【手続補正書】
【提出日】令和2年1月31日(2020.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
PDGFB mRNA配列に対する配列相補性を有する少なくとも19ヌクレオチド(nt)長のアンチセンス鎖及び前記アンチセンス鎖に対する配列相補性を有する15〜17nt長のセンス鎖を含むRNA複合体であって、前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5'末端と前記センス鎖の3'末端とが平滑末端を形成している複合体を形成する、RNA複合体。
【請求項２】
前記アンチセンス鎖が19〜21nt長である、請求項１に記載のRNA複合体。
【請求項３】
前記アンチセンス鎖が少なくとも24nt長である、請求項１に記載のRNA複合体。
【請求項４】
アンチセンス鎖がヌクレオチド配列5' ACUUUACAAACUGAAGGAAGC 3'を含み、センス鎖がヌクレオチド配列5' CUUCAGUUUGUAAAGU 3'を有する、請求項１に記載のRNA複合体。
【請求項５】
前記センス鎖が、表4、表5及び表6に列挙されているアンチセンス鎖配列から選択される配列を有する、請求項１〜４のいずれか1項に記載のRNA複合体。
【請求項６】
前記アンチセンス鎖が、表4、表5及び表6に列挙されているアンチセンス鎖配列から選択される配列を有する、請求項１〜５のいずれか1項に記載のRNA複合体。
【請求項７】
前記RNA複合体が細胞によるPDGFB発現を阻害することができる、請求項１〜６のいずれか1項に記載のRNA複合体。
【請求項８】
前記細胞がSK-N-SH細胞又はA549細胞である、請求項７に記載のRNA複合体。
【請求項９】
前記RNA複合体が化学修飾を含む、請求項１〜８のいずれか1項に記載のRNA複合体。
【請求項１０】
前記化学修飾が少なくとも１つの2'-O-メチル化ヌクレオシド、ホスホロチオエート結合又は疎水性部分である、請求項９に記載のRNA複合体。
【請求項１１】
前記RNA複合体が疎水性部分を有する、請求項１０に記載のRNA複合体。
【請求項１２】
前記疎水性部分がコレステロール部分である、請求項１１に記載のRNA複合体。
【請求項１３】
前記コレステロール部分が、前記センス鎖の3'末端に結合している、請求項１２に記載のRNA複合体。
【請求項１４】
前記RNA複合体が少なくとも１つの2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、請求項１３に記載のRNA複合体。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記センス鎖の3'末端に位置する、請求項１４に記載のRNA複合体。
【請求項１６】
前記少なくとも１つの2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記アンチセンス鎖の3'末端に位置する、請求項１４又は１５に記載のRNA複合体。
【請求項１７】
前記RNA複合体が、表5及び表6に記載されている修飾RNA複合体である、請求項９に記載のRNA複合体。
【請求項１８】
前記RNA複合体が送達ビヒクルの非存在下で細胞の細胞膜を透過できる、請求項１〜１７のいずれか1項に記載のRNA複合体。
【請求項１９】
細胞によるPDGFB発現を阻害するための医薬の製造における、請求項1〜１８のいずれか１項に記載のRNA複合体の使用。
【請求項２０】
前記細胞がA549細胞又はSK-N-SH細胞である、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記細胞が腫瘍細胞であり、前記腫瘍細胞が場合によりヒト対象における腫瘍中に存在するものである、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記細胞がヒト対象の眼に存在するものである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２３】
対象における血管新生関連疾患を阻害するための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか１項に記載のRNA複合体の使用。
【請求項２４】
血管新生関連疾患が癌であり、癌が場合により固形腫瘍を含むものである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記血管新生関連疾患がAMDであり、前記AMDが場合によりウェット型AMD又はドライ型AMDである、請求項２３に記載の使用。
【請求項２６】
RNA複合体が腫瘍内に投与されるためのものである、請求項２１又は２４に記載の使用。
【請求項２７】
対象における癌を治療するための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか1項に記載のRNA複合体の使用。
【請求項２８】
前記RNA複合体が第２の癌治療剤との投与に適したものであり、該第２の癌治療剤が化学療法剤、及び／又は免疫チェックポイント阻害剤である、請求項２７に記載の使用。
【請求項２９】
