【手続補正書】
【提出日】令和2年11月12日(2020.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列を含む組み換え核酸分子であって、該組み換え核酸分子が、
（ａ）第１のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）であって、
（ｉ）（１）ＴＣＲ細胞外ドメインの少なくとも一部分と、
（２）膜貫通ドメインと、
（３）ＴＣＲアルファ鎖あるいはＴＣＲベータ鎖のＴＣＲ細胞内ドメイン、またはＣＤ３イプシロン鎖、ＣＤ３ガンマ鎖、あるいはＣＤ３デルタ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインに由来する刺激ドメインを含むＴＣＲ細胞内ドメインとを含む、第１のＴＣＲサブユニットと、
（ｉｉ）第１の抗原結合ドメインと
を含む、第１のＴＦＰ；及び
（ｂ）第２のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）であって、
（ｉ）（１）ＴＣＲ細胞外ドメインの少なくとも一部分と、
（２）膜貫通ドメインと、
（３）ＴＣＲアルファ鎖あるいはＴＣＲベータ鎖のＴＣＲ細胞内ドメイン、またはＣＤ３イプシロン鎖、ＣＤ３ガンマ鎖、あるいはＣＤ３デルタ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインに由来する刺激ドメインを含むＴＣＲ細胞内ドメインとを含む、第２のＴＣＲサブユニットと、
（ｉｉ）第２の抗原結合ドメインと
を含む、第２のＴＦＰをコードし、
前記第１のＴＣＲサブユニット及び前記第１の抗原結合ドメインが作動可能に連結され、前記第２のＴＣＲサブユニット及び前記第２の抗原結合ドメインが作動可能に連結され、前記第１のＴＦＰ及び前記第２のＴＦＰが、Ｔ細胞で発現される際に内因性ＴＣＲ複合体に組み込まれる、組み換え核酸分子。
【請求項２】
配列を含む組み換え核酸分子であって、該組み換え核酸分子が、
（ａ）第１のＴ細胞受容体（ＴＣＲ）融合タンパク質（ＴＦＰ）であって、
（ｉ）（１）ＴＣＲ細胞外ドメインの少なくとも一部分と、
（２）膜貫通ドメインと、
（３）ＴＣＲアルファ鎖あるいはＴＣＲベータ鎖のＴＣＲ細胞内ドメイン、またはＣＤ３イプシロン鎖、ＣＤ３ガンマ鎖、あるいはＣＤ３デルタ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインに由来する刺激ドメインを含むＴＣＲ細胞内ドメインとを含む、第１のＴＣＲサブユニットと、
（ｉｉ）第１の抗原結合ドメインと
を含む、第１のＴＦＰ；及び
（ｂ）第２の抗原結合ドメインをコードし、
前記第１のＴＣＲサブユニット、前記第１の抗原結合ドメイン、及び前記第２の抗原結合ドメインが作動可能に連結され、前記第１のＴＦＰがＴ細胞で発現される際に内因性ＴＣＲ複合体に組み込まれる、組み換え核酸分子。
【請求項３】
（ａ）前記第１のＴＣＲサブユニットの細胞内シグナル伝達ドメイン、及び前記第２のＴＣＲサブユニットの細胞内シグナル伝達ドメインが、異なるＴＣＲ鎖の細胞内シグナル伝達ドメインに由来するものであり、または
（ｂ）前記第１のＴＣＲサブユニット及び前記第２のＴＣＲサブユニットが同じものである、請求項１に記載の組み換え核酸分子。
【請求項４】
（ａ）前記第１の抗原結合ドメインが抗ＣＤ１９結合ドメインであり、前記第２の抗原結合ドメインが抗ＣＤ２２結合ドメインまたは抗ＣＤ２０結合ドメインであり、
（ｂ）前記第１の抗原結合ドメインが抗メソテリン結合ドメインであり、前記第２の抗原結合ドメインが抗ＭＵＣ１６結合ドメインであり、または
（ｃ）前記第１の抗原結合ドメインが抗ＣＤ１９結合ドメインであり、前記第２の抗原結合ドメインが抗ＢＣＭＡ結合ドメインである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子。
【請求項５】
前記第２のＴＣＲサブユニットのＴＣＲ細胞内ドメインが、ＣＤ３デルタ、ＣＤ３ガンマ、またはＣＤ３イプシロンの細胞内シグナル伝達ドメインに由来する刺激ドメインを含む、請求項１、３、または４のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子。
【請求項６】
前記組み換え核酸分子がプロテアーゼ切断部位を更にコードする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子。
【請求項７】
前記第１の抗原結合ドメイン、前記第２の抗原結合ドメイン、またはその両方が、
（ａ）ｓｃＦｖまたはＶＨドメインであり、または
（ｂ）抗体またはその断片を含まず、かつ細胞の表面上に発現される受容体またはポリペプチドに結合するリガンドまたはその断片である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子。
【請求項８】
