(57)【要約】  【課題】  ＭＭＰ−１３の活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する病態、特に変形性関節症（ＯＡ）の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられることから、ＭＭＰ−１３阻害剤の開発が望まれている。  【解決手段】  一般式（Ｉ）：【化１】2006028038.tif 000083（式中、Ｚは、１、４−フェニレン等；Ｒ１は、ヒドロキシ等；Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ１２は、水素原子；またはＲ２およびＲ１２は一緒になって、隣接する炭素原子と共に環を形成してもよい；Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル等；Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル等；ｍは、０、１、または２；Ｘは、単結合、−Ｃ≡Ｃ−等；Ｙは、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル等；）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2006028038.tif 000068
（式中、Ｚは、１、４−フェニレンまたはチオフェン−２、５−ジイル；
Ｒ１は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、または−ＮＨＯＨ；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ１２は、水素原子；または 
Ｒ２およびＲ１２は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、５〜６員の非芳香族炭素環または５〜６員の非芳香族複素環を形成してもよい； 
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル；
ｍは、０、１、または２；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）ｐ１−Ｃ≡Ｃ−、−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｘ２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｘ３−Ｏ−Ｘ４−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９）−、または−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して単結合、−ＣH＝ＣH−、または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して単結合または−（ＣＨ２）ｐ２−：
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル；
ｐ１およびｐ２はそれぞれ独立して、１から５の整数；
Ｙは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ただし、Ｒ２がイソプロピルまたはベンジルであり、Ｘが単結合の時、Ｙは非置換フェニルではなく；Ｒ２がメチルまたはイソプロピルであり、Ｘが単結合の時、Ｙは非置換ナフチルではなく；Ｒ２がベンジルであり、Ｘが−Ｃ≡Ｃ−の時、Ｙは非置換ナフチルではない）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
一般式（ＩＩ）：
【化２】
2006028038.tif 000069
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは請求項１と同意義；
Ｙ１は、式：
【化３】
2006028038.tif 000070
（式中、Ｒ７は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよいウレイド、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいモルホリニル、または置換されていてもよいピペリジル；
Ｒ８は、水素原子または低級アルキル；
ｎ２〜ｎ１６はそれぞれ独立して、０から３の整数；
ただし、Ｒ２がメチルまたはイソプロピルの時、ｎ２は１から３の整数）］で示される請求項１記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006028038.tif 000071
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは請求項１と同意義；
Ｙ２は、式： 
【化５】
2006028038.tif 000072
（式中、Ｒ７、Ｒ８、およびｎ１〜ｎ１６は、請求項２と同意義；
ただし、Ｒ２がベンジルの時、ｎ２は１から３の整数）］で示される請求項１記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
一般式（ＩＶ）：
【化６】
2006028038.tif 000073
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは請求項１と同意義；
Ｙ３は、式：
【化７】
2006028038.tif 000074
（式中、Ｒ７、Ｒ８、およびｎ１〜ｎ１６は、請求項２と同意義）］で示される請求項１記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
一般式（Ｖ）：
【化８】
2006028038.tif 000075
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ２、Ｚ、およびｍは請求項１と同意義；ならびにＹ３は、請求項４と同意義）で示される請求項１記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
一般式（ＶＩ）：
【化９】
2006028038.tif 000076
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ１、Ｚ、およびｍは請求項１と同意義；ならびにＹ３は、請求項４と同意義）で示される請求項１記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
一般式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2006028038.tif 000077
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ、およびｍは請求項１と同意義；ならびにＹ３は、請求項４と同意義）で示される請求項１記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2006028038.tif 000078
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは請求項１と同意義；ならびにＹ３は、請求項４と同意義）で示される請求項１記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
一般式（ＩＸ）：
【化１２】
2006028038.tif 000079
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは請求項１と同意義；ならびにＹ３は、請求項４と同意義）で示される請求項１記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
一般式（Ｘ）：
【化１３】
2006028038.tif 000080
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは請求項１と同意義；ならびにＹ３は、請求項４と同意義）で示される請求項１記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
一般式（ＸＩ）：
【化１４】
2006028038.tif 000081
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは請求項１と同意義；ならびにＹ３は、請求項４と同意義）で示される請求項１記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１がヒドロキシである請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、s−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルオキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ１２が水素原子である；または、
Ｒ２およびＲ１２が隣接する炭素と一緒に式：
【化１５】
2006028038.tif 000082
で示される環を形成してもよい、
請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１４】
Ｒ３が水素原子である請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１５】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のＭＭＰ−１３に起因または関連する疾患を治療する方法。
【請求項１７】
ＭＭＰ−１３に起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＭＰ−１３を選択的に阻害するスルホンアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞外マトリックスは、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン、プロテオグリカン等から構成され、組織支持機能、細胞の増殖、分化、接着等の役割を持つ。細胞外マトリックスの分解には、活性中心に金属イオンを含むプロテアーゼであるメタロプロテアーゼ、特にマトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）が関与している。ＭＭＰにはＭＭＰ−１（Ｉ型コラゲナーゼ）からＭＭＰ−２３まで多くのファミリーが報告され、本来の生理条件下では成長、組織改革等に作用している。しかし、組織破壊や繊維化を伴う各種病態（変形性関節炎、関節リウマチ、角膜潰瘍、歯周病、腫瘍の転移又は浸潤、ウイルス感染症（ＨＩＶ感染症））では病態の進行と前記酵素の発現（活性）上昇が相関していることが報告されている。
ＭＭＰ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献１、特許文献２、特許文献３および非特許文献１等に記載されている。
ＭＭＰ−１２阻害作用を有し、置換基としてナフチル基を有するスルホンアミド誘導体が、特許文献４に記載されている。
置換基としてナフチル基を有するチアゾールまたはオキサゾールスルホンアミド誘導体が、特許文献５に記載されている。
置換基としてナフチル基を有するチアゾールまたはオキサゾールスルホンアミド誘導体が、特許文献６に記載されている。
アグリカナーゼ阻害作用を有し、置換基としてナフチル基を有するスルホンアミド誘導体が特許文献７に記載されている。
アグリカナーゼ阻害作用およびＭＭＰ−１３阻害作用を有するスルホンアミド誘導体が特許文献８に記載されている。
【特許文献１】国際公開第９７／２７１７４パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／０４７８０パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／１５２１３パンフレット
【特許文献４】国際公開第０１／８３４３１パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／２８８４４パンフレット
【特許文献６】国際公開第０１／８３４６１パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０８００４２パンフレット
【特許文献８】特開２０００−３１９２５０号公報
【非特許文献１】田村嘉則ら、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー (J. Med. Chem.) 1998年、第41巻、第４号、p.640-649
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＭＭＰ−１３の活性を阻害し得るならば、その活性に起因または関連する病態、特に変形性関節症（ＯＡ）の改善、あるいは進行の防止に大きく寄与すると考えられることから、ＭＭＰ−１３阻害剤の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、ある種の新規なビアリールスルホンアミド誘導体が、ＭＭＰ−１３選択的阻害活性を示すことを見出し、以下の発明を完成した。
【発明の効果】
【０００５】
本発明は、１）一般式（Ｉ）：
【化１】
2006028038.tif 000002
（式中、Ｚは、１、４−フェニレンまたはチオフェン−２、５−ジイル；
Ｒ１は、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、または−ＮＨＯＨ；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ１２は、水素原子；または 
