【手続補正書】
【提出日】令和1年12月26日(2019.12.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗原特異的T細胞を含む細胞集団を産生する方法であって:
(a)対象から単離した末梢血単核細胞(PBMC)を、インターロイキン4(IL-4)及び可溶性CD40リガンド(sCD40L)を含み、かつ/又は顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)及びインターフェロンα(IFN-α)を含む抗原提示細胞(APC)誘導培地中で培養して、第一の細胞集団を産生する工程;
(b)該第一の細胞集団を1以上の抗原の存在下で培養して、第二の細胞集団を産生する工程;及び
(c)該第二の細胞集団を、インターロイキン7(IL-7)、インターロイキン15(IL-15)、及びIL-4を含むT細胞増殖培地中で培養して、第三の細胞集団を産生する工程;を含み、
ここで、該第三の細胞集団が、CD3+であり、かつ工程(b)で添加される１以上の抗原に特異的であるT細胞を含む、前記方法。
【請求項２】
前記第三の細胞集団が、さらにCD4+であるT細胞を含む、請求項1記載の方法。
【請求項３】
前記第三の細胞集団が、さらにCD8+であるT細胞を含む、請求項1又は2記載の方法。
【請求項４】
前記APC誘導培地がIL-4及びsCD40Lを含む、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
【請求項５】
前記第三の細胞集団を、IL-7及びIL-15を含むが、IL-4を含まない第二のT細胞増殖培地中で培養して、第四の細胞集団を作出する工程をさらに含み;ここで、該第四の細胞集団が、CD3+であり、かつ工程(ｂ)で添加される１以上の抗原に特異的であるT細胞を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の方法。
【請求項６】
前記１以上の抗原が、1以上の腫瘍関連抗原、及び/又はウイルス関連抗原である、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項７】
前記１以上の抗原が、１以上のヒトパピローマウイルス(HPV)関連抗原である、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項８】
前記1以上の抗原がペプチドのプールである、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
【請求項９】
前記ペプチドのプールが、ヒトHPV16E6、HPV16E7、HPV18E6、及びHPV18E7タンパク質の1以上の配列を包含する、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記ペプチドのプールが、ヒトHPV16E6、HPV16E7、HPV18E6、及びHPV18E7タンパク質の全配列を包含する、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
【請求項１１】
前記ペプチドのプールが1μg/mLの濃度である、請求項8〜10のいずれか一項記載の方法。
【請求項１２】
前記ペプチドが凍結乾燥ペプチドである、請求項8〜11のいずれか一項記載の方法。
【請求項１３】
前記APC誘導培地が、8〜12ng/mLのIL-4及び0.8〜1.2μg/mLのsCD40Lを含む、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
【請求項１４】
前記APC誘導培地が、10ng/mLのIL-4及び1μg/mLのsCD40Lを含む、請求項13記載の方法。
【請求項１５】
前記T細胞増殖培地が、40〜60ng/mLのIL-7、7〜11ng/mLのIL-15、及び45〜65ng/mLのIL-4を含む、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
【請求項１６】
前記T細胞増殖培地が、50ng/mLのIL-7、9ng/mLのIL-15、及び55ng/mLのIL-4を含む、請求項15記載の方法。
【請求項１７】
前記第二のT細胞増殖培地が、40〜60ng/mLのIL-7及び7〜11ng/mLのIL-15を含む、請求項5〜16のいずれか一項記載の方法。
【請求項１８】
前記第二のT細胞増殖培地が、50ng/mLのIL-7及び9ng/mLのIL-15を含む、請求項17記載の方法。
【請求項１９】
工程(a)の持続期間が1〜3日である、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
【請求項２０】
工程(a)の持続期間が1日である、請求項19記載の方法。
【請求項２１】
前記PBMCが、全血、バフィーコート、又は濃縮された白血球除去産物から単離される、請求項1〜20のいずれか一項記載の方法。
【請求項２２】
CD3+であるT細胞を前記第三の細胞集団又は前記第四の細胞集団から単離する工程をさらに含む、請求項1〜21のいずれか一項記載の方法。
【請求項２３】
前記抗原特異的CD3+細胞が細胞内サイトカイン染色(ICCS)によって同定される、請求項1〜22のいずれか一項記載の方法。
