【手続補正書】
【提出日】令和1年12月13日(2019.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
アンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）を含む医薬組成物であって、ＡＳＯが、ＨＭＢＳタンパク質をコードする保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）の標的部分に相補的であり、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体が、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ＡＳＯのＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体との結合が、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体を発現する細胞内で、保持されたイントロンをＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングさせることにより、細胞内で、ＨＭＢＳタンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させる医薬組成物。
【請求項２】
薬として使用するための請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
被験体の急性間欠性ポルフィリン症を処置することに使用するための請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内にある請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９２−９５から選択される配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分が、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７８３５５、７８４６７、又は７８４５４の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＡＳＯが、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３７８４３−３８０４４から選択される配列に少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ＨＭＢＳタンパク質が、
ｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態、または
ｉｉ）同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態
で生成される、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
ＡＳＯが、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾、または修飾された糖部もしくは糖アナログを含み、該修飾された糖部もしくは糖アナログが、必要に応じて、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ＡＳＯが、８〜５０の核酸塩基からなる、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
処置される被験体においてＨＭＢＳタンパク質の量または活性が不足している、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
処置される被験体においてＨＭＢＳタンパク質の量または活性が不足しており、ＨＭＢＳタンパク質の量の不足は、ＨＭＢＳタンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的なＨＭＢＳタンパク質をコードする第１の対立遺伝子、ＨＭＢＳタンパク質が生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的なＨＭＢＳタンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、ＡＳＯは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
処置される被験体においてＨＭＢＳタンパク質の量または活性が不足しており、被験体は、
（ａ）
（ｉ）ＨＭＢＳタンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ＨＭＢＳタンパク質が同等の野性型ＨＭＢＳタンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ＨＭＢＳタンパク質が生成されない、
第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）ＨＭＢＳタンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）ＨＭＢＳタンパク質が同等の野性型ＨＭＢＳタンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）ＨＭＢＳタンパク質が生成されない、
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＡＳＯが、被験体のくも膜下腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、請求項１〜１３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
ＡＳＯが、ＨＭＢＳタンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、細胞内で、ＨＭＢＳタンパク質またはＨＭＢＳタンパク質をコードするｍＲＮＡの量を増加させない、請求項１〜１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２６９】
ｍＲＮＡ前駆体の領域にハイブリダイズされたときに、結果的にスプライシングを増強させ、タンパク質生成を増加させるＡＳＯは、動物モデル、例えば、全長ヒト遺伝子がノックインされたトランスジェニックマウスモデルまたは疾患のヒト化マウスモデルを使用して、インビボで試験され得る。ＡＳＯの投与に適した経路は、ＡＳＯの送達が望まれる疾患及び／又は細胞型に応じて変化し得る。ＡＳＯは、例えば、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射または静脈内注射によって投与されてもよい。投与後に、モデル動物の細胞、組織、及び／又は臓器は、当該技術分野に既知の方法および本明細書に記載される方法によって、例えば、スプライシング（効率、速度、程度）およびタンパク質生成を評価することにより、ＡＳＯ処置の効果を判定するために評価され得る。動物モデルはまた、疾患または疾患重症度の表現型または行動的徴候であり得る。本発明の好ましい実施形態が本明細書中で示され且つ記載されてきたが、このような実施形態はほんの一例として提供されるものであることは、当業者に明らかであろう。多数の変形、変更、及び置き換えは、本発明から逸脱することなく、当業者によって現在想到されるものである。本明細書に記載される本発明の実施形態の様々な代案が、本発明の実施において利用されるかもしれないことを理解されたい。以下の特許請求の範囲は本発明の範囲を定義するものであり、この特許請求の範囲及びその同等物の範囲内の方法及び構造は、それにより包含されることが、意図されている。
本明細書は以下の発明の態様を包含する。
［１］
被験体の細胞により標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させることによって被験体の肝臓病を処置する方法であって、
ここで、前記細胞は、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）を有し、該ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、
ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードし、前記方法は、
被験体の細胞を、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる、方法。
［２］
肝臓病は、グリシン脳症、ツェルヴェーガー症候群、ハイムラー症候群、アデノシンデアミナーゼ欠損症、異型ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、イソ吉草酸血症、高カイロミクロン血症、高トリグリセリド血症、ガラクトース血症、高コレステロール血症、若年発症成人型１型糖尿病、若年発症成人型２型糖尿病、若年発症成人型３型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、インスリン依存性糖尿病１、インスリン依存性糖尿病２０、若年発症成人型糖尿病を伴うファンコーニ尿細管症候群４、家族性高インスリン低血糖症３、永続的な新生児糖尿病、肝腺腫、ダウリング・デゴス病４、ＳＨＯＲＴ症候群、免疫不全症３６、無ガンマグロブリン血症７、脂質代謝欠失、肝臓炎症、ヘモクロマトーシス２Ｂ型、血小板減少症、非アルコール性脂肪肝疾患、ウィルソン病、チロシン血症１型、アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症、ヘモクロマトーシスＩ型、アルストレーム症候群、先天性の胆汁酸合成欠損症１、脂肪性肝炎、インシュリン抵抗性、耐糖能障害、ＩＩ型糖尿病、あるいは肝臓癌である、［１］に記載の方法。
［３］
保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）を有している細胞によって、標的タンパク質の発現を増加させる方法であって、
該ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は標的タンパク質をコードし、前記方法は、
細胞を、標的タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に相補的なアンチセンスオリゴマー（ＡＳＯ）と接触させる工程を含み、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体から構成的にスプライシングされ、それにより、細胞内で標的タンパク質をコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質の発現を増加させ、
ここで、標的タンパク質は、アミノメチルトランスフェラーゼ、アデノシンデアミナーゼ、プロトポルフィリノーゲン・オキシダーゼ、ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ、ヒドロキシメチルビランシンターゼ、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ、ピルビン酸カルボキシラーゼイソバレリルＣｏＡ脱水素酵素、アポリポタンパク質Ａ−Ｖ、ガラクトース−１−リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、低密度リポタンパク質受容体アダプタータンパク質１、肝細胞核因子４−アルファ、グルコキナーゼ、肝性核因子−１−アルファアルブミン近位因子、Ｏグルコシルトランスフェラーゼ１、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ調節サブユニット１、Ｔｒｉｂｂｌｅｓ−１、形質転換増殖因子ベータ−１、ヘモクロマトーシス２Ｂ型、トロンボポイエチン、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質３、銅輸送ＡＴＰアーゼ２、フマリルアセトアセターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、遺伝性ヘモクロマトーシスタンパク質、アルストレーム症候群タンパク質１，３−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素７型、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ、インターロイキン６、セラミド合成酵素２、あるいは核受容体コアクチベーター５である、方法。
［４］
