【手続補正書】
【提出日】令和2年7月22日(2020.7.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療に使用するためのＣＲＥＢＢＰアンタゴニストであって、前記癌が、ＥＰ３００中の少なくとも１つの変異によって特徴付けられることを特徴とするＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト。
【請求項２】
請求項１に記載のＣＲＥＢＢＰアンタゴニストにおいて、前記使用が、前記対象からサンプルを取得するステップをさらに含み、好ましくは、前記腫瘍が、結腸、肺、食道、膀胱、乳房、子宮内膜、子宮、子宮頸部、腎臓、中枢神経系、肝臓、卵巣、膵臓、皮膚、胃、頭部及び頸部、又は上気道の腫瘍であることを特徴とするＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト。
【請求項３】
請求項１に記載のＣＲＥＢＢＰアンタゴニストにおいて、
少なくとも１つの変異が、前記対象から取得されたサンプル中のＥＰ３００遺伝子産物で検出される；又は
前記癌が、腫瘍を含む；又は
前記腫瘍が、固形腫瘍である；又は
前記癌が、血液系悪性腫瘍である；又は
変異型ＥＰ３００が、フレームシフト変異、スプライス変異体、ミスセンス変異、ナンセンス変異、挿入、欠失、又はそれらの組合せを含む；又は
変異型ＥＰ３００が、Ｖ５Ｌ、Ｃ１２０１Ｙ、Ｃ１３８５Ｙ、Ｔ３２９Ｒ、Ｄ１３９９Ｎ、Ａ１４３７Ｖ、Ｇ７１１でのスプライス変異、Ｋ１４６８ｆｓ、Ｋ１４８８ｆｓ、Ｋ２９１ｆｓ、Ｒ１２３４ｆｓ、Ｙ１４６７ｆｓ、Ｐ１０８１Ｓ、Ｐ８０２Ｌ、Ｇ１０４２＊、Ｒ１０５５＊、Ｒ１６４５＊、Ｑ１８７４Ｅ、Ｑ２０２３＊、Ｑ２３０６Ｅ、Ｑ９９３＊、Ｒ３９７＊、Ｒ８６＊、Ｒ１９５０Ｇ、Ｓ１７５４＊、Ｗ１５０９Ｃ又はＹ１４１４Ｃ置換、又はこれらの組合せをもたらす変異を含む；又は
変異型ＥＰ３００が、Ｇ３０Ｖ、Ｋ４２３Ｔ、Ｒ８８３Ｇ、Ｔ８９１Ｐ、Ｐ２０９７Ａ、又はＥ１０１４＊又はＱ１６６１＊短縮をもたらす変異を含む；又は
変異型ＥＰ３００が、表４に列記される変異又は表４に列記される前記変異の組合せを含む；又は
変異型ＥＰ３００が、ＤＮＡコピー数の減少によって特徴付けられる；又は
変異型ＥＰ３００が、ＥＰ３００のＨＡＴドメインの破壊によって特徴付けられる；又は
変異型ＥＰ３００が、ＥＰ３００のＨＡＴドメインの喪失によって特徴付けられる；又は
ＥＰ３００の変異形態が、ＥＰ３００遺伝子産物の同型接合性喪失によって特徴付けられる；又は
前記ＣＲＥＢＢＰ阻害療法が、腫瘍体積の減少をもたらす；又は
前記対象が、別の癌療法を受けたことがある又は受けている
ことを特徴とするＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト。
【請求項４】
請求項１に記載のＣＲＥＢＢＰアンタゴニストにおいて、前記使用が、前記対象から取得されたサンプルにおけるＥＰ３００遺伝子産物中の前記少なくとも１つの変異を検出するステップをさらに含み、好ましくは、前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫であることを特徴とするＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト。
【請求項５】
請求項１に記載のＣＲＥＢＢＰアンタゴニストにおいて、前記ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストを投与するステップが、ＣＲＥＢＢＰ遺伝子産物のレベル及び／又は活性を低減し、好ましくは、
（ａ）前記ＣＲＥＢＢＰ遺伝子産物のレベル及び／又は活性が、前記ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストの非存在下のレベル及び／又は活性と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％だけ低減される；又は、
