【手続補正書】
【提出日】令和1年11月28日(2019.11.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
エンドサイトーシスを起こす膜タンパク質に結合する抗原結合タンパク質に直接、または単一のリンカーによって連結されているリソソーム酵素を含む、組成物。
【請求項２】
前記膜タンパク質が、リソソーム膜に局在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記リソソーム酵素が、α−グルコシダーゼ、α−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、サポシン−Ｃ活性化因子、セラミダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、β−ヘキソサミニダーゼ、ＧＭ２活性化因子、ＧＭ３シンターゼ、アリールスルファターゼ、スフィンゴ脂質活性化因子、α−イズロニダーゼ、イズロニダーゼ−２−スルファターゼ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、Ｎ−アセチル−α−グルコサミニダーゼ、α−グルコサミドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−４−スルファターゼ、β−グルクロニダーゼ、およびヒアルロニダーゼからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗原結合タンパク質が、受容体融合分子、トラップ分子、受容体Ｆｃ融合分子、抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、ｄＡｂ断片、単離相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ３ペプチド、拘束ＦＲ３−ＣＤＲ３−ＦＲ４ペプチド、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ、一価ナノボディ、二価ナノボディ、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ：ｓｍａｌｌ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ラクダ抗体（ＶＨＨ重鎖ホモ二量体抗体）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインからなる群から選択される、請求項１から請求項３のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記膜タンパク質が、ＣＤ６３、ＭＨＣ−Ｉ、Ｋｒｅｍｅｎ−１、Ｋｒｅｍｅｎ−２、ＬＲＰ５、ＬＲＰ６、ＬＲＰ８、トランスフェリン受容体、ＬＤＬ−受容体、ＬＤＬ関連タンパク質１受容体、ＡＳＧＲ１、ＡＳＧＲ２、アミロイド前駆体タンパク質様タンパク質−２（ＡＰＬＰ２）、アペリン受容体（ＡＰＬＮＲ）、ＰＲＬＲ（プロラクチン受容体）、ＭＡＬ（Ｍｙｅｌｉｎ  Ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅタンパク質、別名ＶＩＰ１７）、ＩＧＦ２Ｒ、液胞型Ｈ＋ＡＴＰアーゼ、ジフテリア毒素受容体、葉酸受容体、グルタミン酸受容体、グルタチオン受容体、レプチン受容体、スカベンジャー受容体、ＳＣＡＲＡ１−５、ＳＣＡＲＢ１−３、ＣＤ３６、ＣＤＨ１６（Ｃａｄｈｅｒｉ−１６）、ＣＬＤＮ１６（Ｃｌａｕｄｎ−１６）、ＫＬ（Ｋｌｏｔｈｏ）、ＰＴＨ１Ｒ（副甲状腺ホルモン受容体）、ＳＬＣ２２Ａ１３（溶質輸送体ファミリー２２メンバー１３）、ＳＬＣ５Ａ２（ナトリウム／グルコース共輸送体２）、ＵＭＯＤ（ウロモジュリン）、ＢＭＰＲ１Ａ（骨形態形成タンパク質受容体１Ａ）、ｍ−カドヘリン、ＣＤ９、ＭｕＳＫ（筋特異的キナーゼ）、ＬＧＲ４／ＧＰＲ４８（Ｇタンパク質共役受容体４８）、コリン作動性受容体（ニコチン性）アルファ１、ＣＤＨ１５（Ｃａｄｈｅｒｉ−１５）、ＩＴＧＡ７（インテグリンアルファ−７）、ＣＡＣＮＧ１（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットガンマ−１）、ＣＡＣＮＡｌｓ（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１５）、ＣＡＣＮＧ６（