【手続補正書】
【提出日】令和2年5月14日(2020.5.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療するための、リポソームイリノテカンを含む抗新生物組成物であって、前記抗新生物組成物が２週毎に１回、７０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のリポソームイリノテカンの用量で前記ヒト患者に投与されることを特徴とし、前記抗新生物組成物が前記リポソームイリノテカン以外の抗新生物薬剤と組み合わせて投与されない、組成物。
【請求項２】
前記白金ベースの療法が、ＳＣＬＣを有すると診断された前記ヒト患者を治療するためのシスプラチンまたはカルボプラチンの、以前の中止された投与を含む、請求項１に記載の抗新生物組成物。
【請求項３】
前記ヒト患者が、前記抗新生物組成物の前記投与の前に、造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣを有する、請求項１または２に記載の抗新生物組成物。
【請求項４】
前記ヒト患者が、前記抗新生物組成物の前記投与の前に１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数を有する、請求項１から３のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項５】
前記ヒト患者が、前記抗新生物組成物の前記投与の前に９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビンを有する、請求項１から４のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項６】
前記ヒト患者が、前記抗新生物組成物の前記投与の前に、１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランスを有する、請求項１から５のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項７】
前記ヒト患者が、前記抗新生物組成物の投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられていない、請求項１から６のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項８】
前記ヒト患者が、前記抗新生物組成物の投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられていない、請求項１から７のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項９】
前記抗新生物組成物が、５００ｍＬ  ５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液中に前記リポソームイリノテカンを拡散させることにより製剤化される、薬学的に許容される注射用組成物である、請求項１から８のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項１０】
前記抗新生物組成物の各投与前に、コルチコステロイドおよび制吐剤がヒト患者に投与されることをさらに特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項１１】
前記コルチコステロイドはデキサメタゾンであり、前記制吐剤は５−ＨＴ３遮断薬である、請求項１０に記載の抗新生物組成物。
【請求項１２】
前記抗新生物組成物が６週間のサイクルにおいて２週毎に１回投与されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項１３】
前記抗新生物組成物が少なくとも３回の６週間のサイクルの間、投与されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項１４】
前記抗新生物組成物が、９０分の注入で前記患者に投与される、請求項９から１３のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項１５】
シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群より選択される小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療するための、リポソームイリノテカンを含む抗新生物組成物であって、前記抗新生物組成物が前記ヒト患者に合計で少なくとも３回の６週間のサイクルにわたって２週毎に１回、７０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）のリポソームイリノテカンの用量で投与されることを特徴とし、前記抗新生物組成物が前記リポソームイリノテカン以外の抗新生物薬剤と組み合わせて投与されず、
前記ヒト患者が、前記抗新生物組成物の各投与の前に、以下：
（ａ）造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣ、
（ｂ）１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数、
（ｃ）９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビン、および
（ｄ）１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランス
を有する、組成物。
【請求項１６】
（ｅ）前記ヒト患者が、前記抗新生物組成物の投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられておらず、かつ前記抗新生物組成物の投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられておらず、かつ
（ｆ）前記抗新生物組成物の各投与の前にコルチコステロイドおよび制吐剤が前記ヒト患者に投与されることをさらに特徴とする、
請求項１５に記載の抗新生物組成物。
【請求項１７】
前記コルチコステロイドはデキサメタゾンであり、前記制吐剤は５−ＨＴ３遮断薬である、請求項１６に記載の抗新生物組成物。
【請求項１８】
前記抗新生物組成物が、５００ｍＬ  ５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液中に前記リポソームイリノテカンを拡散させることにより製剤化される、薬学的に許容される注射用組成物であり、前記注射用組成物は９０分の注入で前記患者に投与されることを特徴とする、請求項１５から１７のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項１９】
