【手続補正書】
【提出日】令和2年2月25日(2020.2.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ７３を発現する腫瘍を有する対象における癌を治療する方法における使用のための医薬組成物であって、該方法が、該対象に、治療上有効な量のＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫−腫瘍学薬剤を投与することを含み、ここで、
（ａ）ＣＤ７３アンタゴニストが、約１５０ｍｇ−約１６００ｍｇの用量で投与され、かつ免疫−腫瘍学薬剤が、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、または４週間に１回約５０ｍｇ−約５００ｍｇの用量で投与される、または
（ｂ）ＣＤ７３アンタゴニストが、１週間に１回、または２週間に１回約１５０ｍｇ−約１６００ｍｇの用量で投与され、かつ免疫−腫瘍学薬剤が、２週間に１回、３週間に１回または４週間に１回約５０ｍｇ−約５００ｍｇの用量で投与される、医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）ＣＤ７３アンタゴニストが、１週間に１回または２週間に１回約６００−１２００ｍｇの用量で投与され、かつ
（ｂ）免疫−腫瘍学薬剤が２週間に１回約２４０ｍｇまたは４週間に１回約４８０ｍｇ投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
ＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫−腫瘍学薬剤が１−１０サイクル投与され、ここで、各サイクルは２８日の期間である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
ＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫−腫瘍学薬剤が同じ日に投与される、請求項１−３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫−腫瘍学薬剤が、静脈内投与用に製剤化される、請求項１−４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
ＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫−腫瘍学薬剤が、別個に製剤化される、請求項１−５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
ＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫−腫瘍学薬剤が、一緒に製剤化される、
ＣＤ７３アンタゴニストが、免疫−腫瘍学薬剤の投与の前に投与される、
ＣＤ７３アンタゴニストが、免疫−腫瘍学薬剤の投与の後に投与される、または
ＣＤ７３アンタゴニストおよび免疫−腫瘍学薬剤が、同時に投与される、請求項１−５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
癌が、ＣＤ７３が腫瘍細胞の膜に発現される癌である、請求項１−７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
癌が腫瘍を含み、かつ前記腫瘍が、前記免疫−腫瘍学薬剤の標的を発現する腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）を含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記癌または腫瘍が、肺腺癌、甲状腺癌腫、膵臓腺癌、子宮内膜癌腫、結腸腺癌、肺扁平上皮細胞癌腫、頭頸部扁平上皮細胞癌腫および卵巣腺癌からなる群から選択される、請求項１から８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記治療が、腫瘍サイズの低減、転移病変数の経時的な低減、完全な応答、部分的な応答および疾患の安定から選択される少なくとも１つの治療効果をもたらす、請求項１−１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記ＣＤ７３アンタゴニストが、
（ａ）それぞれ、配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号９、１０および１１を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｂ）それぞれ、配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号１３、１４および１５を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｃ）それぞれ、配列番号１７、１８および１９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号２１、２２および２３を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｄ）それぞれ、配列番号１７、１８および１９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号２５、２６および２７を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｅ）それぞれ、配列番号１７、１８および１９を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号２９、３０および３１を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｆ）それぞれ、配列番号３３、３４および３５を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号３７、３８および３９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｇ）それぞれ、配列番号４１、４２および４３を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号４５、４６および４７を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｈ）それぞれ、配列番号４１、４２および４３を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号４９、５０および５１を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｉ）それぞれ、配列番号５３、５４および５５を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号５７、５８および５９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｊ）それぞれ、配列番号６１、６２および６３を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号６５、６６および６７を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｋ）それぞれ、配列番号６９、７０および７１を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号７３、７４および７５を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｌ）それぞれ、配列番号６９、７０および７１を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号７７、７８および７９を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、
