【手続補正書】
【提出日】令和2年4月9日(2020.4.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストを含み、
ａ）前記ヒト対象におけるリスク因子の存在または非存在を検出するステップであって、前記リスク因子は、
ｉ．低心拍数および／または低血圧、および
ｉｉ．低心拍数および／または低血圧のリスク
のうちの一方または両方である、ステップ、
ならびに
ｂ１）ステップａ）の前記リスク因子が存在しない場合、前記組成物を前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量で前記ヒト対象に投与するステップ、または
ｂ２）ステップａ）の前記リスク因子が検出された場合、
ｉ．前記組成物を前記ヒト対象に投与しないか、もしくは
ｉｉ．ステップｂ１）の前記治療有効量よりも低い用量で、前記組成物を前記ヒト対象に投与するステップ、
を含む、組成物。
【請求項２】
ステップａ）の前記リスク因子が存在しない、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記方法は、前記ヒト対象にさらなる用量の前記組成物を投与することをさらに含み、前記さらなる用量の量は、ステップｂ１）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じかまたはそれよりも多い、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記方法は、前記ヒト対象にさらなる用量の前記組成物を投与することをさらに含み、前記さらなる用量の量は、ステップｂ１）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じである、請求項２に記載の組成物。
【請求項５】
ステップａ）の前記リスク因子が検出される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、ステップｂ１）の前記治療有効量よりも低い用量で前記ヒト対象に投与される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記方法は、前記ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の前記組成物を投与することをさらに含み、前記１つ以上のさらなる用量は、ステップｂ１）の前記治療有効量未満であり、かつ請求項６のより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記組成物の前記１つ以上のさらなる用量は、漸増量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記方法は、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
ステップａ）の低心拍数および／または低血圧のリスクは、以下の段落ａ〜ｆに列挙される条件のうちの１つ以上である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の組成物：
ａ．対象が、
ｉ．長期の床上安静であったか、または床上安静中である
ｉｉ．妊娠の最初の２４週間以内である
ｉｉｉ．（例えば、外傷、重度の内出血、脱水の結果として）血液量が減少した
ｉｖ．降圧薬、利尿薬、β遮断薬、パーキンソン病用薬、三環系抗うつ薬、単独のもしくはニトログリセリンと組み合わせた勃起不全薬、ジゴキシン、または抗不整脈薬を服用している
ｖ．麻薬またはアルコールを摂取している
ｖｉ．心臓発作を起こしたことがある
ｖｉｉ．心臓弁（複数可）に問題がある
ｖｉｉｉ．冠状動脈疾患を有する
ｉｘ．心内膜炎、心筋炎、甲状腺機能低下症、副甲状腺疾患、アディソン病、低血糖、糖尿病、敗血症性ショック、神経調節性低血圧、貧血、電解質不均衡、高血中カリウム値、またはビタミンＢ−１２および／もしくは葉酸欠乏症を有する、
ｂ．硝酸、α遮断薬、β遮断薬、降圧薬、血管拡張薬、ジゴキシン、アミオダロン、アルコール、またはＣＹＰの阻害剤もしくは誘発剤である薬物、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、もしくはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５の投与前である、
ｃ．以下のうちの１つ以上の投与前である：
ｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの曝露を増加させる薬剤、
ｉｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝を遅らせる薬剤、
ｉｉｉ．前記ヒト対象における前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝産物の蓄積を、前記薬物または薬剤が存在しない場合と比較して増加させる薬剤、
ｉｖ．タンパク質結合について前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストと競合する薬剤、または
ｖ．ＱＴ延長を引き起こす薬剤、
ｄ．心拍数および／または血圧を低下させることが知られている医学的状態、例えば、低心拍数（徐脈）をもたらす心臓病である
ｅ．脳血管疾患、めまい、意識朦朧、失神性めまい、頭痛、悪心、低血圧、失神、ショック、血行動態不安定、徐脈、大動脈狭窄、心筋梗塞、虚血、心不全、または伝導障害の病歴がある、
ｆ．例えば、ＣＹＰがＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、またはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５である場合、ＣＹＰの機能障害、またはＣＹＰの低代謝型もしくは中間代謝型である。
【請求項１１】
ステップａ）の前記リスク因子は、低心拍数および／または低血圧である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
ステップａ）の前記リスク因子は、低心拍数および／または低血圧のリスクである、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストを含み、前記方法は、
ａ．前記ヒト対象に前記組成物を前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量で投与するステップ、
ｂ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に前記ヒト対象の心拍数および／または血圧を検出し、
ｉ．前記組成物の投与後の前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧が、前記組成物の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合、前記ヒト対象への前記組成物の投与を継続するステップ、または
ｉｉ．前記組成物の投与後の前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧が、前記組成物の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下した場合、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量での前記組成物の投与を中止するステップ、
を含む、組成物。
【請求項１４】
前記組成物の投与後の前記対象の前記心拍数および／または血圧が、前記組成物の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する場合の、請求項１３に記載の組成物であって、
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストのより低い用量で前記組成物を前記ヒト対象に投与することをさらに含む、組成物。
【請求項１５】
前記より低い用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、ステップ（ａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも少ない、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
前記方法は、前記ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の前記組成物を投与することをさらに含み、前記１つ以上のさらなる用量は、ステップ（ａ）の前記治療有効量未満であり、かつ請求項１５のより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、請求項１５に記載の組成物。
【請求項１７】
前記組成物の前記１つ以上のさらなる用量は、漸増量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、請求項１６に記載の組成物。
