【手続補正書】
【提出日】令和2年10月2日(2020.10.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質の等電点（ｐＩ）を変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ／または前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含む、組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項２】
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
１）ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４４Ｗ）、配列番号３１のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＹ１２７に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１のＹ１８５に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８５Ｖ）ＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
２）ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４４Ｗ）、配列番号３１のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＹ１２７に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１のＹ１８５に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８５Ｖ）ＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
３）ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４４Ｗ）ＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＹ１２７に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１のＹ１８５に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８５Ｖ）、配列番号３１のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
４）ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４４Ｗ）ＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＹ１２７に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１のＹ１８５に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８５Ｖ）、配列番号３１のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
５）ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＳ１３０に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３０Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４２Ｗ）、配列番号３２のＨ２１１に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＹ１２５に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４４Ａ）、配列番号３２のＹ１８３に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８３Ｖ）ＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
６）ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＳ１３０に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３０Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４２Ｗ）、配列番号３２のＨ２１１に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＹ１２５に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４４Ａ）、配列番号３２のＹ１８３に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８３Ｖ）ＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
７）ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＳ１３０に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３０Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４２Ｗ）ＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＹ１２５に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４４Ａ）、配列番号３２のＹ１８３に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８３Ｖ）、配列番号３２のＨ２１１に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
８）ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＳ１３０に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３０Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４２Ｗ）ＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＹ１２５に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４４Ａ）、配列番号３２のＹ１８３に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８３Ｖ）、配列番号３２のＨ２１１に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
９）ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＳ１３６に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３６Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４８Ｗ）、配列番号３５のＨ２１７に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＹ１３１に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１５０Ａ）、配列番号３５のＹ１８９に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８９Ｖ）ＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
１０）ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＳ１３６に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３６Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４８Ｗ）、配列番号３５のＨ２１７に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＹ１３１に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１５０Ａ）、配列番号３５のＹ１８９に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８９Ｖ）ＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
１１）ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＳ１３６に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３６Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４８Ｗ）ＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＹ１３１に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１５０Ａ）、配列番号３５のＹ１８９に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８９Ｖ）、配列番号３５のＨ２１７に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
１２）ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＳ１３６に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３６Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４８Ｗ）ＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＹ１３１に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１５０Ａ）、配列番号３５のＹ１８９に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８９Ｖ）、配列番号３５のＨ２１７に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項３】
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項４】
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、および配列番号７６の２９２に対応する位置のバリン；
ｂ）配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｃ）配列番号７６のＤ２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｄ）配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸および配列番号７６の２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｅ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、配列番号７６の２９２に対応する位置のバリン（Ｙ２９２Ｖ）、および配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｆ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、配列番号７６の２９２位のバリン、および配列番号７６の２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸；ならびにｇ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、および配列番号７６の２９２に対応する位置のバリン、配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸、および配列番号７６の２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸
から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、請求項３に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項５】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、および配列番号７２の２６２位のトリプトファン；
ｂ）配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｃ）配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｄ）配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸および配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｅ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号７２の２６２位のトリプトファン、および配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｆ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号７２の２６２位のトリプトファン、および配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸；ならびに
ｇ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号７２の２６２位のトリプトファン、配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸、および配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸
から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、請求項３または４に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項６】
配列番号４７、４８、７４または７６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項７】
配列番号７８、８０、７０または７２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項８】
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項９】
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号４８の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号４８の２５１に対応する位置のセリン、配列番号４８の２５３に対応する位置のアラニン、および配列番号４８の２９２位のバリンを含む、請求項８に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項１０】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８０の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号８０の２６２に対応する位置のトリプトファン、および配列番号８０の３３１に対応する位置のアルギニンを含む、請求項８または９に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項１１】
アクチビン（例えば、アクチビンＡおよび／またはアクチビンＢ）、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、およびＧＤＦ３からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドによるシグナル伝達を阻害する、請求項１から１０のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、またはＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
【請求項１２】
ＢＭＰ９のシグナル伝達を持続的に阻害しない、請求項１から１１のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
【請求項１３】
対応するＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体と比較して強いアクチビンＢの阻害剤である、請求項１から１２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
【請求項１４】
前記リガンドシグナル伝達が、細胞に基づくアッセイにおいて測定される、請求項１１から１３のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
【請求項１５】
ヘテロ二量体である、請求項１から１４のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
【請求項１６】
前記１つまたは複数のアミノ酸修飾が、ｐＩを少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．７、０．８、０．９、１．０、１．３、１．５、１．７、２．０、２．３、２．５、２．７、３．０、３．３、３．５、３．７、または少なくとも４．０）変化させる、請求項１から１５のいずれか一項に記載のヘテロ多量体またはＦｃ融合タンパク質。
【請求項１７】
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質との間の等電点の差異の増大が付与されるか、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質との間の等電点の差異の増大が付与されるか、または
ｃ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質との間の等電点の差異の増大が付与され、かつ前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質との間の等電点の差異の増大が付与される、請求項１〜１６のいずれかに記載のヘテロ多量体。
【請求項１８】
請求項１から１７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬調製物。
【請求項１９】
請求項１から１７のいずれか一項に記載のＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列を含む、組換え核酸。
【請求項２０】
請求項１から１７のいずれか一項に記載のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列を含む、組換え核酸。
【請求項２１】
１）請求項１９に記載のＡＬＫ４ポリペプチドのコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列、および／または
２）請求項２０に記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列
を含む、組換えポリヌクレオチド。
【請求項２２】
請求項１９から２１のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドを含むベクター。
【請求項２３】
請求項１９から２１のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドまたは請求項２２に記載のベクターによって形質転換された細胞。
