【手続補正書】
【提出日】令和1年11月22日(2019.11.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
明細書に記載の発明。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４５４】
最大でおおよそ６０人の対象の試料サイズは、パート１における用量漸増の研究設計、及びパート２の治療アームにおける２０人の患者／アームに基づいている。本研究のパート２における各個々のアームは、Ｓｉｍｏｎの二段階設計を進めるであろう。ＰＤ−Ｌ１発現に対して未選択の、進行した胃癌において単剤療法としてニボルマブの観察された推定応答速度は、１２％であり；抗ＦＧＦＲ２抗体に対するＯＲＲは、腫瘍で観察されるＦＧＦＲ２ｂの発現レベルに応じて異なってもよい。コホート２Ａでは、抗ＦＧＦＲ２抗体に対する推定ＯＲＲは、０％である。コホート２Ｂでは、抗ＦＧＦＲ２抗体単剤療法に対する推定ＯＲＲは、３０％である。したがって、コホート２Ａは、最初の２０人の患者のうちで応答が観察されるのが＜２人である場合、２０人の患者拡大を登録しない。コホート２Ｂでは、登録された最初の２０人の患者のうちで客観的奏効を達成するのが＜６人の患者である場合、２０人の患者拡大は開放されない。
＜本発明の更なる実施態様＞
［実施態様１］
線維芽細胞増殖因子受容体２（ＦＧＦＲ２）阻害剤、及び少なくとも１つの免疫刺激剤、例えば、少なくとも１つのプログラム細胞死１（ＰＤ−１）／プログラム細胞死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤を対象に投与することを含む、前記対象における癌の治療方法。
［実施態様２］
前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、抗体である、実施態様１に記載の方法。
［実施態様３］
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ−１抗体である、実施態様２に記載の方法。
［実施態様４］
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ピディリズマブ、及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、実施態様３に記載の方法。
［実施態様５］
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ピディリズマブ、及びペンブロリズマブから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、実施態様４に記載の方法。
［実施態様６］
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブ、ピディリズマブ、及びペンブロリズマブから選択される、実施態様５に記載の方法。
［実施態様７］
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、抗ＰＤ−Ｌ１抗体である、実施態様２に記載の方法。
［実施態様８］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖ＣＤＲを含む、実施態様７に記載の方法。
［実施態様９］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される抗体の重鎖及び軽鎖可変領域を含む、実施態様８に記載の方法。
［実施態様１０］
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、ＢＭＳ−９３６５５９、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃから選択される、実施態様９に記載の方法。
［実施態様１１］
前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、ＰＤ−１融合分子である、実施態様１に記載の方法。
［実施態様１２］
前記融合分子が、ＡＭＰ−２２４である、実施態様１１に記載の方法。
［実施態様１３］
前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤であり、前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、ＡＵＲ−０１２などのＰＤ−１ポリペプチドである、実施態様１に記載の方法。
［実施態様１４］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤が、ＦＧＦＲ２抗体である、実施態様１〜１３のいずれか１に記載の方法。
［実施態様１５］
前記ＦＧＦＲ２抗体が、ＦＧＦＲ２−ＩＩＩｂ抗体である、実施態様１４に記載の方法。
［実施態様１６］
前記ＦＧＦＲ２−ＩＩＩｂ抗体が、以下の特性の１つ以上を有する：
ａ．ＦＧＦＲ２−ＩＩＩｂに、ＦＧＦＲ２−ＩＩＩｃよりも高い親和性で結合する、またはＦＧＦＲ２−ＩＩＩｃに検出可能に結合しない；
ｂ．ＦＧＦ２のヒトＦＧＦＲ２への結合を阻害する；
ｃ．ＦＧＦ７のヒトＦＧＦＲ２への結合を阻害する；
ｄ．マウス腫瘍モデルにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する；
ｅ．ＡＤＣＣ活性を誘発する；
ｆ．増強されたＡＤＣＣ活性を有する；
ｇ．非フコシル化される；ならびに
ｈ．対照と比較して、マウス腫瘍モデルにおける腫瘍組織中のＰＤ−Ｌ１陽性細胞、ＮＫ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及びマクロファージの１つ以上の数を増加させることができる、実施態様１５に記載の方法。
［実施態様１７］
