒビン-αサブユニット前駆体、インヒビン-βAサブユニット前駆体、インヒビン-βサブユニット、マウス赤血球分化および核溶解因子、ヒトINHBBタンパク質、マウスINHBBタンパク質、ラットINHBBタンパク質、ヒトINHBCタンパク質、マウスINHBCタンパク質、ラットINHBCタンパク質、ヒトINHBEタンパク質、マウスINHBEタンパク質、ラットINHBEタンパク質、インヒビンβAサブユニット、インヒビンβDサブユニット、およびTyr85-Cys(Acm)87-精漿インヒビン(85-94)が挙げられる。
【０１４４】
インスリン様成長因子
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、インスリン様成長因子I、インスリン様成長因子II、またはその類似体である。そのようなペプチドとしては、14-kDaセメント質由来成長因子、ヒトインスリン様成長因子-I (21-40)、インスリン様成長因子I(1-27)-Gly4-(38-70)、A(27)-B-インスリン様成長因子Iインスリン、デス(1-3)-インスリン様成長因子I、インスリン様成長因子1Aプロホルモン(91-103)、インスリン様成長因子I(24-41)、インスリン様成長因子I(30-41)、インスリン様成長因子I(57-70)、Gln(3)-Ala(4)-Tyr(15)-Leu(16)-インスリン様成長因子I、N-Ala-Glu-インスリン様成長因子I、N-メチオニル-インスリン様成長因子I、Thr(59)-インスリン様成長因子I、Val(59)-インスリン様成長因子I、インスリン様成長因子I-シュードモナス(Pseudomonas)外毒素A (40)、インスリン様成長因子-1 Dペプチド、マウスインスリン様成長因子-1、長いR(3)-インスリン様成長因子-I、LR(3)IGF-I、ヒトメカノ成長因子E、マウスメカノ成長因子、ラットメカノ成長因子、Nα(Gly1)-((2-6-(ビオチンアミド)-2-(4-アジドベンズアミド)ヘキサノアミド)エチル-1'-ジチオプロピオニル)-インスリン様成長因子-1、Nα(Gly1)-(4-アジドベンゾイル)-インスリン様成長因子-1、プレプロインスリン様成長因子I、プロ-インスリン様成長因子I、4-アジドベンゾイルヨード-インスリン様成長因子II、ヒトIGF2タンパク質、マウスIGF2タンパク質、インスリン様成長因子II(33-40)、Tyr(0)-インスリン様成長因子II(33-40)、インスリン様成長因子II(69-84)、Leu(27)-インスリン様成長因子II、プレプロインスリン様成長因子II、プレプチン、プロインスリン様成長因子II、プロインスリン様成長因子II(117-156)が挙げられる。
【０１４５】
ナトリウム利尿ペプチド
特定の実施形態においては、前記ペプチドはナトリウム利尿ペプチドである。ナトリウム利尿ペプチドの例としては、心房性ナトリウム利尿因子、(Cys18)-心房性ナトリウム利尿因子(4-23)-アミド、A 68828、A 71915、Leu(8,18)-Ile(12)-Ala(20)-MePhe(26)-Tyr(28)-Pro(29)-ANF(4-28)、アスパラギニル-セリル-フェニルアラニル-アルギニル-チロシンアミド、心房性ナトリウム利尿因子(1-11)、心房性ナトリウム利尿因子(1-16)、心房性ナトリウム利尿因子(1-27)、Ala(26)-心房性ナトリウム利尿因子(1-28)、心房性ナトリウム利尿因子(101-105)、Mpr105(3)-心房性ナトリウム利尿因子(105-126)、心房性ナトリウム利尿因子(106-126)、心房性ナトリウム利尿因子(3-28)、心房性ナトリウム利尿因子(4-23)、デ-Gln(18)-デ-Ser(19)-デ-Gly(20,22)-デ-Leu(21)-心房性ナトリウム利尿因子(4-23)NH2、心房性ナトリウム利尿因子(4-28)、心房性ナトリウム利尿因子(5-23)アミド、I-Tyr(0)-心房性 ナトリウム利尿因子(5-25)、心房性ナトリウム利尿因子(5-27)、心房性ナトリウム利尿因子(5-28)、心房性ナトリウム利尿因子(7-23)、Pro(10)-心房性ナトリウム利尿因子(7-23)、心房性ナトリウム利尿因子(7-23)アミド、Met-心房性ナトリウム利尿因子26、ラット心房性ナトリウム利尿因子26、心房性ナトリウム利尿因子270、心房性ナトリウム利尿因子88、心房性ナトリウム利尿因子前駆体(79-98)、ヒト心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(1-30)、心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(1-98)、心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(102-125)、心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(102-126)、心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(103-123)、心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(103-125)、心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(103-126)、心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(31-67)、心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(49-126)、ラット心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(6-33)、心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(8-33)、心房性ナトリウム利尿因子プロホルモン(95-126)、デスSer(5)-Ser(6)-心房性ナトリウム利尿因子、Ile(12)-心房性ナトリウム利尿ペプチド(101-126)、心房性ナトリウム利尿ペプチド(3-33)、ラット心房性ナトリウム利尿ペプチド、Ala(8)-心房性ナトリウム利尿因子(1-28)、アトリオペプチン類似体I、アジドベンゾイル-心房性ナトリウム利尿因子、カルジオジラチン、デキストロナトリン、イソ-心房性ナトリウム利尿ペプチド、イソ-心房性ナトリウム利尿ペプチド(17-45)、イソ-心房性ナトリウム利尿ペプチド(23-39)、MiniANP、N-末端プロ心房性ナトリウム利尿ペプチド、NNC 70-0270、ヒトNPPAタンパク質、酸化メチオニン-α-ヒト心房性ナトリウム利尿因子、ホスホ-ウロジラチン、PL 058、プレプロ心房性ナトリウム利尿因子(104-123)、プレプロ心房性ナトリウム利尿因子(26-55)、プレプロ心房性ナトリウム利尿因子(56-92)、ヒトRRP17タンパク質、マウスRRP17タンパク質、SC 46542、ニジマス心室性ナトリウム利尿因子、ウナギ心室性ナトリウム利尿ペプチド、X-心房性ナトリウム利尿因子、タイセイヨウサケ(Salmo salar)心臓ナトリウム利尿ペプチド、グアニリン(Guanylin)、脳ナトリウム利尿ペプチド、豚脳ナトリウム利尿ペプチド、ラットナトリウム利尿ペプチド前駆体B型、Pro-BNP1-108、プロ-脳ナトリウム利尿ペプチド(1-76)、C-型ナトリウム利尿ペプチド、C-型ナトリウム利尿ペプチド(1-53)、ヒトアミノ末端プロ-C型ナトリウム利尿ペプチド、マウスCIORタンパク質、マウスNPPAタンパク質、およびウログアニリンが挙げられる。
【０１４６】
副甲状腺ホルモン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、PTH、PTHrP、またはその類似体である。そのようなペプチドとしては、アミノ末端PTH、BIM 44002、ビオチニル-PTH、カルシフェリン、カルボキシル末端PTH、ホルミル-メチオニル-hPTH(1-84)、テリパラチド、Ala(25,26,27)-PTH(1-34)、Arg(2)-PTH(1-34)、Leu(8),Asp(10),Lys(11),Ala(16),Gln(18),Thr(33),Ala(34)-PTH(1-34)、PTH(1-34)アミド、Nle(8,18)-Tyr(34)-PTH(1-34)アミド、RS 66271、カルボキシル末端中央PTH、p55-PTH(1-38)融合タンパク質、PTH(1-11)、Ala(3)-Gln(10)-Har(11)-PTH(1-11)アミド、PTH(1-14)アミド、PTH(1-30)、PTH(1-31)、ロイシル(27)-シクロ(グルタミル(22)-リジル(26))-PTH(1-31)-NH2、ヒトPTH(1-31)アミド、ウシPTH(1-34)、ニワトリPTH(1-34)、ウシ8,18-Nle-34-Tyr-PTH(1-34)アミド、ウシNle(8)-Lys(N-ε-4-アジド-2-ニトロフェニル)(13)-Nle(18)-Tyr(34)-PTH(1-34)アミド、Nle(8,18)-Lys(13)(ε-pBz2)-2-Nal(23)-Tyr(34)-PTH(1-34)アミド、ウシPTH(1-35)、PTH(1-37)、PTH(1-38)、ウシPTH(1-41)、Asp(76)-PTH(1-84)、Tyr(34)-PTH(14-34)アミド、PTH(19-38)、PTH(2-34)、PTH(24-48)、PTH(28-48)、PTH(28-54)、PTH(3-34)、Nle(8,18)-Nle(34)-PTH(3-34)アミド、PTH(3-34)アミド、PTH(3-84)、ホルミルメチオニル-PTH(3-84)、ウシPTH(35-84)、PTH(37-84)、PTH(4-84)、ウシPTH(41-84)、55-Tyr-PTH(42-55)、68-Tyr-PTH(43-68)、PTH(44-68)、43-Tyr-PTH(44-68)、PTH(46-84)、PTH(53-68)、PTH(53-84)、PTH(65-84)、PTH(68-84)、PTH(7-34)、Ahx(8,18)-Trp(12)-Tyr(34)-PTH(7-34)アミド、Nle(8,18)-Trp(12)-Tyr(34)-PTH(7-34)アミド、Tyr(34)-PTH(7-34)アミド、ウシTrp(12)-Tyr(34)-PTH(7-34)アミド、PTH(7-84)、PTH(73-84)、PTH(8-34)、PTH(8-84)、ゼブラフィッシュPTH-1(1-34)、ゼブラフィッシュPTH-2(1-34)、ウシ2-ニトロ-5-アジドフェニルスルフェニル-PTH、ウシPTH、パラサイロイジン(Parathyroidin)、Tyr(1)-Ala(14)-Nle(18,21,25)-プレ-プロPTH(29+1)アミド、プレプロパラトルモン、プロパラトルモン、ホルミルメチオニル-プロPTH(-6-+84)、ヒトPTHタンパク質、RS 23581、1-Bpa-PTHrP、2-Bpa-PTHrP、PTHrP(1-36)、PTHrP(38-141)、PTHrP(38-64)、PTHrP(1-108)、PTHrP(1-139)、PTHrP(1-141)、PTHrP(1-16)、PTHrP(1-173)、PTHrP(1-23)、PTHrP(1-34)、Ala(26)-PTHrP(1-34)アミド、TyrNH2(36)-PTHrP(1-36)、N(a)-(4-アジド-2-ニトロフェニル)-Ala(1)-Tyr(36)-PTHrP(1-36)アミド、PTHrP(1-40)、Tyr(40)-PTHrP(1-40)、PTHrP(1-74)、PTHrP(1-84)、PTHrP(1-86)、PTHrP(1-87)、PTHrP(107-111)、PTHrP(107-139)、PTHrP(107-139)アミド、PTHrP(109-138)、PTHrP(109-141)、PTHrP(14-34)アミド、PTHrP(3-34)、ヒトTyr(40)-PTHrP(3-40)、PTHrP(37-67)、PTHrP(53-84)、PTHrP(67-84)、PTHrP(67-86)、PTHrP(7-34)、Asn(10)-Leu(11)-PTHrP(7-34)アミド、Leu(11)-Trp(12)-
PTHrP(7-34)アミド、PTHrP(1-38)、PTHrP(100-114)、およびヒトPTHLHタンパク質が挙げられる。
【０１４７】
ペプチドYY
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、ペプチドYYまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、ペプチドYY(1-36)、ペプチドYY(13-36)、ペプチドYY(22-36)、N-α-アセチル-Phe(27)-ペプチドYY(22-36)、ペプチドYY(3-36)、Leu(31)-Pro(34)-ペプチドYY、およびPro(34)-ペプチドYYが挙げられる。
【０１４８】
サイモシン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤はサイモシンまたはサイモシン類似体である。そのようなペプチドとしては、((n-ニトロベラトリル)オキシ)クロロカルバメート-ケージドサイモシンβ4、(Met(0)6,Phe(4F)12)デアセチル-サイモシンβ4、(Met(O)6,Tyr(Me)12)デアセチル-サイモシンβ4、デアセチルサイモシンβ(10)、デアセチルサイモシンβ(11)、デアセチルサイモシンβ(12)、デアセチルサイモシンβ(4)、デアセチルサイモシンβ(4)(Xen)、デアセチルサイモシンβ(7)、デスアセチルサイモシンα(11)、デスアセチルサイモシンα(1)、パラサイモシンα、プロサイモシンα、Arg(30)-プロサイモシンα(1-30)、C.elegansテトラサイモシンβ、サイマルファシン、サイモシンα(1)、サイモシンα(1)(24-28)、サイモシンα(11)、サイモシンα(7)、サイモシンβ(1)、サイモシンβ(10)、サイモシンβ(10)アルギニン、サイモシンβ(11)、サイモシンβ(12)、サイモシンβ(14)、ラットサイモシンβ(15)、サイモシンβ(4)、サイモシンβ(4)(11-19)、サイモシンβ(4)スルホキシド、サイモシンβ(4)アラニン、サイモシンβ(8)、サイモシンβ(9)、メチオニンサイモシンβ(9)、ヒトサイモシンβ-NB、ラットサイモシンβ15、サイモシン画分3、サイモシン画分5、サイモシン画分7、およびチモプチンが挙げられる。
【０１４９】
リラクシン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤はリラクシンまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、N(α)-ホルミルチロシル-リラクシン、フェニルアラニルリラクシン、プレプロリラクシン、プロリラクシン、ヒトリラクシン3、リラクシンC-ペプチド、マウスリラクシン-3タンパク質、ラットリラクシン-3、ヒトRLN1タンパク質、マウスRln1タンパク質、ヒトRLN2タンパク質、ヒトRLN3タンパク質、およびラットRLN3タンパク質が挙げられる。
【０１５０】
他のペプチド
ペプチド治療剤として用いることができる他のペプチドとしては、ディスインテグリン、エンドセリン、および分泌タンパク質阻害タンパク質が挙げられる。さらに他のペプチドとしては、((GRGDSGRKKRRQRRRPPQ)2-K-εAhx-C)2、(アスパラギニル-アラニル-アスパラギニル-プロリン)8、(ClCH2CO)4K2KβAコアペプチド、(グリシル-グリシル)GLP-2、(GPGGA)6-G、(Lys(40)(Ahx-DTPA-111In)NH2)エキセンジン-14、(ノルロイシル-(スクシニルリジル)4)(8)-ノルロイシン、(OHCCO)4K2KβAコアペプチド、(FGE)3-Y-(GEF)2-GD、(POG)(4)POA(POG)(5)ペプチド、(プロリル-ヒドロキシルプロリル-グリシン)10、(プロリル-プロリル-グリシン)10、(S)-アラニル-3-(α-(S)-クロロ-3-(S)-ヒドロキシ-2-オキソ-3-アゼチジニルメチル)-(S)-アラニン、(T,G)-A-L、1,3,5-ベンゼントリカルボニル((アミノイソブチリル)(4)メチルエステル)(3)、1,6-ビス(N,N-ジメチル-2’,6’-ジメチルチロシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリンアミド)ヘキサン、1-(S)-ヒドロキシ-2-(S,S)-バリルアミドシクロブタン-1-酢酸、101.10ペプチド、123I-K31440ペプチド、27753R.P.、2G12.1ペプチド、3,6-ビス(N,N-ジメチル-2',6'-ジメチルチロシル-1,2,3,4-テトラヒドロ-3-イソキノリンアミドプロピル)-2(1H)-ピラジノン、3104-V、3K(I)ペプチド、4-フルオロベンゾイル-TN-14003、4.2 kDa ペプチド、5-フルオロウラシル-ポリ-α,β-(2-ヒドロキシエチル)アスパラミド、合成5-へリックスタンパク質、61-26、A 10255、A 10947、A 21978C1、A-FF22、A2-結合ペプチド、AC 413、Ac-(Gly-Pro-Hyp)3-Gly-Pro-Trp-(Gly-Pro-Hyp)4-Gly-Gly-CONH2、Ac-(Gly-Pro-Hyp)3-Gly-Trp-Hyp-(Gly-Pro-Hyp)4-Gly-Gly-CONH2、LEHD-CHO、AC133抗原、AC3-Iペプチド、デスアダー(Acanthophis)アカントキシンIVa、アセチル(ロイシル-アラニル-アルギニル-ロイシル)3-β-アラニル-β-アラニン、アセチル-(LSLLLSL)3-CONH2、アセチル-AAVALLPAVLLALLAP-DEVD-CHO、アセチル-AAVALLPAVLLALLAP-YVAD-CHO、NC100668、Ac-PEWLR(Aib)GVTFPGYIT-NH2、Ac-WGHGHGHGPGHGHGH-NH2、Ac-WEAQAREALAKEAQARA-NH2、アセチル化ペプチドA、アセチルシステイン(アスパラギニル-アラニル-アスパラギニル-プロリン)3、アクチノカルシン、アクチノキサンチン、Ser(3,11)-非環式ヒマワリトリプシン阻害剤、アジポフィリン、アドラピン、Aek毒素、AF 10847、AF 12415、AF 12505、AF 18748、AF13948、AF15705、AFT-I毒素、AFT-II毒素、豚アグリシンペプチド、AH 111585、AI 3688、AI 409、アイベリン、AIP-1-PEO3-ATP、AIP-2-PEO3-ATP、AIP-3-PEO3-ATP、AIPIIペプチド、ala阻害剤ペプチド、Ala(0)-アクタガルジン、P+:ISP、Ala-MPSD、アラホプシン、アルボラブリン、ALINタンパク質、ALL1ペプチド、アロフェロン(Alloferon)、アロトラップ、α,β-ポリ((2-ヒドロキシエチル)アスパルタミド-コ-(4-ヒドロキシフェネチル)アスパルタミド)、α,βポリ((2-ヒドロキシエチル)アスパルタミド)チラミン、α,β-ポリ(3-ジメチルアミノプロピル-D,L-アスパルタミド)、α,β-ポリ((2-ヒドロキシエチル)-アスパルタミド)、α-Glu-36コイルドコイル、α1BAla、αtαタンパク質、肺胞マクロファージ増殖因子、アリテシン、アマンジン、アマスタチン、AN 3、AN 7ペプチド複合体、Anal-Rペプチド、Anal-Sペプチド、アンギハイポテンシン、Angiopep-2、アンギバクチン、アネキシンA1ペプチド(1-25)、アネキシンA1ペプチド(2-26)、アンタゴニストG、アンテナペディア-CaMKIINtide、アントプロイリンB、アントプロイリンC、アントプロイリン-A、アントプロイリン-Q、炭疽菌LFプロテアーゼ阻害剤、アンチアメビン、抗不整脈ペプチド、抗コレシストキニンペプチド、松果体抗ゴナドトロピン、抗新生物剤A2、抗新生物剤A3、抗新生物剤A5、AP-4Fペプチド、AP1ペプチド、ApC毒素、アプスタチン、ペプチドアプタマーC1-1、ARACペプチド、Arg-Gly-Asp-Phe-Gly-Gly-Gly-Gly-AP26、アルギニン-アラニンコポリマー、アルギニン-セリンポリマー、Arg4-Tyr-Gly-Ser-Arg5-Tyr、RR-SRC、アルギニル-ロイシル-システイニル-アルギニル-イソロイシル-バリル-バリル-イソロイシル-アルギニル-バリル-システイニル-アルギニル-アスパルチル-アスパルチル-アスパルチル-アスパルチル-グルタミル-グルタミン酸(3-11)ジスルフィド、アルギニル-ロイシル-システイニル-アルギニル-イソロイシル-バリル-バリル-イソロイシル-アルギニル-バリル-システイニル-アルギニル-セリル-アスパルチル-アスパルチル-アスパルチル-グルタミル-グルタミン酸(3-11)ジスルフィド、アリエスチン、AS