【手続補正書】
【提出日】令和1年11月29日(2019.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
参照キメラ受容体のジャンクション領域と比較して1つまたは複数のアミノ酸配列修飾を有する修飾されたジャンクション領域を含むバリアントキメラ受容体であって、
該参照キメラ受容体は、ジャンクションにおいて連続した順序で接合された第1ドメインおよび第2ドメインを含み、該参照キメラ受容体の該ジャンクション領域は、該ジャンクションのすぐC末側の最大15連続アミノ酸および/または該ジャンクションのすぐN末側の最大15連続アミノ酸を含み、かつ、
(a) 該修飾されたジャンクション領域の8〜15アミノ酸部分の配列を有するペプチド断片は、ヒト白血球抗原（HLA）分子に対して、参照キメラ受容体のジャンクション領域の対応する部分の配列を有するペプチド断片の同じHLA分子に対する結合親和性よりも低い結合親和性を有し、かつ/あるいは
(b) 修飾されたジャンクション領域内の全ての8〜15アミノ酸断片の、または全ての8、9、10、11、12、13、14、もしくは15アミノ酸断片の、ヒトHLA分子に対する結合親和性の平均は、参照キメラ受容体のジャンクション領域内の全ての8〜15アミノ酸断片の、または全ての8、9、10、11、12、13、14、もしくは15アミノ酸断片の結合親和性の平均よりも低く、かつ/あるいは
(c) ヒト白血球抗原（HLA）に対して1000nM未満の結合親和性を有する該修飾されたジャンクション領域の8〜15アミノ酸部分の配列を有するペプチド断片の数は、同じHLAへの結合に関して同じ親和性を有する該参照キメラ受容体の該ジャンクション領域の8〜15アミノ酸部分の配列を有するペプチド断片の数と比較して低減している、
バリアントキメラ受容体。
【請求項２】
(a) 参照キメラ受容体のジャンクション領域の対応する部分のペプチド断片が、1000nM未満、500nM未満または50nM未満の結合親和性を有し、かつ/あるいは
(b) 結合親和性または結合親和性の平均が、2分の1未満、5分の1未満、10分の1未満、25分の1未満、50分の1未満、または100分の1未満であり、かつ/あるいは
(c) HLAに対して500nM未満もしくは50nM未満の結合親和性を呈する修飾されたジャンクション領域内のペプチド断片の数が低減しているか、または
前記1000nM未満の結合親和性が、500nM未満もしくは50nm未満の結合親和性である、
請求項1記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項３】
結合親和性がIC50であり、修飾されたジャンクション領域のペプチド断片と参照キメラ受容体のジャンクション領域のペプチド断片の結合の比較が、同じ標準ペプチドを基準とするものである、請求項1または請求項2記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項４】
第1ドメインが膜貫通ドメインまたはその機能的部分であり、第2ドメインが共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能的部分である、請求項1〜3のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項５】
参照キメラ受容体が、そのN末からC末に向かって順に、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインである第1ドメイン、細胞内共刺激ドメインである第2ドメイン、および活性化細胞質シグナル伝達ドメインを含み、かつ/または
バリアントキメラ受容体が、そのN末からC末に向かって順に、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメイン、細胞内共刺激ドメインおよび活性化細胞質シグナル伝達ドメインを含み、膜貫通ドメインと細胞内共刺激ドメインがジャンクションにおいて連続した順序で接合されて、修飾されたジャンクション領域を形成している、
請求項1〜3のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項６】
膜貫通ドメインがCD28膜貫通ドメインまたはその機能的部分もしくはバリアントであり、共刺激シグナル伝達ドメインが4-1BBシグナル伝達ドメインまたはその機能的部分もしくはバリアントである、請求項4または請求項5記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項７】
参照キメラ受容体のジャンクション領域と比較して1つまたは複数のアミノ酸配列修飾を有する修飾されたジャンクション領域を含むバリアントキメラ受容体であって、
参照キメラ受容体が、ジャンクションにおいて連続した順序で接合されたCD28膜貫通ドメインまたはその機能的部分および4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインまたはその機能的部分を含み、
該参照キメラ受容体の該ジャンクション領域は、該ジャンクションのすぐC末側の最大15連続アミノ酸および/または該ジャンクションのすぐN末側の最大15連続アミノ酸を含む、
バリアントキメラ受容体。
【請求項８】
