【手続補正書】
【提出日】令和2年4月17日(2020.4.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ａ３アデノシン受容体のアゴニスト（Ａ３Ｒアゴニスト）を含む、患者の外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、神経変性状態、または心疾患もしくは心血管疾患から選択される傷害、疾患、または状態を処置するための組成物。
【請求項２】
前記アゴニストが、
【化７８】
2019515920.tif 000001
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記アゴニストが、
【化７９】
2019515920.tif 000002
または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記傷害、疾患、または状態が、ＴＢＩである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５】
前記ＴＢＩが、脳振盪、爆傷、戦闘関連傷害、または頭部への軽度、中程度もしくは重度の衝撃から選択される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記傷害、疾患、または状態が、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管攣縮、または一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）から選択される脳卒中である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
前記患者の神経保護または神経修復が、未処置患者と比較して増大する、請求項４〜６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項８】
神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、またはウイルス、アルコール依存症、腫瘍、毒素もしくは反復性脳傷害によって引き起こされた神経変性状態から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項９】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記傷害、疾患、または状態が、アルツハイマー病、片頭痛、脳手術、またはがん化学療法と関連する神経学的副作用である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１１】
前記ＴＢＩ、脳卒中、心虚血、または心筋梗塞後の回復期間が、未処置患者と比較して短縮される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記心疾患または心血管疾患が、心虚血、心筋梗塞、心筋症、冠動脈疾患、不整脈、心筋炎、心膜炎、アンギナ、高血圧性心疾患、心内膜炎、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、またはアテローム性動脈硬化症から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記心疾患または心血管疾患が、心虚血または心筋梗塞である、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記組成物が、脳卒中、心虚血、または心筋梗塞を処置するために、前記傷害が生じた後、その傷害が回復する期間中、慢性的に投与されることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１５】
有効量の
【化１０１】
2019515920.tif 000003
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、ＴＢＩまたは脳卒中に罹患している患者の神経保護または神経修復を増大するための組成物。
【請求項１６】
経口、静脈内、または非経口投与されることを特徴とする、請求項１〜３または１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記化合物または薬学的に許容されるその塩が、血漿中で少なくとも約０．７の非結合画分を有するか、または脳内で少なくとも約０．０８の非結合画分を有するか、またはその両方である、請求項１〜３または１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ＴＢＩまたは脳卒中後２４時間以内に投与されることを特徴とする、請求項１〜３または１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記ＴＢＩまたは脳卒中後８時間以内に投与されることを特徴とする、請求項１〜３または１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記ＴＢＩまたは脳卒中後少なくとも最初の８〜４８時間の間に投与されることを特徴とする、請求項１〜３または１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記Ａ３Ｒが、部分的にアゴナイズされる、請求項１〜１４および１６〜２０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
