【手続補正書】
【提出日】令和1年12月13日(2019.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む医薬組成物であって、ＡＳＯが、ＳＴＸＢＰ１タンパク質をコードする保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）の標的部分に相補的であり、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体が、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＡＳＯのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体との結合が、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞内で、保持されたイントロンをＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングさせることにより、細胞内で、ＳＴＸＢＰ１タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させる医薬組成物。
【請求項２】
薬として使用するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
被験体の早期乳児てんかん性脳症−４を処置することに使用するための請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内にある請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３３又は３４に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４３５４、２４３６０、又は２４３５１から選択された配列にコードされる配列内である、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＡＳＯが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６４１２−７７５３から選択される配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＳＴＸＢＰ１タンパク質が、
ｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態、または
ｉｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態
で生成される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＡＳＯが、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾、または修飾された糖部もしくは糖アナログを含み、該修飾された糖部もしくは糖アナログが、必要に応じて、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＳＯが、８〜５０の核酸塩基からなる、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
処置される被験体においてＳＴＸＢＰ１タンパク質の量または活性が不足している、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
処置される被験体においてＳＴＸＢＰ１タンパク質の量または活性が不足しており、ＳＴＸＢＰ１タンパク質の量の不足は、ＳＴＸＢＰ１タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的なＳＴＸＢＰ１タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、ＳＴＸＢＰ１タンパク質が生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的なＳＴＸＢＰ１タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
処置される被験体においてＳＴＸＢＰ１タンパク質の量または活性が不足しており、被験体は、
（ａ）
（ｉ）ＳＴＸＢＰ１タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ＳＴＸＢＰ１タンパク質が同等の野性型ＳＴＸＢＰ１タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ＳＴＸＢＰ１タンパク質が生成されない、
第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）ＳＴＸＢＰ１タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ＳＴＸＢＰ１タンパク質が同等の野性型ＳＴＸＢＰ１タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ＳＴＸＢＰ１タンパク質が生成されない、
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＳＯが、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＳＯが、ＳＴＸＢＰ１タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、細胞内で、ＳＴＸＢＰ１タンパク質またはＳＴＸＢＰ１タンパク質をコードするｍＲＮＡの量を増加させない、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４３１】
本発明の好ましい実施形態が本明細書に示され記載された一方、そのような実施形態が一例としてのみ提供されていることは当業者にとって明白である。多くの変更、変化および置換が、本発明から逸脱することなく、当業者の心に思い浮かぶであろう。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の請求項は本発明の範囲を定義するものであり、この請求項とその均等物の範囲内の方法および構造体がそれによって包含されるものであるということが意図されている。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって必要としている被験体のＣＮＳ疾患を処置する方法であって、ここで、該細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、該方法は、被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる、方法。
［２］
ＣＮＳ疾患は、家族性片麻痺性片頭痛−２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞−２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン−マクダーミド症候群、統合失調症−１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳失調、難聴、およびナルコレプシー、ピットホプキンス症候群、  スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群−１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン−ピック病Ｃ１型およびニーマン−ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群−６、早期乳児てんかん性脳症−４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児痙攣、突発性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん−２、あるいは全般てんかん熱性痙攣プラス９型である、［１］に記載の方法。
［３］
標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、ここで、標的タンパク質は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）を有する細胞によって、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現であり、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含み、および、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現をコードし、該方法は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率の改善により、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）に、細胞を接触させる工程を含み、それによって保持されたイントロンは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、Ｅ���Ｆ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、細胞におけるＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質のスプライシング効率を改善することにより、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂの発現を増加させる、方法。
