【手続補正書】
【提出日】令和2年6月26日(2020.6.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルカゴン／脂肪細胞結合タンパク質複合体（グルカゴン／ａＰ２）に結合することができる化合物を同定する方法であって、
ｉ．  前記化合物をａＰ２との複合体（グルカゴン／ａＰ２）中のグルカゴンと接触させること；そして、
ｉｉ．  前記化合物がグルカゴン／ａＰ２に結合するか否かを決定すること、
を含む方法。
【請求項２】
ｉ．  化合物をａＰ２及びグルカゴン、及び／又はグルカゴン／ａＰ２の存在下で、細胞アッセイに導入し、前記細胞アッセイが、グルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）を発現する細胞の集団を含むこと、そして、
ｉｉ．  前記ＧＣＧＲの生物学的活性を測定すること、
を更に含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＧＣＧＲのグルカゴン／ａＰ２作動を中和することができる化合物を同定する方法であって、
ｉ．  化合物をａＰ２及びグルカゴン、又はａＰ２との複合体（グルカゴン／ａＰ２）中のグルカゴンと接触させること；
ｉｉ．  前記化合物がａＰ２、グルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２に結合するか否かを決定すること；
ｉｉｉ．  前記化合物をａＰ２及びグルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２、及びＧＣＧＲを用いるアッセイに導入すること、そして、
ｉｖ．  グルカゴン／ａＰ２が、ＧＣＧＲに結合するか否かを決定すること、
を含み、
ＧＣＧＲへのグルカゴン／ａＰ２の非結合が、ＧＣＧＲのグルカゴン／ａＰ２作動を中和することができる化合物の指標となる、方法。
【請求項４】
ｉ．  化合物をａＰ２及びグルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２の存在下で、細胞アッセイに導入し、前記細胞アッセイが、ＧＣＧＲを発現する細胞の集団を含むこと、そして、
ｉｉ．  前記ＧＣＧＲの生物学的活性を測定すること、
を更に含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ＧＣＧＲのグルカゴン／ａＰ２作動を中和することができる化合物を同定する方法であって、
ｉ．  ａＰ２及びグルカゴン又はグルカゴン／ａＰ２を、化合物の存在下で、ＧＣＧＲと接触させること；
ｉｉ．  ａＰ２及びグルカゴン又はグルカゴン／ａＰ２を、化合物の非存在下で、ＧＣＧＲと接触させること；そして、
ｉｉｉ．  前記化合物の存在下でＧＣＧＲに結合したグルカゴン／ａＰ２の量を、前記化合物の非存在下でＧＣＧＲに結合したグルカゴン／ａＰ２の量と比較すること；
を含み、
前記化合物の存在下でＧＣＧＲに結合するグルカゴン／ａＰ２の量の減少が、ＧＣＧＲ作動を中和することができる化合物の指標となる、方法。
【請求項６】
ｉ．  化合物をａＰ２及びグルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２の存在下で、細胞アッセイに導入し、前記細胞アッセイが、ＧＣＧＲを発現する細胞の集団を含むこと、そして、
ｉｉ．  前記ＧＣＧＲの生物学的活性を測定すること、
を更に含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
ＧＣＧＲのグルカゴン／ａＰ２作動を中和することができる化合物を同定する方法であって、
ｉ．  ａＰ２及びグルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２を、ＧＣＧＲを発現する細胞を含む第１の細胞アッセイに導入すること；
ｉｉ．  前記第１の細胞アッセイにおける前記細胞中のＧＣＧＲの生物学的活性を決定すること；
ｉｉｉ．  ａＰ２及びグルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２を、ＧＣＧＲを発現する細胞を含む第２の細胞アッセイに導入すること、ここで、前記ａＰ２及びグルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２を、前記化合物の存在下で導入すること；
ｉｖ．  前記第２の細胞アッセイにおける前記細胞中のＧＣＧＲの生物学的活性を決定すること；そして、
ｖ．前記第１の細胞アッセイにおける前記ＧＣＧＲの生物学的活性を、前記第２の細胞アッセイにおける前記ＧＣＧＲの生物学的活性と比較すること；
を含み、
前記第１のアッセイにおける前記ＧＣＧＲの生物学的活性と比較した、前記第２のアッセイにおけるＧＣＧＲの生物学的活性の減少がＧＣＧＲのグルカゴン／ａＰ２作動を中和する化合物の指標となる、方法。
【請求項８】
ＧＣＧＲのグルカゴン／ａＰ２作動を中和することができる化合物を同定する方法であって、
ｉ．  前記化合物を、ａＰ２及びグルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２、並びにＧＣＧＲを発現する細胞を含む細胞集団の存在下で、第１の細胞アッセイに導入すること、ここで、前記化合物は、一定の濃度で存在し、かつａＰ２及びグルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２は、不飽和の濃度で存在すること；
ｉｉ．  前記第１の細胞アッセイにおける前記細胞集団中のＧＣＧＲの生物学的活性を決定すること；
ｉｉｉ．  前記化合物を、ａＰ２、グルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２、及びＧＣＧＲを発現する細胞を含む細胞集団の存在下で、第２の細胞アッセイに導入すること、ここで、前記化合物は、一定の濃度で存在し、かつａＰ２及びグルカゴン、又はグルカゴン／ａＰ２は、飽和した濃度で存在すること；
