【手続補正書】
【提出日】令和2年4月2日(2020.4.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要としている対象の小児癌を処置するための液体製剤であって、
前記製剤が、
治療有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2019510827.tif 000001
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；
クエン酸ナトリウム；および
甘味料；
を含み、
前記製剤が、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
【請求項２】
前記対象が、乳幼児、子供、または青年である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項３】
前記対象が、乳幼児である、請求項１に記載の液体製剤。
【請求項４】
前記小児癌が、間葉系の癌である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項５】
前記間葉系の癌が、小児腎腫瘍、先天性線維肉腫（ＣＦＳ）、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、乳幼児線維肉腫（ＩＦ）、先天性中胚葉腎腫、先天性乳児型線維肉腫（ＣＩＦＳ）；毛様細胞性星状細胞腫、脳腫瘍、小児急性白血病、Ｐｈ様急性リンパ性白血病、細胞性先天性間葉芽腎腫（ＣＭＮ）；乳児型線維肉腫、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、びまん性内在性橋グリオーマ（ＤＩＰＧ）、非脳幹ＨＧＧ（ＮＢＳ−ＨＧＧ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小児甲状腺乳頭癌、軟部組織肉腫、ｓｐｉｔｚｏｉｄ黒色腫、小児血管外皮腫様肉腫、紡錘細胞肉腫、筋周囲／血管周囲増殖パターンを有するＮＯＳ、肺癌、進行型小児固形腫瘍、神経外胚葉由来腫瘍、小児結腸直腸癌、副腎神経芽腫、および中枢神経系腫瘍からなる群より選択される、請求項４に記載の液体製剤。
【請求項６】
前記小児癌が、線維肉腫である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項７】
前記小児癌が、乳児型線維肉腫である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項８】
前記式（Ｉ）の化合物が、薬学的に許容可能な塩である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項９】
前記式（Ｉ）の化合物が、硫酸水素塩である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１０】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、約１３重量％〜約１７重量％の量で存在する、請求項１〜９のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１１】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、約１５重量％の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１２】
クエン酸ナトリウムが、クエン酸ナトリウム一水和物およびクエン酸ナトリウム二水和物の少なくとも１種を含む、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１３】
前記クエン酸ナトリウムが、クエン酸ナトリウム二水和物を含む、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１４】
クエン酸ナトリウム二水和物が、液体製剤中で、約０．７重量％〜約１．５重量％の量で存在する、請求項１２または１３に記載の液体製剤。
【請求項１５】
クエン酸ナトリウム二水和物が、液体製剤中で、約１．１重量％の量で存在する、請求項１２〜１４のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１６】
前記甘味料が、ショ糖、グリセリン、ソルビトール、および香味料を含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項１７】
前記甘味料が、クエン酸およびリン酸ナトリウムをさらに含む、請求項１６に記載の液体製剤。
【請求項１８】
前記甘味料が、メチルパラベンとソルビン酸カリウムをさらに含む、請求項１７に記載の液体製剤。
【請求項１９】
前記甘味料が、約４５重量％〜約５５重量％の量で存在する、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２０】
前記甘味料が、約５０重量％の量で存在する、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２１】
前記液体製剤が、苦味マスキング剤をさらに含む、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２２】
