(57)【要約】  式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩を中間体として採用することにより、医薬、殊にDPP-IV阻害剤として有用な2-シアノ-4-フルオロピロリジン誘導体を効率よく製造することができる。特に、該中間体の採用により、公知の製造法と比べて総工程数を減じることができ、かつ全収率が向上する。また、工業的生産に適さない、極低温反応や反応系中の水分管理を厳密に行う必要のある反応を用いずに2-シアノ-4-フルオロピロリジン誘導体を製造することができる。2006062063.tif 000020［式中、Msはメタンスルホニル、Meはメチル、R1は-H、ハロゲン又は-OHを示す。］【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１４】
2006062063.tif 000015
［式中の記号は、以下の意味を示す。
Ms：メタンスルホニル。
Me：メチル。
R1：-H、ハロゲン又は-OH。］
で示されるピペリジン誘導体又はその塩から、R1を有するアセチル基を脱離させることを含む、式（ＩＩ）
【化１５】
2006062063.tif 000016
［式中の記号は、以下の意味を示す。
Ms：メタンスルホニル。
Me：メチル。］
で示される4-アミノピペリジン誘導体又はその塩の製造法。
【請求項２】
式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩。
【化１６】
2006062063.tif 000017
［式中の記号は、以下の意味を示す。
Ms：メタンスルホニル。
Me：メチル。
R1：-H、ハロゲン又は-OH。］
【請求項３】
式（ＩＩＩ）
【化１７】
2006062063.tif 000018
［式中の記号は、以下の意味を示す。
Ms：メタンスルホニル。
Me：メチル。］
で示される4-ヒドロキシピペリジン誘導体又はその塩を用いた、請求項２記載の化合物の製造法。
【請求項４】
請求項１記載の方法で製造された、請求項１記載の式（ＩＩ）で示される4-アミノピペリジン誘導体又はその塩を用いた、式（ＩＶ）
【化１８】
2006062063.tif 000019
［式中の記号は、以下の意味を示す。
Ms：メタンスルホニル。
Me：メチル。］
で示される2-シアノ-4-フルオロピロリジン誘導体又はその塩の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊にジペプチジルペプチダーゼ-IV（以下、DPP-IVと言う。）阻害剤として知られる、2-シアノ-4-フルオロピロリジン誘導体の製造法、及びその中間体、並びに該中間体の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（ＩＶ）で示される、4-フルオロ-1-({[4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル（以下、化合物Aと言う。）は、DPP-IV阻害剤として知られる化合物であり（特許文献１）、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患及び肥満等の治療及び／又は予防に有用な化合物であることが知られている。
【化１】
2006062063.tif 000002
【０００３】
化合物Aについては、4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-アミン（以下、化合物Bと言う。）若しくはその塩酸塩を原料化合物とした、以下の製造法Xが具体的に知られている（特許文献１）。【０００４】
（ａ）化合物Aの製造法「製造法X」
【化２】
2006062063.tif 000003
［式中、Msはメタンスルホニルを、Meはメチルを示す。以下同様。］【０００５】
また、製造法Xにおける原料化合物である化合物B若しくはその塩酸塩は、以下の製造法Y若しくは製造法Zで製造されることが知られている（特許文献１）。【０００６】
（ｂ）化合物Bの塩酸塩の製造法「製造法Y」
【化３】
2006062063.tif 000004
［式中、Bocはtert-ブチルオキシカルボニルを、Et3Nはトリエチルアミンを、MsClはメタンスルホニルクロリドを、CH2Cl2は塩化メチレンを、DMFはN,N-ジメチルホルムアミドを、4M HCl-EtOAcは4 mol/L塩酸の酢酸エチル溶液を、EtOAcは酢酸エチルを示す。以下同様。］【０００７】
（ｃ）化合物Bの製造法「製造法Z」
【化４】
2006062063.tif 000005
［式中、Cbzはベンジルオキシカルボニルを、10% Pd/Cは10%パラジウム担持炭素を、MeOHはメタノールを示す。以下同様。］【０００８】
但し、上記製造法Y及び製造法Zで使用される原料化合物は、公知化合物ではあるが、商業的に安価かつ容易に入手できる化合物ではなく、これらの原料化合物を入手するためには、以下の公知の製造法で別途製造する必要があり、その製造工程は以下の通りである。【０００９】
（ｄ）化合物Y-1の製造法（特許文献２、非特許文献１、非特許文献２）
【化５】
2006062063.tif 000006
［式中、Bnはベンジルを、BnNH2はベンジルアミンを、Acはアセチルを示す。以下同様。］【００１０】
（ｅ）化合物Z-1の製造法（特許文献３）
【化６】
2006062063.tif 000007
［式中、CO2Etはエトキシカルボニルを示す。以下同様。］【００１１】
即ち、化合物Aを製造するに当たっての有用な中間体である化合物Bを、安価で入手容易な化合物を出発原料として製造するには、以下に示す（Ａ）、（Ｂ）又は（Ｃ）の方法で製造する必要があり、それぞれの方法における総工程数及び全収率は以下に示すとおりである。
（Ａ）Y-8を出発原料として、Y-5及びY-1を経由し、B又はその塩を製造する方法
