(57)【要約】  本発明は、パゾパニブまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することによる患者における加齢黄斑変性症を治療する方法に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
加齢黄斑変性症を患い、かつ少なくとも１つの補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型Ｔアレルを有する患者において加齢黄斑変性症を治療する方法であって、
前記患者が少なくとも１つの補体Ｈ因子のＹ４０２Ｈ多型Ｔアレルを有することを決定するために前記患者を検査することと；
前記患者に式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2012533562.tif 000024
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項２】
前記患者がＣＦＨのＹ４０２Ｈ多型にＴＴ遺伝子型を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記患者がＣＦＨのＹ４０２Ｈ多型にＣＴ遺伝子型を有する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記投与が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む局所投与に適合した医薬製剤を投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記局所投与に適合した医薬製剤が点眼製剤である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記投与が１日１〜４回、１〜３滴の前記点眼製剤を投与することを含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記点眼製剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり１〜８ｍｇ含む、請求項５または６に記載の方法。
【請求項８】
前記点眼製剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり２ｍｇ含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記点眼製剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり５ｍｇ含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
前記投与が式（Ｉ’）の化合物：
【化２】
2012533562.tif 000025
を投与することを含む、請求１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
前記投与が式（Ｉ’’）の化合物：
【化３】
2012533562.tif 000026
を投与することを含む、請求１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
加齢黄斑変性症を患う患者において加齢黄斑変性症を治療する方法であって、
加齢黄斑変性症を患い、少なくとも１つの補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型Ｔアレルを有する患者を選択することと；
式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2012533562.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記患者への投与のために処方することを含む方法。
【請求項１３】
前記患者がＣＦＨのＹ４０２Ｈ多型にＴＴ遺伝子型を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記患者がＣＦＨのＹ４０２Ｈ多型にＣＴ遺伝子型を有する、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記処方することが、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む局所投与に適合した医薬製剤の投与のために処方することを含む、請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
局所投与に適合した前記医薬製剤が点眼製剤である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記処方することが１日１〜３回、１〜３滴の前記点眼製剤の投与のために処方することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記点眼製剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり１〜１０ｍｇ含む、請求項１６または１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記点眼製剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり２ｍｇ含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記点眼製剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり５ｍｇ含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記処方することが式（Ｉ’）の化合物：
【化５】
2012533562.tif 000028
を処方することを含む、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
前記処方することが式（Ｉ’’）の化合物：
【化６】
2012533562.tif 000029
を処方することを含む、請求項１２〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
加齢黄斑変性症を患う患者において、加齢黄斑変性症を治療する方法であって、前記患者が補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型ＴＴ遺伝子型を有し、かつ硝子体内注射によってかかる状態を治療したことのなく、
