【手続補正書】
【提出日】令和2年3月2日(2020.3.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
前庭症状を有するかまたはその発症リスクのある対象を処置するための薬学的組成物であって、(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤を含む、前記薬学的組成物。
【請求項２】
(i) 前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤、およびTGF-β阻害剤が、幹細胞増殖アッセイにおいて幹細胞増殖アッセイ細胞集団内の支持細胞の数を少なくとも10倍または少なくとも50倍増やすことができ;任意で
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、もしくはGSK3β阻害剤、および/またはTGF-β阻害剤が、幹細胞分化アッセイにおいて、前庭支持細胞を含む細胞集団から有毛細胞を形成させることができる;または
(ii) 前記前庭組織が固有の形態を維持する、
請求項1記載の薬学的組成物。
【請求項３】
前庭組織内の前庭細胞集団を増殖させるためのインビトロ方法であって、該前庭組織を、(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤と接触させる工程を含み、それによって該前庭組織において増殖した細胞集団が形成される、前記方法。
【請求項４】
(i) 前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤、およびTGF-β阻害剤が、幹細胞増殖アッセイにおいて幹細胞増殖アッセイ細胞集団内の支持細胞の数を少なくとも10倍または少なくとも50倍増やすことができ; 任意で
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、もしくはGSK3β阻害剤、および/またはTGF-β阻害剤が、幹細胞分化アッセイにおいて、前庭支持細胞を含む細胞集団から有毛細胞を形成させることができる;または
(ii) 前記前庭組織が固有の形態を維持する、
請求項3記載の方法。
【請求項５】
組織細胞の発生を促進するインビトロ方法であって、(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、もしくはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤を幹細胞集団に投与するか、または(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、もしくはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤が幹細胞集団に投与されるようにする工程を含む、前記方法。
【請求項６】
前記組織細胞が前庭細胞であり、任意で前記組織細胞が、I型前庭有毛細胞および/またはII型前庭有毛細胞を含む前庭有毛細胞である、請求項5記載の方法。
【請求項７】
特定の組織細胞の非存在または欠如に関連する疾患を有するかまたはその発症リスクのある対象を処置するための薬学的組成物であって、(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、もしくはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤を含む、前記薬学的組成物。
【請求項８】
前記組織細胞が前庭細胞であり、任意で前記組織細胞が、I型前庭有毛細胞および/またはII型前庭有毛細胞を含む前庭有毛細胞である、請求項7記載の薬学的組成物。
【請求項９】
前記化合物が、前記対象の前庭組織に経鼓膜投与されるように用いられる、請求項1または7記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される担体と、(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤とを含み、中耳および/または内耳への投与に適している、薬学的組成物。
【請求項１１】
前記化合物が、生体適合性マトリックスの中に分散しており、任意で前記生体適合性マトリックスが、生体適合性ゲルまたは生体適合性発泡体である、請求項1または8記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
(i) 正円窓膜への局所投与に適している;または
(ii) 経鼓膜投与、任意で前庭組織への経鼓膜投与に適している、
請求項10〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
(i) 前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤が、CHIR99021、LY2090314、AZD1080、およびGSK3阻害剤XXIIより選択される;および/または
(ii) 前記TGF-β阻害剤が、616452 (Repsox)、ガルニセルチブ(LY2157299)、EW-719、IN-1130、EW-7203、EW-7195、SM16、R268712、GW788388、SB-431542、A-83-01、およびPF-03671148より選択される、
請求項1、2、7および9〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
(i) 前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤が、CHIR99021、LY2090314、AZD1080、およびGSK3阻害剤XXIIより選択される;および/または
