(57)【要約】【課題】  本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）アゴニスト、特にヒトPPARαアイソフォームに対するアゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効な環状アミノフェニルアルカン酸誘導体およびその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。【解決手段】 一般式（1）  【化１】2006101108.tif 000170で表される環状アミノフェニルアルカン酸誘導体およびその薬理上許容される塩を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（1）
【化１】
2006101108.tif 000156
［式中、環Arは置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表し、
YはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）
【化２】
2006101108.tif 000157
（式中、Tは単結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンを表し、
Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、
Aはカルボニル基、酸素原子、硫黄原子、-NR4-（R4は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表す）、一般式（3）
【化３】
2006101108.tif 000158
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR4-を表し、R4は前述したものと同意義を表す）又
は一般式（4）
【化４】
2006101108.tif 000159
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R4は前述したものと同意義を表す）を表す）を表し、
環Wは窒素原子Nを含む飽和複素環を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子又は-(CH2)n-（nは0,1,2を表す）を表し、
Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し、
Qは単結合、メチレン、酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1、R2は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
R3は水素原子又は低級アルキル基を表し、-QCR1R2COOR3は環Wの結合位置のオルト位又はメタ位に置換している。］
で表される環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項２】
前記一般式（１）において、Yが一般式（2a）
【化５】
2006101108.tif 000160
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U1は単結合又はC１〜C4アルキレンを表し、
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式（3）
【化６】
2006101108.tif 000161
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR4-を表し、R4は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）
【化７】
2006101108.tif 000162
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R4は前述したものと同意義を表す）を表す）を表す請求項1記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項３】
前記一般式（１）において、Yが一般式（2b）
【化８】
2006101108.tif 000163
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、
A2は酸素原子、硫黄原子、一般式（3a）
【化９】
2006101108.tif 000164
（式中、R4aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を有し
てもよいアラルキル基を表す）又は一般式（4a）
【化１０】
2006101108.tif 000165
（式中、R4aは前述したものと同意義を表す）を表す）を表す請求項１記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項４】
前記一般式（１）において、Yが一般式（2c）
【化１１】
2006101108.tif 000166
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式（3a）
【化１２】
2006101108.tif 000167
（式中、R4aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を有してもよいアラルキル基を表す）又は一般式（4a）
【化１３】
2006101108.tif 000168
（式中、R4aは前述したものと同意義を表す）を表す）を表す請求項３記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項５】
前記一般式（１）において、Zが酸素原子、硫黄原子又はメチレンで表わされる請求項１〜４のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項６】
前記一般式（１）において、Zがメチレンを表す請求項１〜５のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項７】
前記一般式（１）において、Xが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基又は置換されてもよいアミノ基を表す請求項１〜６のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項８】
前記一般式（１）において、環Arが置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表す請求項１〜7のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項９】
前記一般式（１）において、環Arが、一般式（5）
【化１４】
2006101108.tif 000169
（式中、R5はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、5員若しくは6員の環状アミノ基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基を表し、
R6は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
Gは酸素原子又は硫黄原子を表す）
を表す請求項１〜８のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
前記一般式（１）で表される化合物が、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
2-[3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(S)-2-[3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、又は
(R)-2-[3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
である請求項１記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする医薬品。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか1項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARαアゴニスト。
【請求項１３】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、γデュアルアゴニスト。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、δデュアルアゴニスト。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、γ、δトリプルアゴニスト。
【請求項１６】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARモデュレータ。
【請求項１７】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤。
【請求項１８】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬。
【請求項１９】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬。
【請求項２０】
請求項１〜１０のいずれか１項記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）アゴニスト、特にヒトPPARαアイソフォームに対するアゴニストとして、脂質代謝異常、糖尿病等の治療に有効な環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその付加塩並びにこれらの化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）はステロイド受容体、レチノイド受容体やサイロイド受容体等と同様に核内受容体スーパーファミリーに属するリガンド依存性の転写因子である。また、この受容体には三つのアイソフォーム（α型、γ型およびδ（またはβ）型）が存在し、種々の動物種で同定されている（非特許文献１）。この内PPARαは脂肪酸異化能の高い肝臓や腎臓等に分布しており（非特許文献２）、脂肪酸の代謝や細胞内輸送に関連する遺伝子（例えばアシルCoA合成酵素、脂肪酸結合タンパク質やリポ蛋
白リパーゼ）およびコレステロールや中性脂質の代謝に関連するアポリポ蛋白（AI、AII、CIII）遺伝子の発現を正や負に制御している。PPARγは脂肪細胞に高発現しており脂肪細胞の分化に関与している（非特許文献３）。PPARδは神経細胞を中心として生体内各組織に普遍的に発現している。PPARδの生理的意義については、最近脂肪酸燃焼に関与することが報告されているが（非特許文献４、５）、未だ不明な点が多い。この様にPPARの各アイソフォームは特定の臓器や組織において特異的な機能を果たしている。【０００３】
また、PPARαノックアウトマウスは加齢に伴い高中性脂肪血症を呈し、白色脂肪細胞の増加を主とした肥満になることが報告されている（非特許文献６）。これはPPARαの活性化と血中脂質（コレステロールおよび中性脂質）低下作用との関連を強く示唆している。【０００４】
一方、現在主に使用されている高脂血症治療薬としてはスタチン系薬剤やフィブラート系薬剤が知られている。しかし、スタチン系薬剤は遊離脂肪酸やトリグリセライドの低下作用が弱く、フィブラート系薬剤はコレステロール低下作用が弱い。またフィブラート系薬剤に関しては広範な薬理作用を示すことがその原因と考えられる胃腸障害、発疹、頭痛、肝機能障害、腎機能障害や胆石等の副作用が報告されており、これら副作用を示さない特異的なメカニズムによる高脂血症治療薬の開発が望まれている。【０００５】
このような従来の高脂血症治療薬の現状およびこれまでに判明したPPARαという転写因子の脂質代謝調節機能に関する役割および高脂血症の病態との関わりを考えると、PPARα、特にヒトPPARαにリガンドとして直接結合し、ヒトPPARαを強力に活性化しうる化合物を創製することができれば、極めて特異的なメカニズムによる血中脂質（コレステロールおよび中性脂質の双方）低下作用を示す治療薬となりうることが期待される。【０００６】
PPARαの内因性リガンドとしては、アラキドン酸の代謝物であるLTB4の他にシトクロームP-450による酸化を介して生じるヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE）群のエイコサノイド、特に8-HETE、8-HEPE等が報告されている（非特許文献７）。しかし、これら内在性の不飽和脂肪酸誘導体は代謝的にも化学的にも不安定であり、医薬として供することはできない。【０００７】
一方、PPARαアゴニスト活性が報告されている化合物としては表1記載の式（A）〜（J）の化合物などが知られているが、いずれも本発明の特徴である脂環式アミノ基で置換されたフェニルアルカン酸構造は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。【０００８】
【表１】
2006101108.tif 000002
【０００９】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARαアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献１１には一般式（K）【００１０】
【化１】
2006101108.tif 000003
【００１１】
［式中、Y、Vはメチレン、カルボニル基を表し、F、Gは水素原子、ハロゲン原子などを表し、XはZ又は-B-C(R1R2)-Zを表し、Bは酸素原子、硫黄原子などを表し、Zは-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C6)アルキルなどを表し、R1は水素原子、(C1-C6)アルキル基などを表し、R2は水素原子、(C3-C6)シクロアルキル基などを表し、Eはカルボニル基、スルホニル基、メチレンを表し、Wは結合手、カルボニル基、-N(H)-などを表し、Aはモノ-N-又はジ-N,N-(C1-C6)アルキルアミノ基、(C2-C6)アルカノイルアミノ基、一部あるいは全て飽和されるかあるいは全て不飽和であり、1〜4個の酸素原子、硫黄原子、窒素原子を有してもよい３〜８員環などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は環ＪがY、Vを含む脂環式アミノ基の窒素原子以外の位置で結合することを特徴とする化合物であり、本発明化合物の特徴であるフェニルアルカン酸が脂環式アミノ基の窒素原子に結合する化合物は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。【００１２】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARγアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献１２には一般式（L）【００１３】
【化２】
2006101108.tif 000004
【００１４】
［式中Ｒ１は一般式（L-a）【００１５】
【化３】
2006101108.tif 000005
【００１６】
又は一般式（L-b）【００１７】
【化４】
2006101108.tif 000006
【００１８】
（式中、R5は水酸基、C1〜C9アルコキシ基を表し、R6はC1〜C6アルキル基などを表す）を表し、R2、R3は水素原子、アルキル基などを表し、Xは-CH2-NR8CO-、-N(R8)-COCH2-などを表し、R4はフェニル基、ベンジル基などを表し、R8は水素原子、C1〜C6アルキル基を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られているが、この化合物はビフェニルアルカン酸誘導体であり、本発明化合物とは構造を異にする。【００１９】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献１３には一般式（M）【００２０】
【化５】
2006101108.tif 000007
【００２１】
［式中Lは単結合、またはそれぞれ1以上の置換基を有していてもよいC1ないし6のアルキレン基などを表し、Mは単結合、またはそれぞれ1以上の置換基を有していてもよいC1ないし6のアルキレン基などを表し、Tは単結合などを表し、Wはカルボキシル基を表し、【００２２】
【化６】
2006101108.tif 000008
【００２３】
は単結合または二重結合を表し、Xは単結合、酸素原子などを表し、Yは1以上の置換基を有していてもよく、1以上のヘテロ原子を有していてもよい、5〜14員芳香族基、またはC3ないし7の脂環式炭化水素基を表し、環Zおよび、Uは同一または、異なっていてもよく、さらに1から4の置換基を有していてもよく、1以上のヘテロ原子を有していてもよく、環の一部が飽和されていてもよい5〜14員芳香族基を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、及びPPAR受容体リガンドが報告されている化合物としては特許文献１４には一般式（N）【００２４】
【化７】
2006101108.tif 000009
【００２５】
［式中、環ArI、環ArII、および環ArIIIは独立して、アリール、ヘテロアリールなどを表し、Aは酸素原子、硫黄原子、単結合などを表し、Bは酸素原子、硫黄原子などを表し、Dは酸素原子、硫黄原子、単結合などを表し、Eは単結合またはエチレン基を表し、a、b、c及びeは0〜4を表し、dは0〜５を表し、fは0〜6を表し、R1、R3、R5、R7、R9およびR11は独立して水素原子、ハロゲン原子などを表し、
R2、R4、R6、R8、R10およびR12は独立して-(CH2)q-Xを表し、qは0〜3を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子などを表し、ZはR2102C-、R21CO-などを表し、R21は水素などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、これら化合物（特許文献１３、１４）の環Z、或いは環ArIIには本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。【００２６】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPARアゴニスト活性が報告されている化合物としては、特許文献１５には一般式（O）【００２７】
【化８】
2006101108.tif 000010
【００２８】
［式中、環Aは酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルキル、酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルケニルを表し、R1、R2、
R4、R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基を表し、R3は水素原子、C1〜C6アルキル基を表し、X、Yは酸素原子で置換されてもよいC1〜C6アルキレンを表す］で表される化合物、特許文献１６には一般式(P)【００２９】
【化９】
2006101108.tif 000011
【００３０】
［式中、環Aは酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルキル、酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルケニルを表し、環Bはフェニル基、N、O又はSを含む5〜12員芳香族複素環などを表し、R1はSCF3、OCF2-CF3などを表し、R2は水素原子又はCF3を表し、R4はフェニ
ルなどを表し、R5は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、水酸基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、C1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシ基を表し、R3は水素原子、C1〜C6アルキル基を表し、X、Yは酸素原子で置換されてもよいC1〜C6アルキレンを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、特許文献１７には一般式(Q)【００３１】
【化１０】
2006101108.tif 000012
【００３２】
［式中、環Aは酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルキル、酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルケニルを表し、RはNR1R2、OR1などを表し、R1、R2は水素原子、C1〜C6アルキル基などを表し、R3はC3〜C6シクロアルキル基、C1〜C10アルキル基などを表し、X、Yは酸素原子で置換されてもよいC1〜C6アルキレンを表し、R4は水素原子、C1〜C4アルキル基を表し、R5はC1〜C4アルキル基を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、及び特許文献１８には一般式(R)【００３３】
【化１１】
2006101108.tif 000013
【００３４】
［式中、環Aは酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルキル、酸素原子を含んでもよいC3〜C8シクロアルケニルを表し、R1、R2は水素原子、フッ素原子などを表し、R3は水素原子又はCF3などを表し、Xは酸素原子で置換されてもよいC1〜C6アルキレンを表し、Yは酸素原子、COなどで置換されてもよいC1〜C6アルキレンなどを表し、環BはNO2、塩素原子などで置換されてもよいフェニル基などを表し、R4はC1〜C6アルキル基、フェニル基、ベンジル基を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、これら化合物（特許文献１５〜１８）の環Aには本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基は含まれておらず、またフェニルアルカン酸構造も含まれていない。更に環Aとフェニル基又は環BとがリンカーYを介して結合しており、本発明化合物とは構造
を異にする。【００３５】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、トリグセライド及びコレステロール低下作用が報告されている化合物としては、特許文献１９〜２３には一般式（S）【００３６】
【化１２】
2006101108.tif 000014
【００３７】
［式中、Zは酸素原子又は硫黄原子を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基などを表し、YはZが硫黄原子の場合には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基を表し、Zが酸素原子の場合には水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基とは異なるモルホリノン誘導体であり、また置換基Xにアルカン酸構造は含まれておらず本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。【００３８】
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、p38MAPキナーゼ阻害活性を有する化合物として特許文献２４には一般式（T）【００３９】
【化１３】
2006101108.tif 000015
【００４０】
［式中、A環はC5〜C10の単環または二環式炭化水素環などを表し、R1はCOOR11などで置換されたC1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基などを表し、R2はC1〜C8アルキル基などを表し、GおよびJはそれぞれ独立して炭素原子、窒素原子などを表し、EはC1〜C8アルキレン基、C2〜C8アルケニレン基などを表し、B環はC5〜C10の単環または二環式炭化水素環などを表し、R3はC1〜C8アルキル基、C2〜C8アルケニル基などを表し、mは0または1〜5の整数を表し、nは0または1〜7の整数を表し、lは0または1〜12の整数を表し、R11は水素原子などを表し、【００４１】
【化１４】
2006101108.tif 000016
【００４２】
は単結合または二重結合を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基とは異なる環状アミド誘導体であり、また特許明細書の実施例中に記載されているフェニルアルカン酸誘導体は全てパラ置換であり、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。【００４３】
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、β3アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する化合物として特許文献２５には一般式（U）【００４４】
【化１５】
2006101108.tif 000017
【００４５】
［式中、環Aは芳香環又はヘテロ環を表し、Xは-OCH2-、-SCH2-、又は結合手を表し、T1は(CH2)mを表し、T2は(CH2)nを表し、Tは結合手、置換基R11で置換されてもよいC1〜6アルキル基などを表し、R1、R2、R3はそれぞれ独立して水素原子、C1〜6アルキル基などを表し、R4は水素原子、C1〜6アルキル基などを表し、R5はCOOR6、一般式(U-a)【００４６】
【化１６】
2006101108.tif 000018
【００４７】
(式中、Y、Zはそれぞれ独立してNR7、O又はSを表し、R6は水素原子、R11、R12、R13で置換されてもよいC1〜6アルキル基などを表し、破線部分は単結合又は二重結合を表す)などを表し、mは1〜3を表し、nは1〜3を表し、R6は水素原子、炭素数１〜６のアルキル基などを表し、R11、R12、R13はそれぞれ独立してC1〜6アルキル基、ハロゲン原子などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物はアミノエタノール構造を特徴とする化合物であり、また特許明細書の実施例中に記載されている環状アミノ基で置換されたフェニルアルカン酸誘導体は、環状アミノ基がフェニルアルカン酸のパラ位に置換した化合物のみであり、本発明化合物とは構造が異なる。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。【００４８】
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、カルシウム受容体アンタゴニスト活性を有する化合物として特許文献２６には一般式（V）【００４９】
【化１７】
2006101108.tif 000019
【００５０】
［式中、mは0〜2の整数を表し、nは1〜3の整数を表し、Xはシアノ基、ニトロ基などを表し、Yは塩素原子、フッ素原子などを表し、Q及びZは独立して水素原子、R1、SO2R１’、C(O)OR１”などを表し、Aは水酸基、ハロゲン原子などで置換されてもよいフェニル基またはナフチル基を表し、R1、R１’、R１”は独立して水素原子、C1-4アルキル基などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物のPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。また特許明細書中には環状アミノ基で置換されたフェニルアルカン酸誘導体は全く記載されていない。【００５１】
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、ファクターXa阻害活性を有する化合物として特許文献２７には一般式（W）【００５２】
【化１８】
2006101108.tif 000020
【００５３】
［式中、R0はR2で置換されてもよいアリール基などを表し、Q、Q’は結合手、カルボニルなどを表し、Xは結合手、3〜7員のヘテロアリール基などを表し、WはR1で置換されてもよい5-14員のアリール基、酸素原子、窒素原子、硫黄原子を1-4個含んでもよく、R1で置換されてもよい4-15員環などを表し、U、Gは結合手、-(CH2)m、-(CH2)m-O-(CH2)m-などを表し、Vは6〜14員のアリール基、結合手などを表し、MはR14で置換されてもよいC6-C14のアルキル基、水素原子などを表し、R1はハロゲン原子、ニトロ基などを表し、R2はハロゲン、ニトロ基などを表し、R14はハロゲン原子、OH、COOHなどを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、及び特許文献２８には一般式（X）【００５４】
【化１９】