対象におけるAMD又はDMEを治療するための医薬の製造における、請求項１〜１８のいずれか1項に記載のRNA複合体の使用。
【請求項３０】
前記AMDがウェット型AMD又はドライ型AMDである、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
RNA複合体が前記対象の眼に投与するためのものである、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
RNA複合体が眼球内への（例えば硝子体に）または非経口的な投与に適したものである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
RNA複合体が送達ビヒクルなしで投与される、請求項１９〜３２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項３４】
請求項１〜１８のいずれか1項に記載のRNA複合体及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項３５】
前記医薬組成物が、対象における腫瘍または眼への投与に適したものである、請求項３４に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４８】
均等物  当業者は、本明細書に記載されている本発明の特定の実施形態に対する多数の均等物を認識し、または通常の実験のみを行ってそれらを確認しうるであろう。そのような均等物も以下の特許請求の範囲に含まれると意図される。
本発明は以下の実施形態を包含する。    
[１]  ANGPT2 mRNA配列に対する配列相補性を有する少なくとも19ヌクレオチド(nt)長のアンチセンス鎖及び前記アンチセンス鎖に対する配列相補性を有する15〜17nt長のセンス鎖を含むRNA複合体であって、前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5'末端と前記センス鎖の3'末端とが平滑末端を形成している複合体を形成する、RNA複合体。    
[２]  PDGFB mRNA配列に対する配列相補性を有する少なくとも19ヌクレオチド(nt)長のアンチセンス鎖及び前記アンチセンス鎖に対する配列相補性を有する15〜17nt長のセンス鎖を含むRNA複合体であって、前記アンチセンス鎖及び前記センス鎖が、前記アンチセンス鎖の5'末端と前記センス鎖の3'末端とが平滑末端を形成している複合体を形成する、RNA複合体。    
[３]  前記アンチセンス鎖が19〜21nt長である、実施形態１又は２に記載のRNA複合体。    
[４]  前記アンチセンス鎖が19nt長である、実施形態１又は２に記載のRNA複合体。    
[５]  前記アンチセンス鎖が20nt長である、実施形態１又は２に記載のRNA複合体。    
[６]  前記アンチセンス鎖が21nt長である、実施形態１又は２に記載のRNA複合体。    
[７]前記アンチセンス鎖が少なくとも24nt長である、実施形態１又は２に記載のRNA複合体。    
[８]  前記センス鎖が15nt長である、実施形態１〜７のいずれか１項に記載のRNA複合体。    
[９]  前記センス鎖が16nt長である、実施形態１〜７のいずれか１項に記載のRNA複合体。    
[１０]前記センス鎖が17nt長である、実施形態１〜７のいずれか１項に記載のRNA複合体。    
[１１]前記センス鎖が、表1、表2、表3、表4、表5及び表6に列挙されているアンチセンス鎖配列から選択される配列を有する、実施形態１〜１０のいずれか1項に記載のRNA複合体。    
[１２]  前記アンチセンス鎖が、表1、表2、表3、表4、表5及び表6に列挙されているアンチセンス鎖配列から選択される配列を有する、実施形態１〜１０のいずれか1項に記載のRNA複合体。    
[１３]前記RNA複合体が細胞によるANGPT2発現を阻害することができる、実施形態１及び３〜１２のいずれか1項に記載のRNA複合体。    
[１４]前記RNA複合体が細胞によるPDGFB発現を阻害することができる、実施形態２〜１２のいずれか1項に記載のRNA複合体。    
[１５]  前記細胞がSK-N-SH細胞である、実施形態１３に記載のRNA複合体。    
[１６]  前記細胞がA549細胞である、実施形態１４に記載のRNA複合体。    
[１７]  前記RNA複合体が化学修飾を含む、実施形態１〜１６のいずれか1項に記載のRNA複合体。    
[１８]  前記化学修飾が2'-O-メチル化ヌクレオシド、ホスホロチオエート結合又は疎水性部分である、実施形態１７に記載のRNA複合体。    
[１９]  前記RNA複合体が疎水性部分を有する、実施形態１８に記載のRNA複合体。    
[２０]  前記疎水性部分がコレステロール部分である、実施形態１９記載のRNA複合体。    
[２１]  前記コレステロール部分が、前記センス鎖の3'末端に結合している、実施形態２０に記載のRNA複合体。    
[２２]  前記RNA複合体が2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態１８に記載のRNA複合体。    
