【手続補正書】
【提出日】令和2年10月24日(2020.10.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
結節性痒疹を治療するための抗掻痒剤であって、
当該抗掻痒剤は、ナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを含むとともに、持続放出型経口剤として調剤され、
前記治療は、
当該抗掻痒剤を、前記結節性痒疹に罹患している患者に、用量が漸減しないように予め定められた投薬スケジュールに従って用量を漸増しながら投与する漸増投与工程と、
当該抗掻痒剤を継続して前記患者に、前記漸増投与工程の終了時点における最高一日用量に実質的に等しい一日用量で、かつ、前記患者の痒み強度の値がベースラインから少なくとも約３０％低下するまで投与する維持投与工程と
を含む抗掻痒剤。
【請求項２】
前記漸増投与工程は、約９０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを含有する当該抗掻痒剤を前記患者に一日二回投与する工程を含む請求項１に記載の抗掻痒剤。
【請求項３】
前記漸増投与工程は、約１８０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを含有する当該抗掻痒剤を前記患者に一日一回投与する工程を含む請求項１に記載の抗掻痒剤。
【請求項４】
前記漸増投与工程は、約１８０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを含有する当該抗掻痒剤を前記患者に一日二回投与する工程を含む請求項１に記載の抗掻痒剤。
【請求項５】
前記漸増投与工程は、約３６０ｍｇのナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルを含有する抗掻痒剤を前記患者に一日一回投与する工程を含む請求項１に記載の抗掻痒剤。
【請求項６】
前記治療は、約８週間、１０週間、１２週間、２４週間または５０週間行われる請求項１ないし５のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項７】
前記患者は、中等度または重度の結節性痒疹を有する請求項１ないし６のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項８】
前記治療は、その治療の前に中等度または重度のベースラインの痒みを有する前記患者が、前記治療後に軽度の痒みを経験する請求項１ないし７のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項９】
前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、少なくとも一週間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む請求項１に記載の抗掻痒剤。
【請求項１０】
前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、約二週間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む請求項１に記載の抗掻痒剤。
【請求項１１】
前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、約７〜３０日間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む請求項１に記載の抗掻痒剤。
【請求項１２】
前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、約１４〜２０日間、当該抗掻痒剤の用量を漸増する工程を含む請求項１に記載の抗掻痒剤。
【請求項１３】
前記漸増投与工程は、定常状態が前記患者で達成されるまで、前記患者に当該抗掻痒剤を前記漸増された用量で投与する工程を含む請求項１０に記載の抗掻痒剤。
【請求項１４】
前記漸増投与工程は、前記患者においてナルブフィンまたはその薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの９０ｍｇまたは１８０ｍｇの有効量が達成されるまで、前記患者に当該抗掻痒剤を前記漸増された用量で投与する工程を含む請求項１０に記載の抗掻痒剤。
【請求項１５】
前記漸増投与工程は、前記患者に当該抗掻痒剤を一日一回または二回、約３０ｍｇの初回用量で投与する工程を含む請求項１０に記載の抗掻痒剤。
【請求項１６】
前記漸増投与工程は、前記患者に当該抗掻痒剤を約１５ｍｇ〜約６０ｍｇの範囲の増分で投与する工程を含む請求項１０に記載の抗掻痒剤。
【請求項１７】
前記漸増投与工程は、前記患者に当該抗掻痒剤を一日二回、それぞれ、ＡＭ（正午前）の投薬量とＰＭ（正午後）の投薬量とで投与する工程を含み、
前記ＰＭの投薬量は、前記ＡＭの投薬量よりも多いかまたは前記ＡＭの投薬量と同じである請求項１５に記載の抗掻痒剤。
【請求項１８】
前記治療は、その治療の後の有害事象の比率が、前記患者に同じ期間プラセボを投与した後の有害事象の比率と実質的に同じであるように行われる請求項９ないし１７のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項１９】
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒み強度数値評価スケール（ＮＲＳ）を用いて測定された値のうちの最悪値である最悪痒み強度がベースラインから少なくとも約３０％低下することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項２０】
前記痒みの減少は、前記最悪痒み強度がベースラインから少なくとも約４０％低下することである請求項１９に記載の抗掻痒剤。
【請求項２１】
前記痒みの減少は、前記最悪痒み強度がベースラインから少なくとも約５０％低下することである請求項１９に記載の抗掻痒剤。
【請求項２２】
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒み強度数値評価スケール（ＮＲＳ）を用いて測定された値の平均値である平均痒み強度がベースラインから少なくとも約３０％低下することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項１ないし２１のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項２３】
前記痒みの減少は、前記平均痒み強度がベースラインから少なくとも約４０％低下することである請求項２２に記載の抗掻痒剤。
【請求項２４】
前記痒みの減少は、前記平均痒み強度がベースラインから少なくとも約５０％低下することである請求項２２に記載の抗掻痒剤。
【請求項２５】
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒みに関する生活の質（ＩｔｃｈｙＱｏＬ）スケールを用いて測定された値がベースラインから少なくとも約１０％改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項１ないし２４のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項２６】
前記治療は、前記患者が、前記ＩｔｃｈｙＱｏＬのうちの症状サブスケールを用いて測定された値のうちの少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項２５に記載の抗掻痒剤。
