(57)【要約】小児における鼻のアレルギー性又は炎症性障害の治療のためにオロパタジン局所製剤を投与する方法を開示する。さらに、この方法を実施するための眼用製品を提供する。本発明の製剤は、約０．６％オロパタジンを含む水溶液であり、鼻のアレルギー性又は炎症性障害の治療用製品として有効である。本発明の方法によれば、第１の量のオロパタジンが第１の期間中に小児の鼻孔に投与され、次いで、第２の量のオロパタジンが第２の期間中に小児の鼻孔に投与される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
オロパタジン経鼻噴霧剤を投与する方法であって、
第１の量のオロパタジンを小児の鼻孔に第１の期間中に投与する工程、及び
第２の量のオロパタジンを該小児の該鼻孔に第２の期間中に投与する工程
を含み、
ｉ）該第１の量及び該第２の量が各々少なくとも約０．９ｍｇであるが約１．５ｍｇ以下であり、
ｉｉ）該第１の期間及び該第２の期間が２分間未満であり、
ｉｉｉ）該第１の期間と該第２の期間が、少なくとも４時間であるが２４時間未満である中間期間によって分けられ、
ｉｖ）該小児が少なくとも２歳であるが１２歳未満である、
方法。
【請求項２】
前記第１の量及び前記第２の量が経鼻噴霧瓶から前記鼻孔に投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の量及び前記第２の量が、各鼻孔において１回の噴霧によって前記経鼻噴霧瓶から前記小児の前記鼻孔に各々送達される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の量と前記第２の量がどちらも少なくとも約１．１ｍｇである、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項５】
前記第１の量と前記第２の量がどちらも約１．３ｍｇ以下である、請求項１、２、３又は４に記載の方法。
【請求項６】
前記中間期間が少なくとも約８時間である、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記中間期間が約１６時間以下である、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記第１の量及び前記第２の量のオロパタジンが組成物の一部として投与され、該組成物が、
ａ）０．５４〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジン遊離塩基又は当量の薬学的に許容されるオロパタジンの塩、
ｂ）０．２〜０．８％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウムと当量のリン酸塩であって、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム及びリン酸三カリウムからなる群から選択されるリン酸塩、
ｃ）０．３〜０．６％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、
ｄ）該組成物のｐＨを３．６〜３．８にするのに十分な量のｐＨ調節剤、
ｅ）０．００５〜０．０１５％（ｗ／ｖ）塩化ベンザルコニウム、
ｆ）０．００５〜０．０１５％（ｗ／ｖ）エデト酸二ナトリウム、及び
ｇ）水
から本質的になる、請求項１から７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記第１の量及び前記第２の量のオロパタジンが組成物の一部として投与され、該組成物が、
ａ）０．６％（ｗ／ｖ）オロパタジン遊離塩基又は当量の薬学的に許容されるオロパタジンの塩、
ｂ）０．４〜０．６％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム、
ｃ）０．３５〜０．４５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、
ｄ）該組成物のｐＨを３．６〜３．８にするのに十分な量のｐＨ調節剤であって、ＮａＯＨ及びＨＣｌからなる群から選択されるｐＨ調節剤、
ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）塩化ベンザルコニウム、
ｆ）０．０１％（ｗ／ｖ）エデト酸二ナトリウム、及び
