(57)【要約】  本発明は、抗がん剤として有用なインドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の工業的に好適な製造方法に関するものである。本発明の製造方法によれば、  一般式（Ｖ）：    【化１】2005116044.tif 000066で表される化合物、その溶媒和物又はそれらの塩を、不活性溶媒中、塩基で処理し、続いて酸で処理し、得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理し、続いて酸で処理し、ついで、得られた化合物とヒドラジンジオールの酸付加塩とを酸捕捉剤の存在下で反応させた後、得られた化合物の保護基を除去することにより式（Ｉ）：    【化２】2005116044.tif 000067で表されるインドロピロロカルバゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を製造することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005116044.tif 000049
で表されるインドロピロロカルバゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
（ｉ）一般式（Ｖ）：
【化２】
2005116044.tif 000050
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物、その溶媒和物又はそれらの塩を、不活性溶媒中、塩基で処理し、続いて酸で処理する工程；
（ｉｉ）得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理し、続いて酸で処理して、一般式（ＩＶ）：
【化３】
2005116044.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を得る工程；
（ｉｉｉ）得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2005116044.tif 000052
［式中、ＸＡは、存在しないか又は酸分子を、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なっていてもよく、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表されるヒドラジンジオール又はその酸付加塩とを、酸捕捉剤の存在下で反応させることにより、一般式（ＩＩ）：
【化５】
2005116044.tif 000053
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を表し、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なっていてもよく、水素原子又は水酸基の保護基を表す。］で表される化合物又はその塩を得る工程；及び
（ｉｖ）得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物の保護基を除去する工程、
を含むことを特徴とする前記製造方法。
【請求項２】
一般式（Ｖ）で表される化合物の溶媒和物又はその塩が、
（ｉ）一般式（ＶＩＩＩ）：
【化６】
2005116044.tif 000054
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を、一般式（ＶＩＩ）：
【化７】
2005116044.tif 000055
［式中、ＸＢは、ハロゲン原子を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物と、塩基及び相間移動触媒の存在下で反応させる工程；及び
（ｉｉ）前工程で得られた反応生成物を、溶媒和物又はその塩として結晶化させる工程、
により得られる、一般式（ＶＩ）：
【化８】
2005116044.tif 000056
［式中、ＸＳは、溶媒分子を示し、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記の意味を示す］で表される化合物又はその塩である、ことをさらに特徴とする請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項３】
一般式（Ｖ）で表される化合物の溶媒和物が、一般式（ＶＩ）：
【化９】
2005116044.tif 000057
［式中、ＸＳは、溶媒分子を示し、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物である、請求の範囲第１項記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、ベンジル基である、請求の範囲第１項ないし第３項のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項５】
ＸＡが、１／２シュウ酸である、請求の範囲第１項ないし第４項のいずれか１項記載の製造方法。
【請求項６】
Ｙ１が、メチル基である、請求の範囲第１項ないし第５項のいずれかの１項記載の製造方法。
【請求項７】
溶媒和物である一般式（ＶＩ）：
【化１０】
2005116044.tif 000058
［式中、ＸＳは、溶媒分子を示し、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物、又はその塩。
【請求項８】
溶媒和物である一般式（ＶＩ）で表される化合物が、一般式（ＶＩａ）：
【化１１】
2005116044.tif 000059
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物である、請求の範囲第７項記載の化合物又はその塩。
【請求項９】
Ｙ１が、メチル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、ベンジル基である、請求の範囲第７項又は第８項記載の化合物又はその塩。
【請求項１０】
溶媒和物である一般式（ＶＩ）：
【化１２】
2005116044.tif 000060
［式中、ＸＳは、溶媒分子を示し、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
（ｉ）一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１３】
2005116044.tif 000061
［式中、Ｙ１は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を、一般式（ＶＩＩ）：
【化１４】
2005116044.tif 000062
［式中、ＸＢは、ハロゲン原子を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物と、塩基及び相間移動触媒の存在下で反応させる工程；及び
（ｉｉ）前工程得られた反応生成物を、溶媒和物又はその塩として結晶化させる工程、
を含むことを特徴とする前記製造方法。
【請求項１１】
溶媒和物である一般式（ＶＩ）で表される化合物が、一般式（ＶＩａ）：
【化１５】
2005116044.tif 000063
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよい水酸基の保護基を示す］で表される化合物である、請求の範囲第１０項記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｙ１が、メチル基であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、ベンジル基である、請求の範囲第１０項又は第１１項記載の製造方法。
【請求項１３】
一般式（ＩＶ）：
【化１６】
2005116044.tif 000064
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
（ｉ）一般式（Ｖ）：
【化１７】
2005116044.tif 000065
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基で処理し、続いて酸で処理する工程；及び
（ｉｉ）前工程で得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理して、続いて酸で処理する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
