【手続補正書】
【提出日】令和2年9月1日(2020.9.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍に対する免疫応答を増強するための医薬製剤であって、（ｉ）治療有効量のイムノＤＡＳＨ（Ｉ−ＤＡＳＨ）阻害剤；及び（ｉｉ）前記治療有効量のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤の患者への安全投薬を可能にするのに有効な量のＰＧＥ２アンタゴニストを含み、
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ−４の酵素活性を阻害し、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤とＰＧＥ２アンタゴニストとの併用が、腫瘍に対する細胞性免疫応答を誘導及び／又は増強する、医薬製剤。
【請求項２】
患者への経口投与用の単一経口投与製剤であって、（ｉ）Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤；（ｉｉ）ＰＧＥ２アンタゴニスト；及び（ｉｉｉ）１又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含み、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ−４の酵素活性を治療的に阻害するのに十分な量で提供され、かつ前記ＰＥＧ２アンタゴニストは、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤によるエイコサノイド誘導を低減しかつ前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤の最大耐量を少なくとも５倍高める量で存在する、製剤。
【請求項３】
前記ＰＥＧ２アンタゴニストはシクロオキシゲナーゼ阻害剤であるか、或いは前記ＰＥＧ２アンタゴニストはホスホリパーゼ２阻害剤である、請求項１又は２に記載の製剤。
【請求項４】
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤はシクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の選択的阻害剤である、請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害に関する１００ｎＭ未満の細胞内ＩＣ５０を有するか、或いは前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ４阻害に関する１００ｎＭ未満のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＩＣ５０を有するか、或いはその両方である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項６】
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ４との相互作用に関する１ｘ１０−４／秒未満のｋｏｆｆ速度を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項７】
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害に関する１００ｎＭ未満の細胞内ＩＣ５０、ＤＰＰ４阻害に関する１００ｎＭ未満のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＩＣ５０、細胞培養でのマクロファージのピロトーシスの誘導に関する１００ｎＭ未満のＩＣ５０、及びＤＰＰ４との相互作用に関する１ｘ１０−４／秒未満のｋｏｆｆ速度を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項８】
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、１５００ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項９】
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、腫瘍増殖の阻害に関する５００ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１０】
治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＣＸＣＬ１０の血清濃度を高める、及び／又は腫瘍随伴マクロファージの数を減少させる、及び／又はがんにおける単球系骨髄由来免疫抑制細胞を減少させる、及び／又はがんにおける顆粒球系骨髄由来免疫抑制細胞のＴ細胞抑制活性を低下させる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１１】
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、
（ａ）投与の６時間以内に、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８及び／又はＩＬ−１８の内の１つ以上の平均血漿レベルの少なくとも１００％の増加をもたらす量、及び／又は
（ｂ）ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及び／又はＤＰＰ４阻害に関するＥＣ５０の１〜１０倍の血清薬物濃度をもたらす量、及び／又は
（ｃ）ＩＬ−１βの平均血漿レベルの統計的に有意な増加を誘導することに関するＥＣ５０の１〜１０倍の血清薬物濃度をもたらす量、及び／又は
（ｄ）腫瘍随伴マクロファージのピロトーシスを誘導することに関するＥＣ５０の１〜１０倍の血清薬物濃度をもたらす量
で提供される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１２】
治療有効量において、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤とＰＥＧ２アンタゴニストとの併用が完全ながん退縮をもたらし、かつその治療有効量はその併用の最大耐量より少なくとも２倍少ない、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１３】
前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤は、下記一般式により表される、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤：
【化１】
2019530671.tif 000001
式中、
Ａは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜８員の複素環を表し；
ＺはＣ又はＮを表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ５、
【化２】
2019530671.tif 000002
を表し；
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基若しくはアミノ酸類似体、又はＣ末端結合ペプチド若しくはペプチド類似体、又はアミノ保護基、又は
【化３】
2019530671.tif 000003
を表し；
Ｒ２は、存在しないか、又は環Ａに対する１つ以上の置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７であってよく；
ＸがＮの場合には、Ｒ３は水素を表し、ＸがＣの場合には、Ｒ３は水素又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’７を表し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表し；
Ｒ７は、出現ごとに、置換又は非置換の、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ’７は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｙ１及びＹ２は、独立して又は一緒に、ＯＨであるか、又はＹ１及びＹ２が環構造中に５〜８原子を有する環により接続された環状誘導体を含めて、ヒドロキシル基に加水分解され得る基であってよく；
Ｒ５０はＯ又はＳを表し；
