【手続補正書】
【提出日】令和2年8月20日(2020.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌に罹っている哺乳類対象における癌の治療剤であって：
アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤、ならびに下記式（Ｉ）：
【化１】
2019530660.tif 000001
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
に相当するペンタアザ大環状環複合体を含み、
前記活性薬剤を前記対象に投与し、次いで前記ペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与することを特徴とする、治療剤。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０が、各々、水素である、請求項１に記載の治療剤。
【請求項３】
Ｗが、無置換ピリジン部分である、請求項１または２に記載の治療剤。
【請求項４】
ＵおよびＶが、トランス−シクロヘキサニル縮合環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項５】
下記式（２）〜（７）：
【化２】
2019530660.tif 000002
で示される複合体からなる群から選択される複合体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項６】
ＸおよびＹが、独立して、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードアニオンからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項７】
ＸおよびＹが、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ１（式中、各Ｘ１は、−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）であり、各−Ｃ（Ｘ２）（Ｘ３）（Ｘ４）は、下記表：
2019530660.tif 000003
に表される組み合わせ１〜９のいずれかに相当する）に相当する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項８】
前記ペンタアザ大環状環複合体が、下記：
【化３】
2019530660.tif 000004
【化４】
2019530660.tif 000005
（４４３２）
【化５】
2019530660.tif 000006
（４４０９）
のうちの少なくとも１つである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項９】
前記活性薬剤が、アスコルビン酸誘導体を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１０】
前記アスコルビン酸誘導体が、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、アスコルビン酸酢酸エステル、アスコルビン酸プロピオン酸エステル、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸ラウリン酸エステル、アスコルビン酸ミリスチン酸エステル、およびアスコルビン酸ベヘン酸エステルからなる群から選択されるアスコルビン酸エステルである、請求項９に記載の治療剤。
【請求項１１】
前記アスコルビン酸誘導体が、アスコルビン酸のリン酸化形態、アスコルビン酸の２、３、４、５、および６炭素で１つまたはそれ以上の置換を有するアスコルビン酸の誘導体、トリフェニルホスホニウム基にリンカー部分により抱合されているアスコルビン酸のＣ６位で置換された硫黄原子を有するアスコルビン酸誘導体、アスコルビン酸の４−ベンゾイル−３−ヒドロキシフラン−２−（５Ｈ）−オン誘導体、およびアスコルビン酸の４−アセチル−５−アリール−３，４−ジヒドロ−フラン−２（５Ｈ）−オン誘導体のうちの１つまたはそれ以上を含む、請求項９に記載の治療剤。
【請求項１２】
前記活性薬剤が、アスコルビン酸またはアスコルビン酸誘導体の医薬的に許容される塩を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１３】
前記医薬的に許容される塩が、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸カルシウム、およびアスコルビン酸カリウムからなる群から選択される、請求項１２に記載の治療剤。
【請求項１４】
アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤が、少なくとも２０：１の前記活性薬剤の前記ペンタアザ大環状環複合体に対する割合で投与される、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１５】
アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤が、少なくとも１ｍＭのピーク血漿濃度を供するのに十分な量で投与される、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１６】
アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤が、少なくとも１００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で投与される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１７】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体の組合せが、癌治療のために投与されると、正常な細胞を対して癌細胞を選択的に死滅させる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１８】