修飾されたジャンクション領域が、SEQ ID NO:137に対して100％未満の配列同一性であるがSEQ ID NO:137に対して85％より大きい配列同一性を含み、かつ1つまたは複数のアミノ酸修飾を含み、かつ/または
バリアントキメラ受容体が、SEQ ID NO:5に対して100％未満の配列同一性であるがSEQ ID NO:5に対して85％より大きい配列同一性を含む配列を含み、かつ1つまたは複数のアミノ酸修飾を含む、
請求項1〜7のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項９】
第1ドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を持つドメインおよび/または第2ドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を持つドメイン、
第1ドメインと配列が同一であるドメインおよび第2ドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を持つドメイン、または
第1ドメインに対して少なくとも95％の配列同一性を持つドメインおよび第2ドメインと配列が同一であるドメイン
を含み、
バリアントキメラ受容体中に存在するドメインの少なくとも一方または両方は、参照キメラ受容体の第1ドメインおよび/または第2ドメインと比較して、修飾されたジャンクション領域を含む部分において修飾されている、
請求項1〜8のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項１０】
CD28膜貫通ドメインが、SEQ ID NO:2、103または104に示すアミノ酸の配列を含むか、あるいはSEQ ID NO:2、103または104に対して少なくとも95％の配列同一性を呈する配列を含むその機能的部分またはバリアントを含み、
4-1BB共刺激シグナル伝達ドメインが、SEQ ID NO:3に示すアミノ酸の配列を含むか、あるいはSEQ ID NO:3に対して少なくとも95％の配列同一性を呈する配列を含むその機能的部分またはバリアントを含む、
請求項6〜9のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項１１】
第1ドメインおよび第2ドメインが全体として、SEQ ID NO:5に示すアミノ酸の配列を含むか、あるいはSEQ ID NO:5に対して少なくとも85％の配列同一性を呈するアミノ酸の配列を含むその機能的部分またはバリアントを含む、請求項6〜10のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項１２】
第1ドメインおよび第2ドメインが全体としてSEQ ID NO:5に示すアミノ酸の配列を含む、請求項6〜11のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項１３】
1つまたは複数の修飾が、SEQ ID NO:5に示すナンバリングで残基28〜残基42のアミノ酸残基に対応するアミノ酸残基における修飾を含む、請求項6〜12のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項１４】
アミノ酸修飾が挿入であり、バリアントキメラ受容体が、SEQ ID NO:5に示すナンバリングでアミノ酸残基27およびアミノ酸残基28に対応するドメイン間のジャンクションに隣接するアミノ酸残基間に挿入を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項１５】
1、2、3、4または5アミノ酸残基アスパラギン（N）の挿入を含む、請求項14記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項１６】
1つまたは複数の修飾がアミノ酸の置換を含み、アミノ酸の置換が、SEQ ID NO:5に示すナンバリングで28、31または34から選択される残基に対応する1つまたは複数の残基におけるアミノ酸の置換である、請求項6〜15のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項１７】
アミノ酸の置換が、ロイシン（L）、アスパラギン（N）、グルタミン（Q）、アラニン（A）、セリン（S）またはヒスチジン（H）のなかから選択される、請求項16記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項１８】
アミノ酸の置換が、SEQ ID NO:5に示すナンバリングで、K28A、K28H、K28L、K28Q、K28S、R31A、R31H、R31L、R31N、R31S、L34AおよびL34Sのなかから選択される置換に対応するか、または該置換である、請求項16または請求項17記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項１９】
アミノ酸の置換が、K28Q/R31A、K28Q/R31N、K28Q/R31S、K28Q/L34A、K28Q/L34S、R31N/L34A、R31N/L34S、K28Q/R31N/L34A、K28Q/R31N/L34Sのなかから選択されるアミノ酸の置換であるか、または該置換に対応する、請求項16〜18のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項２０】