（ｂ）前記ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストが、核酸薬剤、小分子薬剤、又はポリペプチド薬剤から選択され、好ましくは、前記核酸薬剤ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストが、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、又はｍｉＲＮＡを含む；又は、前記ポリペプチド薬剤ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストが、抗体又はその断片を含む
ことを特徴とするＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト。
【請求項６】
請求項１に記載のＣＲＥＢＢＰアンタゴニストにおいて、変異型ＥＰ３００が、適切な参照物に対してＥＰ３００遺伝子産物の低減されたレベル及び／又は活性によって特徴付けられ、好ましくは、前記変異型ＥＰ３００のレベル及び／又は活性が、適切な参照物のレベル及び／又は活性と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％だけ低減され、前記適切な参照物が、野生型ＥＰ３００のレベル及び／又は活性であることを特徴とするＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト。
【請求項７】
請求項１に記載のＣＲＥＢＢＰアンタゴニストにおいて、変異型ＥＰ３００が、ミスセンス変異によって特徴付けられ、好ましくは、
（ａ）前記ミスセンス変異が、ＥＰ３００のＨＡＴドメイン内にあり、好ましくは、前記短縮型変異が、ＥＰ３００のＨＡＴドメインの上流にある；又は
（ｂ）前記ミスセンス変異が、ＥＰ３００のＨＡＴドメインの上流にある；又は
（ｃ）前記ミスセンス変異が、ＥＰ３００のＨＡＴドメインの下流にある
ことを特徴とするＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト。
【請求項８】
請求項１に記載のＣＲＥＢＢＰアンタゴニストにおいて、ＥＰ３００の変異形態が、短縮型変異によって特徴付けられ、好ましくは、腫瘍体積の減少が、腫瘍細胞のアポトーシス又は壊死の結果であることを特徴とするＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト。
【請求項９】
癌の治療に使用するためのＣＲＥＢＢＰアンタゴニストであって、対象からのサンプル中における変異型ＥＰ３００の存在を検出することにより、前記癌を有すると診断された前記対象に、ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストが投与されることを特徴とするＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト。
【請求項１０】
請求項９に記載のＣＲＥＢＢＰアンタゴニストにおいて、
（ａ）前記対象にＣＲＥＢＢＰアンタゴニストが治療有効量で投与される；又は
（ｂ）前記癌が、腫瘍を含み、好ましくは、前記腫瘍が、固形腫瘍であり、好ましくは、前記腫瘍が、結腸、肺、食道、膀胱、乳房、子宮内膜、子宮、子宮頸部、腎臓、中枢神経系、肝臓、卵巣、膵臓、皮膚、胃、頭部及び頸部、又は上気道の腫瘍である；又は
（ｃ）前記癌が、血液系悪性腫瘍であり、好ましくは、前記癌が、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である；又は
（ｄ）前記ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストの投与が、ＣＲＥＢＢＰ遺伝子産物のレベル及び／又は活性を低減し、好ましくは、
（ｉ）前記ＣＲＥＢＢＰ遺伝子産物のレベル及び／又は活性が、前記ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストの非存在下のレベル及び／又は活性と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％だけ低減される；又は