【請求項１４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、ベンジル基である、請求の範囲第１３項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬の分野で有用な発明である。更に詳しくは、本発明は、医薬の分野で有用なインドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の、工業的に好適な製造方法並びにその製造に必要とされる新規な製造中間体及びその製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明の製造法により製造される式（Ｉ）：
【化１】
2005116044.tif 000002
で表されるインドロピロロカルバゾール誘導体は、抗ガン作用を有し、現在臨床試験中の化合物であることが、非特許文献１に開示されている。【０００３】
また、インドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）の製造方法に関しては、特許文献１に、以下の反応式で示される製造方法が開示されている。
【化２】
2005116044.tif 000003
しかしながら、化合物（ｂ）及び化合物（ｃ）はその量が微量であっても、人体に接触すると好ましくない影響を及ぼす（例えば、皮膚の発赤など）。
当該製造方法には、このような人体に好ましくない高生理活性化合物を取り扱う工程（各化合物（ｂ）及び（ｃ）の製造工程）が介在している。そのため、以下の（Ａ）〜（Ｃ）の点から、工業的に化合物（Ｉ）を製造するには好ましくないため、そのような工程を削減することが望まれた。
（Ａ）特別に、当該高生理活性化合物を封じ込めるための空調設備を備えた部屋に、当該工程の製造設備を収納しなければならないこと。
（Ｂ）当該の部屋の建設費及び稼働コストは、高く、さらに当該製造工程から発生する廃棄物の処理にかかるコストも、当該高生理活性化合物を含むがゆえに高いものとなること。
（Ｃ）当該工程に携わる作業者は、全身を覆う保護服を着用し、呼気を供給されながら作業をしなければならないことから派生する、肉体的な負担が大きいため、その作業効率は、通常の２分の１に低下すること。【０００４】
また、インドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）の製造方法におけるグリコシル化工程については、特許文献２に、以下の反応式で示される製造方法が開示されている。
【化３】
2005116044.tif 000004
なお、上記反応式における、Ｂｎは、ベンジル基を示す。【０００５】
特許文献１に開示された製造方法に関わる、当該工業的化合物（Ｉ）の製造にかかわる好ましくない点を解消した製造方法（高生理活性化合物を扱う２工程を削減）として、以下の反応式で示されるインドロピロロカルバゾール誘導体の製造方法が、特許文献３に開示されている。
【化４】
2005116044.tif 000005
［式中、Ｘａは水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｘｂ、Ｘｃ、Ｘｄ、Ｘｅ、Ｘｆ及びＸｇは、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示し、Ｘｈ及びＸｉは同一又は異なっていてもよく、水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｘｊは酸分子を示す。］
【特許文献１】日本特許第３０３８９２１号
【特許文献２】ＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／３６６０１パンフレット
【特許文献３】日本特許第３３８８４８９号
【非特許文献１】ミツル  オークボ（Ｍｉｔｓｕｒｕ  Ｏｈｋｕｂｏ）ら、バイオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第９巻３３０７−３３１２頁（１９９９年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、特許文献２及び特許文献３に開示されているインドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）の製造法を、工業的製造法としてさらに優れた製造法に改善することにある。
すなわち、本発明の目的は、以下の（イ）及び（ロ）である。
（イ）  化合物（ＩＶ’）及び化合物（Ｖ’）の収率を向上させること。
（ロ）  化合物（Ｖ’）から化合物（ＩＶ’）を製造する工程において、副生し、最終目的物であるインドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）にまで含まれてしまう不純物の含量を下げること。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、インドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容できる塩の製造方法について検討を重ねた結果、以下の（１）〜（４）の点を見出して、工業的な製造方法として優れたインドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容できる塩の製造方法にかかわる本発明を完成した。
（１）  最終目的物である化合物（Ｉ）又はその塩中の不純物を削減できること。
（２）  化合物（Ｖ’）又はその塩から化合物（ＩＶ’）又はその塩を製造する工程の改良により、化合物（ＩＶ’）又はその塩の収率を向上できること。
（３）  化合物（Ｖ’）又はその塩から化合物（ＩＶ’）又はその塩を製造する工程の改良により、化合物（ＩＶ’）又はその塩に含まれる不純物を削減できること。
なお、当該不純物は、それ以後の工程においても除かれず、最終目的物であるインドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩に混入するため、高品質な当該最終目的物を工業的に製造する上で、当該不純物の除去は非常に重要である。
（４）  化合物（Ｖ’）又はその塩の製造法において、化合物（Ｖ’）を溶媒和物（一般に、遊離型化合物に比べて、溶媒和物は結晶性がよいと考えられている。）の結晶として単離することにより、化合物（Ｖ’）又はその塩の収率及び純度を向上できること。【０００８】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（１４）に関するものである。
（１）式（Ｉ）：
【化５】
2005116044.tif 000006
で表されるインドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩の製造方法であって、
（ｉ）一般式（Ｖ）：
【化６】
2005116044.tif 000007
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物、その溶媒和物又はそれらの塩を、不活性溶媒中、塩基で処理し、続いて酸で処理する工程；
（ｉｉ）前工程得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理し、続いて酸で処理して、一般式（ＩＶ）：
【化７】
2005116044.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を得る工程；
（ｉｉｉ）前工程で得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）：
【化８】
2005116044.tif 000009
［式中、ＸＡは、存在しないか又は酸分子を、Ｒ７及びＲ８は同一又は異なっていてもよく、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表されるヒドラジンジオール又はその酸付加塩とを、酸捕捉剤の存在下で反応させることにより、一般式（ＩＩ）：
【化９】
2005116044.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を表し、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なっていてもよく、水素原子又は水酸基の保護基を表す。］で表される化合物又はその塩を得る工程；及び
（ｉｖ）得られた一般式（ＩＩ）で表される化合物の保護基を除去する工程、
を含むことを特徴とする前記製造方法。
（２）一般式（Ｖ）で表される化合物の溶媒和物又はその塩が、
（ｉ）一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１０】
2005116044.tif 000011
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を、一般式（ＶＩＩ）：