(ii) 前記TGF-β阻害剤が、616452 (Repsox)、ガルニセルチブ(LY2157299)、EW-719、IN-1130、EW-7203、EW-7195、SM16、R268712、GW788388、SB-431542、A-83-01、およびPF-03671148より選択される、
請求項3〜6および8のいずれか一項記載の方法。
【請求項１５】
(i) Notchアクチベーター、HDAC阻害剤、BMP4アンタゴニスト、Sox2のアップレギュレーター、ビタミンD(カルシトリオール)、ビタミンB(ニコチンアミド)、ビタミンA、ビタミンC(pVc)、Lgr4、p38/MAPK阻害剤、ROCK阻害剤、TGF-β RIキナーゼ阻害剤、ならびに/またはAlk2、Alk4、Alk5、および/もしくはAlk7の阻害剤より選択される、さらなる薬剤をさらに含む;および/または
(ii)上皮成長因子(EGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、インスリン様成長因子(IGF)、またはそれらの組み合わせをさらに含む、
請求項1、2、7および9〜13のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
ポロキサマーを含み、任意で
(i) 前記ポロキサマーが、ポロキサマー188およびポロキサマー407のうちの少なくとも1つまたはそれらの混合物を含む;または
(ii) 前記ポロキサマーの濃度が、前記組成物に対して、約5wt％〜約25wt％、約10wt％〜約23wt％、約15wt％〜約20wt％、または約17wt％である、
請求項1、2、7、9〜13および15のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
(i) 前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤の濃度が、約0.01uM〜1000mM、約0.1uM〜1000mM、約1uM〜100mM、約10uM〜10mM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、約100uM〜1000uM、約1mM〜10mM、もしくは約10mM〜100mMであるか；または前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤の濃度比が、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約0.01〜1,000,000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約0.1〜100,000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約1〜10,000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約100〜5000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約50〜2000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約100〜1000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約1000倍であるか；または前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤の濃度が、約0.01nM〜1000uM、約0.1nM〜1000uM、約1nM〜100uM、約10nM〜10uM、約1nM〜10nM、約10nM〜100nM、約100nM〜1000nM、約1uM〜10uM、もしくは約10uM〜100uMであり、任意で、該有効幹細胞性推進剤濃度がLgr5増殖アッセイにおいて測定される;または
(ii) 前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤がCHIR99021であり、CHIR99021の濃度が、約1uM〜1000mM、約10uM〜100mM、約100uM〜100mM、約1mM〜10mM、または約1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、もしくは10mMであるか；あるいは約1nM〜1000uM、約10nM〜100uM、約100nM〜100uM、約1uM〜10uM、または約1uM、2uM、3uM、4uM、5uM、6uM、7uM、8uM、9uM、もしくは10uMである;および/または
(iii) 前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤がLY2090314であり、LY2090314の濃度が、約0.01uM〜1000mM、約0.1uM〜10mM、約1uM〜1mM、約10uM、約20uM、約30uM、約40uM、もしくは約50uMであるか；または約0.01nM〜1000uM、約0.1nM〜10uM、約1nM〜1uM、約1nM〜100nM、もしくは約10nMである;および/または
(iv) 前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤がAZD1080であり、AZD1080の濃度が、約0.1uM〜1000mM、約1uM〜1000mM、約10uM〜100mM、約100uM〜10mM、約1mM〜10mM、または約1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、もしくは10mMであるか；あるいは約1nM〜1000uM、約10nM〜1000uM、約100nM〜100uM、約1uM〜10uM、または約1uM、2uM、3uM、4uM、5uM、6uM、7uM、9uM、もしくは10uMである;および/または
