【手続補正書】
【提出日】令和2年6月16日(2020.6.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
必要とする被験体において、鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下を処置、防止、最小化、および／または逆転させることにおいて使用するための、１５−ＰＧＤＨ阻害剤。
【請求項２】
前記鬱血性心不全、心筋症、および／または心駆出率の低下が、前記被験体の化学療法剤での処置によって誘導される、請求項１に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤。
【請求項３】
前記化学療法剤が、例えばドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、イダルビシン、バルルビシン、ピラルビシン、アムルビシン、アクラルビシン、またはゾルビシンである、アントラサイクリンを含む、請求項２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤。
【請求項４】
前記化学療法剤が抗ＥｒＢ２抗体または抗ＨＥＲ２抗体を含む、請求項２に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤。
【請求項５】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、以下の式（Ｖ）：
【化１】
2020516617.tif 000001
（式中、
ｎは０〜２であり、
Ｘ６は、独立して、ＮまたはＣＲｃであり、
Ｒ１、Ｒ６、Ｒ７、およびＲｃは、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５〜６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル、アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、スルホンアミド、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、それらの組み合わせからなる群から各々独立して選択され、Ｒ６およびＲ７が連結して環または多環を形成していてよく、前記環が、置換または非置換のアリール、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、および置換または非置換のヘテロシクリルであり；
Ｕ１は、Ｎ、Ｃ−Ｒ２、またはＣ−ＮＲ３Ｒ４であり、Ｒ２は、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｏ（ＣＯ）Ｒ’、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から選択され、Ｒ１およびＲ２が連結して環または多環を形成していてよく、Ｒ３およびＲ４は、同一であるか異なり、Ｈ、低級アルキル基、Ｏ、（ＣＨ２）ｎ１ＯＲ’（式中、ｎ１＝１、２、または３）、ＣＦ３、ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２Ｘ（式中、Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ’、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＣＯＯＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈまたは低級アルキル基である）からなる群から各々選択され、Ｒ３またはＲ４は存在しなくてもよい）；またはその薬学的に許容され得る塩を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤。
【請求項６】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、以下の式（ＶＩ）：
【化２】
2020516617.tif 000002
（式中、
ｎ＝０〜２；
Ｘ６は、ＮまたはＣＲｃであり；
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎ１ＣＨ３（ｎ１＝０〜７）、
【化３】
2020516617.tif 000003
（式中、ｎ２＝０〜６であり、Ｘは、以下：ＣＦｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＣＣｌｙＨｚ（ｙ＋ｚ＝３）、ＯＨ、ＯＡｃ、ＯＭｅ、Ｒ７１、ＯＲ７２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７３）２のうちのいずれかである）、
【化４】
2020516617.tif 000004
（ｎ３＝０〜５、ｍ＝１〜５）、
および
【化５】
2020516617.tif 000005
（ｎ４＝０〜５）が含まれる分枝鎖または直鎖のアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＮＨ２、およびＮ（Ｒ７６）２からなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ７は、各々独立して、以下：
【化６】
2020516617.tif 000006
2020516617.tif 000007
のうちの１つであることができ、
各々のＲ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４、Ｒ３５、Ｒ３６、Ｒ３７、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、Ｒ４７、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４、Ｒ７６、およびＲｃは、同一であるか異なり、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ２４アルキル、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニル、Ｃ３〜Ｃ２０アリール、ヘテロアリール、５〜６個の環原子を含むヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ２４アルカリル、Ｃ６〜Ｃ２４アラルキル、ハロ、−Ｓｉ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）３、ヒドロキシル、スルフヒドリル、Ｃ１〜Ｃ２４アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキニルオキシ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、Ｃ２〜Ｃ２４アルコキシカルボニル、Ｃ６〜Ｃ２０アリールオキシカルボニル、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルカルボナト、Ｃ６〜Ｃ２０アリールカルボナト、カルボキシ、カルボキシラト、カルバモイル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキル−カルバモイル、アリールカルバモイル、チオカルバモイル、カルバミド、シアノ、イソシアノ、シアナト、イソシアナト、イソチオシアナト、アジド、ホルミル、チオホルミル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルアミノ、ヒドロキシルで置換されたＣ２〜Ｃ２４アルキルアミノ、Ｃ５〜Ｃ２０アリールアミノ、Ｃ２〜Ｃ２４アルキルアミド、Ｃ６〜Ｃ２０アリールアミド、イミノ、アルキルイミノ、アリールイミノ、ニトロ、ニトロソ、スルホ、スルホナト、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルファニル、アリールスルファニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルフィニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルフィニル、Ｃ１〜Ｃ２４アルキルスルホニル、Ｃ５〜Ｃ２０アリールスルホニル、スルホンアミド、ホスホノ、ホスホナト、ホスフィナト、ホスホ、ホスフィノ、ポリアルキルエーテル、ホスファート、リン酸エステル、生理学的ｐＨで正電荷または負電荷を保有することが予想されるアミノ酸または他の部分を組み込んでいる基、およびそれらの組み合わせからなる群から独立して選択される）、またはその薬学的に許容され得る塩を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤。
【請求項７】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤が、以下の式：
【化７】
2020516617.tif 000008
またはその薬学的に許容され得る塩を有する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤。
【請求項８】
前記被験体は、急性または遅延型の心毒性事象のリスクにあり、かつ前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、前記急性または遅延型の心毒性事象のリスクを防止または軽減する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤。
【請求項９】
前記被験体は、癌を有し、かつ前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、投与した前記化学療法剤の心毒性を軽減するのに有効である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤。
【請求項１０】
前記１５−ＰＧＤＨ阻害剤は、必要とする被験体において、心筋細胞の生存、生存能、および／または再生を促進する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の１５−ＰＧＤＨ阻害剤。