【手続補正書】
【提出日】令和2年4月9日(2020.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍のサイズの低減または腫瘍の成長の阻害をそれを必要とする対象において行う方法における使用のための組成物であって、
（ａ）前記組成物は、ＩＬ−１２ポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含み、前記ｍＲＮＡが、インターロイキン１２  ｐ４０サブユニット（「ＩＬ１２Ｂ」）ポリペプチドおよびインターロイキン１２  ｐ３５サブユニット（「ＩＬ１２Ａ」）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（「ＯＲＦ」）を含み、
（ｂ）前記ｍＲＮＡが、イオン化可能アミノ脂質、リン脂質、ステロールおよびＰＥＧ修飾脂質を含む脂質ナノ粒子として製剤化されており、
（ｃ）前記方法が、前記対象に有効量の前記組成物を腫瘍内投与するステップを含む、
使用のための組成物。
【請求項２】
前記対象に、チェックポイント阻害剤ポリペプチドをコードするＯＲＦを含むｍＲＮＡを含む有効量の組成物、またはチェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む有効量の組成物を投与することをさらに含む、請求項１に記載の使用のための組成物であって、必要に応じて、
（ａ）前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、またはこれらの組合せを阻害する、および／または
（ｂ）前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、抗体を含み、
さらに必要に応じて、前記抗体が、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合性断片、ＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合性断片、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、およびこれらの組合せであり、
さらに必要に応じて、前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、トレメリムマブまたはイピリムマブである、前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブまたはペンブロリズマブである、および／または
（ｃ）前記組成物を投与するステップが、前記対象におけるＴ細胞を活性化する、
使用のための組成物。
【請求項３】
（ｉ）Ｔ細胞の活性化をそれを必要とする対象において行う、（ｉｉ）腫瘍におけるエフェクター対サプレッサーＴ細胞比を増大させることを必要とする対象においてそれを行う、（ｉｉｉ）活性化ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の数を増大させることを必要とする対象においてそれを行う、および／または（ｖｉ）交差提示樹状細胞を増大させることを必要とする対象の腫瘍においてそれを行う、方法における使用のための組成物であって、
（ａ）前記組成物は、ＩＬ−１２ポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含み、前記ｍＲＮＡが、ＩＬ１２ＢポリペプチドおよびＩＬ１２ＡポリペプチドをコードするＯＲＦを含み、
（ｂ）前記ｍＲＮＡが、イオン化可能アミノ脂質、リン脂質、ステロールおよびＰＥＧ修飾脂質を含む脂質ナノ粒子として製剤化されており、
（ｃ）前記方法が、前記対象に有効量の前記組成物を腫瘍内投与するステップを含む、
使用のための組成物。
【請求項４】
前記Ｔ細胞の活性化が、Ｔ細胞増殖を誘導することを含む、および／または前記Ｔ細胞の活性化が、前記腫瘍へのＴ細胞の浸潤を誘導すること、または腫瘍浸潤Ｔ細胞の数を増大させることを含む、および／または前記Ｔ細胞の活性化が、メモリーＴ細胞応答を誘導することを含む、および／または前記活性化されたＴ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはその両方を含む、請求項２（ｃ）または３に記載の使用のための組成物。
【請求項５】
（ａ）前記組成物を、単独でまたはチェックポイント阻害剤ポリペプチドをコードするＯＲＦを含むｍＲＮＡを含む組成物もしくはチェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む組成物と組み合わせて投与することが、前記腫瘍におけるエフェクター対サプレッサーＴ細胞比を増大させ、必要に応じて、前記エフェクター対サプレッサーＴ細胞比が、ＣＤ８＋Ｔ細胞：制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の比であり、さらに必要に応じて、ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇ比が、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１１０、少なくとも１２０、少なくとも１３０、少なくとも１４０、または少なくとも１５０である、ならびに／あるいは
（ｂ）前記組成物を投与することが、前記対象における活性化ＮＫ細胞の数をさらに増大させ、必要に応じて、活性化ＮＫ細胞の数が、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍増大する、および／または前記増大した活性化ＮＫ細胞が、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間、または少なくとも約１４日間維持される、ならびに／あるいは
（ｃ）前記組成物を投与することが、前記対象の前記腫瘍における交差提示樹状細胞を増大させ、必要に応じて、前記交差提示樹状細胞が、ＣＤ１０３＋細胞である、
請求項１から４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項６】
（ａ）前記組成物を投与することが、前記対象における遠位腫瘍のサイズを低減するか、または遠位腫瘍の成長を阻害する、および／または
（ｂ）前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドおよび前記ＩＬ１２Ａポリペプチドが、直接またはリンカーをコードする核酸によって融合されており、必要に応じて、
（ｉ）前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドが、前記ＩＬ１２Ａポリペプチドまたは前記リンカーの５’末端に位置する、または
（ｉｉ）前記ＩＬ１２Ａポリペプチドが、前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドまたは前記リンカーの５’末端に位置する、および／または
（ｉｉｉ）前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドが、配列番号４８のアミノ酸２３〜３２８に少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は、ＩＬ１２Ｂ活性を有する、および／または
（ｉｖ）前記ＩＬ１２Ａポリペプチドが、配列番号４８のアミノ酸３３６〜５３２に少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は、ＩＬ１２Ａ活性を有する、および／または
（ｖ）前記ｍＲＮＡが、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含み、必要に応じて、前記シグナルペプチドが、ＩＬ１２Ｂシグナルペプチドである、および／または前記シグナルペプチドが、配列番号４８のアミノ酸１〜２２に少なくとも約８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む、および／または
（ｖｉ）前記組成物が、リンカーを介してＩＬ１２Ａポリペプチドに作動可能に連結されたＩＬ１２ＢポリペプチドをコードするＯＲＦを含むｍＲＮＡを含む、および／または
（ｖｉｉ）前記組成物が、ＩＬ１２Ｂシグナルペプチド、ＩＬ１２Ｂポリペプチド、リンカー、およびＩＬ１２ＡポリペプチドをコードするＯＲＦを含むｍＲＮＡを含む、および／または
（ｖｉｉｉ）前記リンカーが、Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーを含み、必要に応じて、前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが、（ＧｎＳ）ｍを含み、ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０であり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０であり、さらに必要に応じて、前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが、（ＧｎＳ）ｍを含み、ここで、ｎは６であり、ｍは１である、
請求項１から５のいずれか１項に記載の使用のための組成物。
【請求項７】
（ａ）前記ＩＬ１２ポリペプチドが、配列番号４８に少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む、
（ｂ）前記ｍＲＮＡが、配列番号５〜４４、２３６、および２３７からなる群から選択されるヌクレオチド配列に少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、
（ｃ）前記ｍＲＮＡが、配列番号２３６または２３７に少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、および／または
（ｄ）前記ｍＲＮＡが、少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオシドを含むＯＲＦを含み、必要に応じて、
（ｉ）前記少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、シュードウリジン、Ｎ１−メチルシュードウリジン、５−メチルシトシン、５−メトキシウリジン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、
（ｉｉ）前記ＯＲＦ中の前記ヌクレオシドが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％だけ化学的に修飾されている、および／または
（ｉｉｉ）前記ＯＲＦにおける前記化学的に修飾されたヌクレオシドが、ウリジン、アデニン、シトシン、グアニン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、
請求項１から６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項８】
（ａ）ＯＲＦ中のウリジンヌクレオシドが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％だけ化学的に修飾されている、
（ｂ）前記ＯＲＦ中のアデノシンヌクレオシドが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％だけ化学的に修飾されている、
（ｃ）前記ＯＲＦ中のシチジンヌクレオシドが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％だけ化学的に修飾されている、
（ｄ）前記ＯＲＦ中のグアノシンヌクレオシドが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％だけ化学的に修飾されている、および／または
（ｅ）前記ｍＲＮＡが、ｍｉＲＮＡ結合部位を含み、必要に応じて、
（ｉ）前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２２結合部位である、および／または
（ｉｉ）前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２２−３ｐまたはｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位である、または
（ｉｉｉ）前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ａａｃｇｃｃａｕｕａ  ｕｃａｃａｃｕａａａ  ｕａ（配列番号５１）に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは約１００％同一であるヌクレオチド配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ結合部位がｍｉＲ−１２２に結合する、または
（ｉｖ）前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｕｇｇａｇｕｇｕｇａ  ｃａａｕｇｇｕｇｕｕ  ｕｇ（配列番号５３）に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは約１００％同一であるヌクレオチド配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ結合部位がｍｉＲ−１２２に結合する、または
（ｖ）前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｃａａａｃａｃｃａｕ  ｕｇｕｃａｃａｃｕｃ  ｃａ（配列番号５４）に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは約１００％同一であるヌクレオチド配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ結合部位がｍｉＲ−１２２に結合する、
