【手続補正書】
【提出日】令和2年11月9日(2020.11.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の抗原結合ドメイン（Ｄ１）と；
第２の抗原結合ドメイン（Ｄ２）と
を含み、
Ｄ１がヒトＭＥＴの第１のエピトープに特異的に結合し；
Ｄ２がヒトＭＥＴの第２のエピトープに特異的に結合し、
Ｄ１は、配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含む、二重特異的抗原結合分子。
【請求項２】
Ｄ１およびＤ２が、ヒトＭＥＴに対する結合について互いに競合しない、請求項１に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項３】
ヒトＭＥＴとＨＧＦの間の相互作用を遮断することができる、請求項１または２に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項４】
細胞ベースのＭＥＴ活性レポーターアッセイにおいて最小限のアゴニスト活性を示す、請求項３に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項５】
細胞ベースのＭＥＴ活性レポーターアッセイにおいてＭＥＴアゴニスト活性を示さない、請求項３に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項６】
細胞ベースのＭＥＴ活性レポーターアッセイにおいて、Ｄ１またはＤ２のみを含む一価抗原結合分子のＭＥＴアゴニスト活性の１０％未満である程度のＭＥＴアゴニスト活性を示す、請求項４に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項７】
細胞表面に発現するＭＥＴの分解を促進する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項８】
ＭＥＴの遺伝的改変を有する腫瘍の成長を阻害する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項９】
ＭＥＴの遺伝的改変を有する腫瘍の腫瘍退縮を促進する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項１０】
成長がオートクリンＨＧＦシグナル伝達によって駆動される腫瘍の成長を阻害する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項１１】
成長がオートクリンＨＧＦシグナル伝達によって駆動される腫瘍の腫瘍退縮を促進する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項１２】
Ｄ１が、配列番号６０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号６４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１４４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項１３】
Ｄ１が、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１２に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項１４】
Ｄ１が、配列番号５８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、請求項１２に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項１５】
Ｄ１が、配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、請求項１２に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項１６】
Ｄ２が、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項１７】
Ｄ２が、配列番号８４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号８６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号８８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１４４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１６に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項１８】
Ｄ２が、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１６に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項１９】
Ｄ２が、配列番号８２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、請求項１６に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項２０】
Ｄ２が、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、請求項１５に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項２１】
Ｄ１が、配列番号６０のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号６２のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号６４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含み、
Ｄ２が、配列番号８４のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ１；配列番号８６のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ２；配列番号８８のアミノ酸配列を含むＨＣＤＲ３；配列番号１４０のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ１；配列番号１４２のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ２；および配列番号１４４のアミノ酸配列を含むＬＣＤＲ３を含む、請求項１に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項２２】
（ａ）ヒトＭＥＴの前記第１のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸１９２〜２０４を含む、
（ｂ）ヒトＭＥＴの前記第２のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸３０５〜３１５およびアミノ酸４２１〜４５５を含む、または