前記苦味マスキング剤が、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する、請求項２１に記載の液体製剤。
【請求項２３】
前記苦味マスキング剤が、液体製剤中で、約０．４重量％の量で存在する、請求項２１または２２に記載の液体製剤。
【請求項２４】
前記甘味料が、スクラロースを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２５】
前記製剤が、香味料をさらに含む、請求項２４に記載の液体製剤。
【請求項２６】
前記香味料が、天然液果香味料を含む、請求項２５に記載の液体製剤。
【請求項２７】
前記香味料が、約０．０１重量％〜約０．１重量％の量で存在する、請求項２４または２５に記載の液体製剤。
【請求項２８】
前記小児癌が、ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルと関連がある、または調節不全を有する、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項２９】
前記ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が、Ｔｒｋ融合タンパク質の翻訳をもたらす染色体転座である、請求項２８に記載の液体製剤。
【請求項３０】
前記Ｔｒｋ融合タンパク質が、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３、ＲＥＴ／ＮＴＲＫ１、ＴＰＭ３−ＮＴＲＫ１、ＢＴＢＤ１−ＮＴＲＫ３、ＶＣＬ−ＮＴＲＫ２、ＡＧＢＬ４−ＮＴＲＫ２、ＬＭＮＡ−ＮＴＲＫ１、ＴＦＧ−ＮＴＲＫ１、ＱＫＩ−ＮＴＲＫ２、ＮＡＣＣ２−ＮＴＲＫ２、ＴＰＲ−ＮＴＲＫ１、ＲＡＢＧＡＰ１Ｌ−ＮＴＲＫ１、ＭＰＲＩＰ−ＮＴＲＫ１、ＳＱＳＴＭ１−ＮＴＲＫ１、ＥＭＬ４−ＮＴＲＫ３、およびＡＦＡＰ１−ＮＴＲＫ２からなる群から選択される、請求項２９に記載の液体製剤。
【請求項３１】
前記Ｔｒｋ融合タンパク質が、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３である、請求項２９に記載の液体製剤。
【請求項３２】
前記ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全が、前記遺伝子の１つまたは複数の点変異である、請求項２８に記載の液体製剤。
【請求項３３】
前記遺伝子の１つまたは複数の点変異が、Ｃ６７７３Ｔ、Ｃ７２３２Ｔ、Ｃ７３０１Ｔ、Ｒ３３Ｗ、Ａ３３６Ｅ、Ａ３３７Ｔ、Ｒ３２４Ｑ、Ｒ３２４Ｗ、Ｖ４２０Ｍ、Ｒ４４４Ｑ、Ｒ４４４Ｗ、Ｇ５１７Ｒ、Ｇ５１７Ｖ、Ｋ５３８Ａ、Ｖ５７３Ｍ、Ｆ５８９Ｌ、Ｇ５９５Ｒ、Ｇ６６７Ｃ、Ｆ５９８Ｌ、Ｒ６４９Ｗ、Ｒ６４９Ｌ、Ｒ６８２Ｓ、Ｖ６８３Ｇ、Ｒ７０２Ｃ、Ｑ６２７Ｘ、Ｑ５９７Ｘ、およびＱ６３３Ｘからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＴｒｋＡタンパク質の翻訳をもたらす、請求項３２に記載の液体製剤。
【請求項３４】
前記遺伝子の１つまたは複数の点変異が、Ａ１３Ｔ、Ｅ１４２Ｋ、Ｒ１３６Ｈ、Ｖ６１９Ｍ、Ｆ６３３Ｌ、Ｇ６３９Ｒ、Ｇ７０９Ｃ、Ｇ７０９Ａ、およびＧ７０９Ｓからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＴｒｋＢタンパク質の翻訳をもたらす、請求項３２に記載の液体製剤。
【請求項３５】
前記遺伝子の１つまたは複数の点変異が、Ｖ６０３Ｍ、Ｆ６１７Ｌ、Ｇ６２３Ｒ、Ｇ６９６Ｃ、Ｇ６９６Ａ、およびＧ６９６Ｓからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸置換を有するＴｒｋＣタンパク質の翻訳をもたらす、請求項３２に記載の液体製剤。
【請求項３６】
必要としている対象のＴｒｋ関連小児癌を処置するための液体製剤であって、
前記製剤が、
治療有効量の式（Ｉ）：
【化２】
2019510827.tif 000002
の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
約１３重量％〜約１７重量％の量で存在するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；
約０．７重量％〜約１．５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物；
ショ糖、グリセリン、ソルビトール、および香味料を含み、クエン酸とリン酸ナトリウムで緩衝され、メチルパラベンとソルビン酸カリウムで保存されており、約４５重量％〜約５５重量％の量で存在する甘味料；および
液体製剤中で、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤；
を含み、
前記製剤が、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
【請求項３７】
前記Ｔｒｋ関連小児癌が、先天性中胚葉腎腫、Ｐｈ様急性リンパ性白血病、乳児型線維肉腫、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、びまん性内在性橋グリオーマ（ＤＩＰＧ）、小児甲状腺乳頭癌、軟部組織肉腫、および紡錘細胞肉腫からなる群から選択される、請求項３６に記載の液体製剤。
