【手続補正書】
【提出日】令和2年3月6日(2020.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｂの構造を含んで成る標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩：
【化１】
2019511491.tif 000001
式Ｂ
｛式中、ｎは、１〜２０の整数であり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、またはＮＨであり；および標的化部分は：Ｎ−アセチル−ガラクトサミン、ガラクトース、ガラクトサミン、Ｎ−ホルミル−ガラクトサミン、Ｎ−プロピオニル−ガラクトサミン、Ｎ−ｎ−ブタノイルガラクトサミン、およびＮ−イソ−ブタノイルガラクトサミンから成る群から選択される｝。
【請求項２】
以下の構造を含んで成る、請求項１に記載の標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩：
【化２】
2019511491.tif 000002
｛式中、ｎは、１〜２０の整数である｝（構造１）。
【請求項３】
以下の構造から選択される構造を含んで成る、請求項１に記載の標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩：
【化３】
2019511491.tif 000003
（構造１０１）；
【化４】
2019511491.tif 000004
（構造１０２）；および
【化５】
2019511491.tif 000005
（構造１０３）。
【請求項４】
前記標的化部分が以下の構造である、請求項１に記載の標的化リガンド：
【化６】
2019511491.tif 000006
。
【請求項５】
前記ｎが６である、請求項１、２、及び４のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項６】
前記ｎは８である、請求項１、２、及び４のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項７】
前記標的化リガンドが発現阻害オリゴマー化合物に連結される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項８】
前記発現阻害オリゴマー化合物がＲＮＡｉ剤である、請求項７に記載の標的化リガンド。
【請求項９】
前記ＲＮＡｉ剤が二本鎖である、請求項８に記載の標的化リガンド。
【請求項１０】
前記ＲＮＡｉ剤が、１若しくは複数の修飾ヌクレオチドを含む、請求項８又は９に記載の標的化リガンド。
【請求項１１】
ＲＮＡｉ剤をさらに含み、
前記標的化リガンドが該ＲＮＡｉ剤の一方の末端に連結されている、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１２】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、該ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端にて標的化リガンドに連結される、請求項１１に記載の標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１３】
前記ＲＮＡｉ剤が、ホスファート基、ホスホロチオアート基、またはホスホナート基を介して標的化リガンドに連結される、請求項１２に記載の標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項１４】
前記標的化リガンドが発現阻害オリゴマー化合物に連結され、ここで、該標的化リガンドと発現阻害オリゴマー化合物の構造が、以下の構造から成る群から選択される構造によって表される、請求項１に記載の標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩を含む組成物：
【化７】
2019511491.tif 000007
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物を含むか、またはそれらから成る｝（構造１０１ａ）；
【化８】
2019511491.tif 000008
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物を含むか、またはそれらから成る｝（構造１０２ａ）；および
【化９】
2019511491.tif 000009
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物を含むか、またはそれらから成る｝（構造１０３ａ）。
【請求項１５】
前記発現阻害オリゴマー化合物が二本鎖ＲＮＡｉ剤である、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記二本鎖ＲＮＡｉ剤が、該ＲＮＡｉ剤のセンス鎖の５’末端にて標的化リガンドに取り付けられる、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
以下の構造を有する化合物又はその医薬的に許容され得る塩：
【化１０】
2019511491.tif 000010
｛式中、ｎは、１〜２０の整数である｝（構造１ｄ）。
【請求項１８】
以下の構造から成る群から選択される構造を有する、請求項１７に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩：
【化１１】
2019511491.tif 000011
（構造１０１ｄ）；
【化１２】
2019511491.tif 000012
（構造１０２ｄ）；および
【化１３】
2019511491.tif 000013
（構造１０３ｄ）。
【請求項１９】
前記化合物が構造１０として指定された構造１０１ｄの立体異性体である、請求項１８に記載の化合物又はその医薬的に許容され得る塩：
【化１４】
2019511491.tif 000014
構造１０。
【請求項２０】
請求項１〜７のいずれか１項に記載の標的化リガンドのいずれかに結合した発現阻害オリゴマー化合物を含む、対象において標的核酸の発現を阻害するための医薬組成物。
【請求項２１】
哺乳動物細胞を、該発現阻害オリゴマー化合物に連結した、請求項１〜７のいずれか１項に記載の標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩を含む、発現阻害オリゴマー化合物を哺乳動物細胞内に導入するための医薬組成物であって、
前記標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩を哺乳動物細胞に接触させる、医薬組成物。
【請求項２２】
