(57)【要約】本明細書では、Ｃ型肝炎を阻害するための化合物、医薬組成物および併用療法を提供する。【選択図】図【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物：
【化１】
2012510523.tif 000371
式中、ＡおよびＡ’は単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化２】
2012510523.tif 000372
からなる群より選択される）ヘテロアリール基からなる群より選択され（式中、
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、
Vは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく、
【化３】
2012510523.tif 000373
は、フェニル残基上にヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群より選択される置換基で任意に置換され、
ａおよびｂは、独立して、１、２、または３であり、
ｃおよびｄは、独立して、１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であり、
ｋは０、１または２であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択され、
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群より選択され、
ＢはＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡもしくはＡ’が
【化４】
2012510523.tif 000374
である場合、Ａ−Ｂ−Ａ’は、
【化５】
2012510523.tif 000375
であり得；
Ｂは単結合、３重結合
【化６】
2012510523.tif 000376
からなる群より選択され、式中各Ｗは独立して三重結合がヘテロ原子で、Ｗに接続しないという条件で、シクロアルケニル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群から選択され;
RＣ、ＲＤ、ＲｅとＲｆは、Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルおよび４にＣ８アルキル、Ｃ１に、水素、Ｃ１  −  ８〜  −  シクロかもしれない員環、複素環、ヘテロアリールまたはアリールから独立して成る群から選択される：式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ、ＯまたはＳであり、
ＲＣ、ＲＤ、ＲｅとＲｆのそれぞれ任意Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または４にＣ８アルキル、Ｃ１にＣ１に代えることができる  −  ８へ  −  、複素環、ヘテロアリールまたはアリール前記各ヘテロ原子、シクロアルキルかもしれない員環を存在する場合、Ｎ、ＯまたはＳは独立であり、
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中各Ｗが独立して任意に、それぞれ独立して、
-OH,-CN, -NO2,ハロゲン, C1からC12 アルキル, C1 から C12ヘテロアルキル,シクロアルキル,複素環,アリール,ヘテロアリール,アラルキル,アルコキシ,アルコキシカルボニル, アルカノイル,カルボニル,スルホニル置換体,スルホン酸塩,スルホンアミドおよびアミノから成る群から選択される、
1つ以上の置換基で置換され、そしてもしＷが芳香族でない場合、オキソ基で置換される。
【請求項３】
式中の各Ｗが、それぞれ独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆから構成される群の内の任意の１つと置換されている、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、三重結合
【化７】
2012510523.tif 000377
から成る群から選択され、式中
【化８】
2012510523.tif 000378
が、結合パターンを変化させると多環式であってもよい、二価アリールまたはヘテロアリール基であり、
各ｒが独立して０、１、２、３もしくは４であり、また
各Ｒａが独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１からＣ１２、アルキル、Ｃ１からＣ１２、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイルは、スルホニルスルホネート、スルホンアミドおよびアミノから成る群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式中、
【化９】
2012510523.tif 000379
が、
【化１０】
2012510523.tif 000380
から構成される群から選択され、式中＊が化合物の残部との結合点を示しており、各フェニル残基は独立してヘテロ原子として1または2の窒素を含んでいる、
請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
式中
【化１１】
2012510523.tif 000381
が存在する場合、
【化１２】
2012510523.tif 000382
から成る群から選択され、式中＊は化合物の残部との結合点を示しており、フェニル残基はヘテロ原子として１または２の窒素を含み、RNが、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１からＣ１２、アルキル、Ｃ１からＣ１２、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル置換体、スルホン酸およびスルホンアミドから成る群から選択される、
請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
式中、
【化１３】
2012510523.tif 000383
が、
【化１４】
2012510523.tif 000384
から成る群から選択され、式中＊は化合物の残部との結合点を示しており、フェニル残基はヘテロ原子として１または２の窒素を含み、但し、フェニル残渣における窒素が２以下である、
請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
式中、各Ｒａが独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆから成る群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項９】
式中、ＡおよびＡ′が、独立して一重結合である、
−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−，−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、
−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−，−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、
および
−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−
から選択され、さらにヘテロアリール基が、
【化１５】
2012510523.tif 000385
から成る群から選択さる、
請求項１から８の任意の１つに記載の化合物。
【請求項１０】
式中、ＡおよびＡ‘が独立して、単結合
【化１６】
2012510523.tif 000386
から成る群から選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
式中、RcおよびRdまたはReおよびRf の一方または両方が、他の３〜６員の複素環に任意に融合されている、４〜８員の複素環を形成するために任意に参加している、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１２】
式中、RcおよびRdまたはReおよびRf の一方または両方が、他の３〜６員の複素環に任意に融合されている、４〜８員の複素環を形成するために任意に参加している、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
式中、Re およびRf
【化１７】
2012510523.tif 000387
からなる複素環縮合環系を形成しており、
式中、RNが、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１からＣ１２、アルキル、Ｃ１からＣ１２、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル置換体、スルホン酸およびスルホンアミドから成る群から選択される、
請求項１１もしくは１３に記載の化合物。
【請求項１４】
構造式IIIを有する、請求項１に記載の化合物であって
【化１８】
2012510523.tif 000388
からなる複素環縮合環系を形成しており、
式中、RNが、ハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１からＣ１２、アルキル、Ｃ１からＣ１２、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル置換体、スルホン酸およびスルホンアミドから成る群から選択される、
請求項１１もしくは１３に記載の化合物。
【請求項１５】
構造式IIIａを有する、請求項１５に記載の化合物
【化１９】
2012510523.tif 000389
式中、ＡおよびA′が単結合
【化２０】
2012510523.tif 000390
から成る群から独立して選択され、
各
【化２１】
2012510523.tif 000391
が任意に独立してヘテロ原子として１または２個の窒素を含み、
各Ra
が独立してハロゲン、−ＯＨ、Ｃ１からＣ１２、アルキル、Ｃ１からＣ１２、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル置換体、スルホン酸およびスルホンアミドから成る群から選択され、
各ｒが０，１，２，３または４である
化合物。
【請求項１６】
構造式IIIａを有する、請求項１５に記載の化合物
【化２２】
2012510523.tif 000392
【請求項１７】
【化２３】
2012510523.tif 000393
式中、ＸおよびＸ′はそれぞれ独立して、
ル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイル−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および
−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−
の結合から成る群から選択され、式中、Ｒ１
は、ハロゲン、Ｃ１からＣ８、アルキル、Ｃ１からＣ８、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アラルキよびスルホニルで置換されたものから成る群から選択される、構造式IIIｂを有する、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
【化２４】
2012510523.tif 000394
式中、Ａは単結合
【化２５】
2012510523.tif 000395
から成る群から選択され、
ヘテロ原子として1または2の窒素が含まれており、
各Raは独立して、C12ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイルにC12アルキル、C1に、- CN、- NO 2、ハロゲン、C1- OH、置換されているスルホニル、スルホン酸塩、スルホンアミドおよびアミノ、からなる群から選択され、
ｒは０、１、２または３
ｒ′は０、１、２、３または４
である、構造式IVを有する請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式中、Ａが単結合
【化２６】
2012510523.tif 000396
−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−，ｏｒ−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−
である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
構造式IVａを有する請求項１８の化合物。
【化２７】
2012510523.tif 000397
【請求項２１】
構造式IVｂを有する請求項２０に記載の化合物であって：
【化２８】
2012510523.tif 000398
式中、ＸおよびＸ′はそれぞれ独立して−ＣＨ２−，−ＣＨ２−ＣＨ２−，−ＣＨ＝ＣＨ−，−Ｏ−，−Ｓ−，−Ｓ（Ｏ）１−２−，−ＣＨ２Ｏ−，−ＣＨ２Ｓ−，−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−の結合から成る群から選択され、式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１からＣ８アルキル、Ｃ１からＣ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよびスルホニルの置換体から成る群から選択される、
化合物。
【請求項２２】
構造式Vを有する請求項１に記載の化合物であって、
【化２９】
2012510523.tif 000399
式中、AおよびA′は独立して、単結合
【化３０】
2012510523.tif 000400
から成る群から選択され、
【化３１】
2012510523.tif 000401
は、ヘテロ元素として、１つもしくは２つの窒素を任意に含み、
各Raは独立して-OH, -CN, -NO2, ハロゲン, C1 からC12 アルキル, C1から C12ヘテロアルキル,シクロアルキル,複素環,アリール, ヘテロアリール,アラルキル,アルコキシ, アルコキシカルボニル,アルカノイル,カルボニル,スルホニル置換体,スルホン酸塩,スルホンアミドおよびアミノ酸;から成る群から選択され；さらに
r は0, 1, 2, 3, もしくは4である、
化合物。
【請求項２３】
構造式Vａを有する、請求項２２に記載の化合物
【化３２】
2012510523.tif 000402
【請求項２４】
構造式Vｂを有する請求項２３に記載の化合物であって、
【化３３】
2012510523.tif 000403
式中、XおよびX′はそれぞれ独立して、結合、−CH2−, −CH2−CH2−, 
−CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−,
−CH2S−, −CH2S(O)1-2− and −CH2N(R1)−,から成る群から選択され、
式中、R1
は、水素、C1からC8  アルキル, C1からC8ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル,
カルボニルおよびスルホニル置換体から成る群からされる、
化合物。
【請求項２５】
請求項２２に記載の化合物であって、式中；
Ａは、
【化３４】
2012510523.tif 000404
から成る群から選択され；さらに
A′は、
【化３５】
2012510523.tif 000405
−(CR2)n−O−(CR2)p−, −(CR2)n−C(O)N(RN)−(CR2)p−
および −(CR2)n−N(RN)C(O)−(CR2)p−.
から成る群から選択される；
化合物。
【請求項２６】
A′が
【化３６】
2012510523.tif 000406
である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
構造式Vｃを有する請求項２６に記載の化合物であって；
【化３７】
2012510523.tif 000407
式中、XおよびX′がそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−,
−CH2S−, −CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−,
から成る群から選択され、
式中、R1は、ハロゲン, C1 からC8アルキル, C1からC8ヘテロアルキル,シクロアルキル,複素環,アリール
ヘテロアリール,アラルキル,アルカノイル,アルコキシカルボニル,カルボニルおよびスルホニル置換体から成る群から選択される；
化合物。
【請求項２８】
A′が、
【化３８】
2012510523.tif 000408
から成る群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２９】
構造式Vｄ：
【化３９】
2012510523.tif 000409
を有する請求項２８に記載の化合物であって；
式中、X およびX′は、それぞれ独立して、結合−CH2−, −CH2−CH2−,−CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−,
−CH2S−, −CH2S(O)1-2− および −CH2N(R1)−から成る群から選択され、
式中、R1
は水素, C1からC8 アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル およびスルホニル置換体から成る群から選択される、
化合物。
【請求項３０】
構造式VI
【化４０】
2012510523.tif 000410
を有する請求項１に記載の化合物であって、式中、
A およびA′は独立して、単結合
【化４１】
2012510523.tif 000411
, −(CR2)n−O−(CR2)p− および−(CR2)n−C(O)N(RN)−(CR2)p−
から成る群から選択され、
【化４２】
2012510523.tif 000412
は、ヘテロ原子として、１つまたは２つの窒素を任意に含み、
各Ra
は、独立してOH, -CN, -NO2, 水素, C1からC12  アルキル, C1からC12  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルコキシ, アルコキシカルボニル, アルカノイル, カルボニル,スルホニル置換体, スルホン酸塩, スルホンアミドおよびアミノ酸から成る群から選択され、
r が0, 1, 2, 3 もしくは 4である、
化合物。
【請求項３１】
構造式VIａ：
【化４３】
2012510523.tif 000413
を有する、請求項３０に記載の化合物。
【請求項３２】
構造式VIｂを有する請求項３１に記載の化合物であって、
【化４４】
2012510523.tif 000414
式中、XおよびX′はそれぞれ独立して、結合−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−,
−CH2S−, −CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−から成る群から選択され、
式中R1
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル およびスルホニル置換体から成る群から選択される；
化合物。
【請求項３３】
構造式VIIを有する請求項１に記載の化合物であって、
【化４５】
2012510523.tif 000415
式中、
A およびA′は、独立して単結合
【化４６】
2012510523.tif 000416
から成る群から選択され、
各
【化４７】
2012510523.tif 000417
は、ヘテロ原子として任意に独立して１つか２つの窒素を含み；
各Ra
は、-OH, -CN, -NO2, 水素, C1からC12  アルキル, C1からC12  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルコキシ, アルコキシカルボニル, アルカノイル, カルボニル,スルホニル置換体, スルホン酸塩, スルホンアミドおよびアミノ酸から成る群から独立して選択され；さらに
各r が独立して 0, 1, 2, 3
または4である、
化合物。
【請求項３４】
構造式VIIａ：
【化４８】
2012510523.tif 000418
を有する、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
構造式VIIｂを有する請求項３４に記載の化合物であって：
【化４９】
2012510523.tif 000419
式中、XおよびX′はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−,
−CH2S−, −CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され、
式中、R1
は、水素, C1からC8 アルキル, C1 からC8 ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニルおよびスルホニル置換体から成る群から選択される；
化合物。
【請求項３６】
構造式VIIIを有する請求項１に記載の構造式であって：
【化５０】
2012510523.tif 000420
式中、
A′は、単結合
【化５１】
2012510523.tif 000421
から成る群から選択され、
各Raは独立して、-OH, -CN,
-NO2, 水素, C1からC12 
アルキル, C1からC12  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール,アラルキル, アルコキシ, アルコキシカルボニル, アルカノイル, カルボニル,スルホニル置換体, スルホン酸塩, スルホンアミドおよびアミノ酸
から成る群から選択され；さらに
r が0, 1, 2,または3である、
化合物。
【請求項３７】
式中、A′が単結合
【化５２】
2012510523.tif 000422
である、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３８】
構造式VIIIａ：
【化５３】
2012510523.tif 000423
を有する、請求項３６に記載の化合物。
【請求項３９】
構造式VIIIｂを有する請求項３８に記載の化合物であって、
【化５４】
2012510523.tif 000424
式中、XおよびX′は、それぞれ独立して結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−,
−CH2S−, −CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され、
式中、R1
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル およびスルホニル置換体から成る群から選択される；
化合物。
【請求項４０】
構造式IXを有する請求項１に記載の化合物であって、
【化５５】
2012510523.tif 000425
式中、
各Ra
は独立して、
-OH, -CN, -NO2, 水素, C1からC12  アルキル, C1からC12  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール,アラルキル, アルコキシ, アルコキシカルボニル, アルカノイル, カルボニル,スルホニル置換体, スルホン酸塩, スルホンアミドおよびアミノ酸
から成る群から選択され；さらに、
各 rが独立して0, 1, 2, または3である、
化合物。
【請求項４１】
構造式IXａを有する請求項４０に記載の化合物であって、
【化５６】
2012510523.tif 000426
式中、Xおよび X′はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−,
−CH2S−, −CH2S(O)1-2− および 
−CH2N(R1)−
から成る群から選択され、
式中、R1
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニルおよびスルホニル置換体
から選択される、
化合物。
【請求項４２】
構造式Xを有する、請求項１に記載の化合物であって
【化５７】
2012510523.tif 000427
式中、ＡおよびA′は独立して、単結合
【化５８】
2012510523.tif 000428
, −(CR2)n−O−(CR2)p− および −(CR2)n−C(O)N(RN)−(CR2)p−
から成る群から選択され;
【化５９】
2012510523.tif 000429
は、ヘテロ原子として任意に１、２、３もしくは4つの窒素を含み；
各Ra
は-OH, -CN, -NO2, 水素, C1からC12  アルキル, C1からC12  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルコキシ, アルコキシカルボニル, アルカノイル,
カルボニル,スルホニル置換体, スルホン酸塩, スルホンアミドおよびアミノ酸
から成る群から独立して選択され；さらに
各ｒは独立して、０、１、２もしくは３である、
化合物。
【請求項４３】
構造式Xａ
【化６０】
2012510523.tif 000430
を有する、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
構造式Xｂを有する請求項４３に記載の化合物であって、
【化６１】
2012510523.tif 000431
式中ＸおよびX′はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−,
−CH2S−, −CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され、
式中、R1
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール,アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル およびスルホニル置換体から成る群から選択される、
化合物。
【請求項４５】
式中、Ａが
【化６２】
2012510523.tif 000432
から成る群から選択され；
A′が
【化６３】
2012510523.tif 000433
である、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４６】
構造式Xｃを有する請求項４２に記載の化合物であって；
【化６４】
2012510523.tif 000434
式中、
Ａは、
【化６５】
2012510523.tif 000435
から成る群から選択され; さらに、
ＸおよびX′はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−,
−CH2S−, −CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され、
式中、R1
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール,アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル およびスルホニル置換体
から成る群から選択される；
化合物。
【請求項４７】
構造式Xｄを有する請求項１に記載の化合物であって；
【化６６】
2012510523.tif 000436
式中、r が 0, 1, 2,もしくは 3であり; さらに
r′ が 0, 1, 2, 3, もしくは 4である、
化合物。
【請求項４８】
構造式Xｅを有する請求項４７に記載の化合物であって；
【化６７】
2012510523.tif 000437
式中、ＸおよびX′はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−, −CH2S−, 
−CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され；さらに、
式中、R1
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール,アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル およびスルホニル置換体から成る分から選択される；
化合物。
【請求項４９】
構造式XIを有する請求項１に記載の化合物であって；
【化６８】
2012510523.tif 000438
式中、ＡおよびA′は独立して、
【化６９】
2012510523.tif 000439
から成る群から選択される、
化合物。
【請求項５０】
構造式XIａを有する請求項４９に記載の化合物であって；
【化７０】
2012510523.tif 000440
式中、ＸおよびX′はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−, −CH2S−, −CH2S(O)1-2−および −CH2N(R1)−
から成る群から選択され；さらに、
R1
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール,アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニルおよびスルホニル置換体
から成る群から選択される、
化合物。
【請求項５１】
構造式XIIを有する請求項１に記載の化合物であって；
【化７１】
2012510523.tif 000441
式中、
ＡおよびA′は独立して単結合
【化７２】
2012510523.tif 000442
から成る群から選択され；
【化７３】
2012510523.tif 000443
は任意にヘテロ原子として、１、２、３もしくは４つの窒素を含み；
各Ra
は独立して、
-OH, -CN, -NO2, 水素,
C1からC12  アルキル, C1からC12  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール,アラルキル, アルコキシ, アルコキシカルボニル, アルカノイル, カルボニル,スルホニル置換体, スルホン酸塩, スルホンアミドおよびアミノ酸;
から成る群から選択され；さらに、
各rは独立して0, 1, 2もしくは3である；
化合物。
【請求項５２】
構造式XIIａ
【化７４】
2012510523.tif 000444
を有する、請求項５１に記載の化合物。
【請求項５３】
構造式XIIｂを有する請求項５２に記載の化合物であって；
【化７５】
2012510523.tif 000445
式中、ＸおよびX′はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−, −CH2S−, −CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され；
式中R1 
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル およびスルホニル置換体
から成る群から選択される、
化合物。
【請求項５４】
構造式XIIIを有する請求項１に記載の化合物であって；
【化７６】
2012510523.tif 000446
式中
ＡおよびA′は独立して単結合
【化７７】
2012510523.tif 000447
から成る群から選択され、
【化７８】
2012510523.tif 000448
は、ヘテロ原子として、任意に１、２、３、もしくは４つの窒素を含み、
各Raは、独立して、-OH, -CN,
-NO2, 水素, C1からC12  アルキル, C1からC12  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルコキシ, アルコキシカルボニル, アルカノイル,
カルボニル, スルホニル置換体, スルホン酸塩, スルホンアミドおよび アミノ酸から成る群から選択され;さらに
各rは独立して0, 1, 2もしくは3である、
化合物。
【請求項５５】
構造式XIIIａ
【化７９】
2012510523.tif 000449
を有する、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
構造式XIIIｂを有する請求項５５に記載の化合物であって；
【化８０】
2012510523.tif 000450
式中、 X および X′ はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−, −CH2S−, −CH2S(O)1-2−および −CH2N(R1)−から成る群から選択され、
式中、R1は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル および スルホニル置換体から成る群から選択される、
化合物。
【請求項５７】
構造式XIVを有する請求項１に記載の化合物であって；
【化８１】
2012510523.tif 000451
式中、
Ａは単結合
【化８２】
2012510523.tif 000452
から成る群から選択され;
【化８３】
2012510523.tif 000453
はヘテロ原子として、任意に１もしくは２つの窒素を含み、
各Ra
は、独立して
-OH, -CN, -NO2, 水素,
C1からC12  アルキル, C1からC12  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルコキシ, アルコキシカルボニル, アルカノイル, カルボニル, スルホニル置換体, スルホン酸塩, スルホンアミド およびアミノ酸
から成る群から選択され；さらに、
Rは0, 1, 2,もしくは 3; また、
r′は 0, 1, 2, 3,もしくは 4である、
化合物。
【請求項５８】
式中、Ａが単結合
【化８４】
2012510523.tif 000454
, −(CR2)n−C(O)N(RN)−(CR2)p−,もしくは
−(CR2)n−N(RN)C(O)−(CR2)p−
である、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
構造式XIVａ
【化８５】
2012510523.tif 000455
を有する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６０】
構造式XIVｂを有する請求項５９に記載の化合物であって；
【化８６】
2012510523.tif 000456
式中、ＸおよびX′はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−, −CH2S−, −CH2S(O)1-2−および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され,
式中R1
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル and スルホニル置換体
から成る群から選択される、
化合物。
【請求項６１】
構造式XIVｃ；
【化８７】
2012510523.tif 000457
を有する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６２】
構造式XIVｄを有する、請求項６１に記載の化合物であって、
【化８８】
2012510523.tif 000458
式中、ＸおよびX′はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−, −CH2S−, −CH2S(O)1-2−および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され、
式中、R1 は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル およびスルホニル置換体
から成る群から選択される、
化合物。
【請求項６３】
構造式XIVｅ；
【化８９】
2012510523.tif 000459
を有する、請求項５７に記載の化合物。
【請求項６４】
構造式XIVｆを有する請求項６３に記載の化合物であって、
【化９０】
2012510523.tif 000460
式中、ＸおよびX′はそれぞれ独立して、結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−, −CH2S−, −CH2S(O)1-2−および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され、
式中 R1
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル およびスルホニル置換体.