ｇ）水
から本質的になる、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
オロパタジン経鼻噴霧剤を含む経鼻噴霧器、及び
該経鼻噴霧器に備えられた、該経鼻噴霧剤を小児に投与するための説明書であって、該説明書に従って該経鼻噴霧剤を投与すると、以下のレジメンに従ってオロパタジンが投与される、説明書
を含む、オロパタジン医薬製品：
ｉ）第１の量のオロパタジンの小児の鼻孔への第１の期間中の投与であって、該第１の期間は２分間未満であり、該小児は少なくとも２歳であるが１２歳未満であり、該第１の量は少なくとも約０．９ｍｇであるが約１．５ｍｇ以下である、投与、及び
ｉｉ）第２の量のオロパタジンの該小児の該鼻孔への第２の期間中の投与であって、該第２の期間は２分間未満であり、該第１の期間及び該第２の期間は、少なくとも４時間であるが２４時間未満である中間期間によって分けられ、該第２の期間は２分間未満であり、該第２の量は少なくとも約０．９ｍｇであるが約１．５ｍｇ以下である、投与。
【請求項１１】
前記第１の量及び前記第２の量が、各鼻孔において１回の噴霧によって前記経鼻噴霧瓶から前記小児の前記鼻孔に各々送達される、請求項１０に記載の製品。
【請求項１２】
前記第１の量と前記第２の量がどちらも少なくとも約１．１ｍｇである、請求項１０又は１１に記載の製品。
【請求項１３】
前記第１の量と前記第２の量がどちらも約１．３ｍｇ以下である、請求項１０、１１又は１２に記載の製品。
【請求項１４】
前記中間期間が少なくとも約８時間である、請求項１０から１３のいずれかに記載の製品。
【請求項１５】
前記中間期間が約１６時間以下である、請求項１０から１４のいずれかに記載の製品。
【請求項１６】
前記第１の量及び前記第２の量のオロパタジンが組成物の一部として投与され、該組成物が、
ａ）０．５４〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジン遊離塩基又は当量の薬学的に許容されるオロパタジンの塩、
ｂ）０．２〜０．８％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウムと当量のリン酸塩であって、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム及びリン酸三カリウムからなる群から選択されるリン酸塩、
ｃ）０．３〜０．６％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、
ｄ）該組成物のｐＨを３．６〜３．８にするのに十分な量のｐＨ調節剤、
ｅ）０．００５〜０．０１５％（ｗ／ｖ）塩化ベンザルコニウム、
ｆ）０．００５〜０．０１５％（ｗ／ｖ）エデト酸二ナトリウム、及び
ｇ）水
から本質的になる、請求項１０から１５のいずれかに記載の製品。
【請求項１７】
前記第１の量及び前記第２の量のオロパタジンが組成物の一部として投与され、該組成物が、
ａ）０．６％（ｗ／ｖ）オロパタジン遊離塩基又は当量の薬学的に許容されるオロパタジンの塩、
ｂ）０．４〜０．６％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウム、
ｃ）０．３５〜０．４５％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、
ｄ）該組成物のｐＨを３．６〜３．８にするのに十分な量のｐＨ調節剤であって、ＮａＯＨ及びＨＣｌからなる群から選択されるｐＨ調節剤、
ｅ）０．０１％（ｗ／ｖ）塩化ベンザルコニウム、
ｆ）０．０１％（ｗ／ｖ）エデト酸二ナトリウム、及び
ｇ）水
から本質的になる、請求項１０から１６のいずれかに記載の製品。
【請求項１８】
前記第１の量及び前記第２の量のオロパタジンが複数の日にわたって毎日各々繰り返し投与される、前述の請求項のいずれかに記載の方法又は製品。
【請求項１９】
前記小児が少なくとも６歳である、前述の請求項のいずれかに記載の方法又は製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００９年７月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／２２６，４６９号の米国特許法§１１９の下での優先権を主張し、この米国仮特許出願第６１／２２６，４６９号の全容は、参照として本明細書に援用される。
