(57)【要約】  本発明は、湿疹の処置に関する。より具体的には、本発明は、皮膚上経路を通じて湿疹を処置する新規な方法に関する。特に、本発明の方法は、対象の皮膚の非湿疹領域に、組成物を含む皮膚パッチデバイスを、前記組成物と皮膚との接触を可能とする条件下で適用することを含む。本発明はまた、皮膚パッチデバイスに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
対象における湿疹を処置する方法であって、前記方法が、対象の皮膚の非湿疹領域に、皮膚の炎症性反応を引き起こす物質を含む皮膚パッチデバイスを、前記組成物と皮膚との接触を可能とする条件下で適用することを含む、方法。
【請求項２】
前記皮膚パッチデバイスの皮膚への適用が、対象の皮膚反応性の低下を引き起こす、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記湿疹が、アトピー性湿疹、皮脂欠乏性湿疹、接触湿疹、アレルギー性接触湿疹、脂漏性湿疹、連銭状湿疹、汗疱状湿疹、疱疹状皮膚炎、うっ滞性皮膚炎および神経皮膚炎からなる群より選択される、請求項１または２記載の方法。
【請求項４】
前記湿疹が、アトピー性湿疹である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記物質が、アレルゲン、好ましくは食物、接触もしくは呼吸アレルゲン、またはこれらの組み合わせである、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
アレルゲンが、ミルク、ピーナッツ、卵、花粉またはチリダニアレルゲンである、請求項５記載の方法。
【請求項７】
アレルゲンの組み合わせを、同時にまたは逐次的に、皮膚に適用する、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
前記方法が、このような皮膚パッチデバイスの反復適用を含む、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
前記組成物が、さらに薬学的に許容可能な担体を含む、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
【請求項１０】
対象における湿疹の処置における使用のための、乾燥形態で、静電気力を通じてパッチに付着している、皮膚の炎症性反応を引き起こす物質を含む組成物を含む、閉塞性皮膚パッチデバイス。
【請求項１１】
湿疹を処置するための組成物の製造における、乾燥形態で、静電気力を通じてパッチに付着している、皮膚の炎症性反応を引き起こす物質を含む、皮膚パッチデバイスの使用。
【請求項１２】
湿疹を処置するための組成物の製造における、乾燥形態で、一つまたはいくつかのアレルゲンを含む、皮膚パッチデバイスの使用。
【請求項１３】
対象における湿疹の処置における使用のための、乾燥形態で、一つまたはいくつかのアレルゲンを含む、皮膚パッチデバイス。
【請求項１４】
一つまたはいくつかのアレルゲンが、静電気力を通じてパッチの表面に付着している、請求項１２または１３記載の使用またはパッチ。
【請求項１５】
パッチを、インタクトな皮膚に適用する、請求項１２〜１４のいずれか１項記載の使用またはパッチ。
【請求項１６】
パッチを、添加のアジュバント無しで適用する、請求項１２〜１５のいずれか１項記載の使用またはパッチ。
【請求項１７】
パッチを、繰り返し適用する、請求項１２〜１６のいずれか１項記載の使用またはパッチ。
【請求項１８】
パッチを、対象の皮膚反応性の低下を引き起こすのに十分な期間適用する、請求項１２〜１７のいずれか１項記載の使用またはパッチ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、湿疹の処置に関する。より具体的には、本発明は、皮膚上経路を通じて湿疹を処置する新規な方法に関する。特に、本発明の方法は、それを必要とする対象の皮膚の非湿疹領域に、組成物を含む皮膚パッチデバイスを、前記組成物と皮膚との接触を可能とする条件下で適用することを含む。本発明はまた、皮膚パッチデバイスに関する。
【０００２】
発明の背景
湿疹は、皮膚炎、すなわち表皮の炎症一つの形態である。湿疹という用語を、持続性皮膚状態に広く適用する。用語「湿疹」および「皮膚炎」を、本明細書中で交換可能に使用する。これらは、乾燥および再発性皮膚発疹を含み、以下の一つ以上の症状により特徴付けられる：潮紅、皮膚浮腫（膨張）、痒みおよび乾燥、痂皮化（crusting）、鱗状化（flaking）、水疱化（blistering）、ひび割れ化（cracking）、滲出（oozing）、または出血（bleeding）。痒みを伴う発疹は、頭部および頭皮、首、肘の内側、膝の裏側、ならびに殿部において特に顕著である。湿疹障害には、いくつかの類型があり、例えばアトピー性湿疹、皮脂欠乏性湿疹、接触湿疹、アレルギー性接触湿疹、脂漏性湿疹、連銭状湿疹、汗疱状湿疹、疱疹状皮膚炎、うっ滞性皮膚炎および神経皮膚炎がある。
【０００３】
