【事件の表示】
　特願２００９−５４１６２２「（Ｒ）−プラミペキソール組成物およびその使用法」拒絶査定不服審判事件〔平成２０年　６月１９日国際公開、ＷＯ２００８／０７４０３３、平成２２年　４月３０日国内公表、特表２０１０−５１３３１６〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
１　手続の経緯  
　本願は、平成１９年１２月１４日（パリ条約による優先権主張外国庁受理　２００６年１２月１４日（ＵＳ）アメリカ合衆国、２００７年３月１４日（ＵＳ）アメリカ合衆国（３件）、２００７年４月１０日（ＵＳ）アメリカ合衆国、２００７年５月１６日（ＵＳ）アメリカ合衆国、２００７年１０月１０日（ＵＳ）アメリカ合衆国）を国際出願日とする出願であって、平成２２年１２月１４日受付けの手続補正書が提出され、平成２５年１月１１日付け拒絶理由通知に対して平成２５年５月１６日受付けの意見書及び手続補正書が提出され、平成２５年５月２０日受付けの手続補足書が提出された後、平成２５年１０月３０日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２６年３月５日に拒絶査定不服審判が請求され、平成２６年３月７日受付けの手続補足書が提出された後、平成２７年７月６日に審判官と請求人復代理人との面接が行われ、その際の質問事項に対する回答が平成２７年７月２４日受付けの上申書により提出されたものである。 
　
２　本願発明及び原査定の拒絶の理由
　本願の請求項１〜３３に係る発明は、平成２５年５月１６日受付けの手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜３３に記載された事項により特定されるものであるところ、その請求項１９に係る発明（以下「本願発明」という。）は次のとおりのものである。 
「　【請求項１９】
　少なくとも１５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含む、神経変性疾患を治療するための医薬組成物。」
３　原査定の拒絶の理由及び引用刊行物に記載された発明
（１）原査定の拒絶の理由
　本願発明に対する原査定の拒絶の理由は、本願発明は、（２）に示す引用刊行物に記載された発明に基づいて、当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない、というものである。
（２）引用刊行物の記載事項
　原査定の拒絶の理由に引用された、本願の優先日前に頒布された刊行物である特表２００５−５１６９１１号公報（以下「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている。なお、下線は当審で付した。
（ア）
「【請求項１】
ＡＬＳ患者の処置方法であって、該患者に
  一般構造式:
［Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨおよびＣ１−Ｃ３アルキルからなる群から選択される］
を有する
テトラヒドロベンゾチアゾールを含む組成物を投与する過程を含む方法
【請求項２】
  Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
該テトラヒドロベンゾチアゾールがプラミペキソールである
【請求項４】
該組成物において
プラミペキソールの９０％以上が、Ｒ(＋)２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールである
（イ）
「【０００３】
　本発明の分野
　本発明は、
神経変性疾患を処置するためのプラミペキソール(２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾール)の使用に関する
神経変性疾患を処置するために、神経保護剤として、実質的に純粋なステレオアイソマーであるＲ(＋)２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールおよび薬理学的に許容し得るそれらの塩の使用を目的とする
（ウ）
「【０００４】
　本発明の背景
　
神経変性疾患(ＮＤＤ)、例えばアルツハイマー病（ＡＤ)およびパーキンソン病(ＰＤ)は、脳内のある種のニューロン群の急速な損失から生じる
（エ）
「【０００５】
　証拠を重ねると、
散発性成人ＮＤＤの一次的な病因成分が、ミトコンドリアの機能不全およびその結果起こる増加した細胞性酸化ストレスに関連があるという強い支持を提供する
（オ）
「組織研究および散発性ＰＤおよびＡＤのcybridモデルからの証拠を組合せた評価により、
酸素フリーラジカルを除去し、かつミトコンドリアで生じる細胞死からの細胞を保護し得る薬剤による酸化ストレスの除去が、これら疾患のための神経保護剤として開発される化合物の重要な特徴として考えられる
【０００６】
　
酸化ストレスは、致命的な神経変性疾患筋萎縮性側索硬化症(ＡＬＳ)にも関連する
ＡＬＳは、
進行性かつ重篤な神経変性疾患である
（カ）
「【００１３】
　
Ｓ(−)ＰＰＸを用いる投与量は、その強いドーパミンアゴニスト特性により、ヒトにおいて限定され、達成し得る脳の薬物レベルを制限する