（ｉｉ）前記ＣＲＥＢＢＰ阻害療法が、核酸薬剤、小分子薬剤、又はポリペプチド薬剤から選択されるＣＲＥＢＢＰアンタゴニストの投与を含み、好ましくは、核酸薬剤ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストが、ＣＲＩＳＰＲ／Ｃａｓ、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、又はｍｉＲＮＡを含み、又は、ポリペプチド薬剤ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストが、抗体又はその断片を含む；又は
（ｅ）前記変異型ＥＰ３００が、適切な参照物に対してＥＰ３００遺伝子産物の低減されたレベル及び／又は活性によって特徴付けられ、好ましくは、前記変異型ＥＰ３００のレベル及び／又は活性が、適切な参照物のレベル及び／又は活性と比較して、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、又は少なくとも９５％だけ低減され、前記適切な参照物が、野生型ＥＰ３００のレベル及び／又は活性である；又は
（ｆ）前記変異型ＥＰ３００が、フレームシフト変異、スプライス変異体、ミスセンス変異、ナンセンス変異、挿入、欠失、又はそれらの組合せを含む；又は
（ｇ）前記変異型ＥＰ３００が、Ｖ５Ｌ、Ｃ１２０１Ｙ、Ｃ１３８５Ｙ、Ｔ３２９Ｒ、Ｄ１３９９Ｎ、Ａ１４３７Ｖ、Ｇ７１１でのスプライス変異、Ｋ１４６８ｆｓ、Ｋ１４８８ｆｓ、Ｋ２９１ｆｓ、Ｒ１２３４ｆｓ、Ｙ１４６７ｆｓ、Ｐ１０８１Ｓ、Ｐ８０２Ｌ、Ｇ１０４２＊、Ｒ１０５５＊、Ｒ１６４５＊、Ｑ１８７４Ｅ、Ｑ２０２３＊、Ｑ２３０６Ｅ、Ｑ９９３＊、Ｒ３９７＊、Ｒ８６＊、Ｒ１９５０Ｇ、Ｓ１７５４＊、Ｗ１５０９Ｃ又はＹ１４１４Ｃ置換、又はこれらの組合せをもたらす変異を含む；又は
（ｈ）前記変異型ＥＰ３００が、Ｇ３０Ｖ、Ｋ４２３Ｔ、Ｒ８８３Ｇ、Ｔ８９１Ｐ、Ｐ２０９７Ａ、又はＥ１０１４＊又はＱ１６６１＊短縮をもたらす変異を含む；又は
（ｉ）前記変異型ＥＰ３００が、表４に列記される変異又は表４に列記される前記変異の組合せを含む；又は
（ｊ）前記変異型ＥＰ３００が、ＤＮＡコピー数の減少によって特徴付けられる；又は
（ｋ）前記変異型ＥＰ３００が、ＥＰ３００のＨＡＴドメインの破壊によって特徴付けられる；又は
（ｌ）前記変異型ＥＰ３００が、ＥＰ３００のＨＡＴドメインの喪失によって特徴付けられる；又は
（ｍ）前記変異型ＥＰ３００が、ミスセンス変異によって特徴付けられ、好ましくは、前記ミスセンス変異が、ＥＰ３００のＨＡＴドメイン内にある、又は、前記ミスセンス変異が、ＥＰ３００のＨＡＴドメインの上流にある、又は、前記ミスセンス変異が、ＥＰ３００のＨＡＴドメインの下流にある；又は
（ｎ）前記ＥＰ３００の変異形態が、短縮型変異によって特徴付けられ、好ましくは、前記短縮型変異が、ＥＰ３００のＨＡＴドメインの上流にある；又は
（ｏ）前記ＥＰ３００の変異形態が、ＥＰ３００遺伝子産物の同型接合性喪失によって特徴付けられ、好ましくは、腫瘍体積の減少が、腫瘍細胞のアポトーシス又は壊死の結果である；又は
（ｐ）前記ＣＲＥＢＢＰ阻害療法が、腫瘍体積の減少をもたらす；又は
（ｑ）前記対象が、別の癌療法を受けたことがある又は受けている
ことを特徴とするＣＲＥＢＢＰアンタゴニスト。
【請求項１１】
請求項１乃至１０の何れか１項に記載のＣＲＥＢＢＰアンタゴニストを識別する方法であって、前記方法が
少なくともＣＲＥＢＢＰ、ＣＲＥＢＢＰ基質、及びアセチル供与体を含む系を候補ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストと接触させるステップと、
前記ＣＲＥＢＢＰ基質のアセチル化を検出するステップと
を備えることを特徴とする方法。
【請求項１２】
請求項１１に記載の方法において、前記ＣＲＥＢＢＰ基質は、ヒストンであることを特徴とする方法。
【請求項１３】
請求項１１に記載の方法において、前記候補ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストは、前記ＣＲＥＢＢＰ基質のアセチル化が前記候補ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストの非存在下での前記ＣＲＥＢＢＰ基質のアセチル化より小さい場合、ＣＲＥＢＢＰアンタゴニストとして識別されることを特徴とする方法。