アトピー性皮膚炎（アトピー性湿疹、ＡＥ）は、炎症性、慢性的再発性、非伝染性およびそう痒性の皮膚疾患である。アトピー性湿疹は、遺伝性要素を有すると信じられているアレルギー性疾患である。アトピー性皮膚炎の患者の皮膚は、刺激物質、食物、環境アレルゲンに異常にかつ容易に反応し、そして紅く、鱗状に、そしてとても痒くなる。皮膚はまた、細菌が引き起こす表在性感染（surface infection）に対しても脆弱性になる。関節の弯曲表面（例えば肘および膝の内側）上の皮膚は、人々における最も一般的な罹患部位である。
【０００４】
食物アレルギーおよびアトピー性湿疹（ＡＥ）は、同一の患者において起こることがあり、そして牛乳、ピーナッツまたは鶏卵等の食物が直接的にＡＥを誘発することが、現在一般に認められている。一般に、花粉等の吸入アレルゲンは、年長児、青年および成人においてより重要である。青年および成人もまた、食物に反応することがあるが、鶏卵や牛乳等の「古典的」食物アレルゲンに対する反応は、幼児期ほどには一般的ではない。
【０００５】
組織学的に、三つの時期が区別されるであろう：
−  急性期：急性湿疹は、海綿状変化、主にミクロまたはマクロ小胞となる表皮ケラチノサイト内−間の細胞間浮腫によって特徴付けられる。急性湿疹は決まって、白血球、大部分はリンパ球、の表皮および真皮上部への浸潤を伴う；
−  亜急性期：海綿状変化は、縮小し、そして小胞は、もはやみられない。白血球、大部分はリンパ球、の浸潤は、減少している。表皮は、肥厚し、そして不全角化（角質層におけるケラチノサイトの核の維持）が、発達することがある；
−  慢性期：炎症および海綿状変化は、軽度または完全に欠いていることもある。表皮の肥厚は、亜急性期よりさらに明白であり、アカントーシス（有棘層（stratum spinosum）の肥厚）、過角化（角質層の肥厚）および不全角化（角化の機能不全）が起こる。
【０００６】
加えて好酸球が、湿疹過程の全ての段階で湿疹の原因に依存した組織において様々な濃度で認められる。
【０００７】
アトピー性皮膚炎はしばしば、例えば花粉症、喘息および結膜炎のような他のアトピー性疾患と共に起こる。アトピー性皮膚炎は、家族性および慢性疾患であり、その症状は、逐次的に強まったりまたは弱まったりすることがある。年長児および成人におけるアトピー性皮膚炎はしばしば、乾癬と混同される。アトピー性皮膚炎は、ヒト、特に小児を苦しめる；アトピー性皮膚炎はまた、家犬における良く特徴付けられた疾患でもある。
【０００８】
アトピー性湿疹のための治療法はなく、その原因はよく理解されていないが、アトピー性湿疹を、予防（アレルギー性反応を引き起こすものを学習すること）および薬物療法の組み合わせを通して短期間に非常に効果的に処置することができる。
【０００９】
二十世紀の初頭から、多くの粘膜炎症障害は、劇的により一般的になった；アトピー性湿疹（ＡＥ）は、そのような疾患の古典的な例である。現在、工業国において小児の１０−２０％および成人の１−３％がアトピー性湿疹に罹患し、そして合衆国のみにおけるその罹患率は、過去３０〜４０年でほぼ三倍となった。
【００１０】
アトピー性湿疹はこのように一般的な疾患であるが、アトピー性湿疹の根底にある原因については、比較的ほとんど理解されていない
【化１】
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ＡＥがアレルギー性喘息およびアレルギー性鼻炎と関連する一方で、疾患間の関係は、立証されていない。双子の研究は一貫して、この疾患が二卵性双生児と比べて一卵性双生児においてより高い一致率を有することを示し、このことはまた、遺伝学がその発達に役割を果たしていることも示唆する。しかしながら、一卵性双生児間の一致率は、１００％からは程遠く、そしてこの疾患の逐次的な変化頻度は、疾患感受性にも役割を果たす環境因子−例えば栄養または衛生−を指し示す。
【００１１】
アトピー性湿疹のための治療法が無いので、処置は、主にアレルギー性反応の引き金を見出すことおよびそれらを回避することを学習することになる。
【００１２】
本来的に議論の余地がある事には、食物アレルギーのアトピー性皮膚炎との関連は、いまだ明確には実証されていない。多くの一般的な食物アレルゲンが、アレルギー性反応を引き起こす可能性がある：ミルク、木の実、チーズ、トマト、コムギ、イースト、大豆、およびトウモロコシ。これらのアレルゲンの多くは、食料品店の製品一般的な原材料である（特に代替糖である、トウモロコシシロップ）。健康食品専門店はしばしば、一般的なアレルゲンを含まない製品を置いている。小児が早い時期からこれらのアレルゲンを回避した場合、後の生活でのこれらに対する反応頻度は、有意に低下する。母乳保育は、これらの問題を回避する最善の方法であるが、これが利用できない場合、その時には加水分解人工乳が、牛乳より好ましい（van Odijk et al., 2003）。
【００１３】