ＰＰＸのＲ(＋)エナンチオマーは、ドーパミンアゴニスト活性(Schneider and Mierau, J Med Chem 30: 494-498,1987)をほとんど持たないが、Ｓ(−)ＰＰＸの望ましい分子的/抗酸化剤特性を保持することができるので、この化合物は、本明細書中で細胞死カスケードの活性化および神経変性疾患により生じる活力消失の有効な阻害剤としての有用性を持つ
（キ）
「【００３７】
（発明の要旨）
　本発明は、
ＡＬＳを含む神経変性疾患を処置するために
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ３アルキルおよびＣｌ−Ｃ３アルケンからなる群から選択される）を持つ。」（段落００３７）
（ク）
「【００３８】
　ある実施態様に従って、
本発明は、ＡＬＳを処置する方法を指向する
（式中、Ｒ１およびＲ２はＨであり、Ｒ３およびＲ４はＨまたはＣ１−Ｃ３アルキルである）を持つ化合物を投与することを含む。ある好ましい実施態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ４はＨであり、Ｒ３はプロピルである。別の態様において、
該組成物は、プラミペキソールを含み
該組成物の活性な薬剤は、プラミペキソールのステレオアイソマー、Ｒ(＋)-２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールジヒドロクロリド、または他の薬理学的に許容し得る塩（実質的にそのＳ(−)エナンチオマーを含まない）からなる
組成物を提供するが、組成物中、プラミペキソール化合物の８０％以上が、Ｒ(＋)立体配座で存在し、より好ましくはプラミペキソール化合物の９０％以上または９５％以上が、Ｒ(＋)立体配座で存在する。ある実施態様において、プラミペキソールを含む組成物を提供するが、組成物中、プラミペキソール化合物の９９％以上は、Ｒ(＋)立体配座で存在する
【００３９】
　ある実施態様において、組成物を提供するが、
組成物には、主に、Ｒ(＋)-２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールジヒドロクロリドまたは薬理学的に許容し得るそれらの塩、および医薬的に許容し得る担体からなる活性な薬剤を含む
この組成物は、ＮＤＤにおける神経細胞損失を防止
ＡＬＳ患者の酸化ストレスを低下する)するために長期的に経口投与し得る
（ケ）
「【００４４】
　また、本発明はヒトに投与するのに安全である。ＰＤ症候の処置に対して是認された強いドーパミンアゴニストであるＳ(−)プラミペキソールは、Ｒ(＋)プラミペキソールのエナンチオマーである。しかし、
Ｒ(＋)プラミペキソールは、薬理学的ドーパミン活性を欠いている。従って、Ｒ(＋)２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールおよび薬理学的に許容し得るそれらの塩は、Ｓ(−)プラミペキソールよりもより大量の用量を投与でき、神経保護を提供し得る脳のレベルを達成しうる
より高い用量を与えることが可能であるため、Ｒ(＋)２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールの投与が好ましい
実施例１に記載したように、Ｓ(−)およびＲ(＋)アイソマーは、酸化ストレスの低下においてはほぼ等力である
Ｒ(＋)アイソマーの使用により、ヒトへの高用量を与えることが可能となり、そのため、毒性酸素フリーラジカルの大きな低下を達成する
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）
の化合物を含む医薬組成物を投与される
（コ）
「【００４７】
　
ＮＤＤを処置するためのＲ(＋)プラミペキソールの使用は、ドーパミンアゴニストのＳ(−)プラミペキソール(Mirapex,Pharmacia and Upjohn)に関する比較的不活性なステレオアイソマーであるために、ドーパミンアゴニストとしてＳ(−)プラミペキソールの使用に関連する重要な問題を解決する。Mirapexの用量は、血圧および精神作用に対するドーパミン作用性の副作用により制限される
Ｒ(＋)-２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールは、Ｓ(−)プラミペキソールの使用から起こる副作用を生じる効力が１％以下である
【００４８】
　ある実施態様において、
神経変性疾患を持つ患者を処置するための方法が提供さる、と同時にドーパミン作用性の副作用のリスクを低下させる
プラミペキソール活性化剤および医薬的に許容し得る担体を含む組成物を投与する過程を含み、このなかのプラミペキソール活性化剤は、主にＲ(＋)２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールステレオアイソマーおよび薬理学的に許容し得るそれらの塩からなる
該組成物は、１日あたり１０mgから約５００mgの用量で、Ｒ(＋)２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールまたは薬理学的に許容し得るそれらの塩を投与される
