【手続補正書】
【提出日】令和2年7月6日(2020.7.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩの化合物：
【化１】
2019525913.tif 000001
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で置換されていてもよく、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
ｉ）出発物質（１）
【化２】
2019525913.tif 000002
を、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより（１）をアミド化して、アミド（２）
【化３】
2019525913.tif 000003
［式中、Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環である］
を得るステップと、
ｉｉ）中間体アミド（２）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β−エナミノケトエステル（３）
【化４】
2019525913.tif 000004
を得るステップと、
ｉｉｉ）β−エナミノケトエステル（３）を、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはそのＨＣｌ塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体（４）
【化５】
2019525913.tif 000005
［式中、Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で置換されていてもよく、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有する］
を得るステップと、
ｉｖ）ピラゾールエステル中間体（４）を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン（５Ａ）を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩（５Ｂ）
【化６】
2019525913.tif 000006
を得るステップと、
ｖ）アミジン（５Ａ）またはアミジン塩（５Ｂ）および適切な量のフルオロマロネートを、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール（６）
【化７】
2019525913.tif 000007
を得るステップと、
ｖｉ）ジオール（６）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン（７）
【化８】
2019525913.tif 000008
を得るステップと、
ｖｉｉ）ジクロロピリミジン（７）を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ−メトキシル化して、メトキシピリミジン（８）
【化９】
2019525913.tif 000009
を得るステップと、
ｖｉｉｉ）メトキシピリミジン（８）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよく、フルオロメトキシピリミジン（９）
【化１０】
2019525913.tif 000010
を提供するステップと、
ｉｘ）フルオロメトキシピリミジン（９）を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール（１０）
【化１１】
2019525913.tif 000011
を得るステップと、
ｘ）アルコール（１０）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化し、ここで適切な量の好適な塩基を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項２】
式ＩＩの化合物：
【化１２】
2019525913.tif 000012
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で置換されていてもよく、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
１）ジクロロピリミジン（７）
【化１３】
2019525913.tif 000013
を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ−ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン（８Ｂ）
【化１４】
2019525913.tif 000014
を得るステップと、
２）ヒドロキシピリミジン（８Ｂ）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよく、フルオロヒドロキシピリミジン（１０）
【化１５】
2019525913.tif 000015
を提供するステップと、
３）フルオロヒドロキシピリミジン（１０）のアルコールを、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化し、ここで適切な量の好適な塩基を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項３】
式ＩＩの化合物：
【化１６】
2019525913.tif 000016
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で置換されていてもよく、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
ジクロロピリミジン（７）
【化１７】
2019525913.tif 000017
を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で選択的に脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップを含む方法。
【請求項４】
式ＩＩＩの化合物：
【化１８】
2019525913.tif 000018
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で置換されていてもよく、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１３）
【化１９】
2019525913.tif 000019
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）
【化２０】
2019525913.tif 000020
とカップリングして、式ＶＩＩの中間体
【化２１】
2019525913.tif 000021
を得るステップと、
Ｂ）式ＶＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項５】
式ＩＶの化合物：
【化２２】
2019525913.tif 000022
を調製する方法であって、
ｉ）出発物質（１’）
【化２３】
2019525913.tif 000023
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより（１’）をアミド化して、アミド（２’）
【化２４】
2019525913.tif 000024
を得るステップと、
ｉｉ）中間体アミド（２’）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β−エナミノケトエステル（３’）
【化２５】
2019525913.tif 000025
を得るステップと、
ｉｉｉ）β−エナミノケトエステル（３’）を、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式ＮＨ２ＮＨ−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）のヒドラジンまたはそのＨＣｌ塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体（４’）
