【手続補正書】
【提出日】令和2年6月1日(2020.6.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
遺伝子改変非ヒト動物であって、そのゲノム中に：
転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域であって、免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、ヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項２】
前記転写制御エレメントが、前記非ヒト動物のプロＢ細胞および／またはプレＢ細胞における前記ヒトＴｄＴをコードする核酸配列の発現を駆動する、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項３】
前記転写制御エレメントが、前記非ヒト動物のプレＢ細胞における前記ヒトＴｄＴをコードする核酸配列の発現を駆動する、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項４】
前記転写制御エレメントが、ＲＡＧ１転写制御エレメント、ＲＡＧ２転写制御エレメント、免疫グロブリン重鎖転写制御エレメント、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御エレメント、および／または免疫グロブリンλ軽鎖転写制御エレメントからなる群から選択される、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項５】
前記ヒトＴｄＴが構成的に発現されない、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項６】
前記ヒトＴｄＴをコードする前記核酸配列が、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、ＲＡＧ１遺伝子座、またはＲＡＧ２遺伝子座に位置する、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項７】
前記ヒト免疫グロブリン可変領域が、未再編成ヒト免疫グロブリン重鎖Ｖ、ＤおよびＪ遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン重鎖可変領域であり、前記免疫グロブリン定常領域遺伝子が、免疫グロブリン重鎖定常領域である、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項８】
（ｉ）前記免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、内因性種由来であり、および／または（ｉｉ）前記ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域および前記免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に位置する、請求項７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項９】
前記非ヒト動物が、その生殖系列ゲノム中に、ヒト免疫グロブリンκ軽鎖可変領域およびヒト免疫グロブリンλ可変領域をさらに含む、請求項７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１０】
前記免疫グロブリン可変領域が、免疫グロブリン軽鎖定常領域に作動可能に連結された未再編成ヒト軽鎖可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域であるか、または前記非ヒト動物が、そのゲノム中に、これをさらに含む、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１１】
（ｉ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域が、ヒトκ鎖可変領域遺伝子セグメントを含む、
（ｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、免疫グロブリンκ定常領域である、
（ｉｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性種由来の免疫グロブリンκ定常領域である、および／または
（ｉｖ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域および前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子座に位置する、
請求項１０に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１２】
（ｉ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域、ヒトλ鎖可変領域遺伝子セグメントを含む、
（ｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、免疫グロブリンλ定常領域である、
（ｉｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性種由来の免疫グロブリンλ定常領域である、および／または
（ｉｖ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域および前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性免疫グロブリン軽鎖λ遺伝子座に位置する、
請求項１０に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１３】
前記未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、Ｂ細胞発生中に再編成され、前記非ヒト動物の前記Ｂ細胞において再編成されたヒト免疫グロブリン可変領域を生成する、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１４】
（ｉ）前記非ヒト動物における前記再編成可変領域遺伝子の少なくとも１０％が、非鋳型付加を含む、および／または
（ｉｉ）前記非ヒト動物におけるＶ−Ｊ免疫グロブリン軽鎖接合の少なくとも１０％が、非鋳型付加を含む、
請求項１３に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１５】
前記非ヒト動物が、
（ｉ）哺乳動物、
（ｉｉ）齧歯類、または
（ｉｉｉ）ラットまたはマウス
である、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１６】
前記非ヒト動物がマウスである、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１７】
前記ヒトＴｄＴが、ＴｄＴの短いアイソフォーム（ＴｄＴＳ）である、請求項１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物の単離細胞。
【請求項１９】
遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞であって、そのゲノム中に：