2006101108.tif 000021
【００５５】
［Aは0〜2個のR1で置換されてもよいフェニル基、C1〜C6アルキル基、C3〜C8シクロアルキル基などを表し、Yは結合手、-C(=O)-などを表し、Dは結合手、0〜2のR1aで置換されたフェニル基などを表し、Eは-N(R5)-C(=O)-、-C(=O)-N(R5)-などを表し、Gは結合手、-CR7R8-などを表し、Jは一般式（X-a）【００５６】
【化２０】
2006101108.tif 000022
【００５７】
（式中、R11、R11a、R11bは独立して水素原子、水酸基などを表す）などを表し、Zは0〜2のR1bで置換されたフェニル基、0〜2のR1bで置換されたナフチル基などを表し、Lは水素原子、シアノ基、C(=O)NR12R13、C(=NR12)NR12R13などを表し、R1はハロゲン原子、C1-4アルキル基などを表し、R1aはハロゲン原子、C1-4アルキル基などを表し、R1bはハロゲン原子、−OCH2-COOR2bなどを表し、R2bは水素原子、C1-4アルキル基などを表し、R12、R13は独立して水素原子、C1-4アルキル基などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、及び特許文献２９には一般式（Y）【００５８】
【化２１】
2006101108.tif 000023
【００５９】
［式中、R1、R2、R3は、同一又は異なって水素原子、水酸基などを表し、Rは一般式（S-a）【００６０】
【化２２】
2006101108.tif 000024
【００６１】
（式中、R4は水素原子、水酸基などを表し、R5は水素原子、シアノ基などを表し、R6は水素原子、低級アルキル基、カルボキシル基などを表し、X2は酸素原子、硫黄原子などを表し、X3は-(CH2)m-を表し、X4は-CO-、-C(=NH)-、又は【００６２】
【化２３】
2006101108.tif 000025
【００６３】
などを表し、X5は炭素数1乃至6のアルキレンなどを表し、R6はカルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基などを表し、kは0又は1を表し、mは0又は1乃至3の整数を表す）などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし特許文献２７、２８の化合物にはPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されておらず、また特許明細書の実施例中には環状アミノ基で置換されたフェニルアルカン酸誘導体は記載されていない。また、特許文献２９の化合物は、本発明の特徴であるフェニルアルカン酸とは異なるピリジルアルカン酸またはキノリルアルカン酸であり、また特許明細書中に記載されている脂環式アミノ基は1,4-置換ピペリジル基のみであり、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。【００６４】
また、本発明と類似の構造を有する化合物としては、インテグリン阻害活性を有する化合物として特許文献３０には一般式（Z）【００６５】
【化２４】
2006101108.tif 000026
【００６６】
［式中、g、h、Iはそれぞれ独立して0または1を表し、Alkはアルキレンを表し、Uはアミジノ基、グアニジノ基、-(G-Alk)k-C(Q)-N(R)R1(式中、Gは単結合、酸素原子などを表し、Qは酸素原子、硫黄原子などを表し、Rは水素原子、アルキル基などを表し、R1はアルキ
ル基、アリール基などを表し、kは0, 1を表す)などを表し、Vは一般式(Z-a)、【００６７】
【化２５】
2006101108.tif 000027
【００６８】
一般式(Z-aa)【００６９】
【化２６】
2006101108.tif 000028
【００７０】
(式中、W1は酸素原子、硫黄原子などを表し、W3、W4、W5、W6はNまたはC-R4を表し、W7は窒素原子などを表し、R4は水素原子、ハロゲン原子などを表し、R6は水素原子、ハロゲン原子などを表す)などを表し、Aは一般式(Z-b)、【００７１】
【化２７】
2006101108.tif 000029
【００７２】
一般式(Z-bb)【００７３】
【化２８】
2006101108.tif 000030
【００７４】
(式中、X1は窒素原子、C-Hを表し、X2はC-Hなどを表し、Y1は-C(O)-、-C(S)-などを表し、Z2は酸素原子、硫黄原子などを表し、n、mはそれぞれ独立して0、1、2であり、且つn+m=
1、2、3、4を表し、rは1、2を表し、R8、R9、R10、R11はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基などを表し、Bは一般式(Z-c)【００７５】
【化２９】
2006101108.tif 000031
【００７６】
(式中、R15は水素原子、アルキル基などを表し、R17は水素原子、アルキル基、アリール基などを表し、R16、R18はそれぞれ独立して水素原子、アルキル基を表し、Eはカルボキシル基、アミド基などを表す)（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は本発明化合物の特徴である脂環式アミノ基とは異なる環状アミド誘導体などであり、また置換基Uはアミジノ基、グアニジノ基などの官能基であり、本発明の構造的特徴であるアルカン酸は含まれておらず、本発明化合物とは構造を異にする。また、特許明細書の実施例中には中間体として、フェニルアルカン酸誘導体が記載されているが、これら化合物は環状アミド基で置換されたフェニルアルカン酸構造であり、本発明化合物とは構造が異なる。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。【００７７】
また、本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリンαvβ3拮抗作用を有する化合物として特許文献３１には一般式（ZA）【００７８】
【化３０】
2006101108.tif 000032
【００７９】
［式中、Aは水素原子、少なくとも一つの窒素原子を含む飽和または不飽和の5〜7員複素環式基などを表し、Xは-NH-、-CH2-、または結合を表し、Bは不飽和結合を有してもよいC1-6アルキレン、ピロリジン、ピペリジンなどを表し、Dは-CONR4CHR5CHR6-、-CHR5CHR6-などを表し、Rbは水素原子、ハロゲン原子などを表し、Rcは水素原子、C1-6アルキル基などを表し、R4は水素原子、C1-6アルキル基などを表し、R5、R6は同一または異なって水素原子などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物はPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。また特許明細書の実施例中には環状アミノ基で置換されたフェニルアルカン酸は記載されていない。【００８０】
また本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリンαvβ3拮抗作用を有する化合物として特許文献３２には一般式（AA）【００８１】
【化３１】
2006101108.tif 000033
【００８２】
［式中、Aは二つの窒素原子を含む飽和または不飽和の５〜７員複素環式基などを表し、Dは結合、-NR4-（R4は水素原子、C1-6アルキル基を表す）などを表し、XはCHまたはNを表し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基などを表し、R8はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基などを表し、QはC=Oなどを表し、R9は水素原子、C1-6アルキル基などを表し、Jは結合または炭素数１〜３個のアルキレン鎖を表し、R10は水素原子、水酸基などを表し、R11は水素原子、アラルキル基などを表し、mは0〜5の整数を表し、nは0〜4の整数を表し、pは0〜3の整数を表し、qは0〜3の整数を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、及び特許文献３３には一般式（AB）【００８３】
【化３２】
2006101108.tif 000034
【００８４】
［式中、Aは少なくとも一つの窒素原子を含む飽和または不飽和の５〜７員複素環式基などを表し、Dは-NR4-（R4は水素原子、C1-6アルキル基を表す）、-O-などを表し、ZはCHまたはNを表し、R7はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基などを表し、R8はC1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基などを表し、QはC=Oなどを表し、R9は水素原子、C1-6アルキル基などを表し、Jは結合または炭素数１〜３個のアルキレン鎖を表し、R10は水素原子、水酸基などを表し、R11は水素原子または１または２個のフェニル基により置換されてもよいC1-6アルキル基を表し、mは0〜5の整数を表し、nは0〜4の整数を表し、pは3または4を表し、qは0〜3の整数を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかしこれら化合物は、フェニル基とカルボキシル基が窒素原子を含むリンカーで結合しており、本発明化合物の特徴である環状アミノで置換されたフェニルアルカン酸と異なる。またPPARαアゴニスト活性に関する報告も全く記載されていない。【００８５】
また本発明化合物と類似の構造を有する化合物としては、インテグリンαvβ3拮抗作用を有する化合物として特許文献３４には一般式（AC）【００８６】
【化３３】
2006101108.tif 000035
【００８７】
［式中、Qは一般式（AC-a）【００８８】
【化３４】
2006101108.tif 000036
【００８９】
（式中、R7は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R13は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R19は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、Xはハロゲン原子、シアノ基などを表し、ｐは０〜４の整数を表し、tは０〜５の整数を表す）などを表し、E、G、L及びMはそれぞれ独立して水素原子、C1-8アルキル基などを表し、Jは水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R1はハロゲン原子、(CH2)0-4CO2R16などで置換されてもよいフェニル基などを表し、R2は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R3、R6はそれぞれ独立して水素原子、C1-8アルキル基などを表し、R16は水素原子、C1-8アルキル基などを表し、m、n、pはそれぞれ独立して０〜４の整数を表し、oは２〜５の整数を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は環状アミノ基にアミノアルキルアミノ基が結合することを特徴とする化合物であり、また特許明細書の実施例中にフェニルアルカン酸誘導体は記載されておらず、本発明化合物とは構造を異にする。更にPPARαアゴニスト活性に関する報告も全く記載されていない。【００９０】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、PPAR受容体リガンドが報告されている化合物としては特許文献３５には一般式（AD）【００９１】
【化３５】
2006101108.tif 000037
【００９２】
［式中、環ArI及び環ArIIは独立して、アリール、ヘテロアリールなどを表し、Aは酸素原子、硫黄原子、一般式（AD-a）【００９３】
【化３６】
2006101108.tif 000038
【００９４】
（式中、ｈは1〜4を表し、R14、R15、及びR16は水素原子、アルキル基などを表すか、R14及びR15は窒素原子と共に5員または6員のヘテロ環などを表す）などを表し、Bは酸素原子、硫黄原子などを表し、Eは単結合またはエチレン基を表し、a及びdは0〜6を表し、b及びcは0〜4を表し、R1、R3、R5、及びR7は独立して水素原子、ハロゲン原子などを表し、
R2、R4、R6、及びR8およびR12は独立して-(CH2)q-Xを表し、qは0〜3を表し、Xは水素原子、ハロゲン原子などを表し、ZはR2102C-、R21CO-などを表し、R21は水素などを表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、この化合物は一般式（AF-a）で表される環状アミノ基がリンカーを介して環ArIIに結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。更に特許明細書の実施例中に環状アミノ基を有する化合物は記載されていない。【００９５】
また、本発明化合物と類似の構造を有し、脂質低下作用が報告されている化合物としては、特許文献３６には一般式（AE）【００９６】
【化３７】
2006101108.tif 000039
【００９７】
［式中、Arはナフチル基、ピリジル基などを表し、Xは-CO-、又は-SO2-を表し、Yは【００９８】
【化３８】
2006101108.tif 000040
【００９９】
を表し、Qは-O-又は単結合を表し、Zは1〜3のアルキレン基又は-CR5R6-（式中、R5、R6はアルキル基を表す）を表し、R4は水酸基又は-NH(CH2)mCOOH（式中、mは1〜3の数を表す）を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物、及び特許文献３７には一般式（AF）【０１００】
【化３９】
2006101108.tif 000041
【０１０１】
［式中、Arはナフチル基、ピリジル基などを表し、Yは【０１０２】
【化４０】
2006101108.tif 000042
【０１０３】
を表し、Qは-O-又は単結合を表し、Zは1〜3のアルキレン基又は-CR5R6-（式中、R5、R6はアルキル基を表す）を表し、R4は水酸基又は-NH(CH2)mCOOH（式中、mは1〜3の数を表す）を表す］（置換基の説明については一部を抜粋した）で表される化合物が知られている。しかし、これら化合物は、置換基Ar-X又はAr-CO-がフェニル基に対して環Yの４位窒素原子に結合しており、本発明化合物とは構造を異にする。更にこれら化合物はPPARαアゴニスト活性に関する報告は全く記載されていない。
【特許文献１】WO00/23407号パンフレット
【特許文献２】WO00/75103号パンフレット
【特許文献３】WO01/40207号パンフレット
【特許文献４】WO02/38553号パンフレット
【特許文献５】WO02/28821号パンフレット
【特許文献６】WO02/064549号パンフレット
【特許文献７】WO03/051821号パンフレット
【特許文献８】WO03/059875号パンフレット
【特許文献９】WO2004/010936号パンフレット
【特許文献１０】WO2004/010992号パンフレット
【特許文献１１】WO2004/048334号パンフレット
【特許文献１２】WO03/055867号パンフレット
【特許文献１３】WO02/098840号パンフレット
【特許文献１４】WO00/64876号パンフレット
【特許文献１５】WO03/020269号パンフレット
【特許文献１６】WO2004/075815号パンフレット
【特許文献１７】WO2004/076402号パンフレット
【特許文献１８】WO2004/076447号パンフレット
【特許文献１９】特開昭52-83676号公報
【特許文献２０】特開昭51-149234号公報
【特許文献２１】特開昭51-149235号公報
【特許文献２２】特開昭51-146478号公報
【特許文献２３】特開昭51-146479号公報
【特許文献２４】WO03/043988号パンフレット
【特許文献２５】WO02/06232号パンフレット
【特許文献２６】WO00/09132号パンフレット
【特許文献２７】W002/051831号パンフレット
【特許文献２８】WO00/71515号パンフレット
【特許文献２９】特開2000-136190公報
【特許文献３０】WO01/44230号パンフレット
【特許文献３１】WO01/054726号パンフレット
【特許文献３２】WO01/027090号パンフレット
【特許文献３３】WO01/027082号パンフレット
【特許文献３４】WO98/57638号パンフレット
【特許文献３５】WO00/64888号パンフレット
【特許文献３６】WO93/12086号パンフレット
【特許文献３７】EP0607536号パンフレット
【非特許文献１】Proc. Natl. Acad. Sci., 1992, 89, 4653
【非特許文献２】Endocrinology, 1995, 137, 354
【非特許文献３】J. Lipid. Res., 1996, 37, 907
【非特許文献４】Nat. Med., 1998, 4, 1046.
【非特許文献５】Cell, 2003, 113, 159.
【非特許文献６】J. Biol. Chem., 1998, 273, 29577
【非特許文献７】Proc. Natl. Acad. Sci., 1997, 94, 312
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０１０４】
本発明の課題は上記した公知の化合物とは化学構造が異なり、強いPPARαアゴニスト活性を有し、かつ生体内において強力な効果を示す化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０１０５】
本発明者らは、高脂血症治療薬として有効性、持続性および安全性の高い構造上新規な薬物の創製を目的として、かかるヒトPPARαの脂質代謝に関する特異的な役割に着目し、鋭意研究を重ねた結果、本発明の新規な環状アミノフェニルアルカン酸誘導体とそれらの付加塩が優れたヒトPPARα転写活性化作用を有し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示すことを見出した。【０１０６】
すなわち、本発明は以下の（1）〜（20）に関する。
（１）  一般式（1）【０１０７】
【化４１】
2006101108.tif 000043
【０１０８】
［式中、環Arは置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表し、
YはC1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン、C2〜C4アルキニレン又は一般式（2）【０１０９】
【化４２】
2006101108.tif 000044
【０１１０】
（式中、Tは単結合、C1〜C4アルキレン、C2〜C4アルケニレン又はC2〜C4アルキニレンを表し、
Uは単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、
Aはカルボニル基、酸素原子、硫黄原子、-NR4-（R4は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基を表す）、一般式（3）【０１１１】
【化４３】
2006101108.tif 000045
【０１１２】
（式中、L-1は単結合、酸素原子又は-NR4-を表し、R4は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）【０１１３】
【化４４】
2006101108.tif 000046
【０１１４】
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R4は前述したものと同意義を表す）を表す）を表し、
環Wは窒素原子Nを含む飽和複素環を表し、
Zは酸素原子、硫黄原子又は-(CH2)n-（nは0,1,2を表す）を表し、
Xは水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロ
ゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、置換されてもよいアミノ基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよい5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基
を有してもよいアリールオキシ基又は置換基を有してもよいアラルキルオキシ基を表し、
Qは単結合、メチレン、酸素原子又は硫黄原子を表し、
R1、R2は同一又は相異なって水素原子又はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、
R3は水素原子又は低級アルキル基を表し、-QCR1R2COOR3は環Wの結合位置のオルト位又はメタ位に置換している。］で表される環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１１５】
（２）  前記一般式（１）において、Yが一般式（2a）【０１１６】
【化４５】
2006101108.tif 000047
【０１１７】
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、
A1は酸素原子、硫黄原子、一般式（3）【０１１８】
【化４６】
2006101108.tif 000048
【０１１９】
（式中、L1は単結合、酸素原子又は-NR4-を表し、R4は前述したものと同意義を表す）又は一般式（4）【０１２０】
【化４７】
2006101108.tif 000049
【０１２１】
（式中、L2は単結合又は酸素原子を表し、R4は前述したものと同意義を表す）を表す）を表す前記（１）記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１２２】
（３）  前記一般式（１）において、Yが一般式（2b）【０１２３】
【化４８】
2006101108.tif 000050
【０１２４】
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U1は単結合又はC1〜C4アルキレンを表し、
A2は酸素原子、硫黄原子、一般式（3a）【０１２５】
【化４９】
2006101108.tif 000051
【０１２６】
（式中、R4aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を有し
てもよいアラルキル基を表す）又は一般式（4a）【０１２７】
【化５０】
2006101108.tif 000052
【０１２８】
（式中、R4aは前述したものと同意義を表す）を表す）を表す前記（１）記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１２９】
（４）  前記一般式（１）において、Yが一般式（2c）【０１３０】
【化５１】
2006101108.tif 000053
【０１３１】
（式中、T1は単結合、C1〜C4アルキレン又はC2〜C4アルケニレンを表し、U2は単結合又はメチレンを表し、
A3は一般式（3a）【０１３２】
【化５２】
2006101108.tif 000054
【０１３３】
（式中、R4aは水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいアルキル基又は置換基を有し
てもよいアラルキル基を表す）又は一般式（4a）【０１３４】
【化５３】
2006101108.tif 000055
【０１３５】
（式中、R4aは前述したものと同意義を表す）を表す）を表す前記（１）記載の環状アミ
ノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１３６】
（５）  前記一般式（１）において、Zが酸素原子、硫黄原子又はメチレンを表す前記（１）〜（４）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１３７】
（６）  前記一般式（１）において、Zがメチレンを表す前記（１）〜（５）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１３８】
（７）  前記一般式（１）において、Xが水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基又は置換されてもよいアミノ基を表す前記（１）〜（６）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１３９】
（８）  前記一般式（１）において、環Arが置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基を表す前記（１）〜（７）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１４０】
（９）  前記一般式（１）において、環Arが、一般式（5）【０１４１】
【化５４】
2006101108.tif 000056
【０１４２】
（式中、R5はハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、環状アルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、置換されてもよいアミノ基、5員若しくは6員の環状アミノ基、置換基を有してもよいアリール基又は置換基を有してもよい5員若し
くは6員の芳香族複素環基を表し、
R6は水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基又はシクロアルキル基を表し、
Gは酸素原子又は硫黄原子を表す）を表す前記（１）〜（８）のいずれかに記載の環状
アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１４３】
（１０）  前記一般式（１）で表される化合物が、
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]
ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]
ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリ
ジン-1-イル]フェニル酢酸、
2-[3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、
(S)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(R)-2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(S)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピ
ペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(R)-3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピ
ペリジン-1-イル]フェニル酢酸、
(S)-2-[3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸、又は
(R)-2-[3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノ
キシ]-2-メチルプロピオン酸、
である前記（１）記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩、【０１４４】
（１１）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする医薬品、【０１４５】
（１２）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARαアゴニスト、【０１４６】
（１３）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、γデュアルアゴニスト、【０１４７】
（１４）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、δデュアルアゴニスト、【０１４８】
（１５）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とするPPARα、γ、δトリプルアゴニスト、【０１４９】
（１６）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の1種類以上を有効成分とするPPARモデュレータ、【０１５０】
（１７）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする脂質低下剤、【０１５１】
（１８）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする動脈硬化の予防あるいは治療薬、【０１５２】
（１９）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１類以上を有効成分とする糖尿病の予防あるいは治療薬、【０１５３】
