【手続補正書】
【提出日】令和1年11月18日(2019.11.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を含む組成物であって、前記精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビターが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、前記組成物。
【請求項２】
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を含む組成物であって、前記精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビターが、少なくとも約１０時間、１５時間、２０時間、２５時間、３０時間、３５時間、４０時間、４５時間、５０時間、５５時間、６０時間、６５時間、または７０時間の半減期を有する、前記組成物。
【請求項３】
前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が配列番号１と同一のアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが配列番号２と同一のアミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以下の中性グリカン種を含むグリコシル化プロファイルを有する、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が融合タンパク質である、請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、Ｃ１−ＩＮＨドメインに直接的または間接的に融合されたＦｃドメインを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、Ｃ１−ＩＮＨドメインに直接的または間接的に融合されたアルブミンドメインを含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、約５％〜約２５％の中性グリカン種を含むグリコシル化プロファイルを有する、請求項１から請求項８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、約２０％、１５％、１０％、５％、または０％未満の、マンノース、α−ガラクトース、ＮＧＮＡ、及び／またはオリゴマンノース型のグリコシル化のうちの１つ以上を含有する、請求項１から請求項９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、約３０％以下の中性グリカン種と、前記精製されたｒｈＣ１−ＩＮＨが血漿由来Ｃ１−ＩＮＨと同様のまたはそれよりも長い半減期を有するのに十分なシアリル化グリカン種とを含むグリコシル化プロファイルを有する、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、
約５％〜約３０％の中性グリカン種、
約１０％〜約３０％のモノシアリル化グリカン種、
約３０％〜約５０％のジシアリル化グリカン種、
約１５％〜約３５％のトリシアリル化グリカン種、または
約５％〜約１５％のテトラシアリル化グリカン種、のうちの少なくとも１つを含むグリコシル化プロファイルを有する、請求項１から請求項１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、
３０％以下の中性グリカン種、
約２０％〜約３０％のモノシアリル化グリカン種、
約３０％〜約４０％のジシアリル化グリカン種、
約１０％〜約２０％のトリシアリル化グリカン種、及び
約５％〜約１０％のテトラシアリル化グリカン種、を含むグリコシル化プロファイルを有する、請求項１から請求項１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を有する精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を含む組成物であって、前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、平均して１分子当たり少なくとも約１０個、１１個、１２個、１３個、または１４個のシアリル化グリカン残基を含み、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、前記組成物。
【請求項１５】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、平均して１分子当たり少なくとも約１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、または２９個のシアリル化グリカン残基を含む、請求項１から請求項１４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、平均して１分子当たり少なくとも約３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個のシアリル化グリカン残基を含む、請求項１から請求項１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を有する精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を含む組成物であって、前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、平均して１分子当たり少なくとも約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の荷電グリカンを含み、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、前記組成物。
【請求項１８】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、平均してタンパク質１モル当たり少なくとも約１５モル、１６モル、１７モル、１８モル、１９モル、２０モル、２１モル、２２モル、２３モル、２４モル、２５モル、２６モル、２７モル、２８モル、２９モル、３０モル、３１モル、３２モル、３３モル、３４モル、３５モル、３６モル、３７モル、３８モル、３９モル、または４０モルのシアル酸を含む、請求項１から請求項１７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの半減期の５０％〜１５０％の範囲内の半減期を有する、請求項１から請求項１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの半減期の８０％〜１２０％の範囲内の半減期を有する、請求項１から請求項１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの半減期と同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約２０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、請求項１から請求項２１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２３】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約６０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、請求項１から請求項２２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２４】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約７０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で液体産物として安定している、