転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン可変領域であって、免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された、ヒト免疫グロブリン可変領域と、
を含む、遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項２０】
前記転写制御エレメントが、ＲＡＧ１転写制御エレメント、ＲＡＧ２転写制御エレメント、免疫グロブリン重鎖転写制御エレメント、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御エレメント、および／または免疫グロブリンλ軽鎖転写制御エレメントからなる群から選択される、請求項１９に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項２１】
前記ヒトＴｄＴをコードする前記核酸配列が、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、ＲＡＧ１遺伝子座、またはＲＡＧ２遺伝子座に位置する、請求項１９に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項２２】
前記ヒト免疫グロブリン可変領域が、未再編成ヒト免疫グロブリン重鎖Ｖ、ＤおよびＪ遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン重鎖可変領域であり、前記免疫グロブリン定常領域遺伝子が、免疫グロブリン重鎖定常領域である、請求項１９に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項２３】
（ｉ）前記免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、内因性種由来であり、および／または（ｉｉ）前記ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域および前記免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に位置する、請求項２２に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項２４】
前記ＥＳ細胞のゲノムが、ヒト免疫グロブリンκ軽鎖可変領域およびヒト免疫グロブリンλ可変領域をさらに含む、請求項２２に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項２５】
前記ヒト免疫グロブリン可変領域が、免疫グロブリン軽鎖定常領域に作動可能に連結された未再編成ヒト軽鎖可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域であるか、または前記ＥＳ細胞のゲノムが、これを含む、請求項１９に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項２６】
（ｉ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域が、ヒトκ鎖可変領域遺伝子セグメントを含む、
（ｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、免疫グロブリンκ定常領域である、
（ｉｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性種由来の免疫グロブリンκ定常領域である、および／または
（ｉｖ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域および前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子座に位置する、
請求項２５に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項２７】
（ｉ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域が、ヒトλ鎖可変領域遺伝子セグメントを含む、
（ｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、免疫グロブリンλ定常領域である、
（ｉｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性種由来の免疫グロブリンλ定常領域である、および／または
（ｉｖ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域および前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性免疫グロブリン軽鎖λ遺伝子座に位置する、
請求項２５に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項２８】
前記非ヒト動物が、
（ｉ）哺乳動物、
（ｉｉ）齧歯類、または
（ｉｉｉ）ラットまたはマウス
である、請求項１９に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項２９】
前記非ヒト動物がマウスである、請求項１９に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項３０】
前記ヒトＴｄＴが、ＴｄＴの短いアイソフォーム（ＴｄＴＳ）である、請求項１９に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
【請求項３１】
請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の非ヒト動物ＥＳ細胞に由来する遺伝子改変非ヒト動物胚。
【請求項３２】
請求項１９〜３０のいずれか１項に記載の非ヒト動物ＥＳ細胞に由来する遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項３３】
（ｉ）前記非ヒト動物における前記再編成可変領域遺伝子の少なくとも１０％が、非鋳型付加を含む、および／または
（ｉｉ）前記非ヒト動物におけるＶ−Ｊ免疫グロブリン軽鎖接合の少なくとも１０％が、非鋳型付加を含む、
請求項３２に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
【請求項３４】
遺伝子改変非ヒト動物を作製する方法であって、その生殖系列ゲノム中に：
転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントと、
を含むように前記非ヒト動物を操作することを含む、方法。
【請求項３５】
非ヒト動物胚性幹（ＥＳ）細胞を産生する方法であって、
転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントと、
を含むようにＥＳ細胞のゲノムを遺伝子改変することを含む、方法。
【請求項３６】
非ヒト動物胚性幹（ＥＳ）細胞を産生する方法であって、転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列を含むＥＳ細胞のゲノムを、免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントをさらに含むように遺伝子改変することを含む、方法。
【請求項３７】