【００４９】
　
使用される用量は、もちろん処置されるべき特定の異常によるが、加えて年齢、体重、健康の一般的状態、重症度、処置頻度、そして追加の医薬が該処置に加わるかどうかを含む追加的ファクターによる
本発明のテトラヒドロベンゾチアゾールは、１０mg〜５００mgの１日全用量で、ＮＤＤに罹ったヒトに経口的に投与され得る
（サ）
「【００５２】
  さらに、図７に示したように、追加の研究を、マウスに対して行い、イン・ビボでの酸化ストレスの低下におけるプラミペキソールの効果を証明している。この研究において、マウスは、８週間、
３つの異なる１日用量で、マウス飲料水中のＲ(＋)ＰＰＸを投与され
該データは、３０mg/kg/日および１００mg/kg/日用量が、脳中のフリーラジカルレベルの顕著な低下を生じることを示す
【００５３】
　また、毒性学的研究がなされ、
有害な作用の証拠は検出されなかった。特に、８週間の毒性学研究を、マウスの飲料水中にＲ(＋)ＰＰＸを与えたマウスで行った。マウスの主な臓器の全ては、病理学的に試験され、病変はみられなかった
これは、神経保護剤としてＲ(＋)ＰＰＸの有効性の問題を提示しないが、一方で、その薬物を、非常に高用量で長期的にヒトに投与する際の強い安全性(すなわち、実用性)を示している
（シ）
「【００５６】
　実施例１：
Ｒ(＋)およびＳ(−)ＰＰＸは、細胞死カスケードの活性化に関する有効な阻害剤である
　材料および方法
　細胞培養
　ＳＨ−ＳＹ５Ｙヒト神経芽(細胞)腫細胞を、American Tissue Culture Collection (www. atcc. org)から得、複製状態の培養物中で維持した。カスパーゼアッセイおよびシトクロームＣ放出研究のために、細胞を１０％胎児ウシ血清、抗生物質/抗真菌剤(micotic)［ペニシリン(100 IU/ml)、ストレプトマイシン硫酸塩(100μg/ml)、アンフォテリシンＢ（0.25μg/ml）］およびウリジン(50μg/ml）およびピルビン酸塩(100μg/ml)］を含有するＤＭＥＭ／高グルコースを用いて、５％ＣＯ２雰囲気、３７℃で、Ｔ７５フラスコ内でほぼ最大集団（２×１０７細胞／フラスコ）まで増殖させた。次いで、５ｍＭ メチルピリジニウムヨウ化物(ＭＰＰ＋；Sigma;www.sigma-aldrich.com)または１００μＭ ２５−３５または３５−２５βアミロイドペプチド(Bachem;www.bachem.com)を用いて、時間を変えて、インキュベートし、その後回収した。細胞死の研究のために、該細胞を、９６ウェルの黒底プレートに播種し、２４時間、ＤＭＥＭ培地で増殖させ、次いで毒素に暴露した。
　……（中略）……。
【００６１】
  結果
  ＭＰＰ＋およびＢＡ２５-３５によるカスパーゼ活性化
  図１Ｂは、ＳＨＳＹ５Ｙ細胞と５ｍＭＭＰＰ＋とのインキュベーション中の、カスパーゼ３活性に関するタイムコースを示す。活性の増加が４時間まで検出でき、２４時間までに約２倍増加していた。図１Ａは、細胞質中に放出されたシトクロームＣタンパク質に対するウェスタンブロッドの結果を示す。生物化学的活性曲線に類似して、細胞質シトクロームＣは、４時間まで少量でも検出可能で、１２時間まで実質的に増加した。
【００６２】
  図２は、
Ｒ(＋)およびＳ(−)ＰＰＸエナンチオマーの両方が、ＭＰＰ＋暴露中、カスパーゼ３活性化を抑制することを示す
【００６３】
  図４は、２４時間、５ｍＭ ＭＰＰ＋に暴露する前にＲ(＋)またはＳ(−)ＰＰＸの濃度を変化させてＳＨＳＹ５Ｙ細胞をインキュベートする細胞性カルセイン保持に対する効果を示す。カルセインは、血漿膜の電位を維持する能力の機能として細胞内側に保持される蛍光染料である。ＭＰＰ＋単独は、約６０％までカルセインの取込みを低下した。
両方のＰＰＸエナンチオマーは、実質的に３０ｎＭレベルでカルセインの取込みが回復し、この保護効果は３０μＭＰＰＸまで保持された
【００６４】
  検討
  この研究は、パーキンソン病およびアルツハイマー病の各々に有用な可能性のある
神経保護作用の化合物を研究するための細胞培養モデルとして自己複製ＳＨ−ＳＹ５Ｙ神経芽(細胞)腫細胞に添加した細胞毒のＭＰＰ＋および２５-３５βアミロイドペプチドの使用を対象としている
【００６５】
  ＳＨ−ＳＹ５Ｙ細胞はβアミロイドペプチドに感受性である。……（中略）……。従って、カスパーゼ３活性(ＤＥＶＤアーゼ）は、１００μＭ βアミロイド２５-３５に暴露したＳＨ（−）ＳＹ５Ｙで観察されるが、リバース３５-２５配列に暴露した後にはカスパーゼ活性化が観察されなかったことは、驚くべきことではない。
【００６６】
  本実験の焦点は、ＰＰＸエナンチオマーが、カスパーゼの活性化を阻止できるのか、また急性の毒素暴露したＡＤおよびＰＤの細胞培養モデルにおいて、細胞生存に関するマーカーとして、カルセイン保持を促進することが可能かどうかを決定することであった。「イニシエーター（開始者）」である「カスパーゼ９」および「エグゼクチオナー（執行者）」である「カスパーゼ３」の両方の活性化は、ＰＤのためのＭＰＰ＋モデルにおいて両方のＰＰＸエナンチオマーによって遮断され、カスパーゼ３の活性化は、ＡＤのためのＢＡ２５−３ＳモデルにおいてＳ(−)ＰＰＸによって遮断された。ナノモルレベルでの両ＰＰＸエナンチオマーは、ＰＤのためのＭＰＰ＋モデルにおいて細胞生存性を促進することができた。すなわち、本発明の発見は、
