(57)【要約】  本発明は、ａ）治療有効量のアリスキレン、または薬学的に許容されるその塩と、ｂ）治療有効量のバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩と、ｃ）崩壊剤と、ｄ）多糖類であるさらなる崩壊剤とを含む医薬経口一定用量の組合せに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）治療有効量のアリスキレン、または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）治療有効量のバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩と、
ｃ）崩壊剤と、
ｄ）崩壊剤ｃ）と異なり、かつ多糖類である（ただし、セルロースではない）１種または複数、例えば、１〜３種の崩壊剤と
を含み、ただし、インジゴチンレーキが組成物中に含まれる場合、インジゴチンレーキは単位用量当たり０．１３ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇまたは０．５ｍｇの量ではない、医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項２】
医薬経口一定用量の組合せが、固体剤形である、請求項１に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項３】
成分（ａ）が、成分（ｂ）から物理的に分離している、請求項１または２に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項４】
成分（ａ）を含む層と、成分（ｂ）を含む層とを含む、多層錠剤、好ましくは二層の形態の、請求項１から３のいずれかに記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項５】
成分ｂ）を含む層が、成分ｃ）およびｄ）をさらに含む、請求項４に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項６】
成分ａ）を含有する層が、ローラー圧縮によって得られる、請求項４または５に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項７】
成分ｂ）を含有する層が、ローラー圧縮によって得られる、請求項４から６に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項８】
多糖類ｄ）が、グルコースまたはウロン酸残基を含む、請求項１から７のいずれかに記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項９】
多糖類ｄ）が、（ｉ）デンプンまたはデンプン誘導体、および（ｉｉ）セルロース誘導体から選択される、請求項１から８のいずれかに記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項１０】
デンプンまたはデンプン誘導体が、ポリカルボキシアルキルエーテルデンプン、ポリカルボキシメチルエーテルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギネートおよびアルファ化デンプンから選択される、請求項９に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項１１】
セルロース誘導体が、ポリカルボキシアルキルエーテルセルロース、ポリカルボキシメチルエーテルセルロース、セルロースの低置換度ポリ（ヒドロキシルアルキル）エーテル、セルロースのポリ（ヒドロキシプロピル）エーテル、クロスカルメロースナトリウムおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースから選択される、請求項９に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項１２】
成分ｃ）がクロスプロビドンである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項１３】
成分ｂ）と成分ｄ）の重量比が、１５：１〜２：１、好ましくは８：１〜２：１、さらに好ましくは６：１〜３：１である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項１４】
成分ｃ）と成分ｄ）の重量比が、１：１〜１：８、好ましくは１：１〜１：５、さらに好ましくは１：１〜１：３である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項１５】
成分ｂ）を含有する層が、多層、好ましくは二層錠剤の２〜２０％、好ましくは４〜１０％、さらに好ましくは４〜６重量％の量で（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）成分ｄ）をさらに含む、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項１６】
成分ａ）を含む層中に崩壊剤（成分ｅ）、特にクロスポビドンをさらに含む、請求項４から１６のいずれか一項に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項１７】
成分ａ）と成分ｅ）の重量比が、４０：１〜１０：１、好ましくは３０：１〜１０：１、さらに好ましくは３０：１〜１５：１である、請求項１７に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項１８】
成分ｂ）を含む層中の成分ｄ）と成分ａ）を含む層中の成分ｅ）の重量比が、１５：１〜３：１、好ましくは１０：１〜３：１、さらに好ましくは７：１〜３：１である、請求項１７または１８に記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項１９】
成分（ａ）が、単位剤形当たり７５〜３００ｍｇの遊離塩基の範囲の量で存在する、請求項１から１８のいずれかに記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項２０】
成分（ｂ）が、単位剤形当たり８０〜３２０ｍｇの範囲の量で存在する、請求項１から１９のいずれかに記載の医薬経口一定用量の組合せ。
【請求項２１】
高血圧症、うっ血性心不全、狭心症、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、脳卒中、頭痛および慢性心不全、特に高血圧症の治療のための、請求項１から２０のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項２２】
（１）成分ａ）および薬学的に許容される添加物を造粒して、アリスキレン粒状体を形成するステップと；（２）成分ｂ）からｄ）および薬学的に許容される添加物を造粒して、バルサルタン粒状体を形成するステップと；（３）このように得られた各々の粒状体を任意選択で乾燥させるステップと；（４）ふるい分けするステップと；（５）各々の粒状体を外側相の添加剤と任意選択で混合するステップと；（６）バルサルタン粒状体およびアリスキレン粒状体を一緒に圧縮して、二層錠剤形成するステップとを含む、請求項４から２０のいずれか一項に記載の医薬経口一定用量の組合せの調製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、適切な担体中の活性成分として、経口活性レニン阻害剤であるアリスキレン、または薬学的に許容されるその塩、およびアンジオテンシンＩＩアンタゴニストであるバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬経口一定用量の組合せに関する。特に、本発明は、バルサルタンと組み合わせた、アリスキレンのヘミ−フマル酸塩を含むガレヌス製剤を提供する。本発明はまた、それらの調製方法および医薬品としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎臓から放出されるレニンは、循環血液中のアンジオテンシノーゲンを切断して、デカペプチドであるアンジオテンシンＩを形成する。これは肺、腎臓および他の器官中のアンジオテンシン変換酵素によって切断され、オクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩを形成する。このオクタペプチドは、動脈血管収縮によって直接的、および副腎からナトリウムイオン保持ホルモンであるアルドステロンを遊離する（細胞外液の容量の増加を伴う）ことによって間接的の両方で血圧を上昇させる。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンジオテンシンＩの形成の減少を引き起こす。結果として、より少量のアンジオテンシンＩＩが生成される。その活性ペプチドホルモンの濃度低下は、例えば、レニン阻害剤の抗血圧上昇作用の直接原因である。したがって、レニン阻害剤、またはその塩は、例えば、降圧剤として、またはうっ血性心不全を治療するために用い得る。
【０００３】
レニン阻害剤であるアリスキレン、特に、そのヘミ−フマル酸塩は、年齢、性別もしくは人種に関わりなく血圧を低下させる治療において有効であることが知られており、また耐容性良好である。遊離塩基の形態のアリスキレンは、下記の式
【０００４】
【化１】
2012520895.tif 000002
によって表され、２（Ｓ），４（Ｓ），５（Ｓ），７（Ｓ）−Ｎ−（３−アミノ−２，２−ジメチル−３−オキソプロピル）−２，７−ジ（１−メチルエチル）−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−［４−メトキシ−３−（３−メトキシ−プロポキシ）フェニル］−オクタンアミドと化学的に定義される。上記のように、最も好ましいのは、ＥＰ６７８５０３Ａにおいて実施例８３として特に開示されているそのヘミ−フマル酸塩である。