【０００２】
発明の分野
本発明は、アレルギー性及び炎症性疾患の治療に使用される局所製剤に関する。より詳細には、本発明は、オロパタジン製剤、並びに小児における鼻のアレルギー性又は炎症性障害を治療及び／又は予防するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
関連技術の説明
どちらもＢｕｒｒｏｕｇｈｓ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｃｏ．に譲渡された特許文献１及び特許文献２（「Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ特許」）に教示されるように、オロパタジン（化学名：Ｚ−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸）を含めて、ドキセピンのある種のカルボン酸誘導体は、抗ヒスタミン及び抗喘息活性を有する。これら２件の特許は、ドキセピンのカルボン酸誘導体を、抗ヒスタミン作用を有する肥満細胞安定剤として分類する。というのは、それらが、肥満細胞からのオータコイド（すなわち、ヒスタミン、セロトニンなど）の放出を阻害し、標的組織に対するヒスタミン作用を直接阻害すると考えられるからである。Ｂｕｒｒｏｕｇｈｓ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ特許は、経鼻噴霧剤及び眼用製剤を含めて、ドキセピンのカルボン酸誘導体を含む種々の医薬製剤を教示している。例えば、特許文献１の第７欄第７〜２６行並びに実施例８（Ｈ）及び８（Ｉ）を参照されたい。
【０００４】
Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．に譲渡された特許文献３（「Ｋｙｏｗａ特許」）は、ドキセピンの酢酸誘導体、特にオロパタジンが、抗アレルギー性及び抗炎症性活性を有することを教示している。オロパタジンは、次式の化合物のシス型である。
【０００５】
【化１】
2012533554.tif 000002
【０００６】
Ｋｙｏｗａ特許によって教示される、ドキセピンの酢酸誘導体の医薬品剤形は、広範囲の許容される担体を含むが、経口及び注射投与剤形しか述べられていない。
【０００７】
Ａｌｃｏｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．及びＫｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，Ｌｔｄ．に譲渡された特許文献４は、アレルギー性眼疾患治療用のオロパタジンを含む局所眼用製剤を教示している。特許文献４によれば、局所製剤は、溶液剤、懸濁液剤又はゲル剤とすることができる。この製剤は、オロパタジン、等張化剤、及び「必要に応じて、防腐剤、緩衝剤、安定剤、粘ちゅう性ビヒクルなど」を含む。第６欄３０〜４３行を参照されたい。「ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリアクリル酸など」が粘ちゅう性ビヒクルとして挙げられている。第６欄第５５〜５７行を参照されたい。
【０００８】
ＰＡＴＡＮＯＬ（登録商標）（塩酸オロパタジン眼用液剤）０．１％は市販の眼用オロパタジン製品である。そのラベル情報によれば、それは、０．１％オロパタジンと当量の塩酸オロパタジン、０．０１％塩化ベンザルコニウム、並びに不明な量の塩化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、（ｐＨを調節する）塩酸及び／又は水酸化ナトリウム、及び精製水を含む。
【０００９】
ＰＡＴＡＮＡＳＥ（登録商標）（塩酸オロパタジン経鼻噴霧剤）０．６％オロパタジンは、市販の経鼻用オロパタジン製品である。そのラベル情報によれば、それは、０．１％オロパタジンと当量の塩酸オロパタジン、０．０１％塩化ベンザルコニウム、並びに不明な量の塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、（ｐＨを調節する）塩酸及び／又は水酸化ナトリウム、及び精製水を含む。特許文献５は、オロパタジン経鼻噴霧剤を開示しており、参照により特許文献５の全体が本明細書に援用される。