（ｃ）ヒトＭＥＴの前記第１のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸１９２〜２０４を含み、ヒトＭＥＴの前記第２のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸３０５〜３１５およびアミノ酸４２１〜４５５を含む、
請求項１に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項２３】
細胞毒素にコンジュゲートされている、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項２４】
前記細胞毒素が、生物毒素、化学療法剤、および放射性同位元素からなる群から選択される、請求項２３に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項２５】
前記細胞毒素が、メイタンシノイド、アウリスタチン、デュオカルマイシン、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、およびその任意の誘導体からなる群から選択される、請求項２３に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項２６】
リンカーを介して細胞傷害剤にコンジュゲートされている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項２７】
前記細胞傷害剤がメイタンシノイドである、請求項２６に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項２８】
ヒトＭＥＴの第１のエピトープに特異的に結合する第１の抗原結合ドメイン（Ｄ１）と；
ヒトＭＥＴの第２のエピトープに特異的に結合する第２の抗原結合ドメイン（Ｄ２）と
を含む二重特異的抗原結合分子であって、
配列番号１８または５８のＤ１−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲと、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ内のＣＤＲとを含み、リンカーを介してメイタンシノイドにコンジュゲートされている、二重特異的抗原結合分子。
【請求項２９】
前記メイタンシノイドが、
【化８１】
2020509027.tif 000001
であり、式中、
【化８２】
2020509027.tif 000002
が、前記リンカーに対する結合である、請求項２８に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項３０】
前記リンカーが、
【化８３】
2020509027.tif 000003
であり、式中、
【化８４】
2020509027.tif 000004
で示される結合が、前記二重特異的抗原結合分子に対する結合を表し、
【化８５】
2020509027.tif 000005
で示される結合が、前記メイタンシノイドに対する結合を表す、請求項２９に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項３１】
前記メイタンシノイドが、
【化８６】
2020509027.tif 000006
であり、式中、
【化８７】
2020509027.tif 000007
が、前記リンカーに対する結合である、請求項２８に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項３２】
前記リンカーが、
【化８８】
2020509027.tif 000008
であり、式中、
【化８９】
2020509027.tif 000009
で示される結合が、前記二重特異的抗原結合分子に対する結合を表し、
【化９０】
2020509027.tif 000010
で示される結合が、前記メイタンシノイドに対する結合を表す、請求項３１に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項３３】
（ｉ）Ｄ１が、配列番号６０−６２−６４−１４０−１４２−１４４のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３のセットを含み、
（ｉｉ）Ｄ２が、配列番号８４−８６−８８−１４０−１４２−１４４のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３のセットを含む、請求項２９〜３２のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
【請求項３４】
請求項１〜３３のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
【請求項３５】
ＭＥＴの遺伝的改変を有する腫瘍および／または成長がオートクリンＨＧＦシグナル伝達によって駆動される腫瘍により特徴付けられるがんの処置のための、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子を含む医薬組成物であって、前記処置は前記医薬組成物を投与することを含む、医薬組成物。
【請求項３６】
前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、胃がん、結腸直腸がん、および頭頸部がんからなる群から選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
第２の抗がん治療剤を投与することをさらに含む、請求項３５に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
がんの処置のため、腫瘍成長を低下させるため、および／または腫瘍退縮を引き起こすための、二重特異的抗原結合分子と細胞毒素とを含む抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を含む医薬組成物であって、前記処置は医薬組成物を投与することを含み、前記二重特異的抗原結合分子が、
第１の抗原結合ドメイン（Ｄ１）と；
第２の抗原結合ドメイン（Ｄ２）と
を含み、
Ｄ１がヒトＭＥＴの第１のエピトープに特異的に結合し；
Ｄ２がヒトＭＥＴの第２のエピトープに特異的に結合し、
Ｄ１は、配列番号１８または５８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ内の３つのＣＤＲおよび配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ内の３つのＣＤＲを含む、医薬組成物。
【請求項３９】
Ｄ１が、配列番号１８または５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
Ｄ１が、配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２およびＬＣＤＲ３）とを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
