(57)【要約】  本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）阻害剤としての新規な複素環化合物、該複素環化合物を含む医薬組成物、並びに循環器病、代謝障害、肥満症、肥満症関連疾患、糖尿病、脂質異常症、糖尿病性合併症、グルコース耐性異常又は空腹時グルコース異常の治療又は予防のための前記化合物の使用に関する。本発明の化合物の実例を以下に示す：式（Ｉ）【化１】2012520886.tif 000168
2012520886.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＡ：
【化１】
2012520886.tif 000161
（式中、
【化２】
2012520886.tif 000162
により示される結合は単結合又は二重結合であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯからなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯからなる群から選択され；
Ｒ４は許容される原子価に依存して存在し、Ｈ、アルキル、Ｒ１、−ＯＨ、（＝Ｏ）又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｗ、Ｘ又はＹは、許容される原子価に依存してＲ１で置換されており；
Ｒ１は、アルキル−、アリール−、アリールアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル−、（シクロアルキル）アルキル−、ヘテロシクロアルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（アルキル）アミノ−、（アリール）アミノ−、（アリールアルキル）アミノ−、（ヘテロアリール）アミノ−、（ヘテロアリールアルキル）アミノ−、（シクロアルキル）アミノ−、（（シクロアルキル）アルキル）アミノ−、（ヘテロシクロアルキル）アミノ−、（（ヘテロシクロアルキル）アルキル）アミノ−、（アルキル）カルボニル−、（シクロアルキル）カルボニル−、（シクロアルキル）アルキルカルボニル−、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル−、（ヘテロシクリル）アルキルカルボニル−、（アリール）カルボニル−、（アリール）アルキルカルボニル−、（ヘテロアリール）カルボニル−、（ヘテロアリール）アルキルカルボニル−、（アルキル）チオカルボニル−、（シクロアルキル）チオカルボニル−、（シクロアルキル）アルキルチオカルボニル−、（ヘテロシクロアルキル）チオカルボニル−、（ヘテロシクリル）アルキルチオカルボニル−、（アリール）チオカルボニル−、（アリール）アルキルチオカルボニル−、（ヘテロアリール）チオカルボニル−、（ヘテロアリール）アルキルチオカルボニル−、（アルキルオキシ）カルボニル−、（シクロアルキルオキシ）カルボニル−、（ヘテロシクロアルキルオキシ）カルボニル−、（アリールオキシ）カルボニル−、（アリールアルキルオキシ）カルボニル−、（ヘテロアリールオキシ）カルボニル−、（ヘテロアリールアルキルオキシ）カルボニル−、（アルキルアミノ）カルボニル−、（シクロアルキルアミノ）カルボニル−、（ヘテロシクロアルキルアミノ）カルボニル−、（アリールアミノ）カルボニル−、（アリールアルキルアミノ）カルボニル−、（ヘテロアリールアミノ）カルボニル、（ヘテロアリールアルキルアミノ）カルボニル−、（アルキル）スルホニル−、（シクロアルキル）スルホニル−、（ヘテロシクロアルキル）スルホニル−、（アリール）スルホニル−、（アリールアルキル）スルホニル−、（ヘテロアリール）スルホニル−、（ヘテロアリールアルキル）スルホニル−、（アルキルアミノ）スルホニル−、（シクロアルキルアミノ）スルホニル−、（ヘテロシクロアルキルアミノ）スルホニル−、（アリールアミノ）スルホニル−、（アリールアルキルアミノ）スルホニル−、（ヘテロアリールアミノ）スルホニル−及び（ヘテロアリールアルキルアミノ）スルホニルからなる群から選択され、ここで、これらのＲ１基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、ＣＮ、シアノアルキル−、ニトロ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ａは、Ｃ（Ｒ５）又はＮからなる群から選択され；
Ｂは、Ｃ（Ｒ５）又はＮからなる群から選択され；
Ｃは、Ｃ（Ｒ５）又はＮからなる群から選択され；
Ｄは、Ｃ（Ｒ５）又はＮからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここで、これらのＲ５基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのそれぞれは、許容される原子価に依存し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールで置換されていてもよく、ここで、これらの置換基のそれぞれは、置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｚは、単結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）、アルキル、カルボニル及びスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルから選択され；
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、これらのＲ３基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキルＣＯＯＨ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ヘテロアリール）、−ＣＯＯＨバイオイソスター又は−アルキルＣＯＯＨバイオイソスターから選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよい）
により表される化合物又は前記化合物の薬学的に許容されるその塩、又はプロドラッグの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはエステル、又は前記化合物の立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２】
少なくとも１種の請求項１記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３】
少なくとも１種の請求項１記載の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、阻害を必要とする患者における、ＤＧＡＴ１の阻害方法。
【請求項４】
少なくとも１種の請求項１記載の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における糖尿病又はメタボリックシンドロームの治療方法。
【請求項５】
式：
【化３】
2012520886.tif 000163
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式ＩＢ：
【化４】
2012520886.tif 000164
（式中、
【化５】
2012520886.tif 000165
により示される結合は単結合又は二重結合であり；
Ｅは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯからなる群から選択され；
Ｆは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＮＲ４からなる群から選択され；
Ｇは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＮＲ４からなる群から選択され；
Ｈは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯからなる群から選択され；
Ｒ４は許容される原子価に依存して存在し、Ｈ、アルキル、Ｒ１、−ＯＨ、（＝Ｏ）又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨは、許容される原子価に依存してＲ１で置換されており；
Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルキル）アミノ−、（アリール）アミノ−、（アリールアルキル）アミノ−、（ヘテロアリール）アミノ−、（ヘテロアリールアルキル）アミノ−、（シクロアルキル）アミノ−、（（シクロアルキル）アルキル）アミノ−、（ヘテロシクロアルキル）アミノ−、（（ヘテロシクロアルキル）アルキル）アミノ−、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクリル）アルキルカルボニル、（アリール）カルボニル、（アリール）アルキルカルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、（ヘテロアリール）アルキルカルボニル、（アルキル）チオカルボニル、（シクロアルキル）チオカルボニル、（シクロアルキル）アルキルチオカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）チオカルボニル、（ヘテロシクリル）アルキルチオカルボニル、（アリール）チオカルボニル、（アリール）アルキルチオカルボニル、（ヘテロアリール）チオカルボニル、（ヘテロアリール）アルキルチオカルボニル、（アルキルオキシ）カルボニル、（シクロアルキルオキシ）カルボニル、（ヘテロシクロアルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（ヘテロアリールオキシ）カルボニル、（ヘテロアリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（シクロアルキルアミノ）カルボニル、（ヘテロシクロアルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、（ヘテロアリールアミノ）カルボニル、（ヘテロアリールアルキルアミノ）カルボニル、（アルキル）スルホニル、（シクロアルキル）スルホニル、（ヘテロシクロアルキル）スルホニル、（アリール）スルホニル、（アリールアルキル）スルホニル、（ヘテロアリール）スルホニル、（ヘテロアリールアルキル）スルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、（シクロアルキルアミノ）スルホニル、（ヘテロシクロアルキルアミノ）スルホニル、（アリールアミノ）スルホニル、（アリールアルキルアミノ）スルホニル、（ヘテロアリールアミノ）スルホニル及び（ヘテロアリールアルキルアミノ）スルホニルからなる群から選択され、ここで、これらのＲ１基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、ＣＮ、シアノアルキル−、ニトロ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ａは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｂは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｃは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｄは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここで、これらのＲ５基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換され；
Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのそれぞれは、許容される原子価に依存し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールで置換されていてもよく、ここで、これらの置換基のそれぞれは、置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、アルキル、カルボニル及びスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルから選択され；そして
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（シクロアルキル）、−アルキル（ヘテロシクリル）、−アルキル（アリール）及び−アルキル（ヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、これらのＲ３基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、スピロシクリル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−アルキルＣＯＯＨ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ヘテロアリール）、−ＣＯＯＨバイオイソスター又は−アルキルＣＯＯＨバイオイソスターから選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよい）
により表される化合物又は前記化合物の薬学的に許容されるその塩、又はプロドラッグの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはエステル、又は前記化合物の立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項７】
少なくとも１種の請求項６記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項８】
少なくとも１種の請求項６記載の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、阻害を必要とする患者における、ＤＧＡＴ１の阻害方法。
【請求項９】
少なくとも１種の請求項６記載の化合物の治療的有効量を患者に投与することを含む、治療を必要とする患者における肥満症、糖尿病又はメタボリックシンドロームの治療方法。
【請求項１０】
式：
【化６−１】
2012520886.tif 000166
【化６−２】
2012520886.tif 000167
の化合物から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（ＤＧＡＴ）の阻害剤、特にジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ１）の阻害剤として有用な特定の複素環化合物、該化合物を含む医薬組成物、並びに循環器病、脂質異常症、肥満症及び糖尿病（例えば２型糖尿病）を含む種々の疾患を治療又は予防するための化合物及び組成物を用いる治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば、脂質異常症、循環器病、肥満症及び糖尿病（例えば２型糖尿病）のようなメタボリックシンドロームに関連する疾患を治療する更なる方法が必要である。
【０００３】
トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、真核生物内におけるエネルギー貯蔵の主要な形態である。哺乳動物においては、これらの化合物は、主として３種の組織：小腸、肝臓及び脂肪細胞中で合成される。トリグリセリド又はトリアシルグリセロールは、食事脂肪吸収、新たに合成された脂肪酸の詰め込み及び脂肪組織内への貯蔵の主要な機能を補助する（Ｓｕｂａｕｓｔｅ  ａｎｄ  Ｂｕｒａｎｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００３）３，ｐｐ．２６３−２７０を参照）。
【０００４】
ジグリセリドアシルトランスフェラーゼ又はＤＧＡＴとしても知られているジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼは、トリグリセリド合成における重要な酵素である。ＤＧＡＴは、基質としての１，２−ジアシルグリセロール（ＤＡＧ）及び長鎖脂肪アシルＣｏＡからのトリアシルグリセロール合成における最終及び律速段階を触媒する。従って、ＤＧＡＴは、細胞のジアシルグリセロールの代謝において重要な役割を果たし、トリグリセリドの産生及びエネルギー貯蔵恒常性にとって非常に重要である（Ｍａｙｏｒｅｋ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８９）１８２，ｐｐ．３９５−４００を参照）。
【０００５】
２種の形態のＤＧＡＴがクローニングされ、ＤＧＡＴ１及びＤＧＡＴ２と命名された〔Ｃａｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．ＵＳＡ（１９９８）９５，ｐｐ．１３０１８−１３０２３，Ｌａｒｄｉｚａｂａｌ  ｅｔ  ａｉ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  （２００１）２７６，ｐｐ．３８８６２−３８８６９及びＣａｓｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００１）２７６，ｐｐ．３８８７０−３８８７６を参照〕。両酵素は同じ基質を利用するが、ＤＧＡＴ１とＤＧＡＴ２との間には相同性がない。両酵素は広範に発現するが、種々の組織における発現の相対量にはある程度の相違がある。
【０００６】
トリグリセリドの代謝、吸収及びデノボ合成の双方における障害又は不均衡は、種々の疾患リスクの発病に関係している。これらには、肥満症、インシュリン抵抗性症候群、２型糖尿病、脂質異常症、メタボリックシンドローム（Ｘ症候群）及び冠状動脈障害が含まれる〔Ｋａｈｎ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ（２０００）２５，ｐｐ．６−７，Ｙａｎｏｖｓｋｉ  ａｎｄ  Ｙａｎｏｖｓｋｉ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００２）３４６，ｐｐ．５９１−６０２，Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ（２００２）２３，ｐｐ．２０１，Ｂｒａｚｉｌ，Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００２）１，ｐｐ．４０８，Ｍａｌｌｏｙ  ａｎｄ  Ｋａｎｅ，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００１）４７，ｐｐ．１１１，Ｓｕｂａｕｓｔｅ  ａｎｄ  Ｂｕｒａｎｔ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ−Ｉｍｍｕｎｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ＆  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ（２００３）３，ｐｐ．２６３−２７０及びＹｕ  ａｎｄ  Ｇｉｎｓｂｅｒｇ，Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（２００４）３６，ｐｐ．２５２−２６１を参照〕。ＤＧＡＴ酵素の活性を阻害又は低下させることによりジアシルグリセロールからのトリグリセリドの合成を減少させることができる化合物は、トリグリセリドの異常な代謝と関連する疾患の治療のための治療剤として有益であると考えられる。
【０００７】
公知のＤＧＡＴの阻害剤には：ジベンゾキシアゼピノン類（Ｒａｍｈａｒａｃｋ  ｅｔ  ａｌ，ＥＰ１２１９７１６及びＢｕｒｒｏｗｓ  ｅｔ  ａｌ，２６ｔｈ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ（１９９８）ｐｏｓｔｅｒ  Ｃ−２２を参照）、置換アミノ−ピリミジノオキサジン類（Ｆｏｘら、ＷＯ２００４０４７７５５を参照）、キサントフモールのようなカルコン類（Ｔａｂａｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９７）４６，ｐｐ．６８３−６８７  及びＣａｓａｓｃｈｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ（２００４）１３４，ｐｐ．１３４０−１３４６を参照）、置換ベンジルホスホネート類（Ｋｕｒｏｇｉ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）３９，ｐｐ．１４３３−１４３７，Ｇｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９９６）４４，ｐｐ．５４７−５５１，ｌｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｉｒｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｔｈｅｒｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（２００３）．ａｂｓｔｒａｃｔ  ２Ｐ−０４０１，及びＭｉｙａｔａ  ｅｔ  ａｌ，日本国特開２００４−０６７６３５号公報を参照）、アリールアルキル酸誘導体（Ｓｍｉｔｈら、ＷＯ２００４１００８８１及び米国特許公開第２００４０２２４９９７号を参照）、フラン及びチオフェン誘導体（ＷＯ２００４０２２５５１を参照）、ピロロ［ｌ，２ｂ］ピリダジン誘導体（Ｆｏｘら、ＷＯ２００５１０３９０７を参照）、及び置換スルホンアミド類（Ｂｕｄｄ  Ｈａｅｂｅｒｌｅｉｎ  ａｎｄ  Ｂｕｃｋｅｔｔ  ＷＯ２００５０４４２５００を参照）が含まれる。
【０００８】
同じく、ＤＧＡＴの阻害剤として知られているものは：２−ブロモ−パルミチン酸（Ｃｏｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ  ｅｔ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ  Ａｃｔａ（１９９２）ｐｐ．１１２５，２０３−９を参照）、２−ブロモ−オクタン酸（Ｍａｙｏｒｅｋ  ａｎｄ  Ｂａｒ−Ｔａｎａ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５）２６０，ｐｐ．６５２８−６５３２を参照）、ローズリピン（Ｎｏｒｉｋｏ  ｅｔ  ａｌ，（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９９）５２，ｐｐ．８１５−８２６を参照）、アミデプシン（Ｔｏｍｏｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（１９９５）４８，ｐｐ．４２−７を参照）、イソクロモフィロン、プレニルフラボノイド（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ（２００４）７０，ｖ５８−２６０を参照）、ポリアセチレン（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ（２００４）７０，ｐｐ．９７−２００を参照）、コクリオキノン（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ（２００３）５６，ｐｐ．９６７−９６９を参照）、タンシノン（Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００２）２５，ｐｐ．４４６−４４８を参照）、ゲムフィブロジル（Ｚｈｕ  ｅｔ  ａｌ，Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ（２００２）１６４，ｐｐ．２２１−２２８を参照）、及び置換キノロン（Ｋｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄｉｃａ（２００２）６８，ｐｐ．１１３１−１１３３を参照）である。同じく、ＤＧＡＴ活性のモジュレータとして知られているものは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである（Ｍｏｎｉａ及びＧｒａｈａｍ、米国特許出願公開第２００４０１８５５５９号を参照）。
【０００９】
ＤＧＡＴ阻害剤は開示されている。例えば、ＰＣＴ国際公開ＵＳ２００７／０２４４０９６（２００７年１０月３１日公開；出願人：日本タバコ）を参照のこと。その請求項１には、式：
【００１０】
【化１】
2012520886.tif 000003
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ１、Ｌ２、Ｗ１、Ｗ２及びｍは開示されている）の化合物が開示されている。
【００１１】
ＷＯ２００７／１２６９５７（２００７年１１月８日公開；出願人：Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ）。その請求項１には、式：
Ａ−Ｌ１−Ｂ−Ｃ−Ｄ−Ｌ２−Ｅ
（式中、Ａ、Ｌ１、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｌ２及びＥは開示されている）の化合物が開示されている。
【００１２】
ＷＯ２００８／０６７２５７（２００８年６月５日公開；出願人：Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）。その請求項１には、式：
【００１３】
【化２】
2012520886.tif 000004
（式中、Ａ、Ｑ、Ｘ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、Ｒｚｂ、ｒ及びｓは開示されている）の化合物が開示されている。
【００１４】
ＷＯ２００９／０１１２８５（２００９年１月２２日公開；出願人：大正製薬株式会社）。その請求項１には、
【００１５】
【化３】
2012520886.tif 000005
（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２ａ及びＲ２ｂは開示されている）の化合物が開示されている。
【００１６】
共同出願された、全て２００８年１１月１９日に出願された、米国仮出願、６１／１１５９９１、６１／１１５９９５、６１／１１６０００、６１／１１５９８２、６１／１１５９８５及び６１／１１５９８７も、ＤＧＡＴ阻害剤を開示している。
【発明の概要】
【００１７】
しかし、当該技術分野において、肥満症、２型糖尿病及びメタボリックシンドロームのような代謝異常を治療するのに有効な、更なるＤＧＡＴ阻害剤についての要求が存在している。
【００１８】
発明の要旨
一実施態様においては、本発明は、
式ＩＡ：
【００１９】
【化４】
2012520886.tif 000006
（式中、
【００２０】
【化５】
2012520886.tif 000007
により示される結合は、単結合又は二重結合であり；
Ｗは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯからなる群から選択され；
Ｘは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯからなる群から選択され；
Ｙは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯからなる群から選択され；
Ｒ４は許容される原子価に依存して存在し、Ｈ、アルキル、Ｒ１、−ＯＨ、（＝Ｏ）又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｗ、Ｘ又はＹは、許容される原子価に依存してＲ１で置換されており；
Ｒ１は、アルキル−、アリール−、アリールアルキル−、ヘテロアリール−、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル−、（シクロアルキル）アルキル−、ヘテロシクロアルキル−、（ヘテロシクロアルキル）アルキル−、（アルキル）アミノ−、（アリール）アミノ−、（アリールアルキル）アミノ−、（ヘテロアリール）アミノ−、（ヘテロアリールアルキル）アミノ−、（シクロアルキル）アミノ−、（（シクロアルキル）アルキル）アミノ−、（ヘテロシクロアルキル）アミノ−、（（ヘテロシクロアルキル）アルキル）アミノ−、（アルキル）カルボニル−、（シクロアルキル）カルボニル−、（シクロアルキル）アルキルカルボニル−、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル−、（ヘテロシクリル）アルキルカルボニル−、（アリール）カルボニル−、（アリール）アルキルカルボニル−、（ヘテロアリール）カルボニル−、（ヘテロアリール）アルキルカルボニル−、（アルキル）チオカルボニル−、（シクロアルキル）チオカルボニル−、（シクロアルキル）アルキルチオカルボニル−、（ヘテロシクロアルキル）チオカルボニル−、（ヘテロシクリル）アルキルチオカルボニル−、（アリール）チオカルボニル−、（アリール）アルキルチオカルボニル−、（ヘテロアリール）チオカルボニル−、（ヘテロアリール）アルキルチオカルボニル−、（アルキルオキシ）カルボニル−、（シクロアルキルオキシ）カルボニル−、（ヘテロシクロアルキルオキシ）カルボニル−、（アリールオキシ）カルボニル−、（アリールアルキルオキシ）カルボニル−、（ヘテロアリールオキシ）カルボニル−、（ヘテロアリールアルキルオキシ）カルボニル−、（アルキルアミノ）カルボニル−、（シクロアルキルアミノ）カルボニル−、（ヘテロシクロアルキルアミノ）カルボニル−、（アリールアミノ）カルボニル−、（アリールアルキルアミノ）カルボニル−、（ヘテロアリールアミノ）カルボニル、（ヘテロアリールアルキルアミノ）カルボニル−、（アルキル）スルホニル−、（シクロアルキル）スルホニル−、（ヘテロシクロアルキル）スルホニル−、（アリール）スルホニル−、（アリールアルキル）スルホニル−、（ヘテロアリール）スルホニル−、（ヘテロアリールアルキル）スルホニル−、（アルキルアミノ）スルホニル−、（シクロアルキルアミノ）スルホニル−、（ヘテロシクロアルキルアミノ）スルホニル−、（アリールアミノ）スルホニル−、（アリールアルキルアミノ）スルホニル−、（ヘテロアリールアミノ）スルホニル−及び（ヘテロアリールアルキルアミノ）スルホニルからなる群から選択され、ここで、これらのＲ１基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、ＣＮ、シアノアルキル−、ニトロ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ａは、Ｃ（Ｒ５）又はＮからなる群から選択され；
Ｂは、Ｃ（Ｒ５）又はＮからなる群から選択され；
Ｃは、Ｃ（Ｒ５）又はＮからなる群から選択され；
Ｄは、Ｃ（Ｒ５）又はＮからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここで、これらのＲ５基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのそれぞれは、許容される原子価に依存し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールで置換されていてもよく、ここで、これらの置換基のそれぞれは、置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｚは、結合、Ｏ、Ｎ（Ｒ６）、アルキル、カルボニル及びスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルから選択され；
Ｒ３は、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、これらのＲ３基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル、−アルキルＣＯＯＨ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ヘテロアリール）、−ＣＯＯＨバイオイソスター又は−アルキルＣＯＯＨバイオイソスターから選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよい）
により表される化合物、又は前記化合物の薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ、又は前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはエステル、又は前記化合物の立体異性体若しくは互変異性体を開示する。
【００２１】
「ＣＯＯＨバイオイソスター」なる用語は、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ  Ｅｄ．；Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９６，ｐ．２０３に定義されている。ＣＯＯＨバイオイソスターの非限定的な例には、−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ７、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ、−ＣＨ（ＣＦ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＦ３）２ＯＨ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２及び以下に示す置換基が含まれる：
【００２２】
【化６】
2012520886.tif 000008
（式中、Ｒ７は、アルキル、アリール又はヘテロアリールから選択される）
【００２３】
他の態様においては、本発明は、式ＩＢ：
【００２４】
【化７】
2012520886.tif 000009
（式中、
【００２５】
【化８】
2012520886.tif 000010
により示される結合は、単結合又は二重結合であり；
Ｅは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯからなる群から選択され；
Ｆは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＮＲ４からなる群から選択され；
Ｇは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ→Ｏ又はＮＲ４からなる群から選択され；
Ｈは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ、Ｎ→Ｏ、Ｎ（Ｒ４）、Ｓ又はＯからなる群から選択され；
Ｒ４は許容される原子価に依存して存在し、Ｈ、アルキル、Ｒ１、−ＯＨ、（＝Ｏ）又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨは、許容される原子価に依存してＲ１で置換されており；
Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクロアルキル、（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（アルキル）アミノ−、（アリール）アミノ−、（アリールアルキル）アミノ−、（ヘテロアリール）アミノ−、（ヘテロアリールアルキル）アミノ−、（シクロアルキル）アミノ−、（（シクロアルキル）アルキル）アミノ−、（ヘテロシクロアルキル）アミノ−、（（ヘテロシクロアルキル）アルキル）アミノ−、（アルキル）カルボニル、（シクロアルキル）カルボニル、（シクロアルキル）アルキルカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）カルボニル、（ヘテロシクリル）アルキルカルボニル、（アリール）カルボニル、（アリール）アルキルカルボニル、（ヘテロアリール）カルボニル、（ヘテロアリール）アルキルカルボニル、（アルキル）チオカルボニル、（シクロアルキル）チオカルボニル、（シクロアルキル）アルキルチオカルボニル、（ヘテロシクロアルキル）チオカルボニル、（ヘテロシクリル）アルキルチオカルボニル、（アリール）チオカルボニル、（アリール）アルキルチオカルボニル、（ヘテロアリール）チオカルボニル、（ヘテロアリール）アルキルチオカルボニル、（アルキルオキシ）カルボニル、（シクロアルキルオキシ）カルボニル、（ヘテロシクロアルキルオキシ）カルボニル、（アリールオキシ）カルボニル、（アリールアルキルオキシ）カルボニル、（ヘテロアリールオキシ）カルボニル、（ヘテロアリールアルキルオキシ）カルボニル、（アルキルアミノ）カルボニル、（シクロアルキルアミノ）カルボニル、（ヘテロシクロアルキルアミノ）カルボニル、（アリールアミノ）カルボニル、（アリールアルキルアミノ）カルボニル、（ヘテロアリールアミノ）カルボニル、（ヘテロアリールアルキルアミノ）カルボニル、（アルキル）スルホニル、（シクロアルキル）スルホニル、（ヘテロシクロアルキル）スルホニル、（アリール）スルホニル、（アリールアルキル）スルホニル、（ヘテロアリール）スルホニル、（ヘテロアリールアルキル）スルホニル、（アルキルアミノ）スルホニル、（シクロアルキルアミノ）スルホニル、（ヘテロシクロアルキルアミノ）スルホニル、（アリールアミノ）スルホニル、（アリールアルキルアミノ）スルホニル、（ヘテロアリールアミノ）スルホニル及び（ヘテロアリールアルキルアミノ）スルホニルからなる群から選択され、ここで、これらのＲ１基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、ＣＮ、シアノアルキル−、ニトロ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ａは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｂは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｃは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｄは、ＣＲ５又はＮからなる群から選択され；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここで、これらのＲ５基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；  Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのそれぞれは、許容される原子価に依存し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールで置換されていてもよく、ここで、これらの置換基のそれぞれは、置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｚは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ６、アルキル、カルボニル及びスルホニルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ又はアルキルから選択され；そして