【請求項２４】
ＡＬＫ４ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
１）ＡＬＫ４ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養するステップであって、前記細胞が、請求項１９に記載の組換えポリヌクレオチドおよび請求項２０に記載の組換えポリヌクレオチドを含むか、もしくは前記細胞が、請求項２１に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップ、または
２）ａ）第１の細胞をＡＬＫ４ポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップであって、前記第１の細胞が、請求項１９に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップと；
ｂ）そのように発現したＡＬＫ４ポリペプチドを回収するステップと；
ｃ）第２の細胞をＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップであって、前記第２の細胞が、請求項２０に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップと；
ｄ）そのように発現したＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを回収するステップと；
ｅ）前記回収したＡＬＫ４ポリペプチドと前記回収したＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドとをＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体形成に適した条件下で組み合わせるステップと
を含む、方法。
【請求項２５】
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項２６】
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７６のアミノ酸配列を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７２のアミノ酸配列を含む、請求項２５に記載の組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項２７】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３８のリーダー配列を含むか、または前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３８のリーダー配列を含む、請求項２５に記載の組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項２８】
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項２９】
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、９９％または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項２５から２７のいずれか一項に記載の組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
【請求項３０】
筋肉喪失または不十分な筋肉の成長に関連する障害の処置を必要とする患者において、筋肉喪失または不十分な筋肉の成長に関連する障害を有する患者を処置するための医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体の使用。
【請求項３１】
前記患者が筋萎縮または筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィーもしくは顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー）を有する、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
神経変性に関連する障害の処置を必要とする患者において、神経変性に関連する障害を有する患者を処置するための医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体の使用。
【請求項３３】
線維症または線維症に関連する障害もしくは状態の処置を必要する患者において、線維症または線維症に関連する障害もしくは状態を処置するための医薬の製造における請求項１〜１７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体の使用。
【請求項３４】
前記線維症に関連する障害または状態が、肺線維症、過敏性肺炎、特発性線維症、結核、肺炎、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、腎（腎臓）線維症、腎（腎臓）不全、慢性腎（腎臓）疾患、骨線維症、骨髄線維症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、ペイロニー病、肝線維症、ウィルソン病、グリコーゲン蓄積症（特に、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＩＸ型、およびＸ型）、鉄過剰症、ゴーシェ病、ツェルウェーガー症候群、非アルコール性およびアルコール性の脂肪性肝炎、胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、バッド・キアリ症候群、手術関連線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮（Ｄｕｐｕｔｒｅｎ’ｓ  ｃｏｎｔｒａｃｔｕｒｅ）、縦隔線維症、腎性線維症、後腹膜線維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、膵線維症から選択される、請求項３３に記載の使用。
【請求項３５】
１）体重を減少、体重増加、コレステロールおよび／またはトリグリセリドを減少させる必要のある対象において、体重を減少、体重増加、コレステロールおよび／またはトリグリセリドを減少させるための、
２）糖尿病、肥満症、脂肪肝疾患、望ましくない体重増加および／または代謝障害に関連する障害または状態を処置または予防する必要のある対象において、糖尿病、肥満症、脂肪肝疾患、望ましくない体重増加および／または代謝障害に関連する障害または状態を処置または予防するための、
３）線維症または線維症に関連する障害もしくは状態、腎臓疾患または腎臓疾患の合併症、肺動脈性肺高血圧症、肺高血圧症を処置する必要のある対象において、線維症または線維症に関連する障害もしくは状態、腎臓疾患または腎臓疾患の合併症、肺動脈性肺高血圧症、肺高血圧症を処置するための、または
４）肺高血圧症の１つもしくは複数の合併症または間質性肺疾患の１つもしくは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する必要のある対象において、肺高血圧症の１つもしくは複数の合併症または間質性肺疾患の１つもしくは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減するための
医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３４０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３４０】
データは、ＡＬＫ４−ｍＦｃ：ＡｃｔＲＩＩＢ−ｍＦｃ療法がｍｄｘのマウスモデルにおいて強度を増大させることができることを示している。したがって、データは、ＡＬＫ４−ｍＦｃ：ＡｃｔＲＩＩＢ−ｍＦｃ、および潜在的には他のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢアンタゴニストを使用して、他の筋肉障害、特に、例えば、ＤＭＤおよびＢＭＤを含む筋ジストロフィーを処置することができることを示している。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質の等電点（ｐＩ）を変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ／または前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つもしくは複数のアミノ酸修飾を含む、組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質との間のｐＩの差異の増大が付与されるか、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質との間のｐＩの差異の増大が付与されるか、または
ｃ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質との間のｐＩの差異の増大が付与され、かつ前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質との間のｐＩの差異の増大が付与される、
項目１に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
項目２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４)
ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２Ｋ、またはＮ１６２Ｈ）；
ｂ）配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９Ｋ、またはＤ１７９Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２ＫまたはＮ１６２Ｈ）および配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９ＫまたはＤ１７９Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）；
ｂ）配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）；ならびに
ｃ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）および配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目７に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９)
ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１０)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目９のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３２のＮ１６０に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３２のＤ１７７に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３２のＮ１６０に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３２のＤ１７７に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１２)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３２のＮ１６０に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６０Ｒ、Ｎ１６０Ｋ、またはＮ１６０Ｈ）；
ｂ）配列番号３２のＤ１７７に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７７Ｒ、Ｄ１７７Ｋ、またはＤ１７７Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３２のＮ１６０に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６０Ｒ、Ｎ１６０ＫまたはＮ１６０Ｈ）および配列番号３２のＤ１７７に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７７Ｒ、Ｄ１７７ＫまたはＤ１７７Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１１に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１３)
ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１４)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目１３に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１５)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３３のＳ１６９に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３３のＤ１８６に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３３のＳ１６９に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３３のＤ１８６に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１４に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１６)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３３のＳ１６９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｓ１６９Ｒ、Ｓ１６９Ｋ、またはＳ１６９Ｈ）；
ｂ）配列番号３３のＤ１８６に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１８６Ｒ、Ｄ１８６Ｋ、またはＤ１８６Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３３のＳ１６９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｓ１６９Ｒ、Ｓ１６９Ｋ、またはＳ１６９Ｈ）および配列番号３３のＤ１８６に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１８６Ｒ、Ｄ１８６Ｋ、またはＤ１８６Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１５に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１７)
ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から３のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１８)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目１７に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１９)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３５のＮ１６６に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３５のＤ１８３に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３５のＮ１６６に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３５のＤ１８３に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１８に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２０)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３５のＮ１６６に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６６Ｒ、Ｎ１６６Ｋ、またはＮ１６６Ｈ）；
ｂ）配列番号３５のＤ１８３に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１８３Ｒ、Ｄ１８３Ｋ、またはＤ１８３Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３５のＮ１６６に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６６Ｒ、Ｎ１６６Ｋ、またはＮ１６６Ｈ）および配列番号３２のＤ１８３に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１８３Ｒ、Ｄ１８３Ｋ、またはＤ１８３Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目１９に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２１)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の置換を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の置換を含む、
項目３に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２２)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から２１のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２３)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目２２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２４)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２３に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２５)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）；
ｂ）配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）および配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２４に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２６)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）；
