(57)【要約】本明細書では、Ｃ型肝炎を阻害するための化合物、医薬組成物および併用療法を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉを有する化合物：
【化１】
2012510525.tif 000253
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化２】
2012510525.tif 000254
からなる群より選択される）ヘテロアリール基からなる群より選択され（式中、
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｖは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく、
【化３】
2012510525.tif 000255
は、フェニル残基上にヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群より選択される置換基で任意に置換され、
ａおよびｂは、独立して、１、２、または３であり、
ｃおよびｄは、独立して、１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２または３であり、
ｋは０、１または２であり、
各Ｒは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択され、
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群より選択され、
各ＡおよびＡ’に対して、ＢはＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡまたはＡ’が
【化４】
2012510525.tif 000256
である場合、Ａ−Ｂ−Ａ’は、
【化５】
2012510525.tif 000257
のいずれかであり得る）；
ＢはＱまたは
【化６】
2012510525.tif 000258
であり、各Ｑは、独立して、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環、アリール基またはヘテロアリール基からなる群より選択され、ただしＢが
【化７】
2012510525.tif 000259
である時、唯一１つのＱが６員の芳香族環であり、ただしＢが
【化８】
2012510525.tif 000260
である場合、多環式のＱはいずれも、この多環体の唯一1つの環を介してこの分子の残部と結合し；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルおよび（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい）４〜８員環からなる群より選択され（式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの各々は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルまたは（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい）４〜８員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合され、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合される）；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−Ｃ（Ｒ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群より選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群より選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である。）
【請求項２】
各Ｑは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から各々独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、Ｑが芳香族ではない場合、Ｑはオキソで任意に置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
各Ｑは、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＦ3または−Ｆで任意に置換される、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｂは、
【化９】
2012510525.tif 000261
からなる群より選択され、
式中、
【化１０】
2012510525.tif 000262
は、二価のアリール基またはヘテロアリール基であり、結合パターンを変えることで多環式であってもよく；
Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく；
各ｒおよびｓは、独立して、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、水酸基、ハロゲン、またはオキソである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
【化１１】
2012510525.tif 000263
は、
【化１２】
2012510525.tif 000264
からなる群より選択され、式中、＊は、この化合物の残部への結合点を示し、各フェニル残基は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含む、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒａは、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＦ3または−Ｆである、請求項４または５記載の化合物。
【請求項７】
ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化１３】
2012510525.tif 000265
からなる群より選択される）ヘテロアリール基からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１４】
2012510525.tif 000266
からなる群より選択される、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群より選択され、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環に任意に縮合され、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環に任意に縮合される、前記請求項のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
ＲｃとＲｄまたはＲｅとＲｆの一方または両方が任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環に任意に縮合される、請求項９記載の化合物。
【請求項１１】
ＲｃとＲｄが結合して、
【化１５】
2012510525.tif 000267
からなる群より選択される複素環縮合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群より選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
ＲｅとＲｆが結合して、
【化１６】
2012510525.tif 000268
からなる群より選択される複素環縮合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群より選択される、請求項９または１１記載の化合物。
【請求項１３】
式ＩＩＩを有する、請求項１記載の化合物：
【化１７】
2012510525.tif 000269
式中、Ａは、
【化１８】
2012510525.tif 000270
からなる群より選択され；
Ａ’は、単結合、
【化１９】
2012510525.tif 000271
2012510525.tif 000272
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群より選択され、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群より選択され；
【化２０】
2012510525.tif 000273
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択され；
ｒは、０、１、２、３、または４からなる群より選択される。
【請求項１４】
Ａ’は、
【化２１】
2012510525.tif 000274
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−、または−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−である、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ａ’は
【化２２】
2012510525.tif 000275
である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式ＩＩＩａを有する、請求項１５記載の化合物：
【化２３】
2012510525.tif 000276
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群より選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群より選択される。
【請求項１７】
Ａ’は、
【化２４】
2012510525.tif 000277
からなる群より選択される、請求項１３記載の化合物。
【請求項１８】
式ＩＩＩｂを有する、請求項１７記載の化合物：
【化２５】
2012510525.tif 000278
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群より選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群より選択される。
【請求項１９】
式ＩＶを有する、請求項１記載の化合物：
【化２６】
2012510525.tif 000279
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化２７】
2012510525.tif 000280
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群より選択され、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群より選択され；
【化２８】
2012510525.tif 000281
は、ヘテロ原子として１、２、３または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、水酸基、ハロゲン、またはオキソであり；
ｓは０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ＣまたはＮである。
【請求項２０】
式ＩＶａを有する、請求項１９記載の化合物：
【化２９】
2012510525.tif 000282
【請求項２１】
式ＩＶｂを有する、請求項２０記載の化合物：
【化３０】
2012510525.tif 000283
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群より選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群より選択される。
【請求項２２】
式Ｖを有する、請求項１記載の化合物：
【化３１】
2012510525.tif 000284
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化３２】
2012510525.tif 000285
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群より選択され、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群より選択され；
Ｘ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ１−および−ＣＨ２−ＮＲ１−からなる群より選択され（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群より選択される）；
【化３３】
2012510525.tif 000286
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択され；
ｒは、０、１、２、３または４である。
【請求項２３】
式Ｖａを有する、請求項２２記載の化合物：
【化３４】
2012510525.tif 000287
【請求項２４】
式Ｖｂを有する、請求項２３記載の化合物：
【化３５】
2012510525.tif 000288
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群より選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群より選択される。
【請求項２５】
式ＶＩを有する、化合物：
【化３６】
2012510525.tif 000289
式中、各
【化３７】
2012510525.tif 000290
は、独立して、二価のアリール基またはヘテロアリール基であり、結合パターンを変えることで多環式であってもよく；
各ｒは、独立して、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択され；
ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化３８】
2012510525.tif 000291
からなる群より選択される）ヘテロアリール基からなる群より選択され（式中、
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｖは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく、
【化３９】
2012510525.tif 000292
は、フェニル残基上にヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群より選択される置換基で任意に置換され、
ａおよびｂは、独立して、１、２、または３であり、
ｃおよびｄは、独立して、１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であり、
ｋは０、１、または２であり、
各Ｒは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群より選択され、
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群より選択され、
各ＡおよびＡ’に対して、ＢはＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡまたはＡ’が
【化４０】
2012510525.tif 000293
である場合、Ａ−Ｂ−Ａ’は、
【化４１】
2012510525.tif 000294
のいずれかであり得る）；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルおよび（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい）４〜８員環からなる群より選択され（式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの各々は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルまたは（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい）４〜８員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合され、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環に任意に縮合される）；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−Ｃ（Ｒ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群より選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群より選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群より選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群より選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である。）
【請求項２６】
各
【化４２】
2012510525.tif 000295
は、独立して、
【化４３】
2012510525.tif 000296
からなる群より選択され、式中、＊はこの化合物の残部への結合点を示し、各フェニル残基は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含む、請求項２５記載の化合物。
【請求項２７】
ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化４４】
2012510525.tif 000297
からなる群より選択される）ヘテロアリール基からなる群より選択される、請求項２５または２６の１つに記載の化合物。
【請求項２８】
ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化４５】
2012510525.tif 000298
からなる群より選択される、請求項２７記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群より選択され、式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環に任意に縮合され、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環に任意に縮合される、請求項１３、１４、１５、１７、１９、２０、２２、２３、２５、２６、２７または２８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３０】
ＲｃとＲｄまたはＲｅとＲｆの一方が結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環に任意に縮合される、請求項３０記載の化合物。
【請求項３１】
ＲｃとＲｄおよびＲｅとＲｆの両方が結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環に任意に縮合される、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
ＲｃとＲｄが結合して、
【化４６】
2012510525.tif 000299
からなる群より選択される複素環縮合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群より選択される、請求項３１記載の化合物。
【請求項３３】
ＲｅとＲｆが結合して、
【化４７】
2012510525.tif 000300
からなる群より選択される複素環縮合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群より選択される、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３４】
各Ｒａは、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−Ｆである、請求項１３〜３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
ＹおよびＹ’の一方はＮである、請求項１３、１４、１５、１７、１９、２０、２２、２３、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、または３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３６】
ＹおよびＹ’の両方はＮである、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化４８】
2012510525.tif 000301
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である、請求項１９または２２記載の化合物。
【請求項３８】
ＺおよびＺ’は、各々１〜３つのアミノ酸である、請求項１〜３７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３９】
前記アミノ酸はＤ型である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
ＺおよびＺ’は、各々独立して、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群より選択される、請求項１〜３７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４１】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４３】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４４】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項４１記載の化合物。
【請求項４５】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４６】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４７】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項４６記載の化合物。
【請求項４８】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項４４記載の化合物。
【請求項４９】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81である、請求項４８記載の化合物。
【請求項５０】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81である、請求項４９記載の化合物。
【請求項５１】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81である、請求項４８記載の化合物。
【請求項５２】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81である、請求項５１記載の化合物。
【請求項５３】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項４０記載の化合物。
【請求項５４】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項５３記載の化合物。
【請求項５５】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項４０記載の化合物。
【請求項５６】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項５５記載の化合物。
【請求項５７】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項６４記載の化合物。
【請求項５８】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項５５記載の化合物。
【請求項５９】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である、請求項５８記載の化合物。
【請求項６０】
ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｒ8であり、Ｒ7およびＲ8は共に４〜７員環を形成する、請求項４０記載の化合物。
【請求項６１】
請求項１〜６０記載の化合物のいずれか１つを含む医薬組成物。
【請求項６２】
薬剤製造における請求項１〜６０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項６３】
前記薬剤はＣ型肝炎の治療のための薬剤である、請求項６２記載の化合物の使用。
【請求項６４】
治療を必要としている患者に、治療有効量の、請求項１〜６１記載の化合物のいずれか１つを投与することを含む、Ｃ型肝炎を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の陳述
本出願は、２００８年１２月３日に出願した米国特許仮出願第６１/１１９，７２３号、２００９年４月２８日に出願した同第６１/１７３，５９０号および２００９年６月１日に出願した同第６１/１８２，９５２号の利益を請求する。
【０００２】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（「ＨＣＶ」）の複製、具体的には、ＨＣＶの非構造タンパク質５Ａ（「ＮＳ５Ａ」）の機能を阻害するのに有用な化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ＨＣＶは、フラビウイルスファミリーの一員である１本鎖ＲＮＡウイルスである。このウイルスは、これまでに、遺伝子型が７種類、サブタイプが５０種類以上同定されているので、広範な遺伝的異質性を示す。ＨＣＶ感染細胞において、ウイルスＲＮＡはポリタンパク質に翻訳され、これは１０種類の個々のタンパク質に分解される。構造タンパク質：コア（Ｃ）タンパク質ならびにエンベロープ糖タンパク質Ｅ１およびＥ２はアミノ末端にある。内在性膜タンパク質ｐ７はＥ１およびＥ２に続く。さらに、６種類の非構造タンパク質ＮＳ２、ＮＳ３、ＮＳ４Ａ、ＮＳ４Ｂ、ＮＳ５ＡおよびＮＳ５Ｂがあり、これらはＨＣＶ生活環に機能的役割を担う（例えば、Ｌｉｎｄｅｎｂａｃｈ,Ｂ.Ｄ.ａｎｄ Ｃ.Ｍ.Ｒｉｃｅ,Ｎａｔｕｒｅ.４３６：９３３−９３８,２００５参照）。
【０００４】
ＨＣＶによる感染は、深刻な健康問題である。世界中で１億７千万人が慢性的にＨＣＶに感染していると推定される。ＨＣＶ感染は、慢性肝炎、肝硬変、肝不全および肝細胞ガンを引き起こし得る。したがって、慢性ＨＣＶ感染は、肝臓に関連する早死の世界的主要原因である。
【０００５】
ＨＣＶ感染に対する現在の標準のケア治療計画には、インターフェロンα単独、またはリバビリンとの組み合わせが関与する。この治療は厄介であり、時々、衰弱させ、深刻な副作用をもたらし、多くの患者が永続的に治療に応じない。ＨＣＶ感染を治療する新規の効果的な方法が緊急に必要とされている。
【発明の概要】
【０００６】
ＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質の基本的な特徴により、ＮＳ５Ａタンパク質は阻害剤の理想的な標的となる。本開示は、ＮＳ５Ａタンパク質を標的とする化合物類およびヒトにおけるＨＣＶ感染を治療するためにこれらを使用する方法について記載する。
【０００７】
第一の態様において、式Ｉの化合物を提供する：
【化１】
2012510525.tif 000002
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化２】
2012510525.tif 000003
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択され（式中、
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｖは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく、
【化３】
2012510525.tif 000004
は、フェニル残基上にヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ａおよびｂは、独立して、１、２、または３であり、
ｃおよびｄは、独立して、１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２または３であり、
ｋは０、１または２であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
各ＡおよびＡ’に対して、ＢはＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡまたはＡ’が
【化４】
2012510525.tif 000005
である場合、Ａ−Ｂ−Ａ’は、
【化５】
2012510525.tif 000006
のいずれかであり得る）；
ＢはＱまたは
【化５−２】
2012510525.tif 000007
であり、各Ｑは、独立して、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ただしＢが
【化５−３】
2012510525.tif 000008
である時、唯一１つのＱが６員の芳香族環であり、ただしＢが
【化５−４】
2012510525.tif 000009
である場合、多環式のＱはいずれも、この多環体の唯一1つの環を介してこの分子の残部と結合し；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルおよび（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい）４〜８員環からなる群から選択され（式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの各々は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルまたは（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい）４〜８員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合する）；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−Ｃ（Ｒ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である。）
【０００８】
第一の態様の第一の実施形態において、各Ｑは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から各々独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、Ｑが芳香族ではない場合、Ｑはオキソで任意に置換される。
【０００９】
第一の態様の第二の実施形態において、各Ｑは、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＦ3または−Ｆで任意に置換される。
【００１０】
第一の態様の第三の実施形態において、Ｂは、
【化６】
2012510525.tif 000010
からなる群から選択される：
式中、
【化７】
2012510525.tif 000011
は、二価のアリール基またはヘテロアリール基であり、結合パターンを変えることで多環式であってもよく；
Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく；
各ｒおよびｓは、独立して、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、水酸基、ハロゲン、またはオキソである。
【００１１】
第一の態様の第四の実施形態において、
【化８】
2012510525.tif 000012
は、存在する時、
【化９】
2012510525.tif 000013
からなる群から選択され、式中、＊は、この化合物の残部の結合点を示し、各フェニル残基は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含む。
【００１２】
第一の態様の第五の実施形態において、各Ｒａは、存在する場合、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＦ3または−Ｆである。
【００１３】
第一の態様の第六の実施形態において、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化１０】
2012510525.tif 000014
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択される。
【００１４】
第一の態様の第七の実施形態において、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１１】
2012510525.tif 000015
からなる群から選択される。
【００１５】
第一の態様の第八の実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【００１６】
第一の態様の第九の実施形態において、ＲｃとＲｄまたはＲｅとＲｆの一方または両方が任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【００１７】
第一の態様の第十の実施形態において、ＲｃとＲｄが結合して、
【化１２】
2012510525.tif 000016
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【００１８】
第一の態様の第十一の実施形態において、ＲｅとＲｆが結合して、
【化１３】
2012510525.tif 000017
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【００１９】
本発明の第二の態様において、化合物は式ＩＩＩを有する：
【化１４】
2012510525.tif 000018
式中、Ａは、
【化１５】
2012510525.tif 000019
からなる群から選択され；
Ａ’は、
【化１６】
2012510525.tif 000020
2012510525.tif 000021
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択され；
【化１７】
2012510525.tif 000022
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３、または４からなる群から選択される。
【００２０】
第二の態様の第一の実施形態において、Ａ’は、
【化１８】
2012510525.tif 000023
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−、または−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００２１】
第二の態様の第二の実施形態において、Ａ’は
【化１９】
2012510525.tif 000024
である。
【００２２】
第二の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＩＩＩａを有する：
【化２０】
2012510525.tif 000025
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００２３】
第二の態様の第四の実施形態において、化合物は式ＩＩＩを有し、式中、Ａ’は、
【化２１】
2012510525.tif 000026
からなる群から選択される。
【００２４】
第二の態様の第五の実施形態において、化合物は式ＩＩＩｂを有する：
【化２２】