【請求項１８】
前記方法は、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１９】
前記組成物の投与後の前記対象の前記心拍数および／または血圧が、前記組成物の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合の、請求項１３に記載の組成物であって、
ステップａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じかまたはそれよりも多いさらなる用量の前記組成物を前記ヒト対象に投与することをさらに含む、組成物。
【請求項２０】
前記組成物のさらなる用量は、ステップａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じである、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物のさらなる用量は、ステップａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも多い、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法において使用するための組成物であって、前記組成物は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストを含み、前記方法は、
ａ）選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前に前記ヒト対象の心拍数および／または血圧を検出するステップ、
ｂ）前記ヒト対象に前記組成物を前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量で投与するステップ、
ｃ）前記組成物の投与後に前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を検出し
ｉ）ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記組成物の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合、前記ヒト対象への前記組成物の投与を継続するステップ、または
ｉｉ）ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記組成物の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下した場合、
前記ヒト対象への前記組成物の投与を中止するか、もしくは、
ステップｂ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量で、前記ヒト対象への前記組成物の投与を継続するステップ
を含む、組成物。
【請求項２３】
ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記組成物の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２４】
ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記組成物の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２５】
前記ヒト対象への前記組成物の投与が、ステップｂ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量で継続される、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
前記方法は、前記ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の前記組成物を投与することをさらに含み、前記１つ以上のさらなる用量は、ステップｂ）の前記治療有効量未満であり、かつステップ（ｃ）ｉｉのより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記組成物の前記１つ以上のさらなる用量は、漸増量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記方法は、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、請求項２２に記載の組成物。
【請求項２９】
ステップｂ）の前記組成物の用量よりも低い用量は、
ステップｂ）の組成物の治療有効量の１０％〜８０％または約１０％〜約８０％、例えば、ステップｂ）の組成物の治療有効量の８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、もしくは１０％、例えば、ステップｂ）の組成物の治療有効量の５０％もしくは７５％である用量、あるいは
１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇ、または、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、および約４７５ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、もしくは１００ｍｇ／１日３回、例えば、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、もしくは３００ｍｇ／日から選択される用量である、請求項１８〜２４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
前記ヒト対象は、以下の段落ａ〜ｃに列挙される薬剤のうちの１つ以上から選択される薬剤を事前に投与されている、請求項１３〜２５のいずれかに記載の組成物：
ａ．降圧薬、利尿薬、β遮断薬、パーキンソン病用薬、三環系抗うつ薬、単独のもしくはニトログリセリンと組み合わせた勃起不全薬、ジゴキシン、または抗不整脈薬、麻薬、もしくはアルコール
ｂ．硝酸、α遮断薬、β遮断薬、降圧薬、血管拡張薬、ジゴキシン、アミオダロン、アルコール、またはＣＹＰの阻害剤もしくは誘発剤である薬物、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、もしくはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５、および
ｃ．薬剤であって、
ｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの曝露を増加させる、
ｉｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝を遅らせる、
ｉｉｉ．前記ヒト対象における前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝産物の蓄積を、前記薬物または薬剤が存在しない場合と比較して増加させる、
ｉｖ．タンパク質結合について前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストと競合する、または
ｖ．ＱＴ延長を引き起こす、薬剤。
【請求項３１】
前記方法は、選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を同定するステップをさらに含む、請求項１〜３０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３２】
前記低心拍数は、６０、５５、５０、４５、もしくは４０拍／分（ｂｐｍ）未満、または約６０、約５５、約５０、約４５、もしくは約４０拍／分（ｂｐｍ）未満、例えば、５０ｂｐｍ未満または約５０ｂｐｍ未満であり、かつ／または低心拍数は、前記組成物の投与前の前記心拍数から少なくとも１０ｂｐｍまたは少なくとも約１０ｂｐｍ低下する、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
前記低血圧は、１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、もしくは７０ｍｍＨｇ未満、または約１２０、約１１５、約１１０、約１０５、約１００、約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、もしくは約７０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧であり、例えば、９０ｍｍＨｇ未満または約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧である、請求項１〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
