【手続補正書】
【提出日】令和2年6月5日(2020.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）化合物Ａ
【化１】
2019517549.tif 000001
又はその薬学的に許容可能な塩であるｃ−Ｒａｆ阻害薬、及び
（Ｂ）配列番号１又は４のＨＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号２又は５のＨＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、配列番号１０又は１３のＬＣＤＲ１アミノ酸配列、配列番号１１又は１４のＬＣＤＲ２アミノ酸配列及び配列番号３２又は３３のＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、ヒトプログラム死１（ＰＤ−１）への結合能を有する単離抗体分子
を含む医薬併用物。
【請求項２】
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、
（ａ）配列番号４のＨＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号５のＨＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列とを含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び配列番号１３のＬＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１４のＬＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３３のＬＣＤＲ３アミノ酸配列とを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；又は
（ｂ）配列番号１のＨＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号２のＨＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び配列番号１０のＬＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１１のＬＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３２のＬＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬ；
を含む、請求項１に記載の医薬併用物。
【請求項３】
前記ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩と、前記抗ＰＤ−１抗体分子とは、個別、同時又は逐次投与される、請求項１又は２に記載の医薬併用物。
【請求項４】
前記ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害薬は、経口剤形である、請求項１又は２に記載の医薬併用物。
【請求項５】
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、注射用剤形である、請求項１又は２に記載の医薬併用物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬併用物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
【請求項７】
増殖性疾患の治療における使用のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬併用物又は請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
増殖性疾患を治療するための薬物を調製するための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬併用物の使用。
【請求項９】
前記増殖性疾患は、１つ以上のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の変化を内包する固形腫瘍、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、ＮＲＡＳ変異メラノーマ、ＫＲＡＳ及び／又はＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ及び／又はＢＲＡＦ変異卵巣癌、並びにＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ併用治療抵抗性のＢＲＡＦ変異メラノーマから選択される、請求項７に記載の医薬併用物又は医薬組成物、又は請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記増殖性疾患は、少なくとも１つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の変化を内包する固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍）である、請求項９に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項１１】
前記増殖性疾患は、ＮＲＡＳ変異メラノーマである、請求項９に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項１２】
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）である、請求項９に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項１３】
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ及びＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣである、請求項９に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項１４】
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ及び／又はＢＲＡＦ変異卵巣癌である、請求項９に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項１５】
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、３週間に１回又は４週間に１回、約３００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与される、請求項９に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項１６】
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇの用量で投与される、請求項１５に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項１７】
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、４週間に１回、約４００ｍｇの用量で投与される、請求項１５に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項１８】
前記ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害薬は、１日約５〜１２００ｍｇの用量において、１日１回又は１日２回のいずれか、より好ましくは１日１回投与される、請求項９に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項１９】
前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は、１日１回、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００ｍｇの用量で投与される、請求項１８に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項２０】
前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は、１日１回、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００ｍｇの用量で投与され、及び前記抗ＰＤ−１抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇの用量で投与される、請求項９に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項２１】
前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は、１日１回、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００ｍｇの用量で投与され、及び前記抗ＰＤ−１抗体分子は、４週間に１回、約４００ｍｇの用量で投与される、請求項９に記載の医薬併用物、医薬組成物又は使用。