【請求項３８】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、液体製剤中で、約１５重量％の量で存在する、請求項３６または３７に記載の液体製剤。
【請求項３９】
クエン酸ナトリウム二水和物が、液体製剤中で、約１．１重量％の量で存在する、請求項３６〜３８のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項４０】
前記甘味料が、液体製剤中で、約５０重量％の量で存在する、請求項３６〜３９のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項４１】
前記苦味マスキング剤が、液体製剤中で、約０．４重量％の量で存在する、請求項３６〜４０のいずれか一項に記載の液体製剤。
【請求項４２】
必要としている対象のＴｒｋ関連小児癌を処置するための液体製剤であって、
前記製剤が、
治療有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2019510827.tif 000003
の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせ；
約１３重量％〜約１７重量％の量で存在するヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン；
約０．７重量％〜約１．５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物；
スクラロースを含む甘味料；および
約０．０１重量％〜約０．１重量％の量で存在する香味料；
を含み、
前記製剤が、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、
前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、前記液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、液体製剤。
【請求項４３】
前記Ｔｒｋ関連小児癌が、先天性中胚葉腎腫、Ｐｈ様急性リンパ性白血病、乳児型線維肉腫、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、びまん性内在性橋グリオーマ（ＤＩＰＧ）、小児甲状腺乳頭癌、軟部組織肉腫、および紡錘細胞肉腫からなる群から選択される、請求項４２に記載の液体製剤。
【請求項４４】
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが、液体製剤中で、約１５重量％の量で存在する、請求項４２または４３に記載の液体製剤。
【請求項４５】
クエン酸ナトリウム二水和物が、液体製剤中で、約１．１重量％の量で存在する、請求項４２〜４４のいずれか一項に記載の液体製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０３３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０３３７】
参考文献：
【表１】
2019510827.tif 000004
本発明は以下の態様を含みうる。
［１］必要としている対象の小児癌を処置する方法であって、式（Ｉ）：
【化１−１】
2019510827.tif 000005
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを、治療有効量で前記対象に投与する工程を含む、方法。
［２］前記対象が、乳幼児、子供、または青年である、上記［１］に記載の方法。
［３］前記対象が、乳幼児である、上記［１］に記載の方法。
［４］前記小児癌が、間葉系の癌である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［５］前記間葉系の癌が、小児腎腫瘍、先天性線維肉腫（ＣＦＳ）、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、間葉系の癌（乳幼児線維肉腫（ＩＦ））、先天性中胚葉腎腫、先天性乳児型線維肉腫（ＣＩＦＳ）；毛様細胞性星状細胞腫、脳腫瘍、小児急性白血病、Ｐｈ様急性リンパ性白血病、細胞性先天性間葉芽腎腫（ＣＭＮ）；乳児型線維肉腫、小児高悪性度神経膠腫（ＨＧＧ）、びまん性内在性橋グリオーマ（ＤＩＰＧ）、非脳幹ＨＧＧ（ＮＢＳ−ＨＧＧ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小児甲状腺乳頭癌、軟部組織肉腫、ｓｐｉｔｚｏｉｄ黒色腫、小児血管外皮腫様肉腫、紡錘細胞肉腫、筋周囲／血管周囲増殖パターンを有するＮＯＳ、肺癌、進行型小児固形腫瘍、神経外胚葉由来腫瘍、小児結腸直腸癌、副腎神経芽腫、および中枢神経系腫瘍からなる群より選択される、上記［４］に記載の方法。
［６］前記小児癌が、線維肉腫である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［７］前記小児癌が、乳児型線維肉腫である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の方法。
［８］前記癌が、ＴｒｋＡにより媒介される、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［９］前記癌が、ＴｒｋＢにより媒介される、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［１０］前記癌が、ＴｒｋＣにより媒介される、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の方法。
