【事件の表示】
　特願２００８−５３０５０６「リポソーム中にカプセル化されたオクテニジン二塩酸塩を含有する抗菌製剤」拒絶査定不服審判事件〔平成１９年　３月２２日国際公開、ＷＯ２００７／０３１５１９、平成２１年　２月２６日国内公表、特表２００９−５０７８９１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１．手続の経緯
　本願は、２００６年９月１２日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００５年９月１５日，ドイツ）を国際出願日とする出願であって、平成２４年１２月２６日付けの拒絶査定に対し、平成２５年５月８日に拒絶査定不服審判が請求され、その審判請求と同時に手続補正がなされ、その後、当審から平成２６年１１月１９日付けで拒絶理由通知がなされ、平成２７年５月２０日付けで意見書が提出されたものである。
　
２．本願発明
　本願請求項１〜５に係る発明は、平成２５年５月８日付けの手続補正書の特許請求の範囲の請求項１〜５に記載された事項により特定されたとおりのものと認められ、そのうち請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、次のとおりである。
　「【請求項１】
　リポソーム中にカプセル化されたオクテニジン二塩酸塩を含む、抗菌製剤であって：
製剤に対して、オクテニジン二塩酸塩を０．００５〜０．１重量％含み、リポソーム形成物質が、1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリンを含み、全製剤に対して、前記1,2-ジアシル-sn-グリセロ-3-ホスファチジルコリンの量が、０．５〜２０重量％であることを特徴とする、製剤。」
　
３．引用例
　当審の拒絶理由に引用された本願優先権主張日前に頒布された刊行物である、特開平７−１４５０８１号公報（以下、「引用例１」という。）、特表２００５−５１７０３０号公報（公表日：２００５年６月９日。以下、「引用例２」という。）、特開昭６１−９７２１５号公報（以下、「引用例３」という。）、特表２００３−５００４３６号公報（以下、「引用例４」という。）、及び、「Medical Immunology，１９８９年、Vol.１７、No.３、ｐｐ２８７〜２９２」（技術常識を示す文献：以下、「文献Ａ」という。）には、次の技術事項が記載されている。なお、下線は当審で付した。
　
［引用例１］
　（1-i）「【請求項１】　
消毒剤
の外用医薬製剤であって、該薬剤の少なくとも１種をリポソーム調製物として含有することを特徴とする製剤
【請求項２】該薬剤の少なくとも大部分が
リポソームの内部に封入されている
・・・
【請求項７】　
リポソームが直径約２０〜約２０,０００nm
実質的に均一なサイズを有する
　（1-ii）「【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、独立クレイムに定義されるように、製剤が少なくとも１種の消毒剤及び／又は創傷治癒促進剤をリポソーム調製物として含む本技術的目的が達成される。従属クレイムは、本発明の更に有利な実施態様を定義するものである。本発明は、
リポソームが消毒剤、
のキャリヤとして非常に適している
リポソーム調製物は、薬剤の持続した放出が可能であり、細胞面との相互作用によって所望の作用位置に延長した局所活性を与える
【０００６】即ち、本発明のリポソーム調製物は液剤、軟膏剤等の慣用の製剤によって示されるはずのない効果を得ることを可能にするものである。
好ましい消毒剤は、効果が速く、活性範囲が広く、全身性毒性が低く、組織適合性が良好である周知の医薬物質を含み、例えば、金属化合物、フェノール化合物、清拭剤、ヨウ素及びヨウ素複合体を含む群より選ばれる。
　（1-iii）「【０００７】リポソーム膜を形成する従来技術において一般に知られる両親媒性物質は、企図される適用に薬学的に許容しうるものである限り本発明に使用することができる。
レシチンを含むリポソーム形成系が好ましい
