【手続補正書】
【提出日】令和1年12月24日(2019.12.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
凝集性タンパク質の凝集に対するファーマコフォアを作成する方法であって、前記方法は、
（a）前記タンパク質の凝集の少なくとも1つの阻害剤を提供することと、
（b）前記少なくとも1つの阻害剤から阻害剤の骨格を生成することと
（c）前記阻害剤の骨格の少なくとも1つの構成要素に少なくとも1つの化学的置換を導入し、かつ前記凝集性タンパク質の凝集反応速度の前記少なくとも1つの化学的置換の効果を解析することを有し、前記凝集反応速度に対する効果を解析することは、少なくとも1つの化学的置換を有する化合物の非存在下と存在下における前記タンパク質の反応速度プロフィールを作成することと、置換が陽性結果であるとの特定を前記置換が前記反応速度プロフィールにおいてシフトを起こす場合に行うことを有し、かつ前記方法は、
（d）反応速度アッセイからの前記陽性結果を整列させることにより凝集性タンパク質の凝集に対するファーマコフォアを作成すること
を有する方法。
【請求項２】
タンパク質の凝集の阻害剤を特定するための方法であって、前記方法において前記タンパク質は凝集性タンパク質であり、前記方法は、
-  既知のまたは予測される阻害剤と同一の結合相手及び／または関連性の強い結合相手に結合する少なくとも1つの化合物を特定することを有し、前記特定することにおいて、前記少なくとも1つの化合物は前記既知のまたは予測される阻害剤と同一の結合部位または結合ポケットに結合し、かつ、前記方法は、
-  前記凝集性タンパク質の凝集反応速度に対する前記少なくとも1つの化合物の効果を解析することと、
-  前記少なくとも1つの化合物が前記凝集性タンパク質の凝集反応速度に影響する場合に、前記化合物を阻害剤として選択すること
を有する方法。
【請求項３】
前記方法は、更に、既知のまたは予測される阻害剤を特定することと、前記阻害剤の結合相手を特定しかつ特徴づけることを有する、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
タンパク質の凝集は、複数の、好ましくは少なくとも3つの、一次核形成、二次核形成及び伸長である微視的段階に区分することができ、かつ前記阻害剤は、これらの段階の少なくとも1つを阻害し、必要に応じて、前記阻害剤は、少なくとも一次及び／または二次核形成を阻害する、請求項1〜3のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記凝集性タンパク質の凝集反応速度の前記少なくとも1つの化合物の効果を解析することは、前記少なくとも1つの化合物の非存在下と存在下における前記タンパク質の反応速度プロフィールを作成することを有するものであって、かつ、前記化合物が前記反応速度プロフィールにおいてシフトを起こす場合には前記化合物は阻害剤として特定される、請求項2〜4のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記反応速度プロフィールはS字型曲線であって、前記曲線は、一次核形成プロセスと、二次核形成プロセスと、伸長プロセスとに由来する、少なくとも誘導期と、成長期と、安定期とを有するものであって、かつ、前記少なくとも1つの化合物はこれらのプロセスの少なくとも1つを変更し、必要に応じて、以下の式：
【数１】
2019502711.tif 000001
を使って前記曲線のフィッテイングを行うことによって前記反応速度プロフィールから速度パラメータが得られる
（式中、反応速度パラメータB±、C±、κ、
【数２】
2019502711.tif 000002
及び
【数３】
2019502711.tif 000003
は、微視的速度定数の2種類の組合せk+k2及びknk2の関数であり、ここで、kn、k+及びk2は、それぞれ、一次核形成、伸長及び二次核形成の速度定数である。）、請求項1または5に記載の方法。
【請求項７】