Ｒ３は、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、−アルキル（シクロアルキル）、−アルキル（ヘテロシクリル）、−アルキル（アリール）及び−アルキル（ヘテロアリール）からなる群から選択され、ここで、これらのＲ３基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、スピロシクリル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）、−ＣＯＮ（Ｒ６）２、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏアルキル、−アルキルＣＯＯＨ、−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ヘテロアリール）、−アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）１−３−（ヘテロアリール）、−ＣＯＯＨバイオイソスター又は−アルキルＣＯＯＨバイオイソスターから選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよい）
により表される化合物、又は前記化合物の薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ、又は前記プロドラッグの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはエステルを開示し、又は前記化合物の立体異性体若しくは互変異性体を開示する。
【００２６】
「ＣＯＯＨバイオイソスター」なる用語は、式ＩＡにおいて定義される。
【００２７】
他の態様に置いては、本発明は、少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物を含む組成物を提供する。
【００２８】
他の態様においては、本発明は、少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００２９】
他の態様においては、本発明は、少なくとも１種の式ＩＡ若しくは式ＩＢの化合物、又は少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物を含む組成物の治療的有効量を用いる、治療を必要とする患者における糖尿病の治療方法を提供する。
【００３０】
他の態様においては、本発明は、少なくとも１種の式ＩＡ若しくは式ＩＢの化合物、又は少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物を含む組成物の治療的有効量を用いる、治療を必要とする患者における２型糖尿病のような糖尿病の治療方法を提供する。
【００３１】
他の態様においては、本発明は、少なくとも１種の式ＩＡ若しくは式ＩＢの化合物、又は少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物を含む組成物の治療的有効量を用いる、治療を必要とする患者におけるメタボリックシンドロームの治療方法を提供する。
【００３２】
他の態様においては、本発明は、少なくとも１種の式ＩＡ若しくは式ＩＢの化合物、又は少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物を含む組成物の治療的有効量を用いる、ＤＧＡＴの阻害方法を提供する。
【００３３】
他の態様においては、本発明は、少なくとも１種の式ＩＡ若しくは式ＩＢの化合物、又は少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物を含む組成物の治療的有効量を用いる、ＤＧＡＴ１の阻害方法を提供する。
【００３４】
発明の詳細な記載
一実施態様においては、本発明は、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物、薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグを開示する。
【００３５】
以下の実施態様（「他の実施態様」という）はお互いに独立であり；このような異なる実施態様は独立して選択され、種々の組み合わせで組み合わせることができる。このような組合せは本発明の一部として考えるべきである。従って、記載された実施態様は、必要に応じて式ＩＡ及び式ＩＢに対して独立して適用可能である。
【００３６】
他の実施態様においては、ＷはＣ（Ｒ４）である。
【００３７】
他の実施態様においては、ＷはＣ（Ｒ４Ｒ４）である。
【００３８】
他の実施態様においては、ＷはＮである。
【００３９】
他の実施態様においては、ＷはＮ（Ｒ４）である。
【００４０】
他の実施態様においては、ＷはＳである。
【００４１】
他の実施態様においては、ＷはＯである。
【００４２】
他の実施態様においては、ＸはＣ（Ｒ４）である。
【００４３】
他の実施態様においては、ＸはＣ（Ｒ４Ｒ４）である。
【００４４】
他の実施態様においては、ＸはＮである。
【００４５】
他の実施態様においては、ＸはＮ（Ｒ４）である。
【００４６】
他の実施態様においては、ＸはＳである。
【００４７】
他の実施態様においては、ＸはＯである。
【００４８】
他の実施態様においては、ＹはＣ（Ｒ４）である。
【００４９】
他の実施態様においては、ＹはＣ（Ｒ４Ｒ４）である。
【００５０】
他の実施態様においては、ＹはＮである。
【００５１】
他の実施態様においては、ＹはＮ（Ｒ４）である。
【００５２】
他の実施態様においては、ＹはＳである。
【００５３】
他の実施態様においては、ＹはＯである。
【００５４】
他の実施態様においては、Ｗ＝Ｘ＝Ｎである。
【００５５】
他の実施態様においては、Ｗ＝Ｙ＝Ｎである。
【００５６】
他の実施態様においては、Ｘ＝Ｙ＝Ｎである。
【００５７】
他の実施態様においては、
【００５８】
【化９】
2012520886.tif 000011
は単結合である。
【００５９】
他の実施態様においては、
【００６０】
【化１０】
2012520886.tif 000012
は二重結合である。
【００６１】
式ＩＢにおける他の実施態様においては、両方の
【００６２】
【化１１】
2012520886.tif 000013
は二重結合を表す。
【００６３】
式ＩＢにおける他の実施態様においては、両方の
【００６４】
【化１２】
2012520886.tif 000014
は単結合を表す。
【００６５】
式ＩＢにおける他の実施態様においては、一方の
【００６６】
【化１３】
2012520886.tif 000015
は二重結合を表し、他方の
【００６７】
【化１４】
2012520886.tif 000016
は単結合を表す。
【００６８】
他の実施態様においては、Ｒ１はアルキルである。
【００６９】
他の実施態様においては、Ｒ１はアリールである。
【００７０】
他の実施態様においては、Ｒ１はアリールアルキルである。
【００７１】
他の実施態様においては、Ｒ１はシクロアルキルである。
【００７２】
他の実施態様においては、Ｒ１はシクロアルキルアルキルである。
【００７３】
他の実施態様においては、Ｒ１はヘテロシクリルである。
【００７４】
他の実施態様においては、Ｒ１はヘテロシクリルアルキルである。
【００７５】
他の実施態様においては、Ｒ１はヘテロアリールである。
【００７６】
他の実施態様においては、Ｒ１はヘテロアリールアルキルである。
【００７７】
他の実施態様においては、Ｒ１はアルキルカルボニルである。
【００７８】
他の実施態様においては、Ｒ１はアリールカルボニルである。
【００７９】
他の実施態様においては、Ｒ１はシクロアルキルカルボニルである。
【００８０】
他の実施態様においては、Ｒ１は（シクロアルキル）アルキルカルボニルである。
【００８１】
他の実施態様においては、Ｒ１はヘテロアリールカルボニルである。
【００８２】
他の実施態様においては、Ｒ１はヘテロシクリルカルボニルである。
【００８３】
他の実施態様においては、Ｒ１は（ヘテロシクリル）アルキルカルボニルである。
【００８４】
他の実施態様においては、Ｒ１は（アリール）アルキルカルボニルである。
【００８５】
他の実施態様においては、Ｒ１は（ヘテロアリール）アルキルカルボニルである。
【００８６】
他の実施態様においては、Ｒ１は（アルキルチオ）カルボニル−である。
【００８７】
他の実施態様においては、Ｒ１は（アルコキシ）カルボニル−である。
【００８８】
他の実施態様においては、Ｒ１は（アルキルアミノ）カルボニルである。
【００８９】
他の実施態様においては、Ｒ１は（アリールアミノ）カルボニル−である。
【００９０】
他の実施態様においては、Ｒ１は（ヘテロアリールアミノ）カルボニル−である。
【００９１】
他の実施態様においては、Ｒ１は（ヘテロシクリルアミノ）カルボニルである。
【００９２】
他の実施態様においては、Ｒ１は（シクロアルキルアミノ）カルボニルである。
【００９３】
他の実施態様においては、Ｒ１は（ヘテロシクリルアミノ）スルホニルである。
【００９４】
他の実施態様においては、Ｒ１は（アリールアミノ）スルホニル−である。
【００９５】
他の実施態様においては、Ｒ１は（ヘテロアリールアミノ）スルホニルである。
【００９６】
他の実施態様においては、Ｒ１は、式ＩＡ又はＩＢに示す環上に環炭素を形成する。
【００９７】
他の実施態様においては、Ｒ１は、式ＩＡ又はＩＢに示す環上に環窒素を形成する。
【００９８】
他の実施態様においては、ＥはＣ（Ｒ４）である。
【００９９】
他の実施態様においては、ＥはＣ（Ｒ４Ｒ４）である。
【０１００】
他の実施態様においては、ＥはＮである。
【０１０１】
他の実施態様においては、ＥはＮ（Ｒ４）である。
【０１０２】
他の実施態様においては、ＥはＳである。
【０１０３】
他の実施態様においては、ＥはＯである。
【０１０４】
他の実施態様においては、ＨはＣ（Ｒ４）である。
【０１０５】
他の実施態様においては、ＨはＣ（Ｒ４Ｒ４）である。
【０１０６】
他の実施態様においては、ＨはＮである。
【０１０７】
他の実施態様においては、ＨはＮ（Ｒ４）である。
【０１０８】
他の実施態様においては、ＨはＳである。
【０１０９】
他の実施態様においては、ＨはＯである。
【０１１０】
他の実施態様においては、ＦはＣ（Ｒ４）である。
【０１１１】
他の実施態様においては、ＦはＣ（Ｒ４Ｒ４）である。
【０１１２】
他の実施態様においては、ＦはＮである。
【０１１３】
他の実施態様においては、ＦはＮ（Ｒ４）である。
【０１１４】
他の実施態様においては、ＧはＣ（Ｒ４）である。
【０１１５】
他の実施態様においては、ＧはＣ（Ｒ４Ｒ４）である。
【０１１６】
他の実施態様においては、ＧはＮである。
【０１１７】
他の実施態様においては、ＧはＮ（Ｒ４）である。
【０１１８】
他の実施態様においては、Ｅ＝Ｆ＝Ｎである。
【０１１９】
他の実施態様においては、Ｅ＝Ｇ＝Ｎである。
【０１２０】
他の実施態様においては、Ｆ＝Ｈ＝Ｎである。
【０１２１】
他の実施態様においては、Ｅ＝Ｆ＝Ｇ＝Ｈである。
【０１２２】
他の実施態様においては、ＡはＣ（Ｒ５）である。
【０１２３】
他の実施態様においては、ＡはＮである。
【０１２４】
他の実施態様においては、ＢはＣ（Ｒ５）である。
【０１２５】
他の実施態様においては、ＢはＮである。
【０１２６】
他の実施態様においては、ＣはＣ（Ｒ５）である。
【０１２７】
他の実施態様においては、ＣはＮである。
【０１２８】
他の実施態様においては、ＤはＣ（Ｒ５）である。
【０１２９】
他の実施態様においては、ＤはＮである。
【０１３０】
他の実施態様においては、Ｒ５はＨである。
【０１３１】
他の実施態様においては、Ｒ５はアルキルである。
【０１３２】
他の実施態様においては、Ｒ５はメチルである。
【０１３３】
他の実施態様においては、Ｒ５はシクロアルキルである。
【０１３４】
他の実施態様においては、Ｒ５はアミノである。
【０１３５】
他の実施態様においては、Ｒ５はアルキルアミノである。
【０１３６】
他の実施態様においては、Ｒ５は−ＯＨである。
【０１３７】
他の実施態様においては、Ｒ５はアルコキシである。
【０１３８】
他の実施態様においては、Ｒ５はハロである。
【０１３９】
他の実施態様においては、Ｒ５はクロロである。
【０１４０】
他の実施態様においては、Ｒ５は、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールであり、ここで、これらのＲ５基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４１】
他の実施態様においては、Ｒ６はＨである。
【０１４２】
他の実施態様においては、Ｒ６はアルキルである。
【０１４３】
他の実施態様においては、Ｚは単結合である。
【０１４４】
他の実施態様においては、ＺはＯである。
【０１４５】
他の実施態様においては、ＺはＮ（Ｒ４）である。
【０１４６】
他の実施態様においては、Ｚはアルキルである。
【０１４７】
他の実施態様においては、Ｚはカルボニルである。
【０１４８】
他の実施態様においては、Ｚはスルホニルである。
【０１４９】
他の実施態様においては、Ｒ３はシクロアルキルである。
【０１５０】
他の実施態様においては、Ｒ３はアリールである。
【０１５１】
他の実施態様においては、Ｒ３はヘテロアリールである。
【０１５２】
他の実施態様においては、Ｒ３はヘテロシクリルである。
【０１５３】
他の実施態様においては、Ｒ３は置換されていない。
【０１５４】
他の実施態様においては、Ｒ３は前述したような１つの部分で置換されている。
【０１５５】
他の実施態様においては、Ｒ３は前述したような１つ以上の部分で置換されている。
【０１５６】
他の実施態様においては、Ｒ３はアルキルで置換されている。
【０１５７】
他の実施態様においては、Ｒ３は低級アルキルで置換されている。
【０１５８】
他の実施態様においては、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ６）で置換されている。
【０１５９】
他の実施態様においては、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２で置換されている。
【０１６０】
他の実施態様においては、Ｒ３は、カルボキシ又はカルボキシエステルで置換されている。
【０１６１】
他の実施態様においては、Ｒ３はＣＯＯＨバイオイソスターで置換されており、ここで、ＣＯＯＨバイオイソスターは前述した通りである。
【０１６２】
他の実施態様においては、Ｒ３はハロで置換されている。
【０１６３】
他の実施態様においては、Ｒ３はシアノで置換されている。
【０１６４】
他の実施態様においては、Ｒ３は−ＯＲ５で置換されている。
【０１６５】
他の実施態様においては、Ｒ３は−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）で置換されている。
【０１６６】
他の実施態様においては、Ｒ３は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）で置換されている。
【０１６７】
他の実施態様においては、Ｒ３は、ハロ及びカルボキシルの両方で置換されている。
【０１６８】
他の実施態様においては、Ｒ３は、−ＯＲ５及びカルボキシルの両方で置換されている。
【０１６９】
他の実施態様においては、Ｒ３は、カルボキシル及びアルキル−の両方で置換されている。
【０１７０】
他の実施態様においては、Ｒ３は−アルキル）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４Ｒ５）で置換されている。
【０１７１】
他の実施態様においては、式ＩＡにおいて、部分：
【０１７２】
【化１５】
2012520886.tif 000017
は、部分：
【０１７３】
【化１６】
2012520886.tif 000018
を表わす。
【０１７４】
他の実施態様においては、式ＩＡにおいて、部分：
【０１７５】
【化１７】
2012520886.tif 000019
は、部分：
【０１７６】
【化１８】
2012520886.tif 000020
を表わす。
【０１７７】
他の実施態様においては、式ＩＡにおいて、部分：
【０１７８】
【化１９】
2012520886.tif 000021
は、部分：
【０１７９】
【化２０】
2012520886.tif 000022
を表わす。
【０１８０】
他の実施態様においては、式ＩＡにおいて、部分：
【０１８１】
【化２１】
2012520886.tif 000023
は、部分：
【０１８２】
【化２２】
2012520886.tif 000024
を表わす。
【０１８３】
他の実施態様においては、式ＩＡにおいて、部分：
【０１８４】
【化２３】
2012520886.tif 000025
は、部分：
【０１８５】
【化２４】
2012520886.tif 000026
を表わす。
【０１８６】
他の実施態様においては、式ＩＢにおいて、部分：
【０１８７】
【化２５】
2012520886.tif 000027
は、部分：
【０１８８】
【化２６】
2012520886.tif 000028
を表わす。
【０１８９】
他の実施態様においては、式ＩＢにおいて、部分：
【０１９０】
【化２７】
2012520886.tif 000029
は、部分：
【０１９１】
【化２８】
2012520886.tif 000030
を表わす。
【０１９２】
他の実施態様においては、式ＩＢにおいて、部分：
【０１９３】
【化２９】
2012520886.tif 000031
は、部分：
【０１９４】
【化３０】
2012520886.tif 000032
を表わす。
【０１９５】
他の実施態様においては、式ＩＢにおいて、部分：
【０１９６】
【化３１】
2012520886.tif 000033
は、部分：
【０１９７】
【化３２】
2012520886.tif 000034
を表わす。
【０１９８】
他の実施態様においては、式ＩＢにおいて、部分：
【０１９９】
【化３３】
2012520886.tif 000035
は、部分：
【０２００】
【化３４】
2012520886.tif 000036
を表わす。
【０２０１】
他の実施態様においては、式ＩＢにおいて、部分：
【０２０２】
【化３５】
2012520886.tif 000037
は、部分：
【０２０３】
【化３６】
2012520886.tif 000038
を表わす。
【０２０４】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＣであり、ＸはＣであり、ＹはＣであり、Ｚはアリールであり、他は前述した通りである。
【０２０５】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＣであり、ＹはＣであり、Ｚはアリールであり、他は前述した通りである。
【０２０６】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、Ｚはアリールであり、他は前述した通りである。
【０２０７】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、Ｚはアリールであり、Ｒ１は（アリールアミノ）カルボニルであり、他は前述した通りである。
【０２０８】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、Ｚはアリールであり、Ｒ１は（アリールアミノ）カルボニルであり、他は前述した通りである。
【０２０９】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、Ｚはアリールであり、Ｒ１はアリーカルボニルであり、他は前述した通りである。
【０２１０】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、Ｚはアリールであり、Ｒ１はアリーカルボニルであり、Ｒ３はシクロアルキルであり、他は前述した通りである。
【０２１１】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１は（アリールアミノ）カルボニルであり、他は前述した通りである。
【０２１２】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、Ｚはフェニルであり、Ｒ１は（アリールアミノ）カルボニルであり、Ｒ３はシクロアルキルであり、他は前述した通りである。
【０２１３】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、Ｚはビフェニルであり、Ｒ１は（アリールアミノ）カルボニルであり、他は前述した通りである。
【０２１４】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、Ｚはビフェニルであり、Ｒ１は（アリールアミノ）カルボニルであり、Ｒ３はシクロアルキルであり、他は前述した通りである。
【０２１５】
式ＩＡ又は式ＩＢの他の実施態様においては、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３、並びに任意の残りの部分は独立して選択され、ＷはＮであり、ＸはＮであり、ＹはＣであり、Ｚはビフェニルであり、Ｒ１は（アリールアミノ）カルボニルであり、Ｒ３はシクロアルキルであり、他は前述した通りである。
【０２１６】
式ＩＡ又は式ＩＢの化合物の非限定的例を、下記及び実施例の項に示す：
【０２１７】
【化３７−１】
2012520886.tif 000039
【０２１８】
【化３７−２】
2012520886.tif 000040
【０２１９】
【化３７−３】
2012520886.tif 000041
【０２２０】
【化３７−４】
2012520886.tif 000042
【０２２１】
【化３７−５】
2012520886.tif 000043
【０２２２】
【化３７−６】
2012520886.tif 000044
又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ。
【０２２３】
前記に示した化合物のいくつかは、８４頁に記載するアッセイにおいて、３μＭ未満のＩＣ５０値を示した。多くの化合物は１μＭ未満のＩＣ５０値を示し、いくつかの化合物は１００ｎＭ未満であった。
【０２２４】
前記で用いられた及び本明細書全体を通して用いられる場合、以下の用語は、特に指示がない限り以下の意味を有するものと理解されるべきである：
【０２２５】
「患者」には、ヒト及び動物が含まれる。
【０２２６】
「哺乳動物」は、ヒト及び他の哺乳動物を意味する。
【０２２７】
「アルキル」は、直鎖又は分枝状であり、鎖中に約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。更に好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝状は、メチル、エチル又はプロピルのような１個以上の低級アルキル基が、直鎖状アルキル鎖に結合していることを意味する。低級アルキルは、直鎖また分枝状であり得る、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。アルキルは、置換されていなくても、同一又は異なる１個以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ピリジン、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択される。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルが含まれる。
【０２２８】
「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含み、直鎖又は分枝状であり、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、更に好ましくは鎖中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチル又はプロピルのような１個以上の低級アルキル基が、直鎖状アルケニル鎖に結合していることを意味する。低級アルケニルは、直鎖又は分枝状であり、鎖中に約２個〜約６個の炭素原子を意味する。アルケニルは、置換されていなくてもよく、同一又は異なる１個以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ及び−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルが含まれる。
【０２２９】
「アルキレン」は、前記に定義されたアルキル基からの水素原子の除去によって得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン及びプロピレンが含まれる。
【０２３０】
「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含み、直鎖又は分枝状であり、鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子、更に好ましくは鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝状は、メチル、エチル又はプロピルのような１個以上の低級アルキル基が、線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。低級アルキニルは、直鎖又は分枝状であり、鎖中の約２個〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルが含まれる。アルキニルは、置換されていなくてもよく、同一又は異なる１個以上の置換基によって置換されていてもよく、各置換基は独立して、アルキル、アリール及びシクロアルキルからなる群から選択される。
【０２３１】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。アリール基は、同一又は異なる本明細書で定義される１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニル及びナフチルが含まれる。
【０２３２】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環原子のうちの１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄（の単独又は組み合わせ）である、芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロアリール」は、同一又は異なる本明細書で定義される１個以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロアリールの基名（ｒｏｏｔ  ｎａｍｅ）の前の接頭辞、アザ、オキサ又はチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素又は硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子を酸化して、対応するＮ−オキシドにしてもよい。「ヘテロアリール」は、また前記に定義されたアリールに縮合した前記に定義されたヘテロアリールを含んでもよい。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、（Ｎ置換型ピリドンを含む）ピリジン、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシンドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル等が含まれる。「ヘテロアリール」なる用語は、例えばテトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルのような、部分的に飽和したヘテロアリール部分をも意味する。
【０２３３】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが前述した通りであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２３４】
「アルキルアリール」は、アルキル及びアリールが前述した通りである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分への結合はアリールを介する。
【０２３５】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同一又は異なる、前記に定義した１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル等が含まれる。
【０２３６】
「シクロアルキルアルキル」は、（前記に定義した）アルキル部分を介して親コアに結合した、前記に定義したシクロアルキル部分を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル等が含まれる。
【０２３７】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む、非芳香族の単環式又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、同一又は異なる、前記に定義した１個以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニル等が含まれる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである。
【０２３８】
「シクロアルケニルアルキル」は、（前記に定義した）アルキル部分を介して親コアに結合した、前記に定義したシクロアルケニル部分を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチル等が含まれる。
【０２３９】
「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素及び臭素である。
【０２４０】
「環系置換基」は、例えば該環系上の利用可能な水素を置き換える、芳香族又は非芳香族環構造に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同一又は異なる、それぞれ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−及び−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１及びＹ２は、同一であっても異なっていてもよく、独立して水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される。「環系置換基」は、環系上の２個の隣接する炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上に１個のＨ）を同時に置換する、単一の部分をも意味する。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−等であり、これらは、例えば以下のもののような部分を形成する：
【０２４１】
【化３８】
2012520886.tif 000045
【０２４２】
「ヘテロアリールアルキル」は、（前記に定義した）アルキル部分を介して親コアに結合した、前記に定義したヘテロアリール部分を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的な例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル等が含まれる。
【０２４３】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系内の原子の１個以上が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄（の単独又は組み合わせ）である、非芳香族の飽和単環式又は多環式の環系を意味する。環構造中には、隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリルの基名の前の接頭辞、アザ、オキサ又はチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素又は硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、保護されていてもよく、例えば−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基等として存在してもよく；このような保護も、本発明の一部と考えられる。ヘテロシクリルは、同一又は異なる、本明細書で定義される１個以上の「環系置換基」によって置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子を酸化して、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドにすることができる。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトン等が含まれる。「ヘテロシクリル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一部分（例えばカルボニル）をも意味する。このような部分の例は、ピロリドン：
【０２４４】
【化３９】
2012520886.tif 000046
である。
【０２４５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、（前記に定義した）アルキル部分を介して親コアに結合した、前記に定義したヘテロシクリル部分を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル等が含まれる。
【０２４６】
「ヘテロシクレニル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含み、環系内の１個以上の原子が炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄（の単独又は組み合わせ）であり、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含む非芳香族の単環式又は多環式の環系を意味する。環系中には、隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの基名の前の接頭辞、アザ、オキサ又はチアは、それぞれ、少なくとも１個の窒素、酸素又は硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１個以上の環系置換基で置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は、前記に定義した通りである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子を酸化して、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドにすることができる。適切なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニル等が含まれる。「ヘテロシクレニル」は、環系上の同じ炭素原子上の２個の利用可能な水素を同時に置換する単一部分（例えばカルボニル）を意味することもできる。このような部分の例は、ピロリジノン：
