【手続補正書】
【提出日】令和2年7月27日(2020.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
その必要がある鎌状赤血球貧血（SCA）患者における脳卒中を治療または予防するための薬学的組成物であって、下記式（I）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、前記薬学的組成物：
PROTEIN-Z-DOMAIN-X-Y    (I)
式（I）中、
PROTEINは、ENPP1 (SEQ ID NO:1)、ENPP121 (SEQ ID NO:15)、ENPP71 (SEQ ID NO:17)、ENPP1 N末端GLKを欠くENPP71 (SEQ ID NO:19)、ENPP51 (SEQ ID NO:24)、およびA-B-SEQ ID NO:32からなる群より選択される少なくとも1つであり；
Aは、タンパク質輸送配列であり；
Bは、存在しないか、またはSEQ ID NO:33中の残基Xaap-Xaa17に対応する配列であり、ここでpは1〜17の範囲の整数であり；
DOMAINは、存在しないか、またはヒトIgG Fcドメイン(Fc)、ヒト血清アルブミンタンパク質(ALB)、およびそれらの断片からなる群より選択される少なくとも1つであり；
XおよびZは、独立して、存在しないか、または1〜20個のアミノ酸を含むポリペプチドであり；かつ
Yは、存在しないか、または
2019532915.tif 000001
からなる「骨ターゲティング」配列の群より選択される配列であり、ここでmは1〜15の範囲の整数であり、かつnは1〜10の範囲の整数である。
【請求項２】
脳卒中を発症するリスクまたは脳卒中の重症度が、前記患者において最小限に抑えられる、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
Yが存在せず、かつ前記化合物が負に荷電した骨ターゲティング配列を欠く、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項４】
皮下、経口、エアロゾル、吸入、直腸、膣、経皮、皮下、鼻腔内、口腔内、舌下、非経口、髄腔内、胃内、眼内、肺内、および局所からなる群より選択される少なくとも1つの経路で前記患者に投与される、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項５】
前記患者に静脈内投与または皮下投与される、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項６】
前記化合物での前記患者の治療が、該患者の細胞外ピロリン酸濃度を増加させるか、または該濃度のさらなる低下を防止する、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項７】
PROTEINが、エクトヌクレオチドピロホスフェート/ホスホジエステラーゼ-2（ENPP2）膜貫通ドメインを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項８】
ENPP2膜貫通ドメインが、SEQ ID NO:23に対応する、SEQ ID NO:2の12〜30位の残基を含む、請求項7に記載の薬学的組成物。
【請求項９】
DOMAINがALBを含み、かつ式（I）の化合物がポリアスパラギン酸ドメインを欠く、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１０】
PROTEINがENPP1膜貫通ドメインを欠く、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
DOMAINがIgG Fcドメインを含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１２】
AがSEQ ID NO:34〜39からなる群より選択される、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記患者に少なくとも1つの追加の抗脳卒中治療がさらに施される、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１５】
追加の抗脳卒中治療が、抗凝固薬、ヒドロキシウレア、抗血小板薬、抗高血圧薬、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）、外科的介入、および血管内手術からなる群より選択される、請求項14に記載の薬学的組成物。
