【手続補正書】
【提出日】令和2年8月31日(2020.8.31)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト患者におけるリンパ異常を診断するための方法であって、
ａ）患者から得た生物学的試料において、
ｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数における一塩基変異体（ＳＮＶ）、又は
ｉｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数におけるＳＮＶと連鎖不平衡にあるＳＮＶ
を検出することを含み、
前記ＳＮＶの存在は、リンパ異常を示す、方法。
【請求項２】
ヒト患者におけるリンパ異常の治療における使用のための、ｍＴＯＲ阻害剤、ＰＩＫ３Ｋ阻害剤、ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、及び前記阻害剤のいずれか１つ又は複数の組み合わせの群から選択される薬剤であって、
患者は、
ｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数において一塩基変異体（ＳＮＶ）、又は
ｉｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数においてＳＮＶと連鎖不平衡にあるＳＮＶ
を有する、薬剤。
【請求項３】
前記１つ若しくは複数の薬剤又は１つ若しくは複数の阻害剤が、表１及び／又は２に記載される、請求項２に記載の使用のための薬剤。
【請求項４】
ＳＮＶが、
ａ）ＥＰＨＢ４におけるｃ．２３３４＋１Ｇ＞Ｃ；
ｂ）ＰＩＫ３Ｒ４におけるｃ．３４８１Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｓ１１６１Ｇ；
ｃ）ＰＩＫ３Ｒ６におけるｃ．１３９３−７Ｃ＞Ｔ；
ｄ）ｍＴＯＲにおけるｃ．６８１８Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｐ２２７３Ｌ；
ｅ）ＡＲＡＦにおけるｃ．６４０Ｔ＞Ｃ：ｐ．Ｓ２１４Ｐ、及び
ｆ）前記ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）のＳＮＶの１つ又は複数と連鎖不平衡にあるＳＮＶ
から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法又は使用のための薬剤。
【請求項５】
リンパ異常が、リンパ管の異常な形成及び／又は組織の異常増殖によって特徴付けられる、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法又は使用のための薬剤。
【請求項６】
リンパ異常がリンパ管腫症（ＬＡＭ）である、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法又は使用のための薬剤。
【請求項７】
リンパ異常がリンパ管腫症（ＧＬＡ）である、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法又は使用のための薬剤。
【請求項８】
リンパ異常が、心膜滲出液、胸膜滲出液又は腹膜滲出液を含む乳び性滲出液によって特徴付けられる、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法又は使用のための薬剤。
【請求項９】
患者が、以下のＳＮＶ：
ａ）ＥＰＨＢ４におけるｃ．２３３４＋１Ｇ＞Ｃ；
ｂ）ＰＩＫ３Ｒ４におけるｃ．３４８１Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｓ１１６１Ｇ；
ｃ）ＰＩＫ３Ｒ６におけるｃ．１３９３−７Ｃ＞Ｔ；
ｄ）ｍＴＯＲにおけるｃ．６８１８Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｐ２２７３Ｌ；及び
ｅ）ＡＲＡＦにおけるｃ．６４０Ｔ＞Ｃ：ｐ．Ｓ２１４Ｐ
の２つ、３つ、４つ又は５つを任意の組み合わせで有する、請求項１及び４から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
核酸において、ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ若しくは複数における一塩基変異体（ＳＮＶ）又は前記ＳＮＶと連鎖不均衡にあるＳＮＶを検出する工程が、ポリヌクレオチド試料を分析して、特異的ハイブリダイゼーションの検出、対立遺伝子サイズの測定、制限断片長多型分析、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション分析、一塩基プライマー伸長反応、及び増幅されたポリヌクレオチドの配列決定からなる群から選択される方法を実施することによって前記ＳＮＶを検出する工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
