【手続補正書】
【提出日】令和2年5月20日(2020.5.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト対象における過剰なＢ細胞増殖に関連する疾患または障害の治療において使用するための、
（ｉ）少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤；
（ｉｉ）少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体またはその抗原結合断片；および
（ｉｉｉ）少なくとも１つのブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、を含む剤の組み合わせであって、
前記剤は、前記Ｂ細胞の増殖を阻害する治療有効量で投与される、剤の組み合わせ。
【請求項２】
（ｉ）前記少なくとも１つのＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤が、
（ＲＳ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、または、
（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オン、または、
イデラリシブ、デュベリシブ（ＩＰＩ−１４５）、ＡＣＰ−３１９、ＩＮＣＢ−５０４６５、およびＭＥ−４０１から選択される、式Ａ
【化１】
2019517485.tif 000001
で表されるＰ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤、その立体異性体、その薬学的に許容される塩、または溶媒和物である；
（ｉｉ）前記少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体または断片が、ウブリツキシマブであるか、またはウブリツキシマブと同じエピトープに結合する抗体である；かつ、
（ｉｉｉ）前記少なくとも１つのＢＴＫ阻害剤が、イブルチニブ；アカラブルチニブ；ＧＤＣ−０８３４；ＯＮＯ−４０５９；ＲＮ−４８６；スペブルチニブ；ＳＮＳ−０６２；ＨＭ−７１２２４；ＣＧＩ−５６０；ＣＧＩ−１７４６；ＣＴＡ−０５６；ＣＮＸ−７７４；ＢＧＢ−３１１１；ＬＦＭ−Ａ１３；ＰＣＩ−４５２２７；ダサチニブ；ＯＮＯ−ＷＧ−３０７；ＪＴＥ−０５１；ＡＶＬ−２６３；ＡＶＬ−２９１；ＡＶＬ−１０１；ＴＰ−４２０７；ＰＣＩ−４５２９２；ＰＣＩ−４５４６６；ＣＧ−０３６８０６；ＴＡＳ−５５６７；ＰＣＩ−４５２６１；ＫＢＰ−７５３６；ＨＣＩ−１６８４；ＰＬＳ−１２３；ＢＭＳ−４８８５１６；ＢＭＳ−５０９７４４；およびＨＹ−１１０６６からなる群から選択される、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項３】
前記Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤は、投薬量約２００ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１０００ｍｇ、または約１２００ｍｇで投与される、請求項１または２に記載の組み合わせ。
【請求項４】
前記Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項５】
前記Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤が、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンｐ−トルエンスルホン酸塩（ＴＧＲ−１２０２）である、請求項４に記載の組み合わせ。
【請求項６】
前記ＴＧＲ−１２０２が、（ａ）約４００ｍｇ／日〜１２００ｍｇ／日、または（ｂ）約８００ｍｇ／日の用量で投与される、請求項５に記載の組み合わせ。
【請求項７】
前記抗ＣＤ２０抗体が、ウブリツキシマブである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項８】
前記ウブリツキシマブが、（ｉ）配列番号１、２および３の配列のＶＨ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３領域、ならびに配列番号６、７および８の配列のＶＬ  ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３領域、または（ｉｉ）配列番号４のＶＨおよび配列番号９のＶＬを含む、請求項７に記載の組み合わせ。
【請求項９】
前記ウブリツキシマブが、約４５０ｍｇ〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１２００ｍｇ、約６００〜約１０００ｍｇ、約６００〜約９００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、または約９００ｍｇの用量で、約１〜９週に１回、約１週に１回、約１週に２回、約２週に１回、約３週に１回、約４週に１回、約５週に１回、約６週に１回、約７週に１回、約８週に１回、または約９週に１回投与される、請求項７または８に記載の組み合わせ。
【請求項１０】
前記ウブリツキシマブが、約９００ｍｇの用量で投与される、請求項９に記載の組み合わせ。
【請求項１１】
前記ＢＴＫ阻害剤がイブルチニブまたはアカラブルチニブである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１２】
前記イブルチニブが、１日１回、約４００〜約６００ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２０ｍｇ、約４４０ｍｇ、約４８０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５２０ｍｇ、約５４０ｍｇ、約５６０ｍｇ、約５８０ｍｇ、または約６００ｍｇの投薬量で投与される、請求項１１に記載の組み合わせ。
【請求項１３】
前記イブルチニブが、１日１回、約４２０ｍｇまたは約５６０ｍｇ／日の投薬量で投与される、請求項１２に記載の組み合わせ。
【請求項１４】
前記剤の組み合わせが、
（ｉ）ＴＧＲ−１２０２、
（ｉｉ）ウブリツキシマブ、および
（ｉｉｉ）イブルチニブ
を含む、請求項１に記載の組み合わせ。
【請求項１５】
前記疾患または障害が血液学的悪性疾患である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項１６】
前記血液学的悪性疾患が、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、バーキットリンパ腫、ヘアリー細胞白血病（ＨＣＬ）、およびリヒタートランスフォーメーションからなる群から選択される、請求項１５に記載の組み合わせ。
【請求項１７】
前記血液学的悪性疾患が、ＣＤ２０を過剰発現する、前記血液学的悪性疾患が化学療法に対して不応性である、または、前記血液学的悪性疾患が再発している、請求項１５または１６に記載の組み合わせ。
【請求項１８】
前記血液学的悪性疾患が、単独療法として投与される場合、抗ＣＤ２０抗体、Ｐ１３Ｋ−デルタ阻害剤、またはＢＴＫ阻害剤に対して不応性である、請求項１７に記載の組み合わせ。
【請求項１９】
前記剤（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）の組み合わせは、別々におよび／または逐次的に投与される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２０】
前記剤（ｉ）および（ｉｉｉ）が、１日１回、同時にまたは逐次的に投与され、任意に同じ医薬組成物に含有される、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２１】
前記Ｂ細胞の増殖を阻害することが、Ｂ細胞を枯渇させること、アポトーシスを促進すること、細胞周期の停止を促進すること、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）シグナル伝達経路を遮断すること、またはそれらのいずれかの組み合わせである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の組み合わせ。
【請求項２２】
（ａ）請求項１の剤（ｉ）〜（ｉｉｉ）の組み合わせと、（ｂ）前記Ｐ１３Ｋ−デルタ選択的阻害剤を、抗ＣＤ２０抗体、またはその断片、およびＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用するための説明書と、を含む、キット。
【請求項２３】
前記剤（ｉ）が、（Ｓ）−２−（１−（４−アミノ−３−（３−フルオロ−４−イソプロポキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−１−イル）エチル）−６−フルオロ−３−（３−フルオロフェニル）−４Ｈ−クロメン−４−オンまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２２に記載のキット。
【請求項２４】
前記剤（ｉｉ）が、ウブリツキシマブである、請求項２２または２３に記載のキット。
【請求項２５】
前記剤（ｉｉｉ）がイブルチニブまたはアカラブルチニブである、請求項２２〜２４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項２６】
前記剤（ｉ）が、ＴＧＲ−１２０２である、請求項２２〜２５のいずれか一項に記載のキット。