2012510525.tif 000027
式中、Ａは、
【化２３】
2012510525.tif 000028
からなる群から選択され；
Ａ’は、
【化２４】
2012510525.tif 000029
からなる群から選択され；
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００２５】
本発明の第三の態様において、化合物は式ＩＶを有する：
【化２５】
2012510525.tif 000030
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化２６】
2012510525.tif 000031
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択され；
【化２７】
2012510525.tif 000032
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、水酸基、ハロゲン、またはオキソであり；
ｓは０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ＣまたはＮである。
【００２６】
第三の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化２８】
2012510525.tif 000033
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００２７】
第三の態様の第二の実施形態において、化合物は式ＩＶａを有する：
【化２９】
2012510525.tif 000034
【００２８】
第三の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＩＶｂを有する：
【化３０】
2012510525.tif 000035
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００２９】
本発明の第四の態様において、化合物は式Ｖを有する：
【化３１】
2012510525.tif 000036
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化３２】
2012510525.tif 000037
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択され；
Ｘ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ１−および−ＣＨ２−ＮＲ１−からなる群から選択され（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択される）；
【化３３】
2012510525.tif 000038
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４である。
【００３０】
第四の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化３４】
2012510525.tif 000039
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００３１】
第四の態様の第二の実施形態において、化合物は式Ｖａを有する：
【化３５】
2012510525.tif 000040
【００３２】
第四の態様の第三の実施形態において、化合物は式Ｖｂを有する：
【化３６】
2012510525.tif 000041
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【００３３】
本発明の第五の態様において、化合物は式ＶＩを有する：
【化３７】
2012510525.tif 000042
式中、各
【化３８】
2012510525.tif 000043
は、独立して、二価のアリール基またはヘテロアリール基であり、結合パターンを変えることで多環式であってもよく；
各ｒは、独立して、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化３９】
2012510525.tif 000044
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択され（式中、
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｖは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく、
【化４０】
2012510525.tif 000045
は、フェニル残基上にヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ａおよびｂは、独立して、１、２、または３であり、
ｃおよびｄは、独立して、１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であり、
ｋは０、１、または２であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
各ＡおよびＡ’に対して、ＢはＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡまたはＡ’が
【化４１】
2012510525.tif 000046
である場合、Ａ−Ｂ−Ａ’は、
【化４２】
2012510525.tif 000047
のいずれかであり得る）；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルおよび（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい）４〜８員環からなる群から選択され（式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの各々は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルまたは（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい）４〜８員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合する）；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−Ｃ（Ｒ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である。）
【００３４】
第五の態様の第一の実施形態において、各
【化４３】
2012510525.tif 000048
は、独立して、
【化４４】
2012510525.tif 000049
からなる群から選択され、式中、＊はこの化合物の残部の結合点を示し、各フェニル残基は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含む。
【００３５】
第五の態様の第二の実施形態において、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化４５】
2012510525.tif 000050
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択される。
【００３６】
第五の態様の第三の実施形態において、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化４６】
2012510525.tif 000051
からなる群から選択される。
【００３７】
第五の態様の第四の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化４７】
2012510525.tif 000052
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【００３８】
本発明の第六の態様において、第二〜第五の態様のいずれかに記載の任意の化合物において、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【００３９】
第六の態様の第一の実施形態において、ＲｃとＲｄまたはＲｅとＲｆの一方が結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【００４０】
第六の態様の第二の実施形態において、ＲｃとＲｄおよびＲｅとＲｆの両方が結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【００４１】
第六の態様の第三の実施形態において、ＲｃとＲｄが結合して、
【化４８】
2012510525.tif 000053
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【００４２】
第六の態様の第四の実施形態において、ＲｅとＲｆが結合して、
【化４９】
2012510525.tif 000054
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【００４３】
本発明の第七の態様において、各Ｒａは、第二〜第六の態様のいずれかに記載の任意の化合物に存在する場合、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−Ｆである。
【００４４】
本発明の第八の態様において、第一〜第七の態様のいずれかに記載の任意の化合物に存在する場合、ＹおよびＹ’の一方はＮである。
【００４５】
第八の態様の第一の実施形態において、ＹおよびＹ’の両方はＮである。
【００４６】
本発明の第九の態様において、第一〜第八の態様のいずれかに記載のＺおよびＺ’は各々１〜３つのアミノ酸である。
【００４７】
第九の態様の第一の実施形態において、これらのアミノ酸はＤ型である。
【００４８】
本発明の第十の態様において、第一〜第九の態様のいずれかに記載のＺおよびＺ’は、各々独立して、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される。
【００４９】
第十の態様の第一の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００５０】
第十の態様の第二の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００５１】
第十の態様の第三の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００５２】
第十の態様の第四の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００５３】
第十の態様の第五の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００５４】
第十の態様の第六の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００５５】
第十の態様の第七の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００５６】
第十の態様の第八の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００５７】
第十の態様の第九の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81である。
【００５８】
第十の態様の第十の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81である。
【００５９】
第十の態様の第十一の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81である。
【００６０】
第十の態様の第十二の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81である。
【００６１】
第十の態様の第十三の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００６２】
第十の態様の第十四の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００６３】
第十の態様の第十五の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００６４】
第十の態様の第十六の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００６５】
第十の態様の第十七の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００６６】
第十の態様の第十八の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００６７】
第十の態様の第十九の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【００６８】
第十の態様の第二十の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｒ8であり、Ｒ7およびＲ8は共に４〜７員環を形成する。
【００６９】
本発明の第十一の態様において、化合物は式ＶＩＩを有する：
【化５０】
2012510525.tif 000055
式中、
【化５１】
2012510525.tif 000056
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を含んでもよく；
ｒは０〜４であり、
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ＡおよびＡ’は、独立して、
【化５２】
2012510525.tif 000057
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され（式中、
ＡまたはＡ’がヘテロアリール基である場合、これは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎおよびｐは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
各ＡおよびＡ’について、
【化５３】
2012510525.tif 000058
は、ＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡおよびＡ’が
【化５４】
2012510525.tif 000059
である場合、
【化５５】
2012510525.tif 000060
は、
【化５６】
2012510525.tif 000061
のいずれかであり得る）；
Ｂ’は
【化５７】
2012510525.tif 000062
であり（式中、
Ｂ’は１〜４つの置換基で任意に置換され、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミド、置換アミノおよび置換オキソからなる群から選択され、
Ｘａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ１−および−ＣＨ２−ＮＲ１−からなる群から選択され（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ＸｂはＣまたはＮのいずれかである）；
ＸおよびＸ’は、各々、存在するか存在しないかのいずれかであり、存在する場合、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である）。
【００７０】
本発明の第十二の態様において、化合物は式ＶＩＩＩを有する：
【化５８】
2012510525.tif 000063
式中、Ｂ’は、
【化５９】
2012510525.tif 000064
からなる群から選択され；
【化６０】
2012510525.tif 000065
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【００７１】
本発明の第十三の態様において、化合物は式ＩＸを有する：
【化６１】
2012510525.tif 000066
式中、Ｂ’は、
【化６２】
2012510525.tif 000067
からなる群から選択され；
【化６３】
2012510525.tif 000068
は、ヘテロ原子として１、２、３、または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【００７２】
本発明の第十四の態様において、化合物は式Ｘを有する：
【化６４】
2012510525.tif 000069
式中、Ｂ’は、
【化６５】
2012510525.tif 000070
からなる群から選択され；
【化６６】
2012510525.tif 000071
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【００７３】
本発明の第十五の態様において、化合物は式ＸＩを有する：
【化６７】
2012510525.tif 000072
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
Ｘａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ1−および−ＣＨ2−ＮＲ1−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【００７４】
本発明の第十六の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
【００７５】
本発明の第十七の態様は、薬剤製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【００７６】
第十七の態様の第一に実施形態において、この薬剤はＣ型肝炎の治療のための薬剤である。
【００７７】
本発明の第十八の態様は、Ｃ型肝炎を治療する方法を提供し、その治療を必要としている患者に、本発明の治療有効量の化合物を投与するステップを含む。
【発明を実施するための形態】
【００７８】
特にはっきり記載されない限り、本明細書および特許請求の範囲を含む本出願において使用される以下の用語は、以下に与えられる定義を有する。本明細書および添付の特許請求の範囲に使用される「１つ（ａ）」、「１つ（ａｎ）」および「１つ（ｔｈｅ）」の単数形は、その内容が特にはっきり指示されない限り、複数の指示対象を含むことが留意されなければならない。標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ
ａｎｄ Ｓｕｎｄｂｅｒｇ（２００７）“Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ５ｔｈ Ｅｄ.”Ｖｏｌｓ.Ａ ａｎｄ Ｂ,Ｓｐｒｉｎｇｅｒ
Ｓｃｉｅｎｃｅ＋Ｂｕｓｉｎｅｓｓ Ｍｅｄｉａ ＬＬＣ,Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを含む参考文献で見つけられ得る。本発明の実施には、特に示されない限り、従来の有機合成化学の方法、質量分析法、クロマトグラフィーの調製方法および分析方法、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術ならびに薬理学を用いるであろう。
【００７９】
本明細書で使用される「アルカノイル」という用語は、置換基として低級アルキル基を有するカルボニル基を意味する。
【００８０】
本明細書で使用される「アルケニル」という用語は、Ｅ型およびＺ型の両方を含み、２〜８個の炭素原子を含む置換されたまたは置換されていない、直鎖ならびに分枝鎖のアルケンラジカルを意味する。アルケニル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００８１】
本明細書で使用される「アルコキシ」という用語は、置換基として低級アルキル基を有する酸素を意図し、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、トリフルオロメトキシなどを含む。これは、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−、−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）１−４−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−４−および−（Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ）１−４−などの２つの離れた酸素原子に結合する二価の置換基も含むが、それらに限定されない。
【００８２】
本明細書で使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、置換基としてアルコキシ基を有するカルボニル基を意味する。
【００８３】
本明細書で使用される「アルキル」という用語は、１〜１５個の炭素原子を含む、置換されたまたは置換されていない、直鎖および分枝鎖のアルキルラジカルを意味する。本明細書で使用される「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖および分枝鎖の両方のアルキルラジカルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどを含む。このアルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００８４】
本明細書で使用される「アルキレン」、「アルケニレン」および「アルキニレン」という用語は、それらが二価である時、すなわち２つの原子に結合している時に、それぞれ「アルキル」基、「アルケニル」基および「アルキニル」基という。
【００８５】
本明細書で使用される「アルキルスルホニル」という用語は、置換基として低級アルキル基を有するスルホニル基を意味する。
【００８６】
本明細書で使用される「アルキニル」という用語は、２〜８個の炭素原子を含む、置換されたまたは置換されていない、直鎖および分枝の炭素鎖を意味し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する。このアルキニルという用語は、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニルなどを含む。アルキニル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００８７】
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、−ＮＲＮ２の構造の基を意味する。
【００８８】
本明細書で使用される「アミノ酸」という用語は、Ｄ型またはＬ型のいずか一方の
【化６８】
2012510525.tif 000073
の構造の基を意味し、以下の２０種類の「標準的」アミノ酸を含むが、それらに限定されない：イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニン、スレオニン、トリプトファン、バリン、アラニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、プロリン、セリン、チロシン、アルギニンおよびヒスチジン。本発明は、当業者に知られるＤ型アミノ酸、β―アミノ酸、側鎖を有するアミノ酸、および全ての非天然アミノ酸も含むが、それらに限定されない。
【００８９】
本明細書で使用される「アラルキル」という用語は、置換基として芳香族基を有する低級アルキル基を意味し、この芳香族基は置換されてもよくまたは置換されなくてもよい。このアラルキル基は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００９０】
本明細書で使用される「アリール」、「芳香族基」または「芳香族環」という用語は、置換されたまたは置換されていない、単環および複数の芳香族基（例えば、フェニル、ピリジルおよびピラゾールなど）ならびに多環式の環系（ナフチルおよびキノリニルなど）を意味する。多環式の環は２つ以上の環を有してもよく、その中で２つの原子が、２つの隣接している環（これらの環は「結合」している）に共通しており、ここで、環の少なくとも１つが芳香族であり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環および／またはヘテロアリールであり得る。このアリール基は、ハロゲン、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、−ＳｉＲ３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００９１】
本明細書で使用される「アリールスルホニル」という用語は、置換基としてアリール基を有するスルホニル基を意味する。この用語は、一価および多価のアリール（例えば、二価のアリール）を含むと意図されるが、それらに限定されない。
【００９２】
本明細書で使用される「カルバモイル」という用語は、
【化６９】
2012510525.tif 000074
の構造の基を意味する。
【００９３】
本明細書で使用される「カルボニル」という用語は、
【化７０】
2012510525.tif 000075
の構造の基を意味する。
【００９４】
本明細書で使用される「カルボキシル」という用語は、
【化７１】
2012510525.tif 000076
の構造の基を意味する。
【００９５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」という用語は、３〜１２個の炭素原子を含む、置換されたまたは置換されていない環式アルキルラジカルを意味し、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを含む。この「シクロアルキル」という用語は、２つの環を有する多環系も含み、その中で２つ以上の原子は２つの隣接している環（これらの環は「結合」している）に共通している。このシクロアルキル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００９６】
本明細書で使用される「シクロアルケニル」という用語は、４〜１２個の炭素原子を含む、置換されたまたは置換されていない環式アルケニルラジカルを意味し、その中で、２つの環炭素間に少なくとも１つの二重結合があり、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどを含む。この「シクロアルケニル」という用語は、２つの環を有する多環系も含み、その中で２つ以上の原子は２つの隣接している環（これらの環は「結合」している）に共通している。このシクロアルケニル基は、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、リン酸、ホスホン酸、アルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールから選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【００９７】
本明細書で使用される「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。
【００９８】
本明細書で使用される「ヘテロアルキル」という用語は、１つ以上のヘテロ原子を有するアルキルを意味する。
【００９９】
「ヘテロ原子」という用語は、特に環系の中で、Ｎ、ＯおよびＳをいう。
【０１００】
本明細書で使用される「複素環基」、「複素環」または「複素環式環」という用語は、環員として少なくとも１つのヘテロ原子を有する、置換されたもしくは置換されていない芳香族環および非芳香族環のラジカルを意味する。好ましい複素環基は、５〜６個の環原子を含む複素環基であり、これは少なくとも１つのヘテロ原子を含み、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノなどの環状アミン、およびテトラヒドロフラン、テトロヒドロピランなどの環状エーテルを含む。「ヘテロアリール」基とも呼ばれる芳香族複素環基は、１〜３つのヘテロ原子を含み得る単環のヘテロ−芳香族基、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、オキソジアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンなどを意味する。ヘテロアリールという用語は、２つ以上の環を有する多環式ヘテロ−芳香族系も含み、その中で、２つ以上の原子は２つの隣接している環（こえらの環は「結合」している）に共通しており、少なくとも環の１つがヘテロアリールであり、例えば、他の環はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、複素環および／またはヘテロアリールであり得る。多環式ヘテロ芳香族系の例として、キノリン、イソキノリン、シンノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、プリン、ベンゾトリアゾール、ピロールピリジン、ピラゾロピリジンなどが挙げられる。この複素環基は、ハロ、アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｏ−Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）２、−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＲＮ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−ＳＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ)２、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）２、−ＳＯＲ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯ３Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＮ）２、−ＳｉＲ３、−Ｐ（Ｏ）Ｒ、リン酸、ホスホン酸、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されてもよい。
【０１０１】
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、二重結合で結合する酸素原子を意味する。
【０１０２】
「医薬的に許容可能な」または「薬理学的に許容可能な」とは、生物学的にまたは他の方法で望ましい物質を意味し、すなわち、いかなる望ましくない生物学的作用を引き起こさず、または含まれる組成物の任意の構成要素と有害な方法で相互作用することなく、この物質は個人に投与され得る。
【０１０３】
「医薬的に許容可能な塩」とは本発明の化合物の塩をいい、これは、一般に、医薬的使用に許容可能であると当業で理解される対イオンで作られ、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する。かかる塩には、以下が含まれる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸で形成される酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第３級ブチル酢酸、ラウリルスルホン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸で形成される酸付加塩；または（２）親化合物の中に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンまたはアルミニウムイオン）によって置換される時に形成される塩；もしくは、親化合物の中に存在する酸性プロトンが、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリノ、ピペリジン、ジメチルアミン、ジエチルアミンなどの有機塩基と共に配位する時に形成される塩。アルギン酸塩などのアミノ酸の塩およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ
ｅｔ ａｌ.,１９７７,Ｊ.Ｐｈａｒｍ. Ｓｃｉ.６６：１−１９参照）。
【０１０４】
本明細書で使用される「リン酸」および「ホスホン酸」という用語は、それぞれ以下の構造を有する部分をいう：
【化７２】
2012510525.tif 000077
【０１０５】
「塩」および「水和物」という用語は、溶解性、嗜好性、吸収、分布、代謝および排出などの、化合物の物理的特性または薬物動態学的特性に好ましい影響を与える化合物の水和型をいう。当業者が選択に際し考慮にいれる可能性のある、本来、より実用的な他の要因には、得られるバルク薬剤の原料のコスト、結晶化の容易さ、収量、安定性、溶解性、吸湿性、流動性および製造可能性が含まれる。
【０１０６】
本明細書で使用されるスルホンアミドという用語は、
【化７３】
2012510525.tif 000078
の構造を有する基を意味する。
【０１０７】
本明細書で使用される「スルホン酸」という用語は、
【化７４】
2012510525.tif 000079
の構造を有する基を意味し、式中、Ｒ５は、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
【０１０８】
本明細書で使用される「スルホニル」という用語は、
【化７５】
2012510525.tif 000080
の構造を有する基を意味する。
【０１０９】
本明細書で使用される「置換スルホニル」という用語は、
【化７６】
2012510525.tif 000081
の構造を有する基を意味し、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニルを含むが、それらに限定されない。
【０１１０】
本明細書で使用される「チオカルボニル」という用語は、酸素原子が硫黄原子で置換されたカルボニルを意味する。
【０１１１】
各Ｒは、独立して、水素、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミド、置換アミノ、および置換オキソから選択される。
【０１１２】
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択される。２つのＲＮはＣ、Ｏ、ＮまたはＳと共に取り込まれてもよく、２つのＲＮがそれらに結合すると、５〜７員環を形成し、これはさらにヘテロ原子を任意に含んでもよい。
【０１１３】
本発明の化合物は、ＨＣＶ、具体的にはＨＣＶのＮＳ５Ａタンパク質の活性を阻害するまたは減少させるために使用され得る。これらの事情において、ＮＳ５Ａタンパク質の活性の阻害および減少とは、細胞または患者が試験化合物で治療されない対照実験に対して測定される活性のレベルが低いことをいう。具体的な態様において、測定される活性の阻害または減少は、少なくとも１０％の減少または阻害である。測定される活性の減少または阻害が少なくとも２０％、５０％、７５％、９０％もしくは１００％、またはそれらの間の任意の数であることが特定の適用に好ましいと当業者は認めるであろう。
【０１１４】
第一の態様において、式Ｉの化合物を提供する：
【化７７】
2012510525.tif 000082
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化７８】
2012510525.tif 000083
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択され（式中、
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｖは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく、
【化７９】
2012510525.tif 000084
は、フェニル残基上にヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ａおよびｂは、独立して、１、２、または３であり、
ｃおよびｄは、独立して、１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して、０、１、２または３であり、
