【手続補正書】
【提出日】令和2年2月7日(2020.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2020503329.tif 000001
（上式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、およびＳから選択され、
Ｂは、Ｃ−Ｆ、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、またはＮＲａであり、
Ｒａは：
独立して選ばれる３個までのＲｂ基により独立して置換されてもよい、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、例えばＣ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか；または
独立して選ばれる５個までのＲｂ基により任意に置換される、アリールであり；
それぞれのＲｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ３、およびＣ１−４アルキルから選択される）
で示され、任意に単離または精製されて遊離または塩の形態となった、遊離または塩の形態である、化合物。
【請求項２】
Ｌが、−Ｏ−である、遊離または塩の形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが、Ｃ−Ｆである、遊離または塩の形態の請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｂが、Ｎである、遊離または塩の形態の請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘが、−ＮＨ−である、遊離または塩の形態の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｎ（ＣＨ３）−である、遊離または塩の形態の請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｚが、ＮＲａである、遊離または塩の形態の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｚが、ＮＨである、遊離または塩の形態の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｚが、Ｏである、遊離または塩の形態の請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｌが、−Ｏ−であり、Ｘが、−ＮＨ−である、遊離または塩の形態の請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが、ＮＨである、遊離または塩の形態の請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｚが、−Ｏ−である、遊離または塩の形態の請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
化合物が、
【化２】
2020503329.tif 000002
からなる群から選択される、遊離または塩の形態の請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
化合物が、
【化３】
2020503329.tif 000003
からなる群から選択される、遊離または塩の形態の請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
医薬上許容される希釈剤または担体と混合して遊離または医薬上許容される塩の形態の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含有する、医薬組成物。
【請求項１６】
医薬上許容される希釈剤または担体が、ポリマーマトリックスを含み、任意に、当該ポリマーマトリックスは、生分解性ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）マイクロスフェアである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、請求項１〜１４のいずれかに１項に記載の化合物の、約３０日、または約６０日、または約９０日の期間にわたる、制御性および／または持続性の放出のために製剤化されている、請求項１５または１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記組成物が、注射投与用または経口投与用に製剤化されている、請求項１５〜１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
遊離もしくは医薬上許容される塩の形態の請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬。
【請求項２０】
中枢神経系障害の治療または予防に用いるための請求項１５〜１８のいずれか１項に記載の医薬組成物または請求項１９に記載の医薬。
【請求項２１】
前記障害が、肥満症、不安症、うつ病（例えば難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病、統合失調症、睡眠障害（特に統合失調症ならびにその他の精神系および神経系疾患に関連する睡眠障害）、性的障害、片頭痛、頭痛に関連する疾患、社交恐怖症、認知症の激越（例えばアルツハイマー病の激越）、自閉症および関連する自閉症系障害の激越、消化管運動の機能不全などの胃腸障害、または、気分障害；および、例えば、オピエート依存症および／またはアルコール依存症などの薬物依存症、または、薬物またはアルコール依存症（例えばオピエート依存症）からの離脱；または過食性障害、からなる群から選ばれる、請求項２０に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項２２】
前記障害が、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、セロトニン再取込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドーパミンＤ２経路、および／または、μ−オピオイド受容体が関与する障害である、請求項２０に記載の医薬組成物または医薬。
【請求項２３】
前記障害が、（１）うつ病に罹患している患者の、例えば統合失調症などの精神病、（２）例えば統合失調症などの精神病に罹患している患者の、うつ病、（３）例えば統合失調症などの精神病またはパーキンソン病に関連する気分障害、および、（４）例えば統合失調症などの精神病またはパーキンソン病に関連する睡眠障害、から選ばれる障害である、請求項２０に記載の医薬組成物または医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００２】