標的タンパク質は、アミノメチルトランスフェラーゼ、アデノシンデアミナーゼ、プロトポルフィリノーゲン・オキシダーゼ、ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ、ヒドロキシメチルビランシンターゼ、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ、ピルビン酸カルボキシラーゼイソバレリルＣｏＡ脱水素酵素、アポリポタンパク質Ａ−Ｖ、ガラクトース−１−リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、低密度リポタンパク質受容体アダプタータンパク質１、肝細胞核因子４−アルファ、グルコキナーゼ、肝性核因子−１−アルファアルブミン近位因子、タンパク質Ｏグルコシルトランスフェラーゼ１、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ調節サブユニット１、Ｔｒｉｂｂｌｅｓ−１、形質転換増殖因子ベータ−１、ヘモクロマトーシス２Ｂ型、トロンボポイエチン、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質３、銅輸送ＡＴＰアーゼ２、フマリルアセトアセターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、遺伝性ヘモクロマトーシスタンパク質、アルストレーム症候群タンパク質１，３−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素７型、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ、インターロイキン６、セラミド合成酵素２、あるいは核受容体コアクチベーター５である、［１］又は［２］に記載の方法。
［５］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足している標的タンパク質あるいは機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質あるいは補償機能的ＲＮＡである、［１］又は［２］に記載の方法。
［６］
細胞は、標的タンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を有する被験体内にあるか、または被験体に由来する、［３］に記載の方法。
［７］
標的タンパク質の量の不足は、標的タンパク質のハプロ不全によって引き起こされ、ここで被験体は、機能的な標的タンパク質をコードする第１の対立遺伝子、標的タンパク質が生成されない第２の対立遺伝子、または非機能的な標的タンパク質をコードする第２の対立遺伝子を有し、アンチセンスオリゴマーは、第１の対立遺伝子から転写されたＲＩＣ
ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に結合する、［１］乃至［６］の何れか１つに記載の方法。
［８］
被験体は、標的タンパク質の量または機能の不足に起因する障害により引き起こされた疾病を抱えており、ここで、被験体は、
（ａ）
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない第１の変異対立遺伝子と、
（ｂ）
（ｉ）標的タンパク質が野生型対立遺伝子からの生成と比較して、減少したレベルで生成され、
（ｉｉ）標的タンパク質が同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成され、あるいは、
（ｉｉｉ）標的タンパク質が生成されない
第２の変異対立遺伝子とを有し、
ここで、被験体が第１の変異対立遺伝子（ａ）（ｉｉｉ）を有するとき、第２の変異対立遺伝子は（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）であり、ここで、被験体が第２の変異対立遺伝子（ｂ）（ｉｉｉ）を有するとき、第１の変異対立遺伝子は（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）であり、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）（ｉ）あるいは（ａ）（ｉｉ）である第１の変異対立遺伝子、および／または、（ｂ）（ｉ）あるいは（ｂ）（ｉｉ）である第２の変異対立遺伝子から転写される、［１］乃至［６］の何れか１つに記載の方法。
［９］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、機能が低下した形態で生成される、［８］に記載の方法。
［１０］
標的タンパク質は、同等の野性型タンパク質と比較して、十分に機能的な形態で生成される、［８］に記載の方法。
［１１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにある、［１］乃至［１０］の何れか１つに記載の方法。
［１２］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６９〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−７９までの領域内の保持されたイントロンにある、［１］乃至［１０］の何れか１つに記載の方法。
［１３］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する、＋６から＋１００の領域；あるいは
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−１６から−１００の領域
の内部の保持されたイントロンにある、［１］乃至［１０］の何れか１つに記載の方法。
［１４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域；あるいは
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域
の内部にある、［１］乃至［１０］の何れか１つに記載の方法。
［１５］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約５００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約５００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［１］乃至［１０］の何れか１つに記載の方法。
［１６］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［１］乃至［１０］の何れか１つに記載の方法。
［１７］
標的タンパク質は、（ａ）ＡＭＴ、（ｂ）ＡＤＡ、（ｃ）ＰＰＯＸ、（ｄ）ＵＲＯＤ、（ｅ）ＨＭＢＳ、（ｆ）ＡＣＡＤＶＬ、（ｇ）ＰＣ、（ｈ）ＩＶＤ、（ｉ）ＡＰＯＡ５、（ｊ）ＧＡＬＴ、（ｋ）ＬＤＬＲＡＰ１、（ｌ）ＨＮＦ４Ａ、（ｍ）ＧＣＫ、（ｎ）ＰＯＧＬＵＴ１、（ｏ）ＰＩＫ３Ｒ１、（ｐ）ＨＮＦ１Ａ、（ｑ）ＴＲＩＢ１、（ｒ）ＴＧＦＢ１、（ｓ）ＨＡＭＰ、（ｔ）ＴＨＰＯ、（ｕ）ＰＮＰＬＡ３、（ｖ）ＡＴＰ７Ｂ、（ｗ）ＦＡＨ、（ｘ）ＡＳＬ、（ｙ）ＨＦＥ、（ｚ）ＡＬＭＳ１、（ａａ）ＰＰＡＲＤ、（ｂｂ）ＩＬ６、（ｃｃ）ＨＳＤ３Ｂ７、（ｄｄ）ＣＥＲＳ２、または（ｅｅ）ＮＣＯＡ５である、［１］乃至［１６］の何れか１つに記載の方法。
［１８］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ２８１３−３９１０のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６５８４７−６７２８１のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９００−２５９９のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９２６−１７７９のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３７４８３−３８０４４のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４９４２３−４９９６９のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３５９００−３６２９２のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４６２６−４７０１３のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３６２９３−３７４８２のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３４５２１−３５８９９のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １３１−９２５のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５８９５８−６５８４６、あるいは６７５３２−７７３７４のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５０５８−３０９７６のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３９１１−５２６４のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４４７３−１４８７６のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３８０４５−４２１０５のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３２４６９−３４５２０のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５１９７２−５２０２５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５１６７０−５１９７１のいずれか１つ、（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５２６５−１４４７２のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７７３７５−７８３４８のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４２１０６−４４３７０のいずれか１つ、（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４３７１−４４６２５のいずれか１つ、（ｘ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３０９７７−３２４６８のいずれか１つ、（ｙ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２１８１０−２３４８５のいずれか１つ、（ｚ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６００−２８１２のいずれか１つ、（ａａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４８７７−２１８０９のいずれか１つ、（ｂｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３４８６−２５０５７のいずれか１つ、（ｃｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４７０１４−４９４２２のいずれか１つ、（ｄｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １７８０−１８９９のいずれか１つ、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６７２８２−６７５３１のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％相補的な配列を含む、［１７］に記載の方法。
