(57)【要約】式Ｉ：2006077901.tif 000114（式中、Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、Ｒ１〜Ｒ９はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ等で示される基である）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するCTGF発現阻害剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2006077901.tif 000100
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール又は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基又はヘテロアリールである。）で示される基であり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は水素、カルバモイル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、
式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又は水素である。）で示される基又は
式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＣＲ（ＯＨ）−、−ＳＯ２Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｚは単結合又はアルキレンである。）で示される基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール又は非芳香族へテロ環式基である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するCTGF発現阻害剤。
【請求項２】
式：
【化２】
2006077901.tif 000101
で示される基が、式：
【化３】
2006077901.tif 000102
で示される基である、請求項１記載のCTGF発現阻害剤。
【請求項３】
Ｒ６が水素、置換されていてもよいアルキル又はハロゲンであり、Ｒ７が水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ８が水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９が水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである、請求項２記載のCTGF発現阻害剤。
【請求項４】
Ｒ５が水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、
式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又は水素である。）で示される基又は
式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＣＲ（ＯＨ）−、−ＳＯ２Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｚは単結合又はアルキレンである。）で示される基である、請求項３記載のCTGF発現阻害剤。
【請求項５】
Ｒ３が水素、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、請求項３記載のCTGF発現阻害剤。
【請求項６】
式ＩＩ：
【化４】
2006077901.tif 000103
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアリールであり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は水素、カルバモイル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、
式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又は水素である。）で示される基又は
式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＣＲ（ＯＨ）−、−ＳＯ２Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｚは単結合又はアルキレンである。）で示される基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８は水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである。）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ８がハロアルキルである、請求項６記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項８】
Ｒ５が置換されたアリールである、請求項７記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項９】
式ＩＩ：
【化５】
2006077901.tif 000104
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアリールであり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されたアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８は水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ７がハロアルキルである、請求項９記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
式ＩＩ：
【化６】
2006077901.tif 000105
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアリールであり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は置換されたアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は水素、カルバモイル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、
式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又は水素である。）で示される基又は
式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＣＲ（ＯＨ）−、−ＳＯ２Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｚは単結合又はアルキレンである。）で示される基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７が水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８は水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである。ただし、Ｒ７及びＲ８のいずれか一方は水素でない。）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ８がハロアルキルである、請求項１１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
式ＩＩ：
【化７】
2006077901.tif 000106
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール又は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基又はヘテロアリールである。）で示される基であり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は置換されたアリールであり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８は水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ７又はＲ８のいずれかがハロアルキル又はハロアルコキシである、請求項１３記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
Ｒ２がハロゲンである、請求項１４記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ１が置換されていてもよいアルキルである、請求項１４記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１７】
Ｒ３がハロゲン又は置換されたアリールである、請求項１４記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
式ＩＩ：
【化８】
2006077901.tif 000107
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２はハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール又は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基又はヘテロアリールである。）で示される基であり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８はハロゲン又はハロアルキルであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項１９】
Ｒ２がハロゲンである、請求項１８記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２０】
式ＩＩ：
【化９】
2006077901.tif 000108
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアリールであり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８はハロゲン又はハロアルキルであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２１】
Ｒ１がアルキルである、請求項２０記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２２】
Ｒ３がハロゲンである、請求項２１記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２３】
式ＩＩ：
【化１０】
2006077901.tif 000109
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されたアリールであり、Ｒは水素又はアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７はハロアルキル又はハロアルコキシであり、
Ｒ８は水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２４】
式ＩＩ：
【化１１】
2006077901.tif 000110
（式中、
Ｙはヒドロキシであり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基である。）であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５はハロゲン、アリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８はハロアルキルであり、
Ｒ９は水素である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２５】
式ＩＩ：
【化１２】
2006077901.tif 000111
（式中、
Ｙは式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリールである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいカルバモイル又は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキルである。）であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアリール又は非芳香族へテロ環式基であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２６】
Ｒ５が２，４−ジハロゲノフェニルである請求項１３〜１７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２７】
Ｒ２が
式：
【化１３】
2006077901.tif 000112
で示される基である請求項１３〜１９、２４、２６のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
【請求項２８】
請求項６〜２７のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項２９】
Ｒ２が
式：
【化１４】
2006077901.tif 000113
で示される基である、請求項１記載のCTGF阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、結合組織成長因子（connective tissue growth factor；以下、CTGFという。）産生抑制作用を有する化合物及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
臓器線維化において重要なサイトカインとしてtransforming growth factor-β（TGF−β）が知られている。腎においては、腎線維化を伴う動物モデルやヒト腎生検組織おいてTGF−βの発現亢進が報告されており、さらに実験モデルでは、TGF−βの作用を中和することで腎間質線維化が抑制されることが確認されている。また、TGF−βの重要性は腎のみならず、皮膚、肝、肺、心臓等各臓器で報告されている。
しかし、TGF−βは線維化のみでなく抗炎症・免疫抑制等多様な作用を示すため、TGF−β１ノックアウトマウスは生後まもなく著名な炎症を伴って多臓器不全のために死亡する。従って、長期間にわたるTGF−βの抑制を臨床応用するのは困難である。そのため、より線維化に特異的なサイトカインの抑制が臨床上好ましいと考えられている。
近年、CTGFがTGF−βの下流の遺伝子として同定された。CTGFはヒト臍静脈血管内皮細胞由来の３４９個のアミノ酸残基からなる３８ｋDaのタンパク質である。その後の報告では血管内皮細胞以外に線維芽細胞でも誘導されることが確認され、臓器線維症における役割が検討されている。
CTGFはTGF−βにより誘導され、I型コラーゲン、フィブロネクチン等の細胞外基質の産生以外に、細胞増殖、走化性亢進、アポトーシス誘導、血管新生促進等の生理活性を持っていることが知られている。また、ブレオマイシンによるマウスの肺線維症モデルのほか、ヒトにおいても汎発性及び限局性皮膚硬化症やケロイド、動脈粥状硬化症、胆道閉鎖症等において、CTGFが高いレベルで発現していることが知られている。以上のことから、CTGFは組織の線維化により特異的に重要な役割を果たしていると考えられている。すなわち、線維芽細胞、メサンギウム細胞及び上皮細胞において、TGF−βがCTGF産生を誘導し、さらにCTGFがコラーゲン、フィブロネクチンの産生を増強させ、線維化を促進させていると考えられている。
従って、臓器線維症の治療において、CTGFは、より特異的な治療ターゲットとして注目されている（非特許文献１及び２参照）。【０００３】
本発明化合物はベンズアニリド誘導体であるが、ベンズアニリド誘導体としては、以下のものが知られている。
例えば、非特許文献３には、本発明化合物のＲ２及びＲ３が一緒になって隣接する炭素原子と環を形成しているベンズアニリド誘導体が開示されている。非特許文献４には、本発明化合物のＹがカルボアミドであるベンズアニリド誘導体が開示されている。特許文献１には、本発明化合物のＹがヒドラゾ基であるベンズアニリド誘導体が開示されている。特許文献２には、本発明化合物のＲ１がヒドロキシであり、Ｒ７及びＲ８が共に水素であるベンズアニリド誘導体が開示されている。また、特許文献３には、ベンズアニリド誘導体が、糖尿病治療薬として使用可能であることが開示されている。
しかし、上記の文献には、これらの化合物がCTGF発現阻害作用を有することは開示も示唆もされていない。
【特許文献１】特開２００３−３４６７１号公報
【特許文献２】特開平８−１４３５２５号公報
【特許文献３】国際公開第０３／１０３６４８号パンフレット
【非特許文献１】医学のあゆみ Vol. 190, No. 1 1999.7.3
【非特許文献２】医学のあゆみ Vol. 201, No. 12 2002.6.22
【非特許文献３】Anal. Chem. 1994, 66, 1347-1353
【非特許文献４】Journal of Magnetic resonance 72, 316-320 (1988)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
CTGF発現阻害作用を有する化合物、その製薬上許容される塩、それらの溶媒和物及びそれらを含有する医薬組成物を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、CTGF発現阻害作用を有する化合物を見出し、以下の発明を完成した。
（１）式Ｉ：
【化１】
2006077901.tif 000002
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ2−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール又は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基又はヘテロアリールである。）で示される基であり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は水素、カルバモイル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、置換されていてもよいアルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、
式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又は水素である。）で示される基又は
式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＣＲ（ＯＨ）−、−ＳＯ２Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｚは単結合又はアルキレンである。）で示される基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール又は非芳香族ヘテロ環式基である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するCTGF発現阻害剤。【０００６】
特に、以下の態様が好ましい。
（２）式：
【化２】
2006077901.tif 000003
で示される基が、式：
【化３】
2006077901.tif 000004
で示される基である、（１）記載のCTGF発現阻害剤。
（３）Ｒ６が水素、置換されていてもよいアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７が水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ８が水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９が水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである、（２）記載のCTGF発現阻害剤。
（４）Ｒ５が水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、
式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又は水素である。）で示される基又は
式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＣＲ（ＯＨ）−、−ＳＯ２Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｚは単結合又はアルキレンである。）で示される基である、（３）記載のCTGF発現阻害剤。
（５）Ｒ３が水素、ハロゲン、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基である、（３）記載のCTGF発現阻害剤。
（６）式ＩＩ：
【化４】
2006077901.tif 000005
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアリールであり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は水素、カルバモイル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、
