【手続補正書】
【提出日】令和2年4月6日(2020.4.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている２つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、条件的発現ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、膜貫通タンパク質であり、
（ｉ）前記条件的発現ドメインが、前記融合タンパク質の表面発現および／または細胞外発現の第一のレベルに関連する第一の状態と、前記融合タンパク質の表面発現および／または細胞外発現の第二のレベルに関連する第二の状態とを有し、前記第二のレベルが、例えば、発現化合物の存在下で前記第一のレベルと比べて少なくとも２、３、４、５、１０、２０または３０倍、上昇する、
（ｉｉ）前記異種プロテアーゼ切断部位が、フューリン切断部位である、但し、前記フューリン切断部位がアミノ酸配列ＳＡＲＮＲＱＫＲ（配列番号９８１）を含まないことを条件とする、または
（ｉｉｉ）前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、
所望により、前記条件的発現ドメインが、分解ドメインまたは凝集ドメインである、
融合タンパク質。
【請求項２】
異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている２つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、分解ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、対象のタンパク質であり、所望により、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、膜貫通タンパク質であり、所望により、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、融合タンパク質。
【請求項３】
前記分解ドメインが、エストロゲン受容体（ＥＲ）ドメイン、ＦＫＢタンパク質（ＦＫＢＰ）ドメインまたはジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）から選択され、
所望により、
（ｉ）前記分解ドメインが、エストロゲン受容体（ＥＲ）からのものであり、所望により、前記分解ドメインが、配列番号５８または１２１のいずれかと少なくとも９０、９５、９７、９８、９９、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
（ｉｉ）前記分解ドメインが、ＦＫＢタンパク質（ＦＫＢＰ）からのものであり、所望により、前記分解ドメインが、配列番号５６と少なくとも９０、９５、９７、９８、９９、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、または、
（ｉｉｉ）前記分解ドメインが、ジヒドロ葉酸レダクターゼ（ＤＨＦＲ）からのものであり、所望により、前記分解ドメインが、配列番号５７と少なくとも９０、９５、９７、９８、９９、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
請求項２に記載の融合タンパク質。
【請求項４】
前記分解ドメインが、前記融合タンパク質の表面発現および／または細胞外発現の第一のレベルに関連する第一の状態と、前記融合タンパク質の表面発現および／または細胞外発現の第二のレベルに関連する第二の状態とを有し、前記第二のレベルが、例えば、安定化化合物の存在下で前記第一のレベルと比べて少なくとも２、３、４、５、１０、２０または３０倍、上昇し、
所望により、
（ｉ）前記融合タンパク質が、エストロゲン受容体由来の分解ドメインを含む場合、前記安定化化合物が、バゼドキシフェンおよび４−ヒドロキシタモキシフェン（４−ＯＨＴ）からなる群から選択される、または、
（ｉｉ）前記融合タンパク質が、ＦＫＢタンパク質由来の分解ドメインを含む場合、前記安定化化合物が、Ｓｈｉｅｌｄ−１である、
請求項２または３に記載の融合タンパク質。
【請求項５】
異種プロテアーゼ切断部位によって隔てられている２つのタンパク質ドメインを含む融合タンパク質であって、前記タンパク質ドメインのうちの第一のものが、凝集ドメインであり、前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、膜貫通タンパク質であり、
（ｉ）前記凝集ドメインが、前記融合タンパク質の表面発現および／または細胞外発現の第一のレベルに関連する第一の状態と、前記融合タンパク質の表面発現および／または細胞外発現の第二のレベルに関連する第二の状態とを有し、前記第二のレベルが、例えば、脱凝集化合物の存在下で前記第一のレベルと比べて少なくとも２、３、４、５、１０、２０または３０倍、上昇する、
（ｉｉ）前記異種プロテアーゼ切断部位が、フューリン切断部位であり、但し、前記フューリン切断部位がアミノ酸配列ＳＡＲＮＲＱＫＲ（配列番号９８１）を含まないことを条件とする、または、
（ｉｉｉ）前記タンパク質ドメインのうちの第二のものが、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）である、
融合タンパク質。
【請求項６】
