【手続補正書】
【提出日】令和2年10月15日(2020.10.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における補体活性化を阻害する方法に使用するための組合せ剤であって、前記組合せ剤が(ａ)Ｃ３の発現を阻害する阻害性核酸剤(ＩＮＡＡ)；および(ｂ)クリアランス低減部分(ＣＲＭ)および少なくとも１つのコンプスタチン類似体部分を含み、かつ前記使用が、
ｉ)前記ＩＮＡＡおよび前記コンプスタチン類似体を、対象が両方に暴露されるように投与し、ここでＩＮＡＡおよびコンプスタチン類似体の各々を、少なくとも２日間の投与間隔を有する投与レジメンに従って投与すること；
ii)ＩＮＡＡを、代替経路アッセイ、古典経路アッセイまたは両者を使用して測定して、血清補体活性を平均で９５％以下、所望により５０％〜９５％阻害するのに有効な量で対象に投与すること；および／または
iii)コンプスタチン類似体を、(Ａ)代替経路アッセイ、古典経路アッセイまたは両者を使用して測定して、血清補体活性を平均で９５％以下、所望により５０％〜９５％阻害するのに十分な量；または(Ｂ)平均約３００mg／日未満の量で投与すること
を含むものである、組合せ剤。
【請求項２】
コンプスタチン類似体が、結合した少なくとも２つのコンプスタチン類似体部分を有するクリアランス低減部分(ＣＲＭ)を含む、請求項１に記載の使用のための組合せ剤。
【請求項３】
対象における補体活性化を阻害する方法に使用するための組合せ剤であって、前記組合せ剤が(ａ)Ｃ３の発現を阻害する阻害性核酸剤(ＩＮＡＡ)；および(ｂ)結合した少なくとも２つのコンプスタチン類似体部分を有するクリアランス低減部分(ＣＲＭ)を含むコンプスタチン類似体を含み、かつ前記使用が前記組合せ剤を対象に投与することを含み、所望により前記使用が
ｉ)コンプスタチン類似体を、代替経路アッセイ、古典経路アッセイまたは両者を使用して測定して、血清補体活性を平均で９０％以下阻害するのに十分な量で対象に投与すること；
ii)ＩＮＡＡを、代替経路アッセイ、古典経路アッセイまたは両者を使用して測定して、血清補体活性を平均で９０％以下阻害するのに十分な量で対象に投与すること；
iii)ＩＮＡＡおよびコンプスタチン類似体の両者を少なくとも２日間の投与間隔を有する投与レジメンに従い投与すること
を含むものである、組合せ剤。
【請求項４】
ＩＮＡＡが
二本鎖核酸または一本鎖核酸;
ＲＮＡｉ剤；および／または
二本鎖低分子干渉ＲＮＡ(ｓｉＲＮＡ)
を含む、請求項１〜３の何れかに記載の使用のための組合せ剤。
【請求項５】
請求項１〜４の何れかに記載の使用のための組合せ剤であって、
ＩＮＡＡが、ヒトＣ３  ｍＲＮＡの少なくとも６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９または３０連続ヌクレオチドと完全相補性である領域を含む鎖を含む；
ＩＮＡＡが、２〜７位のヌクレオチドがヒトＣ３  ｍＲＮＡにおける標的領域と完全相補性であるアンチセンス鎖を含む；
ＩＮＡＡが、ヒトＣ３  ｍＲＮＡの３’非翻訳領域(ＵＴＲ)における標的領域と相補性である鎖を含む；
ＩＮＡＡが、ヒトＣ３  ｍＲＮＡとハイブリダイズしたとき、５以下の不適合または非対応非オーバーハング塩基を有する鎖を含む；および／または
ＩＮＡＡが、ヒトＣ３  ＲＮＡにおける標的領域と相補性である一本鎖アンチセンスオリゴヌクレオチド(ＡＳＯ)を含み、ここで好ましくは、前記ＡＳＯがＣ３  ｍＲＮＡのＲＮａｓｅ  Ｈ介在分解を促進する
ものである、組合せ剤。
【請求項６】
請求項１〜５の何れかに記載の使用のための組合せ剤であって、
ｉ)ＩＮＡＡが、１個または２個の３’オーバーハングを有する二本鎖核酸を含み、所望により各オーバーハングが独立して１〜４塩基長である；および／または
ii)ＩＮＡＡが、１５〜３０塩基対長、所望により１７〜２５、１７〜２３、１７〜２１、２３〜２７、１９〜２１、２１〜２３または２３〜２５塩基対長の二本鎖領域を含む二本鎖核酸を含む；および／または