(v) 前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤がGSK3阻害剤XXIIであり、GSK3阻害剤XXIIの濃度が、約0.1uM〜1000mM、約1uM〜100mM、約10uM〜10mM、約100uM〜10mM、約100uM〜1mM、または約1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、もしくは10mMであるか；あるいは約0.1nM〜1000uM、約1nM〜100uM、約10nM〜10uM、約100nM〜1uM、または約0.5uMである、
請求項1、2、7、9〜13、15および16のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記TGF-β阻害剤の濃度が、約0.01uM〜1000mM、約0.1uM〜1000mM、約1uM〜100mM、約0.1uM〜1uM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、約100uM〜1mM、約1mM〜10mM、もしくは約100mM〜1000mM、もしくは約10mM〜100mM、もしくは約100mM〜1000mMであるか；または前記TGF-β阻害剤の濃度比が、その有効TGF-β濃度に対して約0.1〜1,000,000倍、もしくはその有効TGF-β濃度に対して約1〜100,000倍、もしくはその有効TGF-β濃度に対して約10〜10,000倍、もしくはその有効TGF-β濃度に対して約100〜1000倍、もしくはその有効TGF-β濃度に対して約1000倍であるか；または前記TGF-β阻害剤の濃度が、約0.01nM〜1000uM、もしくは約0.1nM〜1000uM、約1nM〜100uM、約10nM〜10uM、約1nM〜10nM、約10nM〜100nM、約100nM〜1000nM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、もしくは約100uM〜1000uMであり、任意で、該有効TGF-β濃度がLgr5増殖アッセイにおいて測定され;任意で
前記TGF-β阻害剤が、約1uM〜1000mM、もしくは約10uM〜1000mM、もしくは約100uM〜10mM、もしくは約2mM、または約1nM〜1000uM、約10nM〜100uM、約100nM〜10uM、もしくは約2uMの濃度の616452 (Repsox)である、
請求項1、2、7、9〜13および15〜17のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
(i) 前記BMP4アンタゴニストの濃度が、約0.01uM〜1000mM、0.1uM〜1000mM、約1uM〜100mM、約10uM〜10mM、約0.1uM〜1uM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、約100uM〜1mM、約1mM〜10mM、約10mM〜100mM、約100mM〜1000mMであるか；または前記BMP4アンタゴニストの濃度比が、その有効BMP4アンタゴニスト濃度に対して約0.1〜1,000,000倍、もしくはその有効BMP4アンタゴニスト濃度に対して約1〜100,000倍、もしくはその有効BMP4アンタゴニスト濃度に対して約10〜10,000倍、もしくはその有効BMP4アンタゴニスト濃度に対して約100〜1000倍、もしくはその有効BMP4アンタゴニスト濃度に対して約1000倍であるか；または前記BMP4アンタゴニストの濃度が、約0.01nM〜100uM、約1nM〜100uM、約10nM〜10uM、約1nM〜10nM、約10nM〜100nM、約100nM〜1000nM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、もしくは約100uM〜1000uMであり、任意で、該有効BMP4アンタゴニスト濃度がLgr5増殖アッセイにおいて測定され;任意で
(a) 前記BMP4アンタゴニストが、約1uM〜1000mM、約10uM〜100mM、約100uM〜10mM、もしくは約1mM、または約1nM〜1000uM、もしくは約10nM〜100uM、約100nM〜10uM、もしくは約1uMの濃度のDMH1である;または
(b) 前記BMP4アンタゴニストが、約1ug/ml〜10,000ug/ml、約10ug/ml〜1000ug/ml、もしくは約100ug/ml、または約1ng/ml〜10,000ng/ml、約10ng/ml〜1000ng/ml、もしくは約100ng/mlの濃度のノギンである;または
(ii) 前記HDAC阻害剤の濃度が、約0.01uM〜100,000mM、約1uM〜10,000mM、約10uM〜10,000mM、約100uM〜1000mM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、約100uM〜1000uM、約1000uM〜10mM、約10mM〜100mM、約100mM〜1000mM、もしくは約1000mM〜10,000mMであるか；または前記HDAC阻害剤の濃度比が、その有効濃度に対して約0.1〜1,000,000倍、もしくはその有効濃度に対して約1〜100,000倍、もしくはその有効濃度に対して約10〜10,000倍、もしくはその有効濃度に対して約100〜1000倍、もしくはその有効濃度に対して約1000倍であるか；または前記HDAC阻害剤の濃度が、約0.01nM〜100,000uM、約1nM〜10,000uM、約10nM〜10,000uM、約100nM〜1000uM、約1nM〜10nM、約10nM〜100nM、約100nM〜1000nM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、約100uM〜1000uM、もしくは約1000uM〜10,000uMであり、任意で、該有効濃度がLgr5増殖アッセイにおいて測定され;任意で