請求項１から７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項９】
前記ｍＲＮＡが、
（ａ）５’非翻訳領域（ＵＴＲ）を含み、必要に応じて、前記５’ＵＴＲが、表３に列挙される配列に少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一である核酸配列を含む、および／または
（ｂ）３’非翻訳領域（ＵＴＲ）を含み、必要に応じて、前記３’ＵＴＲが、表４Ａまたは４Ｂに列挙される配列に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一である核酸配列を含む、および／または前記ｍＲＮＡが、３’ＵＴＲ内にｍｉＲＮＡ結合部位を含み、さらに必要に応じて、前記ポリヌクレオチドが、前記ｍｉＲＮＡ結合部位に融合されたヌクレオチドスペーサー配列を含み、さらに必要に応じて、前記ヌクレオチドスペーサー配列が、少なくとも約１０ヌクレオチド、少なくとも約２０ヌクレオチド、少なくとも約３０ヌクレオチド、少なくとも約４０ヌクレオチド、少なくとも約５０ヌクレオチド、少なくとも約６０ヌクレオチド、少なくとも約７０ヌクレオチド、少なくとも約８０ヌクレオチド、少なくとも約９０ヌクレオチド、または少なくとも約１００ヌクレオチドを含む、および／または
（ｃ）５’末端キャップ構造を含み、必要に応じて、前記５’末端キャップ構造が、Ｃａｐ０、Ｃａｐ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、Ｃａｐ２、Ｃａｐ４、５’メチルＧキャップ、またはそれらの類似体である、および／または
（ｄ）３’ポリＡ尾部を含む、および／または
（ｅ）少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０のｍｉＲＮＡ結合部位を含む、および／または
（ｆ）コドン最適化ＯＲＦを含む、および／または
（ｇ）ｉｎ  ｖｉｔｒｏで転写された（ＩＶＴ）ポリヌクレオチドである、かつ／または環状である、
請求項１から８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１０】
前記脂質ナノ粒子が、
（ａ）ＤＬｉｎ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ、９８Ｎ１２−５、Ｃ１２−２００、ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ、ＤＯＤＭＡ、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ化脂質、アミノアルコール脂質、ＫＬ２２、およびこれらの組合せからなる群から選択される脂質を含む、または
（ｂ）式（Ｉ）を有する化合物、
【化２０】
2019516710.tif 000001
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、および非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、および−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、および５から選択され、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
ＭおよびＭ’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒは、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり、
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択され、
ただし、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４、もしくは５であるとき、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではない、または（ｉｉ）ｎが１もしくは２であるとき、Ｑは、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではなく、必要に応じて、
（ｉ）前記化合物が、式（ＩＡ）の化合物、
【化２１】
2019516710.tif 000002
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４、および５から選択され、
ｍは、５、６、７、８、および９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎは、１、２、３、４、または５であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
ＭおよびＭ’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択され、好ましくは、ｍが、５、７、または９である、または
（ｉｉ）前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物、
【化２２】
2019516710.tif 000003
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４、および５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎは、２、３、または４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
ＭおよびＭ’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される、または
（ｉｉｉ）前記化合物が、化合物１から化合物１４７、ならびにそれらの塩および立体異性体から選択される、または
（ｉｉｉ）前記化合物が、式（ＩＩａ）の化合物、
【化２３】
2019516710.tif 000004
またはその塩もしくは立体異性体である、または
（ｉｖ）前記化合物が、式（ＩＩｂ）の化合物、
【化２４】
2019516710.tif 000005
またはその塩もしくは立体異性体である、または
（ｖ）前記化合物が、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｅ）の化合物、
【化２５】
2019516710.tif 000006
またはその塩もしくは立体異性体である、または
（ｖｉ）式IにおけるＲ４が、−（ＣＨ２）ｎＱおよび−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択され、ここで、Ｑ、Ｒ、およびｎは、（ｂ）または（ｂ）（ｉ）において上記に定義される通りである、または
（ｖｉｉ）前記化合物が、式（ＩＩｄ）の化合物、
【化２６】
2019516710.tif 000007
またはその塩もしくは立体異性体であり、
式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ５〜１４アルキルおよびＣ５〜１４アルケニルからなる群から選択され、ｎは、２、３、および４から選択され、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ５、Ｒ６、およびｍは、請求項（ｂ）または（ｂ）（ｉ）に定義される通りであり、必要に応じて、Ｒ２が、Ｃ８アルキルである、および/またはＲ３が、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、またはＣ９アルキルである、および/またはｍが、５、７、または９である、および/または各Ｒ５が、Ｈであり、さらに必要に応じて、各Ｒ６が、Ｈである、
請求項１から９のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１１】
前記脂質ナノ粒子が、式（Ｉ）を有する化合物、
【化２７】
2019516710.tif 000008
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、および非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは、独立して、１、２、３、４、および５から選択され、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
ＭおよびＭ’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（Ｓ）Ｓ−、−（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され、
各Ｒは、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり、
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択され、
ただし、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４、もしくは５であるとき、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではない、または（ｉｉ）ｎが１もしくは２であるとき、Ｑは、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではなく、必要に応じて、
（ａ）前記送達剤が、式（ＩＡ）の化合物、
【化２８】
2019516710.tif 000009
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４、および５から選択され、
ｍは、５、６、７、８、および９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ＭおよびＭ’は、独立して、−（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択され、さらに必要に応じて、ｍが、５、７、または９である、および／または
（ｂ）前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物、
【化２９】
2019516710.tif 000010
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４、および５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎは、２、３、または４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ＭおよびＭ’は、独立して、−（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される、および／または
（ｃ）Ｍ１が、Ｍ’であり、必要に応じて、ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である、および／または
（ｄ）ｌが、１、３、または５である、および／または
（ｅ）前記化合物が、化合物１から化合物２３２、それらの塩および立体異性体、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、
請求項１から１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１２】
（ａ）前記リン脂質が、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、
１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、
１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０  ジエーテルＰＣ）、
１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、
１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、
１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、
１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、
１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、
１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６：０  ＰＥ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、
スフィンゴミエリン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、または
前記リン脂質が、１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１４：０−１６：０  ＰＣ、ＭＰＰＣ）、
１−ミリストイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１４：０−１８：０  ＰＣ、ＭＳＰＣ）、
１−パルミトイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−０２：０  ＰＣ）、
１−パルミトイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−１４：０  ＰＣ、ＰＭＰＣ）、
１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−１８：０  ＰＣ、ＰＳＰＣ）、
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−１８：１  ＰＣ、ＰＯＰＣ）、
１−パルミトイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−１８：２  ＰＣ、ＰＬＰＣ）、