式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又は水素である。）で示される基又は
式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＣＲ（ＯＨ）−、−ＳＯ２Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｚは単結合又はアルキレンである。）で示される基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８は水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（７）Ｒ８がハロアルキルである、（６）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（８）Ｒ５が置換されたアリールである、（７）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（９）式ＩＩ：
【化５】
2006077901.tif 000006
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアリールであり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されたアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８は水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１０）Ｒ２がハロゲンであり、Ｒ７がハロアルキルである、（９）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１１）式ＩＩ：
【化６】
2006077901.tif 000007
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアリールであり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は置換されたアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は水素、カルバモイル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、
式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又は水素である。）で示される基又は
式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＣＲ（ＯＨ）−、−ＳＯ２Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｚは単結合又はアルキレンである。）で示される基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７が水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８は水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである。ただし、Ｒ７及びＲ８のいずれか一方は水素でない。）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１２）Ｒ８がハロアルキルである、（１１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（１３）式ＩＩ：
【化７】
2006077901.tif 000008
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール又は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基又はヘテロアリールである。）で示される基であり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は置換されたアリールであり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８は水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１４）Ｒ７又はＲ８のいずれかがハロアルキル又はハロアルコキシである、（１３）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１５）Ｒ２がハロゲンである、（１４）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１６）Ｒ１が置換されていてもよいアルキルである、（１４）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１７）Ｒ３がハロゲン又は置換されたアリールである、（１４）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１８）式ＩＩ：
【化８】
2006077901.tif 000009
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２はハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール又は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基又はヘテロアリールである。）で示される基であり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８はハロゲン又はハロアルキルであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（１９）Ｒ２がハロゲンである、（１８）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２０）式ＩＩ：
【化９】
2006077901.tif 000010
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は、水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアリールであり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ８はハロゲン又はハロアルキルであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２１）Ｒ１がアルキルである、（２０）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２２）Ｒ３がハロゲンである、（２１）記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２３）式ＩＩ：
【化１０】
2006077901.tif 000011
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＨＳＯ２−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−ＣＨ（ＯＨ）−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されたアリールであり、Ｒは水素又はアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ６は水素、アルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７はハロアルキル又はハロアルコキシであり、
Ｒ８は水素、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、シアノ又はハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素、アルキル、ハロゲン又は置換されていてもよいアリールである）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２４）式ＩＩ：
【化１１】
2006077901.tif 000012
（式中、
Ｙはヒドロキシであり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基である。）であり、
Ｒ３は水素であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５はハロゲン、アリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり、
Ｒ６は水素であり、
Ｒ７は水素であり、
Ｒ８はハロアルキルであり、
Ｒ９は水素である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２５）式ＩＩ：
【化１２】
2006077901.tif 000013
（式中、
Ｙは式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリールである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素であり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいカルバモイル又は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキルである。）であり、
Ｒ３は水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアリール又は非芳香族へテロ環式基であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ６は水素、置換されていてもよいアルキル又はハロゲンであり、
Ｒ７は水素、ハロゲン又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、
Ｒ８は水素、ハロゲン、ハロアルキル、ハロアルコキシであり、
Ｒ９は水素である。）で示される化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２６）Ｒ５が２，４−ジハロゲノフェニルである（１３）〜（１７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２７）Ｒ２が
式：
【化１３】
2006077901.tif 000014
で示される基である（１３）〜（１９）、（２４）、（２６）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物。
（２８）（６）〜（２７）のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩又はそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
（２９）Ｒ２が
式：
【化１４】
2006077901.tif 000015
で示される基である、（１）記載のCTGF阻害剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明化合物は、CTGF発現阻害作用を有する。従って、本発明化合物を含有する医薬組成物は、CTGFの過剰産生により引き起こされる疾患の治療において有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の化合物は、
式Ｉ：
【化１５】
2006077901.tif 000016
（式中、
Ｙはヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ１は水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルコキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルケニル又は置換されていてもよいアルキニルであり、
Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいカルバモイル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール又は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基又はヘテロアリールである。）で示される基であり、又は
Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環を形成していてもよく、
Ｒ３は水素、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基又は
式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、ヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル又は置換されていてもよいアルキルチオであり、
Ｒ５は水素、カルバモイル、シアノ、ニトロ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルケニル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、
式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又は水素である。）で示される基又は
式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−、−Ｓ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ−、−ＣＲ（ＯＨ）−、−ＳＯ２Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール又は置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基であり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｚは単結合又はアルキレンである。）で示される基であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９はそれぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシ、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール又は非芳香族ヘテロ環式基である。）で示される化合物である。【０００９】
Ｙ、Ｒ１〜Ｒ９について、以下の置換基が好ましい。
Ｙとしては、ヒドロキシ又は式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリール又はアルキルである。）が好ましい。
Ｒ１としては、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、ニトロ、アルコキシ、ハロゲンが好ましい。
Ｒ２としては、水素、ハロゲン、ニトロ、置換されていてもよいアミノ、シアノ、アルキル、置換されていてもよいアリール、式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基又はヘテロアリールである。）で示される基が好ましい。
Ｒ３としては、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいヘテロアリールである。）で示される基が好ましい。【００１０】
Ｒ４としては、水素、ハロゲン、アルキルが好ましい。
Ｒ５としては、水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、式：−Ｘ’−Ｒ５’（式中、Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基、式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲＳＯ２−、−ＮＲＣ（＝Ｏ）−、−ＳＯ２ＮＲ−、−ＣＲ（ＯＨ）−、−ＳＯ２Ｏ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール、ヘテロアリールであり、Ｒは水素又はアルキルであり、Ｚは単結合である。）で示される基が好ましい。
Ｒ６としては、水素、置換されていてもよいアルキルが好ましい。
Ｒ７としては、水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシが好ましい。
Ｒ８としては、水素、置換されていてもよいアルキル、ハロゲン、アルコキシが好ましい。
Ｒ９としては、水素が好ましい。【００１１】
式（ＩＩ）で示される化合物の中で、特に好ましい態様は、以下の通りである。
式ＩＩ：
【化１６】
2006077901.tif 000017
１）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３が式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は置換されていてもよいアリールである。）で示される基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表１〜３に記載の化合物等が挙げられる。
２）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９が水素、Ｒ３が式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は置換されていてもよいアリールである。）で示される基、Ｒ７がハロゲン、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表４に記載の化合物等が挙げられる。
３）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３が式：−Ｃ≡Ｃ−Ｒ３’（式中、Ｒ３’は置換されていてもよいアリールである。）で示される基、Ｒ５がハロゲン、アルコキシ又は置換されていてもよいアリール、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表４、５に記載の化合物等が挙げられる。
４）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が式：−Ｘ’−Ｒ５’（Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、Ｒ７がハロアルキルである化合物。例えば、表６に記載の化合物等が挙げられる。
５）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１がアルキル、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ５が式：−Ｘ’−Ｒ５’（Ｘ’は−Ｃ≡Ｃ−であり、Ｒ５’は置換されていてもよいアルキルである。）で示される基であり、Ｒ７がハロアルキルである化合物。例えば、表６に記載の化合物等が挙げられる。
６）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２が水素又は置換されていてもよいアリール、Ｒ３が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、Ｒ５が水素又はハロゲン、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表７、８に記載の化合物等が挙げられる。
７）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９が水素、Ｒ３が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、Ｒ７がハロゲン、Ｒ８がハロアルキルである化合物。
８）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもいいアリール、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表９、１０に記載の化合物等が挙げられる。
９）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもいいアリール又はヘテロアリール、Ｒ７がハロアルコキシである化合物。例えば、表１１〜１３に記載の化合物等が挙げられる。
１０）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよいアリール又はヘテロアリール、Ｒ７がハロアルコキシ又はハロアルキルである化合物。例えば、表１４、１５に記載の化合物等が挙げられる。
１１）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン又は置換されていてもよいアリール、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表１６に記載の化合物等が挙げられる。
１２）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１がアルキル、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ４が水素又はアルキル、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表１７に記載の化合物等が挙げられる。
１３）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１がアルキル、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ７がハロアルコキシである化合物。例えば、表１８に記載の化合物等が挙げられる。
