【手続補正書】
【提出日】令和2年3月24日(2020.3.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＤ：
【化３３７】
2019512492.tif 000001
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、以下のステップ：
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させること、を含み、
前記式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、
【化３３８】
2019512492.tif 000002
の構造を有し、
（式中、Ｒ６の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、式ＩＣの残りの可変基は式ＩＤについて先に記載の通りである）
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＣの化合物を提供する、前記方法。
【請求項２】
式ＩＥ：
【化３３９】
2019512492.tif 000003
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、請求項１に記載のステップ（ｃ）を含み、後続のステップ：
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、第１の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、前記第１の脱保護剤の接触が、前記Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記方法。
【請求項３】
前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＤ：
【化３４０】
2019512492.tif 000004
の構造を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記式ＩＣ及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物、またはその塩が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＥ：
【化３４１】
2019512492.tif 000005
の構造を有する、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
式ＩＥ：
【化３４２】
2019512492.tif 000006
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、請求項２に記載のステップを含み、ステップ（ｃ）及びステップ（ｄ）の前に以下のステップ：
（ａ）式ＩＡの薬物リンカー中間体を、第２の脱保護剤に接触させることであって、前記式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
【化３４３】
2019512492.tif 000007
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
式ＩＡの残りの可変基は式ＩＥについて先に定義の通りである）
前記第２の脱保護剤の接触が、前記Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＢ
【化３４４】
2019512492.tif 000008
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、式ＩＢの可変基は式ＩＡおよびＩＥについて先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｂ）前記式ＩＢの化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ
【化３４５】
2019512492.tif 000009
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）に接触させること、あるいは
（ｂ’）前記式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、残りの可変基は先に定義の通りである）に、第１の活性化剤の存在下で接触させることと、
をさらに含み、前記接触ステップ（ｂ）または（ｂ’）が、
【化３４６】
2019512492.tif 000010
またはその塩の式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記方法。
【請求項６】
式Ｉ：
【化３４７】
2019512492.tif 000011
またはその塩の薬物リンカー化合物またはその中間体を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、請求項５に記載のステップ（ａ）〜（ｄ）を含み、その次に以下のステップ：
（ｅ）前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｖ
【化３４８】
2019512492.tif 000012
またはその塩の化合物（式中、Ｌ２は先に定義の通りである）に、第２の活性化剤の存在下で接触させることを含み、
前記式ｖの接触が、前記式Ｉの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記方法。
【請求項７】
Ｌ１及びＬ３の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｌ２が独立して任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
式ＩＩ：
【化３４９】
2019512492.tif 000013
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、請求項６に記載のステップ（ａ）〜（ｅ）を含み、
前記式ｖの化合物が、
【化３５０】
2019512492.tif 000014
の構造を有し、前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ：
【化３５１】
2019512492.tif 000015
【化３５２】
2019512492.tif 000016
の構造を有し、
（式中、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々は独立して、それぞれ第１、第２、及び第３の好適なアミノ保護基である）
前記方法が、以下のステップ：
（ｆ）前記式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物を、第３の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
前記第３の脱保護試薬の接触が前記Ｚ３アミノ保護基を除去し、それによって前記式ＩＩの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。
【請求項９】
Ｚ３が、酸不安定性のアミノ保護基である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記酸不安定性の保護基が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、
【化３５３】
2019512492.tif 000017
の構造を有する
（式中、波線は、Ｄと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、
Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキル、特にメチル、からなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