１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−２０：４  ＰＣ）、
１−パルミトイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１４：０−２２：６  ＰＣ）、
１−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−１４：０  ＰＣ、ＳＭＰＣ）、
１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−１６：０  ＰＣ、ＳＰＰＣ）、
１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−１８：１  ＰＣ、ＳＯＰＣ）、
１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−１８：２  ＰＣ）、
１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−２０：４  ＰＣ）、
１−ステアロイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−２２：６  ＰＣ）、
１−オレオイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：１−１４：０  ＰＣ、ＯＭＰＣ）、
１−オレオイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：１−１６：０  ＰＣ、ＯＰＰＣ）、
１−オレオイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：１−１８：０  ＰＣ、ＯＳＰＣ）、
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１６：０−１８：１  ＰＥ、ＰＯＰＥ）、
１−パルミトイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１６：０−１８：２  ＰＥ）、
１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１６：０−２０：４  ＰＥ）、
１−パルミトイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１６：０−２２：６  ＰＥ）、
１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１８：０−１８：１  ＰＥ）、
１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１８：０−１８：２  ＰＥ）、
１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１８：０−２０：４  ＰＥ）、
１−ステアロイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１８：０−２２：６  ＰＥ）、
１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、および/または
（ｂ）前記ステロールが、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スティグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、アルファ−トコフェロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、および/または
（ｃ）前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、および/または
（ｄ）前記脂質ナノ粒子が、
３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、
Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、
１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、
１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、
２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、
ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、
２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、
１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、
２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、
（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、および
（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる群から選択されるイオン化可能脂質をさらに含む、および/または
（ｅ）前記脂質ナノ粒子が、第四級アミン化合物をさらに含み、必要に応じて、前記第四級アミン化合物が、
１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＴＡＰ）、
Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、
１−［２−（オレオイルオキシ）エチル］−２−オレイル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロリド（ＤＯＴＩＭ）、
２，３−ジオレイルオキシ−Ｎ−［２（スペルミンカルボキサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、
Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、
Ｎ−（１，２−ジミリスチルオキシプロパ−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、
Ｎ−（１，２−ジオレオイルオキシプロパ−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ）、
Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、
１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＬｅＰＣ）、
１，２−ジステアロイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＳＴＡＰ）、
１，２−ジパルミトイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＰＴＡＰ）、
１，２−ジリノレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＬＴＡＰ）、
１，２−ジミリストイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＭＴＡＰ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＳｅＰＣ）、
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＰｅＰＣ）、
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＭｅＰＣ）、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＯｅＰＣ）、
１，２−ジ−（９Ｚ−テトラデセノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（１４：１  ＥＰＣ）、
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（１６：０−１８：１  ＥＰＣ）、
およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、
請求項１から１１のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
【請求項１３】
（ａ）前記投与が、がんを処置し、
必要に応じて、前記がんが、副腎皮質がん、進行がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、脳腫瘍、脳のがん、乳がん、小児がん、原発不明のがん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸／直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎細胞癌、喉頭がんおよび下咽頭がん、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、肝臓がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺カルチノイド腫瘍、皮膚のリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔のがん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および口咽頭のがん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、成人軟部組織における肉腫、基底および扁平細胞皮膚がん、黒色腫、小腸がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰部がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウイルムス腫瘍、がんの処置によって引き起こされる続発性がん、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、および／または
（ｂ）前記組成物が、ポンプを備えるデバイス、パッチ、薬物リザーバー、短ニードルデバイス、単一ニードルデバイス、多ニードルデバイス、マイクロニードルデバイス、ジェット式注射デバイス、弾道的粉末／粒子送達デバイス、カテーテル、ルーメン、凍結プローブ、カニューレ、マイクロカニューレ、または熱、ＲＦエネルギー、電流を利用するデバイス、あるいはこれらの任意の組合せによって投与される、および／または
（ｂ）前記有効量が、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇである、および／または
（ｂ）前記対象が、ヒトである、
請求項１から１２のいずれか一項に記載の使用のための組成物。。
【請求項１４】
ヒトＩＬ１２ポリペプチドをコードするｍＲＮＡを含む脂質ナノ粒子であって、前記ｍＲＮＡが、ヒトＩＬ１２Ａポリペプチドに作動可能に連結されたヒトＩＬ１２ＢポリペプチドをコードするＯＲＦを含み、前記脂質ナノ粒子が、イオン化可能アミノ脂質、リン脂質、ステロールおよびＰＥＧ修飾脂質を含む、脂質ナノ粒子。
【請求項１５】
（ａ）前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドが、ペプチドリンカーによって、前記ＩＬ１２Ａポリペプチドに作動可能に連結されている、および／または
（ｂ）前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドが、前記ＩＬ１２Ａポリペプチドまたは前記ペプチドリンカーの５’末端に位置する、または
（ｃ）前記ＩＬ１２Ａポリペプチドが、前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドまたは前記ペプチドリンカーの５’末端に位置する、および／または
（ｄ）前記ペプチドリンカーが、Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーを含み、必要に応じて、前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが、（ＧｎＳ）ｍを含み、ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０であり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０であり、さらに必要に応じて、前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが、（ＧｎＳ）ｍを含み、ここで、ｎは６であり、ｍは１である、および／または
（ｅ）前記ＯＲＦが、シグナルペプチドをコードし、必要に応じて、前記シグナルペプチドが、ヒトＩＬ１２Ｂシグナルペプチドである、および／または
（ｆ）前記ヒトＩＬ１２Ｂポリペプチドが、配列番号４８のアミノ酸２３〜３２８に記載されるアミノ酸配列を含む、および／または
（ｇ）前記ヒトＩＬ１２Ａポリペプチドが、配列番号４８のアミノ酸３３６〜５３２に記載されるアミノ酸配列を含む、および／または
（ｈ）前記ヒトＩＬ１２Ｂシグナルペプチドが、配列番号４８のアミノ酸１〜２２に記載されるアミノ酸配列を含む、および／または
（ｉ）前記ヒトＩＬ１２ポリペプチドが、配列番号４８に記載されるアミノ酸配列を含む、および／または
（ｊ）前記ｍＲＮＡが、ｍｉＲＮＡ結合部位を含み、必要に応じて、前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２２結合部位、さらに必要に応じて、ｍｉＲ−１２２−３ｐまたはｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位、さらに必要に応じて、配列番号５４に記載される配列を含むｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位である、および／または
