【手続補正書】
【提出日】令和2年8月7日(2020.8.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、本態性振戦の処置のための医薬。
【請求項２】
約0.05 mg〜約30 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項1に記載の医薬。
【請求項３】
約1 mg〜約15 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項1または2に記載の医薬。
【請求項４】
約1 mg〜約10 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項５】
約1 mg〜約5 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１２】
【図１】図1は、種々のpH値におけるガボキサドールの理論および測定溶解度の両方を示す。
【図２】図2は、ラットにおいてアロプレグナノロン、ガナキソロンおよびガボキサドールがベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積を遮断する能力の評価試験についてのタイムラインを示す概略図である。
【図３】図3は、アロプレグナノロン、ガナキソロン（ganaxalone）またはガボキサドールについての投与量に対する保護パーセントを示す棒グラフである。
【図４】図4は、アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドールについての投与量に基づく24時間生存率結果を示す棒グラフである。
【図５】図5は、アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドールの投与量に対する発作観察数を示す棒グラフである。
【図６Ａ】図6Aは、てんかん重積24時間後の体重変化をパーセント減少対投与量の関数として示す棒グラフである。
【図６Ｂ】図6Bは、0.5 mg/kg投与量群についての24時間体重減少を示す棒グラフである。
【図７】図7は、ラットにおいてアロプレグナノロン、ガナキソロンおよびガボキサドールがベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積を相乗的に遮断する能力のプロスペクティブ評価試験についてのタイムラインを示す概略図である。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６９】
実施例3
ベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積を遮断するアロプレグナノロン、ガナキソロンおよびガボキサドールの能力の評価
痙攣性てんかん重積の発症後30分（典型的にベンゾジアゼピンに抵抗性である時点）にて投与量を漸増させて投与したときの急性抗痙攣有効性についてアロプレグナノロン、ガナキソロンおよびガボキサドールを評価する。これらの薬剤で得られた結果を、ビヒクル処理動物での並行試験から得られたもの比較する。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７０】
化学痙攣誘導薬ピロカルピンの投与24時間前に、雄性Sprague Dawleyラット（n＝10回または処置/群、100〜125 g；Charles River Laboratories）を、塩化リチウム（127 mg/kg；（腹腔内（i.p.））で全身的に処置する。翌日、ラットにピロカルピン塩酸塩（50 mg/kg；i.p.）を投与し、痙攣性発作活動の有無を注意深くモニターする。ピロカルピンの投与は、5〜20分以内に行動発作を誘発し、ピロカルピン投与の45分以内に痙攣性発作活動を示さないラットを、更なる試験から除外する。試験日に、各試験化合物（アロプレグナノロン（ALLO）、ガナキソロン（GNX）またはガボキサドール（GBD））またはビヒクル（VEH）（40％ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン）の、てんかん重積のLi-Piloモデルにおける痙攣性てんかん重積を止める能力を、最初に観察された痙攣性発作の30分後にi.p.投与した漸増投与量で評価する。試験を通じて、行動観察を行う実験者は、処置条件（すなわち、アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドール）に対して盲検である。薬物投与後120分間の発作の重症度についてすべてのラットを観察し、点数化し、そして何らかの付随する行動変化もまた処置条件に対して盲検である実験者により記録される。行動観察期間の終わりに、乳酸リンゲル液の3 mL注射をすべての生存ラットに投与し、SE誘発性体液損失を補う。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】
各試験化合物（アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドール）の投与量は、少なくとも2点が100％保護（薬物投与10分後に更なる痙攣性発作なし）と0％保護の両端の間に確立されるまで、10匹のラット群において変化する。動物の50％における所望のエンドポイント（ED50またはTD50）および95％信頼区間を生じるのに必要とされる薬物の投与量は、Probit法に（Finney DJ. Probit Analysis. Cambridge University Press. 1971）に基づくコンピュータープログラムにより計算される。この投与量応答評価は、典型的に、試験化合物当たり最大5つの処置群、化合物当たり合計最大50匹のラットを必要とする。したがって、最大150匹のラットが、試験化合物（アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドール）の定量化に用いられ得て、1つのビヒクル処置群（n＝10）も存在し、それ故に試験1のげっ歯類総数が160匹である。試験におけるすべての動物は、体重変化の評価のために試験完了後24時間保たれる。アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドールについて投与される投与量は、0.5 mg/kg、2 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kgまたは20 mg/kgである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】