（ｍ）それぞれ、配列番号８１、８２および８３を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号８５、８６および８７を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、または
（ｎ）それぞれ、配列番号８９、９０および９１を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号９３、９４および９５を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列
、を含む抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合部分である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合部分が、
（ａ）それぞれ、配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号９、１０および１１を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列、または
（ｂ）それぞれ、配列番号５、６および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号１３、１４および１５を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列
、を含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合部分が、それぞれ、
（ａ）配列番号４および８；
（ｂ）配列番号４および１２；
（ｃ）配列番号１６および２０；
（ｄ）配列番号１６および２４；
（ｅ）配列番号１６および２８；
（ｆ）配列番号３２および３６；
（ｇ）配列番号４０および４４；
（ｈ）配列番号４０および４８；
（ｉ）配列番号５２および５６；
（ｊ）配列番号６０および６４；
（ｋ）配列番号６８および７２；
（ｌ）配列番号６８および７６；
（ｍ）配列番号８０および８４；
（ｎ）配列番号８８および９２；
（ｏ）配列番号１３５および８；または
（ｐ）配列番号１３５および１２
を含む重鎖および軽鎖可変領域アミノ酸配列を含む、
請求項１１−１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合部分が、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合部分が、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を含む、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
抗ＣＤ７３抗体が、ＩｇＧ２ヒンジおよびＩｇＧ２  ＣＨ１ドメインを含む重鎖定常領域を含む、請求項１−１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合部分が、
（ａ）配列番号１００および１０１；
（ｂ）配列番号１００および１０２；
（ｃ）配列番号１０３および１０４；
（ｄ）配列番号１０３および１０５；
（ｅ）配列番号１０３および１０６；
（ｆ）配列番号１０７および１０８；
（ｇ）配列番号１０９および１１０；
（ｈ）配列番号１０９および１１１；
（ｉ）配列番号１１２および１１３；
（ｊ）配列番号１１４および１１５；
（ｋ）配列番号１１６および１１７；
（ｌ）配列番号１１６および１１８；
（ｍ）配列番号１１９および１２０；
（ｎ）配列番号１２１および１２２；
（ｏ）配列番号１３３および１０１；または
（ｐ）配列番号１３３および１０２、
をそれぞれ含む重鎖および軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項１１−１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記抗ＣＤ７３抗体が、配列番号１３３または１８９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０１に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記抗ＣＤ７３抗体が、配列番号１３３または１８９に記載のアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１０２に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖を含む、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
前記免疫−腫瘍学薬剤が、ＰＤ−１アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、ＣＴＬＡ−４アンタゴニストおよびＬＡＧ−３アンタゴニストからなる群から選択される、請求項１−２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記免疫−腫瘍学薬剤が、抗体またはその抗原結合部分である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
免疫−腫瘍学薬剤が、抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分である、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、それぞれ、配列番号３８３、３８４、および３８５を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号３８６、３８７、および３８８を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分が、それぞれ、配列番号３８１および３８２に記載される重鎖および軽鎖可変領域配列を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
ＣＤ７３アンタゴニストが、それぞれ、配列番号５、６、および７を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号９、１０、および１１を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合部分であり、
免疫−腫瘍学薬剤が、それぞれ、配列番号３８３−３８５を含む重鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列ならびにそれぞれ、配列番号３８６−３８８を含む軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３配列を含む抗ＰＤ−１抗体またはその抗原結合部分であり、かつ