１４）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン又は置換されていてもよいアリール、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ７がハロアルコキシである化合物。例えば、表１９、２０に記載の化合物等が挙げられる。
１５）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１が水素、アルキル、アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表２１〜２４に記載の化合物等が挙げられる。
１６）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１がアルキル、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ７がハロアルコキシである化合物。例えば、表２５に記載の化合物等が挙げられる。
１７）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１が水素、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアミノ、Ｒ２が水素、ニトロ、アルコキシ、アルキル、シアノ、置換されていてもよいアミノ、Ｒ３が水素、ハロゲン、ニトロ、アルキル、アルコキシ、シアノ、Ｒ４が水素又はハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表２６〜２８に記載の化合物等が挙げられる。
１８）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表２９、３０に記載の化合物等が挙げられる。
１９）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表３１に記載の化合物等が挙げられる。
２０）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１がアルキル、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表３２に記載の化合物等が挙げられる。
２１）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、Ｒ８がハロゲンである化合物。例えば、表３３に記載の化合物等が挙げられる。
２２）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ８がハロゲン、アルキル、アルコキシである化合物。例えば、表３４に記載の化合物等が挙げられる。
２２）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ７がハロゲンである化合物。例えば、表３４に記載の化合物等が挙げられる。
２３）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１が水素又はアルキル、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ８がニトロ又はハロゲンである化合物。例えば、表３５、３６に記載の化合物等が挙げられる。
２４）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１がアルキル、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ７がハロゲン又はハロアルキルである化合物。例えば、表３７に記載の化合物等が挙げられる。
２５）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２が水素又はハロゲン、Ｒ３が水素又はハロゲン、Ｒ５がアルコキシ又は式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｏ−Ｚ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリールであり、Ｚは単結合）で示される基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表３８に記載の化合物等が挙げられる。
２６）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｓ−Ｚ−、−ＳＯ−Ｚ−、−ＳＯ２−Ｚ−又は−ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリールであり、Ｒはアルキルであり、Ｚは単結合又はアルキレンである。）で示される基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表３９に記載の化合物等が挙げられる。
２７）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５がアルコキシカルボニルアミノ又は式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＣＲ（ＯＨ）−又はＮＲＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり、Ｒは水素である。）で示される基、Ｒ７がハロアルキル又はハロアルコキシである化合物。例えば、表４０〜４３に記載の化合物等が挙げられる。
２８）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−ＮＲＣ（＝Ｏ）−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリールであり、Ｒは水素である。）で示される基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表４３に記載の化合物等が挙げられる。
２９）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−ＮＲＣ（＝Ｏ）−又はＮＲＳＯ２−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリールであり、Ｒは水素である。）で示される基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表４４に記載の化合物等が挙げられる。
３０）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−ＮＲＣ（＝Ｏ）−又はＮＲＳＯ２−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリールであり、Ｒは水素である。）で示される基、Ｒ７がハロアルキルである化合物。例えば、表４５に記載の化合物等が挙げられる。
３１）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−ＳＯ２ＮＲ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリールであり、Ｒは水素である。）で示される基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表４５に記載の化合物等が挙げられる。
３２）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が式：−Ｘ’’−Ｒ５’’（式中、Ｘ’’は−ＳＯ２Ｏ−であり、Ｒ５’’は置換されていてもよいアリールである。）で示される基である化合物。例えば、表４５に記載の化合物等が挙げられる。
３３）Ｙが式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’はアリール又はアルキルである。）で示される基、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２がハロゲン、Ｒ５が置換されていてもよいアリール又は非芳香族へテロ環式基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表４６に記載の化合物等が挙げられる。
３４）Ｙが式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’はアリール又はアルキルである。）で示される基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ５が水素又は置換されていてもよいアリール、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表４７に記載の化合物等が挙げられる。
３５）Ｙが式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’はアリールである。）で示される基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ６がハロゲン、Ｒ８がハロゲンである化合物。例えば、表４７に記載の化合物等が挙げられる。
３６）Ｙが式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリールである。）で示される基、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表４８に記載の化合物等が挙げられる。
３７）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５又は６員の環を形成しており、Ｒ３が水素又はハロゲン、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ５が置換されていてもよいアリール、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表４９に記載の化合物等が挙げられる。
３８）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含む、置換されていてもよい５又は６員の環を形成しており、Ｒ３が置換されていてもよいアリール、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９が水素、Ｒ６がハロアルキルである化合物。例えば、表４９に記載の化合物等が挙げられる。
３９）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２が式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキル、アルキルスルホニル、シクロアルキルオキシ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基又はヘテロアリールである。）で示される基であり、Ｒ５が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表５０〜５５に記載の化合物等が挙げられる。
４０）Ｙがヒドロキシ、Ｒ２が式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよいアルキル又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基である。）で示される基であり、Ｒ１がハロゲン、Ｒ３が水素又はハロゲン、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ５が置換されていてもよいアリール又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表５６に記載の化合物等が挙げられる。
４１）Ｙが式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換されていてもよいアリールである。）で示される基であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ２が水素、ニトロ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいカルバモイル又はアルコキシ、Ｒ５が水素、ハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、Ｒ８がハロゲン、ハロアルキル又はハロアルコキシである化合物。例えば、表５７及び５８に記載の化合物等が挙げられる。
４２）Ｙが式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’はアリールである。）で示される基であり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９が水素、Ｒ２が水素、ニトロ又はハロゲン、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が水素、ハロゲン又はハロアルキルである化合物。例えば、表５９に記載の化合物等が挙げられる。
４３）Ｙが式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換基されていてもよいアリールである。）で示される基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ３がハロゲン、シアノ、ニトロ、置換されていてもよいアリール又は非芳香族へテロ環式基、Ｒ５が水素、置換されていてもよいアミノ、アルコキシ、ハロアルキル又は非芳香族へテロ環式基、Ｒ８がハロゲン又はハロアルキルである化合物。例えば、表６０に記載の化合物等が挙げられる。
４４）Ｙが式：−ＮＨ−ＳＯ２−Ｙ’（式中、Ｙ’は置換基されていてもよいアリールである。）で示される基であり、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９が水素、Ｒ２が水素、ハロゲン又は式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基である。）で示される基であり、Ｒ３が水素又はハロゲン、Ｒ６が水素又はハロアルキル、Ｒ７が水素、ハロゲン、非芳香族へテロ環式基、Ｒ８が水素又はハロゲンである化合物。例えば、表６１に記載の化合物等が挙げられる。
４５）Ｙがヒドロキシ、Ｒ１がハロゲン、Ｒ２が式：−Ｏ−Ｒ２’（式中、Ｒ２’は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基である。）で示される基であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９が水素、Ｒ５が置換基されていてもよいアリール又は置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、Ｒ８がハロアルキルである化合物。例えば、表６１に記載の化合物等が挙げられる。【００１２】
本明細書で使用される用語を以下に説明する。【００１３】
「アリール」とは、炭素数６〜１４個の単環又は縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル等が挙げられる。特に、フェニルが好ましい。
「アルキル」とは、炭素数１〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ぺンチル、イソぺンチル、ネオぺンチル、tert−ぺンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等が挙げられる。
「アルコキシ」中のアルキル部分は、上記「アルキル」と同じ基を意味する。好ましいのは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキルオキシ基であり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシである。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、沃素を意味する。
「アルケニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニル基を意味する。例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１，３−ブタジエニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜４個の直鎖状のアルケニル基であり、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル等が挙げられる。
「アルキニル」とは、上記「アルキル」に１個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数２〜８個の直鎖状又は分枝状のアルケニル基を意味する。例えば、エチニル、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ヘキセニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数２〜４個の直鎖状のアルキニル基であり、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられる。上記「アルキニル」は、二重結合を鎖上に１個又はそれ以上、任意の位置に含んでいてもよい。
「隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい５又は６員の環」には、Ｒ１及びＲ２が置換しているベンゼン環と縮合している、ヘテロ原子を含んでいてもよい５又は６員の環を意味する。ここで、ヘテロ原子とは、窒素原子、硫黄原子、酸素原子を意味する。例えば、
【化１７】
2006077901.tif 000018
としては、
以下のものが挙げられる。
【化１８】
2006077901.tif 000019
【００１４】
「ヘテロアリール」とは、酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含む５〜８員の芳香族ヘテロ環式基、又は５〜８員の芳香族ヘテロ環が１〜４個の５〜８員の芳香族炭素環若しくは他の５〜８員の芳香族ヘテロ環と縮合している芳香族ヘテロ環式基を意味し、置換可能な任意の位置に結合手を有することができる。なお、環中の炭素原子上、窒素原子上のいずれに結合手を有していてもよい。
例えば、フリル（例えば、フラン−２−イル、フラン−３−イル）、チエニル（例えば、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル）、イミダゾリル（例えば、イミダゾール−１−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル）、ピラゾリル（例えば、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−３−イル、ピラゾール−４−イル）、トリアゾリル（例えば、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−１−イル、４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−４−イル、１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾール−１−イル、２Ｈ−テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル）、オキサゾリル（例えば、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル）、イソキサゾリル（例えば、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イソキサゾール−５−イル）、チアゾリル（例えば、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル）、イソチアゾリル（例えば、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、ピリダジニル（例えば、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル）、フラザニル（例えば、フラザン−３−イル）、ピラジニル（例えば、ピラジン−２−イル）、チアジアゾリル（例えば、[1,3,4]チアジアゾール-2-イル）、オキサジアゾリル（例えば、[1,3,4]-オキサジアゾール-2-イル）、ベンゾフリル（例えば、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−４−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−６−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）、ベンゾチエニル（例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）、ベンズイミダゾリル（例えば、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾチアゾリル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−３−イル、ベンゾチアゾール−４−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、ベンゾチアゾール−７−イル）、インドリル（例えば、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−４−イル、インドール−５−イル、インドール−６−イル、インドール−７−イル）、ジベンゾフリル、キノリル（例えば、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノリン−４−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、キノリン−８−イル）、イソキノリル（例えば、イソキノリン−１−イル、イソキノリン−３−イル、イソキノリン−４−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、イソキノリン−７−イル、イソキノリン−８−イル）、シンノリル（例えば、シンノリン−３−イル、シンノリン−４−イル、シンノリン−５−イル、シンノリン−６−イル、シンノリン−７−イル、シンノリン−８−イル）、キナゾリル（例えば、キナゾリン−２−イル、キナゾリン−４−イル、キナゾリン−５−イル、キナゾリン−６−イル、キナゾリン−７−イル、キナゾリン−８−イル）、キノキサリル（例えば、キノキサリン−２−イル、キノキサリン−５−イル、キノキサリン−６−イル）、フタラジニル（例えば、フタラジン−１−イル、フタラジン−５−イル、フタラジン−６−イル）、プリル（例えば、プリン−２−イル、プリン−６−イル、プリン−７−イル、プリン−８−イル、プリン−９−イル）、プテリジニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ファナジニル、１，１０−フェナントロリニル、イソインドリル、１Ｈ−インダゾリル又はインドリジニル（例えば、インドリジン-1-イル）等が挙げられる。特に、酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を環内に１〜２個含む５又は６員の芳香族ヘテロ環式基、又は該芳香族ヘテロ環がベンゼン環と縮合している芳香族ヘテロ環式基が好ましく、特に、フリル（例えば、フラン−２−イル、フラン−３−イル）、チエニル（例えば、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）、ピロリル（例えば、ピロール−１−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル）、ピリジル（例えば、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル）、ピリミジニル（例えば、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル）、ベンゾフリル（例えば、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−３−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−４−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−５−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−６−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−７−イル）、ベンゾチエニル（例えば、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）が好ましい。【００１５】