総工程数：９工程
全収率：全９工程のうち、先行技術文献の記載から具体的に収率が導けるのは４工程であるが、この４工程だけでも通算収率は30.0%であり、残る具体的収率が不明の５工程を含めれば30.0%以下であることは明らかである。
（Ｂ）Y-9を出発原料として、Y-5及びY-1を経由し、B又はその塩を製造する方法
総工程数：７工程
全収率：全７工程のうち、先行技術文献の記載から具体的に収率が導けるのは５工程であるが、この５工程だけでも通算収率は17.7%であり、残る具体的収率が不明の２工程を含めれば17.7%以下であることは明らかである。
（Ｃ）Z-6を出発原料とし、Z-1を経由し、B又はその塩を製造する方法
総工程数：７工程
全収率：全７工程のうち、先行技術文献の記載から具体的に収率が導けるのは４工程であるが、この４工程だけでも通算収率は47.6%であり、残る具体的収率が不明の３工程を含めれば47.6%以下であることは明らかである。【００１２】
【特許文献１】国際公開第WO 2004/009544号パンフレット
【特許文献２】特許出願公開特開平7-165754号公報
【特許文献３】国際公開第WO 99/40070号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ（Journal of American Chemical Society）、1985年、第107巻、pp.1768-1769
【非特許文献２】テトラへドロン（Tetrahedron）、1970年、第26巻、pp.5519-5527
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、工業生産上、安価で入手容易な化合物を出発原料として、より総工程数の短縮された、かつ全収率の向上した化合物B又はその塩の製造法の開発が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、DPP-IV阻害薬として、１型糖尿病、２型糖尿病、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の治療及び／又は予防に有用な化合物Aの別途製造法について鋭意検討した結果、以下に示す製造法１及び製造法２の方法により、化合物Aを効率よく製造できることを見出し、本発明を完成させた。【００１５】
即ち、本発明によれば、後述する製造法２に示す化合物Aの製造法を採用するに当たり、有用な中間体となる下記式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩が提供される。【００１６】
【化７】
2006062063.tif 000008
［式中、R1は-H、ハロゲン又は-OHを示す。］
なお、R1として好ましくはハロゲンであり；さらに好ましくはクロロ又はブロモである。【００１７】
また、上記式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩から、R1を有するアセチル基を脱離させることを含む、式（ＩＩ）で示される化合物Bの製造法が提供される。
【化８】
2006062063.tif 000009
なお、この製造法において、R1を有するアセチル基を脱離させる反応としては、酸を用いた加水分解反応が好ましく、その中でも塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、並びにp-トルエンスルホン酸及びその水和物からなる群より選択される１種若しくは２種以上の酸を用いた加水分解反応が好ましい。【００１８】
また、式（ＩＩＩ）で示される4-ヒドロキシピペリジン誘導体又はその塩を用いた、本発明化合物である式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩の製造法が提供される。
【化９】
2006062063.tif 000010
なお、この製造法において適用される反応としては、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル、アセトニトリル、シアン化水素及びグリコロニトリルからなる群より選択されるシアノ基を有する化合物を、酸性条件下に作用させる反応を用いることが好ましく、特にクロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル及びアセトニトリルからなる群より選択されるアセトニトリル誘導体と式（ＩＩＩ）の化合物を、メタンスルホン酸及び硫酸からなる群より選択される酸の存在下に反応させることが好ましい。【００１９】
また、上記式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩から、R1を有するアセチル基を脱離させることを含む製造法により製造された化合物Bを用いた、式（ＩＶ）で示される化合物Aの製造法が提供される。
【化１０】
2006062063.tif 000011
【００２０】
（１）製造法１
【化１１】
2006062063.tif 000012
【００２１】
本製造法は、式（ＩＩＩ）で示される化合物を経由した、本発明化合物である式（Ｉ）で示される化合物の製造法である。
（第１工程）
本工程は、化合物1-2のアミノ基に対してメタンスルホニル基を付加させる工程である。
反応は、当業者にとって自明の方法、あるいはグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（third edition）」に記載の方法で行うことができる。
なお、化合物1-1は国際公開第WO 98/57862号パンフレットに記載の方法で製造することもできる。
（第２工程）
本工程は、化合物1-1のカルボニル基に対してメチル基を付加させる工程である。
