【手続補正書】
【提出日】令和1年12月11日(2019.12.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2018538307.tif 000001
式中、
０、１または２個のＡ１、Ａ２、Ａ４およびＡ５はＮから独立に選択され、残りはＣＲ７であり；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０炭素環基、３〜１０員ヘテロ環基、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基で置換されたＣ１−８アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、  −Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、ベンゾイル、５または６員ヘテロシクロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、および−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、あるいは、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにＲ１の単一の原子が２回置換されており；
Ｒ２は、ＮＨ２であり；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２であり；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、Ｈであり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、置換されているかもしくは置換されていない、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環から選択される基であり、置換されている場合、Ｒ６は、それぞれの場合に独立に、ハロ、−ＯＲＩ、−ＮＲＩＲＪ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲＩで置換されたＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基を含有し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは１であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、または−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基、置換されていないＣ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−４アルキル、１または２個のＲＨまたは−ＯＲＨで置換されたＣ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−４アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基から選択され；
ＲＧ、ＲＩ、およびＲＪは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；かつ
ＲＨは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。
【請求項２】
Ａ２、Ａ４およびＡ５はＣＨであり、Ａ１はＣＲ７であり、Ｒ７はＨ、フルオロ、メチル、メトキシ、または−ＣＨ２ＯＨから選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ６が、置換されているフェニルまたは６員ヘテロアリール環から選択される基であり、場合により、Ｒ６が、メチル、フルオロまたはメトキシから独立に選択される１または２個の基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、２−メトキシフェン−１−イルまたは５−フルオロ−２−メトキシフェン−１−イルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ５がＨである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０シクロアルキル（好ましくはＣ３−６シクロアルキル）、Ｃ６−１０アリール（好ましくはフェニル）、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロシクロアルキル、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル（好ましくはＣ３−６シクロアルキル）で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール（好ましくはフェニル）で置換されたＣ１−６アルキル、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、および３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロアリールで置換されたＣ１−６アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、５または６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、あるいは、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにＲ１の単一の原子が２回置換されている、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ＲＡが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ベンジル、または−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、置換されているかもしくは置換されていない、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロエチル、プロピルエーテル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキセタン、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、オキセタンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、モルホリンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、テトラゾールで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、ピペリジンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、およびシクロヘキシルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）から選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＢｎ、または−ＣＯ２Ｅｔから選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、置換されているかもしくは置換されていない、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロエチルから選択され、この際、Ｒ１が、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＭｅ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＢｎ、または−ＣＯ２Ｅｔから選択される１〜５個の置換基で置換されている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、置換されているかもしくは置換されていない、シクロヘキシル、フェニル、シクロブチル、シクロペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ジフルオロイソプロピル、トリフルオロイソプロピル、（シクロプロピル）エチル、または（テトラヒドロピラニル）エチルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、
