【手続補正書】
【提出日】令和1年12月27日(2019.12.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第２の組成物との組み合わせで個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む組成物であって、
第２の組成物がヒトＰＤ−１軸結合アンタゴニストを含み、組成物及び第２の組成物が、逐次的に又は同時に個体に対し投与される、組成物。
【請求項２】
第２の組成物との組み合わせで個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための、ヒトＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む組成物であって、
第２の組成物が抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含み、組成物及び第２の組成物が、逐次的に又は同時に個体に対し投与される、組成物。
【請求項３】
個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む組成物であって、
ヒトＰＤ−１軸結合アンタゴニストを含む第２の組成物との組み合わせで、逐次的又は同時に個体に対し投与される、組成物。
【請求項４】
個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための、ヒトＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストを含む組成物であって、
抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体を含む第２の組成物との組み合わせで、逐次的又は同時に個体に対し投与される、組成物。
【請求項５】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト及びＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストからなる群より選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストがＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、そのリガンド結合パートナーに対する結合を阻害する、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１に対する結合を阻害する、請求項６又は７に記載の組成物。
【請求項９】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２に対する結合を阻害する、請求項６〜８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１０】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１の、ＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２両方に対する結合を阻害する、請求項６〜９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１１】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが抗体である、請求項６〜１０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１２】
ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＭＤＸ  １１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８からなる群より選択される、請求項６〜１１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１３】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストがＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項５に記載の組成物。
【請求項１４】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１に対する結合を阻害する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１に対する結合を阻害する、請求項１３又は１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１の、ＰＤ−１及びＢ７−１両方に対する結合を阻害する、請求項１３〜１５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが抗体である、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが：ＭＰＤＬ３２８０Ａ（アテゾリズマブ）、ＹＷ２４３．５５．Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、及びＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）からなる群より選択される、請求項１３〜１７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
抗体が、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖とを含む、請求項１７に記載の組成物。
【請求項２０】
抗体が、配列番号２５又は２６のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域とを含む、請求項１７又は１９に記載の組成物。
【請求項２１】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストがＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである、請求項５に記載の組成物。
【請求項２２】
ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストが抗体である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
ＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストがイムノアドヘシンである、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニストが抗体であり、且つ非グリコシル化部位の変異を含む、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２５】
非グリコシル化部位の変異が置換変異である、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
置換変異がアミノ酸残基Ｎ２９７、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及び／又はＤ２６５（ＥＵ番号付け）におけるものである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
置換変異が、Ｎ２９７Ｇ、Ｎ２９７Ａ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＤ２６５Ａからなる群より選択される、請求項２４又は２５に記載の組成物。
【請求項２８】
置換変異が、Ｄ２６５Ａ変異及びＮ２９７Ｇ変異である、請求項２４〜２６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２９】
抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、ＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメイン、及びＣＥＡに結合する第２の抗原結合ドメインを含む、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３０】
第１の抗原結合ドメインが重鎖可変領域（ＶＨＣＤ３）及び軽鎖可変領域（ＶＬＣＤ３）を含み、第２の抗原結合ドメインが重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）及び軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