単一膜形成剤として水素化大豆レシチンを用いることが特に好ましい
手術前の消毒的予防
　（1-iv）「【０００９】一般に、本発明のリポソーム調製物における活性剤の溶液又は分散液は、薬剤の有効性の下限と各溶媒又は分散媒中薬剤の溶解性又は分散性限度との間の範囲にあるはずである。同様の考慮により、ローション剤、クリーム剤、軟膏剤もしくはゲル剤又はそのような他の製剤における薬剤量が一般に限定される。更に詳細には、ポビドンヨウ素のような消毒剤の場合、本発明のリポソーム調製物における溶液又は分散液は、製剤１００ｇ中薬剤0.１〜１０ｇを含有することができる。更に
その製剤は、典型的には、製剤１００ｇ当たりリポソーム膜形成剤、特にレシチン１〜５ｇを含有する
　（1-v）「【００１３】
【実施例１】表面増加用ガラスビーズの入った１０００mlのガラスフラスコで、５１.９mgのコレステロールと２１３mgの
水素化大豆レシチンを
ＰＶＰヨウ素
【００１４】次いで、ＰＶＰヨウ素液をフラスコ中の脂質膜に加え、被膜が溶解するまで混合液を振盪した。これによりフラスコ中で
水和脂質からリポソームが形成された
　（1-vi）「【００２３】試験１
これは、本発明の
ポビドンヨウ素リポソーム調製物によって得られた殺菌作用の試験管内試験
【００２４】　【表１】
表１
　　接触時間（分）　　　　殺菌濃度
　　1、2、3、4　　　　　　≧ 0.060 %
　　5、30、60 　　　　　　≧ 0.015 %
　　120 　　　　　　　　　≧ 0.007 %
【００２５】結果は、短い接触時間（１〜４分）において殺菌濃度０.０６％のように低く、長い接触時間（１２０分）において殺菌濃度０．００７％のように低くすることができることを示している。」（段落【００２３】〜【００２４】）
　
［引用例２］
　（2-i）「【請求項１】
　アルコールフリー、アリールオキシアルコールフリーの
防腐薬であって
　ａ）ビスピリジニウムアルカン、特に
オクテニジンジヒドロクロライド０．０１〜１０重量％
　ｂ）アルコールポリアルコキシレート、ポリソルベート及びアルキルグリコシドから選択される非イオン性界面活性剤０．０１〜２０重量％
を含有し、並びに１以上の賦形剤を任意に含有することを特徴とする防腐薬。」（【特許請求の範囲】の【請求項１】）
　（2-ii）「【００３９】
　Ａ：活性試験
　試験した防腐薬の組成は、以下のとおりである（項目は重量％）。
【表１】
＊　水中での重量パーセント
【００４０】
　上述した界面活性剤を含有し、
オクテニジンジヒドロクロライドを含有した水性防腐薬を、その殺菌活性について、黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）、緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、及び鵞口瘡カンジダ（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）を用いて調べ
　
［引用例３］
　（3-i）「１．　ａ）式
（式中Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他とは無関係に偶数の炭素原子をもつＣ１０〜Ｃ２０アルケノイル基であり、ｎは１〜３の整数であり、そしてＹ（＋）は医薬として許容される塩基の陽イオンである）
で表わされる合成の実質的に純粋な
リン脂質
ｂ）式
（式中、Ｒ１は偶数の炭素原子をもつＣ１０〜Ｃ２０アルカノイル基であり、Ｒ２は偶数の炭素原子をもつＣ１０〜Ｃ２０アルケノイル基であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは水素原子又はＣ１〜Ｃ４アルキル基であり、そしてｎは２〜４の整数である）
で表わされる合成の実質的に純粋な
リン脂質
ｃ）
生物学的活性をもつ物質
を含有する医薬組成物。」（【特許請求の範囲】の【請求項１】）
　（3-ii）「４．ａ）合成の、実質的に純粋なナトリウム１，２−ジ−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジル−（Ｓ）−セリン、
