【手続補正書】
【提出日】令和2年3月6日(2020.3.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患を処置するための組成物であって、２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰおよび３，５−ＤＮＰからなる群から選択されるジニトロフェノール（ＤＮＰ）異性体のプロドラッグを含む、組成物。
【請求項２】
前記プロドラッグが、遊離フェノール性官能基とのコンジュゲーションを介して水溶性プロドラッグ部分を分子に導入することによって変化させたＤＮＰホスフェートプロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記プロドラッグが、
２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰのアミノ酸（ＡＡ）エステル（スキーム１、式Ｉ−１からＩ−１０；スキーム２、式ＩＩ−１からＩＩ−１０；スキーム３、式ＩＩＩ−１からＩＩＩ−１０；スキーム４、式ＩＶ−１からＩＶ−１０；スキーム５、式Ｖ−１からＶ−１０；およびスキーム６、式ＶＩ−１からＶＩ−１０）；
メチレンジオキシド（ホルムアルデヒド等価物）スペーサーを組み込んでいるＡＡエステル（スキーム１、式Ｉ−１１からＩ−１３；スキーム２、式ＩＩ−１１からＩＩ−１３；スキーム３、式ＩＩＩ−１１からＩＩＩ−１３；スキーム４、式ＩＶ−１１からＩＶ−１３；スキーム５、式Ｖ−１１からＶ−１３；およびスキーム６、式ＶＩ−１１からＶＩ−１３）；
アミノカルバメート２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰプロドラッグ（スキーム１、式Ｉ−１４からＩ−１７；スキーム２、式ＩＩ−１４からＩＩ−１７；スキーム３、式ＩＩＩ−１４からＩＩＩ−１７；スキーム４、式ＩＶ−１４からＩＶ−１７；スキーム５、式Ｖ−１４からＶ−１７；およびスキーム６、式ＶＩ−１４からＶＩ−１７）；
アミノカーボネート２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰプロドラッグ（スキーム１、式Ｉ−１８およびＩ−１９；スキーム２、式ＩＩ−１８およびＩＩ−１９；スキーム３、式ＩＩＩ−１８およびＩＩＩ−１９；スキーム４、式ＩＶ−１８およびＩＶ−１９；スキーム５、式Ｖ−１８およびＶ−１９；ならびにスキーム６、式ＶＩ−１８およびＶＩ−１９）；
ホスフェート類似体Ｉ−２０、Ｉ−２１、ＩＩ−２０、ＩＩ−２１、ＩＩＩ−２０、ＩＩＩ−２１、ＩＶ−２０、ＩＶ−２１、Ｖ−２０、Ｖ−２１、ＶＩ−２０およびＶＩ−２１（スキーム１〜６）；
１，３ジケト類似体Ｉ−２２からＩ−３２、ＩＩ−２２からＩＩ−３２、ＩＩＩ−２２からＩＩＩ−３２、ＩＶ−２２からＩＶ−３２、Ｖ−２２からＶ−３２およびＶＩ−２２からＶＩ−３２（スキーム１〜６）；
カーボネートおよびカルバメート類似体Ｉ−３３からＩ−３９、ＩＩ−３３からＩＩ−３９、ＩＩＩ−３３からＩＩＩ−３９、ＩＶ−３３からＩＶ−３９、Ｖ−３３からＶ−３９およびＶＩ−３３からＶＩ−３９（スキーム１〜６）；ならびに
ベンゾエート類似体Ｉ−４０、ＩＩ−４０、ＩＩＩ−４０、ＩＶ−４０、Ｖ−４０およびＶＩ−４０（スキーム１〜６）；
ならびにそれらの組合せ
からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記プロドラッグが、前記プロドラッグの分子に水溶性特性を付与するプロドラッグリンカー部分を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記水溶性プロドラッグ部分が、前記遊離フェノール性官能基とのコンジュゲーションを介して前記分子に導入される、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記プロドラッグが、柔軟なアルキルエーテルプロドラッグである、請求項４に記載の組成物。
【請求項７】
前記プロドラッグが、エチレンオキシ基を、アルキルオキシカルボニルメチル（ＡＯＣＯＭ）およびＮ−アルキル−Ｎ−アルキルオキシカルボニルアミノメチル（ＮＡＮＡＯＣＡＭ）プロドラッグ等のプロ部分に組み込んでいる、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記プロドラッグが、式ＶＩＩ：
【化２４】
2019510017.tif 000001
によって表される２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰ「ジェミニ」プロドラッグである、請求項１に記載の組成物。
【請求項９】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患を処置するための組成物であって、前記組成物は、
（ａ）シトクロムＰ−４５０による酸化的代謝後に２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰを放出する、２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰの１つまたは複数の生体前駆体を含み、前記生体前駆体は、式ＶＩＩＩおよびＩＸ：