請求項１から請求項２３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２５】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約１００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で液体産物として安定している、請求項１から請求項２４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２６】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約５０Ｕ／ｍＬ、１００Ｕ／ｍＬ、１５０Ｕ／ｍＬ、２００Ｕ／ｍＬ、２５０Ｕ／ｍＬ、３００Ｕ／ｍＬ、３５０Ｕ／ｍＬ、４００Ｕ／ｍＬ、４５０Ｕ／ｍＬ、５００Ｕ／ｍＬ、５５０Ｕ／ｍＬ、６００Ｕ／ｍＬ、６５０Ｕ／ｍＬ、７００Ｕ／ｍＬ、または７５０Ｕ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、請求項１から請求項２５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２７】
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）をコードする核酸。
【請求項２８】
請求項２７に記載の核酸を含む細胞。
【請求項２９】
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）をコードする発現ベクターを含む宿主細胞であって、一旦細胞培養条件下で培養されると、約０．１ｇ／Ｌ〜約１０．０ｇ／Ｌの力価で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨを発現することができる、前記宿主細胞。
【請求項３０】
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）をコードする発現ベクターを含む宿主細胞であって、一旦細胞培養条件下で培養されると、約２ピコグラム、３ピコグラム、４ピコグラム、５ピコグラム、６ピコグラム、７ピコグラム、８ピコグラム、９ピコグラム、または１０ピコグラム／細胞／日を超える比産生率で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨを発現することができる、前記宿主細胞。
【請求項３１】
前記宿主細胞が、一旦細胞培養条件下で培養されると、約１０ピコグラム、１５ピコグラム、２０ピコグラム、２５ピコグラム、３０ピコグラム、３５ピコグラム、４０ピコグラム、４５ピコグラム、または５０ピコグラム／細胞／日を超える比産生率で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨを発現することができる、請求項２９または請求項３０に記載の宿主細胞。
【請求項３２】
前記宿主細胞が哺乳類細胞である、請求項２９から請求項３１に記載の宿主細胞。
【請求項３３】
前記哺乳類細胞がＣＨＯ細胞である、請求項３２に記載の宿主細胞。
【請求項３４】
前記哺乳類細胞がヒト細胞である、請求項３２に記載の宿主細胞。
【請求項３５】
前記ヒト細胞がＨＴ１０８０細胞またはＨＥＫ細胞である、請求項３４に記載の宿主細胞。
【請求項３６】
前記宿主細胞が、前記発現した組換えｒｈＣ１−ＩＮＨのシアリル化を増加させるように操作されている、請求項２９から請求項３５のいずれかに記載の宿主細胞。
【請求項３７】
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）をコードする発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質がシアリル化を増加させるように操作されている、前記宿主細胞。
【請求項３８】
前記宿主細胞が、シアリル化を増加させるべく異種酵素を発現するように操作され、シアリル化を増加させるべく変異異種酵素を発現するように操作され、シアリル化を増加させるべく内因性酵素を過剰発現するように操作され、シアリル化を増加させるべく変異型内因性酵素を発現するように操作され、及び／またはシアリル化を低減、阻害、もしくは劣化させる内因性酵素の発現を低減させるか、もしくは妨げるように操作されている、請求項３６に記載の宿主細胞。
【請求項３９】
請求項２９から請求項３８のいずれかに記載の宿主細胞を培養することを含む、組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を産生する方法。
【請求項４０】
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むｒｈＣ１−ＩＮＨを発現するように操作された宿主細胞を提供する工程と、
前記宿主細胞がｒｈＣ１−ＩＮＨを産生するのに適切な条件下であって、少なくともある期間の間、グリコシル化調節因子を含む培養培地で前記細胞に栄養を与えることを含む前記条件下で前記細胞を培養する工程と、を含む、組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を産生する方法。
【請求項４１】
前記細胞が、少なくともある期間の間、約３０℃〜３４℃で培養される、請求項３９または請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
哺乳類細胞における組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）タンパク質の大規模産生のための方法であって、大規模培養容器に入れた懸濁液で、組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質を発現する哺乳類細胞を培養することを含み、前記組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビターが、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、前記方法。
【請求項４３】
前記細胞がグリカン修飾構築物を共発現する、請求項３９から請求項４２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４４】
前記グリカン修飾構築物がシアリル化を増加させる、請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記哺乳類細胞が血清を含まない細胞培養培地で培養される、請求項４２から請求項４４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
前記大規模培養容器がバイオリアクターである、請求項４２から請求項４５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４７】
前記バイオリアクターが、約５Ｌ、１０Ｌ、２００Ｌ、５００Ｌ、１，０００Ｌ、１，５００Ｌ、２，０００Ｌ、５，０００Ｌ、１０，０００Ｌ、１５，０００Ｌ、もしくは２０，０００Ｌの規模か、またはそれを超える規模である、請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記培養する工程が灌流プロセスを含む、請求項３９から請求項４７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記培養する工程が流加培養プロセスを含む、請求項３９から請求項４８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記細胞が、少なくともある期間の間、３０℃〜３４℃の流加培養プロセスで培養される、請求項４９に記載の方法。
【請求項５１】
前記細胞が、平均して約５ピコグラム／細胞／日を超える比産生率で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質を産生する、請求項３９から請求項５０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５２】
