(57)【要約】  新規な中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤又は機能回復訓練効果の増強及び／又は促進剤を提供する。本発明は、セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及びセロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能回復訓練効果の増強及び／又は促進剤に関する。本発明は、中枢神経疾患発症後の機能障害の優れた回復促進剤及び機能回復訓練の増強及び／又は促進剤を提供するものとして有用である。また、本発明の医薬は、副作用の原因となる抗コリン作用や薬物依存性や、循環器作用を有さず安全な薬剤として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
【請求項２】
セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤。
【請求項３】
中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である請求の範囲1又は2記載の剤。
【請求項４】
機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である請求の範囲3記載の剤。
【請求項５】
デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、又は（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン、若しくはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
【請求項６】
デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、又は（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン、若しくはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤。
【請求項７】
中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である請求の範囲5又は6記載の剤。
【請求項８】
機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である請求の範囲7記載の剤。
【請求項９】
セロトニン再取り込み阻害作用及び５−HT2A受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
【請求項１０】
セロトニン再取り込み阻害作用及び５−HT2A受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤。
【請求項１１】
中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である請求の範囲9又は10記載の剤。
【請求項１２】
機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である請求の範囲11記載の剤。
【請求項１３】
（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
【請求項１４】
（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤。
【請求項１５】
中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である請求の範囲13又は14記載の剤。
【請求項１６】
機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である請求の範囲15記載の剤。
【請求項１７】
（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、心拍数の亢進又は興奮作用を伴わない、脳卒中発症後の運動機能障害回復促進剤。
【請求項１８】
（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、心拍数の亢進又は興奮作用を伴わない、脳卒中発症後の運動機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、殊に中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及び中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
我が国において、脳卒中、脳外傷、脊髄損傷、神経変性疾患などの中枢神経疾患患者の多くがリハビリテーション医療の対象となっている。これらの疾患による障害には、四肢の可動性障害、歩行障害等の運動機能障害や、片麻痺などの神経障害、認知障害やうつ状態などの精神神経系の障害など様々な障害があり、病状の経過及び障害の程度に応じて、薬物治療や機能回復訓練が行われている。
こうしたリハビリテーション医療対象患者のうち、脳卒中患者の占める割合は最も多く、我が国では寝たきりの原因の約30％に相当し、後遺症に悩む患者数は約170万人と推計される（脳卒中治療ガイドライン2004（日本脳卒中学会））。特に脳卒中による運動機能障害に対しては、発症後早期からの機能回復訓練が最も効果的であると言われている。しかしながらその期間は長期に亘り、また訓練効果は必ずしも十分ではないことから、更に機能回復訓練の期間を短縮し、かつ訓練効果を最大限まで高めることができる薬剤が求められている。
