【手続補正書】
【提出日】令和2年9月10日(2020.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験体における増殖性障害を処置するための、ＤＮＡ損傷剤およびＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を含む組み合わせ物であって、
前記ＤＮＡ損傷剤は、前記処置を必要とする被験体に投与され、
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、前記ＤＮＡ損傷剤を投与して約８時間後〜約４８時間後の間に、前記被験体に投与されることを特徴とし、前記ＤＮＡ損傷剤がドキソルビシン剤である、組み合わせ物。
【請求項２】
前記ドキソルビシン剤がリポソーム中に存在する、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記リポソームがペグ化されている、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記リポソームがペグ化されていない、請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記ドキソルビシン剤がドキソルビシン塩酸塩である、請求項１から４のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記ＤＮＡ損傷剤がペグ化リポソームドキソルビシンである、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約１４ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２の投与量範囲で投与されることを特徴とする、請求項６に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約１８ｍｇ／ｍ２〜約７２ｍｇ／ｍ２の投与量範囲で投与されることを特徴とする、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約２５ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２の投与量範囲で投与されることを特徴とする、請求項８に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約３０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の投与量範囲で投与されることを特徴とする、請求項９に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記ペグ化リポソームドキソルビシンが、両値を含めて約４０ｍｇ／ｍ２または５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与されることを特徴とする、請求項１０に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤が、１サイクルより多く投与されることを特徴とし、各サイクルの間が７日間〜２８日間空けられており、１つのサイクルが、１日目に１回の前記ＤＮＡ損傷剤の投与、および１回〜最大５回の連続する回での前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤の投与を含み、連続する回のそれぞれの間が約１６〜約３２時間空けられる、請求項１から１１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
各サイクルの間が約２８日間空けられる、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤が、少なくとも２サイクルにわたり投与されることを特徴とし、各サイクルの間が約２８日間空けられる、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、サイクルあたり３、４または５回の連続する回で投与されることを特徴とし、前記連続する回のそれぞれの間が、約２４時間空けられる、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
がんが、口腔がん、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、皮膚がん、甲状腺がんおよび副腎がんから選択される固形腫瘍である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記がんが、以下のがん：口腔がん（oral  cancer）（前記口腔がんは、口腔がん（buccal  cavity  cancer）、口唇がん、舌がん、口のがん、咽頭がんである）；心臓のがん（前記心臓のがんは、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫または奇形腫である）；肺がん（前記肺がんは、気管支原性癌（扁平上皮癌または類表皮腫、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫または中皮腫である）；消化管がん（前記消化管がんは、食道がん（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small  bowel）がんまたは小腸（small  intestinal）がん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large  bowel）がんまたは大腸（large  intestinal）がん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸がん、結腸−直腸がん、結腸直腸がんまたは直腸がん；泌尿生殖器がん（前記泌尿生殖器がんは、腎臓がん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱がんおよび尿道がん（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣がん（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）である）；肝臓がん（肝臓がんは、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫または胆道がんである）；骨がん（前記骨がんは、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫または巨細胞腫瘍である）；神経系がん（前記神経系がんは、頭蓋がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形型神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫または髄膜腫、神経膠腫、肉腫）である）；婦人科がん（前記婦人科がんは、子宮がん（子宮内膜癌）、子宮頚がん（子宮頚癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣がん（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（癌）または乳がんである）；皮膚がん（前記皮膚がんは、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫またはケロイドである）；甲状腺がん（甲状腺がんは、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌；甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫または傍神経節腫である）；あるいは副腎がん（前記副腎���んは、神経芽細胞腫である）から選択される固形腫瘍である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
前記がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、子宮内膜がんおよび卵巣がんからなる群から選択される、請求項１から１５のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