投与量反応曲線を作成し、最初に観察された痙攣性発作の30分後に投与された各試験化合物（アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドール）について計算されるED50（95％信頼区間）として表す。有効性の欠如のため、データがED50（95％信頼区間）の計算をすることができない場合、試験した最高投与量を示す。効果の更なる測定、例えば運動障害、SE後の体重変化、SEからの24時間生存率もまた、すべての処置条件について試験中記録する。
【表２】
2019524816.tif 000001
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】
図3は、アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドールについての投与量に対する保護パーセント対投与量を示す棒グラフである。図4は、アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドールについての投与量に基づく24時間生存率結果を示す棒グラフである。図5は、投与量に対する発作観察数を示す棒グラフである。図6Aは、てんかん重積24時間後の体重変化をパーセント減少対投与量の関数として示す棒グラフである。図6Bは、0.5 mg/kg投与量群についての24時間体重減少を示す棒グラフである。ベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積中の処置の投与量反応評価は、ガナキソロン（i.p.）の投与量依存的有効性 - 20 mg/kgにおける保護の有意な（p＜0.02）改善を示唆する。ガボキサドール（i.p.）の逆U反応プロファイルの可能性 - 0.5 mg/kgにおいてp＝0.071。24時間生存率における有意な改善がガボキサドール処置ラット（10 mg/kg）について示されている。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７５】
実施例4
ベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積を遮断するアロプレグナノロン、ガナキソロンおよびガボキサドールの能力の特性評価のためのプロスペクティブ試験
アロプレグナノロン（ALLO）、ガナキソロン（GNX）およびガボキサドール（GBD）の腹腔内（i.p.）投与での初期投与量反応試験は、ベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積に対する有効性の可能性を示唆している（実施例3）。この試験は、ラットのLi-Piloモデルにおけるベンゾジアゼピン抵抗性てんかん重積に対するアロプレグナノロン、ガナキソロンまたはベンゾジアゼピン系のロラゼパム（LZP）のいずれかとガボキサドールとの相乗作用の可能性を評価する。具体的には、低投与量（例えば0.5 mg/kg）のガボキサドールを、固定投与量のアロプレグナノロン、ガナキソロンまたはロラゼパムのいずれかと組み合せて投与する。アロプレグナノロンおよびガナキソロンの投与量は、実施例3（表2）において抗痙攣性効果を生じさせることが先に見出された量である。ロラゼパムの投与量は、2 mg/kgである（Walton and Treiman. 1990. Neurology 40: 990-994 1990）。各化合物の活性もまた単独で評価する。ビヒクル処置群を含む。てんかん重積発症後30分にて単回i.p.投与量の各投与量または投与量の組合せ（表3）をラットに投与する（n＝13匹/群）。ラットを更なる痙攣活性の有無について監察する。
【表３】
2019524816.tif 000002
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】
化学痙攣誘導薬ピロカルピンの投与24時間前に、雄性Sprague Dawleyラット（n＝13回または処置/群；Charles River Laboratoriesから到着時に100〜125 g）を、塩化リチウム（127 mg/kg；i.p.）で全身的に処置する。翌日、ラットにピロカルピン塩酸塩（50 mg/kg；i.p.）を投与し、痙攣性発作活動の有無を注意深くモニターする。ピロカルピンの投与は、5〜20分以内に行動発作を誘発し、ピロカルピン投与の45分以内に痙攣性発作活動を示さないラットを、更なる試験から除外する。試験日に、各試験化合物（アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドール）またはビヒクル（VEH）の、てんかん重積のLi-Piloモデルにおける痙攣性てんかん重積を止める能力を、表3に概説するように最初に観察された痙攣性発作の30分後の投与で評価する。試験を通じて、行動観察を行う実験者は、処置条件（例えば、アロプレグナノロン、ガナキソロンまたはガボキサドール、ロラゼパムまたはVEH）に対して盲検である。薬物投与後120分間の発作の重症度についてすべてのラットを観察し、点数化し、そして何らかの付随する行動変化もまた処置条件に対して盲検である実験者により記録される。行動観察期間の終わりに、乳酸リンゲル液の3 mL注射をすべての生存ラットに投与し、てんかん重積誘発性体液損失を補う。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７９】
当業者は、本明細書に記載の特定の実施態様の多くの等価物であるルーチンの実験のみを用いて認識するかまたは確かめることができるだろう。当該等価物は、特許請求の範囲に包含されることが意図される。
本発明は、以下の態様および実施態様を含む。
［１］  アロステリックモジュレーターを含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、てんかん性障害を処置する方法。
