【手続補正書】
【提出日】令和2年4月30日(2020.4.30)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
膜翅目毒注入の治療のための医薬であって、ホスホリパーゼ（ＰＬＡ２）阻害剤を含む、医薬。
【請求項２】
ＰＬＡ２阻害剤が、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、ＬＹ４３３７７１、ＡＺＤ２７１６、３−(５'−ベンジル−２'−カルバモイルビフェニル−３−イル)プロパン酸（化合物４）、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
群飛性膜翅目毒注入の治療のための、請求項１または２記載の医薬。
【請求項４】
膜翅目がミツバチまたはスズメバチである、請求項１〜３いずれか１項記載の医薬。
【請求項５】
毒注入によって引き起こされる腎機能障害を治療または予防または遅延するための、請求項１〜４いずれか１項記載の医薬。
【請求項６】
毒注入によって引き起こされる色素性腎症の治療のための、請求項５記載の医薬。
【請求項７】
毒注入によって引き起こされる溶血または脳浮腫の治療または予防または遅延のための、請求項１〜６いずれか１項記載の医薬。
【請求項８】
他の致死量の膜翅目からの毒の影響に対して保護するために処方される、請求項１〜７いずれか１項記載の医薬。
【請求項９】
請求項１〜８いずれか１項記載の医薬を、スタチンを含有する医薬と併せて含む、膜翅目毒注入またはヘビ毒注入の同時または連続治療のための組合せ医薬。
【請求項１０】
スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、モナコリン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項９記載の組合せ医薬。
【請求項１１】
ＰＬＡ２阻害剤およびスタチンが、単一の単位投与剤形中に配合される、請求項９または１０記載の組合せ医薬。
【請求項１２】
ＰＬＡ２阻害剤を含む医薬が、１００ｍｇ〜１ｇの範囲の総一日用量のために、０.１ｍｇ／ｋｇ患者体重の用量で製剤化される、請求項１〜１１いずれか１項記載の医薬または組合せ医薬。
【請求項１３】
毒注入の１分〜１２時間後に野外で投与するために製剤化された、請求項１〜１２いずれか１項記載の医薬または組合せ医薬。
【請求項１４】
脳浮腫（脳腫脹）の治療のための医薬であって、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤を含む、医薬。
【請求項１５】
神経浮腫または損傷の治療のための医薬であって、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤を含む、医薬。
【請求項１６】
溶血の治療または予防のための医薬であって、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤を含む、医薬。
【請求項１７】
肥満細胞症の治療のための医薬であって、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤を含む、医薬。
【請求項１８】
急性腎障害の治療のための医薬であって、ホスホリパーゼＡ２（ＰＬＡ２）阻害剤を含む、医薬。
【請求項１９】
ＰＬＡ２阻害剤が、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、ＬＹ４３３７７１、ＡＺＤ２７１６、３−(５'−ベンジル−２'−カルバモイルビフェニル−３−イル)プロパン酸（化合物４）、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項１４〜１８いずれか１項記載の医薬。
【請求項２０】
同時または連続投与のために製剤化された、請求項１４〜１９いずれか１項記載の医薬を、スタチンを含有する医薬と併せて含む、組合せ医薬。
【請求項２１】
スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、モナコリン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項２０記載の組合せ医薬。
【請求項２２】
ヒトにおける使用のために製剤化され、標識された、請求項１〜２１いずれか１項記載の医薬または組合せ医薬。
【請求項２３】
獣医学的使用のために製剤化され、標識された、請求項１〜２１いずれか１項記載の医薬または組合せ医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
いくつかの態様において、脳浮腫、神経浮腫、溶血、肥満細胞症または急性腎障害の処置にために、スタチンと組み合わせてもよい、ＰＬＡ２阻害剤を使用する方法が提供される。
また、本発明は、以下の態様を含むことができる。
［態様１］
膜翅目毒注入に苦しんでいる対象体の治療方法であって、ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量を投与することを含む、方法。
［態様２］
対象体がミツバチ毒注入に苦しんでいる、上記態様１記載の方法。
［態様３］
ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量およびスタチンの治療有効量を投与することを含む、上記態様１または２記載の方法。
