【手続補正書】
【提出日】令和2年11月5日(2020.11.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プログラム死１（ＰＤ−１）を結合することができるポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、配列番号１に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％  ９７％、９８％、または９９％の配列同一性を持つアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
【請求項２】
配列番号１に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、重鎖のポリペプチド。
【請求項３】
ポリペプチドがプログラム死１（ＰＤ−１）に結合する、請求項３に記載の重鎖のポリペプチド。
【請求項４】
プログラム死１（ＰＤ−１）を結合することができるポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、配列番号２に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を持つアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
【請求項５】
配列番号２に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖のポリペプチド。
【請求項６】
ポリペプチドがＰＤ−１に結合する、請求項５記載の重鎖のポリペプチド。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリペプチドおよび／または請求項４〜６のいずれか一項に記載のポリペプチドを含むポリペプチドであって、該ポリペプチドが、第一のシステインおよび第二のシステインによって形成される少なくとも一つのジスルフィド結合を含み、
ｉ）  前記第一のシステインが、配列番号１の残基２２、９６、１３０、１４３、１９９、２２２、２２５、２５７、３１７、３６３および４２１から選択され、また前記第二のシステインが、配列番号２の残基２３、８８、１３４、１９４、および２１４から選択され、
ｉｉ）  前記第一のシステインが、配列番号１の残基２２、９６、１３０、１４３、１９９、２２２、２２５、２５７、３１７、３６３および４２１から選択され、また前記第二のシステインが、配列番号１の残基２２、９６、１３０、１４３、１９９、２２２、２２５、２５７、３１７、３６３および４２１から選択され、
ｉｉｉ）  前記第一のシステインが、配列番号２の残基２３、８８、１３４、１９４、および２１４から選択され、また前記第二のシステインが、配列番号２の残基２３、８８、１３４、１９４、および２１４から選択される、ポリペプチド。
【請求項８】
ポリペプチドが、グリコシル化された少なくとも一つのアスパラギンを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
【請求項９】
配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、単離された核酸配列。
【請求項１０】
配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、単離された核酸配列。
【請求項１１】
単離された核酸であって、それがもつ配列が配列番号３を含む、単離された核酸。
【請求項１２】
単離された核酸であって、それがもつ配列が配列番号４を含む、単離された核酸。
【請求項１３】
請求項９〜１２のいずれか一項に記載の単離された核酸の配列を含む、ベクター。
【請求項１４】
請求項１３に記載のベクターを含む、単離された細胞。
【請求項１５】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、抗体剤。
【請求項１６】
ポリペプチドであって、それがもつアミノ酸配列が配列番号１を含むものであるポリペプチドと、それがもつアミノ酸配列が配列番号２を含むものであるポリペプチドとを含む、請求項１５記載の抗体剤。
【請求項１７】
前記抗体剤がＴＩＭ−３に結合する、請求項１５または１６に記載の抗体剤。
【請求項１８】
前記抗体剤が、約１ピコモル（ｐＭ）から約１００マイクロモル（μＭ）のＫＤでＴＩＭ−３に結合する、請求項１５〜１７のいずれか一項に記載の抗体剤。
【請求項１９】
（ａ）請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、（ｂ）請求項９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、（ｃ）請求項１３に記載の前記ベクター、（ｄ）請求項１４に記載の前記単離された細胞、または（ｅ）請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤を含む、組成物。
【請求項２０】
前記組成物が薬剤的に許容可能な担体をさらに含む、請求項１９記載の組成物。
【請求項２１】
ＰＤ−１阻害に応答する、哺乳類における障害の治療のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、請求項１３に記載の前記ベクター、請求項１４に記載の前記単離された細胞、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤、または、請求項１９もしくは２０に記載の前記組成物を含む組成物であって、前記組成物は、前記哺乳類に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２２】
ＰＤ−１阻害に応答する障害を有する哺乳類における免疫応答を誘導するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、請求項１３に記載の前記ベクター、請求項１４に記載の前記単離された細胞、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤、または、請求項１９もしくは２０に記載の前記組成物を含む組成物であって、前記組成物は、前記哺乳類に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２３】