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項１９】
前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤が、オーラノフィン、オーロ−チオ−グルコース、クロロ（トリエチルホスフィン）金（Ｉ）、金チオリンゴ酸、金チオリンゴ酸ナトリウム、金チオ硫酸ナトリウム、酢酸金、１，２，５−セレナジアゾール、およびこれらの誘導体、２−アセチルピリジン−Ｎ（４）−オルソクロロフェニルチオセミカルバゾンとの金属錯体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つである、請求項１８に記載の治療剤。
【請求項２０】
前記チオレドキシンレダクターゼ阻害剤が、オーラノフィンである、請求項１９に記載の治療剤。
【請求項２１】
グルタチオン枯渇剤を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２２】
前記グルタチオン枯渇剤が、グルタチオン合成阻害剤、ｘｃ−システイン／グルタミン酸アンチポーター阻害剤、およびグルタチオンレダクターゼ阻害剤のうちの少なくとも１つである、請求項２１に記載の治療剤。
【請求項２３】
前記グルタチオン枯渇剤が、ブチオニンスルホキシミン（ＢＳＯ）、スルファサラジン、ピペロングミン、Ｎ−エチルマレイミド、Ｎ−ピレニルマレイミド、２−ＡＡＰＡ、エラスチン、ソラフェニブ、１Ｓ，３Ｒ−ＲＳＬ３、ＤＰＩ１９、ＤＰＩ１８、ＤＰＩ１７、ＤＰＩ１３、ＤＰＩ１２、ＤＰＩ１０（ＭＬ２１０）、ＤＰＩ７（ＭＬ１６２）、およびアルトレタミン、ならびに／あるいはこれらの医薬的に許容される塩のうちの少なくとも１つである、請求項２２に記載の治療剤。
【請求項２４】
前記グルタチオン枯渇剤が、ブチオニンスルホキシミンおよびスルファサラジンのうちの少なくとも１つである、請求項２３に記載の治療剤。
【請求項２５】
チオレドキシンレダクターゼ阻害剤およびグルタチオン枯渇剤の両方を、アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤、ならびにペンタアザ大環状環複合体と組み合わせて投与することを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２６】
前記哺乳類が、ヒト患者である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２７】
前記癌が、乳房、心臓、肺、小腸、結腸、脾臓、腎臓、膀胱、頭頸部、卵巣、前立腺、脳、膵臓、皮膚、骨、骨髄、血液、胸腺、子宮、精巣、頚部、および肝臓の癌からなる群から選択される、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項２８】
前記対象が、乳癌、肺癌、腎細胞癌、紡錘細胞癌、結腸直腸癌、口腔扁平上皮細胞癌、および頭頸部癌からなる群から選択される癌に罹っている、請求項２７に記載の治療剤。
【請求項２９】
前記対象が、肺癌および頭頸部癌のうちの少なくとも１つに罹っている、請求項２８に記載の治療剤。
【請求項３０】
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体と実質的に同時に投与される、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３１】
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与前に投与される、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３２】
前記活性薬剤が、前記ペンタアザ大環状環複合体の投与後に投与される、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３３】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、相互に２４時間以内に投与される、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３４】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、相互に１時間以内に投与される、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３５】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、経口、非経口、静脈内、動脈内、皮下、直腸、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、腹腔内、胸骨内、局所的な、経鼻、経皮、眼内、膀胱内、くも膜下腔内、腸内、肺、リンパ内、腔内、膣、経尿道、皮内、耳、乳房内、バッカル、同所、気管内、病巣内、経皮、内視鏡、経粘膜、舌下、および腸管投与からなる群から選択される投与経路によって投与される、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３６】
放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つを含む癌治療を前記対象に投与することをさらに含む、請求項１〜３５のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項３７】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の前に投与される、請求項３６に記載の治療剤。
【請求項３８】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の２４時間以内に投与される、請求項３６または３７に記載の治療剤。