【０２４７】
【化４０】
2012520886.tif 000047
である。
【０２４８】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、（前記に定義した）アルキル部分を介して親コアに結合し、前記に定義したヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２４９】
ヘテロ原子を含む本発明の環系においては、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接する炭素原子上にはヒドロキシル基が存在せず、かつ他のヘテロ原子に隣接する炭素上には、Ｎ基もＳ基も存在しないことに留意されたい。従って、例えば、下記の環：
【０２５０】
【化４１】
2012520886.tif 000048
の中には、２及び５と印を付けた炭素に直接結合した−ＯＨは存在しない。
【０２５１】
互変異性形、例えば、下記の部分：
【０２５２】
【化４２】
2012520886.tif 000049
が、本発明のある種の実施態様において、等価物と考慮されることにも留意されたい。
【０２５３】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル及びアルキルが、前述の通りであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル及び低級アルキル基を含む。親部分への結合はアルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的な例には、プロパルギルメチルが含まれる。
【０２５４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルが前述の通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル及びキノリン−３−イルメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２５５】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが前記に定義した通りであるＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルが含まれる。
【０２５６】
「アシル」は、種々の基が前述の通りであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例には、ホルミル、アセチル及びプロパノイルが含まれる。
【０２５７】
「アロイル」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合はカルボニルを介する。適切な基の非限定的な例には、ベンゾイル及び１−ナフトイルが含まれる。
【０２５８】
「アルコキシ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２５９】
「アルコキシアルキル−」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｏ−アルキル基を意味する。適切なアルコキシアルキル基の非限定的な例には、メトキシメチル、エトキシメチル、ｎ−プロポキシエチル、イソプロポキシエチル及びｎ−ブトキシメチルが含まれる。親部分への結合はアルキル−を介する。
【０２６０】
「アリールオキシ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシ及びナフトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２６１】
「アリールオキシアルキル−」は、アリール及びアリール基が前述の通りであるアリール−Ｏ−アルキル−基を意味する。適切なアリールオキシアルキル基の非限定的な例には、フェノキシメチル及びナフトキシエチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを介する。
【０２６２】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシが含まれる。親部分への結合はエーテル酸素を介する。
【０２６３】
「スピロシクリル」なる用語は、例えば：
【０２６４】
【化４３】
2012520886.tif 000050
のように、２個の炭素原子が同一の炭素原子に結合している環状部分を意味する。
【０２６５】
「アルキルチオ」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオ及びエチルチオが含まれる。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０２６６】
「アルキルチオアルキル−」は、アルキル基が前述の通りであるアルキル−Ｓ−アルキル−基を意味する。適切なアルキルチオアルキル基の非限定的な例には、メチルチオエチル及びエチルチオメチルが含まれる、親部分への結合はアルキルを解する。
【０２６７】
「アリールチオ」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオ及びナフチルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を介する。
【０２６８】
「アリールチオアルキル−」は、アリール基が前述の通りであるアリール−Ｓ−アルキル基を意味する。適切なアリールチオアルキル基の非限定的な例には、フェニルチオエチル及びフェニルチオメチルが含まれる。親部分への結合はアルキルを解する。
【０２６９】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が前述の通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例にはベンジルチオが含まれる。親部分への結合は硫黄を介する。
【０２７０】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２７１】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルが含まれる。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２７２】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合はカルボニルを介する。
【０２７３】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合はスルホニルを介する。
【０２７４】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０２７５】
「置換された」なる用語は、現状での所定の原子の通常の原子価を超えず、かつ置換によって安定化合物がもたらされるという条件で、所定の原子上の１個以上の水素が、指定の基から選択されるもので置換されることを意味する。置換基及び／又は変数の組み合わせは、このような組み合わせが安定化合物をもたらす場合にのみ許容され得る。「安定化合物」又は「安定な構造」は、反応混合物からの有用な程度の純度まで単離され、及び有効な治療剤への製剤化を経て存続するのに十分に頑強な化合物を意味する。
【０２７６】
「置換されていてもよい」なる用語は、特定の基、ラジカル又は部分との任意の置換を意味する。
【０２７７】
化合物に対する、「精製された」、「精製された形態の」又は「単離及び精製された形態の」なる用語は、合成プロセス（例えば反応混合物から）又は天然原料若しくはそれらの組み合わせから単離された後の、前記化合物の物理的状態を意味する。従って、化合物に対する、「精製された」、「精製された形態の」又は「単離及び精製された形態の」なる用語は、本明細書に記載された又は当業者に周知の精製工程（例えば、クロマトグラフィー、再結晶等）から得られた後の、本明細書に記載された又は当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴づけるのに十分な純度の、前記化合物の物理的状態を意味する。
【０２７８】
本明細書のテキスト、スキーム、実施例及び表中の、原子価が満たされていない任意の炭素及びヘテロ原子も、原子価が満たされるのに十分な数の水素原子を有するとみなされることにも留意するべきである。
【０２７９】
化合物中の官能基が、「保護された」と称される場合、これは、化合物が反応に供される場合に、この基が、保護される部位での所望でない副反応を排除するための修飾形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者によって、例えばＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的なテキストを参照することによって知られることとなる。
【０２８０】
任意の変数（例えばアリール、ヘテロ環、Ｒ２等）が、式ＩＡ又は式ＩＢにおける任意の構成要素中に同時に２個以上存在する場合、各存在に関するその定義は、他のあらゆる存在の定義とは独立している。
【０２８１】
本明細書で用いられる場合、「組成物」なる用語は、特定成分を特定量含む生成物、並びに特定成分の特定量の組み合わせから直接的又は間接的に生じる任意の生成物を包含するものと意図される。
【０２８２】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物も本明細書において意図される。プロドラッグの考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。「プロドラッグ」なる用語は、インビボで変換されて、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物、又はこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物を与える化合物（例えば薬物前駆体）を意味する。変換は、例えば血液中の加水分解を介するような、種々のメカニズム（例えば、代謝的又は化学的作用）によって起こり得る。プロドラッグの使用の考察は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｗ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、並びにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７により提供される。
【０２８３】
例えば、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物、又はこの該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物若しくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、酸基の水素原子が、例えば：（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、及びピペリジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル等の基と置換されることによって形成されるエステルを含み得る。
【０２８４】
同様に、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子が、例えば：（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル、又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して天然のＬアミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２、又はグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基の除去から得られるラジカル））のような基と置換されることによって形成し得る。
【０２８５】
式ＩＡ又は式ＩＢの化合物がアミン官能基を組み込む場合、プロドラッグは、アミン基中の水素原子が、例えば：Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、又はＲ−カルボニルは、天然のα−アミノアシル若しくは天然のα−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１はＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４は、Ｈ又はメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−、若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである））のような基と置換されることによって形成し得る。
【０２８６】
本発明の１種以上の化合物は、非溶媒和形で存在するか、水、エタノールのような薬学的に許容され得る溶媒との溶媒和形で存在することができ、本発明は、溶媒和及び非溶媒和形を包含するものとする。「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１種以上の溶媒分子との物理的な結合を意味する。この物理的結合は、水素結合を含む種々の程度のイオン結合及び共有結合を含む。ある種の場合では、例えば、１種以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子中に組み込まれている場合に、「溶媒和物」は単離が可能である。「溶媒和物」は、液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例には、エタノール和物、メタノール和物等が含まれる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２８７】
本発明の１種以上の化合物は、溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製は、一般的に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，（２００４）９３（３），ｐｐ．６０１−６１１は、酢酸エチル及び水からの、抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を開示している。同様に、溶媒和物、半溶媒和物、水和物等の調製は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，（２００４）５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２；及びＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，（２００１）ｐｐ．６０３−６０４に開示されている。典型的な非限定的な工程は、所望量の所望の溶媒（有機溶媒若しくは水又はそれらの混合物）に、室温よりも高温で、本発明の化合物を溶解すること、次いで、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、次いで標準的な方法によって単離することを含む。例えば赤外分光法のような分析技術により、溶媒和物（又は水和物）としての結晶中の溶媒（又は水）の存在が示される。
【０２８８】
「有効な」又は「治療的有効」なる用語は、文中において特に示さない限り、当業者の周知の事実における理解として、意図する結果又は治療効果をももたらし又は達成するために用いられる、化合物又は組成物の量を記載することを意図する。
【０２８９】
式ＩＡ又は式ＩＢの化合物はまた、塩を形成することができ、これは本発明の範囲内である。本明細書における式ＩＡ又は式ＩＢの化合物に対する言及は、特に示さない限り、その塩に対する言及を含むことが理解される。本明細書において使用される「塩」なる用語は、無機及び／又は有機酸を用いて形成される酸塩、並びに無機及び／又は有機塩基を用いて形成される塩基性塩を示す。更に、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物が、塩基部分（それに限らないがピリジン又はイミダゾール等）と酸部分（それに限らないがカルボン酸等）の両方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成される場合があり、本明細書で用いられる用語「塩」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式ＩＡ又は式ＩＢの化合物の塩は、例えば、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物を、塩を沈殿させる媒体のような媒体中で又は水性媒体中で、１当量のようなある量の酸又は塩基と反応させ、続いて凍結乾燥を行うことによって形成することができる。
【０２９０】
典型的な酸付加塩には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）等が含まれる。更に、塩基性医薬化合物からの医薬として有用な塩の形成に適切であると一般に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編集）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）ｐｐ．１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）（２００１）３３ｐｐ．２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；及びＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ウェブサイト上）において考察されている。これらの開示は、参照により本明細書に組み入れられる。
【０２９１】
典型的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム及びカリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム及びマグネシウム塩等）、有機塩基（例えば有機アミン）（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン等）との塩、並びにアミノ酸（アルギニン、リシン等）との塩が挙げられる。塩基性の窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化及びヨウ化メチル、エチル及びブチル）、硫酸ジアルキル（例えば硫酸ジメチル、ジエチル及びジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば塩化、臭化及びヨウ化デシル、ラウリル及びステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば臭化ベンジル及びフェネチル）等の試薬を用いて４級化することができる。
【０２９２】
このような全ての酸塩及び塩基性塩は、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図され、全ての酸及び塩基性塩は、本発明の目的に対応する遊離型の化合物と等価であると考えられる。
【０２９３】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基：（１）基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル（ここで、エステル群のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖又は分枝鎖アルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えばメトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ若しくはアミノ等で置換されていてもよいフェニル）から選択される）；（２）アルキル−又はアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）のようなスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えばＬ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル；並びに（５）モノ−、ジ−又はトリリン酸エステルが含まれる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性の誘導体によって、又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、更にエステル化することができる。
【０２９４】
式ＩＡ又は式ＩＢの化合物及びその塩、溶媒和物、エステル並びにプロドラッグは、その互変異性形で（例えば、アミド又はイミノエーテルとして）存在することができる。全てのこのような互変異性形は、本発明の一部として本明細書において意図される。
【０２９５】
式ＩＡ又は式ＩＢの化合物は、不斉又はキラル中心を含有し得、その結果、異なる立体異性形で存在し得る。式ＩＡ又は式ＩＢの化合物の全ての立体異性形、並びにラセミ混合物を含むそれらの混合物も、本発明の一部をなすものとする。更に、本発明は、全ての幾何異性体及び位置異性体を包含する。例えば、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス形及びトランス形の両方、並びに混合物も、本発明の範囲内に包含される。
【０２９６】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶等によって、その物理化学的相違に基づいて、その個々のジアステレオマーに分離することができる。鏡像異性体は、適切な光学活性化合物（例えばキラルアルコール又はモーシェル酸クロリドのようなキラル補助剤）との反応によって鏡像異性混合物をジアステレオマー混合物に変換し（例えば、加水分解し）、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換することによって分離することができる。また、式ＩＡ又は式ＩＢのいくつかの化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換されたビアリール）であり得、本発明の一部と考えられる。鏡像異性体は、また、キラルＨＰＬＣカラムを使用することによって分離することができる。
【０２９７】
式ＩＡ又は式ＩＢの化合物は、異なる互変異性形で存在することも可能であり、このような形は全て本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形も、本発明に含まれる。
【０２９８】
鏡像異性形（不斉炭素の非存在下でも存在する可能性がある）、回転異性形、アトロプ異性体及びジアステレオマー形を含む、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るような、本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ、並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを含む）の全ての立体異性体（例えば幾何異性体、光学異性体など）は、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内にあることが意図される。（例えば、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物が、二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス形及びトランス形の両方、並びに混合物も、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン形も本発明に含まれる）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないことも可能であり、例えば、ラセミ体として、又は他の全ての立体異性体、又は他の選択された立体異性体と混合されることも可能である。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４勧告によって定義されたような、Ｓ又はＲ構造を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等の用語の使用は、本発明の化合物の鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体又はプロドラッグの「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」等にも等しく適用されるものとする。
【０２９９】
本発明はまた、通常天然に見られる原子質量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する原子によって１個以上の原子が置換されるという事実を除き、本明細書に示されるのと同一の本発明の同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２３Ｉ等）が含まれる。
【０３００】
式ＩＡ又は式ＩＢの同位体標識されたある種の化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識された化合物）は、化合物及び／又は基質組織分布アッセイに有用である。調製の容易さ及び検出能から、三重水素化された（すなわち３Ｈ）及び炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体が特に好ましい。式ＩＡ又は式ＩＢの特定の同位体標識された化合物は、医用画像目的に有用であり得、例えば、１１Ｃ又は１８Ｆのような陽電子放射同位体で標識されたものは、陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）に有用であり得、１２３Ｉのようなガンマ線放射同位体で標識されたものは、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）に有用であり得る。更に、重水素（即ち、２Ｈ）のような重同位体は、顕著な代謝安定性に由来する特定の治療上の利点（例えば、インビボにおける半減期の増大又は投与要求量の減少）をもたらすことができ、そのため、ある環境では好ましい場合がある。更に、重水素（すなわち、２Ｈ）のようなより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性（例えば、インビボ半減期の増大又は必要用量の低減）をもたらす特定の治療上の利点を得ることができ、そのため、ある環境では好ましい場合がある。更に、エピマー化が起こる部位における同位体による置換は、エピマー化工程を遅延又は減少することができ、そのため、化合物のより活性な又は効果的な形態を長期間維持し得る。式ＩＡ又は式ＩＢの同位体により標識された化合物、特に、長い半減期（Ｔ１／２＞１日）を有する同位体を含むものは、一般に、同位体標識されていない試薬を適切な同位体標識された試薬に置換することにより、本明細書の以下のスキーム及び／又は実施例に開示されたものに類似する以下の手段により調製することができる。
【０３０１】
式ＩＡ又は式ＩＢの化合物の多型形及び式ＩＡ又は式ＩＢの化合物の塩、溶媒和物、エステル並びにプロドラッグは、本発明に含まれるものとする。
【０３０２】
本発明の化合物は薬理学的特性を有する。式ＩＡ又は式ＩＢの化合物は、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１の阻害剤であり、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１により調節される疾患、例えばメタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）、肥満症等の治療及び／又は予防に有用であり得る。
【０３０３】
本発明は、ＤＧＡＴ、特にＤＧＡＴ１により調節される疾患の治療方法をも含む。
【０３０４】
本発明は、患者に少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物を投与することによる、患者におけるメタボリックシンドローム、糖尿病（例えば、２型糖尿病）及び肥満症を治療する方法をも含む。
【０３０５】
糖尿病は、複数の原因要素に由来し、血漿グルコースレベルの上昇、空腹状態における又は経口グルコース負荷試験におけるグルコース投与後の高血糖により特徴づけられる疾患過程を意味する。持続的又は制御不能の高血糖は、上昇し、早まった罹患率及び死亡率と関連している。異常なグルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質代謝の変化、並びに他の代謝及び血行動態異常と関連している。そのため、糖尿病患者は、冠動脈性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経障害及び網膜症を含む大血管及び微小血管合併症の危険性が特に増大する。従って、グルコース恒常性、脂質代謝及び高血圧の治療的制御は、真性糖尿病の臨床管理及び治療において非常に重要である。
【０３０６】
糖尿病には２種の一般に認識されている形態が存在する。１型糖尿病又はインシュリン依存性真性糖尿病（ＩＤＤＭ）においては、患者は、グルコース利用を調節するホルモンであるインシュリンをほとんど又は全く産生しない。２型糖尿病又は非インシュリン依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）においては、患者は、非糖尿病被験体と比較して同じか、又は高い血漿インシュリンレベルを有する場合がある；しかし、これらの患者は、主なインシュリン感受性組織（筋肉、肝臓及び脂肪組織）におけるグルコース及び脂質代謝に対するインシュリン刺激効果に抵抗性を発生し、血漿インシュリンレベルは、上昇の間も、顕著なインシュリン抵抗性を克服するには不十分である。
【０３０７】
インシュリン抵抗性は、インシュリン受容体の数が減少することでなく、むしろ、十分に理解されていないポスト−インシュリン受容体結合欠陥に関連している。インシュリン反応性に対するこの抵抗性は、筋肉におけるグルコース取り込み、酸化及び貯蔵の不十分なインシュリン活性化、脂肪組織における脂肪分解並びに肝臓におけるグルコース産生及び分泌の不適当なインシュリン抑制をもたらす。
【０３０８】
２型糖尿病の可能な治療法は、長年において実質的に変化しておらず、限界が認識されている。運動及び食事におけるカロリー摂取量の低減は劇的に糖尿病状態を改善するが、この治療法の順守は、よく定着した座りがちなライフスタイル及び過剰な食品消費、特に、多量の飽和脂肪を含む食品のため、非常に悪い。膵臓［ベータ］細胞を刺激して更にインシュリンを分泌するスルホニル尿素類（例えば、トルブタミド及びグリピジド）若しくはメグリチニドの投与によって、及び／又はスルホニル尿素類若しくはメグリチニドが無効になる時にはインシュリン注入によって血漿インシュリンレベルを増大させることは、非常にインシュリン抵抗性の組織を刺激するのに十分高いインシュリン濃度をもたらし得る。しかし、危険なほど低いレベルの血漿グルコースは、インシュリン又はインシュリン分泌促進剤（スルホニル尿素類又はメグリチニド）の投与の結果であり得、なおより高い血漿インシュリンレベルに起因するインシュリン抵抗性レベルの増大が起こり得る。ビグアニド類は、インシュリン感受性を増大させ且つある程度の高血糖補正をもたらし得る薬剤クラスである。しかし、ビグアニド類は、乳酸アシドーシス及び吐き気／下痢を誘発し得る。
【０３０９】
グリタゾン類（すなわち、５−ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン）は、２型糖尿病の治療の可能性を有する化合物の他のクラスである。これらの薬剤は、２型糖尿病のいくつかの動物モデルにおいて、筋肉、肝臓及び脂肪組織におけるインシュリン感受性を増大させて、低血糖を生じることなく、高い血漿グルコースレベルの部分的又は完全な補正をもたらす。現在市販されているグリタゾン類は、ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）、主としてＰＰＡＲ−ガンマサブタイプのアゴニストである。ＰＰＡＲ−ガンマアゴニズムは、グリタゾン類によって観察される改善されたインシュリン感作に関与すると一般に考えられている。２型糖尿病の治療で試験されている、より新規のＰＰＡＲアゴニストは、アルファ、ガンマ若しくはδサブタイプのアゴニスト、又はこれらの組合せであり、多くの場合において、グリタゾン類（すなわち、それらはチアゾリジンジオンでない）と化学的に異なる。グリタゾン薬、例えばトログリタゾンによって処置された一部の患者においては、重篤な副作用（例えば、肝臓毒性）に注意しなければならなかった。
【０３１０】
疾患を治療する更なる方法は、現在研究中である。新規の生化学的アプローチには、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）及びタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤による治療が含まれる。
【０３１１】
ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）酵素の阻害剤である化合物も、糖尿病、特に２型糖尿病の治療において有用であり得る薬として研究中である。
【０３１２】
本発明は、組成物、例えば、少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物を含む医薬組成物を含む。本発明により開示される化合物からの医薬組成物の調製のために、不活性な薬学的に許容される担体は、固形又は液状であり得る。固形製剤には、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び座剤が含まれる。粉末及び錠剤は、約５〜約９５％の活性成分を含み得る。適切な固体担体は、当該技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又は乳糖である。錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルは、経口投与に適した固形投与形態として用いることができる。他の担体には、Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ，Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１７、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ  Ｋ１２、Ｔｗｅｅｎ８０、エタノール、クレモホール／エタノール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）４００、プロピレングリコール、Ｔｒａｐｐｓｏｌ、アルファ−シクロデキストリン、若しくはそれらの類似体、ベータ−シクロデキストリン若しくはその類似体、又はガンマ−シクロデキストリン若しくはその類似体が含まれる。薬学的に許容される担体及び種々の組成物の製造方法は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編集），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見いだすことができる。
【０３１３】
本発明の治療薬は、好ましくは医薬組成物に製剤化され、次いで、本発明の方法に従い、投与経路の選択に適合する種々の形状でヒト患者のような患者に投与される。例えば、治療薬は、静脈投与のために製剤化することができる。しかし、製剤には、経口、直腸、膣、局所、経鼻、眼又は他の非経口投与（静脈内に加え、皮下、筋肉内、髄腔内、腹腔内及び腫瘍内が含まれる）に適したものが含まれる。
【０３１４】
