(57)【要約】  ＡＣＡＴ阻害剤である環状ジアミン誘導体（４）又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供する。  式（１）で示される２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物、化合物（１）より、１）工程Ａ−１、２）工程Ｂ−１、Ｂ−２、３）工程Ｂ−１、Ｂ−３、Ｂ−４により式（４）で表される環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法。【化１】2006003974.tif 000015
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）：
【化１】
2006003974.tif 000005
〔式中、Ｒ１は低級アルキルチオ基を示す。〕
で表される２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物。
【請求項２】
下記式（１）：
【化２】
2006003974.tif 000006
〔式中、Ｒ１は低級アルキルチオ基を示す。〕
で表される２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物に、リン化合物の存在下、次式（３）：
【化３】
2006003974.tif 000007
〔式中、ＡはＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｗ１〜Ｗ４はＣＨ又はそのいずれか１つがＮを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基を示す。〕
で表されるピペラジン誘導体又はその塩を反応させることを特徴とする、下記式（４）：
【化４】
2006003974.tif 000008
〔式中、Ａ、Ｗ１〜Ｗ４、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ及びｎは前記と同じものを示す。〕
で表される環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法。
【請求項３】
下記式（１）：
【化５】
2006003974.tif 000009
〔式中、Ｒ１は低級アルキルチオ基を示す。〕
で表される２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物の水酸基をスルホニルオキシ基に変換して、次式（２）：
【化６】
2006003974.tif 000010
〔式中、Ｒ５はスルホニルキシ基を示し、Ｒ１は前記と同じものを示す。〕
で表されるスルホニルオキシアセチルアミノピリジン化合物とし、これに次式（３）：
【化７】
2006003974.tif 000011
〔式中、ＡはＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｗ１〜Ｗ４はＣＨ又はそのいずれか１つがＮを示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基を示す。〕
で表されるピペラジン誘導体又はその塩を反応させるか、或いは化合物（２）のスルホニルオキシ基をハロゲン置換して次式（２’）：
【化８】
2006003974.tif 000012
〔式中、Ｒ６はハロゲン原子を示し、Ｒ１は前記と同じものを示す。〕
で表されるハロアセチルアミノピリジン化合物とした後、ピペラジン誘導体（３）又はその塩を反応させることを特徴とする、下記式（４）：
【化９】
2006003974.tif 000013
〔式中、Ａ、Ｗ１〜Ｗ４、Ｒ１〜Ｒ４、ｍ及びｎは前記と同じものを示す。〕
で表される環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法。
【請求項４】
下記式（２）：
【化１０】
2006003974.tif 000014
〔式中、Ｒ１は低級アルキルチオ基を示し、Ｒ５はスルホニルオキシ基を示す。〕
で表されるスルホニルオキシアセチルアミノピリジン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環状ジアミン誘導体の製造に有用な中間体及びこれを用いた環状ジアミン化合物の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシル  コエンザイム  Ａ  コレステロール  アシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）は、コレステロールからコレステロールエステルへの合成を触媒する酵素であり、コレステロールの代謝と消化管での吸収に重要な役割を果たす。近年、小腸や肝臓に存在する当該ＡＣＡＴの活性を阻害することにより血中コレステロールの上昇を有効に抑制できることが明らかにされ、これまでに多くのＡＣＡＴ阻害剤に関する研究が進められている。【０００３】
本出願人は、血管壁に存在するＡＣＡＴに着目し、これを選択的に阻害する物質について研究を進めた結果、環状ジアミン構造を有するアゾール系化合物、中でも下記式（４’）：【０００４】
【化１】
2006003974.tif 000002
【０００５】
〔式中、ＡはＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｗａ〜ＷｄはＣＨ又はそのいずれか１つがＮを示し、Ｒａは低級アルキルチオ基、低級アルコキシ基又はハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基を示し、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、ｍは１又は２、ｎは１〜６の整数を示す。〕
で表される環状ジアミン誘導体又はその塩が、副作用が少なく、水溶性に富み且つ経口吸収性に優れ、高脂血症及び動脈硬化症治療薬として有用であることを見出し、先に国際出願した（特許文献１参照）。【０００６】
