(57)【要約】特定のキラル素子を有する化合物を出発化合物として用いることにより、ＨＣＶの複製阻害活性を有し、所望の光学活性を有する化合物を、少ない工程数で選択的かつ高収率で合成することができる方法を提供する。式（１−８）2006088071.tif 000167〔式中、Ｙは、式2006088071.tif 000168の基；Ｑは、保護されたカルボニル基；Ｄは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ′など；ｎは、０〜１０の整数を表す〕で示される化合物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１−８）
2006088071.tif 000147
〔式中、
Ｙは、式
2006088071.tif 000148
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表わし；Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表わす）の基を表わし；
Ｑは、保護されたカルボニル基を表わし；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ′を表し、ここでｍは、０〜１０の整数を表し、Ｒ′は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−ＯＸ基（ここで、Ｘは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す）、またはハロゲン原子を表し；
ｎは、０〜１０の整数を表す〕
で示される化合物。
【請求項２】
Ｙが、式
2006088071.tif 000149
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってそれぞれ、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよいヘテロアリール基であり；Ｒ３は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基である〕で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが、式
2006088071.tif 000150
で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（７−１）
2006088071.tif 000151
〔式中、Ｙ、Ｑ、Ｄ、およびｎは、請求項１に記載のとおりであり；
Ｐは、ヒドロキシル基の保護基を表わし；
Ｐ′は、カルボキシル基の保護基を表わす〕
で示される化合物。
【請求項５】
式（３−６）
2006088071.tif 000152
〔式中、ＰおよびＰ′は、請求項４に記載のとおりである〕
で示される化合物。
【請求項６】
式（１−８）
2006088071.tif 000153
〔式中、Ｙ、Ｑ、Ｄ、およびｎは、請求項１に記載のとおりである〕の化合物の製造方法であって、式（１−７）
2006088071.tif 000154
〔式中、Ｑ、Ｄおよびｎは、上記のとおりである〕で示される化合物を、式
2006088071.tif 000155
〔式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＺは、請求項１に記載のとおりである〕
で示される化合物と、塩基および縮合剤の存在下で反応させる工程を含む方法。
【請求項７】
式（７−１）
2006088071.tif 000156
〔式中、Ｙ、Ｑ、Ｄ、ｎ、Ｐ、およびＰ′は、請求項４に記載のとおりである〕の化合物を製造する方法であって、式（１−８）
2006088071.tif 000157
〔式中、Ｙ、Ｑ、Ｄ、およびｎは、上記のとおりである〕で示される化合物を、式（３−６）
2006088071.tif 000158
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりである〕で示される化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法。
【請求項８】
塩基の存在下で反応させる工程を、さらに塩化リチウムの存在下で行う、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
式（３−６）
2006088071.tif 000159
〔式中、ＰおよびＰ′は、請求項４に記載のとおりである〕の化合物の製造方法であって、
１）式（３−５）
2006088071.tif 000160
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりであり；Ｒ５およびＲ６は、同一または異なってそれぞれ、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表わすか、あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になってエチレンまたはプロピレン鎖を表わすことにより、それぞれ結合している硫黄原子と一緒になって５または６員環を形成している〕で示される化合物を、酸化剤あるいはアルキル化剤の存在下で反応させる工程；または
２）式（５−５）
2006088071.tif 000161
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりである〕で示される化合物のヒドロキシル基を、酸化剤と反応させる工程；
を含む方法。
【請求項１０】
式（７−６）
2006088071.tif 000162
〔式中、ＲＡは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｊを表し、ここでｐは、０〜４の整数を表し、Ｊは、水素、ＯＨ基、ＳＨ基、メチルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
ｎおよびＤは、請求項１に記載のとおりである〕
で示される化合物の製造において、式（１−８）
2006088071.tif 000163
〔式中、Ｙ、Ｑ、Ｄ、およびｎは、請求項１に記載のとおりである〕
の化合物を使用する方法。
【請求項１１】
式（７−３）
2006088071.tif 000164
〔式中、Ｄ、ｎ、ＰおよびＰ′は、請求項４に記載のとおりであり；Ｐ″は、カルボキシル基の保護基を表わし；ＲＡは、請求項１０に記載のとおりであり；Ｑ１は、カルボニル基または保護されたカルボニル基を表わす〕
で示される化合物。
【請求項１２】
式（７−６）
2006088071.tif 000165
〔式中、ＲＡ、ｎおよびＤは、請求項１０に記載のとおりである〕
で示される化合物の製造において、式（７−３）
2006088071.tif 000166
〔式中、Ｄ、ｎ、Ｐ、Ｐ′、Ｐ″、ＲＡおよびＱ１は、請求項１１に記載のとおりである〕
で示される化合物を使用する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、抗ＨＣＶ作用を有する化合物の製造方法、その中間体、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  特許文献１に開示されており、式
2006088071.tif 000002
で示される一連の化合物は、オーレオバシディウム（Ａｕｒｅｏｂａｓｉｄｉｕｍ）属などの微生物に由来する化合物であり、真菌感染症および免疫疾患に対して治療効果を有することが認められている。本願出願人は、上記の化合物が、レプリコンアッセイ法で高いＨＣＶの複製阻害活性を有することを見出した（特許文献２）。しかしこれらの一連の化合物は、微生物に由来するため、その合成が困難であり、またその天然の化合物からは限られた周辺の誘導体しか合成することができないという問題があった。そして本願出願人は、上記化合物およびその類縁化合物を微生物を用いずに全合成する方法を開発した（特許文献３）が、本方法は、多数の工程を含むものであり、その収率も充分なものではなかった。このため、ＨＣＶの複製阻害活性を有し、所望の光学活性を有する化合物を、少ない工程数で高度に選択的かつ高収率で合成する方法が求められていた。【０００３】
【特許文献１】国際公開公報ＷＯ９８／５６７５５号
【特許文献２】特願２００３−３４０５６号公報
【特許文献３】特願２００３−２７２４２０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】  本願出願人は、上記課題を解決するために、鋭意研究を行った結果、特定のキラル素子を有する化合物を出発化合物として用いることにより、ＨＣＶの複製阻害活性を有し、所望の光学活性を有する化合物を、少ない工程数で選択的かつ高収率で合成することができることを発見し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】  本発明は、式（１−８）
2006088071.tif 000003
〔式中、
Ｙは、式
2006088071.tif 000004
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表わし；Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表わす）の基を表わし；
Ｑは、保護されたカルボニル基を表わし；
Ｄは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ′を表し、ここでｍは、０〜１０の整数を表し、Ｒ′は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−ＯＸ基（ここで、Ｘは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す）、またはハロゲン原子を表し；
ｎは、０〜１０の整数を表す〕
で示される化合物に関する。【０００６】  本発明はまた、式（７−１）
2006088071.tif 000005
〔式中、Ｙ、Ｑ、Ｄ、およびｎは、上記のとおりであり；
Ｐは、ヒドロキシル基の保護基を表わし；
Ｐ′は、カルボキシル基の保護基を表わす〕
で示される化合物に関する。【０００７】  本発明は、また式（３−６）
2006088071.tif 000006
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりである〕
で示される化合物に関する。【０００８】  本発明はさらに、式（１−８）
2006088071.tif 000007
〔式中、Ｙ、Ｑ、Ｄ、およびｎは、上記のとおりである〕の化合物の製造方法であって、式（１−７）【０００９】
2006088071.tif 000008
〔式中、Ｑ、Ｄおよびｎは、上記のとおりである〕で示される化合物を、式【００１０】
2006088071.tif 000009
〔式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＺは、上記のとおりである〕
で示される化合物と、塩基および縮合剤の存在下で反応させる工程を含む方法に関する。【００１１】  本発明はさらに、式（７−１）
2006088071.tif 000010
〔式中、Ｙ、Ｑ、Ｄ、ｎ、Ｐ、およびＰ′は、上記のとおりである〕の化合物を製造する方法であって、式（１−８）【００１２】
2006088071.tif 000011
〔式中、Ｙ、Ｑ、Ｄ、およびｎは、上記のとおりである〕で示される化合物を、式（３−６）【００１３】
2006088071.tif 000012
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりである〕で示される化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法に関する。
ここで、塩基の存在下で反応させる工程は、さらに塩化リチウムの存在下で行うのが好ましい。【００１４】  本発明はさらに、式（３−６）
2006088071.tif 000013
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりである〕の化合物の製造方法であって、
１）式（３−５）【００１５】
2006088071.tif 000014
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりであり；Ｒ５およびＲ６は、同一または異なってそれぞれ、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表わすか、あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になってエチレンまたはプロピレン鎖を表わすことにより、それぞれ結合している硫黄原子と一緒になって５または６員環を形成している〕で示される化合物を、酸化剤あるいはアルキル化剤の存在下で反応させる工程；または
２）式（５−５）【００１６】
2006088071.tif 000015
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりである〕で示される化合物のヒドロキシル基を、酸化剤と反応させる工程；
を含む方法に関する。【００１７】  本発明はさらにまた、式（７−６）
2006088071.tif 000016
〔式中、ＲＡは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｊを表し、ここでｐは、０〜４の整数を表し、Ｊは、水素、ＯＨ基、ＳＨ基、メチルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表し；
ｎおよびＤは、上記のとおりである〕
で示される化合物の製造において、式（１−８）【００１８】
2006088071.tif 000017
〔式中、Ｙ、Ｑ、Ｄ、およびｎは、上記のとおりである〕
の化合物を使用する方法にも関する。
本発明は、更に式（７−３）
2006088071.tif 000018
〔式中、Ｄ、ｎ、ＰおよびＰ′、およびＲＡは、上記のとおりであり；Ｐ″は、カルボキシル基の保護基を表わし；Ｑ１は、カルボニル基または保護されたカルボニル基を表わす〕
で示される化合物に関する。
本発明は、更にまた、式（７−６）
2006088071.tif 000019
〔式中、ＲＡ、ｎおよびＤは、上記のとおりである〕
で示される化合物の製造において、式（７−３）
2006088071.tif 000020
〔式中、Ｄ、ｎ、Ｐ、Ｐ′、Ｐ″、ＲＡおよびＱ１は、上記のとおりである〕
で示される化合物を使用する方法にも関する。
【発明の効果】
【００１９】  本発明においては、特定のキラル素子Ｙを有する化合物１−８を用いることにより、ＨＣＶの複製阻害活性を有する化合物を、少ない工程数で、高度に選択的かつ高収率で合成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】  本明細書においては、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基とは、特に記載がない限り、炭素数１〜１２の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基を意味し、好ましくは炭素数１〜７の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基などが挙げられる。またシクロアルキル基とは、炭素数３〜８の環状炭化水素基（二重結合および／または三重結合を有していてもよい）を意味する。たとえば、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。また、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基は、炭素数２〜８の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基であって、少なくとも１の二重結合を含むものを意味する。例えば、ビニル基、１−プロペニル基、アリル基、２−ブテニル基などが挙げられる。直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基とは、炭素数２〜８の直鎖もしくは分岐鎖状の炭化水素基であって、少なくとも１の三重結合を含むものを意味する。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、３−ブチニル基などが挙げられる。
本明細書においては、アルコキシ基、シクロアルキルオキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルキルスルホニル基、アルキルチオ基、アルキルカルボニル基などの基に含まれる直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、および直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基もまた、上記の定義のとおりである。【００２１】  本明細書においては、アリール基は、芳香族性を有する単環または多環の炭化水素基を意味する。具体的には、ベンゼン、ナフタレン、アントラセンなどから誘導される基を挙げることができる。
本明細書においては、アリールオキシ基、アラルキル基、アラルキルオキシ基などの基に含まれるアリール基もまた、上記の定義のとおりである。【００２２】  本明細書においては、ヘテロアリール基は、芳香族性を有し、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個（好ましくは１または２個）を環員として含む４〜６員の単環または７〜１０員の二環の環状基（好ましくは単環基）を意味する。具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、ジアゾール、ピリジン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジン、インドール、キノリン、オキサゾール、イソキサゾール、ピラジン、トリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピラゾールなどから誘導される基を挙げることができる。【００２３】  本明細書においては、複素環式基とは、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子から独立して選択されるヘテロ原子１〜４個（好ましくは１または２個）を環員として含む４〜６員の単環または７〜１０員の二環の環式基（好ましくは単環基）であって、少なくとも１の二重結合を有していてもよい基を意味し、具体的にはピラン、モルホリン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、１，３−ジオキサン、ピペラジン、ピペリジン、チオモルホリンなどから誘導される基が挙げられる。【００２４】  本明細書においては、アシル基とは、カルボニル基を介して結合している、上記の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、または複素環式基を意味し、具体的にはアセチル基、プロパノイル基、イソプロパノイル基、ベンゾイル基、ナフチロイル基、ニコチニル基などの基を挙げることができる。【００２５】  本明細書においては、置換されていることができるとの記載は、このように付記されている基が、それぞれ上記で定義された直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルコキシ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニルオキシ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシル基、アルキルスルホニル基、アルコキシ基、カルバモイル基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル基、ホルミル基、スルホンアミド基などの基で置換されていてもよいことを意味する。これらの置換基のうちアリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、アラルキル基、およびアラルキルオキシ基は、更にハロゲン原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニルオキシ基、シクロアルキル基、シクロアルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、ハロゲン原子、アリール基、アリールオキシ基、ヘテロアリール基、アラルキル基、アラルキルオキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アシル基、アルキルスルホニル基、アルコキシ基、カルバモイル基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルキルカルボキシル���、ホルミル基、スルホンアミド基などによってモノ、ジもしくはトリ置換されていてもよい。【００２６】  本明細書においては、ヒドロキシル基またはカルボキシル基の保護基とは、反応性を有するこれらの基を、目的としない化学反応から保護するための基であって、反応終了後は容易に除去することができる基を意味する。具体的には″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ（著），１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ″などの文献に記載された保護基を挙げることができる。ヒドロキシル基を保護する場合には、ｔ−ブチルジフェニルシリル基（以下、「ＴＢＤＰＳ基」とも称す）、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（以下、「ＴＢＳ基」とも称す）、アシル基などの基を好ましく用いることができる。またカルボキシル基を保護する場合には、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基など）、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基（アリル基など）、ベンジル基などの基を好ましく用いることができる。
本明細書においては、保護されたカルボニル基とは、カルボニル基の保護基で保護されたカルボニル基を意味する。カルボニル基の保護基とは、反応性を有するこれらの基を、目的としない化学反応から保護するための基であって、反応終了後は容易に除去することができる基を意味する。具体的には″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ（著），１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ″などの文献に記載された保護基を挙げることができる。カルボニル基の保護基としては、環状または非環状のケタール基、環状または非環状のアセタール基、環状または非環状のチオケタール基、シアノヒドリン基などを挙げることができ、なかでも環状または非環状のケタール基および環状または非環状のチオケタール基を好ましく用いることができる。具体的には、ジメトキシメチレン、ビス（２，２，２−トリクロロエチルオキシ）メチレン、ジベンジルメチレン、ビス（２−ニトロベンジルオキシ）メチレン、ビス（アセチルオキシ）メチレン、１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１、３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ヂオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ′−フェニレンジオキシ、１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピン、ビス（メチルチオ）メチレン、ビス（エチルチオ）メチレン、ビス（プロピルチオ）メチレン、ビス（ブチルチオ）メチレン、ビス（フェニルチオ）メチレン、ビス（ベンジルチオ）メチレン、ビス（アセチルチオ）メチレン、１、３−ジチアン、１，３−ジチオラン、１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピン、トリメチルシリルオキシメチルチオメチレン、トリメチルシリルオキシエチルチオメチレン、トリメチルシリルオキシフェニルチオメチレン、メチルオキシメチルチオメチレン、メチルオキシフェニルチオメチレン、メチルキシ−２−（メチルチオ）エチルチオメチレン、１，３−オキサチオラン、ビス（メチルセレネニル）メチレン、ビス（フェニルセレネニル）メチレン、シアノ（アセチルオキシ）メチレン、シアノ（トリメチルシリルオキシ）メチレン、シアノ（１−エトキシエチルオキシ）メチレン、シアノ（テトラヒドロピラニルオキシ）メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン、２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン、オキシム、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−ベンジルオキシム、Ｏ−フェニルチオメチルオキシム、オキサゾリジン、Ｎ−メチルチアゾリジン、Ｎ−ナフチルチアゾリジン、Ｎ−ベンジルチアゾリジンなどの基があげられ、好ましくはジメトキシメチレン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチアンおよび１，３−ジチオランを好ましく用いることができる。【００２７】  本発明の化合物について、以下に詳細に記載する。
本発明の式（１−８）の化合物は、式：
2006088071.tif 000021
で示される化合物である。ここで、Ｙは、式：【００２８】
2006088071.tif 000022
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、同一または異なってそれぞれ、水素原子、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基を表わし；Ｚは、酸素原子または硫黄原子を表わす）の基を表わす。【００２９】  基Ｙに含まれる基Ｒ１〜Ｒ４は、同一または異なってそれぞれ、上記の基を表わす。ここで、置換されていてもよいアリール基としては、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基などをあげることができる。具体的には、フェニル基、ｐ−トリル基などが好ましい。また、置換されていてもよいヘテロアリール基としては、好ましくは置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリミジル基などを挙げることができる。置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基としては、好ましくはビニル基、アリル基、１−メチルビニル基などを挙げることができる。また、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基としては、エチニル基、２−メチルエチニル基などを挙げることができる。【００３０】  また、基Ｙに含まれるＺは、酸素原子または硫黄原子を表わすが、以降に記載する工程７−２および７−３における脱離のしやすさ、選択性の高さから、Ｚは、好ましくは硫黄原子を表わす。【００３１】  Ｙは、好ましくは式：
2006088071.tif 000023
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なってそれぞれ、置換されていてもよいアリール基（特に好ましくは、置換されていてもよいフェニル基など）または置換されていてもよいヘテロアリール基（特に好ましくは、ピリジル基など）であり；Ｒ３は、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基（特に好ましくは、イソプロピル基、ｔ−ブチル基など）である〕で示される基であり、さらに好ましくは式：【００３２】
2006088071.tif 000024
で示される基である。
この式（１−８）の化合物において、Ｑは、保護されたカルボニル基であり、好ましくは環状または非環状のケタール基および環状または非環状のチオケタール基である。特に、１，３−ジオキサン−２，２−ジイル基、および１，３−ジオキソラン−２，２−ジイル基が好ましい。【００３３】  また、上記（１−８）の化合物において、Ｄは、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ′を表し、ここでｍは、０〜１０の整数を表し、好ましくはｍは、３〜８の整数である。また、Ｒ′は、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、−ＯＸ基（ここで、Ｘは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、または置換されていてもよいアリール基を表す）、またはハロゲン原子を表すが、Ｒ′は、好ましくは、水素原子、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基（特に好ましくはフェニル基）であり、さらに好ましくは、水素原子である。【００３４】  また、上記（１−８）の化合物において、ｎは、０〜１０の整数を表すが、ｎは、好ましくは２〜８の整数、より好ましくは４〜８の整数であり、さらに好ましくは、６である。【００３５】  このような式（１−８）の化合物としては、具体的には以下のような化合物を挙げることができる。
2006088071.tif 000025
【００３６】  本発明の式（７−１）の化合物は、式：
2006088071.tif 000026
で示される化合物であり、式中のＹ、Ｑ、Ｄおよびｎは、上記式（１−８）の化合物におけるのと同様に定義され、好ましいものも、それぞれ上記式（１−８）の化合物におけるのと同様である。また、式中、Ｐは、ヒドロキシル基の保護基を表わし、Ｐ′は、カルボキシル基の保護基を表わす。Ｐは、ヒドロキシル基を保護する基であれば任意の基であることができるが、例えばｔ−ブチルジフェニルシリル基、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アシル基などを用いることができ、なかでもｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基を好ましく用いることができる。またＰ′は、カルボキシル基を保護する基であれば任意の基であることができるが、例えばメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、ベンジル基などを用いることができ、なかでもｔ−ブチル基を好ましく用いることができる。【００３７】  このような式（７−１）の化合物としては、具体的には以下のような化合物を挙げることができる。
2006088071.tif 000027
本発明の式（３−６）の化合物は、式【００３８】
2006088071.tif 000028
で示される化合物であり、式中のＰおよびＰ′は、上記式（７−１）の化合物におけるのと同様に定義される。【００３９】  このような式（３−６）の化合物としては、具体的には以下のような化合物を挙げることができる。
2006088071.tif 000029
本発明の式（７−３）の化合物は、式：
2006088071.tif 000030
で示される化合物であり、式中のＤ、ｎ、ＰおよびＰ′は、上記式（７−１）の化合物におけるのと同様に定義される。Ｐ″は、カルボキシル基の保護基を表わす。ＲＡは、−（ＣＨ２）ｐ−Ｊを表し、ここでｐは、０〜４の整数を表し、Ｊは、水素、ＯＨ基、ＳＨ基、メチルチオ基、カルボキシル基、カルバモイル基、アミノ基、グアニジノ基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、シクロアルキル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよい複素環式基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を表わす。またＱ１は、カルボニル基または保護されたカルボニル基を表わす。
このような式（７−３）の化合物の例としては、以下の化合物を挙げることができる。
2006088071.tif 000031
【００４０】  上記化合物の製造方法について以下に詳細に記載する。【００４１】式（１−８）の化合物の製造方法
上記式（１−８）の化合物は、式（１−７）
2006088071.tif 000032
〔式中、Ｑ、Ｄ、およびｎは、上記のとおりである〕で示される化合物を、式
2006088071.tif 000033
〔式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＺは、上記のとおりである〕
