【手続補正書】
【提出日】令和2年8月17日(2020.8.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）：
【化１】
2019524845.tif 000001
［式中：
Ｈａｌは、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１は
【化２】
2019524845.tif 000002
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２であり；
Ｒ３は
【化３】
2019524845.tif 000003
であり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は、独立して、Ｈ、ＯＭｅ、ＯＨ、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ２−Ｃ４アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｘ１、または
【化４】
2019524845.tif 000004
であり；
ここで、Ｃ２−Ｃ４アルキル基は、置換されていないか、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、またはＮＨ２で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、またはＣＮで置換されてもよい；
ただし、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＨ２、またはＯ（ＣＨ２）２−４ＯＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、（ＣＨ２）２−４ＮＨ２、（ＣＨ２）２−４ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または（ＣＨ２）２−４Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２であり；
Ｘ１は、各々独立して、６員のアリール、または５ないし６員のヘテロアリール基であって、置換されていないか、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、またはＣＮで置換されており；
Ｘ２は、各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、またはＣ２−Ｃ４アルキル基であって、置換されていないか、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、またはＮＨ２で置換されていてもよく；ならびに
Ｘ３は、各々独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＳである］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２がＨであり、ＨａｌがＣｌである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が
【化５】
2019524845.tif 000005
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
構造式（Ｉａ）：
【化６】
2019524845.tif 000006
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７が、各々、Ｈであり、Ｒ１が
【化７】
2019524845.tif 000007
であり；および
Ｒ５が
【化８】
2019524845.tif 000008
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、その対応するＲ１Ｈの化合物にて、０.３００未満のＣＬｏｇＰ値を有する、基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が
【化９】
2019524845.tif 000009
である、請求項４に記載の化合物。
【請求項８】
構造式（Ｉｂ）：
【化１０】
2019524845.tif 000010
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
構造式（Ｉｃ）：
【化１１】
2019524845.tif 000011
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
構造式（Ｉｄ）：
【化１２】
2019524845.tif 000012
で示される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
構造式（ＩＩＩａ）：
【化１３】
2019524845.tif 000013
［式中：
Ｔは自己犠牲基であり；
ｔは０または１であり；
ＡＡａおよび各ＡＡｂは、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より独立して選択され；
ｕは０または１であり；
ｐは１、２、３、または４であり；
ｑは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２（好ましくは、２、３、４、または８）であり；
ｒは１、２、３、４、または５であり；
ｓは０または１であり；
ｖは０または１であり；
Ｒ３１はＨ、
【化１４】
2019524845.tif 000014
である：
ただし、ｓが１で、ｖが０の場合にのみ、Ｒ３１はＨと、そしてｓが１で、Ｒ３１がＨである場合にのみ、ｖは０とすることができ；
ＨａｌはＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１は
【化１５】
2019524845.tif 000015
であり；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２であり；
Ｒ３は
【化１６】
2019524845.tif 000016
であり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は、独立して、Ｈ、ＯＭｅ、ＯＨ、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ２−Ｃ４アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｘ１、または
【化１７】
2019524845.tif 000017
であり；
ここで、Ｃ２−Ｃ４アルキル基は置換されていないか、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、またはＮＨ２で置換されていてもよく、アリールまたはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ２アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、またはＣＮで置換されていてもよい；
ただし、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＨ２、またはＯ（ＣＨ２）２−４ＯＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、（ＣＨ２）２−４ＮＨ２、（ＣＨ２）２−４ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または（ＣＨ２）２−４Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２であり；
