【手続補正書】
【提出日】令和2年2月5日(2020.2.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳がん細胞の増殖を阻害するまたは乳がん細胞の死滅を促進する方法であって、乳がん細胞を二重特異性抗体と接触させることを含み、
（a）前記二重特異性抗体は、腫瘍標的（T）と特異的に結合する第1抗原結合領域、および内部移行エフェクタータンパク質（E）と特異的に結合する第2抗原結合領域を含み、ここで、前記Tは、HER2であり、および前記Eは、プロラクチン受容体（PRLR）である；
（b）前記乳がん細胞は、HER2を発現し；および
（c）HER2は、前記二重特異性抗体の存在下において、急速および完全なリソソーム標的化および分解を受ける、
方法。
【請求項２】
前記方法が、前記乳がん細胞を細胞傷害性薬剤と接触させることをさらに含む、請求項1に記載の方法。
【請求項３】
（a）前記細胞傷害性薬剤が、HER2に特異的に結合する抗原結合タンパク質とコンジュゲートした薬物、毒素、または放射性同位元素を含む、抗体薬物コンジュゲート（ADC）であり、好ましくは、前記ADCの抗原結合部分が、前記二重特異性抗体の前記第1抗原結合領域によって認識されるHER2上のエピトープとは重複しないHER2上のエピトープと結合するか、および／または
（b）前記ADCの前記抗原結合タンパク質が、抗体である、
請求項2に記載の方法。
【請求項４】
前記細胞傷害性薬剤が、放射性同位元素、毒素、または薬物である、請求項2に記載の方法。
【請求項５】
前記薬物が、カリチアマイシン、アウリスタチン、またはメイタンシンベースの薬物からなる群から選択される、請求項3または4に記載の方法。
【請求項６】
前記二重特異性抗体のPRLRに対する結合親和性が、前記二重特異性抗体のHER2に対する結合親和性より低い、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記細胞傷害性薬剤が、抗体薬物コンジュゲート（ADC）であり、および前記ADCが、抗HER2二価単一特異性抗体とコンジュゲートした、メイタンシンベースの薬物を含む、請求項2〜6のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記細胞傷害性薬剤が、抗体薬物コンジュゲート（ADC）であり、および前記ADCが、抗PRLR二価単一特異性抗体とコンジュゲートした、メイタンシンベースの薬物を含む、請求項2〜7のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記乳がん細胞が、PRLRも発現する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記乳がん細胞が、IHC2+乳がん細胞として特徴づけられる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記乳がん細胞が、T47D細胞である、請求項9または10に記載の方法。
【請求項１２】
HER2は、接触から４時間以内に急速および完全なリソソーム標的化および分解を受ける、請求項1〜11のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記二重特異性抗体が、前記乳がん細胞によるPRLRの発現レベルまたはPRLRの表面代謝回転率を変化させない、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１４】
（i）急速に内部移行される細胞表面受容体である、RPLRおよび（ii）ゆっくりと内部移行される細胞表面受容体である、HER2、と結合する抗HER2×PRLR二重特異性抗体を含む、医薬組成物であって、前記急速に内部移行される細胞表面受容体および前記ゆっくりと内部移行される細胞表面受容体が、同一細胞上に発現する、医薬組成物。
【請求項１５】
細胞傷害性薬剤をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
（a）前記細胞傷害性薬剤が、HER2に特異的に結合する抗原結合タンパク質とコンジュゲートした薬物、毒素、または放射性同位元素を含む、抗体薬物コンジュゲート（ADC）であり、好ましくは、前記ADCの抗原結合部分が、抗HER2×PRLR二重特異性抗体によって認識されるHER2上のエピトープとは重複しないHER2上のエピトープと結合するか、および／または
（b）前記ADCの前記抗原結合タンパク質が、抗体である、