ｉｖ．  前記第２の細胞アッセイにおける前記細胞集団中のＧＣＧＲの生物学的活性を決定すること；そして
ｖ．  前記第１の細胞アッセイにおける前記ＧＣＧＲの生物学的活性を、前記第２の細胞アッセイにおける前記ＧＣＧＲの生物学的活性と比較すること；
を含み、
前記第２のアッセイにおける（前記）ＧＣＧＲの生物学的活性の減少よりも、前記第１のアッセイにおける（前記）ＧＣＧＲの生物学的活性の減少の方が大きいことがＧＣＧＲのグルカゴン／ａＰ２作動を中和する化合物の指標となる、方法。
【請求項９】
ＧＣＧＲを発現する細胞集団が肝細胞である請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
ＧＣＧＲを発現する細胞集団がヒト細胞である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
肝臓グルコース産生を、該産生の阻害を必要とする対象において阻害する、有効な量の抗体を含む医薬組成物であって、該抗体はグルカゴン／ａＰ２のＧＣＧＲに結合する能力を中和する、医薬組成物。
【請求項１２】
肝臓選択的インスリン抵抗性を、該抵抗性の阻害を必要とする対象において阻害する、有効な量の抗体を含む医薬組成物であって、該抗体はグルカゴン／ａＰ２のＧＣＧＲに結合する能力を中和する、医薬組成物。
【請求項１３】
肝臓グルコース産生の調節不全によって媒介される障害の処置を、該処置を必要とする対象において行うための、有効な量の抗体を含む医薬組成物であって、該抗体はグルカゴン／ａＰ２のＧＣＧＲに結合する能力を中和する、医薬組成物。
【請求項１４】
障害が以下から選択される、請求項１３に記載の医薬組成物：
１型糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｔｙｐｅ  １）、２型糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｔｙｐｅ  ２）、高血糖（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）、糖尿病性ケトアシドーシス（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｋｅｔｏａｃｉｄｏｓｉｓ）、高血糖高浸透圧症候群（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ｈｙｐｅｒｏｓｍｏｌａｒ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、心血管疾患（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）、糖尿病性腎症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ）又は腎不全（ｋｉｄｎｅｙ  ｆａｉｌｕｒｅ）、糖尿病性網膜症（ｄｉａｂｅｔｉｃ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ）、絶食時グルコース異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｇｌｕｃｏｓｅ）、耐糖能異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｇｌｕｃｏｓｅ  ｔｏｌｅｒａｎｃｅ）、脂質異常症（ｄｙｓｌｉｐｉｄｅｍｉａ）、肥満症（ｏｂｅｓｉｔｙ）、白内障（ｃａｔａｒａｃｔｓ）、脳卒中（ｓｔｒｏｋｅ）、アテローム性動脈硬化症（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、創傷治癒障害（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｗｏｕｎｄ  ｈｅａｌｉｎｇ）、高血糖（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）、周術期高血糖（ｐｅｒｉｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉａ）、インスリン抵抗症候群（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、代謝症候群（ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、肝線維症（ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、肺線維症（ｌｕｎｇ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｆａｔｔｙ  ｌｉｖｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＮＡＦＬＤ）及び非アルコール性脂肪性肝炎（ｎｏｎａｌｃｏｈｏｌｉｃ  ｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）（ＮＡＳＨ）、肝細胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、硬変症（ｃｉｒｒｈｏｓｉｓ）、グルカゴノーマ（ｇｌｕｃａｇｏｎｏｍａ）、及び壊死性遊走性紅斑（Ｎｅｃｒｏｌｙｔｉｃ  ｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ｅｒｙｔｈｅｍａ）（ＮＭＥ）。
【請求項１５】
被験体がヒトである請求項１１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗体がモノクローナル抗体である請求項１１〜１５のいずれかに記載の医薬組成物。