Ｒ１４は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、共に炭素環式環を形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−（式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びＣ３−Ｃ８炭素環からなる群から選択され、ｎは、２、３、４、５、及び６からなる群から選択され、
Ｒ１５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
各Ｒ１７は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ２０、及び−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）からなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール及びＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−である、またはＺ−は−Ｏ−であり、Ｒ２０はＣ１−Ｃ４アルキルである、または、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、任意選択により置換されたフェニルもしくは任意選択により置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである）、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、ＤＦ−１またはＤＦ／Ｅ−３：
【化３５４】
2019512492.tif 000018
の構造を有し、
式中、Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、
Ａｒは、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
Ａｒが、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、
【化３５５】
2019512492.tif 000019
の構造を有する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１５】
前記式ＩＥの薬物リンカー中間体が、式８：
【化３５６】
2019512492.tif 000020
またはその塩の構造を有し、
（式中、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、それぞれ、式６及び式７：
【化３５７】
2019512492.tif 000021
の構造を有する
（式中、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、そして
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、式６および式７の残りの可変基は式８について先に定義の通りである）、請求項５に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であるか、または
Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記式ＩＩの薬物リンカー化合物が、式１０：
【化３５８】
2019512492.tif 000022
またはその塩の構造を有し、
（式中、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、及び式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、それぞれ式４、式５、式６、式７、式８、及び式９：
【化３５９】
2019512492.tif 000023
【化３６０】
2019512492.tif 000024
の構造を有し、前記式ｖの化合物が、
【化３６１】
2019512492.tif 000025
またはその塩の構造を有する
（式中、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々は独立して、好適なアミノ保護基である）、請求項８に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
Ｚ１がＦＭＯＣである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法、あるいは、Ｚ１がＦＭＯＣであり、及びＺ２が任意選択により置換されたトリチルである、請求項６〜１４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
Ｚ２が、４−メトキシ−トリチル（ＭＭＴ）である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記式１０の薬物リンカー化合物が、
【化３６２】
2019512492.tif 000026
の構造を有し、そして前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物、またはその塩が、それぞれ、
【化３６３】
2019512492.tif 000027
の構造を有する、あるいは
前記式１０の薬物リンカー化合物が、
【化３６４】
2019512492.tif 000028
またはその塩の構造を有し、
前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物（任意選択により塩形態である）が、それぞれ、
【化３６５】
2019512492.tif 000029
の構造を有し、
式４、式５、式６、式７、及び式８の他の薬物リンカー中間体化合物が、請求項１７に記載のものである、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記式１０の薬物リンカー化合物が、
【化３６６】
2019512492.tif 000030
の構造を有する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｚ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、そしてＲ６及びＲ７の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキルである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
Ｒ６及びＲ７が、メチルもしくはエチルであるか、またはいずれもメチルである、請求項２１、２２または２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記式ｉｖの化合物が、
【化３６７】
2019512492.tif 000031
の構造を有する、請求項６〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
下付き文字ｎが８〜１６の範囲であるか、または、下付き文字ｎが１２である、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
Ｚ２またはＺ３を除去するための前記第２または第３の脱保護剤が、０〜３の範囲のｐＫａを有する水含有酸溶液である、請求項６〜２６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２８】
前記水含有酸溶液が、トリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のものである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