（２０）  前記（１）〜（１０）のいずれかに記載の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体及びその薬理上許容される塩の１種類以上を有効成分とする肥満の予防あるいは治療薬、に関するものである。
【発明の効果】
【０１５４】
本発明の新規な環状アミノフェニルアルカン酸誘導体とその付加塩は優れたヒトPPARα転写活性化作用を有し、かつ生体内において優れた脂質低下作用を示す。【０１５５】
これら本発明の化合物は、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬として有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５６】
本発明の一般式(1)で表される化合物の、該式中の定義を以下に具体的に説明する。【０１５７】
『ハロゲン原子』とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。【０１５８】
『低級アルキル基』とは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピルなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6のものが挙げられる。【０１５９】
『シクロアルキル基』とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの炭素数3〜7のものが挙げられる。【０１６０】
『低級アルコキシ基』とは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、i-プロポキシなどの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜5のものが挙げられる。【０１６１】
『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基』とは、前記低級アルキル基、及びクロロメチル基、トリフルオロメチルなどハロゲン原子で置換された低級アルキル基が挙げられる。【０１６２】
『ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基』とは、前記低級アルコキシ基、及びトリフルオロメトキシ基などハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基が挙げられる。【０１６３】
『アリール基』とは、フェニル基、ナフチル基などの芳香族炭化水素基が挙げられる。【０１６４】
『アリールオキシ基』とは、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。【０１６５】
『アラルキル基』とは、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基、フェネチル基、フェニルプロピル基などが挙げられる。【０１６６】
『アラルキルオキシ基』とは、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基などが挙げられる。【０１６７】
『5員若しくは6員の芳香族複素環基及びその縮合環基』における『5員若しくは6員の芳香族複素環基』とは、窒素、酸素、硫黄原子を１〜３個含有し得る5員もしくは6員の芳香族環基であり、例えば、フラニル基、チエニル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、ピラチル基などが挙げられ、『その縮合環基』とは、上記『5員若しくは6員の芳香族複素環基』のベンゼン縮合環あるいは上記『5員若しくは6員の芳香族複素環基』より任意に選ばれた2つの環より成る縮合環基であり、例えば、インドリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリル基、キノキサリル基、イミダゾピリジル基、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリミジル基などが挙げられる。
『置換されてもよいアミノ基』とは、アセチル基などのアシル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基などのハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル基、フェニルスルホニル基、トリルスルホニル基などの置換されてもよいアリールスルホニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい低級アルキル基、置換基を有してもよいフェニル基、置換基を有してもよいアラルキル基によって置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。
『5員若しくは6員の環状アミノ基』とは、ピロリジル基、ピペリジル基、ピペラジル基、モルホリル基、チオモルホリル基などが挙げられる。【０１６８】
『置換基を有してもよいアリール基』、『置換基を有してもよい５員若しくは６員の複素環及びその縮合環』、『置換基を有してもよいアラルキル基』、『置換基を有してもよいアラルキルオキシ基』、『置換基を有してもよいアリールオキシ基』における『置換基』とは、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン原子で置換されてもよい低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルコキシカルボニル基、ニトロ基、置換されてもよいアミノ基、５員若しくは６員の環状アミノ基、シアノ基、カルボキシル基、アルデヒド基、置換基を有してもよいアリール基、置換基を有してもよいアラルキル基、置換基を有してもよいアラルキルオキシ基、置換基を有してもよいアリールオキシ基、置換基を有してもよい５員若しくは６員の芳香族複素環基及びその縮合環基が挙げられ、『低級アルキルチオ基』とは、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜5のものが挙げられ、『低級アルコキシカルボニル基』とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などの直鎖若しくは分岐した炭素数1〜6のものが挙げられる。ここで言う置換基とは上記で説明した『置換基』を指す。【０１６９】
本発明の一般式（1）で表される化合物は、必要に応じて薬理上許容される塩とすることができる。薬理上許容される塩としては、例えば、『塩酸、臭化水素酸、硫酸』等との無機酸塩、『酢酸、フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、クエン酸、メタンスルホン酸、トシル酸』等との有機酸塩、および『ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩』等の塩基との塩が挙げられる。【０１７０】
また、本発明の一般式（1）で表される化合物及びその薬理上許容される塩は、その分子内塩、それらの無水物、水和物または溶媒和物であってもよい。【０１７１】
また、本発明における一般式（1）で表される化合物には、不斉炭素に基づく光学異性体、幾何異性体、立体異性体、互変異性体などが含まれるが、そのような異性体及びそれらの混合物はすべてこの発明の範囲内に含まれるものである。【０１７２】
本発明化合物である一般式（1）で表される化合物は、製造法１に示す方法あるいは公知の方法の組合せによって製造することができる。【０１７３】
［製造法1］【０１７４】
【化５５】
2006101108.tif 000057
【０１７５】
［式中、Eは脱離基を表し、R3aは低級アルキル基を表し、環Ar、R1、R2、Q、W、X、Y、Zは前述したものと同意義を表す］
ここで、Eで表される脱離基としては、ハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、p-トリルスルホニルオキシ基などのスルホニルオキシ基、トリメチルスタニル基などのトリアルキルスタニル基、(HO)2B-などが挙げられる。【０１７６】
一般式（6）及び一般式（7）から一般式（1a）への変換（工程1−A）は、一般式（7）の脱離基Eがハロゲン原子、スルホニルオキシ基を表す場合、適当な溶媒、例えばトルエン、1,4-ジオキサン、ｔ-ブチルアルコール、N,N-ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンなどのリガンド、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert-ブトキシド、カリウム  tert-ブトキシド、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、酢酸パラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などのパラジウム触媒、あるいはビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル(0)などのニッケル触媒を用いて、室温〜120℃で12〜48時間反応させることで行うことができる。【０１７７】
また、脱離基Eがハロゲン原子の場合、適当な溶媒、例えばトルエン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、イソプロパノール、1,2-ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン等中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸セシウム、リン酸三カリウムなどの塩基存在下、必要に応じてヨウ化銅（I）、臭化銅（I）などの第一銅塩、必要に応じてプロリン、N-メチルグリシン、エチレングリコール、エチレンジアミンなどのリガンド、必要に応じてテトラブチルアンモニウムヨージドなどの相間移動触媒を用いて、室温〜160℃で1〜70時間反応させることで行うことができる。【０１７８】
一般式（7）の脱離基Eがトリアルキルスタニル基、(HO)2B-を表す場合、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等中、トリエチルアミン、ピリジン、2,6-ルチジン、テトラブチルアンモニウムフロリドなどの塩基、および酢酸銅（II）の存在下、必要に応じてモレキュラーシーブス、必要に応じて適当な反応助剤、例えばピリジンN-オキシド、1,1,6,6-テトラメチルピペリジニルオキシラジカル、ミリスチン酸などのコオキシダントを用いて、0〜60℃で6〜70時間反応させることで行うことができる。【０１７９】
一般式（1a）から一般式（1b）への変換（工程1-B）は、無溶媒、あるいは適当な溶媒
、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、0〜100℃で１〜48時間加水分解することで行うことができる。【０１８０】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1c）および一般式（1d）で表される化合物は製造法２に示す合成法でも合成できる。【０１８１】
［製造法2］【０１８２】
【化５６】
2006101108.tif 000058
【０１８３】
［式中、R2aはハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキル基を表し、R7、R8は同一又は相異なって低級アルキル基を表し、Jは脱離基を表し、PG1は保護基又は水素原子を表し、波線はE-体又はZ-体を表し、環Ar、R1、R3、W、X、Y、Z、Eは前述したものと同意義を表す］【０１８４】
ここで、Jで表される脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p-トリルスルホニルオキシ基などの低級アルキル基で置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基などが挙げられ、PG1で表される保護基としては、アセチル基などのアシル基、tert-ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基などの置換基を有してもよいアラルキル基、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基などのシリル基などが挙げられる。【０１８５】
一般式（6）及び一般式（8）から一般式（9）への変換（工程2-A）は、工程1-Aと同様にして行うことができる。【０１８６】
一般式（9）及び一般式（10）から一般式（11）への変換（工程2-B）、及び一般式（11）から一般式（1c）への変換（工程2-C）は、公知の方法、例えば『有機合成化学協会誌、37巻、903〜913頁(1979年)』に記載されている方法により行うことができる。【０１８７】
例えば、一般式（9）及び一般式（10）から一般式（11）への変換（工程2-B）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの塩基存在下、室温〜100℃で、１〜24時間反応させることで行うことができる。【０１８８】
また一般式（10）を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン中、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基存在下、一般式（9）と-78℃〜室温で反応させた後、精製することなく無水酢酸等の酸無水物、あるいは塩化アセチル等の酸ハライドと-78℃〜室温で3〜10時間反応させ、次いで適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム
tert-ブトキシド等の塩基を用いて、0〜100℃で3〜30時間反応させることでも行うことができる。【０１８９】
また、一般式（11）から一般式（1c）への変換（工程2-C）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、酢酸、塩酸、硫酸などの酸を用いて、0〜100℃で0.5〜12時間反応
させることで行うことができる。【０１９０】
一般式（1c）及び一般式（12）から一般式（1d）への変換（工程2-D）は、一般式（1c）を適当な溶媒、例えばテトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれら混液等中、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの塩基存在下、一般式（12）と-78℃〜120℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。【０１９１】
一般式（6）及び一般式（13）から一般式（14）への変換（工程2-E）は、工程1-Aと同様にして行うことができる。【０１９２】
一般式（14）において、PG1が保護基を表す化合物から一般式（15）への変換（工程2-F）は、公知の方法、例えば『Protecting
Groups in Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999年））』などに従い脱保護することで行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。【０１９３】
一般式（15）から一般式（16）への変換（工程2-G）は、まず、一般式（15）を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれら混液中、必要に応じてトリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化チオニルなどのハロゲン化剤を用い、-20〜80℃で0.5〜6時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、-20〜60℃で0.5〜3時間反応させた後、適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、あるいはベンゼン-水などの二相系中、必要に応じて18-クラウンエーテル-6などの触媒あるいはテトラブチルアンモニウムクロリドなどの相間移動触媒存在下、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのシアン化塩を用いて、0〜100℃で1〜12時間反応させることにより行うことができる。【０１９４】
また一般式（15）を適当な溶媒、例えばジメチルスルホキシド等中、トリフェニルホスフィン、四塩化炭素存在下、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムなどのシアン化塩を用いて、室温〜加熱還流下で、1〜12時間反応させることでも行うことができる。【０１９５】
一般式（16）から一般式（1c）への変換（工程2-H）は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、あるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、0〜200℃で１〜48時間加水分解することで行うことができる。【０１９６】
一般式（9）から一般式（15）への変換（工程2-I）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル或いはこれら混液等中、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウムなどの還元剤を用い、0〜100℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。【０１９７】
一般式（15）から一般式（9）への変換（工程2-J）は、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等中、二酸化マンガンなどの酸化剤を用いて、0〜60℃で0.5〜24時間反応させることで行うことができる。【０１９８】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1e）および一般式（1f）で表される化合物は製造法３に示す合成法でも合成できる。【０１９９】
［製造法3］【０２００】
【化５７】
2006101108.tif 000059
【０２０１】
［式中、X1はハロゲン原子を表し、R9は低級アルキル基を表し、環Ar、R1、R2a、R3a、W、X、Y、Z、波線は前述したものと同意義を表す］【０２０２】
一般式（9a）から一般式（18）への変換（工程3-A）は、一般式（17a）を用いたWittig反応、あるいは一般式（17b）を用いたHorner-Wadsworth-Emmons反応により行うことができ、例えば、一般式（17a）又は一般式（17b）を、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、一般式（9a）と-78〜120℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。【０２０３】
一般式（18）から一般式（1e）への変換（工程3-B）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、パラジウム活性炭、パラジウム活性炭エチレンジアミン複合体、白金活性炭、酸化白金、ロジウム担持アルミナなどの金属触媒存在下、常圧〜0.5MPaの水素雰囲気下で、0〜80℃にて0.5〜12時間還元することで行うことができる。【０２０４】
一般式（1e）から一般式（1f）への変換（工程3-C）は、工程2-Dと同様にして行うことができる。【０２０５】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1g）で表される化合物は製造法４にし示す合成法でも合成できる。【０２０６】
［製造法4］【０２０７】
【化５８】
2006101108.tif 000060
【０２０８】
［式中、Jaは脱離基を表し、R10、R11、R12は同一又は相異なってアリール基、低級アルキル基を表し、環Ar、R1、R2、R3a、W、X、Y、Z、波線は前述したものと同意義を表す］【０２０９】
ここで、Jaで表される脱離基としては、ハロゲン原子、アセトキシ基、ベンゾイル基などのアシルオキシ基などが挙げられる。【０２１０】
一般式（15a）から一般式（19）への変換（工程4-A）は、一般式（19）の脱離基Jaがハロゲン原子を表す場合、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化チオニルなどのハロゲン化剤を用い、-20〜80℃で0.5〜6時間反応させるこ
とで行うことができる。また一般式（19）の脱離基Jaがアシルオキシ基を表す場合、適当な溶媒、例えば酢酸エチル、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、適当なアシル化剤、例えば無水酢酸、塩化アセチル、塩化ベンゾイル等を用い、-20〜60℃で0.5〜6時間反応させることで行うことができる。【０２１１】
一般式（19）及び一般式（20）から一般式（1g）への変換（工程4-B）は公知の方法、例えば『Tetrahedron Letters 38巻 2645〜2648頁（1997年）』に記載されている方法により行うことができる。【０２１２】
例えば、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、過塩素酸マグネシウム、マグネシウムビストリフルオロメタンスルホニルイミド、四塩化チタン、四塩化スズ等のルイス酸を用いて、-20〜80℃で1〜24時間反応させることで行うことができる。【０２１３】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1h）で表される化合物は製造法５に示す合成法でも合成できる。【０２１４】
［製造法5］【０２１５】
【化５９】
2006101108.tif 000061
【０２１６】
［式中、Jbは脱離基又は水酸基を表し、Qaは酸素原子、硫黄原子を表し、環Ar、R1、R2、R3、W、X、Y、Z、E、PG1、波線は前述したものと同意義を表す］【０２１７】
ここで、Jbで表される脱離基としては、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基などのハロゲン原子で置換されてもよい低級アルキルスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p-トリルスルホニルオキシ基などの低級アルキル基で置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基などが挙げられる。【０２１８】
一般式（6）及び一般式（21）から一般式（22）への変換（工程5-A）は、工程1-Aと同様にして行うことができる。【０２１９】
一般式（22）において、PG1が保護基を表す化合物から一般式（23）への変換（工程5-B）は、工程2-Fと同様にして行うことができる。【０２２０】
一般式（23）および一般式（24）から一般式（1h）への変換（工程5-C）は、一般式（24）の置換基Jbが脱離基を表す場合、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシドなどの塩基を用いて、室温〜150℃で1〜48時間反応させることで行うことができる。【０２２１】
また、一般式（24）の置換基Jbが水酸基を表す場合、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、0〜60℃で3〜24時間反応させるか、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、室温〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。【０２２２】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1i）で表される化合物は製造法６に示す合成法によっても合成できる。【０２２３】
［製造法6］【０２２４】
【化６０】
2006101108.tif 000062
【０２２５】
［式中、Aaは酸素原子、硫黄原子、-NR4-を表し、環Ar、J、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4は前述したものと同意義を表す］【０２２６】
一般式（25）及び一般式（26）から一般式（1i）への変換（工程6-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトンあるいはこれらの混液等中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムtert-ブトキシド、ピリジン、トリエチルアミン、N,N-ジメチルアニリンなどの塩基存在下、必要に応じて適当なヨウ化塩、例えばヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等を添加して、-15〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。【０２２７】
一般式（27）及び一般式（28）から一般式（1i）への変換 (工程6-B)は工程6-Aと同様の方法により行うことができる。【０２２８】
一般式（25a）から一般式（27）への変換（工程6-C）は、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等等中、必要に応じて、ピリジンなどの塩基存在下、塩化チオニル、オキシ塩化リン、臭化チオニルなどのハロゲン化剤を用い、-20〜80℃で0.5〜6時間反応させるか、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基存在下、適当なスルホニル化剤、例えばメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無水物等を用い、-20〜60℃で0.5〜3時間反応させることにより行うことができる。【０２２９】
また、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン、必要に応じてイミダゾールの存在下、四臭化炭素、四塩化炭素、あるいはヨウ素を用い、-20〜60℃で0.5〜6時間反応させることによっても行うことができる。【０２３０】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1j）で表される化合物は製造法７に示す合成法によっても合成できる。
［製造法7］【０２３１】
【化６１】
2006101108.tif 000063
【０２３２】
［式中、環Ar、Q、U、W、X、Z、R1、R2、R3aは前述したものと同意義を表す］
一般式（25a）及び一般式（28a）から一般式（1j）への変換（工程7-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどの有機リン化合物存在下、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボン酸ジピペリジンなどの親電子剤を用いて、0〜60℃で3〜24時間反応させるか、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、ヘキサン、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、シアノメチレントリブチルホスホラン、シアノメチレントリメチルホスホランなどのホスホラン化合物を用いて、室温〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。【０２３３】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1k）で表される化合物は製造法８に示す合成法によっても合成できる。【０２３４】
［製造法8］【０２３５】
【化６２】
2006101108.tif 000064
【０２３６】
［式中、Taは単結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレン、C2〜C3アルキニレンを表し、Uaは単結合、C1〜C3アルキレン、C2〜C3アルケニレンを表し、環Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4は前述したものと同意義を表す］【０２３７】
一般式（25b）及び一般式（29）から一般式（1k）への変換（工程8-A）は、適当な溶媒、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランあるいはこれらの混液等中、必要に応じて塩酸、臭化水素酸、酢酸などの酸、あるいは塩化アルミニウム、塩化亜鉛などのルイス酸の存在下、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用い、0〜60℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。【０２３８】
