【手続補正書】
【提出日】令和2年4月14日(2020.4.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
製剤緩衝液中の複製欠損組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）の懸濁液を含む、ヒト対象におけるくも膜下腔内投与に適した薬学的組成物であって、
（ａ）前記ｒＡＡＶは、ＡＡＶ９キャプシドにパッケージされたヒトイズロネート−２−スルファターゼ（ｈＩＤＳ）をコードする異種核酸を含み；
（ｂ）前記製剤緩衝液は、生理学的に適合する水性緩衝液、及び任意のサーファクタント及び賦形剤を含み；かつ
（ｃ）（ｉ）前記ｒＡＡＶのゲノムコピー（ＧＣ）力価が少なくとも１．０×１０１３ＧＣ／ｍｌ（＋／−２０％）であるか；及び／または
（ｉｉ）前記ｒＡＡＶの空粒子／全粒子比が、空のキャプシドを少なくとも約８０％含まないか；及び／または
（ｉｉｉ）少なくとも約２．５×１０１０ＧＣ／ｇ脳質量〜約３．６×１０１１ＧＣ／ｇ脳質量の前記ｒＡＡＶの懸濁液の用量が力価を有する、前記薬学的組成物。
【請求項２】
前記ｒＡＡＶが、空粒子／全粒子比が０．０１〜０．０５（空のキャプシドを９５〜９９％含まない）である、請求項１に記載の薬学的組成物。
【請求項３】
５’ＩＴＲ、ニワトリベータアクチンプロモーター、イントロン、ヒトＩＤＳコード配列、ウサギベータグロビンポリＡ、及び３’ＩＴＲを含むゲノムを有する水性懸濁基剤及びｒＡＡＶ９ベクターを含む、６〜９の範囲のｐＨを有する水性液体懸濁液。
【請求項４】
ムコ多糖症ＩＩ（ＭＰＳ  ＩＩ）と診断されたヒト対象の処置に用いるための懸濁液であって、それを必要とするヒト対象に、２．５×１０１０ＧＣ／ｇ脳質量〜約３．６×１０１１ＧＣ／ｇ脳質量の間の用量で、製剤緩衝液中で、複製欠損組換えアデノ随伴ウイルス（ｒＡＡＶ）の懸濁液を、くも膜下腔内注射によって、投与することを包含し、ここで：
（ａ）前記ｒＡＡＶは、ＡＡＶ９キャプシドにパッケージされたヒトイズロネート−２−スルファターゼ（ｈＩＤＳ）をコードする異種核酸を含み；かつ
（ｂ）前記製剤緩衝液は、生理学的に適合性の水性緩衝液、サーファクタント及び任意の賦形剤を含み；かつ
（ｃ）（ｉ）前記ｒＡＡＶのゲノムコピー（ＧＣ）力価が少なくとも１．０×１０１３ＧＣ／ｍｌ（＋／−２０％）であり；（ｉｉ）前記ｒＡＡＶの空粒子／全粒子比が０．０１〜０．０５（空のキャプシドを９５〜９９％含まない）であるか；及び／または（ｉｉｉ）少なくとも約２．５×１０１０ＧＣ／ｇ脳質量〜約３．６×１０１１ＧＣ／ｇ脳質量の前記ｒＡＡＶの懸濁液の用量は力価を有する、前記方法。
【請求項５】
前記ヒト対象が２歳以上であり、重篤なハンター症候群と診断されているか、または、
前記ヒト対象が神経認知障害を有するか、若しくは神経認知障害を発症するリスクがあるか、または、
前記ヒト対象が２歳以上であり、重篤なハンター病と相関することが既知の主要な再編成または欠失突然変異の存在と診断される、
請求項４に記載の懸濁液。
【請求項６】
前記投与が、Ｂａｙｌｅｙ  Ｓｃａｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｆａｎｔ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔを用いて評価したとき、前記対象における神経認知発達指数（ＤＱ）の増大をもたらすか、または、
前記投与が、ハンター症候群の患者における未処置／自然の履歴管理データと比較して、前記対象においてＤＱの低下が１５ポイント以下になるか、または、
前記投与が、前記患者からの血清試料中で測定した場合、機能的ｈＩＤＳレベルの増大をもたらす、請求項４または５に記載の懸濁液。
【請求項７】
前記投与が、患者の血清、尿及び／または脳脊髄液（ＣＳＦ）の試料中で測定したとき、ＧＡＧレベルの低下をもたらす、請求項４〜６のいずれか１項に記載の懸濁液。
【請求項８】
肝指向性注射によって前記患者にＡＡＶ．ｈＩＤＳを投与することをさらに包含し、任意に、前記肝指向性ＡＡＶ．ｈＩＤＳが、ＡＡＶ８、ＡＡＶｒｈ６４Ｒ１、ＡＡＶｒｈ６４Ｒ２、ｒｈ８、ｒｈ１０、ＡＡＶ３ＢまたはＡＡＶｄｊから選択されるキャプシドを有する、請求項４〜７のいずれか１項に記載の懸濁液。
【請求項９】