技術分野
本発明は、本明細書に記載される、遊離の、固体の、医薬上許容される塩の、および／または実質的に純粋な形態の、特定の置換複素環縮合γ−カルボリン、それらのプロドラッグ、それらの医薬組成物、および、５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニントランスポーター（ＳＥＲＴ）、ドーパミンＤ１およびＤ２受容体シグナル伝達系に関連する経路、および／またはμ−オピオイド受容体に関与する疾患：例えば、不安症、精神病、統合失調症、睡眠障害、性的障害、片頭痛、頭痛に関連する疾患、社交恐怖症、消化管運動の機能不全などの胃腸障害、および肥満症などの疾患または障害；精神病またはパーキンソン病に関連する、うつ病および気分障害；うつ病に関連する統合失調症などの精神病；双極性障害；気分障害；オピエート依存症およびアルコール依存症などの薬物依存症、薬物脱離症状、および、その他の精神系および神経系疾患、の治療における使用方法、ならびに、他の薬剤との組み合わせ、に関する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
さらに、国際公開ＷＯ２００９／１４５９００号は、精神病およびうつ病の併発症とともに、精神病またはパーキンソン病を有する患者における、睡眠障害、うつ病および／または気分障害の治療のために、特定の置換複素環縮合γ−カルボリンを使用することを開示している。この特許出願は、精神病および／またはうつ病に関連する障害に加えて、ドーパミンＤ２受容体に影響を及ぼさずに、または最小限の影響にして、５−ＨＴ２Ａ受容体を選択的に拮抗するために、低用量でこれらの化合物を使用することを開示および請求しており、それにより、ドーパミンＤ２経路の副作用、または、薬物依存症、筋緊張低下、虚弱、頭痛、かすみ目、めまい、吐き気、嘔吐、胃部不快感、下痢、関節痛、および胸痛の発症を含むがこれに限定されない、従来の催眠鎮痛剤（例えばベンゾジアゼピン）に関連する他の経路（例えばＧＡＢＡＡ受容体）の副作用がなく、睡眠障害の治療に有用である。国際公開ＷＯ２００９／１１４１８１号は、また、これらの置換複素環縮合γ−カルボリンのトルエンスルホン酸付加塩の結晶の製造方法を開示している。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】
本開示は、中枢神経系障害の治療または予防に有用な式Ｉの化合物を提供する。第１の態様において、本開示は、式Ｉ：
【化１】
2020503329.tif 000004
（上式中、
Ｘは、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、
Ｌは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲａ、およびＳから選択され、
Ｂは、Ｃ−Ｆ、またはＮであり、
Ｚは、ＣＨ２、Ｏ、Ｎ、またはＮＲａであり、
Ｒａは：
独立して選ばれる３個までのＲｂ基により独立して置換されてもよい、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、またはＣ３−６シクロアルキルであり、例えばＣ１−３ハロアルキルもしくはＣ１−３ヒドロキシアルキルであるか；または
独立して選ばれる５個までのＲｂ基により任意に置換される、アリールであり；
それぞれのＲｂは、独立して、Ｈ、ハロゲン、ＮＨ２、ＮＯ２、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、ＣＮ、ＳＯ３、およびＣ１−４アルキルから選択される）
で示され、例えば、単離または精製されて遊離または塩の形態となった、遊離または塩の形態である、化合物（化合物Ｉ）に関する。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
第３の態様において、例えば医薬上許容される希釈剤または担体と混合して、化合物Ｉまたは１．１〜１．２７のいずれか１つの化合物を含む、医薬組成物（医薬組成物３）を提供する。本開示は、医薬組成物３についてのさらなる例示の実施形態を提供し、以下が挙げられる。
３．１  医薬組成物３において、式Ｉ以下の化合物が、固体の形態である。
３．２  医薬組成物３または３．１において、式Ｉ以下の化合物が、化合物２．１〜２．５において記載された医薬上許容される塩の形態である。
３．３  医薬組成物３または３．１または３．２において、式Ｉ以下の化合物が、医薬上許容される希釈剤または担体と混合している。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
別の態様では、本開示は、式Ｉ以下の化合物がポリマーマトリックスの中にある医薬組成物３または３．１〜３．５のいずれかである、医薬組成物６．６を提供する。一実施形態では、本開示の化合物は、ポリマーマトリックス内で分散または溶解されている。さらなる実施形態では、ポリマーマトリックスとしては、例えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリエステルおよびその誘導体、または、アルキルα−シアノアクリレートのポリマー、ポリアルキレンオキサレート、ポリオルトエステル、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネート、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸エステル、およびそれらの混合物から選択されるポリマーなどの、デポー製剤に用いられる標準的なポリマーが挙げられる。さらなる実施形態では、ポリマーは、ポリラクチド、ポリｄ，ｌ−ラクチド、ポリグリコリド、ＰＬＧＡ  ５０：５０、ＰＬＧＡ  ８５：１５、およびＰＬＧＡ  ９０：１０のポリマーからなる群から選択される。別の実施形態では、ポリマーは、ポリ（グリコール酸）、ポリ−Ｄ，Ｌ−乳酸、ポリ−Ｌ−乳酸、これらのコポリマー、ポリ（脂肪族カルボン酸）、コポリオキサレート、ポリカプロラクトン、ポリジオキソノン、ポリ（オルトカーボネート）、ポリ（アセタール）、ポリ（乳酸−カプロラクトン）、ポリオルトエステル、ポリ（グリコール酸−カプロラクトン）、ポリ無水物、ならびに、アルブミン、カゼイン、および、グリセロールモノおよびジステアレートなどのようなワックスを含む天然ポリマー、から選択される。好ましい実施形態においては、ポリマーマトリックスとして、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）が挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
