【手続補正書】
【提出日】令和2年2月27日(2020.2.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2019513696.tif 000001
［式中、
（ａ）各Ｒ1およびＲ2は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、これらはいずれも置換または非置換であり；
（ｂ）各Ｒ3は、独立して、アルキレン、アルケニレン、またはアルキニレンであり、これらはいずれも置換または非置換であり；
（ｃ）各ｘは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり；
（ｄ）各ｗおよびｙは、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０であり；
（ｆ）ｚは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０であり；
（ｇ）各Ｘａａは、独立して、アミノ酸である］
を有する化合物またはその薬学的に許容される塩であって、該化合物が、少なくとも１種類の微生物に対して細胞内抗微生物効果を示し、該化合物が、アミノ酸配列が内部架橋を一緒になって形成する少なくとも２つの修飾アミノ酸を含むことを除いては配列番号７に記載されるアミノ酸配列を含み、該配列がさらに１、２、３、４または５個のさらなるアミノ酸置換を含んでいてもよい、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
１、２、３、４または５個のさらなるアミノ酸置換が保存的置換である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
ｘが２、３または６であり、
（ａ）ｘが２であり；Ｒ3がＣ8アルキレン、Ｃ8アルケニレン、またはＣ8アルキニレンであり；ｘ、ｗおよびｙの合計が少なくとも１０であってもよいか；または
（ｂ）ｘが３であり；Ｒ3がＣ8アルキレン、Ｃ8アルケニレン、またはＣ8アルキニレンであり；ｘ、ｗおよびｙの合計が少なくとも１０であってもよい、
請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ3が１個、２個、３個、４個、５個または６個のＲ4で置換されており、各Ｒ4が、独立して、−ＮＨ3または−ＯＨであり、ここで、各−ＮＨ3が別の化学的要素とカップリングしていてもよく、
（ａ）Ｒ3が２個のＲ4で置換されており、どちらのＲ4も−ＯＨであってもよいか、または
（ｂ）Ｒ3が２個のＲ4で置換されており、１個のＲ4が置換されていてもよい−ＮＨ3であり、残りのＲ4が−ＯＨであってもよい、
請求項１または３記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
少なくとも１つのＸａａが、非天然アミノ酸であるアミノ酸である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
化合物がヘリックスを含み、該ヘリックスがα−ヘリックスであってもよく、Ｒ3がその１〜２ターンにまたがっていてもよい、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
化合物が、配列番号７および３７〜６０のいずれか１つであるアミノ酸配列、または配列番号７および３７〜６０からなる群から選択されるアミノ酸配列に対して
（ａ）少なくとも６０％同一、
（ｂ）少なくとも７０％同一、
（ｃ）少なくとも８０％同一、または
（ｄ）少なくとも９０％同一
であるアミノ酸配列
を含む、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
化合物が、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋４)７（配列番号４３）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋４)１１（配列番号４７）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋７)６（配列番号５５）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋７)８（配列番号５７）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋４)４（配列番号４０）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋４)２（配列番号３８）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋４)３（配列番号３９）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋４)６（配列番号４２）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋４)８（配列番号４４）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋７)１（配列番号５０）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋７)２（配列番号５１）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋７)３（配列番号５２）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋７)４（配列番号５３）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋７)５（配列番号５４）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋７)７（配列番号５６）、またはＢＦＳｔａｐ(ｉ＋７)９（配列番号５８）を含み、好ましくは、化合物が、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋４)７（配列番号４３）、ＢＦＳｔａｐ(ｉ＋４)１１（配列番号４７）、またはＢＦＳｔａｐ(ｉ＋７)６（配列番号５５）の配列を含む、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
