【手続補正書】
【提出日】令和1年12月20日(2019.12.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５２１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５２１】
本明細書では、例示目的で、具体的な実施形態について説明してきたが、本発明で提供するものの趣旨と範囲から逸脱しなければ、各種の修正を行ってよいことは上記から明らかであろう。上で言及した参照文献はいずれも、参照により、その全体が本明細書に援用される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）前記治療化合物を前記対象に投与することと、
（ｂ）前記対象から試料を採取することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルと異なる場合に、前記対象を、前記治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化１）
2019504063.tif 000001
Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形であり、式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２とＲ３がそれぞれハロであり、
Ｒ１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６とＲ７が、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしくはハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成している前記方法。
（構成２）
がんの対象のうち、治療化合物に応答する可能性が高い対象の特定方法であって、
（ａ）前記対象から試料を採取することと、
（ｂ）前記治療化合物を前記試料に投与することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルと異なる場合に、前記対象を、前記治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化２）
2019504063.tif 000002
Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形であり、式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２とＲ３がそれぞれハロであり、
Ｒ１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６とＲ７が、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしくはハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成している前記方法。
（構成３）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよりも高い、構成１または構成２に記載の方法。
（構成４）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよりも低い、構成１または構成２に記載の方法。
（構成５）
がんの治療方法であって、
（ａ）前記がんである対象から試料を採取することと、
（ｂ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｃ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの参照レベルと異なる場合に、前記対象を、前記治療化合物に応答する可能性が高いと診断することと、
（ｄ）前記治療化合物を治療上有効な量、前記対象に投与することと、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化３）
2019504063.tif 000003
Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形であり、式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２とＲ３がそれぞれハロであり、
Ｒ１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６とＲ７は、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしくはハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成している前記方法。
（構成６）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよりも高い、構成５に記載の方法。
（構成７）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよりも低い、構成５に記載の方法。
（構成８）
がんであるかまたはがんの疑いのある対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）前記治療化合物を前記対象に投与することと、
（ｂ）前記対象から試料を採取することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルと異なる場合に、前記対象を、前記治療化合物による前記がんの治療に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化４）
2019504063.tif 000004
Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形であり、式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２とＲ３がそれぞれハロであり、
Ｒ１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６とＲ７が、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしくはハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成している前記方法。
（構成９）
がんであるかまたはがんの疑いのある対象の、治療化合物に対する応答性の予測方法であって、
（ａ）前記対象から試料を採取することと、
（ｂ）前記治療化合物を前記試料に投与することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルと異なる場合に、前記対象を、前記治療化合物による前記がんの治療に応答する可能性が高いと診断することと、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化５）