（S）−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン塩酸塩（以下、化合物Aと示す）は、セロトニン再取り込み阻害作用及び５−HT2A受容体拮抗作用を有する化合物として見いだされた（特許文献１）。つまり、化合物Aはセロトニン再取り込み阻害作用に基づくセロトニンによる神経伝達増強作用のみならず、５−HT2A受容体拮抗作用に基づくノルエピネフリンによる神経伝達増強作用を有することが報告されており、その作用は後述するSNRI (Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitor)であるベンラファキシンに匹敵する（非特許文献１、非特許文献２）。すなわち化合物Aはセロトニン及びノルエピネフリンによる神経伝達増強作用を併せ持つ化合物である。【０００３】
化合物Aは自発性低下や抑うつ気分といった脳血管障害の周辺症状の治療薬として、また血液粘度改善作用や抗低酸素作用を有し脳機能改善薬として有用であることが特許文献１に開示されている。しかしながら、中枢神経疾患による運動機能障害を含めた機能障害の回復促進作用、又は機能回復訓練効果の増強及び／又は促進作用については示唆も具体的な開示もない。
これまでに、ノルエプネフリンによる神経伝達を増強することにより、脳損傷後の機能障害の回復が促されることが確認されており（非特許文献３、非特許文献７）、特にモノアミン放出促進剤であるD-アンフェタミンの効果が良く検討されている（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。一方、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（SSRI）であるフルオキセチンも運動機能の回復に効果を示したことが報告されている（非特許文献８）。
これらのことから、ノルエピネフリン神経又はセロトニン神経の神経伝達増強効果を有する化合物は中枢神経疾患発症後の機能障害の回復促進効果をもたらすと考えられる。しかしながら、D-アンフェタミンは薬物依存性や興奮作用、循環器作用などの副作用を有しており、またフルオキセチンの機能回復に対する促進作用はD-アンフェタミンと比較すると充分ではない（非特許文献９）ことより、更に安全で効果の優れた薬剤が求められていた。【０００４】
【特許文献１】国際公開パンフレットWO94/18182
【非特許文献１】Eur. J. Pharmacol. 395(1),31-36, 2000
【非特許文献２】J. Pharmacol. Exp.Ther. 302(3), 983-991, 2002
【非特許文献３】Science 217, 855-857, 1982
【非特許文献４】Stroke 29, 2381-2395, 1998
【非特許文献５】Ann Neurol. 23, 94-97, 1988
【非特許文献６】Stroke 26, 2254-2259, 1995
【非特許文献７】Am J Phys Med Rehabil 72, 286-293, 1993
【非特許文献８】Stroke 27, 1121-1214, 1996
【非特許文献９】Am J Phys Med Rehabil 73, 76-83, 1994
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及び中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤として有用な医薬を提供することにある。特に、従来公知の薬剤であるフルオキセチン、デシプラミン、及びD-アンフェタミンと比較して、上記促進効果及び／又は増強効果、若しくは副作用の低減において勝る医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明者等は、中枢神経疾患による機能障害の回復を促進する薬剤について更に検討した結果、セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物、特に化合物Aが優れた運動機能回復促進効果を有すること確認し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する、脳卒中、脳外傷、神経変性疾患、脊髄損傷等の中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤及びセロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能回復訓練効果の増強及び／又は促進剤に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、中枢神経疾患による機能障害の優れた回復促進剤及び機能回復訓練の増強及び／又は促進剤を提供するものとして有用である。また、本発明の医薬は、口渇、便秘、排尿障害、かすみ目等の抗コリン作用による副作用や、薬物依存性を有さず安全な薬剤として有用である。特に、化合物Aは、従来公知の薬剤であるフルオキセチン、デシプラミン、及びD-アンフェタミンと比較して、上記促進効果及び／又は増強効果、若しくは副作用の低減において勝る化合物である。また、化合物Aは、ミトコンドリア保護作用やシグマ受容体に対する親和性を有するため脳卒中による細胞死抑制効果や神経突起伸展の増強作用も有し、本発明の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の好ましい態様を以下（１）〜（８）に示す。
（１）  セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