ｂ）合成の、実質的に純粋な
１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン
ｃ）消炎薬、抗生物質、抗リーシュマニア物質、抗真菌物質、抗腫瘍物質及び免疫モジュレーターを含む群からの医薬的に活性な物質又は物質混合物、及び場合によっては存在してもよい、ｐＨ７．２〜７．４に緩衝化された担体液体、
を含有する特許請求の範囲第３項記載の医薬組成物。」（【特許請求の範囲】の【請求項４】）
　（3-iii）「リポソームに基いた医薬投与システムはグレゴリアディス（G.Gregoriadis）（編集者）の総観著作物、リポソーム　チクノロジイ、第II巻、・・・略・・・に基いた医薬投与形態の利益が次のように要約されている：
１．　リポソームは生物学的膜に浸透し、それで普通には不浸透性であるバリヤーを通しての活性物質の移送を容易にする。特に、リポソームは包封された化合物による細胞内浸透を容易にする。
２．　
リポソームはあるタイプの細胞組織との特定の相互作用の観点から、増加した選択性及び低下した毒性を目的として使用することができる
３．　活性物質の薬物動態はリポソームによって、例えば解放、分布及び体循環からの除去をいくぶん変えることによって有益に影響され得る。
４．　化学的影響及び代謝によって引起される変化に対して敏感な活性物質はリポソームによシ失活に対して保護される。
５．　リポソームに包封された抗原の免疫反応を刺激することによって免疫調節効果を得ることができる。
　これらはその上の利益、例えば
治療効果を達成するのに、遊離の活性物質を用いる時に比べて、リポソームを用いた時に必要とされる活性物質の量を減少させること、又は活性物質の投与回数を減少させることをもたらす
　リポソームに基いた投与システムは物質をエンドサイテイシング細胞（endocytising cell）中に、特に細網内皮系統のエンドサイテイシング細胞中に導入する時に特別の有益をもつ。例えば、エンドサイテイシング細胞中への抗生物質の移送の促進及びこれらの細胞中に存在する原因として働く生体との改良された戦いが観察されている。エンドサイテイシング細胞は又炎症過程に伴なわれる。リポソームに包封された抗リウマチ性活性物質が周囲の組織中へよりも上記のような細胞中へ一層迅速に導入されることが観察されている。リポソームの形態で内包された細胞増殖抑制物質は細胞内皮系統の特定の器官（肝臓、膵臓、骨髄）中に導入することができ、又は、肺において、肺の毛細管中での濾過及びそれに続く遊走血液単核細胞による移送の結果として、活性物質は肺胞マクロファージ中に富化することができ、それ故に肺又は肝臓の腫瘍に対する作用の改良を達成することが可能であり、一方
同時に毒性を低下させる
　（3-iv）「実施例１
　無菌の第三ブタノール・・・略・・・及び
１−ｎ−ヘキサデカノイル−２−（９−シス−オクタデセノイル）−３−ｓｎ−ホスファチジルコリン
その生成するリポソーム分散液
　
［引用例４］
　（4-i）「【請求項１】  ヒトまたは動物の身体の内部に、
抗炎症剤、特に防腐剤および／または創傷の治癒を促進する物質を適用するための医薬製剤を製造するプロセスであって、製剤が、前記薬剤のうちの少なくとも１種を粒状担体と組み合わせて含有する
　【請求項２】  
前記粒状担体が、リポソーム製剤
のうちの少なくとも１種を含む
　【請求項３】  前記物質の少なくとも大部分が、担体、特にリポソームまたはミクロスフェア担体内に被包されていることを特徴とする、請求項１または２に記載のプロセス。
　【請求項４】  
防腐剤が、
イミニウム塩
　（4-ii）「【００２１】
  防腐または創傷治癒製剤は、一般に、侵襲的方法、特に、粒状担体製剤を注入するか、または治療位置へのアクセスを提供する手術ステップ後に個々の製剤を適用することにより、治療すべき身体内部に投与される。例えば、リポソーム製剤は、慣用手順でリポソームにＰＶＰヨードを装填して製造し得る。
リポソームの性質または組成は重要ではない。例えば、ＥＰ  ０  ６３９  ３７３に記載されているようなリポソーム製剤は注入により投与し得る。ＥＰ  ０  ６３９  ３７３の開示は本明細書に文献援用される
