(57)【要約】  イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．から単離された単離化合物及び単離化合物の組み合わせは、エストロゲン様であり、更年期及び／又はＥＲ陽性癌の１つ又はそれ以上の症状を治療するのに使用できる。前記の化合物及び組み合わせは、上皮癌などの固形癌を治療するために、ヒトなどの哺乳動物に投与するための医薬組成物として調製し得る。このような上皮癌としては、乳癌、子宮癌、子宮頸癌、卵巣癌、外陰癌、子宮体癌が挙げられる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群の１つ又はそれ以上とを含有してなる医薬組成物であって、
前記組成物がアピゲニン、ルテオリン又はこれら両方を含有する場合には、前記組成物はさらにケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドも含有するものである、医薬組成物。
【請求項２】
アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの２つ又はそれ以上を含有してなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの３つ又はそれ以上を含有してなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの４つ、５つ、６つ、又は７つを含有してなる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの１つ又はそれ以上とから本質的になる、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの１つ又はそれ以上とからなる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの２つ又はそれ以上とから本質的になる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項８】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの２つ又はそれ以上とからなる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項９】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの３つ又はそれ以上とから本質的になる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの３つ又はそれ以上とからなる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの４つ、５つ、６つ、又は７つとから本質的になる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの４つ、５つ、６つ、又は７つとからなる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールとから本質的になる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールとからなる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、
ケンフェロールと、
アピゲニン、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの１つ又はそれ以上と
から本質的になる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、
ケンフェロールと、
アピゲニン、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの１つ又はそれ以上と
からなる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニンとから本質的になる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニンとからなる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、アピゲニンとから本質的になる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、アピゲニンとからなる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ナリゲニンとから本質的になる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ナリゲニンとからなる、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
哺乳動物に治療有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖細胞の集団においてアポトーシスを選択的に誘導する方法。
【請求項２４】
哺乳動物に治療有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物の癌においてアポトーシスを選択的に誘導する方法。
【請求項２５】
哺乳動物に治療有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法。
【請求項２６】
哺乳動物に治療有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物の乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌、又は子宮体癌を治療する方法。
【請求項２７】
哺乳動物に治療有効量の請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物を投与することを含む、哺乳動物の乳房、子宮、卵巣、子宮頸部、外陰部、膣、又は子宮内膜に起因する転移性癌を治療する方法。
【請求項２８】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２３〜２７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
哺乳動物の過剰増殖細胞の集団においてアポトーシスを選択的に誘導するための医薬を調製するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３０】
哺乳動物の癌においてアポトーシスを選択的に誘導するための医薬を調製するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３１】
哺乳動物の癌を治療するための医薬を調製するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３２】
哺乳動物の乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌又は子宮体癌を治療するための医薬を調製するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３３】
哺乳動物の乳房、子宮、卵巣、子宮頸部、外陰部、膣、又は子宮内膜に起因する転移性癌を治療するための医薬を調製するための請求項１〜２２のいずれか１項に記載の組成物の使用。
【請求項３４】
前記哺乳動物がヒトである、請求項２９〜３３のいずれか１項に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
相互参照及び優先権主張
本出願は、２００９年３月１１日付け出願の米国特許仮出願第６１／１５９，３４６号及び２０１０年２月２５日付け出願の米国特許通常出願第１２／７１２，９８０号の優先権を主張し、これらの出願の両方は、その全体を参照することにより本明細書において援用される。
【背景技術】
【０００２】
ホルモン補充療法（ＨＲＴ）は、種々様々な病状、例えば骨粗鬆症、閉経後の女性の心臓血管疾患のリスクの上昇並びに更年期症状、例えば顔面紅潮（ｈｏｔ  ｆｌｕｓｈ）、性欲減退及びうつ病を治療するのに首尾よく使用されている。しかし、エストラジオール（Ｅ２）を単独で用いるか又はプロゲスチンと組み合わせて用いるＨＲＴは、望ましくない効果をもたらすことがある。実際に、最近のウィメンズ・ヘルス・イニシアチブ（Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ（ＷＨＩ））試験は、予備的結果がＨＲＴは乳癌の３５％のリスク上昇に関連していることを示した際に、突然に中止された。
【０００３】
乳癌は、いわゆる選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えばタモキシフェンを使用することによって治療又は予防することできる。（タモキシフェンの承認前は、閉経前の女性の乳癌治療は、多くの場合、エストロゲンの癌刺激作用を低下させるために卵巣を摘出することを含んでいた。）タモキシフェンは、閉経前の女性の乳房組織においてエストロゲンの癌誘発作用を選択的に阻害すると思われる。別のＳＥＲＭであるラロキシフェンは、エストロゲン補充の代替として骨粗鬆症の治療について承認されている。また、ラロキシフェンの長期投与は、骨組織でエストロゲン作用を選択的に誘導する他に、ラロキシフェン評価の多様効果（Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｏｕｔｃｏｍｅｓ  ｏｆ  Ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ（ＭＯＲＥ））試験において乳癌の罹患率の減少に関連することも明らかにされている。
【０００４】
タモキシフェン及びラロキシフェンなどのＳＥＲＭは、乳房でのエストロゲンの癌誘発作用の選択的低下を提供するが、これらはリスクがないわけではない。例えば、タモキシフェン療法及びラロキシフェン療法の両方は、顔面紅潮の発生率の上昇に関連しており；またタモキシフェン療法は、子宮（子宮内膜）癌のリスクを上昇させることが明らかにされている。従って、エストロゲン性癌（ｅｓｔｒｏｇｅｎｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、例えば乳癌、卵巣癌、子宮癌及び子宮頸癌の治療及び予防のためのさらなる選択肢について要求がある。また、顔面紅潮などの更年期の症状の治療のためのさらなる選択肢について要求がある。
【０００５】
これらの要求及びその他の要求は、本発明の実施形態によって満たされる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
種イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．から単離されたある種の化合物がエストロゲン活性を有することが見出された。特に、イカリソウＥ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．がアピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドを含有することが見出され、これらがエストロゲン活性、特にＥＲ−β−介在エストロゲン活性を有することが見出された。さらにまた、これらの化合物の幾つかの組み合わせが、これらの個々の生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）活性から予測されるであろうエストロゲン活性よりも大きいエストロゲン活性を有するばかりではなく、ある種の癌に対してこれらの個々の生体外活性から予測されるであろう活性よりも大きい活性も有することが見出された。従って、本発明の態様は、更年期の１つ又はそれ以上の症状の治療においてアピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上、２つ又はそれ以上、３つ又はそれ以上、４つ又はそれ以上、５つ又はそれ以上、６つあるいは７つ全部を用いることにある。幾つかの実施形態において、医薬組成物は、アピゲニン及び／又はルテオリンを含み、また場合によりケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上を含む。但し、前記医薬組成物は、次のスクテラレイン、イソスクテラレイン、カルタミジン、及びイソカルタミジンのいずれも含んでいないことを条件とする。さらに、本発明の態様は、癌、特に乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌、子宮体癌、あるいは乳房、子宮、卵巣、子宮頸部、外陰部、膣又は子宮内膜に起因する転移性癌の治療においてアピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上、２つ又はそれ以上、３つ又はそれ以上、４つ又はそれ以上、５つ又はそれ以上、６つあるいは７つ全部を用いることにある。本発明の別の態様において、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上、２つ又はそれ以上、３つ又はそれ以上、４つ又はそれ以上、５つ又はそれ以上、６つあるいは７つ全部とを含有してなる医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、前記組成物がアピゲニン、ルテオリン又はこれらの組み合わせを含有し、前記組成物は、さらにケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシド、あるいはこれらの２つ又はそれ以上の組み合わせを含有する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本明細書に記載の幾つかの実施形態は、製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの１つ又はそれ以上とを含有してなる医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの２つ又はそれ以上を含有してなる。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの３つ又はそれ以上を含有してなる。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの４つ、５つ、６つ又は７つを含有してなる。
【０００８】
本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物に、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上、２つ又はそれ以上、３つ又はそれ以上、４つ又はそれ以上、５つ又はそれ以上、６つあるいは７つ全部を含有してなる医薬組成物の１つの治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖細胞の集団においてアポトーシスを選択的に誘導する方法を提供する。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物に前記組成物の１つの治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の癌においてアポトーシスを選択的に誘導する方法を提供する。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物に前記組成物の１つの治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法を提供する。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物に前記組成物の１つの治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の乳癌、卵巣癌、子宮癌、膣癌、子宮頸癌、外陰癌又は子宮体癌を治療する方法を提供する。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物に前記組成物の１つの治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の転移性の乳癌、卵巣癌、子宮癌、膣癌、子宮頸癌、外陰癌又は子宮体癌を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態において、治療する哺乳動物は、ヒトである。また、本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物の過剰増殖細胞の集団においてアポトーシスを選択的に誘導するための医薬を調製するための前記組成物の１つの使用を提供する。幾つかの実施形態は、哺乳動物の癌においてアポトーシスを選択的に誘導するための医薬を調製するための前記組成物の１つの使用を提供する。また、本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物の癌を治療するための医薬を調製するための前記組成物の１つの使用を提供する。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物の乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌又は子宮体癌を治療するための医薬を調製するための前記組成物の使用を提供する。幾つかの実施形態において、哺乳動物の乳房、子宮、卵巣、子宮頸部、外陰部、膣又は子宮内膜に起因する転移性癌を治療するための医薬を調製するための前記組成物の使用を提供する。幾つかの実施形態において、治療する哺乳動物は、ヒトである。
【０００９】
本明細書に記載の幾つかの実施形態は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの１つ又はそれ以上、２つ又はそれ以上、３つ又はそれ以上、４つ又はそれ以上、５つ又はそれ以上、６つあるいは７つ全部とから本質的になる医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの１つ又はそれ以上、２つ又はそれ以上、３つ又はそれ以上、４つ又はそれ以上、５つ又はそれ以上、６つあるいは７つ全部とからなる。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物に、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの１つ又はそれ以上、２つ又はそれ以上、３つ又はそれ以上、４つ又はそれ以上、５つ又はそれ以上、６つあるいは７つ全部とからなる医薬組成物の治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の過剰増殖細胞の集団においてアポトーシスを選択的に誘導する方法を提供する。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物に前記組成物の１つの治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の癌においてアポトーシスを選択的に誘導する方法を提供する。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物に前記組成物の１つの治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の癌を治療する方法を提供する。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物に前記組成物の１つの治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌、又は子宮体癌を治療する方法を提供する。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物に前記組成物の１つの治療有効量を投与することを含む、哺乳動物の乳房、子宮、卵巣、子宮頸部、外陰部、膣、又は子宮内膜に起因する転移性癌を治療する方法を提供する。幾つかの実施形態において、治療する哺乳動物は、ヒトである。また、本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物の過剰増殖細胞の集団においてアポトーシスを選択的に誘導するための医薬を調製するための前記の組成物の使用を提供する。幾つかの実施形態は、哺乳動物の癌においてアポトーシスを選択的に誘導するための医薬を調製するための前記組成物の１つの使用を提供する。また、本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物の癌を治療するための医薬を調製するための前記組成物の１つの使用を提供する。本明細書に記載の幾つかの実施形態は、哺乳動物の乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌又は子宮体癌を治療するための医薬を調製するための前記の組成物の使用を提供する。幾つかの実施形態において、哺乳動物の乳房、子宮、卵巣、子宮頸部、外陰部、膣又は子宮内膜に起因する転移性癌を治療するための医薬を調製するための前記の組成物の使用が提供される。幾つかの実施形態において、治療する哺乳動物は、ヒトである。
【００１０】
本発明のその他の使用及び利点は、当業者には本明細書の記載（図面及び特許請求の範囲を含む）を考慮した後には明らかであろう。
文献の援用
【００１１】
本明細書に述べた全ての刊行物及び特許出願は、あたかもそれぞれ個々の刊行物又は特許出願が参照することにより援用されることが具体的に及び個々に示されているかのように同じ程度に参照することにより本明細書において援用される。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
本発明の新規な特徴を、特に添付の特許請求の範囲に記載する。本発明の特徴及び利点についてのより良い理解は、本発明の原理が利用される例示的な実施形態を示す以下の詳細な説明、及び添付図面を参照することにより得られるであろう。
【００１３】