ｂ）配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）および配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２５に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２７)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から２１のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２８)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目２７に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２９)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２融合Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３２のＫ１３６に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３２のＫ２１５に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３２のＫ１３６に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３２のＫ２１５に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２８に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３０)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３２のＫ１３６に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３６ＥまたはＫ１３６Ｄ）；
ｂ）配列番号３２のＫ２１５に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１５ＥまたはＫ２１５Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３２のＫ１３６に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３６ＥまたはＫ１３６Ｄ）および配列番号３２のＫ２１５に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１５ＥまたはＫ２１５Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目２９に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３１)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から２１のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３２)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目３１に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３３)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３融合Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３３のＫ１４５に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３３のＫ２２４に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３３のＫ１４５に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３３のＫ２２４に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目３２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３４)
前記修飾されたＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３３のＫ１４５に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１４５ＥまたはＫ１４５Ｄ）；
ｂ）配列番号３３のＫ２２４に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２２４ＥまたはＫ２２４Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３３のＫ１４５に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１４５ＥまたはＫ１４５Ｄ）および配列番号３３のＫ２２４に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２２４ＥまたはＫ２２４Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目３３に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３５)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目１から２１のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３６)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目３５に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３７)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４融合Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３５のＫ１４２に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３５のＫ２２１に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３５のＫ１４２に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３５のＫ２２１に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目３６に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３８)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３５のＫ１４２に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１４２ＥまたはＫ１４２Ｄ）；
ｂ）配列番号３５のＫ２２１に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２２１ＥまたはＫ２２１Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３５のＫ１４２に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１４２ＥまたはＫ１４２Ｄ）および配列番号３５のＫ２２１に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２２１ＥまたはＫ２２１Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目３７に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目３９)
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを増大させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
項目２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４０)
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の正荷電アミノ酸［例えば、アルギニン（Ｒ）、リシン（Ｋ）、またはヒスチジン（Ｈ）］による、１つまたは複数の中性または負荷電アミノ酸の置換を含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、１つまたは複数の負荷電アミノ酸［例えば、アスパラギン酸（Ｅ）またはグルタミン酸（Ｄ）］による、１つまたは複数の中性または正荷電アミノ酸の置換を含む、
項目３９に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４１)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３９または４０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４２)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４１に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４３)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４４)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２Ｋ、またはＮ１６２Ｈ）；
ｂ）配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９Ｋ、またはＤ１７９Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６２Ｒ、Ｎ１６２ＫまたはＮ１６２Ｈ）および配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７９Ｒ、Ｄ１７９ＫまたはＤ１７９Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４３に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４５)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）；
ｂ）配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）；ならびに
ｃ）配列番号３１のＮ１６２に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｎ１６２Ｒ）および配列番号３１のＤ１７９に対応する位置におけるアルギニンによる置換（Ｄ１７９Ｒ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４４に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４６)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３９または４０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４７)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目４６に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４８)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３２のＮ１６０に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３２のＤ１７７に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３２のＮ１６０に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３２のＤ１７７に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４７に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目４９)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３２のＮ１６０に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６０Ｒ、Ｎ１６０Ｋ、またはＮ１６０Ｈ）；
ｂ）配列番号３２のＤ１７７に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７７Ｒ、Ｄ１７７Ｋ、またはＤ１７７Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３２のＮ１６０に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６０Ｒ、Ｎ１６０ＫまたはＮ１６０Ｈ）および配列番号３２のＤ１７７に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１７７Ｒ、Ｄ１７７ＫまたはＤ１７７Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目４８に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５０)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３９または４０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５１)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５２)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３３のＳ１６９に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３３のＤ１８６に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３３のＳ１６９に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３３のＤ１８６に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５１に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５３)
前記修飾されたＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３３のＳ１６９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｓ１６９Ｒ、Ｓ１６９Ｋ、またはＳ１６９Ｈ）；
ｂ）配列番号３３のＤ１８６に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１８６Ｒ、Ｄ１８６Ｋ、またはＤ１８６Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３３のＳ１６９に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｓ１６９Ｒ、Ｓ１６９Ｋ、またはＳ１６９Ｈ）および配列番号３３のＤ１８６に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１８６Ｒ、Ｄ１８６Ｋ、またはＤ１８６Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５４)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目３９または４０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５５)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５４に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５６)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３５のＮ１６６に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３５のＤ１８３に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３５のＮ１６６に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３５のＤ１８３位におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５５に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５７)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３５のＮ１６６に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６６Ｒ、Ｎ１６６Ｋ、またはＮ１６６Ｈ）；
ｂ）配列番号３５のＤ１８３に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１８３Ｒ、Ｄ１８３Ｋ、またはＤ１８３Ｈ）；ならびに
ｃ）配列番号３５のＮ１６６に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｎ１６６Ｒ、Ｎ１６６Ｋ、またはＮ１６６Ｈ）および配列番号３５のＤ１８３に対応する位置におけるアルギニン、リシン、またはヒスチジンによる置換（Ｄ１８３Ｒ、Ｄ１８３Ｋ、またはＤ１８３Ｈ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５６に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５８)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質の前記１つまたは複数のアミノ酸修飾が、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを低下させる、項目２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目５９)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目２または３９から４０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６０)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目５９に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６１)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１融合Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目５９または６０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６２)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）；
ｂ）配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３８ＥまたはＫ１３８Ｄ）および配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１７ＥまたはＫ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６１に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６３)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）；