Ｒ２およびＲ１２は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、５〜６員の非芳香族炭素環または５〜６員の非芳香族複素環を形成してもよい；
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアラルキル、または置換されていてもよいヘテロアリールアルキル、置換されていてもよいアリール、または置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ４は、ハロゲン、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキルオキシ、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、または置換されていてもよいアミノカルボニル；
ｍは、０、１、または２；
Ｘは、単結合、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−（ＣＨ２）ｐ１−Ｃ≡Ｃ−、−Ｘ１−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）−、−Ｘ２−Ｎ（Ｒ６）−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｘ３−Ｏ−Ｘ４−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ９）−、または−Ｎ（Ｒ１０）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−；
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ独立して単結合、−ＣH＝ＣH−、または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｘ３およびＸ４はそれぞれ独立して単結合または−（ＣＨ２）ｐ２−：
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ９、Ｒ１０、およびＲ１１はそれぞれ独立して、水素原子または低級アルキル；
ｐ１およびｐ２はそれぞれ独立して、１から５の整数；
Ｙは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよい非芳香族炭素環基、または置換されていてもよい非芳香族複素環基；
ただし、Ｒ２がイソプロピルまたはベンジルであり、Ｘが単結合の時、Ｙは非置換フェニルではなく；Ｒ２がメチルまたはイソプロピルであり、Ｘが単結合の時、Ｙは非置換ナフチルではなく；Ｒ２がベンジルであり、Ｘが−Ｃ≡Ｃ−の時、Ｙは非置換ナフチルではない）で示される化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、に関する。【０００６】
さらに詳しくは、以下の２）〜３４）に関する。
２）一般式（ＩＩ）：
【化２】
2006028038.tif 000003
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは１）と同意義；
Ｙ１は、式：
【化３】
2006028038.tif 000004
（式中、Ｒ７は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、メルカプト、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよいウレイド、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいモルホリニル、または置換されていてもよいピペリジル；
Ｒ８は、水素原子または低級アルキル；
ｎ２〜ｎ１６はそれぞれ独立して、０から３の整数；
ただし、Ｒ２がメチルまたはイソプロピルの時、ｎ２は１から３の整数）］で示される１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｙ１が縮合環である場合は、結合可能ないずれの環構成原子とＹ１が結合するベンゼン環が結合を生成し得る。また、Ｙ１上の置換基であるＲ７においても、いずれの結合可能な環構成原子に置換し得る。【０００７】
３）一般式（ＩＩＩ）：
【化４】
2006028038.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは１）と同意義；
Ｙ２は、式： 
【化５】
2006028038.tif 000006
（式中、Ｒ７、Ｒ８、およびｎ１〜ｎ１６は、２）と同意義；
ただし、Ｒ２がベンジルの時、ｎ２は１から３の整数）］で示される１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｙ２が縮合環である場合は、結合可能ないずれの環構成原子とＹ２が結合する炭素原子が結合を生成し得る。また、Ｙ２上の置換基であるＲ７においても、いずれの結合可能な環構成原子に置換し得る。【０００８】
４）一般式（ＩＶ）：
【化６】
2006028038.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは１）と同意義；
Ｙ３は、式：
【化７】
2006028038.tif 000008
（式中、Ｒ７、Ｒ８、およびｎ１〜ｎ１６は、２）と同意義）］で示される１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Ｙ３が縮合環である場合は、結合可能ないずれの環構成原子とＹ３が結合する−（ＣＨ２）ｐ−基が結合を生成し得る。また、Ｙ３上の置換基であるＲ７においても、いずれの結合可能な環構成原子に置換し得る。【０００９】
５）一般式（Ｖ）：
【化８】
2006028038.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ２、Ｚ、およびｍは１）と同意義；ならびにＹ３は４）と同意義）で示される１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
６）一般式（ＶＩ）：
【化９】
2006028038.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１２、Ｘ１、Ｚ、およびｍは１）と同意義；ならびにＹ３は４）と同意義）で示される１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
７）一般式（ＶＩＩ）：
【化１０】
2006028038.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｘ３、Ｘ４、Ｚ、およびｍは１）と同意義；ならびにＹ３は４）と同意義）で示される１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
８）一般式（ＶＩＩＩ）：
【化１１】
2006028038.tif 000012
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは１）と同意義；ならびにＹ３は４）と同意義）で示される１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
９）一般式（ＩＸ）：
【化１２】
2006028038.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは１）と同意義；ならびにＹ３は４）と同意義）で示される１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１０）一般式（Ｘ）：
【化１３】
2006028038.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは１）と同意義；ならびにＹ３は４）と同意義）で示される１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１１）一般式（ＸＩ）：
【化１４】
2006028038.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、Ｚ、およびｍは１）と同意義；ならびにＹ３は４）と同意義）で示される１）記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１２）Ｒ１がヒドロキシである１）〜１１）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１３）Ｒ２が水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、s−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、メチルオキシメチル、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、フェニル、４−ヒドロキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−メチルオキシフェニル、ベンジル、４−ヒドロキシベンジル、インドール−３−イルメチル、チアゾール−４−イルメチル、カルボキシメチルオキシベンジル、またはシクロプロピルメチルであり、
Ｒ１２が水素原子である；または、
Ｒ２およびＲ１２が隣接する炭素と一緒に式：
【化１５】
2006028038.tif 000016
で示される環を形成してもよい、１）〜１２）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１４）Ｒ２がメチル、イソブチル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、４−フルオロフェニル、４−メチルオキシフェニル、ベンジル、またはシクロプロピルメチルである１）〜１３）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１５）Ｚが１、４−フェニレンである１）〜１４）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１６）Ｚがチオフェン−２、５−ジイルである１）〜１４）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１７）Ｒ４がハロゲンであり、ｍが０または１である１）〜１６）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１８）ｍが０である１）〜１７）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
１９）Ｙ２が式：
【化１６】
2006028038.tif 000017
（式中、Ｒ７およびｎ２は２）と同意義）
で表される基である３）および１２〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２０）Ｙ２が式：
【化１７】
2006028038.tif 000018
（式中、Ｒ７は低級アルキルオキシ）
で表される基である３）および１２〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２１）Ｙ３が式：
【化１８】
2006028038.tif 000019
（式中、Ｒ７、ｎ１、およびｎ２は２）と同意義）
で表される基である４〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２２）Ｙ３が式：
【化１９】
2006028038.tif 000020
（式中、Ｒ７およびｎ２は２）と同意義）
で表される基である４〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２３）Ｙ３が式：
【化２０】
2006028038.tif 000021
（式中、Ｒ７は２）水素原子または低級アルキルオキシ）
で表される基である４〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２４）Ｘ２が単結合であり、Ｒ６が水素原子である５）および１２〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２５）Ｘ１が単結合であり、Ｒ６が水素原子である６）および１２〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２６）Ｘ３が単結合であり、Ｘ４が−ＣＨ２−であるか、またはＸ３が−ＣＨ２−であり、Ｘ４が単結合である、７）および１２〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２７）Ｒ９が水素原子である８）および１２〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２８）Ｒ１０が水素原子であり、Ｒ１１が水素原子である９）および１２〜１８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
２９）Ｒ３が水素原子である１）〜２８）のいずれかに記載の化合物、その光学活性体、もしくはそれらの製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
３０）１）〜２９）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する医薬組成物。
３１）１）〜２９）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有するＭＭＰ−１３阻害剤。
３２）１）〜２９）のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有する変形性関節症治療剤。
３３）１）〜２９）のいずれかに記載の化合物の治療上の効果を示す量を人を含む哺乳動物に投与することからなる、哺乳動物のＭＭＰ−１３に起因または関連する疾患を治療する方法。