生物学的試料がＤＮＡ及び／又はＲＮＡを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤が、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＰＤ０３２５９０１、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６）、ＴＡＫ−７３３、ＡＺＤ８３３０、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−４３８１６２）、ＳＬ−３２７、レファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９、Ｂａｙ  ８６−９７６６）、及びコビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ７４２０）から選択される、請求項２に記載の使用のための薬剤。
【請求項１３】
前記阻害剤のいずれか１つ又は複数の組み合わせが、
ａ）リダフォロリムスとトラメチニブ；
ｂ）リダフォロリムスとセルメチニブ又はコビメチニブ；
ｃ）ＢＥＺ２３５とセルメチニブ；
ｄ）オミパリシブとセルメチニブ又はトラメチニブ；
ｅ）エベロリムスとトラメチニブ又はセルメチニブ；
ｆ）シロリムスとリダフォロリムスとセルメチニブ；
ｇ）シロリムスとリダフォロリムスとトラメチニブ；
ｈ）トルキニブとトラメチニブ；
ｉ）ＢＥＺ２３５とトルキニブとトラメチニブ；及び
ｊ）シロリムスとゲダトリシブとトラメチニブ
からなる群から選択される、請求項２、３、５−８及び１２のいずれか一項に記載の使用のための薬剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１９９】
本発明の好ましい実施態様のいくつかを上に記載し、具体的に例示したが、本発明がそのような実施態様に限定されることを意図するものではない。以下の特許請求の範囲に記載のとおり、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく、様々な修正がなされ得る。
＜さらなる実施態様＞
［実施態様１］ヒト患者におけるリンパ異常を診断するための方法であって、ａ）患者から核酸を含む生物学的試料を得ること；ｂ）  ｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数において一塩基変異体（ＳＮＶ）が存在するか、又は  ｉｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数においてＳＮＶと連鎖不平衡にあるＳＮＶが存在するか
どうかを決定するために核酸をアッセイすること；並びにｃ）ｉ）若しくはｉｉ）のＳＮＶが存在する場合、患者をリンパ異常と診断すること
を含む、方法。
［実施態様２］ヒト患者におけるリンパ異常を診断するための方法であって、ａ）ヒト患者から遺伝子型配列情報を得ること；ｂ）  ｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数において一塩基変異体（ＳＮＶ）が存在するか、又は  ｉｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数においてＳＮＶと連鎖不平衡にあるＳＮＶが存在するか
どうかを決定するために核酸をアッセイすること；並びにｃ）ｉ）若しくはｉｉ）のＳＮＶが存在する場合、患者をリンパ異常と診断すること
を含む、方法。
［実施態様３］ヒト患者におけるリンパ異常を治療するための方法であって、ａ）患者から核酸を含む生物学的試料を得ること；ｂ）  ｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数において一塩基変異体（ＳＮＶ）が存在するか、又は  ｉｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数においてＳＮＶと連鎖不平衡にあるＳＮＶが存在するか
どうかを決定するために核酸をアッセイすること；並びにｃ）ｉ）若しくはｉｉ）のうちの１つ又は複数のＳＮＶを有すると同定された患者に前記リンパ異常の治療に適した１又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ異常を治療すること
を含む、方法。
［実施態様４］ヒト患者におけるリンパ異常を治療するための方法であって、ａ）ヒト患者から遺伝子型配列情報を得ること；ｂ）  ｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数において一塩基変異体（ＳＮＶ）が存在するか、又は  ｉｉ）ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数においてＳＮＶと連鎖不平衡にあるＳＮＶが存在するか
どうかを決定するために核酸をアッセイすること；並びにｃ）ｉ）若しくはｉｉ）のうちの１つ又は複数のＳＮＶを有すると同定された患者に、リンパ異常の治療に適した１又は複数の薬剤を単独で又は組み合わせて投与し、それによってリンパ異常を治療すること
を含む、方法。
［実施態様５］前記リンパ異常の治療に適した前記薬剤が、１又は複数のｍＴＯＲ阻害剤、１又は複数のＰＩＫ３Ｋ阻害剤、１又は複数のＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、及び前記いずれの阻害剤の１つ又は複数の組み合わせの群から選択される、実施態様３又は４に記載の方法。
