【手続補正書】
【提出日】令和2年3月27日(2020.3.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Xの二官能性化合物：
2019514882.tif 000001
式中、
標的化リガンドは、式TL-I：
2019514882.tif 000002
（式中、
Aは、O、NR5、またはNR5C(O)であり；
Bは、S(O)t、O、またはNR6であり；
Xは、NまたはCHであり；
R1は、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
R2は、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
R3は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、または(C1〜C4)ハロアルコキシであり；
R4は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、または(C1〜C4)ハロアルコキシであり；
R5は、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり；
R6は、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり；かつ
tは、0、1、または2である）のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり；
前記標的化リガンドは
2019514882.tif 000003
の隣の
2019514882.tif 000004
を介して前記リンカーに結合しており；
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
デグロンは、
式D1：
2019514882.tif 000005
（式中、
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6-O、(CH2)0〜6-C(O)NR11、(CH2)0〜6-NR11C(O)、(CH2)0〜6-NH、または(CH2)0〜6-NR12であり；
Zは、C(O)またはC(R13)2であり；
R11は、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R12は、C1〜C6アルキルまたはC(O)-C1〜C6アルキルであり；
各R13は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
各R14は独立に、C1〜C3アルキルであり；
R15は、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり；
各R16は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
qは、0、1、または2であり； 
vは、0、1、2、または3である）のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体であるか；または
式D2：
2019514882.tif 000006
（式中、
各R17は独立にC1〜C3アルキルであり；
q'は、0、1、2、3または4であり；かつ
R18は、HまたはC1〜C3アルキルである）のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体であり、
前記デグロンは
2019514882.tif 000007
を介して前記リンカーに結合している。
【請求項２】
AがNHまたはNHC(O)であるか、または
BがSであるか、または
R1がHであるか、または
R2がHであるか、または
R3がHであるか、または
R4が(C1〜C4)アルキルであるか、または
XがNであるか、または
XがCHである、請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項３】
前記標的化リガンドが、式TL-Ia、TL-Ib、TL-Ic、TL-Id、TL-Ie、またはTL-If：
2019514882.tif 000008
のものである、請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項４】
前記リンカーが、式L0のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、請求項1記載の二官能性化合物：
2019514882.tif 000009
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり；
p2は、0〜12から選択される整数であり；
p3は、1〜6から選択される整数であり；
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、NH、もしくはNR19であり；
Z1は、存在しないか、またはCH2C(O)NH、CH2、O、NH、NR19、
2019514882.tif 000010
であり；
各R19は独立に、C1〜C3アルキルであり；
R20は、存在しないか、またはCH=CH、CH=CH(CH2)1〜3、もしくは(CH2)1〜3CH=CHであり、ここでR20は前記リンカーの残りの部分に結合しており；
Qは、存在しないかまたはNHC(O)CH2であり、
前記リンカーは、Qの隣の
2019514882.tif 000011
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
2019514882.tif 000012
を介して標的化リガンドに共有結合している。
【請求項５】
前記リンカーが
2019514882.tif 000013
から選択される、請求項4記載の二官能性化合物。
【請求項６】
前記デグロンが、式D1aまたはD1b：
2019514882.tif 000014
のものである、請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項７】
前記デグロンが、式D2aまたはD2b：
2019514882.tif 000015
のものである、請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項８】
以下：
2019514882.tif 000016
2019514882.tif 000017
2019514882.tif 000018
から選択される、請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項９】
2019514882.tif 000019
である、請求項8記載の二官能性化合物。
【請求項１０】
治療的有効量の請求項1〜9のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
【請求項１１】
対象におけるキナーゼを阻害するかもしくはキナーゼの量を調節するための、対象におけるサイクリン依存性キナーゼ9（CDK9）を阻害するかもしくはその量を調節するための、または対象におけるCDK9が関与する疾患を治療するための、薬学的組成物であって、有効量の請求項1〜9のいずれか一項記載の二官能性化合物を含む、前記薬学的組成物。
【請求項１２】
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、請求項11記載の薬学的組成物。
【請求項１３】
