【手続補正書】
【提出日】令和2年6月12日(2020.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベドリズマブを含む、炎症性腸疾患を有するベドリズマブ非レスポンダーを治療するための組成物であって、ベドリズマブが、前記ベドリズマブ非レスポンダーに対し、用量６００ｍｇで静脈内投与される、前記組成物。
【請求項２】
ａ）ベドリズマブのその次の用量と、その後の用量が３００ｍｇであるか、または
ｂ）前記６００ｍｇの用量を２回以上投与し、投薬間の間隔が２〜８週間である、
請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記用量が４週間間隔で投与される、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
i) 臨床反応および／もしくは寛解が起こるまで、６００ｍｇの用量が投与されるか、
ii) 粘膜治癒が起こるまで、６００ｍｇの用量が投与されるか、または
iii) ベドリズマブのトラフ血清濃度が１２μｇ／ｍｌより大きくなるか、もしくはベドリズマブの血清濃度が９０μｇ／ｍｌより大きくなるまで、６００ｍｇの用量が投与される、
請求項２または３に記載の組成物。
【請求項５】
ベドリズマブのトラフ血清濃度が１２μｇ／ｍｌより大きくなるか、またはベドリズマブの血清濃度が９０μｇ／ｍｌより大きくなったら、さらに前記用量が３００ｍｇまで減らされる、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ベドリズマブのトラフ血清濃度が１２μｇ／ｍｌより大きくなるか、またはベドリズマブの血清濃度が９０μｇ／ｍｌより大きくなったら、さらに前記用量が８週間隔まで減らされる、請求項４または５に記載の組成物。
【請求項７】
i) 前記治療によって粘膜治癒が生じ、
ii) 前記治療によって臨床反応および／もしくは臨床的寛解が生じ、
iii) 前記治療によってコルチコステロイド使用が中断され、かつ／または
iv) 前記患者が、免疫調節剤、コルチコステロイド類もしくはＴＮＦαアンタゴニストのうち少なくとも１つに対して不十分な反応を有するか、これらに対する反応を失っているか、もしくはこれらに対して不耐性である、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
ベドリズマブを含む、炎症性腸疾患を有するベドリズマブ非レスポンダーを治療するための組成物であって、
ベドリズマブは、前記ベドリズマブ非レスポンダーに対し、用量６００ｍｇで投与され、
前記ベドリズマブ非レスポンダーは、ベドリズマブの導入期投薬計画の後、患者におけるベドリズマブの血清濃度、体重およびアルブミンレベルの測定によって決定された高いベドリズマブクリアランスを有する患者であり、前記導入期投薬計画は、前記測定の少なくとも２週間前に行われるものである、
前記組成物。
【請求項９】
i) 前記血清濃度がトラフ血清濃度であり、
ii) 前記血清濃度の測定を用いてクリアランスの速度が計算され、かつ／または
iii) 前記非レスポンダーは５０μｇ／ｍｌ未満の血清濃度を有する、
請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記非レスポンダーは、１３μｇ／ｍｌ未満のトラフ血清濃度および／または０．１４Ｌ／日より大きいクリアランス速度を有する、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記患者が、粘膜治癒している、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
ベドリズマブを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有するベドリズマブ非レスポンダーを治療するための組成物であって、
ベドリズマブは、前記ベドリズマブ非レスポンダーに対し、１回以上の用量６００ｍｇで投与され、
前記ベドリズマブ非レスポンダーは、
ａ）前記ＩＢＤを有する患者に対し、２回分の用量のベドリズマブを投与する工程であって、１回目の用量の約２週間後に２回目の用量を投与する工程と、
ｂ）前記２回目の用量の投与から少なくとも２週間後に決定された１３μｇ／ｍＬ未満の血清濃度を有する患者をベドリズマブ非レスポンダーとして選択する工程
によって選択される、前記組成物。
【請求項１３】
ベドリズマブの前記１回目の用量投薬の６週間後に６００ｍｇが投与される、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
ベドリズマブを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有するベドリズマブ非レスポンダーを治療するための組成物であって、
ベドリズマブは、前記ベドリズマブ非レスポンダーに対し、用量６００ｍｇで投与され、
前記ベドリズマブ非レスポンダーは、
ａ）前記ＩＢＤを有する患者に対し、２回分の用量のベドリズマブを投与する工程であって、１回目の用量の約２週間後に２回目の用量を投与する工程と、