から成る群から選択される、
化合物。
【請求項６５】
構造式XVを有する請求項１に記載の化合物であって、
【化９１】
2012510523.tif 000461
式中、
Ａは、
【化９２】
2012510523.tif 000462
から成る群から選択され;
各Ra
は、独立して、
-OH, -CN, -NO2, 水素,
C1からC12  アルキル, C1からC12  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルコキシ, アルコキシカルボニル, アルカノイル, カルボニル, スルホニル置換体, スルホン酸塩, スルホンアミドおよびアミノ酸
から成る群から選択され;さらに
rが0, 1, 2, もしくは 3である、
化合物。
【請求項６６】
構造式XVａ
【化９３】
2012510523.tif 000463
を有する、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
構造式XVｂを有する請求項６６に記載の化合物であって；
【化９４】
2012510523.tif 000464
式中、X および X′ はそれぞれ独立して結合
−CH2−, −CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−, −CH2S−, −CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され,
式中R1
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニル およびスルホニル置換体
から成る群から選択される、
化合物。
【請求項６８】
構造式XVｃ；
【化９５】
2012510523.tif 000465
を有する、請求項６５に記載の化合物。
【請求項６９】
構造式XVｄを有する請求項６８に記載の化合物であって；
【化９６】
2012510523.tif 000466
式中、X および X′ はそれぞれ、独立して結合
−CH2−,−CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−, −CH2S−, −CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され,
式中 R1 
は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニルおよびスルホニル置換体から成る群から選択される、
化合物。
【請求項７０】
構造式XVｃ；
【化９７】
2012510523.tif 000467
を有する、請求項６５に記載の化合物。
【請求項７１】
構造式XVｆを有する請求項７０に記載の化合物であって；
【化９８】
2012510523.tif 000468
式中、Xおよび X′ はそれぞれ独立して結合、
−CH2−,−CH2−CH2−, −CH=CH−, −O−, −S−, −S(O)1-2−, −CH2O−, −CH2S−, −CH2S(O)1-2− および−CH2N(R1)−
から成る群から選択され、
式中 R1は、水素, C1からC8  アルキル, C1からC8  ヘテロアルキル, シクロアルキル, 複素環, アリール, ヘテロアリール, アラルキル, アルカノイル, アルコキシカルボニル, カルボニルおよびスルホニル置換体から成る群から選択される、
化合物。
【請求項７２】
請求項15, 16, 18, 20, 22, 23, 30, 31, 33, 34, 36, 38, 40, 42, 43, 47, 49,
51, 52, 54, 55, 57, 58, 60, 62, 64, 65, 67, もしくは 69のいずれかに記載の化合物であって、式中、Rc, Rd, Re およびRf
はそれぞれ独立して、水素, C1からC8  アルキル and C1からC8  ヘテロアルキルから成る群から選択され、
式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立してＮ，ＯもしくはＳであり、
Rc およびRdは、任意に、別の３−６員の複素環に融合されている４−８員の複素環に参加し、
Re およびRfは、任意に、別の３−６員の複素環に融合されている４−８員の複素環に参加している、
化合物。
【請求項７３】
式中、RcおよびRdまたはReおよびRfの内の1つが、任意に３−６員の複素環に融合されている、４−８員の複素環を形成するために参加している、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
式中、RcおよびRdまたはReおよびRfの両方が、任意に３−６員の複素環に融合されている、４−８員の複素環を形成するために参加している、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７５】
式中、各Raが独立して、-CN, −OCF3, -OCHF2, −CF3または−Fである、請求項１５−１７のいずれかに記載の化合物。
【請求項７６】
式中、YおよびY′の内の1つがNである、請求項１５、１６、１８、２０、２２、２３、３０、３１、３３、３４、３６、３８、４０、４２、４３、４７、４９、５１、５２、５４、５５、５７、５８、６０、６２、６４、６５、６７、または６９のいずれかに記載の化合物。
【請求項７７】
式中、YおよびY′の内の両方がNである、請求項７６に記載の化合物。
【請求項７８】
式中、AおよびA′がそれぞれ独立して、
【化９９】
2012510523.tif 000469
または−(CR2)n−C(O)N(RN)−(CR2)p−である、請求項１５、２２、３０、３３、４２、５１、または５４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７９】
式中、ZおよびZ′ がそれぞれ1-3アミノ酸である、請求項１−７８のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８０】
式中、アミノ酸がＤ型構成である、請求項７９に記載の化合物。
【請求項８１】
式中、ZおよびZ′がそれぞれ独立して、−[U−(CR42)t−NR5−(CR42)t]u−U−(CR42)t−NR7−(CR42)t−R8, 
−U−(CR42)t−R8および−[U−(CR42)t−NR5−(CR42)t]u−U−(CR42)t−O−(CR42)t−R8から成る群から選択される、請求項１−７８のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項８２】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−[U−(CR42)t−NR5−(CR42)t]u−U−(CR42)t−NR7−(CR42)t−R8である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−U−(CR42)t−NR7−(CR42)t−R8である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−U−(CR42)t−NR7−(CR42)t−R8である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８５】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)t−NR5−(CR42)t]u−U−(CR42)t−NR7−(CR42)t−R8である、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８６】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)t−NR5−(CR42)t−U−(CR42)t−NR7−(CR42)t−R8
である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８７】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−[C(O)−(CR42)t−NR5−(CR42)t]u−C(O)−(CR42)t−NR7−(CR42)t−R8である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項８８】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)t−NR5−(CR42)t−C(O)−(CR42)t−NR7−(CR42)t−R8である、請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)t−NR7−(CR42)t−R8である、請求項８５に記載の化合物。
【請求項９０】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)n−NR7−(CR42)n−C(O)-R81である、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９１】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)n−NR7−C(O)-R81である、請求項９０に記載の化合物。
【請求項９２】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)n−NR7−(CR42)n−C(O)-O-R81である、請求項８９に記載の化合物。
【請求項９３】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)n−NR7−C(O)-O-R81である、請求項９２に記載の化合物。
【請求項９４】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−U−(CR42)t−R8である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項９５】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)t−R8である、請求項９４に記載の化合物。
【請求項９６】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−[U−(CR42)t−NR5−(CR42)t]u−U−(CR42)t−O−(CR42)t−R8である、請求項８１に記載の化合物。
【請求項９７】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−U−(CR42)t−NR5−(CR42)t−U−(CR42)t−O−(CR42)t−R8である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項９８】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)t−NR5−(CR42)t−C(O)−(CR42)t−O−(CR42)t−R8である、請求項６４に記載の化合物。
【請求項９９】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−U−(CR42)t−O−(CR42)t−R8である、請求項９６に記載の化合物。
【請求項１００】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)t−O−(CR42)t−R8である、請求項９９に記載の化合物。
【請求項１０１】
式中、ZおよびZ′の一方または両方が、−C(O)−(CR42)n−NR7−R8であり、その中のR7およびR8が一緒に４−７員環を形成する、請求項８１に記載の化合物。
【請求項１０２】
請求項１−１０１の化合物のいずれかを含む、医薬組成物。
【請求項１０３】
医薬品の製造における、請求項１−１０１のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０４】
薬剤が、Ｃ型肝炎の治療のためである、請求項１０３に記載の化合物の使用。
【請求項１０５】
請求項１−１０２のいずれかを治療上有効な量、それを必要とする被験者に投与する工程を含む、Ｃ型肝炎を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の陳述
本出願は、２００８年１２月３日に出願した米国特許仮出願第６１/１１９，７２３号、２００９年４月２８日に出願した同第６１/１７３，５９０号、ならびに２００９年６月１日に出願した同第６１/１８２，９５２号の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣV」）の複製、具体的には、ＨＣVの非構造タンパク質５Ａ（「ＮＳ５Ａ」）の機能を阻害するのに有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣVは、フラビウイルスファミリーの一員である１本鎖ＲＮＡウイルスである。このウイルスは、これまでに、遺伝子型が７種類、サブタイプが５０種類以上同定されているので、広範な遺伝的異質性を示す。ＨＣV感染細胞において、ウイルスＲＮＡはポリタンパク質に翻訳され、これは１０種類の個々のタンパク質に分解される。構造タンパク質：コア（Ｃ）タンパク質ならびにエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２はアミノ末端にある。内在性膜タンパク質ｐ７はＥ１およびＥ２に続く。さらに、６種類の非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂがあり、これらはＨＣV生活環に機能的役割を担う（例えば、Ｌｉｎｄｅｎｂａｃｈ,Ｂ.Ｄ.ａｎｄ Ｃ.Ｍ.Ｒｉｃｅ,Ｎａｔｕｒｅ.４３６：９３３−９３８,２００５参照）。
【０００４】
ＨＣVによる感染は、深刻な健康問題である。世界中で１億７千万人が慢性的にＨＣVに感染していると推定される。ＨＣV感染は、慢性肝炎、肝硬変、肝不全および肝細胞ガンを引き起こし得る。したがって、慢性ＨＣV感染は、肝臓に関連する早死の世界的主要原因である。
【０００５】
ＨＣV感染に対する現在の標準のケア治療計画には、インターフェロンα単独、またはリバビリンとの組み合わせが関与する。この治療は厄介であり、時々、衰弱させ、深刻な副作用をもたらし、多くの患者が永続的に治療に応じない。ＨＣV感染を治療する新規の効果的な方法が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
ＨＣVのＮＳ５Ａタンパク質の基本的な特徴により、ＮＳ５Ａタンパク質は阻害剤の理想的な標的となる。本開示は、ＮＳ５Ａタンパク質を標的とする化合物類およびヒトにおけるＨＣV感染を治療するためにこれらを使用する方法について記載する。
【０００７】
第一の態様において、式Ｉの化合物を提供する：
【化１】
2012510523.tif 000002
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化２】
2012510523.tif 000003
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択される（式中、
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、
Vは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく、
【化３】
2012510523.tif 000004
は、フェニル残基上にヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ａおよびｂは、独立して、１、２、または３であり、
ｃおよびｄは、独立して、１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２または３であり、
ｋは０、１、または２であり、
各々独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
各ＡおよびＡ’に対して、ＢはＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡまたはＡ’が
【化４】
2012510523.tif 000005
である場合、Ａ−Ｂ−Ａ’は、
【化５】
2012510523.tif 000006
のいずれかであり得る）；
Ｂは、単結合、三重結合、
【化６】
2012510523.tif 000007
からなる群から選択され、各Ｗは、独立して、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、ただし三重結合はヘテロ原子の位置でＷと結合せず；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルおよび（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい）４〜８員環からなる群から選択され（式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの各々は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルまたは（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい）４〜８員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合する）；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である）。
【０００８】
第一の態様の第一の実施形態において、各Ｗは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から各々独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、Ｗが芳香族ではない場合、Ｗはオキソで任意に置換される。
【０００９】
第二の実施形態において、各Ｗは、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆからなる群の１つで任意に置換される。
【００１０】
第三の実施形態において、Ｂは三重結合、
【化７】
2012510523.tif 000008
からなる群から選択される：
式中、
【化８】
2012510523.tif 000009
は二価のアリール基またはヘテロアリール基であり、結合パターンを変えることで多環式であってもよく；
各ｒは、独立して、０〜４であり；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される。
【００１１】
第四の実施形態において、
【化９】
2012510523.tif 000010
は、存在する時、
【化１０】
2012510523.tif 000011
からなる群から選択され、式中、＊はこの化合物の残部の結合点を示し、各フェニル残基は、独立して、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含む。
【００１２】
第五の実施形態において、
【化１１】
2012510523.tif 000012
は、存在する時、
【化１２】
2012510523.tif 000013
からなる群から選択され、式中、＊はこの化合物の残部の結合点を示し、このフェニル残基は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【００１３】
第六の実施形態において、
【化１３】
2012510523.tif 000014
は、存在する時、
【化１４】
2012510523.tif 000015
からなる群から選択され、式中、＊はこの化合物の残部の結合点を示し、このフェニル残基は、ヘテロ原子として１つまたは２つの追加の窒素を任意に含み、ただし、このフェニル残基上に存在する窒素は全部でわずか２つである。
【００１４】
第七の実施形態において、各Ｒａは、存在する時、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆからなる群から選択される。
【００１５】
第八の実施形態において、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化１５】
2012510523.tif 000016
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択される。
【００１６】
第九の実施形態において、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１６】
2012510523.tif 000017
からなる群から選択される。
【００１７】
第十の実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【００１８】
第十一の実施形態において、ＲｃとＲｄまたはＲｅとＲｆの一方または両方が任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【００１９】
第十二の実施形態において、ＲｃとＲｄが結合して、
【化１７】
2012510523.tif 000018
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【００２０】
第十三の実施形態において、ＲｅとＲｆが結合して、
【化１８】
2012510523.tif 000019
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【００２１】
本発明の第二の態様において、式IIIの化合物を提供する：
【化１９】
2012510523.tif 000020
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化２０】
2012510523.tif 000021
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され；
各
【化２１】
2012510523.tif 000022
は、独立して、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、３または４である。
【００２２】
第二の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化２２】
2012510523.tif 000023
、
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００２３】
第二の態様の第二の実施形態において、この化合物は式IIIａである：
【化２３】
2012510523.tif 000024
【００２４】
第二の態様の第三の実施形態において、この化合物は式IIIｂである：
【化２４】
2012510523.tif 000025
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００２５】
本発明の第三の態様において、式IVの化合物を開示する：
【化２５】
2012510523.tif 000026
式中、Ａは、単結合、
【化２６】
2012510523.tif 000027
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され；
【化２７】
2012510523.tif 000028
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、または３であり；
ｒ’は、０、１、２、３、または４である。
【００２６】
本発明の第三の態様の第一の実施形態において、Ａは単結合、
【化２８】
2012510523.tif 000029
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−、または−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣR2)p−である。
【００２７】
第三の態様の第二の実施形態において、この化合物は、式IVａである：
【化２９】
2012510523.tif 000030
【００２８】
第三の態様の第三の実施形態において、この化合物は、式IVｂである：
【化３０】
2012510523.tif 000031
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００２９】
第本発明の第四の態様において、化合物は式Vである：
【化３１】
2012510523.tif 000032
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化３２】
2012510523.tif 000033
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され；
【化３３】
2012510523.tif 000034
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３、または４である。
【００３０】
第四の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化３４】
2012510523.tif 000035
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００３１】
第四の態様の第二の実施形態において、化合物は式Vａを有する：
【化３５】
2012510523.tif 000036
【００３２】
第四の態様の第三の実施形態において、化合物は式Vｂを有する：
【化３６】
2012510523.tif 000037
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００３３】
第四の態様の第四の実施形態において、化合物は式Vを有する：
式中、Ａは、
【化３７】
2012510523.tif 000038
からなる群から選択され；
Ａ’は、
【化３８】
2012510523.tif 000039
からなる群から選択される。
【００３４】
第四の態様の第五の実施形態において、化合物は式Vを有する：
式中、Ａは、
【化３９】
2012510523.tif 000040
からなる群から選択され；
Ａ’は
【化４０】
2012510523.tif 000041
である。
【００３５】
第四の態様の第六の実施形態において、これらの化合物は式Vｃを有する：
【化４１】
2012510523.tif 000042
式中、Ａは、
【化４２】
2012510523.tif 000043
からなる群から選択され；
Ａ’は
【化４３】
2012510523.tif 000044
であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００３６】
第四の態様の第七の実施形態において、化合物は式Vを有する：
式中、Ａは、
【化４４】
2012510523.tif 000045
からなる群から選択され；
Ａ’は、
【化４５】
2012510523.tif 000046
からなる群から選択される。
【００３７】
第四の態様の第八の実施形態において、これらの化合物は式Vｄを有する：
【化４６】
2012510523.tif 000047
式中、Ａは、
【化４７】
2012510523.tif 000048
からなる群から選択され；
Ａ’は、
【化４８】
2012510523.tif 000049
からなる群から選択され；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００３８】
本発明の第五の態様において、化合物は式VIを有する：
【化４９】
2012510523.tif 000050
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化５０】
2012510523.tif 000051
からなる群から選択され；
【化５１】
2012510523.tif 000052
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４である。
【００３９】
第五の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化５２】
2012510523.tif 000053
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００４０】
第五の態様の第二の実施形態において、化合物は式VIａを有する：
【化５３】
2012510523.tif 000054
【００４１】
第五の態様の第三の実施形態において、化合物は式VIｂを有する：
【化５４】
2012510523.tif 000055
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００４２】
本発明の第六の態様において、化合物は式VIIを有する：
【化５５】
2012510523.tif 000056
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化５６】
2012510523.tif 000057
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され；
各
【化５７】
2012510523.tif 000058
は、独立して、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、３または４である。
【００４３】
第六の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化５８】
2012510523.tif 000059
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００４４】
第六の態様の第二の実施形態において、化合物は式VIIａを有する：
【化５９】
2012510523.tif 000060
【００４５】
第六の態様の第三の実施形態において、化合物は式VIIｂを有する：
【化６０】
2012510523.tif 000061
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００４６】
本発明の第七の態様において、化合物は式VIIIを有する：
【化６１】
2012510523.tif 000062
式中、Ａ’は、単結合、
【化６２】
2012510523.tif 000063
からなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、または３である。
【００４７】
第七の態様の第一の実施形態において、これらの化合物は式VIIIを有し、式中、Ａ’は、単結合、
【化６３】
2012510523.tif 000064
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−、または−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００４８】
第七の態様の第二の実施形態において、化合物は式VIIIａを有する：
【化６４】
2012510523.tif 000065
【００４９】
第七の態様の第三の実施形態において、化合物は式VIIIｂを有する：
【化６５】
2012510523.tif 000066
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００５０】
本発明の第八の態様において、化合物は式IＸを有する：
【化６６】
2012510523.tif 000067
式中、各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、または３である。
【００５１】
第八の態様の第一の実施形態において、化合物は式IＸａを有する：
【化６７】
2012510523.tif 000068
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００５２】
本発明の第九の態様において、化合物は式Ｘを有する：
【化６８】
2012510523.tif 000069
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化６９】
2012510523.tif 000070
からなる群から選択され；
【化７０】
2012510523.tif 000071
は、ヘテロ原子として１、２、３または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、または３である。
【００５３】
第九の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化７１】
2012510523.tif 000072
、
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００５４】
第九の態様の第二の実施形態において、化合物は式Ｘａを有する：
【化７２】
2012510523.tif 000073
【００５５】
第九の態様の第三の実施形態において、化合物は式Ｘｂを有する：
【化７３】
2012510523.tif 000074
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００５６】
第九の態様の第四の実施形態において、化合物は式Ｘを有する：
式中、Ａは、
【化７４】
2012510523.tif 000075
からなる群から選択され；
Ａ’は
【化７５】
2012510523.tif 000076
である。
【００５７】
第九の態様の第五の実施形態において、化合物は式Ｘｃを有する：
【化７６】
2012510523.tif 000077
式中、Ａは、
【化７７】
2012510523.tif 000078
からなる群から選択され；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００５８】
第九の態様の第六の実施形態において、化合物は式Ｘｄを有する：
【化７８】
2012510523.tif 000079
式中、ｒは、０、１、２、または３であり；
ｒ’は、０、１、２、３、または４である。
【００５９】
第九の態様の第七の実施形態において、化合物は式Ｘｅを有する：
【化７９】
2012510523.tif 000080
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００６０】
本発明の第十の態様において、化合物は式ＸIを有する：
【化８０】
2012510523.tif 000081
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、
【化８１】
2012510523.tif 000082
からなる群から選択される。
【００６１】
第十の態様の第一の実施形態において、化合物は式ＸIａを有する：
【化８２】
2012510523.tif 000083
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００６２】
本発明の第十一の態様において、化合物は式ＸIIを有する：
【化８３】
2012510523.tif 000084
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化８４】
2012510523.tif 000085
からなる群から選択され；
【化８５】
2012510523.tif 000086
は、ヘテロ原子として１、２、３または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、または３である。
【００６３】
第十一の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化８６】
2012510523.tif 000087
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００６４】
第十一の態様の第二の実施形態において、化合物は式ＸIIａを有する：
【化８７】
2012510523.tif 000088
【００６５】
第十一の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＸIIｂを有する：
【化８８】
2012510523.tif 000089
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００６６】
本発明の第十二の態様において、化合物は式ＸIIIを有する：
【化８９】
2012510523.tif 000090
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化９０】
2012510523.tif 000091
からなる群から選択され；
【化９１】
2012510523.tif 000092
は、ヘテロ原子として１、２、３または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、または３である。
【００６７】
第十二の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化９２】
2012510523.tif 000093
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００６８】
第十二の態様の第二の実施形態において、化合物は式ＸIIIａを有する：
【化９３】
2012510523.tif 000094
【００６９】
第十二の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＸIIIｂを有する：
【化９４】
2012510523.tif 000095
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００７０】
本発明の第十三の態様において、化合物は式ＸIVを有する：
【化９５】
2012510523.tif 000096
式中、Ａは単結合、
【化９６】
2012510523.tif 000097
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され；
【化９７】
2012510523.tif 000098
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、または３であり、
ｒ’は、０、１、２、３、または４である。
【００７１】
第十三の態様の第一の実施形態において、Ａは単結合、
【化９８】