Ｄ２が、配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ内の３つの重鎖ＣＤＲと、配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ内の３つのＣＤＲとを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
（ａ）ヒトＭＥＴの前記第１のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸１９２〜２０４を含む、
（ｂ）ヒトＭＥＴの前記第２のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸３０５〜３１５およびアミノ酸４２１〜４５５を含む、かつ／または
（ｃ）ヒトＭＥＴの前記第１のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸１９２〜２０４を含み、ヒトＭＥＴの前記第２のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸３０５〜３１５およびアミノ酸４２１〜４５５を含む、
請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記細胞毒素が、生物毒素、化学療法剤、および放射性同位元素からなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記細胞毒素が、メイタンシノイド、アウリスタチン、トメイマイシン、デュオカルマイシン、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、およびその任意の誘導体からなる群から選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記二重特異的抗原結合分子が、配列番号５８のＤ１−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲと、配列番号８２のＤ２−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲとを含む、請求項３８に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記細胞毒素が、リンカーを介して前記二重特異的抗原結合分子にコンジュゲートされており、該細胞毒素が、
【化９１】
2020509027.tif 000011
であり、式中、
【化９２】
2020509027.tif 000012
がリンカーに対する結合である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記リンカーが、
【化９３】
2020509027.tif 000013
であり、
式中、
【化９４】
2020509027.tif 000014
で示される結合が、前記二重特異的抗原結合分子に対する結合を表し、
【化９５】
2020509027.tif 000015
で示される結合が、前記細胞毒素に対する結合を表す、請求項４６に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記細胞毒素が、リンカーを介して前記二重特異的抗原結合分子にコンジュゲートされており、該細胞毒素が、
【化９６】
2020509027.tif 000016
であり、式中、
【化９７】
2020509027.tif 000017
が、該リンカーに対する結合である、請求項４４に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記リンカーが、
【化９８】
2020509027.tif 000018
であり、式中、
【化９９】
2020509027.tif 000019
で示される結合が、前記二重特異的抗原結合分子に対する結合を表し、
【化１００】
2020509027.tif 000020
で示される結合が、前記細胞毒素に対する結合を表す、請求項４８に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
（ｉ）Ｄ１が、配列番号６０−６２−６４−１４０−１４２−１４４のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３のセットを含み、
（ｉｉ）Ｄ２が、配列番号８４−８６−８８−１４０−１４２−１４４のアミノ酸配列のＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３のセットを含む、請求項４５〜４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記がんが、胃がんまたは肺がんである、請求項３８〜５０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
（ａ）配列番号１８、５８、および８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ内の３つのＣＤＲおよび配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ内の３つのＣＤＲを含む抗ＭＥＴ抗体；または
（ｂ）配列番号１８または配列番号５８のＤ１−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲおよび配列番号８２のＤ２−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲを含むＭＥＴ×ＭＥＴ二重特異的抗原結合タンパク質を、
以下の式Ｂ１：
【化１０１】
2020509027.tif 000021
を有する化合物および水性希釈剤と接触させることによって調製された抗体−薬物コンジュゲートを含む、医薬組成物。
【請求項５３】
前記抗ＭＥＴ抗体が、配列番号８２／１３８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対内のＣＤＲを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５４】
前記ＭＥＴ×ＭＥＴ二重特異的抗原結合タンパク質が、配列番号５８のＤ１−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲと、配列番号８２のＤ２−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲとを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５５】
前記ＭＥＴ×ＭＥＴ二重特異的抗原結合タンパク質が、配列番号１８のＤ１−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲと、配列番号８２のＤ２−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲとを含む、請求項５２に記載の医薬組成物。
【請求項５６】
シリカゲルおよび希釈剤の存在下で、
（ｉ）式（ａ）の化合物：
【化１０６】
2020509027.tif 000022
を式（ｂ）の化合物：
【化１０７】
2020509027.tif 000023
と接触させて、中間体を合成し、
（ｉｉ）抗ＭＥＴ抗体またはＭＥＴ×ＭＥＴ二重特異的抗原結合タンパク質を該中間体および水性希釈剤と接触させる
