【手続補正書】
【提出日】令和2年10月13日(2020.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）によって表される化合物：
【化１】
2020500838.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化２】
2020500838.tif 000002
−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、前記アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｘ１は、Ｏ、ＯＲ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、ＳまたはＯＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、
【化３】
2020500838.tif 000003
、−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、または−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、前記アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または−ＯＲｙであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリールであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１は、Ｏであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、またはＳＲ２であり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−であり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、または−ＯＲｙであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｂは、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、または
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリールであり、前記アリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、
Ｒｃは、−ＣＮであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在またはＨであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）、（Ｉｈ）、（Ｉｉ）、もしくは（Ｉｊ）によって表される、請求項１に記載の化合物：
【化４】
2020500838.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、もしくはその互変異性体。
【請求項６】
Ｒｃは、−ＣＮである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒｄは、Ｈまたはメチルである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたフェニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１は、１つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、かつＲａおよびＲｂで置換されたヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１は、ＲａおよびＲｂで置換されたピリジニルであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリールである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、−ＣＯ２Ｈ、
−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＯＣＨ２ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒｘ、−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＯ２Ｒｘ、または
【化５】
2020500838.tif 000005
である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒａは、ＯＲｙであり、Ｒｂは、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、または−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリールである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒａは、Ｈであり、Ｒｂは、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ、または−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、あるいはＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式のいずれか１つを有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
【表１−１】
2020500838.tif 000006
【表１−２】
2020500838.tif 000007
【表１−３】
2020500838.tif 000008
【表１−４】
2020500838.tif 000009
【表１−５】
2020500838.tif 000010
【表１−６】
2020500838.tif 000011
【表１−７】
2020500838.tif 000012
【表１−８】
2020500838.tif 000013
【請求項１７】
請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤のうちの少なくとも１つとを含む、医薬組成物であって、場合により１つ以上の更なる治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための医薬組成物であって、当該医薬組成物が、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に投与される、医薬組成物。
【請求項１９】
治療有効量の、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を含む、低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスク低減するための医薬組成物であって、当該医薬組成物が、低減したＮＡＤ＋レベルと関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に投与される、医薬組成物。
【請求項２０】
前記疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−アンチトリプシン欠乏症から選択される慢性肝疾患である、請求項１８または１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
治療有効量の、細胞内のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の１つ以上の化合物を含む、ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための医薬組成物であって、当該医薬組成物が、代謝障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に投与される、医薬組成物。
【請求項２２】
前記ミトコンドリア機能不全と関連した障害は、遺伝性ミトコンドリア疾患、代謝障害、神経変性疾患、老化関連障害、腎臓障害、脂肪肝疾患、または慢性炎症疾患であり、場合により当該代謝疾患は肥満またはＩＩ型糖尿病である、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記代謝障害が、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血糖症、ブドウ糖不耐性、インスリン抵抗性（すなわち、高インスリン血症、代謝症候群、Ｘ症候群）、高コレステロール血症、高血圧症、高リポタンパク質血症、高脂血症（例えば、脂質異常症）、高トリグリセリド血症、心血管疾患、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、腎臓疾患、ケトアシドーシス、血栓性疾患、腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、性機能不全、皮膚障害、消化不良症、低血糖症、癌、または浮腫であり；
神経変性疾患が、光受容体変性症、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、またはハンチントン病であり；
老化関連障害が、癌、認知症、心血管疾患（すなわち、動脈硬化症）、高血圧症、糖尿病（Ｉ型またはＩＩ型）、関節炎、白内障、アルツハイマー病、黄斑変性症、または骨粗鬆症であり；
腎臓障害が、急性腎障害（ＡＫＩ）または慢性腎臓病（ＣＫＤ）であり；
慢性炎症疾患が、セリアック病、血管炎、狼瘡、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、過敏性腸疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、または乾癬である、請求項２１または２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための医薬組成物であって、治療有効量の、式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化６】
