【手続補正書】
【提出日】令和1年12月12日(2019.12.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
免疫グロブリンおよび機能性物質を含む、結合体化された免疫グロブリンであって、ここで、
ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、
ｂ）該機能性物質は、アシル供与体基質を含み、該アシル供与体基質は、グルタミン残基を含み、
ｃ）該機能性物質は、治療薬または診断薬であり、
該免疫グロブリンの該Ｃ末端リジンは、該機能性物質の該アシル供与体基質の該グルタミン残基に結合体化されている、結合体化された免疫グロブリン。
【請求項２】
免疫グロブリンおよび機能性物質を含む、結合体化された免疫グロブリンであって、ここで、
ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、
ｂ）該Ｃ末端リジンは、アシル供与体基質上のグルタミン残基に結合体化され、該アシル供与体基質は、反応基をさらに含み、
ｃ）該反応基は、機能性物質に結合体化され、該機能性物質は、治療薬または診断薬である、
結合体化された免疫グロブリン。
【請求項３】
前記Ｃ末端リジンが、前記免疫グロブリンの重鎖上のリジン４４７（Ｋ４４７）である、請求項１または請求項２に記載の結合体化された免疫グロブリン。
【請求項４】
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に１つのアミノ酸残基を含み、  該Ｃ末端リジンの後の該１つのアミノ酸残基は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミンまたはヒスチジンであるか、または
該Ｃ末端リジンの後の該１つのアミノ酸残基は、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンまたはアルギニンではない、
請求項１または請求項２に記載の結合体化された免疫グロブリン。
【請求項５】
前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
（Ｚ）ｍ−Ｇｌｎ−（Ｌ）ｎ−（Ｙ）    （Ｉ）
（Ｙ）−（Ｌ）ｎ−Ｇｌｎ−（Ｚ）ｍ    （ＩＩ）
（式中、
Ｚは、カルボキシルベンジルオキシ（ＣＢＺ）基またはアミノ酸残基であり；
Ｇｌｎは、グルタミンアミノ酸残基であり；
各Ｌは、独立して、１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のリンカーであり、ここで、該炭素原子のうちの１つまたは複数は、任意選択でかつ独立して、窒素原子、酸素原子または硫黄原子で置き換えられ得、ここで、各炭素原子および各窒素原子は、任意選択で置換され得るか；または各Ｌは、任意選択でかつ独立して、アミノ酸残基であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｙは、機能性物質である）
のうちの１つに記載のものである、請求項１に記載の結合体化された免疫グロブリン。
【請求項６】
（ｉ）前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（Ｉ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；Ｌは、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）（−Ｏ（（ＣＨ２）２）−）、エチルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）２）−）またはプロピルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）３）−）であり；ｎは、０、１、２、３、４または５であるか；
（ｉｉ）前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（Ｉ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり、Ｌは、アミノ酸であるか；または
（ｉｉｉ）前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（ＩＩ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；ｍは、１であり；ｎは、１、２または３であり；少なくとも１つのＬは、Ｇｌｙである、
請求項５に記載の結合体化された免疫グロブリン。
【請求項７】
前記アシル供与体基質が、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
（Ｚ）ｍ−Ｇｌｎ−（Ｌ）ｎ−（Ｘ）    （ＩＩＩ）
（Ｘ）−（Ｌ）ｎ−Ｇｌｎ−（Ｚ）ｍ    （ＩＶ）
（式中、
Ｚは、カルボキシルベンジルオキシ（ＣＢＺ）基またはアミノ酸残基であり；
Ｇｌｎは、グルタミンアミノ酸残基であり；
各Ｌは、独立して、１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のリンカーであり、ここで、該炭素原子のうちの１つまたは複数は、任意選択でかつ独立して、窒素原子、酸素原子または硫黄原子で置き換えられ得、ここで、各炭素原子および各窒素原子は、任意選択で置換され得るか；または各Ｌは、任意選択でかつ独立して、アミノ酸残基であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｘは、反応基である）
のうちの１つに記載のものである、請求項２に記載の結合体化された免疫グロブリン。
【請求項８】
（ｉ）前記アシル供与体基質が、式（ＩＩＩ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；各Ｌは、独立して、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）（−Ｏ（（ＣＨ２）２）−）、エチルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）２）−）またはプロピルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）３）−）であり；ｎは、０、１、２、３、４または５であるか；
（ｉｉ）前記アシル供与体基質が、式（ＩＩＩ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり、Ｌは、アミノ酸であるか；または
（ｉｉｉ）前記アシル供与体基質が、式（ＩＶ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；ｍは、１であり；ｎは、１、２または３であり；少なくとも１つのＬは、Ｇｌｙである、
請求項７に記載の結合体化された免疫グロブリン。
【請求項９】
前記治療薬が、抗体もしくはその抗原結合部分、化学療法剤、薬剤、放射性剤、細胞傷害剤、抗生物質、小分子、核酸またはポリペプチドであるか；または
前記診断薬が、フルオロフォア、蛍光色素、放射性核種または酵素である、
請求項１または請求項２に記載の結合体化された免疫グロブリン。
【請求項１０】
（ｉ）前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基を含む２つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有するか；または