【請求項２７】
前記治療は、前記患者が、前記ＩｔｃｈｙＱｏＬのうちの機能サブスケールを用いて測定された値のうちの少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項２５に記載の抗掻痒剤。
【請求項２８】
前記治療は、前記患者が、前記ＩｔｃｈｙＱｏＬのうちの感情サブスケールを用いて測定された値のうちの少なくとも約１０％の改善により特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項２５に記載の抗掻痒剤。
【請求項２９】
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒疹病変部の数、表皮剥脱／痂皮を伴う痒疹病変部の数、および／または治癒した痒疹病変部の数というドメインにおいて、痒疹活動度スコア（ＰＡＳ）が少なくとも約１つのカテゴリー／ステージにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項１ないし２８のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項３０】
前記治療は、前記患者が、表皮剥脱または痂皮を伴う痒疹性病変部をステージ別に測定する痒疹活動度スコア（ＰＡＳ）が少なくとも約１つのステージにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項２９に記載の抗掻痒剤。
【請求項３１】
前記治療は、前記患者が、治癒した病変部をステージ別に測定する痒疹活動度スコア（ＰＡＳ）が少なくとも約１つのステージにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項２９に記載の抗掻痒剤。
【請求項３２】
前記治療は、前記患者が、痒疹病変部の数が少なくとも約１つのカテゴリーにおいて改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項２９に記載の抗掻痒剤。
【請求項３３】
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒み、灼熱感、および／または刺すような感覚（ｓｔｉｎｇｉｎｇ）の口頭式評価スケール（ＶＲＳ）のスコアが少なくとも約１０％改善することにより特徴付けられる痒みの減少を経験するように行われる請求項１ないし３２のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項３４】
前記治療は、その治療の後、前記患者が、痒疹性病変部の治癒を経験するように行われる請求項１ないし３３のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項３５】
前記痒疹性病変部が、結節、丘疹および斑からなる群から選択される請求項３４に記載の抗掻痒剤。
【請求項３６】
前記治療は、その治療の後、前記患者が、表皮剥脱／痂皮病変部の減少を経験するように行われる請求項１ないし３５のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項３７】
前記治療は、その治療の後、前記患者が、病変部の総数の減少を経験するように行われる請求項１〜３６のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項３８】
前記治療の期間の長さおよび前記治療中に前記患者に投与される当該抗掻痒剤の一日用量は、前記治療の後、前記患者において、前記結節性痒疹に起因する痒みサイクルが実質的に解消し、それにより、痒み感覚のぶり返しが抑制されるように設定される請求項１〜３７のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項３９】
当該抗掻痒剤は、ナルブフィン塩酸塩、マンニトール、ヒドロキシプロピルセルロース、ローカストビーンガム、キサンタンガム、硫酸カルシウム二水和物およびステアリン酸マグネシウムを含む製剤で投与される請求項１ないし３８のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項４０】
前記治療は、約１０〜８０ｎｇ／ｍＬの定常状態血漿濃度を前記患者に提供するように行われる請求項１ないし３９のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項４１】
前記定常状態血漿濃度は、約３０〜７０ｎｇ／ｍＬである請求項４０に記載の抗掻痒剤。
【請求項４２】
ナルブフィンまたは薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの一日用量は、約３６０ｍｇである請求項４０に記載の抗掻痒剤。
【請求項４３】
ナルブフィンまたは薬学的に許容可能な塩もしくはエステルの一日用量は、約３６０ｍｇである請求項４１に記載の抗掻痒剤。
【請求項４４】
前記治療は、実質的な水利尿効果を生じさせないように行われる請求項１ないし４３のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項４５】
前記治療は、さらに、少なくとも１つの追加的鎮痒薬を投与する工程を含む請求項１ないし４４のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【請求項４６】
前記少なくとも１つの追加的鎮痒薬は、抗ヒスタミン剤およびコルチコステロイドからなる群から選択される請求項４５に記載の抗掻痒剤。
【請求項４７】
当該抗掻痒剤が前記患者に投与される用量は、前記漸増投与工程において、前記投薬スケジュールであって、
１日目：正午前の投薬量が    ０ｍｇ、正午後の投薬量が  ３０ｍｇ、
２日目：正午前の投薬量が    ０ｍｇ、正午後の投薬量が  ３０ｍｇ、
３日目：正午前の投薬量が  ３０ｍｇ、正午後の投薬量が  ３０ｍｇ、
４日目：正午前の投薬量が  ３０ｍｇ、正午後の投薬量が  ３０ｍｇ、
５日目：正午前の投薬量が  ３０ｍｇ、正午後の投薬量が  ６０ｍｇ、
６日目：正午前の投薬量が  ６０ｍｇ、正午後の投薬量が  ６０ｍｇ、
７日目：正午前の投薬量が  ６０ｍｇ、正午後の投薬量が  ６０ｍｇ、
８日目：正午前の投薬量が  ６０ｍｇ、正午後の投薬量が  ９０ｍｇ、
９日目：正午前の投薬量が  ９０ｍｇ、正午後の投薬量が  ９０ｍｇ、
１０日目：正午前の投薬量が  ９０ｍｇ、正午後の投薬量が  ９０ｍｇ、
１１日目：正午前の投薬量が  ９０ｍｇ、正午後の投薬量が１２０ｍｇ、
１２日目：正午前の投薬量が１２０ｍｇ、正午後の投薬量が１２０ｍｇ、
１３日目：正午前の投薬量が１２０ｍｇ、正午後の投薬量が１２０ｍｇ、および
１４日目：正午前の投薬量が１２０ｍｇ、正午後の投薬量が１８０ｍｇ
というものに従って増量される請求項１ないし４６のいずれか一項に記載の抗掻痒剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】結節性痒疹を治療するための抗掻痒剤
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２０７】
実施例３
この臨床試験は、実施例２に記載された無作為化二重盲検、３並行治療群、プラセボ対照用量範囲の試験の第ＩＩ相非盲検延長試験（臨床試験ＴＲ０３ｅｘｔ）であった。無作為化され、その後に実施例２の試験を完了した対象すべてが、本延長試験の参加に適格であった。