Ｘ１は、各々独立して、６員のアリール、または５ないし６員のヘテロアリール基であって、置換されていないか、またはＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、またはＣＮで置換されており；
Ｘ２は、各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、またはＣ２−Ｃ４アルキル基であって、置換されていないか、またはＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、またはＮＨ２で置換されていてもよく；および
Ｘ３は、各々独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＳである］
で示されるセコ−ＣＰＩ−リンカー化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
構造式（ＩＩＩａ’）：
【化１８】
2019524845.tif 000018
［式中：
Ｒ４、Ｒ６、およびＲ７は、各々、Ｈであり；および
Ｒ５は、
【化１９】
2019524845.tif 000019
であり；
Ｒ１０は
【化２０】
2019524845.tif 000020
であり；
Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ１３は、独立して、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、（ＣＨ２）４ＮＨ２、（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、または（ＣＨ２）３ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２であり；および
Ｒ１４は
【化２１】
2019524845.tif 000021
である、請求項１１に記載のセコ−ＣＰＩ−リンカー化合物。
【請求項１３】
構造式（ＩＶａ）：
【化２２】
2019524845.tif 000022
［式中
Ａｂは抗体であり；
Ｒ４０は、結合手、
【化２３】
2019524845.tif 000023
であり、ここでＡｂと結合するＲ４０の原子価がオープンであるのは星印（＊）で示され、（ＣＨ２）ｒと結合するＲ４０の原子価がオープンであるのは波線
【化２４】
2019524845.tif 000024
で示され；
ｍは１、２、３、または４であり；
ｖは０または１である：ただし、ｓが１で、Ｒ４０が結合手の場合にのみ、ｖは０と、そしてｖが０で、ｓが１である場合にのみ、Ｒ４０は結合手とすることができ；
Ｔは自己犠牲基であり；
ｔは０または１であり；
ＡＡａおよび各ＡＡｂは、アラニン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、γ−カルボキシグルタミン酸、シトルリン、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプトファン、チロシン、およびバリンからなる群より独立して選択され；
ｕは０または１であり；
ｐは１、２、３、または４であり；
ｑは１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２（好ましくは、２、３、４、または８）であり；
ｒは１、２、３、４、または５であり；
ｓは０または１であり；
ＨａｌはＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１は
【化２５】
2019524845.tif 000025
であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２であり；
Ｒ３は
【化２６】
2019524845.tif 000026
であり；
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、またはＲ７は、独立して、Ｈ、ＯＭｅ、ＯＨ、６員のアリール基、５員または６員のヘテロアリール基、ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＮＭｅ２、ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、Ｎ（Ｃ２−Ｃ４アルキル）２、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ１、Ｏ（Ｃ２−Ｃ４アルキル）、Ｏ（ＣＨ２）０−２（Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル）、Ｏ（ＣＨ２）０−２Ｘ１、または
【化２７】
2019524845.tif 000027
であって、
ここでＣ２−Ｃ４アルキル基は、置換されていなくても、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、またはＮＨ２によって置換されてもよく、アリールまたはヘテロアリール基はＣ１−Ｃ２アルキル、ＯＨ、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、またはＣＮで置換されてもよい；
ただし、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７のうち少なくとも１つはＨ以外の基であり；
Ｒ８およびＲ８’は、独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｏ（ＣＨ２）２−４ＮＨ２、またはＯ（ＣＨ２）２−４ＯＨであり；
Ｒ９は、Ｈ、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、（ＣＨ２）２−４ＯＨ、（ＣＨ２）２−４Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、（ＣＨ２）２−４ＮＨ２、（ＣＨ２）２−４ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、または（ＣＨ２）２−４Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２であり；
Ｘ１は、各々独立して、６員のアリールまたは５ないし６員のヘテロアリール基であって、置換されていないか、またはＣ１−Ｃ３アルキル、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＯ２、またはＣＮで置換されており；
Ｘ２は、各々独立して、Ｈ、Ｍｅ、またはＣ２−Ｃ４アルキル基であって、置換されていないか、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＯＨ、またはＮＨ２で置換されていてもよく；および
Ｘ３は、各々独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、またはＳである］
で示される、抗体−薬物コンジュゲート、またはその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
がんを治療するための、請求項１に記載の化合物、またはその抗体とのコンジュゲートを含む医薬組成物。
【請求項１５】
化合物が抗体とコンジュゲートしている、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
がんが、肺がん、胃がん、卵巣がん、または結腸がんである、請求項１４または１５に記載の医薬組成物。