ｋは０、１または２であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
各ＡおよびＡ’に対して、ＢはＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡまたはＡ’が
【化８０】
2012510525.tif 000085
である場合、Ａ−Ｂ−Ａ’は、
【化８１】
2012510525.tif 000086
のいずれかであり得る）；
Ｂは、Ｑまたは
【化８１−２】
2012510525.tif 000087
であり、各Ｑは、独立して、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、複素環、アリール基またはヘテロアリール基からなる群から選択され、ただし、Ｂが
【化８１−３】
2012510525.tif 000088
である時、唯一１つのＱは６員の芳香族環であり、ただし、Ｂが
【化８１−４】
2012510525.tif 000089
である場合、多環式のＱはいずれも、この多環体の唯一1つの環を介してこの分子の残部と結合し；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルおよび（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい）４〜８員環からなる群から選択され（式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの各々は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルまたは（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい）４〜８員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合する）；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−Ｃ（Ｒ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である。）
【０１１５】
本発明の化合物は、Ｉの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１１６】
第一の態様の第一の実施形態において、各Ｑは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から各々独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、Ｑが芳香族ではない場合、Ｑはオキソで任意に置換される。
【０１１７】
第一の態様の第二の実施形態において、各Ｑは、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＦ3または−Ｆで任意に置換される。
【０１１８】
第一の態様の第三の実施形態において、Ｂは、
【化８２】
2012510525.tif 000090
からなる群から選択される：
式中、
【化８３】
2012510525.tif 000091
は、二価のアリール基またはヘテロアリール基であり、結合パターンを変えることで多環式であってもよく；
Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく；
各ｒおよびｓは、独立して、０、２、３、または４であり；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、水酸基、ハロゲン、またはオキソである。
【０１１９】
第一の態様の第四の実施形態において、
【化８４】
2012510525.tif 000092
は、存在する時、
【化８５】
2012510525.tif 000093
からなる群から選択され、式中、＊は、この化合物の残部の結合点を示し、各フェニル残基は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含む。
【０１２０】
第一の態様の第五の実施形態において、各Ｒａは、存在する場合、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨＦ2、−ＣＦ3または−Ｆである。
【０１２１】
第一の態様の第六の実施形態において、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化８６】
2012510525.tif 000094
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択される。
【０１２２】
第一の態様の第七の実施形態において、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化８７】
2012510525.tif 000095
からなる群から選択される。
【０１２３】
第一の態様の第八の実施形態において、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【０１２４】
第一の態様の第九の実施形態において、ＲｃとＲｄまたはＲｅとＲｆの一方または両方が任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【０１２５】
第一の態様の第十の実施形態において、ＲｃとＲｄが結合して、
【化８８】
2012510525.tif 000096
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【０１２６】
第一の態様の第十一の実施形態において、ＲｅとＲｆが結合して、
【化８９】
2012510525.tif 000097
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【０１２７】
本発明の第二の態様において、化合物は式ＩＩＩを有する：
【化９０】
2012510525.tif 000098
式中、Ａは、
【化９１】
2012510525.tif 000099
からなる群から選択され；
Ａ’は、
【化９２】
2012510525.tif 000100
−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−からなる群から選択され、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択され；
【化９３】
2012510525.tif 000101
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３、または４からなる群から選択される。
【０１２８】
本発明の化合物は、ＩＩＩの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１２９】
第二の態様の第一の実施形態において、Ａ’は、
【化９４】
2012510525.tif 000102
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−、または−（ＣＲ2）ｎ−Ｎ（ＲＮ）Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０１３０】
第二の態様の第二の実施形態において、Ａ’は
【化９５】
2012510525.tif 000103
である。
【０１３１】
第二の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＩＩＩａを有する：
【化９６】
2012510525.tif 000104
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０１３２】
本発明の化合物は、ＩＩＩａの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１３３】
第二の態様の第四の実施形態において、化合物は式ＩＩＩを有し、式中、Ａ’は、
【化９７】
2012510525.tif 000105
からなる群から選択される。
【０１３４】
第二の態様の第五の実施形態において、化合物は式ＩＩＩｂを有する：
【化９８】
2012510525.tif 000106
式中、Ａは、
【化９９】
2012510525.tif 000107
からなる群から選択され；
Ａ’は、
【化１００】
2012510525.tif 000108
からなる群から選択され；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０１３５】
本発明の化合物は、ＩＩＩｂの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１３６】
本発明の第三の態様において、化合物は式ＩＶを有する：
【化１０１】
2012510525.tif 000109
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１０２】
2012510525.tif 000110
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択され；
【化１０３】
2012510525.tif 000111
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４であり；
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、水酸基、ハロゲン、またはオキソであり；
ｓは０、１、２、３、４、５、または６であり；
Ｘ１およびＸ２の各々は、独立して、ＣまたはＮである。
【０１３７】
本発明の化合物は、ＩＶの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１３８】
第三の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化１０４】
2012510525.tif 000112
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０１３９】
第三の態様の第二の実施形態において、化合物は式ＩＶａを有する：
【化１０５】
2012510525.tif 000113
【０１４０】
本発明の化合物は、ＩＶａの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１４１】
第三の態様の第三の実施形態において、化合物は式ＩＶｂを有する：
【化１０６】
2012510525.tif 000114
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０１４２】
本発明の化合物は、ＩＶｂの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１４３】
本発明の第四の態様において、化合物は式Ｖを有する：
【化１０７】
2012510525.tif 000115
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１０８】
2012510525.tif 000116
−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ2）ｐ−、−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択され；
Ｘ３は、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ１−および−ＣＨ２−ＮＲ１−からなる群から選択され（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択される）；
【化１０９】
2012510525.tif 000117
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは、０、１、２、３または４である。
【０１４４】
本発明の化合物は、Ｖの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１４５】
第四の態様の第一の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化１１０】
2012510525.tif 000118
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０１４６】
第四の態様の第二の実施形態において、化合物は式Ｖａを有する：
【化１１１】
2012510525.tif 000119
【０１４７】
本発明の化合物は、Ｖａの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１４８】
第四の態様の第三の実施形態において、化合物は式Ｖｂを有する：
【化１１２】
2012510525.tif 000120
式中、ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択される。
【０１４９】
本発明の化合物は、Ｖｂの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１５０】
本発明の第五の態様において、化合物は式ＶＩを有する：
【化１１３】
2012510525.tif 000121
式中、各
【化１１４】
2012510525.tif 000122
は、独立して、二価のアリール基またはヘテロアリール基であり、結合パターンを変えることで多環式であってもよく；
各ｒは、独立して、０、１、２、３、または４であり；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化１１５】
2012510525.tif 000123
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択され（式中、
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｖは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく、
【化１１６】
2012510525.tif 000124
は、フェニル残基上にヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ａおよびｂは、独立して、１、２、または３であり、
ｃおよびｄは、独立して、１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であり、
ｋは０、１または２であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
各ＡおよびＡ’に対して、ＢはＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡまたはＡ’が
【化１１７】
2012510525.tif 000125
である場合、Ａ−Ｂ−Ａ’は、
【化１１８】
2012510525.tif 000126
のいずれかであり得る）；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルおよび（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい）４〜８員環からなる群から選択され（式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆの各々は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルまたは（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい）４〜８員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合する）；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−Ｃ（Ｒ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である。）
【０１５１】
本発明の化合物は、ＶＩの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１５２】
第五の態様の第一の実施形態において、各
【化１１９】
2012510525.tif 000127
は、独立して、
【化１２０】
2012510525.tif 000128
からなる群から選択され、式中、＊はこの化合物の残部の結合点を示し、各フェニル残基は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含む。
【０１５３】
第五の態様の第二の実施形態において、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化１２１】
2012510525.tif 000129
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択される。
【０１５４】
第五の態様の第三の実施形態において、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、
【化１２２】
2012510525.tif 000130
からなる群から選択される。
【０１５５】
第五の態様の第四の実施形態において、ＡおよびＡ’は、各々独立して、
【化１２３】
2012510525.tif 000131
または−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−である。
【０１５６】
本発明の第六の態様において、第二〜第五の態様のいずれかに記載の任意の化合物において、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキルおよびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【０１５７】
第六の態様の第一の実施形態において、ＲｃとＲｄまたはＲｅとＲｆの一方が結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【０１５８】
第六の態様の第二の実施形態において、ＲｃとＲｄおよびＲｅとＲｆの両方が結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環と任意に結合する。
【０１５９】
第六の態様の第三の実施形態において、ＲｃとＲｄが結合して、
【化１２４】
2012510525.tif 000132
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【０１６０】
第六の態様の第四の実施形態において、ＲｅとＲｆが結合して、
【化１２５】
2012510525.tif 000133
からなる群から選択される複素環結合環系を形成し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択される。
【０１６１】
本発明の第七の態様において、各Ｒａは、第二〜第六の態様のいずれかに記載の任意の化合物に存在する場合、独立して、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３、または−Ｆである。
【０１６２】
本発明の第八の態様において、第一〜第七の態様のいずれかに記載の任意の化合物に存在する場合、ＹおよびＹ’の一方はＮである。
【０１６３】
第八の態様の第一の実施形態において、ＹおよびＹ’の両方はＮである。
【０１６４】
本発明の第九の態様において、第一〜第八の態様のいずれかに記載のＺおよびＺ’は各々１〜３つのアミノ酸である。
【０１６５】
第九の態様の第一の実施形態において、これらのアミノ酸はＤ型である。
【０１６６】
本発明の第十の態様において、第一〜第九の態様のいずれかに記載のＺおよびＺ’は、各々独立して、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される。
【０１６７】
第十の態様の第一の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１６８】
第十の態様の第二の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１６９】
第十の態様の第三の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１７０】
第十の態様の第四の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１７１】
第十の態様の第五の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１７２】
第十の態様の第六の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１７３】
第十の態様の第七の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１７４】
第十の態様の第八の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１７５】
第十の態様の第九の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81である。
【０１７６】
第十の態様の第十の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81である。
【０１７７】
第十の態様の第十一の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81である。
【０１７８】
第十の態様の第十二の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81である。
【０１７９】
第十の態様の第十三の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１８０】
第十の態様の第十四の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１８１】
第十の態様の第十五の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１８２】
第十の態様の第十六の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１８３】
第十の態様の第十七の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１８４】
第十の態様の第十八の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１８５】
第十の態様の第十九の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8である。
【０１８６】
第十の態様の第二十の実施形態において、ＺおよびＺ’の一方または両方は、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ42）ｎ−ＮＲ7−Ｒ8であり、Ｒ7およびＲ8は共に４〜７員環を形成する。
【０１８７】
本発明の第十一の態様において、化合物は式ＶＩＩを有する：
【化１２６】
2012510525.tif 000134
式中、
【化１２７】
2012510525.tif 000135
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を含んでもよく；
ｒは０〜４であり、
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ＡおよびＡ’は、独立して、
【化１２８】
2012510525.tif 000136
−（ＣＲ2）ｎ−Ｏ−（ＣＲ2）ｐ−および−（ＣＲ2）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ2）ｐ−からなる群から選択され（式中、
ＡまたはＡ’がヘテロアリール基である場合、これは、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換され、
ｎおよびｐは、独立して、０、１、または２であり、
各Ｒは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
各ＡおよびＡ’について、
【化１２９】
2012510525.tif 000137
は、ＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡおよびＡ’が
【化１３０】
2012510525.tif 000138
である場合、
【化１３１】
2012510525.tif 000139
は、
【化１３２】
2012510525.tif 000140
のいずれかであり得る）；
Ｂ’は
【化１３３】
2012510525.tif 000141
であり（式中、
Ｂ’は１〜４つの置換基で任意に置換され、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミド、置換アミノおよび置換オキソからなる群から選択され、
Ｘａは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ１−および−ＣＨ２−ＮＲ１−からなる群から選択され（式中、Ｒ１は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
ＸｂはＣまたはＮのいずれかである）；
ＸおよびＸ’は、各々、存在するか存在しないかのいずれかであり、存在する場合、独立して、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である）。
【０１８８】
本発明の化合物は、ＶＩＩの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１８９】
本発明の第十二の態様において、化合物は式ＶＩＩＩを有する：
【化１３４】
2012510525.tif 000142
式中、Ｂ’は、
【化１３５】
2012510525.tif 000143
からなる群から選択され；
【化１３６】
2012510525.tif 000144
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【０１９０】
本発明の化合物は、ＩＸの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１９１】
本発明の第十三の態様において、化合物は式ＩＸを有する：
【化１３７】
2012510525.tif 000145
式中、Ｂ’は、
【化１３８】
2012510525.tif 000146
からなる群から選択され；
【化１３９】
2012510525.tif 000147
は、ヘテロ原子として１、２、３、または４つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【０１９２】
本発明の化合物は、ＩＸの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１９３】
本発明の第十四の態様において、化合物は式Ｘを有する：
【化１４０】
2012510525.tif 000148
式中、Ｂ’は、
【化１４１】
2012510525.tif 000149
からなる群から選択され；
【化１４２】
2012510525.tif 000150
は、ヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
ＸおよびＸ’は、各々独立して、１つの結合、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）１−２−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）１−２−および−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１）−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルバモイルおよび置換スルホニルからなる群から選択され；
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【０１９４】
本発明の化合物は、Ｘの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１９５】
本発明の第十五の態様において、化合物は式ＸＩを有する：
【化１４３】
2012510525.tif 000151
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され；
ｒは０、１、２、３または４であり；
Ｘａは、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）2−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ1−および−ＣＨ2−ＮＲ1−からなる群から選択され、Ｒ１は水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、およびＣ１〜Ｃ８ヘテロアルキルからなる群から選択され、
各Ｒ８は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され；
各Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択される。
【０１９６】
本発明の化合物は、ＸＩの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１９７】
本発明のさらなる態様において、式ＸＩＩの化合物を提供する：
【化１４４】
2012510525.tif 000152
式中、ＡおよびＡ’は、独立して、単結合、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−、−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｓ（Ｏ）ｋ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＲ２）ｐ−および−（ＣＲ２）ｎ−Ｎ（ＲＮ）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（ＣＲ２）ｐ−ならびに（
【化１４５】
2012510525.tif 000153
からなる群から選択される）ヘテロアリール基からなる群から選択され（式中、
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｙ１、Ｙ２およびＺ１は、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｘ２はＮＨ、ＯまたはＳであり、
Ｖは−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく、
【化１４６】
2012510525.tif 000154
は、フェニル残基上にヘテロ原子として１つまたは２つの窒素を任意に含み、
ヘテロアリール基の炭素は、各々独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ヘテロアリール基の窒素は、存在する場合、各々独立して、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからからなる群から選択される置換基で任意に置換され、
ａおよびｂは、独立して、１、２、または３であり、
ｃおよびｄは、独立して、１または２であり、
ｎおよびｐは、独立して０、１、２または３であり、
ｋは０、１または２であり、
各Ｒは、独立して、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各ＲＮは、独立して、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、および置換スルホンアミドからなる群から選択され、
各ＡおよびＡ’に対して、ＢはＡおよびＡ’のいずれか一方の側に結合してもよく、その結果、ＡまたはＡ’が
【化１４７】
2012510525.tif 000155
である場合、Ａ−Ｂ−Ａ’は、
【化１４８】
2012510525.tif 000156
のいずれかであり得る）；
Ｂは、
【化１４９】
2012510525.tif 000157
からなる群から選択され（式中、
【化１５０】
2012510525.tif 000158
は、二価のアリール基またはヘテロアリール基であり、結合パターンを変えることで多環式であってもよく；
Ｖは−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−、−（ＣＨ２）ａ−Ｎ（ＲＮ）−（ＣＨ２）ｂ−または−（ＣＨ２）ａ−Ｏ−（ＣＨ２）ｂ−であり、ａおよびｂは、独立して、０、１、２、または３であり、ただしａおよびｂは両方とも０ではなく；
Ｘ１はＣＨ２、ＮＨ、ＯまたはＳであり、
各Ｙ１は、独立して、ＣＨまたはＮであり、
各ｒおよびｓは、独立して、０、１、２、３または４であり；
各Ｒａは、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、置換スルホン酸、置換スルホンアミドおよび置換アミノからなる群から選択され、
各Ｒｂは、独立して、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、水酸基、ハロゲンおよびオキソである）；
Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、各々独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキルおよび（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであってもよい）４〜８員環からなる群から選択され（式中、
各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、およびＲｆの各々は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、アラルキル、または（シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールもしくはアリールであってもよい）４〜８員環により任意に置換されてもよく、各ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、Ｎ、ＯまたはＳであり、
ＲｃとＲｄは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合し、
ＲｅとＲｆは任意に結合して４〜８員の複素環を形成し、これは、別の３〜６員の複素環またはヘテロアリール環と任意に結合する）；
ＹおよびＹ’は、各々独立して、炭素または窒素であり；
ＺおよびＺ’は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、１〜３つのアミノ酸、−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−Ｃ（Ｒ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ7−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8、および−［Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−ＮＲ5−（ＣＲ42）ｔ］ｕ−Ｕ−（ＣＲ42）ｔ−Ｏ−（ＣＲ42）ｔ−Ｒ8からなる群から選択される（式中、
Ｕは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、および−Ｓ（Ｏ）2−からなる群から選択され、
各Ｒ４、Ｒ５およびＲ７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｓ）−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ81、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−Ｒ812、−Ｓ（Ｏ）2−Ｒ81および−Ｓ（Ｏ）2−Ｎ−Ｒ812からなる群から選択され、各Ｒ81は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリールおよびアラルキルからなる群から選択され、
任意に、Ｒ７およびＲ８は共に４〜７員環を形成し、
各ｔは、独立して、０、１、２、３、または４であり、
ｕは０、１、または２である。）
【０１９８】
本発明の化合物は、ＸＩＩの医薬的に許容可能な塩および光学的に純粋な鏡像異性体、ラセミ化合物またはそれらのジアステレオマーの混合物を含む。
【０１９９】
本発明の化合物を、以下の様々な合成スキームで示される合成経路および合成手段によって調製する。以下のスキームに示される合成経路を図解の目的で開示し、工程を制限するように解釈されることを意図せず、任意の他の方法によって具体化される化合物を作る。当業者は、本発明の化合物の調製に多数の方法が利用可能であることを理解するであろう。これらの化合物を、構造的に類似の化合物産生のための、化学分野において知られる工程を含む工程によって、または本明細書記載の新規の工程によって調製してもよい。一般的な方法の1つに、中心骨格を構築した後、２つの末端の段階的な官能基変換を行うか、それらを同時に行うことが含まれる。２つの末端に差動的に官能性をもたせるために、いくつかのオルトゴナル（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ）な官能基の保護法および脱保護法を用いる（Ｔ.Ｗ.Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ.Ｇ.Ｍ.Ｗｕｔｔｓ,Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ,Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ,３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ,１９９９）。別の合成方法は、分子の２等分の構築を別々に行い、合成の終わり頃にそれらを結合させる。クロスカップリング法は、炭素−炭素結合を連結させるためのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａ、Ｓｕｚｕｋｉ−Ｍｉａｙｕｒａ、またはＳｔｉｌｌｅの反応などの条件を用いる。炭素−窒素結合によって結合する骨格中心部については、一般的に、それらの合成は芳香族求核置換反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄクロスカップリング反応、またはＭａクロスカップリング反応を利用する。中心部のいずれかの一方の側にある官能基、一般的に、アミンおよびカルボキシル基は、大抵、必要に応じて、オルトゴナルに保護され、選択的なさらなる操作を可能にする。
【０２００】
以下の略語を、本出願の中で使用する。
ＡＣＮ→アセトニトリル
ａｑ→水性
Ｂｎ→ベンジル
ＢｎＯＨ＋→ベンジルアルコール
Ｂｏｃ→ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＥ→ジクロロエタン
ＤＣＭ→ジクロロメタン
ＤＩＥＭ（ＤＩＰＥＡ）→ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ→Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ→１，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ→Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ→ジメチルスルホキシド
ＤＭＴＭＭ→４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド
ＤＰＰＡ→ジフェニルホスホリルアジド
ＤＴＴ→ジチオスレイトール
ＥＤＣ→エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＤＣＩ→１−エチル−３−[３−（ジメチルアミノ）プロピル]カルボジイミド塩酸塩
ＥＤＴＡ＋→エチレンジアミン四酢酸
ＥＳＩ→エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ３Ｎ、ＴＥＡ→トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ、ＥｔＡｃ→酢酸エチル
ＥｔＯＨ→エタノール
ｇ→グラム
ｈ→時間
ＨＢＴＵ→Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩
ＨＯＢｔ→１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＩＣ５０→測定される活性において５０％の減少を引き起こす阻害剤の濃度
ＬＡＨ→水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ→リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣＭＳ→液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＩ→ヨウ化メチル
ＭｅＯＨ→メタノール
ｍｉｎ→分
ｍｍｏｌ→ミリモル
ＮＭＭ→４−メチルモルホリン
ＮＭＰ→Ｎ−メチルピロリジノン
ＰＧ→保護基
ＰＴＴ→三臭化フェニルトリメチル
Ｐｙ→ピリジン
ｒｔ→常温
ＴＥＡ→トリエチルアミン
Ｔｆ→トリフルオロメタンスルホン酸塩
ＴＦＡ→トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ→トリフルオロ酢酸無水物
ＴＨＦ→テトラヒドロフラン
ＴＬＣ→薄層クロマトグラフィー
【０２０１】
実施例１−一般合成
【化１５１】
2012510525.tif 000159
スキーム１−１および１−２は、アリール−炭素環中心骨格（Ｂ）を調製するための様々な方法および分子のいずれかの端の選択的官能化を可能にするために分子の２つの端をどのように構築させることができるかを示す。
【化１５２】
2012510525.tif 000160
【化１５３】
2012510525.tif 000161
【０２０２】
スキーム１−３は、炭素−窒素結合を介して結合された中心構造の調製の概要を示す。窒素アリール化は、いくつかの方法のうちの１つを用いて達成される。１つの実施形態では、Ａ−１７におけるアセトフェノン部分およびＶ基は、Ａ−１９部分のさらなる導入のために、Ａ−１８にあるようなブロモケトンに順次変換させることができる。Ａ−１５とＡ−１６の間のＡ−１７へのカップリングは、求核芳香族置換法を表す。使用される他の方法としてはＢｕｃｈｗａｌｄまたはＭａカップリング(J. Org. Chem. 2005, 70, 164)、例えば、Ａ−１５のＡ−２０とのＢ−６への、Ａ−１５のＡ−２２とのＢ−７への、Ａ−２１のＡ−２２とのＢ−８へのカップリングが挙げられる。Ｖがカルボキシレートである場合、アミド結合を介して延長させることができる。例としてＢ−６を取り上げると、カルボキシレートはＣｕｒｔｉｓ転位を受けアミンとなることができ、これは次に、アミドに変換され得る（Ｂ−６からＢ−９へ）。また、カルボキシレートは、ピロリジン−２−イルメタンアミンの保護形態と反応する場合、加水分解され、Ｂ−１０に変換され得る。このスキームで概要が示された方法は、本明細書で記載される他のスキームにおいてさらに示されている。
【化１５４】
2012510525.tif 000162
【０２０３】
スキーム１−４は、例として骨格Ｂ−１を用いたさらなる官能基変換のための方法のいくつかを示す。適切に保護されたＢ−１から開始して、窒素保護基ＰおよびＰ’を同時に除去し、Ｂ−１ａを提供することができる。Ｂ−１ａを、好適に保護されたアミノ酸と共に標準のペプチドカップリング条件下、例えばＨＡＴＵおよび第３アミン塩基、例えばＨuｎｉｇ塩基で処理すると、二重に結合された生成物Ｂ−１ｂが得られる。典型的には、Ｐは保護基、例えば、Ｂｏｃ−、Ｃｂｚ−、Ｔｒｏｃ−などを表す。Ｐはまた、この位置を対象とする他のアルキル、アシル、アルコキシルカルボニル、アルキルアミノカルボニル基とすることができる。Ｐが除去可能な基の１つである場合、それが除去されると、自由なアミノ基がさらに誘導体化されＢ−１ｃが得られる。キャップ基の定義はＰおよびＰ’である。保護基ＰおよびＰ’は選択的に除去することができ、Ｂ−１からＢ−１ｄの場合のように、Ｂ−１において２つのアミノ基の１つが自由になる。当業者は、Ｐ基を保存したままＰ’基を脱保護させ、Ｂ−１ｄなどの別の構造を得ることができることを理解するであろう。Ｂ−１ｄの自由アミノ基は別の適切に官能化されたアミノ酸と結合され、Ｂ−１ｅが得られる。選択的脱保護および官能化のこの過程を繰り返した場合、化合物Ｂ−１ｆが得られる。Ｂ−１ｆに新たに導入されるアミノ酸はその分子の左側の残基と同じとすることができ、または異なるものとすることができる。Ｂ−１ｆから、様々な化合物（Ｂ−１ｇの一般式を有する）が、様々に官能化された末端部分を有するように調製される。
【０２０４】
別の実施形態では、主張される骨格の構築において使用されるいくつかの重要な中間体が下記スキームにおいて示される。
【化１５５】
2012510525.tif 000163
【０２０５】
一例としてＬ−プロリンに基づく構造を用いたスキーム１−５は、本発明における様々なより進んだ中間体の構築のために使用されるいくつかの重要なイミダゾール中間体の合成を説明する(参考文献: a. Polyhedron 2005, 24, 2625, b. ＷＯ２００８／０２１９２７号)。容易に入手可能なＬ−プロリンアルデヒドを、グリオキサールと水酸化アンモニウムの存在下で反応させることによりイミダゾールＡ−２４に変換させる。モノハロゲン化（臭素化またはヨウ素化）は、連続２工程、すなわち、非選択的ジハロゲン化、続く２つのハロゲン原子のうちの１つの選択的除去を介して最もよく達成され、Ａ−２６が得られる。さらなる官能化を容易にするために、イミダゾール部分は好ましくはＳＥＭまたは他の保護基により保護される。保護過程は、保護基の位置異性体の混合物を発生させない。しかしながら、そのような混合物は通常、中間体のさらなる反応への反応性に影響しないが、保護基を除去されると１つの化合物となるであろう。ヨード−またはブロモ−イミダゾール中間体Ａ−２７が使用され、示される条件下で、または同様の変換を促進することが知られている条件を使用して、対応するボラートＡ−２８に変換される。同じ中間体Ａ−２７がＳｏｎｏｇｏｓｈｉｒａカップリング条件に供せられる場合、アセチレン化合物Ａ−２８が、塩基を用いたその後の処理後に得られる。アリールイミダゾール中間体、例えばＡ−１およびＢ−３を合成する別の方法としての中間体の使用がスキーム１−１に示されている。これらの様々なビルディングブロックが、下記スキームにおいて示されるように多くの他の様式で使用される。
【化１５６】
2012510525.tif 000164
【０２０６】
別の実施形態では、アリール−イミダゾールおよびベンゾイミダゾールビルディングブロックは、スキーム１−６において記載される経路を用いて合成される（参照：J. Med. Chem. 2008, 51, 5109; 2006, 49, 3774;および2002, 45, 5556)。当業者であれば、フェニル、プロリンおよび窒素上の保護基は、所定の位置で所望の官能性を達成するために置換させてもよいことを認識するであろう。
【化１５７】
2012510525.tif 000165
【０２０７】
別の実施形態では、Ｂ−１〜Ｂ−４およびその他などの骨格の合成のためにスキーム１−１で使用されるビルディングブロックは、スキーム１−７において記載される経路を用いて合成される。Ａ−１ａの調製は、ジメチルビシクロ［２．２．２］オクタン−１，４−ジカルボキシレートから開始し、メチルエステル基の１つは選択的に加水分解され酸となり、これが続いて、ブロモ基に変換され、メチル４−ブロモビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートが得られる。メチル４−ブロモビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボキシレートと置換されたベンゼンとの間のＦｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ反応によりＡ−１ａが得られる（参照：J. Org. Chem. 1970, 35, 917)。化合物Ａ−１ｂは同様に調製される。シクロヘキシル含有化合物、例えばＡ−１ｂおよびＡ−１ｂ’を調製するための別の方法は、ビニルトリフラートとフェニルボロネート（またはボロン酸）との間のクロスカップリング反応を介する。文字Ｖはカルボキシレート基、例えばエトキシルカルボニルまたは保護アミノ基を示し、またはさらに官能化させることができる別の官能基とすることができる。カップリング工程に続き、得られたスチレニル基は保存させることができ（Ａ−１ｂ’）、または水素化条件下で飽和させＡ−１ｂを得ることができる。シクロペンチル類似体Ａ−１ｃは同様の経路により生成させ得る。４炭素類似体が示されるように順に生成される。
【０２０８】
例示的な化合物の合成
下記実施例は本発明の化合物を調製するための例示的な合成方法を提供する。当業者であれば、別の方法もまた有用であることを理解するであろう。本発明の化合物は、従来の有機合成により、当技術分野においてよく知られている開始材料、試薬および反応を用いて生成させることができる。
【０２０９】
以下で使用される試薬および溶媒を、アルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ,Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ,ＵＳＡ）などの商業的供給源から入手することができる。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、ブルカー（Ｂｒｕｋｅｒ）社の４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で記録した。顕著なピークを、多重度（ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ  ｓ、広い一重線）、ヘルツの結合定数およびプロトン数の順に表にする。エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）質量分析を、試料の運搬にＨＰ１ １００ ＨＰＬＣを用いるヒューレット・パッカード社の１１００ＭＳＤエレクトロスプレー質量分析計を用いて行った。質量分析の結果を、電荷に対する質量の比、続いて、最も一般的な原子同位体を含む各イオンの相対存在量（括弧内）またはＭ＋Ｈ（もしくはＭ−Ｈ）イオンの単一のｍ／ｚ値として報告する。同位体のパターンは、全ての場合において、予想される式に対応する。通常、検体を０．１ｍｇ／ｍＬでメタノールに溶解し、運搬溶媒を用いて、５μＬを質量分析計に注入し、１００〜１５００ダルトンを走査した。運搬溶媒として０．１％のギ酸を有する水にアセトニトリルを溶解させたアセトニトリル／水勾配（１０〜９０％）を用いて、全ての化合物を正ＥＳＩモードで分析することができた。運搬溶媒としてアセトニトリル／水に溶解させた２ｍＭのＮＨ４ＯＡｃを用いて、以下に提供する化合物も負ＥＳＩモードで分析することができた。鏡像異性純度の決定には、キラルＨＬＰＣカラム（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ,４．６ｍｍ×１５０ｍｍ）を備えるヒューレット・パッカード社のシリーズ１０５０システムを用い、定組成溶離には、移動相として５：９５イソプロパノール−ヘキサンを用いた。
【０２１０】
ケンブリッジソフト社（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ Ｉｎｃ）のＣｈｅｍＤｒａｗプログラムを用いて、これらの化合物を命名した。
【０２１１】
実施例２−式ＩＶｂの化合物の合成
式ＩＶｂの化合物はスキーム２−１および２−２により生成させることができる。
【化１５８】
2012510525.tif 000166
【化１５９】
2012510525.tif 000167
【化１６０】
2012510525.tif 000168
【０２１２】
工程ａ
スキーム２−３を参照すると、化合物１を、J. Med. Chem. 2007, 50, 6706において記載されている手順に従い化合物１を調製した。
【０２１３】
工程ｂ
ジクロロメタン中の化合物１（１．０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）の試料を、過剰の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液で処理した。ＬＣＭＳにより示されるようにＢｏｃ基の除去が完了した時点で、溶媒を除去し、残渣を真空下で乾燥させた。この材料をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチレンジカルバメート（２）（１．０１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．６０ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）で、室温にて一晩中処理した。溶媒を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、様々な比率のＥｔＯＡｃとヘキサンからなる勾配溶離液を用いて精製し、化合物３を得た（０．５９ｇ、収率７１％）。
【０２１４】
工程ｃ
ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した３（１．３４ｇ、２．６９ｍｍｏｌ、合わせた実行から）の溶液を、過剰の４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液で、室温にて一晩中処理した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をさらに高真空下で乾燥させた。この脱Ｂｏｃ材料の一部（０．３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および水（０．３４ｍＬ）に溶解した。この混合物に、Ｋ２ＣＯ３（０．２７ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、続いてブロモケトン化合物４（０．３３ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、公表された手順に従い調製）を添加した。全混合物を一晩中、加熱し、還流させた。冷却後、反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２を添加し、Ｈ２Ｏおよびブラインでそれぞれ洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、１〜３％ＭｅＯＨを含むＥｔＯＡｃで溶離して精製し、５を得た（０．３２ｇ）。
【０２１５】
工程ｄ
ジオキサン（５ｍＬ）中の化合物５（０．２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．１２ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で１７時間、Ａｒ雰囲気下で撹拌した。その後、反応混合物を濾過した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（５ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をＨ２Ｏで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物６を得た（０．１４ｇ）。
【０２１６】
工程ｅ
ジオキサン（２４ｍＬ）および水（２．４ｍＬ）に溶解した化合物６（０．６４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−ヨード−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．１０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．３７ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を室温にてＡｒ雰囲気下で、順次添加した。８０℃で一晩中Ａｒ雰囲気下で撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を単離し、ブライン洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物８を黄色固体として得た（０．２ｇｍｇ）。
【０２１７】
工程ｆ
化合物８（３４ｍｇ）の試料を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）で、室温にて一晩中処理し、Ｂｏｃ基およびＳＥＭ基を両方とも除去した。水素化分解条件（Ｐｄ／Ｃ、Ｈ２）下でＣｂｚ基を除去した。
【０２１８】
工程ｇ
化合物９（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（０．５ｍＬ／０．５ｍＬ）中、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（２０．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＤＭＴＭＭ（４２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）で処理し、化合物１０を得た。LC-MS (ESI): m/z 829 (M+H)+。
【０２１９】
【化１６１】
2012510525.tif 000169
【０２２０】
工程ａ
スキーム２−４を参照すると、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した１の撹拌溶液（１当量、０．２Ｍ）にＤＩＰＥＡ（１．２当量）を添加した。反応フラスコを水−氷浴で冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（１．１当量）を１０分にわたり徐々に添加した。反応物を０℃で１０分間、その後、ＴＬＣにより決定されるように、シリル化が完了するまで（１．５時間）室温で撹拌した。ＰＴＴ（１ＭのＴＨＦ溶液、１．０５当量）を１０分にわたり添加した。反応物を室温で、ＴＬＣにより判定されるように臭素化が完了するまで（３０分）撹拌した。反応物を１／１（ｖ／ｖ）比のＣＨ２Ｃｌ２とＮａＨＣＯ３間で分配させた。水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物２をさらに精製せずに使用した。
【０２２１】
工程ｂ
ＭｅＣＮに溶解した２（１当量、０．３Ｍ）およびＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１当量．）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮し、乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜７０／３０（ｖ／ｖ）、５段階勾配）により精製し、３を得た。
【０２２２】
工程ｃ
ＭｅＣＮに溶解した４（１当量、０．３Ｍ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１当量）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌した。反応物を濃縮して乾燥させた。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０〜７０／３０（ｖ／ｖ）、５段階勾配）により精製し、５を得た。
【０２２３】
工程ｄ
窒素流を、密閉可能な反応管内のｏ−キシレンに溶解した５（１当量、０．３Ｍ）の溶液に１０分間通気した。ＮＨ４ＯＡｃ（１０当量）を溶液に添加した。反応管を密閉し、１５０℃の油浴に入れた。反応物をこの温度で１時間撹拌し、その後室温まで冷却した。反応管を注意深く開け、その内容物を１：１（ｖ／ｖ）の比を有するＮａ２ＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１（ｖ／ｖ））の間で分配させた。層を分離し、抽出物がＵＶ活性成分を含まなくなるまで（ＴＬＣにより決定される）、水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝５０／５０、２０／８０、および０／１００、その後ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／９９（ｖ／ｖ））により精製し、６を得た。
【０２２４】
工程ｅ
ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ（１／１、ｖ／ｖ）に溶解した６（１当量）の溶液に炭素上のＰｄ（ＯＨ）２（１０％）を添加した。反応フラスコをゴム栓で密閉した後、系を排気し、１ａｔｍ  Ｈ２（２×）で埋め戻した。激しく撹拌させた反応物を室温でＨ２（１ａｔｍ）下、１６時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）５４５パッド（ＥｔＯＨで予め洗浄）を通して濾過し、分離した固体をＥｔＯＨ（５×）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗７を得た。粗生成物をＨ２Ｏに溶解し、その後、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨを約１３に調節することにより、残留ＡｃＯＨを除去した。抽出物が７を含まなくなるまで生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。粗生成物をさらに精製せずに使用した。
【０２２５】
工程ｆ
ＤＭＳＯに溶解した７（１当量、０．３Ｍ）および３（１当量）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２当量）を添加した。反応物を室温で４時間、その後３０℃で１６時間撹拌した。その後、反応物を１：１（ｖ／ｖ）を有するＮａ２ＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１（ｖ／ｖ））の間で分配させた。層を分離し、抽出物がＵＶ活性成分を含まなくなるまで水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１（ｖ／ｖ））で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３３／６７〜０／１００（ｖ／ｖ）、５段階勾配）により精製し、８を得た。
【０２２６】
工程ｇ
窒素流を、密閉可能な反応管内のｏ−キシレンに溶解した８（１当量、０．３Ｍ）の溶液に１０分間通気した。ＮＨ４ＯＡｃ（１０当量）を溶液に添加した。反応管を密閉し、１５０℃の油浴に入れた。反応物をこの温度で１時間撹拌し、その後室温まで冷却した。反応管を注意深く開け、その内容物を１：１（ｖ／ｖ）の比を有するＮａ２ＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１（ｖ／ｖ））の間で分配させた。層を分離し、抽出物がＵＶ活性成分を含まなくなるまで、水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２５／７５〜０／１００、その後ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／９９〜３／９７（ｖ／ｖ））により精製し、９を得た。
【０２２７】
工程ｈ
無水ＥｔＯＨに溶解した９（１当量）の溶液に炭素上のＰｄ（１０％、５０％  Ｈ２Ｏ）を添加した。反応フラスコをゴム栓で密閉した後、系を排気し、１ａｔｍ  Ｈ２（２×）で埋め戻した。激しく撹拌させた反応物を室温でＨ２（１ａｔｍ）下、４時間撹拌した。混合物をＣＥＬＩＴＥ（商標）５４５パッド（ＥｔＯＨで予め洗浄）を通して濾過し、分離した固体をＥｔＯＨ（５×）で洗浄した。濾液を濃縮し、粗１０を得、さらに精製せずに使用した。
【０２２８】
工程ｉ
ＤＭＦに溶解した１０（１当量、０．１Ｍ）およびＮ−Ｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（１当量）の撹拌溶液に、ＤＭＴＭＭ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（１当量）を順次添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、１：１（ｖ／ｖ）の比を有するＮａ２ＣＯ３水溶液とＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１（ｖ／ｖ））の間で分配させた。層を分離し、抽出物がＵＶ活性成分を含まなくなるまで水相をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１０／１（ｖ／ｖ））で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、回転蒸発により濃縮した。残留ＤＭＦを、穏やかな加熱を用いて、バルブツーバルブ（ｂｕｌｂ−ｔｏ−ｂｕｌｂ）蒸留により除去した。残った粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２５／７５、１０／９０、０／１００（ｖ／ｖ）、その後、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝１／９９〜３／９７（ｖ／ｖ））により精製し、１１を得た。
【０２２９】
工程ｊ
化合物１１（１当量）をＴＨＦ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ  １１）で処理し、続いて４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１４ｍＬ／１ｍｍｏｌの１１）を徐々に添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、１２を得た。
【０２３０】
工程ｋ
ＤＭＦに溶解した１２（１当量、０．１Ｍ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（１当量）の撹拌溶液に、ＤＭＴＭＭ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（１当量）を順次添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物をＣ１８−Ｌｕｎａ分取ＨＰＬＣカラム（Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％  ＨＣＯ２Ｈ）上で精製し、化合物１３を白色固体として得た。
【０２３１】
工程ｌ
化合物１３（１当量）をＴＨＦ（７ｍＬ／ｍｍｏｌ）で処理し、続いて４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１４ｍＬ／１３の１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮して乾燥させ、１４を得た。
【０２３２】
工程ｍ
ＤＭＦに溶解した１４（１当量、０．１Ｍ）およびシクロプロパンカルボン酸（１当量）の撹拌溶液に、ＤＭＴＭＭ（１当量）およびＤＩＰＥＡ（１当量）を順次添加した。反応物を室温で、ＬＣ−ＭＳにより決定されるように完了するまで撹拌した。粗反応混合物をＣ１８−Ｌｕｎａ分取ＨＰＬＣカラム（Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％  ＨＣＯ２Ｈ）上で精製し、化合物１５を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3,
300 MHz)δ7.37-7.49 (m, 12H), 7.22 (br s, 1H), 7.19 (br
s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 0.5
Hz, 1H), 5.94 (br d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 6.0 Hz, 1H),
5.39 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.24-5.30 (m, 2H), 3.70-3.82 (m, 2H), 3.68 (s,
3H), 3.14-3.35 (m, 6H), 2.88 (br m, 1H), 2.65-2.78 (m, 2H), 1.75-2.15 (m, 10H),
1.47 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.79 (m, 2H). LC/MS (ESI) m/z 430.9 [(M+2H)/2]+.  HPLC:
Agilent Eclipse XDB-C18 4.6x150 mm, 5μm;１５分にわたり5%-100%; A = H2O+TFA
(0.1%), B = MeCN+TFA (0.1%); 254 nm; 20μL 注入体積。RT=8.17分; 97%純粋。
【化１６２】
2012510525.tif 000170
【０２３３】
スキーム２−６を参照すると、ＣＳ２（４０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１９．５ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に−７８℃で、塩化アセチル（１０．４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を徐々に１０分にわたり添加した。混合物を１５分間激しく撹拌し、シクロヘキセン（１０ｇ、１２２ｍｍｏｌ）を２０分にわたり滴下した。混合物を−２０℃より低い温度で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残渣をベンゼンに再溶解させた。混合物を４０〜５０℃で３〜４時間加熱し、室温まで冷却し、氷およびＨＣｌ（１Ｎ）の混合物に注ぎ入れた。有機層を回収し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、カラム（ヘキサン：酢酸エチル、８：２）上で精製し、１−（４−フェニルシクロヘキシル）エタノン（Ａ１）（９ｇ、収率３７％）を得た。
【０２３４】
工程ｂ
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（５．９ｇ、５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で１−（４−フェニルシクロヘキシル）エタノン（ＤＣＭ中９ｇ）、および塩化アセチル（１０．４ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）を３０分にわたり滴下した。混合物を室温まで１５分間撹拌し、４５℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を氷ＨＣｌ（１Ｎ）中に注ぎ入れた。有機層を回収し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、カラム（ヘキサン：酢酸エチル、８：２）上で精製し、１−（４−（４−アセチルシクロヘキシル）フェニル）エタノン（Ａ２）を２つの異性体の混合物として得た（５ｇ、収率４６％）。
【０２３５】
工程ｃ
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解した１−（４−（４−アセチルシクロヘキシル）フェニル）エタノン（Ａ２）（９００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、臭素（９９３μＬ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を５℃より低い温度で３時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加することにより反応を停止させ、酢酸エチル（３×）で抽出した。抽出物を合わせ、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５／１（ｖ／ｖ））により精製し、２−ブロモ−１−（４−（４−（２−ブロモアセチル）シクロヘキシル）フェニル）エタノン（Ａ３）を得た（４００ｍｇ、収率２７％）。
