【手続補正書】
【提出日】令和2年5月8日(2020.5.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における痒みまたは掻痒症を治療するための医薬組成物であって、有効量の式：
Ar-B-Ar’(I)
[式中：
-B-は、X-Y-Z-を表す；
ここで、
Xは、-(CH2)n-(ここで、nは、0-6である)を表す；
Yは、酸素、イオウ、>NHを表すか、または不在である；
Zは、>C=0、>0、もしくは>COOを表すか、または不在であり、ここで、X、YおよびZの少なくとも1つは、存在しなければならない；
Arは、インドール核環系：
【化１】
2019524797.tif 000001
を表す；
Ar’は、アルファ-、ベータ-またはガンマ-ピロン核環系：
【化２】
2019524797.tif 000002
を表す；
ここで、R1-4のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Arを置換し、R1’-2’のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Ar’を置換し、ここで、R1-4およびR1’-2’のそれぞれは、独立して、水素、酸素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリール、アシル；窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC5-7ヘテロ環式基；窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC6-8ヘテロアリール基；C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、C1-5アルキルアミン、C1-5アルキルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、C1-5アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはスチリルを表す；ここで、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはスチリル基は、任意に、水素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリールから；窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むC5-7ヘテロ環式基；窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基；C 1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、S-アルキルまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で環置換されうる；
およびR3またはR4のいずれかは、Bへの結合をさらに含みうるか、または表しうる；
ここで、Arは、N-位などのAr環の5員環部分上の任意の位置でBに結合することができ、Ar’は、R1’またはR2’で置換されていないAr’環上の任意の炭素にてBに結合することができる]
で示される化合物、またはその塩、立体異性体、またはラセミ混合物を含む、医薬組成物。
【請求項２】
Xが-(CH2)nであり（ここで、nは0-6である）、Yが>NHまたは>Oであり、Zが>COである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ar’がアルファ-ピロン環系である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ar’がベータ-ピロン環系である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ar’がガンマ-ピロン環系である、請求項2に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Xが-(CH2)nであり、Yが>NHまたは>Oであり、Zが>COであり、Arがインドール環であり；R3がインドール環の3位のXへの結合であり；R1がインドール環の5位の水素またはメトキシ基であり、R2およびR4のそれぞれが水素であり；Ar’がピロン環の2位のZに結合したガンマ-ピロン環であり；R1がピロン環の5位の水素またはヒドロキシ基であり；およびR2がガンマ-ピロン環の6位の水素またはカルボキシ基であり；またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはラセミ混合物である、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
Xが、-(CH2)nであり、Yが>NHまたは>Oであり、Zが>COOであり；Arがインドール環であり；R3がインドール環の3位のXへの結合であり；R1がインドール環の5位のメトキシ基であり、R2およびR4のそれぞれが水素であり；Ar’がピロン環の4位でZによって置換されたガンマ-ピロン環であり；およびR1およびR2のそれぞれが、 メチルまたは水素であり；またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、もしくはラセミ混合物である、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成物が以下の特徴：
(i)それは、経口、直腸、非経口、経頬、肺内（たとえば、吸入による）、経皮または局所投与経路に適合される；
(ii)それは、単位剤形であり、各単位剤形は、有効量の該化合物を含む；
(iii)それは、持続放出製剤である；
(iv)それは、予め選択された期間にわたって体内で化合物をゆっくり放出するデポー形態である；
(v)それは、局所使用に適した軟膏、クリーム、ゲル、エマルション、オイル、フォーム、溶液またはエアロゾルスプレーである；
(vi)それは、さらに、UV保護剤、鎮痛剤、トランキライザー、血管収縮薬、血管拡張薬および抗炎症薬から選択される少なくとも1つの追加の治療薬を含む；
の少なくとも1つによってさらに特徴付けられる、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成物が、少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、ゲル化剤、補助剤または担体を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
有効量の式：
Ar-B-Ar’(I)
[式中：
-B-は、X-Y-Z-を表す；
ここで、
Xは、-(CH2)n-(ここで、nは、0-6である)を表す；
Yは、酸素、イオウ、>NHを表すか、または不在である；
Zは、>C=0、>0、もしくは>COOを表すか、または不在であり、ここで、X、YおよびZの少なくとも1つは、存在しなければならない；
Arは、インドール核環系：
【化３】
2019524797.tif 000003
を表す；
Ar’は、アルファ-、ベータ-またはガンマ-ピロン核環系：
【化４】
2019524797.tif 000004
を表す；
ここで、R1-4のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Arを置換し、R1’-2’のそれぞれは、任意の利用可能な位置で環系Ar’を置換し、ここで、R1-4およびR1’-2’のそれぞれは、独立して、水素、酸素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリール、アシル；窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC5-7ヘテロ環式基；窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含有するC6-8ヘテロアリール基；C1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C1-5アルキル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、C1-5アルキルアミン、C1-5アルキルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、C1-5アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミドまたはスチリルを表す；ここで、該アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、またはスチリル基は、任意に、水素、ハロ、ハロ-C1-5アルキル、アリールから；窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むC5-7ヘテロ環式基；窒素、酸素およびイオウから独立して選択される1-3個のヘテロ原子を含むヘテロアリール基；C 1-5アルキル、C2-5アルケニル、C2-5アルキニル、アリール-C2-5アルケニル、アリール-C2-5アルキニル、ヒドロキシ-C1-5アルキル、ニトロ、アミノ、シアノ、シアナミド、グアニジノ、アミジノ、アシルアミド、ヒドロキシ、チオール、アシルオキシ、アジド、アルコキシ、カルボキシ、カルボニルアミド、S-アルキルまたはアルキルチオールからなる群から独立して選択される1〜4個の置換基で環置換されうる；