【化２】
2018538307.tif 000002
【化３】
2018538307.tif 000003
【化４】
2018538307.tif 000004
【化５】
2018538307.tif 000005
【化６】
2018538307.tif 000006
【化７】
2018538307.tif 000007
【化８】
2018538307.tif 000008
【化９】
2018538307.tif 000009
【化１０】
2018538307.tif 000010
【化１１】
2018538307.tif 000011
【化１２】
2018538307.tif 000012
【化１３】
2018538307.tif 000013
【化１４】
2018538307.tif 000014
【化１５】
2018538307.tif 000015
【化１６】
2018538307.tif 000016
【化１７】
2018538307.tif 000017
【化１８】
2018538307.tif 000018
【化１９】
2018538307.tif 000019
【化２０】
2018538307.tif 000020
【化２１】
2018538307.tif 000021
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
前記化合物が、
【化２２】
2018538307.tif 000022
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記化合物が、
【化２３】
2018538307.tif 000023
である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
薬物として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
ＢＴＫにより調節される状態の処置に使用するためのものであり、
前記状態が、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症からなる群から選択される、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
ＢＴＫにより調節される前記状態が、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、好ましくはＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、およびループスから選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１７】
がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症の処置に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
以下からなる群から選択される状態の処置に使用するための、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の化合物：
Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、好ましくはＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳房炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、原因不明の線維化性胞隔炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、脂肪性肝疾患、脂肪肝（好ましくは、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、胆汁うっ滞性肝疾患（好ましくは、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ））、肝硬変、アルコール性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、胆汁うっ滞、胆管症、肝線維症（ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）または肝線維症（ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）には、限定されないが、アルコール依存症に関連する肝線維症、ウイルス感染、好ましくは、肝炎（好ましくは、Ｃ、ＢまたはＤ型肝炎）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性塊状線維症、毒素または刺激物への曝露（好ましくは、アルコール、医薬品および環境毒素）、腎線維症（好ましくは、慢性腎線維症）、損傷／線維症に関連する腎症（好ましくは��糖尿病に関連する慢性腎症（好ましくは、糖尿病性腎症））、ループス、腎臓強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ヒト慢性腎疾患（ＣＫＤ）に関連する腎線維症、慢性進行性腎症（ＣＰＮ）、尿細管間質性線維症、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線性腎症、糸球体硬化症、急速進行性糸球体腎炎（ＰＧＮ）、内皮／血栓性細小血管症損傷、ＨＩＶ関連腎症；または毒素、刺激物、もしくは化学療法剤への曝露に関連する線維症；強皮症に関連する線維症；放射線誘発腸線維症；バレット食道および慢性胃炎などの前腸炎症性障害に関連する線維症；ならびに／または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、およびクローン病などの後腸炎症性障害に関連する線維症；加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ならびに新生血管緑内障が含まれる。
【請求項１９】
がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症の処置において、追加の抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２１】
追加の薬学的に活性な薬剤を含む組み合わせ製剤である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６９】
本出願に関連する本明細書と同時または先行して提出され、また、本明細書と共に縦覧に付された全ての論文および文献に読者の関心が向けられており、このような全ての論文および文献の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明は次の態様を含む。
［１］式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化１】
2018538307.tif 000024
式中、
Ａは、置換されていないかまたは置換されている、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、またはピラジンから選択される環を表し、置換されている場合、Ａは１〜４個のＲ７で置換されており；