2012510523.tif 000099
、−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−、または−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００７２】
第十三の態様の第二の実施形態において、化合物は式ＸIVａを有する：
【化９９】
2012510523.tif 000100
【００７３】
第十三の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＸIVｂを有する：
【化１００】
2012510523.tif 000101
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００７４】
第十三の態様の第四の実施形態において、化合物は式ＸIVｃを有する：
【化１０１】
2012510523.tif 000102
【００７５】
第十三の態様の第五の実施形態において、化合物は式ＸIVｄを有する：
【化１０２】
2012510523.tif 000103
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００７６】
第十三の態様の第六の実施形態において、化合物は式ＸIVｅを有する：
【化１０３】
2012510523.tif 000104
【００７７】
第十三の態様の第七の実施形態において、化合物は式ＸIVｆを有する：
【化１０４】
2012510523.tif 000105
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００７８】
本発明の第十四の態様において、化合物は式ＸVを有する：
【化１０５】
2012510523.tif 000106
式中、Ａは
【化１０６】
2012510523.tif 000107
からなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、または３である。
【００７９】
第十四の態様の第一の実施形態において、化合物は式ＸVａを有する：
【化１０７】
2012510523.tif 000108
【００８０】
第十四の態様の第二の実施形態において、化合物は式ＸVｂを有する：
【化１０８】
2012510523.tif 000109
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００８１】
第十四の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＸVｃを有する：
【化１０９】
2012510523.tif 000110
【００８２】
第十四の態様の第四の実施形態において、化合物は式ＸVｄを有する：
【化１１０】
2012510523.tif 000111
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００８３】
第十四の態様の第五の実施形態において、化合物は式ＸVｅを有する：
【化１１１】
2012510523.tif 000112
【００８４】
第十四の態様の第六の実施形態において、化合物は式ＸVｆを有する：
【化１１２】
2012510523.tif 000113
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００８５】
本発明の第十五の態様において、第二〜第十四の態様のいずれかに記載の任意の化合物において、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【００８６】
第十五の態様の第一の実施形態において、ＲｃとＲｄまたはＲｅとＲｆの一方が結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【００８７】
第十五の態様の第二の実施形態において、ＲｃとＲｄおよびＲｅとＲｆの両方が結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【００８８】
本発明の第十六の態様において、各Ｒａは、第二〜第十五の態様のいずれかに存在する場合、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3または−Ｆである。
【００８９】
本発明の第十七の態様において、第一〜第十六の態様のいずれかに記載の任意の化合物に存在する場合、ＹおよびＹ’の一方はＮである。
【００９０】
第十七の態様の第一の実施形態において、ＹおよびＹ’の両方は、存在する場合、Ｎである。
【００９１】
本発明の第十八の態様において、第一〜第十七の態様のいずれかに記載のＺおよびＺ’は、各々１〜３つのアミノ酸である。
【００９２】
第十八の態様の第一の実施形態において、これらのアミノ酸はＤ型である。
【００９３】
第十八の態様の第二の実施形態において、ＺおよびＺ’は、各々独立して、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される。
【００９４】
第十八の態様の第三の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００９５】
第十八の態様の第四の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００９６】
第十八の態様の第五の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００９７】
第十八の態様の第六の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００９８】
第十八の態様の第七の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００９９】
第十八の態様の第八の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１００】
第十八の態様の第九の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１０１】
第十八の態様の第十の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１０２】
第十八の態様の第十一の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81である。
【０１０３】
第十八の態様の第十二の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81である。
【０１０４】
第十八の態様の第十三の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81である。
【０１０５】
第十八の態様の第十四の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81である。
【０１０６】
第十八の態様の第十五の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１０７】
第十八の態様の第十六の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１０８】
第十八の態様の第十七の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１０９】
第十八の態様の第十八の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１１０】
第十八の態様の第十九の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１１１】
第十八の態様の第二十の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１１２】
第十八の態様の第二十一の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１１３】
第十八の態様の第二十二の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｒ8であり、Ｒ7およびＲ8は共に４〜７員環を形成する。
【０１１４】
本発明の第十九の態様において、化合物は式ＸVIを有する：
【化１１３】
2012510523.tif 000114
式中、Ｂ’は
【化１１４】
2012510523.tif 000115
からなる群から選択され、Ｂ’は１〜４つ間のＲａで任意に置換され；
【化１１５】
2012510523.tif 000116
は、ヘテロ原子として１、２、３、または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【０１１５】
第十九の態様の第一の実施形態において、各Ｒａは、存在する場合、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆからなる群から選択される。
【０１１６】
本発明の第二十の態様において、化合物は式ＸVIIを有する：
【化１１６】
2012510523.tif 000117
式中、Ｂ’は
【化１１７】
2012510523.tif 000118
であり、Ｂ’は１〜４つ間のＲａで任意に置換され；
【化１１８】
2012510523.tif 000119
は、ヘテロ原子として１、２、３、または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【０１１７】
第二十の態様の第一の実施形態において、各Ｒａは、存在する場合、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆからなる群から選択される。
【０１１８】
本発明の第二十一の態様において、化合物は式ＸVIIIを有する：
【化１１９】
2012510523.tif 000120
式中、Ｂ’は、
【化１２０】
2012510523.tif 000121
からなる群から選択され、Ｂ’は１〜４つ間のＲａで任意に置換され；
【化１２１】
2012510523.tif 000122
は、ヘテロ原子として１、２、３、または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【０１１９】
第二十一の態様の第一の実施形態において、各Ｒａは、存在する場合、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆからなる群から選択される。
【０１２０】
本発明の第二十二の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【０１２１】
本発明の第二十三の態様は、薬剤製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０１２２】
第二十三の態様の第一に実施形態において、この薬剤はＣ型肝炎の治療のための薬剤である。
【０１２３】
本発明の第二十四の態様は、Ｃ型肝炎を治療する方法を提供し、その治療を必要としている患者に、本発明の治療有効量の化合物を投与するステップを含む。
【発明を実施するための形態】
【０１２４】
特にはっきり記載されない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」および「１つ（ｔｈｅ）」の単数形は、その内容が特にはっきり指示されない限り、複数の指示対象を含むことが留意されなければならない。標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ
ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ（２００７）“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５ｔｈ Ｅｄ.”Vｏｌｓ.Ａ ａｎｄ Ｂ,Ｓｐｒｉｎｇｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ ＬＬＣ,Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋを含む参考文献で見つけられ得る。本発明の実施には、特に示されない限り、従来の有機合成化学の方法、質量分析法、クロマトグラフィーの調製方法および分析方法、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術ならびに薬理学を用いるであろう。
【０１２５】
本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、置換基として低級アルキル基を有するカルボニル基を意味する。
【０１２６】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、Ｅ型およびＺ型の両方を含み、２〜８個の炭素原子を含む置換されたまたは置換されていない、直鎖ならびに分枝鎖のアルケンラジカルを意味する。アルケニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１２７】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、置換基として低級アルキル基を有する酸素を意図し、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。これは、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−４−および−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−４−などの２つの離れた酸素原子に結合する二価の置換基も含むが、それらに限定されない。
【０１２８】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、置換基としてアルコキシ基を有するカルボニル基を意味する。
【０１２９】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１５個の炭素原子を含む、置換されたまたは置換されていない、直鎖および分枝鎖のアルキルラジカルを意味する。本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方のアルキルラジカルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。このアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１３０】
本明細書で使用される「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、それらが二価である時、すなわち２つの原子に結合している時に、それぞれ「アルキル」基、「アルケニル」基および「アルキニル」基という。
【０１３１】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、置換基として低級アルキル基を有するスルホニル基を意味する。
【０１３２】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子を含む、置換されたまたは置換されていない、直鎖および分枝の炭素鎖を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する。このアルキニルという用語は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む。アルキニル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１３３】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、−ＮＲＮ２の構造の基を意味する。
【０１３４】
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、Ｄ型またはＬ型のいずか一方の
【化１２２】
2012510523.tif 000123
の構造の基を意味し、以下の２０種類の「標準的」アミノ酸を含むが、それらに限定されない：イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニンおよびヒスチジン。本発明は、当業者に知られるＤ型アミノ酸、β―アミノ酸、側鎖を有するアミノ酸、および全ての非天然アミノ酸も含むが、それらに限定されない。
【０１３５】
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、置換基として芳香族基を有する低級アルキル基を意味し、この芳香族基は置換されてもよくまたは置換されなくてもよい。このアラルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１３６】
本明細書で使用される「アリール」、「芳香族基」または「芳香族環」という用語は、置換されたまたは置換されていない、単環および複数の芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルおよびピラゾールなど）ならびに多環式の環系（ナフチルおよびキノリニルなど）を意味する。多環式の環は２つ以上の環を有してもよく、その中で２つの原子が、２つの隣接している環（これらの環は「結合」している）に共通しており、ここで、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環および／またはヘテロアリールであり得る。このアリール基は、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、−ＳｉＲ３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１３７】
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、置換基としてアリール基を有するスルホニル基を意味する。この用語は、一価および多価のアリール（例えば、二価のアリール）を含むと意図されるが、それらに限定されない。
【０１３８】
本明細書で使用される「カルバモイル」という用語は、
【化１２３】
2012510523.tif 000124
の構造の基を意味する。
【０１３９】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、
【化１２４】
2012510523.tif 000125
の構造の基を意味する。
【０１４０】
本明細書で使用される「カルボキシル」という用語は、
【化１２５】
2012510523.tif 000126
の構造の基を意味する。
【０１４１】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を含む、置換されたまたは置換されていない環式アルキルラジカルを意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。この「シクロアルキル」という用語は、２つの環を有する多環系も含み、その中で２つ以上の原子は２つの隣接している環（これらの環は「結合」している）に共通している。このシクロアルキル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１４２】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、４〜１２個の炭素原子を含む、置換されたまたは置換されていない環式アルケニルラジカルを意味し、その中で、２つの環炭素間に少なくとも１つの二重結合があり、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。この「シクロアルケニル」という用語は、２つの環を有する多環系も含み、その中で２つ以上の原子は２つの隣接している環（これらの環は「結合」している）に共通している。このシクロアルケニル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１４３】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【０１４４】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を有するアルキルを意味する。
【０１４５】
「ヘテロ原子」という用語は、特に環系の中で、Ｎ、ＯおよびＳをいう。
【０１４６】
本明細書で使用される「複素環基」、「複素環」または「複素環式環」という用語は、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を有する、置換されたもしくは置換されていない芳香族環および非芳香族環のラジカルを意味する。好ましい複素環基は、５〜６個の環原子を含む複素環基であり、これは少なくとも１つのヘテロ原子を含み、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノなどの環状アミン、およびテトラヒドロフラン、テトロヒドロピランなどの環状エーテルを含む。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる芳香族複素環基は、１〜３つのヘテロ原子を含み得る単環のヘテロ−芳香族基、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを意味する。ヘテロアリールという用語は、２つ以上の環を有する多環式ヘテロ−芳香族系も含み、その中で、２つ以上の原子は２つの隣接している環（こえらの環は「結合」している）に共通しており、少なくとも環の１つがヘテロアリールであり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環および／またはヘテロアリールであり得る。多環式ヘテロ芳香族系の例として、キノリン、イソキノリン、シンノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、プリン、ベンゾトリアゾール、ピロールピリジン、ピラゾロピリジンなどが挙げられる。この複素環基は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、−ＳｉＲ３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１４７】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、二重結合で結合する酸素原子を意味する。
【０１４８】
「医薬的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」とは、生物学的にまたは他の方法で望ましい物質を意味し、すなわち、いかなる望ましくない生物学的作用を引き起こさず、または含まれる組成物の任意の構成要素と有害な方法で相互作用することなく、この物質は個人に投与され得る。
【０１４９】
「医薬的に許容可能な塩」とは本発明の化合物の塩をいい、これは、一般に、医薬的使用に許容可能であると当業で理解される対イオンで作られ、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する。かかる塩には、以下が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩；または（２）親化合物の中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオン）によって置換される時に形成される塩；もしくは、親化合物の中に存在する酸性プロトンが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリノ、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどの有機塩基と共に配位する時に形成される塩。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ
ｅｔ ａｌ.,１９７７,Ｊ.Ｐｈａｒｍ. Ｓｃｉ.６６：１−１９参照）。
【０１５０】
本明細書で使用される「リン酸」および「ホスホン酸」という用語は、それぞれ以下の構造を有する部分をいう：
【化１２６】
2012510523.tif 000127
【０１５１】
「塩」および「水和物」という用語は、溶解性、嗜好性、吸収、分布、代謝および排出などの、化合物の物理的特性または薬物動態学的特性に好ましい影響を与える化合物の水和型をいう。当業者が選択に際し考慮にいれる可能性のある、本来、より実用的な他の要因には、得られるバルク薬剤の原料のコスト、結晶化の容易さ、収量、安定性、溶解性、吸湿性、流動性および製造可能性が含まれる。
【０１５２】
本明細書で使用されるスルホンアミドという用語は、
【化１２７】
2012510523.tif 000128
の構造を有する基を意味する。
【０１５３】
本明細書で使用される「スルホン酸」という用語は、
【化１２８】
2012510523.tif 000129
の構造を有する基を意味し、式中、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０１５４】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、
【化１２９】
2012510523.tif 000130
の構造を有する基を意味する。
【０１５５】
本明細書で使用される「置換スルホニル」という用語は、  
【化１３０】
2012510523.tif 000131
の構造を有する基を意味し、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルを含むが、それらに限定されない。
【０１５６】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、酸素原子が硫黄原子で置換されたカルボニルを意味する。
【０１５７】
各Ｒは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミド、置換アミノ、および置換オキソから選択される。
【０１５８】
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択される。２つのＲＮはＣ、Ｏ、ＮまたはＳと共に取り込まれてもよく、２つのＲＮがそれらに結合すると、５〜７員環を形成し、これはさらにヘテロ原子を任意に含んでもよい。
【０１５９】
本発明の化合物は、ＨＣV、具体的にはＨＣVのＮＳ５Ａタンパク質の活性を阻害するまたは減少させるために使用され得る。これらの事情において、ＮＳ５Ａタンパク質の活性の阻害および減少とは、細胞または患者が試験化合物で治療されない対照実験に対して測定される活性のレベルが低いことをいう。具体的な態様において、測定される活性の阻害または減少は、少なくとも１０％の減少または阻害である。測定される活性の減少または阻害が少なくとも２０％、５０％、７５％、９０％もしくは１００％、またはそれらの間の任意の数であることが特定の適用に好ましいと当業者は認めるであろう。
【０１６０】
第一の態様において、式Iの化合物を提供する：
【化１３１】
2012510523.tif 000132
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化１３２】
2012510523.tif 000133
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択される（式中、
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、
Vは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく、
【化１３３】
2012510523.tif 000134
は、フェニル残基上にヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ａおよびｂは、独立して、１、２、または３であり、
ｃおよびｄは、独立して、１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２または３であり、
ｋは０、１、または２であり、
各々、独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
各ＡおよびＡ’に対して、ＢはＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡまたはＡ’が
【化１３４】
2012510523.tif 000135
である場合、Ａ−Ｂ−Ａ’は、
【化１３５】
2012510523.tif 000136
のいずれかであり得る）；
Ｂは、単結合、三重結合、
【化１３６】
2012510523.tif 000137
からなる群から選択され、各Ｗは、独立して、シクロアルケニル基、アリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、ただし三重結合はヘテロ原子の位置でＷと結合せず；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルおよび（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい）４〜８員環からなる群から選択され（式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの各々は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルまたは（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい）４〜８員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合する）；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である）。
【０１６１】
本発明の化合物は、Iの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１６２】
第一の態様の第一の実施形態において、各Ｗは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から各々独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、Ｗが芳香族ではない場合、Ｗはオキソで任意に置換される。
【０１６３】
第二の実施形態において、各Ｗは、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆからなる群の１つで任意に置換される。
【０１６４】
第三の実施形態において、Ｂは三重結合、
【化１３７】
2012510523.tif 000138
からなる群から選択される：
式中、
【化１３８】
2012510523.tif 000139
は二価のアリール基またはヘテロアリール基であり、結合パターンを変えることで多環式であってもよく；
各ｒは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される。
【０１６５】
第四の実施形態において、
【化１３９】
2012510523.tif 000140
は、存在する時、  
【化１４０】
2012510523.tif 000141
からなる群から選択され、式中、＊はこの化合物の残部の結合点を示し、各フェニル残基は、独立して、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含む。
【０１６６】
第五の実施形態において、
【化１４１】
2012510523.tif 000142
は、存在する時、
【化１４２】
2012510523.tif 000143
からなる群から選択され、式中、＊はこの化合物の残部の結合点を示し、このフェニル残基は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【０１６７】
第六の実施形態において、
【化１４３】
2012510523.tif 000144
は、存在する時、  
【化１４４】
2012510523.tif 000145
からなる群から選択され、式中、＊はこの化合物の残部の結合点を示し、このフェニル残基は、ヘテロ原子として１つまたは２つの追加の窒素を任意に含み、ただし、このフェニル残基上に存在する窒素は全部でわずか２つである。
【０１６８】
第七の実施形態において、各Ｒａは、存在する時、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆからなる群から選択される。
【０１６９】
第八の実施形態において、化合物は式IIを有する：
【化１４５】
2012510523.tif 000146
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化１４６】
2012510523.tif 000147
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択され；
Ｂ、Ｙ、Ｙ’、Ｚ、Ｚ’、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、式Iで定義されたものである。
【０１７０】
本発明の化合物は、IIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１７１】
第九の実施形態において、化合物は式IIを有し、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１４７】
2012510523.tif 000148
からなる群から選択される。
【０１７２】
第十の実施形態において、化合物は式IIを有し、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【０１７３】
第十一の実施形態において、化合物は式IIを有し、ＲｃとＲｄまたはＲｅとＲｆの一方または両方が任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【０１７４】
第十二の実施形態において、ＲｃとＲｄが結合して、
【化１４８】
2012510523.tif 000149
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【０１７５】
第十三の実施形態において、化合物は式IIを有し、ＲｅとＲｆが結合して、
【化１４９】
2012510523.tif 000150
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【０１７６】
本発明の第二の態様において、式IIIの化合物を提供する：
【化１５０】
2012510523.tif 000151
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１５１】
2012510523.tif 000152
、
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され；
各
【化１５２】
2012510523.tif 000153
は、独立して、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、３または４である。
【０１７７】
本発明の化合物は、IIIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１７８】
第二の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化１５３】
2012510523.tif 000154
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０１７９】
第二の態様の第二の実施形態において、この化合物は式IIIａである：
【化１５４】
2012510523.tif 000155
【０１８０】
第二の態様の第三の実施形態において、この化合物は式IIIｂである：
【化１５５】
2012510523.tif 000156
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０１８１】
本発明の第三の態様において、式IVの化合物を開示する：
【化１５６】
2012510523.tif 000157
式中、Ａは、単結合、
【化１５７】
2012510523.tif 000158
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され；
【化１５８】
2012510523.tif 000159
はヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、または３であり；
ｒ’は、０、１、２、３、または４である。
【０１８２】
本発明の化合物は、IVの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１８３】
本発明の第三の態様の第一の実施形態において、Ａは単結合、
【化１５９】
2012510523.tif 000160
、
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−、または−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣR2)p−である。
【０１８４】
第三の態様の第二の実施形態において、この化合物は、式IVａである：
【化１６０】
2012510523.tif 000161
【０１８５】
第三の態様の第三の実施形態において、この化合物は、式IVｂである：
【化１６１】
2012510523.tif 000162
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０１８６】
第本発明の第四の態様において、化合物は式Vである：
【化１６２】
2012510523.tif 000163
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１６３】
2012510523.tif 000164
からなる群から選択され；
【化１６４】
2012510523.tif 000165
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３、または４である。
【０１８７】
本発明の化合物は、Vの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１８８】
