(57)【要約】  本発明は、コンジュゲートである化合物による、代謝障害を処置する方法に関する。本発明のコンジュゲートは、サリチル酸、トリフルサル、ジフルニサル(diflusinal)、サルサラート、IMD 0354、イブプロフェン、ジクロフェナク、リコフェロン(licofelone)またはＨＴＢ、ならびに、１種以上の抗酸化剤からなる。
2012520342.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物またはヒト患者において、１型糖尿病、２型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、高血糖症、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、インスリン抵抗性およびβ細胞保護を含む代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、式(Ｉ)：
【化１】
2012520342.tif 000165
[式中、
Ｒ１は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルまたはＡであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１Ｚ２または(ＮＺ１Ｚ２)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３Ｚ４または(ＮＺ３Ｚ４)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｒ６は、ヒドロキシ、−ＮＺ５Ｚ６、
【化２】
2012520342.tif 000166
であり(ただし、Ｒ６がヒドロキシであるとき、Ｒ１はＡである。)；
Ｚ５およびＺ６は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｚ７およびＺ８は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０または−Ｏ−フェニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｒ８は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ９は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｚ９およびＺ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｌは、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；
Ａは、
【化３】
2012520342.tif 000167
であり；
Ｒ１ａは、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルまたはＢであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１ａＺ２ａまたは(ＮＺ１ａＺ２ａ)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３ａＺ４ａまたは(ＮＺ３ａＺ４ａ)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａおよびＺ４ａは、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｂは、
【化４】
2012520342.tif 000168
であり；
Ｒ１ｂは、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルまたはＣであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１ｂＺ２ｂまたは(ＮＺ１ｂＺ２ｂ)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３ｂＺ４ｂまたは(ＮＺ３ｂＺ４ｂ)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｚ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ３ｂおよびＺ４ｂは、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｃは、
【化５】
2012520342.tif 000169
である。]
のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を、治療有効量投与することを含む方法。
【請求項２】
Ｒ１が、水素またはアセチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルである、
請求項１に記載された方法。
【請求項３】
Ｒ１が、水素またはアセチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ７が、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｘ１が、Ｓであり；
Ｌが、ＣＨ２である、
請求項１に記載された方法。
【請求項４】
Ｒ１が、水素またはアセチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ７が、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；
Ｒ８が、水素であり；
Ｒ９が、アセチルであり；
Ｘ１が、Ｓであり；
Ｌが、ＣＨ２である、
請求項１に記載された方法。
【請求項５】
Ｒ１が、水素またはアセチルであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ６が、(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである、
請求項１に記載された方法。
【請求項６】
式(Ｉ)のコンジュゲートが、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項７】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例１の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項８】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例４の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項９】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例７の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項１０】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例１０の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項１１】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例１３の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項１２】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例１６の化合物である、請求項１に記載された方法。
【請求項１３】
哺乳動物またはヒト患者において、１型糖尿病、２型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、高血糖症、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、インスリン抵抗性およびβ細胞保護を含む代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、式(Ｉ)のコンジュゲートおよび少なくとも１種の薬学的に許容される担体を治療有効量投与することを含む方法。
【請求項１４】
式(Ｉ)のコンジュゲートが、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物である、請求項１３に記載された方法。
【請求項１５】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例１の化合物である、請求項１３に記載された方法。
【請求項１６】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例４の化合物である、請求項１３に記載された方法。
【請求項１７】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例７の化合物である、請求項１３に記載された方法。
【請求項１８】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例１０の化合物である、請求項１３に記載された方法。
【請求項１９】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例１３の化合物である、請求項１３に記載された方法。
【請求項２０】
式(Ｉ)のコンジュゲートが実施例１６の化合物である、請求項１３に記載された方法。
【請求項２１】
式(XIII)：
【化６】
2012520342.tif 000170
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ６またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、
【化７】
2012520342.tif 000171
であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
式(XIV)：
【化８】
2012520342.tif 000172
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ６またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
式(XV)：
【化９】
2012520342.tif 000173
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
式(XVI)：
【化１０】
2012520342.tif 000174
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
式(XVII)：
【化１１】
2012520342.tif 000175
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
式(XVIII)：
【化１２】
2012520342.tif 000176
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ３は、
【化１３】
2012520342.tif 000177
であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
式(XX)：
【化１４】
2012520342.tif 000178
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ２、ＮＲ４Ｒ５、または
【化１５】
2012520342.tif 000179
であり；
Ｒ２は、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ６であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ３Ｚ４またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ７は、ＯＲ２またはＮＲ４Ｒ５である。
ただし、本化合物は、
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインメチルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインエチルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−アセチルオキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインメチルエステル；および
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−アセチルオキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインエチルエステルではない。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２８】
式(XXI)：
【化１６】
2012520342.tif 000180
[式中、
Ｘは、存在しないか、あるいは、ハロゲン、ＨＳＯ４、ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯ２またはＣＦ３ＣＯ２であり；
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物。
【請求項２９】
哺乳動物またはヒト患者において、１型糖尿病、２型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、高血糖症、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、インスリン抵抗性およびβ細胞保護を含む代謝障害を処置するための、請求項２１〜２８の何れか１項に記載された化合物。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
背景
酸化ストレスおよび炎症は、代謝疾患、糖尿病、肥満、脂質異常症およびそれらに関連する心血管合併症の病因に関与している。例えば、酸化ストレスは、インスリン抵抗性、β細胞機能不全、耐糖能障害および２型真性糖尿病を引き起こす一般的な病因である。炎症に関して、臨床試験により、急性高血糖症は、ＴＮＦα、ＩＬ６およびＩＬ１８などの炎症性サイトカインの循環レベル上昇をもたらすことが示唆されている。
【０００２】
高血糖症および／または高脂血症の際には、ミトコンドリアは、ミトコンドリア内膜のＴＣＡサイクル活性および関連する電子伝達系により細胞エネルギーを発生させる。しかし、ミトコンドリアはＡＴＰ生産を増加する一方で、多くの活性酸素種(ＲＯＳ)および活性窒素種(ＲＮＳ)もまた生じさせ得る。細胞は、ＲＯＳおよびＲＮＳを中和するための幾つかの抗酸化酵素を備えている。例えばスーパーオキシドアニオンは、ミトコンドリア内でマンガンのスーパーオキシドジスムターゼ(ＭｎＳＯＤ)により過酸化水素に変換される。次に、過酸化水素は、迅速にミトコンドリアの酵素であるグルタチオン(ＧＳＨ)ペルオキシダーゼによって除去され得る。さらなる抗酸化酵素であるカタラーゼは、専らペルオキシソーム内で見出される過酸化水素解毒酵素である。グルタチオン(ＧＳＨ)は、おそらく、ミトコンドリア代謝により生じたＲＯＳならびに高血糖症および高脂血症で二次的に生じる過剰なフリーラジカルを除去するために細胞が備えている最も重要な防御である。
【０００３】
しかしながら、細胞は、幾つかの利用可能な抗酸化メカニズムを有するが、糖尿病でしばしば起こる場合のようにＲＯＳが過剰であり、かつ／または、抗酸化経路が押さえ込まれているとき、損傷が最も起こりやすい。糖尿病の患者では、フリーラジカル除去を担う抗酸化酵素レベルが低下している。頻繁で重度の高血糖症エピソード後の糖尿病患者では、グルタチオン貯蔵が枯渇している。現在、活性酸素種(ＲＯＳ)の過剰生産が、糖尿病、インスリン抵抗性および肥満における糖脂肪毒性によって引き起こされる細胞および組織の機能不全および損傷の一因であることが広く認められている。
【０００４】
特に、身体の幾つかの他の細胞と比較して、膵臓のβ細胞は、フリーラジカル解毒および還元制御酵素、例えばスーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼおよびチオレドキシンのレベルが比較的低い。制限された除去系の結果、β細胞中のＲＯＳ濃度が急速に上昇してβ細胞を損なうこととなる。従って、高血糖状態下で、ＲＯＳの生産および続く酸化ストレスは、２型糖尿病で観察されるβ細胞衰弱の一因である。
【０００５】
ＲＯＳはまた、サイトカイン放出の強い刺激であると考えられており、増加したスーパーオキシドは、ＮＦ−ｋＢ活性化により炎症を促進し得る。従って、慢性炎症およびインスリン抵抗性をもたらす酸化ストレスおよびそれに関連するＮＦ−ｋＢ活性化の役割は、糖尿病の病変形成およびその進行に関与するプロセスに必須である。強力な抗酸化剤であるグルタチオンの投与は、サイトカイン上昇を完全に抑制し、酸化ストレスメカニズムが、ヒトの高血糖症の炎症性作用を媒介することをさらに支持する。
【０００６】
サリチレート類またはアスピリン様薬物は、最も一般的に用いられる抗炎症剤である。２０年以上の間、アスピリンの抗炎症性は、専ら、シクロオキシゲナーゼ活性の阻害を介したプロスタグランジン合成の遮断によるとされていた。近年、アスピリンおよびサリチル酸ナトリウムは、転写因子ＮＦ−ｋＢの活性化を阻害することが見出された。高用量のサリチレートは、ＮＦ−ｋＢおよびその上流のアクチベーターであるＩＫＢキナーゼβ(ＩＫＫβ)を阻害すると考えられる。
【０００７】
また、高用量のサリチル酸は、血糖値を低下させる。近年の研究により、サリチレート類またはサルサラートを与えた糖尿病動物は、インスリン感受性の改善に付随するＩＫＫβ活性の減少を示したことが報告されている。Zucker fa/fa ラットまたはob/obマウスに皮下注射により３〜４週間投与された高用量のサリチレート(１２０mg/kg/日)は、抗糖尿病効果、空腹時血糖低下および耐糖能改善を示した。近年、４.５ｇ/日のサルサラートで処置されたヒトの糖尿病患者において、高用量のサリチル酸の有益な効果が報告されている。しかし、この高用量投与では、耳鳴などの副作用が６６％まで増加し、長期間では、胃出血および胃潰瘍のリスクもまた増加する。
【０００８】
従って、当技術分野において、このような障害、特に糖尿病に関連する炎症および酸化プロセスを軽減することによって、代謝障害を処置するための化合物に対する必要性が残存している。
【発明の概要】
【０００９】
本発明の概要
本発明は、抗炎症剤および抗酸化剤からなるコンジュゲートに関する。本発明のコンジュゲートは、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、心血管疾患および代謝障害、例えば１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)を含む全ての型の真性糖尿病、メタボリックシンドローム、高血糖症およびインスリン感受性を処置するのに有用である。該コンジュゲートはまた、最終糖化産物(ＡＧＥ)、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織および血漿のＴＮＦαおよびＩＬ６レベルを低下させるのに、およびアテローム性動脈硬化症に関連する心血管合併症を遅延させるまたは予防するのに有用である。また、本発明のコンジュゲートは、膵臓β細胞を保護し、その機能障害または機能不全および続くインスリン分泌低下を防ぐのに有用である。本発明で提供される抗炎症剤および抗酸化剤は、互いに直接共有結合しているか、あるいは、同じリンカーに直接共有結合している。とりわけ、本発明は、本明細書に開示された障害の処置における、サリチル酸およびＮ−アセチルシステイン(ＮＡＣ)からなる、またはジフルニサルおよびＮＡＣからなるコンジュゲートの使用によって例示される。
【００１０】
本発明の化合物、特に実施例１(サルナセジン(salnacedin))および実施例１３(ジフルニサルおよびＮＡＣからなるコンジュゲート)は、抗酸化剤単独または抗炎症剤単独での処置に対して、相加的または相乗的効果を示す。相加的または相乗的効果は、抗糖尿病効果を改善し、同時に単剤治療に関連する副作用を軽減する。特に、実施例１または実施例１３の化合物による処置は、抗糖尿病効果を改善し、同時にサリチル酸に関連する胃出血、および／または、Ｎ−アセチルシステインに関連する耳鳴のリスクを低下させる。
【００１１】
本発明は、本明細書で定義した式(I)〜(XXII)の化合物を提供する。他の局面において、本発明は、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、および、式(Ｉ)〜(IX)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物は、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、心血管疾患、代謝障害、１型糖尿病、２型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症、またはインスリン抵抗性を処置するのに有用である。本発明の化合物および医薬組成物は、膵臓のβ細胞を保護し、その機能障害または機能不全およびその後のインスリン分泌低下を防ぐのに有用である。また、本発明の化合物および医薬組成物はまた、遊離脂肪酸(ＦＦＡ)、トリグリセリド、最終糖化産物(ＡＧＥ)、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織および血漿のＴＮＦαおよびＩＬ６レベルを低下させるのに、あるいは、アテローム性動脈硬化症に関連する心血管合併症を遅延させるまたは予防するのに有用である。
【００１２】
他の局面において、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、心血管疾患、代謝障害、１型糖尿病、２型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症またはインスリン抵抗性を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、治療有効量の式(Ｉ)〜(IX)の化合物または式(I)〜(IX)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明はまた、哺乳動物またはヒト患者において、遊離脂肪酸(ＦＦＡ)、トリグリセリド、最終糖化産物(ＡＧＥ)、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織および血漿のＴＮＦαおよびＩＬ６レベルを低下させる、または、アテローム性動脈硬化症に関連する心血管合併症を遅延させるまたは予防する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、治療有効量の式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。また、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、膵臓β細胞を保護し、その機能障害または機能不全および続くインスリン分泌の低下を防ぐ方法であって、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００１３】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、心血管疾患、代謝障害、１型糖尿病、２型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症またはインスリン抵抗性を処置する医薬の調製または製造における、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳動物またはヒト患者において、遊離脂肪酸(ＦＦＡ)、トリグリセリド、最終糖化産物(ＡＧＥ)、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織および血漿のＴＮＦαおよびＩＬ６レベルを低下させる、または、アテローム性動脈硬化症に関連する心血管合併症を遅延させるまたは予防する医薬の調製または製造における、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳動物またはヒト患者において、膵臓β細胞を保護し、その機能障害または機能不全および続くインスリン分泌低下を防ぐ医薬の調製または製造における、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物の使用を提供する。
【００１４】
本発明の具体的な態様は、下記の特定の好ましい態様および請求の範囲のより詳細な記載から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は、中性、酸性および塩基性溶液中の、本発明のコンジュゲートの化学的安定性を示している。コンジュゲートを遊離酸の形態およびリジン塩として試験した。当該コンジュゲートは、サリチル酸−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ａ)、ジフルニサル−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ｂ)およびデクスイブプロフェン−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ｄ)を含む。
【図２−４】図２〜４は、ラットおよびヒトにおける、サリチル酸−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ａ)およびジフルニサル−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ｂ)の開裂効率を図示したものである。
【図５】図５は、ラットにおける、in vivoでのサリチル酸−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ａ)、ジフルニサル−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ｂ)の開裂効率を図示したものである。
【図６】図６は、アロキサンモデルにおけるin vivo でのβ細胞保護についてのリジン塩としてのサリチル酸−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(GMC-1.3a)およびジフルニサル−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(GMC-1.3b)の効果を図示したものである。アロキサンモデルは、炎症および酸化ストレスを含む２型糖尿病に関与した生化学的事象を模倣する周知のβ細胞機能不全モデルである。図６の結果は、両方のコンジュゲートがβ細胞に対するアロキサンの効果を減少させることを示している。さらに、ＧＭＣ−３ａで処置したアロキサンラットにおいて、図６に示された通り、インスリンレベルの保持がβ細胞保護作用メカニズムを示している。
【図７】図７は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベルに対するリジン塩としてのサリチル酸−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(GMC-1.3a)コンジュゲート、サリチレートおよびＮＡＣ(腹腔内投与)の比較効果を図示したものである。
【図８−１０】図８〜１０は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける高血糖症に対するリジン塩としてのジフルニサル−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(GMC-1.3b)コンジュゲートの急性および慢性効果(経口投与)を図示したものである。
