【手続補正書】
【提出日】令和2年7月9日(2020.7.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000001
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ３は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000002
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨ  ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000003
式（Ｉ）
（式（Ｉ）中、Ｒ１は、−Ｈ、−Ｆ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨ２のうちの１つ以上を示し、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項４】
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000004
式（Ｉ）
【請求項５】
式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000005
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示し、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示し、
Ｒ７は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項６】
請求項５に記載の式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000006
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示し、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項７】
請求項５に記載の式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000007
式（ＩＩ）
（式（ＩＩ）中、Ｒ４は、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＣＨ３を示し、
Ｒ５は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ６は、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ７は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示す。）
【請求項８】
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、請求項５に記載の式（ＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000008
式（ＩＩ）
【請求項９】
式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000009
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−４アルキル基、−ＮＨ２、−ＮＨＣ１−４アルキル基、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）２又は−ＮＨＣＯＣ１−４アルキル基のうちの１つ以上を示し、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（Ｃ１−４アルキル基）−を示し、
Ｒ１１は、−Ｈ又は−Ｃ１−４アルキル基を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項１０】
請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000010
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＯＣＨ３又は−ＮＨＣＯＣＨ２ＣＨ３のうちの１つ以上を示し、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項１１】
請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
2020500204.tif 000011
式（ＩＩＩ）
（式（ＩＩＩ）中、Ｒ８は、−ＮＨ２又は−ＮＨＣＯＣＨ３を示し、
Ｒ９は、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−を示し、
Ｒ１０は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−又は−Ｎ（ＣＨ３）−を示し、
Ｒ１１は、−Ｈ、−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３を示し、
Ｒ１２は、ハロゲン又は−Ｃ１−４アルキル基を示す。）
【請求項１２】
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、請求項９に記載の式（ＩＩＩ）で表されるピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ジメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−７−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルチオエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルフィニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メチルスルホニルエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−ジメチルアミノ乙基）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−フルオロ−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−３−メチル−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アセチルアミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−フルオロ−２−（１−（２−エトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
５−フルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシブチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−ヒドロキシ−  ２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−メチル−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−５−メトキシ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、及び
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン及びその薬学的に許容される塩、
からなる群より選択される、ピペリジン−２，６−ジオン誘導体及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載のピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩を含むクローン病の治療薬の調製における使用。
【請求項１６】
前記クローン病は、軽度クローン病、中度クローン病、重度クローン病又は寛解期クローン病である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
前記治療薬は、ヒトに使用される、請求項１５又は１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記ピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩は、経口製剤である、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の使用。
【請求項１９】
前記ピペリジン−２，６−ジオン誘導体若しくはその薬学的に許容される塩は、経口用固体製剤または液体製剤である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記固体製剤は、錠剤、カプセル剤又はシュガーピルである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２１】
前記錠剤は、素錠、糖衣錠又はフィルムコーティング錠である、請求項２０に記載の使用。
【請求項２２】
前記液体製剤は、溶液剤又は懸濁剤である、請求項１９に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２６】
実施例２
４−メチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