好適なアルコール含有溶媒中の前記グリニャール試薬が式ＲｇＭｇＸを有し、好適なアルコール含有中の前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式ＲｇＯＭｇＸを有する（式中、ＲｇはＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌである）、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記グリニャール試薬がＭｅＭｇＩまたはＭｅＭｇＣｌであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムがＭｅＯＭｇＩまたはＭｅＯＭｇＣｌであり、前記アルコール含有溶媒がＣ１−Ｃ４アルコールを含む、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記アルコール含有溶媒が、メタノール及びＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合液である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
Ｚ１を除去するための前記第１の脱保護剤が、ＬｉＯＨの水含有溶液である、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３３】
前記式ｉｖの接触のための前記第１の活性化剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液である、請求項６〜３２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３４】
前記式ｉｖの接触のための前記第１の活性化剤が、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱ、またはＣＯＭＵの溶液である、請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記式ｉｖの接触のための前記第１の活性化剤が、ＣＯＭＵの溶液である、請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩が、以下のステップ：
【化３６８】
2019512492.tif 000032
またはその塩の構造を有する式３の化合物を
好適な溶媒中で、
【化３６９】
2019512492.tif 000033
の構造を有する式ｉｉｉのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
前記式３の接触が、前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、請求項１７に記載の方法。
【請求項３７】
前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液、さらに特定すると、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記カルバメートカップリング剤が、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液である、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記式３の化合物が、以下のステップ：
式１のパラレルコネクター単位前駆体（ＬＰ’）またはその塩、及び式２の化合物を、好適な溶媒中で、請求項３７または３８に記載の活性化剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
式中、前記式１のＬＰ’化合物が、
【化３７０】
2019512492.tif 000034
またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、好適なアミノ保護基である）
前記式２の化合物が、
【化３７１】
2019512492.tif 000035
の構造を有し、
前記接触が、前記式３の化合物またはその塩を提供する、請求項３６、３７または３８に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４１４】
【表２】
2019512492.tif 000036
例えば、好ましい実施形態によれば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式ＩＤ：
【化３３７】
2019512492.tif 000037
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、以下のステップ：
（ｃ）式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物を、好適なアルコール含有溶媒中のグリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムのいずれかに接触させること、を含み、
前記式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物が、
【化３３８】
2019512492.tif 000038
の構造を有し、
（式中、Ｒ６の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのためＲ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、残りの可変基は先に記載の通りである）
前記グリニャール試薬またはハロゲン化アルコキシマグネシウムの接触が、前記ヒドロキシル保護基を選択的に除去して式ＩＣの化合物を提供する、前記方法。
（項目２）
式ＩＥ：
【化３３９】
2019512492.tif 000039
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ２の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、項目１に記載のステップ（ｃ）を含み、後続のステップ：
（ｄ）ステップ（ｃ）の生成物を、第１の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、前記第１の脱保護剤の接触が、前記Ｚ１アミノ保護基及びカルボン酸保護基を除去して前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を提供する、前記方法。
（項目３）
前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＤ：
【化３４０】
2019512492.tif 000040
の構造を有する、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記式ＩＣ及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物、またはその塩が、式ＩＩＣ及び式ＩＩＥ：
【化３４１】
2019512492.tif 000041
の構造を有する、項目２に記載の方法。
（項目５）
式ＩＥ：
【化３４２】
2019512492.tif 000042
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、項目２に記載のステップを含み、ステップ（ｃ）及びステップ（ｄ）の前に以下のステップ：
（ａ）式ＩＡの薬物リンカー中間体を、第２の脱保護剤に接触させることであって、前記式ＩＡの薬物リンカー中間体化合物が、
【化３４３】
2019512492.tif 000043
またはその塩の構造を有し、
（式中、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、それぞれ第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）
前記第２の脱保護剤の接触が、前記Ｚ２アミノ保護基を選択的に除去して、式ＩＢ
【化３４４】
2019512492.tif 000044
またはその塩の薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記接触させることと、
（ｂ）前記式ＩＢの化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖ
【化３４５】
2019512492.tif 000045
の化合物（式中、Ｒ８は活性化エステル基であり、残りの可変基は先に定義の通りである）に接触させること、あるいは
（ｂ’）前記式ＩＢの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｉｖの化合物（式中、Ｒ８は−ＣＯＯＨであり、残りの可変基は先に定義の通りである）に、第１の活性化剤の存在下で接触させることと、
をさらに含み、前記接触ステップ（ｂ）または（ｂ’）が、
【化３４６】
2019512492.tif 000046
またはその塩の式ＩＣの薬物リンカー中間体化合物（式中、可変基は先に定義の通りである）を提供する、前記方法。
（項目６）
式Ｉ：
【化３４７】
2019512492.tif 000047
またはその塩の薬物リンカー化合物またはその中間体を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法は、項目６に記載のステップ（ａ）〜（ｄ）を含み、その次に以下のステップ：
（ｅ）前記式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物を、好適な溶媒中で、式ｖ
【化３４８】
2019512492.tif 000048
またはその塩の化合物（式中、Ｌ２は先に定義の通りである）に、第２の活性化剤の存在下で接触させることを含み、
前記式ｖの接触が、前記式Ｉの薬物リンカーもしくは薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、前記方法。
（項目７）
Ｌ１及びＬ３の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキレンであり、Ｌ２が独立して任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキレンである、項目１〜７のいずれか１項に記載の方法。
（項目８）
式ＩＩ：
【化３４９】
2019512492.tif 000049
またはその塩の薬物リンカー化合物を調製する方法であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記方法が、項目７に記載のステップ（ａ）〜（ｅ）を含み、
前記式ｖの化合物が、
【化３５０】
2019512492.tif 000050
の構造を有し、前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、及び式ＩＥの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、式ＩＩＡ、式ＩＩＢ、式ＩＩＣ、式ＩＩＤ、式ＩＩＥ、式ＩＩＦ：
【化３５１】
2019512492.tif 000051
【化３５２】
2019512492.tif 000052
の構造を有し、
（式中、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々は独立して、それぞれ第１、第２、及び第３の好適なアミノ保護基であり、
特に、Ｚ３は酸不安定性のアミノ保護基であり、さらに特定すると−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕである）
前記方法が、以下のステップ：
（ｆ）前記式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物を、第３の脱保護剤に接触させること、をさらに含み、
前記第３の脱保護試薬の接触が前記Ｚ３アミノ保護基を除去し、それによって前記式ＩＩの薬物リンカー化合物またはその塩が提供される、
前記方法。
（項目９）
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、
【化３５３】
2019512492.tif 000053
の構造を有し、
（式中、波線は、Ｄと前記薬物リンカーまたは薬物リンカー中間体化合物の残部との共有結合を示し、
Ｒ１１は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキル、特にメチル、からなる群から選択され、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
Ｒ１３は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
Ｒ１４は、Ｈ及びメチルからなる群から選択され、
あるいは、Ｒ１３及びＲ１４は、共に炭素環式環を形成し、式−（ＣＲａＲｂ）ｎ−（式中、Ｒａ及びＲｂは独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、及びＣ３−Ｃ８炭素環からなる群から選択され、ｎは、２、３、４、５、及び６からなる群から選択され、
Ｒ１５は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１６は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−アリール、Ｃ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）、Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環、及びＣ１−Ｃ８アルキル−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）からなる群から選択され、
各Ｒ１７は独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８炭素環、及びＯ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）からなる群から選択され、
Ｒ１８は、Ｈ及びＣ１−Ｃ８アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１９は、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−アリール、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８ヘテロ環）、−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｏ）−ＺＲ２０、及び−Ｃ（Ｒ１７）２−Ｃ（Ｒ１７）２−（Ｃ３−Ｃ８炭素環）からなる群から選択され、
Ｒ２０は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリール、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリール及びＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｚは−Ｏ−もしくは−ＮＨ−である、またはＺ−は−Ｏ−であり、Ｒ２０はＣ１−Ｃ４アルキルである、または、Ｚは−ＮＨ−であり、Ｒ２０は、任意選択により置換されたフェニルもしくは任意選択により置換されたＣ５−Ｃ６ヘテロアリールである）
特に、前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、式ＤＥ−１、ＤＥ−２、ＤＦ−１またはＤＦ／Ｅ−３：
【化３５４】
2019512492.tif 000054
の構造を有し、
（式中、Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈであり、Ａｒは、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリールまたは任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクリル、特に、任意選択により置換されたフェニルまたは任意選択により置換された２−ピリジルである）さらに特定すると、Ｄが、
【化３５５】
2019512492.tif 000055
の構造を有する、項目１〜８のいずれか１項に記載の方法。
（項目１０）
