【手続補正書】
【提出日】令和2年10月21日(2020.10.21)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、若しくはＸＩＩを含む、二環式ペプチド、
【化１】
2020502051.tif 000001
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７、ＡＡ８、及びＡＡ９は、各々独立してアミノ酸であり、少なくとも３つのアミノ酸は、アルギニンであり、少なくとも２つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、独立して０及び１から選択され、
ＡＡ１０及びＡＡ１１は、各々独立してアミノ酸であり、
ｂ及びｃは、独立して０〜２０の整数であり、
各発生においてＡＡＳは、独立してＪとジスルフィド結合を形成する部分であり、
Ｊは、アルキル、Ｎ−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、独立して、各発生においてＡＡＳとジスルフィド結合を形成する少なくとも２つの置換基で独立して置換されており、
各例においてｓｓは、ジスルフィド結合を表し、
Ｌは、Ｊを、アミノ酸、Ｘｎ、又はそれらの組み合わせに結合する部分であり、
Ｘｎは、１〜２０個のアミノ酸を有するペプチド配列を含むカーゴ部分である、二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｊが、Ｎ−アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、独立して、各発生においてＡＡＳとジスルフィド結合を形成する少なくとも２つの置換基で独立して置換されている、請求項１に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｊが以下である、請求項１または２に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【化２】
2020502051.tif 000002
【請求項４】
Ｌが、結合、アミノ酸、
【化３】
2020502051.tif 000003
であり、式中、ａは、０〜１０の整数である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
各ＡＡＳが独立して、
【化４】
2020502051.tif 000004
であり、式中、ＡＡＳのＣ末端は、アミド結合を形成するか、又はＲ１であり、Ｒ１は、ＯＨ、ＯＲ２、又はＮＨＲ２であり、Ｒ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、２〜２０個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
以下からなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の二環式ペプチド、
【化５】
2020502051.tif 000005
【化６】
2020502051.tif 000006
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、各ｄは、独立して１又は２であり、
式中、Ｒ１はＯＨ、ＯＲ２、ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、２〜２０個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも２つのアミノ酸が、グリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン、プロリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、フェニルグリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はナフチルアラニン上の芳香族側鎖が、ハロゲンで各々任意選択で置換されている、請求項１〜６のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも２つのアミノ酸が、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、請求項７に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
疎水性残基を独立して含む前記少なくとも２つのアミノ酸が、連続アミノ酸である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ＡＡ１は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
ＡＡ１は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍは、１であり、ＡＡ６は、Ｌ−アルギニンであり、
ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ＡＡ１は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ｍは、１であり、ＡＡ６は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