前記HDAC阻害剤が、約10uM〜100,000mM、約1mM〜10,000mM、約10mM〜10,000mM、約100mM〜10,000mM、約200mM〜2000mM、約1000mM、もしくは約600mM、または約10nM〜100,000uM、1uM〜10,000uM、約10uM〜10,000uM、約100uM〜10,000uM、約200uM〜2000uM、もしくは約1000uMの濃度のバルプロ酸である、
請求項1、2、7、9〜13および15〜18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前庭組織における前庭細胞集団の増殖において使用するための、請求項1、2、7、9〜13および15〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
(i)前庭症状を有するかまたはその発症リスクのある対象の処置において使用するための、または(ii)前庭細胞、任意で、I型前庭有毛細胞および/もしくはII型前庭有毛細胞の非存在もしくは欠如に関連する疾患を有するかまたはその発症リスクのある対象の処置において使用するための、請求項1、2、7、9〜13および15〜19のいずれか一項記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
[本発明1001]
前庭組織内の前庭細胞集団を増殖させるための方法であって、該前庭組織を、(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤と接触させる工程を含み、それによって該前庭組織において増殖した細胞集団が形成される、前記方法。
[本発明1002]
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤、およびTGF-β阻害剤が、幹細胞増殖アッセイにおいて幹細胞増殖アッセイ細胞集団内の支持細胞の数を少なくとも10倍または少なくとも50倍増やすことができる、本発明1001の方法。
[本発明1003]
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、もしくはGSK3β阻害剤、および/またはTGF-β阻害剤が、幹細胞分化アッセイにおいて、前庭支持細胞を含む細胞集団から有毛細胞を形成させることができる、本発明1002の方法。
[本発明1004]
前記TGF-β阻害剤が、616452 (Repsox)、ガルニセルチブ(LY2157299)、EW-719、IN-1130、EW-7203、EW-7195、Repsox、SM16、R268712、GW788388、SB-431542、A-83-01、およびPF-03671148より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記前庭組織が固有の形態を維持する、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1006]
前記前庭組織が対象内にある、本発明1001〜1004のいずれかの方法。
[本発明1007]
前記前庭組織を組成物と接触させる工程が、該組成物を前記対象に経鼓膜投与することによって成し遂げられる、本発明1006の方法。
[本発明1008]
前記前庭組織を組成物と接触させる工程が、前記対象の前庭機能の改善をもたらす、本発明1006の方法。
[本発明1009]
組織細胞の発生を促進する方法であって、(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、もしくはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤を幹細胞集団に投与するか、または(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、もしくはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤が幹細胞集団に投与されるようにする工程を含む、前記方法。
[本発明1010]
前記組織細胞が前庭組織細胞である、本発明1009の方法。
[本発明1011]
前記組織細胞が、I型有毛細胞および/またはII型有毛細胞である前庭有毛細胞である、本発明1009の方法。
[本発明1012]
特定の組織細胞の非存在または欠如に関連する疾患を有するかまたはその発症リスクのある対象を処置する方法であって、(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、もしくはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤を該対象に投与するか、または(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、もしくはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤が該対象に投与されるようにする工程を含む、前記方法。
[本発明1013]
前記組織細胞が前庭細胞である、本発明1012の方法。
[本発明1014]
前記組織細胞が、I型前庭有毛細胞および/またはII型前庭有毛細胞を含む前庭有毛細胞である、本発明1013の方法。
[本発明1015]
前庭症状を有するかまたはその発症リスクのある対象を処置する方法であって、(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤を該対象に投与する工程を含む、前記方法。
[本発明1016]
前記化合物が、生体適合性マトリックスの中に分散している、本発明1015の方法。
[本発明1017]
前記生体適合性マトリックスが、生体適合性ゲルまたは生体適合性発泡体である、本発明1016の方法。