【図１】アピゲニン（イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．から単離され、同定された幾つかのＥＲ−βアゴニストの１つ）のＥＲ−βアゴニスト活性を表す。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、Ｈｅｒｂａ  Ｅｐｉｍｅｄｉｉ、特にイカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．の抽出物から単離された活性薬剤に関する。幾つかの実施形態において、アピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上、２つ又はそれ以上、３つ又はそれ以上、４つ又はそれ以上、５つ又はそれ以上、６つあるいは７つ全部と、場合により製薬学的に許容される賦形剤とを含有してなる医薬組成物は、生体外でＥＲ−β−特異的エストロゲン活性を有し、従って顔面紅潮、骨粗鬆症、膣萎縮などの更年期の１つ又はそれ以上の症状の治療において生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）活性を有する。幾つかの実施形態において、アピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上、２つ又はそれ以上、３つ又はそれ以上、４つ又はそれ以上、５つ又はそれ以上、６つあるいは７つ全部と、場合により製薬学的に許容される賦形剤とを含有してなる医薬組成物は、１つ又はそれ以上の癌細胞型に対してアポトーシス促進活性を有し、従って種々の型の癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌又は子宮体癌に対して治療上有益な効果を有する。幾つかの好ましい実施形態において、前記組成物は、Ｙｏｎｇらの米国特許出願公開第２００３／０１７０２９２Ａ１号明細書に記載されているイソプレニル部分を含む化合物、例えば化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩを含有していない。
【００１５】
以下に記載のように、薬草イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．から誘導されたある種の活性化合物及び活性化合物のある種の組み合わせは、癌細胞の抑制に有効である。
【００１６】
また、イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．から単離されたある種の活性種が、活性酸素種の生成、ＤＮＡ損傷の生成及び／又は生体外での癌細胞、特に乳癌細胞の細胞死の誘導に有効であることも見出された。また、活性化合物のある種の独特な組み合わせが、活性酸素種の生成、ＤＮＡ損傷及び／又は生体外での癌細胞、特に乳癌細胞の細胞死の誘導に特に有効であることも見出された。従って、ある種の単離化合物、及び単離化合物のある種の組み合わせが、哺乳動物、例えばヒトの癌、特に乳癌の治療に有効であると考えられる。
【００１７】
アピゲニンが、活性酸素種の生成、スーパーオキシドの生成、ミトコンドリアスーパーオキシドの誘導、細胞死の誘導、及び生体外での癌細胞、特に乳癌細胞のアポトーシスの誘導に有効であることが見出された。ルテオリンが、活性酸素種の生成、スーパーオキシドの誘導、ミトコンドリアスーパーオキシドの誘導、細胞死の誘導、及び生体外での癌細胞、特に乳癌細胞のアポトーシスの誘導に有効であることが見出された。
【００１８】
アピゲニンとルテオリンとの組み合わせが、活性酸素種の生成、スーパーオキシドの生成、ミトコンドリアスーパーオキシドの誘導、細胞死の誘導、及び生体外での癌細胞、特に乳癌細胞のアポトーシスの誘導に有効であることが見出された。
【００１９】
幾つかの実施形態において、１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ、２つ、４つ、５つ、６つ、又は７つ全部とを含有してなる医薬組成物であって、固形腫瘍、例えば上皮癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌又は子宮体癌を治療するための医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ、２つ、４つ、５つ、６つ、又は７つ全部とから本質的になる医薬組成物であって、固形腫瘍、例えば上皮癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌又は子宮体癌を治療するための医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ、２つ、４つ、５つ、６つ又は７つ全部とからなる医薬組成物であって、固形腫瘍、例えば上皮癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌又は子宮体癌を治療するための医薬組成物が提供される。
【００２０】
幾つかの実施形態において、固形腫瘍、例えば上皮癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌又は子宮体癌を治療するためのアピゲニンとルテオリンとを含有してなる医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンとから本質的になる医薬組成物であって、固形腫瘍、例えば上皮癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌又は子宮体癌を治療するための医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、１つ又はそれ以上の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンとからなる医薬組成物であって、固形腫瘍、例えば上皮癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌又は子宮体癌を治療するための医薬組成物が提供される。
【００２１】
定義
本明細書で使用する「方法」という用語は、所定の課題を達成するための方法、手段、技法及び手順、例えば以下に限定されないが、化学、薬理学、生物学、生化学、医学及びホメオパシー技術の熟練者に知られているか、あるいは前記熟練者によって公知の方法、手段、技法及び手順から容易に開発される方法、手段、技法及び手順を指す。
【００２２】
本明細書で使用する「活性を阻害する」という用語は、癌細胞の成長及び／又は増殖を、共に決まった場所で、すなわち腫瘍形成の開始部位での成長及び増殖と、転移による増殖とを遅らせる、好ましくは停止させることを指す。活性を阻害するとは、癌性細胞を殺すことも包含する。
【００２３】
本明細書で使用する、「癌」という用語は、種々の型の悪性新生物を指し、その大部分は、ステッドマン医学辞典、第２５版（Ｈｅｎｓｙｌ  ｅｄ．１９９０）で定義されているように、周囲組織を侵すことができ、種々の部位に転移し得る。本発明によって治療し得る癌の例としては、以下に限定されないが、脳腫瘍、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、腎癌、膀胱癌、乳癌、肺癌、口腔癌及び皮膚癌が挙げられる。本発明のこの好ましい実施形態において、治療される癌は、乳癌又は卵巣癌である。
【００２４】
本明細書で使用する、固形腫瘍癌細胞と本発明の抽出物と接触させるという文脈の「接触させる」という用語は、本発明の抽出物と標的癌細胞とを、前記抽出物が前記細胞の活動に直接に又は間接に影響を及ぼすことができるような方法で一緒にすることを指す。本明細書で使用するように、接触させるとは、生体外で行われる手順、すなわち本発明の対象である癌性細胞を患者の体外で調べる手順を指す。患者の体外で存在する細胞は、細胞培養皿に保持するか又は増殖させることができる。生物体の体外の細胞について、種々の周知の貫膜担体法及び直接細胞顕微注射法を用いて又は用いずに本発明の抽出物を接触させる多数の方法が存在し、当業者には周知である。
【００２５】
「生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）」という用語は、生体内で、例えば生きているヒト又はその他の哺乳動物、例えばマウス又はラット内での接触又は処置を指す。
【００２６】
本明細書で使用する「抽出物」とは、薬草又はその選択した部分を、（１）例えば、限定することなく、細断するか、破砕するか、微粉砕するか、細分化するか、あるいは植物又は植物部分の増大した表面積を溶媒に暴露させるために処理し、（２）通常は、必ずしも必要ではないが、攪拌及び高められた温度の条件下で、溶媒（液体）と緊密に接触させておき混合物を形成させた後に得られる可溶性固形物の残留物を指す。次いで、前記の条件下で一定の時間後に、前記混合物を濾過して不溶性固形物を除去し；液体を、例えば、限定されないが、蒸発又は凍結乾燥によって除去し得る。抽出物を得るために使用する液体は、水であってもよいし、あるいは有機溶媒、例えば、限定されることなく、アルコール、例えばメチルアルコール、エチルアルコール又はイソプロピルアルコール、ケトン、例えばアセトン又はメチルエチルケトン（ＭＥＫ）、エステル、例えば酢酸エチル、有機塩素化合物、例えば塩化メチレン、クロロホルム又は四塩化炭素、炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン又はベンゼンなどであってもよい。抽出物は、これらの溶媒の組み合わせを、水と共に使用することによって又は水なしで使用することによって得てもよい。
【００２７】
本明細書で使用する「治療する」、「治療すること」及び「治療」という用語は、固形腫瘍癌及び／又はその付随する症状を軽減するか又は抑止する方法を指す。特に、前記の用語は、単純に、癌に侵された個人の平均余命を延ばすこと又は疾患の１つ又はそれ以上の症状を軽減し、それによって治療された個人の生活の質（ＱＯＬ）を高めることを意味する。症状の改善としては、腫瘍サイズの縮小、腫瘍増殖の速度の低下、腫瘍悪性度の低下、癌に付随する疼痛又はその他の症状の減少などを挙げ得る。
【００２８】
本明細書で使用する「投与する」、「投与すること」又は「投与」とは、本発明の抽出物から単離された化合物を含有する医薬組成物の患者への送達を指す。
【００２９】
本明細書で使用する「哺乳動物」という用語は、その癌が自己由来の（すなわち、哺乳動物において自然に生じる）ものであろうと、外因性（すなわち、異種）起源のものであろうと、癌に侵される哺乳動物を指す。「哺乳動物」という用語は、ヒト、並びにネズミ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ及びその他の哺乳動物種を包含する。
【００３０】
「患者」とは、固形腫瘍癌に感受性の高等生物を指す。このような高等生物の例としては、限定されることなく、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、魚類及び爬虫類が挙げられる。具体例において、「患者」とは、ヒトを指す。特定の実施形態において、前記のヒトは、更年期に付随する１つ又はそれ以上の症状を患うヒトである。別の特定の実施形態において、前記のヒトは、癌、例えば乳癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸癌、外陰癌、膣癌、子宮体癌、前立腺癌又はその他の癌を患うヒトである。
【００３１】
癌の治療に関連して本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、（１）腫瘍の大きさを縮小させる効果；（２）腫瘍転移を阻止する（すなわち、ある程度まで遅らせる、好ましくは停止させる）効果；（３）腫瘍増殖をある程度まで阻止する（すなわち、ある程度まで遅らせる、好ましくは停止させる）効果；及び／又は；（４）癌に付随する１つ又はそれ以上の症状をある程度まで軽減する（又は好ましくは除く）効果；（５）腫瘍の増殖を安定化させる効果、（６）疾患の進行までの時間を引き延ばす効果；（７）全生存率を向上させる効果を有する本発明の組成物の量を指す。