第四の態様の第一の実施形態において、化合物は式Vを有し、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化１６５】
2012510523.tif 000166
、
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０１８９】
第四の態様の第二の実施形態において、化合物は式Vａを有する：
【化１６６】
2012510523.tif 000167
【０１９０】
第四の態様の第三の実施形態において、化合物は式Vｂを有する：
【化１６７】
2012510523.tif 000168
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０１９１】
第四の態様の第四の実施形態において、化合物は式Vを有する：
式中、Ａは、
【化１６８】
2012510523.tif 000169
からなる群から選択され；
Ａ’は、
【化１６９】
2012510523.tif 000170
からなる群から選択される。
【０１９２】
第四の態様の第五の実施形態において、化合物は式Vを有する：
式中、Ａは、
【化１７０】
2012510523.tif 000171
からなる群から選択され；
Ａ’は
【化１７１】
2012510523.tif 000172
である。
【０１９３】
第四の態様の第六の実施形態において、これらの化合物は式Vｃを有する：
【化１７２】
2012510523.tif 000173
式中、Ａは、
【化１７３】
2012510523.tif 000174
からなる群から選択され；
Ａ’は
【化１７４】
2012510523.tif 000175
であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０１９４】
第四の態様の第七の実施形態において、化合物は式Vを有する：
式中、Ａは、
【化１７５】
2012510523.tif 000176
からなる群から選択され；
Ａ’は、
【化１７６】
2012510523.tif 000177
からなる群から選択される。
【０１９５】
第四の態様の第八の実施形態において、これらの化合物は式Vｄを有する：
【化１７７３６】
2012510523.tif 000178
式中、Ａは、
【化１７８】
2012510523.tif 000179
からなる群から選択され；
Ａ’は、
【化１７９】
2012510523.tif 000180
からなる群から選択され；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０１９６】
本発明の第五の態様において、化合物は式VIを有する：
【化１８０】
2012510523.tif 000181
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１８１】
2012510523.tif 000182
、
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され；
【化１８２】
2012510523.tif 000183
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４である。
【０１９７】
本発明の化合物は、VIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１９８】
第五の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化１８３】
2012510523.tif 000184
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０１９９】
第五の態様の第二の実施形態において、化合物は式VIａを有する：
【化１８４】
2012510523.tif 000185
【０２００】
第五の態様の第三の実施形態において、化合物は式VIｂを有する：
【化１８５】
2012510523.tif 000186
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２０１】
本発明の第六の態様において、化合物は式VIIを有する：
【化１８６】
2012510523.tif 000187
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１８７】
2012510523.tif 000188
からなる群から選択され；
各
【化１８８】
2012510523.tif 000189
は、独立して、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、３または４である。
【０２０２】
本発明の化合物は、VIIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２０３】
第六の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化１８９】
2012510523.tif 000190
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０２０４】
第六の態様の第二の実施形態において、化合物は式VIIａを有する：
【化１９０】
2012510523.tif 000191
【０２０５】
第六の態様の第三の実施形態において、化合物は式VIIｂを有する：
【化１９１】
2012510523.tif 000192
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２０６】
本発明の第七の態様において、化合物は式VIIIを有する：
【化１９２】
2012510523.tif 000193
式中、Ａ’は、単結合、
【化１９３】
2012510523.tif 000194
、
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、または３である。
【０２０７】
本発明の化合物は、VIIIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２０８】
第七の態様の第一の実施形態において、これらの化合物は式VIIIを有し、式中、Ａ’は、単結合、
【化１９４】
2012510523.tif 000195
である。
【０２０９】
第七の態様の第二の実施形態において、化合物は式VIIIａを有する：
【化１９５】
2012510523.tif 000196
【０２１０】
第七の態様の第三の実施形態において、化合物は式VIIIｂを有する：
【化１９６】
2012510523.tif 000197
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２１１】
本発明の第八の態様において、化合物は式IＸを有する：
【化１９７】
2012510523.tif 000198
式中、各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、または３である。
【０２１２】
本発明の化合物は、IＸの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２１３】
第八の態様の第一の実施形態において、化合物は式IＸａを有する：
【化１９８】
2012510523.tif 000199
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２１４】
本発明の第九の態様において、化合物は式Ｘを有する：
【化１９９】
2012510523.tif 000200
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化２００】
2012510523.tif 000201
からなる群から選択され；
【化２０１】
2012510523.tif 000202
は、ヘテロ原子として１、２、３または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、または３である。
【０２１５】
本発明の化合物は、Ｘの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２１６】
第九の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化２０２】
2012510523.tif 000203
、
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０２１７】
第九の態様の第二の実施形態において、化合物は式Ｘａを有する：
【化２０３】
2012510523.tif 000204
【０２１８】
第九の態様の第三の実施形態において、化合物は式Ｘｂを有する：
【化２０４】
2012510523.tif 000205
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２１９】
第九の態様の第四の実施形態において、化合物は式Ｘを有する：
式中、Ａは、
【化２０５】
2012510523.tif 000206
からなる群から選択され；
Ａ’は
【化２０６】
2012510523.tif 000207
である。
【０２２０】
第九の態様の第五の実施形態において、化合物は式Ｘｃを有する：
【化２０７】
2012510523.tif 000208
式中、Ａは、
【化２０８】
2012510523.tif 000209
からなる群から選択され；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２２１】
第九の態様の第六の実施形態において、化合物は式Ｘｄを有する：
【化２０９】
2012510523.tif 000210
式中、ｒは、０、１、２、または３であり；
ｒ’は、０、１、２、３、または４である。
【０２２２】
第九の態様の第七の実施形態において、化合物は式Ｘｅを有する：
【化２１０】
2012510523.tif 000211
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２２３】
本発明の第十の態様において、化合物は式ＸIを有する：
【化２１１】
2012510523.tif 000212
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、
【化２１２】
2012510523.tif 000213
からなる群から選択される。
【０２２４】
本発明の化合物は、ＸIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２２５】
第十の態様の第一の実施形態において、化合物は式ＸIａを有する：
【化２１３】
2012510523.tif 000214
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２２６】
本発明の第十一の態様において、化合物は式ＸIIを有する：
【化２１４】
2012510523.tif 000215
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化２１５】
2012510523.tif 000216
からなる群から選択され；
【化２１６】
2012510523.tif 000217
は、ヘテロ原子として１、２、３または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、または３である。
【０２２７】
本発明の化合物は、ＸIIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２２８】
第十一の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化２１７】
2012510523.tif 000218
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０２２９】
第十一の態様の第二の実施形態において、化合物は式ＸIIａを有する：
【化２１８】
2012510523.tif 000219
【０２３０】
第十一の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＸIIｂを有する：
【化２１９】
2012510523.tif 000220
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２３１】
本発明の第十二の態様において、化合物は式ＸIIIを有する：
【化２２０】
2012510523.tif 000221
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化２２１】
2012510523.tif 000222
からなる群から選択され；
【化２２２】
2012510523.tif 000223
は、ヘテロ原子として１、２、３または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
各ｒは、独立して、０、１、２、または３である。
【０２３２】
本発明の化合物は、ＸIIIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２３３】
第十二の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化２２３】
2012510523.tif 000224
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０２３４】
第十二の態様の第二の実施形態において、化合物は式ＸIIIａを有する：
【化２２４】
2012510523.tif 000225
【０２３５】
第十二の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＸIIIｂを有する：
【化２２５】
2012510523.tif 000226
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２３６】
本発明の第十三の態様において、化合物は式ＸIVを有する：
【化２２６】
2012510523.tif 000227
式中、Ａは単結合、
【化２２７】
2012510523.tif 000228
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され；
【化２２８】
2012510523.tif 000229
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、または３であり、
ｒ’は、０、１、２、３、または４である。
【０２３７】
本発明の化合物は、VIVの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２３８】
第十三の態様の第一の実施形態において、Ａは単結合、
【化２２９】
2012510523.tif 000230
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−、または−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０２３９】
第十三の態様の第二の実施形態において、化合物は式ＸIVａを有する：
【化２３０】
2012510523.tif 000231
【０２４０】
第十三の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＸIVｂを有する：
【化２３１】
2012510523.tif 000232
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２４１】
第十三の態様の第四の実施形態において、化合物は式ＸIVｃを有する：
【化２３２】
2012510523.tif 000233
【０２４２】
第十三の態様の第五の実施形態において、化合物は式ＸIVｄを有する：
【化２３３】
2012510523.tif 000234
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２４３】
第十三の態様の第六の実施形態において、化合物は式ＸIVｅを有する：
【化２３４】
2012510523.tif 000235
【０２４４】
第十三の態様の第七の実施形態において、化合物は式ＸIVｆを有する：
【化２３５】
2012510523.tif 000236
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２４５】
本発明の第十四の態様において、化合物は式ＸVを有する：
【化２３６】
2012510523.tif 000237
式中、Ａは
【化２３７】
2012510523.tif 000238
からなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、または３である。
【０２４６】
本発明の化合物は、ＸVの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２４７】
第十四の態様の第一の実施形態において、化合物は式ＸVａを有する：
【化２３８】
2012510523.tif 000239
【０２４８】
第四の態様の第二の実施形態において、化合物は式ＸVｂを有する：
【化２３９】
2012510523.tif 000240
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２４９】
第十四の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＸVｃを有する：
【化２４０】
2012510523.tif 000241
【０２５０】
第十四の態様の第四の実施形態において、化合物は式ＸVｄを有する：
【化２４１】
2012510523.tif 000242
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２５１】
第十四の態様の第五の実施形態において、化合物は式ＸVｅを有する：
【化２４２】
2012510523.tif 000243
【０２５２】
第十四の態様の第六の実施形態において、化合物は式ＸVｆを有する：
【化２４３】
2012510523.tif 000244
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０２５３】
本発明の第十五の態様において、第二〜第十四の態様のいずれかに記載の任意の化合物において、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【０２５４】
第十五の態様の第一の実施形態において、ＲｃとＲｄまたはＲｅとＲｆの一方が結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【０２５５】
第十五の態様の第二の実施形態において、ＲｃとＲｄおよびＲｅとＲｆの両方が結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【０２５６】
本発明の第十六の態様において、各Ｒａは、第二〜第十五の態様のいずれかに存在する場合、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＨＦ2、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3または−Ｆである。
【０２５７】
本発明の第十七の態様において、第一〜第十六の態様のいずれかに記載の任意の化合物に存在する場合、ＹおよびＹ’の一方はＮである。
【０２５８】
第十七の態様の第一の実施形態において、ＹおよびＹ’の両方は、存在する場合、Ｎである。
【０２５９】
本発明の第十八の態様において、第一〜第十七の態様のいずれかに記載のＺおよびＺ’は、各々１〜３つのアミノ酸である。
【０２６０】
第十八の態様の第一の実施形態において、これらのアミノ酸はＤ型である。
【０２６１】
第十八の態様の第二の実施形態において、ＺおよびＺ’は、各々独立して、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される。
【０２６２】
第十八の態様の第三の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２６３】
第十八の態様の第四の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２６４】
第十八の態様の第五の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２６５】
第十八の態様の第六の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２６６】
第十八の態様の第七の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２６７】
第十八の態様の第八の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２６８】
第十八の態様の第九の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２６９】
第十八の態様の第十の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２７０】
第十八の態様の第十一の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81である。
【０２７１】
第十八の態様の第十二の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81である。
【０２７２】
第十八の態様の第十三の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81である。
【０２７３】
第十八の態様の第十四の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81である。
【０２７４】
第十八の態様の第十五の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２７５】
第十八の態様の第十六の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２７６】
第十八の態様の第十七の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２７７】
第十八の態様の第十八の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２７８】
第十八の態様の第十九の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２７９】
第十八の態様の第二十の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２８０】
第十八の態様の第二十一の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０２８１】
第十八の態様の第二十二の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｒ8であり、Ｒ7およびＲ8は共に４〜７員環を形成する。
【０２８２】
本発明の第十九の態様において、化合物は式ＸVIを有する：
【化２４４】
2012510523.tif 000245
式中、Ｂ’は
【化２４５】
2012510523.tif 000246
からなる群から選択され、Ｂ’は１〜４つ間のＲａで任意に置換され；
【化２４６】
2012510523.tif 000247
は、ヘテロ原子として１、２、３、または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【０２８３】
本発明の化合物は、ＸVIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２８４】
第十九の態様の第一の実施形態において、各Ｒａは、存在する場合、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆからなる群から選択される。
【０２８５】
本発明の第二十の態様において、化合物は式ＸVIIを有する：
【化２４７】
2012510523.tif 000248
式中、Ｂ’は
【化２４８】
2012510523.tif 000249
であり、Ｂ’は１〜４つ間のＲａで任意に置換され；
【化２４９】
2012510523.tif 000250
は、ヘテロ原子として１、２、３、または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【０２８６】
本発明の化合物は、ＸVIIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２８７】
第二十の態様の第一の実施形態において、各Ｒａは、存在する場合、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆからなる群から選択される。
【０２８８】
本発明の第二十一の態様において、化合物は式ＸVIIIを有する：
【化２５０】
2012510523.tif 000251
式中、Ｂ’は、
【化２５１】
2012510523.tif 000252
からなる群から選択され、Ｂ’は１〜４つ間のＲａで任意に置換され；
【化２５２】
2012510523.tif 000253
は、ヘテロ原子として１、２、３、または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【０２８９】
本発明の化合物は、ＸVIIIの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０２９０】
第二十一の態様の第一の実施形態において、各Ｒａは、存在する場合、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３および−Ｆからなる群から選択される。
【０２９１】
一般的合成
本発明の化合物を、以下に述べる様々な合成スキームで示されるように、様々な合成技術によって調製する。一般に、中心の骨格中心部の合成は、炭素−炭素結合を連結するためのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉａｙｕｒａ、またはＳｔｉｌｌｅのカップリング技術のなどのクロスカップリング技術を用いる。炭素−窒素結合によって結合する骨格中心部については、一般的に、それらの合成は芳香族求核置換反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応、またはＭａクロスカップリング反応を利用する。中心部のいずれかの一方の側にある官能基、一般的に、アミンおよびカルボキシル基は、大抵、必要に応じて、オルトゴナルに保護され、選択的なさらなる操作を可能にする。
【０２９２】
以下の略語を、本出願の中で使用する。
ＡＣＮ→アセトニトリル
ａｑ→水性
Ｂｎ→ベンジル
ＢｎＯＨ＋→ベンジルアルコール
Ｂｏｃ→ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＥ→ジクロロエタン
ＤＣＭ→ジクロロメタン
ＤＩＥＭ（ＤＩＰＥＡ）→ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ→Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ→１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ→Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ→ジメチルスルホキシド
ＤＭＴＭＭ→４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＤＰＰＡ→ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ→ジチオスレイトール
ＥＤＣ→エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ→１−エチル−３−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＋→エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ→エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ→トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ、ＥｔＡｃ→酢酸エチル
ＥｔＯＨ→エタノール
ｇ→グラム
ｈ→時間
ＨＢＴＵ→Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ→１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＣ５０→測定される活性において５０％の減少を引き起こす阻害剤の濃度
ＬＡＨ→水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ→リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣＭＳ→液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＩ→ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ→メタノール
ｍｉｎ→分
ｍｍｏｌ→ミリモル
ＮＭＭ→４−メチルモルホリン
ＮＭＰ→Ｎ−メチルピロリジノン
ＰＧ→保護基
ＰＴＴ→三臭化フェニルトリメチル
Ｐｙ→ピリジン
ｒｔ→常温
ＴＥＡ→トリエチルアミン
Ｔｆ→トリフルオロメタンスルホン酸塩
ＴＦＡ→トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ→トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ→テトラヒドロフラン
ＴＬＣ→薄層クロマトグラフィー
【０２９３】
以下で使用される試薬および溶媒を、アルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ,Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ,ＵＳＡ）などの商業的供給源から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）社の４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で記録した。顕著なピークを、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、広い一重線）、ヘルツの結合定数およびプロトン数の順に表にする。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析を、試料の運搬にＨＰ１ １００ ＨＰＬＣを用いるヒューレット・パッカード社の１１００ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計を用いて行った。質量分析の結果を、電荷に対する質量の比、続いて、最も一般的な原子同位体を含む各イオンの相対存在量またはＭ＋Ｈ（もしくはＭ−Ｈ）イオンの単一のｍ／ｚ値として報告する。同位体のパターンは、全ての場合におて、予想される式に対応する。通常、検体を０．１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解し、運搬溶媒を用いて、５μＬを質量分析計に注入し、１００〜１５００ダルトンを走査した。運搬溶媒として０．１％のギ酸を有する水にアセトニトリルを溶解させたアセトニトリル／水勾配（１０〜９０％）を用いて、全ての化合物を正ＥＳＩモードで分析することができた。運搬溶媒としてアセトニトリル／水に溶解させた２ｍＭのＮＨ４ＯＡｃを用いて、以下に提供する化合物も負ＥＳＩモードで分析することができた。鏡像異性純度の決定には、キラルＨＬＰＣカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ,４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を備えるヒューレット・パッカード社のシリーズ１０５０システムを用い、定組成溶離には、移動相として５：９５イソプロパノール−ヘキサンを用いた。
【０２９４】
ケンブリッジソフト社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ Ｉｎｃ）のＣｈｅｍＤｒａｗプログラムを用いて、これらの化合物を命名した。
【化２５３】
2012510523.tif 000254
【０２９５】
実施例１
スキームは、アリール−アルキニル部分が含まれている骨格の一般的な合成を示す。説明のために、スキーム１−１は、対称および非対称官能化末端を有する標的分子およびそれらの類似体の調製を記載する。
フェニルイミダゾール中間体Ａ−１は、以下に説明される手順によって準備することができる。Ａ−１（４−ブロモ置換基を有する）がパラジウム触媒下（一般的にはＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣＵＩやトリエチルアミンなどの塩基）でトリメチルアセチレンと反応すると、中間置換されたトリメチルシリルアセチルエニルが形成され、メタノール内でＫ２ＣＯ３と反応すると化合物Ａ−２が形成される。
【０２９６】
同様のＳｏｎｏｇｏｓｈｉｒａ条件下で、クロスカップリング生成物Ｂ−４を得るために、生成物Ａ−２を生生物Ａ−１と反応させた。差動的に保護された類似体」Ａ−１’で開始することにより、生成物Ｂ−６が得られる。同様に、クロスカップリング生成物Ｂ−１，Ｂ−２、またはＢ−３をそれぞれ形成するために、アセチレン中間体Ａ−２とＡ−３、Ａ−４またはＡ−５をカップリングさせる。ジアセチレンＡ−６とハロゲン化物の二つの分子間でのクロスカップリングは、生成物Ｂ−４をもたらす。
【化２５４】
2012510523.tif 000255
【０２９７】
実施例２
スキーム２−１官能基の操作のさまざまな活用による化合物の製造を示す。骨格Ｂ−１はここでは例として使用される。適切に保護されたＢ−１から開始することで、ＰおよびＰ’基を保護する窒素をＢ−１ａを与えるのと同時に取り除くことができる。例えばＨＡＴＵ、ヒューニッヒ塩基のような標準的なペプチドカップリング条件下で、Ｂ−１ａを適切に保護されたアミノ酸と反応させると、二重カップリング生成物Ｂ−１ｂが得られる。Ｐ基は一般的には、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基、Ｔｒｏｚ基などの保護基を指す。Ｐはまた、取り除かれない、他のアルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アルキルアミノカルボニル基を表すことができる。Ｐが取り除くことができる保護基の一つを表す時、それはＢ−１ｃへの誘導体化のためにアミノ基の解放するために取り除かれる。冠基の定義が、ＰおよびＰ’である。
【０２９８】
保護基ＰおよびＰ’は、Ｂ−１からＢ−１ｄへの変換のように、Ｂ−１内の二つの遊離アミノ基のいずれかを選択的に取り除くことができる。当業者は、Ｐ基がＢ−１ｂなどの代替形式を得るために保護されている間に、Ｐ’基を脱保護できることを理解できる。Ｂ−１ｅを得るために、Ｂ−１ｄの三つのアミノ基は、別の適切に官能化されたアミノ酸と結合する。選択的脱保護と官能化のこの工程が繰り返されると、化合物Ｂ−１ｆを得ることができる。Ｂ−１Ｆに新しく導入されたアミノ酸は分子の左側に残留物としてのいずれかに同じか、異なる場合がある。Ｂ−１ｆから、差動的官能末端部で様々な化合物（Ｂ−１ｇの一般式を持つ）を合成することができる。
【化２５５】
2012510523.tif 000256
スキーム３−１
【０２９９】
実施例３
スキーム３−１は、Ｌ−プロリンベースの構造を、本発明の様々な、より高度な中間体の構築のために使用されている、いくつかの重要なイミダゾール中間体の合成を説明する例として使用する。市販のＬ−ｐｒｏｌｉｎａｌｄｅｈｙｄｅは水酸化アンモニウムの存在下でグリオキサールと反応してイミダゾールＡ−２４に変換される。
【０３００】
選択的モノハロゲネーション（臭素化またはヨウ素化）は、２段階のシーケンス、つまり、Ａ−２６への二つのハロゲン原子のうち一つの選択的な除去に続く、非選択的脱ハロゲン化によって最も達成される。
【０３０１】
さらに機能化を容易にするために、イミダゾールの部分は、ＳＥＭまたは他の保護基で保護されるのが好ましい。保護プロセスは保護基の位置異性体の混合物を生成しない。しかし、そのような混合物は通常さらに反応に向かって中間体の反応性には影響せず、保護基の除去時に一つの化合物になる。
【０３０２】
示される条件または、類似の変換を促進することが知られている条件使用下において、ヨード−またはブロモイミダゾール中間体Ａ−２７が、対応するホウ酸中間体Ａ−２８への変換に使用される。同じ中間体Ａ−２７がＳｏｎｏｇｏｓｈｉｒａのカップリング条件にさらされている場合、アセチレン化合物Ａ−２８は、塩基による後続の処置後に得られる。
【０３０３】
このような、Ａ−１およびＢ−３のようなアリルイミダゾール中間体を合成する別の方法としての中間体の使用は、スキーム１−１で説明されている。後のスキームに示されるように、これらの多目的な要素構成は、他の多くの方法で使用されている。
【０３０４】
実施例４−式Vｄの化合物の合成
構造Vｄ（i）を有する式Vｄの化合物：
【化２５６】
2012510523.tif 000257
は、次のスキームによって作られる。
【０３０５】
中間体８の合成、
【化２５７】
2012510523.tif 000258
【０３０６】
工程ａ
スキーム４−１を参照すると、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解したＮ−Ｂｏｃ−プロリンアルデヒド（４）（２０．０ｇ、０．１０ｍｏｌ）の溶液に、グリオキサール（２０．０ｇ，０．３４ｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＨ（６８．０ｇ，１．９０ｍｏｌ）を添加した反応混合物を、室温で一晩中撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１：１（ｖ／ｖ））で精製し、白色固体として５（１０．７グラム、収率４５％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），１．９６−２．１２（ｍ，３Ｈ），２．９１−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．９６（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０７】
