(57)【要約】  本発明は、ヒト患者集団におけるフィラデルフィア陽性白血病（Ｐｈ＋白血病）、特定の慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置する方法に関する。より詳細には、本発明は、Ｐｈ＋白血病に罹患しているヒト患者における、ＣＭＬやＰｈ＋ＡＬＬなどのＰｈ＋白血病を処置する方法であって、（ａ）所定一定量のイマチニブを遊離塩基としてまたはその薬学的に許容される塩の形でヒト患者に投与するステップと、（ｂ）患者から少なくとも１個の血液サンプルを、例えば、処置開始から１２カ月以内に採集するステップと、（ｃ）イマチニブの血漿トラフレベル（Ｃｍｉｎ）を決定するステップと、（ｄ）血液サンプルのＯＣＴ−１活性を決定するステップと、および（ｅ）ステップ（ｃ）において、８００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られ、ステップ（ｄ）において、ＯＣＴ−１活性が６．０〜１０．０ｎｇ／２００，０００細胞を下回って見られる場合、個々の患者に施用するイマチニブの用量を、患者において少なくとも８００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎ値が達成されるように調整するステップとを含む方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐｈ＋白血病に罹患しているヒト患者におけるＰｈ＋白血病を処置する方法であって、
（ａ）所定一定量のイマチニブを遊離塩基としてまたはその薬学的に許容される塩の形で前記ヒト患者に投与するステップと、
（ｂ）前記患者から少なくとも１個の血液サンプルを採集するステップと、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフレベル（Ｃｍｉｎ）を決定するステップと、
（ｄ）前記血液サンプルのＯＣＴ−１活性を決定するステップと、および
（ｅ）ステップ（ｃ）において、８００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られ、ステップ（ｄ）において、ＯＣＴ−１活性が６．０〜１０．０ｎｇ／２００，０００細胞を下回って見られる場合、個々の患者に施用するイマチニブの用量を、前記患者において少なくとも８００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎ値が達成されるように調整するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ｃ）において、１０００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られる場合、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の用量が、前記患者において１０００〜３０００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎが達成されるように調整される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
イマチニブのモノメシル酸塩が投与される、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
ステップ（ａ）において、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩２００〜８００ｍｇが経口投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
ステップ（ａ）において、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩４００ｍｇが経口投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１個の血液サンプルが、処置開始から３カ月以内に採集される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも１個の血液サンプルが、処置開始から３０日以内に採集される、請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
ヒト患者における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置する方法であって、
（ａ）所定一定量のイマチニブを遊離塩基としてまたはその薬学的に許容される塩の形で前記ヒト患者に投与するステップと、
（ｂ）前記患者から少なくとも１個の血液サンプルを採集するステップと、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフレベル（Ｃｍｉｎ）を決定するステップと、
（ｄ）前記血液サンプルのＯＣＴ−１活性を決定するステップと、および
（ｅ）ステップ（ｃ）において、８００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られ、ステップ（ｄ）において、ＯＣＴ−１活性が６．０〜１０．０ｎｇ／２００，０００細胞を下回って見られる場合、個々の患者に施用するイマチニブの用量を、前記患者において少なくとも８００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎ値が達成されるように調整するステップと
を含む方法。
【請求項９】