Ｒ１は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ２−８アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０炭素環基、３〜１０員ヘテロ環基、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基で置換されたＣ１−８アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＣＮ、＝Ｏ、−ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−ＮＲＡＣ（Ｏ）ＲＢ、  −Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、−ＮＲＡＳ（Ｏ）２ＲＢ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲＡＲＢ、ベンゾイル、５または６員ヘテロシクロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、および−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから独立に選択される１〜５個の置換基で置換されており、あるいは、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにＲ１の単一の原子が２回置換されており；
Ｒ２は、−ＯＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、Ｃ１−８アルコキシ、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、３〜１０員ヘテロ環基、−ＯＲＣで置換されたアルキル、Ｃ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−８アルキル、３〜１０員ヘテロ環基で置換されたアルキル、および−ＮＲＣＲＤから選択される基を表し；
Ｒ３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＥＲＦ、−ＯＲＧで置換されたＣ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルを表し；
Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６は、置換されているかもしくは置換されていない、フェニルまたは５もしくは６員のヘテロアリール環から選択される基であり、置換されている場合、Ｒ６は、それぞれの場合に独立に、ハロ、−ＯＲＩ、−ＮＲＩＲＪ、−ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、および−ＯＲＩで置換されたＣ１−６アルキルから選択される１〜５個の置換基を含有し；
Ｒ７は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−６アルキルから選択され；
ｍは１または２であり；
ＲＡおよびＲＢは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フェニル、ベンジル、または−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；
ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基、置換されていないＣ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−４アルキル、１または２個のＲＨまたは−ＯＲＨで置換されたＣ３−１０炭素環基で置換されたＣ１−４アルキル、および３〜１０員ヘテロ環基から選択され；
ＲＧ、ＲＩ、およびＲＪは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、および−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択され；かつ
ＲＨは、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される。
［２］Ａが、置換されていないフェニル、置換されていないピリジン、１〜４個のＲ７で置換されたフェニル、または１〜４個のＲ７で置換されたピリジンである、上記［１］に記載の化合物。
［３］Ａが、
【化２】
2018538307.tif 000025
から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［４］Ｒ６が、置換されているフェニルまたは６員ヘテロアリール環から選択される基であり、場合により、Ｒ６が、メチル、フルオロまたはメトキシから独立に選択される１または２個の基で置換されている、上記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の化合物。
［５］Ｒ６が、２−メトキシフェン−１−イルまたは５−フルオロ−２−メトキシフェン−１−イルである、上記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の化合物。
［６］Ｒ５がＨである、上記［１］〜［５］のいずれか一項に記載の化合物。
［７］Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それぞれの場合に独立に、Ｈ、メチル、エチル、シクロプロピル、または−ＣＨ２ＯＨから選択される、上記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の化合物。
［８］Ｒ４ａおよびＲ４ｂがＨである、上記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の化合物。
［９］ｍが１である、上記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の化合物。
［１０］ｍが１であり、Ｒ４ａおよびＲ４ｂがＨであり、Ｒ５がＨであり、Ｒ６がメトキシフェニルまたはメトキシフルオロフェニルであり、Ａが、置換されていないフェニルまたは１もしくは２個のＲ７で置換されたフェニルであり、場合により、Ｒ７が、フルオロ、メチル、メトキシ、および−ＣＨ２ＯＨから選択される、上記［１］に記載の化合物。
［１１］Ｒ２が、ハロ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−８ハロアルキル、または−ＮＲＣＲＤから選択される基を表し、ＲＣおよびＲＤが、それぞれの場合に独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルから選択される、上記［１］〜［１０］のいずれか一項に記載の化合物。
［１２］Ｒ３が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＣＨＦ２を表す、上記［１］〜［１１］のいずれか一項に記載の化合物。
［１３］式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（ＩＶｃ）、（ＩＶｄ）、（ＩＶｅ）または（ＩＶｆ）の化合物またはそれらの薬学的に許容可能な塩である、上記［１］に記載の化合物：
【化３】
2018538307.tif 000026
式中、
ＲＣおよびＲＤは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基（場合により、Ｃ３−６炭素環基）、３〜１０員ヘテロ環基（場合により、３〜６員ヘテロ環基）から選択され；かつ
ＲＥおよびＲＦは、それぞれの場合に独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、置換されていないＣ３−１０炭素環基（場合により、Ｃ３−６炭素環基）、３〜１０員ヘテロ環基（場合により、３〜６員ヘテロ環基）から選択される。
［１４］ＲＣ、ＲＤ、ＲＥ、およびＲＦがＨである、上記［１３］に記載の化合物。