工程ｂ
ＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（５）（１０．０ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１９．０ｇ、８４．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶剤をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１（ｖ／ｖ））により除去し、残渣を精製し、黄色の固体として６（１８．２ｇ、収率８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４９０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０８】
工程ｃ
エタノール／水（ｖ／ｖ＝３０：７０）溶液に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（６）（１８．０ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎａ２ＳＯ３（３９．４ｇ，３１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１７時間還流した。エタノールを減圧下で蒸発し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３：１（ｖ／ｖ））で精製し、白色固体として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（７）（１０．５ｇ、収率８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．１６（ｓ，５Ｈ），１．３８（ｓ，４Ｈ），１．８０−１．９１（ｍ，３Ｈ），２．０８−２．１８（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．４６（ｍ，２Ｈ），４．６６−４．７６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４Ｈｚ），１２．０４−１２．０９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ３６４．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３０９】
工程ｄ
ＤＣＭ（５００ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸（７）（１０．５ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）溶液に、ＴｓＣｌ（８．３０ｇ，４３．４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８．７６ｇ，８６．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．３５ｇ，２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、濾過し、粗生成物を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝５：１（ｖ／ｖ））で精製し、再結晶化することによって白色固体として８（１０．０ｇ収率６７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
中間体１４の合成
【化２５８】
2012510523.tif 000259
【０３１１】
工程ａ
スキーム４−２を参照すると、ＨＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解した９（１１５ｇ，０．５８ｍｏｌ）の溶液に、Ｂｒ２（９２．０ｇ，０．５８ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物は減圧下で濃縮し、残渣を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、粗生成物を濃縮した。ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１０／１（ｖ／ｖ））混合物から再結晶化により精製し、白色個体として１０（１２８ｇ，収率８０％）を得た。
【０３１２】
行程ｂ
ＣＨ３ＣＮ（３００ｍＬ）に溶解した１０（１２０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液に、（Ｓ）−Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ（９７．０ｇ，０．４５ｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１３０ｇ，１．２９ｍｏｌ）とを添加した。反応混合物は、この室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１１を得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０３１３】
行程ｃ
キシレン（２５０ｍＬ）に溶解した１１（１５９ｇ、０．３９ｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（３００ｇ，３．９０ｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１４０℃で一晩中撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、白色固体として１２（１０５ｇ，収率７０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４８（ｓ，９Ｈ），１．９６（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１４】
工程ｄ
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した１２（１０．０ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）溶液に、ＰＰｈ３（１．３４ｇ，５．１１ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７９ｇ，２．５６ｍｍｏｌ），ＣｕＩ（０．２４ｇ，１．２８ｍｍｏｌ），ＤＩＰＥＡ（７．７５ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）およびＴＭＳ−ａｃｅｔｙｌｅｎｅ（５．０２ｇ，５１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をアルゴン下で一晩中還流した。有機溶媒は、減圧下で取り除かれ、残渣は水で処理し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、残渣を減圧で濃縮し、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ））で精製し、黄色固体として１３（５．８０ｇ，収率５５％）を得た。［０１００］       １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．２１（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．６１−８．０１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２３Ｈ３１Ｎ３Ｏ２Ｓｉ４０９．２２，ｆｏｕｎｄ４１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３１５】
工程ｅ
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶解した１３（５．８０ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．８５ｇ，４２．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒は、減圧下で取り除かれ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１（ｖ／ｖ））によって精製し、黄色固体として１４（３．８０ｇ，８０％）を得た。［０１００］     １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４９（ｓ，９Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．５２（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
【０３１６】
中間体１４ａの合成
スキーム４−２を参照すると、５０ｍＬの４ＮＨＣｌ／ジオキサンを、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解した１３（１４ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、室温で２時間撹拌されていた。反応混合物は、混合物は、黄色の固体を得るために濃縮乾固し、直接次の過程に直接使用した。
【０３１７】
ピリジン（８．２ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＤＣＭ中の１３の塩酸塩に加えた。反応混合物が冷えた後、ＴｒｏｃＣｌ（７．１ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、水および食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、黄色固体としてＴｒｏｃで保護された化合物（２０ｇ）を得るために濃縮する。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２４Ｈ２５Ｃｌ６Ｎ３Ｏ４Ｓｉ６５８．９７，ｆｏｕｎｄ６５９．７（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｒｅｔ．Ｔｉｍｅ：２．５７ｍｉｎ．ａｎｄｃａｌｃｄ．ｆｏｒ［Ｍ＋Ｈ］＋Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ４８５．０７，ｆｏｕｎｄ４８５．９，Ｒｅｔ．Ｔｉｍｅ：１．７１ｍｉｎ．
【０３１８】
上記から得られた化合物（５００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１／１（ｖ／ｖ））に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５０６ｍｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を水と酢酸エチルに分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を１４ａ（３２０ｍｇ，収率ｙｉｅｌｄ）．を得るために分取ＨＰＬＣで精製した。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１．９１−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），４．８７−５．０２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．７５（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ．（Ｍ＋Ｈ）＋４１２。
【０３１９】
化合物１５の合成
【化２５９】
2012510523.tif 000260
【０３２０】
工程ａ
スキーム４−３を参照すると、１０ｍＬのＤＭＦ中の８（１．０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）および１４（０．６５ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２２ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．７８ｇ，７．７４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１２０℃で１時間マイクロ波装置（アルゴン雰囲気）で撹拌した。室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をＨ２Ｏ及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を次に無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し真空下で濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１（ｖ／ｖ））で精製し、黄色固体として１５（０．７ｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ．ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ３９Ｈ４６Ｎ６Ｏ６Ｓ７２６．３２，ｆｏｕｎｄ７２７．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２１】
工程ｂ
４ｍＬのジオキサン中の１５（０．７０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）の溶液へ、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２．０ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、その後真空中で濃縮し、残渣を得た。その残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、真空で濃縮し、黄色固体として１６（０．５ｇ、収率９２％）を得、これ以上精製しないで次の工程で使用した。［０１００］   ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２２Ｈ２４Ｎ６３７２．２１，ｆｏｕｎｄ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３２２】
工程ｃ
１０ｍＬＤＭＦ中の１６溶液へ、（Ｒ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸（８９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とＨＡＴＵ（１６１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、その後溶媒を除去するために濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製し、黄色固体として１７（８０ｍｇ、収率６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９１−２．２３（ｍ，７Ｈ），２．８６−２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｓ＋ｍ，８Ｈ），５．２２−５．３０（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），６．０６−６．０７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．５２（ｍ，１２Ｈ），７．６２−７．６８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４２Ｈ４２Ｎ８Ｏ６７５４．３２，ｆｏｕｎｄ７５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ＞９０％純度。保持時間＝１３．３１分２１４ｎｍ（検出波長）
【０３２３】
化合物１８の合成
【化２６０】
2012510523.tif 000261
【０３２４】
ＤＣＭ（４ｍＬ）中のスキーム４−３からの化合物１６（０．１０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（０．１６ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。数分後、ＨＡＴＵ（０．２５ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１．５時間室温で撹拌し、その後減圧下で濃縮した。得られた残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製し、黄色固体として１８（０．１４ｇ、収率６０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（２ｓ，１８Ｈ），１．９８−２．１８（ｍ，６Ｈ），２．３８−２．４８（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．０８（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．３２（ｍ，２Ｈ），５．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．１２−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，１０Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４８Ｈ５４Ｎ８Ｏ６８３８．４２，ｆｏｕｎｄ８３９．５（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ＞９７％純度．保持時間＝１６．６２分２１４ｎｍ（検出波長）．
【０３２５】
化合物１９の調製
【化２６１】
2012510523.tif 000262
【０３２６】
ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物１８溶液へ４ＮＨＣｌ／ジオキサン（１．００ｍＬ，４．００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３を加えて中和し、ＤＣＭ（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮し、遊離アミンを得た。遊離アミンをＤＣＭ（６ｍＬ）へ溶解した。溶液を０℃に冷却し、モルホリンカルボニルクロリド（０．０７ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。その溶液を０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣに続きシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／Ｈｅｘａｎｅ／ＭｅＯＨ＝２０／２０／１（ｖ／ｖ／ｖ）によって精製し、白色固体として脱保護された化合物（４０ｍｇ、収率２０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９２−２．１２（ｍ，８Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．４３（ｍ，１０Ｈ），３．５８−３．６６（ｍ，８Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．３１−５．３８（ｍ，２Ｈ），５．４６−５．５３（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．４７（ｍ，１１Ｈ），７．６７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４８Ｈ５２Ｎ１０Ｏ６８６４．４１，ｆｏｕｎｄ８６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ＞９８％純度。保持時間＝１３．６３分２１４ｎｍ（検出波長）
【０３２７】
化合物７４の調製
【化２６２】
2012510523.tif 000263
【０３２８】
スキーム４−４を参照すると、３００ｍＬのＴＨＦ中の４′（１１．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）、３′（１２．０ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．５ｇ，２．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２．０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（８ｍＬ，６３．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮した。Ｈ２ＯとＤＣＭと有機層の間に分配溶液をＨ２Ｏ（３×１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、５′（１２．０ｇ、収率６８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ３７Ｈ３９Ｃｌ３Ｎ６Ｏ６Ｓ８００．１７，ｆｏｕｎｄ８０１．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２６３】
2012510523.tif 000264
【０３２９】
工程ａ
スキーム４−５を参照すると、５ｍＬジオキサン中に化合物５′（１．１ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を溶解した。４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。溶媒を取り除き、残渣をＥｔＯＡｃで洗浄した。残渣は次に、濾過し真空中で乾燥し、６′（７５０ｍｇ，収率９５％）を得、それを次の工程でそのまま使用した。
【０３３０】
工程ｂ
２ｍＬのＤＭＦ中の６′（１５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（５８ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１００ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、そしてＨ２ＯとＤＣＭとの間で分配した。有機相を、Ｈ２Ｏ（４×２ｍＬ）で順次洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で濃縮して荒残渣を得た。残渣を分取−ＴＬＣによって精製し、７′（１００ｍｇ，収率５９％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．６５−１．９５（ｍ，４Ｈ），２．０５−２．２３（ｍ，４Ｈ），３．０１−３．０６（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．７８（ｓ＋ｍ，７Ｈ），４．７９−４．８２（ｍ，２Ｈ），５．０３−５．４２（ｍ，３Ｈ），６．０１（ｄ，１Ｈ），７．２１−７．７１（ｍ，１４Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ３５Ｈ３４Ｃｌ３Ｎ７Ｏ５７３７．１７，ｆｏｕｎｄ７３７．８．
【０３３１】
６ｍＬのＨＯＡｃ中の７′（４００ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）溶液へ、亜鉛塵（１００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃へ加熱し、４時間撹拌して、その後真空中で濃縮し、残渣をＴＨＦへ溶解し、ｐＨ＝８になるまでＮａＨＣＯ３溶液で中和し、水層を５％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＮａＣｌ溶液および乾燥Ｎａ２ＳＯ４で洗浄し、濾過し、真空中で濃縮して８′（２４０ｍｇ，収率６４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ３２Ｈ３３Ｎ７Ｏ３５６３．２６，ｆｏｕｎｄ５６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２６４】
2012510523.tif 000265
【０３３２】
スキーム４−６を参照すると、４ｍＬのＤＭＦ中の８’（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｅｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、続いてＮ，Ｎ−ジメチルＤ−Ｐｈｇ−ＯＨ（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７２ｍｆ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、それからＨ２ＯおよびＤＣＭの間で分配した。有機層を水で洗浄し（４×３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製し、化合物７４（２４ｍｇ、収率２１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．９０−２．００（ｍ，６Ｈ），２．２２−２．３５（ｓ＋ｍ，７Ｈ），２．９５−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．９１（ｓ＋ｍ，５Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），５．１９−５．２３（ｍ，２Ｈ），５．４１−５．４３（ｍ，１Ｈ），６．０８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２２−７．７０（ｍ，１６Ｈ），１０．５３（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４２Ｈ４４Ｎ８Ｏ４７２４．３５，発見７２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋；ＨＰＬＣ示す１００％純度．保持時間＝１１．３７分２１４ｎｍおよび２５４ｎｍ（検出波長）
【０３３３】
分子のアルキニル−フェニル部分はこのような式VＩＩＢの化合物のようなアルキニル−フェニル−フェニル部分構造に置換されている類似の化合物、このような式VｃとVｄの化合物としてのアルキニル−フェニル−ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｙｌ構造、またはアルキニル−（１，５）−ナフチル構造は７４を作るためのものと同様の手順を使用して行われた。
【化２６５】
2012510523.tif 000266
【０３３４】
実施例５−化学式IVｂの化合物の合成
【０３３５】
工程ａ
スキーム５−１を参照すると、ＡｃＯＨ（７０ｍＬ）中の１（１８．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）およびＮａＯＡｃ（１２．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、IＣｌ（２５．０ｇ、１５５ｍｍｏｌ）を３０分以上かけてゆっくりと添加した。反応混合物を３０分間５０℃で熱し、さらに３０分間室温で攪拌した。１７時間激しく攪拌しながら、反応混合物をゆっくりとＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）に注入した。生成した沈殿物を濾取し、水（１００ｍＬ）で洗い、減圧下で乾燥させ赤色粉末として２（３５％、９５％収率）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ２６４．９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３６】
工程ｂ
濃塩酸（１５０ｍＬ）中のＳｎＣｌ２（７８．０ｇ，３４６ｍｍｏｌ）攪拌溶液に、室温で３０分以上にわたって３回に分け２（２５．４ｇ，９２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１時間熱し、その後０℃で一晩中攪拌した。混合物は、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）によって処理し、２時間攪拌した。沈殿を濾取し、減圧下で乾燥し、灰色の固体として３（１７ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ２３５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３７】
工程ｃ
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の３（１．０５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルｌ２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート（４）（１．０１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．１１ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩外気下で室温にて攪拌し、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エステル／ＥｔＯＡｃ＝４／１（ｖ／ｖ））により精製し、黄色固体として５（５００ｍｇ，収率３０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳI）ｍ／ｚ４１４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３８】
工程ｄ
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の５（６３０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、６（５２０ｍｇ，１．５３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５６ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（１．１ｍＬ，０．３１ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．０５ｍＬ，４．６０ｍｍｏｌ）の混合物を、１２時間４０℃にて攪拌した。反応混合物は、Ｈ２ＯとＤＣＭ間で分配された。有機層を、Ｈ２Ｏ（４×５０ｍＬ）およびブリン（１５ｍＬ）で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、淡黄色固体として７（５５０ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３３９】
ジオキサン（３ｍＬ）中の７（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を添加し、混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒は、８（２２０ｍｇ）を生成するために減圧下で除去し、それは次の工程でそのまま使用した。
【０３４０】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の８（２２０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）溶液へＥｔ３Ｎ（０．３４ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、然る後にＮ−ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ−Ｌ−Vａｌ−ＯＨ（１４０ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）ａｎｄＨＡＴＵ（３０６ｍｇ，０．８００ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、溶液はＨ２ＯおよびＤＣＭへ分配された。有機層は、継続的にＨ２Ｏおよびブリンで洗浄され、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、次いで減圧下で濃縮した。残渣を標的分子を与えるために分取−ＨＰＬＣにより精製し、白色粉末として１０４（４０ｍｇ、収率２８％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８０−７．１０（ｍ，８Ｈ），５．５１−５．４９（ｍ，２Ｈ），５．４２−５．４０（ｍ，１Ｈ），５．２６−５．２５（ｍ，１Ｈ），４．３６−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７７−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７１−３．７０（ｍ，６Ｈ），２．９８（ｓ，２Ｈ），２．５０−２．００（ｍ，９Ｈ），０．８９（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ７３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２６６】
2012510523.tif 000267
【０３４１】
工程ａ
スキーム５−２を参照すると、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中の１７（６６７ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ），（Ｒ）−Ｎ−Ｂｏｃ−チオモルホリン−３−ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃａｃｉｄ（５９４ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４８６ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）の化合物の混合を、２時間室温で攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空下で乾燥させ、粗化合物１９を得、それはこれ以上精製せずに、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【０３４２】
工程ｂ
トルエン（１５ｍＬ）中の上記の反応とＮＨ４ＯＡｃ（１．８５ｇ、２４ｍｍｏｌ）から得られた化合物１９の混合物を一晩還流した。溶媒は取り除かれ、残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（石油エステル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ））によって精製され、黄色の固体として化合物２０（８５６ｍｇ、収率８４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２４．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４３】
工程ｃ
ＤＭＦ５ｍＬ中の化合物２０（３６１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、化合物２１（２９０ｍｇ，０．９３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ，０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（３５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびピペリジン（２８９ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）へ注ぎ、得られた懸濁液をＥｔＯＡｃで数回（２０ｍｌの×３）抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、混合した。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エステル／アセトン＝２／１（ｖ／ｖ））で精製し、オフホワイトの固体として２２（９５ｍｇ、収率１７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４４】
工程ｄ
ジオキサン（３ｍＬ）中の４ＮＨＣｌ中の化合物２２（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を数時間室温で攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させ、ＨＣｌ塩を得、それはこれ以上精製せず次の過程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４５】
工程ｅ
その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中にＨＣｌ塩を溶かし、得られた混合物は順次、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ），Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（４４ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１２７ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）が加えられた。実オンで３０分間攪拌した後、反応混合物はゆっくりと水（２０ｍＬ）へ添加された。得られた懸濁液を濾過し、分取ＨＰＬＣにより精製することで化合物２３を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２６７】
