【手続補正書】
【提出日】令和1年12月23日(2019.12.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式５’−ＣｘＴｙ（ＣＣＴ）ｎＣｍ−３’｛式中、ｎは２〜５０、または好ましくは５〜１６から選択される整数であり、ｘは整数０または１を表し、ｙは整数０（ｘ＝０である場合のみ）または１（ｘは０または１のいずれかであり得る）を表し、かつ、ｍは０、１または２である｝の配列を有する部分的にホスホロチオエート化されたオリゴヌクレオチドであって、ヌクレオチド間が完全にホスホロチオエート化されたオリゴヌクレオチドＣＣＴＣＣＴＣＣＴ、ＣＴＣＣＴＣＣＴＣまたはＴＣＣＴＣＣＴＣＣおよび／またはそれらの末端切断誘導体の、間をホスホジエステル結合により連結されたストレッチを有するオリゴヌクレオチド
（ただし、配列番号２５及び２６に記載のオリゴヌクレオチドを除く）。
【請求項２】
５’−ＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔ−３’（配列番号２１）、
５’−ＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔ−３’（配列番号２２）、
５’−ＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣｔ−３’（配列番号２３）、
５’−ＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣｔ−３’（配列番号２４）、
５’−ＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣｔ−３’（配列番号２７）、
５’−ＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣｔ−３’（配列番号２８）、
５’−ＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃ−３’（配列番号２９）、
５’−ＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃ−３’（配列番号３０）、
５’−ＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴｃ−３’（配列番号３１）、
５’−ＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴｃ−３’（配列番号３２）、
５’−ＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃ−３’（配列番号３３）、
５’−ＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴｃ−３’（配列番号３４）、
５’−ＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴＣＣＴｃＣＴＣＣＴｃ−３’（配列番号３５）、
５’−ＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃ−３’（配列番号３６）、
５’−ＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃ−３’（配列番号３７）、
５’−ＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣｃ−３’（配列番号３８）、
５’−ＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣｃ−３’（配列番号３９）、
５’−ＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃ−３’（配列番号４０）、
５’−ＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣｃ−３’（配列番号４１）、および
５’−ＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣｃ−３’（配列番号４２）
（配列中、大文字は、その塩基は３’においてヌクレオチド間結合がホスホロチオエート修飾されていることを表し、小文字は、その塩基は３’においてヌクレオチド間結合が修飾されていないことを表す）
からなる群から選択される、請求項１に記載の部分的にホスホロチオエート化されたオリゴヌクレオチド。
【請求項３】
５’−ＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣＴＣＣＴＣＣｔＣＣｔ−３’（配列番号２７）、
５’−ＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃ−３’（配列番号３６）、及び
５’−ＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃＴＣＣＴＣＣＴＣｃ−３’（配列番号４０）
（配列中、大文字は、その塩基は３’においてヌクレオチド間結合がホスホロチオエート修飾されていることを表し、小文字は、その塩基は３’においてヌクレオチド間結合が修飾されていないことを表す）
からなる群から選択される、請求項１に記載の部分的にホスホロチオエート化されたオリゴヌクレオチド。
【請求項４】
前記オリゴヌクレオチドの各／両末端に全部で１またはいくつかのヌクレオチドが付加され、
またはヌクレオチドを変更または挿入することにより１またはいくつかのヌクレオチドをさらに含み、
新たに付加された１または複数のヌクレオチドが前記オリゴヌクレオチドの各末端にホスホジエステル結合かホスホロチオエート結合により連結されている、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項５】
他のＤＮＡ分子、プラスミドまたはウイルスベクターの一部を構成する、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項６】
ホスホロチオエート化以外の化学修飾を含む、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項７】
ペグ化されている、請求項１に記載のオリゴヌクレオチド。
【請求項８】
インターフェロン産生の抑制のための、請求項１に記載のオリゴヌクレオチドあるいは配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ使用。
【請求項９】
炎症誘発性サイトカイン産生の抑制のための、請求項１に記載のオリゴヌクレオチドあるいは配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチドのｉｎ  ｖｉｔｒｏ使用。
【請求項１０】
免疫介在性疾患の治療のための治療薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドの使用。
【請求項１１】
免疫介在性疾患の治療のための治療薬の製造のための、
（１）配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチド；
（２）配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチドの各／両末端に、全部で１またはいくつかのヌクレオチドが付加され、
またはヌクレオチドを変更または挿入することにより１またはいくつかのヌクレオチドをさらに含み、新たに付加された１またはいくつかのヌクレオチドが配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチドの各末端にホスホジエステル結合かホスホロチオエート結合により連結されている、オリゴヌクレオチド；