［１９］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４８３、７８４６５、または７８４３４；（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３８５、７８４８２、または７８３６９；（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４６１、７８４７３、７８４８０、または７８４２１；（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４１０、７８３８６、７８４１１、７８４６０、または７８４６３；（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３５５、７８４６７、または７８４５４；（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３６７、７８３７６、７８４４０、７８４４８、７８４７７、７８４８５、７８４９６、７８４２２、または７８４１２；（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４９５；（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４６４、７８３７５、または７８３８０；（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４０７、７８４９９、７８４２０、７８３７２、または７８３９７；（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４８９、７８４１６、７８４７６、７８３５２、７８４３５、７８４９３、７８４２３、７８４３７、または７８４４９；（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３５４、または７８４５９；（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４４１、７８３９２、７８４５６、７８４２８、７８４９１、７８５０１、７８３６０、７８４２９、７８３５８、７８３６４、７８４７５、７８３９１、７８４７９、７８４０１、７８３７３、または７８４５０；（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４４５、７８４８１、７８３７９、７８４３１、７８４６９、７８４０８、７８３７７、７８４１７、７８３８７、７８４５５、７８４８４、または７８３７０；（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３６８、７８３５０、７８４３２、７８４３９、または７８３８９；
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３９０、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４１８；（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４６２、７８４６８、７８４５３、７８３６１、７８３６３、７８４３３、７８４３８、７８４３０、７８４８８、７８４０５、７８４９２、または７８４２７；（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４８７、７８４８６、または７８４７４；（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４５８；（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４９７、または７８４２６；（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４２５、７８４００、７８３９３、７８３５１、７８３８１、７８３６６、７８４５７、７８４４３、７８３６２、または７８４４６；（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３８８、７８４０２、７８４７１、または７８３５６；（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４２７、７８３８３、７８４４４、または７８３９４；（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３８２；（ｘ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４９４、７８４０４、７８３７１、７８３６５、または７８３５３；（ｙ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４１９、７８３８４、７８５００、７８４２４、または７８４６６；（ｚ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３９９；（ａａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４１４、７８４７８、７８４７２、７８３５９、７８３９５、７８３５７、７８３７４、または７８４９０；（ｂｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４３６、７８４１３、７８４１５、７８３９８、または７８４０３；（ｃｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３４９、７８４７０、７８４９８、７８４０６、７８４４２、７８４５１、７８３９６、７８４０９、または７８３７８；（ｄｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４４７；またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４５２の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１７］又は［１８］に記載の方法。
［２０］
ＡＳＯは、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ２８１３−３９１０のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６５８４７−６７２８１のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９００−２５９９のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９２６−１７７９のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３７４８３−３８０４４のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４９４２３−４９９６９のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３５９００−３６２９２のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４６２６−４７０１３のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３６２９３−３７４８２のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３４５２１−３５８９９のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １３１−９２５のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５８９５８−６５８４６、あるいは６７５３２−７７３７４のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５０５８−３０９７６のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３９１１−５２６４のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４４７３−１４８７６のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３８０４５−４２１０５のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３２４６９−３４５２０のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５１９７２−５２０２５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５１６７０−５１９７１のいずれか１つ、（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５２６５−１４４７２のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７７３７５−７８３４８のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４２１０６−４４３７０のいずれか１つ、（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４３７１−４４６２５のいずれか１つ、（ｘ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３０９７７−３２４６８のいずれか１つ、（ｙ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２１８１０−２３４８５のいずれか１つ、（ｚ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６００−２８１２のいずれか１つ、（ａａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４８７７−２１８０９のいずれか１つ、（ｂｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３４８６−２５０５７のいずれか１つ、（ｃｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４７０１４−４９４２２のいずれか１つ、（ｄｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １７８０−１８９９のいずれか１つ、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６７２８２−６７５３１のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９７％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１７］乃至［１９］の何れか１つに記載の方法。
［２１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４１−４４、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２８  １２１−１２４、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ３７または３８、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ３３または３４、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９２−９５、（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０９−１１２、（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８７−８９、（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０４または１０５、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９０または９１、（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８５または８６、（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３２、（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１５−１２０、あるいは１２６−１２９、（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７６−７８、（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４５または４６、（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５７−６０、（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９６または９７、（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８３または８４、（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１４、（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２２３、（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４７−５６、（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １３０、（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９８−１０２、（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０３、（ｘ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８０−８２、（ｙ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６６−７３、（ｚ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３９、（ａａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６１−６５、（ｂｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７４または７５、（ｃｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０６−１０８、（ｄｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３５または３６、あるいはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １２５のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［１７］乃至［２０］の何れか１つに記載の方法。