「非芳香族ヘテロ環式基」とは、酸素原子、硫黄原子及び／又は窒素原子を環内に１〜４個含む５〜８員の非芳香族ヘテロ環式基、又は５〜８員の非芳香族ヘテロ環が１〜４個の５〜８員の炭素環若しくは他の５〜８員のヘテロ環と縮合している非芳香族ヘテロ環式基を意味し、置換可能な任意の位置に結合手を有することができる。なお、環中の炭素原子上、窒素原子上のいずれに結合手を有していてもよい。「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であってもよく、不飽和であってもよい。例えば、パーハイドロアゼピノ、2-パーハイドロアゼピニル、3-パーハイドロアゼピニル、4-パーハイドロアゼピニル、パーハイドロアゾシノ、2-パーハイドロアゾシニル、3-パーハイドロアゾシニル、4-パーハイドロアゾシニル、5-パーハイドロアゾシニル、1,3-ジオキソラン-2-イル、1,3-ジオキソラン-4-イル、パーハイドロ-1,2-チアジン-2-イル、パーハイドロ-1,4-チアジン-4-イル、1-ピロリニル、2-ピロリニル、3-ピロリニル、ピロリジノ、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、1-イミダゾリニル、2-イミダゾリニル、4-イミダゾリニル、1-イミダゾリジニル、2-イミダゾリジニル、4-イミダゾリジニル、1-ピラゾリニル、3-ピラゾリニル、4-ピラゾリニル、1-ピラゾリジニル、3-ピラゾリジニル、4-ピラゾリジニル、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、ピペラジノ、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロピラニル、アジリジニル（例えば、アジリジン−１−イル、アジリジン−２−イル等）、ピペリジノ、ピペリジル（例えば、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル等）、モルホリノ、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル等）、ピロリニル（例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、４−ピロリニル、５−ピロリニル等）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル等）、イミダゾリニル（例えば、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル等）、ピペラジノ、ピペラジニル（例えば、２−ピペラジニル等）、チオラニル（例えば、チオラン−２−イル、チオラン−３−イル等）、テトラヒドロフラニル（例えば、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル）、ジオキサニル（例えば、１，４−ジオキサン−２−イル等）、オキサチアニル（例えば、１，４−オキサチアン−２−イル、１，４−オキサチアン−３−イル等）、テトラヒドロピラニル（例えば、テトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロピラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル等）等が挙げられる。特に、パーハイドロアゼピノ、パーハイドロアゾシノ、1,3-ジオキソラン-2-イル、パーハイドロ-1 ,2-チアジン-2-イル、パーハイドロ-1,4-チアジン-4-イル、ピロリジノ、ピペリジノ、2-ピペリジル、3-ピペリジル、4-ピペリジル、ピペラジノ、2-ピペラジニル、2-モルホリニル、3-モルホリニル、モルホリノが好ましい。好ましくは、５員又は６員の含窒素非芳香族ヘテロ環式基が挙げられ、ピペリジノ、ピペリジル（例えば、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル等）、モルホリノ、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル等）、ピペリジノ、ピペリジル（例えば、２−ピペリジル、３−ピペリジル、４−ピペリジル等）、モルホリノ、モルホリニル（例えば、２−モルホリニル、３−モルホリニル等）、ピロリニル（例えば、１−ピロリニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、４−ピロリニル、５−ピロリニル等）、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル等）、イミダゾリニル（例えば、１−イミダゾリニル、２−イミダゾリニル、４−イミダゾリニル等）、ピペラジノ、ピペラジニル（例えば、２−ピペラジニル等）等が挙げられる。なお、非芳香族ヘテロ環式基も、上記ヘテロアリールの場合と同様、炭素原子上、窒素原子上のいずれに結合手を有していてもよい。
「アルキルチオ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同じ基を意味する。好ましいのは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキルチオであり、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオである。
「アルキルスルフィニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同じ基を意味する。好ましいのは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキルスルフィニルであり、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ｎ−プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ｎ−ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、sec−ブチルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニルである。
「アルキルスルホニル」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同じ基を意味する。好ましいのは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキルスルホニルであり、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec−ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニルである。
「ハロアルキル」とは、上記「アルキル」の水素原子が１〜６個のハロゲンに置換された基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、トリクロロメチル、ジクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、１，１−ジクロロエチル、３，３，３−トリクロロ−ｎ−プロピル等が挙げられる。好ましくは、トルフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリクロロエチルである。
「ハロアルコキシ」とは、上記「アルコキシ」の水素原子が１〜６個のハロゲンに置換された基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロポキシ、トリクロロメトキシ、ジクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、１，１−ジクロロエトキシ、３，３，３−トリクロロ−ｎ−プロポキシ等が挙げられる。好ましくは、トルフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシである。
「アルキレン」とは、炭素数１〜８個の直鎖状又は分枝状のアルキレン基を意味する。例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、エチルエチレン、プロピレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、オクタメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルキル基であり、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、プロピレン等が挙げられる。
「アルコキシカルボニルアミノ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同じ基を意味する。好ましいのは、炭素数１〜４個の直鎖状又は分枝状のアルコキシが置換したカルボニルアミノ基である。【００１６】
「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、アミノ、置換されていてもよいアミノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルチオ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいアルキレンジオキシ、ヘテロ原子を介在してもよいアルキレン等が挙げられ、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアルキレンジオキシ、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、ホルミル、置換されていてもよいアルケニル、アルキルチオ、ヘテロ原子を介在してもよいアルキレン、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル等が好ましい。置換されていてもよいアルキレンジオキシ、ヘテロ原子を介在してもよいアルキレンは、アリール上の隣接する置換位置で置換しているのが好ましい。【００１７】
「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、特に、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ（例えば、ハロアルコキシ）、置換されていてもよいアルキル（例えば、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル）、アルキレンジオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミル、置換されていてもよいアルケニル（例えば、アルコキシカルボニルアルケニル）、アルキルチオ、アルコキシカルボニルが好ましい。【００１８】
Ｒ２の「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、特に、置換されていてもよいアルコキシ（例えば、ハロアルコキシ）が好ましい。
Ｒ３の「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、特に、置換されていてもよいアルコキシ（例えば、ハロアルコキシ）、ハロゲン、置換されていてもよいアルキル（例えば、ハロアルキル）、シアノ、ヘテロアリール、アルキルチオ、ヒドロキシが好ましい。
Ｒ３’の「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、特に、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アルキレンジオキシ、シアノが好ましい。これらの置換基で、モノ又はジ置換されていてもよい。
Ｒ５の「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、特に、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシ（例えば、ハロアルコキシ）、ヘテロアリール、アルキルチオ、置換されていてもよいアルキル（例えば、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル）、ホルミル、置換されてもてもよいアルケニル（例えば、アルコキシカルボニルアルケニル）、シアノ、カルバモイルが好ましい。
Ｒ５’の「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、特に、置換されていてもよいアルキル（例えば、ハロアルキル）、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシ（例えば、ハロアルコキシ、アルコキシアルコキシ）、アルキルチオ、アルコキシカルボニルが好ましい。【００１９】
「シクロアルキル」は、炭素数３〜８の環状アルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数３〜６の環状アルキル基であり、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。
「シクロアルケニル」は、上記「シクロアルキル」に１個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数３〜８の環状アルケニル基であり、例えば、１−シクロプロペン−１イル、２−シクロプロペン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、２−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、１−シクロヘキセン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロヘプテン−１−イル、２−シクロヘプテン−１−イル、３−シクロヘプテン−１−イル、４−シクロヘプテン−１−イル等が挙げられる。【００２０】
「ヒドロキシアルキル」とは、上記「アルキル」の水素原子が１〜６個のヒドロキシに置換された基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル、ジヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、２−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、１−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチルである。
「置換されていてもよいアルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキニル、アルコキシカルボニル、ニトロ、ニトロソ、アミノ、置換されていてもよいアミノ、アジド、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアルキルチオ、シアノ、イソシアノ、メルカプト、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアルキルスルホニル、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいスルファモイル、スルホアミノ、ホルミル、アルキルカルボニル、置換されていてもよいアリールカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、ヒドラジノ、置換されていてもよい非芳香族へテロ環式基、置換されていてもよいアルキレンジオキシ、ヘテロ原子を介在してもよいアルキレン、−Ｃ（＝Ｏ）−非芳香族へテロ環式基等が挙げられ、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、シアノ等が好ましい。
「置換されていてもよいアミノ」の置換基は、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアルキル（例えば、アルコキシアルキル）、置換されていてもよいアリール、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロ原子が介在してもよいアルキレン等が挙げられる。アミノ上の置換基（例えば、−Ｏ−又は−Ｓ−が介在していてもよいアルキレン）は隣接する窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。
「置換されていてもよいアルコキシ」の置換基は、上記「置換されていてもよいアルキル」の置換基と同じであり、特に、ハロゲン、アルコキシ、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、シアノ等が好ましい。
「置換されていてもよいアルケニル」の置換基は、上記「置換されていてもよいアルキル」の置換基と同じであり、特に、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ等が好ましい。
「置換されていてもよいアルキニル」の置換基としては、上記「置換されていてもよいアルキル」の置換基と同じであり、特に、ヒドロキシ、シアノ等が好ましい。
「置換されていてもよいカルバモイル」の置換基は、上記「置換されていてもよいアミノ」の置換基と同じであり、特に、置換されていてもよいアルキル、ヘテロ原子が介在していてもよいアルキレン等が好ましい。カルバモイル基のアミノ上の置換基（例えば、−Ｏ−又は−Ｓ−が介在していてもよいアルキレン）は隣接する窒素原子と一緒になって環を形成してもよい。【００２１】
「Ｒ１及びＲ２は隣接する炭素原子と一緒になってヘテロ原子を含んでいてもよい、置換されていてもよい５又は６員の環」の置換基としては、上記「置換されていてもよいアリール」の置換基と同じであり、特に、アルキル、ハロゲン、シアノ等が好ましい。
「置換されていてもよいスルファモイル」の置換基は、上記「置換されていてもよいアミノ」の置換基と同じであり、特に、置換されていてもよいアルキル等が好ましい。【００２２】
「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基は、上記「置換されていてもよいアリール」の置換基と同じであり、特に、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、置換されていてもよいアルコキシ（例えば、ハロアルコキシ）、置換されていてもよいアルキル（例えば、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル）、アルキレンジオキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ホルミル、置換されていてもよいアルケニル（例えば、アルコキシカルボニルアルケニル）、アルキルチオ、アルコキシカルボニルが好ましい。【００２３】
