【手続補正書】
【提出日】令和2年9月9日(2020.9.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症を治療するための組み合わせ物であって、
前記組み合わせ物は、治療を必要とする対象に、皮下注射を介して投与されることを特徴とし、前記組み合わせ物は、
ａ）オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）タンパク質をコードするｍＲＮＡと、
ｂ）ヒアルロニダーゼ酵素と、
を含む、組み合わせ物。
【請求項２】
前記皮下注射が、肝臓にｍＲＮＡの送達をもたらす、請求項１に記載の組み合わせ物。
【請求項３】
前記皮下注射が、前記対象の肝臓において前記ＯＴＣタンパク質の発現をもたらす、請求項１または請求項２に記載の組み合わせ物。
【請求項４】
前記皮下注射が、前記対象の血清中において前記ＯＴＣタンパク質の発現をもたらす、請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５】
前記ＯＴＣタンパク質が、注射の少なくとも２４時間後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、または１カ月後に検出可能である、請求項３または請求項４に記載の組み合わせ物。
【請求項６】
前記ＯＴＣタンパク質が機能的アッセイによって検出される、請求項５に記載の組み合わせ物。
【請求項７】
前記ヒアルロニダーゼ酵素が５０，０００Ｕ未満の用量で投与される、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項８】
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、４０，０００Ｕ未満、３０，０００Ｕ未満、２０，０００Ｕ未満、１０，０００Ｕ未満、９０００Ｕ未満、８０００Ｕ未満、７０００Ｕ未満、６０００Ｕ未満、５０００Ｕ未満、４０００Ｕ未満、３０００Ｕ未満、２０００Ｕ未満、１０００Ｕ未満、９００Ｕ未満、８００Ｕ未満、７００Ｕ未満、６００Ｕ未満、または５００Ｕ未満の用量で投与される、請求項７に記載の組み合わせ物。
【請求項９】
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、少なくとも１６０Ｕ、少なくとも１８０Ｕ、少なくとも２００Ｕ、少なくとも２２０Ｕ、少なくとも２４０Ｕ、少なくとも２６０Ｕ、少なくとも２８０Ｕ、少なくとも３００Ｕ、少なくとも３２０Ｕ、少なくとも３４０Ｕ、少なくとも３６０Ｕ、少なくとも３８０Ｕ、または少なくとも４００Ｕの用量で投与される、請求項１から請求項８のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１０】
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも１０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも２０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも３０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも４０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも５０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも１００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも２００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも３００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも４００Ｕ、またはｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも５００Ｕの用量で投与される、請求項１から請求項６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１１】
前記ｍＲＮＡがナノ粒子内に封入されている、請求項１から請求項１０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１２】
前記ナノ粒子が脂質ベースまたはポリマーベースのナノ粒子である、請求項１１に記載の組み合わせ物。
【請求項１３】
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、請求項１２に記載の組み合わせ物。
【請求項１４】
前記リポソームがＰＥＧ化脂質を含む、請求項１３に記載の組み合わせ物。
【請求項１５】
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％を構成する、請求項１４に記載の組み合わせ物。
【請求項１６】
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の少なくとも５％を構成する、請求項１５に記載の組み合わせ物。
【請求項１７】
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の５％を構成する、請求項１６に記載の組み合わせ物。
【請求項１８】
前記皮下注射が、対照のオロチン酸値と比較して、前記対象における尿オロチン酸値の低下を生じさせる、請求項１から請求項１７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項１９】
前記対照のオロチン酸値が、前記治療前の前記対象におけるベースラインの尿オロチン酸値である、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２０】
