(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＸおよびＹは明細書の説明において定義されている。）に関するものである。本発明は、Ｃｄｃ７などのキナーゼ類を阻害する上で有用な前記化合物を含む組成物、ならびに癌などの疾患の治療方法に関するものでもある。2012533551.tif 000018
2012533551.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
【化１】
2012533551.tif 000017
［式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂまたは−ＮＨＳＯ２Ｒａであり、前記Ｃ１−４−アルケニルは場合によりＲｊで置換されており、前記アリールまたはヘテロアリールは１以上のＲｋで場合により置換されており；
ＸはＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４−アルキルであり；
ＹはＮＲ３Ｒ４、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールおよびヘテロアリールは１以上のＲ５で場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−、ヘテロアリール−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、（ａ）前記Ｒ３Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル置換基は単独でまたは別の基の一部として、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃおよびベンジルからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；（ｂ）前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは単独もしくは別の基の一部として、１以上のＲ５で場合により置換されており；
Ｒ４は水素またはＣ１−８−アルキルであり；前記Ｃ１−８−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
またはＲ３とＲ４が一体となって、４から７員複素環アルキル環を形成することができ；前記複素環アルキル環が１以上のＲ５で場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＦ２ＣＦ３からなる群から選択され、（ａ）前記Ｒ５Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル置換基はアリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；（ｂ）前記Ｒ５アリールまたは複素環置換基は、独立にＣ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｈ、−ＮＨＳＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＳＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｈＮＲｉ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＦ２ＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は水素またはＣ１−８−アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−、ヘテロアリール−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、（ａ）前記Ｒ７Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル置換基は単独もしくは別の基の一部として、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃおよびベンジルからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；（ｂ）前記Ｒ７Ｃ３−８−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは単独もしくは別の基の一部として、１以上のＲ５で場合により置換されており；
Ｒａは各場合で、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｂおよびＲｃは各場合で、独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、ＲｂおよびＲｃが一体となって４から７員複素環アルキル環を形成することができ、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキルおよび４から７員複素環アルキル環は、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｄは各場合で、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｅおよびＲｆは各場合で、独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、ＲｅおよびＲｆが一体となって４から７員複素環アルキル環を形成することができ、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキルおよび４から７員複素環アルキル環は、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｇは各場合で、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｈおよびＲｉは各場合で、独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、ＲｈおよびＲｉが一体となって４から７員複素環アルキル環を形成することができ、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキルおよび４から７員複素環アルキル環が、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｊは、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｋは各場合で、独立にヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−８−アルキル、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−８−アルキル、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されている。］
【請求項２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素である請求項１の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素である請求項１の化合物。
【請求項４】
ＹがＮＲ３Ｒ４である請求項１の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルであり、前記Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルが１個もしくは２個のＲ５で場合により置換されている請求項４の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がアリールまたはヘテロアリールであり、前記アリールおよびヘテロアリールが１個もしくは２個のＲ５で場合により置換されている請求項４の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルであり、前記Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルが１個もしくは２個のＲ５で場合により置換されている請求項４の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールが１個もしくは２個のＲ５で場合により置換されている請求項４の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が水素またはメチルである請求項４の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３およびＲ４が一体となって４から７員複素環アルキルを形成しており、前記複素環アルキルが置換されていないか１個もしくは２個のＲ５で場合により置換されている請求項４の化合物。
【請求項１１】
ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７である請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＣ１−８−アルキルであり、前記Ｃ１−８−アルキルが独立にオキソ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａおよびベンジルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキルであり、前記Ｃ３−８−シクロアルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が複素環アルキルであり、前記複素環アルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である請求項１の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である請求項１の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３複素環アルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である請求項１の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３アリールが独立にＣ１−８−アルキル、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である請求項１の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３ヘテロアリールが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である請求項１の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４が一体となって４から７員複素環アルキルを形成しており、前記複素環アルキルがＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される請求項１の化合物。
【請求項２０】
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
トランス４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール；
６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
６−クロロ−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
トランスＮ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（トランス−４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
トランス−Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
６−クロロ−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メチル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（トランス−４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（トランス−４−（（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）フラン−２−スルホンアミド；
トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
６−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
６−クロロ−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−１−エチルピロリジン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルアラニンアミド；
４−｛［６−クロロ−４−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−｛［４−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−クロロピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
６−クロロ−４−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピリジン−２−アミン；
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボニトリル；
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸；
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン；
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン；
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−［２−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン；または
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）エテニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝ピリジン−２−アミン
である請求項１の化合物。
【請求項２１】
請求項１の化合物または製薬上許容される塩および製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１の化合物または製薬上許容される塩の治療上許容される量を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物における癌の治療方法。
【請求項２３】
請求項１の化合物または製薬上許容される塩の治療上許容される量を哺乳動物に投与する段階を有する、哺乳動物における腫瘍容積の低減方法。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
真核細胞は、細胞周期と称される定方向性で段階的なプロセスによって分裂する。細胞は最初にＳ期でそれらのＤＮＡを複製してから、有糸分裂でそれの姉妹染色分体を分離し（核分裂）、２個の娘細胞に分かれる（細胞質分裂）ものでなければならない。哺乳動物細胞では、ＤＮＡ複製がゲノム全体で複数の部位（複製開始点）で開始することで、確実に全ての遺伝物が複製されてから有糸分裂が起こるようにするものでなければならない。ゲノムの完全性を維持するためには、ＤＮＡは１細胞周期当たり１回のみ複製されるべきであることから、このプロセスはチェックポイントによって高度に制御および支配されている。複製が開始する前に、初期Ｇ１での前複製複合体（ｐｒｅ−ＲＣ）の形成によって起点がライセンス化されなければならない。ｐｒｅ−ＲＣの形成には、起点認識複合体（ＯＲＣ）の起点への段階的結合とそれに続く負荷因子Ｃｄｃ６およびＣｄｔ１の結合が関与する。次に、これらのタンパク質は推定ＤＮＡ複製ヘリカーゼ複合体ＭＣＭ２−７を動員する。このｐｒｅ−ＲＣが形成されると、複製開始には、Ｓ期促進セリン／トレオニンキナーゼ類、サイクリン／Ｃｄｋ類およびＣｄｃ７／Ｄｂｆ４の活性化が必要である。これらのキナーゼ類は酵素サブユニット（ＣＤＫ類およびＣｄｃ７）および調節サブユニット（ＣＤＫ用のサイクリン類；Ｃｄｃ７用のＤｂｆ４またはＤｒｆ１）からなる。それらはｐｒｅ−ＲＣにおける複数のＭＣＭを順次リン酸化することで、ヘリカーゼを活性化し、ＤＮＡ合成のために他のＤＮＡ複製因子を動員する（Ｃｄｃ４５、ＧＩＮＳ複合体など）（総覧については、Ｋｉｍら、２００３；Ｋｉｍら、２００４；Ｌａｕら、２００６；Ｌａｕら、２００７；Ｓｔｉｌｌｍａｎ、２００５を参照する）。ＭＣＭ２セリン−４０およびセリン−５３は、十分に特性決定されたＣｄｃ７／Ｄｂｆ４についてのリン酸化部位である（Ｃｈｏら、２００６；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、２００６；Ｔｓｕｊｉら、２００６）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
Ｃｄｃ６、Ｃｄｃ７／Ｄｂｆ４またはＣｄｃ７／Ｄｒｆ１などの複製開始の制御因子を阻害することは癌性細胞においては致死的結果を有するが、正常細胞は分裂を停止し、開始活性が回復すると正常な分裂を再開することができる（Ｆｅｎｇら、２００３；Ｍｏｎｔａｇｎｏｌｉら、２００４；総覧については、ＬａｕおよびＪｉａｎｇ、２００６を参照）。従って、小分子のタンパク質キナーゼＣｄｃ７阻害薬は、癌、炎症および他の細胞増殖障害における治療的介入の魅力的な候補である。
【課題を解決するための手段】
【０００３】
関連出願の相互参照
本願は、２００９年７月１５日出願の米国仮出願第６１／２２５７７０号（これは、参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）に対する優先権を主張するものである。
【０００４】
本発明は多くの実施形態を有する。従って、本発明の１実施形態は、下記式（Ｉ）を有する化合物に関するものである。
【０００５】
【化１】
2012533551.tif 000003
式中、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、ＸおよびＹは下記およびそこでの下位集合で定義の通りである。
【０００６】
製薬上好適な担体と組み合わせて治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、製薬上許容される塩を含む製薬上許容される組成物も提供される。
【０００７】
１実施形態は、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する哺乳動物での癌の治療方法に関するものである。さらに別の実施形態は、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物または製薬上許容される塩を哺乳動物に投与する段階を有する腫瘍容積の低減方法に関するものである。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
この詳細な説明は、当業者に本願人らの発明、それの原理およびそれの実際の用途を理解させることで、当業界の他者が、特定の用途の要件に最も適していると考えられるように、多くの形態で本発明を適合化および応用できるようにすることのみを目的としている。本説明およびそれの具体的な例は、例示のみを目的としたものである。従って本発明は、本特許出願に記載の実施形態に限定されるものではなく、多様に改変可能なものである。
【０００９】
略称および定義
本明細書において別段の定義がない限り、本発明との関連で使用される科学用語および技術用語は、当業者が共通に理解する意味を有するものとする。用語の意味および範囲は明瞭であるべきであるが、潜在的な曖昧さがある場合、本明細書で提供される定義が辞書的定義および外部の定義に優先する。本願において、別段の断りがない限り、「または」の使用は、「および／または」を意味する。さらに、「含んでいる」という用語や、「含む」および「含まれる」などの他の形態の使用は非限定的なものである。本特許出願（特許請求の範囲を含む）における「含む」または「包含する」または「含んでいる」と言葉の使用に関して、本願人が留意点として挙げるのは、文脈上別の形態が必要でない限り、それらの言葉は排他的ではなく包括的に解釈されるべきであるという基本点および明瞭な理解に基づいて使用されるものであり、出願人がそれらの各言葉を下記の特許請求の範囲を含む本特許出願を解釈する上でそのように理解するという点である。いずれかの置換基または本発明の化合物または本明細書中のいずれかの他の式で複数個存在する可変要素に関して、各場合についてのその定義は、他の全ての場合でのその定義から独立している。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせによって安定な化合物となる場合にのみ許容され得るものである。安定な化合物とは、反応混合物から有用な程度の純度で単離可能な化合物である。
【００１０】
理解すべき点として、本発明における全ての組み合わせについて適切な価数が維持され、複数の原子を有する一価部分がそれらの左端を介して結合しており、二価の部分は左から右に描かれている。
【００１１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆の内容で記載されていない限りにおいて、下記の用語はここに示した意味を有する。
【００１２】
「アルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、典型的には１から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では１から約８個の炭素原子；別の実施形態では１から約６個の炭素原子；および別の実施形態では１から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の飽和ヒドロカルビル置換基を意味する。
【００１３】
そのような置換基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソ−アミルおよびヘキシルなどがある。
【００１４】
「アルケニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、１以上の二重結合および典型的には２から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では２から約８個の炭素原子；別の実施形態では２から約６個の炭素原子；および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エテニル（ビニル）、２−プロペニル、３−プロペニル、１，４−ペンタジエニル、１，４−ブタジエニル、１−ブテニル、２−ブテニルおよび３−ブテニルなどがある。
【００１５】
「アルキニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、１以上の三重結合および典型的には２から約１０個の炭素原子；または別の実施形態では２から約８個の炭素原子；別の実施形態では２から約６個の炭素原子；および別の実施形態では２から約４個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐のヒドロカルビル置換基を意味する。そのような置換基の例には、エチニル、２−プロピニル、３−プロピニル、２−ブチニルおよび３−ブチニルなどがある。
【００１６】
「炭素環」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、３から１４個の炭素環原子（「環原子」は、一体に結合して環状置換基の環もしくは複数環を形成する原子である。）を含む飽和環状（すなわち「シクロアルキル」）、部分飽和環状（すなわち「シクロアルケニル」）または完全不飽和（すなわち「アリール」）ヒドロカルビル置換基を意味する。炭素環は、単一環（単環）または多環構造であることができる。
【００１７】
炭素環は、典型的には３から８個の環原子、より典型的には３から６個の環原子、さらにより典型的には５から６個の環原子を含む単環構造であることができる。そのような単環式炭素環の例には、シクロプロピル（シクロプロパニル）、シクロブチル（シクロブタニル）、シクロペンチル（シクロペンタニル）、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル（シクロヘキサニル）、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフェニルなどがある。炭素環は別形態として、多環であることができる（すなわち複数の環を含むことができる）。多環式炭素環の例には、架橋、縮合およびスピロ環系の炭素環などがある。スピロ環系炭素環では、１個の原子が２個の異なる環に共通している。スピロ環状炭素環の１例にスピロペンタニルがある。架橋炭素環では、複数の環が少なくとも２個の共通の隣接しない原子を共有する。架橋炭素環の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エンイルおよびアダマンタニルなどがある。縮合環炭素環系では、２以上の環が縮合していることで、２個の環が１個の共通の結合を共有するようになっていることができる。２または３縮合環系炭素環の例には、ナフタレニル、テトラヒドロナフタレニル（テトラリニル）、インデニル、インダニル（ジヒドロインデニル）、アントラセニル、フェナントレニルおよびデカリニルなどがある。
【００１８】
「シクロアルキル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、３から１４個の炭素環原子を含む飽和環状ヒドロカルビル置換基を意味する。シクロアルキルは、典型的には３から８個の炭素環原子、より典型的には３から６個の環原子を含む単一炭素環であることができる。単環式シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルなどがある。シクロアルキルは別形態として、多環式であるか、複数の環を含むことができる。多環式シクロアルキルの例には、架橋、縮合およびスピロ環状炭素環などがある。
【００１９】
「アリール」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、６から１４個の炭素環原子を含む芳香族炭素環を意味する。アリールの例には、フェニル、ナフタレニルおよびインデニルなどがある。
【００２０】
場合により、ヒドロカルビル置換基（例：アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキル）における炭素原子の数は、接頭辞「Ｃｘ−Ｃｙ−」（ｘは置換基の炭素原子の最小数であり、ｙは最大数である。）によって示される。従って、例えば「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」とは、１から６個の炭素原子を含むアルキル置換基を指す。さらに例を挙げると、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、３から８個の炭素環原子を含む飽和ヒドロカルビル環を意味する。
【００２１】
「水素」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、水素基を意味し、−Ｈと示すことができる。
【００２２】
「ヒドロキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−ＯＨを意味する。
【００２３】
「カルボキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は−Ｃ（Ｏ）−ＯＨを意味する。
【００２４】
「アミノ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は−ＮＨ２を意味する。
【００２５】
「ハロゲン」または「ハロ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、フッ素基（−Ｆとも示すことができる。）、塩素基（−Ｃｌとも示すことができる。）、臭素基（−Ｂｒとも示すことができる。）またはヨウ素基（−Ｉとも示すことができる。）を意味する。
【００２６】
ある置換基が「置換された」と記載されている場合、非水素基が、置換基の炭素上もしくは窒素上の水素基に代わっている。従って、例えば、置換されたアルキル置換基は、少なくとも１個の非水素基がアルキル置換基上の水素基に代わっているアルキル置換基である。例を挙げると、モノフルオロアルキルはフルオロ基で置換されたアルキルであり、ジフルオロアルキルは２個のフルオロ基で置換されたアルキルである。確認しておくべき点として、置換基上に複数の置換がある場合、各非水素基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００２７】
置換基が「場合により置換されている」と記載されている場合、その置換基は（１）置換されているか、（２）置換されていなくとも良い。置換基が特定数までの非水素基で場合により置換されていると記載されている場合、その置換基は、（１）置換されていないか、（２）その特定数までの非水素基または置換基上の最大数以下の置換可能な位置のいずれか少ない方で置換されている。従って、例えば、置換基が３個以下の非水素基で場合により置換されているヘテロアリールと記載されている場合、３個未満の置換可能な位置を有するヘテロアリールは、そのヘテロアリールが置換可能な位置を有するのと同じ数の非水素基までのみ場合により置換されるものと考えられる。例を挙げると、テトラゾリル（置換可能な位置を一つのみ有する）は、１個以下の非水素基で場合により置換されているものと考えられる。さらに例を挙げると、アミノ窒素が２個以下の非水素基で場合により置換されていると記載されている場合、１級アミノ窒素は２個以下の非水素基で場合により置換されているが２級アミノ窒素は、１個のみ以下の非水素基で場合により置換されている。
【００２８】
本特許出願は、「置換基」および「基」という用語を互換的に使用する。
【００２９】
接頭辞「ハロ」は、その接頭辞が付されている置換基が１以上の独立に選択されるハロゲン基で置換されていることを示す。例えば、ハロアルキルは、少なくとも１個の水素基がハロゲン基で置き換わっているアルキル置換基を意味する。ハロアルキルの例には、クロロメチル、１−ブロモエチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよび１，１，１−トリフルオロエチルなどがある。確認しておくべき点として、置換基が複数のハロゲン基で置換されている場合、それらのハロゲン基は同一でも異なっていても良い（別段の断りがない限り）。
【００３０】
接頭辞「パーハロ」は、その接頭辞が付いた置換基上の全ての水素基が独立に選択されるハロゲン基で置き換わっていること、すなわちその置換基上の各水素基がハロゲン基で置き換わっていることを示している。全てのハロゲン基が同一である場合、その接頭辞は典型的にはハロゲン基を特定するものである。従って、例えば、「パーフルオロ」という用語は、その接頭辞が付いた置換基上の全ての水素基がフッ素基で置換されていることを意味している。例を挙げると、「パーフルオロアルキル」という用語は、各水素基に代わってフッ素基が存在するアルキル置換基を意味する。
【００３１】
「カルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【００３２】
「アミノカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。
【００３３】
「オキソ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は（＝Ｏ）を意味する。
【００３４】
「オキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、エーテル置換基を意味し、−Ｏ−と示すことができる。
【００３５】
「アルキルヒドロキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−アルキル−ＯＨを意味する。
【００３６】
「アルキルアミノ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００３７】
「アルキルオキシ」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、アルキルエーテル置換基、すなわち−Ｏ−アルキルを意味する。そのような置換基の例には、メトキシ（−Ｏ−ＣＨ３）、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシなどがある。
【００３８】
「アルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキルを意味する。
【００３９】
「アミノアルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ２を意味する。
【００４０】
「アルキルオキシカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキルを意味する。
【００４１】
「炭素環カルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−炭素環を意味する。
【００４２】
同様に、「複素環カルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−複素環を意味する。
【００４３】
「炭素環アルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−炭素環を意味する。
【００４４】
同様に、「複素環アルキルカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−アルキル−複素環を意味する。
【００４５】
「炭素環オキシカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−炭素環を意味する。
【００４６】
「炭素環アルキルオキシカルボニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−アルキル−炭素環を意味する。
【００４７】
