【手続補正書】
【提出日】令和1年12月5日(2019.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
妊娠している対象の自然早産のリスクを評価する方法であって、
ａ．該妊娠している対象由来の血液サンプルからマイクロ粒子に富む画分を調製する工程；
ｂ．該画分中のマイクロ粒子関連タンパク質のパネルの定量的数値を決定する工程（ここで、該パネルは、表１または表２のタンパク質から選択される少なくとも３つのタンパク質を含む）；および
ｃ．その測定値に基づいて自然早産のリスクを評価する工程、
を含む、方法。
【請求項２】
パネルが、
（ａ）表４または表５のタンパク質；
（ｂ）表７または表８のトリプレックス；
（ｃ）ＦＥＴＵＢ、ＣＢＰＮ、ＣＨＬＥ、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＨＥＭＯ、ＩＣ１、ＰＲＯＳおよびＴＲＦＥからなる群；
（ｄ）ＫＬＫＢ１、ＡＰＯＭ、ＩＴＩＨ４、ＩＣ１、ＫＮＧ１、Ｃ９、ＡＰＯＬ１、ＰＧＲＰ２、ＴＨＢＧ、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ２、ＶＴＤＢ、Ｃ８Ａ、ＡＰＯＡ１、ＨＰＴおよびＴＲＹ３からなる群；
（ｅ）ＡＡＣＴ、ＫＬＫＢ１、ＡＰＯＭ、ＩＴＩＨ４、ＩＣ１、ＫＮＧ１、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＡＰＯＬ１、ＬＣＡＴ、ＰＧＲＰ２、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ２、ＣＤ５Ｌ、ＣＢＰＮ、ＶＴＤＢ、ＡＭＢＰ、Ｃ８Ａ、ＩＴＩＨ１、ＴＴＨＹおよびＡＰＯＡ１からなる群；
（ｆ）Ａ１ＡＧ１、Ａ２ＭＧ、ＣＨＬＥ、ＩＣ１、ＫＬＫＢ１およびＴＲＦＥからなる群；または
（ｇ）Ｆ１３Ａ、ＩＣ１、ＰＧＲＰ２およびＴＨＢＧからなる群、
から選択される少なくとも３つのタンパク質を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
パネルが、
（ａ）表１または表２のタンパク質から選択される少なくとも４つのタンパク質；
（ｂ）表１または表２のタンパク質から選択される少なくとも５つのタンパク質（ここで、好ましくはパネルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ２ＭＧ、ＣＨＬＥ、ＩＣ１、ＫＬＫＢ１およびＴＲＦＥから選択される少なくとも５つのタンパク質を含む）；
（ｃ）表１または表２のタンパク質から選択される少なくとも６つのタンパク質（ここで、好ましくはパネルが、少なくともＡ１ＡＧ１、Ａ２ＭＧ、ＣＨＬＥ、ＩＣ１、ＫＬＫＢ１およびＴＲＦＥを含む）；
（ｄ）表１または表２のタンパク質から選択される少なくとも７つのタンパク質；または
（ｅ）表１または表２のタンパク質から選択される少なくとも８つのタンパク質；
を含み、好ましくは、パネルが表９に示す５〜８プレックスマルチマーカーパネルのうちのいずれか１つを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
パネルが、
（ａ）ＦＥＴＵＢ、ＣＢＰＮ、ＣＨＬＥ、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＨＥＭＯ、ＩＣ１、ＰＲＯＳおよびＴＲＦＥ；