前記対照のオロチン酸値が、治療を行っていないＯＴＣ患者における平均尿オロチン酸値を示す参照値である、請求項１８に記載の組み合わせ物。
【請求項２１】
前記皮下注射が、対照のシトルリン値と比較して、前記対象の血清中においてシトルリン値の増加を生じさせる、請求項１から請求項２０のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２２】
前記対照のシトルリン値が、前記治療前の前記対象におけるベースラインの血清シトルリン値である、請求項２１に記載の組み合わせ物。
【請求項２３】
前記対照シトルリン値が、治療を行っていないＯＴＣ患者における平均の血清シトルリン値を示す参照値である、請求項２１記載の組み合わせ物。
【請求項２４】
前記ＯＴＣタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが同時に注射される、請求項１から請求項２３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２５】
前記ＯＴＣタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが一つの組成物として注射される、請求項２４に記載の組み合わせ物。
【請求項２６】
前記ＯＴＣタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが別個の組成物として注射される、請求項２３に記載の組み合わせ物。
【請求項２７】
前記ＯＴＣタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが逐次的に注射される、請求項１から請求項２３および請求項２６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２８】
前記ＯＴＣタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが、２０ｍｌ未満、１５ｍｌ未満、１０ｍｌ未満、５ｍｌ未満、４ｍｌ未満、３ｍｌ未満、２ｍｌ未満、または１ｍｌ未満で注射される、請求項１から請求項２７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項２９】
オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症を治療するための組成物であって、
ａ）オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）タンパク質をコードするｍＲＮＡと、
ｂ）ヒアルロニダーゼ酵素と、を含む、組成物。
【請求項３０】
前記ｍＲＮＡおよび／または前記ヒアルロニダーゼ酵素がナノ粒子内に封入されている、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが同一のナノ粒子内に封入されている、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが別個のナノ粒子内に封入されている、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３３】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とを封入している前記別個のナノ粒子が同一の製剤を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３４】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とを封入している前記別個のナノ粒子が異なる製剤を含む、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３５】
前記ｍＲＮＡがナノ粒子内に封入されており、前記ヒアルロニダーゼ酵素が封入されていない、請求項２９に記載の組成物。
【請求項３６】
前記ナノ粒子が脂質ベースまたはポリマーベースのナノ粒子である、請求項２９から請求項３５のいずれかに記載の組成物。
【請求項３７】
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記リポソームがＰＥＧ化脂質を含む、請求項３７に記載の組成物。
【請求項３９】
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％を構成する、請求項３８に記載の組成物。
【請求項４０】
前記ｍＲＮＡが、一個以上の修飾ヌクレオチドを含む、請求項２９から請求項３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４１】
前記ｍＲＮＡが修飾されていない、請求項２９から請求項３９のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４２】
前記組成物が液体形態である、請求項２９から請求項４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４３】
前記組成物が凍結乾燥粉末である、請求項２９から請求項４１のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項４４】
ｉｎ  ｖｉｖｏタンパク質発現のためのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を送達するための組み合わせ物であって、前記組み合わせ物は、対象に皮下注射を介して投与されることを特徴とし、前記組み合わせ物は、
ａ）タンパク質をコードするｍＲＮＡと、
ｂ）ヒアルロニダーゼ酵素と、
を含む、組み合わせ物。
【請求項４５】
前記皮下注射が、肝臓においてｍＲＮＡの送達をもたらす、請求項４４に記載の組み合わせ物。
【請求項４６】
前記皮下注射が、前記対象の肝臓におけるＯＴＣタンパク質の発現をもたらす、請求項４４または請求項４５に記載の組み合わせ物。