［４］
標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである、［１］または［２］に記載の方法。
［５］
標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである、［１］または［２］に記載の方法。
［６］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償型の機能的ＲＮＡである、［１］または［２］に記載の方法。
［７］
細胞は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の不足している量または活性によって引き起こされた疾病を抱える被験体中にあるか、該被験体からのものである、［３］に記載の方法。
［８］
細胞は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の不足している量または活性によって引き起こされた疾病を抱える被験体中にあるか、該被験体からのものである、［３］に記載の方法。
［９］
標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで、被験体は、機能的標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が産生されない第２の対立遺伝子、または非機能的標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］から［８］のいずれか１つに記載の方法。
［１０］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、ここで、被験体は、
（ａ）（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない、第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、  ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、  ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは
（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］から［８］のいずれか１つに記載の方法。
［１１］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される、［１０］に記載の方法。
［１２］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される、［１０］に記載の方法。
［１３］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにある、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して、＋６から＋４０００、＋６から＋３０００、＋６から＋２０００、または＋６から＋１００の領域；あるいは、
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して、−１６から−４０００、−１６から−２０００、−１６から−１０００、−１６から−５００、または−１６から−１００の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１５］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅから−４ｅの領域；あるいは
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅから−４ｅの領域、
の内部にある、［１］から［１２］のいずれか１つに記載の方法。
［１６］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−１９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［１］から［１５］のいずれか１つに記載の方法。
［１７］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−８０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１］から［１６］のいずれか１つに記載の方法。
［１８］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［１７］のいずれか１つに記載の方法。
［１９］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］から［１８］のいずれか１つに記載の方法。
［２０］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的スプライシングによって生成された、［１］から［１９］のいずれか１つに記載の方法。
［２１］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長成熟ｍＲＮＡまたは野生型成熟ｍＲＮＡである、［１］から［２０］のいずれか１つに記載の方法。
［２２］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［１］から［２１］のいずれか１つに記載の方法。
［２３］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２２］のいずれか１つに記載の方法。
［２４］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］から［２３］のいずれか１つに記載の方法。
［２５］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１］から［２４］のいずれか１つに記載の方法。
［２６］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１］から［２５］のいずれか１つに記載の方法。
［２７］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］から［２６］のいずれか１つに記載の方法。
［２８］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［２７］に記載の方法。
［２９］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、あるいは１２〜１５の核酸塩基からなる、［１］から［２８］のいずれか１つに記載の方法。
［３０］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［１］から［２９］のいずれか１つに記載の方法。
［３１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４３５１−２４３５４、２４３５６−２４３７８、２４３８０−２４３８６、または２８５１５−２８５１６から選択される配列内にある、［１］から［３０］のいずれか１つに記載の方法。
［３２］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１−２６７５、２６７６−３３０２、３３０３−３５５２、３５５３−３７９４、３７９５−４０３２、４０３３−６４１１、６４１２−７７５３、７７５４−７９６４、７９６５−８０５３、８０５４−９３３２、９３３３−９６００、９６０１−９８０３、２４３８７−２８５１４、１３６９２−１３７６０、１３７６１−１５９１４、１５９１５−１６９３０、１６９３１−２３３４７、２３３４８−２３５３５、あるいは２３５３６−２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含む、［１］から［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３３］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１−２６７５、２６７６−３３０２、３３０３−３５５２、３５５３−３７９４、３７９５−４０３２、４０３３−６４１１、６４１２−７７５３、７７５４−７９６４、７９６５−８０５３、８０５４−９３３２、９３３３−９６００、９６０１−９８０３、２４３８７−２８５１４、１３６９２−１３７６０、１３７６１−１５９１４、１５９１５−１６９３０、１６９３１−２３３４７、２３３４８−２３５３５、または２３５３６−２４３５０から選択されたヌクレオチド配列を含む、［１］から［３１］のいずれか１つに記載の方法。
［３４］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、  ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、  および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３３］のいずれか１つに記載の方法。
［３５］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するためにＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［３４］に記載の方法。