「チオ」または「チア」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、チアエーテル置換基、すなわちエーテル酸素原子に変えて２価の硫黄原子が存在しているエーテル置換基を意味する。そのような置換基は−Ｓ−と示すことができる。この例えば「アルキル−チオ−アルキル」はアルキル−Ｓ−アルキル（アルキル−スルファニル−アルキル）を意味する。
【００４８】
「チオール」または「スルフヒドリル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、スルフヒドリル置換基を意味し、−ＳＨと示すことができる。
【００４９】
「（チオカルボニル）」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、酸素原子が硫黄で置き換わっているカルボニルを意味する。そのような置換基は−Ｃ（Ｓ）−と示すことができる。
【００５０】
「スルホニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
【００５１】
「アミノスルホニル」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。
【００５２】
「スルフィニル」または「スルホキシド」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、−Ｓ（Ｏ）−を意味する。
【００５３】
「複素環」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、合計で３から１４個の環原子を含む飽和（すなわち「複素環アルキル」）、部分飽和（すなわち「複素環アルケニル」）または完全不飽和（すなわち「ヘテロアリール」）環構造を意味する。環原子のうちの少なくとも１個がヘテロ原子（すなわち、酸素、窒素または硫黄）であり、残りの環原子は炭素、酸素、窒素および硫黄からなる群から独立に選択される。複素環は単一環（単環式）または多環構造であることができる。複素環は、典型的には３から７個の環原子、より典型的には３から６個の環原子、さらにより典型的には５から６個の環原子を含む単一環であることができる。単一環式複素環の例には、フラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル（チオフラニル）、ジヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル（フラザニル）または１，３，４−オキサジアゾリルなど）、オキサトリアゾリル（１，２，３，４−オキサトリアゾリルまたは１，２，３，５−オキサトリアゾリルなど）、ジオキサゾリル（１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリルまたは１，３，４−ジオキサゾリルなど）、オキサチアゾリル、オキサチオリル、オキサチオラニル、ピラニル、ジヒドロピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピリジニル（アジニル）、ピペリジニル、ジアジニル（ピリダジニル（１，２−ジアジニル）、ピリミジニル（１，３−ジアジニル）またはピラジニル（１，４−ジアジニル）など）、ピペラジニル、トリアジニル（１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニルおよび１，２，３−トリアジニル）など）、オキサジニル（１，２−オキサジニル、１，３−オキサジニルまたは１，４−オキサジニルなど）、オキサチアジニル（１，２，３−オキサチアジニル、１，２，４−オキサチアジニル、１，２，５−オキサチアジニルまたは１，２，６−オキサチアジニルなど）、オキサジアジニル（１，２，３−オキサジアジニル、１，２，４−オキサジアジニル、１，４，２−オキサジアジニルまたは１，３，５−オキサジアジニルなど）、モルホリニル、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよびジアゼピニルなどがある。
【００５４】
複素環は別形態として、多環式であることができる（すなわち、複数の環を含むことができる）。多環式複素環の例には、架橋、縮合またはスピロ環状複素環などがある。スピロ環状複素環では、１個の原子が二つの異なる環に共通している。架橋複素環では、複数の環が少なくとも２個の共通する隣接しない原子を共有する。縮合環系複素環では、２個以上の環が一体となって縮合して、２個の環が１個の共通の結合を共有することができる。２個もしくは３個の環を含む縮合環系複素環の例には、インドリジニル、ピラノピロリル、４Ｈ−キノリジニル、プリニル、ナフチリジニル、ピリドピリジニル（ピリド［３，４−ｂ］−ピリジニル、ピリド［３，２−ｂ］−ピリジニルまたはピリド［４，３−ｂ］−ピリジニルなど）およびプテリジニルなどがある。縮合環系複素環の他の例には、インドリル、イソインドリル（イソベンゾアゾリル、シュードイソインドリル）、インドレニニル（シュードインドリル）、イソインダゾリル（ベンゾピラゾリル）、ベンゾアジニル（キノリニル（１−ベンゾアジニル）またはイソキノリニル（２−ベンゾアジニル）など）、フタラジニル、キノキザリニル、キナゾリニル、ベンゾジアジニル（シンノリニル（１，２−ベンゾジアジニル）またはキナゾリニル（１，３−ベンゾジアジニル）など）、ベンゾピラニル（クロマニルまたはイソクロマニルなど）、ベンゾオキサジニル（１，３，２−ベンゾオキサジニル、１，４，２−ベンゾオキサジニル、２，３，１−ベンゾオキサジニルまたは３，１，４−ベンゾオキサジニルなど）およびベンゾイソオキサジニル（１，２−ベンゾイソオキサジニルまたは１，４−ベンゾイソオキサジニルなど）のようなベンゾ縮合複素環類などがある。
【００５５】
「ヘテロアリール」（単独または別の用語と組み合わせて）という用語は、５から１４個の環原子を含む芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールは、単一環または２個もしくは３個の縮合環であることができる。ヘテロアリール置換基の例には、ピリジル、ピラジル、ピリミジニル、ピリダジニルおよび１，３，５−、１，２，４−または１，２，３−トリアジニルなどの６員環置換基；イミダジル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−もしくは１，３，４−オキサジアゾリルおよびイソチアゾリルなどの５員環置換基；ベンゾチオフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、プリニルおよびアントラニリルなどの６／５員縮合環置換基；およびベンゾピラニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニルおよびベンゾオキサジニルなどの６／６員縮合環などがある。
【００５６】
複数構成要素の置換基に付与された接頭辞は、最初に構成要素のみにかかる。例を挙げると、「アルキルシクロアルキル」という用語は２個の構成要素アルキルおよびシクロアルキルを含む。従って、Ｃ１−Ｃ６−アルキルシクロアルキルの頭のＣ１−Ｃ６−という接頭辞は、アルキルシクロアルキルのアルキル構成要素が１から６個の炭素原子を含むことを意味し、Ｃ１−Ｃ６−の接頭辞はシクロアルキル構成要素を説明するものではない。さらに例を挙げると、ハロアルキルオキシアルキルの頭の接頭辞「ハロ」は、アルキルオキシアルキル置換基のアルキルオキシ構成要素のみが１以上のハロゲン基で置換されていることを示す。それに代わりまたはそれに加えて、ハロゲン置換がアルキル構成要素上にある場合、その置換基は「ハロアルキルオキシアルキル」ではなく、むしろ「ハロゲン置換されたアルキルオキシアルキル」と記載されることになると考えられる。そして最後に、ハロゲン置換がアルキル構成要素上のみにあり得る場合、その置換基はむしろ「アルキルオキシハロアルキル」と記載されることになると考えられる。
【００５７】
「治療する」、「処置」および「治療」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状を緩和または抑制する方法を指す。
【００５８】
「予防する」、「防止」および「予防」という用語は、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を予防する方法または対象者が疾患を獲得するのを妨害する方法を指す。本明細書で使用される場合、「予防する」、「防止」および「予防」には、疾患および／またはそれに付随する症状の発症を遅らせること、ならびに対象者が疾患を獲得するリスクを低減することも含まれる。「治療上有効量」という用語は、治療対象の状態または障害の１以上の症状の発症を防止するか、それをある程度緩和する上で十分な投与化合物の量を指す。
【００５９】
「調節する」という用語は、化合物がキナーゼの機能または活性を上昇または低下させる能力を指す。各種形態で本明細書において使用される「調節」とは、キナーゼ関連の活性の拮抗作用、作働作用、部分拮抗作用および／または部分作働作用を包含するものである。キナーゼ阻害薬は、例えば、結合し、刺激を部分的もしくは完全に遮断し、低下させ、防止し、活性を遅延させ、失活させ、脱感作しまたはシグナル伝達を低下させる化合物である。キナーゼ活性化剤は、例えば結合し、刺激し、増加させ、開放し、活性化し、促進し、活性を強化し、感作し、シグナル伝達を上昇させる化合物である。
【００６０】
本明細書で使用される「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で含む製造物、ならびに指定の成分の指定の量での組み合わせによって直接もしくは間接に得られる製造物を包含するものである。「製薬上許容される」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合性であって、その製剤の投与を受ける者に対して有害性がないものであるべきであることを意味している。
【００６１】
「対象者」は、本明細書において、霊長類（例：ヒト）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど（これらに限定されるものではない）の哺乳動物のような動物を含むものと定義される。好ましい実施形態において、対象者はヒトである。
【００６２】
化合物
１態様において、本発明は下記式（Ｉ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩を提供する。
【００６３】
【化２】
2012533551.tif 000004
式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは独立に、水素、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルケニル、アリール、ヘテロアリール、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ；−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂまたは−ＮＨＳＯ２Ｒａであり、前記Ｃ１−４−アルケニルは場合によりＲｊで置換されており、前記アリールまたはヘテロアリールは場合により１以上のＲｋで置換されており；
ＸはＮまたはＣＲ２であり；
Ｒ２は水素またはＣ１−４−アルキルであり；
ＹはＮＲ３Ｒ４、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７、アリールまたはヘテロアリールであり、そのアリールおよびヘテロアリールは１以上のＲ５で場合により置換されており；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−、ヘテロアリール−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、（ａ）前記Ｒ３Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル置換基は単独でまたは別の基の一部として、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃおよびベンジルからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；（ｂ）前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは単独もしくは別の基の一部として、１以上のＲ５で場合により置換されており；
Ｒ４は水素またはＣ１−８−アルキルであり；前記Ｃ１−８−アルキルは、ハロゲン、シアノ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａおよび−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
またはＲ３とＲ４が一体となって、４から７員複素環アルキル環を形成することができ；前記複素環アルキル環が１以上のＲ５で場合により置換されており；
Ｒ５は、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、オキソ、シアノ、ニトロ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＲｄ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｄ、−ＳＯ２Ｒｄ、−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆ、−Ｂ（ＯＨ）２、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＦ２ＣＦ３からなる群から選択され、（ａ）前記Ｒ５Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル置換基はアリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；（ｂ）前記Ｒ５アリールまたは複素環置換基は、独立にＣ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ−ＯＲｇ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＲｈＲｉ、−ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｈ、−ＮＨＳＯ２Ｒｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｈＲｉ、−ＳＲｇ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＮＲｈＮＲｉ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＦ２ＣＦ３からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒ６は水素またはＣ１−８−アルキルであり；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−、ヘテロアリール−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、（ａ）前記Ｒ７Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル置換基は単独もしくは別の基の一部として、ハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃおよびベンジルからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；（ｂ）前記Ｒ７Ｃ３−８−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは単独もしくは別の基の一部として、１以上のＲ５で場合により置換されており；
Ｒａは各場合で、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｂおよびＲｃは各場合で、独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、ＲｂおよびＲｃが一体となって４から７員複素環アルキル環を形成することができ、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキルおよび４から７員複素環アルキル環は、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｄは各場合で、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｅおよびＲｆは各場合で、独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、ＲｅおよびＲｆが一体となって４から７員複素環アルキル環を形成することができ、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキルおよび４から７員複素環アルキル環は、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｇは各場合で、水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
ＲｈおよびＲｉは各場合で、独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、場合により、ＲｈおよびＲｉが一体となって４から７員複素環アルキル環を形成することができ、前記Ｃ１−８−アルキル、Ｃ２−８−アルケニル、Ｃ２−８−アルキニル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキルおよび４から７員複素環アルキル環が、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｊは、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、アリール、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；
Ｒｋは各場合で、独立にヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１−８−アルキル、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルからなる群から選択され、前記Ｃ１−８−アルキル、複素環およびＣ３−８−シクロアルキルは、独立にＣ１−８−アルキル、アリール、複素環、Ｃ３−８−シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、Ｃ１−８−アルコキシ、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−８−アルキル）および−Ｎ（Ｃ１−８−アルキル）２からなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されている。
【００６４】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはそれぞれ水素である。別の実施形態において、Ｒ１ｂは水素であり、Ｒ１ａはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂまたは−ＮＨＳＯ２Ｒａである。別の実施形態では、Ｒ１ａは水素であり、Ｒ１ｂはヒドロキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−４−アルキル、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒｃ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂまたは−ＮＨＳＯ２Ｒａである。
【００６５】
式（Ｉ）の１実施形態において、ＸはＮである。
【００６６】
式（Ｉ）の別の実施形態において、ＸはＣＲ２であり、Ｒ２は水素またはメチルである。さらに別の実施形態において、Ｒ２は水素である。
【００６７】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｙはアリールまたはヘテロアリールである。別の実施形態では、前記アリールまたはヘテロアリール基は置換されていない。さらに別の実施形態において、アリールまたはヘテロアリール基は、１、２もしくは３個のＲ５で置換されている。
【００６８】
式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｙは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール基である。
【００６９】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｙはフェニル基である。好ましくは、Ｙが置換されたフェニルである場合に、そのフェニルは独立にフルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３およびシアノからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で場合により置換されている。
【００７０】
式（Ｉ）の好ましい１実施形態において、ＹはＮＲ３Ｒ４である。
【００７１】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ３は場合により置換されているＣ１−８−アルキルまたは場合により置換されているＣ２−８−アルケニルである。１実施形態において、前記Ｒ３Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルは置換されていない。別の実施形態では、前記Ｒ３Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルは、１個もしくは２個の上記で定義の置換基で場合により置換されている。好ましくは、前記１個もしくは２個の置換基は、独立にオキソ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃおよびベンジルからなる群から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立にＨおよびＣ１−８−アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、前記Ｒ３Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【００７２】
Ｒ３が場合により置換されているＣ１−８−アルキルである場合、好ましくはＲ３は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチルブタン−１−イル、ペンチル、ネオペンチルまたは４，４−ジメチルペンタン−１−イルである。
【００７３】
Ｒ３が場合により置換されているＣ２−８−アルケニルである場合、好ましくはＲ３はビニル、プロパ−２−エンイルまたはブタ−３−エンイルである。
【００７４】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールである。式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ３は、１以上のＲ５で場合により置換されているフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ３は１以上のＲ５で場合により置換されている５から７員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｒ３はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、より好ましくはピリジニルである。
【００７５】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ３は場合により置換されているＣ３−８−シクロアルキルまたは場合により置換されている複素環アルキルである。１実施形態において、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは置換されていない。別の実施形態では、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは、１個もしくは２個のＲ５で置換されている。好ましくは、前記１個もしくは２個の置換基は、独立にＣ１−８−アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄおよび−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆからなる群から選択され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される。より好ましくは、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【００７６】
Ｒ３が場合により置換されているＣ３−８−シクロアルキルである場合、好ましくはＲ３はシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より好ましくは、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【００７７】
Ｒ３が場合により置換されている複素環アルキルである場合、好ましくはＲ３は場合により置換されている５から７員複素環アルキルである。別の実施形態では、前記Ｒ３複素環アルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルおよび２，６−ジオキソピペリジニルである。好ましくは、Ｒ３はピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００７８】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ３はＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、（ａ）前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−はハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃおよびベンジルからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；（ｂ）前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは１以上のＲ５で場合により置換されている。
【００７９】
１実施形態において、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−は置換されていない。
【００８０】
１実施形態において、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記Ｒ３シクロアルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていない。別の実施形態では、前記Ｒ３シクロアルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールは１個もしくは２個のＲ５で場合により置換されており、前記１個もしくは２個の置換基は、独立にＣ１−８−アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄおよび−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆからなる群から選択され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される。より好ましくは、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【００８１】
好ましくは、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記−（Ｃ１−８−アルキル）−は−（Ｃ１−アルキル）−、−（Ｃ２−アルキル）−または−（Ｃ３−アルキル）−であり、より好ましくは−（Ｃ１−アルキル）−である。
【００８２】
１実施形態において、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記Ｃ３−８−シクロアルキルは場合により置換されているシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【００８３】
１実施形態において、Ｒ３が複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記複素環アルキルは場合により置換されている５から７員複素環アルキルである。別の実施形態では、前記Ｒ３複素環アルキルはピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルであり、好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００８４】
１実施形態において、Ｒ３がアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記アリールは場合により置換されているフェニルである。
【００８５】
１実施形態において、Ｒ３がヘテロアリールアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記ヘテロアリールは場合により置換されている５から７員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、前記Ｒ３ヘテロアリールはフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、より好ましくはピリジニルである。
【００８６】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ４は水素である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ４は置換されていない分岐もしくは直鎖のＣ１−８アルキルである。式（Ｉ）のさらに別の実施形態において、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。Ｒ４が置換されていない分岐もしくは直鎖のＣ１−８アルキルである場合、好ましくはＲ４はメチルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ４は置換された分岐もしくは直鎖のＣ１−８アルキルであり、前記Ｃ１−８−アルキルは−ＯＲａまたは−ＮＲｂＲｃで置換されており、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立にＨおよびＣ１−８−アルキルからなる群から選択される。
【００８７】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ３およびＲ４が一体となって複素環アルキル環を形成することができ、その複素環アルキル環は１以上のＲ５で場合により置換されている。別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が一体となって４から７員複素環アルキルを形成しており、その複素環アルキルは置換されていないか１個もしくは２個のＲ５で置換されている。
【００８８】
好ましくは、前記１個もしくは２個の置換基は、独立にＣ１−８−アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄおよび−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆからなる群から選択され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される。より好ましくは、前記複素環アルキルはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【００８９】
１実施形態において、Ｒ３およびＲ４が一体となって４から７員複素環アルキルを形成している場合、その複素環アルキルはアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルであり、好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００９０】
好ましくは、ＮＲ３Ｒ４は、
【００９１】
【化３】
2012533551.tif 000005
2012533551.tif 000006
2012533551.tif 000007
2012533551.tif 000008
からなる群から選択される。
【００９２】
式（Ｉ）の別の実施形態において、ＹはＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７である。
【００９３】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ６は水素である。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ６は置換されていない分岐もしくは直鎖のＣ１−４−アルキルである。
【００９４】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ７は場合により置換されているＣ１−８−アルキルである。１実施形態において、前記Ｒ７Ｃ１−８−アルキルは置換されていない。別の実施形態では、前記Ｒ７Ｃ１−８−アルキルは上記で定義の１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。好ましくは、前記１個もしくは２個の置換基は、独立にオキソ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃおよびベンジルからなる群から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立にＨおよびＣ１−８−アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、前記Ｒ７Ｃ１−８−アルキルはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【００９５】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７はアリールまたはヘテロアリールである。式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ７は１以上のＲ５で場合により置換されているフェニルである。式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７は１以上のＲ５で場合により置換されている５から７員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｒ７はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、より好ましくはピリジニルである。