【請求項１６】
前記薬学的組成物および少なくとも1つの追加の抗脳卒中治療が前記患者に同時に施される、請求項14に記載の薬学的組成物。
【請求項１７】
前記薬学的組成物および少なくとも1つの追加の抗脳卒中治療薬が一緒に製剤化される、請求項14に記載の薬学的組成物。
【請求項１８】
前記化合物が、前記患者に投与される唯一の抗脳卒中治療薬である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項１９】
前記化合物が、前記患者における脳卒中を治療または予防するのに十分な量で該患者に投与される唯一の抗脳卒中治療薬である、請求項18に記載の薬学的組成物。
【請求項２０】
前記患者が哺乳動物である、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記哺乳動物がヒトである、請求項20に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
以下の段階を含む、鎌状赤血球貧血（SCA）患者に脳卒中のリスクがあるかどうかを検出する方法：
SCA患者由来のサンプル中のピロリン酸（PPi）の量を測定する段階；および
SCA患者由来のサンプル中のPPiの量を、参照サンプル中のPPiの量と比較する段階であって、PPiの量が参照サンプル中よりもSCA患者由来のサンプル中で少ない場合、該患者は脳卒中のリスクがある、段階。
【請求項２３】
前記患者が哺乳動物である、請求項22に記載の方法。
【請求項２４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項23に記載の方法。
【請求項２５】
SCA患者由来のサンプル中のピロリン酸（PPi）の量を測定する段階、および
SCA患者由来のサンプル中のPPiの量を、参照サンプル中のPPiの量と比較する段階であって、PPiの量が参照サンプル中よりもSCA患者由来のサンプル中で少ない場合、該患者は脳卒中のリスクがあると判定される、段階
によって、治療の必要がある患者が決定される、請求項1に記載の薬学的組成物。
【請求項２６】
少なくとも1つの抗脳卒中治療薬と、下記式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物とを含む、組成物：
PROTEIN-Z-DOMAIN-X-Y    (I)
式（I）中、
PROTEINは、ENPP1 (SEQ ID NO:1)、ENPP121 (SEQ ID NO:15)、ENPP71 (SEQ ID NO:17)、ENPP1 N末端GLKを欠くENPP71 (SEQ ID NO:19)、ENPP51 (SEQ ID NO:24)、およびA-B-SEQ ID NO:32からなる群より選択される少なくとも1つであり；
Aは、タンパク質輸送配列であり；
Bは、存在しないか、またはSEQ ID NO:33中の残基Xaap-Xaa17に対応する配列であり、ここでpは1〜17の範囲の整数であり；
DOMAINは、存在しないか、またはヒトIgG Fcドメイン(Fc)(例えばIgG1、IgG2、IgG3および/またはIgG4を含むが、これらに限定されない)、ヒト血清アルブミンタンパク質(ALB)、およびそれらの断片からなる群より選択される少なくとも1つであり；
XおよびZは、独立して、存在しないか、または1〜20個のアミノ酸を含むポリペプチドであり；かつ
Yは、存在しないか、または
2019532915.tif 000002
からなる「骨ターゲティング」配列の群より選択される配列であり、ここでmは1〜15の範囲の整数であり、かつnは1〜10の範囲の整数である。
【請求項２７】
少なくとも1つの抗脳卒中治療薬および前記化合物が一緒に製剤化されている、請求項26に記載の組成物。
【請求項２８】
鎌状赤血球貧血患者における脳卒中を治療または予防するための前記化合物および前記抗脳卒中治療薬の使用説明書をさらに含むキット中に存在する、請求項26に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
特定の態様において、前記組成物は、鎌状赤血球貧血患者における脳卒中を治療または予防するための前記化合物および抗脳卒中治療薬の使用説明書をさらに含むキット中に存在する。
[本発明1001]
