【手続補正書】
【提出日】令和2年3月26日(2020.3.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
一例では、ＦＸＩＩのインヒビターは可変領域断片（Ｆｖ）を含むタンパク質である。例えば、タンパク質は以下からなる群から選択される：
（ｉ）単鎖Ｆｖ断片（ｓｃＦｖ）；
（ｉｉ）二量体ｓｃＦｖ（ｄｉ−ｓｃＦｖ）；または
（ｉｉｉ）ダイアボディ；
（ｉｖ）トリアボディ；
（ｖ）テトラボディ；
（ｖｉ）Ｆａｂ；
（ｖｉｉ）Ｆ（ａｂ’）２；
（ｖｉｉｉ）Ｆｖ；
（ｉｘ）抗体の定常領域、Ｆｃもしくは重鎖定常ドメイン（ＣＨ）２および／もしくはＣＨ３に連結した（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）のうちの１つ；または
（ｘ）抗体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
一例では、ＦＸＩＩのインヒビターは、アテローム性動脈硬化プラークを安定化するのに十分な量で投与される。例えば、対象のアテローム性動脈硬化プラークの病変における脂質蓄積が低減する。一例では、対象のアテローム性動脈硬化プラークの病変におけるコラーゲン沈着が増大する。一例では、対象のアテローム性動脈硬化プラークの病変における壊死性コア領域が低減する。一例では、対象のアテローム性動脈硬化プラークの病変における平滑筋細胞数が増加する。別の例では、対象のアテローム性動脈硬化プラークの病変における血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）の発現が低減する。したがって、本開示は、本明細書に記載の方法を実施すること、または本明細書に記載の使用のためのＦＸＩＩのインヒビターによって、対象のアテローム性動脈硬化プラークの病変において、脂質蓄積を低減させる、および／もしくはコラーゲン沈着を増大させる、および／もしくは壊死性コア領域を低減させる、および／もしくは平滑筋細胞数を増加させる、および／も
しくは血管細胞接着分子−１の発現を低減させるための方法、またはこれらに使用するためのＦＸＩＩのインヒビターを提供する。例えば、低減および／または増大は、ＦＸＩＩのインヒビターで治療されない対象のアテローム性動脈硬化プラークに対するものである。一例では、低減および／または増大はＦＸＩＩのインヒビターによる治療の開始前の対象のアテローム性動脈硬化プラークに対するものである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３５５】
実施例２：第ＸＩＩ因子インヒビター治療は動脈炎を低減し、アテローム性動脈硬化プラーク中の平滑筋細胞数を増大する
ＦＸＩＩインヒビター治療がプラーク発生の推進力としての炎症を低減したかどうかを決定するための、大動脈根および大動脈弓のアテローム性動脈硬化病変における血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１；クローンｓｃ−１５０４、Ｓａｎｔａ  Ｃｒｕｚ）の発現に対する長期にわたるＦＸＩＩインヒビター（３Ｆ７）治療の効果を調べた。大動脈根（４３％）および大動脈弓（３３％）のアテローム性動脈硬化病変において、ＶＣＡＭ−１の発現の低減が観察された（すべてＰ＜０．０５；図４Ａ、Ｂ）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象においてアテローム性動脈硬化症を治療または防止する、および／または対象においてアテローム性動脈硬化プラーク形成を防止する、および／または対象において易損性アテローム性動脈硬化プラークを安定化する、および／または対象においてアテローム性動脈硬化プラークの破裂を防止するのに使用するための、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）のインヒビターを含む医薬組成物。
【請求項２】
（ｉ）対象においてアテローム性動脈硬化プラーク形成を防止すること、および／または（ｉｉ）対象において易損性アテローム性動脈硬化プラークを安定化すること、および／または（ｉｉｉ）対象においてアテローム性動脈硬化プラークの破裂を防止することによって、対象においてアテローム性動脈硬化症を治療または防止するのに使用するための、第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）のインヒビターを含む医薬組成物。
【請求項３】
ＦＸＩＩのインヒビターは：
（ｉ）ＦＸＩＩおよび／またはＦＸＩＩａに結合する；または
（ｉｉ）ＦＸＩＩおよび／またはＦＸＩＩａに結合し、ＦＸＩＩおよび／またはＦＸＩＩａの活性を阻害する、および／またはＦＸＩＩの活性化を阻害する、
請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＦＸＩＩのインヒビターは、セリンプロテアーゼインヒビターであるか、または：
（ｉ）配列番号１の野生型Ｉｎｆｅｓｔｉｎ−４ポリペプチド配列、もしくは：
（ａ）配列番号１のＮ末端アミノ酸位置２〜１３の外側に１〜５つのアミノ酸変異を含むように改変された配列番号１；および／もしくは
（ｂ）配列番号１に対して少なくとも７０％同一であり、配列番号１由来の６つの保存システイン残基を保持する配列
を含むポリペプチド配列；または
（ｉｉ）配列番号２の野生型ＳＰＩＮＫ−１ポリペプチド配列、もしくは：
（ａ）位置２〜１３のＮ末端アミノ酸を配列番号１の位置２〜１３のＮ末端アミノ酸と置き換えるように変異され；場合により、配列番号１の配列に対するポリペプチド配列の相同性を高める１〜５つのさらなるアミノ酸変異を含むようにさらに改変された配列番号２；および／もしくは