粉塵は非常に一般的なアレルゲンおよび刺激原なので、アトピー性湿疹を有する成人は、一般的な粉塵の吸入と同様に、おそらく喫煙を回避する必要がある。犬および猫の毛からのフケもまた、炎症性応答を引き起こす可能性がある。単に部屋から動物を居なくすれば、アレルギー性反応が起こるのを予防することができるということは、よくある誤解である。アレルギー性反応を予防するためには、部屋は、動物のフケが全くない状態にする必要がある。怒り、ストレス、および睡眠不足もまた、湿疹を悪化させることが知られている因子である。猛暑（特に湿気を伴う）および寒気は、突然かつ極端な温度の変動と同様に、突発を誘発することが知られている。
【００１４】
アレルギー専門医によって施された、アレルギー「スクラッチ」テストは、しばしばアレルギー性反応の引き金を正確に特定することができる。ひとたびアレルギー性反応の原因を見出せば、食事、生活習慣、および／または環境からアレルゲンを取り除く必要がある。湿疹が重症である場合、刺激物質を取り除いた後に身体の免疫系が落ち着き始めるのに、非常に時間がかかる可能性がある。
【００１５】
一次処置は、予防を含み、予防は、既知のアレルゲンとの接触（または摂取）を回避するかまたは最小化することを含む。ひとたび一次処置が確立すれば、局所的処置を、用いることができる。局所的処置は、皮膚の乾燥および炎症の両方を低下させることに焦点をあてる。
【００１６】
湿疹と関連した重篤な乾燥を除去しようと努めるために、高品質の、皮膚科医が認めた保湿剤を、毎日使用するべきである。保湿剤は、状態をさらに悪化させる可能性のあるどんな成分も有すべきではない。ほとんどの市販の石鹸は、通常は乾燥するのを予防するのに役立つ、皮膚により産生される油を全て洗い流す。水溶性クリーム等の石鹸代替品を使用することは、皮膚を湿った状態に保つことを助ける。非石鹸性クレンザーを、町の薬局で通常購入することができる。シャワーは、微温／適温でかつ短時間に保つべきである。
【００１７】
保湿剤自体が役に立たず、湿疹が重篤である場合は、局所的コルチコステロイド軟膏、クリーム、または注射を適用することができる。コルチコステロイドは、重篤な湿疹を処置する最も効果的な方法であると従来見なされてきた。ステロイドクリームを使用する事の不利益は、皮膚の伸展裂創（stretch marks）および薄層化（thinning）を含む。高力価のステロイドクリームを、顔面または皮膚が元々薄い他の領域上に使用してはならない；敏感な領域にはより低力価のステロイドを、通常処方する。湿疹が特に重篤である場合、プレドニゾンまたはコルチゾンもしくはトリアムシノロンの注射（shot）を適用する可能性がある。
【００１８】
合併症が、感染（しばしばスタフィロコッカス・アウレウス（Staphylococcus aureus）の）を含む場合、抗生物質を使用する可能性がある。
【００１９】
免疫抑制剤であるタクロリムスおよびピメクロリムスを、重篤なアトピー性皮膚炎の処置において、従来のステロイドクリームの代わりにまたはそれに加えて、局所的調剤として使用することができる。ある患者においては、激しい刺痛または火傷痛といった不快な副作用がでることがあるが、これは処置の初週以後にたいていは快方に向かう（Jasek et al., 2007）。
【００２０】
処置のより新規な形態は、広帯域または狭帯域の紫外線の照射を含む。ＵＶ放射線照射は、罹患した組織に対する限局性免疫調節効果を有することが見出されており、そして紅斑の感受性および頻度を低下させるために使用することができる（Beattie et al., 2005）。特に、Meduri等は、ＵＶＡ１の使用は急性紅斑の処置においてより効果的であり、一方で狭帯域のＵＶＢは長期間の管理状況においてより効果的であることを示唆している（Meduri et al., 2007）。しかしながら、ＵＶ放射線はまた、種々の類型の皮膚がんと関係しており、そのためＵＶ処置は、リスクがないわけではない（Jans et al., 2006）。
【００２１】
紫外線療法を使用する場合、初回照射は、皮膚の類型に依存して、５〜１０分間よりも長くするべきではない。ＵＶ療法は、中程度だけであるべきで、そして特別な管理をして日焼けを回避するべきである（日焼けは湿疹を悪化させるだけである）。
【００２２】
従って、安全で、効果のある、そして患者に対して耐容性良好である湿疹の処置のための免疫療法的方法が、必要である。
【００２３】
発明の要約
本発明は、湿疹を処置する新規な方法を提供する。より具体的には、本発明は、初めて、効果のある湿疹の免疫療法を、皮膚上経路を通じて達成することができることを示す。特に、本発明の方法は、それを必要とする対象の皮膚の非湿疹領域に、皮膚の炎症性反応を引き起こす物質（またはそのような物質を含む組成物）を含む皮膚パッチデバイスを、前記物質と皮膚との接触を可能とする条件下で適用することを含む。本発明は、本発明による皮膚パッチデバイスの適用が、デバイスの適用領域に限定されずに対象の皮膚反応性の非常に大きな低下を誘発することを示す。
【００２４】
本発明の目的は従って、対象における湿疹を処置する方法に属し、前記方法は対象の皮膚の非湿疹領域に、皮膚の炎症性反応を引き起こす物質を含む皮膚パッチデバイスを、前記組成物と皮膚との接触を可能とする条件下で適用することを含む。
