【手続補正書】
【提出日】令和2年8月24日(2020.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｂｃｌｗタンパク質またはそのＢＨ４ドメイン含有フラグメント、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはｂｃｌｗ模倣物を含む、化学療法誘発性末梢性ニューロパシー（ＣＩＰＮ）の処置を必要とするヒト対象において化学療法誘発性末梢性ニューロパシー（ＣＩＰＮ）を処置するための医薬であって、該ｂｃｌｗ模倣物は、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む内部架橋ポリペプチドであり、該ポリペプチドまたはｂｃｌｗ模倣物は、１型イノシトール１，４，５−トリスリン酸受容体（ＩＰ３Ｒ１）またはＢａｘに結合する、医薬。
【請求項２】
該ヒト対象が、化学療法剤での処置後の末梢性ニューロパシーを有するか、または発症する危険性がある、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
該化学療法剤が
（ａ）微小管標的化剤である；
（ｂ）アルキル化剤である；
（ｃ）アラビノシドである；または
（ｄ）プロテアソームインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、およびＲａｆインヒビターからなる群から選択される、
請求項２に記載の医薬。
【請求項４】
該化学療法剤が
（ｉ）タキサン；
（ｉｉ）パクリタキセル；
（ｉｉｉ）ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビンフルニン、ドセタキセル、ディスコデルモライド、エリュテロビン、サルコジクチン(sarcodictyin)、エポチロン、コルヒチン、コンブレタスタチン(combretastatin)、２−メトキシエストラジオール、およびノスカピン(noscapine)からなる群から選択される微小管標的化剤；
（ｉｖ）オキサリプラチン、ロムスチン、およびカルムスチンからなる群から選択されるアルキル化剤；または
（ｖ）シタラビン
である、請求項２に記載の医薬。
【請求項５】
該ｂｃｌｗタンパク質またはそのＢＨ４ドメイン含有フラグメント、該ポリペプチド、または該ｂｃｌｗ模倣物が、局所投与のために製剤化される、請求項１−４のいずれかに記載の医薬。
【請求項６】
有効量のｂｃｌｗタンパク質またはそのＢＨ４ドメイン含有フラグメント、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはｂｃｌｗ模倣物を含む、化学療法を必要とするヒト対象を処置するための医薬であって、該ｂｃｌｗ模倣物は、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む内部架橋ポリペプチドであり、該医薬は、化学療法剤と組み合わせて使用するためであり、該ポリペプチドまたはｂｃｌｗ模倣物は、１型イノシトール１，４，５−トリスリン酸受容体（ＩＰ３Ｒ１）またはＢａｘに結合する、医薬。
【請求項７】
該化学療法剤が、微小管標的化剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、葉酸類似体、紡錘体毒、白金化合物、エピポドフィロトキシン、抗生物質、ＥＧＦ−Ｒインヒビター、Ｅｐｈ−Ｒインヒビター、ｐ３８／ＪＡＫキナーゼインヒビター、ＰＩ３Ｋインヒビター、ＭＥＫインヒビター、ＭＡＰＫインヒビター、Ｔｒｋインヒビター、プロテアソームインヒビター、およびＲａｆインヒビターからなる群から選択される、請求項６に記載の医薬。
【請求項８】
該化学療法剤がタキサンである、請求項６に記載の医薬。
【請求項９】
該ヒト対象が、
（ａ）急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、急性リンパ芽球性白血病、および慢性リンパ性白血病からなる群から選択される血液学的腫瘍；または
（ｂ）乳癌、卵巣癌、および肺癌からなる群から選択される固形腫瘍
を有する、請求項６−８のいずれかに記載の医薬。
【請求項１０】
（ａ）該化学療法剤および該ｂｃｌｗタンパク質またはそのＢＨ４ドメイン含有フラグメント、該ポリペプチド、または該ｂｃｌｗ模倣物が、ヒト対象への連続投与のためである；または
（ｂ）該化学療法剤および該ｂｃｌｗタンパク質またはそのＢＨ４ドメイン含有フラグメント、該ポリペプチド、または該ｂｃｌｗ模倣物が、ヒト対象への同時投与のためである、
請求項６−９のいずれかに記載の医薬。
【請求項１１】
（ａ）該ｂｃｌｗタンパク質またはそのＢＨ４ドメイン含有フラグメント、該ポリペプチド、または該ｂｃｌｗ模倣物が、該化学療法剤の前に投与される；または
（ｂ）該化学療法剤が、該ｂｃｌｗタンパク質またはそのＢＨ４ドメイン含有フラグメント、該ポリペプチド、または該ｂｃｌｗ模倣物の前に投与される、