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、白血病、リンパ腫、または骨髄腫である、請求項12記載の薬学的組成物。
【請求項１４】
前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、全身性エリテマトーデス（SLE）、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性肺炎症性疾患、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、再狭窄、心筋症、脳卒中、虚血性/出血性脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳虚血、虚血、神経変性障害、肝疾患、腎炎、胃腸症状、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）に続発する悪液質、エイズ、肺炎、筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頚がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮細胞がん、基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、慢性骨髄性白血病（CML）、急性骨髄性白血病（AML）、急性前骨髄球性白血病（APL）、血管新生、転移、中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である、請求項11記載の薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３０】
本出願の全体を通して引用されるすべての参照文（参照文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明白に組み入れられる。本明細書において引用される参照文は本出願に対する先行技術であると認められるものではない。
[本発明1001]
式Xの二官能性化合物：
2019514882.tif 000020
式中、
標的化リガンドは、CDK9に結合することができ；
リンカーは、標的化リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができる。
[本発明1002]
標的化リガンドが、式TL-Iのもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の二官能性化合物：
2019514882.tif 000021
式中、
Aは、O、NR5、またはNR5C(O)であり；
Bは、S(O)t、O、またはNR6であり；
Xは、NまたはCHであり；
R1は、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
R2は、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
R3は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、または(C1〜C4)ハロアルコキシであり；
R4は、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、または(C1〜C4)ハロアルコキシであり；
R5は、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり；
R6は、Hまたは(C1〜C3)アルキルであり；かつ
tは、0、1、2、または3であり；
前記標的化リガンドは
2019514882.tif 000022
の隣の
2019514882.tif 000023
を介して前記リンカーに結合している。
[本発明1003]
AがNHまたはNHC(O)である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1004]
BがSである、本発明1002または1003の二官能性化合物。
[本発明1005]
R1がHである、本発明1002〜1004のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1006]
R2がHである、本発明1002〜1005のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1007]
R3がHである、本発明1002〜1006のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1008]
R4が(C1〜C4)アルキルである、本発明1002〜1007のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1009]
XがNである、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1010]
XがCHである、本発明1002〜1008のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1011]
前記標的化リガンドが、式TL-IaまたはTL-Ibのもの：
2019514882.tif 000024
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1012]
前記標的化リガンドが、式TL-IcまたはTL-Idのもの：
2019514882.tif 000025
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1013]
前記標的化リガンドが、式TL-IeまたはTL-Ifのもの：
2019514882.tif 000026
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1014]
前記リンカーが、式L0のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1013のいずれかの二官能性化合物：
2019514882.tif 000027
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり；
p2は、0〜12から選択される整数であり；
p3は、1〜6から選択される整数であり；
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、NH、もしくはNR19であり；
Z1は、存在しないか、またはCH2C(O)NH、CH2、O、NH、NR19、
2019514882.tif 000028
であり；
各R19は独立に、C1〜C3アルキルであり；
R20は、存在しないか、またはCH=CH、CH=CH(CH2)1〜3、もしくは(CH2)1〜3CH=CHであり、ここでR20は前記リンカーの残りの部分に結合しており；
Qは、存在しないかまたはNHC(O)CH2であり、
前記リンカーは、Qの隣の
2019514882.tif 000029
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
2019514882.tif 000030
を介して標的化リガンドに共有結合している。
[本発明1015]
前記リンカーが
2019514882.tif 000031
から選択される、本発明1014の二官能性化合物。
[本発明1016]
前記デグロンが、式D1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1015のいずれかの二官能性化合物：