ｂ）約３〜４週間の期間、待つ工程と、
ｃ）前記患者のベドリズマブの血清濃度を測定する工程と、
ｄ）前記患者の血清濃度が１３μｇ／ｍＬ未満である場合、前記患者をベドリズマブ非レスポンダーとして選択する工程
によって選択される、前記組成物。
【請求項１５】
前記患者の血清濃度が、１〜１３μｇ／ｍｌである、請求項８または１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記ベドリズマブ血清濃度が、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによって測定される、請求項８、１２および１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ベドリズマブを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有するベドリズマブ非レスポンダーを治療するための組成物であって、
ベドリズマブは、前記ベドリズマブ非レスポンダーに対し、用量６００ｍｇで投与され、
前記ベドリズマブ非レスポンダーは、
ａ）ＩＢＤを有し、その前の４ヶ月間に少なくとも２回の用量３００ｍｇのベドリズマブを投与された患者から得られた生体サンプルにおけるベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、
ｂ）前記患者におけるクリアランスが０．１４Ｌ／日より大きい場合、前記患者をベドリズマブ非レスポンダーとして選択する工程
によって選択される、前記組成物。
【請求項１８】
i) ベドリズマブ非レスポンダーの選択が、抗ベドリズマブ抗体を測定することをさらに含み、かつ／または
ii) ベドリズマブ非レスポンダーの選択が、アルブミン濃度を測定することをさらに含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項１９】
ベドリズマブ非レスポンダーの選択が、体重を測定することをさらに含む、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２０】
前記アルブミン濃度が３．２ｇ／ｄＬ未満である、請求項１８に記載の組成物。
【請求項２１】
ベドリズマブを含む、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を有するベドリズマブ非レスポンダーを治療するための組成物であって、
ベドリズマブは、前記ベドリズマブ非レスポンダーに対し、用量６００ｍｇで投与され、
前記ベドリズマブ非レスポンダーは、
ａ）ＩＢＤを有し、その前の５週間に少なくとも２回の用量３００ｍｇのベドリズマブを投与された患者から得られた血清サンプルにおけるベドリズマブの濃度を測定する工程と、
ｂ）前記ベドリズマブの血清濃度が５０μｇ／ｍＬ未満である場合、前記患者をベドリズマブ非レスポンダーとして選択する工程
によって選択される、前記組成物。
【請求項２２】
ベドリズマブ非レスポンダーとしての患者の選択が、前記測定から１週間後に部分Ｍａｙｏスコアを得ることをさらに含み、部分Ｍａｙｏスコアが、臨床反応を示さない、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
i) ６００ｍｇの用量投与が、ベドリズマブの前記１回目の用量投与の６週間後であるか、または
ii) 前記ベドリズマブの血清濃度が、３０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ未満である、
請求項２１または２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ベドリズマブが、６００ｍｇの用量投与から４週間後に、その後の用量３００ｍｇでさらに投与される、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
ベドリズマブが、４週間間隔で、１回以上のさらなる用量６００ｍｇでさらに投与される、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２６】
i) ベドリズマブが、４週間間隔で、１回以上のさらなる用量３００ｍｇでさらに投与され、かつ／または
ii) その前の用量投与から３週間後に、ベドリズマブの血清濃度がさらに測定される、
請求項２４または２５に記載の組成物。
【請求項２７】
ベドリズマブが、前記濃度が９０μｇ／ｍＬより高いときは減らした用量で投与され、６００ｍｇの用量が３００ｍｇに減らされるか、または３００ｍｇの用量が８週間間隔で投与される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
i) ベドリズマブ非レスポンダーとしての患者の選択が、抗ベドリズマブ抗体を測定することをさらに含むか、または
ii) ベドリズマブ非レスポンダーとしての患者の選択が、アルブミン濃度を測定することをさらに含む、