【００１０】
予想外なことに、オロパタジン経鼻噴霧剤は、成体に従来投与されてきた大用量よりも小用量で投与したときに、小児のアレルギー症候をより軽減できることが発見された。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第４，８７１，８６５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，９２３，８９２号明細書
【特許文献３】米国特許第５，１１６，８６３号明細書
【特許文献４】米国特許第５，６４１，８０５号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００７／０１４２４５８号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、小児に特に望ましいオロパタジン経鼻噴霧剤を投与する方法を提供する。本発明は、経鼻噴霧剤を小児に投与するのに望ましい医薬製品も提供する。本発明の製剤は、約０．６％オロパタジンを含む水溶液であり、鼻のアレルギー性又は炎症性障害の治療用製品として有効である。
【００１３】
この方法によれば、第１の量のオロパタジンが第１の期間中に小児の鼻孔に投与される。次いで、第２の量のオロパタジンが第２の期間中に小児の鼻孔に投与される。第１の量及び第２の量は、各々少なくとも約０．９ｍｇであるが約１．５ｍｇ以下である。さらに、投与の第１の期間と第２の期間は、少なくとも４時間であるが２４時間未満である中間期間によって分けられる。典型的には、第１の期間と第２の期間は、どちらも２分間未満である。「小児」という用語は、１２歳未満の任意の個体を意味し得るが、好ましくは少なくとも２歳、より好ましくは少なくとも６歳であるが１１歳以下又は１２歳未満の個体を意味する。第１の量及び第２の量は、典型的には、経鼻噴霧瓶から鼻孔に投与される。さらに、第１の量及び第２の量は、典型的には、各鼻孔において１回の噴霧によって経鼻噴霧瓶から小児の鼻孔に各々送達される。この第１の量及び第２の量のオロパタジンは、複数の日（例えば、少なくとも１５日、３０日、または４５日以上）にわたって各々毎日投与することができる（すなわち、第１の量及び第２の量を連続した２４時間内に各々投与することができる）。例えば、これらの量をアレルギーの季節を通して毎日送達することができる。
【００１４】
オロパタジン医薬製品は、典型的には、オロパタジン経鼻噴霧組成物を含む経鼻噴霧器、及びそれに備えつけられた小児への経鼻噴霧剤投与の説明書を含む。説明書に従って経鼻噴霧剤を投与すると、以下の投薬計画に従ってオロパタジンが投与されることになる。
【００１５】
ｉ）第１の量のオロパタジンの小児の鼻孔への第１の期間中の投与であって、第１の期間は２分間未満であり、小児は少なくとも４歳であるが１１歳以下又は１２歳未満であり、第１の量は少なくとも約０．９ｍｇであるが約１．５ｍｇ以下である、投与、及び
ｉｉ）第２の量のオロパタジンの小児の鼻孔への第２の期間中の投与であって、第２の期間は２分間未満であり、第１の期間と第２の期間は、少なくとも４時間であるが２４時間未満である中間期間によって分けられ、第２の期間は２分間未満であり、第２の量は少なくとも約０．９ｍｇであるが約１．５ｍｇ以下である、投与。
【００１６】
さらに、この第１の量及び第２の量のオロパタジンを複数の日にわたって毎日投与することができる。
【００１７】
好ましい一実施形態においては、経鼻噴霧組成物は、典型的には、以下を含むか、又は以下から本質的になる。
【００１８】
ａ）０．５４〜０．６２％（ｗ／ｖ）オロパタジン遊離塩基又は当量の薬学的に許容されるオロパタジンの塩、
ｂ）０．２〜０．８％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウムと当量のリン酸塩であって、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム及びリン酸三カリウムからなる群から選択されるリン酸塩、
ｃ）０．３〜０．６％（ｗ／ｖ）ＮａＣｌ、
ｄ）組成物のｐＨを３．６〜３．８にするのに十分な量のｐＨ調節剤、
ｅ）０．００５〜０．０１５％（ｗ／ｖ）塩化ベンザルコニウム、
ｆ）０．００５〜０．０１５％（ｗ／ｖ）エデト酸二ナトリウム、及び