少なくとも３つの連続アミノ酸が、交互のキラリティを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
交互のキラリティを有する前記少なくとも３つの連続アミノ酸が、アルギニンである、請求項１３に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１５】
ＡＡ１は、Ｄ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｄ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍは、１であり、ＡＡ６は、Ｄ−アルギニンであり、
ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、請求項１４に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
ＡＡ１は、Ｄ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｄ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍ及びｎは、各々１であり、ＡＡ６は、Ｄ−アルギニンであり、ＡＡ７は、Ｌ−アルギニンであり、
ｐ及びｑは、各々０である、請求項１４に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
ＡＡ１は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｄ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−ナフチルアルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｄ−アルギニンであり、
ｍ及びｎは、各々１であり、ＡＡ６は、Ｌ−アルギニンであり、ＡＡ７は、Ｄ−アルギニンであり、
ｐ及びｑは、各々０である、請求項１４に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
Ｘｎ中の前記ペプチド配列が、少なくとも１つのタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
前記タンパク質−タンパク質相互作用が、κＢ−キナーゼ（ＩＫＫ）複合体と、調節タンパク質ＮＦ−κＢ必須修飾因子（ＮＥＭＯ）との間の相互作用である、請求項１８に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｘｎ中の前記ペプチド配列が、Ｒａｓ、ＰＴＰ１  Ｂ、Ｐｉｎ  １、Ｇｒｂ２  ＳＨ２、ＭＤＭ２、又はそれらの組み合わせに対する阻害剤である、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｘｎ中の前記ペプチド配列が、野生型ペプチジルリガンド又はペプチド模倣体である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７、ＡＡ８、及びＡＡ９が、配列番号６２〜配列番号１４６から選択される、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の二環式ペプチド又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
細胞の細胞質に治療薬剤を送達するための医薬であって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【請求項２４】
治療を必要とする被験体における疾患を治療するための医薬であって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３１６】
本発明は、以下の実施態様を含む。
［１］  式Ｉ又はＩＩを含む二環式ペプチドであって、
【化１】
2020502051.tif 000007
式中、
Ｘｍ及びＸｎは、独立して、１〜２０個のアミノ酸の配列を含み、各ｄは、独立して、１又は２であり、Ｒ１は、ＯＨ、ＯＲ２、又はＮＨＲ２であり、Ｒ２は、Ｃ１〜２０アルキル、Ｃ６〜１０アリール、若しくは５〜２０員ヘテロアリール、アミノ酸、２〜２０個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、二環式ペプチド。
［２］  Ｘｍが細胞膜透過ペプチド配列である、［１］に記載の二環式ペプチド。
［３］  Ｘｍが長さが４〜１０個のアミノ酸である、［１］又は［２］に記載の二環式ペプチド。