斯かる出願においては、下記に示す製造法１（実施例２４）及び製造法２（実施例８８）により、環状ジアミン誘導体（４’）を製造する方法が記載されており、化合物（ａ）から化合物（ｃ）までを特許文献２に記載の方法に準じて、化合物（ｅ）を製造することが記載されている。しかしながら、この方法では、出発物質である化合物（ａ）の塩素原子の反応性が高く、メタノール中、低級アルキルチオ基の導入反応の際、４位（又は２位）にメトキシ基が導入された化合物が副生する、さらに次の低級アルキルチオ基が導入されたニトロピリジン（ｂ）におけるニトロ基の還元反応では、ニトロ基の還元と共に一部アルキルチオ基が脱離した副生成物を伴ったアミン体（ｃ）が生じ、これより得られる化合物（ｅ）において、分離困難な不純物が混在する等の問題があった。【０００７】
また、製造法２においては、化合物（ｍ）から反応中間体（ｎ）を経て（ｏ）と反応させ目的化合物（ｐ）に至る工程において、（ｎ）が不安定であり、アジリジニウム中間体が形成され、副生成物を与えるという問題があった。【０００８】
医薬原薬の製造においては、安定供給と共に各製造工程における不純物の合理的且つ効率的な制御が要求され、これら副生成物混在は最終的には医薬原体の不純物プロファイルの管理へと発展する。【０００９】
【化２】
2006003974.tif 000003
【特許文献１】国際公開第９８／５４１５３号パンフレット参照
【特許文献２】特公平８−２５９７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ＡＣＡＴ阻害剤である環状ジアミン誘導体（４）又はその塩を工業的に有利に合成する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意研究を行った結果、以下の反応式で示されるように、３−アミノ−２，４−ジハロゲノ−６−メチルピリジン（５）を出発原料として得られる新規な２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物（１）を経由する方法によれば、種々の環状ジアミン誘導体（４）又はその塩が高収率且つ高純度で製造できることを見出し、発明を完成した。【００１２】
【化３】
2006003974.tif 000004
【００１３】
〔式中、ＡはＮＨ、Ｏ又はＳを示し、Ｗ１〜Ｗ４はＣＨ又はそのいずれか１つがＮを示し、Ｒ１は低級アルキルチオ基を示し、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ハロ低級アルキル基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルキルカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、ニトロ基又はシアノ基を示し、Ｒ５はスルホニルオキシ基を示し、Ｒ６はハロゲン原子を示し、Ｒ７はハロゲン原子を示し、Ｒ８はアシルオキシ基を示し、ｍは１又は２、ｎは１〜６の整数を示す。〕【００１４】
すなわち、本発明は、上記式（１）で示される２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物を提供するものである。【００１５】
また本発明は、式（１）で表される２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物に、リン化合物の存在下、式（３）で表されるピペラジン誘導体又はその塩を反応させることを特徴とする、式（４）で表される環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法を提供するものである。【００１６】
また、本発明は、式（１）で表される２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物の水酸基をスルホニルオキシ基に変換して、式（２）で表される２−スルホニルオキシアセチルアミノピリジン化合物とし、これに式（３）で表されるピペラジン誘導体又はその塩を反応させるか、或いはスルホニルオキシ化合物（２）のスルホニルオキシ基をハロゲン置換して、式（２’）で表される２−ハロアセチルアミノピリジン化合物とした後、ピペラジン誘導体（３）を反応させることを特徴とする、式（４）で表される環状ジアミン誘導体又はその塩の製造法を提供するものである。【００１７】
また本発明は、式（２）で表される２−スルホニルオキシアセチルアミノピリジン化合物を提供するものである。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物（１）は、３−アミノ−２，４−ジハロゲノ−６−メチルピリジン（５）から効率よく製造できる。そして、当該化合物を用いることにより、１工程或いは２〜３工程にて環状ジアミン誘導体（４）又はその塩を製造することができる。すなわち、本発明の方法によれば、化合物（２’）が分離困難な副生成物を含まないため、最終物である環状ジアミン化合物（４）又はその塩の精製が簡便となり不純物プロファイルの管理が容易になる。また、短工程（１工程）で高純度の環状ジアミン誘導体（４）又はその塩を良好な収率で得ることができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドのＨＰＬＣ純度を示す分析チャートである（上図：本発明方法で製造された化合物、下図：比較例により製造された化合物）。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明における化学式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で示される置換基中の低級アルキル及び低級アルコキシにおける低級アルキル部分は直鎖、分岐鎖或いは環状の炭素数１〜６の炭化水素基を意味する。【００２１】
