【手続補正書】
【提出日】令和1年12月5日(2019.12.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
がんを有する対象を治療するための医薬品の製造におけるＺｅｓｔｅホモログ２エンハンサー（ＥＺＨ２）の阻害剤の使用であって、
該ＥＺＨ２の阻害剤は、以下の表および／または図において列挙する遺伝子または遺伝子産物をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する対象に投与するものである使用。
2018536009.tif 000001
2018536009.tif 000002
2018536009.tif 000003
2018536009.tif 000004
2018536009.tif 000005
2018536009.tif 000006
2018536009.tif 000007
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2018536009.tif 000009
2018536009.tif 000010
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2018536009.tif 000014
2018536009.tif 000015
2018536009.tif 000016
2018536009.tif 000017
【請求項２】
前記対象が、ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６Ａ、ＳＯＣＳ１、ＭＹＣ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＩＮ２、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＲ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＢＴＫ、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＬＲ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＥ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＹＬＤ、ＤＡＸＸ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ５、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＯＸＬ２、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＣ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＡＭＬ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＰＡＬＢ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＬＨ、ＰＯＴ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＳＳ１、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＦ１、ＲＢ１、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＴ、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＯ、ＳＲＣ、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＯＰ１、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＶＨＬ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、および／またはＸＲＣＣ１又は
ＡＢＬ１、ＡＣＶＲ１、ＡＫＴ１、ＡＫＴ２、ＡＬＫ、ＡＰＣ、ＡＲ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＲＩＤ１Ｂ、ＡＳＸＬ１、ＡＴＭ、ＡＴＲＸ、ＡＵＲＫＡ、ＡＸＩＮ２、ＢＡＰ１、ＢＣＬ２、ＢＣＲ、ＢＬＭ、ＢＭＰＲ１Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＲＣＡ１、ＢＲＣＡ２、ＢＲＩＰ１、ＢＴＫ、ＢＵＢ１Ｂ、ＣＡＬＲ、ＣＢＬ、ＣＣＮＤ１、ＣＣＮＥ１、ＣＤＣ７３、ＣＤＨ１、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＤＫＮ２Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｃ、ＣＥＢＰＡ、ＣＨＥＫ２、ＣＩＣ、ＣＲＥＢＢＰ、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＴＮＮＢ１、ＣＹＬＤ、ＤＡＸＸ、ＤＤＢ２、ＤＤＲ２、ＤＩＣＥＲ１、ＤＮＭＴ３Ａ、ＥＧＦＲ、ＥＰ３００、ＥＲＢＢ２、ＥＲＢＢ３、ＥＲＢＢ４、ＥＲＣＣ１、ＥＲＣＣ２、ＥＲＣＣ３、ＥＲＣＣ４、ＥＲＣＣ５、ＥＳＲ１、ＥＴＶ１、ＥＴＶ５、ＥＷＳＲ１、ＥＸＴ１、ＥＸＴ２、ＥＺＨ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＩ、ＦＡＮＣＬ、ＦＡＮＣＭ、ＦＢＸＷ７、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＨ、ＦＬＣＮ、ＦＬＴ３、ＦＬＴ４、ＦＯＸＬ２、ＧＡＴＡ１、ＧＡＴＡ２、ＧＮＡ１１、ＧＮＡＱ、ＧＮＡＳ、ＧＰＣ３、Ｈ３Ｆ３Ａ、Ｈ３Ｆ３Ｂ、ＨＮＦ１Ａ、ＨＲＡＳ、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＩＧＦ１Ｒ、ＩＧＦ２Ｒ、ＩＫＺＦ１、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＫＤＲ、ＫＩＴ、ＫＲＡＳ、ＭＡＭＬ１、ＭＡＰ２Ｋ１、ＭＡＰ２Ｋ４、ＭＤＭ２、ＭＤＭ４、ＭＥＤ１２、ＭＥＮ１、ＭＥＴ、ＭＬＨ１、ＭＬＬ、ＭＰＬ、ＭＳＨ２、ＭＳＨ６、ＭＴＯＲ、ＭＵＴＹＨ、ＭＹＣＬ１、ＭＹＣＮ、ＮＢＮ、ＮＣＯＡ３、ＮＦ１、ＮＦ２、ＮＫＸ２−１、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＯＴＣＨ３、ＮＯＴＣＨ４、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＮＴＲＫ１、ＰＡＬＢ２、ＰＡＸ５、ＰＢＲＭ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＰＨＯＸ２Ｂ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＫ３Ｒ１、ＰＭＳ１、ＰＭＳ２、ＰＯＬＤ１、ＰＯＬＥ、ＰＯＬＨ、ＰＯＴ１、ＰＲＫＡＲ１Ａ、ＰＲＳＳ１、ＰＴＣＨ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＲＡＤ５１Ｃ、ＲＡＦ１、ＲＢ１、ＲＥＣＱＬ４、ＲＥＴ、ＲＮＦ４３、ＲＯＳ１、ＲＵＮＸ１、ＳＢＤＳ、ＳＤＨＡＦ２、ＳＤＨＢ、ＳＤＨＣ、ＳＤＨＤ、ＳＦ３Ｂ１、ＳＭＡＤ２、ＳＭＡＤ３、ＳＭＡＤ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＭＯ、ＳＲＣ、ＳＴＡＧ２、ＳＴＫ１１、ＳＵＦＵ、ＴＥＲＴ、ＴＥＴ２、ＴＧＦＢＲ２、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＯＰ１、ＴＰ５３、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＴＳＨＲ、ＶＨＬ、ＷＡＳ、ＷＲＮ、ＷＴ１、ＸＰＡ、ＸＰＣ、および／またはＸＲＣＣ１又は
ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＲＡＦ、ＢＴＧ１、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＥＺＨ２、ＦＯＸＯ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＩＫＺＦ３、ＩＲＦ４、ＩＴＰＫＢ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ６、ＰＴＰＲＤ、ＲＢ１、Ｓ１ＰＲ２、ＳＧＫ１、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＢＬ１ＸＲ１、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１４、ＴＰ５３、および／またはＸＰＯ１又は
ＡＫＴ１、ＡＬＫ、ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＴＧ２、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＰ３００、ＥＺＨ２、ＦＢＸＷ７、ＦＯＸＯ１、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＲＡＳ、ＩＫＺＦ３、ＩＲＦ４、ＫＤＭ６Ａ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＰＭ１、ＮＲＡＳ、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＲＢ１、ＲＢＢＰ４、ＳＭＡＲＣＢ１、ＳＵＺ１２、ＴＮＦＲＳＦ１４、および／またはＴＰ５３又は
ＡＬＫ、ＥＷＳＲ１、ＲＯＳ１、ＢＣＬ２、ＭＬＬ、ＴＭＰＲＳＳ２、ＢＣＲ、ＭＹＣ、ＦＧＦＲ３、ＢＲＡＦ、ＮＴＲＫ１、ＴＡＣＣ３、ＤＮＡＪＢ１、ＰＤＧＦＲＡ、ＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲＢ、ＥＴＶ１、ＰＲＫＡＣＡ、ＥＴＶ４、ＲＡＦ１、ＥＴＶ５、ＲＡＲＡ、ＥＴＶ６、および／またはＲＥＴ又は
ＡＬＫ（イントロン１９）、ＢＣＬ２（ＭＢＲブレークポイント領域）、ＢＣＬ２（ＭＣＲブレークポイント領域）、ＢＣＬ６、ＣＤ２７４、ＣＩＩＴＡ、ＭＹＣ（全遺伝子＋４０ｋｂｐ上流）、および／またはＰＤＣＤ１ＬＧ２又は
ＢＣＬ２、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＦＯＸＰ１、ＪＡＫ２、ＫＤＭ４Ｃ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、および／またはＲＥＬ又は
ＡＲＩＤ１Ａ、ＡＴＭ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＢＣＬ７Ａ、ＢＲＡＦ、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＩＩＴＡ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＺＨ２（非Ｙ６４６）、ＥＺＨ２（Ｙ６４６）、ＥＰ３００、ＦＯＸＯ１、ＦＯＸＰ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＩＲＦ４、ＩＺＫＦ３、ＪＡＫ２、ＫＤＭ４Ｃ、ＫＤＭ６Ａ、ＫＩＴ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８、ＮＯＴＣＨ１、ＮＯＴＣＨ２、ＮＲＡＳ、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、ＰＩＫ３ＣＡ、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＰＴＥＮ、ＰＴＰＮ１１、ＰＴＰＮ６、ＰＴＰＲＤ、ＲＥＬ、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＮＦＡＩＰ３、ＴＮＦＲＳＦ１４、および／またはＴＰ５３又は