【化１１】
2005116044.tif 000012
［式中、ＸＢは、ハロゲン原子を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物と、塩基及び相間移動触媒の存在下で反応させる工程；及び
（ｉｉ）前工程で得られた化合物を、溶媒和物又はその塩として結晶化させる工程、
により得られる、一般式（ＶＩ）：
【化１２】
2005116044.tif 000013
［式中、ＸＳは、溶媒分子を示し、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記の意味を示す］で表される化合物又はその塩である、ことをさらに特徴とする（１）項記載の製造方法。
（３）一般式（Ｖ）で表される化合物の溶媒和物が、一般式（ＶＩ）：
【化１３】
2005116044.tif 000014
［式中、ＸＳは、溶媒分子を示し、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物である、（１）項記載の製造方法。
（４）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８が、ベンジル基である、（１）項ないし（３）項のいずれか１項記載の製造方法。
（５）ＸＡが、１／２シュウ酸である、（１）項ないし（４）項のいずれか１項記載の製造方法。
（６）Ｙ１が、メチル基である、（１）項ないし（５）項のいずれか１項記載の製造方法。
（７）溶媒和物である一般式（ＶＩ）：
【化１４】
2005116044.tif 000015
［式中、ＸＳは、溶媒分子を示し、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物、又はその塩。
（８）溶媒和物である一般式（ＶＩ）で表される化合物が、一般式（ＶＩａ）：
【化１５】
2005116044.tif 000016
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、そして、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物である、（７）項記載の化合物又はその塩。
（９）Ｙ１が、メチル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、ベンジル基である、（７）項又は（８）項記載の化合物又はその塩。
（１０）溶媒和物である一般式（ＶＩ）：
【化１６】
2005116044.tif 000017
［式中、ＸＳは、溶媒分子を示し、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
（ｉ）一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１７】
2005116044.tif 000018
［式中、Ｙ１は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を、一般式（ＶＩＩ）：
【化１８】
2005116044.tif 000019
［式中、ＸＢは、ハロゲン原子を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物と、相間移動触媒の存在下で反応させる工程；及び
（ｉｉ）前工程で得られた反応性生物を、溶媒和物又はその塩として結晶化させる工程、
を含むことを特徴とする前記製造方法。
（１１）溶媒和物である一般式（ＶＩ）で表される化合物が、一般式（ＶＩａ）：
【化１９】
2005116044.tif 000020
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよい水酸基の保護基を示す］で表される化合物である、（１０）項記載の製造方法。
（１２）Ｙ１が、メチル基であり、かつ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、ベンジル基である、（１０）項又は（１１）項記載の製造方法。
（１３）一般式（ＩＶ）：
【化２０】
2005116044.tif 000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩の製造方法であって、
（ｉ）一般式（Ｖ）：
【化２１】
2005116044.tif 000022
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基で処理し、続いて酸で処理する工程；及び
（ｉｉ）前工程で得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理して、続いて酸で処理する工程、
を含むことを特徴とする製造方法。
（１４）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６が、ベンジル基である、（１３）項記載の製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の製造方法により、化合物（Ｖ）、その塩、又はその溶媒和物の収率及び純度の向上、並びに化合物（ＩＶ）又はその塩の収率及び純度の向上を実現でき、その結果、医薬の分野でがん治療剤として有用なインドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩を、より効率よく工業的に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明について、具体的且つ詳細に説明する。
本明細書で使用する用語について説明する。
「炭素数１〜４個のアルキル基」とは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基又はｔ−ブチル基等の直鎖状又は分岐状のアルキル基が挙げられ、中でもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が好ましく、より好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基である。【００１１】
「アラルキル基」とは、フェニル基、ナフチル基などのアリール基で置換された上記の「炭素数１〜４個低級アルキル基」を意味し、例えばベンジル基、１−ナフチルメチル基又は２−ナフチルメチル基等の炭素数７〜１２個のアラルキル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。【００１２】
「酸分子」とは、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸又はプロピオン酸等のプロトン酸を意味し、好ましくは１／２シュウ酸である。【００１３】
「酸」とは、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸又はプロピオン酸等のプロトン酸を意味し、好ましくはクエン酸である。【００１４】
「水酸基の保護基」としては、例えばベンジル基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基又はベンジルオキシメチル基等の水酸基の保護基が挙げられ、好ましくはベンジル基である。【００１５】
「塩基」としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化セシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウム  ｔ−ブトキシド又はカリウム  ｔ−ブトキシド等の塩基が挙げられ、中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はナトリウムメトキシド等が好適である。【００１６】
「溶媒和物」とは、製造工程において目的物質が結晶化する場合において、その製造工程で使用される溶媒分子（特に不活性有機溶媒分子）が、その結晶格子中に取り込まれて結晶となったものを意味する。「溶媒分子」としては、例えばトルエン、キシレン類、ヘプタン又はヘキサン等の炭化水素、例えばｔ−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル類、例えば、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、例えばメチルイソブチルケトン又はアセトン等のケトン類、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１−メチル−２−ピロリジノン等の非イオン性溶媒が挙げられ、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテルが挙げられる。【００１７】