ＰＰＸの神経保護作用を説明する増大しつつある研究成果に加え、神経変性疾患におけるこのファミリー化合物の強い臨床的有用性を示唆する
【００６７】
  この試験は、ＰＰＸの最も近い作用部位を試験しなかったが、いくつかの知見には、これらの細胞モデルにおけるミトコンドリア膜透過性遷移孔複合体(ＭＴＰＣ)を含んでいた。……（中略）……、Ｓ(−)ＰＰＸは、イン・ビトロおよびイン・ビボでのＭＰＰ＋で誘導される酸化ストレスを低下することを示した。」（段落００５６〜段落００６７）
（ス）
「【００６８】
　実施例２
　ＡＬＳを処置するためのプラミペキソールの使用
　
酸化的異常性が、家族性筋萎縮性側索硬化症(ＦＡＬＳ)と、より一般的な散発性ＡＬＳ（ＳＡＬＳ)との両方で同定された
【００６９】
　方法
　試験者の準備
　本試験は２フェーズで行った。
第１フェーズにおいて、Airlie House基準を満たす１１人の明確なＳＡＬＳ患者と、７人の対照を試験した
【００７０】
　
第２フェーズにおいて、ＳＡＬＳに確実に罹患した１７人の患者を
プラミペキソール治療を開始
６mg／日のプラミペキソール用量を達する
……（中略）……
【００７４】
　結果
　図５Ａは、１１人のＳＡＬＳ(59.2±12.3yr)および第１フェーズで試験した年齢をマッチさせた７人の対照患者(56.7±10.7yr)において、２,３-ＤＨＢＡ血清レベルでの増加に関するタイムコースを示す。ＳＡＬＳ患者は、この疾患の急性および慢性的段階の両方を示す症候開始の１０〜１５６ヶ月の範囲で投薬した。２,３ＤＨＢＡの最高レベルを、アスピリン投与３時間後のＳＡＬＳ患者で見いだし、この時点を試験の第２フェーズとして選択した。さらに、ＳＡＬＳおよび対照群を時間に対して比較した場合、２ウェイＡＮＯＶＡは２,３-ＤＨＢＡの産生における差違を明らかにした。この差違は、２集団に対してｐ＝０.０３３レベルで有意であった；post-hoc試験(Tukey test)は、各時点で全く有意差はなかった。
【００７５】
　追加比較として、２,３-ＤＨＢＡ/サリチレートの割合を、２群について時間に対して比較した。ＡＬＳ群は、アスピリン投与後３時間で２,３-ＤＨＢＡ産生のこの標準的マーカーにおいて、約１.５倍の増加を示した。２ウェイＡＮＯＶＡは、ｐ＝０.０６レベルで有意差を示した(図５Ｂ)。血清サリチレートレベルを、ＡＬＳとＣＴＬ集団との間に時間に対して有意差はなかった(図５Ｃ)。……（中略）……。プラミペキソール治療は、これらＡＬＳ患者に十分耐えられた。これら試験者は、臨床的痴呆の症候を全く示さないか、もしくは明白な心血症状の不安定性を持たなかった。
……（中略）……
【００７７】
　２,３-ＤＨＢＡの血清レベルを、プラミペキソール処置前および後で比較した。例外なく、２,３-ＤＨＢＡの個々の血清レベルが低下した(図６Ａ)。図６Ｂは、ＡＬＳ患者において、安定なプラミペキソール用量を達成する前および後の血清２,３-ＤＨＢＡ濃度に対する平均＋／−ＳＥＭを示す。平均の低下は、約４５％であって、ｐ＝０.０１５レベルで有意であった。血清サリチレートレベル(μＭ)は、プラミペキソール処置前(18.8＋／−7.2,S.D.)および処置中(20.2＋／−5.5, S.D.)の両方で変化しなかった。図６Ｃは、各患者についてのサリチレートレベルを標準化した２,３-ＤＨＢＡの血清レベルが、プラミペキソール処置により平均５９％低下することを示した；ｔ−試験により、この差違はｐ＝０.０１０レベルで有意であることを示した。
【００７８】
　検討
　この試験は、２,３-ＤＨＢＡ産生の増加に基づいた、経口アスピリン負荷後のＡＬＳ患者で、イン・ビボでの酸化ストレスの約２倍の増加が観察されることを明らかにした。２,３-ＤＨＢＡの増加が臨床的疾患進行に関する様々な段階で観察され、この代謝物は、この疾患過程にわたって、特に初期ステージでの診断が不確実である場合に、高酸化ストレスの信頼性のあるマーカーとして役立つことを示唆するものである。小さな集団サイズのため、疾患段階と２,３-ＤＨＢＡ産生のレベルとの相関関係を算定する試験は行わなかった。
【００７９】
　本試験は、パーキンソン病において一
般的に耐性のある用量でのプラミペキソール治療は、ＡＬＳ患者におけるイン・ビボ酸化ストレスを低下させる
【００８０】
　
プラミペキソールとほぼ等しい神経保護作用が、Ｒ（＋）およびＲ（−）エナンチオンマーにおいて観察されることから、ドーパミンアゴニスト作用が主に（Ｓ）エナンチオマーに存在するので、ＲＯＳスカベンジャー作用は、ドーパミンアゴニスト特性には関係がない
プラミペキソールのＲ（＋）エナンチオマーは、イン・ビボでの抗酸化活性に対する可能性を持ち、本試験で用いられるＳ（−）エナンチオマーよりも高い用量で耐性がある
……（中略）……
【００８６】
　要するに、２,３-ＤＨＢＡの血清レベルベースライン、