（ｉｉ）前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の３番目のアミノ酸残基を含む３つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の該３番目のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択されるか；または
（ｉｉｉ）前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の３番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の４番目のアミノ酸残基を含む４つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の該４番目のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択されるか；または
（ｉｖ）前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の３番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の４番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の５番目のアミノ酸残基を含む５つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の該５番目のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択されるか；または
（ｖ）前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に９つ未満のアミノ酸残基を有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の最後のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択されるか；または
（ｖｉ）前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に１３個未満のアミノ酸残基を有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の最後のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、
請求項１または請求項２に記載の結合体化された免疫グロブリン。
【請求項１１】
（ｉ）前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ１免疫グロブリンであるか；または
（ｉｉ）前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４免疫グロブリンであるか；または
（ｉｉｉ）前記免疫グロブリンが、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２またはＩｇＭ免疫グロブリンであるか；または
（ｉｖ）前記免疫グロブリンが、ＩｇＤまたはＩｇＥ免疫グロブリンであるか；または
（ｖ）前記免疫グロブリンが、ヒト免疫グロブリンまたはヒト化免疫グロブリンであるか；または
（ｖｉ）前記免疫グロブリンが、キメラ免疫グロブリンまたは非ヒト免疫グロブリンであるか；または
（ｖｉｉ）前記免疫グロブリンが、２本の重鎖および２本の軽鎖を含む、
請求項１または請求項２に記載の結合体化された免疫グロブリン。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結合体化された免疫グロブリンをコードする、核酸。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか１項に記載の結合体化された免疫グロブリンおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
【請求項１４】
請求項１、５および６のいずれか１項に記載の結合体化された免疫グロブリンを作製するための方法であって、該方法は、
微生物トランスグルタミナーゼおよびアシル供与体基質を含む機能性物質とともに、免疫グロブリンをインキュベートする工程であって、
ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、
ｂ）該アシル供与体基質は、グルタミン残基を含み、
ｃ）該機能性物質は、治療薬または診断薬であり、
該微生物トランスグルタミナーゼは、該免疫グロブリンの該Ｃ末端リジンを、該機能性物質上の該アシル供与体基質の該グルタミン残基に結合体化させる、工程を含み、それによって、該結合体化された免疫グロブリンを作製する、方法。
【請求項１５】
請求項２、７および８のいずれか１項に記載の結合体化された免疫グロブリンを作製するための方法であって、該方法は、
（ｉ）微生物トランスグルタミナーゼおよびアシル供与体基質とともに免疫グロブリンをインキュベートする工程であって、
ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、
ｂ）該アシル供与体基質は、グルタミン残基および反応基を含み、
該微生物トランスグルタミナーゼは、該免疫グロブリンの該Ｃ末端リジンを該アシル供与体基質の該グルタミン残基に結合体化させる、工程、および
（ｉｉ）該アシル供与体基質の該反応基に機能性物質を結合体化させる工程であって、ここで、該機能性物質は、治療薬または診断薬である、工程
を含み、それによって、該結合体化された免疫グロブリンを作製する、方法。
【請求項１６】
前記アシル供与体基質の前記反応基が、クリックケミストリーによって前記機能性物質に結合体化される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記微生物トランスグルタミナーゼが、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍｏｂａｒｅｎｓｉｓの微生物トランスグルタミナーゼである、請求項１４または請求項１５に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
当業者は、本発明の好ましい実施形態に対して数多くの変更および改変が行われ得ることおよびそのような変更および改変が本発明の精神から逸脱することなく行われ得ることを十分に理解する。ゆえに、添付の特許請求の範囲は、本発明の真の精神および範囲に含まれるそのような等価なバリエーションのすべてを包含することが意図されている。
例えば、本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
結合体化された免疫グロブリンを作製するための方法であって、該方法は、
微生物トランスグルタミナーゼおよびアシル供与体基質を含む機能性物質とともに、免疫グロブリンをインキュベートする工程であって、
ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、
ｂ）該アシル供与体基質は、グルタミン残基を含み、
ｃ）該機能性物質は、治療薬または診断薬であり、