Ａ３アデノシン受容体のアゴニスト（Ａ３Ｒアゴニスト）を含む、患者の外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、または神経変性状態から選択される傷害、疾患、または状態を処置するための組成物であって、前記Ａ３Ｒが、他のＡ３Ｒ媒介性経路の活性化をほとんど伴わない、もしくはまったく伴わない細胞内カルシウム動員の優先的な活性化によって、またはＧｑ１１媒介性細胞内カルシウム動員、ｃＡＭＰ生成のＧｉ媒介性モジュレーションもしくはＥＲＫ１／２およびＡｋｔのＧｉ媒介性リン酸化の優先的な活性化によって、前記Ａ３Ｒ受容体の神経保護機能に向けてバイアスされた方式でアゴナイズされる、組成物。
【請求項２３】
前記アゴニストが、
【化１０２】
2019515920.tif 000004
または薬学的に許容されるその塩である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
前記傷害、疾患、または状態が、ＴＢＩである、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ＴＢＩが、脳振盪、爆傷、戦闘関連傷害、または頭部への軽度、中程度もしくは重度の衝撃から選択される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記傷害、疾患、または状態が、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管攣縮、または一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）から選択される脳卒中である、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２７】
神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、またはウイルス、アルコール依存症、腫瘍、毒素もしくは反復性脳傷害によって引き起こされた神経変性状態から選択される、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２８】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記傷害、疾患、または状態が、アルツハイマー病、片頭痛、脳手術、またはがん化学療法と関連する神経学的副作用である、請求項１７に記載の組成物。
【請求項３０】
前記患者の神経保護または神経修復が、未処置患者と比較して増大する、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３１】
前記Ａ３Ｒが、完全なＡ３Ｒアゴニストと比較して改善された神経保護機能または神経修復機能を伴って部分的にアゴナイズされる、請求項２２〜２９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
Ａ３アデノシン受容体のアゴニスト（Ａ３Ｒアゴニスト）を含む、患者の心疾患または心血管疾患を処置するための組成物であって、前記Ａ３Ｒアゴニストが、以下のＡ３Ｒ媒介性経路：Ｇｑ１１媒介性細胞内カルシウム動員の活性化、ｃＡＭＰ生成のＧｉ媒介性モジュレーション、ＥＲＫ１／２およびＡｋｔのＧｉ媒介性リン酸化、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのモジュレーション、またはベータ−アレスチン活性化のモジュレーションの１つまたは複数の優先的な活性化によって、完全なＡ３Ｒアゴニストと比較して改善された心臓保護機能を有するＡ３Ｒのバイアスアゴニストである、組成物。
【請求項３３】
前記Ａ３Ｒアゴニストが、
【化１０３】
2019515920.tif 000005
または薬学的に許容されるその塩である、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３４】
前記患者が、心虚血または心筋梗塞に罹患している、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３５】
前記患者の心臓保護または損傷した心臓組織の再生を増大する、請求項３２に記載の組成物。
【請求項３６】
前記患者のＴＢＩ、脳卒中、心虚血、または心筋梗塞後の回復期間が、未処置患者と比較して短縮される、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
前記アゴニストが、完全なＡ３Ｒアゴニストと比較して改善された心臓保護機能を有する前記Ａ３Ｒの部分アゴニストである、請求項３２〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
（ｉ）放射線、もしくはがんの放射線治療と関連する付帯的脳損傷、もしくは片頭痛処置によって引き起こされる脳損傷；
（ｉｉ）片頭痛；
（ｉｉｉ）脳傷害または神経変性状態と関連する状態；または
（ｉｖ）自己免疫疾患もしくは状態、緑内障、耳の障害、進行性聴覚消失、耳鳴症、てんかん、疼痛管理、ＣＮＳによって媒介される疼痛、神経障害性疼痛、炎症性疼痛もしくは急性疼痛
から選択される傷害、疾患、障害または状態に罹患している患者を処置するための組成物であって、有効量の
【化１０４】
2019515920.tif 000006
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【請求項３９】