で示される化合物と、塩基および縮合剤の存在下で反応させる工程を含む方法によって合成することができる。
またこの式（１−７）の化合物は、化合物（１−１）から出発して以下の工程により合成することができ、最終的に式（１−８）を化合物を得ることができる（一般工程−１）。【００４２】一般工程−１
2006088071.tif 000034
上記式中、Ｂは、ハロゲン原子、メチルメトキシアミノ基、１−イミダゾリル基などのカルボキシル基の脱離基であり、Ｑは、保護されたカルボニル基であり、Ｙ、ｎおよびＤは、上記のとおりである。【００４３】工程１−１
化合物１−１は、市販されている化合物（例えば、商品名：アゼラン酸モノメチルエステル、東京化成社製）であり、これを反応に不活性な溶媒中、もしくは反応によっては無溶媒で、０．０１当量から１当量、好ましくは０．０１〜０．１当量のジメチルホルムアミドの存在下、１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量のオキザリルジクロリドまたはチオニルクロリド、オキシ塩化リンなどのクロロ化剤、フッ化シアヌルなどのフッソ化剤といったハロゲン化剤、カルボジイミダゾールなどのイミダゾリル化剤、メトキシメチルアミンなどのアミンとアミド化剤による反応や、ピバロイルクロリド、アセチルクロリドなどの酸ハロゲン化剤、ジクロロトリフェニルホスホランなどのリン酸化剤、フェニルチオールなどのチオール化剤と反応させることにより化合物１−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンが好ましい。反応は、−７８〜５０℃の間の温度、好ましくは−１５〜２５℃の間の温度で行われ通常３０分間から１０時間で終了する。カルボジイミダゾールなどのイミダゾリル化剤、メトキシメチルアミンなどのアミンとアミド化剤による反応の場合は、塩基存在下反応を行うことが好ましく、塩基としては、例えば１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量のピリジンやトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンが用いられ、中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。【００４４】工程１−２
工程１−１で得られる化合物１−２を反応に不活性な溶媒中、触媒量から１当量好ましくは０．０１〜０．１当量の触媒の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜２当量の、所望の基Ｄを有するグリニャール試薬または有機リチウム試薬と反応させることにより基Ｄが導入された化合物１−３を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンが好ましい。反応は、−７８〜１００℃の間の温度、好ましくは−７８〜３０℃の間の温度で行われ通常２０分間から５時間で終了する。触媒としては、例えば銅化合物やカドミウム化合物、鉄化合物、コバルト化合物、亜鉛化合物が用いられ、中でも塩化銅、トリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄が好ましい。【００４５】工程１−３
工程１−２で得られる化合物１−３を反応に不活性な溶媒中、触媒量から１当量、好ましくは０．０５〜０．５当量の酸触媒の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量の、カルボニル基の保護基を付与する試薬、例えばエチレングリコール、ビス（トリメチルシロキシ）エタン、２−アルコキシ−１，３−ジオキソラン、２−エチル２−メチル−１，３−ジオキソラン、２−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソラン、トリエチルフォルメート脱水剤など、好ましくはエチレングリコールと反応させることによりカルボニル基が保護された化合物１−４を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもベンゼン、トルエンが好ましい。反応は、４０〜１５０℃の間の温度、好ましくは８０〜１００℃の間の温度で行われ、通常２時間から３０時間で終了する。酸触媒としては、例えばトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、希塩酸、希硫酸、酢酸、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、塩化トリメチルシラン、酸化アルミニウム、塩化銅、アジピン酸、酸化セレン、塩化ルテニウム、イオン交換樹脂が用いられ、中でもトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートが好ましい。【００４６】工程１−４
工程１−３で得られる化合物１−４を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜２当量の還元剤と反応させることにより化合物１−５を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。反応は、−２０〜３０℃の間の温度、好ましくは０〜１０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から２時間で終了する。還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、レッドーアル、リチウムボランテトラヒドリド、セレクトリド、スーパーヒドリドが用いられ、中でも水素化アルミニウムリチウムが好ましい。【００４７】工程１−５
工程１−４で得られる化合物１−５を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の酸化剤と反応させることにより化合物１−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどが好ましい。反応は、−７８〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から１０時間で終了する。酸化に際しては、例えば過マンガン酸カリウム、スワン酸化やＤＭＳＯ酸化、コリンズ酸化、ＴＥＭＰＯ酸化、三酸化硫黄−スルファートリオキシドピリジン錯体酸化が用いられ、中でもＴＥＭＰＯ酸化、三酸化硫黄−ピリジン錯体酸化が好ましい。【００４８】工程１−６
工程１−３で得られる化合物１−４を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の還元剤と反応させることにより、工程１−４、１−５を経ることなく直接化合物１−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサンなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、ｎ−トルエンが好ましい。反応は、−７８〜３０℃の間の温度、好ましくは−７８〜０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から２時間で終了する。還元剤としては、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化リチウムアルミニウム、レッドーアル、リチウムボランテトラヒドリド、セレクトリド、スーパーヒドリドなどの還元剤とジエチルアミン、ピロリジン、ピリミジンなどの二級アミンとの複合体、触媒としてｔ−ブトキシカリウムなどの塩基が用いられ、中でもジイソブチルアルミニウムヒドリドが好ましい。【００４９】工程１−７
工程１−５または工程１−６で得られる化合物１−６を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量のマロン酸と反応させることにより化合物１−７を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもベンゼン、ｎ−ヘキサン、トルエン、シクロヘキサンが好ましい。反応は、５０〜１５０℃の間の温度、好ましくは８０〜１１０℃の間の温度で行われ通常１時間から３０時間で終了する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジアザビシクロウンデセン、カリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシドが用いられ、中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。【００５０】工程１−８
工程１−７で得られる化合物１−７を反応に不活性な溶媒中、触媒量から大過剰、好ましくは触媒量〜１．２当量の塩基と、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の縮合剤存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量のキラル素子と反応させることにより化合物１−８を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエン、塩化メチレンが好ましい。反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜２５℃の間の温度で行われ、通常３０分間から１０時間で終了する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でもトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好ましい。縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ＝ＷＳＣＩ）およびその塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）などを単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）などを組み合わせて用ることができ、中でもＮ−エチル−Ｎ−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）が好ましい。キラル素子としては、例えば（ＲもしくはＳ）の光学活性アルコールや光学活性アミン、そのＮ−アルキル体、αおよびβ‐アミノ酸とそのＮ−アルキル体、もしくはアルキルエステルとその組み合わせからなる化合物、もしくは上記の光学活性体から誘導される５員環、もしくは６員環生成物を用いることができ、特に式：
2006088071.tif 000035
（式中、Ｒ１〜Ｒ４およびＺは、上記のとおりである）の化合物を用いることができる。このような化合物としては、（ＲもしくはＳ）−４−アルキルもしくは４，４−ジアルキル、５−アルキルもしくは５，５−ジアルキルもしくはそれらの組み合わせからなるオキサゾリジン−２−チオン、（ＲもしくはＳ）−４−アルキルもしくは４，４−ジアルキル、５−アルキルもしくは５，５−ジアルキルもしくはそれらの組み合わせからなるオキサゾリジン−２−オンなどを用いることができ、中でも（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−オン−および（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジフエニルオキサゾリジン−２−チオンが好ましい。
また、上記一般工程−１において中間体化合物である式（１−６）の化合物は、以下の工程によっても製造することができる（一般工程−２）。【００５１】一般工程−２
2006088071.tif 000036
式中、Ａは、水素原子または直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基であり、Ｂは、ハロゲン原子、メチルメトキシアミノ基、１−イミダゾリル基などの脱離基であり、ｎ、ＤおよびＱは、上記のとおりである。【００５２】工程２−１
化合物２−１は、市販されている化合物（例えば、商品名：オレイン酸、東京化成社製）であり、これを反応に不活性な溶媒中、もしくは反応によっては無溶媒で、１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量のオキザリルジクロリドまたはチオニルクロリド、オキシ塩化リンなどのクロロ化剤、フッ化シアヌルなどのフッソ化剤といったハロゲン化剤、カルボジイミダゾールなどのイミダゾリル化剤、メトキシメチルアミンなどのアミンとアミド化剤による反応や、ピバロイルクロリド、アセチルクロリドなどの酸ハロゲン化剤、ジクロロトリフェニルホスホランなどのリン酸化剤、フェニルチオールなどのチオール化剤と反応させることにより、基Ｂの導入された化合物２−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、塩化メチレンが好ましい。反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜２５℃の間の温度で行われ、通常３０分間から１０時間で終了する。カルボジイミダゾールなどのイミダゾリル化剤、メトキシメチルアミンなどのアミンとアミド化剤による反応の場合は塩基存在下反応を行うことが好ましく、塩基としては、例えば１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量のピリジンやトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの３級アミンが用いられ、中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。【００５３】工程２−２
工程２−１で得られる化合物２−２を反応に不活性な溶媒中、触媒量から１当量好ましくは０．０１〜０．１当量の触媒存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜２当量の所望の基Ｄを有するグリニャール試薬または有機リチウム試薬と反応させることにより化合物２−３を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、トルエン、シクロヘキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエンが好ましい。反応は、−７８〜１００℃の間の温度、好ましくは−７８〜３０℃の間の温度で行われ、通常２０分間から５時間で終了する。触媒としては、例えば銅化合物やカドミウム化合物、鉄化合物、コバルト化合物、亜鉛化合物が用いられ、中でも塩化銅、トリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄が好ましい。【００５４】工程２−３
工程２−２で得られる化合物２−３を反応に不活性な溶媒中、触媒量から１当量、好ましくは０．０５〜０．５当量の酸触媒の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量の、カルボニル基の保護基を付与する試薬、例えばエチレングリコール、ビス（トリメチルシロキシ）エタン、２−アルコキシキシ−１，３−ジオキソラン、２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン、２−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソラン、トリエチルフォルメート脱水剤などと反応させることによりカルボニル基の保護された化合物２−４を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもベンゼン、トルエンが好ましい。反応は、４０〜１５０℃の間の温度、好ましくは８０〜１００℃の間の温度で行われ、通常２時間から３０時間で終了する。酸触媒としては、例えばトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、希塩酸、希硫酸、酢酸、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、塩化トリメチルシラン、酸化アルミニウム、塩化銅、アジピン酸、酸化セレン、塩化ルテニウム、イオン交換樹脂が用いられ、中でもトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートが好ましい。【００５５】工程２−４
工程２−３で得られる化合物２−４を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の酸化剤と反応させることにより化合物１−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノールなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも塩化メチレン、エタノールが好ましい。反応は、−７８〜３０℃の間の温度、好ましくは−７８〜０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から１０時間で終了する。酸化剤としては、例えばオゾン酸化、四酸化オスミウム、タングステン、バナジウム、モリブデン、コバルトのような金属触媒と過酸化水素、メタ過ヨウ素酸、酸素、オキソンといった共酸化剤との組み合わせによる方法や、他にも過酸によりエポキシドを経由した後にヨウ素酸分解による方法が用いられるが、中でもオゾン酸化が好ましい。【００５６】式（３−６）の化合物の製造方法
また、本発明の式（３−６）の化合物は、
１）式（３−５）
2006088071.tif 000037
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりであり；Ｒ５およびＲ６は、同一または異なってそれぞれ、置換されていてもよいアリール基または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基を表わすか、あるいはＲ５およびＲ６は、一緒になってエチレンまたはプロピレン鎖を表わすことにより、それぞれ結合している硫黄原子と一緒になって５または６員環を形成している〕で示される化合物を、酸化剤あるいはアルキル化剤の存在下で反応させる工程；または【００５７】２）式（５−５）
2006088071.tif 000038
〔式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりである〕で示される化合物のヒドロキシル基を、酸化剤と反応させる工程；
を含む方法によって、合成することができる。【００５８】  上記１）の式（３−５）の化合物から合成する方法においては、この式（３−５）の化合物は、式（３−１）の化合物から出発して、以下の工程により合成することができ、最終的に式（３−６）の化合物を得ることができる（一般工程−３）。
2006088071.tif 000039
式中、Ｐ、Ｐ′、Ｒ５、およびＲ６は、上記のとおりである。【００５９】工程３−１
化合物３−２は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，６６７９−６６８４（２００３））に記載の方法により合成することができる。具体的には、無水コハク酸とＮ−ヒドロキシスクシンイミドを、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１０当量の、カルボン酸の保護基となりえる化合物、例えばアルコールと反応させることにより化合物３−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができる。反応は、５０〜１５０℃の間の温度、好ましくは８０〜１１０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から３０時間で終了する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でもトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好ましい。カルボン酸の保護基となりえる化合物としてアルコールを使用する場合のアルコールとしては、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどが用いられ、中でもｔ−ブタノールが好ましい。【００６０】工程３−２
化合物３−３は、文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，６６７９−６６８４（２００３））に記載の方法で合成することができる。具体的には、工程３−１で得られる化合物３−２を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の還元剤と反応させることにより化合物３−３を得ることができる。反応溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。反応は、−２０〜２０℃の間の温度、好ましくは０〜５℃の間の温度で行われ、通常３０分間から５時間で終了する。還元剤としては、例えばボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体などが用いられ、中でもボランジメチルスルフィド錯体が好ましい。【００６１】工程３−３
工程３−２で得られる化合物３−３をテトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アシル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基などのヒドロキシル基の保護基によって保護することにより化合物３−４を得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ′の種類により適宜選択されるが、以下の条件が好ましい。反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の、ヒドロキシル基の保護基となりえる化合物、好ましくはシリル化剤と反応させることにより化合物３−４を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは２５〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から２０時間で終了する。塩基としては、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でもイミダゾールが好ましい。保護基としてシリル基を導入する場合は、シリル化剤としては、例えばトリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリドなどが用いられ、中でもｔ−ブチルジメチルシリルクロリドが好ましい。【００６２】工程３−４
工程３−３で得られる化合物３−４を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜２．２当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量のジアルキルジスルフィドあるいはジアリールジスルフィドと反応させることにより化合物３−５を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。反応は、−７８〜５０℃の間の温度、好ましくは−７８〜３０℃の間の温度で行われ通常３０分間から５時間で終了する。塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジドなどが用いられ、中でもリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。ジアルキルジスルフィドあるいはジアリールジスルフィドとしては、ジメチルジスルフィドあるいはジフェニルジスルフィドが好ましい。【００６３】工程３−５
工程３−４で得られる化合物３−５を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜５当量のヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、ビストリフルオロアセトキシヨードベンゼン、亜塩素酸ナトリウム、オルトヨードキシ安息香酸などの酸化剤またはヨウ化メチル、ヨウ化エチル、臭素化メチルなどのアルキル化剤と反応させることにより化合物３−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトン、アセトニトリル、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトン、アセトニトリル、水が好ましい。反応は、−２０〜３０℃の間の温度、好ましくは０〜５℃の間の温度で行われ、通常３０分間から５時間で終了する。酸化剤としては、例えばヨウ素またはＮ−ブロモコハク酸イミドが好ましく、アルキル化剤としては、ヨウ化メチルが好ましい。また、Ｎ−ブロモコハク酸イミドを反応に用いる場合は、１当量から大過剰、好ましくは１〜５当量のルチジンおよび硝酸銀を反応に添加することが好ましい。
上記一般工程−３における中間体化合物である式（３−５）の化合物は、以下の一般工程−４によっても合成することができる。【００６４】一般製法−４
2006088071.tif 000040
式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｐ、およびＰ′は、上記のとおりであり、Ｘは、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子、トシルオキシ基、メシルオキシ基などの脱離基を表わす。【００６５】工程４−１
市販のグリオキシル酸１水和物を反応に不活性な溶媒中、触媒量から１当量、好ましくは０．１〜０．５当量の酸の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量のジチオール（ＨＳ−Ｒ５−ＳＨ）または２〜２．２当量のチオール（Ｒ５−ＳＨまたはＲ６−ＳＨ）と反応させることにより化合物４−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエンが好ましい。反応は、０〜２００℃の間の温度、好ましくは８０〜１２０℃の間の温度で行われ、通常６０分間から３時間で終了する。酸としては、例えばｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、希塩酸、希硫酸などが用いられ、中でもｐ−トルエンスルホン酸が好ましい。チオールとしては、例えばエタンチオール、チオフェノール、１，３−プロパンジチオールなどが用いられ、中でも１，３−プロパンジチオールが好ましい。【００６６】工程４−２
工程４−１で得られる化合物４−２をメチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルなどのようなカルボキシル基の保護基によって保護することにより化合物４−３を得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ′の種類により適宜選択されるが、以下の条件がより好ましい。化合物４−２を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜５当量の、カルボキシル基の保護基となりえる化合物、例えばジ−ｔ−ブチルジカルボネートと反応させることにより化合物４−３を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノール、ｔ−ブタノールなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエン、ｔ−ブタノールが好ましい。反応は、０〜１００℃の間の温度、好ましくは５〜５０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から３０時間で終了する。塩基としては、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好ましい。【００６７】工程４−３
工程４−２で得られる化合物４−３を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の化合物４−４と反応させることにより化合物３−５を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエンが好ましい。反応は、−２０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から１０時間で終了する。塩基としては、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、リチウムジイソプロピルアミドなどが用いられ、中でも水素化ナトリウムが好ましい。化合物４−４は市販品であるか、あるいは対応する市販品のアルコール体を適宜、保護基Ｐにより保護することにより得ることができる。化合物４−４において、Ｐとしては、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基が好ましく、さらにｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましい。また、Ｘとしては、臭素原子、塩素原子が好ましく、臭素原子が特に好ましい。
上記２）の式（５−５）の化合物から式（３−６）の化合物を合成する方法においては、この式（５−５）の化合物は、式（５−１）の化合物から出発して、以下の工程により合成することができ、最終的に式（３−６）を化合物を得ることができる（一般製法−５）。【００６８】一般製法−５
2006088071.tif 000041
式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりである。【００６９】工程５−１
化合物５−１（Ａｃｃｏｕｎｔ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００２，３５，７７４に記載されている方法に従って合成した）を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量のルイス酸の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の還元剤と反応させることにより化合物５−２を得ることができる。還元剤としてはボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体などが用いられ、中でもボランジメチルスルフィド錯体が好ましい。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−トルエン、シクロヘキサンなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。反応は、−２０〜３０℃の間の温度、好ましくは０〜５℃の間の温度で行われ、通常６０分間から２０時間で終了する。ルイス酸としては、例えばトリメトキシボロン酸が用いられる。【００７０】工程５−２
工程５−１で得られる化合物５−２をテトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アシル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基などのヒドロキシル基の保護基によって保護することにより化合物５−３を得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐの種類により適宜選択されるが、以下の条件が好ましい。反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の、ヒドロキシル基の保護基となりえる化合物、例えばシリル化剤と反応させることにより化合物５−３を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは２５〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から２０時間で終了する。塩基としては、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、２，６−ルチジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ヘキサメチルジシラジドなどが用いられ、中でもイミダゾールが好ましい。シリル基でヒドロキシル基を保護する場合には、シリル化剤としては、例えばクロロトリメチルシラン、Ｎ，Ｎ−ビストリメチルシリルウレア、トリメチルシリルニトリル、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチルシリルニトリル、ｔ−ブチルジメチルトリフルオロメタンスルホネートなどが用いられ、中でもｔ−ブチルジフェニルクロロシランが好ましい。【００７１】工程５−３