ＰＤ−１阻害に応答する障害を有する哺乳類における免疫応答を増強または免疫細胞の活性を増加するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、請求項１３に記載の前記ベクター、請求項１４に記載の前記単離された細胞、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤、または請求項１９もしくは２０に記載の前記組成物を含む組成物であって、前記組成物は、前記哺乳類に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２４】
前記免疫応答が体液媒介性または細胞媒介性の免疫応答である、請求項２２または２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記免疫応答がＣＤ４  Ｔ細胞応答またはＣＤ８  Ｔ細胞応答である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２６】
前記免疫応答がＢ細胞応答である、請求項２４記載の組成物。
【請求項２７】
前記障害は、癌である、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２８】
前記癌が、
ｉ）  高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）に関連する癌、
ｉｉ）  マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）である癌、
ｉｉｉ）  マイクロサテライト不安定性を特徴とする癌、
ｉｖ）  高いマイクロサテライト不安定性ステータス（ＭＳＩ−Ｈ）を持つ癌、
ｖ）  低いマイクロサテライト不安定性ステータス（ＭＳＩ−Ｌ）を持つ癌、
ｖｉ）  高いＴＭＢおよびＭＳＩ−Ｈに関連する癌、
ｖｉｉ）  高いＴＭＢおよびＭＳＩ−ＬもしくはＭＳＳに関連する癌、
ｖｉｉｉ）  欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復システムを有する癌、
ｉｘ）  ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有する癌、
ｘ）  超突然変異の癌、
ｘｉ）  ポリメラーゼエプシロン（ＰＯＬＥ）において突然変異を含む癌、
ｘｉｉ）  腺癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、大腸癌、結腸直腸癌、胃癌、小腸癌、肛門性器部の扁平上皮細胞癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮細胞癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頚部癌、頭頚部の扁平上皮細胞癌、前立腺癌、膵癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、神経膠芽腫、および、例えば多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫もしくは慢性骨髄性白血病等の血液癌、または、
ｘｉｉｉ）  ｘｉｉ）の癌であって、ＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、マイクロサテライト不安定性を特徴とするか、ＭＳＩ−Ｈであるか、高いＴＭＢを有するか、高いＴＭＢを有してＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、高いＴＭＢを有してＭＳＩ−Ｈであるか、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復システムを有するか、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有するか、超突然変異の癌であるか、もしくは、ポリメラーゼエプシロン（ＰＯＬＥ）において突然変異を含む癌である、請求項２７記載の組成物。
【請求項２９】
前記障害が、感染症である、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記感染症がウイルスまたは細菌によって引き起こされる、請求項２９記載の組成物。
【請求項３１】
前記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザウイルス、デングウイルス、またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、請求項３０記載の組成物。
【請求項３２】
前記障害が、自己免疫疾患である、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、１型糖尿病、関節リウマチ、強皮症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、または潰瘍性大腸炎である、請求項３２記載の組成物。
【請求項３４】
前記哺乳類は、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤が投与されているか、または投与されることになっているものであって、前記哺乳類は両方を受ける、請求項２１〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
ＴＩＭ−３を阻害する前記薬剤が、ＴＩＭ−３結合剤である、請求項３４記載の組成物。
【請求項３６】
前記ＴＩＭ−３結合剤が、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である、請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
前記哺乳類は、ＬＡＧ−３を阻害する薬剤が投与されているか、または投与されることになっているものであって、前記哺乳類が両方を受ける、請求項２１〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