前記凝集性タンパク質はアミロイドタンパク質であり、必要に応じて、前記アミロイドタンパク質は、Aβ42、α-シヌクレイン、タウ、ハンチンチン、アトロフィン1、アタキシン（1,2,3,6,7,8,12,17）、アミリン、プリオンタンパク質、（プロ）カルシトニン、心房性ナトリウム利尿因子、アポリタンパク質AI、アポリタンパク質AII、アポリタンパク質AIV、血清アミロイド、メディン、（アポ）血清AA、プロラクチン、トランスサイレチン、リゾチーム、β-2ミクログロブリン、フィブリノゲンα鎖、ゲルゾリン、ケラトプテリン、β-アミロイド、シスタチン、ABriPP免疫グロブリン軽鎖AL、免疫グロブリン重鎖、S-IBM、膵島アミロイドポリペプチド、インスリン、ラクトアドヘリン、角化上皮、ラクトフェリン、tbn、白血球走化性因子-2、AbriPP、ADanPP、肺表面活性タンパク質、ガレクチン7、コルネオデスモシン、ラクトアドヘリン、ケラトエピテリウム、歯原性エナメル芽細胞関連（ODAM）タンパク質、セメノゲリン1及びエンフュービルタイドから選ばれる、前記請求項のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記タンパク質はAβ42である、請求項7に記載の方法。
【請求項９】
前記既知のまたは予測される阻害剤は、それ自体が前記凝集性タンパク質の凝集反応速度に対する前記阻害剤の効果を解析することにより特定されるものであって、前記阻害剤は、それが前記反応速度プロフィールにおいてシフトを起こす場合に阻害剤であると特定される、請求項2〜8のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
請求項2〜9に記載の方法によって得られるまたは得られ得る、タンパク質の凝集阻害剤。
【請求項１１】
凝集性タンパク質の凝集に対するファーマコフォアを作成する方法であって、前記方法は、
（a）請求項2〜9のいずれかに規定される方法を使用してタンパク質の凝集の少なくとも1つの阻害剤を特定することと、
（b）前記少なくとも1つの阻害剤から阻害剤の骨格を生成し、かつ、請求項1に規定する方法を使用してファーマコフォアを作成すること
を有し、必要に応じて、前記阻害剤の骨格は、前記少なくとも1つの阻害剤から、及びそれに加えて、前記既知のまたは予測される阻害剤から生成される、方法。
【請求項１２】
請求項1または11のいずれかに記載の方法によって得られるまたは得られ得るファーマコフォア。
【請求項１３】
Aβ42の凝集を阻害するファーマコフォアであって、前記ファーマコフォアは、少なくとも9つの特徴を有し、前記特徴は、2つの水素結合受容体と、カルボン酸基を表す末端の負に帯電した1つの特徴と、5つの疎水性の特徴に付加された1つの芳香族性の特徴であり、必要に応じて、前記ファーマコフォアは、末端疎水基から他方の極性末端まで9.22オングストロームの水平距離を有する、ファーマコフォア。
【請求項１４】
アルツハイマー病の治療に使用するための医薬の製造におけるレチノイド受容体モジュレータの使用であって、前記モジュレータは、アダパレン、CD1530、TTNPB及びCh55から選ばれるレチノイドA受容体（RAR）アゴニスト、BMS195614、LE135、MM11253及びBMS493から選ばれるレチノイドA受容体（RAR）アンタゴニスト、SS11237であるレチノイドX受容体アゴニスト及びUVI3003であるレチノイドX受容体アンタゴニストからなる群から選ばれる、レチノイド受容体モジュレータの使用。
【請求項１５】
凝集性タンパク質の凝集を阻害するためのレチノイド受容体モジュレータの使用であって、前記凝集性タンパク質はAβ42であり、かつ、前記モジュレータは、タミバロテン、アダパレン、CD1530、TTNPB及びCh55から選ばれるレチノイドA受容体（RAR）アゴニスト、BMS195614、LE135、MM11253及びBMS493から選ばれるレチノイドA受容体（RAR）アンタゴニスト、SS11237及びベキサロテンから選ばれるレチノイドX受容体アゴニスト及びUVI3003であるレチノイドX受容体アンタゴニストからなる群から選ばれる、レチノイド受容体モジュレータの使用。
【請求項１６】
タンパク質の凝集は、複数の、好ましくは少なくとも3つの、一次核形成、二次核形成及び伸長である微視的段階に区分することができ、かつ前記レチノイド受容体モジュレータは、これらの段階の少なくとも1つを阻害し、必要に応じて、
(a)前記レチノイド受容体モジュレータは、一次及び／または二次核形成を阻害する；及び／または
(b)前記モジュレータは、凝集の全ての微視的段階を阻害するものであり、かつ、前記モジュレータは、MM11253、BMS493、アダパレン、CD1530及びLE135から選ばれる、請求項15に記載の使用。