好都合なことに、非経口投与に適した製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である、活性薬剤の水性製剤、又は活性薬剤の無菌粉末の分散液を含む。治療薬の非経口投与（例えば、点滴による）は、更なる投与形態である。液体製剤中に含ませることのできる等張剤には、糖類、バッファー及び塩化ナトリウムが含まれる。活性薬剤の溶液は、場合によって無毒の界面活性剤を含む水中で調製することができる。活性薬剤の分散液は、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコール等）、植物油、グリセロールエステル及びそれらの混合物中で調製することができる。究極の投与形態は、製造及び貯蔵条件下、無菌で液状かつ安定である。必要な流動性は、例えば、リポソームを用いることにより、分散液の場合には適切な粒径を使用することにより、又は界面活性剤を用いることにより達成し得る。液状製剤の滅菌は、活性薬剤の生物活性を維持するのに好都合な任意の方法、好ましくはろ過滅菌により達成し得る。粉末の調製のための好ましい方法には、無菌の注射剤の真空乾燥及び凍結乾燥が含まれる。その後の微生物汚染は、種々の抗微生物剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等を含む、抗菌剤、抗ウイルス剤及び抗真菌剤を用いて防止することができる。長期間にわたる活性薬剤の吸収は、遅延のための薬剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを含ませることにより達成することができる。
【０３１５】
経口投与に適している本発明の製剤は、錠剤、トローチ剤、カプセル、薬用ドロップ、ウエハース剤又はカシェ剤のような分離型の単位で提供してもよく、それぞれは、所定量の活性薬剤を、粉剤若しくは顆粒剤として、第１及び／又は第２の治療薬を含むリポソームとして、又はシロップ剤、エリキシル剤、エマルション若しくは飲料（ｄｒａｕｇｈｔ）のような水性液体又は非水性液体中の液剤又は懸濁液剤として含む。このような組成物及び製剤は、少なくとも約０．１重量％の活性薬剤を含むことができる。治療薬の量は、その投薬レベルが患者に所望の結果をもたらすのに有効な量にするべきである。
【０３１６】
経鼻噴霧製剤は、保存剤及び等張剤を含む活性薬剤の精製水溶液を含む。このような製剤は、鼻粘膜に適合したｐＨ及び等張状態に調整することが好ましい。経直腸又は経膣投与のための製剤は、ココアバター又は硬化油脂若しくは水素化脂肪族カルボン酸のような適切な担体を用いた坐剤で提供することができる。眼科用製剤は、ｐＨ及び等張性の因子を好ましくは眼のそれに適合するように調節すること以外は、経鼻噴霧と同様の方法により調製される。局所製剤は、鉱油、石油、ポリヒドロキシアルコール又は局所医薬製剤に用いられる他の基剤のような１種以上の媒体中に溶解するか又は懸濁した活性薬剤を含む。
【０３１７】
錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤等は、以下のもの、すなわち：トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチンのような結合剤；リン酸二カルシウムのような賦形剤；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；ショ糖、フルクトース、乳糖又はアスパルテームのような甘味剤；及び天然若しくは人工の香味剤のうちの１種以上を含んでもよい。単位剤形がカプセル剤である場合、それは、植物油又はポリエチレングリコールのような液体担体を更に含んでもよい。。コーティング剤として又は固体単位剤形の物理的形態を改変するために、種々の他の材料を存在させてもよい。例えば、錠剤、丸剤又はカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖等でコーティングしてもよい。シロップ剤又はエリキシル剤は、甘味剤、メチル−又はプロピルパラベンのような保存剤、糖の結晶化を遅延させる薬剤、多価アルコール、例えばグリセロール又はソルビトールのような他の任意成分の溶解性を高める薬剤、色素及び香味剤の１種以上を含んでもよい。任意の単位剤形を調製するのに用いられる材料は、使用される量で実質的に無毒である。活性薬剤は、持続放出型の製剤及びデバイス中に組み込んでもよい。
【０３１８】
好ましくは、化合物は、経口、腹腔内、静脈内若しくは髄腔内又はそのいくつかの適切な組合せで投与される。
【０３１９】
低分子量の治療薬の投与方法は当該技術分野において公知である。
【０３２０】
本明細書に開示する治療薬は、単独で、又は本明細書に記載する他の活性薬剤と一緒に患者に投与することができ（必ずというわけでなく、場合により単一製剤中で共投与される）、好ましくは薬学的に許容されるバッファーと一緒に投与される。治療薬は、当業者に公知である種々の希釈剤又は賦形剤を含む患者へ送達するための種々の生理学的に許容される担体、添加剤と併用することができる。例えば、非経口投与用には等張食塩水が好ましい。局所投与用には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような担体又はペプチドの活性を妨害若しくは阻害しない局所用クリーム剤に典型的に見られる他の薬剤を含むクリーム剤を用いることができる。他の適切な担体には、アルコール、リン酸塩緩衝化生理食塩水及び他の平衡化塩類溶液が含まれるが、これらに限定されない。
【０３２１】
製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であり、薬学の分野における周知の方法のいずれかによって調製することができる。好ましくは、このような方法は、治療薬（即ち活性薬剤）を１種以上の補助剤を構成する担体と会合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性薬剤を液体担体、微粉化した固体担体又はその両方と均一かつ密に会合させ、次いで、必要なら、その生成物を所望調合物に成形することによって調製する。本発明の方法は、所望の効果をもたらすのに十分な量で治療薬を患者に投与する工程を含む。治療薬は単一用量又は複数用量で投与することができる。活性薬剤の有用な投与量は、動物モデルにおけるインビトロでの活性とインビボでの活性とを比較することによって決定することができる。
【０３２２】
使用する実際の投薬量は、患者の要件及び治療を受ける病状の重症度に応じて変えることができる。特定の病状のための適切な投薬計画の決定は当技術分野の技術の範囲内である。便宜上、１日の合計投与量を、必要に応じてその１日の間で分割して投与することができる。
【０３２３】
本発明の化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の投与量及び頻度は、患者の年齢、病状及び大きさ並びに治療を受ける症状の重症度のような要因を考慮して担当医の判断により調節される。経口投与のために推奨される典型的な１日投与量計画は、２回〜４回に分割した用量で、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０３２４】
本発明の他の態様は、治療的有効量の少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物又は前記化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ、並びに薬学的に許容される担体、賦形剤若しくは希釈剤を含むキットである。
【０３２５】
本発明の他の態様は、少なくとも１種の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物と、少なくとも１種の他の治療薬を併用して含む医薬組成物を含む。このような併用剤の非限定的な例を以下に記載する。併用における薬剤は、合わせた投与（例えば、１錠に組み込んだ錠剤）として、別々に、他方の後に１種を任意の順番で、当該技術分野において周知なように投与することができる。
【０３２６】
本発明の併用療法においては、有効量は、個々の薬剤又は全体としての組合せを意味し、投与される全ての薬剤の量は全体で効果的であるが、組合せの成分薬剤は、個々に有効量で存在していない。
【０３２７】
併用療法
従って、一実施態様において、本発明は、患者における病状を治療する方法であって、前記患者に１種以上の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物、又は薬学的に許容されるその塩若しくは溶媒和物、並びに式ＩＡ又は式ＩＢの化合物ではない少なくとも１種の更なる治療薬を投与することを含み、投与量が一緒になって病状を治療又は予防するのに有効である方法を提供する。
【０３２８】
このような投与を必要としている患者に併用療法を施す場合、併用における治療薬又は前記治療薬を含む医薬組成物は、任意の順序、例えば、連続的に、同時に、一緒に、共に投与することができる。このような併用療法における種々の活性剤の量は、異なる量（異なる投与量）であっても同じ量（同じ投与量）であってもよい。
【０３２９】
一実施態様においては、１種以上の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物は、更なる治療薬がそれらの予防又は治療効果を発揮する期間に投与され、逆もまた同様である。
【０３３０】
他の実施態様において、１種以上の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物及び更なる治療薬は、このような薬剤が病状を治療するために単剤療法として用いられる場合に通常用いられる用量で投与される。
【０３３１】
他の実施態様においては、１種以上の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物及び更なる治療薬は、このような薬剤が病状を治療するために単剤療法として用いられる場合に通常用いられる用量よりも少ない用量で投与される。
【０３３２】
更に他の実施態様においては、１種以上の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物及び更なる治療薬は相乗的に作用し、このような薬剤が病状を治療するために単剤療法として用いられる場合に通常用いられる用量よりも少ない用量で投与される。
【０３３３】
一実施態様においては、１種以上の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物及び更なる治療薬は同じ組成物中に存在する。一実施態様においては、この組成物は経口投与に適している。他の実施態様においては、この組成物は静脈内投与に適している。
【０３３４】
１種以上の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物及び更なる治療薬は、追加的に又は相乗的に作用し得る。相乗的併用は、併用療法の１種以上の薬剤のより少ない投与量の使用及び／又は１種以上の薬剤のより少ない頻度の投与を可能にする。１種以上の薬剤のより少ない投与量、又はより少ない頻度の投与は、治療の効果を減少させることなく前記治療の毒性をより低下させ得る。
【０３３５】
一実施態様においては、１種以上の式ＩＡ又は式ＩＢの化合物及び更なる治療薬の投与は、これらの薬剤に対する病状の抵抗性を阻害し得る。
【０３３６】
一実施態様においては、患者が糖尿病、糖尿病合併症、グルコース耐性異常又は空腹時糖異常のために治療される場合、他の治療薬は、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物ではない抗糖尿病薬である。
【０３３７】
他の実施態様において、他の治療薬は、式ＩＡ又は式ＩＢの化合物の任意の潜在的副作用を減少させるのに有用な薬剤である。このような潜在的副作用には、悪心、嘔吐、頭痛、発熱、昏睡、筋痛、下痢、全身性疼痛及び注射部位における疼痛が含まれるが、これらに限定されない。
【０３３８】
一実施態様においては、他の治療薬は、その公知の治療有効用量で用いられる。他の実施態様においては、他の治療薬は、その通常処方される投与量で用いられる。他の実施態様においては、他の治療薬は、その通常処方される投与量又はその公知の治療有効用量よりも少ない量で用いられる。
【０３３９】
糖尿病又は糖尿病合併症を治療するための本発明の方法に有用な抗糖尿病薬の例には、スルホニル尿素；インシュリン増感剤（ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤及びグルコキナーゼ活性化剤）；グルコシダーゼ阻害剤；インシュリン分泌促進薬；肝グルコース放出低下薬；抗肥満薬；メグリチニド；インビボでデンプン及び糖の分解を遅延させる又は阻止する薬剤；ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト；ナトリウムグルコース取込み輸送体２（ＳＧＬＴ−２）阻害剤；インシュリン産生を増加させるペプチド；及びインシュリン又は任意のインシュリン含有組成物が含まれる。
【０３４０】
一実施態様においては、抗糖尿病薬はインシュリン増感剤又はスルホニル尿素である。
【０３４１】
スルホニル尿素類の非限定的な例には、グリピジド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミド及びトラザミドが含まれる。
【０３４２】
インシュリン増感剤の非限定的な例には、ＰＰＡＲ活性化剤、例えばロシグリタゾン、ピオグリタゾン及びエングリタゾン；ビグアニジン類、例えば、メトホルミン及びフェンホルミン；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；及びα−グルコキナーゼ活性化剤、例えばミグリトール、アカルボース及びボグリボースが含まれる。
【０３４３】
本発明の方法において有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の非限定的な例には、シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）、サキサグリプチン、デナグリプチン、ビルダグリプチン（Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、アログリプチン、安息香酸アログリプチン、ＡＢＴ−２７９及びＡＢＴ−３４１（Ａｂｂｏｔｔ）、ＡＬＳ−２−０４２６（Ａｌａｎｔｏｓ）、ＡＲＩ−２２４３（Ａｒｉｓａｐｈ）、ＢＩ−Ａ及びＢＩ−Ｂ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＳＹＲ−３２２（Ｔａｋｅｄａ）、ＭＰ−５１３（Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ）、ＤＰ−８９３（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＲＯ−０７３０６９９（Ｒｏｃｈｅ）、又はシタグリプチン／メトホルミンＨＣｌ塩の組み合わせ（Ｊａｎｕｍｅｔ（登録商標）、Ｍｅｒｃｋ）が含まれる。
【０３４４】
本発明の方法において有用なＳＧＬＴ−２阻害剤の非限定的な例には、ダパグリフロジン及びセルグリフロジン、ＡＶＥ２２６８（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）及びＴ−１０９５（田辺製薬）が含まれる。
【０３４５】
肝グルコース放出低下薬の非限定的な例には、グルコファージ及びグルコファージＸＲが含まれる。
【０３４６】
ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニスト剤の非限定的な例には、以下の化合物：
【０３４７】
【化４４】
2012520886.tif 000051
が含まれる。
【０３４８】
インシュリン分泌促進剤の非限定的な例には、スルホニル尿素、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１模倣薬、エキセンジン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピジド、クロロプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド、グリベンクラミド、レパグリニド及びグリメピリドのような非スルホニル尿素剤が含まれる。
【０３４９】
本発明の方法において有用なＧＬＰ−１模倣薬の非限定的な例には、ビエッタ−エキセナチド、リラグルチド、ＣＪＣ−１１３１（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、エキセナチド−ＬＡＲ（アミリン）、ＢＩＭ−５１０７７（Ｉｐｓｅｎ／ＬａＲｏｃｈｅ）、ＺＰ−１０（Ｚｅａｌａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、及び国際公開ＷＯ  ００／０７６１７に開示された化合物が含まれる。
【０３５０】
本明細書で用いられる場合、「インシュリン」なる用語には、長時間作用型及び短時間作用型インシュリンを含む、全てのインシュリンのピリジノンが含まれる。
【０３５１】
経口投与可能なインシュリン及びインシュリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ由来のＡＬ−４０１、並びにそれぞれが本明細書に参照として組み入れられる、米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；及び国際公開第ＷＯ  ８５／０５０２９号に開示された組成物が含まれる。
【０３５２】
一実施態様においては、抗糖尿病薬は抗肥満薬である。
【０３５３】
糖尿病の治療のために本発明の方法において有用な抗肥満症薬の非限定的な例には、５−ＨＴ２Ｃアゴニスト、例えばロルカセリン；神経ペプチドＹアンタゴニスト；ＭＣＲ４アゴニスト；ＭＣＨ受容体アンタゴニスト；タンパク質ホルモン、例えば、レプチン又はアジポネクチン；ＡＭＰキナーゼ活性化剤；及びリパーゼ阻害剤、例えばオーリスタットが含まれる。食欲抑制剤は、本発明の方法に有用な抗肥満薬の範囲と考えられない。
【０３５４】
糖尿病の治療のために本発明の方法において有用な抗糖尿病薬の非限定的な例には、レパグリニド及びナテグリニドが含まれる。
【０３５５】
インシュリン増感剤の非限定的な例には、ビグアニド類、例えば、メトホルミン、メトホルミン塩酸塩（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ由来のＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標））、グリブリドを含むメトホルミン塩酸塩（例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ由来のＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥ（登録商標））、及びブホルミン；グリタゾン類；及びチアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン、ロシグリタゾンマレイン酸塩（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ由来のＡＶＡＮＤＩＡ（登録商標））、ピオグリタゾン、ピオグリタゾン塩酸塩（Ｔａｋｅｄａ由来のＡＣＴＯＳ（登録商標））、シグリタゾン及びＭＣＣ−５５５（三井化学（株））が含まれる。
【０３５６】
一実施態様においては、インシュリン増感剤はチアゾリジンジオンである。
【０３５７】
他の実施態様においては、インシュリン増感剤はビグアニドである。
【０３５８】
一実施態様においては、インシュリン増感剤はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
【０３５９】
更なる実施態様においては、抗糖尿病薬はＳＧＬＴ−２阻害剤である。
【０３６０】
デンプン及び糖類の分解を遅延又は阻止し、本発明の組成物及び方法において用いるのに適した抗糖尿病薬の非限定的な例には、アルファ−グルコシダーゼ阻害剤、及びインシュリン産生を増大させる特定のペプチドが含まれる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤は、摂取された炭水化物の消化を遅延することにより血糖を低下することで身体を補助し、その結果、食餌に続いて、血中の糖濃度の少ない上昇をもたらす。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の非限定的な例には、アカルボース；ミグリトール；カミグリボース；ＷＯ  ０１／４７５２８（本明細書に参照として組み入れられる）に開示された特定のポリアミン；ボグリボースが含まれる。インシュリン産生を増大させるための適切なペプチドの非限定的な例には、アムリンチド（Ａｍｙｌｉｎ由来のＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７）；プラムリンチド，エキセンジン、ＷＯ  ００／０７６１７（本明細書に参照として組み入れられる）に開示されたようなグルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物が含まれる。
【０３６１】
経口投与可能なインシュリン及びインシュリン含有組成物の非限定的な例には、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ由来のＡＬ−４０１、並びにそれぞれが本明細書に参照として組み入れられる、米国特許第４，５７９，７３０号；第４，８４９，４０５号；第４，９６３，５２６号；第５，６４２，８６８号；第５，７６３，３９６号；第５，８２４，６３８号；第５，８４３，８６６号；第６，１５３，６３２号；第６，１９１，１０５号；及び国際公開第ＷＯ  ８５／０５０２９号に開示された組成物が含まれる。
【０３６２】
病状を治療又は予防するために本発明の併用療法において用いられる他の薬剤の投与量及び投与レジメは、添付文書中の承認された投与量及び投与レジメ；患者の年齢、性別、全体的な健康；ウイルス感染又は関連疾患若しくは障害を考慮して担当医により決定され得る。併用して投与する場合、前述の疾患又は障害を治療するための式ＩＡ又は式ＩＢの化合物及び他の薬剤は、同時又は連続的に投与することができる。併用剤の成分が異なる投与スケジュールで与えられる場合、例えば１種の成分が１日に１回、他の成分が６時間毎に投与される場合、又は好ましい医薬組成物が異なる場合、例えば、１種が錠剤であり、１種がカプセル剤である場合、特に有用である。従って、別個の投与形態を含むキットが有利である。
【０３６３】
一般的に、併用療法として投与する場合、１種以上の式ＩＡ又はＩＢの化合物及び追加の治療薬の一日の全投与量は、１日あたり約０．１〜約２０００ｍｇの範囲であるが、治療の標的、患者及び投与経路に依存して必然的に変化するであろう。一実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約０．２〜約１０００ｍｇ／日である。他の実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約１〜約５００ｍｇ／日である。他の実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約１〜約２００ｍｇ／日である。更に他の実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約１〜約１００ｍｇ／日である。更に他の実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約１〜約５０ｍｇ／日である。更なる実施態様においては、投与量は、１日１回投与又は２〜４回の分割投与で約１〜約２０ｍｇ／日である。
【０３６４】
本発明の化合物は、下記に記載する方法により製造することができる。本発明の化合物は、下記実施例においても例示され、実施例は本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきでない。本発明の範囲内の他のメカニズム的経路及び類似構造は、当業者に明らかであろう。
【０３６５】
合成の一般的方法
このパラグラフに記載されている一般的方法は、特に示さない限り、以下の実験手段において用いられた。全ての溶媒及び試薬は入手のまま用いられた。また、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレン及びテトラヒドロフランは、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｅｉｅｎｔｉｆｉｃから購入したバルク溶媒を乾燥し、Ｉｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ由来のＰｕｒｅ−Ｓｏｌｖ  ＰＳ−ＭＤ  ３システムを用いたカラムで活性化することにより得た。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ（５００ＭＨｚ）装置を用いて得た。１Ｈ化学シフトは、クロロホルム−ｄについてδ７．２６ｐｐｍ、メタノール−ｄ４について３．３４、ＤＭＳＯ−ｄ６について２．５０にセットした内部標準として残留溶媒ピークを測定し、百万分率（ｐｐｍ）として報告する。ＬＣＭＳ解析は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８カラム（５．０μｍ、５０×４．６ｍｍ）を備えたＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０ＥＸシングル四重極質量分析計を用いて実施した（移動相Ａ：水中、０．０５％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中、０．０５％トリフルオロ酢酸；５分間でＡ９０％及びＢ１０％〜Ａ５％及びＢ９５％の勾配）。また、ＬＣＭＳ解析は、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ−１８  Ｃ１８カラム（１．８μｍ、５０×４．６ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極質量分析計を用い、５０℃に加熱して実施した（移動相Ａ：水中０．１％トリフルオロ酢酸、Ｂ：アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸；３．５分間でＡ９０％及びＢ１０％〜Ａ５％及びＢ９５％の勾配）。フラッシュクロマトグラフィーは、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  ＲｅｄｉＳｅｐシリカカラム及びＣ１８逆相カラムを用いて実施した。分取用ＨＰＬＣ分離は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム（Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８５．０μｍ、１００×２１．２ｍｍ又は１５０×２１．２ｍｍ又は１５０×３０．０ｍｍ又は１０μｍ、２５０×５０．０ｍｍ、又はＧｅｍｉｎｉ  Ｃ６−フェニル  ５．０μｍ、２１．２×１５０ｍｍ又はＳｙｎｅｒｇｉ  Ｆｕｓｉｏｎ−ＰＲ  ４．０μｍ、２１．２×１５０ｍｍ）を用い（移動相Ａ：水中、０．１％トリフルオロ酢酸（又はギ酸）、Ｂ：アセトニトリル中、０．１％トリフルオロ酢酸（又はギ酸））、Ｇｉｌｓｏｎ装置（システム１：Ｇｉｌｓｏｎ  ３２２ポンプ、ＵＶ−ｖｉｓ検出器１５６、リキッドハンドラー２１５及びインジェクター８４５Ｚ；又はシステム２：ポンプ３３３及び３３４、リキッドハンドラーＧＸ２８１、ＵＶ−ｖｉｓ検出器１５５）で実施した。ラセミ混合物のキラル分割は、Ｄａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＣカラム（４．６×１５０ｍｍ又は２０．０×２５０ｍｍ）を用い、Ｖａｒｉａｎ  ＨＰＬＣシステム（システム１，分析用：Ｖａｒｉａｎ／ＤｙｎａｍａｘポンプＳＤ２００、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒオートサンプラー４００又は４１０、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ  ＰＤＡ検出器３３５及びＶａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ  ＣＶＭ５００；システム２、分取用：Ｖａｒｉａｎ／ＤｙｎａｍａｘポンプＳＤ２００、Ｖａｒｉａｎ／Ｄｙｎａｍａｘ検出器ＵＶ  Ｄ−ＩＩ）で実施した。マイクロ波が媒��する反応は、標準的な２ｍＬ、５ｍＬ又は２０ｍＬのバイアル及び蓋を用い、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（登録商標）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｓｙｓｔｅｍを用いて実施した。分取用及び分析用ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ＧＦプレートを用いて実施した。
【０３６６】
セクションＡ：重要な合成中間体の調製
スキームＡ１：重要な中間体Ａ−３及びＡ−４の調製
【０３６７】
【化４５】
2012520886.tif 000052
【０３６８】
中間体Ａ−２：７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−工程ａ１
アルゴン雰囲気下、室温で、１０ｍＬのマイクロ波反応バイアル中、２−アミノ−５−ブロモフェノールＡ−１（２００．０ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）及びメチル２−ブロモアセタート（１１５．０μＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）の無水１−メチルピロリジン−２−オン（４．２０ｍＬ）中の溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１４５．０μＬ、０．９７５ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波照射下、密封した反応混合物を１８０℃で３分間加熱し、次いで酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）により精製し、７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンＡ−２を得た（２１７．０ｍｇ、収率＝１００％）．ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋２４２，２４４．
【０３６９】
中間体Ａ−３：７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−工程ａ２
アルゴン雰囲気下、室温で、７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンＡ−２（１００．０ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４．１０ｍＬ）中の溶液に、ボランジメチルスルフィド複合体（ＴＨＦ中、２Ｍ溶液、０．４１４ｍＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流して２時間加熱し、室温まで冷却し、メタノール（１．０ｍＬ）で反応を停止し、３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）により精製し、７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンＡ−３（９２．９ｍｇ、収率＝９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋２２８，２３０．
【０３７０】
中間体Ａ−４：２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−工程ａ３
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（３２２．２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２．３２ｇ、２３．６７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．４０ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）及び７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンＡ−３（１．８０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン（２６．３ｍＬ）中、室温で混合した。反応物を、減圧下で数回脱気し、アルゴン雰囲気下に置き、８０℃で１０時間撹拌した。冷却後、混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチル（６０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）により精製し、２−メチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンＡ−４を得た（１．５３６ｇ；収率＝７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋２７６．
【０３７１】
スキームＡ２：重要な中間体Ａ−７及びＡ−８の調製
【０３７２】
【化４６】
2012520886.tif 000053
【０３７３】
中間体Ａ−６：メチル３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート−工程ａ４
アルゴン雰囲気下、室温で、４Åモレキュラーシーブの存在下、５−ブロモ−２−フルオロピリジンＡ−５（１．１６ｍＬ、１１．３６ｍｍｏｌ）及びメチル３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパノアート（１．８８ｍＬ、１４．７７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３２．９ｍＬ）及び無水１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（５．０ｍＬ）中の溶液に、水素化ナトリウム（油中、６０％分散液、９０８．０ｍｇ、２２．７２ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を５０℃で１０時間、次いで７０℃で３時間加熱した。懸濁液を室温まで冷却し、薄いセライトパッドでろ過し、パッドをジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を約５ｍＬまで濃縮し、次いでジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（９０ｍＬ）で反応を停止し、デカンテーションした。水層をジエチルエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出し、次いで、一緒にした抽出物を、水（３×７０ｍＬ）、食塩水（７０ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００：０〜８０：２０のヘキサン：酢酸エチルの勾配）により精製し、メチル３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＡ−６（１．７９６ｇ、収率＝５５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ），［Ｍ＋１］＋２８８，２９０．
【０３７４】
中間体Ａ−７：メチル２，２−ジメチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパノアート−工程ａ３
出発原料としてメチル３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＡ−６を用い、工程ａ３に記載した方法により中間体Ａ−７を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋３３６．
【０３７５】
中間体Ａ−８：カリウムトリフルオロ（６−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−イル）ボラート−工程ａ５
室温で、メチル２，２−ジメチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパノアートＡ−７（２５７．０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の、水及びメタノールの２：１混合物（３．９０ｍＬ）中の溶液に、カリウム水素ジフルオリド（１５０．４ｍｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を加えた。ポリプロピレン反応器中、反応物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、得られた固体残渣を氷水（１５０ｍＬ）中に懸濁し、素早くろ過し、氷冷したジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥し、カリウムトリフルオロ（６−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−イル）ボラートＡ−８を白色固体として得た（２４２．０ｍｇ；収率＝９９％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，６Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝１．５８，８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ）．