ｇ）水。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明は、小児の場合、低用量のオロパタジン経鼻噴霧剤が、より高用量のオロパタジンよりも、アレルギー症候、特に鼻アレルギー症候を軽減するのにより良好に機能し得るという予想外の発見に基づく。これは、特に、４歳から１１歳の小児の場合にである。したがって、小児へのオロパタジン経鼻噴霧剤の経鼻投与レジメンが開発された。
【００２０】
別段の記載がない限り、すべての成分量は％（ｗ／ｖ）基準であり、オロパタジンの量へのすべての言及はオロパタジン遊離塩基に対するものである。
【００２１】
オロパタジンは、米国特許第５，１１６，８６３号に開示された方法によって得ることができる公知化合物であり、この米国特許の内容全体を参照により本明細書に援用する。本発明の溶液製剤は０．５４〜０．７２％オロパタジンを含む。好ましくは、溶液製剤は０．６％オロパタジンを含む。
【００２２】
オロパタジンは、カルボキシル官能基（ｐＫａ１＝４．１８）と第三級アミノ基（ｐＫａ２＝９．７９）の両方を有する。それは、溶液のｐＨに応じて異なるイオン型で存在する。オロパタジンは、２つのｐＫａ値の間のｐＨ範囲では主に双性イオンとして存在し、負に帯電したカルボキシル基と正に帯電した第三級アミノ基を有する。オロパタジン双性イオンの等電点はｐＨ６．９９である。ｐＫａ１よりも低いｐＨでは、（イオン化第三級アミノ基を有する）陽イオン性オロパタジンが支配的である。ｐＫａ２よりも高いｐＨでは、（イオン化カルボキシル基を有する）陰イオン性オロパタジンが支配的である。
【００２３】
オロパタジンの酸塩基平衡
【００２４】
【化２】
2012533554.tif 000003
【００２５】
種々のアミノ酸などの多くの双性イオン分子では、分子内イオン相互作用は大きくないか、又は存在しない。しかし、オロパタジンの構造は、分子内相互作用が存在し、かつ、著しく大きい作用であるような構造である。これは、恐らく、逆に帯電した官能基間の距離及び結合角によるものである。この相互作用は、分子のイオン及び双極子特性を効果的に低下させる。逆に帯電した官能基間の分子内相互作用の正味の効果は、オロパタジンの水溶解度の低下である。オロパタジンは、図１Ａ（理論）及び図１Ｂ（リン酸緩衝剤を使用して得られた）に示すｐＨ−溶解性プロファイルを有する。
【００２６】
一般に、オロパタジンは、薬学的に許容される塩の形態で添加される。薬学的に許容されるオロパタジンの塩の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などの金属塩、及び（トロメタミンとしても知られる）トリエチルアミン付加塩、モルホリン付加塩、ピペリジン付加塩などの有機アミン付加塩が挙げられる。本発明の溶液組成物に使用するためのオロパタジンの最も好ましい形態は、（Ｚ）−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ−ジベンゾ−［ｂ，ｅ］オキセピン−２−酢酸の塩酸塩である。オロパタジンがこの塩の形態で本発明の組成物に添加されるときには、０．６６５％塩酸オロパタジンが０．６％オロパタジン遊離塩基と当量である。好ましくは、本発明の組成物は、約０．６６５％塩酸オロパタジンを含む。
【００２７】
オロパタジンに加えて、本発明の水溶液組成物は、リン酸塩を含む。リン酸塩は、組成物の緩衝能に寄与することによって組成物のｐＨを標的ｐＨ範囲の３．５〜３．９５に維持するのを助けるだけでなく、オロパタジンの可溶化も助ける。本発明の組成物に使用するのに適切なリン酸塩としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム及びリン酸三カリウムが挙げられる。最も好ましいリン酸塩はリン酸水素二ナトリウムである。本発明の組成物は、０．２〜０．８％、好ましくは０．３〜０．７％、最も好ましくは０．４〜０．６％のリン酸水素二ナトリウムと（重量オスモル濃度寄与基準で）当量のリン酸塩を含む。好ましい一実施形態においては、リン酸塩は濃度０．４〜０．６％（ｗ／ｖ）のリン酸水素二ナトリウムである。最も好ましい一実施形態においては、組成物は、０．５％（ｗ／ｖ）リン酸水素二ナトリウムを含む。
【００２８】