（ｋ）前記ｍＲＮＡが、３’ＵＴＲを含み、必要に応じて、前記３’ＵＴＲが、配列番号２４０に記載される配列を含む、および／または必要に応じて、ｍｉＲＮＡ結合部位が、前記３’ＵＴＲに位置する、および／または
（ｌ）前記ｍＲＮＡが、５’ＵＴＲを含み、必要に応じて、前記５’ＵＴＲが、配列番号３９に記載される配列を含む、および／または
（ｍ）前記ｍＲＮＡが、５’末端キャップ構造を含み、必要に応じて、前記５’末端キャップ構造が、Ｃａｐ０、Ｃａｐ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、Ｃａｐ２、Ｃａｐ４、５’メチルＧキャップ、またはこれらの類似体である、および／または
（ｎ）前記ｍＲＮＡが、３’ポリＡ尾部を含む、および／または
（ｏ）前記ｍＲＮＡが、配列番号６または配列番号２３６または２３７に記載される配列を含む、および／または
（ｐ）前記ｍＲＮＡが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含むＯＲＦを含み、必要に応じて、前記少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、シュードウリジン、Ｎ１−メチルシュードウリジン、５−メチルシトシン、５−メトキシウリジン、およびこれらの組合せからなる群から選択され、好ましくは、前記少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、Ｎ１−メチルシュードウリジンである、および／または
（ｑ）前記脂質ナノ粒子が、約２０〜６０％のイオン化可能アミノ脂質：５〜２５％のリン脂質：２５〜５５％のステロール；および０．５〜１５％のＰＥＧ修飾脂質のモル比を含む、および／または
（ｒ）前記脂質ナノ粒子が、約５０％のイオン化可能アミノ脂質：１０％のリン脂質：３８．５％のコレステロール；および１．５％のＰＥＧ修飾脂質のモル比を含む、および／または
（ｓ）前記イオン化可能アミノ脂質が、化合物１８である、
請求項１４に記載の脂質ナノ粒子。
【請求項１６】
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延の方法における使用のための請求項１４または１５に記載の脂質ナノ粒子であって、前記医薬が、前記脂質ナノ粒子および任意選択の薬学的に許容される担体を含み、前記処置が、前記医薬を、チェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせて投与することを含む、脂質ナノ粒子。
【請求項１７】
請求項１４または１５に記載の脂質ナノ粒子を含む医薬と、任意選択の薬学的に許容される担体と、前記医薬を、単独でまたはチェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせて投与することに関する指示を含む添付文書とを含む、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のためのキットであって、必要に応じて、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のために第１の医薬および第２の医薬を投与することに関する指示を含む添付文書をさらに含む、キット。
【請求項１８】
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延に使用するための、請求項１４または１５に記載の脂質ナノ粒子と、必要に応じて、薬学的に許容される担体とを含む組成物であって、前記処置が、前記脂質ナノ粒子を第２の組成物と組み合わせて腫瘍内投与することを含み、前記第２の組成物が、チェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む、組成物。
【請求項１９】
請求項１４または１５に記載の脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物であって、必要に応じて、前記脂質ナノ粒子が、腫瘍内投与のために製剤化されている、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１９に記載の医薬組成物を含む容器と、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための前記医薬組成物の投与に関する指示を含む添付文書とを含む、キットであって、必要に応じて、前記添付文書が、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のために、前記医薬組成物を、チェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせて投与することに関する指示をさらに含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
ある特定の態様では、組成物は、ポンプを備えるデバイス、パッチ、薬物リザーバー、
短ニードルデバイス、単一ニードルデバイス、多ニードルデバイス、マイクロニードルデ
バイス、ジェット式注射デバイス、弾道的粉末／粒子送達デバイス、カテーテル、ルーメ
ン、凍結プローブ、カニューレ、マイクロカニューレ、または熱、ＲＦエネルギー、電流
を利用するデバイス、あるいはこれらの任意の組合せによって投与される。一部の態様で
は、有効量は、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
腫瘍のサイズの低減または腫瘍の成長の阻害をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、ＩＬ−１２ポリペプチドをコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、インターロイキン１２  ｐ４０サブユニット（「ＩＬ１２Ｂ」）ポリペプチドおよびインターロイキン１２  ｐ３５サブユニット（「ＩＬ１２Ａ」）ポリペプチドをコードするオープンリーディングフレーム（「ＯＲＦ」）を含む、方法。
（項目２）
前記対象に、チェックポイント阻害剤ポリペプチドをコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチドを含む有効量の組成物、またはチェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む有効量の組成物を投与することをさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、ＰＤ１、ＰＤ−Ｌ１、ＣＴＬＡ−４、またはこれらの組合せを阻害する、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記チェックポイント阻害剤ポリペプチドが、抗体を含む、項目２または３に記載の方法。
（項目５）
前記抗体が、ＣＴＬＡ−４に特異的に結合する抗ＣＴＬＡ−４抗体またはその抗原結合性断片、ＰＤ−１に特異的に結合する抗ＰＤ１抗体またはその抗原結合性断片、ＰＤ−Ｌ１に特異的に結合する抗ＰＤ−Ｌ１抗体またはその抗原結合性断片、およびこれらの組合せである、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記抗ＰＤ−Ｌ１抗体が、アテゾリズマブ、アベルマブ、またはデュルバルマブである、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記抗ＣＴＬＡ−４抗体が、トレメリムマブまたはイピリムマブである、項目５に記載の方法。
（項目８）
前記抗ＰＤ−１抗体が、ニボルマブまたはペンブロリズマブである、項目５に記載の方法。
（項目９）
前記組成物を投与するステップが、前記対象におけるＴ細胞を活性化する、項目１から８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
Ｔ細胞の活性化をそれを必要とする対象において行う方法であって、前記対象に、ＩＬ−１２ポリペプチドをコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、ＩＬ１２ＢポリペプチドおよびＩＬ１２ＡポリペプチドをコードするＯＲＦを含む、方法。
（項目１１）
前記Ｔ細胞の活性化が、Ｔ細胞増殖を誘導することを含む、項目９または１０に記載の方法。
（項目１２）
前記Ｔ細胞の活性化が、前記腫瘍へのＴ細胞の浸潤を誘導すること、または腫瘍浸潤Ｔ細胞の数を増大させることを含む、項目９から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
前記Ｔ細胞の活性化が、メモリーＴ細胞応答を誘導することを含む、項目９から１２のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
前記活性化されたＴ細胞が、ＣＤ４＋Ｔ細胞、ＣＤ８＋Ｔ細胞、またはその両方を含む、項目９から１３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
前記組成物を、単独でまたはチェックポイント阻害剤ポリペプチドをコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチドを含む組成物もしくはチェックポイント阻害剤ポリペプチドを含む組成物と組み合わせて投与することが、前記腫瘍におけるエフェクター対サプレッサーＴ細胞比を増大させる、項目１から１４のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
腫瘍におけるエフェクター対サプレッサーＴ細胞比を増大させることを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、ＩＬ−１２ポリペプチドをコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、ＩＬ１２ＢポリペプチドおよびＩＬ１２ＡポリペプチドをコードするＯＲＦを含む、方法。
（項目１７）
前記エフェクター対サプレッサーＴ細胞比が、ＣＤ８＋Ｔ細胞：制御性Ｔ（Ｔｒｅｇ）細胞の比である、項目１５または１６に記載の方法。
（項目１８）
ＣＤ８＋：Ｔｒｅｇ比が、少なくとも１０、少なくとも２０、少なくとも３０、少なくとも４０、少なくとも５０、少なくとも６０、少なくとも７０、少なくとも８０、少なくとも９０、少なくとも１００、少なくとも１１０、少なくとも１２０、少なくとも１３０、少なくとも１４０、または少なくとも１５０である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記組成物を投与することが、前記対象における活性化ＮＫ細胞の数をさらに増大させる、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
活性化ナチュラルキラー（ＮＫ）細胞の数を増大させることを必要とする対象においてそれを行う方法であって、前記対象に、ＩＬ−１２ポリペプチドをコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、ＩＬ１２ＢポリペプチドおよびＩＬ１２ＡポリペプチドをコードするＯＲＦを含む、方法。
（項目２１）
活性化ＮＫ細胞の数が、少なくとも約２倍、少なくとも約３倍、少なくとも約４倍、少なくとも約５、少なくとも約６倍、少なくとも約７倍、少なくとも約８倍、少なくとも約９倍、または少なくとも約１０倍増大する、項目１９または２０に記載の方法。
（項目２２）
前記増大した活性化ＮＫ細胞が、少なくとも約１日間、少なくとも約２日間、少なくとも約３日間、少なくとも約４日間、少なくとも約５日間、少なくとも約６日間、少なくとも約７日間、少なくとも約８日間、少なくとも約９日間、少なくとも約１０日間、少なくとも約１１日間、少なくとも約１２日間、少なくとも約１３日間、または少なくとも約１４日間維持される、項目１９から２１のいずれか１項に記載の方法。
（項目２３）
前記組成物を投与することが、前記対象の前記腫瘍における交差提示樹状細胞を増大させる、項目１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
交差提示樹状細胞を増大させることを必要とする対象の腫瘍においてそれを行う方法であって、前記対象に、ＩＬ−１２ポリペプチドをコードする１つまたは複数のポリヌクレオチドを含む有効量の組成物を投与するステップを含み、前記ポリヌクレオチドが、ＩＬ１２ＢポリペプチドおよびＩＬ１２ＡポリペプチドをコードするＯＲＦを含む、方法。
（項目２５）
前記交差提示樹状細胞が、ＣＤ１０３＋細胞である、項目２３または２４に記載の方法。
（項目２６）
前記組成物を投与することが、前記対象における遠位腫瘍のサイズを低減するか、または遠位腫瘍の成長を阻害する、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドおよび前記ＩＬ１２Ａポリペプチドが、直接またはリンカーをコードする核酸によって融合されている、項目１または２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドが、前記ＩＬ１２Ａポリペプチドまたは前記リンカーの５’末端に位置する、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
前記ＩＬ１２Ａポリペプチドが、前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドまたは前記リンカーの５’末端に位置する、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドが、配列番号４８のアミノ酸２３〜３２８に少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は、ＩＬ１２Ｂ活性を有する、項目２７から２９のいずれか１項に記載の方法。
