【手続補正書】
【提出日】令和2年1月17日(2020.1.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
イブルチニブを含む医薬組成物と、１種以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む高配合固形錠剤製剤であって、イブルチニブが、化合物１
【化１】
2019506387.tif 000001
の構造を有する化合物であり、かつ前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準にして、ｉ）少なくとも５０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約１０〜３０％ｗ／ｗの充填剤たとえばマイクロ結晶性セルロース（たとえばケイ化マイクロ結晶性セルロース）を含む賦形剤と、を含む、高配合固形錠剤製剤。
【請求項２】
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準にして５〜２０％ｗ／ｗの崩壊剤（たとえばクロスポビドン）を含む賦形剤をさらに含む、請求項１に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項３】
前記賦形剤がマンニトールである充填剤を含まない（または、たとえば、前記マイクロ結晶性セルロースが前記医薬組成物の成分としての唯一の充填剤である）、請求項１または請求項２に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項４】
前記医薬組成物が、約５０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのイブルチニブ、約６０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのイブルチニブ、約６０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗのイブルチニブまたは約６０％ｗ／ｗまたは約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項５】
前記医薬組成物が顆粒内および顆粒外の成分を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項６】
イブルチニブおよび前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）が顆粒内成分である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項７】
前記医薬組成物が、約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）、約２２〜２３％ｗ／ｗの前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）または約１２％ｗ／ｗの前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）を含む、請求項１〜６のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項８】
クロスポビドンが顆粒内および顆粒外の成分である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項９】
前記医薬組成物が、約８％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗのクロスポビドンまたは約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項１０】
前記医薬組成物が、（ｉ）約６０％ｗ／ｗのイブルチニブと、約２２〜２３％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）と、約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンと、を含むか；または（ｉｉ）約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、約１２％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）と、約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンと、を含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項１１】
前記医薬組成物が、乾式顆粒化法（たとえばローラーコンパクションプロセス）を用いて調製される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項１２】
（ｉ）前記１種以上の追加の賦形剤が約７％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗの量で存在する；
（ｉｉ）前記１種以上の追加の賦形剤が、結合剤、滑沢剤、流動化剤、および界面活性剤からなる群から選択される；
（ｉｉｉ）少なくとも１種の追加の賦形剤が、界面活性剤である；
（ｉｖ）少なくとも１種の追加の賦形剤が、界面活性剤、例えば、ナトリウムラウリルスルフェートであり、例えば、約０〜約１０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗの量で存在する；
（ｖ）少なくとも１種の追加の賦形剤が、流動化剤である；
（ｖｉ）少なくとも１種の追加の賦形剤が、シリカ（コロイド二酸化ケイ素）である流動化剤であり、例えば、約０〜約５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量で存在する；
（ｖｉｉ）少なくとも１種の追加の賦形剤が、滑沢剤である；および／または
（ｖｉｉｉ）少なくとも１種の追加の賦形剤が、マグネシウムステアレートである滑沢剤であり、例えば、約０．０１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの量で存在する、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項１３】
（ｉ）結合剤（たとえばポリビニルピロリドン）が前記製剤中に（賦形剤として）存在しない；
（ｉｉ）錠剤の全重量が約８００ｍｇである；
（ｉｉｉ）イブルチニブが約５６０ｍｇの量である；
（ｉｖ）イブルチニブがマイクロナイズ形態である；
（ｖ）前記製剤が１日１回投与に使用される；および／または
（ｖｉ）前記製剤が経口製剤である、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
【請求項１４】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項１５】