【請求項２４】
工程(b)がAPC誘導培地中で実施される、請求項1〜23のいずれか一項記載の方法。
【請求項２５】
前記APC誘導培地が、非メチル化CpGジヌクレオチドモチーフを有する合成オリゴヌクレオチドをさらに含む、請求項4〜24のいずれか一項記載の方法。
【請求項２６】
前記APC誘導培地がGM-CSF及びIFN-αをさらに含む、請求項25記載の方法。
【請求項２７】
前記APC誘導培地がGM-CSF及びIFN-αを含む、請求項1記載の方法。
【請求項２８】
工程(c)の持続期間が8〜16日である、請求項1〜27のいずれか一項記載の方法。
【請求項２９】
工程(c)の持続期間が12日である、請求項28記載の方法。
【請求項３０】
前記PBMCが、前記APC誘導培地中に、4〜6×106個/cm2の密度で播種される、請求項1〜29のいずれか一項記載の方法。
【請求項３１】
前記PBMCが5×106個/cm2の密度で播種される、請求項30記載の方法。
【請求項３２】
請求項1〜31のいずれか一項記載の方法によって産生される抗原特異的T細胞の集団。
【請求項３３】
癌又はウイルス感染の治療のための医薬組成物であって、請求項32記載の抗原特異的T細胞の集団を含み、前記単離されたPBMCが該治療を必要としている患者にとり、自己のものである、又は自己のものでない、前記医薬組成物。
【請求項３４】
前記患者にとり、前記単離されたPBMCが自己のものである、請求項33記載の医薬組成物。
【請求項３５】
前記患者にとり、前記単離されたPBMCが自己のものではない、請求項33記載の医薬組成物。
【請求項３６】
前記ウイルス感染がヒトパピローマウイルス(HPV)である、請求項33〜35のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３７】
さらに免疫調節薬又はエピジェネティック修飾因子を含む、請求項33〜36のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３８】
さらに免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項33〜36のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗CTLA-4抗体、抗PD1抗体、及び抗PD-L1抗体からなる群から選択される、請求項38記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記癌がHPV+癌である、請求項33記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記HPV+癌が頭頸部癌である、請求項40記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記頭頸部癌が頭頸部扁平上皮細胞癌である、請求項41記載の医薬組成物。
【請求項４３】
前記頭頸部癌が口腔咽頭癌である、請求項41記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記HPV+癌が転移性である、請求項40〜43のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４５】
前記HPV+癌が再発性である、請求項40〜43のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記HPV+癌が転移性かつ再発性である、請求項40〜43のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４７】
さらに免疫調節薬又はエピジェネティック修飾因子を含む、請求項33〜46のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４８】
さらに免疫チェックポイント阻害剤を含む、請求項33〜46のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、抗CTLA-4抗体、抗PD1抗体、及び抗PD-L1抗体からなる群から選択される、請求項48記載の医薬組成物。
【請求項５０】
前記抗原に曝露されていないT細胞と比較したとき、1以上の遺伝子を示差的に発現し、ここで、該抗原が、HPV16及びHPV18のE6及びE7タンパク質に由来するものであり、かつ該1以上の遺伝子が、CCL18(ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド18); CH13L1(キチナーゼ-3-様タンパク質); FN1(フィブロネクチン1); LYZ(リゾチーム); RCHY1(リングフィンガー及びCHYジンクフィンガー1);及びPALLD(パラディン、細胞骨格関連タンパク質)のうちの1つ又は複数を含む、請求項32記載の集団。
【請求項５１】