【００９６】
式（Ｉ）の１実施形態において、Ｒ７は場合により置換されているＣ３−８−シクロアルキルまたは場合により置換されている複素環アルキルである。１実施形態において、前記Ｒ７Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは置換されていない。別の実施形態では、前記Ｒ７Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは１個もしくは２個のＲ５で置換されている。好ましくは、前記１個もしくは２個の置換基は、独立にＣ１−８−アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄおよび−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆからなる群から選択され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される。より好ましくは、前記Ｒ７Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【００９７】
Ｒ７が場合により置換されているＣ３−８−シクロアルキルである場合、好ましくはＲ７はシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より好ましくは、Ｒ７はシクロヘキシルである。
【００９８】
Ｒ７が場合により置換されている複素環アルキルである場合、好ましくはＲ７は場合により置換されている５から７員複素環アルキルである。別の実施形態では、前記Ｒ７複素環アルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルおよび２，６−ジオキソピペリジニルである。好ましくは、Ｒ７はピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【００９９】
式（Ｉ）の別の実施形態において、Ｒ７はＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、（ａ）前記Ｒ７−（Ｃ１−８−アルキル）−はハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃおよびベンジルからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；および（ｂ）前記Ｒ７Ｃ３−８−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは１以上のＲ５で場合により置換されている。
【０１００】
１実施形態において、Ｒ７がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、そのＲ３−（Ｃ１−８−アルキル）−は置換されていない。
【０１０１】
１実施形態において、Ｒ７がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記Ｒ７シクロアルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていない。別の実施形態では、前記Ｒ７シクロアルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールは１個もしくは２個のＲ５で場合により置換されており、前記１個もしくは２個の置換基は独立にＣ１−８−アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄおよび−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆからなる群から選択され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される。より好ましくは、前記Ｒ７Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【０１０２】
好ましくは、Ｒ７がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記−（Ｃ１−８−アルキル）−は−（Ｃ１−アルキル）−、−（Ｃ２−アルキル）−または−（Ｃ３−アルキル）−であり、より好ましくは−（Ｃ１−アルキル）−である。
【０１０３】
１実施形態において、Ｒ７がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記Ｃ３−８−シクロアルキルは置換されているシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１０４】
１実施形態において、Ｒ７が複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記複素環アルキルは場合により置換されている５から７員複素環アルキルである。別の実施形態では、前記Ｒ７複素環アルキルはピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルであり、好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【０１０５】
１実施形態において、Ｒ７がアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記アリールは場合により置換されているフェニルである。
【０１０６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、Ｙがアリールであり、そのアリールが１、２もしくは３個のＲ５で場合により置換されており、Ｒ５が独立にＣ１−８−アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＦ２ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、Ｙがアリールであり、そのアリールが１、２もしくは３個のＲ５で場合により置換されており、Ｒ５が独立にＣ１−８−アルキル、クロロ、フルオロ、シアノ、−ＯＲｄ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｅ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆ、ニトロ、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ３および−ＯＣＦ２ＣＦ３からなる群から選択され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０８】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＣ１−８−アルキルであり、前記Ｃ１−８−アルキルが独立にオキソ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａおよびベンジルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１０９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＣ１−８−アルキルであり、前記Ｃ１−８−アルキルが独立にオキソ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａおよびベンジルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１０】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキルであり、前記Ｃ３−８−シクロアルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒ４が水素であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキルであり、前記Ｃ３−８−シクロアルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒ４が水素であり、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１２】
別の実施形態において、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が複素環アルキルであり、前記複素環アルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が複素環アルキルであり、前記複素環アルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３複素環アルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３が複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３複素環アルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３アリールが独立にＣ１−８−アルキル、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１１９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３アリールが独立にＣ１−８−アルキル、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３ヘテロアリールが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３がヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３ヘテロアリールが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ４が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４が一体となって４から７員複素環アルキルを形成しており、前記複素環アルキルがＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ３およびＲ４が一体となって４から７員複素環アルキルを形成しており、前記複素環アルキルがＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｚが結合であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がＣ１−８−アルキルであり、前記Ｃ１−８−アルキルが独立にオキソ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａおよびベンジルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒ６が水素であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がＣ１−８−アルキルであり、前記Ｃ１−８−アルキルが独立にオキソ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａおよびベンジルからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒ６が水素であり、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃが独立に水素、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がＣ３−８−シクロアルキルであり、前記Ｃ３−８−シクロアルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒ６が水素であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がＣ３−８−シクロアルキルであり、前記Ｃ３−８−シクロアルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒ６が水素であり、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７が複素環アルキルであり、前記複素環アルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１２９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がアリールであり、前記アリールが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がアリールであり、前記アリールが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７が複素環アルキルであり、前記複素環アルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３２】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３３】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３４】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ７−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ７Ｃ３−８−シクロアルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３５】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ７−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ７Ｃ３−８−シクロアルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３６】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７が複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ７−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ７複素環アルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３７】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７が複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ７−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ７複素環アルキルが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３８】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ７−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ７アリールが独立にＣ１−８−アルキル、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１３９】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ７−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ７アリールが独立にＣ１−８−アルキル、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４０】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＣＲ２であり、Ｒ２が水素であり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ７−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ３ヘテロアリールが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４１】
別の実施形態では、本発明は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが水素であり、ＸがＮであり、ＹがＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ７であり、Ｒ７がヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、前記Ｒ７−（Ｃ１−８−アルキル）−が置換されておらず、前記Ｒ７ヘテロアリールが独立にＣ１−８−アルキル、オキソ、シアノ、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄおよび−ＮＨＳＯ２Ｒｅからなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されており、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆが独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、フェニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキルおよびピリジニルからなる群から選択され、Ｒ６が水素である式（Ｉ）の化合物を提供する。
【０１４２】
本発明の別の態様は、下記式（ＩＩ）の化合物を提供する（Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ３およびＲ４は全般におよび上記の下位集合で定義の通りである。）。
【０１４３】
【化４】
2012533551.tif 000009
式（ＩＩ）の１実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは水素である。
【０１４４】
式（ＩＩ）の１実施形態では、Ｒ３は場合により置換されているＣ１−８−アルキルまたは場合により置換されているＣ２−８−アルケニルである。１実施形態において、前記Ｒ３Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルは置換されていない。別の実施形態では、前記Ｒ３Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルは、１個もしくは２個の上記で定義の置換基で場合により置換されている。好ましくは、前記１個もしくは２個の置換基は、独立にオキソ、−ＯＲａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃおよびベンジルからなる群から選択され、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、独立にＨおよびＣ１−８−アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、前記Ｒ３Ｃ１−８−アルキルまたはＣ２−８−アルケニルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【０１４５】
Ｒ３が場合により置換されているＣ１−８−アルキルである場合、好ましくはＲ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、３−メチルブタン−１−イル、ペンチル、ネオペンチルまたは４，４−ジメチルペンタン−１−イルである。
【０１４６】
Ｒ３が場合により置換されているＣ２−８−アルケニルである場合、好ましくはＲ３はビニル、プロパ−２−エンイルまたはブタ−３−エンイルである。
【０１４７】
式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ３はアリールまたはヘテロアリールである。式（ＩＩ）の１実施形態では、Ｒ３は１以上のＲ５で場合により置換されているフェニルである。式（ＩＩ）の別の実施形態では、Ｒ３は１以上のＲ５で場合により置換されている５から７員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、Ｒ３はフラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、より好ましくはピリジニルである。
【０１４８】
式（ＩＩ）の１実施形態では、Ｒ３は場合により置換されているＣ３−８−シクロアルキルまたは場合により置換されている複素環アルキルである、１実施形態において、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは置換されていない。別の実施形態では、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは、１個もしくは２個のＲ５で置換されている。好ましくは、前記１個もしくは２個の置換基は、独立にＣ１−８−アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄおよび−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆからなる群から選択さて、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される。より好ましくは、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【０１４９】
Ｒ３が場合により置換されているＣ３−８−シクロアルキルである場合、好ましくはＲ３はシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。より好ましくは、Ｒ３はシクロヘキシルである。
【０１５０】
Ｒ３が場合により置換されている複素環アルキルである場合、好ましくはＲ３は場合により置換されている５から７員複素環アルキルである。別の実施形態では、前記Ｒ３複素環アルキルはピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルおよび２，６−ジオキソピペリジニルである。好ましくは、Ｒ３はピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【０１５１】
式（ＩＩ）別の実施形態では、Ｒ３はＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−であり、（ａ）前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−はハロゲン、シアノ、ニトロ、オキソ、−ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＲｃ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、−ＮＨＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲｂＮＲｃおよびベンジルからなる群から選択される１以上の置換基で場合により置換されており；（ｂ）前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキル、複素環アルキル、アリールおよびヘテロアリールは１以上のＲ５で場合により置換されている。
【０１５２】
１実施形態において、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記Ｒ３−（Ｃ１−８−アルキル）−は置換されていない。
【０１５３】
１実施形態において、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記Ｒ３シクロアルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールは置換されていない。別の実施形態では、前記Ｒ３シクロアルキル、複素環アルキル、アリールまたはヘテロアリールは１個もしくは２個のＲ５で場合により置換されており、前記１個もしくは２個の置換基は独立にＣ１−８−アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄおよび−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆからなる群から選択され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される。より好ましくは、前記Ｒ３Ｃ３−８−シクロアルキルまたは複素環アルキルはヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【０１５４】
好ましくは、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−、アリール−（Ｃ１−８−アルキル）−またはヘテロアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記−（Ｃ１−８−アルキル）−は−（Ｃ１−アルキル）−、−（Ｃ２−アルキル）−または−（Ｃ３−アルキル）−であり、より好ましくは−（Ｃ１−アルキル）−である。
【０１５５】
１実施形態において、Ｒ３がＣ３−８−シクロアルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記Ｃ３−８−シクロアルキルは場合により置換されているシクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである。
【０１５６】
１実施形態において、Ｒ３が複素環アルキル−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記複素環アルキルは、場合により置換されている５から７員複素環アルキルである。別の実施形態では、前記Ｒ３複素環アルキルは、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、ジオキサニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルであり、好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【０１５７】
１実施形態において、Ｒ３がアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記アリールは場合により置換されているフェニルである。
【０１５８】
１実施形態において、Ｒ３がヘテロアリールアリール−（Ｃ１−８−アルキル）−である場合、前記ヘテロアリールは場合により置換されている５から７員ヘテロアリールである。さらに別の実施形態において、前記Ｒ３ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チオジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルまたはピラジニルであり、より好ましくはピリジニルである。
【０１５９】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｒ４は水素である。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ４は置換されていない分岐もしくは直鎖のＣ１−８アルキルである。式（ＩＩ）のさらに別の実施形態において、Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチルである。Ｒ４が置換されていない分岐もしくは直鎖のＣ１−８アルキルである場合、好ましくはＲ４はメチルである。式（ＩＩ）の別の実施形態において、Ｒ４は置換された分岐もしくは直鎖のＣ１−８アルキルであり、前記Ｃ１−８−アルキルは−ＯＲａまたは−ＮＲｂＲｃで置換されており、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立にＨおよびＣ１−８−アルキルからなる群から選択される。
【０１６０】
式（ＩＩ）の１実施形態において、Ｒ３およびＲ４が一体となって複素環アルキル環を形成することができ、前記複素環アルキル環は１以上のＲ５で場合により置換されている。別の実施形態では、Ｒ３およびＲ４が一体となって４から７員複素環アルキルを形成しており、前記複素環アルキルは置換されていないか１個もしくは２個のＲ５で置換されている。
【０１６１】
好ましくは、前記１個もしくは２個の置換基は、独立にＣ１−８−アルキル、ハロゲン、−ＯＲｄ、−ＮＲｅＲｆ、−ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｄ、−ＮＨＳＯ２Ｒｄおよび−ＳＯ２ＮＲｅＮＲｆからなる群から選択され、Ｒｄ、ＲｅおよびＲｆは、独立にＨ、Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、４から７員複素環アルキル、フェニルおよびピリジニルからなる群から選択される。より好ましくは、前記複素環アルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３および−ＳＯ２ＮＨＣＨ３からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基で場合により置換されている。
【０１６２】
Ｒ３およびＲ４が一体となって４から７員複素環アルキルを形成している式（ＩＩ）の１実施形態において、前記複素環アルキルはアゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソピロリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソピペリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルであり、好ましくはピロリジニル、テトラヒドロフリル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルである。
【０１６３】
本発明の一部と想到される具体的な実施形態には、式（Ｉ）の化合物の化合物などがあり、それらに限定されるものではないが、例えば
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
トランス４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール；
６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
６−クロロ−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン；
６−クロロ−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
トランスＮ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
Ｎ−（トランス−４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
トランス−Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン；
６−クロロ−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メチル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド；
６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン；
Ｎ−（トランス−４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド；
４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン；
Ｎ−（トランス−４−（（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）フラン−２−スルホンアミド；
トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
６−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
６−クロロ−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−１−エチルピロリジン−３−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルアラニンアミド；
４−｛［６−クロロ−４−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
４−｛［４−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−クロロピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール；
６−クロロ−４−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピリジン−２−アミン；
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボニトリル；
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸；
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン；
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン；
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン；
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−［２−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリジン−２−アミン；
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン；または
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）エテニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝ピリジン−２−アミン
である。
【０１６４】