IBBR、ASK 753、TT1272-1284、アスパラギン酸カルバモイルトランスフェラーゼ調節ポリペプチド、ヒト型トリデカペプチド、AT 464、AT 744、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)オーレオシンA53、オートカンプチド-2-関連阻害ペプチドII、オートカンチド3、オートカンチド-2、Ay-AMPペプチド、アゾトバクチン、B 43、B2A2ペプチド、B2A2-K-NS、大便連鎖球菌(Enterococcus faecalis)BacAタンパク質、バクテリオシンMMFII、バクテリオオプシン(34-65)ポリペプチド、BE 22179、ベラクトシンA、ベラクトシンC、ベンジルオキシカルボニル-(グリシル-プロリル-プロリン)8-メチルエステル、ベルゴファンギン、β-アドレナリン受容体キナーゼ阻害ペプチド、アナウサギ(Oryctolagus cuniculus)β-グロビンリードスルータンパク質、β-RTX、ベタベリン12、BGIAプロテアーゼ阻害剤、ビブリオ毒素、BIM 23454、BIM 23627、BIM 43004-1、BIM 43073D、ビチスタチン、ビバリルジン、シネコシスチス(Synechocystis)青色リンカーポリペプチドL55、BmK ASポリペプチド、BmKIMペプチド、BmP02ペプチド、BmP03ペプチド、BMS 180742、BMS 184696、BMS 184697、BMS 205820、BMS 214572、BMY 28160、ボゴロールA、ボレツシン、ボンボリチン、BPIペプチド、ブレセイン、ブレビスチン、bsp-RGD(15)ペプチド、ブチリビブリオシンOR79A、ファゴピルム・エスクレンタム(Fagopyrum esculentum)BWI 3cペプチド、BWI 4cペプチド、C13-24DEペプチド、C18Gペプチド、C28R2ペプチド、cAChRリガンド、ヒトCADM-140ペプチド、カルシウム血画分A、ヒトカルシテルミンペプチド、カリフィン、カロキシン1A1、カロキシン1b1、カロキシン1c2、カロキシン2A1、カロキシン3A1、CALP2タンパク質、CaMKII阻害剤AIP、カルボキシペプチダーゼB活性化ペプチド、カルボキシペプチダーゼR細胞内阻害剤、心臓分泌抑制ペプチド、カルジオミオペプチジン、カルノシンUI49、カルジノフィリン、カゼイジン、CAT 1.6.1、CL22陽イオン性ペプチド、カビテインLG2、カビテインLG3、CBLB502、CC 1014、CC 1014B、CDA抗生物質、CDIP-2 ペプチド、セクロピンP1-LI、細胞分化剤II、セメントイン、セパシジンA、セファイボールA、セファイボールB、セファイボールC、セラチチン、セレキシン、セルメネックス(Cerumenex)、セルビニン、セルビニンの赤色-Leu O-アセチル化誘導体、CGP 78850、CGP 85793、chAβ30-16ペプチド、Charybdo毒素、CTX-Clv、脈絡叢ペプチド、クロマトホロトロピン、クリソスペルミンA、クリソスペルミンB、クリソスペルミンC、クリソスペルミンD、キモデニン、キモトリプシン阻害剤2、シカダペプチンI、シカダペプチンII、シセラリン(Cicerarin)、シンロペプチン、シトロペプチン、CJC 1131、CKS 17、CKS 25、クラバスピリン、クロノスタチン、Cn 412、ベニバナインゲン(Phaseolus coccineus)コクシニンタンパク質、COG112 ペプチド、コリビオゲン、I型コラーゲントリマー架橋ペプチド、コラーゲン関連ペプチド、コロストリニン、コルテリンA、コナントキン-L、コナントキン-T、結合組織活性化ペプチド、コポリ(アラニン、メチオニン)、コポリマー1、コルジアリン、コルテキシン、コルチコスタチン、コルチコスタチンR4、ヤツメウナギコルチコスタチン関連ペプチド、コルチコテンシン、CP 14、CP 530、CREBtide、クロタビリン、CS1ペプチド、CS4ペプチド、CS5ペプチド、クピエニン1a、ヒトCVS995タンパク質、
環式キメラドデカペプチジルマルチ抗原ペプチド、シクロヘキシルアラニン-プロリル-アルギニル-ψ(COCH2S)グリシル-グリシル-グリシル-グリシル-グリシル-アスパルチル-チロシル-グルタミル-プロリル-イソロイシル-プロリル-グルタミル-グルタミル-チロシル-シクロヘキシルアラニン-グルタミン酸、シスタルギン、C-εAhx-WKK(C10)-KKK(C10)-KKKK(C10)-YKK(C10)-KK、CYT 379、サイトメジン、マウスD-JNKI-1、D2A21、D4E1ペプチド、DAB(389)-GRP融合タンパク質、DAK 16、DAPDペプチド、Lys(フルオレセイン)19-DB3ペプチド、ジオディア・シドニウム(Geodia cydonium)DD2 タンパク質、デバリオシジン、DEFB106、デルチバント、マンバ(Dendroaspis)ナトリウム利尿ペプチド、デンドロ毒素A、デンドロ毒素B、デンドロ毒素K、βデンドロ毒素、γデンドロ毒素、デペレスタット、デプリメロン、デルミシジン、DiaPep 277、ジアゼパム結合阻害剤、ジアゼパム結合阻害剤(33-50)、ジアゼパム結合阻害剤(39-75)、ジシンタウリン、ジヒドロマイコプラネシンA、ジヒドロパシダマイシンD、E.Pペプチド二量体、ドプイン、Dox-ペネトラチンコンジュゲート、Dox-SynB1コンジュゲート、ドキソルビシンポリアスパラギン酸コンジュゲート、ドキソルビシン-結合ポリ(エチレングリコール)-ポリ(アスパラギン酸)ブロックコポリマー、ドロスルファキニンII、DTK1ペプチド、DTK2ペプチド、DTS-108、二重変化ペプチドリガンド、デュオデニン、DUP-1ペプチド、ダイノルフィンA-類似体κリガンド、E1E2ペプチド、E1K2ペプチド、EAA26、EAK 16-IVペプチド、エカランチド、エキスタチン、EF40ペプチド、エフラペプチン、エフラペプチンC、エフラペプチンF、エフラペプチンG、マウスEgfl6タンパク質、エラフェリンA、エラフェリンB、エラフェリンC、エラフェリンD、エラスチンポリペンタペプチド、Ile(1)-エラスチンポリペンタペプチド、ヒトエラスチンポリペプチド20-24-24、エレガンチン、胎生期癌由来増殖因子、エナミドニン、エンド-ポーター(Endo-Porter)、エンドスルフィン、エンドセリン変換酵素基質、エンテロガストロン、エオシノフィロポエチン、EP-2104R、EP1873、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis) EpiAタンパク質、エピアクチン、エピシジン280、エピデルミン、エピランシン15X、エピランシンK7、エピフィザン、エピタラミン、エプチフィバチド、エリストスタチン、エリスロトロピン、エセイン、エストロメジン、ETR-p1-f1アンチセンスペプチド、交換阻害ペプチド、アカチナ(Achatina)興奮性ペプチド2、アカチナ興奮性ペプチド3、フシナス(Fusinus)興奮性ペプチド4、エキソルフィン、F2(Pmp)2-TAMzeta3ペプチド、ヒトF2Lペプチド、第XIII因子活性化ペプチド、FALL 39、FE 999024、FECOペプチド、フェロシンA、フェロシンB、フェロシンC、フェロシンD、FGLLペプチド、フィブリン自己集合阻害剤、フィブリノゲン結合阻害ペプチド、フィブリノペプチドA、5-チロシンフィブリノペプチドA、デスアミノチロシルフィブリノペプチドA、デスAla1-フィブリノペプチドA、ホスホ-Ser3-フィブリノペプチドA、フィブリノペプチドB、デスArg14-フィブリノペプチドB、FLAGペプチド、FLPIVGAKL、Fn-23ペプチド、フォロキシミチン、FR 900490、FRAP-4ペプチド、フリウリミシンA、フリウリミシンB、フリウリミシンC、フリウリミシンD、FROPDOTA化合物、G10KHcペプチド、G25ペプチド、ガエグリン5、GALAペプチド、GALAdel3Eペプチド、ガリデルミン、γ-Glu-36コイルドコ��ル、ガングリン、Gap 26ペプチド、ガストリン放出ペプチド、ガストリン放出ペプチド前駆体、GAT、GD1α-レプリカペプチド、GE20372因子A、ストレプトスポランギウム・シナバリナム(Streptosporangium cinnabarinum)GE82832ペプチド、遺伝子由来ボンビニンH様ペプチド、ゲニンチオシン、ギラ毒素、グリアジンペプチドB 3142、グリドバクチンD、グリドバクチンE、グリドバクチンF、グリドバクチンG、グロボペプチン、グルカゴン29、グルカゴン放出ペプチド、グルコース利用阻害剤、グルコース-6-リン酸デヒドロゲナーゼ阻害制御コファクター、グルタミン酸-アルギニン-アラニンポリマー、グルタミン酸-リジン-アラニンポリマー、グルタミン酸-リジン-チロシンテルポリマー、グルタミル-イソロイシル-ロイシル-イソロイシル-フェニルアラニル-トリプトフィル-セリル-リジル-アスパルチル-イソロイシル-グリシル-チロシル-セリル-フェニルアラニル-トレオニン、EFW-NPSF、グルタチオンペルオキシダーゼ関連セレノペプチド、Gly14-ヒューマニン、グリシン-プロリン-プロリンポリマー、グリコチオヘキシドα、GGG[Y2]-スペラクト、GNRH前駆体(14-26)、ゴアドスポリン、金ケラチナート、ゴニオポラ毒素、GR 83074、グラチシン、GRF-PHIヘプタコサペプチドアミド、グリセオビリジン、GsMTx-4 毒素、成長ホルモン放出ペプチド、成長ホルモン放出ペプチド-6、GSP-6グリコスルホペプチド、GTD-Cタンパク質、グアメリン、グアニリン16、グアニリン94、GW395058、セリンヒトアンギオテンシンテトラデカペプチド、H2K4bTタンパク質、H5WYGペプチド、ハロシジン、ハロシンS8、ハナ毒素、ハルジアニンHA V、HB-19ペプチド、HBY 793、Hel 13-5ペプチド、らせん型赤血球溶解ペプチド、ヘリオデルミン、ヘロデルミン(1-28)アミド、ヘロスペクチン、ヘロスペクチンI、ヘロスペクチンII、ヘロテルミン、ヘマリン、ヘマチド、HepArrest、肝臓刺激物質、ヘルビコリンB、ヘキサデカリジル-グリシル-アルギニル-グリシル-アスパルチル-セリニル-プロリル-システイン、ヘキサメチレンジイソシアン酸架橋ポリペプチド、ヒト免疫不全ウイルス-1 HGP-30ペプチド、HIペプチド、ヒルリンP18、ヒルノルム、ヒルノルムIV、His6-タグ付エラスチン様ペプチド、HLP-1ポリペプチド、HLP-2ポリペプチド、HLP-3ポリペプチド、HLP-6ペプチド、Hoa-MIH、HRES-1 p25タンパク質、ヒトXポリペプチド、ヒュイア・ベルサビリス(Huia versabilis)HV-BBIペプチド、HXP4ペプチド、HXR9ペプチド、Hym 346、Hym-323ペプチド、ハイペプチン、高血圧因子、ハイポテンシン(蛇)、イベリオ毒素、イベリオ毒素-D19Y-Y36F、IC 101、理想的両親媒性ペプチド、イマシジン、イムノペプチド1、ラクトバチルス誘導因子、INF7ペプチド、インスリン耐性因子(尿毒症)、インスリン-グルカゴンリベリン、ヒトインスリン刺激ペプチド、β-インターロイキンI(163-171)、β-インターロイキンII(44-56)、インターロイキンII (60-70)、ヨード-Tyr5-Phe36-イベリオ毒素、IP 20、イサリイン、JCP 405、JCP 410、キロブラキス・ジンザオ(Chilobrachys jingzhao)ジンザオ毒素XI、キロブラキス・ジンザオ(Chilobrachys jingzhao)ジンザオ毒素-I、キロブラキス・ジンザオ(Chilobrachys jingzhao)ジンザオ毒素-III、キロブラキス・ジンザオ(Chilobrachys jingzhao)ジンザオ毒素-V、連結断片ペプチド、K 582 A、K-MLC 11-23、K1E2ペプチド、K1K2ペプチド、K4-M2GlyRタンパク質、K5ペプチド、KAI 9803、KALA両親媒性ペプチド、カシナキ���ンS、カシナツエリン-1、カワグチペプチンB、KB-752ペプチド、ケダルシジンペプチド、KIA7タンパク質、KID1-1ペプチド、KIE1-1ペプチド、KILTタンパク質、キネテンシン、キスタミシンA、キスタミシンB、キストリン、KL4界面活性剤、KM 8、KT 199、植物Kunitz型プロテアーゼ阻害剤、L 363714、L 689502、L 694746、L 733560、L-4Fペプチド、L-グルタミン酸-L-チロシンコポリマー、L-JNKI-1、L-T6DP-1ペプチド、lacαペプチド、ラクチビシン、ラクトシンS、LAGA、LAH(4)タンパク質、λSpi-1、λSpi-2、ランチオペプチン、ランチオビオティックPep5、LBMP1620タンパク質、ロイウロペプチドII、ロイウル毒素III、Leu-Ser-Lys-Leuペプチド、Leu3ブロモチン、ロイシノスタチンA、ロイシノスタチンB、ロイシノスタチンC、ロイシノスタチンD、ロイシノスタチンH、ロイシノスタチンK、白血球遊走因子、ロイペプチン、ロイテオノスチコン、カワヒバリガイ(Limnoperna fortunei)LF22ペプチド、LH受容体結合阻害剤、リケナイシンG、リナクロチド、脂質遊走物質、脂質結合ペプチド、リポペプチンA、リポタンパク質リパーゼ活性化因子、LIQ 4、生酵母細胞誘導体、LL AF283β、LL AO341β1、ロンギブラキンLGA I、ロンギブラキンLGB II、ロンギブラキンLGB III、LR9ペプチド、ランブリシンI、LY 295337、LY 315902、リンホグアニリン、lys-グアニリン、リゾアルトロシ、リゾメトラ、M-81、M1557ペプチド、M2デルタ、マデュロペプチンA1、マデュロペプチンA2、マデュロペプチンB、マデュロペプチンC、マガイニン-PGLaハイブリッドペプチド、マガラテンシン、マグニフィカライシンI、マグニフィカライシンII、マグニフィカライシンIII、マランチド、マンバ腸毒素1、マンマスタチン、MAP 1987、Mas-DP II、Mas7タンパク質、マスト21ペプチド、マスト細胞脱顆粒ペプチド、マストパラン、マストパランB、マストパランM、マストパランX、11-ダンシル-マストパラン、接合因子、Ala9-接合因子、マキシミンH1、MB21ペプチド、MCP-4-EDTA-SH、MCR 14ペプチド、MCR 4ペプチド、MDL 27,367、メラニン細胞分散ホルモン、メリアシン、Mer N5075A、メルサシジン、メチニン、メチレノマイシンA、ミチカルシン、微生物アルカリプロテイナーゼ阻害剤、ミクロビスポリシン、ミクロシンH47、ミクロシンSF608、ミクロコクシン、ミトコンドリアアドレッシングペプチド、ミトマルシン、ミトパラン、ミヤカミドA1、ミヤカミドA2、ミヤカミドB1、ミヤカミドB2、MJ347-81F4 A、MJ347-81F4 B、MLCKペプチド、MMK-1ペプチド、単核球-アンギオトロピン、モノケト-オルガノマイシン、モチリン関連ペプチド、MPGαペプチド、MS-681a、MS05ペプチド、MS09ペプチド、MSI 511、MSI 594、MSI-99ペプチド、MT-7マンバ毒素、マルチド、Leu7-マルチ抗原ペプチド、ロイシル(8)-リジル(4)-リジル(2)-リジル-β-アラニンマルチ抗原ペプチド、ムスカリン毒素3、ムタシン1140、細菌ムタシンIIプレペプチド、MW167、マイコプラネシンA、心筋抑制因子、ミリストイル化オートカンチド-2-関連阻害ペプチド、MGAIPAA、ミロリジン、ミロリジンK、ミクソバラルギン、N-アセチル-ガストリン放出ペプチドエチルエステル、N-メチルデプシペプチド、N-tert-ブチルオキシカルボニル-バリル-アラニル-ロイシル-アミノイソブチリル-バリル-アラニル-ロイシル(バリル-アラニル-ロイシル-アミノイソブチリル)(2) メチルエステル、ナノ-1ペプチド、マウスNBDペプチド、ネオスルファキニンII、NeoTect、ネオテロマイシン、���オビリドグリセイン、NK911、ノカチアシンI、ノボスピリンG-10、NSC 710295、NVP PDF 713、NVP-PDF386、オクタマーMYFGGGGGリガンド、OS-3256-B、破骨細胞刺激因子、ovCNP-39ペプチド、オボシスタチン、オキサルジエ1、オキサルジエ2、p 230、P 498、P 500、P-LF II D、P.ポリペプチド、P596ペプチド、P62ペプチド、PA22-2、Paim I、Pam(3)CSK(4)ペプチド、アメリカドクトカゲ(Gila monster)毒膵臓分泌因子、膵臓鎮痙ポリペプチド、パンジニン1、パンジニン2、パントリピン、Asp(12),Arg(13)-パオチン-リジル-GRP-27、PC 1038、PD-145065、PD 142893、マウスPdcd1lg1タンパク質、マウスPdcd1lg2タンパク質、PEC-60ポリペプチド、ペジビン、PEG-DAPDペプチド、PEG-PAsp(Dox)、ペネイジン1、ペネイジン2、ペネイジン3、Pep-1ペプチド、pep-1CFペプチド、Pep-3ペプチド、Pep-9オリゴデオキシリボヌクレオチド-ペプチドコンジュゲート、pepBs1-Acペプチド、PEPHC1ペプチド、ペプサヌリン、DA RT1(A)ペプチド1、ペプチド106、ペプチド18A、ラットペプチド19、ファゴピルム・エスクレンタム(Fagopyrum esculentum)ペプチド4 kDa、ペプチド5F、ペプチド74、ペプチド78、ペプチド9M、ペプチドI、ペプチドKPR、ペプチドロイシンアルギニン、ペプチドMB-35、ペプチドメチオニン-チロシン、ペプチドNK-2、ペプチドP3、ペプチドQ、ペプチドS 42、ペプチドS-8300、ペプチドSC-R8A2、ペプチドSM-BC3、ペプチド安定化因子、ペプチドU6、ペプチダイマー-c、ペプチロース、ペプチタージェントPD1、Peri Coil 1、ペリネリン(Perinerin)、歯周靱帯走化性因子、ペルメチンA、フェニルアラニル-グリシル-グリシル-フェニルアラニル-トレ