第１の抗原結合ドメインが、配列番号４４のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号４５のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号４６のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＤ３）；及び／又は配列番号４７のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号４８のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号４９のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＤ３）を含む、請求項２９又は３０に記載の組成物。
【請求項３２】
第１の抗原結合ドメインが、配列番号５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＤ３）及び／又は配列番号５１のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＤ３）を含む、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３３】
第２抗原結合ドメインが、配列番号３８のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号３９のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号４０のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）；及び／又は配列番号４１のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号４２のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号４３のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含む、請求項２９〜３２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３４】
第２の抗原結合ドメインが、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）及び／又は配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含む、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３５】
抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、ＣＥＡに結合する第３の抗原結合ドメインを含む、請求項２９〜３４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３６】
第３の抗原結合ドメインが、配列番号３８のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号３９のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号４０のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）；及び／又は配列番号４１のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号４２のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号４３のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含む、請求項３５に記載の組成物。
【請求項３７】
第３の抗原結合ドメインが、配列番号３４のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨＣＥＡ）及び／又は配列番号３５のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬＣＥＡ）を含む、請求項３５又は３６に記載の組成物。
【請求項３８】
抗原結合ドメインがＦａｂ分子である、請求項２９〜３７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項３９】
第１の抗原結合ドメインが、Ｆａｂ重鎖とＦａｂ軽鎖の可変ドメイン又は定常ドメインが交換されているクロスオーバーＦａｂ分子であり、第２の抗原結合ドメイン及び存在する場合は第３の抗原結合ドメインが従来のＦａｂ分子である、請求項２９〜３８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４０】
（ｉ）第２の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端において第１の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しているか、又は（ｉｉ）第１の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端において第２の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合している、請求項３８又は３９に記載の組成物。
【請求項４１】
抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、安定に会合することのできる第１のサブユニットと第２のサブユニットから構成されるＦｃドメインをさらに含む、請求項２９〜４０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
（ｉ）第２の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端において第１の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、且つ第１の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニット又は第２のサブユニットのＮ末端に融合しているか、又は（ｉｉ）第１の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端において第２の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、且つ第２の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニット又は第２のサブユニットのＮ末端に結合している、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
（ｉ）第２の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端において第１の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第１の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、且つ第３の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合しているか、又は（ｉｉ）第１の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端において第２の抗原結合ドメインのＦａｂ重鎖のＮ末端に融合しており、第２の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第１のサブユニットのＮ末端に融合しており、且つ第３の抗原結合ドメインがＦａｂ重鎖のＣ末端においてＦｃドメインの第２のサブユニットのＮ末端に融合している、請求項４１又は４２に記載の組成物。
【請求項４４】
ＦｃドメインがＩｇＧ、具体的にはＩｇＧ１又はＩｇＧ４のＦｃドメインである、請求項４１〜４３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４５】
ＦｃドメインがヒトＦｃドメインである、請求項４１〜４４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４６】
ＦｃドメインがＦｃドメインの第１のサブユニットと第２のサブユニットの会合を促す修飾を含む、請求項４１〜４５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４７】
Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基がそれよりも大きな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部に、第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部の空洞内に配置可能な隆起が生成され、Ｆｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、アミノ酸残基がそれよりも小さな側鎖体積を有するアミノ酸残基で置き換えられ、それにより、第２のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部に、第１のサブユニットのＣＨ３ドメイン内部の隆起を配置可能な空洞が生成される、請求項４６に記載の組成物。
【請求項４８】
Ｆｃドメインの第１のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて、３６６位のトレオニン残基がトリプトファン残基で置き換えられ（Ｔ３６６Ｗ）、且つＦｃドメインの第２のサブユニットのＣＨ３ドメインにおいて４０７位のチロシン残基がバリン残基で置き換えられる（Ｙ４０７Ｖ）、請求項４１〜４７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４９】
（ａ）Ｆｃドメインの第２のサブユニットにおいて、追加的に３６６位のトレオニン残基がセリン残基で置き換えられ（Ｔ３６６Ｓ）、且つ３６８位のロイシン残基がアラニン残基で置き換えられる（Ｌ３６８Ａ）、且つ／又は
（ｂ）Ｆｃドメインの第１のサブユニットにおいて、追加的に３５４位のセリン残基がシステイン残基で置き換えられ（Ｓ３５４Ｃ）又は３５６位のグルタミン酸残基がシステイン残基で置き換えられ（Ｅ３５６Ｃ）、且つＦｃドメインの第２のサブユニットにおいて、追加的に３４９位のチロシン残基がシステイン残基で置き換えられる（Ｙ３４９Ｃ）（ＥＵ番号付け）、
請求項４８に記載の組成物。
【請求項５０】
抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体のＦｃドメインの第１のサブユニットが、Ｓ３５４Ｃ及びＴ３６６Ｗのアミノ酸置換を含み、且つ抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体のＦｃドメインの第２のサブユニットが、Ｙ３４９Ｃ、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８Ａ、及びＹ４０７Ｖ（ＥＵ番号付け）のアミノ酸置換を含む、
請求項４１〜４９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５１】
Ｆｃドメインが、天然ＩｇＧ１のＦｃドメインと比較して、Ｆｃ受容体に対する結合親和性の低下及び／又はエフェクター機能の低下を呈する、請求項４１〜５０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５２】
Ｆｃドメインが、Ｆｃ受容体への結合を低減する及び／又はエフェクター機能を低下させる一又は複数のアミノ酸置換を含む、請求項４１〜５１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５３】
前記一又は複数のアミノ酸置換が、Ｌ２３４、Ｌ２３５、及びＰ３２９（ＥＵ番号付け）の群より選択される一又は複数の位置におけるものである、請求項５２に記載の組成物。
【請求項５４】
Ｆｃドメインの各サブユニットが、アミノ酸置換Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ及びＰ３２９Ｇ（ＥＵ番号付け）を含む、請求項４１〜５３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５５】
抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号５２の配列と少なくとも９５％同一である配列を含むポリペプチド、配列番号５３の配列と少なくとも９５％同一である配列を含むポリペプチド、配列番号５４の配列と少なくとも９５％同一である配列を含むポリペプチド、及び配列番号５５の配列と少なくとも９５％同一である配列を含むポリペプチドを含む、請求項１〜５４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５６】
抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、配列番号５２の配列を含むポリペプチド、配列番号５３の配列を含むポリペプチド、配列番号５４の配列を含むポリペプチド、及び配列番号５５の配列を含むポリペプチドを含む、請求項１〜５５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５７】
がんがＣＥＡ陽性がんである、請求項１〜５６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５８】
がんが、結腸がん、肺がん、卵巣がん、胃がん、膀胱がん、膵臓がん、子宮内膜がん、乳がん、腎臓がん、食道がん、又は前立腺がんである、請求項１〜５７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項５９】
個体ががんを有する又はがんと診断されている、請求項１〜５８のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６０】
個体のがん細胞がＰＤ−Ｌ１を発現する、請求項１〜５９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６１】
ヒトＰＤ−１軸結合アンタゴニストが、約１２００ｍｇの用量で３週毎に投与される、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６２】
抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が約５ｍｇから約１００ｍｇの用量で毎週投与される、請求項１〜６０のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６３】
治療周期を含み、個体は、各周期の１日目にヒトＰＤ−１軸結合アンタゴニストを約１２００ｍｇの用量で、各周期の１、８、及び１５日目に抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３抗体を約５ｍｇ、約１０ｍｇ、約２０ｍｇ、約４０ｍｇ、約８０ｍｇ又は約１６０ｍｇ、特に少なくとも約８０ｍｇの用量で、それぞれ投与され、各周期は２１日毎に繰り返される、請求項１〜６１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
個体が化学療法剤による治療に不応性である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
個体が化学療法剤による治療に不耐性である、請求項１〜６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
治療が個体に応答をもたらす、請求項１〜６５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
ＰＤ−１軸結合アンタゴニスト及び／又は抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体が、静脈内に、筋肉内に、皮下に、局所に、経口で、経皮で、腹腔内に、眼窩内に、移植により、吸入により、くも膜下腔内に、脳室内に、又は鼻腔内に投与される、請求項１〜６６のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６８】
がんを治療するため又はその進行を遅延させるための化学療法剤を投与することをさらに含む、請求項１〜６７のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６９】
個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための医薬の製造におけるヒトＰＤ−１軸結合アンタゴニストの使用であって、医薬が、ヒトＰＤ−１軸結合アンタゴニストと任意の薬学的に許容される担体とを含み、治療が、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体と任意の薬学的に許容される担体とを含む組成物と組み合わせて医薬を投与することを含む、使用。
【請求項７０】
個体におけるがんを治療するため又はその進行を遅延させるための医薬の製造における抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体の使用であって、医薬が、抗ＣＥＡ／抗ＣＤ３二重特異性抗体と任意の薬学的に許容される担体とを含み、治療が、ヒトＰＤ−１軸結合アンタゴニストと任意の薬学的に許容される担体とを含む組成物と組み合わせて医薬を投与することを含む、使用。