【０００５】
バルサルタンは、公知のアンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト）であり、アリスキレンとの組合せが、例えばＷＯ０２／４０００７に記載されている。
【０００６】
アンジオテンシンＩＩは、血管の収縮をもたらすホルモンである。これは、高血圧、および心臓への負担をもたらし得る。アンジオテンシンＩＩは、標的細胞の表面上の特異的受容体と相互作用することが知られている。アンジオテンシンＩＩについての２種の受容体サブタイプ、すなわちＡＴ１およびＡＴ２がこれまで同定されてきた。最近、ＡＴ１受容体に結合する物質を同定するために大きな努力がなされてきた。アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ、アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト）は、アンジオテンシンＩＩが血管の壁のその受容体に結合することを阻害し、それによって血圧の低下をもたらすことが現在知られている。したがって、このようなアンタゴニストは、ＡＴ１受容体の阻害によって、降圧剤として、または他の適応症の中でうっ血性心不全の治療のために使用することができる。
【０００７】
経口経路によるこのような医薬品の投与は、患者による自己投与を可能とするため、非経口投与より好ましい。一方、非経口製剤は、殆どの場合医師または医療補助員が投与しなくてはならない。
【０００８】
しかし、アリスキレンは、その物理化学的特性のために製剤するのが困難な製剤原料であり、特に、錠剤の物性（流動性、圧縮挙動または溶解速度など）に関して、信頼のおけるロバストな方法で、錠剤の形態で経口製剤を作製することはささいなことではない。例えば、アリスキレンは、製剤原料のバルク特性、例えば、流動性およびかさ密度に対してマイナスの影響を有する針状晶癖を有する。製剤原料の圧縮挙動は乏しく、弱い微粒子間結合および加圧下で多型の変化がもたらされる。アリスキレンは、強力な弾力性のある成分を有し、これはまた微粒子間結合の低下をもたらす。製剤原料の質は、錠剤の加工性、例えば、粒度分布、かさ密度、流動性、濡れ挙動、表面積および固着性に対する作用によって非常に変わりやすい。さらに、アリスキレンは、非常に吸湿性である。水との接触および水の除去の後、製剤原料の多型は、結晶状態と比較して劣った安定性を示すアモルファス状態に変化する。さらに、高用量のアリスキレンまたは薬学的に許容されるその塩（錠剤当たり３００ｍｇまでの遊離塩基）の特別な場合は、妥当な錠剤サイズを達成するために、高い薬物充填量が必要となる。
【０００９】
これらのハードルの組合せは、標準的な錠剤の製造工程を非常に困難なものとする。アリスキレンの固体経口剤形は、ＷＯ２００５／０８９７２９に記載されている。
【００１０】
他方、バルサルタンは、ｐＨ依存性溶解度を有し、それによって消化管の酸性環境中での非常に微溶性から中性環境中での可溶性まで変動する。さらに、患者に好都合なバルサルタンの経口剤形の開発は、その低いかさ密度のために難易度が高い。
【００１１】
さらに一般に、特定の活性成分を使用した経口一定用量の組合せ製剤の開発は難易度が高い。一定用量の組合せの開発において時間およびコストを節約するために、一定用量の組合せの活性成分の任意の１つの溶解速度と、それらの自由形態（自由用量の組合せ）におけるそれらの各々の溶解プロファイルとが一致することが有利である。しかし、自由用量の組合せと溶解速度が一致する一定用量の組合せの開発は、合わせようと試みている薬物の薬物動態学的特性および医薬特性から生じる非常に多数のハードルによって難易度が高くなり得る。
【００１２】
バルサルタンの溶解プロファイルは、アリスキレンの存在下で速度が下がり得る。したがって、バルサルタンの溶解速度に対するアリスキレンの影響によって、バルサルタンのこのようなゲル化の問題を克服する製剤、特に二層製剤などの多層製剤を開発することが望ましい。
【００１３】
アリスキレンの存在下でのバルサルタンの溶解プロファイルと、特に圧縮錠剤（多層錠剤、特に二層錠剤など）の形態の遊離バルサルタンとの一致に到達または達成するために、崩壊剤が重要な役割を果たすことができることが驚いたことに見出される。したがって、本発明は、アリスキレンの存在下でのバルサルタンの溶解プロファイルと、遊離バルサルタンとの一致が達成または到達される、治療有効量のアリスキレン、または薬学的に許容されるその塩、および治療有効量のバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩を含む医薬経口一定用量の組合せの製造を可能にする。
【００１４】
本出願を通して、様々な用語は下記に定義した通りである。
【００１５】
「一定用量の組合せ」という用語は、単一の投与単位（例えば、錠剤またはカプセル剤）中に存在し、それ自体として投与される、確定した用量の２種の薬物または活性成分の組合せを意味する。さらに本明細書において使用する場合、「自由用量の組合せ」とは、同時に投与されるが、２つの別個の投与単位として投与される、２種の薬物または活性成分の組合せを意味する。
【００１６】
「崩壊」という用語は、本明細書において使用する場合、医薬経口一定用量の組合せが典型的には、流体によってばらばらに別々の粒子に壊れ、分散する過程を意味する。ＵＳＰ＜７０１＞によって、崩壊は、固体経口剤形について、試験装置のスクリーン上に残った固体経口剤形の残留物（存在する場合、不溶性コーティングまたはカプセル殻の断片を除いて）が、明白に硬いコアを有さない柔らかい塊である状態にあるときに達成される。崩壊特性を決定するための流体は、水道水または脱イオン水などの水である。崩壊時間は、当業者には公知の標準的方法によって測定する。薬局方ＵＳＰ＜７０１＞およびＥＰ２．９．１およびＪＰに記載されている整合された手順を参照されたい。
【００１７】
「溶解」という用語は、本明細書において使用する場合、それによって固体物質、ここでは活性成分が、媒体に分子形態で分散する過程を意味する。本発明の医薬経口一定用量の組合せの活性成分の溶解速度は、液体／固体界面、温度および溶媒組成の標準化した条件下で、単位時間当たりに溶解する製剤原料の量によって定義される。溶解速度は、当業者には公知の標準的方法によって測定する。薬局方ＵＳＰ＜７１１＞およびＥＰ２．９．３およびＪＰに記載されている整合された手順を参照されたい。本発明の目的のために、個々の活性成分の溶解を測定するための試験は、異なる実施形態について本明細書に記載のｐＨで、薬局方ＵＳＰ＜７１１＞に従って行う。特に、ｐＨ４．５および１にて、７５ｒｐｍ（毎分回転）でパドル撹拌要素を使用して試験を行う。溶解媒体は好ましくは、緩衝液、典型的にはリン酸緩衝液、特に実施例の「溶解試験」に記載したものである。緩衝液のモル濃度は、好ましくは０．１Ｍである。
【００１８】
「物理的に分離している」という用語は、本明細書に定義されているように、それらが同じ担体中で互いに混合されていないが、分離しているように製剤される、成分ａ）およびｂ）の両方を含有する医薬経口一定用量の組合せを意味する。この分離は、特に２種の成分の放出による２種の成分の間の相互作用を最小化することに役立つ。典型的には、物理的分離とは、２種の成分ａ）およびｂ）が、製剤の、異なるコンパートメント（層など）中に存在し、または異なる実体（微粒子または粒状体など）として存在することを意味する。２種の成分ａ）およびｂ）がさらなる層またはコーティングによってさらに分離されることは必要ないが、これは場合によって適切であり得る。１つの剤形中の２種の成分ａ）およびｂ）のこの物理的分離は、当技術分野において公知の様々な手段によって達成することができる。一実施形態において、これは、成分ａ）およびｂ）の各々を別々の層、例えば、多層または二層製剤に製剤することによって達成される。このような製剤技術の具体例は、本明細書の下記に記載されている。
【００１９】
「有効量」または「治療有効量」という用語は、糖尿病性心筋症の進行を停止もしくは緩和し、またはそうでなければ完全にもしくは部分的に治癒し、または姑息的に状態に作用する、活性成分または薬剤の量を意味する。
【００２０】
「予防的有効量」という用語は、糖尿病性心筋症の発症を予防する活性成分または薬剤の量を意味する。
【００２１】
「温血動物または患者」という用語は、本明細書において互換的に使用され、これらに限定されないが、ヒト、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物が含まれる。一実施形態において、哺乳動物はヒトである。
【００２２】
「治療」という用語は、疾患、状態または障害の進行を予防し、根絶させ、または遅延させる目的のための、好ましくは疾患、状態または障害を根絶させる目的のための患者の管理およびケアを意味し、特に治療はまた予防的治療である。
【００２３】
「予防」／「予防する」という用語は、健康な患者への合わせた調製品または医薬組成物などの薬物を予防的に投与し、疾患、状態または障害の発生を防止することを意味すると理解される。
【００２４】
「進行の遅延」／「進行を遅延させる」という用語は、合わせた調製品または医薬組成物などの薬物を、疾患、状態または障害の前段階にある患者に投与することを意味すると理解される。
【００２５】
「アリスキレン」という用語は、具体的に定義しない場合、遊離塩基として、およびその塩、特にそのヘミ−フマル酸塩、硝酸塩、硫酸水素塩およびオロト酸塩、特にそのヘミ−フマル酸塩としての両方であると理解される。アリスキレン、または薬学的に許容されるその塩は、例えば、それ自体公知の態様で、特に、ＥＰ６７８５０３Ａ、例えば、実施例８３に記載されているように調製することができる。