オニル-グリシル-α-アミノイソブチリル-アルギニル-リジル-セリル-α-アミノイソブチリル-アルギニル-リジル-ロイシル-アラニル-アスパラギル-グルタミンアミド、PHMポリマー、ホスホフルクトキナーゼ調節因子、フィロキシン、PK1Mペプチド、PKL-1cペプチド、プラズマ細胞拡散ペプチド1、プラウラシン、プレクタシン、PNV2ペプチド、PNV4ペプチド、ポリステスマストパラン、ポリ(RGD)、ポリ(RGDT)、ポリ18抗原、ポリ(1-ベンジルヒスチジン)、ポリ(2-スルホエチルアスパルタミド)シリカ、ポリ(3-ヒドロキシプロピル)アスパルタミド、ポリ(3-ヒドロキシプロピル-プロピル)アスパラミド、ポリ(Ala)-ポリ(Lys)、ポリ(アラニル-グルタミル-チロシル-グリシン)、ポリ(アラニル-チロシル-グルタミル-グリシン)、ポリ(アラニル-バリル-グリシル-バリル-プロリル)、ポリ(アラニルグリシン)、ポリ(アルギニル-ヒスチジン)、ポリ(アスパルチルヒドラジド)、ポリ(ジエチルアミノエチルグルタミン)、ポリ(ジメチルアミノエチルグルタミン)、ポリ(エチレンオキシド-コ-β-ベンジル-L-アスパラギン酸)、ポリ(γ-グルタミルシステイニル)グリシン、ポリ(γ-メチルグルタミン酸)-移植ポリアリルアミン、ポリ(Glu56-Lys35-Phe9)n、ポリ(グルタミル-アラニル-チロシル-グリシン)、ポリ(グルタミル-チロシル-アラニル-グリシン)、ポリ(グリシル-プロリル-セリン)、ポリ(グリシル-バリル-グリシル-バリル-プロリル)、ポリ(グリシル-バリル-ヒドロキシプロリン)、ポリ(ヒスチジル-アスパルチル-セリル-グリシン)、ポリ(ヒドロキシブチルグルタミン-コ-プロリン)、ポリ(ヒドロキシエチルアスパルタミド-コ-アスパラギン酸)、ポリ(ヒドロキシエチルアスパルタミド-コ-ジメチルアミノプロピルアスパルタミド)、ポリ(ヒドロキシプロリル-プロリル-グリシン)(10)、ポリ(L-アスパルチル-L-フェニルアラニン)、ポリ(L-チロシル-L-グルタミル-L-アラニル-グリシル)グリシンエチルエステル、ポリ(ロイシル-グリシル-グリシル-バリル-グリシル)、ポリ(ロイシル-ロイシル-フェニルアラニル-プロリン)、ポリ(リジル-(グルタミル(i)-アラニン(m)))、ポリ(リジル-(ロイシル-ポリ-アラニン))、ポリ(リジル-セリル-グルタミン酸)、ポリ(リジル-チロシル-チロシル-リジン)、ポリ(N(β)-4-(フェニルアゾ)ベンゾイル-α,β-ジアミノプロピオン酸)、ポリ(N(δ),N(δ),N(δ)-トリメチルオルニチン)、ポリ(N-(3-アミノプロピル)グリシン)、ポリ(N-ヒドロキシプロピルグルタミン-ロイシン)、ポリ(O,O’-ジカルボベンゾキシ-L-β-3,4-ジヒドロキシフェニル-α-アラニン)、ポリ(フェニルアラニル-アラニル-グルタミル-グリシン)、ポリ(フェニルアラニル-グルタミル-アラニル-グリシン)、ポリ(プロリル-ノルロイシル-グリシン)、ポリ(プロリルプロリルグリシン)15、ポリ(S-カルボキシメチルシステイン)、ポリ(サルコイル-グリシル-フェニルアラニル-ロイシル-グリシル-アミノエチルアミノカルボニルメチル(N-メチル)アミノ-コ-α,ω-ビス(オキシラニルメチル)ポリ(エチレングリコール))、ポリ(チロシル-アラニル-グルタミル-グリシン)、ポリ(チロシル-グルタミン酸)、ポリ(チロシル-グルタミル-アラニル-グリシル)、ポリ(チロシル-イソロイシル-グリシル-セリル-アルギニン)、ポリ(ウンデカノイルバリネート)、ポリ(バリル-グリシル-グリシル-バリル-グリシン)、ポリ-(His-Glu)-ポリAla-ポリLys、ポリ-β-ベンジル-アスパラギン酸、ポリ-��-L-オルニチン、ポリ-DL-スクシンミド、ポリ-L-リジルフェニルアラニン、ポリ-L-リジルチロシン、ポリ-N(5)-(2-ヒドロキシエチル)グルタミン、ポリ-N(5)-(3-ヒドロキシプロピル)-1-グルタミン、ポリ-N(5)-(3-ヒドロキシプロピルグルタミン)-プラゾシンカルバメート、ポリ-O-アセチルセリン、ポリ-O-カルボベンゾキシセリン、ポリ-S-ベンジルシステイン、ポリ-S-カルボベンゾキシシステイン、ポリアラニン、ポリアルギニン、ポリアスパラギン、ポリアスパラギン酸、ポリアスパルトイル-L-アルギニン、ポリアスパルチルグルタミン酸、ポリクロロスブチリン、ポリシステイン、ポリエーテルウレタンウレア-ポリペプチドブロックコポリマー、ポリエチレンイミン-N-スクシンイミジル-3-(2-ピリジルジチオ)プロピオニル-MC11、ポリゲリン(Polygeline)、ポリグルタミン、ポリグリシン、ポリイソロイシン、ポリロイシン、ポリメチオニン、ポリメチオニンスルホキシド、多形体移動刺激因子、ポリオーマペプチド抗原MT162-176、ポリオルニチン、ポリペプチドC、ポリペプチドオレイン酸縮合物、ポリペプチド松果体抽出物、ポリペプチドPPA-80、ポリフェニルアラニン、ポリプロリン、ポリサルコシン、ポリセリン、ポリトリプトファン、ポリチロシン、ポリバリン、プレラクチシン481、プロブルシン、プロカミン、プログレシン、プロリン-リッチポリペプチド、プロリル-リジル-ロイシル-ロイシル-リジル-トレオニル-フェニルアラニル-ロイシル-セリル-リジル-トリプトフィル-イソロイシル-グリシン、プロリル-セリル-グリシル-フェニルアラニル-チロシル-ロイシル-リジル-ロイシル-アスパルチル-プロリル-アルギニル-アスパラギニル-フェニルアラニル-アスパラギン、プロモインデュシン、プロモチオシン、プロスタリン、ラット前立腺特異的結合タンパク質ポリペプチドC3、プロスタチレン、タンパク質B23抗原性ペプチド、タンパク質キナーゼ阻害剤ペプチド、prtbペプチド、プソイドキニンKL III、プソイドキニンKL VI、PTP-7Sペプチド、パルモリン、プミラシジン、pVECペプチド、PW2ペプチド、PYL(a)、ピロリシジンA、ピロリシジンB、ピロリシジンC、マウスQdmタンパク質、QK VEGF模倣ペプチド、QRFPペプチド、R18ペプチド、R6A-1ペプチド、rab3ALペプチド、ラナテンシンR、ラナツエリン、ライチド(Raytide)、RC 101、RCS-RF、レスアクト、レチナラミン、レトロ-ボンボリチンI、レトロ-ボンボリチンIII、レトロ-インバーゾ-TATp53C’ペプチド、レトロ-ノシセプチンメチルエステル、Revペプチド、Rev4ペプチド、RH4ペプチド、RHM1ペプチド、RHM2ペプチド、ロードストミン、RI-26ペプチド、RK 699A、テトラヒメナRNA阻害剤、RP 66453、RS 83277、S 862033、S 863390、S Ht31、S4(13)-PVペプチド、S4K2KβAコアペプチド、S597ペプチド、Sadat-Habdan間葉刺激ペプチド、サマロスポリン、サラホトキシン-c、サラマイセチン、サツルニスポリンSA II、サツルニスポリンSA IV、SC 40476、SC 42619、Sch 40832、Sch 419558、Sch 419559、SCH 466456、SCH 466457、シストソミン、スコトフォビン、ディクチオステリウム・ディスコイデウム(Dictyostelium discoideum) SDF-2 タンパク質、酢酸センパラチド、SepOvotropin、セルトリン、血清ナトリウム輸送阻害因子、マウスSftpcタンパク質、ラットSftpcタンパク質、Shaker B不活性化ペプチド、短いブタクサ画分A-D-グルタミン酸-D-リジンポリマー、シアマイシンI、シアマイシンII、シデロマイシンNo. 216、シフビルチド、シラフィン1A、シラフィン1B、シルシン、シナプルチド、SM3-MUC1ペプチド、SN50ペプチド、SNK 863、SNP-1タンパク質、SNX 202、SNX 260、SNX 325、イモガイ(Conus striatus)SO-3コノペプチド、ソマトスタチン様ペプチド、ソルビン、鎮痙ポリペプチド、精子先体ペプチドP23、スピニゲリン、ラットSponfタンパク質、ストレプトミセス・スポア(Streptomyces spore)色素、SQ 20858、SR 41476、ステアリン酸化-Ht31ペプチド、ストレプトコッカス(Streptococcus)ストレプトコクシンA M49タンパク質、エボヤ(Styela clava)スチエリンAペプチド、エボヤスチエリンBペプチド、スブランシン168、P物質様ペプチド、スズカシリン、スイートアローペプチド、合成ペプチドα27-50、シンチド-2、システミン、T-アクチビン、T1BP2ペプチド、T1BTペプチド、T22ペプチド、ヒトTAFII-17タンパク質、TAT-R7-LV1ペプチド、TAT-TIJIP、タツミン、TC5bタンパク質、TcapQ647ペプチド、99mTc-AGGCG、99mTc-AGGCL、99mTc-ASSCG、99mTc-標識α-M2ペプチド、テズグルチド、テンダミステート、テスリン、テスチリン、Tet-pペプチド、エイセニア(Eisenia)テトラデカペプチド、テキセノマイシンA、マウスTFF1タンパク質、マウスTFF2タンパク質、ヒトTFF3タンパク質、テオネラペプトリドIe、テロミン、THG113.31ペプチド、チオアクチン、チオシリン、チオペプチン、チオペプチンA、チオペプチンB、Thomsen-Friedeneich抗原特異的ペプチドP-30、Thr-Met-Lys-Ile-Ile-Pro-Phe-Asn-Arg-Thr-Leu-Ile-Gly-Gly、トロンボポエチン模倣ペプチド、胸腺細胞増殖ペプチド、サイモデプレッシン、サイモヘミン、サイモンA、サイモンB、サイモンC、ダニ抗凝固剤ペプチド、TIFIペプチド、チゲリニン1、組織ポリペプチド抗原、組織ポリペプチド特異的抗原、TL 119、TM11ペプチド、TN14003、TNYL-RAWペプチド、毒素FS2、TP10-PNAコンジュゲート、トランスフェクティングペプチドI、トランスポーターペプチドHGH6、トラポキシンA、トラポキシンB、トレフォイル因子、トリコセリン、トリコギンA IV、トリコロンギンBI、トリコロンギンBII、トリコポリン、トリコルジンPA IV、トリコルジンPA V、トリコルジンPA VI、トリコトキシン、トリコトキシンA 50E、トリコトキシンA40、トリコビリンI IB、トリコビリンI-4A、トリデカプチン、トリフラビン、トリフォリトキシン、トリグラミン、トリコニンギンKB II、トリムクリン、トリワグレリン、トロフォパル、Trp-ケージペプチド、アヒル膵臓トリプシン阻害剤、隆起漏斗ペプチド38、タルメリン、チロペプチンA、チロペプチンB、チロシナーゼ阻害剤、U 995、UK 156406、ワクシニア増殖因子、バロシン、バリル-プロリル-グリシル-バリル-グリシンポリペプチド、VAP-マップペプチド、血管因子、血管作動性腸管収縮剤、バソニン、ベントリクリン、ベルミラット、ビリキニン、ビシュヌ、ビタプロスト(Vitaprost)、グラモストラ・スパツラータ(Grammostola spatulata)VSTX1タンパク質、VT5ペプチド、ブエッフェ(Vueffe)、ウォルシュ(Walsh)ペプチド、ウェイジア(WeiJia)、WF 3161、Wheel-FKFE、WR-PAK18ペプチド、Xen2174、ゼニン25、ゼノプシン、XK-19-2、XR 586、キシロカンジン、Y(21)ペプチド、YALAペプチド、YM 170320、YM 266183、YM 266184、YTA2ペプチド、YTA4ペプチド、Z 2685、Z28ペプチド、亜鉛フィンガーペプチドXfin-31、ZP10Aペプチド、Zwit-1Fペプチド、ヒト絨毛性サイロトロピンタンパク質、脱落膜阻害因子、胎盤抗原X-P2、胎盤ラクトゲン、胎盤ラクトゲンA-2、ラット胎盤ラクトゲンI、胎盤ラクトゲンI-変異体、胎盤ラクトゲンII、ヒト胎盤ラクトゲン-3、胎盤リボヌクレアーゼ阻害剤、胎盤子宮栄養因子、およびプロラクチン放出因子(胎盤)が挙げられる。
【０１５１】
ディスインテグリン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は、ディスインテグリンまたはその類似体である。そのようなペプチドとしては、アキュチン、アコスタチン、ラットAdam9タンパク質、マムシ(Agkistrodon halys brevicaudus stejneger)アジンビタータンパク質、オルターナギン-C、ビチスガボニン-1、ビチスガボニン-2、ハララカ(Bothrops jararaca)ボスロスタチン、コントルトロスタチン、カーペットバイパー(Echis carinatus)EC3タンパク質、カーペットバイパーソクレキEC6タンパク質、エリストコフィス・マクマホニ(Eristocophis macmahoni)EMF10タンパク質、フラボロジン、フラボスタチン、ジャラスタチン、ジェルドニン、ショウジョウバエクズバニアンタンパク質、C. elegans MIG-17タンパク質、オセラツシン、ピシボスタチン、サキサチリン、トリメレスルス・ステジェゲリ(Trimeresurus stejnegeri)ステジニンタンパク質、トリメレスルス・フラボビリディス(Trimeresurus flavoviridis)トリメスタチンタンパク質、グロイディウス・ウスリエンシス(Gloydius ussuriensis)ウスリスタチン1タンパク質、およびグロイディウス・ウスリエンシス(Gloydius ussuriensis)ウスリスタチン2タンパク質が挙げられる。
【０１５２】
エンドセリン
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤はエンドセリンまたはエンドセリン類似体である。そのようなペプチドとしては、Phe(22)-大エンドセリン-1(19-37)、Val(22)-大エンドセリン-1(16-38)、大エンドセリン(1-22)、大エンドセリン(16-32)、BQ 3020、Cys(11)-Cys(15)-エンドセリン-1 (11-21)、エンドセリン(16-21)、エンドセリン(16-21)アミド、エンドセリン-1、(Sec(3)-Sec(11)-Nle(7))-エンドセリン-1、ゼブラフィッシュedn1タンパク質、エンドセリン-1(1-21)、(Cys,Acm(1,15),Aib(3,11),Leu(7))-エンドセリン-1(1-21)、エンドセリン-1(1-31)、(Aib(1,3,11,15),Nle(7))-エンドセリン-1、Aba(1,15)-エンドセリン-1、Ala(10)-エンドセリン-1、Cys(Acm)(1,15)-Ala(3)-Leu(7)-Aib(11)-エンドセリン-1、ホルミルTrp(21)-エンドセリン-1、リジル(-2)-アルギニル(-1)-エンドセリン-1、Pen(1,11)-Nle(7)-Ala(18)-エンドセリン-1、Pen(1,11)-Nle(7)-Asn(18)-エンドセリン-1、Phe(16)-エンドセリン-1、Thr(18)-Cha(19)-エンドセリン-1、Thr(18)-Leu(19)-エンドセリン-1、ET-1(Cys(Acm)(1,15)-Ala(3)-Leu(7)-dAsp(8)-Aib(11))、プロエンドセリン1、エンドセリン-3、Ala(1,15)-エンドセリン1、Ala(1,3,11,15)-エンドセリン1、Ala(3,11)-エンドセリン1、Dpr(1)-Asp(15)-エンドセリン1、Nle(7)-エンドセリン、Ala(9)-エンドセリン-1、Pro(12)-エンドセリン-1、Thr(18)-γ-メチル-Leu(19)-エンドセリン-1、エンドセリン-1,2-6-ケト-PGF1-α、エンドセリン7-21(Leu7,Aib11,Cys(Acm)15)、エンドセリン-2、IRL 1620、IRL 1720、N(ε)-9-アジドベンゾイルヨードエンドセリン-1、プレプロエンドセリン2、プレプロエンドセリン-3、プロエンドセリン2、プロエンドセリン3、プロエンドセリン-1(22-39)、およびプロエンドセリン-1(31-38)が挙げられる。
【０１５３】
分泌プロテイナーゼ阻害タンパク質
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤は分泌プロテイナーゼ阻害タンパク質またはその類似体である。そのようなペプチドとしては、α1-抗キモトリプシン、α1-抗トリプシン、サッカロミセス・セレビジア(S. cerevisiae)A1PiZタンパク質、α1-抗トリプシンクライストチャーチ(Christchurch)、α1-抗トリプシンピッツバーグ(Pittsburgh)、α1-抗トリプシンポートランド(Portland)、α1-抗トリプシンQOトラステベレ(QOtrastevere)、α1-抗トリプシンシイヤマ(Siiyama)、α1-抗トリプシンW(Bethesda)、S α1-抗トリプシン、α1-抗トリプシン-白血球エラスターゼ複合体、C105Yペプチド、ヒトセルピンA1 (A1-C26)、ヒトSERPINA1タンパク質、ヒトSERPINA2タンパク質、トリプシン-2-α1-抗トリプシン、ヒトVIRIPペプチド、エラフィン(Elafin)、ヒトPI3タンパク質、ゼブラフィッシュHai1タンパク質、ヒトITIH4タンパク質、ヒトITIH5タンパク質、マウスプロテアーゼ阻害剤16、ヒト分泌白血球ペプチダーゼ阻害剤(SLPI)タンパク質、マウスSLPIタンパク質、ラットSLPIタンパク質、ヒトSPINK5タンパク質、ヒトSPINLW1タンパク質、およびヒトSPINT1タンパク質が挙げられる。
【０１５４】
改変型のペプチド治療剤
本明細書に記載の任意のペプチド治療剤(例えば、GLP-1アゴニスト)を、改変してもよい(例えば、本明細書に記載のように、または当業界で公知のように)。米国特許第6,924,264号に記載のように、ポリペプチドをポリマーに結合させて、その分子量を増加させることができる。ポリマーの例としては、ポリエチレングリコールポリマー、ポリアミノ酸、アルブミン、ゼラチン、スクシニル-ゼラチン、(ヒドロキシプロピル)-メタクリルアミド、脂肪酸、ポリサッカリド、脂質アミノ酸、およびデキストランが挙げられる。
【０１５５】
1つの事例においては、ポリペプチドを、アルブミン(例えば、ヒトアルブミン)またはその類似体もしくは断片、または免疫グロブリンのFc部分の付加により改変する。そのような手法は、例えば、米国特許第7,271,149号に記載されている。
【０１５６】
一例においては、ポリペプチドを、PCT公開第WO 98/08871号に記載のように、親油性置換基の付加により改変する。親油性置換基としては、部分的もしくは完全に水素化されたシクロペンタノフェナトレン骨格、直鎖状もしくは分枝状アルキル基；直鎖状もしくは分枝状脂肪酸のアシル基(例えば、CH3(CH2)nCO-もしくはHOOC(CH2)mCO-(式中、nもしくはmは4〜38である)などの基);直鎖状もしくは分枝状アルカンα,ω-ジカルボン酸のアシル基; CH3(CH2)p((CH2)q,COOH)CHNH-CO(CH2)2CO-(式中、pおよびqは整数であり、p+qは8〜33である); CH3(CH2)rCO-NHCH(COOH)(CH2)2CO-(式中、rは10〜24である); CH3(CH2)sCO-NHCH((CH2)2COOH)CO-(式中、sは8〜24である); COOH(CH2)tCO-(式中、tは8〜24である); -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)uCH3(式中、uは8〜18である); -NHCH(COOH)(CH2)4NH-COCH((CH2)2COOH)NH-CO(CH2)wCH3(式中、wは10〜16である); -NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NH-CO(CH2)xCH3(式中、xは10〜16である); または-NHCH(COOH)(CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NHCO(CH2)yCH3(式中、yは1〜22である)が挙げられる。
【０１５７】
他の実施形態においては、ペプチド治療剤を、米国特許第6,593,295号に記載のように、マレイミド基などの化学的反応基の付加により改変する。これらの基は、血液成分上の利用可能な反応性官能基と反応して、共有結合を形成し、有効な治療剤の改変インスリン分泌促進ペプチドのin vivoでの半減期を延長することができる。タンパク質上の官能基との共有結合を形成させるために、化学的反応基として、ヒドロキシル部分がペプチドを改変するのに必要なレベルで生理学的に許容し得る様々な活性カルボキシル基(例えば、エステル)を用いることができる。具体的な薬剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド (NHS)、N-ヒドロキシ-スルホスクシンイミド(スルホ-NHS)、マレイミド-ベンゾイル-スクシンイミド(MBS)、γ-マレイミド-ブチリルオキシスクシンイミドエステル (GMBS)、マレイミドプロピオン酸(MPA)マレイミドヘキサン酸(MHA)、およびマレイミドウンデカン酸(MUA)が挙げられる。
【０１５８】
第一級アミンは、NHSエステルの主要な標的である。タンパク質のN末端上に存在する接近可能なα-アミノ基およびリジンのε-アミンは、NHSエステルと反応する。アミド結合は、NHSエステルコンジュゲーション反応物が第一級アミンと反応してN-ヒドロキシスクシンイミドを遊離する時に形成される。これらのスクシンイミド含有反応基を、本明細書ではスクシンイミジル基と呼ぶ。本発明の特定の実施形態においては、タンパク質上の官能基はチオール基であり、化学反応基はγ-マレイミド-ブチリルアミド(GMBAまたはMPA)などのマレイミド含有基であろう。そのようなマレイミド含有基を本明細書ではマレイド基と呼ぶ。
【０１５９】
マレイミド基は、反応混合物のpHが6.5〜7.4である場合にペプチド上のスルフヒドリル基に対して最も選択的である。pH 7.0では、マレイミド基とスルフヒドリル(例えば、血清アルブミンまたはIgGなどのタンパク質上のチオール基)との反応速度は、アミンとの反応速度より1000倍速い。かくして、マレイミド基とスルフヒドリルとの間に安定なチオエーテル結合が形成され、これは生理的条件下では切断することができない。
【０１６０】
ペプチドベクター
本発明の化合物は、ペプチドベクターとしての、本明細書に記載の任意のポリペプチド、例えば、表1に記載の任意のペプチド(例えば、Angiopep-1もしくはAngiopep-2)、またはその断片もしくは類似体を特徴とする。特定の実施形態においては、ペプチドベクターは、本明細書に記載のポリペプチドに対して少なくとも35％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％またはさらには100％の同一性を有してもよい。ペプチドベクターは、本明細書に記載の配列の1つと比較して1個以上(例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、または15個)の置換を有してもよい。他の改変を、以下でより詳細に説明する。
【０１６１】
本発明はまた、これらのポリペプチドの断片(例えば、機能的断片)をも特徴とする。特定の実施形態においては、この断片を、特定の細胞型(例えば、肝臓、眼、肺、腎臓、もしくは脾臓)に効率的に輸送するか、もしくはその中に蓄積させるか、またはBBBを通過して効率的に輸送することができる。前記ポリペプチドのトランケーションは、ポリペプチドのN末端、ポリペプチドのC末端、またはその組合せから1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12個以上のアミノ酸であってよい。他の断片としては、前記ポリペプチドの内部部分が欠失した配列が挙げられる。
【０１６２】