前記細胞が、平均して約１０ピコグラム／細胞／日を超える比産生率で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質を産生する、請求項３９から請求項５１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５３】
前記細胞が、１日につき１リットル当たり少なくとも約５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、または３００ｍｇの平均収穫力価で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質を産生する、請求項３９から請求項５２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５４】
前記細胞がヒト細胞である、請求項３９から請求項５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
前記細胞がＣＨＯ細胞である、請求項３９から請求項５４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５６】
前記培地が動物由来の成分を含まない、請求項３９から請求項５５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５７】
前記培地が合成培地である、請求項３９から請求項５６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５８】
前記培地が無タンパク質である、請求項３９から請求項５７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５９】
前記培地が少なくとも１つのグリコシル化調節因子を含む、請求項３９から請求項５８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６０】
前記培地が少なくとも１つの増殖調節因子を含む、請求項３９から請求項５９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６１】
前記少なくとも１つの増殖調節因子がヒポキサンチンを含む、請求項６０に記載の方法。
【請求項６２】
前記ヒポキサンチンの濃度が約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭの範囲である、請求項６１に記載の方法。
【請求項６３】
前記少なくとも１つの増殖調節因子がチミジンを含む、請求項６０から請求項６２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６４】
前記チミジンの濃度が約１μＭ〜約１００ｍＭの範囲である、請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記培地のｐＨが約６．８〜７．５の範囲である、請求項３９から請求項６４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６６】
前記培地のｐＨが約６．９〜７．３の範囲である、請求項６５に記載の方法。
【請求項６７】
前記培養する工程が、約２０％〜約４０％の溶存酸素の溶存酸素セットポイントを維持することを含む、請求項３９から請求項６６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６８】
前記培養する工程が増殖期と産生期とを含む、請求項３９から請求項６７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６９】
前記細胞が３０℃〜３７℃の温度範囲で培養される、請求項３９から請求項６８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７０】
前記細胞が、前記増殖期及び前記産生期の間に異なる温度で培養される、請求項６８または請求項６９に記載の方法。
【請求項７１】
前記細胞が、前記増殖期の間に約３７℃、前記産生期の間に約３２℃〜３４℃で培養される、請求項６８に記載の方法。
【請求項７２】
前記増殖期の培地と前記産生期の培地とが異なるｐＨを有する、請求項６８から請求項７１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７３】
前記方法が前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質を収穫する工程をさらに含む、請求
項３９から請求項７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７４】
前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、請求項３９から請求項７２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７５】
前記培養液のｐＨ、ガス処理、及び温度のうちの１つ以上が、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を付与するのに十分な前記ｒｈＣ１−ＩＮＨ分子のシアリル化が可能になるように制御される、請求項３９から請求項７４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７６】
不純物の混ざった調製物から組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を精製する方法であって、アフィニティクロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、混合モードクロマトグラフィー、及び疎水性相互作用クロマトグラフィーのうちの１つ以上の工程を含み、前記精製されたｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が少なくとも９０％純粋であり、かつヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、前記方法。
【請求項７７】
前記不純物の混ざった調製物が細胞培養培地を含む、請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記方法が、プロセス不純物及び不必要なグリカン種を低減させるために、陰イオン交換（ＡＥＸ）クロマトグラフィーを行うことを含む、請求項７６または請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記方法が、プロセス不純物及び不必要なグリカン種を低減させるために、陽イオン交換（ＣＥＸ）クロマトグラフィーを行うことを含む、請求項７６から請求項７８のいずれかに記載の方法。
【請求項８０】
前記方法が、陰イオン交換（ＡＥＸ）クロマトグラフィー、陽イオン交換（ＣＥＸ）クロマトグラフィー、及び疎水性相互作用（ＨＩＣ）クロマトグラフィーを行うことを含む、請求項７６から請求項７９のいずれかに記載の方法。
【請求項８１】
１つ以上のウイルス不活性化工程及び／または除去工程をさらに含む、請求項７６から請求項８０のいずれかに記載の方法。
【請求項８２】
