【手続補正書】
【提出日】令和2年4月3日(2020.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含み、それを必要とする個体の鼻孔に交互に局所投与される、ドライアイの治療のための医薬製剤。
【請求項２】
治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含み、それを必要とする個体の鼻孔に交互に局所投与される、眼の不快感の治療のための医薬製剤。
【請求項３】
治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含み、それを必要とする個体の鼻孔に交互に局所投与される、涙液産生の増加のための医薬製剤。
【請求項４】
前記薬学的に許容される塩が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンのガラクタル酸塩またはクエン酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項５】
前記薬学的に許容される塩が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項６】
前記薬学的に許容される塩が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項７】
前記薬学的に許容される塩が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩二水和物または（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンヘミガラクタル酸塩一水和物である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項８】
１μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含み、それを必要とする個体の鼻孔に交互に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項９】
１μｇ〜２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含み、それを必要とする個体の鼻孔に交互に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１０】
１００μｇ〜１０００μｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含み、それを必要とする個体の鼻孔に交互に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１１】
ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、または末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する、１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１２】
前記１つ以上の物質が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬製剤。
【請求項１３】
前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスからなる群から選択される、請求項１２に記載の医薬製剤。
【請求項１４】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日１回投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１５】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日２回投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１６】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１７】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１８】
前記（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、１０ｍｇ／ｍＬ〜２５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する経鼻投与用医薬製剤において投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項１９】
前記（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、５ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する経鼻投与用医薬製剤において投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２０】
前記（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、約５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する経鼻投与用医薬製剤において投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２１】
前記（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、約１０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する経鼻投与用医薬製剤において投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２２】
前記（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、レーシック眼科手術の前または後に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２３】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、医療器具を用いて投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２４】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、約１ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する経鼻投与用医薬製剤において投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２５】
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、約６ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する経鼻投与用医薬製剤において投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【請求項２６】
前記（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、眼科外科手術の前または後に投与される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
簡潔にするために、特許を含む本明細書に引用する刊行物の開示は、その全体を参照として本明細書に援用する。
〔本発明１〕
治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、涙液産生の増加方法。
〔本発明２〕
治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、ドライアイの治療方法。
〔本発明３〕
治療有効量の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を、それを必要とする個体の鼻腔に局所投与することを含む、眼の不快感の改善方法。
〔本発明４〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンが遊離塩基として投与される、本発明１〜３のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明５〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンが、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンの薬学的に許容される塩として投与される、本発明１〜３のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明６〕
前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩またはクエン酸塩である、本発明５に記載の方法。
〔本発明７〕
前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩である、本発明６に記載の方法。
〔本発明８〕
前記薬学的に許容される塩が、クエン酸塩である、本発明６に記載の方法。
〔本発明９〕
前記薬学的に許容される塩が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である、本発明８に記載の方法。
〔本発明１０〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩の量が、用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇである、本発明１〜３のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明１１〕
ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態への移行を防止するか、もしくは移行を低減するか、または末梢ニコチン性アセチルコリン受容体の脱感作状態からの回復を促進する、１つ以上の物質の局所投与をさらに含む、本発明１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明１２〕
前記１つ以上の物質が、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される、本発明１３に記載の方法。
〔本発明１３〕
前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスからなる群から選択される、本発明１２に記載の方法。
