【手続補正書】
【提出日】令和2年6月5日(2020.6.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被験者に由来するセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）サンプルを特性評価する方法であって、
前記被験者に由来するｃｆＤＮＡサンプルについて複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、それぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むことと、
前記複数のシーケンシングリードにおける１つのシーケンシングリードのメチル化パターンを計算することであって、前記メチル化パターンが前記連続核酸配列に対応するゲノム領域および前記ゲノム領域内の１つ以上のモチーフのメチル化ステータスを含むことと、
前記メチル化パターンを１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれと比較して１つ以上の尤度スコアを計算することであって、前記１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれが生物学的組成と相関し、それぞれの事前構築されたメチル化シグネチャーが少なくとも１つの所定のシグネチャー領域およびそれと関連する所定のメチル化率を含むことと、
前記１つ以上の尤度スコアのうちの少なくとも１つが閾値を上回る場合に、前記ｃｆＤＮＡサンプルを、前記生物学的組成を示すものとして特性評価することと
を含み、
前記生物学的組成が、がん組織である、方法。
【請求項２】
前記複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードについて、前記計算、比較、および特性評価の工程を反復すること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
既存のメチル化シーケンシングデータに基づいて、前記１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーを構築すること
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記複数のシーケンシングリードにおける前記生物学的組成を含むシーケンシングリードに基づいて、前記ｃｆＤＮＡサンプルの前記生物学的組成のレベルを判定すること
をさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記既存のメチル化シーケンシングデータが、組織特異的シーケンシングデータ、疾患特異的シーケンシングデータ、個々のシーケンシングデータ、集団のシーケンシングデータ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項６】
前記ｃｆＤＮＡサンプルが、前記被験者に由来する血漿または血液サンプルから調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記がん組織が、肝臓がん組織、肺がん組織、腎臓がん組織、結腸がん組織、膵臓がん組織、脳がん組織、およびこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記メチル化ステータスおよび所定のメチル化ステータスが、ビンレベルまたはＣｐＧ部位レベルで判定される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記１つ以上のモチーフがＣｐＧ部位を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記被験者の前記ｃｆＤＮＡの前記生物学的組成の前記レベルを、既知のがん患者または正常な被験者における前記生物学的組成のレベルと比較すること
をさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
前記正常な被験者における前記生物学的組成の前記レベルを以下に従って判定すること：
前記正常な被験者に由来するｃｆＤＮＡサンプルについて複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、それぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むこと、
前記複数のシーケンシングリードにおける１つのシーケンシングリードのメチル化パターンを計算することであって、前記メチル化パターンが前記連続核酸配列に対応するゲノム領域および前記ゲノム領域内の１つ以上のモチーフのメチル化ステータスを含むこと、
前記メチル化パターンを１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれと比較して１つ以上の尤度スコアを計算することであって、前記１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれが生物学的組成と相関し、それぞれの事前構築されたメチル化シグネチャーが少なくとも１つの所定のシグネチャー領域およびそれと関連する所定のメチル化率を含むこと、
前記１つ以上の尤度スコアのうちの少なくとも１つが閾値を上回る場合に、前記ｃｆＤＮＡサンプルを、前記生物学的組成を示すものとして特性評価すること、
前記複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードについて前記計算、比較、および特性評価の工程を反復すること、ならびに
前記複数のシーケンシングリードにおける前記生物学的組成を含むシーケンシングリードに基づいて、前記正常な被験者に由来する前記ｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成のレベルを判定すること
をさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