【請求項３９】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記癌治療の１時間以内に投与される、請求項３６〜３８のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項４０】
前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体のうちの少なくとも１つが、前記癌治療の後に投与される、請求項３６に記載の治療剤。
【請求項４１】
前記癌治療が、放射線の一連の複数用量の投与を含み、前記活性薬剤およびペンタアザ大環状環複合体が、前記一連の１回またはそれ以上の放射線用量の投与前に投与される、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項４２】
前記癌治療が、アルキル化抗悪性腫瘍薬、ナイトロジェンマスタード、ニトロソ尿素、テトラジン、アジリジン、白金を基にした抗腫瘍薬、代謝拮抗剤、フルオロピリミジン、アントラサイクリン、デオキシヌクレオシド類似体、チオプリン、微小管阻害剤、タキサン、トポイソメラーゼ阻害剤、抗腫瘍抗生物質、代謝拮抗性抗癌薬、および有糸分裂阻害性抗癌薬からなる群から選択される化学療法剤を含む化学療法用量の投与を含む、請求項３６〜４０のいずれか１項に記載の治療剤。
【請求項４３】
前記癌治療が、オールトランスレチノイン酸、亜ヒ酸、アザシチジン、アザチオプリン、ブレオマイシン、カルボプラチン、カペシタビン、シスプラチン、クロランブシル、シクロホスファミド、シタラビン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、エピルビシン、エポシロン、エトポシド、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イマチニブ、メクロレタミン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトキサントロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペメトレキセド、テニポシド、チグアニン、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビンからなる群から選択される化学療法剤を含む化学療法用量の投与を含む、請求項４２に記載の治療剤。
【請求項４４】
前記癌治療が、白金を基にした抗腫瘍薬、タキサン、アントラサイクリン、および／または抗腫瘍抗生物質のうちの少なくとも１つを含む化学療法用量の投与を含む、請求項４２に記載の治療剤。
【請求項４５】
前記癌治療が、シスプラチン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、およびパクリタキセルからなる群から選択される化学療法剤を含む化学療法用量の投与を含む、請求項４４に記載の治療剤。
【請求項４６】
癌に罹っている哺乳類対象の治療剤であって：
アスコルビン酸、アスコルビン酸誘導体、および／またはこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される活性薬剤、ならびにペンタアザ大環状環複合体を含み、前記ペンタアザ大環状環複合体は、下記式（Ｉ）：
【化６】
2019530660.tif 000007
（Ｉ）
［式中、
Ｍは、Ｍｎ２＋またはＭｎ３＋であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ’５、Ｒ６、Ｒ’６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ’９、およびＲ１０は、独立して、水素、ヒドロカルビル、置換ヒドロカルビル、ヘテロサイクリル、アミノ酸側鎖部分、あるいは−ＯＲ１１、−ＮＲ１１Ｒ１２、−ＣＯＲ１１、−ＣＯ２Ｒ１１、−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、−ＳＲ１１、−ＳＯＲ１１、−ＳＯ２Ｒ１１、−ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、−Ｎ（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１１）（Ｒ１２）、および−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ１１）（ＯＲ１２）からなる群から選択される部分であって、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはアルキルであり；
Ｕは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｖは、前記大環状環の隣接する炭素原子と一緒になって、３〜２０個の環炭素原子を有する縮合された置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の環もしくはヘテロ環を形成し；
Ｗは、前記大環状環の窒素およびそれが結合している前記大環状環の炭素原子と一緒になって、２〜２０個の環炭素原子を有する芳香族もしくは脂環式の置換もしくは無置換の飽和、部分的な飽和もしくは不飽和の窒素含有縮合ヘテロ環を形成するが、但し、Ｗが、縮合された芳香族ヘテロ環である場合、ヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である窒素に結合している水素、ならびにヘテロ環および前記大環状環の両方の部分である炭素原子に結合しているＲ１およびＲ１０は、非存在であるものとし；
ＸおよびＹは、単座もしくは多座配位子もしくは配位子系に由来する適切な配位子のいずれか、またはそれに相当するアニオンを表し；
Ｚは、対イオンであり；
ｎは、０〜３の整数であり；ならびに
点線は、前記大環状環の窒素原子と遷移金属（マンガン）との配位結合を表す］
に相当するものであり、
前記活性薬剤を前記対象に投与し；
前記ペンタアザ大環状環複合体を前記対象に投与し；次いで
放射線療法および化学療法のうちの少なくとも１つを含む癌治療を前記対象に投与することを特徴とする、治療剤。