酸化ストレスのマーカーは、ＳＡＬＳ患者のコホートでは増加することが明らかとなり、このレベルはプラミペキソールによる処理後に低下した
（セ）
「【００８７】
　実施例３
　イン・ビボでのＭptp誘導された酸化ストレスを低下させるプラミペキソールの効果
　方法
　オスＣ５７ＢＬ／６
マウスに、８週間、毎日０、１０、３０または１００mg/kg/dayを与えるために計算した用量で飲料水中Ｒ(＋)プラミペキソールジヒドロクロリドを与えた
【００８８】
　図７に示したように、該結果は、
Ｒ(＋)プラミペキソールによる３０および１００mg/kg/day処置が、ＭＰＴＰによって生成した前脳の酸化ストレスを有意に低下させた。毒性学試験も行い、悪影響の症候を検出しなかった
（３）引用例１に記載された発明
　引用例１の記載事項（ア）〜記載事項（オ）及び記載事項（キ）〜記載事項（コ）にはプラミペキソールの実質的に純粋なステレオアイソマーであるＲ(＋)-２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールジヒドロクロリドまたは薬理学的に許容し得る塩（実質的にそのＳ(−)エナンチオマーを含まない）を有効成分として含むＡＬＳなどの神経変性疾患を治療するための医薬組成物についての記載がなされている。「Ｒ(＋)-２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールジヒドロクロリド」は「（Ｒ）−プラミペキソール」と同義であるから、これら引用例１の記載から見て、引用例１には
「（Ｒ）−プラミペキソールを含む、ＡＬＳなどの神経変性疾患を治療するための医薬組成物。」の発明（以下「引用発明」という。）が記載されているものと認められる。
　
４　対比
　本願発明と引用発明とを対比する。
　引用発明の「ＡＬＳなどの神経変性疾患」は、本願発明の「神経変性疾患」に相当する。（「ＡＬＳ」は「筋萎縮性側索硬化症」の略称であり（例えば引用例１の記載事項オ、記載事項ケ及び記載事項スを参照）、一方、本願請求項２２に「請求項１９記載の医薬組成物において、前記神経変性疾患は、……（中略）……、筋萎縮性側索硬化症、……（中略）……から選択されるものである、医薬組成物。」と記載されることに示されるように、「筋萎縮性側索硬化症」は本願発明の「神経変性疾患」に包含される。）
　したがって、両発明は、
「（Ｒ）−プラミペキソールを含む、神経変性疾患を治療するための医薬組成物」
である点で一致し、
　（Ｒ）−プラミペキソールの含有量について、本願発明では「少なくとも１５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含む」と特定しているのに対し、引用発明ではその特定がされていない点で、相違する。
５　当審の判断
　上記相違点について検討する。
　引用例１の記載事項（コ）には、上述のとおり「該組成物は、１日あたり１０mgから約５００mgの用量で、Ｒ(＋)２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールまたは薬理学的に許容し得るそれらの塩を投与される。」（段落００４８）及び「本発明のテトラヒドロベンゾチアゾールは、１０mg〜５００mgの１日全用量で、ＮＤＤに罹ったヒトに経口的に投与され得る。」（段落００４９）との記載があって、Ｒ（＋）プラミペキソールを１日当たり１０ｍｇから５００ｍｇまでの用量で投与するとされている。
　また、引用例１の記載事項（コ）には「Ｒ(＋)-２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールは、Ｓ(−)プラミペキソールの使用から起こる副作用を生じる効力が１％以下である。」として、Ｒ(＋)-２-アミノ-４,５,６,７-テトラヒドロ-６-プロピルアミノベンゾチアゾールすなわちＲ（＋）プラミペキソールの副作用を生じる効力がＳ(−)プラミペキソールの１％以下であることが明記されている。
　また、引用例１の記載事項（サ）及び記載事項（セ）には、マウスに対して飲料水とともにＲ（＋）プラミペキソールを１００ｍｇ／ｋｇ／日の量で投与した場合にも、脳中の酸化ストレスを低下させる結果が得られるとともに、悪影響の症候は認められず、非常に高用量で長期的にヒトに投与する際の強い安全性が示されたことが記載されている。
　引用例１の記載事項（コ）、引用例１の記載事項（サ）及び記載事項（セ）の内容は、いずれも、引用例１の記載事項（コ）の内容と矛盾せず、引用例１の記載事項（コ）に示されたＲ（＋）プラミペキソールの用量の範囲に実施できない部分が含まれている等、当業者が採用し得ない用量が含まれているとすべき根拠も見出せないから、引用発明１において「少なくとも１５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含む」ものとすることは当業者が容易に想到し得たことである。