前記がんが、卵巣がんおよび子宮内膜がんからなる群から選択される、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約８時間後および約３０時間後に投与されることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約１２時間後および約３０時間後に投与されることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約２０時間後および約２８時間後に投与されることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約１６時間後に投与されることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２４】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約２４時間後に投与されることを特徴とする、請求項１から１９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２５】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤が、少なくとも２サイクルにわたり投与されることを特徴とする、請求項２４に記載の組み合わせ物であって、各サイクルの間が、２８日間空けられ、サイクル毎に、前記ＤＮＡ損傷剤が、１日目に投与され、前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、２日目、３日目および４日目に投与されることを特徴とする、組み合わせ物。
【請求項２６】
２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクルにわたり、前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤が投与されることを特徴とする、請求項２５に記載の組み合わせ物。
【請求項２７】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、式（Ｂ−Ｉ）：
【化７６】
2019529475.tif 000001
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｑは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ１およびこれが結合している炭素は、Ｃ＝ＣＨ２基を形成し、
環Ａは、
【化７７】
2019529475.tif 000002
【化７８】
2019529475.tif 000003
からなる群から選択される環系であり、
ＲＡ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−ＳＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−ＣＮ、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−（フェニル）、Ｃ０〜４アルキル−（３〜１０員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）（４〜６員ヘテロシクリル）またはＣ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（５〜６員ヘテロアリール）であり、前記ＲＡ１ヘテロシクリルはそれぞれ、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、１，１−ジオキソチエタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルおよびイソインドリノニルから選択される環系であり、前記ＲＡ１ヘテロアリールはそれぞれ、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環系であり、前記ＲＡ１アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、−ＣＮ基またはＣ４〜６複素環式環系により必要に応じて置換されており、前記Ｃ４〜６複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、
ＲＡ１ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される）、Ｃ５〜６ヘテロアリール（イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）であるか、または２つのＲＡ１ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３〜６員の複素環式環を形成し、前記ＲＡ１ａアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基または−ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ１ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＲＡ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員）ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニルおよび１，１−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記ＲＡ２基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基または−ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ２ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜６ヘテロアリール（イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）であるか、または２つのＲＡ２ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３〜６員の複素環式環を形成し、
ＲＡ２ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＲＡ３は、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＣ１〜４アルキルであり、ＲＡ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されているか、あるいは２つのＲＡ４は介在飽和炭素原子と一緒になって、スピロ結合されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ｎは、０〜３であり、
環Ｂは、
【化７９】
2019529475.tif 000004
【化８０】
2019529475.tif 000005
からなる群から選択される環系であり、
ＲＢ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、（ＣＨ２）０〜１−（４〜６員）ヘテロシクリル環または（ＣＨ２）１〜２（５〜６員）ヘテロアリール環であり、前記複素環式環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニルおよびピロリジノニルから選択され、前記ヘテロアリール環は、ピリジニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択され、前記ＲＢ１アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキルであり、
ＲＢ３はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯベンジル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＣ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または５員のヘテロアリール環系（フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される）であり、水素またはハロゲンを除くＲＢ３基はそれぞれ、Ｃｌ、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基、最大２個のＯＣ１〜２アルキル、１つのＮＨ２、１つのＮＨＣ１〜２アルキル、１つのＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルまたは１つのＮ（Ｃ１〜２アルキル）２により必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、モルホリニル環またはイミダゾリル環であり、ＲＢ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ５は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルは、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ６は、ＦまたはＣ１〜２アルキルであるか、あるいは２つのＲＢ６および介在炭素原子は、スピロシクロプロピル環またはスピロシクロブチル環を形成する）
によって表される、請求項１から２６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２８】
ＤＮＡ−ＰＫを阻害する化合物が、式（Ｂ−ＩＩ）：
【化８１】
2019529475.tif 000006
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲＡ５であり、