（２）  セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤。
（３）  中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である（１）又は（２）記載の剤。
（４）  機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である（３）記載の剤。
（５）  デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、又は（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン、若しくはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
（６）  デュロキセチン、ベンラファキシン、ミルナシプラン、又は（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン、若しくはそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤。
（７）  中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である（５）又は（６）記載の剤。
（８）  機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である（７）記載の剤。
（９）  セロトニン再取り込み阻害作用及び５−HT2A受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
（１０）  セロトニン再取り込み阻害作用及び５−HT2A受容体拮抗作用を有する化合物を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤。【０００９】
（１１）  中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である（９）又は（１０）記載の剤。
（１２）  機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である（１１）記載の剤。
本発明の更に好ましい態様を以下（１３）〜（１８）に示す。
（１３）  （S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤。
（１４）  （S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤。
（１５）  中枢神経疾患が脳卒中、脳外傷、脊髄損傷又は神経変性疾患である（１３）又は（１４）記載の剤。
（１６）  機能障害が運動機能障害、感覚機能障害又は言語機能障害である（１５）記載の剤。
（１７）  （S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、心拍数の亢進又は興奮作用を伴わない、脳卒中発症後の運動機能障害回復促進剤。
（１８）  （S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン又はその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する、心拍数の亢進又は興奮作用を伴わない、脳卒中発症後の運動機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤。【００１０】
更に本発明を詳述する。
「セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物」とは、セロトニン及びノルエピネフリンの取込阻害或いは放出促進作用によりこれらの神経伝達をそれぞれ同時に共に増強する効果を有する化合物を意味する。すなわち、セロトニンによる神経伝達を選択的に増強する化合物（例えばフルオキセチン）や、ノルエピネフリンによる神経伝達を選択的に増強する化合物（例えばデシプラミン）は本発明の有効成分に含まれない。また「セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物」には、モノアミンの１つであるドパミンによる神経伝達の増強作用を示す化合物も含まれない。すなわち従来公知のD-アンフェタミンはモノアミンの放出を促進させるが、セロトニンによる神経伝達及びノルエピネフリンによる神経伝達をそれぞれ同時に選択的に増強する化合物とはいえないため、本発明の有効成分に含まれるものではない。【００１１】
本発明の有効成分に含まれるものは、具体的にはSNRIや化合物Aであり、特に化合物Aが好ましい。
「SNRI」とは、選択的にセロトニン及びノルエピネフリンの再取り込み阻害作用を有する薬剤であり、具体的には、ミルナシプラン（milnacipran、旭化成）、ベンラファキシン（venlafaxine、Wyeth）、デュロキセチン（duloxetine、Lilly）、F-98214-TA（FAES Farma）等が挙げられる。但し、ミルナシプラン、ベンラファキシン及びデュロキセチンは、それぞれ「抗うつ剤」として知られているが、何れも本発明の中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及び中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤としては知られていない。
「中枢神経疾患発症後の機能障害」とは、脳卒中、脳外傷、神経変性疾患、脊髄損傷等の原因により障害を受けた部位が司る神経機能の障害による運動機能障害、感覚障害、言語障害等を意味し、うつ症状等の精神障害や痴呆等の認知障害は含まない。好ましくは、運動機能障害である。