［１１］前記癌が、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、またはこれらの組み合わせにより媒介される、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の方法。
［１２］外科的切除が、前記対象の線維肉腫の進行の抑制に失敗している、上記［６］〜［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］化学療法が、以前に、前記対象の腫瘍の進行の抑制に失敗した、上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の方法。
［１４］前記化学療法が、ビンクリスチン、アクチノマイシン−Ｄ、シクロホスファミド、イホスファミド、エトポシド、またはドキソルビシンのうちの少なくとも１種の投与を含む、上記［１３］に記載の方法。
［１５］ビンクリスチン、アクチノマイシン−Ｄ、およびシクロホスファミドのうちの少なくとも１種の投与を含む化学療法が、前記対象の腫瘍進行の抑制に失敗した、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］イホスファミドおよびドキソルビシンのうちの少なくとも１種の投与を含む化学療法が、前記対象の腫瘍進行の抑制に失敗した、上記［１］〜［１４］のいずれかに記載の方法。
［１７］前記対象が、ＥＴＶ６−ＮＴＲＫ３融合体陽性である、上記［１］〜［１６］のいずれかに記載の方法。
［１８］前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを投与する前に、形態学的診断を実施する工程をさらに含む、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを投与する前に、分子検査を実施する工程をさらに含む、上記［１］〜［１８］のいずれかに記載の方法。
［２０］前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを投与する前に、形態学的診断および分子検査を実施する工程をさらに含む、上記［１］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］乳児型線維肉腫を処置する方法であって、
式（Ｉ）：
【化１−２】
2019510827.tif 000006
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを、治療有効量で対象に投与する工程を含む、方法。
［２２］Ｔｒｋ関連小児癌を有するとして診断または特定された対象を処置する方法であって、
式（Ｉ）：
【化１−３】
2019510827.tif 000007
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを、治療有効量で前記対象に投与する工程を含む、方法。
［２３］必要としている対象において小児癌を処置する方法であって、
（ａ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅、および変異のうちの１種または複数に関連しているかどうかを判定する工程；および
（ｂ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼの過剰発現、活性化、増幅、および変異のうちの１種または複数に関連していると判定された場合、式（Ｉ）：
【化１−４】
2019510827.tif 000008
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを、治療有効量で前記対象に投与する工程
を含む、方法。
［２４］必要としている対象において小児癌を処置する方法であって、
（ａ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されているかどうかを判定する工程；および
（ｂ）前記癌が、Ｔｒｋキナーゼにより媒介されていると判定された場合、式（Ｉ）：
【化１−５】
2019510827.tif 000009
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを、治療有効量で前記対象に投与する工程
を含む、方法。
［２５］小児対象を処置する方法であって、
（ａ）前記対象から得た試料でアッセイを実施し、前記対象がＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの調節不全を有するかどうかを判定する工程；および
（ｂ）ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性、またはレベルの調節不全を有すると判定された対象に、式（Ｉ）：
【化１−６】
2019510827.tif 000010
を有する（Ｓ）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキサミド、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを、治療有効量で前記対象に投与する工程