未知の被験者に由来するセルフリー（ｃｆＤＮＡ）サンプル中の生物学的組成のレベルを正常な被験者または既知のがん患者における同じ生物学的組成のレベルと比較する方法であって、
前記未知の被験者に由来するｃｆＤＮＡサンプルについて第１の複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、それぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むことと、
ｉ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおける１つのシーケンシングリードのメチル化パターンを計算することであって、前記メチル化パターンが前記連続核酸配列に対応するゲノム領域および前記ゲノム領域内の１つ以上のモチーフのメチル化ステータスを含むことと、
ｉｉ）前記メチル化パターンを１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれと比較して１つ以上の尤度スコアを計算することであって、前記１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれが生物学的組成と相関し、それぞれの事前構築されたメチル化シグネチャーが少なくとも１つの所定のシグネチャー領域およびそれと関連する所定のメチル化率を含むことと、
ｉｉｉ）前記１つ以上の尤度スコアのうちの少なくとも１つが閾値を上回る場合に、前記ｃｆＤＮＡサンプルを、前記生物学的組成を示すものとして特性評価することと、
ｉｖ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードについて前記計算、比較、および特性評価の工程を反復することと、
ｖ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおける前記生物学的組成を含むシーケンシングリードに基づいて、前記未知の被験者に由来する前記ｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成の第１のレベルを判定することと、
前記正常な被験者または既知のがん患者に由来するｃｆＤＮＡサンプルについて第２の複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、それぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むことと、
前記正常な被験者または既知のがん患者に由来する前記ｃｆＤＮＡサンプルに工程ｉ）からｖ）を実行することによって、前記患者に由来する前記ｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成の第２のレベルを判定することと、
前記生物学的組成の前記第１のレベルと前記第２のレベルを比較することと
を含み、
前記生物学的組成が、がん組織である、方法。
【請求項１３】
患者に由来するセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）サンプルの組成の変化を検出する方法であって、
第１の時点において、前記患者に由来する第１のｃｆＤＮＡサンプルについて第１の複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、前記第１の複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の第１の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むことと、
ｉ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおける１つのシーケンシングリードの第１のメチル化パターンを計算することであって、前記第１のメチル化パターンが前記第１の連続核酸配列に対応する第１のゲノム領域および前記第１のゲノム領域内の１つ以上のモチーフのメチル化ステータスを含むことと、
ｉｉ）前記第１のメチル化パターンを１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれと比較して１つ以上の第１の尤度スコアを計算することであって、前記１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれが生物学的組成と相関し、それぞれの事前構築されたメチル化シグネチャーが少なくとも１つの所定のシグネチャー領域およびそれと関連する所定のメチル化率を含むことと、
ｉｉｉ）前記１つ以上の第１の尤度スコアのうちの少なくとも１つが閾値を上回る場合に、前記ｃｆＤＮＡサンプルを、前記生物学的組成を示すものとして特性評価することと、  ｉｖ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードについて工程ｉ）からｉｉｉ）を反復して前記第１の時点における前記ｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成の存在を判定することと、
ｖ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおける前記生物学的組成を含むシーケンシングリードに基づいて、前記第１のｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成の第１のレベルを判定することと、
第２の時点において、同じ患者に由来する第２のｃｆＤＮＡサンプルについて第２の複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、前記第２の複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の第２の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むことと、