【化２６】
2019510017.tif 000002
によって表される、組成物。
【請求項１０】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患を処置するための組成物であって、前記組成物は、ＤＮＰ単独の用量および放出と比較して、低用量での緩徐な持続した方式でＤＮＰを放出するデポーナノ粒子製剤として送達される、開環官能基を含有するリンカーを有するＤＮＰプロドラッグおよび生体前駆体を含む、組成物。
【請求項１１】
前記プロドラッグおよび前記生体前駆体が、１〜２のｐＨで、４．５のｐＨでまたは５〜９のｐＨで安定である、請求項１、９または１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１２】
経口的に投与されることを特徴とする、請求項１、９または１０のいずれかに記載の組成物。
【請求項１３】
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患の処置のための組成物であって、
ある用量の前記組成物が、処置を必要とする患者に投与されることを特徴とし、
ここで、前記組成物は、ＤＮＰプロドラッグ、二部構成のＤＮＰプロドラッグ、ＤＮＰジェミニプロドラッグ、ＤＮＰ生体前駆体分子、またはそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数を含み、ここで、ＤＮＰは、２，３−ジニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，５−ジニトロフェノール、２，６−ジニトロフェノール、３，４−ジニトロフェノールおよび３，５−ジニトロフェノール（２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰおよび３，５−ＤＮＰ）からなる群から選択され、
前記組成物の前記用量は、処置を必要とする患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約２５ｍｇ；または処置を必要とする患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇ；または処置を必要とする患者の体重７０ｋｇ当たり約１ｍｇから約２００ｍｇである、組成物。
【請求項１４】
前記神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失ならびに／または代謝性疾患が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、虚血性脳卒中、ハンチントン病（成人発症ハンチントン病、若年性ハンチントン病）、てんかん（群発発作、難治性発作、非定型欠神発作、無緊張発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直発作、強直・間代発作、単純部分発作、複雑部分発作、続発性全汎発作、熱性発作、非てんかん発作、笑いおよび泣き発作（Ｇｅｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｄａｃｒｙｓｔｉｃ  Ｓｅｉｚｕｒｅ）、ならびに欠神発作）、多発性硬化症（ＭＳ）（再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）、原発性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）および進行型再発性ＭＳ（ＰＲＭＳ））、ループス（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状（皮膚）、薬物誘発性ループス（ｄｉｌ）および新生児ループス）、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ：ＭＯＤＹ１、ＭＯＤＹ２、ＭＯＤＹ３、ＭＯＤＹ４、ＭＯＤＹ５、ＭＯＤＹ６、ＭＯＤＹ７、ＭＯＤＹ８、ＭＯＤＹ９、ＭＯＤＹ１０、ＭＯＤＹ１１））、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、統合失調症（妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調感情障害）、重症筋無力症（ＭＧ）（眼筋型重症筋無力症、先天性ＭＧおよび全身型重症筋無力症）、関節リウマチ（ＲＡ）、グレーヴズ病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型、筋緊張性、先天性、エメリ・ドレフュス型、顔面肩甲上腕型、肢体型、遠位型および眼球咽頭型）、重症熱傷、加齢、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調症（フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳性運動失調症１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳性運動失調症２（ＳＣＡ２）、脊髄小脳性運動失調症３（ＳＣＡ３）、脊髄小脳性運動失調症６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳性運動失調症７（ＳＣＡ７）、脊髄小脳性運動失調症１１（ＳＣＡ１１）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）およびグルテン運動失調症）、バッテン病または神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）（乳児ＮＣＬ（ＩＮＣＬ）、後期乳児ＮＣＬ（ＬＩＮＣＬ）、若年性ＮＣＬ（ＪＮＣＬ）または成人型ＮＣＬ（ＡＮＣＬ））、アルツハイマー病（早発性アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病および家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ））、視神経炎（ＯＮ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）（アスペルガー症候群、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）および自閉症）、レット症候群、アンジェルマン症候群、リー病、プラダー・ウィリー症候群、脆弱性Ｘ症候群、うつ病（大うつ病、気分変調、産後うつ病、季節性感情障害、非定型うつ病、精神病性うつ病、双極性障害、月経前不快気分障害、状況的うつ病（Ｓｉｔｕａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ））、パーキンソン病（特発性パーキンソン病、血管パーキンソニズム、レビー小体型認知症、遺伝性パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズ���、若年性パーキンソン病および非定型パーキンソニズム）、ウォルフラム症候群（および糖尿病の問題、聴力、視力、運動失調症、神経変性等の任意の関連状態）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ；Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型）、騒音（発破および高騒音）に起因する聴力損失、加齢関連聴力損失、薬物誘発性聴力損失および／または遺伝性聴力損失、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルコット・ラリソン症候群、ミトコンドリア病、発達障害、メタボリックシンドローム（血圧上昇、高血糖レベル、腰周りの過剰な体脂肪および異常なコレステロールレベル）および／または自己免疫障害インスリン抵抗性疾患、睡眠時無呼吸疾患、高血圧症、腎疾患、高血圧性疾患、肥満疾患、炎症性疾患、膝関節合併症をもたらす疾患、うつ病疾患、心血管疾患、ならびにがん疾患からなる群より選択される、請求項１３に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２０】
前述の概要、および下記の本発明の実施形態の詳細な記述は、添付の図面および図と併せて読むと、よりよく理解されるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患を処置するための組成物であって、ジニトロフェノール（ＤＮＰ）：２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰの１つまたは複数の異性体を含む、組成物。
（項目２）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患を処置するための組成物であって、遊離フェノール性官能基とのコンジュゲーションを介して水溶性プロドラッグ部分を分子に導入することによって変化させたＤＮＰホスフェートプロドラッグを含む、組成物。
（項目３）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患を処置するための組成物であって、前記組成物は、プロドラッグを含み、前記プロドラッグは、
２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰのアミノ酸（ＡＡ）エステル（スキーム１、式Ｉ−１からＩ−１０；スキーム２、式ＩＩ−１からＩＩ−１０；スキーム３、式ＩＩＩ−１からＩＩＩ−１０；スキーム４、式ＩＶ−１からＩＶ−１０；スキーム５、式Ｖ−１からＶ−１０；およびスキーム６、式ＶＩ−１からＶＩ−１０）；
メチレンジオキシド（ホルムアルデヒド等価物）スペーサーを組み込んでいるＡＡエステル（スキーム１、式Ｉ−１１からＩ−１３；スキーム２、式ＩＩ−１１からＩＩ−１３；スキーム３、式ＩＩＩ−１１からＩＩＩ−１３；スキーム４、式ＩＶ−１１からＩＶ−１３；スキーム５、式Ｖ−１１からＶ−１３；およびスキーム６、式ＶＩ−１１からＶＩ−１３）；
アミノカルバメート２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰプロドラッグ（スキーム１、式Ｉ−１４からＩ−１７；スキーム２、式ＩＩ−１４からＩＩ−１７；スキーム３、式ＩＩＩ−１４からＩＩＩ−１７；スキーム４、式ＩＶ−１４からＩＶ−１７；スキーム５、式Ｖ−１４からＶ−１７；およびスキーム６、式ＶＩ−１４からＶＩ−１７）；