ＲＡ１は、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、Ｈまたは２Ｈであり、
ＲＡ５は、水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子により必要に応じて置換されており、
ＲＢ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルは、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ＦまたはＣ１〜４アルキルである）
である、請求項２７に記載の組み合わせ物。
【請求項２９】
ＤＮＡ−ＰＫを阻害する化合物が、式（Ｂ−ＩＩＩ）：
【化８２】
2019529475.tif 000007
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲＡ５であり、
ＲＡ１は、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、Ｈまたは２Ｈであり、
ＲＡ５は、水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子により必要に応じて置換されており、
ＲＢ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルは、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ＦまたはＣ１〜４アルキルである）
である、請求項２７に記載の組み合わせ物。
【請求項３０】
ＤＮＡ−ＰＫを阻害する化合物が、
【化８３】
2019529475.tif 000008
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７に記載の組み合わせ物。
【請求項３１】
ＤＮＡ−ＰＫを阻害する化合物が、
【化８４】
2019529475.tif 000009
またはその薬学的に許容される塩である、請求項２７に記載の組み合わせ物。
【請求項３２】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、化合物Ｂ−１またはその薬学的に許容される塩：
【化８５】
2019529475.tif 000010
ならびに
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤を含む共結晶である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３３】
前記共結晶形成剤がアジピン酸である、請求項３２に記載の組み合わせ物。
【請求項３４】
アジピン酸対化合物Ｂ−１のモル比が約１：２である、請求項３３に記載の組み合わせ物。
【請求項３５】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、化合物Ｂ−２またはその薬学的に許容される塩：
【化８６】
2019529475.tif 000011
ならびに
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤を含む共結晶である、請求項１から２６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項３６】
前記共結晶形成剤がアジピン酸である、請求項３５に記載の組み合わせ物。
【請求項３７】
前記共結晶が、化合物Ｂ−２およびアジピン酸を、アジピン酸対化合物Ｂ−２が約１：２のモル比で含む、請求項３６に記載の組み合わせ物。
【請求項３８】
前記共結晶が、両端の値を含めて１日あたり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲で投与されることを特徴とする、請求項３７に記載の組み合わせ物。
【請求項３９】
前記共結晶が、両端の値を含めて１日あたり約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲で投与されることを特徴とする、請求項３８に記載の組み合わせ物。
【請求項４０】
前記共結晶が、両端の値を含めて１日あたり約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲で投与されることを特徴とする、請求項３８に記載の組み合わせ物。
【請求項４１】
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、１日あたり、１回、２回または３回投与されることを特徴とする、請求項１から４０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４２】
請求項１から４０のいずれかに記載の被験体における増殖性障害の前記処置に使用するための、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を含む組成物。
【請求項４３】
請求項１から４０のいずれかに記載の被験体における増殖性障害の前記処置に使用するための、ドキソルビシン剤を含む組成物。
【請求項４４】
請求項１から４０のいずれかに記載の被験体における増殖性障害を処置するための医薬の製造におけるＤＮＡ−ＰＫ阻害剤の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】
ある特定の実施形態では、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ−１またはその薬学的に許容される塩と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを含む共結晶である。ある特定の実施形態では、ＣＣＦはアジピン酸である。ある特定の実施形態では、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤は、化合物Ｂ−２またはその薬学的に許容される塩と、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤（ＣＣＦ）とを含む共結晶である。ある特定の実施形態では、ＣＣＦはアジピン酸である。ある特定の実施形態では、アジピン酸対化合物Ｂ−１、またはアジピン酸対化合物Ｂ−２のモル比は、約１：約２である。ある特定の実施形態では、共結晶は、１日あたり、約５０ｍｇ〜約２００ｍｇ（両端の値を含む）の範囲で、１日あたり、約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇ（両端の値を含む）の範囲で、または１日あたり、約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇ（両端の値を含む）の範囲で投与される。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
被験体における増殖性障害を処置する方法であって、
前記処置を必要とする被験体に、ＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および
前記ＤＮＡ損傷剤を投与して約８時間後〜約４８時間後の間に、前記被験体にＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を投与するステップであって、前記ＤＮＡ損傷剤がドキソルビシン剤である、ステップを含む、方法。
（項目２）
前記ドキソルビシン剤がリポソーム中に存在する、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記リポソームがペグ化されている、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記リポソームがペグ化されていない、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記ドキソルビシン剤がドキソルビシン塩酸塩である、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
前記ＤＮＡ損傷剤がペグ化リポソームドキソルビシンである、項目１に記載の方法。
（項目７）
ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約１４ｍｇ／ｍ２〜約８０ｍｇ／ｍ２の投与量範囲で投与される、項目６に記載の方法。
（項目８）
ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約１８ｍｇ／ｍ２〜約７２ｍｇ／ｍ２の投与量範囲で投与される、項目７に記載の方法。
（項目９）
ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約２５ｍｇ／ｍ２〜約５５ｍｇ／ｍ２の投与量範囲で投与される、項目８に記載の方法。
（項目１０）
ペグ化リポソームドキソルビシンが、両端の値を含めて約３０ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２の投与量範囲で投与される、項目９に記載の方法。
（項目１１）