【請求項２２】
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｅ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｆ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｇ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｈ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｊ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｋ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｌ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｍ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｎ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｏ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；又は
（ｐ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、請求項１〜５、７、９〜２１のいずれか一項に記載の医薬併用物、又は請求項６、７、９〜２１のいずれか一項に記載の医薬組成物、又は請求項８〜２１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２３】
抗ＰＤ−１抗体を含む、ＫＲＡＳ変異非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のための組成物であって、前記抗ＰＤ−１抗体はｃ−Ｒａｆ阻害薬との個別、同時又は逐次投与のために調製されている、組成物。
【請求項２４】
抗ＰＤ−１抗体を含む、ＮＲＡＳ変異メラノーマの治療における使用のための組成物であって、前記抗ＰＤ−１抗体はｃ−Ｒａｆ阻害薬との個別、同時又は逐次投与のために調製されている、組成物。
【請求項２５】
抗ＰＤ−１抗体を含む、ＫＲＡＳ及びＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣの治療における使用のための組成物であって、前記抗ＰＤ−１抗体はｃ−Ｒａｆ阻害薬との個別、同時又は逐次投与のために調製されている、組成物。
【請求項２６】
抗ＰＤ−１抗体を含む、ＫＲＡＳ変異卵巣癌の治療における使用のための組成物であって、前記抗ＰＤ−１抗体はｃ−Ｒａｆ阻害薬との個別、同時又は逐次投与のために調製されている、組成物。
【請求項２７】
抗ＰＤ−１抗体を含む、ＢＲＡＦ変異卵巣癌の治療における使用のための組成物であって、前記抗ＰＤ−１抗体はｃ−Ｒａｆ阻害薬との個別、同時又は逐次投与のために調製されている、組成物。
【請求項２８】
ｃ−Ｒａｆ阻害薬を含む、ＮＲＡＳ変異メラノーマの治療における使用のための組成物であって、前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は抗ＰＤ−１抗体との個別、同時又は逐次投与のために調製されている、組成物。
【請求項２９】
ｃ−Ｒａｆ阻害薬を含む、患者のＮＲＡＳ変異メラノーマの治療における使用のための組成物であって、前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は抗ＰＤ−１抗体との個別、同時又は逐次投与のために調製されており、前記患者は、以前に免疫療法を受けたことがある、組成物。
【請求項３０】
ｃ−Ｒａｆ阻害薬を含む、再発性又は難治性ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異メラノーマ（例えば、前記メラノーマは、ＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ併用療法の失敗後に再発するか、又はＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ併用療法に対して難治性である）の治療における使用のための組成物であって、前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は抗ＰＤ−１抗体との個別、同時又は逐次投与のために調製されている、組成物。
【請求項３１】
ｃ−Ｒａｆ阻害薬を含む、ＮＲＡＳ変異卵巣癌の治療における使用のための組成物であって、前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は抗ＰＤ−１抗体との個別、同時又は逐次投与のために調製されている、組成物。
【請求項３２】
（ａ）１つ以上の投薬量単位の請求項１に定義されているｃ−Ｒａｆ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）１つ以上の投薬量単位の請求項２に定義されている抗ＰＤ−１抗体と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む併用製剤。
【請求項３３】
活性成分としての請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬併用物を、増殖性疾患の治療における使用のための前記医薬併用物の、それを必要とする患者への同時、個別又は逐次投与に関する説明書と一緒に含む市販用パッケージキット。
【請求項３４】
化合物Ａ
【化２】
2019517549.tif 000002
又はその薬学的に許容可能な塩であるｃ−Ｒａｆ阻害薬を含む、少なくとも１つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の変化を内包する固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍）の治療における使用のための組成物。
【請求項３５】
化合物Ａ
【化３】
2019517549.tif 000003
又はその薬学的に許容可能な塩であるｃ−Ｒａｆ阻害薬を含む、ＮＲＡＳ変異メラノーマ、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、ＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ及びＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異卵巣癌、ＢＲＡＦ変異卵巣癌、及びＫＲＡＳ及びＢＲＡＦ変異卵巣癌、並びに再発性又は難治性ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異メラノーマ（例えば、前記メラノーマは、ＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ併用療法の失敗後に再発するか、又はＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ併用療法に対して難治性である）から選択される癌の治療における使用のための組成物。
【請求項３６】
前記ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害薬は、１日約５〜１２００ｍｇの用量において、１日１回又は１日２回のいずれか、より好ましくは１日１回投与される、請求項３４に記載の組成物。
【請求項３７】
前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は、１日１回、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００ｍｇの用量で投与される、請求項３５に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３９６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３９６】
均等物
本発明の具体的な実施形態を考察したが、上記の本明細書は、例示であり、限定ではない。当業者には、本明細書及び以下の特許請求の範囲を検討すれば、本発明の多くの変形形態が明らかになるであろう。本発明の完全な範囲は、特許請求の範囲を均等物の完全な範囲と共に、及び本明細書をかかる変形形態と共に参照することにより決定されなければならない。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
（Ａ）化合物Ａ
【化４】
2019517549.tif 000004
又はその薬学的に許容可能な塩であるｃ−Ｒａｆ阻害薬、及び