前記ＦＧＦＲ２抗体が、重鎖及び軽鎖可変領域を含み、
前記重鎖可変領域が、
（ｉ）配列番号６のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ１；
（ｉｉ）配列番号７のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ２；及び
（ｉｉｉ）配列番号８のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｈ３；
を含み、
前記軽鎖可変領域が、
（ｉｖ）配列番号９のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ１；
（ｖ）配列番号１０のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ２；及び
（ｖｉ）配列番号１１のアミノ酸配列を含むＨＶＲ−Ｌ３
を含む、実施態様１５または実施態様１６に記載の方法。
［実施態様１８］
前記ＦＧＦＲ２抗体の重鎖可変ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施態様１７に記載の方法。
［実施態様１９］
前記ＦＧＦＲ２抗体の軽鎖可変ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施態様１７または１８に記載の方法。
［実施態様２０］
前記ＦＧＦＲ２抗体の重鎖可変ドメインが、配列番号４のアミノ酸配列を含む、実施態様１７〜１９のいずれか１に記載の方法。
［実施態様２１］
前記ＦＧＦＲ２抗体の軽鎖可変ドメインが、配列番号５のアミノ酸配列を含む、実施態様１７〜２０のいずれか１に記載の方法。
［実施態様２２］
前記ＦＧＦＲ２抗体の重鎖が、配列番号２のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施態様１７に記載の方法。
［実施態様２３］
前記ＦＧＦＲ２抗体の軽鎖が、配列番号３のアミノ酸配列に少なくとも９５％同一であるアミノ酸配列を含む、実施態様１７または２２に記載の方法。
［実施態様２４］
前記ＦＧＦＲ２抗体の重鎖が、配列番号２のアミノ酸配列を含む、実施態様１７、２２または２３のいずれか１に記載の方法。
［実施態様２５］
前記ＦＧＦＲ２抗体の軽鎖が、配列番号３のアミノ酸配列を含む、実施態様１７または２２〜２４のいずれか１に記載の方法。
［実施態様２６］
前記ＦＧＦＲ２抗体が、キメラ、ヒト化、またはヒトである、実施態様１５〜２５のいずれか１に記載の方法。
［実施態様２７］
前記ＦＧＦＲ２抗体が、Ｆａｂ、Ｆｖ、ｓｃＦｖ、Ｆａｂ’、及び（Ｆａｂ’）２から選択される、実施態様１５〜２６のいずれか１に記載の方法。
［実施態様２８］
前記ＦＧＦＲ２抗体が、以下の特性の１つ以上を有する：
ａ．Ａｓｎ２９７位でフコースを欠いている；
ｂ．κ軽鎖定常領域を含む；
ｃ．ＩｇＧ１重鎖定常領域を含む；
ｄ．Ａｓｎ２９７位でフコシル化されている同じアミノ酸配列を有する抗体と比較して、増強されたＡＤＣＣ活性をインビトロで有する；
ｅ．Ａｓｎ２９７位でフコシル化されている同じアミノ酸配列を有する抗体と比較して、ＦｃガンマＲＩＩＩＡに対して増強された親和性を有する；ならびに
ｆ．対照と比較して、マウス腫瘍モデルにおける腫瘍組織中のＰＤ−Ｌ１陽性細胞、ＮＫ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及びマクロファージの１つ以上の数を増加させることができる、実施態様１７〜２７のいずれか１に記載の方法。
［実施態様２９］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤が、ＦＧＦＲ２細胞外ドメイン（ＥＣＤ）またはＦＧＦＲ２  ＥＣＤ融合分子である、実施態様１〜１３のいずれか１に記載の方法。
［実施態様３０］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤が、ＦＧＦＲ２  ＥＣＤと、Ｆｃドメイン、アルブミン、及びポリエチレングリコールから選択される少なくとも１つの融合パートナーとを含むＦＧＦＲ２  ＥＣＤ融合分子である、実施態様２９に記載の方法。
［実施態様３１］
前記ＦＧＦＲ２  ＥＣＤまたはＦＧＦＲ２  ＥＣＤ融合分子が、配列番号１３〜３３または２９〜３３のいずれか１つのアミノ酸配列を含む、実施態様３０に記載の方法。
［実施態様３２］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤及び前記免疫刺激剤が、同時または順次に投与される、実施態様１〜３１のいずれか１に記載の方法。
［実施態様３３］
１つ以上の用量の前記免疫刺激剤をＦＧＦＲ２阻害剤の投与前に投与する、実施態様３２に記載の方法。
［実施態様３４］
前記対象が、前記ＦＧＦＲ２阻害剤の投与前に完全な免疫刺激剤療法過程を受けた、実施態様３３に記載の方法。
［実施態様３５］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤が、第２の免疫刺激剤療法過程中に投与される、実施態様３４に記載の方法。
［実施態様３６］
前記対象が、ＦＧＦＲ２阻害剤の投与前に少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの用量の前記少なくとも１つの免疫刺激剤を受けた、実施態様３３〜３５のいずれか１に記載の方法。
［実施態様３７］
少なくとも１つの用量の前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、前記ＦＧＦＲ２阻害剤と同時に投与される、実施態様３３〜３６のいずれか１に記載の方法。
［実施態様３８］
１つ以上の用量の前記ＦＧＦＲ２阻害剤を免疫刺激剤の投与前に投与する、実施態様３２に記載の方法。
［実施態様３９］