さらなるペプチドベクターを、本明細書に記載のアッセイまたは方法の1つを用いることにより同定することができる。例えば、候補ポリペプチドを、従来のペプチド合成により製造し、パクリタキセルとコンジュゲートさせ、実験動物に投与することができる。生物学的に活性なポリペプチドコンジュゲートを、例えば、腫瘍細胞を注入され、コンジュゲートで治療されなかった(例えば、非コンジュゲート化薬剤で治療された)対照と比較してコンジュゲートで治療された動物の生存率を増加させる能力に基づいて同定することができる。例えば、生物学的に活性なポリペプチドを、in situ脳かん流アッセイにおいて、柔組織中のその位置に基づいて同定することができる。
【０１６３】
同様に、他の組織での蓄積を決定するためのアッセイを実施することができる。ポリペプチドの標識されたコンジュゲートを動物に投与し、様々な器官における蓄積を測定することができる。例えば、検出可能な標識(例えば、Cy5.5などの近赤外線蛍光分光標識)にコンジュゲートさせたポリペプチドは、生のin vivoでの可視化を可能にする。そのようなポリペプチドを動物に投与し、器官中のポリペプチドの存在を検出し、かくして、所望の器官におけるポリペプチドの蓄積の速度および量を決定することができる。他の実施形態においては、前記ポリペプチドを放射性アイソトープ(例えば、125I)で標識することができる。次いで、ポリペプチドを動物に投与する。一定時間後、動物を犠牲にし、器官を取り出す。次いで、各器官における放射性アイソトープの量を、当業界で公知の任意の手段を用いて測定することができる。特定の器官における標識された候補ポリペプチドの量と、標識された対照ポリペプチドの量とを比較することにより、候補ポリペプチドが特定の組織に接近し、そこに蓄積する能力を確認することができる。好適な陰性対照としては、特定の細胞型に効率的に輸送されないことが知られた任意のペプチドまたはポリペプチド(例えば、BBBを通過しないAngiopepと関連するペプチド、または任意の他のペプチド)が挙げられる。
【０１６４】
さらなる配列は、米国特許第5,807,980号(例えば、本明細書に記載の配列番号102)、第5,780,265号(例えば、配列番号103)、第5,118,668号(例えば、配列番号105)に記載されている。アプロチニン類似体をコードするヌクレオチド配列の例は、atgagaccag atttctgcct cgagccgccg tacactgggc cctgcaaagc tcgtatcatc cgttacttct acaatgcaaa ggcaggcctg tgtcagacct tcgtatacgg cggctgcaga gctaagcgta acaacttcaa atccgcggaa gactgcatgc gtacttgcgg tggtgcttag; 配列番号6; Genbankアクセッション番号X04666である。アプロチニン類似体の他の例を、国際特許出願第PCT/CA2004/000011号に開示された合成アプロチニン配列(またはその一部)を用いてタンパク質BLAST(Genbank: www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)を実施することにより見出すことができる。アプロチニン類似体の例は、アクセッション番号CAA37967(GI:58005)および1405218C(GI:3604747)の下でも見出される。
【０１６５】
改変ポリペプチド
本発明において用いられるペプチドベクターおよびペプチド治療剤は、改変アミノ酸配列を有してもよい。特定の実施形態においては、前記改変は所望の生物活性(例えば、BBBを通過する能力)を有意に破壊しない。この改変は、元のポリペプチドの生物活性を減少させる(例えば、少なくとも5％、10％、20％、25％、35％、50％、60％、70％、75％、80％、90％、もしくは95％)、それに対する効果を有さないか、またはそれを増加させる(例えば、少なくとも5％、10％、25％、50％、100％、200％、500％、もしくは1000％)ことができる。改変ペプチドは、in vivoでの安定性、生体利用能、毒性、免疫学的活性、免疫学的同一性、およびコンジュゲーション特性などのポリペプチドの特性を有するか、またはそれを最適化することができる。
【０１６６】
改変としては、翻訳後プロセッシングなどの天然プロセスによるもの、または当業界で公知の化学的改変技術によるものが挙げられる。改変は、ポリペプチド主鎖、アミノ酸側鎖およびアミノまたはカルボキシ末端を含むポリペプチド中のどこでも行うことができる。同じ型の改変が、所与のポリペプチド中のいくつかの部位に同じか、または異なる程度で存在してもよく、ポリペプチドは2個以上の型の改変を含んでもよい。ポリペプチドは、ユビキチン化の結果として分枝状であってもよく、それらは分枝鎖を含むか、または含まない環状であってもよい。環状、分枝状、および分枝環状ポリペプチドは、翻訳後の天然プロセスの結果生じてもよいし、または合成的にそれを作製することもできる。他の改変としては、PEG化、アセチル化、アミド化、ビオチン化、カルバモイル化、カルボキシエチル化、エステル化、フィアビンへの共有結合、ヘム部分への共有結合、ヌクレオチドもしくはヌクレオチド誘導体の共有結合、薬剤の共有結合、マーカー(例えば、蛍光もしくは放射性)の共有結合、脂質もしくは脂質誘導体の共有結合、ホスファチジルイノシトールの共有結合、架橋、環化、ジスルフィド結合形成、脱メチル化、共有架橋の形成、シスチンの形成、ピログルタミン酸の形成、ホルミル化、γ-カルボキシル化、糖鎖付加、GPIアンカー形成、ヒドロキシル化、ヨード化、メチル化、ミリストイル化、酸化、タンパク質溶解プロセッシング、リン酸化、プレニル化、ラセミ化、セレノイル化、硫酸化、アルギニル化およびユビキチン化などのタンパク質へのアミノ酸の転移RNA媒介性付加が挙げられる。
【０１６７】
改変ポリペプチドはまた、ポリペプチド配列中の保存的または非保存的な、アミノ酸挿入、欠失、または置換(例えば、Dアミノ酸、デスアミノ酸)を含んでもよい(例えば、そのような変化がポリペプチドの生物活性を実質的に変化させない場合)。特に、本発明の任意のポリペプチドのアミノまたはカルボキシ末端への1個以上のシステイン残基の付加は、例えば、ジスルフィド結合によるこれらのポリペプチドのコンジュゲーションを容易にすることができる。例えば、Angiopep-1(配列番号67)、Angiopep-2(配列番号97)またはAngiopep-7(配列番号112)を、アミノ末端に1個のシステイン残基(それぞれ、配列番号71、113および115)またはカルボキシ末端に1個のシステイン残基8それぞれ、配列番号72、114および116)を含むように改変することができる。アミノ酸置換は、保存的(すなわち、ある残基を同じ一般型もしくは基の別の残基により置換する場合)または非保存的(すなわち、ある残基を別の型のアミノ酸により置換する場合)であってよい。さらに、非天然アミノ酸を、天然アミノ酸に置換することができる(すなわち、非天然保存的アミノ酸置換または非天然非保存的アミノ酸置換)。
【０１６８】
合成的に作製されたポリペプチドは、DNAによって天然にコードされないアミノ酸の置換(例えば、非天然アミノ酸)を含んでもよい。非天然アミノ酸の例としては、D-アミノ酸、システインの硫黄原子に結合したアセチルアミノメチル基を有するアミノ酸、PEG化アミノ酸、式NH2(CH2)nCOOH(式中、nは2〜6である)のωアミノ酸、サルコシン、t-ブチルアラニン、t-ブチルグリシン、N-メチルイソロイシン、およびノルロイシンなどの中性非極性アミノ酸が挙げられる。フェニルグリシンはTrp、Tyr、またはPheに置換することができる；シトルリンおよびメチオニンスルホキシドは中性非極性であり、システイン酸は酸性であり、オルニチンは塩基性である。プロリンをヒドロキシプロリンで置換することができ、それはコンフォメーション付与特性を保持する。
【０１６９】
置換的突然変異誘発により類似体を作製することができ、それは元のポリペプチドの生物活性を保持する。「保存的置換」として同定された置換の例を表2に示す。そのような置換が望ましくない変化をもたらす場合、表3に「代表的な置換」として特色付けられるか、またはアミノ酸クラスを参照して本明細書にさらに記載される他の型の置換を導入し、生成物をスクリーニングする。
【０１７０】
機能または免疫学的同一性における実質的な改変を、(a)例えば、シートもしくはらせんコンフォメーションとしての、置換領域中のポリペプチド主鎖の構造、(b)標的部位での分子の電荷もしくは疎水性、または(c)側鎖のかさ高さの維持に対するその効果が大きく異なる置換を選択することにより達成する。天然残基は、一般的な側鎖特性に基づいて以下の群に分割される：
(1)疎水性：ノルロイシン、メチオニン(Met)、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、ヒスチジン(His)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、
(2)中性疎水性：システイン(Cys)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、
(3)酸性／負荷電：アスパラギン酸(Asp)、グルタミン酸(Glu)、
(4)塩基性：アスパラギン(Asn)、グルタミン(Gln)、ヒスチジン(His)、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)、
(5)鎖の向きに影響する残基：グリシン(Gly)、プロリン(Pro)、
(6)芳香族：トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、フェニルアラニン(Phe)、ヒスチジン(His)、
(7)極性：Ser、Thr、Asn、Gln、
(8)塩基性／正荷電：Arg、Lys、His、および
(9)荷電：Asp、Glu、Arg、Lys、His。
【０１７１】
他のアミノ酸置換を表3に列挙する。
【表２】
2012510798.tif 000008
【０１７２】
ポリペプチド誘導体およびペプチド模倣剤
天然アミノ酸からなるポリペプチドに加えて、ペプチド模倣剤またはポリペプチド類似体も本発明により包含され、本発明の化合物において用いられるペプチドベクターまたはペプチド治療剤を形成することができる。ポリペプチド類似体は、鋳型ポリペプチドのものと類似する特性を有する非ペプチド薬剤として製薬業界において一般的に用いられている。非ペプチド化合物は「ペプチド模倣物質」またはペプチド模倣剤と呼ばれる(Fauchereら、Infect. Immun. 54:283-287, 1986およびEvansら、J. Med. Chem. 30:1129-1239, 1987)。治療上有用なペプチドまたはポリペプチドと構造的に関連するペプチド模倣物質を用いて、等価な、または増強された治療または予防効果をもたらすことができる。一般的には、ペプチド模倣剤は、天然受容体結合ポリペプチドなどの模範的ポリペプチド(すなわち、生物活性もしくは薬理活性を有するポリペプチド)と構造的に類似するが、当業界でよく知られた方法(Spatola, Peptide Backbone Modifications, Vega Data, 1:267, 1983; Spatolaら、Life Sci. 38:1243-1249, 1986; Hudsonら、Int. J. Pept. Res. 14:177-185, 1979; およびWeinstein, 1983, Chemistry and Biochemistry, of Amino Acids, Peptides and Proteins, Weinstein(編)Marcel Dekker, New York)によって、-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(シスおよびトランス)、-CH2SO-、-CH(OH)CH2-、-COCH2-などの結合により置換されていてもよい1個以上のペプチド結合を有する。そのようなポリペプチド模倣物質は、より経済的な生産、より高い化学的安定性、増強された薬理学的特性(例えば、半減期、吸収、効能、効率)、低下した抗原性などの天然ポリペプチドを超える有意な利点を有してもよい。
【０１７３】
本明細書に記載のペプチドベクターはBBBを効率的に通過するか、または特定の細胞型(例えば、本明細書に記載のもの)を標的化することができるが、その有効性はプロテアーゼの存在により減少し得る。同様に、本発明において用いられるGLP-1アゴニストの有効性も同様に減少し得る。血清プロテアーゼは、切断のためのL-アミノ酸およびペプチド結合などの特定の基質要求性を有する。さらに、血清中のプロテアーゼ活性の多くの顕著な成分であるエキソペプチダーゼは通常、ポリペプチドの第1のペプチド結合に対して作用し、遊離N末端を要する(Powellら、Pharm. Res. 10: 1268-1273, 1993)。これに照らせば、改変された型のポリペプチドを使用することが有利であることが多い。改変ポリペプチドは、元のL-アミノ酸ポリペプチドの構造特性を保持するが、有利には、プロテアーゼおよび／またはエキソペプチダーゼによる切断の影響を容易に受ける。
【０１７４】
コンセンサス配列の1個以上のアミノ酸の同じ型のD-アミノ酸との体系的置換(例えば、エナンチオマー；L-リジンの代わりにD-リジン)を用いて、より安定なポリペプチドを作製することができる。かくして、本明細書に記載のポリペプチド誘導体またはペプチド模倣剤は、全てのL-、全てのD-または混合D,Lポリペプチドであってよい。ペプチダーゼは基質としてD-アミノ酸を用いることができないため、N末端またはC末端D-アミノ酸の存在は、ポリペプチドのin vivoでの安定性を増加させる(Powellら、Pharm. Res. 10:1268-1273, 1993)。逆-Dポリペプチドは、L-アミノ酸を含むポリペプチドと比較して、逆配列に整列された、D-アミノ酸を含むポリペプチドである。かくして、L-アミノ酸ポリペプチドのC末端残基は、D-アミノ酸ポリペプチドにとってN末端などになる。逆D-ポリペプチドは、L-アミノ酸ポリペプチドと同じ三次コンフォメーション、従って、同じ活性を保持するが、in vitroおよびin vivoで酵素的分解に対してより安定であり、かくして、元のポリペプチドよりも高い治療効力を有する(BradyおよびDodson, Nature 368:692-693, 1994ならびにJamesonら、Nature 368:744-746, 1994)。逆-D-ポリペプチドに加えて、コンセンサス配列または実質的に同一のコンセンサス配列変異を含む拘束されたポリペプチドを、当業界でよく知られた方法により作製することができる(Rizoら、Ann. Rev. Biochem. 61:387-418, 1992)。例えば、拘束されたポリペプチドを、ジスルフィド架橋を形成することができるシステイン残基を付加することにより作製し、それによって環状ポリペプチドを得ることができる。環状ポリペプチドは遊離NまたはC末端を有さない。従って、それらはエキソペプチダーゼによるタンパク質溶解の影響を受けにくいが、それらは勿論、エンドペプチダーゼの影響を受けやすく、ポリペプチド末端で切断しない。N末端もしくはC末端D-アミノ酸を有するポリペプチドと環状ポリペプチドのアミノ酸配列は通常、それぞれ、N末端もしくはC末端D-アミノ酸残基の存在、またはその環状構造を除いて、それらが一致するポリペプチドの配列
と同一である。
【０１７５】
分子内ジスルフィド結合を含む環状誘導体を、アミノおよびカルボキシ末端などの環化のために選択される位置に好適なS-保護されたシステインまたはホモシステイン残基を組込みながら、従来の固相合成により調製することができる(Sahら、J. Pharm. Pharmacol. 48:197, 1996)。鎖集合の完了後、(1)S-保護基を選択的に除去して、対応する2個の遊離SH-官能基の結果として生じる支持体上での酸化を用いてS-S結合を形成させた後、支持体から生成物を従来通り除去し、好適な精製手順を行うか、または(2)側鎖を完全に脱保護すると共に支持体からポリペプチドを除去した後、高度に希釈した水性溶液中で遊離SH-官能基を酸化することにより、環化を実施することができる。
【０１７６】
分子内アミド結合を含む環状誘導体を、環化のために選択される位置に、好適なアミノおよびカルボキシル側鎖保護されたアミノ酸誘導体を組込みながら、従来の固相合成により調製することができる。分子内-S-アルキル結合を含む環状誘導体を、環化のために選択される位置に、好適なアミノ保護側鎖を有するアミノ酸残基および好適なS保護システインまたはホモシステインを組込みながら、従来の固相化学により調製することができる。
【０１７７】
ポリペプチドのN末端またはC末端残基に作用するペプチダーゼに対する耐性を付与するための別の有効な手法は、改変ポリペプチドが最早ペプチダーゼの基質ではなくなるように、ポリペプチド末端に化学基を付加することである。1つのそのような化学的改変は、いずれか、または両方の末端でのポリペプチドのグリコシル化である。特定の化学的改変、特に、N末端グリコシル化は、ヒト血清中でのポリペプチドの安定性を増加させることが示された(Powellら、Pharm. Res. 10:1268-1273, 1993)。血清安定性を増強する他の化学的改変としては、限定されるものではないが、アセチル基などの1〜20個の炭素の低級アルキルからなるN末端アルキル基の付加、および／またはC末端アミドもしくは置換アミド基の付加が挙げられる。特に、本発明は、N末端アセチル基および／またはC末端アミド基を担持するポリペプチドからなる改変ポリペプチドを含む。
【０１７８】
また、誘導体がポリペプチドの所望の機能的活性を保持するという条件で、通常はポリペプチドの一部ではないさらなる化学部分を含む他の型のポリペプチド誘導体も本発明に含まれる。そのような誘導体の例としては、(1)アミノ末端もしくは別の遊離アミノ基のN-アシル誘導体(ここで、アシル基はアルカノイル基(例えば、アセチル、ヘキサノイル、オクタノイル)、アロイル基(例えば、ベンゾイル)もしくはF-mocなどのブロッキング基(フルオレニルメチル-O-CO-)であってよい)；(2)カルボキシ末端または別の遊離カルボキシもしくはヒドロキシル基のエステル；(3)アンモニアもしくは好適なアミンとの反応により産生されたカルボキシ末端もしくは別の遊離カルボキシル基のアミド；(4)リン酸化誘導体が挙げられる。
【０１７９】
本明細書に記載のポリペプチドへの追加アミノ酸残基の付加の結果生じるより長いポリペプチド配列も、本発明に包含される。そのようなより長いポリペプチド配列は、上記のポリペプチドと同じ生物活性および特異性(例えば、細胞指向性)を有すると期待することができる。実質的な数の追加アミノ酸を有するポリペプチドは排除されないが、いくつかの大きいポリペプチドは有効な配列を隠す配置をとり、それによって標的(例えば、LRPまたはLRP2などのLRP受容体ファミリーのメンバー)への結合を阻害し得ると認識されている。これらの誘導体は競合的アンタゴニストとして作用し得る。かくして、本発明はポリペプチドまたは伸長を有する本明細書に記載のポリペプチドの誘導体を包含するが、この伸長は該ポリペプチドまたはその誘導体の細胞標的化活性を破壊しないのが望ましい。
【０１８０】
本発明に含まれる他の誘導体は、短いストレッチのアラニン残基またはタンパク質溶解のための推定部位などにより(例えば、カテプシンによる、例えば、米国特許第5,126,249号および欧州特許第495 049号を参照されたい)、直接的に、またはスペーサーを介して互いに共有結合した、本明細書に記載のような、2個の同じか、または2個の異なるポリペプチドからなる二重ポリペプチドである。本明細書に記載のポリペプチドの多量体は、同じか、または異なるポリペプチドまたはその誘導体から形成された分子のポリマーからなる。
【０１８１】
本発明はまた、そのアミノもしくはカルボキシ末端、またはその両方で、異なるタンパク質のアミノ酸配列に連結された、本明細書に記載のポリペプチド、またはその断片を含むキメラまたは融合タンパク質であるポリペプチド誘導体も包含する。そのようなキメラまたは融合タンパク質を、該タンパク質をコードする核酸の組換え発現により製造することができる。例えば、キメラまたは融合タンパク質は、等価な、またはより高い機能的活性を有するキメラまたは融合タンパク質をもたらすことが望ましい1個の記載のポリペプチドと共有される少なくとも6個のアミノ酸を含んでもよい。
【０１８２】
ペプチド模倣剤を同定するためのアッセイ
上記のように、本明細書に記載のポリペプチドの主鎖形状および薬理作用団展示(ペプチド模倣剤)を複製するために作製された非ペプチジル化合物は、より高い代謝安定性、より高い効力、より長い作用期間、およびより良好な生体利用能の特性を有することが多い。
【０１８３】