３４）ＭＭＰ−１３に起因または関連する疾患を治療するための医薬を製造するための１）〜２９）のいずれかに記載の化合物の使用。【００１０】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルキル」なる用語は、炭素原子数１〜８の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭素原子数が３〜８個であるシクロアルキルを包含する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルが挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「低級アルケニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の二重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、ビニル、アリル、プロペニル、クロトニル、イソペンテニル、種々のブテニル異性体等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルケニル」とは、炭素原子数が３〜８個であり、環内に１個もしくは２個以上の二重結合を有する、シクロアルケニルを包含する。例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキニル」とは、炭素原子数が２〜８個であり、１個もしくは２個以上の三重結合を有する、直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含し、二重結合を有していてもよい。例えば、エチニル、２−プロピニル、３−ブチニル、４−ペンチニル、５−ヘキシニル、６−ヘプチニル、７−オクチニル等が挙げられる。好ましくは、Ｃ２〜Ｃ６アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ２〜Ｃ４アルキニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキニル」とは、炭素原子数が４〜８個であり、環内に１個もしくは２個以上の二重結合を有する、シクロアルキニルを包含する。例えば、シクロブチニル、シクロペンチニル、シクロヘキシニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニルが挙げられる。好ましくはＣ３〜Ｃ６シクロアルケニルが挙げられる。【００１１】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」とは、単環状芳香族炭化水素基または２個ないし３個の芳香環が縮合している縮合環状芳香族炭化水素基を包含する。例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル等が挙げられる。
Ｒ２における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｒ３における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｒ７における「アリール」としてはフェニルが好ましい。
Ｙにおける「アリール」としてはフェニルまたはナフチルが好ましい。
本明細書中、「ナフチル」とは、１−ナフチルおよび２−ナフチルを包含する。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アラルキル」とは、前記「低級アルキル」に前記「アリ−ル」が１またはそれ以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、ベンジル、フェニルエチル（例えば、２−フェニルエチル等）、フェニルプロピル（例えば、３−フェニルプロピル等）、ナフチルメチル（例えば、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル等）、アントリルメチル（例えば、９−アントリルメチル等）、ビフェニルメチル（例えば、４−ビフェニルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
Ｒ２における「アラルキル」としては、フェニルＣ１〜Ｃ６アルキルおよびナフチルＣ１〜Ｃ６アルキルが好ましい。さらに好ましくは、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルおよびナフチルＣ１〜Ｃ３アルキルが挙げられる。例えば、ベンジル、フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチルが挙げられる。
Ｒ３における「アラルキル」としてはフェニルＣ１〜Ｃ３アルキルが好ましい。特に、ベンジルが好ましい。【００１２】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む５〜６員の芳香環を包含し、これはシクロアルキル、アリール、非芳香族複素環、もしくは他のヘテロアリールと縮合していてもよく、これらは可能な全ての位置で縮合しうる。例えば、ピロリル（例えば、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、フリル（例えば、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例えば、２−チエニル、３−チエニル）、イミダゾリル（例えば、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル）、ピラゾリル（例えば、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル）、イソチアゾリル（例えば、３−イソチアゾリル）、イソオキサゾリル（例えば、３−イソオキサゾリル）、オキサゾリル（例えば、２−オキサゾリル）、チアゾリル（例えば、２−チアゾリル）、ピリジル（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピラジニル（例えば、２−ピラジニル）、ピリミジニル（例えば、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル）、ピリダジニル（例えば、３−ピリダジニル）、テトラゾリル（例えば、１Ｈ−テトラゾリル）、オキサジアゾリル（例えば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル（例えば、１，３，４−チアジアゾリル）、インドリジニル（例えば、２−インドリジニル、６−インドリジニル）、イソインドリル（例えば、２−イソインドリル）、インドリル（例えば、１−インドリル、２−インドリル、３−インドリル）、インダゾリル（例えば、３−インダゾリル）、プリニル（例えば、８−プリニル）、キノリジニル（例えば、２−キノリジニル）、イソキノリル（例えば、３−イソキノリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、５−キノリル）、フタラジニル（例えば、１−フタラジニル）、ナフチリジニル（例えば、２−ナフチリジニル）、キノキサニル（例えば、２−キノキサニル）、キナゾリニル（例えば、２−キナゾリニル）、シンノリニル（例えば、３−シンノリニル）、プテリジニル（例えば、２−プテリジニル）、カルバゾリル（例えば、２−カルバゾリル、３−カルバゾリル）、フェナントリジニル（例えば、２−フェナントリジニル、３−フェナントリジニル）、アクリジニル（例えば、１−アクリニジル、２−アクリニジル）、ジベンゾフラニル（例えば、１−ジベンゾフラニル、２−ジベンゾフラニル）、ベンゾイミダゾリル（例えば、２−ベンゾイミダゾリル）、ベンゾイソキサゾリル（例えば、３−ベンゾイソキサゾリル）、ベンゾオキサゾリル（例えば、２−ベンゾオキサゾリル）、ベンゾオキサジアゾリル（例えば、４−ベンゾオキサジアゾリル）、ベンゾイソチアゾリル（例えば、３−ベンゾイソチアゾリル）、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル、５−ベンゾチアゾリル）、ベンゾフリル（例えば、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例えば、２−ベンゾチエニル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリール」としては、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル等が好ましい。
Ｒ３における「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、イミダゾリル等が好ましい。
Ｙにおける「ヘテロアリール」としては、ピリジル、チエニル、フリル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、カルバゾリル、キノリル等が好ましい。【００１３】
本明細書中、「ヘテロアリールアルキル」とは、前記「低級アルキル」の任意の位置に前記「ヘテロアリ−ル」が１または２以上置換したもので、これらは可能な全ての位置で置換しうる。例えば、オキサゾリルメチル（例えば、２−オキサゾリルメチル、４−オキサゾリルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）、オキサゾリルエチル（例えば、５−オキサゾリル−２−エチル）、チアゾリルエチル（例えば、５−チアゾリル−２−エチル）、ベンゾオキサゾリルメチル（例えば、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イルメチル）、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、４−イミダゾリルメチル）、インダゾリルメチル（例えば、１−インダゾリルメチル）、ベンゾトリアゾリルメチル（例えば、１−ベンゾトリアゾリルメチル）、ベンゾキノリルメチル（例えば、２−ベンゾキノリルメチル）、ベンゾイミダゾリルメチル（例えば、ベンゾイミダゾール−２−メチル）、ピリジルメチル（例えば、４−ピリジルメチル）、フリルメチル（例えば、フラン−２−イルメチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）等が挙げられる。
Ｒ２における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、ベンゾオキサゾリルメチル（例えば、ベンゾオキサゾール−２−イルメチル）、ベンゾチアゾリルメチル（例えば、ベンゾチアゾール−２−イルメチル）、ベンズイミダゾリルメチル（例えば、ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）等が挙げられる。
Ｒ３における「ヘテロアリールアルキル」としては、インドリルメチル（例えば、インドール−３−イルメチル）、イミダゾリルメチル（例えば、イミダゾール−５−イルメチル）、チエニルメチル（例えば、チオフェン−２−イルメチル）、チアゾリルメチル（例えば、２−チアゾリルメチル、４−チアゾリルメチル）、ピリジルメチル等が挙げられる。【００１４】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族炭素環基」なる用語は、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルまたはそれらが前記「アリール」と縮合した環式基を包含する。例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、インダニル、テトラヒドロナフチル等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ１２が一緒になって隣接する炭素と共に５〜６員の非芳香族炭素環を形成する場合における「非芳香族炭素環」としては、シクロアルカン、シクロアルケンもしくはシクロアルキンが挙げられる。シクロペンタン、シクロヘキサン等が好ましい。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「非芳香族複素環基」なる用語は、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を環内に１個以上含む非芳香族の５〜７員環もしくはそれらが２個以上縮合した環基、または前記「環」が前記「アリール」と縮合した環基を包含する。例えば、ピロリジニル（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピロリニル（例えば、３−ピロリニル）、イミダゾリジニル（例えば、２−イミダゾリジニル）、イミダゾリニル（例えば、イミダゾリニル）、ピラゾリジニル（例えば、１−ピラゾリジニル、２−ピラゾリジニル）、ピラゾリニル（例えば、ピラゾリニル）、ピペリジル（例えば、ピペリジノ、２−ピペリジル）、ピペラジニル（例えば、１−ピペラジニル）、インドリニル（例えば、１−インドリニル）、イソインドリニル（例えば、イソインドリニル）、モルホリニル（例えば、モルホリノ、３−モルホリニル）、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、１，３−ベンゾジオキソラニル、１，４−ベンゾジオキサニル、１−ベンゾオキソラニル等が挙げられる。
Ｒ２およびＲ１２が一緒になって隣接する炭素と共に５〜６員の非芳香族複素環を形成する場合における「非芳香族複素環」としては、テトラヒドロピラン等が好ましい。【００１５】