「塩」とは、具体的には酸との塩であって、薬学的に許容される塩であればどのようなものでもよく、例えば塩酸、硫酸等の無機酸との塩、例えば酢酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。薬学的に許容される塩として好ましくは、塩酸、硫酸、クエン酸又は酢酸等との塩が挙げられる。【００１８】
次に、本発明の製造方法について、具体的に説明する。
最初に、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２２】
2005116044.tif 000023
［式中、Ｙ１は、水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を示し、Ｒ１及びＲ２は、同一又は異なっていてもよい水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を、一般式（ＶＩＩ）：
【化２３】
2005116044.tif 000024
［式中、ＸＢは、ハロゲン原子を示し、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩と、塩基及び相間移動触媒の存在下で反応させて、一般式（Ｖ）：
【化２４】
2005116044.tif 000025
［式中、Ｙ１は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を製造する工程は、特許文献２に開示されているように、
一般式（ＶＩＩａ）：
【化２５】
2005116044.tif 000026
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水酸基の保護基を示す］で表されるグルコース誘導体を、不活性溶媒中で、酸ハライド、スルホニルクロリド、ヨウ素−トリフェニルホスフィン又はヨウ素−トリフェニルホスフィンなどのハロゲン化剤と、約−５０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜３０℃で反応させることにより、一般式（ＶＩＩ）：
【化２６】
2005116044.tif 000027
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なってもよく、水酸基の保護基を示し、ＸＢは、例えば塩素、臭素などのハロゲン原子を示す］で表される活性化グルコース誘導体を製造し、ついで、得られた一般式（ＶＩＩ）で表される活性化グルコース誘導体を、一般式（ＶＩＩＩ）：
【化２７】
2005116044.tif 000028
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＹ１は前記の意味を示す］で表される化合物又はその塩と、塩基及び相間移動触媒を用いて、好ましくは水性溶媒中塩基及び不活性有機溶媒中相間移動触媒からなる２相系を用いて、約−５０℃〜２００℃、好ましくは約０℃〜４０℃でカップリングさせることにより、実施することができる。【００１９】
活性化グルコース誘導体を製造する工程で使用される酸ハライドとしては、例えばＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＳＯＢｒ３、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３又はシュウ酸クロリド等が挙げられ、好ましくはＳＯＣｌ２又はシュウ酸クロリドであり、最も好ましくはＳＯＣｌ２である。【００２０】
活性化グルコース誘導体を製造する工程で使用される、不活性溶媒としては、例えばトルエン、キシレン類、ヘプタン又はヘキサン等の炭化水素、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばｔ−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル類、例えば、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、又は例えばメチルイソブチルケトン又はアセトン等のケトン類が挙げられ、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテルである。【００２１】
なお、一般式（ＶＩＩａ）で表されるグルコース誘導体は、市販品を利用することもできる。【００２２】
活性化グルコース誘導体と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とをカップリングさせる工程で使用される水性溶媒は、例えば水である。【００２３】
活性化グルコース誘導体と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とをカップリングさせる工程で使用される、塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化セシウム等の水酸化アルカリが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。水性溶媒中の塩基の濃度は、約５重量パーセント〜約９５重量パーセント、好ましくは４５重量パーセント〜約５０重量パーセントである。【００２４】
活性化グルコース誘導体と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とをカップリングさせる工程で使用される、不活性有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン類、ヘプタン又はヘキサン等の炭化水素、例えばアセトニトリル等のニトリル類、例えばｔ−ブチルメチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のエーテル類、例えば、塩化メチレン、四塩化炭素、クロロホルム又はジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、例えばメチルイソブチルケトン又はアセトン等のケトン類、又は例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又は１−メチル−２−ピロリジノン等の非イオン性溶媒が挙げられ、好ましくはｔ−ブチルメチルエーテルである。【００２５】
活性化グルコース誘導体と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とをカップリングさせる工程で使用される相間移動触媒としては、たとえば、一般式（ＩＸ）：
【化２８】
2005116044.tif 000029
［式中、Ｙａ、Ｙｂ、Ｙｃ及びＹｄは、同一又は異なっていてもよく、水素原子、ベンジル基又は炭素数１〜１８個の炭化水素基を示し、Ｍは窒素原子又はリン原子を示し、Ａは、水酸基、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、シアノ基、ＨＳＯ４、ＣＨ３ＳＯ３、アセチル基又はＰｈＣＨ２ＣＯＯを示す］で表される化合物又はトリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミンが挙げられ、好ましくはトリカプリルメチルアンモニウム  クロリド、トリス（２−（２−メトキシエトキシ）エチル）アミン、ベンジルトリエチルアンモニウム  クロリド又はトリブチルアンモニウム水素スルファート、さらに好ましくは、トリカプリルメチルアンモニウム  クロリドである。【００２６】
ついで、前記の活性化グルコース誘導体（ＶＩＩ）を導入する工程で得られた反応生成物（Ｖ）又はその塩を、溶媒和物として結晶化させて、一般式（ＶＩ）：
【化２９】
2005116044.tif 000030
［式中、ＸＳは、溶媒分子を示し、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記の意味を示す］で表される化合物又はその塩を製造する工程は、活性化グルコース誘導体と一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とをカップリングさせる工程で得られた反応液から、有機層を分液し、当該有機層を水で２〜３回洗浄後、０℃〜５０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で、減圧下で液量が半量となるまで濃縮し、ついで、得られた濃縮液に、室温下で、たとえば６Ｎ塩酸／メタノール等を滴下して、２時間〜５時間、好ましくは３時間〜４時間かけて、ｐＨ２．０〜ｐＨ４．０、好ましくはｐＨ２．５〜ｐＨ３．５とする。その後、室温下で１０時間〜３０時間、好ましくは１５時間〜２５時間エージングする。ついで、得られた懸濁液をろ過し、得られた結晶を０℃〜３０℃、好ましくは１０℃〜２５℃で、減圧下で乾燥することにより、実施することができる。【００２７】