力価がインビトロアッセイによって測定され、任意に、前記インビトロアッセイが、１細胞あたり既知の多重度の前記ｒＡＡＶＧＣ力価を用いてＨＥＫ２９３細胞を形質導入すること、及び４ＭＵ−イズロニド−２−硫酸酵素アッセイを用いて形質導入の７２時間後のｈＩＤＳ活性について上清をアッセイすることを包含する、請求項１に記載の製薬学的組成物。
【請求項１０】
前記ヒトｈＩＤＳコード配列が、配列番号１のヌクレオチド配列、または機能的ｈＩＤＳをコードする配列番号１と少なくとも約８０％同一である配列を有する、請求項４〜８のいずれか１項に記載の懸濁液。
【請求項１１】
請求項１、２または９のいずれか１項に記載の製薬学的組成物であって、前記コードされたｈＩＤＳが
（ａ）配列番号２のアミノ酸１〜約５５０（Ｇｅｎｂａｎｋ  ＮＰ＿０００１９３）；及び
（ｂ）配列番号２の約２１〜約５５０のアミノ酸に融合された異種リーダー配列を含む合成ヒト酵素；
（ｃ）配列番号２の約２１〜約４５５のアミノ酸に融合された異種リーダー配列を含む合成ヒト酵素；
（ｄ）配列番号２の約３４〜約５５０のアミノ酸に融合された異種リーダー配列を含む合成ヒト酵素；または
（ｅ）配列番号２の約３４〜約４５５のアミノ酸に融合された異種リーダー配列を含む合成ヒト酵素
から選択される配列を有する、前記方法。
【請求項１２】
前記ｒＡＡＶが、５’逆方向末端反復（ＩＴＲ）配列、ＣＢ７プロモーター、ニワトリベータアクチンイントロン、ウサギベータ−グロビンポリアデニル化（ポリＡ）シグナル及び／または３’ＩＴＲ配列をさらに含む、請求項１、２、９または１１のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１３】
前記ＡＡＶ  ＩＴＲがＡＡＶ９に対して異種であるか、または前記ＩＴＲがＡＡＶ２由来である、請求項１、２、９、１１または１２のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１４】
懸濁液が６〜９のｐＨを有し、任意に懸濁液が６．８〜７．８のｐＨを有する、請求項１、２、９または１１〜１３のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１５】
前記懸濁液が、くも膜下腔内注射による送達のために製剤化される、請求項１、２、９または１１〜１４のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１６】
前記懸濁液が、新生児患者への送達のために製剤化され、約３．８×１０１２ゲノムコピー（ＧＣ）〜約１．９×１０１４ＧＣを含むか、または、
前記懸濁液が、約３ヶ月〜約９ヶ月齢の患者への送達のために製剤化され、約６×１０１２３ＧＣ〜約３×１０１４ＧＣを含むか、または、
前記懸濁液が、約９ヶ月〜約３６ヶ月齢の患者への送達のために製剤化され、約１×１０１３ＧＣ〜約５×１０１４ＧＣを含むか、または、
前記懸濁液が、約３歳〜約１２歳であり、かつ約１．２×１０１３ＧＣ〜約６×１０１４ＧＣを含む患者への送達のために製剤化されるか、または、
前記懸濁液が、約１２歳以上の患者に送達するために製剤化され、約１．４×１０１３ＧＣ〜約７×１０１４ＧＣを含む、
請求項１、２、９または１１〜１５のいずれか１項に記載の製薬学的組成物。
【請求項１７】
ＭＰＳ  ＩＩ及び／またはハンター症候群に関連する症状を有するヒト患者を処置する方法に使用するためのｒＡＡＶ．ｈＩＤＳであって、
（ａ）導入遺伝子特異的寛容を誘導するのに十分な量のｈＩＤＳ酵素を、ＭＰＳ  ＩＩ及び／またはハンター症候群に関連する症状を有する患者に投与すること；及び
（ｂ）前記患者にｒＡＡＶ．ｈＩＤＳを投与し、ｒＡＡＶ．ｈＩＤＳは前記患者において治療レベルのｈＩＤＳの発現を指示すること、を包含する、前記ｒＡＡＶ．ｈＩＤＳ。
【請求項１８】
前記（ａ）のｈＩＤＳが組換えタンパク質として投与され、任意に前記患者が乳児である、請求項１７に記載のｒＡＡＶ．ｈＩＤＳ。
【請求項１９】
前記（ｂ）の投与が（ａ）の投薬後約３日〜約１４日で実施される、請求項１７に記載のｒＡＡＶ．ｈＩＤＳ。
【請求項２０】
請求項１、２、９または１１〜１３のいずれか１項に記載の懸濁液の成分及びくも膜下腔内投与に必要な成分を含み、任意に前記懸濁液を希釈するのに有用な希釈緩衝液をさらに含む、キット。