（ｂ）ＫＬＫＢ１、ＡＰＯＭ、ＩＴＩＨ４、ＩＣ１、ＫＮＧ１、Ｃ９、ＡＰＯＬ１、ＰＧＲＰ２、ＴＨＢＧ、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ２、ＶＴＤＢ、Ｃ８Ａ、ＡＰＯＡ１、ＨＰＴおよびＴＲＹ３；または
（ｃ）ＡＡＣＴ、ＫＬＫＢ１、ＡＰＯＭ、ＩＴＩＨ４、ＩＣ１、ＫＮＧ１、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＡＰＯＬ１、ＬＣＡＴ、ＰＧＲＰ２、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ２、ＣＤ５Ｌ、ＣＢＰＮ、ＶＴＤＢ、ＡＭＢＰ、Ｃ８Ａ、ＩＴＩＨ１、ＴＴＨＹおよびＡＰＯＡ１、
から選択されるタンパク質を含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
（ａ）妊娠している対象が、初産婦である；および／または
（ｂ）サンプルが、妊娠している対象から妊娠第１期および妊娠第２期に採取される（ここで好ましくはサンプルが、妊娠している対象から妊娠１０〜１２週の間または妊娠１８〜２４週の間に採取される）；および／または
（ｃ）該方法の工程が、妊娠している対象から妊娠第１期に採取された第一のサンプルに対して行われ、そして妊娠している対象から妊娠第２期に採取された第二のサンプルに対して繰り返される（ここで、好ましくは、第一のサンプルが、妊娠している対象から妊娠８〜１２週の間に採取され、そして第二のサンプルが、妊娠している対象から妊娠１８週〜２４週の間に採取され、好ましくは該第一および第二の両サンプルにおいて、ＡＡＣＴ、ＫＬＫＢ１、ＡＰＯＭ、ＩＴＩＨ４、ＩＣ１、ＫＮＧ１、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＡＰＯＬ１、ＬＣＡＴ、ＰＧＲＰ２、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ２、ＣＤ５Ｌ、ＣＢＰＮ、ＶＴＤＢ、ＡＭＢＰ、Ｃ８Ａ、ＩＴＩＨ１、ＴＴＨＹおよびＡＰＯＡ１から選択される少なくとも５つのマーカーが測定される）；および／または
（ｄ）血液サンプルが、血清または血漿サンプルである；および／または
（ｅ）マイクロ粒子に富む画分が、サイズ排除クロマトグラフィーを用いて調製される（ここで、好ましくは、サイズ排除クロマトグラフィーが、水による溶出を含み、好ましくは、サイズ排除クロマトグラフィーが、アガロース固相および水性液相を用いて行われ、好ましくは、調製工程が、限外ろ過または逆相クロマトグラフィーをさらに含み、好ましくは、調製工程が、サイズ排除クロマトグラフィーの前に、尿素を用いる変性、ジチオスレイトールを用いる還元、ヨードアセトアミンを用いるアルキル化、およびトリプシンを用いた消化をさらに含む）；および／または
（ｆ）定量的数値の決定工程が質量分析を含む（ここで、好ましくは、定量的数値の決定工程が、液体クロマトグラフィー／質量分析（ＬＣ／ＭＳ）を含み、好ましくは、質量分析が、多重反応モニタリングを含み、液体クロマトグラフィーが、アセトニトリルを含む溶媒を用いて行われ、および／または検出工程が、タンパク質に保持時間指標を割り当てる工程を含み、好ましくは、質量分析が多重反応モニタリングを含む）；および／または
（ｇ）決定工程が、自然早産のリスクがある対象を分類する分類ルールを実行することを含み、ここで、該分類ルールの実行が、少なくとも０．０５未満のｐ値で早産または満期産の間の相関を生じる；および／または