例えば、医薬組成物３．６の一実施形態では、化合物は、Ｘが、−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、Ｙが、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｃ（Ｈ）（ＯＨ）−である、遊離または医薬上許容される塩の形態である、式Ｉの化合物である。医薬組成物３．６の別の実施形態では、ポリマーマトリックスとして、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）が挙げられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
（医薬）組成物３および３．１〜３．６は、持続または遅延放出に特に有用であり、本開示の化合物は、ポリマーマトリックスの分解にともなって放出される。これらの組成物は、１８０日までの、例えば約１４日から約３０日、約１８０日の期間にわたる、本開示の化合物の制御放出および／または持続放出のために、（例えば、デポー組成物として）製剤化され得る。例えば、ポリマーマトリックスは、約３０日、約６０日または約９０日の期間にわたって分解して本開示の化合物を放出し得る。別の例では、ポリマーマトリックスは、約１２０日または約１８０日の期間にわたって分解して本開示の化合物を放出し得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１６】
第４の態様において、本開示は、国際公開ＷＯ２０００／３５４１９号、および欧州特許第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）に記載された（それぞれの出願内容は全体に参照によって組み込まれる）、浸透性制御放出経口送達システム（ＯＲＯＳ）において、前記した式Ｉ以下の化合物を提供する。したがって、第７の態様の一実施形態では、本開示は、（ａ）上記した遊離または医薬上許容される塩の形態である式Ｉ以下のいずれかの化合物または本発明の医薬組成物を含むゼラチンカプセル、（ｂ）カプセルから外側に向かって、順に、（ｉ）バリア層、（ｉｉ）膨張層、および（ｉｉｉ）半透過性層を含む、ゼラチンカプセルに重ねられる複層の壁体、および、（ｃ）壁体を通して形成されるかまたは形成され得るオリフィス、を含む医薬組成物またはデバイスを提供する。（組成物Ｐ．１）
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、液体と、遊離または医薬上許容される塩の形態である式Ｉ以下の化合物、または、例えば医薬組成物３または３．１〜３．６のいずれかである、本発明の医薬組成物と、を含むゼラチンカプセルであって、ゼラチンカプセルの外表面に接するバリア層と、バリア層に接する膨張層と、膨張層を覆う半透過性層と、壁体に形成されるかまたは形成され得る出口オリフィスとを含む複合壁体に囲まれた、ゼラチンカプセル、を含む医薬組成物を提供する。（組成物Ｐ．２）
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
さらに別の実施形態では、本発明は、液体と、遊離または医薬上許容される塩の形態である式Ｉ以下の化合物、または、例えば医薬組成物３または３．１〜３．６のいずれかである、本発明の医薬組成物と、を含むゼラチンカプセルであって、ゼラチンカプセルの外表面に接するバリア層と、バリア層に接する膨張層と、膨張層を覆う半透過性層と、壁体に形成されるかまたは形成され得る出口オリフィスとを含む複合壁体に囲まれ、バリア層が出口オリフィスにおいて膨張層と周囲との間のシールを形成する、ゼラチンカプセル、を含む組成物を提供する。（組成物Ｐ．３）
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】
さらに別の実施形態では、本発明は、液体と、遊離または医薬上許容される塩の形態である式Ｉ以下の化合物、または、例えば医薬組成物３または３．１〜３．１０のいずれかである、本発明の医薬組成物と、を含むゼラチンカプセルであって、ゼラチンカプセルの外表面に接するバリア層と、バリア層の一部に接する膨張層と、少なくとも膨張層を覆う半透過性層と、ゼラチンカプセルの外表面から使用環境まで延伸し、剤形に形成されるかまたは形成され得る出口オリフィスとに囲まれた、ゼラチンカプセル、を含む組成物を提供する。（組成物Ｐ．４）。膨張層は、例えば、ゼラチンカプセルの両側部または両端部に配置された２つの部分のように、１または複数の個別の部分に形成されてもよい。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
式Ｉ以下の化合物または本開示の医薬組成物のための他の浸透性制御放出経口送達システムは、欧州特許第１５３９１１５号（米国特許出願公開第２００９／０２０２６３１号）に見出すことができ、その内容は全体が参照されて組み込まれる。したがって、第７の態様の別の実施形態では、本発明は、（ａ）第１層および第２層を含み、第１層が、遊離または医薬上許容される塩の形態である式Ｉ以下の化合物、または、本明細書に記載された医薬組成物を含み、第２層がポリマーを含む、２層以上の層、（ｂ）前記２層以上の層を囲む外壁体、および、（ｃ）外壁体にあるオリフィス、を含む、組成物またはデバイスを提供する。（組成物Ｐ．５）。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
組成物Ｐ．５またはＰ．６は、区画を画定する膜であって、内部保護サブコートを囲み、少なくとも１つの出口オリフィスが形成されるかまたは形成され得、膜の少なくとも一部が半透過性である、膜；出口オリフィスから離れた区画に配置されている膨張層であって、膜の半透過性部分と流体連通している膨張層；出口オリフィスに隣接して配置されている第１の薬物層；および第１の薬物層と膨張層との間の区画に配置されている第２の薬物層を含んでもよく、これら薬物層は、遊離または医薬上許容される塩の形態の本発明の化合物を含む。第１の薬物層と第２の薬物層との相対的な粘度に応じて、異なる放出プロファイルが得られる。各層の最適な粘度を特定することが不可欠である。本発明では、粘度は、塩、塩化ナトリウムの添加により調節される。コアからの送達プロファイルは、各薬物層の重量、製剤および厚みに依存する。（組成物Ｐ．７）
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
第５の態様のさらなる実施形態において、本開示は、方法１または方法１．１〜１．６のいずれかであって、さらに以下に説明される方法を提供する。
１．７  方法１または方法１．１〜１．６のいずれかであって、中枢神経系障害が、肥満症、不安症、うつ病（例えば難治性うつ病およびＭＤＤ）、精神病（進行期パーキンソン病の幻覚または偏執性妄想などの、認知症に関連する精神病を含む）、統合失調症、睡眠障害（特に統合失調症、ならびにその他の精神系および神経系疾患に関連する睡眠障害）、性的障害、片頭痛、頭痛に関連する疾患、社交恐怖症、認知症の激越（例えばアルツハイマー病の激越）、自閉症および関連する自閉症系障害の激越、消化管運動の機能不全などの胃腸障害、例えばアルツハイマー病またはパーキンソン病の認知症といった認知症；気分障害；および、例えば、オピエート依存症および／またはアルコール依存症などの薬物依存症、または、薬物またはアルコール依存症（例えばオピエート依存症）からの離脱；または過食性障害、からなる群から選ばれる、障害である。