［態様４］
ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量をスタチンと組み合わせて投与することを含む、ヘビ毒注入の治療方法。
［態様５］
ＰＬＡ２阻害剤が、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、ＬＹ４３３７７１、インドキサム、メチルインドキサム、３−(５'−ベンジル−２'−カルバモイルビフェニル−３−イル)プロパン酸（化合物４）、ＡＺＤ２７１６、前記のいずれかの薬学的に許容される塩、または前記のいずれかの組合せである、上記態様１〜４のいずれかに記載の方法。
［態様６］
ＰＬＡ２阻害剤が、１００ｍｇ〜１ｇの範囲の総一日用量のために、１ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ）〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、上記態様１〜６記載の方法。
［態様７］
ＰＬＡ２阻害剤が、少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて投与され、該さらなる薬剤が、ステロイド、メタロプロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、局所麻酔乳剤、拡散因子阻害剤、抗悪心剤、または抗生物質を含む、上記態様１記載の方法。
［態様８］
ＰＬＡ２阻害剤が、さらなる薬剤の前、さらなる薬剤と共製剤として、またはさらなる薬剤の後に投与される、上記態様７記載の方法。
［態様９］
ＰＬＡ２阻害剤が、注射により、注入により、鼻腔内に、眼に、経口で、経直腸で、局所に、または吸入により、対象体に投与される、上記態様１〜８のいずれかに記載の方法。
［態様１０］
スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、モナコリン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、前記のいずれかの薬学的に許容される塩、または前記のいずれかの組合せである、上記態様３または４記載の方法。
［態様１１］
スタチンが、経口投与されるか、注射により投与されるか、または静脈内注入により投与される、上記態様３、４または１０記載の方法。
［態様１２］
ＰＬＡ２阻害剤およびスタチンが、互いに６時間以内に投与される、上記態様３、４、１０または１１記載の方法。
［態様１３］
脳浮腫（脳腫脹）のリスクがあるかまたは脳浮腫（脳腫脹）に苦しんでいる対象体を治療する方法であって、対象体に、ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量を含む組成物を投与することを含む、方法。
［態様１４］
さらに、スタチンの治療有効量を投与することを含む、上記態様１３記載の方法。
［態様１５］
脳浮腫が、脳性マラリア、頭部外傷、外傷性脳損傷、虚血性もしくは塞栓性脳卒中、またはウイルスもしくは細菌感染に起因する脳炎に関連している、上記態様１３〜１４記載の方法。
［態様１６］
神経浮腫または損傷のリスクがあるかまたは神経浮腫または損傷に苦しんでいる対象体の治療方法であって、対象体に、ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量を含む組成物を投与することを含む、方法。
［態様１７］
さらに、スタチンの治療有効量を投与することを含む、上記態様１６記載の方法。
［態様１８］
神経浮腫または損傷が、ミエリン溶解または軸索切断に関連している、上記態様１６〜１７記載の方法。
［態様１９］
対象体が、脳浮腫にも苦しんでいる、上記態様１６〜１８記載の方法。
［態様２０］
溶血に苦しんでいる対象体の治療方法であって、対象体に、ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量を含む組成物を投与することを含む、方法。
［態様２１］
対象体における溶血のリスクを減少させる方法であって、対象体に、ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量を含む組成物を投与することを含む、方法。
［態様２２］
対象体における溶血を減少させる方法であって、対象体に、ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量を含む組成物を投与することを含む、方法。
［態様２３］
さらに、スタチンの治療有効量を投与することを含む、上記態様２０〜２２記載の方法。
［態様２４］
溶血が、溶血性貧血、発作性夜間ヘモグロビン尿症（ＰＮＨ）、自己免疫性球状赤血球症、遺伝性球状赤血球症中毒、重症熱傷、サラセミア、免疫溶血性貧血、溶血を引き起こす寄生虫症（例えば、リケッチアおよびマラリア）、感染性疾患（例えば、溶血性連鎖球菌）、代謝もしくは遺伝障害（例えば、Ｇ６ＰＤ欠損症、鎌状赤血球症）、溶血性尿毒症症候群、または補体媒介性溶血によって引き起こされる、上記態様２０〜２３記載の方法。
［態様２５］
肥満細胞症に苦しんでいる対象体の治療方法であって、対象体に、ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量を含む組成物を投与することを含む、方法。
