【手続補正書】
【提出日】令和2年8月11日(2020.8.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2019524850.tif 000001
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール、又はＣ５〜１０ヘテロアリールであり；
Ｘは、結合、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル、Ｃ５〜１０アリール、−ＣＯ−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−ＣＯ−Ｃ５〜１０アリール、ＣＯ−Ｃ５〜１０ヘテロアリール、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜１０アルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３〜１０シクロアルキル、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ５〜１０アリール、又は−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ５〜１０ヘテロアリールであり；
Ｒ４は、ＮＨ−Ｒ５、Ｓ−Ｒ５、Ｏ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、又は−ＣＯ−Ｏ−Ｒ５（式中、Ｒ５はアシル遊離基である）；又はその鏡像異性体、その代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのハロゲン化誘導体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容可能な塩、そのＮ−酸化物、又はそれらの組み合わせであり；但しＸがエチルでありＲ４がＯ−Ｒ５である場合、Ｒ５がクエン酸遊離基でなく；Ｏ−Ｒ５中のＲ５は、アセテート、アセチルサリチレート、アジペート、ブチレート、カプレート、カプロエート、カプリレート、エナンテート、フォルメート、グルタラート、イソフタレート、マレエート、マロネート、オキサレート、ペラルゴネート、ピメレート、プロピオネート、フタレート、サリシレート、セバケート、スクシネート、テレフタレート、チロシン、トリプトファネート、又はバレレートである）の化合物；並びに
式ＩＩ：
【化２】
2019524850.tif 000002
の化合物、若しくはその鏡像異性体、その代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのフッ素化誘導体、そのプロドラッグ、その薬学的に許容可能な塩、そのＮ−酸化物、又はそれらの組み合わせ
を含む、組成物。
【請求項２】
式Ｉの化合物が：
【化３】
2019524850.tif 000003
【化４】
2019524850.tif 000004
【化５】
2019524850.tif 000005
【化６】
2019524850.tif 000006
であり、医薬組成物である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
化合物５０、化合物５１、化合物５２、化合物１６５、化合物１６６、化合物１６７、化合物１６８、化合物１６９、化合物１７０、化合物１７１、化合物１７２、化合物１７３、化合物１７４、化合物１７５、化合物１７６、化合物１７７、若しくは化合物１７８；又はその代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、そのＮ−酸化物、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、ＣＹＰ２Ｄ６を阻害でき５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬として作用できる二重作用剤の治療的有効量；並びに化合物１４９、若しくはその代謝産物、その誘導体、その重水素化誘導体、そのフッ素化誘導体、そのプロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、そのＮ−酸化物、又はそれらの組み合わせであるＮＭＤＡ受容体拮抗薬の治療的有効量、を含む、医薬組成物。
【請求項４】