【００２６】
「バルサルタン」という用語は、具体的に定義しない場合、遊離塩基として、および下記のようなその塩、特に薬学的に許容されるその塩としての両方であると理解される。
【００２７】
バルサルタン、または薬学的に許容されるその塩は、例えば、それ自体公知の態様で調製することができる。塩の形態には、酸付加塩が含まれる。少なくとも１つの酸基を有する化合物（例えば、ＣＯＯＨまたは５−テトラゾリル）はまた、塩基との塩を形成することができる。適切な塩基との塩は、例えば、金属塩、例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニアまたは有機アミンを有する塩、例えば、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチルプロピルアミン、またはモノ−、ジ−もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−もしくはトリ−エタノールアミンである。相当する内部塩が、さらに形成されてもよい。製薬学的用途に適さないが、例えば、遊離化合物Ｉまたは薬学的に許容されるこれらの塩の単離または精製のために用いることのできる塩がまた含まれる。一実施形態において、塩は、例えば、アモルファス形態のモノ−ナトリウム塩；アモルファスまたは結晶形態、特にその水和物形態のバルサルタンのジ−ナトリウム塩から選択される。
【００２８】
一実施形態において、塩は、例えば、結晶形態、特に水和物形態、主にその四水和物のバルサルタンのカルシウム塩；結晶形態、特に水和物形態、主にその六水和物のバルサルタンのマグネシウム塩；結晶形態、特に水和物形態のバルサルタンのカルシウム／マグネシウム混合塩；結晶形態、特に水和物形態のバルサルタンのビス−ジエチルアンモニウム塩；結晶形態、特に水和物形態のバルサルタンのビス−ジプロピルアンモニウム塩；結晶形態、特に水和物形態、主にその半水和物のバルサルタンのビス−ジブチルアンモニウム塩；アモルファス形態のバルサルタンのモノ−Ｌ−アルギニン塩；アモルファス形態のバルサルタンのビス−Ｌ−アルギニン塩；アモルファス形態のバルサルタンのモノ−Ｌ−リシン塩；アモルファス形態のバルサルタンのビス−Ｌ−リシン塩から選択される。
【００２９】
一実施形態において、バルサルタンは、遊離酸として使用される。
【００３０】
「薬物」、「活性物質」、「活性成分」および「活性剤」という用語は、遊離形態、または薬学的に許容される塩の形態の化合物、特に本明細書において特定されるタイプの成分ａ）またはｂ）を意味すると理解される。活性剤は、プロドラッグ形態で存在し得る。本発明には、インビボで遊離酸に変換可能なカルボン酸のエステルの場合のような、または遊離アミノ基に変換可能な保護されたアミンの場合のような、例えば、１つもしくは複数の官能基が保護または誘導体化されているが、インビボで官能基に変換することができる、本発明の活性医薬種についてのプロドラッグが含まれる。
【００３１】
「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、特に、例えば、血液中の加水分解によって、インビボで親化合物に急速に変化する化合物を表す。徹底的な議論は、それらの各々が参照により本明細書中に組み込まれているＴ．  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．  Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．  Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７；Ｈ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；およびＪｕｄｋｉｎｓら、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２６（２３）、４３５１〜４３６７（１９９６）、において提供されている。したがって、プロドラッグには、可逆性のその誘導体に変化した、官能基を有する薬物が含まれる。典型的には、このようなプロドラッグは、加水分解によって活性薬物に変化する。例として、下記について言及することができる。
官能基  可逆性誘導体
カルボン酸  エステル（例えば、アシルオキシアルキルエステル、アミドを含めた）
アルコール  エステル（例えば、スルフェートおよびホスフェート、ならびにカルボン酸エステルを含めた）
アミン  アミド、カルバメート、イミン、エナミン、
カルボニル（アルデヒド、ケトン）  イミン、オキシム、アセタール／ケタール、エノールエステル、オキサゾリジンおよびチアゾキソリジン（thiazoxolidines）
【００３２】
プロドラッグにはまた、酸化または還元反応によって活性薬物に変換可能な化合物が含まれる。例として、下記について言及することができる。
酸化的活性化
・Ｎ−およびＯ−脱アルキル
・酸化的脱アミノ化
・Ｎ−酸化
・エポキシ化
還元的活性化
・アゾ還元
・スルホキシド還元
・ジスルフィド還元
・生体内還元アルキル化
・ニトロ還元
【００３３】
またプロドラッグの代謝活性化として言及するのは、ヌクレオチド活性化、リン酸化活性化および脱カルボキシル化活性化である。さらなる情報については、「Ｔｈｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｃｔｉｏｎ」、Ｒ  Ｂ  Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ（特に、第８章、４９７〜５４６頁）を参照されたい。
【００３４】
化合物、塩、医薬組成物、疾患、障害などについて複数形が使用される場合、これは１種または複数の単一の化合物（複数可）、塩（複数可）、医薬組成物（複数可）、疾患（複数可）、障害（複数可）または同様のものを意味すると理解され、単数形または不定冠詞（「ａ」、「ａｎ」）が使用される場合、これは複数形または単数形（「ｏｎｅ」）を含むことを意図する。
【００３５】
「多糖類」という用語は、本明細書において使用する場合、糖類単位で構成されているポリマーを意味する。
【００３６】
「多糖類」という用語は、糖類モノマーのホモポリマー、コポリマー、およびその誘導体を含むと定義され、直鎖状糖類鎖、非直鎖状糖類鎖および架橋糖類鎖を含む。
【００３７】
「その誘導体」という用語は、任意の化学修飾された多糖類を意味し、モノマー糖類単位の少なくとも１つが、原子もしくは分子の群の置換、または結合によって修飾されている。一実施形態において、その誘導体は、その塩である。塩は、例えば、適切な鉱酸（ハロゲン化水素酸、硫酸またはリン酸など）を有する塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩またはリン酸塩）、適切なカルボン酸（任意選択で水酸化低級アルカン酸、例えば、酢酸、グリコール酸、プロピオン酸、乳酸またはピバリン酸、任意選択で水酸化および／またはオキソ置換された低級アルカンジカルボン酸、例えば、シュウ酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ピルビン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など）を有する塩、およびまた芳香族、複素環式芳香族または脂肪族カルボン酸（安息香酸、ニコチン酸またはマンデル酸など）を有する塩、ならびに適切な脂肪族もしくは芳香族スルホン酸またはＮ−置換スルファミン酸を有する塩、例えば、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネートまたはＮ−シクロヘキシルスルファメート（シクラメート）である。
【００３８】
「コポリマー」という用語は、２種のモノマー種の共重合によって得られるコポリマー、３種のモノマー種から得られるもの（「ターポリマー」）、４種のモノマー種から得られるもの（「四元ポリマー」）などを含めた、モノマーの複数の種に由来するポリマーと定義される。「コポリマー」という用語は、ランダムコポリマーおよび交互コポリマーを含むとさらに定義される。「ランダムコポリマー」という用語は、鎖中の任意の所与の部位において所与のモノマー単位を見出す確率が隣接する単位の性質と無関係である分子を含むコポリマーとして定義される。「交互コポリマー」という用語は、２つの種のモノマー単位が交互の順序で含まれる分子を含むコポリマーとして定義される。
【００３９】
「ホモ多糖類」という用語は、本明細書において使用する場合、単一のタイプの糖類単位でできている多糖類を意味する。それには非直鎖状および架橋多糖類が含まれる。一実施形態において、ホモ多糖類は、糖類単位が、α−グリコシド結合、またはα−およびβ−グリコシド結合の両方によって結合している直鎖状多糖類である。別の実施形態において、ホモ多糖類という用語は、糖類単位がグルコースではない直鎖状多糖類である。
【００４０】
「ヘテロ多糖類」という用語は、本明細書において使用する場合、糖類単位の全てが同じタイプではない多糖類を意味する。それには直鎖状、非直鎖状および架橋ヘテロ多糖類が含まれる。
【００４１】
「糖類単位」という用語は、本明細書において使用する場合、１つの糖類分子を意味する。糖類単位は、多糖類のモノマー単位である。「糖類」という用語には、炭水化物、例えば、グルコース、フルクトースまたはガラクトース、およびその誘導体（マンヌロン酸またはグルロン酸など）が含まれる。
【００４２】
「直鎖状多糖類」という用語は、本明細書において使用する場合、その糖類単位が鎖様の様式で配置されている多糖類（鎖の間に分岐または架橋がない）を意味する。
【００４３】
「架橋多糖類」という用語は、本明細書において使用する場合、多糖類を連結している架橋が存在する多糖類を意味する。
【００４４】