（ｉ）前記凝集ドメインが、二量体化ドメイン、例えば、ホモ二量体化またはヘテロ二量体化ドメインの、１、２、３、４、５、６、７、８、またはそれより多くの反復を含む、
（ｉｉ）前記凝集ドメインが、ＦＫＢタンパク質（ＦＫＢＰ）からのものであり、所望により、前記凝集ドメインが、配列番号９７５または９７６のいずれかと少なくとも９０、９５、９７、９８、９９、または１００％同一であるアミノ酸配列を含む、
（ｉｉｉ）前記凝集ドメインが、ＦＫＢＰ  Ｆ３６Ｍドメインである、
（ｉｖ）前記融合タンパク質が、第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九または第十の凝集ドメインをさらに含み、所望により、前記第二、第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九または第十の凝集ドメインが、前記第一の凝集ドメインと同じタイプの凝集ドメインである、
（ｖ）前記凝集ドメインが、同じ凝集ドメインとホモ二量体を形成する、
（ｖｉ）前記融合タンパク質が、複数の凝集ドメインを含み、前記複数が、１タイプより多くの、例えば２タイプの凝集ドメインを含み、第一のタイプの凝集ドメインが、第二のタイプの凝集ドメインとヘテロ二量体を形成する、
（ｖｉｉ）前記融合タンパク質が、２、４、６、８または１０個の凝集ドメインを含み、ならびに同数の第一のタイプの凝集ドメインと第二のタイプの凝集ドメインを含む、
（ｖｉｉｉ）前記凝集ドメインが、第一のタイプと第二のタイプが交互になる順序、例えば、第一、第二、第一、第二、または第二、第一、第二、第一の順序で、前記融合タンパク質内に配置されている、または、
（ｉｘ）前記融合タンパク質が、ＦＫＢタンパク質（ＦＫＢＰ）、例えばＦＫＢＰ  Ｆ３６Ｍ、由来の凝集ドメインを含む場合、前記脱凝集化合物が、ＦＫ５０６、ラパマイシン、ＡＰ２２５４２、ＡＰ２１９９８およびＳｈｉｅｌｄ−１からなる群から選択される、
請求項５に記載の融合タンパク質。
【請求項７】
（ｉ）前記異種切断部位が、哺乳動物細胞内プロテアーゼにより切断され、所望により、前記異種切断部位が、フューリン、ＰＣＳＫ１、ＰＣＳＫ５、ＰＣＳＫ６、ＰＣＳＫ７、カテプシンＢ、グランザイムＢ、第ＸＡ因子、エンテロキナーゼ、ゲネナーゼ、ソルターゼ、ｐｒｅｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ、トロンビン、ＴＥＶプロテアーゼおよびエラスターゼ１からなる群から選択されるプロテアーゼにより切断される、
（ｉｉ）前記異種切断部位が、ＲＸ（Ｋ／Ｒ）Ｒコンセンサスモチーフ、ＲＸＸＸ［ＫＲ］Ｒコンセンサスモチーフ、ＲＲＸコンセンサスモチーフ、Ｉ−Ｅ−Ｐ−Ｄ−Ｘコンセンサスモチーフ（配列番号３５）、Ｇｌｕ／Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（配列番号３６）、Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ（配列番号３７）、ＬＰＸＴＧ／Ａコンセンサスモチーフ、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ（配列番号３８）、Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号４０）、Ｅ−Ｎ−Ｌ−Ｙ−Ｆ−Ｑ−Ｇ（配列番号４１）および［ＡＧＳＶ］−ｘ（配列番号４２）からなる群から選択される切断モチーフを有するポリペプチドを含む、
（ｉｉｉ）前記異種切断部位が、フューリンにより切断され、所望により、前記融合タンパク質が、ＲＴＫＲ（配列番号１２３）、ＧＴＧＡＥＤＰＲＰＳＲＫＲＲＳＬＧＤＶＧ（配列番号１２５）、ＧＴＧＡＥＤＰＲＰＳＲＫＲＲ（配列番号１２７）、ＬＱＷＬＥＱＱＶＡＫＲＲＴＫＲ（配列番号１２９）、ＧＴＧＡＥＤＰＲＰＳＲＫＲＲＳＬＧＧ（配列番号１３１）、ＧＴＧＡＥＤＰＲＰＳＲＫＲＲＳＬＧ（配列番号１３３）、ＳＬＮＬＴＥＳＨＮＳＲＫＫＲ（配列番号１３５）、およびＣＫＩＮＧＹＰＫＲＧＲＫＲＲ（配列番号１３７）からなる群から選択されるフューリン切断部位を含み、所望により、前記融合タンパク質が、ＧＴＧＡＥＤＰＲＰＳＲＫＲＲＳＬＧＤＶＧ（配列番号１２５）のフューリン切断部位を含む、または
（ｉｖ）前記異種プロテアーゼ切断部位が、哺乳動物細胞外プロテアーゼにより切断され、所望により、前記哺乳動物細胞外プロテアーゼが、第ＸＡ因子、エンテロキナーゼ、ゲネナーゼ、ソルターゼ、ｐｒｅｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ、トロンビン、ＴＥＶプロテアーゼおよびエラスターゼ１からなる群から選択され、所望により、前記異種切断部位が、Ｇｌｕ／Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ、Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ａｓｐ−Ｌｙｓ（配列番号３６）、Ｐｒｏ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｔｙｒ（配列番号３７）、ＬＰＸＴＧ／Ａコンセンサスモチーフ、Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ（配列番号３８）、Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ｓｅｒ（配列番号４０）、Ｅ−Ｎ−Ｌ−Ｙ−Ｆ−Ｑ−Ｇ（配列番号４１）および［ＡＧＳＶ］−ｘ（配列番号４２）からなる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項８】