前記第２の複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードについて工程ｉ）からｖ）を反復して前記第２の時点における前記第２のｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成の第２のレベルを判定することと、
前記第１の時点と第２の時点との間で前記生物学的組成の変化を検出することと
を含み、
前記生物学的組成が、がん組織である、方法。
【請求項１４】
請求項１〜１３の何れか１項に記載の方法を実行するように構成されるコンピュータプログラム論理が記録されたコンピュータ可読記憶媒体を含む、コンピュータプログラム。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２４２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２４２】
[00266]最後に、ここに開示される本発明の態様は本発明の原理の例示であることを理解されたい。利用することができる他の修正形は本発明の範囲内に含まれ得る。したがって、例としてであり、制限するものではなく、本発明の代替的な構成をここの教示に従って利用することができる。したがって、本発明の態様は正確に示され記載されているものに限定されない。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  被験者に由来するセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）サンプルを特性評価する方法であって、
前記被験者に由来するｃｆＤＮＡサンプルについて複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、それぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むことと、
前記複数のシーケンシングリードにおける１つのシーケンシングリードに基づいてメチル化パターンを計算することであって、前記メチル化パターンが前記連続核酸配列に対応するゲノム領域および前記ゲノム領域内の１つ以上のモチーフのメチル化ステータスを含むことと、
前記メチル化パターンを１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれと比較して１つ以上の尤度スコアを計算することであって、前記１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれが生物学的組成と相関し、それぞれの事前構築されたメチル化シグネチャーが少なくとも１つの所定のシグネチャー領域およびそれと関連する所定のメチル化率を含むことと、
前記１つ以上の尤度スコアのうちの少なくとも１つが閾値を上回る場合に、前記シーケンシングリードを、前記生物学的組成を含むとして特性評価することと
を含む方法。
［２］  前記複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードについて、前記計算、比較、および特性評価の工程を反復すること
をさらに含む、［１］に記載の方法。
［３］  既存のメチル化シーケンシングデータに基づいて、前記１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーを構築すること
をさらに含む、［１］に記載の方法。
［４］  前記複数のシーケンシングリードにおける前記生物学的組成を含むシーケンシングリードの数に基づいて、前記ｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成のレベルを判定すること
をさらに含む、［２］に記載の方法。
［５］  前記既存のメチル化シーケンシングデータが、組織特異的シーケンシングデータ、疾患特異的シーケンシングデータ、個々のシーケンシングデータ、集団のシーケンシングデータ、およびこれらの組合せからなる群から選択される、［３］に記載の方法。
［６］  前記ｃｆＤＮＡサンプルが、前記被験者に由来する血漿または血液サンプルから調製される、［１］に記載の方法。
［７］  前記生物学的組成が、疾患組織、がん組織、特定の器官に由来する組織、肝臓組織、肺組織、腎臓組織、結腸組織、Ｔ細胞、Ｂ細胞、好中球、小腸組織、膵臓組織、副腎組織、食道組織、脂肪組織、心臓組織、脳組織、胎盤組織、およびこれらの組合せからなる群から選択される、［１］に記載の方法。
［８］  前記がん組織が、肝臓がん組織、肺がん組織、腎臓がん組織、結腸がん組織、膵臓がん組織、脳がん組織、およびこれらの組合せからなる群から選択される、［７］に記載の方法。
［９］  前記メチル化ステータスおよび所定のメチル化ステータスがビンレベルで判定される、［１］に記載の方法。
［１０］  前記メチル化ステータスおよび所定のメチル化ステータスがＣｐＧ部位レベルで判定される、［１］に記載の方法。
［１１］  前記１つ以上のモチーフがＣｐＧ部位である、［１］に記載の方法。
［１２］  前記被験者の前記ｃｆＤＮＡ中の前記生物学的組成の前記レベルを既知のがん患者における前記生物学的組成のレベルと比較すること
をさらに含む、［４］に記載の方法。
［１３］  前記被験者の前記ｃｆＤＮＡ中の前記生物学的組成の前記レベルを正常な被験者における前記生物学的組成のレベルと比較すること
をさらに含む、［４］に記載の方法。
［１４］  前記正常な被験者における前記生物学的組成の前記レベルをに以下に従って判定すること：
前記正常な被験者に由来するｃｆＤＮＡサンプルについて複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、それぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むこと、
前記複数のシーケンシングリードにおける１つのシーケンシングリードに基づいてメチル化パターンを計算することであって、前記メチル化パターンが前記連続核酸配列に対応するゲノム領域および前記ゲノム領域内の１つ以上のモチーフのメチル化ステータスを含むこと、
