【手続補正書】
【提出日】令和2年6月1日(2020.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【化１】
2019517567.tif 000001
（式中、
Ｘは、ＣＲ6またはＮであり、
Ｙは、ＣＲ6Ｒ7またはＣ（＝Ｏ）であり、
Ｚは、ＣＲ6またはＮであり、
Ｒ1は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルおよび４〜７員ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたは４〜７員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、および−ＮＨ2からなる群から選択される１つまたは複数の基で置換されていてもよく、
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、または−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ6、−ＣＯＯＲ6、−ＮＲ6Ｃ（＝Ｏ）Ｒ7、−ＮＲ6ＣＯＯＲ7および−ＯＳＯ2Ｒ6からなる群から選択され、
Ｒ6およびＲ7は、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオからなる群から選択され、
ｎは、０、１、２、３または４である）
【請求項２】
式（ＩＩ）で表される化合物、式（ＩＩＩ）で表される化合物、式（ＩＶ）で表される化合物、または式（Ｖ）で表される化合物であり、各置換基記号が、請求項１のものと同義である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【化２】
2019517567.tif 000002
【請求項３】
式（ＩＩ）で表される化合物および式（ＩＶ）で表される化合物において、ベンゼン環の置換基Ｒ6が、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、請求項２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
ＹがＣＲ6Ｒ7であり、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、または−Ｃ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、および−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択され、ｎが０、１、２、または３である、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1が、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択され、ｎが０、１、または２である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1が、Ｈ、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、ハロＣ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル、−（ＣＨ2）n−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択され、ｎが０、１、または２である、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ2が、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、または−Ｃ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルキルチオ、ハロＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、同時にＨであることはなく、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、請求項１もしくは２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、同時にＨであることはなく、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ6アルキル、または−Ｃ1−Ｃ6アルコキシからなる群から選択される、請求項９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、−Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、および−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ6Ｒ7からなる群から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、同時にＨであることはなく、Ｒ6およびＲ7が、それぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ1−Ｃ4アルキル、または−Ｃ1−Ｃ4アルコキシからなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
２−（４−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（２−（ジメチルアミノ）エチル）ピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
１−（４−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル−４−エチルピペラジン−２−オン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−メトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン；
４−クロロ−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
４−クロロ−３−（２−（６−（４−エチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−Ｎ，５−ジメトキシベンズアミド；
４−クロロ−３−（２−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）−７，８ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−６（５Ｈ）−イル）−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド；
２−（４−（５−（６−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イルアミノ）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
６−（２−フルオロ−６−クロロ−３，５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−（４−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）フェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−アミン
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法であって、以下の工程：
【化３】
2019517567.tif 000003
を含み、
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１に記載のように定義され、且つ
化合物Ｉａが出発物質として使用され、ジアゾ化反応して化合物Ｉｂを生成し；化合物Ｉｂと出発物質Ａとが塩基性条件下でカップリング反応して化合物Ｉｃを生成し；化合物Ｉｃが加水分解して化合物Ｉｄを生成し；化合物ＩｄとＤＭＦ．ＤＭＡとがホルミル化反応して化合物Ｉｅを生成し；且つ
出発物質ＢおよびＣが塩基性条件下で置換反応して化合物Ｉｆを生成し；化合物Ｉｆが接触水素化されて化合物Ｉｇを生成し；化合物Ｉｇとシアノアミンとが求核付加反応して化合物Ｉｈを生成し；化合物Ｉｈと化合物Ｉｅとが、塩基性条件下で最終的に閉環反応して、式（Ｉ）で表される化合物を生成する、前記方法。
【請求項１４】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物の調製方法であって、下記の工程：
【化４】
2019517567.tif 000004
を含み、
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、およびＺは、請求項１に記載のように定義され、且つ
出発化合物ＤとＤＭＦ．ＤＭＡとがホルミル化反応して化合物Ｉｊを生成し；化合物Ｉｊと化合物Ｉｈとが、塩基性条件下で閉環反応して、化合物Ｉｋを生成し；化合物Ｉｋが酸性条件下で脱保護されて、塩を形成して化合物Ｉｍを生成し；化合物Ｉｍと化合物Ｉｂとが塩基性条件下で最終的にカップリング反応して、式（Ｉ）で表される化合物を生成する、前記方法。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含み、且つ薬学的に許容される担体を含んでいてもよい、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬の製造における請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬が、ＦＧＦＲキナーゼ媒介障害または疾患を予防または処置するのに有用である、使用。
【請求項１７】
医薬の製造における請求項１から１２までのいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用であって、前記医薬が、癌を予防または処置するのに有用である、使用。
【請求項１８】
前記癌が、多発性骨髄腫、骨髄増殖性疾患、子宮内膜癌、前立腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、大腸癌、口腔扁平上皮癌腫、扁平上皮癌腫、肝臓癌、腎臓癌、結腸癌、および非小細胞肺癌からなる群から選択される、請求項１７に記載の使用。