ペグ化リポソームドキソルビシンが、両値を含めて約４０ｍｇ／ｍ２または５０ｍｇ／ｍ２の投与量で投与される、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤が、１サイクルより多く投与され、各サイクルの間が７日間〜２８日間空けられており、１つのサイクルが、１日目に１回、前記ＤＮＡ損傷剤を投与するステップ、および１回〜最大５回の連続する回で前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤を投与するステップを含み、連続する回のそれぞれの間が約１６〜約３２時間空けられている、項目１から１１のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
各サイクルの間が約２８日間空けられている、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤が、少なくとも２サイクルにわたり投与され、各サイクルの間が約２８日間空けられている、項目１２に記載の方法。
（項目１５）
ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、サイクルあたり３、４または５回の連続する回で投与され、前記連続する回のそれぞれの間が、約２４時間空けられている、項目１２に記載の方法。
（項目１６）
がんが、口腔がん、肺がん、消化管がん、泌尿生殖器がん、肝臓がん、骨がん、神経系のがん、婦人科がん、皮膚がん、甲状腺がんおよび副腎がんから選択される固形腫瘍である、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
前記がんが、以下のがん：口腔がん（oral  cancer）（前記口腔がんは、口腔がん（buccal  cavity  cancer）、口唇がん、舌がん、口のがん、咽頭がんである）；心臓のがん（前記心臓のがんは、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫または奇形腫である）；肺がん（前記肺がんは、気管支原性癌（扁平上皮癌または類表皮腫、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫または中皮腫である）；消化管がん（前記消化管がんは、食道がん（扁平上皮癌、喉頭、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃がん（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓がん（腺管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（small  bowel）がんまたは小腸（small  intestinal）がん（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（large  bowel）がんまたは大腸（large  intestinal）がん（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）、結腸がん、結腸−直腸がん、結腸直腸がんまたは直腸がん；泌尿生殖器がん（前記泌尿生殖器がんは、腎臓がん（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫）、膀胱がんおよび尿道がん（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣がん（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）である）；肝臓がん（肝臓がんは、ヘパトーマ（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫または胆道がんである）；骨がん（前記骨がんは、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫または巨細胞腫瘍である）；神経系がん（前記神経系がんは、頭蓋がん（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜がん（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳がん（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形型神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫または髄膜腫、神経膠腫、肉腫）である）；婦人科がん（前記婦人科がんは、子宮がん（子宮内膜癌）、子宮頚がん（子宮頚癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣がん（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌］、顆粒膜−莢膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰がん（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣がん（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管がん（癌）または乳がんである）；皮膚がん（前記皮膚がんは、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、角化棘細胞腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫またはケロイドである）；甲状腺がん（甲状腺がんは、甲状腺乳頭癌、甲状腺濾胞癌；甲状腺髄様癌、多発性内分泌腫瘍症２Ａ型、多発性内分泌腫瘍症２Ｂ型、家族性甲状腺髄様がん、褐色細胞腫または傍神経節腫である）；あるいは副腎がん（前記副腎���んは、神経芽細胞腫である）から選択される固形腫瘍である、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記がんが、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、膵臓がん、胆道がん、頭頸部がん、膀胱がん、結腸直腸がん、神経膠芽腫、食道がん、乳がん、肝細胞癌、子宮内膜がんおよび卵巣がんからなる群から選択される、項目１から１５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記がんが、卵巣がんおよび子宮内膜がんからなる群から選択される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約８時間後および約３０時間後に投与される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約１２時間後および約３０時間後に投与される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約２０時間後および約２８時間後に投与される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約１６時間後に投与される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、前記ＤＮＡ損傷剤の投与の約２４時間後に投与される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
前記方法が、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤を、少なくとも２サイクルにわたり投与するステップを含む、項目２４に記載の方法であって、各サイクルの間が、２８日間空けられており、サイクル毎に、前記ＤＮＡ損傷剤が、１日目に投与され、前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、２日目、３日目および４日目に投与される、方法。
（項目２６）
前記方法が、２、３、４、５、６、７、８、９または１０サイクルにわたり、ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤および前記ＤＮＡ損傷剤を投与するステップを含む、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、式（Ｂ−Ｉ）：
【化７６】
2019529475.tif 000012
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｑは、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１は、水素、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であるか、またはＲ１およびこれが結合している炭素は、Ｃ＝ＣＨ２基を形成し、
環Ａは、
【化７７】
2019529475.tif 000013
【化７８】
2019529475.tif 000014
からなる群から選択される環系であり、
