(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）2006062129.tif 000015で示される（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアート（不飽和ケトン（Ｉ））を製造するにあたり、反応工程から得られる不飽和ケトン（Ｉ）を含む粗生成物を、含有される不飽和ケトン（Ｉ）に対し質量比として１．５〜３の範囲のメタノールに溶解して溶液を得、かつ含有される不飽和ケトン（Ｉ）に対し質量比として５〜３０の範囲の水に該溶液を添加することにより不飽和ケトン（Ｉ）を固化せしめた懸濁液を得、該懸濁液より固体を分離し、得られた固体を乾燥することを特徴とする不飽和ケトン（Ｉ）の製造方法である。  本発明により得られる不飽和ケトン（Ｉ）は、強力な抗菌活性および抗ガン活性を有するスクアラミンの製造中間体として有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2006062129.tif 000011
で示される（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアートを製造するにあたり、反応工程から得られる（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアートを含む粗生成物を、含有される（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアートに対し質量比として１．５〜３の範囲のメタノールに溶解して溶液を得、かつ含有される（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアートに対し質量比として５〜３０の範囲の水に該溶液を添加することにより（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアートを固化せしめた懸濁液を得、該懸濁液より固体を分離し、得られた固体を乾燥することを特徴とする（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアートの製造方法。
【請求項２】
反応工程が、式（ＩＩ）
【化２】
2006062129.tif 000012
で示されるアルデヒド化合物と一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2006062129.tif 000013
（式中、Ｒはアルキル基もしくはアリール基を表し、Ｍｅｔは金属原子を表す）で示されるケトホスホナートの金属塩とを縮合させる工程である請求項１記載の（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアートの製造方法。
【請求項３】
式（ＩＶ）
【化４】
2006062129.tif 000014
で示されるアルコール化合物を含む溶液と緩衝液との混合物にＮ−オキシル化合物存在下に、水層のｐＨが７〜１１の範囲内で次亜塩素酸塩を酸化剤として添加して酸化して得られるアルデヒド化合物を用いることを特徴とする請求項２に記載の（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアートの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクアラミンの合成中間体として有用な（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアートの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ｖ）【０００３】
【化１】
2006062129.tif 000002
【０００４】
で示されるスクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌などに対する強力な抗菌活性を有するとともに、抗ガン活性を有することが報告され、新たな抗生物質として注目されている化合物である。【０００５】
従来、スクアラミンはサメの肝臓から抽出されていたが、その含有率が０．００１〜０．００２質量％と極めて低く、抽出効率が悪いため、化学的合成方法が種々検討されてきた。特に、式（Ｉ）【０００６】
【化２】
2006062129.tif 000003
【０００７】
で示される（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアート（以下、不飽和ケトン（Ｉ）と呼ぶことがある。）はスクアラミンの重要な合成中間体であることが知られている（特許文献１、非特許文献１参照）。【０００８】
従来、不飽和ケトン（Ｉ）を製造する方法としては、
工程（ａ’）：下記式（ＩＶ）【０００９】
【化３】