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットガンマ−６）、ＳＣＮ１Ｂ（ナトリウムチャネルサブユニットベータ−１）、ＣＨＲＮＡ１（ＡＣｈ受容体サブユニットアルファ）、ＣＨＲＮＤ（ＡＣｈ受容体サブユニットデルタ）、ＬＲＲＣ１４Ｂ（ロイシンリッチリピート含有タンパク質１４Ｂ）、およびＰＯＰＤＣ３（Ｐｏｐｅｙｅドメイン含有タンパク質３）からなる群から選択される、請求項１から請求項４のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記リソソーム酵素が、前記抗原結合タンパク質に直接連結している、請求項１から請求項５のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記抗原結合タンパク質が抗体を含み、前記酵素が前記抗体の重鎖のＣ末端に共有結合している、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記リソソーム酵素が、単一のリンカーによって前記抗原結合タンパク質に連結している、請求項１から請求項５のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記抗原結合タンパク質が半抗体を含み、前記リソソーム酵素がイムノグロブリンのＦｃドメインに共有結合し、前記酵素に共有結合した前記Ｆｃドメインが、前記抗原結合タンパク質のＦｃドメインと結合している、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記リンカーが開裂可能なリンカーである、請求項８または９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記リソソーム酵素がＧＡＡであるか、またはＧＡＡ活性を含み、前記膜タンパク質が、ＣＤ６３、ＡＰＬＰ２、およびＰＲＬＲからなる群から選択される、請求項１から請求項１０のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記リソソーム酵素がＧＡＡであるか、またはＧＡＡ活性を含み、前記膜タンパク質がＣＤ６３である、請求項１から請求項１１のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記リソソーム酵素が配列番号１のアミノ酸配列を含む、請求項１から請求項１２のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記リソソーム酵素がＧＬＡであるか、またはＧＬＡ活性を含み、前記膜タンパク質が、ＣＤ６３、ＡＰＬＰ２、およびＰＲＬＲからなる群から選択される、請求項１から請求項１０のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記酵素がＧＬＡであるか、またはＧＬＡ活性を含み、前記膜タンパク質がＣＤ６３である、請求項１から請求項１０および請求項１４のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記リソソーム酵素が配列番号２のアミノ酸配列を含む、請求項１から請求項１０、請求項１４、および請求項１５のうちのいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）に罹患している対象を治療する方法であって、
前記対象に（ａ）酵素と（ｂ）エンドサイトーシスを起こす膜タンパク質に結合する抗原結合タンパク質とを含む生物学的治療用複合体を投与することを含み、
前記生物学的治療用複合体が、前記対象の細胞のリソソームに入って、前記リソソームに前記酵素を送達し、それが前記ＬＳＤに関連する酵素活性（「内因性酵素」）を補充する、前記方法。
【請求項１８】
前記ＬＳＤが、スフィンゴリピドーシス、ムコ多糖症、およびグリコーゲン蓄積症からなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＬＳＤが、ファブリー病、ゴーシェ病Ｉ型、ゴーシェ病ＩＩ型、ゴーシェ病ＩＩＩ型、ニーマン・ピック病Ａ型、ニーマン・ピック病Ｂ型、ＧＭ１−ガングリオシドーシス、サンドホフ病、テイ・サックス病、ＧＭ２−活性化因子欠損、ＧＭ３−ガングリオシドーシス、異染性白質ジストロフィー、スフィンゴ脂質活性化因子欠損、シャイエ病、ハーラー・シャイエ病、ハーラー病、ハンター病、サンフィリポＡ、サンフィリポＢ、サンフィリポＣ、サンフィリポＤ、モルキオ症候群Ａ、モルキオ症候群Ｂ、マロトー・ラミー病、スライ病、ＭＰＳ  ＩＸ、およびポンペ病からなる群から選択される、請求項１７または請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ＬＳＤがファブリー病またはポンペ病である、請求項１７から請求項１９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