「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基」の置換基は、上記「置換されていてもよいアリール」の置換基及びオキソであり、特に、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、オキソ、アルキルスルホニル、カルバモイルが好ましい。
Ｒ２'の「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基」の置換基としては、特に、オキソ、アルキルスルホニルが好ましい。
Ｒ５の「置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環式基」の置換基としては、特に、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、オキソ、アルキルスルホニル、カルバモイルが好ましい。【００２４】
「置換されていてもよいアルキルチオ」の置換基は、上記「置換されていてもよいアルキル」の置換基と同じであり、特に、ハロゲン、アルコキシ等が挙げられる。【００２５】
「アルキレンジオキシ」とは、炭素数１〜６個のアルキレンジオキシを意味し、好ましくは炭素数１〜３個のアルキレンジオキシであり、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアルキレンジオキシ」の置換基としては、アルコキシ等が挙げられる。
「ヘテロ原子が介在してもよいアルキレン」とは、上記「アルキレン」にヘテロ原子（−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−）が介在してもよい炭素数１〜６個のアルキレン基を意味し、例えば、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−等を意味する。
例えば、「ヘテロ原子が介在してもよいアルキレン」で置換されたアリールとしては、以下のものが挙げられる。
【化１９】
2006077901.tif 000020
【００２６】
「アルキルカルボニル」、「アルキルカルボニルオキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義である。「アルコキシカルボニル」、「アルコキシカルボニルアルケニル」のアルコキシ部分は、上記「アルコキシ」と同意義である。「アルコキシカルボニルアルケニル」のアルケニル部分は、上記「アルケニル」と同意義である。「アリールスルホニル」のアリール部分は、上記「アリール」と同意義である。【００２７】
本発明化合物の製造法について、以下に説明する。
サリチル酸アニリドを合成した後、薗頭反応でアセチレン誘導体を結合する方法については、以下に示すように行うことができる。
【化２０】
2006077901.tif 000021
（Ｒは任意の置換基、Ｘはハロゲン等、Ａは保護基（例えば、メシル基）、Ａｒは芳香環である。芳香環は置換されていてもよい。）
アミド化は通常の条件で行うことができる。例えば、サリチル酸誘導体とアニリン誘導体をクロロベンゼン、キシレン、1,4-ジオキサン等の溶媒に溶解し、ＰＣｌ３等を反応させることにより、アミド体を得ることができる。反応は、約５０〜２００℃、例えば、約１５０℃で行うことができる。
フェノール性水酸基を有するアミド体は、メタンスルホニルクロライドを反応させ、メシレート体にすることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン等を使用することができる。反応は、約０〜１００℃、例えば、室温で行うことができる。本反応はトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、行うことができる。
次に、メシレート体とアセチレン体を薗頭反応に付し、所望により脱保護することにより、目的物を得ることができる。薗頭反応は、溶媒としてジメチルホルムアミド、トルエン、1,2-ジメトキシエタン等を使用して、反応温度０〜１００℃、例えば、約５０℃で行うことができる。本反応は、触媒量のＰｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２、触媒量のＣｕＩ、約２当量のトリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム等の存在下で行うことができる。アセチレン体は、約１．１〜１．８当量、例えば、約１．５当量、用いることができる。脱保護は、塩基性条件下で行うことができ、例えば、アルコール系の溶媒（例えば、メタノール、エタノール）に水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液、炭酸カリウム水溶液を添加して行うことができる。【００２８】
以下に、サリチルアニリドに鈴木反応を用いて芳香族ボロン酸を反応させる方法を説明する。
【化２１】
2006077901.tif 000022
（Ｘはハロゲン、Ａは保護基（例えば、メシル基）、Ｒは任意の置換基、Ａｒは芳香環を示す。芳香環は置換されていてもよい。）【００２９】
アミド化工程、保護工程、脱保護工程は上記と同様に行うことができる。
アミド体からビフェニルアミド体を得るには、鈴木反応を用いることができる。すなわち、ヒドロキシ基を保護した後、ボロン酸誘導体をＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、炭酸カリウムの存在下反応させ、ビフェニルアミド体を得ることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、トルエン、1,2-ジメトキシエタンを使用することができる。反応は、室温〜１５０℃、例えば、１２０℃で行うことができる。【００３０】
以下に、サリチルアミド誘導体を合成した後、鈴木反応を利用してアニリン側に芳香環を導入する方法について、説明する。
【化２２】
2006077901.tif 000023
（Ｒ１、Ｒ２は任意の置換基、Ｘはハロゲン等、Ａは保護基（例えば、メシル基）、Ａｒは芳香環である。芳香環は置換されていてもよい。）【００３１】
アミド化工程、鈴木反応は、上記同様に行うことができる。
保護工程は、塩基の存在下、よう化メチルを用いて行うことができる。塩基としては、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム等を用いることができる。０〜１００℃で行うことができ、例えば、室温で行うことができる。
メチルエーテル体の脱保護は、ＢＢｒ３、Me3SiI等を用いて行うことができる。溶媒として、クロロホルム、塩化メチレン等を用い、０〜１００℃で反応を行うことができる。例えば、室温で行うことができる。
なお、上記の反応スキームでは、先にサリチルアニリドを合成した後でビアリールを合成しているが、逆にビアリールアミン部分を先に合成した後でサリチルアニリドを合成することもできる。【００３２】
サリチル酸の３位に置換基を有し、市販されていないカルボン酸は、下に示すようにして対応するフェノール誘導体にカルボニル化を行い合成することができる。
【化２３】
2006077901.tif 000024
（Ｒは任意の置換基であり、Ａは保護基である。）
保護工程、カルボニル化工程、脱保護工程は、通常の条件で行うことができる。
また、ニトリル誘導体は、対応する臭素体又はトリフラート体にCuCNのような金属シアニドを作用させて合成することができる。【００３３】
以下に、フェノールが保護されたサリチルアニリドにアルコキシドを反応させてエーテルを合成する方法を説明する。
【化２４】
2006077901.tif 000025
（Ａは保護基、Ｒは任意の置換基（例えば、アルキル）である。）【００３４】
ブロム体を触媒量のＣｕＩの存在下、金属アルコラートのアルコール溶液に加えることにより、メチルエーテル体を得ることができる。金属アルコラートとしては、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、フェノキサイド等用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド、アルコール、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、1,4-ジオキサン等を用いることができる。反応は、約０〜１５０℃、例えば、約９０℃で行うことができる。本反応に先立って、サリチル酸アニリドのフェノール性水酸基は保護しておくことが好ましい。その後、必要に応じて脱保護することができる。【００３５】
以下に、フェノールが保護されたサリチルアニリドのボロン酸エステル酸クロリドを反応させてケトン体とし、最後にフェノールの保護基を除去する方法について説明する。
【化２５】
2006077901.tif 000026
（Ａは保護基、Ｒは任意の置換基、Ａｒは芳香環である。芳香環は置換されていてもよい。）【００３６】
ボロン酸エステル誘導体は、ヨウ素体に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、酢酸カリウムの存在下でビス（ピナコラート）ジボロンを反応させることにより、得ることができる。反応は、ジメチルスルホキシド等を用いて、約０〜１５０℃、例えば約８０℃で行うことができる。
得られたボロン酸エステル誘導体に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）、炭酸カリウムの存在下で、酸クロリド誘導体を反応させ、所望により脱保護等を行い、目的物であるケトン誘導体を得ることができる。反応は、アセトン、トルエン等を用いて、約０〜１５０℃、例えば約１００℃で行うことができる。【００３７】
以下に、フェノール性水酸基が保護されたサリチルアニリドでアニリン部にニトロ基を持つ誘導体を適当な方法で還元することでアミンとし、これに芳香族カルボン酸を縮合させてアミド体とし、必要に応じて保護基を除去することで目的物を得る方法を説明する。
【化２６】
2006077901.tif 000027
（Ａは保護基、Ｒは任意の置換基、Ａｒは芳香環である。芳香環は置換されていてもよい。）【００３８】
還元工程としては、接触還元等を用いることができる。例えば、アルコール、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等の溶媒を用い、５％パラジウム炭素、ラネーニッケル、酸化白金等を触媒に用い、水素気流下で行うことができる。
また、ＳｎＣｌ２、鉄、亜鉛等の還元剤を使用して、還元工程を行うこともできる。この場合、アルコール等を溶媒として用い、０〜１００℃、例えば、７０℃で行うことができる。
このようにして得られたアニリン誘導体に、カルボン酸誘導体を反応させ、所望により脱保護を行い、目的物を得ることができる。例えば、カルボン酸誘導体として酸クロライドを用いて、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の塩基の存在下で反応を行うことができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホルム等を用いることができる。【００３９】
以下に、サリチルアニリドのアニリン部に、上記の方法の場合とは逆向きのアミド結合を持つ化合物を合成する方法を説明する。出発原料としてカルボン酸の代わりにスルホン酸を用いれば、対応するスルホンアミド体も合成できる。
【化２７】
2006077901.tif 000028
（Ｙ、Ｒ及びＺはそれぞれ独立して任意の置換基である。）【００４０】
アミド化は、サリチル酸誘導体にハロゲン化剤を反応させ、酸クロライドとした後、トリエチルアミン等の塩基の存在下で、アニリン誘導体を反応させることにより行うことができる。酸クロライドを合成する工程においては、溶媒として、塩化メチレン、トルエン、テトラヒドロフラン等を用いることができる。アニリン誘導体と酸クロライドの反応は、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン中等で行うことができ、また、有機溶媒と水の２層系でも行うことができる。その場合、塩基としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等を用いることができる。
還元工程、縮合工程は、上記を同様に行うことができる。【００４１】
以下に、o-ニトロ安息香酸誘導体からアントラニル酸アニリドを合成して、適当なスルホニルクロリドを反応させてスルホンアミドを合成する方法を説明する。
【化２８】
2006077901.tif 000029
（Ｘ、Ｙ、Ｒは任意の置換基。）【００４２】
縮合工程、還元工程は上記を同様に行うことができる。
スルホンアミド誘導体は、ピリジンを溶媒として用いて、アミン誘導体にベンゼンスルホニルクロリドを反応させることにより、得ることができる。反応は、０〜１００℃、例えば室温で行うことができる。【００４３】
本発明化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸又はリン酸等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸又はクエン酸等の有機酸の塩；アンモニウム、トリメチルアンモニウム又はトリエチルアンモニウム等の有機塩基の塩；ナトリウム又はカリウム等のアルカリ金属の塩；及びカルシウム又はマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。【００４４】
本発明化合物はその溶媒和物を包含し、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に対し、任意の数の溶媒分子と配位していてもよい。好ましくは水和物である。【００４５】
本発明化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体及び全ての立体異性体（ジアステレオマー、鏡像異性体等）を含む。また、本発明化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）が二重結合を有する場合には、二重結合の置換基配置につき、幾何異性体が存在するときはそのいずれをも含む。【００４６】
本発明化合物は、CTGFが関連する疾患、例えば、CTGFの産生により引き起こされる疾患の治療又は予防に対して、使用することができる。特にCTGFが過剰に産生されることにより引き起こされる疾患の治療又は予防に使用するのが好ましく、例えば、手術もしくは放射線療法を含む急性もしくは反復性外傷から生ずる過度の瘢痕化；強皮症、ケロイド及び過形成性瘢痕を含む、腎臓、肺、肝臓、眼球、心臓及び皮膚等の臓器の線維症に用いることができる。
CTGFの異常な発現は、一般的な組織瘢痕化、皮膚の腫瘍様増殖、及び血管の持続的瘢痕化に伴ってみられ、それは血液運搬能の悪化、高血圧症、肥大等を導く。また、CTGFは血管内皮細胞増殖もしくは移動によって生ずる種々の疾患、例えば皮膚線維腫を含む癌、内皮細胞異常発現に関連する症状、乳癌線維形成性腫（desmosplasis）、血管脂肪腫、及び血管平滑筋腫にも関連する。その他の関連する症状としては、アテローム性動脈硬化症及び全身性硬化症（アテローム硬化性斑、炎症性腸疾患、クローン病、新脈管形成及び動脈硬化に中心的な役割を果たすその他の増殖過程等）、関節炎、癌、及びその他の疾患症状、緑内障に関与する新生血管形成、疾患もしくは傷害による炎症（関節の炎症等）、腫瘍増殖転移、間質性疾患、皮膚疾患、関節炎（慢性関節リウマチ等）、動脈硬化症、糖尿病性神経症、糖尿病性腎症、高血圧症及びその他の腎障害、並びに化学療法、放射線療法、透析、同種移植及び移植片拒絶反応に起因する線維症が挙げられる。【００４７】
細胞増殖性障害としてはまた、線維増殖性障害も挙げることができ、それは例えば細胞外マトリクスの過剰産生が関与する。そのような症状としては、限定はされないが、肝線維症、腎線維症、アテローム性動脈硬化症、心線維症、癒着及び手術瘢痕が挙げられる。【００４８】
本発明化合物を医薬組成物として投与する場合、経口的、非経口的のいずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、バッカル剤又は舌下剤等の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいずれの剤型でも好適に投与することができる。特に、経口投与が好ましい。【００４９】
本発明化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤とを必要に応じて混合し医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすればよい。【００５０】
具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもしくは結晶セルロ−ス等、結合剤としてはメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ゼラチンもしくはポリビニルピロリドン等、崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としてはタルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴ−ル等が挙げられる。坐剤の基剤としてはカカオ脂、マクロゴ−ルもしくはメチルセルロ−ス等を用いることができる。また、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良く、経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。【００５１】
本発明化合物の医薬組成物としての投与量は、患者の年齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましいが、成人に経口投与する場合、通常０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく異なるが、通常０．００５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日であり、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内である。これを１日１回〜数回に分けて投与すれば良い。【００５２】
以下に、実施例、試験例、製剤例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明の範囲は何らこれらによって限定されるものではない。合成した化合物は、ＮＭＲスペクトル、マススペクトル等で確認した。表には、マススペクトルの測定データを記載する。
【実施例１】
【００５３】
【化２９】
2006077901.tif 000030
【００５４】
サリチルアニリド（３）：
5-ヨードサリチル酸（１）(2.43g, 8.215 mmol)、m-トリフルオロメチルアニリン（２）(1.49g, 8.215 mmol)をクロロベンゼン(50ml) に加え、PCl3(0.4ml, 0.5eq )を加えて１５０℃で２時間加熱した。クロロベンゼンを減圧濃縮し、ジエチルエーテルから析出した結晶を濾取し、3.06g(82%) の目的物 (３)を得た。
NMR(DMSO)δppm：6.85 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H ), 7.51 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 7.62 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 7.94 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 8.18 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 10.61 (1H, s, NH), 11.8 (1H, s, OH).【００５５】
メシレート（４）：
上記アミド体（３）(0.5g, 1.23mmol)をテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、トリエチルアミン(0.24ml, 1.4 eq)、メタンスルホニルクロライド(0.13ml, 1.4 eq)を加え、室温で３０分反応後、氷水７０ml中に加え、酢酸エチルエステル(100ml)で２回抽出、水洗して乾燥(無水硫酸ナトリウム)した。溶媒を減圧濃縮して得られた残渣（４）0.57g(100%)は、そのまま次工程で使用する。【００５６】
アセチレン体（６）：
上記アミド体（４）(0.53g, 1.09 mmol)をジメチルホルムアミド１０mlに溶解し、アセチレン体（５）(334mg, 1.5 eq)、Pd(PPh3)2Cl2 (19mg, 0.025 eq)、CuI(0.05 eq)、トリエチルアミン(0.30ml, 2 eq)を加えN2  置換後、５０℃で３０分 反応した。反応液を氷水(50ml)中に加え、酢酸エチルエステル(50ml)で２回抽出、水(50ml)で３回洗浄して乾燥(無水硫酸ナトリウム)した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチルエステル =20-1)で精製し、n-へキサンから再結晶して0.456g ( 87% ) の目的物（６）を得た。
NMR( CDCl3 )δppm： 2.50 (3H, s, CH3), 3.26 (3H, s, OMs), 6.68 (1H, s, Ar-H), 7.13 (1H, s, Ar-H), 7.26〜7.46 (5H, m, Ar-H), 7.62 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 7.96 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 7.97 (1H, s, Ar-H ), 8.02 (1H, s, Ar-H), 8.5 (1H, s, NH).
