(57)【要約】  本発明は、Ｃ型肝炎ウィルスなどのウィルスに対して抗ウィルス活性を示す、一般式（Ｉ）で表されるユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を提供する。【化１】
2006088191.tif 000023
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を表わす。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2006088191.tif 000022
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を表わす。）
で示されるユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒが置換基を有していてもよい炭素数1〜４のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜４のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜４のアルキルスルホニル基である請求項１記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒが置換基を有していてもよい炭素数1〜４のアルキル基である請求項１記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒが置換基を有していてもよいメチル又は置換基を有していてもよいエチルである請求項１記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒが置換基を有していてもよいプロピルである請求項１記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
抗ウィルス剤として用いることを特徴とする請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗ウイルス剤が、抗Ｃ型肝炎ウィルス剤であることを特徴とする請求項６記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウィルス剤として有用な新規なユージストミン誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（II）で示されるユージストミンＣはカリブ海のホヤから単離された天然物であり、抗ウィルス活性や抗腫瘍活性を有することが知られている（非特許文献１参照）。【０００３】
今までユージストミンＣの全合成は何例か報告されているが（非特許文献２、３参照）、その誘導体の合成に関する報告は少なく、特に水酸基部分のみを変換した誘導体は全く報告されていない。【０００４】
【化１】
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【非特許文献１】Journal of American Chemical Society, 109, 3378 (1987)
【非特許文献２】有機合成化学会誌、48巻、891ページ、1990年
【非特許文献３】Journal of Chemical Society, Perkin Trans 1, 3487 (2000)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、抗ウィルス剤として有用な新規なユージストミン誘導体を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、ユージストミンＣの水酸基部分の構造変換について鋭意検討したところ、本発明に係るユージストミン誘導体が、強い抗ウィルス活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。【０００７】
すなわち、本発明の要旨は以下の通りである。
（１）  下記一般式（Ｉ）【０００８】
【化２】
2006088191.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、又は置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基を表わす。）
で示されるユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（２）  上記一般式（Ｉ）において、Ｒが置換基を有していてもよい炭素数1〜４のアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜４のアルケニル基、置換基を有していてもよい炭素数２〜４のアルキニル基、置換基を有していてもよいベンジル基、又は置換基を有していてもよい炭素数1〜４のアルキルスルホニル基である上記１記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（３）  上記一般式（Ｉ）において、Ｒが置換基を有していてもよい炭素数1〜４のアルキル基である上記１記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（４）  上記一般式（Ｉ）において、Ｒが置換基を有していてもよいメチル又は置換基を有していてもよいエチルである上記１記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（５）  上記一般式（Ｉ）において、Ｒが置換基を有していてもよいプロピルである上記１記載のユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物。
（６）  抗ウィルス剤として用いることを特徴とする上記１記載の医薬組成物。
（７）  抗ウイルス剤が、抗Ｃ型肝炎ウィルス剤であることを特徴とする上記６記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、極めて強い抗ウイルス活性を示すユージストミン誘導体を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について詳細に説明する。【００１２】
上記一般式（Ｉ）のＲにおけるアルキル基の具体的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられ、そのうち炭素数1〜４のアルキルが好ましく、特にメチル、エチルとプロピルが好ましい。【００１３】
上記一般式（Ｉ）のＲにおけるアルケニル基の具体的な例としては、ビニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−プロペニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル等が挙げられ、そのうち炭素数２〜４のアルケニルが好ましい。【００１４】