2020500838.tif 000014
またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、
式中、
Ｘ１は、Ｈ、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＨ、ＮＨ、ＮＨ２、またはハロゲンであり、
Ｘ２は、Ｏ、Ｓ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＮＨ、ＮＨＲ２、またはハロゲンであり、
Ｌは、−（ＣＨ２）ｍＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｏ−、−（ＣＨ２）ｍＹ１（ＣＨ２）ｐ−、
【化７】
2020500838.tif 000015
−（ＣＨ２）ｍＹ１ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−，−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）Ｏ（ＣＨ２）ｐ−，
−（ＣＨ２）ｍＣ＝（Ｏ）ＮＲ３（ＣＨ２）ｐ−、−（ＣＨ２）ｍＮＲ３Ｃ＝（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ−、ピリジニル、またはチオフェニルであり、
Ｙ１は、Ｏ、ＮＲ４、またはＳ（Ｏ）ｑであり、
Ｙ２は、Ｏ、ＮＨ、またはＳであり、
Ｒ１は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであって、前記ヘテロアリールが、１つまたは２つの５〜７員環と、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４つのヘテロ原子とを含み、前記アリールおよびヘテロアリールが、ＲａおよびＲｂで置換されている、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはヘテロアリールであり、１〜２つのＲｅで任意に置換されており、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒａは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒ（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ、−ＯＲｙ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、各々独立してハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で任意に置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、
Ｒｂは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｙ２（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣＯ２Ｒｘ、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ−Ｃ６〜Ｃ１０アリール、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロアリール、−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒヘテロシクロアルキル、−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ、
−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）（ＯＨ）ＯＲｘ，−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＳ（Ｏ）２ＯＨ，
−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＰ（Ｏ）２ＯＨ，−Ｏ（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＯＨ， −（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ２Ｒｘ、または−（Ｃ（Ｒｆ）２）ｒＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２アルキルであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンおよびＯＨから選択される１〜３つの置換基で置換され、前記ヘテロシクロアルキルは、１〜２つの＝Ｏまたは＝Ｓで置換され、あるいは
ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール環を形成し、ＲａおよびＲｂは、隣接する原子上にあるとき、それらが結合している原子と共に、１つ以上の−ＣＯ２Ｈで任意に置換された５〜６員ヘテロアリール環を形成し、
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲｘ、または−ＣＯ２Ｒｘであり、
各Ｒｄは、各出現で独立して、不在、Ｈ、またはメチルであり、
各Ｒｅは、各出現で独立して、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル、−ＮＨＲｚ、−ＯＨ、または−ＣＮであり、
各Ｒｆは、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒｇは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２であり、
Ｒｘは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
各ＲｙおよびＲｚは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、またはＣ１〜Ｃ６ハロアルキルであり、
各ｍ、ｐ、ｑ、およびｒは、独立して、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
ｏは、１、２、３、または４であり、
点線は、任意の二重結合である、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは互変異性体を含み、当該医薬組成物は、ＡＣＭＳＤ機能不全と関連した疾患または障害に罹患しているか、またはこれを発症しやすい対象に投与される、医薬組成物。
【請求項２５】
前記疾患は、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ）、脳腱黄色腫症（ＣＴＸ）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、薬物誘発性胆汁うっ滞、妊娠性肝内胆汁うっ滞、非経口栄養関連胆汁うっ滞（ＰＮＡＣ）、細菌過増殖または敗血症関連胆汁うっ滞、自己免疫性肝炎、慢性ウイルス性肝炎、アルコール性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝移植関連移植片対宿主病、生体移植肝再生、先天性肝線維症、総胆管結石症、肉芽腫性肝疾患、肝内または肝外悪性腫瘍、シェーグレン症候群、サルコイドーシス、ウィルソン病、ゴーシェ病、ヘモクロマトーシス、およびα１−アンチトリプシン欠乏症から選択される慢性肝疾患である、請求項２４に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記化合物が以下からなる群から選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表２−４】
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【表２−５】
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【表２−６】
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【表２−７】
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【表２−８】
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【表２−９】
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【請求項２７】
α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２８】
低減したニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）レベルと関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための医薬の製造のための、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項２９】
ミトコンドリア機能不全と関連した障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための医薬の製造のための、細胞内のニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）を増加させる、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３０】
α−アミノ−β−カルボキシムコネート−ε−セミアルデヒドデカルボキシラーゼ（ＡＣＭＳＤ）機能不全と関連した疾患または障害を治療、予防、またはそのリスクを低減するための医薬の製造のための、請求項２４で定義された式（ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。