前記低血圧は、８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍｍＨｇ未満、または約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であり、例えば、６０ｍｍＨｇ未満もしくは約６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧、または５０ｍｍＨｇ未満もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
前記低血圧は、９０ｍｍＨｇ未満もしくは約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および５０ｍｍＨｇ未満もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であるか、または９５ｍｍＨｇ未満もしくは約９５ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および６０ｍｍＨｇ未満もしくは約６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であり、規定量の血圧低下の低下は、前記組成物の投与前の前記収縮期血圧および／または拡張期血圧から少なくとも１０ｍｍＨｇの低下である、請求項１〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
規定量の心拍数の低下は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、もしくは約２５％、あるいは、５、１０、１５、２０、もしくは２５ｂｐｍ、または約５、約１０、約１５、約２０、もしくは約２５ｂｐｍの心拍数の低下である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３７】
規定量の血圧の低下は、ベースライン収縮期血圧からの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、もしくは約２５％の低下、および／あるいはベースライン拡張期血圧からの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、もしくは約２５％の低下である、請求項１〜３６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３８】
規定量の血圧の低下は、収縮期血圧における少なくとも５、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇ、または少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、もしくは約２５ｍｍＨｇの低下、および／あるいは拡張期血圧における少なくとも５、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇ、または少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、もしくは約２５ｍｍＨｇの低下である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇから選択される、請求項１〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量の前記組成物は、１回より多く、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の頻度で投与される、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記さらなる投与量は、１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇから選択される、請求項１〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物のさらなる投与量は、１回より多く、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回から選択される頻度で投与される、請求項１〜４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記方法は、前記さらなる用量の投与後に前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を評価することをさらに含む、請求項１〜４２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、２５ｍｇ〜１００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量である、請求項１〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、投与当たり２５ｍｇ〜１００ｍｇであり、１日２回または３回投与される、請求項３２に記載の組成物。
【請求項４６】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、約６００、約４００、約３００、または約２５０ｍｇ未満／日である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４７】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約３００ｍｇ／日である、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４８】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも低い用量は、５０ｍｇまたは約５０ｍｇである、請求項１〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも低い用量は、１００ｍｇまたは約１００ｍｇである、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５０】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも低い用量は、１日１回、１日２回、１日３回、および１日４回からなる群から選択される頻度で投与される、請求項１〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
前記方法は、より低い投与量の投与後に前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を評価することをさらに含む、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
前記方法は、前記組成物の投与後に有害反応について前記ヒト対象をモニタリングすることをさらに含む、請求項１〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記方法は、前記組成物の投与後に、前記ヒト対象の心拍数および／または血圧および／またはそれらに関連する状態を評価することをさらに含み、例えば、前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を評価することは、前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を測定することを含む、請求項１〜５２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５４】
前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧は、前記組成物の投与後約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間、または少なくとも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、もしくは約６時間に評価される、請求項４９に記載の組成物。
【請求項５５】
以下からなる群から選択される少なくとも１つの決定に基づいて、リスク因子が検出されるかもしくは検出されない、またはヒト対象の心拍数および／もしくは血圧が検出および／もしくは評価される、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の組成物：
（ｉ）前記ヒト対象が低心拍数を有するか否かを心電図によって決定すること、
（ｉｉ）前記ヒト対象が低心拍数を有するか否かをバイタルサインによって決定すること、
（ｉｉｉ）前記ヒト対象が低い収縮期血圧および／または拡張期血圧を有するか否かをバイタルサインによって決定すること、
（ｉｖ）前記ヒト対象が低心拍数および／または低収縮期血圧および／または拡張期血圧および／またはそれらに関連する状態の病歴を有するか否かを決定すること、
（ｖ）前記ヒト対象が前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの排出障害を有するか否かを決定すること、および
（ｖｉ）前記ヒト対象がＣＹＰの低代謝型または中間代謝型であるか否かを決定すること。