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ’７を表し；
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ’７、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５１及びＲ５２は、それらが結合するリン原子と互いに一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｘ１はハロゲンを表し；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ水素又はハロゲンを表し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲の整数であり；及び
ｎは１〜８の範囲の整数である。
【請求項１４】
前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤は、下記式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶにより表されるか、或いはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製剤：
【化４】
2019530671.tif 000004
式中
環Ａは、式Ｉの場合には３〜１０員環構造を表し、式ＩＩの場合にはＲ１ａの各出現と一緒に７〜１２員の多環環状構造を表し、式ＩＶの場合にはＮを含む３〜１０員環構造を表し；
環Ｚは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜１０員環の複素環を表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ４、標的の活性部位残基と反応する官能基、或いは
【化５】
2019530671.tif 000005
を表し；
ＸはＯ又はＳであり；
Ｘ１はハロゲンを表し；
Ｘ２は、存在しないか、或いはハロゲン又は低級アルキルを表し；
Ｙ１及びＹ２は、独立して、ＯＨであるか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる基を表すか、或いはそれらが結合するホウ素原子と一緒にボロン酸に加水分解できる５〜８員環を形成し；
Ｒ１は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−ＣＦ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、又は−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し、或いは式Ｉ又は式ＩＩＩの場合にはＲ１は存在しなくてもよく；
Ｒ１ａは、低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−、−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−を表し；
Ｒ２は、出現ごとに、水素、低級アルキル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（＝Ｏ）−アルキニル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３を表し；
Ｒ３は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−低級アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、又は−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ８を表し；
Ｒ５はＯ又はＳを表し；
Ｒ６は、Ｎ３、ＳＨ、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ８を表し；
Ｒ７は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ８、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５及びＲ６は、それらが結合するリン原子と一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｒ８は、水素、或いは置換又は非置換の、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、存在しないか、或いはそれらが付加される環Ａ又は環Ｚへの１つ、２つ又は３つの置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル、チオカルボニル、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、シソシアノ、チオシアナート、イソチオシアナート、シアナート、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３であってよく、但し、式ＩＶの場合にはＲ９及びＲ１０は低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−グアニジニルではない；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｐは１、２又は３である。
【請求項１５】
前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ４のジペプチドボロプロリン阻害剤であり、かつ前記ＰＥＧ２アンタゴニストは選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１６】
前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストは経口投与用の合剤にされ、その合剤は、ＰＥＧ２アンタゴニストの即放性部分と、Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤の遅延、中間及び／又は持続放出部分とを含み、さらに任意選択で追加のＰＥＧ２アンタゴニストの遅延、中間及び／又は持続放出部分を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１７】
一緒に配合された又は別のリザーバ中にあるＩ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニスト、並びにＩ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストの両方を患者に注入するための手段を含む、輸液ポンプ。
【請求項１８】
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、１つ以上の追加のチェックポイント阻害剤及び／又は１つ以上の共刺激分子と組み合わせて投与される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項１９】
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、１つ以上の他の化学療法剤、がん免疫療法剤又は放射線を含む治療プロトコルの一部として用いられる、請求項１〜１６、及び１８のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２０】
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、腫瘍ワクチン、養子細胞療法、遺伝子治療又は腫瘍溶解性ウイルス療法を含む治療プロトコルの一部として用いられる、請求項１〜１６、１８及び１９のいずれか一項に記載の製剤。
【請求項２１】
前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤がバリン−ｂｏｒｏプロリンであり、かつ前記ＰＥＧ２アンタゴニストが選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、請求項１〜１６及び１８〜２０のいずれか一項に記載の製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４６８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４６８】
２９３Ｔ細胞を用いたＳＩＤ  ７５０６６の細胞内ＤＰＰ８／９阻害アッセイ