【０３７６】
スキームＡ３：重要な中間体Ａ−１２の調製
【０３７７】
【化４７】
2012520886.tif 000054
【０３７８】
中間体Ａ−１０：メチル３−オキソシクロペンタンカルボキシラート−工程ａ６
アルゴン雰囲気下、室温で、無水炭酸カリウム（２．４４ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）及び３−オキソシクロペンタンカルボン酸Ａ−９（１．５０ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）の無水アセトン（３８．０ｍＬ）中の懸濁液に、ヨウ化メチル（７．２９ｍＬ、１１７．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８．５時間還流し、次いで室温まで冷却し、セライトパッドでろ過し、アセトン（１５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して乾燥した。固体残渣を塩化メチレン（２０ｍＬ）に懸濁し、セライトパッドでろ過し、塩化メチレン（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して乾燥し、粗生成物のメチル３−オキソシクロペンタンカルボキシラートＡ−１０を得た（１．６７ｇ、収率＝１００％）。この黄色の油状物質は、更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ），［Ｍ＋１］＋１４３．
【０３７９】
中間体Ａ−１１：メチル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラート−工程ａ７
０℃で、メチル３−オキソシクロペンタンカルボキシラートＡ−１０（１．６６ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４２．０ｍＬ）中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４４２．６ｍｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を室温まで加温し、９０分間撹拌し、次いで１Ｎ塩化水素水溶液（１０ｍＬ）をゆっくりと加えることにより反応を停止し、減圧下で約１５ｍＬまで濃縮した。水層を塩化メチレン（３×５０ｍＬ）で抽出し：一緒にした抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、粗生成物のメチル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラートＡ−１１を黄色の油状物質として得た（１．３３ｇ、収率＝７９％）。この物質は更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ），［Ｍ＋１］＋１４５．
【０３８０】
中間体Ａ−１２：メチル３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシラート−工程ａ８
室温で、５−ブロモピリジン−２−オール（５２２．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０．０ｍＬ）中の溶液に、メチル３−ヒドロキシシクロペンタンカルボキシラートＡ−１１（５００．０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の無水トルエン（１０．０ｍＬ）中の溶液を加えた。次いで、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（１．５７ｇ、６．００ｍｍｏｌ）を滴下して加え、黄−橙色の溶液を室温で１２時間撹拌した。次いで、メタノール（１．０ｍＬ）により反応混合物の反応を停止し、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）により精製し、メチル３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボキシラートＡ−１２を得た（４６２．０ｍｇ、収率＝５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ），［Ｍ＋Ｎａ］＋３２１，３２３．
【０３８１】
スキームＡ４：重要な中間体Ａ−１３の調製
【０３８２】
【化４８】
2012520886.tif 000055
【０３８３】
中間体Ａ−１３：メチル２−（５−ブロモピリジン−２−イルチオ）アセタート−工程ａ９
アルゴン雰囲気下、室温で、２０ｍＬのマイクロ波反応バイアル中、５−ブロモ−２−フルオロピリジンＡ−５（０．３１ｍＬ、３．００ｍｍｏｌ）及びメチル２−メルカプトアセタート（０．５５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）の無水１−メチルピロリジン−２−オン（１２．０ｍＬ）中の溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７４０．０ｍｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波照射下、９０℃で３分間加熱し、次いで、連続して、室温まで冷却し、ジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、水（８０ｍＬ）で反応を停止し、デカンテーションした。水層をジエチルエーテル（２×１５０ｍＬ）で抽出し；次いで、一緒にした抽出物を、水（２×１５０ｍＬ）、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）により精製し、メチル２−（５−ブロモピリジン−２−イルチオ）アセタートＡ−１３を得た（３００．０ｍｇ、収率＝３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ），［Ｍ＋１］＋２６２，２６４．
【０３８４】
スキームＡ５：重要な中間体Ａ−１４の調製
【０３８５】
【化４９】
2012520886.tif 000056
【０３８６】
中間体Ａ−１４：エチル１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート−工程ａ１０
アルゴン雰囲気下、室温で、１０ｍＬのマイクロ波反応バイアル中、５−ブロモ−２−フルオロピリジンＡ−５（０．３１ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）及びエチルピペリジン−４−カルボキシラート（１．３９ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２．０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を密封し、マイクロ波照射下、１９０℃で６０分間加熱し、次いで連続して、室温まで冷却し、塩化メチレン（６０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩化水素水溶液（４０ｍＬ）で反応を停止し、デカンテーションした。水層を塩化メチレン（２×１００ｍＬ）で抽出し；次いで、一緒にした抽出物を、水（７０ｍＬ）、食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）により精製し、エチル１−（５−ブロモピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシラートを得た（９３５．０ｍｇ、収率＝９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ），［Ｍ＋１］＋３１３，３１５．
【０３８７】
スキームＡ６：重要な中間体（Ｒ）−Ａ−１８の調製
【０３８８】
【化５０】
2012520886.tif 000057
【０３８９】
中間体（Ｒ）−Ａ−１６：（Ｒ）−メチル２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）プロパノアート−工程ａ１１
アルゴン雰囲気下、室温で、５−ブロモ−２−ニトロフェノールＡ−１５（４００．０ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）及びメチル（−）−（Ｓ）−ラクタート（０．１４９ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１８．３ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（６２４．０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１０分間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷却し、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３６０ｍＬ、１．８３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。オレンジ色の溶液を室温まで加温し、１２時間撹拌し、次いで約１．０ｍＬまで濃縮し、ペンタン（７ｍＬ）及びジエチルエーテル（８ｍＬ）で希釈し、ろ過し、ジエチルエーテル−ペンタン（１５ｍＬ）で洗浄した。減圧下で、ろ液を濃縮して乾燥し、残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）により精製し、（Ｒ）−メチル２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）プロパノアート（Ｒ）−Ａ−１６を黄色の固体として得た（５２５．０ｍｇ；収率＝９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋３０４，３０６．
【０３９０】
中間体（Ｒ）−Ａ−１７：（Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン−工程ａ１２
鉄粉（１．９１ｇ、３４．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−メチル２−（５−ブロモ−２−ニトロフェノキシ）プロパノアート（Ｒ）−Ａ−１６（５２５．０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を、氷酢酸（１０．５ｍＬ）中、５０℃で５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で希釈し、セライトのパッドでろ過し、酢酸エチル（８０ｍＬ）で洗浄した。次いで、ろ液を、水（２×３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。得られた白色の結晶性固体（Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｒ）−Ａ−１７（３９９．４ｍｇ、収率＝９６％）は、精製することなく次の工程でそのまま用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋２４２，２４４．
【０３９１】
中間体（Ｒ）−Ａ−１８：（Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−工程ａ２
出発原料として（Ｒ）−７−ブロモ−２−メチル−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（Ｒ）−Ａ−１７を用い、工程ａ２について記載された方法により中間体（Ｒ）−Ａ−１８を調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋２２８，２３０；ｅｅ＝９６％（（Ｒ）−Ａ−１８についてｒｔ＝５．１９５分、（Ｓ）−Ａ−１８についてｒｔ＝６．２８３分；Ｖａｒｉａｎ  ＨＰＬＣシステム１におけるＤａｉｃｅｌ  Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤカラム（４．６×１５０ｍｍ）を用い、ヘキサン中１０％エタノール：ジエチルアミン  ９９．５：０．５、１ｍＬ／分におけるイソクラテック勾配で溶出）。
【０３９２】
スキームＡ７：重要な中間体Ａ−２０の調製
【０３９３】
【化５１】
2012520886.tif 000058
【０３９４】
中間体Ａ−２０：（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボキシラート−工程ａ１３
窒素雰囲気下、室温で、５−ブロモピリジン−２−アミンＡ−１９（５００．０ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０．０ｍＬ）中の溶液に、（１ｒ，４ｒ）−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（５３８．３ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１．６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．５ｍＬ、８．６１ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）により精製し、（１ｒ，４ｒ）−メチル４−（５−ブロモピリジン−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボキシラートＡ−２０をベージュ色の固体として得た（５２５．０ｍｇ；収率＝９４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６６（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．１４（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ）．
【０３９５】
セクションＢ：実施例化合物の調製
スキームＢ１：実施例Ｂ−４の調製
【０３９６】
【化５２】
2012520886.tif 000059
【０３９７】
中間体Ｂ−２：メチル３−（５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート−工程ｂ１
７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンＢ−１（４４．９ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（６−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−イル）ボラートＡ−８（８０．０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（６８．３ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）及び［１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン］（３−クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＰＥＰＰＳＩ−ｉＰｒ、１３．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのマイクロ波反応バイアル中、１：１  エタノール：水（１．９７ｍＬ）中で混合し、数回真空にし、アルゴン雰囲気下に置いた。反応混合物を密封し、マイクロ波照射下、７０℃で４５分間加熱し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）により精製し、メチル３−（５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−２を得た（３９．２ｍｇ、収率＝５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋３４３．
【０３９８】
中間体Ｂ−３：メチル２，２−ジメチル−３−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパノアート−工程ｂ２
アルゴン雰囲気下、室温で、メチル３−（５−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−２（３９．２ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．５７ｍＬ）中の溶液に、フェニルイソシアナート（１６．１μＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮して乾燥し、粗生成物のメチル２，２−ジメチル−３−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパノアートＢ−３を得（６２．０ｍｇ）、これは更に精製することなく次の工程で用いるのに十分に純粋であった。ＭＳ（ＥＳＩ），［Ｍ＋１］＋４６２．
【０３９９】
実施例Ｂ−４：２，２−ジメチル−３−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸−工程ｂ３
室温で、メチル２，２−ジメチル−３−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパノアートＢ−３（約６２．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）の１：１：１のテトラヒドロフラン：水：メタノール（１．１４ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１４．３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間激しく撹拌した後、水酸化リチウム一水和物（１４．３ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）を加え、マイクロ波照射下、反応混合物を６５℃で３０分間加熱した。次いで、１Ｎ塩化水素水溶液（１．０ｍＬ）を用いて透明な溶液の反応を停止し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．０５％ギ酸を含む、水：アセトニトリルの勾配）により精製し、白い結晶の２，２−ジメチル−３−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸Ｂ−４を得た（３６．６ｍｇ、２工程にわたる収率＝７２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｓ，６Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．１０Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．１０，７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４４８．
【０４００】
スキームＢ２：実施例Ｂ−９の調製
【０４０１】
【化５３】
2012520886.tif 000060
【０４０２】
中間体Ｂ−６：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセタート−工程ｂ４
アルゴン雰囲気下、室温で、２０ｍＬのマイクロ波反応バイアル中、５−ブロモ−２−クロロピリミジンＢ−５（１．００ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（ピロリジン−３−イル）アセタート（１．００ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の無水α，α，α−トリフルオロトルエン（１０．２ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．８０ｍＬ、１０．３４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波照射下、１２０℃で３０分間加熱し、次いで連続的に、室温まで冷却し、塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩化水素水溶液（３０ｍＬ）で反応を停止し、デカンテーションした。水層を塩化メチレン（２×１５０ｍＬ）で抽出し；次いで、一緒にした抽出物を、食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセタートＢ−６を得た（１．２２ｇ、収率＝６９％）。ＭＳ（ＥＳＩ），［Ｍ＋１］＋３４２，３４４．
【０４０３】
中間体Ｂ−７：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（５−（２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセタート−工程ｂ５
ジオキサン：水の４：１混合物（５．５５ｍＬ）中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（２０．４ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７４．７ｍｇ、１．２５８ｍｍｏｌ）、２−エチル−７−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（スキームＡ１に示す方法に従って調製、１６０．０ｍｇ、０．５５３ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（５−ブロモピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセタートＢ−６（１７２．１ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）を室温で混合した。減圧下、反応混合物を数回脱気し、アルゴン雰囲気下、１２時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドでろ過し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣をシリカ（１．０ｇ）に吸着させ、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチルへの勾配）により精製し、ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（５−（２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセタートＢ−７を淡黄色の油状物質として得た（１４０．０ｍｇ；収率＝６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４２５．
【０４０４】
中間体Ｂ−８：ｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセタート−工程ｂ２
出発原料としてｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（５−（２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセタートＢ−７を用い、工程ｂ２について記載された方法により、中間体Ｂ−８を調製した。ＭＳ  （ＥＳＩ）  ［Ｍ＋１］＋  ５４４．
【０４０５】
実施例Ｂ−９：２−（１−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）酢酸−工程ｂ６
アルゴン雰囲気下、室温で、粗生成物のｔｅｒｔ−ブチル２−（１−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセタートＢ−８（５９．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（０．２５ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１０９ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）及びトリエチルシラン（４４μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．０５％ギ酸を含む、水：アセトニトリルの勾配）により精製し、２−（１−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）酢酸Ｂ−９を得た（２２．３ｍｇ、２工程にわたる収率＝４２％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１０．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１２．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．６３−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．４１，１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑ，Ｊ＝６．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４８８．
【０４０６】
スキームＢ３：実施例Ｂ−１３の調製
【０４０７】
【化５４】
2012520886.tif 000061
【０４０８】
中間体Ｂ−１１：メチル３−（５−（４−（クロロカルボニル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート−工程ｂ７
アルゴン雰囲気下、−２０℃で、トリホスゲン（７１．２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３．０ｍＬ）中の溶液に、メチル３−（５−（２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−１０（２４８．０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び無水ピリジン（９７．０μＬ、１．２０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（３．０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を３０分間かけて室温まで加温し、室温で３時間撹拌した。次いで、連続的に、塩化メチレン（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ塩化水素水溶液（１．０ｍＬ）で反応を停止し、水（１０ｍＬ）で希釈し、デカンテーションした。水層を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出し；一緒にした抽出物を１Ｎ塩化水素水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。薄いピンク色の固体、メチル３−（５−（４−（クロロカルボニル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−１１（２６５．０ｍｇ、収率＝１００％）は、更に精製することなく次の工程で用い、窒素雰囲気下、−２０℃に保存した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４３３．
【０４０９】
中間体Ｂ−１２：メチル３−（５−（２−エチル−４−（ヘキシルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート−工程ｂ８
アルゴン雰囲気下、０℃で、メチル３−（５−（４−（クロロカルボニル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−１１（５０．０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びＮ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（４０．２μＬ、０．２３１ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン（１．１０ｍＬ）中の溶液に、ｎ−ヘキシルアミン（２３．０μＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、８時間撹拌し、次いで塩化メチレン（３０ｍＬ）で希釈し、ｐＨ７のリン酸バッファー溶液（１５ｍＬ）で反応を停止し、デカンテーションした。水層を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出し；次いで、一緒にした抽出物を、連続的にｐＨ７のリン酸バッファー水溶液（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗生成物のメチル３−（５−（２−エチル−４−（ヘキシルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−１２を淡褐色の固体として得（５５．２ｍｇ、収率＝９６％）、これは更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４９８．
【０４１０】
実施例Ｂ−１３：３−（５−（２−エチル−４−（ヘキシルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸−工程ｂ３
出発原料としてメチル３−（５−（２−エチル−４−（ヘキシルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−１２を用い、工程ｂ３について記載された方法により、実施例Ｂ−１３を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．７８Ｈｚ，３Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．２５−１．３２（ｍ，６Ｈ），１．４４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．６９（ｍ，２Ｈ），３．０７−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４１，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｔ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），１２．３５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４８４．
【０４１１】
スキームＢ４：実施例Ｂ−１６及びＢ−１７の調製
【０４１２】
【化５５】
2012520886.tif 000062
【０４１３】
中間体Ｂ−１５：７−（６−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルキノリン−４−カルボン酸−工程ｂ９
７−ブロモ−２−メチルキノリン−４−カルボン酸Ｂ−１４（０．２６ｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びメチル２，２−ジメチル−３−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパノアートＡ−７（０．４３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５．０ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（４０．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム水溶液（０．７２ｇ、水１ｍＬ中、４ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。減圧下、反応物を数回脱気し、窒素雰囲気下に置き、室温で２４時間撹拌した。１Ｎ塩化水素水溶液（２．０ｍＬ）で反応を停止した後、混合物をセライトパッドを通してろ過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）により精製し、７−（６−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルキノリン−４−カルボン酸Ｂ−１５を褐色の固体として得た（０．３２ｇ、収率＝８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ），［Ｍ＋１］＋３９５．
【０４１４】
実施例Ｂ−１６：メチル２，２−ジメチル−３−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）キノリン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパノアート−工程ｂ１０
窒素雰囲気下、室温で、アニリン（４６５．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、７−（６−（３−メトキシ−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチルキノリン−４−カルボン酸Ｂ−１５（９８．８ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（１９０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（６４．５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで塩化メチレン（３０ｍＬ）及びｐＨ７のリン酸バッファー水溶液（３０ｍＬ）で分配した。水層を塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出し；次いで、一緒にした抽出物を、連続して、水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）により精製し、メチル２，２−ジメチル−３−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）キノリン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパノアートＢ−１６を得た（１０３．４ｍｇ、収率＝８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３７（ｓ，６Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｑ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７０．
【０４１５】
実施例Ｂ−１７：２，２−ジメチル−３−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）キノリン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸−工程ｂ１１
室温で、メチル２，２−ジメチル−３−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）キノリン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパノアートＢ−１６（９４．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の、テトラヒドロフラン：メタノールの１：１混合物（５．０ｍＬ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加えた。１２時間撹拌した後、水層を１Ｎ塩化水素水溶液でｐＨ０に酸性化し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．０５％ギ酸を含む、水：アセトニトリルの勾配）により精製し、２，２−ジメチル−３−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）キノリン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸Ｂ−１７を得た（５４．７ｍｇ、収率＝６０％）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１７（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４５６．
【０４１６】
スキームＢ５：実施例Ｂ−２２の調製
【０４１７】
【化５６】