「非直鎖状多糖類」または「分岐多糖類」という用語は、本明細書において使用する場合、少なくとも１つの分岐点、例えば、１〜３つの分岐点を有する糖類単位が存在する多糖類を意味する。この用語には、少なくとも１つの主鎖および少なくとも１つの末端の分岐を含む任意の多糖類が含まれる。
【００４５】
「分岐」という用語には、本明細書において使用する場合、分岐糖類単位の側基の少なくとも一端に共有結合している、任意の糖類単位または直鎖状多糖類が含まれる。
【００４６】
「Ｌ−ＨＰＣ」または「ＬＨＰＣ」という用語は、低置換度ヒドロキシプロプリルセルロースを意味し、低置換度という用語は、５％〜１６％の含量のヒドロキシプロポキシ基（−ＯＣＨ２ＣＨＯＨＣＨ３）が存在することを意味する。
【００４７】
「インジゴチンＬＡＫＥ１２１９６」または「インジゴチンレーキ」または「インジゴチンｆａｒＢｌａｃｋ」または「インジゴチン」という用語は、例えば、ＵＮＩＶＡＲ  ＬＴＤから市販されており、例えば、ｗｗｗ．ｋｒｅｍｅｒ−ｐｉｇｍｅｎｔｅ．ｃｏｍおよびｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｏｏｄａｄｄｉｔｉｖｅｓｗｏｒｌｄ．ｃｏｍ／ｆｄｃ−ｂｌｕｅ−ｎｏ２−ｌａｋｅ．ｈｔｍｌに記載されているような、着色剤、色素剤または染料を意味する。
【００４８】
放出プロファイル：「放出」という用語は、本明細書において使用する場合、医薬経口一定用量の組合せが流体と接触し、その流体が、薬物（複数可）を剤形の外部へ剤形を取り巻く流体中に輸送する過程を意味する。患者において、所与の剤形によって示される送達速度および送達期間の組合せは、そのインビボの放出プロファイルとして記載することができる。剤形の放出プロファイルは、異なる放出速度および放出期間を示してもよく、連続的であり得る。連続放出プロファイルには、１種または複数の活性成分が定速度または変動速度で連続的に放出される放出プロファイルが含まれる。
【００４９】
異なる放出プロファイルを有する２種以上の成分を１つの剤形中に合わせるとき、２種の成分のこのように得られた個々の放出プロファイルは、成分の１つのみを有する剤形と比較して、同一でも異なっていてもよい。したがって２種の成分は、互いの放出プロファイルに影響し、個々の成分各々についての異なる放出プロファイルをもたらし得る。
【００５０】
２成分剤形は、互いに同一または異なる２種の成分の放出プロファイルを示すことができる。各成分が異なる放出プロファイルを有する２成分剤形の放出プロファイルは、「非同期性」と記載し得る。このような放出プロファイルは、（１）好ましくは成分ｂ）が成分ａ）より遅く放出される異なる連続放出、および（２）成分ａ）およびｂ）の一方、好ましくは成分ｂ）が連続放出され、成分ａ）およびｂ）の他方、好ましくは成分ａ）が修飾され、時間遅延を伴って連続的に放出されるプロファイルの両方を包含する。また１種の薬物についての２つの放出プロファイルの組合せ（例えば、薬物の５０％が連続的であり、同じ薬物の５０％が時間遅延を伴って連続的である）が可能である。
【００５１】
即時放出：本出願の目的のために、即時放出製剤は、特別の製剤設計または製造方法によって意図的に調整されない、活性物質（複数可）の放出を示す製剤である。
【００５２】
調節放出：本出願の目的のために、調節放出製剤は、特別の製剤設計または製造方法によって意図的に調整される、活性物質（複数可）の放出を示す製剤である。この調節放出は典型的には、成分の１つまたは両方、好ましくは成分ａ）の放出時間を遅延させることによって得ることができる。典型的には本発明の目的のために、調節放出とは、５時間に亘る放出（３時間に亘る、またはさらにそれより短い期間に亘る放出など）を意味する。調節放出とは、本明細書において使用する場合、２種の成分の時間をかけた異なる連続放出、または成分の１つ、好ましくは成分ａ）が遅延時間の後で初めて放出される遅延放出の両方を包含することを意味する。このような調節放出形態は、放出調整コーティング、例えば、拡散コーティングを、製剤原料（複数可）、または製剤原料（複数可）を含有するコアに塗布することによって、あるいは製剤原料（複数可）を包埋する放出調整マトリックスを生じさせることによって生成し得る。
【００５３】
「時間遅延」という用語は、本明細書において使用する場合、本発明の組成物を含む剤形の投与と、その特定の成分からの活性成分の放出の間の期間を意味する。
【００５４】
「遅延時間」という用語は、本明細書において使用する場合、剤形の１つの成分からの活性成分の放出と剤形の別の成分からの活性成分の放出との間の時間を意味する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００５５】
一実施形態において、本発明は、
ａ）治療有効量のアリスキレン、または薬学的に許容されるその塩と、
ｂ）治療有効量のバルサルタン、または薬学的に許容されるその塩と、
ｃ）崩壊剤と、
ｄ）崩壊剤ｃ）とは異なり、かつ多糖類である（ただし、セルロースではない）１種または複数、例えば、１〜３種の崩壊剤と
を含む医薬経口一定用量の組合せを対象とし、
ただし、インジゴチンレーキが組成物中に含まれる場合、インジゴチンレーキは単位用量当たり０．１３ｍｇ、０．２ｍｇ、０．２５ｍｇまたは０．５ｍｇの量ではない。
【００５６】
驚いたことに、アリスキレンの存在下でのバルサルタンの溶解プロファイルと、遊離バルサルタンとを一致させることは、このような医薬経口一定用量の組合せによって達成または到達される。
【００５７】
好ましい実施形態は、本明細書および下位クレームに定義されている通りである。
【００５８】
一実施形態において、多糖類成分ｄ）は、非直鎖状、直鎖状または架橋ヘテロ多糖類；直鎖状多糖類（糖類単位は、α−グリコシド結合またはα−およびβ−グリコシド結合の両方を介して結合しており、あるいはβ−グリコシド結合を介して結合しているが、ただし、糖類単位は、グルコースではない）；非直鎖状ホモ多糖類および架橋ホモ多糖類から選択される。多糖類成分ｄ）は好ましくは、セルロースまたはデンプンのポリカルボキシアルキルエーテル、例えばセルロースのポリカルボキシメチルエーテルおよび低置換度ポリ（ヒドロキシルアルキル）エーテル、例えばポリ（ヒドロキシプロピル）エーテル；特にクロスカルメロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギネート、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびアルファ化デンプンから選択される。最も好ましくは成分ｄ）は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００５９】
一実施形態において、多糖類ｄ）は、ウロン酸残基を含み、このような多糖類は、例えば、アルギネートである。
【００６０】
別の実施形態において、多糖類ｄ）は、セルロース誘導体（セルロースのポリカルボキシアルキルエーテル、例えば、セルロースのポリカルボキシメチルエーテル、特にクロスカルメロースナトリウムなど）であり、またはデンプン誘導体（デンプンのポリカルボキシアルキルエーテル、例えば、デンプンのポリカルボキシメチルエーテル、特にデンプングリコール酸ナトリウムなど）である。
【００６１】
一実施形態において、成分ｃ）は、クロスポビドンである。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
本発明の医薬組成物の成分ａ）〜ｄ）は好ましくは、医薬組成物の全重量に対して下記の重量比で用いられる。
【００６３】
本発明の好ましい実施形態において、成分（ａ）は、医薬経口一定用量の組合せの全重量に対して、１０〜４５重量％（１０〜３５重量％など）の範囲の量で存在する。これらの割合はアリスキレンのヘミフマル酸塩を意味し、遊離塩基または他の塩が使用される場合、その割合はそれに応じて適合される。
【００６４】
本発明の別の好ましい実施形態において、成分ａ）は、医薬経口一定用量の組合せの全重量に対して、１２〜４５重量％（１２〜４０重量％など）、一実施形態において１２〜３０重量％（１２〜２５重量％など）の量で存在する。これらの割合はアリスキレンのヘミフマル酸塩を意味し、遊離塩基または他の塩が使用される場合、その割合はそれに応じて適合される。
【００６５】
成分（ａ）は、単位医薬経口一定用量の組合せ当たり、７５ｍｇ〜３００ｍｇの遊離塩基の範囲の量で存在することが好ましく、塩が使用される場合、その量はそれに応じて適合される。
【００６６】
本発明の好ましい実施形態において、成分（ａ）は、単位医薬経口一定用量の組合せ当たり、７５〜３００ｍｇ（７５〜１５０ｍｇなど）、特に７５ｍｇ、１５０ｍｇまたは３００ｍｇ、例えば１５０ｍｇまたは３００ｍｇの遊離塩基の範囲の量で存在し、塩が使用される場合、その量はそれに応じて適合される。
【００６７】
本発明の好ましい実施形態において、成分（ｂ）は、医薬経口一定用量の組合せの全重量に対して、８〜４５重量％、例えば１０〜３０重量％、特に１２〜２７重量％の範囲の量で存在する。これらの割合は成分ｂ）の遊離酸に基づいており、塩が使用される場合、その割合はそれに応じて適合される。
【００６８】
本発明の好ましい実施形態において、成分（ｂ）は、医薬経口一定用量の組合せの全重量に対して、２０〜４０重量％（２０〜３０重量％など）の量で存在する。これらの割合は、成分ｂ）の遊離酸に基づいており、塩が使用される場合、割合はそれに応じて適合される。
【００６９】
成分（ｂ）は、単位剤形当たり７５〜３５０ｍｇ、例えば１００〜２００ｍｇ、さらに好ましくは８０ｍｇ〜３２０ｍｇ、例えば１６０〜３２０ｍｇ、特に８０ｍｇ、１６０ｍｇまたは３２０ｍｇ、例えば１６０ｍｇまたは３２０ｍｇの範囲の量で存在することが好ましく、塩が使用される場合、その量はそれに応じて適合される。
【００７０】