プロセスによって調製される、抗体−薬物コンジュゲートであって、
（ａ）前記抗ＭＥＴ抗体は、配列番号１８、５８、および８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲ内の３つのＣＤＲおよび配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲ内の３つのＣＤＲを含み、
（ｂ）前記ＭＥＴ×ＭＥＴ二重特異的抗原結合タンパク質は、配列番号１８または配列番号５８のＤ１−ＨＣＶＲアミノ酸配列内の３つのＣＤＲおよび配列番号８２のＤ２−ＨＣＶＲアミノ酸配列内の３つのＣＤＲを含む、抗体−薬物コンジュゲート。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００８】
他の実施形態は、以下の詳細な説明を再吟味することから明らかになる。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
第１の抗原結合ドメイン（Ｄ１）と；
第２の抗原結合ドメイン（Ｄ２）と
を含み、
Ｄ１がヒトＭＥＴの第１のエピトープに特異的に結合し；
Ｄ２がヒトＭＥＴの第２のエピトープに特異的に結合する、二重特異的抗原結合分子。
（項目２）
Ｄ１およびＤ２が、ヒトＭＥＴに対する結合について互いに競合しない、項目１に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目３）
ヒトＭＥＴとＨＧＦの間の相互作用を遮断することができる、項目１または２に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目４）
細胞ベースのＭＥＴ活性レポーターアッセイにおいて最小限のアゴニスト活性を示す、項目３に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目５）
細胞ベースのＭＥＴ活性レポーターアッセイにおいてＭＥＴアゴニスト活性を示さない、項目３に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目６）
細胞ベースのＭＥＴ活性レポーターアッセイにおいて、Ｄ１またはＤ２のみを含む一価抗原結合分子のＭＥＴアゴニスト活性の１０％未満である程度のＭＥＴアゴニスト活性を示す、項目４に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目７）
細胞表面に発現するＭＥＴの分解を促進する、項目１〜６のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目８）
ＭＥＴの遺伝的改変を有する腫瘍の成長を阻害する、項目１〜７のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目９）
ＭＥＴの遺伝的改変を有する腫瘍の腫瘍退縮を促進する、項目１〜７のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１０）
成長がオートクリンＨＧＦシグナル伝達によって駆動される腫瘍の成長を阻害する、項目１〜９のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１１）
成長がオートクリンＨＧＦシグナル伝達によって駆動される腫瘍の腫瘍退縮を促進する、項目１〜９のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１２）
Ｄ１が、配列番号５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、項目１〜１１のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１３）
ＨＣＤＲ１が、配列番号６０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２が、配列番号６２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３が、配列番号６４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１が、配列番号１４０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２が、配列番号１４２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３が、配列番号１４４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１２に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１４）
ＨＣＤＲ１が配列番号６０のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２が配列番号６２のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３が配列番号６４のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１が配列番号１４０のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２が配列番号１４２のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３が配列番号１４４のアミノ酸配列を含む、項目１３に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１５）
配列番号５８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、項目１３に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１６）
配列番号５８のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、項目１５に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１７）
Ｄ２が、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、項目１〜１６のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１８）
ＨＣＤＲ１が、配列番号８４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２が、配列番号８６のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３が、配列番号８８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１が、配列番号１４０のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２が、配列番号１４２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３が、配列番号１４４のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目１９）