［２２］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２８、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９、（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５、（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １７、（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８、（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６、（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １、（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３０、（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １３、（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７、（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９、（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２０、（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５、（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２７、（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６、（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８、（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３１、（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２１、（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２２、（ｘ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４、（ｙ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１、（ｚ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５、（ａａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０、（ｂｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １２、（ｃｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４、（ｄｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３、または（ｅｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２９に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［１７］乃至［２１］の何れか１つに記載の方法。
［２３］
アンチセンスオリゴマーは、機能的ＲＮＡまたは標的タンパク質をコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］乃至［２２］の何れか１つに記載の方法。
［２４］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［１］乃至［２３］の何れか１つに記載の方法。
［２５］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシング、または野生型のｍＲＮＡ前駆体の部分的なスプライシングによって生成された、［１］乃至［２４］の何れか１つに記載の方法。
［２６］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである、［１］乃至［２５］の何れか１つに記載の方法。
［２７］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［１］乃至［２６］の何れか１つに記載の方法。
［２８］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量は、対照細胞において生成された標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡの総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］乃至［２７］の何れか１つに記載の方法。
［２９］
アンチセンスオリゴマーと接触させた細胞によって生成された標的タンパク質の総量は、対照細胞によって生成された標的タンパク質の総量と比較して、約１．１〜約１０倍、約１．５〜約１０倍、約２〜約１０倍、約３〜約１０倍、約４〜約１０倍、約１．１〜約５倍、約１．１〜約６倍、約１．１〜約７倍、約１．１〜約８倍、約１．１〜約９倍、約２〜約５倍、約２〜約６倍、約２〜約７倍、約２〜約８倍、約２〜約９倍、約３〜約６倍、約３〜約７倍、約３〜約８倍、約３〜約９倍、約４〜約７倍、約４〜約８倍、約４〜約９倍、少なくとも約１．１倍、少なくとも約１．５倍、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約３．５倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５倍、あるいは少なくとも約１０倍増加する、［１］乃至［２８］の何れか１つに記載の方法。
［３０］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［１］乃至［２９］の何れか１つに記載の方法。
［３１］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［１］乃至［３０］の何れか１つに記載の方法。
［３２］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［１］乃至［３１］の何れか１つに記載の方法。
［３３］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［３２］に記載の方法。
［３４］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５核酸塩基、１２〜３０核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、あるいは１２〜１５の核酸塩基からなる、［１］乃至［３３］の何れか１つに記載の方法。
［３５］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［１］乃至［３４］の何れか１つに記載の方法。
［３６］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団で最も豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］乃至［３５］の何れか１つに記載の方法。
［３７］
最も豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［３６］に記載の方法。
［３８］
細胞は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団を含み、ここで、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団は２つ以上の保持されたイントロンを含み、および、ここで、アンチセンスオリゴマーは、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団で２番目に豊富な保持されたイントロンに結合する、［１］乃至［３５］の何れか１つに記載の方法。
［３９］
２番目に豊富な保持されたイントロンに対するアンチセンスオリゴマーの結合は、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡを生成するＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の集団からの２つ以上の保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、［３８］に記載の方法。
［４０］
疾病は疾患または障害である、［６］乃至［３９］の何れか１つに記載の方法。
［４１］
疾患または障害は肝臓病である、［４０］に記載の方法。
［４２］
肝臓病は、グリシン脳症、ツェルヴェーガー症候群、ハイムラー症候群、アデノシンデアミナーゼ欠損症、異型ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、イソ吉草酸血症、高カイロミクロン血症、高トリグリセリド血症、ガラクトース血症、高コレステロール血症、若年発症成人型１型糖尿病、若年発症成人型２型糖尿病、若年発症成人型３型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、インスリン依存性糖尿病１、インスリン依存性糖尿病２０、若年発症成人型糖尿病を伴うファンコーニ尿細管症候群４、家族性高インスリン低血糖症３、永続的な新生児糖尿病、肝腺腫、ダウリング・デゴス病４、ＳＨＯＲＴ症候群、免疫不全症３６、無ガンマグロブリン血症７、脂質代謝欠失、肝臓炎症、ヘモクロマトーシス２Ｂ型、血小板減少症、非アルコール性脂肪肝疾患、ウィルソン病、チロシン血症１型、アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症、ヘモクロマトーシスＩ型、アルストレーム症候群、先天性の胆汁酸合成欠損症１、脂肪性肝炎、インシュリン抵抗性、耐糖能障害、ＩＩ型糖尿病、あるいは肝臓癌である、［４１］に記載の方法。
［４３］
標的タンパク質およびＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は遺伝子によってコードされ、遺伝子は、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２、またはＮＣＯＡ５である、［４２］に記載の方法。
［４４］
前記方法はタンパク質発現を評価する工程をさらに含む、［１］乃至［４３］の何れか１つに記載の方法。
［４５］
被験体はヒトである、［１］乃至［４４］の何れか１つに記載の方法。
［４６］
被験体はヒト以外の動物である、［１］乃至［４４］の何れか１つに記載の方法。
［４７］
被験体は胎児、胚、あるいは子供である、［１］乃至［４５］の何れか１つに記載の方法。
［４８］
細胞はエクスビボである、［１］乃至［４６］の何れか１つに記載の方法。
［４９］