配列番号４３、４７、５５または５７のいずれか１つに記載されているアミノ酸配列を含む化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、該配列が、０、１、２または３個のアミノ酸置換を含み、内部架橋しており、少なくとも１種類の微生物に対して抗細菌活性を示し、該微生物に対するＭＩＣで投与された場合に赤血球溶血活性アッセイにおいて１５％未満のヒト赤血球溶血レベルを示す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
配列番号７に記載されているアミノ酸配列を含む内部架橋化合物、またはその薬学的に許容される塩であって、該配列が、配列番号７と比べて
（ａ）少なくとも２個の非天然アミノ酸置換、および
（ｂ）０〜４個のさらなるアミノ酸置換
を含むように修飾されており、該少なくとも２個の非天然アミノ酸置換が、２アミノ酸離れているか、３アミノ酸離れているか、または６アミノ酸離れており、該内部架橋化合物が、少なくとも１種類の細菌の増殖を阻害し、該微生物に対するＭＩＣで投与された場合に赤血球溶血活性アッセイにおいて１５％未満のヒト赤血球溶血レベルを示す、化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
抗微生物効果が、
（ａ）約０.１μＭ〜約５０μＭの最小阻止濃度、または
（ｂ）約０.５μＭ〜約２０μＭの最小阻止濃度
である、請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物。
【請求項１３】
対象体において微生物によって引き起こされる感染症の処置における使用のための請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
対象体が
（ａ）植物、または
（ｂ）動物（該動物は哺乳動物であってもよく、好ましくは該動物はヒトである）
である、請求項１３に記載の使用のための請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１５】
微生物が細菌性生物であり、
（ａ）細菌性生物がグラム陽性であってもよいか、
（ｂ）細菌性生物がグラム陰性であってもよいか、または
（ｃ）細菌性生物がマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Mycobacterium tuberculosis）であってもよい、
請求項１３または１４記載の使用のための請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１２記載の医薬組成物、または請求項１３または１４記載の使用のための、請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
さらに、該対象体に抗生物質の治療有効量を投与することを含む、請求項１３〜１５いずれか１項記載の使用のための請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１７】
（ａ）化合物および抗生物質が該感染症を治療するために相乗的に作用するか、または
（ｂ）化合物および抗生物質が該抗生物質に対する感染の抵抗性を克服するために相乗的に作用する
請求項１６記載の使用のための請求項１〜１１いずれか１項記載の化合物もしくはその薬学的に許容される塩または請求項１２記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
他の実施態様において、第１のＣαから第２のＣαまで測定した大環状分子形成リンカーＬの長さは、第１のＣαと第２のＣαの間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるαヘリックスのような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
他の実施態様において、第１のＣαから第２のＣαまで測定した大環状分子形成リンカーＬの長さは、第１のＣαと第２のＣαの間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるヘリックスのような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
いくつかの実施態様において、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖、例えば小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの実施態様において、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸、第２のＣ末端アミノ酸および／または第３のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸、第２のＣ末端アミノ酸および／または第３のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖、例えば小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの実施態様において、Ｅに関してｉ＋１、ｉ＋２、ｉ＋３、ｉ＋４、ｉ＋５、および／またはｉ＋６であるアミノ酸の１つ以上または各々は、非荷電側鎖または負荷電側鎖を含む。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
いくつかの実施態様において、各ｗは、独立して、１〜１０００の整数である。例えば、Ｅによって表される第１のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの実施態様において、ｗは、２〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第２のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの実施態様において、ｗは、３〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第３のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第３のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの実施態様において、ｗは、４〜１０００である。いくつかの実施態様において、ｗは、５〜１０００である。いくつかの実施態様において、ｗは、６〜１０００である。いくつかの実施態様において、ｗは、７〜１０００である。いくつかの実施態様において、ｗは、８〜１０００である。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