前記患者が補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型ＴＴ遺伝子型を有することを決定するために前記患者を検査することと；
式（Ｉ）の化合物：
【化７】
2012533562.tif 000030
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項２４】
前記投与が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む局所投与に適合した医薬製剤を投与することを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
局所投与に適合した前記医薬製剤が点眼製剤である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記投与が前記点眼製剤を１日１〜３回、１〜３滴投与することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記点眼製剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり１から１０ｍｇ含む、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記点眼製剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり２ｍｇ含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記点眼製剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり５ｍｇ含む、請求項２７に記載の方法。
【請求項３０】
前記投与が式（Ｉ’）の化合物：
【化８】
2012533562.tif 000031
を投与することを含む、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記投与が、式（Ｉ’’）の化合物：
【化９】
2012533562.tif 000032
を投与することを含む、請求項２３〜２９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
加齢黄斑変性症を患う患者において、加齢黄斑変性症を治療する方法であって、前記患者が硝子体内注射によってかかる状態の治療を受けたことがなく、前記方法が、
加齢黄斑変性症を患い、補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型ＴＴ遺伝子型を有する患者を選択することと；
式（Ｉ）の化合物：
【化１０】
2012533562.tif 000033
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の前記患者への投与のために処方することを含む方法。
【請求項３３】
前記処方することが、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む局所投与に適合した医薬製剤の投与のために処方することを含む、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
局所投与に適合した前記医薬製剤が点眼製剤である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記処方することが、１日１〜３回、１〜３滴の前記点眼製剤の投与のために処方することを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
前記点眼製剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり１〜１０ｍｇ含む、請求項３４または３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記点眼製剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり２ｍｇ含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
前記点眼製剤が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり５ｍｇ含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３９】
前記処方することが式（Ｉ’）の化合物：
【化１１】
2012533562.tif 000034
の投与のために処方することを含む、請求項３２〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４０】
前記処方することが式（Ｉ’’）の化合物：
【化１２】
2012533562.tif 000035
の投与のために処方することを含む、請求項３２〜３８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
少なくとも１つの補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型Ｔアレルを有する患者において加齢黄斑変性症の治療に有用な薬物の調製のための、式（Ｉ）の化合物：
【化１３】
2012533562.tif 000036
またはその塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項４２】
前記患者がＣＦＨのＹ４０２Ｈ多型にＴＴ遺伝子型を有する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４３】
前記患者が硝子体内注射による加齢黄斑変性症の治療を受けたことがない、請求項４２に記載の使用。
【請求項４４】
前記患者がＣＦＨのＹ４０２Ｈ多型にＣＴ遺伝子型を有する、請求項４１に記載の使用。
【請求項４５】
前記薬物が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む局所投与に適合した形態である、請求項４１に記載の使用。
【請求項４６】
局所投与に適合した前記形態が点眼製剤である、請求項４５に記載の使用。
【請求項４７】
前記薬物が１日１〜３回、１〜３滴の点眼製剤として投与される、請求項４６に記載の使用。