ステップ（ｃ）において、１０００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られる場合、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の用量が、前記患者において１０００〜３０００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎが達成されるように調整される、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
イマチニブのモノメシル酸塩が投与される、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
ステップ（ａ）において、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩２００〜８００ｍｇが経口投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
ステップ（ａ）において、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩４００ｍｇが経口投与される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１個の血液サンプルが、処置開始から３カ月以内に採集される、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
少なくとも１個の血液サンプルが、処置開始から３０日以内に採集される、請求項８から１２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
ヒト患者におけるフィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）を処置する方法であって、
（ａ）所定一定量のイマチニブを遊離塩基としてまたはその薬学的に許容される塩の形で前記ヒト患者に投与するステップと、
（ｂ）前記患者から少なくとも１個の血液サンプルを採集するステップと、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフレベル（Ｃｍｉｎ）を決定するステップと、
（ｄ）前記血液サンプルのＯＣＴ−１活性を決定するステップと、および
（ｅ）ステップ（ｃ）において、８００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られ、ステップ（ｄ）において、ＯＣＴ−１活性が６．０〜１０．０ｎｇ／２００，０００細胞を下回って見られる場合、個々の患者に施用するイマチニブの用量を、前記患者において少なくとも８００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎ値が達成されるように調整するステップと
を含む方法。
【請求項１６】
ステップ（ｃ）において、１０００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られる場合、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩の用量が、前記患者において１０００〜３０００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎが達成されるように調整される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
イマチニブのモノメシル酸塩が投与される、請求項１５または１６に記載の方法。
【請求項１８】
ステップ（ａ）において、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩２００〜８００ｍｇが経口投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
ステップ（ａ）において、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩４００ｍｇが経口投与される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
少なくとも１個の血液サンプルが、処置開始から３カ月以内に採集される、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも１個の血液サンプルが、処置開始から３０日以内に採集される、請求項１５から１９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
Ｐｈ＋白血病の処置用医薬品を製造するためのイマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで
（ａ）所定一定量のイマチニブを遊離塩基としてまたはその薬学的に許容される塩の形でヒト患者に投与し、
（ｂ）前記患者から少なくとも１個の血液サンプルを採集し、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフレベル（Ｃｍｉｎ）を決定し、および
（ｄ）前記血液サンプルのＯＣＴ−１活性を決定し、
ステップ（ｃ）において、８００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られ、ステップ（ｄ）において、ＯＣＴ−１活性が６．０〜１０．０ｎｇ／２００，０００細胞を下回って見られる場合、個々の患者に施用するイマチニブの用量が、前記患者において少なくとも８００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎ値が達成されるように調整される、前記使用。