ｂ）配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３１のＫ１３８に対応する位置におけるグルタミン酸による置換（Ｋ１３８Ｅ）および配列番号３１のＫ２１７に対応する位置におけるアスパラギン酸による置換（Ｋ２１７Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６４)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ２  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目２または３９から４０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６５)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目６４に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６６)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２融合Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３２のＫ１３６に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３２のＫ２１５に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３２のＫ１３６に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３２のＫ２１５に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６４または６５に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６７)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３２のＫ１３６に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３６ＥまたはＫ１３６Ｄ）；
ｂ）配列番号３２のＫ２１５に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１５ＥまたはＫ２１５Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３２のＫ１３６に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１３６ＥまたはＫ１３６Ｄ）および配列番号３２のＫ２１５に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２１５ＥまたはＫ２１５Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６６に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６８)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ３  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目２または３９から４０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目６９)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３１  Ｆｃドメインが、配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目６８に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７０)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３融合Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３３のＫ１４５に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３３のＫ２２４に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３３のＫ１４５に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３３のＫ２２４に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目６８または６９に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７１)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３３のＫ１４５に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１４５ＥまたはＫ１４５Ｄ）；
ｂ）配列番号３３のＫ２２４に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２２４ＥまたはＫ２２４Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３３のＫ１４５に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１４５ＥまたはＫ１４５Ｄ）および配列番号３３のＫ２２４に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２２４ＥまたはＫ２２４Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目７０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７２)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質Ｆｃドメインが、ＩｇＧ４  Ｆｃドメインであり、前記ＩｇＧ４ドメインが、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩを変化させる１つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、項目２または３９から４０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７３)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一であるアミノ酸配列を含む、項目７２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７４)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４融合Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３５のＫ１４２に対応する位置におけるアミノ酸置換；
ｂ）配列番号３５のＫ２２１に対応する位置におけるアミノ酸置換；ならびに
ｃ）配列番号３５のＫ１４２に対応する位置におけるアミノ酸置換および配列番号３５のＫ２２１に対応する位置におけるアミノ酸置換
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目７２または７３に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７５)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号３５のＫ１４２に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１４２ＥまたはＫ１４２Ｄ）；
ｂ）配列番号３５のＫ２２１に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２２１ＥまたはＫ２２１Ｄ）；ならびに
ｃ）配列番号３５のＫ１４２に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ１４２ＥまたはＫ１４２Ｄ）および配列番号３５のＫ２２１に対応する位置におけるアスパラギン酸またはグルタミン酸による置換（Ｋ２２１ＥまたはＫ２２１Ｄ）
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目７４に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７６)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のＳ１３２位におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１のＴ１４４位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のＹ１２７位におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４位におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６位におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１のＹ１８５位におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、
項目４から８および２２から２６のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７７)
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のＳ１３２位におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１のＴ１４４位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のＹ１２７位におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４位におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６位におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１のＹ１８５位におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、
項目４から８および２２から２６のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７８)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のＳ１３２位におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１のＴ１４４位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のＹ１２７位におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４位におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６位におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１のＹ１８５位におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、
項目４１から４５および５９から６３のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目７９)
ａ）前記修飾されたＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のＳ１３２位におけるシステインによる置換（Ｓ１３２Ｃ）および配列番号３１のＴ１４４位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４４Ｗ）を含み、
ｂ）前記修飾されたＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のＹ１２７位におけるシステインによる置換（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４位におけるセリンによる置換（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６位におけるアラニンによる置換（Ｌ１４６Ａ）、および配列番号３１のＹ１８５位におけるバリンによる置換（Ｙ１８５Ｖ）を含む、
項目４１から４５および５９から６３のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８０)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のＳ１３０位におけるシステインによる置換（Ｓ１３０Ｃ）および配列番号３２のＴ１４２位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４２Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のＹ１２５位におけるシステインによる置換（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２位におけるセリンによる置換（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４位におけるアラニンによる置換（Ｌ１４４Ａ）、および配列番号３２のＹ１８３位におけるバリンによる置換（Ｙ１８３Ｖ）を含む、
項目９から１２および２７から３０のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８１)
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のＳ１３０位におけるシステインによる置換（Ｓ１３０Ｃ）および配列番号３２のＴ１４２位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４２Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のＹ１２５位におけるシステインによる置換（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２位におけるセリンによる置換（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４位におけるアラニンによる置換（Ｌ１４４Ａ）、および配列番号３２のＹ１８３位におけるバリンによる置換（Ｙ１８３Ｖ）を含む、
項目９から１２および２７から３０のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８２)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のＳ１３０位におけるシステインによる置換（Ｓ１３０Ｃ）および配列番号３２のＴ１４２位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４２Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のＹ１２５位におけるシステインによる置換（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２位におけるセリンによる置換（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４位におけるアラニンによる置換（Ｌ１４４Ａ）、および配列番号３２のＹ１８３位におけるバリンによる置換（Ｙ１８３Ｖ）を含む、
項目４６から４９および６４から６７のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８３)
ａ）修飾された前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のＳ１３０位におけるシステインによる置換（Ｓ１３０Ｃ）および配列番号３２のＴ１４２位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４２Ｗ）を含み、
ｂ）修飾された前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のＹ１２５位におけるシステインによる置換（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２位におけるセリンによる置換（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４位におけるアラニンによる置換（Ｌ１４４Ａ）、および配列番号３２のＹ１８３位におけるバリンによる置換（Ｙ１８３Ｖ）を含む、
項目４６から４９および６４から６７のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８４)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のＳ１３９位におけるシステインによる置換（Ｓ１３９Ｃ）および配列番号３３のＴ１５１位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１５１Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のＹ１３４位におけるシステインによる置換（Ｙ１３４Ｃ）、配列番号３３のＴ１５１位におけるセリンによる置換（Ｔ１５１Ｓ）、配列番号３３のＬ１５３位におけるアラニンによる置換（Ｌ１５３Ａ）、および配列番号３３のＹ１９２位におけるバリンによる置換（Ｙ１９２Ｖ）を含む、
項目１３から１６および３１から３４のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８５)
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のＳ１３９位におけるシステインによる置換（Ｓ１３９Ｃ）および配列番号３３のＴ１５１位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１５１Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のＹ１３４位におけるシステインによる置換（Ｙ１３４Ｃ）、配列番号３３のＴ１５１位におけるセリンによる置換（Ｔ１５１Ｓ）、配列番号３３のＬ１５３位におけるアラニンによる置換（Ｌ１５３Ａ）、および配列番号３３のＹ１９２位におけるバリンによる置換（Ｙ１９２Ｖ）を含む、
項目１３から１６および３１から３４のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８６)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のＳ１３９位におけるシステインによる置換（Ｓ１３９Ｃ）および配列番号３３のＴ１５１位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１５１Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のＹ１３４位におけるシステインによる置換（Ｙ１３４Ｃ）、配列番号３３のＴ１５１位におけるセリンによる置換（Ｔ１５１Ｓ）、配列番号３３のＬ１５３位におけるアラニンによる置換（Ｌ１５３Ａ）、および配列番号３３のＹ１９２位におけるバリンによる置換（Ｙ１９２Ｖ）を含む、
項目５０から５３および６８から７１のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８７)
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のＳ１３９位におけるシステインによる置換（Ｓ１３９Ｃ）および配列番号３３のＴ１５１位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１５１Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ３  Ｆｃドメインが、配列番号３３のＹ１３４位におけるシステインによる置換（Ｙ１３４Ｃ）、配列番号３３のＴ１５１位におけるセリンによる置換（Ｔ１５１Ｓ）、配列番号３３のＬ１５３位におけるアラニンによる置換（Ｌ１５３Ａ）、および配列番号３３のＹ１９２位におけるバリンによる置換（Ｙ１９２Ｖ）を含む、
