【手続補正書】
【提出日】令和1年11月28日(2019.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６６】
いくつかの実施形態のいくつかの様態をこうして記載してきたが、様々な改変、変更、及び改善が、当業者には容易に思い浮かぶであろうことは認められるべきである。そのような改変、変更、及び改善は、本開示の一部であることが意図されており、かつ本発明の意図及び範囲内であることが意図されている。したがって、上述の記載及び図面は、例に過ぎない。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
対象において血液悪性病変を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化１）
2019502669.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記血液悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる悪性病変である、前記方法。
（構成２）
対象において充実性腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化２）
2019502669.tif 000002
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を投与することを含み、前記充実性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる、前記方法。
（構成３）
対象において血液悪性病変を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化３）
2019502669.tif 000003
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を、ＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記血液悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる悪性病変である、前記方法。
（構成４）
対象において充実性腫瘍を処置する方法であって、前記対象に、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化４）
2019502669.tif 000004
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）を、ＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記充実性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる、前記方法。
（構成５）
ＩＤＨ２の前記変異アレルが、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである、構成１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（構成６）
前記ＲＡＳ経路阻害薬がＭＥＫキナーゼ阻害薬である、構成３または４に記載の方法。
（構成７）
前記ＭＥＫキナーゼ阻害薬が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される、構成６に記載の方法。
（構成８）
前記悪性病変が、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性新生物、慢性骨髄性単球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、化合物１の治療有効量を前記対象に投与することを含む、構成１または３に記載の方法。
（構成９）
前記悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病である、構成１、３及び８のいずれか１項に記載の方法。
（構成１０）
前記悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる再発または難治性急性骨髄性白血病である、構成１、３及び８〜９のいずれか１項に記載の方法。
（構成１１）
前記充実性腫瘍が、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺癌であり、前記対象に化合物１の治療有効量を投与することを含む、構成２または４に記載の方法。
（構成１２）
化合物１を約２０〜２０００ｍｇ／日の用量で投与する、構成１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（構成１３）
化合物１を約５０〜５００ｍｇ／日の用量で投与する、構成１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（構成１４）
ＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルについて前記生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）前記がんがＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる場合、その対象をＩＤＨ２阻害薬で処置するために適したがん対象と同定することを含む、前記方法。
（構成１５）
前記がん対象をＩＤＨ２阻害薬で処置することをさらに含む、構成１４に記載の方法。
（構成１６）
前記ＩＤＨ２阻害薬が、下式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化５）
2019502669.tif 000005
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形体（化合物１）である、構成１５に記載の方法。
（構成１７）
ＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬の組み合わせで処置するために適したがん対象を同定する方法であって、（ａ）がんを有する対象から生体試料を得ること；（ｂ）ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルについて前記生体試料をスクリーニングすること；ならびに（ｃ）がんがＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる場合、その対象を、ＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬での併用療法で処置するために適したがん対象と同定することを含む、前記方法。
（構成１８）
前記がん対象を、ＩＤＨ２阻害薬及びＲＡＳ経路阻害薬で処置することをさらに含む、構成１７に記載の方法。
（構成１９）
前記ＩＤＨ２阻害薬が、下式を有する２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化６）
2019502669.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形体（化合物１）である、構成１８に記載の方法。
（構成２０）
前記ＲＡＳ経路阻害薬が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される、構成１８に記載の方法。
（構成２１）
前記がんが再発または難治性である、構成１４〜２０のいずれか１項に記載の方法。
（構成２２）
前記がんが充実性腫瘍または血液悪性病変である、構成１４〜２１のいずれか１項に記載の方法。
（構成２３）
前記血液悪性病変がＡＭＬである、構成２２に記載の方法。
（構成２４）
前記ＡＭＬが再発または難治性である、構成２３に記載の方法。
（構成２５）
前記対象が３つ以下の同時発生変異を持つ、構成１または２に記載の方法。
（構成２６）
前記ＮＲＡＳ変異が残基Ｇ１２、Ｇ１３またはＱ６１にある、構成１〜２及び８〜２５のいずれかに記載の方法。
（構成２７）
対象において血液悪性病変を処置する方法において使用するための化合物であって、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化７）
2019502669.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、または多形体（化合物１）であり、前記血液悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる悪性病変である、前記化合物。
（構成２８）
対象において充実性腫瘍を処置する方法において使用するための化合物であって、下式を有する変異イソクエン酸デヒドロゲナーゼ２（ＩＤＨ２）阻害薬２−メチル−１−［（４−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−６−｛［２−（トリフルオロメチル）ピリジン−４−イル］アミノ｝−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール：
（化８）
2019502669.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、互変異性体、立体異性体、同位体置換体、プロドラッグ、代謝産物、もしくは多形体（化合物１）であり、前記充実性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在及びＮＲＡＳの変異アレルの非存在によって特徴づけられる、前記化合物。
（構成２９）
前記方法が、前記対象に、化合物１をＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記血液悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる悪性病変である、構成２７に記載の使用のための化合物。
（構成３０）
前記方法が、前記対象に、化合物１をＲＡＳ経路阻害薬と組み合わせて投与することを含み、前記充実性腫瘍が、ＩＤＨ２の変異アレル及びＮＲＡＳの変異アレルの存在によって特徴づけられる、構成２８に記載の使用のための化合物。
（構成３１）
ＩＤＨ２の前記変異アレルが、ＩＤＨ２  Ｒ１４０ＱまたはＲ１７２Ｋである、構成２７〜３０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（構成３２）
前記ＲＡＳ経路阻害薬がＭＥＫキナーゼ阻害薬である、構成２９〜３１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（構成３３）
前記ＭＥＫキナーゼ阻害薬が、トラメチニブ、セルメチニブ、ビニメチニブ、ＰＤ−３２５９０１、コビメチニブ、ＣＩ−１０４０及びＰＤ０３５９０１から選択される、構成３２に記載の使用のための化合物。
（構成３４）
前記悪性病変が、それぞれＩＤＨ１の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、慢性骨髄性単球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、またはリンパ腫であり、前記方法が、化合物２の治療有効量を前記対象に投与することを含む、構成２７または２９に記載の使用のための化合物。
（構成３５）
前記悪性病変が、ＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる急性骨髄性白血病である、構成２７、２９及び３４のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（構成３６）
前記ＡＭＬが再発または難治性である、構成３５に記載の使用のための化合物。
（構成３７）
前記充実性腫瘍が、それぞれＩＤＨ２の変異アレルの存在によって特徴づけられる神経膠腫、黒色腫、軟骨肉腫、胆管癌、血管免疫芽細胞性Ｔ細胞リンパ腫、肉腫、または非小細胞肺癌であり、前記方法が、化合物１の治療有効量を対象に投与することを含む、構成２８〜３０のいずれかに記載の使用のための化合物。
（構成３８）
化合物１の用量が、約２０〜２０００ｍｇ／日または約５０〜５００ｍｇ／日である、構成２７〜３７のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
（構成３９）
前記がんが、充実性腫瘍または血液悪性病変であり、任意選択で前記血液悪性病変がＡＭＬであり、任意選択で前記血液悪性病変が再発または難治性ＡＭＬである、構成１４〜２６のいずれか１項に記載の方法。