本発明の化合物は、ＲまたはＳ配置で不斉置換炭素原子を含む場合があり、「Ｒ」および「Ｓ」という用語は、文献（Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．（１９７６）４５，１３−１０）で定義の通りである。ＲおよびＳ配置を等量で含む不斉置換炭素原子を有する化合物は、それらの原子でラセミ体である。他方に対して一方の配置が過剰である原子は、過剰にその配置に割り当てられ、好ましくは約８５％から９０％の過剰、より好ましくは約９５％から９９％の過剰、さらに好ましくは約９９％超の過剰である。従って本発明は、その化合物のラセミ混合物、相対および絶対ジアステレオマーを包含するものである。
【０１６５】
本発明の化合物は、ＥまたはＺ配置で炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含むこともでき、「Ｅ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の反対側に、カーン−インゴルド−プレログ順位則による決定で相対的に順位の高い２個の置換基があることを表し、「Ｚ」という用語は炭素−炭素または炭素−窒素二重結合の同じ側に相対的に順位の高い２個の置換基があることを表す。本発明の化合物は、「Ｅ」および「Ｚ」異性体の混合物として存在することもできる。
【０１６６】
本発明の化合物には、別の幾何異性体が存在し得る。例えば本発明は、シクロアルキル基または複素環基周囲の置換基の配置によって生じる各種の幾何異性体およびそれらの混合物を想到するものである。シクロアルキルまたは複素環周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置と称される。
【０１６７】
本発明の化合物は、化合物のプロトンが一つの原子から別の原子に移動する互変異体またはそれの平衡混合物としても存在し得る。互変異体の例には、ケト−エノール、フェノール−ケト、オキシム−ニトロソ、ニトロ−ａｃｉ、イミン−エナミンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１６８】
本発明はまた、一部において、式（Ｉ）の化合物の全ての塩に関するものでもある。化合物の塩は、例えば多様な温度および湿度での医薬的安定性増進または水その他の溶媒中での望ましい溶解度などの塩の特性のうちの１以上のゆえに有利である場合がある。塩を患者に投与しようとする場合（例えばイン・ビトロの文脈での使用の場合とは対照的に）、その塩は好ましくは、製薬上許容されるか、ないしは生理的に適合性である。「製薬上許容される」という用語は、本特許出願においては、修飾される名詞が医薬製品としてまたは医薬製品の一部としての使用に適していることを意味するのに形容詞的に使用される。製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩を形成したり、遊離酸もしくは遊離塩基の付加塩を形成するのに一般に用いられる塩などがある。概して、これらの塩は典型的には、例えば適切な酸もしくは塩基を本発明の化合物を反応させることで従来の手段によって製造することができる。
【０１６９】
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される酸付加塩は、無機酸もしくは有機酸から製造することができる。多くの場合で好適な無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸およびリン酸などがある。好適な有機酸には通常、例えば脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファティック、複素環式、カルボン酸およびスルホン酸類の有機酸などがある。多くの場合で好適な有機酸の具体例には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、グルコン酸塩、ジグルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、グルクロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、ピバリン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、アントラニル酸塩、メシル酸塩、ステアリン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、フェニル酢酸塩、マンデル酸塩、エンボン酸塩（パモ酸塩）、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パントテン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、スルファニル酸塩、シクロヘキシルアミノスルホン酸塩、アルゲン酸（ａｌｇｅｎｉｃ  ａｃｉｄ）、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸塩、ガラクツロン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、グリコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、２−ナフタレスルホン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩およびウンデカン酸塩などがある。
【０１７０】
式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩基付加塩には、例えば金属塩および有機塩などがある。好ましい金属塩には、アルカリ金属（Ｉａ族）塩、アルカリ土類金属（ＩＩａ族）塩および他の生理的に許容される金属塩などがある。そのような塩は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造することができる。好ましい有機塩は、トロメタミン、ジエチルアミン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインなどのアミン類から製造することができる。塩基性窒素含有基は、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）ハライド（例：塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例：硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル）、長鎖ハライド（例：塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、アリールアルキルハライド（例：臭化ベンジルおよびフェネチル）およびその他などの薬剤で４級化することができる。
【０１７１】
あらゆるレベルの純度（純粋品および実質的に純粋品を含む）を有する式（Ｉ）の化合物（およびその塩）が、本願人の発明の範囲に含まれる。化合物／塩／異性体に関連しての「実質的に純粋」という用語は、その化合物／塩／異性体を含む製造物／組成物が約８５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９０重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９５重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９７重量％を超える化合物／塩／異性体、好ましくは約９９重量％を超える化合物／塩／異性体を含むことを意味する。
【０１７２】
化合物の製造
本発明の化合物は、合成化学プロセスによって製造することができ、それの例を以下に示す。それらプロセス中の段階の順序は変えることができ、試薬、溶媒および反応条件を具体的に言及されているものから代えることが可能であり、攻撃されやすい部分を必要に応じて保護および脱保護することが可能であることは理解すべきである。
【０１７３】
Ｃ（Ｏ）ＯＨ部分の保護基には、アセトキシメチル、アリル、ベンゾイルメチル、ベンジル、ベンジルオキシメチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、ジフェニルメチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、ジフェニルメチルシリル、エチル、パラ−メトキシベンジル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル、メチル、メチルチオメチル、ナフチル、パラ−ニトロベンジル、フェニル、ｎ−プロピル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、トリフェニルメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｃ（Ｏ）およびＣ（Ｏ）Ｈ部分の保護基には、１，３−ジオキシルケタール、ジエチルケタール、ジメチルケタール、１，３−ジチアニルケタール、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−フェニルオキシムなどがあるが、これらに限定されるものではない。ＮＨ部分の保護基には、アセチル、アラニル、ベンゾイル、ベンジル（フェニルメチル）、ベンジリデン、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ジフェニルメチル、ジフェニルホスホリル、ホルミル、メタンスルホニル、パラ−メトキシベンジルオキシカルボニル、フェニルアセチル、フタロイル、スクシニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、トリメチルシリル、トリフェニルメチル、トリフェニルシリル、パラ−トルエンスルホニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７４】
ＯＨおよびＳＨ部分の保護基には、アセチル、アリル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ベンゾイル、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、ジフェニルメチル、ホルミル、メタンスルホニル、メトキシアセチル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジル、メトキシカルボニル、メチル、パラ−トルエンスルホニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエチル、トリエチルシリル、トリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエチル、トリフェニルメチル、２−（トリフェニルホスホニオ）エトキシカルボニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１７５】
本発明の化合物は、この種類の化合物の製造について公知の各種方法によって製造することができる。例えば、別段の断りがない限り、基Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎが「発明の概要」で記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物は、当業者には通常利用可能な方法により、適切な原料を用いて図式１から４に記載の一般法に従って合成することができる。
【０１７６】
下記の図式および実施例の説明で用いた略称は、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＤＭＳＯ−ｄ６：重水素化ジメチルスルホキシド、ＤＭＥ：ジメトキシエタン、ｄｐｐｆ：１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエーテル、ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル、Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン、Ｔｓ：トルエンスルホニル、ＴＨＦ：テトラヒドロフランである。
【０１７７】
【化５】
2012533551.tif 000010
【０１７８】
図式１に示したように、式（１）のジアザインドール（Ｘ１０１はＴｓまたはベンゼンスルホニルである）を、式（２）のヘテロアリール（Ｘ１０２はヨード、ブロモまたはクロロである）で処理して、ＹがＮＲ３Ｒ４である一般式（Ｉ）の化合物を得ることができる。この反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下に、高温（例えば、約７０℃から約１５０℃）で、ＤＭＦ、ジオキサン、エタノール、水、ＤＭＥもしくはこれらの混合物などの好適な溶媒中、適宜にトリ−ｏ−トリルホスフィンなどの（これに限定されるものではない）配位子の存在下に、適宜にマイクロ波照射下にて行うことができる。好適なパラジウム触媒の非限定的例には、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）などがある。好適な塩基には、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム、炭酸セシウムおよびフッ化セシウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。ある場合には、得られるジアザインドールの保護基Ｘ１０１は、その反応中に自然に外れ得る。他の場合には、Ｘ１０１がＴｓまたはベンゼンスルホニルである式（３）の化合物の変換を行ってＸ１０１が水素である式（３）の化合物とすることができ、それはジオキサンまたはメタノールまたは水およびメタノールの混合物などのアルコール系溶媒中、ほぼ室温からほぼ使用溶媒の還流温度で、粗取得物の水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムによる処理によって促進することができる。
【０１７９】
式（２）のヘテロアリールは、（２ａ）を式Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｒ４のアミンまたはその塩で処理することで製造することができる。その反応は、好適な溶媒（例えば、ジオキサン、ＤＭＦまたはこれらの混合物）中、または過剰量の使用アミン中、約６０℃から約１５０℃の温度で、適宜に塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、適宜にマイクロ波照射下にて行うことができる。
【０１８０】
式（１）のジアザインドールは、（ａ）好適な溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、相当するジアザインドールをＮ−ブロモコハク酸イミドなどの（これに限定されるものではない）臭素化剤で臭素化し；（２）塩基（例えば、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、水酸化ナトリウムまたはカリウム）の存在下に、好適な溶媒（例えば、ＤＭＦ、ＴＨＦ）中で、段階（ａ）の生成物をベンゼンスルホニルクロライドまたはトシルクロライドで保護して式（Ｉａ）の化合物を得て；（３）パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））および塩基（例えば、酢酸カリウム）の存在下に、約７０℃から約１５０℃の温度で、トルエンなどの好適な溶媒中、適宜にマイクロ波照射下に、（Ｉａ）をヘキサメチルジスタンナンで処理することで、相当するジアザインドールから製造することができる。
【０１８１】
別法として、ＹがＮＲ３Ｒ４である一般式（Ｉ）の化合物は、図式２に示した方法に従って合成することができる。
【０１８２】
【化６】
2012533551.tif 000011
【０１８３】
式（４）の化合物は、図式１に記載の（１）から（３）への変換について説明した反応条件を用い、式（１）のジアザインドールを式（２ａ）のヘテロアリールで処理することで製造することができる。
【０１８４】
（４）のＸ１０１がＴｓまたはベンゼンスルホニルである式（３）のアミンへの変換は、（１）から（３）への変換について記載の反応条件を再度用いるか、または（２ａ）の（２）への変換について記載の条件などの反応条件を用いて式Ｎ（Ｈ）Ｒ３Ｒ４のアミンでクロロ基を直接置き換えることで行うことができる。保護基Ｘ１０１は、イン・サイツ（ｉｎ  ｓｉｔｕ）で、または図式１に記載の水酸化ナトリウムまたはカリウムによる処理によって脱離させることができる。
【０１８５】
図式（３）は、ＹがＮＲ３Ｒ４である一般式（Ｉ）の化合物の合成についてのさらに別の一般手順を描くものである。
【０１８６】
【化７】
2012533551.tif 000012
【０１８７】
パラジウム触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））および塩基（例えば、炭酸ナトリウム、酢酸カリウム）の存在下に、約７０℃から約１５０℃の温度で、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ジクロロメタンまたはそれらの混合物などの好適な溶媒中、適宜にマイクロ波照射下に、式（２）の化合物をビス（ピナコラト）ジボロンで処理することで、式（５）の化合物を得る。
【０１８８】
式（５）の化合物の式（１ａ）のジアザインドールとのカップリングによるＸ１０１が水素である式（３）の化合物取得は、図式１に記載の上記反応条件を用いて行うことができる。
【０１８９】
ＹがＮ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７であり、Ｒ６が水素またはアルキルであり、Ｒ７がアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、複素環アルキルまたはアリールであり、それらがそれぞれ「発明の概要」に記載のように場合により置換されている一般式（Ｉ）の化合物は、図式４に示した一般法を用いて製造することができる。
【０１９０】
【化８】
2012533551.tif 000013
【０１９１】
パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ））、好適な塩基（例えば、炭酸セシウム）および配位子（例えば、キサントホス）の存在下に、約７０℃から約１５０℃の温度で、適宜にマイクロ波照射下に、Ｘ１０１がＴｓまたはベンゼンスルホニルである式（４）の化合物を式Ｒ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（Ｒ７）のアミドとカップリングさせることで、Ｘ１０１がＴｓまたはベンゼンスルホニルである式（３）の化合物が得られる。保護基（Ｘ１０１）は、カップリング中にイン・サイツで脱離するか、得られた粗取得物を水酸化ナトリウムまたはカリウムで処理することで脱離させる。
【０１９２】
反応条件、試薬および合成経路の手順の適切な操作、反応条件に適合しない可能性がある化学官能基の保護とその方法の反応手順中の好適な時点での脱保護などの通常の実験法が本発明の範囲に含まれることは明らかである。好適な保護基ならびにそのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護の方法は当業者には公知であり、それの例は、グリーンらの著作（Ｔ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  （３ｒｄ  ｅｄ），  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  ＮＹ  （１９９９））（参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする）に記載されている。本発明の化合物の合成は、上記で記載の合成図式および具体的実施例に記載の方法と同様の方法によって行うことができる。
【０１９３】
原料が市販されていない場合は、既知で構造的に類似した化合物の合成に類似した標準的な有機化学的技術（例えば、アルキル化、アシル化、還元的アミノ化、スルホニル化、酸化、還元など）または上記の図式または合成例の部に記載の手順に類似の技術から選択される手順によって製造することができる。
【０１９４】
別段の断りがない限り、本明細書に記載のマイクロ波反応は、Ｂｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ  ８またはＣＥＭ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒにおいて２００Ｗで行った。
【０１９５】
組成物
別の態様において本発明は、典型的には式（Ｉ）の化合物および製薬上許容される担体を含むヒトおよび動物でのキナーゼ活性を調節するための医薬組成物を提供する。
【０１９６】
式（Ｉ）を有する化合物は、例えば口腔投与、眼球投与、経口投与、浸透圧投与、非経口投与（筋肉投与、腹腔内投与、胸骨内投与、静脈投与、皮下投与）、直腸投与、局所投与、経皮投与、膣投与および動脈投与、ならびに動脈注射、注入および例えば血管などの身体への設置で投与することができる。
【０１９７】
式（Ｉ）を有する化合物は、賦形剤とともにまたはそれを用いずに投与することができる。
【０１９８】
賦形剤には、カプセル化剤および吸収促進剤、酸化防止剤、結合剤、緩衝剤、コーティング剤、着色剤、希釈剤、崩壊剤、乳化剤、増量剤、充填剤、香味剤、保湿剤、潤滑剤、芳香剤、保存剤、推進剤、離型剤、滅菌剤、甘味剤、可溶化剤、湿展剤、これらの混合物などの添加剤などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１９９】
固体で経口的に投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造用の賦形剤には、寒天、アルギン酸、水酸化アルミニウム、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、１，３−ブチレングリコール、カルボマー類、ヒマシ油、セルロース、酢酸セルロース、カカオバター、コーンスターチ、トウモロコシ油、綿実油、クロス−ポビドン、ジグリセリド類、エタノール、エチルセルロース、ラウリン酸エチル、オレイン酸エチル、脂肪酸エステル、ゼラチン、胚芽油、グルコース、グリセリン、落花生油、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、イソプロパノール、等帳性生理食塩水、乳糖、水酸化マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、麦芽、マニトール、モノグリセリド類、オリーブ油、ピーナッツ油、リン酸カリウム塩類、ジャガイモデンプン、ポビドン、プロピレングリコール、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、リン酸ナトリウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム、ナトリウムソルビトール、大豆油、ステアリン酸類、フマル酸ステアリル、ショ糖、界面活性剤、タルク、トラガカント、テトラヒドロフルフリルアルコール、トリグリセリド類、水、これらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。眼球投与または経口投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、１，３−ブチレングリコール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、エタノール、ソルビタンの脂肪酸エステル、胚芽油、落花生油、グリセリン、イソプロパノール、オリーブ油、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、ゴマ油、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。浸透圧的に投与される式（Ｉ）を有する本発明の化合物を含む組成物を製造する上での賦形剤には、クロロフルオロハイドロカーボン類、エタノール、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。非経口的に投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、１，３−ブタンジオール、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、ブドウ糖、胚芽油、落花生油、リポソーム類、オレイン酸、オリーブ油、ピーナツ油、リンゲル液、紅花油、ゴマ油、大豆油、Ｕ．Ｓ．Ｐ．または等張性塩化ナトリウム溶液、水、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。直腸投与または膣投与される式（Ｉ）を有する化合物を含む組成物の製造における賦形剤には、カカオバター、ポリエチレングリコール、ロウ、それらの混合物などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２００】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的状態の治療に通常用いられる本明細書に示した他の治療活性化合物をさらに含むことができる。
【０２０１】
使用方法
別の態様において本発明は、本発明の化合物または組成物を用いて哺乳動物でのキナーゼ類の媒介、過剰発現または異常調節が関与する疾患または状態を治療または予防する方法を提供する。特に、本発明の化合物は、いずれかまたは全てのＣＤＣ−７ファミリー構成員などのタンパク質キナーゼが発現されている疾患または状態の治療において有用であると期待される。
【０２０２】
１群の実施形態において、キナーゼ阻害薬で治療可能なヒトその他の動物の疾患および状態には、聴神経腫、急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病（単球性、骨髄芽球性、腺癌、血管肉腫、星細胞腫、骨髄単球性および前骨髄球性）、急性Ｔ細胞白血病、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、気管支癌、子宮頸癌、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛癌、慢性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性（顆粒球性）白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、嚢胞腺癌、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、増殖機能異常変化（異形成症および化生）、胚性癌腫、子宮体癌、上皮肉腫、上衣細胞腫、上皮癌、赤白血病、食道癌、エストロゲン受容体陽性乳癌、本態性血小板血症、ユーイング腫瘍、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、胚細胞精巣癌、神経膠腫、重鎖病、血管芽細胞腫、肝臓癌、肝細胞癌、ホルモン非感受性前立腺癌、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、肺癌、リンパ管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ芽球性白血病、リンパ腫（ホジキンおよび非ホジキン）、悪性腫瘍および膀胱、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚および子宮の過剰増殖性障害、Ｔ細胞またはＢ細胞起源のリンパ性悪性疾患、白血病、リンパ腫、髄様癌、髄芽腫、メラノーマ、髄膜腫、中皮腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄腫、粘液肉腫、神経芽細胞腫、非小細胞肺癌、乏突起細胞腫、口腔癌、骨原性肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腺癌、乳頭癌、松果体腫、真性赤血球増加症、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、肉腫、脂腺癌、精上皮腫、皮膚癌、小細胞肺癌、固形腫瘍（癌および肉腫）、小細胞肺癌、胃癌、扁平上皮癌、滑液腫瘍、汗腺癌、甲状腺癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、精巣腫瘍、子宮癌およびウィルムス腫瘍などがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２０３】
本発明の方法では典型的には、治療的処置を必要とする対象者に対して有効量の式（Ｉ）の化合物の投与を行う。式（Ｉ）を有する化合物の治療上有効量は、治療を受ける対象者、処置する疾患およびそれの重度、それを含む組成物、投与時刻、投与経路、処置期間、効力、クリアランス速度および別の薬剤の併用投与の有無によって決まる。患者に対して単回投与または分割投与で１日に投与される組成物を製造するのに用いられる式（Ｉ）の化合物の量は、約０．０３から約２００ｍｇ／ｋｇである。単回投与組成物は、これらの量またはそれの分割量の組み合わせを含む。
【０２０４】
併用療法
本発明はさらに、１以上の別の活性薬剤と組み合わせて本発明の化合物または組成物を使用する方法も提供する。
【０２０５】
式（Ｉ）を有する化合物は、アルキル化剤、血管新生阻害薬、抗生物質、代謝拮抗剤、有糸分裂阻害剤、抗増殖剤、他のアポトーシス促進剤（例：Ｂｃｌ−ｘＬ、Ｂｃｌ−ｗ、Ｂｆｌ−１）阻害薬、Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬、ＢｉＴＥ（二重特異性Ｔ細胞誘引体）、オーロラキナーゼ阻害薬、生物反応修飾物質、サイクリン依存型キナーゼ阻害薬、細胞周期阻害薬、シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬、ＤＶＤ類、白血病ウィルス発癌遺伝子相同体（ＥｒｂＢ２）受容体阻害薬、増殖因子阻害薬、熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）−９０阻害薬、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害薬、ホルモン療法薬、免疫剤、アポトーシスタンパク質の阻害薬（ＩＡＰ類）、挿入（ｉｎｔｅｒｃａｌａｔｉｎｇ）抗生物質、キナーゼ阻害薬、ラパマイシン阻害薬の哺乳動物標的、ミクロＲＮＡのマイトジェン活性化細胞外シグナル調節キナーゼ阻害薬、多価結合タンパク質、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ類）、ポリＡＤＰ（アデノシン二リン酸塩）−リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、白金系化学療法薬、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）阻害薬、プロテアソーム阻害薬、プリン類縁体、ピリミジン類縁体、受容体チロシンキナーゼ阻害薬、レチノイド類／デルトイド類、植物アルカロイド、低分子阻害性リボ核酸類（ｓｉＲＮＡ類）、トポイソメラーゼ阻害薬、これらの組み合わせなどと併用すると有用であることが期待される。
【０２０６】
ＢｉＴＥ抗体は、二つの細胞に同時に結合することで、Ｔ細胞を癌細胞に付着させる二重特異性抗体である。次に、Ｔ細胞は標的癌細胞を攻撃する。ＢｉＴＥ抗体の例には、アデカツムマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ２０１）、ブリナツモマブ（Ｍｉｃｒｏｍｅｔ  ＭＴ１０３）などがある。
【０２０７】
ＳｉＲＮＡ類は、内因性ＲＮＡ塩基または化学修飾ヌクレオチドを有する分子である。その修飾は、細胞活性を消滅させるものではなく、むしろ安定性強化および／または細胞効力強化をもたらすものである。化学修飾の例には、ホスホロチオエート基、２′−デオキシヌクレオチド、２′−ＯＣＨ３含有リボヌクレオチド類、２′−Ｆ−リボヌクレオチド類、２′−メトキシエチルリボヌクレオチド類またはこれらの組み合わせなどがある。ｓｉＲＮＡは多様な長さ（１０から２００ｂｐｓ）および構造（ヘアピン、一本鎖／二本鎖、隆起、ニック／ギャップ、ミスマッチ）を有し、細胞中で処理されて、活性遺伝子サイレンシングを提供することができる。ある種の実施形態において、二本鎖ｓｉＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）は、各鎖（平滑末端）または非対称末端（オーバーハング）上に同じ数のヌクレオチドを有することができる。１から２個ヌクレオチドのオーバーハングが、センス鎖および／またはアンチセンス鎖上に存在し、さらには所定の鎖の５′末端および／または３′末端に存在し得る。
【０２０８】
多価結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する結合タンパク質である。多価結合タンパク質は好ましくは、３以上の抗原結合部位を有するように操作され、一般には天然抗体ではない。「多特異性結合タンパク質」という用語は、２以上の関連するまたは関連しない標的に結合することができる結合タンパク質を意味する。二重可変ドメイン（ＤＶＤ）結合タンパク質は、２以上の抗原結合部位を有する４価または多価の結合タンパク質である。そのようなＤＶＤは、単一特異的、すなわち１個の抗原に結合することができるか、多特異的、すなわち２個以上の抗原に結合することができる。２個の重鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２個の軽鎖ＤＶＤポリペプチドを含むＤＶＤ結合タンパク質は、ＤＶＤ  Ｉｇと称されるＤＶＤ  Ｉｇの各半分は、１個の重鎖ＤＶＤポリペプチド、１個の軽鎖ＤＶＤポリペプチドおよび２個の抗原結合部位を有する。各結合部位は、１個の重鎖可変ドメインおよび１個の軽鎖可変ドメインを含み、合計６個のＣＤＲが抗原結合部位当たりの抗原結合に関与する。
【０２０９】
アルキル化剤には、アルトレタミン、ＡＭＤ−４７３、ＡＰ−５２８０、アパジコオン（ａｐａｚｉｑｕｏｎｅ）、ベンダムスチン、ブロスタリシン（ｂｒｏｓｔａｌｌｉｃｉｎ）、ブスルファン、カルボコン、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、クロラムブシル、クロレタジン（登録商標）（ラロムスチン、ＶＮＰ４０１０１Ｍ）、シクロホスファミド、デカルバジン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド、イホスファミド、ＫＷ−２１７０、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、マフォスファミド、メルファラン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ニムスチン、ナイトロジェンマスタードＮ−オキサイド、ラニムスチン、テモゾロマイド、チオテパ、トレアンダ（登録商標）（ベンダムスチン）、トレオスルファン、ロフォスファミドなどがある。
【０２１０】