スクロースオクタスルフェート塩としてゲル化または沈殿した状態のイリノテカンを含有する水性空間をカプセル化している、概ね１１０ｎｍの直径の単層脂質二重層の小胞を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項２０】
前記リポソームイリノテカンが、ホスファチジルコリン、コレステロール、および２００個のホスファチジルコリン分子に対して概ね１個のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子の量のポリエチレングリコール誘導体化ホスファチジル−エタノールアミン
請求項１から１９のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項２１】
前記リポソームイリノテカンが、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびメトキシ末端ポリエチレングリコール（ＭＷ  ２０００）−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ）を含む、請求項１から２０に記載の抗新生物組成物。
【請求項２２】
前記リポソームイリノテカンが、約３：２：０．０１５のモル比で、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびメトキシ末端ポリエチレングリコール（ＭＷ  ２０００）−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ）を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の抗新生物組成物。
【請求項２３】
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療するための医薬の製造におけるリポソームイリノテカンの使用であって、７０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のリポソームイリノテカンが２週毎に１回、で前記ヒト患者に投与されるように前記医薬が製剤化されていることを特徴とし、前記医薬が前記リポソームイリノテカン以外の抗新生物薬剤と組み合わせて投与されない、使用。
【請求項２４】
前記白金ベースの療法が、ＳＣＬＣを有すると診断された前記ヒト患者を治療するためのシスプラチンまたはカルボプラチンの、以前の中止された投与を含む、請求項２３に記載の使用。
【請求項２５】
前記ヒト患者が、前記医薬の前記投与の前に、造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣを有する、請求項２３または２４に記載の使用。
【請求項２６】
前記ヒト患者が、前記医薬の前記投与の前に１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数を有する、請求項２３から２５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２７】
前記ヒト患者が、前記医薬の前記投与の前に９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビンを有する、請求項２３から２６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２８】
前記ヒト患者が、前記医薬の前記投与の前に、１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランスを有する、請求項２３から２７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項２９】
前記ヒト患者が、前記医薬の投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられていない、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３０】
前記ヒト患者が、前記医薬の投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられていない、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３１】
前記医薬が、５００ｍＬ  ５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液中に前記リポソームイリノテカンを拡散させることにより製剤化される、薬学的に許容される注射用組成物である、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３２】
前記医薬の各投与前に、コルチコステロイドおよび制吐剤がヒト患者に投与されることをさらに特徴とする、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３３】
前記コルチコステロイドはデキサメタゾンであり、前記制吐剤は５−ＨＴ３遮断薬である、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
前記医薬が６週間のサイクルにおいて２週毎に１回投与されることを特徴とする、請求項２３から３３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３５】
前記医薬が少なくとも３回の６週間のサイクルの間、投与されることを特徴とする、請求項２３から３４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３６】
前記医薬が、９０分の注入で前記患者に投与される、請求項３１から３５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項３７】
シスプラチンおよびカルボプラチンからなる群より選択される小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療するための医薬の製造における、リポソームイリノテカンの使用であって、前記医薬は、７０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のリポソームイリノテカンが前記ヒト患者に合計で少なくとも３回の６週間のサイクルにわたって２週毎に１回投与されるように製剤化されることを特徴とし、前記医薬が前記リポソームイリノテカン以外の抗新生物薬剤と組み合わせて投与されず、
前記ヒト患者が、前記医薬の各投与の前に、以下：
（ａ）造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣ、