上記一般式（Ｉ）のＲにおけるアルキニル基の具体的な例としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル等が挙げられ、そのうち炭素数２〜４のアルキニルが好ましい。【００１５】
上記一般式（Ｉ）のＲにおけるアラルキル基の具体的な例としては、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル等が挙げられ、特にベンジルが好ましい。【００１６】
上記一般式（Ｉ）のＲにおけるアルキルスルホニル基の具体的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等が挙げられ、そのうち炭素数1〜４のアルキルスルホニルが好ましく、特にメチルスルホニルとエチルスルホニルが好ましい。【００１７】
上記一般式（Ｉ）において、Ｒで表されるアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アラルキル基、又はアルキルスルホニル基は、置換基で置換されていてもよい。ここで、置換基としては、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、シアノ、ニトロ、Ｃ２−Ｃ４アルキニル（エチニル、1-プロピニル等）、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ（メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）、メルカプト、Ｃ１−Ｃ４アルキルチオ（メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）、アミノ、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ（メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ等）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルアミノ（シクロプロピルアミノ等）、ジＣ１−Ｃ４アルキルアミノ（ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ等）、４―モルホリノ、４―メチルピペラジン―１―イル、Ｃ２−Ｃ１６アルカノイルアミノ(アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ピバロイルアミノ、オクタノイルアミノ、ヘキサデカノイルアミノ等)、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルボニルアミノ（シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ等）、アリールカルボニルアミノ（ベンゾイルアミノ等）、ヘテロアリールカルボニルアミノ(２―ピリジンカルボニルアミノ、３―ピリジンカルボニルアミノ、４―ピリジンカルボニルアミノ、２―ピラジンカルボニルアミノ、４―チアゾールカルボニルアミノ、２―チオフェンカルボニルアミノ、３―チオフェンカルボニルアミノ、５―メチル―４―イソオキサゾールカルボニルアミノ等)、ホルミルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシカルボニル（メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル等）、カルバモイル、Ｃ１−Ｃ４アルキルカルバモイル（メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル等）、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルカルバモイル（シクロプロピルカルバモイル等）、ジＣ１−Ｃ４アルキルカルバモイル（ジメチルカルバモイル等）、４−モルホリン−１−カルボニル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル等が挙げられる。【００１８】
上記一般式（Ｉ）で表わされるユージストミン誘導体の具体的な化合物の例としては、次のような化合物が挙げられる。【００１９】
【化３】
2006088191.tif 000004
【００２０】
【化４】
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【００２１】
【化５】
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【００２２】
【化６】
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【００２３】
【化７】
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【００２４】
【化８】
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【００２５】
上記一般式（Ｉ）で表わされるユージストミン誘導体の塩としては、例えば、塩酸塩等が挙げられる。また、上記ユージストミン誘導体又はその塩が水和物又は溶媒和物として存在するときには、それらも本発明の範囲に包含される。【００２６】
次に上記一般式（Ｉ）で表わされるユージストミン誘導体の製造方法について説明する。上記一般式（Ｉ）で表されるユージストミン誘導体は、特開２００２−３６３１８０号公報に記載されている化合物７を出発原料として、次のような方法で製造することができる。
製造法１
特開２００２−３６３１８０号公報に記載されている化合物７の第三級ブトキシカルボニル基（Boc基）を、塩化トリメチルシラン／ヨウ化ナトリウム、塩酸／酢酸エチル等を用いて公知の方法ではずすと、化合物a-1（一般式（Ｉ）においてＲがメチル基である化合物）が得られる。【００２７】
【化９】
2006088191.tif 000010
【００２８】
製造法２
特開２００２−３６３１８０号公報に記載されている化合物７に三臭化ホウ素（BBr3）等の強い酸を作用させると、メトキシ基がヒドロキシル基に変換されるとともに、Boc基もはずれるが、引き続いて炭酸水素ナトリウム等の塩基の存在下、ピロカルボン酸ジ第三級ブチルエステル（Boc2O）を反応させると、アミノ基のみにBoc基が導入されて、化合物（III）が得られる。次にヒドロキシル基に対して塩基を共存させてのハロゲン化アルキル等によるアルキル化、またはアルカノール等を用いて光延反応等を行った後、製造法１と同様の方法でBoc基を除去すると、一般式（Ｉ）においてＲがアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、またはアラルキル基である化合物が得られる。また、化合物（III）に塩基の存在下、アルキルスルホニルハライドを反応させてからBoc基を除去すると、一般式（Ｉ）においてＲがアルキルスルホニル基である化合物が得られる。【００２９】