該微生物トランスグルタミナーゼは、該免疫グロブリンの該Ｃ末端リジンを、該機能性物質上の該アシル供与体基質の該グルタミン残基に結合体化させる、工程を含み、それによって、該結合体化された免疫グロブリンを作製する、方法。
（項目２）
結合体化された免疫グロブリンを作製するための方法であって、該方法は、
ｉ）微生物トランスグルタミナーゼおよびアシル供与体基質とともに免疫グロブリンをインキュベートする工程であって、
ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、
ｂ）該アシル供与体基質は、グルタミン残基および反応基を含み、
該微生物トランスグルタミナーゼは、該免疫グロブリンの該Ｃ末端リジンを該アシル供与体基質の該グルタミン残基に結合体化させる、工程、および
ｉｉ）該アシル供与体基質の該反応基に機能性物質を結合体化させる工程であって、ここで、該機能性物質は、治療薬または診断薬である、工程
を含み、それによって、該結合体化された免疫グロブリンを作製する、方法。
（項目３）
前記アシル供与体基質の前記反応基が、クリックケミストリーによって前記機能性物質に結合体化される、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記Ｃ末端リジンが、前記免疫グロブリンの重鎖上のリジン４４７（Ｋ４４７）である、項目１または項目２に記載の方法。
（項目５）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に１つのアミノ酸残基を含み、該Ｃ末端リジンの後の該１つのアミノ酸残基は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミンまたはヒスチジンである、項目１または項目２に記載の方法。
（項目６）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に１つのアミノ酸残基を含み、該Ｃ末端リジンの後の該１つのアミノ酸残基は、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンまたはアルギニンを含まない、項目１または項目２に記載の方法。
（項目７）
前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
（Ｚ）ｍ−Ｇｌｎ−（Ｌ）ｎ−（Ｙ）    （Ｉ）
（Ｙ）−（Ｌ）ｎ−Ｇｌｎ−（Ｚ）ｍ    （ＩＩ）
（式中、
Ｚは、カルボキシルベンジルオキシ（ＣＢＺ）基またはアミノ酸残基であり；
Ｇｌｎは、グルタミンアミノ酸残基であり；
各Ｌは、独立して、１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のリンカーであり、ここで、該炭素原子の１つまたは複数は、任意選択でかつ独立して、窒素原子、酸素原子または硫黄原子で置き換えられ得、ここで、各炭素原子および各窒素原子は、任意選択で置換され得るか；または各Ｌは、任意選択でかつ独立して、アミノ酸残基であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｙは、機能性物質である）
のうちの１つに記載のものである、項目１に記載の方法。
（項目８）
前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（Ｉ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；各Ｌは、独立して、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）（−Ｏ（（ＣＨ２）２）−）、エチルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）２）−）またはプロピルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）３）−）であり；ｎは、０、１、２、３、４または５である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（Ｉ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり、Ｌは、アミノ酸である、項目７に記載の方法。
（項目１０）
Ｌが、Ｇｌｙであり；ｍが、１であり；ｎが、０である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
Ｌが、Ｇｌｙであり；ｍが、１であり；ｎが、１である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（ＩＩ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；ｍは、１であり；ｎは、１、２または３であり；少なくとも１つのＬは、Ｇｌｙである、項目７に記載の方法。
（項目１３）
前記アシル供与体基質が、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
（Ｚ）ｍ−Ｇｌｎ−（Ｌ）ｎ−（Ｘ）    （ＩＩＩ）
（Ｘ）−（Ｌ）ｎ−Ｇｌｎ−（Ｚ）ｍ    （ＩＶ）
（式中、
Ｚは、カルボキシルベンジルオキシ（ＣＢＺ）基またはアミノ酸残基であり；
Ｇｌｎは、グルタミンアミノ酸残基であり；
各Ｌは、独立して、１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のリンカーであり、ここで、該炭素原子のうちの１つまたは複数は、任意選択でかつ独立して、窒素原子、酸素原子または硫黄原子で置き換えられ得、ここで、各炭素原子および各窒素原子は、任意選択で置換され得るか；または各Ｌは、任意選択でかつ独立して、アミノ酸残基であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｘは、反応基である）
のうちの１つに記載のものである、項目２に記載の方法。
（項目１４）
前記アシル供与体基質が、式（ＩＩＩ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；各Ｌは、独立して、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）（−Ｏ（（ＣＨ２）２）−）、エチルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）２）−）またはプロピルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）３）−）であり；ｎは、０、１、２、３、４または５である、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記アシル供与体基質が、式（ＩＩＩ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり、１つまたは複数のＬは、アミノ酸である、項目１３に記載の方法。
（項目１６）
Ｌが、Ｇｌｙであり；ｍが、１であり；ｎが、１である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
ｍが、１であり；ｎが、０である、項目１５に記載の方法。
（項目１８）
前記アシル供与体基質が、式（ＩＶ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；ｍは、１であり；ｎは、１、２または３であり；少なくとも１つのＬは、Ｇｌｙである、項目１３に記載の方法。
