(57)【要約】本発明は、難溶性アミノ酸の微粉末及び該微粉末が均一かつ安定に分散した懸濁液を提供する。詳細には、難溶性アミノ酸を湿式粉砕することによって得られる、平均粒径が０．１〜５μｍの難溶性アミノ酸微粉末及び該微粉末が分散した懸濁液を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均粒径が０．１〜５μｍである難溶性アミノ酸の微粉末。
【請求項２】
前記難溶性アミノ酸が、シスチン、アスパラギン酸、チロシン、グルタミン酸、及びトリプトファンから選ばれる１種類以上である、請求項１に記載の微粉末。
【請求項３】
前記難溶性アミノ酸がシスチンである、請求項１に記載の微粉末。
【請求項４】
請求項１に記載の微粉末の懸濁液。
【請求項５】
前記難溶性アミノ酸が、シスチン、アスパラギン酸、チロシン、グルタミン酸及びトリプトファンから選ばれる１種類以上である、請求項４に記載の懸濁液。
【請求項６】
前記難溶性アミノ酸がシスチンである、請求項４に記載の懸濁液。
【請求項７】
難溶性アミノ酸濃度が１０ｍｇ／１００ｇ懸濁液〜３０ｇ／１００ｇ懸濁液である、請求項４〜６のいずれか１項に記載の懸濁液。
【請求項８】
分散剤を含有する請求項４〜７のいずれか１項に記載の懸濁液。
【請求項９】
前記分散剤が、レシチン、メチルセルロース及びペクチンから選ばれる１種類以上である、請求項８に記載の懸濁液。
【請求項１０】
前記分散剤の添加量が、懸濁されたアミノ酸量に対し０．２％〜２０％である、請求項８又は９に記載の懸濁液。
【請求項１１】
難溶性アミノ酸を、水又は有機溶媒の存在下に湿式粉砕することからなる、請求項４〜１０のいずれか１項に記載の懸濁液の製造方法。
【請求項１２】
分散剤の存在下に粉砕を行う、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
分散剤の添加量が懸濁されたアミノ酸量に対し０．２％〜２０％である、請求項１２に記載の製造方法。
【請求項１４】
難溶性アミノ酸を、水又は有機溶媒の存在下に湿式粉砕し、ついで、水又は有機溶媒を除去して乾燥することからなる、請求項１〜３のいずれか１項に記載の微粉末の製造方法。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか１項に記載の微粉末又は請求項４〜１０のいずれか１項に記載の懸濁液を含有する飲料又は食品。
【請求項１６】
前記難溶性アミノ酸がシスチンである、請求項１５に記載の飲料又は食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】  本発明は、シスチン、アスパラギン酸、チロシン、グルタミン酸、トリプトファンなどの難溶性のアミノ酸が均一、かつ安定に分散した懸濁液に関する。
【背景技術】  アミノ酸は人の身体や動物の成長に必須の成分であると共に、近年ではその栄養学的価値に加えて様々な健康機能性に関わる価値が新たに見出されている。このため、食品や飲料又は医薬品中にアミノ酸を加えた商品が期待されている。例えば、シスチンは、一定量以上の摂取によって感染予防などに効果を有することが見出され、健康食品や健康飲料に期待されている。しかし、水への溶解度が低い難溶性アミノ酸の場合は、とくに飲料へ添加しようとしても必要量を溶解することができず、また、難溶性アミノ酸は一般に比重が大きく（例えば、シスチンの真比重は１．６）沈降性が高いことから、これを均一・安定に分散させることも難しかった。したがって、従来から水難溶性アミノ酸を含有する経腸栄養剤や輸液が存在していても、溶解度以上に多量に含むものはなかった。
そこで、増粘剤を加えて媒体の粘度を上げる、媒体中に繊維状などの支持体を含有させ沈降を抑制する、分散剤を加えるなどの方法で均一に分散させるなどの試みが行われてきたが、これらの方法では、液の混合性を低下させる、飲料として摂取した場合の食感を低下させる、懸濁液の透明度が著しく低下する、加熱などの処理により沈殿を生じやすくなる、といった問題点があり、あるいは製造工程での製品ごとの含量のバラツキなど、品質の安定性を低下させる場合もあり、特に、飲料に添加した場合には、沈降したアミノ酸は摂取を困難にさせ、あるいは特に品質への信頼性を低下させる。「背景技術」に関する文献は以下のとおりである。
