【手続補正書】
【提出日】令和2年10月27日(2020.10.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象を、軽度外傷性脳損傷について査定するための一助となる方法であって、
ａ）実際の推測される頭部への損傷後、約２４時間以内に、前記対象から得られた試料に対するアッセイを実施して、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）のレベル及び早期バイオマーカーのレベルを測定又は検出するステップであって、前記試料が、生物学的試料であり、前記早期バイオマーカーが、ユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼＬ１（ＵＣＨ−Ｌ１）、グリア細胞線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）又はこれらの組合せを含むステップ；並びに
ｂ）前記対象が、軽度又は中等度、重度若しくは中等度〜重度の外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を負っているのかどうかを決定するステップであって、（１）ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより高く、かつ、前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより高い場合に、前記対象が、中等度、重度若しくは中等度〜重度の外傷性脳損傷を有すると決定される、又は（２）ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより低く、かつ／若しくは前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより低い場合に、前記対象が、軽度外傷性脳損傷を有すると決定されるステップ
を含む方法。
【請求項２】
前記対象が、前記アッセイが実施される前に、又は実施された後において、ＧＣＳ（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ）スコアを受けている、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記対象が、前記ＧＣＳ（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ）スコアに基づき、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷を有すると推測される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記ｃＴｎＩ及び前記早期バイオマーカーの前記基準レベルが、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷を有する対象と相関する、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記基準レベルが、３〜１２のＧＣＳ（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ）スコアと相関する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記対象が、前記ＧＣＳ（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ）スコアに基づき、軽度外傷性脳損傷を有すると推測される、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記ｃＴｎＩ及び前記早期バイオマーカーの前記基準レベルが、軽度外傷性脳損傷を有する対象と相関する、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記基準レベルが、１３〜１５のＧＣＳ（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ）スコアと相関する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
ｃＴｎＩについての前記基準レベルが、約５ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ、約１５ｐｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ、約３５ｐｇ／ｍＬ又は約５０ｐｇ／ｍＬである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
ＵＣＨ−Ｌ１についての前記基準レベルが、約４００ｐｇ／ｍＬ、約５００ｐｇ／ｍＬ又は約５５０ｐｇ／ｍＬである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
ＧＦＡＰについての前記基準レベルが、約７０ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ又は約１５０ｐｇ／ｍＬである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
前記基準レベルが、（ａ）少なくとも約８５％〜１００％の間の感度及び少なくとも約３０％〜１００％の間の特異度を有するアッセイにより決定される；（ｂ）少なくとも約８７．５％の感度及び少なくとも約３１％の特異度を有するアッセイにより決定される；（ｃ）少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ〜約１００ｐｇ／ｍＬの間である；（ｄ）少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬの間である；又は少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ〜約１０００ｐｇ／ｍＬの間である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記試料が、前記頭部への損傷又は推測される頭部への損傷から、約３０分以内に、約１時間以内に、約２時間以内に、約３時間以内に、約４時間以内に、約５時間以内に、約６時間以内に、約７時間以内に、約８時間以内に、約９時間以内に、約１０時間以内に、約１１時間以内に、約１２時間以内に、約１３時間以内に、約１４時間以内に、約１５時間以内に、約１６時間以内に、約１７時間以内に、約１８時間以内に、約１９時間以内に、約２０時間以内に、約２１時間以内に、約２２時間以内に、約２３時間以内に、又は約２４時間以内に採取される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