を含む、方法。
［２６］ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくはレベルの前記調節不全が、Ｔｒｋ融合タンパク質の翻訳をもたらす染色体翻訳である、上記［２５］に記載の方法。
［２７］前記Ｔｒｋ融合タンパク質が、ＮＴＲＫ３−ＥＴＶ６である、上記［２５］に記載の方法。
［２８］ＮＴＲＫ遺伝子、Ｔｒｋタンパク質、またはその発現もしくは活性の前記調節不全が、前記遺伝子の１つまたは複数の点変異である、上記［２５］に記載の方法。
［２９］前記式（Ｉ）の化合物が、薬学的に許容可能な塩である、上記［１］〜［２８］のいずれかに記載の方法。
［３０］前記式（Ｉ）の化合物が、硫酸水素塩である、上記［１］〜［２９］のいずれかに記載の方法。
［３１］前記式（Ｉ）の化合物が、結晶形として提供される、上記［１］〜［３０］のいずれかに記載の方法。
［３２］前記結晶形が、式（Ｉ−ＨＳ）：
【化１−７】
2019510827.tif 000011
を有する、上記［３１］に記載の方法。
［３３］前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、液体製剤として提供される、上記［１］〜［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］前記液体が、可溶化剤をさらに含む、上記［３３］に記載の方法。
［３５］前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、約０．５重量％〜約７重量％の量で存在する、上記［３３］または［３４］に記載の方法。
［３６］前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、約１．５重量％〜約２．５重量％の量で存在する、上記［３３］〜［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］前記式（Ｉ）の化合物が、前記液体製剤中で、約５ｍｇ／ｍＬ〜約５０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、上記［３３］〜［３６］のいずれかに記載の方法。
［３８］前記式（Ｉ）の化合物が、前記液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、上記［３３］〜［３７］のいずれかに記載の方法。
［３９］前記式（Ｉ）の化合物が、前記液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、上記［３３］〜［３８］のいずれかに記載の方法。
［４０］前記可溶化剤が、シクロデキストリン、グリコール、グリセロール、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記［３３］〜［３９］のいずれかに記載の方法。
［４１］前記可溶化剤が、シクロデキストリンを含む、上記［３３］〜［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］前記可溶化剤が、β−シクロデキストリン誘導体、γ−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択される、上記［３３］〜［４１］のいずれかに記載の方法。
［４３］前記可溶化剤が、ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンを含む、上記［３３］〜［４２］のいずれかに記載の方法。
［４４］前記可溶化剤が、ヒドロキシアルキル−β−シクロデキストリン、スルホアルキルエーテル−β−シクロデキストリン、およびこれらの組み合わせからなる群より選択されるβ−シクロデキストリンを含む、上記［３３］〜［４１］のいずれかに記載の方法。
［４５］前記可溶化剤が、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含む、上記［３３］〜［４１］のいずれかに記載の方法。
［４６］前記可溶化剤が、約５重量％〜約３５重量％の量で存在する、上記［３３］〜［４２］のいずれかに記載の方法。
［４７］前記可溶化剤が、約１３重量％〜約１７重量％の量で存在する、上記［３３］〜［４６］のいずれかに記載の方法。
［４８］前記製剤が、塩基をさらに含む、上記［３３］〜［４７］のいずれかに記載の方法。
［４９］前記塩基が、クエン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、炭酸塩、または水酸化物のうちの少なくとも１種を含む、上記［４８］に記載の方法。
［５０］前記塩基が、乳酸リチウム、乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム、リン酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸カルシウム、マレイン酸リチウム、マレイン酸ナトリウム、マレイン酸カリウム、マレイン酸カルシウム、酒石酸リチウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、酒石酸カルシウム、コハク酸リチウム、コハク酸ナトリウム、コハク酸カリウム、コハク酸カルシウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、重炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化カルシウムのうちの少なくとも１種を含む、上記［４８］に記載の方法。
