(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）の化合物に関し、2012520346.tif 000013式中：Ｒは、水素原子、またはハロゲン原子および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、およびヒドロキシ基から独立して選択される１個以上の基によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基または（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基から選択される基であり；Ｒ１は、ハロゲン原子および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ基、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換されたフェニル基であり；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−チオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ基、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１個以上の置換基であり；Ｈｅｔはヘテロアリール基であり；前記化合物は、塩基または酸付加塩の形態である。本発明は、この治療的使用およびこの合成方法にも関する。
2012520346.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸による付加塩の形態の一般式（Ｉ）：
【化１】
2012520346.tif 000009
（式中：
−Ｒは、水素原子、またはハロゲン原子、および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはヒドロキシ基から互いに独立して選択される１個以上の基によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ１は、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
−Ｈｅｔはヘテロアリール基を表し；
−Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ基および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１個以上の置換基を表す。）の化合物。
【請求項２】
−Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
−Ｒ、ＨｅｔおよびＲ２が請求項１で定義した通りである；
ことを特徴とする、塩基または酸による付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
−Ｈｅｔがイミダゾール基、イソオキサゾール基、インドール基、チオフェン基またはピリジン基を表し；
−Ｒ、Ｒ1およびＲ２が請求項１で定義した通りである；
ことを特徴とする、塩基または酸による付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
−Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表し；
−Ｒ1、ＨｅｔおよびＲ1が請求項１で定義した通りである；
ことを特徴とする、塩基または酸による付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
−Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
−Ｈｅｔがイミダゾール基、イソオキサゾール基、インドール基、チオフェン基またはピリジン基を表し；
−Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フェニル、ベンジル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオから選択される１個以上の置換基を表す；
ことを特徴とする、塩基または酸による付加塩の形態の請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
−Ｒ１がフッ素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
−Ｈｅｔがイミダゾール基、イソオキサゾール基、インドール基、チオフェン基またはピリジン基を表し；
−Ｒ２が水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、フェニル基またはベンジル基から選択される１個以上の置換基を表す；
ことを特徴とする、塩基または酸による付加塩の形態の請求項１または５に記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（２，５−ジクロロ）チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］−２−メチルスルファニルニコチンアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（３−クロロ−４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（５−メチル−３−フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（１−ベンジル−２−エチル−５−メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（１−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（１−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルスルファニル−ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］（３−クロロ−４−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−ｍ−トリルメチル］−２−メチルスルファニルニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］（３−クロロ−４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