ペプチド模倣化合物を、生物ライブラリー、空間的にアドレス可能な平行固相もしくは液相ライブラリー、解析を要する合成ライブラリー方法、「1ビーズ1化合物」ライブラリー方法、およびアフィニティクロマトグラフィー選択を用いる合成ライブラリー方法などの、当業界で公知のコンビナトリアルライブラリー方法におけるいくつかの手法のいずれかを用いて取得することができる。生物ライブラリー手法はペプチドライブラリーに限られるが、他の4つの手法はペプチド、非ペプチドオリゴマー、または化合物の小分子ライブラリーにも適用可能である(Lam, Anticancer Drug Des. 12:145, 1997)。分子ライブラリーの合成のための方法の例は、当業界で、例えば、DeWittら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6909, 1993); Erbら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:11422, 1994); Zuckermannら(J. Med. Chem. 37:2678, 1994); Choら(Science 261:1303, 1993); Carellら(Angew. Chem, Int. Ed. Engl. 33:2059, 1994および同書、2061); およびGallopら(Med. Chem. 37:1233, 1994)に見出すことができる。化合物のライブラリーを、溶液中(例えば、Houghten, Biotechniques 13:412-421, 1992)またはビーズ(Lam, Nature 354:82-84, 1991)、チップ(Fodor, Nature 364:555-556, 1993)、細菌もしくは胞子(米国特許第5,223,409号)、プラスミド(Cullら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865-1869, 1992)上もしくはファージ(ScottおよびSmith, Science 249:386-390, 1990)上、またはルシフェラーゼ上で提供し、酵素標識を好適な基質の生成物への変換の決定により検出することができる。
【０１８４】
一度、本明細書に記載のポリペプチドを同定したら、限定されるものではないが、溶解度の差(例えば、沈降)、遠心分離、クロマトグラフィー(例えば、アフィニティ、イオン交換、およびサイズ排除)などの任意の数の標準的な方法、またはペプチド、ペプチド模倣剤、もしくはタンパク質の精製のために用いられる任意の他の標準的な技術により単離および精製することができる。同定された目的のポリペプチドの機能特性を、当業界で公知の任意の機能アッセイを用いて評価することができる。細胞内シグナリングにおける下流の受容体機能を評価するためのアッセイを用いるのが望ましい(例えば、細胞増殖)。
【０１８５】
例えば、本発明のペプチド模倣化合物を、以下の3段階プロセス：(1)本明細書に記載のポリペプチドを走査して、本明細書に記載の特定の細胞型を標的化するのに必要な二次構造の領域を同定すること；(2)コンフォメーションが拘束されたジペプチド代理物を用いて、主鎖形状を改良し、これらの代理物に対応する有機プラットフォームを提供すること；および(3)最良の有機プラットフォームを用いて、天然ポリペプチドの所望の活性を模倣するように設計された候補のライブラリー中の有機薬理作用団を展示すること、を用いて取得することができる。より詳しくは、この3段階は以下の通りである。段階1においては、リード候補ポリペプチドを走査し、その構造を短縮して、その活性のための要件を同定する。一連の元のポリペプチド類似体を合成する。段階2においては、最良のポリペプチド類似体を、コンフォメーション的に拘束されたジペプチド代理物を用いて調査する。ヨードリジジン-2-オン、ヨードリジジン-9-オンおよびキノリジジノンアミノ酸(それぞれ、I2aa、I9aaおよびQaa)を、最良のペプチド候補の主鎖形状を研究するためのプラットフォームとして用いる。これらの、および関連するプラットフォーム(Halabら、Biopolymers 55:101-122, 2000およびHanessianら、Tetrahedron 53:12789-12854, 1997に概説されている)を、ポリペプチドの特定の領域に導入して、異なる向きの薬理作用団の方向を合わせることができる。これらの類似体の生物学的評価により、活性のための形状要件を模倣する改良されたリードポリペプチドを同定する。段階3においては、最も活性の高いリードポリペプチドに由来するプラットフォームを用いて、天然ペプチドの活性を担う薬理作用団の有機代理物を展示する。この薬理作用団と足場を、平行合成形式で混合する。ポリペプチドの誘導および上記段階を、当業界で公知の方法を用いる他の手段により達成することができる。
【０１８６】
前記ポリペプチド、ポリペプチド誘導体、ペプチド模倣剤または本明細書に記載の他の小分子から決定された構造機能相関を用いて、類似するか、またはより良好な特性を有する類似体分子構造を精製し、調製することができる。従って、本発明の化合物はまた、本明細書に記載のポリペプチドの構造、極性、電荷特性および側鎖特性を共有する分子も含む。
【０１８７】
まとめると、本明細書の開示に基づいて、当業者であれば、薬剤を特定の細胞型(例えば、本明細書に記載のもの)に対して標的化するための化合物を同定するのに有用であるペプチドおよびペプチド模倣剤スクリーニングアッセイを開発することができる。本発明のアッセイを、低効率、高効率、または超高効率スクリーニング形式のために開発することができる。本発明のアッセイは、自動化に従うアッセイを含む。
【０１８８】
リンカー
ペプチド治療剤を、直接的に(例えば、ペプチド結合などの共有結合を介して)またはリンカーを介してベクターペプチドに結合することができる。リンカーとしては、化学的連結剤(例えば、切断可能なリンカー)およびペプチドが挙げられる。
【０１８９】
いくつかの実施形態においては、リンカーは化学的連結剤である。ペプチド治療剤とベクターペプチドを、スルフヒドリル基、アミノ基(アミン)、および／もしくは炭水化物または任意の好適な反応基を介してコンジュゲートさせることができる。ホモ二官能性およびヘテロ二官能性交叉リンカー(コンジュゲーション剤)が、多くの商業的起源から利用可能である。交叉連結に利用可能な領域を、本発明のポリペプチド上に見出すことができる。交叉リンカーは、可撓性アーム、例えば、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14または15個の炭素原子を含んでもよい。交叉リンカーの例としては、BS3([ビス(スルホスクシンイミジル)スベラート]；BS3は、接近可能な第一級アミンを標的化するホモ二官能性N-ヒドロキシスクシンイミドエステルである)、NHS/EDC(N-ヒドロキシスクシンイミドとN-エチル-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；NHS/EDCは第一級アミン基とカルボキシル基とのコンジュゲーションを可能にする)、スルホ-EMCS([N-e-マレイミドカプロン酸]ヒドラジド；スルホ-EMCSは、スルフヒドリル基およびアミノ基に対して反応するヘテロ二官能性反応基(マレイミドおよびNHS-エステル)である)、ヒドラジド(多くのタンパク質は露出した炭水化物を含み、ヒドラジドは第一級アミンにカルボキシル基を連結するための有用な試薬である)、ならびにSATA(N-スクシンイミジル-S-アセチルチオ酢酸；SATAは、アミンと反応し、保護されたスルフヒドリル基を付加する)が挙げられる。
【０１９０】
共有結合を形成するために、化学反応基として、ヒドロキシル部分が、ペプチドを改変するのに必要なレベルで生理学的に許容し得る、様々な活性カルボキシル基(例えば、エステル)を用いることができる。具体的な薬剤としては、N-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、N-ヒドロキシ-スルホスクシンイミド(スルホ-NHS)、マレイミド-ベンゾイル-スクシンイミド(MBS)、γ-マレイミド-ブチリルオキシスクシンイミドエステル(GMBS)、マレイミドプロピオン酸(MPA)、マレイミドヘキサン酸(MHA)、およびマレイミドウンデカン酸(MUA)が挙げられる。
【０１９１】
第一級アミンは、NHSエステルのための主要な標的である。タンパク質のN末端上に存在する接近可能なα-アミン基およびリジンのε-アミンはNHSエステルと反応する。NHSエステルコンジュゲーション反応物が第一級アミンと反応する時にアミド結合が形成され、N-ヒドロキシスクシンイミドを遊離する。これらのスクシンイミドを含有する反応基を、本明細書ではスクシンイミジル基と呼ぶ。本発明の特定の実施形態においては、タンパク質上の官能基はチオール基であり、化学反応基はγ-マレイミド-ブチリルアミド(GMBAもしくはMPA)などのマレイミド含有基であろう。そのようなマレイミド含有基を、本明細書ではマレイド基と呼ぶ。
【０１９２】
マレイミド基は、反応混合物のpHが6.5-7.4である場合、ペプチド上のスルフヒドリル基に対して最も選択的である。pH 7.0では、マレイミド基とスルフヒドリル(例えば、血清アルブミンまたはIgGなどのタンパク質上のチオール基)との反応速度は、アミンとの反応速度よりも1000倍速い。かくして、マレイミド基とスルフヒドリルとの間に安定なチオエーテル結合を形成させることができる。
【０１９３】
他の実施形態においては、前記リンカーは、少なくとも1個のアミノ酸(例えば、少なくとも2、3、4、5、6、7、10、15、20、25、40または50個のアミノ酸のペプチド)を含む。特定の実施形態においては、リンカーは1個のアミノ酸(例えば、Cysなどの任意の天然アミノ酸)である。他の実施形態においては、米国特許第7,271,149号に記載のような、配列[Gly-Gly-Gly-Gly-Ser]n(式中、nは1、2、3、4、5または6である)を有するペプチドなどのグリシン-リッチペプチドを用いる。他の実施形態においては、米国特許第5,525,491号に記載のような、セリン-リッチペプチドリンカーを用いる。セリンリッチペプチドリンカーとしては、式[X-X-X-X-Gly]y(式中、Xのうち最大2個はThrであり、残りのXはSerであり、yは1〜5である)のもの(例えば、Ser-Ser-Ser-Ser-Gly(式中、yは2以上である))が挙げられる。いくつかの事例においては、リンカーは1個のアミノ酸(例えば、GlyまたはCysなどの任意のアミノ酸)である。
【０１９４】
好適なリンカーの例は、コハク酸、Lys、Glu、およびAsp、またはGly-Lysなどのジペプチドである。リンカーがコハク酸である場合、その1個のカルボキシル基は、アミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成し、その他のカルボキシル基は、例えば、ペプチドまたは置換基のアミノ基とアミド結合を形成することができる。リンカーがLys、Glu、またはAspである場合、そのカルボキシル基はアミノ酸残基のアミノ基とアミド結合を形成し、そのアミノ基は、例えば、置換基のカルボキシル基とアミド結合を形成することができる。Lysをリンカーとして用いる場合、さらなるリンカーを、Lysのε-アミノ基と置換基との間に挿入することができる。1つの特定の実施形態においては、さらなるリンカーは、例えば、Lysのε-アミノ基と、および置換基に存在するアミノ基とアミド結合を形成するコハク酸である。一実施形態においては、さらなるリンカーは、GluまたはAsp(例えば、Lysのε-アミノ基とアミド結合を形成し、置換基に存在するカルボキシル基と別のアミド結合を形成する)である、すなわち、置換基はNε-アシル化リジン残基である。
【０１９５】
GLP-1アゴニスト活性アッセイ
化合物がGLP-1アゴニスト活性を有するかどうかの決定を、当業界で公知の任意の方法を用いて実施することができる。GLP-1受容体(例えば、ヒト受容体)を発現する細胞からのサイクリックAMP(cAMP)産生を、化合物の存在下および非存在下で測定することができ、cAMP産生の増加が、該化合物がGLP-1アゴニストであることを示唆する。
【０１９６】
米国特許出願公開第2008/0207507号に記載の一例においては、クローン化されたヒトGLP-1受容体(BHK-467-12A)を発現するベビーハムスター腎臓(BHK)細胞を、100 IU/mlのペニシリン、100μg/mlのストレプトマイシン、5％のウシ胎仔血清、および0.5 mg/mLのゲネチシンG-418(Life Technologies)を添加したDMEM培地中で増殖させた。細胞をリン酸緩衝生理食塩水中で2回洗浄し、Verseneを用いて収穫した。バッファー1(20 mM HEPES-Na、10 mM EDTA、pH 7.4)中のUltraturraxを用いる均質化により、細胞から形質膜を調製した。ホモジェネートを4℃で15分間、48,000xgで遠心分離した。バッファー2(20 mM HEPES-Na、0.1 mM EDTA、pH 7.4)中での均質化によりペレットを懸濁した後、4℃で15分間、48,000xgで遠心分離した。洗浄手順をもう1回繰り返した。最終的なペレットをバッファー2中に懸濁し、アッセイのためにすぐに用いるか、または-80℃で保存した。
【０１９７】
インスリン分泌促進剤による刺激に対する応答としてcAMPを測定することにより、機能的受容体アッセイを実行した。AlphaScreen(商標)cAMPキット(Perkin Elmer Life Sciences)により、形成されたcAMPを定量した。以下のもの：1 mM ATP、1μM GTP、0.5 mM 3-イソブチル-メチルキサンチン(IBMX)、0.01％Tween-20、0.1％BSA、6μg膜調製物、15μg/mlアクセプタービーズ、6 nMビオチニル-cAMPと共に予備インキュベートした20μg/mlドナービーズを添加した総量50μLのバッファー3(50 mM Tris-HCl、5 mM HEPES、10 mM MgCl2、pH 7.4)中、96穴マイクロタイタープレートの半分の領域でインキュベーションを実行した。アゴニスト活性について試験しようとする化合物をバッファー3中に溶解し、希釈した。各実験につき、GTPを新鮮に調製した。プレートを室温で3時間、ゆっくりと攪拌しながら暗室中でインキュベートした後、Fusion(商標)器具(Perkin Elmer Life Sciences)中で計測した。濃度応答曲線を個々の化合物についてプロットし、Prism v.4.0 (GraphPad, Carlsbad, Calif.)を用いる4パラメーターロジスティックモデルを用いて、EC50値を見積もった。
【０１９８】
治療的適応
本発明の化合物を、ペプチド治療剤の活性が有益である任意の好適な治療的適応において用いることができる。感染を治療する(例えば、ペプチド治療剤が抗菌ペプチドもしくは抗生物質ペプチドである場合)、癌などの新生物を治療するため(例えば、腫瘍抗生物質もしくは甲状腺刺激ホルモンなどの増殖抑制活性を有する薬剤を用いる)、代謝障害(例えば、GLP-1アゴニスト、胃抑制ポリペプチド、インスリン、成長ホルモン放出ホルモン、もしくはその類似体)、発作などの神経障害(例えば、ガラニンもしくはその類似体を用いる)を治療するため、骨粗鬆症などの骨の疾患、パジェット病(例えば、PTH、PTHrP、カルシントニン、もしくはその類似体を用いる)、および高血圧(例えば、ブラジキニンもしくはその類似体を用いる)のために、本発明の化合物を用いることができる。ペプチド治療剤として本明細書に記載の任意のヒトペプチドを含有する化合物を用いて、そのペプチドの不足を患う被験体を治療することができる。さらなる適応症を以下に記載する。
【０１９９】
癌
本発明の化合物を用いて任意の癌を治療することができるが、BBBを通過して効率的に輸送されるベクターを含むコンジュゲートの場合、それらは脳の癌およびBBBにより防御される他の癌の治療にとって特に有用である。これらの癌としては、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、乏突起膠腫、上衣腫、多形性膠芽腫、混合性神経膠腫、乏突起星細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、および奇形腫が挙げられる。他の型の癌としては、肝細胞癌、乳癌、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫などの種々のリンパ腫などの頭部および頸部の癌、アデノーマ、扁平上皮癌、喉頭癌、網膜の癌、食道の癌、多発性骨髄腫、卵巣癌、子宮癌、メラノーマ、結腸直腸癌、膀胱癌、前立腺癌、肺癌(非小細胞肺癌など)、膵臓癌、頸部癌、頭部および頸部癌、皮膚癌、鼻咽頭癌、脂肪肉腫、上皮癌、腎細胞癌、胆嚢腺癌、耳下腺癌、子宮内膜肉腫、多剤耐性癌、ならびに腫瘍血管形成、黄斑変性(例えば、湿潤／乾燥AMD)、角膜新血管形成に関連する新血管形成、糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、近視性変性などの増殖性疾患および症状ならびに再狭窄および多発性嚢胞腎などの他の増殖性疾患および症状が挙げられる。
【０２００】
神経疾患
本明細書に記載のポリペプチドはBBBを通過して薬剤を輸送することができるため、本発明の化合物はまた、神経変性疾患または中枢神経系(CNS)、末梢神経系、もしくは自律神経系(例えば、神経細胞が失われるか、もしくは退化している)の他の症状などの神経疾患の治療にとって有用である。多くの神経変性疾患は、運動失調(すなわち、非協調的筋肉運動)および／または記憶喪失を特徴とする。神経変性疾患としては、アレキサンダー病、アルパー病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS；すなわち、ルー・ゲーリック病)、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病)、ウシ海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、レヴィー小体認知症、マチャド・ジョセフ病(3型脊髄小脳失調)、多発性硬化症、多系統萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、シルダー病(すなわち、副腎白質ジストロフィー)、統合失調症、脊髄小脳失調、脊髄性筋萎縮症、スティール-リチャードソン-オルゼウスキー病、および脊髄癆が挙げられる。
【０２０１】
リソソーム貯蔵障害
本発明のコンジュゲートを用いて、その多くが中枢神経系(CNS)に影響し、神経変性疾患を引き起こすか、または悪化させる、リソソーム貯蔵疾患または障害を治療することができる。リソソーム貯蔵疾患としては、ムコ多糖症(MPS；MPS-I(フルラー症候群、シャイエ症候群)、MPS-II(ハンター症候群)、MPS-IIIA(サンフィリポ症候群A)、MPS-IIIB(サンフィリポ症候群B)、MPS-IIIC(サンフィリポ症候群C)、MPS-IIID(サンフィリポ症候群D)、MPS-IV(モルキオ症候群)、MPS-VI(マロトー・ラミー症候群)、MPS-VII(スライ症候群)、およびMPS-IX(ヒアルロニダーゼ欠損症)など)、リピドーシス(ゴーシェ病、ニーマン・ピック病、ファブリー病、ファーバー病、およびウォルマン病)、ガングリオシドーシス(GM1およびGM2ガングリオシドーシス、テイ・サックス病、ならびにサンドホフ病など)、大脳白質萎縮症(副腎白質萎縮症(すなわち、シルダー病)、アレキサンダー病、異染性白質ジストロフィー、クラッベ病、ペリツェウス・メルツバッハー病、カナバン病、中枢低ミエリン化を伴う小児失調(CACH)、レフサム病、および脳腱黄色腫症)、ムコリピドーシス(ML；ML-I(シアリドーシス)、ML-II(I細胞病)、ML-III(偽ハーラー多発性ジストロフィー)、およびML-IVなど)、ならびに糖タンパク代謝異常症(アスパルチルグルコサミン尿症、フコシドーシス、およびマンノシドーシスなど)のいずれかが挙げられる。
【０２０２】
GLP-1関連障害
特定の実施形態においては、ペプチド治療剤はGLP-1アゴニストである。そのような化合物を、脳、または特定の組織におけるGLP-1アゴニスト活性が望ましい任意の治療適応において用いることができる。GLP-1アゴニスト活性は、インスリン分泌の刺激(すなわち、インクレチンホルモンとして働く)およびグルカゴン分泌の阻害と関連し、それによって食後高血糖を制限するのに寄与する。GLP-1アゴニストはまた、胃腸運動および分泌を阻害し、かくして、エンテロガストロンおよび「回腸ブレーキ」機構の一部として働くことができる。GLP-1はまた、食欲および食物摂取の生理学的調節因子であるようである。これらの作用のため、GLP-1およびGLP-1受容体アゴニストを、例えば、Kinzigら、J. Neurosci 23: 6163-6170, 2003に概説されるように、代謝障害の治療に用いることができる。そのような障害としては、肥満、高血糖症、脂質異常症、高トリグリセリド血症、X症候群、インスリン耐性、IGT、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、心血管疾患、および高血圧が挙げられる。
【０２０３】