本明細書中、「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素、および臭素が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ」としては、メチルオキシ、エチルオキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。好ましくは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、Ｃ１〜Ｃ３アルキルオキシが挙げられる。
本明細書中、「低級アルケニルオキシ」としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、プロペニルオキシ、３−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ（クロトニルオキシ、イソクロトニルオキシ）、１−ブテニルオキシ、イソペンテニルオキシ等が挙げられる。Ｃ２〜Ｃ３アルケニルオキシが好ましい。
本明細書中、「低級アルキルチオ」としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔ―ブチルチオ等が挙げられる。Ｃ１〜Ｃ３アルキルチオが好ましい。【００１６】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「ハロ低級アルキル」なる用語は、前記「ハロゲン」によって１〜８個所、好ましくは１〜５個所置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、ジクロロエチル、トリクロロエチル等が挙げられる。好ましくは、前記「ハロゲン」によって１〜５個所置換されたＣ１〜Ｃ３低級アルキルが挙げられる。特に好ましくは、トリフルオロメチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルオキシ」としては、前記「ハロゲン」によって１〜５個所置換されたＣ１〜Ｃ３低級アルキルオキシが好ましい。特に好ましくは、トリフルオロメチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「ハロ低級アルキルチオ」としては、前記「ハロゲン」によって１〜５個所置換されたＣ１〜Ｃ３低級アルキルチオが好ましい。特に好ましくは、トリフルオロメチルチオが挙げられる。
本明細書中、「ヒドロキシ低級アルキル」なる用語は、ヒドロキシル基によって置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキプロピル、２−ヒドロキプロピル、３−ヒドロキシプルピル等が挙げられる。好ましくは、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシカルボニル」としては、メチルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、ｎ−プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル等が挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルスルホニル」としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル等が挙げられる。好ましくはメチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「アラルキルオキシ」としては、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキルオキシ、ナフチルＣ１〜Ｃ３オキシ等が挙げられる。好ましくはベンジルが挙げられる。
本明細書中、「低級アルキルオキシ低級アルキル」なる用語は、前期「低級アルキルオキシ」によって置換された前記「低級アルキル」を包含する。例えば、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、プロピルオキシメチル、１−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチル、１−メチルオキシプロピル、２−メチルオキシプロピル、３−メチルオキシプロピル等が挙げられる。好ましくは、メチルオキシメチルが挙げられる。
本明細書中、「アリールオキシ低級アルキル」としては、フェニルオキシメチル、１−フェニルオキシエチル、２−フェニルオキシメチル、１−ナフチルオキシメチル、２−ナフチルオキシメチル等が挙げられる。
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「アシル」なる用語は、アルキル部分が前記「低級アルキル」であるアルキルカルボニルまたはアリール部分が前記「アリール」であるアリールカルボニルを包含する。例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル等が挙げられる。「低級アルキル」および「アリール」は後述の置換基によって置換されていてもよい。
本明細書中、「アシルオキシ」としては、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ベンゾイルオキシ等が挙げられる。【００１７】
本明細書中、単独でもしくは他の用語と組み合わせて用いられる「置換されていてもよいアミノ」とは、アミノまたは前記「低級アルキル」、前記「アラルキル」、前記「ヘテロアリールアルキル」、もしくは前記「アシル」で１または２個所置換されているアミノを包含する。好ましくは、非置換アミノ、またはＣ１〜Ｃ６アルキル、フェニルＣ１〜Ｃ３アルキル、ピリジルＣ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルからなる群から選択される１または２個の置換基で置換されているアミノが挙げられる。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、ベンジルアミノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミノカルボニル」としては、非置換アミノカルボニル、またはＣ１〜Ｃ６アルキルで１または２個所置換されていてもよいアミノカルボニルが好ましい。アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル、エチルメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル等が挙げられる。好ましくは、アミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニルが挙げられる。【００１８】
本明細書中、「置換されていてもよい低級アルキル」における置換基としては、低級アルキルチオ、シクロアルキル、カルボキシ、低級アルキルオキシ、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基、アリールオキシ、アラルキルオキシ、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいウレイド、カルバモイル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
置換基群Ａ：低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリ−ル、非芳香族複素環、アラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、およびウレイド
Ｒ２における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、低級アルキルオキシ、低級アルキルチオ、シクロアルキル、カルボキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルバモイル、メルカプトが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基が好ましい。【００１９】
本明細書中、Ｒ２およびＲ３における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアラルキル」、および「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」における置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアリール、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいヘテロアリ−ル、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環、置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいアラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、または置換基群Ａから選択される置換基で置換されていてもよいウレイド等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。
置換基群Ａ：低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリ−ル、非芳香族複素環、アラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、およびウレイド
Ｒ２における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシまたはハロゲンが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリール」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキル、またはカルボキシ低級アルキルオキシが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいアラルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、ハロ低級アルキル、またはニトロが好ましい。
Ｒ２における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ハロゲンまたはヒドロキシが好ましい。
Ｒ３における「置換されていてもよいヘテロアリールアルキル」の置換基としては、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、ハロゲン、またはハロ低級アルキルが好ましい。
Ｒ７における、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルオキシ低級アルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル」、「置換されていてもよいウレイド」、「置換されていてもよいピロリジニル」、「置換されていてもよいモルホリニル」、および「置換されていてもよいピペリジル」における置換基としては、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリ−ル、非芳香族複素環、アラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、およびウレイドが挙げられる。【００２０】
本明細書中、Ｙにおける「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよい非芳香族炭素環基」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、ハロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルケニルオキシ、低級アルキルチオ、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、ヒドロキシ、ヒドロキシ低級アルキル、メルカプト、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アシル、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、置換されていもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ、低級アルキルオキシ低級アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル、置換されていてもよいウレイド、置換されていてもよいピロリジニル、置換されていてもよいモルホリニル、置換されていてもよいピペリジルが挙げられる。これらは、全ての可能な位置で１個以上置換しうる。上記置換基のうち、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロアリール」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアラルキルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルオキシ低級アルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ低級アルキル」、「置換されていてもよいウレイド」、「置換されていてもよいピロリジニル」、「置換されていてもよいモルホリニル」、および「置換されていてもよいピペリジニル」における置換基としては、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ヒドロキシ、低級アルキルオキシ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルケニルオキシ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、カルボキシ、低級アルキルオキシカルボニル、ハロ低級アルキル、ハロ低級アルキルオキシ、ハロ低級アルキルチオ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアミノカルボニル、アシル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリ−ル、非芳香族複素環、アラルキル、低級アルキルスルホニル、グアニジノ、アゾ基、およびウレイドが挙げられる。【００２１】