反応試剤としては、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド等のメチルマグネシウムハライド、メチルリチウム、トリメチルアルミニウム、リチウムジメチルクープラート、メチルトリクロロチタニウム等を挙げることができる。また、メチルマグネシウムハライド、メチルリチウムを使用する際には、セリウムトリクロリド等の添加により、化合物1-1のエノール化を抑制し、収率の向上を期待することができる。反応は、使用する反応試剤によっても異なるが、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ジn-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエーテル類；ジクロロメチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類；又はこれらの混合溶媒等の反応に不活性な溶媒中、冷却下、冷却下乃至室温下又は室温下乃至加熱下に行うことができ、反応温度は反応条件に応じて適宜選択することができる。
（第３工程）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）に対してシアノ基を有する化合物を酸性条件下に付加させる工程である。
反応試剤としては、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル、アセトニトリル、シアン化水素、グリコロニトリルを挙げることができる。また、用いられる酸としては、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸若しくはその水和物；硫酸；トリフルオロ酢酸；過塩素酸；リン酸；ポリリン酸；ギ酸；三フッ化ホウ素エーテラート、トリメリルシリルトリフラート等のルイス酸を挙げることができる。反応は、使用する反応試剤によっても異なるが、無溶媒若しくは反応に不活性な溶媒中に行うことができ、反応に不活性な溶媒としては酢酸；無水酢酸；エーテル類；ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ハロゲン化炭化水素類；ニトロベンゼン等を挙げることができる。反応温度は反応条件に応じて適宜選択することができるが、冷却下、冷却下乃至室温下又は室温下乃至加熱下に行うことができる。【００２２】
（２）製造法２
【化１２】
2006062063.tif 000013
【００２３】
本製造法は、式（Ｉ）で示される本発明化合物を用いた、式（ＩＩ）で示される化合物Bの製造法、及び式（ＩＶ）で示される化合物Aの製造法である。
（第１工程）
本工程は、本発明化合物（Ｉ）からR1を有するアセチル基を脱離させる工程である。
好ましくは酸を用いた加水分解反応を挙げることができるが、その酸としては、塩酸、臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、硫酸、メタンスルホン酸、又はp-トルエンスルホン酸若しくはその水和物を挙げることができ、これらのうち１種の酸を使用することも、２種以上の酸を使用することもできる。反応は、化合物（Ｉ）におけるR1で示される基によっても異なるが、メタノール（MeOH）、エタノール（EtOH）、1-プロパノール、2-プロパノール（iPrOH）、1-ブタノール（nBuOH）等のアルコール類と水の混合溶媒中（なお、水は濃塩酸や硫酸等にもともと含まれる水分で代用することもできる）、冷却下、冷却下乃至室温下又は室温下乃至加熱下に行うことができ、反応温度は反応条件に応じて適宜選択することができる。
（第２工程）
本工程は、化合物（ＩＩ）と、国際公開第WO 2004/009544号パンフレットに記載の方法、若しくはそれに準じた方法で製造される1-クロロアセチル-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル、又はその類縁体（例えば、1-ブロモアセチル-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリルを挙げることができる。）とを縮合させる工程である。
塩基を添加したり、化合物（ＩＩ）を過剰に用いることで有利に反応を進行させることができ、その塩基としては、トリエチルアミン、N-エチルジイソプロピルアミン、ピリジン等の有機塩基；炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を挙げることができる。反応は、化合物（ＩＩ）に縮合させる化合物の反応性等によっても異なるが、無溶媒あるいは溶媒を用いて反応を行うことができ、用いられる溶媒としては、アセトニトリル、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、芳香族炭化水素類、エーテル類、アルコール類、ハロゲン化炭化水素類、メチルエチルケトンやアセトンのようなケトン類、水、あるいはこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応は、冷却下、冷却下乃至室温下又は室温下乃至加熱下に行うことができ、反応温度は反応条件に応じて適宜選択することができる。
【発明の効果】
【００２４】
即ち、本発明の製造法によれば、安価でかつ入手容易な原料化合物であるピペリジン-4-オン塩酸塩水和物から、わずか４工程で化合物（ＩＩ）を製造することができる。また、後述する実施例４乃至６に示すように、その全収率は43.7%である。
一方、化合物（ＩＩ）を製造するに当たり、公知製造法においては上述の（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の通りである。総工程数の点では、公知製造法（Ａ）では９工程、公知製造法（Ｂ）及び（Ｃ）では７工程必要であったものが、本発明の製造法によれば４工程で製造できる。この総工程数の短縮は、工業生産上、経済性や効率性、安定供給面等において非常に有利な効果をもたらすことはよく知られているところである。