ＩＩＣ５０＝３．３ｎＭ
最後に、本発明の好ましい実施態様を項分け記載する。
［実施態様１］
腫瘍に対する免疫応答を増強する方法であって、それを必要とする対象に治療有効量のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＧＥ２アンタゴニストを投与することを含み、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ−４の酵素活性を阻害し、かつイムノＤＡＳＨ阻害剤とＰＧＥ２アンタゴニストとの併用が、腫瘍に対する細胞性免疫応答を誘導及び／又は増強する、方法。
［実施態様２］
腫瘍に対する免疫応答を増強するための医薬製剤であって、（ｉ）治療有効量のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤；及び（ｉｉ）前記治療有効量のＩ−ＤＡＳＨ阻害剤を用いた患者の安全投薬を可能にするのに有効な量のＰＧＥ２アンタゴニストを含み、
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ−４の酵素活性を阻害し、かつイムノＤＡＳＨ阻害剤とＰＧＥ２アンタゴニストとの併用が、腫瘍に対する細胞性免疫応答を誘導及び／又は増強する、医薬製剤。
［実施態様３］
患者への経口投与用の単一経口投与製剤であって、（ｉ）Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤；（ｉｉ）ＰＧＥ２アンタゴニスト；及び１又は複数の薬学的に許容される賦形剤を含み、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ−４の酵素活性を治療的に阻害するのに十分な量で提供され、かつ前記ＰＥＧ２アンタゴニストは、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤によるエイコサノイド誘導を低減しかつ前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤の最大耐量を少なくとも５倍高める量で存在する、製剤。
［実施態様４］
前記ＰＥＧ２アンタゴニストはシクロオキシゲナーゼ阻害剤である、実施態様１に記載の方法、又は実施態様２若しくは３に記載の製剤。
［実施態様５］
前記シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、セレコキシブ又はロフェコキシブなどの、シクロオキシゲナーゼ２（ＣＯＸ−２）の選択的阻害剤である、実施態様４に記載の方法又は製剤。
［実施態様６］
前記ＰＥＧ２アンタゴニストはホスホリパーゼ２阻害剤である、実施態様１に記載の方法、又は実施態様２若しくは３に記載の製剤。
［実施態様７］
前記ＰＥＧ２アンタゴニストはホスホリパーゼ２阻害剤である、実施態様１に記載の方法、又は実施態様２若しくは３に記載の製剤。
［実施態様８］
治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害に関する１００ｎＭ未満の細胞内ＩＣ５０を有するか、或いは前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ４阻害に関する１００ｎＭ未満のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＩＣ５０を有するか、或いはその両方である、実施態様１〜７のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様９］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ４との相互作用に関する１ｘ１０−４／秒未満のｋｏｆｆ速度を有する、実施態様１〜８のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様１０］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８及びＤＰＰ９阻害に関する１００ｎＭ未満の細胞内ＩＣ５０、ＤＰＰ４阻害に関する１００ｎＭ未満のｉｎ  ｖｉｖｏ  ＩＣ５０、細胞培養でのマクロファージのピロトーシスの誘導に関する１００ｎＭ未満のＩＣ５０、及びＤＰＰ４との相互作用に関する１ｘ１０−４／秒未満のｋｏｆｆ速度を有する、実施態様１〜９のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様１１］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、１５００ａｍｕ未満の分子量を有する有機分子である、実施態様１〜１０のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様１２］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、腫瘍増殖の阻害に関する５００ｎＭ以下のＥＣ５０を有する、実施態様１〜１１のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様１３］
治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＣＸＣＬ１０の血清濃度を高める、実施態様１〜１２のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様１４］
治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、腫瘍随伴マクロファージの数を減少させる、実施態様１〜１３のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様１５］
治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、がんにおける単球系骨髄由来免疫抑制細胞を減少させる、実施態様１〜１４のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様１６］
治療有効量において、前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、がんにおける顆粒球系骨髄由来免疫抑制細胞のＴ細胞抑制活性を低下させる、実施態様１〜１５のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様１７］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、投与の６時間以内に、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ−６、ＩＬ−８及び／又はＩＬ−１８の内の１つ以上の平均血漿レベルの少なくとも１００％の増加をもたらす量、好ましくはＧ−ＣＳＦの平均血漿レベルの少なくとも１００％の増加をもたらす量で提供される、実施態様１〜１７のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様１８］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及び／又はＤＰＰ４阻害に関するＥＣ５０の１〜１０倍の血清薬物濃度をもたらす量で提供される、実施態様１〜１７のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様１９］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、ＩＬ−１βの平均血漿レベルの統計的に有意な増加を誘導することに関するＥＣ５０の１〜１０倍の血清薬物濃度をもたらす量で提供される、実施態様１〜１８のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様２０］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤は、腫瘍随伴マクロファージのピロトーシスを誘導することに関するＥＣ５０の１〜１０倍の血清薬物濃度をもたらす量で提供される、実施態様１〜１９のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様２１］
治療有効量において、Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤とＰＥＧ２アンタゴニストとの併用が完全ながん退縮をもたらし、かつその治療有効量はその併用の最大耐量より少なくとも２倍少ない、実施態様１〜２０のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様２２］