ＬＡＧ−３を阻害する前記薬剤が、ＬＡＧ−３結合剤である、請求項３７記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＬＡＧ−３結合剤が、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である、請求項３８記載の組成物。
【請求項４０】
前記哺乳類は、前記組成物と、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤と、ＬＡＧ−３を阻害する薬剤とのそれぞれでの治療を受けるものであって、前記哺乳類が三つすべてを受ける、請求項３８または３９に記載の組成物。
【請求項４１】
前記哺乳類は、ＰＡＲＰを阻害する薬剤が投与されているか、または投与されることになっているものであって、前記哺乳類が両方を受ける、請求項２１〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記ＰＡＲＰを阻害する薬剤が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば抗体）、炭水化物、脂質、金属または毒素である、請求項４１記載の組成物。
【請求項４３】
前記ＰＡＲＰを阻害する薬剤が、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、Ｆｌｕｚｏｐａｒｉｂ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０結合体、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、Ｓｉｍｍｉｐａｒｉｂ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（２−（４−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｔｈｉｏｐｙｒａｎｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｌ）、およびその塩または誘導体からなる群から選択される、請求項４１または４２に記載の組成物。
【請求項４４】
前記哺乳類は、前記組成物と、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤またはＬＡＧ−３を阻害する薬剤と、ＰＡＲＰを阻害する薬剤とのそれぞれでの治療を受けるものであって、前記哺乳類が三つすべてを受ける、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記哺乳類がＬＡＧ−３またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤での治療を受けるものであって、前記哺乳類が四つすべてを受ける、請求項４４記載の組成物。
【請求項４６】
前記哺乳類が、ＰＤ−１を阻害する薬剤での治療に対し耐性がある、請求項２１〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
前記哺乳類が、ＰＤ−１を阻害する薬剤での治療に対し抵抗性がある、請求項２１〜４６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４８】
前記組成物が、ＰＤ−１を阻害する薬剤で治療する前記哺乳類に感作する、請求項２１〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記哺乳類が疲弊した免疫細胞を含む、請求項２１〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記疲弊した免疫細胞は疲弊したＴ細胞である、請求項４９記載の組成物。
【請求項５１】
前記哺乳類がヒトである、請求項２１〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記哺乳類が、一つ以上の異なる癌治療様式で予め治療されている、請求項２１〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記哺乳類が、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上で予め治療されている、請求項５２記載の組成物。
【請求項５４】
前記哺乳類が細胞傷害性療法で予め治療されている、請求項５２または５３に記載の組成物。
【請求項５５】
別の治療剤または別の治療がさらに投与されることを特徴とする、請求項２１〜５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生薬、または抗炎症薬のうちの一つ以上がさらに投与されることを特徴とする、請求項５５に記載の組成物。
【請求項５７】
宿主細胞培養においてポリペプチドをコードする核酸を発現することによって、請求項１〜８のいずれか一項に記載の前記ポリペプチドを製造する方法。
【請求項５８】
宿主細胞培養において抗体剤をコードする核酸を発現することによって、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤を製造する方法。
【請求項５９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、請求項１３に記載の前記ベクター、請求項１４に記載の前記単離された細胞、または、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤を、薬剤的に許容可能な担体と組み合わせることと、対象に投与するために調製することとによって、請求項１９または２０の前記組成物を製造する方法。
【請求項６０】
投与のために調製する工程が、非経口送達のための調製を含む、請求項５９記載の方法。
【請求項６１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、請求項１３に記載の前記ベクター、請求項１４に記載の前記単離された細胞、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤、または、請求項１９〜５６のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