その必要がある鎌状赤血球貧血（SCA）患者における脳卒中を治療または予防する方法であって、該患者に、治療有効量の下記式（I）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物を投与する段階を含む、前記方法：
PROTEIN-Z-DOMAIN-X-Y    (I)
式（I）中、
PROTEINは、ENPP1 (SEQ ID NO:1)、ENPP121 (SEQ ID NO:15)、ENPP71 (SEQ ID NO:17)、ENPP1 N末端GLKを欠くENPP71 (SEQ ID NO:19)、ENPP51 (SEQ ID NO:24)、およびA-B-SEQ ID NO:32からなる群より選択される少なくとも1つであり；
Aは、タンパク質輸送配列であり；
Bは、存在しないか、またはSEQ ID NO:33中の残基Xaap-Xaa17に対応する配列であり、ここでpは1〜17の範囲の整数であり；
DOMAINは、存在しないか、またはヒトIgG Fcドメイン(Fc)、ヒト血清アルブミンタンパク質(ALB)、およびそれらの断片からなる群より選択される少なくとも1つであり；
XおよびZは、独立して、存在しないか、または1〜20個のアミノ酸を含むポリペプチドであり；かつ
Yは、存在しないか、または
2019532915.tif 000003
からなる「骨ターゲティング」配列の群より選択される配列であり、ここでmは1〜15の範囲の整数であり、かつnは1〜10の範囲の整数である。
[本発明1002]
脳卒中を発症するリスクまたは脳卒中の重症度が、前記患者において最小限に抑えられる、本発明1001の方法。
[本発明1003]
Yが存在せず、かつ前記化合物が負に荷電した骨ターゲティング配列を欠く、本発明1001の方法。
[本発明1004]
前記化合物が、皮下、経口、エアロゾル、吸入、直腸、膣、経皮、皮下、鼻腔内、口腔内、舌下、非経口、髄腔内、胃内、眼内、肺内、および局所からなる群より選択される少なくとも1つの経路で前記患者に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1005]
前記化合物が前記患者に静脈内投与または皮下投与される、本発明1001の方法。
[本発明1006]
前記患者を前記化合物で治療することが、該患者の細胞外ピロリン酸濃度を増加させるか、または該濃度のさらなる低下を防止する、本発明1001の方法。
[本発明1007]
PROTEINが、エクトヌクレオチドピロホスフェート/ホスホジエステラーゼ-2（ENPP2）膜貫通ドメインを含む、本発明1001の方法。
[本発明1008]
ENPP2膜貫通ドメインが、SEQ ID NO:23に対応する、SEQ ID NO:2の12〜30位の残基を含む、本発明1007の方法。
[本発明1009]
DOMAINがALBを含み、かつ式（I）の化合物がポリアスパラギン酸ドメインを欠く、本発明1001の方法。
[本発明1010]
PROTEINがENPP1膜貫通ドメインを欠く、本発明1001の方法。
[本発明1011]
DOMAINがIgG Fcドメインを含む、本発明1001の方法。
[本発明1012]
AがSEQ ID NO:34〜39からなる群より選択される、本発明1001の方法。
[本発明1013]
前記化合物が、少なくとも1つの薬学的に許容される担体をさらに含む薬学的組成物として前記患者に投与される、本発明1001の方法。
[本発明1014]
前記患者に少なくとも1つの追加の抗脳卒中治療がさらに施される、本発明1001の方法。
[本発明1015]
追加の抗脳卒中治療が、抗凝固薬、ヒドロキシウレア、抗血小板薬、抗高血圧薬、組織プラスミノーゲンアクチベーター（tPA）、外科的介入、および血管内手術からなる群より選択される、本発明1014の方法。
[本発明1016]
前記化合物および少なくとも1つの追加の抗脳卒中治療が前記患者に同時に施される、本発明1014の方法。
[本発明1017]
前記化合物および少なくとも1つの追加の抗脳卒中治療薬が一緒に製剤化される、本発明1014の方法。
[本発明1018]
前記化合物が、前記患者に投与される唯一の抗脳卒中治療薬である、本発明1001の方法。
[本発明1019]
前記化合物が、前記患者における脳卒中を治療または予防するのに十分な量で該患者に投与される唯一の抗脳卒中治療薬である、本発明1018の方法。
[本発明1020]
前記患者が哺乳動物である、本発明1001の方法。
[本発明1021]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1020の方法。