（項目３１）
前記ＩＬ１２Ａポリペプチドが、配列番号４８のアミノ酸３３６〜５３２に少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含み、前記アミノ酸配列は、ＩＬ１２Ａ活性を有する、項目２７から３０のいずれか１項に記載の方法。
（項目３２）
前記ポリヌクレオチドが、シグナルペプチドをコードするヌクレオチド配列を含む、項目２７から３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記シグナルペプチドが、ＩＬ１２Ｂシグナルペプチドである、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記シグナルペプチドが、配列番号４８のアミノ酸１〜２２に少なくとも約８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む、項目３２または３３に記載の方法。
（項目３５）
前記組成物が、リンカーを介してＩＬ１２Ａポリペプチドに作動可能に連結されたＩＬ１２ＢポリペプチドをコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチドを含む、項目２７から３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記組成物が、ＩＬ１２Ｂシグナルペプチド、ＩＬ１２Ｂポリペプチド、リンカー、およびＩＬ１２ＡポリペプチドをコードするＯＲＦを含むポリヌクレオチドを含む、項目２７から３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
前記リンカーが、Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーを含む、項目２７から３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが、（ＧｎＳ）ｍを含み、ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０であり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０である、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが、（ＧｎＳ）ｍを含み、ここで、ｎは６であり、ｍは１である、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記ＩＬ１２ポリペプチドが、配列番号４８に少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、もしくは少なくとも９８％同一であるアミノ酸配列を含む、項目１から３９のいずれか１項に記載の方法。
（項目４１）
前記ポリヌクレオチドが、配列番号５〜４４、２３６、および２３７からなる群から選択されるヌクレオチド配列に少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、項目１から４０のいずれか１項に記載の方法。
（項目４２）
前記ポリヌクレオチドが、配列番号２３６または２３７に少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列を含む、項目１から４１のいずれか１項に記載の方法。
（項目４３）
前記ポリヌクレオチドが、少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオシドを含むＯＲＦを含む、項目１から４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、節ＸＩに列挙されているもののうちのいずれかおよびそれらの組合せからなる群から選択される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、シュードウリジン、Ｎ１−メチルシュードウリジン、５−メチルシトシン、５−メトキシウリジン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目４３または４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＯＲＦ中の前記ヌクレオシドが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％だけ化学的に修飾されている、項目４３から４５のいずれか１項に記載の方法。
（項目４７）
前記ＯＲＦにおける前記化学的に修飾されたヌクレオシドが、ウリジン、アデニン、シトシン、グアニン、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目４３から４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
ＯＲＦ中のウリジンヌクレオシドが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％だけ化学的に修飾されている、項目１から４７のいずれか１項に記載の方法。
（項目４９）
前記ＯＲＦ中のアデノシンヌクレオシドが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％だけ化学的に修飾されている、項目１から４８のいずれか１項に記載の方法。
（項目５０）
前記ＯＲＦ中のシチジンヌクレオシドが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％だけ化学的に修飾されている、項目１から４９のいずれか１項に記載の方法。
（項目５１）
前記ＯＲＦ中のグアノシンヌクレオシドが、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９９％、もしくは約１００％だけ化学的に修飾されている、項目１から５０のいずれか１項に記載の方法。
（項目５２）
前記ポリヌクレオチドが、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む、項目１から５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２２結合部位である、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２２−３ｐまたはｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位である、項目５２または５３に記載の方法。
（項目５５）
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ａａｃｇｃｃａｕｕａ  ｕｃａｃａｃｕａａａ  ｕａ（配列番号５１）に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは約１００％同一であるヌクレオチド配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ結合部位がｍｉＲ−１２２に結合する、項目５３に記載の方法。
（項目５６）
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｕｇｇａｇｕｇｕｇａ  ｃａａｕｇｇｕｇｕｕ  ｕｇ（配列番号５３）に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは約１００％同一であるヌクレオチド配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ結合部位がｍｉＲ−１２２に結合する、項目５３に記載の方法。
（項目５７）
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｃａａａｃａｃｃａｕ  ｕｇｕｃａｃａｃｕｃ  ｃａ（配列番号５４）に少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、もしくは約１００％同一であるヌクレオチド配列を含み、前記ｍｉＲＮＡ結合部位がｍｉＲ−１２２に結合する、項目５３に記載の方法。
（項目５８）
前記ポリヌクレオチドが、５’非翻訳領域（ＵＴＲ）を含む、項目４３から５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記５’ＵＴＲが、表３に列挙される配列に少なくとも約９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一である核酸配列を含む、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記ポリヌクレオチドが、３’非翻訳領域（ＵＴＲ）を含む、項目４３から５９のいずれか１項に記載の方法。
（項目６１）
前記３’ＵＴＲが、表４Ａまたは４Ｂに列挙される配列に少なくとも９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、もしくは１００％同一である核酸配列を含む、項目６０に記載の方法。
（項目６２）
前記ポリヌクレオチドが、３’ＵＴＲ内にｍｉＲＮＡ結合部位を含む、項目６０または６１に記載の方法。
（項目６３）
前記ポリヌクレオチドが、前記ｍｉＲＮＡ結合部位に融合されたヌクレオチドスペーサー配列を含む、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記ヌクレオチドスペーサー配列が、少なくとも約１０ヌクレオチド、少なくとも約２０ヌクレオチド、少なくとも約３０ヌクレオチド、少なくとも約４０ヌクレオチド、少なくとも約５０ヌクレオチド、少なくとも約６０ヌクレオチド、少なくとも約７０ヌクレオチド、少なくとも約８０ヌクレオチド、少なくとも約９０ヌクレオチド、または少なくとも約１００ヌクレオチドを含む、項目６３に記載の方法。
（項目６５）
前記ポリヌクレオチドが、５’末端キャップ構造を含む、項目４３から６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記５’末端キャップ構造が、Ｃａｐ０、Ｃａｐ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、Ｃａｐ２、Ｃａｐ４、５’メチルＧキャップ、またはそれらの類似体である、項目６５に記載の方法。
（項目６７）
前記ポリヌクレオチドが、３’ポリＡ尾部を含む、項目１から６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記ポリヌクレオチドが、少なくとも２、少なくとも３、少なくとも４、少なくとも５、少なくとも６、少なくとも７、少なくとも８、少なくとも９、または少なくとも１０のｍｉＲＮＡ結合部位を含む、項目１から６６のいずれか１項に記載の方法。
（項目６９）
前記ポリヌクレオチドが、コドン最適化ＯＲＦを含む、項目１から６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記ポリヌクレオチドが、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで転写された（ＩＶＴ）ポリヌクレオチドである、項目１から６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記ポリヌクレオチドが、環状である、項目１から７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記ポリヌクレオチドが、送達剤とともに製剤化されている、項目１から７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
前記送達剤が、リピドイド、リポソーム、リポプレックス、脂質ナノ粒子、ポリマー化合物、ペプチド、タンパク質、細胞、ナノ粒子模倣体、ナノチューブ、またはコンジュゲートを含む、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記送達剤が、脂質ナノ粒子である、項目７３に記載の方法。
（項目７５）
前記脂質ナノ粒子が、ＤＬｉｎ−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ、９８Ｎ１２−５、Ｃ１２−２００、ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ、ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ、ＤＯＤＭＡ、ＰＬＧＡ、ＰＥＧ、ＰＥＧ−ＤＭＧ、ＰＥＧ化脂質、アミノアルコール脂質、ＫＬ２２、およびこれらの組合せからなる群から選択される脂質を含む、項目７４に記載の方法。
（項目７６）
前記送達剤が、式（Ｉ）を有する化合物、
【化２０】
2019516710.tif 000011
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５〜２０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、および非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、および−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、
各ｎは、独立して、１、２、３、４、および５から選択され、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
ＭおよびＭ’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）Ｓ−、−ＳＣ（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒは、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり、
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択され、