【００２５】
本発明のさらなる目的は、対象における湿疹の処置における使用のための、乾燥形態で、静電気力を通じてパッチに付着している、皮膚の炎症性反応を引き起こす（組成物を含んだ）物質を含む閉塞性皮膚パッチデバイスに関する。
【００２６】
本発明はまた、湿疹を処置するための組成物の製造における、乾燥形態で、静電気力を通じてパッチに付着している、皮膚の炎症性反応を引き起こす物質を含む皮膚パッチデバイスの使用に関する。
【００２７】
本発明のさらなる目的は、対象における湿疹を処置する方法であり、該方法は、一つまたはいくつかのアレルゲンを、乾燥形態で、対象の皮膚の一つまたはいくつかの非湿疹領域に適用すること、および対象の皮膚反応性の低下を引き起こすのに十分な条件下で該アレルゲンを皮膚と接触した状態に保つことを含む。 
【００２８】
本発明のさらなる目的は、湿疹を有する対象の皮膚反応性を低下させる方法であり、該方法は、一つまたはいくつかのアレルゲンを、乾燥形態で、対象の皮膚の一つまたはいくつかの非湿疹領域に適用すること、および対象の皮膚反応性の低下を引き起こすのに十分な条件下で該アレルゲンを皮膚と接触した状態に保つことを含む。
【００２９】
本発明を、哺乳動物対象、特にヒト対象に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】図１は、感作マウスにおけるＰＰＥの一回適用後の湿疹性反応（左）；および３週間のＶｉａｓｋｉｎ（登録商標）を用いたＥＰＩＴ処置後の反応性の欠如（右）を示す。
【図２】図２は、３ヶ月の処置後の未処置の感作モルモット（guinea pig）におけるアトピーパッチテストに対する皮膚反応の持続性（左）；ＥＰＩＴによって処置された動物の反応性の欠如（右）を示す。
【図３】図３は、ＯＶＡの適用後、マクロファージおよび好酸球が、感作マウスにおいて増加する（赤）ことおよびＥＰＩＴ処置マウスにおいては影響を受けない（緑）ことを示す。
【図４】図４は、ピーナッツタンパク質に感作したマウスの処置の間における皮膚反応性の進展を示す。Ａ：ピーナッツ−Ｖｉａｓｋｉｎ（登録商標）の初回適用後の皮膚反応性、Ｂ：ピーナッツ−Ｖｉａｓｋｉｎ（登録商標）の最終適用後の皮膚反応性、Ｃ：８週間の処置（１週間毎に１回の４８時間のＶｉａｓｋｉｎ（登録商標）適用による）の間における皮膚反応性のモニタリング。
【図５】図５は、処置の間における３０日目（左）および９０日目（右）でのヒト対象（患者ｎ°３−３、処置グループ）の皮膚反応性の進展を示す。緑の点は、デバイスを最後に除去した場所を指し示す。Ａ：処置の初期には、全ての部位において、皮膚上に大きな炎症性反応を伴った高レベルの反応性が認められた。Ｂ：３ヶ月の処置後、反応は、広く減弱している。
【００３１】
発明の詳細な説明
本発明は、皮膚上投与を使用する、対象における湿疹を処置するための方法に関する。
【００３２】
特に、本発明の方法は、対象における湿疹を処置する方法であって、対象の皮膚の非湿疹領域に、皮膚の炎症性反応を引き起こす物質を含む組成物を含む皮膚パッチデバイスを、前記組成物と皮膚との接触を可能とする条件下で適用することを含む方法に関する。
【００３３】
発明の特定の局面において、前記物質／アレルゲンを含む前記皮膚パッチデバイスの皮膚への適用は、対象の皮膚反応性の低下を引き起こす。
【００３４】
本発明の別の実施態様において、該物質は、好酸球を伴う皮膚の炎症性反応を引き起こす。
【００３５】
本発明は、そのような方法が、デバイスを適用した局所区域に限定されない区域において、対象の皮膚反応性の実質的な低下を引き起こすことを有利に示す。
【００３６】
本発明を使用して、様々な類型の湿疹を処置することができる。湿疹は、アトピー性湿疹、皮脂欠乏性湿疹、接触湿疹、アレルギー性接触湿疹、脂漏性湿疹、連銭状湿疹、汗疱状湿疹、疱疹状皮膚炎症、うっ滞性皮膚炎および神経皮膚炎が挙げられるが、それらに限定されない。本発明の好ましい実施態様において、前記湿疹は、アトピー性湿疹である。
【００３７】
本発明による物質は、好ましくは、アレルゲンから選択され、アレルゲンは、ネイティブな形態もしくは改変（例、化学的に、酵素的に、および／または熱的に）した形態で用いられるポリペプチド（例、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド）か、または非ポリペプチド（例、金属または化合物）か、またはそれらの組み合わせであってもよい。
【００３８】
特定の実施態様において、方法は、皮膚パッチデバイスの反復適用を含む。別の特定の実施態様において、方法は、１ヶ月またはそれ以上の期間にわたる少なくとも２パッチの適用を含む。
【００３９】
別の実施態様において、組成物はさらに、薬学的に許容可能な担体を含む。
【００４０】
本発明の特定の目的は、湿疹を処置するための、アレルゲンを乾燥形態で含む閉塞性皮膚パッチデバイスに関する。
【００４１】