【請求項５６】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記ＡＰＤ３７１の治療有効量は、
１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、もしくは５００ｍｇ、または約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、もしくは約５００ｍｇであるか、あるいは
１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約２００ｍｇであり、
１日当たり１回、２回、３回または４回投与される、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記ＡＰＤ３７１の最大用量は、
投与当たり１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、もしくは約２００ｍｇ、および／あるいは
１日当たり７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、または６００ｍｇである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記ＡＰＤ３７１の量は、投与当たり２００ｍｇ以下である、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
前記ヒト対象は、
（ｉ）前記組成物の安全性もしくは有効性を調べるために、かつ／または
（ｉｉ）そこからのデータを前記ヒト対象の治療に関する前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの承認のために規制機関に提出するために
設計された多施設、プラセボ対照、二重盲検試験の一部ではない、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
前記ヒト対象は高齢者である、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
前記心拍数は、安静時心拍数、仰臥位心拍数、および立位心拍数からなる群から選択され、
前記血圧は、収縮期血圧および拡張期血圧からなる群から選択され、
前記収縮期血圧は、安静時収縮期血圧、仰臥位収縮期血圧、および立位収縮期血圧からなる群から選択され、
前記拡張期血圧は、安静時拡張血圧、仰臥位拡張期血圧、および立位拡張期血圧からなる群から選択される、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
前記組成物は経口投与される、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
前記組成物は、錠剤またはカプセルの形態である、請求項１〜６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
前記治療は、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
前記治療は、変形性関節症に関連する疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、急性術後疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する腹痛、非神経根性腰痛、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、変形性関節症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、および片頭痛からなる群から選択されるＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防である、請求項１〜６４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
前記治療は、急性および／または慢性の炎症性疼痛の治療である、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
前記治療は、急性および／または慢性の神経因性疼痛の治療である、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ヒト対象は、ＣＹＰの低代謝型または中間代謝型である、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６９】
前記ヒト対象は、ＣＹＰの低代謝型または中間代謝型であり、ＣＹＰは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、およびＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５からなる群から選択される、請求項１〜６８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７０】
前記方法は、前記組成物による治療を開始する前に、前記ヒト対象がα遮断薬療法において安定であると決定することをさらに含む、請求項１〜６９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７１】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、細胞をＣＰ５５，９４０と接触させた場合に生じるであろう内在化レベルの少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも約９９％まで、細胞における前記選択的ＣＢ２受容体の内在化を増加させる、請求項１〜７０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７２】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの選択性は、ヒトＣＢ１受容体と比較して、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、少なくとも７５０倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、もしくは少なくとも１０，０００倍のヒトＣＢ２受容体に対する選択性であるか、またはそうであると以前に同定されている、請求項１〜７１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７３】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストを含む組成物であって、前記組成物の投与後の対象の心拍数および／または血圧が、前記組成物の投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない、そのような治療を必要とするヒト対象における疼痛の治療に使用されるための、組成物。
【請求項７４】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストを含む組成物であって、前記組成物の投与後の前記対象の前記心拍数および／または血圧が、前記組成物の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する、そのような治療を必要とするヒト対象における疼痛の治療に使用されるための、組成物。
【請求項７５】
選択的ＣＢ２受容体アゴニストを含む組成物であって、ヒト対象が前記組成物の投与後に徐脈を発症しない、そのような治療を必要とするヒト対象における疼痛の治療に使用されるための、組成物。
【請求項７６】
前記疼痛は、
骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、急性炎症性疼痛および慢性炎症性疼痛を含む炎症性疼痛、急性および／または慢性の神経因性疼痛、治療の副作用として生じる疼痛、
変形性関節症、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、神経痛、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛、
化学療法誘発性疼痛、急性術後疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する腹痛、非神経根性腰痛、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、子宮内膜症、および間質性膀胱炎からの疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性痛覚過敏、神経因性痛覚過敏、急性侵害受容、骨粗鬆症、ならびに多発性硬化症に関連する痙縮である、請求項７３〜７５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７７】