一般式（30）及び一般式（28b）から一般式（1k）への変換 (工程8-B)は、工程8-Aと同様の方法により行うことができる。【０２３９】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1l）及び一般式（1m）で表される化合物は製造法９に示す合成法によっても合成できる。【０２４０】
［製造法9］【０２４１】
【化６３】
2006101108.tif 000065
【０２４２】
［式中、Mはリチウム原子、銅原子、−Mg X1（X1はハロゲン原子を表す）を表し、環Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4は前述したものと同意義を表す］【０２４３】
一般式（31）及び一般式（28b）から一般式（1l）への変換（工程9-A）は、適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基、必要に応じてN-ヒドロキシベンゾトリアゾール、
N-ヒドロキシスクシンイミドや3,4-ジヒドロ-3-ヒドロキシ-4-オキソ-1,2,3-ベンゾトリアジンなどの反応助剤存在下、ジシクロヘキシルカルボジイミド、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩、シアノリン酸ジエチル、ジフェニルリン酸アジド、カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤を用いて、-15〜120℃で1〜24時間反応させることにより行うことができる。【０２４４】
また、一般式（31）を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸、クロロ炭酸エチルなどを用い、-15〜50℃で5分〜3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミドあるいはこれらの混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下に一般式（28b）と、-15〜50℃で30分〜6時間反応させることによっても行うことができる。【０２４５】
一般式（31）及び一般式（32）から一般式（1m）への変換（工程9-B）は、まず一般式（31）を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸、クロロ炭酸エチルなどを用い、-15〜50℃で５分〜3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えばトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンあるいはこれらの混液等中、一般式（32）と、-78〜50℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。【０２４６】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1m）で表される化合物は製造法１０に示す合成法によっても合成できる。【０２４７】
［製造法10］【０２４８】
【化６４】
2006101108.tif 000066
【０２４９】
［式中、R13、R14、R15は同一又は相異なって低級アルキル基又はアリール基を表し、環Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、Jは前述したものと同意義を表す］【０２５０】
一般式（33）及び一般式（34）から一般式（35）への変換 (工程10-A)は、無溶媒、或いは適当な溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、アセトニトリルあるいはこれら混液等中、必要に応じてヨウ化亜鉛等のルイス酸を用いて、0〜60℃で3〜24時間反応させることにより行うことができる。【０２５１】
一般式（27）及び一般式（35）から一般式（1m）への変換 (工程10-B)は、まず一般式（35）を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、N,N-ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシドなどの塩基存在下、一般式（27）と-78〜60℃で1〜12時間反応させた後、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、あるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸を用いて、0〜100℃で１〜48時間反応させることで行うことができる。【０２５２】
一般式（36）及び一般式（34）から一般式（37）への変換 (工程10-C)は工程10-Aと同様の方法により行うことができる。【０２５３】
一般式（37）及び一般式（26）から一般式（1m）への変換 (工程10-D)は工程10-Bと同様の方法により行うことができる。【０２５４】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1n）で表される化合物は製造法１１に示す合成法によっても合成できる。【０２５５】
［製造法11］【０２５６】
【化６５】
2006101108.tif 000067
【０２５７】
［式中、環Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4は前述したものと同意義を表す］
一般式（25b）及び一般式（38）から一般式（1n）への変換 (工程11-A)は工程9-Aと同様の方法により行うことができる。【０２５８】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1o）で表される化合物は製造法１２に示す合成法によっても合成できる。【０２５９】
［製造法12］【０２６０】
【化６６】
2006101108.tif 000068
【０２６１】
［式中、Abは酸素原子、-NR4-を表し、環Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4は前述したものと同意義を表す］【０２６２】
一般式（25c）及び一般式（39）から一般式（1o）への変換（工程12-A）は、適当な溶媒、例えば酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、0〜100℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。【０２６３】
一般式（25c）及び一般式（28b）から一般式（1o）への変換（工程12-B）は、適当な溶媒、例えば酢酸エチル、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、カルボニルジイミダゾールを用いて0〜60℃で0.5〜12時間反応させることで行うことができる。【０２６４】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1p）で表される化合物は製造法１３示す合成法によっても合成できる。【０２６５】
［製造法13］【０２６６】
【化６７】
2006101108.tif 000069
【０２６７】
［式中、環Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R2、R3a、R4は前述したものと同意義を表す］【０２６８】
一般式（25b）及び一般式（28c）から一般式（1p）への変換（工程13-A）は工程12-Bと同様の方法により行うことができる。【０２６９】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1q）及び一般式（1r）で表される化合物は製造法１４に示す合成法によっても合成できる。【０２７０】
［製造法14］【０２７１】
【化６８】
2006101108.tif 000070
【０２７２】
［式中、Jcはハロゲン原子を表し、p、qは同一又は相異なって0、1、2（但しp+qは0、1、2を表す）であり、kは2、3、4を表し、環Ar、Q、W、X、Z、R1、R2、R3aは前述したものと同意義を表す］【０２７３】
一般式（27a）及び一般式（40）から一般式（1q）への変換（工程14-A）は、まず一般式（27a）を無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ベンゼンあるいはこれらの混液等中、トリフェニルホスフィン、亜リン酸トリエチルなどの有機リン化合物を用いて、0〜120℃で1〜１２時間反応させた後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、カリウムtert-ブトキシド、水酸化ナトリウムなどの塩基存在下、一般式（40）と-78〜120℃で1〜12時間反応させることで行うことができる。【０２７４】
一般式（30a）及び一般式（41）から一般式（1q）への変換 (工程14-B)は工程14-Aと同様の方法により行うことができる。【０２７５】
一般式（1q）から一般式（1r）への変換 (工程14-C)は工程3-Bと同様の方法により行うことができる。【０２７６】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1s）で表される化合物は製造法１５に示す合成法によっても合成できる。【０２７７】
［製造法15］【０２７８】
【化６９】
2006101108.tif 000071
【０２７９】
［式中、環Ar、Q、W、X、Z、R1、R2、R3a 、Jc、p、qは前述したものと同意義を表す］【０２８０】
一般式（27a）及び一般式（42）から一般式（1s）への変換（工程15-A）は、適当な溶媒、例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミドあるいはこれらの混液等中、水素化ナトリウム、n-ブチルリチウム、リチウムアミド、炭酸カリウムなどの塩基存在下、必要に応じてヨウ化ナトリウム、ヨウ化銅（I）、テトラブチルアンモニウムヨージドなどを添加して、-78℃〜室温で1〜12時間反応させることで行うことができる。【０２８１】
製造法1、2、5において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6a）で表される化合物は製造法16に示す合成法により合成できる。【０２８２】
［製造法16］【０２８３】
【化７０】
2006101108.tif 000072
【０２８４】
［式中、PG2は保護基を表し、環Ar、T、U、W、Z、Aa、Jは前述したものと同意義を表す］【０２８５】
ここで、PG2で表される保護基としては、アセチル基、トリフルオロアセチル基などのアシル基、tert-ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアリールオキシカルボニル基、ベンジル基、p-メトキシベンジル基などの置換基を有してもよいアラルキル基などが挙げられる。【０２８６】
一般式（43）及び一般式（26）から一般式（45）への変換 (工程16-A)は工程6-Aと同様の方法により行うことができる。【０２８７】
一般式（44）及び一般式（28）から一般式（45）への変換 (工程16-B)は工程6-Bと同様の方法により行うことができる。【０２８８】
一般式（43a）から一般式（44）への変換（工程16-C）は工程6-Cと同様の方法により行うことができる。【０２８９】
一般式（45）から一般式（6a）への変換（工程16-D）は、公知の方法、例えば『Protecting Groups in Organic Synthesis（John
Wily and Sons刊（1999））』などに従い脱保護することで行うことができる。【０２９０】
例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。【０２９１】
製造法16において、一般式（45）で表される化合物のうち、一般式（45a）で表される化合物は製造法17に示す合成法によっても合成できる。【０２９２】
［製造法17］【０２９３】
【化７１】
2006101108.tif 000073
【０２９４】
［式中、環Ar、U、W、Z、PG2は前述したものと同意義を表す］【０２９５】
一般式（43a）及び一般式（28a）から一般式（45a）への変換（工程17-A）は工程7-Aと同様の方法により行うことができる。【０２９６】
製造法16において、一般式（45）で表される化合物のうち、一般式（45b）で表される
化合物は製造法18に示す合成法によっても合成できる。【０２９７】
［製造法18］【０２９８】
【化７２】
2006101108.tif 000074
【０２９９】
［式中、環Ar、T、Ta、U、Ua、W、Z、R4、PG2は前述したものと同意義を表す］【０３００】
一般式（43b）及び一般式（29）から一般式（45b）への変換（工程18-A）は工程8-Aと同様の方法により行うことができる。【０３０１】
一般式（46）及び一般式（28b）から一般式（45b）への変換（工程18-B）は工程8-Bと同様の方法により行うことができる。【０３０２】
製造法1、2、5において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6b）で表される化合物は製造法19に示す合成法により合成できる。【０３０３】
［製造法19］【０３０４】
【化７３】
2006101108.tif 000075
【０３０５】
［式中、環Ar、T、U、W、Z、R4、PG2は前述したものと同意義を表す］【０３０６】
一般式（47）及び一般式（28b）から一般式（48）への変換（工程19-A）は工程9-Aと同様の方法により行うことができる。【０３０７】
一般式（48）から一般式（6b）への変換（工程19-B）は工程16-Dと同様の方法により行うことができる。【０３０８】
製造法1、2、5において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式（6c）で表される化合物は製造法20に示す合成法により合成できる。【０３０９】
［製造法20］【０３１０】
【化７４】
2006101108.tif 000076
【０３１１】
［式中、環Ar、T、U、W、Z、J、R13、R14、R15、PG2は前述したものと同意義を表す］【０３１２】
一般式（44）及び一般式（35）から一般式（49）への変換（工程20-A）は工程10-Bと同様の方法により行うことができる。【０３１３】
一般式（50）及び一般式（34）から一般式（51）への変換（工程20-B）は工程10-Cと同様の方法により行うことができる。【０３１４】
一般式（51）及び一般式（26）から一般式（49）への変換（工程20-C）は工程10-Dと同様の方法により行うことができる。【０３１５】
一般式（49）から一般式（6c）への変換（工程20-D）は工程16-Dと同様の方法により行うことができる。【０３１６】
製造法1、2、5において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6d）で表される化合物は製造法21に示す合成法により合成できる。【０３１７】
［製造法21］【０３１８】
【化７５】
2006101108.tif 000077
【０３１９】
［式中、環Ar、T、U、W、Z、R4、PG2は前述したものと同意義を表す］【０３２０】
一般式（43b）及び一般式（38）から一般式（52）への変換（工程21-A)は工程11-Aと同様の方法により行うことができる。【０３２１】
一般式（52）から一般式（6d）への変換（工程21-B)は工程16-Dと同様の方法により行うことができる。【０３２２】
製造法1、2、5において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6e）で表される化合物は製造法22に示す合成法により合成できる。【０３２３】
［製造法22］【０３２４】
【化７６】
2006101108.tif 000078
【０３２５】
［式中、環Ar、Aｂ、T、U、W、Z、R4、PG2は前述したものと同意義を表す］【０３２６】
一般式（43c）及び一般式（39）から一般式（53）への変換（工程22-A)は工程12-Aと同様の方法により行うことができる。【０３２７】
一般式（43c）及び一般式（28b）から一般式（53）への変換（工程22-B)は工程12-Bと同様の方法により行うことができる。【０３２８】
一般式（53）から一般式（6e）への変換（工程22-C）は工程16-Dと同様の方法により行うことができる。【０３２９】
製造法1、2、5において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6f）で表される化合物は製造法23に示す合成法により合成できる。【０３３０】
［製造法23］【０３３１】
【化７７】
2006101108.tif 000079
【０３３２】
［式中、環Ar、T、U、W、Z、R4、PG2は前述したものと同意義を表す］【０３３３】
一般式（43b）及び一般式（28c）から一般式（54）への変換（工程23-A）は工程13-Aと同様の方法により行うことができる。【０３３４】
一般式（54）から一般式（6f）への変換（工程23-B）は工程16-Dと同様の方法により行うことができる。【０３３５】
製造法1、2、5において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6g）、（6h）で表される化合物は製造法24に示す合成法により合成できる。【０３３６】
［製造法24］【０３３７】
【化７８】
2006101108.tif 000080
【０３３８】
［式中、環Ar、W、X、Z、Jc、PG2、p、q、kは前述したものと同意義を表す］【０３３９】
一般式（44a）及び一般式（40）から一般式（55）への変換（工程24-A）は工程14-Aと同様の方法により行うことができる。【０３４０】
一般式（46a）及び一般式（41）から一般式（55）への変換（工程24-B）は工程14-Bと同様の方法により行うことができる。【０３４１】
一般式（55）から一般式（6g）への変換（工程24-C）は工程16-Dと同様の方法により行うことができる。【０３４２】
一般式（55）から一般式（56）への変換（工程24-D）は工程14-Cと同様の方法により行うことができる。【０３４３】
一般式（56）から一般式（6h）への変換（工程24-E）は工程16-Dと同様の方法により行うことができる。【０３４４】
一般式（6g）から一般式（6h）への変換（工程24-F）は工程14-Cと同様の方法により行うことができる。【０３４５】
製造法1、2、5において、一般式（6）で表される化合物の内、一般式（6i）で表される化合物は製造法25に示す合成法により合成できる。【０３４６】
［製造法25］【０３４７】
【化７９】
2006101108.tif 000081
【０３４８】
［式中、環Ar、W、X、Z、Ra、Jc、PG2、p、qは前述したものと同意義を表す］【０３４９】
一般式（44a）及び一般式（42）から一般式（57）への変換（工程25-A）は工程15-Aと同様の方法により行うことができる。【０３５０】
一般式（57）から一般式（6i）への変換（工程25-B）は工程16-Dと同様の方法により行うことができる。【０３５１】
製造法6〜15において、一般式（60）、（61）で表される化合物は製造法26に示す合成法により合成できる。【０３５２】
［製造法26］【０３５３】
【化８０】
2006101108.tif 000082
【０３５４】
［式中、PG3は保護基又は水素原子を表し、Acは酸素原子、硫黄原子、-NR4-、-OOC-、-OCH2-を表し、Q、U、W、X、Z、R１、R2、R3ａ、R4、Eは前述したものと同意義を表す］【０３５５】
ここで、PG3で表される保護基としては、アセチル基、トリフルオロアセチルなどのアシル基、tert-ブトキシカルボニル基などの低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などの置換基を有してもよいアラアルキルオキシカルボニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基などの置換基を有してもよいアラルキル基、トリメチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリルなどのシリル基、フタロイル基などが挙げられる。【０３５６】
一般式（58）及び一般式（7）から一般式（59）への変換（工程26-A）は工程1-Aと同様の方法により行うことができる。【０３５７】
一般式（59）においてPG3が保護基を表す化合物から一般式（60）への変換（工程26-B）は公知の方法、例えば『Protecting
Groups in  Organic Synthesis（John Wily and Sons刊（1999））』などに従い脱保護することで行うことができる。【０３５８】
例えば、酸、塩基、紫外線、ヒドラジン、テトラブチルアンモニウムフロリド、トリメチルシリルヨージドなどを使用する方法、還元法などが挙げられる。【０３５９】
一般式（60）のうち、Acが-OCH2-である化合物から一般式（61）への変換（工程26-C）は、適当な溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルあるいはこれらの混液等中、トリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基、ジメチルスルホキシド、必要に応じてトリフルオロ酢酸などの酸存在下、塩化オキサリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、三酸化硫黄、無水酢酸などの求電子剤を用いて、-78〜50℃で15分〜6時間反応させることで行うことができる。【０３６０】
また、適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル等中、Dess-Martinペルヨージナン（1,1,1-トリス（アセトキシ）-1,1-ジヒドロ-1,2-ベンズヨードオキソル-3-(1H)-オン）を用いるか、或いは4-メチルモルホリン
N-オキシド存在下にテ
トラプロピルアンモニウムパールテネートを用いて、0〜50℃で10分〜36時間反応させることによっても合成できる。【０３６１】
また、適当な溶媒、例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トルエン等中、次亜塩素酸ナトリウムなどの共酸化剤、臭化カリウムなどの反応助剤、及び炭酸水素ナトリウム水溶液などの緩衝液存在下で2,2,6,6-テトラメチルピペリジン
N-オキシドを用いて、0〜50℃で0.5〜6時間反応を行うことによっても合成できる。一般式（60）において、Acが酸素原子を表す化合物は、公知の方法、例えば『実験化学講座（丸善刊）』などに従い、Gabriel反応なを用いてAcがNHを表す化合物に変換できる。【０３６２】
製造法26において、一般式（59）で表される化合物の内、一般式（59a）、（59b）で表される化合物は製造法27に示す合成法によっても合成できる。【０３６３】
［製造法27］【０３６４】
【化８１】
2006101108.tif 000083
【０３６５】
［式中、Ac、U、W、X、Z、R１、R2a、R3ａ、R7、R8、E、J、PG3、波線は前述したものと同意義を表す］【０３６６】
一般式（58）及び一般式（8）から一般式（62）への変換（工程27-A）は工程2-Aと同様の方法により行うことができる。【０３６７】
一般式（62）及び一般式（10）から一般式（63）への変換（工程27-B）は工程2-Bと同様の方法により行うことができる。【０３６８】
一般式（63）から一般式（59a）への変換（工程27-C）は工程2-Cと同様の方法により行うことができる。【０３６９】
一般式（59a）及び一般式（12）から一般式（59b）への変換（工程27-D）は工程2-Dと同様の方法により行うことができる。【０３７０】
一般式（58）及び一般式（13）から一般式（64）への変換（工程27-E）は工程2-Eと同様の方法により行うことができる。【０３７１】
一般式（64）から一般式（65）への変換（工程27-F）は工程2-Fと同様の方法により行うことができる。【０３７２】
一般式（65）から一般式（66）への変換（工程27-G）は工程2-Gと同様の方法により行うことができる。【０３７３】
一般式（66）から一般式（59a）への変換（工程27-H）は、無溶媒、あるいは適当な溶媒、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、あるいはこれらの混液等中、塩酸、硫酸、硝酸などの酸、あるいは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの塩基を用いて、0〜200℃で１〜48時間加水分解した後、メタノール、エタノールなどのアルコール中、硫酸、塩酸などの酸を用いて、室温〜100℃で0.5〜12時間エステル化するか、適当な溶媒、例えばN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、アセトンなどの溶媒等中、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムなどの塩基存在下、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルなどの低級アルキルハライドを用いて0〜100℃で0.5〜12時間エステル化することで行うことができる。【０３７４】
一般式（65）から一般式（62）への変換（工程27-J）は工程2-Jと同様の方法により行うことができる。【０３７５】
一般式（62）から一般式（65）への変換（工程27-I）は工程2-Iと同様の方法により行うことができる。【０３７６】
製造法26において、一般式（59）で表される化合物の内、一般式（59c）、（59d）で表される化合物は製造法28に示す合成法によっても合成できる。【０３７７】
［製造法28］【０３７８】
【化８２】
2006101108.tif 000084
【０３７９】
［式中、Ac、U、W、X、X1、Z、R１、R2a、R3ａ、R9、PG3、波線は前述したものと同意義を表す］【０３８０】
一般式（62a）から一般式（67）への変換（工程28-A）は工程3-Aと同様の方法により行うことができる。【０３８１】
一般式（67）から一般式（59c）への変換（工程28-B）は工程3-Bと同様の方法により行うことができる。【０３８２】
一般式（59c）から一般式（59d）への変換（工程28-C）は工程3-Cと同様の方法により行うことができる。【０３８３】
製造法26において、一般式（59）で表される化合物の内、一般式（59e）で表される化合物は製造法29に示す合成法によっても合成できる。【０３８４】
［製造法29］【０３８５】
【化８３】
2006101108.tif 000085
【０３８６】
［式中、Ac、Ja、U、W、X、Z、R１、R2、R3ａ、R10、R11、R12、PG3、波線は前述したものと同意義を表す］【０３８７】
一般式（65a）から一般式（68）への変換（工程29-A）は工程4-Aと同様の方法により行うことができる。【０３８８】
一般式（68）及び一般式（20）から一般式（59e）への変換（工程29-B）は工程4-Bと同様の方法により行うことができる。【０３８９】
製造法26において、一般式（59）で表される化合物の内、一般式（59f）で表される化合物は製造法30に示す合成法によっても合成できる。【０３９０】
［製造法30］【０３９１】
【化８４】
2006101108.tif 000086
【０３９２】
［式中、Ac、E、Jb、Qa、U、W、X、Z、R１、R2、R3ａ、PG1、PG3は前述したものと同意義を表す］【０３９３】
一般式（58）及び一般式（21）から一般式（69）への変換（工程30-A）は工程5-Aと同様の方法により行うことができる。【０３９４】
一般式（69）から一般式（70）への変換（工程30-B）は工程5-Bと同様の方法により行うことができる。【０３９５】
一般式（70）及び一般式（24a）から一般式（59f）への変換（工程30-C）は工程5-Cと同様の方法により行うことができる。【０３９６】
一般式（1）で表される化合物のうち、一般式（1t）で表される化合物は製造法3１に示す合成法によっても合成できる。【０３９７】
［製造法31］【０３９８】
【化８５】
2006101108.tif 000087
【０３９９】
［式中、Adは酸素原子、-NR４-を表し、環Ar、Q、T、U、W、X、Z、R1、R1、R2、R3a、R4は前述したものと同意義を表す］【０４００】
一般式(31)及び一般式(28d)から一般式(1t)への変換（工程31-A）は、まず、一般式(31)を適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、ピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチル
アミノ)ピリジンなどの塩基存在下、ジフェニルホスホン酸アジドなどのホスホン酸アジドを用いて、室温〜15O℃で3〜12時間反応させてカルボキシル基をイソシアナート基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式(28d)と、0〜150℃で0.5〜12時間反応させることにより行うことができる。【０４０１】