［実施態様６］前記１若しくは複数の薬剤又は１若しくは複数の阻害剤が、表１及び／又は２に記載される、実施態様３から５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様７］ＳＮＶが、ａ）ＥＰＨＢ４におけるｃ．２３３４＋１Ｇ＞Ｃ；ｂ）ＰＩＫ３Ｒ４におけるｃ．３４８１Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｓ１１６１Ｇ；ｃ）ＰＩＫ３Ｒ６におけるｃ．１３９３−７Ｃ＞Ｔ；ｄ）ｍＴＯＲにおけるｃ．６８１８Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｐ２２７３Ｌ；ｅ）ＡＲＡＦにおけるｃ．６４０Ｔ＞Ｃ：ｐ．Ｓ２１４Ｐ、及びｆ）  ａ）、ｂ）、ｃ）、ｄ）又はｅ）の前記ＳＮＶの１つ又は複数と連鎖不平衡にあるＳＮＶ
から選択される、実施態様１から６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様８］ヒト患者におけるリンパ異常を治療するための方法であって、１又は複数のｍＴＯＲ阻害剤、１又は複数のＰＩＫ３Ｋ阻害剤、１又は複数のＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、及び前記いずれの阻害剤の１つ又は複数の組み合わせから選択される薬剤の有効量を投与し、それによってリンパ異常を治療することを含む、方法。
［実施態様９］リンパ異常が、リンパ管の異常な形成及び／又は組織の異常増殖によって特徴付けられる、実施態様１から８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１０］リンパ異常がリンパ管腫症（ＬＡＭ）である、実施態様１から９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１１］リンパ異常がリンパ管腫症（ＧＬＡ）である、実施態様１から１０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１２］リンパ異常が、心膜滲出液、胸膜滲出液又は腹膜滲出液を含む乳び性滲出液によって特徴付けられる、実施態様１から１１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１３］生物学的試料における検出後にＳＮＶを同定する報告を作成することをさらに含む、実施態様１又は実施態様３に記載の方法。
［実施態様１４］該方法において同定されたＳＮＶに基づいて、リンパ異常に対して提案された治療（１つ又は複数）を見極める報告を作成することをさらに含む、実施態様１から１３のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１５］前記リンパ異常を治療するために適した１又は複数の薬剤の有効量を、診断された患者に投与することをさらに含む、実施態様１又は実施態様２に記載の方法。
［実施態様１６］前記薬剤が、１又は複数のｍＴＯＲ阻害剤、１又は複数のＰＩＫ３Ｋ阻害剤、１又は複数のＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、及び前記いずれの阻害剤の１つ又は複数の組み合わせから選択される、実施態様１５に記載の方法。
［実施態様１７］前記薬剤又は前記阻害剤が表１及び２に列挙されている、実施態様１５又は実施態様１６に記載の方法。
［実施態様１８］ＰＩ３Ｋシグナル伝達を阻害する少なくとも１の薬剤が投与される、実施態様１から１７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様１９］ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達を阻害する少なくとも１の薬剤が投与される、実施態様１から１８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２０］ｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する少なくとも１の薬剤が投与される、実施態様１から１９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２１］ラパマイシンが投与される、実施態様１から２０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２２］ＢＥＺ−２３５（ダクトリシブ）が投与される、実施態様１から２１のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２３］薬剤が、１００μＭ未満、１０μＭ未満、１μＭ未満、１００ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、又は１ｎＭ未満のＩＣ５０を有する、実施態様１から２２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２４］薬剤が、ｍＴＯＲシグナル伝達を阻害し、かつ付加的な生物学的活性を有する、実施態様２０に記載の方法。
［実施態様２５］付加的な生物学的活性が、ＰＩ３Ｋの阻害、ＦＫ５０６結合タンパク質の阻害、ＤＮＡ−ＰＫの阻害、ｐ１１０の阻害、又はｐ７０Ｓ６Ｋの阻害である、実施態様２４に記載の方法。