（Ｂ）表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９−クローンＢ又はＢＡＰ０４９−クローンＥのＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３アミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、表１に記載されるとおりのＢＡＰ０４９−クローンＢ又はＢＡＰ０４９−クローンＥのＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３アミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、ヒトプログラム死１（ＰＤ−１）への結合能を有する単離抗体分子
を含む医薬併用物。
［２］
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、
（ａ）配列番号４のＨＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号５のＨＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列とを含む重鎖可変領域（ＶＨ）；及び配列番号１３のＬＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１４のＬＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３３のＬＣＤＲ３アミノ酸配列とを含む軽鎖可変領域（ＶＬ）；
（ｂ）配列番号１のＨＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号２のＨＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び配列番号１０のＬＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１１のＬＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３２のＬＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬ；
（ｃ）配列番号４のＨＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号５のＨＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び配列番号１３のＬＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１４のＬＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３３のＬＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬ；又は
（ｄ）配列番号１のＨＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号２のＨＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３のＨＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＨ；及び配列番号１０のＬＣＤＲ１アミノ酸配列と、配列番号１１のＬＣＤＲ２アミノ酸配列と、配列番号３２のＬＣＤＲ３アミノ酸配列とを含むＶＬ
を含む、［１］に記載の医薬併用物。
［３］
前記ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩と、前記抗ＰＤ−１抗体分子とは、個別、同時又は逐次投与される、［１］又は［２］に記載の医薬併用物。
［４］
前記ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害薬は、経口剤形である、［１］又は［２］に記載の医薬併用物。
［５］
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、注射用剤形である、［１］又は［２］に記載の医薬併用物。
［６］
［１］〜［５］のいずれか一項に記載の医薬併用物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
［７］
増殖性疾患の治療における使用のための、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の医薬併用物又は［６］に記載の医薬組成物。
［８］
増殖性疾患を治療するための薬物を調製するための、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の医薬併用物の使用。
［９］
増殖性疾患の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の医薬併用物又は［６］に記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む方法。
［１０］
前記増殖性疾患は、１つ以上のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の変化を内包する固形腫瘍、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、ＮＲＡＳ変異メラノーマ、ＫＲＡＳ及び／又はＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ及び／又はＢＲＡＦ変異卵巣癌、並びにＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ併用治療抵抗性のＢＲＡＦ変異メラノーマから選択される、［７］に記載の使用のための医薬併用物、又は［８］に記載の医薬併用物の使用、又は［９］に記載の方法。
［１１］
前記増殖性疾患は、少なくとも１つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の変化を内包する固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍）である、［１０］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１０］に記載の医薬併用物の使用、又は［１０］に記載の方法。
［１２］
前記増殖性疾患は、ＮＲＡＳ変異メラノーマである、［１０］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１０］に記載の医薬併用物の使用、又は［１０］に記載の方法。
［１３］
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）である、［１０］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１０］に記載の医薬併用物の使用、又は［１０］に記載の方法。
［１４］
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ及びＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣである、［１０］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１０］に記載の医薬併用物の使用、又は［１０］に記載の方法。
［１５］
前記増殖性疾患は、ＫＲＡＳ及び／又はＢＲＡＦ変異卵巣癌である、［１０］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１０］に記載の医薬併用物の使用、又は［１０］に記載の方法。
［１６］
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、３週間に１回又は４週間に１回、約３００ｍｇ〜４００ｍｇの用量で投与される、［１０］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１０］に記載の医薬併用物の使用、又は［１０］に記載の方法。
［１７］
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇの用量で投与される、［１６］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１６］に記載の医薬併用物の使用、又は［１６］に記載の方法。
［１８］
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、４週間に１回、約４００ｍｇの用量で投与される、［１６］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１６］に記載の医薬併用物の使用、又は［１６］に記載の方法。
［１９］
前記ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害薬は、１日約５〜１２００ｍｇの用量において、１日１回又は１日２回のいずれか、より好ましくは１日１回投与される、［１０］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１０］に記載の医薬併用物の使用、又は［１０］に記載の方法。
［２０］