前記ウイルス不活性化工程及び／または除去工程が、濾過工程、溶媒ウイルス不活性化工程、及び界面活性剤不活性化工程から選択される、請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、平均して約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以下の中性グリカン種を含む、請求項７６から請求項８２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８４】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの半減期の５０％〜１５０％の範囲内の半減期を有する、請求項３９から請求項８３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８５】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの半減期の８０％〜１２０％の範囲内の半減期を有する、請求項３９から請求項８４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８６】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約２０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、請求項３９から請求項８５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８７】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約６０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、請求項３９から請求項８６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８８】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約７０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で液体産物として安定している、請求項３９から請求項８７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８９】
請求項１から請求項２６のいずれか１項に記載の精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビタータンパク質を含む組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項９０】
請求項１から請求項２６、または請求項８９のいずれか１項に記載の組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビタータンパク質を、５０ｍＭのＴｒｉｓと、５０ｍＭのソルビトールと、１５０ｍＭのグリシンとを含む製剤緩衝液中に含む医薬組成物であって、前記組成物のｐＨが７．２である、前記医薬組成物。
【請求項９１】
前記組成物が液体である、請求項１から請求項２６、または請求項８９から請求項９０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９２】
前記組成物が凍結乾燥されている、請求項１から請求項２６、または請求項８９から請求項９０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９３】
前記組成物が再構成に適切な緩衝液で元に戻されている、請求項９２に記載の組成物。
【請求項９４】
前記再構成に適切な緩衝液が、滅菌水、滅菌食塩水、滅菌緩衝溶液、または１つ以上の薬学的に許容される担体を含む滅菌溶液から選択される、請求項９３に記載の組成物。
【請求項９５】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約２０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、請求項８９から請求項９１、または請求項９３から請求項９４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９６】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約６０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、請求項８９から請求項９１、または請求項９３から請求項９４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９７】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約７０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で液体産物として安定している、請求項８９から請求項９１、または請求項９３から請求項９４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９８】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約１００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で液体産物として安定している、請求項８９から請求項９１、または請求項９３から請求項９４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９９】
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約５０Ｕ／ｍＬ、１００Ｕ／ｍＬ、１５０Ｕ／ｍＬ、２００Ｕ／ｍＬ、２５０Ｕ／ｍＬ、３００Ｕ／ｍＬ、３５０Ｕ／ｍＬ、４００Ｕ／ｍＬ、４５０Ｕ／ｍＬ、５００Ｕ／ｍＬ、５５０Ｕ／ｍＬ、６００Ｕ／ｍＬ、６５０Ｕ／ｍＬ、７００Ｕ／ｍＬ、または７５０Ｕ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、請求項８９から請求項９１、または請求項９３から請求項９４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１００】
請求項８９から請求項９９のいずれかに記載の組成物を含むキット。
【請求項１０１】
シリンジをさらに含む、請求項１００に記載のキット。
【請求項１０２】
前記シリンジに、請求項８９から請求項９１、または請求項９５から請求項９９のいずれか１項に記載の組成物が予め担持されている、請求項１０１に記載のキット。
【請求項１０３】
請求項９２に記載の組成物と、
再構成用の緩衝液とを含むキットであって、前記凍結乾燥された組成物と前記再構成用の前記緩衝液とを混合することにより、請求項８９から請求項９１、または請求項９５から請求項９９のいずれか１項に記載の組成物を産生させる、前記キット。
【請求項１０４】
シリンジをさらに含む、請求項１０３に記載のキット。
【請求項１０５】
補体媒介性障害を治療するための、請求項８９から請求項９９のいずれか１項に記載の組成物または請求項１００から請求項１０４のいずれか１項に記載のキット。
【請求項１０６】
前記補体媒介性障害が、遺伝性血管性浮腫、抗体関連型拒絶反応、視神経脊髄炎関連疾患、外傷性脳損傷、脊椎損傷、虚血性脳損傷、火傷、中毒性表皮壊死症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、脳卒中、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、重症筋無力症、及び多巣性運動ニューロパチーから選択される、請求項１０５に記載の組成物またはキット。
【請求項１０７】
請求項１から請求項２６のいずれかに記載の組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビターを含む組成物の、補体媒介性障害を治療するための薬剤の製造における使用。
【請求項１０８】
前記補体媒介性障害が、遺伝性血管性浮腫、抗体関連型拒絶反応、視神経脊髄炎関連疾患、外傷性脳損傷、脊椎損傷、虚血性脳損傷、火傷、中毒性表皮壊死症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、脳卒中、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、重症筋無力症、及び／または多巣性運動ニューロパチーから選択される、請求項１０７に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