「脳卒中」とは、出血性及び非出血性に分けられ、出血性としては、脳出血、くも膜下出血、脳動脈奇形に伴う頭蓋内出血、非出血性としては脳梗塞が挙げられる。
「脳外傷」とは、交通事故などの原因により外傷性に脳に損傷を受けた状態を指し、脳挫傷、脳硬膜外血腫、脳硬膜下血腫、脳内血腫、びまん性軸索損傷などが挙げられる。
「脊髄損傷」とは、脊椎の骨折や脱臼などにより、脊髄が圧迫・挫滅を受け機能障害をきたす状態を示す。
「神経変性疾患」とは、特定の機能系に属する神経細胞が慢性かつ進行性に死んでいく疾患群のことを示す。パーキンソン病、脊髄小脳変性症、多系統萎縮症、筋萎縮性側索硬化症などが挙げられる。【００１２】
「運動機能障害」とは、随意運動が困難又は不能、或いは円滑に行えない状態を意味し、運動麻痺及び運動失調を意味する。具体的には、巧緻運動の障害、Babinski徴候、痙性麻痺、spasticity（慢性期）、深部腱反射亢進(慢性期）、筋固縮(rigidity)、動作緩徐、不随意運動(振戦、舞踏運動、アテトーゼ、ジストニア等)、運動失調(四肢・体幹)、又は言語障害、摂食・嚥下障害である。好ましくは歩行機能障害ならびに上肢機能障害である。
「感覚機能障害」とは、脳の障害により、触覚、圧覚、温覚等の表在感覚、位置感覚、振動覚などの深部感覚、２点識別覚や皮膚書字覚等の複合感覚などの感覚が正常に認識されない状態をいい、その程度により、感覚消失（脱失）、感覚鈍麻（減退）、感覚過敏、感覚異常（錯感覚）がある。また、半身感覚障害、表在感覚障害、全感覚障害などの感覚障害の生じている部位による感覚障害も含まれる。
「言語機能障害」とは、言語機能を司る領域の損傷により、言葉を聴く、読む、話す、書くといった言語側面の能力低下を呈する失語症ならびに、唇、舌、声帯など発声・発語器官の麻痺や、運動の調節障害（失調）によって発声や発音がうまくできなくなるなどの症状を呈する構音障害をいい、好ましくは運動障害性構音障害である。
「機能障害回復促進」とは、発症後の入院期間の短縮やセルフケアの早期自立、ＱＯＬ（クオリティ・オブ・ライフ）向上を促す等を目的とし、前記機能障害をより早期に高いレベルまで回復させることを意味する。
本発明の好ましい用途は、脳卒中、脳外傷、神経変性疾患、脊髄損傷による運動機能障害に関し、更に好ましくは脳卒中後の歩行機能障害ならびに上肢機能障害に関する。
「機能障害回復訓練」とは、中枢神経疾患発症後の時期及び患者の状態に応じて、急性期、回復期、維持期に行われる筋力増強、手指や膝などの関節可動域訓練、歩行などの動作訓練などの運動機能回復訓練、言語機能回復訓練、認知機能回復訓練等を意味する。好ましくは、運動機能回復訓練である。
「機能障害回復訓練効果の増強」とは、訓練のみ行った場合と比較し、さらに高いレベルまで機能を回復させ障害を軽減させることを意味する。
「機能障害回復訓練効果の促進」とは、訓練のみ行った場合と比較し、より短期間に機能の回復を促すことを意味する。【００１３】
（S)−２−［［（７−フルオロ−４−インダニル）オキシ］メチル］モルホリン及びその製薬学的に許容される塩は特許文献１に記載された製法により、あるいはそれに準じた製法により容易に入手が可能である。
ミルナシプランは米国特許US4478836に記載の製法、ベンラファキシンは英国特許GB2227743に記載の製法、デュロキセチンは米国特許US5362886に記載の製法、F-98214-TAはJournal of Medicinal Chemistry (2003), 46(25), 5512-5532に記載の製法、あるいはそれに準じた製法により容易に入手可能である。
化合物Aは、塩酸塩の他、酸との塩を形成することができる。かかる塩が製薬学的に許容され得る塩である限りにおいて本発明に包含される。具体的には、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の有機酸が挙げられる。化合物Aは、フリー体又はその製薬学的に許容され得る塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質も包含する。【００１４】
本発明の製剤は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。【００１５】
非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤又は懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のpH調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、又は鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
本発明に用いられる薬剤は、中枢神経疾患発症後の機能障害を有する患者に対し投与され、好ましくは発症直後から6ヶ月以内の患者に対し投与され、機能回復訓練期間中投与（1ヶ月間〜最大1年間、好ましくは3ヶ月間〜6ヶ月間）される。1日の投与量は、通常経口投与の場合、約0.01〜1000mg、好ましくは0.1〜300mg/kg、更に好ましくは0.1〜100mgが適当であり、これを機能回復訓練期間中一日1回で、あるいは2乃至4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100mgが適当で、1日1回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【実施例】
【００１６】
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