　なお、本願発明における「少なくとも１５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソール」が、（Ｒ）−プラミペキソールの総量であるのか、１日用量であるのか、単回用量であるのかは、平成２５年５月１６日受付けの手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１９には規定されていないものの、引用例１の記載事項（コ）には「例えば、本発明のテトラヒドロベンゾチアゾールは、１０mg〜５００mgの１日全用量で、ＮＤＤに罹ったヒトに経口的に投与され得る。」及び「テトラヒドロベンゾチアゾールは、……（中略）……、および／または１０mg/日〜５００mg/日の連続静脈点滴によって、急性脳損傷に罹ったヒトに非経腸投与され得る。」と記載されていることから、いずれにしても、引用発明１において「少なくとも１５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含む」ものとすることは当業者が容易に想到し得たことである。
　さらに、本願発明の効果について検討するに、引用例１の記載事項（シ）〜記載事項（ス）には引用発明の効果が具体的に記載されており、引用例１の記載事項（コ）に示されたＲ（＋）プラミペキソールの用量の範囲内の多めの用量を採用すればＲ（＋）プラミペキソールの血漿における濃度が高めとなってより良い効果の得られることは当業者が予想し得たことであると認められるところ、本願明細書の発明の詳細な説明に示された本願発明の効果は当業者の予想し得たものを超えた顕著なものとは認められないので、本願発明が、引用例１の記載から当業者の予想し得ない優れた効果を奏したものとはいえない。
なお、審判請求人は平成２５年５月１６日受付けの意見書及び審判請求書において、
（ａ−１）「引例１は、単回投与としては最大で１００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソール、或いは１日の総用量としては最大で５００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールが使用できることしか開示しておりません。そして、この引例１では、１００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールの単回投与および５００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソール１日用量は、１００％の、或いは純粋なＲ（＋）プラミペキソールである必要があります。」（平成２５年５月１６日受付けの意見書）及び
（ａ−２）「引例１には最大で１００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールの単回投与、または１日の最大用量が５００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールしか開示されておりません。そして、この引例１では、１００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールの単回投与および５００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソール１日用量は、１００％の、或いは純粋なＲ（＋）プラミペキソールである必要があります。」（審判請求書）と主張し、
（ｂ−１）「ここでＲ（＋）プラミペキソールのドーパミン活性について検討すると、Ｒ（＋）プラミペキソールの内在的なドーパミン活性については当業者であれば把握しているものであり、引例１の発明者であるBennett博士を含む本願出願時の当業者は、Ｒ（＋）プラミペキソールが臨床的に重要なドーパミン活性を有すると認識していました。具体的に、Ｒ（＋）プラミペキソールはＳ（−）プラミペキソールのドーパミンアゴニスト活性の約１％の活性を有すると考えられ、最大でＳ（−）プラミペキソールのドーパミン活性の１０％程度の活性を有すると考えられていました（例えば、引例１の段落００１３、および本意見書と併せて提出する手続補足書に添付した参考資料１を参照）。……。そのため、キラル純度１００％の１５０ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールを含む組成物は、１．５〜１５ｍｇのＳ（−）プラミペキソールの活性と同等なものとなり、このＳ（−）プラミペキソールの活性はＳ（−）プラミペキソールの最大耐性用量を超えるものとなります（本意見書と併せて提出する手続補足書に添付した参考資料２を参照）。当業者であればこのような量のＳ（−）プラミペキソールは許容できないことは十分に認識し得るものであります。」（平成２５年５月１６日受付けの意見書）及び