工程５−２で得られる化合物５−３を反応に不活性な溶媒中、触媒量から大過剰、好ましくは１〜３当量の酸あるいは塩基と反応させることにより化合物５−４を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノール、ｔ−ブタノール、アセトニトリル、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもｔ−ブタノール、トルエンが好ましい。反応は、−２０〜３０℃の間の温度、好ましくは０〜５℃の間の温度で行われ、通常１５分間から１時間で終了する。酸または塩基としては、例えば酢酸、ギ酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸、ナトリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなどが用いられ、中でもナトリウム−ｔ−ブトキシド、水酸化リチウムが好ましい。【００７２】工程５−４
工程５−３で得られる化合物５−４をメチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルなどのようなカルボキシル基の保護基によって保護することにより化合物５−５を得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ′の種類により適宜選択されるが、以下の条件がより好ましい。工程５−３で得られる化合物５−４を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは大過剰の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは大過剰の、カルボキシル基の保護基となりえる化合物、例えば臭化ｔ−ブチルと反応させることにより化合物５−５を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、ｔ−ブタノール、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもｔ−ブタノール、トルエンが好ましい。反応は、０〜１００℃の間の温度、好ましくは４０〜７０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から３０時間で終了する。塩基としては、例えば水酸化リチウム、テトラブチルアンモニウムクロリド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、カリウム−ヘキサメチルジシラジドなどが用いられ、中でも炭酸カリウム、炭酸カリウムが好ましい。【００７３】工程５−５
工程５−４で得られる化合物５−５のヒドロキシル基を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の酸化剤と反応させることにより化合物３−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、ピリジン、ｔ−ブタノール、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトンが好ましい。反応は、−２０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から３０時間で終了する。酸化剤としては、例えばヨードベンゼンジアセテートと４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルとの組み合わせ、クロム酸−硫酸（ジョーンズ試薬）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）、亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム−２−メチル−２−ブテン、塩化オキザリル−ジメチルスルホキシド−トリエチルアミン、ピリジニウム−クロロクロメート、ピリジニウム−ジクロメート、Ｎ−ブロモコハク酸イミド−ピリジン、亜臭素酸ナトリウム、三酸化硫黄ピリジン錯体、タングステン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムパールテネートなどが用いられ、中でもヨードベンゼンジアセテートと４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルとの組み合わせ、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）が好ましい。
なお、上記１）の式（３−１）の化合物から式（３−６）の化合物を合成する方法においては、中間体化合物である式（３−４）の化合物は、式（６−１）の化合物から出発して、以下の工程によっても合成することができる（一般工程−６）。
2006088071.tif 000042
式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりである。【００７４】工程６−１
市販の１，４−ブタンジオールをテトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アシル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基などのヒドロキシル基の保護基によって保護することにより化合物６−２を得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐの種類により適宜選択されるが、以下の条件が好ましい。反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の、ヒドロキシル基の保護基となりえる化合物、例えばシリル化剤と反応させることにより化合物６−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは２５〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から２０時間で終了する。塩基としては、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウムなどが用いられ、中でもジイソプロピルエチルアミンが好ましい。ヒドロキシル基をシリル基で保護する場合には、シリル化剤としては、例えばトリメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドなどが用いられ、中でもｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドが好ましい。【００７５】工程６−２
工程６−１で得られる化合物６−２を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜２．４当量の酸化剤と反応させることにより化合物６−３を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトンなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトンが好ましい。反応は、−２０〜３０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から１０時間で終了する。酸化剤としては、例えばヨードベンゼンジアセテート、Ｎ−クロロコハク酸イミド、トリクロロイソシアヌル酸などが用いられ、中でもトリクロロイソシアヌル酸が好ましい。【００７６】工程６−３
工程６−２で得られる化合物６−３をメチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルなどのようなカルボキシル基の保護基によって保護することにより化合物３−４を得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ′の種類により適宜選択されるが、以下の条件がより好ましい。化合物６−３を１当量から大過剰、好ましくは１〜５当量の、カルボキシル基の保護基となりえる化合物、例えばジメチルホルムアミド−ジ−ｔ−ブチルアセタールと反応させることにより化合物３−４を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもトルエン、ベンゼンが好ましい。反応は、０〜１００℃の間の温度、好ましくは５〜５０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から３０時間で終了する。
本発明の式（７−１）の化合物は、上記の方法により合成した式（１−８）で示される化合物を、式（３−６）で示される化合物と、塩基の存在下で反応させる工程を含む方法によって合成することができる。更に、本方法により合成された式（７−１）の化合物から、目的化合物である式（７−６）の化合物を以下の工程により合成することができる（一般製法−７）
2006088071.tif 000043
式中、Ｙ、ｎ、Ｄ、Ｐ、Ｐ′、およびＲＡは、上記のとおりであり、Ｐ″は、カルボキシル基の保護基であり、Ｑは、保護されたカルボニル基である。また、Ｑ１は、カルボニル基、または保護されたカルボニル基であり、好ましくは以下の基である。
2006088071.tif 000044
【００７７】一般製法−７
工程７−１
先に記載した一般工程−１の工程１−８で得られる化合物１−８を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の化合物３−６と反応させることにより化合物７−１を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。反応は、−７８〜０℃の間の温度、好ましくは−７８〜−２５℃の間の温度で行われ、通常３０分間から１０時間で終了する。塩基としては、例えばリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなどが用いられ、リチウムヘキサメチルジシラジドが好ましい。本工程は、塩化リチウムの非存在下または存在下で進行するが、塩化リチウムの存在下では、得られる化合物７−１の立体選択性が高い。このため、本工程は、化合物１−８に対して１〜４当量の塩化リチウムの存在下で進行させるのが好ましい。【００７８】工程７−２
工程７−１で得られる化合物７−１を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜５当量の塩基と反応させることにより化合物７−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、エタノール、メタノール、プロパノール、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも含水テトラヒドロフラン、含水アセトニトリル、含水ジオキサンが好ましい。反応は、−１０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜５℃の間の温度で行われ、通常３０分間から５時間で終了する。塩基としては、例えば過酸化水素水存在または非存在下、水酸化リチウム、テトラブチルアンモニウムクロリド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどが用いられ、中でも水酸化リチウムが好ましい。【００７９】工程７−３
工程７−１で得られる化合物７−１を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の、所望の基ＲＡを有するアミノ酸化合物と反応させることにより工程７−２、７−４を経ることなく化合物７−３を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトニトリルが好ましい。反応は、０〜１００℃の間の温度、好ましくは３０〜６０℃の間の温度で行われ、通常２４時間から１４４時間で終了する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でもジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。なお、ここで用いるアミノ酸化合物は、例えば以降に記載する一般工程−８および一般工程−９に記載の方法で合成することができる。【００８０】工程７−４
工程７−２で得られる化合物７−２を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の塩基と、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量のアミド化剤存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の所望の基ＲＡを有するアミノ酸化合物と反応させることにより化合物７−３を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から５時間で終了する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でもＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。アミド化剤としては、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロリド、水溶性カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）またはジシクロカルボジイミドと１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル（ＨＯＢｔ）などが用いられる。【００８１】工程７−５
工程７−３あるいは７−４で得られる化合物７−３をヒドロキシル基の脱保護剤によって脱保護することにより化合物７−４を得ることができる。この時の反応条件は、保護基ＰおよびＱ１の種類により適宜選択される。保護基Ｐがシリル基である場合は、工程７−３あるいは７−４で得られる化合物７−３を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の脱シリル化剤と反応させることにより化合物７−４を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ｔ−ブタノールが好ましい。反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ通常１５分間から５時間で終了する。保護基がシリル基である場合には、脱シリル化剤としては、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムと酢酸の組み合わせ、ｐ−トルエンスルホン酸水溶液、クエン酸水溶液、塩酸、酢酸水溶液などが用いられ、中でもフッ化テトラブチルアンモニウムと酢酸の組み合わせ、クエン酸水溶液が好ましい。本反応を、ｐ−トルエンスルホン酸水溶液、クエン酸水溶液、塩酸、酢酸水溶液などの酸性条件下で行う際、Ｑ１が保護されたカルボニル基である場合は脱保護され、カルボニル基に変換される場合もある。Ｑ１がカルボニル基に変換された化合物は、そのまま、または周知の方法で再び保護されたカルボニル基に変換された後、工程７−６に付すことができる。【００８２】工程７−６
工程７−５で得られる化合物７−４を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の酸化剤と反応させることにより化合物７−５を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも含水アセトニトリル、含水または無水塩化メチレン、含水アセトン、含水ｔ−ブタノールが好ましい。反応は、−７８〜３０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から２０時間で終了する。酸化剤としては、例えばヨードベンゼンジアセテートと４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルとの組み合わせ、クロム酸−硫酸（ジョーンズ試薬）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）次いで亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム−２−メチル−２−ブテン、塩化オキザリル−ジメチルスルホキシド−トリエチルアミン次いで亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム−２−メチル−２−ブテンなどが用いられ、中でもヨードベンゼンジアセテートと４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルまたは２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシルとの組み合わせが好ましい。【００８３】工程７−７
工程７−６で得られる化合物７−５をカルボキシル基の脱保護剤によって脱保護することにより化合物７−６を得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ″の種類により適宜選択されるが、以下の条件が好ましい。化合物７−５を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜５当量の酸と反応させることにより化合物７−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、ｎ−トルエン、シクロヘキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトニトリル、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも含水塩化メチレン、含水トルエンが好ましい。反応は、−２０〜９０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常１５分間から５時間で終了する。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸―アニソール、ギ酸、酢酸−塩酸または臭酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ボロントリフルオリドエテレートなどが用いられ、中でもトリフルオロ酢酸が好ましい。
以下の一般製法−８および一般製法−９には、先に記載した工程７−３または工程７−４で使用する所望の基ＲＡを有するアミノ酸化合物のうち特定のアミノ酸化合物（８−４）および（９−３）の合成方法の例を記載する。【００８４】一般製法−８
2006088071.tif 000045
上記式中、Ｐ″′はカルボキシル基の保護基を示し、Ｐ″″はアミノ基の保護基を示し、Ｍは、所望の、置換されてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基、置換されてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基、置換されてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基、または置換されてもよいシクロアルキル基を示す。【００８５】工程８−１
化合物８−１は市販されているか（Ｌ−チロシン−ｔ−ブチルエステル、アルドリッチ社製）または市販されている化合物から容易に合成することができる化合物であり、これをアセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジロキシカルボニル、９−フルオレニルメチルカルボニルなどのようなアミノ基の保護基によって保護することにより化合物８−２を得ることができる。この時の反応条件は、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ（著），１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ″に記載されている様なカルボキシル基の保護基Ｐ″″の脱保護の条件が用いられる。【００８６】工程８−２
化合物８−２を、ジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキサイドなどの溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、室温あるいは加熱下、好ましくは室温で、ハロゲン原子またはメシラートもしくはトシラートなどの脱離基と結合させた上記定義のＭと反応させることにより、所望の基Ｍの導入された化合物８−３を得ることができる。あるいは化合物８−２を光延反応条件下、水酸基で置換された上記定義のＭと反応させることによっても化合物８−３を得ることができる。【００８７】工程８−３
化合物８−３において、アミノ基の保護基Ｐ″″を脱保護することにより化合物８−４を得ることができる。この時の反応条件は、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ（著），１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ″に記載されている様なアミノ基の保護基Ｐ″″の脱保護の条件が用いられる。【００８８】一般製法−９
2006088071.tif 000046
上記式中、Ｐ″′は、カルボキシル基の保護基を示し、Ｐ″″は、アミノ基の保護基を示し、Ｔは、メシラート、トルエンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナートなどの脱離基を示し、Ｕは、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基を示す。【００８９】工程９−１
工程８−１で得た化合物８−２を、ジエチルエーテル、トルエン、シクロヘキサン、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタンなどの各種溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンなどの塩基の存在下、室温あるいは冷却下、好ましくは冷却下で、メタンスルホン酸クロリド、トルエンスルホン酸クロリド、無水トリフルオロメタンスルホン酸などの脱離基となりえる化合物と反応させることにより、脱離基Ｔを導入した化合物９−１を得ることができる。【００９０】工程９−２
化合物９−１を、ジエチルエーテル、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、酢酸エチル、アセトニトリル、水などの各種溶媒中もしくはそれらの混合溶媒中で、パラジウムジアセテート、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウムなどのパラジウム触媒の存在下、室温あるいは加熱下、好ましくは加熱下で、所望のアリール基またはヘテロアリール基を有する、アリールまたはヘテロアリールボロン酸誘導体あるいはアリールまたはヘテロアリールボロン酸エステル誘導体などと反応させることにより化合物９−２を得ることができる。【００９１】工程９−３
化合物９−２においてアミノ基の保護基Ｐ″″を脱保護することにより化合物９−３を得ることができる。この時の反応条件は、″Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｇｒｅｅｎｅ（著），１９９９，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ″に記載されている様なアミノ基の保護基Ｐ″″の脱保護の条件が用いられる。
【実施例】
【００９２】  本発明を以下の実施例により詳細に説明するが、実施例は、本発明を限定するものではない。【００９３】実施例１
化合物７の合成
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【００９４】１−１（工程１−１）：
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アゼラン酸モノメチルエステル（１４．８ｇ，７３．２ｍｍｏｌ）をトルエン（７４ｍＬ）に溶解し、ＤＭＦ（５７μＬ，０．７３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、氷冷しオキザリルジクロリド（１９．１ｍＬ，２２０ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。滴下終了後、氷冷器を外し、室温で３時間撹拌した。トルエンとオキザリルジクロリドをエバポレーターにて留去した後に、再びトルエン（７４ｍＬ）を加え、溶媒留去を行った。この粗生成物１の全量を直接次の反応に使用した。【００９５】１−２（工程１−２）：
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上記粗生成物１をテトラヒドロフラン（７４ｍＬ）に溶解し、０．０５当量のトリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）を加え、−１５℃に冷却した後にｎ−ヘプチルマグネシウムブロミドの１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液、８７．８ｍＬを８７ｍＬのテトラヒドロフランにて希釈したもの）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、冷却器を外し、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に０．５Ｎ塩酸水溶液（７４ｍＬ）を加え、反応を停止し、水層を酢酸エチル（７４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（７４ｍＬ）、飽和重曹水（７４ｍＬ）、飽和食塩水（７４ｍＬ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒留去により、化合物２（２２．０ｇ）をオレンジ固体として得た。カラムクロマトグラフィーにより精製を行い９０％の収率で化合物２を得た。
化合物２の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３７（ｍ，１４Ｈ），１．５０−１．７５（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）２８４（１０［Ｍ＋］），２５３（２５），２０９（５８），１４２（１００），１２７（６５），５７（９２）【００９６】１−３（工程１−２）：
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ヨウ化銅（関東化学，純度９９％，４１．２６ｇ，２１６．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５７０ｍＬ）懸濁液にヘプチルマグネシウムブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ，１Ｍエチルエーテル溶液，２１１ｍＬ，２１１ｍｍｏｌ）を０℃にて３０分間かけて滴下した後、同温にて２０分間撹拌した。この濃紫色の反応混合物を−７８℃に冷却し上記の工程１−１で合成した化合物１（２７．６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）を１０分間かけて滴下した後、１時間かけて−７８℃から０℃に昇温、次いで０℃、４５分間撹拌した。反応混合物に１Ｎ塩酸水溶液（８７ｍＬ）−水（８７ｍＬ）を０℃にて加え、エチルエーテルで希釈しセライトろ過した。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整し、エチルエーテル層を硫酸マグネシウム上乾燥後、溶媒留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにて精製を行い、化合物２（３３．３４ｇ，９４％）を無色固体として得た【００９７】１−４（工程１−３）
2006088071.tif 000051
化合物２の粗生成物（１１．０ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１１０ｍＬ）に溶解し、３当量のエチレングリコール（６．１ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）、０．１当量のｐ−トルエンスルホン酸を加え、共沸脱水しながら１６時間加熱還流した。室温まで冷却後、飽和重曹水（３３ｍＬ）を加え、反応を停止し、水層を酢酸エチル（３３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒留去により、化合物３（１４．２ｇ）を橙色油状物質として得た。カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、８７％の収率で目的物質を得た。
化合物３の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２１−１．３９（ｍ，１８Ｈ），１．５０−１．７１（ｍ，６Ｈ），２．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）２９７（８），２２９（９５），１７１（１００）【００９８】１−５（工程１−４）
2006088071.tif 000052
水素化アルミニウムリチウム（１．８１ｇ，４７．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７１ｍＬ）に懸濁し、化合物３の粗生成物、（１４．２ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２８．４ｍＬ）に溶解したものを、氷冷下１０分間かけて滴下した。氷冷下、２０分間撹拌後、同温度で１規定水酸化ナトリウム水溶液（６ｍＬ）を滴下して反応を停止させ、無水硫酸マグネシウム（１２ｇ）を加えた。反応溶液がスラリー状になるまで室温で撹拌した後、セライトろ過を行い、セライトを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄後、ろ液を溶媒留去して、化合物４（１２．２ｇ）を薄黄色油状物質として得た。
カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、９６％の収率で目的物質を得た。
化合物４の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１４−１．４３（ｍ，２１Ｈ），１．５０−１．６４（ｍ，６Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝６．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）２９９（［０．７Ｍ−］），２００（１００），１７１（１００）【００９９】１−６（工程１−５）
2006088071.tif 000053
化合物４（１２．２ｇ，３６．６ｍｍｏｌ）の粗生成物をトルエン（６１ｍＬ）に溶解し、２，２，６，６−テトラピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ試薬）２８．５ｍｇ（０．１８３ｍｍｏｌ）と１当量の５％重曹水溶液（６１ｍＬ，３６．９ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を氷冷しながら１当量の次亜塩酸ナトリウム（１２％，２２．７ｍＬ，３６．６ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下した。滴下終了後氷冷器を外し、室温にて１時間撹拌後、しばらく静置し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（８０ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を合わせ、水（８０ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、溶媒留去により、８−（２−ヘプチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オクタナール（５）、１２．６ｇを橙色油状物質として得た。カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、８０％の収率で目的物質を得た。
化合物５の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，１８Ｈ），１．５２−１．７０（ｍ，６Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝７．２，２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），９．７６（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）２９８（２０［Ｍ＋］），２２３（２５），２００（１００），１７１（１００）【０１００】１−７（工程１−６）
2006088071.tif 000054