［３６］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここでＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団は、２つ以上の保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団において２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］から［３３］のいずれか１つに記載の方法。
［３７］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するためにＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［３６］に記載の方法。
［３８］
疾病は疾患または障害である、［７］から［３７］のいずれか１つに記載の方法。
［３９］
疾患または疾病は、家族性片麻痺性片頭痛−２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞−２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン−マクダーミド症候群、統合失調症−１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳失調、難聴、およびナルコレプシー、ピットホプキンス症候群、  スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群−１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン−ピック病Ｃ１型およびニーマン−ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群−６、早期乳児てんかん性脳症−４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児痙攣、突発性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん−２、あるいは全般てんかん熱性痙攣プラス９型である、［３８］に記載の方法。
［４０］
標的タンパク質およびＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂの遺伝子によってコードされる、［３９］に記載の方法。
［４１］
該方法はタンパク質発現を評価する工程をさらに含む、［１］から［４０］のいずれか１つに記載の方法。
［４２］
アンチセンスオリゴマーは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］から［４１］のいずれか１つに記載の方法。
［４３］
被験体はヒトである、［１］から［４２］のいずれか１つに記載の方法。
［４４］
被験体はヒト以外の動物である、［１］から［４２］のいずれか１つに記載の方法。
［４５］
被験体は胎児、胚、あるいは子供である、［１］から［４３］のいずれか１つに記載の方法。
［４６］
細胞はエクスビボである、［１］から［４４］のいずれか１つに記載の方法。
［４７］
アンチセンスオリゴマーは、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、［１］から［４４］のいずれか１つに記載の方法。
［４８］
５’スプライス部位に隣接するエクソンの−３ｅから−１ｅと、保持されたイントロンの＋１〜＋６にある９ヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］から［４７］のいずれか１つに記載の方法。
［４９］
保持されたイントロンの−１５から−１および３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅの１６ヌクレオチド配列は、対応する野生型配列と同一である、［１］から［４８］のいずれか１つに記載の方法。
［５０］
［１］から［３９］のいずれか１つに記載の方法において使用されるアンチセンスオリゴマー。
［５１］
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１−２６７５、２６７６−３３０２、３３０３−３５５２、３５５３−３７９４、３７９５−４０３２、４０３３−６４１１、６４１２−７７５３、７７５４−７９６４、７９６５−８０５３、８０５４−９３３２、９３３３−９６００、９６０１−９８０３、２４３８７−２８５１４、１３６９２−１３７６０、１３７６１−１５９１４、１５９１５−１６９３０、１６９３１−２３３４７、２３３４８−２３５３５、または２３５３６−２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含むアンチセンスオリゴマー。
［５２］
［５０］または［５１］に記載のアンチセンスオリゴマーおよび賦形剤を含む医薬組成物。
［５３］
くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射により、［５２］に記載の医薬組成物を投与することによって、必要としている被験体を処置する方法。
［５４］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関連する、必要としている被験体中の、家族性片麻痺性片頭痛−２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞−２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン−マクダーミド症候群、統合失調症−１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳失調、難聴、およびナルコレプシー、ピットホプキンス症候群、  スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群−１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン−ピック病Ｃ１型およびニーマン−ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群−６、早期乳児てんかん性脳症−４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児痙攣、突発性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん−２、あるいは全般てんかん熱性痙攣プラス９型を処置するために、細胞によって、標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、ここで、不足しているタンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）の構成的スプライシングを増強し、ここで、標的タンパク質は：
（ａ）不足しているタンパク質；または
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは：
（ａ）不足したＲＮＡ；または
（ｂ）被験体において不足した機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償機能的ＲＮＡであり、
ここでＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的ＲＮＡの産生または活性を増加させる、組成物。
［５５］
必要としている被験体においてＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質に関連する疾病を処置する方法で使用されるアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、被験体の細胞によって、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現を増加させる工程を含み、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン、保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体を有し、および、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードし、前記方法は、アンチセンスオリゴマーに細胞を接触させる工程を含み、それにより、保持されたイントロンは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、および、被験体の細胞において、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＭＦＳＤ８、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１Ｂのタンパク質の発現を増加させる、組成物。
［５６］
標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである、［５５］に記載の組成物。
［５７］
標的タンパク質は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂである、［５５］に記載の組成物。
［５８］