１．特開２００３−４７８７１号公報
２．特開２００３−４７８７０号公報
３．試作した連続アニュラー型湿式媒体ミルの粉体性能（第１報），上和野満雄ら，色材協会誌，ＶＯＬ．６６，５２３−５２８（１９９３）
４．試作した連続アニュラー型湿式媒体ミルの粉体性能（第２報）−粉砕性能に及ぼす種々の粉砕因子の影響−，上和野満雄ら，色材協会，ＶＯＬ．６６，５２９−５３３（１９９３）
５．連続アニュラー型湿式媒体ミルにおける微粒子の粉砕進行状況の表示と評価法，上和野満雄ら，化学工学論文集，２５，７９６−８０２（１９９９）
【発明の開示】
本発明が解決しようとする課題は、難溶性のアミノ酸が均一かつ安定に分散した懸濁液、及び該懸濁液を調製するのに適した微粉末を提供することである。
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討し、結晶状又は無定形のシスチン、アスパラギン酸、チロシン、グルタミン酸、トリプトファンなどの難溶性アミノ酸の湿式粉砕によって、平均粒径が一定以下の微粉末が得られ、これを懸濁したときの沈降性が顕著に低下し、これにより均一かつ安定な懸濁状態が達成されることを見出し、本発明を完成させるに到った。
本発明は、以下のとおりである。
（１）平均粒径が０．１〜５μｍである難溶性アミノ酸の微粉末。
（２）前記難溶性アミノ酸が、シスチン、アスパラギン酸、チロシン、グルタミン酸及びトリプトファンから選ばれる１種類以上である、上記（１）に記載の微粉末。
（３）前記難溶性アミノ酸がシスチンである、上記（１）に記載の微粉末。
（４）上記（１）に記載の微粉末の懸濁液。
（５）前記難溶性アミノ酸が、シスチン、アスパラギン酸、チロシン、グルタミン酸及びトリプトファンから選ばれる１種類以上である、上記（４）に記載の懸濁液。
（６）前記難溶性アミノ酸がシスチンである、上記（４）に記載の懸濁液。
（７）難溶性アミノ酸濃度が１０ｍｇ／１００ｇ懸濁液〜３０ｇ／１００ｇ懸濁液である、上記（４）〜（６）のいずれかに記載の懸濁液。
（８）分散剤を含有する上記（４）〜（７）のいずれかに記載の懸濁液。
（９）前記分散剤が、レシチン、メチルセルロース及びペクチンから選ばれる１種類以上である、上記（８）に記載の懸濁液。
（１０）前記分散剤の添加量が懸濁されたアミノ酸量に対し０．２％〜２０％である、上記（８）又は（９）に記載の懸濁液。
（１１）難溶性アミノ酸を、水又は有機溶媒の存在下に湿式粉砕することからなる、上記（４）〜（１０）のいずれかに記載の懸濁液の製造方法。
（１２）分散剤の存在下に粉砕を行う、上記（１１）に記載の製造方法。
（１３）分散剤の添加量が懸濁されたアミノ酸量に対し０．２％〜２０％である、上記（１２）に記載の製造方法。
（１４）難溶性アミノ酸を、水又は有機溶媒の存在下に湿式粉砕し、ついで、水又は有機溶媒を除去して乾燥することからなる上記（１）〜（３）のいずれかに記載の微粉末の製造方法。
（１５）上記（１）〜（３）のいずれかに記載の微粉末又は上記（４）〜（１０）のいずれかに記載の懸濁液を含有する飲料又は食品。
（１６）前記難溶性アミノ酸がシスチンである、上記（１５）に記載の飲料又は食品。
【図面の簡単な説明】  図１は、レシチンの有無によるシスチン粒径分布の変化を示すグラフである。
図２は、レシチン−１０％系のシスチン粒径分布の変化を示すグラフである。
図３は、メチルセルロース−３％系のシスチン粒径分布の変化（１）を示すグラフである。
図４は、メチルセルロース−３％系のシスチン粒径分布の変化（２）を示すグラフである。
図５は、粉砕処理時間によるシスチン平均粒径の変化を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】  本発明において「難溶性」とは、水に難溶であるもののほか、エタノールなどの有機溶媒、及びそれらの混合物に難溶であるアミノ酸を意味する。本発明において「難溶性」とは、溶解度約１ｇ／１００ｇ溶媒以下（２０℃）をいう。
本発明における「難溶性のアミノ酸」としては、シスチン、アスパラギン酸、チロシン、グルタミン酸、トリプトファン等が挙げられ、好ましくは、シスチン、アスパラギン酸、チロシン、特に好ましくは、シスチンである。