（項目１９）
Ｘが、（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノナ−４−イン−９−イルメタノール（ＢＣＮ）、
【化５】
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ｔｒａｎｓ−シクロオクテン（ＴＣＯ）、アジド（Ｎ３）、アルキン、テトラジンメチルシクロプロペン、ノルボルネン、ヒドラジド／ヒドラジンおよびアルデヒドからなる群より選択される反応基である、項目１３に記載の方法。
（項目２０）
前記治療薬が、抗体もしくはその抗原結合部分、化学療法剤、薬剤、放射性剤、細胞傷害剤、抗生物質、小分子、核酸またはポリペプチドである、項目１または項目２に記載の方法。
（項目２１）
前記診断薬が、フルオロフォア、蛍光色素、放射性核種または酵素である、項目１または項目２に記載の方法。
（項目２２）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基を含む２つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有する、項目１または項目２に記載の方法。
（項目２３）
前記Ｃ末端リジンの後の前記１番目のアミノ酸残基が、アスパラギン酸、グルタミン酸またはプロリンを除く任意のアミノ酸残基であり；該Ｃ末端リジンの後の前記２番目のアミノ酸残基が、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
前記Ｃ末端リジンの後の前記１番目のアミノ酸残基が、リジンまたはアルギニンである、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の３番目のアミノ酸残基を含む３つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の３番目のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目２６）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の３番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の４番目のアミノ酸残基を含む４つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の該４番目のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目２７）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の３番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の４番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の５番目のアミノ酸残基を含む５つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の該５番目のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目２８）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に９つ未満のアミノ酸残基を有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の最後のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目２９）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に１３個未満のアミノ酸残基を有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の最後のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目１または項目２に記載の方法。
（項目３０）
前記微生物トランスグルタミナーゼが、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｍｏｂａｒｅｎｓｉｓの微生物トランスグルタミナーゼである、項目１または項目２に記載の方法。
（項目３１）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ１免疫グロブリンである、項目１または項目２に記載の方法。
（項目３２）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４免疫グロブリンである、項目１または項目２に記載の方法。
（項目３３）
前記免疫グロブリンが、尾部を含まない、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２またはＩｇＭ免疫グロブリンである、項目１または項目２に記載の方法。
（項目３４）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＤまたはＩｇＥ免疫グロブリンである、項目１または項目２に記載の方法。
（項目３５）
前記免疫グロブリンが、ヒト免疫グロブリンまたはヒト化免疫グロブリンである、前記の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目３６）
前記免疫グロブリンが、キメラ免疫グロブリンまたは非ヒト免疫グロブリンである、前記の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目３７）
前記免疫グロブリンが、２本の重鎖および２本の軽鎖を含む、前記の項目のいずれか１項に記載の方法。
（項目３８）
機能性物質と免疫グロブリンの比が、１：１〜２：１である、前記の項目のいずれかに記載の方法。
（項目３９）
免疫グロブリンおよび機能性物質を含む、結合体化された免疫グロブリンであって、ここで、
ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、
ｂ）該機能性物質は、アシル供与体基質を含み、該アシル供与体基質は、グルタミン残基を含み、
ｃ）該機能性物質は、治療薬または診断薬であり、
該免疫グロブリンの該Ｃ末端リジンは、該機能性物質の該アシル供与体基質の該グルタミン残基に結合体化されている、結合体化された免疫グロブリン。
（項目４０）
免疫グロブリンおよび機能性物質を含む、結合体化された免疫グロブリンであって、ここで、
ａ）該免疫グロブリンは、Ｃ末端リジンの後に少なくとも１つのアミノ酸残基を含み、
ｂ）該Ｃ末端リジンは、アシル供与体基質上のグルタミン残基に結合体化され、該アシル供与体基質は、反応基をさらに含み、
ｃ）該反応基は、機能性物質に結合体化され、該機能性物質は、治療薬または診断薬である、
結合体化された免疫グロブリン。
（項目４１）
