【手続補正書】
【提出日】令和2年10月9日(2020.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）疎水性薬物と、（ｂ）アルブミンと、（ｃ）前記アルブミンにコンジュゲートした生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物。
【請求項２】
前記生物活性ポリペプチドが、前記アルブミンに共有結合で架橋している、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記生物活性ポリペプチドが、化学架橋剤を介して前記アルブミンに共有結合で架橋している、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記生物活性ポリペプチドが、ジスルフィド結合を介してアルブミンに共有結合で架橋している、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記生物活性ポリペプチドが、非共有結合性架橋剤を介してアルブミンにコンジュゲートしている、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記生物活性ポリペプチドが、前記非共有結合性架橋剤の第１の構成要素を含み、前記アルブミンが、前記非共有結合性架橋剤の第２の構成要素を含み、前記第１の構成要素が、前記第２の構成要素に特異的に結合する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記非共有結合性架橋剤が、核酸分子を含み、前記核酸分子の少なくとも一部が、相補的である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
（ａ）疎水性薬物を含む固体コアと、（ｂ）前記ナノ粒子の表面に会合したアルブミンと、（ｃ）前記ナノ粒子の表面または前記固体コアに埋め込まれた生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物。
【請求項９】
前記生物活性ポリペプチドが、前記ナノ粒子の表面に埋め込まれている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記生物活性ポリペプチドが、前記固体コアに埋め込まれている、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物中の前記生物活性ポリペプチドの少なくとも７５％が、前記ナノ粒子に会合している、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記ナノ粒子が、少なくとも約１００個の生物活性ポリペプチドを含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記生物活性ポリペプチドが、抗体またはその断片である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記生物活性ポリペプチドが、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、またはトシリズマブである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物中の前記ナノ粒子における前記疎水性薬物の前記生物活性ポリペプチドに対する重量比が、約１：１〜約１００：１である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記組成物中の前記ナノ粒子における前記アルブミンの前記生物活性ポリペプチドに対する重量比が、約１：１〜約１０００：１である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物中の前記ナノ粒子における前記アルブミンの前記疎水性薬物に対する重量比が、約１：１〜約２０：１である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記疎水性薬物の重量が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定され、前記生物活性ポリペプチドおよび前記アルブミンの重量が、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定されるか、または
前記疎水性薬物の重量が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定され、前記アルブミンの重量が、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定され、前記生物活性ポリペプチドの重量が、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定される、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ナノ粒子に会合していない生物活性ポリペプチドをさらに含む、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記組成物の前記ナノ粒子部分における前記アルブミンの少なくとも約４０％が、ジスルフィド結合によって架橋している、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
動的光散乱によって測定した前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記ナノ粒子に会合していないアルブミンをさらに含む、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記疎水性薬物が、タキサンまたはリムス系薬物である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記疎水性薬物が、パクリタキセルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記疎水性薬物が、ラパマイシンである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって：
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した前記疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、前記アルブミンおよび前記生物活性ポリペプチドを含む、ステップ；および
ｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の少なくとも一部を前記エマルジョンから除去し、それによって前記組成物を形成するステップ
を含む、方法。
【請求項２７】
前記生物活性ポリペプチドが、前記水溶液中で前記アルブミンにコンジュゲートしている、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって：
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、前記アルブミンを含む、ステップ；
ｉｉ）前記生物活性ポリペプチドを前記エマルジョンに添加するステップ；および
ｉｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の少なくとも一部を前記エマルジョンから除去し、それによって前記組成物を形成するステップ
を含む、方法。
【請求項２９】
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって：
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、前記アルブミンを含む、ステップ；
ｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の少なくとも一部を前記エマルジョンから除去して、蒸発後懸濁液を得るステップ；および
ｉｉｉ）前記生物活性ポリペプチドを前記蒸発後懸濁液に添加し、それによって前記組成物を形成するステップ
を含む、方法。
【請求項３０】
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって、
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、前記アルブミンを含む、ステップ；
ｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の全てではない少なくとも一部を前記エマルジョンから除去して、エマルジョン−懸濁液中間体を得るステップ；
ｉｉｉ）前記エマルジョン−懸濁液中間体に前記生物活性ポリペプチドを添加するステップ、ならびに
ｉｖ）前記生物活性ポリペプチドを含むエマルジョン−懸濁液中間体から前記１つまたは複数の有機溶媒の追加の一部を除去し、それによって組成物を形成するステップ
を含む、方法。
【請求項３１】
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって、
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、アルブミンを含み、前記アルブミンが、架橋剤によって誘導体化されている、ステップ；
ｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の少なくとも一部を前記エマルジョンから除去して、蒸発後懸濁液を得るステップ；および
ｉｉｉ）前記蒸発後懸濁液に前記生物活性ポリペプチドを添加し、それによって組成物を形成するステップするステップであって、前記生物活性ポリペプチドが、架橋剤部分によって誘導体化されている、ステップ
を含む、方法。
【請求項３２】
前記ナノ粒子に会合していない前記誘導体化アルブミンを、非誘導体化アルブミンに交換するステップをさらに含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって：
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、アルブミンを含み、前記アルブミンの少なくとも一部が、前記生物活性ポリペプチドにコンジュゲートしている、ステップ；および
ｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の少なくとも一部を前記エマルジョンから除去し、それによって前記組成物を形成するステップ
を含む、方法。
【請求項３４】
前記ナノ粒子に会合していない生物活性ポリペプチドコンジュゲートアルブミンを、非コンジュゲートアルブミンに交換するステップをさらに含む、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
疎水性薬物と、アルブミンと、前記アルブミンにコンジュゲートした生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって、前記疎水性薬物およびアルブミンを含むナノ粒子に、前記生物活性ポリペプチドをコンジュゲートさせるステップを含む、方法。
【請求項３６】
前記組成物を濾過滅菌するステップをさらに含む、請求項２６〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記生物活性ポリペプチドが、抗体またはその断片である、請求項２６〜３６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３８】
前記生物活性ポリペプチドが、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、またはトシリズマブである、請求項２６〜３７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３９】
請求項２６〜３８のいずれか一項に記載の方法によって得られる組成物。
【請求項４０】
請求項１〜２５および３９のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４１】
個体における疾患を処置することにおける使用のための、請求項１〜２５、３９、および４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記疾患が、がんである、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
前記個体が、ヒトである、請求項４１または４２に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本発明のこれらおよび他の態様および利点は、以下の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書に記載されている様々な実施形態の特性の１つ、一部、または全てを、本発明の他の実施形態を形成するために組み合わせてもよいことが理解される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
（ａ）疎水性薬物と、（ｂ）アルブミンと、（ｃ）前記アルブミンにコンジュゲートした生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物。
（項目２）
前記生物活性ポリペプチドが、前記アルブミンに共有結合で架橋している、項目１に記載の組成物。
（項目３）
前記生物活性ポリペプチドが、化学架橋剤を介して前記アルブミンに共有結合で架橋している、項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記生物活性ポリペプチドが、ジスルフィド結合を介してアルブミンに共有結合で架橋している、項目２に記載の組成物。
（項目５）
前記生物活性ポリペプチドが、非共有結合性架橋剤を介してアルブミンにコンジュゲートしている、項目１に記載の組成物。
（項目６）
前記生物活性ポリペプチドが、前記非共有結合性架橋剤の第１の構成要素を含み、前記アルブミンが、前記非共有結合性架橋剤の第２の構成要素を含み、前記第１の構成要素が、前記第２の構成要素に特異的に結合する、項目５に記載の組成物。
（項目７）
前記非共有結合性架橋剤が、核酸分子を含み、前記核酸分子の少なくとも一部が、相補的である、項目６に記載の組成物。
（項目８）
（ａ）疎水性薬物を含む固体コアと、（ｂ）前記ナノ粒子の表面に会合したアルブミンと、（ｃ）前記ナノ粒子の表面または前記固体コアに埋め込まれた生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物。
（項目９）
前記生物活性ポリペプチドが、前記ナノ粒子の表面に埋め込まれている、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
前記生物活性ポリペプチドが、前記固体コアに埋め込まれている、項目８に記載の組成物。
（項目１１）
前記組成物中の前記生物活性ポリペプチドの少なくとも７５％が、前記ナノ粒子に会合している、項目１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
前記ナノ粒子が、少なくとも約１００個の生物活性ポリペプチドを含む、項目１〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
前記生物活性ポリペプチドが、抗体またはその断片である、項目１〜１２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
前記生物活性ポリペプチドが、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、またはトシリズマブである、項目１〜１３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
前記組成物中の前記ナノ粒子における前記疎水性薬物の前記生物活性ポリペプチドに対する重量比が、約１：１〜約１００：１である、項目１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
前記組成物中の前記ナノ粒子における前記アルブミンの前記生物活性ポリペプチドに対する重量比が、約１：１〜約１０００：１である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
前記組成物中の前記ナノ粒子における前記アルブミンの前記疎水性薬物に対する重量比が、約１：１〜約２０：１である、項目１〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
前記疎水性薬物の重量が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定され、前記生物活性ポリペプチドおよび前記アルブミンの重量が、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定されるか、または