項目５０から５３および６８から７１のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８８)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のＳ１３６位におけるシステインによる置換（Ｓ１３６Ｃ）および配列番号３５のＴ１４８位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４８Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のＹ１３１位におけるシステインによる置換（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８位におけるセリンによる置換（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０位におけるアラニンによる置換（Ｌ１５０Ａ）、および配列番号３５のＹ１８９位におけるバリンによる置換（Ｙ１８９Ｖ）を含む、
項目１７から２０および３５から３８のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目８９)
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のＳ１３６位におけるシステインによる置換（Ｓ１３６Ｃ）および配列番号３５のＴ１４８位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４８Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のＹ１３１位におけるシステインによる置換（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８位におけるセリンによる置換（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０位におけるアラニンによる置換（Ｌ１５０Ａ）、および配列番号３５のＹ１８９位におけるバリンによる置換（Ｙ１８９Ｖ）を含む、
項目１７から２０および３５から３８のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９０)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のＳ１３６位におけるシステインによる置換（Ｓ１３６Ｃ）および配列番号３５のＴ１４８位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４８Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のＹ１３１位におけるシステインによる置換（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８位におけるセリンによる置換（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０位におけるアラニンによる置換（Ｌ１５０Ａ）、および配列番号３５のＹ１８９位におけるバリンによる置換（Ｙ１８９Ｖ）を含む、
項目５４から５８および７２から７５のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９１)
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のＳ１３６位におけるシステインによる置換（Ｓ１３６Ｃ）および配列番号３５のＴ１４８位におけるトリプトファンによる置換（Ｔ１４８Ｗ）を含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質ＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のＹ１３１位におけるシステインによる置換（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８位におけるセリンによる置換（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０位におけるアラニンによる置換（Ｌ１５０Ａ）、および配列番号３５のＹ１８９位におけるバリンによる置換（Ｙ１８９Ｖ）を含む、
項目５４から５８および７２から７５のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９２)
前記ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号６６のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である、項目２２または５９に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９３)
前記ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号６６の１３８に対応する位置のグルタミン酸；
ｂ）配列番号６６の２１７に対応する位置のアスパラギン酸；ならびに
ｃ）配列番号６６の１３８に対応する位置のグルタミン酸および配列番号６６の２１７に対応する位置のアスパラギン酸
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目９２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９４)
前記修飾されたＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号６６の１３２に対応する位置のシステインおよび配列番号６６の１４４に対応する位置のトリプトファンを含む、項目９２または９３に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９５)
前記ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号６７のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である、項目４または４１に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９６)
前記ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、
ａ）配列番号６７の１６２に対応する位置のアルギニン；
ｂ）配列番号６７の１７９に対応する位置のアルギニン；ならびに
ｃ）配列番号６７の１６２に対応する位置のアルギニンおよび配列番号６７の１７９に対応する位置のアルギニン
から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を含む、項目９５に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９７)
前記修飾されたＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号６７の１２７に対応する位置のシステイン、配列番号６７の１４４に対応する位置のセリン、配列番号６７の１４６に対応する位置のアラニン、および配列番号６７の１８５に対応する位置のバリンを含む、項目９５または９６に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９８)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４４Ｗ）、配列番号３１のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＹ１２７に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１のＹ１８５に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８５Ｖ）ＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目９９)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４４Ｗ）、配列番号３１のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＹ１２７に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１のＹ１８５に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８５Ｖ）ＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１００)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４４Ｗ）ＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＹ１２７に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１のＹ１８５に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８５Ｖ）、配列番号３１のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１０１)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＳ１３２に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３２Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４４Ｗ）ＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３１のＹ１２７に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２７Ｃ）、配列番号３１のＴ１４４に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４４Ｓ）、配列番号３１のＬ１４６に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４６Ａ）、配列番号３１のＹ１８５に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８５Ｖ）、配列番号３１のＨ２１３に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ１  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１０２)
配列番号３１のＨ２１３に対応する位置の前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目９８から１０１のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１０３)
配列番号３１のＨ２１３に対応する位置の前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目９８から１０１のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１０４)
前記ＩｇＧ１  Ｆｃドメインが、配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目９８から１０３のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１０５)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＳ１３０に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３０Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４２Ｗ）、配列番号３２のＨ２１１に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＹ１２５に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４４Ａ）、配列番号３２のＹ１８３に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８３Ｖ）ＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１０６)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＳ１３０に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３０Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４２Ｗ）、配列番号３２のＨ２１１に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＹ１２５に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４４Ａ）、配列番号３２のＹ１８３に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８３Ｖ）ＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１０７)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＳ１３０に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３０Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４２Ｗ）ＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＹ１２５に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４４Ａ）、配列番号３２のＹ１８３に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８３Ｖ）、配列番号３２のＨ２１１に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１０８)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＳ１３０に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３０Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４２Ｗ）ＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３２のＹ１２５に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１２５Ｃ）、配列番号３２のＴ１４２に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４２Ｓ）、配列番号３２のＬ１４４に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１４４Ａ）、配列番号３２のＹ１８３に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８３Ｖ）、配列番号３２のＨ２１１に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ２  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１０９)
配列番号３２のＨ２１１に対応する位置の前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目１０５から１０８のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１０)
配列番号３２のＨ２１１に対応する位置の前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目１０５から１０８のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１１)
前記修飾されたＩｇＧ２  Ｆｃドメインが、配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目１０５から１１０のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１２)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＳ１３６に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３６Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４８Ｗ）、配列番号３５のＨ２１７に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＹ１３１に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１５０Ａ）、配列番号３５のＹ１８９に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８９Ｖ）ＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１３)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＳ１３６に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３６Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にトリプトファンを含み（Ｔ１４８Ｗ）、配列番号３５のＨ２１７に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＹ１３１に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１５０Ａ）、配列番号３５のＹ１８９に対応する位置にバリンを含む（Ｙ１８９Ｖ）ＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１４)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＳ１３６に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３６Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４８Ｗ）ＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＹ１３１に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１５０Ａ）、配列番号３５のＹ１８９に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８９Ｖ）、配列番号３５のＨ２１７に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１５)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、
ａ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＳ１３６に対応する位置にシステインを含み（Ｓ１３６Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にトリプトファンを含む（Ｔ１４８Ｗ）ＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含み、
ｂ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３５のＹ１３１に対応する位置にシステインを含み（Ｙ１３１Ｃ）、配列番号３５のＴ１４８に対応する位置にセリンを含み（Ｔ１４８Ｓ）、配列番号３５のＬ１５０に対応する位置にアラニンを含み（Ｌ１５０Ａ）、配列番号３５のＹ１８９に対応する位置にバリンを含み（Ｙ１８９Ｖ）、配列番号３５のＨ２１７に対応する位置に酸性アミノ酸を含むＩｇＧ４  Ｆｃドメインを含む、
組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１６)