2006062129.tif 000004
【００１０】
で示されるアルコール化合物（以下、アルコール（ＩＶ）と呼ぶことがある。）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  Ｎ−オキシルの塩化メチレン溶液に臭化カリウム水溶液を加えた後、次亜塩素酸ナトリウム水溶液に炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ９．５に調整した水溶液を添加して、下記式（ＩＩ）【００１１】
【化４】
2006062129.tif 000005
【００１２】
で示されるアルデヒド化合物（以下、アルデヒド（ＩＩ）と呼ぶことがある。）を得る工程（以下、工程（ａ’）と呼ぶことがある。）；および
工程（ｂ’）：前記工程（ａ’）で得られるアルデヒド（ＩＩ）に、下記式（ＩＩＩ’）【００１３】
【化５】
2006062129.tif 000006
【００１４】
で示されるジエチル  （３−メチル−２−オキソブチル）ホスホナート（以下、化合物（ＩＩＩ’）と呼ぶことがある。）および水素化ナトリウムの反応物を作用させて、不飽和ケトン（Ｉ）を得る工程（以下、工程（ｂ’）と呼ぶことがある。）
からなる方法が知られている（特許文献１、非特許文献１参照）。【００１５】
【特許文献１】国際公開第９８／２４８００号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），１９９８年、第６３巻、ｐ３７８６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
しかしながら、不飽和ケトン（Ｉ）は、通常ガム状の性状を有する化合物であり、工業的に有利な精製法の一つである再結晶法による精製を実施することは困難である。上記工程（ａ’）および工程（ｂ’）を行う方法（特許文献１、非特許文献１参照）によれば、粗生成物をピリジン４滴を含むメタノール５ｍｌに溶解し、得られた溶液を１００ｍｌの水に振盪させながら滴下することにより固化させ、得られた固体を濾別した後、２０ｍｌの水で３回洗浄する方法により、４９９ｍｇの不飽和ケトン（Ｉ）を収率９０％、８５〜１２１℃の融点を示す固体として得ている。【００１７】
この方法では、得られる不飽和ケトン（Ｉ）の量に比較して、溶媒であるメタノールおよび不飽和ケトン（Ｉ）を固体として析出するために必要な貧溶媒である水を大量に使用しなければならず、しかも得られる不飽和ケトン（Ｉ）の融点の幅が広く純度も高いとは言い難いことから、工業的に実施するためには生産性、製造コストの観点から大いに改善の余地がある。【００１８】
すなわち、本発明により解決しようとする課題は、大量の溶媒、および不飽和ケトン（Ｉ）を固体として析出させるために必要な貧溶媒を大量に使用することなく、生産性よく、簡便に、工業的に有利に、スクアラミンの合成中間体として使用可能な不飽和ケトン（Ｉ）を高純度かつ高い回収率で製造し得る方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
不飽和ケトン（Ｉ）は、水に対して不溶である。本発明者らは、特許文献１及び非特許文献１で開示されている方法で不飽和ケトン（Ｉ）を固体として得る方法は、高分子化学分野において、いわゆる再沈殿操作と称する単離操作と同様であることに着想を得て、水と混和しかつ不飽和ケトン（Ｉ）を溶解する、メタノールのような水混和性溶媒に不飽和ケトン（Ｉ）を溶解させ、次いで水に添加することによって水と水混和性溶媒の混合液中で固体として析出させることが可能との仮説を立てて、不飽和ケトン（Ｉ）の溶解に用いる水混和性の溶媒の種類およびその使用量、水の使用量、温度などの条件について詳細に検討した。その結果、意外にも不飽和ケトン（Ｉ）に対して特定範囲の質量比のメタノール及び水を用いて不飽和ケトン（Ｉ）の析出操作を行うことにより、大量の溶媒、および不飽和ケトン（Ｉ）を固体として析出させるために必要な貧溶媒を大量に使用せず、従来技術より融解温度範囲が狭く純度の高い、スクアラミンの合成中間体として使用可能な不飽和ケトン（Ｉ）が簡便に、高い回収率で得られることを見出し、本発明を完成した。【００２０】
すなわち、本発明は以下のように示される。【００２１】
［１］不飽和ケトン（Ｉ）を製造するにあたり、反応工程より得られる不飽和ケトン（Ｉ）を含む粗生成物を、含有される不飽和ケトン（Ｉ）に対し質量比として１．５〜３の範囲のメタノールに溶解して溶液を得、該溶液を不飽和ケトン（Ｉ）に対し質量比として５〜３０の範囲の水に添加することにより不飽和ケトン（Ｉ）を固化せしめて懸濁液を得、該懸濁液より固体を分離し、得られた固体を乾燥することを特徴とする不飽和ケトン（Ｉ）の製造方法。
［２］反応工程が、アルデヒド（ＩＩ）と一般式（ＩＩＩ）【００２２】
【化６】
2006062129.tif 000007
【００２３】
