【手続補正書】
【提出日】令和2年9月8日(2020.9.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において腫瘍増殖を阻害する方法における使用のための、コバルト補因子を含むヒト  アルギナーゼＩ酵素および癌免疫療法薬を含む医薬組成物であって、
癌免疫療法薬は、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＯＸ４０抗体及び抗ＯＸ４０Ｌ抗体からなる群より選択される、医薬組成物。
【請求項２】
腫瘍がアルギニン栄養要求性腫瘍細胞を含み、
好ましくは、腫瘍がアルギニノコハク酸シンセターゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、またはそれらの組合わせの発現の低減または阻害を示す、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項３】
ヒト  アルギナーゼＩ酵素を安定剤との会合によって安定化し、
好ましくは、安定剤がポリエチレングリコール、合成タンパク質ポリマー、Ｆｃ融合体、またはアルブミンを含む、請求項１に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項４】
ヒト  アルギナーゼＩ酵素がＰＥＧ化されている、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項５】
対象が動物対象又はヒト癌患者である、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項６】
癌免疫療法薬がペンブロリズマブ、アテゾリズマブまたはニボルマブを含む、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項７】
腫瘍が肝細胞癌、腎細胞癌、乳癌、メラノーマ、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、結腸直腸癌、トリプルネガティブ乳癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、神経膠芽細胞腫、メルケル細胞癌、肺癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌である、請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項８】
対象において腫瘍増殖を阻害する方法において：
ヒト  アルギナーゼＩ酵素と、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ−１抗体、抗ＯＸ４０抗体または抗ＯＸ４０Ｌ抗体は同時に投与されるか；
ヒト  アルギナーゼＩ酵素と、抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤＬ−１抗体、抗ＯＸ４０抗体または抗ＯＸ４０Ｌ抗体は逐次投与される、
請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項９】
ヒト  アルギナーゼＩ酵素がアルギニンの加水分解についてｐＨ７．４および３７℃で４００ｍＭ−１ｓ−１〜４，０００ｍＭ−１ｓ−１のｋｃａｔ／ＫＭを示すか；
ヒト  アルギナーゼＩ酵素が２〜３μｇ  Ｃｏ／ｍｇアルギナーゼのコバルト対アルギナーゼ比を構成するか；又は
ヒト  アルギナーゼＩ酵素は、アルギナーゼアポ酵素を３０℃から５５℃までの温度で１５分から６０分までの期間、コバルトまたはコバルトイオンと接触させることにより得ることができる、
請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物。
【請求項１０】
癌患者における癌の治療における使用のための組み合わせであって、組み合わせは、コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素を含む医薬組成物、並びに抗ＰＤ−１抗体、抗ＰＤ−Ｌ１抗体、抗ＯＸ４０抗体及び抗ＯＸ４０Ｌ抗体から選択される癌免疫療法薬を含む医薬組成物を含み、
コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素を含む医薬組成物、および癌免疫療法薬を含む医薬組成物は、同時に投与される；又は
コバルト補因子を含むヒト  アルギナーゼＩ酵素を含む医薬組成物、および癌免疫療法薬を含む医薬組成物は、逐次投与される、
使用のための組み合わせ。
【請求項１１】
コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素の療法量が、０．０１ｍｇ／ｋｇから７．５ｍｇ／ｋｇ；又は０．０５ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇ又は０．１ｍｇ／ｋｇから５ｍｇ／ｋｇまでである、請求項１０に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１２】
癌免疫療法薬が、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブおよびニボルマブから選択される、請求項１０又は１１に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１３】
癌患者が、肝細胞癌、腎細胞癌、乳癌、メラノーマ、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、結腸直腸癌、トリプルネガティブ乳癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、神経膠芽細胞腫、メルケル細胞癌、肺癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌について処置される、請求項１０から１２のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【請求項１４】
コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素を含む医薬組成物を非経口投与する、又は
コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素を含む医薬組成物は、局所、静脈内、皮内、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜腔内、気管内、眼内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、筋肉内、皮下、結膜下、膀胱内、粘膜、心膜内、臍帯内、経口、吸入により、注射により、注入により、連続注入により、標的細胞の直接的な局所潅流浴により、カテーテルにより、または潅注により投与される、
請求項１０から１３のいずれか一項に記載の使用のための組み合わせ。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
[000133]  本明細書および特許請求の範囲に開示した組成物および方法はすべて、本開
示を考慮して過度の実験なしに調製および実施できる。本発明の組成物および方法を好ま
しい態様によって記載したが、本発明の概念、精神および範囲から逸脱することなく、こ
れらの組成物および方法、ならびに本明細書に記載した方法の工程または工程の順序に変
更を適用できることは当業者に明らかであろう。より具体的には化学的および生理的に関
連する特定の薬剤に置き換えて同じまたは類似の結果を達成できるのは明らかであろう。
そのような類似の置き換えおよび改変はすべて当業者に明らかであり、特許請求の範囲に
規定する本発明の精神、範囲および概念に含まれるものとする。
＜さらなる実施態様＞
［実施態様１］
療法量のコバルト補因子を含むヒト  アルギナーゼＩ酵素および療法量の癌免疫療法薬を含む医薬組成物を投与することを含む、対象において腫瘍増殖を阻害する方法。
［実施態様２］
腫瘍がアルギニン栄養要求性腫瘍細胞を含む、実施態様１に記載の方法。
［実施態様３］
ヒト  アルギナーゼＩ酵素を安定剤との会合によって安定化する、実施態様１に記載の方法。
［実施態様４］
安定剤がポリエチレングリコール、合成タンパク質ポリマー、Ｆｃ融合体、またはアルブミンを含む、実施態様３に記載の方法。
［実施態様５］
ヒト  アルギナーゼＩ酵素がＰＥＧ化されている、実施態様１に記載の方法。
［実施態様６］
腫瘍がアルギニノコハク酸シンセターゼ、オルニチントランスカルバミラーゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、またはその組合わせの発現の低減または阻害を示す、実施態様１に記載の方法。
［実施態様７］
対象が動物対象である、実施態様１に記載の方法。
［実施態様８］
対象がヒト癌患者である、実施態様１に記載の方法。
［実施態様９］
癌免疫療法薬が対象の免疫応答を増強する、実施態様１に記載の方法。
［実施態様１０］
癌免疫療法薬が免疫サプレッサーを阻害する、実施態様９に記載の方法。
［実施態様１１］
癌免疫療法薬がチェックポイント阻止経路を遮断する、実施態様９に記載の方法。
［実施態様１２］
癌免疫療法薬がＰＤ−１、ＯＸ４０または他のＢ７経路阻害薬を含む、実施態様９に記載の方法。
［実施態様１３］
薬剤が抗−ＰＤ−１抗体または抗−ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施態様１１に記載の方法。
［実施態様１４］
癌免疫療法薬が抗−ＯＸ４０または抗−ＯＸ４０Ｌ抗体である、実施態様に記載の方法。
［実施態様１５］
薬剤がペンブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブまたはニボルマブを含む、実施態様１３に記載の方法。
［実施態様１６］
薬剤がイピリムマブを含む、実施態様１３に記載の方法。
［実施態様１７］
腫瘍が肝細胞癌、腎細胞癌、乳癌、メラノーマ、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、結腸直腸癌、トリプルネガティブ乳癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、神経膠芽細胞腫、メルケル細胞癌、肺癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌を含む、実施態様１に記載の方法。
［実施態様１８］
ヒト  アルギナーゼＩ酵素と抗−ＰＤ−１抗体、抗−ＰＤＬ−１抗体、抗−ＯＸ４０抗体または抗−ＯＸ４０Ｌ抗体の組合わせの投与が、療法量の抗−ＰＤ−１抗体単独もしくは抗−ＰＤＬ−１抗体単独、またはヒト  アルギナーゼＩ酵素単独の投与により示される腫瘍増殖阻害と比較して腫瘍増殖阻害に対する相加効果を示す、実施態様１３に記載の方法。
［実施態様１９］
ヒト  アルギナーゼＩ酵素と抗−ＰＤ−１抗体、抗−ＰＤＬ−１抗体、抗−ＯＸ４０抗体または抗−ＯＸ４０Ｌ抗体の組合わせの投与が、療法量の抗−ＰＤ−１抗体単独、抗−ＰＤ−Ｌｉ抗体、抗−ＯＸ４０抗体もしくは抗−ＯＸ４０Ｌ抗体単独、またはヒト  アルギナーゼＩ酵素単独の投与により示される腫瘍増殖阻害と比較して腫瘍増殖阻害に対する相乗効果を示す、実施態様１３に記載の方法。
［実施態様２０］
ヒト  アルギナーゼＩ酵素と抗−ＰＤ−１抗体、抗−ＰＤＬ−１抗体、抗−ＯＸ４０抗体または抗−ＯＸ４０Ｌ抗体を同時に投与する、実施態様１３に記載の方法。
［実施態様２１］
ヒト  アルギナーゼＩ酵素と抗−ＰＤ−１抗体、抗−ＰＤＬ−１抗体、抗−ＯＸ４０抗体または抗−ＯＸ４０Ｌ抗体を逐次投与する、実施態様１３に記載の方法。
［実施態様２２］
ヒト  アルギナーゼＩ酵素がアルギニンの加水分解についてｐＨ７．４および３７℃で４００ｍＭ−１ｓ−１〜４，０００ｍＭ−１ｓ−１のｋｃａｔ／ＫＭを示す、実施態様１に記載の方法。
［実施態様２３］
ヒト  アルギナーゼＩ酵素が２〜３μｇ  Ｃｏ／ｍｇアルギナーゼのコバルト対アルギナーゼ比を構成する、実施態様１に記載の方法。
［実施態様２４］
ヒト  アルギナーゼＩ酵素が、アルギナーゼアポ酵素を３０℃から５５℃までの温度で１５分から６０分までの期間、コバルトまたはコバルトイオンと接触させることにより調製される、実施態様１に記載の方法。
［実施態様２５］