【化２６】
2019525913.tif 000026
を得るステップと、
ｉｖ）ピラゾールエステル中間体（４’）を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン（５Ａ’）を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩（５Ｂ’）
【化２７】
2019525913.tif 000027
を得るステップと、
ｖ）アミジン（５’Ａ）またはアミジン塩（５’Ｂ）および適切な量のフルオロマロネートを、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール（６’）
【化２８】
2019525913.tif 000028
を得るステップと、
ｖｉ）ジオール（６’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン（７’）
【化２９】
2019525913.tif 000029
を得るステップと、
ｖｉｉ）ジクロロピリミジン（７’）を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ−メトキシル化して、メトキシピリミジン（８’）
【化３０】
2019525913.tif 000030
を得るステップと、
ｖｉｉｉ）メトキシピリミジン（８’）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよい、フルオロメトキシピリミジン（９’）
【化３１】
2019525913.tif 000031
を提供するステップと、
ｉｘ）フルオロメトキシピリミジン（９’）を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール（１０’）
【化３２】
2019525913.tif 000032
を得るステップと、
ｘ）アルコール（１０’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化し、ここで適切な量の好適な塩基を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項６】
式ＩＶの化合物：
【化３３】
2019525913.tif 000033
を調製するための請求項２に記載の方法であって、
１）ジクロロピリミジン（７’）
【化３４】
2019525913.tif 000034
を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ−ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン（８’Ｂ）
【化３５】
2019525913.tif 000035
を得るステップと、
２）ヒドロキシピリミジン（８’Ｂ）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよく、フルオロヒドロキシピリミジン（１０’）
【化３６】
2019525913.tif 000036
を提供するステップと、
３）アルコール（１０’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化し、ここで適切な量の好適な塩基を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項７】
式ＩＶの化合物：
【化３７】
2019525913.tif 000037
を調製するための請求項３に記載の方法であって、
ジクロロピリミジン（７’）
【化３８】
2019525913.tif 000038
を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で選択的に脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップを含む方法。
【請求項８】
式Ｖの化合物：
【化３９】
2019525913.tif 000039
［式中、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製するための請求項４に記載の方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１３）
【化４０】
2019525913.tif 000040
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化４１】
2019525913.tif 000041
とカップリングして、式ＶＩＩＩの中間体
【化４２】
2019525913.tif 000042
を得るステップと、
Ｂ）式ＶＩＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項９】
式ＶＩの化合物：
【化４３】
2019525913.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で置換されていてもよく、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製するための請求項４に記載の方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４）
【化４４】
2019525913.tif 000044
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）
【化４５】
2019525913.tif 000045
とカップリングして、式ＩＸの中間体
【化４６】
2019525913.tif 000046
を得るステップと、
Ｂ）式ＩＸの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項１０】
化合物Ｉ：
【化４７】
2019525913.tif 000047
を調製するための請求項４に記載の方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４）
【化４８】
2019525913.tif 000048
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の好適な塩基の存在下または非存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化４９】
2019525913.tif 000049
とカップリングして、式Ｘの中間体
【化５０】
2019525913.tif 000050
を得るステップと、
Ｂ）式Ｘの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬で脱塩素化し、ここで適切な量の好適な金属触媒を用いてもよいステップと
を含む方法。
【請求項１１】
（ｉ）Ｒ１が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール環である、（ｉｉ）Ｒ１が、イソオキサゾリルである、または（ｉｉｉ）Ｒ１が、３−イソオキサゾリルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２が、３例までのＲ５で置換されていてもよいフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ２が、１例のＲ５で置換されたフェニルであり、Ｒ５が、ハロゲンまたはフルオロである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｒ２が、２例のＲ５で置換されたフェニルであり、それぞれの例のＲ５がハロゲンから独立して選択されるか、またはそれぞれの例のＲ５がフルオロである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ６が、水素、メチルまたはエチルであるか、またはＲ６が水素である、請求項４または８に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ７が、（ｉ）３例までのＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルである、（ｉｉ）３例までのＲ８で置換されたＣ１〜２アルキルである、または（ｉｉｉ）Ｒ８の例のうちの１例が、−ＯＨであり、その他の２例のＲ８が、Ｃ１〜３ハロアルキルである、請求項４または８に記載の方法。