配列番号３５のＨ２１７に対応する位置の前記酸性アミノ酸が、アスパラギン酸である、項目１１２から１１５のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１７)
配列番号３５のＨ２１７に対応する位置の前記酸性アミノ酸が、グルタミン酸である、項目１１２から１１５のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１８)
前記修飾されたＩｇＧ４  Ｆｃドメインが、配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも７５％、８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、またはそれを超えて同一である、項目１１２から１１７のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１１９)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号９のアミノ酸２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４のいずれか１つで始まり、
ｉｉ）配列番号９のアミノ酸１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、または１２６のいずれか１つで終わる
ポリペプチドと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｂ）配列番号９のアミノ酸３４〜１０１と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１０と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｄ）
ｉ）配列番号１９のアミノ酸２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、または３４のいずれか１つで始まり、
ｉｉ）配列番号１９のアミノ酸１０１、１０２、１０３、１０４、１０５、１０６、１０７、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、または１２６のいずれか１つで終わる
ポリペプチドと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｅ）配列番号１９のアミノ酸３４〜１０１と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；および
ｆ）配列番号２０と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；
から選択されるアミノ酸配列を含むＡＬＫ４ポリペプチドドメインを含む、項目１から１１８のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１２０)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）
ｉ）配列番号１のアミノ酸２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、または２９のいずれか１つで始まり、
ｉｉ）配列番号１のアミノ酸１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１７、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３２、１３３、または１３４のいずれか１つで終わる
ポリペプチドと少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｂ）配列番号１のアミノ酸２９〜１０９と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｃ）配列番号１のアミノ酸２５〜１３１と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｄ）配列番号２と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｅ）配列番号３と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；
ｆ）配列番号５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列；および
ｇ）配列番号６と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列
から選択されるアミノ酸配列を含むＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインを含む、項目のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１２１)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドドメインが、配列番号１のＬ７９に対応する位置における酸性アミノ酸を含まない、項目１２０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１２２)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、前記ＡＬＫ４ドメインと前記Ｆｃドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含み、かつ／または前記ＡｃｔＲＩＩＢ融合タンパク質が、前記ＡｃｔＲＩＩＢドメインと前記Ｆｃドメインとの間に位置するリンカードメインをさらに含む、項目１から１２１のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１２３)
前記リンカードメインが、ＴＧＧＧ（配列番号１７）、ＴＧＧＧＧ（配列番号１５）、ＳＧＧＧＧ（配列番号１６）、ＧＧＧＧＳ（配列番号５８）、ＧＧＧ（配列番号１３）、ＧＧＧＧ（配列番号１４）、ＳＧＧＧ（配列番号１８）、およびＧＧＧＧＳ（配列番号５８）から選択される、項目１２２に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１２４)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１２５)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、および配列番号７６の２９２に対応する位置のバリン；
ｂ）配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｃ）配列番号７６のＤ２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｄ）配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸および配列番号７６の２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｅ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、配列番号７６の２９２に対応する位置のバリン（Ｙ２９２Ｖ）、および配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｆ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、配列番号７６の２９２位のバリン、および配列番号７６の２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸；ならびにｇ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、および配列番号７６の２９２に対応する位置のバリン、配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸、および配列番号７６の２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸
から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、項目１２４に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１２６)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、
ａ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、および配列番号７２の２６２位のトリプトファン；
ｂ）配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｃ）配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｄ）配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸および配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｅ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号７２の２６２位のトリプトファン、および配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｆ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号７２の２６２位のトリプトファン、および配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸；ならびに
ｇ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号７２の２６２位のトリプトファン、配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸、および配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸
から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、項目１２４または１２５に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１２７)
配列番号７６のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１２８)
ａ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、および配列番号７６の２９２に対応する位置のバリン；
ｂ）配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｃ）配列番号７６の２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｄ）配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸および配列番号７６の２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｅ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、配列番号７６の２９２位のバリン、および配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｆ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、配列番号７６の２９２に対応する位置のバリン、および配列番号７６の２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸；ならびに
ｇ）配列番号７６の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号７６の２５１に対応する位置のセリン、配列番号７６の２５３に対応する位置のアラニン、および配列番号７６の２９２に対応する位置のバリン、配列番号７６の２６９に対応する位置の正荷電アミノ酸、および配列番号７６の２８６に対応する位置の正荷電アミノ酸
から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、項目１２７に記載のＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１２９)
配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１３０)
ａ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、および配列番号７２の２６２に対応する位置のトリプトファン；
ｂ）配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｃ）配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｄ）配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸および配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｅ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号７２の２６２位のトリプトファン、および配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｆ）配列番号７２の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号７２の２６２位のトリプトファン、および配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸；ならびに
ｇ）配列番号７の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号７２の２６２位のトリプトファン、配列番号７２の２５６に対応する位置の負荷電アミノ酸、および配列番号７２の３３５に対応する位置の負荷電アミノ酸
から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、項目１２９に記載のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１３１)
配列番号７４のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１３２)
ａ）配列番号７４の２５８に対応する位置のシステイン、配列番号７４の２７５に対応する位置のセリン、配列番号７４の２７７に対応する位置のアラニン、および配列番号７４の３１６位のバリン；
ｂ）配列番号７４の２９３に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｃ）配列番号７４の３１０に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｄ）配列番号７４の２９３に対応する位置の正荷電アミノ酸および配列番号７４の３１０に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｅ）配列番号７４の２５８に対応する位置のシステイン、配列番号７４の２７５に対応する位置のセリン、配列番号７４の２７７に対応する位置のアラニン、配列番号７４の３１６位のバリン、および配列番号７４の２９３に対応する位置の正荷電アミノ酸；
ｆ）配列番号７４の２５８に対応する位置のシステイン、配列番号７４の２７５に対応する位置のセリン、配列番号７４の２７７に対応する位置のアラニン、配列番号７４の３１６に対応する位置のバリン、および配列番号７４の３１０に対応する位置の正荷電アミノ酸
ｇ）配列番号７４の２５８に対応する位置のシステイン、配列番号７４の２７５に対応する位置のセリン、配列番号７４の２７７に対応する位置のアラニン、配列番号７４の３１６に対応する位置のバリン、配列番号７４の２９３に対応する位置の正荷電アミノ酸、および配列番号７４の３１０に対応する位置の正荷電アミノ酸
から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、項目１３１に記載のＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１３３)
配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１３４)
ａ）配列番号７０の２７５に対応する位置のシステイン、および配列番号７０の２８７に対応する位置のトリプトファン；
ｂ）配列番号７０の２８１に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｃ）配列番号７０の３６０に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｄ）配列番号７０の２８１に対応する位置の負荷電アミノ酸および配列番号７０の３６０に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｅ）配列番号７０の２７５に対応する位置のシステイン、配列番号７０の２８７に対応する位置のトリプトファン、および配列番号７０の２８１に対応する位置の負荷電アミノ酸；
ｆ）配列番号７０の２７５に対応する位置のシステイン、配列番号７０の２８７に対応する位置のトリプトファン、および配列番号７０の３６０に対応する位置の負荷電アミノ酸；ならびに
ｇ）配列番号７０の２７５に対応する位置のシステイン、配列番号７０の２８７に対応する位置のトリプトファン、配列番号７０の２８１に対応する位置の負荷電アミノ酸、および配列番号７０の３６０に対応する位置の負荷電アミノ酸
から選択される１つまたは複数のアミノ酸を含む、項目１３３に記載のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１３５)
前記正荷電アミノ酸残基が、修飾されているか、または天然に存在する（例えば、Ｒ、Ｋ、もしくはＨ）アミノ酸である、項目１２５、１２８、および１３２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または融合タンパク質。
(項目１３６)
前記正荷電アミノ酸残基がＲである、項目１３５に記載のヘテロ多量体または融合タンパク質。
(項目１３７)
前記負荷電アミノ酸残基が、修飾されているか、または天然に存在する（例えば、ＤもしくはＥ）アミノ酸である、項目１２６、１３０、および１３４のいずれか一項に記載のヘテロ多量体または融合タンパク質。
(項目１３８)
前記負荷電アミノ酸残基がＤである、項目１３７に記載のヘテロ多量体または融合タンパク質。
(項目１３９)
前記負荷電アミノ酸残基がＥである、項目１３７に記載のヘテロ多量体または融合タンパク質。
(項目１４０)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１４１)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号４８の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号４８の２５１に対応する位置のセリン、配列番号４８の２５３に対応する位置のアラニン、および配列番号４８の２９２位のバリンを含む、項目１４０に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１４２)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号８０の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号８０の２６２に対応する位置のトリプトファン、および配列番号８０の３３１に対応する位置のアルギニンを含む、項目１４０または１４１に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目１４３)
配列番号４８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１４４)