血管新生阻害薬には、内皮特異的受容体チロシンキナーゼ（Ｔｉｅ−２）阻害薬、上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）阻害薬、インシュリン増殖因子−２受容体（ＩＧＦＲ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−２（ＭＭＰ−２）阻害薬、マトリクスメタロプロテアーゼ−９（ＭＭＰ−９）阻害薬、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）阻害薬、トロンボスポンジン類縁体、血管上皮増殖因子受容体チロシンキナーゼ（ＶＥＧＦＲ）阻害薬などがある。
【０２１１】
代謝拮抗剤には、ＡＬＩＭＴＡ（登録商標）（メトレキセド（ｍｅｔｒｅｘｅｄ）・２ナトリウム、ＬＹ２３１５１４、ＭＴＡ）、５−アザシチジン、ＸＥＬＯＤＡ（登録商標）（カペシタビン）、カルモフール、ＬＥＵＳＴＡＴ（登録商標）（クラドリビン（ｃｌａｄｒｉｂｉｎｅ））、クロファラビン、シタラビン、シタラビンオクホスファート、シトシンアラビノシド、デシタビン、デフェロキサミン、ドキシフルリジン、エフロルニチン、ＥＩＣＡＲ（５−エチニル−１−β−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド）、エノシタビン、エトニルシチジン（ｅｔｈｎｙｌｃｙｔｉｄｉｎｅ）、フルダラビン、５−フルオロウラシル単独もしくはロイコボリンとの併用、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ヒドロキシ尿素、ＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）（メルファラン）、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、メトトレキセート、ミコフェノール酸、ネララビン（ｎｅｌａｒａｂｉｎｅ）、ノラトレキセド、オクフォセート（ｏｃｆｏｓａｔｅ）、ペリトレキソール（ｐｅｌｉｔｒｅｘｏｌ）、ペントスタチン、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、リバビリン、トリアピン（ｔｒｉａｐｉｎｅ）、トリメトレキセート、Ｓ−１、チアゾフリン、テガフール、ＴＳ−１、ビダラビン、ＵＦＴなどがある。
【０２１２】
オーロラキナーゼ阻害薬には、ＡＺＤ−１１５２、ＭＬＮ−８０５４、ＶＸ−６８０、ＡＢＴ−３４８などがある。
【０２１３】
Ｂｃｌ−２タンパク質阻害薬には、ＡＴ−１０１（（−）ゴシポール）、ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ（登録商標）（Ｇ３１３９またはオブリメルセン（Ｂｃｌ−２標的アンチセンスオリゴヌクレオチド））、ＩＰＩ−１９４、ＩＰＩ−５６５、Ｎ−（４−（４−（（４′−クロロ（１，１′−ビフェニル）−２−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−ニトロベンゼンスルホンアミド）（ＡＢＴ−７３７）、Ｎ−（４−（４−（（２−（４−クロロフェニル）−５，５−ジメチル−１−シクロヘキサ−１−エン−１−イル）メチル）ピペラジン−１−イル）ベンゾイル）−４−（（（１Ｒ）−３−（モルホリン−４−イル）−１−（（フェニルスルファニル）メチル）プロピル）アミノ）−３−（（トリフルオロメチル）スルホニル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＢＴ−２６３）、ＧＸ−０７０（オバトクラクス（ｏｂａｔｏｃｌａｘ））などがある。
【０２１４】
Ｂｃｒ−Ａｂ１キナーゼ阻害薬には、ＤＡＳＡＴＩＮＴＢ（登録商標）（ＢＭＳ−３５４８２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマチニブ）などがある。
【０２１５】
ＣＤＫ阻害薬には、ＡＺＤ−５４３８、ＢＭＩ−１０４０、ＢＭＳ−０３２、ＢＭＳ−３８７、ＣＶＴ−２５８４、フラボピリドール、ＧＰＣ−２８６１９９、ＭＣＳ−５Ａ、ＰＤ０３３２９９１、ＰＨＡ−６９０５０９、セリシクリブ（ＣＹＣ−２０２、Ｒ−ロスコビチン）、ＺＫ−３０４７０９などがある。
【０２１６】
ＣＯＸ−２阻害薬には、ＡＢＴ−９６３、ＡＲＣＯＸＩＡ（登録商標）（エトリコキシブ）、ＢＥＸＴＲＡ（登録商標）（バルデコキシブ）、ＢＭＳ３４７０７０、ＣＥＬＥＢＲＥＸ（登録商標）（セレコキシブ）、ＣＯＸ−１８９（ルミラコキシブ）、ＣＴ−３、ＤＥＲＡＭＡＸＸ（登録商標）（デラコキシブ）、ＪＴＥ−５２２、４−メチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−スルファモイルフェニル−１Ｈ−ピロール）、ＭＫ−６６３（エトリコキシブ）、ＮＳ−３９８、パレコキシブ、ＲＳ−５７０６７、ＳＣ−５８１２５、ＳＤ−８３８１、ＳＶＴ−２０１６、Ｓ−２４７４、Ｔ−６１４、ＶＩＯＸＸ（登録商標）（ロフェコキシブ）などがある。
【０２１７】
ＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＢＸ−ＥＧＦ、抗−ＥＧＦｒ免疫リポゾーム類、ＥＧＦ−ワクチン、ＥＭＤ−７２００、ＥＲＢ１ＴＵＸ（登録商標）（セテュキマブ）、ＨＲ３、ＩｇＡ抗体、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブまたはＯＳＩ−７７４）、ＴＰ−３８、ＥＧＦＲ融合タンパク質、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）などがある。
【０２１８】
ＥｒｂＢ２受容体阻害薬には、ＣＰ−７２４−７１４、ＣＩ−１０３３（カネルチニブ（ｃａｎｅｒｔｉｎｉｂ））、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）（ラパチニブ）、ＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標）（２Ｃ４、ペツズマブ（ｐｅｔｕｚｕｍａｂ））、ＴＡＫ−１６５、ＧＷ−５７２０１６（イオナファミブ（ｉｏｎａｆａｍｉｂ））、ＧＷ−２８２９７４、ＥＫＢ−５６９、ＰＩ−１６６、ｄＨＥＲ２（ＨＥＲ２ワクチン）、ＡＰＣ−８０２４（ＨＥＲ−２ワクチン）、抗ＨＥＲ／２ｎｅｕ二重特異性抗体、Ｂ７．ｈｅｒ２ＩｇＧ３、ＡＳＨＥＲ２三官能性二重特異性抗体、ｍＡＢＡＲ−２０９、ｍＡＢ２Ｂ−１などがある。
【０２１９】
ヒストンデアセチラーゼ阻害薬には、デプシペプチド、ＬＡＱ−８２４、ＭＳ−２７５、トラポキシン（ｔｒａｐｏｘｉｎ）、スベロイラニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＴＳＡ、バルプロ酸などがある。
【０２２０】
ＨＳＰ−９０阻害薬には、１７−ＡＡＧ−ｎａｂ、１７−ＡＡＧ、ＣＮＦ−１０１、ＣＮＦ−１０１０、ＣＮＦ−２０２４、１７−ＤＭＡＧ、ゲルダナマイシン、ＩＰＩ−５０４、ＫＯＳ−９５３、ＭＹＣＯＧＲＡＢ（登録商標）（ＨＳＰ−９０に対するヒト組換え抗体）、ＮＣＳ−６８３６６４、ＰＵ２４ＦＣ１、ＰＵ−３、ラジシコール（ｒａｄｉｃｉｃｏｌ）、ＳＮＸ−２１１２、ＳＴＡ−９０９０ＶＥＲ４９００９などがある。
【０２２１】
アポトーシスタンパク質の阻害薬には、アポマブ（完全ヒト親和性成熟ＩｇＧ１モノクローナル抗体）、ＴＲＡＩＬまたは死受容体を標的とする抗体（例えば、プロアポトーシス受容体作動薬ＤＲ４およびＤＲ５）、コナツムマブ、ＥＴＲ２−ＳＴ０１、ＧＤＣ０１４５、（レクサツムマブ）、ＨＧＳ−１０２９、ＬＢＹ−１３５、ＰＲＯ−１７６２およびトラツズマブなどがある。
【０２２２】
ＭＥＫ阻害薬には、ＡＲＲＹ−１４２８８６、ＡＲＲＹ−４３８１６２ＰＤ−３２５９０１、ＰＤ−９８０５９などがある。
【０２２３】
ｍＴＯＲ阻害薬には、ＡＰ−２３５７３、ＣＣＩ−７７９、エベロリムス、ＲＡＤ−００１、ラパマイシン、テムシロリムスなどがある。
【０２２４】
非ステロイド系抗炎症薬には、ＡＭＩＧＥＳＩＣ（登録商標）（サルサラート）、ＤＯＬＯＢＩＤ（登録商標）（ジフルニサル）、ＭＯＴＲＩＮ（登録商標）（イブプロフェン）、ＯＲＵＤＩＳ（登録商標）（ケトプロフェン）、ＲＥＬＡＦＥＮ（登録商標）（ナブメトン）、ＦＥＬＤＥＮＥ（登録商標）（ピロキシカム）、イブプロフェンクリーム、ＡＬＥＶＥ（登録商標）（ナプロキセン）およびＮＡＰＲＯＳＹＮ（登録商標）（ナプロキセン）、ＶＯＬＴＡＲＥＮ（登録商標）（ジクロフェナク）、ＩＮＤＯＣＩＮ（登録商標）（インドメタシン）、ＣＬＩＮＯＲＩＬ（登録商標）（スリンダク）、ＴＯＬＥＣＴＩＮ（登録商標）（トルメチン）、ＬＯＤＩＮＥ（登録商標）（エトドラク）、ＴＯＲＡＤＯＬ（登録商標）（ケトロラク）、ＤＡＹＰＲＯ（登録商標）（オキサプロジン）などがある。
【０２２５】
ＰＤＧＦＲ阻害薬には、Ｃ−４５１、ＣＰ−６７３、ＣＰ−８６８５９６などがある。
【０２２６】
白金系化学療法薬には、シスプラチン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（登録商標）（オキサリプラチン）、エプタプラチン（ｅｐｔａｐｌａｔｉｎ）、ロバプラチン、ネダプラチン、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）（カルボプラチン）、サトラプラチンなどがある。
【０２２７】
ポロ様キナーゼ阻害薬には、ＢＩ−２５３６などがある。
【０２２８】
トロンボスポンジン類縁体には、ＡＢＴ−５１０、ＡＢＴ−５６７、ＴＳＰ−１などがある。
【０２２９】
ＶＥＧＦＲ阻害薬には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＡＢＴ−８６９、ＡＥＥ−７８８、ＡＮＧＩＯＺＹＭＥ（商標名）（血管新生を阻害するリボザイム（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，  ＣＯ．）およびＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，  ＣＡ））、アキシチニブ（ＡＧ−１３７３６）、ＡＺＤ−２１７１、ＣＰ−５４７，６３２、ＩＭ−８６２、マクゲン（ペガプタミブ（ｐｅｇａｐｔａｍｉｂ））、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ＢＡＹ４３−９００６）、パゾパニブ（ＧＷ−７８６０３４）、バタラニブ（ＰＴＫ−７８７、ＺＫ−２２２５８４）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ＳＵ−１１２４８）、ＶＥＧＦトラップ、ＺＡＣＴＩＭＡ（商標名）（バンデタニブ、ＺＤ−６４７４）などがある。
【０２３０】
抗生物質には、挿入抗生物質であるアクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アムルビシン、アンナマイシン（ａｎｎａｍｙｃｉｎ）、アドリアマイシン、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）（ブレオマイシン）、ダウノルビシン、ＣＡＥＬＹＸ（登録商標）またはＭＹＯＣＥＴ（登録商標）（リオソームドキソルビシン）、エルサミツルシン（ｅｌｓａｍｉｔｒｕｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｂｕｃｉｎ）、グラルブイシン（ｇｌａｒｂｕｉｃｉｎ）、ＺＡＶＥＤＯＳ（登録商標）（イダルビシン）、マイトマイシンＣ、ネモルビシン（ｎｅｍｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン、ペプロマイシン、ピラルビシン、レベッカマイシン、スチマラマー、ストレプトゾシン、ＶＡＬＳＴＡＲ（登録商標）（バルルビシン）、ジノスタチンなどがある。
【０２３１】
トポイソメラーゼ阻害薬には、アクラルビシン、９−アミノカンプトセシン、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アムサクリン、ベカテカリン（ｂｅｃａｔｅｃａｒｉｎ）、ベロテカン（ｂｅｌｏｔｅｃａｎ）、ＢＮ−８０９１５、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）（イリノテカン塩酸塩）、カンプトセシン、ＣＡＲＤＩＯＸＡＮＥ（登録商標）（デクスラゾキシン（ｄｅｘｒａｚｏｘｉｎｅ））、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）、エドテカリン（ｅｄｏｔｅｃａｒｉｎ）、ＥＬＬＥＮＣＥ（登録商標）またはＰＨＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮ（登録商標）（エピルビシン）、エトポシド、エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）、１０−ヒドロキシカンプトセシン、ジマテカン、ルルトテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、ミトキサントロン、オラテシン（ｏｒａｔｈｅｃｉｎ）、ピラルビシン（ｐｉｒａｒｂｕｃｉｎ）、ピキサントロン（ｐｉｘａｎｔｒｏｎｅ）、ルビテカン、ソブゾキサン、ＳＮ−３８、タフルポシド（ｔａｆｌｕｐｏｓｉｄｅ）、トポテカンなどがある。
【０２３２】
抗体には、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）、ＣＤ４０特異抗体、ｃｈＴＮＴ−１／Ｂ、デノスマブ、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セテュキマブ）、ＨＵＭＡＸ−ＣＤ４（登録商標）（ザノリムマブ（ｚａｎｏｌｉｍｕｍａｂ））、ＩＧＦ１Ｒ特異抗体、リンツズマブ（ｌｉｎｔｕｚｕｍａｂ）、ＰＡＮＯＲＥＸ（登録商標）（エドレコロマブ（ｅｄｒｅｃｏｌｏｍａｂ））、ＲＥＮＣＡＲＥＸ（登録商標）（ＷＸＧ２５０）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、チシリムマブ（ｔｉｃｉｌｉｍｕｍａｂ）、トラスツジマブ（ｔｒａｓｔｕｚｉｍａｂ）などがある。
【０２３３】
ホルモン療法薬には、ＡＲＩＭＩＤＥＸ（登録商標）（アナストロゾール）、ＡＲＯＭＡＳＩＮ（登録商標）（エクセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、アルゾキシフェン（ａｒｚｏｘｉｆｅｎｅ）、ＣＡＳＯＤＥＸ（登録商標）（ビカルタミド）、ＣＥＴＲＯＴＩＤＥ（登録商標）（セトロレリクス）、デガレリクス、デスロレリン（ｄｅｓｌｏｒｅｌｉｎ）、ＤＥＳＯＰＡＮ（登録商標）（トリロスタン）、デキサメタゾン、ＤＲＯＧＥＮＩＬ（登録商標）、（フルタミド）、ＥＶＩＳＴＡ（登録商標）（ラロキシフェン）、ＡＦＥＭＡ（商標名）（ファドロゾール）、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（登録商標）（トレミフェン）、ＦＡＳＬＯＤＥＸ（登録商標）（フルベストラント）、ＦＥＭＡＲＡ（登録商標）、（レトロゾール）、フォルメスタン、糖質コルチコイド類、ＨＥＣＴＯＲＯＬ（登録商標）（ドキセルカルシフェロール）、ＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）（セベラマー炭酸塩）、ラソフォキシフェン、酢酸ロイプロリド、ＭＥＧＡＣＥ（登録商標）（メゲステロール（ｍｅｇｅｓｔｅｒｏｌ））、ＭＩＦＥＰＲＥＸ（登録商標）（ミフェプリストーン）、ＮＩＬＡＮＤＲＯＮＺ（商標名）（ニルタミド）、ＮＯＬＶＡＤＥＸ（登録商標）（クエン酸タモキシフェン）、ＰＬＥＮＡＸＩＳ（商標名）（アバレリクス）、プレジゾン（ｐｒｅｄｉｓｏｎｅ）、ＰＲＯＰＥＣＩＡ（登録商標）（フィナステリド）、リロスタン（ｒｉｌｏｓｔａｎｅ）、ＳＵＰＲＥＦＡＣＴ（登録商標）（ブセレリン）、ＴＲＥＬＳＴＡＲ（登録商標）（黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ））、ＶＡＮＴＡＳ（登録商標）（ヒストレリンインプラント）、ＶＥＴＯＲＹＬ（登録商標）、（トリロスタンまたはモドラスタン（ｍｏｄｒａｓｔａｎｅ））、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（フォスレリン（ｆｏｓｒｅｌｉｎ）、ゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ））などがある。
【０２３４】
デルトイド類およびレチノイド類には、セオカルシトール（ｓｅｏｃａｌｃｉｔｏｌ）（ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３）、レクサカルシトロール（ｌｅｘａｃａｌｃｉｔｒｏｌ）（ＫＨ１０６０）、フェンレチニド（ｆｅｎｒｅｔｉｎｉｄｅ）、ＰＡＮＲＥＴＩＮ（登録商標）（アリレチノイン（ａｌｉｒｅｔｉｎｏｉｎ））、ＡＴＲＡＧＥＮ（登録商標）（リポソームトレチノイン）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＬＧＤ−１５５０などがある。
【０２３５】
ＰＡＲＰ阻害薬には、ＡＢＴ−８８８、オラパリブ、ＫＵ−５９４３６、ＡＺＤ−２２８１、ＡＧ−０１４６９９、ＢＳＩ−２０１、ＢＧＰ−１５、ＩＮＯ−１００１、ＯＮＯ−２２３１などがある。
【０２３６】
植物アルカロイドには、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０２３７】
プロテアソーム阻害薬には、ＶＥＬＣＡＤＥ（登録商標）（ボルテゾミブ）、ＭＧ１３２、ＮＰＩ−００５２、ＰＲ−１７１などがある。
【０２３８】
免疫剤の例には、インターフェロン類および他の免疫強化剤などがある。インターフェロン類には、インターフェロンα、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンβ、インターフェロンγ−１ａ、ＡＣＴＩＭＭＵＮＥ（登録商標）（インターフェロンγ−１ｂ）またはインターフェロンγ−ｎ１、それらの組み合わせなどがある。他の薬剤には、ＡＬＦＡＦＥＲＯＮＥ（登録商標）、（ＩＦＮ−α）、ＢＡＭ−００２（酸化グルタチオン）、ＢＥＲＯＭＵＮ（登録商標）（タソネルミン（ｔａｓｏｎｅｒｍｉｎ））、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）（トシツモマブ）、ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標）（アレムツズマブ）、ＣＴＬＡ４（細胞傷害性リンパ球抗原４）、ダカルバジン（ｄｅｃａｒｂａｚｉｎｅ）、デニロイキン、エプラツズマブ、ＧＲＡＮＯＣＹＴＥ（登録商標）（レノグラスチム）、レンチナン、白血球αインターフェロン、イミキモド、ＭＤＸ−０１０（抗ＣＴＬＡ−４）、メラノーマワクチン、ミツモマブ（ｍｉｔｕｍｏｍａｂ）、モルグラモスチム（ｍｏｌｇｒａｍｏｓｔｉｍ）、ＭＹＬＯＴＡＲＧ（商標名）（ゲムツズマブ・オゾガマイシン）、ＮＥＵＰＯＧＥＮ（登録商標）（フィルグラスチム）、ＯｎｃｏＶＡＣ−ＣＬ、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）（オレゴポマブ）、ペムツモマブ（ｐｅｍｔｕｍｏｍａｂ）（Ｙ−ｍｕＨＭＦＧ１）、ＰＲＯＶＥＮＧＥ（登録商標）（シプリューセル−Ｔ）、サルガラモスチム（ｓａｒｇａｒａｍｏｓｔｉｍ）、シゾフィラン（ｓｉｚｏｆｉｌａｎ）、テセロイキン、ＴＨＥＲＡＣＹＳ（登録商標）（カルメット-ゲラン桿菌）、ウベニメクス、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）（免疫療法薬、Ｌｏｒｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、Ｚ−１００（丸山ワクチン（ＳＳＭ））、ＷＦ−１０（テトラクロロデカオキシド（ＴＣＤＯ））、ＰＲＯＬＥＵＫＩＮ（登録商標）（アルデスロイキン）、ＺＡＤＡＸＩＮ（登録商標）（サイマルファシン）、ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）（９０Ｙ−イブリツモマブ・チウキセタン）などがある。
【０２３９】
生物反応修飾物質は、生きている生物の防衛機構または組織細胞の生存、増殖もしくは分化などの生体応答を変えて、それらが抗腫瘍活性を有するようにする薬剤であり、クレスチン（ｋｒｅｓｔｉｎ）、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニールＰＦ−３５１２６７６（ＣｐＧ−８９５４）、ウベニメクスなどがある。
【０２４０】
ピリミジン類縁体には、シタラビン（ａｒａＣまたはアラビノシドＣ）、シトシンアラビノシド、ドキシフルリジン、ＦＬＵＤＡＲＡ（登録商標）（フルダラビン）、５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）、フロクスウリジン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビン）、ＴＯＭＵＤＥＸ（登録商標）（ラチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ））、ＴＲＯＸＡＴＹＬ（商標名）（トリアセチルウリジン・トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ））などがある。
【０２４１】
プリン類縁体には、ＬＡＮＶＩＳ（登録商標）（チオグアニン）およびＰＵＲＩ−ＮＥＴＨＯＬ（登録商標）（メルカプトプリン）などがある。
【０２４２】
有糸分裂阻害剤には、バタブリン（ｂａｔａｂｕｌｉｎ）、エポチロン（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）Ｄ（ＫＯＳ−８６２）、Ｎ−（２−（（４−ヒドロキシフェニル）アミノ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、イクサベピロン（ＢＭＳ２４７５５０）、パクリタキセル、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＰＮＵ１００９４０（１０９８８１）、パツピロン（ｐａｔｕｐｉｌｏｎｅ）、ＸＲＰ−９８８１（ラロタキセル）、ビンフルニン（ｖｉｎｆｌｕｎｉｎｅ）、ＺＫ−ＥＰＯ（合成エポチロン）などがある。
【０２４３】
本発明の化合物は、放射線療法の効力を高める放射線増感剤としても用いることができる。放射線療法の例には、外照射放射線療法、遠隔療法、近接照射療法ならびに密封、非密封線源放射線療法などがある。
【０２４４】
さらに、式（Ｉ）を有する化合物は、ＡＢＲＡＸＡＮＥ（商標名）（ＡＢＩ−００７）、ＡＢＴ−１００（ファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬）、ＡＤＶＥＸＩＮ（登録商標）（Ａｄ５ＣＭＶ−ｐ５３ワクチン）、ＡＬＴＯＣＯＲ（登録商標）またはＭＥＶＡＣＯＲ（登録商標）（ロバスタチン）、ＡＭＰＬＩＧＥＮ（登録商標）（ポリＩ：ポリＣ１２Ｕ、合成ＲＮＡ）、ＡＰＴＯＳＹＮ（登録商標）（エキシスリンド（ｅｘｉｓｕｌｉｎｄ））、ＡＲＥＤＩＡ（登録商標）（パミドロン酸）、アルグラビン（ａｒｇｌａｂｉｎ）、Ｌ−アスパラギナーゼ、アタメスタン（ａｔａｍｅｓｔａｎｅ）（１−メチル−３，１７−ジオン−アンドロスタ−１，４−ジエン）、ＡＶＡＧＥ（登録商標）（タザロトン（ｔａｚａｒｏｔｎｅ））、ＡＶＥ−８０６２（コンブレアスタチン（ｃｏｍｂｒｅａｓｔａｔｉｎ）誘導体）、ＢＥＣ２（ミツモマブ）、カケクチンまたはカケキシン（ｃａｃｈｅｘｉｎ）（腫瘍壊死因子）、カンバキシン（ｃａｎｖａｘｉｎ）（ワクチン）、ＣＥＡＶＡＣ（登録商標）（癌ワクチン）、ＣＥＬＥＵＫ（登録商標）（セルモロイキン）、ＣＥＰＬＥＮＥ（登録商標）（ヒスタミン・２塩酸塩）、ＣＥＲＶＡＲＩＸ（登録商標）（ヒトパピローマウイルスワクチン）、ＣＨＯＰ（登録商標）（Ｃ：ＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）（シクロホスファミド）；Ｈ：ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（登録商標）（ヒドロキシドキソルビシン）；Ｏ：ビンクリスチン（ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標））；Ｐ：プレドニゾン）、ＣＹＰＡＴ（商標名）（シプロテロン酢酸）、コンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）Ａ４Ｐ、ＤＡＢ（３８９）ＥＧＦ（ヒト上皮増殖因子に対するＨｉｓ−Ａｌａリンカーを介して融合したジフテリア毒素の触媒ドメインおよび転座ドメイン）またはＴｒａｎｓＭＩＤ−１０７Ｒ（商標名）（ジフテリア毒素）、ダカルバジン、ダクチノマイシン、５，６−ジメチルキサンテノン−４−酢酸（ＤＭＸＡＡ）、エニルウラシル、ＥＶＩＺＯＮ（商標名）（乳酸スクワラミン）、ＤＩＭＥＲＩＣＩＮＥ（登録商標）（Ｔ４Ｎ５リポソームローション）、ディスコデルモライド、ＤＸ−８９５１ｆ（エキサテカン（ｅｘａｔｅｃａｎ）メシレート）、エンザスタウリン、ＥＰＯ９０６（エピチロン（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅ）Ｂ）、ＧＡＲＤＡＳＩＬ（登録商標）（四価ヒトパピローマウイルス（６、１１、１６、１８型）組換えワクチン）、ガストリミューン（ＧＡＳＴＲＩＭＭＵＮＥ；登録商標）、ゲナセンス（ＧＥＮＡＳＥＮＳＥ；登録商標）、ＧＭＫ（ガングリオシド接合体ワクチン）、ＧＶＡＸ（登録商標）（前立腺癌ワクチン）、ハロフジノン、ヒステレリン（ｈｉｓｔｅｒｅｌｉｎ）、ヒドロキシカルバミド、イバンドロン酸、ＩＧＮ−１０１、ＩＬ−１３−ＰＥ３８、ＩＬ−１３−ＰＥ３８ＱＱＲ（シントレデキン・ベスドトックス（ｃｉｎｔｒｅｄｅｋｉｎ  ｂｅｓｕｄｏｔｏｘ））、ＩＬ−１３−シュードモナス・エキソトキシン、インターフェロン−α、インターフェロン−γ、ＪＵＮＯＶＡＮ（商標名）またはＭＥＰＡＣＴ（商標名）（ミファムルチド（ｍｉｆａｍｕｒｔｉｄｅ））、ロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）、５，１０−メチレンテトラヒドロ葉酸塩、ミルテフォシン（ｍｉｌｔｅｆｏｓｉｎｅ）（ヘキサデシルホスホコリン）、ＮＥＯＶＡＳＴＡＴ（登録商標）（ＡＥ−９４１）、ＮＥＵＴＲＥＸＩＮ（登録商標）（グルクロン酸トリメトレキセート）、ＮＩＰＥＮＴ（登録商標）（ペントスタチン）、ＯＮＣＯＮＡＳＥ（登録商標）（リボヌクレアーゼ酵素）、ＯＮＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）（メラノーマワクチン治療薬）、ＯＮＣＯＶＡＸ（ＩＬ−２ワクチン）、ＯＲＡＴＨＥＣＩＮ（商標名）（ルビテカン）、ＯＳＩＤＥＭ（登録商標）（抗体系細胞薬）、ＯＶＡＲＥＸ（登録商標）ＭＡｂ（マウスモノクローナル抗体）、パジタキセル（ｐａｄｉｔａｘｅｌ）、ＰＡＮＤＩＭＥＸ（商標名）（２０（Ｓ）プロトパナキサジオール（ａＰＰＤ）および２０（Ｓ）プロトパナキサトリオール（ａＰＰＴ）を含む朝鮮人参からのアグリコンサポニン類）、パニツムマブ、ＰＡＮＶＡＣ（登録商標）−ＶＦ（治験癌ワクチン）、ペグアスパラガーゼ、ＰＥＧインターフェロンＡ、フェノキソディオル、プロカルバジン、レビマスタット（ｒｅｂｉｍａｓｔａｔ）、ＲＥＭＯＶＡＢ（登録商標）（カツマキソマブ（ｃａｔｕｍａｘｏｍａｂ））、ＲＥＶＬＩＭＩＤ（登録商標）（レナリドマイド）、ＲＳＲ１３（エファプロキシラル（ｅｆａｐｒｏｘｉｒａｌ））、ＳＯＭＡＴＵＬＥＮＥ（登録商標）ＬＡ（ランレオチド（ｌａｎｒｅｏｔｉｄｅ））、ＳＯＲＩＡＴＡＮＥ（登録商標）（アシトレチン）、スタウロスポリン（ストレプトミセス・スタウロスポレス（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｔａｕｒｏｓｐｏｒｅｓ））、タラブロスタット（ｔａｌａｂｏｓｔａｔ）（ＰＴ１００）、ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ（登録商標）（ベキサロテン）、ＴＡＸＯＰＲＥＸＩＮ（登録商標）（ＤＨＡ−パクリタキセル）、ＴＥＬＣＹＴＡ（登録商標）（カンホスファミド、ＴＬＫ２８６）、テミリフェン（ｔｅｍｉｌｉｆｅｎｅ）、ＴＥＭＯＤＡＲ（登録商標）（テモゾロマイド）、テスミリフェン（ｔｅｓｍｉｌｉｆｅｎｅ）、サリドマイド、ＴＨＥＲＡＴＯＰＥ（登録商標）（ＳＴｎ−ＫＬＨ）、チミタック（ｔｈｙｍｉｔａｑ）（２−アミノ−３，４−ジヒドロ−６−メチル−４−オキソ−５−（４−ピリジルチオ）キナゾリン・２塩酸塩）、ＴＮＦＥＲＡＤＥ（商標名）（アデノベクター：腫瘍壊死因子−αの遺伝子を含むＤＮＡキャリア）、ＴＲＡＣＬＥＥＲ（登録商標）またはＺＡＶＥＳＣＡ（登録商標）（ボセンタン）、トレチノイン（Ｒｅｔｉｎ−Ａ）、テトランドリン（ｔｅｔｒａｎｄｒｉｎｅ）、ＴＲＩＳＥＮＯＸ（登録商標）（三酸化ヒ素）、ＶＩＲＵＬＩＺＩＮ（登録商標）、ウクライン（クサノオウ植物からのアルカロイドの誘導体）、バイタクシン（抗αβ３抗体（ａｎｔｉ−ａｌｐｈａｖｂｅｔａ３  ａｎｔｉｂｏｄｙ））、ＸＣＹＴＲＩＮ（登録商標）（モテクサフィン・ガドリニウム）、ＸＩＮＬＡＹ（商標名）（アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ））、ＸＹＯＴＡＸ（商標名）（ポリグルタミン酸のパクリタキセル結合物）、ＹＯＮＤＥＬＩＳ（商標名）（トラベクテジン）、ＺＤ−６１２６、ＺＩＮＥＣＡＲＤ（登録商標）（デクスラゾキサン）、ＺＯＭＥＴＡ（登録商標）（ゾレドロン酸）、ゾルビシンなどの他の化学療法薬と併用することができる。
【０２４５】
［実施例]
実施例１
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１Ａ
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヨードピリジン−２−アミン
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（５ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびシクロヘキシルアミン（１８．１ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置中１５０℃で３０分間加熱した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留油状物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量：４．７ｇ（７６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
実施例１Ｂ
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１Ａ（２．４ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（２．７２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの付加物（２９１ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．０５ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ、３０ｍＬ）中溶液を９０℃で３時間加熱した。冷却後、ジエチルエーテルを加え、混合物を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留油状物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量：２．３ｇ（９６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
実施例１Ｃ
７−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ−［２，３−ｄ］ピリジン（Ａｒｋ  Ｐｈａｒｍ，  Ｉｎｃ．，  ２．１４ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液に０℃で水酸化ナトリウム（５１９ｍｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を加え、２０分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロライド（１．４６ｍＬ、１１．３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて環境温度とし、３時間撹拌した。水で反応停止した後、沈澱固体を濾過し、乾燥させて、標題化合物を得た。収量：２．９２ｇ、（８０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
実施例１Ｄ
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１Ｂ（１１９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、実施例１Ｃ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とのジクロロメタン付加物（４９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の７：３：２ジメトキシエタン／水／エタノール混合液（３ｍＬ）中懸濁液に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ溶液、０．１８ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置中１５０℃で２０分間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。これをさらに、ＨＰＬＣ（ＺｏｒｂａｘＣ−１８、０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル／水）によって精製して標題化合物を得た。収量１１ｍｇ（１１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３−１．４１（ｍ、５Ｈ）、１．５４−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．７４（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝３．１７Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５２（ｓ、１Ｈ）。
【０２４９】
実施例２
トランス４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
実施例２Ａ