非ヒト動物胚性幹（ＥＳ）細胞を産生する方法であって、免疫グロブリン定常領域に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含むＥＳ細胞のゲノムを、転写制御エレメントに作動可能に連結されたヒトターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列をさらに含むように遺伝子改変することを含む、方法。
【請求項３８】
前記転写制御エレメントが、前記非ヒト動物のプロＢ細胞および／またはプレＢ細胞における前記ヒトＴｄＴをコードする核酸配列の発現を駆動する、請求３４に記載の方法。
【請求項３９】
前記転写制御エレメントが、前記非ヒト動物のプレＢ細胞における前記ヒトＴｄＴをコードする核酸配列の発現を駆動する、請求３４に記載の方法。
【請求項４０】
前記転写制御エレメントが、ＲＡＧ１転写制御エレメント、ＲＡＧ２転写制御エレメント、免疫グロブリン重鎖転写制御エレメント、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御エレメント、および／または免疫グロブリンλ軽鎖転写制御エレメントからなる群から選択される、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４１】
前記ヒトＴｄＴをコードする前記核酸配列が、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、ＲＡＧ１遺伝子座、またはＲＡＧ２遺伝子座に位置する、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４２】
前記ヒト免疫グロブリン可変領域が、未再編成ヒト免疫グロブリン重鎖Ｖ、ＤおよびＪ遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン重鎖可変領域であり、前記免疫グロブリン定常領域遺伝子が、免疫グロブリン重鎖定常領域である、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４３】
（ｉ）前記免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、内因性種由来であり、および／または（ｉｉ）前記ヒト免疫グロブリン重鎖可変領域および前記免疫グロブリン重鎖定常領域遺伝子が、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に位置する、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記ゲノムが、ヒト免疫グロブリンκ軽鎖可変領域およびヒト免疫グロブリンλ可変領域をさらに含む、請求項４２に記載の方法。
【請求項４５】
前記ヒト免疫グロブリン可変領域が、免疫グロブリン軽鎖定常領域に作動可能に連結された未再編成ヒト軽鎖可変領域遺伝子セグメントを含むヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域であるか、または前記ゲノムが、これを含む、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４６】
（ｉ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域が、ヒトκ鎖可変領域遺伝子セグメントを含む、
（ｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、免疫グロブリンκ定常領域である、
（ｉｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性種由来の免疫グロブリンκ定常領域である、および／または
（ｉｖ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域および前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性免疫グロブリン軽鎖κ遺伝子座に位置する、
請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
（ｉ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域が、ヒトλ鎖可変領域遺伝子セグメントを含む、
（ｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、免疫グロブリンλ定常領域である、
（ｉｉｉ）前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性種由来の免疫グロブリンλ定常領域である、および／または
（ｉｖ）前記ヒト免疫グロブリン軽鎖可変領域および前記免疫グロブリン軽鎖定常領域が、内因性免疫グロブリン軽鎖λ遺伝子座に位置する、
請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記非ヒト動物が、
（ｉ）哺乳動物、
（ｉｉ）齧歯類、または
（ｉｉｉ）ラットまたはマウス
である、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項４９】
前記非ヒト動物がマウスである、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５０】
前記ヒトＴｄＴが、ＴｄＴの短いアイソフォーム（ＴｄＴＳ）である、請求項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】
いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の遺伝子改変をその生殖系列に含むように非ヒト動物を操作することを含む、本明細書で開示される非ヒト動物を作製する方法である。いくつかの実施形態では、本明細書で提供されるのは、本明細書に記載の遺伝子改変を含む非ヒトＥＳ細胞である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
遺伝子改変非ヒト動物であって、そのゲノム中に：
転写制御エレメントに作動可能に連結された外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２）
前記転写制御エレメントが、プロＢ細胞および／またはプレＢ細胞における外因性ＴｄＴをコードする核酸配列の発現を駆動する、項目１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３）
前記転写制御エレメントが、ＲＡＧ１転写制御エレメント、ＲＡＧ２転写制御エレメント、免疫グロブリン重鎖転写制御エレメント、免疫グロブリンκ軽鎖転写制御エレメント、および／または免疫グロブリンλ軽鎖転写制御エレメントからなる群から選択される、項目２に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目４）
前記外因性ＴｄＴをコードする前記核酸配列が、免疫グロブリンκ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリンλ軽鎖遺伝子座、免疫グロブリン重鎖遺伝子座、ＲＡＧ１遺伝子座、ＲＡＧ２遺伝子座に位置する、項目１〜３のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目５）