したがって、本発明は、ｒｈＣ１−ＩＮＨインヒビターの費用対効果及び信頼性の高い製造と、ＨＡＥ及び補体媒介性障害の安全でより効果的な治療とをもたらすものである。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、以下の詳細な説明において明らかになる。しかしながら、以下の詳細な説明は本発明の実施形態を示すが、単に例示のためであり、制限するものではないことを理解すべきである。本発明の範囲内の様々な変更及び修正は、以下の詳細な説明から当業者に明らかになるであろう。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を含む組成物であって、前記精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビターが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、前記組成物。
（項目２）
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を含む組成物であって、前記精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビターが、少なくとも約１０時間、１５時間、２０時間、２５時間、３０時間、３５時間、４０時間、４５時間、５０時間、５５時間、６０時間、６５時間、または７０時間の半減期を有する、前記組成物。
（項目３）
前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が配列番号１と同一のアミノ酸配列を含む、項目１または項目２に記載の組成物。
（項目４）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが配列番号２と同一のアミノ酸配列を含む、項目１または項目２に記載の組成物。
（項目５）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以下の中性グリカン種を含むグリコシル化プロファイルを有する、項目１から項目４のいずれか１項に記載の組成物。
（項目６）
前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が融合タンパク質である、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目７）
前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、Ｃ１−ＩＮＨドメインに直接的または間接的に融合されたＦｃドメインを含む、項目６に記載の組成物。
（項目８）
前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、Ｃ１−ＩＮＨドメインに直接的または間接的に融合されたアルブミンドメインを含む、項目６に記載の組成物。
（項目９）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、約５％〜約２５％の中性グリカン種を含むグリコシル化プロファイルを有する、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１０）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、約２０％、１５％、１０％、５％、または０％未満の、マンノース、α−ガラクトース、ＮＧＮＡ、及び／またはオリゴマンノース型のグリコシル化のうちの１つ以上を含有する、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１１）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、約３０％以下の中性グリカン種と、前記精製されたｒｈＣ１−ＩＮＨが血漿由来Ｃ１−ＩＮＨと同様のまたはそれよりも長い半減期を有するのに十分なシアリル化グリカン種とを含むグリコシル化プロファイルを有する、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１２）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、
約５％〜約３０％の中性グリカン種、
約１０％〜約３０％のモノシアリル化グリカン種、
約３０％〜約５０％のジシアリル化グリカン種、
約１５％〜約３５％のトリシアリル化グリカン種、または
約５％〜約１５％のテトラシアリル化グリカン種、のうちの少なくとも１つを含むグリコシル化プロファイルを有する、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１３）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、
３０％以下の中性グリカン種、
約２０％〜約３０％のモノシアリル化グリカン種、
約３０％〜約４０％のジシアリル化グリカン種、
約１０％〜約２０％のトリシアリル化グリカン種、及び
約５％〜約１０％のテトラシアリル化グリカン種、を含むグリコシル化プロファイルを有する、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１４）
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を有する精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を含む組成物であって、前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、平均して１分子当たり少なくとも約１０個、１１個、１２個、１３個、または１４個のシアリル化グリカン残基を含み、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、前記組成物。
（項目１５）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、平均して１分子当たり少なくとも約１５個、１６個、１７個、１８個、１９個、２０個、２１個、２２個、２３個、２４個、２５個、２６個、２７個、２８個、または２９個のシアリル化グリカン残基を含む、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１６）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、平均して１分子当たり少なくとも約３０個、３１個、３２個、３３個、３４個、３５個、３６個、３７個、３８個、３９個、または４０個のシアリル化グリカン残基を含む、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１７）
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一のアミノ酸配列を有する精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を含む組成物であって、前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、平均して１分子当たり少なくとも約３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の荷電グリカンを含み、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、前記組成物。