トランス４−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）およびトランス４−アミノシクロヘキサノール（５．０５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／１，４−ジオキサン１：４混合液（１５ｍＬ）中懸濁液をＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波装置中２００℃で５５分間加熱した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、混合物を水（１００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を６０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量：３．８ｇ（４９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
実施例２Ｂ
５−（フェニルスルホニル）−７−（トリメチルスタンニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
フラスコに実施例１Ｃ（３．８８ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３３ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でパージした。脱水トルエン（３０ｍＬ）およびヘキサメチルジスタンナン（３．５７ｍＬ、１７．２１ｍｍｏｌ）を加え、フラスコを窒素で再度パージし、１１５℃で４時間加熱した。冷却後、混合物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量：４．２９ｇ（８９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
実施例２Ｃ
トランス４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
実施例２Ａ（３．５８ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）、実施例２Ｂ（４．２９ｇ、１０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８０３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（８０１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに窒素下で、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）およびトリエチルアミン（４．２５ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを窒素でパージし、７０℃で６時間加熱した。冷却後、酢酸エチルを加え、混合物を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をジオキサン（３０ｍＬ）に溶かし、９０℃で２時間にわたり水酸化ナトリウム（１．６３ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）で処理した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。得られた取得物を１Ｍ塩酸／ジエチルエーテル溶液で処理して、標題化合物を塩酸塩として得た。収量２．０ｇ（５７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．８１−１．９７（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５５−３．６６（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝３．１７Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２５２】
実施例３
６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例３Ａ
３−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
封管中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３日間加熱した。冷却後、混合物を水１００ｍＬに投入した。固体を濾取し、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物６８０ｍｇを得た。収率：４３％。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
実施例３Ｂ
３−（６−クロロ−４−（５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
１００ｍＬ丸底フラスコに実施例２Ｂ（１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、実施例３Ａ（１２４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でパージした。脱水ジオキサン（１０ｍＬ）を注射器によって加えた。溶液を窒素でパージし、８０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗化合物を酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物１００ｍｇを得た。収率：６２％。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
実施例３Ｃ
６−クロロ−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例３Ｂ（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液を、環境温度で３０分間にわたりトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理した。混合物を濃縮し、残留物をエタノール（５ｍＬ）に溶かした。水酸化カリウム（１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の水（０．２ｍＬ）中溶液を加え、溶液を５０℃で３時間加熱した。冷却後、混合物をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：３０ｍｇ（５２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．６２−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．０１−２．２１（ｍ、２Ｈ）、２．８６−３．０９（ｍ、３Ｈ）、３．６１（ｄｄ、Ｊ＝１２．２１、３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２−４．２５（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５５】
実施例４
６−クロロ−Ｎ−（１−エチルピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、実施例３の合成における副生成物として単離した。収量：１５ｍｇ（２４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．３７（ｔ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７９−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．０５−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｔ、Ｊ＝１１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、２．８２−３．２３（ｍ、２Ｈ）、３．２３（ｑ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．３１（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝１．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５６】
実施例５
（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（シクロプロピル）メタノン
実施例３Ｃ（２０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、シクロプロパンカルボン酸（７ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ、１４ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（ＨＯＢＴ、１１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で終夜撹拌し、粗化合物をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：１８ｍｇ（７５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ０．６１−０．７３（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．８６（ｍ、２Ｈ）、０．８６−０．９７（ｍ、２Ｈ）、１．５２−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９３−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．７５−３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．９６−４．１０（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．５０（ｍ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２５７】
実施例６
６−クロロ−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例６Ａ
１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−アミン
段階Ａ
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバマート（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（１．０ｇ、９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で５時間撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製してＢＯＣ保護中間体を得た。
【０２５８】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物をジクロロメタン（１５０ｍＬ）に溶かし、環境温度で終夜にわたりトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）で処理した。濃縮によって標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：１．１ｇ（８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１７９（Ｍ＋Ｈ）-。
【０２５９】
実施例６Ｂ
６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）および実施例６Ａ（９７６ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中混合物を、１８０℃で２時間にわたりＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中で加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量：１５０ｍｇ（２０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
実施例６Ｃ
６−クロロ−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
丸底フラスコに、実施例６Ｂ（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、実施例２Ｂ（８９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でパージした。脱水ジオキサン（１０ｍＬ）を加え、溶液を窒素でパージし、８０℃で終夜加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。化合物をエタノール２ｍＬに溶かし、５０℃で２時間にわたり水酸化カリウム（４５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の水溶液（水０．２ｍＬ）で処理した。冷却後、混合物を酢酸エチル１０ｍＬで希釈した。化合物を濾取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物２５ｍｇを得た。収率：３２％。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４０７（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３５−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．５４−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７４−２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．７９−３．９９（ｍ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝Ｉ．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）、１２．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２６１】
実施例７
トランスＮ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
実施例７Ａ
トランスＮ１−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）およびトランス−シクロヘキサン−１，４−ジアミン（２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中混合物を、１８０℃で４時間にわたりＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中で加熱した。冷却後、混合物を水に投入し、固体を濾取し、水で洗浄して標題化合物を得た。収量：１．０２ｇ（７９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
実施例７Ｂ
トランスＮ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン
実施例６Ｂに代えて実施例７Ａを用い、実施例６Ｃについての手順に従って、標題化合物を製造した。取得物をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：３０ｍｇ（５７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２７−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６７（ｍ、２Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．３７、１．８６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｄｄ、Ｊ＝１３．３９、３．５６Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３−３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．９０（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝１．３６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６３】
実施例８
Ｎ−（トランス−４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例８Ａ
Ｎ−（トランス−４−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例３Ｃに代えて実施例７Ａを用い、実施例５についての手順に従って、標題化合物を製造した。粗化合物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物１３０ｍｇを得た。収量：７８％。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
実施例８Ｂ
Ｎ−（トランス−４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例６Ｂに代えて実施例８Ａを用い、実施例６Ｃについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量：４５ｍｇ（３７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５５−０．７１（ｍ、４Ｈ）、１．２１−１．３７（ｍ、４Ｈ）、１．４４−１．５９（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、２Ｈ）、１．９２−２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．１５−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．７１（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．５４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、１２．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０２６５】
実施例９
トランス−Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン
実施例９Ａ
トランス−Ｎ１−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン
実施例７Ａ（１３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、環境温度でホルムアルデヒド（１５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を環境温度で１０分間撹拌し、水素化ホウ素シアノナトリウム（２３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で終夜撹拌し、濃縮した。残留物を、１０％メタノール（５％水酸化アンモニウム含有）／ジクロロメタンで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量：１３０ｍｇ（９３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
実施例９Ｂ
トランス−Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ４，Ｎ４−ジメチルシクロヘキサン−１，４−ジアミン
実施例６Ｂに代えて実施例９Ａを用い、実施例６Ｃについての手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：３０ｍｇ（２３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１７−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．１８（ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｓ、６Ｈ）、３．０６−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．４５−３．６３（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２６７】
実施例１０
６−クロロ−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メチル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１０Ａ
（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルカルバマートに代えてｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−３−イルメチルカルバマートを用い、実施例６Ａについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量：３８０ｍｇ（４２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ１９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
実施例１０Ｂ
６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
実施例６Ａに代えて実施例１０Ａを用い、実施例６Ｂについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量：８０ｍｇ（５１％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
実施例１０Ｃ
６−クロロ−Ｎ−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル）メチル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例６Ｂに代えて実施例１０Ｂを用い、実施例６Ｃについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量：２０ｍｇ（２５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０２−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．３３−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．４９−２．５９（ｍ、１Ｈ）、２．６２−２．７７（ｍ、１Ｈ）、２．８３（ｓ、３Ｈ）、３．０５−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２７０】
実施例１１
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例１１Ａ
Ｎ１−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）シクロヘキサン−１，３−ジアミン
トランスシクロヘキサン−１，４−ジアミンに代えてシクロヘキサン−１，３−ジアミンを用い、実施例７Ａについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量：１．１ｇ（８６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７１】
実施例１１Ｂ
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例３Ｃに代えて実施例１１Ａを用い、実施例５についての手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物を酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１００ｍｇを得た。収率：８４％。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
実施例１１Ｃ
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド
実施例６Ｂに代えて実施例１１Ｂを用い、実施例６Ｃについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量：２９ｍｇ（２７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．５０−０．７３（ｍ、４Ｈ）、０．９７−１．２２（ｍ、３Ｈ）、１．２５−１．４３（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９８（ｍ、１Ｈ）、１．９９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、３．５２−３．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｓ、１Ｈ）、１２．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２７３】
実施例１２
Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン
実施例１２Ａ
Ｎ１−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン
実施例７Ａに代えて実施例１１Ａを用い、実施例９Ａについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量：１００ｍｇ（９３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
実施例１２Ｂ
Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジアミン
実施例６Ｂに代えて実施例１２Ａを用い、実施例６Ｃについての手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：３３ｍｇ（３４％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．３６−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．８１（ｍ、３Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．５５（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５７（ｓ、１Ｈ）。
【０２７５】
実施例１３
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
実施例１３Ａ
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
実施例１１Ａ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液に、メタンスルホニルクロライド（５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を環境温度で５時間撹拌し、酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。収量：１００ｍｇ（８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
実施例１３Ｂ
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
実施例６Ｂに代えて実施例１３Ａを用い、実施例６Ｃについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量：２０ｍｇ（２０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９９−１．２５（ｍ、３Ｈ）、１．２７−１．４７（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、３．１１−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．８１（ｍ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝７．４６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、１２．５１（ｓ、１Ｈ）。
【０２７７】
実施例１４
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンアミド
実施例１４Ａ
７−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
実施例２Ｂ（１．１５４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（０．８２４ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．１４ｍＬ、８．２０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１７５ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２５０ｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中混合物を脱気し、９０℃で３．５時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濾液に水を加えた。得られた沈澱を濾過し、水で洗浄し、乾燥し、９７．５：２．５から９５：５ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物０．７９６ｇ（７２％）を得た。
【０２７８】
実施例１４Ｂ
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ペンタンアミド
実施例１４Ａ（０．０５０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、ペンタンアミド（０．０１６ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０５２ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３８５ｍｇ、６．１７μｍｏｌ）および９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス、５．３５ｍｇ、９．２５μｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中混合物を、１７０℃で１０分間にわたりＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中で加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジオキサン（１ｍＬ）に懸濁させ、２０％水酸化ナトリウム（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、超音波処理し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（流量１５ｍＬ／分で４０分間かけての１０％から１００％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、粒径７μｍ））によって精製して、標題化合物４．２ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２５−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．５０−１．６２（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．６１（ｓ、１Ｈ）、１２．７０（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
実施例１５
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ニコチンアミド
実施例１４Ａ（０．１００ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、ニコチンアミド（０．０３６ｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０８０ｇ、０．２４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．７７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（１０．７１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．４ｍＬ）中混合物を、１７０℃で１０分間にわたりＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中で加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をジオキサン（２ｍＬ）に懸濁させ、２０％水酸化ナトリウム（０．２ｍＬ）で処理し、５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、超音波処理し、濾過し、逆相ＨＰＬＣ（流量１５ｍＬ／分で４０分間かけての１０％から１００％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、粒径７μｍ））によって精製して、標題化合物９．０ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６２（ｄｄ、Ｊ＝７．９、４．８８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２−８．４７（ｍ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄｄ、Ｊ＝４．９、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．１１（ｓ、１Ｈ）、９．１９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、１１．２９（ｓ、１Ｈ）、１２．７５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