【請求項１７】
（ｉ）３例のＲ８のうちの１例が−ＯＨである、（ｉｉ）Ｒ８の例のうちの１例が、−ＯＨであり、その他の２例のＲ８が、Ｃ１〜３ハロアルキルである、または（ｉｉｉ）１例のＲ８が、−ＯＨであり、その他の２例のＲ８が、トリフルオロメチルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式
【化５１】
2019525913.tif 000051
の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３６】
[00158]中間体（８’Ｂ）（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌｅ、１．０当量）、パラジウム（活性炭上の１０％、公称上５０％水湿潤、５ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０３８ｇ、０．３８ｍｍｏｌｅ、１．５当量）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）およびメタノール（１ｍＬ）を、磁気撹拌機を備え付けた２５ｍＬの丸底フラスコに投入した。反応混合物を、水素バルーン下で２０〜２５℃で１６時間にわたり水素化した。ＨＰＬＣは、中間体（１０’）が、粗製の反応混合物中に、７３％の純度で形成されたことを示した。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
［１］式ＩＩの化合物：
【化６６−１】
2019525913.tif 000052
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
ｉ）出発物質（１）
【化６６−２】
2019525913.tif 000053
を、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより（１）をアミド化して、アミド（２）
【化６６−３】
2019525913.tif 000054
［式中、Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環である］
を得るステップと、
ｉｉ）中間体アミド（２）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β−エナミノケトエステル（３）
【化６６−４】
2019525913.tif 000055
を得るステップと、
ｉｉｉ）β−エナミノケトエステル（３）を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式Ｒ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＮＨ２のヒドラジンまたはそのＨＣｌ塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体（４）
【化６６−５】
2019525913.tif 000056
［式中、Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有する］
を得るステップと、
ｉｖ）ピラゾールエステル中間体（４）を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン（５Ａ）を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩（５Ｂ）
【化６６−６】
2019525913.tif 000057
を得るステップと、
ｖ）アミジン（５Ａ）またはアミジン塩（５Ｂ）および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール（６）
【化６６−７】
2019525913.tif 000058
を得るステップと、
ｖｉ）ジオール（６）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン（７）
【化６６−８】
2019525913.tif 000059
を得るステップと、
ｖｉｉ）ジクロロピリミジン（７）を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ−メトキシル化して、メトキシピリミジン（８）
【化６６−９】
2019525913.tif 000060
を得るステップと、
ｖｉｉｉ）メトキシピリミジン（８）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン（９）
【化６６−１０】
2019525913.tif 000061
を提供するステップと、
ｉｘ）フルオロメトキシピリミジン（９）を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール（１０）
【化６６−１１】
2019525913.tif 000062
を得るステップと、
ｘ）アルコール（１０）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
［２］式ＩＩの化合物：
【化６６−１２】
2019525913.tif 000063
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
１）ジクロロピリミジン（７）
【化６６−１３】
2019525913.tif 000064
を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ−ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン（８Ｂ）
【化６６−１４】
2019525913.tif 000065
を得るステップと、
２）ヒドロキシピリミジン（８Ｂ）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン（１０）
【化６６−１５】
2019525913.tif 000066
を提供するステップと、
３）フルオロヒドロキシピリミジン（１０）のアルコールを、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップと
を含む方法。
［３］式ＩＩの化合物：
【化６６−１６】
2019525913.tif 000067
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
ジクロロピリミジン（７）
【化６６−１７】
2019525913.tif 000068
を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で選択的に脱塩素化するステップを含む方法。
［４］式ＩＩＩの化合物：
【化６６−１８】
2019525913.tif 000069
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１３）
【化６６−１９】
2019525913.tif 000070
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＩのクロロピリミジン
【化６６−２０】
2019525913.tif 000071
とカップリングするステップを含む方法。
［５］式ＩＩＩの化合物：
【化６６−２１】
2019525913.tif 000072
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択され、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１３）