（ｈ）決定工程が、自然早産のリスクがある対象を分類する分類ルールを実行することを含み、ここで、該分類ルールの実行が、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を作成し、該ＲＯＣ曲線が、少なくとも０．６の曲線下面積（ＡＵＣ）を有する；および／または
（ｉ）分類ルールが対象を分類する値が、母体年齢、母体体重指数、初産婦および妊娠中の喫煙のうちの少なくとも１つをさらに含む；および／または
（ｊ）分類ルールが、少なくとも８０％、少なくとも９０％または少なくとも９５％の特異性を有するように構成されている；および／または
（ｋ）ホルモンおよびコルチコステロイドからなる群より選択される処置工程をさらに含む、
請求項１から４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
妊娠している対象の自然早産のリスクを減少させる方法および／または自然早産の新生児合併症を軽減させる方法であって、
ａ．請求項１から５のいずれか一項に記載の方法により、妊娠している対象の自然早産のリスクを評価すること；および、
ｂ．自然早産のリスクを減少させる、および／または自然早産の新生児合併症を軽減させるのに有効な量の治療剤を該対象に投与すること、
を含み、好ましくは、治療剤が、
（ｉ）ホルモンおよびコルチコステロイドからなる群より選択される；または
（ｉｉ）プロゲステロン膣用坐剤または１７−アルファ−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸配合非経腸製剤を含む、
方法。
【請求項７】
自然早産の増加したリスクを示すマイクロ粒子関連タンパク質のパネルを有することを特徴とする妊娠している対象に、自然早産のリスクを減少させるように設計された有効量の処置剤を投与することを含む方法であって、ここで、該パネルが、表１または表２のタンパク質から選択される少なくとも３つのタンパク質を含み、好ましくは処置剤が、
（ｉ）ホルモンおよびコルチコステロイドからなる群より選択される；または
（ｉｉ）ロゲステロン膣用坐剤または１７−アルファ−ヒドロキシプロゲステロンカプロン酸配合非経腸製剤を含む、
方法。
【請求項８】
ａ．妊娠している対象由来の血液サンプルからマイクロ粒子に富む画分を調製すること；および、
ｂ．該画分中のマイクロ粒子関連タンパク質のパネルの定量的数値を決定すること（ここで、該パネルが、表１または表２のタンパク質から選択される少なくとも３つのタンパク質を含む）、
を含む、方法。
【請求項９】
マイクロ粒子関連タンパク質のパネルが、
（ａ）表４または表５のタンパク質から選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｂ）表７または表８のトリプレックスから選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｃ）ＦＥＴＵＢ、ＣＢＰＮ、ＣＨＬＥ、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＨＥＭＯ、ＩＣ１、ＰＲＯＳおよびＴＲＦＥからなる群より選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｄ）ＫＬＫＢ１、ＡＰＯＭ、ＩＴＩＨ４、ＩＣ１、ＫＮＧ１、Ｃ９、ＡＰＯＬ１、ＰＧＲＰ２、ＴＨＢＧ、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ２、ＶＴＤＢ、Ｃ８Ａ、ＡＰＯＡ１、ＨＰＴおよびＴＲＹ３からなる群より選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｅ）ＡＡＣＴ、ＫＬＫＢ１、ＡＰＯＭ、ＩＴＩＨ４、ＩＣ１、ＫＮＧ１、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＡＰＯＬ１、ＬＣＡＴ、ＰＧＲＰ２、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ２、ＣＤ５Ｌ、ＣＢＰＮ、ＶＴＤＢ、ＡＭＢＰ、Ｃ８Ａ、ＩＴＩＨ１、ＴＴＨＹおよびＡＰＯＡ１からなる群より選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｆ）Ａ１ＡＧ１、Ａ２ＭＧ、ＣＨＬＥ、ＩＣ１、ＫＬＫＢ１およびＴＲＦＥからなる群より選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｇ）Ｆ１３Ａ、ＩＣ１、ＰＧＲＰ２およびＴＨＢＧからなる群より選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｈ）ＡＡＣＴ、Ａ１ＡＧ１、Ａ２ＭＧ、ＣＢＰＮ、ＣＨＬＥ、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＨＥＭＯ、ＩＣ１、ＫＬＫＢ１、ＬＣＡＴ、ＰＧＲＰ２、ＰＲＯＳ、ＴＲＦＥ、Ａ２ＡＰ、Ａ２ＧＬ、ＡＰＯＬ１、ＡＰＯＭ、Ｃ６、ＣＰＮ２、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ４、ＫＡＩＮ、ＫＮＧ１、ＭＢＬ２、ＳＥＰＰ１、ＴＨＢＧ、ＴＲＹ３、ＡＭＢＰ、ＡＰＯＡ１、ＣＤ５Ｌ、Ｃ８Ａ、Ｆ１３Ａ、ＨＰＴ、ＩＴＩＨ１およびＩＴＩＨ２からなる群より選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｉ）ＡＡＣＴ、Ａ１ＡＧ１、Ａ２ＭＧ、ＣＢＰＮ、ＣＨＬＥ、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＨＥＭＯ、ＩＣ１、ＫＬＫＢ１、ＬＣＡＴ、ＰＧＲＰ２、ＰＲＯＳおよびＴＲＦＥからなる群より選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｊ）Ａ２ＡＰ、Ａ２ＧＬ、ＡＰＯＬ１、ＡＰＯＭ、Ｃ６、ＣＰＮ２、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ４、ＫＡＩＮ、ＫＮＧ１、ＭＢＬ２、ＳＥＰＰ１、ＴＨＢＧおよびＴＲＹ３からなる群より選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｋ）ＡＭＢＰ、ＡＰＯＡ１、ＣＤ５Ｌ、Ｃ８Ａ、Ｆ１３Ａ、ＨＰＴ、ＩＴＩＨ１およびＩＴＩＨ２からなる群より選択される少なくとも３つのタンパク質を含む；
（ｌ）少なくともＨＥＭＯ、ＫＬＫＢ１およびＴＲＦＥを含む；
（ｍ）少なくともＡ２ＭＧ、ＨＥＭＯおよびＭＢＬ２を含む；
（ｎ）少なくともＫＬＫＢ１、ＩＣ１およびＴＲＦＥを含む；
（ｏ）少なくともＦ１３Ａ、ＩＣ１、ＰＧＲＰ２およびＴＨＢＧを含む；
（ｐ）少なくともＩＣ１、ＰＧＲＰ２およびＴＨＢＧを含む；または
（ｑ）少なくともＣＨＬＥ、ＦＥＴＵＢおよびＰＲＯＳを含む、
請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