実際の頭部への損傷又は推測される頭部への損傷を有するヒト対象に対する頭部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンを実施するのかどうかの決定の一助となる方法であって、
ａ）頭部への損傷又は推測される頭部への損傷後、約２４時間以内に前記対象から得られた試料に対するアッセイを実施して、ｃＴｎＩの前記試料中レベル及び早期バイオマーカーの前記試料中レベルを測定又は検出するステップであって、前記試料が、生物学的試料であり、早期バイオマーカーが、ＵＣＨ−Ｌ１、ＧＦＡＰ又はこれらの組合せを含むステップ；並びに
ｂ）ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより高く、かつ、前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより高い場合に、前記対象に対するＣＴスキャンを実施し、ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより低く、かつ／若しくは、前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより低い場合に、前記対象に対するＣＴスキャンを実施しないステップ
を含む方法。
【請求項１５】
前記試料が、前記頭部への損傷又は推測される頭部への損傷から、約３０分以内に、約１時間以内に、約２時間以内に、約３時間以内に、約４時間以内に、約５時間以内に、約６時間以内に、約７時間以内に、約８時間以内に、約９時間以内に、約１０時間以内に、約１１時間以内に、約１２時間以内に、約１３時間以内に、約１４時間以内に、約１５時間以内に、約１６時間以内に、約１７時間以内に、約１８時間以内に、約１９時間以内に、約２０時間以内に、約２１時間以内に、約２２時間以内に、約２３時間以内に、又は約２４時間以内に、前記対象から採取される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記対象が、前記アッセイが実施される前に、又は実施された後において、ＣＴスキャンを受けている、請求項１４又は１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記対象が、前記ＣＴスキャンに基づき、外傷性脳損傷を有することが推測される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記ｃＴｎＩ及び前記早期バイオマーカーの前記基準レベルが、陽性の頭部コンピュータ断層撮影と相関する、請求項１４〜１７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記基準レベルが、頭部損傷を負っていない対照の対象と相関する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
ｃＴｎＩについての前記基準レベルが、約５ｐｇ／ｍＬ、約１０ｐｇ／ｍＬ、約１５ｐｇ／ｍＬ、約２０ｐｇ／ｍＬ、約３５ｐｇ／ｍＬ又は約５０ｐｇ／ｍＬである、請求項１４〜１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
ＵＣＨ−Ｌ１についての前記基準レベルが、約４００ｐｇ／ｍＬ、約４５０ｐｇ／ｍＬ又は約５５０ｐｇ／ｍＬである、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ＧＦＡＰについての前記基準レベルが、約５０ｐｇ／ｍＬ、約１００ｐｇ／ｍＬ又は約１５０である、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記基準レベルが、（ａ）少なくとも約６５％〜１００％の間の感度及び少なくとも約２９％〜１００％の間の特異度を有するアッセイにより決定される；（ｂ）少なくとも約８５％の感度及び少なくとも約３３％の特異度を有するアッセイにより決定される；（ｃ）少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ〜約１００ｐｇ／ｍＬの間である；（ｄ）少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ〜約５００ｐｇ／ｍＬの間である；又は（ｅ）少なくとも約１ｐｇ／ｍＬ〜約１０００ｐｇ／ｍＬの間である、請求項１４〜２１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２４】
ヒト対象を、軽度外傷性脳損傷について査定するための一助となる方法であって、
ａ）実際の頭部への損傷又は推測される頭部への損傷後、約２時間以内に前記対象から得られた試料に対するアッセイを実施して、ｃＴｎＩのレベル及び早期バイオマーカーのレベルを測定又は検出するステップであって、前記試料が、生物学的試料であり、前記早期バイオマーカーが、ＵＣＨ−Ｌ１、ＧＦＡＰ又はこれらの組合せを含むステップ；並びに
ｂ）前記対象が、軽度又は中等度、重度若しくは中等度〜重度のＴＢＩを負っているのかどうかを決定するステップであって、（１）ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより高く、かつ、前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより高い場合に、前記対象が、中等度、重度若しくは中等度〜重度の外傷性脳損傷を有すると決定される、又は（２）ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより低く、かつ／若しくは前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより低い場合に、前記対象が、軽度外傷性脳損傷を有すると決定されるステップ
を含む方法。
【請求項２５】