GLP-1はまた、米国特許第5,846,937号に記載のように、鎮静作用および抗抗不安作用などの神経作用も有する。かくして、GLP-1アゴニストを、不安、攻撃性、精神病、発作、パニック発作、ヒステリー、または睡眠障害の治療において用いることができる。また、GLP-1アゴニストはアミロイド-βペプチドおよびグルタミン酸誘導性アポトーシスに対して神経細胞を保護することが示されているため(Perryら、Curr Alzheimer Res 2: 377-85, 2005)、GLP-1アゴニストを用いて、アルツハイマー病を治療することもできる。
【０２０４】
GLP-1アゴニストのための他の治療的使用としては、学習機能の改善、神経保護の増強、例えば、神経発生の調節を介する、中枢神経系の疾患もしくは障害、ならびに例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、ALS、脳卒中、ADD、および神経精神症候群の症状の軽減が挙げられる(米国特許第6,969,702号および米国特許出願第2002/0115605号)。GLP-1アゴニストを用いる神経発生の刺激は、例えば、Bertilssonら、J Neurosci Res 86:326-338, 2008に記載されている。
【０２０５】
さらに他の治療的使用としては、肝臓の幹細胞／前駆細胞の機能的膵臓細胞への変換(米国特許出願公開第2005/0053588号)；β細胞劣化の防止(米国特許第7,259,233号および第6,569,832号)およびβ細胞増殖の刺激(米国特許出願公開第2003/0224983号); 肥満の治療(米国特許第7,211,557号); 食欲の抑制および満腹の誘導(米国特許出願公開第2003/0232754号); 過敏性腸症候群の治療(米国特許第6,348,447号); 心筋梗塞(米国特許第6,747,006号)および脳卒中(PCT公開第WO 00/16797号)に関連する罹患率および／もしくは死亡率の低下; Q波心筋梗塞が存在しないことを特徴とする急性冠症候群の治療(米国特許第7,056,887号); 術後異化変化の軽減(米国特許第6,006,753号); 冬眠心筋もしくは糖尿病性心筋症の治療(米国特許第6,894,024号); ノルエピネフリンの血漿レベルの抑制(米国特許第6,894,024号); 尿中ナトリウム排出の増加、尿中カリウム濃度の低下(米国特許第6,703,359号); 毒性循環血液量過多、例えば、腎不全、鬱血性心不全、ネフローゼ症候群、肝硬変、肺水腫、および高血圧に関連する症状もしくは障害の治療(米国特許第6,703,359号); 変力反応の誘導および心筋収縮の増加(米国特許第6,703,359号); 多嚢胞性卵巣症候群の治療(米国特許第7,105,489号); 呼吸困難の治療(米国特許出願公開第2004/0235726号); 非消化管経路を介する、すなわち、静脈内、皮下、筋肉内、腹膜、または他の注射もしくは注入を介する栄養摂取の改善(米国特許第6,852,690号); 腎症の治療(米国特許出願公開第2004/0209803号); 例えば、異常な左心室駆出率を伴う左心室収縮機能障害の治療(米国特許第7,192,922号); 例えば、下痢、術後ダンピング症候群および過敏性腸症候群などの胃腸障害の治療もしくは予防のため、および内視鏡手順における前投薬としての幽門洞十二指腸運動の阻害(米国特許第6,579,851号); 重症疾患多発性ニューロパシー(CIPN)および全身性炎症反応症候群(SIRS)の治療(米国特許出願公開第2003/0199445号); トリグリセリドレベルの調節および脂質異常症の治療(米国特許出願公開第2003/0036504号および第2003/0143183号); 虚血後の血流の再かん流により引き起こされる器官組織損傷の治療(米国特許第6,284,725号); 冠動脈性心疾患危険因子(CHDRF)症候群(米国特許第6,528,520号)などが挙げられる。
【０２０６】
さらなる適応症
また、本発明のコンジュゲートを用いて、他の器官または組織に認められる疾患を治療することもできる。例えば、Angiopep-7(配列番号112)は肝臓、肺、腎臓、脾臓、および筋肉細胞に効率的に輸送され、これらの組織に関連する疾患(例えば、肝細胞癌および肺癌)の選択的治療が可能になる。また、本発明の化合物を用いて、特定の遺伝子転写物の下方調節が有用であり得る、ダウン症候群(すなわち、トリソミー21)などの遺伝子障害を治療することもできる。
【０２０７】
投与および用量
本発明はまた、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を特徴とする。前記組成物を、様々な薬剤送達系における使用のために製剤化することができる。1種以上の生理学上許容し得る賦形剤または担体を、適切な製剤のために前記組成物中に含有させることもできる。本発明における使用のための好適な製剤は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, PA, 第17版、1985に見出される。薬剤送達のための方法の簡単な概説については、例えば、Langer (Science 249:1527-1533, 1990)を参照されたい。
【０２０８】
前記医薬組成物は、予防的および／または治療的治療のための、非経口、鼻内、局所、経口、または経皮手段などによる、局所投与のために意図される。前記医薬組成物を、非経口的に(例えば、静脈内、筋肉内、もしくは皮下注射)、または経口摂取によるか、または血管症状もしくは癌症状に罹患した領域での局所適用もしくは関節内注入により投与することができる。さらなる投与経路としては、血管内、動脈内、腫瘍内、腹腔内、心室内、硬膜内、ならびに鼻、眼、強膜内、眼窩内、直腸、局所、もしくはエアロゾル吸入投与が挙げられる。デポー注射または浸食性埋込み物もしくは成分などの手段による、持続放出投与も本発明に特に含まれる。かくして、本発明は、許容し得る担体、好ましくは、水性担体、例えば、水、緩衝化水、塩水、PBSなどに溶解または懸濁した上記薬剤を含む非経口投与のための組成物を提供する。前記組成物は、pH調節剤および緩衝化剤、等張性調節剤、湿潤剤、洗剤などの生理学的条件を近似するように必要な製薬上許容し得る補助物質を含んでもよい。本発明はまた、錠剤、カプセル剤などの製剤化のための結合剤または充填剤などの不活性成分を含んでもよい、経口送達のための組成物も提供する。さらに、本発明は、クリーム、軟膏などの製剤化のための溶媒または乳化剤などの不活性成分を含んでもよい局所投与のための組成物を提供する。
【０２０９】
これらの組成物を、従来の滅菌技術により滅菌するか、または滅菌濾過することができる。得られる水性溶液を、使用のために充填するか、または凍結乾燥し、凍結乾燥調製物を投与前に滅菌水性担体と混合することができる。調製物のpHは、典型的には、3〜11、より好ましくは5〜9または6〜8、および最も好ましくは7〜8、例えば、7〜7.5であろう。固体形態の得られる組成物を、それぞれ固定量の上記薬剤を含む複数の単回用量単位中、例えば、錠剤またはカプセル剤の密閉包装中に充填することができる。固体形態の前記組成物を、局所適用可能なクリームまたは軟膏のために設計された絞れるチューブなどの、自在量のための容器中に充填することもできる。
【０２１０】
有効量を含む組成物を、予防的または治療的治療のために投与することができる。予防的適用においては、組成物を、素因が臨床的に決定されたか、または代謝障害もしくは神経疾患に対する罹患率が高い被験体に投与することができる。本発明の組成物を、被験体(例えば、ヒト)に、臨床疾患の開始を遅延させる、減少させるか、または好ましくは防止するのに十分な量で投与することができる。治療的適用においては、疾患(例えば、本明細書に記載の代謝障害、もしくは神経疾患)に既に罹患している被験体(例えば、ヒト)に、その症状およびその合併症の症候を治癒するか、または少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与する。この目的を達成するのに十分な量を、「治療上有効量」、疾患または医学的症状に関連するいくつかの症候を実質的に改善するのに十分な量と定義する。例えば、代謝障害(例えば、本明細書に記載のもの)の治療においては、前記疾患または症状の任意の症候を減少させ、防止し、遅延させ、抑制するか、または停止させる薬剤または化合物は治療上有効であろう。薬剤もしくは化合物の治療上有効量は、疾患もしくは症状を治癒させるのに必要ではないが、疾患もしくは症状の開始を遅延させる、妨害するか、もしくは防止するか、または疾患もしくは症状の症候が改善するか、または疾患もしくは症状の期間が変化するか、または例えば、個体における重篤度が低いか、または回復が加速されるような、疾患もしくは症状のための治療を提供するであろう。
【０２１１】
本発明の化合物を、非コンジュゲート化ペプチド治療剤について特定されたものと同等用量で投与し、より高い同等用量(例えば、10％、25％、50％、100％、200％、500％、1000％以上の用量)で投与するか、またはより低い同等用量(例えば、同等用量の90％、75％、50％、40％、30％、20％、15％、12％、10％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、もしくは0.1％)で投与することができる。この使用にとって有効な量は、疾患もしくは症状の重篤度および被験体の全身状態に依存し得るが、一般的には、被験体あたり約0.05μg〜約10,000μg(例えば、0.5〜1000μg)の範囲の同等用量のペプチド治療剤である。初回投与および追加投与のための好適な計画は、典型的には、初回投与に次いで、毎時間、毎日、毎週、または毎月1回以上の間隔でその後の投与を反復投与することである。本発明の組成物中に存在する薬剤の合計有効量を、比較的短い期間にわたって単回用量として、ボーラス注射として、もしくは輸液により哺乳動物に投与するか、または複数用量をより長期間にわたって(例えば、4〜6、8〜12、14〜16、もしくは18〜24時間毎、もしくは2〜4日毎、1〜2週間毎、月に1回の投与)投与する、分割治療プロトコルを用いて投与することができる。あるいは、血中で治療上有効濃度を維持するのに十分な連続静脈内輸液が意図される。
【０２１２】
当業者であれば、本発明の組成物内の存在し、哺乳動物(例えば、ヒト)に適用される本発明の方法において用いられる1種以上の薬剤の治療上有効量を、哺乳動物の年齢、体重、および症状における個々の差異を考慮して決定することができる。本発明の特定の化合物はBBBを通過する高い能力を示すため、本発明の化合物の用量は、非コンジュゲート化ペプチド治療剤の治療効果のために必要な同等用量よりも低いものであってよい(例えば、約90％、75％、50％、40％、30％、20％、15％、12％、10％、8％、7％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、または0.1％以下)。治療される被験体(例えば、ヒトなどの哺乳動物)において望ましい結果(例えば、血糖の低下、体重増加の減少、体重減少の増加、および食物摂取の減少)をもたらす量である有効量の本発明の薬剤を、該被験体に投与する。当業者であれば、治療上有効量を経験的に決定することもできる。
【０２１３】
被験体はまた、週に1回以上(例えば、週に2、3、4、5、6もしくは7回以上)、用量あたりのペプチド治療剤と比較して約0.05〜10,000μg、1日2回以上、または週に2回以上、0.1〜2,500(例えば、2,000、1,500、1,000、500、100、10、1、0.5、もしくは0.1)μg用量／日の範囲の同等用量の薬剤を受容してもよい。被験体はまた、2または3週間に1回、用量あたり0.1〜3,000μgの範囲の前記組成物の薬剤を受容してもよい。
【０２１４】
有効量を含む本発明の組成物の単回または複数回投与を、治療する医師により選択される用量レベルおよびパターンで実行することができる。用量および投与スケジュールを、被験体における疾患または症状の重篤度に基づいて決定および調整し、臨床医により一般的に実施されるか、または本明細書に記載の方法に従う治療過程を通してモニターすることができる。
【０２１５】
本発明の化合物を、治療もしくは療法の従来の方法と共に用いるか、または治療もしくは療法の従来の方法とは別々に用いることができる。
【０２１６】
本発明の化合物を他の薬剤との組合せ療法において投与する場合、それらを個体に対して連続的に、または同時に投与することができる。あるいは、本発明に従う医薬組成物は、本明細書に記載のような製薬上許容し得る賦形剤、および当業界で公知の別の治療剤もしくは予防剤と共に、本発明の化合物の組合せを含んでもよい。
【０２１７】
(実施例)
【実施例１】
【０２１８】
GLP-1アゴニスト-Angiopepコンジュゲートの合成
例示的GLP-1コンジュゲート、エキセンジン-4-cysAn2 N末端、およびエキセンジン-4-cysAn2 C末端、ならびにAngiopep-1/エキセンジン4コンジュゲートを、[Lys(マレイミドヘキサン酸)39]エキセンジン-4を、1 x PBSバッファー中で1時間、cys-An2(配列番号113)、An2-cys(配列番号114)、またはAngiopep-1(配列番号67)中のスルフィドにコンジュゲートさせることにより作製した。これは、図2に示されるように、エキセンジン-4／Angiopepコンジュゲートの産生をもたらした。
【０２１９】
第2セットのエキセンジン-4／Angiopepコンジュゲートを、そのN末端にマレイミドプロピオン酸(MPA)、マレイミドヘキサン酸(MHA)、またはマレイミドウンデカン酸(MUA)が結合したAngiopep-2と、[Cys32]エキセンジン-4とを反応させることにより作製して、図3に示されるようなコンジュゲートを形成させた。
【実施例２】
【０２２０】
in situでのエキセンジン-4／Angiopep-2コンジュゲートの脳による取込み
エキセンジン-4／Angiopep-2コンジュゲートの脳による取込みを測定するために、本発明者らはin situかん流アッセイを用いた。米国特許出願公開第2006/0189515号に記載のアッセイを以下のように実施する。標識されたエキセンジン-4およびエキセンジン-4/Angiopep-2コンジュゲートの取込みを、マウス脳における薬剤取込みの研究のための本発明者らの研究室において適合させたin situ脳かん流方法を用いて測定した(Dagenaisら、J Cereb Blood Flow Metab. 20:381-6, 2000; Cisterninoら、Pharm Res 18, 183-190, 2001)。簡単に述べると、ケタミン／キシラジン(140/8 mg/kg i.p.)で麻酔したマウスの右総頸動脈を露出させ、後頭動脈の吻側の総頸動脈の分岐点のレベルで連結した。次いで、総頸動脈を、ヘパリン(25 U/ml)を充填したポリエチレンチューブを用いて吻方にカテーテルを挿入し、26ゲージの針の上にマウントした。かん流液(95％O2および5％CO2を供給した、pH 7.4のKrebs/重炭酸バッファー中の[125I]-タンパク質または[125I]-ペプチド)を含むシリンジを、輸液ポンプ(HarvardポンプPHD 2000; Harvard Apparatus)中に入れ、カテーテルに接続した。かん流の前に、対側血流寄与を、心室を断ち切ることにより排除した。脳を、1.15 ml/分の流速で5分間かん流した。放射標識分子のかん流後、脳をKrebsバッファーを用いて60秒間さらにかん流して、過剰の[125I]-タンパク質を洗浄除去した。次いで、マウスを断頭してかん流を終了し、右脳半球を氷上に単離した後、毛細血管枯渇にかけた。ホモジェネート、上清、ペレット、およびかん流液のアリコートを取得して、その含量を測定し、分布の見かけの容量を評価した。
【０２２１】
これらの実験から、両エキセンジン-4/Angiopep-2コンジュゲートの脳分布は、非コンジュゲート化エキセンジン-4のものよりも15〜50倍増加した。エキセンジン-4の脳分布は、0.2 ml/100 g/2分で観察されたが、そのN末端で改変されたコンジュゲートは3 ml/100 g/2分で観察され、そのC末端で改変されたコンジュゲートは10 ml/100 g/2分で観察された。結果を図4に示す。
【実施例３】
【０２２２】
エキセンジン-4/Angiopep-2コンジュゲートを用いる肥満マウスの治療(処置)
肥満マウス(ob/obマウス)に、[Lys39-MHA]エキセンジン-4/Angiopep-2-Cys-NH2コンジュゲート(Exen-An2)を投与した。
【０２２３】
2012510798.tif 000009
1.6μg/kg用量のExen-An2は、1μg/kg用量のエキセンジン-4と同等である。各マウスの体重を毎日測定した。各群につき平均値に基づいて食物摂取を見積もり、血糖を治療後1時間測定した。治療の10日後、より高い用量のエキセンジン-4またはコンジュゲートで治療されたマウスの体重増加および食物摂取は対照よりも低い(図5)。また、食物摂取は、対照と比較してより高い用量のエキセンジン-4またはコンジュゲート(図6)を投与したマウスにおいて減少した。
【０２２４】
血糖測定により、より低用量のコンジュゲートが、より高用量のエキセンジン-4またはExen-An2と同じ効果を有することが示された(図7)。驚くべきことに、1/10の用量で血糖に対する同様の効果が、エキセンジン-4と比較してコンジュゲートを用いる場合に観察される。
【実施例４】
【０２２５】
エキセンジン-4-Angiopep-2二量体コンジュゲートの作製
本明細書に記載のコンジュゲーション化学または同様の化学を用いて、図8Aに示される構造を有するエキセンジン-4-Angiopep-2二量体を作製した。簡単に述べると、[Lys39]エキセンジン-4のC末端リジン中のアミン基を、最初のAngiopep-2ペプチドのN末端トレオニンでMHAリンカーを介してAngiopep-2二量体にコンジュゲートさせた。N-スクシニミジル-S-アセチルチオプロピオン酸(SATP)リンカーを、そのN末端でAngiopep-2-Cysペプチドに結合させた。このシステインを介して、Angiopep-2-Cysペプチドを第2のAngiopep-2ペプチドにコンジュゲートさせ、MPAリンカーを含むように改変させた。この二量体をMHAリンカーを介して[Lys39]エキセンジン-4に連結した。また、対照分子(Exen-S4)を、MHAリンカーを介して[Cys32]エキセンジン-4のシステインにそのN末端でコンジュゲートされたスクランブル型のAngiopep-2を用いて作製した(図8B)。これらのコンジュゲートを、トリフルオロ酢酸(TFA)塩として調製した。
【実施例５】
【０２２６】
エキセンジン-4-Angiopep-2二量体コンジュゲートの特性評価
例示的なGLP-1アゴニスト、エキセンジン-4の脳による取込みを、コンジュゲートされていない場合、1個のAngiopep-2にコンジュゲートした場合、スクランブル化Angiopep-2(S4)にコンジュゲートした場合、または二量体形態のAngiopep-2にコンジュゲートした場合、in situで測定した。実験を、上記の実施例2に記載のように実施した。
【０２２７】
これらの結果から、本発明者らは、二量体形態のAngiopep-2と類似するエキセンジン-4のコンジュゲーションが、非コンジュゲート化エキセンジン-4または1個のAngiopep-2にコンジュゲートさせたエキセンジン-4と比較した場合、BBBを通過する驚くほど高い能力を有するコンジュゲートをもたらすことを観察した(図9)。
【０２２８】
本発明者らはまた、DIOマウスにおいて血糖を低下させるエキセンジン-4-Angiopep-2二量体コンジュゲートの能力を試験した。対照、エキセンジン-4、またはエキセンジン-4-Angiopep-2二量体コンジュゲートを含むボーラスをマウスに注射した。エキセンジン-4またはコンジュゲートを投与したマウスは、対照を投与したマウスと比較して血糖の低下を示した(図10)。
【実施例６】
【０２２９】
エキセンジン-4-Angiopep-2二量体コンジュゲートの特性評価
例示的GLP-1アゴニスト、エキセンジン-4の脳による取込みを、コンジュゲートされていない場合、1個のAngiopep-2にコンジュゲートした場合、S4にコンジュゲートした場合、または二量体形態のAngiopep-2にコンジュゲートした場合、in situで測定した。実験を、上記の実施例2に記載のように実施した。
【０２３０】
これらの結果から、本発明者らは、二量体形態のAngiopep-2と類似するエキセンジン-4のコンジュゲーションが、非コンジュゲート化エキセンジン-4または1個のAngiopep-2にコンジュゲートさせたエキセンジン-4と比較した場合、BBBを通過する驚くほど高い能力を有するコンジュゲートをもたらすことを観察した(図8)。
【０２３１】
本発明者らはまた、DIOマウスにおいて血糖を低下させるエキセンジン-4-Angiopep-2二量体コンジュゲートの能力を試験した。対照、エキセンジン-4、またはエキセンジン-4-Angiopep-2二量体コンジュゲートを含むボーラスをマウスに注射した。エキセンジン-4またはコンジュゲートを投与したマウスは、対照を投与したマウスと比較して血糖の低下を示した(図9)。