前記患者の神経保護または神経修復が、未処置患者と比較して増大する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記脳傷害または神経変性状態と関連する状態が、てんかん、片頭痛、がんの放射線治療と関連する付帯的脳損傷、うつ病、気分もしくは行動の変化、認知症、移り気な行動、自殺傾向、振戦、ハンチントン舞踏病、運動協調の喪失、聴覚消失、発語障害、ドライアイ、軽躁病、注意欠陥、記憶喪失、認知困難もしくは認知欠損、ＣＮＳ機能障害、学習障害、回転性めまい、構音障害、嚥下障害、眼の異常、または見当識障害から選択される、請求項３８または３９に記載の組成物。
【請求項４１】
心虚血または心筋梗塞に罹患している患者の損傷した心臓組織の心臓保護または再生を増大させるための、有効量の
【化１０５】
2019515920.tif 000007
から選択される化合物、または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
別の態様では、本発明は、外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、放射線損傷、脳卒中、片頭痛、心疾患もしくは心血管疾患、または神経変性障害を処置または軽減する方法であって、それを必要とする患者に、アデノシン、ＡＤＰ、２−メチルチオ−ＡＤＰ三ナトリウム塩、ＡＴＰ、ＡＴＰ二ナトリウム塩、α，β−メチレンＡＴＰ、α，β−メチレンアデノシン５’−三リン酸三ナトリウム塩、２−メチルチオアデノシン三リン酸四ナトリウム塩、２−ＭｅＳＡＴＰ、ＢｚＡＴＰトリエチルアンモニウム塩、イノシン、シチジン、アシル化シチジン、シチジン−一リン酸（ＣＭＰ）、シチジン二リン酸（ＣＤＰ）、シチジン三リン酸（ＣＴＰ）、ＣＤＰ−コリン、ＣＭＰ−コリン、デヌホソル、デヌホソル四ナトリウム、ＧＴＰ、ＩＴＰ、ＭＲＳ５４１、ＭＲＳ５４２、ＭＲＳ１７６０、ＭＲＳ２１７９、ＭＲＳ２２７９、ＭＲＳ２３４１、ＭＲＳ２３６５、ＭＲＳ２５００、ＭＲＳ２６９０、ＭＲＳ２６９８、ＭＲＳ３５５８、ＭＲＳ４３２２、ＭＲＳ５１５１、ＭＲＳ５６７６、ＭＲＳ５６７８、ＭＲＳ５６９７、ＭＲＳ５６９８、ＭＲＳ５９２３、ＭＲＳ５９３０、ベンジル−ＮＥＣＡ、ＩＢ−ＭＥＣＡ、Ｃｌ−ＩＢ−ＭＥＣＡ、ＬＪ５２９、ＤＰＭＡ、ＣＣＰＡ、ＤＢＸＲＭ、ＨＥＭＡＤＯ、ＰＥＭＡＤＯ、ＨＥＮＥＣＡ、ＰＥＮＥＣＡ、ＣＰ６０８，０３９、ＣＰ５３２，９０３、ＣＧＳ２１６８０、ＡＲ１３２、ＶＴ７２、ＶＴ１５８、ＶＴ１６０、ＶＴ１６３、ＰＳＢ０４７４、ウリジン５’−二リン酸（ＵＤＰ）、ＵＤＰ−グルコース、ウリジンβ−チオ二リン酸（ＵＤＰβＳ）、ウリジン５’−三リン酸（ＵＴＰ）、ウリジンγ−チオリン酸（ＵＴＰγＳ）、２−チオＵＴＰ四ナトリウム塩、ＵＴＰγＳ三ナトリウム塩、ウリジン−５’−ジホスホグルコース、ジウリジン三リン酸、２−（ヘキシルチオ）（ＨＴ）−ＡＭＰ、ジアデノシン五リン酸、２’−デオキシ−２’−アミノ−ＵＴＰ、２−チオ−ＵＴＰ、トリアセチルウリジン、ジアセチル／アシルウリジン、ウリジン、スラミン、ジピリダモール類似体、ジアデノシン四リン酸Ａｐ４Ｕ、Ａｐ４Ａ、ＩＮＳ３６５、ＩＮＳ３７２１７もしくはＩＮＳ４８８２３から選択される有効量の化合物（ここで、各糖は、Ｎｏｒｔｈ型もしくはＳｏｕｔｈ型のコンフォメーションのメタノカルバ糖で置き換えられてよく、または各糖は、Ｄ−リボ糖で置き換えられてよい）、または薬学的に許容されるその塩を投与するステップを含む方法を提供する。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、神経変性状態、または心疾患もしくは心血管疾患から選択される傷害、疾患、または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３Ｒ）の有効量のアゴニストを投与するステップを含む、方法。
（項目２）
化合物が、
【化７８】
2019515920.tif 000008
または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の方法。
（項目３）
化合物が、
【化７９】
2019515920.tif 000009
または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記傷害、疾患、または状態が、ＴＢＩである、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記ＴＢＩが、脳振盪、爆傷、戦闘関連傷害、または頭部への軽度、中程度もしくは重度の衝撃から選択される、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記傷害、疾患、または状態が、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管攣縮、または一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）から選択される脳卒中である、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
前記患者の神経保護または神経修復が、未処置患者と比較して増大する、項目４〜６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、またはウイルス、アルコール依存症、腫瘍、毒素もしくは反復性脳傷害によって引き起こされた神経変性状態から選択される、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
神経変性疾患が、パーキンソン病である、項目８に記載の方法。
（項目１０）