配列番号４８の２３４に対応する位置のシステイン、配列番号４８の２５１に対応する位置のセリン、配列番号４８の２５３に対応する位置のアラニン、および配列番号４８の２９２位のバリンを含む、項目１４３に記載のＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１４５)
配列番号８０のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１４６)
配列番号８０の２５０に対応する位置のシステイン、配列番号８０の２６２に対応する位置のトリプトファン、および配列番号８０の３３１に対応する位置のアルギニンを含む、項目１４５に記載のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１４７)
配列番号４７のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１４８)
配列番号４７の２５８に対応する位置のシステイン、配列番号４７の２７５に対応する位置のセリン、配列番号４７の２７７に対応する位置のアラニン、および配列番号４７の３１６位のバリンを含む、項目１４７に記載のＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１４９)
配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％であるアミノ酸配列を含む、組換えＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１５０)
配列番号７８の２７５に対応する位置のシステイン、配列番号７８の２８７に対応する位置のトリプトファン、および配列番号７８の３５６に対応する位置のアルギニンを含む、項目１４５に記載のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１５１)
グリコシル化アミノ酸、ＰＥＧ化アミノ酸、ファルネシル化アミノ酸、アセチル化アミノ酸、ビオチン化アミノ酸、および脂質部分とコンジュゲートしたアミノ酸からなる群から選択される１つまたは複数の修飾アミノ酸残基を含む、項目１から１５０のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、またはＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１５２)
グリコシル化されており、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞系から入手可能なグリコシル化パターンを有する、項目１５１に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、またはＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１５３)
アクチビン（例えば、アクチビンＡおよび／またはアクチビンＢ）、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、およびＧＤＦ３からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドに結合する、項目１から１５２のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、またはＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１５４)
ＢＭＰ９に実質的に結合しない、項目１から１５３のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、またはＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１５５)
対応するＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体と比較して弱い親和性でＢＭＰ１０に結合する、項目１から１２６、１３５から１４２、および１５１から１５４のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１５６)
対応するＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体と比較して弱い親和性でＢＭＰ９に結合する、項目１から１２６、１３５から１４２、および１５１から１５５のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１５７)
対応するＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体と比較して弱い親和性でＧＤＦ３に結合する、項目１から１２６、１３５から１４２、および１５１から１５６のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１５８)
対応するＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体と比較して強い親和性でアクチビンＢに結合する、項目１から１２６、１３５から１４２、および１５１から１５７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１５９)
アクチビン（例えば、アクチビンＡおよび／またはアクチビンＢ）、ＧＤＦ８、ＧＤＦ１１、ＢＭＰ６、ＢＭＰ１０、およびＧＤＦ３からなる群から選択される１つまたは複数のリガンドによるシグナル伝達を阻害する、項目１から１５８のいずれか一項に記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体、ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質、またはＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質。
(項目１６０)
ＢＭＰ９のシグナル伝達を持続的に阻害しない、項目１から１２６、１３５から１４２、および１５１から１５４のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１６１)
対応するＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体と比較して弱いＢＭＰ１０のシグナル伝達の阻害剤である、項目１から１２６、１３５から１４２、および１５１から１６０のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１６２)
対応するＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体と比較して弱いＢＭＰ９のシグナル伝達の阻害剤である、項目１から１２６、１３５から１４２、および１５１から１６１のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１６３)
対応するＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体と比較して弱いＧＤＦ３のシグナル伝達の阻害剤である、項目１から１２６、１３５から１４２、および１５１から１６２のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１６４)
対応するＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体と比較して強いアクチビンＢの阻害剤である、項目１から１２６、１３５から１４２、および１５１から１６３のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１６５)
前記リガンドシグナル伝達が、細胞に基づくアッセイにおいて測定される、項目１５９から１６４のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１６６)
ヘテロ二量体である、項目１から１２６、１３５から１４２、および１６０から１６５のいずれか一項に記載のヘテロ多量体。
(項目１６７)
前記１つまたは複数のアミノ酸修飾が、ｐＩを少なくとも０．１（例えば、少なくとも０．１、０．２、０．３、０．４、０．５、０．７、０．８、０．９、１．０、１．３、１．５、１．７、２．０、２．３、２．５、２．７、３．０、３．３、３．５、３．７、または少なくとも４．０）変化させる、項目１から１６６のいずれか一項に記載のヘテロ多量体またはＦｃ融合タンパク質。
(項目１６８)
ａ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質との間の等電点の差異の増大が付与されるか、
ｂ）前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質との間の等電点の差異の増大が付与されるか、または
ｃ）前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質との間の等電点の差異の増大が付与され、かつ前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質における前記１つもしくは複数のアミノ酸修飾により、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質との間の等電点の差異の増大が付与される、前記項目のいずれかに記載のヘテロ多量体。
(項目１６９)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のｐＩの差異が、少なくとも０．７である（例えば、ｐＩの差異が少なくとも０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６、１．７、１．８、１．９、２．０、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、３．６、３．７、３．８、３．９、または少なくとも４．０である）、項目１６７に記載のヘテロ多量体。
(項目１７０)
項目１から１２６、１３５から１４２、および１６０から１６９のいずれか一項に記載のヘテロ多量体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬調製物。
(項目１７１)
実質的にパイロジェンフリーである、項目１７０に記載の医薬調製物。
(項目１７２)
約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満、または約１％未満のＡＬＫ４ホモ多量体を含む、項目１７０または１７１のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目１７３)
約１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％未満、または約１％未満のＡｃｔＲＩＩＢホモ多量体を含む、項目１７０から１７２のいずれか一項に記載の医薬調製物。
(項目１７４)
項目１から１６９のいずれか一項に記載のＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列を含む、組換え核酸。
(項目１７５)
配列番号７５と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である核酸配列を含む、項目１７４に記載の組換え核酸。
(項目１７６)
配列番号７７と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である核酸配列を含む、項目１７４に記載の組換え核酸。
(項目１７７)
配列番号８２と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である核酸配列を含む、項目１７４に記載の組換え核酸。
(項目１７８)
配列番号８３と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である核酸配列を含む、項目１７４に記載の組換え核酸。
(項目１７９)
項目１から１６９のいずれか一項に記載のＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質のコード配列を含む、組換え核酸。
(項目１８０)
配列番号７１と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である核酸配列を含む、項目１７９に記載の組換え核酸。
(項目１８１)
配列番号７３と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である核酸配列を含む、項目１７９に記載の組換え核酸。
(項目１８２)
配列番号７９と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である核酸配列を含む、項目１７９に記載の組換え核酸。
(項目１８３)
配列番号８１と少なくとも７０％、７５％、８０％、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一である核酸配列を含む、項目１７９に記載の組換え核酸。
(項目１８４)
項目１７４から１７８のいずれか一項に記載のＡＬＫ４ポリペプチドのコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む、組換えポリヌクレオチド。
(項目１８５)
項目１７９から１８３のいずれか一項に記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む、組換えポリヌクレオチド。
(項目１８６)
項目１７４から１７８のいずれか一項に記載のＡＬＫ４ポリペプチドのコード配列および項目１７９から１８３のいずれか一項に記載のＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドのコード配列に作動可能に連結したプロモーター配列を含む、組換えポリヌクレオチド。
(項目１８７)
項目１７４から１８６のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドを含むベクター。
(項目１８８)
項目１７４から１８６のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドまたは項目１８７に記載のベクターによって形質転換された細胞。
(項目１８９)
ＣＨＯ細胞である、項目１８６に記載の細胞。
(項目１９０)
ＡＬＫ４ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、ＡＬＫ４ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目１７４から１７６のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドおよび項目１７９から１８３のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、方法。
(項目１９１)
ＡＬＫ４ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、ＡＬＫ４ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの発現に適した条件下で細胞を培養するステップを含み、前記細胞が、項目１８６に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、方法。
(項目１９２)
ＡＬＫ４ポリペプチドおよびＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを含むヘテロ多量体を作製する方法であって、
ａ）第１の細胞をＡＬＫ４ポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップであって、前記第１の細胞が、項目１７４から１７８のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップと；
ｂ）そのように発現したＡＬＫ４ポリペプチドを回収するステップと；
ｃ）第２の細胞をＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドの発現に適した条件下で培養するステップであって、前記第２の細胞が、項目１７９から１８３のいずれか一項に記載の組換えポリヌクレオチドを含む、ステップと；
ｄ）そのように発現したＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを回収するステップと；
ｅ）前記回収したＡＬＫ４ポリペプチドと前記回収したＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドとをＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体形成に適した条件下で組み合わせるステップと
を含む、方法。
(項目１９３)
前記ヘテロ多量体を回収するステップをさらに含む、項目１９０から１９２のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９４)
前記ＡＬＫ４ポリペプチドを、ＴＰＡリーダー配列を使用して発現させる、項目１９０から１９３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９５)
前記ＡｃｔＲＩＩＢポリペプチドを、ＴＰＡリーダー配列を使用して発現させる、項目１９０から１９３のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９６)
前記ＴＰＡリーダーが、配列番号３８のコード配列を含む、項目１９４または１９５に記載の方法。
(項目１９７)
前記細胞がＣＨＯ細胞である、項目１９０から１９６のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９８)
前記ヘテロ多量体がヘテロ二量体である、項目１９０から１９７のいずれか一項に記載の方法。
(項目１９９)
少なくとも１つのＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質と少なくとも１つのＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質とを含む組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体であって、前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７６のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７２のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２００)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７６のアミノ酸配列を含み、前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７２のアミノ酸配列を含む、項目１９９に記載の組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２０１)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３８のリーダー配列を含む、項目１９９に記載の組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２０２)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７０のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１９９から２０１のいずれか一項に記載の組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２０３)
前記ＡｃｔＲＩＩＢ−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７０のアミノ酸配列を含む、項目１９９から２０２のいずれか一項に記載の組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２０４)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号３８のリーダー配列を含む、項目１９９から２０３のいずれか一項に記載の組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２０５)