自己免疫疾患；関節リウマチまたは狼瘡；異種免疫疾患；癌；Ｂ細胞増殖障害である癌；瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ球白血病；Ｂ細胞悪性疾患である癌；慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性疾患；リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である癌；瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症；肥満細胞症；骨粗鬆症または骨吸収障害；炎症性疾患または病態；狼瘡；および／または異種免疫疾患または病態の治療において使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の錠剤製剤。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の錠剤製剤の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも１種の賦形剤とを含む乾燥顆粒を乾式顆粒化法（たとえばローラー顆粒化法）によって調製することを含むプロセス。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２３７】
さらなる生物学的実施例
本明細書に定義される疾患（たとえば、慢性リンパ球白血病、再発性／難治性マントル細胞リンパ腫など）を有する被験者において本発明の製剤（とくに高配合５６０ｍｇ製剤）の安全性、耐容性、および／または効力を試験するための研究を行う。組合せでかかる製剤を試験するための類似の研究も行いうる（本明細書に記載の通り）。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
イブルチニブを含む医薬組成物であって、イブルチニブが、化合物１
【化４】
2019506387.tif 000002
の構造を有する化合物であり、かつ前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準にして、ｉ）少なくとも５０％ｗ／ｗのイブルチニブと、ｉｉ）約１０〜３０％ｗ／ｗの充填剤たとえばマイクロ結晶性セルロース（たとえばケイ化マイクロ結晶性セルロース）を含む賦形剤と、を含む、医薬組成物。
［２］
前記医薬組成物が、前記医薬組成物の全重量を基準にして５〜２０％ｗ／ｗの崩壊剤（たとえばクロスポビドン）を含む賦形剤をさらに含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［３］
前記賦形剤がマンニトールである充填剤を含まない（または、たとえば、前記マイクロ結晶性セルロースが前記医薬組成物の成分としての唯一の充填剤である）、上記［１］または上記［２］に記載の医薬組成物。
［４］
医薬組成物が約５０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５］
前記医薬組成物が約６０％ｗ／ｗ〜約８０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］
前記医薬組成物が約６０％ｗ／ｗ〜約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［７］
前記医薬組成物が約６０％ｗ／ｗまたは約７０％ｗ／ｗのイブルチニブを含む、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］
前記医薬組成物が顆粒内および顆粒外の成分を含む、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［９］
イブルチニブおよび前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）が顆粒内成分である、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］
前記医薬組成物が約１０％ｗ／ｗ〜約２５％ｗ／ｗの前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）を含む、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１１］
前記医薬組成物が約２２〜２３％ｗ／ｗの前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）を含む、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１２］
前記医薬組成物が約１２％ｗ／ｗの前記充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）を含む、上記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１３］
クロスポビドンが顆粒内および顆粒外の成分である、上記［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１４］
前記医薬組成物が約８％ｗ／ｗ〜約１２％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１５］
前記医薬組成物が約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンを含む、上記［１］〜［１３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１６］
前記医薬組成物が、約６０％ｗ／ｗのイブルチニブと、約２２〜２３％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）と、約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンと、を含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［１７］
前記医薬組成物が、約７０％ｗ／ｗのイブルチニブと、約１２％ｗ／ｗの充填剤（たとえばマイクロ結晶性セルロース）と、約１０％ｗ／ｗのクロスポビドンと、を含む、上記［１］に記載の医薬組成物。
［１８］
前記医薬組成物が、乾式顆粒化法（たとえばローラーコンパクションプロセス）を用いて調製される、上記［１］〜［１７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１９］
少なくとも１種の追加の薬学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、上記［１］〜［１８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［２０］
上記［１］〜［１８］のいずれか一項に記載の医薬組成物と、１種以上の追加の薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む高配合固形錠剤製剤。
［２１］
前記１種以上の追加の賦形剤が約７％ｗ／ｗ〜約１３％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２０］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２２］
前記１種以上の追加の賦形剤が、結合剤、滑沢剤、流動化剤、および界面活性剤からなる群から選択される、上記［２０］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２３］
少なくとも１種の追加の賦形剤が界面活性剤である、上記［２０］〜［２２］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２４］
前記界面活性剤がナトリウムラウリルスルフェートである、上記［２３］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２５］
前記ナトリウムラウリルスルフェートが、約０〜約１０％ｗ／ｗ、約４％ｗ／ｗ〜約８％ｗ／ｗ、または約４％ｗ／ｗ〜約６％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２４］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２６］