前記第１のＴＣＲサブユニットの膜貫通ドメインがＴＣＲ膜貫通ドメインであり、前記第１のＴＣＲサブユニットのＴＣＲ細胞外ドメイン、ＴＣＲ膜貫通ドメイン、及びＴＣＲ細胞内ドメインが、１つのＴＣＲ鎖に由来する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子。
【請求項９】
前記第２のＴＣＲサブユニットの膜貫通ドメインがＴＣＲ膜貫通ドメインであり、前記第２のＴＣＲサブユニットのＴＣＲ細胞外ドメイン、ＴＣＲ膜貫通ドメイン、及びＴＣＲ細胞内ドメインが、１つのＴＣＲ鎖に由来する、請求項１または３〜８のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子。
【請求項１０】
（ｉ）前記第１のＴＦＰの第１のＴＣＲサブユニット及び前記第１の抗原結合ドメインが第１のリンカー配列によって作動可能に連結され、（ｉｉ）前記第２のＴＦＰの第２のＴＣＲサブユニット及び前記第２の抗原結合ドメインが第２のリンカー配列によって作動可能に連結され、または（ｉｉｉ）前記第１のＴＦＰの第１のＴＣＲサブユニット及び前記第１の抗原結合ドメインが第１のリンカー配列によって作動可能に連結され、かつ前記第２のＴＦＰの第２のＴＣＲサブユニット及び前記第２の抗原結合ドメインが第２のリンカー配列によって作動可能に連結される、請求項１に記載の組み換え核酸分子。
【請求項１１】
前記第１のリンカー配列または前記第２のリンカー配列が（Ｇ４Ｓ）ｎを含み、ｎ＝１〜４である、請求項１０に記載の組み換え核酸分子。
【請求項１２】
前記第１のＴＦＰの第１のＴＣＲサブユニット及び前記第１の抗原結合ドメインが第１のリンカー配列によって作動可能に連結され、及び（ｉ）前記第１のＴＦＰの第１のＴＣＲサブユニット及び前記第２の抗原結合ドメインが第２のリンカー配列によって作動可能に連結され、または（ｉｉ）前記第１の抗原結合ドメイン及び前記第２の抗原結合ドメインが第２のリンカー配列によって作動可能に連結される、請求項２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項１３】
前記第１のリンカー配列または前記第２のリンカー配列が（Ｇ４Ｓ）ｎを含み、ｎ＝１〜４である、請求項１２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項１４】
（ｉ）配列番号２５、配列番号２７、及び配列番号２９に対してそれぞれ９０〜１００％の配列同一性を有する、抗ＣＤ１９軽鎖結合ドメインの軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号３１、配列番号３３、及び配列番号３５に対してそれぞれ９０〜１００％の配列同一性を有する、抗ＣＤ１９重鎖結合ドメインの重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、及びＨＣ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列をコードする、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項１５】
前記組み換え核酸分子が軽鎖可変領域をコードし、前記軽鎖可変領域が、配列番号４９の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも１つから３０以下の修飾を有するアミノ酸配列、または配列番号４９の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して９５〜９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項１６】
前記組み換え核酸分子が重鎖可変領域をコードし、前記重鎖可変領域が、配列番号５１の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも１つから３０以下の修飾を有するアミノ酸配列、または配列番号５１の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して９５〜９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項１７】
（ｉ）配列番号３７、配列番号３９、及び配列番号４１に対してそれぞれ９０〜１００％の配列同一性を有する、抗ＢＣＭＡ軽鎖結合ドメインの軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号４３、配列番号４５、及び配列番号４７に対してそれぞれ９０〜１００％の配列同一性を有する、抗ＢＣＭＡ重鎖結合ドメインの重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、及びＨＣ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列をコードする、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項１８】