アンチセンスオリゴマーは、被験体の腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって投与される、［１］乃至［４６］の何れか１つに記載の方法。
［５０］
５’スプライス部位に隣接するエクソンの−３ｅ〜−１ｅと、保持されたイントロンの＋１〜＋６にある９つのヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］乃至［４９］の何れか１つに記載の方法。
［５１］
保持されたイントロンの−１５〜−１と３’スプライス部位に隣接するエクソンの＋１ｅにある１６のヌクレオチドは、対応する野性型配列と同一である、［１］乃至［５０］の何れか１つに記載の方法。
［５２］
［１］乃至［５１］の何れか１つに記載された方法で使用されるアンチセンスオリゴマー。
［５３］
ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１−７８３４８のいずれか１つに対して少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、あるいは１００％の配列同一性を備えた配列を含む、アンチセンスオリゴマー。
［５４］
［５２］または［５３］に記載されたアンチセンスオリゴマーと賦形剤とを含む医薬組成物。
［５５］
腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって［５４］に記載された医薬組成物を投与することにより、被験体を処置する方法。
［５６］
不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡに関連付けられる被験体の肝臓病を処置するために細胞によって標的タンパク質または機能的ＲＮＡの発現を増加させる方法で使用するためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
ここで、不足しているタンパク質または不足している機能的ＲＮＡは、被験体において量あるいは活性が不足しており、ここで、アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）の構成的スプライシングを増強し、
ここで、標的タンパク質は：
（ａ）不足しているタンパク質；あるいは
（ｂ）被験体において不足しているタンパク質を機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償タンパク質であり、
ここで、機能的ＲＮＡは：
（ａ）不足しているＲＮＡ；あるいは
（ｂ）被験体の不足している機能的ＲＮＡを機能的に増大させるか、これに取って代わる、補償機能的ＲＮＡであり、
ここでＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、保持されたイントロン、５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含み、保持されたイントロンは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体からスプライシングされ、それによって、被験体において標的タンパク質または機能的ＲＮＡの産生または活性を増加させる、組成物。
［５７］
肝臓病は、グリシン脳症、ツェルヴェーガー症候群、ハイムラー症候群、アデノシンデアミナーゼ欠損症、異型ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、イソ吉草酸血症、高カイロミクロン血症、高トリグリセリド血症、ガラクトース血症、高コレステロール血症、若年発症成人型１型糖尿病、若年発症成人型２型糖尿病、若年発症成人型３型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、インスリン依存性糖尿病１、インスリン依存性糖尿病２０、若年発症成人型糖尿病を伴うファンコーニ尿細管症候群４、家族性高インスリン低血糖症３、永続的な新生児糖尿病、肝腺腫、ダウリング・デゴス病４、ＳＨＯＲＴ症候群、免疫不全症３６、無ガンマグロブリン血症７、脂質代謝欠失、肝臓炎症、ヘモクロマトーシス２Ｂ型、血小板減少症、非アルコール性脂肪肝疾患、ウィルソン病、チロシン血症１型、アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症、ヘモクロマトーシスＩ型、アルストレーム症候群、先天性の胆汁酸合成欠損症１、脂肪性肝炎、インシュリン抵抗性、耐糖能障害、ＩＩ型糖尿病、あるいは肝臓癌である、［５６］に記載の組成物。
［５８］
被験体において標的タンパク質に関係する疾病を処置する方法に使用するためのアンチセンスオリゴマーを含む組成物であって、
前記方法は、被験体の細胞によって標的タンパク質の発現を増加させる工程であって、ここで、細胞は、保持されたイントロン、保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接しているエクソン、および保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接しているエクソンを含む、保持されたイントロン含有ｍＲＮＡ前駆体（ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体）を有し、ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、標的タンパク質をコードする、工程と、細胞をアンチセンスオリゴマーと接触させる工程であって、それによって、保持されたイントロンは、標的タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物から構成的にスプライシングされ、それにより、被験体の細胞内で、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡのレベルを増加させ、標的タンパク質の発現を増加させる、工程とを含む、組成物。
［５９］
標的タンパク質は、アミノメチルトランスフェラーゼ、アデノシンデアミナーゼ、プロトポルフィリノーゲン・オキシダーゼ、ウロポルフィリノーゲンデカルボキシラーゼ、ヒドロキシメチルビランシンターゼ、超長鎖アシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ、ピルビン酸カルボキシラーゼイソバレリルＣｏＡ脱水素酵素、アポリポタンパク質Ａ−Ｖ、ガラクトース−１−リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ、低密度リポタンパク質受容体アダプタータンパク質１、肝細胞核因子４−アルファ、グルコキナーゼ、肝性核因子−１−アルファアルブミン近位因子、タンパク質Ｏグルコシルトランスフェラーゼ１、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ調節サブユニット１、Ｔｒｉｂｂｌｅｓ−１、形質転換増殖因子ベータ−１、ヘモクロマトーシス２Ｂ型、トロンボポイエチン、パタチン様ホスホリパーゼドメイン含有タンパク質３、銅輸送ＡＴＰアーゼ２、フマリルアセトアセターゼ、アルギニノコハク酸リアーゼ、遺伝性ヘモクロマトーシスタンパク質、アルストレーム症候群タンパク質１，３−β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素７型、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体デルタ、インターロイキン６、セラミド合成酵素２、あるいは核受容体コアクチベーター５である、［５６］乃至［５８］の何れか１つに記載の組成物。
［６０］
疾病は疾患または障害である、［５８］に記載の組成物。
［６１］
疾患または障害は肝臓病である、［６０］に記載の組成物。
［６２］
肝臓病は、グリシン脳症、ツェルヴェーガー症候群、ハイムラー症候群、アデノシンデアミナーゼ欠損症、異型ポルフィリン症、晩発性皮膚ポルフィリン症、急性間欠性ポルフィリン症、超長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、イソ吉草酸血症、高カイロミクロン血症、高トリグリセリド血症、ガラクトース血症、高コレステロール血症、若年発症成人型１型糖尿病、若年発症成人型２型糖尿病、若年発症成人型３型糖尿病、非インスリン依存型糖尿病、インスリン依存性糖尿病１、インスリン依存性糖尿病２０、若年発症成人型糖尿病を伴うファンコーニ尿細管症候群４、家族性高インスリン低血糖症３、永続的な新生児糖尿病、肝腺腫、ダウリング・デゴス病４、ＳＨＯＲＴ症候群、免疫不全症３６、無ガンマグロブリン血症７、脂質代謝欠失、肝臓炎症、ヘモクロマトーシス２Ｂ型、血小板減少症、非アルコール性脂肪肝疾患、ウィルソン病、チロシン血症１型、アルギニノコハク酸リアーゼ欠損症、ヘモクロマトーシスＩ型、アルストレーム症候群、先天性の胆汁酸合成欠損症１、脂肪性肝炎、インシュリン抵抗性、耐糖能障害、ＩＩ型糖尿病、あるいは肝臓癌である、［６１］に記載の組成物。
［６３］
標的タンパク質およびＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は遺伝子によってコードされ、遺伝子は、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２、またはＮＣＯＡ５である、［６１］又は［６２］に記載の組成物。
［６４］
アンチセンスオリゴマーは、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋６から、保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−１６までの領域内の保持されたイントロンにあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５６］乃至［６３］の何れか１つに記載の組成物。
［６５］
アンチセンスオリゴマーはＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とし、これは、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に対する、＋６から＋１００の領域；あるいは
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に対する−１６から−１００の領域
の内部の保持されたイントロンにある、［５６］乃至［６３］の何れか１つに記載の組成物。
［６６］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約５００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約５００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５６］乃至［６３］の何れか１つに記載の組成物。
［６７］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの保持されたイントロンの５’スプライス部位の約１００ヌクレオチド下流から、少なくとも１つの保持されたイントロンの３’スプライス部位の約１００ヌクレオチド上流までの領域内にあるＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の一部を標的とする、［５６］乃至［６３］の何れか１つに記載の組成物。
［６８］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、
（ａ）保持されたイントロンの５’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域；あるいは
（ｂ）保持されたイントロンの３’スプライス部位に隣接するエクソン中の＋２ｅ〜−４ｅの領域
の内部にある、［５６］乃至［６３］の何れか１つに記載の組成物。
［６９］
標的タンパク質は、（ａ）ＡＭＴ、（ｂ）ＡＤＡ、（ｃ）ＰＰＯＸ、（ｄ）ＵＲＯＤ、（ｅ）ＨＭＢＳ、（ｆ）ＡＣＡＤＶＬ、（ｇ）ＰＣ、（ｈ）ＩＶＤ、（ｉ）ＡＰＯＡ５、（ｊ）ＧＡＬＴ、（ｋ）ＬＤＬＲＡＰ１、（ｌ）ＨＮＦ４Ａ、（ｍ）ＧＣＫ、（ｎ）ＰＯＧＬＵＴ１、（ｏ）ＰＩＫ３Ｒ１、（ｐ）ＨＮＦ１Ａ、（ｑ）ＴＲＩＢ１、（ｒ）ＴＧＦＢ１、（ｓ）ＨＡＭＰ、（ｔ）ＴＨＰＯ、（ｕ）ＰＮＰＬＡ３、（ｖ）ＡＴＰ７Ｂ、（ｗ）ＦＡＨ、（ｘ）ＡＳＬ、（ｙ）ＨＦＥ、（ｚ）ＡＬＭＳ１、（ａａ）ＰＰＡＲＤ、（ｂｂ）ＩＬ６、（ｃｃ）ＨＳＤ３Ｂ７、（ｄｄ）ＣＥＲＳ２、または（ｅｅ）ＮＣＯＡ５である、［５６］乃至［６８］の何れか１つに記載の組成物。