[本発明1022]
以下の段階を含む、鎌状赤血球貧血（SCA）患者に脳卒中のリスクがあるかどうかを検出する方法：
SCA患者由来のサンプル中のピロリン酸（PPi）の量を測定する段階；および
SCA患者由来のサンプル中のPPiの量を、参照サンプル中のPPiの量と比較する段階であって、PPiの量が参照サンプル中よりもSCA患者由来のサンプル中で少ない場合、該患者は脳卒中のリスクがある、段階。
[本発明1023]
前記患者が哺乳動物である、本発明1022の方法。
[本発明1024]
前記哺乳動物がヒトである、本発明1023の方法。
[本発明1025]
前記SCA患者に抗脳卒中治療を施す段階をさらに含む、本発明1022の方法。
[本発明1026]
SCA患者由来のサンプル中のピロリン酸（PPi）の量を測定する段階；
SCA患者由来のサンプル中のPPiの量を、参照サンプル中のPPiの量と比較する段階であって、PPiの量が参照サンプル中よりもSCA患者由来のサンプル中で少ない場合、該患者は脳卒中のリスクがあると判定される、段階；および
脳卒中のリスクがある該患者に、治療有効量の下記式（I）の化合物、またはその塩もしくは溶媒和物をさらに投与する段階
を含む、その必要があるSCA患者における脳卒中を治療または予防する方法：
PROTEIN-Z-DOMAIN-X-Y    (I)
式（I）中、
PROTEINは、ENPP1 (SEQ ID NO:1)、ENPP121 (SEQ ID NO:15)、ENPP71 (SEQ ID NO:17)、ENPP1 N末端GLKを欠くENPP71 (SEQ ID NO:19)、ENPP51 (SEQ ID NO:24)、およびA-B-SEQ ID NO:32からなる群より選択される少なくとも1つであり；
Aは、タンパク質輸送配列であり；
Bは、存在しないか、またはSEQ ID NO:33中の残基Xaap-Xaa17に対応する配列であり、ここでpは1〜17の範囲の整数であり；
DOMAINは、存在しないか、またはヒトIgG Fcドメイン(Fc)(例えばIgG1、IgG2、IgG3および/またはIgG4を含むが、これらに限定されない)、ヒト血清アルブミンタンパク質(ALB)、およびそれらの断片からなる群より選択される少なくとも1つであり；
XおよびZは、独立して、存在しないか、または1〜20個のアミノ酸を含むポリペプチドであり；かつ
Yは、存在しないか、または
2019532915.tif 000004
からなる「骨ターゲティング」配列の群より選択される配列であり、ここでmは1〜15の範囲の整数であり、かつnは1〜10の範囲の整数である。
[本発明1027]
少なくとも1つの抗脳卒中治療薬と、下記式（I）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物とを含む、組成物：
PROTEIN-Z-DOMAIN-X-Y    (I)
式（I）中、
PROTEINは、ENPP1 (SEQ ID NO:1)、ENPP121 (SEQ ID NO:15)、ENPP71 (SEQ ID NO:17)、ENPP1 N末端GLKを欠くENPP71 (SEQ ID NO:19)、ENPP51 (SEQ ID NO:24)、およびA-B-SEQ ID NO:32からなる群より選択される少なくとも1つであり；
Aは、タンパク質輸送配列であり；
Bは、存在しないか、またはSEQ ID NO:33中の残基Xaap-Xaa17に対応する配列であり、ここでpは1〜17の範囲の整数であり；
DOMAINは、存在しないか、またはヒトIgG Fcドメイン(Fc)(例えばIgG1、IgG2、IgG3および/またはIgG4を含むが、これらに限定されない)、ヒト血清アルブミンタンパク質(ALB)、およびそれらの断片からなる群より選択される少なくとも1つであり；
XおよびZは、独立して、存在しないか、または1〜20個のアミノ酸を含むポリペプチドであり；かつ
Yは、存在しないか、または
2019532915.tif 000005
からなる「骨ターゲティング」配列の群より選択される配列であり、ここでmは1〜15の範囲の整数であり、かつnは1〜10の範囲の整数である。
[本発明1028]
少なくとも1つの抗脳卒中治療薬および前記化合物が一緒に製剤化されている、本発明1027の組成物。
[本発明1029]
鎌状赤血球貧血患者における脳卒中を治療または予防するための前記化合物および前記抗脳卒中治療薬の使用説明書をさらに含むキット中に存在する、本発明1027の組成物。