前記酵素が、α−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、α−グルコシダーゼ、β−グルコシダーゼ、サポシン−Ｃ活性化因子、セラミダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、β−ヘキソサミニダーゼ、ＧＭ２活性化因子、ＧＭ３シンターゼ、アリールスルファターゼ、スフィンゴ脂質活性化因子、α−イズロニダーゼ、イズロニダーゼ−２−スルファターゼ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、Ｎ−アセチル−α−グルコサミニダーゼ、α−グルコサミドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−６−スルファターゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−６−硫酸スルファターゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−４−スルファターゼ、β−グルクロニダーゼ、およびヒアルロニダーゼからなる群から選択される、請求項１７〜請求項２０のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記酵素が、前記対象において免疫反応を誘導しない、請求項１７から請求項２１のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
前記酵素がアイソザイムである、請求項１７から請求項２２のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＬＳＤがポンペ病であり、前記内因性酵素がα−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）であり、前記アイソザイムが、酸性α−グルコシダーゼ、スクラーゼ・イソマルターゼ（ＳＩ）、マルターゼ・グルコアミラーゼ（ＭＧＡＭ）、グルコシダーゼＩＩ（ＧＡＮＡＢ）、および中性α−グルコシダーゼ（Ｃ  ＧＮＡＣ）からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＬＳＤがファブリー病であり、前記内因性酵素がα−ガラクトシダーゼＡ（ＧＬＡ）であり、前記アイソザイムがＧＬＡ活性を得るように操作されたα−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
前記膜タンパク質が、ＣＤ６３、ＭＨＣ−Ｉ、Ｋｒｅｍｅｎ−１、Ｋｒｅｍｅｎ−２、ＬＲＰ５、ＬＲＰ６、ＬＲＰ８、トランスフェリン受容体、ＬＤＬ−受容体、ＬＤＬ関連タンパク質１受容体、ＡＳＧＲ１、ＡＳＧＲ２、アミロイド前駆体タンパク質様タンパク質−２（ＡＰＬＰ２）、アペリン受容体（ＡＰＬＮＲ）、ＰＲＬＲ（プロラクチン受容体）、ＭＡＬ（Ｍｙｅｌｉｎ  Ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅタンパク質、別名ＶＩＰ１７）、ＩＧＦ２Ｒ、液胞型Ｈ＋ＡＴＰアーゼ、ジフテリア毒素受容体、葉酸受容体、グルタミン酸受容体、グルタチオン受容体、レプチン受容体、スカベンジャー受容体、ＳＣＡＲＡ１−５、ＳＣＡＲＢ１−３、ＣＤ３６、ＣＤＨ１６（Ｃａｄｈｅｒｉ−１６）、ＣＬＤＮ１６（Ｃｌａｕｄｎ−１６）、ＫＬ（Ｋｌｏｔｈｏ）、ＰＴＨ１Ｒ（副甲状腺ホルモン受容体）、ＳＬＣ２２Ａ１３（溶質輸送体ファミリー２２メンバー１３）、ＳＬＣ５Ａ２（ナトリウム／グルコース共輸送体２）、ＵＭＯＤ（ウロモジュリン）、ＢＭＰＲ１Ａ（骨形態形成タンパク質受容体１Ａ）、ｍ−カドヘリン、ＣＤ９、ＭｕＳＫ（筋特異的キナーゼ）、ＬＧＲ４／ＧＰＲ４８（Ｇタンパク質共役受容体４８）、コリン作動性受容体（ニコチン性）アルファ１、ＣＤＨ１５（Ｃａｄｈｅｒｉ−１５）、ＩＴＧＡ７（インテグリンアルファ−７）、ＣＡＣＮＧ１（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットガンマ−１）、ＣＡＣＮＡｌｓ（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−１５）、ＣＡＣＮＧ６（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットガンマ−６）、ＳＣＮ１Ｂ（ナトリウムチャネルサブユニットベータ−１）、ＣＨＲＮＡ１（ＡＣｈ受容体サブユニットアルファ）、ＣＨＲＮＤ（ＡＣｈ受容体サブユニットデルタ）、ＬＲＲＣ１４Ｂ（ロイシンリッチリピート含有タンパク質１４Ｂ）、およびＰＯＰＤＣ３（Ｐｏｐｅｙｅドメイン含有タンパク質３）からなる群から選択される、請求項１７から請求項２５のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記膜タンパク質がＣＤ６３である、請求項１７から請求項２６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記膜タンパク質がＡＰＬＰ２である、請求項１７から請求項２６のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記抗原結合タンパク質が、抗体、抗体断片、または他の抗原結合タンパク質である、請求項１７から請求項２８のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記抗原結合タンパク質が、前記酵素と前記膜タンパク質とに結合する二重特異性抗体である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記酵素がイムノグロブリンのＦｃドメインに連結しており、前記抗原結合タンパク質が半抗体を含む、請求項１７から請求項２９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
前記酵素が、抗膜タンパク質抗体の前記重鎖のＣ末端に共有結合している、請求項１７から請求項２９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記酵素が、抗膜タンパク質抗体の前記重鎖のＮ末端に共有結合している、請求項１７から請求項２９のうちのいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記酵素がＧＬＡを含み、前記膜タンパク質がＣＤ６３であり、および前記ＬＳＤがファブリー病である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３５】
前記酵素がＧＡＡを含み、前記膜タンパク質がＣＤ６３であり、および前記ＬＳＤがポンペ病である、請求項３０に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２３】
一態様では、本発明は、酵素と、酵素を必要とする患者に酵素を効果的に補充する抗原結合タンパク質とを含有する生物学的治療用複合体を選択またはスクリーニングする方法を提供する。一実施形態では、生物学的治療用複合体はモデル系に投与され、該モデル系を補充酵素活性に対して評価する。一実施形態では、モデル系は、酵素の発現が不足しており、かつ抗原結合タンパク質の抗原コグネイトを発現する動物である。一実施形態では、動物モデルは、抗原結合タンパク質のヒト化コグネイトを発現し、酵素をコードする遺伝子のノックアウトを有するマウスである。
[本発明1001]
エンドサイトーシスを起こす膜タンパク質に結合する抗原結合タンパク質に直接、または単一のリンカーによって連結されているリソソーム酵素を含む、組成物。
[本発明1002]
前記膜タンパク質が、リソソーム膜に局在する、本発明1001の組成物。
[本発明1003]