ＲＡ１は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−ＳＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−ＣＮ、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（３〜６員シクロアルキル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）２、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ１ａ、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（５〜１０員ヘテロアリール）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ１〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ２〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ａ、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−（フェニル）、Ｃ０〜４アルキル−（３〜１０員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（４〜６員ヘテロシクリル）、Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ（Ｏ）−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｏ−Ｃ０〜４アルキル−（５〜６員ヘテロアリール）、Ｃ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ａ）（４〜６員ヘテロシクリル）またはＣ０〜４アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）（５〜６員ヘテロアリール）であり、前記ＲＡ１ヘテロシクリルはそれぞれ、アジリジニル、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニル、テトラヒドロチオフェンジオキシジル、１，１−ジオキソチエタニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニルおよびイソインドリノニルから選択される環系であり、前記ＲＡ１ヘテロアリールはそれぞれ、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリルおよびテトラゾリルから選択される環系であり、前記ＲＡ１アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、−ＣＮ基またはＣ４〜６複素環式環系により必要に応じて置換されており、前記Ｃ４〜６複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピペリジニルおよびモルホリニルから選択され、
ＲＡ１ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ４〜６ヘテロシクリル（オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される）、Ｃ５〜６ヘテロアリール（イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）であるか、または２つのＲＡ１ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３〜６員の複素環式環を形成し、前記ＲＡ１ａアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、最大２個のＣ０〜２アルキル−ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ１ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ１ｂ）２基または−ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ１ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜２アルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＲＡ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜４アルキル−Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ０〜２アルキル−（４〜６員）ヘテロシクリル、Ｃ２〜４アルキル−ＯＲＡ２ａ、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ａ）２、Ｃ０〜２アルキル−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ０〜２アルキル−Ｃ（Ｏ）−（４〜６員）ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルはそれぞれ、オキセタニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピロリジンジオニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピペラジノニルおよび１，１−ジオキソチエタニルから選択され、水素を除く前記ＲＡ２基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、Ｃ３〜６シクロアルキル基、アルケニル−Ｃ０〜２アルキル基、アルキニル−Ｃ０〜２アルキル基、最大２個のＯＲＡ２ｂ基、Ｃ０〜２アルキル−Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基、ＳＣ１〜４アルキル基、Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜４アルキル基、Ｃ（Ｏ）ＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ２ｂ基、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ２ｂ）２基または−ＣＮ基により必要に応じて置換されており、
ＲＡ２ａはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ５〜６ヘテロアリール（イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される）であるか、または２つのＲＡ２ａおよび介在窒素原子は、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリジノニル、ピペリジニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルから選択される３〜６員の複素環式環を形成し、
ＲＡ２ｂはそれぞれ、独立して、水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜４シクロアルキルであり、
ＲＡ３は、水素またはＣ１〜２アルキルであり、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、重水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＣ１〜４アルキルであり、ＲＡ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されているか、あるいは２つのＲＡ４は介在飽和炭素原子と一緒になって、スピロ結合されているシクロプロピル環またはシクロブチル環を形成し、
ｎは、０〜３であり、
環Ｂは、
【化７９】
2019529475.tif 000015
【化８０】
2019529475.tif 000016
からなる群から選択される環系であり、
ＲＢ１は、水素、Ｃ１〜４アルキル、（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキル、（ＣＨ２）０〜１−（４〜６員）ヘテロシクリル環または（ＣＨ２）１〜２（５〜６員）ヘテロアリール環であり、前記複素環式環は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラン、ジオキサニル、ジオキソラニルおよびピロリジノニルから選択され、前記ヘテロアリール環は、ピリジニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択され、前記ＲＢ１アルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ヘテロシクリル基およびヘテロアリール基はそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大２個のＣ１〜２アルキル基、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ２は、水素、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキルであり、