さらなる特定の実施態様において、アレルゲンは、静電気力を通じてパッチ上に保持され、ここで前記パッチは、対象の皮膚の非湿疹領域に、前記組成物と皮膚との接触を可能とする条件下で適用される。
【００４２】
本発明のさらなる実施態様は、湿疹を処置するための組成物の製造における、上記に記載の閉塞性パッチデバイスの使用に属する。
【００４３】
本発明は、湿疹を処置するための新規な皮膚上免疫療法の方法を提供し、前記方法は、前記対象に、組成物を、バッキングを含む皮膚パッチデバイスを用いて皮膚上経路を通じて繰り返し投与することを含み、前記バッキングの周辺は、皮膚と共に密閉したチャンバーを作り出すように適応しており、ここで前記バッキングは、チャンバー内の皮膚に面する側に、前記一つまたは複数のタンパク質を、皮膚へのパッチデバイスの適用後に前記対象における皮膚反応性を低下させるのに十分な用量で有し、前記組成物は、皮膚へのパッチデバイスの適用後にバッキングから離れ、そしてその後皮膚上経路を通じて対象に到達し、前記投与は、反復により、皮膚反応性を段階的に低下させる。
【００４４】
別の局面において、本発明はまた、対象における湿疹を処置するための組成物の製造における、バッキングを含む皮膚パッチデバイスの使用に関し、前記バッキングの周辺は、皮膚と共に密閉したチャンバーを作り出すように適応しており、ここで前記バッキングは、チャンバー内の皮膚に面する側に、アレルゲンを有する。
【００４５】
本発明を、任意の対象、例えば動物対象またはヒト対象、ならびに特に小児および成人を含む任意のヒト対象に使用することができる。好ましくは、対象は、アトピー性湿疹を有する。
【００４６】
本発明の免疫療法的方法は、特定のパッチデバイスを用いて、皮膚上経路を通じての対象へのアレルゲン組成物の投与を含み、この方法は皮膚反応性を低下させる。
【００４７】
本明細書で使用するように、用語「皮膚上経路」は、アレルゲンを皮膚上に適用することによる対象へのアレルゲンの投与を意味する。皮膚上経路は、表皮の表層の完全性を穿孔または変化させるための針、シリンジ、または任意の他の方法の使用を必要としない。アレルゲンを、皮膚と接触した状態に、アレルゲンが表皮の角質層に浸透することが可能となるのに十分な期間および条件下で保つ。
【００４８】
用語「処置する」は、患者の皮膚反応性の低下により湿疹が消失することを含む。
【００４９】
好ましい実施態様において、一つのアレルゲンまたはアレルゲンの組み合わせを用いるが、それらを、例えば食物アレルゲン、接触アレルゲンおよび呼吸アレルゲンから選択することができる。特定の実施態様において、アレルゲンを、（ウシの）ミルク、ピーナッツ、（ニワトリの）卵、チリダニおよび花粉から選択する。
【００５０】
好ましい実施態様において、アレルゲン組成物は、一つまたは複数のタンパク質を含む。
【００５１】
具体的な実施態様において、アレルゲン組成物は、液体形態、たとえば溶液または粒子分散剤である。その場合には、効果的な皮膚上投与を、アレルゲンが表皮の角質層に浸透することを可能にするための、アレルゲンの、アレルゲン組成物の液相から皮膚への移動により確実にする。特定の実施態様において、アレルゲンの、アレルゲン組成物の液相からの移動を、例えば蒸散の結果として、密閉したチャンバー内で形成される濃縮体を通じたアレルゲンの拡散により確実にする。
【００５２】
別の実施態様において、アレルゲン組成物は、乾燥形態、特に粒子の形態であり、例えば、凍結乾燥により得る。特定の乾燥形態でのタンパク質の使用は、有利である。実際、そのような粒子アレルゲンを、デバイスのバッキングに直接付着することができ、それによりこれらのタンパク質の免疫原性を妨害するかもしれない如何なる化学的相互作用または如何なる反応をも回避する。さらに、粒子の使用は、適切なパッケージングで物質を保存することを可能にし、その結果、即時調製を行う必要はもはや全く無くなる。この場合には、パッチのバッキング上に保持されたアレルゲンの皮膚上投与を、密閉したチャンバー内で形成される濃縮体中へのこれらのアレルゲンの溶解により確実にすることができる。
【００５３】
アレルゲン組成物はさらに、 アジュバント等の、追加の成分を含むことができる。
【００５４】
ある実施態様において、本発明において使用する組成物を、いずれのアジュバントも無しで処方する。
【００５５】
別の実施態様において、本発明において使用する組成物アレルゲン組成物は、アジュバントを含むかアジュバントと共に適用される。本発明に関連して、アジュバントは、特定の抗原と組み合わせて使用した時に、抗原特異的免疫応答を活性化し、促進し、延長し、または増強するように作用する任意の物質をいう。組成物アレルゲンと組み合わせて使用することのできるアジュバント化合物は、無機塩、例えばリン酸カルシウム、リン酸アルミニウムおよび水酸化アルミニウム；免疫刺激性ＤＮＡもしくはＲＮＡ、例えばＣｐＧオリゴヌクレオチド；タンパク質、例えば抗体もしくはＴｏｌｌ様受容体結合タンパク質； 例えばＱＳ２１等のサポニン；サイトカイン； ムラミルジペプチド誘導体；ＬＰＳ；ＭＰＬおよび３Ｄ−ＭＰＬを含む誘導体；ＧＭ−ＣＳＦ（顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子）；イミキモド；コロイド粒子；完全もしくは不完全フロイントアジュバント；Ｒｉｂｉアジュバントまたは例えばコレラトキシンもしくはエンテロトキシン（ＬＴ）等の細菌性毒素が挙げられる。