【請求項２３】
ステップ（ｃ）において、１０００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られる場合、薬学的に許容されるイマチニブの塩の用量が、前記患者において１０００〜３０００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎが達成されるように調整される、請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
前記Ｐｈ＋白血病が、フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項２２または２３に記載の使用。
【請求項２５】
イマチニブのモノメシル酸塩が投与される、請求項２２から２４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２６】
ステップ（ａ）において、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩２００〜８００ｍｇが経口投与される、請求項２５に記載の使用。
【請求項２７】
ステップ（ａ）において、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩４００ｍｇが経口投与される、請求項２５に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒト患者集団におけるフィラデルフィア陽性白血病（Ｐｈ＋白血病）を処置する方法に関する。特定の一態様では、本発明は、ヒト患者集団における慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２００１年５月に、Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンのメシル酸塩（メシル酸イマチニブ、ＳＴＩ５７１Ｂ、Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標））は、ＩＦＮ−α療法から恩恵を受けられなかった患者におけるＣＭＬの処置に関してＦＤＡによって承認された。Ｇｌｉｖｅｃは、すぐにＣＭＬ処置のためのケアの標準になった。
【０００３】
インターフェロンおよびＳＴＩ５７１の国際無作為研究（International Randomized Study of Interferon and STI571）（ＩＲＩＳ）では、メシル酸イマチニブで処置されたＣＭＬ患者の治療上の利益を数年にわたって監視した。国際公開ＷＯ２００８／０３６７９２号には、Ｐｈ＋白血病の処置を最適化する方法が記載されており、その方法は、ＩＲＩＳの結果とボルドー大学で行われた研究との結果に基づいている。国際公開ＷＯ２００８／０３６７９２号は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤、特にメシル酸イマチニブを使用するＰｈ＋白血病の処置が、特異的最低血漿トラフレベル（Ｃｍｉｎ）が個々の患者において達成されるように、個々の患者に施用するＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤の用量を調整することによって、最適化できることを教示している。
【０００４】
ＯＣＴ−１タンパク質は、輸送体の最も大きなスーパーファミリー、すなわち、薬物、毒素、および他の生体異物を包含する様々な有機カチオンを起電的に輸送する溶質キャリアファミリーのメンバーである（Ｋｏｅｐｓｅｌｌ  Ｈ、Ｅｎｄｏｕ  Ｈ、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．、２００４年；４４７：６６６〜６７６頁）。この輸送体は、１２個の膜貫通ドメインと、様々な基質および阻害剤に対して部分的に重複する相互作用ドメインを備えた結合ポケットとを有すると予測されている（Ｋｏｅｐｓｅｌｌ  Ｈ、Ｓｃｈｍｉｔｔ  ＢＭ、Ｇｏｒｂｏｕｌｅｖ  Ｖ、Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００３年；１５０：３６〜９０頁）。リン酸化状態によるＯＣＴ−１の転写後調節（Ｃｉａｒｉｍｂｏｌｉ  Ｇ、Ｓｃｈｌａｔｔｅｒ  Ｅ、Ｐｆｌｕｇｅｒｓ  Ａｒｃｈ．、２００５年；４４９：４２３〜４４１頁）、ならびにＰＫＡ、Ｓｒｃ様ｐ５６、およびＣａＭのような化合物もまた示されている。
【発明の概要】
【０００５】
国際公開ＷＯ２００８／０３６７９２号に記載され、ＩＲＩＳ研究を包含するＣＭＬの臨床研究データのさらなる評価に基づく発明のさらなる発展において、本発明は、イマチニブまたはその薬学的に許容される塩で処置されているヒト患者のＰｈ＋白血病を処置するための改良方法を提供する。今回、驚くべきことに、低いＯＣＴ−１活性を有するＣＭＬ患者が、比較的高いＯＣＴ−１活性を有するＣＭＬ患者よりも、国際公開ＷＯ２００８／０３６７９２号に記載される方法からかなり高い治療上の利益を受けることが分かった。実際、閾値である少なくとも８００ｎｇ／ｍＬ血液より低いイマチニブＣｍｉｎ値と同時に低いＯＣＴ−１活性を有するＣＭＬ患者は、メシル酸イマチニブなどのＢｃｒ−Ａｂｌ阻害剤を用いたＰｈ＋白血病処置の成功の重要な目印であるＭＭＲを１２カ月で得る見込みがなく、一方、前述の閾値より低いイマチニブＣｍｉｎ値は、高いＯＣＴ−１活性を有するＣＭＬ患者の処置結果に影響を及ぼさないことが分かった。
【０００６】