［実施態様２６］患者がＥＰＨＢ４においてＳＮＶを有しない、実施態様１から２５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２７］患者がＰＩＫ３Ｒ４においてＳＮＶを有しない、実施態様１から２６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２８］患者がＰＩＫ３Ｒ６においてＳＮＶを有しない、実施態様１から２７のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様２９］患者がｍＴＯＲにおいてＳＮＶを有しない、実施態様１から２８のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様３０］患者がＡＲＡＦにおいてＳＮＶを有しない、実施態様１から２９のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様３１］患者が、以下のＳＮＶ：ａ）ＥＰＨＢ４におけるｃ．２３３４＋１Ｇ＞Ｃ；ｂ）ＰＩＫ３Ｒ４におけるｃ．３４８１Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｓ１１６１Ｇ；ｃ）ＰＩＫ３Ｒ６におけるｃ．１３９３−７Ｃ＞Ｔ；ｄ）ｍＴＯＲにおけるｃ．６８１８Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｐ２２７３Ｌ；及びｅ）ＡＲＡＦにおけるｃ．６４０Ｔ＞Ｃ：ｐ．Ｓ２１４Ｐ
の１つ、２つ、３つ、４つ又は５つを任意の組み合わせで有する、実施態様１から３０のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様３２］患者が、ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ又は複数において、前記ＳＮＶと連鎖不平衡にあるＳＮＶを有する、実施態様３１に記載の方法。
［実施態様３３］治療が、全身化学療法、インターフェロンアルファ、放射線療法、及び／又は外科手術を施すことをさらに含む、実施態様１から３２のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様３４］１又は複数のｍＴＯＲ阻害剤、１又は複数のＰＩＫ３Ｋ阻害剤、１又は複数のＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、及び前記いずれの阻害剤のうちの１つ又は複数の組み合わせから選択される１又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ構造を改善し、乳び性胸膜滲出液を減少させ、呼吸機能を改善し、併用薬の使用の漸減を可能にし、又は生存期間を延長させることを含む、ＥＰＨＢ４におけるＳＮＶ  ｃ．２３３４＋１Ｇ＞Ｃ又は前記ＳＮＶと連鎖不均衡にあるＳＮＶを有する患者におけるリンパ異常を治療するための方法。
［実施態様３５］前記薬剤が表１及び２に列挙されている、実施態様３４に記載の方法。
［実施態様３６］１又は複数のｍＴＯＲ阻害剤、１又は複数のＰＩＫ３Ｋ阻害剤、１又は複数のＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、及び前記いずれの阻害剤のうちの１つ又は複数の組み合わせから選択される１又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ構造を改善し、乳び性胸膜滲出液を減少させ、呼吸機能を改善し、併用薬の使用の漸減を可能にし、又は生存期間を延長させることを含む、ＰＩＫ３Ｒ４におけるＳＮＶ  ｃ．３４８１Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｓ１１６１Ｇ又は前記ＳＮＶと連鎖不均衡にあるＳＮＶを有する患者におけるリンパ異常を治療するための方法。
［実施態様３７］前記薬剤が表１及び２に列挙されている、実施態様３６に記載の方法。
［実施態様３８］１又は複数のｍＴＯＲ阻害剤、１又は複数のＰＩＫ３Ｋ阻害剤、１又は複数のＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、及び前記いずれの阻害剤のうちの１つ又は複数の組み合わせから選択される１又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ構造を改善し、乳び性胸膜滲出液を減少させ、呼吸機能を改善し、併用薬の使用の漸減を可能にし、又は生存期間を延長させることを含む、ＰＩＫ３Ｒ６におけるＳＮＶ  ｃ．１３９３−７Ｃ＞Ｔ又は前記ＳＮＶと連鎖不均衡にあるＳＮＶを有する患者におけるリンパ異常を治療するための方法。
［実施態様３９］前記薬剤が表１及び２に列挙されている、実施態様３８に記載の方法。
［実施態様４０］１又は複数のｍＴＯＲ阻害剤、１又は複数のＰＩＫ３Ｋ阻害剤、１又は複数のＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、及び前記いずれの阻害剤のうちの１つ又は複数の組み合わせから選択される１又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ構造を改善し、乳び性胸膜滲出液を減少させ、呼吸機能を改善し、併用薬の使用の漸減を可能にし、又は生存期間を延長させることを含む、ｍＴＯＲにおけるＳＮＶ  ｃ．６８１８Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｐ２２７３Ｌ又は前記ＳＮＶと連鎖不均衡にあるＳＮＶを有する患者におけるリンパ異常を治療するための方法。
