【手続補正書】
【提出日】令和2年1月31日(2020.1.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジピロリジンペプチド化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体、代謝産物又は水和物の合成プロセスであって、
ａ）式ＩＩＩの化合物を、
【化１】
2019511459.tif 000001
活性化試薬及び式ＩＩの化合物と接触させ、
【化２】
2019511459.tif 000002
式ＩＶの化合物を生成する工程と
【化３】
2019511459.tif 000003
ｂ）前記式ＩＶの化合物を、加水分解可能な試薬と接触させ、式Ｖの化合物を生成する工程と
【化４】
2019511459.tif 000004
ｃ）前記式Ｖの化合物を活性化試薬及び式ＶＩＩＩの化合物と接触させ、
【化５】
2019511459.tif 000005
式ＩＸの化合物を生成する工程と
【化６】
2019511459.tif 000006
を含み、
式中、
Ｒ1及びＲ2は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、置換又は非置換のＣ1-6アルコキシ、及び置換又は非置換のアリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、それらが結合した原子とともに、置換又は非置換の４〜６員の複素環又はシクロアルキル環を形成し、
Ｒ3は、Ｃ1-6アルキルであり、これは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ4、Ｒ5、及びＲ12は、独立して、−Ｃ1-6アルキレンフェニルであり、このときＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ6及びＲ7は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、置換又は非置換のＣ1-6アルキル、置換又は非置換のＣ1-6アルコキシ、及び置換又は非置換のアリールからなる群から選択され、あるいは、Ｒ6及びＲ7は、それらが結合した原子とともに、置換又は非置換の４〜６員の複素環又はシクロアルキル環を形成し、
Ｒ8及びＲ9は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキレン−、ナフチル−Ｃ1-6アルキレン−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキレン−及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキレン−、−ＯＲx、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、−ＳＲx、−Ｃ（Ｏ）Ｒx、−ＣＯ2（Ｒx）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｃ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、−ＯＣ（Ｏ）Ｒx、−ＯＣＯ2Ｒx、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−Ｎ（Ｒx）2、−ＳＯＲx、−Ｓ（Ｏ）2Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｒx、−ＮＲxＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒx）2、−ＮＲxＣ（Ｏ）ＯＲx、−ＮＲxＣ（ＮＲx）Ｎ（Ｒx）2、及び−Ｃ（Ｒx）3からなる群から選択され、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換されていてもよく、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換されていてもよく、Ｃ1-6アルキル及びＣ1-6アルキレンは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換されていてもよく、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換されていてもよく、
Ｒ10及びＲ11は、独立して、水素、Ｃ1-6アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ1-6アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ1-6アルキレン、及び−Ｃ（Ｏ）−フェニルからなる群から選択され、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキレン、及びフェニルは、Ｒaから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換されていてもよく、
Ｒbは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、
Ｒa及びＲa’は、発生する毎に独立して、水素及びＣ1-6アルキルからなる群から選択され、あるいは、Ｒa及びＲa’は、それらが結合している窒素と一緒になるとき、４〜６員の複素環を形成し、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、前記複素環は、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、オキソ、及びヒドロキシルからなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒcは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、オキソ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-6アルケニルオキシ、Ｃ3-6アルキニルオキシ、Ｃ3-6シクロアルコキシ、Ｃ1-6アルキル−Ｓ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）、Ｃ1-6アルキルＣ3-6シクロアルキル−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、Ｃ1-6アルコキシカルボニル−Ｎ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキルＮ（Ｒa）−、Ｃ1-6アルキル−Ｎ（Ｒa）カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-6アルキル−カルボニル−Ｎ（Ｒa）−からなる群から選択され、
Ｒdは、発生する毎に独立して、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキルカルボニル、及びＣ1-6アルキルスルホニルからなる群から選択され、このときＣ1-6アルキルは、それぞれ独立してハロゲン、ヒドロキシル、及びＲaＲa’Ｎ−からなる群から選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒeは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒfは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒgは、発生する毎に独立して、ハロゲン、ヒドロキシル、−ＮＯ2、−Ｎ3、−ＣＮ、−ＳＣＮ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルコキシカルボニル、ＲaＲa’Ｎ−、ＲaＲa’Ｎ−カルボニル、ＲaＲa’Ｎ−ＳＯ2−、及びＣ1-4アルキルＳ（Ｏ）w−（ｗは、０、１、又は２である）からなる群から選択され、