本発明化合物はＭＭＰ−１３に対して特異的な阻害活性を有することから、ＭＭＰ−１３を起因とする疾患の治療または予防剤として有効に機能し得ることを見出した。また、タンパク結合率が比較的低く、経口吸収性がよいばかりでなく、毒性も低く医薬品として優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明化合物は、ＷＯ９７／２７１７４、ＷＯ００／４６１８９等に記載の方法および公知の方法に従って合成することができる。以下に本発明化合物の合成方法としてＡ法〜Ｃ法を例示する。
（Ａ法）
【化２１】
2006028038.tif 000022
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、およびｍは前記と同意義；Ｒ１０はカルボキシル基の保護基；Ｈａｌ１およびＨａｌ２はそれぞれ独立してハロゲン）
（第１工程）
原料化合物の式（ｉｉ）で示されるアミノ酸またはその酸付加塩（例えば、塩酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩）の一部のものは市販品として入手できる。その他のものは実験化学講座２２巻、第４版（日本化学会編）に記載のアミノ酸合成法、 J. Med. Chem. 38, 1689-1700 (1995) Gary M. Ksander et. al.等に従って合成できる。
また、スルホニル化試薬（例えば、スルホン酸ハロゲン化物）の一部のものは市販品として入手可能であり、その他のものは新実験化学講座１４巻、1787頁、(1978)、Synthesis 852-854 (1986) Tatsuo Hamada et. al.等に従って合成できる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、エステル（例えば、メチルエステル、ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ベンジルエステル）化されたカルボキシル基が挙げられる。これらの保護基の脱離は、保護基に応じて酸（例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸）または塩基（例えば、水酸化ナトリウム等）の存在下に加水分解するか、または接触還元（例えば、10%パラジウム-炭素触媒存在下）することによって実施される。
スルホニル化反応の溶媒としては、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水もしくはそれら混合溶媒、または水不溶性溶媒（例えば、ベンゼン、ジクロロメタン）と上記溶媒との混合溶媒が挙げられる。
スルホニル化反応に用いられる塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基、または水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の無機塩基等である。反応温度は通常、氷冷〜室温である。尚、Ｒ２およびＲ４がスルホニル化に障害となる置換基（例えば、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、グアニジノ）を有する基である場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
（第２工程）
化合物（ｉｉｉ）をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、Pd(Ph3P)2Cl2等）、２価の銅試薬（例えば、CuI等）、有機塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、エチニルベンゼン、エチニルナフタレン等のエチニル基を有する、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル誘導体等を反応させることにより（薗頭反応）、目的とする化合物へと変換することができる。
反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間である。置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル誘導体が本反応の障害となる置換基を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。
（第３工程）
化合物（ｉｖ）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、氷冷下〜８０℃、好ましくは氷冷下〜室温でハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等）やハロゲン化アラルキル（例えば、ベンジルクロリド、ベンジルブロミド等）等を加え、３〜３０時間、好ましくは１０〜２０時間攪拌することにより目的のＮ−Ｒ３体を得ることができる。
（第４工程）
化合物（ｖ）の保護基を、常法に従って脱保護することにより、式（ＩＩＩ）で表される化合物を合成することができる。【００２３】
（Ｂ法）
【化２２】
2006028038.tif 000023
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍ、Ｒ１０、およびＨａｌ１は前記と同意義）
Ａ法第２工程の代わりに、上記第５工程を行い、さらにＡ法第３工程および第４工程を行うことにより、式（ＩＩ）で表される化合物を合成することができる。
（第５工程）
化合物（ｉｉｉ）をジメチルホルムアミド、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、パラジウム触媒（例えば、Pd(Ph3P)４等）、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド等）の存在下、フェニルボロン酸、ナフチルボロン酸等のB(OH)2（他にB(Et)2等）基を有する、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル誘導体等と反応させることにより（鈴木反応）、目的とする化合物（ｖｉｉ）へと変換することができる。
反応温度は、室温〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃、反応時間は、５〜５０時間、好ましくは１５〜３０時間である。置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル誘導体等が本反応の障害となる置換基を有する場合には、Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Green (John Wiley & Sons) 等に記載の方法で予め保護し、望ましい段階でその保護基を除去すればよい。【００２４】
（Ｃ法）
【化２３】
2006028038.tif 000024
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ、ｍ、およびＲ１０は前記と同意義；Ｈａｌ３はハロゲン；Ｚはアミノまたはカルボキシ；Ｘ２は−ＣＯＮＨ−または−ＮＨＣＯ−）
（第６工程）
本工程は、上記第５工程の方法に従って、鈴木反応を利用することにより行うことができる。
（第７工程）
化合物（ｘ）を、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、キシレン、トルエン、ベンゼン、ジクロロメタン等の溶媒中、塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸カリウム等）の存在下、ベンゾイルクロリド等の酸ハライド官能基（他に活性エステル等）を有する置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル誘導体等またはアニリン等のアミノ基を有する置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいナフチル誘導体等を反応させることにより、目的とする化合物（ｘｉ）へと変換することができる。
反応温度は、氷冷下〜１００℃、好ましくは室温〜６０℃、反応時間は、３〜３０時間、好ましくは１０〜２５時間である。
さらにＡ法第３工程および第４工程を行うことにより、式（Ｖ）および式（ＶＩ）で表される化合物を合成することができる。【００２５】
変形性関節症およびアジュバント関節炎についての本発明化合物の治療効果は、以下に示す方法によって効果を確認することができる。
Ａ）変形性関節症
１２週齢の雌性Hartley系モルモット（日本チャールズリバー）を用いて、Meacockらの方法（J. Exp. Path. 71: 279-293, 1990）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、モルモット変形性膝関節症モデルを作製する。手術翌日から溶媒0.5%メチルセルロース溶液、あるいは30 mg/kgの化合物を1日1回、１０日間連日経口投与する。
投与最終日の翌日、右側大腿骨遠位部および脛骨近位部を採取する。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ  ｉｎｋ（呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ（ニコン社製）で撮影する。脛骨内側部全体面積及び染色面積を画像解析ソフト（Win Roof, MITANI CORPORATION製）により計測する。
（傷害領域（％）＝染色面積／全体面積×１００）
また同様にして、１２週齢の雌性ＮＺＷ系ウサギ（北山ラベス）または１２週齢の雌性ＳＤ系ラット（日本クレア）を用いて6週間連日経口投与することによっても、確認することができる。【００２６】
Ｂ）アジュバント関節炎
７週齢の雌性Lewisラット（日本チャールズリバー社製）を用いて、Fletcherらの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther. 284(2): 714-721）に従い牛酪死菌を右後肢足蹠へ投与しラットアジュバント関節炎モデルを作製する。投与翌日から溶媒である0.5%メチルセルロース溶液、あるいは30mg/kgの被験化合物を1日1回経口投与する。投与21日後、後肢腫脹の程度を体積記録計（塩野義社製）を用いて測定した後、脾臓および胸腺を採取し重量を測定する。また、両後肢のX線撮影（OHMIC社製）を行う。X線像の判定は関節破壊の程度により0（正常）から３（骨・軟骨完全破壊）までのスコアで盲検法により行う。【００２７】
本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有機溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上許容される塩、またはその溶媒和物も包含される。例えば、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（マグネシウム、カルシウム等）、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等）、および有機酸（酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との塩が挙げられる。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、光学活性体）やラセミ体を含むものである。
本発明化合物は後述する試験例の記載の通り、選択的かつ優れたＭＭＰ−１３阻害活性を示す。
本発明化合物は、変形性関節症、関節リウマチ、アジュバント関節炎、歯周炎、肝硬変、骨粗鬆症、骨吸収、歯肉炎、大腸直腸癌、扁平上皮癌、上皮細胞癌、前立腺癌、卵巣癌、舌癌、子宮内膜癌、胃癌の治療剤として使用することができる。
本発明化合物を、上記の疾患の治療を目的としてヒトに投与する場合は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、液剤等として経口的に、または注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等として非経口的に投与することができる。また、本化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、滑沢剤等の医薬用添加剤を必要に応じて混合し、医薬製剤とすることができる。注射剤の場合には、適当な担体と共に滅菌処理を行って製剤とする。
投与量は疾患の状態、投与ルート、患者の年齢、または体重によっても異なるが、成人に経口で投与する場合、通常０．１〜１００mg／kg／日であり、好ましくは１〜２０mg／kg／日である。
以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
実施例【００２８】
実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
Ｂｕ：ブチル
Ｂｎ：ベンジル
【実施例１】
【００２９】
【化２４】
2006028038.tif 000025
第１工程