前記リソソーム酵素が、α−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、α−グルコシダーゼ、β−グルコシダーゼ、サポシン−Ｃ活性化因子、セラミダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、β−ヘキソサミニダーゼ、ＧＭ2活性化因子、ＧＭ3シンターゼ、アリールスルファターゼ、スフィンゴ脂質活性化因子、α−イズロニダーゼ、イズロニダーゼ−2−スルファターゼ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、Ｎ−アセチル−α−グルコサミニダーゼ、α−グルコサミドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−6−スルファターゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−6−硫酸スルファターゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−4−スルファターゼ、β−グルクロニダーゼ、およびヒアルロニダーゼからなる群から選択される、本発明1001の組成物。
[本発明1004]
前記抗原結合タンパク質が、受容体融合分子、トラップ分子、受容体Ｆｃ融合分子、抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）2断片、Ｆｄ断片、Ｆｖ断片、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）分子、ｄＡｂ断片、単離相補性決定領域（ＣＤＲ）、ＣＤＲ3ペプチド、拘束ＦＲ3−ＣＤＲ3−ＦＲ4ペプチド、ドメイン特異的抗体、単一ドメイン抗体、ドメイン欠失抗体、キメラ抗体、ＣＤＲ移植抗体、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ミニボディ、ナノボディ、一価ナノボディ、二価ナノボディ、小モジュラー免疫薬（ＳＭＩＰ：ｓｍａｌｌ  ｍｏｄｕｌａｒ  ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）、ラクダ抗体（ＶＨＨ重鎖ホモ二量体抗体）、およびサメ可変ＩｇＮＡＲドメインからなる群から選択される、本発明1001から本発明1003のうちのいずれかの組成物。
[本発明1005]
前記膜タンパク質が、ＣＤ63、ＭＨＣ−Ｉ、Ｋｒｅｍｅｎ−1、Ｋｒｅｍｅｎ−2、ＬＲＰ5、ＬＲＰ6、ＬＲＰ8、トランスフェリン受容体、ＬＤＬ−受容体、ＬＤＬ関連タンパク質1受容体、ＡＳＧＲ1、ＡＳＧＲ2、アミロイド前駆体タンパク質様タンパク質−2（ＡＰＬＰ2）、アペリン受容体（ＡＰＬＮＲ）、ＰＲＬＲ（プロラクチン受容体）、ＭＡＬ（Ｍｙｅｌｉｎ  Ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅタンパク質、別名ＶＩＰ17）、ＩＧＦ2Ｒ、液胞型Ｈ＋ＡＴＰアーゼ、ジフテリア毒素受容体、葉酸受容体、グルタミン酸受容体、グルタチオン受容体、レプチン受容体、スカベンジャー受容体、ＳＣＡＲＡ1−5、ＳＣＡＲＢ1−3、ＣＤ36、ＣＤＨ16（Ｃａｄｈｅｒｉ−16）、ＣＬＤＮ16（Ｃｌａｕｄｎ−16）、ＫＬ（Ｋｌｏｔｈｏ）、ＰＴＨ1Ｒ（副甲状腺ホルモン受容体）、ＳＬＣ22Ａ13（溶質輸送体ファミリー22メンバー13）、ＳＬＣ5Ａ2（ナトリウム／グルコース共輸送体2）、ＵＭＯＤ（ウロモジュリン）、ＢＭＰＲ1Ａ（骨形態形成タンパク質受容体1Ａ）、ｍ−カドヘリン、ＣＤ9、ＭｕＳＫ（筋特異的キナーゼ）、ＬＧＲ4／ＧＰＲ48（Ｇタンパク質共役受容体48）、コリン作動性受容体（ニコチン性）アルファ1、ＣＤＨ15（Ｃａｄｈｅｒｉ−15）、ＩＴＧＡ7（インテグリンアルファ−7）、ＣＡＣＮＧ1（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットガンマ−1）、ＣＡＣＮＡｌｓ（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−15）、ＣＡＣＮＧ6（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットガンマ−6）、ＳＣＮ1Ｂ（ナトリウムチャネルサブユニットベータ−1）、ＣＨＲＮＡ1（ＡＣｈ受容体サブユニットアルファ）、ＣＨＲＮＤ（ＡＣｈ受容体サブユニットデルタ）、ＬＲＲＣ14Ｂ（ロイシンリッチリピート含有タンパク質14Ｂ）、およびＰＯＰＤＣ3（Ｐｏｐｅｙｅドメイン含有タンパク質3）からなる群から選択される、本発明1001から本発明1004のうちのいずれかの組成物。
[本発明1006]
前記リソソーム酵素が、前記抗原結合タンパク質に直接連結している、本発明1001から本発明1005のうちのいずれかの組成物。
[本発明1007]
前記抗原結合タンパク質が抗体を含み、前記酵素が前記抗体の重鎖のＣ末端に共有結合している、本発明1006の組成物。