【請求項４８】
前記点眼製剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり１〜１０ｍｇ含む、請求項４６または４７に記載の使用。
【請求項４９】
前記点眼製剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり２ｍｇ含む、請求項４８に記載の使用。
【請求項５０】
前記点眼製剤が式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり５ｍｇ含む、請求項４８に記載の使用。
【請求項５１】
前記薬物が式（Ｉ’）の化合物：
【化１４】
2012533562.tif 000037
を投与することを含む、請求項４１から５０のいずれか１項に記載の使用。
【請求項５２】
前記薬物が式（Ｉ’’）の化合物：
【化１５】
2012533562.tif 000038
を投与することを含む、請求項４１〜５０のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、哺乳類における眼内新生血管障害を治療する方法に関する。該方法は、ピリミジン誘導体、ベンゾジアゼピニル誘導体、およびそれらを含有する医薬組成物を投与することを含む。
【背景技術】
【０００２】
血管形成とも呼ばれる血管新生は、新たな血管を形成するプロセスである。血管新生は正常な発達の間に生じ、かつ組織に対する損傷後の創傷癒合においても重要な役割を果たす。しかし、血管新生は、たとえば癌、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化、乾癬および眼疾患を含む多くの病的状態の重要な原因としても関連付けられている。
【０００３】
血管新生が関与する眼障害は、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）であり、先進国世界では高齢者における重篤な視力障害の主な原因である。ＡＭＤでの視力喪失は、脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）に起因する。血管新生は脈絡膜血管から生じて、通常、複数の部位でＢｒｕｃｈ膜を通って網膜下腔の色素上皮および／または網膜に向かって成長していく（たとえばＣａｍｐｏｃｈｉａｒｏら（１９９９）  Ｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  ５：３４を参照されたい）。これらの新しい血管からの漏出および出血それに続く瘢痕および萎縮は、すべて視力喪失をもたらしうる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏら（１９９９）  Ｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  ５：３４
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の一態様では、加齢黄斑変性症、かつ少なくとも１つの補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型Ｔアレルを有する患者において、加齢黄斑変性症を治療する方法は、該患者を検査して該患者が少なくとも１つの補体Ｈ因子のＹ４０２Ｈ多型Ｔアレルを有することを決定することと；
該患者に式（Ｉ）：
【化１】
2012533562.tif 000002
【０００６】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
【０００７】
本発明の別の態様では、加齢黄斑変性症を患う患者において加齢黄斑変性症を治療する方法は、加齢黄斑変性症を患い、少なくとも１つの補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型Ｔアレルを有する患者を選択することと；
式（Ｉ）：
【化２】
2012533562.tif 000003
【０００８】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者への投与のための処方をすることを含む。
【０００９】
本発明のさらに別の態様では、加齢黄斑変性症を患う患者であって、補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型ＴＴ遺伝子型を有し、かつ硝子体内注射によるかかる状態の治療を受けたことがない患者において、加齢黄斑変性症を治療する方法は、該患者を検査して該患者が補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型のＴＴ遺伝子型を有することを決定することと；式（Ｉ）：
【化３】
2012533562.tif 000004
【００１０】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む。
【００１１】
本発明のさらなる態様では、加齢黄斑変性症を患う患者であって、硝子体内注射によるかかる状態の治療を受けたことがない患者において、加齢黄斑変性症を治療する方法は、加齢黄斑変性症を患い、補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型ＴＴ遺伝子型を有する患者を選択することと；式（Ｉ）：
【化４】
2012533562.tif 000005
【００１２】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の該患者への投与のための処方をすることを含む。
【００１３】
本発明のさらなる形態では、式（Ｉ）：
【化５】
2012533562.tif 000006
【００１４】
の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１つの補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型Ｔアレルを有する患者において加齢黄斑変性症の治療において有用な薬物の調製のために使用することが記述される。本明細書で意図する方法のいずれも、適切な薬物を形成するための対応する化合物の使用を包含する。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】パゾパニブ一塩酸塩の５および２ｍｇ／ｍＬでの１日３回投与後、２９日目の網膜中心厚（ＣＲＴ）および補体Ｈ因子（ＣＦＨ）遺伝子型のベースラインからの変化を示す。