前記対象が、前記少なくとも１つの免疫刺激剤の投与前に少なくとも２つ、少なくとも３つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つの用量の前記ＦＧＦＲ２阻害剤を受けた、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４０］
少なくとも１つの用量の前記ＦＧＦＲ２阻害剤が、免疫刺激剤と同時に投与される、実施態様３８または実施態様３９に記載の方法。
［実施態様４１］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤が、少なくとも０．１、０．３、０．５、１、２、３、４、５、６、１０、１５、２０、２５、もしくは３０ｍｇ／ｋｇの用量で、または６〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、もしくは６〜１５ｍｇ／ｋｇなどのｍｇ／ｋｇ用量のいずれか２つで囲まれた範囲で投与される、実施態様１〜４０のいずれか１に記載の方法。
［実施態様４２］
前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む、実施態様３２〜４１のいずれか１に記載の方法。
［実施態様４３］
前記ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤が、少なくとも０．１、０．３、０．５、１、２、３、４、５、または１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、実施態様４２に記載の方法。
［実施態様４４］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤及び前記免疫刺激剤が、１、２、３、４、または５週間に１回投与される、実施態様１〜４３のいずれか１に記載の方法。
［実施態様４５］
前記癌が、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胆管癌、食道癌、及び子宮内膜癌から選択される、実施態様１〜４４のいずれか１に記載の方法。
［実施態様４６］
前記癌が、外科手術、化学療法、放射線療法、またはそれらの組み合わせから選択される治療後の再発または進行である、実施態様１〜４５のいずれか１に記載の方法。
［実施態様４７］
（ａ）前記癌が、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅の存在下もしくは不在下のいずれかで、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂを過剰発現することが予め決定されている、または（ｂ）前記方法が、前記癌がＦＧＦＲ２ＩＩＩｂを過剰発現するかどうかを決定するさらなる工程を含み、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が腫瘍細胞中で増幅されるかどうかを決定するさらなる工程も任意に含む、実施態様１〜４６のいずれか１に記載の方法。
［実施態様４８］
ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂ過剰発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって決定される、実施態様４７に記載の方法。
［実施態様４９］
前記過剰発現が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、または５０％の腫瘍細胞中で１＋、２＋、または３＋のＩＨＣシグナルによって決定される、実施態様４８に記載の方法。
［実施態様５０］
前記ＦＧＦＲ２遺伝子増幅が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用いて、ＦＧＦＲ２対染色体１０セントロメア（ＣＥＮ１０）の比によって決定され、ＦＩＳＨによって決定された前記ＦＧＦＲ２／ＣＥＮ１０比が２以上である場合には、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅したと見なされる、実施態様４７〜４９のいずれか１に記載の方法。
［実施態様５１］
前記癌が、胃癌または膀胱癌である、実施態様４７〜５０のいずれか１に記載の方法。
［実施態様５２］
ａ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｂ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅され；
ｃ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅されず；
ｄ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で１＋もしくは２＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｅ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で１＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｆ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で２＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｇ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、２０以上のＨスコアを有し；
ｈ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、１０〜１９のＨスコアを有し；または