（ａ）表１または表２の少なくとも４つのタンパク質を含む；
（ｂ）表１または表２の少なくとも５つのタンパク質を含む（ここで、好ましくはパネルが、Ａ１ＡＧ１、Ａ２ＭＧ、ＣＨＬＥ、ＩＣ１、ＫＬＫＢ１およびＴＲＦＥから選択される少なくとも５つのタンパク質を含む）；
（ｃ）表１または表２の少なくとも６つのタンパク質を含む（ここで、好ましくはパネルが、少なくともＡ１ＡＧ１、Ａ２ＭＧ、ＣＨＬＥ、ＩＣ１、ＫＬＫＢ１およびＴＲＦＥを含む）；
（ｄ）表１または表２の少なくとも７つのタンパク質を含む；または
（ｅ）表１または表２の少なくとも８つのタンパク質を含み、
好ましくは、パネルが表９に示す５〜８プレックスマルチマーカーパネルのうちのいずれか１つを含む、請求項７から９のいずれか一項に記載のパネル。
【請求項１１】
（ａ）ＦＥＴＵＢ、ＣＢＰＮ、ＣＨＬＥ、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＨＥＭＯ、ＩＣ１、ＰＲＯＳおよびＴＲＦＥから選択されるタンパク質；
（ｂ）ＫＬＫＢ１、ＡＰＯＭ、ＩＴＩＨ４、ＩＣ１、ＫＮＧ１、Ｃ９、ＡＰＯＬ１、ＰＧＲＰ２、ＴＨＢＧ、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ２、ＶＴＤＢ、Ｃ８Ａ、ＡＰＯＡ１、ＨＰＴおよびＴＲＹ３から選択されるタンパク質；または
（ｃ）ＡＡＣＴ、ＫＬＫＢ１、ＡＰＯＭ、ＩＴＩＨ４、ＩＣ１、ＫＮＧ１、Ｃ９、Ｆ１３Ｂ、ＡＰＯＬ１、ＬＣＡＴ、ＰＧＲＰ２、ＦＢＬＮ１、ＩＴＩＨ２、ＣＤ５Ｌ、ＣＢＰＮ、ＶＴＤＢ、ＡＭＢＰ、Ｃ８Ａ、ＩＴＩＨ１、ＴＴＨＹおよびＡＰＯＡ１から選択されるタンパク質、
を含む、請求項１０に記載のパネル。
【請求項１２】
妊娠している対象の自然早産のリスクを評価する方法であって、
（ａ）妊娠している対象由来の血液サンプルからマイクロ粒子に富む画分を調製する工程；
（ｂ）該画分中の１以上のタンパク質のレベルを検出する工程（ここで、該１以上のタンパク質が、ＣＨＬＥ、ＦＥＴＵＢおよびＰＲＯＳの１以上を含む）；および
（ｃ）ＦＥＴＵＢおよびＰＲＯＳからなる早産群の１以上のタンパク質レベルが閾値レベルを上回っているとき、および／またはＣＨＬＥからなる満期産群の１以上のタンパク質のレベルが閾値レベルを下回っているとき、妊娠している対象を自然早産のリスクが高いと判定するか；または
ＦＥＴＵＢおよびＰＲＯＳからなる早産群の１以上のタンパク質のレベルが閾値レベルを下回っているとき、および／またはＣＨＬＥからなる満期産群の１以上のタンパク質のレベルが閾値レベルを上回っているとき、妊娠している対象を自然早産のリスクが高くないと判定する工程、
を含む、方法。
【請求項１３】
妊娠している対象の自然早産のリスクを評価する方法であって、
（ａ）妊娠している対象由来の血液サンプルからマイクロ粒子に富む画分を調製する工程；
（ｂ）該画分中の１以上のタンパク質のレベルを検出する工程（ここで、該１以上のタンパク質が、Ａ２ＧＬ、ＡＡＣＴ、ＢＴＤ、Ｃ１ＱＡ、ＣＦＡＤ、ＣＦＡＩ、ＣＨＬＥ、ＣＬＵＳ、Ｆ９、Ｆ１０、Ｆ１３Ａ、ＦＣＮ３、ＦＥＴＵＢ、ＧＰＸ３、ＨＢＡ、ＨＢＢ、ＨＢＤ、ＨＥＰ２、ＩＧＨＧ１、ＩＧＨＧ３、ＫＡＩＮ、ＬＣＡＴ、ＭＡＳＰ１、ＭＢＬ２、ＰＧＲＰ２、ＰＬＦ４、ＰＯＮ１、ＰＲＧ４、ＰＲＯＳ、ＳＥＰＰ１、ＴＲＹ３およびＺＰＩの１以上を含む）；および