（式中、Ｒはアルキル基またはアリール基を表し、Ｍｅｔは金属原子を表す）
で示されるケトホスホナートの金属塩（以下、金属ホスホナート（ＩＩＩ）と称する）とを縮合させる工程である、［１］に記載の不飽和ケトン（Ｉ）の製造方法。
［３］アルコール（ＩＶ）を含む溶液と緩衝液との混合物にＮ−オキシル化合物存在下に、水層のｐＨが７〜１１の範囲で次亜塩素酸塩を酸化剤として添加して酸化して得られるアルデヒド（ＩＩ）を用いることを特徴とする［２］に記載の不飽和ケトン（Ｉ）の製造方法。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によれば、抗菌活性および抗ガン活性を有するスクアラミンの合成中間体として有用である不飽和ケトン（Ｉ）を生産性よく、簡便に、工業的に有利に、高純度かつ高い回収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
不飽和ケトン（Ｉ）は、好ましくはアルデヒド（ＩＩ）と金属ホスホナート（ＩＩＩ）とを縮合させる反応により製造できる。【００２６】
本反応工程に用いる金属ホスホナート（ＩＩＩ）は、下記一般式（ＩＩＩ’’）【００２７】
【化７】
2006062129.tif 000008
【００２８】
（式中、Ｒは前記定義と同様である）
で示される対応するケトホスホナート（以下、ホスホナート（ＩＩＩ’’）と称する）と金属を含む塩基性物質とを反応させることにより得られる。【００２９】
一般式（ＩＩＩ）及び一般式（ＩＩＩ’’）においてＲが表すアルキル基は、好ましくは炭素数１〜４であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基などが挙げられる。Ｒが表すアリール基は、好ましくは炭素数６〜１０であり、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基などが挙げられる。また、Ｍｅｔが表す金属原子としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属原子が挙げられる。【００３０】
金属ホスホナート（ＩＩＩ）を生成させるためにホスホナート（ＩＩＩ’’）と反応させる塩基性物質としては、有機合成化学の分野において、ケトホスホナートから対応する金属塩を生成するために通常用いられるものを使用することができる。例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムｔ−アミロキシド、カリウムｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコシキド；メチルリチウム、ｎ−ブチルリチウムなどのアルキル金属；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどの金属アミドなどが挙げられる。工業的な取り扱いやすさ、反応制御のし易さなどの観点からは金属アルコキシド、特にナトリウムｔ−ブトキシドなどの第三級アルコールのアルカリ金属アルコキシドが好ましい。【００３１】
塩基性物質の使用量は、通常、ホスホナート（ＩＩＩ’’）１モルに対して、０．８〜２モルの範囲であるが、過剰の塩基性物質が残存した場合、アルデヒド（ＩＩ）との反応においてアルデヒド（ＩＩ）の２０位メチル基のエピマー化などの副反応を併発するなど、悪影響を与えることがあることから、可能な限り塩基性物質が残存しない範囲の使用量であることが好ましい。具体的には、ホスホナート（ＩＩＩ’’）１モルに対して０．８〜１．１モルの範囲であることが好ましい。【００３２】
ホスホナート（ＩＩＩ’’）と塩基性物質の反応は、通常、溶媒中で行う。用いる溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル；トルエンなどの芳香族炭化水素；ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどが挙げられる。溶媒の使用量に特に制限はないが、通常、ホスホナート（ＩＩＩ’’）に対して２〜５０質量倍の範囲である。反応温度は、通常、−２０〜５０℃の範囲である。【００３３】
このようにして得られた金属ホスホナート（ＩＩＩ）は、通常、精製することなくそのままアルデヒド（ＩＩ）との反応に用いる。反応は、通常、溶媒中で行ない、用いる溶媒としては、ホスホナート（ＩＩＩ’’）と塩基性物質との反応で用いる溶媒と同様の溶媒が挙げられる。工業的な観点からは、ホスホナート（ＩＩＩ’’）と塩基性物質との反応に用いる溶媒と、得られる金属ホスホナート（ＩＩＩ）とアルデヒド（ＩＩ）との反応に用いる溶媒が同じものであることが有利であり、特にテトラヒドロフランなどのエーテルが好ましい。【００３４】