4’-ブロモビフェニル-4-スルホニルクロリド（1）（3.32 g, 11.0 mmol）とL-アラニンメチルエステル塩酸塩（2）（1.54 g, 29.6 mmol）のテトラヒドロフラン（30 mL）溶液に、氷冷下N-メチルモルホリン（2.75 mL, 25.0 mmol）を加え、室温で一晩攪拌した。反応液を氷−2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ヘキサン／酢酸エチル ＝1／1にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶することにより、融点118-120℃の目的物（3）（3.57 g, 収率89.6%）を得た。
IR (KBr, νmax cm-1) 3267, 1738, 1433, 1345, 1168, 1133, 815, 602, 573
1H NMR (CDCl3, δ ppm): 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.55 (s, 3H), 4.04 (m, 1H), 5.26 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H) 
［α］D  22.3 ± 1.2° (c = 0.507, DMSO, 24℃)
元素分析(C16H16BrNO4S)として
計算値：C ;48.25, H;4.05, Br;20.06, N;3.52, S;8.05
実験値：C;48.37, H;4.06, Br;20.08, N;3.35, S;7.92【００３０】
第２工程
化合物（3）（597 mg, 1.50 mmol）のジメチルホルムアミド（6 mL）溶液に、2-エチニル-6-メトキシナフタレン（328 mg, 1.80 mmol）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム（II）クロリド（105 mg, 0.15 mmol）、ヨウ化銅（I）（57 mg, 0.30 m mol）、トリエチルアミン（0.63 ml, 4.50 mmol）加え、アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気し、50 ℃で一晩攪拌した。反応液を氷−2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をメタノールで洗浄し、濾過して得られた粗結晶をアセトンで再結晶することにより、融点214-216 ℃の目的物（4）（426 mg, 収率56.8%）を得た。
IR (KBr, ν max cm-1)  3255, 1705, 1337, 1318, 1169, 991, 858, 820
1H NMR (DMSO-d6,δ ppm): 1.20 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.91 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.82-7.92 (m, 6H), 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.42 (br s, 1H)
［α］D  18.4 ± 1.1° (c = 0.511, DMSO, 24 ℃)
元素分析(C29H25NO5S)として
計算値：C;69.72, H;5.04, N;2.80, S;6.42
実験値：C;70.01, H;5.03, N;2.65, S;6.30【００３１】
第３工程
化合物（4）（380 mg, 0.761 mmol）のジメチルスルホキシド（6.8 mL）溶液に、室温で 1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.28 mL）を加え、室温で一晩攪拌した。析出したナトリウム塩を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、氷−2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶することにより、分解点 > 285 ℃の目的物（III-1, 377 mg, 収率94.7%）を得た。
IR (KBr,νmax cm-1) 3 251, 1712, 1333, 1256, 1167, 1150, 1099, 858, 820
1H NMR (DMSO-d6,δppm): 1.19 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.82 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 7.24 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.81-7.91 (m, 6H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.14 (s, 1H), 8.22 (br s, 1H), 12.61 (br s, 1H)
［α］D  4.0 ± 0.9° (c = 0.503, DMSO, 24 ℃)
元素分析(C28H23NO5S0.5H2O)として
計算値：C;68.00, H;4.89, N;2.83, S;6.48
実験値：C;68.01, H;5.08, N;2.55, S;6.30
【実施例２】
【００３２】
【化２５】
2006028038.tif 000026
【００３３】
第１工程
化合物（5）（448 mg, 0.98 mmol）のトルエン（10 mL）の混合溶液に、2-ナフチルボロン酸（206 mg, 1.17 mmol）と2M炭酸ナトリウム水溶液（1.5 mL）を加え、アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気した。次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（116 mg, 0.098 mmol）を加え、再度アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気し、90 ℃で4時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンにて再結晶することにより融点148-150 ℃の目的物（6）（293 mg, 収率59%）を得た。
IR(KBr, ν max cm-1) 3275, 1742, 1594, 1342, 1217, 1093, 1093, 814
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.76-1.93 (m, 2H), 1.94 (s, 3H), 2.34-2.50 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 4.02 (m, 1H), 7.54-7.58 (m, 2H), 7.84-8.07 (m, 12H), 8.33 (s, 1H), 8.47 (d, J = 9.0 Hz, 1H)
［α］D  6.5 ± 0.9° (c = 0.512, DMSO, 24 ℃)
元素分析(C22H22N2O4S)として
計算値：C;64.37, H;5.40, N;6.82, S;7.81
実験値：C;64.33, H;5.43, N;6.62, S;7.46【００３４】
第2工程
化合物（6）（278 mg, 0.550 mmol）のジメチルスルホキシド（4.2 mL）溶液に、室温で 1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.4 mL）を加え、室温で一晩攪拌した。析出したナトリウム塩を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、氷−2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶することにより、融点 243-245 ℃の目的物（II-1 :210mg, 収率78%）を得た。
IR(KBr,νmax cm-1) 3420, 1751, 1652, 1594, 1527, 1490, 1325, 1158, 1089, 819
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.74-1.94 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 2.31-2.50 (m, 2H), 3.93 (m, 1H), 7.53-7.58 (m, 2H), 7.86-8.06 (m, 12H), 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 12.81 (br s, 1H)
［α］D + 2.6 ± 0.9° (c =  0.501, DMSO, 24 ℃)
元素分析(C28H24N2O5S)として
計算値：C;67.18, H;4.83, N;5.60, S;6.41
実験値：C;66.88, H;4.81, N;5.67, S;6.32
【実施例３】
【００３５】
【化２６】
2006028038.tif 000027
【００３６】
第１工程
化合物（7）（668 mg, 1.50 mmol）のテトラヒドロフラン（3 mL）とトルエン（3 mL）の混合溶液に、4-アミノフェニルボロン酸（8）（246 mg, 1.80 mmol）と2M炭酸ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気した。次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（87 mg, 0.075 mmol）を加え、再度アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気し、90 ℃で6時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル ＝2／1にて溶出する部分を集め、酢酸エチル／ヘキサンにて再結晶することにより、融点148-150 ℃の目的物（9）（423 mg, 収率68.7%）を得た。
IR(KBr, ν max cm-1) 3462, 3374, 3285, 1742, 1589, 1330, 1310, 1158, 1092, 819
1H NMR (DMSO-d6,δppm): 2.77 (dd, J = 8.7, 13.5 Hz, 1H), 2.91 (dd, J = 6.6, 13.5 Hz, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.95 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08-7.25 (m, 5H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.43 (br s, 1H)
［α］D  6.5 ± 0.9° (c = 0.508, DMSO, 24 ℃)
元素分析(C22H22N2O4S)として
計算値：C;64.37, H;5.40, N;6.82, S;7.81
実験値：C;64.09, H;5.40, N;6.7 1, S;7.66【００３７】
第２工程
化合物（9 ）（300 mg, 0.731 mmol)のテトラヒドロフラン（10 mL）溶液に氷冷下、N-メチルモルホリン（0.12 mL, 1.10 mmol）と塩化ベンゾイル（93 オL, 0.804 mmol）を順次加え、室温で２時間攪拌した。反応液を氷−2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン／ヘキサンにて再結晶することにより、融点253-255 ℃の目的物（10）（353 mg, 収率 93.8%）を得た。
IR(KBr, ν- max cm-1) 3277, 1742, 1651, 1592, 1525, 1517, 1331, 1156, 1094, 818
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.79 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 6.3, 13.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.99 (m, 1H), 7.10-7.25 (m, 5H), 7.52-7.66 (m, 5H), 7.72-7.80 (m, 4H), 7.91-8.02 (m, 4H), 8.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.42 (s, 1H)
［α］D  6.2 ± 0.9° (c = 0.500, DMSO, 24 ℃)
元素分析(C29H26N2O5S)として
計算値：C;67.69, H;5.09, N;5.44, S;6.23
実験値：C;67.45, H;5.14, N;5.49, S;6.25【００３８】
第３工程
化合物（10）（310 mg, 0.602 mmol）のジメチルスルホキシド（5.4 mL）溶液に、室温で 1mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.81 mL）を加え、室温で一晩攪拌した。析出したナトリウム塩を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、氷−2mol/L塩酸に注ぎ，酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶することにより、融点 243-245 ℃の目的物（VI-1, 242 mg, 収率80.3%）を得た。
IR(KBr, ν max cm-1) 3420, 1751, 1652, 1594, 1527, 1490, 1325, 1158, 1089, 819