ＲＢ３はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨベンジル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１オキセタニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロフラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯ（ＣＨ２）０〜１テトラヒドロピラニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯフェニル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＯベンジル、ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＣ１〜４アルキル、Ｓ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、または５員のヘテロアリール環系（フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピロール、ピラゾリルおよびオキサジアゾリルから選択される）であり、水素またはハロゲンを除くＲＢ３基はそれぞれ、Ｃｌ、最大３個のＦ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基、最大２個のＯＣ１〜２アルキル、１つのＮＨ２、１つのＮＨＣ１〜２アルキル、１つのＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜２アルキルまたは１つのＮ（Ｃ１〜２アルキル）２により必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＳＣ１〜４アルキル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２、ＣＮ、モルホリニル環またはイミダゾリル環であり、ＲＢ４アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ５は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１〜４アルキル）２であり、前記ＲＢ５アルキルは、最大３個のＦ原子、２つの非ジェミナルなＯＨ基または１つのＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ６は、ＦまたはＣ１〜２アルキルであるか、あるいは２つのＲＢ６および介在炭素原子は、スピロシクロプロピル環またはスピロシクロブチル環を形成する）
によって表される、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
ＤＮＡ−ＰＫを阻害する化合物が、式（Ｂ−ＩＩ）：
【化８１】
2019529475.tif 000017
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲＡ５であり、
ＲＡ１は、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、Ｈまたは２Ｈであり、
ＲＡ５は、水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子により必要に応じて置換されており、
ＲＢ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルは、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ＦまたはＣ１〜４アルキルである）
である、項目２７に記載の方法。
（項目２９）
ＤＮＡ−ＰＫを阻害する化合物が、式（Ｂ−ＩＩＩ）：
【化８２】
2019529475.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩
（式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲＡ５であり、
ＲＡ１は、Ｆ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜５シクロアルキル、ＯＣ１〜４アルキル、ＯＣ１〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキル、ＮＨ２、ＮＨＣ１〜４アルキル、ＮＨＣ０〜４アルキル−Ｃ３〜５シクロアルキルまたはＣ０〜４アルキル−ヘテロシクリルであり、前記複素環式環系は、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピランおよびモルホリニルから選択され、前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルはそれぞれ、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＡ４はそれぞれ、独立して、Ｈまたは２Ｈであり、
ＲＡ５は、水素、Ｆ、Ｃ１〜４アルキルまたはＯＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルはそれぞれ、最大３個のＦ原子または最大３個の２Ｈ原子により必要に応じて置換されており、
ＲＢ３は、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜４アルキルであり、前記アルキルは、最大３個のＦ原子、最大３個の２Ｈ原子、最大２個の非ジェミナルなＯＨ基または最大２個のＯＣ１〜２アルキルにより必要に応じて置換されており、
ＲＢ４はそれぞれ、独立して、水素、重水素、ＦまたはＣ１〜４アルキルである）
である、項目２７に記載の方法。
（項目３０）
ＤＮＡ−ＰＫを阻害する化合物が、
【化８３】
2019529475.tif 000019
またはその薬学的に許容される塩である、項目２７に記載の方法。
（項目３１）
ＤＮＡ−ＰＫを阻害する化合物が、
【化８４】
2019529475.tif 000020
またはその薬学的に許容される塩である、項目２７に記載の方法。
（項目３２）
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、化合物Ｂ−１またはその薬学的に許容される塩：
【化８５】
2019529475.tif 000021
ならびに
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤を含む共結晶である、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３３）
前記共結晶形成剤がアジピン酸である、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
アジピン酸対化合物Ｂ−１のモル比が約１：２である、項目３３に記載の方法。
（項目３５）
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、化合物Ｂ−２またはその薬学的に許容される塩：
【化８６】
2019529475.tif 000022
ならびに
アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸および安息香酸から選択される共結晶形成剤を含む共結晶である、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目３６）
前記共結晶形成剤がアジピン酸である、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記共結晶が、化合物Ｂ−２およびアジピン酸を、アジピン酸対化合物Ｂ−２が約１：２のモル比で含む、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記共結晶が、両端の値を含めて１日あたり約５０ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲で投与される、項目３７に記載の方法。
（項目３９）
前記共結晶が、両端の値を含めて１日あたり約５０ｍｇ〜約２０００ｍｇの範囲で投与される、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記共結晶が、両端の値を含めて１日あたり約１００ｍｇ〜約１５００ｍｇの範囲で投与される、項目３８に記載の方法。
（項目４１）
前記ＤＮＡ−ＰＫ阻害剤が、１日あたり、１回、２回または３回投与される、項目１から４０のいずれか一項に記載の方法。
（項目４２）
項目１から４０のいずれかに記載の被験体における増殖性障害の前記処置に使用するためのＤＮＡ−ＰＫ阻害剤。
（項目４３）
項目１から４０のいずれかに記載の被験体における増殖性障害の前記処置に使用するためのドキソルビシン剤。
（項目４４）
項目１から４０のいずれかに記載の被験体における増殖性障害を処置するための医薬の製造におけるＤＮＡ−ＰＫ阻害剤の使用。