化合物３（３７．６１ｇ，１１４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４８９ｍＬ）溶液に−７８℃にて、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０１Ｍトルエン溶液，１２２ｍＬ，１２３ｍｍｏｌ）を１時間かけて滴下した後、−７８℃にて３０分間撹拌した。反応溶液に−７８℃にて、メタノール（１９．２ｍＬ）を加え５分間撹拌した後、得られた反応混合物を飽和ロシェル塩水溶液（９３ｍＬ）と水（２７６ｍＬ）の混合溶液に氷冷下注ぎ、氷冷下で１時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ去されたものをエーテル（３×６００ｍＬ）抽出し、ろ液、抽出液を順じ、水（２８０ｍＬ）洗浄した後、合わせた。有機層をＭｇＳＯ４上乾燥後、溶媒留去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製を行い、化合物５（３１．５ｇ，９２％）を無色油状物質として得た。【０１０１】１−８（工程１−７）
2006088071.tif 000055
化合物５（１２．６ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）の粗生成物をトルエン（６３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５．６ｍＬ、４０．３ｍｍｏｌ）とマロン酸（４．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を加え、一晩加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、５％クエン酸水溶液（６３ｍＬ）を加え反応を停止した。有機層を分離後、水層を酢酸エチル（６３ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（６３ｍＬ）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、溶媒留去により、化合物６の粗生成物、１２．１ｇを橙色油状物質として得た。この粗生成物の１．０４ｇ（３．１３ｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（１０ｍＬ）と５％重曹水（１０ｍＬ）を加え、激しく撹拌し、静置すると３層に分離した。中層のアセトニトリル層と下層の水層を取り出し、再度ヘキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリル層と水層を５％硫酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）でｐＨ４とした後に水層を分離し、その水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出した。その酢酸エチル層とアセトニトリル層を合わせ、水：飽和食塩水（１０：１、１０ｍＬｘ２）で洗浄し、ｐＨ５とした後に、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、溶媒留去により、化合物６、７１０ｍｇを黄色油状物質として６７％の収率で得た。
化合物６の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．２０−１．４５（ｍ，１９Ｈ），１．５２−１．６２（ｍ，４Ｈ），２．０３（ｄｔ，Ｊ＝６．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｓ，４Ｈ），５．４７−５．６３（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：Ｒｔ＝５．９５ｍｉｎ．，ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）３４１［Ｍ＋１］【０１０２】１−９（工程１−８）
2006088071.tif 000056
（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−チオン（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００２），４（１３），２２５３−２２５６に記載されている方法に従って合成した）（５６ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）と化合物６（６４ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）をトルエン（１．０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ＷＳＣ−ＨＣｌ（４０ｍｇ，０．２０７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２９μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２ｍｇ，０．０１８８ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止した。酢酸エチルを加え、激しく振倒したのち有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液、重曹水、飽和食塩水で洗浄後、ろ過、溶媒留去により、粗生成物１．０９ｍｇを無色油状物質として得た。カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、化合物７を無色油状物質として４６％の収率で得た。
化合物７の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．７９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３−０．８９（ｍ，６Ｈ），１．２０−１．３８（ｍ，１８Ｈ），１．５４−１．６３（ｍ，４Ｈ），１．９１−２．０７（ｍ，３Ｈ），３．８１−４．０８（ｍ，６Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），５．４０−５．６２（ｍ，３Ｈ），７．１４−７．５１（ｍ，１０Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：Ｒｔ＝８．１８ｍｉｎ．，ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）６２０［Ｍ＋１］（８０），６４２（１００）【０１０３】１−１０（工程１−７）
2006088071.tif 000057
先の実施例１−８で得られた化合物６の粗生成物（１．０ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にジシクロヘキシルアミン（ＤＣＨＡ）（５３３ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ）および種晶を加え、室温にて１時間、０℃にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、化合物６−ＤＣＨＡ（１．５ｇ）を白色固体として得た。化合物６は本工程に用いたＤＣＨＡのような塩基と塩を形成することにより結晶性が良くなり、再結晶法による精製が可能となった。
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１４−１．４２（２８Ｈ、ｍ）、１．５５−１．６４（６Ｈ、ｍ）、１．７６−１．８０（４Ｈ、ｍ）、１．９６−２．０１（６Ｈ、ｍ）、２．８０−２．９４（４Ｈ、ｍ）、３．９２（４Ｈ、ｓ）、５．４１−５．５１（１Ｈ、ｍ）、５．５７−５．６６（１Ｈ、ｍ）【０１０４】１−１１（工程１−８）
2006088071.tif 000058
化合物６−ＤＣＨＡ（５００ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）およびヘキサン（１０ｍＬ）の混合物に０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え分液した。有機層を水で洗浄後、減圧下に濃縮し、粗精製の化合物６（３２４ｍｇ）を黄色油状物質として得た。粗精製の化合物６（３２４ｍｇ）の無水ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に４−ジメチルアミノピリジン（１１．７ｍｇ、０．０９５８ｍｍｏｌ）および４Ｓ−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−チオン（２５８ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応液を０℃に冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を加え、同温にて６時間撹拌した。ジクロロメタンを加え希釈し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製の化合物７（５９５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。粗精製の化合物７は次の反応にそのまま用いた。【０１０５】実施例２
化合物５の合成
2006088071.tif 000059
【０１０６】２−１（工程２−１）
2006088071.tif 000060
窒素雰囲気下、氷冷したオレイン酸（０．３２ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５ｍＬ）に、オキザリルクロリド（０．２６ｍＬ，３．００ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温まで昇温しながら４時間撹拌した。その後、過剰のオキザリルクロリドとベンゼンをエバポレーターにて留去し化合物８を得た。
本化合物の全量を直接次の反応に用いた。【０１０７】２−２（工程２−２）
2006088071.tif 000061
上記化合物８をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解した後、トリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（ＩＩＩ）（３５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷後ｎ−ヘプチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（１．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて加えた。同温度で３０分間撹拌後、１規定塩酸を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し化合物９（３００ｍｇ，０．８２３ｍｍｏｌ，８２％収率）を無色油状物質として得た。
化合物９の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，２８Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，４Ｈ），５．２９−５．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）３６４（５０［Ｍ＋］），２６５（８５），２０９（１００），１２７（８２），５７（６８）【０１０８】２−３（工程２−３）
2006088071.tif 000062
化合物９（２９０ｍｇ，０．７９５ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（５ｍＬ）にエチレングリコール（０．０８９ｍＬ，１．５８ｍｍｏｌ）と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（５ｍｇ）を加え、生成する水をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋにて除去しながら６時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和重曹水で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１０（３０１ｍｇ，０．７３６ｍｍｏｌ，収率９３％）を無色油状物質として得た。
化合物１０の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．２０−１．４０（ｍ，２６Ｈ），１．５０−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．０９（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，４Ｈ），５．３０−５．４２（ｍ，２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）４０８（１０［Ｍ＋］），３０９（１００），２８１（３５），２５５（３８），１７１（１００），５７（２５）【０１０９】２−４（工程２−４）
2006088071.tif 000063
窒素雰囲気下、化合物１０（２６９ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン−メタノール混合溶液（１：１，１０ｍＬ）を−７８℃に冷却し、オゾンを１０分間通じた。過剰量のオゾンと生成したオゾニドを分解するために過剰量のトリエチルアミンを加えた。反応溶液を室温まで戻し、溶媒留去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物５を無色油状物質として得た。（４８ｍｇ，０．１５９ｍｍｏｌ，収率２４％）。【０１１０】実施例３
化合物１５の合成
2006088071.tif 000064
【０１１１】３−１（工程３−１）
2006088071.tif 000065
化合物１１は文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，６６７９−６６８４（２００３））に従って合成した。【０１１２】３−２（工程３−２）
2006088071.tif 000066
化合物１２は文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，６６７９−６６８４（２００３））に従って合成した。【０１１３】３−３（工程３−３）
2006088071.tif 000067
文献（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６８，６６７９−６６８４（２００３））に従って合成した４−ヒドロキシ−酪酸ｔ−ブチルエステル（１２．９９６ｇ）とイミダゾール（５．５２２ｇ）を乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）に溶解した。氷浴で冷却した後、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１２．２２７ｇ）を加え、徐々に室温（２５〜２８℃）まで昇温した。１０時間撹拌後、ヘキサン（１５０ｍＬ）を加えた。水（１００ｍＬ）で有機層を３回洗浄した。半飽和塩化アンモニウム水溶液（約１０％）（１００ｍＬ）で有機層を洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾別し、濾液を濃縮し化合物１３の粗生成物を黄色オイルとして得た（２０．３８３ｇ）。このうち１８．２３２ｇを減圧蒸留（ｂｐ９３℃／１．０ｍｍＨｇ）し、無色の油状物１３（１５．３ｇ）を得た。
化合物１３の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）（Ｍ＋Ｈ＋）２７５
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．０５（６Ｈ、ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．４５（９Ｈ、ｓ）、１．７４−１．８４（２Ｈ，ｍ）、２．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６３（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）【０１１４】３−４（工程３−４）
2006088071.tif 000068
化合物１３（１５．３ｇ）に乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）を加え、ドライアイス−メタノールバスで−７８℃（外温）に冷却した。本溶液にリチウムジイソプロピルアミド（ヘプタンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒中の１．８Ｎ溶液、２１．２５ｍＬ）を５分間かけて滴下し後、同温で１時間撹拌した。本溶液にジフェニルジスルフィド（８．３５１ｇ）を加えた。５分後、冷浴をはずし室温まで昇温した。室温で１時間撹拌後−３０℃に冷却し、ナトリウムヘキサメチルジシラジド（１Ｎテトラヒドロフラン溶液，３８．２５ｍＬ）を１０分間かけて滴下した。１０分後ジフェニルジスルフィド（８．３５１ｇ）を加え、５分間同温で撹拌した。冷浴をはずし室温で１．５時間撹拌した。反応液にヘキサン（１００ｍＬ）を加え、水１００ｍＬで有機層を洗浄した。
炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で２度有機層を洗浄した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾別し濃縮した。
得られたオイルをシリカゲルカラムクロマトで粗精製した。目的物を含むフラクションを濃縮し、化合物１４（１５．４７３ｇ）を得た。
化合物１４の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）（Ｍ＋Ｈ＋）４９１
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
−０．０３（６Ｈ、ｓ）、０．８３（９Ｈ，ｓ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）、２．０２−２．０８（２Ｈ、ｍ）、３．８０−３．８５（２Ｈ、ｍ）、７．３０−７．４２（６Ｈ、ｍ）、７．６３−７．７３（４Ｈ、ｍ）【０１１５】３−５（工程３−５）
2006088071.tif 000069
化合物１４（１４．０８８ｇ）と炭酸水素ナトリウム（２８．９３ｇ）にアセトン（８５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）を加えた。本溶液を０℃の冷浴で冷却した後、ヨウ素（３６．４２ｇ）を加えた。同温度で一時間撹拌した後、反応混合物をチオ硫酸ナトリウム２水和物（７８．３５ｇ）の水溶液（１５０ｍＬ）に加えた。ｔ−ブチルメチルエーテル（１５０ｍＬ）で抽出し、分離した水層をｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾別、濃縮し、粗生成物１５を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物１５（８．４ｇ）を得た。
化合物１５の物理化学的性状
ＥＩ（Ｍ＋）２８８
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．０５（６Ｈ、ｓ）、０．８７（９Ｈ，ｓ）、１．５５（９Ｈ、ｓ）、２．９８（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）
上記の実施例３−４（工程３−４）および実施例３−５（工程３−５）の別法として下記の実施例３−６（工程３−４）および実施例３−７（工程３−５）を行った。【０１１６】３−６（工程３−４）
2006088071.tif 000070
窒素雰囲気下、化合物２２（３５．１ｇ，８８．１ｍｍｏｌ、後に記載する実施例６の工程６−３で合成したもの）をテトラヒドロフラン（２７０ｍＬ）に溶かし、−７８℃に冷却した。リチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍシクロヘキサン溶液、６４．６ｍＬ、９６．９ｍｍｏｌ）を１５分間かけ徐々に加え、１．５時間、−７８℃で撹拌した。続いて、−７８℃にてジメチルジスルフィド（９．１ｍＬ、８８．４ｍｍｏｌ）を５分間かけ徐々に加え、その後、室温で１時間撹拌した。再び、−７８℃に冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（１．５Ｍ、７０．１ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）を１５分間かけ徐々に加え、０．５時間、−７８℃で撹拌した。続いて、−７８℃にて（ジメチルジスルフィド９．９ｍＬ、９６．４ｍｍｏｌ）を５分間かけ徐々に加え、その後、室温で１時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルをにて抽出を行った。硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）にて単離精製を行い、化合物２３（３８．９５ｇ、９０．０７％）を得た。
化合物２３の物理化学的性状
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）４９１（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．０４（９Ｈ、ｓ）、１．３８（９Ｈ，ｓ）、１．９５（６Ｈ，ｓ）、２．２１−２．２６（２Ｈ、ｍ）、３．７８−３．８４（２Ｈ、ｍ）、７．３４−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（４Ｈ、ｍ）【０１１７】３−７（工程３−５）
2006088071.tif 000071
化合物２３（３９．０ｇ，７９．５ｍｍｏｌ）を水性９５％アセトン（１．１Ｌ）に溶解させ、−３０℃に冷却した。そこへＮ−ブロモスクシンイミド（１４１．４３ｇ）を１時間かけ徐々に加えた。その後１０分間、−３０℃で撹拌させた。−３０℃でｐＨ＝６〜７になるまでゆっくりと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えたところ、白色の沈殿が精製した。桐山ロートを用い、沈殿物をろ別し、沈殿物をヘキサンにより洗浄した。ヘキサンにより抽出を行い、有機層を、ブライン、水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥を行い、濾過後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（中性シリカ、ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により単離精製を行い化合物１９（２６．７２ｇ、８１．５２％）を得た。【０１１８】実施例４
化合物１５の合成
2006088071.tif 000072
【０１１９】４−１（工程４−１）
2006088071.tif 000073
化合物１６は文献（Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５８，７１６（１９８０））に従って合成した。Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．５８，７１６（１９８０）【０１２０】４−２（工程４−２）
2006088071.tif 000074
化合物１６（８．０２６ｇ）に無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）とｔ−ブタノール（１５ｍＬ）を加え、フラスコを水浴（２５℃）に浸した後、ジ−ｔ−ブチル−ジカルボネート（１１．７８６ｍＬ）を加えた。本溶液にジメチルアミノピリジン（１．７９ｇ）を加え、室温で撹拌した。同温で一晩撹拌した後、反応液を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）で３回、水（２５ｍＬ）、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、濾別、濃縮した。得られた黄色オイルを真空ポンプで乾燥し、化合物１７（１１．１１１ｇ）の粗生成物を得た。本化合物を精製せずに直接次の反応に用いた。
化合物１７の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）（Ｍ＋Ｈ＋）２２１
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．５１（９Ｈ、ｓ）、１．９９−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．５６−２．６４（２Ｈ、ｍ）、３．３５−３．４５（２Ｈ、ｍ）、４．０９（１Ｈ、ｓ）【０１２１】４−３（工程４−３）
2006088071.tif 000075
水素化ナトリウム（１．４５４ｇ）をフラスコにとり、無水トルエン（３０ｍＬ）を加え０℃（外温）に冷却した。
上記化合物１７（８．０１１ｇ）とｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチルブロミド（７．８ｍＬ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、１５分間かけて滴下した。同温で３０分間撹拌した後、２５〜２７℃の水浴にフラスコを移し、更に１時間４０分間撹拌を続けた。反応液を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと加えた。ヘキサン（１００ｍＬ）で抽出し、分離した有機層を水（５０ｍＬ）で３回、飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾別した。濾液を濃縮し化合物１８（１２．６５３ｇ）を得た。
化合物１８の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）（Ｍ＋Ｈ＋）３７９
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．０６（６Ｈ、ｓ）、０．８９（９Ｈ，ｓ）、１．５１（９Ｈ、ｓ）、１．８０−１．９２（１Ｈ、ｍ）、２．０８−２．１５（１Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．６１−２．６７（２Ｈ、ｍ）、３．２６−３．３３（２Ｈ、ｍ）、３．７９−３．８３（２Ｈ、ｍ）【０１２２】４−４（工程３−５）
2006088071.tif 000076
Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．８７７ｇ）と硝酸銀（２．７６４ｇ）にアセトニトリル−水（３５ｍＬ  ９：１  ｖ／ｖ）を加え０℃に冷却し、２，６−ルチジン（３．７６６ｍＬ）を加えた。上記化合物１８（１０００ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）−アセトン（２ｍＬ）の混合溶媒に溶かし、約２０分間かけて滴下した。同温で３０分間撹拌した。反応液にｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）を加えた後、２０％塩化アンモニウム水溶液５０ｍＬを５分間程度でゆっくり加えた。混合物を分液ロートに移し、水層を除いた後、有機層を５％  亜硫酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗い、最後に飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗った後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
濾別後、濃縮し９６５ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物を減圧蒸留により精製し、化合物１５を得た（４５１ｍｇ、５８％）。【０１２３】実施例５
化合物１９の合成
2006088071.tif 000077
【０１２４】５−１（工程５−１）
2006088071.tif 000078
テトラヒドロフラン２２ｍＬに０℃でボランジメチルスルフィド錯体（Ｍ．Ｗ．：７５．９７，５．３１ｍＬ，５６．０ｍｍｏｌ）とトリメトキシボラン酸（Ｍ．Ｗ．：１０３．９，６．３ｍＬ，５６．０ｍｍｏｌ）を加え、０℃のまま（２，２−ジメチル−４−オキソ−１，３−ジオキソラン−５−イル）酢酸（文献ＡＣＣ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，２００２，３５，７７４．にしたがって合成、６．５ｇ，３７．３ｍｍｏｌ）を含むテトラヒドロフラン５３ｍＬを２０分間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、室温にて１４時間撹拌した。反応液を０℃にした後、メタノールを２５ｍＬ加えて反応を停止させ、水浴２６℃で溶媒を留去した。再度、メタノールを５０ｍＬ加えて、同じ温度の水浴で溶媒を留去、次に酢酸エチルを５０ｍＬ加えて同じ操作を繰り返した。本合成によって得た化合物１６（５．８ｇ）を直接次の反応に用いた。【０１２５】５−２（工程５−２）
2006088071.tif 000079
化合物１６（５．８ｇ）をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、イミダゾール（Ｍ．Ｗ．：６８．０８，５．０８ｇ，７４．６ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（Ｍ．Ｗ．：２７４．８６，１０．２５，３７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶媒１５ｍＬを順次加えた。室温で１９時間撹拌した後、水を５０ｍＬ加えて反応を停止させ、ヘキサンを１５０ｍＬ加えて抽出した。水相をヘキサン１００ｍＬで洗浄し、合わせた有機相を水１００ｍＬで洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合溶液をろ過後、溶媒を留去し、真空ポンプで乾燥させ、化合物１７（９４％、１３．９５ｇ）を得た。
化合物１７の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０５（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．９４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１９（ｍ，１Ｈ），３．７７−３．８１（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．８９（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｄｄ，Ｊ＝３．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）３９９（５０［Ｍ＋１］），３２１（１００），２３５（１０）．【０１２６】５−３（工程５−３、工程５−４）
2006088071.tif 000080
化合物１７（４．５５ｇ，１１．４２ｍｍｏｌ）のトルエン−ｔ−ブタノール（２：１）混合溶液１２ｍＬを０℃に冷やした後、ナトリウムｔ−ブチラート１．０９ｇ（１１．４２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分間撹拌後、臭化ｔ−ブチル（２６．３ｍＬ，２５１．２ｍｍｏｌ）、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド２．６０ｇ（１１．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１５．８ｇ（１１４．２ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にした後、５５℃で２０時間撹拌した。反応終了後、室温まで冷やし、ろ過で固体を取り除いた（洗浄はヘキサン２００ｍＬ）。ろ液に水７０ｍＬ加えて抽出し、有機相を水１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合溶液をろ過後、溶媒を留去し、真空ポンプで乾燥させ、化合物１８（９５％、４．５１ｇ）を得た。
化合物１８の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０３（ｓ，９Ｈ），１．８６−２．０３（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．２７（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９４（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｄｄ，Ｊ＝４．２，７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．７１（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）３５９（１００［Ｍ＋１］），２８１（５５），２３５（１０），１７５（２０）．【０１２７】５−４（工程５−５）
