【手続補正書】
【提出日】令和2年10月19日(2020.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｓｅｒｐｉｎｃ１発現の低下から利益を得るであろう障害を有するヒト対象の少なくとも１つの症状の予防、または治療で使用するための二本鎖リボ核酸（ｄｓＲＮＡ）分子を含む医薬組成物であって、
該医薬組成物は、該ｄｓＲＮＡ分子の約４０ｍｇから約９０ｍｇの固定用量を該対象に投与され、
該ｄｓＲＮＡ分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、該アンチセンス鎖は５'−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３'（配列番号１５）のヌクレオチド配列と３ヌクレオチドを超えずに異なる少なくとも１５の連続するヌクレオチドを含む相補性の領域を含み、該センス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドおよび該アンチセンス鎖の実質的にすべてのヌクレオチドは修飾ヌクレオチドであり、該センス鎖は、３'末端で結合するリガンドとコンジュゲートする、
前記医薬組成物。
【請求項２】
医薬組成物は、月に１回、６週毎に１回、２カ月毎に１回、または年に４回、対象に投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
医薬組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の約５０ｍｇまたは約８０ｍｇの固定用量で対象に投与される、請求項１または２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
医薬組成物は、対象に皮下的に投与される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
医薬組成物の対象に対する投与は、
（ｉ）対象におけるＳｅｒｐｉｎｃ１活性を約７０％から約９５％低下させる；および／または
（ｉｉ）対象におけるピークトロンビンレベルを、Ｓｅｒｐｉｎｃ１発現の低下から利益を得るであろう障害を有していない対象におけるピークトロンビンレベルの範囲内に増大させる；および／または
（ｉｉｉ）対象におけるピークトロンビン形成レベルを、対象への第ＶＩＩＩ因子の投与によって達成されるのとほぼ同じレベルにするのに十分である；および／または
（ｉｖ）対象において約４０％を超えるピークトロンビン形成レベルを達成するのに十分である；および／または
（ｖ）Ｓｅｒｐｉｎｃ１発現の低下から利益を得るであろう障害を有する、医薬組成物を投与されていない対象の過去のオンデマンド年間出血率（ＡＢＲ）中央値と比較した場合に、該対象のＡＢＲを約８０から約９５％低下させる、
請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
障害が：
（ｉ）出血障害である；
（ｉｉ）後天性出血障害もしくは遺伝性出血障害である；または
（ｉｉｉ）血友病であり、場合により、
血友病は血友病Ａ、血友病Ｂ、または血友病Ｃである；血友病は血友病Ａであり、対象はインヒビター対象である；血友病は血友病Ｂであり、対象はインヒビター対象である；
または血友病は血友病Ｃであり、対象はインヒビター対象である、
請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
センス鎖のすべてのヌクレオチドおよびアンチセンス鎖のすべてのヌクレオチドは、修飾ヌクレオチドである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
修飾ヌクレオチドは、２'−デオキシ−２'−フルオロ修飾ヌクレオチド、２'−デオキシ修飾ヌクレオチド、ロックドヌクレオチド、脱塩基ヌクレオチド、２'−アミノ修飾ヌクレオチド、２'−アルキル修飾ヌクレオチド、２'−Ｏ−メチル修飾ヌクレオチド、２'−フルオロ修飾ヌクレオチド、モルホリノヌクレオチド、ホスホルアミデート、ホスホロチオエートグループおよびヌクレオチドを含む非天然塩基からなる群から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
相補性の領域は：
（ｉ）少なくとも１７ヌクレオチド長である；
（ｉｉ）１９から２１の間のヌクレオチド長である；または
（ｉｉｉ）１９ヌクレオチド長である、
請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
それぞれの鎖は３０ヌクレオチド長を超えない、請求項１〜９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
少なくとも１つの鎖は、少なくとも１ヌクレオチドの３'オーバーハングを含む、または、少なくとも１つの鎖は、少なくとも２ヌクレオチドの３'オーバーハングを含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
リガンドは、Ｎ−アセチルガラクトサミン（ＧａｌＮＡｃ）誘導体である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
リガンドは
【化１】
2019504112.tif 000001
である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ｄｓＲＮＡ分子は、以下の概略図に示されるとおりリガンドと、センス鎖の３'末端でコンジュゲートし、
【化２】
2019504112.tif 000002
ＸはＯまたはＳであり、場合によりＸはＯである、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
相補性の領域は、５'−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３'（配列番号１５）のヌクレオチド配列からなる、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
ｄｓＲＮＡ分子は、５'−ＧＧＵＵＡＡＣＡＣＣＡＵＵＵＡＣＵＵＣＡＡ−３'（配列番号１６）のヌクレオチド配列を含むセンス鎖、および５'−ＵＵＧＡＡＧＵＡＡＡＵＧＧＵＧＵＵＡＡＣＣＡＧ−３'（配列番号１５）のヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖を含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
センス鎖は、５'−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３'（配列番号１３）を含み、アンチセンス鎖は、５'−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３'（配列番号１４）を含み、
ａ、ｃ、ｇ、およびｕは２'−Ｏ−メチル（２'−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆまたはＵｆは２'−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
センス鎖は、配列５'−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３'（配列番号１３）を含み、アンチセンス鎖は、配列５'−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３'（配列番号１４）を含み、
ａ、ｃ、ｇ、およびｕは２'−Ｏ−メチル（２'−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは２'−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
該センス鎖は、以下の概略図に示されるとおりリガンドと３'末端でコンジュゲートし、
【化３】
2019504112.tif 000003
ＸはＯまたはＳである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬組成物は：
（ｉ）非緩衝液；
（ｉｉ）食塩水または水である非緩衝液；
（ｉｉｉ）緩衝液；
（ｉｖ）酢酸塩、クエン酸塩、プロラミン、炭酸塩、もしくはリン酸塩またはそれらの任意の組み合わせを含む緩衝液；または
（ｖ）リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）である緩衝液、
である、請求項１〜１８のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
障害は、血友病であり、
医薬組成物は、ｄｓＲＮＡ分子の８０ｍｇの固定用量で対象に月に１回投与され、
センス鎖の配列は、５'−ＧｆｓｇｓＵｆｕＡｆａＣｆａＣｆＣｆＡｆｕＵｆｕＡｆｃＵｆｕＣｆａＡｆ−３'（配列番号１３）であり、アンチセンス鎖の配列は、５'−ｕｓＵｆｓｇＡｆａＧｆｕＡｆａＡｆｕｇｇＵｆｇＵｆｕＡｆａＣｆｃｓａｓｇ−３'（配列番号１４）を含み、
ａ、ｃ、ｇ、およびｕは２'−Ｏ−メチル（２'−ＯＭｅ）Ａ、Ｃ、Ｇ、およびＵであり；Ａｆ、Ｃｆ、ＧｆおよびＵｆは２'−フルオロＡ、Ｃ、ＧおよびＵであり；ｓはホスホロチオエート連結であり、
該センス鎖は、以下の概略図に示されるとおりリガンドと３'末端でコンジュゲートし、
【化４】
2019504112.tif 000004
ＸはＯである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
Ｓｅｒｐｉｎｃ１発現の低下から利益を得るであろう障害を有する対象の少なくとも１つの症状の予防、または治療で使用するためのキットであって、以下の：
ａ）請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ｄｓＲＮＡ分子の約４０ｍｇから約９０ｍｇの固定用量を該対象に投与される、前記医薬組成物；
ｂ）使用のための説明書；
ｃ）場合により、該医薬組成物を対象に投与するための手段
を含む、前記キット。
【請求項２２】
対象は、インヒビターなしの血友病Ａまたは血友病Ｂである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２１に記載のキット。
【請求項２３】
対象は、インヒビターありの血友病Ａまたは血友病Ｂである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項２１に記載のキット。
【請求項２４】
症状は、出血である、請求項２２または２３に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項２５】
医薬組成物は、出血症状を予防またはその頻度を低減する、請求項２２または２３に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項２６】
医薬組成物は、年間出血率（ＡＢＲ）を低減する、請求項２２または２３に記載の医薬組成物またはキット。
【請求項２７】
医薬組成物は、年間突発性出血率（ＡｓＢＲ）を低減する、請求項２２または２３に記載の医薬組成物またはキット。