【請求項４７】
前記皮下注射が、前記対象の血清中において前記ＯＴＣタンパク質の発現をもたらす、請求項４４から請求項４６のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４８】
前記タンパク質が、注射の少なくとも２４時間後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、または１カ月後に検出可能である、請求項４４から請求項４７のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項４９】
前記タンパク質が機能的アッセイによって検出される、請求項４８に記載の組み合わせ物。
【請求項５０】
前記ヒアルロニダーゼ酵素が５０，０００Ｕ未満の用量で投与される、請求項４４に記載の組み合わせ物。
【請求項５１】
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、４０，０００Ｕ未満、３０，０００Ｕ未満、２０，０００Ｕ未満、１０，０００Ｕ未満、９０００Ｕ未満、８０００Ｕ未満、７０００Ｕ未満、６０００Ｕ未満、５０００Ｕ未満、４０００Ｕ未満、３０００Ｕ未満、２０００Ｕ未満、１０００Ｕ未満、９００Ｕ未満、８００Ｕ未満、７００Ｕ未満、６００Ｕ未満、または５００Ｕ未満の用量で投与される、請求項５０に記載の組み合わせ物。
【請求項５２】
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、少なくとも１６０Ｕ、少なくとも１８０Ｕ、少なくとも２００Ｕ、少なくとも２２０Ｕ、少なくとも２４０Ｕ、少なくとも２６０Ｕ、少なくとも２８０Ｕ、少なくとも３００Ｕ、少なくとも３２０Ｕ、少なくとも３４０Ｕ、少なくとも３６０Ｕ、少なくとも３８０Ｕ、または少なくとも４００Ｕの用量で投与される、請求項４４から請求項５１のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５３】
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも１０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも２０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも３０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも４０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも５０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも１００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも２００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも３００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも４００Ｕ、またはｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも５００Ｕの用量で投与される、請求項４４に記載の組み合わせ物。
【請求項５４】
前記ｍＲＮＡがナノ粒子内に封入されている、請求項４４から請求項５３のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項５５】
前記ナノ粒子が脂質ベースまたはポリマーベースのナノ粒子である、請求項５４に記載の組み合わせ物。
【請求項５６】
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、請求項５５に記載の組み合わせ物。
【請求項５７】
前記リポソームがＰＥＧ化脂質を含む、請求項５６に記載の組み合わせ物。
【請求項５８】
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％を構成する、請求項５７に記載の組み合わせ物。
【請求項５９】
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の５％以下を構成する、請求項５８に記載の組み合わせ物。
【請求項６０】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが同時に注射される、請求項４４から請求項５９のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
【請求項６１】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが一つの製剤で注射される、請求項６０に記載の組み合わせ物。
【請求項６２】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが別個の製剤で注射される、請求項４４に記載の組み合わせ物。
【請求項６３】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが逐次的に注射される、請求項４４に記載の組み合わせ物。
【請求項６４】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが、２０ｍｌ未満、１５ｍｌ未満、１０ｍｌ未満、５ｍｌ未満、４ｍｌ未満、３ｍｌ未満、２ｍｌ未満、または１ｍｌ未満で注射される、請求項４４に記載の組み合わせ物。
【請求項６５】
ｉｎ  ｖｉｖｏタンパク質発現のためのｍＲＮＡ送達用の組成物であって、
ａ）タンパク質をコードするｍＲＮＡと、
ｂ）ヒアルロニダーゼ酵素と、を含む、組成物。
【請求項６６】