【図１１】図１１は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける、血漿のインスリンレベル、遊離脂肪酸レベルおよびトリグリセリドレベルに対する、リジン塩としてのサリチレート−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ａ)およびジフルニサル−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ｂ)コンジュゲートの効果(長期経口投与)を図示したものである。
【図１２】図１２は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける、体重増加に対する、サリチル酸−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ａ)およびジフルニサル−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ｂ)コンジュゲートの効果(長期経口投与)を図示したものである。
【図１３】図１３は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける、液体および食物摂取量に対するサリチル酸−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ａ)およびジフルニサル−(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン(ＧＭＣ−３ｂ)コンジュゲートの効果(長期経口投与)を図示したものである。
【図１４】図１４は、図８、９、１０、１１、１２および１３で用いられたプロトコルを示している。
【図１５】図１５は、幾つかのコンジュゲートについてのin vitroおよびin vivoでの開裂データを図示したものである。ここで、より明るい色が陽性結果を示している(白色は試験せずを示している)。
【図１６】図１６は、ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート、および、ジフルニサル＋ＮＡＣの組み合わせを経口投与(２０mg/kg)した後の、マウスにおけるジフルニサルおよびＮＡＣ血漿レベルを比較して図示したものである。
【図１７】図１７は、オスのｃｄ−１マウスにおけるサリチレート−ＮＡＣコンジュゲートのβ細胞保護効果をサリチレート＋ＮＡＣの組み合わせと比較して図示したものである。
【図１８】図１８は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける、遊離脂肪酸の低減についてのサリチレート−ＮＡＣコンジュゲートの効果をサリチレート＋ＮＡＣの組み合わせと比較して図示したものである。
【図１９】図１９は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける、血糖症の軽減についてのジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート(経口投与)の効果を図示している。図１９Ｂは、インスリン抵抗性試験(ＩＴＴ)における血糖症の軽減を示している。図１９Ｃは、ブドウ糖負荷試験(ＧＴＴ)における血糖症の軽減を示している。
【図２０】図２０は、マウスにおける体重増加に対するジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートの長期経口投与後の効果を図示したものである。
【図２１】図２１は、ｄｂ／ｄｂマウスにおけるジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート(経口投与)の血糖症への効果をメトホルミンと比較して図示したものである。
【図２２】図２２は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける、遊離脂肪酸およびトリグリセリドの減少についての、４週間の経口投与(０.５mmol/kg/日)後のジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートの効果を図示したものである。
【図２３】図２３は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける、血漿インスリンレベルおよび膵臓の総インスリン含量の双方の増加についての、４週間の経口投与(０.５mmol/kg/日)後のジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートの効果を図示したものである。
【図２４】図２４は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける、膵臓重量に影響を与えずにインスリン発現量および島サイズの双方を増加させることについての、４週間の経口投与(０.５mmol/kg/日)後のジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートの効果を図示したものである。
【図２５】図２５は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける、４週間の経口投与(０.５mmol/kg/日)後の膵臓インスリンレベルおよび島サイズの双方の増大についてのジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート(０.５mmol/kg/日)の効果をメトホルミン塩酸塩(１００mg/kg/日)と比較して図示したものである。
【図２６】図２６は、ラットにおける、in vivoでのジフルニサル−リポ酸コンジュゲートの開裂効率を図示したものである。
【図２７】図２７は、ｄｂ／ｄｂマウスにおける、ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート経口投与後のインスリン島サイズを図示したものである。ＡおよびＢは、ビークル群(Ａ)および処置群(Ｂ)由来の代表的な島である。また、ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートは、処置されたｄｂ／ｄｂの体重、良好な健康状態指数(図２０)、精巣上体脂肪組織重量(それぞれ１.７±０.０９ｇおよび１.８±０.０７ｇ)の何れにも影響がなかった。コントロール動物での予備試験において、同じ経口投与量のジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート(０.５mmol/kg)は、これらの２つのパラメーターに影響がなかった。最後に、ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート処置は、消化器系の巨視的な病変を誘発しなかったことに留意することが重要である。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、心血管疾患および代謝障害を処置するための化合物、薬物、医薬組成物、および、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置方法を提供する。
【００１７】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００１８】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００１９】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００２０】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００２１】
本発明の他の局面において、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ９Ｚ１０であり、ここで、Ｚ９およびＺ１０が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法が提供される。
【００２２】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ９Ｚ１０であり、ここで、Ｚ９およびＺ１０が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００２３】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ９Ｚ１０であり、ここで、Ｚ９およびＺ１０が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００２４】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病(ＬＡＤＡ)を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ９Ｚ１０であり、ここで、Ｚ９およびＺ１０が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００２５】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ９Ｚ１０であり、ここで、Ｚ９およびＺ１０が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００２６】
本発明の他の局面において、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、アミノ、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法が提供される。
【００２７】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、アミノ、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００２８】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、アミノ、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００２９】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、アミノ、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００３０】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７がアミノ、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００３１】
本発明によって、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法が提供される。
【００３２】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００３３】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００３４】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００３５】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明によって、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法が提供される。
【００３７】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００３８】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００３９】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００４０】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が、水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００４１】
本発明は、さらに、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法を提供する。
【００４２】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００４３】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００４４】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
本発明は、さらに、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が、水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法を提供する。
【００４６】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００４７】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００４９】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００５０】
本発明はまた、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法を提供する。
【００５１】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００５２】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００５３】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００５４】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００５５】
本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法を提供する。
【００５６】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００５７】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００５８】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００５９】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００６０】
本発明によって、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法が提供される。
【００６１】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００６２】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００６３】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００６４】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００６５】
本発明によって、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル アセテートである、式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートまたはそれらの薬学的に許容される塩を治療有効量投与する工程を含む方法が提供される。
【００６６】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル アセテートである、式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートまたはそれらの薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００６７】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル アセテートである、式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートまたはそれらの薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００６８】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル アセテートである、式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００６９】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル アセテートである、式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００７０】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物から選択される化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００７１】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物から選択される化合物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００７２】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物から選択される化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００７３】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物から選択される化合物を含む医薬組成物を投与することを含む処置を含む。
【００７４】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物から選択される化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００７５】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例１の化合物(サルナセジン)を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００７６】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、実施例１の化合物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００７７】
或る態様において、本発明は、患者において、β細胞機能不全を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、実施例１の化合物(サルナセジン)を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００７８】
或る態様において、本発明は、患者において、高血糖症を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、実施例１の化合物(サルナセジン)を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００７９】
或る態様において、本発明は、患者において、遊離脂肪酸を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、実施例１の化合物(サルナセジン)を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００８０】
或る態様において、本発明は、患者において、トリグリセリドを減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、実施例１の化合物(サルナセジン)を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００８１】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例１の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００８２】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００８３】
或る態様において、本発明は、患者において、β細胞機能不全を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１の化合物(サルナセジン)を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【００８４】
或る態様において、本発明は、患者において、高血糖症を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１の化合物(サルナセジン)を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【００８５】
或る態様において、本発明は、患者において、遊離脂肪酸を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１の化合物(サルナセジン)を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【００８６】
或る態様において、本発明は、患者において、トリグリセリドを減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１の化合物(サルナセジン)を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【００８７】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００８８】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例４の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、実施例４の化合物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００９０】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例４の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００９１】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例４の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００９２】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例４の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００９３】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例７の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、実施例７の化合物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００９４】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例７の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００９５】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例７の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００９６】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例７の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００９７】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例１０の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【００９８】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、実施例１０の化合物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【００９９】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例１０の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１００】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１０の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【０１０１】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１０の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１０２】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、治療有効量の実施例１３の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【０１０３】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、実施例１３の化合物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【０１０４】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例１３の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１０５】
他の局面において、本発明は、患者において、β細胞機能不全を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、実施例１３の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１０６】
他の局面において、本発明は、患者において、高血糖症を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、実施例１３の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１０７】
他の局面において、本発明は、患者において、遊離脂肪酸を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、実施例１３の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１０８】