から選択されることを特徴とする、請求項１から６の一項に記載の化合物。
【請求項８】
一般式（ＩＩ）の化合物：
【化２】
2012520346.tif 000010
（式中、ＲおよびＲ１は請求項１で定義されている通りである。）が一般式（ＩＩＩ）の化合物：
【化３】
2012520346.tif 000011
（式中、Ｙは脱離基または塩素原子を表し、ＨｅｔおよびＲ２は請求項１で定義されている通りである。）と反応することを特徴とする、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）
【化４】
2012520346.tif 000012
（式中、ＲおよびＲ１は請求項１で定義されている通りである。）の化合物。
【請求項１０】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸による本化合物の付加塩を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１１】
請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される本化合物の塩、および少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１２】
神経変性疾患または認知症に関連する認知および／または行動障害を治療することを目的とした薬剤の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１３】
精神病、統合失調症（欠損形および産出形）および急性または慢性の神経遮断薬により誘発される錐体外路症状を治療することを目的とした薬剤の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１４】
種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症および強迫性障害を治療することを目的とした薬剤の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１５】
精神病性うつ病を含む種々の形態のうつ病を治療することを；双極性障害、躁病および気分障害を治療することを；アルコール濫用または離脱による障害、性行動障害、摂食障害および片頭痛を治療することを目的とした薬剤の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１６】
疼痛を治療することを目的とした薬剤の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
睡眠障害を治療することを目的とした薬剤の調製のための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１８】
神経変性疾患および認知症に関連する認知および／または行動障害を治療するための請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
精神病、統合失調症（欠損形および産出形）および急性または慢性の神経遮断薬により誘発される錐体外路症状を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症および強迫性障害を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
精神病性うつ病を含む種々の形態のうつ病を治療するための；双極性障害、躁病および気分障害を治療するための；アルコール濫用または離脱による障害、性行動障害、摂食障害および片頭痛障害を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
疼痛を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
睡眠障害を治療するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＧｌｙＴ１グリシントランスポータに関わる疾患の治療または予防における、Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）アリールメチル］ヘテロベンズアミドの誘導体、この調製およびこの治療的使用に関するものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明の化合物は、塩基または酸による付加塩の形態の一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2012520346.tif 000003
（式中：
−Ｒは、水素原子またはハロゲン原子、および（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはヒドロキシ基から互いに独立して選択される１個以上の基によって場合により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基もしくは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル基から選択される基を表し；
−Ｒ１は、ハロゲン原子、および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ヒドロキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から互いに独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
−Ｈｅｔはヘテロアリール基を表し；
−Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子およびハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル基、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ基および（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−ＳＯ２基から選択される１個以上の置換基を表す。）に対応する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、３個の不斉炭素原子を含む。従って該化合物は、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーの形で存在し得る。これらのエナンチオマーは、ラセミ混合物を含めて、本発明の一部である。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸による付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部である。