（ｂ）１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数、
（ｃ）９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビン、および
（ｄ）１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランス
を有する、使用。
【請求項３８】
（ｅ）前記ヒト患者が、前記医薬の投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられておらず、かつ前記医薬の投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられておらず、かつ
（ｆ）前記医薬の各投与の前にコルチコステロイドおよび制吐剤が前記患者に投与されることをさらに特徴とする、
請求項３７に記載の使用。
【請求項３９】
前記コルチコステロイドはデキサメタゾンであり、前記制吐剤は５−ＨＴ３遮断薬である、請求項３８に記載の使用。
【請求項４０】
前記医薬が、５００ｍＬ  ５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液中に前記リポソームイリノテカンを拡散させることにより製剤化される、薬学的に許容される注射用組成物であり、前記注射用組成物は９０分の注入で前記患者に投与されることを特徴とする、請求項３７から３９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４１】
スクロースオクタスルフェート塩としてゲル化または沈殿した状態のイリノテカンを含有する水性空間をカプセル化している、概ね１１０ｎｍの直径の単層脂質二重層の小胞を含む、請求項２３から４０のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４２】
前記リポソームイリノテカンが、ホスファチジルコリン、コレステロール、および２００個のホスファチジルコリン分子に対して概ね１個のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）分子の量のポリエチレングリコール誘導体化ホスファチジル−エタノールアミン
請求項２３から４１のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４３】
前記リポソームイリノテカンが、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびメトキシ末端ポリエチレングリコール（ＭＷ  ２０００）−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ）を含む、請求項２３から４２のいずれか一項に記載の使用。
【請求項４４】
前記リポソームイリノテカンが、約３：２：０．０１５のモル比で、１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、コレステロール、およびメトキシ末端ポリエチレングリコール（ＭＷ  ２０００）−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（ＭＰＥＧ−２０００−ＤＳＰＥ）を含む、請求項２３から４３のいずれか一項に記載の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３２７】
皮下に患者由来異種移植片（図２３Ｄ）ＬＵＮ−１８２、（図２３Ｅ）ＬＵＮ−０８１、および（図２４Ｆ）ＬＵＮ−１６４を持つＢａｌｂ／ｃヌードマウスをＩＶのｎａｌ−ＩＲＩ（１６ｍｇ／ｋｇ；三角）、ＩＶのイリノテカン（３３ｍｇ／ｋｇ；菱形）、ＩＰのトポテカン（０．８３ｍｇ／ｋｇ／週  １〜２日目；四角）、またはビヒクル対照（丸）で治療した。全てのＰＤＸモデルについて全ての群はｎ＝５である。垂直方向の点線は週毎の投薬の開始を示し、エラーバーは平均の標準誤差を示す。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、２週毎に１回、前記ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、前記抗新生物療法が、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなる、方法。
(項目２)
前記白金ベースの療法が、ＳＣＬＣを有すると診断された前記ヒト患者を治療するためのシスプラチンまたはカルボプラチンの、以前の中止された投与を含む、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの前記投与の前に、造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣを有する、項目１に記載の方法。
(項目４)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの前記投与の前に１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数を有する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
(項目５)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの前記投与の前に９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビンを有する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
(項目６)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの前記投与の前に、１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランスを有する、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
(項目７)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられていない、項目１から７のいずれか一項に記載の方法。
(項目８)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられていない、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
(項目９)
前記抗新生物療法が、