成分（ａ）と成分（ｂ）の重量比は好ましくは、１：０．００１〜１：５、さらに好ましくは１：０．５〜１：４、または１：０．０３〜１：０．０７の範囲である。最も好ましくは、重量比は、（ａ）および（ｂ）の遊離酸に基づいて、１：１．０〜１．１、１：２．１〜２．２；または１：０．００５〜０．００６である。最も好ましくは、成分（ａ）および（ｂ）は、（ａ）および（ｂ）の遊離酸に基づいて、７５／８０ｍｇ、７５／１６０ｍｇ、１５０／８０ｍｇ、１５０／１６０ｍｇ、３００ｍｇ／３２０ｍｇ、３００／１６０ｍｇまたは１５０／３２０ｍｇ、最も好ましくは１５０／１６０ｍｇ、３００ｍｇ／３２０ｍｇ、３００／１６０ｍｇまたは１５０／３２０ｍｇの（ａ）／（ｂ）の量で使用される。一実施形態において、３００ｍｇの（ａ）および／または３２０ｍｇの（ｂ）、最も好ましくは３００ｍｇ／３２０ｍｇの（ａ）／（ｂ）を使用して、高い薬物充填量を使用することが好ましい。成分ａ）についてヘミフマル酸塩などの塩、および／または成分ｂ）の塩を使用するとき、比はそれに応じて適合される。
【００７１】
好ましい実施形態において、成分ｂ）と成分ｄ）の重量比は、１５：１〜２：１、好ましくは８：１〜２：１、さらに好ましくは６：１〜３：１である。これらの比は、成分ｂ）の遊離酸に基づいており、塩が使用される場合、割合はそれに応じて適合される。
【００７２】
好ましい実施形態において、成分ｃ）と成分ｄ）の重量比は、１：１〜１：８、好ましくは１：１〜１：５、さらに好ましくは１：１〜１：３である。
【００７３】
本発明による医薬経口一定用量の組合せは、所望の溶解プロファイルを示すように適切に選択する必要がある。典型的には、医薬経口一定用量の組合せは、固体剤形である。
【００７４】
本発明の経口一定用量の組合せは好ましくは、調節放出プロファイルと見なされる、成分ａ）およびｂ）の両方、さらに好ましくは成分ａ）の放出プロファイルを示す。本発明の経口一定用量の組合せは好ましくは、即時放出プロファイルと見なされる、成分ｄ）の放出プロファイルを示す。本発明の好ましい実施形態において、経口一定用量の組合せの２種の有効成分ａ）およびｂ）の放出プロファイルは、非同期性である。一実施形態において、両方の成分は、非同期性放出プロファイルを伴い連続的に放出され、それによって成分の１つ、好ましくは成分ａ）は修飾され、連続したより遅い速度で放出される。別の実施形態において、成分の１つ、好ましくは成分ａ）は、成分ｂ）と比較して成分ａ）のタイムラグをもたらすように、時間遅延を伴って放出される。
【００７５】
好ましくは、本発明の医薬経口一定用量の組合せは、成分ａ）およびｂ）が物理的に分離しているように設計する。本発明による必要とされる溶解プロファイルに一致することができる医薬経口一定用量の組合せのための典型的な技術および製剤原理には、下記の詳細に記載する製剤例が含まれる。
【００７６】
本発明による製剤中、特に多層錠剤、特に二層錠剤中の使用に適した薬学的に許容される添加物には、これらに限定されないが、賦形剤または充填剤、崩壊剤、流動促進剤、滑沢剤、結合剤、着色剤およびこれらの組合せが含まれる。好ましい薬学的に許容される添加物には、充填剤および結合剤が含まれる。医薬経口一定用量の組合せ中の各添加物の量は、当技術分野で通常の範囲内で変化し得る。
【００７７】
適切な充填剤には、これらに限定されないが、微結晶性セルロース（例えば、セルロースＭＫ  ＧＲ）、マンニトール、スクロースまたは他の糖類（ラクトースなど）、または糖誘導体、リン酸水素カルシウム、ヒドロキシエチルセルロース、およびこれらの組合せ、好ましくは、微結晶性セルロース、例えば、登録商標ＡＶＩＣＥＬ、ＦＩＬＴＲＡＫ、ＨＥＷＥＴＥＮまたはＰＨＡＲＭＡＣＥＬで入手可能な製品が含まれる。存在するとき、成分ａ）を含有する層中の１種または複数の充填剤を使用し得る。存在するとき、１種または複数の充填剤の総量は好ましくは、錠剤の１％〜４０％、好ましくは１０％〜３０重量％の範囲である（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。成分ｂ）を含有する層に関して、存在するとき、充填剤は、錠剤の１％〜４０％、好ましくは１０％〜３０重量％の範囲の量で用いてもよい（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。
【００７８】
本発明によれば、多層錠剤において好ましくは、成分ｂ）を含む層中に存在する充填剤または充填剤の組合せは、錠剤の４０％以下、例えば１〜４０％、特に５〜３５％、特に１０〜３０重量％の量である（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。一実施形態において、成分ｂ）を含む層は、微結晶性セルロース（セルロースＭＫ  ＧＲ、特にＡｖｉｃｅｌなど）を含有し、好ましくは錠剤の４０％以下、例えば１〜４０％、特に５〜３５％、特に１０〜３０重量％の量である（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。好ましくは、両方の層は、充填剤を含有する。
【００７９】
適切な結合剤には、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、（例えば、ＰＶＰ  Ｋ３０またはＰＶＰ９０Ｆなど）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、例えば、ＰＥＧ４０００、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（両方とも好ましくは、中粘度から高粘度のもの、例えば、粘度グレード３ｃｐｓまたは６ｃｐｓ）およびこれらの組合せが含まれる。最も好ましい結合剤は、ＰＶＰ  Ｋ３０またはＰＶＰ９０Ｆである。成分ａ）を含有する層中に結合剤が存在することは、所望の溶解プロファイルを得る上で重要な役割を果たすことが見出された。成分ａ）を含有するローラー圧縮層は好ましくは、内相中に結合剤を含有し、成分ａ）を含有する湿式造粒層は好ましくは、内相および外相中に結合剤を含有する。存在するとき、成分ａ）を含有する層中の結合剤は、多層、好ましくは二層錠剤の０．１重量％〜２０重量％、好ましくは０．５重量％〜１５重量％、例えば０．７重量％〜１０重量％の範囲の量で用いてもよい（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。存在するとき、成分ｂ）を含有する層中の結合剤は、多層、好ましくは二層錠剤の０．１重量％〜２０重量％、好ましくは０．２重量％〜１０重量％の範囲の量で用いてもよい（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。
【００８０】
適切な滑沢剤には、これらに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、アルミニウムまたはケイ酸カルシウム、ステアリン酸、ｃｕｔｉｎａ、ＰＥＧ４０００〜８０００、タルクおよびこれらの組合せ、好ましくはステアリン酸マグネシウムが含まれる。存在するとき、成分ａ）を含有する層中の滑沢剤は、多層、好ましくは二層錠剤の０．１重量％〜５重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％の範囲の量で用いてもよい（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。存在するとき、成分ｂ）を含有する層中の滑沢剤は、多層、好ましくは二層錠剤の０．１重量％〜５重量％、好ましくは０．５重量％〜３重量％の範囲の量で用いてもよい（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。好ましくは、両方の層は、いずれの場合にも、好ましくは外相および内相の両方において滑沢剤を含有する。
【００８１】
適切な崩壊剤には、これらに限定されないが、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ−Ｃａ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）、架橋ＰＶＰ（例えば、クロスポビドン、ＰＯＬＹＰＬＡＳＤＯＮＥまたはＫＯＬＬＩＤＯＮ  ＸＬ）、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびグアーガム、最も好ましくは架橋ＰＶＰ（クロスポビドン）、架橋ＣＭＣ（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、カルボキシメチルデンプン−Ｎａ（ＰｌＲＩＭＯＪＥＬおよびＥＸＰＬＯＴＡＢ）が含まれる。最も好ましい崩壊剤は、架橋ＰＶＰ、好ましくはＰＶＰＰＸＬである。存在するとき、成分ａ）を含有する層中の崩壊剤は、多層、好ましくは二層錠剤の０．５重量％〜２０重量％、好ましくは１重量％〜３重量％の範囲の量で用いてもよい（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。存在するとき、成分ｂ）を含有する層中の崩壊剤は、多層、好ましくは二層錠剤の１重量％〜２０重量％、好ましくは２重量％〜１２重量％の範囲の量で用いてもよい（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。好ましくは、崩壊剤は、成分ａ）を含有する層、特に成分ａ）を含有するローラー圧縮層中に存在しない。成分ａ）を含有する湿式造粒層は、崩壊剤を含有し得る。好ましくは、成分ｂ）を含有する層には、崩壊剤が含まれる。
【００８２】