他の局面において、本発明は、患者において、トリグリセリドを減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、実施例１３の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１０９】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置を含み、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１３の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【０１１０】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１３の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１１１】
或る態様において、本発明は、患者において、β細胞機能不全を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１３の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０１１２】
或る態様において、本発明は、患者において、高血糖を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１３の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０１１３】
或る態様において、本発明は、患者において、遊離脂肪酸を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１３の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０１１４】
或る態様において、本発明は、患者において、トリグリセリドを減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１３の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を含む。
【０１１５】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例１６の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１１６】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置であって、処置を必要とする患者に、実施例１６の化合物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【０１１７】
或る態様において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、実施例１６の化合物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１１８】
或る態様において、本発明の方法は、患者における、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病の処置を含み、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１６の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む処置を含む。
【０１１９】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および実施例１６の化合物を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０１２０】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１２１】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１２２】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、Ｒ１が、水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１２３】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１２４】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１２５】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ９Ｚ１０であり、ここで、Ｚ９およびＺ１０が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１２６】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ９Ｚ１０であり、ここで、Ｚ９およびＺ１０が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１２７】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ９Ｚ１０であり、ここでＺ９およびＺ１０が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１２８】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ９Ｚ１０であり、ここで、Ｚ９およびＺ１０が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１２９】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ９Ｚ１０であり、ここで、Ｚ９およびＺ１０が水素であり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１３０】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、アミノ、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１３１】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、アミノ、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１３２】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、アミノ、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１３３】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、アミノ、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１３４】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が式(i)であり；Ｒ７が、アミノ、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１３５】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１３６】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１３７】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１３８】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１３９】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインである式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１４０】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物から選択される式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１４１】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物から選択される式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１４２】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物から選択される式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１４３】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物から選択される式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１４４】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７または１８の化合物から選択される式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１４５】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１４６】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、β細胞機能不全、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１４７】
或る態様において、本発明は、患者において高血糖症を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１４８】
或る態様において、本発明は、患者において遊離脂肪酸を減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１４９】
或る態様において、本発明は、患者においてトリグリセリドを減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１５０】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１５１】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１５２】
或る態様において、本発明は、患者において高血糖症を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１５３】
或る態様において、本発明は、患者において遊離脂肪酸を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１５４】
或る態様において、本発明は、患者においてトリグリセリドを減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１５５】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１の化合物(サルナセジン)である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１５６】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例４の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１５７】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例４の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１５８】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例４の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１５９】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例４の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１６０】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例４の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１６１】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例７の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１６２】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例７の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１６３】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例７の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１６４】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例７の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１６５】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例７の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１６６】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１０の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１６７】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１０の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１６８】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１０の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１６９】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高遊離脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１０の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１７０】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１０の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１７１】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１７２】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、β細胞機能不全、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１７３】
或る態様において、本発明は、患者において高血糖症を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１７４】
或る態様において、本発明は、患者において遊離脂肪酸を減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１７５】
或る態様において、本発明は、患者においてトリグリセリドを減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１７６】
或る態様において、本発明は、患者において最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１７７】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、β細胞機能不全、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１７８】
或る態様において、本発明は、患者において高血糖症を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１７９】
或る態様において、本発明は、患者において遊離脂肪酸を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１８０】
或る態様において、本発明は、患者においてトリグリセリドを減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１８１】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１３の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１８２】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１６の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１８３】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１６の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１８４】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)のコンジュゲートの使用であって、実施例１６の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１８５】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１６の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１８６】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、実施例１６の化合物である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１８７】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１８８】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチル；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１８９】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１９０】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１９１】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１９２】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造に使用するための、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１９３】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１９４】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１９５】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０１９６】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１９７】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１９８】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０１９９】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２００】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２０１】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２０２】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２０３】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２０４】
或る態様において、本発明は、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２０５】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２０６】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２０７】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２０８】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２０９】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２１０】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により１個または２個のハロゲンで置換されており；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２１１】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２１２】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２１３】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２１４】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２１５】
或る態様において、本発明は、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている式(Ｉ)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２１６】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患および代謝障害を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートの使用であって、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル アセテートである式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２１７】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートの使用であって、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル アセテートである式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２１８】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートの使用であって、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル アセテートである式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０２１９】
或る態様において、本発明は、患者において、脂質異常症、インスリン抵抗性、高脂肪酸、高トリグリセリド、β細胞機能不全、高血糖症、メタボリックシンドローム、および、１型および２型糖尿病および成人潜在性自己免疫性糖尿病を含む全ての型の真性糖尿病を処置する医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル アセテートである式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２２０】
或る態様において、本発明は、患者において、最終糖化産物、および／または、低密度リポタンパク質酸化を含むが、これらに限定されない脂質過酸化を減少させる医薬の調製または製造における医薬組成物の使用であって、少なくとも１種の薬学的に許容される担体、および、Ｎ−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−５−クロロ−２−ヒドロキシベンズアミドまたは２−(３,５−ビス(トリフルオロメチル)フェニルカルバモイル)−４−クロロフェニル アセテートである式(Ｉ)または式(IV)のコンジュゲートまたはそれらの薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０２２１】
他の局面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2012520342.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルまたはＡであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１Ｚ２または(ＮＺ１Ｚ２)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３Ｚ４または(ＮＺ３Ｚ４)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
【０２２２】
Ｒ６は、ヒドロキシ、−ＮＺ５Ｚ６、
【化２】
2012520342.tif 000004
であり(ただし、Ｒ６がヒドロキシであるとき、Ｒ１はＡである。)；
Ｚ５およびＺ６は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｚ７およびＺ８は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
【０２２３】
Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０または−Ｏ−フェニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｒ８は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ９は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｚ９およびＺ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｌは、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；
【０２２４】
Ａは、
【化３】
2012520342.tif 000005
であり；
Ｒ１ａは、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルまたはＢであり；
Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１ａＺ２ａまたは(ＮＺ１ａＺ２ａ)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３ａＺ４ａまたは(ＮＺ３ａＺ４ａ)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｚ１ａ、Ｚ２ａ、Ｚ３ａおよびＺ４ａは、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
【０２２５】
Ｂは、
【化４】
2012520342.tif 000006
であり；
Ｒ１ｂは、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルまたはＣであり；
Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ１ｂＺ２ｂまたは(ＮＺ１ｂＺ２ｂ)カルボニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３ｂＺ４ｂまたは(ＮＺ３ｂＺ４ｂ)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｚ１ｂ、Ｚ２ｂ、Ｚ３ｂおよびＺ４ｂは、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
【０２２６】
Ｃは、
【化５】
2012520342.tif 000007
である。
ただし、式(Ｉ)は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；かつ、Ｒ６が(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン、(Ｄ)−Ｎ−アセチルシステインまたは(±)−Ｎ−アセチルシステインであるものを含まない。また、式(Ｉ)は、
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインメチルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインエチルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−アセチルオキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインメチルエステル；および
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−アセチルオキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインエチルエステル
を含まない。]
のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０２２７】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が、水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲンまたはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ３Ｚ４または(Ｎ３Ｚ４)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｒ６が式(ｉ)であり；Ｒ７が、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−ＮＺ９Ｚ１０であり；Ｒ８が水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＯまたはＳであり；Ｌが(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；Ｚ３、Ｚ４、Ｚ９およびＺ１０が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；ただし、式(Ｉ)は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；かつ、Ｒ６が、(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン、(Ｄ)−Ｎ−アセチルシステインまたは(±)−Ｎ−アセチルシステインであるものを含まない、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２２８】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が、水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されており；Ｒ６が式(ｉ)であり；Ｒ７が(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＯまたはＳであり；Ｌが(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；ただし、式(Ｉ)は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；かつ、Ｒ６が、(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン、(Ｄ)−Ｎ−アセチルシステインまたは(±)−Ｎ−アセチルシステインであるものを含まない、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２２９】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはフェニルであり、ここで、該フェニルは、所望により１または２個のハロゲン基で置換されており；Ｒ６が式(ｉ)であり；Ｒ７が、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素またはメチルであり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＯまたはＳであり；ＬがＣＨ２であり；ただし、式(Ｉ)は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；かつ、Ｒ６が、(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン、(Ｄ)−Ｎ−アセチルシステインまたは(±)−Ｎ−アセチルシステインであるものを含まない、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２３０】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；１個のＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が２,４−ジフルオロフェニルであって、残りが水素であり；Ｒ６が式(ｉ)であり；Ｒ７がヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２３１】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ６が式(ｉ)であり；Ｒ７が、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−ＮＺ９Ｚ１０であり；Ｒ８が水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＯまたはＳであり；Ｌが(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；Ｚ９およびＺ１０が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；ただし、式(Ｉ)は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；かつ、Ｒ６が、(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン、(Ｄ)−Ｎ−アセチルシステインまたは(±)−Ｎ−アセチルシステインであるものを含まない、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２３２】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；Ｒ６が式(ｉ)であり；Ｒ７が(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；Ｒ９が(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；Ｘ１がＯまたはＳであり；Ｌが(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；ただし、式(Ｉ)は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；かつ、Ｒ６が、(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン、(Ｄ)−Ｎ−アセチルシステインまたは(±)−Ｎ−アセチルシステインであるものを含まない、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２３３】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素またはトリフルオロメチルであり；Ｒ６が式(ｉ)であり；Ｒ７が、エトキシ、メトキシまたはヒドロキシであり；Ｒ８が水素またはメチルであり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＯまたはＳであり；ＬがＣＨ２であり；ただし、式(Ｉ)は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素であり；かつ、Ｒ６が、(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステイン、(Ｄ)−Ｎ−アセチルシステインまたは(±)−Ｎ−アセチルシステインであるものを含まない、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２３４】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；１個のＲ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がトリフルオロメチルであって、残りが水素であり；Ｒ６が式(ｉ)であり；Ｒ７がヒドロキシであり；Ｒ８が水素であり；Ｒ９がアセチルであり；Ｘ１がＳであり；ＬがＣＨ２である、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２３５】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、フェニル、フェニル(ＣＨ２)−またはフェニル(ＣＨ２)２−であり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２３６】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２３７】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたはＣｌであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６が水素である、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２３８】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、メルカプト、ニトロ、フェニル、−ＮＺ７Ｚ８または(ＮＺ７Ｚ８)カルボニルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；Ｚ７およびＺ８が、独立して水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２３９】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたはハロゲンである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２４０】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が水素またはアセチルであり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたはＣｌであり；Ｒ６が−ＮＺ５Ｚ６であり；Ｚ５が水素であり；Ｚ６がフェニルであり、ここで、該フェニルが、所望により独立してトリフルオロメチルまたはＣｌである１個または２個の基で置換されている、式(Ｉ)のコンジュゲートを提供する。
【０２４１】
代表的な式(Ｉ)のコンジュゲートは、下に示したＲ１が水素またはアセチルである化合物を含むが、これらに限定されない：
【化６】
2012520342.tif 000008
【０２４２】
【化７】
2012520342.tif 000009
【０２４３】
【化８】
2012520342.tif 000010
【０２４４】
【化９】
2012520342.tif 000011
【０２４５】
【化１０】
2012520342.tif 000012
【０２４６】
【化１１】
2012520342.tif 000013
【０２４７】
【化１２】
2012520342.tif 000014
【０２４８】
【化１３】
2012520342.tif 000015
【０２４９】
【化１４】
2012520342.tif 000016
【０２５０】
【化１５】
2012520342.tif 000017
【０２５１】
【化１６】
2012520342.tif 000018
【０２５２】
【化１７】
2012520342.tif 000019
【０２５３】
【化１８】
2012520342.tif 000020
【０２５４】
【化１９】
2012520342.tif 000021
【０２５５】
【化２０】
2012520342.tif 000022
【０２５６】
【化２１】
2012520342.tif 000023
【０２５７】
【化２２】
2012520342.tif 000024
【０２５８】
【化２３】
2012520342.tif 000025
【０２５９】
他の局面において、本発明は、上に示した式(Ｉ)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０２６０】
他の局面において、本発明は、式(II)：
【化２４】
2012520342.tif 000026
[式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａは、本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである。ただし、Ｒ６がヒドロキシであるとき、Ｒ１ａは、本明細書の式(Ｉ)で定義したＢである。]
のコンジュゲートを提供する。
【０２６１】
他の局面において、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が、本明細書の式(Ｉ)で定義した通りであり；Ｒ１ａが水素またはアセチルであり；Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａが、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルである、式(II)のコンジュゲートを提供する。
【０２６２】
他の局面において、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が、Ｎ−アセチルシステイン、(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインまたは(Ｄ)−Ｎ−アセチルシステインであり；Ｒ１ａが水素またはアセチルであり；１個のＲ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａがＣ(Ｏ)−Ｒ６ａであって、残りが水素であり；Ｒ６ａが式(Ｉ)で定義した通りである、式(II)のコンジュゲートを提供する。
【０２６３】
代表的な式(II)のコンジュゲートは、下に示したＲ１ａが水素またはアセチルである化合物を含むが、これらに限定されない：
【化２５】
2012520342.tif 000027
【０２６４】
【化２６】
2012520342.tif 000028
【０２６５】
【化２７】
2012520342.tif 000029
【０２６６】
【化２８】
2012520342.tif 000030
【０２６７】
【化２９】
2012520342.tif 000031
【０２６８】
【化３０】
2012520342.tif 000032
【０２６９】
【化３１】
2012520342.tif 000033
【０２７０】
他の局面において、本発明は、上に示した式(II)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０２７１】
他の局面において、本発明は、式(III)：
【化３２】
2012520342.tif 000034
[式中、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂは、本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである。ただし、Ｒ６がヒドロキシであるとき、Ｒ１ｂは本明細書の式(Ｉ)で定義したＣである。]
のコンジュゲートを提供する。
【０２７２】
他の局面において、本発明は、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５が、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ６が、(Ｌ)−Ｎ−アセチルシステインであり；Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａが、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂが、独立して、水素、トリフルオロメチルまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；Ｒ１ｂが水素またはアセチルである、式(III)のコンジュゲートを提供する。
【０２７３】
代表的な式(III)のコンジュゲートは、下に示したＲ１ｂが水素またはアセチルである化合物を含むが、これらに限定されない。
【化３３】
2012520342.tif 000035
【化３４】
2012520342.tif 000036
【０２７４】
他の局面において、本発明は、上に示した式(III)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０２７５】
他の局面において、本発明は、式(IV)：
【化３５】
2012520342.tif 000037
[式中、Ｒ１が、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、
【化３６】
2012520342.tif 000038
である。]
のコンジュゲートを提供する。
【０２７６】
代表的な式(IV)のコンジュゲートは、下に示したＲ１が水素またはアセチルである化合物を含む。
【化３７】
2012520342.tif 000039
【０２７７】
他の局面において、本発明は、上に示した式(IV)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０２７８】
他の局面において、本発明は、式(Ｖ)：
【化３８】
2012520342.tif 000040
[式中、
Ｒ６は、
【化３９】
2012520342.tif 000041
【化４０】
2012520342.tif 000042
であり；
【０２７９】
Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０または−Ｏ−フェニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｒ８は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ９は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｌは、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；
Ｚ９およびＺ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
【０２８０】
代表的な式(Ｖ)のコンジュゲートは、下に示した化合物を含みこれらに限定されない：
【化４１】
2012520342.tif 000043
【０２８１】
【化４２】
2012520342.tif 000044
【０２８２】
【化４３】
2012520342.tif 000045
【０２８３】
【化４４】
2012520342.tif 000046
【０２８４】
【化４５】
2012520342.tif 000047
【０２８５】
【化４６】
2012520342.tif 000048
【０２８６】
【化４７】
2012520342.tif 000049
【０２８７】
他の局面において、本発明は、上に示した式(Ｖ)のコンジュゲート、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０２８８】
他の局面において、本発明は、式(VI)：
【化４８】
2012520342.tif 000050
[式中、
Ｒ６は、
【化４９】
2012520342.tif 000051
【化５０】
2012520342.tif 000052
であり；
【０２８９】
Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０または−Ｏ−フェニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｒ８は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ９は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｌは(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；
Ｚ９およびＺ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
【０２９０】
代表的な式(VI)のコンジュゲートは、下に示した化合物を含みこれらに限定されない：
【化５１】
2012520342.tif 000053
【０２９１】
【化５２】
2012520342.tif 000054
【０２９２】
【化５３】
2012520342.tif 000055
【０２９３】
他の局面において、本発明は、上に示した式(VI)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０２９４】
他の局面において、本発明は、式(VII)： 
【化５４】
2012520342.tif 000056
[式中、
Ｒ６は、
【化５５】
2012520342.tif 000057
であり；
【０２９５】
Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０または−Ｏ−フェニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｒ８は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ９は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｌは、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；
Ｚ９およびＺ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
【０２９６】
代表的な式(VII)のコンジュゲートは、下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化５６】
2012520342.tif 000058
【０２９７】
【化５７】
2012520342.tif 000059
【０２９８】
【化５８】
2012520342.tif 000060
【０２９９】
他の局面において、本発明は、上に示した式(VII)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３００】
他の局面において、本発明は、式(VIII)：
【化５９】
2012520342.tif 000061
[式中、
Ｒ６は、
【化６０】
2012520342.tif 000062
【化６１】
2012520342.tif 000063
であり；
【０３０１】
Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０または−Ｏ−フェニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｒ８は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ９は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｌは、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；
Ｚ９およびＺ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
【０３０２】
代表的な式(VIII)のコンジュゲートは、下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化６２】
2012520342.tif 000064
【０３０３】
【化６３】
2012520342.tif 000065
【０３０４】
【化６４】
2012520342.tif 000066
【０３０５】
【化６５】
2012520342.tif 000067
【０３０６】
他の局面において、本発明は、上に示した式(VIII)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３０７】
他の局面において、本発明は、式(IX)：
【化６６】
2012520342.tif 000068
[式中、
Ｒ６は、
【化６７】
2012520342.tif 000069
であり；
【０３０８】
Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０または−Ｏ−フェニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｒ８は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ９は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｌは(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；
Ｚ９およびＺ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
【０３０９】
代表的な式(IX)のコンジュゲートは、下に示した化合物を含みこれらに限定されない：
【化６８】
2012520342.tif 000070
【０３１０】
【化６９】
2012520342.tif 000071
【０３１１】