また、全収率の点では、公知製造法（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）にそれぞれ収率不明の工程があるが、公知製造法（Ａ）では、収率不明の５つの工程の収率をすべて100%と仮定したとしても30.0%であり、公知製造法（Ｂ）では、収率不明の２つの工程の収率をすべて100%と仮定したとしても17.7%である。また、公知製造法（Ｃ）に関しては、収率不明の工程が３工程あるが、そのうち、Z-1からZ-0を製造する工程について３回の追試を行ったところ、その平均収率は68.7%であり、Z-0からBを製造する工程について２回の追試を行ったところ、その平均収率は98.5%であった。従って、公知製造法（Ｃ）の全収率に関して、これらの追試結果を加味すれば、いまだ収率不明の工程が１工程残るが、その工程の収率を100%と仮定したとしても、全収率は32.2%である。本発明の製造法の全収率が43.7%であることから、本発明の製造法は、公知製造法（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）に対して、全収率が格段に向上したと言える。全収率の向上は、工業生産上、経済性や効率性、安定供給面からの有利な効果をもたらすことはよく知られているところである。
また、公知製造法（Ｃ）においては、ピペリジン4位のメチル基を導入するに当たり、リチウムジイソプロピルアミドを使用しているが、この試薬は非常に低い温度での反応を要求し、特許文献３においては-78 ℃もの低温を必要としている。工業的生産においては、このような非常に低い温度の制御は困難を伴うことが多く、経済性や効率性の面で工業的生産には適さない。さらに、公知製造法（Ｃ）においては、ピペリジン4位のカルボキシル基をベンジルオキシカルボニルアミノ基に変換するに当たり、いわゆるCurtius転移反応を使用しているが、この反応は反応系中で発生した中間体が水によって容易に分解するため、厳密に反応系中の水分管理を行う必要があり、工業的生産においては経済性や効率性の面で適さない反応である。【００２５】
従って、本発明の製造法は、公知の製造法と比較して、（１）総工程数が格段に短縮されている上、（２）全収率が格段に向上している点、及び（３）非常に低い温度を必要とする反応や、水分の存在により反応の進行が妨げられるおそれのある反応等の、工業的生産にあまり適さない反応を不要とし、工業的生産に適した反応のみで構成されている点で優れた製造法であり、非常に有用かつ簡便な製造法である。即ち、化合物（ＩＩ）の製造、さらには化合物（ＩＶ）の製造に当たっては、本発明化合物（Ｉ）を製造中間体として採用することがきわめて有利であり、その効果は上述の通りである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明をさらに説明すると以下の通りである。
本明細書中、「ハロゲン」とはクロロ、ブロモ、ヨード、フルオロを挙げることができ、好ましくはクロロ若しくはブロモである。
また、「式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体又はその塩」、「式（ＩＩ）で示される4-アミノピペリジン誘導体又はその塩」、「式（ＩＩＩ）で示される4-ヒドロキシピペリジン誘導体又はその塩」又は「2-シアノ-4-フルオロピロリジン誘導体又はその塩」における塩とは、式（Ｉ）で示されるピペリジン誘導体、式（ＩＩ）で示される4-アミノピペリジン誘導体、式（ＩＩＩ）で示される4-ヒドロキシピペリジン誘導体、又は2-シアノ-4-フルオロピロリジン誘導体の酸付加塩を意味し、その酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸等の有機酸；アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸；等を挙げることができる。また、「その塩」としては、それぞれの化合物及びその塩の、各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
また、化合物（ＩＶ）は不斉炭素を有しているため、以下の4つの光学異性体が存在するが、好ましくは（ＩＶ−１）で示される(2S,4S)-体である。
【化１３】
2006062063.tif 000014
【実施例】
【００２７】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。【００２８】
実施例１
メチルマグネシウムクロリドの2 mol/LのTHF溶液847.0 gに4-[1-(メタンスルホニル)]ピペリドン150.0gをTHF 1950 mLに溶解した溶液を、10 ℃以下で攪拌しながら加え、THF 75 mLで洗いこんだ。４時間攪拌後、水75 mL、20%(w/v)塩化アンモニウム水溶液1000 mL、トルエン750 mLを加え、有機層を分液した。有機層を20%(w/v)食塩水900 mLで洗浄し、この液を減圧濃縮し、トルエン1050 mLを加え減圧濃縮を行う操作をさらに2回繰り返した。残さにトルエン450 mLを加え、80 ℃で加熱溶解した。攪拌下、0 ℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、トルエンで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-オール127.1 gを白色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）：1.14(s,3H),1.47-1.58(m,4H),2.83(s,3H),3.00(dt,2H),3.25(dt,2H),4.37(s,1H).