リン酸緩衝剤は、一般に、中性ｐＨ付近で配合される水性薬学的組成物中で使用される。リン酸緩衝剤（ｐＫａ１＝２．１２、ｐＫａ２＝７．１、ｐＫａ３＝１２．６７）は、標的ｐＨ範囲の３．５〜３．９５の水性組成物に対しては通常選択されない。それは、リン酸緩衝剤が該領域で低緩衝能だからである。酢酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤及びホウ酸緩衝剤を含めて、他の緩衝剤は、水性薬学的組成物水溶液に一般に使用されるが、本発明の局所経鼻組成物における使用には適さない。ホウ酸緩衝剤は、ｐＨ範囲３．５〜３．９５で大きな緩衝能を持たないので適切ではない。酢酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤は、この領域に緩衝能を有するが、鼻粘膜組織を刺激する可能性があり、望ましくない食味及び／又は臭気を有するので、好ましくない。
【００２９】
オロパタジン及びリン酸塩に加えて、本発明の組成物は、張性調節剤として塩化ナトリウムを含む。この組成物は、最終組成物が経鼻的に許容される重量オスモル濃度、好ましくは２４０〜３５０ｍＯｓｍ／ｋｇを有するのに十分な量の塩化ナトリウムを含む。最も好ましくは、本発明の組成物中の塩化ナトリウム量は、組成物が２６０〜３３０ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度を有するのに十分な量である。好ましい一実施形態においては、組成物は０．３〜０．６％塩化ナトリウムを含む。より好ましい一実施形態においては、組成物は０．３５〜０．５５％塩化ナトリウムを含み、最も好ましい実施形態においては、組成物は０．３５〜０．４５％塩化ナトリウムを含む。
【００３０】
本発明の組成物は、薬学的に許容されるｐＨ調節剤も含む。かかるｐＨ調節剤は公知であり、塩化水素酸（ＨＣｌ）及び水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）が挙げられるが、それだけに限定されない。本発明の組成物は、好ましくは、ｐＨが３．５〜３．９５の組成物、より好ましくはｐＨが３．６〜３．８の組成物を得るのに十分な量のｐＨ調節剤を含む。
【００３１】
一実施形態においては、本発明の水溶液組成物は、オロパタジン、リン酸緩衝剤、塩化ナトリウム、ｐＨ調節剤及び水から本質的になり、かつ、３．５〜３．９５のｐＨを有する。これらの組成物は、無菌組成物として製造することができ、複数回用量の加圧エアロゾル容器に包装されて、微生物の混入を回避することができる。別の一実施形態においては、本発明の水性組成物は、抗菌有効性についてのＵｎｉｔｅｄ  Ｓｔａｔｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ／Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ  ＸＸＸの基準、より好ましくは抗菌保存についてのｔｈｅ  Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎの基準（Ｐｈａｒｍ．Ｅｕｒ．Ｂの防腐剤有効性規格）に合格するように、防腐剤及びキレート化剤を含む。適切な防腐剤としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、臭化ベンゾドデシニウムなどが挙げられる。適切なキレート化剤としては、エデト酸ナトリウムなどが挙げられる。本発明の組成物に使用される最も好ましい防腐剤成分は、塩化ベンザルコニウム（「ＢＡＣ」）である。塩化ベンザルコニウムの量は、好ましくは０．００５〜０．０１５％、より好ましくは０．０１％である。最も好ましいキレート化剤はエデト酸二ナトリウム（「ＥＤＴＡ」）である。本発明の組成物中のエデト酸二ナトリウムの量は、好ましくは０．００５〜０．０１５％、より好ましくは０．０１％である。
【００３２】
本発明の水溶液組成物は、オロパタジンの溶解性又は溶液の物理的安定性を増大させるように意図された重合体成分を含まない。例えば、本発明の組成物は、ポリビニルピロリドン、ポリスチレンスルホン酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルアクリル酸、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム又はキサンタンガムを含まない。