[本発明1008]
前記リソソーム酵素が、単一のリンカーによって前記抗原結合タンパク質に連結している、本発明1001から本発明1005のうちのいずれかの組成物。
[本発明1009]
前記抗原結合タンパク質が半抗体を含み、前記リソソーム酵素がイムノグロブリンのＦｃドメインに共有結合し、前記酵素に共有結合した前記Ｆｃドメインが、前記抗原結合タンパク質のＦｃドメインと結合している、本発明1008の組成物。
[本発明1010]
前記リンカーが開裂可能なリンカーである、本発明1008の組成物。
[本発明1011]
前記リソソーム酵素がＧＡＡであるか、またはＧＡＡ活性を含み、前記膜タンパク質が、ＣＤ63、ＡＰＬＰ2、およびＰＲＬＲからなる群から選択される、本発明1001から本発明1010のうちのいずれかの組成物。
[本発明1012]
前記リソソーム酵素がＧＡＡであるか、またはＧＡＡ活性を含み、前記膜タンパク質がＣＤ63である、本発明1001から本発明1011のうちのいずれかの組成物。
[本発明1013]
前記リソソーム酵素が配列番号1のアミノ酸配列を含む、本発明1001から本発明1012のうちのいずれかの組成物。
[本発明1014]
前記リソソーム酵素がＧＬＡであるか、またはＧＬＡ活性を含み、前記膜タンパク質が、ＣＤ63、ＡＰＬＰ2、およびＰＲＬＲからなる群から選択される、本発明1001から本発明1010のうちのいずれかの組成物。
[本発明1015]
前記酵素がＧＬＡであるか、またはＧＬＡ活性を含み、前記膜タンパク質がＣＤ63である、本発明1001から本発明1010および本発明1014のうちのいずれかの組成物。
[本発明1016]
前記リソソーム酵素が配列番号2のアミノ酸配列を含む、本発明1001から本発明1010、本発明1014、および本発明1015のうちのいずれかの組成物。
[本発明1017]
リソソーム蓄積症（ＬＳＤ）に罹患している対象を治療する方法であって、
前記対象に（ａ）酵素と（ｂ）エンドサイトーシスを起こす膜タンパク質に結合する抗原結合タンパク質とを含む生物学的治療用複合体を投与することを含み、
前記生物学的治療用複合体が、前記対象の細胞のリソソームに入って、前記リソソームに前記酵素を送達し、それが前記ＬＳＤに関連する酵素活性（「内因性酵素」）を補充する、前記方法。
[本発明1018]
前記ＬＳＤが、スフィンゴリピドーシス、ムコ多糖症、およびグリコーゲン蓄積症からなる群から選択される、本発明1017の方法。
[本発明1019]
前記ＬＳＤが、ファブリー病、ゴーシェ病Ｉ型、ゴーシェ病ＩＩ型、ゴーシェ病ＩＩＩ型、ニーマン・ピック病Ａ型、ニーマン・ピック病Ｂ型、ＧＭ1−ガングリオシドーシス、サンドホフ病、テイ・サックス病、ＧＭ2−活性化因子欠損、ＧＭ3−ガングリオシドーシス、異染性白質ジストロフィー、スフィンゴ脂質活性化因子欠損、シャイエ病、ハーラー・シャイエ病、ハーラー病、ハンター病、サンフィリポＡ、サンフィリポＢ、サンフィリポＣ、サンフィリポＤ、モルキオ症候群Ａ、モルキオ症候群Ｂ、マロトー・ラミー病、スライ病、ＭＰＳ  ＩＸ、およびポンペ病からなる群から選択される、本発明1017または本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記ＬＳＤがファブリー病またはポンペ病である、本発明1017から本発明1019のうちのいずれかの方法。
[本発明1021]
前記酵素が、α−ガラクトシダーゼ、β−ガラクトシダーゼ、α−グルコシダーゼ、β−グルコシダーゼ、サポシン−Ｃ活性化因子、セラミダーゼ、スフィンゴミエリナーゼ、β−ヘキソサミニダーゼ、ＧＭ2活性化因子、ＧＭ3シンターゼ、アリールスルファターゼ、スフィンゴ脂質活性化因子、α−イズロニダーゼ、イズロニダーゼ−2−スルファターゼ、ヘパリンＮ−スルファターゼ、Ｎ−アセチル−α−グルコサミニダーゼ、α−グルコサミドＮ−アセチルトランスフェラーゼ、Ｎ−アセチルグルコサミン−6−スルファターゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−6−硫酸スルファターゼ、Ｎ−アセチルガラクトサミン−4−スルファターゼ、β−グルクロニダーゼ、およびヒアルロニダーゼからなる群から選択される、本発明1017の方法。
[本発明1022]
前記酵素が、前記対象において免疫反応を誘導しない、本発明1017から本発明1021のうちのいずれかの方法。
[本発明1023]
前記酵素がアイソザイムである、本発明1017から本発明1022のうちのいずれかの方法。