前記メチル化パターンを１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれと比較して１つ以上の尤度スコアを計算することであって、前記１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれが生物学的組成と相関し、それぞれの事前構築されたメチル化シグネチャーが少なくとも１つの所定のシグネチャー領域およびそれと関連する所定のメチル化率を含むこと、
前記１つ以上の尤度スコアのうちの少なくとも１つが閾値を上回る場合に、前記シーケンシングリードを、前記生物学的組成を含むとして特性評価すること、
前記複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードについて前記計算、比較、および特性評価の工程を反復すること、ならびに
前記複数のシーケンシングリードにおける前記生物学的組成を含むシーケンシングリードの数に基づいて、前記正常な被験者に由来する前記ｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成のレベルを判定すること
をさらに含む、［１３］に記載の方法。
［１５］  未知の被験者に由来するセルフリー（ｃｆＤＮＡ）サンプル中の生物学的組成のレベルを正常な被験者または既知のがん患者における同じ生物学的組成のレベルと比較する方法であって、
前記未知の被験者に由来するｃｆＤＮＡサンプルについて第１の複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、それぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むことと、
ｉ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおける１つのシーケンシングリードに基づいてメチル化パターンを計算することであって、前記メチル化パターンが前記連続核酸配列に対応するゲノム領域および前記ゲノム領域内の１つ以上のモチーフのメチル化ステータスを含むことと、
ｉｉ）前記メチル化パターンを１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれと比較して１つ以上の尤度スコアを計算することであって、前記１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれが生物学的組成と相関し、それぞれの事前構築されたメチル化シグネチャーが少なくとも１つの所定のシグネチャー領域およびそれと関連する所定のメチル化率を含むことと、
ｉｉｉ）前記１つ以上の尤度スコアのうちの少なくとも１つが閾値を上回る場合に、前記シーケンシングリードを、前記生物学的組成を含むとして特性評価することと、
ｉｖ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードについて前記計算、比較、および特性評価の工程を反復することと、
ｖ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおける前記生物学的組成を含むシーケンシングリードの数に基づいて、前記未知の被験者に由来する前記ｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成の第１のレベルを判定することと、
前記正常な被験者または既知のがん患者に由来するｃｆＤＮＡサンプルについて第２の複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、それぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むことと、
前記正常な被験者または既知のがん患者に由来する前記ｃｆＤＮＡサンプルに工程ｉ）からｖ）を実行することによって、前記患者に由来する前記ｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成の第２のレベルを判定することと、
前記生物学的組成の前記第１のレベルと前記第２のレベルを比較することと
を含む方法。
［１６］  患者に由来するセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）サンプルの組成の変化を検出する方法であって、
第１の時点において、前記患者に由来する第１のｃｆＤＮＡサンプルについて第１の複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、前記第１の複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の第１の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むことと、
ｉ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおける１つのシーケンシングリードに基づいて第１のメチル化パターンを計算することであって、前記第１のメチル化パターンが前記第１の連続核酸配列に対応する第１のゲノム領域および前記第１のゲノム領域内の１つ以上のモチーフのメチル化ステータスを含むことと、
ｉｉ）前記第１のメチル化パターンを１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれと比較して１つ以上の第１の尤度スコアを計算することであって、前記１つ以上の事前構築されたメチル化シグネチャーのそれぞれが生物学的組成と相関し、それぞれの事前構築されたメチル化シグネチャーが少なくとも１つの所定のシグネチャー領域およびそれと関連する所定のメチル化率を含むことと、
ｉｉｉ）前記１つ以上の第１の尤度スコアのうちの少なくとも１つが閾値を上回る場合に、前記シーケンシングリードを、前記生物学的組成を含むとして特性評価することと、  ｉｖ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードについて工程ｉ）からｉｉｉ）を反復して前記第１の時点における前記ｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成の存在を判定することと、