前記組み換え核酸分子が軽鎖可変領域をコードし、前記軽鎖可変領域が、配列番号５３の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも１つから３０以下の修飾を有するアミノ酸配列、または配列番号５３の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して９５〜９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項１９】
前記組み換え核酸分子が重鎖可変領域をコードし、前記重鎖可変領域が、配列番号５５の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも１つから３０以下の修飾を有するアミノ酸配列、または配列番号５５の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して９５〜９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項２０】
（ｉ）配列番号５７、配列番号５８、及び配列番号５９に対してそれぞれ９０〜１００％の配列同一性を有する、抗ＣＤ２２軽鎖結合ドメインの軽鎖（ＬＣ）ＣＤＲ１、ＬＣ  ＣＤＲ２、及びＬＣ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列、及び／または（ｉｉ）配列番号６０、配列番号６１、及び配列番号６２に対してそれぞれ９０〜１００％の配列同一性を有する、抗ＣＤ２２重鎖結合ドメインの重鎖（ＨＣ）ＣＤＲ１、ＨＣ  ＣＤＲ２、及びＨＣ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列をコードする、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項２１】
前記組み換え核酸分子が軽鎖可変領域をコードし、前記軽鎖可変領域が、配列番号６３の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも１つから３０以下の修飾を有するアミノ酸配列、または配列番号６３の軽鎖可変領域アミノ酸配列に対して９５〜９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項２２】
前記組み換え核酸分子が重鎖可変領域をコードし、前記重鎖可変領域が、配列番号６４の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して少なくとも１つから３０以下の修飾を有するアミノ酸配列、または配列番号６４の重鎖可変領域アミノ酸配列に対して９５〜９９％の同一性を有する配列を含む、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項２３】
前記膜貫通ドメインが、ＴＣＲアルファ鎖、ＴＣＲベータ鎖、ＴＣＲゼータ鎖、ＣＤ３イプシロンＴＣＲサブユニット、ＣＤ３ガンマＴＣＲサブユニット、ＣＤ３デルタＴＣＲサブユニット、ＣＤ４５、ＣＤ４、ＣＤ５、ＣＤ８、ＣＤ９、ＣＤ１６、ＣＤ２２、ＣＤ３３、ＣＤ２８、ＣＤ３７、ＣＤ６４、ＣＤ８０、ＣＤ８６、ＣＤ１３４、ＣＤ１３７、ＣＤ１５４、またはその機能性断片からなる群から選択される、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項２４】
共刺激ドメインをコードする配列を更に含む、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項２５】
前記共刺激ドメインが、ＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤ２８、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、ならびに４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、及びそれらに対して少なくとも１つから２０以下の修飾を有するアミノ酸配列からなる群から選択されるタンパク質から得られる機能的シグナル伝達ドメインである、請求項２４に記載の組み換え核酸分子。
【請求項２６】
リーダー配列を更にコードする、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項２７】
プロモーターを更に含む、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項２８】
前記組み換え核酸がヌクレオチド類似体を含む、請求項１または２に記載の組み換え核酸分子。
【請求項２９】