［４］  Ｘｍ中の少なくとも１つ、少なくとも２つ、又は少なくとも３つのアミノ酸が、疎水性側鎖を有する、［１］〜［３］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［５］  Ｘｍが、１つ以上のフェニルアラニン、ナフチルアラニン、トリプトファン、又はそれらの類似体若しくは誘導体を含む、［１］〜［４］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［６］  Ｘｍが、少なくとも１つのアルギニン又はその類似体若しくは誘導体を含む、［１］〜［５］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［７］  Ｘｍが、表２に列挙される配列（配列番号６２〜配列番号１４６）を含む、［１］〜［６］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［８］  Ｘｍが、ＲＲＲＲΦＦ若しくはＦΦＲＲＲＲであるか、又はそれを含む、［１］〜［７］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［９］  Ｘｎが、表５に列挙される配列（配列番号１４７〜配列番号１５９）を含む、［１］〜［８］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［１０］  前記二環式ペプチドが、表６に列挙される配列（配列番号１６０〜配列番号１６７）を有する、［１］〜［９］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［１１］  式ＩＩＩを含むペプチド配列であって、
ＢＭＢ−（ＡＡｎ）ｕ
ＩＩＩ
式中、
ｎは４〜２０の整数であり、
各ＡＡｎは、独立して、酸であり、少なくとも２つのＡＡｎは、システイン、ホモシステイン、チオール基を有するアミノ酸からなる群から独立して選択され、
ＢＭＢは、３，５−ビス（メルカプトメチル）安息香酸残基である、ペプチド配列。
［１２］  以下の構造のうちの１つから選択されるペプチド。
【化２】
2020502051.tif 000008
［１３］  ［１］〜［１２］のいずれか一項に記載の二環式ペプチドと、薬学的担体と、を含む、薬学的組成物。
［１４］  炎症性障害の治療方法であって、治療上有効量の［１］〜［１３］に記載の化合物のうちのいずれかを、前記障害の治療の必要性を有するものとして識別された被験体に投与する工程を含む、方法。
［１５］  自己免疫障害の治療方法であって、治療上有効量の［１］〜［１３］に記載の化合物のうちのいずれかを、前記障害の治療の必要性を有するものとして識別された被験体に投与する工程を含む、方法。
［１６］  制御されていない細胞増殖の障害の治療方法であって、治療上有効量の［１］〜［１３］に記載の化合物のうちのいずれかを、前記障害の治療の必要性を有するものとして識別された被験体に投与する工程を含む、方法。
［１７］  二環式ペプチドを作製する方法であって、
（ａ）８〜４０個のアミノ酸を有する固体支持ペプチドを、式ＩＶの化合物と接触させることであって、少なくとも２つのアミノ酸が、システイン、ホモシステイン、及びチオール基を有するアミノ酸からなる群から独立して選択され、
【化３】
2020502051.tif 000009
式中、Ｑ１及びＱ２は、互いに独立してＣＨ又はＮから選択される、接触させることと、
（ｂ）前記ペプチドを前記固体支持体から切断することと、を含む、方法。
［１８］  式Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、若しくはＸＩＩを含む、二環式ペプチド、
【化４】
2020502051.tif 000010
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７、ＡＡ８、及びＡＡ９は、各々独立してアミノ酸であり、少なくとも３つのアミノ酸は、アルギニンであり、少なくとも２つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、独立して０及び１から選択され、
ＡＡ１０及びＡＡ１１は、各々独立してアミノ酸であり、
ｂ及びｃは、独立して０〜２０の整数であり、
各発生においてＡＡＳは、独立してＪとジスルフィド結合を形成する部分であり、
Ｊは、アルキル、Ｎ−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、独立して、各発生においてＡＡＳとジスルフィド結合を形成する少なくとも２つの置換基で独立して置換されており、
各例においてｓｓは、ジスルフィド結合を表し、
Ｌは、Ｊを、アミノ酸、Ｘｎ、又はそれらの組み合わせに結合する部分であり、
Ｘｎは、１〜２０個のアミノ酸を有するペプチド配列を含むカーゴ部分である、二環式ペプチド。
［１９］  Ｊが、Ｎ−アルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、これらの各々は、独立して、各発生においてＡＡＳとジスルフィド結合を形成する少なくとも２つの置換基で独立して置換されている、［１８］に記載の二環式ペプチド。
［２０］  Ｊが以下である、［１８］に記載の二環式ペプチド。
【化５】
2020502051.tif 000011
［２１］  Ｌが、結合、アミノ酸、
【化６】
2020502051.tif 000012
であり、式中、ａは、０〜１０の整数である、［１８］に記載の二環式ペプチド。
［２２］  各ＡＡＳが独立して、
【化７】
2020502051.tif 000013
であり、式中、ＡＡＳのＣ末端は、アミド結合を形成するか、又はＲ１であり、Ｒ１は、ＯＨ、ＯＲ２、又はＮＨＲ２であり、Ｒ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、２〜２０個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、［１８］に記載の二環式ペプチド。
［２３］  以下からなる群から選択される、［１８］に記載の二環式ペプチド、
【化８】
2020502051.tif 000014
【化９】
2020502051.tif 000015
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、各ｄは、独立して１又は２であり、
式中、Ｒ１はＯＨ、ＯＲ２、ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸、２〜２０個のアミノ酸のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、二環式ペプチド。
［２４］  疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも２つのアミノ酸が、グリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン、プロリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、フェニルグリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はナフチルアラニン上の芳香族側鎖が、ハロゲンで各々任意選択で置換されている、［１８］〜［２３］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［２５］  疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも２つのアミノ酸が、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、及びそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される、［２４］に記載の二環式ペプチド。
［２６］  疎水性残基を独立して含む前記少なくとも２つのアミノ酸が、連続アミノ酸である、［１８］〜［２５］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［２７］  ＡＡ１は、Ｌアルギニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ５は、Ｌフェニルアラニンであり、
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、［１８］〜［２５］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［２８］  ＡＡ１は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍは、１であり、ＡＡ６は、Ｌ−アルギニンであり、
ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、［１８］〜［２５］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［２９］  ＡＡ１は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ｍは、１であり、ＡＡ６は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、［１８］〜［２５］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［３０］  少なくとも３つの連続アミノ酸が、交互のキラリティを有する、［１８］〜［２５］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［３１］  交互のキラリティを有する前記少なくとも３つの連続アミノ酸が、アルギニンである、［３０］に記載の二環式ペプチド。
［３２］  ＡＡ１は、Ｄ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｄ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍは、１であり、ＡＡ６は、Ｄ−アルギニンであり、
ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、［３１］に記載の二環式ペプチド。
［３３］  ＡＡ１は、Ｄ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｄ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍ及びｎは、各々１であり、ＡＡ６は、Ｄ−アルギニンであり、ＡＡ７は、Ｌ−アルギニンであり、
ｐ及びｑは、各々０である、［３１］に記載の二環式ペプチド。
［３４］  ＡＡ１は、Ｄ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｄ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍ及びｎは、各々１であり、ＡＡ６は、Ｄ−アルギニンであり、ＡＡ７は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ｐ及びｑは、各々０である、［３１］に記載の二環式ペプチド。
［３５］  Ｘｎ中の前記ペプチド配列が、少なくとも１つのタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する、［１８］〜［３４］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［３６］  前記タンパク質−タンパク質相互作用が、κＢ−キナーゼ（ＩＫＫ）複合体と、調節タンパク質ＮＦ−κＢ必須修飾因子（ＮＥＭＯ）との間の相互作用である、［３５］に記載の二環式ペプチド。
［３７］  Ｘｎ中の前記ペプチド配列が、Ｒａｓ、ＰＴＰ１  Ｂ、Ｐｉｎ  １、Ｇｒｂ２  ＳＨ２、ＭＤＭ２、又はそれらの組み合わせに対する阻害剤である、［３５］に記載の二環式ペプチド。
［３８］  Ｘｎ中の前記ペプチド配列が、野生型ペプチジルリガンド又はペプチド模倣体である、［１８］〜［３４］のいずれか一項に記載の二環式ペプチド。
［３９］  細胞の細胞質に治療薬剤を送達するための方法であって、［１８］〜［３８］のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［４０］  治療を必要とする被験体における疾患を治療する方法であって、［１８］〜［３８］のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
［４１］  式Ｖ−Ａ、ＶＩ−Ａ、ＶＩＩ−Ａ、ＶＩＩＩ−Ａ、ＩＸ−Ａ、Ｘ−Ａ、若しくはＸＩＩ−Ａ、及びＸＩＩ−Ｂに従う化合物、
【化１０】
2020502051.tif 000016
又はその薬学的に許容される塩であって、
式中、
少なくとも３つのアミノ酸は、アルギニンであり、
少なくとも２つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
ｍ、ｎ、ｐ、又はｑは、０及び１から独立して選択され、
各発生においてＡＡＳ’は、独立してチオールを含む部分であり、
Ｊ’は、アルキル、Ｎ−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、又はヘテロシクリルであり、これらの各々は、少なくとも２つのチオール置換基で独立して置換されており、
Ｌは、ＡＡＳ’をアミノ酸、Ｘｎ、又はそれらの組み合わせに結合する任意選択の部分であり、
Ｘｎは、４〜２０個のアミノ酸を有するペプチド配列を含むカーゴ部分である、化合物。
［４２］  Ｊ’が、Ｎ−アルキル、アリール、又はヘテロアリールである、［４１］に記載の化合物。
［４３］  Ｊ’が、以下である、［４１］に記載の化合物。
【化１１】
2020502051.tif 000017
［４４］  Ｌが、存在しないか、アミノ酸、
【化１２】
2020502051.tif 000018
であり、式中、ａは、０〜２０の整数である、［４１］に記載の化合物。
［４５］  ＡＡＳ’が、各々独立して、以下であり、
【化１３】
2020502051.tif 000019
式中、ＡＡＳ’のＣ末端はアミド結合を形成するか、又はＲ１であり、Ｒ１はＯＨ、ＯＲ２、ＮＨＲ２であり、Ｒ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アミノ酸残基、２〜２０個のアミノ酸残基のペプチド配列、検出可能な部分、又は固体支持体である、［４１］に記載の化合物。
［４６］
【化１４】
2020502051.tif 000020
からなる群から選択される構造を有する、［４１］〜［４５］のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩であって、式中、各ｄは、独立して１又は２である、化合物。
［４７］  疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも２つのアミノ酸が、グリシン、フェニルグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン、プロリン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択され、フェニルグリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ナフチルアラニン上の芳香族残基が、任意選択で置換されている、［４１］〜［４６］のいずれか一項に記載の化合物。
［４８］  疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも２つのアミノ酸が、フェニルアラニン、ナフチルアラニン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、［４７］に記載の化合物。
［４９］  疎水性側鎖を独立して含む前記少なくとも２つのアミノ酸が、連続アミノ酸である、［４１］〜［４８］のいずれか一項に記載の化合物。
［５０］  ＡＡ１は、Ｌアルギニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ５は、Ｌフェニルアラニンであり、
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、［４１］〜［４９］のいずれか一項に記載の化合物。
［５１］  ＡＡ１は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍは、１であり、ＡＡ６は、Ｌ−アルギニンであり、
ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、［４１］〜［４９］のいずれか一項に記載の化合物。