【化６６−２２】
2019525913.tif 000073
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）
【化６６−２３】
2019525913.tif 000074
とカップリングして、式ＶＩＩの中間体
【化６６−２４】
2019525913.tif 000075
を得るステップと、
Ｂ）式ＶＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
［６］式ＩＶの化合物：
【化６６−２５】
2019525913.tif 000076
を調製する方法であって、
ｉ）出発物質（１’）
【化６６−２６】
2019525913.tif 000077
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な触媒の存在下で、適切な量の塩化オキサリルまたは同等な試薬と反応させ、続いて、適切な過剰の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、水と非プロトン性有機溶媒との好適な混合物中で、適切な量のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させることにより（１’）をアミド化して、アミド（２’）
【化６６−２７】
2019525913.tif 000078
を得るステップと、
ｉｉ）中間体アミド（２’）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量のプロピオル酸エチルでアルキル化して、β−エナミノケトエステル（３’）
【化６６−２８】
2019525913.tif 000079
を得るステップと、
ｉｉｉ）β−エナミノケトエステル（３’）を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の式ＮＨ２ＮＨ−ＣＨ２−（２−フルオロフェニル）のヒドラジンまたはそのＨＣｌ塩と縮合して、ピラゾールエステル中間体（４’）
【化６６−２９】
2019525913.tif 000080
を得るステップと、
ｉｖ）ピラゾールエステル中間体（４’）を、適切な量のトリメチルアルミニウムの存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の塩化アンモニウムでアミノ化して、アミジン（５Ａ’）を得るか、または好適な鉱酸水溶液での処理後、アミジン塩（５Ｂ’）
【化６６−３０】
2019525913.tif 000081
を得るステップと、
ｖ）アミジン（５’Ａ）またはアミジン塩（５’Ｂ）および適切な量のフルオロマロネートを、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適なプロトン性溶媒中で、好適な温度で縮合して、適切な量の好適な鉱酸での処理後、ジオール（６’）
【化６６−３１】
2019525913.tif 000082
を得るステップと、
ｖｉ）ジオール（６’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な量の塩化ホスホリルで塩素化して、ジクロロピリミジン（７’）
【化６６−３２】
2019525913.tif 000083
を得るステップと、
ｖｉｉ）ジクロロピリミジン（７’）を、好適な温度で、適切なプロトン性溶媒中で、適切な量のナトリウムメトキシドでモノ−メトキシル化して、メトキシピリミジン（８’）
【化６６−３３】
2019525913.tif 000084
を得るステップと、
ｖｉｉｉ）メトキシピリミジン（８’）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、適切な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロメトキシピリミジン（９’）
【化６６−３４】
2019525913.tif 000085
を提供するステップと、
ｉｘ）フルオロメトキシピリミジン（９’）を、適切なプロトン性溶媒中で、好適な温度で、適切な量の酸水溶液と反応させることにより脱メチル化して、アルコール（１０’）
【化６６−３５】
2019525913.tif 000086
を得るステップと、
ｘ）アルコール（１０’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび、任意選択で、適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
［７］式ＩＶの化合物：
【化６６−３６】
2019525913.tif 000087
を調製する方法であって、
１）ジクロロピリミジン（７’）
【化６６−３７】
2019525913.tif 000088
を、好適な温度で、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との好適な混合物中で、適切な量の好適な相間移動触媒の存在下で、適切な量の水酸化ナトリウムでモノ−ヒドロキシル化して、ヒドロキシピリミジン（８’Ｂ）
【化６６−３８】
2019525913.tif 000089
を得るステップと、
２）ヒドロキシピリミジン（８’Ｂ）を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化して、フルオロヒドロキシピリミジン（１０’）
【化６６−３９】
2019525913.tif 000090
を提供するステップと、
３）アルコール（１０’）を、好適な温度で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、適切な量の塩化ホスホリルおよび任意選択で適切な量の好適な塩基で塩素化するステップとを含む方法。
［８］式ＩＶの化合物：
【化６６−４０】
2019525913.tif 000091
を調製する方法であって、
ジクロロピリミジン（７’）
【化６６−４１】
2019525913.tif 000092
を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で選択的に脱塩素化するステップを含む方法。
［９］式Ｖの化合物：
【化６６−４２】
2019525913.tif 000093
［式中、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１３）
【化６６−４３】
2019525913.tif 000094
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、適切な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン
【化６６−４４】
2019525913.tif 000095
とカップリングするステップを含む方法。
［１０］式Ｖの化合物：
【化６６−４５】
2019525913.tif 000096
［式中、
Ｒ６は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ７は、水素または０〜３例のＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルであり、かつ
各Ｒ８は、−ＯＨ、Ｃ１〜３ハロアルキルまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１３）
【化６６−４６】
2019525913.tif 000097
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化６６−４７】
2019525913.tif 000098
とカップリングして、式ＶＩＩＩの中間体
【化６６−４８】
2019525913.tif 000099
を得るステップと、
Ｂ）式ＶＩＩＩの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップとを含む方法。
［１１］式ＶＩの化合物、
【化６６−４９】
2019525913.tif 000100
