【手続補正書】
【提出日】令和2年6月4日(2020.6.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象において慢性リンパ性白血病(CLL)を処置するための医薬の製造のための、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞の使用であって、
該CARはCLLによって発現された標的抗原に特異的に結合し、
該ある用量の細胞が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
の投与のために製剤化され、および
該ある用量の細胞の投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、前記使用。
【請求項２】
対象において慢性リンパ性白血病(CLL)を処置するための方法において使用するための、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を含む組成物であって、該方法は対象に該ある用量の細胞を投与することを含み、
該CARはCLLによって発現された標的抗原に特異的に結合し、
該ある用量の細胞が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
の投与のために製剤化され、および
該ある用量の細胞の投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、前記組成物。
【請求項３】
ある用量の細胞の投与時または投与前に、
任意で高リスクCLLに関連する、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると対象が特定されるか、または特定されている;
対象が高リスクCLLを有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が骨髄外疾患を有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
対象が中枢神経系(CNS)疾患を有すると特定されるか、または特定されている、
請求項1記載の使用または請求項2に記載の組成物。
【請求項４】
CLLが高リスクCLLであるか、または超高リスクCLLである、請求項1〜3のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項５】
ある用量の細胞の投与前に、対象が、Btk阻害剤を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項６】
ある用量の細胞の投与前に、対象が、イブルチニブを用いたCLLに対する処置を受けたことがある、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項７】
ある用量の細胞の投与前に、対象が、CLLの細胞によって発現された抗原またはCLLの細胞によって以前に発現された抗原に特異的に結合するモノクローナル抗体を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項８】
ある用量の細胞の投与時または投与直前に、対象が、CLLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはCLLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている、請求項1〜7のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項９】
1種類もしくは複数種の前治療がイブルチニブである、またはそれを含む、請求項8記載の使用または組成物。
【請求項１０】
ある用量の細胞の投与前に、対象が、リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、CLLに対する2種類以上の前療法で処置されたことがある、請求項1〜9のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１１】
ある用量の細胞の投与前に、対象が、ベネトクラクス、フルダラビンとリツキシマブを含む併用療法、放射線療法、および/または造血幹細胞移植(HSCT)を用いたCLLに対する処置を受けたことがある、請求項1〜10のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１２】
ある用量の細胞の投与前に、対象が、イブルチニブ、ベネトクラクス、フルダラビンとリツキシマブを含む併用療法、放射線療法、および/または造血幹細胞移植(HSCT)のうちから選択される2種類以上の前療法でCLLに対する処置を受けたことがある、請求項1〜11のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１３】
処置された対象の少なくとも50％が、完全寛解(CR)および/または全奏効(OR)を果たす;ならびに/あるいは
対象が、ある用量の細胞を投与して1ヶ月以内に、CR、OR、またはサイズが20mm未満もしくは約20mm未満のリンパ節を示す;ならびに/あるいは
悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座(IGH)および/またはCLLの指標クローンが対象の骨髄において、または処置された対象の50％超の骨髄において検出されない、請求項1〜12のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１４】
対象において非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置するための医薬の製造のための、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞の使用であって、
該CARはNHLによって発現された標的抗原に特異的に結合し、
該ある用量の細胞が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
の投与のために製剤化され、および
該ある用量の細胞の投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、前記使用。
【請求項１５】
対象において非ホジキンリンパ腫(NHL)を処置するための方法において使用するための、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する、ある用量の細胞を含む組成物であって、該方法は対象に該ある用量の細胞を投与することを含み、
該CARはNHLによって発現された標的抗原に特異的に結合し、
該ある用量の細胞が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
の投与のために製剤化され、および
該ある用量の細胞の投与前に、対象が、フルダラビン投与を含むリンパ球枯渇療法でプレコンディショニングされている、前記組成物。
【請求項１６】
ある用量の細胞の投与時または投与前に、
任意で高リスクNHLに関連する、1つまたは複数の細胞遺伝学的異常を有すると対象が特定されるか、または特定されている;
対象が、高リスクNHLを有すると特定されるか、または特定されている;ならびに/あるいは
NHLが、高悪性度NHL、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、原発性縦隔大細胞型B細胞リンパ腫(PMBCL)、T細胞/組織球豊富型大細胞型B細胞リンパ腫(TCHRBCL)、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫(MCL)、および/または濾胞性リンパ腫(FL)からなる群より選択される、請求項14記載の使用または請求項15記載の組成物。
【請求項１７】
ある用量の細胞の投与前に、対象が、リンパ球枯渇療法以外の、および/または別の用量のCAR発現細胞以外の、NHLに対する2種類以上の療法で処置されたことがある、請求項14〜16のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１８】
ある用量の細胞の投与時または投与直前に、対象が、NHLに対する1種類もしくは複数種の前治療による処置後、寛解後に再発したか、またはNHLに対する1種類もしくは複数種の前治療に対して難治性になっている、請求項14〜17のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項１９】