前記抗原に曝露されていないT細胞と比較したとき、1以上の遺伝子を示差的に発現し、ここで、該抗原が、HPV16及びHPV18のE6及びE7タンパク質に由来するものであり、かつ該1以上の遺伝子が、ACSL5、ACSL6、ACTA2、AHRR、ALDH18A1、ALDH6A1、ANAPC11、AP2B1、BAX、BCL6、BRCA1、C5、CCL13、CCL17、CCL18、CCL20、CCL22、CCL4、CCNA1、CCNA2、CCNB1、CCNB2、CCND3、CCNE2、CD40LG、CD80、CD86、CDC20、CDC25A、CDC25C、CDC45、CDC6、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6、CDT1、CHEK2、CKLF、COPG2、CXADR、CXCL16、CXCL2、CXCL8、CXCR5、CYB5A、CYP1A1、CYP1B1、DHFR、E2F1、ESPL1、FADS1、FADS2、FAS、FBXO5、FGFR1、FLOT1、FN1、FOS、FYN、GADD45B、GALK1、GALK2、GMDS、GMPPA、GSTA4、GSTM4、HLA-DMB、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRA、IFNGR1、IL12RB1、IL12RB2、IL13、IL1B、IL21R、IL2RA、IL2RG、IL4、IL5、IL6ST、IRS2、ITGA1、ITGA4、ITGA5、ITGA6、ITGAL、ITGAX、ITGB1、ITGB7、JAM3、JUN、KIF11、KIF23、MAP3K2、MCM2、MCM3、MCM4、MCM5、MGST2、MGST3、MMP25、MYL6B、NQO1、NQO2、NRIP1、PCNA、PHGDH、PIK3C2A、PIK3CA、PLK2、PLK3、PLK4、POLA1、PPM1L、PPP2R3B、PRC1、PRIM1、PRKD3、PSAT1、PSPH、PTTG1、RAC2、RAC3、RAD50、RAD51、RARA、RBBP8、RRAS、SDC4、SELPLG、SHMT1、SHMT2、SLC27A2、SMC2、STAT1、TFDP1、TGFB1、TGFBR2、TGM2、TOP2A、TSTA3、UGDH、XCL1、XCL2、ZEB1、及びZNF420のうちの1つ又は複数を含む、請求項32記載の集団。
【請求項５２】
前記抗原特異的T細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)である、請求項1〜31のいずれか一項記載の方法。
【請求項５３】
前記抗原特異的T細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)である、請求項32、50、及び51のいずれか一項記載の集団。
【請求項５４】
前記抗原特異的T細胞が、細胞傷害性Tリンパ球(CTL)である、請求項33〜49のいずれか一項記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７５】
ある実施態様において、該抗原は、B細胞成熟抗原(BCMA)、IL13Rα2、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、α-フェトタンパク質(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原(MAGE)、CD19、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア原線維酸性タンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質(GCDFP-15)、HMB-45抗原、高分子量メラノーマ関連抗原(HMW-MAA)、タンパク質メラン-A(Tリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原; MART-1)、myo-D1、筋肉特異的アクチン(MSA)、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤性アルカリホスファターゼ、シナプトフィジン、チログロブリン、甲状腺転写因子-1、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型(腫瘍M2-PK)、異常なrasタンパク質、異常なp53タンパク質、fuc-GM1、GM2(癌胎児抗原-免疫原性-1; OFA-I-1); GD2(OFA-I-2)、GM3、GD3、α-アクチニン-4、Bage-1、BCR-ABL、Bcr-Abl融合タンパク質、β-カテニン、CA 15-3(CA 27.29＼BCAA)、CA 195、CA 242、CA-50、CAM43、Casp-8、cdc27、cdk4、cdkn2a、coa-1、dek-can融合タンパク質、EBNA、EF2、エプスタイン・バーウイルス抗原、ETV6-AML1融合タンパク質、HLA-A2、HLA-A11、hsp70-2、KIAAO205、Mart2、Mum-1、2、及び3、ネオ-PAP、ミオシンクラスI、OS-9、pml-RARα融合タンパク質、PTPRK、トリオースリン酸イソメラーゼ、Gage 3、4、5、6、7、GnTV、Herv-K-mel、Lage-1、NA-88、NY-Eso-1/Lage-2、SP17、SSX-2、TRP2-Int2、gp100(Pmel 