（ｃ）Ｃ１ＱＡ、ＣＦＡＤ、ＣＦＡＩ、Ｆ９、ＦＥＴＵＢ、ＨＢＡ、ＨＢＢ、ＨＢＤ、ＩＧＨＧ１、ＩＧＨＧ３、ＰＬＦ４、ＰＲＧ４およびＰＲＯＳからなる早産群の１以上のタンパク質レベルが閾値レベルを上回っているとき、および／またはＡ２ＧＬ、ＡＡＣＴ、ＢＴＤ、ＣＨＬＥ、ＣＬＵＳ、Ｆ１０、Ｆ１３Ａ、ＦＣＮ３、ＧＰＸ３、ＨＥＰ２、ＫＡＩＮ、ＬＣＡＴ、ＭＡＳＰ１、ＭＢＬ２、ＰＧＲＰ２、ＰＯＮ１、ＳＥＰＰ１、ＴＲＹ３およびＺＰＩからなる満期産群の１以上のタンパク質のレベルが閾値レベルを下回っているとき、妊娠している対象を自然早産のリスクが高いと判定するか；または
Ｃ１ＱＡ、ＣＦＡＤ、ＣＦＡＩ、Ｆ９、ＦＥＴＵＢ、ＨＢＡ、ＨＢＢ、ＨＢＤ、ＩＧＨＧ１、ＩＧＨＧ３、ＰＬＦ４、ＰＲＧ４およびＰＲＯＳからなる早産群の１以上のタンパク質レベルが閾値レベルを下回っているとき、および／またはＡ２ＧＬ、ＡＡＣＴ、ＢＴＤ、ＣＨＬＥ、ＣＬＵＳ、Ｆ１０、Ｆ１３Ａ、ＦＣＮ３、ＧＰＸ３、ＨＥＰ２、ＫＡＩＮ、ＬＣＡＴ、ＭＡＳＰ１、ＭＢＬ２、ＰＧＲＰ２、ＰＯＮ１、ＳＥＰＰ１、ＴＲＹ３およびＺＰＩからなる満期産群の１以上のタンパク質のレベルが閾値レベルを上回っているとき、妊娠している対象を自然早産のリスクが高くないと判定する工程、
を含む、方法。
【請求項１４】
妊娠している対象の自然早産のリスクを減少させる、および／または自然早産の新生児合併症を軽減させる方法であって、
ａ．請求項１２または１３に記載の方法に従い、妊娠している対象の自然早産のリスクを評価すること；および
ｂ．自然早産のリスクを減少させる、および／または自然早産の新生児合併症を軽減させるのに有効な量の治療剤を該対象に投与すること、
を含む、方法。
【請求項１５】
妊娠８〜１４週目の妊娠している対象の血漿または血清からマイクロ粒子に富む画分を調製する工程、および
ａ）選択された反応モニタリング質量分析を用いて、該画分中の１以上のタンパク質の定量的数値を決定する工程（ここで、該タンパク質が、表１、２、４、５、７、８または９のタンパク質から選択される）、および
定量的数値を含む値に基づいて、対象を自然早産のリスクがあると分類する分類システムの分類ルールを実行する工程（ここで、該分類システムが、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線において、少なくとも０．６の曲線下面積（ＡＵＣ）を有する）；
ｂ）選択された反応モニタリング質量分析を用いて、該画分中の１以上のタンパク質ペアの定量的数値を決定する工程（ここで、該ペアが、表６のタンパク質ペアから選択される）、および
定量的数値を含む値に基づいて、対象を自然早産のリスクがあると分類する分類システムの分類ルールを実行する工程（ここで、分類モデルが、０．０７、０．０１、０．００５または０．００１未満のｐ値で早産または満期産の間の相関関係を生じる）；
ｃ）選択された反応モニタリング質量分析を用いて、該画分中のタンパク質のパネルの定量的数値を決定する工程（ここで、該パネルが、表７のトリプレックスから選択される少なくとも３つのタンパク質を含む）、および
定量的数値を含む値に基づいて、対象を自然早産のリスクがあると分類する分類システムの分類ルールを実行する工程（ここで、分類システムが、受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線において、少なくとも０．８６の曲線下面積（ＡＵＣ）を有する）；または
ｄ）選択された反応モニタリング質量分析を用いて、該画分中の１以上のタンパク質の定量的数値を決定する工程（ここで、該１以上のタンパク質が以下から選択される：