［７０］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ２８１３−３９１０のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６５８４７−６７２８１のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９００−２５９９のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９２６−１７７９のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３７４８３−３８０４４のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４９４２３−４９９６９のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３５９００−３６２９２のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４６２６−４７０１３のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３６２９３−３７４８２のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３４５２１−３５８９９のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １３１−９２５のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５８９５８−６５８４６、あるいは６７５３２−７７３７４のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５０５８−３０９７６のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３９１１−５２６４のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４４７３−１４８７６のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３８０４５−４２１０５のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３２４６９−３４５２０のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５１９７２−５２０２５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５１６７０−５１９７１のいずれか１つ、（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５２６５−１４４７２のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７７３７５−７８３４８のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４２１０６−４４３７０のいずれか１つ、（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４３７１−４４６２５のいずれか１つ、（ｘ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３０９７７−３２４６８のいずれか１つ、（ｙ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２１８１０−２３４８５のいずれか１つ、（ｚ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６００−２８１２のいずれか１つ、（ａａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４８７７−２１８０９のいずれか１つ、（ｂｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３４８６−２５０５７のいずれか１つ、（ｃｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４７０１４−４９４２２のいずれか１つ、（ｄｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １７８０−１８９９のいずれか１つ、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６７２８２−６７５３１のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％相補的な配列を含む、［６９］に記載の組成物。
［７１］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４８３、７８４６５、または７８４３４；（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３８５、７８４８２、または７８３６９；（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４６１、７８４７３、７８４８０、または７８４２１；（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４１０、７８３８６、７８４１１、７８４６０、または７８４６３；（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３５５、７８４６７、または７８４５４；（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３６７、７８３７６、７８４４０、７８４４８、７８４７７、７８４８５、７８４９６、７８４２２、または７８４１２；（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４９５；（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４６４、７８３７５、または７８３８０；（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４０７、７８４９９、７８４２０、７８３７２、または７８３９７；（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４８９、７８４１６、７８４７６、７８３５２、７８４３５、７８４９３、７８４２３、７８４３７、または７８４４９；（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３５４、または７８４５９；（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４４１、７８３９２、７８４５６、７８４２８、７８４９１、７８５０１、７８３６０、７８４２９、７８３５８、７８３６４、７８４７５、７８３９１、７８４７９、７８４０１、７８３７３、または７８４５０；（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４４５、７８４８１、７８３７９、７８４３１、７８４６９、７８４０８、７８３７７、７８４１７、７８３８７、７８４５５、７８４８４、または７８３７０；（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３６８、７８３５０、７８４３２、７８４３９、または７８３８９；
（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３９０、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４１８；（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４６２、７８４６８、７８４５３、７８３６１、７８３６３、７８４３３、７８４３８、７８４３０、７８４８８、７８４０５、７８４９２、または７８４２７；（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４８７、７８４８６、または７８４７４；（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４５８、（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４９７、または７８４２６；（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４２５、７８４００、７８３９３、７８３５１、７８３８１、７８３６６、７８４５７、７８４４３、７８３６２、または７８４４６；（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３８８、７８４０２、７８４７１、または７８３５６；（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４２７、７８３８３、７８４４４、または７８３９４；（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３８２；（ｘ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４９４、７８４０４、７８３７１、７８３６５、または７８３５３；（ｙ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４１９、７８３８４、７８５００、７８４２４、または７８４６６；（ｚ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３９９；（ａａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４１４、７８４７８、７８４７２、７８３５９、７８３９５、７８３５７、７８３７４、または７８４９０；（ｂｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４３６、７８４１３、７８４１５、７８３９８、または７８４０３；（ｃｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８３４９、７８４７０、７８４９８、７８４０６、７８４４２、７８４５１、７８３９６、７８４０９、または７８３７８；（ｄｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４４７；またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７８４５２の少なくとも８つの隣接する核酸を含む領域に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６９］又は［７０］に記載の組成物。
［７２］
ＡＳＯは、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ２８１３−３９１０のいずれか１つ、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６５８４７−６７２８１のいずれか１つ、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９００−２５９９のいずれか１つ、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９２６−１７７９のいずれか１つ、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３７４８３−３８０４４のいずれか１つ、（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４９４２３−４９９６９のいずれか１つ、（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３５９００−３６２９２のいずれか１つ、（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４６２６−４７０１３のいずれか１つ、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３６２９３−３７４８２のいずれか１つ、（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３４５２１−３５８９９のいずれか１つ、（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １３１−９２５のいずれか１つ、（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５８９５８−６５８４６、あるいは６７５３２−７７３７４のいずれか１つ、（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５０５８−３０９７６のいずれか１つ、（