【０００６】
これらの塩は医薬的に許容される酸によって有利に調製されるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離のために有用である他の酸の塩も本発明の一部である。
【０００７】
本発明の状況では、以下の定義が適用される：
−ｔおよびｚが１から６の値を取り得るＣｔ−Ｃｚ：ｔからｚ個の炭素原子を有し得る炭素ベース鎖、例えばＣ１−Ｃ６は、１から６個の炭素原子を有し得る炭素ベース鎖である；
−アルキル：直鎖または分枝飽和脂肪族基；例えばＣ１−Ｃ６アルキル基は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝炭素ベース鎖、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルを表す；
−アルケニル：例えば１または２個のエチレン性不飽和基を含む、直鎖または分枝１不飽和または多不飽和脂肪族基；
−アミノ：ＮＨ２基；
−アルコキシ：−Ｏ−アルキル基；
−ヒドロキシ：−ＯＨ基；
−アルキルチオ：アルキル基によって置換された硫黄原子；
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−ハロアルキル：１個以上の水素原子がハロゲンによって置換されたアルキル基。１例として、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基またはペンタフルオロエチル基が挙げられ得る；ならびに
−ヘテロアリール基：窒素、酸素および硫黄から選択される１から３個のヘテロ原子を含む、５または１０員芳香族複素単環式または２環式基。ヘテロアリール基の１例として、ピロール基、フラン基、チオフェン基、ピラゾール基、イミダゾール基、トリアゾール基、テトラゾール基、オキサゾール基、イソキサゾール基、オキサジアゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、チアジアゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、ピラジン基、ピリダジン基、トリアジン基、インドール基、イソインドール基、ベンゾイミダゾール基、インダゾール基、インドリジン基、ベンゾフラン基、イソベンゾフラン基、ベンゾチオフェン基、ベンゾ［ｃ］チオフェン基、ピロロピリジン基、イミダゾピリジン基、ピラゾロピリジン基、トリアゾロピリジン基、テトラゾロピリジン基、ピロロピリミジン基、イミダゾピリミジン基、ピラゾロピリミジン基、トリアゾロピリミジン基、テトラゾロピリミジン基、ピロロピラジン基、イミダゾピラジン基、ピラゾロピラジン基、トリアゾロピラジン基、テトラゾロピラジン基、ピロロピリダジン基、イミダゾピリダジン基、ピラゾロピリダジン基、トリアゾロピリダジン基、テトラゾロピリダジン基、ピロロトリアジン基、イミダゾトリアジン基、ピラゾロトリアジン基、トリアゾロトリアジン基、テトラゾロトリアジン基、フロピリジン基、フロピリミジン基、フロピラジン基、フロピリダジン基、フロトリアジン基、オキサゾロピリジン基、オキサゾロピリミジン基、オキサゾロピラジン基、オキサゾロピリダジン基、オキサゾロトリアジン基、イソオキサゾロピリジン基、イソオキサゾロピリミジン基、イソオキサゾロピラジン基、イソオキサゾロピリダジン基、イソオキサゾロトリアジン基、オキサジアゾロピリジン基、オキサジアゾロピリミジン基、オキサジアゾロピラジン基、オキサジアゾロピリダジン基、オキサジアゾロトリアジン基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾイソオキサゾール基、ベンゾオキサジアゾール基、チエノピリジン基、チエノピリミジン基、チエノピラジン基、チエノピリダジン基、チエノトリアジン基、チアゾロピリジン基、チアゾロピリミジン基、チアゾロピラジン基、チアゾロピリダジン基、チアゾロトリアジン基、イソチアゾロピリジン基、イソチアゾロピリミジン基、イソチアゾロピラジン基、イソチアゾロピリダジン基、イソチアゾロトリアジン基、チアジアゾロピリジン基、チアジアゾロピリミジン基、チアジアゾロピラジン基、チアジアゾロピリダジン基、チアジアゾロトリアジン基、ベンゾチアゾール基、ベンゾイソチアゾール基、ベンゾチアジアゾール基、キノリン基、イソキノリン基、シンノリン基、フタラジン基、キノキサリン基、キナゾリン基、ナフチリジン基、ベンゾトリアジン基、ピリドピリミジン基、ピリドピラジン基、ピリドピリダジン基、ピリドトリアジン基、ピリミドピリミジン基、ピリミドピラジン基、ピリミドピリダジン基、ピリミドトリアジン基、ピラジノピラジン基、ピラジノピリダジン基、ピラジノトリアジン基、ピリダジノピリダジン基およびピリダジノトリアジン基が挙げられ得る。
【０００８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１の群は：
−Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
−Ｒ、ＨｅｔおよびＲ２が上で定義した通りである；
化合物によって構成される。
【０００９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２の群は：
−Ｈｅｔがイミダゾール基、イソオキサゾール基、インドール基、チオフェン基またはピリジン基を表し；
−Ｒ、Ｒ１、およびＲ２が上で定義した通りである；
化合物によって構成される。
【００１０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第３の群は：
−Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表し；
−Ｒ、ＨｅｔおよびＲ１が上で定義した通りである；
化合物によって構成される。
【００１１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第４の群は：
−Ｒ１がハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