前記ｍＲＮＡおよび／または前記ヒアルロニダーゼ酵素がナノ粒子内に封入されている、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６７】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが前記同一のナノ粒子内に封入されている、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６８】
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが別個のナノ粒子内に封入されている、請求項６５に記載の組成物。
【請求項６９】
前記ｍＲＮＡがナノ粒子内に封入されており、前記ヒアルロニダーゼ酵素が封入されていない、請求項６８に記載の組成物。
【請求項７０】
前記ナノ粒子が脂質ベースまたはポリマーベースのナノ粒子である、請求項６５から請求項６９のいずれかに記載の組成物。
【請求項７１】
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、請求項７０に記載の組成物。
【請求項７２】
前記リポソームがＰＥＧ化脂質を含む、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％を構成する、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７４】
前記ｍＲＮＡが、一個以上の修飾ヌクレオチドを含む、請求項６５から請求項７３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７５】
前記ｍＲＮＡが修飾されていない、請求項６５から請求項７３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７６】
前記組成物が液体形態である、請求項６５から請求項７５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７７】
前記組成物が凍結乾燥粉末である、請求項６５から請求項７５のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７８】
請求項２９から請求項４３および請求項６５から請求項７７のいずれか一項に記載の組成物を含む容器。
【請求項７９】
前記容器がシリンジまたはバイアルである、請求項７８に記載の容器。
【請求項８０】
疾患、障害または症状を治療するための請求項４４から請求項６４のいずれか一項に記載の組み合わせ物であって、前記ｍＲＮＡが前記対象におけるタンパク質欠損部をコードする、組み合わせ物。
【請求項８１】
疾患、障害または症状を治療するための請求項６５から請求項７７のいずれか一項に記載の組成物であって、前記ｍＲＮＡが前記対象におけるタンパク質欠損部をコードする、組成物。
【請求項８２】
前記疾患、障害、または症状が代謝障害である、請求項８０に記載の組み合わせ物、または請求項８１に記載の組成物。
【請求項８３】
前記疾患、障害、または症状が、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）欠損症（フェニルケトン尿症、ＰＫＵ）、アルギニノコハク酸シンターゼ１（ＡＳＳ１）欠損症、エリスロポエチン（ＥＰＯ）欠損症、ファブリー病；血友病性疾患（例えば、血友病Ｂ（ＦＩＸ）、血友病Ａ（ＦＶＩＩＩ））；ＳＭＮ１関連脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）；筋萎縮性側方硬化症（ＡＬＳ）；ＧＡＬＴ関連ガラクトース血症；アルポート症候群を含むＣＯＬ４Ａ５関連障害；ガラクトセレブロシダーゼ欠損症；Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー；フリートライヒ運動失調症；ペリツェウス・メルツバッハ病；ＴＳＣ１およびＴＳＣ２関連結節性（脳）硬化症；サンフィリポＢ症候群（ＭＰＳ  ＩＩＩＢ）；脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群、および脆弱Ｘ早期卵巣不全症候群を含むＦＭＲ１関連障害；プラダー・ウィリー症候群；遺伝性出血性毛細管拡張症（ＡＴ）；ニーマン・ピック病タイプＣ１；  若年型神経セロイドリポフスチノーシス（ＪＮＣＬ）、若年バッテン病、サンタヴォリ・ハルティア病、ヤンスキー・ビールショースキー病、ならびにＰＴＴ−１およびＴＰＰ１欠損症を含む、神経セロイドリポフスチン症関連疾患；中枢神経系ミエリン形成不全／白質消失病を伴うＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＥＩＦ２Ｂ３、ＥＩＦ２Ｂ４、およびＥＩＦ２Ｂ５関連小児期運動失調；ＣＡＣＮＡ１ＡおよびＣＡＣＮＢ４関連一過性運動失調症２型；古典的レット症候群、ＭＥＣＰ２関連重度新生児脳症、およびＰＰＭ−Ｘ症候群を含むＭＥＣＰ２関連障害；ＣＤＫＬ５関連非定型レット症候群；ケネディ病（ＳＢＭＡ）；皮質下梗塞および白質脳症（ＣＡＤＡＳＩＬ）を伴うノッチ−３関連常染色体優性脳動脈症；ＳＣＮ１ＡおよびＳＣＮ１Ｂ関連の発作障害；アルパーズ・フッテンロッハー症候群、ＰＯＬＧ関連感覚性運動失調型ニューロパチー、構音障害、および眼麻痺、ならびにミトコンドリアＤＮＡ欠失を伴う常染色体優性および劣性の進行性外眼筋麻痺を含む、ポリメラーゼＧ関連障害；Ｘ連鎖副腎低形成；Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症；ウィルソン病から選択される、請求項８０または請求項８２に記載の組み合わせ物、あるいは請求項８１または請求項８２に記載の組成物。
【請求項８４】
オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症を治療するための、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）タンパク質をコードするｍＲＮＡを含む組成物であって、前記組成物は、治療を必要とする対象に皮下注射を介して投与されることを特徴とし、ヒアルロニダーゼ酵素と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項８５】
オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症を治療するための、ヒアルロニダーゼ酵素を含む組成物であって、前記組成物は、治療を必要とする対象に皮下注射を介して投与されることを特徴とし、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）タンパク質をコードするｍＲＮＡと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項８６】
ｉｎ  ｖｉｖｏタンパク質発現のためのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を送達するための、タンパク質をコードするｍＲＮＡを含む組成物であって、前記組成物は、対象に皮下注射を介して投与されることを特徴とし、ヒアルロニダーゼ酵素と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項８７】
ｉｎ  ｖｉｖｏタンパク質発現のためのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を送達するための、ヒアルロニダーゼ酵素を含む組成物であって、前記組成物は、対象に皮下注射を介して投与されることを特徴とし、タンパク質をコードするｍＲＮＡと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
本発明の他の特徴、目的、および利点は、以下の詳細な説明、図面、および特許請求の範囲において明らかになる。しかしながら、以下の詳細な説明、図面、および特許請求の範囲は、本発明の実施形態を示すが、単に例示のために与えられるものであり、制限するものではないことを理解すべきである。本発明の範囲内の様々な変更および修正は、当業者には明らかになるであろう。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症を治療する方法であって、
治療を必要とする対象に、皮下注射を介して、
ａ）オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）タンパク質をコードするｍＲＮＡと、
ｂ）ヒアルロニダーゼ酵素と、を投与することを含む、方法。
（項目２）
前記皮下注射が、肝臓にｍＲＮＡの送達をもたらす、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記皮下注射が、前記対象の肝臓において前記ＯＴＣタンパク質の発現をもたらす、項目１または項目２に記載の方法。
（項目４）
前記皮下注射が、前記対象の血清中において前記ＯＴＣタンパク質の発現をもたらす、項目１から項目３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
前記ＯＴＣタンパク質が、注射の少なくとも２４時間後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、または１カ月後に検出可能である、項目３または項目４に記載の方法。
（項目６）
前記ＯＴＣタンパク質が機能的アッセイによって検出される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記ヒアルロニダーゼ酵素が５０，０００Ｕ未満の用量で投与される、項目１から項目６のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、４０，０００Ｕ未満、３０，０００Ｕ未満、２０，０００Ｕ未満、１０，０００Ｕ未満、９０００Ｕ未満、８０００Ｕ未満、７０００Ｕ未満、６０００Ｕ未満、５０００Ｕ未満、４０００Ｕ未満、３０００Ｕ未満、２０００Ｕ未満、１０００Ｕ未満、９００Ｕ未満、８００Ｕ未満、７００Ｕ未満、６００Ｕ未満、または５００Ｕ未満の用量で投与される、項目７に記載の方法。
（項目９）
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、少なくとも１６０Ｕ、少なくとも１８０Ｕ、少なくとも２００Ｕ、少なくとも２２０Ｕ、少なくとも２４０Ｕ、少なくとも２６０Ｕ、少なくとも２８０Ｕ、少なくとも３００Ｕ、少なくとも３２０Ｕ、少なくとも３４０Ｕ、少なくとも３６０Ｕ、少なくとも３８０Ｕ、または少なくとも４００Ｕの用量で投与される、項目１から項目８のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも１０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも２０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも３０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも４０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも５０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも１００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも２００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも３００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも４００Ｕ、またはｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも５００Ｕの用量で投与される、項目１から項目６のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