請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
ベドリズマブ非レスポンダーとしての患者の選択が、体重を測定することをさらに含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
３．２ｇ／ｄＬ未満のアルブミン濃度であれば、さらに、前記患者は、より高い用量でベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定される、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
i) 前記治療によって粘膜治癒が生じ、
ii) 前記治療によって臨床反応および／もしくは臨床的寛解が生じ、
iii) 前記治療によってコルチコステロイド使用が中断され、かつ／または
iv) 前記患者が、免疫調節剤、コルチコステロイド類もしくはＴＮＦαアンタゴニストのうち少なくとも１つに対して不十分な反応を有するか、これらに対する反応を失っているか、もしくはこれらに対して不耐性である、
請求項２１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１５】
この試験の主な目的は、高いベドリズマブクリアランスを有し、６週目に非レスポンダーである潰瘍性大腸炎被験者において、３０週目に、ベドリズマブＩＶの用量改変が、粘膜治癒（３０週目でＭａｙｏの内視鏡サブスコアが１点以下）に及ぼす影響を、標準的なベドリズマブＩＶ投薬計画と比較することによって決定することである。第２のエンドポイントは、以下のものを含むだろう。
・臨床的寛解を達成する被験体の割合であって、ここで、３０週目に、臨床的寛解は、完全Ｍａｙｏスコアが２点以下であり、個々のサブスコアが１点より大きくないことであると定義される、割合。
・臨床的寛解を達成する被験体の割合であって、ここで、臨床反応は、３０週目に、直腸出血サブスコアが１点以上（≧１）、または完全直腸出血スコアが１点以下（≦１）の減少を伴いつつ、完全Ｍａｙｏスコアが３点以上、ベースライン（１日目）から３０％以上減少することと定義される、割合。
・臨床反応を達成する被験体の割合（部分Ｍａｙｏスコアに基づく）であって、１４週目に、直腸出血サブスコアが１点以上（≧１）、または完全直腸出血スコアが１点以下（≦１）の減少を伴いつつ、部分Ｍａｙｏスコアが２点以上、ベースラインから２５％以上減少することと定義される、割合。
・経口コルチコステロイド類をベースラインで用い、コルチコステロイド類を中断し、３０週目に臨床的寛解状態である被験体の割合。
配列番号１
【表１】
2019519544.tif 000001
【表２】
2019519544.tif 000002
【表３】
2019519544.tif 000003
【表４】
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【表５】
2019519544.tif 000005
【表６】
2019519544.tif 000006
【表７】
2019519544.tif 000007
【表８】
2019519544.tif 000008
本発明は次の実施態様を含む。
［１］
ベドリズマブ非レスポンダーを治療する方法であって、前記方法は、非レスポンダーに対し、用量６００ｍｇでベドリズマブを静脈内投与することを含む、前記方法。
［２］
ベドリズマブのその次の用量と、その後の用量が３００ｍｇである、上記［１］に記載の方法。
［３］
前記６００ｍｇの用量を２回以上投与し、投薬間の間隔が２〜８週間である、上記［１］に記載の方法。
［４］
前記用量が４週間間隔で投与される、上記［２］または［３］に記載の方法。
［５］
臨床反応および／または寛解が起こるまで、６００ｍｇの用量が投与される、上記［３］または［４］に記載の方法。
［６］
粘膜治癒が起こるまで、６００ｍｇの用量が投与される、上記［３］または［４］に記載の方法。
［７］
ベドリズマブのトラフ血清濃度が１２μｇ／ｍｌより大きくなるまで、６００ｍｇの用量が投与される、上記［３］または［４］に記載の方法。
［８］
ベドリズマブの血清濃度が９０μｇ／ｍｌより大きくなるまで、６００ｍｇの用量が投与される、上記［３］または［４］に記載の方法。
［９］
ベドリズマブのトラフ血清濃度が１２μｇ／ｍｌより大きくなるか、またはベドリズマブの血清濃度が９０μｇ／ｍｌより大きくなったら、前記用量を３００ｍｇまで減らすことをさらに含む、上記［７］または［８］に記載の方法。
［１０］
ベドリズマブのトラフ血清濃度が１２μｇ／ｍｌより大きくなるか、またはベドリズマブの血清濃度が９０μｇ／ｍｌより大きくなったら、前記用量を８週間隔まで減らすことをさらに含む、上記［４］または［９］に記載の方法。
［１１］
前記ベドリズマブ非レスポンダーが、炎症性腸疾患を患うヒト患者である、上記［１］〜［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、上記［１１］に記載の方法。
［１３］
前記治療によって粘膜治癒が生じる、上記［１１］または［１２］に記載の方法。
［１４］