【化１０】
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【００３０】
一般式（Ｉ）においてＲがアルケニル基、アルキニル基又はアラルキル基である化合物についても、上記製造法１または製造法２にと同様の方法により得ることができる。【００３１】
一般式（Ｉ）で表わされるユージストミン誘導体の塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物は、ユージストミン誘導体から公知の方法により製造すればよい。【００３２】
上記一般式（Ｉ）で表されるユージストミン誘導体は強い抗ウイルス活性を有するので、抗ウイルス剤として用いることができる。対象となるウィルスとしては、ヘルペスウィルス、サイトメガロウィルス、パピローマウィルス等のＤＮＡウィルス；Ｃ型肝炎ウィルス、インフルエンザウィルス、コロナウィルス、重症急性呼吸器症候群ウィルス、狂犬病ウィルス、ノロウィルス等のＲＮＡウィルスが挙げられる。【００３３】
本発明に係る医薬組成物は、上記一般式（Ｉ）で表されるユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物と慣用の製剤担体とを、適当な比率で混合した後、常法により処理することにより調製することができる。【００３４】
また、本発明に係る医薬組成物を含有する製剤は、投与方法に応じて、適宜、選択すればよく、経口的又は非経口的に投与することができる。例えば、経口投与の場合には錠剤、顆粒剤等が挙げられ、非経口投与の場合には注射剤等が挙げられる。【００３５】
本発明に係る医薬組成物の有効成分である上記一般式（Ｉ）で表されるユージストミン誘導体若しくはその塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の投与量は、患者の年齢、健康状態、体重等の条件に応じて、適宜、定めればよい。通常は、経口投与の場合、成人に対し１日あたり０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５００ｍｇを、１回で又は複数回に分けて投与する。また、非経口投与の場合、成人に対し１日あたり０．００１〜１００ｍｇ、好ましくは好ましくは０．０１〜５０ｍｇを、１回で若しくは複数回に分けて又は連続して投与する。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例及び試験例を用いて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。【００３７】
実施例１  化合物a-1の製造
特開２００２−３６３１８０号公報に記載されている化合物７（200 mg）及びヨウ化ナトリウム（248 mg）をアセトニトリル（3 ml）及び塩化メチレン（3 ml）に溶かし、室温で塩化トリメチルシラン（0.16 ｍl）を加えた。15分後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水にあけ、クロロホルムで３回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濾液を濃縮し、得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒  10%メタノール含有塩化メチレン）で精製すると、目的物（111 mg）が得られた。【００３８】
1H NMR (CDCl3) 8.62 (s, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 4.89 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.03 (s, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.68 (s, 1 H), 3.52-3.49 (m, 1 H), 3.26 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.09 (dt, J = 10.8, 4.4 Hz, 1 H), 2.88-2.82 (m, 1 H), 2.75-2.69 (m, 2 H), 2.15 (s, 2 H)
13C NMR (CD3OD) 151.4, 134.3, 131.8, 127.4, 116.7, 111.7, 108.0, 101.8, 72.0, 69.5, 57.2, 54.9, 51.4, 32.6, 21.5
実施例２  化合物c-1の製造
特開２００２−３６３１８０号公報に記載されている化合物７（11.7 mg）の塩化メチレン（0.25 ml）溶液を-78 ℃に冷却し、BBr3の塩化メチレン溶液（1.0 M溶液、72.5 ml）を滴下した。-78 ℃で30分撹拌後、室温まで昇温し、さらに室温で2時間撹拌した。続いて氷冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水を加えて中和し、さらに塩化メチレン、水、少量のメタノールを加え、室温に昇温し撹拌を続けた。30分後、Boc2O（15.8 mg）を加え、さらに30分撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行い粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（40%酢酸エチル含有ヘキサン）により精製し、化合物（III）（8.5 mg）を得た。【００３９】
1H NMR (CDCl3) 8.48 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.72 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.24 (s, 1 H), 4.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.62-4.59 (m, 1 H), 4.09 (s, 1 H), 3.60-3.56 (m, 1 H), 3.31 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.16-3.09 (m, 1 H), 2.94-2.88 (m, 1 H), 2.83-2.70 (m, 2 H), 1.19 (s, 9 H)