本発明において「懸濁液」とは、本発明の難溶性アミノ酸の微粉末が水、エタノールなどの媒体、又はそれらの混合物に分散した懸濁液、好ましくは水懸濁液をいう。
本発明における好ましい水懸濁液は、媒体である水のほか、塩類、緩衝液、有機溶媒等が含まれていてもよい。
難溶性アミノ酸を粉砕する前のアミノ酸は、結晶であっても無定形であっても良いが、好ましくは結晶である。
本発明において微粉末の「平均粒径」とは、例えば、レーザー光前方散乱型粒径分析機（例えば、（株）セイシン企業製  ＳＫマイクロアナライザーＰＲ０７１００）で測定したとき、篩い下（％）が５０％である体積基準粒子直径ｄ５０をいう。
シスチン、アスパラギン酸、チロシン、グルタミン酸、トリプトファンなどの難溶性アミノ酸（アミノ酸の結晶として平均粒径２０〜５０μｍ程度）を、水媒体中に均一かつ安定に分散させるために、微粉末とすることを考え、本発明者らは、まず、乾式粉砕を試みた。しかし、乾式粉砕で得られる平均粒径は５〜１０μｍ程度が限度であり、この程度の粒径では、水難溶性のアミノ酸を水中で均一かつ安定に分散させることはできなかった。これ以上に粉砕しようとすると発熱によってアミノ酸が変性する可能性が高くなるため好ましくない。
そこで、本発明者らは、湿式粉砕を試みた結果、シスチンなどの難溶性アミノ酸を、平均粒径が０．１〜５μｍ程度の微粉末として得られることを初めて見出し、また、該微粉末が安定な懸濁液を形成するのに適することを見出した。本発明の微粉末は、水、あるいはエタノールなどの媒体、又はそれらの混合物などに均一に分散して安定な懸濁液を形成する。
本発明において微粉末を製造するための湿式粉砕で用いる湿式粉砕機としては、任意の湿式粉砕機で良いが、例えば回転円筒や円盤を円筒状の容器の中で回転させる装置、好ましくは、突起のある円筒を回転させる連続アニュラー型ビーズミル（例えば、スパイクミル（商品名）、（株）井上製作所製（ＳＨＧ−４  ベッセル容量８６０ｍｌ））が挙げられる。
粉砕条件は、例えば、流量２００ｍｌ／分、内軸回転数２，９００ｒｐｍ、ビーズ充填率５０％、９回循環、温度：粉砕開始時２７℃、粉砕時平均３８℃である。
湿式粉砕時における媒体中のアミノ酸の濃度は、粉砕の工業的効率と粉砕時の有効性の観点から定められ、所望とする粉砕の条件と粉砕すべきアミノ酸の種類により異なるが、媒体中にアミノ酸を０．１〜３０重量％、好ましくは２〜２０重量％程度添加する。これより濃度が高い場合には懸濁液の粘度が上昇し、低い場合には粉砕の効率が低下する。媒体中のアミノ酸濃度は液中に添加したアミノ酸の重量から、又は懸濁液中からサンプリングし、酸やアルカリの添加など適切な方法で溶解した溶液からの、アミノ酸アナライザーなどの一般的分析方法により求めることができる。
湿式粉砕後に希釈する場合も含めれば、懸濁液中の難溶性アミノ酸濃度は、例えば、１０ｍｇ／１００ｇ懸濁液〜３０ｇ／１００ｇ懸濁液、好ましくは、１０ｍｇ／１００ｇ懸濁液〜２０ｇ／１００ｇ懸濁液である。
粘度は例えば、回転円盤式の粘度計（ＤＶＭ−Ｂ型（東京計器（株）製））で測定することができ、回転の条件を工夫することで非ニュートン流体について測定することのできる装置も使用することができる。
測定条件としては、例えばロータＢを使用（３０ｒｐｍ、５０秒、２０℃）することができる。
湿式粉砕によって、通常平均粒径２０〜５０μｍ程度のアミノ酸の結晶は、平均粒径０．１〜５μｍ程度、好ましくは０．１〜３．５μｍまでの微粉末とすることができる。無機物と異なり柔らかくて粘度が上昇しやすい有機物であるアミノ酸の場合、さらに微細に粉砕しようとすると、表面摩擦で粘度が上昇するなど困難を伴う。
本発明において、湿式粉砕は、媒体（好ましくは、水）を存在させるだけでも良いが、好ましくは、分散剤を添加する。分散剤は、湿式粉砕時に添加してもよいが、粉砕時には添加せず、粉砕後の懸濁液に添加するようにしてもよい。粉砕時に分散剤を添加すれば、湿式粉砕時の粘度上昇が抑制され、より微細に粉砕することが可能であり、また、保存時における微粉末の分散安定性が高められる。