【０２３６】
工程ｄ
アセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解したＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１．３６ｇ、５．４７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル中のトリエチルアミン（７６２μＬ、５．４７ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−（４−（４−（２−ブロモアセチル）シクロヘキシル）フェニル）エタノン（Ａ３）（１ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、生成物を酢酸エチル（３×）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物（Ｓ）−１−ベンジル２−（２−（４−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）シクロヘキシル）フェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ａ４）（２．５ｇ）を次の工程で直接使用した。
【０２３７】
工程ｅ
ｏ−キシレン（２５ｍＬ）、酢酸アンモニウム（３．７６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（４８．７ｍｍｏｌ）に溶解した（Ｓ）−１−ベンジル２−（２−（４−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボニルオキシ）アセチル）シクロヘキシル）フェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ａ４）（３．０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の溶液を耐圧管に入れた。管を密閉し、１４０℃で４時間加熱し、室温まで冷却した。揮発成分を真空で除去し、残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２の間で分配させた。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１（ｖ／ｖ））により精製し、（Ｓ）−ベンジル２−（４−（４−（４−（４−（（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ５）を黄色残渣（２００ｍｇ）として得た。
【０２３８】
工程ｆ
ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−ベンジル２−（４−（４−（４−（４−（（Ｓ）−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ５）（２００ｍｇ）およびＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を、Ｈ２でパージした。反応物を水素バルーン下で４８時間撹拌し、ＣＥＬＩＴＥ（商標）上で濾過し、濃縮した。残渣２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−４−（４−（４−（４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール（Ａ６）を次の工程でさらに精製せずに直接使用した。
【０２３９】
工程ｇ
ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−４−（４−（４−（４−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール（Ａ６）（３００ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（４３２ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６５４ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５９０μＬ、３．５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩中撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１（ｖ／ｖ））および分取ＴＬＣにより精製しＡ７（５００ｍｇ）を白色固体として得た。LC-MS
(ESI): m/z 829 (M+H)+。
【化１６３】
2012510525.tif 000171
【０２４０】
工程ａ
スキーム２−７を参照すると、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（１．５８ｇ、１２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−７８℃で１−（４−フェニルシクロヘキシル）エタノン（Ａ１’）（ＤＣＭ中１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および臭化ブロモアセチル（０．６５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を１０分にわたり滴下した。混合物を室温で１５分間撹拌し、４０〜５０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、氷とＨＣｌ（１Ｎ）の混合物中に注ぎ入れた。有機層を回収し、水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を合わせロトバップで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８／２（ｖ／ｖ））により精製し、所望のｔｒａｎｓ−異性体Ａ２’（１ｇ、６２％収率）を少量のｃｉｓ−異性体と共に得た。
【０２４１】
工程ｂ
アセトニトリル（３０ｍＬ）に溶解したＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（７．４ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル中のトリエチルアミン（５．２ｍＬ、３７ｍｍｏｌ）およびＡ２’（８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した。溶媒を除去し、生成物を酢酸エチル（３×）で抽出し、ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、純粋Ａ３’を淡黄色油として得た（８ｇ、収率６６％）。
【０２４２】
工程ｃ
丸底フラスコ中のＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解したＡ３’（２０．０ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）およびジエチルイソプロピルアミン（２０ｍＬ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ、２０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。反応物を室温で一晩中撹拌した。溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した三臭化フェニルトリメチルアンモニウム（ＰＴＴ、１６．８ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応を停止させた。混合物を水とＣＨ２Ｃｌ２（３×）の間で分配させ、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／１（ｖ／ｖ））により精製し、Ａ４’を黄色残渣として得た（１７ｇ、収率７３％）。
【０２４３】
Ａ２’から化合物Ａ３’のためのものと同様の手順を用いて、化合物Ａ５’を、対応する臭化物Ａ４’から収率８０％で調製した。
【０２４４】
工程ｄ
密閉管中のｏ−キシレン（２５ｍＬ）に溶解したＡ５’（２．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸アンモニウム（４．１ｇ、５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を密閉し、１４０℃で３時間加熱し、その後、室温まで冷却した。揮発成分を真空で除去し、残渣をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配させ、有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１（ｖ／ｖ））により精製し、Ａ６’を黄色固体として得た（２５０ｍｇ、収率１０％）。
【０２４５】
工程ｅ
同様の系に対して記載された脱保護およびアミド形成操作に従い、２度過程を繰り返し、異なって官能化された化合物Ａ８’を得た。LC-MS (ESI): m/z 789 (M+H)+。
【化１６４】
2012510525.tif 000172
【０２４６】
実施例３−式ＩＸの化合物の合成
工程ａ
スキーム３−１を参照すると、メタノール（５０ｍＬ）および塩化チオニル（２．９ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）に溶解した３−フェニルシクロブタンカルボン酸（５．３ｇ、３０ｍｍｏｌ、参考文献：JOC,1962,27,1647）の溶液を最初に０℃で０．５時間、その後、室温で一晩中処理することにより、メチル３−フェニルシクロブタンカルボキシレートＡ２を得た。溶媒を除去し，残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後，粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、メチル３−フェニルシクロブタンカルボキシレート（Ａ２）（５．４１ｇ、９５％収率）を得た。
【０２４７】
工程ｂ
塩化メチレン（１５０ｍＬ）に溶解したメチル３−フェニルシクロブタンカルボキシレート（Ａ２）（５．４１ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（９．５ｇ、７１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、塩化アセチル（４ｍＬ）を滴下し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１００ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝５：１）により精製し、メチル３−（４−アセチルフェニル）シクロブタンカルボキシレート（Ａ３）を得た（６．０ｇ、収率９４％）。
【０２４８】
工程ｃ
塩化メチレン（２５０ｍＬ）に溶解したメチル３−（４−アセチルフェニル）シクロブタンカルボキシレート（Ａ３）（６．５６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＰＴＴ（１０．６ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩中撹拌した。反応をＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で停止させ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物Ａ４（７．２ｇ、収率８２％）を次の工程で直接使用した。
【０２４９】
工程ｄ
ＣＨ３ＣＮに溶解した粗メチル３−（４−（２−ブロモアセチル）フェニル）シクロブタンカルボキシレート（Ａ４）（８．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（６．７ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．３４ｍＬ）の溶液を２時間撹拌した。反応完了時に、揮発成分を真空で除去し、残渣をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配させた。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（３−（メトキサカルボニル）シクロブチル）フェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ａ５）を無色油として得た（１０．６ｇ、収率８４％）。
【０２５０】
工程ｅ
ｏ−キシレン（１０ｍＬ）中のケトエステル（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−（２−（４−（３−（メトキシカルボニル）シクロブチル）フェニル）−２−オキソエチル）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（Ａ５）（３．７ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）およびＮＨ４ＯＡｃ（６．７５ｇ、８７．６ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉管中、１４０℃で１時間加熱した。揮発成分を真空で除去し、残渣をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配させた。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（メトキシカルボニル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ６）を無色油として得た（１．７６ｇ、収率４７．４％）。
【０２５１】
工程ｆ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した化合物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（メトキシカルボニル）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ６）（１．７６ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１Ｍ、１０．０ｍＬ）を０℃で添加した。３０分撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、粗生成物（Ｓ）−３−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸（Ａ７）（１．４ｇ、収率８２．４％）を得、これをさらに精製せずに使用した。
【０２５２】
工程ｇ
ベンジルアルコール（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−（２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブタンカルボン酸（Ａ７）（８２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＡ（０．５３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（０．３４ｍＬ）の混合物を９５℃で一晩中加熱した。揮発成分を真空で除去し、残渣をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２の間で分配させた。有機相を乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。得られた粗物質をフラッシュクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ８）を黄色固体として得た（４４９ｍｇ、収率４４％）。
【０２５３】
工程ｈ
メタノール（１０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）シクロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ８）（４４９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加し、混合物を一晩中、Ｈ２雰囲気下、バルーン中で撹拌した。混合物を濾過し、濃縮し、粗生成物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−アミノシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ９）（３３０ｍｇ、収率９９％）を得、さらに精製しなかった。
【０２５４】
工程ｉ
ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（３−アミノシクロブチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ９）（３３０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２０４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（０．２ｍＬ）を室温で添加した。一晩中撹拌した後、反応混合物を塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）により精製し、生成物（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ１０）を得た（２９４ｍｇ、収率５９％）。
【０２５５】
工程ｊ
ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ１０）（１００ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を室温で徐々に添加した。１．５時間撹拌した後、溶媒を除去し（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ａ１１）をＨＣｌ塩として得た。白色固体を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０２５６】
工程ｋ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−Ｎ−（３−（４−（２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ａ１１）（１００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（８７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４４μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩中撹拌した後、反応混合物ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート（Ａ１２）を得た（５０ｍｇ、収率３４％）。LC-MS (ESI): m/z 846 (M+H)+。
【化１６５】
2012510525.tif 000173
【０２５７】
様々なキャッピング基を有する式ＩＸの追加の例を、例えば、スキーム３−２において示される化合物Ａ１４の合成におけるように、以下で記載される手順に従い調製した。
【０２５８】
工程ａ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、スキーム３−１からの生成物試料、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブチルカルバモイル）ピロリジン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニルエチルカルバメート（Ａ１３）（２２２ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）で、室温にて８時間処理した。反応完了時に、溶媒を除去し、得られた白色固体、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（３００ｍｇ）を次の工程でさらに精製せずに使用した。
【０２５９】
工程ｂ
ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液に、シクロプロピルカルボン酸（２２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）およびＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩中撹拌した後、反応物をブラインおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）−Ｎ−（３−（４−（２−（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（シクロプロパンカルボキサミド）−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）フェニル）シクロブチル）ピロリジン−２−カルボキサミド（Ａ１４）を得た（２５ｍｇ）。
【０２６０】
実施例４−式Ｖの化合物の合成
【化１６６】
2012510525.tif 000174
工程ａ
スキーム４−１を参照すると、開始ビルディングブロック、Ａ１、Ａ２、Ａ３、およびＡ４は、文献において公表された条件に従い調製することができる。参考文献：1). Chang, H.; Fiesman, W. F. and Petter, R. C. Syn. Comm. 2007, 37,
1267. 2). Champans, N. B.; Sotheeswar, S. and Tonyne, K. J. J. Org. Chem. 1970, 35, 917. 3). Della, E. W. and Tsanaktisidis, J. Aust. J. Chem. 1985, 38, 1705。
【０２６１】
工程ｂ
−７８℃のＴＨＦ（無水、４２０ｍＬ）、ＤＭＰＵ（２００ｍＬ）に溶解した、新たに調製したＬＤＡ（１３２ｍＬのｎ−ブチルリチウム、２．５Ｍヘキサン溶液、５１ｍＬのジイソプロピルアミン）の溶液に、−７８℃でＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解したＡ１（６０ｇ、３００ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。４０分間撹拌した後、ｌ−ブロモ−２−クロロエタン（２４．９ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）を添加した。さらに２０分間−７８℃で撹拌した後、ドライアイス−アセトン浴を除去し、反応物を室温まで徐々に温めた。さらに１時間撹拌した後、反応混合物を−７８℃に冷却して戻し、ＴＨＦ（４２０ｍＬ）に溶解したＤＭＰＵ（２００ｍＬ）の溶液を添加した。新たに調製したＬＤＡ（１２０ｍＬのｎ−ブチルリチウム、２．５Ｍヘキサン溶液、４７ｍＬのジイソプロピルアミンを含むＴＨＦ（無水、４２０ｍｌ））の別の一部を反応混合物中にカニューレにより、−７８℃で添加した。１．５時間−７８℃で撹拌した後、ドライアイス−アセトン浴を除去し、反応物を徐々に室温まで温めた。５〜６時間後、反応を飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）で停止させ、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（４８０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル／ヘキサン（１：５（ｖ／ｖ）、３×３６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、その後、乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し、Ａ２を得た（３５ｇ）。
【０２６２】
工程ｃ
ＭｅＯＨ（３１０ｍＬ）に溶解したＡ２（２４．７ｇ）の溶液に、Ｈ２Ｏ（６２ｍＬ）中の水酸化カリウム（６．１２ｇ）を室温で添加した。反応物を９５℃まで温め、一晩中撹拌した。反応物を室温まで冷却し、濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１０、３×４００ｍＬ）で抽出し、濃縮後再利用される、Ａ２（４．８ｇ）を得た。残りの水層を濃ＨＣｌにより酸性化してｐＨ＝３とし、その後、酢酸エチル／メタノール（１０：１（ｖ／ｖ）、３×５００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ａ３（１７．８ｇ）を得た。
【０２６３】
工程ｄ
ジブロモメタン（１２００ｍＬ）に溶解したＡ３（１７．８ｇ）の溶液に、酸化水銀（ＩＩ）を室温で添加した。反応物を８０℃まで温め、臭素（６．０ｍＬ）を２５分間滴下した。さらに３時間撹拌した後、反応物を室温まで冷却し、ＣＥＬＩＴＥ（商標）パッドを通して濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮しＡ４（１９．８ｇ）を得た。粗生成物Ａ４をさらに精製せずに使用した。
【０２６４】
工程ｅ
ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解したＡ４（１９．８ｇ）の溶液に、−２０℃で、塩化アルミニウム（４３ｇ）を数回に分けて添加した。反応物をその後、０℃まで温めた。一晩中撹拌した後、反応物を酢酸エチル（８００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）の混合物中に、いくらかの氷と共に注ぎ入れた。酢酸エチル層を分離した後、水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、Ａ５を得（１９．２ｇ）、これをさらに精製せずに使用した。
【０２６５】
工程ｆ
ジクロロメタン（５００ｍＬ）に溶解したＡ５（１９．２ｇ）の溶液に、−２０℃で、塩化アセチル（１６．８ｍＬ）、続いて塩化アルミニウム（４３ｇ）を添加した。反応物を室温まで温めた。一晩中撹拌した後、反応物を酢酸エチル（８００ｍＬ）、１Ｍ  ＨＣｌ（８００ｍＬ）の混合物中にいくらかの氷と共に添加した。有機層を分離した後、水層を酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮しＡ６を得（２４ｇ）、これを次の反応でさらに精製せずに使用した。
【０２６６】
工程ｇ
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）およびＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶解したＡ６（２１ｇ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１Ｍ、３６５ｍＬ）を室温で添加した。一晩中撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣を水（１４００ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）、酢酸エチル（２×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水酸化リチウム（１Ｍ、５００ｍＬ）で抽出した。水性塩基層を全て合わせ、濃ＨＣｌにより酸性化してｐＨ２とし、酢酸エチル（３×８００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮しＡ７を得た（１４．８ｇ）。
【０２６７】
工程ｈ
ジクロロメタン（８００ｍＬ）に溶解したＡ７（１４．８ｇ）の溶液に、塩化オキサリル（５．１ｍＬ）を室温で添加した。ＤＭＦ（２０９μＬ）を３回に分けて４時間にわたり添加した。反応物を濃縮し、ジクロロメタン（５００ｍＬ）に再溶解した。新たに生成させたジアゾメタン（０．３Ｍ、５００ｍＬ）を０℃で添加した。反応物を徐々に室温まで温めた。一晩中撹拌した後、反応物を濃縮し、粗Ａ８を得た（１７．８ｇ）。
【０２６８】
工程ｉ
酢酸（２５０ｍＬ）中のＡ８（１７．８ｇ）の懸濁液に、臭化水素（３３％酢酸溶液、２５ｍＬ）を室温で滴下した。さらに１時間撹拌した後、反応物をＣＥＬＩＴＥ（商標）４５４パッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、粗生成物を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３／１（ｖ／ｖ））により精製しＡ９を得た（１８．５ｇ）。
【０２６９】
工程ｊ
ＭｅＣＮに溶解したＡ９（１８．５ｇ）およびＣｂｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１４．５ｇ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（８．１ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル（１０００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム、ブライン、Ｈ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、Ａ１０を得た（２７ｇ）。
【０２７０】
工程ｋ
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）に溶解したＡ１０（１０ｇ）の撹拌溶液にＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ）を添加した。反応フラスコを−２０℃まで冷却し、ＴＭＳＯＴｆ（３．５ｍＬ）を徐々に添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌し、その後冷却して−２０℃に戻した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＰＴＴ（８．０ｇ）を１０分にわたり添加した。反応物を徐々に室温まで温め、一晩中撹拌した。反応物をジクロロメタン（５００ｍＬ）および２亜硫酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中１０％、５００ｍＬ）の混合物に注ぎ入れた。有機層を分離し、ブライン、Ｈ２Ｏで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し粗生成物を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝４／１（ｖ／ｖ））により精製しＡ１１を得た（８．７ｇ）。
【０２７１】
工程ｌ
ＭｅＣＮに溶解したＡ１１（８．７ｇ）およびＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（３．４５ｇ）の撹拌溶液にＥｔ３Ｎ（２．２４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で一晩中撹拌し、濃縮した。得られた粗生成物を酢酸エチル（５００ｍＬ）により希釈し、飽和炭酸ナトリウム、ブライン，水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮しＡ１２を得た（１０．２ｇ）。
【０２７２】
工程ｍ
Ａ１２（６．５ｇ）を密閉瓶中のキシレン（１００ｍＬ）に溶解した。ＮＨ４ＯＡｃ（１４．５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３ｍＬ）を溶液に添加した。反応管を密閉し、１４０ｏＣ油浴に入れた。反応物をこの温度で１．５時間撹拌し、その後、室温まで冷却した。反応管を注意深く開け、反応混合物ジクロロメタンで希釈した。有機溶液を合わせ、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／アセトン／２８％ＮＨ４ＯＨ＝１００／１／１（ｖ／ｖ／ｖ））により精製しＡ１３を得た（３．０ｇ）。
【０２７３】
工程ｎ
ジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解したＡ１３（５００ｍｇ）の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を添加した。３時間後、反応物を濃縮して乾燥させ、ＴＦＡ塩を得、これをＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解した。溶液にＤＩＥＡ（４９０μＬ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（９８ｍｇ）、その後４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ、１５６ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後、反応物をＨ２Ｏで希釈した。懸濁液をＣＥＬＩＴＥ（商標）５４５パッドを通して濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した。濾過ケーキをジクロロメタンですすぎ、濃縮しＡ１４を得（３８０ｍｇ）、さらに精製しなかった。
【０２７４】
工程ｏ
メタノール（３ｍＬ）に溶解したＡ１４（８ｍｇ）の撹拌溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（４ｍｇ）および１滴の濃ＨＣｌを添加した。反応物をＰａｒｒ撹拌機中、室温で、６０ｐｓｉの水素下、１２時間置いた。反応物をＣＥＬＩＴＥ（商標）５４５パッドを通して濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を濃縮して乾燥させ、遊離塩基を得、これをＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。その後、混合物にＤＩＥＡ（６μＬ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｖａｌ−ＯＨ（１．８ｍｇ）およびＤＭＴＭＭ（２．８ｍｇ）を添加した。１時間撹拌した後、水を添加することにより反応を停止させた。懸濁液を、ＣＥＬＩＴＥ（商標）５４５を通して濾過し、水で洗浄した。濾過ケーキジクロロメタンですすぎ、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ、Ｃ１８−Ｌｕｎａカラム、Ｈ２Ｏ−ＭｅＣＮ、０．１％  ＨＣＯ２Ｈ）により精製し、Ａ１５を得た（３．０ｍｇ、９８％純度）。1H NMR (CDCl3,
300 MHz). δ 8.01 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.44-7.39 (m, 5H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.75
(s, 1H), 6.02 (br d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.48 (br d, J = 5.8 Hz,
1H), 5.43-5.40 (m, 2H), 5.34 (br d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.15-4.10 (m, 1H),
3.97-3.95 (m, 1H), 3.83-3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.25-3.22 (m,
1H), 2.77-2.62 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 4H), 2.05-1.85(br m,
16H), 1.03 (d, J = 4.4 Hz, 6H)。
LLC-MS (ESI) m/z: 805.3 (M+H)+, 803.3 (M-H)-.