【００３３】
本発明の組成物は、好ましくは、不透明プラスチック容器に包装される。好ましい容器は、経鼻噴霧ポンプを備えた高密度ポリエチレン容器である。好ましくは、包装は、同一出願人による同時係属中の米国特許出願公開第２００６／０１１０３２８号に記載の噴霧特性を与えるように設計され、この米国特許出願公開を参照により本明細書に援用する。
【００３４】
本発明は、約０．６％オロパタジン、リン酸緩衝剤、塩化ナトリウム、ｐＨ調節剤及び水を含む組成物を鼻腔に局所投与することを含む、アレルギー性鼻炎を治療する方法にも関する。この組成物は、場合によっては、１種類以上の防腐成分を含む。好ましくは、組成物は、オロパタジン６００ｍｃｇ（例えば、６００／ｍｃｇ／１００マイクロリットル噴霧×１回の噴霧）が各鼻孔に１日２回送達されるように投与される。
【実施例】
【００３５】
下記実施例１は、好ましいオロパタジン経鼻噴霧組成物を提供する。
実施例１：局所投与可能な経鼻溶液
【００３６】
【表１】
2012533554.tif 000004
【００３７】
ａ０．６６５％ｗ／ｖ塩酸オロパタジン（６６５ｍｃｇ／１００マイクロリットル噴霧）は、塩基としての０．６％ｗ／ｖオロパタジン（６００ｍｃｇ／１００マイクロリットル噴霧）と当量である。
【００３８】
表１に示す経鼻組成物の例示的配合手順を以下に記述する。
１．磁気撹拌棒を備えた適切な配合容器の風袋を量る。バッチ重量の約８０％の精製水を添加する。
２．撹拌しながら、リン酸水素二ナトリウム（無水）、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、塩化ベンザルコニウム及びオロパタジンＨＣｌを添加する。
３．約０．５５ｇと当量の６Ｎ塩酸／１００ｍｌバッチを添加する。
４．各添加の間に十分な時間を置いて、各成分を溶解させる。
５．最終バッチ重量の約９０％まで精製水を添加する。
６．ｐＨを測定し、必要に応じて、６Ｎ（及び／又は１Ｎ）塩酸及び１Ｎ水酸化ナトリウムで３．７に調節する。
７．精製水（適量）で最終バッチ重量に調節する。
８．最終ｐＨを測定する。
９．０．２μｍろ過膜でろ過する。
【００３９】
予想外なことに、比較的少量のオロパタジンの小児への投与が、より高用量のオロパタジンよりも望ましいアレルギー症候の軽減をもたらすことが見いだされた。したがって、本発明は、所望のアレルギー軽減を得るのに使用することができる特別な投与レジメンを提供する。本明細書では「小児」又は「複数の小児」という用語は、好ましくは１２歳未満の個体のみを含み、更により好ましくは少なくとも２歳、より好ましくは少なくとも６歳であるが１１歳以下の個体のみを含む。
【００４０】
レジメンによれば、第１の量のオロパタジンが第１の期間中に小児の鼻孔に投与される。次いで、第２の期間中に、第２の量のオロパタジンが該小児の鼻孔に送達される。第１の量と第２の量のオロパタジンは、典型的には、互いに類似しているか、又は実質的に当量である。第１及び第２の量は、典型的には、少なくとも約０．９ミリグラム（ｍｇ）、より典型的には少なくとも約１．１ｍｇである。第１及び第２の量は、典型的には、約１．５ｍｇ以下、更により典型的には約１．３ｍｇ以下である。第１及び第２の量のオロパタジンの送達期間（すなわち、各量が実際に鼻孔に投与される第１及び第２の期間）は、典型的には２分間未満、より典型的には１分間未満である。種々の技術を使用して第１及び第２の量のオロパタジンを送達することが企図される。しかし、これらの量を経鼻噴霧器を使用して投与して、１回の噴霧の経鼻噴霧液を小児の各鼻孔に所定時間内に送達することが好ましい。好ましい経鼻噴霧液及び経鼻噴霧器は、本明細書に記載されている。
【００４１】
本発明による投与は、第１の量と第２の量のオロパタジンの投与間（すなわち、第１の期間と第２の期間の間）に特定の時間が経過する必要がある。この中間期間は、典型的には、少なくとも４時間、より典型的には８時間である。この中間期間は、典型的には、２４時間未満、より典型的には１６時間未満でもある。この中間期間は、典型的には、第１の量を朝に、第２の量を夕方に投与することによって容易に達成することができる。第１の量及び第２の量のオロパタジンは、複数の日（例えば、少なくとも１５日、３０日、または４５日以上）にわたって各々毎日投与することができる（すなわち、第１の量及び第２の量を連続した２４時間内に各々１回投与することができる）。例えば、これらの量をアレルギーの季節を通して毎日送達することができる。