およびR3またはR4のいずれかは、Bへの結合をさらに含みうるか、または表しうる；
ここで、Arは、N-位などのAr環の5員環部分上の任意の位置でBに結合することができ、Ar’は、R1’またはR2’で置換されていないAr’環上の任意の炭素にてBに結合することができる]
で示される化合物、またはその塩、立体異性体、またはラセミ混合物；ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、ゲル化剤、補助剤または担体を含む医薬組成物であって、
ここで、医薬組成物が、
(i)経口、直腸、非経口、経頬、肺内（たとえば、吸入による）、経皮または局所投与経路に適合される；
(ii)単位剤形であり、各単位剤形は、有効量の該化合物を含む；
(iii)持続放出製剤である；
(iv)予め選択された期間にわたって体内で化合物をゆっくり放出するデポー形態である；
(v)局所使用に適した軟膏、クリーム、ゲル、エマルション、オイル、フォーム、溶液またはスプレーである；
(vi)さらに、UV保護剤、鎮痛剤、トランキライザー、血管収縮薬、血管拡張薬および抗炎症薬から選択される少なくとも1つの追加の治療薬を含む；および/または
(vii)経口投与用固体剤形である、医薬組成物。
【請求項１１】
組成物が、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤または顆粒剤から選択される経口剤形である、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式(I)で示される化合物が、スクロース、ラクトース、またはデンプンから選択される少なくとも1つの不活性な薬学的に許容される担体と混合される、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成物が、1つ以上の滑沢剤をさらに含む、請求項12に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
組成物が、ステアリン酸マグネシウムを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
組成物が、1つ以上の補助剤を含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
組成物が、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチンを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
組成物が、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、および香味剤の少なくとも1つを含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
賦形剤が、微結晶セルロースである、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
崩壊剤が、コーンスターチ、α化デンプン、アルギン酸、またはそれらの組み合わせである、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
甘味料が、スクロース、ラクトース、サッカリンまたはそれらの組み合わせである、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
香味剤が、ペパーミント、冬緑油、チェリー油、またはそれらの組み合わせである、請求項17に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
少なくとも1つの緩衝剤をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
脂肪油をさらに含む、請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
組成物が、皮膚適用のための軟膏、ゲル、クリーム、エマルション、オイル、フォーム、溶液またはスプレーの形態の局所製剤である、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
化合物が、少なくとも1つの薬学的に許容される希釈剤、保存剤、抗酸化剤、可溶化剤、乳化剤、補助剤または担体も含む医薬の形態で投与される、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
医薬が、以下の特徴：
(i)それは、経口、直腸、非経口、経頬、肺内（たとえば、吸入による）、経皮または異所投与に適合される；
(ii)それは、単位剤形であり、各単位剤形は、有効用量で少なくとも1つの該化合物の量を含む；
(iii)それは、持続放出製剤である；
(iv)それは、予め選択された期間にわたって体内で化合物をゆっくり放出するデポー形態である；
(v)それは、異所使用を意図した軟膏、クリーム、フォーム、またはスプレーである；
(vi)それは、UV保護剤、鎮痛剤、マイナートランキライザー、および抗炎症薬から選択される少なくとも1つの追加の治療薬も含む；
の少なくとも1つによってさらに特徴付けられる、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
化合物が、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、および2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメートからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
痒みまたは掻痒症が減少される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
対象がヒトである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
化合物がNav1.7チャネルを抑制する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
化合物がTRPVチャネルを抑制する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
化合物が、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミド、および2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメートからなる群から選択される、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
組成物が、このような減少を必要とする患者における痒みまたは掻痒症を減少させるのに十分な量の式(I)で示される化合物を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項３４】
対象が急性掻痒症に苦しむ、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３５】
対象が慢性掻痒症に苦しむ、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３６】
化合物がNav1.7チャネルを抑制する、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項３７】
化合物がTRPVチャネルを抑制する、請求項10に記載の医薬組成物。
【請求項３８】
シアバター、ココナッツ油、および治療有効量のピロン-インドール誘導体を含む、局所投与用クリーム製剤。
【請求項３９】
ピロン-インドール誘導体が、N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドである、請求項38に記載のクリーム製剤。
【請求項４０】
N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドの濃度が3%である、請求項39に記載のクリーム製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
結果：
化合物N-[2-(1H-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドは、初期段階で57%、後期段階で90%まで舐め反応を抑制したが、両段階ともビヒクル反応とは統計的に相違した。化合物N-[2-(5-メトキシ-インドール-3-イル)-エチル]-コマニルアミドは、初期段階で38%、後期段階で62%まで舐め反応を抑制したが、両段階ともビヒクル反応とは統計的に相違した。化合物2-メチル-4-オキソ-4H-ピラン-3-イル [2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)エチル]カルバメートは、初期段階で54%、後期段階で86%まで舐め反応を抑制したが、両段階ともビヒクル反応とは統計的に相違した。