ＣＭＬは、Ｐｈ＋白血病のグループに属する。本明細書に記載するＣＭＬ患者集団で得られる結果は、Ｐｈ＋白血病のグループ全体に直接移行することができる。その理由は、Ｐｈ＋白血病の特徴的な特性が、Ｂｃｒ−Ａｂｌ融合タンパク質を引き起こすフィラデルフィア染色体の存在にあるからである。後者のタンパク質は、Ｂｃｒ−Ａｂｌ阻害剤すべての標的である。
【０００７】
本明細書で使用する略語「Ｐｈ＋ＡＬＬ」は、フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病を示す。
【０００８】
本明細書で使用する用語「分子遺伝学的寛解（major molecular response）」（ＭＭＲ）は、例えば、メシル酸イマチニブ療法の１２カ月後に、リアルタイム定量的逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応を使用して、末梢血から定量化されるＢＣＲ−ＡＢＬ転写産物の３対数減少を意味する。
【０００９】
本明細書で使用する用語「細胞遺伝学的完全寛解（complete cytogenic response）（ＣＣＲ）」は、骨髄穿刺液中で分裂中期の少なくとも２０または２５個の細胞のうち、フィラデルフィア染色体陽性分裂中期が０％であることを意味する（Ｃｏｌｏｍｂａｔ  Ｍ、Ｆｏｒｔ  ＭＰ、Ｃｈｏｌｌｅｔ  Ｃら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ｃｏｍｐｌｅｔｅ  ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ａｆｔｅｒ  ｉｍａｔｉｎｉｂ  ｍｅｓｙｌａｔｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ、２００６年；９１：１６２〜８頁）。
【００１０】
本明細書で使用する用語「処置方法」はまた、本明細書で言及する疾患の予防方法、すなわち、本明細書で言及する疾患の発生を防ぐための、メシル酸イマチニブを含む薬学的組成物の健常な患者への予防投与に関する。
【００１１】
本明細書で使用する用語「用量を調整する」および「・・・の用量を調整する」は、好ましくは、言及する用量を増大させるまたは減少させることを意味する。
【００１２】
本明細書で言及するＯＣＴ−１活性は、ＯＣＴ−１を阻害した場合および阻害していない場合の、ＣＭＬ患者からの療法前血液における、［１４Ｃ］−イマチニブの細胞内取り込みおよび保持（ＩＵＲ）の差を計算することによって測定する。例えば、ＯＣＴ−１活性は、イマチニブの輸送におけるＯＣＴ−１タンパク質の実際の活性を測定するために、プラゾシンの非存在下でのＩＵＲ（全ＩＵＲ）とプラゾシンの存在下でのＩＵＲとの差として計算することができる。例えば、［全ＩＵＲ３２ｎｇ／２００，０００細胞］−［プラゾシンＩＵＲ２３ｎｇ／２００，０００細胞］から、９ｎｇ／２００，０００細胞のＯＣＴ−１活性が得られる。しかし、本発明はまた、ＯＣＴ−１活性を決定するための代替アッセイまたはプロセスを使用する対応方法を包含する。ＯＣＴ−活性を決定する方法は、例えば、Ｂｌｏｏｄ、２００７年１２月１日、１１０（１２）：４０６４〜７２頁に記載されている。
【００１３】
したがって、本発明は、Ｐｈ＋白血病に罹患しているヒト患者における、ＣＭＬやＰｈ＋ＡＬＬなどのＰｈ＋白血病を処置する方法であって、
（ａ）所定一定量のイマチニブを遊離塩基としてまたはその薬学的に許容される塩の形で、例えば、経口１日量のイマチニブのモノメシル酸塩４００ｍｇまたは８００ｍｇを、ヒト患者に投与するステップと、
（ｂ）患者から少なくとも１個の血液サンプルを、例えば、処置開始から１２カ月以内、特に３カ月以内、好ましくは３０日以内に採集するステップと、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフレベル（Ｃｍｉｎ）を決定するステップと、
（ｄ）血液サンプルのＯＣＴ−１活性を決定するステップと、
（ｅ）ステップ（ｃ）において、８００ｎｇ／ｍＬ未満（less than）のイマチニブＣｍｉｎ値が見られ、ステップ（ｄ）において、ＯＣＴ−１活性が６．０〜１０．０ｎｇ／２００，０００細胞、特に８．０〜８．５ｎｇ／２００，０００細胞を下回って(below)見られる場合、個々の患者に施用するイマチニブの用量を、患者において少なくとも８００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎ値が達成されるように調整するステップとを含む方法に関する。
【００１４】
さらに、本発明は、Ｐｈ＋白血病の処置用医薬品を製造するためのイマチニブの、遊離塩基としてのまたはその薬学的に許容される塩の形での使用であって、
（ａ）所定一定量のイマチニブを遊離塩基としてまたはその薬学的に許容される塩の形でヒト患者に投与し、
（ｂ）患者から少なくとも１個の血液サンプルを採集し、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフレベル（Ｃｍｉｎ）を決定し、
（ｄ）血液サンプルのＯＣＴ−１活性を決定し、
ステップ（ｃ）において、所定一定量のイマチニブを投与した後に８００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られ、ステップ（ｄ）において、ＯＣＴ−１活性が６．０〜１０．０ｎｇ／２００，０００細胞を下回って見られる場合、個々の患者に施用するイマチニブの用量が、患者において少なくとも８００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎ値が達成されるように調整される使用に関する。
【００１５】