【化７０】
2012520342.tif 000072
【０３１２】
【化７１】
2012520342.tif 000073
【０３１３】
【化７２】
2012520342.tif 000074
【０３１４】
【化７３】
2012520342.tif 000075
【０３１５】
【化７４】
2012520342.tif 000076
【０３１６】
他の局面において、本発明は、上に示した式(IX)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３１７】
他の局面において、本発明は、式(Ｘ)：
【化７５】
2012520342.tif 000077
[式中、
Ｒ６は、
【化７６】
2012520342.tif 000078
である。]
のコンジュゲートを提供する。
【０３１８】
代表的な式(Ｘ)のコンジュゲートは、下に示した化合物を含みこれらに限定されない：
【化７７】
2012520342.tif 000079
【０３１９】
他の局面において、本発明は、上に示した式(Ｘ)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３２０】
他の局面において、本発明は、式(XI)：
【化７８】
2012520342.tif 000080
[式中、
Ｒ６は、
【化７９】
2012520342.tif 000081
であり；
【０３２１】
Ｒ７は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシ、−ＮＺ９Ｚ１０または−Ｏ−フェニルであり、ここで、該フェニルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシまたはヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである１個、２個、３個、４個または５個の基で置換されており；
Ｒ８は、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ９は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルであり；
Ｒ１０は、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ヒドロキシまたは−ＮＺ９Ｚ１０であり；
Ｘ１およびＸ２は、独立して、ＯまたはＳであり；
Ｌは、(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンであり；
Ｚ９およびＺ１０は、独立して、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
【０３２２】
代表的な式(XI)のコンジュゲートは、下に示した化合物を含みこれらに限定されない：
【化８０】
2012520342.tif 000082
【０３２３】
【化８１】
2012520342.tif 000083
【０３２４】
【化８２】
2012520342.tif 000084
【０３２５】
【化８３】
2012520342.tif 000085
【０３２６】
【化８４】
2012520342.tif 000086
【０３２７】
【化８５】
2012520342.tif 000087
【０３２８】
【化８６】
2012520342.tif 000088
【０３２９】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XI)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物からなる医薬組成物を提供する。
【０３３０】
本発明はまた、式(XII)：
【化８７】
2012520342.tif 000089
[式中、
Ａは、
【化８８】
2012520342.tif 000090
【化８９】
2012520342.tif 000091
であり；
【０３３１】
Ｒ２０は、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ２０Ｚ２１であり；
Ｚ２０およびＺ２１は、独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｌは、
【化９０】
2012520342.tif 000092
から選択され；
ｎは、２、３または４であり；
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ−Ｓ、ＮＨ、ＮＣＨ３であり；
【０３３２】
Ｒ２１は、水素または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ２２は、水素、ＣＨ３、ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)２、ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ３、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ(＝ＮＨ)ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ(＝Ｏ)ＮＨ２、
【化９１】
2012520342.tif 000093
であり；
Ｒ２３およびＲ２４は、独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
【０３３３】
Ｂは、
【化９２】
2012520342.tif 000094
であり；
Ｒ２５は、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ２２Ｚ２３であり；
Ｚ２２およびＺ２３は、独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルであり；
Ｒ２６は、水素、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルである。]
のコンジュゲートを提供する。
【０３３４】
代表的な式(XII)のコンジュゲートは、下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化９３】
2012520342.tif 000095
【０３３５】
【化９４】
2012520342.tif 000096
【０３３６】
【化９５】
2012520342.tif 000097
【０３３７】
【化９６】
2012520342.tif 000098
【０３３８】
【化９７】
2012520342.tif 000099
【０３３９】
【化９８】
2012520342.tif 000100
【０３４０】
【化９９】
2012520342.tif 000101
【０３４１】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XII)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３４２】
本発明は、式(XIII)：
【化１００】
2012520342.tif 000102
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ６またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、
【化１０１】
2012520342.tif 000103
であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３４３】
代表的な式(XIII)の化合物は、下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１０２】
2012520342.tif 000104
【０３４４】
【化１０３】
2012520342.tif 000105
【０３４５】
【化１０４】
2012520342.tif 000106
【０３４６】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XIII)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３４７】
他の局面において、本発明は、式(XIV)：
【化１０５】
2012520342.tif 000107
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ６またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３４８】
代表的な式(XIV)の化合物は、下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１０６】
2012520342.tif 000108
【０３４９】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XIV)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３５０】
他の局面において、本発明は、式(XV)：
【化１０７】
2012520342.tif 000109
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３５１】
代表的な式(XV)の化合物は、下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１０８】
2012520342.tif 000110
【０３５２】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XV)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３５３】
他の局面において、本発明は、式(XVI)：
【化１０９】
2012520342.tif 000111
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３５４】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XVI)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３５５】
他の局面において、本発明は、式(XVII)：
【化１１０】
2012520342.tif 000112
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３５６】
代表的な式(XVII)の化合物は、下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１１１】
2012520342.tif 000113
【０３５７】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XVII)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３５８】
他の局面において、本発明は、式(XVIII)：
【化１１２】
2012520342.tif 000114
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ２またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ３は、
【化１１３】
2012520342.tif 000115
であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３５９】
代表的な式(XVIII)の化合物は、下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１１４】
2012520342.tif 000116
【０３６０】
【化１１５】
2012520342.tif 000117
【０３６１】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XVIII)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３６２】
他の局面において、本発明は、式(XIX)：
【化１１６】
2012520342.tif 000118
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３６３】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XIX)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３６４】
他の局面において、本発明は、式(XX)：
【化１１７】
2012520342.tif 000119
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ２、ＮＲ４Ｒ５、または、
【化１１８】
2012520342.tif 000120
であり；
【０３６５】
Ｒ２は、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ３は、ＨまたはＣ(Ｏ)Ｒ６であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
【０３６６】
Ｒ６は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ３Ｚ４またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｚ３およびＺ４は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり；
Ｒ７は、ＯＲ２またはＮＲ４Ｒ５である。
ただし、本化合物は、
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインメチルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインエチルエステル；
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−アセチルオキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインメチルエステル；および
Ｎ−アセチル−Ｓ−[(２',４'−ジフルオロ−４−アセチルオキシ[１,１'−ビフェニル]−３−イル)カルボニル]−Ｌ−システインエチルエステルではない。]
の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【０３６７】
代表的な式(XX)の化合物は、下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１１９】
2012520342.tif 000121
【０３６８】
【化１２０】
2012520342.tif 000122
【０３６９】
【化１２１】
2012520342.tif 000123
【０３７０】
【化１２２】
2012520342.tif 000124
【０３７１】
【化１２３】
2012520342.tif 000125
【０３７２】
他の局面において、本発明は、上で示した式(XX)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３７３】
他の局面において、本発明は、式(XXI)：
【化１２４】
2012520342.tif 000126
[式中、
Ｘは、存在しないか、あるいは、ハロゲン、ＨＳＯ４、ＨＰＯ４、ＣＨ３ＣＯ２またはＣＦ３ＣＯ２であり；
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｈまたは２,４−ジフルオロフェニルであり；
Ｒ３は、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されており；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｈ、(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルまたは(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルであり、ここで、該(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキルおよび(Ｃ３−Ｃ８)シクロアルキル(Ｃ１−Ｃ６)アルキルは、所望により独立して(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル、(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、ＮＺ１Ｚ２またはフェニルである１個、２個、３個または４個の置換基で置換されており、ここで、該フェニルは、所望により１個、２個、３個、４個または５個のハロゲンで置換されているか；あるいは、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはアゼパンを形成し；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、Ｈまたは(Ｃ１−Ｃ６)アルキルである。]
の化合物を提供する。
【０３７４】
代表的な式(XXI)の化合物は、Ｘが存在しないか、あるいは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＨＳＯ４またはＣＨ３ＣＯ２である下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１２５】
2012520342.tif 000127
【化１２６】
2012520342.tif 000128
【０３７５】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XXI)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３７６】
他の局面において、本発明は、式(XXII)：
【化１２７】
2012520342.tif 000129
[式中、
Ｒ１は、
【化１２８】
2012520342.tif 000130
であり；
Ｒ２は、(Ｃ１−Ｃ４)アルコキシ、ヒドロキシまたはＮＺ１Ｚ２であり；
Ｚ１およびＺ２は、独立して、水素または(Ｃ１−Ｃ４)アルキルである。]
のコンジュゲートを提供する。
【０３７７】
代表的な式(XXII)のコンジュゲートは、下に示した化合物を含むが、これらに限定されない：
【化１２９】
2012520342.tif 000131
【０３７８】
他の局面において、本発明は、上に示した式(XXII)の化合物、および、少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を提供する。
【０３７９】
本明細書に示した式(Ｉ)〜(XXII)の化合物それぞれについて、別個の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患、代謝障害、１型糖尿病、２型糖尿病、成人潜在性自己免疫性糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症またはインスリン抵抗性を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、治療有効量の上に示した式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
【０３８０】
本明細書に示した式(Ｉ)〜(XXII)の化合物それぞれについて、本発明は、別個の局面において、哺乳動物またはヒト患者において、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症またはインスリン抵抗性を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、上に示した式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０３８１】
本明細書に示した式(Ｉ)〜(XXII)の化合物それぞれについて、本発明は、別個の局面において、哺乳動物またはヒト患者において、遊離脂肪酸、トリグリセリド、最終糖化産物、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織および血漿のＴＮＦαおよびＩＬ６レベルを低下させる、または、アテローム性動脈硬化症に関連する心血管合併症を遅延させるまたは予防する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、上に示した式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０３８２】
本明細書に示した式(Ｉ)〜(XXII)の化合物それぞれについて、本発明は、別個の局面において、哺乳動物またはヒト患者において、膵臓β細胞を保護し、その機能障害または機能不全および続くインスリン分泌の低下を防ぐ方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、上に示した式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物を治療有効量投与することを含む方法を提供する。
【０３８３】
本明細書に示した式(Ｉ)〜(XXII)の化合物それぞれについて、本発明は、別個の局面において、哺乳動物またはヒト患者において、アテローム性動脈硬化症、ニューロパチー、腎症、網膜症、炎症性障害、ＣＯＰＤ、心血管疾患、代謝障害、１型糖尿病、２型糖尿病、ＬＡＤＡ、メタボリックシンドローム、脂質異常症、高血糖症またはインスリン抵抗性を処置する医薬の調製または製造における、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳動物またはヒト患者において、遊離脂肪酸、トリグリセリド、最終糖化産物、ＲＯＳ、脂質過酸化、組織および血漿のＴＮＦαおよびＩＬ６レベルを低下させる、または、アテローム性動脈硬化症に関連する心血管合併症を遅延させるまたは予防する医薬の調製または製造における、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物の使用を提供する。本発明はまた、哺乳動物またはヒト患者において、膵臓β細胞を保護し、その機能障害または機能不全および続くインスリン分泌の低下を防ぐ医薬の調製または製造における、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物、または、式(Ｉ)〜(XXII)の化合物および少なくとも１種の薬学的に許容される担体からなる医薬組成物の使用を提供する。
【０３８４】
他の局面において、本発明は、哺乳動物またはヒト患者において、脂肪細胞機能障害関連疾患、炭水化物代謝関連疾患、血管疾患、神経変性疾患、癌、関節炎、変形性関節症、脊椎炎、骨再吸収疾患、敗血症、敗血症ショック、慢性肺炎症性疾患、発熱、歯周病、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、アルツハイマー病、パーキンソン病、嚢胞性線維症、免疫系の機能障害、卒中、多発性硬化症、偏頭痛、疼痛、ブドウ膜炎、緑内障および結膜炎を含む眼の炎症状態、変形性関節症、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および他の関節炎状態ならびに関節の炎症を含む骨または関節の変性状態、アレルギー病変、扁平苔癬、紅色粃糠疹、湿疹、乾癬および皮膚炎を含む慢性炎症性皮膚状態、炎症性腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、各種胃炎(gastritis varialoforme)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、特に過敏性腸症候群、逆流性食道炎、および、ピロリ菌などによる感染に起因する消化器の損傷を含む消化器の疾患および障害、炎症性肺障害、例えば喘息、気管支炎、特に慢性閉塞性肺疾患、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群；菌血症、内毒血症(敗血症ショック)、アフタ性潰瘍、歯肉炎、発熱(pyresis)、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛または中枢由来の疼痛を含む疼痛；髄膜炎および膵炎、および、炎症に関連する他の状態、虚血性脳卒中に関連する虚血性再灌流傷害を含む中枢神経系炎症状態および疾患；例えばアテローム性および非アテローム性の血管疾患、虚血性心疾患、および、レイノー病およびレイノー現象を処置する方法であって、処置を必要とする哺乳動物またはヒト患者に、式(Ｉ)〜(XXII)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を提供する。或る態様において、本発明は、上に挙げた疾患／障害を処置する医薬の調製または製造における、式(Ｉ)〜(XXII)のコンジュゲートの使用を提供する。
【０３８５】
他の局面において、本発明は、患者において、脂肪細胞機能障害関連疾患、炭水化物代謝関連疾患、血管疾患、神経変性疾患、癌、関節炎、変形性関節症、脊椎炎、骨再吸収疾患、敗血症、敗血症ショック、慢性肺炎症性疾患、発熱、歯周病、潰瘍性大腸炎、発熱(pyresis)、アルツハイマー病、パーキンソン病、嚢胞性線維症、免疫系の機能障害、卒中、多発性硬化症、偏頭痛、疼痛、ブドウ膜炎、緑内障および結膜炎を含む眼の炎症状態、変形性関節症、リウマチ性関節炎、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および他の関節炎状態ならびに関節の炎症を含む骨または関節の変性状態、アレルギー病変、扁平苔癬、紅色粃糠疹、湿疹、乾癬および皮膚炎を含む慢性炎症性皮膚状態、炎症性腸疾患、クローン病、萎縮性胃炎、各種胃炎(gastritis varialoforme)、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、消化性潰瘍、特に過敏性腸症候群、逆流性食道炎、および、ピロリ菌などによる感染に起因する消化器の損傷を含む消化器の疾患および障害、炎症性肺障害、例えば喘息、気管支炎、特に慢性閉塞性肺疾患、農夫肺、急性呼吸窮迫症候群；菌血症、内毒血症(敗血症ショック)、アフタ性潰瘍、歯肉炎、発熱(pyresis)、特に炎症性疼痛、神経因性疼痛、急性疼痛または中枢由来の疼痛を含む疼痛；髄膜炎および膵炎、および、炎症に関連する他の状態、虚血性脳卒中に関連する虚血性再灌流傷害を含む中枢神経系炎症状態および疾患；例えばアテローム性および非アテローム性の血管疾患、虚血性心疾患、および、レイノー病およびレイノー現象を処置する方法であって、処置を必要とする患者に、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および式(Ｉ)〜(XXII)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を治療有効量投与することを含む。或る態様において、本発明は、上に挙げた疾患／障害を処置する医薬の調製または製造における、少なくとも１種の薬学的に許容される担体および式(Ｉ)〜(XXII)のコンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用を提供する。
【０３８６】
定義
本明細書および特許請求の範囲で用いられるとき、下記の用語は下記の意味を有する。
用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ”は、本明細書で用いられるとき、酸素原子を介して親分子部分に結合している本明細書で定義された(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基を意味する。(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシの代表例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、２−プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを含むが、これらに限定されない。