適切な流動促進剤には、これらに限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、タルクおよびこれらの組合せが含まれる。存在するとき、成分ａ）を含有する層中の流動促進剤は、多層、好ましくは二層錠剤の００．０５重量％〜５重量％、好ましくは０．１重量％〜１重量％の範囲の量で用いてもよい（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。存在するとき、成分ｂ）を含有する層中の崩壊剤は、多層、好ましくは二層錠剤の０．０５重量％〜５重量％、好ましくは０．１重量％〜１重量％の範囲の量で用いてもよい（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。
【００８３】
多層錠剤
一実施形態において、本発明は特に、多層錠剤の形態の医薬経口一定用量の組合せに関する。多層錠剤は、少なくとも２層を有し（二層錠剤）、または３層、４層、５層以上を有してもよい。層の各々は、成分の１つ以下を含有する。好ましくは、錠剤は２層を有し、成分の１つが２層の１つ中にあるが、これらの２層に加えて、錠剤は、担体のみを含有し、かつ例えば、分離層（複数可）または外側のコーティング層（複数可）として機能し得るさらなる層を含有することもまた可能である。代わりに、２層を超える層が存在する場合、成分が同じ層中に一緒に存在しない限り、成分は複数の層中に存在し得る。実用的な目的のために、二層錠剤が好ましいが、下記で詳述する全ての情報は全ての多層錠剤に等しく適用可能である。
【００８４】
本発明による多層錠剤、特に、二層錠剤は、１層が成分ａ）を含有し、他の層が成分ｂ）を含有することを特徴とする。好ましい実施形態において、成分ｂ）を含む層は、成分ｃ）およびｄ）をさらに含む。
【００８５】
成分ａ）およびｂ）を含む二層錠剤は、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０７７４１６に記載されている。
【００８６】
一実施形態において、多層錠剤、好ましくは二層錠剤の形態の本発明の医薬組成物は、成分ｂ）を含有する層中に成分ｄ）を含む。この実施形態において、成分ｄ）は、多層、好ましくは二層錠剤の２〜２０％、好ましくは４〜１０％、さらに好ましくは４〜６重量％の量である（任意の任意選択のフィルムコーティングの前に）。
【００８７】
別の実施形態において、多層錠剤、好ましくは二層錠剤の形態の本発明の医薬組成物は、成分ａ）を含有する層中にさらなる崩壊剤である成分ｅ）、例えば、クロスポビドンを含む。この実施形態において、成分ａ）と成分ｅ）の重量比は、４０：１〜１０：１、好ましくは３０：１〜１０：１、さらに好ましくは３０：１〜１５：１である。比は、アリスキレンの遊離塩基を意味し、塩が使用される場合、比はそれに応じて適合される。
【００８８】
さらなる実施形態において、成分ｂ）を含む層中に含まれる成分ｄ）と成分ａ）を含む層中に含まれる成分ｅ）の重量比は、１５：１〜３：１、好ましくは１０：１〜３：１、さらに好ましくは７：１〜３：１である。
【００８９】
多層錠剤、特に、二層錠剤は、当技術分野において公知の方法、特に、成分ａ）または成分ｂ）を含有する個々の錠剤を調製するために記載されている方法によって製造することができる。好ましくは、層の各々は、湿式造粒、溶融押出または乾式造粒を使用して調製することができる。湿式造粒の例は、水性または有機湿式造粒、特に有機湿式造粒である。乾式造粒の好ましい例には、ローラー圧縮が含まれる。乾式造粒は、これらが溶媒の使用を回避し、さらなる乾燥ステップを避けるため好ましい。本発明の多層錠剤、特に二層錠剤について、個々の層は、同じまたは異なる方法によって調製することができ、例えば、１層は、湿式造粒によって調製することができ、第２の層は、ローラー圧縮によって調製することができる。最も好ましくは、両方の層は、ローラー圧縮を使用することによって調製する。
【００９０】
一実施形態において、本発明の医薬経口一定用量の組合せは、低破砕性の多層、好ましくは二層錠剤医薬経口一定用量の組合せである。好ましくは、破砕性は０．８％以下である。破砕性は、当業者には公知の標準的方法によって測定する。薬局方ＵＳＰ＜１２１６＞およびＥＰ２．９．７およびＪＰに記載されている整合された手順を参照されたい。
【００９１】
別の実施形態において、本発明による医薬経口一定用量の組合せは、適切な硬度の多層、好ましくは二層錠剤医薬経口一定用量の組合せである（例えば、二層形態について、２５０［Ｎ］〜３００Ｎの範囲の平均硬度）。このような平均硬度は、医薬経口一定用量の組合せの上に任意のフィルムコーティングを塗布する前に決定する。その点において、本発明の好ましい一実施形態は、フィルムコーティングされた医薬経口一定用量の組合せを対象とする。適切なフィルムコーティングは公知であり、市販されており、または公知の方法に従って作製することができる。典型的にはフィルムコーティング材料は、ポリエチレングリコール、タルクおよび着色剤などの材料を含むポリマーフィルムコーティング材料である。典型的には、フィルムコーティング材料は、フィルムコート錠の１重量％〜６重量％の範囲のフィルムコーティングを提供するような量で塗布する。
【００９２】
本発明のさらなる実施形態は、本発明による多層、好ましくは二層錠剤の製造方法である。例えば、成分ａ）を含有する１層および成分ｂ）を含有する１層を含む二層錠剤は、下記の方法によって調製することができる。（１）任意選択で造粒液の存在下で、成分ａ）および薬学的に許容される添加物を造粒して、アリスキレン粒状体を形成するステップと；（２）成分ｂ）および薬学的に許容される添加物を造粒して、バルサルタン粒状体を形成するステップと；（３）このように得られた各々の粒状体を任意選択で乾燥させるステップと；（４）ふるい分けするステップと；（５）各々の粒状体を外側相の添加剤と任意選択で混合するステップと；（６）バルサルタン粒状体およびアリスキレン粒状体を一緒に圧縮して、二層錠剤を形成するステップとを含む。成分ａ）およびｂ）、ならびに薬学的に許容される添加物に関する詳細、すなわち、源、量などを、上記に記載する。一実施形態において、成分ａ）を含有する層は、ローラー圧縮によって得られる。別の実施形態において、成分ｂ）を含有する層は、ローラー圧縮によって得られる。
【００９３】
方法の第１のステップにおいて、成分ａ）を、任意選択で成分ｅ）と共に、任意選択で造粒液の存在下で薬学的に許容される添加物と共に造粒して、アリスキレン粒状体を形成させる。造粒液は、造粒の技術分野において周知の任意の液体または液体混合物（エタノール、エタノールおよび水の混合物、エタノール、水およびイソプロパノールの混合物など）でよく、前記混合物は、本明細書に記載されているものなどの結合剤を含有し得る。この方法はしたがって有機湿式造粒と称される。エタノールおよび水の好ましい混合物は、５０／５０〜９９／１（％ｗ／ｗ）の範囲であり、最も好ましくは９４／６（％ｗ／ｗ）である。エタノール、水およびイソプロパノールの好ましい混合物は、４５／４５／５〜９８／１／１（％ｗ／ｗ／ｗ）、最も好ましくは８８．５／５．５／６．０〜９１．５／４．５／４．０（％ｗ／ｗ／ｗ）の範囲である。好ましい実施形態において、造粒は、結合剤のエタノール性溶液およびさらなるエタノールによって行われる。アリスキレンの造粒は、任意の適切な手段、例えば、湿式造粒または溶融押出造粒によって達成することができる。
【００９４】
アリスキレンの湿式造粒は典型的には、下記の方法を使用することによって達成される。（１）造粒液の存在下で、成分ａ）および薬学的に許容される添加物をブレンドして、ブレンドされた材料を形成し；（２）ブレンドされた材料を乾燥させ、（３）ブレンドされた材料をふるい分けし；（４）ふるい分けした材料をスクリーニングして、適当なアリスキレン粒状体画分を単離する。
【００９５】
代わりに、アリスキレンの造粒は、下記のような別の方法（乾式造粒）を使用して達成される。（１）成分ａ）および薬学的に許容される添加物をブレンドして、ブレンドされた材料を形成し；（２）ブレンドされた材料をふるい分けし；（３）ふるい分けした材料をブレンドして、最終的ブレンド材料を形成し；（４）最終的ブレンド材料を圧縮して、圧縮された材料を形成し；（５）圧縮された材料を粉砕して、粉砕された材料を形成し；（６）粉砕された材料をブレンドして、アリスキレン粒状体を形成する。
【００９６】
特に好ましいのは、ローラー圧縮方法であり、それによって圧縮のステップは、ローラーコンパクターを使用して行う。この場合、圧縮ステップは、任意の適切な手段を使用して達成することができる。典型的には、圧縮は、約２ｋＮ〜約６ｋＮ  ｉ．Ｏ．、好ましくは約３〜５ｋＮの範囲の圧縮力（開発規模の機械について）を有するローラーコンパクターを使用して達成する。圧縮はまた、ブレンドした粉末を大きな錠剤に形成し、次いでそれのサイズを縮めることによって行い得る。好ましくは、使用される装置は、Ｆｒｅｕｎｄ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのローラーコンパクタータイプＴＦ  Ｍｉｎｉである。この機器を使用して、スクリュー速度を適切に調節し、ローラー圧縮材料の適当な質を確実にする。好ましくは、スクリュー速度は、１５ｒｐｍ超（２０〜３０ｒｐｍなど）である。さらに、この機器を使用して、ロール速度を適切に調節し、ローラー圧縮材料の適当な質を確実にする。好ましくは、ロール速度は、３〜５ｒｐｍである。予圧を加えないことがまた好ましい。
【００９７】
別の好ましい実施形態において、成分ａ）を、溶融押出造粒法によって造粒する。アリスキレン溶融押出造粒は典型的には、下記の方法を使用することによって達成する。（１）成分ａ）および薬学的に許容される添加物をブレンドして、ブレンドされた材料を形成し；（２）ブレンドされた材料をふるい分けし、（３）ふるい分けした材料を溶融押出し、（４）押出物を周囲温度に冷却し、（５）溶融造粒材料を粉砕し、（６）粉砕した溶融造粒材料をふるい分けしたさらなる薬学的に許容される添加物とブレンドして、最終アリスキレン溶融粒状体を得る。アリスキレンの溶融押出は、例えば、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０７７４１６およびＵＳ６１／０９９５９５に記載されている。