MS： 480(M+H)+【００５７】
化合物（７）
上記アセチレン体（６）(399mg, 0.825mmol)をエタノール７mlに溶解し、2N-水酸化ナトリウム水溶液(2.1ml, 3eq)を加え、８０℃で３０分反応した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水(20ml)、酢酸エチルエステル(50ml)を加え、氷冷下2N-塩酸水溶液 (2ml)を加え、酢酸エチルエステル(50ml)で２回抽出し、水50mlで３回洗浄して乾燥(無水硫酸ナトリウム)した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチルエステル =20-1)で精製し、n-へキサンから再結晶して280mg ( 84% ) の目的物(７)を得た。
融点：221-222℃
NMR(CDCl3 + CD3OD)δppm：2.49 (3H, s, CH3), 6.67 (1H, dAB, J=2Hz, thiophene-H), 6.98 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 7.08 (1H, dAB, J=2Hz, thiophen-H), 7.37〜7.56 (5H, m, Ar-H), 7.89 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 8.00 (1H, s, Ar-H), 10.05 (1H, s, NH)
IRνmax (KBr)：3153, 1639, 1614, 1569, 1504, 1492, 1168, 1128cm-1.
M S：400(M-H)- , 402(M+H)+【００５８】
同様にして表１〜６の化合物（８〜４１）を合成した。【００５９】
【表１】
2006077901.tif 000031
【００６０】
【表２】
2006077901.tif 000032
【００６１】
【表３】
2006077901.tif 000033
【００６２】
【表４】
2006077901.tif 000034
【００６３】
【表５】
2006077901.tif 000035
【００６４】
【表６】
2006077901.tif 000036
【実施例２】
【００６５】
【化３０】
2006077901.tif 000037
【００６６】
ビフェニル体（４３）：
上記ヨウ素体（４）(250mg, 0.515 mmol )をジメチルホルムアミド５mlに溶解し、ボロン酸（４２）(159mg, 1.5 eq )、PdCl2 ( dppf ) (159mg, 0.15 eq)、炭酸カリウム (214mg, 3eq)を加え、窒素置換後８０℃で１時間反応した。反応液を氷水５０ml中に加え、酢酸エチルエステル５０mlで２回抽出、水５０mlで３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(トルエン-酢酸エチルエステル =20-1)で精製し、n-へキサンから再結晶して106mg (50%) の目的物（４３）を得た。
融点：200-202℃
NMR ( CDCl3 )δppm：7.08(1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 7.28〜7.66 (8H, m, Ar-H), 7.91 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 8.00 (1H, s, Ar-H), 8.23 (1H, s, NH), 10.25 (1H, s, OH).
IRνmax (KBr)：3156, 1637, 1614, 1570, 1496, 1334, 1290, 1137cm-1
MS：440(M-H)- , 442(M+H)+【００６７】
同様にして表７及び８の化合物（４４〜５８）を合成した。【００６８】
【表７】
2006077901.tif 000038
【００６９】
【表８】
2006077901.tif 000039
【実施例３】
【００７０】
【化３１】
2006077901.tif 000040
【００７１】
サリチルアミド体（６１）：
4-クロロサリチル酸（５９）(1.08g, 6.249 mmol)、2-ブロモ-5-トリフルオロメチル-アニリン（６０）(1.5g, 6.249mmol)をクロロベンゼン１５ml に加え、PCl3、(0.27ml, 0.5eq)を加えて１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチルエステル =9-1)で精製し、n-へキサンから再結晶して2.02g ( 82% ) の目的物（６１）を得た。
融点：154-155℃
NMR ( CDCl3 )δppm： 6.96 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 7.09 (1H, s, Ar-H), 7.33 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 7.51 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 8.59 (1H, s, Ar-H), 8.77 (1H, s, NH), 11.80 (1H, s, OH).
MS：392(M-H)- , 394(M+H)+.【００７２】
メチルエーテル体（６２）：
アミド体（６１）(577mg, 1.46mmol)をジメチルホルムアミド６mlに溶解し、炭酸カリウム (0.40g, 2 eq)、よう化メチル(0.18ml, 2 eq)を加え、室温で１時間反応後、氷水３０ml中に加え酢酸エチルエステル(30ml)で２回抽出、水(30ml)で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン)で精製し、n-へキサンから再結晶して498mg (83%) の目的物（６２）を得た。
融点：144-145℃
NMR ( CDCl3 )δppm：4.12 (3H,s, OMe), 7.07 (1H, S, Ar-H), 7.14 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 7.26 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 8.25 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 9.03 (1H, s, NH), 10.51 (1H, s, OH).
MS：406(M-H)- , 408(M+H)+.【００７３】
ビフェニル体（６３）：
アミド（１３）(300mg, 0.734 mmol)をジメチルホルムアミド６mlに溶解し、ボロン酸（４２）(227mg, 1.5 eq)、PdCl2 ( dppf ) (90mg, 0.15 eq )、炭酸カリウム (304mg, 3eq)を加え、N2  置換後８０℃で２時間反応した。反応液を氷水３０ml中に加え、酢酸エチルエステル(30ml)で２回抽出、水(30ml)で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチルエステル=9 -1)で精製し、n-へキサンから再結晶して332mg (90%)の目的物（６３）を得た。
融点：181-182℃
NMR ( CDCl3 )δppm：3.34 (3H,s, OMe), 6.86 (1H,S,Ar-H), 7.10 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H),  7.31~7.51 (6H, m, Ar-H), 8.24 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 9.0 (1H, s, Ar-H), 9.80 (1H, s, NH). 
MS：488(M-H)- , 490(M+H)+.【００７４】
化合物（６４）：
メチルエーテル体（６３）(259mg, 0.529 mmol)をCH2Cl2 10mlに溶解し、1M/L BBr3 / CH2Cl2 溶液(0.8ml, 1.5eq)を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に氷水２０mlと飽和重曹水2mlを加え、洗浄し、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン-酢酸エチルエステル=9-1)で精製し、n-へキサンから再結晶して213mg (85%)の目的物（６４）を得た。
融点：136-137℃
NMR ( CDCl3 )δppm： 6.75 (1H, s, Ar-H), 7.03 (1H, s, Ar-H), 7.41〜7.53 (6H, m, Ar-H),  7.88 (1H, s, Ar-H), 8.67(1H, s, NH), 11.92 (1H, s, OH).
IRνmax (KBr)：3290, 3098, 1630, 1600, 1580, 1553, 1430, 1331, 1248, 1168, 1129cm-1.
MS：474(M-H)- , 4 76(M+H)+.【００７５】
同様にして表９〜３７の化合物（６５〜１５１及び３−０〜３−４８）を合成した。【００７６】
【表９】
2006077901.tif 000041
【００７７】
【表１０】
2006077901.tif 000042
【００７８】
【表１１】
2006077901.tif 000043
【００７９】
【表１２】
2006077901.tif 000044
【００８０】
【表１３】
2006077901.tif 000045
【００８１】
【表１４】
2006077901.tif 000046
【００８２】
【表１５】
2006077901.tif 000047
【００８３】
【表１６】
2006077901.tif 000048
【００８４】
【表１７】
2006077901.tif 000049
【００８５】
【表１８】
2006077901.tif 000050
【００８６】
【表１９】
2006077901.tif 000051
【００８７】
【表２０】
2006077901.tif 000052
【００８８】
【表２１】
2006077901.tif 000053
【００８９】
【表２２】
2006077901.tif 000054
【００９０】
【表２３】
2006077901.tif 000055
【００９１】
【表２４】
2006077901.tif 000056
【００９２】
【表２５】
2006077901.tif 000057
【００９３】
【表２６】
2006077901.tif 000058
【００９４】
【表２７】
2006077901.tif 000059
【００９５】
【表２８】
2006077901.tif 000060
【００９６】
【表２９】
2006077901.tif 000061
【００９７】
【表３０】
2006077901.tif 000062
【００９８】
【表３１】
2006077901.tif 000063
【００９９】
【表３２】
2006077901.tif 000064
【０１００】
【表３３】
2006077901.tif 000065
【０１０１】
【表３４】
2006077901.tif 000066
【０１０２】
【表３５】
2006077901.tif 000067
【０１０３】
【表３６】
2006077901.tif 000068
【０１０４】
【表３７】
2006077901.tif 000069
【実施例４】
【０１０５】
【化３２】
2006077901.tif 000070
【０１０６】
メチルエーテル体（１５３）：
ブロム体（１５２） (200mg, 0.423mmol)をジメチルホルムアミド４mlに溶解し、CuI (8.1mg, 0.1 eq)、NaOMeのメタノール溶液(5.2 M, ６eq )を加え、９０℃で１時間反応後、氷水(30ml)と２N塩酸(1.2ml)中に加え、酢酸エチルエステル(30ml)で２回抽出後、飽和食塩水(30ml)で３回洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸エチルエステル =2-1)で精製し、n-へキサンから再結晶して112mg ( 77% ) の目的物を得た。
NMR( CDCl3)δppm：4.03 (3H, s, OMe), 6.91 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 7.02 (2H, m, Ar-H), 7.42 (2H, t, J=6Hz, Ar-H), 8.63 (1H, s, Ar-H), 8.72 (1H, s, NH), 12.10 (1H, s, OH).