請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
メトホルミンとさらに組み合わせて使用するための、請求項６−１１のいずれかに記載の医薬。
【請求項１３】
該ヒト対象が、
（ｉ）感覚ニューロンの軸索において内因性ｂｃｌｗの低下したレベル；
（ｉｉ）感覚ニューロンにおいてＥｐｈＡ４またはＥｐｈ／５受容体の低下したレベル；
（ｉｉｉ）トランスポーターの低下した発現；
（ｉｖ）チューブリンの低下した発現；または
（ｖ）ＮＧＦ、ＢＤＮＦまたはＮＴ３の低下した発現
の１つ以上を有する、請求項６に記載の医薬。
【請求項１４】
該化学療法がタキサンを含む、請求項１３に記載の医薬。
【請求項１５】
ｂｃｌｗタンパク質またはそのＢＨ４ドメイン含有フラグメント、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、またはｂｃｌｗ模倣物を含む、難聴の処置を必要とするヒト対象において難聴を処置するための医薬であって、該ｂｃｌｗ模倣物は、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む内部架橋ポリペプチドであり、該ポリペプチドまたはｂｃｌｗ模倣物は、１型イノシトール１，４，５−トリスリン酸受容体（ＩＰ３Ｒ１）またはＢａｘに結合する、医薬。
【請求項１６】
該ｂｃｌｗタンパク質、該ＢＨ４ドメイン含有フラグメント、該ポリペプチド、または該ｂｃｌｗ模倣物が、
（ａ）前庭窓に注射によって；または
（ｂ）前庭窓に局所的に；または
（ｃ）鼓膜を介して
ヒト対象への投与のために製剤化される、請求項１５に記載の医薬。
【請求項１７】
該ヒト対象が、
（ａ）加齢性難聴；または
（ｂ）騒音による難聴
を有する、請求項１５または１６に記載の医薬。
【請求項１８】
該内部架橋ポリペプチドが、
（ａ）配列番号４−３２および５０−５３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含むか、またはからなる；または
（ｂ）配列番号２、３、４６および４７からなる群から選択されるアミノ酸配列の内部架橋変異体である、
請求項１−１７のいずれかに記載の医薬。
【請求項１９】
該ｂｃｌｗタンパク質またはそのＢＨ４ドメイン含有フラグメント、該ポリペプチド、または該ｂｃｌｗ模倣物が、１６から３０アミノ酸長である、請求項１−１７のいずれかに記載の医薬。
【請求項２０】
該ポリペプチドが、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と比較して１から１０個のアミノ酸置換、挿入、および／または欠失を除けば、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含み、該ｂｃｌｗ模倣物が、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と比較して１から１０個のアミノ酸置換、挿入、および／または欠失を除けば、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と同一であるアミノ酸配列を含む内部架橋ポリペプチドである、請求項１−１７のいずれかに記載の医薬。
【請求項２１】
該置換が、ＢＨ４ドメインの相互作用しない面上のアミノ酸に対応するアミノ酸である、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
該ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインが、配列番号４６または４７のアミノ酸配列からなる、請求項１−２１のいずれかに記載の医薬。
【請求項２３】
配列番号４−３２および５０−５３からなる群から選択される、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含む内部架橋ポリペプチドを含むポリペプチドであって、該ポリペプチドまたはｂｃｌｗ模倣物は、１型イノシトール１，４，５−トリスリン酸受容体（ＩＰ３Ｒ１）またはＢａｘに結合する、ポリペプチド。
【請求項２４】
請求項２３に記載のポリペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２５】
（ａ）配列番号４−３２および５０−５３からなる群から選択される、ｂｃｌｗのＢＨ４ドメインのアミノ酸配列と少なくとも５０％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチドを提供すること、ここで、該ポリペプチドは、１型イノシトール１，４，５−トリスリン酸受容体（ＩＰ３Ｒ１）またはＢａｘに結合する、および
（ｂ）ポリペプチドを架橋すること、
を含む、内部架橋ポリペプチドを製造する方法。