【００５６】
本発明の方法で使用する皮膚パッチデバイスは、好ましくはバッキングを含み、前記バッキングの周辺は、皮膚と共に密閉したチャンバーを作り出すように適応している。このバッキングは、チャンバー内の皮膚に面する側に、皮膚反応性を低下させるために用いる組成物を有する。
【００５７】
好ましくは、バッキングの周辺は、接着特性を有し、気密性接合を形成して皮膚と共に密閉したチャンバーを作り出す。
【００５８】
特定の実施態様において、組成物アレルゲンは、静電気力および／またはファンデルワールス力によりバッキング上に保持される。この実施態様は、組成物アレルゲンが固形または乾燥形態（例えば粒子）である場合に特に適しているが、間接的には、アレルゲンが液体形態である場合にも使用することができる。
【００５９】
本発明に関連して、用語「静電気力」は一般に、電荷に関係する任意の非共有結合力をいう。用語ファンデルワールス力は、バッキングの表面と固形アレルゲンとの間に生じる非共有結合力をいい、三種類の力である可能性がある：永久双極子力、誘起双極子力、およびロンドン−ファンデルワールス力。静電気力およびファンデルワールス力は、別々にまたは一緒に作用する可能性がある。
【００６０】
この点において、好ましい実施態様において、パッチデバイスは、静電気バッキングを含む。本明細書で使用するように、表現「静電気バッキング」は、たとえば擦ること、加熱することまたはイオン化することにより静電気力を蓄積することおよび／またはファンデルワールス力を生成することが可能であり、そしてこのような電荷を保持することが可能である材料で作成した任意のバッキングを示す。静電気バッキングは典型的には、空間電荷を伴う表面を含み、その電荷は均一にまたは不均一に分散することができる。バッキングの表面の一方の側または他方の側に現れる電荷は、正または負電荷であることができ、それは前記バッキングを構成する材料、および電荷を生み出すのに用いる方法に依存する。全ての場合において、バッキングの表面にわたり分布する正または負電荷は、伝導性または非伝導性材料上に誘引力を引き起こし、これによりアレルゲンを保持することが可能となる。粒子をまた、イオン化することができ、これにより粒子とバッキングとの間に同じ種類の誘引静電気力を引き起こす。
【００６１】
静電気バッキングを提供する適切な材料の例は、ガラス、またはセルロースプラスチック（ＣＡ、ＣＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、塩化ポリビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリアクリル酸、特にポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）およびフルオロポリマー（例えばＰＴＦＥ）を含む群より選択されるポリマーである。前記のリストは、決して限定するものではない。
【００６２】
バッキングの背面を、ラベルを用いて覆う事ができ、ラベルは、適用の直前に剥がすことができる。このラベルにより、例えば、バッキングが少なくとも一部半透明である場合に暗闇で組成物アレルゲンを保管することが可能になる。
【００６３】
表面と粒子との間の力の強度は、湿気の存在に起因する薄い水の膜の存在により増強または減弱される可能性がある。一般に、パッチを、乾燥した場所において作成しそして保存する。湿気を、活性成分を保存することができるように十分に低くするべきである。湿度率を、最大の接着力を得るために制御することができる。上記で考察したように、静電気バッキングの使用は、アレルゲンが乾燥形態、例えば粒子形態である場合に特に有利である。さらに、粒子サイズを、当業者は調整することができ、静電気力および／またはファンデルワールス力の効率を改善し、粒子を支持体上に保持する。
【００６４】
具体的な実施態様において、パッチは、ポリマー性または金属性または金属でコーティングしたポリマー性のバッキングを含み、そして組成物アレルゲンの粒子を、本質的にファンデルワールス力によりバッキング上に保持する。好ましくは、ファンデルワールス力により粒子を支持体上に保持するために、粒子の平均サイズは、６０μｍより小さい。別の実施態様において、アレルゲンを、バッキング上の接着性コーティングによりバッキング上に保持する。バッキングを、接着性材料を用いて完全にまたは一部だけ覆う事ができる。異なる閉塞性バッキングを、使用することができ、それは例えばアルミニウムでコーティングしたポリエチレンまたはＰＥＴフィルム、または接着層（アクリル、シリコン等）を有するＰＥ、ＰＶＣ、またはＰＥＴフォームである。
【００６５】