【００９８】
当技術分野で用いられる造粒、乾燥、ふるい分けおよび混合の多数の公知の方法、例えば、流動床におけるスプレー造粒、高剪断ミキサーにおける湿式造粒、溶融造粒、流動床乾燥器における乾燥、フリーフォール（free-fall）またはタンブルブレンダーにおける混合、シングルパンチまたはロータリー式打錠機における錠剤への圧縮が注目される。ブレンドのステップは、任意の適切な手段を使用して達成することができる。典型的には、成分ａ）および薬学的に許容される添加物を、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーなどの適切な容器に送る。ステップの乾燥は、任意の適切な手段を使用して達成することができる。ふるい分けのステップは、任意の適切な手段を使用して、例えば、振動ふるいを使用して達成することができる。スクリーニングのステップは、任意の適切な手段を使用して達成することができる。圧縮のステップは、任意の適切な手段を使用して達成することができる。典型的には圧縮は、２０ｋＮ〜６０ｋＮの範囲、好ましくは３５ｋＮの圧縮力のローラーコンパクターを使用して達成される。圧縮はまた、ブレンドした粉末を大きな錠剤に形成し、次いでそれのサイズを縮めることによって行い得る。粉砕のステップは、任意の適切な手段を使用して達成することができる。典型的には圧縮された材料を、スクリーニングミルを通して粉砕する。好ましくは、粉砕された材料を、しばしば薬学的に許容される添加物（滑沢剤など）と共に拡散ブレンダー中でブレンドする。
【００９９】
方法の第２のステップにおいて、成分ｂ）を薬学的に許容される添加物と共に造粒して、バルサルタン粒状体を形成する。バルサルタンの造粒は、任意の適切な手段によって達成することができる。本発明の好ましい実施形態において、バルサルタンの造粒は、（１）成分ｂ）および薬学的に許容される添加物をブレンドして、ブレンドされた材料を形成し；（２）ブレンドされた材料をふるい分けし；（３）ふるい分けした材料をブレンドして、最終的ブレンド材料を形成し；（４）最終的ブレンド材料を圧縮して、圧縮された材料を形成し；（５）圧縮された材料を粉砕して、粉砕された材料を得て、（６）粉砕された材料をブレンドして、バルサルタン粒状体を形成することによって達成する。
【０１００】
ステップ（１および３）のブレンドは、任意の適切な手段を使用して達成することができる。典型的には成分ｂ）および薬学的に許容される添加物を、拡散ブレンダーまたは拡散ミキサーなどの適切な容器に送る。ステップ（２）のふるい分けは、上述したものなどの任意の適切な手段を使用して達成することができる。ステップ（４）の圧縮は、任意の適切な手段を使用して達成することができる。例えば、典型的には成分ｂ）について、圧縮は、２０ｋＮ〜６０ｋＮの範囲、好ましくは３５ｋＮの圧縮力のローラーコンパクターを使用して達成する。圧縮はまた、ブレンドした粉末を大きな錠剤に形成し、次いでそれのサイズを縮めることによって行い得る。ステップ（５）の粉砕は、任意の適切な手段を使用して達成することができる。典型的には圧縮された材料を、スクリーニングミルを通して粉砕する。ステップ（６）のブレンドは、任意の適切な手段を使用して達成することができる。好ましくは、粉砕された材料を、しばしば薬学的に許容される添加物（滑沢剤など）と共に拡散ブレンダー中でブレンドする。
【０１０１】
この方法のさらなるステップにおいて、薬学的に許容される添加物を、バルサルタン粒状体および／またはアリスキレン粒状体に加え得る。これは、外側相中に添加物を加えると記載される。各々のアリスキレンおよびバルサルタン粒状体は、内側相と称される。添加物は、部分的に粒状体中（内側相中）および部分的に外側相中に分布していてもよく、これは好ましくは記載されている本発明における場合である。充填剤、滑沢剤および流動促進剤（存在する場合）、さらに好ましくは、滑沢剤は、部分的に内側相中および部分的に外側相中に分布することができ、結合剤（存在する場合）は好ましくは、内側相の唯一の部分である。
【０１０２】
一実施形態において、成分ａ）およびｂ）の両方を、ローラー圧縮によって造粒する。
【０１０３】
この方法の最終ステップにおいて、バルサルタン粒状体（添加物を含めた）およびアリスキレン粒状体（添加物を含めた）を一緒に圧縮して、二層錠剤を形成させる。圧縮は、任意の適切な手段を使用して達成することができる。典型的には圧縮は、二層ロータリー式打錠機を使用して達成する。典型的な圧縮力は、５ｋＮ〜３５ｋＮの範囲である。好ましくは、成分ｂ）を含有する層を事前圧縮し、成分ａ）を含有する層をこのように得られた事前圧縮した層に加え、次いで両方の層を圧縮する。
【０１０４】
任意選択で、この方法は、多層、好ましくは二層錠剤をフィルムコーティングするステップを含む。フィルムコーティング材料に関する詳細、すなわち、成分、量などは、本明細書に記載の通りである。フィルムコーティングは、任意の適切な手段を使用して達成することができる。適切なフィルムコーティングは公知であり、市販されており、または公知の方法によって作製することができる。典型的にはフィルムコーティング材料は、ポリエチレングリコール、タルクおよび着色剤などの材料を含むポリマーフィルムコーティング材料である。典型的には、フィルムコーティング材料は、フィルムコート錠の１重量％〜６重量％の範囲のフィルムコーティングを提供するような量で塗布する。
【０１０５】
本発明によるこのように得られた製剤は、下記の利点を示す。
・アリスキレンの存在下でのバルサルタンの溶解プロファイルと、遊離バルサルタンとの一致、
・十分な硬度、破砕性に対する抵抗、崩壊時間などを伴う医薬経口一定用量の組合せの製剤が可能である。
・ロバストな製造工程が達成される。
・再現性のある性能をもたらす製剤および工程のスケールアップが達成される。
・合理的な保存寿命を達成するための十分な安定性が達成される。
【０１０６】
本発明は同様に、本明細書の上記に記載するような医薬経口一定用量の組合せの調製方法に関する。このような医薬経口一定用量の組合せは、適切な量の本明細書の上記で定義されているような成分を後処理することによって生成して、単位医薬経口一定用量の組合せを形成し得る。
【０１０７】
本発明の医薬経口一定用量の組合せは、収縮期もしくは拡張期または両方の血圧を低下させるのに有用である。本発明が有用である状態には、これらに限定されないが、高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、収縮期、または他の二次性型）、うっ血性心不全、狭心症（安定または不安定）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害（アルツハイマー病など）および脳卒中、頭痛および慢性心不全が含まれる。
【０１０８】
本発明は同様に、このような治療を必要としているヒト患者を含めた動物に、治療的に有効な本発明による医薬経口一定用量の組合せを投与することを含む、高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、収縮期、または他の二次性型）、うっ血性心不全、狭心症（安定または不安定）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、頭痛および慢性心不全を治療する方法に関する。
【０１０９】
本発明は同様に、高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、収縮期、または他の二次性型）、うっ血性心不全、狭心症（安定または不安定）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、頭痛および慢性心不全の治療のための医薬の製造のための、本発明による医薬経口一定用量の組合せの使用に関する。
【０１１０】
本発明は同様に、本発明による医薬経口一定用量の組合せを含む、高血圧症（悪性、本態性、腎血管性、糖尿病性、収縮期、または他の二次性型）、うっ血性心不全、狭心症（安定または不安定）、心筋梗塞、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性腎症、糖尿病性心筋症、腎不全、末梢血管疾患、左室肥大、認知機能障害、例えば、アルツハイマー病、脳卒中、頭痛および慢性心不全の治療のための医薬組成物に関する。
【０１１１】
究極的に、投与される活性剤および特定の製剤の正確な用量は、いくつかの要因、例えば、治療する状態、所望の治療期間、および活性剤の放出速度によって決まる。例えば、必要とする活性剤の量およびその放出速度は、血漿中の特定の活性剤濃度が治療効果のために許容されるレベルのままである期間はどれくらいかを決定する公知のインビトロまたはインビボの技術に基づいて決定し得る。
【０１１２】
上記の説明は、その好ましい実施形態を含めて、本発明を完全に開示する。本明細書において特に開示されている実施形態の調整および改善は、下記の特許請求の範囲内である。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を使用して、本発明をその最大限まで利用することができると考えられる。したがって、本明細書において実施例は、単に例示的なものであり、本発明の範囲を決して限定するものではないと解釈される。
【０１１３】
二層錠剤製剤
アリスキレン層の成分を、本明細書に記載されているように、ローラー圧縮によって混合および造粒した。バルサルタン層の成分を、本明細書に記載されているように、ローラー圧縮によって混合および造粒した。バルサルタン層を、全ての二層の変形について、エキセントリック型打錠機に充填し、＜２．５ｋＮの圧縮力で圧縮した。アリスキレン層をバルサルタン層の上に加え、次いで錠剤コアを５〜４０ｋＮで圧縮し、二層錠剤コアを得た。
【実施例１】
【０１１４】