2012520886.tif 000063
【０４１８】
中間体Ｂ−１８：メチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート−工程ｂ１２
メチル３−（５−ブロモピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＡ−６（５７６．３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エタンアミン（４２０．８ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４４．８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、Ｘ−ホス（９５．４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１３．６ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１０．０ｍＬ）中、室温で混合した。反応混合物を数回脱気し、窒素雰囲気下、９０℃で２０時間加熱し、次いで室温まで冷却し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）により精製し、メチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−１８を得た（６７．０ｍｇ、収率＝９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋３８３．
【０４１９】
中間体Ｂ−１９：メチル３−（５−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキシアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート−工程ｂ１３
０℃で、メチル３−（５−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチルアミノ）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−１８（１５７．２ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１２４．５ｍｇ、１．２３３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）中の溶液に、４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボニルクロリド（１３０．５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次いで室温まで加温し、更に２時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）により精製し、メチル３−（５−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキシアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−１９を得た（１５０ｍｇ、収率＝６６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５５８．
【０４２０】
中間体Ｂ−２０：メチル３−（５−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート−工程ｂ１４
室温で、メチル３−（５−（Ｎ−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−４，６−ジクロロピリミジン−５−カルボキシアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−１９（１３９．４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のメタノール（２．０ｍＬ）中の溶液に、濃塩化水素水溶液（３４〜３７．５％、０．１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、連続して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、粗生成物の中間体、メチル３−（５−（４，６−ジクロロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピリミジン−５−カルボキシアミド）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートを得（ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４４４）、次いで、これをアセトニトリル（２．０ｍＬ）に溶解した。次いで、室温でトリエチルアミン（０．１４ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で３時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、水及び食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥し、メチル３−（５−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−２０を得た。この物質は、更に精製することなく次の工程で用いた。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４０７．
【０４２１】
中間体Ｂ−２１：メチル３−（５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアート−工程ｂ１５
メチル３−（５−（４−クロロ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−２０を、１，４−ジオキサン中の０．５Ｍアンモニア溶液に溶解し、室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（メタノール中７Ｎアンモニア溶液：ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）により精製し、メチル３−（５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−２１を得た（５５．０ｍｇ、Ｂ−１９からの収率＝５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋３８８．
【０４２２】
実施例Ｂ−２２：３−（５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸−工程ｂ１６
室温で、メチル３−（５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパノアートＢ−２１（５０．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１６．４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．０５％ギ酸を含む、水：アセトニトリルの勾配）により精製し、３−（５−（４−アミノ−５−オキソ−７，８−ジヒドロピリミド［５，４−ｆ］［１，４］オキサゼピン−６（５Ｈ）−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸Ｂ−２２を得た（２７．０ｍｇ、収率＝５６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ４）δ  ｐｐｍ  １．３３（ｓ，６Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋３７４．
【０４２３】
スキームＢ６：実施例Ｂ−２３の調製
【０４２４】
【化５７】
2012520886.tif 000064
【０４２５】
実施例Ｂ−２３：７−（６−（２−カルボキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）キノリン１−オキシド−工程ｂ１７
室温で、２，２−ジメチル−３−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）キノリン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸Ｂ−１７（４５．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７ｍＬ）中の溶液に、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（３０．０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、減圧下で濃縮して乾燥した。残渣を、Ｃ１８逆相フラッシュカラムクロマトグラフィー（０．０５％ギ酸を含む、水：アセトニトリルの勾配）により精製し、７−（６−（２−カルボキシ−２−メチルプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）キノリン１−オキシドＢ−２３を得た（１６．０ｍｇ、収率＝４０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｓ，６Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．４６（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１０．７８（ｓ，１Ｈ）．ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０４２６】
スキームＢ７：実施例Ｂ−２４の調製
【０４２７】
【化５８】
2012520886.tif 000065
【０４２８】
実施例Ｂ−２４：７−（６−（３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルキノリン−４−カルボキシアミド−工程ｂ１８
窒素雰囲気下、室温で、２，２−ジメチル−３−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）キノリン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸Ｂ−１７（４５．５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メタンアミン臭化水素酸塩（２７．７ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）及び（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（６４．０ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（５０．０μＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌し、次いで、塩化メチレン（３０ｍＬ）及びｐＨ７のリン酸バッファー水溶液（３０ｍＬ）で分配した。水層を、塩化メチレン（３×３０ｍＬ）で抽出し；次いで、一緒にした抽出物を、水（３０ｍＬ）、食塩水（３０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して乾燥した。粗残渣を、シリカゲルによるフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチルの勾配）により精製し、７−（６−（３−（（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチルアミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソプロポキシ）ピリジン−３−イル）−２−メチル−Ｎ−フェニルキノリン−４−カルボキシアミドＢ−２４を得た（３４．９ｍｇ、収率＝６５％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｓ，６Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），３．７１−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５３７．
【０４２９】
セクションＣ：実施例化合物
実施例Ｃ−１〜Ｃ−９３の調製
以下の実施例は、市販されている試薬、又はセクションＡ若しくはセクションＢに要約されている方法、又は文献に開示された方法のいずれかを用いて調製した中間体を用いて、セクションＢに要約した一般的方法を用いて調製した。
【０４３０】
実施例Ｃ−１：２，２−ジメチル−３−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸
【０４３１】
【化５９】
2012520886.tif 000066
【０４３２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．３６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．３５，１．７３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４６２．エナンチオ選択的合成により得られた、Ｒエナンチオマーは、キラルＨＰＬＣ（イソクラティックモード、Ｖａｒｉａｎシステム１において１ｍＬ／分、９０：１０  ヘキサン：イソプロパノール）により特徴づけた；ｒｔ＝２７．１９分。
【０４３３】
実施例Ｃ−２：２，２−ジメチル−３−（５−（１−（フェニルカルバモイル）インドリン−５−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸
【０４３４】
【化６０】
2012520886.tif 000067
【０４３５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，６Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．６８，８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４３２．
【０４３６】
実施例Ｃ−３：３−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０４３７】
【化６１】
2012520886.tif 000068
【０４３８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．５７−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．２６，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１３．３０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝７．２６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．６８，８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７６．
【０４３９】
実施例Ｃ−４：３−（５−（４−（２，４−ジメチルフェニルカルバモイル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０４４０】
【化６２】
2012520886.tif 000069
【０４４１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．６３−１．７７（ｍｄ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．２５，１３．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．８９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０４．
【０４４２】
実施例Ｃ−５：３−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０４４３】
【化６３】
2012520886.tif 000070
【０４４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ），１．５９−１．７８（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．５６，１３．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．２３（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．７３，１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５２８．
【０４４５】
実施例Ｃ−６：３−（５−（４−（２−クロロフェニルカルバモイル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０４４６】
【化６４】
2012520886.tif 000071
【０４４７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．７０（ｔｔ，Ｊ＝１４．４６，７．１３Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．４０，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５１０．
【０４４８】
実施例Ｃ−７：３−（５−（２−エチル−４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０４４９】
【化６５】
2012520886.tif 000072
【０４５０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，７．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０４．
【０４５１】
実施例Ｃ−８：３−（５−（４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルカルバモイル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０４５２】
【化６６】
2012520886.tif 000073
【０４５３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｔ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝６．７８，２．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，１Ｈ），９．３５（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５２８．
【０４５４】
実施例Ｃ−９：３−（５−（４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボン酸
【０４５５】
【化６７】
2012520886.tif 000074
【０４５６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ），５．３４−５．３７（ｍ，０．３５Ｈ），５．４３−５．４８（ｍ，０．６５Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，０．６５Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝７．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，０．３５Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，０．６５Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４８８．
【０４５７】
実施例Ｃ−１０：３−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロペンタンカルボン酸
【０４５８】
【化６８】
2012520886.tif 000075
【０４５９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．１７（ｍ，３Ｈ），２．９３（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ），５．３３−５．３７（ｍ，０．３５Ｈ），５．４５（ｍ，０．６５Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，０．３５Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，０．６５Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，０．３５Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，０．６５Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４６０．
【０４６０】
実施例Ｃ−１１：１−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４６１】
【化６９】
2012520886.tif 000076
【０４６２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝６．５５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４４６．
【０４６３】
実施例Ｃ−１２：１−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４６４】
【化７０】
2012520886.tif 000077
【０４６５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４６０．
【０４６６】
実施例Ｃ−１３：１−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４６７】
【化７１】
2012520886.tif 000078
【０４６８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１２．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０４６９】
実施例Ｃ−１４：（１ｓ，２ｓ）−２−（（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸
【０４７０】
【化７２】
2012520886.tif 000079
【０４７１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５−１．００（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．３１，１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｑ，Ｊ＝２．２１，６．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．３１，１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１２．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０４７２】
実施例Ｃ−１５：１−（５−（４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４７３】
【化７３】
2012520886.tif 000080
【０４７４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），２．１３−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ  ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．６２（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．５７Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），１２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０４７５】
実施例Ｃ−１６：メチル１−（５−（４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシラート
【０４７６】
【化７４】
2012520886.tif 000081
【０４７７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，２Ｈ），３．２９−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，７．４１Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．６７（ｍ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝６．１５，１１．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１１．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２０，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．８５，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０２．
【０４７８】
実施例Ｃ−１７：１−（５−（４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４７９】
【化７５】
2012520886.tif 000082
【０４８０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ），２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４１（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），１２．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４８８．
【０４８１】
実施例Ｃ−１８：１−（５−（２−エチル−４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４８２】
【化７６】
2012520886.tif 000083
【０４８３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．０９，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｑｄ，Ｊ＝６．７８，２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１４．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１４．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），１２．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０２．
【０４８４】
実施例Ｃ−１９：（１ｓ，２ｓ）−２−（（５−（２−エチル−４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸
【０４８５】
【化７７】
2012520886.tif 000084
【０４８６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７−１．０２（ｍ，１Ｈ），１．０３−１．０９（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．７１，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝１１．３５，６．３１Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０２．
【０４８７】
実施例Ｃ−２０：１−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４８８】
【化７８】
2012520886.tif 000085
【０４８９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．１２−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２１（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．２５Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５０，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１０．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．９６（ｓ，１Ｈ），１２．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４９８．
【０４９０】
実施例Ｃ−２１：１−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４９１】
【化７９】
2012520886.tif 000086
【０４９２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，３Ｈ），２．１２−２．２６（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．５７，１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７６（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），１２．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５１２．
【０４９３】
実施例Ｃ−２２：１−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０４９４】
【化８０】
2012520886.tif 000087
【０４９５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），２．０８−２．２５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２４，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．５２−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７５（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑｄ，Ｊ＝６．８８，２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），１２．６５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５２６．
【０４９６】
実施例Ｃ−２３：（１ｓ，２ｓ）−２−（（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸
【０４９７】
【化８１】
2012520886.tif 000088
【０４９８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９７−１．００（ｍ，１Ｈ），１．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．０５−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．８０（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．５７，１１．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑｄ，Ｊ＝２．０５，６．９４Ｈｚ，１Ｈ），４．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．３１，１１．６７Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，８．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１２．２７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５２６．
【０４９９】
実施例Ｃ−２４：２，２−ジメチル−３−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）プロパン酸
【０５００】
【化８２】
2012520886.tif 000089
【０５０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），３．３４−３．４０（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｄｔ，Ｊ＝２．５２，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１２．４９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４６３．
【０５０２】
実施例Ｃ−２５：３−（５−（４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５０３】
【化８３】
2012520886.tif 000090
【０５０４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，３Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，７．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），４．３８−４．４３（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，２Ｈ），１２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４９１．
【０５０５】
実施例Ｃ−２６：３−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５０６】
【化８４】
2012520886.tif 000091
【０５０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２３（ｓ，６Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．１５Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），４．３６−４．４２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝１．１０Ｈｚ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５１５．
【０５０８】
実施例Ｃ−２７：３−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５０９】
【化８５】
2012520886.tif 000092
【０５１０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝０．９５Ｈｚ，２Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１２．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７７．
【０５１１】
実施例Ｃ−２８：３−（５−（２−エチル−４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５１２】