脳梗塞モデルラットにおける歩行機能評価試験
脳梗塞モデル動物の作製はJ Cereb. Blood Flow Metab. 8, 474-485, 1988に記載の方法を用いた。手術時体重278〜350gの雄性高血圧自然発症ラット（星野試験動物）を用い左総頚動脈および同側の中大脳動脈を閉塞して脳梗塞を作製した。歩行機能はJ. Neurotrauma 13, 293-307, 1996 に記載の方法に準じて、ビームウォーキングテストおよびフットフォルトテストを用いて評価した。ビームウォーキングテストは、幅18 mm、距離122cmの梁の上を歩かせた時の歩行能力を、7段階（正常＝７〜歩行不能＝１）にスコアリングして測定した。フットフォルトテストは53 cm x 36cm、格子サイズ6.5 mm2のグリッドの上を2分間歩かせて、障害側前肢の全歩数に対するフットスリップの割合を計測した。上記試験は脳梗塞作製直前、脳梗塞作製2、3、5日後、以降は週に2回ずつ実施した。化合物Aおよびフルオキセチンは脳梗塞作製2日後の投薬前値測定後より評価終了まで投与した。化合物Aは歩行機能試験の45分前、フルオキセチンは60分前に投与した。対照群には同量の蒸留水を投与した。D-アンフェタミンは脳梗塞作製3日後より2週間後まで歩行機能試験の60分前に腹腔内投与した。コントロール群には同量の生理食塩水を投与した。投薬前値との差を算出して反復測定二元配置分散分析による統計検定を行い、有意差が認められた場合には多重比較を行った。その結果を図１〜３に示す。
図１に示すように、ビームウォーキングテスト(a)およびフットフォルトテスト(b)において化合物Aはコントロール群に対し有意な改善効果を示した（ビームウォーキングテスト；二元配置分散分析；treatment effectのp値=0.0096、time effectのp値<0.001、交互作用のp値=0.021。多重比較；*p<0.05、**p<0.01 10 mg/kg vs. vehicle)、# p<0.05、## p<0.01 (5 mg/kg vs. vehicle)。 フットフォルトテスト；二元配置分散分析；treatment effectのp値=0.0019、time effectのp値<0.001、交互作用のp値=0.022。多重比較；*p<0.05 (10 mg/kg vs. vehicle)、# p<0.05、## p<0.01 (5 mg/kg vs. vehicle)）。
図２に示すように、D-アンフェタミンはビームウォーキングテスト(a)においてコントロール群に対し有意な改善効果を示した（二元配置分散分析；treatment effectのp値=0.0055、time effectのp値<0.001、交互作用のp値<0.001。多重比較；***p<0.001 (1.5 mg/kg vs. vehicle)、# p<0.05、## p<0.01 (0.75 mg/kg vs. vehicle)。しかし、フットフォルトテスト(b)においてはコントロール群と比較して改善傾向は認められるものの、有意な効果は示さなかった。
図３に示すように、フルオキセチンはビームウォーキングテスト(a)およびフットフォルトテスト(b)においてコントロール群と比較し明らかな改善効果は示さなかった。
従って、化合物Aは上記試験により、脳卒中による歩行機能障害に対してD-アンフェタミン、フルオキセチンより優れた回復促進効果を有することが分かる。【００１７】
実施例2
脳梗塞モデルラットにおける前肢機能評価試験（ステアケーステスト）
体重251〜339gの雄性高血圧自然発症ラット（星野試験動物）を用いた。前肢機能はJ Neurosci Methods 36, 219-228, 1991 に記載の方法に準じて、ステアケーステスト（ラット1匹が入れるアクリルボックスの中に、台座とそれに平行する形で階段が左右に設置されているケースを用いたテスト）により評価した。予め食餌制限したラットをステアケースの中に入れ、階段の各ステップの窪みに設置した餌を摂取する技能を獲得させた。左右それぞれの前肢で取り上げた餌の数及び食べた餌の数を測定した。摂取技能獲得後、実施例1と同様に脳梗塞を作製した。化合物Aは5 mg/kgの用量で脳梗塞作製の翌週から６週目まで週5日経口投与し、D-アンフェタミンは1.5 mg/kgの用量で脳梗塞作製の翌週から６週目まで週2日腹腔内投与した。コントロール群には同量の蒸留水もしくは生理食塩水を投与した。テストは薬物投与後60分後に行った。薬効の解析にはDunnett法による多重比較を行った。その結果を図４に示す。
図４に示すように、ステアケーステストにおいて、取り上げた餌の数（ａ）および食べた餌の数（ｂ）を指標に前肢機能障害を比較した結果、化合物A投与群ではコントロール群と比較し有意な改善作用が認められた（*p<0.05、**p<0.01 vs vehicle)。D-アンフェタミン投与群ではコントロール群と比較し改善傾向を示すものの有意な作用は認められなかった。
従って、化合物Aは上記試験により、脳卒中による前肢機能障害に対してD-アンフェタミンより優れた回復促進効果を有することが分かる。【００１８】
実施例3
運動量に対する作用評価
実施例１のフットフォルトテストにおける歩行数を指標に、D-アンフェタミンおよび化合物Aの運動量に対する影響を評価した。統計検定は反復測定二元配置分散分析による統計検定を行い、有意差が認められた場合にはDunnett法による多重比較を行った。その結果を図５に示す。
図５に示すように、上記試験において、D-アンフェタミン投与群では投与期間中興奮作用が発現し顕著な歩行数の亢進が認められた(ａ) （二元配置分散分析；treatment effectのp値<0.001、time effectのp値<0.001、交互作用のp値<0.001。多重比較； ***p<0.001 （1.5 mg/kg vs vehicle）、### p<0.001 (0.75 mg/kg vs. vehicle)。一方化合物A投与群では歩行数に影響を与えなかった（ｂ）。