この反応は、通常、アルデヒド（ＩＩ）を溶媒に溶解させて得られる溶液に対し、金属ホスホナート（ＩＩＩ）もしくはその溶液を添加するか、または金属ホスホナート（ＩＩＩ）もしくはその溶液にアルデヒド（ＩＩ）の溶液を添加する方法で行う。アルデヒド（ＩＩ）の使用量は、通常、ホスホナート（ＩＩＩ’’）１モルに対して０．５〜２モルの範囲であるが、反応後にアルデヒド（ＩＩ）が残存した場合、目的生成物である不飽和ケトン（Ｉ）との分離が困難であることから、反応においてアルデヒド（ＩＩ）が可能な限り消費されることが好ましい。より具体的には、アルデヒド（ＩＩ）の使用量は、ホスホナート（ＩＩＩ’’）１モルに対して、０．５〜０．９５モルの範囲であることが好ましい。【００３５】
アルデヒド（ＩＩ）を溶解させる溶媒の使用量は、通常アルデヒド（ＩＩ）に対して２〜５０質量倍の範囲である。反応温度は、通常−２０〜５０℃の範囲で行う。反応時間は、金属ホスホナート（ＩＩＩ）の種類、使用量比、反応温度などによって異なり得るが、通常、０．５〜４８時間の範囲である。【００３６】
このようにして得られた反応混合物からの不飽和ケトン（Ｉ）を含む粗生成物の取得は、通常の有機合成化学において用いられる単離操作を適用できる。例えば反応混合物に水または炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、必要に応じて有機層を有機溶媒で希釈した後、有機層と水層を分離し、水層をイソプロピルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出して、抽出液を先に分離した有機層と合わせ、必要に応じてアルカリ水溶液で洗浄後、濃縮することにより不飽和ケトン（Ｉ）を含む粗生成物を得る。【００３７】
このようにして得られた不飽和ケトン（Ｉ）を含む粗生成物は、該粗生成物中に含有される不飽和ケトン（Ｉ）に対し質量比として１．５〜３の範囲のメタノールに溶解させて、得られるメタノール溶液を、該粗生成物中に含有される不飽和ケトン（Ｉ）に対し質量比として５〜３０の範囲の水に滴下などの方法で添加することにより、不飽和ケトン（Ｉ）が工業的に取り扱い可能な微細な固体として分散した懸濁液を得ることができる。メタノール及び水の使用量比は重要である。この操作の際、粗生成物中に含有される不飽和ケトン（Ｉ）に対するメタノールの使用量が質量比として１．５を下回ると、不飽和ケトン（Ｉ）の粗生成物が完全には溶解せず、また３を上回ると不飽和ケトン（Ｉ）の回収率を高めるために必要な水の使用量が増えるため、大量の溶媒および不飽和ケトン（Ｉ）を固体として析出させるために必要な貧溶媒を大量に使用することが必要となる。かつ、粗生成物中に含有される不飽和ケトン（Ｉ）に対する水の使用量が質量比として５を下回ると、不飽和ケトン（Ｉ）の回収率が低下し、極端な場合には後述する比較例のように、その系全体が固化して取り出しが極めて困難となってしまう。一方、３０を上回ると溶媒および生成物を固体として析出させるために必要な貧溶媒の使用量が増加するため、製造コストの面で不利となる。【００３８】
不飽和ケトン（Ｉ）を含む粗生成物を溶解する水混和性の溶媒として、メタノール以外の溶媒、例えばエタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどを用いた場合には、たとえ溶媒及び貧溶媒としての水の使用量を本発明の範囲のように規定して用いたとしても、粗生成物を溶解させた溶液を水に滴下しても不飽和ケトン（Ｉ）が固化せず油状物質として分離してしまい、固体として取り出せなかったりする。あるいは粗生成物を溶解させた溶液を水に滴下すると、分散した懸濁液にならずにガム状に固化して、取り出しが極めて困難となる場合など、メタノールを使用した場合のような、工業的に取り扱い可能な微細な固体が析出して分散した懸濁液を生じない。そのため、工業的に取り扱うことが困難であるか、もしくは不可能となる。【００３９】
不飽和ケトン（Ｉ）を含む粗生成物のメタノール溶液を水に添加する際には、より工業的に取り扱いやすい懸濁液を得るため、水を攪拌もしくは振盪させながら該添加操作を行うこともできる。添加の際の温度は適宜選ぶことができるが、通常５〜３０℃の範囲で実施することが好ましい。添加時間は適宜選択することができるが、余り速く添加すると工業的に取り扱いの困難な懸濁液となってしまうおそれがあること、また余り時間をかけると生産性が下がることから、通常５分〜２時間の範囲で添加する（例えば滴下など）ことが好ましい。さらに添加後、懸濁液を熟成することも可能である。熟成は、通常−１０〜３０℃の範囲の温度で５分〜３時間攪拌することにより行うことができる。【００４０】
工業的に入手可能なメタノール中には、ギ酸等の酸性物質が含まれているおそれがある。この酸性物質による不飽和ケトン（Ｉ）のアセタール部分などの保護基の脱離、二重結合の異性化あるいは２０位メチル基のエピマー化などの悪影響を回避するため、不飽和ケトン（Ｉ）を含む粗生成物を溶解させるメタノールには、塩基性物質を加えることができる。かかる塩基性物質としては、例えばピリジン、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられ、その使用量は、メタノール中に含まれる酸性物質を中和するに必要な量に対して、通常１〜３倍の範囲である。【００４１】