化合物（III）（7.2 mg）のアセトン（0.3 ml）溶液に臭化ベンジル（3.6 ml）と炭酸カリウム（10.6 mg）を加え、30分間加熱還流した。反応終了後、飽和アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮を行い粗生成物を得た。粗生成物を薄層クロマトグラフィー（30%酢酸エチル含有ヘキサン）により精製し、ベンジル体（8.5 mg）を得た。【００４０】
1H NMR (CDCl3) 8.52 (s, 1 H), 7.54-7.50 (m, 3 H), 7.41-7.37 (m, 2 H), 7.32 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 5.70 (d, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.94 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.63-4.60 (m, 1 H), 4.10 (s, 1 H), 3.61-3.57 (m, 1 H), 3.31 (d, J = 14.8 Hz, 1 H), 3.16-3.10 (m, 1 H), 2.95-2.90 (m, 1 H), 2.83-2.72 (m, 2 H), 1.19 (s, 9 H)
次に実施例１と同様の方法で上記のベンジル体のBoc基をはずし、目的物を得た。【００４１】
1H NMR (CDCl3) 8.07 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41-7.26 (m, 4 H), 7.00 (s, 1 H), 5.15 (s, 2 H), 4.92 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.78 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.56-3.53 (m, 2 H), 3.30 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.11 (dt, J = 10.8, 4.0 Hz, 1 H), 2.91-2.70 (m, 3 H)
実施例２と同様の方法により、実施例３〜実施例９の化合物を合成した。以下にその物性値を記す。【００４２】
実施例３  化合物a-2の物性値
1H NMR (CDCl3)       7.93 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 4.92 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.77 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.04 (s, 1 H), 3.53 (s, 1 H), 3.44 (s, 1 H), 3.28 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.13-3.08 (m, 1 H), 2.88-2.71 (m, 3 H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。【００４３】
実施例４  化合物a-3の物性値
1H NMR (CDCl3)       8.06 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 4.90 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.74 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.05 (s, 1 H), 4.00 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.53 (s, 2 H), 3.27 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.14-3.08 (m, 1 H), 2.90-2.84 (m, 1 H), 2.75-2.71 (m, 2 H), 1.93-1.85 (m, 2 H), 1.10 (t, J = 7.6 Hz, 3 H)。【００４４】
実施例５  化合物a-4の物性値
1H NMR (CDCl3)       7.88 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 4.92 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.53-4.44 (m, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.55 (s, 1 H), 3.47 (s, 1 H), 3.30 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.15-3.09 (m, 1 H), 2.92-2.72 (m, 3 H), 1.39 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)。【００４５】
実施例６  化合物a-5の物性値
1H NMR (CDCl3)       7.85 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 4.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.04 (t, J = 6.4 Hz, 3 H), 3.57-3.55 (m, 1 H), 3.48 (s, 1 H), 3.30 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.16-3.09 (m, 1 H), 2.93-2.84 (m, 2 H), 2.75-2.73 (m, 1 H), 1.88-1.81 (m, 2 H), 1.61-1.52 (m, 2 H), 1.00 (t, J = 7.2 Hz, 3 H)。【００４６】
実施例７  化合物a-6の物性値
1H NMR (CDCl3)       7.86 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 4.93 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.06 (s, 1 H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.59-3.55 (m, 1 H), 3.49 (s, 1 H), 3.31 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.16-3.09 (m, 1 H), 2.94-2.83 (m, 2 H), 2.76-2.72 (m, 1 H), 2.23-2.14 (m, 1 H), 1.09 (d, J = 6.8 Hz, 6 H)。【００４７】