前記動物におけるＶ−Ｊ免疫グロブリン軽鎖連結の少なくとも１０％が、非鋳型付加を含む、項目１〜４のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目６）
前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、ヒト重鎖可変領域遺伝子セグメントである、項目１〜５のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目７）
前記定常領域遺伝子が、重鎖定常領域遺伝子である、項目６に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目８）
前記重鎖定常領域遺伝子が、内因性種由来である、項目７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目９）
前記免疫グロブリン可変領域および前記免疫グロブリン定常領域遺伝子が、内因性免疫グロブリン重鎖遺伝子座に位置する、項目６〜８のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１０）
ゲノム中に第２の免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト軽鎖可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域をさらに含む、項目６〜９のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１１）
前記第２の免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された前記免疫グロブリン可変領域が、内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座に位置する、項目１０に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１２）
前記第２の免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、ヒトκ鎖可変領域遺伝子セグメントである、項目１１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１３）
前記第２の免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、ヒトλ鎖可変領域遺伝子セグメントである、項目１１に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１４）
前記第２の定常領域遺伝子が、κ定常領域遺伝子である、項目１１〜１３のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１５）
前記第２の定常領域遺伝子が、λ定常領域遺伝子である、項目１１〜１３のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１６）
前記κ定常領域遺伝子が、内因性種由来のものである、項目１４に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１７）
前記λ定常領域遺伝子が、内因性種由来のものである、項目１５に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１８）
前記内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座が、免疫グロブリンκ遺伝子座である、項目１６に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目１９）
前記内因性免疫グロブリン軽鎖遺伝子座が、免疫グロブリンλ遺伝子座である、項目１７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２０）
前記未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、Ｂ細胞発生中に再編成され、前記非ヒト動物の前記Ｂ細胞において再編成された可変領域遺伝子を生成する、項目１〜１９のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２１）
前記再編成可変領域遺伝子の少なくとも１０％が、非鋳型付加を含む、項目２０に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２２）
遺伝子改変非ヒト動物であって、そのゲノム中に：
転写制御エレメントに作動可能に連結された外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
ＴＣＲ定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒトＴＣＲ可変領域遺伝子セグメントを含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２３）
前記ヒトＴＣＲ可変領域遺伝子セグメントが、ヒトＴＣＲα可変領域遺伝子セグメントである、項目２２に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２４）
前記ヒトＴＣＲ可変領域遺伝子セグメントが、ヒトＴＣＲβ可変領域遺伝子セグメントである、項目２２に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２５）
前記未再編成ヒトＴＣＲ可変領域遺伝子セグメントが、Ｔ細胞発生中に再編成され、前記非ヒト動物の前記Ｔ細胞において再編成されたＴＣＲ可変領域遺伝子を生成する、項目２２〜２４のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２６）
前記再編成可変領域遺伝子の少なくとも１０％が、非鋳型付加を含む、項目２５に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２７）
遺伝子改変非ヒト動物であって、そのゲノム中に：
転写制御エレメントに作動可能に連結された外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
ＴＣＲ定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２８）
前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、重鎖遺伝子セグメントである、項目２７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目２９）
前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、κ鎖遺伝子セグメントである、項目２７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３０）
前記ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントが、λ鎖遺伝子セグメントである、項目２７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３１）
前記ＴＣＲ定常領域遺伝子が、ＴＣＲα定常領域遺伝子である、項目２８または２９のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３２）