アミノカーボネート２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰプロドラッグ（スキーム１、式Ｉ−１８およびＩ−１９；スキーム２、式ＩＩ−１８およびＩＩ−１９；スキーム３、式ＩＩＩ−１８およびＩＩＩ−１９；スキーム４、式ＩＶ−１８およびＩＶ−１９；スキーム５、式Ｖ−１８およびＶ−１９；ならびにスキーム６、式ＶＩ−１８およびＶＩ−１９）；
ホスフェート類似体Ｉ−２０、Ｉ−２１、ＩＩ−２０、ＩＩ−２１、ＩＩＩ−２０、ＩＩＩ−２１、ＩＶ−２０、ＩＶ−２１、Ｖ−２０、Ｖ−２１、ＶＩ−２０およびＶＩ−２１（スキーム１〜６）；
１，３ジケト類似体Ｉ−２２からＩ−３２、ＩＩ−２２からＩＩ−３２、ＩＩＩ−２２からＩＩＩ−３２、ＩＶ−２２からＩＶ−３２、Ｖ−２２からＶ−３２およびＶＩ−２２からＶＩ−３２（スキーム１〜６）；
カーボネートおよびカルバメート類似体Ｉ−３３からＩ−３９、ＩＩ−３３からＩＩ−３９、ＩＩＩ−３３からＩＩＩ−３９、ＩＶ−３３からＩＶ−３９、Ｖ−３３からＶ−３９およびＶＩ−３３からＶＩ−３９（スキーム１〜６）；ならびに
ベンゾエート類似体Ｉ−４０、ＩＩ−４０、ＩＩＩ−４０、ＩＶ−４０、Ｖ−４０およびＶＩ−４０（スキーム１〜６）；
ならびにそれらの組合せ
からなる群より選択される、組成物。
（項目４）
前記プロドラッグが、１〜２のｐＨで安定である、項目２または３に記載の組成物。
（項目５）
前記プロドラッグが、４．５のｐＨで安定である、項目２または３に記載の組成物。
（項目６）
前記プロドラッグが、５〜９のｐＨで安定である、項目２または３に記載の組成物。
（項目７）
経口的に投与される、項目１から６のいずれかに記載の組成物。
（項目８）
経口胃管栄養を介して投与される、項目１から６のいずれかに記載の組成物。
（項目９）
前記水溶性プロドラッグ部分が、前記遊離フェノール性官能基とのコンジュゲーションを介して前記分子に導入される、項目２から６のいずれかに記載の組成物。
（項目１０）
プロドラッグリンカー部分が、前記プロドラッグの分子に水溶性特性を付与する、項目２から６のいずれかに記載の組成物。
（項目１１）
前記プロドラッグが、柔軟なアルキルエーテルプロドラッグである、項目１０に記載の組成物。
（項目１２）
前記プロドラッグが、エチレンオキシ基を、アルキルオキシカルボニルメチル（ＡＯＣＯＭ）およびＮ−アルキル−Ｎ−アルキルオキシカルボニルアミノメチル（ＮＡＮＡＯＣＡＭ）プロドラッグ等のプロ部分に組み込んでいる、項目１１に記載の組成物。
（項目１３）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患を処置するための、プロドラッグを含む組成物であって、前記プロドラッグは、２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰ「ジェミニ」プロドラッグからなる群より選択され、前記プロドラッグは、式ＶＩＩ：
【化２４】
2019510017.tif 000003
によって表される、組成物。
（項目１４）
前記プロドラッグが、１〜２のｐＨで安定である、項目１３に記載の組成物。
（項目１５）
前記プロドラッグが、４．５のｐＨで安定である、項目１３に記載の組成物。
（項目１６）
前記プロドラッグが、５〜９のｐＨで安定である、項目１３に記載の組成物。
（項目１７）
経口的に投与される、項目１４から１６のいずれかに記載の組成物。
（項目１８）
経口胃管栄養を介して投与される、項目１４から１６のいずれかに記載の組成物。
（項目１９）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患を処置するためのプロドラッグを合成するための方法であって、
２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰおよび／または３，５−ＤＮＰをＯＨ保護オキシフタロイルジクロリドと塩基の存在下で反応させ、保護基を除去して、式ＶＩＩ：
【化２５】
2019510017.tif 000004
のプロドラッグを生じさせるステップ
を含む、方法。
（項目２０）
前記プロドラッグが、１〜２のｐＨで安定である、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記プロドラッグが、４．５のｐＨで安定である、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記プロドラッグが、５〜９のｐＨで安定である、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記プロドラッグが、経口的に投与される、項目２０から２２のいずれかに記載の方法。
（項目２４）
前記プロドラッグが、経口胃管栄養を介して投与される、項目２０から２２のいずれかに記載の方法。
（項目２５）
前記プロドラッグが、エステル基である、項目２０から２４のいずれかに記載の方法。
（項目２６）
前記プロドラッグが、立体障害エステルリンカーを前記プロドラッグの構造に組み込んでいる、項目２５に記載の方法。
（項目２７）
前記プロドラッグが、カーボネートリンカーを前記プロドラッグの構造に組み込んでいる、項目２４に記載の方法。