１．８  方法１または方法１．１〜１．７のいずれかであって、中枢神経系障害が、セロトニン５−ＨＴ２Ａ、ドーパミンＤ２受容体系、および／または、セロトニン再取込みトランスポーター（ＳＥＲＴ）経路（国際公開ＷＯ２００９／１４５９００に記載されたのと同様で、その内容は全体が参照されて本明細書に組み込まれる）、が関与する障害である。
１．９  方法１または方法１．１〜１．８のいずれかであって、中枢神経系障害が、μ−オピオイド受容体が関与する障害である。
１．１０  方法１または方法１．１〜１．９のいずれかであって、中枢神経系障害が、（１）うつ病に罹患している患者の、例えば統合失調症などの精神病、（２）例えば統合失調症などの精神病に罹患している患者の、うつ病、（３）例えば統合失調症などの精神病またはパーキンソン病に関連する気分障害、および、（４）例えば統合失調症などの精神病またはパーキンソン病に関連する睡眠障害、から選ばれる障害である。
１．１１  方法１または方法１．１〜１．９のいずれかであって、中枢神経系障害が、精神病、例えば統合失調症であり、患者が、うつ病に罹患している患者である。
１．１２  方法１または方法１．１〜１．１１のいずれかであって、患者が、従来の抗精神病薬、例えば、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンの副作用に耐えることができない。
１．１３  方法１または方法１．１〜１．１１のいずれかであって、患者が、従来の抗精神病薬、例えば、ハロペリドール、アリピプラゾール、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、およびジプラシドンの副作用に耐えることができない。
１．１４  方法１または方法１．１〜１．１３のいずれかであって、障害がうつ病であり、患者が、精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病に罹患している患者である。
１．１５  方法１または方法１．１〜１．１３のいずれかであって、障害が睡眠障害であり、患者が、うつ病に罹患している。
１．１６  方法１または方法１．１〜１．１３のいずれかであって、１つ以上の障害が睡眠障害であり、患者が、精神病、例えば統合失調症に罹患している。
１．１７  方法１または方法１．１〜１．１３のいずれかであって、１つ以上の障害が睡眠障害であり、患者が、パーキンソン病に罹患している。
１．１８  方法１または方法１．１〜１．１３のいずれかであって、１つ以上の障害が睡眠障害であり、患者が、うつ病と、精神病、例えば統合失調症、またはパーキンソン病とに罹患している。
１．１９  方法１または方法１．１〜１．１８のいずれかであって、患者が、任意に上記の疾患を伴い、薬物依存性障害に罹患している、例えば、患者が、オピエート依存症および／またはアルコール依存症、または薬物もしくはアルコール依存症からの離脱、を患っている。
１．２０  上記の方法のいずれかであって、有効量が、１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは、２．５ｍｇ〜５０ｍｇである。
１．２１  上記の方法のいずれかであって、有効量が、１日あたり１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは、１日あたり２．５ｍｇ〜５０ｍｇである。
１．２２  上記の方法のいずれかであって、治療されるべき症状が、例えば、ドーパミン作動薬、例えば、レボドパ、およびレボドパ補助剤（カルビドパ、ＣＯＭＴ阻害剤、ＭＡＯ−Ｂ阻害剤）、ドーパミンアゴニスト、および抗コリン作用剤、例えばレボドパ、から選択される医薬、を摂取している患者における、ジスキネジアである。
１．２３  上記の方法のいずれかであって、患者が、パーキンソン病に罹患している。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
さらに別の実施形態において、本開示は、方法１．１〜１．２３のいずれかであって、本発明のデポー組成物（例えば、式３．４〜３．５のいずれかのデポー組成物）、または（医薬）組成物３または３．１〜３．６または組成物Ｐ．１〜Ｐ．７が、約１４日から、約３０〜約１８０日の期間にわたる、好ましくは、約３０日、約６０日、または約９０日の期間にわたる、本発明の化合物の制御放出および／または持続放出のために投与される、方法を提供する。制御放出および／または持続放出は、治療の早期の中断を回避するために、特に投薬計画に対する服薬不履行または服薬拒否が一般的に起こる抗精神病薬治療のために、特に有用である。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
さらに別の実施形態において、本発明は、上記に記載された方法１または１．１〜１．２３のいずれかであって、本開示のデポー組成物が、ある期間にわたる本発明の化合物の制御放出および／または持続放出のために投与される、方法を提供する。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
第７の態様のさらなる実施形態において、本発明は、１つ以上の治療剤をさらに含む、以下の方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａを提供する。
３．１  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ＧＡＢＡ活性を調節する（例えば、活性を高め、ＧＡＢＡ伝達を促進する）化合物である。
３．２  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１であって、ＧＡＢＡ化合物が、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ２０１（エボテック・ファーマシューティカルズ）、およびエスタゾラム、のうちの１つ以上からなる群から選択される。
３．３  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、追加の５ＨＴ２ａアンタゴニストである。
３．４  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．３であって、追加の５ＨＴ２ａアンタゴニストが、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（サノフィ−アベンティス、フランス）、プルバンセリン、ＭＤＬ１００９０７（サノフィ−アベンティス、フランス）、ＨＹ１０２７５（イーライリリー）、ＡＰＤ１２５（アリーナ・ファーマシューティカルズ、カリフォルニア州サンディエゴ）、およびＡＶＥ８４８８（サノフィ−アベンティス、フランス）、のうちの１つ以上から選択される。