さらに、本開示は、前述のイムノグロブリンポリペプチドをコードする単離または精製された核酸配列、かかる核酸配列を含むベクター、前述のイムノグロブリンポリペプチドを含む単離された抗ＰＤ−１抗体剤、かかる抗ＰＤ−１抗体剤をコードする核酸配列、かかる核酸配列を含むベクター、かかるベクターを含む単離された細胞、かかる抗ＰＤ−１抗体剤またはかかるベクターを薬剤的に許容できる担体とともに含む組成物、および、かかる組成物を効果量で哺乳類に投与することによって哺乳類の癌または感染症を治療する方法を提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
プログラム死１（ＰＤ−１）を結合することができるポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、配列番号１に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％  ９７％、９８％、または９９％の配列同一性を持つアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
（項目２）
配列番号１に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、重鎖のポリペプチド。
（項目３）
ポリペプチドがプログラム死１（ＰＤ−１）に結合する、項目３に記載の重鎖のポリペプチド。
（項目４）
プログラム死１（ＰＤ−１）を結合することができるポリペプチドであって、前記ポリペプチドが、配列番号２に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の配列同一性を持つアミノ酸配列を含む、ポリペプチド。
（項目５）
配列番号２に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む、軽鎖のポリペプチド。
（項目６）
ポリペプチドがＰＤ−１に結合する、項目５記載の重鎖のポリペプチド。
（項目７）
項目１〜３のいずれか一項に記載のポリペプチドおよび／または項目４〜６のいずれか一項に記載のポリペプチドを含むポリペプチドであって、該ポリペプチドが、第一のシステインおよび第二のシステインによって形成される少なくとも一つのジスルフィド結合を含み、
ｉ）  前記第一のシステインが、配列番号１の残基２２、９６、１３０、１４３、１９９、２２２、２２５、２５７、３１７、３６３および４２１から選択され、また前記第二のシステインが、配列番号２の残基２３、８８、１３４、１９４、および２１４から選択され、
ｉｉ）  前記第一のシステインが、配列番号１の残基２２、９６、１３０、１４３、１９９、２２２、２２５、２５７、３１７、３６３および４２１から選択され、また前記第二のシステインが、配列番号１の残基２２、９６、１３０、１４３、１９９、２２２、２２５、２５７、３１７、３６３および４２１から選択され、
ｉｉｉ）  前記第一のシステインが、配列番号２の残基２３、８８、１３４、１９４、および２１４から選択され、また前記第二のシステインが、配列番号２の残基２３、８８、１３４、１９４、および２１４から選択される、ポリペプチド。
（項目８）
ポリペプチドが、グリコシル化された少なくとも一つのアスパラギンを含む、項目１〜７のいずれか一項に記載のポリペプチド。
（項目９）
配列番号１のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、単離された核酸配列。
（項目１０）
配列番号２のアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、単離された核酸配列。
（項目１１）
単離された核酸であって、それがもつ配列が配列番号３を含む、単離された核酸。
（項目１２）
単離された核酸であって、それがもつ配列が配列番号４を含む、単離された核酸。
（項目１３）
項目９〜１２のいずれか一項に記載の単離された核酸の配列を含む、ベクター。
（項目１４）
項目１３に記載のベクターを含む、単離された細胞。
（項目１５）
項目１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチドを含む、抗体剤。
（項目１６）
ポリペプチドであって、それがもつアミノ酸配列が配列番号１を含むものであるポリペプチドと、それがもつアミノ酸配列が配列番号２を含むものであるポリペプチドとを含む、項目１５記載の抗体剤。
（項目１７）
前記抗体剤がＴＩＭ−３に結合する、項目１５または１６に記載の抗体剤。
（項目１８）
前記抗体剤が、約１ピコモル（ｐＭ）から約１００マイクロモル（μＭ）のＫＤでＴＩＭ−３に結合する、項目１５〜１７のいずれか一項に記載の抗体剤。
（項目１９）
（ａ）項目１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、（ｂ）項目９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、（ｃ）項目１３に記載の前記ベクター、（ｄ）項目１４に記載の前記単離された細胞、または（ｅ）項目１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤を含む、組成物。
（項目２０）
前記組成物が薬剤的に許容可能な担体をさらに含む、項目１９記載の組成物。
（項目２１）
ＰＤ−１阻害に応答する、哺乳類における障害の治療方法であって、該方法は、項目１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、項目９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、項目１３に記載の前記ベクター、項目１４に記載の前記単離された細胞、項目１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤、または、項目１９もしくは２０に記載の前記組成物を効果量で前記哺乳類に投与することを含むものであって、それによって前記哺乳類において前記障害が治療される、方法。
（項目２２）
ＰＤ−１阻害に応答する障害を有する哺乳類における免疫応答を誘導する方法であって、該方法は、項目０〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、項目９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、項目１３に記載の前記ベクター、項目１４に記載の前記単離された細胞、項目１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤、または、項目１９もしくは２０に記載の前記組成物からなる群から選択されるＰＤ−１薬剤を効果量で前記哺乳類に投与することを含むものであって、それによって前記哺乳類において免疫応答が誘導される、方法。