2006088071.tif 000081
化合物１８（４．５１ｇ，１０．８８ｍｍｏｌ）のアセトン１００ｍＬ溶液を０℃に冷やし、１５％炭酸水素ナトリウム水溶液３０ｍＬ、臭化ナトリウム（２２３．８ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＭＰＯ（１７０ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）、トリクロロイソシアヌル酸（５．０６ｇ，２１．８ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にて２７時間撹拌した。反応終了後、２−プロパノールを３ｍＬ加え、ろ過をした。ろ液を酢酸エチル２００ｍＬ、水５０ｍＬで抽出し、水相を酢酸エチル１５０ｍＬで洗浄した後、合わせた有機相を１．０Ｎ塩酸水溶液１０ｍＬ、水１００ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。混合溶液をろ過後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物１９を２．１１ｇ（収率４２％：５工程収率）得た。
化合物１９の物理化学的性状
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １．０２（ｓ，９Ｈ），１．５４（ｓ，９Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，４Ｈ）．
ＭＳ（ＥＩ）：ｍ／ｚ（ｒｅｌ  ｉｎｔ）４３５（１５［Ｍ＋Ｎａ］），２８０（１００），２２０（１０）．【０１２８】実施例６
化合物２２の合成
2006088071.tif 000082
【０１２９】６−１（工程６−１）
2006088071.tif 000083
窒素雰囲気下、１，４−ブタンジオール（１００ｇ、１．１ｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（２００ｍＬ、１．１４ｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、室温にてｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（１００ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）を１５分間かけ徐々に加えた。室温にて２．５時間撹拌し、その後、減圧下濃縮した。エチルエーテルに溶かし水にて洗浄した。硫酸ナトリウムを用い乾燥させ、濾過後、減圧下濃縮し化合物２０を１２７．１６ｇを得た。
化合物２０の物理化学的性状
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．４６（６Ｈ，ｍ），３．６８（４Ｈ，ｍ），１．６６（４Ｈ，ｍ），１．０６（９Ｈ，ｓ）【０１３０】６−２（工程６−２）
2006088071.tif 000084
化合物２０（６３．６ｇ，０．１９ｍｏｌ）をアセトン１．８リットルに溶解し、０℃にて、１５％−炭酸水素ナトリウム水溶液５４０ｍＬ、臭化ナトリウム（３．７ｇ）、ＴＥＭＰＯ（５６３ｍｇ）の順に加え、トリクロロイソシアヌル酸（８３．６ｇ）を３０分間かけ、徐々に加えた。その後、室温にて１．５時間撹拌し、２−プロパノール（１０８ｍＬ）を加えた。減圧下濃縮により、アセトンを除去した。酢酸エチルを加え、水で洗浄した。硫酸ナトリウムにより乾燥させ、濾過後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ６０，ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて、単離精製を行い化合物２１（５８．７８ｇ，９５．５％）を得た。
化合物２１の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）（Ｍ＋Ｈ＋）３４３
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．０５（９Ｈ、ｓ）、１．８４−１．９４（２Ｈ，ｍ）、２．５１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．７０（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３５−７．４５（６Ｈ、ｍ）、７．６６（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）【０１３１】６−３（工程６−３）
2006088071.tif 000085
窒素雰囲気下、化合物２１（７５．４９ｇ，０．２２ｍｏｌ）を乾燥ベンゼン（２２１ｍＬ）に溶解し、還流させた。続いて、ジメチルホルムアミド−ジ−ｔ−ブチルアセタール（２１１ｍＬ，０．８３６ｍｏｌ）を４０分間かけ徐々に加え、１７時間、還流させた。その後、室温に冷やし、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより、有機層を洗浄した。硫酸ナトリウムにて乾燥させ、濾過後、減圧下濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ６０，ヘキサン：酢酸エチル＝５０：１）にて、単離精製を行い、化合物２２（７０．１２ｇ，７９．８％）を得た。
化合物２２の物理化学的性状
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）３９９（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
１．０５（９Ｈ、ｓ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）、１．８４−１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．３６（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ）、７．３４−７．７０（１０Ｈ、ｍ）【０１３２】実施例７
下記化合物の合成
2006088071.tif 000086
【０１３３】工程７−１
一般工程−１により合成した以下の化合物２００ｍｇを、下記表に示す溶媒中、下記に示す添加剤の存在下、１．０５〜１．１当量のリチウムジイソプロピルアミドまたはｎ−ブチルリチウムにより、−７８℃で１時間処理し、ついで実施例３−７または実施例５で合成した化合物１９  １．１当量と、−７８℃で１時間反応させたところ、標記化合物が高収率で得られた。得られた化合物の立体配置を検討したところ、下記表に示すように、高度の立体選択性が認められた。
2006088071.tif 000087
2006088071.tif 000088
ここで、Ａｎｔｉ  １体は、（３Ｓ，４Ｓ）体；Ａｎｔｉ  ２体は、（３Ｒ，４Ｒ）体；Ｓｙｎ  １体は、（３Ｒ，４Ｓ）体；Ｓｙｎ  ２体は、（３Ｓ，４Ｒ）体を示す。また、表中のＳｙｎは、Ｓｙｎ  １体とＳｙｎ  ２体の合計である。なお、溶媒がテトラヒドロフランの場合は塩基としてｎ−ブチルリチウムを、溶媒がトルエンの場合は塩基としてリチウムジイソプロピルアミドを用いた。【０１３４】実施例８
下記化合物の合成
2006088071.tif 000089
【０１３５】工程７−１
０．１６Ｍテトラヒドロフラン溶液中の、実施例１で合成した以下の化合物７を、１．０５当量のリチウムヘキサメチルジシラジドの存在下、下記表に示す量の塩化リチウムの存在下、−７８℃で反応させ、ついで実施例６で合成した化合物１９  １．１当量と、−７８℃で反応させたところ、標記化合物が高収率で得られた。得られた化合物の立体配置を検討した。その結果、下記表に示すように、Ａｎｔｉ  １体が選択的に得られ、高度の立体選択性が認められ、また塩化リチウムの存在下では、より高い立体選択性が得られることが認められた。
2006088071.tif 000090
2006088071.tif 000091
表中のＡｎｔｉは、Ａｎｔｉ  １体であり、Ｓｙｎは、Ｓｙｎ  １体とＳｙｎ  ２体の合計である。【０１３６】実施例９
化合物３０の合成
2006088071.tif 000092
【０１３７】９−１（工程７−１）
2006088071.tif 000093
実施例１で合成した化合物７（５００ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（６．４ｍＬ）を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．７９９ｍＬ、０．８４７ｍｍｏｌ、１．０６Ｍヘキサン溶液）を加え、２時間２０分間撹拌した。実施例５で合成した化合物１９（３６６ｍｇ、０．８８７ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（８．６ｍＬ）を２０分間かけてゆっくり滴下し、さらに同温で２時間撹拌した後、酢酸（０．１２７ｍＬ）を加えた。塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−で精製し、化合物２４（３６４ｍｇ）を無色油状物質として得た。
化合物２４の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）１０４９（Ｍ＋ＮＨ４＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．７３（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７９（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８３−１．７９（２７Ｈ、ｍ）、１．０１（９Ｈ、ｓ）、１．３４（９Ｈ、ｓ）、１．９０−２．０７（３Ｈ、ｍ）、３．３１−３．４１（１Ｈ、ｍ）、３．５２（１Ｈ、ｓ）、３．５９−３．６９（１Ｈ、ｍ）、３．９０（４Ｈ、ｓ）、５．５０−５．６２（１Ｈ、ｍ）、５．７０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、５．８５−５．９８（１Ｈ、ｍ）、６．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０２−７．６８（２０Ｈ、ｍ）．【０１３８】９−２（工程７−２）
2006088071.tif 000094
化合物２４（８５０ｍｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（６２ｍＬ）を−１０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（６２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、水（７．４ｍＬ）および３４．５％過酸化水素水（０．４８７ｍＬ）の混合物をゆっくり加え，同温で３０分間、０℃で１．５時間撹拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．０５Ｍクエン酸水溶液を順次加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ヘキサン−アセトン−塩化メチレン１５：１：１）で精製し、化合物２５（６７３ｍｇ）を無色油状物質として得た。
化合物２５の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７７５（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８２−０．９２（３Ｈ、ｍ）、１．０５（９Ｈ、ｓ）、１．３７（９Ｈ、ｓ）、１．１８−１．４２（１８Ｈ、ｍ）、１．５０−１．６３（４Ｈ、ｍ）、１．８２−２．２０（４Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６４−３．８５（２Ｈ、ｍ）、３．９２（４Ｈ、ｓ）、５．２１（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、１５Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７、１５Ｈｚ）、７．２４−７．６５（１０Ｈ、ｍ）．【０１３９】９−３（工程７−２）
2006088071.tif 000095
化合物２５（１．５５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（０．５ｍＬ）に８０％酢酸水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−）で精製し、化合物２６（１．３８ｇ）を無色油状物質として得た。
化合物２６の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７３１（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０５（９Ｈ、ｓ）、１．２７−１．３７（２３Ｈ、ｍ）、１．５１−１．６０（４Ｈ、ｍ）、１．９７−２．１９（４Ｈ、ｍ）、２．３５−２．４０（４Ｈ、ｍ）、３．４０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６６−３．８４（２Ｈ、ｍ）、５．２８（１Ｈ、ｂｒｓ）、５．５２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、１５Ｈｚ）、５．７４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７、１５Ｈｚ）、７．３６−７．４７（６Ｈ、ｍ）、７．６２−７．６８（４Ｈ、ｍ）【０１４０】９−４（工程７−４）
2006088071.tif 000096
化合物２６（１．２１６ｇ、１．７１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（２−ブチニルオキシ）フェニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（６７１ｍｇ、２．０５８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３４ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３４ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７１７ｍｇ、１．８８６ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、２０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル４：１）で精製し、化合物２７（１．５８ｇ）を無色油状物質として得た。
化合物２７の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）９８０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０４（９Ｈ、ｓ）、１．１７−２．２４（２２Ｈ、ｍ）、１．３０（９Ｈ、ｓ）、１．３７（９Ｈ、ｓ）、１．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、２．３２−２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．９７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６，１４Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝６，１４Ｈｚ）、３．１６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、３．５４−３．６４（１Ｈ、ｍ）、３．７４−３．８４（１Ｈ、ｍ）、４．３２（１Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝２Ｈｚ）、４．６６−４．７４（１Ｈ、ｍ）、５．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１５Ｈｚ）、５．６３（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６，１５Ｈｚ）、６．７８−６．８４（２Ｈ、ｍ）、７．０３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０８−７．１４（２Ｈ、ｍ）、７．３０−７．６８（１０Ｈ、ｍ）．【０１４１】９−５（工程７−５）
2006088071.tif 000097
化合物２７（１．５４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５．７ｍＬ）を０℃に冷却し、酢酸（０．２２５ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（４．７１ｍＬ、４．７１ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を順次加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−で精製し、化合物２８（１．６３ｇ）を無色油状物質として得た。
化合物２８の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７４２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．１７−２．２０（２３Ｈ、ｍ）、１．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、２．３２−２．４１（４Ｈ、ｍ）、２．９４−３．１１（２Ｈ、ｍ）、３．１４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５６−３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．５９−４．６４（２Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１５Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６，１５Ｈｚ）、６．７８−６．９０（３Ｈ、ｍ）、７．０７−７．１４（２Ｈ、ｍ）．【０１４２】９−６（工程７−６）
2006088071.tif 000098
化合物２８（１８０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）および水（０．４８ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却し、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（７．６ｍｇ、０．０４８５ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（２１１ｍｇ、０．６５５ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて２時間撹拌した後、水（０．４８ｍＬ）を加え、さらに室温で３０分間撹拌した。反応液に０．５Ｍクエン酸水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−で精製し、化合物２９（１４２ｍｇ）を無色油状物質として得た。
化合物２９の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７５６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．１６−１．８２（２０Ｈ、ｍ）、１．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１．９４−２．０６（２Ｈ、ｍ）、２．３７（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、２．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．９４−３．１２（２Ｈ、ｍ）、３．２１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ）、４．５８−４．７４（３Ｈ、ｍ）、５．４８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９，１５Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６，１５Ｈｚ）、６．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８２−６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１５（２Ｈ、ｍ）．【０１４３】９−７（工程７−７）
2006088071.tif 000099
化合物２９（１１０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．５５ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（０．８８ｍＬ）および水（０．２２ｍＬ）の混合溶液を加えた。室温にて４時間撹拌後、減圧下に濃縮した。減圧濃縮し得られた粗生成物の酢酸エチル（０．５ｍＬ）溶液に、ヘプタン（１ｍＬ）および種晶（化合物３０）を加え、室温にて２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、化合物３０（８１．４ｍｇ）を得た。
化合物３０の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６４４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１４−１．６４（１６Ｈ、ｍ）、１．８４（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２Ｈｚ）、１．８８−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．４０（４Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８８−３．２４（３Ｈ、ｍ）、３．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．５４−４．７２（３Ｈ、ｍ）、５．３８−５．６６（２Ｈ、ｍ）、５．４５（３Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３５−７．５０（１Ｈ、ｍ）．【０１４４】９−８（工程７−１）
2006088071.tif 000100
実施例１で合成した化合物７（２０４ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（４２ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２．１ｍＬ）を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、１Ｍヘキサン溶液）を加え、１．５時間撹拌した。実施例５の工程５−５で合成した化合物１９（１４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１．４ｍＬ）を滴下し、３０分間撹拌した後、酢酸（０．０５ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、粗精製の化合物２４（３８２ｍｇ）を油状物質として得た。粗精製の化合物２４次の反応にそのまま用いた。【０１４５】９−９（工程７−２）
2006088071.tif 000101
粗精製の化合物２４（３８２ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）を−１０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（２５ｍｇ、０．５９２ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）および３４．５％過酸化水素水（０．１９５ｍＬ）の混合物をゆっくり加え，同温で３０分間、０℃で１．５時間撹拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、０．０５Ｍクエン酸水溶液を順次加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、油状物質３８２ｍｇを得た。得られた油状物３７６ｍｇのアセトニトリル（８．３ｍＬ）溶液に０．５Ｍクエン酸水溶液（３．３２ｍＬ）を加え、５０℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温に戻した後ヘキサンで抽出し、有機層を水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製の化合物２６（２３２ｍｇ）を油状物質として得た。得られた粗精製の化合物２６（１２５ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にジシクロヘキシルアミン（２７．１ｍｇ）および種晶（化合物３１）を加え、−２０℃で２時間、０℃で１時間、５℃で１２時間撹拌した。析出した固体を５℃下で濾取し、白色固体（７１．９ｍｇ）を得た。アセトニトリルで再結晶し、白色固体の化合物３１（６１．６ｍｇ）を得た。化合物２６は、本工程に用いたＤＣＨＡのような塩基と塩を形成することにより結晶性が向上し、再結晶法により精製が可能になり、実施例９−３に記載されているようなカラムクロマトグラフィーによる精製は不要となった。
化合物３１の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７３１（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．００（９Ｈ、ｓ）、１．２３（９Ｈ、ｓ）、１．１０−２．２８（４２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．８６−３．００（２Ｈ、ｍ）、３．１０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．５５−３．６７（１Ｈ、ｍ）、３．９２−４．０４（１Ｈ、ｍ）、５．５０−５．６８（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．６８（１０Ｈ、ｍ）．【０１４６】９−１０（工程７−４）
2006088071.tif 000102
化合物３１（８６２ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）およびヘキサン（９ｍＬ）の混合物に０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（９ｍＬ）を加え分液し、水層からヘキサン（９ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄後、減圧下に濃縮し、粗精製の化合物２６（７０１ｍｇ）を油状物質として得た。粗精製の化合物２６（７０１ｍｇ）および（Ｓ）−４−（２−ブチニルオキシ）フェニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（３７９ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１７ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７５９ｍＬ、４．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４０５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて２時間撹拌した。０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液および水を加え反応を停止し、２０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製の化合物２７（９８４ｍｇ）を油状物質として得た。粗精製の化合物２７は次の反応にそのまま用いた。【０１４７】９−１１（工程７−５）
2006088071.tif 000103
粗精製の化合物２７（９８４ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（９．５ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、酢酸（５５μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を順次加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、２０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、粗精製の化合物２８（１．００ｇ）を油状物質として得た。粗精製の化合物２８は次の反応にそのまま用いた。【０１４８】９−１２（工程７−６）
2006088071.tif 000104
粗精製の化合物２８（１．００ｇ）のアセトニトリル（１３．５ｍＬ）および水（２．７ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却し、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（４１ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（８４２ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて２時間撹拌した後、水（２．７ｍＬ）を加え、さらに室温で３０分間撹拌した。反応液に、０．５Ｍクエン酸水溶液および水を加え、３０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製の化合物２９（１．１２ｇ）を油状物質として得た。粗精製の化合物２９（１．１２ｇ）をｔ−ブチルメチルエーテル（１．４６ｍＬ）とヘプタン（１．４６ｍＬ）の混合溶液に溶かし、ジシクロヘキシルアミン（１７５ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）、ヘプタン（４．４４ｍＬ）および種晶（化合物３２）を加え、５℃にて１２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、淡黄色固体（７６２ｍｇ）を得た。これをｔ−ブチルメチルエーテル−ヘプタンで再結晶して、化合物３２（７１７ｍｇ）を得た。化合物２９は、本工程に用いたＤＣＨＡのような塩基と塩を形成することにより結晶性が向上し、再結晶法により精製が可能になり、実施例９−６に記載されているようなカラムクロマトグラフィーによる精製は不要となった。
化合物３２の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７５６（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１２−２．０５（４０Ｈ、ｍ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）、１．３９（９Ｈ、ｓ）、１．８５（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝３Ｈｚ）、２．３２−２．４０（４Ｈ、ｍ）、２．４９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８４−３．１０（４Ｈ、ｍ）、３．１５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．５６−４．７０（３Ｈ、ｍ）、５．５０−５．７０（２Ｈ、ｍ）、６８０−６．８６（２Ｈ、ｍ）、７．０８−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．４１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）【０１４９】９−１３（工程７−７）
2006088071.tif 000105