（項目２８）
前記プロドラッグが、カルバメートリンカーを前記プロドラッグの構造に組み込んでいる、項目２４に記載の方法。
（項目２９）
前記プロドラッグが、ホスフェートリンカーを前記プロドラッグの構造に組み込んでいる、項目２４に記載の方法。
（項目３０）
前記プロドラッグが、ＡＯＣＯＭおよびＮＡＮＡＯＣＡＭベースのリンカーを前記プロドラッグの構造に組み込んでいる、項目２４に記載の方法。
（項目３１）
前記プロドラッグが、遊離フェノール性基を適切な親水性部分とコンジュゲートしている、項目２４に記載の方法。
（項目３２）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患を処置するための組成物であって、前記組成物は、シトクロムＰ−４５０による酸化的代謝後に２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰを放出する、２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰの１つまたは複数の生体前駆体を含み、前記生体前駆体は、式ＶＩＩＩおよびＩＸ：
【化２６】
2019510017.tif 000005
によって表される、組成物。
（項目３３）
前記生体前駆体が、１〜２のｐＨで安定である、項目３２に記載の組成物。
（項目３４）
前記生体前駆体が、４．５のｐＨで安定である、項目３２に記載の組成物。
（項目３５）
前記生体前駆体が、５〜９のｐＨで安定である、項目３２に記載の組成物。
（項目３６）
経口的に投与される、項目３２に記載の組成物。
（項目３７）
経口胃管栄養を介して投与される、項目３２から３６のいずれかに記載の組成物。
（項目３８）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患を処置するための組成物であって、前記組成物は、ＤＮＰ単独の用量および放出と比較して、低用量での緩徐な持続した方式でＤＮＰを放出するデポーナノ粒子製剤として送達される、開環官能基を含有するリンカーを有するＤＮＰプロドラッグおよび生体前駆体を含む、組成物。
（項目３９）
前記プロドラッグおよび前記生体前駆体が、１〜２のｐＨで安定である、項目３８に記載の組成物。
（項目４０）
前記プロドラッグおよび前記生体前駆体が、４．５のｐＨで安定である、項目３８に記載の組成物。
（項目４１）
前記プロドラッグおよび前記生体前駆体が、５〜９のｐＨで安定である、項目３８に記載の組成物。
（項目４２）
経口的に投与される、項目３９から４１のいずれかに記載の組成物。
（項目４３）
経口胃管栄養を介して投与される、項目３９から４１のいずれかに記載の組成物。
（項目４４）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患の処置のための方法であって、前記方法は、
処置を必要とする患者にある用量の組成物を投与するステップを含み、
ここで、前記組成物は、２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰ、二部構成の２，３−ジニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，５−ジニトロフェノール、２，６−ジニトロフェノール、３，４−ジニトロフェノールまたは３，５−ジニトロフェノール（２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰ）プロドラッグ；ジェミニプロドラッグ、生体前駆体分子ｓまたはその組み合わせのうちの１つまたは複数を含み、
前記組成物の前記用量は、処置を必要とする患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約２５ｍｇ；または処置を必要とする患者の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約５０ｍｇである、方法。
（項目４５）
脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）症候群（Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型とも呼ばれる、ＳＭＡ１、ＳＭＡ２、ＳＭＡ３およびＳＭＡ４）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルフラム症候群およびウォルコット・ラリソン症候群を含む、神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失、ならびに／または代謝性疾患の処置のための方法であって、前記方法は、
処置を必要とする患者にある用量の組成物を投与するステップを含み、
ここで、前記組成物は、２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰ、二部構成の２，３−ジニトロフェノール、２，４−ジニトロフェノール、２，５−ジニトロフェノール、２，６−ジニトロフェノール、３，４−ジニトロフェノールまたは３，５−ジニトロフェノール（２，３−ＤＮＰ、２，４−ＤＮＰ、２，５−ＤＮＰ、２，６−ＤＮＰ、３，４−ＤＮＰまたは３，５−ＤＮＰ）プロドラッグ；ジェミニプロドラッグ、生体前駆体分子ｓまたはその組み合わせのうちの１つまたは複数を含み、