また、一般式(31)を、無溶媒あるいは適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミンなどの塩基存在下、塩化チオニル、臭化チオニル、無水酢酸、クロロ炭酸エチルなどを用い、-15〜50℃で5分〜3時間反応させてカルボキシル基を酸塩化物、酸臭化物、酸無水物等の反応性誘導基とした後、適当な溶媒、例えば水、アセトン、1,4-ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタンあるいはこれらの混液等中、必要に応じて18-クラウン-6などの反応助剤存在下、アジ化ナトリウムなどアジ化塩、あるいはトリメチルシリルアジドなどのシリルアジドを用いて、0〜50℃で0.5〜6時間反応後、適当な溶媒、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、室温〜150℃で3〜12時間反応させてイソシアナート基とした後、適当な溶媒、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサンあるいはこれら混液等中、必要に応じてピリジン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、4-(ジメチルアミノ)ピリジンなどの塩基存在下、一般式(28d)と、0〜150℃で0.5〜12時間反応させることにより行うことができる。一般式（1）で表される化合物のうち、一般式(1v)で表される化合物は製造法32に示す合成法によっても合成できる。【０４０２】
［製造法32］【０４０３】
【化８６】
2006101108.tif 000088
【０４０４】
［式中、p、q、k、環Ar、Q、W、X、Z、R1、R2は前述したものと同意義を表す］【０４０５】
一般式(1u)から一般式(1v)への変換(工程32-A)は工程14-Cと同様の方法により行うことができる。【０４０６】
製造法1、2、5において、一般式（6）で表される化合物のうち、一般式(6j)で表される化合物は製造法33に示す合成法により合成できる。【０４０７】
［製造法33］【０４０８】
【化８７】
2006101108.tif 000089
【０４０９】
式中、環Ar、T、U、W、Z、Ad、PG2は前述したものと同意義を表す］【０４１０】
一般式（27）及び一般式(28d)から一般式(71)への変換(工程33-A)は工程31-Aと同様の方法により行うことができる。一般式（71）から一般式（6j）への変換（工程33-B）は工程16-Dと同様の方法により行うことができる。【０４１１】
製造法1〜33において、一般式（26）、（28）、（29）、（32）、（33）、及び（38）〜（42）で表される環Arを有する化合物は、公知の方法、例えば『Heterocyclic
Chemistry（Chapman and Hall 刊（1995））』、『Synthetic Communication, 20(16),
2537-2547(1990)』、『Heterocycles, 47(2), 857-864(1998)』、『Journal of Organic
Chemistry, 61(19), 6496-6497(1996)』、『Journal of American Chemical Society, 71,
2328(1949)』、『Synthesis Communication, 19(16), 2921-2924(1989)』などに従い合成することができる。【０４１２】
製造法1〜33に示した化合物の置換基X、R4は公知の方法、例えば『実験化学講座（丸善刊）』などに従い変換できる。【０４１３】
例えば、置換Xがニトロ基を表す化合物は、鉄粉末、亜鉛粉末など金属を用いる還元法、あるいはパラジウム活性炭などを用いる還元法により、置換Xがアミノ基を表す化合物へ変換でき、置換R4が水素原子を表す化合物は、ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルを用いるアルキル化反応、アセトアルデヒドなどのアルデヒド及び水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いる還元的アミノ化反応により置換基R4がアルキル基を表す化合物に変換できる。【０４１４】
一般式（1）で表される化合物の各光学異性体は光学活性な原料化合物を用いて、前述の製造法1〜33により合成することができる。【０４１５】
また一般式（1）で表されるラセミ体を、光学活性な酸あるいは塩基を用いての分別再結晶、あるいは光学活性なアルコール誘導体や光学活性なオキサゾリジノン誘導体と反応させて得られるジアステレオメリックなエステル誘導体やオキサゾリジノン誘導体を分別再結晶又はクロマトグラフィ−の手法により分離した後加水分解することによっても合成することができる。【０４１６】
更に一般式（1）で表されるラセミ体を、光学分割用充填剤を使用するクロマトグラフィ−の手法により分離し製造することもできる。
実施例
本発明を下記実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【０４１７】
＜実施例1＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０４１８】
工程 1a） N-[ (1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４１９】
【化８８】
2006101108.tif 000090
【０４２０】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（507 mg, 2.00 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメチルアミン（429
mg, 2.00 mmol）、1‐ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（368 mg, 2.40 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.528 mL, 4.80 mmol）を加えた。室温で４時間攪拌した後、反応液に5% クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル
= 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色アモルファスの表題化合物を851 mg(95%)得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.42-1.51 (11H, m), 1.60-1.72
(1H, m), 1.78-1.96 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.05-3.86 (6H, m), 6.59 (1H, brs),
7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０４２１】
工程 1b） N-(ピペリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４２２】
【化８９】
2006101108.tif 000091
【０４２３】
N-[ (1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（2.78
g, 6.18 mmol）をメタノール（30 mL）に溶解し、氷冷攪拌下、5.7 mol/L 塩化水素-メタノール溶液（50 mL）を加えた。氷冷で10分間攪拌後、室温で3時間攪拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣に水を加え、mol/L
水酸化ナトリウム水溶液で中和した。塩化ナトリウムを飽和させた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色粉末の表題化合物を2.09
g（97%）得た。【０４２４】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.10 (1H, m), 1.26-1.37
(1H, m), 1.53-1.74 (3H, m), 2.18 (1H, dd, J = 9.8, 11.6 Hz), 2.40 (1H, dt, J =
2.4, 11.6 Hz), 2.59 (3H, s), 2.77-2.83 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 2.4, 11.6
Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.1Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.6
Hz), 8.30 (1H, t, J = 5.5 Hz).【０４２５】
工程 1c) N-[1-(2-ホルミルフェニル)ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４２６】
【化９０】
2006101108.tif 000092
【０４２７】
N-(ピペリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（175 mg, 0.500 mmol）、2-フルオロベンズアルデヒド（0.109
mL, 1.00 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド溶液（5 mL）に、炭酸カリウム（138 mg, 1.00 mmol）及びヨウ化テトラブチルアンモニウム（18.5
mg, 0.0500 mmol）を加えた後、140℃加熱下、4時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH > 8とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 4 : 1→1 : 1）で精製し、黄色粉末の表題化合物を139 mg(61%)得た。【０４２８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.21-1.33 (1H, m), 1.76-1.95
(3H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.68-2.73 (1H, m), 2.73 (3H, s), 2.89 (1H, td, J =
11.6, 3.1 Hz), 3.22-3.25 (1H, m), 3.28-3.32 (1H, m), 3.43-3.47 (2H, m), 6.00
(1H, t, J = 5.5 Hz), 7.09-7.12 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, td,
J = 7.9, 1.8 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz),
10.26(1H, s).
FAB+(m/z): 454(M+H).【０４２９】
工程 1d) (E )- N-[1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド及び(Z
)- N-[1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４３０】
【化９１】
2006101108.tif 000093
【０４３１】
N-[1-(2-ホルミルフェニル)ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（139 mg,
0.306 mmol）のテトラヒドロフラン溶液（3 mL）に、メチルメチルスルフィニルメチルスルフィド（0.0456 mL, 0.367 mmol）及び40%ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド
メタノール溶液（0.167 mL, 0.367 mmol）を加えた後、加熱還流下、3時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン : 酢酸エチル =2 : 1）で精製し、淡黄色油状物の表題化合物(Z )-体を56.0 mg(33%)、淡黄色粉末の表題化合物(E )-体を59.3
mg(35%)得た。【０４３２】
(Z )- N-[1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14-1.22 (1H, m), 1.80-1.90
(3H, m), 2.00(3H, s), 2.30-2.36 (2H, m), 2.70 (3H, s), 2.73 (3H, s), 2.89 (1H,
td, J = 11.6, 3.1 Hz), 3.06-3.09 (1H, m), 3.24-3.26 (2H, m), 3.57-3.65 (1H, m),
7.00-7.08 (3H, m), 7.33(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.88 (2H, d, J = 8.6 Hz),7.95(1H, s), 8.09(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).【０４３３】
(E)- N-[1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38-1.48 (1H, m), 1.77-1.84
(3H, m), 2.19-2.26 (1H, m),2.28(3H, s), 2.70 -2.74(7H, m), 2.78-2.84 (1H, m),
2.97-3.05 (2H, m), 3.39 (1H, dt, J = 13.4, 4.9 Hz), 3.55-3.63 (1H, m), 6.88
(1H, brs), 7.09-7.13 (2H, m), 7.37(1H, td, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.42 (2H, d, J =
8.6 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.03(1H, s), 8.13(1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz).【０４３４】
工程 1e） 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０４３５】
【化９２】
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【０４３６】
(Z )- N-[1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド（56.0
mg, 0.100 mmol）の10%塩酸メタノール溶液(2 mL)を、室温で6時間攪拌した。溶媒を留去し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH
> 8とした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 10 : 1→2 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を36.7 mg(74%)得た。【０４３７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.35 (1H, m), 1.65-1.72
(1H, m), 1.78-1.88 (2H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.51-2.56 (1H, m), 2.69-2.75
(4H, m), 2.84-2.90 (1H, m), 3.05 (1H, dd, J = 11.6, 2.4 Hz), 3.31-3.38 (1H, m),
3.46-3.52 (1H, m), 3.65 (3H,s), 3.68 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.74 (1H, d, J =
15.3 Hz), 6.20(1H, brs), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.22-7.30(2H, m), 7.40 (2H, d, J =8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).【０４３８】
＜実施例2＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０４３９】
工程2a) N-[1-(3-ホルミルフェニル)ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４４０】
【化９３】
2006101108.tif 000095
【０４４１】
N-(ピペリジン-3-イルメチル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(390 mg, 1.16 mmol)の無水ジクロロメタン溶液(15
mL)に、トリエチルアミン(0.32 mL, 2.30 mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(348 mg, 2.32 mmol)、酢酸銅(210 mg,
1.16 mmol)、モレキュラーシーブス粉末(45 mg)を加え室温で6時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=3：1)で精製し、黄色粉末の表題化合物を202
mg(38%)得た。【０４４２】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.24-1.35 (1H, m), 1.68-1.79
(1H, m), 1.83-1.95 (2H,m), 2.00-2.09 (1H, m), 2.70 (1H, dd, J=12.2, 9.8 Hz),
2.75 (3H, s), 2.85-2.91 (1H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 5.96
(1H, br), 7.20 (1H, dd, J=8.
6, 2.4 Hz), 7.31 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.39-7.43 (4H, m), 7.87 (2H, d, J=8.6 Hz),
9.96 (1H, s).
FAB+(m/z): 454(M+H).【０４４３】
工程 2b)N-[1-[3-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４４４】
【化９４】
2006101108.tif 000096
【０４４５】
N-[1-(3-ホルミルフェニル)ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(145 mg,
0.319 mmol)を用いて実施例１の工程 1dと同様に処理し、黄色粉末の表題化合物を106 mg(59%)得た。【０４４６】
工程 2c) 3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０４４７】
【化９５】
2006101108.tif 000097
【０４４８】
N-[1-[3-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イルメチル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(104
mg, 0.186 mmol)を用いて実施例１の工程 1eと同様に処理し、淡黄色粉末を73.3 mg(79％)得た。【０４４９】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.24-1.28 (1H, m), 1.65-1.75
(1H, m), 1.80-1.93 (2H,m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.66 (1H, dd, J=12.2, 9.8 Hz),
2.68 (3H, s), 2.79-2.87 (1H, m), 3.42-3.54 (3H, m), 3.55-3.61 (3H, m), 3.67
(3H, s), 5.96-6.01 (1H, m), 6.76 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.82-6.88 (2H, m), 7.20
(1H, t, J=7.3 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.6 Hz).
EI+(m/z): 497(M+).【０４５０】
＜実施例3＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０４５１】
工程 3a) N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]- 2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルカルボキサミド【０４５２】
【化９６】
2006101108.tif 000098
【０４５３】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸（1.52 g, 5.99 mmol）、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルアミン（1.20
g, 5.99 mmol）を用いて実施例1の工程 1aと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を2.30 g(88%)得た。【０４５４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (9H, s), 1.56-1.74 (2H,
m), 1.78-2.03 (2H, m),2.73 (3H, s), 3.12-3.24 (1H, m), 3.34-3.50 (1H, m),
3.68-3.71 (2H, m), 4.13-4.19 (1H, m), 6.04 (1H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 436(M+H).【０４５５】
工程 3b) N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルカルボキサミド【０４５６】
【化９７】
2006101108.tif 000099
【０４５７】
N-[(1-tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルカルボキサミド（2.30 g,
5.28 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を1.75 g（99%）得た。【０４５８】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.33-1.49 (2H, m), 1.57-1.61
(1H, m), 1.80-1.84 (1H, m), 2.37-2.42 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.72-2.77 (1H, m),
2.93 (1H, dd, J = 3.1, 11.6 Hz), 3.70-3.79 (1H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).【０４５９】
工程 3c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０４６０】
【化９８】
2006101108.tif 000100
【０４６１】
N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルカルボキサミド（67.2 mg, 0.200 mmol）、2-フルオロベンズアルデヒド（0.211
mL, 2.00 mmol）を用いて実施例1の工程 1cと同様に処理し、無色粉末の表題化合物を14.9 mg(17%)得た。【０４６２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.68-1.81 (2H, m), 2.01-2.11
(2H, m), 2.76 (3H, s),2.92-2.99 (1H, m), 3.13 (1H, dd, J = 2.4, 12.2 Hz),
3.24-3.30 (2H, m), 4.36-4.43 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, t, J
= 7.3 Hz), 7.40-7.46 (3H, m), 7.56 (1H, dt, J = 1.8, 7.3 Hz), 7.79 (1H, dd, J =
1.8, 7.9 Hz), 7.88 (2H, d, J=8.6 Hz), 10.14 (1H, s).【０４６３】
工程 3d) N-[1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４６４】
【化９９】
2006101108.tif 000101
【０４６５】
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（44.3 mg,
0.101 mmol）を用いて実施例1の工程 1dと同様に処理し、褐色アモルファスの表題化合物を46.7 mg(85%)得た。【０４６６】
工程 3e) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０４６７】
【化１００】
2006101108.tif 000102
【０４６８】
N-[1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(44.9
mg, 0.0822 mmol)を用いて実施例1の工程 1eと同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を31.0 mg(28%)得た。【０４６９】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.72-1.80 (2H, m), 1.80-1.97
(2H, m), 2.03-2.10 (1H,m), 2.75-2.80 (4H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.10 (1H, d, J=12.2
Hz), 3.59 (3H, s), 3.69 (1H, d, J=15.3 Hz), 3.74 (1H, d, J=15.3 Hz), 4.43 (1H,
br), 7.14 (1H, t,J=7.3 Hz), 7.19 (1H, t, J=6.8 Hz), 7.25-7.33 (3H, m), 7.42
(2H, d, J=8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J=8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).【０４７０】
＜実施例4＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０４７１】
工程 4a) 3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０４７２】
【化１０１】
2006101108.tif 000103
【０４７３】
N-(ピペリジン-3-イル)-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルカルボキサミド(712 mg, 2.12 mmol)、3-ホルミルフェニルボロン酸(640
mg, 4.27 mmol)を用いて実施例2の工程 2aと同様に処理し、黄白色結晶を81.3 mg(8.7%)得た。【０４７４】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.78-1.94 (4H, m), 2.72 (3H,
s), 3.13-3.21 (1H, m), 3.29 (1H, dd, J=12.2, 6.1 Hz), 3.34-3.42 (1H, m), 3.45
(1H, dd, J=12.2, 3.1 Hz),  4.36-4.44 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.24-7.27
(1H, m), 7.37-7.48 (5H,m), 7.87 (2H, d, J=8.6 Hz), 9.97 (1H, s).