【０３８７】
用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニル”は、本明細書で用いられるとき、本明細書で定義したカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義した(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ基を意味する。(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシカルボニルの代表例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルを含むが、これらに限定されない。
【０３８８】
用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニル”は、本明細書で用いられるとき、本明細書で定義したスルホニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義した(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ基を意味する。 (Ｃ１−Ｃ６)アルコキシスルホニルの代表例は、メトキシスルホニル、エトキシスルホニルおよびプロポキシスルホニルを含むが、これらに限定されない。
【０３８９】
用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキル”は、本明細書で用いられるとき、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。(Ｃ１−Ｃ６)アルキルの代表例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２,２−ジメチルペンチルおよびヘキシルを含むが、これらに限定されない。
【０３９０】
用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル”は、本明細書で用いられるとき、本明細書で定義したカルボニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義した(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基を意味する。(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルの代表例は、アセチル、１−オキソプロピル、２,２−ジメチル−１−オキソプロピル、１−オキソブチルおよび１−オキソペンチルを含むが、これらに限定されない。
【０３９１】
用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシ”は、本明細書で用いられるとき、酸素原子を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義した(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニル基を意味する。(Ｃ１−Ｃ６)アルキルカルボニルオキシの代表例は、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシを含むが、これらに限定されない。
【０３９２】
用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキレン”は、１〜６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の炭化水素から誘導される二価の基を意味する。(Ｃ１−Ｃ６)アルキレンの代表例は、−ＣＨ２−、−ＣＨ(ＣＨ３)−、−Ｃ(ＣＨ３)２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を含むが、これらに限定されない。
【０３９３】
用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニル”は、本明細書で用いられるとき、本明細書で定義したスルホニル基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義した(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基を意味する。(Ｃ１−Ｃ６)アルキルスルホニルの代表例は、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルを含むが、これらに限定されない。
【０３９４】
用語“(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオ”は、本明細書で用いられるとき、硫黄原子を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義した(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基を意味する。(Ｃ１−Ｃ６)アルキルチオの代表例は、メチルチオ、エチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオおよびヘキシルチオを含むが、これらに限定されない。
【０３９５】
用語“カルボニル”は、本明細書で用いられるとき、−Ｃ(Ｏ)−基を意味する。
用語“カルボキシ"は、本明細書で用いられるとき、−ＣＯ２Ｈ基を意味する。
用語“シアノ"は、本明細書で用いられるとき、−ＣＮ基を意味する。
用語“ホルミル"は、本明細書で用いられるとき、−Ｃ(Ｏ)Ｈ基を意味する。
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、本明細書で用いられるとき、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【０３９６】
用語“ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ”は、本明細書で用いられるとき、本明細書で定義した(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシ基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義した少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルコキシの代表例は、クロロメトキシ、２−フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシおよびペンタフルオロエトキシを含むが、これらに限定されない。
【０３９７】
用語“ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル”は、本明細書で用いられるとき、本明細書で定義した(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義した少なくとも１個のハロゲンを意味する。ハロ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルの代表例は、クロロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルを含むが、これらに限定されない。
【０３９８】
用語“ＨＴＢ”は、本明細書で用いられるとき、トリフルサルの代謝物である２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)安息香酸を意味する。ＨＴＢおよび１個以上の抗酸化剤からなるコンジュゲートは、本発明で特に意図されたものである。
【０３９９】
用語“ヒドロキシ”は、本明細書で用いられるとき、−ＯＨ基を意味する。
用語“ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキル”は、本明細書で用いられるとき、本明細書で定義した(Ｃ１−Ｃ６)アルキル基を介して親分子部分に結合している、本明細書で定義した少なくとも１個のヒドロキシ基を意味する。ヒドロキシ(Ｃ１−Ｃ６)アルキルの代表例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピルおよび２,３−ジヒドロキシペンチルを含むが、これらに限定されない。
【０４００】
用語“メルカプト”は、本明細書で用いられるとき、−ＳＨ基を意味する。
用語“ニトロ”は、本明細書で用いられるとき、−ＮＯ２基を意味する。
用語“スルホニル”は、本明細書で用いられるとき、−ＳＯ２−基を意味する。
【０４０１】
本発明の化合物は、不斉中心またはキラル中心がα炭素に存在する、α−アミノ酸またはその誘導体、例えば立体異性体として存在し得るエステルまたはアミドを含む。キラル中心は、(Ｌ)−または(Ｄ)−アルドースのフィッシャー投影式に基づいて(Ｌ)または(Ｄ)で示される(Ernest L. Eliel and Samuel H.  Wilen, Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc., New York,  page 112, 1994)。さらに、本発明の化合物は、α−アミノ酸(またはその誘導体)のα−炭素ではない立体中心を含んでいてもよい。この立体中心は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて、(Ｒ)または(Ｓ)で示される。本明細書で用いられる用語(Ｒ)および(Ｓ)は、IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl.  Chem., (1976), 45: 13-30に定義された配置である。本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含む市販の出発物質からの合成により製造されても、ラセミ混合物の合成後に当業者に周知の方法での分離によって製造されてもよい。これらの分離方法は、(１)エナンチオマー混合物をキラル補助剤と結合させ、得られたジアステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーによって分離し、光学的に純粋な生成物を補助剤から遊離させることによって、(２)キラルクロマトグラフィーカラムで光学的エナンチオマーの混合物を直接分離することによって、あるいは、(３)ジアステレオマー塩を形成し、一方のジアステレオマー塩を選択的に再結晶することによって、例示される。
【０４０２】
本発明はまた、１種以上の非毒性の薬学的に許容される担体と共に製剤化された本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、特に、固体または液体の形態で経口投与のために、非経腸注射のために、または直腸投与のために、製剤化され得る。
【０４０３】
用語“薬学的に許容される担体”は、本明細書で用いられるとき、全てのタイプの非毒性の、不活性な固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、被包剤または製剤用補助剤を意味する。薬学的に許容される担体として供給され得る物質の幾つかの例は、糖類、例えば乳糖、ブドウ糖およびショ糖；澱粉、例えばとうもろこし澱粉およびじゃがいも澱粉；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロース ナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカントゴム；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび坐剤用蝋；油脂、例えば落花生油、綿実油、紅花油、ごま油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール類、例えばプロピレン グリコール；エステル類、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；パイロジェンを含まない水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性相溶性滑沢剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムであり、着色料、放出剤、被覆剤、甘味料、風味剤および香料、保存料および抗酸化剤もまた、調剤者の判断に従って組成物中に存在してもよい。本発明は、１種以上の非毒性の薬学的に許容される担体と共に製剤化される本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、固体または液体の形態で経口投与のために、非経腸注射のために、または直腸投与のために、製剤化され得る。
【０４０４】
本発明の医薬組成物は、ヒト(患者)および他の哺乳動物に、経口で、直腸で、非経腸で、大槽内で、腹腔内で、局所で(散剤、軟膏剤または点眼剤として)、頬側で、または、経口もしくは経鼻スプレーとして、投与され得る。用語“非経腸で”は、本明細書で用いられるとき、静脈内、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下、関節内注射および注入を含む投与方法を言う。
【０４０５】
非経腸注射のための本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌処理された水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョン、および、滅菌処理された注射可能な溶液または分散液に再構成されるための滅菌処理された粉末を含む。適当な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビークルの例は、水、エタノール、ポリオール類(プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールなど)、これらの適当な混合物、植物油(例えばオリーブ油)および注射可能な有機エステル類、例えばオレイン酸エチルを含む。例えば、レシチンなどのコーティングの使用によって、求められる粒子サイズの維持によって、分散液の場合は界面活性剤の使用によって、適切な流動性を維持し得る。
【０４０６】
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存料、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などによって、微細物の活動を確実に防ぎ得る。組成物はまた、等張剤(isotonic agent)、例えば、糖類、塩化ナトリウムなどを含むことが望ましい。注射可能な医薬形の吸収の遅延は、吸収遅延剤、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの使用によって行い得る。
【０４０７】
幾つかの場合において、薬物の効果を延長させるために、しばしば、皮下または筋肉内注射液からの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水への溶解度が低い結晶性または非晶質の物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、次いで結晶の大きさおよび結晶形に依存し得る。あるいは、非経腸投与された薬物の遅延された吸収は、薬物を油性ビークルに溶解または懸濁することによって達成される。
【０４０８】
活性な化合物に加えて、懸濁液は、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル類、微晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガカントゴムおよびそれらの混合物を含み得る。
【０４０９】
望ましいならば、より効果的な分配のために、本発明の化合物は、ポリマーマトリックス、リポソームおよびミクロスフィアなどの遅延放出系または標的化送達系に組み込まれ得る。これらは、例えば細菌保持フィルターでの濾過によって、または、滅菌処理された水または幾つかの他の滅菌処理された注射可能な媒体に使用直前に溶解され得る滅菌処理された固体組成物の形態で、滅菌剤を組み込むことによって滅菌処理されてもよい。
【０４１０】
活性な化合物はまた、適切な場合は、１種以上の上記の薬学的に許容される担体と共に、マイクロカプセル化された形態であり得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび製剤の分野で周知の他のコーティングを伴って製造され得る。このような固体投与形において、活性な化合物は、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えばショ糖、乳糖または澱粉と混合され得る。このような投与形はまた、通常の慣行の通り、不活性な希釈剤以外のさらなる物質、例えば錠剤用滑沢剤、および、他の錠剤化補助剤、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微晶性セルロースを含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合において、投与形はまた、緩衝剤を含んでもよい。それらは、所望により不透明化剤を含んでもよく、また、消化器の特定の部位のみで、または消化器の特定の部位で優先的に、遅延された方法で、有効成分を放出する組成物の形態であってもよい。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質および蝋を含む。
【０４１１】
注射可能なデポー形は、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリド中に、薬物をマイクロカプセル化したマトリックスを形成することによって製造される。薬物対ポリマー比および用いられた具体的なポリマーの性質に依存して、薬物の放出速度が制御され得る。他の生分解性ポリマーの例は、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)を含む。注射可能なデポー製剤はまた、身体の組織と適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョンに薬物を捕捉することによって製造される。
【０４１２】
注射可能な製剤は、例えば細菌保持フィルターによる濾過によって、または、使用直前に滅菌水または他の滅菌処理された注射可能な媒体に溶解または懸濁され得る滅菌処理された固体組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌され得る。
【０４１３】
注射可能な製剤、例えば、滅菌処理された注射可能な水性または油性懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。滅菌処理された注射可能な製剤はまた、非毒性の非経腸で許容される希釈剤または溶媒の滅菌処理された溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば１,３−ブタンジオールの溶液であり得る。用いられ得る許容されるビークルおよび溶媒は、水、リンガー溶液(米国薬局方)および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌処理された固定油が、溶媒または懸濁媒体として慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む全ての混合固定油が用いられ得る。さらに、遊離脂肪酸、例えばオレイン酸が、注射可能な製剤に用いられる。
【０４１４】
経口投与のための固体投与形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。このような固体投与形において、活性な化合物は、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸カルシウム、および／または、ａ)充填剤または増量剤、例えば澱粉、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、マンニトールおよびサリチル酸；ｂ)結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖およびアラビアゴム；ｃ)保湿剤、例えばグリセロール；ｄ)崩壊剤、例えば寒天(agar-agar)、炭酸カルシウム、じゃがいも澱粉またはタピオカ澱粉、アルギン酸、特定のシリケートおよび炭酸ナトリウム；ｅ)溶解遅延剤、例えばパラフィン；ｆ)吸収促進剤、例えば第４級アンモニウム化合物；ｇ)湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；ｈ)吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；およびｉ)滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール類、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合は、投与形はまた、緩衝剤を含んでもよい。
【０４１５】
類似のタイプの固体組成物はまた、軟および硬ゼラチンカプセル剤において、乳糖および高分子量ポリエチレングリコール類などを充填剤として用いられ得る。
【０４１６】
錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固体投与形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび製剤の分野で周知の他のコーティングを伴って製造され得る。それらは、所望により不透明化剤を含んでもよく、また、消化器の特定の部位のみで、または消化器の特定の部位で優先的に、遅延された方法で、有効成分を放出する組成物の形態であってもよい。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質および蝋を含む。
【０４１７】
直腸投与のための組成物は、好ましくは、環境温度で固体であるが体温で液体であるため直腸で溶解して活性な化合物を放出する適当な非刺激性担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤用蝋と、本発明の化合物を混合することによって製造され得る坐剤である。
【０４１８】
経口投与のための液体投与形は、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。活性な化合物に加えて、液体投与形は、当技術分野で一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油脂(特に、綿実油、落花生油、とうもろこし油、胚種油、オリーブ油、ひまし油およびごま油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール類およびソルビタンの遊離脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含み得る。
【０４１９】
不活性な希釈剤の他にも、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、風味剤および香料を含み得る。
【０４２０】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形は、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション剤、ゲル、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチを含む。有効成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容される担体、および、必要であるならば保存料または緩衝剤と混合される。眼用製剤、耳用滴剤、眼用軟膏剤、散剤および溶液もまた、本発明の範囲内として意図される。
【０４２１】
軟膏剤、ペースト、クリームおよびゲルは、活性な本発明の化合物に加えて、動物性油脂および植物性油脂、油、蝋、パラフィン、澱粉、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール類、シリコン類、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛またはこれらの混合物を含んでもよい。
【０４２２】
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレー剤は、さらに、慣用の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素を含み得る。
【０４２３】
本発明の化合物は、リポソームの形態で投与されてもよい。当技術分野で既知の通り、リポソームは、一般的に、リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体に分散された単層または多層の水和された液晶によって形成される。リポソームを形成することができる非毒性の生理学的に許容され代謝され得る脂質は何れも用いられ得る。リポソーム形の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、保存料などを含んでもよい。好ましい脂質は、別個にまたは一緒に用いられる天然および合成リン脂質およびホスファチジルコリン類(レシチン)である。
リポソームを形成する方法は、当技術分野で既知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.  Y., (1976), p 33以下を参照のこと。
【０４２４】
本発明の化合物について、フレーズ“治療有効量”は、何れかの医学的処置に適応可能な妥当なリスク対効果比で代謝障害を処置するのに十分量の本化合物を意味する。何れかの特定の患者における具体的な治療有効投与量は、処置される障害および障害の重症度；用いられる具体的な化合物の活性；用いられる具体的な組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康、性別および食事；投与時間、投与経路および用いられる具体的な化合物の排出速度；処置の持続時間；用いられる具体的な化合物と組み合わせてまたは同時に用いられる薬物；および医学業界で周知の因子などを含む多様な因子に依存する。
【０４２５】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物および投与方法において望ましい治療応答を達成するのに有効な活性な化合物の量を得られるように変化し得る。選択される投与量は、特定の化合物の活性、投与経路、処置される状態の重症度、および処置される患者の状態および病歴に依存する。
【０４２６】
哺乳動物、特にヒトに投与される本発明の化合物の総１日投与量は、約０.０３〜約２０mg/kg/日である。経口投与の目的のために、より好ましい投与量は、約０.１〜約１０mg/kg/日の範囲であり得る。望ましいならば、有効１日投与量は、例えば１日当たり２〜４回の投与などの投与の目的のために、多回投与に分割され得る。
【０４２７】
用語“薬学的に許容される塩”は、本明細書で用いられるとき、ヒトの摂取に適した正に荷電した無機または有機カチオンを意味する。薬学的に許容されるカチオンの例は、アルカリ金属(リチウム、ナトリウムおよびカリウム)、マグネシウム、カルシウム、鉄(II)、鉄(III)、アンモニウム、アルキルアンモニウム、ジアルキルアンモニウム、トリアルキルアンモニウム、テトラアルキルアンモニウム、ジエタノールアンモニウムおよびコリンである。カチオンは、当技術分野で既知の方法、例えばイオン交換によって、相互に交換されてもよい。本発明の化合物がカルボン酸の形態で製造されるとき、塩基(例えば水酸化物または遊離アミン、例えばα−アミノ酸)の付加により、適切な塩形が得られる。(Ｌ)−リジンが本発明の塩の製造に好ましい遊離アミンである。
