【手続補正書】
【提出日】令和2年1月23日(2020.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト被験体におけるミオスタチン活性化を阻害および／またはミオスタチンシグナル伝達を減少させるための組成物であって、
前記組成物は、抗体またはその抗原結合性断片を含み、
前記抗体またはその抗原結合性断片は、プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合し、成熟ミオスタチンの放出を遮断し、
前記抗体またはその抗原結合性断片は、以下：
ａ）配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｂ）配列番号１を含むＣＤＲＨ１配列、配列番号４を含むＣＤＲＨ２配列、および配列番号１０または６６を含むＣＤＲＨ３配列を含む、重鎖可変領域；および、配列番号１２を含むＣＤＲＬ１配列、配列番号１８を含むＣＤＲＬ２配列、および配列番号２２または６７を含むＣＤＲＬ３配列を含む、軽鎖可変領域；
ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｄ）配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｅ）配列番号１を含むＣＤＲＨ１配列、配列番号６を含むＣＤＲＨ２配列、および配列番号１１を含むＣＤＲＨ３配列を含む、重鎖可変領域；および、配列番号１４を含むＣＤＲＬ１配列、配列番号２０を含むＣＤＲＬ２配列、および配列番号２３を含むＣＤＲＬ３配列を含む、軽鎖可変領域；
ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｇ）配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｈ）配列番号１を含むＣＤＲＨ１配列、配列番号８を含むＣＤＲＨ２配列、および配列番号１１を含むＣＤＲＨ３配列を含む、重鎖可変領域；および、配列番号１６を含むＣＤＲＬ１配列、配列番号２０を含むＣＤＲＬ２配列、および配列番号２３を含むＣＤＲＬ３配列を含む、軽鎖可変領域；
ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｊ）配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｋ）配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｌ）配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｍ）配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｎ）配列番号８３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号８４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｏ）配列番号９３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｐ）配列番号１０３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｑ）配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；または、
ｒ）配列番号１１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号１１４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域
を含む、
組成物。
【請求項２】
請求項１の組成物であって、
前記抗体または抗原結合性断片は、前記被験体において、以下：
（ａ）前記被験体における筋組織の量および／もしくは機能の増大；
（ｂ）前記被験体の代謝率の上昇；
（ｃ）前記被験体における脂肪組織対筋組織の比率の低下；
（ｄ）前記被験体における筋肉内脂肪浸潤の減少；
（ｅ）前記被験体における筋肉喪失または筋萎縮の防止；ならびに／または
（ｆ）前記被験体における筋機能障害に関連する代謝制御不全の発症の防止
のうちの少なくとも１つを引き起こすのに有効な量である、
組成物。
【請求項３】
ヒト被験体におけるニューロンと標的組織との間の神経シグナル伝達の欠陥に関連する疾患を処置または防止する方法での使用のための組成物であって、
前記組成物は、抗体またはその抗原結合性断片を含み、
前記抗体またはその抗原結合性断片は、プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合し、成熟ミオスタチンの放出を遮断し、
前記抗体またはその抗原結合性断片は、以下：
ａ）配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｂ）配列番号１を含むＣＤＲＨ１配列、配列番号４を含むＣＤＲＨ２配列、および配列番号１０または６６を含むＣＤＲＨ３配列を含む、重鎖可変領域；および、配列番号１２を含むＣＤＲＬ１配列、配列番号１８を含むＣＤＲＬ２配列、および配列番号２２または６７を含むＣＤＲＬ３配列を含む、軽鎖可変領域；
ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｄ）配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｅ）配列番号１を含むＣＤＲＨ１配列、配列番号６を含むＣＤＲＨ２配列、および配列番号１１を含むＣＤＲＨ３配列を含む、重鎖可変領域；および、配列番号１４を含むＣＤＲＬ１配列、配列番号２０を含むＣＤＲＬ２配列、および配列番号２３を含むＣＤＲＬ３配列を含む、軽鎖可変領域；
ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｇ）配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｈ）配列番号１を含むＣＤＲＨ１配列、配列番号８を含むＣＤＲＨ２配列、および配列番号１１を含むＣＤＲＨ３配列を含む、重鎖可変領域；および、配列番号１６を含むＣＤＲＬ１配列、配列番号２０を含むＣＤＲＬ２配列、および配列番号２３を含むＣＤＲＬ３配列を含む、軽鎖可変領域；
ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｊ）配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｋ）配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｌ）配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｍ）配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｎ）配列番号８３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号８４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｏ）配列番号９３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｐ）配列番号１０３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｑ）配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；または、
ｒ）配列番号１１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号１１４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
