【手続補正書】
【提出日】令和2年7月3日(2020.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、１種または複数の前記溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、ステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却するステップ、
（ｃ）結晶を単離するステップ、
（ｄ）得られた前記結晶を１分超の期間７５℃超に加熱して、形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却するステップであって、方法ステップ（ｂ）の温度が１００℃を超えない、ステップ、
（ｃ）結晶を単離するステップ、
（ｄ）得られた前記結晶を１分超の期間７５℃超に加熱して、形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法。
【請求項３】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、９０℃以上、好ましくは１００℃以上の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
（ｂ）任意選択で、前記溶液をろ過して、１００μｍ超の最大直径を有する粒子を実質的に除去するステップ、
（ｃ）前記溶液を、１００℃未満、好ましくは９０℃未満であるが８０℃超に冷却するステップ、
（ｄ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの結晶を、前記溶液にシーディングするステップ、
（ｅ）任意選択で、前記溶液をさらに冷却するステップ、
（ｆ）任意選択で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの結晶を、前記溶液にさらにシーディングするステップ、
（ｇ）前記溶液を７０℃未満に冷却するステップ、
（ｈ）形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶を単離するステップ
を含む、方法。
【請求項４】
方法ステップ（ａ）の温度が１００℃超である、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
方法ステップ（ｄ）の温度が、８０℃超であり、好ましくは８５℃超であり、好ましくは９０℃超であり、好ましくは１００℃超である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
方法ステップ（ｄ）の温度が、５分間超、好ましくは１５分間超、好ましくは１時間超、好ましくは４時間超、維持される、請求項１、２または５に記載の方法。
【請求項７】
ステップ（ｂ）の前記冷却が、好ましくは約１〜０．０１℃／分、好ましくは０．５〜０．０５℃／分、好ましくは０．２〜０．０８℃／分、好ましくは約０．１℃／分の冷却速度である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項８】
前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物が、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、Ｃ１〜６アルコール、Ｃ４〜１０環状エーテル、Ｃ１〜６ニトリル、Ｃ１〜６ハロアルカン、Ｃ１〜６ケトン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、Ｃ３〜１０アリール、Ｃ５〜１０アルカン、酢酸Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
１種または複数の前記非水系溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選択され、最も好ましくはエタノール、イソプロピルアルコールおよびイソブタノールから選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ａ）の１種または複数の前記溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、請求項３に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）の前記溶液の温度が、９０℃〜２００℃であり、好ましくは１００℃〜１８０℃であり、好ましくは１０３℃〜１２５℃であり、好ましくは約１０５℃である、請求項３または１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記ろ過ステップ（ｂ）が、好ましくは、５０μｍ超、好ましくは２０μｍ超、好ましくは１０μｍ超、好ましくは５μｍ超、好ましくは１μｍ超の最大直径を有する粒子を除去する、請求項３、１０または１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記冷却ステップ（ｃ）が、好ましくは８５℃超、好ましくは約８８℃であり、好ましくは、この温度を少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも５時間、維持する、請求項３、１０、１１または１２に記載の方法。
【請求項１４】
任意の冷却ステップの間、逆溶媒を添加し、好ましくは前記逆溶媒がＣ１〜６エーテルから選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記冷却ステップ（ｇ）が、５０℃未満であるが０℃超、好ましくは３０℃未満、好ましくは約２０℃の温度であり、好ましくは、この温度を少なくとも３０分間、好ましくは１時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも５時間、維持する、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
前記溶媒が、本発明の第３の態様のステップ（ｈ）において、４０〜１２０℃の好ましくは真空下、好ましくは６０〜１００℃の好ましくは真空下で乾燥することにより除去される、請求項３に記載の方法。
【請求項１７】
ステップ（ｇ）において、冷却速度が最大で０．０５℃／分である、請求項３に記載の方法。
【請求項１８】
形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド。
【請求項１９】
前記形態Ｂが、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の方法により得ることができる、請求項１８に記載の形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド。
【請求項２０】
前記形態Ｂが、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に、２θ＝約9.6°、約10.1°、約11.4°、約13.1°、約13.9°、約14.8°、約15.4°、約15.8°、約17.0°、約17.4°、約18.5°、約18.8°、約19.7°、約19.9°、約20.5°、約21.0°、約21.9°、約22.9°、約23.6°、約24.6°または約25.7°に少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１８または請求項１９に記載の形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド。