実施例１６
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド
実施例１４Ａ（０．０５０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、４−カルバモイルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０３４ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．０４０ｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．３８５ｍｇ、６．１７μｍｏｌ）およびキサントホス（５．３５ｍｇ、９．２５μｍｏｌ）のジオキサン（１．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ）中混合物を、１７０℃で１０分間にわたりＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中で加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、９０：１０から８５：１５ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この中間体をジオキサン（１．５ｍＬ）に懸濁させ、２０％水酸化ナトリウム（０．１ｍＬ）で処理した。混合物を５０℃で２時間加熱した。濃縮後、残留物を水で磨砕し、濾過した。固体をジクロロメタン１．５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸（５０μｍ）に溶かし、混合物を環境温度で６０分間撹拌した。濃縮後、残留物を逆相ＨＰＬＣ（４０分間かけて流量１５ｍＬ／分で１０％から１００％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、粒径７μｍ））によって精製して、標題化合物８．１ｍｇをトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９６−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．７６−２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．０２−３．１４（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５５（ｍ、２Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
実施例１７
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
実施例１７Ａ
Ｎ−（６−クロロ−４−（５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
実施例１４Ａ（２９０．０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、ベンズアミド（９５ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２３３ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．０３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）およびキサントホス（３１．１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のジオキサン（７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中混合物を、１７０℃で１０分間にわたりＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中で加熱した。固体を濾過し、濾液を濃縮し、９７：５：２．５から９５：５ジクロロメタン／酢酸エチルの勾配で溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１１３ｍｇ（３２％）を得た。
【０２８２】
実施例１７Ｂ
Ｎ−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）ベンズアミド
実施例１７Ａ（４０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）および２０％水酸化ナトリウム（０．１ｍＬ）のジオキサン（１．５ｍＬ）中混合物を５０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を水で処理し、超音波処理し、濾過し、水で洗浄した。固体を熱１：１ジメチルスルホキシド／メタノール６ｍＬに溶かした。冷却後、沈澱が生成し、追加のメタノールを加えた。固体を濾過し、メタノールで洗浄し、乾燥させて、標題化合物１４．０ｍｇ（３２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．４１−７．６７（ｍ、３Ｈ）、７．９５−８．１６（ｍ、３Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｓ、１Ｈ）、９．０８（ｄ、Ｊ＝Ｉ．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．９８（ｓ、１Ｈ）、１２．７４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
実施例１８
６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例１７Ａ（０．１３０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）、濃塩酸（０．１５ｍＬ）のエタノール（６ｍＬ）中混合物を９５℃で２４時間加熱した。混合物を濃縮し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、超音波処理し、濾過し、水で洗浄した。その中間体をジオキサン（３．５ｍＬ）に懸濁させ、２０％水酸化ナトリウム（０．３ｍＬ）で処理し、５０℃で２時間加熱した。濃縮後、残留物を水６ｍＬで処理した。固体を濾過し、水で洗浄し、逆相ＨＰＬＣ（４０分間かけて流量１５ｍＬ／分で１０％から１００％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、粒径７μｍ））によって精製した。濾液も別個にＨＰＬＣによって精製して、合わせて４６．５ｍｇ（４９％）の標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
実施例１９
Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
実施例１９Ａ
７−（２，６−ジクロロピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
実施例１４Ａ（０．３００ｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）中懸濁液を水酸化カリウム（０．１６６ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の水溶液（水１．５ｍＬ）で処理した。混合物を５０℃で１．５時間加熱した。冷却後、混合物を濃縮し、２０％ブライン、重炭酸ナトリウムおよび酢酸エチルを加えた。両方の層の懸濁液を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて標題化合物を得た。濾液中の有機層を分離し、脱水し、濃縮した。残留物を酢酸エチルおよびジエチルエーテルで処理し、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、追加の標題化合物を合計収量０．１４０ｇ（７１％）で得た。
【０２８５】
実施例１９Ｂ
Ｎ１−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン
実施例１９Ａ（９０．０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジアミン（１．６ｍＬ）中混合物を、１６０℃で２５分間にわたりＢｉｏｔａｇｅ  Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波リアクター中で加熱した。溶液を２０％ブラインで希釈し、酢酸エチルで洗浄した。有機層を２０％ブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。残留物を１：１酢酸エチル／ジエチルエーテルで磨砕した。固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥した。濾液を濃縮し、酢酸エチルおよびジエチルエーテルで磨砕し、濾過した。合わせた固体を、逆相ＨＰＬＣ（４０分間かけて流量１５ｍＬ／分で１０％から１００％アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を用いるＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、粒径７μｍ））によって精製した。得られたトリフルオロ酢酸塩をメタノールに溶かし、１Ｍ塩化水素／ジエチルエーテルで処理した。沈澱を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、標題化合物３５．５ｍｇ（２６％）を塩酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．００（ｓ、６Ｈ）、２．７０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ、ｂｒｄ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ、ｂｒｄ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．５４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝３．１Ｈｚ、１Ｈ）、１２．６５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３３１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
実施例２０
Ｎ−（トランス−４−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−５−オキソピロリジン−２−カルボキサミド
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（０．０４７ｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０８ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３６ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に、実施例７Ｂ（０．１２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を環境温度で３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。０％から１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって、標題化合物６ｍｇをオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２５−１．３９（ｍ、４Ｈ）１．７５−２．０３（ｍ、４Ｈ）２．０４−２．３０（ｍ、４Ｈ）３．４７−３．６９（ｍ、２Ｈ）３．９５（ｄ、１Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｓ、１Ｈ）７．４５（ｓ、１Ｈ）７．７６（ｓ、１Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．５７（ｓ、１Ｈ）１２．３７−１２．６５（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５４．７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
実施例２１
４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
【０２８８】
【化９】
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実施例２１Ａ
４，６−ジクロロ−Ｎ−シクロヘキシルピリミジン−２−アミン
シクロヘキサンアミン（１．１ｍＬ、９．５７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、０℃で２，４，６−トリクロロピリミジン（１．０ｍＬ、８．７０ｍｍｏｌ）滴下し、次にジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を昇温させて環境温度とし、３時間撹拌した。追加のシクロヘキサンアミン（０．３ｍＬ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）を加えた。４時間後、混合物を酢酸エチルで希釈し、２０％ブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、濃縮した。得られた油状物を、９２：８から８５：１５ヘキサン／酢酸エチルの勾配で溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して標題化合物０．７４０ｇ（３５％）を得た。
【０２８９】
実施例２１Ｂ
４−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−６−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリミジン−２−アミン
実施例２Ｂ（８０．０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）、実施例２１Ａ（１４０．０ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（９．７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（１４．４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、脱水ジオキサン（２ｍＬ）を加えた。混合物を窒素でパージし、７０℃で３時間加熱した。２０％水酸化ナトリウム溶液（０．１ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して標題化合物を得た（１０ｍｇ、収率１６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３２９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３−１．４５（ｍ、５Ｈ）１．５６−１．６６（ｍ、１Ｈ）１．６９−１．８１（ｍ、２Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ、２Ｈ）３．８３（ｓ、１Ｈ）６．８７（ｓ、１Ｈ）７．７７（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）８．５４（ｄ、Ｊ＝２．７５Ｈｚ、１Ｈ）１２．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０２９０】
実施例２２
Ｎ−（トランス−４−（（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）シクロプロパンカルボキサミド
標題化合物を、実施例８に記載の手順における副生成物として製造した。収量：１５ｍｇ（３６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．５８−０．６８（ｍ、４Ｈ）、１．２０−１．３６（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｔ、Ｊ＝７．２９Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５−１．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８２（ｓ、２Ｈ）、１．８９−２．０９（ｍ、２Ｈ）、３．４０−３．８３（ｍ、２Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、２Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０２９１】
実施例２３
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
実施例２３Ａ
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
実施例３に代えて実施例１１Ａを用い、シクロプロパンカルボン酸に代えて２−（ジメチルアミノ）酢酸を用いて、実施例５についての手順に従って、標題化合物を製造した。粗生成物を、酢酸エチルで溶離を行うシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８０ｍｇを得た。収率：６４％。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
実施例２３Ｂ
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
実施例６Ｂに代えて実施例２３Ａを用い、実施例６Ｃについての手順に従って、標題化合物を製造した。取得物を、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：６ｍｇ（８％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９９−１．２８（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５４−１．９８（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１１．５０Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）、３．６８−４．１５（ｍ、４Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝３．１７Ｈｚ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）、１２．５５（ｓ、１Ｈ）。
【０２９３】
実施例２４
Ｎ−（３−（（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル）（エチル）アミノ）シクロヘキシル）−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド
標題化合物のトリフルオロ酢酸塩を、実施例２３の合成における副生成物として製造した。収量：８ｍｇ（１０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８−１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．３１−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｔ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５９−１．９７（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝１４．５８Ｈｚ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、６Ｈ）、３．５２−４．１３（ｍ、４Ｈ）、４．３５（ｑ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、９．６２（ｓ、１Ｈ）。
【０２９４】
実施例２５
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）フラン−２−スルホンアミド
実施例２５Ａ
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−ヨードピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）フラン−２−スルホンアミド
メタンスルホニルクロライドに代えてフラン−２−スルホニルクロライドを用い、実施例１３Ａについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量：２０ｍｇ（２０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
実施例２５Ｂ
Ｎ−（３−（６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）フラン−２−スルホンアミド
実施例６Ｂに代えて実施例２５Ａを用い、実施例６Ｃについての手順に従って、標題化合物を製造した。取得物を、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。収量：２０ｍｇ（２０％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２１（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５−１．２７（ｍ、４Ｈ）、１．４７−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−１．８６（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．２７（ｍ、１Ｈ）、３．９４−４．１３（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄｄ、Ｊ＝３．５６、１．８６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝３．３９Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．８３−７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２９６】
実施例２６
酵素阻害データ
本実施例は、キナーゼ活性を有する化合物を確認するのに用いることができるアッセイについて説明するものである。
【０２９７】
Ｃｄｃ７（ＢＥＶ共発現ｈｕＣＤＣ７／ＤＢＦ４）を施設内で準備する。列記した最終濃度で、下記の要領でＣｄｃ７アッセイを行う。３８４ウェルのｖ字底ポリプロピレンプレートで、６μＬの化合物（２％ＤＭＳＯ）をＣｄｃ７（２μｇ／ｍＬ）６μＬおよびＪｅｒｉｎｉペプチド基質Ａ−Ａ１１（ビオチン−Ｃ６リンカー−ＴＰＳＤＳＬＩＹＤＤＧＬＳ）（２μｍ）を混合し、それから直ちに２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μｍ  Ｎａ３ＶＯ４、０．０７５ｍｇ／ｍＬ  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００を含む反応緩衝液を用いて、λ−［３３Ｐ］−ＡＴＰ（１μｍ、２０ｍＣｉ／μｍｏｌ）６μＬで反応開始する。１時間後に、停止緩衝液（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２Ｍ  ＮａＣｌ）９０μＬを加えることで反応停止する。停止した反応液８５μＬを３８４ウェルのストレプトアビジンコーティングしたプレート（ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ  Ｐｌｕｓ、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）に移し、室温で３０分間インキュベートし、ＥＬＸ−４０５自動プレート洗浄機（ＢｉｏＴｅｋ）を用いて０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０／ＰＢＳで３回洗浄し、ＴｏｐＣｏｕｎｔシンチレーションプレート読取装置（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウンティングする。酵素阻害データの非線形回帰適合化によってＩＣ５０値を求め、ＡＴＰ競合的（平衡）阻害を仮定し、実験的に求めた見かけのＡＴＰ  Ｋｍ０．７μｍ（ＡＴＰを変動させる以外は上記アッセイ条件を用いて測定）を用いて、相当するＫｉ値を得る。表１には、例示化合物についての酵素阻害データ（Ｋｉ）を示してある。表１において、「Ａ」は１０ｎＭ未満のＫｉを表し、「Ｂ」は１０ｎＭから１００ｎＭの間のＫｉを表し、「Ｃ」は１００ｎＭより大きいＫｉを表す。
【０２９８】
【表１】
2012533551.tif 000015
【０２９９】
上記アッセイによって評価した本発明の化合物は、Ｃｄｃ７キナーゼ阻害活性を有することが認められた。
【０３００】
実施例２７
６−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例２７Ａ
６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−（ピペリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
封管中の２，６−ジクロロ−４−ヨードピリジン（１ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）および３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．６６ｇ、１８ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３日間加熱した。反応混合物を水に投入した。固体を濾取した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。その溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残留物をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。収量：５００ｍｇ（３３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例２７Ｂ
６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）ピリジン−２−アミン
実施例２７Ａ（５１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）中混合物に、ホルムアルデヒド（１０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で１０分間撹拌してから、ＮａＢＨ３ＣＮ（１８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ（触媒量）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を除去し、残留物をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩（収量：４４ｍｇ、８４％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例２７Ｃ
６−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
丸底フラスコに実施例２７Ｂ（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、実施例２Ｂ（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を窒素でパージした。脱水ジオキサン（１０ｍＬ）を注射器によって加えた。溶液を窒素で再度パージし、９０℃で４時間加熱した。反応混合物をとの間で分配しＥｔＯＡｃおよびブラインおよび有機相を濃縮し．残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１：２で溶離）によって精製して、標題化合物を得た。収量：５０ｍｇ（５２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
実施例２７Ｄ
６−クロロ−Ｎ−（１−メチルピペリジン−３−イル）−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例２７Ｃ（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ粉末（１００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で１７時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。収量：３３ｍｇ（９３％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３４３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３５−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．８８−２．０５（ｍ、２Ｈ）、２．７０−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．７６−２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、３．５１−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．０５−４．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．６０（ｓ、１Ｈ）。
【０３０４】
実施例２８
６−クロロ−Ｎ−［（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル］−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例２８Ａ
６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−（ピペリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン
３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルに代えて３−（アミノメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを用い、実施例２７Ａについての手順に従って、標題化合物のＴＦＡ塩を製造した。収量：１．２ｇ（４５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例２８Ｂ
６−クロロ−４−ヨード−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）ピリジン−２−アミン
実施例２７Ａに代えて実施例２８Ａを用い、実施例２７Ｂについての手順に従って、標題化合物のＴＦＡ塩を製造した。収量：１８０ｍｇ（８７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
実施例２８Ｃ
６−クロロ−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−４−（５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例２７Ｂに代えて実施例２８Ｂを用い、実施例２７Ｃについての手順に従って、標題化合物を製造した。収量：５０ｍｇ（２７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
実施例２８Ｄ
６−クロロ−Ｎ−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メチル）−４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例２７Ｃに代えて実施例２８Ｃを用い、実施例２７Ｄについての手順に従って、標題化合物のＴＦＡ塩を製造した。収量：１０ｍｇ（４７％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５７（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９８−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．９７（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６１−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０６−３．５１（ｍ、３Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．５７（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３０８】
実施例２９
Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−１−エチルピロリジン−３−カルボキサミド
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸に代えて１−エチルピロリジン−３−カルボン酸を用い、実施例２０についての手順に従って、標題化合物（０．０５ｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．００（ｑ、Ｊ＝６．６７Ｈｚ、３Ｈ）１．２１−１．４０（ｍ、４Ｈ）１．６７−１．９５（ｍ、５Ｈ）２．２２−２．４６（ｍ、５Ｈ）２．５５−２．７２（ｍ、１Ｈ）２．７２−２．８６（ｍ、２Ｈ）３．５６（ｍ、２Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｓ、１Ｈ）７．４５（ｓ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．５８（ｓ、１Ｈ）１２．５３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