ＡＲＩＤ１Ａ、Ｂ２Ｍ、ＢＣＬ２、ＢＣＬ６、ＣＡＲＤ１１、ＣＣＮＤ３、ＣＤ２７４（ＰＤＬ１）、ＣＤ５８、ＣＤ７９Ｂ、ＣＤＫＮ２Ａ、ＣＲＥＢＢＰ、ＥＺＨ２、ＥＰ３００、ＦＯＸＯ１、ＧＮＡ１３、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｂ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｃ、ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ、ＫＭＴ２Ｄ、ＫＲＡＳ、ＭＥＦ２Ｂ、ＭＹＣ、ＭＹＤ８８（２７３Ｐ）、ＰＤＣＤ１ＬＧ２（ＰＤＬ２）、ＰＩＭ１、ＰＯＵ２Ｆ２、ＰＲＤＭ１、ＳＯＣＳ１、ＳＴＡＴ６、ＴＮＦＡＩＰ３、および／またはＴＮＦＲＳＦ１４をコードする１つもしくは複数の配列において少なくとも１つの変異を有する請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記少なくとも１つの変異が、野生型配列によってコードされるタンパク質の機能と比較して、変異配列によってコードされるタンパク質の機能を減少させる請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記対象において前記少なくとも１つの変異を検出することをさらに含む請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
ＥＺＨ２の前記阻害剤が、以下の化合物または薬学的に許容されるその塩である請求項１から４のいずれか一項に記載の使用。
【化１】
2018536009.tif 000018
【請求項６】
ＥＺＨ２の前記阻害剤が、経口的に投与される請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
ＥＺＨ２の前記阻害剤の前記治療的有効量が、１日当たり１００ｍｇ〜３２００ｍｇである請求項１から６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
前記少なくとも１つの変異が、野生型ＨＡＴによる同じリシンのアセチル化のレベルと比較して、ヒストン（３）上のリシン（Ｋ）のアセチル化のレベルを減少させるか、
前記少なくとも１つの変異が、ＥＰ３００遺伝子の配列において、またはヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００をコードする配列において発生するか、
前記少なくとも１つの変異が、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００の１４６７位におけるアスパラギン酸（Ｄ）に代わるチロシン（Ｙ）の置換をもたらすか、
前記少なくとも１つの変異が、ヒストンアセチルトランスフェラーゼｐ３００の１２８９位におけるフェニルアラニン（Ｆ）に代わるセリン（Ｓ）の置換をもたらすか、
前記少なくとも１つの変異が、ＣＲＥＢ結合タンパク質遺伝子の配列において、またはＣＲＥＢＢＰをコードする配列において発生するか、
前記少なくとも１つの変異が、ＣＲＥＢＢＰの１４９４位におけるトレオニン（Ｔ）に代わるホスフェート（Ｐ）の置換をもたらすか、
前記少なくとも１つの変異が、ＣＲＥＢＢＰの１４４６位におけるロイシン（Ｌ）に代わるアルギニン（Ｒ）の置換をもたらすか、
前記少なくとも１つの変異が、ＣＲＥＢＢＰの１４９９位におけるホスフェート（Ｐ）に代わるロイシン（Ｌ）の置換をもたらす請求項１から７に記載の使用。
【請求項９】
前記少なくとも１つの変異が、ＭＹＤ８８、ＳＴＡＴ６Ａ、および／またはＳＯＣＳ１変異を含む請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１０】
前記対象が、がんを有する請求項１から９のいずれか一項に記載の使用。
【請求項１１】
前記がんが、Ｂ細胞リンパ腫であるか、
前記Ｂ細胞リンパが、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ）型であるか、
前記Ｂ細胞リンパ腫が、胚中心Ｂ細胞（ＧＢＣ）型であるか、
前記がんが、濾胞性リンパ腫である請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
対象におけるこのような処置に対する陽性応答と関連する少なくとも１つの変異の存在に基づいて、および／または前記対象におけるこのような処置に対する無応答もしくは陰性応答と関連する少なくとも１つの変異の非存在に基づいて、ＥＺＨ２阻害剤による処置のためにがんを有する前記対象を選択することを含む使用。
【請求項１３】
陽性応答と関連する前記少なくとも１つの変異が、
（ａ）ＥＺＨ２変異
（ｂ）ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）変異
（ｃ）ＳＴＡＴ６変異
（ｄ）ＭＹＤ８８変異および／または
（ｅ）ＳＯＣＳ１変異を含む請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
無応答もしくは陰性応答と関連する前記少なくとも１つの変異が、
（ａ）ＭＹＣ変異および／または
（ｂ）ＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異を含む請求項１２または１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記対象から得た試料において、陽性応答と関連する前記少なくとも１つの変異および／または無応答もしくは陰性応答と関連する前記少なくとも１つの変異を検出することを含むか、
ＭＹＤ８８変異、ＳＴＡＴ６Ａ変異、およびＳＯＣＳ１変異の少なくとも１つを有する前記対象、ならびに
ＭＹＣ変異および／またはＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異の少なくとも１つを有さない前記対象に基づいて、前記ＥＺＨ２阻害剤による処置のために前記対象を選択することを含むか、
ＭＹＤ８８変異、ＳＴＡＴ６Ａ変異、およびＳＯＣＳ１変異の少なくとも１つを有する前記対象、ならびに
ＭＹＣ変異およびＨＩＳＴ１Ｈ１Ｅ変異を有さない前記対象に基づいて、前記ＥＺＨ２阻害剤による処置のために前記対象を選択することを含む請求項１２から１４のいずれか一項に記載の使用。