ｖ）前記第１の複数のシーケンシングリードにおける前記生物学的組成を含むシーケンシングリードの数に基づいて、前記第１のｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成の第１のレベルを判定することと、
第２の時点において、同じ患者に由来する第２のｃｆＤＮＡサンプルについて第２の複数のシーケンシングリードを受け取ることであって、前記第２の複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードが５０個以上の核酸の第２の連続核酸配列から得られるメチル化シーケンシングデータを含むことと、
前記第２の複数のシーケンシングリードにおけるそれぞれのシーケンシングリードについて工程ｉ）からｖ）を反復して前記第２の時点における前記第２のｃｆＤＮＡサンプル中の前記生物学的組成の第２のレベルを判定することと、
前記第１の時点と第２の時点との間で前記生物学的組成の変化を検出することと
を含む方法。
［１７］  前記生物学的組成が、疾患組織、がん組織、特定の器官に由来する組織、肝臓組織、肺組織、腎臓組織、結腸組織、Ｔ細胞、Ｂ細胞、好中球、小腸組織、膵臓組織、副腎組織、食道組織、脂肪組織、心臓組織、脳組織、胎盤組織、およびこれらの組合せからなる群から選択される、［１６］に記載の方法。
［１８］  ［１］〜［１７］の何れか１つに記載の方法を実行するように構成されるコンピュータプログラム論理が記録されたコンピュータ可読媒体を含む、コンピュータプログラム製品。
［１９］  がんの検出および起源組織の特定のために構成される命令を有する不揮発性コンピュータ可読媒体を含むコンピュータプログラム製品であって、コンピューティングシステムのプロセッサによって実行されると、前記プロセッサに以下の工程：
前記不揮発性コンピュータ可読媒体に記憶された患者のセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）メチル化プロファイルのデータにアクセスする命令を受信する工程と、
前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいて複数のＣｐＧクラスター特徴を特定する工程であって、前記複数のＣｐＧクラスター特徴の総数がＫであり、Ｋが正の整数である工程と、
循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）負荷係数θを判定する工程であって、０≦θ≦１である工程と、
可能性のあるがんタイプｔを判定する工程と、
前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する工程であって、ｋ＝１，２，…Ｋである工程と、
θ、ｔ、およびｘｋを使用して予測スコアλを計算する工程と、
λが所定の閾値よりも高い場合に、前記患者が前記可能性のあるがんタイプｔを有するがん性であると判定する工程と、
λが前記所定の閾値よりも低い場合に、前記患者が非がん性であると判定する工程とを行わせる、コンピュータプログラム製品。
［２０］  Ｋが１４０００〜１５０００である、［１９］に記載のコンピュータプログラム製品。
［２１］  複数のＣｐＧクラスター特徴を特定する前記工程が、以下の工程：
第１の非がん性メチル化プロファイルにおいてＣｐＧクラスターの第１のメチル化レベルを判定する工程と、
第２のがん性メチル化プロファイルにおいて前記ＣｐＧクラスターの第２のメチル化レベルを判定する工程と、
前記第１のメチル化レベルと前記第２のメチル化レベルとの間の差異を使用してメチル化範囲係数ＭＲを判定する工程と、
ＭＲが所定の閾値よりも高い場合に、前記ＣｐＧクラスターをＣｐＧクラスター特徴として特定する工程と
をさらに含む、［１９］〜［２０］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［２２］  前記ＣｐＧクラスターがシーケンシングプロセスにおいて特定されるＣｐＧ部位の上流および下流の１００塩基対である、［１９］〜［２１］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［２３］  ＭＲの前記所定の閾値が０．２またはその前後〜０．３またはその前後である、［１９］〜［２２］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［２４］  前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する前記工程が、
特定のＣｐＧクラスターのメチル化レベルｘｋを前記特定のＣｐＧクラスター内のメチル化されたシトシンの数ｍｋおよびシトシンの総数ｎｋを使用して推定する工程
をさらに含む、［１９］〜［２３］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［２５］  前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する前記工程が、
正常なメチル化プロファイルの第１のベータ分布関数およびがん性メチル化プロファイルの第２のベータ分布関数をコンボリューションすることによって前記メチル化レベルｘｋを表す確率密度関数を誘導する工程
をさらに含む、［１９］〜［２４］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［２６］  前記ｃｔＤＮＡ負荷係数θが大域的最適化推定プロセスを使用して判定される、［１９］〜［２５］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［２７］  前記大域的最適化推定プロセスが様々な既定のθ値を試すことによって誤差関数に従って最小化された誤差値を計算することを含む、［１９］〜［２６］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［２８］  前記既定のθ値が下記式として表現され、
【数２６】