（項目１８）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、平均してタンパク質１モル当たり少なくとも約１５モル、１６モル、１７モル、１８モル、１９モル、２０モル、２１モル、２２モル、２３モル、２４モル、２５モル、２６モル、２７モル、２８モル、２９モル、３０モル、３１モル、３２モル、３３モル、３４モル、３５モル、３６モル、３７モル、３８モル、３９モル、または４０モルのシアル酸を含む、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目１９）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの半減期の５０％〜１５０％の範囲内の半減期を有する、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２０）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの半減期の８０％〜１２０％の範囲内の半減期を有する、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２１）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの半減期と同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２２）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約２０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２３）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約６０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２４）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約７０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で液体産物として安定している、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２５）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約１００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で液体産物として安定している、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２６）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約５０Ｕ／ｍＬ、１００Ｕ／ｍＬ、１５０Ｕ／ｍＬ、２００Ｕ／ｍＬ、２５０Ｕ／ｍＬ、３００Ｕ／ｍＬ、３５０Ｕ／ｍＬ、４００Ｕ／ｍＬ、４５０Ｕ／ｍＬ、５００Ｕ／ｍＬ、５５０Ｕ／ｍＬ、６００Ｕ／ｍＬ、６５０Ｕ／ｍＬ、７００Ｕ／ｍＬ、または７５０Ｕ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、先行項目のいずれか１項に記載の組成物。
（項目２７）
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）をコードする核酸。
（項目２８）
項目２７に記載の核酸を含む細胞。
（項目２９）
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）をコードする発現ベクターを含む宿主細胞であって、一旦細胞培養条件下で培養されると、約０．１ｇ／Ｌ〜約１０．０ｇ／Ｌの力価で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨを発現することができる、前記宿主細胞。
（項目３０）
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）をコードする発現ベクターを含む宿主細胞であって、一旦細胞培養条件下で培養されると、約２ピコグラム、３ピコグラム、４ピコグラム、５ピコグラム、６ピコグラム、７ピコグラム、８ピコグラム、９ピコグラム、または１０ピコグラム／細胞／日を超える比産生率で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨを発現することができる、前記宿主細胞。
（項目３１）
前記宿主細胞が、一旦細胞培養条件下で培養されると、約１０ピコグラム、１５ピコグラム、２０ピコグラム、２５ピコグラム、３０ピコグラム、３５ピコグラム、４０ピコグラム、４５ピコグラム、または５０ピコグラム／細胞／日を超える比産生率で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨを発現することができる、項目２９または項目３０に記載の宿主細胞。
（項目３２）
前記宿主細胞が哺乳類細胞である、項目２９から項目３１に記載の宿主細胞。
（項目３３）
前記哺乳類細胞がＣＨＯ細胞である、項目３２に記載の宿主細胞。
（項目３４）
前記哺乳類細胞がヒト細胞である、項目３２に記載の宿主細胞。
（項目３５）
前記ヒト細胞がＨＴ１０８０細胞またはＨＥＫ細胞である、項目３４に記載の宿主細胞。
（項目３６）
前記宿主細胞が、前記発現した組換えｒｈＣ１−ＩＮＨのシアリル化を増加させるように操作されている、項目２９から項目３５のいずれかに記載の宿主細胞。
（項目３７）
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を有する組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）をコードする発現ベクターを含む宿主細胞であって、前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質がシアリル化を増加させるように操作されている、前記宿主細胞。
（項目３８）
前記宿主細胞が、シアリル化を増加させるべく異種酵素を発現するように操作され、シアリル化を増加させるべく変異異種酵素を発現するように操作され、シアリル化を増加させるべく内因性酵素を過剰発現するように操作され、シアリル化を増加させるべく変異型内因性酵素を発現するように操作され、及び／またはシアリル化を低減、阻害、もしくは劣化させる内因性酵素の発現を低減させるか、もしくは妨げるように操作されている、項目３６に記載の宿主細胞。
（項目３９）
項目２９から項目３８のいずれかに記載の宿主細胞を培養することを含む、組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を産生する方法。
（項目４０）
配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含むｒｈＣ１−ＩＮＨを発現するように操作された宿主細胞を提供する工程と、
前記宿主細胞がｒｈＣ１−ＩＮＨを産生するのに適切な条件下であって、少なくともある期間の間、グリコシル化調節因子を含む培養培地で前記細胞に栄養を与えることを含む前記条件下で前記細胞を培養する工程と、を含む、組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を産生する方法。
（項目４１）
前記細胞が、少なくともある期間の間、約３０℃〜３４℃で培養される、項目３２または項目３３に記載の方法。
（項目４２）
哺乳類細胞における組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）タンパク質の大規模産生のための方法であって、大規模培養容器に入れた懸濁液で、組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質を発現する哺乳類細胞を培養することを含み、前記組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビターが、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、前記方法。
（項目４３）
前記細胞がグリカン修飾構築物を共発現する、項目３９から項目４２のいずれか１項に記載の方法。