（ｂ−２）「確かに引例１には「Ｒ（＋）２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−プロピルアミノベンゾチアゾールは、Ｓ（−）プラミペキソールの使用から起こる副作用を生じる効力が１％以下である」と記載されていますが、当業者であれば当該箇所のみを抜き出して引例１を理解することはなく、引例１全体としてその意義を理解します。具体的に引例１は、Ｒ（＋）プラミペキソールが有意に大きなドーパミン作用を有することを示す複数の文献を引用しています（例えば引例１の段落００１３では参考資料１を引用しています）。また、引例１の発明者であるBennett博士は、本願に対応する米国出願の審査において提出された宣誓書（本審判請求書と併せて提出する手続補足書に添付する参考資料３）において、Bennett PCT（引例１）が最大で５００ｍｇ／日のＲ（＋）プラミペキソールの継続的な静脈内注射での投与用量しか記載せず、この最大５００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールの静脈内注射は２４時間にわたって継続的に投与され、一方で最大で１００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールの用量は単回投与で投与されることから、１００ｍｇ以上（且つ最大で５００ｍｇ）のＲ（＋）プラミペキソールの用量は２４時間にわたって投与されなければならない旨を述べています。 
 　またＲ（＋）プラミペキソールのドーパミンアゴニスト活性については……。すなわち、Bennett博士が理解されるように、当業者はＲ（＋）プラミペキソールが臨床的に意味のあるドーパミン活性を有すると考えていました。」（審判請求書）と主張し、
（ｃ−１）「本願の出願前においては、高単回投与量のＲ（＋）プラミペキソールは安全なものとは認識されておらず、望ましくないドーパミンアゴニスト活性から生じると考えられている薬物毒性が予想されていました（……）。引例１はさらに、２４時間にわたる最大５００ｍｇ／日の継続的な静脈内注射を開示していますが、この引例１では、Ｒ（＋）プラミペキソールの最大の単回投与量は１００ｍｇであります。引例１は、１０〜５００ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールの１日の総用量を教示していますが、単回投与については、急性脳損傷患者に対する非経口投与での単回投与量１０〜１００ｍｇしか開示しておりません（……）。」（平成２５年５月１６日受付けの意見書）及び
（ｃ−２）「様々な文献や本出願人によるデータに基いて作成されたＲ（＋）プラミペキソールの比較結合親和力を示す本願明細書における表１０にも示されるように、Wong et al.（本審判請求書と併せて提出する手続補足書に添付する参考資料４）では、Ｒ（＋）プラミペキソールの結合親和力がＳ（−）プラミペキソールのものと比べて約２０〜５０倍低いことが示されており、これはＲ（＋）プラミペキソールの結合親和力がＳ（−）プラミペキソールの２〜５％であるという参考資料３の内容と一致します。さらに、Wang et al.による２００８年の文献（本審判請求書と併せて提出する手続補足書に添付する参考資料５）は、ＡＬＳ患者におけるＲ（＋）プラミペキソールの効果について調査しています。この研究では、Ｒ（＋）プラミペキソールの患者への最大の単回投与用量は１００ｍｇとしており、１００ｍｇ以上の単回投与がＲ（＋）プラミペキソールのドーパミン作用とみられるものにより、望ましくない毒性をもたらすという理解と一致します。……、Ｍｉｒａｐｅｘ（Ｓ（−）プラミペキソール）の処方情報である参考資料２からも明らかなように、Ｓ（−）プラミペキソールの投与はそのドーパミンアゴニスト活性のため制限されています。具体的にはインビトロにおいてＲ（＋）プラミペキソールのドーパミン受容体に対する親和力はＳ（−）プラミペキソールと比較して約１０〜約１００倍低く、このドーパミン受容体親和力がＳ（−）プラミペキソールの用量制限をもたらします。これは、Ｒ（＋）プラミペキソールの単回投与では最大で１００ｍｇ、およびＲ（＋）プラミペキソールの１日の最大用量は５００ｍｇというBennett博士が示した実例とも一致します。そしてこれは当業者であればキラル純度１００％のＲ（＋）プラミペキソールであることがわかります。」（審判請求書）と主張し、
（ｄ−１）「Ｒ（＋）プラミペキソールまたはＳ（−）プラミペキソールの研究者は、長期に渡る滴定または用量を漸増する投薬計画を使用し、これにより患者に対しては、１日目には非常に低用量であり、徐々に時間をかけて用量が増加して投薬されることになります。しかし、このような滴定投与であっても、Ｒ（＋）プラミペキソールの最大単回投与量は１００ｍｇであります。一方、本出願人らは、１００ｍｇ以上のＲ（＋）プラミペキソールを単回投与しても安全であることを明らかにし、少なくとも１５０ｍｇの単回投与を達成しています（実施例３を参照）。」（平成２５年５月１６日受付けの意見書）及び
（ｄ−２）「引例１は、固体及び／又は経口のいずれにしても、１５０ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールの単位用量については何ら開示も示唆もしておりません。仮にＳ（−）プラミペキソールがコンタミネーション程度でも混入したとすれば、全体のドーパミンアゴニスト活性の許容制限を超えることになり、望ましくない結果となります。」（審判請求書）と主張し、