［２］  てんかん性障害が、てんかん、全般性強直間代発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、大田原症候群、ラスムッセン症候群、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群（LGS）、レット症候群、CDKL5障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、ドラベ症候群、ドゥーゼ症候群、急性反復性発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積、治療抵抗性てんかん重積、超治療抵抗性てんかん重積（SRSE）、PCDH19小児てんかん、発作活動の増加または発作再発からなる群より選択される、［1］の方法。
［３］  てんかん性障害が、てんかん重積である、［1］の方法。
［４］  てんかん性障害が、急性反復性発作である、［1］の方法。
［５］  てんかん性障害が、レノックス・ガストー症候群である、［1］の方法。
［６］  組成物が、てんかん性障害と診断された患者において発作の頻度、発作の重症度またはその組合せの低下を提供する、［1］の方法。
［７］  アロステリックモジュレーターが、ニューロステロイド、ベンゾジアゼピンおよびカリウムチャネル開口薬からなる群より選択される、［1］の方法。
［８］  アロステリックモジュレーターが、ガナキソロンである、［1］の方法。
［９］  アロステリックモジュレーターが、アロプレグナノロンである、［1］の方法。
［１０］  アロステリックモジュレーターが、ベンゾジアゼピンである、［1］の方法。
［１１］  ベンゾジアゼピンが、ミタゾラム、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、フルラゼパムおよびロラゼパムからなる群より選択される、［10］の方法。
［１２］  アロステリックモジュレーターが、カリウムチャネル開口薬である、［1］の方法。
［１３］  カリウムチャネル開口薬が、レチガビンまたはフルピルチンである、［12］の方法。
［１４］  患者が、ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩をさらに投与される、［1］の方法。
［１５］  アロステリックモジュレーターが、1日1回、2回もしくは3回、または1日おきに投与される、［1］の方法。
［１６］  アセタゾラミド、カルバマゼピン、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ギャバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアギャビン、トピラメート、ビガバトリンおよびゾニサミドからなる群より選択される化合物をさらに投与することを含む、［1］の方法。
［１７］  医薬組成物が、非経腸製剤である、［1］の方法。
［１８］  ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む医薬組成物を、処置を必要とする患者に投与することを含む、てんかん性障害を処置する方法。
［１９］  てんかん性障害が、てんかん、全般性強直間代発作を伴うてんかん、ミオクロニー欠神てんかん、前頭葉てんかん、側頭葉てんかん、ランドウ・クレフナー症候群、大田原症候群、ラスムッセン症候群、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群（LGS）、レット症候群、CDKL5障害、小児欠神てんかん、本態性振戦、ドラベ症候群、ドゥーゼ症候群、急性反復性発作、良性ローランドてんかん、てんかん重積、治療抵抗性てんかん重積、超治療抵抗性てんかん重積（SRSE）、PCDH19小児てんかん、発作活動の増加または発作再発からなる群より選択される、［18］の方法。
［２０］  てんかん性障害が、てんかん重積である、［18］の方法。
［２１］  てんかん性障害が、急性反復性発作である、［18］の方法。
［２２］  てんかん性障害が、レノックス・ガストー症候群である、［18］の方法。
［２３］  組成物が、てんかん性障害と診断された患者において発作の頻度、発作の重症度またはその組合せの低下を提供する、［18］の方法。
［２４］  患者が、アロステリックモジュレーターをさらに投与される、［18］の方法。
［２５］  アロステリックモジュレーターが、ニューロステロイド、ベンゾジアゼピンおよびカリウムチャネル開口薬からなる群より選択される、［24］の方法。
［２６］  アロステリックモジュレーターが、ガナキソロンである、［24］の方法。
［２７］  アロステリックモジュレーターが、アロプレグナノロンである、［24］の方法。
［２８］  アロステリックモジュレーターが、ベンゾジアゼピンである、［24］の方法。
［２９］  ベンゾジアゼピンが、ミタゾラム、クロバザム、クロナゼパム、ジアゼパム、ロラゼパム、フルラゼパムおよびロラゼパムからなる群より選択される、［28］の方法。
［３０］  アロステリックモジュレーターが、カリウムチャネル開口薬である、［24］の方法。
［３１］  カリウムチャネル開口薬が、レチガビンまたはフルピルチンである、［30］の方法。
［３２］  ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩が、1日1回、2回もしくは3回、または1日おきに投与される、［18］の方法。
［３３］  ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩が、発作の発生直後に投与される、［32］の方法。
［３４］  ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩が、発作警告サインの発生後に投与される、［32］の方法。
［３５］  アセタゾラミド、カルバマゼピン、エスリカルバゼピン酢酸塩、エトスクシミド、ギャバペンチン、ラコサミド、ラモトリジン、レベチラセタム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、ペランパネル、ピラセタム、フェノバルビタール、フェニトイン、プレガバリン、プリミドン、ルフィナミド、バルプロ酸ナトリウム、スチリペントール、チアギャビン、トピラメート、ビガバトリンおよびゾニサミドからなる群より選択される化合物をさらに投与することを含む、［18］の方法。