ただし、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４、もしくは５であるとき、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではない、または（ｉｉ）ｎが１もしくは２であるとき、Ｑは、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない、項目７０から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目７７）
前記化合物が、式（ＩＡ）の化合物、
【化２１】
2019516710.tif 000012
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４、および５から選択され、
ｍは、５、６、７、８、および９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎは、１、２、３、４、または５であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
ＭおよびＭ’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
ｍが、５、７、または９である、項目７５から７７のいずれか一項に記載の方法。
（項目７９）
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物、
【化２２】
2019516710.tif 000013
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４、および５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎは、２、３、または４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、または−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２であり、
ＭおよびＭ’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される、項目７６に記載の方法。
（項目８０）
前記化合物が、化合物１から化合物１４７、ならびにそれらの塩および立体異性体から選択される、項目７５から７９のいずれか一項に記載の方法。
（項目８１）
前記化合物が、式（ＩＩａ）の化合物、
【化２３】
2019516710.tif 000014
またはその塩もしくは立体異性体である、項目７６に記載の方法。
（項目８２）
前記化合物が、式（ＩＩｂ）の化合物、
【化２４】
2019516710.tif 000015
またはその塩もしくは立体異性体である、項目７６に記載の方法。
（項目８３）
前記化合物が、式（ＩＩｃ）または（ＩＩｅ）の化合物、
【化２５】
2019516710.tif 000016
またはその塩もしくは立体異性体である、項目７６に記載の方法。
（項目８４）
Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱおよび−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲから選択され、ここで、Ｑ、Ｒ、およびｎは、項目７５または７６において上記に定義される通りである、項目７６に記載の方法。
（項目８５）
前記化合物が、式（ＩＩｄ）の化合物、
【化２６】
2019516710.tif 000017
またはその塩もしくは立体異性体であり、
式中、Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｃ５〜１４アルキルおよびＣ５〜１４アルケニルからなる群から選択され、ｎは、２、３、および４から選択され、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ５、Ｒ６、およびｍは、項目７５または７６に定義される通りである、項目７６に記載の方法。
（項目８６）
Ｒ２が、Ｃ８アルキルである、項目８５に記載の方法。
（項目８７）
Ｒ３が、Ｃ５アルキル、Ｃ６アルキル、Ｃ７アルキル、Ｃ８アルキル、またはＣ９アルキルである、項目８５または８６に記載の方法。
（項目８８）
ｍが、５、７、または９である、項目８５から８７のいずれか一項に記載の方法。
（項目８９）
各Ｒ５が、Ｈである、項目８５から８８のいずれか一項に記載の方法。
（項目９０）
各Ｒ６が、Ｈである、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記送達剤が、式（Ｉ）を有する化合物、
【化２７】
2019516710.tif 000018
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
Ｒ１は、Ｃ５〜３０アルキル、Ｃ５〜２０アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ”Ｍ’Ｒ’からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、Ｃ２〜１４アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、−ＹＲ”、および−Ｒ＊ＯＲ”からなる群から選択されるか、またはＲ２およびＲ３は、それらに結合する原子と一緒になって、複素環もしくは炭素環を形成し、
Ｒ４は、Ｃ３〜６炭素環、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、−ＣＱ（Ｒ）２、および非置換Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｑは、炭素環、複素環、−ＯＲ、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＮ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ、−ＣＸ３、−ＣＸ２Ｈ、−ＣＸＨ２、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＲ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（ＯＲ）Ｃ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−Ｃ（＝ＮＲ９）Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）ＯＲおよび−Ｃ（Ｒ）Ｎ（Ｒ）２Ｃ（Ｏ）ＯＲから選択され、各ｎは、独立して、１、２、３、４、および５から選択され、
各Ｒ５は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ６は、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
ＭおよびＭ’は、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）−、−（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（Ｓ）Ｓ−、−（Ｓ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ７は、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され、
Ｒ９は、Ｈ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ３〜６炭素環および複素環からなる群から選択され、
各Ｒは、独立して、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ’は、独立して、Ｃ１〜１８アルキル、Ｃ２〜１８アルケニル、−Ｒ＊ＹＲ”、およびＨからなる群から選択され、
各Ｒ”は、独立して、Ｃ３〜１４アルキルおよびＣ３〜１４アルケニルからなる群から選択され、
各Ｒ＊は、独立して、Ｃ１〜１２アルキルおよびＣ２〜１２アルケニルからなる群から選択され、
各Ｙは、独立して、Ｃ３〜６炭素環であり、
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩからなる群から選択され、
ｍは、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、および１３から選択され、
ただし、Ｒ４が、−（ＣＨ２）ｎＱ、−（ＣＨ２）ｎＣＨＱＲ、−ＣＨＱＲ、または−ＣＱ（Ｒ）２である場合、（ｉ）ｎが１、２、３、４、もしくは５であるとき、Ｑは、−Ｎ（Ｒ）２ではない、または（ｉｉ）ｎが１もしくは２であるとき、Ｑは、５、６、もしくは７員ヘテロシクロアルキルではない、項目７２から７４のいずれか一項に記載の方法。
（項目９２）
前記送達剤が、式（ＩＡ）の化合物、
【化２８】
2019516710.tif 000019
またはその塩もしくは立体異性体を含み、式中、
ｌは、１、２、３、４、および５から選択され、
ｍは、５、６、７、８、および９から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ＭおよびＭ’は、独立して、−（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される、項目９１に記載の組成物。
（項目９３）
ｍが、５、７、または９である、項目９１または９２に記載の組成物。
（項目９４）
前記化合物が、式（ＩＩ）の化合物、
【化２９】
2019516710.tif 000020
またはその塩もしくは立体異性体であり、式中、
ｌは、１、２、３、４、および５から選択され、
Ｍ１は、結合またはＭ’であり、
Ｒ４は、非置換Ｃ１〜３アルキル、または−（ＣＨ２）ｎＱであり、ここで、ｎは、２、３、または４であり、Ｑは、ＯＨ、−ＮＨＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ）２、もしくは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、−Ｎ（Ｒ）Ｒ８、−ＮＨＣ（＝ＮＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＮＨＣ（＝ＣＨＲ９）Ｎ（Ｒ）２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ＭおよびＭ’は、独立して、−（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ’）Ｏ−、−Ｓ−Ｓ−、アリール基、およびヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜１４アルキル、およびＣ２〜１４アルケニルからなる群から選択される、項目９２または９３に記載の組成物。
（項目９５）
Ｍ１が、Ｍ’である、項目９２から９４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９６）
ＭおよびＭ’が、独立して、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−ＯＣ（Ｏ）−である、項目９５に記載の組成物。
（項目９７）
ｌが、１、３、または５である、項目９２から９６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９８）
前記化合物が、化合物１から化合物２３２、それらの塩および立体異性体、ならびにそれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目９１に記載の組成物。
（項目９９）
前記送達剤が、リン脂質をさらに含む、項目７２から９８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１００）
前記リン脂質が、１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＬＰＣ）、
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＭＰＣ）、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＯＰＣ）、
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＰＰＣ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）、
１，２−ジウンデカノイル−ｓｎ−グリセロ−ホスホコリン（ＤＵＰＣ）、
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＰＯＰＣ）、
１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０  ジエーテルＰＣ）、
１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、
１−ヘキサデシル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Ｃ１６  Ｌｙｓｏ  ＰＣ）、
１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、
１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、
１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）、