17)、チロシナーゼ、TRP-1、TRP-2、MAGE-1、MAGE-3、RAGE、GAGE-1、GAGE-2、p15(58)、RAGE、SCP-1、Hom/Mel-40、PRAME、HER-2/neu、E2A-PRL、H4-RET、IGH-IGK、MYL-RAR、ヒトパピローマウイルス(HPV)抗原E6及びE7、TSP-180、p185erbB2、p180erbB-3、c-met、nm-23H1、PSA、TAG-72-4、CA 19-9、CA 72-4、CAM 17.1、NuMa、13-カテニン、Mum-1、p16、TAGE、PSMA、CT7、テロメラーゼ、43-9F、5T4、791Tgp72、13HCG、BCA225、BTAA、CD68＼KP1、CO-029、FGF-5、G250、Ga733(EpCAM)、HTgp-175、M344、MA-50、MG7-Ag、MOV18、NB＼70K、NY-CO-1、RCAS1、SDCCAG16、TA-90、TAAL6、TAG72、TLP、TPS、CD19、CD22、CD27、CD30、CD70、EGFRvIII(表皮成長因子バリアントIII)、精子タンパク質17(Sp17)、メソテリン、PAP(前立腺酸ホスファターゼ)、プロステイン、TARP(T細胞受容体γ選択的リーディングフレームタンパク質)、Trp-p8、STEAP1(前立腺の6回膜貫通上皮抗原1)、インテグリンαvβ3(CD61)、ガレクチン、並びにRal-Bからなる群から選択される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
ある実施態様において、該抗原は、腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原である。様々な具体的な実施態様において、限定されないが、該腫瘍関連抗原又は腫瘍特異的抗原は、Her2、前立腺幹細胞抗原(PSCA)、α-フェトタンパク質(AFP)、癌胎児性抗原(CEA)、癌抗原-125(CA-125)、CA19-9、カルレチニン、MUC-1、上皮膜タンパク質(EMA)、上皮腫瘍抗原(ETA)、チロシナーゼ、メラノーマ関連抗原(MAGE)、CD19、CD34、CD45、CD99、CD117、クロモグラニン、サイトケラチン、デスミン、グリア原線維酸性タンパク質(GFAP)、肉眼的嚢胞性疾患液体タンパク質(GCDFP-15)、HMB-45抗原、高分子量メラノーマ関連抗原(HMW-MAA)、タンパク質メラン-A(Tリンパ球によって認識されるメラノーマ抗原; MART-1)、myo-D1、筋肉特異的アクチン(MSA)、ニューロフィラメント、ニューロン特異的エノラーゼ(NSE)、胎盤性アルカリホスファターゼ、シナプトフィジン、チログロブリン、甲状腺転写因子-1、二量体形態のピルビン酸キナーゼアイソザイムM2型(腫瘍M2-PK)、異常なrasタンパク質、又は異常なp53タンパク質である。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８０】
ある具体的な実施態様において、該抗原は、TSAともTAAともみなされない抗原であるが、それでも、腫瘍細胞、又は腫瘍によって引き起こされる損傷と関連している。ある具体的な実施態様において、該抗原はネオ抗原である。ある実施態様において、例えば、該抗原は、例えば、成長因子、サイトカイン、又はインターロイキン、例えば、血管新生又は血管発生と関連する成長因子、サイトカイン、又はインターロイキンである。そのような成長因子、サイトカイン、又はインターロイキンとしては、例えば、血管内皮成長因子(VEGF)、塩基性線維芽細胞成長因子(bFGF)、血小板由来成長因子(PDGF)、肝細胞成長因子(HGF)、インスリン様成長因子(IGF)、又はインターロイキン-8(IL-8)を挙げることができる。腫瘍は、腫瘍に局所的な低酸素環境を作り出すこともできる。したがって、他の具体的な実施態様において、該抗原は、低酸素関連因子、例えば、HIF-1α、HIF-1β、HIF-2α、HIF-2β、HIF-3α、又はHIF-3βである。腫瘍は、正常組織への局所的損傷を引き起こし、損傷関連分子パターン分子(DAMP;別名、アラーミン)として知られる分子の放出を引き起こすこともできる。ある他の具体的な実施態様において、したがって、該抗原は、DAMP、例えば、熱ショックタンパク質、クロマチン関連タンパク質高移動度群ボックス1(HMGB1)、S100A8(MRP8、カルグラニュリンA)、S100A9(MRP14、カルグラニュリンB)、血清アミロイドA(SAA)であるか、又はデオキシリボ核酸、アデノシン三リン酸、尿酸、もしくはヘパラン硫酸(heparan sulfate)であることができる。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