【００３２】
更年期の１つ又はそれ以上の症状の治療に関連して本明細書で使用する「治療有効量」という用語は、次の効果：（１）このような１つ又は複数の症状の頻度を減少させる効果：（２）このような１つ又は複数の症状の重症度を低下させる効果；及び／又は（３）患者がこのような１つ又は複数の症状を経験する期間を短くする効果の１つ又はそれ以上を有する本発明の組成物の量を指す。更年期に付随する症状としては、顔面紅潮（ほてりとしても知られている）、性欲減退、骨粗鬆症、膣乾燥、尿失禁、及び更年期関連うつ病が挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する「医薬組成物」とは、本明細書に記載の化合物又は組み合わせの１つ又はそれ以上と、その他の化学成分、例えば生理学的に許容される担体や賦形剤との混合物を指す。薬理学的組成物の目的は、患者に対するアピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上、２つ又はそれ以上、３つ又はそれ以上、４つ又はそれ以上、５つ又はそれ以上、６つあるいは７つ全部を含有してなる組成物の投与を促進することにある。
【００３４】
本明細書で使用する「製薬学的に許容される」という用語は、言及された薬剤又は賦形剤が、一般に医薬組成物に使用するのに許容できるとみなされることを意味する。
【００３５】
本明細書で使用する「生理学的に許容される担体」とは、生体に有意な刺激を引き起こさず且つ投与された組成物の生物学的活性及び性質を抑止しない担体又は希釈剤を指す。
【００３６】
本明細書で使用する「賦形剤」とは、本発明の１つ又は複数の抽出物の投与をさらに促進するために医薬組成物に添加される製薬学的に不活性な物質を指す。賦形剤の限定されない例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々の糖類及びデンプンの種類、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油並びにポリエチレングリコール類が挙げられる。賦形剤及び活性医薬成分の群は、製薬技術において相互排他的であるとみなされる。
【００３７】
本明細書で使用される「含有してなること」、「含有してなる」という用語及びその文法上の変化は、包括的であるか又は制限がなく、さらなる列挙されていない要素又は方法工程を除外しない。[含む」、「含有する」、「含有している」という用語及びこれらの文法上の変化は、同様に包括的である。
【００３８】
本明細書で使用する「からなる」という語句は、文章の以下の部分に特定されていない任意の要素、工程又は成分を除外する。
【００３９】
本明細書で使用する「から本質的になる」という語句は、文章の以下の部分の範囲を、特定された物質又は工程、並びに特許請求された発明の基本的な及び新規な特徴に実質的に影響を及ぼさない物質又は工程に限定する。
【００４０】
医薬組成物及び投与の方法
本明細書において同定された化合物及び組み合わせは、少なくとも１つの適当な賦形剤を含む混合物で患者に投与することができる。使用する正確な１つ又は複数の賦形剤は、投与の経路及び患者に投与される単位用量の物理的形状に依存するであろう。経口エリキシルの場合には、賦形剤として、１つ又はそれ以上の希釈剤（例えば、水及び／又はエタノール）、１つ又はそれ以上の風味マスキング剤、１つ又はそれ以上の甘味料などを挙げ得る。経口カプセルの場合には、賦形剤としては、１つ又はそれ以上のゲル形成性賦形剤を挙げ得る。静脈内又はその他の非経口投与方法の場合には、賦形剤としては、注射に適したｐＨ及び／又はオスモル濃度に調整し得る水又は食塩水を挙げることができる。
【００４１】
対象である障害（例えば、乳癌又は子宮癌などの癌）を示す患者の治療において、前記の化合物又は組み合わせの治療有効量が投与される。治療有効量とは、患者において症状の改善又は延命をもたらし、悪性腫瘍の破壊を含み得る化合物又は組み合わせの量を指す。本明細書で使用するのに適した化合物としては、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドが挙げられる。本明細書で使用するのに適した化合物の組み合わせは、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの２つ、４つ、５つ、６つ、又は７つ全部を含む。好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、Ｙｏｎｇらの米国特許出願公開第２００３／０１７０２９２Ａ１号明細書に記載されているイソプレニル部分を含有する化合物、例えば化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩを少なくとも実質的に含有していない。本明細書で使用する「実質的に含有していない」という用語は、医薬組成物中に存在するイソプレニル化合物の全体量が、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドのいずれか１つの１０％未満である、及び医薬組成物中に存在するアピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及び／又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの全ての全体量の２％未満であることを意味する。
【００４２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００４３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００４４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００４５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００４６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００４７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００４８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００４９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００５０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００５１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００５２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００５３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００５４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００５５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００５６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００５７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００５８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００５９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００６０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００６１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００６２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００６３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【００６４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００６５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００６６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００６７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【００６８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００６９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００７０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【００７１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【００７２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【００７３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【００７４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００７５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００７６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００７７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００７８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【００７９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００８０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００８１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００８２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【００８３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００８４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００８５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【００８６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【００８７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