【図２】パゾパニブ一塩酸塩での治療による最高矯正視力（ＢＣＶＡ）のベースラインからの変化を示す。
【図３】パゾパニブ一塩酸塩の５および２ｍｇ／ｍＬでの１日３回の投与後、２９日目の最高矯正視力（ＢＣＶＡ）および補体Ｈ因子（ＣＦＨ）遺伝子型におけるベースラインからの変化を示す。
【図４】パゾパニブ一塩酸塩での治療による最高矯正視力（ＢＣＶＡ）におけるベースラインから変化の分布を示す。
【図５】ＣＦＨのＹ４０２Ｈ遺伝子型による５ｍｇ／ｍＬの腕への投与における最高矯正視力（ＢＣＶＡ）のベースラインからの変化を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明の一態様によれば、加齢黄斑変性症を患い、かつ少なくとも１つの補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型（ｒｓ１０６１１７０）のＴアレルを有する患者において加齢黄斑変性症を治療する方法は、該患者を検査して該患者が少なくとも１つの補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型のＴアレルを有することを決定することと；式（Ｉ）：
【化６】
2012533562.tif 000007
【００１７】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与することを含む。
【００１８】
一部の実施形態では、患者はＣＦＨのＹ４０２Ｈ多型にＴＴ遺伝子型を有する。別の実施形態では、患者はＣＦＨのＹ４０２Ｈ多型にＣＴ遺伝子型を有する。
【００１９】
本発明の別の態様によれば、加齢黄斑変性症を患う患者で、補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型ＴＴ遺伝子型を有し、かつ硝子体内注射によるかかる状態の治療を受けたことがない患者において加齢黄斑変性症を治療する方法は、該患者を検査して該患者が補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型のＴＴ遺伝子型を有することを決定することと；式（Ｉ）：
【化７】
2012533562.tif 000008
【００２０】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を該患者に投与することを含む。
【００２１】
上述の本発明の態様による一部の実施形態では、投与は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を含む、局所投与用に適合した医薬製剤を投与することを含む。局所投与用の医薬製剤は、本明細書で以下にさらに記述される。一部の実施形態では、局所投与に適合した医薬製剤は、点眼製剤である。点眼製剤は、本明細書で以下にさらに記述される。一部の実施形態では、点眼製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり、下限で１、２、３、４、５、６、７、または８ｍｇおよび上限で２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ含む。一部の実施形態では、点眼製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり２ｍｇ含む。別の実施形態では、点眼製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり５ｍｇ含む。
【００２２】
上述の本発明の態様による一部の実施形態では、投与は、式（Ｉ’）：
【化８】
2012533562.tif 000009
【００２３】
の化合物を投与することを含む。
【００２４】
上述の本発明の態様による別の実施形態では、投与は、式（Ｉ’’）：
【化９】
2012533562.tif 000010
【００２５】
の化合物を投与することを含む。
【００２６】
本発明の別の態様によると、加齢黄斑変性症を患う患者においてかかる状態を治療する方法は、加齢黄斑変性症を患う患者で少なくとも１つの補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型Ｔアレルを有する患者を選択することと、式（Ｉ）：
【化１０】
2012533562.tif 000011
【００２７】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を該患者に投与のために処方することを含む。
【００２８】
一部の実施形態では、患者は、ＣＦＨのＹ４０２Ｈ多型にＴＴ遺伝子型を有する。別の実施形態では、患者は、ＣＦＨのＹ４０２Ｈ多型にＣＴ遺伝子型を有する。
【００２９】
本発明のさらに別の態様によると、加齢黄斑変性症を患う患者で、硝子体内注射によるかかる状態の治療を受けたことがない患者において加齢黄斑変性症を治療する方法は、加齢黄斑変性症を患う患者で補体Ｈ因子（ＣＦＨ）のＹ４０２Ｈ多型のＴＴ遺伝子型を有する患者を選択することと、式（Ｉ）：
【化１１】
2012533562.tif 000012
【００３０】
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはその溶媒和物を該患者に投与のために処方することを含む。
【００３１】
上述の本発明の態様による一部の実施形態では、処方することは、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、局所投与に適合した医薬製剤を投与のために処方をすることを含む。局所投与のための医薬製剤は、本明細書で以下にさらに記述される。一部の実施形態では、局所投与に適合した医薬製剤は、点眼製剤である。点眼製剤は、本明細書で以下にさらに記述される。一部の実施形態では、点眼製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり、下限で１、２、３、４、５、６、７、または８ｍｇおよび上限で２、３、４、５、６、７、８、９、または１０ｍｇ含む。一部の実施形態では、点眼製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり２ｍｇ含む。別の実施形態では、点眼製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり５ｍｇ含む。
【００３２】
上述の本発明の態様による一部の実施形態では、処方することは、式（Ｉ’）：