（項目４４）
前記グリカン修飾構築物がシアリル化を増加させる、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記哺乳類細胞が血清を含まない細胞培養培地で培養される、項目３９から項目４４のいずれか１項に記載の方法。
（項目４６）
前記大規模培養容器がバイオリアクターである、項目３９から項目４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記バイオリアクターが、約５Ｌ、１０Ｌ、２００Ｌ、５００Ｌ、１，０００Ｌ、１，５００Ｌ、２，０００Ｌ、５，０００Ｌ、１０，０００Ｌ、１５，０００Ｌ、もしくは２０，０００Ｌの規模か、またはそれを超える規模である、項目４６に記載の方法。
（項目４８）
前記培養する工程が灌流プロセスを含む、項目３９から項目４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記培養する工程が流加培養プロセスを含む、項目３９から項目４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記細胞が、少なくともある期間の間、３０℃〜３４℃の流加培養プロセスで培養される、項目４９に記載の方法。
（項目５１）
前記細胞が、平均して約５ピコグラム／細胞／日を超える比産生率で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質を産生する、項目３９から項目５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記細胞が、平均して約１０ピコグラム／細胞／日を超える比産生率で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質を産生する、項目３９から項目５１のいずれか１項に記載の方法。
（項目５３）
前記細胞が、１日につき１リットル当たり少なくとも約５ｍｇ、６ｍｇ、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６０ｍｇ、１７０ｍｇ、１８０ｍｇ、１９０ｍｇ、２００ｍｇ、２１０ｍｇ、２２０ｍｇ、２３０ｍｇ、２４０ｍｇ、２５０ｍｇ、２６０ｍｇ、２７０ｍｇ、２８０ｍｇ、２９０ｍｇ、または３００ｍｇの平均収穫力価で前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質を産生する、項目３９から項目５２のいずれか１項に記載の方法。
（項目５４）
前記哺乳類細胞がヒト細胞である、項目３９から項目５３のいずれか１項に記載の方法。
（項目５５）
前記哺乳類細胞がＣＨＯ細胞である、項目３９から項目５４のいずれか１項に記載の方法。
（項目５６）
前記培地が動物由来の成分を含まない、項目３９から項目５５のいずれか１項に記載の方法。
（項目５７）
前記培地が合成培地である、項目３９から項目５６のいずれか１項に記載の方法。
（項目５８）
前記培地が無タンパク質である、項目３９から項目５７のいずれか１項に記載の方法。
（項目５９）
前記培地が少なくとも１つのグリコシル化調節因子を含む、項目３９から項目５８のいずれか１項に記載の方法。
（項目６０）
前記培地が少なくとも１つの増殖調節因子を含む、項目３９から項目５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記少なくとも１つの増殖調節因子がヒポキサンチンを含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記ヒポキサンチンの濃度が約０．１ｍＭ〜約１０ｍＭの範囲である、項目５８に記載の方法。
（項目６３）
前記少なくとも１つの増殖調節因子がチミジンを含む、項目６０から項目６２のいずれか１項に記載の方法。
（項目６４）
前記チミジンの濃度が約１μＭ〜約１００ｍＭの範囲である、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記培地のｐＨが約６．８〜７．５の範囲である、項目３９から項目６４のいずれか１項に記載の方法。
（項目６６）
前記培地のｐＨが約６．９〜７．３の範囲である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記培養する工程が、約２０％〜約４０％の溶存酸素の溶存酸素セットポイントを維持することを含む、項目３９から項目６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６８）
前記培養する工程が増殖期と産生期とを含む、項目３９から項目６７のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記哺乳類細胞が３０℃〜３７℃の温度範囲で培養される、項目３９から項目６８のいずれか１項に記載の方法。
（項目７０）
前記哺乳類細胞が、前記増殖期及び前記産生期の間に異なる温度で培養される、項目６８または項目６９に記載の方法。
（項目７１）
前記哺乳類細胞が、前記増殖期の間に約３７℃、前記産生期の間に約３２℃〜３４℃で培養される、項目６８に記載の方法。
（項目７２）
前記増殖期の培地と前記産生期の培地とが異なるｐＨを有する、項目６８から項目７１のいずれか１項に記載の方法。
（項目７３）
前記方法が前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質を収穫する工程をさらに含む、項目３９から項目７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目７４）
前記組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、配列番号１または配列番号２に対して少なくとも５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、項目３９から項目７２のいずれか１項に記載の方法。
（項目７５）
前記培養液のｐＨ、ガス処理、及び温度のうちの１つ以上が、ヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を付与するのに十分な前記ｒｈＣ１−ＩＮＨ分子のシアリル化が可能になるように制御される、項目３９から項目７４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７６）
不純物の混ざった調製物から組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビター（ｒｈＣ１−ＩＮＨ）を精製する方法であって、アフィニティクロマトグラフィー、陰イオン交換クロマトグラフィー、陽イオン交換クロマトグラフィー、混合モードクロマトグラフィー、及び疎水性相互作用クロマトグラフィーのうちの１つ以上の工程を含み、前記精製されたｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が少なくとも９０％純粋であり、かつヒト血漿由来Ｃ１エステラーゼインヒビターと同様のまたはそれよりも長い半減期を有する、前記方法。
（項目７７）
前記不純物の混ざった調製物が細胞培養培地を含む、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
前記方法が、プロセス不純物及び不必要なグリカン種を低減させるために、陰イオン交換（ＡＥＸ）クロマトグラフィーを行うことを含む、項目７６または項目７７に記載の方法。
（項目７９）
前記方法が、プロセス不純物及び不必要なグリカン種を低減させるために、陽イオン交換（ＣＥＸ）クロマトグラフィーを行うことを含む、項目７６から項目７８のいずれかに記載の方法。
（項目８０）
前記方法が、陰イオン交換（ＡＥＸ）クロマトグラフィー、陽イオン交換（ＣＥＸ）クロマトグラフィー、及び疎水性相互作用（ＨＩＣ）クロマトグラフィーを行うことを含む、項目７６から項目７９のいずれかに記載の方法。
（項目８１）
１つ以上のウイルス不活性化工程及び／または除去工程をさらに含む、項目７６から項目８０のいずれかに記載の方法。