FAB-MS m/z：194(M+1).【００２９】
実施例２
メタンスルホン酸740.5 gに4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-オールを200.0 g加え、メタンスルホン酸148.1 gで洗いこんだ。得られた混合物にクロロアセトニトリル78.1 gを加え、室温下で一晩攪拌した。反応液に酢酸エチル（EtOAc）を1200 mL加え、27%(w/v)炭酸カリウム水溶液2700 mLへ攪拌しながら徐々に滴下した。有機層を分液し、10%(w/v)炭酸水素カリウム水溶液600 mL、水600 mLで洗浄した。溶媒を減圧下留去することにより、2-クロロ-N-[4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド264.7 gを淡黄色結晶として得た。
1H-NMR（CDCl3）：1.45(s,3H),1.74-1.81(m,2H),2.25-2.29(m,2H),2.81(s,3H),2.97-3.04(m,2H),3.47-3.52(m,2H),4.00(s,2H),6.27(brs,1H).
FAB-MS m/z：269(M+1).【００３０】
実施例３
酢酸15 mLに4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-オールを10.00 g加え、10 ℃に冷却した。硫酸10 mL、クロロアセトニトリル5.08 gを20℃で攪拌しながら加え、その後9時間攪拌した。水150 mL、炭酸リチウム22.00 g、酢酸イソプロピル100 mLの混合液に反応液を35 ℃以下で加えた。有機層を分液し、水20 mLで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。
2-クロロ-N-[4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アセトアミドを含む濃縮残渣に水8 mL、濃塩酸8 mLを加え、100 ℃で24時間攪拌した。室温下冷却し、2-プロパノール50 mLを加え、結晶を析出させた。攪拌下、0 ℃まで冷却し、結晶を濾取し、2-プロパノールで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-アミン 一塩酸塩 一水和物を白色結晶として得た。【００３１】
実施例４
水2500 mLにピペリジン-4-オン 一塩酸塩一水和物500.0 g、炭酸カリウム674.8 g、アセトニトリル2400 mLを加え10 ℃以下に冷却した。メタンスルホニルクロリド559.3 gを35 ℃以下で攪拌しながら加え、アセトニトリル100 mLで洗いこんだ。24時間攪拌後、炭酸カリウム45.0 gを加えて中和し、トルエン2500 mLを加えて抽出した。水層を分液後、さらにアセトニトリル500 mL、トルエン1500 mLを加えて抽出した。有機層を混合し、減圧下、溶媒を留去した。さらにトルエンを2500 mL加え、減圧下溶媒を留去した。得られた残さにトルエンを2500 mL加え、85 ℃で加熱溶解した。攪拌下、0 ℃まで冷却し、析出した結晶を濾取し、トルエンで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、4-[1-(メタンスルホニル)]ピペリドン 488.7 g（収率84.7 %）を白色結晶として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）：2.46(t,4H),2.97(s,3H),3.49(t,4H).