FAB+(m/z): 440(M+H).【０４７５】
工程 4b) N-[1-[3-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド【０４７６】
【化１０２】
2006101108.tif 000104
【０４７７】
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド(79.1 mg,
0.18 mmol)を用いて実施例1の工程 1dと同様に処理し、褐色油状物の表題化合物を40.1 mg(41%)得た。【０４７８】
工程 4c) 3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０４７９】
【化１０３】
2006101108.tif 000105
【０４８０】
N-[1-[3-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-イル]-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボキサミド(38.0
mg, 0.0696mmol) を用いて実施例1の工程 1dと同様に処理し、黄白色結晶の表題化合物を18.1 mg(54%)得た。【０４８１】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.77-1.94 (4H, m), 2.72 (3H,
s), 2.94-3.02 (1H, m), 3.27 (2H, td, J=12.2, 3.0 Hz), 3.32-3.42 (1H, m), 3.59
(2H, s), 3.69 (3H, s), 4.40 (1H, br), 6.39 (1H, d, J=7.9 Hz), 6.83 (1H, d,
J=7.9 Hz), 6.88-6.89 (2H, m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.41 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.87
(2H, d, J=8.6 Hz).
FAB+(m/z): 484(M+H).【０４８２】
＜実施例5＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ酢酸メチル【０４８３】
工程 5a) 1-(3-ベンジルオキシフェニル)ニペコチン酸エチル【０４８４】
【化１０４】
2006101108.tif 000106
【０４８５】
ニペコチン酸エチル(812 mg, 5.17 mmol)、3-ベンジルオキシフェニルボロン酸(2.30 g, 10.1 mmol)を用いて実施例2の工程
2aと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を603 mg(34%)得た。【０４８６】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.26 (3H, t, J=7.3 Hz),
1.62-1.72 (2H, m), 1.73-1.84(1H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.59-2.68 (1H, m),
2.75-2.84 (1H, m), 3.00 (1H, dd,J=12.8, 9.8 Hz), 3.48 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.71
(1H, dd, J=12.8, 3.7 Hz), 4.15 (2H, q, J=7.3 Hz), 5.03 (2H, s), 6.45 (1H, dd,
J=7.3, 1.8 Hz), 6.55-6.60 (2H, m),7.14 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.30 (1H, t, J=7.3
Hz), 7.37 (2H, t, J=7.3 Hz), 7.42 (2H, d, J=7.3 Hz).
EI+(m/z): 339(M+)【０４８７】
工程 5b) 1-(3-ベンジルオキシフェニル)ニペコチン酸【０４８８】
【化１０５】
2006101108.tif 000107
【０４８９】
1-(3-ベンジルオキシフェニル)ニペコチン酸エチル(327 mg, 0.963 mmol)のエタノール溶液(5 mL)に、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(3
mL)を加え室温で4時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、1mol/L塩酸水溶液で酸性とした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮することで、褐色油状物の表題化合物を302
mg(定量的)得た。【０４９０】
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.52-1.80 (3H, m), 1.83-1.97
(1H, m), 2.53-2.70 (1H,m), 2.81-3.18 (2H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 5.06 (2H, s),
6.48-6.75 (3H, m), 7.15(1H, t, J=7.9 Hz), 7.31-7.35 (1H, m), 7.38 (2H, t, J=7.3
Hz), 7.47 (2H, d, J=7.9 Hz), 12.37 (1H, br).
EI+(m/z): 311(M+)【０４９１】
工程 5c) 1-(3-ベンジルオキシフェニル)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン【０４９２】
【化１０６】
2006101108.tif 000108
【０４９３】
1-(3-ベンジルオキシフェニル)ニペコチン酸(299 mg, 0.960 mmol)のtert-ブタノール溶液(5 mL)に、トリエチルアミン(0.14
mL, 1.00 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド(0.21 mL, 0.997 mmol)を加え、9時間加熱還流した。反応液を濃縮後、酢酸エチルを加え、5%
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=10：1)で精製し、無色油状物の表題化合物を120
mg(33%)得た。【０４９４】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.40-1.52 (10H, m), 1.65-1.73
(1H, m), 1.73-1.85 (2H, m), 2.97-3.17 (3H, m), 3.31 (1H, d, J=10.4 Hz), 3.85
(1H, br), 4.87-4.94 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.48 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz),
6.55-6.58 (2H, m), 7.15 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.32 (1H, m), 7.38 (2H, t, J=8.6
Hz), 7.43 (2H, d, J=6.7 Hz).
FAB+(m/z): 383(M+H)【０４９５】
工程 5d) 3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン【０４９６】
【化１０７】
2006101108.tif 000109
【０４９７】
1-(3-ベンジルオキシフェニル)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノピペリジン(107 mg,  0.281 mmol)のエタノール−テトラヒドロフラン混合溶液(1:1,
6 mL)に、10％パラジウム炭素(49.2 mg)を加え、50℃、0.39 MPa水素加圧下で3時間水素化した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1)で精製し、無色アモルファスの表題化合物を65.0
mg(79%)得た。【０４９８】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.46 (9H, s), 1.52-1.58 (1H, m),
1.64-1.73 (1H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.06-3.20 (1H, m),
3.40 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.79-3.88 (1H, m), 4.82-4.91 (1H, m), 6.32 (1H, dd,
J=7.9, 1.8 Hz), 6.43 (1H, s), 6.50 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.9
Hz).
FAB+(m/z): 292(M+)【０４９９】
工程 5e) 3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)フェノキシ酢酸メチル【０５００】
【化１０８】
2006101108.tif 000110
【０５０１】
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(60.0 mg, 0.205 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド溶液(2
mL)に、炭酸カリウム(50.0 mg, 0.362mmol)、ブロモ酢酸メチル(0.023 mL, 0.243 mmol)を加え室温で4時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）,
ヘキサン：酢酸エチル＝3:1)で精製し、無色油状物の表題化合物を68.6 mg(92%)得た。【０５０２】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.46 (9H, s), 1.52-1.58 (1H,
m), 1.65-1.73 (1H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 2.95-3.04 (1H, m), 3.06-3.22 (2H, m),
3.34 (1H, d, J=11.0 Hz), 3.78-3.88 (4H, m), 4.62 (2H, s), 4.86 (1H, br), 6.34
(1H, dd, J=7.9, 2.4 Hz), 6.53 (1H, s), 6.60 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.15 (1H, t,
J=7.9 Hz).【０５０３】
工程 5f) 3-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェノキシ酢酸メチル【０５０４】
【化１０９】
2006101108.tif 000111
【０５０５】
3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)フェノキシ酢酸メチル(65.9mg, 0.181 mmol)の無水ジクロロメタン溶液(0.4
mL)に、0℃、攪拌下、トリフルオロ酢酸(0.30 mL, 3.95 mmol)を加え、そのまま2時間撹拌した。反応液を濃縮後、得られた残渣
に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮することで褐色油状物の表題化合物を42.2
mg(88%)得た。【０５０６】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.65-1.72 (1H, m), 1.75-1.86
(1H, m), 1.90-1.98 (1H,m), 2.59 (1H, dd, J=12.2, 8.6 Hz), 2.73-2.84 (1H, m),
2.93-3.15 (2H, m), 3.35-3.45 (1H, m), 3.55 (1H, d, J=13.5 Hz), 3.81 (3H, s),
4.62(2H, s), 6.32 (1H, dd, J=8.6, 2.4 Hz), 6.53 (1H, t, J=2.4 Hz), 6.60 (1H,
dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.9 Hz).【０５０７】
工程 5g) 3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ酢酸メチル【０５０８】
【化１１０】
2006101108.tif 000112
【０５０９】
3-(3-アミノピペリジン-1-イル)フェノキシ酢酸メチル(42.1 mg, 0.159 mmol)の無水N,N-ジメチルホルムアミド溶液(2 mL)に、0℃、攪拌下、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸(46.8
mg, 0.184 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(28.5 mg, 0.186 mmol)、N-メチルモルホリン(0.040 mL,
0.364 mmol)、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(35.0 mg, 0.183 mmol)を加え20分攪拌後、室温で4時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、5%
クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2:1)で精製し、淡黄色結晶の表題化合物を34.2
mg(43%)得た。【０５１０】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.72-1.92 (4H, m), 2.71 (3H,
s), 2.95-3.04 (1H, m), 3.26-3.40 (3H, m), 3.80 (3H, s), 4.35-4.42 (1H, m), 4.63
(2H, s), 6.33 (1H, d,J=8.6 Hz), 6.39 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 6.58 (1H, t,
J=2.4 Hz), 6.64 (1H, dd, J=8.6, 1.8 Hz), 7.18 (1H, t, J=8.6 Hz), 7.41 (2H, d,
J=8.6 Hz), 7.87 (2H, d, J=8.6Hz).
FAB+(m/z): 500(M+H)【０５１１】
＜実施例6＞
2-[3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチル【０５１２】
工程 6a)2-[3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチル【０５１３】
【化１１１】
2006101108.tif 000113
【０５１４】
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1-(3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン(82.4 mg, 0.282 mmol)、2-ブロモ-2-メチルプロピオン酸エチルを用いて実施例5の工程
5eと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を51.2 mg(45%)得た。【０５１５】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.28(3H, t, J=6.7 Hz),
1.46(9H, s), 1.57-1.73(8H, m), 1.75-1.87 (2H, m), 2.97-3.18 (3H, m), 3.31 (1H,
d, J=12.8 Hz), 3.83-3.92 (1H, m), 4.26 (2H, q, J=6.7 Hz), 4.90-4.96 (1H, m),
6.31 (1H, dd, J=7.9, 1.8 Hz), 6.47-6.52 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.11
(1H, t, J=7.9 Hz).
FAB+(m/z): 407(M+H)【０５１６】
工程 6b) 2-[3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチル【０５１７】
【化１１２】
2006101108.tif 000114
【０５１８】
2-[3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)-フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチル(47.7 mg, 0.117
mmol)を用いて実施例5の工程 5fと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を33.0 mg(92%)得た。【０５１９】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.28 (3H, t, J=6.1 Hz), 1.62
(6H, s), 1.65-1.74 (1H,  m), 1.79-1.87 (1H, m), 1.92-1.99 (1H, m), 2.53-2.63
(1H, m), 2.75-2.85 (1H, m),  2.94-3.05 (1H, m), 3.37-3.44 (1H, m), 3.53 (1H, d,
J=12.2 Hz), 3.80 (1H, s), 4.25 (2H, q, J=6.1 Hz), 6.26-6.28 (1H, m), 6.47-6.53
(1H, m), 6.61 (1H, dd, J=7.9,  2.4 Hz), 7.07-7.18 (1H, m).
FAB+(m/z): 307(M+H)【０５２０】
工程 6c) 2-[3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチル【０５２１】
【化１１３】
2006101108.tif 000115
【０５２２】
2-[3-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)-フェノキシ]-2-メチルプロピオン酸エチル(30.8 mg, 0.101 mmol)を用いて実施例5の工程
5gと同様に処理し、無色結晶の表題化合物を35.8 mg(65%)得た。【０５２３】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.24 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.60
(6H, s), 1.72-1.92 (4H,  m), 2.72 (3H, s), 2.90-2.98 (1H, m), 3.20-3.37 (3H, m),
4.33 (2H, q, J=7.3 Hz),  4.35-4.41 (1H, m), 6.28-6.39 (2H, m), 6.49-6.54 (1H,
m), 6.59-6.64 (1H, m), 7.11 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.42 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.87
(2H, d, J=8.6 Hz).
FAB+(m/z) : 542(M+H)【０５２４】
＜実施例7＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ酢酸メチル【０５２５】
工程 7a)2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)フェノキシ酢酸メチル【０５２６】
【化１１４】
2006101108.tif 000116
【０５２７】
3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン(373 mg, 1.86 mmol) と2-ヨードフェノキシ酢酸メチル(542 mg, 1.86
mmol)のジメチルスルホキシド溶液(4 mL)に、炭酸カリウム(660 mg, 7.48 mmol)、ヨウ化銅(37.3 mg, 0.196 mmol)、L-プロリン(45.8
mg, 0.398 mmol)を加え80℃で10時間撹拌した。反応終了後、反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝4:1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を26.2
mg(3.9%)得た。【０５２８】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.49 (9H, s), 1.61-1.72 (2H,
m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.85-1.94 (1H, m), 2.92-3.16 (4H, m), 3.80 (3H, s),
3.82-3.87 (1H, m), 4.69 (2H, s), 5.52 (1H, br), 6.74-6.80 (1H, m), 6.91-6.97
(3H, m).【０５２９】
工程 7b) 2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)フェノキシ酢酸メチル【０５３０】
【化１１５】
2006101108.tif 000117
【０５３１】
2-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ピペリジン-1-イル)フェノキシ酢酸メチル(23.8mg, 0.0653 mmol)を用いて用いて実施例5の工程
5fと同様に処理し、黄色油状物の表題化合物を18.5 mg(定量的)得た。【０５３２】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.74-1.87 (2H, m), 1.92-2.01
(1H, m), 2.96-3.25 (4H,  m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.82 (3H, s) 3.96-4.08 (1H, m),
4.64 (1H, d, J=15.3 Hz),  4.69 (1H, d, J=15.3 Hz), 6.74-6.80 (1H, m), 6.95-7.04
(3H, m).【０５３３】
工程 7c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノ]ピペリジン-1-イル]フェノキシ酢酸メチル【０５３４】
【化１１６】
2006101108.tif 000118
【０５３５】
2-(3-アミノ-ピペリジン-1-イル)フェノキシ酢酸メチル(18.5 mg, 0.0700 mmol)を用いて実施例5の工程 5gと同様に処理し、無色結晶を14.0
mg(40%)得た。【０５３６】
1H-NMR(CDCl3-d, 400 MHz) δ 1.62-1.67 (1H, m), 1.73-1.83
(1H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 2.12-2.19 (1H, m), 2.79 (3H, s), 2.83-2.97 (2H, m),
3.28-3.34 (1H, m), 3.56 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.67 (3H, s), 4.35-4.40 (1H, m),
4.62 (1H, d, J=15.9 Hz),4.69 (1H, d, J=15.9 Hz), 6.71-6.77 (1H, m), 6.98-7.04
(3H, m), 7.32-7.38 (1H, m), 7.44 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.91 (2H, d, J=8.6 Hz).【０５３７】
＜実施例8＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸【０５３８】
【化１１７】
2006101108.tif 000119
【０５３９】
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル（73.2 mg,
0.147 mmol）のメタノール溶液(2 mL)に、1 mol/L 水酸化カリウム水溶液(1 mL)を加えた後、加熱還流下、1時間攪拌した。冷後、溶媒を留去し、得られた残渣に精製水を加え、2
mol/L 塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取後、水洗し、無色粉末の表題化合物を55.6 mg(78%)得た。【０５４０】
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.16 (1H, m), 1.53-1.65
(1H, m), 1.69-1.79 (2H, m), 1.89-2.00 (1H, m), 2.37-2.43 (1H, m), 2.53-2.59
(4H, m), 2.82-2.85 (1H, m), 2.93-2.97 (1H, m), 3.11-3.17 (1H, m), 3.24-3.26
(1H, m), 3.55 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.60 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.03 (1H, td, J
= 7.3, 1.2 Hz), 7.13 (1H, dd,J = 7.9, 1.2 Hz), 7.19-7.24(2H, m), 7.56 (2H, d, J
= 8.6 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33(1H, t, J = 5.5 Hz).
HR-FAB+: 484.1472(+1.0 mmu).
元素分析値（％）：C25H26ClN3O3S, 3/10H2Oとして    
Ｃ     Ｈ    Ｎ
計算値：  61.35  5.48  8.59
実測値：  61.35  5.37  8.29. 【０５４１】
＜実施例9〜14＞
実施例2〜7の化合物を実施例8と同様に処理し、表２の化合物を得た。【０５４２】
【表２】
2006101108.tif 000120
【０５４３】
≪実施例9の化合物≫
淡黄色粉末
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.21-1.32 (1H, m), 1.75-1.90
(3H, m), 2.13-2.24 (1H, m), 2.59 (3H, s), 2.85-3.08 (2H, m), 3.15-3.21 (3H, m),
3.55-3.58 (2H, m), 7.26-7.38 (3H, m), 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.94 (2H, d,
J=8.6 Hz), 8.44 (1H, t, J=5.5 Hz).
HR-FAB+: 484.1488(+2.6 mmu).【０５４４】
≪実施例10の化合物≫
無色粉末
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.47-1.57 (1H, m), 1.62-1.72
(1H, m), 1.76-1.82 (1H,m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.55-2.68 (5H, m), 2.82-2.88 (1H,
m), 3.02-3.07 (1H, m), 3.61 (1H, d, J=15.9 Hz), 3.66 (1H, d, J=15.9 Hz),
4.00-4.11 (1H, m), 7.06 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.22-7.27
(2H, m), 7.58 (2H, d, J=8.6 Hz),7.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.19 (1H, br), 12.24
(1H, br).
HR-FAB+: 470.1289(-1.6 mmu).【０５４５】
≪実施例11の化合物≫
無色粉末
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.48-1.68 (2H, m), 1.76-1.84
(1H, m), 1.87-1.94 (1H,  m), 2.59 (3H, s), 2.65-2.75 (2H, m), 3.45-3.58 (3H, m),
3.67 (1H, d, J=7.9 Hz), 3.95 (1H, br), 6.65 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.82-6.85 (2H,
m), 7.13 (1H, t, J=7.3Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.95 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.24
(1H, d, J=7.9 Hz), 12.24 (1H, br).
HR-FAB+: 470.1322(+1.7 mmu).【０５４６】
≪実施例12の化合物≫
無色結晶
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.60-1.70 (2H, m), 1.78-1.87
(2H, m), 2.62 (3H, s), 2.65-2.78 (1H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.44-3.60 (2H, m),
3.99-4.08 (1H, m), 4.68(2H, s), 6.82-6.86 (1H, m), 6.88-7.00 (3H, m), 7.58 (2H,
d, J=8.6 Hz), 7.96 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=6.7 Hz).
HR-FAB+: 486.1291(+3.6
mmu).【０５４７】
≪実施例13の化合物≫
淡黄色粉末
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.50-1.68 (2H, m), 1.73-1.82
(1H, m), 1.85-1.94 (1H,m), 2.59 (3H, s), 2.69-2.83 (2H, m), 3.64-3.70 (2H, m),
3.86-3.99 (1H, m), 4.60(2H, s), 6.27 (1H, dd, J=7.9, 2.4 Hz), 6.46 (1H, s),
6.55 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.08 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.57 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.95
(2H, d, J=8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J=7.3 Hz).
HR-FAB+: 486.1239(-1.5 mmu).【０５４８】
≪実施例14の化合物≫
無色結晶
1H-NMR(DMSO-d6, 400 MHz) δ 1.45-1.65 (8H, m), 1.75-1.83
(1H, m), 1.88-1.95 (1H,  m), 2.70 (3H, s), 2.65-2.82 (2H, m), 3.50 (1H, d,
J=12.2 Hz), 3.65 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.88-4.03 (1H, m), 6.21 (1H, dd, J=8.6, 1.8
Hz), 6.40 (1H, s), 6.59 (1H,  d, J=8.6 Hz), 7.07 (1H, t, J=7.3 Hz), 7.59 (2H, d,
J=8.6 Hz), 7.97 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.24 (1H, d, J=7.3 Hz), 12.99 (1H, br).
