【手続補正書】
【提出日】令和2年3月17日(2020.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３８１】
開示実施形態を参照しながら本発明について説明してきたが、当業者は、上で詳細に記載した特定の実施例及び試験が本発明の例示に過ぎないということを容易に理解するであろう。本発明の趣旨から逸脱することなく様々な変更を行なうことができるということを理解すべきである。それゆえ、本発明は以下の特許請求の範囲によってのみ制限される。
本件出願は、以下の構成の発明を提供する。
（構成１）
固形癌または血液癌を治療または予防するための方法であって、前記方法は、前記固形癌または血液癌を有する対象に、有効量の式（Ｉ）、
（化１）
2019510066.tif 000001
のアミノプリン化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、光学異性体、もしくはその同位体分子を投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、または、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、または、置換または非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３はフェニルであり、１個または複数個のハロゲンで置換され、任意選択的に、置換または非置換Ｃ１−３アルキル、ＣＮ及び−ＯＲ’から独立して選択される１個または複数個の置換基で更に置換され、式中、それぞれのＲ’は独立して、置換または非置換Ｃ１−３アルキルである、前記方法。
（構成２）
前記式（Ｉ）の化合物は表１から選択される、構成１に記載の方法。
（構成３）
前記固形癌は、黒色腫、結腸直腸癌、胃癌、頭頸部癌、甲状腺癌、膀胱癌、ＣＮＳ癌、肺癌、膵臓癌または軟組織癌である、構成１に記載の方法。
（構成４）
前記がんは、膀胱癌、乳癌、ＣＮＳ癌、結腸癌、胃腸癌、内分泌腺癌、女性泌尿生殖器癌、頭頸部癌、造血系癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、黒色腫、膵臓癌、前立腺癌または軟組織癌である、構成１に記載の方法。
（構成５）
前記がんは、神経膠腫、神経芽細胞腫、胃癌、甲状腺癌、副腎癌、子宮癌、子宮頸部癌、卵巣明細胞癌または外陰部癌、白血病、骨髄腫、ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ、肉腫または骨肉腫である、構成１に記載の方法。
（構成６）
前記がんは肝細胞癌（ＨＣＣ）である、構成１に記載の方法。
（構成７）
前記がんは、結腸直腸癌（ＣＲＣ）、黒色腫、胃癌、肝細胞癌（ＨＣＣ）、肺癌、膵臓癌、白血病または多発性骨髄腫である、構成１に記載の方法。
（構成８）
前記がんは、ＰＤ−Ｌ１を発現するがんである、構成１から構成７のいずれか１項に記載の方法。
（構成９）
前記ＰＤ−Ｌ１発現がんは、黒色腫、肺癌、腎細胞癌（ＲＣＣ）またはＨＣＣである、構成８に記載の方法。
（構成１０）
ＢＲＡＦ変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、前記方法は、ＢＲＡＦ変異を特徴とするがんを有する対象に、有効量の式（Ｉ）、
（化２）
2019510066.tif 000002
のアミノプリン化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、光学異性体、もしくはその同位体分子を投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、または、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、または、置換または非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３はフェニルであり、１個または複数個のハロゲンで置換され、任意選択的に、置換または非置換Ｃ１−３アルキル、ＣＮ及び−ＯＲ’から独立して選択される１個または複数個の置換基で更に置換され、式中、それぞれのＲ’は独立して、置換または非置換Ｃ１−３アルキルである、前記方法。
（構成１１）
ＢＲＡＦ変異を特徴とする前記がんは、ＣＲＣ、甲状腺癌、黒色腫または肺癌である、構成１０に記載の方法。
（構成１２）
前記ＢＲＡＦ変異はＢＲＡＦ  Ｖ６６０Ｅである、構成１０に記載の方法。
（構成１３）
ＮＲＡＳ変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、前記方法は、ＮＲＡＳ変異を特徴とするがんを有する対象に、有効量の式（Ｉ）、
（化３）
2019510066.tif 000003
のアミノプリン化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、光学異性体、もしくはその同位体分子を投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、または、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、または、置換または非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３はフェニルであり、１個または複数個のハロゲンで置換され、任意選択的に、置換または非置換Ｃ１−３アルキル、ＣＮ及び−ＯＲ’から独立して選択される１個または複数個の置換基で更に置換され、式中、それぞれのＲ’は独立して、置換または非置換Ｃ１−３アルキルである、前記方法。
（構成１４）
ＮＲＡＳ変異を特徴とする前記がんは黒色腫である、構成１３に記載の方法。
（構成１５）
ＫＲＡＳ変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、前記方法は、ＫＲＡＳ変異を特徴とするがんを有する対象に、有効量の式（Ｉ）、
（化４）
2019510066.tif 000004
のアミノプリン化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、光学異性体、もしくはその同位体分子を投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、または、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、または、置換または非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３はフェニルであり、１個または複数個のハロゲンで置換され、任意選択的に、置換または非置換Ｃ１−３アルキル、ＣＮ及び−ＯＲ’から独立して選択される１個または複数個の置換基で更に置換され、式中、それぞれのＲ’は独立して、置換または非置換Ｃ１−３アルキルである、前記方法。