前記組成物の前記用量は、処置を必要とする患者の体重７０ｋｇ当たり約１ｍｇから約２００ｍｇである、方法。
（項目４６）
前記神経筋疾患、神経筋変性疾患、筋消耗疾患、神経変性疾患、自己免疫疾患、発達疾患、ＣＮＳの外傷性疾患、加齢に関連する聴力損失、騒音、薬物誘発性および／もしくは遺伝性聴力損失ならびに／または代謝性疾患が、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、虚血性脳卒中、ハンチントン病（成人発症ハンチントン病、若年性ハンチントン病）、てんかん（群発発作、難治性発作、非定型欠神発作、無緊張発作、間代発作、ミオクローヌス発作、強直発作、強直・間代発作、単純部分発作、複雑部分発作、続発性全汎発作、熱性発作、非てんかん発作、笑いおよび泣き発作（Ｇｅｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｄａｃｒｙｓｔｉｃ  Ｓｅｉｚｕｒｅ）、ならびに欠神発作）、多発性硬化症（ＭＳ）（再発寛解型多発性硬化症（ＲＲＭＳ）、二次性進行性ＭＳ（ＳＰＭＳ）、原発性進行性ＭＳ（ＰＰＭＳ）および進行型再発性ＭＳ（ＰＲＭＳ））、ループス（全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、円板状（皮膚）、薬物誘発性ループス（ｄｉｌ）および新生児ループス）、糖尿病（１型糖尿病、２型糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ：ＭＯＤＹ１、ＭＯＤＹ２、ＭＯＤＹ３、ＭＯＤＹ４、ＭＯＤＹ５、ＭＯＤＹ６、ＭＯＤＹ７、ＭＯＤＹ８、ＭＯＤＹ９、ＭＯＤＹ１０、ＭＯＤＹ１１））、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、統合失調症（妄想型統合失調症、解体型統合失調症、緊張型統合失調症、残遺型統合失調症、統合失調感情障害）、重症筋無力症（ＭＧ）（眼筋型重症筋無力症、先天性ＭＧおよび全身型重症筋無力症）、関節リウマチ（ＲＡ）、グレーヴズ病、ギラン・バレー症候群（ＧＢＳ）、筋ジストロフィー（デュシェンヌ型筋ジストロフィー（ＤＭＤ）、ベッカー型、筋緊張性、先天性、エメリ・ドレフュス型、顔面肩甲上腕型、肢体型、遠位型および眼球咽頭型）、重症熱傷、加齢、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、運動失調症（フリードライヒ運動失調症、脊髄小脳性運動失調症１（ＳＣＡ１）、脊髄小脳性運動失調症２（ＳＣＡ２）、脊髄小脳性運動失調症３（ＳＣＡ３）、脊髄小脳性運動失調症６（ＳＣＡ６）、脊髄小脳性運動失調症７（ＳＣＡ７）、脊髄小脳性運動失調症１１（ＳＣＡ１１）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）およびグルテン運動失調症）、バッテン病または神経セロイドリポフスチン症（ＮＣＬ）（乳児ＮＣＬ（ＩＮＣＬ）、後期乳児ＮＣＬ（ＬＩＮＣＬ）、若年性ＮＣＬ（ＪＮＣＬ）または成人型ＮＣＬ（ＡＮＣＬ））、アルツハイマー病（早発性アルツハイマー病、遅発性アルツハイマー病および家族性アルツハイマー病（ＦＡＤ））、視神経炎（ＯＮ）、レーバー遺伝性視神経症（ＬＨＯＮ）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）（アスペルガー症候群、広汎性発達障害（ＰＤＤ）、小児期崩壊性障害（ＣＤＤ）および自閉症）、レット症候群、アンジェルマン症候群、リー病、プラダー・ウィリー症候群、脆弱性Ｘ症候群、うつ病（大うつ病、気分変調、産後うつ病、季節性感情障害、非定型うつ病、精神病性うつ病、双極性障害、月経前不快気分障害、状況的うつ病（Ｓｉｔｕａｔｉｏｎａｌ  Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ））、パーキンソン病（特発性パーキンソン病、血管パーキンソニズム、レビー小体型認知症、遺伝性パーキンソン病、薬物誘発性パーキンソニズ���、若年性パーキンソン病および非定型パーキンソニズム）、ウォルフラム症候群（および糖尿病の問題、聴力、視力、運動失調症、神経変性等の任意の関連状態）、脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ；Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶ型）、騒音（発破および高騒音）に起因する聴力損失、加齢関連聴力損失、薬物誘発性聴力損失および／または遺伝性聴力損失、震とう、乾性角結膜炎（ドライアイ疾患）、緑内障、シェーグレン症候群、関節リウマチ、レーシック手術後、抗うつ薬の使用、ウォルコット・ラリソン症候群、ミトコンドリア病、発達障害、メタボリックシンドローム（血圧上昇、高血糖レベル、腰周りの過剰な体脂肪および異常なコレステロールレベル）および／または自己免疫障害インスリン抵抗性疾患、睡眠時無呼吸疾患、高血圧症、腎疾患、高血圧性疾患、肥満疾患、炎症性疾患、膝関節合併症をもたらす疾患、うつ病疾患、心血管疾患、ならびにがん疾患からなる群より選択される、項目４４または４５に記載の方法。