【手続補正書】
【提出日】令和2年9月28日(2020.9.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんまたは新生物疾患を処置するための医薬の組合せであって、
（ａ）治療有効量の、少なくとも１つのブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質（ＢＥＴ）阻害剤と、
（ｂ）治療有効量の、ＢＥＴを直接的に阻害しない少なくとも１つの化学療法剤と
を含む、医薬の組合せ。
【請求項２】
前記ＢＥＴ阻害剤と前記化学療法剤との組合せが、前記ＢＥＴ阻害剤または前記化学療法剤のいずれか単独と比較して、患者の腫瘍における細胞増殖の相乗的な低減または腫瘍におけるアポトーシスの相乗的な増加をもたらす、請求項１に記載の組合せ。
【請求項３】
組み合わせた前記ＢＥＴ阻害剤と前記化学療法剤との治療有効量が、前記ＢＥＴ阻害剤および前記化学療法剤を個別に使用した場合のそれぞれの治療有効量よりも、少なくとも５０％低い、請求項１又は２に記載の組合せ。
【請求項４】
前記化学療法剤が、テモゾロミド、ロミデプシン、およびタンパク質結合型パクリタキセルからなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項５】
前記ＢＥＴ阻害剤が、式Ｉの構造を有するか、その薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合せ。
【化１】
2019535682.tif 000001
式中、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＮＨＲ６１、Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲ６１は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ６であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、またはシクロアルキルアルコキシであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ７であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＮＨＲ６１、Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ８であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは、
【化２】
2019535682.tif 000002
であり、式中、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は、Ｙ−Ｚであり、
Ｙは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、ＣＯＲ２１、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、またはＮ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
それぞれのＲ２１は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
それぞれのＲ２２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、ＣＮ、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、またはＷ−Ｘであり、
Ｗは、単結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロ−アルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される。
【請求項６】
前記ＢＥＴ阻害剤が、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンか、その薬学的に許容される塩である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項７】
前記ＢＥＴ阻害剤が、式ＩＩの構造を有するか、その薬学的に許容される塩である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組合せ。
【化３】
2019535682.tif 000003
式中、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ５またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＮＨＲ６１、Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲ６１は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ６は、Ｃ−ＨまたはＮであるが、ただし、Ｘ６がＮの場合、Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、Ｘ５がＮの場合、Ｘ６はＣＨであることを条件とし、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アルキニルオキシ、またはＮ（Ｈ）ＣＯアルキルであり、
ＲＡは、
【化４】
2019535682.tif 000004
であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は、−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
それぞれのＲ２１は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
それぞれのＲ２２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ３は、ＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４は、ＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、またはＷ−Ｘであり、
Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択されるが、ただし、Ｘ６がＮの場合、Ｒ５およびＲ６は水素ではないことを条件とする。
【請求項８】
前記ＢＥＴ阻害剤が、前記化学療法剤の治療効果を増強する量で存在する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項９】
前記がんは、非ホジキンリンパ腫、白血病、非小細胞肺がん、神経膠芽腫、膵臓がん、乳がん、およびＮＵＴ正中線がんからなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１０】
前記がんは、テモゾロミド耐性である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１１】
前記ＢＥＴ阻害剤と前記化学療法剤が順次投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１２】
前記ＢＥＴ阻害剤と前記化学療法剤が同時投与される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組合せ。
【請求項１３】
がんまたは新生物疾患の処置における、少なくとも１つのブロモドメインおよびエクストラ末端タンパク質（ＢＥＴ）阻害剤と、ＢＥＴを直接的に阻害しない少なくとも１つの化学療法剤との組合せの使用であって、患者に、治療有効量の、
（ａ）少なくとも１つのＢＥＴ阻害剤と、
（ｂ）ＢＥＴを直接的に阻害しない少なくとも１つの化学療法剤と
を投与することを含む、使用。
【請求項１４】
前記ＢＥＴ阻害剤および前記化学療法剤を投与することが、前記ＢＥＴ阻害剤または前記化学療法剤のいずれか単独での投与と比較して、患者の腫瘍における細胞増殖の相乗的な低減、または患者の腫瘍におけるアポトーシスの相乗的な増加をもたらす、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
組み合わせた前記ＢＥＴ阻害剤と前記化学療法剤との治療有効量が、前記ＢＥＴ阻害剤および前記化学療法剤を個別に使用した場合のそれぞれの治療有効量よりも、少なくとも５０％低い、請求項１３又は１４に記載の使用。
【請求項１６】