前記ヌクレオチド類似体が、２’−Ｏ−メチル、２’−Ｏ−メトキシエチル（２’−Ｏ−ＭＯＥ）、２’−Ｏ−アミノプロピル、２’−デオキシ、Ｔ−デオキシ−２’−フルオロ、２’−Ｏ−アミノプロピル（２’−Ｏ−ＡＰ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＯＥ）、２’−Ｏ−ジメチルアミノプロピル（２’−Ｏ−ＤＭＡＰ）、Ｔ−Ｏ−ジメチルアミノエチルオキシエチル（２’−Ｏ−ＤＭＡＥＯＥ）、２’−Ｏ−Ｎ−メチルアセトアミド（２’−Ｏ−ＮＭＡ）修飾、ロックド核酸（ＬＮＡ）、エチレン核酸（ＥＮＡ）、ペプチド核酸（ＰＮＡ）、１’，５’−アンヒドロヘキシトール核酸（ＨＮＡ）、モルホリノ、メチルホスホネートヌクレオチド、チオールホスホネートヌクレオチド、及び２’−フルオロＮ３−Ｐ５’−ホスホロアミダイトからなる群から選択される、請求項２８に記載の組み換え核酸分子。
【請求項３０】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子を含むベクター。
【請求項３１】
ＤＮＡ、ＲＮＡ、プラスミド、レンチウイルスベクター、アデノウイルスベクター、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）ベクター、またはレトロウイルスベクターからなる群から選択される、請求項３１に記載のベクター。
【請求項３２】
請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子、または請求項３０または３１に記載のベクターを含む、ヒトＴ細胞。
【請求項３３】
ＣＤ８＋またはＣＤ４＋Ｔ細胞である、請求項３２に記載のヒトＴ細胞。
【請求項３４】
（ａ）請求項３２または３３に記載のヒトＴ細胞と、
（ｂ）薬学的に許容可能な賦形剤と
を含む医薬組成物。
【請求項３５】
腫瘍関連抗原の発現を伴う疾患を処置するための薬剤の調製における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子、請求項３０または３１に記載のベクター、請求項３２または３３に記載のヒトＴ細胞、または請求項３４に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３６】
ＣＤ１９、ＢＣＭＡ、またはＣＤ２２発現を伴う疾患を処置するための薬剤の調製における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子、請求項３０または３１に記載のベクター、請求項３２または３３に記載のヒトＴ細胞、または請求項３４に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が、増殖性疾患、がん、悪性腫瘍、脊髄形成異常、骨髄異形成症候群、前白血病、ＣＤ１９の発現を伴う非がん関連適応症、ＢＣＭＡの発現を伴う非がん関連適応症、及びＣＤ２２の発現を伴う非がん関連適応症からなる群から選択される、使用。
【請求項３７】
疾患を処置するための薬剤の調製における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子、請求項３０または３１に記載のベクター、請求項３２または３３に記載のヒトＴ細胞、または請求項３４に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が、中皮腫、乳頭状漿液性卵巣腺癌、明細胞急性リンパ性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病、Ｂ細胞前リンパ性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、小細胞型濾胞性リンパ腫、大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯リンパ腫、多発性骨髄腫、脊髄形成異常、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽細胞リンパ腫、形質細胞様樹状細胞腫瘍、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、前白血病、卵巣癌、卵巣ミュラー管混合癌、子宮内膜粘液性卵巣癌、膵腺癌、膵管腺癌、子宮体部漿液性癌、肺腺癌、肝外胆管癌、胃腺癌、食道腺癌、結腸直腸腺癌、乳腺癌、腎癌、結腸癌、胃癌、自己免疫疾患、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるがんである、使用。
【請求項３８】
疾患を処置するための薬剤の調製における、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の組み換え核酸分子、請求項３０または３１に記載のベクター、請求項３２または３３に記載のヒトＴ細胞、または請求項３４に記載の医薬組成物の使用であって、前記疾患が、ユーイング肉腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、黒色腫、白血病、卵巣癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、肝細胞癌、結腸癌、腎癌、及び前立腺癌からなる群から選択されるがんである、使用。