１，２−ジフィタノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＭＥ  １６：０  ＰＥ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジリノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジリノレノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジアラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホ−ｒａｃ−（１−グリセロール）ナトリウム塩（ＤＯＰＧ）、
スフィンゴミエリン、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目９９に記載の方法。
（項目１０１）
前記リン脂質が、１−ミリストイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１４：０−１６：０  ＰＣ、ＭＰＰＣ）、
１−ミリストイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１４：０−１８：０  ＰＣ、ＭＳＰＣ）、
１−パルミトイル−２−アセチル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−０２：０  ＰＣ）、
１−パルミトイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−１４：０  ＰＣ、ＰＭＰＣ）、
１−パルミトイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−１８：０  ＰＣ、ＰＳＰＣ）、
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−１８：１  ＰＣ、ＰＯＰＣ）、
１−パルミトイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−１８：２  ＰＣ、ＰＬＰＣ）、
１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１６：０−２０：４  ＰＣ）、
１−パルミトイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１４：０−２２：６  ＰＣ）、
１−ステアロイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−１４：０  ＰＣ、ＳＭＰＣ）、
１−ステアロイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−１６：０  ＰＣ、ＳＰＰＣ）、
１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−１８：１  ＰＣ、ＳＯＰＣ）、
１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−１８：２  ＰＣ）、
１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−２０：４  ＰＣ）、
１−ステアロイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：０−２２：６  ＰＣ）、
１−オレオイル−２−ミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：１−１４：０  ＰＣ、ＯＭＰＣ）、
１−オレオイル−２−パルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：１−１６：０  ＰＣ、ＯＰＰＣ）、
１−オレオイル−２−ステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（１８：１−１８：０  ＰＣ、ＯＳＰＣ）、
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１６：０−１８：１  ＰＥ、ＰＯＰＥ）、
１−パルミトイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１６：０−１８：２  ＰＥ）、
１−パルミトイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１６：０−２０：４  ＰＥ）、
１−パルミトイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１６：０−２２：６  ＰＥ）、
１−ステアロイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１８：０−１８：１  ＰＥ）、
１−ステアロイル−２−リノレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１８：０−１８：２  ＰＥ）、
１−ステアロイル−２−アラキドノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１８：０−２０：４  ＰＥ）、
１−ステアロイル−２−ドコサヘキサエノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（１８：０−２２：６  ＰＥ）、
１−オレオイル−２−コレステリルヘミスクシノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＯＣｈｅｍｓＰＣ）、およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目９９に記載の方法。
（項目１０２）
前記送達剤が、構造脂質をさらに含む、項目７２から１０１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０３）
前記構造脂質が、コレステロール、フェコステロール、シトステロール、エルゴステロール、カンペステロール、スティグマステロール、ブラシカステロール、トマチジン、ウルソール酸、アルファ−トコフェロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目１０２に記載の方法。
（項目１０４）
前記送達剤が、ＰＥＧ脂質をさらに含む、項目７２から１０３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０５）
前記ＰＥＧ脂質が、ＰＥＧ修飾ホスファチジルエタノールアミン、ＰＥＧ修飾ホスファチジン酸、ＰＥＧ修飾セラミド、ＰＥＧ修飾ジアルキルアミン、ＰＥＧ修飾ジアシルグリセロール、ＰＥＧ修飾ジアルキルグリセロール、およびこれらの混合物からなる群から選択される、項目１１２に記載の方法。
（項目１０６）
前記送達剤が、
３−（ジドデシルアミノ）−Ｎ１，Ｎ１，４−トリドデシル−１−ピペラジンエタンアミン（ＫＬ１０）、
Ｎ１−［２−（ジドデシルアミノ）エチル］−Ｎ１，Ｎ４，Ｎ４−トリドデシル−１，４−ピペラジンジエタンアミン（ＫＬ２２）、
１４，２５−ジトリデシル−１５，１８，２１，２４−テトラアザ−オクタトリアコンタン（ＫＬ２５）、
１，２−ジリノレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎ−ＤＭＡ）、
２，２−ジリノレイル−４−ジメチルアミノメチル−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−Ｋ−ＤＭＡ）、
ヘプタトリアコンタ−６，９，２８，３１−テトラエン−１９−イル４−（ジメチルアミノ）ブタノエート（ＤＬｉｎ−ＭＣ３−ＤＭＡ）、
２，２−ジリノレイル−４−（２−ジメチルアミノエチル）−［１，３］−ジオキソラン（ＤＬｉｎ−ＫＣ２−ＤＭＡ）、
１，２−ジオレイルオキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロパン（ＤＯＤＭＡ）、
２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ）、
（２Ｒ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｒ））、および
（２Ｓ）−２−（｛８−［（３β）−コレスタ−５−エン−３−イルオキシ］オクチル｝オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（９Ｚ，１２Ｚ）−オクタデカ−９，１２−ジエン−１−イルオキシ］プロパン−１−アミン（オクチル−ＣＬｉｎＤＭＡ（２Ｓ））からなる群から選択されるイオン化可能脂質をさらに含む、項目７２から１０５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０７）
前記送達剤が、第四級アミン化合物をさらに含む、項目７２から１０６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０８）
前記第四級アミン化合物が、
１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＯＴＡＰ）、
Ｎ−［１−（２，３−ジオレオイルオキシ）プロピル］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＴＭＡ）、
１−［２−（オレオイルオキシ）エチル］−２−オレイル−３−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾリニウムクロリド（ＤＯＴＩＭ）、
２，３−ジオレイルオキシ−Ｎ−［２（スペルミンカルボキサミド）エチル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート（ＤＯＳＰＡ）、
Ｎ，Ｎ−ジステアリル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムブロミド（ＤＤＡＢ）、
Ｎ−（１，２−ジミリスチルオキシプロパ−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＭＲＩＥ）、
Ｎ−（１，２−ジオレオイルオキシプロパ−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−ヒドロキシエチルアンモニウムブロミド（ＤＯＲＩＥ）、
Ｎ，Ｎ−ジオレイル−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロリド（ＤＯＤＡＣ）、
１，２−ジラウロイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＬｅＰＣ）、
１，２−ジステアロイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＳＴＡＰ）、
１，２−ジパルミトイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＰＴＡＰ）、
１，２−ジリノレオイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＬＴＡＰ）、
１，２−ジミリストイル−３−トリメチルアンモニウム−プロパン（ＤＭＴＡＰ）、
１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＳｅＰＣ）、
１，２−ジパルミトイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＰｅＰＣ）、
１，２−ジミリストイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＭｅＰＣ）、
１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＤＯｅＰＣ）、
１，２−ジ−（９Ｚ−テトラデセノイル）−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（１４：１  ＥＰＣ）、
１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（１６：０−１８：１  ＥＰＣ）、
およびこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目１０７に記載の方法。
（項目１０９）
前記組成物が、ｉｎ  ｖｉｖｏ送達のために製剤化されている、項目１から１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１０）
前記組成物が、筋肉内、皮下、腫瘍内、または皮内送達のために製剤化されている、項目１０９に記載の方法。
（項目１１１）
前記組成物が、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、頭蓋内、脳室内、経口、吸入スプレーにより、局所、直腸内、鼻内、頬内、膣内、または埋込み型リザーバーを介して投与される、項目１から１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１２）
前記投与が、がんを処置する、項目１から１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１３）
前記がんが、副腎皮質がん、進行がん、肛門がん、再生不良性貧血、胆管がん、膀胱がん、骨がん、骨転移、脳腫瘍、脳のがん、乳がん、小児がん、原発不明のがん、キャッスルマン病、子宮頸がん、結腸／直腸がん、子宮内膜がん、食道がん、ユーイングファミリー腫瘍、眼がん、胆嚢がん、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質性腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、ホジキン病、カポジ肉腫、腎細胞癌、喉頭がんおよび下咽頭がん、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、肝臓がん、肝細胞癌（ＨＣＣ）、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肺カルチノイド腫瘍、皮膚のリンパ腫、悪性中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、鼻腔および副鼻腔のがん、鼻咽頭がん、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、口腔および口咽頭のがん、骨肉腫、卵巣がん、膵臓がん、陰茎がん、下垂体腫瘍、前立腺がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺がん、成人軟部組織における肉腫、基底および扁平細胞皮膚がん、黒色腫、小腸がん、胃がん、精巣がん、咽頭がん、胸腺がん、甲状腺がん、子宮肉腫、膣がん、外陰部がん、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、ウイルムス腫瘍、がんの処置によって引き起こされる続発性がん、ならびにこれらの任意の組合せからなる群から選択される、項目１１２に記載の方法。