（ｅ−１）「本出願人らがこのような量の単回投与であっても安全であることを明らかにするまでは、上述の通り大量のＲ（＋）プラミペキソールは有害であると考えられていました。そのため、当業者は、少なくとも１５０ｍｇのＲ（＋）プラミペキソールを有する単回投与の製剤を製造することについて容易に想到できるものではないと思量いたします。……本出願人によってはじめて、Ｒ（＋）プラミペキソールのドーパミンアゴニスト活性は無視できるものであるということがわかり、これにより本出願人は１５０ｍｇまたはそれ以上のＲ（＋）プラミペキソールを有する単回投与組成物であっても安全であるという知見を得たものであります。」（平成２５年５月１６日受付けの意見書）及び
（ｅ−２）「本出願人らがこのような量の単回投与であっても安全であることを明らかにするまでは、上述の通り大量のＲ（＋）プラミペキソールは有害であると考えられていました。……。Ｒ（＋）プラミペキソールのドーパミンアゴニスト活性についてのより正確な理解がない状況においては、１５０ｍｇまたはそれ以上のＲ（＋）プラミペキソールを有する単回投与組成物は不確かな、且つ許容できないドーパミンアゴニスト活性のリスクを伴うものであり、このようなリスクは当業者にとって望ましいものではなく、有害なものであります。……、本出願人によってはじめて、Ｒ（＋）プラミペキソールのドーパミンアゴニスト活性は無視できるものであるということがわかり、これにより本出願人は１５０ｍｇまたはそれ以上のＲ（＋）プラミペキソールを有する単回投与組成物であっても安全であるという知見を得たものであります。
 　審査官殿は原査定において「引用文献１に具体的に記載されているＲ（＋）プラミペキソールの最大の単回投与量は１００ｍｇであるが、かかる用量は例示であって、それを超える用量を設定することを制限する具体的な事情はうかがえない」とご判断されています。しかし、引例１を含む本分野における文献全体を考慮すると、当業者であれば１００ｍｇ以上のＲ（＋）プラミペキソールを単回投与することはあり得ないと思量いたします。」（審判請求書）と主張し、
（ｆ−１）「本出願人はさらに、（＋）プラミペキソールの治療有効量を達成するため、血漿中でのマイクロモル濃度の（＋）プラミペキソールを得ています。このような濃度の（＋）プラミペキソールを得るためには、１００ｍｇ以上の（＋）プラミペキソールの単回投与量が必要となります。すなわち、本出願人は、マイクロモル濃度の（＋）プラミペキソールが治療的に有効であるという知見を得て、また（＋）プラミペキソールのドーパミン活性が実質的に無視できるものであるという知見をもって、本願発明を成し得たものであります。」（平成２５年５月１６日受付けの意見書）及び
（ｆ−２）「本願発明ではＲ（＋）プラミペキソールを治療上有効な濃度にするため、Ｒ（＋）プラミペキソールの血漿における濃度をマイクロモルにすることに達成しています。このようなＲ（＋）の濃度を達成するためには、１００ｍｇを超える単回投与量のＲ（＋）プラミペキソールが必要とされます（本審判請求書と併せて提出する手続補足書に添付する参考資料６を参照）。マイクロモル量のＲ（＋）プラミペキソールが有用な治療のためには必要であるという本出願人らの発見と、Ｒ（＋）プラミペキソールのドーパミン活性が本質的に無視できるものであるという本出願人らの発見とが合わせられることにより、本願発明は初めてなされうるものであります。」（審判請求書）と主張するとともに、
平成２５年５月２０日受付けの手続補足書により参考資料１〜２を提出し、平成２６年３月７日受付けの手続補足書により参考資料３〜６を提出し、平成２７年７月２４日受付けの上申書により参考資料４−２を提出し、さらに各参考資料の記載箇所の指摘及び補足説明を行う。（参考資料４−２は、平成２７年７月２４日受付けの上申書の１．（４）において「参考資料４の全文」とされているが、論文名などが異なることから、参考資料４とは異なる資料として扱う。）
　しかし、参考資料１〜６及び参考資料４−２の記載内容を検討しても、引用例１の記載事項（コ）に示されたＲ（＋）プラミペキソールの用量の範囲に実施できない部分が含まれている等、当業者が採用し得ない用量が含まれているとすべき根拠は見出せないので、引用発明１において「少なくとも１５０ミリグラムの（Ｒ）−プラミペキソールを含む」ものとした本願発明を想到することは当業者が容易になし得たこととした当審の判断が覆るものではない。
　また、引用例１の記載事項（シ）〜記載事項（ス）には引用発明の効果が具体的に記載されており、引用例１の記載事項（コ）に示されたＲ（＋）プラミペキソールの用量の範囲内の多めの用量を採用すればＲ（＋）プラミペキソールの血漿における濃度が高めとなってより良い効果の得られることは当業者が予想し得たことであると認められるところ、参考資料１〜６及び参考資料４−２の記載内容を検討しても、本願明細書の発明の詳細な説明に示された本願発明の効果は当業者の予想し得たものを超えた顕著なものとすべき根拠は見出せないので、本願発明が、引用例１の記載から当業者の予想し得ない優れた効果を奏したものとはいえないとした当審の判断が覆るものではない。
　したがって、審判請求人の主張はいずれも受け入れられない。
６　むすび
　したがって、本願発明は、引用例１に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるから、特許法２９条２項の規定により特許を受けることができない。
　よって、結論のとおり審決する。