３．５  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、メラトニンアゴニストである。
３．６  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．５であって、メラトニンアゴニストが、メラトニン、ラメルテオン（ロゼレム（登録商標）、武田薬品工業、日本）、ＶＥＣ−１６２（バンダ・ファーマシューティカルズ、メリーランド州ロックビル）、ＰＤ−６７３５（フェーズＩＩディスカバリー）、およびアゴメラチン、のうちの１つ以上からなる群から選択される。
３．７  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、イオンチャネルブロッカーである。
３．８  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．７であって、イオンチャネルブロッカーが、ラモトリジン、ガバペンチン、およびプレガバリン、のうちの１つ以上である。
３．９  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、オレキシン受容体アンタゴニストである。
３．１０  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．９であって、オレキシン受容体アンタゴニストが、オレキシン、１，３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（グラクソスミスクライン、英国）、ＧＷ６４９８６８（グラクソスミスクライン）、およびベンズアミド誘導体からなる群から選択される。
３．１１  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）である。
３．１２  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１１であって、セロトニン−２アンタゴニスト／再取り込み阻害剤（ＳＡＲＩ）が、Ｏｒｇ５００８１（オルガノン−オランダ）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、およびトラゾドンのうちの１つ以上からなる群から選択される。
３．１３  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、５ＨＴＩａアゴニストである。
３．１４  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１３であって、５ＨＴＩａアゴニストが、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、およびＭＮ−３０５（メディシノバ、カリフォルニア州サンディエゴ）、のうちの１つ以上からなる群から選択される。
３．１５  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ニューロキニン−１薬である。
３．１６  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１５であって、ニューロキニン−１薬が、カソピタント（グラクソスミスクライン）である。
３．１７  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、抗精神病薬である。
３．１８  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１７であって、抗精神病薬が、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、およびパリペリドンからなる群から選択される。
３．１９  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、抗うつ薬である。
３．２０  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａまたは３．１９であって、抗うつ薬が、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラファキシンから選択される。
３．２１  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、３．１７または３．１８であって、抗精神病薬が、非定型抗精神病薬である。
３．２２  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａ、または３．１７〜３．２１のいずれかであって、非定型抗精神病薬が、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、およびパリペリドンからなる群から選択される。
３．２３  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、方法３．１〜３．２２のいずれかから選択され、例えば、モダフィニル、アルモダフィニル、ドキセピン、アルプラゾラム、ブロマゼパム、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、トリアゾラム、インジプロン、ゾピクロン、エスゾピクロン、ザレプロン、ゾルピデム、ガボキサドール、ビガバトリン、チアガビン、ＥＶＴ２０１（エボテック・ファーマシューティカルズ）、エスタゾラム、ケタンセリン、リスペリドン、エプリバンセリン、ボリナンセリン（サノフィ−アベンティス、フランス）、プルバンセリン、ＭＤＬ１００９０７（サノフィ−アベンティス、フランス）、ＨＹ１０２７５（イーライリリー）、ＡＰＤ１２５（アリーナ・ファーマシューティカルズ、カリフォルニア州サンディエゴ）、ＡＶＥ８４８８（サノフィ−アベンティス、フランス）、レピノタン、サリゾタン、エプタピロン、ブスピロン、ＭＮ−３０５（メディシノバ、カリフォルニア州サンディエゴ）、メラトニン、ラメルテオン（ロゼレム（登録商標）、武田薬品工業、日本）、ＶＥＣ−１６２（バンダ・ファーマシューティカルズ、メリーランド州ロックビル）、ＰＤ−６７３５（フェーズＩＩディスカバリー）、アゴメラチン、ラモトリジン、ガバペンチン、プレガバリン、オレキシン、１，３−ビアリール尿素、ＳＢ−３３４８６７−ａ（グラクソスミスクライン、英国）、ＧＷ６４９８６８（グラクソスミスクライン）、ベンズアミド誘導体、Ｏｒｇ５００８１（オルガノン−オランダ）、リタンセリン、ネファゾドン、セルゾン、トラゾドン、カソピタント（グラクソスミスクライン）、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シタロプラム、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、デュロキセチン、エスシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、イソカルボキサジド、マプロチリン、ミルタザピン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、パロキセチン、硫酸フェネルジン、プロトリプチリン、セルトラリン、トラニルシプロミン、トラゾドン、トリミプラミン、ベンラファキシン、クロルプロマジン、ハロペリドール、ドロペリドール、フルフェナジン、ロキサピン、メソリダジン、モリンドン、ペルフェナジン、ピモジド、プロクロルペラジン、プロマジン、チオリダジン、チオチキセン、トリフルオペラジン、クロザピン、アリピプラゾール、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、ジプラシドン、およびパリペリドン、からなる群から選択される。
３．２４  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、Ｈ３アゴニストである。
３．２５  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、Ｈ３アンタゴニストである。
３．２６  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ノルアドレナリンアゴニストまたはアンタゴニストである。
３．２７  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ガラニンアゴニストである。
３．２８  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ＣＲＨアンタゴニストである。
３．２９  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ヒト成長ホルモンである。
３．３０  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、成長ホルモンアゴニストである。
３．３１  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、エストロゲンである。
３．３２  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、エストロゲンアゴニストである。
３．３３  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、ニューロキニン−１薬である。
３．３４  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、式（Ｉ）の化合物と組み合わされ、かつ、治療剤が、Ｌ−ドーパ、コカレルドーパ（ｃｏ−ｃａｒｅｌｄｏｐａ）、デュオドーパ、スタレボ、シンメトレル、ベンズトロピン、ビペリデン、ブロモクリプチン、エンタカポン、ペルゴリド、プラミペキソール、プロシクリジン、ロピニロール、セレギリン、およびトルカポンなどの、抗パーキンソン病薬である。
３．３５  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、治療剤が、オピエートアゴニスト、または、パーシャルオピエートアゴニスト、例えば、混合アゴニスト／アンタゴニスト（例えば、部分的ミュー−アゴニスト活性およびカッパ−アンタゴニスト活性を有する薬剤）を含む、ミュー−アゴニストもしくはパーシャルアゴニスト、または、カッパ−アゴニストもしくはパーシャルアゴニスト、である。
３．３６  方法３．３５であって、治療剤が、ブプレノルフィンである。
３．３７  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、式（Ｉ）の化合物が、リストされた疾患および／またはパーキンソン病に罹患した患者における、睡眠障害、うつ病、精神病、またはそれらの組み合わせを治療するために用いられ得る。
３．３８  方法Ｉ−ＡまたはＩＩ−Ａであって、障害が、少なくとも１つまたは複数の精神病、例えば、統合失調症、うつ病、気分障害、睡眠障害（例えば、睡眠維持および／または入眠）、またはそれらの障害の組み合わせ、から選択される。
３．３９  上記の方法のいずれかであって、障害が、睡眠障害である。
３．４０  上記の方法のいずれかであって、障害が、精神病、例えば、統合失調症またはパーキンソン病に関連する睡眠障害である。遊離または医薬上許容される塩の形態。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５７】
同様に、本開示の化合物がアミン基を含む場合、そのようなアミンのプロドラッグ、例えばメチルアミンプロドラッグが存在することもでき、該プロドラッグは、投与後にインビボで切り離されてアミン代謝物を放出する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
代替的および／または追加的に、本開示の化合物は、例えば、組成物３および３．１〜３．６のいずれかに記載のポリマーマトリックス中に本発明の化合物を、分散、溶解またはカプセル化することにより、デポー製剤として含まれてもよく、そうすると、ポリマーが経時的に分解するにつれて、化合物が連続的に放出される。ポリマーマトリックスからの本発明の化合物の放出は、例えば、医薬デポー組成物から、例えば医薬デポー剤が投与されるヒトなどの温血動物である対象への、化合物の、制御放出および／または遅延放出および／または持続放出を提供する。したがって、医薬デポー剤は、持続期間、例えば１４〜１８０日、好ましくは約３０、約６０または約９０日にわたって、特定の疾患または病状の治療に有効な濃度で、本発明の化合物を対象に送達する。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６７】
スターポリマーは、開始物質として、ポリヒドロキシ化合物、例えばポリオール、例えばグルコースまたはマンニトールを用いて、製造することができる。ポリオールは、少なくとも３個のヒドロキシ基を含有し、分子量が最大約２０，０００ダルトンであり、ポリオールのヒドロキシ基のうち少なくとも１個、好ましくは少なくとも２個、例えば、平均３個が、ポリラクチドまたはコポリラクチド鎖を含むエステル基の形態となっている。分岐ポリエステル、例えば、ポリ（ｄ，ｌ−ラクチド−コ−グリコリド）は、中心のグルコース部分が、放射状の線状ポリラクチド鎖を有する。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