また、同様の理由で不飽和ケトン（Ｉ）を含む粗生成物のメタノール溶液を添加する水の側にも、炭酸水素ナトリウムなどの塩基性物質を添加することができる。その使用量は、メタノール中に含まれる酸性物質を中和するに必要な量に対して、通常１〜３倍の範囲である。【００４２】
このようにして得られた懸濁液から固体を分離することにより不飽和ケトン（Ｉ）を得ることができる。固体を分離する方法としては、例えば減圧濾過、加圧濾過、遠心濾過など、通常工業的に実施される方法を適宜選択することができる。この際、固体の分離を円滑に実施する目的で、懸濁液を添加時の温度、もしくは熟成した場合には熟成時の温度に保ったまま分離操作を行うことが好ましい。【００４３】
得られた固体を必要に応じて水で洗浄した後、乾燥することにより、不飽和ケトン（Ｉ）を高純度かつ回収率よく取得することができる。【００４４】
一方、アルデヒド（ＩＩ）は、アルコール（ＩＶ）の水酸基を酸化することにより得ることができる。この酸化は、種々の酸化剤を用いて実施することができるが、例えば、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  Ｎ−オキシル、４−メトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  Ｎ−オキシル、４−アセトキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  Ｎ−オキシルなどのＮ−オキシル化合物触媒の存在下、次亜塩素酸ナトリウムなどの次亜塩素酸塩により酸化する方法などが挙げられる。以下、この方法について詳しく述べる。【００４５】
この酸化反応は、通常、溶媒中で行う。用いる溶媒としては、例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル；トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素などが挙げられる。これらの溶媒は水と混和せず、一方、酸化剤として加える次亜塩素酸塩は通常工業的に入手できる水溶液の形態で添加するため、反応系は通常二相系となる。溶媒の使用量は特に限定されないが、アルコール（ＩＶ）に対し、通常、５〜５０質量倍の範囲である。【００４６】
次亜塩素酸塩の使用量は、酸化剤としてアルコール（ＩＶ）の水酸基を酸化させるに必要な量に対して、通常、０．８〜２倍の範囲である。但し、使用量が少ない場合には、原料であるアルコール（ＩＶ）が残存し、精製を困難にするおそれがあること、また使用量が過剰である場合には、生成物であるアルデヒド（ＩＩ）がさらに酸化されることにより収率が下がるおそれがあるため、可能な範囲内でアルコール（ＩＶ）が消費されるに必要な量だけ使用することが好ましい。具体的には、反応中にアルコール（ＩＶ）の転化率を追跡し、アルコール（ＩＶ）の消失を確認した時点で次亜塩素酸塩の添加を終了する等の方法が採用される。【００４７】
次亜塩素酸塩は、その安定性の観点から、ｐＨ１１〜１２の水溶液として添加するのが好ましい。但し、添加により反応系の水相のｐＨが高くなりすぎると、生成物であるアルデヒド（ＩＩ）の２０位メチル基のエピマー化などの副反応を併発する恐れが高くなるため、水相のｐＨを制御しつつ反応を行うことが好ましい。水相のｐＨの制御範囲としては、酸化反応速度、副反応の併発の可能性などを勘案すると、７〜１１であることが好ましい。このｐＨを制御する方法としては、例えば水相にｐＨを７〜１１に制御できる緩衝液を予め混合させる方法、緩衝能を有する物質を予め添加する方法、次亜塩素酸塩水溶液の添加に合わせて酸性物質を添加する方法などが挙げられる。なお、緩衝能を有する物質としては、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられる。【００４８】
触媒として用いるＮ−オキシル化合物の使用量に特に限定はないが、通常、アルコール（ＩＶ）に対して０．００１〜０．１０モルの範囲であり、０．００１〜０．０５モルの範囲がより好ましい。【００４９】
反応温度は、好ましくは−２０〜７０℃の範囲であり、より好ましくは−１０〜４０℃の範囲である。反応時間は反応条件によって異なり、また、実際にはアルコール（ＩＶ）の転化率を追跡しながら実施するので変化し得るが、工業的には、通常、０．５〜１０時間の範囲である。【００５０】