４−アミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオン（４．０ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１０．５２８ｇ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１４７ｇ）を反応フラスコに入れ、そこにテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）を加え、室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して白色固体の製品４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン３．３ｇを得た。収率は７４．１％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ５５４．４０（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．０５ｇ）をジクロロメタン（６００ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を加え、反応が完全に完了するまで室温で撹拌しながら反応させた。反応液に飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させ、分液し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン１．６６ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．６２％）を得た。収率は１００％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５４．２９（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（３．０ｇ）、ヨウ化メチル（２．９６ｇ）及び炭酸カリウム（２．８８ｇ）を反応フラスコに入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）を加え、室温で撹拌しながら一晩反応させた。反応液をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水で有機相を洗浄し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で有機相を洗浄し、有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（黄色油状物）２．９１ｇ（ＨＰＬＣ純度９６．４３％）を得た。収率は９４．０％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ４６８．３１（Ｍ＋Ｎａ＋）。
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルアミノ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオン（２．９ｇ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に加え、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）を加え、室温で撹拌しながら２時間反応させた。反応液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３５ｍｌ）で溶解し、一晩撹拌し、黄色固体製品を析出させ、濾過し、固体を収集し、減圧乾燥して黄色固体の製品１．８３ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．６２％）を得た。収率は８１．６％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．５３８−７．４９９（ｄｄ，  １Ｈ），  ７．１１２−７．０９４（ｄ，  １Ｈ），  ６．８８７−６．８６６（ｄ，  １Ｈ），  ４．９４９−４．９０４（ｍ，  １Ｈ），  ４．１２２−３．９９９（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５４３−３．５１０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３４１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９８９−２．９５０（ｍ，  １Ｈ），  ２．９８１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．８２０−２．７００（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１１５−２．０６０（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２９】
実施例５
４，５，６，７−テトラフルオロ−２−（１−（２−メトキシエチル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、３，４，５，６−テトラフルオロフタル酸無水物と１−（２−メトキシエチル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩とを反応させてタイトル化合物を得た。白色固体の製品２．９３ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．５８％）を得た。収率は７８．６％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ４．９９９−４．９５３（ｍ，  １Ｈ），  ４．１１８−３．９８４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５３０−３．５００（ｍ，  ２Ｈ），  ３．３３３（ｓ，  ３Ｈ），  ３．０２９−２．９９１（ｍ，  １Ｈ），  ２．８０３−２．７６４（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１３６−２．１１７（ｍ，  １Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３８９．２２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４２】
実施例１８
５−アミノ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキサピペリジン−３−イル）イソインドリン−１，３−ジオンの製造
実施例４の合成方法により、４−ニトロフタル酸無水物と１−（２−メトキシプロピル）−３−アミノ−２，６−ピペリジンジオン酢酸塩を反応させて５−ニトロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを製造した。淡黄色油状の製品１．１１８ｇ（ＨＰＬＣ純度９８．４４％）を得た。収率は２０％であった。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３７６．２５（Ｍ＋Ｈ＋）。
実施例７の合成方法により、５−ニトロ−２−（１−（２−メトキシプロピル）−２，６−ジオキソピペリジン−３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを反応させて淡黄色固体の製品０．６９７ｇ（ＨＰＬＣ純度９７．７９％）を製造した。収率は６７．７％であった。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，  ４００ＭＨｚ）  δ  ７．６２４−７．６０３（ｄ，  １Ｈ），  ７．０３１−７．０２７（ｄ，  １Ｈ），  ６．８６１−６．８３５（ｄｄ，  １Ｈ），  ４．９２５−４．８７９（ｍ，  １Ｈ），  ３．９７７−３．８６３（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４２１−３．３９０（ｔ，  ２Ｈ），  ３．３０１（ｓ，  ３Ｈ），  ２．９６９−２．９２２（ｍ，  １Ｈ），  ２．８２０−２．６７６（ｍ，  ２Ｈ），  ２．１０８−２．０５６（ｍ，  １Ｈ），  １．８６９−１．７９４（ｍ，  ２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｅ）：  ３４６．２４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】
生物学実施例２
ＤＮＢＳ誘発ラット炎症性腸炎モデルに対するピペリジン−２，６−ジオン誘導体の治療作用実験
実験グループ化及びモデル構築
１１０匹の雄性Ｗｉｓｔａｒラットを４０時間断食させ、断食期に皮下注射により１回で５％グルコース注射液（１０ｍｌ／ｋｇ）を投与し、断食ラットから状態が正常で体重が適度であるラットを４８匹選び、８匹／群で体重に応じて動物を正常対照群、モデル対照群、スルファサラジン群（３００ｍｇ／ｋｇ）、デキサメタゾン群（０．１ｍｇ／ｋｇ）、実施例２６群（３０ｍｇ／ｋｇ），実施例２７群（３０ｍｇ／ｋｇ）の６群にランダムに分けた。動物をイソフルランで麻酔し、特製の胃内投与器（直径が２ｍｍのラット胃内投与器が直径が１ｍｍのマウス胃内投与器に套設されたもの）を用いて、肛門から腸管内にゆっくりと８ｃｍ挿入し、モデル対照群、実施例２６群、実施例２７群にそれぞれ５０ｍｇ／ｍｌ  ＤＮＢＳの３０％エタノール溶液０．５ｍｌを注入し、正常対照群に３０％エタノール０．５ｍｌを注入し、各動物を浣腸した後、胃内投与器を取り出し、麻酔状態下で１５分間倒置した。モデル構築の当日を実験１日目とし、ＤＮＢＳ誘導から４時間後、対応する薬物又は対応する体積の１％ＣＭＣ−Ｎａを１回／日で投与し、実験６日目に動物を処分し、各指標結果を観察した。結腸癒着程度に対して採点し、結腸長さ及び潰瘍面積を測定し、結腸重量を秤量し、結腸重量長さ比を計算した。
実施例２６、実施例２７、スルファサラジン及びデキサメタゾン
調製方法：１％ＣＭＣ−Ｎａで懸濁し、用時調製した。