ｉ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、＜１０のＨスコアを有する、実施態様４８〜５０のいずれか１に記載の方法。
［実施態様５３］
前記対象が、ＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤に不十分なレスポンダーである、実施態様１〜５２のいずれか１に記載の方法。
［実施態様５４］
前記癌のマウス腫瘍モデルにおける前記ＦＧＦＲ２阻害剤及びＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤の投与が、腫瘍増殖の付加的または相乗的阻害のいずれかをもたらす、実施態様１〜５３のいずれか１に記載の方法。
［実施態様５５］
前記癌が、乳癌であり、前記マウス腫瘍モデルが、４Ｔ１細胞を含む、実施態様５４に記載の方法。
［実施態様５６］
マウス腫瘍モデルにおける前記ＦＧＦＲ２阻害剤の投与が、対照と比較して、腫瘍組織中のＮＫ細胞の数を増加させる、実施態様１〜５５のいずれか１に記載の方法。
［実施態様５７］
マウス腫瘍モデルにおける前記ＦＧＦＲ２阻害剤の投与が、対照と比較して、腫瘍組織中のＰＤ−Ｌ１陽性細胞の数を増加させる、実施態様１〜５６のいずれか１に記載の方法。
［実施態様５８］
マウス腫瘍モデルにおける前記ＦＧＦＲ２阻害剤の投与が、対照と比較して、腫瘍組織中のＣＤ３＋、ＣＤ８＋、及び／またはＣＤ４＋Ｔ細胞の数を増加させる、実施態様１〜５７のいずれか１に記載の方法。
［実施態様５９］
マウス腫瘍モデルにおける前記ＦＧＦＲ２阻害剤の投与が、対照と比較して、腫瘍組織中のリンパ系細胞対骨髄系細胞の比を増加させる、実施態様１〜５８のいずれか１に記載の方法。
［実施態様６０］
実施態様１４〜３１のいずれか１に記載のＦＧＦＲ２阻害剤、及び実施態様２〜１３のいずれか１に記載の少なくとも１つの免疫刺激剤、例えば、少なくとも１つのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む、組成物。
［実施態様６１］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤及び前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、別々の容器または区画内に含まれる、実施態様６０に記載の組成物。
［実施態様６２］
癌治療で使用するための説明書をさらに含む、実施態様６０または６１に記載の組成物。
［実施態様６３］
癌治療で使用するための、実施態様６０〜６２のいずれか１に記載の組成物。
［実施態様６４］
前記癌が、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胆管癌、食道癌、及び子宮内膜癌から選択される、実施態様６３に記載の組成物。
［実施態様６５］
前記癌が、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅の存在下または不在下のいずれかで、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂを過剰発現する、実施態様６３〜６４のいずれか１に記載の組成物。
［実施態様６６］
ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂ過剰発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって決定される、実施態様６５に記載の組成物。
［実施態様６７］
前記過剰発現が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、または５０％の腫瘍細胞中で１＋、２＋、または３＋のＩＨＣシグナルによって決定される、実施態様６６に記載の組成物。
［実施態様６８］
前記癌が、２以上の、ＦＩＳＨによって決定されたＦＧＦＲ２／ＣＥＮ１０比を有する、実施態様６３〜６７のいずれか１に記載の組成物。
［実施態様６９］
前記癌が、胃癌または膀胱癌である、実施態様６３〜６８のいずれか１に記載の組成物。
［実施態様７０］
ａ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｂ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅され；
ｃ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅されず；
ｄ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で１＋もしくは２＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｅ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で１＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｆ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で２＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｇ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、２０以上のＨスコアを有し；
ｈ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、１０〜１９のＨスコアを有し；または
ｉ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、＜１０のＨスコアを有する、実施態様６３〜６９のいずれか１に記載の組成物。