【化８６】
2012520886.tif 000093
【０５１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０５（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｓ，６Ｈ），１．６５−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１３．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｑｄ，Ｊ＝６．７３，３．１５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．１５−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），１２．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０５．
【０５１４】
実施例Ｃ−２９：メチル３−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イルオキシ−２，２−ジメチルプロパノアート
【０５１５】
【化８７】
2012520886.tif 000094
【０５１６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２７（ｓ，６Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５４３
【０５１７】
実施例Ｃ−３０：３−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５１８】
【化８８】
2012520886.tif 000095
【０５１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．４９−１．９０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．２５，１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１２．７８Ｈｚ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１０．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｓ，２Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），１２．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５２９．
【０５２０】
実施例Ｃ−３１：２−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルチオ）酢酸
【０５２１】
【化８９】
2012520886.tif 000096
【０５２２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．９０，８．３６Ｈｚ１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４３６．
【０５２３】
実施例Ｃ−３２：２−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルチオ）酢酸
【０５２４】
【化９０】
2012520886.tif 000097
【０５２５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．２４，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，２．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝２．２１Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１２．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４５０
【０５２６】
実施例Ｃ−３３：メチル２−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルチオ）アセタート
【０５２７】
【化９１】
2012520886.tif 000098
【０５２８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝７．７２，１３．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝６．６６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．５１，１．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４６４．
【０５２９】
実施例Ｃ−３４：２−メチル−３−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルチオ）プロパン酸
【０５３０】
【化９２】
2012520886.tif 000099
【０５３１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），２．６９−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，３Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｒ  ｓ，Ｊ＝１．５８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４６４．
【０５３２】
実施例Ｃ−３５：３−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルチオ）−２−メチルプロパン酸
【０５３３】
【化９３】
2012520886.tif 000100
【０５３４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９４Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓｘｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，２．６８Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７８．
【０５３５】
実施例Ｃ−３６：１−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５３６】
【化９４】
2012520886.tif 000101
【０５３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｑ，Ｊ＝３．３１，１１．３５Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．７７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１１．８５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝７．５６，１３．３６Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２４，４．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１２．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０５３８】
実施例Ｃ−３７：１−（５−（４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５３９】
【化９５】
2012520886.tif 000102
【０５４０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｑ，Ｊ＝３．７８，１２．２０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．９９，１３．５６Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１１．８２Ｈｚ，２Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１３．２４，４．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），１２．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０２．
【０５４１】
実施例Ｃ−３８：１−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５４２】
【化９６】
2012520886.tif 000103
【０５４３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｑ，Ｊ＝４．１４，１２．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．５９（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．２０，１２．４５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１３．５１Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３２，４．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝１．９０，１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．９９（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５２６．
【０５４４】
実施例Ｃ−３９：２−（１−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）酢酸
【０５４５】
【化９７】
2012520886.tif 000104
【０５４６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７１（ｍ，１Ｈ），２．１１−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．６１（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１１．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２５，１１．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０５４７】
実施例Ｃ−４０：１−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５４８】
【化９８】
2012520886.tif 000105
【０５４９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄｑ，Ｊ＝３．７８，１２．４５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，７．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｔ，Ｊ＝１３．２４，４．１０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，８．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７３．
【０５５０】
実施例Ｃ−４１：１−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５５１】
【化９９】
2012520886.tif 000106
【０５５２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄｑ，Ｊ＝４．１０，１２．４５Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，２Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１４．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｔｄ，Ｊ＝３．９４，１３．４０Ｈｚ，２Ｈ），４．３４−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，１０．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，８．８２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），１２．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５２５．
【０５５３】
実施例Ｃ−４２：１−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５５４】
【化１００】
2012520886.tif 000107
【０５５５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｑ，Ｊ＝３．９５，１２．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．４５Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝２．０５，１３．５６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄｑ，Ｊ＝２．０５，６．４６Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄｔ，Ｊ＝１３．５６，４．２２Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．７３，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１２．３２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４８８．
【０５５６】
実施例Ｃ−４３：１−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５５７】
【化１０１】
2012520886.tif 000108
【０５５８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．５０（ｄｑ，Ｊ＝４．０１，１２．４５Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．９９，１３．０８Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０（ｔ，Ｊ＝１２．６１Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．７１，７．４１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｑ，Ｊ＝２．３６，６．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３２，４．０６Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，１０．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．９８（ｓ，１Ｈ），１２．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５４０．
【０５５９】
実施例Ｃ−４４：２−（１−（５−（２−エチル−４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）酢酸
【０５６０】
【化１０２】
2012520886.tif 000109
【０５６１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７６（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．４２−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝７．２５，１１．２０Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，２．５２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），１２．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５１６．
【０５６２】
実施例Ｃ−４５：２−（１−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−エチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリミジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）酢酸
【０５６３】
【化１０３】
2012520886.tif 000110
【０５６４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，３Ｈ），２．１２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０３，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，２．８４Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｄｑ，Ｊ＝２．３６，６．７８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，１０．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，２Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５４０．
【０５６５】
実施例Ｃ−４６：１−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【０５６６】
【化１０４】
2012520886.tif 000111
【０５６７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．５４（ｄｑ，Ｊ＝３．４８，１２．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．２９Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４０，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝６．６２Ｈｚ，１Ｈ），４．２４（ｄｔ，Ｊ＝１３．３０，４．０５Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｔ，Ｊ＝０．９５，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０４Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，８．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．８４Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４８７．
【０５６８】
実施例Ｃ−４７：メチル１−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキシラート
【０５６９】
【化１０５】
2012520886.tif 000112
【０５７０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝１２．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝１２．３０Ｈｚ，２Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１３．７１，７．０９Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｂｒ  ｑ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．２７（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５２（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０１．
【０５７１】
実施例Ｃ−４８：１−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボン酸
【０５７２】
【化１０６】
2012520886.tif 000113
【０５７３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ），３．２２−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．８８，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．５７（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１２．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４５９．
【０５７４】
実施例Ｃ−４９：メチル１−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−カルボキシラート
【０５７５】
【化１０７】
2012520886.tif 000114
【０５７６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．２９（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｄ，Ｊ＝６．３１，１０．７２Ｈ，１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．２０，１０．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，８．９９Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７３．
【０５７７】
実施例Ｃ−５０：２−（１−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）酢酸
【０５７８】
【化１０８】
2012520886.tif 000115
【０５７９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．６９−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．１６（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．５４−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝９．７７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３８（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．７９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．８８−８．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７３．
【０５８０】
実施例Ｃ−５１：２−（１−（５−（４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）酢酸
【０５８１】
【化１０９】
2012520886.tif 000116
【０５８２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５６（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝１０．４０，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，７．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝１．７５，７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８１（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０１．
【０５８３】
実施例Ｃ−５２：２−（１−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）酢酸
【０５８４】
【化１１０】
2012520886.tif 000117
【０５８５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７２（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），２．５２−２．６５（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７２，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５７，１０．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．３９（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，１０．５６Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６７，２．６８Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），１２．３１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５２５．
【０５８６】
実施例Ｃ−５３：メチル２−（１−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピロリジン−３−イル）アセタート
【０５８７】
【化１１１】
2012520886.tif 000118
【０５８８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），１．６４−１．７４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７−２．６６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，１０．２４Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．５７（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．５７，１０．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（Ｊ＝２．１０，１３．３５Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．４０（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１０．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．０５，１０．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５３９．
【０５８９】
実施例Ｃ−５４：２，２−ジメチル−３−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−２−プロピル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸
【０５９０】
【化１１２】
2012520886.tif 000119
【０５９１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．４２−１．７２（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２４，７．２５Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．１５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８８Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４９０．
【０５９２】
実施例Ｃ−５５：３−（５−（２−エチル−４−（フェネチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５９３】
【化１１３】
2012520886.tif 000120
【０５９４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，２Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．５６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｔ，Ｊ＝５．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．８９，８．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．３６，８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．３６Ｈｚ，１Ｈ），１２．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０４．
【０５９５】
実施例Ｃ−５６：（Ｒ）−３−（５−（４−（４−クロロ−２−フルオロフェニルカルバモイル）−２−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５９６】
【化１１４】
2012520886.tif 000121
【０５９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２２（ｓ，６Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．３１Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５６，７．５７Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），４．３５−４．４１（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝１１．３５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１０．２５Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝１．８９，８．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５１４．
【０５９８】
実施例Ｃ−５７：３−（５−（２−エチル−４−（３−フェニルプロピルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０５９９】
【化１１５】
2012520886.tif 000122
【０６００】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．００（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．５８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，１３．４０Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５２，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ，１Ｈ），１２．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５１８．
【０６０１】
実施例Ｃ−５８：３−（５−（２−エチル−４−（４−フェニルブチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）−２，２−ジメチルプロパン酸
【０６０２】
【化１１６】
2012520886.tif 000123
【０６０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９９（ｔ，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｓ，６Ｈ），１．４７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４１，１３．５７Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．２４Ｈｚ，１Ｈ），４．００−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５１Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．２３（ｍ，５Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．２１，８．５１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５３２．
【０６０４】
実施例Ｃ−５９：２−メチル−２−（４−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）キノリン−７−イル）フェノキシ）プロパン酸
【０６０５】
【化１１７】
2012520886.tif 000124
【０６０６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５８（ｓ，６Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），１０．８８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４４１．
【０６０７】
実施例Ｃ−６０：２，２−ジメチル−３−（５−（２−メチル−４−（２−プロピルフェニルカルバモイル）キノリン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸
【０６０８】
【化１１８】
2012520886.tif 000125
【０６０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，２Ｈ），８．６７（ｍ，１Ｈ），１０．３７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４９８．
【０６１０】
実施例Ｃ−６１：エチル４−（４−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０６１１】
【化１１９】
2012520886.tif 000126
【０６１２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）（異性体Ａ）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．５０−１．６８（ｍ，４Ｈ），２．１１−２．１５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．４１（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．２５−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０１．
【０６１３】
実施例Ｃ−６２：（１ｒ，４ｒ）−エチル４−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０６１４】
【化１２０】