−Ｈｅｔがイミダゾール基、イソオキサゾール基、インドール基、チオフェン基またはピリジン基を表し；
−Ｒ２が水素原子、ハロゲン原子、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、フェニル基、ベンジル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ基から選択される１個以上の置換基を表す；
化合物によって構成される。
【００１２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第５の群は：
−Ｒ１がフッ素原子、メチル基またはトリフルオロメチル基から互いに独立して選択される１個以上の置換基によって場合により置換されたフェニル基を表し；
−Ｈｅｔがイミダゾール基、イソオキサゾール基、インドール基、チオフェン基またはピリジン基を表し；
−Ｒ２が水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基、トリフルオロメチル基、メチルチオ基、フェニル基またはベンジル基から選択される１個以上の置換基を表す；
化合物によって構成される。
【００１３】
上で定義したような１から５群の組合せも、本発明の一部である。
【００１４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に以下の化合物：
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（２，５−ジクロロ）チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］−２−メチルスルファニルニコチンアミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（３−クロロ−４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（５−メチル−３−フェニル）イソオキサゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（１−ベンジル−２−エチル−５−メトキシ）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド；
［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（１−ベンジル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（１−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］−２−メチルスルファニル−ニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）（４−フルオロフェニル）メチル］（３−クロロ−４−トリフルオロメチル）−ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）−ｍ−トリルメチル］−２−メチルスルファニルニコチンアミドおよびこの塩酸塩；
Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］（３−クロロ−４−トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキサミドおよびこの塩酸塩；
が挙げられ得る。
【００１５】
本発明の化合物は、ＧｌｙＴ１グリシントランスポータの阻害薬としての特定の活性、特に改善された活性および安全性プロファイルを有する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
一般式（Ｉ）の化合物は、下のスキーム１によって例証された方法によって調製され得る：
【００１７】
【化２】
2012520346.tif 000004
一般式（ＩＩ）（式中、ＲおよびＲ１は上で定義した通りである。）のジアミンは、当業者に公知の方法を使用して、特にＲが水素原子を表すときに活性化された酸に、例えば混合無水物または一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｙは例えばベンゾトリアゾール、アシル尿素から生じた離脱基またはハロゲン原子を表し、Ｒ２は上で定義した通りである。）の酸塩化物を介してカップリングされる。
【００１８】
一般式（Ｉ）（Ｒは水素原子を表す。）の化合物も、一般式（Ｉ）（Ｒは水素化分解によって脱保護することができる保護基を表す。）の化合物から調製され得る。
【００１９】
一般式（Ｉ）（Ｒは水素原子以外である。）の化合物も、一般式（Ｉ）（Ｒは水素原子を表す。）の化合物から開始して、アセトニトリル中無機塩基、例えば炭酸カリウムの存在下でのハライドもしくはＲＸ型のメシラート（式中、Ｒは上で定義した通りであり、Ｘはメシラートまたはハロゲン原子である。）とのアルキル化、またはエシュバイラー・クラーク反応もしくは当業者に公知の方法による好適なアルデヒドもしくはケトンとの、または当業者に公知の方法による好適なエポキシド誘導体との、または当業者に公知の方法による好適なエポキシド誘導体との還元的アミノ化のどちらかによって、調製され得る。
【００２０】
一般式（Ｉ）（Ｒ１基がヒドロキシで置換されたフェニル基である。）の化合物は、当業者に公知の方法を使用して、メトキシによって置換された相当する一般式（Ｉ）の化合物から取得され得る。
【００２１】
【化３】
2012520346.tif 000005
スキーム２によって、エーテル性溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはエーテル中で低温、例えば−７０℃にて、式（ＩＶａ）のニトリルを一般式（Ｖ）（式中、Ｒ１は上で定義した通りである。）のリチオ化芳香族化合物と反応させる。イミンがこのようにして得られ、イミンを特にメタノールなどのプロトン性溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によってジアステレオ選択的に還元して、一般式（ＩＩａ）のアミンを得る。アミン（ＩＩａ）はパラジウム触媒の存在下での水素化によって脱ベンジル化され得て、脱保護アミン（ＩＩｂ）が得られる（スキーム２）。
【００２２】
さらに一般式（Ｉ）のキラル化合物は、スキーム２に記載するように、キラルカラムでの高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるラセミ化合物の分離、または一般式（ＩＩａ）のアミンのキラルジアステレオ異性体のシリカゲルクロマトグラフィーによる分離、これに次ぐ脱ベンジル化によって得ることができる。