［実施態様７１］
有効量のＦＧＦＲ２阻害剤を対象に投与することを含む、癌を有する前記対象の腫瘍組織中のＮＫ細胞及び／またはＰＤ−Ｌ１陽性細胞の数を増加させる方法。
［実施態様７２］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤が、実施態様１４〜３１のいずれか１に記載の阻害剤である、実施態様７１に記載の方法。
［実施態様７３］
前記方法が、腫瘍増殖を阻害する、または前記対象における少なくとも１つの腫瘍体積を減少させる、実施態様７１または７２に記載の方法。
［実施態様７４］
前記癌が、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胆管癌、食道癌、及び子宮内膜癌から選択される、実施態様７３に記載の方法。
［実施態様７５］
（ａ）前記癌が、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅の存在下もしくは不在下のいずれかで、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂを過剰発現することが予め決定されている、または（ｂ）前記方法が、前記癌がＦＧＦＲ２ＩＩＩｂを過剰発現するかどうかを決定するさらなる工程を含み、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が腫瘍細胞中で増幅されるかどうかを決定するさらなる工程も任意に含む、実施態様７１〜７４のいずれか１に記載の方法。
［実施態様７６］
ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂ過剰発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって決定される、実施態様７５に記載の方法。
［実施態様７７］
前記過剰発現が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、または５０％の腫瘍細胞中で１＋、２＋、または３＋のＩＨＣシグナルによって決定される、実施態様７６に記載の方法。
［実施態様７８］
前記ＦＧＦＲ２遺伝子増幅が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用いて、ＦＧＦＲ２対染色体１０セントロメア（ＣＥＮ１０）の比によって決定され、ＦＩＳＨによって決定された前記ＦＧＦＲ２／ＣＥＮ１０比が２以上である場合には、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅したと見なされる、実施態様７５〜７７のいずれか１に記載の方法。
［実施態様７９］
前記癌が、胃癌または膀胱癌である、実施態様７５〜７８のいずれか１に記載の方法。
［実施態様８０］
ａ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｂ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅され；
ｃ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅されず；
ｄ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で１＋もしくは２＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｅ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で１＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｆ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で２＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｇ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、２０以上のＨスコアを有し；
ｈ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、１０〜１９のＨスコアを有し；または
ｉ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、＜１０のＨスコアを有する、実施態様７５〜７９のいずれか１に記載の方法。
［実施態様８１］
前記方法が、前記ＦＧＦＲ２抗体の投与後、前記対象から少なくとも１つの腫瘍試料を得て、前記試料中のＮＫ細胞及び／またはＰＤ−Ｌ１陽性細胞及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の数を決定すること、ならびに、ＮＫ細胞及び／またはＰＤ−Ｌ１陽性細胞及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の数がＦＧＦＲ２抗体投与前の試料に対して増加している場合、少なくとも１つのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤などの少なくとも１つの免疫刺激剤を前記対象に投与することをさらに含む、実施態様７１〜８０のいずれか１に記載の方法。
［実施態様８２］
ＦＧＦＲ２阻害剤を対象に投与すること、ならびに、前記対象が、ＦＧＦＲ２抗体投与前の試料に対してＮＫ細胞及び／またはＰＤ−Ｌ１陽性細胞及び／またはＣＤ８＋Ｔ細胞の数が増加していると判断される場合、少なくとも１つのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤などの少なくとも１つの免疫刺激剤を前記対象に投与することを含む、前記対象における癌の治療方法。