前記式ＩＥの薬物リンカー中間体が、式８：
【化３５６】
2019512492.tif 000056
またはその塩の構造を有し、
（式中、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、
Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記式ＩＣ及び式ＩＤの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、式６及び式７：
【化３５７】
2019512492.tif 000057
の構造を有する
（式中、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、残りの可変基は先に定義の通りであり、
特に、Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである）、項目５に記載の方法。
（項目１１）
前記式ＩＩの薬物リンカー化合物が、式１０、：
【化３５８】
2019512492.tif 000058
またはその塩の構造を有し、
（式中、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）
前記式ＩＡ、式ＩＢ、式ＩＣ、式ＩＤ、式ＩＥ、及び式ＩＦの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、それぞれ式４、式５、式６、式７、式８、及び式９：
【化３５９】
2019512492.tif 000059
【化３６０】
2019512492.tif 000060
の構造を有し、前記式ｖの化合物が、
【化３６１】
2019512492.tif 000061
またはその塩の構造を有する
（式中、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の各々は独立して、好適なアミノ保護基であり、
特に、Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４はＨまたはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ１はメチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈである）、項目８に記載の方法。
（項目１２）
Ｚ１がＦＭＯＣである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の方法、あるいは、Ｚ１がＦＭＯＣであり、及び／またはＺ２が任意選択により置換されたトリチル、特に４−メトキシ−トリチル（ＭＭＴ）である、項目６〜１１のいずれか１項に記載の方法。
（項目１３）
前記式１０の薬物リンカー化合物が、
【化３６２】
2019512492.tif 000062
の構造を有し、前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物、またはその塩が、
【化３６３】
2019512492.tif 000063
の構造を有する、あるいは
前記式１０の薬物リンカー化合物が、
【化３６４】
2019512492.tif 000064
またはその塩の構造を有し、
前記式９の薬物リンカー中間体及び式ｖの化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化３６５】
2019512492.tif 000065
の構造を有し、
式４、式５、式６、式７、及び式８の他の薬物リンカー中間体化合物が、項目２２に記載のものであり、
特に、前記式１０の薬物リンカー化合物が、
【化３６６】
2019512492.tif 000066
の構造を有する、項目１１に記載の方法。
（項目１４）
Ｚ３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、及び／またはＲ６及びＲ７の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、特に、Ｒ６及びＲ７がメチルまたはエチル、さらに特定するといずれもメチルである、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記式ｉｖの化合物が、
【化３６７】
2019512492.tif 000067
の構造を有する、項目６〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１６）
下付き文字ｎが８〜１６の範囲であり、特に、下付き文字ｎが１２である、項目１〜１４のいずれか１項に記載の方法。
（項目１７）
Ｚ２またはＺ３を除去するための前記第２または第３の脱保護剤が、０〜３の範囲のｐＫａを有する水含有酸溶液であり、  特に、前記水含有酸溶液がトリフルオロ酢酸またはトリクロロ酢酸のものである、項目６〜１６のいずれか１項に記載の方法。
（項目１８）
好適なアルコール含有溶媒中の前記グリニャール試薬が式ＲｇＭｇＸを有し、好適なアルコール含有中の前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムが式ＲｇＯＭｇＸを有する（式中、ＲｇはＣ１−Ｃ４アルキルまたはフェニルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、またはＣｌであり、  特に、前記グリニャール試薬はＭｅＭｇＩまたはＭｅＭｇＣｌであり、前記ハロゲン化アルコキシマグネシウムはＭｅＯＭｇＩまたはＭｅＯＭｇＣｌであり、前記アルコール含有溶媒はＣ１−Ｃ４アルコールを含み、さらに特定すると、前記アルコール含有溶媒はメタノール及びＴＨＦの１：１（ｖ／ｖ）混合液である）、項目１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
（項目１９）
Ｚ１を除去するための前記第１の脱保護剤が、ＬｉＯＨの水含有溶液である、項目１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
（項目２０）
前記式ｉｖの接触のための前記第１の活性化剤が、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、クロロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムテトラフルオロホウ酸塩、フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ビス（テトラメチレン）ホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩、１，１’−カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウムテトラフルオロホウ酸塩、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージド、またはプロピルホスホン酸無水物の溶液、
特に、ＥＤＣ・ＨＣｌ、ＥＥＤＱ、またはＣＯＭＵの溶液、さらに特定すると、ＣＯＭＵの溶液である、項目６〜１９のいずれか１項に記載の方法。
（項目２１）
前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩が、以下のステップ：
【化３６８】
2019512492.tif 000068
またはその塩の構造を有する式３の化合物を
好適な溶媒中で、
【化３６９】
2019512492.tif 000069
の構造を有する式ｉｉｉのアウリスタチン化合物に、カルバメートカップリング剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
特に、前記カルバメートカップリング剤が、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル（ジホスゲン）及び炭酸ビス（トリクロロメチル）（トリホスゲン）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、または１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液、さらに特定すると、１，１’−カルボニル−ジ−（１，２，４−トリアゾール）（ＣＤＴ）の溶液であり、