患者にコバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素を含む療法量の医薬組成物を投与し、かつ癌免疫療法薬を含む医薬組成物の投与を含む免疫系調節療法を施すことを含む、癌患者において癌を処置する方法。
［実施態様２６］
コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素を含む医薬組成物、および癌免疫療法薬を含む医薬組成物を、同時に投与する、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様２７］
コバルト補因子を含むヒト  アルギナーゼＩ酵素を含む医薬組成物、および癌免疫療法薬を含む医薬組成物を、逐次投与する、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様２８］
コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素の療法量が、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約７．５ｍｇ／ｋｇまでである、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様２９］
コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素の療法量が、約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇまでである、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様３０］
コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素の療法量が、約０．１ｍｇ／ｋｇから約５ｍｇ／ｋｇまでである、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様３１］
癌免疫療法薬が抗−ＰＤ−１抗体、抗−ＰＤ−Ｌ１抗体、抗−ＯＸ４０抗体または抗−ＯＸ４０Ｌ抗体である、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様３２］
癌免疫療法薬が、ペンブロリズマブ、イピリムマブ、アテゾリズマブおよびニボルマブから選択される、実施態様３１に記載の方法。
［実施態様３３］
癌患者が、肝細胞癌、腎細胞癌、乳癌、メラノーマ、前立腺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、結腸直腸癌、トリプルネガティブ乳癌、ホジキンリンパ腫、胃癌、神経膠芽細胞腫、メルケル細胞癌、肺癌、小細胞肺癌または非小細胞肺癌について処置される、実施態様３１に記載の方法。
［実施態様３４］
コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素を含む医薬組成物を非経口投与する、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様３６］
コバルト補因子を含むＰＥＧ化ヒト  アルギナーゼＩ酵素を含む医薬組成物を、局所、静脈内、皮内、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜腔内、気管内、眼内、鼻腔内、硝子体内、膣内、直腸内、筋肉内、皮下、結膜下、膀胱内、粘膜、心膜内、臍帯内、経口、吸入により、注射により、注入により、連続注入により、標的細胞の直接的な局所潅流浴により、カテーテルにより、または潅注により投与する、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様３７］
医薬組成物を静脈内投与する、実施態様２５に記載の方法。
［実施態様３８］
患者にアルギニン枯渇薬およびチェックポイント経路阻害薬を投与することを含む、癌患者において癌を処置する方法。
［実施態様３９］
アルギニン枯渇薬およびチェックポイント経路阻害薬による処置の療法効果が、アルギニン枯渇薬単独またはチェックポイント経路阻害薬単独による処置と比較して相加的である、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４０］
アルギニン枯渇薬およびチェックポイント経路阻害薬による処置の療法効果が、アルギニン枯渇薬単独またはチェックポイント経路阻害薬単独による処置と比較して相乗的である、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４１］
処置により患者において５０％から９９％までの血清アルギニン低減が生じる、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４２］
処置により患者において９０％から９９％までの血清アルギニン低減が生じる、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４３］
処置により患者において血清アルギニンが検出できないレベルにまで低減する、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４４］
アルギニン枯渇薬が、アルギナーゼ酵素、アルギニンデイミナーゼ酵素、またはその組合わせを含む、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４５］
酵素がヒト酵素である、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４６］
酵素が工学操作したヒト  アルギナーゼである、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４７］
酵素をＦｃフラグメント、ＰＥＧ化、アルブミンまたは合成タンパク質ポリマーとのコンジュゲーションまたは会合によって安定化する、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４８］
療法量のヒト  アルギナーゼＩ酵素またはマイコプラズマ  アルギニンデイミナーゼ酵素および療法量の癌免疫療法薬を含む医薬組成物を投与することを含む、対象において腫瘍増殖を阻害する方法。