　（4-iii）「【００３８】
  より具体的に言えば、ポビドンヨードなどの防腐剤に関して、本発明の担体製剤中の溶液または分散液は、特に
担体がリポソーム製剤である場合、製剤１００ｇ中０．１〜１０ｇの活性薬剤を含有し得る。その場合、そのような製剤は、通常、製剤１００ｇ当たり、１〜５ｇのリポソーム膜形成物質、特にレシチンを含んでいる
　（4-iv）「【００５９】
試験１
　これは、本発明の
ポビドンヨードリポソーム製剤が提供する殺菌効果についての試験管内試験
  【００６０】
　用いたリポソーム製剤は実施例１のものであった。１〜１２０分間の異なる接触時間で、ぶどう球菌を死滅させ得る水中の最低製剤濃度を測定した。
結果を表１に示す。
　　　　　　　　　　　　　　　表１
　　　　　接触時間（分）　　　　　　　　　　殺菌剤濃度
　　　　　１、２、３、４　　　　　　　　　≧０．０６０％
　　　　　５、３０、６０　　　　　　　　　≧０．０１５％
　　　　　１２０　　　　　　　　　　　　　≧０．００７％
　この結果は、短い接触時間（１〜４分）では、殺菌剤濃度は０．０６％程度の低さであり、長い接触時間（１２０分）では、殺菌剤濃度は０．００７％程度の低さであってよいことを示している。
  【００６１】
試験２
　Ｗｕｔｚｌｅｒら，９ｔｈ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｃｏｎｇｒｅｓｓ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９９年３月、により、培養細胞におけるリポソームＰＶＰヨードの殺ウイルスおよび殺クラミジア活性が検討された。
培養細胞において、リポソームＰＶＰヨードは、単純ヘルペスウイルス１型およびアデノウイルス８型に対しては極めて有効である
長期細胞毒性実験により、試験した細胞系の大部分で、水性ＰＶＰヨードよりリポソーム形態の方が許容度が高いことが示された
　
［文献Ａ］
　（a-i）「感染症におけるターゲティング療法の意義」（２８７頁１〜２行の表題）
　（a-ii）「３．
抗菌剤の副作用を軽減せしめること
　
その毒性が強い抗菌剤をリポソームに封入して運搬すれば，正常の組織へは抗菌剤の影響を与えることなく
　・・・略・・・。私たちも同様の実験を行ったが，
アンホテリシンＢをリポソーム封入することによって，毒性を著しく減少せしめることができ，通常の５倍以上の量を用いることによって
　
４．対比、判断
　引用例１には、上記「３．」の［引用例１］の摘示事項からみて、消毒剤をリポソームに調製物として含有する外用剤の発明（摘示（1-i），（1-ii）参照）が記載され、リポソームとしてレシチンを含む系が用いられ（摘示（1-iii），（1-v）参照）、典型的には製剤１００ｇ当たりリポソーム形成剤特にレシチン１〜５ｇを含有すること（摘示（1-iv）参照）が説明されているから、次の発明（以下、「引用例１発明」ともいう。）が記載されていると認められる。
 ＜引用例１発明＞ 
 　「消毒剤をリポソームに調製物として含有する外用剤であって、リポソーム形成物質がレシチンを含み、全製剤１００ｇに対して前記レシチンの量が１〜５ｇである、外用剤。」 
 　 
 　そこで、引用例１発明と本願発明を対比する。 
 　（ａ）「消毒」とは、生存する微生物の数を減らすために用いられる処置法であることに加え、本願明細書段落【０００２】〜【０００４】に記載されるように、オクテニジン二塩酸塩は、本願優先日前に、非常に多くの微生物に対する良好な抗菌活性が、数々の研究で実証されており、市販の消毒薬組成物の活性成分として用いられていることから、本願発明における「オクテニジン二塩酸塩」は、「消毒剤」の一種であるといえる。また、消毒剤を活性剤として含有する外用剤である引用例１発明は、「抗菌製剤」といい得る。 
 　（ｂ）「該薬剤の少なくとも大部分がリポソームの内部に封入されている」（摘示（1-i）参照）との記載から、引用例１発明では、リポソーム内部に消毒剤が封入されている、すなわち、リポソーム中にがカプセル化された消毒剤が存在しているものといえる。 