前記ｍＲＮＡがナノ粒子内に封入されている、項目１から項目１０のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
前記ナノ粒子が脂質ベースまたはポリマーベースのナノ粒子である、項目１１に記載の方法。
（項目１３）
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
前記リポソームがＰＥＧ化脂質を含む、項目１３に記載の方法。
（項目１５）
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％を構成する、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の少なくとも５％を構成する、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の５％を構成する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記皮下注射が、対照のオロチン酸値と比較して、前記対象における尿オロチン酸値の低下を生じさせる、項目１から項目１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記対照のオロチン酸値が、前記治療前の前記対象におけるベースラインの尿オロチン酸値である、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記対照のオロチン酸値が、治療を行っていないＯＴＣ患者における平均尿オロチン酸値を示す参照値である、項目１８に記載の方法。
（項目２１）
前記皮下注射が、対照のシトルリン値と比較して、前記対象の血清中においてシトルリン値の増加を生じさせる、項目１から項目２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記対照のシトルリン値が、前記治療前の前記対象におけるベースラインの血清シトルリン値である、項目２１に記載の方法。
（項目２２）
前記対照シトルリン値が、治療を行っていないＯＴＣ患者における平均の血清シトルリン値を示す参照値である、項目２１記載の方法。
（項目２３）
前記ＯＴＣタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが同時に注射される、項目１から項目２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
前記ＯＴＣタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが一つの組成物として注射される、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
前記ＯＴＣタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが別個の組成物として注射される、項目２２に記載の方法。
（項目２６）
前記ＯＴＣタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが逐次的に注射される、項目１から項目２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ＯＴＣタンパク質をコードする前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが、２０ｍｌ未満、１５ｍｌ未満、１０ｍｌ未満、５ｍｌ未満、４ｍｌ未満、３ｍｌ未満、２ｍｌ未満、または１ｍｌ未満で注射される、項目１から項目２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症を治療するための組成物であって、
ａ）オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）タンパク質をコードするｍＲＮＡと、
ｂ）ヒアルロニダーゼ酵素と、を含む、組成物。
（項目２９）
前記ｍＲＮＡおよび／または前記ヒアルロニダーゼ酵素がナノ粒子内に封入されている、項目２８に記載の組成物。
（項目３０）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが同一のナノ粒子内に封入されている、項目２８に記載の組成物。
（項目３１）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが別個のナノ粒子内に封入されている、項目２８に記載の組成物。
（項目３２）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とを封入している前記別個のナノ粒子が同一の製剤を含む、項目２８に記載の組成物。
（項目３３）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とを封入している前記別個のナノ粒子が異なる製剤を含む、項目２８に記載の組成物。
（項目３４）
前記ｍＲＮＡがナノ粒子内に封入されており、前記ヒアルロニダーゼ酵素が封入されていない、項目２８に記載の組成物。
（項目３５）
前記ナノ粒子が脂質ベースまたはポリマーベースのナノ粒子である、項目２８から項目３４のいずれかに記載の組成物。
（項目３６）
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、項目３５に記載の組成物。
（項目３７）
前記リポソームがＰＥＧ化脂質を含む、項目３６に記載の組成物。
（項目３８）
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％を構成する、項目３７に記載の組成物。
（項目３９）
前記ｍＲＮＡが、一個以上の修飾ヌクレオチドを含む、項目２８から項目３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４０）