（ａ）分散物１ｍＬあたり４．３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有するＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの分散物を５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液と合わせて、５００ｍＬの最終体積および９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカン（±５％）を有する薬学的に許容される注射用組成物を得ることによって、前記注射用組成物を調製するステップ、ならびに
（ｂ）前記ＭＭ−３９８イリノテカンリポソームを含有するステップ（ａ）の前記注射用組成物を９０分の注入で前記患者に投与するステップ
を含む、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１０)
前記抗新生物療法の各投与の前に前記ヒト患者にデキサメタゾンおよび５−ＨＴ３遮断薬を投与すること、および任意選択で前記ヒト患者に制吐剤をさらに投与することをさらに含む、項目１から９のいずれか一項に記載の方法。
(項目１１)
ＵＴＧ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつ小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、６週間のサイクルにおいて２週毎に１回、前記ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、前記抗新生物療法が、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなる、方法。
(項目１２)
前記白金ベースの療法が、ＳＣＬＣを有すると診断された前記ヒト患者を治療するためのシスプラチンまたはカルボプラチンの、以前の中止された投与を含む、項目１１に記載の方法。
(項目１３)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの前記投与の前に、以下：
（ａ）造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣ、
（ｂ）１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数、
（ｃ）９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビン、および
（ｄ）１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランス
のうちの１つまたは複数を有する、項目１２に記載の方法。
(項目１４)
前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられておらず、かつ前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられていない、項目１３に記載の方法。
(項目１５)
少なくとも３回の６週間のサイクルの間、前記抗新生物療法を投与することを含む、項目１３に記載の方法。
(項目１６)
前記抗新生物療法が、
（ａ）分散物１ｍＬあたり４．３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有するＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの分散物を５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液と合わせて、５００ｍＬの最終体積および９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカン（±５％）を有する薬学的に許容される注射用組成物を得ることによって、前記注射用組成物を調製するステップ、ならびに
（ｂ）前記ＭＭ−３９８イリノテカンリポソームを含有するステップ（ａ）の前記注射用組成物を９０分の注入で前記患者に投与するステップ
を含む、項目１１に記載の方法。
(項目１７)
前記抗新生物療法の各投与の前に前記ヒト患者にデキサメタゾンおよび５−ＨＴ３遮断薬を投与すること、および任意選択で前記ヒト患者に制吐剤をさらに投与することをさらに含む、項目１６に記載の方法。
(項目１８)
シスプラチンまたはカルボプラチンからなる群より選択される小細胞肺がん（ＳＣＬＣ）のための第一選択の白金ベースの療法にある間またはその後の疾患進行後にＳＣＬＣを有すると診断されたヒト患者を治療する方法であって、合計で少なくとも３回の６週間のサイクルにわたって２週毎に１回、前記ヒト患者に抗新生物療法を投与することを含み、前記抗新生物療法が、９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の用量のＭＭ−３９８リポソームイリノテカンからなり、
前記ヒト患者が、ＵＴＧ１Ａ１＊２８対立遺伝子についてホモ接合でなく、かつＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの各抗新生物療法の前記投与の前に、以下：
（ａ）造血増殖因子の使用を伴わずに１，５００細胞／マイクロリットルより多い血液ＡＮＣ、
（ｂ）１００，０００細胞／マイクロリットルより多い血液血小板数、
（ｃ）９ｇ／ｄＬより多い血液ヘモグロビン、および
（ｄ）１．５×ＵＬＮ未満のまたは１．５×ＵＬＮに等しい血清クレアチニンおよび４０ｍＬ／分より大きいまたは４０ｍＬ／分に等しいクレアチニンクリアランス
を有する、方法。
(項目１９)
（ａ）前記ヒト患者が、前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前にトポイソメラーゼＩ阻害剤を与えられておらず、かつ前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの投与の前に１つより多くの白金ベースの療法を与えられておらず、かつ
（ｂ）前記抗新生物療法の各投与の前に前記ヒト患者にデキサメタゾンおよび５−ＨＴ３遮断薬を投与すること、および任意選択で前記ヒト患者に制吐剤をさらに投与することをさらに含む、
項目１８に記載の方法。
(項目２０)
前記抗新生物療法が、
（ａ）分散物１ｍＬあたり４．３ｍｇのイリノテカン遊離塩基を含有するＭＭ−３９８リポソームイリノテカンの分散物を５％のデキストロース注射液（Ｄ５Ｗ）または０．９％の塩化ナトリウム注射液と合わせて、５００ｍＬの最終体積および９０ｍｇ／ｍ２（遊離塩基）の前記ＭＭ−３９８リポソームイリノテカン（±５％）を有する薬学的に許容される注射用組成物を得ることによって、前記注射用組成物を調製するステップ、ならびに
（ｂ）前記ＭＭ−３９８イリノテカンリポソームを含有するステップ（ａ）の前記注射用組成物を９０分の注入で前記患者に投与するステップ
を含む、項目１９に記載の方法。