IRνmax (KBr)：3422, 1646, 1596, 1552, 1496, 1447, 1265, 1121cm-1.
MS：344(M-H)- , 346(M+H)+.【０１０７】
同様にして表３８及び３９に示すエーテル体（１５４〜１５８）とチオエーテル及びそれらが酸化されたスルホキシド、スルホン誘導体（１５９〜１６５）及びアミン体（１６６）を合成した。【０１０８】
【表３８】
2006077901.tif 000071
【０１０９】
【表３９】
2006077901.tif 000072
【実施例５】
【０１１０】
【化３３】
2006077901.tif 000073
【０１１１】
ボロン酸エステル（１６９）：
ヨウ素体（１６７）(1.61g, 3.534 mmol)をジメチルスルホキシド (32ml)に溶解し、Bis(pinacolato)diboron（１６８）(0.99g, 1.1 eq)、PdCl2(dppf) (0.29g, 0.1eq)、酢酸カリウム(1.04g, 3eq)を加え、窒素置換後、８０℃で３時間反応した。反応液を氷水(130ml)中に加え、酢酸エチルエステル(130ml)で２回抽出し、水(130ml)で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた結晶を酢酸エチルエステルで洗浄し、目的物（１６９）を1.07g(67%)得た。さらに洗浄液を減圧で留去して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン -酢酸エチルエステル =1-1)で精製し、n-へキサンから再結晶して305mg ( 18% ) の目的物（１６９）を得た( 合計85% )。
NMR( CDCl3 )δppm：1.35 (12H, s, CH3), 4.04 (3H,s, OMe), 7.05 (1H, s, Ar-H), 7.1~7.26 (3H, m, Ar-H), 7.58 (1H, s, Ar-H), 7.78 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 8.09 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 10.40 (1H, s, NH). 【０１１２】
ケトン体（１７１）：
ボロン酸エステル（１６９）(447mg, 1.097 mmol)をアセトン(10ml)とトルエン(10ml)に溶解し、酸クロリド（１７０）(0.326ml, 2 eq)、PdCl2 ( dppf )(90mg, 0.1eq)、炭酸カリウム(454mg,  3eq)を加え、窒素置換後１００℃で４時間、反応した。反応液を氷水(100ml)中に加え、酢酸エチルエステル (100ml)で２回抽出後、水(100ml)で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）で精製し、n-へキサンから再結晶して360mg (65%)の目的物（１７１）を得た。
融点：126〜127℃
NMR( CDCl3 )δppm： 4.18 (3H, s, OMe), 7.04 (1H, s, Ar-H), 7.10 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 7.70 (1H, s, Ar-H), 7.81~7.91 (5H, m, Ar-H), 8.20 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 8.98 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 11.98 (1H, s, NH). 
MS：502 (M+H)+【０１１３】
化合物（１７２）：
上記ケトン体（１７１）(301mg, 0.6 mmol)を塩化メチレン(10ml)に溶解し、1M/L BBr3 の塩化メチレン溶液(1M溶液0.9ml, 1.5eq)を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に氷水(20ml)と飽和重曹水(15m)を加えて洗浄し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）で精製し、n -へキサンから再結晶して231mg (80%)の目的物（１７２）を得た。
融点：189〜190℃.
NMR( CDCl3 )δppm： 6.99 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 7.07 (1H,s, Ar-H), 7.57 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 7.87 (1H, s, Ar-H), 7.96 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 8.97 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 12.08 (1H, s, NH), 12.25 (1H, s, OH).
MS：488 (M+H)+.【０１１４】
同様にして表４０〜４２に示す化合物（１７３〜１８９及び５−１）、さらにNaBH4還元でアルコール体（５−２、５−３）を合成した。【０１１５】
【表４０】
2006077901.tif 000074
【０１１６】
【表４１】
2006077901.tif 000075
【０１１７】
【表４２】
2006077901.tif 000076
【実施例６】
【０１１８】
【化３４】
2006077901.tif 000077
【０１１９】
アミド体（１９２）：
3-メトキシサリチル酸（１９０）(4.4g, 23.6 mmol)、4-アミノ-3-ニトロベンゾトリフロオライド（１９１）(4.86g, 23.6 mmol)をクロロベンゼン(4 4ml)に加え、PCl3 (1.03 ml, 0.5eq)を加えて１５０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン）で精製し、n-へキサンから再結晶して７．４７g (85%)の目的物（１９２）を得た。
NMR( CDCl3)δppm：4.16(3H, s, OMe), 7.07 (1H, s, Ar-H), 7.13 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 7.89 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 8.21 (1H, dAB, J =6Hz Ar-H), 8.50 (1H, s, Ar-H), 9.21 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 12.27 (1H, s, NH). 【０１２０】
アミン（１９３）：
上記ニトロ体（１９２）(7.46g, 19.9mmol)をMeOH (150ml) に加え、5%Pd-C (1.5g)を加えて懸濁下で水素ガス(1.58 L, 3eq)を導入した。触媒を濾別後、溶媒を減圧で留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチルエステル)で精製し、n-へキサンから再結晶して1.6g(30%)の目的物（１９３）を得た。
NMR( CDCl3 )δppm：1.80 (2H, broad, NH2), 4.07 (3H, s, OMe), 7.05~87.15 (4H, m, Ar-H),  7.64 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 8.23 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 9.60 (1H, s, NH). 
MS：345(M+H)+.【０１２１】
アミド体（１９４）：
上記アミン（１９３）(300mg, 0.87 mmol)をテトラヒドロフラン (8ml)に溶解し、室温でトリエチルアミン (0.15 ml, 1.2eq)を加えた後、酸クロライド（１７０）(0.142 ml, 1.１eq)を加えて室温で３０分間反応した。反応液を氷水(40ml)中に加え、酢酸エチルエステル (40ml)で２回抽出後、水(40ml)で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して、得られた残渣（１９４）( 1g)は、そのまま次工程の原料とした。【０１２２】
化合物（１９５）：
上記アミド体（１９４）(1g, 0.87 mmol)を塩化メチレン( 10ml)に溶解し、BBr3 /CH2Cl2 溶液(1M溶液1.31ml, 1.5eq)を加え、室温で３０分攪拌した。反応液に氷水(20ml)と飽和重曹水(20ml)を加えて洗浄し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン-酢酸エチルエステル=2-1)で精製し、n-へキサンから再結晶して407mg (93%) の目的物（１９５）を得た。
NMR(CDCl3 + CD3OD)δppm：6.95 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 6.99 (1H, s, Ar-H), 7.33 (1H, s, Ar-H), 7.57 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 7.72~7.9 (5H, m, Ar-H), 8.09 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H).
MS：503 (M+H)+.【０１２３】
同様にして表４３に示す化合物（１９６〜２０４）を合成した。【０１２４】
【表４３】
2006077901.tif 000078
【実施例７】
【０１２５】
【化３５】
2006077901.tif 000079
【０１２６】
ニトロ化合物（２０８）：
カルボン酸（２０５）(500mg, 2.13 mmol )にトルエン(10ml)とオキザリルクロライド(0.37ml, 2eq)を加え、１１０℃で０．５時間反応した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣（２０６）をテトラヒドロフラン (10ml)に溶解し、アニリン（２０７）(274mg, 0.8eq)、トリエチルアミン (0.36ml, 1.2eq)を加え、室温で１時間反応した。反応液を氷水(30ml)中に加え、酢酸エチルエステル (30ml)で２回抽出後、水(30ml)で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣（２０８）(560mg)は、精製せずにそのまま次工程に用いた。【０１２７】
アニリン（２０９）：
上記ニトロ体（２０８）(554mg, 1.70 mmol)をMeOH (10ml)に加えて溶解し、5%Pd-C (0.4g)を加えて水素ガス(104ml)を導入した。触媒を濾別後、溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン-酢酸エチルエステル=9-1)で精製し、n-へキサンから再結晶して288mg (49%)の目的物（２０９）を得た。
NMR( CDCl3 )δppm：5.3 0 (2H, broad, NH2), 6.98 (2H, dAB, J=3Hz Ar-H), 7.28 (1H, s, Ar-H),  7.58~7.75 (5H, m, Ar-H), 7.88 (1H, s, Ar-H).【０１２８】
化合物（２１０）：
4-クロロサリチル酸（５９）(130mg, 0.684 mmol)、アニリン（２０９）(238mg, 0.684 mmol)をクロロベンゼン(5ml) に加え、PCl3 (0.03 ml, 0.5eq)を加えて１５０℃で２時間加熱した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-へキサン-酢酸エチルエステル=4-1)で精製し、n-へキサンから再結晶して227mg (50%)の目的物（２１０）を得た。
融点：235〜236℃.
NMR( CDCl3)δppm： 6.96 (1H, dAB, J=6Hz Ar-H), 7.04 (1H, s, Ar-H), 7.48 (1H, dAB, J=6Hz, Ar-H), 7.64~7.77 (5H, m, J=6Hz Ar-H), 8.18 (1H, s, Ar-H), 9.04 (1H, s, Ar-H), 12.00 (1H, s, NH), 12.14 (1H, s, OH).
MS：503 (M+H)+.【０１２９】
同様にして表４４及び４５に示すアミド、スルホンアミド、スルホン酸エステル（２１１〜２２１）を合成した。【０１３０】
【表４４】
2006077901.tif 000080
【０１３１】
【表４５】
2006077901.tif 000081
【実施例８】
【０１３２】
【化３６】
2006077901.tif 000082
【０１３３】
ニトロ体（２２３）：
カルボン酸（２２２）(440 mg, 2.19 mmol)の塩化メチレン(5 ml)溶液に、オキザリルクロリド (0.287 ml, 3.29 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (0.01 ml, 0.13 mmol) を室温で順次加え、３時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮後、残渣を酢酸エチル (5 ml) に溶解し、氷冷下、上記アミンの酢酸エチル (5 ml) と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液中に滴下した。反応液を氷冷下２時間、更に室温で２時間攪拌後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣をジイソプロピルエーテル/酢酸エチルから再結晶し、上記化合物（２２３） 682 mg (収率82%) を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3)δppm : 6.96\--7.10 (2H, m), 7.23 (1H, br s), 7.30-7.46 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.64-7.70 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.58 (1H, s).