（構成１６）
ＫＲＡＳ変異を特徴とする前記がんは、ＣＲＣ、膵臓癌または肺癌である、構成１５に記載の方法。
（構成１７）
β−カテニン変異を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、前記方法は、β−カテニン変異を特徴とするがんを有する対象に、有効量の式（Ｉ）、
（化５）
2019510066.tif 000005
のアミノプリン化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、光学異性体、もしくはその同位体分子を投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、または、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、または、置換または非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３はフェニルであり、１個または複数個のハロゲンで置換され、任意選択的に、置換または非置換Ｃ１−３アルキル、ＣＮ及び−ＯＲ’から独立して選択される１個または複数個の置換基で更に置換され、式中、それぞれのＲ’は独立して、置換または非置換Ｃ１−３アルキルである、前記方法。
（構成１８）
前記β−カテニン変異は、β−カテニンＳ３３Ｙ、Ｇ３４Ｅ、Ｓ４５ｄｅｌまたはＳ３３Ｃのうちの１種または複数種である、構成１７に記載の方法。
（構成１９）
β−カテニン変異を特徴とする前記がんは、ＣＲＣ、胃癌、ＨＣＣまたは肉腫である、構成１７に記載の方法。
（構成２０）
活性化β−カテニン経路を特徴とするがんを治療または予防するための方法であって、前記方法は、活性化β−カテニン経路を特徴とするがんを有する対象に、有効量の式（Ｉ）、
（化６）
2019510066.tif 000006
のアミノプリン化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、光学異性体、もしくはその同位体分子を投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、または、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、または、置換または非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３はフェニルであり、１個または複数個のハロゲンで置換され、任意選択的に、置換または非置換Ｃ１−３アルキル、ＣＮ及び−ＯＲ’から独立して選択される１個または複数個の置換基で更に置換され、式中、それぞれのＲ’は独立して、置換または非置換Ｃ１−３アルキルである、前記方法。
（構成２１）
前記β−カテニン経路を特徴とする前記がんは、ＣＲＣ、胃癌、肝細胞癌または肉腫である、構成１９に記載の方法。
（構成２２）
前記がんは、肝細胞癌、胃癌、黒色腫である、構成１７から構成２１のいずれか１項に記載の方法。
（構成２３）
前記ＨＣＣは、β−カテニン変異及び／またはＹＡＰ発現増加を特徴とする、構成２２に記載の方法。
（構成２４）
ＥＧＦＲ変異またはＥＧＦＲ活性増加を更に含む、構成１７から構成２３のいずれか１項に記載の方法。
（構成２５）
前記ＥＧＦＲ変異は、ＥＧＦＲ  Ｅ２８２Ｋ、Ｇ７１９Ｓ、Ｐ７５３ＳまたはＶ１０１１Ｍのうちの１種または複数種である、構成２４に記載の方法。
（構成２６）
ＢＲＡＦ変異を更に含む、構成１７から構成２５のいずれか１項に記載の方法。
（構成２７）
前記ＢＲＡＦ変異は、ＢＲＡＦ  Ｖ６６０Ｅ変異、ＢＲＡＦ  Ｔ１１９Ｓ変異またはＢＲＡＦ  Ｇ５９６Ｒ変異を含む、構成２６に記載の方法。
（構成２８）
前記ＢＲＡＦ変異はＢＲＡＦ  Ｖ６６０Ｅを含む、構成２７に記載の方法。
（構成２９）
前記黒色腫は、ＢＲＡＦ変異及び／またはＮＲＡＳ変異を特徴とする、構成１７から構成２８のいずれか１項に記載の方法。
（構成３０）
がんを有する対象内におけるバイオマーカーのレベルを調節するための方法であって、前記方法は、前記対象に、有効量の式（Ｉ）、
（化７）
2019510066.tif 000007
のアミノプリン化合物、または薬学的に許容される塩、互変異性体、立体異性体、光学異性体、及びその同位体分子を投与することを含み、
式中、
Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１−８アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換シクロアルキルアルキル、または、置換または非置換の非芳香族ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、Ｈ、または、置換または非置換Ｃ１−３アルキルであり、
Ｒ３はフェニルであり、１個または複数個のハロゲンで置換され、任意選択的に、置換または非置換Ｃ１−３アルキル、ＣＮ及び−ＯＲ’から独立して選択される１個または複数個の置換基で更に置換され、式中、それぞれのＲ’は独立して、置換または非置換Ｃ１−３アルキルである、前記方法。
（構成３１）
前記バイオマーカーの前記調節は、循環血液、皮膚生検材料、腫瘍生検材料、循環腫瘍細胞、毛髪または尿から選択される前記対象の生体試料を用いて評価される、構成３０に記載の方法。
（構成３２）
前記バイオマーカーは、ＥＲＫ、ＲＳＫ１、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＧＪＡ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、Ａｘｉｎ２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１、ＭＡＦＦ、ＣＩＴＥＤ２、ＥＬＦ３またはＰＤ−Ｌ１である、構成３０に記載の方法。
（構成３３）
前記調節は、ＥＲＫ及びＲＳＫ１のうちの１種または複数種のリン酸化レベルにおける測定値低下により測定される、構成３０に記載の方法。
（構成３４）
前記調節は、ＤＵＳＰ４、ＤＵＳＰ５、ＤＵＳＰ６、ＥＧＲ１、ＥＴＶ５、ＦＯＳ、ＦＯＳＬ１、ＩＬ−８、ｃＭｙｃ、サイクリンＤ１、ＹＡＰ、ＳＰＲＹ２、ＳＰＲＹ４、Ａｘｉｎ２、ＣＴＧＦ、ＡＲＥＧ、ＣＹＲ６１、ＣＸＣＬ１、ＨＡＳ２、ＨＥＳ１及びＭＡＦＦのうちの１種または複数種におけるｍＲＮＡまたはタンパク質発現レベルの測定値低下により測定される、構成２７に記載の方法。
（構成３５）
前記調節は、ＢＭＦ、ＥＦＮＡ１、ＣＩＴＥＤ２及びＥＬＦ３のうちの１種または複数種におけるｍＲＮＡまたはタンパク質発現レベルの測定値上昇により測定される、構成３０に記載の方法。
（構成３６）
前記アミノプリン化合物は、少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物として投与される、構成１から構成３５のいずれか１項に記載の方法。