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.74 (dd, J = 9.0, 13.5 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 5.1, 13.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 7.10-7.24 (m, 5H), 7.51-7.66 (m, 5H), 7.69-7.79 (m, 4H), 7.91-8.03 (m, 4H), 8.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 10.41 (s, 1H), 12.74 (br s, 1H)
［α］D ＋ 2.6 ± 0.9° (c = 0.501, DMSO, 24 ℃)
元素分析(C28H24N2O5S)として
計算値：C;67.18, H;4.83, N;5.60, S;6.41
実験値：C;66.88, H;4.81, N;5.67, S;6.32
【実施例４】
【００３９】
【化２７】
2006028038.tif 000028
【００４０】
第１工程
化合物（11）（731 mg, 1.50 mmol）のジメトキシエタン（6 mL）とエタノール（1.5 mL）の混合溶液に、4-カルボキシフェニルボロン酸（12）（299 mg, 1.80 mmol）と2M炭酸ナトリウム水溶液（3 mL）を加え、アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気した。次いでテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（87 mg, 0.075 mmol）を加え、再度アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気し、90 ℃で一晩攪拌した。反応液を氷−2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／メタノール ＝10／1にて溶出する部分を集め、アセトン／ヘキサンにて再結晶することにより、目的物（13）（422 mg, 収率58.4%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.10 (s, 9H), 2.80 (dd, J = 7.8, 13.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 6.9, 13.5 Hz, 1H), 3.9 0 (m, 1H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.72-7.88 (m, 6H), 8.06 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.51 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 14.60 (br s, 1H)【００４１】
第２工程
化合物（13）（115 mg, 0.239 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、氷冷下で塩化オキサリル（60 μL, 0.693 mmol）とジメチルホルムアミド（0.1 mL）を加え、室温で１時間攪拌した。そして、アニリン（ 33 μL, 0.359 mmol）とN-メチルモルホリン（0.26 mL, 2.39 mmol）のテトラヒドロフラン（2 mL）溶液に、上記の通り調製した酸クロリド溶液を氷冷下で加え、室温で２時間攪拌した。反応液を氷−2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム／酢酸エチル ＝10／1にて溶出する部分を集め、アセトン／ヘキサンにて再結晶することにより、目的物（14）（ 120 mg, 収率90.2%）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 1.11 (s, 9H), 2.79 (dd, J = 8.4, 13.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 6.6, 13.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 7.08-7.28 (m, 6H), 7.33-7.43 (m, 2H), 7.73-7.92 (m, 8H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.50 (br s, 1H), 10.32 (s, 1H)【００４２】
第３工程
化合物（14）（110 mg, 0.198 mmol）の塩化メチレン（2 mL）懸濁液に、室温で トリフルオロ酢酸（2 mL）を加え、室温で2．5時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をアセトン／ヘキサンから再結晶することにより、融点 232-234 Cの目的物（V-1, 95 mg, 収率95.9%）を得た。
IR(KBr, ν max cm-1) 3336, 1731, 1647, 1598, 1537, 1442, 1327, 1158, 1094, 699
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.75 (dd, J = 9.3, 13.8 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 5.7, 13.8 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 7.09-7.22 (m, 6H), 7.33-7.42 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77-7.84 (m, 4H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.36 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.33 (s, 1H), 12.80 (br s, 1H)
［α］D ＋3.2 ± 0.9° (c = 0.504, DMSO, 24 ℃)
元素分析(C28H24N2O5SH2O)として
計算値：C;66.00, H;4.95, N;5.50, S;6.29
実験値：C;66.07, H;4.86, N;5.44, S;6.09
【実施例５】
【００４３】
【化２８】
2006028038.tif 000029
第１工程
化合物（7）（500 mg, 1.12 mmol）のトルエン（5 mL）の混合溶液に、4-ベンジロキシロン-3-フルオロボロン酸（332 mg, 1.34 mmol）と2M炭酸ナトリウム水溶液（1.1 mL）を加え、アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気した。次いでパラジウムアセテート（12.6 mg, 0.056 mmol）とトリフェニルホスフィン（29.2 mg, 0.168 mmol）を加え、再度アルゴンガス雰囲気下にてよく脱気し、refluxで5時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付しトルエン／アセトン ＝8／1にて溶出する部分を集め、アセトン／ヘキサンにて再結晶することにより目的物（15）（453 mg, 収率78%）を得た。
IR(KBr, ν max cm-1) 3275, 1742, 1594, 1342, 1217, 1093, 1093, 814
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.80 (dd, J = 7.8, 13.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 6.9, 13.5 Hz, 1H), 3.90 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.12-7.28 (m, 5H), 7.72-7.88 (m, 11H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.81 (br s, 1H)
［α］D  6.9 ± 0.9° (c = 0.512, DMSO, 24 ℃)
元素分析(C29H26FNO5S)として
計算値：C;67.04, H;5.04, F;3.66, N;2.70, S;6.17
実験値：C;67.24, H;5.14, F;3.69, N;2.71, S;6.28【００４４】
第2工程
化合物（15）（431 mg, 0.830 mmol）のジメチルスルホキシド（6.3 mL）溶液に、室温で 1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.1 mL）を加え、室温で一晩攪拌した。析出したナトリウム塩を濾取し酢酸エチルで洗浄した後、氷−2mol/L塩酸に注ぎ、酢酸エチルとテトラヒドロフランで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶することにより、融点 155-157 ℃の目的物（VII-1 : 351mg, 収率84%）を得た。
IR(KBr,νmax cm-1) 3420, 1751, 1652, 1594, 1527, 1490, 1325, 1158, 1089, 819
1H NMR (DMSO-d6, δ ppm): 2.80 (dd, J = 7.8, 13.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 6.9, 13.5 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 7.12-7.50 (m, 16H), 7.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 8.61 (br s, 1H), 12.86 (br s, 1H)
［α］D + 2.6 ± 0.9° (c = 0.501, DMSO, 24 ℃)
元素分析(C28H24FNO5S)として
計算値：C;66.62, H;4.78, F;3.76, N;2.77, S;6.34
実験値：C;66.62, H;4.78, F;3.76, N;2.77, S;6.34
【実施例６】
【００４５】
上記実施例１〜５に記載の方法に従って以下の化合物を合成した。
【化２９】
2006028038.tif 000030
【００４６】
【表１】
2006028038.tif 000031
【００４７】
【表２】
2006028038.tif 000032
【００４８】
【表３】
2006028038.tif 000033
【００４９】
【表４】
2006028038.tif 000034
【００５０】
【表５】
2006028038.tif 000035
【００５１】
【表６】
2006028038.tif 000036
【００５２】
【表７】
2006028038.tif 000037
【００５３】
【表８】
2006028038.tif 000038
【００５４】
【化３０】
2006028038.tif 000039
【００５５】
【表９】
2006028038.tif 000040
【００５６】
【化３１】
2006028038.tif 000041
【００５７】
【表１０】
2006028038.tif 000042
【００５８】
【化３２】
2006028038.tif 000043
【００５９】
【表１１】
2006028038.tif 000044
【００６０】
【表１２】
2006028038.tif 000045
【００６１】
【表１３】
2006028038.tif 000046
【００６２】
【表１４】
2006028038.tif 000047
【００６３】
【表１５】
2006028038.tif 000048
【００６４】
【化３３】
2006028038.tif 000049
【００６５】
【表１６】
2006028038.tif 000050
【００６６】
【化３４】
2006028038.tif 000051
【００６７】
【表１７】
2006028038.tif 000052
【００６８】
【化３５】
2006028038.tif 000053
【００６９】
【表１８】
2006028038.tif 000054
【００７０】
【表１９】
2006028038.tif 000055
【００７１】
【化３６】
2006028038.tif 000056
【００７２】
【表２０】
2006028038.tif 000057
【００７３】
【化３７】
2006028038.tif 000058
【００７４】
【表２１】
2006028038.tif 000059
【００７５】
【化３８】
2006028038.tif 000060
【００７６】
【表２２】
2006028038.tif 000061
【００７７】
【化３９】
2006028038.tif 000062
【００７８】
【表２３】
2006028038.tif 000063
【００７９】
【化４０】
2006028038.tif 000064
【００８０】
【表２４】
2006028038.tif 000065
【００８１】
試験例１  ＭＭＰの単離と精製
M MP-2はCalbiochem-Novabiochem International,Inc.より購入した。