次に、前工程で得られた一般式（ＶＩ）：
【化３０】
2005116044.tif 000031
［式中、ＸＳ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前記の意味を示す］で表される化合物又はその塩、或いは一般式（Ｖ）：
【化３１】
2005116044.tif 000032
［式中、Ｙ１は水素原子、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、ベンジルオキシメチル基又はアラルキル基を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩を、不活性溶媒中、塩基で処理し、続いて酸で処理する工程、及び
得られた反応液を、不活性溶媒中、さらに塩基で処理し、続いて酸で処理して、一般式（ＩＶ）：
【化３２】
2005116044.tif 000033
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を示す］で表される化合物を製造する工程は、通常、一般式（Ｖ）又は（ＶＩ）で表される化合物又はその塩１モルに対して、塩基５０〜１００モル、好ましくは５０〜７０モルを用いて、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で、塩基で処理した後、酸で処理する工程を２回にわたり同一反応条件で繰り返すことにより実施することができる。
この２回にわたる塩基処理又は酸処理のそれぞれの反応条件は、同一であってもよいし、異なってもよいが、同一であるのが好ましい。さらに、この不活性溶媒中における塩基処理、それに続く酸処理の一連の工程を３回以上繰り返してもよい。【００２８】
本発明者らは、上記のようにして不活性溶媒中における塩基処理、それに続く酸処理の一連の工程を２回行うことにより、予想外にも副生成物の生成が減少し、その結果として、高純度の目的とする化合物（ＩＶ）を高収率で製造できることを見出した。【００２９】
当該化合物（Ｖ）又は化合物（ＶＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する工程で使用される、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール若しくはｔ−ブタノール等のアルコール類、ジメチルスルホキサイド、トルエン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にメタノール、エタノール、トルエン又はそれらの混合溶媒等が好ましい。【００３０】
当該化合物（Ｖ）又は化合物（ＶＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する工程で使用される、塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウム  メトキサイド、ナトリウムメトキサイド、ナトリウム  ｔ−ブトキサイド又はカリウム  ｔ−ブトキサイド等の塩基が挙げられ、中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又はナトリウムメトキサイド等が好適である。【００３１】
当該化合物（Ｖ）又は化合物（ＶＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する工程で使用される、酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、メチルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸又はプロピオン酸等のプロトン酸を意味し、好ましくはクエン酸である。【００３２】
当該化合物（Ｖ）又は化合物（ＶＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する工程における、塩基処理の工程の場合、反応温度は、通常、約０℃〜４０℃、好ましくは約２０℃〜３０℃であり、反応時間は、通常、１時間〜１日間、好ましくは１時間〜１０時間である。【００３３】
当該化合物（Ｖ）又は化合物（ＶＩ）から化合物（ＩＶ）を製造する工程における、酸処理の工程の場合、反応温度は、通常、約−１０℃〜７０℃、好ましくは約２０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常、１時間〜１日間、好ましくは１時間〜１０時間である。【００３４】
ついで、前工程で得られた一般式（ＩＶ）：
【化３３】
2005116044.tif 000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なっていてもよく、水酸基の保護基を示す］で表される化合物又はその塩と、一般式（ＩＩＩ）：
【化３４】
2005116044.tif 000035
［式中、ＸＡは、存在しないか又は酸分子を示し、Ｒ７及びＲ８は、同一又は異なってよく、水素原子又は水酸基の保護基を示す］で表されるヒドラジンジオール又はその酸付加塩と、酸捕捉剤の存在下で反応させることにより、一般式（ＩＩ）：
【化３５】
2005116044.tif 000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、前記の意味を示す］で表される化合物又はその塩を製造する工程は、次のように実施することができる。即ち、通常、一般式（ＩＶ）で表される化合物１モルに対して、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物等モル〜１．５モル、好ましくは１．２〜１．３モルを用いて、酸捕捉剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒中で実施することができる。【００３５】
当該化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）を製造する工程で使用される、反応に悪影響を及ぼさない不活性溶媒としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキサイド、Ｎ−メチルピロリドン又はそれらの混合溶媒等が挙げられ、特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はＮ−メチルピロリドン等が好ましい。【００３６】
当該化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）を製造する工程における、反応温度は、通常、室温〜約６０℃、好ましくは約３０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常、１時間〜１日間、好ましくは１時間〜３時間である。【００３７】
当該化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩ）を製造する工程で使用される、酸捕捉剤としては、例えばトリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンが挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。【００３８】
前工程で得られた一般式（ＩＩ）：
【化３６】
2005116044.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、前記の意味を示す］で表される化合物の保護基を除去することにより、式（Ｉ）：
【化３７】
2005116044.tif 000038
で表されるインドロピロロカルバゾール誘導体又はその薬学的に許容される塩を製造する工程は、例えば接触還元反応により実施でき、例えば水素ガス雰囲気下に、例えばパラジウム−炭素等の接触還元反応に使用される触媒の存在下で実施することができる。【００３９】
当該化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する工程で使用される、接触還元反応における水素ガス圧は、通常、常圧〜２気圧が好ましく、また当該接触還元反応に使用される触媒の使用量は、原料の化合物（ＩＩ）の重量に対して、通常、１／１００〜１倍、好ましくは１／１００〜１／１０倍の量である。【００４０】
当該化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する工程で使用される、反応溶媒としては、たとえばメタノール、エタノール、イソプロパノール又はブタノール等のアルコール系溶媒とテトラヒドロフランとの混合溶媒が挙げられ、イソプロパノール／テトラヒドロフラン（６０／４０）の混合溶媒が好ましい。【００４１】