2019514882.tif 000032
式中、
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6-O、(CH2)0〜6-C(O)NR11、(CH2)0〜6-NR11C(O)、(CH2)0〜6-NH、または(CH2)0〜6-NR12であり；
Zは、C(O)またはC(R13)2であり；
R11は、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R12は、C1〜C6アルキルまたはC(O)-C1〜C6アルキルであり；
各R13は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
各R14は独立に、C1〜C3アルキルであり；
R15は、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり；
各R16は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
qは、0、1、または2であり；かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
2019514882.tif 000033
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1017]
ZがC(O)である、本発明1016の二官能性化合物。
[本発明1018]
Yが、結合、O、またはNHである、本発明1016または1017の二官能性化合物。
[本発明1019]
前記デグロンが、式D1aまたはD1bのもの：
2019514882.tif 000034
である、本発明1016〜1018のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1020]
前記デグロンが、式D2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1015のいずれかの二官能性化合物：
2019514882.tif 000035
式中、
各R17は独立にC1〜C3アルキルであり；
q'は、0、1、2、3または4であり；かつ
R18は、HまたはC1〜C3アルキルであり、
前記デグロンは
2019514882.tif 000036
を介して別の部分に共有結合している。
[本発明1021]
R18がメチルである、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1022]
前記デグロンが、式D2aまたはD2bのもの：
2019514882.tif 000037
である、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1023]
治療的有効量の本発明1001〜1022のいずれかの二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1024]
キナーゼを阻害するかまたはキナーゼの量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1022のいずれかの二官能性化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1025]
サイクリン依存性キナーゼ9（CDK9）を阻害するかまたはその量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1022のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1026]
CDK9が関与する疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1022のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1027]
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、本発明1026の方法。
[本発明1028]
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵がん、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮細胞がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
前記疾患が、炎症、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節症、痛風性関節炎、骨関節炎、若年性関節炎、および他の関節炎状態、全身性エリテマトーデス（SLE）、皮膚関連状態、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、神経炎症、アレルギー、疼痛、神経因性疼痛、発熱、肺障害、肺炎症、成人呼吸促迫症候群、肺サルコイドーシス、喘息、ケイ肺症、慢性肺炎症性疾患、および慢性閉塞性肺疾患（COPD）、心血管疾患、動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後症候群を含む）、血栓症、うっ血性心不全、心再灌流傷害、ならびに高血圧および/または心不全に伴う合併症、例えば、血管器官損傷、再狭窄、心筋症、虚血性脳卒中および出血性脳卒中を含む脳卒中、再灌流傷害、腎再灌流傷害、脳卒中および脳虚血を含む虚血、ならびに心臓/冠動脈バイパスが原因の虚血、神経変性障害、肝疾患および腎炎、胃腸症状、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、潰瘍性大腸炎、潰瘍性疾患、胃潰瘍、ウイルスおよび細菌感染症、敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性敗血症、マラリア、髄膜炎、HIV感染症、日和見感染、感染症または悪性病変に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（エイズ）に続発する悪液質、エイズ、ARC（エイズ関連症候群）、肺炎、ヘルペスウイルス、感染症による筋肉痛、インフルエンザ、自己免疫疾患、移植片対宿主反応および同種移植片拒絶、骨吸収疾患の治療、骨粗鬆症、多発性硬化症、がん、白血病、リンパ腫、直腸結腸がん、脳がん、骨がん、上皮細胞由来新生物（上皮がん）、基底細胞がん、腺がん、胃腸がん、口唇がん、口がん、食道がん、小腸がん、胃がん、結腸がん、肝がん、膀胱がん、膵がん、卵巣がん、子宮頚がん、肺がん、乳がん、皮膚がん、扁平上皮細胞および/または基底細胞がん、前立腺がん、腎細胞がん、および体中の上皮細胞に発症する他の公知のがん、慢性骨髄性白血病（CML）、急性骨髄性白血病（AML）および急性前骨髄球性白血病（APL）、新生物を含む血管新生、転移、中枢神経系障害、炎症またはアポトーシス成分を有する中枢神経系障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷、および末梢神経障害、またはB細胞リンパ腫である、本発明1026の方法。
[本発明1030]
CDK9が関与する疾患を治療または予防するための医薬の製造において用いるための、本発明1001〜1022のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1031]
CDK9が関与する疾患の治療または予防において用いるための、本発明1001〜1022のいずれかの二官能性化合物。