疾病は疾患または障害である、［５５］または［５６］に記載の組成物。
［５９］
疾患または障害は、家族性片麻痺性片頭痛−２、家族性脳底型片頭痛、小児期の交代性片麻痺、発作性運動失調症２型、家族性片麻痺性偏頭痛、脊髄小脳失調症６型、精神遅滞−２３、３ｐ２５微小欠失症候群、フェラン−マクダーミド症候群、統合失調症−１５、神経線維腫症２型、髄膜腫、ＮＦ２関連の神経鞘腫症１、遺伝性感覚神経ニューロパシーＩＥ型、常染色体優性小脳失調、難聴、およびナルコレプシー、ピットホプキンス症候群、  スミス・マギニス症候群、ペルオキシソーム新生障害１ａ、ハイムラー症候群−１、異染性白質ジストロフィー、白質消失を伴う白質脳症、ニーマン−ピック病Ｃ１型およびニーマン−ピック病Ｄ型、アイカルディ・グティエール症候群−６、早期乳児てんかん性脳症−４、進行性ミオクローヌスてんかん５、発作性舞踏病アテトーゼを伴う家族性乳児痙攣、突発性運動誘発性ジスキネジア１、良性の家族性新生児けいれん−２、あるいは全般てんかん熱性痙攣プラス９型である、［５８］に記載の組成物。
［６０］
標的タンパク質およびＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂ遺伝子によってコードされる、［５９］に記載の組成物。
［６１］
標的タンパク質およびＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂ遺伝子によってコードされる、［５９］に記載の組成物。
［６２］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５４］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６３］
アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とし、これは、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する＋６から＋１００の領域；または
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−１６から−１００の領域、
の内部の保持されたイントロンにある、［５４］から［６２］のいずれか１つに記載の組成物。
［６４］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５４］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６５］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域；あるいは
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域、
の内部にある、［５４］から［６０］のいずれか１つに記載の組成物。
［６６］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−１９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［５４］から［６５］のいずれか１つに記載の組成物。
［６７］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−８０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む、［５４］から［６６］のいずれか１つに記載の組成物。
［６８］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５４］から［６７］のいずれか１つに記載の組成物。
［６９］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常スプライシングを調節することにより、機能的ＲＮＡまたは機能的タンパク質の量を増加させない、［５４］から［６８］のいずれか１つに記載の組成物。
［７０］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された、［５４］から［６９］のいずれか１つに記載の組成物。
［７１］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである、［５４］から［７０］のいずれか１つに記載の組成物。
［７２］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［５４］から［７１］のいずれか１つに記載の組成物。
［７３］
保持されたイントロンは律速イントロンである、［５４］から［７２］のいずれか１つに記載の組成物。
［７４］
前記保持されたイントロンは前記ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体で最も豊富な保持されたイントロンである、［５４］から［７３］のいずれか１つに記載の組成物。
［７５］
保持されたイントロンは前記ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体で２番目に豊富な保持されたイントロンである、［５４］から［７３］のいずれか１つに記載の組成物。
［７６］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［５４］から［７５］のいずれか１つに記載の組成物。
［７７］
前記アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［５４］から［７６］のいずれか１つに記載の組成物。
［７８］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［５４］から［７７］のいずれか１つに記載の組成物。
［７９］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［５４］から［７８］のいずれか１つに記載の組成物。
［８０］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［７９］に記載の組成物。
［８１］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、あるいは１２〜１５の核酸塩基からなる、［５４］から［８０］のいずれか１つに記載の組成物。
［８２］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［５４］から［８１］のいずれか１つに記載の組成物。
［８３］
アンチセンスオリゴマーはツベリンＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分へ結合し、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４３５１−２４３５４、２４３５６−２４３７８、２４３８０−２４３８６、または２８５１５−２８５１６から選択される配列内にある、［５４］から［８２］のいずれか１つに記載の組成物。
［８４］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１−２６７５、２６７６−３３０２、３３０３−３５５２、３５５３−３７９４、３７９５−４０３２、４０３３−６４１１、６４１２−７７５３、７７５４−７９６４、７９６５−８０５３、８０５４−９３３２、９３３３−９６００、９６０１−９８０３、２４３８７−２８５１４、１３６９２−１３７６０、１３７６１−１５９１４、１５９１５−１６９３０、１６９３１−２３３４７、２３３４８−２３５３５、あるいは２３５３６−２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［５４］から［８３］のいずれか１つに記載の組成物。
［８５］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１−２６７５、２６７６−３３０２、３３０３−３５５２、３５５３−３７９４、３７９５−４０３２、４０３３−６４１１、６４１２−７７５３、７７５４−７９６４、７９６５−８０５３、８０５４−９３３２、９３３３−９６００、９６０１−９８０３、２４３８７−２８５１４、１３６９２−１３７６０、１３７６１−１５９１４、１５９１５−１６９３０、１６９３１−２３３４７、２３３４８−２３５３５、または２３５３６−２４３５０から選択されたヌクレオチド配列を含む、［５４］から［８３］のいずれか１つに記載の組成物。
［８６］
アンチセンスオリゴマーは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［５４］から［８５］のいずれか１つに記載の組成物。
［８７］
アンチセンスオリゴマーは、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［５４］から［８５］のいずれか１つに記載の組成物。
［８８］
［５４］から［８６］に記載の組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマー、および賦形剤を含む医薬組成物。
［８９］
くも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射により［８８］に記載の医薬組成物を投与することによって、必要としている被験体を処置する方法。
［９０］
医薬組成物であって、