本発明の実施において使用することができる本発明の化合物およびポリマーマトリックス材料のための溶媒としては、アセトン、クロロホルムおよび塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素、芳香族炭化水素化合物、ハロゲン化芳香族炭化水素化合物、環状エーテル、ベンジルアルコールなどのアルコール、酢酸エチルなどの有機溶媒が挙げられる。一実施形態では、本発明の実施において使用するための溶媒は、ベンジルアルコールと酢酸エチルとの混合物であり得る。本発明に有用な微粒子の製造についてのさらなる情報は、米国特許公開第２００８／００６９８８５号に見ることができ、その内容はその全体が参照されて本明細書に組み込まれる。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７７】
本発明を実施するのに使用される投与量は、当然、例えば、治療されるべき特定の疾患または病状、使用される特定の本発明の化合物、投与方法、および所望の治療法によって、変わるであろう。他に断りのない限り、投与のための本発明の化合物の量（遊離塩基としてまたは塩の形態として投与されるかどうかにかかわらない）は、遊離塩基の形態の本発明の化合物の量を意味し、またはそれに基づく（すなわち、量の計算は遊離塩基の量に基づく）。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
本開示の化合物の医薬上許容される塩は、塩基性または酸性の部分を含む親化合物から従来の化学的方法によって、合成することができる。一般に、そのような塩は、遊離塩基の形態のそれらの化合物を、化学量論的な量の適切な酸と、水中で、または有機溶媒中で、またはその２つの混合物中で（通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性の媒体が好ましい）、反応させることにより製造することができる。それらの塩、例えば、非結晶または結晶形態のトルエンスルホン酸塩の製造についてのさらなる詳細は、ＰＣＴ／ＵＳ０８／０３３４０、および／または米国特許仮出願第６１／０３６，０６９号に見ることができる。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
本発明の化合物の製造方法
Ｘが−ＮＨ−または−Ｎ（ＣＨ３）−であり、ＺがＮＨであり、ＢがＣ−Ｆである本開示の化合物は、（６ｂＲ，１０ａＳ）−２−オキソ−２，３，６ｂ，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ，７Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン、またはその１−メチル体を、下記のスキーム１に従って、任意に保護された３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロインダゾールなどの適切なアルキルハライドと反応させ、次いで、インダゾールの窒素を脱保護することによって、製造することができる。
【化６】
2020503329.tif 000005
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８７】
本発明の化合物のジアステレオマーの単離または精製は、当分野で知られている従来の方法、例えば、カラム精製、分取薄層クロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ、結晶化、不純物溶解、擬似移動床法などによって行うことができる。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９０】
実施例１：（６ｂＲ，１０ａＳ）−８−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロピル）−６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オンの合成
【化７】
2020503329.tif 000006
ＢＣｌ３・ＭｅＳ（１０．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を０〜５℃で攪拌し、３−フルオロアニリン（５．６ｍＬ、５８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、４−クロロブチロニトリル（７．１２ｇ、６８．７３ｍｍｏｌ）、およびＡｌＣｌ３（８．０ｇ、６０．０１ｍｍｏｌ）を加える。混合物を１３０℃で一晩撹拌し、５０℃に冷却する。塩酸（３Ｎ、３０ｍＬ）を注意して加え、得られた溶液を９０℃で一晩撹拌する。得られた褐色の溶液を室温に冷却し、エバポレートして乾燥させる。残渣をジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）に溶解し、飽和Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７〜８の塩基性にする。有機相を分離し、Ｎａ２ＣＯ３で乾燥させ、次いで濃縮する。溶離液としてヘキサン中に酢酸エチルが０〜２０％となる勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製することにより、黄色固体として、２’−アミノ−４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノンを得る（３．５ｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１６．１［Ｍ＋１］＋。
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
０〜５℃の２’−アミノ−４−クロロ−４’−フルオロブチロフェノン（６８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の濃ＨＣｌ（１４ｍＬ）の懸濁液に、ＮａＮＯ２（２４８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）を加える。得られた褐色の溶液を０〜５℃で１時間撹拌し、次いで、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（１．７４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を含む濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加える。混合物を０〜５℃でさらに１時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（３０ｍＬ）を加える。反応混合物をろ過し、ろ液をＫ２ＣＯ３で乾燥し、エバポレートして乾燥させる。溶離液としてヘキサン中に酢酸エチルが０〜３５％となる勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、残渣を精製することにより、白色の固体として、３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾールを得る（４００ｍｇ、収率６０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ２１３．１［Ｍ＋１］＋。