［５１］ 前記塩基が、クエン酸塩である、上記［４８］に記載の方法。
［５２］前記クエン酸塩が、クエン酸リチウム一水和物、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸リチウム二水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸リチウム三水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸リチウム四水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸リチウム五水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸リチウム六水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸リチウム七水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１種を含む、上記［５１］に記載の方法。
［５３］前記塩基が、クエン酸ナトリウム一水和物、クエン酸カリウム一水和物、クエン酸カルシウム一水和物、クエン酸ナトリウム二水和物、クエン酸カリウム二水和物、クエン酸カルシウム二水和物、クエン酸ナトリウム三水和物、クエン酸カリウム三水和物、クエン酸カルシウム三水和物、クエン酸ナトリウム四水和物、クエン酸カリウム四水和物、クエン酸カルシウム四水和物、クエン酸ナトリウム五水和物、クエン酸カリウム五水和物、クエン酸カルシウム五水和物、クエン酸ナトリウム六水和物、クエン酸カリウム六水和物、クエン酸カルシウム六水和物、クエン酸ナトリウム七水和物、クエン酸カリウム七水和物、またはクエン酸カルシウム七水和物のうちの少なくとも１種を含む、上記［５１］に記載の方法。
［５４］前記塩基が、クエン酸ナトリウム二水和物を含む、上記［５１］に記載の方法。
［５５］前記塩基が、液体製剤中で、約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する、上記［４８〜５４のいずれかに記載の方法。
［５６］前記製剤が、約２〜約７のｐＨを有する、上記［３３］〜［５５］のいずれかに記載の方法。
［５７］前記製剤が、約３〜約４のｐＨを有する、上記［３３］〜［５６］のいずれかに記載の方法。
［５８］前記製剤が、約３．５のｐＨを有する、上記［３３］〜［５７］のいずれかに記載の方法。
［５９］前記液体製剤が、甘味料をさらに含む、上記［３３］〜［５８］のいずれかに記載の方法。
［６０］前記甘味料が、糖を含む、上記［５９］に記載の方法。
［６１］前記糖が、ショ糖を含む、上記［６０］に記載の方法。
［６２］前記甘味料が、高甘味度甘味料を含む、上記［５９］に記載の方法。
［６３］前記高甘味度甘味料が、スクラロースを含む、上記［６２］に記載の方法。
［６４］前記甘味料が、約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する、上記［５９］〜［６３］のいずれかに記載の方法。
［６５］前記甘味料が、約４５重量％〜約５５重量％の量で存在する、上記［５９］〜［６４］のいずれかに記載の方法。
［６６］前記液体製剤が、苦味マスキング剤をさらに含む、上記［３３］〜［６５］のいずれかに記載の方法。
［６７］前記苦味マスキング剤が、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する、上記［６６］に記載の方法。
［６８］前記苦味マスキング剤が、約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する、上記［６６］または上記［６７］に記載の方法。
［６９］前記製剤が、香味料をさらに含む、上記［３３］〜［６８］のいずれかに記載の方法。
［７０］前記香味料が、天然香味料、天然果実香味料、人工香味料、人工果実香味料、またはフレーバー強化剤のうちの少なくとも１種を含む、上記［６９］に記載の方法。
［７１］前記香味料が、約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する、上記［６９］または上記［７０］に記載の方法。
［７２］前記香味料が、約０．０１重量％〜約０．１重量％の量で存在する、上記［６９］〜［７１］のいずれかに記載の方法。
［７３］前記製剤が、着色料をさらに含む、上記［３３］〜［７２］のいずれかに記載の方法。
［７４］前記液体製剤が、前記式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩から調製される、上記［３３］〜［７３］のいずれかに記載の方法。
［７５］前記液体製剤が、前記式（Ｉ）の化合物の硫酸水素塩から調製される、上記［３３］〜［７４］のいずれかに記載の方法。
［７６］前記液体製剤が、前記式（Ｉ）の化合物の結晶形から調製される、上記［３３］〜［７５］のいずれかに記載の方法。
［７７］前記結晶形が、下記式（Ｉ−ＨＳ）：
【化１−８】
2019510827.tif 000012
を有する、上記［７６］に記載の方法。
［７８］前記液体製剤が、可溶化剤および塩基をさらに含み、