2012510523.tif 000268
【０３４６】
工程ａ
スキーム５−３を参照すると、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物２４（２．４５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）へ−７８℃のＥｔ２Ｏ（３．２ｍＬ）中の２．０Ｍｉ−ＰｒＭｇＣｌをゆっくりと添加した。−７８℃で１時間攪拌した後、反応混合物へ、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（７７９ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合物をゆっくり室温まで加温し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エステル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ））で精製し、化合物２５（１．２５ｇ、収率６５％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０７．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４７】
工程ｂ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の化合物２５（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）溶液へ、０℃で４ＮＢＢｒ３ｉｎＤＣＭ（４．９ｍＬ）をゆっくりと添加した。室温で３０分攪拌した後、反応物へＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えることにより、急冷した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ａｃｅｔｏｎｅ＝１０／１（ｖ／ｖ））により溶媒を除去し、残渣を精製し、化合物２６（８００ｍｇ、収率８８％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ，５００ＭＨｚ）：１２．５２（ｓ，１Ｈ），９．９６（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．６２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４８】
工程ｃ
アセトン（３０ｍＬ）中の化合物２６（８００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｋ２ＣＯ３（４．０ｇ，２９ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２メトキシエタン（１．９ｇ，１１．５ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１．４ｇ，８．７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１２時間還流した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥＴＭ５４５を通して濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで数回（１００ｍＬの×３）洗浄した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エステル／アセトン＝２／１（ｖ／ｖ））により溶媒を除去し、残渣を精製し、化合物２７（６５１ｍｇ，収率５７％）を得た。［１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：７．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．２８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．１９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），３．４７（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３４９】
工程ｄ
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の化合物２７（２１０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の溶液へＢｒ２（８５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空下で乾燥し、化合物２８を得、それをこれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５０】
工程ｅ
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の、上記反応で得られた化合物２８、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１１４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（１６２ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）の混合物を２時間室温で攪拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空下で乾燥させ、化合物２９を得、それをこれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５１】
工程ｆ
トルエン（１０ｍＬ）中の上記反応で得られた化合物２９およびＮＨ４ＯＡｃ（４０９ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を１１０℃で一晩攪拌した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エステル／アセトン＝２／１（ｖ／ｖ））によって反応混合物を濃縮し、残渣を精製し、化合物３０（１１０ｍｇ，収率３５％，化合物２７から３工程）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５２】
工程ｇ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物２１（６３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、化合物３０（１１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（７．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（７７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で８０℃で一晩攪拌した。その後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭに数回（２０ｍＬの×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、混合した。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／アセトン＝２／１（ｖ／ｖ）で精製し、化合物３１（６７ｍｇ、収率４６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７７１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５３】
工程ｈ
４ＮＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物３１の混合物を、２時間室温で攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させ、ＨＣｌ塩を得、それをこれ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５７１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５４】
工程ｉ
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＨＣｌ塩の混合物へ、ＤＩＰＥＡ（１０３ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）に引き続きＮ−Ｍｏｃ−Ｌ−Vａｌ−ＯＨ（３５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間室温で攪拌した後、反応混合物を水へ注いだ。固体を濾過によって収集し、分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物３２を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８８５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２６８】
2012510523.tif 000269
【０３５５】
工程ａ
スキーム５−４を参照すると、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の化合物３３（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）溶液へ、ＡｌＣｌ３（１６ｇ，０．１２ｍｏｌ）に引き続き、２−クロロアセチルクロリド（１２．４ｇ、０．１１ｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加することで急冷却し、得られた混合物をＤＣＭによって数回（５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、混合した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９／１（ｖ／ｖ））により溶媒を除去し、残渣を精製し、引き続いて石油エーテル／酢酸エチルの溶液から再結晶化して、化合物３４（２０ｇ，収率７０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５６】
工程ｂ
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の化合物３４（１８．２ｇ，７０ｍｍｏｌ）溶液へ、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１５．１ｇ，７０ｍｍｏｌ）、引き続いてＥｔ３Ｎ（７７．９ｇ，７７ｍｍｏｌ）を室温で添加した。２時間室温で攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させ、粗化合物３５を得、それをこれ以上精製せずに次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５７】
工程ｃ
トルエン（３５０ｍＬ）中の上記の反応から得られた化合物３５およびＮＨ４ＯＡｃ（５４ｇ，０．７ｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩攪拌した。その後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって反応混合物を濃縮し、残渣を精製し、化合物３６（１７．６ｇ、収率６０％、化合物３４から２工程）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５８】
工程ｄ
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の化合物１１（３４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、化合物３６（４２０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリス（２−メトキシフェニル）ホスフィン（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびピペリジン（２５５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物へ、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。Ｎ２雰囲気下、８０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を氷Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中へ注いだ。固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって収集および精製し、オフホワイトの固体として、化合物３７（２２０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３５９】
工程ｅ
４ＮＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）中の化合物３７の混合物を室温で３時間攪拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させＨＣｌ塩を得、それをこれ以上精製せずに、次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６０】
工程ｆ
ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＨＣｌ塩へ、ＤＩＰＥＡ（２３３ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）、引き続いてＮ−Ｍｏｃ−Ｌ−Vａｌ−ＯＨ（７０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１５２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、反応混合物をゆっくりと水へ添加した。固体を濾過で収集し、分取ＨＰＬＣで精製して化合物３８を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７６５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３６１】
実施例６−構造式IIIｂの化合物の合成
化合物３８および４９の合成の例
【化２６９】
2012510523.tif 000270
【０３６２】
スキーム６−１を参照すると、化合物１（４０２ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２（３９０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４．８ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（５１ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＡ（０．４６ｍｌ，３．０ｍｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３６ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）の溶液が添加された。マイクロ波反応器中で混合物をＡｒ雰囲気下で１２０℃で３５分間加熱し、続いて室温まで冷却した。混合物をＨ２Ｏへ注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３（３２４ｍｇ、収率５０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ３８Ｈ４４Ｎ６Ｏ４６４８．３４，ｆｏｕｎｄ６４９．０［Ｍ＋Ｈ］＋．
【化２７０】
2012510523.tif 000271
【０３６３】
スキーム６−２を参照すると、４ｍＬのジオキサン中の３（４００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）溶液へ、ジオキサン中の４ｍＬの４ＮＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で６時間攪拌し、続いて揮発成分を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで洗浄し、濾過して白色固体として４（ＨＣｌ塩、３３６ｍｇ、収率８０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２８Ｈ２８Ｎ６４４８．２４，ｆｏｕｎｄ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２７１】
2012510523.tif 000272
【０３６４】
スキーム６−３を参照すると、１０ｍＬのＤＣＭ中の４（１６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（１５５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）の混合物へ、連続的にＤＩＰＥＡ（０．４４ｍｌ，２．４０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、次に水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（３００ｍｇ、収率５４％）として化合物３８を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．４４（ｓ，１８Ｈ），１．９２−２．１６（ｍ，８Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．３３−５．３７（ｍ，４Ｈ），５．６５（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．７１（ｍ，２０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ５８Ｈ５８Ｎ８Ｏ６９１４．４５，ｆｏｕｎｄ９１５．１（Ｍ＋Ｈ）＋，９３７．２［Ｍ＋Ｎａ］＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ＞９４％純度．保持時間＝１７．８７分２１４および２５４ｎｍ（検出波長）．
【化２７２】
2012510523.tif 000273
【０３６５】
工程ａ
スキーム６−４を参照すると、ジオキサン（２ｍＬ）中の３８（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）溶液へジオキサン中の２ｍＬの４．０ＮＨＣｌを添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、続いて揮発成分を減圧下で除去した。残渣をこれ以上精製せずに、次の工程でそのまま使用した。
【０３６６】
工程ｂ
４ｍＬのＤＣＭ中の、上記ＨＣｌ塩（０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４１ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボン酸（０．０５６ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）溶液へ、ＨＡＴＵ（２０７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、続いて分液漏斗に移し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濾過し濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（４０ｍｇ、２工程の収率２８％）として４９を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７６−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．９４−０．９９（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．９２（ｍ，３Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，５Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），５．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．６０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）６．９３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．７７（ｍ，２０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ５２Ｈ５０Ｎ８Ｏ４８５０．４０，ｆｏｕｎｄ８５１．７（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ＞９５％純度．保持時間＝１５．６４分２１４および２５４ｎｍ（検出波長）
【０３６７】
化合物４８および５１の合成例
【０３６８】
４８および５１の合成は、スキーム６−３から６−４に参照される以前に記した、４から３８および続いて４９までの手順と同じ手順に従う。
【化２７３】
2012510523.tif 000274
【０３６９】
化合物４８：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｄ，１２Ｈ），１．４０（ｓ，１８Ｈ），２．０１−２．１９（ｍ，８Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．３４（ｓ，２Ｈ），７．１８（ｓ，２Ｈ），７．５３−７．７６（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４８Ｈ６２Ｎ８Ｏ６８４６．４８，ｆｏｕｎｄ８４７．３（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ＞９６％純度．保持時間＝１７．３３ｍｉｎ２１４ｎｍ（検出波長）．
【化２７４】
2012510523.tif 000275
【０３７０】
化合物５１：：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．２３−０．８９（ｍ，８Ｈ），０．９８−１．０６（ｍ，１２Ｈ），１．９８−２．５０（ｍ，１３Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．４２（ｍ，４Ｈ），５．４９（ｍ，２Ｈ），６．８２−７．０６（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．７２（ｍ，８Ｈ），８．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．４９−１０．５２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４６Ｈ５４Ｎ８Ｏ４７８２．４３，ｆｏｕｎｄ７８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ＞９９％純度．保持時間＝１５．１７分２１４ｎｍ（検出波長）．
【０３７１】
化合物８０の合成
【化２７５】
2012510523.tif 000276
【０３７２】
スキーム６−５を参照すると、１０ｍｌのＤＭＦ中の４（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）溶液へ、室温で（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル酸（２５ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ），ＨＡＴＵ（６１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４１ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．０時間攪拌し、溶媒を除去するために濃縮した。得られた残渣は、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝４０／１（ｖ／ｖ））を用いて精製し、白色固体として８０（１９ｍｇ、収率４０％）を得た。［０１００］     １ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．２８−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．０２（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．８２−３．０６（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），５．２８（ｍ，２Ｈ），５．５２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．６１（ｍ，２０Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４４Ｈ４０Ｎ６Ｏ４７１６．３１，ｆｏｕｎｄ７１７．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ＞９２％純度．保持時間＝１３．０２ｍｉｎ２１４ｎｍ（検出波長）．
【０３７３】
実施例７−構造式IIIａの化合物の合成
【化２７６】
2012510523.tif 000277
【０３７４】
工程ａ
スキーム７−１を参照すると、化合物４および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−（４−ヨードフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル（メチル）カルバメートを、Ｎ−メチル−（Ｓ）−ＢＯＣ−Ａｌａの−ＯＨ（２．２３グラム、１１．０ミリモル）と２−クロロ−１−（４−ヨードフェニル）エタノンから調製した。
【０３７５】
工程ｂ
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中のヨード前九対４（１．５５ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）、アルキン５（１．３５ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（１４５ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびピペリジン（１．４ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）溶液へＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２５３ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃でＡｒ雰囲気下で一晩攪拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）へ敵かした。混合物を濾過し、粗生成物を黄色固体として収集し、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルを得た。２−（５−（４−（（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−イミダゾル−４−イル）フェニル）エチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート６（１．４５ｇ，６７％）：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．６９−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６３７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７６】
工程ｃ
ジオキサン（３ｍＬ）中の６（１５０ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ジオキサン３ｍＬ中の４．０ＮＨＣｌを滴下した。溶液を室温で４時間攪拌し、その後濃縮して黄色固体（１３２ｍｇ）を得、次の工程へそのまま使用した。残渣（１３２ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（０．２６ｍＬ）を添加し、続けてＮ−メトキシカルボニル−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（１２３ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間攪拌した後、ＨＡＴＵ（１２３ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を混合物へ、数回に分けて添加した。この反応混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮し、残渣を得た。その残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物７（４０ｍｇ、２１％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ７．７５−７．６５（ｍ，４Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．３８（ｍ，７Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，１Ｈ），６．１５−６．０５（ｍ，１Ｈ），６．０１−５．８６（ｍ，１Ｈ），５．５３−５．５２（ｍ，１Ｈ），５．４３−５．４１（ｍ，１Ｈ），５．３０−５．２９（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．６６−３．６５（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．７８（ｍ，３Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．５８−１．５７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ８１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７７】
化合物６の同じＢｏｃ−脱保護中間体から開始し、次の４つの化合物は、上記と同じ手順を用いて調製される。
【表１】
2012510523.tif 000278
【０３７８】
実施例８−構造式VIｂの化合物の合成
【化２７７】
2012510523.tif 000279
【０３７９】
工程ａ
スキーム８−１を参照すると、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＤＭＦ中の１（３０４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、２（２．０７ｇ、４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２０８ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＡ（２．２４ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）の混合部物へ添加した。反応混合物を窒素で洗い流し、１２０℃で３０分間マイクロ波で加熱し、続いて室温まで冷却した。混合物をＨ２Ｏへ添加し、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、オフホワイトの固体として３（１．３７ｇ、収率６２．８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４８Ｈ５２Ｎ６Ｏ８Ｓ２９０４．３３，ｆｏｕｎｄ９０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８０】
工程ｂ
ジオキサン（５ｍＬ）中の３（１．３６ｇ、１．５ｍｏｌ）溶液へ、ジオキサン中の５ｍＬの４．０Ｎ  ＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。そして、揮発成分を減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで洗浄し、濾過して白色固体（６２０ｍｇ、収率７６％）として４（ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ２４Ｈ２４Ｎ６３９６．２，ｆｏｕｎｄ３９７．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８１】
工程ｃ
ＨＡＴＵ（５２６ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＣＭ中の４（３００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．９７ｍｌ、５．５７ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（３４８ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）の混合物へ添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（２５０ｍｇ、収率５２％）として化合物５４を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４８（ｓ，１８Ｈ），１．９７−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．７８−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６２−３．６７（ｍ，２Ｈ），５．２２−５．４８（ｍ，４Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．５２（ｍ，１６Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＬＣＭＳ：Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ５０Ｈ５４Ｎ８Ｏ６８６２．４２，ｆｏｕｎｄ８６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ＞９８％純度．保持時間＝１７．４６分  ２１４ｎｍ（検出波長）
【０３８２】
工程ｄ
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物５４（２５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）溶液へ、ジオキサン（２ｍＬ）中の４．０ＮＨＣｌを添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌した。揮発成分を減圧下で除去し、残渣をこれ以上精製せずにそのまま次の工程に使用した。
【０３８３】
工程ｅ
ＨＡＴＵ（１６５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＨＣｌ塩（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）およびシクロプロパンカルボキシル酸（３６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）混合物へ添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、その後分液漏斗へ移し、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、白色固体（２４ｍｇ、収率１７％）として５７を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．７３−０．７６（ｍ，４Ｈ），０．９８−１．０４（ｍ，４Ｈ），１．４３−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６２−２．１１（ｍ，７Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．６１（ｓ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．５１（ｍ，１６Ｈ），１０．７（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４８Ｈ４６Ｎ８Ｏ４７９８．３６，ｆｏｕｎｄ７９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ２ｐｅａｋｓ，８５．９％ａｎｄ１３．６％純度．保持時間＝１４．９９および１４．６５分  ２１４ｎｍ（検出波長）
【０３８４】
化合物４から開始して化合物５４および化合物５７を調製するために説明したのと同じ方法を使用して、標的分子である化合物５５および化合物５６を合成した。
【化２７８】
2012510523.tif 000280
【０３８５】
化合物５５：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．０１（ｓ，１２Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ），１．９９−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，２Ｈ），３．７４−４．１０（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｍ，２Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｓ，２Ｈ），７．９６（ｓ，４Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４４Ｈ５８Ｎ８Ｏ６７９４．４５，ｆｏｕｎｄ７９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ＞９４％純度．保持時間＝１６．７５ｍｉｎ２１４ａｎｄ２５４ｎｍ（検出波長）．