NHLが高リスクNHLであるか、または超高リスクNHLである、請求項14〜18のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２０】
前記ある用量の細胞が、(a)対象の体重1キログラムにつき2x105個もしくは約2x105個の細胞(細胞/kg);(b)2x106個もしくは約2x106個の細胞/kg;(c)2x106個以下もしくは約2x106個以下の細胞/kg;(d)2x105個以下もしくは約2x105個以下の細胞/kg;および/または(e)2x105個もしくは約2x105個の細胞/kg〜2x106個もしくは約2x106個の細胞/kgの投与のために製剤化されている、請求項1〜19のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２１】
リンパ球枯渇療法が、シクロホスファミドである、フルダラビン以外の別の化学療法剤を含む、請求項1〜20のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２２】
リンパ球枯渇療法が、少なくとも、細胞投与の48時間前もしくは約48時間前の時間に、または細胞投与の48時間前もしくは約48時間前〜96時間前もしくは約96時間前の時間に開始される、請求項1〜21のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２３】
ある用量の細胞の投与および/またはリンパ球枯渇療法が、外来送達を介して行われる、請求項1〜22のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２４】
ある用量の細胞が、規定された比の、CD4+CAR発現細胞：CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞：CD8+細胞の投与のために製剤化されている、請求項1〜22のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２５】
ある用量の細胞が、約１：１である比の、CD4+CAR発現細胞：CD8+CAR発現細胞、および/またはCD4+細胞：CD8+細胞の投与のために製剤化されている、請求項1〜24のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２６】
処置された対象の少なくとも50％が、完全寛解(CR)を果たす、12ヶ月超の無増悪生存期間(PFS)および/または全生存期間(OS)を示す;
平均して、処置された対象が、6ヶ月超または約6ヶ月超のPFSまたはOSの中央値を示す;および/あるいは
対象が、治療後に、少なくとも、6ヶ月間または約6ヶ月間PFSまたはOSを示す、請求項1〜25のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２７】
抗原がB細胞抗原である、請求項1〜26のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２８】
抗原がCD19である、請求項1〜27のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項２９】
CARが、抗原に特異的なscFvと、膜貫通ドメインと、4-1BBである、補助刺激分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインと、CD3ζである、一次シグナル伝達ITAM含有分子に由来する細胞質シグナル伝達ドメインとを含む、請求項1〜28のいずれか一項記載の使用または組成物。
【請求項３０】
予後予測またはステージ分類の方法であって、以下の段階を含む、方法：
B細胞悪性腫瘍を有する対象に由来する試料において悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座(IGH)配列の存在または非存在を検出する段階であって、
対象が、B細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現するある用量の遺伝子操作された細胞を含む細胞療法、またはB細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の組成物を含む細胞療法の適用を、以前に受けたことがあり、悪性IGH配列の存在または非存在を検出する段階によって、細胞療法に応答した対象の予後が確かめられる、段階。
【請求項３１】
悪性IGH配列が検出されれば、対象が細胞療法の適用を中断する候補として同定される段階、さらなる用量の細胞療法を受ける段階、さらに高用量の細胞療法を受ける段階、異なる細胞療法を受ける段階、および/またはB細胞悪性腫瘍を処置するための代替治療剤を受ける段階が行われる、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、これ以上処置をしない候補であると特定される、請求項30記載の方法。
【請求項３３】
細胞療法に対する応答の永続性を予測する方法であって、以下の段階を含む、方法：
B細胞悪性腫瘍を有する対象に由来する試料において悪性免疫グロブリン重鎖遺伝子座(IGH)配列の存在または非存在を検出する段階であって、
対象が、B細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現するある用量の遺伝子操作された細胞を含む細胞療法、またはB細胞悪性腫瘍を処置するための組換え受容体を発現する遺伝子操作された細胞の組成物を含む細胞療法の適用を、以前に受けたことがあり、悪性IGH配列の存在または非存在から、細胞療法に対する応答の永続性が予測される、段階。
【請求項３４】
悪性IGH配列の存在または非存在を検出する段階が、細胞療法の開始後、16週間以内もしくは約16週間以内に行われる、請求項33記載の方法。
【請求項３５】
悪性IGH配列が検出されなければ、対象が、細胞療法に対して永続性のある応答を示すか、もしくは細胞療法に対して永続性のある応答を示す可能性が高いと予測される、および/またはある特定の期間内で再発するリスクが低いか、もしくは比較的低いと予測される、および/または少なくとも、ある特定の期間にわたって無増悪生存を示す可能性が高いと予測される、請求項33または請求項34記載の方法。
【請求項３６】
悪性IGH配列が検出されれば、対象が、細胞療法に対して永続性のない応答を示すか、もしくはその応答を示す可能性が高いと予測される、および/またはある特定の期間内で再発するリスクが高いか、もしくは比較的高いと予測される、および/または少なくとも、ある特定の期間にわたって無増悪生存を示す可能性が低いと予測される、請求項33または請求項34記載の方法。
【請求項３７】
悪性IGH配列が検出されれば、前記対象がさらなる用量の細胞療法を受ける候補として同定され、より高い用量の細胞療法を受ける段階、異なる細胞療法を受ける段階、および/またはB細胞悪性腫瘍を処置するための代替治療剤を受ける段階が行われる、請求項33、34、および36記載の方法。
【請求項３８】
悪性IGH配列の存在または非存在が、IGH配列決定によって確かめられる、請求項30〜37のいずれか一項記載の方法。
【請求項３９】
1つまたは複数の用量の細胞療法と、細胞療法を適用するための説明書とを備える製造物品であって、各用量が、キメラ抗原受容体(CAR)を発現する細胞を含み、
説明書は、ある用量の細胞が、慢性リンパ性白血病(CLL)または非ホジキンリンパ腫(NHL)を有する対象に投与される、と指定し、
説明書が、ある数のCAR発現細胞もしくはある数の細胞の投与を指定するか、または該指定された数の細胞に対応するかもしくは該指定された数の細胞を含有する量もしくは体積の1つもしくは複数の製剤の投与を指定し、
投与しようとする細胞の指定された数が、
(a)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(b)1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(c)1x107個以下もしくは約1x107個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;
(d)1.5x108個以下もしくは約1.5x108個以下の全細胞もしくは全CAR発現細胞;および/または
(e)1x107個もしくは約1x107個の全細胞もしくは全CAR発現細胞〜1.5x108個もしくは約1.5x108個の全細胞もしくは全CAR発現細胞
を含む用量の細胞を投与するための数を含む、製造物品。