【化１２】
2012533562.tif 000013
【００３３】
を化合物の投与のために処方をすることを含む。
【００３４】
上述の本発明の態様による別の実施形態では、処方することは、式（Ｉ’’）：
【化１３】
2012533562.tif 000014
【００３５】
の化合物を投与のために処方をすることを含む。
【００３６】
本発明は、加齢黄斑変性症の治療法を提供する。本明細書で用いる場合、「治療」とは、障害に伴う１つまたは複数の症状が有益に変えられる任意の方法を意味する。したがって、該用語は、該障害の症状もしくは副作用の治癒もしくは寛解、または該障害の進行速度の低下を含む。
【００３７】
本発明の方法によれば、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）の治療は、治療される対象に１つまたは複数の治療薬の有効量を投与することによって得られうる。本明細書で用いる場合、用語「有効量」とは、障害の１つまたは複数の症状を治療する、予防するおよび／または寛解させるのに十分な治療薬の量を意味する。
【００３８】
本発明による一部の実施形態では、加齢黄斑変性症は湿性加齢黄斑変性である。別の実施形態では、加齢黄斑変性症は乾性加齢黄斑変性である。さらに別の実施形態では、加齢黄斑変性症は後期加齢黄斑変性である。
【００３９】
本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」とは、溶質（この発明では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物、またはその塩）および溶媒によって形成される可変化学量論の複合体をいう。本発明の目的について、かかる溶媒は、溶質の生物活性を妨げることはない。適切な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられるがこれらに限定されるものではない。好ましくは、用いられる溶媒は、薬学的に許容される溶媒である。適切な薬学的に許容される溶媒の例としては、水、エタノールおよび酢酸が挙げられるがこれらに限定されるものではない。特定の実施形態では、用いられる溶媒は、水である。
【００４０】
式（Ｉ）：
【化１４】
2012533562.tif 000015
【００４１】
の化合物は、化学名５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミドを有する。
【００４２】
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、塩酸塩である。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ’）で示されるように一塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩は、化学名５−［［４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル］アミノ］−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩を有する。
【化１５】
2012533562.tif 000016
【００４３】
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の塩は、式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩一水和物溶媒和物である。式（Ｉ）の化合物の一塩酸塩一水和物溶媒和物は、式（Ｉ’’）に示されるように、化学名５-（｛４−［（２，３−ジメチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）メチルアミノ］−２−ピリミジニル｝アミノ）−２−メチルベンゼンスルホンアミド一塩酸塩一水和物を有する。
【化１６】
2012533562.tif 000017
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の遊離塩基、塩類および溶媒和物は、たとえば、２００１年１２月１９日に提出されて、２００２年８月１日に国際公開第ＷＯ０２／０５９１１０号として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０１／４９３６７、および２００３年６月１７日に提出されて、次いで２００３年１２月２４日に国際公開第ＷＯ０３／１０６４１６号として公開された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０３／１９２１１により、またはそれらに示された方法によって調製されうる。
【００４５】
本明細書で用いる場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、式（Ｉ）の化合物において置換基上の窒素に由来する酸付加塩を含みうる。代表的な塩類としては、以下の塩類が挙げられる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、酒石酸水素塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシラート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、マレイン酸モノカリウム、ムケート、ナプシラート、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミン、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボナート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロ酸塩、カリウム、サリチル酸塩、ナトリウム、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウムおよび吉草酸塩。
【００４６】
本発明の方法で使用される化合物は、単独で投与されることもあり、または該化合物は医薬組成物として投与されることもありうる。したがって、本発明は、本発明の治療法において医薬組成物の使用をさらに提供する。該医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および１つまたは複数の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む。１種もしくは複数の担体、希釈剤または賦形剤は、該製剤の他の成分に適合し、かつそのレシピエントにとって有害でないという意味で許容されなければならない。