【００２３】
式（ＩＶａ）のニトリルは、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００６（１７），２５２−２５８に記載された方法に従って調製される。
【００２４】
一般式（Ｖ）のリチオ化アリール化合物は、当業者に公知の方法に従って調製され得る。
【００２５】
一般式（ＩＩＩ）の酸および酸塩化物は、市販されており、または当業者に公知の方法と同様に調製される。
【００２６】
以下の実施例は、本発明の一部の化合物の調製を示す。これらの実施例において：
−元素微量分析、ＩＲおよびＮＭＲスペクトルならびにキラルカラムＨＰＬＣは、得られた化合物の構造およびエナンチオマー純度を確認する。
【００２７】
−ＮＭＲの説明では、「ｍ」は多重線を、「ｓ」は一重線を、「ｔ」は三重線を、「ｄ」は二重線を、「ｑ」は四重線を、ｄ×ｄは二重の二重線を、ｔ×ｔは三重の三重線を、ｄ×ｔは二重の三重線などを表す。
【００２８】
−実施例の表題でカッコ内に示した数字は、表１の第１欄における数字に対応する。
−「ｄｅｃｏｍｐ．」という用語は「分解」を表す。
−「ｅｅ」はエナンチオマー過剰率を表す；
−カッコ内のローマ数字は、合成スキームで表示されている対応する一般式に相当する。
−使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ（国際純正応用化学連合、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）推奨による命名法である。
【００２９】
化合物名において、ダッシュ「−」は語の一部であり、ダッシュ「＿」は行末で改行されるときのみに使用される；「＿」は改行が存在しない場合には削除すべきであり、通常のダッシュまたはスペースによって置き換えるべきではない。
【実施例１】
【００３０】
（化合物Ｎｏ．２）：Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（２−メチルスルファニル）ニコチンアミド
１．１  フェニル−［６−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル］メチルアミン
アルゴン下で１００ｍｌの３口フラスコ内に、無水テトラヒドロフラン３５ｍｌ中の−７０℃の６−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−５−カルボニトリル（ＩＶａ）１ｇ（４．１６ｍｍｏｌ）を入れる。フェニルリチウム（８．３２ｍｍｏｌ）の１．１３Ｍ溶液（シクロヘキサン／エーテル）７．４ｍｌを滴加する。
混合物を−７０℃にて２時間３０分放置して、次に−２０℃にて水１５ｍｌで加水分解する。
抽出後、有機相を減圧下で濃縮して、次に残渣をメタノール２０ｍｌ中に取る。水素化ホウ素ナトリウム０．７９ｇ（２０．８ｍｍｏｌ）を数回に分けてそこに添加する。反応媒体を室温にて一晩撹拌したままにする。
減圧下での蒸発後、残渣をエーテル５０ｍｌおよび水５０ｍｌと共に取る。媒体を１Ｎ塩酸溶液で酸性化して、次に抽出する。水相をアンモニア水によって塩基性化して、次にジクロロメタン５０ｍｌで２回再抽出する。有機相を合せて、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。このようにして油１．５ｇを得て、油をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離させて精製する。このようにして、２つのキラルジアステレオ異性体の混合物であるフェニル−［６−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル］メチルアミン１．１５ｇを油状物の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ７．６−７．１０（ｍ，１０Ｈ）、４．２０（２．５Ｈ）、３．６０（０．５Ｈ）、３．３−３．０（ｍ，１．５Ｈ）、２．６０（ｍ，０．５Ｈ）２．４−２．０（ｍ，３Ｈ）、１．８−０．８（ｍ，１０Ｈ）．
【００３１】
１．２  （６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチルアミン
周囲温度にて水素４気圧の下で、スパチュラ１杯の２０％水酸化パラジウムの存在下で、パーフラスコにメタノール８０ｍｌ中の式（ＩＩａ）の化合物４ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）を６時間にわたって入れる。
触媒の濾過および減圧下での濾液の蒸発の後に、残渣をジクロロメタン１０ｍｌおよびアンモニア水２０ｍｌと共に取る。抽出後、有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、次に溶媒を減圧下で蒸発させる。このようにして、（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチルアミン１ｇを油状物の形態で得て、この油を未精製のまま次のステップで使用してもよい。
２Ｎ塩化水素エーテル溶液による塩基の塩化、この次のエーテル中での粉砕によって、分析用試料が得られる。
【００３２】
融点＝２１５から２２５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ  ９．１４（ｍ，４Ｈ）、７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４３（ｍ，４Ｈ）、５．０９（幅広ｓ，１Ｈ）、３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．１１（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｍ，１Ｈ）、１．８７（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．３７（ｍ，８Ｈ）．
【００３３】
１．３  Ｎ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（２−メチルスルファニル）ニコチンアミド