2019504063.tif 000005
Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形であり、式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２とＲ３がそれぞれハロであり、
Ｒ１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６とＲ７が、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしくはハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成している前記方法。
（構成１０）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよりも高い、構成８または構成９に記載の方法。
（構成１１）
前記試料中の前記バイオマーカーのレベルが、前記バイオマーカーの前記参照レベルよりも低い、構成８または構成９に記載の方法。
（構成１２）
対象のがんの治療における治療化合物の有効性のモニタリング方法であって、
（ａ）前記治療化合物を前記対象に投与することと、
（ｂ）前記対象から試料を採取することと、
（ｃ）前記試料中のバイオマーカーのレベルを割り出すことと、
（ｄ）前記試料中の前記バイオマーカーのレベルを、参照試料から得た前記バイオマーカーのレベルと比較することであって、前記参照物質と比較したときのレベルの変化によって、前記対象の前記がんの治療における前記治療化合物の有効性が示される、前記比較することと、
を含み、
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化６）
2019504063.tif 000006
Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形であり、式中、
Ｒ１が、Ｈ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたアリール、任意に置換されたヘテロアリールまたは任意に置換されたヘテロシクリルであり、
Ｒ２とＲ３がそれぞれハロであり、
Ｒ１の置換基が存在するとき、前記置換基が、１〜３個のＱという基であり、各Ｑが独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、任意に置換されたシクロアルキル、任意に置換されたシクロアルキルアルキル、任意に置換されたアリール、−Ｒ４ＯＲ５、−Ｒ４ＳＲ５、−Ｒ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）、−Ｒ４ＯＲ４Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）または−Ｒ４ＯＲ４Ｃ（Ｊ）Ｎ（Ｒ６）（Ｒ７）であり、
各Ｒ４が独立して、アルキレン、アルケニレンまたは直接結合であり、
各Ｒ５が独立して、水素、アルキル、ハロアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
Ｊが、ＯまたはＳであり、
Ｒ６とＲ７がそれぞれ独立して、水素もしくはアルキルであるか、またはＲ６とＲ７が、それらを置換する窒素原子と一体になって、１つもしくは２つのハロ、アルキルもしくはハロアルキルで任意に置換された５もしくは６員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成している前記方法。
（構成１３）
前記参照物質よりもレベルが上昇していることによって、前記対象の前記がんの治療における前記治療化合物の有効性が示される、構成１２に記載の方法。
（構成１４）
前記参照物質よりもレベルが低下していることによって、前記対象の前記がんの治療における前記治療化合物の有効性が示される、構成１２に記載の方法。
（構成１５）
前記治療化合物に応答する可能性が高いと診断された前記対象に、前記治療化合物を治療上有効な量投与することをさらに含む、構成１〜４及び８〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（構成１６）
第２の活性剤または支持療法剤を治療上有効な量投与することをさらに含む、構成５〜７及び１５のいずれか１項に記載の方法。
（構成１７）
前記第２の活性剤が、造血成長因子、サイトカイン、抗がん剤、抗生物質、ｃｏｘ−２インヒビター、免疫調節剤、免疫抑制剤、コルチコステロイド、がん抗原に特異的に結合する治療抗体、またはそれらの薬理学的に活性な変異体もしくは誘導体である、構成１６に記載の方法。
（構成１８）
前記治療化合物を前記対象に投与する前に、前記対象から得たコントロール試料を用いることによって、前記参照物質を調製し、前記コントロール試料が、前記試料と同じ供給源のものである、構成１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（構成１９）
がんではない健常な対象から得たコントロール試料を用いることによって、前記参照物質を調製し、前記コントロール試料が、前記試料と同じ供給源のものである、構成１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（構成２０）
前記がんが、多発性骨髄腫（ＭＭ）、リンパ腫または白血病である、構成１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（構成２１）
前記がんが、リンパ腫である、構成１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（構成２２）
前記がんが、白血病である、構成１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（構成２３）
前記白血病が、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病または骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）である、構成２２に記載の方法。
（構成２４）
前記白血病が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、構成２２に記載の方法。
（構成２５）
前記白血病が、再発性であるか、難治性であるか、または従来療法に対して耐性である、構成２２〜２４のいずれか１項に記載の方法。
（構成２６）
前記バイオマーカーが、ＣＲＢＮ関連タンパク質である、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成２７）
前記バイオマーカーが、小胞体ストレス応答（ＵＰＲ）における機能を有するものである、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成２８）