前記ＴＣＲ定常領域遺伝子が、ＴＣＲβ定常領域遺伝子である、項目２８に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３３）
前記転写制御エレメントが、ＣＤ４／ＣＤ８ダブルネガティブ（ＤＮ）胸腺細胞および／またはＣＤ４／ＣＤ８ダブルポジティブ（ＤＰ）胸腺細胞における外因性ＴｄＴをコードする核酸配列の発現を駆動する、項目２２〜３２のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３４）
前記転写制御エレメントが、ＲＡＧ１転写制御エレメント、ＲＡＧ２転写制御エレメント、ＴＣＲα転写制御エレメント、ＴＣＲβ転写制御エレメント、ＴＣＲγ転写制御エレメント、および／またはＴＣＲδ転写制御エレメントである、項目３３に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３５）
前記外因性ＴｄＴをコードする前記核酸配列が、ＲＡＧ１遺伝子座、ＲＡＧ２遺伝子座、ＴＣＲα鎖遺伝子座、ＴＣＲβ鎖遺伝子座、ＴＣＲγ鎖遺伝子座、および／またはＴＣＲδ鎖遺伝子座に位置する、項目２２〜３４のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３６）
前記非ヒト動物が、哺乳動物である、項目１〜３５のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３７）
前記哺乳動物が、齧歯類である、項目３６に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３８）
前記齧歯類が、ラットまたはマウスである、項目３７に記載の遺伝子改変非ヒト動物。
（項目３９）
ヒト可変ドメインを含む抗体の発現を誘導する方法であって、項目１〜２１のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物を抗原に曝露することであって、それにより、前記遺伝子改変非ヒト動物が前記抗原に特異的なヒト可変ドメインを含む抗体を産生する、曝露することを含む、方法。
（項目４０）
ＭＨＣ上に提示されるペプチドに特異的なヒト可変ドメインを含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）を発現するＴ細胞を作製する方法であって、
（ａ）項目２２〜２６のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物を、ペプチドを含む抗原またはペプチドを含む抗原をコードする核酸に曝露することであって、それにより、前記ペプチドが前記非ヒト動物においてＭＨＣ上に提示される、曝露することと、
（ｂ）（ａ）の前記遺伝子改変非ヒト動物から前記ＭＨＣ上に提示された前記ペプチドに特異的なＴＣＲを発現するＴ細胞を得ることと、を含む、方法。
（項目４１）
ＭＨＣ上に提示されるペプチドに特異的な、ヒト免疫グロブリン可変ドメインおよび免疫グロブリン定常を含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を発現するＴ細胞を作製する方法であって、
（ａ）項目２７〜３２のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物を、ペプチドを含む抗原またはペプチドを含む抗原をコードする核酸に曝露することであって、それにより、前記ペプチドが前記非ヒト動物においてＭＨＣ上に提示される、曝露することと、
（ｂ）（ａ）の前記遺伝子改変非ヒト動物から前記ＭＨＣ上に提示された前記ペプチドに特異的なＣＡＲを発現するＴ細胞を得ることと、を含む、方法。
（項目４２）
遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞であって、そのゲノム中に：
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
（項目４３）
遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞であって、そのゲノム中に：
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
ＴＣＲ定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒトＴＣＲ可変領域遺伝子セグメントを含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
（項目４４）
遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞であって、そのゲノム中に：
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
ＴＣＲ定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含む、遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞。
（項目４５）
項目４２〜４４のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物ＥＳ細胞を使用することを含む、遺伝子改変非ヒト動物を作製する方法。
（項目４６）
遺伝子改変を含む非ヒト動物を作製する方法であって、前記非ヒト動物がその生殖系列中に：
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
免疫グロブリン定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含むように操作することを含む、方法。
（項目４７）
遺伝子改変を含む非ヒト動物を作製する方法であって、前記非ヒト動物がその生殖系列中に：
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
ＴＣＲ定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒトＴＣＲ可変領域遺伝子セグメントを含むＴ細胞受容体（ＴＣＲ）可変領域と、を含むように操作することを含む、方法。
（項目４８）
遺伝子改変を含む非ヒト動物を作製する方法であって、前記非ヒト動物がその生殖系列中に：
外因性ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）をコードする核酸配列と、
ＴＣＲ定常領域遺伝子に作動可能に連結された未再編成ヒト免疫グロブリン可変領域遺伝子セグメントを含む免疫グロブリン可変領域と、を含むように操作することを含む、方法。
（項目４９）
前記ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）が、ヒトＴｄＴである、項目１〜４８のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物、非ヒト動物ＥＳ細胞、または方法。
（項目５０）
前記ターミナルデオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ（ＴｄＴ）が、ＴｄＴの短いアイソフォーム（ＴｄＴＳ）である、項目１〜４９のいずれか１項に記載の遺伝子改変非ヒト動物、非ヒト動物ＥＳ細胞、または方法。