【実施例７】
【０２３２】
Exen-4-An2コンジュゲートの膵臓取込みおよびインスリン応答
本発明者らは、いずれかの化合物の静脈内ボーラス注射の15分後に、マウスにおけるエキセンジン-4とExen-4-An2コンジュゲートの両方の脳および膵臓による取込みを試験した。図11Aに認められるように、脳による取込みは、非コンジュゲート化エキセンジン-4ペプチドと比較してExen-4-An2において増強されたが、両化合物について同様のレベルの膵臓濃度が観察された。
【０２３３】
インスリン分泌の増加を誘導するエキセンジン-4-またはExen-4-An2の能力を、RIN-m5F膵臓細胞を用いて測定した。図12に示されるように、驚くべきことに、前記コンジュゲートは、試験した全ての濃度で、エキセンジン-4と比較して、より強いレベルのインスリン分泌を示した。
【実施例８】
【０２３４】
レプチンコンジュゲートの合成
以下の手順を用いて、レプチン-(C11)-AN2コンジュゲートを作製した。
【化２】
2012510798.tif 000010
【０２３５】
MUA-AN2(264.6 mg、91.5μmol、1.2当量、82％ペプチド含量)を、0.1 N NaOH溶液(1.5 ml)を添加してpHを3.9〜5.00に調整することにより、H2O/ACN(9/1)(14 ml)中に溶解した。この溶液を、PBS 4X (pH 6.61、7 mL)中のレプチン116-130-NH2(156.5 mg、76.2μmol、1当量、76％ペプチド含量)の溶液に添加した。以下に記載の分析方法を用いて反応のモニタリングを行った。結果を図13Aおよび13B(クロマトグラム1および2)に示す。
【０２３６】
反応が完了まで行った時に、濁った懸濁液が観察された。室温で1時間後、反応(3.62 mM)が完了し、混合物をFPLCクロマトグラフィー(AKTAexplorer、表1のクロマトグラム3を参照)によりすぐに精製した。GE Healthcare AKTA explorerカラム(GE Healthcare)30 RPC樹脂(ポリスチレン／ジビニルベンゼン)、95 ml、サンプル充填：反応バッファー(21 ml)、H2O中の10％ACN、0.05％TFA(60 ml)、DMSO.HCl(pH 2.87、6 ml)中450 mg、溶液A：H2O、0.05％TFA、溶液B：ACN、0.05％TFA、流速：5〜17 ml/分、勾配：10〜30％B上で精製を実施した。
【０２３７】
精製結果を図14(クロマトグラム3)に示す。化合物を精製するのに用いた勾配を、以下の表に示す。
【０２３８】
2012510798.tif 000011
【０２３９】
アセトニトリルを蒸発させ、凍結乾燥させた後、白色の固体(250 mg、79％、純度＞98％)が得られた。ESI-TOFMS(Bruker Daltonics)により質量を調べた。いくらかの残りのレプチン(116-130)-NH2が二量体化する可能性を回避するために(5％以下、システインペプチドMw＝3119.44)、すぐに精製を実施し、1.2当量過剰のマレイミド-(C11)-AN2を用いた。
【０２４０】
反応をモニターするために、以下の分析方法を用いた。Waters Acquity UPLC BEHフェニルカラムを備えたWaters Acquity UPLCシステムを用いた(1.7μm、2.1 x 50 mm)。229 nmで検出を行った。溶液AはH2O、0.1％ FAであり、溶液Bはアセトニトリル(ACN)、0.1％ギ酸(FA)であった。流速および勾配を以下の表に示す。
【０２４１】
2012510798.tif 000012
【０２４２】
質量分析から(ESI-TOF-MS；Bruker Daltonics)：計算値4125.53；実測値4125.06、m/z 1376.01(+3)、1032.26(+4)、826.02(+5)、688.52(+6)。
【０２４３】
コンジュゲートを、窒素雰囲気下、暗室中、-20℃以下で保存した。
【０２４４】
前記手順を用いて作製されたレプチンコンジュゲートを、その11炭素リンカーに起因して、レプチン-AN2(C11)と呼ぶ。同様の手順を用いて、レプチン-AN2(C3)およびレプチンAN2(C6)などの他の長さの炭素リンカーコンジュゲートも作製した。
【実施例９】
【０２４５】
レプチン116-130Angiopep-2コンジュゲートのin situでの脳かん流
どのレプチンコンジュゲートが最も効率的に血液脳関門を通過するかを決定するために、本発明者らはin situ脳かん流アッセイにおいてそれぞれのコンジュゲートを試験した。このアッセイ、または同様のアッセイは、例えば、Dagenaisら、2000, J. Cereb. Blood Flow Metab. 20(2):381-386に記載の方法に基づく、米国特許出願公開第20060189515号に記載されている。BBB輸送定数を、Smith (1996, Pharm. Biotechnol. 8:285-307)により以前に記載されたように決定した。これらの実験から、レプチン-AN2(C11)は、C3またはC6リンカーを有するコンジュゲートと比較して、BBBを通過する最も高い輸送を示し、かくして、これをさらなる実験のために選択した(図15)。
【０２４６】
レプチンの輸送を、痩せたマウスおよび食餌誘導性肥満(DIO)マウス(例えば、Jackson laboratoriesから入手可能)におけるin situかん流アッセイを用いてレプチン-AN2(C11)コンジュゲートと比較した。これらの結果から、DIOマウスにおけるBBBを通過するレプチンの輸送は、痩せたマウスにおける輸送と比較して低下した。対照的に、レプチン-AN2(C11)コンジュゲートは、痩せたマウスとDIOマウスの両方において非常により効率的に脳を通過したが、コンジュゲートの輸送において痩せたマウスとDIOマウスとの間には統計学的有意差は観察されなかった(図16A)。血漿レプチンレベルは、高脂肪(60％)食餌上で3週間後に増加することが観察されたが、これはマウスがレプチン耐性になっていることを示唆している(図16B)。
【実施例１０】
【０２４７】
食物摂取および体重増加に対するレプチンコンジュゲートの効果
レプチン-AN2(C11)(マウス1匹あたり1 mg相当のレプチン116-130)、レプチン116-130(1 mg/マウス)、または対照(塩水)(n=5/群)の静脈内ボーラスをマウスに注射した。マウスの食物摂取を、4時間(図17A)および15時間(図17B)でモニターした。両事例において、コンジュゲートは、対照マウス、またはレプチン116-130を投与したマウスと比較して、食物摂取の有意に大きい低下を示した。
【０２４８】
本発明者らはまた、6日間にわたって、コンジュゲート(2.5 mg/マウス；1 mg相当のレプチン116-130／マウス)、レプチン116-130(1 mg/マウス)、および対照を投与したDIOマウスにおける体重変化を比較した。それぞれのマウスは腹腔内注射による毎日の治療を受けた。レプチンまたは対照を投与したマウスは、6日間にわたって同様の量の体重増加を示したが、コンジュゲートを投与したマウスは、対照マウスとレプチン116-130を投与したマウスと比較して、顕著な体重増加の減少(図18)を示した。
【０２４９】
本発明者らはさらに、6日間にわたって、コンジュゲート(2.5 mg/マウス；1 mg相当のレプチン116-130/マウス)、レプチン116-130(1 mg/マウス)、および対照を投与したレプチン欠損ob/obマウスにおける体重変化を比較した。それぞれのマウス(n=5/群)は、腹腔内注射による毎日の治療を受けた。コンジュゲートを投与したマウスは、投与期間にレプチン116-130または対照を投与したマウスよりも低い体重増加を示した(図19)。
【実施例１１】
【０２５０】
組換えAngiopep-2およびAngiopep-2レプチン融合タンパク質の開発
本発明者らはまた、Angiopep-2融合タンパク質を開発した。最初の工程として、cDNA(ACC TTT TTC TAT GGC GGC AGC CGT GGC AAA CGC AAC AAT TTC AAG ACC GAG GAG TAT; 配列番号117)を作製した。この配列を、細菌発現のためにpGEXベクター系に挿入し、挿入物の配列を検証した(図20)。重複伸長PCR戦略を用いて、GST-An2-レプチン116-130構築物を作製した(図21)。
【０２５１】
細菌発現系において組換えAngiopep-2を発現させ、GSH-Sepharoseカラムを用いて精製した。この手順から得たクロマトグラムを示す(図22)。精製されたAngiopep-2を、Angiopep-2抗体を用いるウェスタンブロット(図23A)、液体クロマトグラフィー(図23B)、および質量分析(図23C)により分析した。
【０２５２】
組換えAngiopep-2を用いてin situ脳かん流アッセイを実施した。その結果を合成Angiopep-2と比較した(図24)。両形態のAngiopep-2について、類似するレベルの取込みが観察された。GST、GST-Angiopep-2、GST-レプチン116-130、およびGST-Angiopep-2-レプチン116-130の間の実質への取込みを比較した(図25)。これらの結果は、Angiopep-2配列を含む融合タンパク質は実質に効率的に取り込まれるが、Angiopep-2配列を欠くタンパク質はあまり効率的に取り込まれないことを示している。
【０２５３】
完全長レプチン配列を含むHisタグ付Angiopep-2/マウスレプチン融合タンパク質を作製した(図26)。この融合タンパク質を、細菌発現系において発現させた(図27)。融合タンパク質のための例示的精製スキームを図29Aおよび29Bに示す。小規模精製から得られた結果を図30に示す。
【０２５４】
トロンビン切断工程により、2種の生成物の産生が得られたが、これはAngiopep-2配列が、図31に示されるように、低親和性トロンビン切断部位を含む可能性を示唆していた。レプチン-Angiopep-2は溶液中で凝集する傾向を有するため、凝集を減少させ、収量を改善する精製条件を試験している。
【実施例１２】
【０２５５】
レプチン融合タンパク質の脳による取込みおよび活性
次いで、本発明者らは、in situ脳かん流アッセイを用いて、レプチンと比較したDIOマウスの脳の実質に取り込まれるAngiopep-2-レプチン融合タンパク質の能力を試験した(図32)。この実験から、本発明者らは、融合タンパク質がレプチンと比較して高い取込みを示すことを観察した。
【０２５６】
対照として、本発明者らは、0.1 mg/マウスまたは0.25 mg/マウスを用いて毎日、ob/obマウスにおいて体重を減少させる組換えレプチンの能力を試験した。図33に示されるように、レプチンは実際には用量依存的様式でこれらのマウスにおける体重を減少させなかった。
【０２５７】
また、DIOマウスを、対照または50μgのhisタグ付融合タンパク質、レプチン、もしくはhisタグ付レプチンを用いて治療した。示されるように3日目および4日目に、マウスは2回の治療を受けた。これらの結果に基づけば、最も大きい体重減少は、融合タンパク質を投与したマウスにおいて観察された(図34)。
【実施例１３】
【０２５８】
ニューロテンシン-Angiopep-2コンジュゲートの合成
例示的ニューロテンシン-Angiopep-2コンジュゲートを、以下に記載のスキームを用いて合成した。これらの例において用いられる略語NTとは、以下に記載のpE-置換ニューロテンシンペプチドを指す。
【化３】
2012510798.tif 000013
【０２５９】
ニューロテンシンペプチド合成
稀なアミノ酸L-ピログルタミン酸(pE)を用いるpELYENKPRRPYIL-OHを、SPPS(固相ペプチド合成)を用いて合成した。SPPSを、Fmoc(9-フルオレニルメチルオキシカルボニル)アミノ末端保護を用いるProtein Technologies, Inc. Symphony(登録商標)ペプチド合成装置上で実行した。樹脂に対して5倍過剰のFmoc-アミノ差(200 mM)を用いる100μmol規模でペプチドを合成した。HBTU(2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸)およびNMM(N-メチルモルホリン)を含むDMF中の1:1:2のアミノ酸／アクチベーター／NMMを用いて、カルボキシル末端酸のための予め充填されたFmoc-Leu-Wang樹脂(0.48 mmol/g)により、カップリングを実施した。20％ピペリジン／DMFを用いて脱保護を実行した。室温で2時間、TFA/水/TES:95/2.5/2.5から構成される溶液を用いて、樹脂に結合した生成物を常套的に切断した。
【０２６０】
予め充填されたFmoc-Leu-Wang樹脂(0.48 mmol/g)をChemPep社から、Fmoc-アミノ酸、HBTUをChemImpex社から、および稀なL-ピログルタミン酸をSigma-Aldrich社から購入した。アミノ酸のための側鎖保護基は、アスパラギンについてはTrt(トリチル)、グルタミン酸およびチロシンについてはtBu(ter-ブチル)、アルギニンについてはPbf(ペンタメチルジヒドロベンゾフラン-5-スルホニル)、およびリジンについてはtBoc(t-ブチルオキシカルボニル)であった。
【０２６１】
粗ペプチドを氷冷エーテルを用いて沈降させ、RP-HPLCクロマトグラフィー(Waters Delta Prep 4000)により精製した。回収された画分からアセトニトリルを蒸発させ、凍結乾燥したところ、純白色の固体(204 mg、61％、98％を超える純度)が得られた。ESI-TOF MS (Bruker Daltonics; 計算値1672.92；実測値1671.90、m/z 558.31(+3)、836.96(+2))により、質量を確認した。
【０２６２】
EMCS-NT
NTのN-リジン第一級アミンを、NTの溶液(25 mg、14.9μmol、3.5 mlのPBS 4X、pH 7.64中1当量)を、スルホ-EMCS(N-[ε-マレイミドカプロイルオキシ]スルホスクシンイミドエステル)(Pierce Biotechnology)の溶液(6.1 mg、14.9μmol、1 mlのPBS 4X中1当量)で処理することにより活性化した。以下に記載の分析方法を用いて反応のモニタリングを行った(図35Aおよび35Bのクロマトグラム1-2を参照)。室温で1時間、反応(3.32 mM、pH 7.61)を進行させた。スルホ-EMCS(4.5 mg、10.9μmol、1 mlのPBS 4X中0.73当量)を添加して1時間、改変を1回繰り返した。混合物をFPLCクロマトグラフィー(AKTA explorer、図36のクロマトグラム3を参照)により精製した。EMCS-NTの精製を、30 RPC樹脂(ポリスチレン／ジビニルベンゼン)、30 mlを含むカラム上で実施した。サンプルを反応バッファー(4 ml)、H2O中の10％アセトニトリル(ACN)、0.05％TFA(200μl)中に35 mgとして充填した。溶液AはH2O、0.05％TFAであり、溶液BはACN、0.05％TFAであった。流速は5〜9 ml/分、勾配は10〜25％の溶液Bであった。
【０２６３】
アセトニトリルを蒸発させた後、次の工程のために水の容量を5 mlまで減少させた。純粋なEMCS-改変NT(98％を超える純度)の無色の溶液を得た。質量をESI-TOF MS (Bruker Daltonics)により調べたところ、計算値は1867.13であり、実測値は1866.00、m/z 623.01(+3)、934.00(+2)であった。
【０２６４】
NT-AN2Cys−NH2
マレイミド含有EMCS-NTおよびAN2Cys-NH2の遊離チオール残基を用いてコンジュゲーションを実施した。0.1 N NaOH溶液をゆっくり添加することにより、EMCS-NTの溶液のpHを1.65〜6.42に調整した。pHの調整の間に、加水分解副反応が起こり得る(5％以下、加水分解されたEMCS-NTの分子量＝1833)。AN2Cys-NH2の溶液(46.4 mg、14.9μmol、2.5 mlのPBS 4x、pH 7.64中1当量)を、EMCS-NTの溶液に添加した。以下の分析方法を用いて、反応をモニタリングした(図37Aおよび37Bのクロマトグラム4-5を参照)。反応(1.9 mM、pH 6.3)を室温で30分間進行させた。混合物をFPLCクロマトグラフィー(AKTA explorer、図38のクロマトグラム6を参照)により精製した。NT-AN2Cys-NH2の精製を、30 RPC樹脂(ポリスチレン／ジビニルベンゼン)、30 mlを含むカラム(GE Healthcare)を用いて実施した。4 mlの反応バッファー(H2O中の10％ACN、0.05％TFA(200μl))中、74 mgの量でサンプルを充填した。溶液AはH2O、0.05％TFAであり、溶液BはACN、0.05％TFAであった。流速は5〜9 ml/分であり、10〜25％の勾配の溶液Bを用いた。
【０２６５】
アセトニトリルを蒸発させ、凍結乾燥した後、純白色の固体(5.5 mg、2工程にわたって9％、95％を超える純度)としてコンジュゲート化NT-AN2Cys-NH2が得られた。質量をESI-TOF MS (Bruker Daltonics)により確認したところ、分子量の計算値は4270.76であり、実測値は4269.17(m/z 712.54(+6)、854.84(+5)、1068.29(+4)、1424.04(+3))であった。
【０２６６】
コンジュゲートを窒素雰囲気下、-20℃以下で保存した。
【０２６７】
分析方法
上記のように以下の方法を用いた。精製の間にサンプルを分析するために、Waters Acquity UPLCシステムをBEHフェニルカラム、1.7μm、2.1 x 50 mmと共に用いた。検出を229 nmで実施した。溶液AはH2O、0.1％FAであり、溶液Bはアセトニトリル(ACN)、0.1％FAであった。以下の表に示されるように、流速は0.5 ml/分であり、10〜90％のBの勾配を用いた。
【０２６８】
2012510798.tif 000014
【実施例１４】
【０２６９】
NT-AN2Cys-NH2コンジュゲートの特性評価
NT-AN2Cys-NH2(NT-An2)コンジュゲートの薬理学的効果および脳への浸透を調査するために、本発明者らは、マウスの体温に対するその効果をモニターした(図39)。マウスの体温は、1 mg/kgのNTまたは塩水対照の静脈内投与によっては影響されなかった。対照的に、同等用量のコンジュゲート(2.5 mg/kg)の静脈内投与は、体温の急速な低下をもたらし、低体温を誘導した。より高い用量(5 mg/kg)のNT-An2の注射は、体温のより強い低下を引き起こしたが、これはNT-An2の効果が用量依存的であることを示している。
【０２７０】
本発明者らはまた、より高用量のコンジュゲートが低体温のより大きい誘導をもたらすかどうかを試験した。マウスに5、15、または20 mg/kgのコンジュゲートを投与し、投与後の体温の低下を、投与後120分間にわたってモニターした。これらの高用量間で小さな差異が観察された(図40)。
【０２７１】
この実験を、NT-An2化合物の第2の小バッチを用いて再度繰り返したところ、同様の活性が得られた。生成物をスケールアップする試みの一部として生成された第3のバッチは、図41に示されるように、類似するが、いくらかより低い活性を示した。
【０２７２】
NT-An2コンジュゲートがBBBを通過することを確認するために、NTとコンジュゲートの両方を標準的な手順を用いてヨード化し、当業界で標準的な方法を用いてin situ脳かん流を実施した。初期の輸送を時間の関数として測定した(図42)。結果は、NT-An2コンジュゲートの初期の脳による取込みは、非コンジュゲート化NTよりも高いことを明確に示唆している。さらに、in situかん流の2分後、毛細血管枯渇を行って、脳実質に認められるNT-An2の量を定量した(図43)。NTと比較した場合、脳実質においてより高いレベルのNT-An2が認められた。さらに、これらの結果は、NT-An2が脳の毛細血管中に捕捉されないことを示している。全体として、本発明者らの結果は、新規NT-An2誘導体が、体温の制御に関与するその受容体を活性化するのに必要とされる十分な濃度でBBBを通過することを証明している。
【実施例１５】
【０２７３】
Angiopep-NTコンジュゲートを用いる持続的低体温の誘導
本発明者らは、コンジュゲートがマウスおよびラットにおいて持続的低体温を誘導することができるかどうかを試験するためのさらなる実験を実施した。
【０２７４】
1回目の実験において、マウスは最初にNT-An2の静脈内5 mg/kgボーラス注射を受けた後、1時間後、2.5時間にわたって静脈内注入(輸液)(10 mg/kg/時)を受けた。注入の間に体温は低下し続け、-11℃の最低状態に達した(図44)。注入が終わった後、体温はゆっくりと37℃に戻り、動物は回復した。