【０３８６】
化合物５６：１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．４７−０．９４（ｍ，７Ｈ），１．０１（ｓ，６Ｈ），１．０８（ｓ，６Ｈ），１．７６−２．１２（ｍ，９Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．３８（ｍ，４Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ），７．２２−７．４８（ｍ，６Ｈ），９．０（ｂｒｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒｓ，１Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣ４２Ｈ５０Ｎ８Ｏ４７３０．４０，ｆｏｕｎｄ７３１．２（Ｍ＋Ｈ）＋；ＨＰＬＣｓｈｏｗｅｄ１００％純度．保持時間＝１４．４８分２１４および２５４ｎｍ（検出波長）
【０３８７】
実施例９−構造式VIIｂの化合物の合成
【化２７９】
2012510523.tif 000281
【０３８８】
工程ａ
スキーム９−１を参照すると、ＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の１（１０．０ｇ、４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＡｌＣｌ３（８．６ｇ、６５ｍｍｏｌ）、続いて２−クロロアセチルクロリド（５．９ｇ、５２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間攪拌した後、反応をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加することで急冷却した。得られた混合物をＤＣＭで数回（２００ｍＬ×３）抽出した。有機抽出物を合わせ、水で数回（１００ｍＬの×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を取り除き、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体として化合物２（１２ｇ、収率９０％）を得た。ｐｕｒｉｆｉｅｄｂｙｓｉｌｉｃａｇｅｌｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙｔｏｇｉｖｅｃｏｍｐｏｕｎｄ２（１２ｇ，９０％ｙｉｅｌｄ）ａｓａｗｈｉｔｅｓｏｌｉｄ．１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３８９】
工程ｂ
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の化合物２（８．７ｇ、２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６．０ｇ，２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（８．４ｇ，８３ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌した。続いて、溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させて、化合物１３を得た。それを、これ以上精製せずに、次の工程に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８８．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９０】
工程ｃ
トルエン（１００ｍＬ）の、上記の反応で得られた粗化合物３およびＮＨ４ＯＡｃ（１７．７ｇ、０．２２ｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩攪拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エステル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ））によって精製し、黄色固体として化合物４（４．７ｇ、収率３６％、化合物２から２工程）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５７−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９１】
工程ｄ
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物４（４．０ｇ、８．５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（６３０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３．５ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルアセチレン（１．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を食塩水で洗浄し、む髄Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エステル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ）で精製し、黄色固体として中間体（３．７ｇ、収率９０％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６０−７．５１（ｍ，８Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９２】
工程ｅ
続いて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の工程ｄから得られた中間体（３．５ｇ、７２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．０ｇ、３６ｍｍｏｌ）を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ａｃｅｔｏｎｅ＝２／１（ｖ／ｖ））を用いて精製し、黄色固体として化合物５を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９３】
工程ｆ
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物５（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、化合物６（２．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（２０２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびピペジン（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液へＮ２雰囲気下でＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ２雰囲気下、４０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を滴下によって水（１５０ｍＬ）に添加した。得られた懸濁液を濾過し、固体をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物７（２．４ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９４】
工程ｇ
ジオキサン（１０ｍＬ）中の４．０ＮＨＣｌ中の化合物７（５００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させ、ＨＣｌ塩を得、これ以上精製せずに次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３９５】
工程ｈ
続いて、残渣をＤＭＦ（１０ｍＬ）中に溶解し、得られた混合物に順次ＤＩＰＥＡ（８１４ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（４２７ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６４６ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１．５時間攪拌した後。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）へ注ぎ、得られた懸濁物をＤＣＭで数回（３０ｍＬ×３）抽出した。抽出液を混合し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ／ＭｅＯＨ＝２／１／０．２（ｖ／ｖ／ｖ））で精製し、オフホワイトの固体として化合物８（４３０ｍｇ、収率６１％）を得た。ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．７７（ｓ，２Ｈ），７．６４−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．４６−７．３８（ｍ，１０Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），５．６６−５．６３（ｍ，２Ｈ），５．３８−５．２９（ｍ，４Ｈ），３．８３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．２３−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｂｒ，２Ｈ），２．１２−１．９３（ｍ，８Ｈ），１．４６（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ９１５．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９６】
工程ｉ
ジオキサン（３ｍＬ）中の４．０Ｎ  ＨＣｌ中の化合物８（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥させ、ＨＣｌ塩を得た。それをこれ以上精製せずに、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９７】
工程ｊ
続いて、ＨＣｌ円をＤＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させ、得られた混合物を順次ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ），シクロプロパンカルボン酸（２４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１０６ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）へ添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）へ注ぎ、得られた懸濁液をＤＣＭで数回（２０ｍＬ×３）抽出した。抽出液を混合し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣを用いて精製し、化合物９を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．８８−７．７７（ｍ，８Ｈ），７．６８−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．３９（ｍ，６Ｈ），５．６５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．３２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２７−５．２６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．３５−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９９（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，３Ｈ），０．７５−０．６８（ｍ，５Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８５１．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２８０】
2012510523.tif 000282
【０３９８】
実施例１０−構造式Xｂの化合物の合成
【０３９９】
工程ａ
スキーム１０−１を参照すると、ＤＣＭ（１０００ｍＬ）中の化合物１０（６２ｇ、０．３ｍｏｌ）溶液へ、ＡｌＣｌ３（４４ｇ，０．３３ｍｏｌ）、続いて２−クロロアセチルクロリド（３４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。０℃で１時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加することで急冷した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をヘキサン中の１０％ＥｔＯＡｃ中で再結晶化させ、白色固体として化合物１１（２８ｇ、収率３３％）を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２８２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４００】
工程ｂ
ＤＣＭ（５００ｍＬ）中の化合物１１（２８ｇ、９９ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２３．４ｇ，１０９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５０ｇ，４９５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。続いて、反応混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させ、化合物１２を得た。それをこれ以上精製せずに、次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０１】
工程ｃ
トルエン（５００ｍＬ）中の上記の反応から得られた化合物１２およびＮＨ４ＯＡｃ（７７ｇ，１．０ｍｏｌ）を１１０℃で一晩攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エステル／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ））で精製し、黄色固体として化合物１３（３０ｇ、収率６８％、化合物１１から２工程）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０２】
工程ｄ
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の化合物１３（１０．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（４．５ｇ、４５．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７．０ｇ、５４．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１．２ｇ、４．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で一晩還流した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＡＯｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。混合物を食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エステル／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ））で精製し、黄色固体として中間体（１０ｇ、収率９６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０３】
工程ｅ
続いて、工程ｄで得られた中間体（２．０ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５ｍｌ）中のＫ２ＣＯ３（１．８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２５ｍＬ）で処理した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、黄色固体として化合物１４を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８８．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０４】
工程ｆ
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物６（１．１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、化合物１４（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１７８ｍｇ、０．６８ｍｍｏ）およびＤＩＰＥＡ（８７９ｍｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２３９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で添加した。Ｎ２雰囲気下で４０℃で一晩攪拌した後、反応混合物を氷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）へ注いだ。固体を濾過により収集し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、青白い固体として化合物１５（１．３ｇ、収率６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０５】
工程ｇ
ジオキサン（３ｍＬ）中の４．０ＮのＨＣｌ中の化合物１５（１５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させ。ＨＣｌ塩を得た。それをこれ以上精製せずに次の工程でしようした。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋
【０４０６】
工程ｈ
続いて、残渣をＴＨＦ（５ｍＬ）へ溶解させ、得られた混合物へ順次ＤＩＰＥＡ（１９４ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ），Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−Vａｌ−ＯＨ（８４ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１８２ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製し、化合物１６を得た。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２０−８．００（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５５−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．８２（ｓ，２Ｈ），５．２３−５．２２（ｍ，２Ｈ），４．３５−４．３２（ｍ，２Ｈ），３．８８−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，８Ｈ），３．１４−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３９−２．３５（ｍ，２Ｈ），２．３０−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，１Ｈ），０．８９（ｓ，１２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋
【化２８１】
2012510523.tif 000283
【０４０７】
段階ａ．スキーム１０−２を参照すると、ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中の、２−［５−（４−エチニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ１）（３４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−［５−（７−ブロモ−キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ６）（４９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、最前部に記載したように調製した）、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（３．７ｍｇ、５μｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で浄化した。その結果として生じた混合物を、９５℃で１５時間にわたり加熱した。その反応をＨ２Ｏで急冷し、その後ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機層を、Ｈ２Ｏおよび塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、回転式蒸発器上で濃縮した。その粗製混合物を予備ＨＰＬＣにより精製し、所望の中間体１を黄色の固体（６６．７ｍｇ、８７％の収率）として与えた。
【０４０８】
段階ｂ．ＴＨＦ（２．０ｍＬ）中のビス−イミダゾール１（９９ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ（ジオキサン中で４．０Ｍ、４．０ｍＬ）を添加し、続いて、室温で１５時間にわたり撹拌した。全ての揮発物を回転式蒸発器上で除去して茶色の固体を与え、これをＥｔ２Ｏで洗浄した。その有機溶媒を慎重に除去し、その後、その固体を回転式蒸発器上でさらに乾燥させて黄色の固体を与えた。その粗製生成物２を、次の段階のためにさらなる精製なしに用いた。
【０４０９】
段階ｃ．ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の、２（５０ｍｇ、〜０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−Vａｌ−ＯＨ（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の粗製溶液に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、９７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。その結果として生じた混合物を、室温で４時間にわたり撹拌した。ＬＣＭＳ分析に基づいて、その反応混合物は、所望の生成物および過アシル化生成物の混合物であった。その反応混合物の全ての溶媒を回転式蒸発器上で除去し、その後、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）および１０％のＨＣｌ（１．０ｍＬ）の混合物中に溶解させた。その混合物を４５℃で２５分にわたり加熱し、全ての溶媒を回転式蒸発器上で除去し、粗製生成物を与えた。その粗製生成物を予備ＨＰＬＣにより精製し、Ｈ２ＯをＣＨ３ＣＮに溶出させた。化合物３を淡黄色の固体（６．４ｍｇ）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  ９．２３（Ｂｒｓ，２Ｈ），７．３８−８．６０（ｍ，１１Ｈ），５．２０−５．４２（ｍ，４Ｈ），４．２２−４．５０（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．７８（ｍ，６Ｈ），１．４０−２．５０（ｍ，１０Ｈ），０．８−１．０（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ  ８１４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１０】
段階ｄ．ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）中の、２（５０ｍｇ、〜０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の粗製溶液に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、９７μＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で４時間にわたり撹拌した後、その反応混合物を濃縮し、その残留物を予備ＨＰＬＣにより精製し、化合物４（７．４ｍｇ）を淡黄色の固体として与えた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）  δ  ９．３１−９．２８（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．６０（ｍ，１Ｈ），８．０９−８．１５（ｍ，２Ｈ），７．９２−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．５３−７．７８（ｍ，７Ｈ），７．３２−７．５０（ｍ，９Ｈ），６．９６−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．５０−５．６４（ｍ，２Ｈ），５．２０−５．３０（ｍ，２Ｈ），３．８８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５４−３．７２（ｍ，６Ｈ），３．１８−３．４０（ｍ，３Ｈ），１．９０−２．２４（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／Ｚ  ｍ／Ｚ  ８８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０４１１】
実施例１１−式Vの化合物の合成
【化２８２】
2012510523.tif 000284
【０４１２】
工程ａ
スキーム１１−１を参照すると、ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の、化合物６（５４．５ｇ、０．１５ｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１７．７ｇ、０．１８ｍｏｌ）、Ｐ（ｔ−Ｂｕ）３（１２１．４ｇ、０．６ｍｏｌ）、ピペリジン（５１．０ｇ、０．６ｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．５ｇ、１５ｍｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（１００ｍＬ×３）で数回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物３９を得た（２７．５ｇ、収率５５％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３３４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
工程ｂ
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）およびＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の、化合物３９（２５ｇ、７５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４１．５ｇ、３００ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。その後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）５４５を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで数回洗浄（１００ｍＬ×３）した。濾液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（１００ｍＬ×３）で数回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４０（１２．３ｇ、収率６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１４】
工程ｃ
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物４０（１０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、ＨＣｌ塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ１６２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
工程ｄ
その後、ＨＣｌ塩をＤＭＦ（１２０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物にＥｔ３Ｎ（１９．３ｇ、１９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−Vａｌ−ＯＨ（７．４ｇ、４２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物を水（１００ｍＬ×３）で数回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ＝４／１（ｖ／ｖ））により精製し、化合物４１（７．０ｇ、５７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１６】
工程ｅ
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２９ｇ、１３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２９ｇ、２２５ｍｍｏｌ）の溶液に室温でＨＡＴＵ（５１ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間の撹拌した後、化合物４２（２５ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を室温でさらに数時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ×３）で数回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物４３および４３’を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３８４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
工程ｆ
ＡｃＯＨ（１０００ｍＬ）中の上記反応で得られた粗化合物４３および４３’混合物を４０℃で１２時間撹拌した。その後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加により注意深く中和し、ｐＨを８に調節した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ×３）で数回抽出した。抽出物を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１（ｖ／ｖ））により精製し、化合物４４を黄色固体として得た（３５ｇ、収率７１％、化合物４２から２つの工程）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３６６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１８】
工程ｇ
１、４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物４４（５．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４．０ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）の混合物に、室温、Ｎ２雰囲気下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６８０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加する。８０℃で３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した後、反応混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）５４５を通して濾過し濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で数回洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、化合物４５（３．３ｇ、収率５８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
工程ｈ
２Ｎ  ＮａＨＣＯ３水溶液（７．５ｍＬ）およびＤＭＥ（２２．５ｍＬ）中の化合物４５（２．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、１、４−ジブロモベンゼン（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（２４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で数回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物４６（１．３ｇ、収率６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２０】
工程ｉ
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の化合物４１（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、化合物４６（１６２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２４５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）で数回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、化合物４７（１５０ｍｇ、収率６０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
工程ｊ
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）中の化合物４７（１２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、ＨＣｌ塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ５８０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
工程ｋ
その後、ＨＣｌ塩をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、得られた混合物にＥｔ３Ｎ（１８２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−Vａｌ−ＯＨ（３５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を連続して添加した。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物４８を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７３７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
実施例１２−式ＸＩVの化合物の合成
【化２８３】
2012510523.tif 000285
【０４２４】
工程ａ
スキーム１２−１を参照すると、４８％臭化水素酸４５ｍＬとＨ２Ｏ１０ｍＬ中の１（２０．６０ｇ、０．１２８ｍｏｌ）の溶液に、水１８ｍＬ中の亜硝酸ナトリウム９．７２ｇ（０．１４１ｍｏｌ）の溶液を５℃以下の温度を維持して、添加した。５℃で一時間撹拌した後、ＣｕＢｒ（０．１２８ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。その後、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１２／１（ｖ／ｖ））により精製し、２（１３．３ｇ、収率４６％）を粉末として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）d７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、２Ｈ）、２．９６（ｔ、２Ｈ）、２．６４（ｔ、２Ｈ）、２．１５（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２５】
工程ｂ