2019521673.tif 000001
式中Ｊは正の整数である、［１９］〜［２７］の何れか１つに記載のコンピュータ製品。
［２９］  前記可能性のあるがんタイプｔが大域的最適化推定プロセスを使用して判定される、［１９］〜［２８］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［３０］  前記大域的最適化推定プロセスが様々な既定のｔ値を試すことによって誤差関数に従って最小化された誤差値を計算することを含む、［１９］〜［２９］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［３１］  前記既定のｔ値が０、１、２、３、４、５、または６である、［２９］〜［３０］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［３２］  前記予測スコアλが最大尤度推定プロセスを使用して判定され、前記最大尤度推定プロセスがθ、ｔ、およびｘｋを変数として含む、［１９］〜［３１］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［３３］  前記予測スコアλが以下の等式を使用して計算される：
【数２７】
2019521673.tif 000002
式中Ｋは前記複数のＣｐＧクラスター特徴の総数であり、Ｌは最大尤度関数であり、θ＾は最適化されたθであり、ｔ＾は最適化されたｔであり、Ｍはｘｋの関数であり、Ｎはｘｋの関数である、［１９］〜［３２］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［３４］  がんの検出および起源組織の特定のために構成される装置であって、
不揮発性メモリと、
前記不揮発性メモリに連結されたプロセッサであって、
前記不揮発性メモリに記憶された患者のセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）メチル化プロファイルのデータにアクセスする工程と、
前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいて複数のＣｐＧクラスター特徴を特定する工程であって、前記複数のＣｐＧクラスター特徴の総数がＫであり、Ｋが正の整数である工程と、
循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）負荷係数θを判定する工程であって、０≦θ≦１である工程と、
可能性のあるがんタイプｔを判定する工程と、
前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する工程であって、ｋ＝１，２，…Ｋである工程と、
θ、ｔ、およびｘｋを使用して予測スコアλを計算する工程と、
λが所定の閾値よりも高い場合に、前記患者が前記可能性のあるがんタイプｔを有するがん性であると判定する工程と、
λが前記所定の閾値よりも低い場合に、前記患者が非がん性であると判定する工程とを実行するように構成されるプロセッサと
を含む装置。
［３５］  Ｋが１４０００〜１５０００である、［３４］に記載の装置。
［３６］  複数のＣｐＧクラスター特徴を特定する前記工程が、以下の工程：
第１の非がん性メチル化プロファイルにおいてＣｐＧクラスターの第１のメチル化レベルを判定する工程と、
第２のがん性メチル化プロファイルにおいて前記ＣｐＧクラスターの第２のメチル化レベルを判定する工程と、
前記第１のメチル化レベルと前記第２のメチル化レベルとの間の差異を使用してメチル化範囲係数ＭＲを判定する工程と、
ＭＲが所定の閾値よりも高い場合に、前記ＣｐＧクラスターをＣｐＧクラスター特徴として特定する工程と
をさらに含む、［３４］〜［３５］の何れか１つに記載の装置。
［３７］  前記ＣｐＧクラスターがシーケンシングプロセスにおいて特定されるＣｐＧ部位の上流および下流の１００塩基対である、［３４］〜［３６］の何れか１つに記載の装置。
［３８］  ＭＲの前記所定の閾値が０．２またはその前後〜０．３またはその前後である、［３４］〜［３７］の何れか１つに記載の装置。
［３９］  前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する前記工程が、
特定のＣｐＧクラスターのメチル化レベルｘｋを前記特定のＣｐＧクラスター内のメチル化されたシトシンの数ｍｋおよびシトシンの総数ｎｋを使用して推定する工程
をさらに含む、［３４］〜［３８］の何れか１つに記載の装置。
［４０］  前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する前記工程が、
正常なメチル化プロファイルの第１のベータ分布関数およびがん性メチル化プロファイルの第２のベータ分布関数をコンボリューションすることによって前記メチル化レベルｘｋを表す確率密度関数を誘導する工程
をさらに含む、［３４］〜［３９］の何れか１つに記載の装置。
［４１］  前記ｃｔＤＮＡ負荷係数θが大域的最適化推定プロセスを使用して判定される、［３４］〜［４０］の何れか１つに記載の装置。
［４２］  前記大域的最適化推定プロセスが様々な既定のθ値を試すことによって誤差関数に従って最小化された誤差値を計算することを含む、［３４］〜［４１］の何れか１つに記載の装置。
［４３］  前記既定のθ値が下記式として表現され、
【数２８】
2019521673.tif 000003
式中Ｊは正の整数である、［３４］〜［４２］の何れか１つに記載の装置。
［４４］  前記可能性のあるがんタイプｔが大域的最適化推定プロセスを使用して判定される、［３４］〜［４３］の何れか１つに記載の装置。
［４５］  前記大域的最適化推定プロセスが様々な既定のｔ値を試すことによって誤差関数に従って最小化された誤差値を計算することを含む、［３４］〜［４４］の何れか１つに記載の装置。
［４６］  前記既定のｔ値が０、１、２、３、４、５、または６である、［３４］〜［４５］の何れか１つに記載の装置。
［４７］  前記予測スコアλが最大尤度推定プロセスを使用して判定され、前記最大尤度推定プロセスがθ、ｔ、およびｘｋを変数として含む、［３４］〜［４６］の何れか１つに記載の装置。