FAB-MS m/z：178(M+1).【００３２】
実施例５
メチルマグネシウムクロリドの1 mol/LのTHF溶液21.02 gに、4-[1-(メタンスルホニル)]ピペリドン2.00 gをTHF 26 mLに溶解した溶液を、10 ℃以下で攪拌しながら加え、THF 1 mLで洗いこんだ。室温で2時間攪拌後、水1 mL、20%(w/v)塩化アンモニウム水溶液13 mLを加え、有機層を分液した。有機層を20%(w/v)食塩水11 mLで洗浄した。この有機層を10 mLまで減圧濃縮し、トルエン14 mLを加え、全量が14 mLまで減圧濃縮を行う操作を４回繰り返した。析出した結晶を濾取し、減圧乾燥することにより、4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-オール1.84 g（収率84.4%）を白色結晶として得た。【００３３】
実施例６
酢酸15 mLに4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-オールを10.00 g加え、10 ℃に冷却した。硫酸10 mL、クロロアセトニトリル5.08 gを20 ℃以下で攪拌しながら加え、その後3日間攪拌した。水150 mL、炭酸リチウム21.00 g、酢酸イソプロピル100 mLの混合液に、反応液を30 ℃以下で加えた。有機層を分液し水20 mLで洗浄し、溶媒を減圧下留去した。
2-クロロ-N-[4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アセトアミドを含む濃縮残さにnBuOH 60 mL、水10 mL、濃塩酸10 mLを加え100 ℃で13時間攪拌した。室温下冷却しiPrOH 200 mLを加えた。実施例３の白色結晶を接種して、結晶を析出させた後、攪拌下0 ℃まで冷却した。結晶を濾取し、iPrOHで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-アミン 一塩酸塩 一水和物7.81 g（収率61.2 %）を白色結晶として得た。【００３４】
即ち、本発明化合物を製造中間体として採用し、本発明の製造法により化合物（ＩＩ）を製造すれば、実施例４乃至６の結果から、安価でかつ入手容易な原料化合物であるピペリジン-4-オン塩酸塩水和物を出発原料とし、わずか４工程、全収率43.7%で化合物（ＩＩ）を製造することができる。【００３５】
実施例７
4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-オール2.85 gにアセトニトリル8.5 mLを加え10 ℃以下に冷却した。硫酸5.7 mLを20 ℃以下で攪拌しながら加え、その後３時間攪拌した。反応液を氷冷水100 mLに注ぎ、炭酸ナトリウム12.7 gを加えて中和した。EtOAc 80 mL、EtOAc 50 mLでそれぞれ抽出し、有機層を減圧下濃縮し、溶媒を留去した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：MeOH＝50：1）で精製することにより、N-[4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アセトアミド3.56 gを黄色油状物として得た。
1H-NMR（DMSO-d6）：1.27(s,3H),1.45-1.52(m,2H),1.81(s,3H),2.15-2.18(m,2H),2.85(s,3H),2.88-2.97(m,2H),3.20-3.27(m,2H),7.36(brs,1H).
FAB-MS m/z：235(M+1).【００３６】
実施例８
実施例６におけるクロロアセトニトリルをブロモアセトニトリルに代え、その他は同様にして反応を行い、4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-アミン 一塩酸塩 一水和物を得た。
1H-NMR（DMSO-d6）：1.33(s,3H),1.73-1.77(m,2H),1.81-1.84(m,2H),2.90(s,3H),3.03-3.09(m,2H),3.39-3.45(m,2H),8.33(brs,3H).
ESI-MS m/z：193(M+1).【００３７】
実施例９
国際公開第WO 2004/009544記載の方法で製造した(2S,4S)-1-(クロロアセチル)-4-フルオロピロリジン-2-カルボニトリル2.00 gにアセトニトリル14 mL、4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-アミン 一塩酸塩 一水和物2.88 g、N-エチルジイソプロピルアミン5.4 mLを加え、80 ℃で14時間加熱撹拌した。溶媒を減圧下留去し、EtOH 14 mLを加え、さらに溶媒を留去した。水2 mL、EtOH 50 mL、N-エチルジイソプロピルアミン0.54 mLを加え加熱溶解し、攪拌下冷却して結晶を析出させた。0 ℃まで冷却し、結晶を濾取し、EtOHで結晶を洗浄した後、減圧乾燥することにより、(2S,4S)-4-フルオロ-1-({[4-メチル-1-(メタンスルホニル)ピペリジン-4-イル]アミノ}アセチル)ピロリジン-2-カルボニトリル3.04 gを白色結晶として得た。
1H-NMR(CDCl3)：1.12,1.14(s,3H),1.66(brs,4H),2.26-2.72(m,2H),2.78(s,3H),3.16-4.05(m,6H),3.33(ABq,2H),4.89,4.95(d,1H),5.36,5.44(dt,1H).
FAB-MS m/z：347(M+1).
【産業上の利用可能性】
【００３８】
本発明によれば、医薬、殊にDPP-IV阻害剤として有用な化合物A又はその塩の効率的な製造法、特にその製造法を採用した場合の中間体である化合物B又はその塩、及びその製造法が提供される。
【国際調査報告】
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