[本発明1018]
前記化合物が、前記対象の前庭組織に経鼓膜投与される、本発明1015〜1017のいずれかの方法。
[本発明1019]
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤が、CHIR99021、LY2090314、AZD1080、およびGSK3阻害剤XXIIより選択される、本発明1001の方法。
[本発明1020]
前記TGF-β阻害剤が、616452 (Repsox)、ガルニセルチブ(LY2157299)、EW-719、IN-1130、EW-7203、EW-7195、SM16、R268712、GW788388、SB-431542、A-83-01、およびPF-03671148より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1021]
Notchアクチベーター、HDAC阻害剤、BMP4アンタゴニスト、Sox2のアップレギュレーター、ビタミンD(カルシトリオール)、ビタミンB(ニコチンアミド)、ビタミンA、ビタミンC(pVc)、Lgr4、p38/MAPK阻害剤、ROCK阻害剤、TGF-β RIキナーゼ阻害剤、ならびに/またはAlk2、Alk4、Alk5、および/もしくはAlk7の阻害剤より選択される、さらなる薬剤をさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1022]
上皮成長因子(EGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、インスリン様成長因子(IGF)、またはそれらの組み合わせをさらに含む、前記本発明のいずれかの方法。
[本発明1023]
薬学的に許容される担体と、(i)Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤、および(ii)TGF-β阻害剤とを含み、中耳および/または内耳への投与に適している、薬学的組成物。
[本発明1024]
前記(i)および(ii)が、生体適合性マトリックスの中に分散している、本発明1023の薬学的組成物。
[本発明1025]
前記生体適合性マトリックスが、生体適合性ゲルまたは生体適合性発泡体である、本発明1024の薬学的組成物。
[本発明1026]
正円窓膜への局所投与に適している、本発明1023〜1025のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1027]
経鼓膜投与、任意で前庭組織への経鼓膜投与に適している、本発明1023〜1025のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1028]
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤が、CHIR99021、LY2090314、AZD1080、およびGSK3阻害剤XXIIより選択される、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1029]
前記TGF-β阻害剤が、616452 (Repsox)、ガルニセルチブ(LY2157299)、EW-719、IN-1130、EW-7203、EW-7195、SM16、R268712、GW788388、SB-431542、A-83-01、およびPF-03671148より選択される、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1030]
Notchアクチベーター、HDAC阻害剤、BMP4アンタゴニスト、Sox2のアップレギュレーター、ビタミンD(カルシトリオール)、ビタミンB(ニコチンアミド)、ビタミンA、ビタミンC(pVc)、Lgr4、p38/MAPK阻害剤、ROCK阻害剤、TGF-β RIキナーゼ阻害剤、ならびに/またはAlk2、Alk4、Alk5、および/もしくはAlk7の阻害剤より選択される、さらなる薬剤をさらに含む、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1031]
上皮成長因子(EGF)、線維芽細胞増殖因子(FGF)、インスリン様成長因子(IGF)、またはそれらの組み合わせをさらに含む、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1032]
ポロキサマーを含む、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1033]
前記ポロキサマーが、ポロキサマー188およびポロキサマー407のうちの少なくとも1つまたはそれらの混合物を含む、本発明1031の薬学的組成物。
[本発明1034]
前記ポロキサマーの濃度が、前記組成物に対して約5wt％〜約25wt％である、本発明1031または1032の薬学的組成物。
[本発明1035]
前記ポロキサマーの濃度が、前記組成物に対して約10wt％〜約23wt％である、本発明1033の薬学的組成物。
[本発明1036]
前記ポロキサマーの濃度が、前記組成物に対して約15wt％〜約20wt％である、本発明1034の薬学的組成物。
[本発明1037]
前記ポロキサマーの濃度が、前記組成物に対して約17wt％である、本発明1035の薬学的組成物。
[本発明1038]
