(57)【要約】 神経因性疼痛の予防又は治療に有用な薬剤を提供する。 一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経因性疼痛の予防又は治療用の医薬組成物を提供する。なお、式中のＡは低級アルキレン基、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、脂環式アミノ基等、ｎは１または２の整数、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子をそれぞれ示す。【化１】 2006054514.tif 000005【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
2006054514.tif 000004
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基または環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１または２の整数であり、＊が付された炭素原子はＲ配置またはＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経因性疼痛の予防又は治療用の医薬組成物。
【請求項２】
一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体が、（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はその薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
神経因性疼痛が、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、がん性疼痛又は手術後若しくは外傷後の慢性疼痛である、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
向神経系ビタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、アルドース還元酵素阻害薬、リドカイン様抗不整脈薬、抗うつ薬、抗痙攣薬から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、請求項１〜３の何れかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、神経因性疼痛の予防又は治療方法。
【請求項６】
神経因性疼痛の予防又は治療用の製剤を製造するための、一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、神経因性疼痛の予防又は治療に有用な医薬組成物に関するものである。【０００２】
更に詳しく述べれば、本発明は、一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経因性疼痛の予防又は治療用医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
神経因性疼痛（Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  Ｐａｉｎ）は、神経系の一時的な損傷やその機能異常が原因となる、又はそれによって惹起される疼痛と定義され、消炎鎮痛薬や麻酔性鎮痛薬に対し抵抗性を示す難治性疼痛疾患である。その疾患としては、がん性疼痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー及び有痛性糖尿病性神経障害（糖尿病性有痛性神経障害ともいう）などが代表的なものである。特に、神経因性疼痛疾患の中で、有痛性糖尿病性神経障害の患者が非常に多く、生活様式の変化や人口の高齢化に伴い、糖尿病患者の増加とともに、さらに増加することが推測されている。これらの疾患では、痛覚過敏やアロディニアを特徴とした疼痛や知覚異常が生じ、その症状が執拗に続くために、患者は、しばしば不眠、食欲不振、反応性うつ病に陥るなど、ＱＯＬを著しく損なうことが報告されている（例えば、非特許文献１参照）。【０００４】
神経因性疼痛の発症機序は未だ不明な点が多い。様々なレベルでの末梢性及び中枢性の神経損傷が当該疾患の一因を成し、さらに末梢・中枢にかかわらず発生する代謝異常、神経線維の血流障害、神経線維の変性、シナプス応答性の変化などが複合的に重なりあって、疼痛を発症していると推察されている。【０００５】
神経因性疼痛の治療は、薬物療法及び神経ブロック療法により行われる。薬物療法としては、抗痙攣薬をはじめとして向神経系ビタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、アルドース還元酵素阻害薬、血糖降下薬、リドカイン様抗不整脈薬などが使用されている。また、神経ブロック療法としては星状神経ブロック、持続硬膜外ブロック、神経根ブロックなどが用いられている。しかしながら、神経因性疼痛の痛み感受性の亢進には痛みの伝達系と抑制系のバランスが崩れることにより生じることから、これらの治療法では十分な治療効果が得られないことが多く、新たな薬剤の早期開発が望まれている。【０００６】
下記一般式【０００７】
【化１】
2006054514.tif 000002
（式中のＡは低級アルキレン基であり、Ｂはアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は環内に酸素原子を含んでいてもよい３〜７員環の脂環式アミノ基であり、ｎは１又は２の整数であり、＊が付された炭素原子はＲ配置又はＳ配置の炭素原子若しくはそれらが混合した炭素原子を示し、（Ｓ）が付された炭素原子はＳ配置の炭素原子を示す）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体及びそれらの薬理学的に許容される塩は、β２アドレナリン受容体（以下、β２ＡＲという）刺激作用を有し、子宮収縮抑制作用を発揮し、切迫流早産治療剤、気管支拡張剤、尿路結石症の疼痛緩解および排石促進剤として有用であることが知られている（特許文献１参照）。しかしながら、これらの化合物が、神経因性疼痛治療に有用であることも全く知られておらず、いずれの文献にも記載も示唆もない。【０００８】