前記傷害、疾患、または状態が、アルツハイマー病、片頭痛、脳手術、またはがん化学療法と関連する神経学的副作用である、項目８に記載の方法。
（項目１１）
前記ＴＢＩ、脳卒中、心虚血、または心筋梗塞後の回復期間が、未処置患者と比較して短縮される、項目１〜７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記心疾患または心血管疾患が、心虚血、心筋梗塞、心筋症、冠動脈疾患、不整脈、心筋炎、心膜炎、アンギナ、高血圧性心疾患、心内膜炎、リウマチ性心疾患、先天性心疾患、またはアテローム性動脈硬化症から選択される、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記心疾患または心血管疾患が、心虚血または心筋梗塞である、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記化合物が、脳卒中、心虚血、または心筋梗塞を処置するために、前記傷害が生じた後、その傷害が回復する期間中、慢性的に投与される、項目１〜３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記Ａ３Ｒが、部分的にアゴナイズされる、項目１〜１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
外傷性脳傷害（ＴＢＩ）、脳卒中、または神経変性状態から選択される傷害、疾患、または状態を処置する方法であって、それを必要とする患者に、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３Ｒ）の有効量のアゴニストを投与するステップを含み、前記Ａ３Ｒが、他のＡ３Ｒ媒介性経路の活性化をほとんど伴わない、もしくはまったく伴わない細胞内カルシウム動員の優先的な活性化によって、またはＧｑ１１媒介性細胞内カルシウム動員、ｃＡＭＰ生成のＧｉ媒介性モジュレーションもしくはＥＲＫ１／２およびＡｋｔのＧｉ媒介性リン酸化の優先的な活性化によって、前記Ａ３Ｒ受容体の神経保護機能に向けてバイアスされた方式でアゴナイズされる、方法。
（項目１７）
前記傷害、疾患、または状態が、ＴＢＩである、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ＴＢＩが、脳振盪、爆傷、戦闘関連傷害、または頭部への軽度、中程度もしくは重度の衝撃から選択される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記傷害、疾患、または状態が、虚血性脳卒中、出血性脳卒中、くも膜下出血、脳血管攣縮、または一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）から選択される脳卒中である、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
神経変性疾患が、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＰＤ）、ハンチントン病（ＨＤ）、多発性硬化症（ＭＳ）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、またはウイルス、アルコール依存症、腫瘍、毒素もしくは反復性脳傷害によって引き起こされた神経変性状態から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目２１）
前記神経変性疾患が、パーキンソン病である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記傷害、疾患、または状態が、アルツハイマー病、片頭痛、脳手術、またはがん化学療法と関連する神経学的副作用である、項目２０に記載の方法。
（項目２３）
前記患者の神経保護または神経修復が、未処置患者と比較して増大する、項目１６〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記Ａ３Ｒが、完全なＡ３Ｒアゴニストと比較して改善された神経保護機能または神経修復機能を伴って部分的にアゴナイズされる、項目１６〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
心疾患または心血管疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、Ａ３アデノシン受容体（Ａ３Ｒ）の有効量のアゴニストを投与するステップを含み、前記アゴニストが、以下のＡ３Ｒ媒介性経路：Ｇｑ１１媒介性細胞内カルシウム動員の活性化、ｃＡＭＰ生成のＧｉ媒介性モジュレーション、ＥＲＫ１／２およびＡｋｔのＧｉ媒介性リン酸化、ＡＴＰ感受性カリウムチャネルのモジュレーション、またはベータ−アレスチン活性化のモジュレーションの１つまたは複数の優先的な活性化によって、完全なＡ３Ｒアゴニストと比較して改善された心臓保護機能を有するＡ３Ｒのバイアスアゴニストである、方法。
（項目２６）
前記患者が、心虚血または心筋梗塞に罹患している、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記患者の心臓保護または損傷した心臓組織の再生を増大する、項目２５に記載の方法。
（項目２８）
ＴＢＩ、脳卒中、心虚血、または心筋梗塞後の回復期間が、未処置患者と比較して短縮される、項目２５〜２７のいずれか一項に記載の方法。
（項目２９）
前記化合物が、完全なＡ３Ｒアゴニストと比較して改善された心臓保護機能を有する前記Ａ３Ｒの部分アゴニストである、項目２５〜２８のいずれか一項に記載の方法。