Ｒ１で示される低級アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。【００２２】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４で示される低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソプロピル基等が挙げられ、低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロブチルオキシ基等が挙げられ、低級アルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられ、ハロ低級アルキル基としては、例えば、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられ、ハロ低級アルコキシ基としては、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基等が挙げられ、低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基等が挙げられ、低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられ、ヒドロキシ低級アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２，２−ジメチルエチル基、３−ヒドロキシ（ｎ−プロピル）基等が挙げられ、ヒドロキシ低級アルコキシ基としては、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシ（ｎ−プロホキシ）基等が挙げられ、低級アルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられ、低級アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられ、低級アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基等が挙げられ、低級アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。【００２３】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４で示されるハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。【００２４】
Ｒ５で示されるスルホニルオキシ基としては、例えばアルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基等が挙げられ、アルキルスルホニルオキシ基としては、例えばメタンスルホニルオキ基、クロロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、プロパンスルホニルオキシ基が挙げられ、アリールスルホニルオキシ基としては、例えばベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等が挙げられる。【００２５】
Ｒ６及びＲ７で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、好ましくは、塩素原子及び臭素原子である。【００２６】
Ｒ８で示されるアシルオキシ基における「アシル」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。【００２７】
また、ｍは１又は２、ｎは１〜６の整数を示すが、ｍは１、ｎは２又は３が好ましい。【００２８】
本発明によれば、化合物（１）より、以下に示すように、１工程（Ａ法）又は２〜３工程（Ｂ法）にて、環状ジアミン誘導体（４）又はその塩を製造することができる。尚、化合物（１）は、文献未記載の新規化合物である。
Ａ法：化合物（１）に、リン化合物の存在下、ピペラジン誘導体（３）又はその塩を反応させる（工程Ａ−１）。
Ｂ法、化合物（１）の水酸基を脱離基に交換して化合物（２）とした後（工程Ｂ−１）、或いは更にこれをハロゲン化して化合物（２’）とした後（工程Ｂ−３）、ピペラジン誘導体（３）又はその塩と反応させる（工程Ｂ−２又は工程Ｂ−４）。
以下、各製造工程ごとに説明する。【００２９】
（１）Ａ法
［工程Ａ−１］
本工程で用いられるリン化合物としては、光延反応に用いられるホスフィン試薬、当該ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬からなるリン試薬、ホスホニウムイリド試薬等が挙げられる。【００３０】
本工程の好ましい態様としては、１）ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬の存在下に、ピペラジン誘導体（３）又はその塩を反応させる方法（第１法）、２）ホスホニウムイリド試薬の存在下、ピペラジン誘導体（３）又はその塩を反応させる方法（第２法）が挙げられる。【００３１】
第１法は、化合物（１）、ピペラジン誘導体（３）又はその塩及びホスフィン試薬を反応溶媒に溶解し、これにアゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を加えて、アルゴン又は窒素雰囲気下、０℃〜１００℃、好ましくは、室温〜８０℃で、２時間〜１日間反応させることにより行うことができる。【００３２】
本反応で用いられるホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等のトリアリールホスフィンが挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。【００３３】
アゾ系試薬としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチルー１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等が挙げられ、特にアゾジカルボン酸ジエチルが好ましい。【００３４】
反応溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリルが好ましく、特にＤＭＦ、テトラヒドロフランが好ましい。【００３５】
第２法は、化合物（１）、ピペラジン誘導体（３）又はその塩及びホスホニウムイリド試薬を反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜１２０℃、好ましくは、８０℃〜１００℃で、２時間〜１２時間反応させることにより行うことができる。【００３６】