実施例３０
（２Ｓ）−Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）アゼチジン−２−カルボキサミド
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸に代えて１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−２−カルボン酸を用い、実施例２０についての手順に従って、標題化合物（０．０５５ｇ）を製造した。２Ｍ  ＨＣｌ／エーテル溶液で中間体を処理することで中間体からのＢＯＣ基を脱離させ、次に白色固体を濾過することで、標題化合物をＨＣｌ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３３（ｓ、４Ｈ）１．７４−２．０８（ｍ、４Ｈ）２．２２−２．４４（ｍ、２Ｈ）２．５４−２．７５（ｍ、２Ｈ）３．５６−３．７０（ｍ、１Ｈ）３．６９−３．８５（ｍ、１Ｈ）３．８４−４．０５（ｍ、１Ｈ）４．８２（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）６．８８（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）７．１７−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．４７（ｓ、１Ｈ）８．２６−８．４１（ｍ、２Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．５８（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）８．７２（ｓ、１Ｈ）９．１１（ｓ、１Ｈ）１２．５４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
実施例３１
Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボキサミド
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸に代えて２，６−ジオキソピペリジン−４−カルボン酸を用い、実施例２０についての手順に従って、標題化合物（０．０５ｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２８（ｔ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、５Ｈ）１．８０（ｓ、２Ｈ）１．９８（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、２Ｈ）２．５２−２．６２（ｍ、３Ｈ）２．８２−２．９８（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．７０（ｍ、２Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｓ、１Ｈ）７．４５（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．４６−８．５５（ｍ、１Ｈ）８．５４−８．６３（ｍ、１Ｈ）１０．６３（ｓ、１Ｈ）１２．５３（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例３２
Ｎ−（トランス−４−｛［６−クロロ−４−（５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルアラニンアミド
５−オキソピロリジン−２−カルボン酸に代えて２−（ジメチルアミノ）プロパン酸を用い、標実施例２０についての手順に従って、題化合物（０．０６ｇ）を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０８（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、３Ｈ）１．１５−１．５０（ｍ、４Ｈ）１．７８（ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、２Ｈ）１．８９−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．１９（ｓ、６Ｈ）２．７９−３．０４（ｍ、１Ｈ）３．４２−３．７５（ｍ、２Ｈ）６．８７（ｄ、Ｊ＝７．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｓ、１Ｈ）７．４５（ｓ、１Ｈ）７．５７（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）８．５７（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）１２．５２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
実施例３３
トランス４−｛［６−クロロ−４−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール
実施例３３Ａ
２−クロロ−７−ヨード−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
氷冷した２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（６．７５ｇ、１１．０７ｍｍｏｌ）の脱水ピリジン（１２ｍＬ）中溶液に、１Ｍの一塩化ヨウ素のジクロロメタン中溶液（９．８４ｍＬ、９．８４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で６０分間撹拌し、濃縮した。残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。粗生成物をジクロロメタン１５ｍＬとともに撹拌した。黄色固体取得物を濾取し、ジクロロメタンで洗浄し、乾燥して、標題生成物２．８６ｇを得た。収率：６６％。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
実施例３３Ｂ
２−クロロ−７−ヨード−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン
実施例３３Ａ（２．３５ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に窒素下で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％品、４０４ｍｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ベンゼンスルホニルクロライド（１．１９ｍＬ、９．２５ｍｍｏｌ）を加えた。氷浴を外し、混合物を室温で終夜撹拌した。水５０ｍＬを加えることで、この反応を停止した。オフホワイト固体取得物を濾取し、水およびヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題生成物３．３８ｇを得た。収率：９６％。ＭＳ（ＤＣＩ＋）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例３３Ｃ
トランス４−（６−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
実施例１Ａに代えて実施例２Ａを用い、実施例１Ｂと同じプロトコールに従って、標題化合物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
実施例３３Ｄ
トランス４−（６−クロロ−４−（２−クロロ−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イルアミノ）シクロヘキサノール
５０ｍＬ丸底フラスコに、実施例３３Ｂ（１０８ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、実施例３３Ｃ（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１４．８ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を入れ、窒素でパージした。水１．５ｍＬ中のＤＭＦ（６ｍＬ）および重炭酸ナトリウム（２１７ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素で再度パージし、６５℃で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１０％から４０％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって分離して、標題生成物を得た。収量：８８ｍｇ（６６％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
実施例３３Ｅ
４−｛［６−クロロ−４−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール
実施例３３Ｄ（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中懸濁液に、５０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を９０℃で２時間加熱し、濃縮した。残留固体を水４ｍＬとともに撹拌し、濾過し、水、ジオキサン１ｍＬで洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た。収量：２９ｍｇ（９９％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５１８（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２４−１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．８２−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．９７（ｍ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、４．５５（ｄ、Ｊ＝４．２７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）、１２．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０３１７】
実施例３４
トランス４−｛［４−（２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−クロロピリジン−２−イル］アミノ｝シクロヘキサノール
実施例３３Ａにおいて２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンに代えて２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを用い、実施例３３と同じプロトコールに従って、標題生成物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４２２、４２４（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２−１．３０（ｍ、４Ｈ）、１．８４−１．８８（ｍ、２Ｈ）、１．９２−１．９６（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．５３−３．５９（ｍ、１Ｈ）、６．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．８４（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１８】
実施例３５
６−クロロ−４−（２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）−Ｎ−シクロヘキシルピリジン−２−アミン
実施例３３Ｄで使用される実施例３３Ｃに代えて実施例１Ｂを用い、実施例３３と同じプロトコールに従って、標題生成物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．２９−１．３９（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．６３（ｍ、１Ｈ）、１．７４（ｄｄ、Ｊ＝９．７７、３．３６Ｈｚ、２Ｈ）、１．９０−１．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６８（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０３１９】
実施例３６
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸
実施例３６Ａ
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（トリメチルスタンニル）ピリジン−２−アミン
実施例１Ｃに代えて６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−ヨードピリジン−２−アミンを用い、実施例２Ｂについての手順に従って、標題化合物を製造した。
【０３２０】
実施例３６Ｂ
７−（２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸
５０ｍＬ丸底フラスコに、脱水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の７−ヨード−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、実施例３６Ａ（８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２１ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、トリ（ｏ−トリル）ホスフィン（２１ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０９ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）を入れた。混合物を窒素でパージし、８０℃で３日間加熱した。反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。残留物を、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。収量：１８ｍｇ（２５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３７２（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９７−１．４９（ｍ、５Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝１１．９０Ｈｚ、１Ｈ）、１．７３（ｄ、Ｊ＝１２．２９Ｈｚ、２Ｈ）、１．９４（ｄ、Ｊ＝１１．９０Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．６８（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９７（ｓ、１Ｈ）、１２．８９（ｄ、Ｊ＝２．３８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２１】
実施例３７
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボニトリル
７−ヨード−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸メチルに代えて７−ヨード−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボニトリルを用い、実施例３６についての手順に従って、標題化合物のＴＦＡ塩を製造した。収量：２８ｍｇ（３５％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０８−１．４６（ｍ、５Ｈ）、１．５４−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６８−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９３（ｄ、Ｊ＝１１．５３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５１−３．７４（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｄ、Ｊ＝３．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｓ、１Ｈ）、１３．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０３２２】
実施例３８
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例３８Ａ
４−（２−ブロモ−５−（フェニルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピラジン−７−イル）−６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシルピリジン−２−アミン
実施例３３Ｄで使用される実施例３３Ｃに代えて実施例１Ｂを用い、実施例３３Ａで使用される２−クロロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンに代えて２−ブロモ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを用いて、実施例３３と同じプロトコールに従って、標題生成物を製造した。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４６、５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例３８Ｂ
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル）ピリジン−２−アミン
実施例３８Ａ（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の混合物を、７：３：２ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ混合液（３ｍＬ）に懸濁させた。２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液０．０７３ｍＬを加え、１５０℃で２０分間にわたりマイクロ波リアクター中で混合物を加熱した。次に、メタノール（２ｍＬ）を加えた。やや黄色の固体取得物を濾取し、メタノール、水、メタノールで洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た。収量：２４ｍｇ（８２％）。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ５４６、５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１６−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．６１−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７３−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０１（ｍ、２Ｈ）、３．３７−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｔ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０３２４】
実施例３９
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−フェニル−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン
実施例３８Ａ（５０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、アニリン（１１ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（７．９４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（６０ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコを窒素でパージした。脱水ジオキサン（７ｍＬ）を加え、反応混合物を窒素で再度パージした。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（２０％から６０％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって分離して、中間体３４ｍｇを得た。この取得物をジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、９０℃で２時間にわたり５０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。冷却後、反応混合物を濃縮した。残留固体を水２ｍＬとともに撹拌し、濾過し、水およびジオキサン１ｍＬで洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た。収量：１６ｍｇ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４１９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３−１．３１（ｍ、４Ｈ）、１．５４−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６７−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．８８−１．９３（ｍ、２Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、３Ｈ）、６．５４（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、９．３６（ｓ、１Ｈ）、１２．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０３２５】
実施例４０
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン
アニリンに代えて３−フェニルプロピルアミンを用い、実施例３９と同じプロトコールに従って、標題生成物を製造した。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ１．２３−１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０５（ｍ、４Ｈ）、２．７６−２．８１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｔ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８−７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）。
【０３２６】
実施例４１
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−［２−（ピラジン−２−イル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル］ピリジン−２−アミン
実施例３８Ａ（６０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピラジン（６１ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を入れた５０ｍＬ丸底フラスコを窒素でパージした。脱水ＤＭＦ（７ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、７０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１０％から６０％勾配ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離）によって分離して、中間体２５ｍｇを得た。この取得物をジオキサン（４ｍＬ）に溶かし、９０℃で２時間にわたり５０％ＮａＯＨ水溶液（８０ｍｇ）で処理した。揮発分をスピードバック（ｓｐｅｅｄｖａｃ）で除去し、残留物を水２ｍＬとともに１０分間撹拌した。オフホワイト固体取得物を濾取し、水およびジオキサンで洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た。収量：１７ｍｇ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５−１．４２（ｍ、４Ｈ）、１．６０−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０２（ｍ、２Ｈ）、３．６５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄｄ、Ｊ＝７．０２、１．８３Ｈｚ、２Ｈ）、９．２７（ｓ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３２７】
実施例４２
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン
実施例４２Ａ
１−（１−（３−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−４−イル）−４−メチルピペラジン
１−メチル−４−（ピペリジン−４−イル）ピペラジン（４．２ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中溶液に、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロベンゼン（３．９２ｇ、２２．９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液を７０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％の２％水酸化アンモニウムＭｅＯＨ溶液／ジクロロメタンで溶離）によって分離して、標題化合物６．８８ｇを得た。収率：９０％。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１．５８−１．６８（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．９９（ｍ、Ｊ＝１１．５３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．５１（ｍ、４Ｈ）、２．６２（ｓ、４Ｈ）、２．９２−３．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．９８（ｍ、７Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、６．４２（ｄｄ、Ｊ＝９．３２、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝９．４９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３２８】
実施例４２Ｂ
２−メトキシ−４−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）アニリン
実施例４２Ａ（６．８８ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）のメタノール（１８０ｍＬ）およびジクロロメタン（２０ｍＬ）混合液中溶液に、ラネーニッケル（５０％含水品、３ｇ）を加えた。この懸濁液を水素でパージし、水素（約０．２８ＭＰａ（４０ｐｓｉ））下に５０℃で６時間撹拌した。固体物を除去し、濾液を濃縮して、標題生成物を得た。収率：１００％。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３０５（Ｍ＋Ｈ）＋；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４７−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．８４（ｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．７１（ｍ、１２Ｈ）、３．２８−３．４８（ｍ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．２９（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．５４Ｈｚ、１Ｈ）、６．４６−６．５４（ｍ、２Ｈ）。
【０３２９】
実施例４２Ｃ
７−［２−クロロ−６−（シクロヘキシルアミノ）ピリジン−４−イル］−Ｎ−｛２−メトキシ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］フェニル｝−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−アミン
アニリンに代えて実施例４２Ｂを用い、実施例３９と同じプロトコールに従って、標題生成物を製造した。得られた粗生成物を、ＨＰＬＣ（Ｚｏｒｂａｘ、Ｃ−１８、２５０×２．５４カラム、移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水；Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル；０％から１００％勾配）によって精製して、標題化合物のＴＦＡ塩を得た。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ６３１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１５−１．３４（ｍ、８Ｈ）、１．５５−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｓ、３Ｈ）、２．９６−３．１１（ｍ、４Ｈ）、３．６５−３．７３（ｍ、４Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、３．９６（ｓ、１Ｈ）、６．７２−６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．８８−６．９２（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．２１（ｍ、２Ｈ）、８．３７（ｓ、２Ｈ）、１２．１３（ｓ、１Ｈ）。
【０３３０】
実施例４３
６−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−｛２−［（Ｅ）−２−（ピリジン−４−イル）エテニル］−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−７−イル｝ピリジン−２−アミン
実施例３８Ａ（１００ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ，０．０１８ｍｍｏｌ）およびトリ−ｏ−トリルホスフィン（１７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を入れた１００ｍＬ丸底フラスコを窒素でパージした。脱水ＤＭＦ（１０ｍＬ）、４−ビニルピリジン（０．０２９ｍＬ、０．２７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素で再度パージし、８０℃で終夜加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間で分配した。有機相をブラインで洗浄し、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０％から１５％勾配のＭｅＯＨ／［２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］）によって分離して、中間体８３ｍｇを得た。この取得物をジオキサン（１２ｍＬ）に溶かし、９０℃で２時間にわたり５０％ＮａＯＨ水溶液（１６０ｍｇ）で処理した。揮発分を除去し、残留物を水８ｍＬとともに１０分間撹拌した。得られた黄色固体物を濾取し、水およびジオキサンで洗浄し、乾燥して、標題生成物を得た。収量：４４ｍｇ。ＭＳ（ＤＣＩ／ＮＨ３）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１８−１．４０（ｍ、４Ｈ）、１．５８−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．７４−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．０１（ｍ、２Ｈ）、３．２８−３．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６５−３．７０（ｍ、１Ｈ）、６．８９（ｄ、Ｊ＝７．９３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６１−８．６３（ｍ、３Ｈ）。
【０３３１】
実施例４４
酵素阻害データ
表２には、実施例２６と同じアッセイを用いた実施例２７から４３についての酵素阻害データ（Ｋｉ）を示してある。表２において、「Ａ」は１０ｎＭ未満のＫｉを表し、「Ｂ」は１０ｎＭから１００ｎＭの間のＫｉを表し、「Ｃ」は１００ｎＭより大きいＫｉを表す。
【０３３２】
【表２】
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【０３３３】
本明細書で引用される全ての刊行物および特許出願は、あたかも各個々の刊行物および特許出願が参照により具体的かつ個別に組み込まれることが示されているかのように、参照によって本明細書に組み込まれるものとする。上記の発明については、明瞭に理解することを目的として図示および例示によってある程度詳細に説明したが、本発明の内容を考慮すれば、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく、ある種の変更および修正を加えることが可能であることは、当業者であれば容易に理解するものである。
【国際調査報告】
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