【表１】
2012520895.tif 000003
【実施例２】
【０１１５】
【表２】
2012520895.tif 000004
【実施例３】
【０１１６】
【表３】
2012520895.tif 000005
【実施例４】
【０１１７】
【表４】
2012520895.tif 000006
【実施例５】
【０１１８】
【表５】
2012520895.tif 000007
【実施例６】
【０１１９】
溶解試験
本発明による製剤の溶解特性は、下記のように確認した。
【０１２０】
ｐＨ４．５でのパドル法：アセンブリーは下記からなる。ガラスまたは他の不活性で透明な材料でできているカバー付きの容器；モーター、ならびに撹拌要素としてブレードおよびシャフトから形成されるパドル。容器を任意の都合がよいサイズの適切な水バス中に部分的に浸漬し、または加熱ジャケット中に配置する。水バスまたは加熱ジャケットによって、試験の間、容器内の温度を３７±０．５°で保持し、バス液が一定に滑らかに移動し続けることが可能となる。アセンブリーが置かれた環境を含めて、アセンブリーの部分は、滑らかに回転する撹拌要素によって生じるものを超えたかなりの動き、揺れ、または振動をもたらさない。試験の間に標本および撹拌要素の観察を可能とする装置は、下記の寸法および容量を有する。高さは１６０ｍｍ〜２１０ｍｍであり、その内径は９８ｍｍ〜１０６ｍｍである。その側面は上部で広がっている。ぴったりと合ったカバーを使用して、蒸発を遅らせ得る。
【０１２１】
その軸がどの時点であっても容器の垂直軸から２ｍｍ以下であり、かなりの揺れなく滑らかに回転するように、シャフトを配置する。ブレードの垂直中心線はシャフトの軸を通過し、その結果ブレードの底はシャフトの底と重なっている。パドルのデザインは、ＵＳＰ＜７１１＞、図２に示す通りである。ブレードと容器の内底の間の２５±２ｍｍの距離を試験の間維持する。金属性または適宜不活性で強固なブレードおよびシャフトは、単一の実体を含む。適切な２つのパーツの脱着式のデザインを使用してもよく、ただし、試験の間アセンブリーはしっかりと係合し続ける。パドルのブレードおよびシャフトを、適切な不活性なコーティングでコーティングし得る。ブレードの回転を開始する前に、投与単位を容器の底に沈下させる。小さな遊離断片（loose piece）の非反応性材料（せいぜい数回転分のワイヤヘリックスなど）を、そうでなければ浮かぶであろう投与単位に付着させてもよい。他の有効なおもり装置を使用し得る。
【０１２２】
１リットルの溶解媒体＊を装置の容器中に入れ、装置を組み立て、溶解媒体を３７±０．５°に保ち、温度計を取り出す。１つの剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）を装置上に置き、剤形単位の表面からの気泡を除くように気を付け、直ちに装置を、ｐＨに応じて７５＋３ｒｐｍまたは１００±３ｒｐｍの速度で操作する。規定した時間間隔（例えば、１０分、２０分、３０分、４５分、６０分、９０分および１２０分）以内で、または定められた時間の各々で、標本（≧１ｍｌ）を、溶解媒体の表面と回転ブレードの上部との間のゾーンの中ほど（容器の壁から１ｃｍ以上）から取り出す。［ＮＯＴＥ−分析のために取り出した一定分量を３７°で等しい容量の新鮮な溶解媒体と置き換え、または媒体の置換が必要ないことを示すことができる場合、容量変化を計算で補正する。試験の期間中、容器を覆い続け、適切な時間での試験中の混合物の温度を検証する］。標本を適切なフィルター、例えば、０．４５μｍのＰＶＤＦ（登録商標）フィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、最初の数ｍｌ（２〜３ｍｌ）の濾液を廃棄する。分析は、ＨＰＬＣまたはＵＶ検出によって行う。さらなる剤形単位について、試験は少なくとも６回繰り返す。
【０１２３】
＊ｐＨ４．５についての溶解媒体：ｐＨ４．５±０．０５に調節した１リットルの緩衝化水溶液（１３．６１ｇのリン酸水素カリウムを７５０ｍｌの脱イオン水に溶解し、脱イオン水１Ｌに希釈することによって得た０．１Ｍのリン酸緩衝液）
【０１２４】
本発明によって調製された本発明の医薬経口一定用量の組合せの例は全て、本発明の請求項に記載されている必要とされる溶解特性を有した。結果を下記の表に示す。
【０１２５】
【表６】
2012520895.tif 000008
【実施例７】
【０１２６】
自由な組合せおよび一定用量の組合せの生物学的同等性
アリスキレン／バルサルタン（３００ｍｇ／３２０ｍｇ）錠剤の一定の組合せ、ならびにアリスキレン（３００ｍｇ）およびバルサルタン（３２０ｍｇ）の自由な組合せの生物学的同等性を決定するための非盲検、無作為化、２治療、クロスオーバー単回投与試験を、７８人の健康な対象で行った。３００ｍｇ／３２０ｍｇのアリスキレン／バルサルタンの一定の組合せ錠剤は、３００ｍｇのアリスキレンおよび２×１６０ｍｇのバルサルタンカプセル剤の自由な組合せと生物学的に同等であった。アリスキレンおよびバルサルタン両方のＡＵＣ／Ｃｍａｘについての幾何平均比の９０％信頼区間は０．８０〜１．２５の生物学的同等性の限度内に含有されたが、これは試験製剤が参照製剤と生物学的に同等であることを示す。３００ｍｇ／３２０ｍｇのアリスキレン／バルサルタン錠剤の一定の組合せからのアリスキレンおよびバルサルタンの吸収の速度および程度は、３００ｍｇのアリスキレン錠剤および２つの１６０ｍｇのバルサルタンカプセル剤の自由な組合せからのアリスキレンおよびバルサルタンの吸収の速度および程度と同様であった。自由な組合せおよび一定の組合せの両方は、安全で耐容性良好であった。
【０１２７】
各対象から集めた血液で薬物動態学的測定を行った。合わせたＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して、同じ血漿試料中でアリスキレンおよびバルサルタンを検出した。定量化の下限は、アリスキレンについて０．５ｎｇ／ｍｌおよびバルサルタンについて５．０ｎｇ／ｍｌであった。ＰＫパラメーターは、ノンコーパートメント法を使用して血漿中で決定した。
【０１２８】
アリスキレンおよびバルサルタンの対数変換ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘ測定は、線形混合作用モデルを使用して別々に分析した。下記の薬物動態学的方法を、アリスキレンおよびバルサルタンについて決定した。
ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ：ゼロ時間からｔｌａｓｔ時間までの濃度−時間曲線下面積、ｔｌａｓｔは、測定可能な濃度を伴う最後の時点である（ｎｇ時間／ｍｌ）。
ＡＵＣ０−ｉｎｆ：ゼロ時間から無限時間までの血漿濃度−時間曲線下面積（ｎｇ時間／ｍｌ）。
Ｃｍａｘ：最大（ピーク）血漿濃度（ｎｇ／ｍｌ）。
Ｔｍａｘ：ピークまたは最高濃度に達する時間（時間）。
Ｔ１／２：片対数濃度−時間曲線（時間）の末端勾配（terminal slope）（□ｚ）と関連する消失半減期。
【０１２９】
ＰＫパラメーターの統計解析
下記の表におけるデータは、ＡＵＣおよびＣｍａｘが、アリスキレンおよびバルサルタンの両方について０．８〜１．２５の同等性の限度内に含有されたことを示す。３００ｍｇ／３２０ｍｇのアリスキレン／バルサルタン錠剤の一定の組合せは、３００ｍｇのアリスキレン錠剤および２つの１６０ｍｇのバルサルタンカプセル剤の自由な組合せと生物学的に同等であったことをこれは示す。
【０１３０】
【表７】
2012520895.tif 000009
【０１３１】
アリスキレンのＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘについての対象間の変動係数（ＣＶ）は、各々３３．９８％、３３．１９％および５１．９０％であり、バルサルタンのＡＵＣ０−ｔｌａｓｔ、ＡＵＣ０−ｉｎｆおよびＣｍａｘについての対象間のＣＶは、各々２８．５６％、２８．３３％および４０．３７％であった。
【０１３２】
アリスキレンＰＫ：バルサルタンとの自由な組合せおよび一定用量の組合せ
アリスキレン（３００ｍｇ）錠剤および２つの１６０ｍｇのバルサルタンカプセル剤の自由な組合せの投与に続いて得たものと比較して、アリスキレンの平均血漿濃度−時間プロファイルは、３００ｍｇ／３２０ｍｇのアリスキレン／バルサルタンの一定の組合せ錠剤の単一の経口用量に続いて同様であった。ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘについての幾何平均比（９０％ＣＩ）は、各々０．９９（０．９１〜１．０８）および０．９７（０．８５〜１．１０）であった。両方の治療におけるＡＵＣおよびＣｍａｘと関連する対象間の変動性（％ＣＶ）は同様であった。平均半減期およびＴｍａｘ中央値はまた、治療の間に同様であった。
【０１３３】
【表８】
2012520895.tif 000010
【０１３４】
バルサルタンＰＫ：アリスキレンとの自由な組合せおよび一定用量の組合せ
アリスキレン（３００ｍｇ）錠剤および２つの１６０ｍｇのバルサルタンカプセル剤の自由な組合せの投与に続いて得たものと比較して、アリスキレンの平均血漿濃度−時間プロファイルは、３００ｍｇ／３２０ｍｇのアリスキレン／バルサルタンの一定の組合せ錠剤の単一の経口用量に続いて同様であった。ＡＵＣ０−ｔｌａｓｔおよびＣｍａｘについての幾何平均比（９０％ＣＩ）は、各々１．０９（１．０１〜１．１７）および１．０９（０．９８〜１．２０）であった。両方の治療におけるＡＵＣおよびＣｍａｘと関連する対象間の変動性（％ＣＶ）は同様であった。平均半減期およびＴｍａｘ中央値はまた、治療の間に同様であった。
【０１３５】
【表９】
2012520895.tif 000011
【国際調査報告】
2012520895.tif 000012
2012520895.tif 000013
2012520895.tif 000014