ＨＣＤＲ１が配列番号８４のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ２が配列番号８６のアミノ酸配列を含み；ＨＣＤＲ３が配列番号８８のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ１が配列番号１４０のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ２が配列番号１４２のアミノ酸配列を含み；ＬＣＤＲ３が配列番号１４４のアミノ酸配列を含む、項目１８に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２０）
配列番号８２のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列またはそれと少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、項目１８に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２１）
配列番号８２のアミノ酸配列を含むＨＣＶＲと；配列番号１３８のアミノ酸配列を含むＬＣＶＲとを含む、項目２０に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２２）
ヒトＭＥＴの前記第１のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸１９２〜２０４を含む、項目１に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２３）
ヒトＭＥＴの前記第２のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸３０５〜３１５およびアミノ酸４２１〜４５５を含む、項目１に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２４）
ヒトＭＥＴの前記第１のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸１９２〜２０４を含み、ヒトＭＥＴの前記第２のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸３０５〜３１５およびアミノ酸４２１〜４５５を含む、項目１に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２５）
細胞毒素にコンジュゲートされている、項目１に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２６）
前記細胞毒素が、生物毒素、化学療法剤、および放射性同位元素からなる群から選択される、項目２５に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２７）
前記細胞毒素が、メイタンシノイド、アウリスタチン、デュオカルマイシン、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、およびその任意の誘導体からなる群から選択される、項目２５に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２８）
リンカーを介して細胞傷害剤にコンジュゲートされている、項目１に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目２９）
前記細胞傷害剤がメイタンシノイドである、項目２８に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目３０）
配列番号１８または５８のＤ１−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲと、配列番号８２のＤ２−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲとを含む、項目２９に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目３１）
前記メイタンシノイドが、
【化８１】
2020509027.tif 000024
であり、式中、
【化８２】
2020509027.tif 000025
が、前記リンカーに対する結合である、項目３０に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目３２）
前記リンカーが、
【化８３】
2020509027.tif 000026
であり、式中、
【化８４】
2020509027.tif 000027
で示される結合が、前記二重特異的抗原結合分子に対する結合を表し、
【化８５】
2020509027.tif 000028
で示される結合が、前記メイタンシノイドに対する結合を表す、項目３１に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目３３）
前記メイタンシノイドが、
【化８６】
2020509027.tif 000029
であり、式中、
【化８７】
2020509027.tif 000030
が、前記リンカーに対する結合である、項目２９に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目３４）
前記リンカーが、
【化８８】
2020509027.tif 000031
であり、式中、
【化８９】
2020509027.tif 000032
で示される結合が、前記二重特異的抗原結合分子に対する結合を表し、
【化９０】
2020509027.tif 000033
で示される結合が、前記メイタンシノイドに対する結合を表す、項目３３に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目３５）
項目１に記載の二重特異的抗原結合分子と、薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
（項目３６）
ＭＥＴの遺伝的改変を有する腫瘍および／または成長がオートクリンＨＧＦシグナル伝達によって駆動される腫瘍に罹患している対象におけるがんを処置する方法であって、該対象に項目１〜３４のいずれか１項に記載の二重特異的抗原結合分子を投与することを含む、方法。
（項目３７）
前記がんが、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）、胃がん、結腸直腸がん、および頭頸部がんからなる群から選択される、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記対象に第２の抗がん治療剤を投与することをさらに含む、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
対象におけるがんを処置する、腫瘍成長を低下させる、および／または腫瘍退縮を引き起こす方法であって、それを必要とする対象に、二重特異的抗原結合分子と細胞毒素とを含む抗体−薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）を投与することを含み、前記二重特異的抗原結合分子が、