本反応で用いられるホスホニウムイリド試薬としては、アルカノイルメチレントリアルキルホスホラン、アルカノイルメチレントリアリールホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアルキルホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアリールホスホラン、シアノメチレントリアルキルホスホラン、シアノメチレントリアリールホスホラン等が挙げられる。ここで、トリアルキルとしては、トリメチル、トリエチル、トリプロピル、トリイソプロピル、トリブチル、トリイソブチル、トリシクロヘキシル等が挙げられ、トリアリールとしては、トリフェニル、ジフェニルポリスチレン等が挙げられる。【００３７】
また、本反応は、化合物（１）、ピペラジン誘導体（３）又はその塩に塩基存在下、ホスホニウムハライド試薬を作用させて、反応系中でホスホニウムイリド試薬を生成させる方法を用いてもよい。【００３８】
この場合に用いられるホスホニウムハライド試薬としては、例えば（シアノメチル）トリアルキルホスホニウム  ハライド、（シアノメチル）トリアリールホスホニウム  ハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウム  ハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアリールホスホニウム  ハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウム  ハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアリールホスホニウム  ハライド等が挙げられる。【００３９】
尚、上記ホスホニウムハライド試薬のうち、（シアノメチル）トリアルキルホスホニウム  ハライド、（シアノメチル）トリアリールホスホニウム  ハライドは、対応するハロゲン化アセトニトリルと対応するトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンを反応させることにより調製でき（テトラヘドロン、５７巻、５４５１−５４５４頁、２００１年）、その他については、対応するアルカノイルハロメチル、アルコキシカルボニルハロメチルを対応するトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンとを同様に反応させることにより調製できる。ここで用いられるトリアルキルホスフィン及びトリアリールホスフィンとしては、Ａ法で示したものと同様のものが挙げられ、中でもトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましく、特にトリメチルホスフィンが好ましい。【００４０】
上記アルカノイルとしては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル等が挙げられ、これらのうち、アセチル、プロピオニルが好ましく、アルコキシカルボニルのアルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等が挙げられ、これらのうち、メトキシ、エトキシ、ブトキシが好ましい。【００４１】
また、ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。【００４２】
塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の有機塩基や、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の無機塩基が挙げられ、中でもＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムヘキサメチルジシラジドが好ましく、特にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウムが好ましい。【００４３】
反応溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等が好ましく、特にプロピオニトリルが好ましい。【００４４】
ピペラジン誘導体（３）又はその塩は、前記した国際公開第９８／５４１５３号及び０３／０５７６７５号パンフレットに記載の方法又はこれに準じた方法により製造することができる。
上記反応（Ａ法）において用いられるピペラジン誘導体（３）又はその塩は、収率向上の点から、ピペラジン誘導体（３）の塩を用いるのが好ましく、当該塩としては、例えば塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ素酸塩、メタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられ、特にヨウ素酸塩が好ましい。【００４５】
（２）Ｂ法
［工程Ｂ−１］
化合物（１）の水酸基をスルホニルオキシ基に変換することにより化合物（２）を得ることができる。ここで得られる化合物（２）もまた、文献未記載の新規化合物である。
反応は、スルホン酸エステル化剤等の試薬を用いて行うことができ、例えば化合物（１）を溶媒に溶解し、塩基の存在下又は非存在下、スルホン酸エステル化剤を加えて、好ましくは０〜６０℃、より好ましくは０℃〜室温で、０．５〜１０時間反応を行えばよい。【００４６】
好適なスルホン酸エステル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、メタンスルホン酸無水物、ベンゼンスルホン酸クロリド、ｐ−トルエンスルホン酸クロリドが挙げられる。【００４７】
塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等が挙げられる。【００４８】
溶媒は、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ＤＭＦ、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ジメチルスルホキシド等を用いればよい。【００４９】
［工程Ｂ−３］
化合物（２）のスルホニルオキシ基をハロゲン置換することにより、化合物（２’）を得ることができる。