[本発明1024]
前記ＬＳＤがポンペ病であり、前記内因性酵素がα−グルコシダーゼ（ＧＡＡ）であり、前記アイソザイムが、酸性α−グルコシダーゼ、スクラーゼ・イソマルターゼ（ＳＩ）、マルターゼ・グルコアミラーゼ（ＭＧＡＭ）、グルコシダーゼＩＩ（ＧＡＮＡＢ）、および中性α−グルコシダーゼ（Ｃ  ＧＮＡＣ）からなる群から選択される、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記ＬＳＤがファブリー病であり、前記内因性酵素がα−ガラクトシダーゼＡ（ＧＬＡ）であり、前記アイソザイムがＧＬＡ活性を得るように操作されたα−Ｎ−アセチルガラクトサミニダーゼである、本発明1023の方法。
[本発明1026]
前記膜タンパク質が、ＣＤ63、ＭＨＣ−Ｉ、Ｋｒｅｍｅｎ−1、Ｋｒｅｍｅｎ−2、ＬＲＰ5、ＬＲＰ6、ＬＲＰ8、トランスフェリン受容体、ＬＤＬ−受容体、ＬＤＬ関連タンパク質1受容体、ＡＳＧＲ1、ＡＳＧＲ2、アミロイド前駆体タンパク質様タンパク質−2（ＡＰＬＰ2）、アペリン受容体（ＡＰＬＮＲ）、ＰＲＬＲ（プロラクチン受容体）、ＭＡＬ（Ｍｙｅｌｉｎ  Ａｎｄ  Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅタンパク質、別名ＶＩＰ17）、ＩＧＦ2Ｒ、液胞型Ｈ＋ＡＴＰアーゼ、ジフテリア毒素受容体、葉酸受容体、グルタミン酸受容体、グルタチオン受容体、レプチン受容体、スカベンジャー受容体、ＳＣＡＲＡ1−5、ＳＣＡＲＢ1−3、ＣＤ36、ＣＤＨ16（Ｃａｄｈｅｒｉ−16）、ＣＬＤＮ16（Ｃｌａｕｄｎ−16）、ＫＬ（Ｋｌｏｔｈｏ）、ＰＴＨ1Ｒ（副甲状腺ホルモン受容体）、ＳＬＣ22Ａ13（溶質輸送体ファミリー22メンバー13）、ＳＬＣ5Ａ2（ナトリウム／グルコース共輸送体2）、ＵＭＯＤ（ウロモジュリン）、ＢＭＰＲ1Ａ（骨形態形成タンパク質受容体1Ａ）、ｍ−カドヘリン、ＣＤ9、ＭｕＳＫ（筋特異的キナーゼ）、ＬＧＲ4／ＧＰＲ48（Ｇタンパク質共役受容体48）、コリン作動性受容体（ニコチン性）アルファ1、ＣＤＨ15（Ｃａｄｈｅｒｉ−15）、ＩＴＧＡ7（インテグリンアルファ−7）、ＣＡＣＮＧ1（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットガンマ−1）、ＣＡＣＮＡｌｓ（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットアルファ−15）、ＣＡＣＮＧ6（Ｌ型カルシウムチャネルサブユニットガンマ−6）、ＳＣＮ1Ｂ（ナトリウムチャネルサブユニットベータ−1）、ＣＨＲＮＡ1（ＡＣｈ受容体サブユニットアルファ）、ＣＨＲＮＤ（ＡＣｈ受容体サブユニットデルタ）、ＬＲＲＣ14Ｂ（ロイシンリッチリピート含有タンパク質14Ｂ）、およびＰＯＰＤＣ3（Ｐｏｐｅｙｅドメイン含有タンパク質3）からなる群から選択される、本発明1017から本発明1025のうちのいずれかの方法。
[本発明1027]
前記膜タンパク質がＣＤ63である、本発明1017から本発明1026のうちのいずれかの方法。
[本発明1028]
前記膜タンパク質がＡＰＬＰ2である、本発明1017から本発明1026のうちのいずれかの方法。
[本発明1029]
前記抗原結合タンパク質が、抗体、抗体断片、または他の抗原結合タンパク質である、本発明1017から本発明1028のうちのいずれかの方法。
[本発明1030]
前記抗原結合タンパク質が、前記酵素と前記膜タンパク質とに結合する二重特異性抗体である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記酵素がイムノグロブリンのＦｃドメインに連結しており、前記抗原結合タンパク質が半抗体を含む、本発明1017から本発明1029のうちのいずれかの方法。
[本発明1032]
前記酵素が、抗膜タンパク質抗体の前記重鎖のＣ末端に共有結合している、本発明1017から本発明1029のうちのいずれかの方法。
[本発明1033]
前記酵素が、抗膜タンパク質抗体の前記重鎖のＮ末端に共有結合している、本発明1017から本発明1029のうちのいずれかの方法。
[本発明1034]
前記酵素がＧＬＡを含み、前記膜タンパク質がＣＤ63であり、および前記ＬＳＤがファブリー病である、本発明1030の方法。
[本発明1035]
前記酵素がＧＡＡを含み、前記膜タンパク質がＣＤ63であり、および前記ＬＳＤがポンペ病である、本発明1030の方法。