第１の抗原結合ドメイン（Ｄ１）と；
第２の抗原結合ドメイン（Ｄ２）と
を含み、
Ｄ１がヒトＭＥＴの第１のエピトープに特異的に結合し；
Ｄ２がヒトＭＥＴの第２のエピトープに特異的に結合する、方法。
（項目４０）
Ｄ１が、配列番号１８または５８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
Ｄ２が、配列番号８２のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）内の３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１３８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）内の３つの軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）とを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４２）
ヒトＭＥＴの前記第１のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸１９２〜２０４を含む、項目３９に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目４３）
ヒトＭＥＴの前記第２のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸３０５〜３１５およびアミノ酸４２１〜４５５を含む、項目３９に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目４４）
ヒトＭＥＴの前記第１のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸１９２〜２０４を含み、ヒトＭＥＴの前記第２のエピトープが、配列番号１５５のアミノ酸３０５〜３１５およびアミノ酸４２１〜４５５を含む、項目３９に記載の二重特異的抗原結合分子。
（項目４５）
前記細胞毒素が、生物毒素、化学療法剤、および放射性同位元素からなる群から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４６）
前記細胞毒素が、メイタンシノイド、アウリスタチン、トメイマイシン、デュオカルマイシン、２２５Ａｃ、２２７Ｔｈ、およびその任意の誘導体からなる群から選択される、項目３９に記載の方法。
（項目４７）
前記二重特異的抗原結合分子が、配列番号５８のＤ１−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲと、配列番号８２のＤ２−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲとを含む、項目３９に記載の方法。
（項目４８）
前記細胞毒素が、リンカーを介して前記二重特異的抗原結合分子にコンジュゲートされており、該細胞毒素が、
【化９１】
2020509027.tif 000034
であり、式中、
【化９２】
2020509027.tif 000035
がリンカーに対する結合である、項目４６に記載の方法。
（項目４９）
前記リンカーが、
【化９３】
2020509027.tif 000036
であり、
式中、
【化９４】
2020509027.tif 000037
で示される結合が、前記二重特異的抗原結合分子に対する結合を表し、
【化９５】
2020509027.tif 000038
で示される結合が、前記細胞毒素に対する結合を表す、項目４８に記載の方法。
（項目５０）
前記細胞毒素が、リンカーを介して前記二重特異的抗原結合分子にコンジュゲートされており、該細胞毒素が、
【化９６】
2020509027.tif 000039
であり、式中、
【化９７】
2020509027.tif 000040
が、該リンカーに対する結合である、項目４２に記載の方法。
（項目５１）
前記リンカーが、
【化９８】
2020509027.tif 000041
であり、式中、
【化９９】
2020509027.tif 000042
で示される結合が、前記二重特異的抗原結合分子に対する結合を表し、
【化１００】
2020509027.tif 000043
で示される結合が、前記細胞毒素に対する結合を表す、項目４２に記載の方法。
（項目５２）
抗体−薬物コンジュゲートを調製するための方法であって、抗ＭＥＴ抗体またはＭＥＴ×ＭＥＴ二重特異的抗原結合タンパク質を、以下の式Ａ１：
【化１０１】
2020509027.tif 000044
を有する化合物および水性希釈剤と接触させるステップを含む、方法。
（項目５３）
前記抗ＭＥＴ抗体が、配列番号８２／１３８のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対内のＣＤＲを含む、項目５２４に記載の方法。
（項目５４）
前記ＭＥＴ×ＭＥＴ二重特異的抗原結合タンパク質が、配列番号５８のＤ１−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲと、配列番号８２のＤ２−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲとを含む、項目５２に記載の方法。
（項目５５）
前記ＭＥＴ×ＭＥＴ二重特異的抗原結合タンパク質が、配列番号１８のＤ１−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲと、配列番号８２のＤ２−ＨＣＶＲアミノ酸配列内のＣＤＲとを含む、項目５２に記載の方法。
（項目５６）
式Ａ１の前記化合物が、化学量論的に過剰に存在する、項目５２に記載の方法。
（項目５７）
式Ａ１の前記化合物が、式Ａ２もしくはＡ３
【化１０２】
2020509027.tif 000045
【化１０３】
2020509027.tif 000046
の化合物、またはその混合物を含む、項目５２に記載の方法。
（項目５８）
式Ａ２の前記化合物がステレオマー的に純粋である、項目５２に記載の方法。
（項目５９）
式Ａ３の前記化合物がステレオマー的に純粋である、項目５２に記載の方法。
（項目６０）
Ａ１またはＡ２の前記化合物が、５０％を超える、７０％を超える、９０％を超える、または９５％を超えるジアステレオマー過剰で存在する、項目５２に記載の方法。
（項目６１）
式Ａ１の前記化合物が、シリカゲルおよび希釈剤の存在下で、式（ａ）の化合物
【化１０４】
2020509027.tif 000047
を、式（ｂ）の化合物
【化１０５】
2020509027.tif 000048
と接触させることによって調製される、項目５２に記載の方法。
（項目６２）
シリカゲルおよび希釈剤の存在下で、
（ｉ）式（ａ）の化合物：
【化１０６】
2020509027.tif 000049
を式（ｂ）の化合物：
【化１０７】
2020509027.tif 000050
と接触させて、中間体を合成し、
（ｉｉ）抗ＭＥＴ抗体またはＭＥＴ×ＭＥＴ二重特異的抗原結合タンパク質を該中間体および水性希釈剤と接触させる
プロセスによって調製される、抗体−薬物コンジュゲート。