（項目８２）
前記ウイルス不活性化工程及び／または除去工程が、濾過工程、溶媒ウイルス不活性化工程、及び界面活性剤不活性化工程から選択される、項目８１に記載の方法。
（項目８３）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、平均して約５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、または５％以下の中性グリカン種を含む、項目７６から項目８２のいずれか１項に記載の方法。
（項目８４）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの半減期の５０％〜１５０％の範囲内の半減期を有する、項目３９から項目８３のいずれか１項に記載の方法。
（項目８５）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨが、血漿由来ヒトＣ１エステラーゼインヒビターの半減期の８０％〜１２０％の範囲内の半減期を有する、項目３９から項目８４のいずれか１項に記載の方法。
（項目８６）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約２０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、項目３９から項目８５のいずれか１項に記載の方法。
（項目８７）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約６０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、項目３９から項目８６のいずれか１項に記載の方法。
（項目８８）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約７０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で液体産物として安定している、項目３９から項目８７のいずれか１項に記載の方法。
（項目８９）
項目１から項目２６のいずれか１項に記載の精製された組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビタータンパク質を含む組成物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
（項目９０）
項目１から項目２６、または項目８９のいずれか１項に記載の組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビタータンパク質を、５０ｍＭのＴｒｉｓと、５０ｍＭのソルビトールと、１５０ｍＭのグリシンとを含む製剤緩衝液中に含む医薬組成物であって、前記組成物のｐＨが７．２である、前記医薬組成物。
（項目９１）
前記組成物が液体である、項目１から項目２６、または項目８９から項目９０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９２）
前記組成物が凍結乾燥されている、項目１から項目２６、または項目８９から項目９０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９３）
前記組成物が再構成に適切な緩衝液で元に戻されている、項目９２に記載の医薬組成物。
（項目９４）
前記再構成に適切な緩衝液が、滅菌水、滅菌食塩水、滅菌緩衝溶液、または１つ以上の薬学的に許容される担体を含む滅菌溶液から選択される、項目９３に記載の医薬組成物。
（項目９５）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約２０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、項目８９から項目９１、または項目９３から項目９４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９６）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約６０ｍｇ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、項目８９から項目９１、または項目９３から項目９４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９７）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約７０ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で液体産物として安定している、項目８９から項目９１、または項目９３から項目９４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９８）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約１００ｍｇ／ｍＬ以上の濃度で液体産物として安定している、項目８９から項目９１、または項目９３から項目９４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目９９）
前記精製された組換えｒｈＣ１−ＩＮＨタンパク質が、約５０Ｕ／ｍＬ、１００Ｕ／ｍＬ、１５０Ｕ／ｍＬ、２００Ｕ／ｍＬ、２５０Ｕ／ｍＬ、３００Ｕ／ｍＬ、３５０Ｕ／ｍＬ、４００Ｕ／ｍＬ、４５０Ｕ／ｍＬ、５００Ｕ／ｍＬ、５５０Ｕ／ｍＬ、６００Ｕ／ｍＬ、６５０Ｕ／ｍＬ、７００Ｕ／ｍＬ、または７５０Ｕ／ｍＬを超える濃度で液体産物として安定している、項目８９から項目９１、または項目９３から項目９４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
（項目１００）
項目８９から項目９９のいずれかに記載の医薬組成物を含むキット。
（項目１０１）
シリンジをさらに含む、項目１００に記載のキット。
（項目１０２）
前記シリンジに、項目８９から項目９１、または項目９５から項目９９のいずれか１項に記載の医薬組成物が予め担持されている、項目１０１に記載のキット。
（項目１０３）
項目９２に記載の医薬組成物と、
再構成用の緩衝液とを含むキットであって、前記凍結乾燥された組成物と前記再構成用の前記緩衝液とを混合することにより、項目８９から項目９１、または項目９５から項目９９のいずれか１項に記載の組成物を産生させる、前記キット。
（項目１０４）
シリンジをさらに含む、項目１０３に記載のキット。
（項目１０５）
補体媒介性障害を治療する方法であって、治療を必要とする対象に項目８９から項目１０４のいずれか１項に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
（項目１０６）
前記補体媒介性障害が、遺伝性血管性浮腫、抗体関連型拒絶反応、視神経脊髄炎関連疾患、外傷性脳損傷、脊椎損傷、虚血性脳損傷、火傷、中毒性表皮壊死症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、脳卒中、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、重症筋無力症、多巣性運動ニューロパチーから選択される、項目１０５に記載の方法。
（項目１０７）
項目１から項目２６のいずれかに記載の組換えヒトＣ１エステラーゼインヒビターを含む組成物の、補体媒介性障害を治療するための薬剤の製造における使用。
（項目１０８）
前記補体媒介性障害が、遺伝性血管性浮腫、抗体関連型拒絶反応、視神経脊髄炎関連疾患、外傷性脳損傷、脊椎損傷、虚血性脳損傷、火傷、中毒性表皮壊死症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、脳卒中、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー（ＣＩＤＰ）、重症筋無力症、及び／または多巣性運動ニューロパチーから選択される、項目１０７に記載の使用。