前記ナトリウムラウリルスルフェートが約４％ｗ／ｗまたは約５％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２４］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２７］
少なくとも１種の追加の賦形剤が流動化剤である、上記［２０］〜［２４］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２８］
前記流動化剤がシリカ（コロイド二酸化ケイ素）である、上記［２７］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［２９］
前記シリカ（コロイド二酸化ケイ素）が、約０〜約５％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜約１．５％ｗ／ｗ、約０．４％ｗ／ｗ〜約０．８％ｗ／ｗ、または約０．５％ｗ／ｗの量で存在する、上記［２８］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３０］
少なくとも１種の追加の賦形剤が滑沢剤である、上記［２０］〜［２９］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３１］
前記滑沢剤がマグネシウムステアレートである、上記［３０］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３２］
前記マグネシウムステアレートが、約０．０１％ｗ／ｗ〜約５％ｗ／ｗ、０．０１％ｗ／ｗ〜約２％ｗ／ｗ、０．１％ｗ／ｗ〜約０．７％ｗ／ｗ、または約０．３％ｗ／ｗ〜約０．５％ｗ／ｗの量で存在する、上記［３１］に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３３］
結合剤（たとえばポリビニルピロリドン）が前記製剤中に（賦形剤として）存在しない、上記［２０］〜［３２］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３４］
錠剤の全重量が約８００ｍｇである、上記［２０］〜［３３］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３５］
イブルチニブが約５６０ｍｇの量である、上記［２０］〜［３４］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３６］
イブルチニブがマイクロナイズ形態である、上記［２０］〜［３５］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３７］
前記製剤が１日１回投与に使用される、上記［２０］〜［３６］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３８］
前記製剤が経口製剤である、上記［２０］〜［３７］のいずれか一項に記載の高配合固形錠剤製剤。
［３９］
治療有効量の上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［２０］〜［３８］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における前記疾患の治療方法。
［４０］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［２０］〜［３８］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、自己免疫疾患または病態の治療方法。
［４１］
前記自己免疫疾患が関節リウマチまたは狼瘡である、上記［４０］に記載の方法。
［４２］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［２０］〜［３８］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
［４３］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［２０］〜［３８］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、癌の治療方法。
［４４］
前記癌がＢ細胞増殖障害である、上記［４３］に記載の方法。
［４５］
前記Ｂ細胞増殖障害が、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、または慢性リンパ球白血病である、上記［４４］に記載の方法。
［４６］
前記癌がＢ細胞悪性疾患である、上記［４５］に記載の方法。
［４７］
前記癌が、慢性リンパ球白血病（ＣＬＬ）／小リンパ球リンパ腫（ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および多発性骨髄腫から選択されるＢ細胞悪性疾患である、上記［４６］に記載の方法。
［４８］
前記癌が、リンパ腫、白血病、または固形腫瘍である、上記［４３］に記載の方法。
［４９］
前記癌が、瀰漫性大Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球リンパ腫、慢性リンパ球白血病、Ｂ細胞前リンパ球白血病、リンパ形質細胞リンパ腫／ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大Ｂ細胞リンパ腫、血管内大Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、またはリンパ腫様肉芽腫症である、上記［４３］に記載の方法。
［５０］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［２０］〜［３８］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、肥満細胞症の治療方法。
［５１］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［２０］〜［３８］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、骨粗鬆症または骨吸収障害の治療方法。
［５２］
必要とする患者に治療有効量の上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［２０］〜［３８］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、炎症性疾患または病態の治療方法。
［５３］
治療を必要とする被験者に治療有効量の上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する組成物または上記［２０］〜［３８］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、狼瘡の治療方法。
［５４］
治療を必要とする被験者に治療有効量の上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物を含有する組成物または上記［２０］〜［３８］のいずれか一項に記載の錠剤製剤を投与することを含む、異種免疫疾患または病態の治療方法。
［５５］
上記［１］〜［１９］のいずれか一項に記載の医薬組成物または上記［２０］〜［３８］のいずれか一項に記載の錠剤製剤の調製プロセスであって、イブルチニブと少なくとも１種の賦形剤とを含む乾燥顆粒を乾式顆粒化法（たとえばローラー顆粒化法）によって調製することを含むプロセス。