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１である、請求項１〜７２のいずれか一項に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６１】
本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法であって、
ａ）前記ヒト対象におけるリスク因子の存在または非存在を検出するステップであって、前記リスク因子は、
ｉ．低心拍数および／または低血圧、および
ｉｉ．低心拍数および／または低血圧のリスク
のうちの一方または両方である、ステップ、
ならびに
ｂ１）ステップａ）の前記リスク因子が存在しない場合、治療有効量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを前記ヒト対象に投与するステップ、または
ｂ２）ステップａ）の前記リスク因子が検出された場合、
ｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを前記ヒト対象に投与しないか、もしくは
ｉｉ．ステップｂ１）の前記治療有効量よりも低い用量で、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを前記ヒト対象に投与するステップ、
を含む、方法。
（項目２）
ステップａ）の前記リスク因子が存在しない、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記ヒト対象にさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、前記さらなる用量の量は、ステップｂ１）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じかまたはそれよりも多い、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記ヒト対象にさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、前記さらなる用量の量は、ステップｂ１）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じである、項目２に記載の方法。
（項目５）
ステップａ）の前記リスク因子が検出される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、ステップｂ１）の前記治療有効量よりも低い用量で前記ヒト対象に投与される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、前記１つ以上のさらなる用量は、ステップｂ１）の前記治療有効量未満であり、かつ項目６のより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記１つ以上のさらなる用量は、漸増量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、項目６に記載の方法。
（項目１０）
ステップａ）の低心拍数および／または低血圧のリスクは、以下の段落ａ〜ｆに列挙される条件のうちの１つ以上である、項目１〜９のいずれか一項に記載の方法：
ａ．対象が、
ｉ．長期の床上安静であったか、または床上安静中である
ｉｉ．妊娠の最初の２４週間以内である
ｉｉｉ．（例えば、外傷、重度の内出血、脱水の結果として）血液量が減少した
ｉｖ．降圧薬、利尿薬、β遮断薬、パーキンソン病用薬、三環系抗うつ薬、単独のもしくはニトログリセリンと組み合わせた勃起不全薬、ジゴキシン、または抗不整脈薬を服用している
ｖ．麻薬またはアルコールを摂取している
ｖｉ．心臓発作を起こしたことがある
ｖｉｉ．心臓弁（複数可）に問題がある
ｖｉｉｉ．冠状動脈疾患を有する
ｉｘ．心内膜炎、心筋炎、甲状腺機能低下症、副甲状腺疾患、アディソン病、低血糖、糖尿病、敗血症性ショック、神経調節性低血圧、貧血、電解質不均衡、高血中カリウム値、またはビタミンＢ−１２および／もしくは葉酸欠乏症を有する、
ｂ．硝酸、α遮断薬、β遮断薬、降圧薬、血管拡張薬、ジゴキシン、アミオダロン、アルコール、またはＣＹＰの阻害剤もしくは誘発剤である薬物、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、もしくはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５の投与前である、
ｃ．以下のうちの１つ以上の投与前である：
ｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの曝露を増加させる薬剤、
ｉｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝を遅らせる薬剤、
ｉｉｉ．前記ヒト対象における前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝産物の蓄積を、前記薬物または薬剤が存在しない場合と比較して増加させる薬剤、
ｉｖ．タンパク質結合について前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストと競合する薬剤、または
ｖ．ＱＴ延長を引き起こす薬剤、
ｄ．心拍数および／または血圧を低下させることが知られている医学的状態、例えば、低心拍数（徐脈）をもたらす心臓病である
ｅ．脳血管疾患、めまい、意識朦朧、失神性めまい、頭痛、悪心、低血圧、失神、ショック、血行動態不安定、徐脈、大動脈狭窄、心筋梗塞、虚血、心不全、または伝導障害の病歴がある、
ｆ．例えば、ＣＹＰがＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、またはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５である場合、ＣＹＰの機能障害、またはＣＹＰの低代謝型もしくは中間代謝型である。
（項目１１）
ステップａ）の前記リスク因子は、低心拍数および／または低血圧である、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
ステップａ）の前記リスク因子は、低心拍数および／または低血圧のリスクである、項目１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法であって、
ａ．前記ヒト対象に治療有効量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップ、
ｂ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に前記ヒト対象の心拍数および／または血圧を検出し、
ｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合、前記ヒト対象への前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップ、または
ｉｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下した場合、前記治療有効量の前記選択的ＣＢ２受容体
アゴニストの投与を中止するステップ、
を含む、方法。
（項目１４）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の前記対象の前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する場合の、項目１３に記載の方法であって、
より低い用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを前記ヒト対象に投与することをさらに含む、方法。
（項目１５）
前記より低い用量の選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、ステップ（ａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも少ない、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、前記１つ以上のさらなる用量は、ステップ（ａ）の前記治療有効量未満であり、かつ項目１５のより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記１つ以上のさらなる用量は、漸増量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、項目１４に記載の方法。
（項目１９）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の前記対象の前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合の、項目１３に記載の方法であって、
ステップａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じかまたはそれよりも多いさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを前記ヒト対象に投与することをさらに含む、方法。