本発明において使用するためのパッチデバイスの好ましい例は、ＷＯ０２／０７１９５０またはＵＳ７，６３５，４８８に開示されている（Ｖｉａｓｋｉｎ）。
【００６６】
別の例は、ＷＯＯ２００９／０９５５９１に開示されており、そこではパッチデバイスのバッキング上に物質を微粒子形態で載せるためのスプレー乾燥プロセスも開示されている。エレクトロスプレーデバイスは、高電圧を用いて液体を細かいエアロゾルで散布する。よって、溶媒中に溶解したアレルゲンを、パッチバッキング上に微粉砕し、そこで溶液が蒸発し、アレルゲンが粒子形態で残る。溶媒は、例えば、所望の蒸発時間に従い、水またはエタノールであってもよい。他の溶媒を、当業者は選ぶことができる。パッチバッキング上に物質を適用するこの類型のプロセスにより、ナノサイズかつモノサイズの粒子が、バッキング上に規則的かつ均一な粒子の再分配を伴うことが可能になる。この技術を、任意の類型のパッチ、例えば絶縁ポリマー、ドープポリマーまたは導電層で回復したポリマーを含むバッキングを有するパッチ等に適応する。好ましくは、バッキングは、導電性材料を含む。
【００６７】
別の実施態様において、バッキングの周辺を、乾燥親水性ポリマーを用いて覆い、湿気を帯びた皮膚と接触することにより接着性ハイドロゲル層を形成することができるようにする（ＷＯ２００９／０５０４０３に記載されたように）。この実施態様において、パッチを適用する前に皮膚は湿気を帯びなければならない。ハイドロゲルが、湿気を帯びた皮膚と接触すると、ポリマー粒子が液体を吸収して接着性となり、それによりパッチを皮膚に適用した際に密閉したチャンバーを作り出す。そのようなハイドロゲルの例は、ポリビニルピロリドン、Ｎａポリアクリレート、ビニルメチルエーテルおよび無水マレイン酸のコポリマーが挙げられる。
【００６８】
別の特定の実施態様において、液体組成物アレルゲンを、パッチ支持体上に吸収性材料のリザーバーで保持する。組成物は、アレルゲン溶液中にまたはアレルゲン分散液中に、例えばグリセリン中に存することができる。吸収性材料を、例えば酢酸セルロースから作成することができる。
【００６９】
バッキングは、剛性であっても柔軟であってもよく、親水性であっても無くてもよく、半透明であっても無くてもよく、それは構成材料に依存する。ガラスの場合には、支持体を、ガラスにプラスチックシートを接合することにより耐破損性にすることができる。
【００７０】
ある実施態様において、パッチのバッキングは、透明区域を含有し、それにより直接的に炎症性反応を観察することおよび調節することが、必ずしもパッチを除去する必要無く、可能となる。適切な透明材料には、ポリエチレンフィルム、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート）フィルム、ポリカーボネートおよびあらゆる透明または半透明の生体適合性フィルムまたは材料が挙げられる。
【００７１】
特定の実施態様において、アレルゲンを有するバッキングの一部分は、皮膚と直接接触してはいない。この実施態様において、バッキング、バッキングの周辺および皮膚によって規定されるチャンバーの高さは、０．１mm〜１mmの範囲内である。
【００７２】
本発明の方法は典型的には、本発明に係るデバイスの、上記に開示した対象への反復適用を含み、対象における皮膚反応性を段階的に低下させる。
【００７３】
アレルゲンの具体的な用量ならびに適用の回数および接触の持続時間を、当業者は適応することができ、それは対象、アレルゲン調製物の性質、使用するパッチデバイスの類型その他に依存する。
【００７４】
一般的に、本方法は、上記に開示したような少なくとも二回のパッチデバイスの適用を含み、好ましくは少なくとも３、５、１０または１５回、一週間から数ヵ月／数年の間を含む期間にわたる。処置を、任意の時に中止することができ、それは例えばひとたび湿疹が処置された時である。
【００７５】
個々のパッチ上の組成物アレルゲンの量は典型的には、パッチ表面０．１〜１０００μg/cm２の範囲内であり、好ましくはパッチ表面２０〜５００μg/cm２の範囲内、より好ましくはパッチ表面２０〜２００μg/cm２の範囲内である。パッチ表面は１cm２〜１０cm２の範囲内であり、好ましくは１cm２〜５cm２の範囲内である。
【００７６】
適用について、パッチデバイスを、いかなる前処置も無しに、皮膚上好ましくは身体の毛のない部分に直接適用することができる。または、皮膚を、デバイスの適用に先だって処置することができ、それにより、パッチデバイスと接触する部位で、角質層を破壊し、毛を除去し、または単純に皮膚に水分を補給する。
【００７７】
実験の節において開示するように、本発明の方法により、対象の皮膚反応性が段階的に低下する。
【００７８】