ｉ）Ｆ１３Ａ、Ｆ１３Ｂ、ＦＢＬＮ１、ＦＡ９、ＦＡ１０、ＰＲＯＳ、ＦＩＢＡ、ＦＩＢＧ、ＦＩＮＣ、ＨＡＢＰ２およびＰＬＦ４から選択される凝固／創傷治癒経路のタンパク質；
ｉｉ）ＣＢＰＮ、ＣＨＬＥ、ＨＥＭＯ、ＴＲＦＥ、ＶＴＤＢ、ＰＧＲＰ２、ＣＤ５Ｌ、ＳＥＰＰ１、ＣＰＮ２、ＦＥＴＵＡ、ＦＥＴＵＢ、ＰＯＮ１、ＳＡＡ４、ＧＰＸ３から選択される炎症／酸化ストレス経路のタンパク質；
ｉｉｉ）ＡＡＣＴ、ＫＬＫＢ１、ＫＮＧ１、ＫＡＩＮ、ＨＥＰ２から選択されるキニン−カリクレイン−アンジオテンシン系経路のタンパク質；
ｉｖ）ＩＣ１、Ｃ９、ＣＢＰＮ、Ｃ６、Ｃ８Ａ、ＨＰＴ、ＭＢＬ２、Ａ２ＧＬ、Ａ１ＡＧ１、Ｃ７、ＡＴＲＮ、Ｃ１Ｒ、ＦＣＮ３、ＨＰＴＲ、ＩＧＪ、ＭＡＳＰ１、Ｃ８Ｇ、ＣＬＵＳ、Ａ１ＡＧ２、Ａ１ＢＧから選択される補体／獲得免疫経路のタンパク質；
ｖ）ＩＴＩＨ１、ＩＴＩＨ２、ＩＴＩＨ４、ＡＭＢＰ、ＴＲＹ３、Ａ２ＡＰ、Ａ２ＭＧ、Ａ１ＡＴ、ＺＰＩから選択される繊維素溶解／抗凝固／網膜関連経路のタンパク質;
ｖｉ）ＡＰＯＭ、ＡＰＯＬ１、ＡＰＯＡ１、ＬＣＡＴ、ＺＡ２Ｇ、ＡＰＯＤ、ＡＰＯＦから選択される脂質代謝経路のタンパク質;
ｖｉｉ）ＴＨＢＧ、ＴＴＨＹ、ＴＨＲＢから選択される甲状腺関連経路のタンパク質）、ならびに
定量的数値を含む値に基づいて、対象を自然早産のリスクがあると分類する分類システムの分類ルールを実行する工程、
を含む、方法。
【請求項１６】
自然早産のリスクを減少させる、および／または新生児合併症を軽減させる方法であって、
ａ）請求項１２から１５のいずれか一項に記載の方法により、対象が自然早産のリスクにあることを決定する工程；および
ｂ）自然早産のリスクを減少させる、および／または新生児合併症を軽減させるのに有効な量の治療剤を該対象に投与する工程、
を含む、方法。
【請求項１７】
ａ）妊娠８〜１４週目の複数の妊娠している対象の血漿または血清からマイクロ粒子に富む画分を調製する工程（ここで、該複数の対象には、以前に早産を経験した複数の対象および以前に満期産を経験した複数の対象が含まれる）；
ｂ）選択された反応モニタリング質量分析を用いて、画分中の複数のタンパク質の定量的数値を決定する工程（ここで、該タンパク質が、表１、２、４、５、７、８または９のタンパク質から選択される）；
ｃ）各サンプルについて、以下を示す値を示すトレーニングデータセットを準備する工程：
（ｉ）早産クラスまたは満期産クラスに属するとするサンプルの分類；および
（ｉｉ）複数のタンパク質バイオマーカーの定量的数値；ならびに、
ｄ）該トレーニングデータセットに機械学習アルゴリズムをトレーニングする工程（ここで、該トレーニングが、早産クラスまたは満期産クラスに属するとしてサンプルを分類する１つまたは複数の分類ルールを作成する）、
を含む、方法。
【請求項１８】
（ａ）プロセッサ；および
（ｂ）該プロセッサに接続されたメモリであって、
（ｉ）画分中の複数のタンパク質バイオマーカーの定量的数値を示す値を含む、対象由来のサンプルの試験データ（ここで、該タンパク質が、表１、２、４、５、７、８または９のタンパク質から選択される）；
（ｉｉ）測定値を含む値に基づいて、対象を早産のリスクがあると分類する分類ルール（ここで、該分類ルールが、少なくとも７５％、少なくとも８５％または少なくとも９５％の感度を有するように作成される）；および
（ｉｉｉ）試験データに対して分類ルールを実行するためのコンピューター実行可能命令、
を含むモジュールを装備している、メモリ、
を含む、コンピューターシステム。