【０４２８】
本発明は、in vivoでの式(Ｉ)のコンジュゲートの生体内変換によって形成される薬学的に許容される活性な代謝物を意図している。用語“薬学的に活性な代謝物”は、本明細書で用いられるとき、in vivo での式(Ｉ)のコンジュゲートの生体内変換によって形成される化合物を意味する。本発明は、式(Ｉ)のコンジュゲートおよびその代謝物を意図している。生体変換の詳細な議論は、(Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, seventh edition)で提供されている。
【０４２９】
本明細書で引用された全ての特許、特許明細書および文献は、言及することによって、全ての目的について、その全体が本明細書に組み込まれる。
【０４３０】
下記のスキームおよび実施例は、例示の目的で提供され、本発明の範囲を限定することを意図しない。本発明は、その範囲が例示された態様に限定されることはなく、当該態様は、本発明の個々の局面を説明することを意図している。本明細書に示されたものおよび記載されたものに加えて、本発明の種々の修飾は、前述の記載および添付の図面から当業者に明らかである。このような修飾は、特許請求の範囲の範囲内であることを意図している。
【０４３１】
本発明の化合物の製造
＜スキーム１＞
【化１３０】
2012520342.tif 000132
【０４３２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＬが本明細書で定義した通りである式(Ｉ)のコンジュゲートは、欧州特許第0 080 229号、ベルギー特許第900328号、またはスキーム１に記載された通りに製造される。式(１)の酸を、所望により適切な溶媒中で、所望により加熱しながら、所望により１種以上のカップリング剤と共に、式(２)のアルコールまたはメルカプタンで処理し、式(Ｉ)のコンジュゲートを得る。本発明の化合物を製造するのに有用なカップリング剤は、ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、１,３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、１,１'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)、１,１'−チオカルボニルジイミダゾール、１,１'−カルボニルビス(２−メチルイミダゾール)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣＩ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｒｏｐ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ',−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(ＢＯＰＣｌ)、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド (ＤＣＣ)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡＴ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン(ＨＯＯＢＴ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、および、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)を含むが、これらに限定されない。
【０４３３】
＜スキーム２＞
【化１３１】
2012520342.tif 000133
【０４３４】
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＬが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである式(Ｉ)のコンジュゲートは、スキーム２に記載された通りに製造される。式(１)の酸を、適切な溶媒中で、塩化チオニル(またはＰＣｌ３)などの塩素化剤で処理し、式(３)の酸塩化物を得る。式(３)のコンジュゲートを、適切な溶媒中で、所望により加熱しながら、トリエチルアミン(またはジイソプロピルエチルアミン)などの塩基および式(２)のアルコールまたはチオールで処理し、式(Ｉ)のコンジュゲートを得る。
【０４３５】
＜スキーム３＞
【化１３２】
2012520342.tif 000134
【０４３６】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａおよびＲ５ａが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである式(II)のコンジュゲートは、スキーム３に記載された通りに製造される。式(Ｉ)のコンジュゲートを、適切な溶媒中、スキーム１で開示された１種以上のカップリング剤の存在下、式(４)の安息香酸で処理し、式(II)のコンジュゲートを得る。あるいは、式(４)のコンジュゲートを、塩素化剤(スキーム２参照)および塩基(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含むが、これらに限定されない)で処理し、対応する酸塩化物を得る。この酸塩化物を、適切な溶媒中、所望により加熱しながら、式(Ｉ)のコンジュゲートで処理し、式(II)のコンジュゲートを得る。
【０４３７】
＜スキーム４＞
【化１３３】
2012520342.tif 000135
【０４３８】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ４ａ、Ｒ５ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ｂ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびＲ５ｂが本明細書の式(Ｉ)で定義した通りである式(III)のコンジュゲートを、スキーム４に記載された通りに製造する。式(II)のコンジュゲートを、適切な溶媒中、スキーム１で開示された１種以上のカップリング剤の存在下、式(５)の安息香酸で処理し、式(III)のコンジュゲートを得る。あるいは、式(５)のコンジュゲートは、塩素化剤(スキーム２参照)および塩基(トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンを含むが、これらに限定されない)で処理し、対応する酸塩化物を得る。この酸塩化物を、適切な溶媒中、所望により加熱しながら、式(II)のコンジュゲートで処理し、式(III)のコンジュゲートを得る。
【０４３９】
＜スキーム５＞
【化１３４】
2012520342.tif 000136
【０４４０】
Ｒ２がＨまたは２,４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１が本明細書に定義した通りである式(XIII)の化合物は、スキーム５に記載された通りに製造される。リポ酸を塩素化剤(例えば塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３またはＰＣｌ３)で処理し、対応する酸塩化物を得る。式(Ａ)のフェノールを、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、リポ酸の酸塩化物で処理し、式(XIII)の化合物を得る。
【０４４１】
＜スキーム６＞
【化１３５】
2012520342.tif 000137
【０４４２】
Ｒ２がＨまたは２,４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１およびＲ３が本明細書に定義された通りである式(XIV)および(XV)の化合物は、スキーム６に記載された通りに製造される。式(II)の化合物は、式(Ａ)のフェノールを４−ニトロフェニル カルボノクロリデートで処理し、式(Ｂ)のカーボネートを得ることによって製造される。式(Ｂ)のカーボネートを、Ｎ−アセチルシステインの誘導体(式(Ｃ)の化合物)で処理し、式(XIV)の化合物を得る。Bioorganic Med. Chem., 13 (19) pg 5592 (2005)。あるいは、Bull. Chem. Soc. Japan, 37 (2) pgs 242-244, (1964)に開示された方法と同様の方法を用いて製造される式(Ｄ)のアシル塩化物を、式(Ａ)のフェノールで処理し、式(XIV)の化合物を得る。式(XV)の化合物は、タウリンを式(Ｂ)のカーボネートで処理することによって製造される。
【０４４３】
＜スキーム７＞
【化１３６】
2012520342.tif 000138
【０４４４】
式(XVI)の化合物および式(XVII)の化合物は、スキーム７で記載された通りに製造される。式(XVI)の化合物は、４−ニトロフェニル カルボノクロリデートをアセトアミノフェン(パラセタモール)で処理し、式(Ｅ)の化合物を得ることによって製造される。式(Ｅ)の化合物をタウリンで処理し、式(XVI)の化合物を得る。Bioorganic Med. Chem., 13 (19) pg 5592 (2005)。
Ｒ３が本明細書に定義された通りである式(XVII)の化合物は、４−ニトロフェニル カルボノクロリデート(式(Ｅ)の化合物)を式(Ｃ)の化合物で処理し、式(XVII)の化合物を得ることによって製造される。あるいは、Bull. Chem. Soc. Japan, 37 (2) pgs 242-244, (1964)に開示された方法と同様の方法で製造される式(Ｄ)のアシル塩化物を、アセトアミノフェンで処理し、式(XVII)の化合物を得る。
【０４４５】
＜スキーム８＞
【化１３７】
2012520342.tif 000139
【０４４６】
式(XVIII)の化合物および式(XIX)の化合物は、スキーム８に記載された通りに製造される。リポ酸を塩素化剤(例えば塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３またはＰＣｌ３)で処理し、対応する酸塩化物を得る。式(Ｆ)のアミンを、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、リポ酸の酸塩化物で処理し、Ｒ１が本明細書に定義された通りである式(XVIII)の化合物を得る。
式(XIX)の化合物は、カップリング剤の存在下、２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)安息香酸をタウリンで処理することによって製造される。式(XIX)の化合物を製造するのに有用なカップリング剤は、ジメチルアミノピリジン(ＤＭＡＰ)、１,３−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボジイミド、１,１'−カルボニルジイミダゾール(ＣＤＩ)、１,１'−チオカルボニルジイミダゾール、１,１'−カルボニルビス(２−メチルイミダゾール)、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(ＥＤＣＩ)、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢＯＰ)、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＰｙＢｒｏｐ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ',−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート、Ｎ−[(ジメチルアミノ)(３Ｈ−[１,２,３]トリアゾロ[４,５−ｂ]ピリジン−３−イルオキシ)メチレン]−Ｎ−メチルメタンアミニウム、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＢＯＰ)、ビス(２−オキソ−３−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(ＢＯＰＣｌ)、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール(ＨＯＡＴ)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(ＨＯＢＴ)、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４(３Ｈ)−オン(ＨＯＯＢＴ)、Ｏ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＡＴＵ)、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(ＨＢＴＵ)、および、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート(ＴＢＴＵ)を含むが、これらに限定されない。あるいは、式(XIX)の化合物は、塩化 ２−(２,６−ジクロロフェニルアミノ)ベンゾイルをタウリンで処理することによって製造される。
【０４４７】
＜スキーム９＞
【化１３８】
2012520342.tif 000140
【０４４８】
Ｒ２がＨまたは２,４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１が本明細書で定義した通りである式(XX)の化合物は、スキーム９に記載された通りに製造される。式(Ｇ)の酸を、適切な溶媒中で、塩化チオニル(またはＰＣｌ３)などの塩素化剤で処理し、式(Ｈ)の酸塩化物を得る。式(Ｈ)の酸塩化物を、式(Ｊ)の化合物およびトリエチルアミン(またはジイソプロピルエチルアミン)などの塩基で処理し、式(XX)の化合物を得る。あるいは、式(XX)の化合物は、欧州特許出願第88112028.1号(欧州特許第0 301 474 A2号公報)に記載された方法と同様の方法を用いて製造される。
【０４４９】
＜スキーム１０＞
【化１３９】
2012520342.tif 000141
【０４５０】
Ｒ２がＨまたは２,４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ１が本明細書に定義された通りである式(XXI)の化合物は、スキーム１０に記載された通りに製造される。(３−カルボキシ−２−ヒドロキシプロピル)トリメチルアンモニウムを、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾールまたは水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、塩化メトキシメチル、(クロロメチル)(メチル)スルファン、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルまたは臭化ベンジルなどの反応剤で処理し、ＰＧがヒドロキシ保護基である式(Ｋ)の化合物を得る。式(Ｋ)の化合物を、塩素化剤(例えば塩化チオニルまたはＰＯＣｌ３またはＰＣｌ３)で処理し、対応する式(Ｌ)の酸塩化物を得る。式(Ａ)のフェノールを、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、式(Ｌ)の酸塩化物で処理し、式(Ｍ)の化合物を得る。ヒドロキシ保護基を式(Ｍ)の化合物から除去し、式(XXI)の化合物を得る。特に、メトキシメチル、メチルチオメチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、またはベンジル保護基は、式(Ｍ)の化合物を、それぞれＣＨ２Ｃｌ２中のＰｈ３＋ＢＦ４−；ＣＨ３ＣＮ中のＨｇＣｌ２；ＴＨＦ中のＢｕ４Ｎ＋Ｆ−；ＴＨＦ中のＢｕ４Ｎ＋Ｆ−；およびＣＨ３ＣＮ中のＢＦ３  Ｅｔ２Ｏ  ＮａＩで処理することによって除去される。
【０４５１】
＜スキーム１１＞
【化１４０】
2012520342.tif 000142
【０４５２】
Ｒ２がＨまたは２,４−ジフルオロフェニルである式(Ｉ)の化合物は、スキーム１１に記載された通りに製造される。式(Ｎ)の化合物を、アセトン中、−３℃で、２,２,２−トリクロロエチル−クロロカーボネートおよび塩基(例えばトリエチルアミン)で処理し、式(Ｏ)の無水物を得る。式(Ｏ)の化合物を、アセトン中、０℃で、Ｌ−Ｎ−アセチルシステインおよびトリエチルアミンを滴下して処理し、式(Ｐ)の化合物を得る。氷酢酸中の式(Ｐ)の化合物をＺｎ(粉末)および水素ガスで処理し、式(Ｉ)の化合物を得る。
【実施例】
【０４５３】
実施例１
(Ｒ)−２−アセトアミド−３−(２−ヒドロキシベンゾイルチオ)プロパン酸
【化１４１】
2012520342.tif 000143
サルナセジン
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順を用いて製造する。
【０４５４】
実施例２
(Ｒ)−メチル ２−アセトアミド−３−(２−ヒドロキシベンゾイルチオ)プロパノエート
【化１４２】
2012520342.tif 000144
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４５５】
実施例３
(Ｒ)−エチル ２−アセトアミド−３−(２−ヒドロキシベンゾイルチオ)プロパノエート
【化１４３】
2012520342.tif 000145
表題化合物を、欧州特許第0 080 22929号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４５６】
実施例４
(Ｒ)−２−アセトアミド−３−(２−アセトキシベンゾイルチオ)プロパン酸
【化１４４】
2012520342.tif 000146
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４５７】
実施例５
(Ｒ)−メチル ２−アセトアミド−３−(２−アセトキシベンゾイルチオ)プロパノエート
【化１４５】
2012520342.tif 000147
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４５８】
実施例６
(Ｒ)−エチル ２−アセトアミド−３−(２−アセトキシベンゾイルチオ)プロパノエート
【化１４６】
2012520342.tif 000148
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４５９】
実施例７
(Ｒ)−２−アセトアミド−３−(２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパン酸
【化１４７】
2012520342.tif 000149
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４６０】
実施例８
(Ｒ)−メチル ２−アセトアミド−３−(２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパノエート
【化１４８】
2012520342.tif 000150
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４６１】
実施例９
(Ｒ)−エチル ２−アセトアミド−３−(２−ヒドロキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパノエート
【化１４９】
2012520342.tif 000151
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４６２】
実施例１０
(Ｒ)−２−アセトアミド−３−(２−アセトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパン酸
【化１５０】
2012520342.tif 000152
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４６３】
実施例１１
(Ｒ)−メチル ２−アセトアミド−３−(２−アセトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパノエート
【化１５１】
2012520342.tif 000153
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４６４】
実施例１２
(Ｒ)−エチル ２−アセトアミド−３−(２−アセトキシ−４−(トリフルオロメチル)ベンゾイルチオ)プロパノエート
【化１５２】
2012520342.tif 000154
表題化合物を、欧州特許第0 080 229号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４６５】
実施例１３
(Ｒ)−２−アセトアミド−３−(２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ)プロパン酸
【化１５３】
2012520342.tif 000155
表題化合物を、ベルギー特許第900328号に記載された手順を用いて製造する。表題化合物はまた市販されていた。しかし、あるいは、本化合物を下記の通り合成した。
【０４６６】
実施例１３ａ
アセトン(４５０ml)に溶解し、−１０℃に冷却(冷却剤混合物：氷−ＥｔＯＨ)した、２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１,１'−ジフェニル−３−カルボン酸(ジフルニサル, ８２.５ｇ, ０.３２９mol)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１０１ml, ０.７２５mol)をゆっくりと加えた(添加：２５分間、内部温度＝−８℃から９℃)。得られた溶液に、２,２,２−トリクロロエチル クロロホルメート(１００ml, ０.７２５mol)をゆっくりと加えた(添加：６０分間、内部温度を０℃未満、−１０℃から０℃に維持した)。混合物を０℃で１時間撹拌した(トリエチルアミン塩酸塩の白色の沈殿物が徐々に形成した)。反応終了後、混合物を吸引濾過し、沈殿物(トリエチルアミン塩酸塩)をアセトン(４×１８０ml)で洗浄し、濾液を、真空下、３０℃で蒸発させた。油状残渣をＥｔ２Ｏ(１５０ml)に溶かし、懸濁液を再度真空下で蒸発させた。操作を３回繰り返して、過剰のクロロカーボネートを除いた。残渣をアセトン(１８０ml)に溶解し、アセトン(１４０ml)中のＮ−アセチル−Ｌ−システイン(Ｎ−Ａｃ−Ｃｙｓ, ５３.８１ｇ, ０.３２９mol)およびＥｔ３Ｎ(４６ml, ０.３２９mol)の冷却溶液にゆっくりと加えた(添加：５５分間、内部温度を１５℃未満、０℃から１５℃に維持した)。反応混合物を１５℃で４時間撹拌した。混合物を−１２℃(内部温度)に冷却し、Ｅｔ３Ｎ(１１５ml, ０.８２４mol)を加えた。混合物を−１２℃(内部温度)で１５時間撹拌し、反応終了後、混合物を吸引濾過し、沈殿物をアセトン(３×１５０ml)で洗浄した。油状沈殿物をＣＨ２Ｃｌ２(４００ml)に懸濁し、０℃に冷却し、ｐＨが３に下がるまで、ＨＣｌ水溶液(１５％(v:v))を激しく撹拌しながら加えた。エタノール(８０ml)を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２(２×４００ml)で抽出した。合わせた有機層を、１０％  ＨＣｌ水溶液(１×５００ml)で、そして水(２×６００ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ(１００ml)で磨砕することによって精製し、４４.１３ｇの表題化合物を得た(ＨＰＬＣ純度８８.２６％)。純度を上げるために、固体をＥｔ２Ｏ(１００ml)に懸濁し、室温で２０分間撹拌した。固体を吸引濾過し、Ｅｔ２Ｏ(３×１００ml)で洗浄して、３１.３３ｇの表題化合物ＧＭＣ−３ｂを得た(Ｒｆ＝０.３  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＡｃＯＨ＝９５：５：１, 白色固体, 収率２４％, ＨＰＬＣ純度９６.２２％)；純度をＮＭＲ分析、質量分析によって決定し、下記のパラメーターを得た：
1H-NMR (CD3OD, 250 MHz, δ): 8.00 (m, 1H, ArH); 7.66 (dm, J = 8.2 Hz, 1H, ArH); 7.50 (m, 1H, ArH); 7.06 (m, 3H, ArH); 4.74 (m, 1H, CH); 3.77 (dd, J = 4.7 and 13.7 Hz, 1H, CH); 3.40 (m, 1H, CH); 1.98 (s, 3H, CH3);
MS-EI+ m/z: 396.00 (M+1);
LC-MS: M+1: 396.00;
純度＝９６.５２％ (ＨＰＬＣ法：SunFire C18 3.5μm, 2.1×100mm, 流速：0.3ml/分, 濃度勾配＝Ａ：Ｂが１０：９０を３分間＋１０：９０から９５：５を１７分間＋９５：５を１０分間；Ａ＝ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１；Ｂ＝ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液 ５ｍＭ, ｐＨ  ７)。
【０４６７】
実施例１３ｂ
(２Ｒ)−２−(アセチルアミノ)−３−{[(２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１,１'−ビフェニル−３−イル)カルボニル]チオ}プロパン酸 Ｌ−リジン塩の合成
【化１５４】
2012520342.tif 000156
出発物質(ＧＭＣ−３ｂ, １８.３３ｇ, ４６.３７mmol, 実施例１３ａ)を、アセトン(３００ml)に溶解し、Ｈ２Ｏ(６０ml)に溶解したＬ−リジン(Ｌ−Ｌｙｓ, ６.４４ｇ, ４４.０５mmol)を加えた。アセトン(１００ml)を加えて、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた固体を吸引濾過し、アセトン(３×１００ml)で、Ｅｔ２Ｏ(２×８０ml)で、そしてヘキサン(２×８０ml)で洗浄した。固体を室温で乾燥して、２２.０１ｇの表題の塩ＧＭＣ−３ｂ・Ｌ−Ｌｙｓを白色の固体として得た(収率９２％, ＨＰＬＣ純度９９.５９％)。
1H-NMR (D2O, 250 MHz) δ 7.77 (m, 1 H, ArH); 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH); 7.23 (m, 1 H, ArH); 6.90 (m, 3H, ArH); 4.47 (m, 1 H, CH); 3.73-3.59 (m, 2H, CH); 3.25 (m, 1 H, CH); 2.97 (t, J =7.4 Hz, 2H, CH2); 1.94 (s, 3H, CH3); 1.84 (m, 2H, CH2); 1.67 (m, 2H, CH2); 1.44 (m, 2H, CH2);
MS-EI+ m/z: 396.00 (M+1-L-Lys);
LC-MS: M+11-L-Lys: 396.00;
純度＝９９.５９％ (ＨＰＬＣ法：SunFire C18 3.5μm, 2.1×100mm, 流速０.３ml/分, 濃度勾配＝Ａ：Ｂが１０：９０を３分間＋１０：９０から９５：５を１７分間＋９５：５を１０分間；Ａ＝ＣＨ３ＣＮ：ＭｅＯＨ  １：１；Ｂ＝ＮＨ４ＯＡｃ緩衝液 ５ｍＭ  ｐＨ  ７)。
【０４６８】
実施例１４
(Ｒ)−メチル ２−アセトアミド−３−(２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ)プロパノエート
【化１５５】
2012520342.tif 000157