本酸化反応においては、反応を円滑に進めるため、助触媒を使用することができる。助触媒としては、例えば臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化カリウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどが挙げられ、中でも臭化ナトリウム、臭化カリウムが好ましい。助触媒をさらに使用する場合、その添加量はアルコール（ＩＶ）１モルに対して、通常、０．０５〜０．５モルの範囲である。【００５１】
かかる酸化反応により得られるアルデヒド（ＩＩ）の単離・精製方法は特に制限されず、抽出操作などを行った後に、再結晶またはカラムクロマトグラフィーを行うなどの有機化合物の単離・精製に通常用いられる方法を採用することが可能である。また、精製操作を加えずに、抽出液を濃縮して、次工程の反応に用いる溶媒に溶解させて、次工程に用いることも可能である。
【実施例】
【００５２】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
参考例１：（５α，７α，２０Ｓ）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２０−メチル−２１−オキソプレグナン−７−イル  ベンゾアート（アルデヒド（ＩＩ））の製造
窒素雰囲気下、容量１０００ｍｌのフラスコに、（５α，７α，２０Ｓ）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２０−メチル−２１−ヒドロキシプレグナン−７，２１−ジオール  ７−ベンゾアート（アルコール（Ｉ））（含有量１０４ｇ，２０９ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（５６９ｇ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  Ｎ−オキシル（１６７ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、臭化カリウム（５．１ｇ，４２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（５．３ｇ，６３ｍｍｏｌ）及び水（５４ｇ）の２層になった混合物を内温０〜５℃で攪拌した。この混合物に、内温を０〜５℃に保ちつつ、１２質量％次亜塩素酸ナトリウム水溶液（１３８ｇ、２３９ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。次亜塩素酸ナトリウム水溶液の添加は、４９ｇ、４８ｇ、３７ｇ、４ｇの４回に分けて行い、それぞれの添加終了後に高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にてアルコール（Ｉ）の転化率を分析した。この間、反応混合物のｐＨは８〜１０の範囲内に保たれていた。
アルコール（Ｉ）の消失を確認した後、反応混合物内に残存する過剰の次亜塩素酸ナトリウムを分解するために、反応混合物に亜硫酸ナトリウム（４２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を０〜２℃で加えて攪拌した。有機層を分離し、脱気した３質量％食塩水で２回（２８５ｇ＋４０ｇ）洗浄し、洗浄した水層のｐＨが７〜８の範囲であることを確認した。有機層を５０℃で濃縮し、さらに溶媒をテトラヒドロフランに置換して、テトラヒドロフラン／酢酸エチル＝９８／２とし、アルデヒド（ＩＩ）（含有量１０３ｇ，２０８ｍｍｏｌ，９９％収率）を含有するテトラヒドロフラン溶液（４４０ｇ）を得た。【００５３】
実施例１：（５α，７α）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２４−オキソコレスト−２２−エン−７−イル  ベンゾアート（不飽和ケトン（Ｉ）の製造）
窒素雰囲気下、容量１０００ｍｌのフラスコに、ナトリウムｔ−ブトキシド（２２ｇ，２２９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２７８ｇ）を入れ、攪拌して懸濁させた。この懸濁液にジエチル  （３−メチル−２−オキソブチル）ホスホナート（５７ｇ，２５０ｍｍｏｌ）を内温２０〜２５℃で１時間かけて滴下した後、１０分間攪拌した。次いで、この溶液に、参考例１で得た（５α，７α，２０Ｓ）−３−スピロ−２’−（１’，３’−ジオキソラン）−２０−メチル−２１−オキソプレグナン−７−イル  ベンゾアート（アルデヒド（ＩＩ））のテトラヒドロフラン溶液（４３９ｇ；アルデヒド（ＩＩ）含有量１０３ｇ，２０８ｍｍｏｌ）を内温２０〜２５℃で１時間かけて滴下し、さらに同温度で２０時間反応させた。