不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、ここで、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物は保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物からの保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、
薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［９１］
アンチセンスオリゴマーは、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズする、［９０］に記載の医薬組成物。
［９２］
不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［９１］に記載の医薬組成物。
［９３］
アンチセンスオリゴマーは、不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズする、［９０］に記載の医薬組成物。
［９４］
不足しているＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１ＢのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［９３］に記載の医薬組成物。
［９５］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋４０００〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−２０００までの領域内の保持されたイントロンにある、［９０］から［９４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［９６］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−１９に対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［９０］から［９５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［９７］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２０−８０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を有する配列を含む、［９０］から［９６］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［９８］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［９０］から［９７］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９０］から［９８］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［９０］から［９９］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０１］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９０］から［１００］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０２］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５の核酸塩基、１２〜３０の核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基を含む、［９０］から［１０１］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０３］
アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［９０］から［１０２］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２４３５１−２４３５４、２４３５６−２４３７８、２４３８０−２４３８６、あるいは２８５１５−２８５１６から選択される配列内にある、［９０］から［１０３］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０５］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１−２６７５、２６７６−３３０２、３３０３−３５５２、３５５３−３７９４、３７９５−４０３２、４０３３−６４１１、６４１２−７７５３、７７５４−７９６４、７９６５−８０５３、８０５４−９３３２、９３３３−９６００、９６０１−９８０３、２４３８７−２８５１４、１３６９２−１３７６０、１３７６１−１５９１４、１５９１５−１６９３０、１６９３１−２３３４７、２３３４８−２３５３５、または２３５３６−２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性であるヌクレオチド配列を含む、［９０］から［１０４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０６］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１−２６７５、２６７６−３３０２、３３０３−３５５２、３５５３−３７９４、３７９５−４０３２、４０３３−６４１１、６４１２−７７５３、７７５４−７９６４、７９６５−８０５３、８０５４−９３３２、９３３３−９６００、９６０１−９８０３、２４３８７−２８５１４、１３６９２−１３７６０、１３７６１−１５９１４、１５９１５−１６９３０、１６９３１−２３３４７、２３３４８−２３５３５、または２３５３６−２４３５０から選択されたヌクレオチド配列を含む、［９０］から［１０４］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０７］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射のために製剤される、［９０］から［１０５］のいずれか１つに記載の医薬組成物。
［１０８］
標的タンパク質の機能的形態をコードする十分に処理されたｍＲＮＡ転写産物を産生するために、保持されたイントロンの除去を促進するためのｍＲＮＡ転写産物の処理を誘発する方法であって、該方法は：  
（ａ）被験体の標的細胞へアンチセンスオリゴマーを接触させる工程と、  
（ｂ）ｍＲＮＡ転写産物にアンチセンスオリゴマーをハイブリダイズする工程であって、
ｍＲＮＡ転写産物が標的タンパク質の機能的形態をコードすることができ、かつ少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程と、  
（ｃ）標的タンパク質の機能的形態をコードする十分に処理されたｍＲＮＡ転写産物を生成するためにｍＲＮＡ転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを除去する工程と、  
（ｄ）十分に処理されたｍＲＮＡ転写産物から標的タンパク質の機能的形態を翻訳する工程と、を含み、
ここで、ｍＲＮＡ転写産物はＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、ＭＦＳＤ８、ＩＤＵＡ、あるいはＳＴＸ１ＢのｍＲＮＡ転写産物から選択される、方法。
［１０９］
保持されたイントロンは保持されたイントロン全体である、［１０８］に記載の方法。
［１１０］
ｍＲＮＡ転写産物はＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１０８］または［１０９］に記載の方法。
［１１１］
ｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂ  ｍＲＮＡ転写産物から選択される、［１０８］から［１１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１１２］
ｍＲＮＡ転写産物は、ＡＴＰ１Ａ２、ＣＡＣＮＡ１Ａ、ＳＥＴＤ５、ＳＨＡＮＫ３、ＮＦ２、ＤＮＭＴ１、ＴＣＦ４、ＲＡＩ１、ＰＥＸ１、ＡＲＳＡ、ＥＩＦ２Ｂ５、ＥＩＦ２Ｂ２、ＮＰＣ１、ＡＤＡＲ、ＳＴＸＢＰ１、ＰＲＩＣＫＬＥ２、ＰＲＲＴ２、あるいはＳＴＸ１Ｂ  ｍＲＮＡ転写産物から選択される、［１０８］から［１１０］のいずれか１つに記載の方法。
［１１３］
標的タンパク質の不足している量または活性によって引き起こされる疾病を抱える被験体を処置する方法であって、該方法は：ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８１−２６７５、２６７６−３３０２、３３０３−３５５２、３５５３−３７９４、３７９５−４０３２、４０３３−６４１１、６４１２−７７５３、７７５４−７９６４、７９６５−８０５３、８０５４−９３３２、９３３３−９６００、９６０１−９８０３、２４３８７−２８５１４、１３６９２−１３７６０、１３７６１−１５９１４、１５９１５−１６９３０、１６９３１−２３３４７、２３３４８−２３５３５、あるいは２３５３６−２４３５０のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、あるいは９９％の配列同一性を備えるヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを、被験体に投与する工程を含む、方法。