表題化合物を、ベルギー特許第900328号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４６９】
実施例１５
(Ｒ)−エチル ２−アセトアミド−３−(２',４'−ジフルオロ−４−ヒドロキシビフェニルカルボニルチオ)プロパノエート
【化１５６】
2012520342.tif 000158
表題化合物を、ベルギー特許第900328号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４７０】
実施例１６
(Ｒ)−２−アセトアミド−３−(４−アセトキシ−２',４'−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ)プロパン酸
【化１５７】
2012520342.tif 000159
表題化合物を、ベルギー特許第900328号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４７１】
実施例１７
(Ｒ)−メチル ２−アセトアミド−３−(４−アセトキシ−２',４'−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ)プロパノエート
【化１５８】
2012520342.tif 000160
表題化合物を、ベルギー特許第900328号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４７２】
実施例１８
(Ｒ)−エチル ２−アセトアミド−３−(４−アセトキシ−２',４'−ジフルオロビフェニルカルボニルチオ)プロパノエート
【化１５９】
2012520342.tif 000161
表題化合物を、ベルギー特許第900328号に記載された手順と同様の手順を用いて製造する。
【０４７３】
実施例１９
２−(５−((Ｒ)−１,２−ジチオラン−３−イル)ペンタノイルオキシ)安息香酸メチル
【化１６０】
2012520342.tif 000162
塩化リポイル(市販されている, ３００mg)を、ジクロロメタン中の２−ヒドロキシ安息香酸メチル(市販されている, ２６０mg)およびトリエチルアミン(３００mg)の溶液に、ゆっくりと加えた。反応物を室温で１２時間撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、望ましい化合物を薄黄色の固体として得た(１６０mg)。
1H-NMR (DMSO) δ: 1.29 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 1.80 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 3.80 (s, 3H); 7.18 (m, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.94 (m, 1H).
【０４７４】
実施例２０
２−(５−((Ｒ)−１,２−ジチオラン−３−イル)ペンタノイルオキシ)安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１６１】
2012520342.tif 000163
表題化合物を、２−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに２−ヒドロキシ安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いる以外、実施例１９に記載された方法と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO) δ: 1.29 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); 1.55 (m, 4H); 1.80 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 7.18 (m, 2H); 7.44 (m, 1H); 7.94 (m, 1H).
【０４７５】
実施例２１
２−(５−((Ｒ)−１,２−ジチオラン−３−イル)ペンタノイルオキシ)安息香酸ベンジル
【化１６２】
2012520342.tif 000164
表題化合物を、２−ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに２−ヒドロキシ安息香酸ベンジルを用いる以外、実施例１９に記載された方法と同様の方法で製造した。
1H-NMR (DMSO) δ: 1.29 (m, 2H); 1.55 (m, 4H); 1.80 (m, 4H); 2.23 (m, 2H); 2.58 (m, 3H); 5.51 (m, 2H); 7.18 (m, 7H); 7.44 (m, 1H); 7.94 (m, 1H).
【０４７６】
図１〜２７についての実験方法
本明細書に記載された実験は、個々の抗酸化剤−抗炎症剤コンジュゲートを含む本発明の有益な態様を説明している。本発明によって提供される別のコンジュゲートの好都合かつ有益な性質は、実質的に同一の実験およびアッセイを用いて証明され得る。
【０４７７】
動物：オスの２５〜３０ｇの体重のｃｄ−１マウスを、Charles River Laboratories Spainから購入した。動物を畜舎で、２２℃で、１２時間明／１２時間暗サイクルで、自由に餌を取れるようにして飼育した。ｄｂ／ｄｂ変異を有する５週齢のオスのマウスＣ５７ＢＬ／Ｋｓ(The Jackson Laboratories)を、Charles River Laboratories Spain (Sant Cugat del Valles, Spain)から購入した。
【０４７８】
薬品：Ｎ−アセチル−システインおよびサリチル酸ナトリウムを、Sigma (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, USA)から購入し、ＰＢＳをInvitrogenから購入した。ジフルニサル、デクスイブプロフェンおよびサルナセジン(GMC-1.3a)の化合物およびそれらのリジン塩は、Galchimia, S.L. (Galchimia S.L., A Coruna, Spain)から購入した。全ての化合物を、示した場合はリジン塩でＰＢＳに溶解させ、リジン無しの化合物のｐＨを、６ＮのＮａＯＨでｐＨ  ７に調節した。
【０４７９】
in vitro でのβ細胞保護モデル
糖毒性および脂肪毒性を促進させるために、ＩＮＳ−１Ｅβ細胞を、高濃度ブドウ糖(１１ｍＭ)および高濃度パルミテート(０.４ｍＭ, ＢＳＡ ０.５％に結合)の存在下で培養した。両方のストレッサーの組み合わせは、β細胞のアポトーシスを促進させる。ＩＮＳ−１Ｅ細胞を、９６ウェルプレート中に、処置開始の４日前に８０,０００細胞/cm2の密度で播種した。６０〜８０％のコンフルエンスで、ＲＰＭＩ  ５ｍＭのブドウ糖＋ＦＢＳ  １０％で、細胞を飢餓条件とした。８時間後、抗酸化剤および抗炎症剤を単独でまたは組み合わせて、示された濃度で一夜加えた。翌日、飢餓培地を、ストレス培地(ブドウ糖  ２５ｍＭ＋パルミテート  ０.４ｍＭ, ＢＳＡ  ０.５％に結合)に取り替えた。培地および存在する場合は試験される薬物を２４時間毎に取り替えた。ストレス培地添加４８時間後、カスパーゼ３および７の活性を測定するApo-One Homogeneous Caspase 3/7 Assay (Promega)で、アポトーシスを測定した。細胞を−８０℃で２時間凍結し、室温で解凍し、１００μｌの反応性カスパーゼの存在下で、２０時間インキュベートした。得られた蛍光を４８５／５３０(励起/放出波長)で測定した。ストレス条件なしでのバックグラウンドのアポトーシスを、飢餓培地(ＲＰＭＩ  ５ｍＭ  ブドウ糖＋ＦＢＳ  １０％)の存在下で培養したＩＮＳ−１Ｅ細胞で測定した。０.５％  ＢＳＡの存在下でのスタウロスポリン  ０.２％を、アポトーシスの陽性コントロールとして用いた。
【０４８０】
in vivoでのβ細胞保護モデル
ｃｄ−１マウスにおいて、３時間の絶食後に新しく調製したＮａＣｌ  ０.９％に溶解したアロキサン  ２００mg/kg(Sigma-Aldrich, San Luis, MO)の溶液を１回腹腔内注射することによって、β細胞破壊を誘発させた。薬物の１回腹腔内注射をアロキサン投与１時間前に行った。ＰＢＳ(ｐＨ  ７.４)に溶解した異なる薬物を動物に与え、薬物を全く与えなかった動物には、ビークル、この場合はＰＢＳ(ｐＨ  ７.４)を注射した。処置終了後、４日目に、動物を屠殺し、集めた血漿を使用するまで−２０℃に保った。
【０４８１】
ミクロソーム開裂アッセイ
in vitro開裂実験を、実質的に、Singh et al., 1996, In vitro metabolism of a potent HIV-protease inhibitor (141W94) using rat, monkey and human liver S9, Rapid Commun. Mass Spectrom. 10: 1019-1026に記載された通りに行った。簡単に言えば、本発明のコンジュゲート化合物を、最終濃度１μＭで、ヒトまたはラットの肝臓ミクロソームＳ９(Xenotechより入手)の存在下、１時間インキュベートした。報告された各時点のインキュベーション終了後、等量の有機混合物(アセトニトリル／メタノール, ５０／５０, v/v)をインキュベーション混合物に加え、続いて遠心分離した。この時点で、ブランクのミクロソーム抽出物を代謝物に混ぜて、下記の濃度での各代謝物についての較正標準を作成した：０μＭ(ブランク)、０.０５μＭ、０.１μＭ、０.５μＭおよび１μＭ。全てのサンプルをＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって分析し、予測される代謝物(一般的に、抗酸化剤および抗炎症剤の開裂産物)に対応するピーク面積を、ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによって測定した。６０分間のインキュベーションサンプル中に存在する各代謝物の量を、対応する較正曲線から決定した。
【０４８２】
ｄｂ／ｄｂマウスにおける長期的処置
ｄｂ／ｄｂ変異を有する５週齢のオスのマウスＣ５７ＢＬ／Ｋｓ(The Jackson Laboratories)を、Charles River Laboratories Spain (Sant Cugat del Valles, Spain)から購入した。動物を畜舎で、２２℃で、１２時間明／１２時間暗サイクルで、自由に食事を取れるようにして飼育した。動物を示された薬物で１月間処置した。投与経路は１回腹腔内注射であった。尾静脈由来の血液中の血糖レベルを、高速ブドウ糖分析装置(Accu-Chek Aviva; Roche)を用いて週３回測定し、体重も測定した。食物摂取量および水の摂取量を週２回測定した。処置終了後、マウスを食後状態でＣＯ２安楽死術で屠殺し、下大静脈(Inferior Cave Vein)から、抗凝血剤としてヘパリンを用いて血液を採取し、血漿の調製まで４℃で維持した。
【０４８３】
腹腔内インスリン抵抗性試験
処置第３週目で、食後状態のマウスで、インスリン抵抗性試験を行った。動物にインスリン ２UI/kg(Humulin(登録商標))を腹腔内注射した。示された時点で、インスリン注射後の尾静脈由来の血液中の血糖レベルを、高速ブドウ糖分析装置を用いて測定した。
【０４８４】
腹腔内ブドウ糖負荷試験
処置第４週目で、一夜絶食させた後にブドウ糖負荷試験を行った。動物に、ブドウ糖  ０.５g/kg (Glucosmon 50(登録商標))を腹腔内注射した。示された時点で、ブドウ糖注射後の尾静脈由来の血液中の血糖レベルを高速ブドウ糖分析装置を用いて測定した。
【０４８５】
生化学的パラメーターの測定
循環ブドウ糖濃度を、高速ブドウ糖分析装置(Accu-Chek Aviva; Roche)によって測定した。血漿のトリグリセリドおよび非エステル化脂肪酸レベルを、標準比色法(Biosystems, Barcelona, Spain, and Wako Chemicals, Neuss, Germany, respectively)で測定した。血漿インスリン濃度を、酵素結合免疫吸着アッセイ法(CrystalChem, Downers Grove, IL)によって測定した。エタノール(７０％)／ＨＣｌ(０.１５Ｎ)混合物により膵臓ホモジネートからインスリンを抽出した後、膵臓の総インスリン含量を測定した。
【０４８６】
膵臓切片の調製および免疫組織化学解析
それぞれのマウスから膵臓を摘出し、４％  ホルマリン溶液で一夜固定した。固定した組織をパラフィン包埋のための日常的な処理をして、６μｍの切片を調製して、キシランで処理したスライドにマウントした。インスリンを検出するために、Vectastain ABC Kit (Vector Laboratories)を用いて、アビジン−ビオチン複合体(ＡＢＣ)法を行った。脱パラフィンおよび脱水した切片を、抗原賦活化のために、クエン酸緩衝液(ｐＨ  ６.０)中でマイクロ波加熱して、透過処理して非特異的染色をブロックするために、３％  ＢＳＡおよび０.０１％  Tritonを含むＴｒｉｓ  １００ｍＭ(ｐＨ  ７.４)中で３０分間インキュベートした。その後、ブロッキング溶液で１／５００に希釈したモルモットのポリクローナル抗インスリン抗体(Dako)と共に２時間インキュベートした。陰性コントロールを、一次抗体なしでブロッキング溶液と共にインキュベートした。切片を、ロバ血清  １０％を含むＰＢＳで１：１００に希釈したビオチン化抗モルモットＩｇＧ(Vector Laboratories)と共に４５分間インキュベートした。切片をＡＢＣ反応剤と共に４５分間インキュベートし、陽性反応液を、３,３'−ジアミノベンジジン四塩酸塩(ＤＡＢ)(Vector Laboratories)を含むペルオキシダーゼ基質溶液と共にインキュベーションすることによって可視化した。Fluoromount G (Electron Microscopy Sciences)を用いて切片をマウントした。次いで切片を Nikon E-600 直立型顕微鏡を用いて調べ、デジタルカメラ Olympus DP 72で、Olympus-SIS Cell F softwareを用いて顕微鏡図を得た。このプログラムおよびFiji Softwareを用いて、膵臓切片および島面積を測定した。
【０４８７】
統計学的分析
グループ間の統計学的比較は、二元配置ＡＮＯＶＡによって、Prism 4 (GraphPad, San Diego, CA)を用いて行った。０.０５未満のｐ値は、統計学的に有意であると考えた。統計学的に有意な差異を下記の通り示す：*＝Ｐ＜０.０５；**＝Ｐ＜０.０１；***＝Ｐ＜０.００１。
【０４８８】
生物学的データ
本発明の特定の態様の有効性を示す実験結果の例を図面に示す。統計学的試験は、Ｎ−アセチルシステインおよびサリチレート、ジフルニサルまたはデクスイブプロフェンのチオエステルコンジュゲートについて、中性(ｐＨ  ７)、酸性ｐＨまたは塩基性ｐＨ(９)で、リン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)中で行った。サリチレート−ＮＡＣの遊離酸およびリジン塩を室温(ＲＴ)で試験した；塩基性条件下では、リジン塩のみが、３時間インキュベーションした後、幾らかの(不十分でも)検出可能なコンジュゲートを示した。対照的に、リジン塩は、酸性条件下で３時間後安定であった。一方、リジンのない遊離酸は、３日間の時間経過で安定性を失った。ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートを同じ中性、酸性および塩基性条件下で、室温または４℃で、ＰＢＳまたは水とメタノールの混合物中で、３時間または２４時間試験した。これらの条件下で、遊離酸は、水／メタノール混合物中、中性ｐＨで、室温で、３時間および２４時間に亘って安定であった。ＰＢＳ中、中性ｐＨで、室温で３時間後のリジン塩も同様であった(しかし２４時間後では安定ではない)。しかし、リジン塩は、水／メタノール混合物中では、匹敵する安定性を示さなかった。デクスイブプロフェン−ＮＡＣコンジュゲートは、リジン塩として、中性ｐＨ下、室温または４℃で安定であった；遊離酸は、水／メタノール中、３時間および２４時間のインキュベーションの間安定であった。これらの結果を図１に示す。
【０４８９】
本発明のコンジュゲートの開裂を受ける能力を、in vitroで、ラットまたはヒトの肝臓ミクロソームを用いて試験した。図２に示された通り、サリチレート−ＮＡＣおよびジフルニサル−ＮＡＣチオエステルコンジュゲートを、ミクロソームの存在下で１時間インキュベートし、遊離サリチレートまたはジフルニサルの量をアッセイした。ラットのミクロソームは、これらのコンジュゲートの開裂においてより強力であることが見出され、ラットおよびヒトの肝臓ミクロソームの双方で、サリチレートよりも高いパーセンテージのジフルニサルが放出された。ラットまたはヒト由来の血漿中で、サリチレート−ＮＡＣまたはジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートについて同様の実験を行った。これらの結果をそれぞれ図３および図４に示す。
【０４９０】
本発明のコンジュゲートのin vivoでの開裂を、サリチレート−ＮＡＣまたはジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートのラットへの経口投与によってアッセイした。図５に示された通り、コンジュゲートとＮＡＣ成分は双方とも全身の循環から急速に喪失し(８時間以内)、一方、サリチレートおよびジフルニサルは双方とも投与後８〜２４時間持続した。
【０４９１】
in vivoでの血糖症またはインスリン血症(insulemia)に対するサリチレート−ＮＡＣまたはジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートの効果を、アロキサン処置ｃｄ−１マウスを用いてアッセイした。アロキサンモデルは、炎症および酸化ストレスを含む２型糖尿病に関与する生化学的事象を模倣するβ細胞機能不全のよく知られたモデルである。リジン塩としてコンジュゲートを腹腔内投与し、４日間の時間経過で、図６に示した通り、両方のコンジュゲートが統計学的に有意な血糖症の軽減を示した。さらに、サリチレート−ＮＡＣコンジュゲートは、アロキサン処置マウスにおいて、血漿インスリンレベルの上昇を示した。これは、コンジュゲートが、アロキサンのβ細胞毒性からこれらのマウスを保護したことを示している。
【０４９２】
また、コンジュゲートを、マウスの糖尿病モデル、すなわちｄｂ／ｄｂマウスで試験した。図７に示した通り、サリチレート−ＮＡＣコンジュゲート(リジン塩として０.７５mmol/kg/日)を投与されたマウスにおいて、コンジュゲートの何れかの成分の別個投与と比較して、遊離脂肪酸および血漿トリグリセリドレベルは、著しく改善された。
【０４９３】
ヒトの糖尿病についてのマウスモデルとして用いられるマウス(ｄｂ／ｄｂ)を、図１４に示したプロトコルを用いて試験した。血糖症に対するｄｂ／ｄｂマウスへのサリチレート−ＮＡＣまたはジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートの経口投与の効果を図８に示す。ここで、リジン(１.５mmol/kg/日)、サリチレート−ＮＡＣ(１.５mmol/kg/日, リジン塩として)またはジフルニサル−ＮＡＣ(０.５mmol/kg/日, リジン塩として)を、マウスに、３５日間の処置時間で投与した。実験の経過でブドウ糖濃度は上昇したが、ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートで処置されたマウスは、低い血糖レベルを示した。
【０４９４】
腹腔内のインスリン抵抗性試験を、食後状態のｄｂ／ｄｂマウスで２IU/kgヒトインスリン(Humulin(登録商標))をマウスに腹腔内注射することによって行った。リジン(１.５mmol/kg/日)、サリチレート−ＮＡＣ(１.５mmol/kg/日, リジン塩として)またはジフルニサル−ＮＡＣ(０.５mmol/kg/日, リジン塩として)で処置したマウスにおけるブドウ糖濃度について、尾静脈血をアッセイした。ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートは、図９に示した通り、最大３時間に亘るインスリン感受性の維持を示した。
【０４９５】
また、腹腔内のブドウ糖負荷試験を、一夜絶食させた後のｄｂ／ｄｂマウスで行った。動物に、ブドウ糖 ０.５g/kg (Glucosmon 50(登録商標))の腹腔内注射を行い、血糖レベルを尾静脈血から測定した。リジン(１.５mmol/kg/日)、サリチレート−ＮＡＣ(１.５mmol/kg/日, リジン塩として)またはジフルニサル−ＮＡＣ(０.５mmol/kg/日, リジン塩として)を投与し、１２０分間の実験時間経過で、血漿ブドウ糖レベルの低下を示し、ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートが最大の効果を有した。
【０４９６】
本発明のコンジュゲートの長期経口投与は、ｄｂ／ｄｂマウスにおけるインスリン、トリグリセリドおよび遊離脂肪酸レベルに対して有益な効果を示した。血漿インスリンレベルの統計学的に有意な増加ならびに遊離脂肪酸およびトリグリセリドレベルの低下が、ジフルニサル−ＮＡＣ(０.５mmol/kg/日, リジン塩として)の投与後に検出され、トリグリセリドの有意な減少が、サリチレート−ＮＡＣ(１.５mmol/kg/日, リジン塩として)を投与されたｄｂ／ｄｂマウスにおいて検出された。これらの結果を図１１に示す。また、ｄｂ／ｄｂマウスの体重増加を、リジン(１.５mmol/kg/日)、サリチレート−ＮＡＣ(１.５mmol/kg/日, リジン塩として)またはジフルニサル−ＮＡＣ(０.５mmol/kg/日, リジン塩として)の長期経口投与後にアッセイした。これらの結果を図１２に示す。ここで、ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートを投与されたマウスが、体重増加に対して最も大きな効果を示した。ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲートを投与されたマウスはまた、図１３に示された通り、減少した食物および水の消費を示した。
【０４９７】
経口投与後のジフルニサルおよびＮＡＣ血中レベルの比較を、ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート(GMC-252)または個々の成分を別個に(すなわち化学結合していないものを)投与したラットにおいて行った。コンジュゲート(２０mg/kg)または等量のジフルニサルおよびＮＡＣを投与し、血液を７時間の時間経過でアッセイした。別個に投与されたジフルニサルおよびＮＡＣの血漿プロファイルと対照的に、コンジュゲートは、より徐々に上昇する血漿濃度を示した(にもかかわらず、図１６に示された通り、コンジュゲートとしてまたは別個の成分として投与したかにかかわらず、最終濃度は同じであった。)。
【０４９８】
本発明のコンジュゲートの膵臓β細胞保護を、アロキサン処置ｃｄ−１マウスを用いてアッセイした。これらの試験において、サリチレート−ＮＡＣ(０.３８mmol/kg)または等量のサリチレート＋ＮＡＣの組み合わせを、オスのｃｄ−１マウスに投与し、血糖を４日間の時間経過でアッセイした。図１７に示された通り、コンジュゲートおよび組み合わせの双方が血糖を減少させたが、コンジュゲートのみが統計学的に有意な減少を示した。同様の結果が、ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート投与(０.３８mmol/kg)において示される。さらに、コンジュゲートは、アロキサンで処置されたマウスにおける統計学的に有意な膵臓β細胞機能の保護(血漿インスリンレベルによってアッセイ)を示した。同様の試験により、ｄｂ／ｄｂマウスにおける遊離脂肪酸レベルに対するサリチレート−ＮＡＣ(０.３８mmol/kg/日または０.７５mmol/kg/日)または等量のサリチレート＋ＮＡＣの組み合わせの比較を行った。ここで、コンジュゲートおよび組み合わせの双方において、０.７５mmol/kg/日で、統計学的に有意な減少が見られたが、遊離脂肪酸レベルは、０.３８mmol/kg/日で投与した場合、コンジュゲートによってのみ有意に低下した。これらの結果を図１８に示す。
【０４９９】
ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート(GMC-252, ２００mg/kg/日)の長期経口投与は、図１９に示された通り、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて、３０日間の処置で、血糖を著しく低下させることが示された。さらに、このコンジュゲートは、インスリン抵抗性試験(ＩＴＴ)およびブドウ糖負荷試験で低下した血糖を示した。同様に、これらのマウスにおいて、２５日間の長期投与で、体重増加の改善が検出された(図２０に示されている)。また、この処置は、図２２に示された通り、血漿のトリグリセリドおよび遊離脂肪酸レベルを低下させることが見出され、さらに、これらのマウスにおいて、血漿インスリンレベルが上昇することも見出された(図２３および２４)。膵臓の重量に影響を与えることなくインスリン発現量および島サイズの双方を増加させることで、これらの結果を達成した。
【０５００】
血糖症に対するジフルニサル−ＮＡＣ(GMC-252)経口投与の効果を、慣用の２型糖尿病薬であるメトホルミンの効果と比較した。図２１に示した通り、ジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート(GMC-252)は、慣用の２型糖尿病薬と比較して、血漿の血糖値を統計学的に有意に低下させることを示した。
【０５０１】
メトホルミン塩酸塩(１００mg/kg/日)投与およびジフルニサル−ＮＡＣコンジュゲート(０.５mmol/kg/日)投与の組み合わせ投与の効果を図２５に示す。ここで、免疫組織化学によってアッセイされた膵臓中のβ細胞面積は増加し、そしてＥＬＩＳＡによってアッセイされた島細胞機能は、膵臓インスリンについて改善した。
【０５０２】
本発明の特定のコンジュゲートの幾つかのパラメーターをアッセイして、これらのアッセイの結果を図１５に示した。
【０５０３】
上記のデータは、コントロールまたはサリチレートまたは抗酸化剤単独(例えばサリチル酸のみまたはＮ−アセチルシステインのみ)で処置された動物と比較した、２型糖尿病動物モデルにおけるサルナセジンを含む本発明の化合物の有益な効果を示している。さらに、本明細書に記載されたデータは、式(Ｉ)のコンジュゲート、例えばサリチレート−ＮＡＣおよびジフルニサル−ＮＡＣが、異なる糖尿病動物モデルにおいて、β細胞機能不全の発症、および心血管合併症を引き起こす糖尿病状態の悪化を防ぐのに有用な、強力な脂質低下作用および抗糖尿病作用ならびに抗酸化性を有することを示している。このデータは、サリチレート−ＮＡＣおよびジフルニサル−ＮＡＣなどの抗酸化剤と抗炎症剤を含むコンジュゲートの治療上の有用性を支持している。
【０５０４】
さらに、これらのコンジュゲートの相加および／または相乗効果は、独立の各有効成分の投与を減少させることを可能とする。これらの相加および／または相乗効果は、患者に単独で投与した場合の、サリチレートに関連する副作用である胃出血、または抗酸化剤に関連する副作用である耳鳴の不利益を軽減する。
【図１】
2012520342.tif 000181
【図２】
2012520342.tif 000182
【図３】
2012520342.tif 000183
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７Ａ）】
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【図２７Ｂ）】
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【国際調査報告】
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