【手続補正書】
【提出日】令和2年10月19日(2020.10.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
直接共有結合または共有結合分子リンカーを介して少なくとも１つのアルギネートオリゴマーに共有結合したポリミキシン群の抗生物質、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和化合物、水和物、ジアステレオ異性体、互変異性体、鏡像異性体もしくは活性代謝物を含み、前記アルギネートオリゴマは２〜７５のモノマー残基を有する、ポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体。
【請求項２】
（ｉ）前記ポリミキシン群の抗生物質が、ポリミキシンＡ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ１−Ｉ、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ４、Ｂ５、Ｂ６、Ｃ、Ｄ１、Ｄ２、Ｅ１、Ｅ２、Ｆ、Ｋ１、Ｋ２、Ｍ、Ｐ１、Ｐ２、ＳおよびＴならびにそれらの機能的に等価な誘導体から選択され、
（ｉｉ）前記ポリミキシン群の抗生物質が、式ＩＩにより表され、
【化２】
2020503253.tif 000001
（式中、Ｄ−ＬｅｕはＤ−ロイシンであり、Ｌ−ＬｅｕはＬ−ロイシンであり、Ｌ−ＴｈｒはＬ−スレオニンであり、Ｌ−Ｄａｂはα，γ−ジアミノ酪酸であり、また、それらのうち０または１つ以上は、天然または非遺伝子的にコードされたアミノ酸から選択され得る別のアミノ酸残基で置き換えられており、
好ましくは、前記天然または非遺伝子的にコードされたアミノ酸が、ロイシン、スレオニン、酸、フェニルアラニン、アルギニン、ヒスチジン、リジン、アスパラギン、セリン、システイン、ホモリジン、オルニチン、ジアミノ酪酸（例えば、α、γ−ジアミノ酪酸）、ジアミノピメリン酸、ジアミノプロピオン酸、ホモアルギニン、トリメチルリジン、トリメチルオルニチン、４−アミノピペリジン−４−カルボン酸、４−アミノ−１−カルバムイミドイルピペリジン−４−カルボン酸および４−グアニジノフェニルアラニンから選択される）、および／または
（ｉｉｉ）前記ポリミキシン群の抗生物質が、ポリミキシンＢ１、Ｂ１−Ｉ、Ｂ２、Ｅ１またはＥ２から選択される、請求項１に記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体。
【請求項３】
前記アルギネートオリゴマーの重合度（ＤＰ）または数平均重合度（ＤＰｎ）が、
（ｉ）４〜７５、４〜５０、４〜３５、４〜３０、４〜２５、４〜２２、４〜２０、４〜１８、４〜１６もしくは４〜１４、
（ｉｉ）６〜５０、６〜３５、６〜３０、６〜２５、６〜２２、６〜２０、６〜１８、６〜１６もしくは６〜１４、
（ｉｉｉ）８〜５０、８〜３５、８〜３０、８〜２５、１０〜２５、１０〜２２、１０〜２０、１０〜１８もしくは１０〜１５、または
（ｉｖ）２０〜７５、２０〜７０、２０〜６５、２０〜６０、２０〜５５、２０〜５０、２０〜４５、２０〜４０、２０〜３５、２０〜３０もしくは２０〜２５、または、
（ｖ）３０〜７５、３０〜７０、３０〜６５、３０〜６０、３０〜５５、３０〜５０、３０〜４５、３０〜４０もしくは３０〜３５
である、請求項１または２に記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体。
【請求項４】
前記アルギネートオリゴマーが、少なくとも７０％のＧ残基、または少なくとも８０％もしくは、少なくとも８５％もしくは、少なくとも９０％もしくは、少なくとも９５％のＧ残基を有し、
好ましくは前記Ｇ残基の少なくとも８０％がＧブロック中に配置されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体。
【請求項５】
前記アルギネートオリゴマーが、少なくとも７０％のＭ残基、または少なくとも８０％もしくは、少なくとも８５％もしくは、少なくとも９０％もしくは、少なくとも９５％のＭ残基を有し、
好ましくは前記Ｍ残基の少なくとも８０％がＭブロック中に配置されている、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体。