好ましくは、イマチニブＣｍｉｎレベルを、８００〜３５００ｎｇ／ｍＬの値、より好ましくは１０００〜３０００ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎに調整する。３０００ｎｇ／ｍＬ超、さらには３５００ｎｇ／ｍＬ超のＣｍｉｎ値では、高イマチニブ血中レベルの治療上の利益よりも有害事象の危険の方が上回っている。
【００１６】
好ましくは、Ｐｈ＋白血病は、フィラデルフィア染色体Ｐｈ＋ＡＬＬ、または好ましくはＣＭＬである。
【００１７】
本発明の一実施形態では、ステップ（ａ）の下に本明細書で言及する所定一定量は、治療上有効な量を表す。
【００１８】
本発明を通して、好ましくは、イマチニブのモノメシル酸塩を、ステップ（ａ）において、例えば、２００〜８００ｍｇの経口１日量、好ましくは４００ｍｇの１日量で使用する。
【００１９】
本明細書に記載の方法は、中間Ｓｏｋａｌスコア（intermediate Sokal score (ＩＳＳ)）を有するＣＭＬ患者にとって特に有益である。ＩＳＳを決定する方法は、当業者に周知である。
【００２０】
イマチニブは、特許出願ＵＳ５，５２１，１８４号に具体的に開示されており、その内容は参照により本出願に組み込まれる。イマチニブはまた、国際公開ＷＯ０３／０６６６１３号に開示されているプロセスに従って調製することができる。
【００２１】
本発明の目的のために、イマチニブは、好ましくはそのモノメシル酸塩の形で施用される。イマチニブのモノメシル酸塩はまた、ＵＳ６，８９４，０５１号に開示されているプロセスに従って調製することができ、その内容は参照により本出願に組み込まれる。同様に、その中で開示されている対応する多形体、例えば、結晶変性体も含まれる。
【００２２】
上述の方法のステップ（ａ）において、具体的には、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩２００〜８００ｍｇ、例えば４００ｍｇを経口投与する。イマチニブのモノメシル酸塩は、ＵＳ５，５２１，１８４号、ＵＳ６，８９４，０５１号、ＵＳ２００５−０２６７１２５号、または国際公開ＷＯ２００６／１２１９４１号に記載されているような剤形で投与することができる。
【００２３】
本明細書に記載の方法のステップ（ｂ）の下で必要とされるＣＭＬ患者からの血液サンプルの採集は、現況技術の標準的な手順によって実施することができる。イマチニブおよびＮ−｛５−［４−（ピペラジノ−メチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリミジン−アミンの血漿トラフレベルＣｍｉｎの決定に適した手順は、Ｒ．Ｂａｋｈｔｉａｒ  Ｒらによって、Ｊ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒ  Ｂ  Ａｎａｌｙｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  Ｂｉｏｍｅｄ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．、２００２年３月５日；７６８（２）：３２５〜４０頁に記載されている。
【手続補正書】
【提出日】平成23年7月4日(2011.7.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｐｈ＋白血病の処置用医薬品を製造するためのイマチニブまたはその薬学的に許容される塩の使用であって、ここで
（ａ）所定一定量のイマチニブを遊離塩基としてまたはその薬学的に許容される塩の形でヒト患者に投与し、
（ｂ）前記患者から少なくとも１個の血液サンプルを採集し、
（ｃ）イマチニブの血漿トラフレベル（Ｃｍｉｎ）を決定し、および
（ｄ）前記血液サンプルのＯＣＴ−１活性を決定し、
ステップ（ｃ）において、８００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られ、ステップ（ｄ）において、ＯＣＴ−１活性が６．０〜１０．０ｎｇ／２００，０００細胞を下回って見られる場合、個々の患者に施用するイマチニブの用量が、前記患者において少なくとも８００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎ値が達成されるように調整される、前記使用。
【請求項２】
ステップ（ｃ）において、１０００ｎｇ／ｍＬ未満のイマチニブＣｍｉｎ値が見られる場合、薬学的に許容されるイマチニブの塩の用量が、前記患者において１０００〜３０００ｎｇ／ｍＬのイマチニブＣｍｉｎが達成されるように調整される、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記Ｐｈ＋白血病が、フィラデルフィア染色体陽性の急性リンパ芽球性白血病（Ｐｈ＋ＡＬＬ）または慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
イマチニブのモノメシル酸塩が投与される、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
ステップ（ａ）において、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩２００〜８００ｍｇが経口投与される、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
ステップ（ａ）において、１日量のイマチニブのモノメシル酸塩４００ｍｇが経口投与される、請求項４に記載の使用。
【国際調査報告】
2012510470.tif 000002
2012510470.tif 000003
2012510470.tif 000004