[２３]  前記2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記センス鎖の3'末端に位置する、実施形態２２に記載のRNA複合体。    
[２４]  前記センス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態２３に記載のRNA複合体。    
[２５]  前記2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記アンチセンス鎖の3'末端に位置する、実施形態２２に記載のRNA複合体。    
[２６]  前記アンチセンス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態２５に記載のRNA複合体。    
[２７]  2'-O-メチル化ヌクレオシドが前記センス鎖の3'末端及び前記アンチセンス鎖の3'末端に位置する、実施形態２２に記載のRNA複合体。    
[２８]  前記センス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含み、前記アンチセンス鎖の3'末端領域が複数の2'-O-メチル化ヌクレオシドを含む、実施形態２７に記載のRNA複合体。    
[２９]  前記RNA複合体がホスホロチオエート結合を含む、実施形態１７〜２８のいずれか1項に記載のRNA複合体。    
[３０]  前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも25%がホスホロチオエート結合である、実施形態２９に記載のRNA複合体。    
[３１]  前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも50%がホスホロチオエート結合である、実施形態２９に記載のRNA複合体。    
[３２]  前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも75%がホスホロチオエート結合である、実施形態２９に記載のRNA複合体。    
[３３]  前記RNA複合体の前記センス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の全てがホスホロチオエート結合である、実施形態２９に記載のRNA複合体。    
[３４]  前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも25%がホスホロチオエート結合である、実施形態２９に記載のRNA複合体。    
[３５]  前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも50%がホスホロチオエート結合である、実施形態２９に記載のRNA複合体。    
[３６]  前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の少なくとも75%がホスホロチオエート結合である、実施形態２９に記載のRNA複合体。    
[３７]  前記RNA複合体の前記アンチセンス鎖内のリボヌクレオチド間の結合の全てがホスホロチオエート結合である、実施形態２９に記載のRNA複合体。    
[３８]前記RNA複合体が、表2、表3、表5及び表6に記載されている修飾RNA複合体である、実施形態１７に記載のRNA複合体。    
[３９]  前記RNA複合体が送達ビヒクルの非存在下で細胞の細胞膜を透過できる、実施形態２９〜３８のいずれか1項に記載のRNA複合体。    
[４０]  前記RNA複合体が細胞毒性ではない、実施形態1〜３９のいずれか1項に記載のRNA複合体。    
[４１]  細胞によるANGPT2又はPDGFB発現を阻害する方法であって、前記細胞と、実施形態1〜４０のいずれか１項に記載のRNA複合体とを接触させることを含む方法。    
[４２]  前記細胞がA549細胞である、実施形態４１に記載の方法。    
[４３]  前記細胞がSK-N-SH細胞である、実施形態４１に記載の方法。    
[４４]  前記細胞が腫瘍細胞である、実施形態４１に記載の方法。    
[４５]  前記腫瘍細胞がヒト対象における腫瘍中に存在するものである、実施形態４４に記載の方法。    
[４６]  前記細胞がヒト対象の眼に存在するものである、実施形態４１に記載の方法。    
[４７]  実施形態１〜４０のいずれか１項に記載のRNA複合体を投与することを含む、対象における血管新生関連疾患を阻害する方法。    
[４８]  血管新生関連疾患が癌である、実施形態４７に記載の方法。    
[４９]  癌が固形腫瘍を含む、実施形態４８に記載の方法。    
[５０]  前記血管新生関連疾患がAMDである、実施形態４７に記載の方法。    
[５１]  前記AMDがウェット型AMDである、実施形態５０に記載の方法。    
[５２]  前記AMDがドライ型AMDである、実施形態５０に記載の方法。    
[５３]  前記血管新生関連疾患がDMEである、実施形態４７に記載の方法。    