前記式３の接触が、前記式４の薬物リンカー中間体化合物またはその塩を提供する、項目１１に記載の方法。
（項目２２）
前記式３の化合物が、以下のステップ：
式１のパラレルコネクター単位前駆体（ＬＰ’）またはその塩、及び式２の化合物を、好適な溶媒中で、項目３２に記載の活性化剤の存在下で接触させること
を含む方法によって調製され、
式中、前記式１のＬＰ’化合物が、
【化３７０】
2019512492.tif 000070
またはその塩の構造を有し、
（式中、Ｚ１及びＺ２の各々は独立して、好適なアミノ保護基である）
前記式２の化合物が、
【化３７１】
2019512492.tif 000071
の構造を有し、
前記接触が、前記式３の化合物またはその塩を提供する、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
【化３７２】
2019512492.tif 000072
またはその塩の構造を有する式３の化合物
（式中、
Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、Ｌ１及びＬ３は独立してＣ１−Ｃ４アルキレンであり、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
特に、各Ｒ６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルであり、及び／またはＲ７はメチルまたはエチル、さらに特定すると、Ｒ６及びＲ７はそれぞれメチルであり、あるいは
式３は、
【化３７３】
2019512492.tif 000073
の構造を有し、
式中、Ｚ１及びＺ２は独立して、第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
特に、Ｚ１及び／またはＺ２は、フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦＭＯＣ）及び／または４−メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）であり、さらに特定すると、前記式３の化合物は、
【化３７４】
2019512492.tif 000074
の構造を有する）。
（項目２４）
式４：
【化３７５】
2019512492.tif 000075
またはその塩の構造を有する薬物リンカー中間体化合物
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１及びＺ２は独立して、第１及び第２の好適なアミノ保護基であり、
特に、Ｚ２はＭＭＴｒであり、及び／または、前記式４の化合物またはその塩は、
【化３７６】
2019512492.tif 000076
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式４の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
【化３７７】
2019512492.tif 000077
の構造を有し、式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
（項目２５）
薬物リンカー中間体化合物であって、前記薬物リンカー中間体化合物は、式５
【化３７８】
2019512492.tif 000078
またはその塩の構造を有する、前記薬物リンカー中間体化合物
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
特に、前記式５の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
【化３７９】
2019512492.tif 000079
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式５の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
【化３８０】
2019512492.tif 000080
の構造を有し、式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
（項目２６）
薬物リンカー中間体化合物であって、前記薬物リンカー中間体化合物は、式６：
【化３８１】
2019512492.tif 000081
またはその塩の構造を有する、前記薬物リンカー中間体化合物
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ６及びＲ７の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため、Ｒ６Ｃ（＝Ｏ）−は好適なヒドロキシル保護基であるエステル官能基を提供し、−ＯＲ７は好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは１〜２４の範囲であり、
特に、下付き文字ｎは８または１２であり、
及び／または、前記式６の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
【化３８２】
2019512492.tif 000082
の構造を有し、
さらに特定すると、前記式６の薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）は、
【化３８３】
2019512492.tif 000083
の構造を有し、式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択される）。
（項目２７）
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、項目９に記載の構造のいずれか１つ、特に、式ＤＦ／Ｅ−３：
【化３８４】
2019512492.tif 000084
の構造（式中、
Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）を有し、
さらに特定すると、
【化３８５】
2019512492.tif 000085
を有する、項目２３〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ６及びＲ７の各々が独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、特定すると、Ｒ６及びＲ７の各々がメチルである、またはＲ６及びＲ７の各々がエチルである、項目２４〜２７のいずれか１項に記載の薬物リンカー中間体化合物。
（項目２９）
Ｒ１が水素またはメチルであり、Ｒ２が水素であり、Ｔが−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、特に、Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／またはＺ１がＦＭＯＣである、
項目２４、２５、または２６に記載の薬物リンカー中間体化合物。
（項目３０）
前記式４の薬物リンカー中間体化合物が、
【化３８６】
2019512492.tif 000086
の構造を有する、項目２４に記載の薬物リンカー中間体化合物。
（項目３１）
前記式５の薬物リンカー中間体化合物が、
【化３８７】
2019512492.tif 000087
またはその塩の構造を有する、項目２５に記載の薬物リンカー中間体化合物。
（項目３２）
前記式６の化合物が、
【化３８８】
2019512492.tif 000088
の構造を有する、項目２６に記載の薬物リンカー中間体化合物。
（項目３３）
【化３８９】
2019512492.tif 000089
またはその塩の構造を有する式７の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、そのため−ＯＲ７が好適なカルボン酸保護基であるエステル官能基を提供し、特にＲ７はメチルであり、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、
【化３９０】
2019512492.tif 000090
またはその塩の構造を有する式７Ａの薬物リンカー中間体化合物をさらに含み、
（式中、可変基は先に定義の通りであり、
特に、Ｚ１はＦＭＯＣである）
及び／または、前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化３９１】
2019512492.tif 000091
の構造を有する、前記組成物。
（項目３４）
【化３９２】
2019512492.tif 000092
またはその塩の構造を有する式８の薬物リンカー中間体を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下、さらに特定すると約３重量％から４重量％の間以下の、
【化３９３】
2019512492.tif 000093
またはその塩の構造を有する式８Ａの薬物リンカー中間体化合物、をさらに含み、
（式中、可変基は先に定義の通りである）
特に、前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化３９４】
2019512492.tif 000094
の構造を有する、前記組成物。
（項目３５）
【化３９５】
2019512492.tif 000095
またはその塩の構造を有する式９の薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
（式中、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３の各々は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に５重量％以下の、
【化３９６】
2019512492.tif 000096
またはその塩の構造を有する式９Ａの薬物リンカー中間体もしくは薬物リンカー化合物をさらに含み、
（式中、可変基は先に定義の通りである）
特に、前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化３９７】
2019512492.tif 000097
の構造を有する
（式中、
Ｚ３は、酸不安定性の第３のアミノ保護基、特に式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである）のカルバメートである）、前記組成物。
（項目３６）
【化３９８】
2019512492.tif 000098
またはその塩の構造を有する式１０の薬物リンカー化合物を含む組成物であって、
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲である）
前記組成物が、約１０重量％以下、特に約５重量％以下の、
【化３９９】
2019512492.tif 000099
またはその塩の構造を有する式１０Ａの薬物リンカー化合物をさらに含み、
（式中、
可変基は先に定義の通りである）
特に、前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物が（任意選択により塩形態である）が、
【化４００】
2019512492.tif 000100
の構造を有する、前記組成物。
（項目３７）
前記アウリスタチン薬物単位（Ｄ）が、項目９に記載の構造のいずれか１つ、特に、式ＤＦ／Ｅ−３：
【化４０１】
2019512492.tif 000101
の構造を有し（式中、Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）、
さらに特定すると、
【化４０２】
2019512492.tif 000102
を有する、項目３３〜３６のいずれか１項に記載の組成物。
（項目３８）
前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化４０３】
2019512492.tif 000103
の構造を有し、
（式中、
Ｚ１はＦＭＯＣであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）、
さらに特定すると、前記式７及び式７Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化４０４】
2019512492.tif 000104
の構造を有する、項目３３に記載の組成物。
（項目３９）
前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化４０５】
2019512492.tif 000105
の構造を有し、
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）
さらに特定すると、前記式８及び式８Ａの薬物リンカー中間体化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化４０６】
2019512492.tif 000106
の構造を有する、項目３４に記載の組成物。
（項目４０）
前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化４０７】
2019512492.tif 000107
【化４０８】
2019512492.tif 000108
の構造を有し、
（式中、
Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）、
さらに特定すると、前記式９及び式９Ａの薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化４０９】
2019512492.tif 000109
【化４１０】
2019512492.tif 000110
の構造を有する、項目３５に記載の組成物。
（項目４１）
前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化４１１】
2019512492.tif 000111
の構造を有し、
（式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
特に、Ｒ２は水素であり、Ｔは−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５（式中、Ｒ４は水素またはメチルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールである）であり、さらに特定すると、Ｒ２はＨであり、Ｔは−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈであり、及び／または下付き文字ｎは８または１２である）、
さらに特定すると、前記式１０及び式１０Ａの薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）が、
【化４１２】
2019512492.tif 000112
の構造を有する、項目３６に記載の組成物。
（項目４２）
薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物であって、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物（任意選択により塩形態である）は、
【化４１３】
2019512492.tif 000113
の構造を有する、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物
（式中、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、特に、Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立してＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｌ２は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｚ１は第１の好適なアミノ保護基であり、