前記Ｃ末端リジンが、前記免疫グロブリンの重鎖上のリジン４４７（Ｋ４４７）である、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目４２）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に１つのアミノ酸残基を含み、該Ｃ末端リジンの後の該１つのアミノ酸残基は、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、セリン、トレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミンまたはヒスチジンである、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目４３）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に１つのアミノ酸残基を含み、該Ｃ末端リジンの後の該１つのアミノ酸残基は、プロリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジンまたはアルギニンではない、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目４４）
前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（Ｉ）または（ＩＩ）：
（Ｚ）ｍ−Ｇｌｎ−（Ｌ）ｎ−（Ｙ）    （Ｉ）
（Ｙ）−（Ｌ）ｎ−Ｇｌｎ−（Ｚ）ｍ    （ＩＩ）
（式中、
Ｚは、カルボキシルベンジルオキシ（ＣＢＺ）基またはアミノ酸残基であり；
Ｇｌｎは、グルタミンアミノ酸残基であり；
各Ｌは、独立して、１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のリンカーであり、ここで、該炭素原子のうちの１つまたは複数は、任意選択でかつ独立して、窒素原子、酸素原子または硫黄原子で置き換えられ得、ここで、各炭素原子および各窒素原子は、任意選択で置換され得るか；または各Ｌは、任意選択でかつ独立して、アミノ酸残基であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｙは、機能性物質である）
のうちの１つに記載のものである、項目３９に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目４５）
前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（Ｉ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；Ｌは、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）（−Ｏ（（ＣＨ２）２）−）、エチルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）２）−）またはプロピルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）３）−）であり；ｎは、０、１、２、３、４または５である、項目４４に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目４６）
前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（Ｉ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり、Ｌは、アミノ酸である、項目４４に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目４７）
ｍが、１であり；ｎが、０である、項目４６に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目４８）
Ｌが、Ｇｌｙであり；ｍが、１であり；ｎが、１である、項目４６に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目４９）
前記アシル供与体基質を含む前記機能性物質が、式（ＩＩ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；ｍは、１であり；ｎは、１、２または３であり；少なくとも１つのＬは、Ｇｌｙである、項目４４に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目５０）
前記アシル供与体基質が、式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）：
（Ｚ）ｍ−Ｇｌｎ−（Ｌ）ｎ−（Ｘ）    （ＩＩＩ）
（Ｘ）−（Ｌ）ｎ−Ｇｌｎ−（Ｚ）ｍ    （ＩＶ）
（式中、
Ｚは、カルボキシルベンジルオキシ（ＣＢＺ）基またはアミノ酸残基であり；
Ｇｌｎは、グルタミンアミノ酸残基であり；
各Ｌは、独立して、１〜２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖のリンカーであり、ここで、該炭素原子のうちの１つまたは複数は、任意選択でかつ独立して、窒素原子、酸素原子または硫黄原子で置き換えられ得、ここで、各炭素原子および各窒素原子は、任意選択で置換され得るか；または各Ｌは、任意選択でかつ独立して、アミノ酸残基であり；
ｍは、０〜５の整数であり；
ｎは、０〜５の整数であり；
Ｘは、反応基である）
のうちの１つに記載のものである、項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目５１）
前記アシル供与体基質が、式（ＩＩＩ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；各Ｌは、独立して、ポリエチレングリコール部分（ＰＥＧ）（−Ｏ（（ＣＨ２）２）−）、エチルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）２）−）またはプロピルアミン（−ＮＨ（（ＣＨ２）３）−）であり；ｎは、０、１、２、３、４または５である、項目５０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目５２）
前記アシル供与体基質が、式（ＩＩＩ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり、Ｌは、アミノ酸である、項目５０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目５３）
ｍが、１であり；ｎが、０である、項目５２に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目５４）
Ｌが、Ｇｌｙであり；ｍが、１であり；ｎが、１である、項目５２に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目５５）
前記アシル供与体基質が、式（ＩＶ）に記載のものであり、式中、Ｚは、ＣＢＺ基であり；ｍは、１であり；ｎは、１、２または３であり；少なくとも１つのＬは、Ｇｌｙである、項目５０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目５６）
Ｘが、（１Ｒ，８Ｓ，９ｓ）−ビシクロ［６．１．０］ノナ−４−イン−９−イルメタノール（ＢＣＮ）、
【化６】
2019502684.tif 000002
ｔｒａｎｓ−シクロオクテン（ＴＣＯ）、アジド（Ｎ３）、アルキン、テトラジンメチルシクロプロペン、ノルボルネン、ヒドラジド／ヒドラジンおよびアルデヒドからなる群より選択される反応基である、項目５０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目５７）