【００４７】
医薬製剤は、単位用量あたりの所定量の有効成分を含有する単位用量の形態で提示されうる。かかる単位は、治療される状態、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態に応じて、たとえば、式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物の１μｇ〜１ｇ、たとえば５μｇ〜５００μｇ、１０μｇ〜２５０μｇ、０．５ｍｇ〜７００ｍｇ、２ｍｇ〜３５０ｍｇ、または５ｍｇ〜１００ｍｇを含みえ、または医薬製剤は、単位用量あたり所定量の有効成分を含有する単位用量の形態で提示されうる。いくつかの実施形態では、単位投与量製剤は、本明細書で上述したように、活性成分の１日の用量またはサブ用量、またはその適切な一部を含有する製剤である。さらにまた、かかる医薬製剤は、薬学分野で周知の方法のいずれかで調製されうる。
【００４８】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、いずれかの適切な経路によって投与されうる。適切な経路は、外眼性、眼内（たとえば、硝子体内、網膜下、強膜下、脈絡膜内、および結膜下）の経路を含む。好ましい経路は、たとえば、レシピエントの状態によって変わりうることは理解されるであろう。
【００４９】
本発明の方法は、眼内新生血管障害の治療のための他の方法と組み合わせて使用されることもある。一部の実施形態では、本発明の方法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物が新生血管障害の治療のための１つまたは複数の付加的な治療薬と組み合わせて投与される併用療法を包含する。併用療法で使用されうる付加的な治療薬の非限定例としては、ペガプタニブ、ラニビズマブ、ベバシズマブ、ＶＥＧＦ−ＴＲＡＰ、ＰＫＣ４１２、ネパフェナク、およびインテグリン受容体アンタゴニスト（ビトロネクチン受容体アゴニストを含む）が挙げられる。たとえば、Ｔａｋａｈａｓｈｉら（２００３）  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  ４４：４０９−１５，  Ｃａｍｐｏｃｈｉａｒｏら（２００４）  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．  ４５：９２２−３１，  ｖａｎ  Ｗｉｊｎｇａａｒｄｅｎら（２００５）  ＪＡＭＡ  ２９３：１５０９−１３、Ｃａｌｌａｈａｎらに対する米国特許第６，８２５，１８８号、およびＭａｎｌｅｙらに対する米国特許第６，８８１，７３６号を参照されたい。これらの文献のそれぞれを、これらの化合物に関する該文献の教示について、参照によって本明細書に組み入れる。
【００５０】
併用療法が使用される場合、治療薬は一緒にまたは別々に投与されうる。投与のための同じ方法が、併用療法の複数の治療薬のために使用されうる。あるいは、併用療法の異なる治療薬は、異なる方法で投与されうる。治療薬が別々に投与されるとき、該治療薬は、同時に、または時間をあけず、および、時間をあけて、任意の順序で、経時的に投与されうる。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の量および／または他の単一もしくは複数の薬学的に活性な薬剤の量ならびに投与の相対的なタイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択されることになる。
【００５１】
局所投与に適合した医薬製剤は、軟膏、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアゾール剤または油剤として製剤化されうる。
【００５２】
眼の治療の場合、製剤は、局所用の軟膏またはクリーム剤として塗布されうる。軟膏で製剤化される場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性軟膏基剤のいずれかとともに用いられうる。あるいは、有効成分は水中油型クリーム基剤または油中水型基剤とともにクリーム中に製剤化されうる。
【００５３】
眼への局所投与に適合した医薬製剤は、有効成分が適切な担体、特に水性溶媒中に溶解される、または懸濁される点眼剤を含む。眼に投与される製剤は、眼科上許容されるｐＨおよび浸透圧を有する。１つまたは複数の眼科上許容されるｐＨ調整剤および／または緩衝剤は、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸および塩酸などの酸類；水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよび乳酸ナトリウムなどの塩基；およびクエン酸塩／ブドウ糖、炭酸水素ナトリウムおよび塩化アンモニウムなどの緩衝剤を含み、本発明の組成物中に含まれうる。かかる酸、塩基、および緩衝剤は、眼科上許容される範囲で組成物のｐＨを維持するために必要な量で含まれうる。眼科上許容される１つまたは複数の塩は、該組成物のモル浸透圧濃度を眼科上許容される範囲にするのに十分な量で該組成物中に含まれうる。かかる塩類は、ナトリウム、カリウムまたはアンモニウムのカチオンおよび、塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩または亜硫酸水素塩のアニオンを有する塩類を含む。本発明の医薬製剤の実施形態および本発明の方法で有用なものは以下のとおりである：
【表１】
2012533562.tif 000018
【００５４】
これらの製剤は、防腐剤を含まない、使い捨て点眼製剤として示される。容器あたりの現在の充填量は、約４０μＬの液滴重量を有する０．４５ｍＬである。溶液密度は、１．０３ｍｇ／ｍＬである。浸透圧は、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇである。この製剤のｐＨは５である。これらの製剤を用いて、得た結果を本明細書の実施例で詳述する。これらの製剤は、ｐＨ値を４の値まで下げるよう改変されうる。これらの製剤は、またＣａｐｔｉｓｏｌ濃度を１０重量％まで上げるよう改変されうる。
【００５５】