この反応は、化合物（２）を溶媒に溶解し、ハロゲン化塩の存在下、好ましくは０〜６０℃、より好ましくは０℃〜室温で、０．５〜１０時間反応を行うのが好ましい。ハロゲン化塩としては、ヨウ化リチウム、臭化リチウム、塩化リチウム、ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化ナトリウム等のハロゲン化金属塩が挙げられ、また、ヨウ化テトラメチルアンモニウム、臭化テトラメチルアンモニウム、塩化テトラメチルアンモニウム、ヨウ化テトラエチルアンモニウム、臭化テトラエチルアンモニウム、塩化テトラエチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化ベンジルトリメチルアンモニウム、臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム４級塩が挙げられ、臭化リチウム、臭化ナトリウムが好ましく、特に臭化ナトリウムが好ましい。【００５０】
尚、化合物（２’）は、化合物（１）の水酸基をハロゲン化することによっても得ることができる（Ｂ−５）
すなわち、化合物（１）を溶媒に溶解し、塩基存在下又は非存在下、ハロゲン化剤を加えることにより化合物（２’）を得ることができる。反応は、０〜１００℃、より好ましくは０℃〜６０℃で、０．５〜１０時間行えばよい。【００５１】
ハロゲン化剤としては、オキシ塩化リン、五塩化リン、二塩化トリフェニルホスフィン、二臭化トリフェニルホスフィン、二塩化トリフェニルホスファイト、二臭化トリフェニルホスファイト、三臭化リン、塩化チオニル、トリフェニルホスフィンと四塩化炭素、トリフェニルホスフィンと四臭化炭素、トリフェニルホスフィンとＮ−ブロモスクシンイミド、塩化メタンスルホニルと４−ジメチルアミノピリジン等の塩素化剤又は臭素化剤が挙げられ、トリフェニルホスフィンとＮ−ブロモスクシンイミドが好ましい。
溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ＤＭＦ等を用いればよい。【００５２】
斯かる方法によって製造された化合物（２’）は、先に示した製造法１又は２によって製造された化合物（ｅ）と比較して、不純物が著しく改善されている（比較例参照）。従って、本発明のＢ法（工程Ｂ−１、工程Ｂ−３、工程Ｂ−４）によれば、従来法に比べ不純物プロファイルの管理が容易で、高純度の目的物質の効率的な製造が可能となる。【００５３】
［工程Ｂ−２］及び［工程Ｂ−４］
化合物（２）又は化合物（２’）を、塩基の存在下又は非存在下に、ピペラジン誘導体（３）又はその塩と反応させることにより、環状ジアミン誘導体又はその塩を製造することができる。
反応は、化合物（２）又は化合物（２’）の溶液に、塩基存在下又は非存在下、ピペラジン誘導体（３）又はその塩を加えてアミノ基をアルキル化することにより行われる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ金属類等の無機塩基、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ−［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基等を用いることができる。特に炭酸カリウムが好ましい。
溶媒は、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ等を用いることができ、また必要に応じてこれらの含水系溶媒を用いてもよい。特にアセトニトリルが好ましい。
反応は、０〜８０℃、好ましくは室温で、０．５時間〜１日間行うのが好ましい。【００５４】
２−ヒドロキシアセチルアミノピリジン化合物（１）は、例えば工程−１及び工程−２により製造することができる。
［工程−１］
３−アミノ−２，４−ジハロゲノ−６−メチルピリジン（５）を溶液中、塩基存在下、酸ハライド誘導体（７）を用いてアシル化することにより、アセトアミド化合物（６）を得る。
塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン等の有機塩基、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリム等の炭酸水素アルカリ金属類、特にＮ，Ｎ−ジメチルアニリンが好ましい。炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の炭酸アルカリ金属類等の無機塩基が挙げられる。
溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン等を用いるのが好ましく、反応は、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは０℃〜室温で、０．５時間〜１日間行うのが好ましい。【００５５】
［工程−２］
２−アシルオキシアセチルアミノピリジン化合物（６）のハロゲン原子を低級アルキルチオ基に変換し、併せてアシルオキシ基を脱離することより、化合物（１）を得ることができる。
すなわち、本反応は、化合物（６）及び１８−クラウン−６の溶液に、ナトリウム低級アルキルチオアルコキシドの粉末或いはその有機溶媒又は水の溶液を加えることにより行うことができる。
ナトリウム低級アルキルチオアルコキシドは化合物（６）に対して、２．５〜２０倍当量を用いるのが好ましく、１８−クラウン−６は化合物（６）に対して、０．０５〜０．５倍当量を用いるのが好ましい。
溶媒はイソプロピルアルコール、ジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリドン、トルエン等が挙げられ、特にジメチルスルホキシドが好ましい。
反応は、好ましくは室温〜１５０℃、より好ましくは７０〜８５℃で、１時間〜１日間行うのが好ましい。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
製造例１
Ｎ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−アセチルオキシアセトアミドの合成