（項目２０）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストのさらなる用量は、ステップａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量と同じである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストのさらなる用量は、ステップａ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも多い、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を治療する方法であって、
ａ）選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前に前記ヒト対象の心拍数および／または血圧を検出するステップ、
ｂ）前記ヒト対象に治療有効量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与するステップ、
ｃ）前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を検出し
ｉ）ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない場合、前記ヒト対象への前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップ、または
ｉｉ）ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下した場合、
前記ヒト対象への前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を中止するか、もしくは、
ステップｂ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量で、前記ヒト対象への前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与を継続するステップ
を含む、方法。
（項目２３）
ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
ステップｃ）で検出された前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記ヒト対象への前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与が、ステップｂ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量で継続される、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記ヒト対象に１つ以上のさらなる用量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストを投与することをさらに含み、前記１つ以上のさらなる用量は、ステップｂ）の前記治療有効量未満であり、かつステップ（ｃ）ｉｉのより低い用量よりも多い選択的ＣＢ２受容体アゴニストの量である、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記１つ以上のさらなる用量は、漸増量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量である、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与量を増加させることをさらに含む、項目２２に記載の方法。
（項目２９）
ステップｂ）の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの用量よりも低い用量は、
ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量の１０％〜８０％または約１０％〜約８０％、例えば、ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量の８０％、７５％、７０％、６５％、６０％、５５％、５０％、４５％、４０％、３５％、３０％、２５％、２０％、１５％、もしくは１０％、例えば、ステップｂ）の選択的ＣＢ２受容体アゴニストの治療有効量の５０％もしくは７５％である用量、あるいは
１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１０５ｍｇ、１１０ｍｇ、１１５ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、および４７５ｍｇ、または、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１０５ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１１５ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、および約４７５ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、もしくは１００ｍｇ／１日３回、例えば、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、もしくは３００ｍｇ／日から選択される用量である、項目１８〜２４のいずれ
か一項に記載の方法。
（項目３０）
前記ヒト対象は、以下の段落ａ〜ｃに列挙される薬剤のうちの１つ以上から選択される薬剤を事前に投与されている、項目１３〜２５のいずれかに記載の方法：
ａ．降圧薬、利尿薬、β遮断薬、パーキンソン病用薬、三環系抗うつ薬、単独のもしくはニトログリセリンと組み合わせた勃起不全薬、ジゴキシン、または抗不整脈薬、麻薬、もしくはアルコール
ｂ．硝酸、α遮断薬、β遮断薬、降圧薬、血管拡張薬、ジゴキシン、アミオダロン、アルコール、またはＣＹＰの阻害剤もしくは誘発剤である薬物、例えば、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、もしくはＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５、および
ｃ．薬剤であって、
ｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの曝露を増加させる、
ｉｉ．前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝を遅らせる、
ｉｉｉ．前記ヒト対象における前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの代謝産物の蓄積を、前記薬物または薬剤が存在しない場合と比較して増加させる、
ｉｖ．タンパク質結合について前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストと競合する、または
ｖ．ＱＴ延長を引き起こす、薬剤。
（項目３１）
選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を必要とするヒト対象を同定するステップをさらに含む、項目１〜３０のいずれか一項に記載の方法。
（項目３２）
前記低心拍数は、６０、５５、５０、４５、もしくは４０拍／分（ｂｐｍ）未満、または約６０、約５５、約５０、約４５、もしくは約４０拍／分（ｂｐｍ）未満、例えば、５０ｂｐｍ未満または約５０ｂｐｍ未満であり、かつ／または低心拍数は、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記心拍数から少なくとも１０ｂｐｍまたは少なくとも約１０ｂｐｍ低下する、項目１〜３１のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記低血圧は、１２０、１１５、１１０、１０５、１００、９５、９０、８５、８０、７５、もしくは７０ｍｍＨｇ未満、または約１２０、約１１５、約１１０、約１０５、約１００、約９５、約９０、約８５、約８０、約７５、もしくは約７０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧であり、例えば、９０ｍｍＨｇ未満または約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧である、項目１〜３２のいずれか一項に記載の方法。
（項目３４）
前記低血圧は、８０、７５、７０、６５、６０、５５、もしくは５０ｍｍＨｇ未満、または約８０、約７５、約７０、約６５、約６０、約５５、もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であり、例えば、６０ｍｍＨｇ未満もしくは約６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧、または５０ｍｍＨｇ未満もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧である、項目１〜３３のいずれか一項に記載の方法。