請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記細胞傷害性薬剤が、放射性同位元素、毒素、または薬物である、請求項15に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記薬物が、カリチアマイシン、アウリスタチン、またはメイタンシンベースの薬物からなる群から選択される、請求項16または17に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記細胞傷害性薬剤が、抗HER2二価単一特異性抗体とコンジュゲートした、メイタンシノイドベースの薬物を含む、請求項15〜18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記細胞傷害性薬剤が、抗PRLR二価単一特異性抗体とコンジュゲートした、メイタンシノイドベースの薬物を含む、請求項15〜19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
乳がん細胞の増殖を阻害するまたは乳がん細胞の死滅を促進する方法であって、乳がん細胞を二重特異性抗体と接触させることを含み、
（a）前記二重特異性抗体は、腫瘍標的（T）と特異的に結合する第1抗原結合領域、および内部移行エフェクタータンパク質（E）と特異的に結合する第2抗原結合領域を含み、ここで、前記Tは、HER2であり、および前記Eは、プロラクチン受容体（PRLR）である；
（b）前記乳がん細胞は、HER2を発現し；および
（c）HER2は、前記二重特異性抗体の存在下において、急速および完全なリソソーム標的化および分解を受ける、
方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項２２】
前記方法が、前記乳がん細胞を細胞傷害性薬剤と接触させることをさらに含む、請求項21に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項２３】
（a）前記細胞傷害性薬剤が、HER2に特異的に結合する抗原結合タンパク質とコンジュゲートした薬物、毒素、または放射性同位元素を含む、抗体薬物コンジュゲート（ADC）であり、好ましくは、前記ADCの抗原結合部分が、前記二重特異性抗体の前記第1抗原結合領域によって認識されるHER2上のエピトープとは重複しないHER2上のエピトープと結合するか、および／または
（b）前記ADCの前記抗原結合タンパク質が、抗体である、
請求項22に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項２４】
前記細胞傷害性薬剤が、放射性同位元素、毒素、または薬物である、請求項22に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項２５】
前記薬物が、カリチアマイシン、アウリスタチン、またはメイタンシンベースの薬物からなる群から選択される、請求項23または24に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項２６】
前記二重特異性抗体のPRLRに対する結合親和性が、前記二重特異性抗体のHER2に対する結合親和性より低い、請求項21〜25のいずれか一項に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項２７】
前記細胞傷害性薬剤が、抗体薬物コンジュゲート（ADC）であり、および前記ADCが、抗HER2二価単一特異性抗体とコンジュゲートした、メイタンシンベースの薬物を含む、請求項22〜26のいずれか一項に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項２８】
前記細胞傷害性薬剤が、抗体薬物コンジュゲート（ADC）であり、および前記ADCが、抗PRLR二価単一特異性抗体とコンジュゲートした、メイタンシンベースの薬物を含む、請求項22〜27のいずれか一項に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項２９】
前記乳がん細胞が、PRLRも発現する、請求項21〜28のいずれか一項に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項３０】
前記乳がん細胞が、IHC2+乳がん細胞として特徴づけられる、請求項21〜29のいずれか一項に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項３１】
前記乳がん細胞が、T47D細胞である、請求項29または30に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項３２】
HER2は、接触から４時間以内に急速および完全なリソソーム標的化および分解を受ける、請求項21〜31のいずれか一項に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【請求項３３】