前記対象が、前記アッセイが実施される前に、又は実施された後において、ＧＣＳ（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ）スコアを受けている、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記対象が、前記ＧＣＳ（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ）スコアに基づき、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷を有すると推測される、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記ｃＴｎＩ及び前記早期バイオマーカーの前記基準レベルが、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷を有する対象と相関する、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記基準レベルが、３〜１２のＧＣＳ（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ）スコアと相関する、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記対象が、前記ＧＣＳ（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ）スコアに基づき、軽度外傷性脳損傷を有すると推測される、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記ｃＴｎＩ及び前記早期バイオマーカーの前記基準レベルが、軽度外傷性脳損傷を有する対象と相関する、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記基準レベルが、１３〜１５のＧＣＳ（Ｇｌａｓｇｏｗ  Ｃｏｍａ  Ｓｃａｌｅ）スコアと相関する、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
頭部への損傷を負った、又は負った可能性があるヒト対象に対する頭部コンピュータ断層撮影（ＣＴ）スキャンを実施するのかどうかの決定の一助となる方法であって、
ａ）実際の頭部への損傷又は推測される頭部への損傷後、約２時間以内に前記対象から得られた試料に対するアッセイを実施して、心臓トロポニンＩ（ｃＴｎＩ）の試料中レベル及び早期バイオマーカーの試料中レベルを測定又は検出するステップであって、前記試料が、生物学的試料であり、早期バイオマーカーが、ユビキチンカルボキシ末端ヒドロラーゼＬ１（ＵＣＨ−Ｌ１）、グリア細胞線維性酸性タンパク質（ＧＦＡＰ）又はこれらの組合せを含むステップ；並びに
ｂ）ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより高く、かつ、前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより高い場合に、前記対象に対するＣＴスキャンを実施し、ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより低く、かつ／若しくは、前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより低い場合に、前記対象に対するＣＴスキャンを実施しないステップ
を含む方法。
【請求項３３】
前記試料が、前記実際の頭部への損傷又は推測される頭部への損傷から、約３０分以内、約１時間以内、約２時間以内、約３時間以内、約４時間以内、約５時間以内、約６時間以内、約７時間以内、約８時間以内、約９時間以内、約１０時間以内、約１１時間以内、約１２時間以内、約１３時間以内、約１４時間以内、約１５時間以内、約１６時間以内、約１７時間以内、約１８時間以内、約１９時間以内、約２０時間以内、約２１時間以内、約２２時間以内、約２３時間以内、又は約２４時間以内に、前記対象から採取される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象が、前記アッセイが実施される前に、又は実施された後において、ＣＴスキャンを受けている、請求項３２又は３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記対象が、前記ＣＴスキャンに基づき、外傷性脳損傷を有することが推測される、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記ｃＴｎＩ及び前記早期バイオマーカーの前記基準レベルが、陽性の頭部コンピュータ断層撮影と相関する、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記基準レベルが、頭部損傷を負っていない対照の対象と相関する、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ヒト対象における、軽度、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷の査定又は処置の一助となる方法であって、
ａ）実際の頭部への損傷又は推測される頭部への損傷後、約２４時間以内に前記対象から得られた試料に対するアッセイを実施して、ｃＴｎＩのレベル及び早期バイオマーカーのレベルを測定又は検出するステップであって、前記試料が、生物学的試料であり、前記早期バイオマーカーが、ＵＣＨ−Ｌ１、ＧＦＡＰ又はこれらの組合せを含むステップ；
ｂ）前記対象が、軽度又は中等度、重度若しくは中等度〜重度の外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を負っているのかどうかを決定するステップであって、（１）ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより高く、かつ、前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより高い場合に、前記対象が、中等度、重度若しくは中等度〜重度の外傷性脳損傷を有すると決定される、又は（２）ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより低く、かつ／若しくは前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより低い場合に、前記対象が、軽度外傷性脳損傷を有すると決定されるステップ；並びに
ｃ）軽度、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷を有すると評価された前記対象を、外傷性脳損傷処置により処置するステップ
を含む方法。
【請求項３９】
軽度、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷を有すると評価された前記対象をモニタリングするステップをさらに含む、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