前記バイオマーカーが、ＧＣＮ２関連シグナリング経路における機能を有するものである、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成２９）
前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４関連シグナリング経路における機能を有するものである、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３０）
前記バイオマーカーが、ＩＲＥ１関連シグナリング経路における機能を有するものである、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３１）
前記バイオマーカーが、ＸＢＰ１関連シグナリング経路における機能を有するものである、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３２）
前記バイオマーカーが、ＡＴＦ６関連シグナリング経路における機能を有するものである、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３３）
前記バイオマーカーが、アポトーシス経路における機能を有するものである、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３４）
前記バイオマーカーが、ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構（ＮＭＤ）経路のＲＮＡ基質である、構成１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成３５）
前記バイオマーカーが、ＧＳＰＴ１及びＧＳＰＴ２からなる群から選択したｅＲＦ３ファミリーメンバーである、構成１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（構成３６）
前記バイオマーカーのレベルが、参照物質よりも低い、構成３５に記載の方法。
（構成３７）
前記バイオマーカーが、ＧＳＰＴ１である、構成３５に記載の方法。
（構成３８）
前記バイオマーカーが、ＧＳＰＴ２である、構成３５に記載の方法。
（構成３９）
前記バイオマーカーが、ＩＫＺＦ１である、構成１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（構成４０）
前記バイオマーカーのレベルが、参照物質よりも低い、構成３９に記載の方法。
（構成４１）
前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４、ＡＴＦ３、ＤＤＩＴ３、切断ＰＡＲＰ、ＳＲＳＦ３  ＮＭＤ転写産物及びＳＲＳＦ６  ＮＭＤ転写産物からなる群から選択されている、構成１〜３４のいずれか１項に記載の方法。
（構成４２）
前記バイオマーカーのレベルが、参照物質よりも高い、構成４１に記載の方法。
（構成４３）
前記バイオマーカーが、ＡＴＦ４である、構成４１に記載の方法。
（構成４４）
前記バイオマーカーが、ＡＴＦ３である、構成４１に記載の方法。
（構成４５）
前記バイオマーカーが、ＤＤＩＴ３である、構成４１に記載の方法。
（構成４６）
前記バイオマーカーが、切断ＰＡＲＰである、構成４１に記載の方法。
（構成４７）
前記バイオマーカーが、ＳＲＳＦ３  ＮＭＤ転写産物である、構成４１に記載の方法。
（構成４８）
前記バイオマーカーが、ＳＲＳＦ６  ＮＭＤ転写産物である、構成４１に記載の方法。
（構成４９）
前記バイオマーカーのタンパク質レベルを割り出すことによって、前記バイオマーカーのレベルを測定する、構成１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（構成５０）
前記試料内のタンパク質と、前記バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合する第１の抗体とを接触させることを含む、構成４９に記載の方法。
（構成５１）
（ｉ）前記第１の抗体に結合した前記バイオマーカータンパク質と、検出可能な標識を有する第２の抗体とを接触させることであって、前記第２の抗体が、前記バイオマーカータンパク質に免疫特異的に結合するとともに、前記第２の抗体が、前記バイオマーカータンパク質上のエピトープのうち、前記第１の抗体とは異なるエピトープに免疫特異的に結合する、前記接触させることと、
（ｉｉ）前記バイオマーカータンパク質に結合した前記第２の抗体の存在を検出することと、
（ｉｉｉ）前記第２の抗体の検出可能な標識の量に基づき、前記バイオマーカータンパク質の量を割り出すことと、
をさらに含む、構成５０に記載の方法。
（構成５２）
（ｉ）前記バイオマーカータンパク質に結合した前記第１の抗体と、検出可能な標識を有する第２の抗体とを接触させることであって、前記第２の抗体が、前記第１の抗体に免疫特異的に結合する、前記接触させることと、
（ｉｉ）前記第１の抗体に結合した前記第２の抗体の存在を検出することと、
（ｉｉｉ）前記第２の抗体の検出可能な標識の量に基づき、前記バイオマーカータンパク質の量を割り出すことと、
をさらに含む、構成５０に記載の方法。
（構成５３）
前記バイオマーカーのｍＲＮＡレベルを割り出すことによって、前記バイオマーカーのレベルを測定する、構成１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（構成５４）
前記バイオマーカーのｃＤＮＡレベルを割り出すことによって、前記バイオマーカーのレベルを測定する、構成１〜４８のいずれか１項に記載の方法。
（構成５５）
前記治療化合物が、下記の式Ｉの化合物、
（化７）
2019504063.tif 000007
Ｉ
またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形であり、式中、
Ｒ１が、ハロ置換アリールであり、
Ｒ２とＲ３がそれぞれハロである、構成１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（構成５６）
前記治療化合物が、２−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物Ｄ）、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形である、構成１〜５４のいずれか１項に記載の方法。
（構成５７）
前記治療化合物が、２−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（（２−（２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−１−オキソイソインドリン−５−イル）メチル）−２，２−ジフルオロアセトアミド（化合物Ｅ）、またはその立体異性体もしくは立体異性体混合物、互変異性体、製薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、アイソトポローグ、プロドラッグ、水和物、共結晶、包接化合物もしくは結晶多形である、構成１〜５４のいずれか１項に記載の方法。