例えば、後掲の実施例２に示す分散剤無添加の場合では、粉砕時の粘度は９４．２ｍＰａ・ｓ（粉砕中のサンプルで測定）となり、粉砕を継続することが困難であった。これに対して、後掲の実施例３に示す分散剤（レシチン）を添加した場合には、粉砕時の粘度は１５．７ｍＰａ・ｓとなり、粉砕がより促進されることが明らかとなっている。これらの実施例の粘度測定は、回転円盤式の粘度計（ＤＶＭ−Ｂ型  東京計器（株）製）を用い、測定条件は、ロータＢを使用して行った（３０ｒｐｍ、５０秒、２０℃）。
本発明で用いる分散剤として、例えば、レシチン、メチルセルロース、ペクチン等が挙げられ、好ましくは、レシチン、メチルセルロースが挙げられる。
「分散剤」とは、その疎水的構造が懸濁する物質の表面の一部と親和性を持ち、またその親水的構造が分散されるべき溶媒、例えば水と親和性を示すことにより、懸濁する物質と溶媒との親和性を向上させ、あるいは、懸濁する物質同士の会合を抑制することにより、懸濁液の均一性や安定性を向上できるような物質を言うが、例えば、レシチンなどの両極性物質、メチルセルロースなどの水溶性多糖類等が挙げられる。添加する分散剤の量は、その種類や溶媒の性質、添加の目的により異なるが、一般には懸濁しようとする物質に対し、０．２〜２０％程度、好ましくは１〜１０％程度添加する。条件により、これ以外の添加量が適切な場合もある。
湿式粉砕時に硬質粒子を共存させてもよい。硬質粒子は粉砕しようとする物質よりも高い硬度を有し、あるいは比較的高い比重を有することにより実質的に粉砕しようとする物質粒子に十分な粉砕エネルギーを与えることのできるものであり、例えばジルコニウムがあげられる。硬質粒子の粒径は、例えば、１００〜７００μｍであり、好ましくは、４００μｍである。最適な添加する量は硬質粒子の条件や対象物により異なるが、例えば、粉砕容器容量の２分の１程度加える場合がある。
湿式粉砕後の懸濁液は、そのまま、あるいは適宜に希釈して飲料やその他の食品、あるいは医薬品などに配合することができる。
本発明の難溶性アミノ酸の微粉末は、湿式粉砕によって得られた懸濁液を、脱溶媒し乾燥させて得られる。乾燥方法は、懸濁液の媒体の種類などにもよるが、減圧乾燥、凍結乾燥、平板へ流延して自然乾燥させるなど、いずれの方法でもよいが、凍結乾燥が好ましい。
本発明の微粉末は、飲料やその他の食品、あるいは医薬品などへ配合することができる。また、適宜に造粒加工を加えて、顆粒剤などとし、あるいは、カプセル中に封入するなど、通常の製剤技術によって、各種の製剤とすることができる。
本発明の微粉末及び／又は懸濁液の飲料やその他の食品、あるいは医薬品などへの配合量は、各アミノ酸が所期の機能を発現するのに必要十分な量とする。とくに、飲料や液状食品、液状医薬品に配合した場合、各アミノ酸は微粒子状態で安定に懸濁されるため、高濃度であっても透明性と低粘度を維持することができ、嗜好性の点からも好ましい。
本発明の懸濁液及び微粉末は、アミノ酸が微粒子状態とされていて、ヒトを含む哺乳動物において、腸吸収性を安定に、かつ顕著に向上させることができるため、特定の機能あるいは治療効果を有効に、かつ安定に維持することが可能であり、健康維持、あるいは治療上も有用である。
【実施例】  以下の実施例で本発明を具体的に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
尚、実施例で用いたスパイクミルは、（株）井上製作所製ＳＨＧ−４（粉砕空間体積７５ｍｌ、ベッセル容量８６０ｍｌ）であり、処理条件は、２００ｍｌ／分、内軸回転数２，９００ｒｐｍ、ビーズ径４００μｍであった。粒径分布はレーザー光前方散乱型粒径分析機（（株）セイシン企業製：ＳＫマイクロンサイザーＰＲ０７１００）を用いて測定した。懸濁液の分散安定性については懸濁液及びその１０倍希釈液を静置し、アミノ酸の沈降状況（沈降の速さ、沈降体積）を観測した。
（実施例１）
分散剤の有無による粒径分布の相違を調べた。スパイクミルは用いない。試料は、シスチン６００ｇ、レシチン０ｇ又は６ｇ、水５４００ｇであった。図１にはレシチンを加えない場合と、シスチンに対してレシチンを１重量％加えた場合の粒径分布を示す（平均粒径２５μｍ）。両者はほぼ一致しており分散剤を添加しただけでは、粒径に変化が見られないことから、シスチンが分散剤により解砕されるような凝集体ではなく、安定な懸濁のためには粉砕による粒子の微細化が必要であることが明らかとなった。