ＣＤ７３アンタゴニストが、１週間に１回または２週間に１回約６００−１２００ｍｇの用量で投与され、かつ免疫−腫瘍学薬剤が、２週間に１回約２４０ｍｇまたは４週間に１回約４８０ｍｇで投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
前記抗ＣＤ７３抗体またはその抗原結合部分が、以下の特性：
（１）例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）ＳＰＲ分析によって測定される場合、例えば、１０ｎＭ以下（例えば、０．０１ｎＭ〜１０ｎＭ）のＫＤで、ヒトＣＤ７３、例えば、ビーズ結合型（可溶性）ヒト二量体ヒトＣＤ７３アイソフォーム１および２と結合すること、
（２）例えば、１ｎＭ以下（例えば、０．０１ｎＭ〜１ｎＭ）のＥＣ５０で、膜結合型ヒトＣＤ７３と結合すること、
（３）例えば、１０ｎＭ以下（例えば、０．０１ｎＭ〜１０ｎＭ）のＥＣ５０で、カニクイザルＣＤ７３と結合すること、例えば、膜結合型カニクイザルＣＤ７３と結合すること、
（４）例えば、１０ｎＭ以下のＥＣ５０で、ヒトＣＤ７３酵素活性を阻害すること、
（５）例えば、１０ｎＭ以下のＥＣ５０で、カニクイザルＣＤ７３酵素活性を阻害すること、
（６）１０ｎＭ以下のＥＣ５０で、Ｃａｌｕ６細胞における内因性（細胞性）ヒトＣＤ７３酵素活性を阻害すること、
（７）インビボでヒトＣＤ７３酵素活性を阻害すること、
（８）例えば、１時間未満、３０分未満もしくは１０分未満のＴ１／２および／または少なくとも７０％、８０％もしくは９０％のＹｍａｘでの細胞への内部移行、例えば、抗体媒介性（または依存性）ＣＤ７３内部移行、
（９）ヒトＣＤ７３上のコンホメーションエピトープ、例えば、アミノ酸残基ＦＴＫＶＱＱＩＲＲＡＥＰＮＶＬＬＬＤＡ（配列番号９６）および／またはＬＹＬＰＹＫＶＬＰＶＧＤＥＶＶＧ（配列番号９７）のすべてまたは一部分を含む、アミノ酸配列（配列番号１）内の不連続なエピトープと結合すること、
（１０）ヒトＣＤ７３との結合について、ＣＤ７３．４−１、ＣＤ７３．４−２、ＣＤ７３．３、１１Ｆ１１−１、１１Ｆ１１−２、４Ｃ３−１、４Ｃ３−２、４Ｃ３−３、４Ｄ４、１０Ｄ２−１、１０Ｄ２−２、１１Ａ６、２４Ｈ２、５Ｆ８−１、５Ｆ８−２、６Ｅ１１および／または７Ａ１１と、いずれかの方向または両方の方向で、競合すること、および
（１１）Ｘ線結晶学によって判定される場合、ＣＤ７３．４と類似のパターンで、ヒトＣＤ７３と相互作用すること
のうちの一種または複数を示す、請求項１１−２６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ヒト患者における癌を治療するためのキットであって、
（ａ）配列番号１３５に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号８または１２に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、ある用量の抗ＣＤ７３抗体、
（ｂ）免疫−腫瘍学薬剤であって、配列番号３８１に記載される配列を有する重鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインならびに配列番号３８２に記載される配列を有する軽鎖可変領域のＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３ドメインを含む、抗ＰＤ−１抗体である、ある用量の免疫−腫瘍学薬剤、ならびに
（ｃ）請求項１−２６のいずれか一項に記載の医薬組成物において前記抗ＣＤ７３抗体および免疫−腫瘍学薬剤を使用するための説明書
を含む、キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１７】
特定の実施形態では、フレームワーク置換が、本明細書に記載される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変領域の２５位（１１Ｆ１１の…ＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦ…）（配列番号４６９）に導入され得る（例えば、保存的置換、例えば、ＳまたはＡへの）。例えば、この位置におけるアミノ酸がＴである場合、ＡまたはＳへの置換が導入され得、この位置におけるアミノ酸がＡである場合、ＳまたはＴへの置換が導入され得、この位置におけるアミノ酸がＳである場合、ＴまたはＡへの置換が導入され得る。抗体２４Ｈ２、４Ｄ４、１０Ｄ２、６Ｅ１１、７Ａ１１、１１Ａ６および４Ｃ３は、この位置にＡを有し、１１Ｆ１１は、この位置にＴを有し、７３．５、７３．７および７３．９は、この位置にＳを有する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１８】
同様に、特定の実施形態では、フレームワーク置換が、重鎖可変領域のアミノ酸９４位（１１Ｆ１１の…ＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ…）（配列番号４７０）に導入され得る（例えば、ＶからＬまたはＬからＶ）。例えば、抗体１１Ｆ１１、７３．３−７３．１０、２４Ｈ２、４Ｄ４、５Ｆ８および１０Ｄ２は、この位置にＶを有し、６Ｅ１１、７Ａ１１、１１Ａ６および４Ｃ３は、この位置にＬを有する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２１９】
特定の実施形態では、アミノ酸置換は、本明細書に開示される抗ＣＤ７３抗体の重鎖可変領域ＣＤＲ２に行われてもよい。例えば、５２位のアミノ酸（１１Ｆ１１の…ＷＶＡＶＩＬＹＤＧＳＮ…）（配列番号４７１）が、Ｗと置換され得るか、またはこの位置におけるアミノ酸が、Ｗである場合、アミノ酸は、Ｌと置換され得る（抗体１１Ｆ１１および７３．４−７３．７は、この位置にＬを有し、抗体７３．８〜７３．１０、２４Ｈ２および４Ｄ４は、この位置にＷを有する）。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２２０】
同様に、特定の実施形態では、５４位のアミノ酸（１１Ｆ１１の…ＶＩＬＹＤＧＳＮＫＹＹ…）（配列番号４７２）は、ＳもしくはＥと置換され得るか、またはこの位置におけるアミノ酸が、Ｓである場合、アミノ酸は、Ｅと置換され得る。抗体１１Ｆ１１、７３．４、７３．５、２４Ｈ２、１０Ｄ２および５Ｆ８は、この位置にＧを有し、抗体７３．６〜７３．９、６Ｅ１１、７Ａ１１、４Ｃ３および７３．３は、この位置にＳを有し、抗体７３．１０および４Ｄ４は、この位置にＥを有する。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０５４５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０５４５】
実施例２：可変領域におけるアミノ酸置換およびアイソタイプ変異
抗体１１Ｆ１１のＶＨ領域のフレームワーク領域は、以下のアミノ酸残基における突然変異のうちの１つまたは複数を導入することによって、突然変異させた（周囲のアミノ酸を示し、突然変異されたアミノ酸を下線で示す）：Ｔ２５（フレームワーク突然変異；…ＲＬＳＣＡＴＳＧＦＴＦ…）（配列番号４６９）、Ｌ５２（ＣＤＲ２突然変異；…ＷＶＡＶＩＬＹＤＧＳＮ…）（配列番号４７１）、Ｇ５４（ＣＤＲ２突然変異；…ＶＩＬＹＤＧＳＮＫＹＹ…）（配列番号４７２）およびＶ９４（フレームワーク突然変異；…ＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＲ…）（配列番号４７０）。コンストラクトの名称およびそれらのそれぞれにおける置換は、表８に記載される。