【０２７５】
同様の実験をラットにおいても実施した。ここで、ラットに20 mg/kgのNT-An2の静脈内ボーラス注射を投与した直後に、3.5時間にわたって20 mg/kg/時の注入を行った。これにより、90分後に約3.5℃の最大温度低下が得られた(図45)。
【０２７６】
持続的低体温実験を、20 mg/kgのNT-An2の静脈内ボーラス注射、その直後に2.5時間にわたって20 mg/kg/時の注入を用いて実施した。この時点で、注入を40 mg/kg/時まで増加させた。初期の37℃の体温の低下が、実験の360分間の経過にわたって観察された(図46)。
【０２７７】
同様の実験をラットにおいても行った。この実験において、ラットに20 mg/kgのNT-An2を静脈内注射した直後、20 mg/kg/時の注入を行った。この実験の360分間の経過の間に、体温の持続的低下も観察された(図47)。
【０２７８】
また、12時間にわたって行われるさらなる実験を、ラットにおいて実施した。この実験は、NT-An2の40 mg/kgの静脈内ボーラス注射、その直後の20 mg/kg/時のNT-An2の注入を含んでいた。図48に示されるように、これは実験の過程にわたって体温の持続的低下をもたらした。
【実施例１６】
【０２７９】
NT-An2による鎮痛誘導
本発明者らはまた、マウスにおいて鎮痛を誘導するNT-An2の能力を試験した。本発明者らは、対照マウス、20 mg/kgのNT-An2を投与したマウス、および陽性対照としての1 mg/kgのブプレノルフィン(麻薬性鎮痛剤)を投与したマウスにおけるホットプレート足曝露と足なめ行動との間の潜伏時間を試験した。NT-An2およびブプレノルフィンは共に、注射の15分後に統計学的に有意な様式で足なめ行動の潜伏時間を増加させたが、これはNT-An2が鎮痛剤として作用し得ることを示している(図49)。
【実施例１７】
【０２８０】
より短いニューロテンシン類似体の作製
本発明者らはさらに、いくつかのより短いニューロテンシン類似体を作製した。これらの類似体としては、NT(8-13) (RRPYIL)、Ac-LysNT(8-13)、Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)、pGlu-LysNT(8-13)、MHA-NT(8-13)、およびβ-メルカプトMHA-NT(8-13)が挙げられる(以下を参照されたい)。
【０２８１】
2012510798.tif 000015
NTおよびNT(8-13)類似体を、Protein Technologies, Inc. Symphony(登録商標)ペプチド合成装置およびFmoc化学上でSPPS方法を用いることにより合成した。予め充填したFmoc-Leu-Wang樹脂(0.48 mmol/g)をChemPep社から、Fmoc-アミノ酸、HBTUをChemImpex社から、稀なpEをSigma-Aldrich社から、非天然D-チロシンをChemImpex社から、スルホ-EMCSをPierce Biotechnology社から購入した。アミノ酸の側鎖保護基は、アスパラギンについてはTrt、グルタミン酸およびチロシンについてはtBu、アルギニンについてはPbf、およびリジンについてはtBocであった。質量をESI-TOF MS (MicroTof, Bruker Daltonics)により確認した。
【０２８２】
一般的手順−ニューロテンシン(NT)(pELYENKPRRPYIL-OH)の合成
NTを、稀なL-ピログルタミン酸(pE)および樹脂に対して5倍過剰のFmoc-AA(200 mM)を用いて合成した。DMF中の1:1:4のAA/HBTU/NMMを用いてカルボキシル末端酸のために予め充填されたFmoc-Leu-Wang樹脂(0.48 mmol/g)からカップリングを実施した。20％ピペリジン／DMFを用いて脱保護を実行した。樹脂に結合した生成物を、室温で2時間、TFA/水/TES:95/2.5/2.5から構成されるカクテル溶液を用いて常套的に切断した。
【０２８３】
粗ペプチドを氷冷エーテルを用いて沈降させ、RP-HPLCクロマトグラフィー、Waters Delta Prep 4000、Kromasil 100-10-C18、0.05％TFAを含むH2O/ACN(「方法A」)により精製した。アセトニトリルを回収された画分から蒸発させ、凍結乾燥した。これにより白色でふわふわした固体が形成された(800 mg、80％収率、98％を超えるHPLC純度、計算値1672.92、実測値1671.90、m/z 558.31(+3)、836.96(+2))。
【０２８４】
MHA-NT(8-13)(MHA-RRPYIL-OH)の合成
NTと同じ手順を用いた。100 mMのFmoc-AA溶液、およびTBTUを用いた。切断の前に、樹脂に結合した遊離N末端アミノ酸を室温で1.5時間、スルホ-EMCSの18 mM溶液(DMF中、1.2当量)で処理することにより、N末端MHA基をSPPS上で導入した。粗ペプチドを、RP-HPLCクロマトグラフィー、Waters Delta Prep 4000、Waters BEHフェニル、0.05％TFAを含むH2O/ACN(「方法B」)により精製した。これにより55 mgの生成物、73％収率、HPLC純度95％以上、計算値1010.19、実測値1010.59、m/z 505.81(+2)。
【０２８５】
Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)(Ac-KRRPD-YIL-OH)の合成
NTと同じ手順を用いた。D-チロシン、100 mMのFmoc-AA溶液、およびTBTUを用いた。切断の前に、室温で10分間、大過剰の1:1:3 v/v/vの無水酢酸／DIEA／DMFを用いてその後のキャッピング反応を行った。ペプチドを方法Aにより精製した。これにより、白色でふわふわの固体が形成された(426 mg、82％収率、HPLC純度95％以上、計算値987.20、実測値987.58、m/z 494.30(+2))。
【０２８６】
ANG-Cys-NH2 (H-T1FFYGG6S7RGKRNNFKTEEYC-NH2)の合成
樹脂に対して5倍過剰のFmoc-AA(200 mM)を用いてANG-Cys-NH2を合成した。G6S7をプソイドプロリン時ペプチドGSとしてカップリングさせた。DMF中の1:1:4のAA/HCTU/NMMを用いて、カルボキシル末端アミドのためにNle(0.40 mmol/g)を含むRinkアミドMBHA樹脂からカップリングを実施した。樹脂に結合した生成物の切断を、室温で2時間、TFA/水/EDT/TES:94/2.5/2.5/1を用いて実行した。
【０２８７】
粗ペプチドを氷冷エーテルを用いて沈降させ、RP-HPLCクロマトグラフィー、Waters Delta Prep 4000、Kromasil 100-10-C18およびWaters BEHフェニル、0.05％TFAを含むH2O/ACN(「方法C」)により2回連続で精製した。回収された画分からアセトニトリルを蒸発させ、凍結乾燥した。これにより、白色でふわふわした固体が形成された(565 mg、28％収率、HPLC純度90％超、計算値2403.63；実測値2402.05、m/z 1202.53(+2)、802.04(+3)、601.78(+4))。
【０２８８】
一般的手順−MHA-NTの合成
NT(1当量)をPBS 4x(pH 7.3)に溶解し、0.1 N NaOH溶液を添加することにより溶液のpHを7.1に調整した。この溶液に、スルホ-EMCSの溶液(PBS 4x中1当量)を添加した。反応のモニタリングを分析方法を用いて行った。反応(9.0 mM、pH 7.1)をRTで2時間進行させた。0.1 N NaOH溶液を添加することにより反応液のpHを5.2から7に調整した。
【０２８９】
スルホ-EMCS(PBS 4x中0.3当量)を2回目に添加した後、反応を1時間繰り返した。FPLCクロマトグラフィー、AKTA explorer、30RPC樹脂、酸を含まないH2O/ACN(「方法D」)により、混合物を精製した。蒸発の前に、得られた純粋なプール画分を、水、0.1％TFAに溶液を用いてpH 4に酸性化した。
【０２９０】
アセトニトリルを蒸発させた後、水の容量を最小容量まで減少させ、その後のコンジュゲーション工程において直接用いた。これにより無色の溶液が得られ、278 mg、83％収率、HPLC純度98％超、計算値1867.13、実測値1866.00、m/z 623.01(+3)、934.00(+2)であると見積もられた。
【０２９１】
AcLys(MHA)NT(8-13)(D-Tyr11)の合成
AcLysNT(8-13)(D-Tyr11)から、MHA-NTと同じ手順を用いた。スルホ-EMCS(PBS 4x中1当量)の溶液を最初に添加した後、反応(5.0 mM、pH 6.8)を室温で2時間進行させた。これにより無色の溶液が得られ、24 mg、67％収率、HPLC純度95％以上、計算値1180.40、実測値1180.64、m/z 590.83(+2)であると見積もられた。
【０２９２】
上記合成方法の説明においては、以下の略語が用いられている。
【０２９３】
2012510798.tif 000016
【実施例１８】
【０２９４】
ニューロテンシン類似体の特性評価
どのNT類似体がAngiopep-2へのコンジュゲーションにとって最も適合しているかを決定するために、本発明者らは、それぞれの類似体がマウスにおける低体温を誘導する能力を評価した。7.5 mg/kgのNT(8-13)、Ac-Lys-NT(8-13)、Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)、pGlu-NT(8-13)、および対照のボーラス静脈内注射を実施し(図50)、120分間にわたって体温を測定した。Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)が、試験した類似体の体温における最大の低下を示した。従って、この類似体をコンジュゲーションおよびさらなる実験のために選択した。
【実施例１９】
【０２９５】
ニューロテンシン類似体コンジュゲートの作製
3種のニューロテンシンおよびNT類似体コンジュゲート、NT-AN2(上記のもの)、NT(8-13)-AN2、およびAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-AN2を作製した。これらのコンジュゲートのそれぞれの構造を、以下の表に示す。
【０２９６】
2012510798.tif 000017
コンジュゲート類似体を、Protein Technologies, Inc. Symphony(登録商標)ペプチド合成装置およびFmoc化学上でSPPS方法を用いて合成した。予め充填されたFmoc-Leu-Wang樹脂(0.48 mmol/g)をChemPep社から、Fmoc-アミノ酸、HBTUをChemImpex社から、稀なpEをSigma-Aldrich社から、非天然D-チロシンをChemImpex社から、スルホ-EMCSをPierce Biotechnology社から購入した。アミノ酸の側鎖保護基は、アスパラギンについてはTrt、グルタミン酸およびチロシンについてはtBu、アルギニンについてはPbf、およびリジンについてはtBocであった。質量をESI-TOP MS (MciroTof, Bruker Daltonics)により確認した。以下の方法において用いられる全ての略語は、上記の実施例17に定義されている。
【０２９７】
一般的手順−ANG-NTの合成
マレイミド含有MHA-NTとANG-Cys-NH2の遊離チオール残基を用いてコンジュゲーションを実施した。
【０２９８】
MHA-NTの予め調製された溶液のpHを、0.1 N NaOH溶液をゆっくり添加することにより4.2から5に調整した。MHA-NTのこの溶液に、ANG-Cys-NH2(PBS 4X、pH 7.3中の1当量)の溶液を添加した。反応のモニタリングを、分析方法を用いて行った。反応(2.5 mM、pH 5.1)を室温で1時間進行させた。FPLCクロマトグラフィー、AKTA explorer、30RPC樹脂、0.05％TFAを含むH2O/ACN(「方法E」)により混合物を精製した。
【０２９９】
アセトニトリルを蒸発させ、凍結乾燥した後、純白色の固体としてコンジュゲート化ANG-NTが得られた(412 mg、65％収率、2工程にわたって54％、HPLC純度95％超、計算値4270.76、実測値4269.17、m/z 712.54(+6)、854.84(+5)、1068.29(+4)、1424.04(+3))。
【０３００】
ANG-NT(8-13)の合成
MHA-NT(8-13)についてはANG-NTと同じ手順を用いた。MHA-NT(8-13)(1当量)をDMSO(19 mM)中に溶解した。混合物を方法Bにより精製した(上記参照)。これにより、白色でふわふわした固体が得られた(597 mg、88％収率、HPLC純度95％以上、計算値3413.82、実測値3413.46、m/z 683.75(+5)、854.19(+4)、1138.91(+3))。
【０３０１】
ANG-AcLys-[D-Tyr11]NT(8-13)の合成
AcLys(MHA)-[D-Tyr11]NT(8-13)については、ANG-NTと同じ手順を用いた。ペプチドを方法Eにより精製した。これにより白色の固体が得られた(17 mg、24％収率、HPLC純度95％以上、計算値3584.03、実測値3583.79、m/z  598.30 (+6)、717.76 (+5)、896.70 (+4)、1195 (+3))。
【実施例２０】
【０３０２】
NT類似体コンジュゲートの特性評価
低体温を誘導するNT類似体コンジュゲートの能力を決定するために、対照、非コンジュゲート化NT、NT-An2、NT(8-13)-An2、およびAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2のボーラスをそれぞれマウスに静脈内注射し、120分間にわたって体温をモニターした。対照と非コンジュゲート化NTの間にはわずかな差異があり、NT(8-13)-An2コンジュゲートについてはいくらかの効果が観察され、NT-An2とAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2コンジュゲートの両方についてはより大きい効果が観察された(図51)。
【０３０３】
本発明者らはまた、1 mg/kgの非コンジュゲート化Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)と6.25 mg/kgのAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2コンジュゲートの体温を低下させる能力を比較した。これらの実験から、前記コンジュゲートが、非コンジュゲート化化合物よりも高い程度で体温を低下させることが観察された(図52)。
【０３０４】
Ac-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2コンジュゲートのボーラス注射(6.25 mg/kg)、次いで、1時間後に6.25 mg/kgのこのコンジュゲートの注入も実施した(図53)。
【実施例２１】
【０３０５】
NT受容体NTSR1へのNTおよびNT類似体およびそのコンジュゲートの結合
NT、NT類似体、およびNTまたはNT類似体のコンジュゲートをさらに特性評価するために、高親和性NTSR1受容体を発現するHT29細胞(ヒト結腸腺癌悪性度II細胞系)を用いる競合結合アッセイを用いた。初期試験として、本発明者らは、[3H]-ニューロテンシンが40 nMの未標識のNTにより前記細胞から完全に置換され得ることを証明することができた(図54)。次いで、本発明者らは、0.4 nM〜40 nMで用量応答試験を実施した。これらの結果から、本発明者らは、NTがこの系において1.4 nMのIC50を有することを決定した(図55)。
【０３０６】
次いで、本発明者らは、NTの結合とAc-Lys-[D-Tyr11]NT(8-13)-An2の結合とを比較した。この実験から、この類似体の結合が、天然のNTよりも1000倍以上弱いことが観察された(図56に示されるように、3.5 nMと5389 nMのIC50)。
【０３０７】
これらの方法を用いて、本発明者らは、ニューロテンシン、NT類似体、およびコンジュゲートの間で、結合と誘導された体温低下の両方を比較した。これらの結果を以下の表に提示する。NTおよびANG-NT(すなわち、NT-An2)に関して異なる結果は、各化合物の異なる産生バッチに由来する結果である。
【０３０８】
2012510798.tif 000018
他の実施形態
本明細書に記載の、2008年12月5日に出願された米国特許仮出願第61/200,947号などの全ての特許、特許出願、および刊行物は、あたかもそれぞれ独立した特許、特許出願、または刊行物が具体的かつ個別に参照により組み入れられたのと同程度に、参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【図１】
2012510798.tif 000020
【図２】
2012510798.tif 000021
【図３】
2012510798.tif 000022
【図４】
2012510798.tif 000023
【図５】
2012510798.tif 000024
【図６】
2012510798.tif 000025
【図７】
2012510798.tif 000026
【図８Ａ】
2012510798.tif 000027
【図８Ｂ】
2012510798.tif 000028
【図９】
2012510798.tif 000029
【図１０】
2012510798.tif 000030
【図１１】
2012510798.tif 000031
【図１２】
2012510798.tif 000032
【図１３】
2012510798.tif 000033
【図１４】
2012510798.tif 000034
【図１５】
2012510798.tif 000035
【図１６】
2012510798.tif 000036
【図１７】
2012510798.tif 000037
【図１８】
2012510798.tif 000038
【図１９】
2012510798.tif 000039
【図２０】
2012510798.tif 000040
【図２１】
2012510798.tif 000041
【図２２】
2012510798.tif 000042
【図２３】
2012510798.tif 000043
【図２４】
2012510798.tif 000044
【図２５】
2012510798.tif 000045
【図２６】
2012510798.tif 000046
【図２７】
2012510798.tif 000047
【図２８】
2012510798.tif 000048
【図２９Ａ】
2012510798.tif 000049
【図２９Ｂ】
2012510798.tif 000050
【図３０】
2012510798.tif 000051
【図３１】
2012510798.tif 000052
【図３２】
2012510798.tif 000053
【図３３】
2012510798.tif 000054
【図３４】
2012510798.tif 000055
【図３５】
2012510798.tif 000056
【図３６】
2012510798.tif 000057
【図３７】
2012510798.tif 000058
【図３８】
2012510798.tif 000059
【図３９】
2012510798.tif 000060
【図４０】
2012510798.tif 000061
【図４１】
2012510798.tif 000062
【図４２】
2012510798.tif 000063
【図４３】
2012510798.tif 000064
【図４４】
2012510798.tif 000065
【図４５】
2012510798.tif 000066
【図４６】
2012510798.tif 000067
【図４７】
2012510798.tif 000068
【図４８】
2012510798.tif 000069
【図４９】
2012510798.tif 000070
【図５０】
2012510798.tif 000071
【図５１】
2012510798.tif 000072
【図５２】
2012510798.tif 000073
【図５３】
2012510798.tif 000074
【図５４】
2012510798.tif 000075
【図５５】
2012510798.tif 000076
【図５６】
2012510798.tif 000077
【配列表】
2012510798000001.app
【国際調査報告】
2012510798.tif 000078
2012510798.tif 000079
2012510798.tif 000080
2012510798.tif 000081
2012510798.tif 000082