［実施態様４１］前記薬剤が表１及び２に列挙されている、実施態様４０に記載の方法。
［実施態様４２］１又は複数のｍＴＯＲ阻害剤、１又は複数のＰＩＫ３Ｋ阻害剤、１又は複数のＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤、及び前記いずれの阻害剤のうちの１つ又は複数の組み合わせから選択される１又は複数の薬剤を投与し、それによってリンパ構造を改善し、乳び性胸膜滲出液を減少させ、呼吸機能を改善し、併用薬の使用の漸減を可能にし、又は生存期間を延長させることを含む、ＡＲＡＦにおけるＳＮＶ  ｃ．６４０Ｔ＞Ｃ：ｐ．Ｓ２１４Ｐ又は前記ＳＮＶと連鎖不均衡にあるＳＮＶを有する患者におけるリンパ異常を治療するための方法。
［実施態様４３］前記薬剤が表１及び２に列挙されている、実施態様４２に記載の方法。
［実施態様４４］ＥＰＨＢ４、ＰＩＫ３Ｒ４、ＰＩＫ３Ｒ６、ｍＴＯＲ、及びＡＲＡＦのうちの１つ若しくは複数において一塩基変異体（ＳＮＶ）が存在するか、又は前記ＳＮＶと連鎖不均衡にあるＳＮＶが存在するかどうかを決定するために核酸をアッセイする工程が、ポリヌクレオチド試料を分析して、特異的ハイブリダイゼーションの検出、対立遺伝子サイズの測定、制限断片長多型分析、対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション分析、一塩基プライマー伸長反応、及び増幅されたポリヌクレオチドの配列決定からなる群から選択される方法を実施することによって前記ＳＮＶの存在を決定する工程をさらに含む、実施態様１又は３に記載の方法。
［実施態様４５］生物学的試料がＤＮＡを含む、実施態様１から４４のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様４６］生物学的試料がＲＮＡを含む、実施態様１から４５のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様４７］前記ＳＮＶ（１つ又は複数）を含む核酸が、ヒト患者の単離された細胞から得られる、実施態様１から４６のいずれか１項に記載の方法。
［実施態様４８］ａ）ＥＰＨＢ４におけるｃ．２３３４＋１Ｇ＞Ｃ；ｂ）ＰＩＫ３Ｒ４におけるｃ．３４８１Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｓ１１６１Ｇ；ｃ）ＰＩＫ３Ｒ６におけるｃ．１３９３−７Ｃ＞Ｔ；ｄ）ｍＴＯＲにおけるｃ．６８１８Ａ＞Ｇ：ｐ．Ｐ２２７３Ｌ；及びｅ）ＡＲＡＦにおけるｃ．６４０Ｔ＞Ｃ：ｐ．Ｓ２１４Ｐ
から選択されるＳＮＶを有する核酸をコードする、単離されたベクター。
［実施態様４９］実施態様４８に記載のベクターを含む宿主細胞。
［実施態様５０］実施態様４９に記載の細胞を含むトランスジェニック動物。
［実施態様５１］マウス又はゼブラフィッシュである、実施態様５０に記載のトランスジェニック動物。
［実施態様５２］ａ）実施態様１から５１のいずれか１項に記載されるような少なくとも１つのＳＮＶ又は前記ＳＮＶと連鎖不平衡にあるＳＮＶを含む少なくとも１の核酸を発現する細胞を提供すること、ｂ）ａ）のＳＮＶに対応する同種野生型配列を発現する細胞を提供すること；ｃ）ａ）及びｂ）の細胞を、試験剤と接触させること；並びにｄ）前記薬剤が、工程ｂ）のものと比較して、工程ａ）の細胞の細胞シグナル伝達を変化させるかどうかを分析すること
を含む、細胞シグナル伝達を変化させる薬剤を同定するための方法。
［実施態様５３］前記薬剤がＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤である、実施態様４２に記載の方法。
［実施態様５４］前記ＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤が、セルメチニブ（ＡＺＤ６２４４）、ＰＤ０３２５９０１、トラメチニブ（ＧＳＫ１１２０２１２）、ＰＤ１８４３５２（ＣＩ−１０４０）、ピマセルチブ（ＡＳ−７０３０２６）、ＴＡＫ−７３３、ＡＺＤ８３３０、ビニメチニブ（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ−１６２、ＡＲＲＹ−４３８１６２）、ＳＬ−３２７、レファメチニブ（ＲＤＥＡ１１９、Ｂａｙ  ８６−９７６６）、及びコビメチニブ（ＧＤＣ−０９７３、ＲＧ７４２０）から選択される、実施態様５３に記載の方法。
［実施態様５５］前記阻害剤がセルメチニブである、実施態様５４に記載の方法。
［実施態様５６］ＰＩ３Ｋ阻害剤及びＭＥＫ／ＥＲＫ阻害剤からなる群から選択される薬剤の投与をさらに含む、実施態様１８に記載の方法。
［実施態様５７］薬剤の組み合わせが投与され、前記組み合わせが、ａ）リダフォロリムスとトラメチニブ；ｂ）リダフォロリムスとセルメチニブ又はコビメチニブ；ｃ）ＢＥＺ２３５とセルメチニブ；ｄ）オミパリシブとセルメチニブ又はトラメチニブ；ｅ）エベロリムスとトラメチニブ又はセルメチニブ；ｆ）シロリムスとリダフォロリムスとセルメチニブ；ｇ）シロリムスとリダフォロリムスとトラメチニブ；ｈ）トルキニブとトラメチニブ；ｉ）ＢＥＺ２３５とトルキニブとトラメチニブ；及びｊ）シロリムスとゲダトリシブとトラメチニブ
からなる群から選択される、実施態様３又は実施態様４に記載の方法。