当該化合物（ＩＩ）から化合物（Ｉ）を製造する工程における、反応温度は、通常、約−３０℃〜６０℃、好ましくは約０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常、１０分〜７日間である。【００４２】
以上の各製造工程で得られる目的化合物は、それ自体既知の方法、例えば溶媒抽出又は再結晶・再沈澱等の常用の分離精製法を、必要に応じて、単独で又は組み合わせて用いることにより精製・単離することができる。【００４３】
以上の工程で得られたインドロピロロカルバゾール誘導体（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩は、副生成物が殆ど含まれていない。
【実施例】
【００４４】
以下、実施例及び比較例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。【００４５】
実施例１
１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−６−メチル−５，７（６Ｈ）−ジオン  ０．４ｔ−ブチルメチルエーテル和物の製造
【化３８】
2005116044.tif 000039
上記反応式において、Ｂｎはベンジル基である。【００４６】
メカニカルスターラー、温度計、Ｎ２導入管をつけた１Ｌの三口フラスコに、ｔ−ブチルメチルエーテル（６１ｍＬ）と上記化合物（１）（１０．２ｇ，１８．５ｍｍｏｌ，１当量）とを入れた。ｔ−ブチルメチルエーテル（３１ｍＬ）を用いて内壁を洗いこんだ。この懸濁液を２０−２５℃で１０分撹拌した後、１−クロロ−２，３，４，６−Ｏ−テトラベンジル−Ｄ−グルコピラノースのｔ−ブチルメチルエーテル溶液［特許文献２の開示に従い調製］（７０ｍＬ）を加えた。移液時洗い込みのために、ｔ−ブチルメチルエーテル（１４ｍＬ）を使用した。この混合物（黄色懸濁液）を室温で３０分撹拌した後、４８重量％ＫＯＨ水溶液（７５ｇ（水酸化カリウムとして３６ｇ含有），６４０ｍｍｏｌ，３５当量）を室温下５分かけて加え、二層系混合物を得る。これを室温で３０分撹拌した後、Ａｌｉｑｕａｔ  ３３６［トリカプリルメチルアンモニウム  クロライドの商標名（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，  Ｉｎｃ．）］（１０．５ｇ，２５．９ｍｍｏｌ，１．４当量）のｔ−ブチルメチルエーテル（５１ｍＬ）溶液を１５秒かけて加えた。得られた濃赤色の二層系混合物を室温下（２０−２５℃）で４時間撹拌した。【００４７】
撹拌を止め、水層を除去し、有機層（濃赤色溶液）を、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。得られた有機層の水分を測定した。（ｔ−ブチルメチルエーテル層：２５３ｍＬ，ＫＦ  １．７８％）
この濃赤色溶液を室温で一夜（１２時間）放置した後、減圧下、３０℃（浴温）で１３２．５ｍＬまで濃縮した。この濃縮液に６Ｎ−塩酸（１．２３ｍＬ，７．３８ｍｍｏｌ）／メタノール（１０．２ｍＬ）混液を室温下３分かけて滴下し、混合物を５分撹拌した後、目的とする生成物の種晶（１００ｍｇ）をｔ−ブチルメチルエーテル（１．０ｍＬ）の懸濁液として加え、室温で１時間撹拌した。結晶成長が確認され、懸濁液を得た。続いて、この混合物のｐＨが２．５−３．５になるまで、６Ｎ−塩酸（２．１７ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）／メタノール（１４０ｍＬ）混液を２．５時間かけて加えた。通常、１２０ｍＬ前後の混液を要する。添加後、混合物を室温下２１時間エージングした後、結晶をろ取し、ｔ−ブチルメチルエーテル−メタノール（１：４，ｖ／ｖ）（２×２０ｍＬ）で洗浄後、２５℃、約２．５ｍｍＨｇで１１．５時間乾燥することにより、１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−６−メチル−５，７（６Ｈ）−ジオン・０．４ｔ−ブチルメチルエーテル和物（１２．７０４ｇ，収率：９３％）を黄色結晶として得た。【００４８】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１０．６４（１Ｈ，ｓ），９．２２−９．２４（１Ｈ、ｍ），９．１１−９．１３（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４８（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４４（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．２４−７．３０（８Ｈ，ｍ），７．１８−７．２１（５Ｈ，ｍ），７．１４−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．１１（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０２（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．８８（２Ｈ，ｍ），６．２０（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．２），５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．１６，５．１９（１Ｈ  ｅａｃｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），４．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），４．８５，４．８８（１Ｈ  ｅａｃｈ，ＡＢｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），４．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｍ），３．８６（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５，１０．２Ｈｚ），３．３１（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈｘ０．４，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），１．１９（９Ｈｘ０．４，ｓ）．【００４９】
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５．７７ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２３．７４，２６．９９，４９．４５，６６．７６，７０．４０，７０．６７，７２．７９，７３．９６，７４．８８，７５．４２，７５．８８，７５．９９，７７．３６，８０．３７，８４．７７，８５．７１，９６．３５，９６．６８，１１６．７２，１１６．８７，１１８．２７，１１８．９５，１１９．３２，１２０．１２，１２６．４８，１２６．７４，１２７．３４，１２７．６０，１２７．７０，１２７．７６，１２７．８４，１２７．９３，１２７．９７，１２８．０３，１２８．０９，１２８．１３，１２８．１９，１２８．２６，１２８．３５，１２８．４８，１２８．５６，１２８．６２，１２８．７３，１３０．５０，１３６．１１，１３６．７０，１３６．８８，１３６．９５，１３７．６６，１３７．９７，１４２．９３，１４３．１８，１５９．３６，１７０．２５．【００５０】
熱質量分析法（ＴＧ法）
測定条件：
窒素ガス流速：１００ｍＬ／分
昇温速度：１０℃／分にて、５００℃まで上げる。
減量％：３．００３％（２２．９３℃−１０５．１８℃）
粉末Ｘ線回折データ：
【表１】
2005116044.tif 000040
【００５１】
粉末Ｘ線回折データの測定条件：
【表２】
2005116044.tif 000041
【００５２】
比較例１
ステップ１：
２，３，４，６−Ｏ−テトラベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１７．４１ｋｇ，２７．２モル）を２０℃でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、５８．８Ｌ）と混合した後、−０．５℃に冷却した。塩化チオニル（３．７１ｋｇ，３１．２モル）を１５分間かけてゆっくり添加した。溶液を約２５℃に加温し、２時間熟成した。次いで、溶液にｔ−ブチルメチルエーテル（６６Ｌ）を加えた。溶液を０℃に冷却し、０．５Ｎ  ＮａＯＨ（２１０Ｌ）を添加した。この間温度は５℃を超えなかった。溶液を２２℃に加温した後、３０分間攪拌した。水層を分離し、次いで、有機層を水（２×３８Ｌ）及び２５重量％食塩水（３８Ｌ）で洗浄した。溶液を未精製のまま次ステップで使用した。【００５３】