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９２】
（６ｂＲ，１０ａＳ）−６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１２４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１４４ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を、３分間、アルゴンで脱気し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１５０μＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を７８℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。生成した沈殿物をろ過する。ろ過ケーキを、１６分間の、ギ酸０．１％を含有する水にアセトニトリルが０〜６０％となる勾配を用いた半分取ＨＰＬＣシステムで精製することによって、オフホワイトの固体として、（６ｂＲ、１０ａＳ）−８−（３−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）プロピル）−６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オンを得る（５０ｍｇ、収率２８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０６．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７（ｓ，１Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），７．８（ｄｄ，Ｊ＝５．２４，８．７６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，Ｊ＝２．１９，９．７５Ｈｚ，１Ｈ），６．９（ｄｄｄ，Ｊ＝２．２２，８．６９，９．４１Ｈｚ，１Ｈ），６．８−６．７（ｍ，１Ｈ），６．６（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｄｄ，Ｊ＝１．０７，７．８３Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１４．５１Ｈｚ，１Ｈ），３．３−３．２（ｍ，１Ｈ），３．２（ｓ，２Ｈ），２．９（ｄｔ，Ｊ＝６．３５，１４．７９Ｈｚ，３Ｈ），２．７−２．６（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，２Ｈ），２．１（ｔ，Ｊ＝１１．４２Ｈｚ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，３Ｈ），１．８−１．７（ｍ，１Ｈ），１．７（ｔ，Ｊ＝１０．８９Ｈｚ，１Ｈ）。
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９３】
実施例２：（６ｂＲ，１０ａＳ）−８−（３−（６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）プロピル）−６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オンの合成
【化８】
2020503329.tif 000007
（６ｂＲ，１０ａＳ）−６ｂ，７，８，９，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［３’，４’：４，５］ピロロ［１，２，３−ｄｅ］キノキサリン−２（３Ｈ）−オン（１４８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（２７６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２１０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで脱気し、次いで、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２２０μＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加える。得られた混合物を７８℃で２時間撹拌した後、室温に冷却する。混合物を真空下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に懸濁し、次いで、水（２０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥し、ろ過し、次いで、真空下で濃縮する。粗生成物を、１％の７Ｎ  ＮＨ３を含有する酢酸エチル中でメタノールが０〜１０％となる勾配で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、標記の生成物を固体として得る（８０ｍｇ、収率３０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  ４０７．２［Ｍ＋１］＋。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．３（ｓ，１Ｈ），８．０−７．９（ｍ，１Ｈ），７．７（ｄｄ，Ｊ＝２．１５，９．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｔｄ，Ｊ＝２．２０，９．０９Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｄ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｄ，Ｊ＝７．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．８（ｄ，Ｊ＝１４．５３Ｈｚ，１Ｈ），３．３（ｓ，１Ｈ），３．２（ｓ，１Ｈ），３．２−３．１（ｍ，１Ｈ），３．０（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，２Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７−２．５（ｍ，１Ｈ），２．４−２．２（ｍ，２Ｈ），２．２−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８（ｍ，３Ｈ），１．８−１．６（ｍ，２Ｈ）。