［４８］  前記予測スコアλが以下の等式を使用して計算される：
【数２９】
2019521673.tif 000004
式中Ｋは前記複数のＣｐＧクラスター特徴の総数であり、Ｌは最大尤度関数であり、θ＾は最適化されたθであり、ｔ＾は最適化されたｔであり、Ｍはｘｋの関数であり、Ｎはｘｋの関数である、［３４］〜［４７］の何れか１つに記載の装置。
［４９］  コンピュータシステムによって実行される、がんの検出および起源組織の特定のための方法であって、
前記コンピュータシステムのプロセッサによって、前記プロセッサと通信状態にある不揮発性コンピュータ可読媒体に記憶された患者のセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）メチル化プロファイルのデータにアクセスする命令を受信することと、
前記プロセッサによって、前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいて複数のＣｐＧクラスター特徴を特定することであって、前記複数のＣｐＧクラスター特徴の総数がＫであり、Ｋが正の整数であることと、
前記プロセッサによって、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）負荷係数θを判定することであって、０≦θ≦１であることと、
前記プロセッサによって、可能性のあるがんタイプｔを判定することと、
前記プロセッサによって、前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定することであって、ｋ＝１，２，…Ｋであることと、
前記プロセッサによって、θ、ｔ、およびｘｋを使用して予測スコアλを計算することと、
前記プロセッサによって、λが所定の閾値よりも高い場合に、前記患者が前記可能性のあるがんタイプｔを有するがん性であると判定することと、
前記プロセッサによって、λが前記所定の閾値よりも低い場合に、前記患者が非がん性であると判定することと
を含む方法。
［５０］  Ｋが１４０００〜１５０００である、［４９］に記載の方法。
［５１］  複数のＣｐＧクラスター特徴を特定する前記工程が、以下の工程：
第１の非がん性メチル化プロファイルにおいてＣｐＧクラスターの第１のメチル化レベルを判定する工程と、
第２のがん性メチル化プロファイルにおいて前記ＣｐＧクラスターの第２のメチル化レベルを判定する工程と、
前記第１のメチル化レベルと前記第２のメチル化レベルとの間の差異を使用してメチル化範囲係数ＭＲを判定する工程と、
ＭＲが所定の閾値よりも高い場合に、前記ＣｐＧクラスターをＣｐＧクラスター特徴として特定する工程と
をさらに含む、［４９］〜［５０］の何れか１つに記載の方法。
［５２］  前記ＣｐＧクラスターがシーケンシングプロセスにおいて特定されるＣｐＧ部位の上流および下流の１００塩基対である、［４９］〜［５１］の何れか１つに記載の方法。
［５３］  ＭＲの前記所定の閾値が０．２またはその前後〜０．３またはその前後である、［４９］〜［５２］の何れか１つに記載の方法。
［５４］  前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する前記工程が、
特定のＣｐＧクラスターのメチル化レベルｘｋを前記特定のＣｐＧクラスター内のメチル化されたシトシンの数ｍｋおよびシトシンの総数ｎｋを使用して推定する工程
をさらに含む、［４９］〜［５３］の何れか１つに記載の方法。
［５５］  前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する前記工程が、
正常なメチル化プロファイルの第１のベータ分布関数およびがん性メチル化プロファイルの第２のベータ分布関数をコンボリューションすることによって前記メチル化レベルｘｋを表す確率密度関数を誘導する工程
をさらに含む、［４９］〜［５４］の何れか１つに記載の方法。
［５６］  前記ｃｔＤＮＡ負荷係数θが大域的最適化推定プロセスを使用して判定される、［４９］〜［５５］の何れか１つに記載の方法。
［５７］  前記大域的最適化推定プロセスが様々な既定のθ値を試すことによって誤差関数に従って最小化された誤差値を計算することを含む、［４９］〜［５６］の何れか１つに記載の方法。
［５８］  前記既定のθ値が下記式として表現され、
【数３０】
2019521673.tif 000005
式中Ｊは正の整数である、［４９］〜［５７］の何れか１つに記載の方法。
［５９］  前記可能性のあるがんタイプｔが大域的最適化推定プロセスを使用して判定される、［４９］〜［５８］の何れか１つに記載の方法。
［６０］  前記大域的最適化推定プロセスが様々な既定のｔ値を試すことによって誤差関数に従って最小化された誤差値を計算することを含む、［４９］〜［５９］の何れか１つに記載の方法。
［６１］  前記既定のｔ値が０、１、２、３、４、５、または６である、［４９］〜［６０］の何れか１つに記載の方法。
［６２］  前記予測スコアλが最大尤度推定プロセスを使用して判定され、前記最大尤度推定プロセスがθ、ｔ、およびｘｋを変数として含む、［４９］〜［６１］の何れか１つに記載の方法。
［６３］  前記予測スコアλが以下の等式を使用して計算される：
【数３１】
2019521673.tif 000006
式中Ｋは前記複数のＣｐＧクラスター特徴の総数であり、Ｌは最大尤度関数であり、θ＾は最適化されたθであり、ｔ＾は最適化されたｔであり、Ｍはｘｋの関数であり、Ｎはｘｋの関数である、［４９］〜［６２］の何れか１つに記載の方法。
［６４］  患者から得られたｃｆＤＮＡのバイサルファイトシーケンシングを行ってメチル化プロファイルを得ることと、
前記メチル化プロファイルにおいて複数のＣｐＧクラスター特徴を特定することであって前記複数のＣｐＧクラスター特徴の総数がＫであり、Ｋが正の整数であることと、
循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）負荷係数θを判定することであって、０≦θ≦１であることと、