を含み、
ここで前記抗体または抗原結合性断片は、前記疾患を処置または防止するのに有効な量である、
組成物。
【請求項４】
請求項３の組成物であって、
前記疾患は、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）、脊髄損傷（ＳＣＩ）、筋萎縮、筋ジストロフィー、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、または重症筋無力症である、
組成物。
【請求項５】
請求項３または４の組成物であって、
前記疾患は、ＳＭＡまたはＳＣＩである、
組成物。
【請求項６】
請求項３から５のいずれか一項の組成物であって、
前記標的組織は、筋肉、脂肪組織、脳組織、肝組織、および／または血管組織である、
組成物。
【請求項７】
請求項３から６のいずれか一項の組成物であって、
前記標的組織は、骨格筋である、
組成物。
【請求項８】
ヒト被験体における筋肉の状態もしくは障害、または代謝の状態もしくは障害を、処置または防止する方法での使用のための組成物であって、
前記組成物は、抗体またはその抗原結合性断片を含み、
前記抗体またはその抗原結合性断片は、プロ／潜在型ミオスタチンに特異的に結合し、成熟ミオスタチンの放出を遮断し、
前記抗体またはその抗原結合性断片は、以下：
ａ）配列番号２４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３０のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｂ）配列番号１を含むＣＤＲＨ１配列、配列番号４を含むＣＤＲＨ２配列、および配列番号１０または６６を含むＣＤＲＨ３配列を含む、重鎖可変領域；および、配列番号１２を含むＣＤＲＬ１配列、配列番号１８を含むＣＤＲＬ２配列、および配列番号２２または６７を含むＣＤＲＬ３配列を含む、軽鎖可変領域；
ｃ）配列番号２５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３１のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｄ）配列番号２６のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３２のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｅ）配列番号１を含むＣＤＲＨ１配列、配列番号６を含むＣＤＲＨ２配列、および配列番号１１を含むＣＤＲＨ３配列を含む、重鎖可変領域；および、配列番号１４を含むＣＤＲＬ１配列、配列番号２０を含むＣＤＲＬ２配列、および配列番号２３を含むＣＤＲＬ３配列を含む、軽鎖可変領域；
ｆ）配列番号２７のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｇ）配列番号２８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｈ）配列番号１を含むＣＤＲＨ１配列、配列番号８を含むＣＤＲＨ２配列、および配列番号１１を含むＣＤＲＨ３配列を含む、重鎖可変領域；および、配列番号１６を含むＣＤＲＬ１配列、配列番号２０を含むＣＤＲＬ２配列、および配列番号２３を含むＣＤＲＬ３配列を含む、軽鎖可変領域；
ｉ）配列番号２９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号３５のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｊ）配列番号７３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号７４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｋ）配列番号９８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号９９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｌ）配列番号８８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号８９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｍ）配列番号７８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号７９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｎ）配列番号８３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号８４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｏ）配列番号９３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号９４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｐ）配列番号１０３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号１０４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
ｑ）配列番号１０８のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号１０９のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；または、
ｒ）配列番号１１３のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の重鎖可変領域および配列番号１１４のアミノ酸配列と少なくとも９０％同一の軽鎖可変領域；
を含み、
ここで前記抗体または抗原結合性断片は、前記の状態もしくは障害を処置または防止するのに有効な量である、
組成物。
【請求項９】
請求項８の組成物であって、
前記抗体または抗原結合性断片は、前記被験体において、以下：
（ａ）前記被験体における筋組織の量および／もしくは機能の増大；
（ｂ）前記被験体の代謝率の上昇；
（ｃ）前記被験体のインスリン感受性の増大；
（ｄ）前記被験体における褐色脂肪組織のレベルの上昇；
（ｅ）前記被験体におけるベージュ脂肪組織のレベルの上昇；
（ｆ）前記被験体における白色脂肪組織のレベルの低下；
（ｇ）前記被験体における内臓脂肪組織のレベルの低下；
（ｈ）前記被験体における脂肪組織対筋組織の比率の低下；
（ｉ）前記被験体における褐色脂肪組織、ベージュ脂肪組織、または筋組織によるグルコース取り込みの増加；
（ｊ）白色脂肪組織または肝組織によるグルコース取り込みの減少；
（ｋ）前記被験体におけるタンパク質の筋肉での異化および／もしくはアミノ酸の筋肉からの放出の減少；
（ｌ）前記被験体におけるインスリン依存性血糖調節の増大；
（ｍ）前記被験体における筋肉内脂肪浸潤の減少；
（ｎ）標準化された生活の質の試験によって評価される生活の質の改善；
（ｏ）前記被験体における筋肉喪失または筋萎縮の防止；ならびに／または
（ｐ）前記被験体における筋機能障害に関連する代謝制御不全の発症の防止
のうちの２つまたはそれよりも多くを引き起こすのに有効な量である、
組成物。
【請求項１０】
請求項１から９のいずれか一項の組成物であって、
前記被験体は、筋肉の状態または障害に罹患している、
組成物。
【請求項１１】
請求項１０の組成物であって、
前記の筋肉の状態または障害は、ミオパチー、筋萎縮症、筋ジストロフィー、または神経損傷に関連する筋肉の状態である、
組成物。
【請求項１２】
請求項１１の組成物であって、