３−アミノ−２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン１３０．０ｇ（７３４ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（９１０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン１４２．４ｇ（１１７５ｍｍｏｌ）を加え水冷下、内温１９〜２７℃でアセチルオキシアセチルクロリド１５０．４ｇ（１１０２ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３９０ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。室温で一晩（１８時間）撹拌後、ＨＰＬＣで原料消失を確認後、反応液に水６５０ｍＬを加え、有機層を分取後、水層をクロロホルム６５０ｍＬで抽出した。有機層を合せ、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にイソプロピルアルコール１９５ｍＬ、ジイソプロピルエーテル３９０ｍＬを加え、加熱溶解した。内温６２〜６６℃でジイソプロピルエーテル６５０ｍＬを滴下した。反応液を冷却し、氷冷下、３．５時間撹拌した。析出結晶を濾取し、冷却したイソプロピルアルコール１９．５ｍＬ／ジイソプロピルエーテル１０４ｍＬ混液で洗浄した。室温で減圧乾燥し、Ｎ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−アセチルオキシアセトアミドを無色結晶として１７１．７ｇ（６１９．６ｍｍｏｌ，収率：８４．４％，ＨＰＬＣ：９９．２０％）を得た。【００５７】
融点：１１９−１２０℃
ＩＲ（ｎｅａｔ）ｃｍ−１：３２３８，１７４９，１６９１，１５８２，１５５５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２５（３Ｈ，ｓ），２．５４（３Ｈ，ｓ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｓ）．
元素分析：Ｃ１０Ｈ１０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３として
計算値：Ｃ，４３．３４；Ｈ，３．６４；Ｎ，１０．１１
実測値：Ｃ，４３．３３；Ｈ，３．５３；Ｎ，１０．０７【００５８】
実施例１
Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドの合成（Ａ）Ｎ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−アセチルオキシアセトアミド５．００ｇ（１８．０４ｍｍｏｌ）及び１８−クラウン−６  ０．４８ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド４０ｍＬ溶液に粉末ナトリウムチオメトキシド５．０６ｇ（７２．１９ｍｍｏｌ）を加え、内温７５〜８１℃で１時間撹拌した。反応液を放冷後、クロロホルム及び水を加え、有機層を分離し、水層を更にクロロホルムで抽出した。有機層を合せ水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。洗浄に用いた水層をクロロホルムで抽出し、有機層を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣を合せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／アセトン＝５／２）で精製し、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドを４．０６ｇ（収率８７．１％）を無色固体として得た。酢酸エチルより再結晶し、無色針状晶として得た。【００５９】
（Ｂ）Ｎ−［２，４−ジクロロ−６−メチルピリジン−３−イル］−２−アセチルオキシアセトアミド１３５．０ｇ（４８７ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６  １２．９ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１３５０ｍＬに溶解した。水冷下、ナトリウムチオメトキシド（粉末）１７０．７ｇ（２４３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を加熱し、内温５０〜５５℃で２．５時間撹拌した。反応液を水冷却し、水１３５０ｍＬ、クロロホルム１３５０ｍＬを加え、有機層を分取後、水層をクロロホルム６７５ｍＬで抽出した。有機層を合せて、飽和食塩水２０２５ｍＬで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣にメタノール１３５ｍＬ、水１３５０ｍＬを加え、内温２３〜２５℃で１．５時間撹拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄した。室温で乾燥し、粗成績体を得た。これをクロロホルム３８０ｍＬに加熱溶解し、反応液を冷却し、内温５℃以下で２時間撹拌した。析出結晶を濾取し、冷却したクロロホルム７６ｍＬで洗浄した。室温で乾燥し、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド６８．４９ｇ（収率：５４．４％，ＨＰＬＣ：９７．４７％）を得た。【００６０】
融点：１６６−１６７℃
ＩＲ（ｎｅａｔ）：３２６８，１６６５，１６３７，１５８３，１５６５．
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５２（３Ｈ，ｓ），２．７２（１Ｈ，ｓ），４．３３（１Ｈ，ｓ），４．３５（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｓ）．
ＥＩＭＳ  ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ  ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２５８（Ｍ＋），１６７（１００）．