他の実施態様において、第１のＣαから第２のＣαまで測定した大環状分子形成リンカーＬの長さは、第１のＣαと第２のＣαの間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるヘリックスのような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】
他の実施態様において、第１のα炭素から第２のα炭素まで測定した大環状分子形成リンカーＬの長さは、第１のα炭素と第２のα炭素の間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるヘリックスのような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
いくつかの実施態様において、ｗは、１〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第１のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの実施態様において、ｗは、２〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第２のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの実施態様において、ｗは、３〜１０００である。例えば、Ｅによって表される第３のアミノ酸は、小さい疎水性側鎖を含むことができる。例えば、Ｅによって表される第３のアミノ酸は小さい疎水性側鎖を含むことができる。いくつかの実施態様において、ｗは、４〜１０００である。いくつかの実施態様において、ｗは５〜１０００である。いくつかの実施態様において、ｗは６〜１０００である。いくつかの実施態様において、ｗは７〜１０００である。いくつかの実施態様において、ｗは８〜１０００である。いくつかの実施態様において、ｗは、３〜１０、例えば３〜６、３〜８、６〜８、または６〜１０の整数である。いくつかの実施態様において、ｗは３である。他の実施態様において、ｗは、６である。いくつかの実施態様において、ｖは、１〜１０、例えば、２〜５の整数である。いくつかの実施態様において、ｖは２である。いくつかの実施態様において、ｖは３である。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】
いくつかの実施態様において、Ｅによって表される第１の２個のアミノ酸の各々は、非荷電側鎖または負荷電側鎖を含む。いくつかの実施態様において、Ｅによって表される第１の３個のアミノ酸の各々は、非荷電側鎖または負荷電側鎖を含む。いくつかの実施態様において、Ｅによって表される第１の４個のアミノ酸の各々は、非荷電側鎖または負荷電側鎖を含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】
いくつかの実施態様において、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸および／または第２のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖、例えば小さい疎水性側鎖を含む。いくつかの実施態様において、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸、第２のＣ末端アミノ酸、および／または第３のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖を含む。例えば、Ｅによって表される第１のＣ末端アミノ酸、第２のＣ末端アミノ酸、および／または第３のＣ末端アミノ酸は、疎水性側鎖、例えば小さい疎水性側鎖を含む。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】
いくつかの実施態様において、第１のＥに関してｉ＋１、ｉ＋２、ｉ＋３、ｉ＋４、ｉ＋５、および／またはｉ＋６であるアミノ酸の１つ以上または各々は、非荷電側鎖または負荷電側鎖を含む。いくつかの実施態様において、各Ｅは、独立して、Ａｌａ（アラニン）、Ｄ−Ａｌａ（Ｄ−アラニン）、Ａｉｂ（α−アミノイソ酪酸）、Ｓａｒ（Ｎ−メチルグリシン）およびＳｅｒ（セリン）からなる群から選択されるアミノ酸である。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１６】
いくつかの実施態様において、第１のα炭素から第２のα炭素まで測定した大環状分子形成リンカー[−Ｌ1−Ｓ−Ｌ2−Ｓ−Ｌ3−]の長さは、第１のα炭素と第２のα炭素の間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるヘリックス（３10ヘリックスまたはαヘリックスが挙げられるがこれらに限定されない）のような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。いくつかの実施態様において、チオール部分は、アミノ酸残基であるＬ−システイン、Ｄ−システイン、α−メチル−Ｌ−システイン、α−メチル−Ｄ−システイン、Ｌ−ホモシステイン、Ｄ−ホモシステイン、α−メチル−Ｌ−ホモシステイン、またはα−メチル−Ｄ−ホモシステインの側鎖である。ビスアルキル化試薬は、一般式Ｘ−Ｌ2−Ｙ（式中、Ｌ2はリンカー部分であり、ＸおよびＹは、Ｌ2と結合を形成するために−ＳＨ部分に置き換えられる脱離基である）で示されるものである。いくつかの実施態様において、ＸおよびＹはハロゲン、例えば、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