前記筋萎縮症は、グルココルチコイド誘導性筋萎縮を含み；および／または、運動ニューロンの欠損、ＳＭＡ、ＡＬＳ、または重症筋無力症に関連する、
組成物。
【請求項１３】
請求項１２の組成物であって、
前記の運動ニューロンの欠損は、遺伝子の変異を含む、
組成物。
【請求項１４】
請求項１１の組成物であって、
前記筋萎縮症は、ＳＭＡである、
組成物。
【請求項１５】
請求項１１の組成物であって、
神経損傷に関連する前記の筋肉の状態は、筋肉を神経支配するニューロンの部分的な脱神経を含み；運動ニューロンと標的筋肉との間のシグナル伝達の欠陥を含み；および／または、ＳＣＩである、
組成物。
【請求項１６】
請求項４、５、または１５の組成物であって、
前記被験体は、ＳＣＩの急性期、ＳＣＩの亜急性期、またはＳＣＩの慢性期にある、
組成物。
【請求項１７】
請求項４、５、１５、または１６の組成物であって、
前記ＳＣＩは、部分的／不完全ＳＣＩである、
組成物。
【請求項１８】
請求項４、５、１５、または１６の組成物であって、
前記ＳＣＩは、代謝障害に関連する、
組成物。
【請求項１９】
請求項１８の組成物であって、
前記代謝障害は、インスリン抵抗性、炎症、脂質代謝異常、または筋肉内脂肪浸潤の増加であるか、またはそれを含む、
組成物。
【請求項２０】
請求項１から１９のいずれか一項の組成物であって、
前記被験体は、代謝の状態または障害に罹患しているか、またはそれを発症するリスクがある、
組成物。
【請求項２１】
請求項２０の組成物であって、
前記の代謝の状態または障害は、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム／糖尿病前症、心血管疾患、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、ＳＣＩ、代謝低下状態、二重糖尿病、クッシング病、異常なグリコーゲン代謝、代謝性ミオパチー、アンドロゲン欠乏症、または肥満症候群である、
組成物。
【請求項２２】
請求項２１の組成物であって、
前記代謝性ミオパチーは、糖原病または脂質貯蔵障害であり；および／または、前記アンドロゲン欠乏症は、代謝障害またはがんに関連する、
組成物。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれか一項の組成物であって、
前記の抗体または抗原結合性断片は、対照血清試料中の潜在型ミオスタチンのレベルと比較して、循環血清試料中の潜在型ミオスタチンのレベルを上昇させるのに有効な量である、
組成物。
【請求項２４】
請求項１から２３のいずれか一項の組成物であって、
前記組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤をさらに含む、
組成物。
【請求項２５】
請求項１から２４のいずれか一項の組成物であって、
前記組成物は、第２の治療剤をさらに含む、
組成物。
【請求項２６】
請求項２５の組成物であって、
前記の第２の治療剤は、神経保護治療、遺伝子治療、および／または幹細胞治療を含む、
組成物。
【請求項２７】
請求項１から２６のいずれか一項の組成物であって、
前記抗体または抗原結合性断片は：
ａ）配列番号２４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３０のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｂ）配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｃ）配列番号２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３２のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｄ）配列番号２７のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３３のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｅ）配列番号２８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｆ）配列番号２９のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｇ）配列番号７３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号７４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｈ）配列番号９８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号９９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｉ）配列番号８８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号８９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｊ）配列番号７８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号７９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｋ）配列番号８３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号８４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｌ）配列番号９３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号９４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｍ）配列番号１０３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１０４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；
ｎ）配列番号１０８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１０９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域；または、
ｏ）配列番号１１３のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１１４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域
を含む、
組成物。
【請求項２８】
請求項１から２７のいずれか一項の組成物であって、
前記抗体または抗原結合性断片は、配列番号１を含むＣＤＲＨ１配列、配列番号４を含むＣＤＲＨ２配列、および配列番号６６を含むＣＤＲＨ３配列を含む、重鎖可変領域；および、配列番号１２を含むＣＤＲＬ１配列、配列番号１８を含むＣＤＲＬ２配列、および配列番号６７を含むＣＤＲＬ３配列を含む、軽鎖可変領域を含む、
組成物。
【請求項２９】
請求項１から２８のいずれか一項の組成物であって、
前記抗体または抗原結合性断片は、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号３１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、
組成物。
【請求項３０】
請求項１から２９のいずれか一項の組成物であって、
前記抗体または抗原結合性断片は、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号５１のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、
組成物。