前記治療によって臨床反応および／または臨床的寛解が生じる、上記［１１］〜［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］
前記治療によって、コルチコステロイド使用が中断される、上記［１１］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］
前記患者が、免疫調節剤、コルチコステロイド類またはＴＮＦαアンタゴニストのうち少なくとも１つに対して不十分な反応を有するか、これらに対する反応を失っているか、またはこれらに対して不耐性である、上記［１１］〜［１５］のいずれかに記載の方法。
［１７］
ベドリズマブ非レスポンダーを治療する方法であって、前記方法が、
ａ）患者におけるベドリズマブの濃度、体重およびアルブミンレベルを測定し、その少なくとも２週間前に、前記患者は、ベドリズマブの導入期投薬計画を受けていた工程と、
ｂ）工程ａ）での測定が高クリアランスを示す患者を選択する工程と、
ｃ）前記選択した患者に対し、６００ｍｇのベドリズマブを投与することによってＩＢＤを治療する工程とを含む、前記方法。
［１８］
ベドリズマブの濃度が血清濃度である、上記［１７］に記載の方法。
［１９］
前記血清濃度がトラフ血清濃度である、上記［１８］に記載の方法。
［２０］
前記血清濃度が１３μｇ／ｍｌ未満である場合、その患者を選択する、上記［１９］に記載の方法。
［２１］
前記濃度測定を使用し、クリアランスの速度を計算する、上記［１７］に記載の方法。
［２２］
クリアランスの速度が０．１４Ｌ／日より大きい場合、その患者を選択する、上記［２１］に記載の方法。
［２３］
前記血清濃度が５０μｇ／ｍｌ未満である場合、その患者を選択する、上記［１８］に記載の方法。
［２４］
前記ベドリズマブ非レスポンダーが、炎症性腸疾患を患うヒト患者である、上記［１７］〜［２３］のいずれかに記載の方法。
［２５］
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、上記［２４］に記載の方法。
［２６］
前記患者が、粘膜治癒している、上記［１７］〜［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］
ＩＢＤを患うベドリズマブ非レスポンダーを治療する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ＩＢＤを患うベドリズマブ非レスポンダーに対し、２回分の用量のベドリズマブを投与し、１回目の用量を前記ベドリズマブ非レスポンダーに投与してから約２週間後に２回目の用量を投与する工程と、
ｂ）前記２回目の用量の投与から少なくとも２週間後に決定された１３μｇ／ｍＬ未満血清濃度を有するベドリズマブ非レスポンダーを選択する工程と、
ｃ）前記選択した患者に対し、６００ｍｇのベドリズマブを投与することによってＩＢＤを有する患者を治療する工程とを含む、前記方法。
［２８］
ベドリズマブの前記１回目の用量投薬の６週間後に６００ｍｇを投与する、上記［２７］に記載の方法。
［２９］
ＩＢＤを患うベドリズマブ非レスポンダーを治療する方法であって、前記方法が、
ａ）前記ＩＢＤを患うベドリズマブ非レスポンダーに対し、２回分の用量のベドリズマブを投与し、１回目の用量を前記ベドリズマブ非レスポンダーに投与してから約２週間後に２回目の用量を投与する工程と、
ｂ）約３〜４週間の期間、待つ工程と、
ｃ）前記患者のベドリズマブの血清濃度を測定する工程と、
ｄ）前記患者の血清濃度が１３μｇ／ｍＬ未満である場合、前記患者に１回以上の用量６００ｍｇのベドリズマブを投与する工程とを含む、前記方法。
［３０］
前記患者の血清濃度が、１〜１３μｇ／ｍｌである、上記［１７］または［２９］に記載の方法。
［３１］
前記ベドリズマブ血清濃度が、サンドイッチＥＬＩＳＡアッセイによって測定される、上記［１８］、［１９］、［２７］または［２９］のいずれかに記載の方法。
［３２］
ベドリズマブ非レスポンダーを特定するための方法であって、前記方法が、
ａ）ＩＢＤを患っており、その前の４ヶ月間に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを摂取した患者から得られた血清サンプルにおけるベドリズマブの濃度を測定する工程と、
ｂ）前記サンプル中の血清濃度が１３μｇ／ｍｌ未満である場合に、その患者をベドリズマブ非レスポンダーであると特定する工程を含む、前記方法。
［３３］
前記患者が、その前の３ヶ月間に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを摂取している、上記［３２］に記載の方法。
［３４］
前記患者が、その前の２ヶ月間に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを摂取している、上記［３２］に記載の方法。
［３５］
より高い用量でのベドリズマブを用いた連続治療のためのベドリズマブ非レスポンダーを特定するための方法であって、前記方法が、