前記疎水性薬物の重量が、逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定され、前記アルブミンの重量が、サイズ排除クロマトグラフィー（ＳＥＣ）によって決定され、前記生物活性ポリペプチドの重量が、酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）によって決定される、項目１５〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１９）
前記ナノ粒子に会合していない生物活性ポリペプチドをさらに含む、項目１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
前記組成物の前記ナノ粒子部分における前記アルブミンの少なくとも約４０％が、ジスルフィド結合によって架橋している、項目１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２１）
動的光散乱によって測定した前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、項目１〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２２）
前記ナノ粒子に会合していないアルブミンをさらに含む、項目１〜２１のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２３）
前記疎水性薬物が、タキサンまたはリムス系薬物である、項目１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２４）
前記疎水性薬物が、パクリタキセルである、項目１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２５）
前記疎水性薬物が、ラパマイシンである、項目１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２６）
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって：
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した前記疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、前記アルブミンおよび前記生物活性ポリペプチドを含む、ステップ；および
ｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の少なくとも一部を前記エマルジョンから除去し、それによって前記組成物を形成するステップ
を含む、方法。
（項目２７）
前記生物活性ポリペプチドが、前記水溶液中で前記アルブミンにコンジュゲートしている、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって：
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、前記アルブミンを含む、ステップ；
ｉｉ）前記生物活性ポリペプチドを前記エマルジョンに添加するステップ；および
ｉｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の少なくとも一部を前記エマルジョンから除去し、それによって前記組成物を形成するステップ
を含む、方法。
（項目２９）
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって：
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、前記アルブミンを含む、ステップ；
ｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の少なくとも一部を前記エマルジョンから除去して、蒸発後懸濁液を得るステップ；および
ｉｉｉ）前記生物活性ポリペプチドを前記蒸発後懸濁液に添加し、それによって前記組成物を形成するステップ
を含む、方法。
（項目３０）
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって、
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、前記アルブミンを含む、ステップ；
ｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の全てではない少なくとも一部を前記エマルジョンから除去して、エマルジョン−懸濁液中間体を得るステップ；
ｉｉｉ）前記エマルジョン−懸濁液中間体に前記生物活性ポリペプチドを添加するステップ、ならびに
ｉｖ）前記生物活性ポリペプチドを含むエマルジョン−懸濁液中間体から前記１つまたは複数の有機溶媒の追加の一部を除去し、それによって組成物を形成するステップ
を含む、方法。
（項目３１）
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって、
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、アルブミンを含み、前記アルブミンが、架橋剤によって誘導体化されている、ステップ；
ｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の少なくとも一部を前記エマルジョンから除去して、蒸発後懸濁液を得るステップ；および
ｉｉｉ）前記蒸発後懸濁液に前記生物活性ポリペプチドを添加し、それによって組成物を形成するステップするステップであって、前記生物活性ポリペプチドが、架橋剤部分によって誘導体化されている、ステップ
を含む、方法。
（項目３２）
前記ナノ粒子に会合していない前記誘導体化アルブミンを、非誘導体化アルブミンに交換するステップをさらに含む、項目３１に記載の方法。
（項目３３）
疎水性薬物と、アルブミンと、生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって：
ｉ）有機溶液と水溶液の混合物を高圧ホモジナイゼーションに供し、それによってエマルジョンを形成するステップであって、
前記有機溶液が、１つまたは複数の有機溶媒に溶解した疎水性薬物を含み、
前記水溶液が、アルブミンを含み、前記アルブミンの少なくとも一部が、前記生物活性ポリペプチドにコンジュゲートしている、ステップ；および
ｉｉ）前記１つまたは複数の有機溶媒の少なくとも一部を前記エマルジョンから除去し、それによって前記組成物を形成するステップ
を含む、方法。
（項目３４）
前記ナノ粒子に会合していない生物活性ポリペプチドコンジュゲートアルブミンを、非コンジュゲートアルブミンに交換するステップをさらに含む、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
疎水性薬物と、アルブミンと、前記アルブミンにコンジュゲートした生物活性ポリペプチドとを含むナノ粒子を含む組成物を作製する方法であって、前記疎水性薬物およびアルブミンを含むナノ粒子に、前記生物活性ポリペプチドをコンジュゲートさせるステップを含む、方法。
（項目３６）
前記組成物を濾過滅菌するステップをさらに含む、項目２６〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記生物活性ポリペプチドが、抗体またはその断片である、項目２６〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記生物活性ポリペプチドが、ベバシズマブ、トラスツズマブ、ＢＧＢ−Ａ３１７、またはトシリズマブである、項目２６〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
項目２６〜３８のいずれか一項に記載の方法によって得られる組成物。
（項目４０）
項目１〜２５および３９のいずれか一項に記載の組成物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
（項目４１）
項目１〜２５、３９、および４０のいずれか一項に記載の組成物の有効量を個体に投与するステップを含む、個体における疾患を処置する方法。
（項目４２）
前記疾患が、がんである、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記個体が、ヒトである、項目４１または４２に記載の方法。