（ｂ）配列番号２に対して少なくとも７０％同一であり；配列番号２由来の６つの保存システイン残基を保持する配列
を含むポリペプチド配列、ならびに／または
（ｉｉｉ）Ｋ１（配列番号３）、Ｋ２（配列番号４）およびＫ３（配列番号５）からなる群から選択されるＳＰＩＮＫ−１突然変異体
を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＦＸＩＩのインヒビターは、Ｆｖを含むタンパク質である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＦＸＩＩのインヒビターは、抗ＦＸＩＩ抗体またはその抗原結合性断片である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗ＦＸＩＩ抗体は：
（ｉ）以下を含むＶＨ：
（ａ）配列番号６に記載される配列；もしくは
（ｂ）配列番号８に記載される配列を含むＣＤＲ１；配列番号１０に記載される配列を含むＣＤＲ２；および配列番号１２に記載される配列を含むＣＤＲ３；もしくは
（ｃ）配列番号８に記載される配列を含むＣＤＲ１；配列番号９に記載される配列を含むＣＤＲ２；および配列番号１１に記載される配列を含むＣＤＲ３；ならびに／または
（ｉｉ）以下を含むＶＬ：
（ａ）配列番号７に記載される配列；もしくは
（ｂ）配列番号１３に記載される配列を含むＣＤＲ１；配列番号１４に記載される配列を含むＣＤＲ２；および配列番号１６に記載される配列を含むＣＤＲ３；もしくは
（ｃ）配列番号１３に記載される配列を含むＣＤＲ１；配列番号１４に記載される配列を含むＣＤＲ２；および配列番号１５に記載される配列を含むＣＤＲ３
を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗ＦＸＩＩ抗体は：
（ｉ）配列番号１８に記載される配列を含むＶＨおよび配列番号１９に記載される配列を含むＶＬ、または
（ｉｉ）配列番号２０に記載される配列を含む重鎖および配列番号２１に記載される配列を含む軽鎖
を含む、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項９】
抗ＦＸＩＩ抗体は、ＩｇＧ抗体である、請求項６〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＦＸＩＩのインヒビターは、融合パートナーに連結しており、好ましくは、融合パートナーは、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）または半減期増強ポリペプチドを含み、好ましくは、半減期増強ポリペプチドは、アルブミン、アファミン、アルファ−フェトプロテイン、ビタミンＤ結合タンパク質、ヒトアルブミン、免疫グロブリンおよびＩｇＧのＦｃからなる群から選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
半減期増強ポリペプチドは、リンカーを介してＦＸＩＩのインヒビターに連結している、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ＦＸＩＩのインヒビターは、リンカーペプチドを介してＦＸＩＩのインヒビターに連結されたヒトアルブミンを含む融合タンパク質である、請求項９または１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
ＦＸＩＩのインヒビターは、対象に静脈内または皮下または髄腔内投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＦＸＩＩのインヒビターは：
（ｉ）単回用量で；または
（ｉｉ）複数回の用量で；または
（ｉｉｉ）持続用量として
対象に投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＦＸＩＩのインヒビターは、約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で対象に投与され、好ましくは、ＦＸＩＩのインヒビターは、約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重の濃度で対象に投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
対象は、アテローム性動脈硬化症を発生する危険性がある、ならびに／または糖尿病および／もしくは肥満に罹患している、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象におけるアテローム性動脈硬化症の治療または防止に使用するためのキットであって：
（ａ）少なくとも１種のＦＸＩＩのインヒビター；
（ｂ）対象におけるアテローム性動脈硬化症の治療または防止でキットを使用するための指示書；および
（ｃ）場合により、少なくとも１つのさらなる治療的に活性な化合物または薬物
を含む、前記キット。
【請求項１８】
抗第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）抗体またはその抗原結合性断片であって、該抗ＦＸＩＩ抗体は：
（ｉ）配列番号１８に記載される配列を含むＶＨおよび配列番号１９に記載される配列を含むＶＬ；または
（ｉｉ）配列番号２０に記載される配列を含む重鎖および配列番号２１に記載される配列を含む軽鎖
を含む、前記抗第ＸＩＩ因子（ＦＸＩＩ）抗体またはその抗原結合性断片。