IR (KBr)νmax : 3215, 1647, 1541, 1334, 1136, 1102 cm-1.
MS : m/z 457 (MH+).【０１３４】
アミン（２２４）：
上記ニトロ中間体（２２３） (500 mg ,1.10 mmol) のエタノール溶液にSnCl2キ2H2O (1.48 g, 6.56 mmol) を加え、７０ ℃で５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却後、2 N 水酸化ナトリウム水溶液 (6.6 ml) を加え、更に水を加えて希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣にn-ヘキサン加えて懸濁させ、結晶をろ取し、アミン（２２４） 209 mg (収率４６％) を白色粉末として得た。
1H NMR (CDCl3)δppm : 5.60 (2H, br), 6.57 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 6.68 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.00-7.11 (2H, m), 7.30-7.44 (2H, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7.62 (1H, br s), 8.59 (1H, s).【０１３５】
スルホンアミド（２２５）：
上記アミン中間体（２２４） (75 mg, 0.176 mmol) のピリジン (1 ml) 溶液に、氷冷下、ベンゼンスルホニルクロリド (0.037 ml, 0.290 mmol) を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、2 N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して得られた残渣にジイソプロピルエーテル加えて懸濁させ、結晶をろ取し、スルホンアミド（２２５） 59 mg (収率59％) を白色粉末として得た。
融点: 200-201 ーC
1H NMR (CDCl3)δppm : 6.94-7.11 (4H, m), 7.26-7.36 (1H, m), 7.38-7.47 (1H, m), 7.74 (1H, br s), 7.82-7.88 (2H, m), 8.36 (1H, br s), 10.53 (1H, s).
IR (KBr)νmax : 3246, 1624, 1492, 1330, 1172 cm-1.
MS: m/z 567 (MH+).【０１３６】
以下、同様な方法で表４６〜４９に示す化合物（２２６〜２４３）を合成した。【０１３７】
【表４６】
2006077901.tif 000083
【０１３８】
【表４７】
2006077901.tif 000084
【０１３９】
【表４８】
2006077901.tif 000085
【０１４０】
【表４９】
2006077901.tif 000086
【０１４１】
また、同様にして合成される以下の化合物（２４４〜４００）も本発明に含まれる。【０１４２】
【表５０】
2006077901.tif 000087
【０１４３】
【表５１】
2006077901.tif 000088
【０１４４】
【表５２】
2006077901.tif 000089
【０１４５】
【表５３】
2006077901.tif 000090
【０１４６】
【表５４】
2006077901.tif 000091
【０１４７】
【表５５】
2006077901.tif 000092
【０１４８】
【表５６】
2006077901.tif 000093
【０１４９】
【表５７】
2006077901.tif 000094
【０１５０】
【表５８】
2006077901.tif 000095
【０１５１】
【表５９】
2006077901.tif 000096
【０１５２】
【表６０】
2006077901.tif 000097
【０１５３】
【表６１】
2006077901.tif 000098
【０１５４】
試験例１
細胞株の樹立とルシフェラーゼアッセイ
6-8週齢の雄性Wistarラットの腎臓を滅菌リン酸バッファーで灌流後採取し、その皮質からシービング法(180, 125, 63μm目開きメッシュを使用) によって糸球体を単離した。単離糸球体は20%牛血清、1% ペニシリン-ストレプトマイシン、1％ Hepes 緩衝液を含むRPMI1640 培地を用いて37℃、5% 炭酸ガス環境下で培養した。 3週間後に培地交換を行い、4週間後に増殖してコンフルエント（confluent）になったメサンギウム細胞を2-5倍に希釈して継代した。継代を20代以上繰り返し、10%牛血清、1%  ペニシリン-ストレプトマイシン、1％ Hepes  緩衝液を含む通常のRPMI1640 培地で培養したメサンギウム細胞を限界希釈法によってクローニングして細胞株Ms0-2を樹立した。
次に、TGF-β応答性の塩基配列を含むヒト CTGF プロモーター領域をルシフェラーゼ発現領域(pGVB)と繋いだキメラ遺伝子を作製し、G418耐性遺伝子pWLneoと伴にMs0-2細胞に導入した。G418(400μg/ml)を含む培地で細胞を選択し、コロニーを単離して得られた細胞株（Ms0-2-3）をルシフェラーゼアッセイに用いた。
ルシフェラーゼアッセイは48時間無血清培養したMs0-2-3細胞を用いて実施した。化合物添加2時間後にTGF-β(2 ng/ml)で刺激し、24時間後に細胞溶解剤を加えて溶解した。細胞溶解液20μlをルシフェラーゼ活性測定用のプレートに移して基質を添加し、ルミノメーターを用いて各ウェルのルシフェラーゼ活性を測定した。TGF-β刺激（化合物なし）によるルシフェラーゼ活性の上昇を100％として化合物添加による活性の阻害率を算出し、その阻害曲線から得られたIC50値をCTGFプロモーター活性に対する抑制率と判定してIC50値とした。以下の表６２に本発明の化合物のIC50値を示した。他の本発明化合物のIC50値は0.002〜3.74μMであった。【０１５５】
【表６２】
2006077901.tif 000099
【０１５６】
試験例２
培養細胞におけるCTGF発現阻害作用
Ms0-2-3細胞を用いたルシフェラーゼアッセイから見出された化合物が、培養細胞においてCTGF発現阻害作用を発揮することを確認するために以下の実験を実施した。
実験にはMs0-2細胞を用い、48時間無血清培養した後化合物を添加し、更に2時間後にTGF-β(2ng/ml)で刺激した。16時間後に細胞をリン酸バッファーで洗浄し、溶解剤(ISOGEN)を加えて常法に従い RNAを抽出した。得られたRNAを常法に従って逆転写し、設計した合成プライマー、プローブを用いて定量PCRを行い、CTGF mRNA量を算出した。この際、同時に測定したGAPDH mRNA量によって補正し、CTGF/GAPDH比を算出した。本発明化合物の培養細胞におけるCTGF発現阻害作用を確認した。図１に結果を示す。【０１５７】
試験例３
培養糸球体におけるCTGF発現阻害作用
特開２００５−２２９８３４号公報に記載の実施例１に準じて、糸球体を単離し、インシュリン、トランスフェリン、セレニウムを含む無血清RPMI1640培地に単離糸球体を1.5-2.0 x 104個 /1ml/wellの割合で蒔いて37℃、5% 炭酸ガス環境下で培養した。化合物添加2時間後にTGF-β(50 ng/ml)で刺激し、24時間後に糸球体を回収してリン酸バッファーで洗浄した。RNA抽出、逆転写反応及びCTGF mRNA量の定量は試験例２に記載した方法と同様に実施した。本発明化合物の培養糸球体におけるCTGF発現阻害作用を確認した。図２に結果を示す。【０１５８】
試験例４
in vivoにおけるCTGF阻害作用
化合物のin vivoにおけるCTGF発現阻害作用は、腎障害モデルを作製し病態発症時に腎皮質中のCTGF発現量が増加する事を利用して評価した。
実験には８-９週齢の雄性Wistarラットを使用した。[ Exp Nephrol, 10：245-258(2002年)]記載の方法に従って作製したE-30モノクローナル抗体を100μg/0.4ml/ラットとなるように生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬）で希釈し、エーテル麻酔下でラット尾静脈より投与して病態を惹起した。抗体投与２日後、0.5％メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を単回経口投与し、投与翌日にペントバルビタール麻酔下に腎臓を灌流・摘出した。採取した腎皮質にISOGENを加えてRNAを抽出し、CTGF mRNAの測定に供した。本発明化合物は腎皮質中のCTGF発現量の増加を有意に抑制した（図３）。【０１５９】
製剤例
以下に示す製剤例１〜８は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを意図するものではない。「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、それらの製薬的に許容される塩、又はそれらの水和物を意味する。
（製剤例１）
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／カプセル）
活性成分                            ２５０
デンプン（乾燥）                    ２００
ステアリン酸マグネシウム              １０        
合計                                ４６０ｍｇ
（製剤例２）
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
用量
（ｍｇ／錠剤）
活性成分                            ２５０
セルロース（微結晶）                ４００
二酸化ケイ素（ヒューム）              １０
ステアリン酸                            ５      
合計                                ６６５ｍｇ
成分を混合し、圧縮して各重量６６５ｍｇの錠剤にする。
（製剤例３）
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量      
活性成分                                          ０．２５
エタノール                                      ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００  
合計                                          １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
（製剤例４）
活性成分６０ｍｇを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分                                          ６０ｍｇ
デンプン                                          ４５ｍｇ
微結晶性セルロース                                ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（水中１０％溶液）              ４ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルデンプン                  ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ０．５ｍｇ
滑石                                                １ｍｇ    
合計                                            １５０ｍｇ
活性成分、デンプン、及びセルロースはＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけて、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、ついで混合物をＮｏ．１４メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。このようにして得た顆粒を５０℃で乾燥してＮｏ．１８メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通す。あらかじめＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．ふるいに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、及び滑石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量１５０ｍｇの錠剤を得る。
（製剤例５）
活性成分８０ｍｇを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分                                          ８０ｍｇ
デンプン                                          ５９ｍｇ
微結晶性セルロース                                ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ２ｍｇ    
合計                                            ２００ｍｇ
活性成分、デンプン、セルロース、及びステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに２００ｍｇずつ充填する。
（製剤例６）
活性成分２２５ｍｇを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分                                        ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          ２０００ｍｇ    
合計                                          ２２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュＵ．Ｓ．のふるいに通し、あらかじめ必要最小限に加熱して融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ２ｇの型に入れて冷却する。
（製剤例７）
活性成分５０ｍｇを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分                                          ５０ｍｇ
ナトリウムカルボキシメチルセルロース              ５０ｍｇ
シロップ                                      １．２５ｍｌ
安息香酸溶液                                  ０．１０ｍｌ
香料                                                ｑ．ｖ．
色素                                                ｑ．ｖ．
精製水を加え合計                                    ５ｍｌ
活性成分をＮｏ．４５メッシュＵ．Ｓ．のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセルロース及びシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液及び香料を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする。
（製剤例８）
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                        １００ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド                          １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。
【産業上の利用可能性】
【０１６０】
本発明化合物は、CTGF発現阻害作用を有する。従って、本発明化合物を含有する医薬組成物は、CTGFの過剰産生により引き起こされる疾患の治療において有用である。
【図面の簡単な説明】
【０１６１】
【図１】培養細胞におけるCTGF発現阻害作用
【図２】培養糸球体におけるCTGF発現阻害作用
【図３】in vivoにおけるCT GF阻害作用
【図１】
2006077901.tif 000115
【図２】
2006077901.tif 000116
【図３】
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【国際調査報告】
2006077901.tif 000118
2006077901.tif 000119
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