元素分析：Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ２として測定
計算値：Ｃ；４６．４９，Ｈ；５．４６，Ｎ；１０．８４
実測値：Ｃ；４６．４９，Ｈ；５．４０，Ｎ；１０．８１【００６１】
実施例２
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（３７３ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン（１．４０ｇ，５．３４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．３４ｇ，５．０９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）２０ｍＬ溶液に水冷攪拌下、アゾジカルボン酸ジエチル（１．８８ｍＬ，４．３３ｍｍｏｌ）を５分間で滴下した。室温で６０分間攪拌した後、水２ｍＬを加えて試薬を失活させた。反応液を１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え分配し、さらに有機層を１Ｎ塩酸（１５ｍＬ×２）で抽出した。水層を合せて酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で洗浄した後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えてｐＨ８−９にした。その水層を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：３）を用いて精製し、得られた油状物をエタノールとエーテルより結晶化し、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド３７２ｍｇ（収率５１％）を無色結晶として得た。【００６２】
実施例３
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン（４９３ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に室温攪拌下ｐ−トルエンスルホン酸（３５７ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、溶媒を減圧留去し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジントルエンスルホン酸塩を得た。
アンバーリストＡ−２６（５０ｇ）をカラム管に充填し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）及び蒸留水（３００ｍＬ）で順次洗浄した。次いで１ｍｏｌ／Ｌヨウ化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を通過後、メタノール（２００ｍＬ）、アセトン（３００ｍＬ）で順次洗浄し乾燥した。
この樹脂（２．５ｇ）をカラム管に再び充填し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジントルエンスルホン酸塩（８１７ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）を通過後、メタノール（１００ｍＬ）で洗い流した。得られた流分を減圧留去し、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジンヨウ素酸塩を得た。
Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（１３１ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジンヨウ素酸塩（９３３ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に水冷攪拌下、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．７７０ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。室温で６０分間攪拌後、水（１０ｍＬ）を加えた。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ）及び酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え水層を分取した。さらに有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸（１０ｍＬ×２）で抽出した。水層を併せて酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で洗浄後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８−９にし酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を併せて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ、展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：３）を用いて精製し、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド（２４０ｍｇ、収率９４％）を得た。【００６３】
実施例４
Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドの合成
Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド６５．０ｇ（２５１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３０．５ｇ（３０１．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン３．０７ｇ（２５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ４５５ｍＬの溶液に氷冷下内温１１℃以下で、メタンスルホニルクロリド３１．７ｇ（２７６．７ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下０．５時間撹拌した。ＨＰＬＣにて原料の消失を確認後、析出結晶（トリエチルアミン塩酸塩）を濾去し、ＤＭＦ（１９５ｍＬ）にて洗浄した。濾液と洗液を合せ臭化ナトリウム５１．８ｇ（５０３．５ｍｍｏｌ）を加え、内温５５〜６０℃で反応液を３時間加熱撹拌した。反応液に水６５０ｍＬを加え、内温２１〜２５℃で２時間撹拌した。析出結晶を濾取し、水で洗浄し、次に送風乾燥後、粗成績体をメタノール５００ｍＬに加熱溶解し、反応液を冷却した。析出結晶を濾取し、６０℃で送風乾燥してＮ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミド５４．３８ｇ（収率：６７．３％，ＨＰＬＣ：９９．３２％）を得た。【００６４】
実施例５
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン・３塩酸塩５９．４２ｇ（０．１６ｍｏｌ）の水溶液１８０ｍＬにアセトニトリル４５０ｍＬと炭酸カリウム８５．７ｇ（０．６２ｍｏｌ）を加えた。続いて２−ブロモ−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド４８．１９ｇ（０．１５ｍｏｌ）を少しずつ加え、室温２時間撹拌した。反応液を水３００ｍＬで希釈し、１時間撹拌した。析出した結晶を濾別し、アセトニトリルと水（１：１）の混合溶媒（６００ｍＬ）で洗浄し、更に水（２００ｍＬ）で洗浄した。４０〜５０℃で送風乾燥し、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド７５ｇ（収率９９％）を無色結晶として得た。【００６５】
実施例６
２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミドの合成
実施例４と同様にＮ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（１００ｍｇ，０．３８７ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（４．７ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４７ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  １ｍＬ溶液に氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド（６２ｍｇ，０．５４２ｍｍｏｌ）を滴下した。氷水下で０．５時間攪拌後、ＴＬＣにて原料消失を確認後、析出結晶（トリエチルアミン塩酸塩）を濾去し、ＤＭＦ  １ｍＬで洗浄した。濾液と洗液を合せ、１−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン（１４３ｍｇ，０．４２６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２６２ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を実施例―４と同様に処理、精製し、２−［４−［２−（ベンズイミダゾール−２−イルチオ）エチル］ピペラジン−１−イル］−Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］アセトアミド１１７ｍｇ（収率６１％）を無色結晶として得た。【００６６】
比較例
Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドの合成
特公平８−２５９７４号公報に開示された実施例２３８を参考に、２，４−ビス（メチルチオ）−３−ニトロ−６−メチルピリジンを得、続いて得られたニトロ体を、メタノールとジオキサンの混合液に溶解し、Ｒａｎｅｙニッケル存在下水素雰囲気下、還元し、得られた粗３−アミノ−２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン１．０ｇ（５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍＬ）懸濁溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアニリン０．８５ｇ（７ｍｍｏｌ）を加え水冷下、ブロモアセチルクロリド１．２１ｇ（６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。ＴＬＣで原料消失を確認後、反応液に水６５ｍＬを加え、一晩攪拌した。析出結晶を濾取し、エタノールより再結晶化した。送風乾燥し、Ｎ−［２，４−ビス（メチルチオ）−６−メチルピリジン−３−イル］−２−ブロモアセトアミドの一次結晶８１８ｍｇ（収率５０．９％，ＨＰＬＣ：９７．２％）を得た。【００６７】
実施例４で得られた化合物と比較例で得られた化合物の高速液体クマトグラフィーによる純度比較チャートを図１に示す。高速液体クマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の測定装置、条件は以下に示す通りである。
装置名：島津高速液体クロマトグラフィーＬＣ−２０１０Ａ  ＨＴ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  ＵＧ１２０  ５ｍｍ  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ
移動相：５ｍＭ  ＳＬＳ／１０ｍＭ  Ｈ３ＰＯ４：ＣＨ３ＣＮ＝５０：５０
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長：２４７ｎｍ
カラム温度：４０℃
図１より、本発明で製造された化合物は、比較例により製造された化合物と比較し、著しく不純物が抑制されており、医薬原薬の大量及び安定供給に相応しいことが分かる。
【図１】
2006003974.tif 000016
【国際調査報告】
2006003974.tif 000017
2006003974.tif 000018