ステップ２：
上記化合物（１）（１０．０ｋｇ，１８．１３モル）をｔ−ブチルメチルエーテル（１００Ｌ）に懸濁し、２３℃で１５分間撹拌した。次いで、上記ステップ１で製造した化合物の溶液を添加し、３０分後４８％（ｗ／ｗ）  ＫＯＨ水溶液（５０Ｌ）を添加した。更に１０分後、２６％（ｗ／ｗ）Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６（ＭＴＢＥ  １２９．６ｋｇ中１０．２６ｋｇ）を６分間かけて添加した。Ａｌｉｑｕａｔ（登録商標）３３６はウィスコンシン州ミルウォーキーに所在のＡｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．から販売されているトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの商品名である。溶液を２３℃で３時間熟成した後、水層を分離した。有機層を水（５０Ｌ）で洗浄した。溶液を５℃に冷却し、１Ｎ  塩酸水（２０ｋｇ）を添加した。溶液を２２℃に加温した後、さらに１Ｎ  塩酸水（２．５ｋｇ）を添加した。溶液を３０分間攪拌した後、水層を分離した。次いで、有機層を５重量％食塩水（５０Ｌ）及び２５重量％食塩水（５０Ｌ）で洗浄した。溶液を減圧下１４０Ｌまで濃縮した。溶液を２３℃に調整し、メタノール（２０Ｌ）をゆっくり添加した。目的とする生成物の種晶（５ｇ）を加え、２２℃で２時間撹拌した。結晶成長が確認され、懸濁液を得た。続いてメタノール（８０Ｌ）を１時間かけてゆっくり添加した。室温下一夜攪拌した後、結晶をろ取し、ｔ−ブチルメチルエーテル−メタノール（１：４，ｖ／ｖ）（３×５０Ｌ）で洗浄後、２５℃、減圧下２１時間乾燥することにより、１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−６−メチル−５，７（６Ｈ）−ジオン（１６．１９ｋｇ，収率：８３％）を黄色結晶として得た。【００５４】
目的物質の収率：
実施例１の場合：９３％
比較例１の場合：８３％【００５５】
実施例２
１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］カルバゾール−５，６−ジカルボン酸無水物の製造
【化３９】
2005116044.tif 000042
【００５６】
５０Ｌ容フラスコに攪拌機、温度計をセットし、４８重量％水酸化カリウム水溶液（２．７Ｌ）を入れた。攪拌しながら、実施例１で得られた１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−６−メチル−５，７（６Ｈ）−ジオン・０．４ｔ−ブチルメチルエーテル和物（１．５ｋｇ、１．３５ｍｏｌ）を入れ、続けてトルエン（５．４Ｌ）を入れ、室温で３０分間攪拌した。同温度でエタノール（１３．５Ｌ）を３０分かけて滴下し、室温で一夜攪拌した。得られた赤褐色溶液を−５℃以下に冷却した後、１０重量％クエン酸水溶液（２９Ｌ）を３０分かけて滴下し、ｐＨ６．３とし、室温で２時間攪拌した。この黄色溶液にｔ−ブチルメチルエーテル（１２Ｌ）を加え１０分間攪拌した。水層（下層）を分離し、有機層を３重量％食塩水（３Ｌ×２回）、精製水（３Ｌ）で順次洗浄した。減圧で溶媒を留去した後、トルエン（５．４Ｌ×２回）を加え、減圧で溶媒を留去しトルエンへ溶媒置換した。黄色油状残査の目的化合物である１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］カルバゾール−５，６−ジカルボン酸無水物の粗製トルエン溶液を得た。粗生成物トルエン溶液に４８重量％水酸化カリウム水溶液（２．７Ｌ）を入れた。攪拌しながら室温でエタノール（１３．５Ｌ）を３０分かけて滴下し、室温で２時間攪拌した。得られた赤褐色溶液を−５℃以下に冷却した後、１０重量％クエン酸水溶液（２８．５Ｌ）を３０分かけて滴下し、ｐＨ６．３とした。この黄色溶液を６０℃に加温し同温度で２時間攪拌した後、室温まで冷却しｔ−ブチルメチルエーテル（１２Ｌ）を加え１０分間攪拌した。水層（下層）を分離し、有機層を３重量％食塩水（３Ｌ×２回）で順次洗浄した。減圧で溶媒を留去した後、アセトニトリル（１５Ｌ×２回）を加え、減圧で溶媒を留去しアセトニトリルへ溶媒置換した後、さらにアセトニトリル（２２．５Ｌ）を加えた。この黄色溶液を室温に調整しメタノール（７Ｌ）をゆっくり加えた。つづいて種晶を加え同温度で１時間攪拌した。さらに精製水（７．５Ｌ）を２時間かけて滴下した。４時間攪拌した後、懸濁液を濾過し、結晶をアセトニトリル・メタノール混合液で洗浄し減圧で乾燥し、目的化合物である１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］カルバゾール−５，６−ジカルボン酸無水物の黄色結晶物質（１．３ｋｇ；収率９２％）を得た。【００５７】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３），δ（ｐｐｍ）：１０．７９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．２６（３２Ｈ，ｍ），６．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．８９（１０Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），３．９６（６Ｈ，ｍ），３．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ）【００５８】
比較例２
１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］カルバゾール−５，６−ジカルボン酸無水物の製造
【化４０】
2005116044.tif 000043
【００５９】
３００ｍＬ容４径フラスコに攪拌機、温度計をセットし、エタノール３６ｍＬを入れた。攪拌しながら１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−６−メチル−５，７（６Ｈ）−ジオン（６７０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を入れ室温で１時間攪拌した。同温度で５Ｎ−水酸化カリウム水溶液（８ｍＬ）を２０分かけて滴下した。内温を６０℃にし４時間攪拌した後室温で一夜攪拌した。得られた褐色溶液にトルエン（２０ｍＬ）を加え、同温度で１．０Ｎ−塩酸（６２ｍＬ）を３０分かけて滴下し、ｐＨ２．６とした。この黄色溶液にテトラハイドロフラン（１０ｍＬ）を加え６時間攪拌した。水層（下層）を分離し、有機層を精製水（１０ｍＬ×２回）、飽和食塩水（１０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム（５ｇ）で乾燥し、濾過した。減圧で溶媒を留去した後、黄色油状残査の目的化合物である１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］カルバゾール−５，６−ジカルボン酸無水物（０．６３ｇ；収率８５％）を得た。【００６０】
目的物質の収率：
実施例２で得られた目的物質の収率：９３％
比較例２で得られた目的物質の収率：８５％【００６１】
不純物含量：
【表３】
2005116044.tif 000044
【００６２】
実施例３
１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−６−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−２−ベンジルオキシエチルアミノ）−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオンの製造
【化４１】
2005116044.tif 000045
【００６３】