複数のアレルゲンに起因して湿疹を有する患者を、複数の皮膚パッチデバイス（個々は特定のアレルゲン組成物を含有する）の皮膚上適用によりそして／またはこれらのアレルゲンの組み合わせを含むデバイスの適用により処置することができる。この点について、特定の実施態様において、ピーナッツおよびチリダニ（ＨＤＭ）にアレルギー性の患者における湿疹を処置するために、２デバイス（一方はピーナッツアレルゲン組成物を含有し、他方はＨＤＭアレルゲン組成物を含有する）を、皮膚上経路により適用することができる。別々のアレルゲンを含む複数のパッチを使用する場合、それらを同時にまたは逐次的に、またはその両方で適用することができる。典型的には、それらを、通常の期間、皮膚との接触が可能である条件下で適用する。
【００７９】
本発明はまた、対象における湿疹を処置するための組成物の製造における、上記に記載した皮膚パッチデバイスの使用に関する。
【００８０】
以下の実施例を、例示の目的で与えるが、限定のためではない。
【００８１】
実施例
実施例１
ピーナッツタンパク質に感作したモルモットの実験において、動物の背中上への１００μgのピーナッツタンパク質抽出物（ＰＰＥ）の４８時間の適用を、ＰＰＥの初回適用による皮膚障害とした。これらの障害（図１）は、典型的に、浮腫、紅斑および小胞を伴う局所の湿疹障害である。組織学的には、マクロファージおよびリンパ球を伴う広範な炎症がみられる。好酸球も、認められる。処置の経過の間、局所反応性のレベルは、段階的に低下し、処置の３週間後には、完全に消失した。ＰＰＥに対する皮膚反応性は、皮下組織において劇的に低下した。
【００８２】
さらに、処置の３ヵ月後には、牛乳タンパク質を用い、別の皮膚領域（腹部）上に適用したアトピーパッチテストは、いかなる反応をも誘発しなかった。一方、未処置の感作動物においては、局所湿疹性反応が認められた（図２）。
【００８３】
実施例２
この局所湿疹性反応現象は、オバルブミン（ＯＶＡ）に感作したモデルＢａｌｂ／ｃマウスにおいてもみられた（図３）。この試験では、感作マウスの二つの群（ＯＶＡを用いたＶｉａｓｋｉｎの毎週の適用により処置した群、感作したが処置していない群）を、処置も感作もしていないマウスの対照群と比較した。８週間後、蛍光色素をコンジュゲートしたＯＶＡを用いたアトピーパッチテストを、背中上に４８時間適用した。表皮および真皮（derm）を検討すると、ラベルしたＯＶＡを結合した好酸球のマクロファージの濃度は、処置した動物において、感作したが処置していないものと比較して劇的に低下していた。従って、この実験において、組織学的変化は、臨床所見と一致している。従って、ＥＰＩＴにより処置したＯＶＡ感作マウスでは、パッチテストの間のＯＶＡに対する全ての反応性が緩まる。
【００８４】
実施例３
牛乳アレルギー性小児において実施した予備実験において、パッチテストをしている間のミルクに対する皮膚反応性の低下が、認められた。この試験では、１６人の小児を含めた。その全員が、血清に特異なＩｇＥを高レベルに伴う深刻な牛乳アレルギーに苦しんでいた。処置は、１つのＥＰＩＴデバイス
【化２】
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の４８時間の適用、一週間に３回、背中上、試験の全期間の間（すなわち３月）、からなる。
【００８５】
１mgの牛乳を備えた、デバイスを、小児の背中に、皮膚のいかなる特別な準備もせずに、肩甲骨間領域で事前に規定した６箇所に、時計回りの順番に配置した。それらを、親が除去するまで４８時間保持した。ひとたび皮膚に適用すると、ミルクを含有するデバイスは、局所湿疹性反応を引き起こし、それは半透明のプラスチック膜を通じて適用後３番目の時間から見えてくる潮紅の様態であり、その後局所炎症性反応が発症する。処置の経過において、皮膚反応性は、図４中で強調されているようにいく人かの小児において段階的に低下する。
【００８６】
結論
皮膚上経路は、湿疹を処置する強力で独創的な方法を示す。皮膚上免疫療法により、処置した小児の皮膚反応性が低下した。
【００８７】
これらのデータは、以下のことを初めて確認する：
−  Ｖｉａｓｋｉｎ方法による特定の皮膚上免疫療法は、動物モデルにおいても患者においてもアレルゲンの皮膚適用が局所的に誘発する湿疹の皮膚障害を最小化することができる；
−  特定の皮膚上免疫療法に従った場合、アレルゲン曝露後の皮膚反応性は、たとえアレルゲンに曝露した皮膚の部分を事前に処置していなくとも、低下する； 
−  特定の皮膚上免疫療法に従った場合、皮下組織において好酸球およびマクロファージにより特徴付けられる炎症性浸潤は、パッチテストをした後に劇的に低下する；
−  特定の皮膚上免疫療法の間、皮膚反応性の低下は、患者のアレルゲンに対する感受性の状態を決めることができる。
【表１】
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【図１】
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【図２】
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【図５】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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