HPLC: Agilent Eclipse XDB-C18 4.6x150
mm, 5μm;１５分にわたり5%-100%; A=H2O+TFA (0.1%),
B=MeCN+TFA (0.1%); 254 nm; 20μL 注入体積。RT=8.86分; 98%。
【０２７５】
実施例５−式Ｉの追加の化合物の合成
【化１６７】
2012510525.tif 000175
【化１６８】
2012510525.tif 000176
【化１６９】
2012510525.tif 000177
【化１７０】
2012510525.tif 000178
工程ａ
スキーム５−４を参照すると、ＴＨＦ（１２ｍＬ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、２．４ｍＬ）中のトリフラート２（０．４３ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、上記からのボラート３（１．０１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の混合物を脱ガスし、窒素で充填した。混合物を８０℃で一晩中加熱した。反応混合物をカラムクロマトグラフィーにより１％メタノールを含む酢酸エチルで溶離して精製し、化合物４を得た（０．９５ｇ、収率７０％）。
【０２７６】
工程ｂ
ＤＣＭ（３２ｍＬ）に溶解した４（０．９５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌し、室温まで１時間温めた。溶媒を除去し白色固体５を得た。
【０２７７】
工程ｃ
ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の上記で得られた５、ＤＭＴＭＭ（０．８９ｇ、３．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、濃縮し、残渣を得た。残渣シリカゲルクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１／１〜１／２（ｖ／ｖ））で溶離して精製し、６を得た（３２ｍｇ、収率１４％）。LCMS (ESI): m/z
858 (M+H)+。
【０２７８】
工程ｄ
メタノール（１２ｍＬ）中の５（４００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の混合物を脱ガスし、水素（６０ｐｓｉ）で充填した。混合物を１６時間振り混ぜた。溶液をＣＥＬＩＴＥ（商標）５４５パッドを通して濾過した。濾液を濃縮し淡黄色固体７を得た。
【０２７９】
工程ｅ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の７（３８４ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＴＭＭ（０．５１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５４ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（４６６ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１４時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりヘキサン／酢酸エチル（１／１〜１／２（ｖ／ｖ））で溶離して精製し、８を得た（０．２４ｇ、収率２９％）。
LC-MS (ESI): m/z 860 (M+H)+。
【化１７１】
2012510525.tif 000179
【０２８０】
工程ａ
スキーム５−５を参照すると、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した８（０．８６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、白色固体９を得た。
【０２８１】
工程ｂ
ＴＨＦ／ＤＭＦ（２ｍＬ、１／１（ｖ／ｖ））に溶解した９（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（９５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、モルホリニルクロロホルメート（３０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で一晩中撹拌し、Ｈ２Ｏおよび酢酸エチルで希釈した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより、５％メタノールを含むＤＣＭで溶離して精製し、１０を得た（４０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z
884 (M-H)-。
【化１７２】
2012510525.tif 000180
【０２８２】
工程ａ
スキーム５−６を参照すると、化合物１を調製するために、１００ｍＬのジクロロメタンに溶解したキノリン−６−カルボン酸メチルエステル（５．６１ｇ、３０ｍｍｏｌ）の溶液にｍＣＰＢＡ（８．１ｇ、３６ｍｍｏｌ、７７％最大純度）を４回に分けて５分で０℃にて添加した。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応混合物を３００ｍＬのジクロロメタンで希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮した後、中間体を黄色固体として得（６．２ｇ、収率１００％）、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.81 (d, 1H), 8.59 − 8.65 (m, 2H), 8.36 (d,
1H), 7.86 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 3.98 (s, 3H) ppm。
【０２８３】
工程ｂ
ジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶解したキノリンＮ−オキシド（６．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）の溶液にＰＯＣｌ３（３０ｍＬ）を室温で滴下した。反応混合物を１６時間５０℃、密閉容器中で撹拌し、その後、濃縮して乾燥させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１〜１／１）により精製し、標題化合物を白色固体として得（１．７５ｇ、収率２４％）、これは、いくらかの未知の不純物を含んだ。分析目的のために、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンからの再結晶化により、純粋生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.58 (d, 1H), 8.31 (d, 1H),
8.20 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm。
【０２８４】
工程ｃ
１５ｍＬのＤＭＳＯ中の１（１．８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸メチル２（１．７５ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＨＰＯ４（５．６４ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で２０時間撹拌した。冷却後、得られた混合物を５００ｍＬのＥｔＯＡｃと５００ｍＬのＨ２Ｏの間で分配させた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、３／１〜１／１）により精製し、化合物３を白色固体として得た（１．９５ｇ、収率７０％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.32 (d, 1H), 8.11 (dd, 1H),
7.92 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.45 − 4.55 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.10-
3.24 (td, 2H), 2.58 − 2.68 (m, 1H), 2.00 − 2.10 (m, 2H), 1.75 − 1.87 (m, 2H) ppm。
【０２８５】
工程ｄ
ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解した３（１．８１ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（２．８１ｍＬ、３８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（−７８℃に予め冷却、４０ｍＬのＴＨＦ中で、１０．９ｍＬのジイソプロピルアミンおよび２８．６ｍＬの２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液から新たに生成）を−７８℃でカニューレを介して２０分にわたり添加した。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌し、その後、６０ｍＬ  ＡｃＯＨ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ、１／１）を滴下することにより反応を停止させた。得られた混合物を温め、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後，残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２／１〜１／１）により精製し、標題化合物４を黄色固体として得た（１．４８ｇ、収率７４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.22 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H),
7.94 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.61 − 4.72 (m, 2H), 4.20 (s,
2H), 3.10 − 3.22 (td, 2H), 2.98 − 3.12 (m, 1H), 1.96 − 2.08 (m, 2H), 1.67 − 1.85 (m, 2H) ppm。
【０２８６】
工程ｅ
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶解した４（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２．１ｇ、９．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．９６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（１．６６ｇ、９．９ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１４時間撹拌した。全ての溶媒を真空で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１〜１／２）により精製し、化合物５を黄色固体として得た（２．２１ｇ、収率９３％）。LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 723.75; (M-H)-
721.85。
【０２８７】
工程ｆ
キシレン（３０ｍＬ）中の５（７２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．３１ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の混合物を密閉容器中、１４０℃で１．５時間撹拌した。全ての溶媒を真空で除去した後、残渣を５％  ＭｅＯＨを含むジクロロメタンと水の間で分配させた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。水層を５％  ＭｅＯＨを含むジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ４ＯＨ／アセトン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／３／１００）により精製し化合物６（３２０ｍｇ）を得た。LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 683.7; (M-H)-
681.8。
【０２８８】
工程ｇ
６ｍＬのジクロロメタンおよびＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解した６（３２０ｍｇ）の溶液を、室温で２時間撹拌した。溶媒を真空で除去した後、残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物７を黄色固体として得た（１２０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z (M+H)+ 483.5; (M-H)-
481.6。
【０２８９】
工程ｈ
２ｍＬのＤＭＦに溶解したＮ−Ｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（８）（７７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、その後、３ｍＬのＤＭＦ中の７（９７ｍｇ、約０．２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳにより反応の完了を決定した。溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配させ、有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後、真空で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物９を黄色固体として得た（７０ｍｇ）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.22 (d, 1H), 8.18 (d, 1H),
7.96 (d, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.10 (t,
1H), 5.01 (t, 1H), 4.38 − 4.52 (m, 2H), 4.19 (dd, 2H), 3.60 − 4.00
(m, 6H), 3.57 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.32 − 3.48 (m,
3H), 3.08 − 3.24 (m, 1H), 1.90 − 2.44 (m, 12H), 1.65 − 1.90 (m, 3H), 0.81
(t, 6H), 0.69 (t, 6H) ppm.  LC-MS
(ESI): m/z 399.7 (M+2H)++;
795.9 (M-H)-。
【化１７３】
2012510525.tif 000181
【０２９０】
工程ａ
スキーム５−７を参照すると、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）中のキノリン−６−カルボン酸（１３．２ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（１６．６ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を０℃で１０分にわたり滴下した。得られた混合物を３時間還流させ、その後、濃縮し、全ての溶媒を真空で除去した。残渣を３００ｍＬのＥｔＯＡｃと５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機層をＨ２Ｏ、続いてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１〜１／２）により精製し、化合物１を黄色固体として得た（１１．２ｇ、収率７９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3)   9.01 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.24
- 8.34 (m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm。
【０２９１】
工程ｂ
メタノール（１２０ｍＬ）に溶解した４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸（１１．５ｇ、８０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（１６．５ｍＬ、２２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その後、得られた混合物を３時間温め、還流させた。全ての溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／１〜２／１）により８．５ｇのメチルエステルを無色油として得た。メチルエステル（６．２ｇ）を６０ｍＬの４８％  ＨＢｒと、密閉フラスコ中で混合し、１００℃まで加熱した。３０分後、透明溶液を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配させた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。全ての溶媒を除去し、冷却した後、いくらかの結晶が形成した。濾過後、化合物２（２．４ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3)   3.98 - 4.08 (m, 1H), 2.25 - 2.45
(m, 3H), 1.99 - 2.16 (m, 2H), 1.72 - 1.94 (m, 2H), 1.50 - 1.65 (m, 1H) ppm。
【０２９２】
工程ｃ
無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解した化合物１（３．４５ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１．４２ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、続いて化合物２（３．１８ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を加熱し、還流させた。（ＴＭＳ）３ＳｉＨ（５．７ｍＬ、１８．４ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２．５２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）を混合物中に４回に分けて６時間の期間にわたり添加した。８時間還流させた後、得られた混合物を冷却し、全ての溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソプロピルアルコール／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、１／２０〜１／１０）により精製し化合物３を黄色固体として得た（４７０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z 314 (M+1)+。
【０２９３】
工程ｄ
メタノール（２０ｍＬ）に溶解した中間体３（４７０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル（０．５５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。その後、得られた混合物を３時間加熱して還流させた。全ての溶媒を真空で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水およびブラインでそれぞれ洗浄した。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、ｖ／ｖ、１／１）により、化合物４（３１０ｍｇ）を得た。LC-MS (ESI): m/z 328 (M+1)+。
【０２９４】
工程ｅ
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した中間体４（３１０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（０．４２ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（−７８℃に予め冷却、２０ｍＬのＴＨＦ中、１．７５ｍＬのジイソプロピルアミンおよび４．５６ｍＬの２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液から新たに生成）を−７８℃で、カニューレを介して２０分間添加した。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌し、その後、３ｍＬのＡｃＯＨ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ、１／１）を滴下することにより反応を停止させた。得られた混合物を温め、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、２／１〜１／１）により精製し、化合物５を黄色固体として得た（３３０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z 364 (M+1)+。
【０２９５】
工程ｆ
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した中間体５（３３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．５８ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．８１ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．４５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で１４時間撹拌した。全ての溶媒を真空で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ３中に分配させた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１〜１／２）により精製し、化合物６を黄色固体として得た（４５０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z 722.75
(M+1)+。
【０２９６】
工程ｇ
キシレン（２０ｍＬ）中の中間体６（４５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．４４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．６ｍＬ、１８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉容器中、１４０℃で１．５時間撹拌した。全ての溶媒を真空で除去した後、残渣を５％  ＭｅＯＨを含むジクロロメタンとＨ２Ｏの間で分配させた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。水層を５％  ＭｅＯＨを含むジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（イソプロピルアルコール／ジクロロメタン、ｖ／ｖ、１／１０〜１／７）により精製し、化合物７を黄色固体として得た（１１０ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z 682.7 (M+1)+。
【０２９７】
工程ｈ
ジクロロメタン（３ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解した中間体６（１１０ｍｇ）の溶液を室温で２時間撹拌した。全ての溶媒を真空で除去し、化合物８を黄色ＴＥＡ塩として得た（１２２ｍｇ）。LC-MS (ESI): m/z 482.5
(M+1)+。
【０２９８】
工程ｉ
０．７５ｍＬのＴＨＦおよび１．５ｍＬのＤＭＦに溶解したＮ−Ｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（２５ｍｇ）および化合物８（約４０ｍｇ）の溶液にＤＩＰＥＡ（０．０１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２０分間撹拌し、その後ＤＭＴＭＭ（３３ｍｇ）を添加した。反応混合物を室温でさらに２時間撹拌し、ＬＣ−ＭＳは反応完了を示した。溶液をＥｔＯＡｃと水の間で分配させ、有機層を水およびブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、その後真空で濃縮した。残渣を逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物９を黄色固体として得た（８．８ｍｇ）。
1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ 8.00 - 8.30 (m, 4H), 7.93 (br, 2H), 7.16 - 7.42 (m, 13H), 6.84 (s, 1H), 6.64
(s, 1H), 5.06 - 5.44 (m, 4H), 3.40 - 3.98 (m, 10H), 2.85 - 3.35 (m, 2H), 1.30 -
2.60 (m, 16H) ppm. LC-MS (ESI): m/z
433.15 (M+2)2+, 863.0 (M-1)-。
【化１７４】
2012510525.tif 000182
【０２９９】
工程ａ
スキーム５−８を参照すると、１２０ｍＬのＭｅＯＨ中のキノリン−６−カルボン酸（１３．２ｇ、７６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化チオニル（１６．６ｍＬ、２２９ｍｍｏｌ）を０℃にて１０分で滴下した。３時間、加熱して還流させた後、揮発溶媒をロータリーエバポレータにより真空で除去した。残渣を３００ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、５００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏおよびブラインで順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１〜１／２）により精製し、化合物Ｃ２を黄色固体として得た（１１．２ｇ、収率７９％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 9.01 (dd, 1H), 8.60 (d, 1H),
8.24 − 8.34
(m, 2H), 8.15 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 4.00 (s, 3H) ppm。
【０３００】
工程ｂ
２−（４−メトキサカルボニル−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル）−キノリン−６−カルボン酸メチルエステル。１５０ｍＬのＥｔＯＨに溶解したキノリン−６−カルボン酸メチルエステルＣ２（９．５ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３．９１ｍＬ、５０．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物に、４−ブロモ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（５．０２ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、この化合物は前に記載した工程および条件に従い調製した）およびトリス（トリメチルシリル）シラン（１３．８ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱し還流させた。還流混合物にＡＩＢＮ（２．６７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を４回に分けて６時間にわたり添加した。添加完了後、反応混合物をさらに１２時間還流し続けた。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃと水の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過および濃縮後，残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、４／１〜２／１）により精製し、化合物Ｃ４を白色固体として得た（４．６ｇ、収率６４％）。生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物からの再結晶化によりさらに精製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.52 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H),
8.15 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 1.88 − 2.18 (m, 12H) ppm。
【０３０１】
工程ｃ
２−クロロ−１−｛２−［４−（２−クロロ−アセチル）−ビシクロ［２．２．２］オクト−１−イル］−キノリン−６−イル｝−エタノン。ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解したＣ４（６１０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびクロロヨードメタン（０．７４ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（−７８℃に予め冷却、１０ｍＬのＴＨＦ中、３ｍＬのジイソプロピルアミンおよび８．０６ｍＬの２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液から新たに生成）を−７８℃で、カニューレを介して２０分にわたり添加した。反応混合物を２時間−７８℃で撹拌し、その後、１２ｍＬのＡｃＯＨ／ＴＨＦ（ｖ／ｖ、１／１）を滴下することにより反応停止させた。得られた混合物を温め、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、８／１〜２／１）により精製し、化合物Ｃ５を褐色固体として得た（４４５ｍｇ、収率６８％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d 8.42 (d, 1H), 8.18 − 8.23 (m, 2H), 8.12 (d,
1H), 7.55 (d, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 1.90 −
2.22 (m, 12H) ppm。
【０３０２】
工程ｄ