iii)ＩＮＡＡが１以上の位置で修飾を含み、所望により、修飾が(ａ)１以上の非ホスホジエステル主鎖結合；および／または(ｂ)所望により２’−メトキシエチル、２’−Ｏ−アルキル、２’−Ｏ−アリル、２’−Ｃ−アリル、２’−フルオロ、２’−デオキシ、２’−ヒドロキシルからなる群から選択される、１以上の２’糖修飾およびこれらの組み合わせの１以上を含む；および／または(ｃ)ＩＮＡＡが１以上の位置で修飾を含み、所望により、修飾が２’−Ｏ−メチル修飾、２’−フルオロ修飾または両者を含む；および／または
iv)ＩＮＡＡが、ターゲティング部分と物理的に結合し、ここで好ましくは、ターゲティング部分が肝細胞によるＩＮＡＡの取り込みを促進し、所望により、ターゲティング部分がＧａｌＮａｃを含む
ものである、組合せ剤。
【請求項７】
請求項１〜６の何れかに記載の使用のための組合せ剤であって、ここで前記使用がコンプスタチン類似体、ＩＮＡＡまたは両者を１日１回以下投与することを含み、ここで好ましくは、
前記使用が、コンプスタチン類似体を少なくとも７日間の投与間隔を有する投与レジメンに従い投与することを含む；
前記使用が、ＩＮＡＡおよびコンプスタチン類似体を少なくとも７日間の投与間隔を有する投与レジメンに従い投与することを含む；または
前記使用が、ＩＮＡＡおよびコンプスタチン類似体を７〜３１日間の投与間隔を有する投与レジメンに従い投与することを含む
ものである、組合せ剤。
【請求項８】
請求項１〜７の何れかに記載の使用のための組合せ剤であって、ここで前記使用がコンプスタチン類似体を皮下または経口投与することを含み、ここで好ましくは、前記使用がコンプスタチン類似体およびＩＮＡＡを皮下投与することを含むものである、組合せ剤。
【請求項９】
請求項１〜８の何れかに記載の使用のための組合せ剤であって、ここで前記使用が、
ＩＮＡＡを、Ｃ３の定常状態血漿レベルを５０％〜９５％減少させるのに有効な量で投与すること；および／または
コンプスタチン類似体を、投与あたり２０mg〜５００mg、または２０mg〜２７０mg、または２０mg〜１８０mgの量で投与すること
を含むものである、組合せ剤。
【請求項１０】
請求項１〜９の何れかに記載の使用のための組合せ剤であって、
ｉ)ＣＲＭがポリマーを含む；および／または
ii)ＣＲＭがＰＥＧを含む；および／または
iii)ＣＲＭが約１０kD〜約５０kD、例えば、約３５kD〜約４５kD、例えば、約４０kDの平均分子量を有する；および／または
iv)コンプスタチン類似体が各末端に結合したコンプスタチン類似体部分有する直鎖状ポリマーを含む；および／または
ｖ)コンプスタチン類似体が、ヒト対象に静脈内または皮下投与したとき、２４時間〜１０日間の半減期を有する
ものである、組合せ剤。
【請求項１１】
請求項１〜１０の何れかに記載の使用のための組合せ剤であって、ここで各コンプスタチン類似体部分が配列番号３〜３６、３７、３７Ａ、３８Ａ、３９Ａ、４０Ａまたは４１Ａの何れかに示すアミノ酸配列を含む環状ペプチドを含み、ここで好ましくは、
Ａ：各コンプスタチン類似体部分が配列番号２８、３２または３４の何れかに示すアミノ酸配列を含む環状ペプチドを含む；または
Ｂ：各コンプスタチン類似体部分が
ｉ)Ｘ’ａａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ(配列番号３)のコア配列を有する環状ペプチドを含み、ここで、Ｘ’ａａおよびＸａａがＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択される；および／または
ii)Ｘ’ａａ−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ−Ｇｌｙ−Ｘ”ａａ(配列番号４)のコア配列を有する環状ペプチドを含み、ここで、Ｘ’ａａおよびＸａａが各々独立してＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択され、Ｘ”ａａがＨｉｓ、Ａｌａ、単一メチル非分枝アミノ酸、Ｐｈｅ、ＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択される