前記製剤が、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、かつ
前記式（Ｉ）の化合物が、前記液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、
上記［３３］に記載の方法。
［７９］前記製剤が、約３〜約４のｐＨを有する、上記［７８］に記載の方法。
［８０］前記塩基が、クエン酸ナトリウム二水和物を含む、上記［７８］または［７９］に記載の方法。
［８１］前記液体製剤が、可溶化剤、塩基、甘味剤、苦味マスキング剤、および香味料をさらに含み、
前記製剤が、約３〜約４のｐＨを有し、かつ
前記式（Ｉ）の化合物が、前記液体製剤中で、約１５ｍｇ／ｍＬ〜約３５ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、
上記［３３］に記載の方法。
［８２］前記塩基が、クエン酸ナトリウム二水和物を含む、上記［４８］に記載の方法。
［８３］前記甘味料が、ショ糖を含む、上記［８１］または［８２］に記載の方法。
［８４］前記液体製剤が、
約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤、
約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する塩基
をさらに含み、
前記製剤が、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、かつ
前記式（Ｉ）の化合物が、前記液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、
上記［３３］に記載の方法。
［８５］前記液体製剤が、
約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤、
約０．１重量％〜約５重量％の量で存在する塩基、
約３０重量％〜約７０重量％の量で存在する甘味料、
約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤、および
約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料
をさらに含み、
前記製剤が、約２．５〜約５．５のｐＨを有し、かつ
前記式（Ｉ）の化合物が、前記液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、
上記［３３］に記載の方法。
［８６］前記液体製剤が、
約５重量％〜約３５重量％の量で存在する可溶化剤、
約０．１重量％〜約５重量％の量で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む塩基、
約３０重量％〜約７０重量％の量で存在するショ糖を含む甘味料、
約０．２重量％〜約０．５重量％の量で存在する苦味マスキング剤、および
約０．０１重量％〜約２重量％の量で存在する香味料
をさらに含み、
前記製剤が、約３〜約４のｐＨを有し、かつ
前記式（Ｉ）の化合物が、前記液体製剤中で、約２０ｍｇ／ｍＬ〜約３０ｍｇ／ｍＬの濃度を有する、上記［３３］に記載の方法。
［８７］前記液体製剤が、下記式（Ｉ−ＨＳ）：
【化１−９】
2019510827.tif 000013
を有する前記式（Ｉ）の化合物の結晶形から調製される、上記［３３］〜［８６］のいずれかに記載の方法。
［８８］前記結晶形が、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、上記［８７］に記載の方法。
［８９］前記結晶形が、１０．７±０．２、１８．４±０．２、２０．７±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、上記［８７］に記載の方法。
［９０］前記結晶形が、１０．７±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２３．１±０．２、および２４．０±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、上記［８７］に記載の方法。
［９１］前記結晶形が、１０．７±０．２、１５．３±０．２、１６．５±０．２、１８．４±０．２、１９．２±０．２、１９．９±０．２、２０．２±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２２．１±０．２、２３．１±０．２、２４．０±０．２、２４．４±０．２、２５．６±０．２、２６．５±０．２、２７．６±０．２、２８．２±０．２、２８．７±０．２、３０．８±０．２、および３８．５±０．２の位置にＸＲＰＤ回折ピーク（２θ度）を有することを特徴とする、上記［８７］に記載の方法。
［９２］前記液体製剤が、経口液体製剤である、上記［３３］〜［９１］のいずれかに記載の方法。
［９３］前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせが、２８日サイクルで投与される、上記［１］〜［９２］のいずれかに記載の方法。
［９４］前記化合物が、前記式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容可能なその塩、またはこれらの組み合わせを１日２回１００ｍｇの用量で服用する成人の曝露に等しくなるように計算された投与量で投与される、上記［１］〜［９３］のいずれかに記載の方法。