塩化メチレン３００ｍＬおよび４８％臭化水素酸０．３０ｍＬ中のケトン２（１２．４９ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素３．１ｍＬを０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を徐々に室温まで加熱し、２時間撹拌し続けた。有機溶液を２度、飽和ＮａＨＣＯ３で、その後、Ｈ２Ｏで洗浄した。粗生成物をＦＣＣにより精製し、３（１１．９ｇ、７１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）d７．９４（ｄ、２Ｈ）、７．５２（ｍ、２Ｈ）、４．７２（ｔ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）。
【０４２６】
工程ｃ
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の３（１１．８０ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１０．０２ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（７．０２ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で１０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンおよびＨ２Ｏ間で分離した。有機層を分け、乾燥で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／７ｔｏ１／４（ｖ／ｖ））により精製し、４（１１．５３ｇ、収率６８％）を白色粉末として得た（１１．５３ｇ、収率６８％）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）d７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｍ、２Ｈ）、５．５８（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．９６（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｄｓ、９Ｈ）ｐｐｍ。
【０４２７】
工程ｄ
封管内、キシレン（６００ｍＬ）中の４（１１．０９ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２９．２５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３８．４５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で２時間攪拌した。冷却後、反応混合物をフラスコに移し、乾燥で濃縮した。残渣をクロロホルムおよびＨ２Ｏ間で分離し、有機層をＨ２Ｏで洗浄し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリル／酢酸エチル：１／８／１００＝（ｖ／ｖ／ｖ））により精製し、５（８．２２ｇ、収率７５％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２８】
工程ｅ
トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を塩化メチレン（４０ｍＬ）内の５（４．８０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと室温で添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、ＴＦＡ塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
工程ｆ
ＤＭＦ（２３ｍＬ）内のＴＦＡ塩（６．２８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（２２．８ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−Ｍｏｃ−Ｌ−Vａｌ−ＯＨ（２．４２ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５．２５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を攪拌しながらゆっくりと水に滴下した。得られた沈殿物を濾過により回収した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／４ｔｏ０／１（ｖ／ｖ））により精製し、７（４．４３ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３０】
工程ｇ
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７（０．７８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、アセチレン（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．６７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（２．９５ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２で脱気し、その後封管で、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）にゆっくりと滴下した。沈殿物を回収し、ＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ４ＯＨ／アセトニトリル／ＥｔＯＡｃ＝１／８／１０（ｖ／ｖ／ｖ））により精製し、８（０．３８ｇ、収率３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７３２．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
工程ｈ
トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）中のイミダゾール８（０．３８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）にゆっくりと室温で添加した。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後乾燥で濃縮した。粗生成物をさらに真空で一晩乾燥させ、これを次の工程にさらに精製せずに直接使用した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ６３２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３２】
工程ｉ
ＤＭＦ（２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中のＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−Ｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＴＭＭ（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を攪拌しながらゆっくりとＨ２Ｏに滴下した。得られた沈殿物を濾過により回収した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１０（６５ｍｇ、収率４６％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）d７．７０−７．２０（ｍ、１３Ｈ）、６．０６（ｄ、１Ｈ）、５．４４（ｍ、２Ｈ）、５．２８（ｍ、３Ｈ）、４．３８（ｍ、１Ｈ）、３．９０−３．６４（ｍ、１０Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７４（ｍ、４Ｈ）、２．４０−１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．１０−０．９２（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８２３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
工程ｊ
ベンゼン６ｍＬ中の１０（４５．３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、ＤＤＱ（１３．１ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の溶液を２．５時間還流した。溶媒を除去した後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、１１（１２ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）d８．００（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、７．７０−７．３８（ｍ、１３Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、５．４８（ｍ、３Ｈ）、５．３０（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９６−３．６４（ｍ、１０Ｈ）、３．２２（ｍ、１Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６８（ｍ、２Ｈ）、２．５０−１．９０（ｍ、６Ｈ）、１．１０−０．９２（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８２１．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【化２８４】
2012510523.tif 000286
【０４３４】
工程ａ
スキーム１２−２を参照すると、ＴＨＦ（３５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（７００ｍＬ）中のｆ２−ブロモ−６、７、８、９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−５−オン（２１ｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００５、４８、７３５１の方法に従い市販開始物質から合成した）の溶液にジオキサン（３２ｍＬ）中の４Ｎ  ＨＣｌを、続いて亜硝酸アミル（１６．８ｍＬ）を添加した。反応物を室温までゆっくりと加熱し、窒素ガス保護下で一晩攪拌し、真空下で濃縮し、大半の溶媒を除去した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１／４（ｖ／ｖ））により精製し、化合物１（１９ｇ、収率８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ２６８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
工程ｂ
メタノール（８００ｍＬ）中の化合物１（１９ｇ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−プロリナール（１５ｇ）の懸濁液に２８％ＮＨ４ＯＨを室温で添加した。反応物を窒素ガス保護下で一晩攪拌し、真空下で濃縮し、大半のメタノールを除去した。その後残渣を酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相をＨ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝４／１（ｖ／ｖ））により精製し、２（２３ｇ、収率７３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
工程ｃ
ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の上記からの化合物２（２３ｇ）の溶液に亜リン酸トリエチルを室温、Ｎ２雰囲下で添加した。反応混合物を８０℃で一晩攪拌し、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相をＨ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、３（２１ｇ、収率９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３７】
工程ｄ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の３（６．０ｇ）の撹拌した溶液にトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を添加した。３時間後、反応物を乾燥で濃縮し、ＨＣｌ塩を得た。ＨＣｌ塩をＤＭＦ（８０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１４ｍＬ）に溶解し、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（２．８５ｇ）およびＨＡＴＵ（６．１６ｇ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物をＨ２Ｏで希釈した。得られた懸濁液を濾過した。固体を濾過により回収し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘａｎｅ＝４／１（ｖ／ｖ））で精製し、４（５．０ｇ，収率７６％）．を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ４８９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
工程ｅ
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４（０．７８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、アセチレン中間体Ａ５（０．５６ｇ、１．７ｍｍｏｌ、スキーム１−１に記載したように合成された）、ＣｕＩ（６３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．６７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１９ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２で脱気し、その後封管を用いて１００℃で一晩攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）に徐々に滴下した。沈殿物を回収し、その後ＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を乾燥させ、抽出し、真空で濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、５（４２０ｍｇ、収率３４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ７４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３９】
工程ｆ
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５（１３ｍｇ）の攪拌した溶液にトリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を添加した。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を乾燥で濃縮し、ＴＦＡ塩を得た。その後、ＴＦＡ塩をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＤＩＰＥＡ（３０μＬ）、Ｎ−メチオキシカルボニル−Ｌ−４−テトラヒドロピラニルグリシン（５．０ｍｇ）およびＨＡＴＵ（８．７ｍｇ）を添加した。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｃ１８−Ｌｕｎａカラム、Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、６（４．５ｍｇ、収率３１％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ、）δ８．１７（ｓ、ｂｒ．１Ｈ）、７．７５−７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．４１−７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．０５（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ、１Ｈ）、３．９２−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、６Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ、６Ｈ）、２．４０−１．９０（ｍ、１２Ｈ）、１．６５−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．０３−０．８６（ｍ、６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ８４５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
生物活性
本発明の化合物の生物活性を、ＨＣVレブリコンアッセイ法を用いて決定した。Ｈｕｈ  ７細胞において一貫してバイシストロニックな遺伝子型１ｂレプリコンを発現するＨＣV  １ｂ＿Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／Ｎｅｏ−ＥＴ細胞化物を、ＲｅＢＬｉｋｏｎ  ＧＭＢＨから入手した。この細胞株を使用して、レプリコンレベルの化合物阻害の測定としてルシフェラーゼ酵素活性読み取りを用いて化合物阻害を試験した。
【０４４１】
第１日（プレーティングの翌日）に、各化合物を細胞に三つ組で添加する。ルシフェラーゼアッセイ法を実施する前に７２時間プレートをインキュベートする。Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されたＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏキット（カタログ番号Ｅ２６２０）を用いて酵素活性を測定した。下記式を使用して、各化合物に対し、％対照値を生成させた。
％対照＝（平均化合物値／平均対照）×１００
【０４４２】
ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍおよび下記式を用いて決定した：
Ｙ＝最低＋（最上−最低）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）×傾き））
【０４４３】
化合物のＥＣ５０値はレプリコンアッセイ法において数回決定される。
【０４４４】
開示される発明の例示的な化合物は付属書類として添付される表１から表１４において示される。表はＨＣV  １ｂに対する多くの例示的な化合物の阻害活性を示す。生物活性は*、**、***、または****として示され、これはそれぞれ、＞１０００ｎＭ、９９９ｎＭ〜１０ｎＭ、９．９ｎＭ〜１ｎＭ、または＜１ｎＭのＥＣ５０範囲に対応する。さらに表は合成された例示的な化合物の質量分析結果を提供する。
【０４４５】
医薬組成物
本発明の第二十二の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。第一の実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤またはビヒクル、および任意で他の治療成分および／または予防成分を含む。そのような賦形剤は当業者に知られている。本発明の化合物としては、遊離塩基などの塩基性化合物が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される賦形剤および塩の徹底的な議論は、Remington's Pharmaceutical Sciences、 第１８版(Easton、 Pennsylvania: Mack Publishing Company、
1990)において得られる。
【０４４６】
対象の投与方法によって、医薬組成物は、固体、半固体、または液体剤形の形態、例えば、錠剤、坐剤、ピル、カプセル、散剤、液体、懸濁液、クリーム、軟膏、ローションなど、好ましくは正確な用量の単回投与に好適な単位剤形とすることができる。組成物は、有効量の選択された薬物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含み、さらに、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝剤などを含むことができる。
【０４４７】
本発明は、その異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体および任意で他の治療および／または予防成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０４４８】
固体組成物では、従来の非毒性固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。
【０４４９】
経口投与のために、組成物は一般に、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセル非水溶液、懸濁液またはシロップの形態をとるであろう。錠剤およびカプセルは好ましい経口投与形態である。経口用途のための錠剤およびカプセルは一般に１つ以上の普通に使用される担体、例えば、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。懸濁液が使用される場合、活性剤は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされ得る。所望であれば、香味、着色および／または甘味剤が同様に添加され得る。本明細書の経口製剤に組み入れるための他の任意の成分としては、保存剤、懸濁化剤、増粘剤などが挙げられるが、それらに限定されない。
【０４５０】
本発明の第二十三の態様は、薬剤製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０４５１】
二十三の態様の第一の実施形態では、薬剤はＣ型肝炎の治療のためのものである。
【０４５２】
本発明の第二十四の態様は、治療の必要な被験体に、治療的有効量の本発明化合物を、任意で医薬組成物において投与することを含むＣ型肝炎を治療する方法を提供する。薬学的または治療的有効量の組成物が被験体に送達される。正確な有効量は被験体間で変動し、種、年齢、被験体のサイズおよび健康、治療される病状の性質および程度、治療する医師の推奨、および投与のために選択される治療法または治療法の組み合わせに依存する。このように、ある状況のための有効量は日常の実験により決定され得る。被験体は、徴候、症状または問題となっている疾患の原因を軽減および／または緩和する、または生物システムの任意の他の所望の変更を引き起こすのに要求されるだけの用量で投与され得る。そのような疾患を治療する分野の当業者は、必要以上の実験なしで、個人の知識およびこの出願の開示を頼って、所定の疾患に対する本発明の治療的有効量を確認することができるであろう。
【０４５３】
併用療法
本発明の化合物およびそれらの異性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、または、ＨＣV生活環に関連するウイルスまたは細胞要素または機能を標的とする他の化合物と併用した場合、ＨＣV感染を治療および予防するのに有用である。本発明において有用な化合物のクラスとしては、ＨＣV抗ウイルス薬の全てのクラスが挙げられるが、それらに限定されない。併用療法では、本発明の化合物と併用される場合有用であり得る作用物質の機構クラスとしては、例えば、ＨＣVポリメラーゼのヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤および内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する薬剤、ならびにＨＣV細胞付着またはウイルス侵入、ＨＣV  ＲＮＡ翻訳、ＨＣV  ＲＮＡ転写、複製またはＨＣV変異、アセンブリまたはウイルス放出を阻害する他の薬剤が挙げられる。これらのクラスの、本発明において有用な特定の化合物としては、大環状、複素環および直鎖ＨＣVプロテアーゼ阻害剤、例えば、テラプレビル（VＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（別名ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣV  ＮＳ４Ａプロテアーゼ補助因子阻害剤）、VＸ−５００、VＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０  ＥＰ−０１３４２０（および同類物）ならびにVＢＹ−３７６が挙げられるが、それらに限定されず、本発明において有用なヌクレオシドＨＣVポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤としては、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８およびＰＳＩ−８７９ならびに様々な他のヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体ならびに２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシ（チ）ド、４’−アザ修飾ヌクレオシ（チ）ド、および７’−デアザ修飾ヌクレオシ（チ）ドとして誘導されたものを含む（がそれらに限定されない）ＨＣV阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で有用な非ヌクレオシドＨＣVポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤としては、ＨＣV−７９６、ＨＣV−３７１、VＣＨ−７５９、VＣＨ−９１６、VＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８およびＧＬ−６０６６７が挙げられるが、それらに限定されない。
【０４５４】
さらに、本発明のＮＳ５Ａ阻害剤は、シクロフィリンおよびイムノフィリン拮抗薬（例えば、限定されないが、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１ならびにシクロスポリンおよびその誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０）の阻害剤、他の免疫調節剤（インターフェロン（−α、−β、−ω、−γ、−λまたは合成）、例えば、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（商標）、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（商標）、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（商標）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ（商標）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（商標）、ＩＦＮ−β（商標）、Ｆｅｒｏｎ（商標）など、が挙げられるが、それらに限定されない）；ポリエチレングリコール誘導（ペグ化）インターフェロン化合物、例えば、ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ（商標））、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など；長時間作用性製剤およびインターフェロン化合物の誘導体、例えば、アルブミン融合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（商標）など；様々な型の制御された送達系を有するインターフェロン（例えば、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ（商標）皮下送達系により送達されるω−インターフェロン）；細胞内でのインターフェロン合成を刺激する化合物、例えばレシキモドなど：インターロイキン；１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を増強する化合物、例えば、ＳＣV−０７など；ＴＯＬＬ様受容体作動薬、例えば、ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イソトラビン、ＡＮＡ７７３など；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５およびＡＮＡ−２４６；ヒスタミン二塩酸塩；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、例えば、シバシル、ＸＴＬ−６８６５など、ならびに予防および治療ワクチン、例えば、ＩｎｎｏVａｃ  Ｃ、ＨＣV  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などと併用され得る。さらに、ＮＳ５Ａ阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体作動薬（例えば、ＩＦＮ−α）およびＩＩ型インターフェロン受容体作動薬（例えば、ＩＦＮ−γ）を投与することを含む上記方法のいずれも、有効量のＴＮＦ−α拮抗薬の投与により増強させることができる。そのような併用療法において使用するのに好適な例示的な非制限ＴＮＦ−α拮抗薬としては、ＥＮＢＲＥＬ（商標）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）が挙げられる。
【０４５５】
さらに、本発明のＮＳ５Ａ阻害剤は、ＨＣV感染の治療で有効であると考えられる、抗原虫薬および他の抗ウイルス薬、例えば、限定はされないが、プロドラッグニタゾキサニドと併用され得る。ニタゾキサニドは、本発明で開示された化合物と併用して、ならびにＨＣV感染を治療するのに有用な他の作用物質、例えばペグインターフェロンα−２ａおよびリババリンと併用して、作用物質として使用することができる（例えば、Rossignol、 JF and Keeffe、 EB、 Future
Microbiol. 3:539-545、 2008を参照されたい）
【０４５６】
本発明のＮＳ５Ａ阻害剤はまた、別の形態のインターフェロンおよびペグ化インターフェロン、リバビリンまたはその類似体（例えば、タラババリン、レボビリン）、ミクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（例えば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど）、ヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、肝臓保護剤、抗炎症剤および他のＮＳ５Ａ阻害剤と共に使用され得る。ＨＣV生活環における他の標的の阻害剤としては、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ補助因子阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡVＩ−４０６５など；ベクターコード化低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣV特異リボザイム、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ、１３９１９など；侵入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；αグリコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなど；ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩVＮ４０１およびＩＭＰＤＨ阻害剤が挙げられる。他の例示的なＨＣV阻害剤化合物としては、下記出版物において開示されているものが挙げられる：米国特許第５、８０７、８７６号；米国特許第６、４９８、１７８号；米国特許第６、３４４、４６５号；米国特許第６、０５４、４７２号；ＷＯ９７／４００２８号；ＷＯ９８／４０３８１号；ＷＯ００／５６３３１号、ＷＯ０２／０４４２５号；ＷＯ０３／００７９４５号；ＷＯ０３／０１０１４１号；ＷＯ０３／０００２５４号；ＷＯ０１／３２１５３号；ＷＯ００／０６５２９号；ＷＯ００／１８２３１号；ＷＯ００／１０５７３号；ＷＯ００／１３７０８号；ＷＯ０１／８５１７２号；ＷＯ０３／０３７８９３号；ＷＯ０３／０３７８９４号；ＷＯ０３／０３７８９５号；ＷＯ０２／１００８５１号；ＷＯ０２／１００８４６号；ＥＰ１２５６６２８号；ＷＯ９９／０１５８２号；ＷＯ００／０９５４３号；ＷＯ０２／１８３６９号；ＷＯ９８／１７６７９号、ＷＯ００／０５６３３１号；ＷＯ９８／２２４９６号；ＷＯ９９／０７７３４号；ＷＯ０５／０７３２１６号、ＷＯ０５／０７３１９５号およびＷＯ０８／０２１９２７号。
【０４５７】
さらに、例えば、リバビリンとインターフェロンの組み合わせが、少なくとも１つの本発明の化合物との複数併用療法として投与され得る。本発明は、前記クラスまたは化合物に限定されず、既知のおよび新規化合物ならびに生物活性剤の組み合わせを企図する(Strader、 D.B.、
Wright、 T.、 Thomas、 D.L. and Seeff、 L.B.、 AASLD Practice Guidelines. 1-22、 2009 およびManns、 M.P.、 Foster、 G.R.、 Rockstroh、 J.K.、
Zeuzem、 S.、 Zoulim、 F. and Houghton、 M.、 Nature Reviews Drug Discovery. 6:991-1000、 2007、
Pawlotsky、 J-M.、 Chevaliez、 S. and McHutchinson、 J.G.、 Gastroenterology. 132:179-1998、 2007 、
Lindenbach、 B.D. and Rice、 C.M.、
Nature 436:933-938、 2005、
Klebl、 B.M.、 Kurtenbach、 A.、 Salassidis、 K.、 Daub、 H. and Herget、 T.、 Antiviral
Chemistry & Chemotherapy. 16:69-90、 2005、 Beaulieu、
P.L.、 Current
Opinion in Investigational Drugs. 8:614-634、 2007、 Kim、 S-J.、 Kim、 J-H.、 Kim、 Y-G.、 Lim、 H-S. and
Oh、 W-J.、 The Journal of Biological Chemistry. 48:50031-50041、 2004、 Okamoto、 T.、 Nishimura、 Y.、
Ichimura、 T.、 Suzuki、 K.、 Miyamura、 T.、 Suzuki、 T.、
Moriishi、 K. and Matsuura、 Y.、
The EMBO Journal. 1-11、 2006、
Soriano、 V.、 Peters、 M.G. and Zeuzem、 S. Clinical Infectious Diseases. 48:313-320、 2009、 Huang、 Z.、 Murray、 M.G. and Secrist、 J.A.、 Antiviral
Research. 71:351-362、 2006およびNeyts、 J.、 Antiviral Research.
71:363-371、 2006を参照されたい。これらの各々は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。本発明の併用療法は、組み合わせが本発明群の化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限り、本発明の化合物の本発明群の他の化合物または本発明群以外の他の化合物との、任意の化学的に適合可能な組み合わせを含むことが意図される。
【０４５８】
併用療法は連続とすることができ、すなわち、第１の作用物質を最初に用い、その後、第２の作用物質を用いる治療（例えば、ここで、各治療は本発明の異なる化合物を含み、または１つの治療は本発明の化合物を含み、他の治療は１つ以上の生物学的に活性な作用物質を含む）であり、または併用療法は、両方の作用物質を同じ時に（同時に）用いる治療とすることができる。連続療法は、第１の療法の完了後、第２の療法開始前に妥当な時間を含むことができる。両方の作用物質を同時に使用する治療は、同じ日の服用または別の服用とすることができる。併用療法は、必ずしも２つの作用物質に限定される必要はなく、３つ以上の作用物質を含んでもよい。両方の同時および連続併用療法のための用量は、併用療法の成分の吸収、分配、代謝および排泄速度、ならびに当業者に知られた他の因子に依存する。用量値はまた、緩和されるべき病状の重篤度によって変動する。いずれの特定の被験体に対しても、個人の要求および併用療法の投与を実施または監督する人の専門的な判断に従い、時間と共に、特定の投与計画およびスケジュールが調整され得ることがさらに理解されるべきである。
【０４５９】
本明細書において引用される全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が特定的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０４６０】
前記発明は、理解を明確にする目的で、図面および実施例により詳細に記載されているが、本発明の教示を考慮すると、添付の特許請求の範囲において規定される本発明の精神または範囲から逸脱せずに、本発明に対し所定の変更および改変が可能であることは、当業者には容易に明らかになるであろう。
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【国際調査報告】
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