前記第二のタンパク質ドメインが、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）であり、所望により、前記ＣＡＲが、Ｎ末端からＣ末端方向に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、そして１つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項９】
（ｉ）前記細胞内シグナル伝達ドメインが、１つまたは複数の一次シグナル伝達ドメインを含み、所望により、前記１つまたは複数の一次シグナル伝達ドメインのうちの１つが、ＣＤ３−ゼータ共刺激ドメインを含む、または
（ｉｉ）前記細胞内シグナル伝達ドメインが、１つまたは複数の共刺激シグナル伝達ドメインを含み、所望により、前記共刺激シグナル伝達ドメインのうちの１つまたは複数が、ＣＤ２７、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、ＯＸ４０、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＣＤ４０、ＩＣＯＳ、ＢＡＦＦＲ、ＨＶＥＭ、ＩＣＡＭ−１、リンパ球機能関連抗原−１（ＬＦＡ−１）、ＣＤ２、ＣＤＳ、ＣＤ７、ＣＤ２８７、ＬＩＧＨＴ、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２Ｄ、ＳＬＡＭＦ７、ＮＫｐ８０、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＣＤ１６０、Ｂ７−Ｈ３、およびＣＤ８３と特異的に結合するリガンドからなる群から選択される共刺激タンパク質からの細胞内ドメインであり、所望により、前記共刺激シグナル伝達ドメインのうちの１つまたは複数が、４−１ＢＢ共刺激ドメインまたはＣＤ２８共刺激ドメインを含む、
請求項８に記載の融合タンパク質。
【請求項１０】
（ｉ）前記抗原結合ドメインが、ｓｃＦｖである、
（ｉｉ）前記抗原結合ドメインが、ＣＤ１９；ＣＤ１２３；ＣＤ２２；ＣＤ３０；ＣＤ１７１；ＣＳ−１；Ｃ−型レクチン様分子−１、ＣＤ３３；上皮増殖因子受容体変異体ＩＩＩ（ＥＧＦＲｖＩＩＩ）；ガングリオシドＧ２（ＧＤ２）；ガングリオシドＧＤ３；ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーＢ細胞突然変異（ＢＣＭＡ）；Ｔｎ抗原［（Ｔｎ  Ａｇ）または（ＧａｌＮＡｃα−Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）］；前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）；受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体１（ＲＯＲ１）；Ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）；腫瘍関連糖タンパク質７２（ＴＡＧ７２）；ＣＤ３８；ＣＤ４４ｖ６；癌胎児抗原（ＣＥＡ）；上皮細胞接着分子（ＥＰＣＡＭ）；Ｂ７Ｈ３（ＣＤ２７６）；ＫＩＴ（ＣＤ１１７）；インターロイキン−１３受容体サブユニットアルファ−２；メソセリン；インターロイキン１１受容体アルファ（ＩＬ−１１Ｒａ）；前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）；前立腺セリン２１；血管内皮増殖因子受容体２（ＶＥＧＦＲ２）；ルイス（Ｙ）抗原；ＣＤ２４；血小板由来増殖因子受容体ベータ（ＰＤＧＦＲ−ベータ）；ステージ特異的胎児抗原−４（ＳＳＥＡ−４）；ＣＤ２０；葉酸受容体アルファ；受容体型チロシンプロテインキナーゼＥＲＢＢ２（Ｈｅｒ２／ｎｅｕ）；細胞表面関連ムチン１（ＭＵＣ１）；上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）；神経細胞接着分子（ＮＣＡＭ）；プロスターゼ；前立腺性酸性ホスファターゼ（ＰＡＰ）；伸長因子２突然変異型（ＥＬＦ２Ｍ）；エフリンＢ２；線維芽細胞活性化タンパク質アルファ（ＦＡＰ）；インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−Ｉ受容体）、炭酸脱水酵素ＩＸ（ＣＡＩＸ）；プロテアソーム（プロソーム、マクロパイン）サブユニット、ベータ型、９（ＬＭＰ２）；糖タンパク質１００（ｇｐ１００）；切断点クラスター領域（ＢＣＲ）とエーベルソンマウス白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ１（Ａｂｌ）とからなる癌遺伝子融合タンパク質（ｂｃｒ−ａｂｌ）；チロシナーゼ；エフリンＡ型受容体２（ＥｐｈＡ２）；フコシルＧＭ１；シアリルルイス接着分子（ｓＬｅ）；ガングリオシドＧＭ３；トランスグルタミナーゼ５（ＴＧＳ５）；高分子量メラノーマ関連抗原（ＨＭＷＭＡＡ）；ｏ−アセチル−ＧＤ２ガングリオシド（ＯＡｃＧＤ２）；葉酸受容体ベータ；腫瘍内皮マーカー１（ＴＥＭ１／ＣＤ２４８）；腫瘍内皮マーカー７関連（ＴＥＭ７Ｒ）；クローディン６（ＣＬＤＮ６）；甲状腺刺激ホルモン受容体（ＴＳＨＲ）；Ｇタンパク質共役型受容体クラスＣグループ５、メンバーＤ（ＧＰＲＣ５Ｄ）；Ｘ染色体オープンリーディングフレーム６１（ＣＸＯＲＦ６１）；ＣＤ９７；ＣＤ１７９ａ；未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）；ポリシアル酸；胎盤特異的１（ＰＬＡＣ１）；グロボＨ糖セラミド（ＧｌｏｂｏＨ）の六糖類部分；乳腺分化抗原（ＮＹ−ＢＲ−１）；ウロプラキン２（ＵＰＫ２）；Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１（ＨＡＶＣＲ１）；アドレナリン受容体ベータ３（ＡＤＲＢ３）；パネキシン３（ＰＡＮＸ３）；Ｇタンパク質共役型受容体２０（ＧＰＲ２０）；リンパ球抗原６複合体、座位Ｋ  ９（ＬＹ６Ｋ）；嗅覚受容体５１Ｅ２（ＯＲ５１Ｅ２）；ＴＣＲガンマ代替リーディングフレームタンパク質（ＴＡＲＰ）；ウィルムス腫瘍タンパク質（ＷＴ１）；がん／精巣抗原１（ＮＹ−ＥＳＯ−１）；がん／精巣抗原２（ＬＡＧＥ−１ａ）；黒色腫関連抗原１（ＭＡＧＥ−Ａ１）；染色体１２ｐに位置するＥＴＳ転座変異型遺伝子６（ＥＴＶ６−ＡＭＬ）；精子タンパク質１７（ＳＰＡ１７）；Ｘ抗原ファミリー、メンバー１Ａ（ＸＡＧＥ１）；アンジオポエチン結合細胞表面受容体２（Ｔｉｅ  ２）；黒色腫がん精巣抗原−１（ＭＡＤ−ＣＴ−１）；黒色腫がん精巣抗原−２（ＭＡＤ−ＣＴ−２）；Ｆｏｓ関連抗原１；腫瘍タンパク質ｐ５３（ｐ５３）；ｐ５３突然変異体；プロステイン；サバイビン；テロメラーゼ；前立腺癌腫瘍抗原−１、Ｔ細胞により認識される黒色腫抗原１；ラット肉腫（Ｒａｓ）突然変異体；ヒトテロメラーゼ逆転写酵素（ｈＴＥＲＴ）；肉腫転座切断点；黒色腫のアポトーシス阻害剤（ＭＬ−ＩＡＰ）；ＥＲＧ［膜貫通プロテアーゼ、セリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）ＥＴＳ融合遺伝子］；Ｎ−アセチルグルコサミニル−トランスフェラーゼＶ（ＮＡ１７）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−３（ＰＡＸ３）；アンドロゲン受容体；サイクリンＢ１；ｖ−ｍｙｃトリ骨髄球症ウイルス癌遺伝子神経芽腫由来ホモログ（ＭＹＣＮ）；ＲａｓホモログファミリーメンバーＣ（ＲｈｏＣ）；チロシナーゼ関連タンパク質２（ＴＲＰ−２）；チトクロムＰ４５０  １Ｂ１（ＣＹＰ１Ｂ１）；ＣＣＣＴＣ結合因子（ジンクフィンガータンパク質）様、Ｔ細胞により認識される扁平上皮癌抗原３（ＳＡＲＴ３）；ペアードボックスタンパク質Ｐａｘ−５（ＰＡＸ５）；プロアクロシン結合タンパク質ｓｐ３２（ＯＹ−ＴＥＳ１）；リンパ球特異的プロテインチロシンキナーゼ（ＬＣＫ）；Ａキナーゼアンカータンパク質４（ＡＫＡＰ−４）；滑膜肉腫、Ｘ染色体切断点２（ＳＳＸ２）；終末糖化産物受容体（ＲＡＧＥ−１）；腎臓ユビキタス（ｒｅｎａｌ  ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓ）１（ＲＵ１）；腎臓ユビキタス２（ＲＵ２）；レグマイン；ヒトパピローマウイルスＥ６（ＨＰＶ  Ｅ６）；ヒトパピローマウイルスＥ７（ＨＰＶ  Ｅ７）；腸カルボキシルエステラーゼ；熱ショックタンパク質７０−２変異型（ｍｕｔ  ｈｓｐ７０−２）；ＣＤ７９ａ；ＣＤ７９ｂ；ＣＤ７２；白血球関連免疫グロブリン様受容体１（ＬＡＩＲ１）；ＩｇＡ受容体のＦｃフラグメント（ＦＣＡＲまたはＣＤ８９）；白血球関連免疫グロブリン様受容体サブファミリーＡメンバー２（ＬＩＬＲＡ２）；ＣＤ３００分子様ファミリーメンバーｆ（ＣＤ３００ＬＦ）；Ｃ型レクチンドメインファミリー１２メンバーＡ（ＣＬＥＣ１２Ａ）；骨髄間質細胞抗原２（ＢＳＴ２）；ＥＧＦ様モジュール含有ムチン様ホルモン受容体様２（ＥＭＲ２）；リンパ球抗原７５（ＬＹ７５）；グリピカン３（ＧＰＣ３）；Ｆｃ受容体様５（ＦＣＲＬ５）；ならびに免疫グロブリンラムダ様ポリペプチド１（ＩＧＬＬ１）からなる群から選択される抗原に結合する、
（ｉｉｉ）前記抗原結合ドメインが、ＣＤ１９に結合し、所望により、配列番号３５６〜３６８または３８１のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含み、所望により、前記融合タンパク質が、配列番号８９７、９０２、９０７、９１２、９１７、９２２、９２７、９３２、９３７、９４２、９４７、９５２、９５６のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むキメラ抗原受容体を含む、
（ｉｖ）前記抗原結合ドメインが、ＣＤ１２３に結合し、所望により、前記融合タンパク質が、配列番号７５１、７５６、７６１または７６６のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含み、所望により、前記融合タンパク質が、配列番号７５０、７５５、７６０または７６５のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むキメラ抗原受容体を含む、
（ｖ）前記抗原結合ドメインが、ＢＣＭＡに結合し、所望により、前記融合タンパク質が、配列番号３８２、３８６、３９０、３９４、３９８、４０２、４０６、４１０、４１４、４１８、４２２、４２６、４３０、４３４、４３８、４４２、４４６、４５０、４５４、４５８、４６２、４６６、４７０、４７４、４７８、４８２、４８６、４９０、４９４、４９８、５０２、５０６、５１０、５１４、５１８、５２２、５２８、５３１、５３４または５３７のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含み、所望により、前記融合タンパク質が、配列番号７８９、７９１、７９３、７９５、７９７、７９９、８０１、８０３、８０５、８０７、８０９、８１１、８１３、８１５、８１７、８１９、８２１、８２３、８２５、８２７、８２９、８３１、８３３、８３５、８３７、８３９、８４１、８４３、８４５、８４７、８４９、８５１、８５３、８５５、８５７または８５９のいずれか１つから選択されるアミノ酸配列を含むキメラ抗原受容体を含む、または、
（ｖｉ）前記抗原結合ドメインが、ＣＤ２０に結合し、所望により、前記融合タンパク質が、配列番号３０３３の４７０〜７１２位または４７０〜９３９位に位置するアミノ酸配列を含む抗原結合ドメインを含み、所望により、前記融合タンパク質が、配列番号３０３３のアミノ酸配列を含むキメラ抗原受容体を含む、
請求項８または９に記載の融合タンパク質。
【請求項１１】
（ｉ）前記条件的発現ドメイン、例えば、凝集ドメインまたは分解ドメインが、ａ）前記第二のタンパク質ドメインのＮ末端、またはｂ）前記第二のタンパク質ドメインのＣ末端に位置する、または、
（ｉｉ）前記融合タンパク質が、シグナルペプチドをさらに含む、例えば、前記条件的発現ドメイン、例えば凝集ドメインまたは分解ドメインのＮ末端側にシグナルペプチドを含み、所望により、前記融合タンパク質が、前記シグナルペプチドと前記融合タンパク質の別のドメインとの間に位置する、例えば、前記シグナルペプチドと前記条件的発現ドメイン、例えば凝集ドメインまたは分解ドメインとの間に位置するリンカーをさらに含み、所望により、前記リンカーが、表２３および２４に収載されているいずれかの融合タンパク質中のリンカーである、
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
【請求項１２】
表２２、２３および２４に収載されているいずれかの融合タンパク質のアミノ酸配列を含む、融合タンパク質。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の融合タンパク質をコードする核酸。
【請求項１４】
請求項１３に記載の核酸を含むベクターであって、所望により、前記ベクターが、ウイルスベクターであり、所望により、前記ベクターが、レンチウイルスベクターである、ベクター。
【請求項１５】
請求項１４に記載のベクターを含む、ウイルス粒子。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、請求項１３に記載の核酸または請求項１４に記載のベクターを含む細胞、例えば宿主細胞であって、
所望により、
（ｉ）前記細胞、例えば宿主細胞が、ヒトエフェクター細胞、例えば、ヒトＴ細胞またはヒトＮＫ細胞である、
（ｉｉ）前記細胞、例えば宿主細胞が、前記異種プロテアーゼ切断部位を切断することができるプロテアーゼをさらに含む、
（ｉｉｉ）発現化合物、例えば安定化化合物の非存在下で、前記融合タンパク質が、細胞内分解経路により分解され、例えば、前記融合タンパク質の少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれより多くが分解される、
（ｉｖ）発現化合物、例えば脱凝集化合物の非存在下で、前記融合タンパク質が、細胞内で、例えば小胞体またはサイトゾル内で、凝集した状態である、例えば、少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれより多くが凝集した状態である、
（ｖ）前記細胞が、発現化合物、例えば安定化化合物をさらに含み、所望により、前記条件的発現ドメイン、例えば分解ドメインが、前記発現化合物、例えば安定化化合物の存在下で、前記発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、所望により、前記融合タンパク質のコンフォメーションが、前記発現化合物、例えば安定化化合物の存在下で、前記発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して異種プロテアーゼ切断部位での切断に対する許容性が高く、所望により、前記融合タンパク質の細胞表面発現または細胞外発現のレベルが、発現化合物、例えば安定化化合物を含まない細胞における前記融合タンパク質の細胞表面発現または細胞外発現のレベルより高い、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０または３０倍高い、または、
（ｖｉ）前記細胞が、発現化合物、例えば脱凝集化合物をさらに含み、所望により、前記条件的発現ドメイン、例えば凝集ドメインが、前記発現化合物、例えば脱凝集化合物の存在下で、前記発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較してオリゴマー化または凝集に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、所望により、前記融合タンパク質のコンフォメーションが、前記発現化合物、例えば脱凝集化合物の存在下で、前記発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して異種プロテアーゼ切断部位での切断に対する許容性が高く、所望により、前記融合タンパク質の細胞表面発現または細胞外発現のレベルが、発現化合物、例えば脱凝集化合物を含まない細胞における前記融合タンパク質の細胞表面発現または細胞外発現のレベルより高い、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０または３０倍高い、
細胞、例えば宿主細胞。
【請求項１７】
対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲを細胞の表面で条件的に発現させる方法であって、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または前記融合タンパク質を含む細胞（例えば、請求項１６に記載の細胞）を、発現化合物と接触させることを含み、
（ａ）前記発現化合物の存在下では、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲの表面発現が、前記発現化合物の非存在下での前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲの表面発現のレベルと比較して上昇し、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０または３０倍高く、および
（ｂ）前記発現化合物の非存在下では、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲの表面発現が、前記発現化合物の存在下での前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲの表面発現のレベルと比較して実質的に低下し、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０または３０分の１であり、
所望により、前記発現化合物の存在が、前記条件的発現ドメインの第一のフォールディング状態から第二のフォールディング状態へのコンフォメーションの変化に関連しており、例えば、そのような変化を引き起こし、前記第一のフォールディング状態が、前記第二のフォールディング状態と比較して分解、例えば細胞内分解、または凝集を受けやすく、
所望により、前記発現化合物の存在が、前記プロテアーゼ切断部位を、例えば、前記発現化合物の非存在下での前記プロテアーゼ切断部位の露出と比較して大きい程度に、例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、２０または３０倍大きく、露出させる、
方法。
【請求項１８】
対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲを条件的に発現させる方法であって、請求項１６に記載の細胞を、発現化合物、例えば安定化化合物または脱凝集化合物と接触させることを含み、
（ａ）前記発現化合物の存在下では、前記条件的発現ドメインが、発現化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して異種プロテアーゼ切断部位の切断に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲから前記条件的発現ドメインが切断され、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲが発現することになり、および
（ｂ）前記発現化合物の非存在下では、前記条件的発現ドメインが、発現化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して異種プロテアーゼ切断部位の切断に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲが分解または凝集することになり、
所望により、前記細胞を前記発現化合物とエクスビボまたはインビボで接触させる、
方法。
【請求項１９】
対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲを条件的に発現させる方法であって、請求項１６に記載の細胞を、安定化化合物と接触させることを含み、
（ａ）前記安定化化合物の存在下では、
（ｉ）前記分解ドメインが、前記安定化化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲから前記分解ドメインが切断され、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲが発現することになり、および
（ｂ）前記安定化化合物の非存在下では、前記分解ドメインが、安定化化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して細胞内分解に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲが分解することになり、
所望により、前記細胞を前記安定化化合物とエクスビボまたはインビボで接触させる、
方法。
【請求項２０】
対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲを条件的に発現させる方法であって、請求項１６に記載の細胞を、脱凝集化合物と接触させることを含み、
（ａ）前記脱凝集化合物の存在下では、
（ｉ）前記凝集ドメインが、前記脱凝集化合物の非存在下でのコンフォメーションと比較して凝集またはオリゴマー化に対する耐性が高いコンフォメーションをとり、
それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲから前記凝集ドメインが切断され、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲが発現することになり、および
（ｂ）前記脱凝集化合物の非存在下では、前記凝集ドメインが、脱凝集化合物の存在下でのコンフォメーションと比較して凝集またはオリゴマー化に対する許容性が高いコンフォメーションをとり、それによって、前記対象のタンパク質、膜貫通タンパク質、またはＣＡＲが凝集することになり、
所望により、前記細胞を前記脱凝集化合物とエクスビボまたはインビボで接触させる、
方法。
【請求項２１】
腫瘍抗原の発現に関連する疾患を有する対象の処置に使用するための、請求項１６に記載の細胞を含む組成物であって、前記第二のタンパク質ドメインが、キメラ抗原受容体であり、Ｎ末端からＣ末端方向に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、そして１つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記抗原結合ドメインが、前記腫瘍抗原に特異的に結合し、所望により、前記細胞が、前記対象にとって自己または同種異系であり、所望により、前記腫瘍抗原の発現に関連する疾患ががんであり、
所望により、
（ｉ）前記がんが、中皮腫（例えば、悪性胸膜中皮腫）、例えば、以前の少なくとも１標準治療時に進行した対象におけるもの、肺がん（例えば、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺扁平上皮がん、もしくは大細胞肺がん）、膵臓がん［例えば、膵管腺癌もしくは転移性膵管腺癌（ＰＤＡ）、例えば、以前の少なくとも１標準治療時に進行した対象におけるもの］；食道腺癌、卵巣がん（例えば、漿液性上皮性卵巣がん、例えば、以前の少なくとも１標準治療レジメン後に進行した対象におけるもの）、乳がん、結腸直腸がん、膀胱がん、またはそれらのあらゆる組合せである、
（ｉｉ）前記がんが、血液がん、例えば、白血病またはリンパ腫から選択される血液がんである、
（ｉｉｉ）前記がんが、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞急性リンパ性白血病（ＢＡＬＬ）、Ｔ細胞急性リンパ性白血病（ＴＡＬＬ）、小リンパ球性白血病（ＳＬＬ）、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、芽球性形質細胞様樹状細胞の新生物、バーキットリンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、慢性炎症に関連するＤＬＢＣＬ、慢性骨髄性白血病、骨髄増殖性新生物、濾胞性リンパ腫、小児濾胞性リンパ腫、ヘアリー細胞白血病、小細胞型もしくは大細胞型濾胞性リンパ腫、悪性リンパ増殖性状態、ＭＡＬＴリンパ腫（粘膜関連リンパ組織型節外性辺縁帯リンパ腫）、辺縁帯リンパ腫、脊髄形成異常、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、形質芽球性リンパ腫、形質細胞様樹状細胞新生物、ワルデンストレーム型マクログロブリン血症、脾辺縁帯リンパ腫、脾リンパ腫／脾性白血病、びまん性赤脾髄小細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ヘアリー細胞白血病−バリアント、リンパ形質細胞性リンパ腫、重鎖病、形質細胞性骨髄腫、骨の孤立性形質細胞腫、骨外形質細胞腫、節性辺縁帯リンパ腫、小児節性辺縁帯リンパ腫、原発性皮膚濾胞中心リンパ腫、リンパ腫様肉芽腫症、原発性縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＡＬＫ＋大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、ＨＨＶ８関連多中心性キャッスルマン病の際に生じる大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出性リンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、または分類不能リンパ腫から選択される、または
（ｉｖ）前記がんが、ＭＣＬ、ＣＬＬ、ＡＬＬ、ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ、または多発性骨髄腫から選択される、
組成物。
【請求項２２】
必要とする対象の自己抗体または同種異系抗体疾患または状態の処置に使用するための、請求項１６に記載の細胞を含む組成物であって、前記第二のタンパク質ドメインが、キメラ抗原受容体であり、Ｎ末端からＣ末端方向に、抗原結合ドメイン、膜貫通ドメイン、そして１つまたは複数の細胞内シグナル伝達ドメインを含み、前記抗原結合ドメインが、前記自己抗体または同種異系抗体疾患に特有の抗原に特異的に結合し、所望により、前記細胞が、前記対象にとって自己または同種異系であり、