前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤は、下記一般式により表される、実施態様１〜３０のいずれかに記載の方法又は製剤：
【化１３１】
2019530671.tif 000006
式中、
Ａは、Ｎ及びＣα炭素を含む４〜８員の複素環を表し；
ＺはＣ又はＮを表し；
Ｗは、−ＣＮ、−ＣＨ＝ＮＲ５、
【化１３２】
2019530671.tif 000007
を表し；
Ｒ１は、Ｃ末端結合アミノ酸残基若しくはアミノ酸類似体、又はＣ末端結合ペプチド若しくはペプチド類似体、又はアミノ保護基、又は
【化１３３】
2019530671.tif 000008
を表し；
Ｒ２は、存在しないか、又は環Ａに対する１つ以上の置換基を表し、それら置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７であってよく；
ＸがＮの場合には、Ｒ３は水素を表し、ＸがＣの場合には、Ｒ３は、水素又はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、カルボニル（カルボキシル、エステル、ホルメート、又はケトンなど）、チオカルボニル（チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメートなど）、アミノ、アシルアミノ、アミド、シアノ、ニトロ、アジド、スルフェート、スルホネート、スルホンアミド、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表し；
Ｒ５は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、−Ｃ（Ｘ１）（Ｘ２）Ｘ３、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｎ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−アルキニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ’７を表し；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７、−（ＣＨ２）ｍ−ＳＨ、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルキル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｓ−低級アルケニル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｓ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７を表し；
Ｒ７は、出現ごとに、置換又は非置換の、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；
Ｒ’７は、出現ごとに、水素、或いは置換又は非置換の、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクリルを表し；及び
Ｙ１及びＹ２は、独立して又は一緒に、ＯＨであるか、又はＹ１及びＹ２が環構造中に５〜８原子を有する環（ピナコールなど）により接続された環状誘導体を含めて、ヒドロキシル基に加水分解され得る基であってよく；
Ｒ５０はＯ又はＳを表し；
Ｒ５１は、Ｎ３、ＳＨ２、ＮＨ２、ＮＯ２又はＯＲ’７を表し；
Ｒ５２は、水素、低級アルキル、アミン、ＯＲ’７、又は薬学的に許容される塩を表し、或いはＲ５１及びＲ５２は、それらが結合するリン原子と互いに一緒に、環構造中に５〜８原子を有する複素環を完成し；
Ｘ１はハロゲンを表し；
Ｘ２及びＸ３はそれぞれ水素又はハロゲンを表し；
ｍはゼロ又は１〜８の範囲の整数であり；及び
ｎは１〜８の範囲の整数である。
［実施態様２３］
前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤は、下記式Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩにより表されるか、或いはその薬学的に許容される塩である、実施態様１〜３０のいずれかに記載の方法又は製剤：
【化１３４】
2019530671.tif 000009
式中、それぞれの置換基は本明細書に記載されているとおりである。
［実施態様２４］
前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤は、ＤＰＰ８、ＤＰＰ９及びＤＰＰ４のジペプチドボロプロリン阻害剤であり、かつ前記ＰＥＧ２アンタゴニストは選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、実施態様１〜２３のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様２５］
前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストは、経口投与用の合剤にされ、その合剤は、ＰＥＧ２アンタゴニストの即放性部分、並びにＩ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤の遅延、中間及び／又は持続放出部分（delayed, intermediate and/or extended release dose portion）、さらに（任意選択で）追加のＰＥＧ２アンタゴニストの遅延、中間及び／又は持続放出部分を含む、実施態様１〜２４のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様２６］
一緒に配合された又は別のリザーバ中にあるＩ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニスト、並びにＩ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストの両方を患者に注入するための手段を含む、輸液ポンプ。
［実施態様２７］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、例えばＰＤ−１、ＣＴＬＡ−４、ＴＩＭ−３、ＬＡＧ−３、ＣＥＡＣＡＭ、ＶＩＳＴＡ、ＢＴＬＡ、ＴＩＧＩＴ、ＬＡＩＲ１、ＣＤ１６０、２Ｂ４、ＮＬＲＰ１、ＮＲＬＰ３、ＳＴＩＮＧ又はＴＧＦＲβの内の１つ以上のものの阻害剤などの、１つ以上の追加のチェックポイント阻害剤と組み合わせて投与される、実施態様１〜２５のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様２８］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、例えばＯＸ４０、ＣＤ２、ＣＤ２７、ＣＤＳ、ＩＣＡＭ−１、ＬＦＡ−１（ＣＤ１１ａ／ＣＤ１８）、ＩＣＯＳ（ＣＤ２７８）、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＣＤ７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３又はＣＤ８３リガンドの内の１つ以上のもののアゴニストなどの、１つ以上の共刺激分子と組み合わせて投与される、実施態様１〜２５及び２７のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様２９］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、１つ以上の他の化学療法剤、がん免疫療法剤又は放射線を含む治療プロトコルの一部として用いられる、実施態様１〜２５、２７及び２８のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様３０］
前記Ｉ−ＤＡＳＨ阻害剤及びＰＥＧ２アンタゴニストが、腫瘍ワクチン、養子細胞療法、遺伝子治療又は腫瘍溶解性ウイルス療法を含む治療プロトコルの一部として用いられる、実施態様１〜２５、及び２７〜２９のいずれかに記載の方法又は製剤。
［実施態様３１］
前記Ｉ−ＤＡＳＨチェックポイント阻害剤がバリン−ｂｏｒｏプロリンであり、かつ前記ＰＥＧ２アンタゴニストが選択的ＣＯＸ−２阻害剤である、実施態様１〜３０のいずれかに記載の方法又は製剤。