前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は、１日１回、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００ｍｇの用量で投与される、［１９］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１９］に記載の医薬併用物の使用、又は［１９］に記載の方法。
［２１］
前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は、１日１回、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００ｍｇの用量で投与され、及び前記抗ＰＤ−１抗体分子は、３週間に１回、約３００ｍｇの用量で投与される、［１０］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１０］に記載の医薬併用物の使用、又は［１０］に記載の方法。
［２２］
前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は、１日１回、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００ｍｇの用量で投与され、及び前記抗ＰＤ−１抗体分子は、４週間に１回、約４００ｍｇの用量で投与される、［１０］に記載の使用のための医薬併用物、又は［１０］に記載の医薬併用物の使用、又は［１０］に記載の方法。
［２３］
前記抗ＰＤ−１抗体分子は、
（ａ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号４２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｂ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｃ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｄ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｅ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｆ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号４６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｇ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｈ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｉ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｊ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号６２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｋ）配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｌ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｍ）配列番号３８のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｎ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号７０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；
（ｏ）配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン；又は
（ｐ）配列番号８６のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメイン及び配列番号６６のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメイン
を含む、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の使用のための医薬併用物、又は［６］に記載の医薬組成物、又は［８］に記載の医薬併用物の使用、又は［９］に記載の方法。
［２４］
ＫＲＡＳ変異非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体であって、ｃ−Ｒａｆ阻害薬との個別、同時又は逐次投与のために調製される、抗ＰＤ−１抗体。
［２５］
ＮＲＡＳ変異メラノーマの治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体であって、ｃ−Ｒａｆ阻害薬との個別、同時又は逐次投与のために調製される、抗ＰＤ−１抗体。
［２６］
ＫＲＡＳ及びＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣの治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体であって、ｃ−Ｒａｆ阻害薬との個別、同時又は逐次投与のために調製される、抗ＰＤ−１抗体。
［２７］
ＫＲＡＳ変異卵巣癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体であって、ｃ−Ｒａｆ阻害薬との個別、同時又は逐次投与のために調製される、抗ＰＤ−１抗体。
［２８］
ＢＲＡＦ変異卵巣癌の治療における使用のための抗ＰＤ−１抗体であって、ｃ−Ｒａｆ阻害薬との個別、同時又は逐次投与のために調製される、抗ＰＤ−１抗体。
［２９］
ＮＲＡＳ変異メラノーマの治療における使用のためのｃ−Ｒａｆ阻害薬であって、抗ＰＤ−１抗体との個別、同時又は逐次投与のために調製される、ｃ−Ｒａｆ阻害薬。
［３０］
患者のＮＲＡＳ変異メラノーマの治療における使用のためのｃ−Ｒａｆ阻害薬であって、抗ＰＤ−１抗体との個別、同時又は逐次投与のために調製され、前記患者は、以前に免疫療法を受けたことがある、ｃ−Ｒａｆ阻害薬。
［３１］
再発性又は難治性ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異メラノーマ（例えば、前記メラノーマは、ＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ併用療法の失敗後に再発するか、又はＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ併用療法に対して難治性である）の治療における使用のためのｃ−Ｒａｆ阻害薬であって、抗ＰＤ−１抗体との個別、同時又は逐次投与のために調製される、ｃ−Ｒａｆ阻害薬。
［３２］
ＮＲＡＳ変異卵巣癌の治療における使用のためのｃ−Ｒａｆ阻害薬であって、抗ＰＤ−１抗体との個別、同時又は逐次投与のために調製される、ｃ−Ｒａｆ阻害薬。
［３３］
（ａ）１つ以上の投薬量単位の［１］に記載のｃ−Ｒａｆ阻害薬又はその薬学的に許容可能な塩と、（ｂ）１つ以上の投薬量単位の［２］に記載の抗ＰＤ−１抗体と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体とを含む併用製剤。
［３４］
活性成分としての［１］〜［５］のいずれか一項に記載の医薬併用物を、増殖性疾患の治療における使用のための前記医薬併用物の、それを必要とする患者への同時、個別又は逐次投与に関する説明書と一緒に含む市販用パッケージキット。
［３５］
少なくとも１つのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）の変化を内包する固形腫瘍（例えば、進行性固形腫瘍）の治療における使用のための、化合物Ａ又はその薬学的に許容可能な塩であるｃ−Ｒａｆ阻害薬。
［３６］
ＮＲＡＳ変異メラノーマ、ＫＲＡＳ変異ＮＳＣＬＣ（非小細胞肺癌）、ＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ及びＢＲＡＦ変異ＮＳＣＬＣ、ＫＲＡＳ変異卵巣癌、ＢＲＡＦ変異卵巣癌、及びＫＲＡＳ及びＢＲＡＦ変異卵巣癌、並びに再発性又は難治性ＢＲＡＦ  Ｖ６００変異メラノーマ（例えば、前記メラノーマは、ＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ併用療法の失敗後に再発するか、又はＢＲＡＦｉ／ＭＥＫｉ併用療法に対して難治性である）から選択される癌の治療における使用のための、化合物Ａ又はその薬学的に許容可能な塩であるｃ−Ｒａｆ阻害薬。
［３７］
前記ｃ−Ｒａｆキナーゼ阻害薬は、１日約５〜１２００ｍｇの用量において、１日１回又は１日２回のいずれか、より好ましくは１日１回投与される、［３５］に記載の使用のためのｃ−Ｒａｆ阻害薬。
［３８］
前記ｃ−Ｒａｆ阻害薬は、１日１回、約１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、１０００、１０５０、１１００、１１５０、１２００ｍｇの用量で投与される、［３６］に記載の使用のためのｃ−Ｒａｆ阻害薬。