また、β２ＡＲ刺激薬が糖尿病性神経障害モデルラットにおいて神経血流を改善するという報告がある（非特許文献２参照）。しかしながらβ２ＡＲ刺激薬が、神経因性疼痛に対し鎮痛作用を示すことは何ら報告されていない。更に、β２ＡＲ刺激薬は、高用量では、糖尿病患者の血糖値上昇を引き起こすおそれが示唆されており、糖尿病神経障害の疼痛治療剤としては、これまで検討されていない。【０００９】
【特許文献１】国際公開９７−３００２３号パンフレット
【非特許文献１】森脇克行ほか著、ペインクリニック、２０００年５月、第２１巻、別冊、ｐ．Ｓ１０１−Ｓ１０７
【非特許文献２】Ｍａｒｙ  Ａ．  Ｃｏｔｔｅｒほか著、Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、第３４３巻、ｐ．２１７−２２３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、神経因性疼痛治療用の医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題に鑑み、鋭意研究した結果、驚くべきことに、前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、ストレプトゾトシン（以下、ＳＴＺという）誘発糖尿病ラット及びＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて、神経因性疼痛を軽減する作用を示すことを見出し、本発明を成すに至った。【００１２】
すなわち、本発明は、
〔１〕  前記一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、神経因性疼痛の予防又は治療用の医薬組成物；
〔２〕  前記一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体が、（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はその薬理学的に許容される塩である、前記〔１〕記載の医薬組成物；
〔３〕  神経因性疼痛が、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、がん性疼痛又は手術後若しくは外傷後の慢性疼痛である、前記〔１〕又は〔２〕記載の医薬組成物；
〔４〕  向神経系ビタミン薬、非ステロイド性抗炎症薬、アルドース還元酵素阻害薬、リドカイン様抗不整脈薬、抗うつ薬、抗痙攣薬から選択される１種類以上の薬剤と組み合わせて用いられる、前記〔１〕〜〔３〕の何れかに記載の医薬組成物；
〔５〕  前記一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効量投与することからなる、神経因性疼痛の予防又は治療方法；
〔６〕  神経因性疼痛の予防又は治療用の製剤を製造するための、前記一般式（Ｉ）で表される３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸アミド誘導体又はその薬理学的に許容される塩の使用；等に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の医薬組成物は、神経因性疼痛に対する薬効評価の代表的なモデルである、ＳＴＺ誘発糖尿病ラット及びＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて極めて優れた侵害閾値上昇作用を示し、神経因性疼痛の予防又は治療に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００１４】
【図１】化合物１反復投与時の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）を示す。図の横軸は、各投与群：Ｎｏｒｍａｌは、正常群；Ｃｏｎｔｒｏｌは、対照群；数字は、化合物１の投与量（ｍｇ／ｋｇ）；をそれぞれ示す。＊＊は、Ｐ＜０．０１（対照群に対する有意差（Ｓｔｅｅｌ検定））；＃＃は、Ｐ＜０．０１（対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）；をそれぞれ示す。
【図２】化合物１単回投与時の鎮痛効果（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を示す。図の横軸は、各投与群（Ｎｏｒｍａｌは、正常群）を示す。＊＊は、Ｐ＜０．０１（薬物投与前値に対する有意差（対応のある２群の検定））；＃は、Ｐ＜０．０５（薬物投与前における正常群と神経結紮群との有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）；をそれぞれ示す。
【図３】化合物１反復投与時の鎮痛効果（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）を示す。図の横軸は、各投与群（Ｎｏｒｍａｌ及びＣｏｎｔｒｏｌは、前述と同じ意味である）を示す。＊＊は、Ｐ＜０．０１（対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、ＳＴＺ誘発糖尿病ラット等の侵害閾値上昇作用を示すメカニズムは定かではないが、一般式（Ｉ）で表される化合物が、β２ＡＲ刺激作用のみならずα２アドレナリン受容体（以下、α２ＡＲという）刺激作用を併せ持つためと推測される。従って、αＡＲ刺激作用を有するものが好ましく、具体的には、α２ＡＲへの結合能が、ＩＣ５０値として１０−４ｍｏｌ／Ｌ以下であるものが好ましい。【００１６】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５硫酸塩・一水和物（以下、化合物１という）；
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセトアミド；
４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン；
１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン；