可能性のあるがんタイプｔを判定することと、
前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定することであって、ｋ＝１，２，…Ｋであることと、
θ、ｔ、およびｘｋを使用して、予測スコアλを計算することと
を含む方法。
［６５］  Ｋが１４０００〜１５０００である、［６４］に記載の方法。
［６６］  複数のＣｐＧクラスター特徴を特定する前記工程が、以下の工程：
第１の非がん性メチル化プロファイルにおいてＣｐＧクラスターの第１のメチル化レベルを判定する工程と、
第２のがん性メチル化プロファイルにおいて前記ＣｐＧクラスターの第２のメチル化レベルを判定する工程と、
前記第１のメチル化レベルと前記第２のメチル化レベルとの間の差異を使用してメチル化範囲係数ＭＲを判定する工程と、
ＭＲが所定の閾値よりも高い場合に、前記ＣｐＧクラスターをＣｐＧクラスター特徴として特定する工程と
をさらに含む、［６４］〜［６５］の何れか１つに記載の方法。
［６７］  前記ＣｐＧクラスターがシーケンシングプロセスにおいて特定されるＣｐＧ部位の上流および下流の１００塩基対である、［６４］〜［６６］の何れか１つに記載の方法。
［６８］  ＭＲの前記所定の閾値が０．１またはその前後〜０．５またはその前後である、［６４］〜［６７］の何れか１つに記載の方法。
［６９］  前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する前記工程が、
特定のＣｐＧクラスターのメチル化レベルｘｋを前記特定のＣｐＧクラスター内のメチル化されたシトシンの数ｍｋおよびシトシンの総数ｎｋを使用して推定する工程
をさらに含む、［６４］〜［６８］の何れか１つに記載の方法。
［７０］  前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する前記工程が、
正常なメチル化プロファイルの第１のベータ分布関数およびがん性メチル化プロファイルの第２のベータ分布関数をコンボリューションすることによって前記メチル化レベルｘｋを表す確率密度関数を誘導する工程
をさらに含む、［６４］〜［６９］の何れか１つに記載の方法。
［７１］  前記ｃｔＤＮＡ負荷係数θが大域的最適化推定プロセスを使用して判定される、［６４］〜［７０］の何れか１つに記載の方法。
［７２］  前記大域的最適化推定プロセスが様々な既定のθ値を試すことによって誤差関数に従って最小化された誤差値を計算することを含む、［６４］〜［７１］の何れか１つに記載の方法。
［７３］  前記既定のθ値が下記式として表現され、
【数３２】
2019521673.tif 000007
式中Ｊは正の整数である、［６４］〜［７２］の何れか１つに記載の方法。
［７４］  前記可能性のあるがんタイプｔが大域的最適化推定プロセスを使用して判定される、［６４］〜［７３］の何れか１つに記載の方法。
［７５］  前記大域的最適化推定プロセスが様々な既定のｔ値を試すことによって誤差関数に従って最小化された誤差値を計算することを含む、［６４］〜［７４］の何れか１つに記載の方法。
［７６］  前記既定のｔ値が０、１、２、３、４、５、または６である、［６４］〜［７５］の何れか１つに記載の方法。
［７７］  前記予測スコアλが最大尤度推定プロセスを使用して判定され、前記最大尤度推定プロセスがθ、ｔ、およびｘｋを変数として含む、［６４］〜［７６］の何れか１つに記載の方法。
［７８］  前記予測スコアλが以下の等式を使用して計算される：
【数３３】
2019521673.tif 000008
式中Ｋは前記複数のＣｐＧクラスター特徴の総数であり、Ｌは最大尤度関数であり、θ＾は最適化されたθであり、ｔ＾は最適化されたｔであり、Ｍはｘｋの関数であり、Ｎはｘｋの関数である、［６４］〜［７７］の何れか１つに記載の方法。
［７９］  λが所定の閾値よりも高い場合に、前記患者が前記可能性のあるがんタイプｔを有するがん性であると判定すること
をさらに含む、［６４］〜［７８］の何れか１つに記載の方法。
［８０］  前記プロセッサによって、λが前記所定の閾値よりも低い場合に、前記患者が非がん性であると判定すること
をさらに含む、［６４］〜［７９］の何れか１つに記載の方法。
［８１］  がん患者におけるがんを処置するための方法であって、
前記患者から得られたｃｆＤＮＡのバイサルファイトシーケンシングを行って、メチル化プロファイルを得ることと、
前記メチル化プロファイルにおいて複数のＣｐＧクラスター特徴を特定することであって、前記複数のＣｐＧクラスター特徴の総数がＫであり、Ｋが正の整数であることと、循環腫瘍ＤＮＡ（ｃｔＤＮＡ）負荷係数θを判定することであって、０≦θ≦１であることと、可能性のあるがんタイプｔを判定することと、前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定することであって、ｋ＝１，２，…Ｋであることと、θ、ｔ、およびｘｋを使用して予測スコアλを計算することであって、前記予測スコアλが所定の閾値よりも高いこととを含む方法に基づいて、前記患者ががんを有すると判定された後に、前記患者に有効量の化学療法、放射線、または免疫療法を施すこと
を含む方法。
［８２］  前記がんの起源点が判定され、前記患者がその判定に基づいて処置される、［８１］に記載の方法。
［８３］  処置の前に前記患者が生検を受ける、［８１］または［８２］に記載の方法。
［８４］  Ｋが１４０００〜１５０００である、［８１］〜［８３］の何れか１つに記載の方法。
［８５］  複数のＣｐＧクラスター特徴を特定する前記工程が、以下の工程：
第１の非がん性メチル化プロファイルにおいてＣｐＧクラスターの第１のメチル化レベルを判定する工程と、
第２のがん性メチル化プロファイルにおいて前記ＣｐＧクラスターの第２のメチル化レベルを判定する工程と、
前記第１のメチル化レベルと前記第２のメチル化レベルとの間の差異を使用してメチル化範囲係数ＭＲを判定する工程と、
ＭＲが所定の閾値よりも高い場合に、前記ＣｐＧクラスターをＣｐＧクラスター特徴として特定する工程と
をさらに含む、［８１］〜［８４］の何れか１つに記載の方法。
［８６］  前記ＣