【手続補正書】
【提出日】令和1年12月9日(2019.12.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外陰膣萎縮症（VVA）の症状を治療する膣坐剤であって、該膣坐剤は、
4μg〜25μgのエストラジオールを含み、
VVAを患う被験体に対して投与されるものであり、
前記投与は、毎日２週間、その後は週２回にわたり実施されるものであり、
前記治療が、最初の膣坐剤を投与した際、又は、最初の膣坐剤を投与してから2週間以内に効果がある、膣坐剤。
【請求項２】
前記エストラジオールの投与に関連する頭痛以外の有害事象が、プラセボの投与に関連する有害事象と有意差がない、請求項１に記載の膣坐剤。
【請求項３】
VVAの該症状が、膣乾燥、性交疼痛、膣または外陰部の刺激、灼熱感、もしくはかゆみ、排尿障害、および性的活動に関連する膣出血から選択される1つ以上の症状を含む、請求項１または２に記載の膣坐剤。
【請求項４】
前記治療が、下記（i）〜（vii）のうちの１つまたは複数を含む、請求項１に記載の膣坐剤。
（i）前記被験体の膣分泌のレベルの増加が、目視検査によって評価されること；
（ii）前記被験体の膣粘膜皺数の増加が、目視検査によって評価されること；
（iii）前記被験体の膣出血または点状出血の減少が、目視検査によって評価される；
（iv）前記被験体の膣粘膜の色の、透明からピンクへの、または淡いピンクからピンクへの変化が、目視検査によって評価されること；
（v）膣乾燥の重症度を、最初の膣坐剤を投与した際、又は、最初の膣坐剤を投与してから2週間以内に低下させること；
（vi）外陰部または膣のかゆみの重症度を、最初の膣坐剤を投与した際、又は、最初の膣坐剤を投与してから2週間以内に低下させること；
（vii）性交疼痛の重症度を、最初の膣坐剤を投与した際、又は、最初の膣坐剤を投与してから2週間以内に低下させること。
【請求項５】
可溶化剤をさらに含み、該可溶化剤が、少なくとも1つのC6〜C12脂肪酸またはグリコール、そのモノグリセリド、ジグリセリド、もしくはトリグリセリドエステルを含む、請求項１に記載の膣坐剤。
【請求項６】
4μgのエストラジオールを含む、請求項１に記載の膣坐剤。
【請求項７】
（a）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、以下から選択される1つ以上のパラメータを与えるか、
1）1日目の評価で約73.3pg*時間/mL〜約114.7pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの未調整算術平均曲線下面積（AUC）0-24；
2）1日目の評価で約3.1pg/mL〜約4.8pg/mLに及ぶエストラジオールの補正算術平均ピーク血漿濃度（Cavg[0-24]）；
3）14日目の評価で約69.7pg*時間/mL〜約108.9pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの未調整算術平均曲線下面積（AUC）0-24；および
4）14日目の評価で約2.8pg/mL〜約4.6pg/mLに及ぶエストラジオールの補正算術平均ピーク血漿濃度（Cavg [0-24]）；または、
（b）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、1日目の評価で約2.0pg/mL〜約3.3pg/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Cmax）を与えるか； 
（c）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、14日目の評価で約1.0pg/mL〜約1.7pg/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Cmax）を与えるか； 
（d）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、1日目の評価で約9.5pg*時間/mL〜15.1pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（AUC）0-24を与えるか;または、
（e）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、14日目の評価で約5.7pg*時間/mL〜約9.1pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（AUC）0-24を与える、
請求項６に記載の膣坐剤。
【請求項８】
10μgのエストラジオールを含む、請求項１に記載の膣坐剤。
【請求項９】
（a）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、以下から選択される1つ以上のパラメータを与えるか；
1）1日目の評価で約110.3pg*時間/mL〜約172.6pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの未調整算術平均曲線下面積（AUC）0-24；
2）1日目の評価で約4.6pg/mL〜約7.8pg/mLに及ぶエストラジオールの補正算術平均ピーク血漿濃度（Cavg [0-24]）；
3）14日目の評価で約87.9pg*時間/mL〜約137.4pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの未調整算術平均曲線下面積（AUC）0-24；および
4）14日目の評価で約3.6pg/mL〜約5.8pg/mLに及ぶエストラジオールの補正算術平均ピーク血漿濃度（Cavg [0-24]）;
（b）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、1日目の評価で約4.7pg/mL〜約7.6pg/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Cmax）を与えるか;
（c）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、14日目の評価で約2.3pg/mL〜約3.8pg/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Cmax）を与える；
（d）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、1日目の評価で約17.5pg*時間/mL〜約27.4pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（AUC）0-24を与えるか； 
（e）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、14日目の評価で約10.9pg*時間/mL〜約17.2pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（AUC）0-24を与えるか；
（f）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、1日目の評価で約0.6pg/mL〜約1.1pg/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Cavg）を与えるか；または、
（g）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、14日目の評価で約0.1pg/mL〜約0.3pg/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Cavg）を与える、請求項８に記載の膣坐剤。
【請求項１０】
25μgのエストラジオールを含む、請求項１に記載の膣坐剤。
【請求項１１】
（a）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、以下から選択される1つ以上のパラメータを与えるか；
1）1日目の評価で約173.5pg*時間/mL〜約271.3pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの未調整算術平均曲線下面積（AUC）0-24；
2）1日目の評価で約7.2pg/mL〜約11.4pg/mLに及ぶエストラジオールの補正算術平均ピーク血漿濃度（Cavg [0-24]）；
3）14日目の評価で約137.5pg*時間/mL〜約215.1pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの未調整算術平均曲線下面積（AUC）0-24；および
4）14日目の評価で約5.7pg/mL〜約9.0pg/mLに及ぶエストラジオールの補正算術平均ピーク血漿濃度（Cavg [0-24]）；または、
（b）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、1日目の評価で約20.9pg/mL〜約32.8pg/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Cmax）を与えるか；
（c）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、14日目の評価で約9.5pg/mL〜約15.1pg/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Cmax）を与えるか；
（d）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、1日目の評価で約104.3pg*時間/mL〜約163.1pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（AUC）0-24を与えるか；
（e）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、14日目の評価で約67.6pg*時間/mL〜約105.8pg*時間/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均曲線下面積（AUC）0-24を与えるか；
（f）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、1日目の評価で約4.3pg/mL〜約6.8pg/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Cavg）を与えるか；
（g）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、14日目の評価で約2.7pg/mL〜約4.4pg/mLに及ぶエストラジオールの補正幾何平均ピーク血漿濃度（Cavg）を与えるか；または、
（h）前記膣坐剤の投与が、該患者からの血漿試料において、約0.25時間〜約2時間のエストラジオールのピーク血漿濃度到達補正幾何平均時間（Tmax）を与える；
請求項１０に記載の膣坐剤。
【請求項１２】
（i）前記可溶化剤中に親水性ゲル形成生体接着剤を含まないか； 
（ii）前記膣坐剤においてエストラジオールが唯一の活性ホルモンであるか；または、
（iii）前記被験体が、前記膣坐剤の投与の約5分後に開始し、該膣坐剤の投与の約4時間後に終了する期間にわたって歩行可能な状態を維持する、
請求項１に記載の膣坐剤。
【請求項１３】
女性性機能障害を治療する膣坐剤であって、前記膣坐剤は、それを必要とする女性被験体に対して投与されるものであり、
前記膣坐剤は、（a）治療有効量のエストラジオール；カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；ステアリン酸PEG-6およびパルミトステアリン酸エチレングリコールを含む非イオン性界面活性剤を含む液体組成物であり、前記治療有効量のエストラジオールとして約1マイクログラム〜約25マイクログラムのエストラジオールを含み、且つ、該膣坐剤においてエストラジオールが唯一の活性ホルモンである、液体組成物；ならびに（b）軟質ゼラチンカプセルを含む、
膣坐剤。
【請求項１４】
前記液体組成物中に親水性ゲル形成生体接着剤を含まない、請求項１３に記載の膣坐剤。
【請求項１５】
前記女性性機能障害の治療が、該被験体の欲求、性的興奮、潤滑、満足、および／またはオーガズムの増加を含む、請求項１３に記載の膣坐剤。
【請求項１６】
前記治療が、女性性機能指数を用いて評価される、請求項１５に記載の膣坐剤。
【請求項１７】
前記被験体に2週間にわたって毎日投与され、その後は週2回投与される、請求項１３に記載の膣坐剤。
【請求項１８】
約4μgのエストラジオールを含むか、
約10μgのエストラジオールを含むか、または、
約25μgのエストラジオールを含む、
請求項１３に記載の膣坐剤。
【請求項１９】
膣乾燥又は性交疼痛を治療するための膣坐剤であって、前記膣坐剤は、それを必要とする女性被験体に対して投与されるものであり、
前記膣坐剤は、（a）治療有効量のエストラジオール；カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；ステアリン酸PEG-6およびパルミトステアリン酸エチレングリコールを含む非イオン性界面活性剤を含む液体組成物であり、前記治療有効量のエストラジオールとして約1マイクログラム〜約25マイクログラムのエストラジオールを含み、且つ、該膣坐剤においてエストラジオールが唯一の活性ホルモンである、液体組成物；ならびに（b）軟質ゼラチンカプセルを含む、膣坐剤。
【請求項２０】
前記液体組成物中に親水性ゲル形成生体接着剤を含まない、請求項１９に記載の膣坐剤。
【請求項２１】
約4μgのエストラジオールを含むか、
約10μgのエストラジオールを含むか、または、
約25μgのエストラジオールを含む、
請求項１９に記載の膣坐剤。
【請求項２２】
前記投与が、2週間にわたって毎日、その後は週2回実施され、
前記治療が、膣乾燥を2週間以内に緩和させる、
請求項１９に記載の膣坐剤。
【請求項２３】
前記投与が、2週間にわたって毎日、その後は週2回実施され、
前記治療が、最初の膣坐剤を投与した際、又は、最初の膣坐剤を投与してから2週間以内に、性交疼痛を緩和させる、請求項１９に記載の膣坐剤。
【請求項２４】
膣、陰唇、または外陰部を再エストロゲン化する膣坐剤であって、前記膣坐剤は、それを必要とする女性被験体に対して投与されるものであり、（a）治療有効量のエストラジオール；カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド；ステアリン酸PEG-6およびパルミトステアリン酸エチレングリコールを含む非イオン性界面活性剤を含む液体組成物であり、前記治療有効量のエストラジオールとして約1マイクログラム〜約25マイクログラムのエストラジオールを含み、且つ、該膣坐剤においてエストラジオールが唯一の活性ホルモンである、液体組成物；ならびに（b）軟質ゼラチンカプセルを含む、膣坐剤。
【請求項２５】
前記被験体に2週間にわたって毎日投与され、その後は週2回投与される、請求項２４に記載の膣坐剤。
【請求項２６】
約4μgのエストラジオールを含むか、
約10μgのエストラジオールを含むか、または、
約25μgのエストラジオールを含む、
請求項２４に記載の膣坐剤。
【請求項２７】
前記液体組成物中に親水性ゲル形成生体接着剤を含まない、請求項２４に記載の膣坐剤。