ものであり、ここで好ましくは、Ｘ’ａａ２およびＸ”ａａ４がＣｙｓであり、Ｘ”ａａ１が所望によりＡｌａまたは単一メチル非分枝アミノ酸である；または
Ｃ：各コンプスタチン類似体部分が、Ｘａａ１−Ｃｙｓ−Ｖａｌ−Ｘａａ２−Ｇｌｎ−Ａｓｐ−Ｘａａ２＊−Ｇｌｙ−Ｘａａ３−Ｈｉｓ−Ａｒｇ−Ｃｙｓ−Ｘａａ４(配列番号６)；
(式中、Ｘａａ１はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｂ１−Ｉｌｅ、Ｂ１−Ｖａｌ、Ｂ１−ＬｅｕまたはＧｌｙ−ＩｌｅもしくはＢ１−Ｇｌｙ−Ｉｌｅを含むジペプチドであり、Ｂ１は第一遮断部分であり；
Ｘａａ２およびＸａａ２＊は独立してＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から選択され；
Ｘａａ３はＨｉｓ、ＡｌａまたはＡｌａの類似体、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｒｐの類似体であり；
Ｘａａ４はＬ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ−ＡｌａおよびＴｈｒ−Ａｓｎから選択されるジペプチドまたはＴｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｎを含むトリペプチドであり、ここで、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＡｓｎの何れかのカルボキシ末端−ＯＨは所望により第二遮断部分Ｂ２で置換されていてよい；そして
２個のＣｙｓ残基はジスルフィド結合により結合している。)
の配列を有する環状ペプチドを含み、ここで好ましくは、
ｉ)Ｘａａ１はＩｌｅ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ａｃ−Ｉｌｅ、Ａｃ−Ｖａｌ、Ａｃ−ＬｅｕまたはＧｌｙ−ＩｌｅまたはＡｃ−Ｇｌｙ−Ｉｌｅを含むジペプチドであり；
Ｘａａ２およびＸａａ２＊はＴｒｐおよびＴｒｐの類似体から独立して選択され；
Ｘａａ３はＨｉｓ、ＡｌａまたはＡｌａの類似体、Ｐｈｅ、ＴｒｐまたはＴｒｐの類似体であり；
Ｘａａ４はＬ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、Ｔｈｒ−ＡｌａおよびＴｈｒ−Ａｓｎから選択されるジペプチドまたはＴｈｒ−Ａｌａ−Ａｓｎを含むトリペプチドであり、ここで、Ｌ−Ｔｈｒ、Ｄ−Ｔｈｒ、Ｉｌｅ、Ｖａｌ、Ｇｌｙ、ＡｌａまたはＡｓｎの何れかのカルボキシ末端−ＯＨは所望により−ＮＨ２で置換されていてよい；および／または
ii)Ｘａａ２はトリプトファンの１位もしくは５位に低級アルコキシまたは低級アルキル置換基またはトリプトファンの５位もしくは６位にハロゲン置換基を含むＴｒｐの類似体であり、ここで好ましくはＸａａ２＊がＴｒｐである
ものである、組合せ剤。
【請求項１２】
請求項１〜１１の何れかに記載の使用のための組合せ剤であって、ここでコンプスタチン類似体が
ｉ)１以上のコンプスタチン類似体部分に結合した１以上のクリアランス低減部分を含み、ここで、各コンプスタチン類似体部分がＮ末端、Ｃ末端または両方で１以上の末端アミノ酸により伸長された配列番号３〜３６の何れかに示すアミノ酸配列を有する環状ペプチドを含み、ここで、アミノ酸の１以上が１級または２級アミンを含む側鎖を有し、環状ペプチドと、所望によりオリゴ(エチレングリコール)部分を含む柔軟なまたは堅いスペーサーにより離され、各クリアランス低減部分が、所望によりポリエチレングリコール(ＰＥＧ)を含み、ここで、各クリアランス低減部分が１以上のコンプスタチン類似体部分により結合部分と共有結合し、ここで、結合部分が不飽和アルキル部分、非芳香族環状環系を含む部分、芳香族部分、エーテル部分、アミド部分、エステル部分、カルボニル部分、イミン部分、チオエーテル部分および／またはアミノ酸残基を含む；または