１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン；
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン；
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン；
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
４−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル酪酸アミド；
（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン；
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン；
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２ＲＳ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン；
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピペリジン；
（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン；
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５硫酸塩；
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５Ｌ−酒石酸塩；
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５Ｄ−酒石酸塩；
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン０．５硫酸塩；
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン０．５Ｌ−酒石酸塩；
（−）−１−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−３−ヒドロキシメチルフェニル）エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕ピロリジン０．５Ｄ−酒石酸塩；
（−）−２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド０．５硫酸塩；
（−）−４−〔２−〔（２Ｓ）−２−〔〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−〔４−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル〕エチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−７−イルオキシ〕アセチル〕モルホリン０．５硫酸塩；等が挙げられる。これらの化合物は、文献記載の方法等により容易に製造することができる（例えば、特許文献１参照）。【００１７】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＳＴＺ誘発糖尿病ラット及びＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて、顕著な侵害閾値上昇作用を示すため、神経因性疼痛の予防又は治療に有用である。神経因性疼痛としては、例えば、有痛性糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、カウザルギー、がん性疼痛又は手術後若しくは外傷後の慢性疼痛などが挙げられる。【００１８】
本発明の医薬組成物は、必要な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤等の製剤担体とを適宜混合又は希釈・溶解し、常法により種々の剤形のものを製造することができる。【００１９】
本発明の医薬組成物の投与形態としては、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与剤；注射剤、貼付剤、坐剤等の非経口投与剤などが挙げられ、経口投与剤が好ましい。【００２０】
本発明の医薬組成物は、必要に応じて、更に他の神経因性疼痛の症状緩和作用を有する医薬と組み合わせて使用してもよい。他の神経因性疼痛の症状緩和作用を有する医薬としては、例えば、向神経系ビタミン薬（ビタミンＢ１２）、非ステロイド性抗炎症薬（インドメタシン、ジクロフェナク等）、アルドース還元酵素阻害薬（エパルレスタット）、リドカイン様抗不整脈薬（メキシレチン、リドカイン等）、抗うつ薬（イミプラミン、アミトリプチン、ミアンセリン等）、抗痙攣薬（カルバマゼピン、フェニトイン等）等が挙げられる。
【実施例】
【００２１】
以下に本発明を実験例に基づいてさらに詳細に説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。【００２２】
[試験例１]  ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの侵害閾値測定試験（単回投与試験）
ＳＴＺ（５０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与して、雄性ＳＤ系ラットに糖尿病を誘発させた。ＳＴＺ投与１４日後に、被験薬を投与した（各群１０例）。被験薬は、化合物１（０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ）を用いた。正常群及び対照群には媒体（０．５％メチルセルロース）を投与した。被験薬投与前及び投与１時間後のラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、対照群との比較検定を行った。【００２３】
[試験例２]  ＳＴＺ誘発糖尿病ラットの侵害閾値測定試験（反復投与試験）