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３９１１−５２６４のいずれか１つ、（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４４７３−１４８７６のいずれか１つ、（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３８０４５−４２１０５のいずれか１つ、（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３２４６９−３４５２０のいずれか１つ、（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５１９７２−５２０２５のいずれか１つ、（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５１６７０−５１９７１のいずれか１つ、（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５２６５−１４４７２のいずれか１つ、（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７７３７５−７８３４８のいずれか１つ、（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４２１０６−４４３７０のいずれか１つ、（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４４３７１−４４６２５のいずれか１つ、（ｘ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３０９７７−３２４６８のいずれか１つ、（ｙ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２１８１０−２３４８５のいずれか１つ、（ｚ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６００−２８１２のいずれか１つ、（ａａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４８７７−２１８０９のいずれか１つ、（ｂｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３４８６−２５０５７のいずれか１つ、（ｃｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４７０１４−４９４２２のいずれか１つ、（ｄｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １７８０−１８９９のいずれか１つ、またはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６７２８２−６７５３１のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６９］乃至［７１］の何れか１つに記載の組成物。
［７３］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４１−４４、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２８  １２１−１２４、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ３７または３８、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ３３または３４、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９２−９５、（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０９−１１２、（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８７−８９、（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０４または１０５、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９０または９１、（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８５または８６、（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３２、（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１５−１２０、あるいは１２６−１２９、（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７６−７８、（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４５または４６、（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５７−６０、（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９６または９７、（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８３または８４、（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１４、（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２２３、（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４７−５６、（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １３０、（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９８−１０２、（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０３、（ｘ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８０−８２、（ｙ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６６−７３、（ｚ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３９、（ａａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６１−６５、（ｂｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７４または７５、（ｃｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０６−１０８、（ｄｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３５または３６、あるいはＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １２５のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた配列を含む、［６９］乃至［７２］の何れか１つに記載の組成物。
［７４］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、（ａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ６、（ｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２８、（ｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ４、（ｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２、（ｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １９、（ｆ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２５、（ｇ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １７、（ｈ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２３、（ｉ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １８、（ｊ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １６、（ｋ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １、（ｌ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３０、（ｍ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １３、（ｎ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ７、（ｏ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ９、（ｐ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２０、（ｑ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １５、（ｒ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２７、（ｓ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２６、（ｔ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ８、（ｕ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３１、（ｖ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２１、（ｗ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２２、（ｘ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １４、（ｙ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １１、（ｚ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ５、（ａａ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １０、（ｂｂ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  １２、（ｃｃ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２４、（ｄｄ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ３、または（ｅｅ）ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ  ２９に対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％の配列同一性を備えた遺伝子配列によってコードされる、［６９］乃至［７３］の何れか１つに記載の組成物。
［７５］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子から転写されたｍＲＮＡ前駆体の選択的スプライシングを調節することにより標的タンパク質または機能的ＲＮＡの量を増加させない、［５６］乃至［７４］の何れか１つに記載の組成物。
［７６］
アンチセンスオリゴマーは、標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードする遺伝子の突然変異に起因する異常なスプライシングを調節することにより、機能的ＲＮＡまたは機能的タンパク質の量を増加させない、［５６］乃至［７５］の何れか１つに記載の組成物。
［７７］
ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体は、全長のｍＲＮＡ前駆体、または野生型のｍＲＮＡ前駆体からの部分的なスプライシングによって生成された、［５６］乃至［７６］の何れか１つに記載の組成物。
［７８］