００８８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００８９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００９０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００９１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【００９２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００９３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００９４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００９５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【００９６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００９７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【００９８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【００９９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１００】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１０１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１０２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【０１０３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１０４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【０１０５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【０１０６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１０７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【０１０８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１０９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１１０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【０１１１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【０１１２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１１３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【０１１４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１１５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１１６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とを含有してなる。
【０１１７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１１８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１１９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１２０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【０１２１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【０１２２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【０１２３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１２４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【０１２５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【０１２６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１２７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【０１２８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１２９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１３０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【０１３１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【０１３２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１３３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【０１３４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１３５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１３６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とから本質的になる。
【０１３７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１３８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１３９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１４０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１４１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１４２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１４３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１４４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１４５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１４６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１４７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１４８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１４９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１５０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１５１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１５２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１５３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１５４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１５５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１５６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ又はそれ以上とからなる。
【０１５７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１５８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１５９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１６０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１６１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１６２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１６３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１６４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１６５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１６６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１６７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１６８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１６９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１７０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１７１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１７２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１７３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１７４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０１７５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１７６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１７７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１７８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１７９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１８０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１８１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１８２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１８３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１８４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１８５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１８６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１８７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１８８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１８９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０１９０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチン、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１９１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１９２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１９３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１９４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１９５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１９６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１９７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１９８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０１９９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２００】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２０１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２０２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２０３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２０４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２０５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０２０６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２０７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０２０８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０２０９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０２１０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０２１１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有してなる。
【０２１２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン、又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０２１３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０２１４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０２１５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０２１６】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０２１７】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０２１８】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとから本質的になる。
【０２１９】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリン又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２２０】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２２１】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２２２】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２２３】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２２４】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２２５】
幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、任意の製薬学的に許容される賦形剤と、アピゲニンと、ケンフェロールと、ルテオリンと、ナリゲニンと、ケルセチンと、ケルセトリンと、ケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとからなる。
【０２２６】
幾つかの好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、場合により製薬学的に許容される賦形剤を含有し、またアピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドのそれぞれも含有する。特に好ましい実施形態において、前記医薬組成物は、アピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドのそれぞれを含有し、Ｙｏｎｇらの米国特許出願公開第２００３／０１７０２９２Ａ１号明細書に記載されているイソプレニル部分を含有する化合物、例えば化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩを実質的に含有していない。
【０２２７】
アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドは、遊離塩基、塩、結晶形、非晶形、水和物、及びその他の物理的形状を含め種々の物理的形状で存在し得ることが認められるであろう。本明細書において特に明記しない限りは、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドという用語は、これらのさらなる物理的形状を包含することが意図される。従って、非限定的な具体例として、幾つかの実施形態において、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの少なくとも１つを含有してなるか、前記少なくとも１つから本質的になるか又は前記少なくとも１つからなる医薬組成物は、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群の少なくとも１つの製薬学的に許容される塩を含有する。幾つかの他の具体的実施形態において、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの少なくとも１つを含有してなるか、前記少なくとも１つから本質的になるか又は前記少なくとも１つからなる医薬組成物は、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のいずれかの塩の形態を含有していない。前記医薬組成物がアピゲニン遊離塩基、ルテオリン遊離塩基、アピゲニンの製薬学的に許容される塩、又はルテオリンの製薬学的に許容される塩の１つ又はそれ以上を含有する幾つかの実施形態において、前記医薬組成物は、ケンフェロール（遊離塩基又は製薬学的に許容される塩）、ナリゲニン（遊離塩基又は製薬学的に許容される塩）、ケルセチン（遊離塩基又は製薬学的に許容される塩）、ケルセトリン（遊離塩基又は製薬学的に許容される塩）、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシド（遊離塩基又は製薬学的に許容される塩）からなる群のうちの少なくとも１つを含有する。
【０２２８】
本明細書に記載の化合物又は組み合わせを含有してなる前記組成物は、その他の物質と組み合わせずに投与する場合には、ゼラチンカプセルなどの適当なカプセルに入れてもよい。本明細書に記載の化合物又は組み合わせは、その他の賦形剤、補助剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤などと混合して投与する場合には、当技術分野で周知の慣用の方法でカプセル又はカプレットに圧縮し得る。
【０２２９】
化合物及び組み合わせの投与
本明細書に記載の化合物及び組み合わせの毒性及び治療効果、すなわちＬＤ５０（集団の５０％を死に至らせる用量）及びＥＤ５０（集団の５０％で治療効果のある用量）の決定は、細胞培養又は実験動物での標準的な薬学的手順によって決定できる。毒性効果と治療効果との間の用量比が治療指数であり、これは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表すことができる。大きい治療指数を示す化合物及び組み合わせが好ましい。これらの細胞培養アッセイと動物試験から得られるデータは、毒性がほとんど又は全くないＥＤ５０を含むヒトに使用するための、特に内服のための投薬量の範囲を策定するのに使用できる。投薬量は、用いる剤形及び利用する投与の経路に応じてこの範囲内で変化させ得る。
【０２３０】