［１５］Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ２−６アルキルエーテル、−Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ３−１０シクロアルキル（好ましくはＣ３−６シクロアルキル）、Ｃ６−１０アリール（好ましくはフェニル）、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロシクロアルキル、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロアリール、Ｃ３−１０シクロアルキル（好ましくはＣ３−６シクロアルキル）で置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール（好ましくはフェニル）で置換されたＣ１−６アルキル、３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロシクロアルキルで置換されたＣ１−６アルキル、および３〜１０員（場合により、３〜６員）ヘテロアリールで置換されたＣ１−６アルキルから選択される基を表し、前記基はそれぞれ、置換されていないか、またはハロ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルキルエーテル、−ＯＲＡ、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲＡＲＢ、５または６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、−ＯＲＡで置換されたＣ１−４アルコキシから選択される１〜５個の置換基で置換されており、あるいは、３〜６員ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル環を形成するようにＲ１の単一の原子が２回置換されている、上記［１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
［１６］ＲＡが、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ベンジル、または−ＯＲＨで置換されたＣ１−４アルキルから選択される、上記［１］〜［１５］のいずれか一項に記載の化合物。
［１７］Ｒ１が、置換されているかもしくは置換されていない、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロエチル、プロピルエーテル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、オキセタン、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリジル、オキセタンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、モルホリンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、テトラゾールで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、ピペリジンで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）、およびシクロヘキシルで置換されたＣ１−８アルキル（好ましくはメチルまたはエチル）から選択され、
Ｒ１が、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＯＭｅ、−ＣＮ、メチル、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、−ＯＢｎ、または−ＣＯ２Ｅｔから選択される１〜５個の置換基で置換されている、上記［１］〜［１４］のいずれか一項に記載の化合物。
［１８］式（Ｘ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、上記［１］に記載の化合物：
【化４】
2018538307.tif 000027
式中、
Ｒ１Ａは、Ｃ１−２アルキルまたはＣ１−２ハロアルキルから選択され、Ｒ１Ｂは、置換されていないＣ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨで置換されたＣ１−４アルキル、ＯＭｅで置換されたＣ１−４アルキル、５または６員ヘテロアリール、３〜６員ヘテロシクロアルキル環、フェニル、またはＣ３−１０炭素環基から選択され；ただしＲ１ＡがＣ１−２アルキルの場合は、Ｒ１Ｂは置換されていないＣ１−４アルキルではない。
［１９］Ｒ１Ａが、メチル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルから選択され、Ｒ１Ｂが、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジフルオルメチル、トリフルオロエチル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＯＭｅ、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジニル、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルから選択され；ただし、Ｒ１Ａがメチルではない場合は、Ｒ１Ｂはメチル、エチル、またはプロピルではない、上記［１８］に記載の化合物。
［２０］Ｒ１Ａがトリフルオロメチルである、上記［１８］または上記［１９］に記載の化合物。
［２１］以下の化合物：
【化５】
2018538307.tif 000028
【化６】
2018538307.tif 000029
【化７】
2018538307.tif 000030
【化８】
2018538307.tif 000031
【化９】
2018538307.tif 000032
【化１０】
2018538307.tif 000033
【化１１】
2018538307.tif 000034
【化１２】
2018538307.tif 000035
【化１３】
2018538307.tif 000036
【化１４】
2018538307.tif 000037
【化１５】
2018538307.tif 000038
【化１６】
2018538307.tif 000039
【化１７】
2018538307.tif 000040
【化１８】
2018538307.tif 000041
【化１９】
2018538307.tif 000042
【化２０】
2018538307.tif 000043
【化２１】
2018538307.tif 000044
【化２２】
2018538307.tif 000045
【化２３】
2018538307.tif 000046
【化２４】
2018538307.tif 000047
またはそれらの薬学的に許容可能な塩から選択される、上記［１］に記載の化合物。
［２２］薬物として使用するための、上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物。
［２３］ＢＴＫにより調節される状態の処置に使用するための、上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物。
［２４］ＢＴＫにより調節される前記状態が、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症である、上記［２３］に記載の化合物。
［２５］ＢＴＫにより調節される前記状態が、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、シェーグレン症候群、およびループスから選択される、上記［２３］または上記［２４］に記載の化合物。
［２６］がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症の処置に使用するための、上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物。
［２７］以下から選択される状態の処置に使用するための、上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物：
Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性リンパ腫、Ｂ細胞性前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞性骨髄腫、形質細胞腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、リンパ腫様肉芽腫症、炎症性腸疾患、関節炎、ループス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節症、スチル病、若年性関節炎、糖尿病、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、オード甲状腺炎、グレーブス病、シェーグレン症候群、多発性硬化症、ギラン・バレー症候群、急性散在性脳脊髄炎、アジソン病、オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群、再生不良性貧血、自己免疫性肝炎、セリアック病、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、視神経炎、強皮症、原発性胆汁性肝硬変、ライター症候群、高安動脈炎、側頭動脈炎、温式自己免疫性溶血性貧血、ウェゲナー肉芽腫症、乾癬、汎発性脱毛症、ベーチェット病、慢性疲労、自律神経障害、子宮内膜症、間質性膀胱炎、神経性筋強直症、強皮症、外陰部痛、移植片対宿主病、移植、輸血、アナフィラキシー、アレルギー、Ｉ型過敏症、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、喘息、虫垂炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉頭炎、乳房炎、髄膜炎、脊髄炎、心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、ぶどう膜炎、腟炎、血管炎、外陰炎、肺線維症、特発性肺線維症（ＩＰＦ）、通常間質性肺炎（ＵＩＰ）、間質性肺疾患、原因不明の線維化性胞隔炎（ＣＦＡ）、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、脂肪性肝疾患、脂肪肝（例えば、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ））、胆汁うっ滞性肝疾患（例えば、原発性胆汁性肝硬変（ＰＢＣ））、肝硬変、アルコール性肝線維症、胆管損傷、胆管線維症、胆汁うっ滞、または胆管症。いくつかの実施形態では、肝線維症（ｈｅｐａｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）または肝線維症（ｌｉｖｅｒ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）には、限定されないが、アルコール依存症に関連する肝線維症、ウイルス感染、例えば、肝炎（例えば、Ｃ、ＢまたはＤ型肝炎）、自己免疫性肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、進行性塊状線維症、毒素または刺激物への曝露（例えば、アルコール、医薬品および環境毒素）、腎線維症（例えば、慢性腎線維症）、損傷／線維症に関連する腎症（例えば��糖尿病に関連する慢性腎症（例えば、糖尿病性腎症））、ループス、腎臓強皮症、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、ヒト慢性腎疾患（ＣＫＤ）に関連する腎線維症、慢性進行性腎症（ＣＰＮ）、尿細管間質性線維症、尿管閉塞、慢性尿毒症、慢性間質性腎炎、放射線性腎症、糸球体硬化症、急速進行性糸球体腎炎（ＰＧＮ）、内皮／血栓性細小血管症損傷、ＨＩＶ関連腎症；または毒素、刺激物、もしくは化学療法剤への曝露に関連する線維症；強皮症に関連する線維症；放射線誘発腸線維症；バレット食道および慢性胃炎などの前腸炎症性障害に関連する線維症；ならびに／または炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、潰瘍性大腸炎、およびクローン病などの後腸炎症性障害に関連する線維症；加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、ならびに新生血管緑内障が含まれる。
［２８］がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症の処置において、追加の抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に使用するための、上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物。
［２９］上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
［３０］追加の薬学的に活性な薬剤を含む組み合わせ製剤である、上記［２９］に記載の医薬組成物。
［３１］ＢＴＫにより調節される状態を処置する方法であって、治療量の上記［１］〜［２１］に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
［３２］ＢＴＫにより調節される前記状態が、がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症である、上記［３１］に記載の方法。
［３３］がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症から選択される状態を処置する方法であって、治療量の上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
［３４］前記状態が、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、シェーグレン症候群、および腎臓移植に関連する障害から選択される、上記［３３］に記載の方法。
［３５］がん、リンパ腫、白血病、自己免疫疾患、炎症性障害、異種免疫状態、または線維症から選択される状態を処置する方法であって、治療有効量の上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物を、追加の抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に、それを必要としている患者に投与することを含む、前記方法。
［３６］前記状態が、Ｂ細胞悪性腫瘍、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、非ホジキンリンパ腫、例えば、ＡＢＣ−ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、骨がん、骨転移、関節炎、多発性硬化症、骨粗鬆症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病、ループス、シェーグレン症候群、および腎臓移植に関連する障害から選択される、上記［３５］に記載の方法。
［３７］上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物を、抗腫瘍薬と同時に、順次に、または別々に提供することを含む、組み合わせ製剤を提供する方法。
［３８］ブルトン型チロシンキナーゼにより調節される状態の処置のための薬物の製造における、上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物の使用。
［３９］抗腫瘍薬との併用療法における、上記［１］〜［２１］のいずれか一項に記載の化合物の使用。