[５４]  RNA複合体が送達ビヒクルなしで投与される、実施形態４１〜５３のいずれか１項に記載の方法。    
[５５]  RNA複合体が腫瘍内に投与される、実施形態４８〜４９のいずれか１項に記載の方法。    
[５６]  RNA複合体が対象の眼に投与される、実施形態５０〜５３のいずれか１項に記載の方法。    
[５７]  対象における癌を治療する方法であって、実施形態１〜４０のいずれか1項に記載のRNA複合体を前記対象に投与することを含む、前記方法。    
[５８]  RNA複合体が送達ビヒクルなしで投与される、実施形態５７に記載の方法。    
[５９]  RNA複合体が腫瘍内投与される、実施形態５７に記載の方法。    
[６０]  RNA複合体が静脈内投与される、実施形態５７に記載の方法。    
[６１]  さらに、第２の癌治療剤を投与することを含む、実施形態５７〜６０のいずれか1項に記載の方法。    
[６２]  第２の癌治療剤が化学療法剤である、実施形態６１に記載の方法。    
[６３]  第２の癌治療剤が免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態６１に記載の方法。    
[６４]  対象におけるAMD又はDMEを治療する方法であって、実施形態１〜４０のいずれか1項に記載のRNA複合体を前記対象に投与することを含む、前記方法。    
[６５]  前記AMDがウェット型AMDである、実施形態６４に記載の方法。    
[６６]  前記AMDがドライ型AMDである、実施形態６４に記載の方法。    
[６７]  RNA複合体を前記対象の眼に投与することを含む、実施形態６４に記載の方法。    
[６８]  RNA複合体が眼球内に（例えば硝子体に）投与される、実施形態６７に記載の方法。    
[６９]  RNA複合体が送達ビヒクルなしで投与される、実施形態６４に記載の方法。    
[７０]  RNA複合体が非経口投与される、実施形態６４に記載の方法。    
[７１]  実施形態１〜３９のいずれか1項に記載のRNA複合体及び製薬上許容される担体を含む、医薬組成物。    
[７２]  対象における血管新生を阻害する方法であって、実施形態７１に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。    
[７３]  対象における癌を治療する方法であって、前記対象に実施形態７１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。    
[７４]  対象における腫瘍に前記医薬組成物を投与することを含む、実施形態７１〜７３のいずれか１項に記載の方法。    
[７５]  前記医薬組成物を腫瘍内投与することを含む、実施形態７４に記載の方法。    
[７６]  さらに、癌治療用の第２の薬剤を投与することを含む、実施形態７３〜７５のいずれか1項に記載の方法。    
[７７]  第２の薬剤が化学療法剤である、実施形態７６に記載の方法。    
[７８]  第２の薬剤が免疫チェックポイント阻害剤である、実施形態７６に記載の方法。    
[７９]  医薬組成物を非経口投与することを含む、実施形態７２〜７８のいずれか１項に記載の方法。    
[８０]  医薬組成物を経口投与することを含む、実施形態７２〜７８のいずれか１項に記載の方法。    
[８１]  対象が前記医薬組成物を自己投与する、実施形態７２〜７８のいずれか１項に記載の方法。    
[８２]  実施形態７１に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、前記対象におけるAMD又はDMEを治療する方法。    
[８３]  対象がAMDを有する、実施形態８２に記載の方法。    
[８４]  前記AMDがウェット型AMDである、実施形態８３に記載の方法。    
[８５]  前記AMDがドライ型AMDである、実施形態８３に記載の方法。    
[８６]  対象がDMAを有する、実施形態８２に記載の方法。    
[８７]  対象の眼に前記医薬組成物を投与することを含む、実施形態８２〜８６のいずれか1項に記載の方法。    
[８８]  前記医薬組成物が点眼薬である、実施形態８７に記載の方法。    
[８９]  前記医薬組成物を眼球内（例えば硝子体に）投与することを含む、実施形態８２〜８８のいずれか1項に記載の方法。    
[９０]  前記医薬組成物を非経口投与することを含む、実施形態８２〜８６のいずれか1項に記載の方法。    
[９１]  前記医薬組成物を経口投与することを含む、実施形態８２〜８６のいずれか1項に記載の方法。    
[９２]  前記対象が前記医薬組成物を自己投与する、実施形態８２〜９１のいずれか1項に記載の方法。    
[９３]  さらに、AMD治療用の第２の薬剤を投与することを含む、実施形態８２〜８８のいずれか1項に記載の方法。    
[９４]  さらに、DME治療用の第２の薬剤を投与することを含む、実施形態８２〜８８のいずれか1項に記載の方法。    
[９５]  前記第２の薬剤がラニビズマブ、ベバシズマブ、ペガプタニブ、又はアフィベルセプトである、実施形態９３又は９４に記載の方法。