本発明の方法で使用する化合物又は組み合わせについて、その治療有効量は、最初に細胞培養アッセイから見積もることができる。例えば、用量は、細胞培養で決定されるようなＩＣ５０を含む循環血漿濃度範囲を達成するために動物モデルで策定できる。このような情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するのに使用できる。血漿中濃度は、例えばＨＰＬＣで測定してもよい。
【０２３１】
主治医は、毒性又は臓器機能不全のために投与をどのように及びいつ終わらせるか、中断するか又は調節するかを知っているであろうということに留意されたい。逆に言えば、主治医はまた、臨床反応が適切でない場合には、より高いレベルまで治療を調節することも知っているであろう。病状の重症度は、例えば標準的な予後評価方法によってある程度評価し得る。また、投与及びおそらくは投与頻度も、個々の患者の年齢、体重及び反応に従って変化するであろう。上記で論じたプログラムに相当するプログラムが、獣医学において使用し得る。
【０２３２】
必要ならば、製剤及び投与のための標準的な西洋医学技法、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９９０）に見出される標準的な西洋医学技法を使用し得る。適当な経路としては、ほんの数例を挙げると、経口投与、直腸投与、経皮投与、膣内投与、経粘膜投与又は腸内投与；非経口送達、例えば筋肉内注射、皮下注射、髄内注射；並びに鞘内注射、直接脳室内注射、静脈内注射、腹腔内注射、鼻腔内注射又は眼内注射を挙げ得る。具体的な実施形態において、本発明の化合物及び組み合わせは、経口投与される。
【０２３３】
注射のために、本明細書に記載の化合物又は組成物は、水溶液中で、好ましくは生理学相溶性緩衝液、例えばハンクス溶液、リンゲル液又は生理食塩緩衝液中で製剤し得る。このような経粘膜投与のために、浸透させるべきバリアーに適した浸透剤が、製剤において使用される。このような浸透剤は、一般に当技術分野において知られている。
【０２３４】
全身投与に適した製剤において、本発明の実施のために開示された方法において本明細書に記載の化合物又は組成物を製剤するための製薬学的に許容される担体の使用は、本発明の範囲内にある。担体及び適当な製造プラクティスの適切な選択により、本明細書に記載の化合物又は組成物、特に溶液として製剤される本明細書に記載の化合物又は組成物は、例えば静脈内注射によって非経口的に投与し得る。同様に、本明細書に記載の化合物又は組成物は、当技術分野で周知の製薬学的に許容される担体を使用して、経口投与に適した製剤に製剤できる。このような担体は、本明細書に記載の化合物又は組成物を、治療すべき患者による経口摂取のための錠剤、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー、懸濁液などとして製剤することを可能にする。
【０２３５】
本発明で使用するのに適した医薬組成物は、本明細書に記載の化合物又は組成物をその意図する目的を達成するのに有効な量で含有する組成物である。有効量の決定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者が実施できる範囲内にある。医薬組成物は、適当な製薬学的に許容される担体、例えば本明細書に記載の化合物又は組成物の製薬学的に使用できる調剤への加工を促進する賦形剤及び助剤を含有していてもよい。経口投与のために製剤される調剤は、錠剤、糖衣錠、カプセル剤又は液剤の形態であってもよい。前記医薬組成物は、公知の方法で、例えば慣用の混合法、溶解法、造粒、糖衣錠調製法、浮揚法、乳化法、カプセル化、封入法又は凍結乾燥法によって製造し得る。
【０２３６】
非経口投与用の医薬製剤としては、水溶性の形態の本明細書に記載の化合物又は組成物の水溶液が挙げられる。また、本明細書に記載の化合物又は組成物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として調製し得、懸濁液の粘度を高める物質、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール又はデキストランを含有していてもよい。場合によっては、前記懸濁液は、抽出物の溶解度を高めて高濃縮溶液の調製を可能にする適当な安定剤又は薬剤も含有していてもよい。
【０２３７】
経口使用のための医薬調剤は、本明細書に記載の化合物又は組成物を、固体賦形剤と組み合わせ、場合によって得られる混合物を粉砕し、得られる顆粒の混合物を、必要ならば適当な助剤を加えた後に処理して錠剤又は糖衣錠コアを得ることによって得ることができる。適当な賦形剤は、特に、充填剤、例えば糖類、例えばラクトース、スクロース、マンニトール又はソルビトール；セルロース調剤、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。必要ならば、崩壊剤、例えば架橋ポリビニルピロリドン、寒天、あるいはアルギン酸又はその塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えてもよい。
【０２３８】
糖衣錠コアは、適当なコーティングを有する。このために、濃縮糖溶液を使用してもよく、これは、場合によりアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルプール（ｃａｒｐｏｏｌ）ゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラッカー溶液、並びに適当な有機溶媒又は溶媒混合物を含有していてもよい。複数の抽出物及び／又は用量の種々の組み合わせを特定するためにあるいは特徴付けるために、染料又は顔料を錠剤又は糖衣錠コーティングに加えてもよい。
【０２３９】
経口使用できる医薬調剤としては、ゼラチン製の押し込み式カプセル並びにゼラチン及び可塑剤、例えばグリセロール又はソルビトール製の軟密封カプセルが挙げられる。押し込み式カプセルは、本明細書に記載の化合物又は組成物を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤、及び／又は別個のタルク又はマグネシウムなどの潤滑剤並びに、場合により安定剤と混合して含有する。軟カプセルにおいて、本明細書に記載の化合物又は組成物は、適当な液体、例えば脂肪油、流動パラフィン、又は液状ポリエチレングリコールに溶解又は懸濁させてもよい。
【０２４０】
本明細書に記載の化合物又は組成物の投薬量は、腫瘍の種類、疾患の段階、患者の種及び個々の患者に応じて変化する。一般的に、ヒト患者に投与される本明細書に記載の化合物又は組成物の量は、アピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つあるいは２つ又はそれ以上の組み合わせが約０．１ｍｇ〜約１００ｇ（特に、約１ｍｇ〜約５０ｇ、又は約１０ｍｇ〜約３０ｇ）である。本明細書の幾つかの実施形態は、アピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの１つ、２つ、４つ、５つ又はそれ以上、６つ、あるいは７つ全部が約０．１ｍｇ〜約１００００ｍｇの用量を提供する。（例えば、活性剤の７つ全部を含有してなる組み合わせにおいては、前記組成物は、０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇのアピゲニンと、０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇのケンフェロールと、０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇのルテオリンと、０．１〜１０，０００ｍｇのナリゲニンと、０．１〜１０，０００ｍｇのケルセチンと、０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇのケルセトリンと、０．１ｍｇ〜１０，０００ｍｇのケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドとを含有する。）幾つかの実施形態において、前記有効量は、アピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの２つ、４つ、５つ又はそれ以上、６つ、あるいは７つ全部が約１ｍｇ〜約５０００ｍｇに相当する。幾つかの実施形態において、前記有効量は、アピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの２つ、４つ、５つ又はそれ以上、６つ、あるいは７つ全部が約１０ｍｇ〜約５０００ｍｇに相当する。幾つかの実施形態において、前記有効量は、アピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの２つ、４つ、５つ又はそれ以上、６つ、あるいは７つ全部が約１００ｍｇ〜約５０００ｍｇに相当する。幾つかの実施形態において、前記有効量は、アピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの２つ、４つ、５つ又はそれ以上、６つ、あるいは７つ全部が約１０００ｍｇ〜約５０００ｍｇに相当する。幾つかの実施形態において、前記用量は、アピゲニン、ケンフェロール、ルテオリン、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ、２つ、４つ、５つ又はそれ以上、６つ、あるいは７つ全部が約５ｍｇ〜約２５０ｍｇに相当する。
【０２４１】
本発明の幾つかの実施形態は、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ全部を含有し、Ｙｏｎｇらの米国特許出願公開第２００３／０１７０２９２Ａ１号明細書に記載されているイソプレニル部分を含有する化合物、例えば化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの相当量（ａｐｐｒｅｃｉａｂｌｅ  ａｍｏｕｎｔ）を含有していない組成物を含む。この文脈において、「相当量を含有していない」とは、組成物中に存在する１つ又は複数のイソプレニル化合物の全体量が、組成物中に存在するアピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及び／又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの全体量の１％未満であることを意味する。
【０２４２】
幾つかの実施形態において、前記組成物は、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ全部を含有し、Ｙｏｎｇらの米国特許出願公開第２００３／０１７０２９２Ａ１号明細書に記載されているイソプレニル部分を含有する化合物、例えば化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩを実質的に含有していない。この文脈において、「実質的に含有していない」とは、組成物中に存在するイソプレニル化合物の全体量が、組成物中に存在するアピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及び／又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの全体量の０．１％未満であることを意味する。
【０２４３】
幾つかの実施形態において、前記組成物は、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ全部を含有し、Ｙｏｎｇらの米国特許出願公開第２００３／０１７０２９２Ａ１号明細書に記載されているイソプレニル部分を含有する化合物、例えば化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩを含有していない。この文脈において、「含有していない」とは、組成物中に存在するイソプレニル化合物の全体量が、組成物中に存在するアピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及び／又はケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの全体量の０．０５％未満であることを意味する。
【０２４４】
幾つかの実施形態において、前記組成物は、アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は全部を含有し、Ｙｏｎｇらの米国特許出願公開第２００３／０１７０２９２Ａ１号明細書に記載されているイソプレニル部分を含有する化合物、例えば化合物Ｉ、ＩＩ又はＩＩＩの検出できる量を含有していない。
【実施例】
【０２４５】
【実施例１】
【０２４６】
製造例１  −  イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．から活性化合物の単離
イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．の抽出物を単離し、抽出物中のＥＲβ選択的活性化合物を同定するために分配した。手短に言えば、イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．の乾燥葉（１．８Ｋｇ）を、メタノール：水（容量：容量で８：２）で、室温で３回抽出した（それぞれの回について２２．０Ｌ及び８時間）。一緒にしたメタノール抽出液を、真空下で蒸発させて有機溶媒を除去した。濃縮した抽出液を、水（２．５Ｌ）に懸濁し、連続的にヘキサン、酢酸エチル及びｎ−ブタノールを用いて分配した（２Ｌ×３回）。三重反復分配物を一緒にし、濃縮し、アッセイした。
【０２４７】
ＥＲ−β特異的アッセイを、本質的に２００５年１２月９日付けで出願された米国特許出願第１１／２９８，９５７号明細書、すなわち米国出願公開第２００６／０１３４２４３Ａ１号明細書（これは、その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）の実施例４に記載のようにして行った。手短に言えば、ＥＲ−βをコードするＤＮＡを含有するプラスミドを、前記第１１／２９８，９５７号明細書、例えば段落（００７８）に記載のようにＴＮＦ−ＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃ又はＥＲＥ−ｔｋ−Ｌｕｃのいずれかを含有するプラスミドと共に、細胞に同時形質移入させた。前記のようにして得られた酢酸エチル抽出物のＥＲ−βアッセイは、良好なエストロゲン活性を示した；従って、この画分を、さらにカラムクロマトグラフィーに供して活性化合物を精製した。シリカゲル（１００ｇ）、固相抽出物Ｃ１８（１０．０ｇ）、Ｓｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−１０（１０．０ｇ）及び開放カラム中のＳｅｐｈａｄｅｘ  ＬＨ−２０培地を利用して、構造確認のために活性化合物を分離し、単離した。精製化合物をＬＣ−ＭＳ及びＮＭＲで分析し、データを、真正購入標品から得られたデータと比較した。
【０２４８】
ＮＭＲスペクトルは、メタノール−ｄ４中でＶａｒｉａｎ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  Ｐｌｕｓ  ４００ＭＨｚを使用して記録した。ＨＰＬＣ及びＵＶスペクトルは、ＤＡＤ検出器を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＨＰＬＣシステムを使用し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８カラム（１５０×２．１ｍｍ、３μｍ）を使用して記録した。
【０２４９】
ＥＲβ特異活性を有する７つの化合物（表１−１）を、イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．の抽出物から同定した。全ての化合物が、ポリフェノール性フラボノイドであり、２つの化合物は、糖複合体を有していた。アピゲニンは、単離された最も活性な化合物であり、２．２×１０−７Ｍよりも小さいＥＣ５０を有するＥＲβの強力なアゴニストであった（図１）。
【表１−１】
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表１−１  薬草イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．から同定された化合物の特性及び構造
【０２５０】
イカリソウＥ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．の抽出物から単離されたエストロゲン活性化合物（表１−１）のそれぞれは、Ｙｏｎｇらの米国出願公開第２００３／０１７０２９２Ａ１号明細書によってエストロゲン活性であると同定された化合物のそれぞれとは構造的に異なる。例えば、イカリソウＥ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍから単離された化合物は、その構造にイソプレニル部分を有しておらず、これに対しＹｏｎｇらによって教示された化合物のそれぞれは、少なくとも１個のイソプレニル基を有している。これらのイソプレニル基は、ＮＭＲで分析すると極めて異なる化学シフトを有し；またこれらの化学シフトは、イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．から単離されたＥＲβ選択的活性画分のいずれにおいても観察されなかった。特に、Ｙｏｎｇらは、化合物ＩＩＩがＥＲβ特異活性を有すると同定した。この化合物は、表１−１に挙げたエストロゲン活性化合物の中には存在しておらず、従ってイカリソウＥ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．の抽出物中に相当量で存在しているとは考えられない。
【０２５１】
前記から、イカリソウＥ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．のエストロゲン活性成分であると同定された化合物（これらは、上記の表１−１に列挙されている）が、意外にも、イカリソウＥ．ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．の抽出物中に見出されることが分かる。このような化合物は、ＥＲ−β特異的エストロゲン活性をもつ。これらの化合物が、Ｅｐｉｍｅｄｉｉのその他の種において見出されると従来技術において同定されている化合物とは全く異なることも、明らかである。また、Ｙｏｎｇらによって教示された化合物Ｉ及びＩＩＩは、この実施例のアッセイにおいてエストロゲン活性のためのアッセイにおいて感知し得る活性はなかった。
【実施例２】
【０２５２】
イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．から誘導された活性物の生体内効果
経口の安全性及び臨床活性を実証するために、イカリソウＥｐｉｍｅｄｉｕｍ  ｇｒａｎｄｉｆｌｏｒｕｍ  Ｍｏｒｒ．から単離された活性化合物の組み合わせを、進行性乳癌を有するヒト患者で試験する。
【０２５３】
適格患者は、組織学的に確認された転移性乳癌と測定可能な疾患とを有する。患者は、試験中はその他の化学療法、ホルモン療法又は生薬を受けていない。患者は、疾患進行、毒性又は個人的好みが中止を引き起こすまで、１日当たり薬物３５０ｍｌ（アピゲニン、ルテオリン、ケンフェロール、ナリゲニン、ケルセチン、ケルセトリン、及びケルセチン−３−Ｏ−β−グルコピラノシドからなる群のうちの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ又は７つ全部のそれぞれ０．００００１〜１ｇに相当する）の投与を受ける。主要評価項目は、安全性、毒性及び腫瘍応答である。
【０２５４】
患者は登録され、薬物の投与を受ける。治療前の平均年齢及び平均数が記録される。血液学的有害事象及び重症度ＩＩＩ又はＩＶの非血液学的有害事象（ＡＥ）が、もしあるとすれば、追跡され、記録される。もしあるとすれば重症度Ｉ及びＩＩの有害事象、例えば悪心、下痢、頭痛、鼓腸、嘔吐、便秘及び疲労を報告する患者が、注目され、記録される。反応について評価できる患者が評価され、＞９０日の安定病態（ＳＤ）を有する患者及び＞１８０日の安定病態（ＳＤ）を有する患者が、注目され、記録される。小さな目的とする腫瘍退縮を有する患者も注目され、記録される。
【０２５５】
患者は、１つ又はそれ以上の適当な研究センターに登録され、施設内審査委員会によって承認されたインフォームドコンセントに署名する。患者は、以下の場合には試験から除外される：広範囲に及ぶ肝障害（肝実質臓の＞５０％）、リンパ管性肺障害、中枢神経系障害又は＞３ヶ月間の治療によって安定化しない脊髄圧迫、多発性又は重度の食物又は薬物アレルギーの履歴並びにクレアチニン＞２．０ｍｇ／ｄｌ、総ビリルビン＞１．７ｍｇ／ｄｌ、白血球数＜２，５００細胞／μＬ及び血小板数＜７５，０００ｍｍ３によって定義される臓器又は骨髄機能不全。
【０２５６】
安全性監視を継続的に行い、患者は、Ｙ週毎に（Ｙは、１〜４週の変数である）ベースラインでの検査のために医師によって調べられる。有害事象は、共通毒性基準第２版を使用して分類し、臓器系によるカテゴリーに割り当て、治験薬に関連して、かけ離れている（remote）、可能性がある（possible）、おそらく関連がある又は明らかに関連があると記載される。ベースライン腫瘍評価は、治験薬の開始の１４日以内及び３ヶ月毎に行う。応答は、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して評価する。治験薬は、訪問毎に投与し、この訪問時に服薬遵守及び服用された投薬量の検査を行った。治験薬は、１日に２回分割用量で投与される全１日量を含有する密封され、ラベルが貼られたアルミニウムパケット中の液体として提供される。１日当たりの治験薬が、腫瘍進行の測定又は用量制限毒性に遭遇するまで投与されるか、又は被検者が自発的に中止すると決定するまで（この場合には、中止の理由が得られる）投与される。
【０２５７】
結果
前記試験の結果が、記録され、試験評価項目を満たすことに基づいて評価される。
【０２５８】
本発明の好ましい実施形態を本明細書に示し、説明したが、このような実施形態が単なる例として提供されることは、当業者には明らかであろう。当業者は、本発明から逸脱することなく、多数の改変、変化及び置換を思い付くであろう。本発明の実施において本明細書に記載される本発明の実施形態の種々の代替を使用し得ることが、理解されるべきである。以下の特許請求の範囲が本発明の範囲を定義すること、及びそれによってこれらの特許請求の範囲内の方法及び構造並びにこれらの均等物が保護されることが意図される。
【図１】
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【国際調査報告】
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