［５２］  ＡＡ１は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ｍは、１であり、ＡＡ６は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、［４１］〜［４９］のいずれか一項に記載の化合物。
［５３］  少なくとも３つの連続アミノ酸が、交互のキラリティを有する、［４１］〜［４９］のいずれか一項に記載の化合物。
［５４］  交互のキラリティを有する前記少なくとも３つの連続アミノ酸が、アルギニンである、［５３］に記載の化合物。
［５５］  ＡＡ１は、Ｄ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｄ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍは、１であり、ＡＡ６は、Ｄ−アルギニンであり、
ｎ、ｐ、及びｑは、各々０である、［５４］に記載の化合物。
［５６］  ＡＡ１は、Ｄ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｄ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍ及びｎは、各々１であり、ＡＡ６は、Ｄ−アルギニンであり、ＡＡ７は、Ｌ−アルギニンであり、
ｐ及びｑは、各々０である、［５４］に記載の化合物。
［５７］  ＡＡ１は、Ｄ−フェニルアラニンであり、
ＡＡ２は、Ｌ−ナフチルアラニンであり、
ＡＡ３は、Ｌ−アルギニンであり、
ＡＡ４は、Ｄ−アルギニンであり、
ＡＡ５は、Ｌ−アルギニンであり、
ｍ及びｎは、各々１であり、ＡＡ６は、Ｄ−アルギニンであり、ＡＡ７は、Ｌ−フェニルアラニンであり、
ｐ及びｑは、各々０である、［５４］に記載の化合物。
［５８］  Ｘｎ中の前記ペプチド配列が、少なくとも１つのタンパク質−タンパク質相互作用を阻害する、［４１］〜［５７］のいずれか一項に記載の化合物。
［５９］  前記タンパク質−タンパク質相互作用が、κＢキナーゼ（ＩＫＫ）複合体と、調節タンパク質ＮＦ−κＢ必須修飾因子（ＮＥＭＯ）との間の相互作用である、［５８］に記載の化合物。
［６０］  Ｘｎ中の前記ペプチド配列が、Ｒａｓ、ＰＴＰ１  Ｂ、Ｐｉｎ  １、Ｇｒｂ２  ＳＨ２、ＭＤＭ２、又はそれらの組み合わせに対する阻害剤である、［５８］に記載の化合物。
［６１］  Ｘｎ中のペプチド配列が、ペプチジルであり、野生型ペプチドリガンド又はペプチド模倣体である、［４１］〜［５７］のいずれか一項に記載の化合物。
［６２］  式ＸＩに従う化合物であって、
【化１５】
2020502051.tif 000021
式中、
各例においてＹは、独立してＣＨ、Ｎ、Ｏ、又はＳであり、４個以下のＹが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はそれらの組み合わせであり、
Ｚは、ＯＲａ、水素、ハロゲン、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はアミノ酸であり、
各例においてＲは、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、又はアミノ酸であり、
Ｒａは、独立してＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、アルキル、アルケニル、アルキニル、炭素環、又はヘテロシクリルである、化合物。
［６３］  各Ｙが、独立してＣＨである、［６２］に記載の化合物。
［６４］  前記化合物が、式ＸＩ−Ａに従う構造を有する、［６３］に記載の化合物。
【化１６】
2020502051.tif 000022
［６５］  各Ｒが、独立してアリール又はヘテロアリールである、［６４］に記載の化合物。
［６６］  前記化合物が、式ＸＩ−Ｂに従う構造を有し、
【化１７】
2020502051.tif 000023
式中、各例においてＱは、独立してＣＨ又はＮである、［６４］に記載の化合物。
［６７］  Ｚが、ＯＨである、［６６］に記載の化合物。
［６８］  前記化合物が、以下の構造を有する、［６６］に記載の化合物。
【化１８】
2020502051.tif 000024
［６９］  ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７、ＡＡ８、及びＡＡ９が、配列番号６２〜配列番号１４６から選択される、［１８］〜［３８］又は［４１］〜［６１］のいずれか一項に記載の化合物。
［７０］  二環式ペプチドであって、（ａ）細胞膜透過ペプチド配列（Ｘｍ）を含む第１の環状ペプチドと、（ｂ）ペプチジルリガンド（Ｘｎ）を含む第２の環状ペプチドと、（ｃ）前記第１の環状ペプチド又は前記第２の環状ペプチドのうちの少なくとも１つを形成する少なくとも１つのジスルフィド結合であって、前記第１の環状ペプチドは、前記第２の環状ペプチドに接合している、ジスルフィド結合と、を含む二環式ペプチド。
［７１］  Ｘｍが、以下のペプチド配列を含み、
−ＡＡ１−ＡＡ２−ＡＡ３−ＡＡ４−ＡＡ５−（ＡＡ６）ｍ−（ＡＡ７）ｎ−（ＡＡ８）ｐ−（ＡＡ９）ｑ−
式中、
ＡＡ１、ＡＡ２、ＡＡ３、ＡＡ４、ＡＡ５、ＡＡ６、ＡＡ７、ＡＡ８、及びＡＡ９は、各々独立して、アミノ酸であり、任意選択で置換されており、少なくとも３つのアミノ酸は、アルギニンであり、少なくとも２つのアミノ酸は、疎水性側鎖を独立して含み、
ｍ、ｎ、ｐ、及びｑは、独立して０及び１から選択される、［７０］に記載の二環式ペプチド。