（項目２３）
ＰＤ−１阻害に応答する障害を有する哺乳類における免疫応答を増強または免疫細胞の活性を増加する方法であって、該方法は、項目０〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、項目９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、項目１３に記載の前記ベクター、項目１４に記載の前記単離された細胞、項目１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤、または、項目１９もしくは２０に記載の前記組成物からなる群から選択されるＰＤ−１薬剤を効果量で前記哺乳類に投与することを含むものであって、それによって前記哺乳類において免疫応答または免疫細胞の活性が増強または増加される、方法。
（項目２４）
前記免疫応答が体液媒介性または細胞媒介性の免疫応答である、項目２２または２３に記載の方法。
（項目２５）
前記免疫応答がＣＤ４  Ｔ細胞応答またはＣＤ８  Ｔ細胞応答である、項目２４記載の方法。
（項目２６）
前記免疫応答がＢ細胞応答である、項目２４記載の方法。
（項目２７）
前記障害は、癌である、項目２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記癌が、
ｉ）  高い腫瘍遺伝子変異量（ＴＭＢ）に関連する癌、
ｉｉ）  マイクロサテライト安定性（ＭＳＳ）である癌、
ｉｉｉ）  マイクロサテライト不安定性を特徴とする癌、
ｉｖ）  高いマイクロサテライト不安定性ステータス（ＭＳＩ−Ｈ）を持つ癌、
ｖ）  低いマイクロサテライト不安定性ステータス（ＭＳＩ−Ｌ）を持つ癌、
ｖｉ）  高いＴＭＢおよびＭＳＩ−Ｈに関連する癌、
ｖｉｉ）  高いＴＭＢおよびＭＳＩ−ＬもしくはＭＳＳに関連する癌、
ｖｉｉｉ）  欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復システムを有する癌、
ｉｘ）  ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有する癌、
ｘ）  超突然変異の癌、
ｘｉ）  ポリメラーゼエプシロン（ＰＯＬＥ）において突然変異を含む癌、
ｘｉｉ）  腺癌、子宮内膜癌、乳癌、卵巣癌、子宮頸癌、卵管癌、精巣癌、原発性腹膜癌、大腸癌、結腸直腸癌、胃癌、小腸癌、肛門性器部の扁平上皮細胞癌、黒色腫、腎細胞癌、肺癌、非小細胞肺癌、肺の腺癌、肺の扁平上皮細胞癌、胃癌、膀胱癌、胆嚢癌、肝癌、甲状腺癌、喉頭癌、唾液腺癌、食道癌、頭頚部癌、頭頚部の扁平上皮細胞癌、前立腺癌、膵癌、中皮腫、メルケル細胞癌、肉腫、神経膠芽腫、および、例えば多発性骨髄腫、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫／原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫もしくは慢性骨髄性白血病等の血液癌、または、
ｘｉｉｉ）  ｘｉｉ）の癌であって、ＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、マイクロサテライト不安定性を特徴とするか、ＭＳＩ−Ｈであるか、高いＴＭＢを有するか、高いＴＭＢを有してＭＳＳもしくはＭＳＩ−Ｌであるか、高いＴＭＢを有してＭＳＩ−Ｈであるか、欠陥のあるＤＮＡミスマッチ修復システムを有するか、ＤＮＡミスマッチ修復遺伝子に欠陥を有するか、超突然変異の癌であるか、もしくは、ポリメラーゼエプシロン（ＰＯＬＥ）において突然変異を含む癌である、項目２７記載の方法。
（項目２９）
前記障害が、感染症である、項目２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３０）
前記感染症がウイルスまたは細菌によって引き起こされる、項目２９記載の方法。
（項目３１）
前記ウイルスが、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザウイルス、デングウイルス、またはＢ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）である、項目３０記載の方法。
（項目３２）
前記障害が、自己免疫疾患である、項目２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、１型糖尿病、関節リウマチ、強皮症、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、または潰瘍性大腸炎である、項目３２記載の方法。
（項目３４）
前記哺乳類は、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤が投与されているか、または投与されることになっているものであって、前記哺乳類は両方を受ける、項目２１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
ＴＩＭ−３を阻害する前記薬剤が、ＴＩＭ−３結合剤である、項目３４記載の方法。
（項目３６）
前記ＴＩＭ−３結合剤が、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である、項目３５記載の方法。
（項目３７）
前記哺乳類は、ＬＡＧ−３を阻害する薬剤が投与されているか、または投与されることになっているものであって、前記哺乳類が両方を受ける、項目２１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
ＬＡＧ−３を阻害する前記薬剤が、ＬＡＧ−３結合剤である、項目３７記載の方法。
（項目３９）
前記ＬＡＧ−３結合剤が、抗体、抗体結合体、またはその抗原結合断片である、項目３８記載の方法。
（項目４０）