 　（ｃ）リポソームを形成するレシチンは、ホスファチジルコリンの別名があり、そして、ホスファチジルコリンは、グリセリンのＣ１，Ｃ２位に脂肪酸が、そしてＣ３位にリン酸がそれぞれエステル結合したホスファチジン酸がコリンと結合したものであるので、１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスファチジルコリンに他ならないということができる。 
 　（ｄ）製剤１００ｇ当たり１〜５ｇとは、製剤に対して１〜５重量％と言い換えられる。 
 　 
 　そうすると、両発明は、 
 　「リポソーム中にカプセル化された消毒剤を含む、抗菌製剤であって、リポソーム形成物質が１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスファチジルコリンを含み、全製剤に対して、前記１，２−ジアシル−グリセロ−３−ホスファチジルコリンの量が１〜５重量％である、製剤」
で一致し、次の相違点Ａ，Ｂで相違する。 
 ＜相違点＞ 
 　Ａ．消毒剤について、本願１発明では、「オクテニジン二塩酸塩を０．００５〜０．１重量％含み」と特定されているのに対し、引用例１発明ではそのように特定されていない点 
 　Ｂ．ホスファジルコリンについて、本願１発明では、「−ｓｎ−」と特定されているのに対し、引用例１発明ではそのように特定されていない点 
 　 
 （１）まず、相違点Ａについて検討する。 
 　消毒剤について、引用例１では、実施例においては、ポビドンヨウ素が用いられているものの、摘示(1-i)に記載されるように、他の消毒薬も用い得るものであり、引用例１の消毒剤をポビドンヨウ素に限定解釈すべき理由はない。
　そうすると、本願優先日前に消毒剤として周知であったオクテニジン二塩酸塩を、引用例１発明における消毒剤として選択することに困難性は認められない。
　なお、引用例１には、用い得る消毒剤の選択肢にオクテニジン二塩酸塩の記載はないが、引用例１と同様、薬剤がリポソーム内に被包された医薬製剤を開示する引用例４には、被包される薬剤として、イミニウム塩等の有機消毒剤も挙げられており（摘示(4-i)参照）、本願優先日当時、リポソーム内に被包可能な薬剤として、イミニウム塩系消毒剤も当業者に選択可能であったものといえるから、イミニウム塩系消毒剤の代表的なものの一つといえるオクテニジン二塩酸塩を、引用例１発明における消毒剤として選択することに阻害事由も見当たらない。
 
 　また、オクテニジン二塩酸塩の使用量については、例えば、上記引用例２に記載（摘示（2-i），（2-ii）参照）の如く、オクテニジン二塩酸塩を０．０１〜１０％程度（実施例で０．１％など）用いることは適宜なされている量と認められることに鑑み、引用例１に用いる消毒剤として、「オクテニジン二塩酸塩」を本願発明で特定する程度の量で用いることに格別の創意工夫が必要であったとは認められない。 
 　 　 
 （２）次に、相違点Ｂについて検討する。 
 　本願明細書を検討しても、「−ｓｎ−」について何らの説明も無いが、常識的にみて、「ｓｎ」がグリセリン誘導体をフィッシャー投影して特定される立体配置の一種と理解されるものであり、上記引用例３に記載（摘示（3-ii），（3-iv）の実施例で用いられている、リポソームを形成するホスファジルコリン参照）されている如く、「ｓｎ」はリン脂質の通常の配置であると認められるので、相違点Ｂは実質的な相違点であるとはいえない。 
 　仮に、相違点であるとしたところで、既に知られている立体配置であり、そのような配置を特定したところで、格別の利点があることは何ら本願明細書に説明がないことも勘案すると、「ｓｎ」と特定することは、当業者が容易になし得た程度のことである。 
 　 
 （３）作用効果について検討する。 
 　本願明細書には、本願発明の製剤が細胞に対し低毒性であることがデータを提示して主張されているのに対し、引用例１では細胞毒性について言及がされていない。 