［７２］  Ｘｍ及びＸｎに直接又は間接的に接合された結合部分を更に含む、［７０］に記載の二環式ペプチド。
［７３］  Ｘｍが、前記結合部分を介して環化され、Ｘｎの前記Ｃ末端又はＮ末端が、前記結合部分に接合され、Ｘｎが、前記ジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、［７２］に記載の二環式ペプチド。
［７４］  前記結合部分が、前記第１の環状ペプチド中のアミノ酸の側鎖に接合され、Ｘｎの前記Ｃ末端又はＮ末端が、前記結合部分に接合され、Ｘｎが、前記ジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、［７２］に記載の二環式ペプチド。
［７５］  前記二環式ペプチドが、第１のジスルフィド結合及び第２のジスルフィド結合を含む、［７２］に記載の二環式ペプチド。
［７６］  前記結合部分が、前記第１のジスルフィド結合を形成する第１の置換基と、前記第２のジスルフィド結合を形成する第２置換基とを含む、［７５］に記載の二環式ペプチド。
［７７］  Ｘｍが前記第１のジスルフィド結合を介して環化され、Ｘｎが前記第２のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、［７６］に記載の二環式ペプチド。
［７８］  前記結合部分が、前記第１の環状ペプチドの前記側鎖に接合され、Ｘｎが、前記第１のジスルフィド結合及び前記第２のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、［７６］に記載の二環式ペプチド。
［７９］  Ｘｍの前記Ｃ末端又はＮ末端が、前記結合部分に接合され、Ｘｍが、前記第１のジスルフィド結合を介して環化され、Ｘｎの前記Ｃ末端又はＮ末端が、前記結合部分に接合され、Ｘｎが、前記第２のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、［７６］に記載の二環式ペプチド。
［８０］  Ｘｎの前記Ｃ末端又はＮ末端が、前記結合部分に接合され、Ｘｍが、前記第１のジスルフィド結合を介して環化され、Ｘｎが、前記第２のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、［７６］に記載の二環式ペプチド。
［８１］  前記二環式ペプチドが、第３のジスルフィド結合を含む、［７５］に記載の二環式ペプチド。
［８２］  リンカー部分が、前記第１のジスルフィド結合を形成する第１の置換基と、前記第２のジスルフィド結合を形成する第２の置換基と、前記第３のジスルフィド結合を形成する第の３置換基と、を含む、［８１］に記載の二環式ペプチド。
［８３］  Ｘｍが、Ｘｎに融合され、それによって融合Ｘｍ−Ｘｎペプチドを形成し、前記結合部分が、前記第３のジスルフィド結合を介して前記融合Ｘｍ−Ｘｎプレプチドに接合され、Ｘｍが、前記第１のジスルフィド結合を介して環化され、Ｘｎが、前記第２のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、［８２］に記載の二環式ペプチド。
［８４］  前記二環式ペプチドが、第４のジスルフィド結合を含む、［８１］に記載の二環式ペプチド。
［８５］  前記リンカー部分が、前記第１のジスルフィド結合を形成する第１の置換基と、前記第２のジスルフィド結合を形成する第２の置換基と、前記第３のジスルフィド結合を形成する第３の置換基と、第４のジスルフィド結合を形成する第４の置換基と、を含む、［８４］に記載の二環式ペプチド。
［８６］  Ｘｍが、前記第１のジスルフィド結合及び前記第２のジスルフィド結合を介して環化され、Ｘｎが、前記第３のジスルフィド結合及び前記第４のジスルフィド結合を介して環化され、それによって前記二環式ペプチドを形成する、［８５］に記載の二環式ペプチド。
［８７］  式１〜１２のうちのいずれかに従う構造を有し、
【表１−１】
2020502051.tif 000025
【表１−２】
2020502051.tif 000026
式中、
各発生においてＡＡＳは、独立してＪとジスルフィド結合を形成する部分であり、
Ｌ−Ｊは、結合部分であり、
Ｊは、存在しないか、又はアルキル、Ｎ−アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、若しくはヘテロシクリルであり、これらの各々は、各発生においてＡＡＳとジスルフィド結合を独立して形成する少なくとも２つの置換基で独立して置換されており、
Ｌは、存在しないか、又はＸｍ、Ｘｎ、若しくはそれらの組み合わせのアミノ酸にＡＡＳを結合する部分であり、
各例においてＳＳは、ジスルフィド結合を表す、［７０］〜［８６］のいずれかに記載の二環式ペプチド。
［８８］  前記二環式ペプチドが、式Ｉ、ＩＩ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、及びＸＩＩのうちのいずれかに従う構造を有する、［７０］〜［８７］のいずれかに記載の二環式ペプチド。
本発明のいくつかの実施形態について説明されている。それでもなお、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく種々の修正を加えてもよいことが理解される。したがって、他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内である。