Ｒ７は、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、または任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレンであり、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
特に、下付き文字ｎは８または１２であり、
及び／または、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物は、
【化４１４】
2019512492.tif 000114
及びその塩からなる群から選択される構造を有し、
式中、
Ｚ３は、酸不安定性のアミノ保護基、特に−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ８（式中、Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは任意選択により置換されたフェニルである）の構造を有するカルバメートであり、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、特にメチルまたはエチルである）。
（項目４３）
前記化合物が、
【化４１５】
2019512492.tif 000115
【化４１６】
2019512492.tif 000116
及びその塩からなる群から選択される構造を有する、
（式中、
Ｒ７はメチルであり、
Ｚ１はＦＭＯＣであり、
Ｚ３は−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−ｔ−Ｂｕであり、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、または−ＣＨ２−Ｒ３であり、
Ｒ３は、Ｃ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ８ヘテロシクリルであり、
Ｔは、−ＣＨ（ＯＲ４）−Ｒ５及び−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ４（式中、Ｒ４はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５はＣ６−Ｃ１０アリールまたはＣ３−Ｃ６ヘテロアリールである）からなる群から選択され、
特に、下付き文字ｎは８または１２であり、及び／またはＲ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｔが−ＣＨ（ＯＨ）−Ｐｈである）
さらに特定すると、前記薬物リンカー中間体または薬物リンカー化合物が、
【化４１７】
2019512492.tif 000117
【化４１８】
2019512492.tif 000118
及びその塩からなる群から選択される構造を有する、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
【化４１９】
2019512492.tif 000119
またはその医薬的に許容される塩の構造を有する式１１及び式１１Ａによって表される抗体薬物結合体を含む組成物であって、
（式中、
Ａｂは抗体であり、
Ｓは前記抗体からの硫黄原子であり、
Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、
下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）
前記組成物が、１０重量％以下、特に５重量％以下の式１１Ａの抗体薬物結合体を含有する、前記組成物。
（項目４５）
【化４２０】
2019512492.tif 000120
の構造を有する、式１２及び式１２Ａによって表される抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）を含む組成物であって、
（式中、
Ａｂは抗体であり、
Ｓは前記抗体からの硫黄原子であり、
Ａｂ−Ｓ−部分は、カルボン酸官能基に対しαまたはβの炭素原子に結合しており、Ｄはアウリスタチン薬物単位であり、
Ｌ１、Ｌ２、及びＬ３は独立して、任意選択により置換されたＣ１−Ｃ２０アルキレン、任意選択により置換されたＣ４−Ｃ２０ヘテロアルキレン、任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８カルボシクロ、任意選択により置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン、任意選択により置換されたＣ５−Ｃ１０ヘテロアリーレン、及び任意選択により置換されたＣ３−Ｃ８ヘテロシクロからなる群から選択され、
ＲＣはＰＥＧキャッピング単位であり、
下付き文字ｎは２〜２４の範囲であり、下付き文字ｐは約１〜約１６の範囲である）
前記組成物が、１０重量％以下の式１２Ａの抗体薬物結合体を含有し、
特に、前記式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）が、
【化４２１】
2019512492.tif 000121
【化４２２】
2019512492.tif 000122
の構造を有する、前記組成物。
（項目４６）
前記アウリスタチン薬物単位が、項目９に記載の構造のいずれか１つを有し、
特に、Ｄが式ＤＦ／Ｅ−３の構造：
【化４２３】
2019512492.tif 000123
（式中、
Ｒ１３は、イソプロピルまたは−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、
Ｒ１９Ｂは、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＯＨ）Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−チアゾール、−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）−２−ピリジル、−ＣＨ（ＣＨ２−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈ）、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ（ＣＯ２Ｍｅ）−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−３−キノリル、または−ＣＨ（ＣＨ２Ｐｈ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−ｐ−Ｃｌ−Ｐｈである）
を有し、
さらに特定すると、Ｄが、
【化４２４】
2019512492.tif 000124
の構造を有する、項目４４または４５に記載の組成物または化合物。
（項目４７）
式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）、が、
【化４２５】
2019512492.tif 000125
の構造を有し、
特に、前記式１２及び式１２Ａの抗体薬物結合体（任意選択により医薬的に許容される塩形態である）が、
【化４２６】
2019512492.tif 000126
の構造を有し、
さらに特定すると、示された炭素原子（＊）を有することが優勢的にＳ配置にあり、及び
または下付き文字ｐが約８である、項目４５に記載の組成物。
（項目４８）
前記抗体が、腫瘍関連抗原に対し選択的に結合可能である、項目４４〜４７のいずれか１項に記載の組成物。
（項目４９）
前記腫瘍関連抗原が、前記抗体が結合可能な細胞表面タンパク質または糖タンパク質の細胞外ドメインから構成され、特に、前記細胞表面タンパク質または糖タンパク質が、異常細胞のもの、さらに特定すると、前記組成物の抗体薬物結合体化合物が結合すると内部移行可能なものである、項目４８に記載の組成物。
（項目５０）
血液悪性腫瘍、特に白血病またはリンパ腫、さらに特定するとＢ細胞悪性腫瘍を有する対象を処置する方法であって、有効量の、項目４４〜４９のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、前記方法。