前記治療薬が、抗体もしくはその抗原結合部分、化学療法剤、薬剤、放射性剤、細胞傷害剤、抗生物質、小分子、核酸またはポリペプチドである、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目５８）
前記診断薬が、フルオロフォア、蛍光色素、放射性核種または酵素である、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目５９）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基を含む２つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有する、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目６０）
前記Ｃ末端リジンの後の前記１番目のアミノ酸残基が、アスパラギン酸、グルタミン酸またはプロリンを除く任意のアミノ酸残基であり；該Ｃ末端リジンの後の前記２番目のアミノ酸残基が、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目５９に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目６１）
前記Ｃ末端リジンの後の前記１番目のアミノ酸残基が、リジンまたはアルギニンである、項目６０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目６２）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の３番目のアミノ酸残基を含む３つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の該３番目のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目６３）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の３番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の４番目のアミノ酸残基を含む４つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の該４番目のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目６４）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後の１番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の２番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の３番目のアミノ酸残基、該Ｃ末端リジンの後の４番目のアミノ酸残基および該Ｃ末端リジンの後の５番目のアミノ酸残基を含む５つのアミノ酸残基を該Ｃ末端リジンの後に有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の該５番目のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目６５）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に９つ未満のアミノ酸残基を有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の最後のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目６６）
前記免疫グロブリンが、前記Ｃ末端リジンの後に１３個未満のアミノ酸残基を有し、ここで、該Ｃ末端リジンの後の最後のアミノ酸残基は、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、バリン、セリン、プロリン、トレオニン、アラニン、チロシン、ヒスチジン、グルタミン、アスパラギン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン、トリプトファンおよびグリシンからなる群より選択される、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目６７）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ１免疫グロブリンである、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目６８）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４免疫グロブリンである、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目６９）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＡ１、ＩｇＡ２またはＩｇＭ免疫グロブリンである、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目７０）
前記免疫グロブリンが、ＩｇＤまたはＩｇＥ免疫グロブリンである、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目７１）
前記免疫グロブリンが、ヒト免疫グロブリンまたはヒト化免疫グロブリンである、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目７２）
前記免疫グロブリンが、キメラ免疫グロブリンまたは非ヒト免疫グロブリンである、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目７３）
前記免疫グロブリンが、２本の重鎖および２本の軽鎖を含む、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目７４）
前記免疫グロブリンの前記２本の重鎖の間に分子内架橋が存在しない、項目７３に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目７５）
機能性物質と免疫グロブリンの比が、１：１〜２：１である、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目７６）
前記機能性物質が、抗体またはその抗原結合部分であり、前記免疫グロブリンおよび該機能性物質は、同じ抗原に結合するか、または異なる抗原に結合する、項目３９または項目４０に記載の結合体化された免疫グロブリン。
（項目７７）
項目３９〜７６のいずれか１項に記載の結合体化された免疫グロブリンをコードする、核酸。
（項目７８）
項目７７に記載の核酸を含む、プラスミド。
（項目７９）
項目７８に記載のプラスミドを含む、単離された細胞。
（項目８０）
項目３９〜７６のいずれか１項に記載の結合体化された免疫グロブリンおよび薬学的に許容され得るキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目８１）
項目１〜３８のいずれか１項に記載の方法によって作製される、結合体化された免疫グロブリン。