実施例８  化合物b-2の物性値
1H NMR (CDCl3)       8.12 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.12 (ddt, J = 17.6, 12.0, 5.2 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 17.6 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.79 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.62 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.06 (s, 1 H), 3.55 (s, 2 H), 3.31 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.12 (dt, J = 10.8, 4.4 Hz, 1 H), 2.93-2.72 (m, 3 H)。【００４８】
実施例９  化合物d-1の物性値
1H NMR (CDCl3) 8.24 (s, 1 H), 7.54 (s, 2 H), 4.94 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.81 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.08 (s, 1 H), 3.59-3.53 (m, 2 H), 3.31 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 3.26 (s, 3 H), 3.13-3.07 (m, 1 H), 2.96-2.74 (m, 3 H)。【００４９】
実施例10  化合物e-1の製造【００５０】
【化１１】
2006088191.tif 000012
【００５１】
化合物（III）（4.5 mg）のアセトン（0.4 ml）溶液に臭化フタルイミドプロピル（6.7 mg）、炭酸カリウム（7.0 mg）、ヨウ化カリウム（3.5 mg）を加え、7時間加熱還流した。減圧濃縮後シリカゲルクロマトグラフィー（50%酢酸エチル含有ヘキサン）により精製し、化合物(IV)（11.0 mg）を得た。【００５２】
1H NMR (CDCl3) 8.51 (s, 1 H), 7.85-7.69 (m, 4 H), 7.43 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.69 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.62-4.59 (m, 1 H), 4.14-4.08 (m, 3 H), 3.99 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.61-3.57 (m, 1 H), 3.30 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.17-3.08 (m, 1 H), 2.96-2.73 (m, 3 H), 2.30-2.18 (m, 2 H), 2.05 (s, 9 H), 1.19 (s, 9 H)
上記で得られた化合物(IV)をアセトニトリル（0.28 ml）に溶解しヒドラジン1水和物（0.5 ml）を加え室温下6時間攪拌した。減圧濃縮後、薄層クロマトグラフィー（NHシリカ（富士シリシア社製）、5%メタノール含有塩化メチレン）により精製し、化合物(V)（4.7 mg）を得た。【００５３】
1H NMR (CDCl3) 8.58 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.70 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.61-4.60 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 3 H), 3.61-3.57 (m, 1 H), 3.30 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.16-3.09 (m, 1H), 3.00 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.93-2.72 (m, 3 H), 2.04-1.96 (m, 2H), 1.19 (s, 9H)
化合物(V)（20.0 mg）及びヨウ化ナトリウム（2.5 mg）をアセトニトリル（0.28 ml）に溶かし、室温で塩化トリメチルシラン（17.5 ml）を加えた。30分後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、濃縮した。NHシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒  10%メタノール含有塩化メチレン）で精製すると、化合物e-1（16.4 mg）が得られた。【００５４】
実施例20  化合物e-11の製造【００５５】
【化１２】
2006088191.tif 000013
【００５６】
化合物(V)（10.0 mg）及びトリエチルアミン（5.4 ml）を塩化メチレン（0.2 ml）に溶かし、-78℃にて塩化ベンゾイル（2.5 ml）を加えた。室温まで昇温したのち反応液をそのまま薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒  5%メタノール含有塩化メチレン）で精製すると、化合物(VI)（10.8 mg）が得られた。【００５７】
1H NMR (CDCl3) 8.61 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.37-7.47 (m, 4 H), 7.03 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 5.70 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.20 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 4.10 (s, 1 H), 3.77 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 1 H), 3.62-3.59 (m, 1 H), 3.31 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.13 (dt, J = 9.87, 3.0 Hz, 1 H), 2.97-2.73 (m, 3 H), 2.24-2.12 (m, 2H), 1.19 (s, 9H)