Ｒxは、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキル、Ｃ2-6アルケニル、Ｃ2-6アルキニル、Ｃ3-6シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−、フェニル−Ｃ1-6アルキル−、ナフチル−Ｃ1-6アルキル−、ヘテロアリール−Ｃ1-6アルキル−、及びヘテロシクリル−Ｃ1-6アルキル−からなる群から選択され、ヘテロアリールは、それぞれ独立して、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される、１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員環であり、ヘテロアリールは、それぞれ独立してＲbから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、それぞれ独立してＲcから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい、４〜７員環であり、ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含むとき、その−ＮＨ−部分は、Ｒdで任意に置換されていてもよく、Ｃ2-6アルケニル及びＣ2-6アルキニルは、それぞれ独立してＲeから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、それぞれ独立して任意に置換されていてもよく、Ｃ1-6アルキルは、それぞれ独立してＲfから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、Ｃ3-6シクロアルキルは、それぞれ独立してＲgから選択される、１つ又は２つ以上の置換基で、独立して任意に置換されていてもよく、
式Ｉの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させ、式ＩＩの化合物を含む反応混合物を生成し、
【化７】
2019511459.tif 000007
前記反応混合物を活性化カルボニル試薬及び塩基と接触させ、式ＩＩＩの化合物を生成することにより、前記式ＩＩＩの化合物が生成される、プロセス。
【請求項２】
ｄ）前記式ＩＸの化合物をカルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩの化合物を生成する工程と
【化８】
2019511459.tif 000008
ｅ）式Ｘの化合物を、
【化９】
2019511459.tif 000009
活性化試薬及び前記式ＸＩの化合物と接触させ、式ＸＩＩの化合物を生成する工程と
【化１０】
2019511459.tif 000010
ｆ）前記式ＸＩＩの化合物をカルバメート切断試薬と接触させ、式ＸＩＩＩの化合物を生成する工程と
【化１１】
2019511459.tif 000011
を更に含み、
任意に、前記活性化試薬が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを含んでいてもよい、
請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記式Ｘの化合物が、式ＶＩの化合物を
【化１２】
2019511459.tif 000012
活性化カルボニル化合物と接触させることによって生成され、
任意に、前記活性化カルボニル化合物がＣｂｚ−Ｃｌであってもよく、さらに任意に前記式ＶＩの化合物を塩基（前記塩基はＮａＨＣＯ3であってもよい）と接触させる工程を含んでいてもよい、請求項２に記載のプロセス。
【請求項４】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
ｇ）式ＶＩで表される化合物を
【化１３】
2019511459.tif 000013
活性化試薬と接触させ、式ＶＩＩで表される化合物を生成する工程と
【化１４】
2019511459.tif 000014
ｈ）前記式ＶＩＩの化合物をアミンと接触させ、前記式ＶＩＩＩの化合物を生成する工程と、によって生成され、
任意に、前記活性化試薬がＳＯＣｌ2を含んでいてもよく、及び／又は前記アルコールがＭｅＯＨであってもよく、及び／又は前記アミンがＮＨ3であってもよい、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項５】
前記式ＩＩの化合物が、式Ｉの化合物を
【化１５】
2019511459.tif 000015
活性化試薬及びアルコールと接触させることによって生成され、
任意に、前記活性化試薬がＳＯＣｌ2を含んでいてもよく、及び／又は前記アルコールがＭｅＯＨであってもよい、請求項１〜４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
前記活性化カルボニル試薬がＣｂｚ−Ｃｌであり、及び／又は前記塩基が水酸化物塩であり、及び／又は前記式ＩＶの化合物の加水分解可能な試薬がＬｉＯＨを含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項７】
前記式ＶＩＩＩの化合物が、前記式ＶＩの化合物を活性化試薬及びアルコールと接触させ、式ＶＩＩの化合物を含む反応混合物を生成し、該反応混合物をアミンと接触させ、前記式ＶＩＩＩの化合物を生成することによって生成され、任意に、前記アミンがＮＨ3であってもよく、及び／又は前記活性化試薬がＳＯＣｌ2を含んでいてもよい、請求項１〜６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
工程（ｃ）における前記活性化試薬が、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを含み、及び／又は前記カルバメート切断試薬がパラジウム炭素を含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項９】
工程（ｄ）が、約１５℃〜約３０℃の温度で実施され、及び／又は工程（ｅ）が、約−１０℃〜約３０℃の温度で実施され、及び／又は工程（ｆ）が、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項２に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記式ＩＩの化合物の生成が、約０℃〜約１００℃の温度で実施され、任意に約０℃〜約５℃の温度で実施されてもよい、請求項1〜９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
工程（ｂ）が、約１５℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
工程（ｇ）が、約０℃〜１００℃の温度で実施され、及び／又は工程（ｈ）が、約１５℃〜３０℃の温度で実施される、請求項４に記載のプロセス。
【請求項１３】
工程（ｃ）が、約１０℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記式Ｘの化合物の生成が、約０℃〜約３０℃の温度で実施される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記式Ｉの化合物が、
【化１６】
2019511459.tif 000016
であり、及び／又は
前記式ＩＩの化合物が、
【化１７】
2019511459.tif 000017
であり、及び／又は
前記式ＩＩＩの化合物が、
【化１８】
2019511459.tif 000018
であり、及び／又は
前記式ＩＶの化合物が、
【化１９】
2019511459.tif 000019
であり、及び／又は
前記式Ｖの化合物が、
【化２０】
2019511459.tif 000020
であり、及び／又は
前記式ＶＩの化合物が、
【化２１】
2019511459.tif 000021
であり、及び／又は
前記式ＶＩＩの化合物が、
【化２２】
2019511459.tif 000022
であり、及び／又は
前記式ＶＩＩＩの化合物が、
【化２３】
2019511459.tif 000023
であり、及び／又は
前記式ＩＸの化合物が、
【化２４】
2019511459.tif 000024
であり、及び／又は
前記式Ｘの化合物が、
【化２５】
2019511459.tif 000025
であり、及び／又は
前記式ＸＩの化合物が、
【化２６】
2019511459.tif 000026
であり、及び／又は
前記式ＸＩＩの化合物が、
【化２７】
2019511459.tif 000027
であり、及び／又は
前記式ＸＩＩＩの化合物が、
【化２８】
2019511459.tif 000028
である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。