【請求項２１】
請求項１８〜２０のいずれか一項に記載の形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
様々な温度におけるＸＲＰＤ（図６を参照）により、本明細書で形態Ａと記される多形形態が１００℃超に加熱すると形態Ｂに変換することが示された。２００℃で、高い２θ領域でのピーク位置での変化（シフト）を観察した。これは、熱膨張効果に起因し得る。しかし、この熱効果は可逆的であり、形態Ｂは室温（２０℃）に冷却した後、ＸＲＰＤにより変化しないままであった。
本発明は、以下の態様を含む。
[１]
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、１種または複数の前記溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、ステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却するステップ、
（ｃ）結晶を単離するステップ、
（ｄ）得られた前記結晶を１分超の期間７５℃超に加熱して、形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法。
[２]
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却するステップであって、方法ステップ（ｂ）の温度が１００℃を超えない、ステップ、
（ｃ）結晶を単離するステップ、
（ｄ）得られた前記結晶を１分超の期間７５℃超に加熱して、形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを生成するステップ
を含む、方法。
[３]
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ｂを調製する方法であって、（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、９０℃以上、好ましくは１００℃以上の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
（ｂ）任意選択で、前記溶液をろ過して、１００μｍ超の最大直径を有する粒子を実質的に除去するステップ、
（ｃ）前記溶液を、１００℃未満、好ましくは９０℃未満であるが８０℃超に冷却するステップ、
（ｄ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの結晶を、前記溶液にシーディングするステップ、
（ｅ）任意選択で、前記溶液をさらに冷却するステップ、
（ｆ）任意選択で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ｂの結晶を、前記溶液にさらにシーディングするステップ、
（ｇ）前記溶液を７０℃未満に冷却するステップ、
（ｈ）形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶を単離するステップ
を含む、方法。
[４]
方法ステップ（ａ）の温度が１００℃超である、[１]から[３]のいずれかに記載の方法。
[５]
方法ステップ（ｄ）の温度が、８０℃超であり、好ましくは８５℃超であり、好ましくは９０℃超であり、好ましくは１００℃超である、[１]に記載の方法。
[６]
方法ステップ（ｄ）の温度が、５分間超、好ましくは１５分間超、好ましくは１時間超、好ましくは４時間超、維持される、[１]、[２]または[５]に記載の方法。
[７]
ステップ（ｂ）の前記冷却が、好ましくは約１〜０．０１℃／分、好ましくは０．５〜０．０５℃／分、好ましくは０．２〜０．０８℃／分、好ましくは約０．１℃／分の冷却速度である、[１]または[２]に記載の方法。
[８]
前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物が、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、Ｃ１〜６アルコール、Ｃ４〜１０環状エーテル、Ｃ１〜６ニトリル、Ｃ１〜６ハロアルカン、Ｃ１〜６ケトン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、Ｃ３〜１０アリール、Ｃ５〜１０アルカン、酢酸Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択される、[１]から[７]のいずれかに記載の方法。
[９]
１種または複数の前記非水系溶媒が、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選択され、最も好ましくはエタノール、イソプロピルアルコールおよびイソブタノールから選択される、[８]に記載の方法。
[１０]
ステップ（ａ）の１種または複数の前記溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、[３]に記載の方法。
[１１]
ステップ（ａ）の前記溶液の温度が、９０℃〜２００℃であり、好ましくは１００℃〜１８０℃であり、好ましくは１０３℃〜１２５℃であり、好ましくは約１０５℃である、[３]または[１０]に記載の方法。
[１２]
前記ろ過ステップ（ｂ）が、好ましくは、５０μｍ超、好ましくは２０μｍ超、好ましくは１０μｍ超、好ましくは５μｍ超、好ましくは１μｍ超の最大直径を有する粒子を除去する、[３]、[１０]または[１１]に記載の方法。
[１３]
前記冷却ステップ（ｃ）が、好ましくは８５℃超、好ましくは約８８℃であり、好ましくは、この温度を少なくとも１時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも５時間、維持する、[３]、[１０]、[１１]または[１２]に記載の方法。
[１４]
任意の冷却ステップの間、逆溶媒を添加し、好ましくは前記逆溶媒がＣ１〜６エーテルから選択される、[１]から[３]のいずれかに記載の方法。
[１５]
前記冷却ステップ（ｇ）が、５０℃未満であるが０℃超、好ましくは３０℃未満、好ましくは約２０℃の温度であり、好ましくは、この温度を少なくとも３０分間、好ましくは１時間、好ましくは少なくとも２時間、好ましくは少なくとも５時間、維持する、[３]に記載の方法。
[１６]
前記溶媒が、本発明の第３の態様のステップ（ｈ）において、４０〜１２０℃の好ましくは真空下、好ましくは６０〜１００℃の好ましくは真空下で乾燥することにより除去される、[３]に記載の方法。
[１７]
ステップ（ｇ）において、冷却速度が最大で０．０５℃／分である、[３]に記載の方法。
[１８]
[１]から[１７]のいずれかに記載の方法により得ることができる、形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド。
[１９]
[１８]に記載の形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを含む、医薬組成物。