化合物(VI)（10.8 mg）を塩化メチレン（1 ml）に溶かし、室温にてトリフルオロ酢酸（0.5 ml）を加え3時間攪拌した。反応系にトルエン（10 ml）を加えた後濃縮し、残渣を薄層NHシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒  2.5%メタノール含有塩化メチレン）で精製すると、化合物e-11（7.7 mg）が得られた。【００５８】
実施例34  化合物e-25の製造【００５９】
【化１３】
2006088191.tif 000014
【００６０】
化合物(IV)の合成と同様の手法で化合物(III)から化合物(VII)を合成した。【００６１】
1H NMR (CDCl3) 8.53 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.68 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.63-4.58 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 4.11-4.05 (m, 3H), 3.61-3.56 (m, 1 H), 3.30 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.13 (dt, J = 10.3, 4.1 Hz, 1 H), 2.92-2.71 (m, 3 H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.21-2.12 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.19 (s, 9H)
化合物(VII)（20.9 mg）をメタノール（0.2 ml）とテトラヒロドフラン（0.1 ml）の混合溶媒に溶かし、室温下0.8M水酸化リチウム水溶液（0.1 ml）を加え3時間攪拌した。反応系に0.1M 塩酸水溶液（1.2 ml）を加え中和し、飽和食塩水を加えた後クロロホルムで3回抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮することで化合物(VIII)（20.1 mg）を得た。【００６２】
1H NMR (CDCl3) 8.70 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.70 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 4.93 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 3H), 3.59-3.32 (m, 1 H), 3.29 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.12 (dt, J = 10.3, 3.9 Hz, 1 H), 2.92-2.77 (m, 3 H), 2.71 (t, J = 7.3 Hz, 2 H), 2.24-2.15 (m, 2H), 1.18 (s, 9H)
化合物(VIII)（10.8 mg）及びN-メチルピペラジン（4.3 ml）を塩化メチレン（0.38 ml）に溶かし、室温下炭酸水素ナトリウム（4.9 mg）及び2-(1H-7-azobenzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate（HATU）（12 mg）を加え4時間半攪拌した。反応系をそのまま薄層NHシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒  2.5%メタノール含有塩化メチレン）で精製し化合物(IX)（8.2 mg）を得た。【００６３】
1H NMR (CDCl3) 9.00 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.70 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.1 Hz, 1 H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.11-4.08 (m, 3H), 3.84-3.54 (m, 5 H), 3.31 (d, J = 14.5 Hz, 1 H), 3.13 (dt, J = 10.8, 4.1 Hz, 1 H), 2.97-2.77 (m, 3 H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 2.39-2.32 (m, 4H), 2.28 (s, 3 H), 2.23-2.15 (m, 2 H), 1.19 (s, 9H)
化合物e-11の合成と同様の手法で化合物(IX)から化合物e-25を合成した。【００６４】
実施例37  化合物e-28の製造【００６５】
【化１４】
2006088191.tif 000015
【００６６】
化合物(IV)の合成と同様の手法で化合物(III)から化合物(X)を合成した。【００６７】
1H NMR (CDCl3) 9.03 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.71 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.68-4.58 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 4.10 (s, 1 H), 3.95 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 2 H), 3.64-3.62 (m, 1 H), 3.31 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 2.77-2.63 (m, 4 H), 2.42 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.17-2.11 (m, 2H), 1.14 (s, 9H)