HR-FAB+: 514.1570(-0.5 mmu).
元素分析値  (％)  ：C26H28ClN3O4S, 4/5H2Oとして
Ｃ        Ｈ      Ｎ
計算値： 59.09     5.64     7.95
実測値： 58.90     5.34     7.68.【０５４９】
＜実施例15＞
[2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]-フェニル]-酢酸メチル【０５５０】
工程 15a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン【０５５１】
【化１１８】
2006101108.tif 000121
【０５５２】
1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-3-イルメタノール（215 mg, 1.00 mmol）をテトラヒドロフラン（5 mL）に溶解し、氷冷下、60%
水素化ナトリウム 油性（44.0 mg, 1.10 mmol）を加え、20分間攪拌した。これに5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール（258
mg, 1.00 mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）溶液、ヨウ化ナトリウム（15 mg, 0.100 mmol）を加えた。氷冷で2時間攪拌後、室温で6時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、5%
クエン酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン : 酢酸エチル
= 20 : 1→5 : 1）で精製し、無色油状物の表題化合物を258mg(59%)得た。【０５５３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.29 (1H, m), 1.40-1.49
(10H, m), 1.60- 1.67(1H, m), 1.74-1.86 (2H, m), 2.44 (3H, s), 2.64 (1H, m),
2.77-2.84 (1H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.87-3.90 (1H, m), 4.01 (1H, m), 4.62
(2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０５５４】
工程 15b) 3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン【０５５５】
【化１１９】
2006101108.tif 000122
【０５５６】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン（258 mg,
0.590 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を169 mg(85%)得た。【０５５７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.18 (1H, m), 1.40-1.51
(1H, m), 1.62-1.69 (1H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.35 (1H, dd, J = 9.8, 12.2 Hz),
2.44 (3H, s), 2.55 (1H, dt, J = 3.1, J = 11.6 Hz), 2.97-3.02 (1H, m), 3.12-3.16
(1H, m), 3.30-3.36 (2H, m), 4.62 (2H, s), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H,
d, J = 8.6 Hz).【０５５８】
工程 15c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]
ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０５５９】
【化１２０】
2006101108.tif 000123
【０５６０】
3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン（106 mg, 0.315 mmol）、2−フルオロベンズアルデヒド（0.0329
mL, 0.315 mmol）を用いて実施例1の工程 1cと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を45.2 mg (32%)得た。【０５６１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.28(1H, m),
1.73-1.87(3H, m), 2.11-2.21 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.68-2.73(1H, m), 2.82-2.89
(1H, m), 3.19-3.21 (1H, m), 3.33-3.37 (1H, m), 3.41-3.48 (2H, m), 4.63 (2H, m),
7.06-7.11 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47-7.51 (1H, m), 7.77-7.84 (3H,
m), 10.29 (1H, s).【０５６２】
工程 15d) 1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]-3-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール]メトキシメチル]ピペリジン【０５６３】
【化１２１】
2006101108.tif 000124
【０５６４】
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（882 mg, 2.00
mmol）、メチルメチルスルフィニルメチルスルフィド（244 μL, 2.40 mmol）を用いて実施例1の工程1dと同様に処理し、黄色アモルファスの表題化合物を922
mg(84%)得た。
FAB+(m/z): 547(M+H).【０５６５】
工程 15e) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０５６６】
【化１２２】
2006101108.tif 000125
【０５６７】
1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]-3-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール]メトキシメチル]ピペリジン（922
mg, 1.68 mmol）を用いて実施例1の工程1eと同様に処理し、淡黄色油状物の表題化合物を509 mg (62%) 得た。【０５６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.10-1.25 (1H, m), 1.62-1.83
(3H, m), 2.00-2.20 (1H, m), 2.43 (3H, s), 2.42-2.50 (1H, m), 2.58-2.64 (1H, m),
2.86-2.93 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.39-3.44 (2H, m), 3.67 (3H, s),
3.70 (2H, s), 4.62 (2H,
s), 7.07 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.38
(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 486(M+H).【０５６９】
＜実施例16＞
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]フェニル]酢酸メチル【０５７０】
工程 16a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン【０５７１】
【化１２３】
2006101108.tif 000126
【０５７２】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-ヒロドキシピペリジン（201 mg, 1.00 mmol）、5-クロロメチル-2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール（258
mg, 1.00 mmol）を用いて、実施例15の工程15aと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を187 mg(44%)得た。【０５７３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.41-1.62 (11H, m), 1.71-1.82
(1H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.44 (3H, s), 3.12-3.22 (2H, m), 3.46 (1H, m),
3.53-3.56 (1H, m), 3.79 (1H, m), 4.64-4.81 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０５７４】
工程 16b) 3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン【０５７５】
【化１２４】
2006101108.tif 000127
【０５７６】
1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン（187 mg, 0.442
mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、無色油状物質の表題化合物を119 mg(83%)得た。【０５７７】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.39-1.49 (1H, m), 1.53-1.61 (1H,
m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.64-2.70 (2H, m),
2.81-2.86 (1H, m), 3.10 (1H, dd, J = 2.4, J = 12.2 Hz), 3.41-3.46 (1H, m),
4.65-4.72 (2H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０５７８】
工程 16c) 3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０５７９】
【化１２５】
2006101108.tif 000128
【０５８０】
3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン（255 mg, 0.790 mmol）、3−ホルミルフェニルボロン酸（237
mg, 1.58 mmol）を用いて、実施例2の工程2aと同様に処理し、橙色油状物の表題化合物を95 mg (28%) 得た。【０５８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.62-1.74 (2H, m), 1.89-1.98
(1H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.89-2.99 (2H, m), 3.46-3.52 (1H, m),
3.63-3.74 (2H, m), 4.73 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.2 Hz), 7.19
(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.36-7.45 (4H, m), 7.84 (2H, d,
J = 8.6 Hz), 9.96 (1H, s).
EI+(m/z): 426(M+).【０５８２】
工程 16d) 1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]-3-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール]メトキシ]ピペリジン【０５８３】
【化１２６】
2006101108.tif 000129
【０５８４】
3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（95.0 mg, 0.220
mmol）、メチルメチルスルフィニルメチルスルフィド（27 μL, 0.260 mmol）を用いて実施例1の工程1dと同様に処理し、橙色固体の表題化合物を75
mg(64%) 得た。 【０５８５】
FAB+(m/z): 533(M+H).【０５８６】
工程 16e) 3-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メトキシ]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０５８７】
【化１２７】
2006101108.tif 000130
【０５８８】
1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]-3-[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール]メトキシ]ピペリジン（75
mg, 0.141 mmol）を用いて実施例1の工程1eと同様に処理し、赤褐色油状物の表題化合物を35 mg (53%) 得た。【０５８９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.42-1.59 (1H, m), 1.60-1.73
(1H, m), 1.85-1.93 (1H, m), 2.06-2.13 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.76-2.86 (2H, m),
3.40-3.46 (1H, m), 3.57 (2H, s), 3.62-3.69 (2H, m), 3.68 (3H, s), 4.73 (1H, d,
J = 12.2 Hz), 4.77 (1H,d, J = 12.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.81-6.85
(2H, m), 7.17-7.22 (1H, m), 7.39 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 471 (M+H).【０５９０】
＜実施例17＞
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノカルボニル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０５９１】
工程 17a) 1-(tert-ブトキシカルボニル)-N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド【０５９２】
【化１２８】
2006101108.tif 000131
【０５９３】
2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イルメチルアミン（477 mg, 2.00 mmol）、1-tert-ブトキシカルボニルニペコチン酸（459
mg, 2.00 mmol）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（368 mg, 2.40 mmol）をN, N-ジメチルホルムアミド（10mL）に溶解し、氷冷下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩（460
mg, 2.40 mmol）及びN-メチルモルホリン（0.484 mL, 4.40 mmol）を加え、室温で6時間攪拌した。反応液に5% クエン酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→1 : 1）で精製し、無色粉末の表題化合物を916 mg(100%)得た。【０５９４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.36-1.51 (10H, m), 1.56-1.62
(1H, m), 1.67-1.85 (1H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.45 (3H, s), 2.93-3.95 (5H, m),
4.56-4.60 (2H, m), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz).【０５９５】
工程 17b) N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド 【０５９６】
【化１２９】
2006101108.tif 000132
【０５９７】
1-tert-ブトキシカルボニル-N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド（195 mg,
0.430 mmol）を用いて実施例1の工程 1bと同様に処理し、淡黄色固体の表題化合物を137 mg(90%) を得た。【０５９８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.50-1.60 (1H, m), 1.65-1.81
(2H, m), 1.88-1.97 (1H, m), 2.46 (3H, s), 2.49-2.52 (1H, m), 2.78-2.84 (1H, m),
2.90-3.01 (2H, m), 3.11 (H, dd, J = 12.2, 5.5 Hz), 4.57-4.59 (2H, m), 7.38 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, brs).
FAB+(m/z): 350(M+H).【０５９９】
工程17c) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノカルボニル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０６００】
【化１３０】
2006101108.tif 000133
【０６０１】
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]ピペリジン-3-カルボキサミド（137 mg, 0.392 mmol）、2-フルオロアルデヒド（62.0
μL, 0.588 mmol）を用いて実施例1の工程 1cと同様に処理し、淡黄色固体の表題化合物を94.0 mg (53%) 得た。【０６０２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.66-1.76 (1H, m), 1.80-1.96
(2H, m), 2.00-2.12 (1H, m), 2.42 (3H, s), 2.68-2.77 (1H, m), 2.89-2.97 (2H, m),
3.02-3.09 (1H, m), 3.18-3.29 (2H, m), 4.53 (1H, dd, J = 15.3, 4.9 Hz), 4.59
(1H, dd, J = 15.3, 4.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz),
7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.52-7.56 (1H, m), 7.74 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz),
7.77 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.09 (1H, s).
FAB+(m/z): 454(M+H).【０６０３】
工程 17d) N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]-1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド
【０６０４】
【化１３１】
2006101108.tif 000134
【０６０５】
2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノカルボニル]ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（94 mg,
0.207 mmol）、メチルメチルスルフィニルメチルスルフィド（26 μL, 0.255 mmol）を用いて実施例1の工程1dと同様に処理し、淡黄色固体の表題化合物を22
mg(19%) 得た。【０６０６】
FAB+(m/z): 560(M+H).【０６０７】
工程17e) 2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチルアミノカルボニル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０６０８】
【化１３２】
2006101108.tif 000135
【０６０９】
N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]メチル]-1-[2-(2-メチルチオ-2-メチルスルフィニルエテニル)フェニル]ピペリジン-3-カルボキサミド（22
mg, 0.0392mmol）を用いて実施例1の工程1eと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を21 mg (定量) 得た。【０６１０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.70 (1H, m), 1.80-1.90
(3H, m), 2.45 (3H, s), 2.60-2.68 (1H, m), 2.76-2.97 (3H, m), 3.12 (1H, dd, J =
12.2, 3.7 Hz), 3.60 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.61 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 15.3
Hz), 4.53 (1H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 4.63 (1H, dd, J = 15.9, 5.5 Hz), 7.10
(1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.24-7.29 (2H, m),
7.37 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 498(M+H).【０６１１】
＜実施例18＞
2-[3-[[2-フェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０６１２】
工程18a) 2-[3-(ヒドキシメチル)ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０６１３】
【化１３３】
2006101108.tif 000136
【０６１４】
3-ピペリジンメタノール（5.76 g, 50.0 mmol）、2-フルオロベンズアルデヒド（7.90 g, 75.0 mmol）のN,N-ジメチルホルムアミド（250
mL）溶液に、炭酸カリウム（13.8 g, 100 mmol）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（1.85 g, 5.00 mmol）を加え、130℃で5時間攪拌した。冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 5 : 1→ 2 : 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を9.03 g (82%) 得た。【０６１５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.28 (1H, m), 1.42 (1H,
t, J = 5.5 Hz), 1.74-1.90 (3H, m), 1.99-2.09 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J = 11.6,
9.8 Hz), 2.83-2.92 (1H, m), 3.18-3.24 (1H, m), 3.34-3.41 (1H, m), 3.55-3.69
(2H, m), 7.06-7.14 (2H, m), 7.51 (1H, td, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J =
7.9, 1.8 Hz), 10.29 (1H, s).【０６１６】
工程18b) 2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド【０６１７】
【化１３４】
2006101108.tif 000137
【０６１８】
2-[3-(ヒドキシメチル)ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド (9.03 g, 41.1 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド（45 mL）溶液に、t-ブチルジメチルクロロシラン（7.43
g, 49.3 mmol）、イミダゾール（3.36 g, 49.3 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン :酢酸エチル = 15 : 1) で精製し、黄色油状物の表題化合物を13.5 g (98%) 得た。【０６１９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.03 (3H, s), 0.04 (3H, s),
0.88 (9H, s), 1.12-1.20 (1H, m), 1.75-1.85 (3H, m), 1.94-2.06 (1H, m), 2.65
(1H, dd, J = 11.6, 9.8 Hz), 2.79-2.87 (1H, m), 3.18-3.26 (1H, m), 3.34-3.39
(1H, m), 3.49 (1H, dd, J = 9.8, 7.6 Hz), 3.57 (1H, dd, 9.8, 5.5 Hz), 7.05-7.13
(2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.80 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 10.29 (1H, brs). 
EI+(m/z): 333(M+).【０６２０】
工程18c) 2-[3-(ヒドキシメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０６２１】
【化１３５】
2006101108.tif 000138
【０６２２】
2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（6.67 g, 20.0 mmol）のテトラヒドロフラン（70
mL）溶液にメチルメチルスルフィニルメチルスルフィド （2.44 mL, 24.0 mmol）、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド （9.09 mL,
20.0 mmol）を加え、7時間還流した。冷後、反応液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）, ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1→ 10 : 1→ 5 : 1) で精製後、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 1 : 4→酢酸エチル)で粗精製し、赤褐色油状物を1.30 g 得た。得られた油状物を、10% 塩酸−メタノール溶液（10 mL）に溶解し、2時間攪拌した後、そのまま3日静置した。反応液に濃塩酸
(10 mL) を加えて、更に1日静置した。反応液を濃縮した後、残渣を5 mol/L水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1→ 1 : 1→1 : 4) で精製し、黄色固体の表題化合物を255 mg (5%) 得た。【０６２３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.17-1.24 (1H, m), 1.64-1.82
(3H, m), 1.89-1.98 (1H, m), 2.52 (1H, t, J = 9.8 Hz), 2.63-2.71 (1H, m),
2.86-2.92 (1H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 3.57-3.61 (2H, m), 3.69 (1H, d, J = 15.9
Hz), 3.70 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.07 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz),
7.15 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.22-7.30 (2H, m).
EI+(m/z): 263(M+).【０６２４】
工程18d) N-[[1-[(2-メトキシカルボニルメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド【０６２５】
【化１３６】
2006101108.tif 000139
【０６２６】
2-[3-(ヒドキシメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル（255 mg, 0.968 mmol）のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液にフタルイミド
(200 mg, 1.36 mmol)、トリフェニルホスフィン（305 mg, 1.16 mmol）を加え30分間攪拌した後、氷冷下撹拌下アゾジカルボン酸ジエチルエステル
(661μL, 1.46 mmol) を加え、室温で4時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル
3：1)で精製し、淡黄色固体の表題化合物を381 mg(定量) 得た。【０６２７】
FAB+(m/z): 393(M+H).【０６２８】
工程18e) 2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０６２９】
【化１３７】
2006101108.tif 000140
【０６３０】
N-[[1-[(2-メトキシカルボニルメチル)フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド(381 mg, 0.97 mmol)をメタノール（4
mL）を溶解し、ヒドラジン一水和物 （94 μL, 1.94 mmol）を加え、6時間還流した。冷後、反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた後、ろ過した。濾液を1
mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去することで、黄色油状物の表題化合物を182 mg（72%）得た。【０６３１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.14 (1H, m), 1.70-1.80
(4H, m), 1.81-1.89 (1H, m), 2.37 (1H, t, J = 9.8 Hz), 2.61-2.67 (3H, m),
2.87-2.94 (1H, m), 3.02-3.08 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.71 (2H, s), 7.07 (1H, td,
J = 7.3, 1.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21-7.24 (2H, m).
FAB+(m/z): 263(M+H).【０６３２】
工程18f) 2-[3-[[2-フェニル-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０６３３】
【化１３８】
2006101108.tif 000141
【０６３４】
2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル (60 mg, 0.228 mmol)、2-フェニル-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸
(50 mg, 0.228 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物 (41 mg, 0.267 mmol) のN,N-ジメチルアセトアミド溶液
(20 mL)
に、氷冷撹拌下、3-(3-ジメチルアミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩 (52.0mg, 0.270 mmol) 及びN-メチルモルホリン
(51.0 μL, 0.464 mmol)を加え、室温で48時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、5％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 4 : 1→ 2 : 1) で精製し、無色油状物の表題化合物を15 mg (14%) 得た。【０６３５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22-1.36 (1H, m), 1.63-1.76
(1H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 2.48-2.60 (1H, m), 2.70-2.78
(1H, m), 2.73 (3H, s), 2.83-2.95 (1H, m), 3.01-3.12 (1H, m), 3.32-3.40 (1H, m),
3.46-3.52 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.70-3.75 (2H, m), 6.17 (1H, brs), 7.09 (1H,
d, J = 7.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.30 (2H, m), 7.42-7.46 (3H, m),
7.90-7.93 (2H, m).
FAB+(m/z): 464(M+H).【０６３６】
＜実施例19＞
2-[3-[[2-(4-トリフルオロメチルフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０６３７】
【化１３９】
2006101108.tif 000142
【０６３８】
2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル(20.8 mg, 0.0793 mmol)、2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸
(22.8 mg, 0.0793 mmol) を用いて実施例18の工程18fと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を17 mg (40%) 得た。【０６３９】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.19-1.38 (1H, m), 1.63-1.76
(1H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.02-2.16 (1H, m), 2.49-2.62 (1H, m), 2.69-2.80
(4H, m), 2.83-2.92 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.45-3.55
(1H, m), 3.66 (3H, s), 3.66-3.77 (2H, m), 6.26 (1H, brs), 7.10 (1H, t, J = 7.3
Hz), 7.18 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22-7.30 (2H, m), 7.69 (2H, d, J = 7.9 Hz),
8.03 (2H, d, J = 7.9 Hz).