前記化学療法剤が、テモゾロミド、ロミデプシン、およびタンパク質結合型パクリタキセルからなる群から選択される、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１７】
前記ＢＥＴ阻害剤が、式Ｉの構造を有するか、その薬学的に許容される塩である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【化５】
2019535682.tif 000005
式中、
Ｒ２は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＨ２Ｄ、ＣＨＤ２、またはＣＤ３であり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ５であり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＮＨＲ６１、Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲ６１は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ６は、Ｃ−Ｒ６であり、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、またはシクロアルキルアルコキシであり、
Ｘ７は、Ｃ−Ｒ７であり、
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＮＨＲ６１、Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ８は、Ｃ−Ｒ８であり、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、またはアルキルであり、
ＲＡは、
【化６】
2019535682.tif 000006
であり、式中、
Ｘ２は、Ｃ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は、Ｙ−Ｚであり、
Ｙは、単結合、ＣＨ２、ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｚは、ＳＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、ＣＯＲ２１、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、またはＮ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
それぞれのＲ２１は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
それぞれのＲ２２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ３は、Ｃ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４は、Ｃ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、ＣＮ、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、またはＷ−Ｘであり、
Ｗは、単結合、Ｏ、またはＳであり、
Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロ−アルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択される。
【請求項１８】
前記ＢＥＴ阻害剤が、４−［２−（シクロプロピルメトキシ）−５−メチルスルホニルフェニル］−２−メチルイソキノリン−１−オンか、その薬学的に許容される塩である、請求項１３〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記ＢＥＴ阻害剤が、式ＩＩの構造を有するか、その薬学的に許容される塩である、請求項１３〜１６のいずれか１項に記載の使用。
【化７】
2019535682.tif 000007
式中、
Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アラルキル、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｘ５は、Ｃ−Ｒ５またはＮであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＯＲ６１、ＮＨＲ６１、Ｎ（Ｒ６１）２、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
それぞれのＲ６１は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ６は、Ｃ−ＨまたはＮであるが、ただし、Ｘ６がＮの場合、Ｘ５はＣ−Ｒ５であり、Ｘ５がＮの場合、Ｘ６はＣＨであることを条件とし、
Ｒ６は、水素、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シクロアルキルアルキルアミノ、アルコキシ、Ｓ−アルキル、シクロアルキルアルコキシ、ヘテロシクリル、アラルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールオキシ、アルキニルオキシ、またはＮ（Ｈ）ＣＯアルキルであり、
【化８】
2019535682.tif 000008
であり、
Ｘ２は、ＮまたはＣ−Ｒ１２であり、Ｒ１２は、水素、ハロゲン、アルキル、またはアルコキシであり、
Ｒ１３は、−Ｙ−Ｚであり、
Ｙは、単結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｚは、−ＳＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｒ２１、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、−ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯ２Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＮ（Ｒ２２）２、−Ｎ（Ｒ２２）ＣＯＲ２１、−ＣＯＲ２１、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２２）２、−ＯＳＯ２Ｎ（Ｒ２２）２、または−Ｎ（Ｒ２２）ＳＯ３Ｒ２１から選択され、
それぞれのＲ２１は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
それぞれのＲ２２は、独立して、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択され、
Ｘ３は、ＮまたはＣ−Ｒ１４であり、Ｒ１４は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、アルキル、シクロアルキル、またはアルコキシであり、
Ｘ４は、ＮまたはＣ−Ｒ１５であり、Ｒ１５は、水素、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、またはアルコキシであり、
Ｒ１６は、水素、ハロゲン、Ｎ（Ｈ）ＣＯＸ、またはＷ−Ｘであり、
Ｗは、単結合、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり、
Ｘは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキニル、シクロアルキルアルキニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルから選択されるが、ただし、Ｘ６がＮの場合、Ｒ５およびＲ６は水素ではないことを条件とする。
【請求項２０】
前記ＢＥＴ阻害剤が、前記化学療法剤の治療効果を増強する量で存在する、請求項１３〜１９のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２１】
前記がんは、非ホジキンリンパ腫、白血病、非小細胞肺がん、神経膠芽腫、膵臓がん、乳がん、およびＮＵＴ正中線がんからなる群から選択される、請求項１３〜２０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２２】
前記がんは、テモゾロミド耐性である、請求項１３〜２１のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２３】
前記ＢＥＴ阻害剤と前記化学療法剤が順次投与される、請求項１３〜２２のいずれか１項に記載の使用。
【請求項２４】
前記ＢＥＴ阻害剤と前記化学療法剤が同時投与される、請求項１３〜２２のいずれか１項に記載の使用。