前記二重特異性抗体が、前記乳がん細胞によるPRLRの発現レベルまたはPRLRの表面代謝回転率を変化させない、請求項21〜32のいずれか一項に記載の、前記方法における使用のための二重特異性抗体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００６】
本発明の特定の実施形態において、D1および／またはD2には、少なくとも1つの抗体可変領域が含まれる。例えば、多重特異性抗原結合分子は、いくつかの実施形態において、二重特異性抗体であってもよく、D1には、Tと特異的に結合する抗体重鎖および軽鎖可変領域（HCVR／LCVR）対が含まれ、D2には、Eと特異的に結合するHCVR／LCVR対が含まれる。あるいは、D1および／またはD2には、標的分子（T）および／または内部移行エフェクタータンパク質（E）と特異的に相互作用するペプチドまたはポリペプチドが含まれ得る。例えば、標的分子が細胞表面受容体である場合、D1には細胞表面受容体である標的分子と特異的に結合するリガンドの一部が含まれ得る。同様に、内部移行エフェクタータンパク質が細胞表面内部移行受容体である場合、D2には細胞表面内部移行受容体と特異的に結合するリガンドの一部が含まれ得る。特定の実施形態において、D1にはTと特異的に結合する抗体可変領域が含まれ、D2にはEと特異的に結合するペプチドまたはポリペプチドが含まれる。さらに別の実施形態において、D1にはTと特異的に結合するペプチドまたはポリペプチドが含まれ、D2にはEと特異的に結合する抗体可変領域が含まれる。しかしながら、あらゆる構成において、最終結果は、TおよびEが、直接的または間接的に、多重特異性抗原結合分子によるTおよびEとの同時結合を介して、物理的に連結することができるということである。
[本発明1001]
腫瘍細胞の増殖を阻害するまたは腫瘍細胞の死滅を促進する方法であって、腫瘍細胞を多重特異性抗原結合タンパク質と接触させることを含み、
（a）前記多重特異性抗原結合タンパク質は、腫瘍標的（T）と特異的に結合する第1抗原結合領域、および内部移行エフェクタータンパク質（E）と特異的に結合する第2抗原結合領域を含み；
（b）前記腫瘍細胞は、TおよびEの両方を発現し；
（c）前記Tおよび前記Eは各々、前記細胞において低レベルで発現され；
（d）前記Tは、前記多重特異性抗原結合タンパク質の非存在下において、急速なリソソーム輸送を受けず；
（e）前記Eは、前記多重特異性抗原結合タンパク質の非存在下において、急速なリソソーム輸送を受け；ならびに、
（f）前記Tは、前記多重特異性抗原結合タンパク質の存在下において、急速なリソソーム標的化および分解を受ける、
方法。
[本発明1002]
前記腫瘍細胞を細胞傷害性薬剤と接触させることをさらに含む、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記細胞傷害性薬剤が、前記Tに特異的に結合する抗原結合タンパク質とコンジュゲートした薬物、毒素、または放射性同位元素を含む、抗体薬物コンジュゲート（ADC）である、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記ADCの抗原結合部分が、前記多重特異性抗原結合領域の前記第1抗原結合領域によって認識されるT上のエピトープとは重複しないT上のエピトープと結合する、本発明1003の方法。
[本発明1005]
前記ADCの前記抗原結合タンパク質が、抗体である、本発明1003または1004の方法。
[本発明1006]
前記細胞傷害性薬剤が、放射性同位元素、毒素、または薬物である、本発明1002の方法。
[本発明1007]
前記薬物が、カリチアマイシン、アウリスタチン、またはメイタンシンベースの薬物からなる群から選択される、本発明1003〜1006のいずれかの方法。
[本発明1008]
前記多重特異性抗原結合タンパク質のEに対する結合親和性が、前記多重特異性抗原結合タンパク質のTに対する結合親和性より低い、本発明1001〜1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
前記標的分子が、膜タンパク質または可溶性タンパク質である、本発明1001〜1008のいずれかの方法。
[本発明1010]
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、二重特異性抗体である、本発明1001〜1009のいずれかの方法。
[本発明1011]
前記標的分子が、アレルゲン、アレルゲン結合タンパク質、サイトカイン、サイトカイン結合タンパク質、サイトカイン受容体、wntタンパク質、wnt結合タンパク質、frizzledタンパク質、増殖因子、増殖因子結合タンパク質、増殖因子受容体、Ｇタンパク質共役型受容体、リポタンパク質、リポタンパク質結合タンパク質、リポタンパク質受容体、ホルモン、ホルモン結合タンパク質、ホルモン受容体、膜チャネル、リガンド開口型イオンチャネル、電位開口型イオンチャネル、病原体またはその断片、およびGPI修飾タンパク質からなる群から選択される、本発明1001〜1010のいずれかの方法。