化合物(X)（19.4 mg）及びピリジン（6.0 ml）を塩化メチレン（0.4 ml）に溶かし、氷冷下にてメシル酸クロライド（3.2 ml）を加え1時間攪拌した。さらにピリジン（6.0 ml）及びメシル酸クロライド（3.2 ml）を加え室温まで昇温し終夜攪拌した。反応系を飽和食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒  50%酢酸エチル含有ヘキサン）で精製すると、化合物(XI)（20.2 mg）が得られた。【００６８】
1H NMR (CDCl3) 8.62 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.71 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.58-4.54 (m, 3H), 4.19-4.08 (m, 3H), 3.33-3.28 (m, 1 H), 3.19-3.09 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 2.98-2.77 (m, 3 H), 2.34-2.27 (m, 2H), 1.19 (s, 9H)
化合物(XI)（10.8 mg）及びモルホリン（15.6 ml）をアセトニトリル（1 ml）に溶かし4時間半加熱還流した。反応溶液を濃縮し、残渣をNH薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒  5%メタノール含有塩化メチレン）で精製すると、化合物(XII)（8.5 mg）が得られた。【００６９】
1H NMR (CDCl3) 8.55 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.70 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 4.94 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 4.80 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 4.62-4.59 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 3H), 3.73 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.62-3.57 (m, 1 H), 3.31 (d, J = 14.3 Hz, 1 H), 3.13 (dt, J = 10.4, 4.4 Hz, 1 H), 2.97-2.73 (m, 3 H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.50 (t, J = 4.2 Hz, 4 H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.19 (s, 9H)
実施例２０（化合物e-11の合成）と同様の方法で化合物(XII)から化合物e-28を合成した。【００７０】
以下、同様の方法により各化合物を合成することができる。【００７１】
【化１５】
2006088191.tif 000016
【００７２】
【化１６】
2006088191.tif 000017
【００７３】
【化１７】
2006088191.tif 000018
【００７４】
【化１８】
2006088191.tif 000019
【００７５】
【化１９】
2006088191.tif 000020
【００７６】
薬理試験例１  抗Ｃ型肝炎ウィルス(HCV)活性の測定
In vitroでHCVを複製する細胞系として、ヒト肝癌細胞株Huh7を親株とするHCV-replicon細胞のクロン、#5-15を用いた（ReBLikon GmbHより購入）。10%ウシ胎児血清を含むダルベッコイーグルMEM培地（シグマ社製）に#5-15細胞を懸濁し、5×103／100 ml／wellとなるよう96ウェルプレートに播種した(day 0)。【００７７】
5% CO2ガス下、37℃の湿式インキュベーター内で一昼夜培養後、ヒト組換えインターフェロンα(IFNa)(BIOMEDICAL LABORATORIES社製、Cat.No.11105-1, lot No.#212)及び被験化合物を含む溶液を各ウェルに100 mlずつ添加した。IFNaの最終濃度は、0、3、10、30、100国際単位(IU)／ml、被験化合物の最終濃度は、0、0.001、0.01、0.1、1、10、100 (nM)とし、全ウェルが200 mlとなるよう調製した(day 1)。【００７８】
72時間培養後、各ウェルよりtotal RNAをABI-PRIZM 6100 Nucleic Acid PrepStation（アプライドバイオシステム社）により抽出した。抽出方法は装置の操作手引書に従った。抽出したRNA溶液は-80℃に保管した（Day 4）。【００７９】
RNAサンプルを解凍後、定量PCR（Polymerase chain reaction）法により、HCV-repliconのRNA量を定量した。装置はABI PRISM7900（アプライドバイオシステム社）を用い、竹内らの方法（Gastroenterology, 116, 636 (1999).参照）に従い定量を行った。【００８０】
T7promoter下流にHCV MKC-1A株の遺伝子(Genbank accession No.D45172)をつないだベクターを用いてT7 RiboMAX Express Large Scale RNA production System(プロメガ社製)でin vitro transcriptionを行い調製した後フェノールクロロホルム抽出およびエタノール沈殿を行ったRNAを、定量PCRのための標準曲線用RNAとして用いた。上記定量PCRにおいて102−108にかけて直線性の得られることを確認した。【００８１】
RNA量の測定結果から50%阻害濃度（IC50）を計算した結果を次の表に示す。【００８２】
【表１】
2006088191.tif 000021
【００８３】
この結果から、本発明の化合物がユージストミンＣよりもはるかに強い抗ウィルス活性を示すことが明らかになった。
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明によれば、極めて強い抗ウイルス活性を示すユージストミン誘導体を提供することができる。【００８５】
なお、本出願は、日本で出願された特願２００５−０４４８５４号を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。
【国際調査報告】
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