【手続補正書】
【提出日】令和2年7月3日(2020.7.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ａを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、１種または複数の前記溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、ステップ、
（ａ’）任意選択で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ａの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却し、それにより、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの多形の形態Ａの結晶を形成するステップ、
（ｃ）前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。
【請求項２】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ａを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
（ａ’）任意選択で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ａの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却し、それにより、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの多形の形態Ａの結晶を形成するステップ、
（ｃ）前記結晶を単離するステップ
を含み、全ての方法ステップの温度が１００℃を超えない、方法。
【請求項３】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ａを調製する方法であって、
（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、１種または複数の前記溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、ステップ、
（ａ’）任意選択で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ａの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却し、それにより、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの多形の形態Ａの結晶を形成するステップ、
（ｃ）前記結晶を単離するステップ
を含み、全ての方法ステップの温度が１００℃を超えない、方法。
【請求項４】
前記冷却ステップ（ｂ）が、約１〜０．０１℃／分、好ましくは０．５〜０．０５℃／分、好ましくは０．２〜０．０８℃／分、好ましくは約０．１℃／分の速度で冷却される、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
シーディングステップ（ａ’）が、ステップ（ａ）で溶解した３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの重量に対して、０．１ｗｔ％超、好ましくは０．５ｗｔ％超、好ましくは１ｗｔ％超の形態Ａの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドをシーディングする、請求項１から４からのいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記結晶化中に使用される温度が、８０℃を超えず、好ましくは７０℃を超えず、好ましくは６０℃を超えず、好ましくは５０℃を超えず、好ましくは４０℃を超えない、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの前記溶液が、７０℃超の温度に２４時間を超えて、好ましくは１２時間を超えて、好ましくは６時間を超えて、曝露されない、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物が、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、Ｃ１〜６アルコール、Ｃ４〜１０環状エーテル、Ｃ１〜６ニトリル、Ｃ１〜６ハロアルカン、Ｃ１〜６ケトン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、Ｃ３〜１０アリール、Ｃ５〜１０アルカン、石油エーテル、酢酸Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６エーテルからなる群から選択される、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記非水系溶媒が、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、酢酸エチル、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ステップ（ｂ）の間、逆溶媒が前記溶液に添加され得る、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ｂ）の間、前記溶媒の量が、好ましくは蒸留により、低減される、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
形態Ａの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド。
【請求項１３】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の方法により得ることができる、形態Ａの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド。
【請求項１４】
前記形態Ａが、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に、２θ＝約9.3°、約9.7°、約10.2°、約10.5°、約11.7°、約13.0°、約14.5°、約15.0°、約15.5°、約16.0°、約16.4°、約16.9°、約17.8°、約18.0°、約20.0°、約20.5°、約20.9°、約22.0°、約22.3°、約23.4°、約24.2°または約24.5°に少なくとも１つのピークを有するＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１２または請求項１３に記載の形態Ａの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド。
【請求項１５】
請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の形態Ａの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを含む、医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
異なる加熱速度で形態ＡのＤＳＣ実験を実施して、バッチ特性決定の段階で観察された２つの吸熱の性質を決定した（図６に示す）。ピンホールの開いたアルミニウムパンまたは封止アルミニウムパンにおける実験を実施した場合、著しい差を観察しなかった。異なる加熱速度で、可能な動態事象を示す第１の吸熱の開始（転移事象）に対して著しい差を観察した。
本発明は、以下の態様を含む。
[１]
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ａを調製する方法であって、（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、１種または複数の前記溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、ステップ、
（ａ’）任意選択で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ａの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却し、それにより、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの多形の形態Ａの結晶を形成するステップ、
（ｃ）前記結晶を単離するステップ
を含む、方法。
[２]
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ａを調製する方法であって、（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップ、
（ａ’）任意選択で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ａの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却し、それにより、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの多形の形態Ａの結晶を形成するステップ、
（ｃ）前記結晶を単離するステップ
を含み、全ての方法ステップの温度が１００℃を超えない、方法。
[３]
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの結晶多形の形態Ａを調製する方法であって、（ａ）３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを、少なくとも４０℃の温度で非水系溶媒または非水系溶媒の混合物に溶解して溶液を得るステップであって、１種または複数の前記溶媒が、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド出発物質に対して約５ｗｔ％未満の水を含有する、ステップ、
（ａ’）任意選択で、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの形態Ａの結晶を前記溶液にシーディングするステップ、
（ｂ）前記溶液を冷却し、それにより、３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの多形の形態Ａの結晶を形成するステップ、
（ｃ）前記結晶を単離するステップ
を含み、全ての方法ステップの温度が１００℃を超えない、方法。
[４]
前記冷却ステップ（ｂ）が、約１〜０．０１℃／分、好ましくは０．５〜０．０５℃／分、好ましくは０．２〜０．０８℃／分、好ましくは約０．１℃／分の速度で冷却される、[１]から[３]のいずれかに記載の方法。
[５]
シーディングステップ（ａ’）が、ステップ（ａ）で溶解した３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの重量に対して、０．１ｗｔ％超、好ましくは０．５ｗｔ％超、好ましくは１ｗｔ％超の形態Ｂの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドをシーディングする、[１]から[４]からのいずれかに記載の方法。
[６]
前記結晶化中に使用される温度が、８０℃を超えず、好ましくは７０℃を超えず、好ましくは６０℃を超えず、好ましくは５０℃を超えず、好ましくは４０℃を超えない、[１]から[５]のいずれかに記載の方法。
[７]
３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの前記溶液が、２４時間超、好ましくは１２時間超、好ましくは６時間超、７０℃超の温度に曝露されない、[１]から[６]のいずれかに記載の方法。
[８]
前記非水系溶媒または非水系溶媒の混合物が、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、Ｃ１〜６アルコール、Ｃ４〜１０環状エーテル、Ｃ１〜６ニトリル、Ｃ１〜６ハロアルカン、Ｃ１〜６ケトン、ジアルキルホルムアミド、ジアルキルスルホキシド、Ｃ３〜１０アリール、Ｃ５〜１０アルカン、石油エーテル、酢酸Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６エーテルからなる群から選択される、[１]から[７]のいずれかに記載の方法。
[９]
前記非水系溶媒が、好ましくは水が実質的に存在しない状態で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、塩化メチレン、イソプロピルアルコール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、石油エーテル、酢酸エチル、エーテル、ジクロロメタン、クロロホルムおよび四塩化炭素からなる群から選択される、[８]に記載の方法。
[１０]
ステップ（ｂ）の間、逆溶媒が前記溶液に添加され得る、[１]から[９]のいずれかに記載の方法。
[１１]
ステップ（ｂ）の間、前記溶媒の量が、好ましくは蒸留により、低減される、[１]から[１０]のいずれかに記載の方法。
[１２]
[１]から[１１]のいずれかに記載の方法により得ることができる、形態Ａの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド。
[１３]
[１２]に記載の形態Ａの３−［５−アミノ−４−（３−シアノベンゾイル）−ピラゾール−１−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドを含む、医薬組成物。