本発明の一部の実施形態では、医薬製剤は眼内注射または眼部送達用の他の装置による眼内投与に適応される。本発明の方法で使用されうる眼用装置の例としては、眼周囲または硝子体内の装置、コンタクトレンズおよびリポソームが挙げられる。たとえば、米国特許第３，４１６，５３０号；第３，８２８，７７７号；第４，０１４，３３５号；第４，３００，５５７号；第４，３２７，７２５号；第４，８５３，２２４号；第４，９４６，４５０号；第４，９９７，６５２号；第５，１４７，６４７号；第５，１６４，１８８号；第５，１７８，６３５号；第５，３００，１１４号；第５，３２２，６９１号；第５，４０３，９０１号；第５，４４３，５０５号；第５，４６６，４６６号；第５，４７６，５１１号；第５，５１６，５２２号；第５，６３２，９８４号；第５，６７９，６６６号；第５，７１０，１６５号；第５，７２５，４９３号；第５，７４３，２７４号；第５，７６６，２４２号；第５，７６６，６１９号；第５，７７０，５９２号；第５，７７３，０１９号；第５，８２４，０７２号；第５，８２４，０７３号；第５，８３０，１７３号；第５，８３６，９３５号；第５，８６９，０７９号；第５，９０２，５９８号；第５，９０４，１４４号；第５，９１６，５８４号；第６，００１，３８６号；第６，０７４，６６１号；第６，１１０，４８５号；第６，１２６，６８７号；第６，１４６，３６６号；第６，２５１，０９０号；第６，２９９，８９５号；第６，３３１，３１３号；第６，４１６，７７７号；第６，６４９，１８４号；第６，７１９，７５０号；第６，６６０，９６０号；ならびに米国特許出願第２００３／００６４０８８号，第２００４／０２４７６４５号および第２００５／０１１３８０６号を参照されたい。これら文献のそれぞれを、眼用装置の教示の目的のために参照によって本明細書に組み入れる。
【００５６】
眼部送達装置は、複数の規定された放出速度および持続した投与薬物動態と透過性を有する１種または複数の治療薬の徐放のために設計されうる。徐放は、生分解性／生体内分解性のポリマー（たとえばポリ（エチレンビニル）アセテート（ＥＶＡ）、超加水分解ＰＶＡ）、ヒドロキシアルキルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリカプロラクトン、ポリ（グリコール）酸、ポリ（乳）酸、ポリ無水物からなる異なる選択肢および特性を組み込むポリマーマトリックスの設計と、薬物の拡散、浸食、溶解および浸透を強化することになるポリマー分子量、ポリマー結晶化度、共重合体比、加工条件、表面仕上げ、形状、賦形剤添加および高分子塗膜の設計とを介して得られうる。
【００５７】
眼用装置を用いる薬物送達用の製剤は、１つまたは複数の活性剤と、示された投与経路に適したアジュバントとを組み合わせてもよい。たとえば、活性剤は、いずれかの薬学的に許容される賦形剤、ラクトース、ショ糖、デンプン粉末、アルカン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸ナトリウムおよびリン酸カルシウム、硫酸ナトリウムおよび硫酸カルシウム、アカシア、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリジンおよび／またはポリビニルアルコールと混合され、従来の投与用に錠剤化またはカプセル化されうる。あるいは、該化合物は、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースコロイド溶液、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴムおよび／または種々の緩衝液中に溶解されうる。該化合物は、生分解性ポリマーおよび非生分解性ポリマーの両組成物ならびに時間遅延特性を有する担体または希釈剤と混合させてもよい。生分解性組成物の代表的な例としては、アルブミン、ゼラチン、デンプン、セルロース、デキストラン、多糖、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド−ｃｏ−グリコリド）、ポリ（グリコリド）、ポリ（ヒドロキシブチラート）、ポリ（アルキルカルボナート）およびポリ（オルトエステル）ならびにそれらの混合物が挙げられる。非生分解性ポリマーの代表的な例としては、ＥＶＡコポリマー、シリコーンゴムおよびポリ（メチルアクリラート）、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
【００５８】
眼部送達のための医薬組成物は、ｉｎ  ｓｉｔｕゲル化可能な水性組成物も含む。かかる組成物は、眼または涙液と接触するとゲル化を促進するための有効な濃度で、ゲル化剤を含む。適切なゲル化剤は、熱硬化性ポリマー類を含むがこれらに限定されない。本明細書で用いる場合、用語「ｉｎ  ｓｉｔｕゲル化可能な」とは、眼または涙液と接触するとゲルを形成する低粘度の液体だけでなく、眼に投与されると粘度またはゲル剛性の実質的な上昇を示す半流動体およびチキソトロピーゲルなどのより粘性のある液体も含む。たとえば、Ｌｕｄｗｉｇ（２００５）  Ａｄｖ．  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖ．  Ｒｅｖ．  ３；５７：１５９５−６３９を参照されたい。眼部薬物送達で用いるポリマーの例の教示の目的で参照によって本明細書に組み入れる。
【００５９】
本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、患者に投与されるか、または処方される。投与されるまたは処方される化合物の量は、たとえば、患者の年齢および体重、治療を必要とする正確な状態、その状態の重篤度、製剤の性質、および投与経路を含むいくつかの要因に依存する。最終的には、該量は、担当医師の判断に委ねられる。
【００６０】
本発明の方法の一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の１日あたり投与される総量または投与されるべく処方される総量は、１μｇ〜１０ｍｇになりうる。別の実施形態では、かかる量は、５μｇ〜５００μｇになりうる。さらに他の実施形態では、かかる量は、１０μｇ〜２５０μｇになりうる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日１回、２回、３回、４回もしくはそれ以上投与される、または投与されるべく処方される。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、１日１回、２回、３回、４回もしくはそれ以上、適切な医薬製剤の１滴、２滴、３滴、４滴もしくはそれ以上の滴下投与によって投与される、または投与されるべく処方される。一部の実施形態では、適切な医薬製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を１ｍＬあたり下限で１、２、３、４、５、６、７、８または９ｍｇと、上限で２、３、４、５、６、７、８、９または１０ｍｇとの間で含む。
