【手続補正書】
【提出日】令和2年3月4日(2020.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
治療有効量の（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドおよび（ｉｉ）ＰＤＥ１阻害剤を含む、医薬組成物。
【請求項２】
５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドが、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
【化１】
2019510039.tif 000001
［式中、
Ｘは、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ）、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)または−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であり；
Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキルである］
で示される化合物である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ：
【化２】
2019510039.tif 000002
［式中、
Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になって、トリメチレン橋またはテトラメチレン橋を形成するか；またはＲ2およびＲ3は、各々、メチルであり、Ｒ4は、Ｈであるか；またはＲ2およびＲ4は、Ｈであり、Ｒ3は、イソプロピルであり；
Ｒ6は、（ハロ置換されていてもよい）フェニルアミノまたは（ハロ置換されていてもよい）ベンジルアミノであり；
Ｒ10は、（ハロ置換されていてもよい）フェニル、(ハロ置換されていてもよい）ピリジル、またはチアジアゾリルである］
で示される化合物である、請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドが、式：
【化３】
2019510039.tif 000003
で示される化合物である、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式：
【化４】
2019510039.tif 000004
または
【化５】
2019510039.tif 000005
で示される化合物である、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
さらに、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤、カプセル剤または経皮パッチ剤の剤形である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
生体内分解性マトリックス中に式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドが、遊離塩基等価量として算出した用量である１ｍｇ〜１０ｍｇの量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式：
【化６】
2019510039.tif 000006
で示される化合物であり、
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離塩基等価量として算出した用量である０.５ｍｇ〜１０ｍｇの量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式：
【化７】
2019510039.tif 000007
で示される化合物である、
単位投与剤形の、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
遊離塩基１〜５ｍｇと等価な量のトシレート塩形態の式Ｉの化合物、遊離塩基０.５〜２ｍｇと等価な量の一リン酸塩形態の式ＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形である、請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１つ以上の認知症に関連する障害の治療または予防に用いるための、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
該１つ以上の認知症に関連する障害が、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上傍麻痺（parasupranculear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症、およびプリオン病を含む、軽度〜重度の認知障害および認知症性疾患に関連する障害から選択される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
該認知症に関連する障害が、行動障害もしくは気分障害、精神病、うつ病および／または睡眠障害のうち１つ以上を含む、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
認知症の患者における認知の亢進を含む、請求項１１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
該障害が、アルツハイマー病またはその症状である、請求項１１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、慣用の希釈剤または賦形剤および製薬業界で既知の技術を用いて調製され得る。したがって、経口投与剤形としては、錠剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤などを挙げることができる。
本発明は、以下の態様を含む。
［態様１］
１つ以上の認知症に関連する障害の予防方法または治療方法であって、該予防または該治療を必要とする患者に、治療有効量の（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドおよび（ｉｉ）ＰＤＥ１阻害剤を投与することを含む、方法。
［態様２］
５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドが、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
【化２５】
2019510039.tif 000008
［式中、
Ｘは、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ）、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)または−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であり；
Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和されていても不飽和であってもよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである］
で示される化合物であり、該化合物が、加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物が、加水分解して、一方でヒドロキシ化合物を形成し、他方でオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する、態様１記載の方法。
［態様３］
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ
【化２６】
2019510039.tif 000009
［式中、
Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になってトリメチレン橋またはテトラメチレン橋を形成する（好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）か；または、Ｒ2およびＲ3は、各々、メチルであり、Ｒ4はＨであるか；または、Ｒ2およびＲ4は、Ｈであり、Ｒ3は、イソプロピルであり（好ましくは、Ｒ3を担持する炭素はＲ配置を有する）；
Ｒ6は、（ハロ置換されていてもよい）フェニルアミノまたは（ハロ置換されていてもよい）ベンジルアミノであり；
Ｒ10は、（ハロ置換されていてもよい）フェニル、(ハロ置換されていてもよい）ピリジル（例えば、３−フルオロピリダ−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）である］
で示される化合物である、態様１または２記載の方法。
［態様４］
式Ｉの化合物が、
【化２７】
2019510039.tif 000010
である、いずれかの上記態様に記載の方法。
［態様５］
式ＩＩの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
【化２８】
2019510039.tif 000011
または
【化２９】
2019510039.tif 000012
である、いずれかの上記態様に記載の方法。
［態様６］
有効量の式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物の両方を含む医薬組成物の投与を含む、いずれかの上記態様に記載の方法。
［態様７］
式１の化合物の日用量が１ｍｇ〜１０ｍｇである、いずれかの上記態様に記載の方法。
［態様８］
式１Ｉの化合物の日用量が０.１ｍｇ〜１０ｍｇである、いずれかの上記態様に記載の方法。
［態様９］
式Ｉの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
【化３０】
2019510039.tif 000013
であって、遊離塩基等価量として算出した用量である１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜７ｍｇの日用量で投与され；
式ＩＩの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
【化３１】
2019510039.tif 000014
であって、遊離塩基等価量として算出した用量である０.５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば０.５〜２ｍｇ、または１〜５ｍｇの日用量で投与される、
いずれかの上記態様に記載の方法。
［態様１０］
式Ｉの化合物がトシレート塩形態であって、遊離塩基１〜５ｍｇと等価な日用量で投与され、式ＩＩの化合物が一リン酸塩形態であって、遊離塩基０.５〜２ｍｇと等価な日用量で投与される、態様９記載の方法。
［態様１１］
該方法が、遊離塩基１〜５ｍｇと等価な量のトシレート塩形態の式Ｉの化合物、遊離塩基０.５〜２ｍｇと等価な量の一リン酸塩形態の式ＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む経口投与用単位投与量（例えば、錠剤またはカプセル剤）の１日１回投与を含む、態様１０記載の方法。
［態様１２］
該１つ以上の認知症に関連する障害が、老人性認知症、アルツハイマー病、ピック病、前頭側頭型認知症、核上傍麻痺（parasupranculear palsy）、レビー小体型認知症、血管性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、ダウン症候群、高齢うつ病、ウェルニッケ・コルサコフ症候群、大脳皮質基底核変性症、およびプリオン病を含む、軽度〜重度の認知障害および認知症性疾患に関連する障害から選択される、いずれかの上記態様に記載の方法。
［態様１３］
該認知症に関連する障害が、行動障害もしくは気分障害（例えば、激越／攻撃性）、精神病、うつ病および／または睡眠障害のうち１つ以上を含む、いずれかの上記態様に記載の方法。
［態様１４］
認知症の患者における認知の亢進を含む、いずれかの上記態様に記載の方法。
［態様１５］
該障害が、アルツハイマー病またはその症状である、いずれかの上記態様に記載の方法。
［態様１６］
治療有効量の（ｉ）５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドおよび（ｉｉ）ＰＤＥ１阻害剤を含む、医薬組成物。
［態様１７］
５−ＨＴ２Ａまたは５−ＨＴ２Ａ／Ｄ２受容体リガンドが、遊離形態、薬学的に許容される塩形態またはプロドラッグ形態の、式Ｉ：
【化３２】
2019510039.tif 000015
［式中、
Ｘは、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ(ＣＨ3)−または−Ｏ−であり；
Ｙは、−Ｃ(＝Ｏ）、−Ｃ(Ｈ)(ＯＨ)または−Ｃ(Ｈ)(ＯＲ1)であり；
Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-21アルキル（例えば、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ1-5アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6-15アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ16-21アルキル）であり、好ましくは、該アルキルは、飽和されていても不飽和であってもよく、１個以上のヒドロキシまたはＣ1-22アルコキシ（例えば、エトキシ）基で置換されていてもよい、直鎖であり、例えば、Ｒ1は、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ6アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ7アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ9アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ11アルキル、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ13アルキルまたは−Ｃ(Ｏ)−Ｃ15アルキルである］
で示される化合物であり、該化合物が、加水分解して、天然または非天然の飽和または不飽和脂肪酸の残基を形成し、例えば、該化合物が、加水分解して、一方でヒドロキシ化合物を形成し、他方でオクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸またはヘキサデカン酸を形成する、態様１６記載の医薬組成物。
［態様１８］
ＰＤＥ１阻害剤が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、式ＩＩ：
【化３３】
2019510039.tif 000016
［式中、
Ｒ2は、Ｈであり、Ｒ3およびＲ4は一緒になって、トリメチレン橋またはテトラメチレン橋を形成する（好ましくは、Ｒ3およびＲ4を担持する炭素はそれぞれＲ配置およびＳ配置を有する）か；またはＲ2およびＲ3は、各々、メチルであり、Ｒ4は、Ｈであるか；またはＲ2およびＲ4は、Ｈであり、Ｒ3は、イソプロピルであり（好ましくは、Ｒ3を担持する炭素はＲ配置を有する）；
Ｒ6は、（ハロ置換されていてもよい）フェニルアミノまたは（ハロ置換されていてもよい）ベンジルアミノであり；
Ｒ10は、（ハロ置換されていてもよい）フェニル、(ハロ置換されていてもよい）ピリジル（例えば、３−フルオロピリダ−２−イル）、またはチアジアゾリル（例えば、１,２,３−チアジアゾール−４−イル）である］
で示される化合物である、態様１６または１７記載の医薬組成物。
［態様１９］
式Ｉの化合物が、
【化３４】
2019510039.tif 000017
である、態様１６〜１８のいずれかに記載の医薬組成物。
［態様２０］
式ＩＩの化合物が、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
【化３５】
2019510039.tif 000018
または
【化３６】
2019510039.tif 000019
である、態様１６〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
［態様２１］
さらに、薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、態様１６〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
［態様２２］
錠剤、カプセル剤または経皮パッチ剤の剤形である、態様１６〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
［態様２３］
生体内分解性マトリックス、例えば、生体内分解性コポリマー、例えばポリ(ラクト−コ−グリコール酸)中に式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物を含む、態様１６〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
［態様２４］
式Ｉの化合物が、遊離塩基等価量として算出した用量である１ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば２ｍｇ〜７ｍｇの量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
【化３７】
2019510039.tif 000020
であり、
式ＩＩの化合物が、遊離塩基等価量として算出した用量である０.５ｍｇ〜１０ｍｇ、例えば１〜５ｍｇの量の、遊離形態または薬学的に許容される塩形態の、
【化３８】
2019510039.tif 000021
である、
単位投与剤形の、態様１６〜２１のいずれかに記載の医薬組成物。
［態様２５］
遊離塩基１〜５ｍｇと等価な量のトシレート塩形態の式Ｉの化合物、遊離塩基０.５〜２ｍｇと等価な量の一リン酸塩形態の式ＩＩの化合物、および薬学的に許容される希釈剤または担体を含む、経口投与用の錠剤またはカプセル剤の剤形である、態様２４記載の医薬組成物。
［態様２６］
態様１６〜２５のいずれかに記載の組成物の投与を含む、態様１〜１５のいずれかに記載の方法。
［態様２７］
本明細書に記載の方法１およびそれに続くもののいずれかから選択される、方法。
［態様２８］
本明細書に記載の組成物１およびそれに続くもののいずれかから選択される組成物。