前記細胞が対象の体内に存在する、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記対象がヒトである、請求項２１又は２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記発現阻害オリゴマー化合物がＲＮＡｉ剤である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
発現阻害オリゴマー化合物に連結した請求項１〜７のいずれか１項に記載の標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩を含む、発現阻害オリゴマー化合物の投与により有益性をもたらすだろう疾患または障害を治療するための医薬組成物。
【請求項２６】
前記発現阻害オリゴマー化合物がＲＮＡｉ剤である、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
発現阻害オリゴマー化合物の投与により有益性をもたらすだろう疾患または障害を治療するための、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
以下の構造を含んで成る標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩：
【化１５】
2019511491.tif 000015
（構造２）；
【化１６】
2019511491.tif 000016
（構造３）；
【化１７】
2019511491.tif 000017
（構造４）；
【化１８】
2019511491.tif 000018
（構造５）；または
【化１９】
2019511491.tif 000019
（構造６）。
【請求項２９】
前記標的化リガンドが、発現阻害オリゴマー化合物にさらに連結される、請求項２８に記載の標的化リガンド。
【請求項３０】
薬剤として使用するための、治療薬に連結された、請求項１〜７、２８、及び２９のいずれか１項に記載の標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩。
【請求項３１】
哺乳動物細胞内に治療薬を導入する際に使用するための、対象における標的核酸の発現を阻害するための、または治療薬の投与により有益性をもたらすだろう疾患もしくは障害を治療するための、治療薬に連結された、請求項１〜７、２８、及び２９のいずれか１項に記載の標的化リガンド。
【請求項３２】
以下の構造から成る群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩:
【化２０】
2019511491.tif 000020
｛式中、ｎは、１〜２０の整数であり、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含む｝（構造１ｂ）; 
【化２１】
2019511491.tif 000021
｛式中、ｎは、１〜２０の整数であり、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含む｝（構造１ｃ）；
【化２２】
2019511491.tif 000022
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含む｝（構造１０１ｂ）;
【化２３】
2019511491.tif 000023
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含む｝（構造１０１ｃ）;
【化２４】
2019511491.tif 000024
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含む｝（構造１０２ｂ）;
【化２５】
2019511491.tif 000025
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含む｝（構造１０２ｃ）；
【化２６】
2019511491.tif 000026
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含む｝（構造１０３ｂ）；
【化２７】
2019511491.tif 000027
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含む｝（構造１０３ｃ）。
【請求項３３】
以下の構造から成る群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩:
【化２８】
2019511491.tif 000028
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含み；Ａは、ＯまたはＳであり；およびＡ’は、Ｏ−、Ｓ−、またはＮＨ−である｝（構造２ｂ）；
【化２９】
2019511491.tif 000029
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含み；Ａは、ＯまたはＳであり；およびＡ’は、Ｏ−、Ｓ−、またはＮＨ−である｝（構造３ｂ）；
【化３０】
2019511491.tif 000030
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含み；Ａは、ＯまたはＳであり；およびＡ’は、Ｏ−、Ｓ−、またはＮＨ−である｝（構造４ｂ）；
【化３１】
2019511491.tif 000031
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含み；Ａは、ＯまたはＳであり；およびＡ’は、Ｏ−、Ｓ−、またはＮＨ−である｝（構造５ｂ）；
【化３２】
2019511491.tif 000032
｛式中、Ｚは、発現阻害オリゴマー化合物から成るか、またはそれを含み；Ａは、ＯまたはＳであり；およびＡ’は、Ｏ−、Ｓ−、またはＮＨ−である｝（構造６ｂ）。
【請求項３４】
以下の構造から成る群から選択される化合物又はその医薬的に許容され得る塩:
【化３３】
2019511491.tif 000033
（構造2d);
【化３４】
2019511491.tif 000034
（構造3d);
【化３５】
2019511491.tif 000035
（構造4d);
【化３６】
2019511491.tif 000036
（構造5d);及び
【化３７】
2019511491.tif 000037
（構造6d)。
【請求項３５】
以下の構造から成る群から選択される構造を有する標的化リガンド又はその医薬的に許容され得る塩:
【化３８】
2019511491.tif 000038
NAG15;
【化３９】
2019511491.tif 000039
NAG18;
【化４０】
2019511491.tif 000040
NAG20;
【化４１】
2019511491.tif 000041
NAG25;
【化４２】
2019511491.tif 000042
NAG29;
【化４３】
2019511491.tif 000043
NAG26;及び
【化４４】
2019511491.tif 000044
NAG27。