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤の濃度が、約0.01uM〜1000mM、約0.1uM〜1000mM、約1uM〜100mM、約10uM〜10mM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、約100uM〜1000uM、約1mM〜10mM、もしくは約10mM〜100mMであるか；または前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤の濃度比が、その有効幹細胞性推進剤濃度に対して約0.01〜1,000,000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約0.1〜100,000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約1〜10,000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約100〜5000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約50〜2000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約100〜1000倍、もしくはその有効幹細胞性推進剤濃度に対して約1000倍であるか；または前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤の濃度が、約0.01nM〜1000uM、約0.1nM〜1000uM、約1nM〜100uM、約10nM〜10uM、約1nM〜10nM、約10nM〜100nM、約100nM〜1000nM、約1uM〜10uM、もしくは約10uM〜100uMであり、任意で、該有効幹細胞性推進剤濃度がLgr5増殖アッセイにおいて測定される、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1039]
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤がCHIR99021であり、CHIR99021の濃度が、約1uM〜1000mM、約10uM〜100mM、約100uM〜100mM、約1mM〜10mM、または約1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、もしくは10mMであるか；あるいは約1nM〜1000uM、約10nM〜100uM、約100nM〜100uM、約1uM〜10uM、または約1uM、2uM、3uM、4uM、5uM、6uM、7uM、8uM、9uM、もしくは10uMである、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1040]
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤がLY2090314であり、LY2090314の濃度が、約0.01uM〜1000mM、約0.1uM〜10mM、約1uM〜1mM、約10uM、約20uM、約30uM、約40uM、もしくは約50uMであるか；または約0.01nM〜1000uM、約0.1nM〜10uM、約1nM〜1uM、約1nM〜100nM、もしくは約10nMである、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1041]
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤がAZD1080であり、AZD1080の濃度が、約0.1uM〜1000mM、約1uM〜1000mM、約10uM〜100mM、約100uM〜10mM、約1mM〜10mM、または約1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、もしくは10mMであるか；あるいは約1nM〜1000uM、約10nM〜1000uM、約100nM〜100uM、約1uM〜10uM、または約1uM、2uM、3uM、4uM、5uM、6uM、7uM、9uM、もしくは10uMである、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1042]
前記Wntアゴニスト、GSK3α阻害剤、またはGSK3β阻害剤がGSK3阻害剤XXIIであり、GSK3阻害剤XXIIの濃度が、約0.1uM〜1000mM、約1uM〜100mM、約10uM〜10mM、約100uM〜10mM、約100uM〜1mM、または約1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、もしくは10mMであるか；あるいは約0.1nM〜1000uM、約1nM〜100uM、約10nM〜10uM、約100nM〜1uM、または約0.5uMである、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1043]
前記TGF-β阻害剤の濃度が、約0.01uM〜1000mM、約0.1uM〜1000mM、約1uM〜100mM、約0.1uM〜1uM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、約100uM〜1mM、約1mM〜10mM、もしくは約100mM〜1000mM、もしくは約10mM〜100mM、もしくは約100mM〜1000mMであるか；または前記TGF-β阻害剤の濃度比が、その有効TGF-β濃度に対して約0.1〜1,000,000倍、もしくはその有効TGF-β濃度に対して約1〜100,000倍、もしくはその有効TGF-β濃度に対して約10〜10,000倍、もしくはその有効TGF-β濃度に対して約100〜1000倍、もしくはその有効TGF-β濃度に対して約1000倍であるか；または前記TGF-β阻害剤の濃度が、約0.01nM〜1000uM、もしくは約0.1nM〜1000uM、約1nM〜100uM、約10nM〜10uM、約1nM〜10nM、約10nM〜100nM、約100nM〜1000nM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、もしくは約100uM〜1000uMであり、任意で、該有効TGF-β濃度がLgr5増殖アッセイにおいて測定される、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1044]