［３６］  医薬組成物が、非経腸製剤である、［18］の方法。
［３７］  約0.005μg/ml〜約500μg/mlのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、非経腸投与のための医薬組成物。
［３８］  約0.05 mg〜約100 mgのガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩を含む、非経腸投与のための医薬組成物。
［３９］  ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩が、約10.0 M未満のモル濃度で存在する、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［４０］  組成物中のガボキサドールまたはその塩の溶解度が、約1 mg/mL〜約50 mg/mLである、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［４１］  医薬組成物が、非経腸剤形の投与後約1時間以上のガボキサドールの最高血漿濃度到達時間（Tmax）を示す、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［４２］  組成物の非経腸投与が、約25 ng・時間/ml超の平均AUC0-∞を含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルを提供する、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［４３］  組成物の非経腸投与が、約10000 ng/ml未満の平均Cmaxを含むガボキサドールのインビボ血漿プロファイルを提供する、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［４４］  非経腸投与が、非経腸組成物の投与後約1〜約120分におけるTmax；続いて、約90〜約360分間持続して少なくとも50％Cmaxの血漿薬物濃度を含む薬物動態プロファイルを示す、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［４５］  組成物が、バッグ、ガラスバイアル、プラスチックバイアルまたはボトルに含まれる、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［４６］  組成物が、水性である、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［４７］  組成物が、使用準備済みである、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［４８］  組成物が、十分に可溶性である、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［４９］  組成物が、緩衝剤、可溶化剤、等張化剤、抗酸化剤、キレート剤、抗菌剤および防腐剤からなる群より選択される添加剤をさらに含む、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［５０］  組成物が、約10％未満の重量パーセント（w/v）で存在する添加剤をさらに含む、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［５１］  組成物が、約0.01％〜約10％の重量パーセント（w/v）で存在する添加剤をさらに含む、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［５２］  添加剤が、約0.1：1〜約0.25：1の添加剤対ガボキサドールまたはその医薬的に許容される塩のモル比で存在する、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［５３］  組成物が、安定化量の緩衝剤を含む添加剤を含む、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［５４］  組成物が、約4〜約8のpHである、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［５５］  組成物が、約6〜約8のpHである、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［５６］  組成物が、水溶液であり、水溶液のpHが、約6.8〜約7.8である、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［５７］  組成物が、約0.01〜約2.0重量％の濃度で塩化ナトリウムをさらに含む、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［５８］  組成物が、約0.9重量％の濃度で塩化ナトリウムをさらに含む、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［５９］  組成物が、20 ml、50 mlおよび100 mlからなる群より選択される総容量として製剤化される、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［６０］  組成物が、皮下、筋肉内、経皮または静脈内投与のために製造される、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［６１］  組成物が、安定化量の可溶化剤である添加剤を含む、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［６２］  組成物が、40℃にて1ヵ月後に検出可能な化学的分解を示さない、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。
［６３］  組成物を周囲条件で保存でき、少なくとも約12週間無色澄明のままである、［37］または［38］の非経腸投与のための医薬組成物。