２５ｍｌ丸底フラスコにジクロロメタン５ｍｌに溶解させた（２−メチルスルファニル）ニコチン酸１５５ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１２４ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）および１−［３（ジメチルアミノ）プロピル］３−エチルカルボジイミド塩酸塩１８０ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を入れ、混合物を周囲温度にて１５分間撹拌する。ジクロロメタン５ｍｌに溶解した（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチルアミン２００ｍｇ（０．９２ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を周囲温度にて一晩撹拌する。
次に反応媒体をジクロロメタン１０ｍｌによって希釈し、次に水（５ｍｌ）、１Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）および塩化ナトリウムの飽和溶液（５ｍｌ）で連続して洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過して、減圧下で蒸発させる。
残渣をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離させて精製する。このようにしてＮ−［（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−５−イル）フェニルメチル］（２−メチルスルファニル）ニコチンアミド１０８ｍｇを粉末の形で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ８．５１（ｄ×ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚおよび１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄ×ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚおよび１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ）、７．３４−７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．７９−１．２７（ｍ，８Ｈ）．
融点＝１３８から１４０℃
【００３４】
表１に挙げた他の化合物は、実施例１に記載した方法に従って式（ＩＩｂ）のアミンから得られる。
下の表１は、本発明の幾つかの化合物の化学構造を示す。
列において：
−「塩」、「−」は塩基形の化合物を示し、「ＨＣｌ」は塩酸塩を示し、カッコ内の数字は（酸：塩基）比を表示する；
−表の化合物は、１個以上の水分子によって溶媒和物された塩酸塩形である。
列Ｒ、Ｒ１およびＲ２において：
−「Ｃｌ」は塩素を表す；
−「ＣＨ３」はメチルを表す；「Ｃ２Ｈ５」はエチルを表す；
−「ＯＣＨ３」はメトキシを表す；
−「Ｐｈ」はフェニルを表す；
−「ＣＦ３」はトリフルオロメチルを表す；および
−列「Ｒ２」において、置換基の前の数字は、一般式（Ｉ）内の位置を表示する。
【００３５】
表２には、表１の化合物の物理的特性および融点を挙げる。
【００３６】
表２において：
−列「ｍ／ｚ」は、Ａｇｉｌｅｎｔ  ＬＣ−ＭＳＤ  Ｔｒａｐタイプの装置でポジティブＥＳＩモードにて行うＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィーを直結させた質量分析）、またはＤＣＩ−ＮＨ３技法を使用するＡｕｔｏｓｐｅｃ  Ｍ（ＥＢＥ）装置でのＭＳ（質量分析）による、もしくはＷａｔｅｒｓ  ＧＣＴタイプの装置での電子衝撃技法を使用することによる直接導入のどちらかで、質量分析法による生成物の分析によって観察された分子イオン（Ｍ＋Ｈ＋）または（Ｍ＋）を表示する。
【００３７】
【表１】
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【００３８】
【表２】
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【００３９】
本発明の化合物は、治療活性を有する物質としてのこの利点が実証された一連の薬理学的試験に供した。
【００４０】
未変性ヒトトランスポータＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞におけるグリシン輸送の試験
未変性ヒトトランスポータＧｌｙＴ１を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞（ヒト神経上皮細胞）における［１４Ｃ］グリシンの取り込みを、試験化合物の存在または非存在下にて含まれている放射能を測定することによって試験する。細胞を０．０２％フィブロネクチンで前治療したプレート中で４８時間、単層として培養する。実験日に培地を除去して、細胞をｐＨ７．４のＫｒｅｂｓ−ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸）緩衝液で洗浄する。緩衝液（対照バッチ）または各種の濃度の試験化合物またはグリシン１０ｍＭ（非特異的取り込みの判定）のいずれかの存在下での３７℃、１０分間のプレインキュベーションの後、続いて［１４Ｃ］グリシン（特異的活性１１２ｍＣｉ／ｍｍｏｌ）１０μＭを添加する。３７℃、１０分間のインキュベーションを続けて、ｐＨ７．４  Ｋｒｅｂｓ  ＨＥＰＥＳ緩衝液で２回洗浄することによって反応を停止させる。次に、液体シンチラント１００μｌを添加して１時間撹拌した後に、細胞に含まれる放射能を概算する。計数はＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉ−Ｌｕｘ（商標）カウンタで行う。化合物の有効性は、対照バッチによって含まれる放射能と１０ｍＭグリシンを与えられたバッチ放射能との差によって定義された、グリシンの特異的取り込みを５０％低下させる化合物の濃度であるＩＣ５０によって判定される。
【００４１】
本発明の化合物は、本試験において、０．１から１０μＭの順でのＩＣ５０を有する。
【００４２】
表３は、本発明による化合物のＩＣ５０結果の一部の例を表示する。
【００４３】
【表３】
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【００４４】
一般式（Ｉ）による本発明の化合物に対して行われたインビトロ試験の結果は、これらが脳に存在するＧｌｙＴ１グリシントランスポータの阻害物質であることを示している。
【００４５】