 　しかし、上述のとおり、引用例４は、引用例１と同様、薬剤がリポソーム内に被包された医薬製剤を開示するリポソーム製剤を開示する（摘示（4-i）参照）が、引用例４には、薬剤として防腐剤（消毒剤に相当）がリポソーム内に被包された製剤の殺菌効果の試験において、長期細胞毒性実験によって、細胞系の大部分で、水性ＰＶＰヨード（ポビドンヨード）よりもリポソーム形態（リポソームＰＶＰヨード）の方が許容度が高いと説明されている（摘示（4-iv）の段落【００６１】参照）。 
 　また、文献Ａによると、抗菌剤をリポソームに封入する技術は、「抗菌剤の副作用を軽減せしめ得る」技術と捉えられており、アンホテシリンＢをリポソームに封入することによって、毒性を著しく減少できたことが記載されている（摘示(a-ii))。 
 　そうすると、本願発明の製剤が細胞に対し低毒性であることが示されたとしても、それは、当業者にとって予測の範囲内のものと認められる。
 
　なお、消毒剤をリポソームに内包させても殺菌（抗菌）効果があることは、引用例１，３，４、文献Ａの記載（摘示（1-i），（1-ii），（1-vi），（3-i）〜（3-iii），（4-i），（4-iv），（a-ii）参照）からみても、既に知られていたことが明らかである。
 　 
　ところで、審判請求人は、平成２７年５月２０日付けの意見書において、「本件明細書の例１では、製剤１（ホスホリポン（登録商標）９０Ｈ中にカプセル化されたオクテニジン二塩酸塩）の細菌及び真菌活性が、オクテニジン モノプロダクト（リポソーム中にカプセル化されておらず、より高濃度）と同じ効果があることが示されています。　これは、カプセル化は生物学的活性に有害ではないことを意味します。　さらに、例３は、製剤１が、オクテニジン モノプロダクトより細胞毒性が低いことを示しています。　したがって、リン脂質中でのオクテニジン二塩酸塩のより少ない量が、オクテニジン二塩酸塩のより多い量（２倍より多い量）を含むオクテニジン モノプロダクトと同じ効果のある活性を生み出すのです。　当業者は、同じ活性化合物をより少ない濃度で使用する場合には、より低い生物学的効果を予想することから、この結果は、当業者が予期することができないことであります。」と主張している。
　しかし、本願明細書に記載の例１では、オクテニジンモノプロダクト（水溶液）と本願発明の製剤１を用いて、大腸菌とスタフィロコッカス　アウレウスについての活性保持率が測定されているものの、それらの結果（表１）は、オクテニジン二塩酸塩濃度が０．０５％，０．０２５％，０．０１２５％のいずれの場合でも、全て同じ結果が示されており、本願明細書段落【０００７】の「本発明は、変わることのない病原菌の減少が、（オクテニジン二塩酸塩水曜性溶液に比べて）クテニジン二塩酸塩と例えばリン脂質との相互作用により達成される」との説明のとおりの結果が示されているにすぎない。なるほど、例１の直前の記載（段落【００３４】）として、オクテニジンモノプロダクトの製剤としてオクテニジン二塩酸塩０．１０％、本発明の製剤としてオクテニジン二塩酸塩０．０５％が記載されているが、それらを希釈して濃度調整をし、表１の結果が得られているのであり、前述のとおり全ての濃度（オクテニジン二塩酸塩の濃度）で全く同じ結果しか記載されていないのであるから、両製剤に抗菌活性の差があることは示されていない。
　したがって、前記請求人の主張（「リン脂質中でのオクテニジン二塩酸塩のより少ない量が、オクテニジン二塩酸塩のより多い量（２倍より多い量）を含むオクテニジン モノプロダクトと同じ効果のある活性を生み出す」）は、その根拠を欠いていることが明白であるから、失当であり、採用できない。
　
　よって、本願発明は、引用例１〜４に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明できたものである。
　
５．むすび
　以上のとおりであるから、本願請求項１に係る発明は、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
　それ故、本願は、その余の請求項について論及するまでもなく拒絶すべきものである。
　
　よって、結論のとおり審決する。