【誤訳訂正書】
【提出日】令和2年3月9日(2020.3.9)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式を有する、化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、同位体標識誘導体であって、
【化１】
2019519561.tif 000001
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は各々独立して、Ｈ及びＤから選択されるものであり、且つ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５、Ｒ１５’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つはＤである。）
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、下記の構造式を有する、
【化２】
2019519561.tif 000002
または、
前記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、
【化３】
2019519561.tif 000003
または、
前記式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、
【化４】
2019519561.tif 000004
または、
前記式中、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７及びＲ７’がそれぞれＤである、
【化５】
2019519561.tif 000005
または、
前記式中、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１３’、Ｒ１４、Ｒ１４’、Ｒ１５及びＲ１５’がそれぞれＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ７’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つがＤである、
【化６】
2019519561.tif 000006
化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、同位体標識誘導体。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、同位体標識誘導体と、薬学的に許容される賦形剤、担体又は希釈剤とを含む、医薬組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の医薬組成物を含む、単位剤形。
【請求項４】
疼痛又はその関連疾患若しくは病状の治療、予防又は緩和用の薬剤を製造するための、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、同位体標識誘導体の使用。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００４３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００４３】
Ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ（ａ．ｋ．ａ．  ＴＲＶ１３０）は、μ−オピオイド受容体（ＭＯＲ）を標的とする静脈内Ｇタンパク質バイアスリガンドである。当該化合物は、機能上選択的なμ−オピオイド受容体アゴニストであり、且つ静脈内治療が好ましい中等度から重度の急性疼痛（例えば、急性術後痛、急性疼痛管理）の治療のために開発されている。Ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅはモルヒネと類似する効力と有効性を有する効果的な鎮痛薬でありながら、アヘンにおいて主要な精神活性アルカロイドであるモルヒネよりも顕著に少ないβ−アレスチン２の動員及び受容体インターナリゼーションを示すため、より少ない不良反応（呼吸抑制及びＧＩ機能障害（ＧＩ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ））を示す。（Ｃｈｅｎら．  ２０１３  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ５６（２０）：  ８０１９−３１；  ＤｅＷｉｒｅら．  ２０１３  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  Ｅｘｐ．  Ｔｈｅｒ．  ３４４（３）：  ７０８−１７；  Ｓｏｅｒｇｅｌら．  ２０１３  Ｊ．  Ｃｌｉｎ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ５４（３）：  ３５１−７．）
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００５７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨであり、Ｒ６及びＲ６’がＤであり、下記の構造式を有する。
【誤訳訂正４】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】００８０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【００８０】
いくつかの実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’は、それぞれ独立して、ＨとＤから選択されるものであり、各Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ１６、Ｒ１６’、Ｒ１７、Ｒ１７’、Ｒ１８、Ｒ１８’、Ｒ１９及びＲ１９’の少なくとも一つがＤであり、下記の構造式を有する。
【誤訳訂正５】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（Ｃ）の調製
ブト−３−エン−１−オール（１００ｇ、１．３８ｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）（１，２００ｍＬ）中のシクロペンタノン（２３２ｇ、２．７７ｍｏｌ）を添加した。よく撹拌された懸濁液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（１，０００ｍＬ）の溶液を６０ｍｉｎかけて添加した。溶液を室温下で１２時間撹拌した。反応物溶液を濃縮した。余分をＭｅＯＨ（２，０００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＣＯ３（３００ｇ）を添加し、室温下で２時間撹拌し、濾過して濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（２×５００ｍＬ）で粗生成物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮し、化合物６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オール（２０ｇ、粗生成物）を得た。
【誤訳訂正６】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１８
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１８】
（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（６）の調製
２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（６．５ｇ）の溶液をキラル分離によって精製し、白色固体である（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（３ｇ、４５％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【誤訳訂正７】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１９】
（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（７）の調製
０℃下でＴＨＦ（１００ｍＬ）に（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）アセトニトリル（２．９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、これにＬｉＡｌＨ（１．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温下で１４時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、白色固体である（Ｒ）−２−（９−（ピリジン−２−イル）−６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イル）エチルアミン（２．９ｇ、粗生成物、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【誤訳訂正８】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１４７
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１４７】
メチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート（３）の調製
６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−オン（１０ｇ、６４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１００ｍＬ）中の２−シアノ酢酸メチル（９．６ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（０．８ｇ、１４ｍｍｏｌ）及びＮＨ４ＯＡｃ（１．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶液をディーンスタークで水がそれ以上収集されなくなるまで還流下で４時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）で徐々にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で混合物を抽出した。合併した有機層をＮａ２ＳＯ４により乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２；２０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、無色透明液体であるメチル２−シアノ−２−（６−オキサスピロ［４．５］デカ−９−イリデン）アセテート（８ｇ、５５％収率、１Ｈ  ＮＭＲ確認）を得た。
【誤訳訂正９】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１７９
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１７９】
酸化生成物及び反応性代謝産物の形成の評価
Ｄ６−ｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅ−ａ及びｏｌｉｃｅｒｉｄｉｎｅの酸化生成物及び反応性代謝産物の形成に関するインビトロ評価を、ＣＹＰ３Ａ４及びＣＹＰ−２Ｄ６において実施した。安定性経時変化試料を調製し、且つ内部標準（ＩＳ）として５７５ｎｇ／ｍＬのカルブタミド、１００ｎｇ／ｍＬのロキサピン及び１０ｎｇ／ｍＬのｌｏｎｇｄａｙｓｉｎを含有するアセトニトリルを用いたタンパク質沈殿法により直ちに抽出した。試料を、質量分析計と組み合わせたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣシステムで分析した。抽出した各イオンクロマトグラムのピーク面積をかかる比較に用いた。
【誤訳訂正１０】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１９０
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１９０】
インビボ薬物代謝及び薬物動態評価
重水素化合物の薬物動態学（ＰＫ）試験を、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットで実施した。５％  Ｓｏｌｕｔｏｌ  ＨＳ及び９０％滅菌生理食塩水（０．９％塩）に、５％ＤＭＳＯ中の試験化合物を配合し、投与後、各規定時間ごとに０ｍｉｎ、２ｍｉｎ、５ｍｉｎ、１０ｍｉｎ、２０ｍｉｎ、３０ｍｉｎ、１時間、２時間、３時間、４時間、２４時間でＩＶボーラスで各化合物を２ｍｇ／ｋｇ投与した。各時点で各ラットから血液試料を１５０〜１７５μＬ採取した。血液を採血管に採取し、遠心分離して血清を得るまで湿った氷上に置いた。血清を標識エッペンドルフチューブに入れ、−２０℃で保存した。血液採取の４時間後に流体置換（ｆｌｕｉｄ  ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ）として食塩水を投与した。生物学的分析をＬＣ−ＭＳ  ／  ＭＳシステムで実施した。