ヒト対象における、軽度、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷の査定又は処置の一助となる方法であって、
ａ）実際の頭部への損傷又は推測される頭部への損傷後、約２時間以内に、前記対象から得られた試料に対するアッセイを実施して、ｃＴｎＩのレベル及び早期バイオマーカーのレベルを測定又は検出するステップであって、前記試料が、生物学的試料であり、前記早期バイオマーカーが、ＵＣＨ−Ｌ１、ＧＦＡＰ又はこれらの組合せを含むステップ；
ｂ）前記対象が、軽度又は中等度、重度若しくは中等度〜重度の外傷性脳損傷（ＴＢＩ）を負っているのかどうかを決定するステップであって、（１）ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより高く、かつ、前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより高い場合に、前記対象が、中等度、重度若しくは中等度〜重度の外傷性脳損傷を有すると決定される、又は（２）ｃＴｎＩの前記試料中レベルが、ｃＴｎＩの基準レベルより低く、かつ／若しくは前記早期バイオマーカーの前記試料中レベルが、前記早期バイオマーカーの基準レベルより低い場合に、前記対象が、軽度外傷性脳損傷を有すると決定されるステップ；並びに
ｃ）軽度、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷を有すると評価された前記対象を、外傷性脳損傷処置により処置するステップ
を含む方法。
【請求項４１】
軽度、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷を有すると評価された前記対象をモニタリングするステップをさらに含む、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記対象を、少なくとも１つの心臓保護治療で処置するステップをさらに含む、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４３】
前記少なくとも１つの心臓保護治療が、ベータ−遮断剤、利尿剤、アンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、カルシウムチャネル遮断剤、脂質降下療法、スタチン、硝酸塩、抗血小板剤、抗凝血剤、抗凝固剤又はこれらの組合せを含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
ｃＴｎＩのレベルを測定するステップが、イムノアッセイ又は臨床化学アッセイを実施することによりなされる、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
ｃＴｎＩのレベルを測定するステップが、
Ｃ．前記試料を、同時に、又は逐次的に、任意の順序において、
（１）ｃＴｎＩ上又はｃＴｎＩ断片上のエピトープに結合してｃＴｎＩ捕捉抗体−ｃＴｎＩ抗原複合体を形成するｃＴｎＩ捕捉抗体、及び
（２）検出可能な標識を含み、前記ｃＴｎＩ捕捉抗体が結合していないｃＴｎＩ上のエピトープに結合してｃＴｎＩ抗原−ｃＴｎＩ検出抗体複合体を形成するｃＴｎＩ検出抗体
と接触させて、ｃＴｎＩ捕捉抗体−ｃＴｎＩ抗原−ｃＴｎＩ検出抗体複合体を形成すること、並びに
Ｄ．ｃＴｎＩの、前記試料中量又は前記試料中濃度を、前記ｃＴｎＩ捕捉抗体−ｃＴｎＩ抗原−ｃＴｎＩ検出抗体複合体内の前記検出可能な標識により発生したシグナルに基づき測定すること
を含む、請求項１〜４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記試料が、全血試料、血清試料、脳脊髄液試料、血漿試料、組織又は生体液からなる群から選択される、請求項１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記対象が、物理的振盪、閉鎖性頭部外傷若しくは開放性頭部外傷をもたらす外部の機械的力若しくは他の力、１回以上の転倒、爆発若しくは爆破による鈍的衝撃により引き起こされた頭部への損傷又は他の種類の鈍力外傷を負った後において、前記試料が得られる、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記試料が、前記対象が、化学物質、毒素又は化学物質と毒素との組合せを摂取した、又はこれらへと曝露された後において得られる、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４９】
前記化学物質又は毒素が、火、カビ、アスベスト、害虫駆除剤、殺虫剤、有機溶剤、塗料、糊、ガス、有機金属、乱用薬物又はこれらの１つ以上の組合せである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記試料が、自己免疫疾患、代謝性障害、脳腫瘍、低酸素症、ウイルス、髄膜炎、水頭症又はこれらの組合せを患う対象から得られる、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５１】
前記対象の臨床状態、前記対象の検査値、軽度、中等度、重度又は中等度〜重度の外傷性脳損傷の罹患についての前記対象の分類、前記対象による低レベル又は高レベルのｃＴｎＩの呈示、及び前記対象が頭部への損傷を負った可能性がある任意の事象のタイミングからなる群から選択される因子に関わらず、任意の対象に対して実行されうる、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５２】
前記試料が、全血試料である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５３】
前記試料が、血清試料である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５４】
前記試料が、血漿試料である、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５５】
前記アッセイが、イムノアッセイである、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記アッセイが、臨床化学アッセイである、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記アッセイが、単一分子検出アッセイである、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記アッセイが、ポイントオブケアデバイスを使用して実施される、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。