前記ｍＲＮＡが修飾されていない、項目２８から項目３８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４１）
前記組成物が液体形態である、項目２８から項目４０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４２）
前記組成物が凍結乾燥粉末である、項目２８から項目４０のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４３）
ｉｎ  ｖｉｖｏタンパク質発現のためのメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）送達方法であって、
対象に皮下注射を介して、
ａ）タンパク質をコードするｍＲＮＡと、
ｂ）ヒアルロニダーゼ酵素と、を投与することを含む、方法。
（項目４４）
前記皮下注射が、肝臓においてｍＲＮＡの送達をもたらす、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記皮下注射が、前記対象の肝臓におけるＯＴＣタンパク質の発現をもたらす、項目４３または項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記皮下注射が、前記対象の血清中において前記ＯＴＣタンパク質の発現をもたらす、項目４３から項目４５のいずれか一項に記載の方法。
（項目４７）
前記タンパク質が、注射の少なくとも２４時間後、２日後、３日後、４日後、５日後、６日後、１週間後、２週間後、３週間後、４週間後、または１カ月後に検出可能である、項目４３から項目４６のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記タンパク質が機能的アッセイによって検出される、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記ヒアルロニダーゼ酵素が５０，０００Ｕ未満の用量で投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５０）
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、４０，０００Ｕ未満、３０，０００Ｕ未満、２０，０００Ｕ未満、１０，０００Ｕ未満、９０００Ｕ未満、８０００Ｕ未満、７０００Ｕ未満、６０００Ｕ未満、５０００Ｕ未満、４０００Ｕ未満、３０００Ｕ未満、２０００Ｕ未満、１０００Ｕ未満、９００Ｕ未満、８００Ｕ未満、７００Ｕ未満、６００Ｕ未満、または５００Ｕ未満の用量で投与される、項目４９に記載の方法
（項目５１）
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、少なくとも１６０Ｕ、少なくとも１８０Ｕ、少なくとも２００Ｕ、少なくとも２２０Ｕ、少なくとも２４０Ｕ、少なくとも２６０Ｕ、少なくとも２８０Ｕ、少なくとも３００Ｕ、少なくとも３２０Ｕ、少なくとも３４０Ｕ、少なくとも３６０Ｕ、少なくとも３８０Ｕ、または少なくとも４００Ｕの用量で投与される、項目４３から項目５０のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記ヒアルロニダーゼ酵素が、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも１０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも２０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも３０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも４０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも５０Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも１００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも２００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも３００Ｕ、ｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも４００Ｕ、またはｍＲＮＡ１ｍｇ当たり少なくとも５００Ｕの用量で投与される、項目４３に記載の方法。
（項目５３）
前記ｍＲＮＡがナノ粒子内に封入されている、項目４３から項目５２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記ナノ粒子が脂質ベースまたはポリマーベースのナノ粒子である、項目５３に記載の方法。
（項目５５）
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、項目５４に記載の方法。
（項目５６）
前記リポソームがＰＥＧ化脂質を含む、項目５５に記載の方法。
（項目５７）
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％を構成する、項目５６に記載の方法
（項目５８）
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の５％以下を構成する、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが同時に注射される、項目４３から項目５９のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが一つの製剤で注射される、項目５９に記載の方法。
（項目６１）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが別個の製剤で注射される、項目４３に記載の方法。