標的タンパク質または機能的ＲＮＡをコードするｍＲＮＡは、全長の成熟ｍＲＮＡ、あるいは野生型の成熟ｍＲＮＡである、［５６］乃至［７７］の何れか１つに記載の組成物。
［７９］
生成された標的タンパク質は全長のタンパク質あるいは野生型のタンパク質である、［５６］乃至［７８］の何れか１つに記載の組成物。
［８０］
保持されたイントロンは律速イントロンである、［５６］乃至［７９］の何れか１つに記載の組成物。
［８１］
前記保持されたイントロンは前記ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体で最も豊富な保持されたイントロンである、［５６］乃至［８０］の何れか１つに記載の組成物。
［８２］
保持されたイントロンは前記ＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体で２番目に豊富な保持されたイントロンである、［５６］乃至［８０］の何れか１つに記載の組成物。
［８３］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［５６］乃至［８２］の何れか１つに記載の組成物。
［８４］
前記アンチセンスオリゴマーはアンチセンスオリゴヌクレオチドである、［５６］乃至［８３］の何れか１つに記載の組成物。
［８５］
アンチセンスオリゴマーはホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、あるいは２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［５６］乃至［８４］の何れか１つに記載の組成物。
［８６］
アンチセンスオリゴマーは少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［５６］乃至［８５］の何れか１つに記載の組成物。
［８７］
それぞれの糖部は修飾された糖部である、［８６］に記載の組成物。
［８８］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５核酸塩基、１２〜３０核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、あるいは１２〜１５の核酸塩基からなる、［５６］乃至［８７］の何れか１つに記載の組成物。
［８９］
アンチセンスオリゴマーは、タンパク質をコードするＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の標的部分に少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、あるいは１００％相補的である、［５６］乃至［８８］の何れか１つに記載の組成物。
［９０］
［５６］乃至［８９］に記載された組成物のいずれかのアンチセンスオリゴマーと賦形剤とを含む医薬組成物。
［９１］
腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、あるいは静脈内注射によって［９０］に記載された医薬組成物を投与することにより、被験体を処置する方法。
［９２］
医薬組成物であって、
不足しているＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２、またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡ転写産物の標的配列にハイブリダイズするアンチセンスオリゴマーであって、不足しているＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２、またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡ転写産物が、保持されたイントロンを含み、アンチセンスオリゴマーが、不足しているＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２、またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡ転写産物から保持されたイントロンのスプライシングアウトを誘発する、アンチセンスオリゴマーと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
［９３］
不足しているＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２、またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡ転写産物は、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２、またはＮＣＯＡ５のＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［９２］に記載の医薬組成物。
［９４］
ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２、またはＮＣＯＡ５のＲＩＣ  ｍＲＮＡ転写産物の標的部分は、保持されたイントロンの５’スプライス部位に対して＋５００〜保持されたイントロンの３’スプライス部位に対して−５００の領域内で保持されたイントロン中にある、［９２］又は［９３］に記載の医薬組成物。
［９５］
ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１−３１のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する遺伝子配列によってコードされる、［９２］又は［９３］に記載の医薬組成物。
［９６］
ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３２−１３０のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％の配列同一性を有する配列を含む、［９２］又は［９３］に記載の医薬組成物。
［９７］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロチオエート結合またはホスホロジアミデート結合を含む骨格修飾を含む、［９２］に記載の医薬組成物。
［９８］
アンチセンスオリゴマーは、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、［９２］に記載の医薬組成物。
［９９］
アンチセンスオリゴマーは、ホスホロジアミデートモルホリノ、ロックド核酸、ペプチド核酸、２’−Ｏ−メチル、２’−フルオロ、または２’−Ｏ−メトキシエチル部分を含む、［９２］に記載の医薬組成物。
［１００］
アンチセンスオリゴマーは、少なくとも１つの修飾された糖部を含む、［９２］に記載の医薬組成物。
［１０１］
アンチセンスオリゴマーは、８〜５０の核酸塩基、８〜４０の核酸塩基、８〜３５の核酸塩基、８〜３０の核酸塩基、８〜２５の核酸塩基、８〜２０の核酸塩基、８〜１５の核酸塩基、９〜５０の核酸塩基、９〜４０の核酸塩基、９〜３５の核酸塩基、９〜３０の核酸塩基、９〜２５の核酸塩基、９〜２０の核酸塩基、９〜１５の核酸塩基、１０〜５０の核酸塩基、１０〜４０の核酸塩基、１０〜３５の核酸塩基、１０〜３０の核酸塩基、１０〜２５の核酸塩基、１０〜２０の核酸塩基、１０〜１５の核酸塩基、１１〜５０の核酸塩基、１１〜４０の核酸塩基、１１〜３５の核酸塩基、１１〜３０の核酸塩基、１１〜２５の核酸塩基、１１〜２０の核酸塩基、１１〜１５の核酸塩基、１２〜５０の核酸塩基、１２〜４０の核酸塩基、１２〜３５核酸塩基、１２〜３０核酸塩基、１２〜２５の核酸塩基、１２〜２０の核酸塩基、または１２〜１５の核酸塩基を含む、［９２］に記載の医薬組成物。
［１０２］
アンチセンスオリゴマーは、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分に対して、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％か、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％相補的である、［９２］又は［９３］に記載の医薬組成物。
［１０３］
ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物の標的部分は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７８３４９−７８５０１から選択される配列内にある、［９２］又は［９３］に記載の医薬組成物。
［１０４］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１−７８３４８のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を備えたヌクレオチド配列を含む、［９２］に記載の医薬組成物。
［１０５］
アンチセンスオリゴマーは、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１−７８３４８から選択されるヌクレオチド配列を含む、［９２］に記載の医薬組成物。
［１０６］
医薬組成物は、髄腔内注射、脳室内注射、腹腔内注射、筋肉内注射、皮下注射、または静脈内注射のために製剤される、［９２］乃至［１０５］の何れか１つに記載の医薬組成物。
［１０７］
ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のタンパク質の機能形態をコードする、十分に処理されたＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡの転写産物を生成するために、保持されたイントロンの除去を促進する、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡの転写産物の処理を誘発する方法であって、該方法は、
（ａ）アンチセンスオリゴマーを被験体の標的細胞に接触させる工程；
（ｂ）アンチセンスオリゴマーを、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡの転写産物にハイブリダイズさせる工程であって、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡの転写産物が、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のタンパク質の機能形態をコードすることができ、少なくとも１つの保持されたイントロンを含む、工程；
（ｃ）ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のタンパク質の機能形態をコードする、十分に処理されたＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡの転写産物を産生するために、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡの転写産物から少なくとも１つの保持されたイントロンを除去する工程；および
（ｄ）十分に処理されたＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡの転写産物から、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のタンパク質の機能形態を翻訳する工程を含む方法。
［１０８］
保持されたイントロンは、保持されたイントロン全体である、［１０７］に記載の方法。
［１０９］
ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のｍＲＮＡの転写産物は、ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のＲＩＣ  ｍＲＮＡ前駆体の転写産物である、［１０７］又は［１０８］に記載の方法。
［１１０］
ＡＭＴ、ＡＤＡ、ＰＰＯＸ、ＵＲＯＤ、ＨＭＢＳ、ＡＣＡＤＶＬ、ＰＣ、ＩＶＤ、ＡＰＯＡ５、ＧＡＬＴ、ＬＤＬＲＡＰ１、ＨＮＦ４Ａ、ＧＣＫ、ＰＯＧＬＵＴ１、ＰＩＫ３Ｒ１、ＨＮＦ１Ａ、ＴＲＩＢ１、ＴＧＦＢ１、ＨＡＭＰ、ＴＨＰＯ、ＰＮＰＬＡ３、ＡＴＰ７Ｂ、ＦＡＨ、ＡＳＬ、ＨＦＥ、ＡＬＭＳ１、ＰＰＡＲＤ、ＩＬ６、ＨＳＤ３Ｂ７、ＣＥＲＳ２またはＮＣＯＡ５のタンパク質の量または活性の不足によって引き起こされた疾病を有する被験体を処置する方法であって、該方法は、ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１３１−７８３４８のいずれか１つに対して、少なくとも約８０％、８５％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または９９％の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含むアンチセンスオリゴマーを被験体に投与する工程を含む、方法。