所望により、前記自己抗体疾患または状態が、水疱性類天疱瘡；後天性表皮水疱症；ｐ２００類天疱瘡；線状ＩｇＡ水疱性皮膚症；他の類天疱瘡群疾患；疱疹状皮膚炎；セリアック病；重症筋無力症；グッドパスチャー症候群；多発性血管炎および他のＡＮＣＡ＋血管炎を伴う肉芽腫症；自己免疫性辺縁系脳炎；抗Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体脳症；視神経脊髄炎；自己免疫性溶血性貧血；ループスおよび他の結合組織疾患における自己抗体関連終末器官損傷（抗ｄｓＤＮＡ、抗Ｒｏおよび他の自己抗体に起因する）；グレーブスおよび橋本甲状腺炎；糖尿病における抗インスリン抗体；自己免疫性低血糖における抗インスリン受容体抗体；クリオグロブリン血症；関節リウマチ；多発性硬化症；シェーグレン症候群；皮膚筋炎；慢性特発性蕁麻疹における抗Ｆｃ−イプシロン受容体抗体；肺動脈性高血圧症における抗葉酸受容体抗体、抗内皮受容体または抗アドレナリン受容体抗体；難治性高血圧症；拡張型心筋症；ならびに自己炎症性症候群からなる群から選択され、
所望により、前記同種異系抗体疾患または状態が、臓器移植、輸血、妊娠、またはタンパク質補充療法に応答しての免疫応答である、
組成物。
【請求項２３】
医薬品として使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、請求項１３に記載の核酸、請求項１４に記載のベクター、請求項１５に記載のウイルス粒子または請求項１６に記載の細胞を含む組成物。
【請求項２４】
腫瘍抗原の発現に関連する疾患、例えばがんの処置に使用するための、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の融合タンパク質、請求項１３に記載の核酸、請求項１４に記載のベクター、請求項１５に記載のウイルス粒子または請求項１６に記載の細胞を含む組成物。
【請求項２５】
必要とする対象の自己抗体または同種異系抗体疾患または状態の処置に使用するための、改変Ｔ細胞を含む医薬組成物であって、前記改変Ｔ細胞が、
（ｉ）自殺遺伝子と、抗Ｂ細胞結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸、または、
（ｉｉ）二量体化ドメインと、抗Ｂ細胞結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むＣＡＲとをコードする核酸
を含み、
所望により、前記自殺遺伝子が、配列番号３００５〜３００７からなる群から選択されるアミノ酸配列をコードし、所望により、前記自殺遺伝子が、配列番号３０１３および３０１４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む二量体化ドメインをさらに含み、所望により、前記二量体化ドメインが、配列番号９８０のアミノ酸配列を含み、所望により、前記二量体化ドメインが、配列番号９８０のアミノ酸配列を含むフューリン切断部位をさらに含み、または、
所望により、前記ＣＡＲが、シグナルペプチドをさらに含み、所望により、前記シグナルペプチドが、配列番号３０３５のアミノ酸配列を含む、
医薬組成物。
【請求項２６】
（ｉ）配列番号３００１〜３００４からなる群から選択される核酸配列を含む自殺遺伝子と（ｉｉ）抗Ｂ細胞結合ドメイン、膜貫通ドメイン、共刺激ドメインおよび細胞内シグナル伝達ドメインを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）をコードする核酸配列とを含む核酸配列を含む、単離された核酸配列であって、所望により、前記単離された核酸配列が、配列番号３０１８、３０２０、３０２４、３０２６、３０２８または３０３０を含む、単離された核酸配列。
【請求項２７】
（ｉ）自殺遺伝子によりコードされたアミノ酸配列であって、配列番号３００５〜３００７からなる群から選択されるアミノ酸配列、および（ｉｉ）抗Ｂ細胞結合ドメインと膜貫通ドメインと共刺激ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、単離されたポリペプチドであって、所望により、前記単離されたポリペプチドが、配列番号３０１９、３０２１、３０２６、３０２８、３０３０または３０３４のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
【請求項２８】
（ｉ）二量体化ドメインをコードする核酸、および（ｉｉ）抗Ｂ細胞結合ドメインと膜貫通ドメインと共刺激ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、単離された核酸配列であって、所望により、前記二量体化ドメインが、配列番号９８０のアミノ酸配列を含み、所望により、前記単離された核酸配列が、配列番号９７７または３０３２を含む、単離された核酸配列。
【請求項２９】
（ｉ）二量体化ドメイン、および（ｉｉ）抗Ｂ細胞結合ドメインと膜貫通ドメインと共刺激ドメインと細胞内シグナル伝達ドメインとを含むキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）を含む、単離されたポリペプチドであって、所望により、前記単離されたポリペプチドが、配列番号９７８または３０３３のアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。