前記TGF-β阻害剤が、約1uM〜1000mM、もしくは約10uM〜1000mM、もしくは約100uM〜10mM、もしくは約2mM、または約1nM〜1000uM、約10nM〜100uM、約100nM〜10uM、もしくは約2uMの濃度の616452 (Repsox)である、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1045]
前記BMP4アンタゴニストの濃度が、約0.01uM〜1000mM、0.1uM〜1000mM、約1uM〜100mM、約10uM〜10mM、約0.1uM〜1uM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、約100uM〜1mM、約1mM〜10mM、約10mM〜100mM、約100mM〜1000mMであるか；または前記BMP4アンタゴニストの濃度比が、その有効BMP4アンタゴニスト濃度に対して約0.1〜1,000,000倍、もしくはその有効BMP4アンタゴニスト濃度に対して約1〜100,000倍、もしくはその有効BMP4アンタゴニスト濃度に対して約10〜10,000倍、もしくはその有効BMP4アンタゴニスト濃度に対して約100〜1000倍、もしくはその有効BMP4アンタゴニスト濃度に対して約1000倍であるか；または前記BMP4アンタゴニストの濃度が、約0.01nM〜100uM、約1nM〜100uM、約10nM〜10uM、約1nM〜10nM、約10nM〜100nM、約100nM〜1000nM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、もしくは約100uM〜1000uMであり、任意で、該有効BMP4アンタゴニスト濃度がLgr5増殖アッセイにおいて測定される、本発明1030〜1044のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1046]
前記BMP4アンタゴニストが、約1uM〜1000mM、約10uM〜100mM、約100uM〜10mM、もしくは約1mM、または約1nM〜1000uM、もしくは約10nM〜100uM、約100nM〜10uM、もしくは約1uMの濃度のDMH1である、本発明1030〜1045のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1047]
前記BMP4アンタゴニストが、約1ug/ml〜10,000ug/ml、約10ug/ml〜1000ug/ml、もしくは約100ug/ml、または約1ng/ml〜10,000ng/ml、約10ng/ml〜1000ng/ml、もしくは約100ng/mlの濃度のノギンである、本発明1030〜1045のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1048]
前記HDAC阻害剤の濃度が、約0.01uM〜100,000mM、約1uM〜10,000mM、約10uM〜10,000mM、約100uM〜1000mM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、約100uM〜1000uM、約1000uM〜10mM、約10mM〜100mM、約100mM〜1000mM、もしくは約1000mM〜10,000mMであるか；または前記HDAC阻害剤の濃度比が、その有効濃度に対して約0.1〜1,000,000倍、もしくはその有効濃度に対して約1〜100,000倍、もしくはその有効濃度に対して約10〜10,000倍、もしくはその有効濃度に対して約100〜1000倍、もしくはその有効濃度に対して約1000倍であるか；または前記HDAC阻害剤の濃度が、約0.01nM〜100,000uM、約1nM〜10,000uM、約10nM〜10,000uM、約100nM〜1000uM、約1nM〜10nM、約10nM〜100nM、約100nM〜1000nM、約1uM〜10uM、約10uM〜100uM、約100uM〜1000uM、もしくは約1000uM〜10,000uMであり、任意で、該有効濃度がLgr5増殖アッセイにおいて測定される、本発明1030〜1047のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1049]
前記HDAC阻害剤が、約10uM〜100,000mM、約1mM〜10,000mM、約10mM〜10,000mM、約100mM〜10,000mM、約200mM〜2000mM、約1000mM、もしくは約600mM、または約10nM〜100,000uM、1uM〜10,000uM、約10uM〜10,000uM、約100uM〜10,000uM、約200uM〜2000uM、もしくは約1000uMの濃度のバルプロ酸である、本発明1030〜1048のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1050]
前庭組織における前庭細胞集団の増殖において使用するための、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1051]
前庭細胞、任意で、I型前庭有毛細胞および/もしくはII型前庭有毛細胞の非存在もしくは欠如に関連する疾患を有するかまたはその発症リスクのある対象の処置において使用するための、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
[本発明1052]
前庭症状を有するかまたはその発症リスクのある対象の処置において使用するための、前記本発明のいずれかの薬学的組成物。
他の目的および特徴は一部は明らかであり、一部は下記で指摘される。