［実施態様８３］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤が、実施態様１４〜３１のいずれか１に記載の阻害剤である、実施態様８２に記載の方法。
［実施態様８４］
前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、実施態様２〜１３のいずれか１に記載の少なくとも１つのＰＤ−１／ＰＤ−Ｌ１阻害剤を含む、実施態様８２または８３に記載の方法。
［実施態様８５］
前記ＦＧＦＲ２阻害剤及び前記少なくとも１つの免疫刺激剤が、実施態様３８または３９に記載の方法に従って投与される、実施態様８２〜８４のいずれか１に記載の方法。
［実施態様８６］
増強されたＡＤＣＣ活性を有するＦＧＦＲ２抗体であるＦＧＦＲ２阻害剤を投与することを含む、癌対象の腫瘍組織中のＰＤ−Ｌ１陽性細胞、ＮＫ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、及びマクロファージの１つ以上の数を増加させる方法。
［実施態様８７］
前記抗体が、実施態様１５〜２８のいずれか１に記載の抗体である、実施態様８６に記載の方法。
［実施態様８８］
マウス腫瘍モデルにおける前記ＦＧＦＲ２抗体の投与により、対照と比較して、腫瘍組織中のＰＤ−Ｌ１陽性細胞、ＮＫ細胞、ＣＤ３＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、ＣＤ４＋Ｔ細胞、及びマクロファージの１つ以上の数を増加させる、及び／または前記腫瘍組織中のリンパ系細胞対骨髄系細胞の比を増加させる、実施態様８６または８７に記載の方法。
［実施態様８９］
前記対象が、乳癌、胃癌、非小細胞肺癌、黒色腫、頭頸部の扁平上皮癌、卵巣癌、膵癌、腎細胞癌、肝細胞癌、膀胱癌、胆管癌、食道癌、または子宮内膜癌を罹患している、実施態様８６〜８８のいずれか１に記載の方法。
［実施態様９０］
（ａ）前記癌が、ＦＧＦＲ２遺伝子増幅の存在下もしくは不在下のいずれかで、ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂを過剰発現することが予め決定されている、または（ｂ）前記方法が、前記癌がＦＧＦＲ２ＩＩＩｂを過剰発現するかどうかを決定するさらなる工程を含み、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が腫瘍細胞中で増幅されるかどうかを決定するさらなる工程も任意に含む、実施態様８６〜８９のいずれか１に記載の方法。
［実施態様９１］
ＦＧＦＲ２ＩＩＩｂ過剰発現が、免疫組織化学（ＩＨＣ）によって決定される、実施態様９０に記載の方法。
［実施態様９２］
前記過剰発現が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中、例えば、少なくとも２０％、３０％、４０％、または５０％の腫瘍細胞中で１＋、２＋、または３＋のＩＨＣシグナルによって決定される、実施態様９１に記載の方法。
［実施態様９３］
前記ＦＧＦＲ２遺伝子増幅が、蛍光インサイチュハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）を用いて、ＦＧＦＲ２対染色体１０セントロメア（ＣＥＮ１０）の比によって決定され、ＦＩＳＨによって決定された前記ＦＧＦＲ２／ＣＥＮ１０比が２以上である場合には、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅したと見なされる、実施態様９０〜９２のいずれか１に記載の方法。
［実施態様９４］
対象が、胃癌または膀胱癌を罹患している、実施態様８９〜９３のいずれか１に記載の方法。
［実施態様９５］
ａ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｂ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅され；
ｃ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で３＋のＩＨＣシグナルを有し、前記ＦＧＦＲ２遺伝子が増幅されず；
ｄ）前記癌が、胃癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で１＋もしくは２＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｅ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で１＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｆ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、少なくとも１０％の腫瘍細胞中で２＋のＩＨＣシグナルを有し；
ｇ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、２０以上のＨスコアを有し；
ｈ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、１０〜１９のＨスコアを有し；または
ｉ）前記癌が、膀胱癌であり、前記癌が、＜１０のＨスコアを有する、実施態様９０〜９４のいずれか１に記載の方法。
［実施態様９６］
前記ＦＧＦＲ２抗体が、毎週、２週間毎、３週間毎、または月１回、少なくとも０．１、０．３、０．５、１、２、３、４、５、６、１０、１５、２０、２５、もしくは３０ｍｇ／ｋｇの用量で、または６〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０〜１５ｍｇ／ｋｇ、もしくは６〜１５ｍｇ／ｋｇなどのｍｇ／ｋｇ用量のいずれか２つで囲まれた範囲で投与される、実施態様８６〜９５のいずれか１に記載の方法。