具体的な実施態様において、該組成物中の該T細胞は、該T細胞の再導入、例えば、該T細胞による治療が意図される個体と同じ個体に由来するものである(すなわち、該T細胞は、意図されるレシピエントにとって自己のものである)。別の具体的な実施態様において、該組成物中の該T細胞は、該T細胞の再導入、例えば、該T細胞による治療が意図される個体と異なる個体に由来するものである(すなわち、該T細胞は、意図されるレシピエントにとって自己のものではない)。別の具体的な実施態様において、該組成物は、免疫調節化合物又はサリドマイドをさらに含む。ある実施態様において、該免疫調節化合物は、下記の化合物である。例えば、その開示が引用により完全に本明細書中に組み込まれる米国特許第7,498,171号を参照されたい。ある実施態様において、該免疫調節化合物は、アミノ置換イソインドリンである。一実施態様において、該免疫調節化合物は、3-(4-アミノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)-ピペリジン-2,6-ジオン; 3-(4'アミノイソインドリン-1'-オン)-1-ピペリジン-2,6-ジオン; 4-(アミノ)-2-(2,6-ジオキソ(3-ピペリジル))-イソインドリン-1,3-ジオン;又は4-アミノ-2-(2,6-ジオキソピペリジン-3-イル)イソインドール-1,3-ジオンである。別の実施態様において、該免疫調節化合物は、ポマリドミド又はレナリドミドである。別の実施態様において、該免疫調節化合物は、構造
【化１】
2019500045.tif 000001
(ここで、X及びYのうちの一方は、C=Oであり、X及びYのうちのもう一方は、C=O又はCH2であり、かつR2は、水素もしくは低級アルキルである)を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体異性体の混合物である。別の実施態様において、該免疫調節化合物は、構造
【化２】
2019500045.tif 000002
(ここで、X及びYのうちの一方は、C=Oであり、もう一方は、CH2又はC=Oであり;
R1は、H、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、C(O)R3、C(S)R3、C(O)OR4、(C1-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、C(O)NHR3、C(S)NHR3、C(O)NR3R3'、C(S)NR3R3'、又は(C1-C8)アルキル-O(CO)R5であり;
R2は、H、F、ベンジル、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、又は(C2-C8)アルキニルであり;
R3及びR3'は、独立に、(C1-C8)アルキル、(C3-C7)シクロアルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリール、(C0-C8)アルキル-N(R6)2、(C1-C8)アルキル-OR5、(C1-C8)アルキル-C(O)OR5、(C1-C8)アルキル-O(CO)R5、又はC(O)OR5であり;
R4は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、(C1-C4)アルキル-OR5、ベンジル、アリール、(C0-C4)アルキル-(C1-C6)ヘテロシクロアルキル、又は(C0-C4)アルキル-(C2-C5)ヘテロアリールであり;
R5は、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、又は(C2-C5)ヘテロアリールであり;
各々出現するR6は、独立に、H、(C1-C8)アルキル、(C2-C8)アルケニル、(C2-C8)アルキニル、ベンジル、アリール、(C2-C5)ヘテロアリール、もしくは(C0-C8)アルキル-C(O)O-R5であるか、又は該R6基は結合して、ヘテロシクロアルキル基を形成することができ;
nは、0又は1であり;かつ
*は、不斉炭素中心を表す)を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体異性体の混合物である。別の実施態様において、該免疫調節化合物は、構造
【化３】
2019500045.tif 000003
(ここで:
X及びYのうちの一方は、C=Oであり、もう一方は、CH2又はC=Oであり;
Rは、H又はCH2OCOR'であり;
(i)R1、R2、R3、もしくはR4の各々は、他のものとは独立に、ハロ、1〜4個の炭素原子のアルキル、もしくは1〜4個の炭素原子のアルコキシであるか、又は(ii)R1、R2、R3、もしくはR4のうちの1つは、ニトロもしくは-NHR5であり、かつR1、R2、R3、もしくはR4の残りのものは、水素であり;
R5は、水素又は1〜8個の炭素のアルキルであり
R6は、水素、1〜8個の炭素原子のアルキル、ベンゾ、クロロ、又はフルオロであり;
R'は、R7-CHR10-N(R8R9)であり;
R7は、m-フェニレン又はp-フェニレン又は-(CnH2n)-(ここで、nは、0〜4の値を有する)であり;
R8及びR9の各々は、他のものとは独立に、水素又は1〜8個の炭素原子のアルキルであるか、或いはR8及びR9は、一緒になって、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、又は-CH2CH2X1CH2CH2-(ここで、X1は、-O-、-S-、もしくは-NH-である)であり;
R10は、水素、炭素原子8個までのアルキル、又はフェニルであり;かつ
*は、不斉炭素中心を表す)を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩、水和物、溶媒和物、包摂化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、もしくは立体異性体の混合物である。