(i）SEQ ID NO:138〜157および184のいずれかに示すアミノ酸の配列、
(ii）SEQ ID NO:138〜157および184のいずれかに示すアミノ酸の配列に対して少なくとも95％の配列同一性を呈しかつ前記修飾を含むアミノ酸の配列を含む、その機能的バリアント、または
(iii）該修飾を含む、(i）もしくは(ii）の機能的部分
のなかから選択される修飾されたジャンクション領域を含む、請求項1〜19のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項２１】
(i）SEQ ID NO:114〜134および183のいずれかに示すアミノ酸の配列、
(ii）SEQ ID NO:114〜134および183のいずれかに示すアミノ酸の配列に対して少なくとも95％の配列同一性を呈しかつ前記修飾を含むアミノ酸の配列を含む、その機能的バリアント、または
(iii）該修飾を含む、(i）もしくは(ii）の機能的部分
を含む、請求項1〜20のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項２２】
修飾されたジャンクション領域が、参照キメラ受容体のジャンクション領域と比較して、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個以下のアミノ酸修飾を含む、請求項1〜21のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項２３】
ヒト対象に投与したときに、参照キメラ受容体と比較して低減した免疫原性を呈し、任意で、該対象が該参照キメラ受容体の投与を受けたことがある、請求項1〜22のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項２４】
参照キメラ受容体が細胞外リガンド結合ドメインをさらに含み、かつ/または
バリアントキメラ受容体が細胞外リガンド結合ドメインをさらに含む、
請求項4〜23のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項２５】
キメラ抗原受容体（CAR）であり、リガンド結合ドメインが抗原結合ドメインである、請求項24記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項２６】
抗原結合ドメインがscFvを含む、請求項25記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項２７】
リガンド結合ドメインが、疾患または障害と関連する抗原に特異的に結合する、請求項24または請求項25記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項２８】
参照キメラ受容体が活性化細胞質シグナル伝達ドメインをさらに含み、かつ/または
バリアントキメラ受容体が活性化細胞質ドメインをさらに含む、
請求項4〜27のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項２９】
活性化細胞質ドメインがT細胞受容体（TCR）成分を含み、かつ/または免疫受容体チロシン活性化モチーフ（ITAM）を含む、請求項28記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項３０】
活性化細胞質シグナル伝達ドメインが、CD3-ゼータ（CD3ζ）鎖のゼータ鎖の細胞質シグナル伝達ドメイン、またはその機能的バリアントもしくはシグナル伝達部分であるか、またはそれを含む、請求項28または請求項29記載のバリアントキメラ受容体。
【請求項３１】
請求項1〜30のいずれか一項記載のバリアントキメラ受容体をコードする核酸分子。
【請求項３２】
請求項31記載の核酸分子を含むベクター。
【請求項３３】
請求項31記載の核酸もしくは請求項32記載のベクターを含む、または請求項1〜30のいずれか一項記載のキメラ受容体を発現する、操作された細胞。
【請求項３４】
T細胞である、請求項33記載の操作された細胞。
【請求項３５】
請求項33または請求項34記載の操作された細胞と薬学的に許容される緩衝液とを含む組成物。
【請求項３６】
対象における疾患または状態を処置するのに使用するための、請求項33もしくは請求項34記載の細胞または請求項35記載の組成物を含む組成物。
【請求項３７】
対象における疾患または状態を処置するための、請求項33もしくは請求項34記載の細胞または請求項35記載の組成物を含む組成物の使用。
【請求項３８】
対象における疾患または状態を処置するための医薬を製造するための、請求項33もしくは請求項34記載の細胞または請求項35記載の組成物を含む組成物の使用。
【請求項３９】
キメラ受容体が前記疾患または状態と関連するリガンドまたは抗原に特異的に結合する、請求項36記載の使用のための組成物、または請求項37もしくは請求項38記載の使用。
【請求項４０】
疾患または状態が、がん、腫瘍、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害、または感染症である、請求項36〜39のいずれか一項記載の使用のための組成物または使用。