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶解した化合物Ｃ５（４４５ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（７６２ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．０１ｍＬ、６．８４ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（５６８ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の溶液を５０℃で４時間撹拌した。全ての溶媒を真空で除去した後、残渣をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間で分配させた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／１〜１／２）により精製し、化合物Ｃ６を黄色固体として得た（６２０ｍｇ、収率７３％）。LC-MS (ESI) m/z: 747 (M-H)-。
【０３０３】
工程ｅ
キシレン（３０ｍＬ）中のＣ６（７００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（２．１６ｇ、２８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３．９ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の混合物を密閉容器中、１４０℃で１．５時間撹拌した。全ての溶媒を真空で除去した後、残渣を５％  ＭｅＯＨを含むジクロロメタンと水の間で分配させた。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。水層を５％  ＭｅＯＨを含むジクロロメタンで２回抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＮＨ４ＯＨ／アセトン／酢酸エチル、ｖ／ｖ、１／３／１００）により精製し化合物Ｃ７−１を黄色固体として得た（３００ｍｇ、収率４７％）。LC-MS (ESI) m/z: 707 (M-H)-。
【化１７５】
2012510525.tif 000183
【０３０４】
工程ａ
スキーム５−９を参照すると、密閉Ｐａｒｒ瓶において、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ）中のアセトアニリド１（３．２８ｇ、２４ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−カルボン酸メチルエステル（２）（５ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＺｎＣｌ２（１３．１ｇ、９６ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮しエステル３および酸３’の混合物を得た。
【０３０５】
工程ｂ
得られたエステル３および酸３’の混合物をメタノール（６０ｍＬ）に溶解し、水酸化リチウム水溶液（２０ｍＬの水中１０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４時間還流させた。メタノールを減圧下で蒸発させ、得られた水溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。１Ｎ  ＨＣｌ（ａｑ）を添加することにより、水溶液をｐＨ２に調節し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、４を黄色固体として得た（５．３ｇ、収率９２％）。
【０３０６】
工程ｃ
硝化混合物［１．１７ｍＬ、６７％ＨＮＯ３（３．５２ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４から調製］を、氷酢酸（８ｍＬ）および無水酢酸（４ｍＬ）中の酸４（１．０１ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）の冷却混合物に滴下した。混合物を室温で１２時間撹拌し、氷Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れた。沈殿を濾過し、Ｈ２Ｏで中性になるまで洗浄し、真空で乾燥させ、５を黄色固体として得た（０．７２ｇ、収率７０％）。
【０３０７】
工程ｄ
メタノール（３０ｍＬ）に溶解した５（２．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２０ｍＬ）の溶液を室温で一晩中撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機相を濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１５／８５（ｖ／ｖ））により精製し、６を黄色固体として得た（１．６４ｇ、収率６０％）。
【０３０８】
工程ｅ
無水エタノール（２０ｍＬ）に溶解した６（１．６４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．６３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液を水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、室温で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７５／２５（ｖ／ｖ））により精製し、化合物７をＨＣｌ塩として得た（０．８ｇ、収率４９％）。
【０３０９】
工程ｆ
酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解したＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（２ｇ、８ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロフェノール（１．４８ｇ、８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．８２ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２時間撹拌した。反応溶液を濾過し、濾液を真空で濃縮し、化合物８を白色固体として得た（３．２ｇ、収率９６％）。２，２−ジメトキシプロパン（３０ｍＬ）中の化合物７（０．４４ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）および活性化エステル８（０．８ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩中撹拌した。反応溶液を濃縮して、粗化合物９を得た。
【０３１０】
工程ｇ
化合物９を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、６０℃で５時間加熱した。反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３により中和し、酢酸エチル（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、６５／３５、ｖ／ｖ）により精製し化合物１０を黄色油として得た（０．４ｇ、収率５２％）。
【０３１１】
工程ｈ
メタノール（３ｍＬ）に溶解した化合物１０（０．８ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水溶液（１ｍＬの水中０．１３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。その後、反応混合物を８時間還流させた。メタノールを蒸発させ、得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液により中和した。酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した後、減圧下で濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝８０／２０（ｖ／ｖ））により精製し、遊離酸を黄色油として得た（０．３２ｇ、収率４０％）。
【０３１２】
工程ｉ
ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した、得られた酸（０．５７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および塩化オキサリル（１．０５ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩中撹拌した。減圧下で濃縮した後、残りの残渣をエーテル（１０ｍＬ）に溶解し、続いてジアゾメタン（２０ｍＬ、０．３３Ｎのエーテル溶液、６．８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７５／２５（ｖ／ｖ））により精製し、ジアゾケトン１１および１１’の異性体混合物（ベンズイミダゾール窒素の１つ上でのメチル化の結果）（０．２ｇ、収率３５％）を得た。
【０３１３】
工程ｊ
ジアゾケトン１１および１１’（０．２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍＬ）に溶解し、続いてＨＢｒ（水中４８％、１６８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）で０℃にて処理した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を反応溶液中に徐々に添加し、続いて酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し，シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝２５／７５（ｖ／ｖ））により精製し１２および１２’を得た（０．１５ｇ、収率６５％）。
【０３１４】
工程ｋ
アセトニトリル（３ｍＬ）に溶解した化合物１２および１２’（０．３７ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．２９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩中撹拌した。アセトニトリルを蒸発させ、残りの残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）に溶解した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、その後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７５／３５（ｖ／ｖ））により精製し化合物１３および１３’を得た（０．３ｇ、収率６５％）。
【０３１５】
工程ｌ
密閉瓶において、キシレン（１．５ｍＬ）中の化合物１３および１３’（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（０．４７ｇ、６．１４ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で９０分間撹拌した。濃縮後、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル１００％、その後、酢酸エチル／メタノール＝９０／１０（ｖ／ｖ））により精製し化合物１４および１４’を黄色固体として収率５９％で得た（８３．３ｍｇ）。
【０３１６】
工程ｍ
エタノール（３ｍＬ）中の化合物１４および１４’（８３．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５３．４ｍｇ、炭素上５％、０．０２５ｍｍｏｌ）および１滴の濃ＨＣｌの混合物を、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）、室温で６時間撹拌した。その後、反応溶液を真空で濃縮し、化合物１５および１５’を得た（７５ｍｇ、収率９０％）。ＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した、上記で得られたアミン（７５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を真空で乾燥させ、化合物１６および１６’を黄色固体として得た（５０ｍｇ、収率８３％）。
【０３１７】
工程ｎ
ＤＭＦ−ＴＨＦ（２ｍＬ、１：３）の溶媒混合物に溶解した、化合物１６および１６’（４４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（４３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＤＭＴＭＭ（６８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発させ、残りの残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１７および１７’を得た（４．６ｍｇ、収率５％）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.33 (m, 4H), 6.92 (s, 1H), 5.30 (t, J
= 6.9 Hz, 1H), 5.12 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.99 (m, 4H), 3.94 (s, 3
H), 3.64 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.36 (m, 4H), 2.03 (m, 4 H), 1.93 (m, 12H),
0.92 (m, 12H) ppm.LC-MS (ESI): m/z 757
(M-H)-。
【化１７６】
2012510525.tif 000184
【０３１８】
実施例６−式ＩＩＩｂの化合物の合成
工程ａ
スキーム６−１を参照すると、ＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解したＮ−Ｃｂｚ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（７．５２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（５．５０ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（１１．５ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。１０分間撹拌した後、４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（１）（５．１０ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣を真空で乾燥させ、粗化合物２および２’（１０．０ｇ）を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 418.1 (M +
H)+。
【０３１９】
工程ｂ
ＡｃＯＨ（１００ｍＬ）中の化合物２および２’（１０．０ｇ）の混合物を４０℃で１２時間撹拌した。その後、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を注意深く添加することにより、反応混合物を注意深く中和し、ｐＨ値を８に調節した。その後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し，無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１（ｖ／ｖ））により精製し化合物３を黄色固体として得た（５．６ｇ、７０％）。LC-MS (ESI) m/z 400.1 (M +
H)+。
【０３２０】
工程ｃ
１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）中の化合物３（５．０５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７．１０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３．２０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を室温にてＮ２雰囲気下で添加した。８０℃で３時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（商標）５４５を通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、化合物４を灰色固体として得た（３．０ｇ、５３％）：LC-MS (ESI) m/z 448.2 (M +
H)+。
【０３２１】
工程ｄ
１，２−ジメトキシエタン（３６ｍＬ）および水（１２ｍＬ）中の化合物４（１．０４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、１，４−ジヨードベンゼン（３６０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（６５０ｍｇ、７．７ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下、添加した。８０℃で一晩中、Ｎ２雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、化合物５を黄色固体として得た（３５０ｍｇ、４４％）。LC-MS (ESI) m/z 717.3 (M +
H)+。
【０３２２】
工程ｅ
ＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に溶解した化合物５（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＭＳＩ（１６８ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で一晩中撹拌した後、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）、続いて４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２．０ｍＬ）を添加することにより反応を停止させた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空で乾燥させ、粗化合物６を得（２２０ｍｇ）、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS (ESI) m/z 449.2 (M + H)+。
【０３２３】
工程ｆ
ＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解した粗化合物６（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、続いてＮ−Ｍｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（８７．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５０／１（ｖ／ｖ））により精製し、化合物７を白色粉末として得た（４０ｍｇ、２６％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.68−7.26 (m, 10H), 5.55−5.45 (m, 4H), 4.41−4.38 (m, 2H), 3.93−3.90 (m, 2H), 3.85−3.77 (m, 2H), 3.72 (s,
6H), 2.97−2.95 (m, 2H), 2.43−2.41
(m, 2H), 2.28−2.00 (m, 2H), 2.18−2.14 (m, 2H), 2.08−2.06 (m, 2H), 0.93−0.89 (m, 12H) ppm; LC−MS (ESI) m/z 763.4 (M + H)+。
【化１７７】
2012510525.tif 000185
【０３２４】
工程ａ
スキーム６−２を参照すると、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＴＭＥＤＡ（４０ｍＬ）に溶解したベラトロール（８）（４０．０ｇ、０．２９ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５  Ｍのヘキサン溶液、１２８ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）を室温でＮ２雰囲気下、滴下した。室温で２８時間、Ｎ２雰囲気下で撹拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、続いてＴＭＳＣｌ（４５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後水（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサン（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物９を無色油として得た（４２ｇ、６９％）。LC-MS: (ESI) m/z
211.1 (M+H)+
【０３２５】
工程ｂ
無水ＴＭＥＤＡ（４０ｍＬ）に溶解した化合物９（４０ｇ、０．２０ｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２．５Ｍ、１２０ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を０℃でＮ２雰囲気下、滴下した。室温で２５時間撹拌した後、反応混合物を−７８℃まで冷却し、続いてＴＭＳＣｌ（４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌し、その後水（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、残渣をヘキサン（１００ｍＬ×３）で抽出した。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１０を無色油として得た（５２ｇ、８５％）。LC-MS: (ESI) m/z
283.1 (M+H)+。
【０３２６】
工程ｃ
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の化合物１０（１９．０ｇ、６８．１ｍｍｏｌ）の混合物にジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解したＩＣｌ（２３．０ｇ、１４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で添加した。室温で３０分間撹拌した後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加することにより、反応を停止させた。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ））により精製し、化合物１１を得た（１８．０ｇ、７５％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ
7.24 (s, 2H), 3.87 (s, 6H) ppm. LC-MS: (ESI) m/z 390.9 (M+H)+。
【０３２７】
工程ｄ
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解した化合物１１（３．８９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＢＢｒ３（２．５ＭのＤＣＭ溶液、１５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加した。室温で１４時間撹拌した後、反応混合物を水中に注ぎ入れ、水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１２を白色固体として得た（３．１ｇ、８５％）。
1H NMR (CDCl3, 500
MHz): δ 7.00 (s, 2H), 5.61 (s, 2H) ppm. LC-MS: (ESI) m/z 362.8 (M+H)+。
【０３２８】
工程ｅ
アセトン（１００ｍＬ）中の化合物１２（１．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．６０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−メトキシエタン（２．３０ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の混合物を一晩中還流させた。反応混合物を濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／石油エーテル＝１／１０（ｖ／ｖ））により精製し、化合物１３を得た（１．５ｇ、６５％）。1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ
7. 23 (s, 2H), 3.99 (t, J = 6.8 Hz,
4H), 1.81 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.28 (m, 32H), 3.99 (t, J = 6.8 Hz, 6H). LC-MS: (ESI) m/z 478.9 (M+H)+。
【０３２９】
工程ｆ
４０ｍＬのＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（３／１（ｖ／ｖ））に溶解した化合物１３（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４３４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６９ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、およびＮａＨＣＯ３（２１２ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）をそれぞれ、室温でＮ２雰囲気下、添加した。８０℃で１７時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／アセトン＝２／１（ｖ／ｖ））により精製し、化合物１４を黄色がかった固体として得た（２５０ｍｇ、７５％）。LC-MS: (ESI) m/z 797.4
(M+H)+。
【０３３０】
工程ｇ
ジオキサン（２ｍＬ）中の化合物１４（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の混合物に４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を室温で添加した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を真空で乾燥させ、ＨＣｌ塩を得、これを次の工程でさらに精製せずに使用した。LC-MS: (ESI) m/z
597.3 (M+H)+。
【０３３１】
工程ｈ
その後、ＨＣｌ塩をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、得られた溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１９２ｍｇ、０．２１０ｍｍｏｌ）をそれぞれ添加した。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を氷Ｈ２Ｏ中に注ぎ入れた。固体を濾過により回収し、分取ＨＰＬＣにより精製し、化合物１５を得た。LC-MS (ESI): m/z
911.5 (M+H)+。
【０３３２】
実施例７−式Ｘの化合物の合成
【化１７８】
2012510525.tif 000186
工程ａ
スキーム７−１の化合物２を調製するために、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソシクロヘキシルカルバメート（９．０ｇ、４２．５ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（４Ｎの１、４−ジオキサン溶液、６０ｍＬ）で室温にて処理した。４時間撹拌した後、反応物を濃縮し、粗生成物（６．３ｇ）を得、これを無水ＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（９．１ｇ、４２．３ｍｍｏｌ））、ＨＡＴＵ（１７．７ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２２．８ｍＬ、１３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩中撹拌した後、ブラインにより反応を停止させ、酢酸エチルにより抽出した。有機相を合わせ、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）により精製し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソシクロヘキシルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを得た（７．５ｇ、収率５７％）。
【０３３３】
工程ｂ
ジクロロメタン（３５０ｍＬ）に溶解した（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−オキソシクロヘキシルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４．３ｇ、１３．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（２９．１ｍＬ、１Ｍ  ＴＨＦ溶液、２９．１ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。２時間撹拌した後、１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（１０．４ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を固体として−７８℃で添加した。反応物を徐々に室温まで４時間にわたり温め、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することにより、反応停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１：１）により精製し、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−シクロへクス−３−エニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２）を得た（３．６ｇ、収率５９％）。
【０３３４】
工程ｃ
ＴＨＦ（１９ｍＬ）に溶解した（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）シクロへクス−３−エニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（２）（１．６５ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（５−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（３）（１．９５ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１３０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、７．５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）をＮ２保護下、室温で添加した。反応混合物を８０℃で一晩中加熱し、室温まで冷却した。その後、混合物を、ＣＥＬＩＴＥ（商標）パッドを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を合わせ、濃縮し、粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル、１：２）により精製し、（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロへクス−３−エニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（４）を得た（２．１ｇ、収率９３％）。
【０３３５】
工程ｄ
ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解した（２Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−（４−（２−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェニル）シクロへクス−３−エニルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。１．５時間撹拌した後、反応物を濃縮しＴＦＡ塩（５）を得（７５ｍｇ）、これを無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。Ｎ−Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｈｇ−ＯＨ（５１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＴＭＭ（５７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５７μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。３日撹拌した後、ブラインで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１（ｖ／ｖ））により精製し化合物６を得た（４０ｍｇ、収率５６％）。
【０３３６】
工程ｅ
ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した化合物６（２１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で添加した。１．５時間撹拌した後、反応物を濃縮し粗生成物を得、これを無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した。４−モルホリンカルボニルクロリド（６２μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２０６μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。一晩中撹拌した後、水により反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ））により精製し化合物７を得た（１１０ｍｇ、収率５１％）。LC-MS
(ESI): m/z 898
(M+H)+。
【０３３７】
工程ｆ
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の化合物７（２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）および１０％  Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）の混合物を２日間水素化した（６０ｐｓｉ）。反応物をＣＥＬＩＴＥ（商標）パッドを通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。有機相を合わせ、濃縮し、粗生成物を得、これを分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝２０／１（ｖ／ｖ））により精製しより極性の低い生成物（７ａ）（９ｍｇ、収率４５％）、LC-MS (ESI): m/z 900 (M+H)+および極性生物（７ｂ）（９ｍｇ、収率４５％）、LC-MS
(ESI): m/z 900 (M+H)+を得た。
【０３３８】
生物活性
本発明の化合物の生物活性を、ＨＣＶレブリコンアッセイ法を用いて決定した。Ｈｕｈ  ７細胞において一貫してバイシストロニックな遺伝子型１ｂレプリコンを発現する１ｂ＿Ｈｕｈ−Ｌｕｃ／Ｎｅｏ−ＥＴ細胞化物を、ＲｅＢＬｉｋｏｎ  ＧＭＢＨから入手した。この細胞株を使用して、レプリコンレベルの化合物阻害の測定としてルシフェラーゼ酵素活性読み取りを用いて化合物阻害を試験した。
【０３３９】
第１日（プレーティングの翌日）に、各化合物を細胞に三つ組で添加する。ルシフェラーゼアッセイ法を実施する前に７２時間プレートをインキュベートする。Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎにより製造されたＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏキット（カタログ番号Ｅ２６２０）を用いて酵素活性を測定した。下記式を使用して、各化合物に対し、％対照値を生成させた。
％対照＝（平均化合物値／平均対照）×１００
【０３４０】
ＥＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍおよび下記式を用いて決定した：
Ｙ＝最低＋（最上−最低）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）×傾き））
【０３４１】
化合物のＥＣ５０値はレプリコンアッセイ法において数回繰り返される。
【０３４２】
開示される発明の例示的な化合物は、付属書類として添付された表１〜９において示される。表はＨＣＶ  １ｂに対する例示的な化合物の多くの阻害活性を示す。生物活性は*、**、***、または****として示され、これはそれぞれ、＞１０００ｎＭ、９９９ｎＭ〜１０ｎＭ、９．９ｎＭ〜１ｎＭ、または＜１ｎＭのＥＣ５０範囲に対応する。さらに、表は合成された例示的な化合物に対する質量分析結果を提供する。
【０３４３】
医薬組成物
本発明の第十六の態様は、本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。第一の実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の薬学的に許容される賦形剤またはビヒクル、および任意で他の治療成分および／または予防成分を含む。そのような賦形剤は当業者に知られている。本発明の化合物としては、遊離塩基などの塩基性化合物が挙げられるが、それらに限定されない。薬学的に許容される賦形剤および塩の徹底的な議論は、Remington's Pharmaceutical
Sciences, 第１８版(Easton, Pennsylvania: Mack Publishing Company, 1990)において得られる。
【０３４４】
対象の投与方法によって、医薬組成物は、固体、半固体、または液体剤形の形態、例えば、錠剤、坐剤、ピル、カプセル、散剤、液体、懸濁液、クリーム、軟膏、ローションなど、好ましくは正確な用量の単回投与に好適な単位剤形とすることができる。組成物は、有効量の選択された薬物を、薬学的に許容される担体と組み合わせて含み、さらに、他の医薬品、アジュバント、希釈剤、緩衝剤などを含むことができる。
【０３４５】
本発明は、その異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容される担体および任意で他の治療および／または予防成分と共に含む医薬組成物を包含する。
【０３４６】
固体組成物では、従来の非毒性固体担体としては、例えば、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。
【０３４７】
経口投与のために、組成物は一般に、錠剤、カプセル、ソフトゲルカプセル非水溶液、懸濁液またはシロップの形態をとるであろう。錠剤およびカプセルは好ましい経口投与形態である。経口用途のための錠剤およびカプセルは一般に１つ以上の普通に使用される担体、例えば、ラクトースおよびトウモロコシデンプンを含む。滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。懸濁液が使用される場合、活性剤は、乳化剤および懸濁化剤と組み合わされ得る。所望であれば、香味、着色および／または甘味剤が同様に添加され得る。本明細書の経口製剤に組み入れるための他の任意の成分としては、保存剤、懸濁化剤、増粘剤などが挙げられるが、それらに限定されない。
【０３４８】
本発明の第十七の態様は、薬剤製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０３４９】
十七の態様の第一の実施形態では、薬剤はＣ型肝炎の治療のためのものである。
【０３５０】
本発明の第十八の態様は、治療の必要な被験体に、治療的有効量の本発明化合物を、任意で医薬組成物において投与することを含むＣ型肝炎を治療する方法を提供する。薬学的または治療的有効量の組成物が被験体に送達される。正確な有効量は被験体間で変動し、種、年齢、被験体のサイズおよび健康、治療される病状の性質および程度、治療する医師の推奨、および投与のために選択される治療法または治療法の組み合わせに依存する。このように、ある状況のための有効量は日常の実験により決定され得る。被験体は、徴候、症状または問題となっている疾患の原因を軽減および／または緩和する、または生物システムの任意の他の所望の変更を引き起こすのに要求されるだけの用量で投与され得る。そのような疾患を治療する分野の当業者は、必要以上の実験なしで、個人の知識およびこの出願の開示を頼って、所定の疾患に対する本発明の治療的有効量を確認することができるであろう。
【０３５１】
併用療法
本発明の化合物およびそれらの異性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、または、ＨＣＶ生活環に関連するウイルスまたは細胞要素または機能を標的とする他の化合物と併用した場合、ＨＣＶ感染を治療および予防するのに有用である。本発明において有用な化合物のクラスとしては、ＨＣＶ抗ウイルス薬の全てのクラスが挙げられるが、それらに限定されない。併用療法では、本発明の化合物と併用される場合有用であり得る作用物質の機構クラスとしては、例えば、ＨＣＶポリメラーゼのヌクレオシドおよび非ヌクレオシド阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ヘリカーゼ阻害剤、ＮＳ４Ｂ阻害剤および内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）を機能的に阻害する薬剤、ならびにＨＣＶ細胞付着またはウイルス侵入、ＨＣＶ  ＲＮＡ翻訳、ＨＣＶ  ＲＮＡ転写、複製またはＨＣＶ変異、アセンブリまたはウイルス放出を阻害する他の薬剤が挙げられる。これらのクラスの、本発明において有用な特定の化合物としては、大環状、複素環および直鎖ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤、例えば、テラプレビル（ＶＸ−９５０）、ボセプレビル（ＳＣＨ−５０３０３４）、ナルラプレビル（ＳＣＨ−９００５１８）、ＩＴＭＮ−１９１（Ｒ−７２２７）、ＴＭＣ−４３５３５０（別名ＴＭＣ−４３５）、ＭＫ−７００９、ＢＩ−２０１３３５、ＢＩ−２０６１（シルプレビル）、ＢＭＳ−６５００３２、ＡＣＨ−１６２５、ＡＣＨ−１０９５（ＨＣＶ  ＮＳ４Ａプロテアーゼ補助因子阻害剤）、ＶＸ−５００、ＶＸ−８１３、ＰＨＸ−１７６６、ＰＨＸ２０５４、ＩＤＸ−１３６、ＩＤＸ−３１６、ＡＢＴ−４５０  ＥＰ−０１３４２０（および同類物）ならびにＶＢＹ−３７６が挙げられるが、それらに限定されず、本発明において有用なヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤としては、Ｒ７１２８、ＰＳＩ−７８５１、ＩＤＸ−１８４、ＩＤＸ−１０２、Ｒ１４７９、ＵＮＸ−０８１８９、ＰＳＩ−６１３０、ＰＳＩ−９３８およびＰＳＩ−８７９ならびに様々な他のヌクレオシドおよびヌクレオチド類似体ならびに２’−Ｃ−メチル修飾ヌクレオシ（チ）ド、４’−アザ修飾ヌクレオシ（チ）ド、および７’−デアザ修飾ヌクレオシ（チ）ドとして誘導されたものを含む（がそれらに限定されない）ＨＣＶ阻害剤が挙げられるが、それらに限定されない。本明細書で有用な非ヌクレオシドＨＣＶポリメラーゼ（レプリカーゼ）阻害剤としては、ＨＣＶ−７９６、ＨＣＶ−３７１、ＶＣＨ−７５９、ＶＣＨ−９１６、ＶＣＨ−２２２、ＡＮＡ−５９８、ＭＫ−３２８１、ＡＢＴ−３３３、ＡＢＴ−０７２、ＰＦ−００８６８５５４、ＢＩ−２０７１２７、ＧＳ−９１９０、Ａ−８３７０９３、ＪＫＴ−１０９、ＧＬ−５９７２８およびＧＬ−６０６６７が挙げられるが、それらに限定されない。
【０３５２】
さらに、本発明のＮＳ５Ａ阻害剤は、シクロフィリンおよびイムノフィリン拮抗薬（例えば、限定されないが、ＤＥＢＩＯ化合物、ＮＭ−８１１ならびにシクロスポリンおよびその誘導体）、キナーゼ阻害剤、熱ショックタンパク質（例えば、ＨＳＰ９０およびＨＳＰ７０）の阻害剤、他の免疫調節剤（インターフェロン（−α、−β、−ω、−γ、−λまたは合成）、例えば、Ｉｎｔｒｏｎ  Ａ（商標）、Ｒｏｆｅｒｏｎ−Ａ（商標）、Ｃａｎｆｅｒｏｎ−Ａ３００（商標）、Ａｄｖａｆｅｒｏｎ（商標）、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（商標）、Ｈｕｍｏｆｅｒｏｎ（商標）、Ｓｕｍｉｆｅｒｏｎ  ＭＰ（商標）、Ａｌｆａｆｅｒｏｎｅ（商標）、ＩＦＮ−β（商標）、Ｆｅｒｏｎ（商標）など、が挙げられるが、それらに限定されない）；ポリエチレングリコール誘導（ペグ化）インターフェロン化合物、例えば、ＰＥＧインターフェロン−α−２ａ（Ｐｅｇａｓｙｓ（商標））、ＰＥＧインターフェロン−α−２ｂ（ＰＥＧＩｎｔｒｏｎ（商標））、ペグ化ＩＦＮ−α−ｃｏｎ１など；長時間作用性製剤およびインターフェロン化合物の誘導体、例えば、アルブミン融合インターフェロン、Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（商標）など；様々な型の制御された送達系を有するインターフェロン（例えば、ＩＴＣＡ−６３８、ＤＵＲＯＳ（商標）皮下送達系により送達されるω−インターフェロン）；細胞内でのインターフェロン合成を刺激する化合物、例えばレシキモドなど：インターロイキン；１型ヘルパーＴ細胞応答の発現を増強する化合物、例えば、ＳＣＶ−０７など；ＴＯＬＬ様受容体作動薬、例えば、ＣｐＧ−１０１０１（アクチロン）、イソトラビン、ＡＮＡ７７３など；チモシンα−１；ＡＮＡ−２４５およびＡＮＡ−２４６；ヒスタミン二塩酸塩；プロパゲルマニウム；テトラクロロデカオキシド；アンプリゲン；ＩＭＰ−３２１；ＫＲＮ−７０００；抗体、例えば、シバシル、ＸＴＬ−６８６５など、ならびに予防および治療ワクチン、例えば、ＩｎｎｏＶａｃ  Ｃ、ＨＣＶ  Ｅ１Ｅ２／ＭＦ５９などと併用され得る。さらに、ＮＳ５Ａ阻害剤、Ｉ型インターフェロン受容体作動薬（例えば、ＩＦＮ−α）およびＩＩ型インターフェロン受容体作動薬（例えば、ＩＦＮ−γ）を投与することを含む上記方法のいずれも、有効量のＴＮＦ−α拮抗薬の投与により増強させることができる。そのような併用療法において使用するのに好適な例示的な非制限ＴＮＦ−α拮抗薬としては、ＥＮＢＲＥＬ（商標）、ＲＥＭＩＣＡＤＥ（商標）、およびＨＵＭＩＲＡ（商標）が挙げられる。
【０３５３】
さらに、本発明のＮＳ５Ａ阻害剤は、ＨＣＶ感染の治療で有効であると考えられる、抗原虫薬および他の抗ウイルス薬、例えば、限定はされないが、プロドラッグニタゾキサニドと併用され得る。ニタゾキサニドは、本発明で開示された化合物と併用して、ならびにＨＣＶ感染を治療するのに有用な他の作用物質、例えばペグインターフェロンα−２ａおよびリババリンと併用して、作用物質として使用することができる（例えば、Rossignol, JF and Keeffe, EB, Future
Microbiol. 3:539-545, 2008を参照されたい）
【０３５４】
本発明のＮＳ５Ａ阻害剤はまた、別の形態のインターフェロンおよびペグ化インターフェロン、リバビリンまたはその類似体（例えば、タラババリン、レボビリン）、ミクロＲＮＡ、低分子干渉ＲＮＡ化合物（例えば、ＳＩＲＰＬＥＸ−１４０−Ｎなど）、ヌクレオチドまたはヌクレオシド類似体、免疫グロブリン、肝臓保護剤、抗炎症剤および他のＮＳ５Ａ阻害剤と共に使用され得る。ＨＣＶ生活環における他の標的の阻害剤としては、ＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤；ＮＳ４Ａ補助因子阻害剤；アンチセンスオリゴヌクレオチド阻害剤、例えばＩＳＩＳ−１４８０３、ＡＶＩ−４０６５など；ベクターコード化低分子ヘアピン型ＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）；ＨＣＶ特異リボザイム、例えばヘプタザイム、ＲＰＩ、１３９１９など；侵入阻害剤、例えばＨｅｐｅＸ−Ｃ、ＨｕＭａｘ−ＨｅｐＣなど；αグリコシダーゼ阻害剤、例えばセルゴシビル、ＵＴ−２３１Ｂなど；ＫＰＥ−０２００３００２およびＢＩＶＮ４０１およびＩＭＰＤＨ阻害剤が挙げられる。他の例示的なＨＣＶ阻害剤化合物としては、下記出版物において開示されているものが挙げられる：米国特許第５，８０７，８７６号；米国特許第６，４９８，１７８号；米国特許第６，３４４，４６５号；米国特許第６，０５４，４７２号；ＷＯ９７／４００２８号；ＷＯ９８／４０３８１号；ＷＯ００／５６３３１号，ＷＯ０２／０４４２５号；ＷＯ０３／００７９４５号；ＷＯ０３／０１０１４１号；ＷＯ０３／０００２５４号；ＷＯ０１／３２１５３号；ＷＯ００／０６５２９号；ＷＯ００／１８２３１号；ＷＯ００／１０５７３号；ＷＯ００／１３７０８号；ＷＯ０１／８５１７２号；ＷＯ０３／０３７８９３号；ＷＯ０３／０３７８９４号；ＷＯ０３／０３７８９５号；ＷＯ０２／１００８５１号；ＷＯ０２／１００８４６号；ＥＰ１２５６６２８号；ＷＯ９９／０１５８２号；ＷＯ００／０９５４３号；ＷＯ０２／１８３６９号；ＷＯ９８／１７６７９号、ＷＯ００／０５６３３１号；ＷＯ９８／２２４９６号；ＷＯ９９／０７７３４号；ＷＯ０５／０７３２１６号、ＷＯ０５／０７３１９５号およびＷＯ０８／０２１９２７号。
【０３５５】
さらに、例えば、リバビリンとインターフェロンの組み合わせが、少なくとも１つの本発明の化合物との複数併用療法として投与され得る。本発明は、前記クラスまたは化合物に限定されず、既知のおよび新規化合物ならびに生物活性剤の組み合わせを企図する(Strader,
D.B., Wright, T., Thomas, D.L. and Seeff, L.B., AASLD Practice Guidelines. 1-22, 2009 およびManns,
M.P., Foster, G.R., Rockstroh, J.K., Zeuzem, S., Zoulim, F. and Houghton, M., Nature Reviews Drug Discovery.
6:991-1000, 2007, Pawlotsky, J-M., Chevaliez, S. and McHutchinson, J.G., Gastroenterology. 132:179-1998, 2007 , Lindenbach, B.D.
and Rice, C.M., Nature
436:933-938, 2005, Klebl, B.M., Kurtenbach, A., Salassidis, K., Daub, H. and Herget,
T., Antiviral Chemistry &
Chemotherapy. 16:69-90, 2005, Beaulieu, P.L., Current
Opinion in Investigational Drugs. 8:614-634, 2007, Kim, S-J., Kim,
J-H., Kim, Y-G., Lim, H-S. and Oh, W-J., The
Journal of Biological Chemistry. 48:50031-50041, 2004, Okamoto, T.,
Nishimura, Y., Ichimura, T., Suzuki, K., Miyamura, T., Suzuki, T., Moriishi, K.
and Matsuura, Y., The EMBO Journal.
1-11, 2006, Soriano, V., Peters, M.G. and Zeuzem, S. Clinical Infectious Diseases. 48:313-320, 2009, Huang, Z., Murray, M.G. and Secrist,
J.A., Antiviral Research.
71:351-362, 2006およびNeyts, J., Antiviral
Research. 71:363-371, 2006を参照されたい。これらの各々は参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる)。本発明の併用療法は、組み合わせが本発明群の化合物の抗ウイルス活性または医薬組成物自体の抗ウイルス活性を排除しない限り、本発明の化合物の本発明群の他の化合物または本発明群以外の他の化合物との、任意の化学的に適合可能な組み合わせを含むことが意図される。
【０３５６】
併用療法は連続とすることができ、すなわち、第１の作用物質を最初に用い、その後、第２の作用物質を用いる治療（例えば、ここで、各治療は本発明の異なる化合物を含み、または１つの治療は本発明の化合物を含み、他の治療は１つ以上の生物学的に活性な作用物質を含む）であり、または併用療法は、両方の作用物質を同じ時に（同時に）用いる治療とすることができる。連続療法は、第１の療法の完了後、第２の療法開始前に妥当な時間を含むことができる。両方の作用物質を同時に使用する治療は、同じ日の服用または別の服用とすることができる。併用療法は、必ずしも２つの作用物質に限定される必要はなく、３つ以上の作用物質を含んでもよい。両方の同時および連続併用療法のための用量は、併用療法の成分の吸収、分配、代謝および排泄速度、ならびに当業者に知られた他の因子に依存する。用量値はまた、緩和されるべき病状の重篤度によって変動する。いずれの特定の被験体に対しても、個人の要求および併用療法の投与を実施または監督する人の専門的な判断に従い、時間と共に、特定の投与計画およびスケジュールが調整され得ることがさらに理解されるべきである。
【０３５７】
本明細書において引用される全ての刊行物および特許出願は、個々の刊行物または特許出願が特定的にかつ個別に参照により組み込まれることが示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
【０３５８】
前記発明は、理解を明確にする目的で、図面および実施例により詳細に記載されているが、本発明の教示を考慮すると、添付の特許請求の範囲において規定される本発明の精神または範囲から逸脱せずに、本発明に対し所定の変更および改変が可能であることは、当業者には容易に明らかになるであろう。
【表１−１】
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【表１−２】
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【表１−３】
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【表１−４】
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【表１−５】
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【表１−６】
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【表１−７】
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【表１−８】
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【表１−９】
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【表１−１０】
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【表１−１１】
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【表１−１２】
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【表２−１】
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【表２−２】
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【表２−３】
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【表３−１】
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【表３−２】
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【表３−３】
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【表３−４】
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【表３−５】
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【表３−６】
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【表３−７】
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【表３−８】
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【表３−９】
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【表３−１０】
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【表３−１１】
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【表３−１２】
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【表３−１３】
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【表３−１４】
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【表３−１５】
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【表３−１６】
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【表４−１】
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【表４−２】
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【表４−３】
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【表４−４】
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【表４−５】
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【表４−６】
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【表５−１】
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【表５−２】
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【表５−３】
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【表５−４】
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【表５−５】
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【表５−６】
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【表５−７】
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【表５−８】
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【表５−９】
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【表５−１０】
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【表５−１１】
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【表５−１２】
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【表５−１３】
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【表５−１４】
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【表５−１５】
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【表５−１６】
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【表５−１７】
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【表５−１８】
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【表５−１９】
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【表５−２０】
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【表５−２１】
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【表５−２２】
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【表５−２３】
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【表５−２４】
2012510525.tif 000247
【表５−２５】
2012510525.tif 000248
【表６】
2012510525.tif 000249
【表７】
2012510525.tif 000250
【表８】
2012510525.tif 000251
【表９】
2012510525.tif 000252
【国際調査報告】
2012510525.tif 000302
2012510525.tif 000303