（項目３５）
前記低血圧は、９０ｍｍＨｇ未満もしくは約９０ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および５０ｍｍＨｇ未満もしくは約５０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であるか、または９５ｍｍＨｇ未満もしくは約９５ｍｍＨｇ未満の収縮期血圧、および６０ｍｍＨｇ未満もしくは約６０ｍｍＨｇ未満の拡張期血圧であり、規定量の血圧低下の低下は、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の前記収縮期血圧および／または拡張期血圧から少なくとも１０ｍｍＨｇの低下である、項目１〜３４のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
規定量の心拍数の低下は、少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、もしくは約２５％、あるいは、５、１０、１５、２０、もしくは２５ｂｐｍ、または約５、約１０、約１５、約２０、もしくは約２５ｂｐｍの心拍数の低下である、項目１〜３５のいずれか一項に記載の方法。
（項目３７）
規定量の血圧の低下は、ベースライン収縮期血圧からの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、もしくは約２５％の低下、および／あるいはベースライン拡張期血圧からの少なくとも５％、１０％、１５％、２０％、もしくは２５％、または少なくとも約５％、約１０％、約１５％、約２０％、もしくは約２５％の低下である、項目１〜３６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３８）
規定量の血圧の低下は、収縮期血圧における少なくとも５、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇ、または少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、もしくは約２５ｍｍＨｇの低下、および／あるいは拡張期血圧における少なくとも５、１０、１５、２０、もしくは２５ｍｍＨｇ、または少なくとも約５、約１０、約１５、約２０、もしくは約２５ｍｍＨｇの低下である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の方法。
（項目３９）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇから選択される、項目１〜３８のいずれか一項に記載の方法。
（項目４０）
前記治療有効量の前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、１回より多く、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回の頻度で投与される、項目１〜３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記さらなる投与量は、１０ｍｇ〜５００ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、例えば、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ、例えば、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、もしくは２５０ｍｇから選択される、項目１〜４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストのさらなる投与量は、１回より多く、例えば、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回から選択される頻度で投与される、項目１〜４１のいずれか一項に記載の方法。
（項目４３）
前記さらなる用量の投与後に前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を評価することをさらに含む、項目１〜４２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４４）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、２５ｍｇ〜１００ｍｇまたは約２５ｍｇ〜約１００ｍｇの用量である、項目１〜４３のいずれか一項に記載の方法。
（項目４５）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、投与当たり２５ｍｇ〜１００ｍｇであり、１日２回または３回投与される、項目３２に記載の方法。
（項目４６）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、約６００、約４００、約３００、または約２５０ｍｇ未満／日である、項目４１に記載の方法。
（項目４７）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量は、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約２２５ｍｇ、または約３００ｍｇ／日である、項目４１に記載の方法。
（項目４８）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも低い用量は、５０ｍｇまたは約５０ｍｇである、項目１〜４７のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも低い用量は、１００ｍｇまたは約１００ｍｇである、項目１〜４８のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの前記治療有効量よりも低い用量は、１日１回、１日２回、１日３回、および１日４回からなる群から選択される頻度で投与される、項目１〜４９のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
より低い投与量の投与後に前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を評価することをさらに含む、項目１〜５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に有害反応について前記ヒト対象をモニタリングすることをさらに含む、項目１〜５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に、前記ヒト対象の心拍数および／または血圧および／またはそれらに関連する状態を評価することをさらに含み、例えば、前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を評価することは、前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧を測定することを含む、項目１〜５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記ヒト対象の前記心拍数および／または血圧は、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後約０．５、１、１．５、２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、５．５、もしくは６時間、または少なくとも約０．５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、もしくは約６時間に評価される、項目４９に記載の方法。
（項目５５）
以下からなる群から選択される少なくとも１つの決定に基づいて、リスク因子が検出されるかもしくは検出されない、またはヒト対象の心拍数および／もしくは血圧が検出および／もしくは評価される、項目１〜５４のいずれか一項に記載の方法：
（ｉ）前記ヒト対象が低心拍数を有するか否かを心電図によって決定すること、
（ｉｉ）前記ヒト対象が低心拍数を有するか否かをバイタルサインによって決定すること、
（ｉｉｉ）前記ヒト対象が低い収縮期血圧および／または拡張期血圧を有するか否かをバイタルサインによって決定すること、
（ｉｖ）前記ヒト対象が低心拍数および／または低収縮期血圧および／または拡張期血圧および／またはそれらに関連する状態の病歴を有するか否かを決定すること、
（ｖ）前記ヒト対象が前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの排出障害を有するか否かを決定すること、および
（ｖｉ）前記ヒト対象がＣＹＰの低代謝型または中間代謝型であるか否かを決定すること。