前記哺乳類は、前記ＰＤ−１薬剤と、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤と、ＬＡＧ−３を阻害する薬剤とのそれぞれでの治療を受けるものであって、前記哺乳類が三つすべてを受ける、項目３８または３９に記載の方法。
（項目４１）
前記哺乳類は、ＰＡＲＰを阻害する薬剤が投与されているか、または投与されることになっているものであって、前記哺乳類が両方を受ける、項目２１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記ＰＡＲＰを阻害する薬剤が、小分子、核酸、ポリペプチド（例えば抗体）、炭水化物、脂質、金属または毒素である、項目４１記載の方法。
（項目４３）
前記ＰＡＲＰを阻害する薬剤が、ＡＢＴ−７６７、ＡＺＤ  ２４６１、ＢＧＢ−２９０、ＢＧＰ  １５、ＣＥＰ  ８９８３、ＣＥＰ  ９７２２、ＤＲ  ２３１３、Ｅ７０１６、Ｅ７４４９、Ｆｌｕｚｏｐａｒｉｂ（ＳＨＲ  ３１６２）、ＩＭＰ  ４２９７、ＩＮＯ１００１、ＪＰＩ  ２８９、ＪＰＩ  ５４７、モノクローナル抗体Ｂ３−ＬｙｓＰＥ４０結合体、ＭＰ  １２４、ニラパリブ（ＺＥＪＵＬＡ）（ＭＫ−４８２７）、ＮＵ  １０２５、ＮＵ  １０６４、ＮＵ  １０７６、ＮＵ１０８５、オラパリブ（ＡＺＤ２２８１）、ＯＮＯ２２３１、ＰＤ  １２８７６３、Ｒ  ５０３、Ｒ５５４、ルカパリブ（ＲＵＢＲＡＣＡ）（ＡＧ−０１４６９９、ＰＦ−０１３６７３３８）、ＳＢＰ  １０１、ＳＣ  １０１９１４、Ｓｉｍｍｉｐａｒｉｂ、タラゾパリブ（ＢＭＮ−６７３）、ベリパリブ（ＡＢＴ−８８８）、ＷＷ  ４６、２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−７，８−ジヒドロ−５Ｈ−チオピラノ［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（２−（４−（Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏｍｅｔｈｙｌ）ｐｈｅｎｙｌ）−７，８−ｄｉｈｙｄｒｏ−５Ｈ−ｔｈｉｏｐｙｒａｎｏ［４，３−ｄ］ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ−４−ｏｌ）、およびその塩または誘導体からなる群から選択される、項目４１または４２に記載の方法。
（項目４４）
前記哺乳類は、前記ＰＤ−１薬剤と、ＴＩＭ−３を阻害する薬剤またはＬＡＧ−３を阻害する薬剤と、ＰＡＲＰを阻害する薬剤とのそれぞれでの治療を受けるものであって、前記哺乳類が三つすべてを受ける、項目４１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記方法は、前記哺乳類がＬＡＧ−３またはＴＩＭ−３を阻害する薬剤での治療を受けるものであって、前記哺乳類が四つすべてを受けることをさらに含む、項目４４記載の方法。
（項目４６）
前記哺乳類が、ＰＤ−１を阻害する薬剤での治療に対し耐性がある、項目２１〜４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記哺乳類が、ＰＤ−１を阻害する薬剤での治療に対し抵抗性がある、項目２１〜４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記方法が、ＰＤ−１を阻害する薬剤で治療する前記哺乳類に感作する、項目２１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記哺乳類が疲弊した免疫細胞を含む、項目２１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記疲弊した免疫細胞は疲弊したＴ細胞である、項目４９記載の方法。
（項目５１）
前記哺乳類がヒトである、項目２１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記哺乳類が、一つ以上の異なる癌治療様式で予め治療された、項目２１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記哺乳類が、手術、放射線療法、化学療法、または免疫療法のうちの一つ以上で予め治療された、項目５２記載の方法。
（項目５４）
前記哺乳類が細胞傷害性療法で予め治療された、項目５２または５３に記載の方法。
（項目５５）
前記方法が、別の治療剤を投与することまたは別の治療を施すことをさらに含む、項目２１〜５４のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記方法が、手術、放射線療法、化学療法、免疫療法、抗血管新生薬、または抗炎症薬のうちの一つ以上を施すことをさらに含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
宿主細胞培養においてポリペプチドをコードする核酸を発現することによって、項目１〜８のいずれか一項に記載の前記ポリペプチドを製造する方法。
（項目５８）
宿主細胞培養において抗体剤をコードする核酸を発現することによって、項目１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤を製造する方法。
（項目５９）
項目１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、項目９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、項目１３に記載の前記ベクター、項目１４に記載の前記単離された細胞、または、項目１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤を、薬剤的に許容可能な担体と組み合わせることと、対象に投与するために調製することとによって、項目１９または２０の前記組成物を製造する方法。
（項目６０）
投与のために調製する工程が、非経口送達のための調製を含む、項目５９記載の方法。
（項目６１）
項目２１〜５６のいずれか一項に記載の方法のうちの一つにおいて用いるための、項目０〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド、項目９〜１２のいずれか一項に記載の前記単離された核酸、項目１３に記載の前記ベクター、項目１４に記載の前記単離された細胞、項目１５〜１８のいずれか一項に記載の前記抗体剤、または、項目１９もしくは２０に記載の組成物を製造する方法。