従って薬効発現用量においてD-アンフェタミンは興奮作用といった好ましくない作用も同時に示すが、化合物Aはそのような作用は有さないことが分かる。【００１９】
実施例4
循環器系に対する作用評価
体重240〜275gの雄性高血圧自然発症ラット（星野試験動物）を用い、総頚動脈にカニューレを施した後、心拍数をモニターした。化合物AまたはD-アンフェタミンはそれぞれ経口投与および腹腔内投与を行い、投与後4時間目まで測定した。コントロール群には生理食塩水を腹腔内投与し、同様に測定を行った。統計検定は反復測定一元配置分散分析を行い、有意差が認められた場合には二元配置Dunnett 法による多重比較を行った。その結果を図６に示す。
図６に示すように、D-アンフェタミン投与群（ａ）では、投与後30分から1時間目まで心拍数の有意な亢進が認められた（一元配置分散分析のp値=p<0.001、多重比較；***p<0.001,*p<0.05 vs.basal value）。一方化合物A投与群（ｂ）、及びコントロール群（ｃ）では心拍数に対する影響は認められなかった。
従って、D-アンフェタミンは薬効発現用量において、心拍数の亢進（循環器作用）といった好ましくない作用も同時に示すが、化合物Aはそのような作用は有さないことが分かる。【００２０】
以上のまとめとして、まず化合物Aとフルオキセチンに関しては、図１及び図３から明らかなように、ビームウォーキングテストおよびフットフォルトテストにおいて、化合物Aはフルオキセチン以上の改善効果を示した。従って、化合物Aはフルオキセチンよりも、中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及び中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤として有用である。
また、化合物AとD-アンフェタミンに関しては、図１、図２及び図４から明らかなように、ビームウォーキングテスト、フットフォルトテストおよびステアケーステストにおいて、化合物AはD-アンフェタミンと同等以上の薬効を有することが分かる。更に、図５及び図６からは、D-アンフェタミンは同薬効を示す用量で、同時に興奮作用及び心拍数の亢進といった望ましくない副作用を示すことが明らかとなった。従って、化合物AはD-アンフェタミンよりも安全域が広く、薬効を示す用量で、副作用を示さない中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及び中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤である。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】ビームウォーキングテスト（ａ）およびフットフォルトテスト（ｂ）における化合物Aの歩行機能改善作用を示す。（実施例１）（図中、scoreはビームウォーキングテストのスコアを、 day after MCAo は脳梗塞作製後の日数を、%foot-faultsはフットフォルトテストにおける全歩数に対するフットスリップの割合を、vehicleは溶媒投与コントロール群を示す。）
【図２】ビームウォーキングテスト（ａ）およびフットフォルトテスト（ｂ）におけるD-アンフェタミンの歩行機能に対する作用を示す。（実施例１）（図中の記号は上記と同じ。）
【図３】ビームウォーキングテスト（ａ）およびフットフォルトテスト（ｂ）におけるフルオキセチンの歩行機能に対する作用を示す。（実施例１）（図中の記号は上記と同じ。）
【００２２】
【図４】化合物AおよびD-アンフェタミンの前肢機能に対する作用を取り上げた餌の数（ａ）および食べた餌の数（ｂ）を指標として示す。（実施例２）（図中、Total number of pellets (D)は取り上げた餌の数を、Total number of pellets (E)は食べた餌の数を示す。Left Pawは健常側前肢、Right Pawは障害側前肢を示す。Vは溶媒投与コントロール群、AmpはD-アンフェタミン投与群、Cpd.Aは化合物A投与群を示す）。
【図５】D-アンフェタミン（ａ）および化合物A（ｂ）投与群の歩行数の変動を示す。（実施例３）（図中、No. of stepはフットフォルトテストにおける歩行数を示す。その他の記号は図１と同じ）
【図６】D-アンフェタミン投与群（ａ）、化合物A投与群（ｂ）、およびコントロール群（ｃ）における心拍数の変動を示す。（実施例４）（図中、％Change in HRは心拍数の変動率を、Time after dosing (hr) は投与後の経過時間を示す）
【産業上の利用可能性】
【００２３】
上述したとおり、本発明は、医薬、殊に中枢神経疾患発症後の機能障害回復促進剤、及び中枢神経疾患発症後の機能障害回復訓練効果の増強剤及び／又は促進剤として適用できる。
【図１】
2006006617.tif 000002
【図２】
2006006617.tif 000003
【図３】
2006006617.tif 000004
【図４】
2006006617.tif 000005
【図５】
2006006617.tif 000006
【図６】
2006006617.tif 000007
【国際調査報告】
2006006617.tif 000008
2006006617.tif 000009
2006006617.tif 000010
2006006617.tif 000011
2006006617.tif 000012
2006006617.tif 000013