〔本発明１４〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、いかなる形態のニコチンも伴わずに投与される、本発明１〜１３のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明１５〕
５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、本発明１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明１６〕
５ｍｇ未満の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、本発明１５に記載の方法。
〔本発明１７〕
１ｍｇ〜３ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、本発明１５に記載の方法。
〔本発明１８〕
５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、本発明１５に記載の方法。
〔本発明１９〕
１ｍｇ〜２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、本発明１５に記載の方法。
〔本発明２０〕
約１ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、本発明１５に記載の方法。
〔本発明２１〕
約１．５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、本発明１５に記載の方法。
〔本発明２２〕
約２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が投与される、本発明１５に記載の方法。
〔本発明２３〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、症状に応じて必要に応じて投与される、本発明１〜２２のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明２４〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日１回投与される、本発明１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明２５〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも１日２回投与される、本発明１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明２６〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、少なくとも週１回投与される、本発明１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明２７〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして鼻腔に投与される、本発明１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明２８〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットによって鼻腔に投与される、本発明１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明２９〕
前記（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩が、５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する経鼻投与用医薬製剤において投与される、本発明１〜２８のいずれか一項に記載の方法。
〔本発明３０〕
前記経鼻投与用医薬製剤が、１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明２９に記載の方法。
〔本発明３１〕
前記経鼻投与用医薬製剤が、１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明３０に記載の方法。
〔本発明３２〕
経鼻投与用に製剤化された、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、個体の鼻腔に局所投与するための医薬製剤。
〔本発明３３〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための医薬製剤。
〔本発明３４〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンが遊離塩基として製剤化される、本発明３２または３３に記載の医薬製剤。
〔本発明３５〕
前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩またはクエン酸塩である、本発明３４に記載の医薬製剤。
〔本発明３６〕
前記薬学的に許容される塩が、ガラクタル酸塩である、本発明３５に記載の医薬製剤。
〔本発明３７〕
前記薬学的に許容される塩が、クエン酸塩である、本発明３６に記載の医薬製剤。
〔本発明３８〕
前記クエン酸塩が、（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジンモノクエン酸塩である、本発明３７に記載の医薬製剤。
〔本発明３９〕
用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇの量での投与用に製剤化される、本発明３２〜３８のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明４０〕
プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）またはＰＫＣを上方制御もしくは上方調節する因子、ｃＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）またはＰＫＡを上方制御もしくは上方調節する因子、及びカルシニューリン阻害剤からなる群から選択される１つ以上の物質をさらに含む、本発明３２〜３９のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明４１〕
前記カルシニューリン阻害剤が、シクロスポリン、ピメクロリムス、及びタクロリムスからなる群から選択される、本発明４０に記載の医薬製剤。
〔本発明４２〕
いかなる形態のニコチンも含有しない、本発明３２〜４１のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明４３〕
５ｍｇ／ｍＬ〜２００ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明３２〜４２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明４４〕
１０ｍｇ／ｍＬ〜７５ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明４３に記載の医薬製剤。
〔本発明４５〕
１０ｍｇ／ｍＬ〜５０ｍｇ／ｍＬの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明４４に記載の医薬製剤。
〔本発明４６〕
用量当たり、５００μｇ〜５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明４７〕
用量当たり、５ｍｇ未満の（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明４８〕
用量当たり、１ｍｇ〜３ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明４９〕
用量当たり、１ｍｇ〜２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明５０〕
用量当たり、約１ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明５１〕
用量当たり、約１．５ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明５２〕
用量当たり、約２ｍｇの（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩を含有する、本発明３２〜４５のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明５３〕
症状に応じて必要に応じた投与用に製剤化される、本発明３２〜５２のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明５４〕
少なくとも１日１回の投与用に製剤化される、本発明３２〜５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明５５〕
１日２回の投与用に製剤化される、本発明３２〜５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明５６〕
少なくとも週１回の投与用に製剤化される、本発明３２〜５３のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明５７〕
液体、懸濁液、エアロゾル、ゲル、軟膏、乾燥粉末、クリーム、ペースト、ローション、またはバームとして製剤化される、本発明３２〜５６のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明５８〕
注射器、滴瓶、ボトルネブライザー、噴霧ポンプ、吸入器、粉末スプレー装置、気化器、パッチ、薬用スティック、ピペット、または液体ジェットを介した鼻腔への局所送達用に製剤化される、本発明３２〜５７のいずれか一項に記載の医薬製剤。
〔本発明５９〕
ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための、それを必要とする個体の鼻腔に投与される、化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩。
〔本発明６０〕
ドライアイまたは眼の不快感の治療に使用するための、それを必要とする個体の鼻腔に投与される、化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩であって、前記眼の状態が、眼科外科手術または眼科的治療の結果である、前記化合物（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩。
〔本発明６１〕
（Ｒ）−５−（（Ｅ）−２−ピロリジン−３−イルビニル）ピリミジン、またはその薬学的に許容される塩の量が、用量当たり５００μｇ〜１０ｍｇである、本発明５９または６０に記載の使用のための化合物。