ａ）ＩＢＤを患っており、その前の４ヶ月間に少なくとも２回分の用量のベドリズマブを投与された患者から得られた生体サンプルにおけるベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、
ｂ）前記患者におけるクリアランスが０．１４Ｌ／日より大きい場合、または前記血清濃度が５０μｇ／ｍＬ未満である場合、より高い用量でベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定する工程とを含む、前記方法。
［３６］
前記測定から１週間後に部分Ｍａｙｏスコアを得ることと、このスコアが臨床反応を示さない場合、より高い用量でベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定することとをさらに含む、上記［３５］に記載の方法。
［３７］
抗ベドリズマブ抗体を測定することをさらに含む、上記［３５］に記載の方法。
［３８］
アルブミン濃度を測定することをさらに含む、上記［３５］に記載の方法。
［３９］
体重を測定することをさらに含む、上記［３８］に記載の方法。
［４０］
３．２ｇ／ｄＬ未満のアルブミン濃度であれば、さらに、前記患者は、より高い用量でベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定される、上記［３９］に記載の方法。
［４１］
ベドリズマブ非レスポンダーを治療するための方法であって、前記方法が、
ａ）ＩＢＤを患っており、その前の４ヶ月間に少なくとも２回の用量３００ｍｇのベドリズマブを投与された患者から得られた生体サンプルにおけるベドリズマブのクリアランスを測定する工程と、
ｂ）前記患者におけるクリアランスが０．１４Ｌ／日より大きい場合、６００ｍｇの用量でベドリズマブを投与する工程とを含む、前記方法。
［４２］
抗ベドリズマブ抗体を測定することをさらに含む、上記［４１］に記載の方法。
［４３］
アルブミン濃度を測定することをさらに含む、上記［４１］に記載の方法。
［４４］
体重を測定することをさらに含む、上記［４３］に記載の方法。
［４５］
前記アルブミン濃度が３．２ｇ／ｄＬ未満である、上記［４４］に記載の方法。
［４６］
ベドリズマブ非レスポンダーを治療するための方法であって、前記方法が、
ａ）ＩＢＤを患っており、その前の５週間に少なくとも２回の用量３００ｍｇのベドリズマブを投与された患者から得られた血清サンプルにおけるベドリズマブの濃度を測定する工程と、
ｂ）前記ベドリズマブの血清濃度が５０μｇ／ｍＬ未満である場合、６００ｍｇの用量でベドリズマブを投与する工程とを含む、前記方法。
［４７］
前記測定から１週間後に部分Ｍａｙｏスコアを得ることをさらに含み、部分Ｍａｙｏスコアが、臨床反応を示さない、上記［４６］に記載の方法。
［４８］
６００ｍｇの用量投与が、ベドリズマブの前記１回目の用量投与の６週間後である、上記［４６］または［４７］に記載の方法。
［４９］
前記ベドリズマブの血清濃度が、３０μｇ／ｍＬ以上、５０μｇ／ｍＬ未満である、上記［４６］または［４７］に記載の方法。
［５０］
６００ｍｇの用量投与から４週間後に、その後の用量３００ｍｇのベドリズマブ投与をさらに含む、上記［４９］に記載の方法。
［５１］
４週間間隔で、１回以上のさらなる用量６００ｍｇのベドリズマブ投与をさらに含む、上記［４６］〜［４８］のいずれかに記載の方法。
［５２］
４週間間隔で、１回以上のさらなる用量３００ｍｇのベドリズマブ投与をさらに含む、上記［５０］または［５１］のいずれかに記載の方法。
［５３］
その前の用量投与から３週間後に、ベドリズマブの血清濃度を測定することをさらに含む、上記［５０］〜［５２］のいずれかに記載の方法。
［５４］
前記濃度が９０μｇ／ｍＬより高いときは用量を減らすことをさらに含み、６００ｍｇの用量を３００ｍｇに減らすか、または３００ｍｇの用量を８週間間隔で投与する、上記［５３］に記載の方法。
［５５］
抗ベドリズマブ抗体を測定することをさらに含む、上記［４６］〜［５４］のいずれかに記載の方法。
［５６］
アルブミン濃度を測定することをさらに含む、上記［５５］に記載の方法。
［５７］
体重を測定することをさらに含む、上記［５６］に記載の方法。
［５８］
３．２ｇ／ｄＬ未満のアルブミン濃度であれば、さらに、前記患者は、より高い用量でベドリズマブを用いた連続治療のための患者であると特定される、上記［５７］に記載の方法。
［５９］
前記炎症性腸疾患が潰瘍性大腸炎である、上記［４６］〜［５８］のいずれかに記載の方法。
［６０］
前記治療によって粘膜治癒が起こる、上記［４６］〜［５９］のいずれかに記載の方法。
［６１］
前記治療によって臨床反応および／または臨床的寛解が起こる、上記［４６］〜［６０］のいずれかに記載の方法。
［６２］
前記治療によって、コルチコステロイド使用が中断される、上記［４６］〜［６１］のいずれかに記載の方法。
［６３］
前記患者が、免疫調節剤、コルチコステロイド類またはＴＮＦαアンタゴニストのうち少なくとも１つに対して不十分な反応を有するか、これらに対する反応を失っているか、またはこれらに対して不耐性である、上記［４６］〜［６２］のいずれかに記載の方法。