チオリダジン、ペルフェナジン、フルフェナジン、ハロペリドール、ズクロペンチキソール、リスペリドン、セルチンドール、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミン、フルオキセチン、アジュマリン、アミオダロン、アプリンジン、アゼラスチン、セレコキシブ、クロルフェニラミン、クロルプロマジン、ジフェンヒドラミン、ドキソルビシン、フルバスタチン、インジナビル、ランソプラゾール、レボメプロマジン、ロピナビル、ロラタジン、メキタジン、メサドン、メトクロプラミド、ミベフラジル、モクロベミド、ネルフィナビル、ネビラピン、ニカルジピン、ノルフルオキセチン、ピモジド、テルフェナジン、シメチジン、キニジン、シサプリド、シタロプラム、クロミプラミン、クロザピン、コカイン、ラニチジン、リスペリドン、リトナビル、サキナビル、セルトラリン、テルビナフィン、チクロピジン、トリフルペリドール、ヨヒンバン、ドキセピン、ミアンセリン、２−クロミプラミン、アモキサピン、デシプラミン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トラニルシプロミン、トラゾドン、シタロプラム、セルトラリン、アリールオキシインダンアミン、ベナクチジン、エスシタロプラム、フルボキサミン、ベンラフェキシン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ミルタザピン、ネファゾドン、セレギリン、シブトラミン、ミルナシプラン、テソフェンシン、ブラソフェンシン、モクロベミド、ラサギリン、ニアラミド、イプロニアジド、イプロクロジド，トロキサトン、ブトリプチリン、ドスレピン、ジベンゼピン、イプリンドール、ロフェプラミン，オピプラモール及びダポキセチンからなる群から選択される１種又は複数種の化合物をさらに含む、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記式Ｉの化合物が：
サルポメチオネートであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がメチルであり、Ｘがエチルであり、Ｒ４がメチオネートであり、サルポメチオネートがラセミ体、（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体である；
サルポフタレート)であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がメチルであり、Ｘがエチルであり、Ｒ４がフタレートであり、サルポフタレートがラセミ体、（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体である；
サルポマロネートであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がメチルであり、Ｘがエチルであり、Ｒ４がマロネートであり、サルポマロネートがラセミ体、（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体である；
サルポチロシネートであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がメチルであり、Ｘがエチルであり、Ｒ４がチロシネートであり、サルポチロシネートがラセミ体、（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体である；あるいは
サルポトリプトファネートであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３がメチルであり、Ｘがエチルであり、Ｒ４がトリプトファネートであり、サルポトリプトファネートがラセミ体、（Ｓ）又は（Ｒ）鏡像異性体であり、
式ＩＩの化合物が、デキストロメトルファンであり、そのジアステレオマー混合物又は純粋ジアステレオマーを含む塩を形成する、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
デキストロメトルファンが、フマル酸塩、臭化水素酸塩またはそれらの組み合わせであり、組成物が医薬組成物である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
医薬組成物である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物であって、それを必要とする対象においてＮＭＤＡ受容体拮抗薬血漿レベルを増加させるための、前記対象に投与される医薬組成物。
【請求項８】
前記ＮＭＤＡ受容体拮抗薬が、化合物１４９、化合物１５０、化合物１５１、化合物１５２、化合物１５３、化合物１５４、化合物１５５、化合物１５６、化合物１５７、化合物１７９、化合物１８０、化合物１８１、又は化合物１８２である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ＮＭＤＡ受容体拮抗薬が化合物１４９であり、前記組成物が１日１回又は２回投与され、化合物１４９の１日用量が約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇであり、二重作用剤を含まない同一量のＮＭＤＡ受容体拮抗薬化合物１４９を投与することによって得られるＮＭＤＡ受容体拮抗薬化合物１４９のＡＵＣ０〜１２を超える、化合物１４９のＡＵＣ０〜１２をもたらす、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、ポリマー、乳化剤、結合剤、崩壊剤、及び／又は潤滑剤をさらに含み、