アルデヒド（ＩＩ）の残存量が１％以下であることをＨＰＬＣにて確認した後、反応混合物に２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（１７４ｇ）を加え反応を停止させた。さらにイソプロピルエーテル（１３９ｇ）を加えて有機層と水層を分離し、水層をイソプロピルエーテル（１３９ｇ）で抽出した。抽出液と先に分離した有機層を合わせて、２０位がカルボン酸に酸化された副生成物を目的化合物（不飽和ケトン（Ｉ））に対して１％以下に除去するため、５質量％炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した（８７ｇ×４回）。この有機層に、２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液（８７ｇ）を加えて洗浄し、６０℃で濃縮した。この時点で、濃縮物中に不飽和ケトン（Ｉ）が含有されることをＨＰＬＣにて確認した（ｎｅｔ．１１３ｇ，２０１ｍｍｏｌ）。得られた濃縮物に、ピリジンを１．５質量％含有するメタノールを、含有される不飽和ケトン（Ｉ）／メタノール＝１／２（質量比）となるように加えて溶解させた。
得られたメタノール溶液を、炭酸水素ナトリウム１ｇを溶解させた水１１２８ｇ（不飽和ケトン（Ｉ）に対して９．９８質量倍）に１５〜２０℃で１時間かけて滴下した。滴下終了後、得られた懸濁液を０〜４℃で１時間攪拌した後、同温度でろ過した。得られた固体を水で洗浄した後、５０℃で１０時間、減圧下に乾燥し、下記の物性を有する不飽和ケトン（Ｉ）をオフホワイトの粉末として得た（１１７ｇ、純度９５％（ＨＰＬＣ分析による）、融点：８７〜９２℃）。【００５４】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：０．７１（ｓ，３Ｈ），０．８８（ｓ，３Ｈ），１．０７−２．００（ｍ，３０Ｈ），２．１８−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．７９（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．８７（ｂｒｓ，４Ｈ）、５．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、６．６４（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１５．８Ｈｚ）、７．４７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．５８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）【００５５】
実施例２〜５
実施例１と同様にして得られた濃縮物を、表１に示す量比（不飽和ケトン（Ｉ）に対する使用量比（質量比））で、ピリジンを１．５質量％含有するメタノールに溶解させて水に滴下することにより、不飽和ケトン（Ｉ）を工業的に取り扱い可能な粉末として得た。【００５６】
【表１】
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【００５７】
特許文献１または非特許文献１では、４９９ｍｇの不飽和ケトン（Ｉ）を得るために少量のピリジンを含有するメタノール５ｍｌ（不飽和ケトン（Ｉ）に対して１０質量倍）に溶解させ、その溶液を１００ｍｌの水（不飽和ケトン（Ｉ）に対し２００質量倍）に滴下して固化させて、融点が８５〜１２１℃と幅広く、純度の低い不飽和ケトン（Ｉ）しか得られていない。一方、上記の実施例の結果より、反応で得られた粗生成物中に含有される不飽和ケトン（Ｉ）に対して、特定質量範囲のメタノール及び水を用いて、同様に固化させると、融点幅が狭い不飽和ケトン（Ｉ）を高い回収率で得られることが分かる。ここにおける特定質量範囲のメタノール及び水の使用量はいずれも特許文献１または非特許文献１で開示されているメタノール及び水の使用量よりも少なく、このように少量の溶媒による操作で、従来得られていたものと同等もしくはそれ以上の純度を持つ、本来の目的である医薬品の中間体として使用可能な化合物が得られることを見出せたことは、本発明者らにとっても意外で、かつ満足できる結果である。【００５８】
比較例１〜４
実施例１と同様にして得られた粗反応物を各種溶媒に溶解し、水に滴下した。使用した溶媒種とその使用量（不飽和ケトン（Ｉ）に対する使用量比（質量比））、及び水の使用量（不飽和ケトン（Ｉ）に対する使用量比（質量比））をまとめ、結果とともに表２に示す。いずれの場合も不飽和ケトン（Ｉ）を取り扱い易い固体として取得することはできなかった。【００５９】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００６０】
強力な抗菌活性および抗ガン活性を有するスクアラミンの製造中間体として有用な不飽和ケトン（Ｉ）を、大量の溶媒および生成物を固化させるために必要な貧溶媒である水を大量に使用することなく、工業的に有利に製造できる。
【国際調査報告】
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