他の実施態様において、第１のＣαから第２のＣαまで測定した大環状分子形成リンカーＬの長さは、第１のＣαと第２のＣαの間のものを包含するが必ずしもこれに限定されるわけではない該化合物の残基によって形成されるαヘリックスのような所望の二次ペプチド構造を安定化させるように選択される。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５２】
いくつかの実施態様において、当該化合物は、３10またはαヘリックスモチーフなどの少なくとも１つのヘリックスモチーフを含む。例えば、式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩで示される化合物におけるＡ、Ｂ、および／またはＣは、１つ以上のヘリックスを含む。一般的な事柄として、ヘリックスは、１ターンあたり３〜４個のアミノ酸残基を含む。いくつかの実施態様において、該化合物のヘリックスは、１〜５ターンを含み、したがって、３〜２０個のアミノ酸残基を含む。特定の実施態様において、ヘリックスは、１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンを含む。いくつかの実施態様において、大環状分子形成リンカーは、化合物内に含まれるヘリックスモチーフを安定化する。かくして、いくつかの実施態様において、第１のα炭素から第２のα炭素までの大環状分子形成リンカーＬの長さは、ヘリックスの安定性を増大させるように選択される。いくつかの実施態様において、大環状分子形成リンカーは、ヘリックスの１ターン〜５ターンにまたがる。いくつかの実施態様において、大環状分子形成リンカーは、ヘリックスのおよそ１ターン、２ターン、３ターン、４ターン、または５ターンにまたがる。いくつかの実施態様において、大環状分子形成リンカーの長さは、ヘリックスの１ターンあたりおよそ５Å〜９Å、またはヘリックスの１ターンあたりおよそ６Å〜８Åである。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ１ターンにまたがる場合、長さは、およそ５個の炭素−炭素結合〜１３個の炭素−炭素結合、およそ７個の炭素−炭素結合〜１１個の炭素−炭素結合、またはおよそ９個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ２ターンにまたがる場合、長さは、およそ８個の炭素−炭素結合〜１６個の炭素−炭素結合、およそ１０個の炭素−炭素結合〜１４個の炭素−炭素結合、またはおよそ１２個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ３ターンにまたがる場合、長さは、およそ１４個の炭素−炭素結合〜２２個の炭素−炭素結合、およそ１６個の炭素−炭素結合〜２０個の炭素−炭素結合、またはおよそ１８個の炭素−炭素結合に等しい大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ４ターンにまたがる場合、長さは、およそ２０個の炭素−炭素結合〜２８個の炭素−炭素結合、およそ２２個の炭素−炭素結合〜２６個の炭素−炭素結合、またはおよそ２４個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ５ターンにまたがる場合、長さは、およそ２６個の炭素−炭素結合〜３４個の炭素−炭素結合、およそ２８個の炭素−炭素結合〜３２個の炭素−炭素結合、またはおよそ３０個の炭素−炭素結合に等しい。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ１ターンにまたがる場合、リンケージは、およそ４個の原子〜１２個の原子、およそ６個の原子〜１０個の原子、またはおよそ８個の原子を含有する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ２ターンにまたがる場合、リンケージは、およそ７個の原子〜１５個の原子、およそ９個の原子〜１３個の原子、またはおよそ１１個の原子を含有する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ３ターンにまたがる場合、リンケージは���およそ１３個の原子〜２１個の原子、およそ１５個の原子〜１９個の原子、またはおよそ１７個の原子を含有する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ４ターンにまたがる場合、リンケージは、およそ１９個の原子〜２７個の原子、およそ２１個の原子〜２５個の原子、またはおよそ２３個の原子を含有する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ５ターンにまたがる場合、リンケージは、およそ２５個の原子〜３３個の原子、およそ２７個の原子〜３１個の原子、またはおよそ２９個の原子を含有する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ１ターンにまたがる場合、得られた大環状分子は、およそ１７個の構成員〜２５個の構成員、およそ１９個の構成員〜２３個の構成員、またはおよそ２１個の構成員を含有する環を形成する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ２ターンにまたがる場合、得られた大環状分子は、およそ２９個の構成員〜３７個の構成員、およそ３１個の構成員〜３５個の構成員、またはおよそ３３個の構成員を含有する環を形成する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ３ターンにまたがる場合、得られた大環状分子は、およそ４４個の構成員〜５２個の構成員、およそ４６個の構成員〜５０個の構成員、またはおよそ４８個の構成員を含有する環を形成する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ４ターンにまたがる場合、得られた大環状分子は、およそ５９個の構成員〜６７個の構成員、およそ６１個の構成員〜６５個の構成員、またはおよそ６３個の構成員を含有する環を形成する。大環状分子形成リンカーがヘリックスのおよそ５ターンにまたがる場合、得られた大環状分子は、およそ７４個の構成員〜８２個の構成員、およそ７６個の構成員〜８０個の構成員、またはおよそ７８個の構成員を含有する環を形成する。