前記医薬組成物が、少なくとも１日間、２日連続、３日連続、４日連続、５日連続、６日連続、７日連続、８日連続、９日連続、１０日連続、１１日連続、１２日連続、１３日連続、１４日連続、１５日連続、１６日連続、１７日連続、１８日連続、１９日連続、２０日連続、２１日連続、２２日連続、２３日連続、２４日連続、２５日連続、２６日連続、２７日連続、２８日連続、２９日連続、３０日連続、３１日連続、３２日連続、３３日連続、３４日連続、３５日連続、３６日連続、３７日連続、３８日連続、３９日連続、４０日連続、４１日連続、４２日連続、４３日連続、４４日連続、４５日連続、４６日連続、４７日連続、４８日連続、４９日連続、５０日連続、５１日連続、５２日連続、５３日連続、５４日連続、５５日連続、５６日連続、５７日連続、５８日連続、５９日連続、６０日連続、７０日連続、８０日連続、９０日連続、１００日連続、１１０日連続、１２０日連続、１３０日連続、１４０日連続、１５０日連続、１６０日連続、１７０日連続、１８０日連続、１９０日連続、又は２００日連続して、前記対象に１日１回又は２回投与される、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
二重作用剤の前記ＡＵＣ０〜１２が、少なくとも約１０ｎｇ／ｈｒ／ｍＬ、約１００ｎｇ／ｈｒ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｈｒ／ｍＬ、約３００ｎｇ／ｈｒ／ｍＬ、又は約４００ｎｇ／ｈｒ／ｍＬである、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、錠剤、カプセル、液体及び溶液から選択される、経口剤形であり、
前記投与が、皮膚、経口、経鼻、肛門、直腸、膣、舌下、バッカル、唇下、筋肉、筋肉内、静脈内、腹膜、硬膜外、大脳内、脳室内若しくは局所、関節内、心臓内、空洞内、皮内、病巣内、筋肉内、眼内、骨内、腹腔内、クモ膜下腔内、子宮内、膣内、膀胱内、硝子体内、経皮、又は経粘膜投与である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記対象が、妄想、幻覚、動揺、攻撃性、不快気分、不安、多幸感、感情鈍麻、脱抑制、過敏性／易変性、異常な運動活動、夜間行動障害、食欲及び摂食異常、又はそれらの組み合わせを含む、認知症の行動心理学的症状（ＢＰＳＤ）の対症的及び疾患修飾予防的治療、又は予防を必要としている、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
それを必要とする対象において疾患又は障害を治療する方法に使用するための請求項６に記載の医薬組成物であって、前記対象に投与され、前記方法が対症療法及び疾病修飾療法であり、前記疾患又は障害が、神経変性疾患、脳損傷及びその続発症、器質性脳症候群、慢性外傷性脳症、慢性又は難治性疼痛、網膜症に関連する眼科適応症、不安障害、心的外傷後ストレス障害、うつ病、糖尿病、神経障害性疼痛を伴う又は伴わない末梢神経障害、バージャー病、レイノー病、冠動脈疾患、狭心症、アテローム性動脈硬化、多発梗塞性認知症、血管認知機能障害、血管性認知症、ビンスワンガー病、腎障害、アルツハイマー病（ＡＤ）、ＡＤにおける攻撃性、ＡＤにおける感情鈍麻、ＡＤにおける性的に不適切な行動、ＡＤにおける失禁、パーキンソン病、血管認知障害（ＶＣＩ）、血管性認知症（ＶａＤ）、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、行動異常型前頭側頭認知症（ｂｖＦＴＤ）、不安障害、恐怖症、全般性不安障害、社会不安障害、パニック障害、広場恐怖、強迫性障害、及び心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、躁病、躁うつ病、軽躁病、単極性うつ病、うつ病、ストレス障害、身体表現性障害、人格障害、精神病、統合失調症、妄想性障害、統合失調性情動障害、統合失調症傾向、動揺、感情鈍麻、攻撃性、敵意、徘徊、頭痛、睡眠障害、気分障害、身体表現性障害、双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害、及びその他の特定及び不特定双極性及び関連障害、薬物乱用及び常習癖、糖尿病性及び代謝症候群、神経線維腫症１型又は２型、フォンヒッペル・リンダウ病、結節硬化症、リー・フラウメニ症候群、ターコット症候群１型及び２型、クラインフェルター症候群、母斑性基底細胞がん症候群、及び神経芽腫である、医薬組成物。
【請求項１５】
それを必要とする対象において疾患又は障害を治療的及び／又は予防的処置するための医薬の製造における、請求項１に記載の医薬組成物の使用であって、前記処置が：
ａ）前記組成物の治療的有効量を投与すること；
ｂ）ＣＹＰ２Ｄ６酵素と、ＮＭＤＡ及び５−ＨＴ２Ａ受容体とを標的化すること；
を含み、
ｃ）前記疾患又は障害が、認知症における行動及び精神症状（ＢＰＳＤ）を含む、精神神経性、神経変性、又は脳損傷であり、
ｄ）対症的軽減及び／又は疾病修飾をもたらす、使用。