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１４）
【化６６−５０】
2019525913.tif 000101
を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＩのクロロピリミジン
【化６６−５１】
2019525913.tif 000102
とカップリングするステップを含む方法。
［１２］オキシラン（１２）
【化６６−５２】
2019525913.tif 000103
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の水酸化アンモニウムでアミノ化することにより、アミン（１４）
【化６６−５３】
2019525913.tif 000104
を形成するステップをさらに含む、［１１に記載の方法。
［１３］式ＶＩの化合物：
【化６６−５４】
2019525913.tif 000105
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４）
【化６６−５５】
2019525913.tif 000106
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７）
【化６６−５６】
2019525913.tif 000107
とカップリングして、式ＩＸの中間体
【化６６−５７】
2019525913.tif 000108
を得るステップと、
Ｂ）式ＩＸの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
［１４］式ＶＩの化合物：
【化６６−５８】
2019525913.tif 000109
［式中、
Ｒ１は、非置換のフェニルまたはＮ、ＯもしくはＳから独立して選択される３個までの環ヘテロ原子を含有する５〜６員のヘテロアリール環であり、
Ｒ２は、フェニルまたは６員のヘテロアリールであり、両方とも３例までのＲ５で任意選択で置換され、前記６員のヘテロアリール環は、２個までの窒素環原子を含有し、
各Ｒ５は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシまたはハロゲンから独立して選択される］
を調製する方法であって、
ａ）オキシラン（１２）
【化６６−５９】
2019525913.tif 000110
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の水酸化アンモニウムでアミノ化して、アミン（１４）
【化６６−６０】
2019525913.tif 000111
を得るステップと、
ｂ）適切な量のアミン（１４）を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、式ＩＩのクロロピリミジン
【化６６−６１】
2019525913.tif 000112
とカップリングするステップと
を含む方法。
［１５］化合物Ｉ
【化６６−６２】
2019525913.tif 000113
を調製する方法であって、
適切な量のアミン（１４）
【化６６−６３】
2019525913.tif 000114
を、好適な極性非プロトン性溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン
【化６６−６４】
2019525913.tif 000115
とカップリングするステップを含む方法。
［１６］化合物Ｉ：
【化６６−６５】
2019525913.tif 000116
を調製する方法であって、
Ａ）適切な量のアミン（１４）
【化６６−６６】
2019525913.tif 000117
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、ジクロロピリミジン（７’）
【化６６−６７】
2019525913.tif 000118
とカップリングして、式Ｘの中間体
【化６６−６８】
2019525913.tif 000119
を得るステップと、
Ｂ）式Ｘの中間体を、適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な温度で、好適な有機溶媒中で、水素ガスまたは移動水素化試薬および、任意選択で、適切な量の好適な金属触媒で脱塩素化するステップと
を含む方法。
［１７］化合物Ｉ
【化６６−６９】
2019525913.tif 000120
を調製する方法であって、
ａ）オキシラン（１２）
【化６６−７０】
2019525913.tif 000121
を、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、適切な量の水酸化アンモニウムでアミノ化して、アミン（１４）
【化６６−７１】
2019525913.tif 000122
を得るステップと、
ｂ）適切な量のアミン（１４）を、任意選択で適切な量の好適な塩基の存在下で、好適な非プロトン性有機溶媒中で、好適な温度で、式ＩＶのクロロピリミジン
【化６６−７２】
2019525913.tif 000123
とカップリングするステップと
を含む方法。
［１８］Ｒ１が、Ｎ、ＯまたはＳから独立して選択される３個までのヘテロ原子を含有する、５員のヘテロアリール環である、［１］〜［５］または［１１］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［１９］Ｒ１が、イソオキサゾリルである、［１８］に記載の方法。
［２０］Ｒ１が、３−イソオキサゾリルである、［１９］に記載の方法。
［２１］Ｒ１が、３個までの環窒素原子を含有する６員のヘテロアリール環である、［１］〜［５］または［１１］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［２２］Ｒ１が、ピリジンまたはピリミジンである、［２１］に記載の方法。
［２３］Ｒ１が、フェニルである、［１］〜［５］または［１１］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［２４］Ｒ２が、３例までのＲ５で任意選択で置換された、６員のヘテロアリール環である、［１］〜［５］または［１１］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［２５］Ｒ２が、３例までのＲ５で任意選択で置換されたフェニルである、［１］〜［５］または［１１］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［２６］Ｒ２が、１例のＲ５で置換されたフェニルである、［２５］に記載の方法。
［２７］Ｒ５が、ハロゲンである、［２６］に記載の方法。
［２８］Ｒ５が、フルオロである、［２７］に記載の方法。
［２９］Ｒ２が、２−フルオロフェニルである、［２８］に記載の方法。
［３０］Ｒ２が、２例のＲ５で置換されたフェニルである、［２５］に記載の方法。
［３１］それぞれの例のＲ５が、ハロゲンから独立して選択される、［３０］に記載の方法。
［３２］それぞれの例のＲ５が、フルオロである、［３１］に記載の方法。
［３３］Ｒ６が、水素、メチルまたはエチルである、［４］、［５］、［９］、または［１０］のいずれかに記載の方法。
［３４］Ｒ６が、水素である、［３３］に記載の方法。
［３５］Ｒ７が、３例までのＲ８で置換されたＣ１〜６アルキルである、［４］、［５］、［９］、または［１０］のいずれかに記載の方法。
［３６］Ｒ７が、３例までのＲ８で置換されたＣ１〜２アルキルである、［３５］に記載の方法。
［３７］Ｒ７が、３例のＲ８で置換されたエチルである、［３６］に記載の方法。
［３８］３例のＲ８のうちの１例が−ＯＨである、［３７］に記載の方法。
［３９］Ｒ８の例のうちの１例が、−ＯＨであり、その他の２例のＲ８が、Ｃ１〜３ハロアルキルである、［３７］に記載の方法。
［４０］１例のＲ８が、−ＯＨであり、その他の２例のＲ８が、トリフルオロメチルである、［３９］に記載の方法。
［４１］１例のＲ８が、−ＯＨである、［４］、［５］、［９］、または［１０］のいずれかに記載の方法。
［４２］式
【化６６−７３】
2019525913.tif 000124
の化合物。