実施例２で得られた１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］カルバゾール−５，６−ジカルボン酸無水物（１．００ｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−２−ベンジルオキシエチル）ヒドラジン  １／２シュウ酸塩（３９８ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（９．２ｍＬ）の混合物を脱気し、窒素置換後に６２℃まで加熱した。この溶液にトリエチルアミン（０．１７ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を滴下後、この温度で３時間攪拌し、室温に冷却してｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）と水（４．７ｍＬ）を加えた。１Ｎ−塩酸水溶液を用いて、水層をｐＨ４とした後、２０分攪拌した。有機層を分液して水（６ｍＬ）で５回洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。最後に濾液を減圧濃縮して粗製の目的化合物（１．２９ｇ）を得た。【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１０．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），９．１６（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．５０−６．８４（４２Ｈ，ｍ），６．２０（２Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），５．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ），４．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），４．６２−４．４８（４Ｈ，ｍ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，９．６Ｈｚ），４．０６−３．７７（７Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），３．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ）【００６５】
１３Ｃ−ＮＭＲ（６８ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１６８．８，１６８．７，１５９．４，１５９．３，１４３．２，１４２．９，１３８．０，１３７．９，１３７．６，１３６．９，１３６．８，１３６．６，１３６．０，１３０．２，１２８．７，１２８．６，１２８．５，１２８．４，１２８．３，１２８．２，１２８．２，１２８．１，１２８．０，１２７．９，１２７．８，１２７．７，１２７．６，１２７．５，１２７．４，１２７．３，１２６．９，１２６．６，１１９．４，１１９．１，１１８．０，１１６．９，１１６．７，１１６．１，１１０．４，９６．７，９６．３，８５．８，８４．７，８０．９，７７．４，７７．２，７６．０，７５．９，７５．４，７４．９，７３．９，７３．３，７３．２，７０．７，７０．４，６９．９，６９．８，６６．７，５８．７，４９，４，３０．９，２７．０【００６６】
実施例４
１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジヒドロオキシ−６−Ｎ−（１−ヒドロキシメチル−２−ヒドロキシエチルアミノ）−１３−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオンの製造
【化４２】
2005116044.tif 000046
【００６７】
１０重量％炭素上Ｐｄ（５０％含水、１１２ｇ）を５ガロンのオートクレーブに充填し、次いで１２，１３−ジヒドロ−２，１０−ジべンジルオキシ−６−Ｎ−（１−ベンジルオキシメチル−２−ベンジルオキシエチルアミノ）−１３−（β−Ｄ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジルグルコピラノシル）−５Ｈ−インドロ［２，３−ａ］ピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−５，７（６Ｈ）−ジオンのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１７５ｇ／Ｌ溶液、６．４Ｌ、１．１２アッセイｋｇ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ、７．９Ｌ）及び３Ｎ  ＨＣｌ（２２４ｍＬ）を加えた。内容物を急速攪拌しながら４０℃／４０ｐｓｉで４時間から１４時間水素化し、その期間中に理論量の１１０重量％の水素が吸収された。内容物を２５℃に冷却し、ソルカフロック床を通して反応混合物をろ過し、３／２のＩＰＡ／ＴＨＦ（１×３Ｌ）で洗浄した。ＩＰＡ中１Ｍトリエチルアミン（約６００ｍＬ）を用いて、ろ液を２．５のｐＨに調整し、次いで水（４．０Ｌ）を加えた。バッチを大気圧で７．５Ｌレベルに濃縮した。４／１ＩＰＡ／水（６．５Ｌ）を供給しながら一定バッチ容量で蒸留を続けた。バッチ容量を７．５Ｌに維持しながら容器にＩＰＡ（約９Ｌ）を供給して水分含量を２０％（ｗ／ｖ）に低下させた。内容物を７０℃に冷却し、結晶種（５．０ｇ）をＩＰＡスラリー（５０ｍＬ）として加えた。バッチを７０℃に１時間保持したあと、９０分間にわたってＩＰＡ（５．０Ｌ）を加えた。バッチを７０℃で９時間から２４時間エージングさせ、その間に生成物のバルクが結晶化した。ＩＰＡ（１７Ｌ）を供給する一定容蒸留を実施し、水分含量を３％（ｗ／ｖ）に低下させた。スラリーを７０℃で３時間から６時間エージングさせ、次いで２２℃に冷却し、１時間エージングさせた。スラリーをろ過し、ケークをＩＰＡ（２．５Ｌ）、次いでメタノール（１．５Ｌ）で洗って、その後真空中３８℃で６時間乾燥し、化合物（Ｉ）を９９面積％以上の純度と８０％以上の収率で橙色固体として得た。【００６８】
ＮＭＲデータ（結合定数（Ｊ）をヘルツで記載する）：
主要回転異性体δに関する１Ｈ  ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）−データδ１１．２３（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ），９．７７（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），７．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．８４（ｍ（オーバーラップ），２Ｈ），６．００（ｄ，Ｊ  ８．０，１Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），５．５７（ｄ，Ｊ＝２．４，１Ｈ），５．３４（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝４．４，１Ｈ），４．５６（ｔ，Ｊ＝５．６，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．２，１Ｈ），３．９５（ｍ（オーバーラップ），２Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．０，１Ｈ），３．５３（ｍ（オーバーラップ），６Ｈ）；【００６９】
主要回転異性体δに関する１３Ｃ  ＮＭＲ（１００．６４  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）−データδ１６９．０３，１６８．９４，１５７．７９，１５７．６３，１４４．３８，１４３．１２，１２９．４６，１２７．９２，１２５．１９（２Ｃ），１１８．９１，１１７．５７，１１５．９４，１１４．３２，１１４．２３，１１３．９２，１１０．３０，１１０．２４，９７．５４，９７．４９，８４．４９，７８．３９，７６．７７，７２．８８，６７．５３，６２．５９，６０．４７（２Ｃ），５８．３３．２１【００７０】
高速液体クロマトグラフイー（ＨＰＬＣ）の測定条件：
【表４】
2005116044.tif 000047
【００７１】
比較例３
比較例２で得られた目的物質を使用して、実施例３及び実施例４と同様に処理して、実施例４の目的物質を得た。【００７２】
不純物含量：
実施例４で得られた目的物質中の不純物含量：０．２面積％
比較例３で得られた目的物質中の不純物含量：０．５〜１．０面積％【００７３】
高速液体クロマトグラフイー（ＨＰＬＣ）の測定条件：
【表５】
2005116044.tif 000048
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明の製造方法により、医薬の分野でガン治療剤として有用な化合物及びその製造中間体を、高品質かつ効率よく製造することができる。
【国際調査報告】
2005116044.tif 000068
2005116044.tif 000069
2005116044.tif 000070
2005116044.tif 000071
2005116044.tif 000072
2005116044.tif 000073
2005116044.tif 000074