【手続補正書】
【提出日】令和2年10月9日(2020.10.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）を含有する医薬であって、前記方法が、
（ａ）第１の期間、毎日対象に化合物Ａの第１の用量を投与すること；
（ｂ）対象から得られた生物学的試料に対するバイオマーカー試験を行うことで、ステップ（ａ）の後の化合物Ａに対する対象の感受性を決定すること；並びに
（ｃ）ステップ（ｂ）からの感受性結果に基づいて、第２の期間、対象に化合物Ａの第２の用量を投与すること
を含む、医薬。
【請求項２】
ステップ（ｂ）の試験が、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定するバイオマーカー試験である、請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
前記方法が、
（ｄ）ステップ（ａ）の前に対象から得られた第１の生物学的試料に対して第１のバイオマーカー試験を行うことであって、ここで、第１のバイオマーカー試験は、ステップ（ｂ）において測定されるべきである少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルを測定すること；
（ｅ）ステップ（ｂ）及び（ｄ）における結果に基づいて、少なくとも１つのバイオマーカーの発現レベルにおける変化又は変化の程度を決定すること；並びに
（ｆ）ステップ（ｅ）において決定された変化又は変化の程度に基づいて、化合物Ａの第２の用量を決定すること
をさらに含む、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
化合物Ａの第２の用量を決定することが、対象の少なくとも１つの人口統計学的特色、対象の薬歴、対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験若しくは薬物動態学的試験、対象の理学的検査、対象の身体情報、又はこれらの組合せにさらに基づく、請求項３に記載の医薬。
【請求項５】
肝臓障害又は脂質障害の治療を必要とする対象における肝臓障害又は脂質障害を治療する方法における使用のための、２−（３，５−ジクロロ−４−（（５−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリダジン−３−イル）オキシ）フェニル）−３，５−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−カルボニトリル（「化合物Ａ」）を含有する医薬であって、前記方法が、
（ａ）対象から得られた生物学的試料に対する遺伝子試験を行うこと；並びに
（ｂ）遺伝子試験の結果に基づいて対象のための化合物Ａの治療有効量を決定すること
を含む、医薬。
【請求項６】
予測アルゴリズムが、化合物Ａの治療有効量を決定するためにステップ（ｂ）において使用される、請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
化合物Ａの治療有効量を決定することが、対象から得られた生物学的試料に対するバイオマーカー試験若しくは薬物動態学的試験、対象の理学的検査、対象の少なくとも１つの人口統計学的特色、対象の薬歴、対象の身体情報、又はこれらの組合せにさらに基づく、請求項５又は６に記載の医薬。
【請求項８】
肝臓障害が非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項９】
脂質障害が高脂質血症又は高コレステロール血症である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１０】
遺伝子試験が、薬物輸送体、薬物代謝酵素、若しくは甲状腺軸ホルモン、甲状腺経路遺伝子、脂質経路遺伝子、又はこれらの組合せをコードするポリヌクレオチドにおける多型を検出することを含む、請求項４〜９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１１】
薬物輸送体が、溶質担体輸送体又はＡＴＰ結合カセット輸送体である、請求項１０に記載の医薬。
【請求項１２】
ＡＴＰ結合カセット輸送体が、ＡＢＣＣ１、ＡＢＣＣ２、ＡＢＣＣ３、ＡＢＣＣ４、ＡＢＣＣ５、ＡＢＣＧ２及びＡＢＣＢ１１からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
溶質担体輸送体が、ＳＬＣ２２Ａ１、ＳＬＣ２２Ａ２、ＳＬＣ２２Ａ３、ＳＬＣ２２Ａ６、ＳＬＣ２２Ａ８、ＳＬＣ２２Ａ１１、ＳＬＣＯ１Ｂ１、ＳＬＣＯ１Ｂ３、ＳＬＣＯ２Ｂ１、ＳＬＣ４７Ａ１及びＳＬＣ４７Ａ２からなる群から選択される、請求項１１に記載の医薬。
【請求項１４】
バイオマーカー試験が、甲状腺軸ホルモン、チロキシン結合グロブリン（ＴＢＧ）、性ホルモン結合グロブリン（ＳＨＢＧ）、及び脂質バイオマーカーからなる群から選択されるバイオマーカーの発現レベルを測定することを含む、請求項１〜４及び７〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１５】
甲状腺軸ホルモンが、トリヨードチロニン（遊離Ｔ３）若しくはその代謝物、リバースＴ３若しくはその代謝物、遊離チロキシン（Ｔ４）若しくはその代謝物、チロトロピン（ＴＳＨ）若しくはその代謝物、チロトロピン放出ホルモン（ＴＲＨ）若しくはその代謝物、又はこれらの組合せである、請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１６】
脂質バイオマーカーが、総コレステロール、トリグリセリド、低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）、非ＨＤＬ−Ｃ、リポタンパク質（ａ）、アポリポタンパク質Ａ１（ＡｐｏＡ−１）及びアポリポタンパク質Ｂ（ＡｐｏＢ）からなる群から選択される、請求項１４に記載の医薬。
【請求項１７】
生物学的試料が、血液又は血清の試料である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１８】
有効量が、５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である、請求項５〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項１９】
有効量が、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇである、請求項１８に記載の医薬。
【請求項２０】
第１の用量が、約５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である、請求項１〜４及び８〜１７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２１】
第１の用量が、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇである、請求項２０に記載の医薬。
【請求項２２】
第２の用量が、第１の用量よりも低い、請求項１〜４、８〜１７及び２０〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２３】
第２の用量が、第１の用量と同じである、請求項１〜４、８〜１７及び２０〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２４】
第２の用量が、第１の用量よりも高い、請求項１〜４、８〜１７及び２０〜２１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２５】
第２の用量が、約５ｍｇ〜３００ｍｇの範囲である、請求項１〜４、８〜１７及び２０〜２４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２６】
第２の用量が、約４０ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１６０ｍｇ、約１８０ｍｇ又は約２００ｍｇである、請求項２５に記載の医薬。
【請求項２７】
化合物Ａが、約１０．５、１８．７、２２．９、２３．６、及び２４．７度２θでのピークを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする形態型である、請求項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２８】
第１の期間が、２〜２１日の範囲である、請求項１〜４及び８〜２７のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項２９】
化合物Ａが、ゲル、錠剤、丸剤又はカプセル中に製剤化される、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３０】
化合物Ａが経口的に投与される、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３１】
化合物Ａが毎日投与される、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３２】
脂質障害が、ヘテロ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｅＦＨ）又はホモ接合型家族性高コレステロール血症（ＨｏＦＨ）である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３３】
薬物代謝酵素が、酸化的薬物代謝酵素又は共役的薬物代謝酵素である、請求項１０〜３１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３４】
化合物Ａが、１日１回、１日２回、又は１日３回投与される、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３５】
対象が、少なくとも１つの他の治療剤を投与される又は投与されたことがある、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３６】
少なくとも１つの他の治療剤がスタチンである、請求項３５に記載の医薬。
【請求項３７】
薬物動態学的試験が、第１の用量の投与の後の所定の時間に生物学的試料中の化合物Ａの代謝物のレベルを測定することを含む、請求項４及び７〜３６のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項３８】
化合物Ａの代謝物が、以下の構造：
【化１】
2019533019.tif 000001
を有するＭ１を含む、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
所定の時間が少なくとも２０分である、請求項３７又は３８に記載の医薬。