ii)２個のコンプスタチン類似体部分が結合したクリアランス低減部分を含み、ここで、(ａ)各コンプスタチン類似体部分がＮ末端、Ｃ末端または両方で１以上の末端アミノ酸により伸長された環状ペプチドを含み、ここで、１以上のアミノ酸ペプチドの環状部分と柔軟なまたは堅いスペーサーにより離され、所望により、スペーサーはオリゴ(エチレングリコール)部分を含み；(ｂ)クリアランス低減部分が直線状ポリマーを含み、ここで、直線状ポリマーの各末端は、(Ａ)カルボニル基を含むリンカー部分または(Ｂ)カルバメートまたはアミドを介してコンプスタチン類似体部分の一つに結合されているものである、
組合せ剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２の何れかに記載の使用のための組合せ剤であって、ここで各コンプスタチン類似体部分が
ｉ)１級または２級アミンを含む側鎖を有する少なくとも一つのアミノ酸を含み、所望により、１級または２級アミンを含む側鎖を有する少なくとも一つのアミノ酸が環状ペプチドのＣ末端のリシンであるアミノ酸配列により伸長された環状ペプチドを含む；
および／または
ii)オリゴ(エチレングリコール)部分を含む柔軟なまたは堅いスペーサーによりペプチドの環状部分から離されており、ここでオリゴ(エチレングリコール)部分が(−(Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−)ｎ(ここで、ｎは１〜１０である)である、Ｎ末端、Ｃ末端または両方で１以上の末端アミノ酸により伸長された環状ペプチドを含む
ものである、組合せ剤。
【請求項１４】
補体介在障害の処置に使用するための、請求項１〜１３の何れかに記載の使用のための組合せ剤であって、ここで好ましくは、
ｉ)前記補体介在障害が補体制御における欠損により引き起こされ、所望により、欠損が対象の細胞の少なくとも一部による１以上の補体制御タンパク質の異常に低い発現を含む；および／または
ii)前記補体介在障害が慢性障害である；および／または
iii)前記補体介在障害が
赤血球への補体介在損傷に関与し、所望により、障害が発作性夜間血色素尿症または非典型溶血性尿毒症症候群である；または
腎臓に関与し、所望により、障害が膜性増殖性糸球体腎炎、ループス腎炎または急性腎傷害である；または
中枢または末梢神経系または神経筋接合部に関与し、所望により、障害が視神経脊髄炎、ギランバレー症候群、多巣性運動神経障害または重症筋無力症である
ものである、組合せ剤。
【請求項１５】
コンプスタチン類似体およびＩＮＡＡを含む組成物の形態である、請求項１〜１４の何れかに記載の使用のための組合せ剤。
【請求項１６】
対象における補体活性化を阻害する方法に使用するための組合せ剤であって、前記組合せ剤が
(ａ)Ｃ３の発現を阻害する阻害性核酸剤(ＩＮＡＡ)；および
(ｂ)クリアランス低減部分(ＣＲＭ)および少なくとも１つのコンプスタチン類似体部分を含むコンプスタチン類似体
を含み、ここで前記組合せ剤が、単独補体阻害治療剤としてのコンプスタチン類似体の投与と比較して、(ｉ)より長い投与間隔、(ii)より低濃度または(iii)より少用量のうち１つ、２つまたは３つで対象に投与されるものである、組合せ剤。
【請求項１７】
請求項１６に記載の使用のための組合せ剤であって、
(ａ)ＩＮＡＡおよびコンプスタチンの投与が、所望の程度の補体阻害を達成するためにより長い投与間隔、より低濃度またはより少体積のコンプスタチン類似体のうち１つ、２つまたは３つを必要とされるように対象の血液中のＣ３の量を減少させる；
(ｂ)組合せ剤が、単独補体阻害治療の単独投与と同一の効果を達成するために隔日で投与される；または
(ｃ)ＩＮＡＡとの組合せ剤で関連する投与期間にわたって投与されたとき、単独補体阻害治療剤として投与されたときのコンプスタチン類似体の濃度と比較して、少なくとも１.５倍を超えない
ものである、組合せ剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３３】
ある実施態様において、細胞反応性、長時間作用型または標的化コンプスタチン類似体を用いて、膜性増殖性糸球体腎炎(ＭＰＧＮ)、例えば、Ｉ型ＭＰＧＮ、II型ＭＰＧＮまたはIII型ＭＰＧＨに罹患している、あるいは膜性増殖性糸球体腎炎のリスクのある対象を処置する。