（項目６２）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが逐次的に注射される、項目４３に記載の方法。
（項目６３）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが、２０ｍｌ未満、１５ｍｌ未満、１０ｍｌ未満、５ｍｌ未満、４ｍｌ未満、３ｍｌ未満、２ｍｌ未満、または１ｍｌ未満で注射される、項目４３に記載の方法。
（項目６４）
ｉｎ  ｖｉｖｏタンパク質発現のためのｍＲＮＡ送達用の組成物であって、
ａ）タンパク質をコードするｍＲＮＡと、
ｂ）ヒアルロニダーゼ酵素と、を含む、組成物。
（項目６５）
前記ｍＲＮＡおよび／または前記ヒアルロニダーゼ酵素がナノ粒子内に封入されている、項目６４に記載の組成物。
（項目６６）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが前記同一のナノ粒子内に封入されている、項目６４に記載の組成物。
（項目６７）
前記ｍＲＮＡと前記ヒアルロニダーゼ酵素とが別個のナノ粒子内に封入されている、項目６４に記載の組成物。
（項目６８）
前記ｍＲＮＡがナノ粒子内に封入されており、前記ヒアルロニダーゼ酵素が封入されていない、項目６７に記載の組成物。
（項目６９）
前記ナノ粒子が脂質ベースまたはポリマーベースのナノ粒子である、項目６４から項目６８のいずれかに記載の組成物。
（項目７０）
前記脂質ベースのナノ粒子がリポソームである、項目６９に記載の組成物。
（項目７１）
前記リポソームがＰＥＧ化脂質を含む、項目７０に記載の組成物。
（項目７２）
前記ＰＥＧ化脂質が、前記リポソーム内の総脂質の少なくとも１％、少なくとも２％、少なくとも３％、少なくとも４％、少なくとも５％、少なくとも６％、少なくとも７％、少なくとも８％、少なくとも９％、または少なくとも１０％を構成する、項目７０に記載の組成物。
（項目７３）
前記ｍＲＮＡが、一個以上の修飾ヌクレオチドを含む、項目６４から項目７２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７４）
前記ｍＲＮＡが修飾されていない、項目６４から項目７２のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７５）
前記組成物が液体形態である、項目６４から項目７４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７６）
前記組成物が凍結乾燥粉末である、項目６４から項目７４のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７７）
項目２８から項目４２および項目６４から項目７６のいずれか一項に記載の組成物を含む容器。
（項目７８）
前記容器がシリンジまたはバイアルである、項目７７に記載の容器。
（項目７９）
項目４３から項目６３のいずれか一項に記載の方法に従って、治療を必要とする対象にメッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）を送達することを含む、疾患、障害または症状を治療する方法であって、前記ｍＲＮＡが前記対象におけるタンパク質欠損部をコードする、方法。
（項目８０）
項目６４から項目７６のいずれか一項に記載の組成物を、治療を必要とする対象に送達することを含む、疾患、障害または症状を治療する方法であって、前記ｍＲＮＡが前記対象におけるタンパク質欠損部をコードする、方法。
（項目８１）
前記疾患、障害、または症状が代謝障害である、項目７９または８０に記載の方法。
（項目８２）
前記疾患、障害、または症状が、オルニチントランスカルバミラーゼ（ＯＴＣ）欠損症、フェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ＰＡＨ）欠損症（フェニルケトン尿症、ＰＫＵ）、アルギニノコハク酸シンターゼ１（ＡＳＳ１）欠損症、エリスロポエチン（ＥＰＯ）欠損症、ファブリー病；血友病性疾患（例えば、血友病Ｂ（ＦＩＸ）、血友病Ａ（ＦＶＩＩＩ））；ＳＭＮ１関連脊髄性筋萎縮症（ＳＭＡ）；筋萎縮性側方硬化症（ＡＬＳ）；ＧＡＬＴ関連ガラクトース血症；アルポート症候群を含むＣＯＬ４Ａ５関連障害；ガラクトセレブロシダーゼ欠損症；Ｘ連鎖副腎白質ジストロフィー；フリートライヒ運動失調症；ペリツェウス・メルツバッハ病；ＴＳＣ１およびＴＳＣ２関連結節性（脳）硬化症；サンフィリポＢ症候群（ＭＰＳ  ＩＩＩＢ）；脆弱Ｘ症候群、脆弱Ｘ関連振戦／失調症候群、および脆弱Ｘ早期卵巣不全症候群を含むＦＭＲ１関連障害；プラダー・ウィリー症候群；遺伝性出血性毛細管拡張症（ＡＴ）；ニーマン・ピック病タイプＣ１；  若年型神経セロイドリポフスチノーシス（ＪＮＣＬ）、若年バッテン病、サンタヴォリ・ハルティア病、ヤンスキー・ビールショースキー病、ならびにＰＴＴ−１およびＴＰＰ１欠損症を含む、神経セロイドリポフスチン症関連疾患；中枢神経系ミエリン形成不全／白質消失病を伴うＥＩＦ２Ｂ１、ＥＩＦ２Ｂ２、ＥＩＦ２Ｂ３、ＥＩＦ２Ｂ４、およびＥＩＦ２Ｂ５関連小児期運動失調；ＣＡＣＮＡ１ＡおよびＣＡＣＮＢ４関連一過性運動失調症２型；古典的レット症候群、ＭＥＣＰ２関連重度新生児脳症、およびＰＰＭ−Ｘ症候群を含むＭＥＣＰ２関連障害；ＣＤＫＬ５関連非定型レット症候群；ケネディ病（ＳＢＭＡ）；皮質下梗塞および白質脳症（ＣＡＤＡＳＩＬ）を伴うノッチ−３関連常染色体優性脳動脈症；ＳＣＮ１ＡおよびＳＣＮ１Ｂ関連の発作障害；アルパーズ・フッテンロッハー症候群、ＰＯＬＧ関連感覚性運動失調型ニューロパチー、構音障害、および眼麻痺、ならびにミトコンドリアＤＮＡ欠失を伴う常染色体優性および劣性の進行性外眼筋麻痺を含む、ポリメラーゼＧ関連障害；Ｘ連鎖副腎低形成；Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症；ウィルソン病から選択される、項目７９から項目８１のいずれか一項に記載の方法。