（３）他のＤＮＡ分子、プラスミドまたはウイルスベクターに含まれている、配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチド；
（４）ホスホロチオエート化以外の化学修飾を含む、配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチド；あるいは
（５）ペグ化されている、配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチド；の使用。
【請求項１２】
請求項１〜７のいずれか一項に記載のオリゴヌクレオチドを含む、免疫介在性疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項１３】
（１）配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチド；
（２）配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチドの各／両末端に、全部で１またはいくつかのヌクレオチドが付加され、
またはヌクレオチドを変更または挿入することにより１またはいくつかのヌクレオチドをさらに含み、新たに付加された１またはいくつかのヌクレオチドが配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチドの各末端にホスホジエステル結合かホスホロチオエート結合により連結されている、オリゴヌクレオチド；
（３）他のＤＮＡ分子、プラスミドまたはウイルスベクターに含まれている、配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチド；
（４）ホスホロチオエート化以外の化学修飾を含む、配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチド；あるいは
（５）ペグ化されている、配列番号２５又は２６に記載のオリゴヌクレオチド；を含む免疫介在性疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項１４】
薬学上許容される担体をさらに含む、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
腸内投与、非経口投与、局所投与または吸入を含む経路を介して対象に投与される、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
単独でまたは付加的有効成分と組み合わせて投与される、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記免疫介在性疾患がＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）介在性疾患、ＴＬＲ９介在性疾患、ＴＬＲ７および／または８介在性疾患、過敏症、微生物による宿主の免疫系の過剰刺激に関連する疾患、移植片拒絶、インターフェロン介在性疾患または炎症性サイトカイン介在性炎症性疾患である、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記免疫介在性疾患がＴｏｌｌ様受容体介在性疾患である、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記免疫介在性疾患がＴｏｌｌ様受容体９介在性疾患である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記免疫介在性疾患がＴｏｌｌ様受容体７および／または８介在性疾患である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）介在性疾患が敗血症、拡張型心筋、糖尿病、実験的自己免疫性脳脊髄炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、アテローム性動脈硬化症、喘息、慢性閉塞性肺疾患または臓器不全である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記免疫介在性疾患がＮＦ−ｋＢ介在性疾患である、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記ＮＦ−ｋＢ介在性疾患が関節リウマチ、胃炎および炎症性腸疾患である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記免疫介在性疾患がインターフェロン介在性疾患である、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
前記免疫介在性疾患が炎症性サイトカイン介在性炎症性疾患である、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
前記炎症性サイトカイン介在性炎症性疾患が敗血性ショックまたは多臓器不全症候群（ＭＯＤＳ）である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記過敏症がアレルギー性外因性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、全身性アナフィラキシー、自己免疫性溶血性貧血、胎児赤芽球症、グッドパスチャー病、アルサス反応、血清病、全身性紅斑性狼瘡、特定のタイプの糸球体腎炎、接触性皮膚炎または同種移植片拒絶である、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
前記免疫介在性疾患が全身性紅斑性狼瘡、インスリン依存性（Ｉ型）糖尿病、炎症性関節炎、関節リウマチ、多発性硬化症、自己免疫性肝炎、慢性劇症肝炎、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性血小板減少症、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性睾丸炎、後天性血友病、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、ベーチェット病、心筋症、慢性炎症性脱髄性多発神経障害、瘢痕性類天疱瘡、寒冷凝集素症、多発性筋炎・皮膚筋炎、円板状狼瘡、交感神経性眼炎、本態性混合型寒冷グロブリン血症、線維筋痛症、線維筋炎、ギラン・バレー症候群、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病、ＩｇＡ腎症、若年性関節炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、高免疫グロブリンＥ症候群、進行性全身性硬化症、乾癬、ライター症候群、サルコイドーシス、スティッフマン症候群、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、橋本甲状腺炎、グッドパスチャー病、悪性貧血、アジソン病、シェーグレン症候群、重症筋無力症、グレーブス病、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、顕微鏡的多発性血管炎、ウェゲナー肉芽腫、自己免疫性甲状腺疾患、若年性特発性関節炎、巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、またはクローン病である、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記オリゴヌクレオチドが１μｇ〜１０ｇ／日で投与される、請求項１２〜２８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
対象の血清中のＡＬＴ値で診断される肝毒性を持たない、請求項２９に記載の医薬組成物。