【００６１】
以下の実施例は、例示のみを意図し、本発明の範囲を多少なりとも限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００６２】
加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）患者における臨床経験
設計および人口統計
ＡＭＤに起因する脈絡膜新生血管の潜在型サブタイプまたは最小限古典型サブタイプを有する７０例の被験者にパゾパニブ一塩酸塩点眼剤（５ｍｇ／ｍＬを１日３回、２ｍｇ／ｍＬを１日３回、５ｍｇ／ｍＬを１日１回）の３投薬計画で２８日間投与した。本研究は、光干渉断層撮影法（ＯＣＴ）によって測定される網膜中心病変厚を毎週評価することによってＡＭＤ患者の標的組織（脈絡膜および網膜）において局所的に投与されたパゾパニブの薬理活性を測定するよう設計された。加えて、２８日間、パゾパニブ治療に関する眼および全身の安全性ならびに全身薬物動態を評価した。有効性の評価を、毎週視力を測定することによって診査に基づいて行い、スクリーニング時および２９日目に最高矯正視力評価を行った。
【００６３】
ランダム化された合計７０名の被験者のうち２８名は、黄斑変性症の治療のために以前に抗血管新生薬で治療されており、４２名は治療未経験者であった。プロトコールでは、本試験において試験薬の初回投与から６０日以内にＡＭＤに関していずれかの治療を受けた被験者を除外した。合計６８名の被験者がすべての研究評価を完了し、うち６３名は、２９日目の来診でレスキュー薬の投与を受けることなく評価を完了した。６名の被験者に、２９日目の評価以前に抗ＶＥＧＦレスキュー薬を投与した（５ｍｇ／ｍＬを１日３回腕に投与された２７名のうち１名、２ｍｇ／ｍＬを１日３回投与された２７名のうち２名、５ｍｇを１日１回腕に投与された１６名の被験者のうち３名。該１日１回の投与は実行可能性を考慮して、プロトコール修正によって中止した）。本研究でのベースラインの特徴は、年齢および病変の大きさを除いて治療群間で類似していた。病変の大きさは２ｍｇ／ｍＬを１日３回腕に投与した群で増大した。
【表２】
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【００６４】
光干渉断層撮影法
Ｓｔｒａｔｕｓ  Ｏｃｔ３計測器上で毎週、中央読取センターで部位を認定して画像を採取し、網膜中心厚（ＣＲＴ、網膜下液）および網膜中心病変厚（ＣＲＬＴ、網膜下液および新生血管の病変）を評価した。次いで、該読み取りセンターで手動測定によって値を測定した。本明細書で用いる場合、「ＯＣＴ  ＣＲＬＴ」とは、７ｍｍの後極スキャンの中心１ｍｍの領域で測定される網膜下液およびいずれかの脈絡膜新生血管（ＣＮＶ）を含めて、網膜の内側と外側との間の距離を手動測定することによって測定される光干渉断層撮影の網膜中心厚／病変厚を意味する。本明細書で用いる場合、「ＯＣＴ  ＣＲＴ」とは7mmの後極スキャンの中心1mmの領域で測定されるいかなる網膜下液も含む、網膜の内側と外側との間の距離を手動測定することによって測定される光学干渉断層撮影の網膜中心厚を意味する。集団全体では、これらの患者においてベースラインからの統計的に有意な変化は、観察されなかった。しかし、ＣＲＴで、統計的に有意な減少（２９日目の８９ミクロンの平均減少）が、５ｍｇ／ｍＬを１日３回投与されたＣＦＨのＴＴ遺伝子型を有する患者において観察された。同様の傾向は、２ｍｇ／ｍＬを１日３回投与された患者において見られた（統計的に有意ではなかった）。
【表３】
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【００６５】
視力
初期治療糖尿病性網膜症研究（ＥＴＤＲＳ）のために開発された標準手順によって部位を訓練して、認定し、次いで加齢眼疾患研究（ＡＲＥＤＳ）のために適応させた。最高矯正視力（ＢＣＶＡ）測定は、スクリーニング時および２９日目の来診ならびに別の来診で行い、視力（ＶＡ）評価のために前回の屈折を用いることが可能であった。視力の統計的に有意な上昇は、５ｍｇ／ｍＬを１日３回投与群のみで観察され、以前に治療をうけた群およびＴアレルを有する被験者では視力の統計的に有意な上昇が高められた。
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【００６６】
これらの結果は、投与された用量において、パゾパニブ一塩酸塩点眼剤の網膜厚への治療効果が主に、ＣＦＨのＴＴ遺伝子型を有する患者集団に限定され、かつ視力効果が、ＣＦＨのＴアレル（ＣＴまたはＴＴ）を有する患者に限定されていることを示唆している。比較として、ＣＣ遺伝子型の患者は、ベバシズマブおよびラニビズマブに対してもあまりよい反応を示さなかったが、一般的な集団レベルでこれらの薬物のＯＣＴインパクトは容易に検出可能であり、したがって本研究におけるよりも、より明白である。
【００６７】
ＰＤ読取（ＯＣＴによる網膜厚）を行わなかったとき、観察された結果は最初は、全体的な患者集団において統計的有意性に達する視力結果（ラニビズマブと同じように明白な効果）であるので、変則的と思われる。このＶＡ−ＯＣＴ解離の説明は不明瞭であるが、おそらく新規の付加的な機構がＶＥＧＦＲを越えてＲＴＫの抑制と結びついたことに起因し、網膜厚とは無関係でありうる。しかし、別の説明は、ＣＦＨのＴＴ遺伝子型を有する被験者からの強いＶＡおよびＯＣＴ反応は、全体的な集団において評価すると、弱くなることであり、予想されるＶＡ−ＯＣＴの一致は、遺伝薬理学的解析で現れる。
【００６８】
本発明の特定の実施形態は本明細書に例示され詳述されているが、本発明はそれらに限定されないものとする。上述の詳細な説明は本発明の例示として示され、かつ本発明の何らかの限定を構成するものとして解釈されてはならない。改変は当業者にとって明らかであり、かつ本発明の精神から逸脱することのないすべての改変は、添付の特許請求の範囲内に含まれると意図される。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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