FAB+(m/z): 532(M+H).【０６４０】
＜実施例20＞
2-[3-[[5-(4-クロロフェニル)-3-メチルチオフェン-2-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル【０６４１】
【化１４０】
2006101108.tif 000143
【０６４２】
2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル酢酸メチル (52 mg, 0.198 mmol)、5-(4-クロロフェニル)-3-メチルチオフェン-2-カルボン酸(50
mg, 0.198 mmol) ) を用いて実施例18の工程18fと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を37 mg (38%) 得た。【０６４３】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.30 (1H, m), 1.61-1.75
(1H, m), 1.75-1.90 (2H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 2.51 (3H, s),
2.69 (1H, t, J = 9.8 Hz), 2.83-2.92 (1H, m), 3.05 (1H, d, J = 10.4 Hz),
3.30-3.39 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.69-3.75 (2H, m), 6.08
(1H, brs), 7.05 (1H, s), 7.09 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.23-7.28 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 497(M+H).【０６４４】
＜実施例21＞
3-[2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル]プロピオン酸メチル【０６４５】
工程21a) (E)-2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]桂皮酸メチル【０６４６】
【化１４１】
2006101108.tif 000144
【０６４７】
2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキメチル)ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（667 mg, 2.00 mmol）、トリフェニルホスホラニリデン酢酸メチル（1.00
g, 3.00 mmol）のトルエン（25 mL）溶液を、6時間還流した。冷後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン : 酢酸エチル
= 40 : 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を638 mg (82%)得た。【０６４８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.01 (3H, s), 0.02 (3H, s),
0.86 (9H, s), 1.04-1.16 (1H, m), 1.72-1.84 (3H, m), 1.98-2.06 (1H, m), 2.41
(1H, t, J = 10.4 Hz), 2.58-2.68 (1H, m), 3.04-3.12 (1H, m), 3.22-3.30 (1H, m),
3.45 (1H, dd, J = 9.8, 7.3 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 3.80 (3H, s),
6.40 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.00-7.06 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.51 (1H, dd,
J = 7.3, 1.2 Hz), 8.04 (1H, d, J = 15.9 Hz).
EI+(m/z): 389(M+).【０６４９】
工程21b) 3-[2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]プロピオン酸メチル【０６５０】
【化１４２】
2006101108.tif 000145
【０６５１】
(E)-2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]桂皮酸メチル(638 mg, 1.64 mmol) のメタノール
(15 mL) 溶液に、10% パラジウム/炭素 (64 mg) を加え、室温、水素雰囲気中、3時間撹拌した。反応液をセライト濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 20 : 1)で精製し、無色油状物の表題化合物を575 mg(90%)得た。【０６５２】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.02 (3H, s), 0.04 (3H, s), 0.88
(9H, s), 1.06-1.16 (1H, m), 1.66-1.80 (3H, m), 1.88-1.98 (1H, m), 2.41 (1H, t,
J = 10.4 Hz), 2.58-2.70 (3H, m), 2.92-3.02 (3H, m), 3.08-3.14 (1H, m), 3.48
(1H, dd, J = 9.8, 7.9 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 9.8, 5.5 Hz), 3.68 (3H, s), 7.02
(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15-7.20 (2H, m).
EI+(m/z): 391(M+).【０６５３】
工程21c) 3-[2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]プロピオン酸メチル【０６５４】
【化１４３】
2006101108.tif 000146
【０６５５】
3-[2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキシメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]プロピオン酸メチル(575 mg, 1.47 mmol)をテトラヒドロフラン
(2 mL)−水 (2 mL) 混合溶液に溶解し、酢酸 (2 mL) を加え室温で2時間攪拌した。次いで酢酸 (2 mL) を追加し12時間撹拌後、50℃で5時間攪拌した。冷後、反応液を濃縮し、残渣に水を加え飽和炭酸水素水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン
: 酢酸エチル = 5 : 1→ 2 : 1)で精製し、黄色油状物の表題化合物を320 mg(78%)得た。【０６５６】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.20-1.28 (1H, m), 1.66-1.84
(4H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.58-2.75 (4H, m), 2.92-3.08 (4H, m), 3.59-3.72
(2H, m), 3.69 (3H, s), 7.03 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.9,
1.2 Hz), 7.15-7.22 (2H, m).
EI+(m/z): 277(M+).【０６５７】
工程21d) N-[[1-[2-[2-(メトキシカルボニル)エチル]フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド【０６５８】
【化１４４】
2006101108.tif 000147
【０６５９】
3-[2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]プロピオン酸メチル（320 mg, 1.15 mmol）、フタルイミド (237 mg,
1.61 mmol) )を用いて実施例18の工程18dと同様に処理し、無色固体を488 mg(定量) 得た。【０６６０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.15-1.25 (1H, m), 1.66-1.76
(1H, m), 1.79-1.87 (2H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.52-3.65 (4H, m), 2.85-3.03
(4H, m), 3.62 (1H, dd, J = 13.4, 7.9 Hz), 3.64 (3H, s), 3.71 (1H, dd, J = 13.4,
6.7 Hz), 7.00 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.13
(1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 7.17 (1H, td, 7.3, 1.8 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 5.5,
3.1 Hz), 7.83 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz).【０６６１】
工程21e) 3-[2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]プロピオン酸メチル【０６６２】
【化１４５】
2006101108.tif 000148
【０６６３】
N-[[1-[2-[2-(メトキシカルボニル)エチル]フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド(468 mg, 1.15 mmol) を用いて実施例18の工程18eと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を128
mg（40%）得た。【０６６４】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.02-1.18 (1H, m), 1.68-1.90
(5H, m), 2.41 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.60-2.72 (5H, m), 2.94-2.3.02 (3H, m),
3.06-3.11 (1H, m), 3.68 (3H, s), 6.99-7.04 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz),
7.14-7.22 (2H, m).
FAB+(m/z): 277(M+H).【０６６５】
工程21f) 3-[2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニル]プロピオン酸メチル【０６６６】
【化１４６】
2006101108.tif 000149
【０６６７】
3-[2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]フェニル]プロピオン酸メチル(128 mg, 0.463 mmol)、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸
(117 mg, 0.461 mmol) を用いて実施例18の工程18fと同様に処理し、無色アモルファスの表題化合物を165 mg (70%) 得た。【０６６８】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.24-1.28 (1H, m), 1.66-1.92
(3H, m), 2.06-2.18 (1H, m), 2.54-2.76 (4H, m), 2.72 (3H, s), 2.92-3.08 (4H, m),
3.46 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.65 (3H, s), 6.13 (1H, brs), 7.04 (1H, t, J = 7.3
Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.15-7.20 (2H, m), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz),
7.86 (2H, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 512(M+H).【０６６９】
＜実施例22＞
2-[2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニルメチル]吉草酸エチル【０６７０】
工程22a) 2-[2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]フェニルメチル]吉草酸エチル【０６７１】
【化１４７】
2006101108.tif 000150
【０６７２】
アルゴン雰囲気中、t-ブトキシカリウム（247 mg, 2.20 mmol）のテトラヒドロフラン（15 mL）溶液に、氷冷攪拌下2-ホスホノペンタン酸トリエチル（586
mg, 2.20 mmol）を滴下し、30分間攪拌した後、2-[3-(tert-ブチルジメチルシリルオキメチル)ピペリジン-1-イル]ベンズアルデヒド（667
mg, 2.00 mmol）のテトラヒドロフラン（5 mL）溶液を滴下した。そのまま1時間攪拌した後、さらに室温で6時間攪拌した。反応液に氷水を加え、希塩酸で酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 40 : 1) (クロマトレックスNH-DM2035（商品名、富士シリシア化学株式会社製）, ヘキサン : 酢酸エチル = 0
: 1)で粗精製し、黄色油状物を690 mg得た。得られた油状物をメタノール (10 mL)に溶解し、10% パラジウム/炭素 (69 mg) を加え、室温、水素雰囲気中で6時間撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 10 : 1) で粗精製し、黄色油状物を605 mg得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン (1 mL)液 に、1.0
mol/L テトラブチルアンモニウムフルオライド テトラヒロドフラン溶液（2 mL）を加え、室温で20時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン : 酢酸エチル = 8 : 1→ 5 :1) で精製し、黄色油状物の表題化合物を323 mg (48%) 得た。【０６７３】
1H - NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.10 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.12 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.18-1.50 (4H,
m), 1.56-1.86 (4H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.46-2.76 (2H, m), 2.82-2.96 (4H, m),
3.01-3.12 (1H, m), 3.58-3.80 (2H, m), 4.01 (2H x 1/2, q, J = 7.3 Hz), 4.04 (2H
x 1/2, q, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.20 (3H, m).
EI+(m/z): 333(M+).【０６７４】
工程22b) N-[[1-[2-[2-(エトキシカルボニル)ペンチル]フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド【０６７５】
【化１４８】
2006101108.tif 000151
【０６７６】
2-[2-[3-(ヒドロキシメチル)ピペリジン-1-イル]フェニルメチル]吉草酸エチル（323
mg, 0.970 mmol）、フタルイミド (200 mg, 1.36 mmol)を用いて実施例18の工程18dと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を361
mg (80%)得た。【０６７７】
1H - NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.84 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.04 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.08 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.13-1.45 (4H,
m), 1.52-2.05 (5H, m), 2.18-2.33 (1H, m), 2.46-3.00 (7H, m), 3.57-3.76 (2H, m),
3.94-4.15 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.06-7.11 (2H, m), 7.16 (1H, td, J
= 7.3, 1.2 Hz), 7.70 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 7.83 (2H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz).【０６７８】
工程22c) 2-[2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]フェニルメチル]吉草酸エチル【０６７９】
【化１４９】
2006101108.tif 000152
【０６８０】
N-[[1-[2-[2-(エトキシカルボニル)ペンチル]フェニル]ピペリジン-3-イル]メチル]フタルイミド(361 mg, 78.0 mmol)を用いて実施例18の工程18eと同様に処理し、無色油状物の表題化合物を236
mg（91%）得た。【０６８１】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.88 (3H, t, J = 7.3 Hz),
1.01-1.18 (1H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.23-1.48 (3H, m), 1.57-1.90 (7H,
m), 2.35 (1H x 1/2, t, J = 10.4 Hz), 2.46 (1H x 1/2, t, J = 10.4 Hz), 2.53-2.74
(3H, m), 2.83-2.97 (4H, m), 3.03-3.09 (1H, m), 4.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.99
(1H, t, J = 7.3 Hz), 7.09-7.19 (3H, m).
FAB+(m/z): 333(M+H).【０６８２】
工程22d) 2-[2-[3-[[2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-イル]カルボニルアミノメチル]ピペリジン-1-イル]フェニルメチル]吉草酸エチル【０６８３】
【化１５０】
2006101108.tif 000153
【０６８４】
2-[2-[3-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル]フェニルメチル]吉草酸エチル(236 mg, 0.710 mmol)、2-(4-クロロフェニル)-4-メチルチアゾール-5-カルボン酸
(180 mg, 0.710 mmol) 用いて実施例18の工程18fと同様に処理し、黄色アモルファスの表題化合物を277 mg
(69%) 得た。【０６８５】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.86 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz),
0.89 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.04 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.09 (3H x 1/2,
t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.52 (4H, m), 1.59-1.91 (4H. m), 2.05-2.18 (1H, m),
2.43-3.10 (7H, m), 2.70 (3H x 1/2, s), 2.71 (3H x 1/2, s), 3.32-3.56 (2H, m),
3.96 (2H x 1/2, q, J = 7.3 Hz), 4.03 (2H x 1/2, q, J = 7.3 Hz), 6.16 (1H x 1/2,
brs), 6.37 (1H x 1/2, brs), 6.98-7.03 (1H, m), 7.10-7.20 (3H, m), 7.40 (2H x
1/2, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (2H x 1/2, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (2H x 1/2, d, J = 8.6
Hz), 7.85 (2H x 1/2, d, J = 8.6 Hz).
FAB+(m/z): 568(M+H).【０６８６】
＜実施例23〜30＞
実施例14〜22の化合物を実施例8と同様に処理し、表３の化合物を得た。【０６８７】
【表３】
2006101108.tif 000154
【０６８８】
≪実施例23の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.20 (1H, m), 1.55-1.75
(3H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.33-2.36 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m),
2.80-2.88 (1H, m), 2.92-2.96 (1H, m), 3.42 (2H, d, J = 6.7 Hz), 3.58 (2H, s),
4.65 (2H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.17-7.24
(2H, m), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.31 (1H, brs).
HR-FAB＋: 471.1526(+1.7 mmu).
元素分析値（%） : C25H27ClN203S・4/10 H2O として
C     H     N 
計算値 : 62.79  5.78  5.86
実測値 : 62.65  5.82  5.64.【０６８９】
≪実施例24の化合物≫
黄色固体
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.46-2.06 (4H, m), 2.39 (3H,
s), 2.68-2.82 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.55-3.72 (2H, m), 4.80 (2H, s), 6.64 (1H,
d, J = 7.9 Hz), 6.80-6.85 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6
Hz), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 12.22 (1H, brs).
FAB+(m/z): 457(M+H).【０６９０】
≪実施例25の化合物≫
無色固体
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40-1.50 (1H, m), 1.53-1.67
(1H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 1.80-1.88 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.72 (1H, t, J =
11.0 Hz), 2.80-2.86 (1H, m), 2.91-2.97 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 15.9Hz), 3.61
(1H, d, J = 15.9Hz), 4.35 (1H, dd, J =15.3, 5.5 Hz), 4.40 (1H, dd, J =15.3, 5.5
Hz), 7.04 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.18-7.25 (2H, m),
7.51 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.50 (1H, t, J = 5.5 Hz),
12.19 (1H, brs).
HR-FAB+: 484.1461(-0.1 mmu).【０６９１】
≪実施例26の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.19 (1H, m), 1.54-1.67
(1H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.90-2.03 (1H, m), 2.58-2.63 (4H, m), 2.82-2.89
(1H, m), 2,94-2.99 (1H, m), 3.10-3.19 (1H, m), 3.57 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.63
(1H, d, J = 15.9 Hz), 7.04 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 6.7 Hz),
7.20-7.27 (2H, m), 7.49-7.53 (3H, m), 7.90-7.95 (2H, m), 8.31 (1H, t, J = 5.5
Hz), 12.25 (1H, s).
HR-FAB+: 450.1872(+2.0 mmu).
元素分析値（%） : C25H27FN303S・4/10 H2O として
C     H     N 
計算値 : 65.74  5.76  8.89
実測値 : 65.76  5.93  9.11.【０６９２】
≪実施例27の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.06-1.20 (2H, m), 1.54-1.68
(1H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.92-2.02 (1H, m), 2.38-2.46 (1H, m), 2.52-2.58
(1H, m), 2.61 (3H, s), 2.82-2.89 (1H, m), 2.94-3.00 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m),
3.57 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.62 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.3 Hz),
7.15 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 7.9 Hz), 8.15
(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.40 (1H, t, J = 5.5 Hz), 12.25 (1H, s).
HR-FAB+: 518.1702(-2.4 mmu).【０６９３】
≪実施例28の化合物≫
無色粉末
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 1.06-1.18 (1H, m), 1.54-1.68
(1H, m), 1.70-1.82 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.82-2.88 (1H, m),
2.92-2.98 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.55 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.62 (1H, d, J
= 15.9 Hz), 7.04 (1H,t, J = 7.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.26 (2H,
m), 7.39 (1H, s), 7.48 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02-8.08
(1H, m), 12.26 (1H, brs).
HR-FAB+: 483.1534(+2.5 mmu).【０６９４】
≪実施例29の化合物≫
無色アモルファス
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.08-1.18 (1H, m), 1.54-1.66
(1H, m), 1.73-1.83 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.40 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.52-2.63
(6H, m), 2.83-2.93 (3H, m), 2.96-3.03 (1H, m), 3.12-3.21 (1H, m), 3.23-3.28
(1H, m), 7.00 (1H, td, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.14-7.20
(2H, m), 7.57 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, t, J =
5.5 Hz), 12.06 (1H, brs).
HR-FAB+: 498.1638(+1.9 mmu).
元素分析値（%） : C26H28ClN303S・3/10 H2O として
C     H     N 
計算値 : 62.03  5.67  8.35
実測値 : 61.99  5.60  8.21.【０６９５】
≪実施例30の化合物≫
無色固体
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 (3H x 1/2, t, J = 7.3
Hz), 0.80 (3H x 1/2, t, J = 7.3 Hz), 1.05-1.28 (4H, m), 1.40-1.54 (1H, m),
1.54-1.68 (1H, m), 1.73-1.84 (2H, m), 1.90-2.02 (1H. m), 2.30-2.45 (1H, m),
2.58 (3H, s), 2.61-2.80 (4H, m), 2.82-2.90 (1H, m), 2.94-3.03 (1H, m),
3.05-3.20 (1H, m), 6.96-7.02 (1H, m), 7.09-7.20 (3H, m), 7.57 (2H x 1/2, d, J =
8.6 Hz), 7.58 (2H x 1/2, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2H x 1/2, d, J = 8.6 Hz), 7.94
(2H x 1/2, d, J = 8.6 Hz), 8.36 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.96 (1H, brs).
HR-FAB+: 540.2084(-0.4 mmu).
元素分析値（%） : C29H34ClN3O3S・4/10 H2O として
C     H     N 
計算値 :  63.63  6.34  7.68
実測値 :  63.48  6.26  7.43.【０６９６】
＜試験例１＞
ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（PPAR）αに対する転写活性化試験
10％ウシ胎児血清を含むHam’s F12培地で培養したCHO-K１細胞に、酵母転写因子GAL4のDNA結合領域とヒト型PPARαのリガンド結合領域（Biochemistry,
1993, 32, 5598）との融合タンパク質を発現する受容体プラスミド及びそのレポータープラスミド（STRATAGENE社、ホタルルシフェラーゼレポータープラスミド）、及び内部標準用のウミシイタケルシフェラーゼプラスミド（Promega社）を、リポフェクトアミン（インビトロジェン社）を用い無血清状態にて2時間コトランスフェクトした。その後10%脱脂牛血清を含むHam's
F12培地中で被検化合物を添加し、37℃で20時間培養後、両ルシフェラーゼ活性を測定し、内部標準により補正した。結果を表４に示す。【０６９７】
【表４】
2006101108.tif 000155
【０６９８】
上述の結果から、本発明の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体は優れたヒトPPARα転写活性化作用を有する新規な化合物群であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０６９９】
本発明の環状アミノフェニルアルカン酸誘導体は優れたヒトPPARα転写活性化作用を有する新規な化合物群である。【０７００】
これら本発明の化合物は、ヒトPPARαに対する作動活性を有する事から医薬分野において、脂質低下薬、特に肝臓における脂質の低下薬、動脈硬化の進展に対する抑制薬として有効である。
【国際調査報告】
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2006101108.tif 000172
2006101108.tif 000173
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