[本発明1012]
前記標的分子が、AFP、ALK、BAGEタンパク質、β-カテニン、brc-abl、BRCA1、BORIS、CA9、炭酸脱水酵素IX、カスパーゼ-8、CD40、CDK4、CEA、CTLA4、サイクリン-B1、CYP1 B1、EGFR、EGFRvIII、ErbB2/Her2、ErbB3、ErbB4、ETV6-AML、EphA2、Fra-1、FOLR1、GAGEタンパク質（例えば、GAGE-1、GAGE-2）、GD2、GD3、GloboH、グリピカン-3、GM3、gp100、Her2、HLA/B-raf、HLA/k-ras、HLA/MAGE-A3、hTERT、LMP2、MAGEタンパク質（例えば、MAGE-1、MAGE-2、MAGE-3、MAGE-4、MAGE-6、およびMAGE-12）、MART-1、メソテリン、ML-IAP、Mud、Muc16（CA-125）、MUM 1、NA17、NY-BR1、NY-BR62、NY-BR85、NY-ES01、OX40、p15、p53、PAP、PAX3、PAX5、PCTA-1、PLAC1、PRLR、PRAME、PSMA（FOLH 1）、RAGEタンパク質、Ras、RGS5、Rho、SART-1、SART-3、Steap-1、Steap-2、サバイビン、TAG-72、TGF-β、TMPRSS2、Tn、TRP-1、TRP-2、チロシナーゼ、およびウロプラキン-3からなる群から選択される腫瘍関連標的である、本発明1001〜1011のいずれかの方法。
[本発明1013]
前記内部移行エフェクターが、1つ以上のジロイシンモチーフを含む細胞質領域を含む、本発明1001〜1012のいずれかの方法。
[本発明1014]
前記内部移行エフェクターが、配列番号12のアミノ酸配列を含む細胞質領域を含む、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前記内部移行エフェクターが、プロラクチン受容体（PRLR）である、本発明1013または1014の方法。
[本発明1016]
前記標的分子が、受容体型チロシンタンパク質キナーゼである、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記標的分子がHER2である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、抗HER2×PRLR二重特異性抗体である、本発明1016の方法。
[本発明1019]
前記ADCが、抗HER2二価単一特異性抗体または抗PRLR二価単一特異性抗体とコンジュゲートした、メイタンシンベースの薬物を含む、本発明1001〜1018のいずれかの方法。
[本発明1020]
前記腫瘍細胞が、乳がん細胞である、本発明1001〜1019のいずれかの方法。
[本発明1021]
前記乳がん細胞が、T47D細胞である、本発明1020の方法。
[本発明1022]
以下を含む、医薬組成物:
（a）（i）急速に内部移行される細胞表面受容体および（ii）ゆっくりと内部移行される細胞表面受容体と結合する、多重特異性抗原結合タンパク質であって、前記急速に内部移行される細胞表面受容体および前記ゆっくりと内部移行される細胞表面受容体が、同一細胞上に発現する、多重特異性抗原結合タンパク質；ならびに、
（b）細胞傷害性薬剤。
[本発明1023]
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、二重特異性抗体である、本発明1022の医薬組成物。
[本発明1024]
前記急速に内部移行される細胞表面受容体が、1つ以上のジロイシンモチーフを含む細胞質領域を含む、本発明1022または1023の医薬組成物。
[本発明1025]
前記急速に内部移行される細胞表面受容体が、配列番号12のアミノ酸配列を含む細胞質領域を含む、本発明1024の医薬組成物。
[本発明1026]
前記急速に内部移行される細胞表面受容体が、プロラクチン受容体（PRLR）である、本発明1025の医薬組成物。
[本発明1027]
前記ゆっくりと内部移行される細胞表面受容体が、受容体型チロシンタンパク質キナーゼである、本発明1022〜1026のいずれかの医薬組成物。
[本発明1028]
前記受容体型チロシンタンパク質キナーゼがHER2である、本発明1027の医薬組成物。
[本発明1029]
前記多重特異性抗原結合タンパク質が、抗HER2×PRLR二重特異性抗体である、本発明1028の医薬組成物。
[本発明1030]
前記細胞傷害性薬剤が、抗HER2二価単一特異性抗体または抗PRLR二価単一特異性抗体とコンジュゲートした、メイタンシノイドベースの薬物を含む、本発明1022〜1029のいずれかの医薬組成物。