ＳＴＺ（５０ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与して、雄性ＳＤ系ラットに糖尿病を誘発した。ＳＴＺ投与の翌日より被験薬を１日１回、合計１４回反復経口投与した（各群９〜１０例）。正常群及び対照群には媒体（０．５％メチルセルロース）を投与した。最終投与の投与前（被験薬投与前）及び投与後（被験薬投与１時間後）のラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、対照群との比較検定を行った。【００２４】
[試験例３]  Ｓｅｌｔｚｅｒモデルラットの侵害閾値測定試験
９週齢の雄性ＳＤラット１０匹を使用し、ペントバルビタール（ネンブタール注（登録商標））麻酔下にて右側の坐骨神経を露出し、神経結紮群（７例）は背側の１／２を５−０ナイロン糸で結紮した。正常群（３例）は坐骨神経の露出のみを行った。モデル作製３週間後、対照群には媒体（０．５％メチルセルロース）を、神経結紮群には被験薬を経口投与した。投与前（被験薬投与前）及び投与後（被験薬投与１時間後）のラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、投与前後の比較検定を行った。【００２５】
[試験例４]  Ｓｅｌｔｚｅｒモデルラットの侵害閾値測定試験（反復投与試験）
７週齢の雄性ＳＤラット３０匹を使用し、ペントバルビタール（ネンブタール注（登録商標））麻酔下にて右側の坐骨神経を露出し、神経結紮群（２０例）は背側の１／２を６−０絹糸で結紮した。正常群（１０例）は坐骨神経の露出のみを行った。モデル作製の翌日より各種被験薬を１日１回、合計１４回反復経口投与した。正常群及び対照群には媒体（０．５％メチルセルロース）を、神経結紮群には被験薬を経口投与した。最終投与から１時間後にラット右後肢の圧刺激に対する侵害閾値をＲａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｉｔｔｏ法にて測定し、対照群との比較検定を行った。【００２６】
[試験例５]  α２ＡＲ及びβ２ＡＲ各受容体結合試験
ラットの大脳皮質膜標本（α２ＡＲ）及び妊娠子宮筋膜標本（β２ＡＲ）を受容体原として、それぞれ３Ｈ−ｐ−アミノクロニジン及び３Ｈ−ジヒドロアルプレノロールの受容体結合試験を行った（各３例）。上記トレーサーの両受容体結合能に対する化合物１の結合阻害率（ＩＣ５０値）を算出し、化合物１のα２ＡＲ及びβ２ＡＲへの結合能を求めた。その結果、化合物１は、α２ＡＲ及びβ２ＡＲに対して、それぞれ５．８ｘ１０−７ｍｏｌ／Ｌ及び１．４ｘ１０−８ｍｏｌ／Ｌの濃度の結合親和性（ＩＣ５０値）を示した。【００２７】
[実施例１]   化合物１単回投与時の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）
試験例１の方法に従って、化合物１（０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の抗侵害作用を検討した。各投与群における投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を表１に示す。表中、＃は、Ｐ＜０．０５：対照群に対する有意差（Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）；＊は、Ｐ＜０．０５：対照群に対する有意差（Ｓｔｅｅｌ検定）；をそれぞれ示す。【００２８】
この結果、化合物１各投与群において、投与後の侵害閾値が用量依存的に上昇し、化合物１の３及び１０ｍｇ／ｋｇ投与は明らかな鎮痛作用を示した。【００２９】
【表１】
2006054514.tif 000003
【００３０】
[実施例２]  化合物１反復投与時の鎮痛効果（ＳＴＺ誘発糖尿病ラット）
試験例２の方法に従って、化合物１（０．３、１、３及び１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の反復投与による鎮痛効果を検討した。各投与群における投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を図１に示す。【００３１】
この結果、化合物１の１４日間反復経口投与により、０．３ｍｇ／ｋｇの用量から、用量依存的に、明らかな侵害閾値の上昇作用を示した。化合物１の反復投与は、単回投与に比較してもさらに強い侵害閾値上昇作用を示し、正常群と同じレベルの侵害閾値まで改善した。【００３２】
[実施例３]  化合物１単回投与時の鎮痛効果（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）
試験例３の方法に従って、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）による鎮痛効果を検討した。各群の投与前及び投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を図２に示す。【００３３】
この結果、モデル作製３週間後においては神経結紮群の右後肢の侵害閾値は正常群のそれと比較して有意に低下していた。化合物１投与により、その神経結紮群の侵害閾値は、投与前と比較して有意に改善した。【００３４】
[実施例４]  化合物１反復投与時の鎮痛効果（Ｓｅｌｔｚｅｒモデル）
試験例４の方法に従って、化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ、経口投与）の反復投与による鎮痛効果を検討した。各群の投与前及び投与後の侵害閾値（平均値±標準誤差）を図３に示す。【００３５】
この結果、化合物１の１４日間反復投与により右後肢の侵害閾値は対照群のそれと比較して有意に改善した。【００３６】
以上のように、本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、ＳＴＺ誘発糖尿病ラット及びＳｅｌｔｚｅｒモデルラットにおいて顕著な侵害閾値上昇作用を示し、神経因性疼痛の予防又は治療に極めて有用である。
【産業上の利用可能性】
【００３７】
本発明の医薬組成物は、神経因性疼痛の予防又は治療剤として極めて有用である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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