（項目５６）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記ＡＰＤ３７１の治療有効量は、
１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、２００ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、もしくは５００ｍｇ、または約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１１０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、約４００ｍｇ、約４２５ｍｇ、約４５０ｍｇ、約４７５ｍｇ、もしくは約５００ｍｇであるか、あるいは
１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１５０ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１５０ｍｇ、もしくは約２００ｍｇであり、
１日当たり１回、２回、３回または４回投与される、項目１〜５５のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記ＡＰＤ３７１の最大用量は、
投与当たり１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇ、１７５ｍｇ、もしくは２００ｍｇ、または約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７５ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、もしくは約２００ｍｇ、および／あるいは
１日当たり７５ｍｇ、１５０ｍｇ、２２５ｍｇ、２５０ｍｇ、２７５ｍｇ、３００ｍｇ、３２５ｍｇ、３５０ｍｇ、３７５ｍｇ、４００ｍｇ、４２５ｍｇ、４５０ｍｇ、４７５ｍｇ、５００ｍｇ、５２５ｍｇ、５５０ｍｇ、５７５ｍｇ、または６００ｍｇである、項目１〜５６のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１であり、前記ＡＰＤ３７１の量は、投与当たり２００ｍｇ以下である、項目１〜５７のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記ヒト対象は、
（ｉ）前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの安全性もしくは有効性を調べるために、かつ／または
（ｉｉ）そこからのデータを前記ヒト対象の治療に関する前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの承認のために規制機関に提出するために
設計された多施設、プラセボ対照、二重盲検試験の一部ではない、項目１〜５８のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記ヒト対象は高齢者である、項目１〜５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記心拍数は、安静時心拍数、仰臥位心拍数、および立位心拍数からなる群から選択され、
前記血圧は、収縮期血圧および拡張期血圧からなる群から選択され、
前記収縮期血圧は、安静時収縮期血圧、仰臥位収縮期血圧、および立位収縮期血圧からなる群から選択され、
前記拡張期血圧は、安静時拡張血圧、仰臥位拡張期血圧、および立位拡張期血圧からなる群から選択される、項目１〜６０のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは経口投与される、項目１〜６１のいずれか一項に記載の方法。
（項目６３）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、錠剤またはカプセルの形態である、項目１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６４）
前記治療は、ＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防である、項目１〜６３のいずれか一項に記載の方法。
（項目６５）
前記治療は、変形性関節症に関連する疼痛、化学療法誘発性疼痛、神経因性疼痛、急性術後疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する腹痛、非神経根性腰痛、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、変形性関節症、子宮内膜症、間質性膀胱炎、および片頭痛からなる群から選択されるＣＢ２受容体媒介疾患の治療または予防である、項目１〜６４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６６）
前記治療は、急性および／または慢性の炎症性疼痛の治療である、項目１〜６５のいずれか一項に記載の方法。
（項目６７）
前記治療は、急性および／または慢性の神経因性疼痛の治療である、項目１〜６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目６８）
前記ヒト対象は、ＣＹＰの低代謝型または中間代謝型である、項目１〜６７のいずれか一項に記載の方法。
（項目６９）
前記ヒト対象は、ＣＹＰの低代謝型または中間代謝型であり、ＣＹＰは、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａ、およびＣＹＰ３Ａ４／３Ａ５からなる群から選択される、項目１〜６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストによる治療を開始する前に、前記ヒト対象がα遮断薬療法において安定であると決定することをさらに含む、項目１〜６９のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストは、細胞をＣＰ５５，９４０と接触させた場合に生じるであろう内在化レベルの少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、または少なくとも約９９％まで、細胞における前記選択的ＣＢ２受容体の内在化を増加させる、項目１〜７０のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの選択性は、ヒトＣＢ１受容体と比較して、少なくとも５０倍、少なくとも１００倍、少なくとも５００倍、少なくとも７５０倍、少なくとも１０００倍、少なくとも２０００倍、少なくとも３０００倍、少なくとも４０００倍、少なくとも５０００倍、少なくとも６０００倍、少なくとも７０００倍、少なくとも８０００倍、少なくとも９０００倍、もしくは少なくとも１０，０００倍のヒトＣＢ２受容体に対する選択性であるか、またはそうであると以前に同定されている、項目１〜７１のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の対象の心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与前の心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下しない、そのような治療を必要とするヒト対象における疼痛の治療に使用される選択的ＣＢ２受容体アゴニスト。
（項目７４）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後の前記対象の前記心拍数および／または血圧が、前記選択的ＣＢ２受容体の投与前の前記心拍数および／または血圧と比較して規定量だけ低下する、そのような治療を必要とするヒト対象における疼痛の治療に使用される選択的ＣＢ２受容体アゴニスト。
（項目７５）
ヒト対象が選択的ＣＢ２受容体アゴニストの投与後に徐脈を発症しない、そのような治療を必要とするヒト対象における疼痛の治療に使用される選択的ＣＢ２受容体アゴニスト。
（項目７６）
前記疼痛は、
骨痛、関節痛、筋肉痛、歯痛、片頭痛および他の頭痛、急性炎症性疼痛および慢性炎症性疼痛を含む炎症性疼痛、急性および／または慢性の神経因性疼痛、治療の副作用として生じる疼痛、
変形性関節症、癌、多発性硬化症、アレルギー反応、腎炎症候群、強皮症、甲状腺炎、糖尿病性神経障害、線維筋痛症、ＨＩＶ関連神経障害、神経痛、坐骨神経痛、および自己免疫状態から選択される障害に関連する疼痛、
化学療法誘発性疼痛、急性術後疼痛、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関連する腹痛、非神経根性腰痛、肝線維症、原発性胆汁性肝硬変、非アルコール性脂肪性肝炎、腎線維症、子宮内膜症、および間質性膀胱炎からの疼痛、痛覚過敏、異痛症、炎症性痛覚過敏、神経因性痛覚過敏、急性侵害受容、骨粗鬆症、ならびに多発性硬化症に関連する痙縮である、項目６３〜６５のいずれか一項に記載の選択的ＣＢ２受容体アゴニスト。
（項目７７）
前記選択的ＣＢ２受容体アゴニストはＡＰＤ３７１である、項目１〜７６のいずれか一項に記載の方法。