（実施例２）
水５４００ｇに対してシスチン６００ｇを添加した試料を作成し、これをスパイクミルで処理した。
処理回数を重ねる毎に粘度は増加したが、平均粒径ｄ５０は小さくなっており、微細化が進行していると評価できる。処理回数９回で平均粒径ｄ５０が３μｍのものが得られた。粉砕後の懸濁液は１週間程度安定で、沈降性を示さなかった。
（実施例３）
水５４００ｇに対してシスチン６００ｇ、レシチン６０ｇ（シスチンに対し１０重量％）を添加した試料を作成し、これを実施例２と同様にスパイクミルで処理した。
図２にはこの試料を対象に分散実験を行った場合の粒径分布の変化を示す。平均粒径ｄ５０は、処理回数を重ねる毎に小さくなっており、微細化が進行していると評価できる。処理回数を重ねても粘度の増加は小さく、レシチンの添加によって粉砕が促進されたものと考えられる。
懸濁液（処理回数９回）を１％濃度になるように調整した希釈液での分散安定性は、レシチンを加えない場合に比較し、沈降体積が減少した点では安定性の向上が見られたが、沈降に要する時間が短いことが判った。これは分散液の粘度の増加が抑制されたためと考えられる。
ただし、これをペクチンなどの分散剤を含む市販の飲料（カルピスウォーター（登録商標））に添加した場合（最終０．３％対溶液）には１日以上静置した条件で沈降性は認められなかった。粒径が小さくなることにより、実用的な分散安定性を達成することができることが示された。
（実施例４）
水５４００ｇに対してシスチン６００ｇ、メチルセルロース１８ｇ（シスチンに対し３％）を添加した試料を作成し、これを実施例２と同様にスパイクミルで処理した。分散剤としてメチルセルロースを用いた分散実験について、図３には、処理回数別の粒径分布の変化を示し、図４には、処理時間別の粒径分布変化を示し、図５には、処理時間に応じた平均粒径の推移を示す。
処理回数８回において平均粒径ｄ５０が２．４μｍに達した。処理回数を重ねる毎の粘度の増加は、ほとんど観測されなかった。粉砕後の懸濁液は１週間程度安定で、沈降性を示さなかった。
懸濁液を１％濃度になるように調整した希釈液での分散安定性については、分散剤無添加の場合や分散剤としてメチルセルロースの代わりにレシチンを用いた場合に比べ沈降性が低下し、１日以上静置した条件でほとんど安定であった。この安定性はペクチンなどの分散剤の添加でさらに改善された。
【産業上の利用可能性】  本発明によって、飲料や液状食品又は医薬品などにおいて、溶解性あるいは懸濁性の観点から従来高濃度に配合することの難しかった有用なシスチン、アスパラギン酸、チロシン、グルタミン酸、トリプトファンなどの難溶性アミノ酸を、均一かつ安定的に懸濁させることができ、当該アミノ酸の懸濁液を、飲料、液状食品又は医薬品などに有効に用いることができる。本発明の懸濁液は、栄養や特定機能を発現するうえで必要十分な量の難溶性のアミノ酸を、高濃度で均一な分散状態で含有する飲料、液状食品又は医薬品などの製造に用いることができる。しかも、本発明の難溶性アミノ酸微粉末又は懸濁液は、ヒトを含む哺乳動物において腸吸収性が優れ、所期の栄養や特定機能を有効に発現することができるため、食品分野や医薬品分野で極めて有用なものである。
本発明の懸濁液を用いることにより、例えば、栄養や特定健康機能に優れたアミノ酸を飲料や食品中、とくに茶類やスポーツ飲料など低粘度で透明度の高い飲料に、あるいはゼリーやところてんなど透明度と共に食感が重視される食品に栄養や健康の観点で必要とされる十分な量のアミノ酸を含有させることが可能になる。また、液中で均一な分散状態を低粘度の液中で実現することは、食品や飲料、医薬品の製造過程において、各々の包装単位にあるアミノ酸を一定量含有させようとする品質管理面からも重要である。
本出願は、日本で出願された特願２００４−３５４３９１号を基礎としており、それらの内容は本明細書に全て包含されるものである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【国際調査報告】
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