【請求項６】
前記直接共有結合が、エステル、炭酸エステル、オルトエステル、ケタール、ヘミケタール、、エーテル、アセタール、ヘミアセタール（hemiacteal）、ペルオキシ、メチレンジオキシ、アミド、アミン、イミン、イミド、アジド、アゾ、オキシム、スルフィド、ジスルフィド、スルフィニル、スルホニル、カルボノチオイル、チオエステル、ホスフィンまたはホスホジエステル官能基の一部であり、
好ましくは前記直接共有結合が、エステルまたはアミドの一部である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体。
【請求項７】
前記共有結合リンカーが、
（ｉ）アミノ酸またはペプチド、
（ｉｉ）グルロネートもしくはマンヌロネート以外の単糖またはオリゴ糖、あるいはそれらから形成されるポリマー、
（ｉｉｉ）リボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチド、
（ｉｖ）直鎖、分岐もしくは環状、置換もしくは非置換のアルキル、アルケニルまたはアルキニル基、
（ｖ）アセチル、スクシニル、アコニチル（シスまたはトランス）、グルタリル、メチルスクシニル、トリメリチルシステアミン（trimellityl cysteamine）、ペニシラミン、Ｎ−（２−メルカプトプロピオニル）グリシン、２−メルカプトプロピオン酸、ホモシステイン、３−メルカプトプロピオン酸またはデアミノ−ペニシラミン基
から選択される分子基であるかまたはそれらを含む、請求項１〜５のいずれか１つに記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体。
【請求項８】
前記直接共有結合、前記共有結合を含有する官能基または前記共有結合分子リンカーが、
（ｉ）酸不安定性であり、
（ｉｉ）活性酸素種に敏感であり、および／または
（ｉｉｉ）細菌もしくは免疫細胞により分泌される酵素により分解される、
請求項１〜７のいずれか１つに記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体。
【請求項９】
（ｉ）前記結合体が、アルギネート上のカルボキシル基とポリミキシン上のヒドロキシル基とから形成されるエステル結合を介してポリミキシン群の抗生物質に共有結合した少なくとも１つのアルギネートオリゴマーからなるか、または
（ｉｉ）前記結合体が、アルギネート上のカルボキシル基とポリミキシン上のアミン基とから形成されるアミド結合を介してポリミキシン群の抗生物質に共有結合した少なくとも１つのアルギネートオリゴマーからなる、請求項１〜８のいずれか１つに記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体。
【請求項１０】
前記ポリミキシン群の抗生物質が、コリスチン（例えば、ポリミキシンＥ１またはＥ２）またはポリミキシンＢ（例えば、ポリミキシンＢ１、Ｂ１−ＩまたはＢ２）である、請求項９に記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体と、薬学的に許容される賦形剤、担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマーの製造方法であって、前記方法が、
（ｉａ）２〜７５のモノマー残基を有するアルギネートオリゴマーおよびポリミキシン群の抗生物質を準備し、それらの２つの分子基の間に直接共有結合を形成すること、または
（ｉｂ）アルギネートオリゴマー、ポリミキシン群の抗生物質および共有結合分子リンカーを準備し、前記アルギネートオリゴマーと前記リンカー分子の２つの分子基の間に直接共有結合を形成し、且つ、前記ポリミキシン群の抗生物質と前記リンカー分子の２つの分子基の間に直接共有結合を形成すること、または
（ｉｃ）アルギネートオリゴマーおよびポリミキシン群の抗生物質を準備すること（但し、一方または両方が、それに共有結合し、且つ、前記リンカー分子の少なくとも１つを介して前記アルギネートオリゴマーを前記ポリミキシン群の抗生物質に共有結合させている共有結合分子リンカー分子を有する）、ならびに、任意に、
（ｉｉ）反応混合物から、ポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体の少なくとも一部を分離すること
