【手続補正書】
【提出日】令和2年10月23日(2020.10.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
子宮内膜症を処置及び/又は予防するための使用のための、活性成分として、式(I)の化合物:
【化１】
2019531317.tif 000001
[式中、
-  Xは、窒素原子、C-CN単位又はN+-O-単位、好ましくは窒素原子又はC-CN単位を意味し、
-  R1及びR1'は、独立してH、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、又は(C1〜C6)アルコキシ基(カルボキシル基又は1つの-NR11R12単位で場合によって置換されており、R11及びR12は、H、(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR11及びR12は一緒になって、1つ若しくはいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成する)、好ましくは(C1〜C3)アルコキシ基を意味し、
-  R2は、
・(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシ基、(C3〜C6)シクロアルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、(C1〜C6)アルキル-アリールオキシ基、(C1〜C6)アルキル-ヘテロアリールオキシ基(前記基は、少なくとも1個のハロゲンで場合によって置換されている)、又はチオ-(C1〜C6)アルキル基、チオ-アリール基、チオ-ヘテロアリール基、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基若しくはチオ-(C1〜C6)-アルキル-ヘテロアリール基(前記基は、少なくとも1個のハロゲン又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・-NR4R5単位、O-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5は、H、(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR4及びR5は一緒になって、1個又はいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成するが、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHではないことを条件とする)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を意味する)、
・少なくとも1個のハロゲン、トリフルオロメチル基、又は(C1〜C3)アルコキシ基で場合によって置換されているアリール基若しくはヘテロアリール基、又は
・ハロゲン
・ヒドロキシ
を意味し、
-  R3は、水素、(C1〜C3)アルキル基、(C1〜C3)アルコキシ基又はハロゲン、有利にはフッ素を意味する]
であって、インドールコアの窒素原子が、COR7基及びCO2R7基からなる群から選択される基で置換されており、R7が、
-  (C1〜C6)アルキル基[少なくともヒドロキシ基、(C1〜C6)アルキルオキシ基、(C1〜C6)nポリアルキルオキシ基(式中、nは1<n<6である)、ホスフェート基若しくはピロホスフェート基及びその塩又は(C1〜C3)アルキルエステル、R8基、-NHCO2R8単位、COR8基、又はCO2R8基で場合によって置換されており、R8は、
-  (C1〜C6)アルキル基、
-  アリール、(C1〜C6)アルキルアリール、若しくはヘテロアリール、
-  -NR9R10単位(式中、R9及びR10は、水素、(C1〜C6)アルキル基を意味するか、又はR9及びR10は一緒になって、1個又はいくつかのヘテロ原子で場合によって分断されている3〜7員の環を形成し、場合によって環は少なくとも1つの(C1〜C6)アルキル基で置換されている)である]、
-  NH-NR9R10単位(式中、R9及びR10は、上で規定された通りである)、又は
-  飽和したヘテロ環若しくはヘテロアリール
を意味する、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容される塩のうちの1つを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記化合物が、
式(Ia):
【化２】
2019531317.tif 000002
(式中、X、R1、R1'、R2、及びR3は請求項1に規定された通りである)を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記化合物が、
式(Ib):
【化３】
2019531317.tif 000003
(式中、X、R1、R1'、R2、及びR3は請求項1に規定された通りである)を有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項４】
R1'がHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
R1が、臭素及び塩素からなる群の中で選択されるハロゲンを意味する、請求項1から4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
R1がHである、請求項1から3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
R1'が臭素、塩素、又はフッ素の中で選択されるハロゲンである、請求項1から3及び6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
R2が
・(C1〜C6)アルコキシ基、若しくはフェノキシ基(前記基は、少なくとも1個のハロゲンで場合によって置換されている)、
・ハロゲン、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5はH又は(C1〜C6)アルキル基を意味するが、ただし、R4及びR5の中の少なくとも1つはHではないことを条件とする)、
・NHCOR6単位(式中、R6は(C1〜C6)アルキル基を意味する)、
・チオ-(C1〜C6)アルキル基、チオ-アリール基、チオ-ヘテロアリール基、チオ-(C1〜C6)アルキル-アリール基(前記基は、少なくとも1個のハロゲン又は(C1〜C6)アルコキシ基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1個のハロゲン、又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されているアリール基、又は
・ヘテロアリール基
を意味する、請求項1から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
R2が、
・メトキシ基、エトキシ基、及びイソプロポキシ基、若しくはフェノキシ基(フッ素、例えば、トリフルオロメチル等で場合によって置換されている)からなる群から選択される(C1〜C6)アルコキシ基、
・フッ素及び塩素からなる群から選択されるハロゲン、
・R4-N-R5単位若しくはS-(C1〜C6)アルキル-NR4R5単位(式中、R4及びR5はメチル又はエチル基を意味する)、
・NHCOR6単位(式中、R6はtert-ブチル基を意味する)、
・チオ-メチル基、チオ-エチル基、チオ-ベンジル基、チオ-ピリジニル基及びチオ-フェニル基からなる群から選択される基(少なくとも1つのフッ素又はトリフルオロメチル基で場合によって置換されている)、
・少なくとも1個の臭素若しくはトリフルオロメチル基で場合によって置換されているフェニル基、又は
・フラン若しくはトリアゾールからなる群から選択されるヘテロアリール基
を意味する、請求項1から8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記化合物が、