【００４２】
本発明は、好ましい投与レジメンに従ってオロパタジンを送達する医薬製品も含む。かかる製品は、典型的には、本明細書に記載のオロパタジン経鼻噴霧液を含む本明細書に記載の経鼻噴霧器を含む。製品は、典型的には、経鼻噴霧器に付随する経鼻噴霧液の投与説明書も含む。かかる説明書は、経鼻噴霧器に直接添付（例えば、接着）しても、包装の一部として経鼻噴霧器に備えてもよい（例えば、経鼻噴霧器が提供されるバッグ若しくは箱の中に備えられるか、又はバッグ若しくは箱に添付される）。これらの説明書に従ってオロパタジン経鼻噴霧液を投与すると、本発明によって所望の第１の量及び第２の量のオロパタジンが小児の鼻孔に送達されることになる。例えば、実施例１の製剤のオロパタジン経鼻溶液を小児の各鼻孔に朝１回夕方１回噴霧投与する説明書によれば、適切な第１及び第２の量のオロパタジンが、互いに適切な時間で投与されることになる。
【００４３】
試験結果
上で示唆したように、本明細書に記載のレジメンに従って比較的少量のオロパタジンを投与すると、比較的多量に投与されたオロパタジンの投与に比べて、アレルギー症候の軽減において予想外により良好な効力が得られる。臨床試験では、小児を第１のグループと第２のグループに分けた。第１のグループには、実施例１のオロパタジン経鼻噴霧液又はプラセボを毎日朝夕鼻孔ごとに１回噴霧した。第２のグループには、実施例１のオロパタジン経鼻噴霧液又はプラセボを毎日朝夕鼻孔ごとに２回、少なくとも１４日間から最高２４日間まで噴霧した。
【００４４】
次いで、第１のグループと第２のグループの両方の小児の各々に、そのアレルギー症候に関連した一連の質問をした。特に、各グループの各小児には、とりわけ、鼻詰まり、鼻水、鼻のかゆみ及びくしゃみを含めたアレルギー症候が反映的（ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ）又は即効的に軽減されたかどうかを尋ねた。反映的軽減に関連した質問は、患者がその最後の症候評価以降に特定の症候が軽減されたかどうかを尋ねた。即効的軽減に関連した質問は、患者が質問の時期においてその症候が軽減されたと感じていたかどうかを尋ねた。
【００４５】
小児グループの応答を統計的に分析して、オロパタジン経鼻噴霧液の投与がプラセボよりもアレルギー症候の改善に統計的に有意に優れているかどうか判定した。結果を下記表２に示す。
【００４６】
【表２】
2012533554.tif 000005
【００４７】
表２において、「はい」は、統計的に有意な数の小児が、「はい」とある列に示した用量のオロパタジン経鼻噴霧剤投与によって、「はい」とある行に示された症候が軽減されたと感じたことを示す。一方、「いいえ」は、そうしたことが該当しないことを示す。表に示すように、統計的有意差は、低用量のオロパタジン経鼻噴霧剤の場合に、より高頻度であった。
【００４８】
統計的有意性は、統計的に有意な結果と統計的に有意でない結果との境界線としてｐ値０．０５（すなわち、帰無仮説が真であると仮定して、観察された結果が得られる確率５％）を使用して判定された。したがって、ｐ値が０．０５未満である結果は統計的に有意とみなされるが、ｐ値が０．０５を超える結果は統計的に有意とみなされない。低用量のオロパタジン経鼻噴霧剤がアレルギー性の鼻の症候を軽減する能力の統計的有意性を更に説明するために、表３を以下に示す。
【００４９】
【表３】
2012533554.tif 000006
【００５０】
表に示すように、低用量のオロパタジン経鼻噴霧剤は、高用量のオロパタジン経鼻噴霧剤に比べて、プラセボに対して比較的高い優位性を統計的に示した。
【００５１】
本発明をある好ましい実施形態を参照して説明したが、本発明は、その特別な又は本質的な特性から逸脱することなく、その別の特定の形態又は変形形態で実施し得ることを理解すべきである。したがって、上記実施形態は、すべての点で説明のためのものであり、限定的なものではないと考えられ、本発明の範囲は、上記記述によってではなく添付の特許請求の範囲によって示される。
【国際調査報告】
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