を含む、製造方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、前記方法が、
（ｉ）利用可能なカルボキシル基を有し、２〜７５のモノマー残基を有するアルギネートオリゴマーの水溶液を準備することと、
（ｉｉ）前記アルギネートオリゴマー中の少なくとも１つのカルボキシル基を活性化するのに十分な量および条件下で、前記アルギネート溶液を１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）と接触させることと、
（ｉｉｉ）任意に、アミン反応性スルホ−Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（スルホ−ＮＨＳ）エステルを形成するのに十分な量および条件下で、前記カルボキシル活性化アルギネートオリゴマーをスルホ−ＮＨＳと接触させることと、
（ｉｖ）前記アルギネートオリゴマーと、利用可能な一級アミン基を有するポリミキシン群の抗生物質との間にアミド結合を形成するのに十分な量および条件下で、工程（ｉｉ）の前記カルボキシル活性化アルギネートオリゴマーまたは工程（ｉｉｉ）のアミン反応性スルホ−ＮＨＳエステルを、前記ポリミキシン群の抗生物質と接触させることと、
（ｖ）反応混合物から、ポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体の少なくとも一部を分離することと
を含む、方法。
【請求項１４】
請求項１２に記載の方法であって、前記方法が、
（ｉ）利用可能なカルボキシル基を有し、２〜７５のモノマー残基を有するアルギネートオリゴマーの溶液、好ましくは有機（例えば、ＤＭＦおよび／またはＤＭＳＯ）溶液を準備することと、
（ｉｉ）Ｏ−アシルイソ尿素中間体を形成するのに十分な量および条件下で、前記アルギネート溶液をジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）と接触させることと、
（ｉｉｉ）前記アルギネートオリゴマーと、利用可能なヒドロキシル基を有するポリミキシン群の抗生物質との間にエステル結合を形成するのに十分な量および条件下で、前記Ｏ−アシルイソ尿素中間体を、前記ポリミキシン群の抗生物質および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）と接触させることと、
（ｉｖ）反応混合物から、ポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体の少なくとも一部を分離することと
を含み、
工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、同時に実施してもよい、方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか１つに記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体または細菌感染症の予防または治療に使用される請求項１１に記載の医薬組成物を含む薬剤であって、
好ましくは前記細菌感染症が、
（ｉ）全身感染症または前記対象の身体内もしくは身体上の多重遺伝子座の感染症、
（ｉｉ）呼吸器の基礎疾患または症状に罹患している対象における呼吸器感染症であり、好ましくは、ＣＦ、ＣＯＰＤ／ＣＯＡＤまたは喘息から選択される呼吸器感染症、
（ｉｉｉ）植込み型医療機器または補綴医療器機に関連した医療機器関連感染症、
（ｉｖ）慢性創傷における感染症、または
（ｖ）グラム陰性菌感染症
である、薬剤。
【請求項１６】
細菌感染症の予防または治療に使用される薬剤の製造における、請求項１〜１０のいずれか１つに記載のポリミキシン−アルギネートオリゴマー結合体または請求項１１に記載の医薬組成物の使用であって、
好ましくは前記細菌感染症が、
（ｉ）全身感染症または前記対象の身体内もしくは身体上の多重遺伝子座の感染症、
（ｉｉ）呼吸器の基礎疾患または症状に罹患している対象における呼吸器感染症であり、好ましくは、ＣＦ、ＣＯＰＤ／ＣＯＡＤまたは喘息から選択される呼吸器感染症、
（ｉｉｉ）植込み型医療機器または補綴医療器機に関連した医療機器関連感染症、
（ｉｖ）慢性創傷における感染症、または
（ｖ）グラム陰性菌感染症
である、使用。