MMP-8は市販のHuman Bone Marrow cDNAを用いて、PCRによってCatalytic domain (99Phe〜262Gly)を増幅した。これをHisタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターpTrc99Aにクローニングし、IPTG（Isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した(Thau F. Ho, M. Walid Qoronfleh, Robert C. Wahl, Trica A．Pulvino, Karen J. Vavra, Joe Falvo, Tracey M. Banks, Patricia G. Brake and Richard B. Ciccarelli：Gene expression, purification and characterization of recombinant human neutrophil collagenase.  Gene 146, （1994） 297-301, 本資料を若干改変し調製した)。不溶性画分からのMMP-8の単離は、常法により変性剤（6M尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィーにより単離した。次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型MMP-8を得た。
MMP-9はY.Okada et al.(Yasunori Okada, Yukio Gonoji, Katsumi Naka, Katsuro Tomita,Isao Nakanishi, Kazushi Iwata, Kyoko Yamashita,and Taro Hayakawa. Matrix metalloproteinase 9(92-kDa gelatinase/type IV collagenase) from HT1080 human fibrosarcoma cells. Purification and activation of the precursor and enzymic properties J.Biol.Chem 1992,267,21712-21719)及びその他の方法［1) Yasunori Okada, Tatsuhisa Morodomi, Jan J.Enghild, ko Suzuki, Atsushi Yasui, Isao Nakanishi Guy salvesen and Hideaki Nagase  Matrix metalloproteinase 2 from human rhumatoid synovial fibroblasts. Purification and activation of the precursor and enzymic prop erties. Eur.J.biochem. 1990,194,721-730, 2)Robin V.Ward, Rosalind M.Hembry, John J.Reynolds and Gillian Murphy  The purification of tissue inhibitor of metalloproteinase-2 from its 72kDa progelatinase complex. Biochem.J 1991,278,179-187］を組み合わせて単離、精製した。即ち、Human fibrosarcoma ATCC HT1080 を 10％ Fatal calf serum（FCS）を含む Dulbecco's ModifiedMedium （DMEM）で 37℃、48hrs （5％）培養し Confluent にする。Confluent Cell はFCSを除いたDMEMで更に培養を行なう（2nd）。この培養時、 MMP-9を得る為にはDMEM中に 50ng/ml の Phorbol-12-myristate-13-acetate（TPA）を加える。TPA 処理培養液を遠心し（3000 rpm、15 min）、上清を限外濾過（UP-20、Toyo）で 約450mlに濃縮した。この濃縮物をGelatin-Sepharose、Concanavalin A-Sepharose 次に、MMP-9 画分を透析、限外濾過（UP-20、Toyo）で濃縮し、Sephacryl S-200、Green A matrix に吸着溶出しTIMPとの分離を行なう。次いで、ProcollagenaseをTPCK-Trypsin （Final conc. 3μg／50μ React.Mix）で活性化した。【００８２】
MMP-12はHuman  Placenta Total RNAからRT-PCRによりCatalytic domain(100Phe〜263Gly)を増幅した。これをHisタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターpTrc99AHEにクローニングし、IPTG（Isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からMMP-12の単離は、常法により変性剤（6M尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ni Chelateing Sepharose）により単離した。次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型MMP-12を得た。
MMP-13はIL-1、TNF刺激したヒト軟骨由来癌細胞SW1353からmRNAを調製した。RT-PCRによりCatalytic domain(104Tyr〜267Gly)を増幅した。これをHisタグ、エンテロキナーゼ切断部位を導入した大腸菌発現ベクターpTrc99AHEにクローニングし、IPTG（Isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside）によって誘導発現を行ない、不溶性画分に発現した。不溶性画分からMMP-13の単離は、常法により変性剤（6M尿素）に溶解した後、メタルキレートクロマトグラフィー（Ni Chelateing Sepharose）により単離した。次いで、透析により変性剤（6M尿素）を除去すると同時に酵素のリフォールディングを行い、活性型MMP-13を得た。【００８３】
試験例２  各種MMPの酵素阻害活性の測定方法
MMPの酵素活性測定法は、C. Graham Knight, Frances Willenbrock and Gillian Murphy ：A novel coumarin-labelled peptide for sensitive continuous assays of the matrix metalloproteinases： FEBS LETT., 296, (1992), 263-266の方法に準じた。基質：MOCAc-Pro-Leu-Gly-Leu-A2Pr(DNP)-Ala-Arg-NH2はPep tide Institute、Inc．Osaka、Japanを用いた。阻害剤のアッセイは1つの化合物(阻害剤)について次の4つのアッセイを行う。
（Ａ）基質(合成基質)、酵素(MMPs)、阻害剤
（Ｂ）基質(合成基質)、阻害剤
（Ｃ）基質(合成基質)、酵素(MMPs)
（Ｄ）基質(合成基質)
それぞれについて蛍光強度を測定し、次式により阻害(%)を求めた。
阻害(%)=｛1−(A−B)／(C−D)｝Ｘ100
IC50は阻害(%)が50%になる濃度を示す。
上記の方法により測定したMMP-2、MMP-8、M MP-9、MMP-12、MMP-13に対する阻害活性値を表２５〜２６に示した。【００８４】
【表２５】
2006028038.tif 000066
【００８５】
【表２６】
2006028038.tif 000067
【００８６】
試験例３  ラット変形性関節症モデルに対する化合物の病態抑制効果
１２週齢の雌性ＳＤ系ラット（日本チャールス・リバー）を用いて、Meacockらの方法（J. Exp. Path. 71: 279-293, 1990）に従い右側膝関節半月板および内側側副靭帯切除を行い、ラット変形性膝関節症モデルを作製した。手術翌日から溶媒0.5%メチルセルロース溶液、あるいは10mg/kgの化合物（ＩＩ−３）または（ＩＩＩ−１１）を１日２回、６週間連日経口投与した。
投与最終日の翌日、脛骨近位部を採取した。関節軟骨表面をｉｎｄｉａ  ｉｎｋ（呉竹社製）で染色した後、軟骨表面をデジタルカメラ（ニコン社製）で撮影した。膝関節表面の撮影画像を用いてＯＡ病変の進行度をスコア化し評価した結果、化合物（ＩＩ−３）の抑制率は５６．９％、化合物（ＩＩＩ−１１）の抑制率は７７．２％であった。
この結果から、化合物（ＩＩ−３）および（ＩＩＩ−１１）が変形性関節症の治療に有効であることが示された。
製剤例【００８７】
製剤例１
以下の成分を含有する顆粒剤を製造する。
成分        活性成分                                   10 mg
乳糖                                      700 mg
コーンスターチ                            274 mg
HPC-L                                     16 mg
1000 mg
活性成分と乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチを１２０メッシュのふるいに通す。これらをV型混合機にて混合する。混合末にＨＰＣ−Ｌ（低粘度ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液を添加し、練合、造粒（押し出し造粒  孔径０．５〜１ｍｍ）したのち、乾燥する。得られた乾燥顆粒を振動ふるい（１２／６０メッシュ）で櫛過し顆粒剤を得る。【００８８】
製剤例２
以下の成分を含有するカプセル充填用散剤を製造する。
成分        活性成分                                  10 mg
乳糖                                      79 mg
コーンスターチ                            10 mg
ステアリン酸マグネシウム                   1 mg
100 mg
活性成分、乳糖を６０メッシュのふるいに通す。コーンスターチは１２０メッシュのふるいに通す。これらとステアリン酸マグネシウムをV型混合機にて混合する。１０倍散１００ｍｇを５号硬ゼラチンカプセルに充填する。【００８９】
製剤例３
以下の成分を含有する錠剤を製造する。
成分        活性成分                                  10 mg
乳糖                                      90 mg
微結晶セルロース                          30 mg
CMC-Na                                  15 mg
ステアリン酸マグネシウム                   5 mg
150 mg
活性成分、乳糖、微結晶セルロース、ＣＭＣ−Ｎａ（カルボキシメチルセルロース  ナトリウム塩）を６０メッシュのふるいに通し、混合する。混合末にステアリン酸マグネシウム混合し、製錠用混合末を得る。本混合末を直打し、１５０ｍｇの錠剤を得る。【００９０】
製剤例４
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量      
活性成分                                          ０．２５
エタノール                                      ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン）      ７４．００  
合計                                        １００．００
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。【００９１】
製剤例５
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分                                    １００ｍｇ
生理食塩水                                １０００ｍｌ
上記成分の溶液は通常、１分間に１ｍｌの速度で患者に静脈内投与される。【００９２】
製剤例６
以下の成分を含有する経皮製剤を製造する。
活性成分                                      １０ｍｇ
ミリスチン酸イソプロピル                    ９９０ｍｇ
１０００ｍｇ
式（Ｉ）で表わされる化合物をミリスチン酸イソプロピルに分散後、アクリル系粘着剤（例えばニカゾール）に混合し、貼付用支持体に添付することにより、経皮製剤を得る。【００９３】
製剤例７
以下の成分を含有する軟膏剤を製造する。
活性成分                                    １０ｍｇ
流動パラフィン                              ７５ｍｇ
白色ワセリン                              ９２５ｍｇ
１０００ｍｇ
式（Ｉ）で表わされる化合物と流動パラフィンを分散させ、白色ワセリンと練合し軟膏剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【００９４】
本発明のＭＭＰ−１３選択的阻害活性を有するスルホンアミド誘導体は、ＭＭＰ−１３が関連する疾患、とりわけ変形性関節症の治療または予防のための医薬品として有用である。
【国際調査報告】
2006028038.tif 000084
2006028038.tif 000085
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