化合物３２（１０８ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）および２０％酢酸エチル−ヘキサン（１ｍＬ）の混合物に０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（１ｍＬ）を加え分液した。有機層を水で洗浄後、減圧下に濃縮し、油状物質を得た。本化合物を（８８ｍｇ）のジクロロメタン溶液（０．４３５ｍＬ）を０℃に冷却後、トリフルオロ酢酸（０．６９６ｍＬ）および水（０．１７４ｍＬ）の混合溶液を加えた。室温にて４時間撹拌後、減圧下に濃縮し、粗精製の３０を油状物質として得た。粗精製の化合物３０の酢酸エチル溶液（０．４３２ｍＬ）にヘプタン（０．８６４ｍＬ）および種晶（化合物３０）を加え、室温にて２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、化合物３０（６５．４ｍｇ）を得た。【０１５０】９−１４（工程７−１）
2006088071.tif 000106
実施例１で得た化合物７（２．３７ｇ、３．８２ｍｍｏｌ）と塩化リチウム（１．２１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（２４．６ｍＬ）を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（３．７５ｍＬ、４．０１ｍｍｏｌ、１．０７Ｍヘキサン溶液）を加え、１時間撹拌した。反応液を−３０℃に昇温し、１０分間撹拌した。反応液を−７８℃に冷却し、実施例３で合成した化合物１５（１．２１ｇ、４．１９ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１６．４ｍＬ）を３０分間かけて滴下し、２０分間撹拌した。酢酸（０．６ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え反応を停止し、５分間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製の化合物３３（３．７０ｇ）を黄色油状物質として得た。粗精製の化合物３３は次の反応にそのまま用いた。【０１５１】９−１５（工程７−２）
2006088071.tif 000107
粗精製の化合物３３（２．８６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（８６ｍＬ）を−１０℃に冷却し、水酸化リチウム一水和物（２３８ｍｇ、５．６７ｍｍｏｌ）、水（１４ｍＬ）および３５％過酸化水素水（１．９ｍＬ）の混合物をゆっくり加えた。同温で３０分間、０℃で１．５時間撹拌した。反応液に５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、酢酸エチル、０．０２５Ｍクエン酸水溶液を順次加え抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、黄色油状物質を得た。本化合物（１．０６ｇ）のアセトニトリル（１５．９ｍＬ）溶液に（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．３ｍＬ）溶液２．６５ｍＬおよび種晶（化合物３４）を加え、室温にて３０分間撹拌した。（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミン（１４３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．３ｍＬ）溶液残り２．６５ｍＬを加え同温にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、化合物３４（４７２ｍｇ）を白色固体として得た。化合物３４は、カルボン酸の（Ｓ）−（−）−フェニルエチルアミン塩であり、このような塩を形成することにより結晶性が良くなり、再結晶法による精製が可能となった。
化合物３４の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６５１（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．０５（６Ｈ、ｓ）、０．８８（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８９（９Ｈ、ｓ）、１．２７−１．５７（３４Ｈ、ｍ）、１．９３−２．０４（４Ｈ、ｍ）、３．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．６８−３．８３（２Ｈ、ｍ）、３．９１（４Ｈ、ｓ）、４．１９（１Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、５．５１−５．６７（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．３８（５Ｈ、ｍ）【０１５２】９−１６（工程７−２、７−４）
2006088071.tif 000108
上記化合物３４（１８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例９−１０と同様にして粗精製の化合物３５（２０８ｍｇ）を油状物質として得た。粗精製の化合物３５は次の反応にそのまま用いた。【０１５３】９−１７（工程７−５）
2006088071.tif 000109
上記粗精製の化合物３５（２００ｍｇ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）溶液に０．５Ｍクエン酸水溶液（０．８ｍＬ）を加え、５０℃にて１時間、６０℃にて２時間撹拌した。室温に戻した後、水を加え、２０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に濃縮し、粗精製の化合物７（１５８ｍｇ）を油状物質として得た。粗精製の化合物２８は次の反応にそのまま用いた。【０１５４】９−１８（工程７−６）
2006088071.tif 000110
上記粗精製の化合物２８（１５３ｍｇ）を出発原料とし、実施例９−１２と同様にして酸化反応を行い粗精製のカルボン酸（１５３ｍｇ）を得た。実施例９−１２と同様にして塩結晶化を行い化合物３２（１４９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
本化合物は実施例９−１２で得られた化合物と一致した。【０１５５】９−１９（工程７−３）
2006088071.tif 000111
実施例９−１４で合成した化合物３３（１．２５ｇ，１．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．７ｍＬ）懸濁液に、（Ｓ）−４−（２−ブチニル）オキシフェニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（４８１ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５５ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、外温５０〜６０℃に加熱し、６日間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（１６ｍＬ）および水（１ｍＬ）を加え、ヘキサン（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層に酢酸エチル（１２ｍＬ）を加え、０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（１２．５ｍＬ）−水（４０ｍＬ）、水（８０ｍＬ）、および飽和食塩水（８０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン（８０ｍＬ）に溶かし、アセトニトリル（２０ｍＬ）−水（２．４ｍＬ）で洗浄し、さらに洗液をヘキサン（８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を溶媒留去し、粗精製の合物３５（１．１３８ｇ）を黄色の油状物質として得た。得られた化合物３５は次の反応にそのまま用いた。【０１５６】９−２０（工程７−５）
2006088071.tif 000112
化合物３５（１．１３８ｇ）のテトラヒドロフラン（６．８ｍＬ）溶液に、酢酸（１０２ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．４ｍＬ）溶液およびフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、１．７ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）を０℃にて加え、同温で３０分間および室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（２０ｍＬ）を加えヘキサン（３２ｍＬ）−酢酸エチル（１８ｍＬ）で抽出し、有機層を希炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ、ｐＨ７に調節）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を留去し、化合物３６（１．０４６ｇ）を黄色の油状物質として得た。得られた化合物３６は次の反応にそのまま用いた。【０１５７】９−２１（工程７−６）
2006088071.tif 000113
化合物３６（１．０４６ｇ）のアセトニトリル（１６ｍＬ）−水（３．５ｍＬ）溶液に４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（５７ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（１．１８ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた後、室温にて撹拌した。２時間後、反応混合物に水（３．２ｍＬ）を加え、さらに室温にて１２時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（２７ｍＬ）−酢酸エチル（２７ｍＬ）で抽出し、０．５Ｍクエン酸水溶液（１２ｍＬ）、水（１２ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および飽和食塩水（１２ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒し、化合物３７（１．２７ｇ）を明茶色の油状物質として得た。【０１５８】９−２２（工程７−６）
2006088071.tif 000114
化合物３７（１．２７ｇ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）溶液に０．５Ｍクエン酸水溶液（４．４ｍＬ）を加え、外温５５−６５℃に加熱し、２時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（２４ｍＬ）−酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、水（１１ｍＬ）、次いで飽和食塩水（１１ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒留去し、粗精製の化合物３２−フリー体（１．０５ｇ）を明茶色の油状物質として得た。
化合物３２−フリー体（１．０５ｇ）のヘプタン（１．９ｍＬ）−メチル−ｔ−ブチルエーテル（１．９ｍＬ）溶液にジシクロヘキシルアミン（２５４μＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を室温にて加え撹拌し、さらにヘプタン（５．７ｍＬ）を加えて５℃にて一夜撹拌した。析出した結晶を吸引ろ取し、ヘプタンで洗浄し、化合物３２（９０３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
本化合物は実施例９−１２で得られた化合物と一致した。【０１５９】実施例１０
化合物４１の合成
2006088071.tif 000115
【０１６０】１０−１（工程７−４）
2006088071.tif 000116
実施例９−３で合成した化合物２６（１．９２ｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−４−（３−メトキシフェニル）フェニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．１８ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５４ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．１２ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１３ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間撹拌した。水を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル４：１）で精製し、化合物３８（２．３８ｇ）を無色油状物質として得た。
化合物３８の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）１０４０（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０３（９Ｈ、ｓ）、１．１７−１．５９（３６Ｈ、ｍ）、１．９３−２．１６（４Ｈ、ｍ）、２．３１−２．３８（４Ｈ、ｍ）、３．０５−３．２２（３Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６３（１Ｈ、ｍ）、３．７４−３．８２（１Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、４．３５（１Ｈ、ｓ）、４．７４−４．８０（１Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、１５Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６、１５Ｈｚ）、６．８５−６．８９（１Ｈ、ｍ）、７．０５−７．１２（３Ｈ、ｍ）、７．２８−７．４６（１０Ｈ、ｍ）、７．６１−７．６５（４Ｈ、ｍ）【０１６１】１０−２（工程７−５）
2006088071.tif 000117
化合物３８（２．２４ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２６ｍＬ）を０℃に冷却し、酢酸（０．３８ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（６．６１ｍＬ、６．６１ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を順次加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル  １：１）で精製し、化合物３９（１．６１ｇ）を無色油状物質として得た。
化合物３９の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７８０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１７−１．５９（３５Ｈ、ｍ）、１．６３−１．７５（１Ｈ、ｍ）、１．８９−２．１１（４Ｈ、ｍ）、２．３２−２．３９（４Ｈ、ｍ）、３．０５−３．２０（３Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、４．４７（１Ｈ、ｓ）、４．７４−４．８１（１Ｈ、ｍ）、５．５１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、１５Ｈｚ）、５．６６（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝６、１５Ｈｚ）、６．８６−６．９１（２Ｈ、ｍ）、７．０９−７．３７（４Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５２（２Ｈ、ｍ）【０１６２】１０−３（工程７−６）
2006088071.tif 000118
化合物３９（５１６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８．４ｍＬ）および水（１．６８ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却し、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（２０．７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（５７５ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル、１０％クエン酸水溶液を加え抽出した。有機層を水、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧濃縮し得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ−（ボンドエルートジオール、バリアン社、ヘキサン−酢酸エチル４：１〜７：３）で精製し、化合物４０（４５６ｍｇ）を無色油状物質として得た。
化合物４０の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）８１６（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１７−１．６２（３６Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０２（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．３９（４Ｈ、ｍ）、２．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、３．０６−３．２１（３Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６７（２Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．７２−４．７８（１Ｈ、ｍ）、５．４９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９、１５Ｈｚ）、５．６８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７、１５Ｈｚ）、６．８６−６．９３（２Ｈ、ｍ）、７．０８−７．３６（４Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５１（２Ｈ、ｍ）【０１６３】１０−４（工程７−７）
2006088071.tif 000119
化合物４０（４３ｍｇ、０．０５４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（０．４３ｍＬ）を０℃に冷却後、トリフルオロ酢酸（０．３４ｍＬ）および水（０．０８６ｍＬ）の混合溶液を加えた。室温にて２．５時間撹拌後、減圧下に濃縮した。減圧濃縮し得られた粗生成物にジイソプロピルエーテルを加え結晶化した。析出した固体を濾取し、化合物４１（２０ｍｇ）を白色固体として得た。
化合物４１の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）６８２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．０４−１．５６（１７Ｈ、ｍ）、１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．２７−２．３６（４Ｈ、ｍ）、２．７４−２．８０（１Ｈ、ｍ）、２．９８−３．１０（２Ｈ、ｍ）、３．２４−３．３４（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．７３（１Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、５．３９−５．６２（２Ｈ、ｍ）、６．８３−６．８６（２Ｈ、ｍ）、７．０６−７．３１（４Ｈ、ｍ）、７．４４−７．５６（３Ｈ、ｍ）【０１６４】１０−５（工程７−４）
2006088071.tif 000120
実施例９−９で合成した化合物３１（８７２ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）およびヘキサン（８．７ｍＬ）の混合物に０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（８．７ｍＬ）を加え分液した。有機層を水で洗浄後、減圧下に濃縮し、粗精製の化合物２６（６４０ｍｇ）を黄色油状物質として得た。粗精製の化合物２６（６４０ｍｇ）および（Ｓ）−４−（３−メトキシフェニル）フェニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（４２８ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１７．４ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７６８ｍＬ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を０℃に冷却し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４１０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間撹拌した。０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液および水を加え反応を停止し、２０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製の化合物３８（１．００ｇ）を黄色油状物質として得た。粗精製の化合物３８は次の反応にそのまま用いた。【０１６５】１０−６（工程７−５）
2006088071.tif 000121
粗精製の化合物３８（９１３ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（９．１３ｍＬ）溶液を０℃に冷却し、酢酸（５１μＬ、１．０８ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０８ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液）を順次加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え、２０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥後、減圧下に濃縮し、粗精製の化合物３９（９１３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。粗精製の化合物３９は次の反応にそのまま用いた。【０１６６】１０−７（工程７−６）
2006088071.tif 000122
粗精製の化合物３９（９１３ｍｇ）のアセトニトリル（１３．７ｍＬ）および水（２．７４ｍＬ）混合溶液を０℃に冷却し、４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル（４９．９ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（１．０２ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて２時間撹拌した。反応液に２０％酢酸エチル−ヘキサン、０．５Ｍクエン酸水溶液および水を加え抽出した。有機層を５％チオ硫酸ナトリウム水溶液および水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製物（９８３ｍｇ）を黄色油状物質として得た。本粗精製物（９８３ｍｇ）のアセトニトリル（９．８３ｍＬ）溶液にジシクロヘキシルアミン（２４７μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）および種晶を加え、室温にて３０分間、０℃にて２時間撹拌した。析出した固体を濾取し、化合物４２（６０２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。化合物４０は、本工程に用いたＤＣＨＡのような塩基と塩を形成することにより結晶性が向上し、再結晶法により精製が可能になり、実施例１０−３に記載されているようなカラムクロマトグラフィーによる精製は不要となった。
化合物４２の物理化学的性状
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）７９４（Ｍ＋Ｈ＋−ジシクロヘキシルアミン）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１０−１．９８（５８Ｈ、ｍ）、２．３２−２．３８（４Ｈ、ｍ）、２．５３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．８５−２．９３（２Ｈ、ｍ）、３．０２−３．２０（３Ｈ、ｍ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．６７−４．７４（１Ｈ、ｍ）、５．５６−５．６４（２Ｈ、ｍ）、６．８５−６．８８（１Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．２９−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．５０（３Ｈ、ｍ）【０１６７】１０−８（工程７−７）
2006088071.tif 000123
化合物４２（４８０ｍｇ、０．４９２ｍｍｏｌ）および２０％酢酸エチル−ヘキサン（１９．２ｍＬ）の混合物に０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（１９．２ｍＬ）を加え分液した。有機層を水で洗浄後、減圧下に濃縮し、粗精製の化合物４０（３９５ｍｇ）を黄色油状物質として得た。粗精製の化合物４０（３９５ｍｇ）のアニソール溶液（２．１ｍＬ）を０℃に冷却後、トリフルオロ酢酸（７．２ｍＬ）および水（０．７２ｍＬ）の混合溶液を加えた。室温にて２．５時間撹拌後、減圧下に濃縮し、粗精製の化合物４１（３７６ｍｇ）を褐色油状物質として得た。粗精製の化合物４１（３７６ｍｇ）のアセトニトリル溶液（０．３７６ｍＬ）にジイソプロピルエーテル（３．７６ｍＬ）および種晶を加え、室温にて１時間、０℃にて１時間撹拌した。析出した固体を濾取し、化合物４１（３０１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。【０１６８】１０−９（工程７−４）
2006088071.tif 000124
実施例９−１５で合成した化合物３４（１７８ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例９−１０と同様にして粗精製の化合物４３（２２６ｍｇ）を黄色油状物質として得た。粗精製の化合物４３は次の反応にそのまま用いた。【０１６９】１０−１０（工程７−５）
2006088071.tif 000125
粗精製の化合物４３（１９０ｍｇ）を出発原料とし、実施例１０−２と同様にして粗精製の化合物４４（１６９ｍｇ）を黄色油状物質として得た。粗精製の化合物４４は次の反応にそのまま用いた。【０１７０】１０−１１（工程７−６）
2006088071.tif 000126
粗精製の化合物４４（１６９ｍｇ）を出発原料とし、実施例１０−７と同様にして酸化反応を行い粗精製の化合物（１７５ｍｇ）を得た。粗精製の化合物（１７３ｍｇ）のアセトニトリル溶液（１．５６ｍＬ）に０．５Ｍクエン酸水溶液（０．５２ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を２０％酢酸エチル−ヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下に濃縮し、粗精製物（１６２ｍｇ）を黄色油状物質として得た。粗精製物（１６０ｍｇ）を用い、実施例１０−７と同様にして塩結晶化を行い化合物４２（１２１ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
本化合物は実施例１０−７で得られた化合物と一致した。【０１７１】１０−１２（工程７−３）
2006088071.tif 000127
窒素圧雰囲気下、実施例９−１で合成した化合物２４（２．０７ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を脱水のジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−４−（３−メトキシフェニル）フェニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１．２０ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．６０ｇ、１２．３８ｍｍｏｌ）を加えた後、氷冷でＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート）（１．１５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷のまま１時間撹拌した。水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の標題化合物４６を黄色の油状物質として得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル４：１）で精製し、化合物４５（２．５７ｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を無色油状物質として得た。
化合物４５の物理化学的性状
分子量  １０６２
ＬＣ−ＭＳ（ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱ＋ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ  ＨＥＷＬＥＴＴ  ＰＡＣＫＡＲＤ  ｓｅｒｉｅｓ１１００）１０８５（Ｍ＋Ｎａ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、ｔ）、１．０２（９Ｈ、ｓ）、１．２６（１８Ｈ、ｍ）、１．３０（９Ｈ、ｓ）、１．３８（９Ｈ、ｓ）、１．５４（４Ｈ、ｍ）、１．９３−２．１３（４Ｈ、ｍ）、３．０５−３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．５４−３．６２（１Ｈ、ｍ）、３．７４−３．８８（２Ｈ、ｍ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．９０（４Ｈ、ｓ）、４．３４（１Ｈ、ｓ）、４．７７（１Ｈ、Ｊ＝７．８、６．３、６．３Ｈｚ、ｄｄｄ）、５．５１（１Ｈ、Ｊ＝１５．３、９．３Ｈｚ、ｄｄ）、５．６４（１Ｈ、１５．３、６．３、６．３Ｈｚ、ｄｄｄ）、６．８７（１Ｈ、８．４、２．７、０．９Ｈｚ、ｄｄｄ）、７．０５−７．１２（３Ｈ、ｍ）、７．２５−７．４６（１０Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６４（４Ｈ、ｍ）【０１７２】１０−１３（工程７−５）
2006088071.tif 000128
窒素圧雰囲気下、化合物４５（２．４３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を脱水のテトラヒドロフラン（２５ｍＬ）に溶かし、氷冷下で酢酸（４１７ｍｇ、６．９５ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、６．９５ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。水とエーテルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の標題化合物４５をやや黄色い油状物質として得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル４：１から２：３）で精製し、化合物４４（１．９３ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を無色油状物質として得た。
化合物４４の物理化学的性状
分子量  ８２３