これらの結果は、本発明の化合物が神経変性疾患および認知症に関連する認知および／または行動障害を治療するために；精神病、特に統合失調症（欠損形および産出形（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｆｏｒｍ））および急性または慢性の神経遮断薬により誘発される錐体外路症状を治療するために；種々の形態の不安神経症、パニック発作、恐怖症および強迫性障害を治療するために；精神病性うつ病を含む種々の形態のうつ病を治療するために；双極性障害、躁病および気分障害を治療するために；アルコール濫用または脱離による障害、性行動障害、摂食障害および片頭痛障害；疼痛；ならびに睡眠障害を治療するために；使用される得ることを示唆している。
【００４６】
従って本発明による化合物は、薬剤、特にＧｌｙＴ１グリシントランスポータの阻害薬である薬剤を調製するために使用され得る。
【００４７】
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容される酸による式（Ｉ）の化合物の付加塩を含む薬剤である。
【００４８】
本発明の別の主題は、塩基または塩の形の、および混合物としての本発明による少なくとも１つの化合物の有効量を、必要に応じて、好適な賦形剤との混合物として含む医薬組成物である。
【００４９】
前記賦形剤は、医薬形および望ましい投与方法に応じて選択される。
【００５０】
従って本発明による医薬組成物は、経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、気管内、鼻内、経皮、経直腸または眼内投与を目的とし得る。
【００５１】
単位投与は例えば錠剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤、粉剤、経口的に摂取または注射される液剤または懸濁剤、パッチまたは坐剤であることができる。局所投与には軟膏、ローションおよび洗眼薬を想定することができる。
前記単位形は、医薬的投薬形に応じて、体重１ｋｇ当り活性成分０．０１から２０ｍｇの１日投与を与えるように投薬される。
【００５２】
錠剤を調製するために、希釈剤、例えばラクトース、微結晶性セルロースまたはデンプン、および医薬アジュバント、例えば結合剤（ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）、流動剤、例えばシリカ、または潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、トリベヘン酸グリセリルまたはフマル酸ナトリウムステアリルから成ることができる医薬ビヒクルを微粉化または非微粉化活性成分に添加される。湿潤剤または界面活性剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムも添加することができる。
調製技法は直接打錠、乾式造粒、湿式造粒または加熱溶融であることができる。
錠剤は、未コーティングであるか、糖によって、例えばスクロースによってコーティングする、または各種のポリマーもしくは他の適切な材料によってコーティングすることができる。錠剤は、ポリマーマトリクスまたはコーティングで使用される特異的なポリマーによって、活性成分の高速、遅延または持続放出を可能にするように設計することができる。
【００５３】
ゼラチンカプセル剤を調製するために、活性成分は乾燥医薬ビヒクル（単純混合、乾式もしくは湿式造粒、または加熱溶融）または液体もしくは半固体医薬ビヒクルと混合される。
ゼラチンカプセル剤は、硬質または軟質であり、高速、持続または遅延活性（例えば腸溶形のために）を有するために薄膜によってコーティングされていても、コーティングされていなくてもよい。
【００５４】
シロップ剤もしくはエリキシル剤の形の、または滴剤の形の投与のための組成物は、甘味料、好ましくはノンカロリー甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンまたはプロピルパラベン、香味増強剤および着色料と併せて活性成分を含むことができる。
【００５５】
水分散性粉剤および顆粒剤は、分散化剤もしくは湿潤剤、または分散化剤、例えばポリビニルピロリドンとの、ならびに甘味料および香味矯正剤との混合物として活性成分を含むことができる。
【００５６】
経直腸投与では、直腸温度にて溶融する結合剤、例えばココアバターまたはポリエチレングリコールを用いて調製された坐剤が使用される。
【００５７】
非経口投与では、薬理学的に適合性の分散化剤および／または湿潤剤、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールを含む水性懸濁剤、等張性食塩水または注射用滅菌液剤が用いられる。
【００５８】
活性成分は、場合により１つ以上の担体もしくは添加剤によって、またはそうでなければポリマーマトリクスもしくはシクロデキストリンによってマイクロカプセルの形で製剤することができる（パッチまたは持続放出形）。
【００５９】
本発明による局所組成物は、皮膚に適合性を示す媒体を含む。局所組成物は特に、水性液剤、アルコール性液剤、水性／アルコール性液剤の、ゲルの、クリームもしくはゲルの外観を有する油中水型または水中油型エマルション剤の、マイクロエマルション剤のもしくはエアゾール剤の形で、もしくはイオン性および／または非イオン性脂質を含むベシクル分散剤の形で提供することができる。これらの医薬的投薬形は、検討中の分野で慣習的な方法に従って調製される。
【００６０】
例として、錠剤の形の本発明による化合物の単位投薬形は、以下の構成要素を含み得る：
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【００６１】
経口経路を介して投与される１日当りの活性成分の用量は、１回以上の投薬量摂取において、０．１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり得る。
より多いまたは少ない投薬量が適切である特別な場合があり得る；このような投薬量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。慣例の実務によれば、各患者に適切な投薬量は、投与方式ならびに前記患者の体重および応答に応じて医師が決定する。
【００６２】
本発明の別の態様によれば、本発明による化合物、またはこの医薬的に許容される塩の有効用量の患者への投与を含む、上記の病変を治療する方法に関する。
【国際調査報告】
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