［態様２６］
さらに、スタチンの治療有効量を投与することを含む、上記態様２５記載の方法。
［態様２７］
肥満細胞症が、肥満細胞増殖または脱顆粒障害マストサイトーシスである、上記態様２５〜２６記載の方法。
［態様２８］
急性腎障害に苦しんでいる対象体の治療方法であって、対象体に、ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量を含む組成物を投与することを含む、方法。
［態様２９］
さらに、スタチンの治療有効量を投与することを含む、上記態様２８記載の方法。
［態様３０］
急性腎障害が、色素腎症または毒の毒性に全てまたは部分的に起因する、上記態様２８〜２９に記載の方法。
［態様３１］
ＰＬＡ２阻害剤が、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、ＬＹ４３３７７１、インドキサム、メチルインドキサム、３−(５'−ベンジル−２'−カルバモイルビフェニル−３−イル)プロパン酸（化合物４）、ＡＺＤ２７１６、前記のいずれかの薬学的に許容される塩、または前記のいずれかの組合せである、上記態様１３〜３０のいずれかに記載の方法。
［態様３２］
ＰＬＡ２阻害剤が、１００ｍｇ〜１ｇの範囲の総一日用量のために、１ｍｇ／ｋｇ患者体重（ｍｇ／ｋｇ）〜１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、上記態様１３〜３１記載の方法。
［態様３３］
ＰＬＡ２阻害剤の治療有効量およびスタチンの治療有効量を投与することを含む、上記態様１３、１５〜１６、１８〜２２、２４〜２５、２７〜２８、および３０に記載の方法。
［態様３４］
スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、モナコリン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、前記のいずれかの薬学的に許容される塩、または前記のいずれかの組合せである、上記態様１４、１７、２３、２６、２９および３３のいずれかに記載の方法。
［態様３５］
スタチンが、経口投与されるか、注射により投与されるか、または静脈内注入により投与される、上記態様３４に記載の方法。
［態様３６］
ＰＬＡ２阻害剤が、少なくとも１つのさらなる薬剤と組み合わせて投与され、該さらなる薬剤が、ステロイド、メタロプロテアーゼ阻害剤、セリンプロテアーゼ阻害剤、局所麻酔乳剤、拡散因子阻害剤、抗悪心剤、または抗生物質を含む、上記態様１３〜３５のいずれかに記載の方法。
［態様３７］
ＰＬＡ２阻害剤が、注射により、注入により、鼻腔内に、眼に、経口で、経直腸で、局所に、または吸入により、対象体に投与される、上記態様１３〜３６のいずれかに記載の方法。
［態様３８］
ＰＬＡ２阻害剤が、さらなる薬剤の前、さらなる薬剤と共製剤として、またはさらなる薬剤の後に投与される、上記態様３６に記載の方法。
［態様３９］
ＰＬＡ２阻害剤およびスタチンが、互いに６時間以内に投与される、上記態様１４、１７、２３、２６、２９および３３記載の方法。
［態様４０］
スタチンおよびＰＬＡ２阻害剤の共製剤を含む、組成物。
［態様４１］
ＰＬＡ２阻害剤が、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、ＬＹ４３３７７１、インドキサム、メチルインドキサム、３−(５'−ベンジル−２'−カルバモイルビフェニル−３−イル)プロパン酸（化合物４）、ＡＺＤ２７１６、前記のいずれかの薬学的に許容される塩、または前記のいずれかの組合せである、上記態様４０記載の組成物。
［態様４２］
スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、モナコリン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、前記のいずれかの薬学的に許容される塩、または前記のいずれかの組合せである、上記態様４０または４１記載の組成物。
［態様４３］
スタチンおよびＰＬＡ２阻害剤を含むキット。
［態様４４］
ＰＬＡ２阻害剤が、バレスプラジブ、メチルバレスプラジブ、ＬＹ４３３７７１、インドキサム、メチルインドキサム、３−(５'−ベンジル−２'−カルバモイルビフェニル−３−イル)プロパン酸（化合物４）、ＡＺＤ２７１６、前記のいずれかの薬学的に許容される塩、または前記のいずれかの組合せである、上記態様４３記載のキット。
［態様４５］
スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、モナコリン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、前記のいずれかの薬学的に許容される塩、または前記のいずれかの組合せである、上記態様４３〜４４記載のキット。
［態様４６］
膜翅目毒注入または他の無脊椎動物毒注入の治療のための、スタチンと組み合わせていてもよい、ＰＬＡ２阻害剤の使用。
［態様４７］
ヘビ毒注入の治療のための、スタチンと組み合わせていてもよい、ＰＬＡ２阻害剤の使用。
［態様４８］
脳浮腫、神経浮腫、溶血、肥満細胞症または急性腎障害の治療のための、スタチンと組み合わせていてもよい、ＰＬＡ２阻害剤の使用。