ＬＣ−ＭＳ（ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱ＋ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ  ＨＥＷＬＥＴＴ  ＰＡＣＫＡＲＤ  ｓｅｒｉｅｓ１１００）８２４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８８（３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｔ）、１．２７（１８Ｈ、ｍ）、１．３０（９Ｈ、ｓ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．４７−１．７５（４Ｈ、ｍ）、１．８８−２．１０（４Ｈ、ｍ）、３．０５−３．２０（３Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６６（２Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．９１（４Ｈ、ｓ）、４．４６（１Ｈ、ｓ）、４．７８（１Ｈ、Ｊ＝８．１、６．６、６．６Ｈｚ、ｄｄｄ）、５．５１（１Ｈ、Ｊ＝１５．２、９．６Ｈｚ、ｄｄ）、５．６７（１Ｈ、１５．２、６．６、６．６Ｈｚ、ｄｄｄ）、６．８４−６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１７（２Ｈ、ｍ）、７．２４−７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３７（１Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５２（２Ｈ、ｍ）【０１７３】１０−１４（工程７−６）
2006088071.tif 000129
窒素圧雰囲気下、化合物４４（５３０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を脱水のジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶かし、水（２ｍＬ）を加え、氷冷下でＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペジニルオキシ、フリーラジカル）（２０ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）とヨードベンゼンジアセテート（５５９ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと０．５Ｍクエン酸水溶液を加えて分液し、有機層を水で２回と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の標題化合物４６をカーキー色の油状物質として得た。カラムクロマトグラフィー（ジオールカラム、ヘキサン−酢酸エチル４：１から１：１）で精製し、化合物４６（３８９ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）を黄色油状物質として得た。
化合物４６の物理化学的性状
分子量  ８３７
ＬＣ−ＭＳ（ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱ＋ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ  ＨＥＷＬＥＴＴ  ＰＡＣＫＡＲＤ  ｓｅｒｉｅｓ１１００）８３８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、ｔ）、１．２７（１８Ｈ、ｍ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）、１．４６−１．６４（４Ｈ、ｍ）、１．９５−２．０４（２Ｈ、ｍ）、２．５８（１Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、ｄ）、２．８２（１Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、ｄ）、３．０６−３．２４（３Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．９１（４Ｈ、ｓ）、４．７５（１Ｈ、Ｊ＝７．８、６．５、６．５Ｈｚ、ｄｄｄ）、５．４９（１Ｈ、Ｊ＝１５．３、９．０Ｈｚ、ｄｄ）、５．７１（１Ｈ、１５．３、６．５、６．５Ｈｚ、ｄｄｄ）、６．８３−６．９０（２Ｈ、ｍ）、７．０８−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５１（２Ｈ、ｍ）【０１７４】１０−１５（工程７−６）
2006088071.tif 000130
化合物４６（２１４ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリルに溶かし、室温でＤＣＨＡ（ジシクロヘキシルアミン）（４６．３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌し、氷冷下で１時間撹拌しでてきた結晶を濾取したところ、化合物４７（１５２ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）を薄い黄緑色の結晶として得た。化合物４６は、本工程に用いたＤＣＨＡのような塩基と塩を形成することにより結晶性が向上し、再結晶法により精製が可能になり、実施例１０−１４に記載されているようなカラムクロマトグラフィーによる精製は不要となった。
化合物４７の物理化学的性状
分子量  １０１８
ＬＣ−ＭＳ（ＦＩＮＮＩＧＡＮ  ＬＣＱ＋ＨＰＬＣ  ｓｙｓｔｅｍ  ＨＥＷＬＥＴＴ  ＰＡＣＫＡＲＤ  ｓｅｒｉｅｓ１１００）８３８（Ｍ＋Ｈ＋−ＤＣＨＡ）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
０．８７（３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、ｔ）、１．１４−２．０３（４４Ｈ、ｍ）、１．３７（９Ｈ、ｓ）、１．４１（９Ｈ、ｓ）、２．５２（１Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、ｄ）、２．７０（１Ｈ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ、ｄ）、２．７８−２．８８（２Ｈ、ｍ）、３．１０−３．２０（３Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．９１（４Ｈ、ｓ）、４．６９−４．７７（１Ｈ、ｍ）、５．５３−５．６６（２Ｈ、ｍ）、６．８５−６．８８（２Ｈ、ｍ）、７．０９−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．２６−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．４９（２Ｈ、ｍ）【０１７５】１０−１６（工程７−３）
2006088071.tif 000131
窒素圧雰囲気下、実施例９−１で合成した化合物２４（３３８ｍｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）を脱水のアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶かし、（Ｓ）−４−（３−メトキシフェニル）フェニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１３１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（８５ｍｇ、０．６５８ｍｍｏｌ）を加え、外温５０〜６０℃で２３時間撹拌した後に濃縮した。ヘキサンを加えて不溶物を取り除き、ヘキサン層を濃縮した。残渣をヘキサン−酢酸エチル（１０：１）の混液に溶かして硫酸水素カリウム水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で分液し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の黄色の油状物質として得た。その油状物質をヘキサン（２０ｍＬ）に溶かし、アセトニトリル（５ｍＬ）−水（０．５ｍＬ）の混液で洗浄し、アセトニトリル層をさらにヘキサン（２０ｍＬ）で抽出した。ヘキサン層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の標題化合物４５を黄色の油状物質として３１７ｍｇ（０．２９８ｍｍｏｌ）得た。粗精製の化合物４５はそのまま次の反応に用いた。【０１７６】１０−１７（工程７−５）
2006088071.tif 000132
窒素圧雰囲気下、粗精製の化合物４５（３１７ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を脱水のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶かし、氷冷下で酢酸（５４ｍｇ、０．８９９ｍｍｏｌ）とフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、０．９０ｍＬ、０．９００ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。水とエーテルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の標題化合物４４をやや黄色い油状物質として２９４ｍｇ得た。粗精製の化合物４４はそのまま次の反応に用いた。【０１７７】１０−１８（工程７−６）
2006088071.tif 000133
窒素圧雰囲気下、粗精製の油状物質（化合物４４、２９４ｍｇ）を脱水のジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶かし、水（１ｍＬ）を加え、氷冷下でＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペジニルオキシ、フリーラジカル）（１３ｍｇ、０．０６０９ｍｍｏｌ）とヨードベンゼンジアセテート（２５９ｍｇ、０．８０４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチルと０．５Ｍクエン酸水溶液を加えて分液し、有機層を水で２回と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の標題化合物４６をカーキー色の油状物質として３２４ｍｇ得た。粗精製の化合物４６はそのまま次の反応に用いた。【０１７８】１０−１９（工程７−６）
2006088071.tif 000134
粗精製の化合物４６（３２４ｍｇ）をアセトニトリル（５ｍＬ）に溶かし、０．５Ｍクエン酸水溶液（３ｍＬ）を加え、外温５０℃で２時間半撹拌した。反応液をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、油状物質を２９９ｍｇ得た。
油状物質（２９９ｍｇ）をアセトニトリル（３．０ｍＬ）に溶かし、室温でＤＣＨＡ（ジシクロヘキシルアミン）（５４ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌し、氷冷下で１６時間撹拌しでてきた結晶を濾取したところ、化合物４２（２８ｍｇ、０．０２８７ｍｍｏｌ）を薄い黄緑色の結晶として得た。
本化合物は実施例１０−７で得られた化合物と一致した。【０１７９】１０−２０（工程７−３）
2006088071.tif 000135
実施例９−１４で合成した化合物３３（２９６ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．１３ｍＬ）懸濁液に、（Ｓ）−４−（３−メトキシフェニル）フェニルアラニンｔ−ブチルエステル塩酸塩（１２８ｍｇ，０．３５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２５ｍＬ，０．７１８ｍｍｏｌ）を加え、外温５０〜６０℃に加熱し、４２時間撹拌した。反応混合物にアセトニトリル（４ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）を加えヘキサン（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層に酢酸エチル（３ｍＬ）を加え、０．５Ｎ硫酸水素カリウム水溶液（４ｍＬ）−水（１０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、および飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上乾燥した後、溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサン（２０ｍＬ）に溶かし、アセトニトリル（５ｍＬ）−水（０．６ｍＬ）で洗浄し、さらに洗液をヘキサン（２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を溶媒留去すると、粗精製の標題化合物４３（２９４ｍｇ）を黄色の油状物質として得た。得られた粗精製物４３は次の反応にそのまま用いた。【０１８０】１０−２１（工程７−５）
2006088071.tif 000136
粗精製物４３（２９３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．４ｍＬ）溶液に、酢酸（２１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．７ｍＬ）溶液およびフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃にて加え同温で３０分間および室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水（４．２ｍＬ）を加え、ヘキサン（６．４ｍＬ）−酢酸エチル（１．６ｍＬ）で抽出し、有機層を希炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ、ｐＨ７に調節）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶媒を留去し、化合物４４（２５５ｍｇ）を黄色の油状物質として得た。得られた粗精製物４４は次の反応にそのまま用いた。【０１８１】１０−２２（工程７−６）
2006088071.tif 000137
粗精製物４４（２５４ｍｇ）のアセトニトリル（３．６ｍＬ）−水（０．７４ｍＬ）溶液に４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（１３．７ｍｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）およびヨードベンゼンジアセテート（２６６ｍｇ、０．８２６ｍｍｏｌ）を０℃にて加えた後、室温にて撹拌した。２時間後、反応混合物に水（０．７４ｍＬ）を加え、さらに室温にて５時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（６ｍＬ）−酢酸エチル（６ｍＬ）で抽出し、０．５Ｍクエン酸水溶液（２．８ｍＬ）、水（２．８ｍＬ）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２．８ｍＬ）および飽和食塩水（２．８ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒留去し、粗精製の標題化合物４６（２８９ｍｇ）を黄色の油状物質として得た。【０１８２】１０−２３（工程７−６）
2006088071.tif 000138
粗精製物４６（２８９ｍｇ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）溶液に０．５Ｍクエン酸水溶液（０．８ｍＬ）を加え、外温５５〜６５℃に加熱し、３時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（５．３ｍＬ）−酢酸エチル（２．７ｍＬ）で抽出し、水（２．５ｍＬ）、次いで飽和食塩水（２．５ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒留去すると、粗精製の４０（２４７ｍｇ）を黄褐色の油状物質として得た。
粗精製物４０（２４６ｍｇ）のアセトニトリル（２．４ｍＬ）溶液にジシクロヘキシルアミン（６２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えて、５℃にて一夜撹拌した。析出した結晶を吸引ろ取し、０℃で冷やしたアセトニトリルで洗浄すると、化合物４２（１６９ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
本化合物は実施例１０−７で得られた化合物と一致した。【０１８３】実施例１１
化合物５１の合成
2006088071.tif 000139
【０１８４】１１−１（工程８−２）
2006088071.tif 000140
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−チロシン−ｔ−ブチルエステル（３３８ｍｇ、１．０ｍＭ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２．０ｍＬ）に、炭酸カリウム（１７３ｍｇ、１．２５ｍＭ）、１−ブロモ−２−ブチン（１４７ｍｇ、１．１ｍＭ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加え、水（２０ｍＬ）で３回、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去後、得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。ｎ−ヘキサン／酢酸エチル（５：１）溶出部より化合物４８（３７０ｍｇ、９５％）を無色油状物質として得た。
化合物４８の物理化学的性状
分子量  ３８９
ＦＡＢ−ＭＳ（ポジティブモード、マトリックスｍ−ＮＢＡ）３９０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．４２（９Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．００（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．４１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝７．５、６．０Ｈｚ）、４．６２（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０１８５】１１−２（工程８−３）
2006088071.tif 000141
化合物４８（３９０ｍｇ、１．０ｍＭ）を酢酸エチル（５．０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２．０ｍＬ、８．０ｍＭ）を加え、室温にて１５時間撹拌した。析出した粉末を桐山ロートにて濾取し、酢酸エチル（２．０ｍＬ）で洗浄し、真空ポンプで減圧乾燥し無色粉末の化合物５１（２７８ｍｇ、８５％）を得た。
化合物５１の物理化学的性状
分子量  ２８９
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）２９０（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
１．４４（９Ｈ、ｓ）、１．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、３．１１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６６（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．２０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０１８６】実施例１２
化合物５５の合成
2006088071.tif 000142
【０１８７】１２−１（工程９−１）
2006088071.tif 000143
上記式中、Ｔｆは、トリフルオロメタンスルホニルである。
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシンｔ−ブチルエステル（８１．３ｇ）の無水ジクロロメタン溶液（４００ｍＬ）に無水ピリジン（８８．５ｍＬ、１．０９Ｍ）を加え、０℃〜５℃に冷却した。次にトリフルオロメタンスルホン酸無水物（４３．０ｍＬ、２６２ｍＭ）を滴下し、同温度にて２時間撹拌した。反応液に水（８００ｍＬ）、ジクロロメタン（１Ｌ）を加え分液し、有機層を０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６５０ｍＬ）、水（８００ｍＬ）、１Ｎ塩酸（２×１Ｌ）、水（１Ｌ）で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムにて有機層を乾燥し、濃縮して乳白色固体の化合物５２（１０５．９ｇ）を得た。
化合物５２の物理化学的性状
分子量  ５０３
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）５０４（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
１．３７（９Ｈ、ｓ）、３．１０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．５、６．Ｈｚ）、５．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．２３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．３０−７．４３（５Ｈ、ｍ）【０１８８】１２−２（工程９−２）
2006088071.tif 000144
化合物５２（５．０ｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（２．５７ｇ、１６．９ｍＭ）、炭酸カリウム（２．３３ｇ、１６．９ｍＭ）を無水トルエン（１００ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下にて、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７６ｍｇ、０．２３９ｍＭ）を加えた。窒素気流下９０℃で１７時間撹拌したのち、反応混合物をセライトにて濾過し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、１Ｎ塩酸（１５０ｍＬ）、水（１５０ｍＬ）、飽和食塩水（１５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し濃縮後、粗化合物５３（５．６２ｇ）を淡褐色油状物質として得た。
化合物５３の物理化学的性状
分子量  ４６１
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）４６２（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
１．４１（９Ｈ、ｓ）、３．１２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、４．５７（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ）、５．０８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、５．３１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．８６−６．９１（１Ｈ、ｍ）、７．０９−７．５１（１２Ｈ、ｍ）【０１８９】１２−３（工程９−３）
2006088071.tif 000145
化合物５３（５．５２ｇ）のメタノール溶液（１００ｍＬ）に１０％パラジウム炭素触媒（７００ｍｇ）を加え、水素（風船）気流下室温にて２日間撹拌した。反応混合物をセライトにて濾過し、残渣をメタノール（３０ｍＬ）にて洗浄した。濾液を濃縮して得られた油状物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、０．１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）にて順次抽出した。水層と０．１Ｎ塩酸層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にてｐＨ８．０に調整した。酢酸エチル（１００ｍＬ）にて抽出し、有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、濃縮して化合物５４（２．４３ｇ）を無色油状物として得た。
化合物５４の物理化学的性状
分子量  ３２７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（重クロロフォルム中）の化学シフト値δ：
１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．８８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、８．０Ｈｚ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５、５．５Ｈｚ）、３．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０、５．５Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５、１．０Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５、１．０Ｈｚ）、７．２９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０１９０】１２−４
2006088071.tif 000146
化合物５４（２．４３ｇ）の酢酸エチル溶液（１００ｍＬ）を０℃〜５℃に冷却し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２．８０ｍＬ、１１．２ｍＭ）を加え、同温度にて１時間撹拌した。析出した粉末をミリポアフィルター（ＦＲ−２０）にて濾取し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄後、真空ポンプで減圧乾燥し無色粉末の化合物５５（２．６ｇ）を得た。
化合物５５の物理化学的性状
分子量  ３２７
ＥＳＩ（ＬＣ／ＭＳポジティブモード）３２８（Ｍ＋Ｈ＋）
１Ｈ−ＮＭＲ（メタノールｄ−４中）の化学シフト値δ：
１．４５（９Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、４．２１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、６．９２（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、２．５、１．０Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝２．５、１．５Ｈｚ）、７．１９（１Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝８．０、１．５、１．０Ｈｚ）、７．３５（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【産業上の利用可能性】
【０１９１】  本発明の方法を用いることにより、ＨＣＶの複製阻害活性を有し、所望の光学活性を有する化合物を、少ない工程数で選択的かつ高収率で合成することができる。
【手続補正書】
【提出日】平成19年8月20日(2007.8.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本明細書においては、ヒドロキシル基またはカルボキシル基の保護基とは、反応性を有するこれらの基を、目的としない化学反応から保護するための基であって、反応終了後は容易に除去することができる基を意味する。具体的には"Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene(著), 1999, Wiley-Interscience" などの文献に記載された保護基を挙げることができる。ヒドロキシル基を保護する場合には、ｔ−ブチルジフェニルシリル基（以下、「ＴＢＤＰＳ基」とも称す）、テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ベンジル基、トリメチルシリル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（以下、「ＴＢＳ基」とも称す）、アシル基などの基を好ましく用いることができる。またカルボキシル基を保護する場合には、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基（メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基など）、炭素数１〜６の直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基（アリル基など）、ベンジル基などの基を好ましく用いることができる。
本明細書においては、保護されたカルボニル基とは、カルボニル基の保護基で保護されたカルボニル基を意味する。カルボニル基の保護基とは、反応性を有するこれらの基を、目的としない化学反応から保護するための基であって、反応終了後は容易に除去することができる基を意味する。具体的には"Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora Greene(著), 1999, Wiley-Interscience" などの文献に記載された保護基を挙げることができる。カルボニル基の保護基としては、環状または非環状のケタール基、環状または非環状のアセタール基、環状または非環状のチオケタール基、シアノヒドリン基などを挙げることができ、なかでも環状または非環状のケタール基および環状または非環状のチオケタール基を好ましく用いることができる。具体的には、ジメトキシメチレン、ビス（２，２，２−トリクロロエチルオキシ）メチレン、ジベンジルメチレン、ビス（２−ニトロベンジルオキシ）メチレン、ビス（アセチルオキシ）メチレン、１，３−ジオキサン、５−メチレン−１，３−ジオキサン、５，５−ジブロモ−１，３−ジオキサン、５−（２−ピリジル）−１，３−ジオキサン、１、３−ジオキソラン、４−ブロモメチル−１，３−ジオキソラン、４−（３−ブテニル）−１，３−ジオキソラン、４−フェニル−１，３−ジオキソラン、４−（２−ニトロフェニル）−１，３−ジオキソラン、４，５−ジメトキシメチル−１，３−ジオキソラン、Ｏ，Ｏ′−フェニレンジオキシ、１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジオキセピン、ビス（メチルチオ）メチレン、ビス（エチルチオ）メチレン、ビス（プロピルチオ）メチレン、ビス（ブチルチオ）メチレン、ビス（フェニルチオ）メチレン、ビス（ベンジルチオ）メチレン、ビス（アセチルチオ）メチレン、１、３−ジチアン、１，３−ジチオラン、１，５−ジヒドロ−３Ｈ−２，４−ベンゾジチエピン、トリメチルシリルオキシメチルチオメチレン、トリメチルシリルオキシエチルチオメチレン、トリメチルシリルオキシフェニルチオメチレン、メチルオキシメチルチオメチレン、メチルオキシフェニルチオメチレン、メチルオキシ−２−（メチルチオ）エチルチオメチレン、１，３−オキサチオラン、ビス（メチルセレネニル）メチレン、ビス（フェニルセレネニル）メチレン、シアノ（アセチルオキシ）メチレン、シアノ（トリメチルシリルオキシ）メチレン、シアノ（１−エトキシエチルオキシ）メチレン、シアノ（テトラヒドロピラニルオキシ）メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラゾン、２，４−ジニトロフェニルヒドラゾン、オキシム、Ｏ−メチルオキシム、Ｏ−ベンジルオキシム、Ｏ−フェニルチオメチルオキシム、オキサゾリジン、Ｎ−メチルチアゾリジン、Ｎ−ナフチルチアゾリジン、Ｎ−ベンジルチアゾリジンなどの基があげられ、好ましくはジメトキシメチレン、１，３−ジオキサン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチアンおよび１，３−ジチオランを好ましく用いることができる。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
