【手続補正書】
【提出日】令和2年6月30日(2020.6.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
トランスサイレチン介在性のアミロイドーシスを治療または予防するための、抗体を含む医薬組成物であって、前記抗体は、トランスサイレチンを特異的に結合し、かつ前記抗体は、配列番号１の３つの重鎖ＣＤＲと配列番号１３の３つの軽鎖ＣＤＲとを含み、前記トランスサイレチン介在性のアミロイドーシスは、運動選手もしくは極端な有酸素運動を実施している他の者における心筋症または心肥大、脊柱管狭窄症、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、加齢黄斑変性、および靭帯または腱障害のいずれかから選択される病態と関連する、医薬組成物。
【請求項２】
前記抗体は、３つのＫａｂａｔ重鎖ＣＤＲ（それぞれ配列番号１０〜１２）と３つの軽鎖ＣＤＲ（それぞれ配列番号１８〜２０）とを含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記抗体は、Ｋａｂａｔ−Ｃｈｏｔｈｉａ  ＣＤＲ−Ｈ１複合体（配列番号６３）を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記抗体は、モノクローナル抗体である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記抗体は、キメラ抗体、ヒト化抗体、またはベニヤ化（ｖｅｎｅｅｒｅｄ）抗体である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記抗体は、ヒトＩｇＧ１アイソタイプを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記抗体は、ヒトＩｇＧ２アイソタイプまたはヒトＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
配列番号４〜９のいずれか一つに少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有するヒト化成熟重鎖可変領域と配列番号１６〜１７のいずれか一つに少なくとも９０％同一のアミノ酸配列を有するヒト化成熟軽鎖可変領域とを含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記ヒト化抗体において以下に挙げる位置の全てが指定のアミノ酸によって占められている、すなわち、Ｈ１９位がＫによって占められており、Ｈ４４位がＲによって占められており、Ｈ４９位がＡによって占められており、Ｈ７７位がＴによって占められており、Ｈ８３位がＫによって占められており、Ｈ８９位がＭによって占められており、Ｌ４５位がＫによって占められている、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
配列番号４〜９のいずれか一つに少なくとも９８％同一のアミノ酸配列を有する成熟重鎖可変領域と配列番号１６〜１７のいずれか一つに少なくとも９８％同一のアミノ酸配列を有する成熟軽鎖可変領域とを含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記ヒト化抗体の成熟重鎖可変領域が配列番号４〜９のいずれか一つのアミノ酸配列を有し、かつ前記ヒト化抗体の成熟軽鎖可変領域が配列番号１６〜１７のいずれか一つのアミノ酸配列を有する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記抗体は、インタクト抗体である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗体は、結合フラグメントである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記結合フラグメントが一本鎖抗体フラグメント、Ｆａｂフラグメント、またはＦａｂ’２フラグメントである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記ヒト化抗体の成熟軽鎖可変領域が軽鎖定常領域に融合されかつ前記ヒト化抗体の成熟重鎖可変領域が重鎖定常領域に融合される、請求項５〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記重鎖定常領域が、天然ヒト重鎖定常領域に比してＦｃγ受容体への低下した結合を有する前記天然ヒト重鎖定常領域の変異体である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記重鎖定常領域がＩｇＧ１アイソタイプのものである、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記ヒト化抗体の成熟重鎖可変領域がＣ末端リジンの有無を問わず配列番号２６の配列を有する重鎖定常領域に融合されかつ／または前記ヒト化抗体の成熟軽鎖可変領域が配列番号２８の配列を有する軽鎖定常領域に融合される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
対象中のトランスサイレチン介在性のアミロイドーシスを診断するｉｎ  ｖｉｔｒｏの方法であって、前記対象由来の生体試料を有効量のトランスサイレチンを特異的に結合する抗体と接触させることを含み、前記抗体は、配列番号１の３つの重鎖ＣＤＲと配列番号１３の３つの軽鎖ＣＤＲとを含み、前記トランスサイレチン介在性のアミロイドーシスは、運動選手もしくは極端な有酸素運動を実施している他の者における心筋症または心肥大、脊柱管狭窄症、変形性関節症、関節リウマチ、若年性特発性関節炎、加齢黄斑変性、および靭帯または腱障害のいずれかから選択される病態と関連する、方法。
【請求項２０】
トランスサイレチンへの抗体の結合を検出することをさらに含み、結合した抗体の存在が、前記対象がトランスサイレチン介在性のアミロイドーシスを有することを示す、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記生体試料への前記抗体の結合を対照試料への前記抗体の結合と比較することをさらに含み、それにより前記対照試料に比して前記生体試料への前記抗体の増大した結合が、前記対象がトランスサイレチン介在性のアミロイドーシスを有することを示す、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記生体試料と前記対照試料が同じ組織起源の細胞を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記生体試料および／または前記対照試料が血液、血清、血漿、または固形組織である、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記固形組織が心臓、末梢神経系、自律神経系、腎臓、眼球、または消化管由来である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記トランスサイレチン介在性のアミロイドーシスが前記対象の心臓、末梢神経系、自律神経系、腎臓、眼球、または消化管でのアミロイド蓄積と関連する、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
配列番号２８は、Ｎ末端アルギニンを有する例示的軽鎖定常領域のアミノ酸配列を表す。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
配列番号２９は、Ｎ末端アルギニンを有さない例示的軽鎖定常領域のアミノ酸配列を表す。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８９】
配列番号４７は、Ｎ末端アルギニンを有する例示的軽鎖定常領域をコードする核酸配列を表す。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
配列番号４８は、Ｎ末端アルギニンを有さない例示的軽鎖定常領域をコードする核酸配列を表す。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９５】
マウス６Ｃ１  Ｖｈ配列（配列番号１）とマウスモデル配列（２ＯＴＵ＿Ｂ．ｐｒｏ；配列番号２）、ヒトアクセプター配列（ＡＤＸ６５６５０；配列番号３）、ならびにＨｕ６Ｃ１ＶＨｖ１、Ｈｕ６Ｃ１ＶＨｖ１ｂ、Ｈｕ６Ｃ１ＶＨｖ２、Ｈｕ６Ｃ１ＶＨｖ２ｂ、Ｈｕ６Ｃ１ＶＨｖ３、およびＨｕ６Ｃ１ＶＨｖ３ｂ配列（それぞれ配列番号４〜９）とのアライメントを図１に示す。Ｋａｂａｔによって定義されるＣＤＲ領域には影が付けてある。カノニカル残基、バーニヤ残基、または界面残基がマウス配列とヒトアクセプター配列とで異なっている位置が置換の候補である。バーニヤ／ＣＤＲ土台残基の例としては、表７中のＫａｂａｔ残基２、４９、６９、７１、７５、７８、および９４が挙げられる。カノニカル／ＣＤＲ相互作用残基の例としては、表７中のＫａｂａｔ残基２４、４８、および７３が挙げられる。界面／パッキング（ＶＨ＋ＶＬ）残基の例としては、表７中のＫａｂａｔ残基３７、３９、４５、４７、９１、９３、および１０３が挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2019530427.tif 000001
【手続補正８】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2019530427.tif 000002