（項目１１４）
前記組成物が、ポンプを備えるデバイス、パッチ、薬物リザーバー、短ニードルデバイス、単一ニードルデバイス、多ニードルデバイス、マイクロニードルデバイス、ジェット式注射デバイス、弾道的粉末／粒子送達デバイス、カテーテル、ルーメン、凍結プローブ、カニューレ、マイクロカニューレ、または熱、ＲＦエネルギー、電流を利用するデバイス、あるいはこれらの任意の組合せによって投与される、項目１から１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１５）
前記有効量が、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１，０００ｍｇ／ｋｇである、項目１から１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１６）
前記対象が、ヒトである、項目１から１０８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１７）
ヒトＩＬ１２ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子であって、前記ポリヌクレオチドが、ヒトＩＬ１２Ａポリペプチドに作動可能に連結されたヒトＩＬ１２ＢポリペプチドをコードするＯＲＦを含む、脂質ナノ粒子。
（項目１１８）
前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドが、ペプチドリンカーによって、前記ＩＬ１２Ａポリペプチドに作動可能に連結されている、項目１１７に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１１９）
前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドが、前記ＩＬ１２Ａポリペプチドまたは前記ペプチドリンカーの５’末端に位置する、項目１１７または１１８に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１２０）
前記ＩＬ１２Ａポリペプチドが、前記ＩＬ１２Ｂポリペプチドまたは前記ペプチドリンカーの５’末端に位置する、項目１１７または１１８に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１２１）
前記ペプチドリンカーが、Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーを含む、項目１１７から１２０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１２２）
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが、（ＧｎＳ）ｍを含み、ここで、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０であり、ｍは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、または２０である、項目１２１に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１２３）
前記Ｇｌｙ／Ｓｅｒリンカーが、（ＧｎＳ）ｍを含み、ここで、ｎは６であり、ｍは１である、項目１２２に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１２４）
前記ＯＲＦが、シグナルペプチドをコードする、項目１１７から１２３のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１２５）
前記シグナルペプチドが、ヒトＩＬ１２Ｂシグナルペプチドである、項目１２４に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１２６）
前記ヒトＩＬ１２Ｂポリペプチドが、配列番号４８のアミノ酸２３〜３２８に記載されるアミノ酸配列を含む、項目１１７から１２５のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１２７）
前記ヒトＩＬ１２Ａポリペプチドが、配列番号４８のアミノ酸３３６〜５３２に記載されるアミノ酸配列を含む、項目１１７から１２６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１２８）
前記ヒトＩＬ１２Ｂシグナルペプチドが、配列番号４８のアミノ酸１〜２２に記載されるアミノ酸配列を含む、項目１１７から１２７のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１２９）
前記ヒトＩＬ１２ポリペプチドが、配列番号４８に記載されるアミノ酸配列を含む、項目１１７から１２８のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１３０）
前記ポリヌクレオチドが、ｍｉＲＮＡ結合部位を含む、項目１１７から１２９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１３１）
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２２結合部位である、項目１３０に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１３２）
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、ｍｉＲ−１２２−３ｐまたはｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位である、項目１３１に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１３３）
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、配列番号５４に記載される配列を含むｍｉＲ−１２２−５ｐ結合部位である、項目１３２に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１３４）
前記ポリヌクレオチドが、３’ＵＴＲを含む、項目１１７から１３３のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１３５）
前記３’ＵＴＲが、配列番号２４０に記載される配列を含む、項目１３４に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１３６）
前記ｍｉＲＮＡ結合部位が、前記３’ＵＴＲに位置する、項目１３４または１３５に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１３７）
前記ポリヌクレオチドが、５’ＵＴＲを含む、項目１３６に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１３８）
前記５’ＵＴＲが、配列番号３９に記載される配列を含む、項目１３７に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１３９）
前記ポリヌクレオチドが、５’末端キャップ構造を含む、項目１１７から１３８のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１４０）
前記５’末端キャップ構造が、Ｃａｐ０、Ｃａｐ１、ＡＲＣＡ、イノシン、Ｎ１−メチル−グアノシン、２’フルオロ−グアノシン、７−デアザ−グアノシン、８−オキソ−グアノシン、２−アミノ−グアノシン、ＬＮＡ−グアノシン、２−アジドグアノシン、Ｃａｐ２、Ｃａｐ４、５’メチルＧキャップ、またはこれらの類似体である、項目１３９に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１４１）
前記ポリヌクレオチドが、３’ポリＡ尾部を含む、項目１１７から１４０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１４２）
前記ポリヌクレオチドが、配列番号６に記載される配列を含む、項目１１７に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１４３）
前記ポリヌクレオチドが、配列番号２３６または２３７に記載される配列を含む、項目１１７に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１４４）
前記ポリヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾されたヌクレオシドを含むＯＲＦを含む、項目１１７から１４３のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１４５）
前記少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、シュードウリジン、Ｎ１−メチルシュードウリジン、５−メチルシトシン、５−メトキシウリジン、およびこれらの組合せからなる群から選択される、項目１４４に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１４６）
前記少なくとも１つの化学的に修飾されたヌクレオシドが、Ｎ１−メチルシュードウリジンである、項目１４５に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１４７）
前記脂質ナノ粒子が、約２０〜６０％のイオン化可能アミノ脂質：５〜２５％のリン脂質：２５〜５５％のステロール；および０．５〜１５％のＰＥＧ修飾脂質のモル比を含む、項目１１７から１４６のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１４８）
前記脂質ナノ粒子が、約５０％のイオン化可能アミノ脂質：１０％のリン脂質：３８．５％のコレステロール；および１．５％のＰＥＧ修飾脂質のモル比を含む、項目１１７から１４７のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１４９）
前記イオン化可能アミノ脂質が、化合物１８である、項目１４８に記載の脂質ナノ粒子。
（項目１５０）
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための医薬の製造における、項目１１７から１４９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子の使用であって、前記医薬が、前記脂質ナノ粒子および任意選択の薬学的に許容される担体を含み、前記処置が、前記医薬を、チェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせて投与することを含む、使用。
（項目１５１）
項目１１７から１５０のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子を含む医薬と、任意選択の薬学的に許容される担体と、前記医薬を、単独でまたはチェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせて投与することに関する指示を含む添付文書とを含む、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のためのキット。
（項目１５２）
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のために第１の医薬および第２の医薬を投与することに関する指示を含む添付文書をさらに含む、項目１５１に記載のキット。
（項目１５３）
個体におけるがんの処置またはその進行の遅延に使用するための、項目１１７から１４９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子と、任意選択の薬学的に許容される担体とを含む組成物であって、前記処置が、前記脂質ナノ粒子を第２の組成物と組み合わせて投与することを含み、前記第２の組成物が、チェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む、組成物。
（項目１５４）
項目１１７から１４９のいずれか一項に記載の脂質ナノ粒子と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む、医薬組成物。
（項目１５５）
前記脂質ナノ粒子が、腫瘍内投与のために製剤化されている、項目１５４に記載の医薬組成物。
（項目１５６）
項目１５４または１５５に記載の医薬組成物を含む容器と、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のための前記医薬組成物の投与に関する指示を含む添付文書とを含む、キット。
（項目１５７）
前記添付文書が、個体におけるがんの処置またはその進行の遅延のために、前記医薬組成物を、チェックポイント阻害剤ポリペプチドおよび任意選択の薬学的に許容される担体を含む組成物と組み合わせて投与することに関する指示をさらに含む、項目１５６に記載のキット。