基Ｙに含まれる基Ｒ1〜Ｒ4は、同一または異なってそれぞれ、上記の基を表わす。ここで、置換されていてもよいアリール基としては、好ましくは、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基などをあげることができる。具体的には、フェニル基、ｐ-トリル基などが好ましい。また、置換されていてもよいヘテロアリール基としては、好ましくは置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいピリミジル基などを挙げることができる。置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキル基としては、好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルケニル基としては、好ましくはビニル基、アリル基、１−メチルビニル基などを挙げることができる。また、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖状のアルキニル基としては、エチニル基、２−メチルエチニル基などを挙げることができる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
工程１−６
工程１−３で得られる化合物１−４を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の還元剤と反応させることにより、工程１−４、１−５を経ることなく直接化合物１−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサンなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、トルエンが好ましい。反応は、−７８〜３０℃の間の温度、好ましくは−７８〜０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から２時間で終了する。還元剤としては、例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド、水素化リチウムアルミニウム、レッドーアル、リチウムボランテトラヒドリド、セレクトリド、スーパーヒドリドなどの還元剤とジエチルアミン、ピロリジン、ピリミジンなどの二級アミンとの複合体、触媒としてｔ−ブトキシカリウムなどの塩基が用いられ、中でもジイソブチルアルミニウムヒドリドが好ましい。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】
工程２−３
工程２−２で得られる化合物２−３を反応に不活性な溶媒中、触媒量から１当量、好ましくは０．０５〜０．５当量の酸触媒の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量の、カルボニル基の保護基を付与する試薬、例えばエチレングリコール、ビス（トリメチルシロキシ）エタン、２−アルコキシ−１，３−ジオキソラン、２−エチル−２−メチル−１，３−ジオキソラン、２−ジメチルアミノ−１，３−ジオキソラン、トリエチルフォルメート脱水剤などと反応させることによりカルボニル基の保護された化合物２−４を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもベンゼン、トルエンが好ましい。反応は、４０〜１５０℃の間の温度、好ましくは８０〜１００℃の間の温度で行われ、通常２時間から３０時間で終了する。酸触媒としては、例えばトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネート、希塩酸、希硫酸、酢酸、トリフルオロボランジエチルエーテル錯体、塩化トリメチルシラン、酸化アルミニウム、塩化銅、アジピン酸、酸化セレン、塩化ルテニウム、イオン交換樹脂が用いられ、中でもトルエンスルホン酸、ピリジニウムパラトルエンスルホネートが好ましい。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５５】
工程２−４
工程２−３で得られる化合物２−４を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の酸化剤と反応させることにより化合物１−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノールなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも塩化メチレン、エタノールが好ましい。反応は、−７８〜３０℃の間の温度、好ましくは−７８〜０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から１０時間で終了する。酸化剤としては、例えばオゾン酸化、四酸化オスミウム、タングステン、バナジウム、モリブデン、コバルトのような金属触媒と過酸化水素、メタ過ヨウ素酸、酸素、オキソンといった共酸化剤との組み合わせによる方法や、他にも過酸によりエポキシドを経由した後にヨウ素酸分解による方法が用いられるが、中でもオゾン酸化が好ましい。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
工程３−１
化合物３−２は、文献（J. Org. Chem. 68, 6679-6684(2003)）に記載の方法により合成することができる。具体的には、無水コハク酸とＮ−ヒドロキシスクシンイミドを、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１０当量の、カルボン酸の保護基となりえる化合物、例えばアルコールと反応させることにより化合物３−２を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができる。反応は、５０〜１５０℃の間の温度、好ましくは８０〜１１０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から３０時間で終了する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でもトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンが好ましい。カルボン酸の保護基となりえる化合物としてアルコールを使用する場合のアルコールとしては、例えば、エタノール、メタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールなどが用いられ、中でもｔ−ブタノールが好ましい。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
工程５−１
化合物５−１（Account of Chemical Research, 2002, 35, 774に記載されている方法に従って合成した）を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量のルイス酸の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の還元剤と反応させることにより化合物５−２を得ることができる。還元剤としてはボランジメチルスルフィド錯体、ボランテトラヒドロフラン錯体などが用いられ、中でもボランジメチルスルフィド錯体が好ましい。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサンなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンが好ましい。反応は、−２０〜３０℃の間の温度、好ましくは０〜５℃の間の温度で行われ、通常６０分間から２０時間で終了する。ルイス酸としては、例えばトリメトキシボロン酸が用いられる。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７０】
工程５−２
工程５−１で得られる化合物５−２をテトラヒドロピラニル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、アシル基、メトキシメチル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジル基などのヒドロキシル基の保護基によって保護することにより化合物５−３を得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐの種類により適宜選択されるが、以下の条件が好ましい。反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の、ヒドロキシル基の保護基となりえる化合物、例えばシリル化剤と反応させることにより化合物５−３を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルムなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは２５〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から２０時間で終了する。塩基としては、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、２，６−ルチジン、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、カリウム−ｔ−ブトキシド、カリウム−ヘキサメチルジシラジドなどが用いられ、中でもイミダゾールが好ましい。シリル基でヒドロキシル基を保護する場合には、シリル化剤としては、例えばクロロトリメチルシラン、Ｎ，Ｎ−ビストリメチルシリルウレア、トリメチルシリルニトリル、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、ｔ−ブチルジメチルシリルニトリル、ｔ−ブチルジメチルトリフルオロメタンスルホネートなどが用いられ、中でもｔ−ブチルジフェニルクロロシランが好ましい。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
工程５−４
工程５−３で得られる化合物５−４をメチルエステル、エチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ベンジルエステルなどのようなカルボキシル基の保護基によって保護することにより化合物５−５を得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ′の種類により適宜選択されるが、以下の条件がより好ましい。工程５−３で得られる化合物５−４を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは大過剰の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは大過剰の、カルボキシル基の保護基となりえる化合物、例えば臭化ｔ−ブチルと反応させることにより化合物５−５を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、ｔ−ブタノール、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもｔ−ブタノール、トルエンが好ましい。反応は、０〜１００℃の間の温度、好ましくは４０〜７０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から３０時間で終了する。塩基としては、例えば水酸化リチウム、テトラブチルアンモニウムクロリド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、カリウム−ヘキサメチルジシラジドなどが用いられ、中でも炭酸カリウム、水酸化カリウムが好ましい。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
工程５−５
工程５−４で得られる化合物５−５のヒドロキシル基を、反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の酸化剤と反応させることにより化合物３−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトン、ピリジン、ｔ−ブタノール、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトンが好ましい。反応は、−２０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から３０時間で終了する。酸化剤としては、例えばヨードベンゼンジアセテートと４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン１−オキシルまたは２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン１−オキシルとの組み合わせ、クロム酸−硫酸（ジョーンズ試薬）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）、亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム−２−メチル−２−ブテン、塩化オキザリル−ジメチルスルホキシド−トリエチルアミン、ピリジニウム−クロロクロメート、ピリジニウム−ジクロメート、Ｎ−ブロモコハク酸イミド‐ピリジン、亜臭素酸ナトリウム、三酸化硫黄ピリジン錯体、タングステン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムパールテネートなどが用いられ、中でもヨードベンゼンジアセテートと４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン１−オキシルまたは２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン１−オキシルとの組み合わせ、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）が好ましい。
なお、上記１）の式（３−１）の化合物から式（３−６）の化合物を合成する方法においては、中間体化合物である式（３−４）の化合物は、式（６−１）の化合物から出発して、以下の工程によっても合成することができる（一般工程−６）。
【化１】
2006088071.tif 000169
式中、ＰおよびＰ′は、上記のとおりである。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
工程７−３
工程７−１で得られる化合物７−１を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜３当量の塩基の存在下に、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．２当量の、所望の基ＲAを有するアミノ酸化合物と反応させることにより工程７−２、７−４を経ることなく化合物７−３を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもアセトニトリルが好ましい。反応は、０〜１００℃の間の温度、好ましくは３０〜６０℃の間の温度で行われ、通常２４時間から１４４時間で終了する。塩基としては、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどが用いられ、中でもジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンが好ましい。なお、ここで用いるアミノ酸化合物は、例えば以降に記載する一般工程−８および一般工程−９に記載の方法で合成することができる。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
工程７−５
工程７−３あるいは７−４で得られる化合物７−３をヒドロキシル基の脱保護剤によって脱保護することにより化合物７−４を得ることができる。この時の反応条件は、保護基ＰおよびＱ1の種類により適宜選択される。保護基Ｐがシリル基である場合は、工程７−３あるいは７−４で得られる化合物７−３を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の脱シリル化剤と反応させることにより化合物７−４を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトニトリルなどを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でもテトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、ｔ−ブタノールが好ましい。反応は、０〜５０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ通常１５分間から５時間で終了する。保護基がシリル基である場合には、脱シリル化剤としては、例えばフッ化テトラブチルアンモニウムと酢酸の組み合わせ、ｐ−トルエンスルホン酸水溶液、クエン酸水溶液、塩酸、酢酸水溶液などが用いられ、中でもフッ化テトラブチルアンモニウムと酢酸の組み合わせ、クエン酸水溶液が好ましい。本反応を、ｐ−トルエンスルホン酸水溶液、クエン酸水溶液、塩酸、酢酸水溶液などの酸性条件下で行う際、Ｑ1が保護されたカルボニル基である場合は脱保護され、カルボニル基に変換される場合もある。Ｑ1がカルボニル基に変換された化合物は、そのまま、または周知の方法で再び保護されたカルボニル基に変換された後、工程７−６に付すことができる。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８２】
工程７−６
工程７−５で得られる化合物７−４を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜１．５当量の酸化剤と反応させることにより化合物７−５を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも含水アセトニトリル、含水または無水塩化メチレン、含水アセトン、含水ｔ−ブタノールが好ましい。反応は、−７８〜３０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常３０分間から２０時間で終了する。酸化剤としては、例えばヨードベンゼンジアセテートと４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン１−オキシルまたは２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン１−オキシルとの組み合わせ、クロム酸−硫酸（ジョーンズ試薬）、１，１，１−トリス（アセチルオキシ）−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン（デスマーチン試薬）次いで亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム−２−メチル−２−ブテン、塩化オキザリル−ジメチルスルホキシド−トリエチルアミン次いで亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム−２−メチル−２−ブテンなどが用いられ、中でもヨードベンゼンジアセテートと４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン１−オキシルまたは２，２，６，６−テトラメチルピぺリジン１−オキシルとの組み合わせが好ましい。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８３】
工程７−７
工程７−６で得られる化合物７−５をカルボキシル基の脱保護剤によって脱保護することにより化合物７−６を得ることができる。この時の反応条件は、保護基Ｐ″の種類により適宜選択されるが、以下の条件が好ましい。化合物７−５を反応に不活性な溶媒中、１当量から大過剰、好ましくは１〜５当量の酸と反応させることにより化合物７−６を得ることができる。反応に不活性な溶媒は、反応に不活性なものであればいずれでもよく、特に限定されないが、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの各種エーテル類、ベンゼン、トルエン、シクロへキサン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、プロパノール、アセトニトリル、水などを単独でまたはそれらを混合して用いることができ、中でも含水塩化メチレン、含水トルエンが好ましい。反応は、−２０〜９０℃の間の温度、好ましくは０〜３０℃の間の温度で行われ、通常１５分間から５時間で終了する。酸としては、例えばトリフルオロ酢酸―アニソール、ギ酸、酢酸−塩酸または臭酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ボロントリフルオリドエテレートなどが用いられ、中でもトリフルオロ酢酸が好ましい。
以下の一般製法−８および一般製法−９には、先に記載した工程７−３または工程７−４で使用する所望の基ＲAを有するアミノ酸化合物のうち特定のアミノ酸化合物（８−４）および（９−３）の合成方法の例を記載する。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
１−２（工程１−２）：
【化２】
2006088071.tif 000170
上記粗生成物１をテトラヒドロフラン（７４mL）に溶解し、０．０５当量のトリス（２，４−ペンタンジオナト）鉄（III）を加え、−１５℃に冷却した後にｎ−ヘプチルマグネシウムブロミドの１mol／Ｌテトラヒドロフラン溶液（８７．８mL）を１時間かけて滴下した。滴下終了後、冷却器を外し、室温にて１時間撹拌した。反応溶液に０．５Ｎ塩酸水溶液（７４mL）を加え、反応を停止し、水層を酢酸エチル（７４mL）で抽出した。有機層を合わせ、水（７４mL）、飽和重曹水（７４mL）、飽和食塩水（７４mL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過、溶媒留去により、化合物２（２２．０ｇ）をオレンジ固体として得た。カラムクロマトグラフィーにより精製を行い９０％の収率で化合物２を得た。
化合物２の物理化学的性状
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.88(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.21-1.37(m, 14H), 1.50-1.75(m, 6H), 2.30(t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.40(t, J= 7.6 Hz, 4H), 3.63(s, 3H).
MS(EI): m/z(rel int)284(10 [M+]), 253(25), 209(58), 142(100), 127(65), 57(92)
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】
１−６（工程１−５）
【化３】
2006088071.tif 000171
化合物４（１２．２ｇ，３６．６mmol）の粗生成物をトルエン（６１mL）に溶解し、２，２，６，６−テトラメチルピペリジニルオキシフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ試薬）２８．５mg（０．１８３mmol）と１当量の５％重曹水溶液（６１mL，３６．９mmol）を加え、反応溶液を氷冷しながら１当量の次亜塩酸ナトリウム（１２％，２２．７mL，３６．６mmol）を２５分間かけて滴下した。滴下終了後氷冷器を外し、室温にて１時間撹拌後、しばらく静置し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（８０mLｘ２）で抽出し、有機層を合わせ、水（８０mL）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥、ろ過、溶媒留去により、８−（２−ヘプチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−オクタナール（５）、１２．６ｇを橙色油状物質として得た。カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、８０％の収率で目的物質を得た。
化合物５の物理化学的性状
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.88(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.20-1.40(m, 18H), 1.52-1.70(m, 6H), 2.41(dt, J=7.2, 2Hz, 2H), 3.92(s, 4H), 9.76(t, J=2Hz, 1H).
MS(EI): m/z(rel int)298(20 [M+]), 223(25), 200(100), 171(100)
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】
１−９（工程１−８）
【化４】
2006088071.tif 000172
（Ｓ）−４−イソプロピル−５，５−ジフェニルオキサゾリジン−２−チオン（Organic Letters(2002), 4(13), 2253-2256に記載されている方法に従って合成した）（５６mg，０．１８８mmol）と化合物６（６４mg，０．１８８mmol）をトルエン（１．０mL）に溶解し、氷冷下、ＷＳＣ−ＨＣｌ（４０mg，０．２０７mmol）とトリエチルアミン（２９μL、０．２０７mmol）、ＤＭＡＰ（２mg，０．０１８８mmol）を加え、同温度で１時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０mL）を加え反応を停止した。酢酸エチルを加え、激しく振とうしたのち有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせ、飽和塩化アンモニウム水溶液、重曹水、飽和食塩水で洗浄後、ろ過、溶媒留去により、粗生成物１０９mgを無色油状物質として得た。カラムクロマトグラフィーにて精製を行い、化合物７を無色油状物質として４６％の収率で得た。
化合物７の物理化学的性状
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 0.79(d, J=6.8 Hz, 3H), 0.83-0.89(m, 6H), 1.20-1.38(m, 18H), 1.54-1.63(m, 4H), 1.91-2.07(m, 3H), 3.81-4.08(m, 6H), 3.92(s, 4H), 5.40-5.62(m, 3H), 7.14-7.51(m, 10H).
LCMS(ES+): Rt=8.18min., m/z(rel int)620 [M+1](80), 642(100)
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１９】
４−１（工程４−１）
【化５】
2006088071.tif 000173
化合物１６は文献（Can. J. Chem. 58, 716(1980))に従って合成した。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２５】
５−２（工程５−２）
【化６】
2006088071.tif 000174
化合物１６（５．８ｇ）をＤＭＦ２０mLに溶解し、イミダゾール（Ｍ．Ｗ．：６８．０８，５．０８ｇ，７４．６mmol）、ｔ−ブチルジフェニルクロロシラン（Ｍ．Ｗ．：２７４．８６，１０．２５，３７．３mmol）のＤＭＦ溶液１５mLを順次加えた。室温で１９時間撹拌した後、水を５０mL加えて反応を停止させ、ヘキサンを１５０mL加えて抽出した。水相をヘキサン１００mLで洗浄し、合わせた有機相を水１００mLで洗浄した。その後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
混合溶液をろ過後、溶媒を留去し、真空ポンプで乾燥させ、化合物１７（９４％、１３．９５ｇ）を得た。
化合物１７の物理化学的性状
1H-NMR(400 MHz, CDCl3): δ 1.05(s, 9H), 1.54(s, 3H), 1.57(s, 3H), 1.88-1.94(m, 1H), 2.13-2.19(m, 1H), 3.77-3.81(m, 1H), 3.85-3.89(m, 1H), 4.62(dd, J=3.9, 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.44(m, 6H), 7.65-7.68(m, 4H).
MS(EI): m/z(rel int)399(50 [M+1]), 321(100), 235(10).
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４４】
９−８（工程７−１）
【化７】
2006088071.tif 000175
実施例１で合成した化合物７（２０４mg、０．３２９mmol）と塩化リチウム（４２mg、０．９９mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（２．１mL）を−７８℃に冷却し、リチウムヘキサメチルジシラジド（０．３５mL、０．３５mmol、１Ｍヘキサン溶液）を加え、１．５時間撹拌した。実施例５の工程５−５で合成した化合物１９（１４９mg、０．３６mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（１．４mL）を滴下し、３０分間撹拌した後、酢酸（０．０５mL、０．８８mmol）を加えた。塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に濃縮して、粗精製の化合物２４（３８２mg）を油状物質として得た。粗精製の化合物２４を次の反応にそのまま用いた。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】
９−２１（工程７−６）
【化８】
2006088071.tif 000176
化合物３６（１．０４６ｇ）のアセトニトリル（１６mL）−水（３．５mL）溶液に４−アセトアミド−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン  １−オキシル（５７mg，０．２７mmol）およびヨードベンゼンジアセテート（１．１８ｇ、３．６６mmol）を０℃にて加えた後、室温にて撹拌した。２時間後、反応混合物に水（３．２mL）を加え、さらに室温にて１２時間撹拌した。反応混合物をヘキサン（２７mL）−酢酸エチル（２７mL）で抽出し、０．５Ｍクエン酸水溶液（１２mL）、水（１２mL）、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１２mL）および飽和食塩水（１２mL）で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し、化合物３７（１．２７ｇ）を明茶色の油状物質として得た。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】
１０−１３（工程７−５）
【化９】
2006088071.tif 000177
窒素圧雰囲気下、化合物４５（２．４３ｇ、２．３２mmol）を脱水のテトラヒドロフラン（２５mL）に溶かし、氷冷下で酢酸（４１７mg、６．９５mmol）とフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液、６．９５mL、６．９５mmol）を加え、室温で１時間撹拌した。水とエーテルを加えて分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち減圧濃縮し、粗精製の標題化合物４４をやや黄色い油状物質として得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン−酢酸エチル４：１から２：３）で精製し、化合物４４（１．９３ｇ、２．３２mmol）を無色油状物質として得た。
化合物４４の物理化学的性状
分子量  ８２３
LC-MS (FINNIGAN LCQ+HPLC system HEWLETT PACKARD series1100) 824(M +H+)
1Ｈ−ＮＭＲ（重クロロホルム中）の化学シフト値δ：
0.88(3H、J=7.2Hz、t)、1.27(18H、m)、1.30(9H、s)、1.42(9H、s)、1.47-1.75(4H、m)、1.88-2.10(4H、m)、3.05-3.20(3H、m)、3.55-3.66(2H、m)、3.86(3H、s)、3.91(4H、s)、4.46(1H、s)、4.78(1H、J=8.1、6.6、6.6Hz、ddd)、5.51(1H、J=15.2、9.6Hz、dd)、5.67(1H、15.2、6.6、6.6Hz、ddd)、6.84-6.90(2H、m)、7.09-7.17(2H、m)、7.24-7.27(1H、m)、7.32-7.37(1H、m)、7.48-7.52(2H、m)
【国際調査報告】
2006088071.tif 000178
2006088071.tif 000179
2006088071.tif 000180
2006088071.tif 000181
2006088071.tif 000182
2006088071.tif 000183
2006088071.tif 000184
2006088071.tif 000185