前記ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が、配列番号７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％、９５％、９７％、または９９％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１９９から２０１のいずれか一項に記載の組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２０６)
ＡＬＫ４−Ｆｃ融合タンパク質が配列番号７４のアミノ酸配列を含む、組換えＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体。
(項目２０７)
筋肉喪失または不十分な筋肉の成長に関連する障害を有する患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０６のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２０８)
前記患者が筋萎縮を有する、項目２０７に記載の方法。
(項目２０９)
前記患者が筋ジストロフィーを有する、項目２０７に記載の方法。
(項目２１０)
前記筋ジストロフィーがデュシェンヌ型筋ジストロフィーである、項目２０８に記載の方法。
(項目２１１)
前記患者が若齢であり、処置がデュシェンヌ型筋ジストロフィーと診断された日から１〜５年以内に開始される、項目２１０に記載の方法。
(項目２１２)
前記筋ジストロフィーがベッカー型筋ジストロフィーである、項目２０８に記載の方法。
(項目２１３)
前記ヘテロ多量体が、エテプリルセン、副腎皮質ステロイド薬（例えば、デフラザコート）、ステロイド（例えば、プレドニゾン）、血圧および／または心臓の薬（例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、ベータブロッカー、および利尿薬）、抗喘息薬（例えば、アルブテロール）、ビタミン／栄養素（例えば、アミノ酸、カルニチン、コエンザイムＱ１０、クレアチン、魚油、緑茶抽出物、ビタミンＥ）、幹細胞療法、遺伝子療法、補助換気、手術、理学療法、食事および／または運動のうちの１つまたは複数と組み合わせて投与される、項目２１０から２１２のいずれか一項に記載の方法。
(項目２１４)
前記筋ジストロフィーが顔面肩甲上腕型筋ジストロフィーである、項目２０９に記載の方法。
(項目２１５)
前記ヘテロ多量体が、アルブテロール、言語療法、手術、歩行補助具、脊柱装具、Ｔ細胞阻害剤（例えば、短縮型ヒスチジル−ｔＲＮＡシンテターゼ）、幹細胞療法、遺伝子療法、および／または足部支持デバイスのうちの１つまたは複数と組み合わせて投与される、項目２１４に記載の方法。
(項目２１６)
前記患者が筋萎縮性側索硬化症を有する、項目２０７に記載の方法。
(項目２１７)
前記患者が、筋萎縮性側索硬化症と診断された後に処置を受ける、項目２１６に記載の方法。
(項目２１８)
前記ヘテロ多量体が、リルゾール、エダラボン、マシチニブ、抗酸化剤、理学療法、言語療法、栄養補給、呼吸補助（例えば、非侵襲的人工呼吸器）、幹細胞療法、および／または遺伝子療法のうちの１つまたは複数と組み合わせて投与される、項目２１６または２１７に記載の方法。
(項目２１９)
前記障害が、がんまたはがん治療と関連する悪液質である、項目２０７に記載の方法。
(項目２２０)
前記障害がサルコペニアである、項目２０７に記載の方法。
(項目２２１)
前記ヘテロ多量体が、ウロコルチンＩＩ、ホルモン補充療法（例えば、テストステロンまたはヒト成長ホルモン）、クレアチン、ビタミンＤ、運動、食事、および／または筋力トレーニングと組み合わせて投与される、項目２２０に記載の方法。
(項目２２２)
前記障害が孤発性封入体筋炎である、項目２０７に記載の方法。
(項目２２３)
前記ヘテロ多量体が、副腎皮質ステロイド薬、プレドニゾン、オキサンドロロン、メトトレキサート、ミコフェノール酸モフェチル、静脈内免疫グロブリン、ベータインターフェロン−１ａ、エタネルセプト、アレムツズマブ、フォリスタチン、リチウム、ビマグマブ、アリモクロモル、ラパマイシン、抗酸化剤、カルニチン、コエンザイムＱ１０、理学療法、作業療法、幹細胞療法、および／または遺伝子療法のうちの１つまたは複数と組み合わせて投与される、項目２２２に記載の方法。
(項目２２４)
神経変性に関連する障害を有する患者を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２２５)
前記障害が筋萎縮性側索硬化症である、項目２２４に記載の方法。
(項目２２６)
前記ヘテロ多量体が、リルゾール、エダラボン、マシチニブ、抗酸化剤、理学療法、言語療法、栄養補給、呼吸補助（例えば、非侵襲的人工呼吸器）、幹細胞療法、および／または遺伝子療法のうちの１つまたは複数と組み合わせて投与される、項目２２５に記載の方法。
(項目２２７)
線維症または線維症に関連する障害もしくは状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２２８)
前記線維症に関連する障害または状態が、肺線維症、過敏性肺炎、特発性線維症、結核、肺炎、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、腎（腎臓）線維症、腎（腎臓）不全、慢性腎（腎臓）疾患、骨線維症、骨髄線維症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、ペイロニー病、肝線維症、ウィルソン病、グリコーゲン蓄積症（特に、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＩＸ型、およびＸ型）、鉄過剰症、ゴーシェ病、ツェルウェーガー症候群、非アルコール性およびアルコール性の脂肪性肝炎、胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、バッド・キアリ症候群、手術関連線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮（Ｄｕｐｕｔｒｅｎ’ｓ  ｃｏｎｔｒａｃｔｕｒｅ）、縦隔線維症、腎性線維症、後腹膜線維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、膵線維症から選択される、項目２２７に記載の方法。
(項目２２９)
前記線維症に関連する障害または状態が、特発性肺線維症である、項目２２７に記載の方法。
(項目２３０)
対象において体重を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２３１)
対象における体重増加を減少させる方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２３２)
糖尿病を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２３３)
前記対象がＩＩ型糖尿病を有する、項目２３２に記載の方法。
(項目２３４)
肥満症を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２３５)
脂肪肝疾患を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２３６)
前記対象が非アルコール性脂肪肝疾患を有する、項目２３５に記載の方法。
(項目２３７)
対象においてコレステロールおよび／またはトリグリセリドを減少させる方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２３８)
前記対象が、２５ｋｇ／ｍ２またはそれよりも多いボディマスインデックス（ＢＭＩ）を有する、項目２３０から２３７のいずれか一項に記載の方法。
(項目２３９)
前記対象が肥満である、項目２３０から２３７のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４０)
前記対象が、３０ｋｇ／ｍ２またはそれよりも多いボディマスインデックス（ＢＭＩ）を有する、項目２３９に記載の方法。
(項目２４１)
前記対象がインスリン抵抗性を有する、項目２３０から２４０のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４２)
前記対象がＩＩ型糖尿病を有する、項目２３０から２４１のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４３)
前記対象が、脂質異常症、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血清レベル、高ＬＤＬ血清レベル、および高トリグリセリド血症からなる群から選択される疾患または状態を有する、項目２３０から２４２のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４４)
前記対象が、高血圧症（高血圧）、心筋梗塞、末梢動脈疾患、血圧調節機能障害、動脈硬化、うっ血性心不全、アテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、または微小血管疾患からなる群から選択される疾患または状態を有する、項目２３０から２４３のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４５)
前記対象が脂肪肝疾患を有する、項目２３０から２４４のいずれか一項に記載の方法。
(項目２４６)
前記対象が非アルコール性脂肪肝疾患を有する、項目２４５に記載の方法。
(項目２４７)
望ましくない体重増加および／または代謝障害に関連する障害または状態を処置または予防する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２４８)
前記障害または状態が、高血糖症、脂質代謝疾患、障害、脂質異常症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、高トリグリセリドレベル、高脂血症、リポタンパク質異常、グルコース代謝疾患、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、耐糖能障害（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、高尿酸レベル、ＮＡＦＬＤ、脂肪肝、ＮＡＳＨ、多嚢胞性卵巣症候群、高インスリン血症、肥満症、ＩＩ型糖尿病、心疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、Ｘ症候群、メタボリックシンドローム、および高血圧からなる群から選択される、項目２４７に記載の方法。
(項目２４９)
対象において線維症または線維症に関連する障害もしくは状態を処置する方法であって、それを必要とする対象に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２５０)
線維症に関連する前記障害または状態が、肺線維症、過敏性肺炎、特発性線維症、結核、肺炎、嚢胞性線維症、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、腎（腎臓）線維症、腎（腎臓）不全、慢性腎（腎臓）疾患、骨線維症、骨髄線維症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、サルコイドーシス、多発性血管炎を伴う肉芽腫症、ペイロニー病、肝線維症、ウィルソン病、グリコーゲン蓄積症（特に、ＩＩＩ型、ＩＶ型、ＩＸ型、およびＸ型）、鉄過剰症、ゴーシェ病、ツェルウェーガー症候群、非アルコール性およびアルコール性の脂肪性肝炎、胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、バッド・キアリ症候群、手術関連線維症、クローン病、デュピュイトラン拘縮、縦隔線維症、腎性線維症、後腹膜線維症、心房線維症、心内膜心筋線維症、膵線維症から選択される、項目２４８に記載の方法。
(項目２５１)
前記線維症に関連する障害または状態が、特発性肺線維症である、項目２４９に記載の方法。
(項目２５２)
腎臓疾患または腎臓疾患の合併症を処置する方法であって、それを必要とする患者に、有効量の項目１から１２６、１３５から１４２、１５１から１６９、および１９９から２０７のいずれか一項に記載のヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２５３)
前記患者が慢性腎臓疾患または腎臓不全を有する、項目２５２に記載の方法。
(項目２５４)
前記患者が急性腎臓疾患または腎臓不全を有する、項目２５２に記載の方法。
(項目２５５)
前記患者がステージ１、ステージ２、ステージ３、ステージ４、またはステージ５の腎臓疾患を有する、項目２５２に記載の方法。
(項目２５６)
ステージ１からステージ２の腎臓疾患への、ステージ２からステージ３の腎臓疾患への、ステージ３からステージ４の腎臓疾患への、またはステージ４からステージ５の腎臓疾患への進行を遅延させるかまたは防止する、項目２５５に記載の方法。
(項目２５７)
腎炎を予防するかまたは低減する、項目２５２から２５６のいずれか一項に記載の方法。
(項目２５８)
腎臓組織損傷を予防するかまたは低減する、項目２５２から２５７のいずれか一項に記載の方法。
(項目２５９)
腎臓線維症を予防するかまたは低減する、項目２５２から２５８のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６０)
前記患者が、非糖尿病性腎臓疾患、糸球体腎炎、間質性腎炎、糖尿病性腎臓疾患、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、急速進行性糸球体腎炎、腎線維症、アルポート症候群、ＩＤＤＭ腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性糸球体腎炎、腎間質性線維症、巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、微小変化群、微量免疫型急速進行性糸球体腎炎、ＩｇＡ腎症、多発性嚢胞腎臓疾患、デント病、腎シスチン蓄積症、ヘイマン腎炎、常染色体優性（成人）多発性嚢胞腎臓疾患、常染色体劣性（小児）多発性嚢胞腎臓疾患、急性腎臓障害、ネフローゼ症候群、腎虚血、有足細胞疾患または障害、タンパク尿、糸球体疾患、膜性糸球体腎炎、巣状分節性糸球体腎炎、子癇前症、子癇、腎臓病変、膠原病性脈管疾患、良性起立性（体位性）タンパク尿、ＩｇＭ腎症、膜性腎症、サルコイドーシス、糖尿病、薬物による腎臓損傷、ファブリー病、アミノ酸尿症、ファンコニー症候群、高血圧性腎硬化症、間質性腎炎、鎌状赤血球症、ヘモグロビン尿症、ミオグロビン尿症、ウェゲナー肉芽腫症、１型グリコーゲン蓄積症、慢性腎臓疾患、慢性腎不全、低糸球体濾過量（ＧＦＲ）、腎血管硬化症、ループス腎炎、ＡＮＣＡ陽性の微量免疫型半月体形成性糸球体腎炎、慢性同種移植腎症、腎毒性（ｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ）、腎毒性（ｒｅｎａｌ  ｔｏｘｉｃｉｔｙ）、腎臓壊死、腎臓損傷、糸球体および尿細管障害、腎臓機能障害、腎炎症候群、急性腎不全（急性腎臓障害）、慢性腎不全、近位尿細管機能不全、急性腎臓移植拒絶反応、慢性腎臓移植拒絶反応、非ＩｇＡメサンギウム増殖性糸球体腎炎、感染後の糸球体腎炎、任意の種類の腎臓病変を伴う血管炎、任意の遺伝性腎疾患、任意の間質性腎炎、腎移植不全、腎臓がん、他の状態（例えば、高血圧、糖尿病、および自己免疫疾患）に関連する腎臓疾患、デント病、腎シスチン蓄積症、ヘイマン腎炎、原発性腎臓疾患、虚脱性糸球体症、デンスデポジット病、クリオグロブリン血症に関連する糸球体腎炎、ヘノッホ・シェーンライン病、感染後の糸球体腎炎、細菌性心内膜炎、顕微鏡的多発血管炎、チャーグ・ストラウス症候群、抗ＧＢＭ抗体媒介性糸球体腎炎、アミロイドーシス、単クローン性免疫グロブリン沈着症、繊維性糸球体腎炎、イムノタクトイド糸球体症、虚血性尿細管障害、薬物誘導性尿細管間質性腎炎、中毒性尿細管間質性腎炎、感染性尿細管間質性腎炎、細菌性腎盂腎炎、ポリオーマウイルス感染症またはＨＩＶ感染症に起因するウイルス性感染性尿細管間質性腎炎、代謝誘導性尿細管間質性疾患、混合性結合疾患、円柱腎症、尿酸塩、シュウ酸塩、または薬物誘導性の結晶沈着に起因し得る結晶性腎症、急性細胞性尿細管間質性同種移植片拒絶反応、リンパ腫または移植後リンパ増殖性疾患に起因する腫瘍浸潤性疾患、腎臓の閉塞性疾患、血管疾患、血栓性微小血管症、腎血管硬化症、アテローム塞栓疾患、混合性結合組織疾患、結節性多発動脈炎、カルシニューリン阻害剤誘導性血管疾患、急性細胞性血管同種移植片拒絶反応、急性体液性同種移植片拒絶反応、早期腎機能低下（ＥＲＦＤ）、末期腎疾患（ＥＳＲＤ）、腎静脈血栓症、急性尿細管壊死、腎閉塞、急性間質性腎炎、既往慢性腎臓疾患、腎動脈狭窄、虚血性腎症、尿毒症���薬物および毒素誘導性慢性尿細管間質性腎炎、逆流性腎症、腎臓結石、グッドパスチャー症候群、正球性正色素性貧血、腎性貧血、糖尿病性慢性腎臓疾患、ＩｇＧ４関連疾患、フォンヒッペル・リンドウ症候群、結節性硬化症、ネフロン癆、髄質嚢胞性腎臓疾患、腎細胞癌、腺癌、腎芽細胞腫、リンパ腫、白血病、低シアル化障害、慢性シクロスポリン腎症、腎再灌流障害、腎異形成、高窒素血症、両側動脈閉塞、急性尿酸腎症、血液量減少症、急性両側閉塞性尿路疾患、高カルシウム血症性腎症、溶血性尿毒症症候群、急性尿閉、悪性腎硬化症、産後糸球体硬化症、強皮症、非グッドパスチャー病の抗ＧＢＭ疾患、顕微鏡的結節性多発動脈炎、アレルギー性肉芽腫症、急性放射線腎炎、連鎖球菌感染後糸球体腎炎、ワルデンストレームマクログロブリン血症、鎮痛薬腎症、動静脈瘻、動静脈グラフト、透析、異所性腎臓、海綿腎臓、腎性骨ジストロフィー、単腎症、水腎症、微量アルブミン尿、尿毒症、血尿、高脂血症、低アルブミン血症、脂質尿、アシドーシス、ならびに高カリウム血症のうちの１つまたは複数を有する、項目２５２から２５９のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６１)
前記患者がアルポート症候群を有する、項目２６０に記載の方法。
(項目２６２)
前記ヘテロ多量体が、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（例えば、ベナゼプリル、シラザプリル、エナラプリル、ホシノプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、ラミプリルおよびキナプリル）、アンジオテンシン受容体遮断薬（例えば、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタン）、スタチン（例えば、フルバスタチン）、非ジヒドロピリジンカルシウムチャネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム）、シクロスポリンおよび／またはアルドステロン阻害剤のうちの１つまたは複数と組み合わせて投与される、項目２６１に記載の方法。
(項目２６３)
肺動脈性肺高血圧症を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の前記項目のいずれかに記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２６４)
肺高血圧症を処置する方法であって、それを必要とする患者に有効量の前記項目のいずれかに記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２６５)
肺高血圧症の１つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、それを必要とする患者に有効量の前記項目のいずれかに記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２６６)
前記肺高血圧症の１つまたは複数の合併症が、肺動脈における平滑筋および／または内皮細胞の増殖、肺動脈における血管新生、呼吸困難、胸痛、肺血管リモデリング、右室肥大、ならびに肺線維症からなる群から選択される、項目２６５に記載の方法。
(項目２６７)
前記肺高血圧症が肺動脈性肺高血圧症である、項目２６４から２６６のいずれか一項に記載の方法。
(項目２６８)
間質性肺疾患の１つまたは複数の合併症を処置する、予防する、またはその進行速度および／もしくは重症度を低減する方法であって、それを必要とする患者に有効量の前記項目のいずれかに記載のＡＬＫ４：ＡｃｔＲＩＩＢヘテロ多量体を投与するステップを含む、方法。
(項目２６９)
前記間質性肺疾患が、特発性肺線維症である、項目２６９に記載の方法。