2012520886.tif 000127
【０６１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．７７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１４（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３６−２．３９（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），５．０９−５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０２．
【０６１６】
実施例Ｃ−６３：４−（４−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６１７】
【化１２１】
2012520886.tif 000128
【０６１８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）（異性体Ａ）δ  ｐｐｍ  １．５４−１．７２（ｍ，４Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．５０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．２７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７３．
【０６１９】
実施例Ｃ−６４：（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６２０】
【化１２２】
2012520886.tif 000129
【０６２１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．５２−１．７８（ｍ，４Ｈ），２．１６−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．４３−２．４８（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），５．０６−５．１２（ｍ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０６２２】
実施例  Ｃ−６５：  ４−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６２３】
【化１２３】
2012520886.tif 000130
【０６２４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９６−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．９４−４．９８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９７（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１２．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０６２５】
実施例Ｃ−６６：２−メチル−２−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパン酸
【０６２６】
【化１２４】
2012520886.tif 000131
【０６２７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６１（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．００，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），１２．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４３４．
【０６２８】
実施例Ｃ−６７：エチル２−メチル−２−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）プロパノアート
【０６２９】
【化１２５】
2012520886.tif 000132
【０６３０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５０（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｓ，６Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８−８．００（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．３４（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４６２
【０６３１】
実施例Ｃ−６８：４−（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６３２】
【化１２６】
2012520886.tif 000133
【０６３３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．３５（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝１２．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝０．５０，７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４８８．
【０６３４】
実施例Ｃ−６９：（１ｓ，４ｓ）−４−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６３５】
【化１２７】
2012520886.tif 000134
【０６３６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．６５−１．７４（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．３２−２．４０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），５．１８−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０６３７】
実施例Ｃ−７０：４−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（異性体Ａ）
【０６３８】
【化１２８】
2012520886.tif 000135
【０６３９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．７５（ｍ，６Ｈ），１．７８−１．８７（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４３（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，１Ｈ），５．１６−５．２１（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．００，７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０２．
【０６４０】
実施例Ｃ−７１：４−（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸（異性体Ｂ）
【０６４１】
【化１２９】
2012520886.tif 000136
【０６４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．４９（ｍ，１Ｈ），４．０２−４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．９５−５．００（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１２．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０２．
【０６４３】
実施例Ｃ−７２：４−（６−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）キノリン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６４４】
【化１３０】
2012520886.tif 000137
【０６４５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．４７−１．６１（ｍ，４Ｈ），２．００−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．３４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），５．１９−５．２３（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５２４．
【０６４６】
実施例Ｃ−７３：エチル４−（６−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）キノリン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０６４７】
【化１３１】
2012520886.tif 000138
【０６４８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８−２．０８（ｍ，８Ｈ），２．４７−２．５２（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），５．５５−５．６３（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝７．００Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．８８−７．９３（ｍ，２Ｈ），７．９６−８．００（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５５２．
【０６４９】
実施例Ｃ−７４：（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ベンゾイル）シクロヘキサンカルボン酸
【０６５０】
【化１３２】
2012520886.tif 000139
【０６５１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１９−２．２６（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），１２．１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４８５．
【０６５２】
実施例Ｃ−７５：（１ｒ，４ｒ）−４−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルカルバモイル）シクロヘキサンカルボン酸
【０６５３】
【化１３３】
2012520886.tif 000140
【０６５４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．３０−１．５０（ｍ，４Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，４Ｈ），２．１８−２．２３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３１（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−８．０７（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ），１２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０１．
【０６５５】
実施例Ｃ−７６：４−（５−（２−エチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６５６】
【化１３４】
2012520886.tif 000141
【０６５７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．５０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．１７（ｍ，２Ｈ），４．９４−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．９６−７．９９（ｍ，１Ｈ），８．４４−８．４５（ｍ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５７０．
【０６５８】
実施例Ｃ−７７：エチル４−（５−（２−エチル−４−（２−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０６５９】
【化１３５】
2012520886.tif 000142
【０６６０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．１３（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．３０（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２６−２．４７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２２（ｍ，３Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，１３．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３０−５．３４（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５９８．
【０６６１】
実施例Ｃ−７８：４−（６−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６６２】
【化１３６】
2012520886.tif 000143
【０６６３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．３９−１．５８（ｍ，４Ｈ），１．９５−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．４１−４．４７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝０．５０，７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝３．００Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０６６４】
実施例Ｃ−７９：メチル１−（（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシラート
【０６６５】
【化１３７】
2012520886.tif 000144
【０６６６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．０９（ｑ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｑ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．５３（ｓ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４６０．
【０６６７】
実施例Ｃ−８０：メチル１−（（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシラート
【０６６８】
【化１３８】
2012520886.tif 000145
【０６６９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｑ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），１．４１−１．４５（ｍ，５Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．００，１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），４．３８−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０６７０】
実施例Ｃ−８１：４−（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピラジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６７１】
【化１３９】
2012520886.tif 000146
【０６７２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．４６−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．１６（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３３（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．９９（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０−７．５５（ｍ，４Ｈ），７．６２−７．６４（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．２０（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７５．
【０６７３】
実施例Ｃ−８２：メチル１−（（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボキシラート
【０６７４】
【化１４０】
2012520886.tif 000147
【０６７５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．１１（ｑ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｑ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），１．６２−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．５０，１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），４．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．００，１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４８８．
【０６７６】
実施例Ｃ−８３：１−（（５−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸
【０６７７】
【化１４１】
2012520886.tif 000148
【０６７８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０３（ｑ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｑ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｔ，Ｊ＝１．００，７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｓ，１Ｈ），１２．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４４６．
【０６７９】
実施例Ｃ−８４：１−（（５−（２−メチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸
【０６８０】
【化１４２】
2012520886.tif 000149
【０６８１】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｑ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），１．２０（ｑ，Ｊ＝４．００Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｄ，Ｊ＝６．５０Ｈｚ，３Ｈ），３．３２−３．３８（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），１２．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４６０．
【０６８２】
実施例Ｃ−８５：エチル４−（６−（４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−３−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０６８３】
【化１４３】
2012520886.tif 000150
【０６８４】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３８（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．６１−４．６４（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．５４−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６７−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０２．
【０６８５】
実施例Ｃ−８６：１−（（５−（２−エチル−４−（フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパンカルボン酸
【０６８６】
【化１４４】
2012520886.tif 000151
【０６８７】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．０１−１．０４（ｍ，５Ｈ），１．１９−１．２４（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．７５（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．００，１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｄ，Ｊ＝１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋４７４．
【０６８８】
実施例Ｃ−８７：４−（５−（４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０６８９】
【化１４５】
2012520886.tif 000152
【０６９０】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．６５−１．８８（ｍ，８Ｈ），２．３７−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３２（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），５．１７−５．２０（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５０２．
【０６９１】
実施例Ｃ−８８：エチル４−（５−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０６９２】
【化１４６】
2012520886.tif 000153
【０６９３】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．２８−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．１０−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．４０（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝２．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝５．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５８８．
【０６９４】
実施例Ｃ−８９：エチル４−（５−（４−（２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０６９５】
【化１４７】
2012520886.tif 000154
【０６９６】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．２８−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．４９−１．７７（ｍ，４Ｈ），２．０９−２．２９（ｍ，４Ｈ），２．３４−２．４１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），５．０５−５．１１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９４（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｔ，Ｊ＝２．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｔ，Ｊ＝６．００，９．００Ｈｚ，１Ｈ），８．３６−８．３７（ｍ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５３８．
【０６９７】
実施例Ｃ−９０：エチル４−（５−（２−エチル−４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
【０６９８】
【化１４８】
2012520886.tif 000155
【０６９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．１１−１．３１（ｍ，９Ｈ），１．４９−１．８４（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．３４（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４１（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．５４（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５０，１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，３Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．５０，１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．０５−５．１０（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄｔ，Ｊ＝２．５０，８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５５８．
【０７００】
実施例Ｃ−９１：４−（５−（４−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０７０１】
【化１４９】
2012520886.tif 000156
【０７０２】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．９３−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５６０．
【０７０３】
実施例Ｃ−９２：４−（５−（４−（２，４−ジフルオロフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０７０４】
【化１５０】
2012520886.tif 000157
【０７０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．４１−１．５３（ｍ，４Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．３１（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，２Ｈ），４．９４−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１２．１６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５１０．
【０７０６】
実施例Ｃ−９３：４−（５−（２−エチル−４−（２−エチルフェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）ピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボン酸
【０７０７】
【化１５１】
2012520886.tif 000158
【０７０８】
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）（主要な異性体を記載）δ  ｐｐｍ  １．０４（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ），１．４１−１．５４（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．２５−２．３１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｑ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝７．５０，１３．５０Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．９４−４．９９（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．２０（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋１］＋５３０．
【０７０９】
バイオアッセイ
本発明のＤＧＡＴ阻害活性を測定するのに用いられるアッセイを以下に示す：
ＤＧＡＴ１の阻害剤を同定するためのインビトロアッセイは、ミクロソームとして調製されるＳｆ９昆虫細胞内で発現する、ヒトＤＧＡＴ１酵素を用いる。反応は、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロール及び［１４Ｃ］−パルミトイル−ＣｏＡの複合基質を加え、試験化合物及びミクロソーム膜と室温で２時間インキュベートすることにより開始した。１％  Ｂｒｉｊ−３５及び１％  ３−コラミドプロピルジメチル−アンモニオ−１−プロパンスルホナートを含むアッセイバッファー中のコムギ胚芽凝集素ビーズ  ０．５ｍｇを加えることによりアッセイを停止した。プレートをＴｏｐＳｅａｌで密封し、１８時間インキュベートし、放射性トリグリセリド生成物をビーズに近接させた。ＴｏｐＣｏｕｎｔ装置によりプレートを読み取った。
【０７１０】
阻害割合は、（非特異的結合を引いた全結合）に対する（非特異的結合を引いた試験化合物の阻害）の割合として計算された。ＩＣ５０値は、以下の式：
Ｙ＝Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０−Ｘ）））
（式中、Ａ及びＢは、それぞれ曲線の底部及び上部（最も高い、及び最も低い阻害）を示し、Ｘは濃度の対数である）を利用するＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｓｍにおけるＳ字状用量反応に対するデータの曲線のあてはめにより決定した。
【０７１１】
【化１５２−１】
2012520886.tif 000159
【０７１２】
【化１５２−２】
2012520886.tif 000160
【０７１３】
本発明は、本発明の少しの態様の例を意図する実施例に記載の特定の実施態様に限定されず、機能的同等物である任意の実施態様は本発明の範囲内である。実際に、それらに示され、本明細書に開示される本発明の種々の改良は当業者に明らかとなり、添付した請求項の範囲に入ることを意図する。
【手続補正書】
【提出日】平成23年9月29日(2011.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＢ：
【化１】
2012520886.tif 000169
（式中、
【化２】
2012520886.tif 000170
により示される結合は単結合又は二重結合であり；
Ｅは、Ｎ、Ｎ（Ｒ４）又はＯからなる群から選択され；
Ｆは、Ｃ（Ｒ４）又はＣ（Ｒ４Ｒ４）からなる群から選択され；
Ｇは、Ｃ（Ｒ４）又はＣ（Ｒ４Ｒ４）からなる群から選択され；
Ｈは、Ｃ（Ｒ４）、Ｃ（Ｒ４Ｒ４）、Ｎ又はＮ（Ｒ４）からなる群から選択され；
Ｒ４は許容される原子価に依存して存在し、Ｈ、アルキル、Ｒ１、−ＯＨ、（＝Ｏ）又はヒドロキシアルキルから選択され；
Ｅ、Ｆ、Ｇ又はＨは、許容される原子価に依存してＲ１で置換されており；
Ｒ１は、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、（アルキルアミノ）カルボニル、（シクロアルキルアミノ）カルボニル、（ヘテロシクロアルキルアミノ）カルボニル及び（アリールアミノ）カルボニルからなる群から選択され、ここで、これらのＲ１基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシエステル、メチレンジオキシ、ＣＮ、シアノアルキル−、ニトロ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ａは、ＣＲ５であり；
Ｂは、ＣＲ５であり；
Ｃは、ＣＲ５であり；
Ｄは、ＣＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールから選択され、ここで、これらのＲ５基のそれぞれは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ａ、Ｂ、Ｃ又はＤのそれぞれは、許容される原子価に依存し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール又はアリールで置換されていてもよく、ここで、これらの置換基のそれぞれは、置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｒ２はヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは置換されていないか、又は独立してハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ＣＮ及びＣＦ３から選択される１〜４個の置換基で独立に置換されていてもよく；
Ｚは、Ｏであり；そして
Ｒ３は、アルキル及びシクロアルキルからなる群から選択される）
により表される化合物又は前記化合物の薬学的に許容されるその塩、又はプロドラッグの薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくはエステル、又は前記化合物の立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２】
少なくとも１種の請求項１記載の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３】
請求項１記載の化合物を有効成分とするＤＧＡＴ１の阻害剤。
【請求項４】
少なくとも１種の請求項１記載の化合物の治療的有効量を含む、肥満症、糖尿病又はメタボリックシンドロームの治療のための医薬組成物。
【請求項５】
式：
【化３】
2012520886.tif 000171
【化４】
2012520886.tif 000172
の化合物から選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項６】
式：
【化５】
2012520886.tif 000173
の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【国際調査報告】
2012520886.tif 000174
2012520886.tif 000175
2012520886.tif 000176
2012520886.tif 000177