- (Z)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-クロロピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル) -アクリロニトリル、塩酸塩;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジメチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-フェノキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-エトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-イソプロポキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(メチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(3-ブロモフェニル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フェニルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(ベンジルチオ)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(3,4-ジメトキシ)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ジエチルアミノ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-((4-フルオロフェニル)チオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(ピリジン-2-イルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)ピリジン-3-イル)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (E)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(フラン-3-イル)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-(2-(ジメチルアミノ)エチルチオ)ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(4-フルオロフェノキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(6-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(フラン-3-イル)ピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシピリジン-1-オキシド;
- (Z)-3-(2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-(トリフルオロメトキシ)ベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-シアノ-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)ビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(1-アセチル-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-ピバロイル-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-メチル3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロパノエート;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メトキシピリジン-3-イル)アクリロニトリル;
- (Z)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(4-メトキシピリジン-3-イル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- ((Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-tert-ブチル5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-カルボキシレート;
- (R,Z)-ベンジル-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-4-オキソブタノエート;
- (R,Z)-tert-ブチル-5-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-オキソペンタノエート;
- (R,Z)-ベンジル-2-アミノ-4-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-4-オキソブタノエート;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (S,Z)-3-(2-(1-(3-アミノブタノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(1-(2-アミノアセチル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(ピペラジン-1-イル)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)アセチル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (S,Z)-3-(2-(1-(2-アミノ-3-ヒドロキシプロパノイル)-5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル塩酸塩;
- (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(5-オキソピロリジン-2-カルボニル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル;
- (R,Z)-3-(2-(5-ブロモ-1-(2,6-ジアミノヘキサノイル)-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル二塩酸塩;
- (Z)-3-(5-ブロモ-3-(1-シアノ-2-(5-シアノ-2-メトキシフェニル)ビニル)-1H-インドール-1-イル)-3-オキソプロピル二水素ホスフェート;
- (Z)-2-(1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-エトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-イソプロポキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-クロロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(6-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(4-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-アミノ-1H-インドール-3-イル)-3-ピリジン-3-イル-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(4-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-(6-メトキシ-ピリジン-3-イル)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-2-(5-メトキシ-1H-インドール-3-イル)-3-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-アクリロニトリル;
- (Z)-3-[2-シアノ-2-(5-ヒドロキシ-1H-インドール-3-イル)-ビニル]-ベンゾニトリル;
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、
-  (Z)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル、
-  (E)-3-(2-(5-ブロモ-1H-インドール-3-イル)-2-シアノビニル)-4-メトキシベンゾニトリル、
及びこれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
好ましくは非ステロイド性抗炎症性薬物(NSAID)、オピオイド、ホルモン性避妊用薬物、成長因子阻害剤、内因性血管新生阻害剤、フマギリン類似体、スタチン、シクロ-オキシゲナーゼ-2阻害剤、植物化学物質化合物、免疫調節物質、ドーパミンアゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アゴニスト、プロゲスチン、ダナゾール、及び性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニストからなる群から選択される追加の抗子宮内膜症薬物を更に含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
子宮内膜症の処置における、同時、別々の又は連続的使用のための組み合わせた調製物として、(a)請求項1から11のいずれか一項に規定される化合物と、(b)追加の抗子宮内膜症薬物とを含む、キット。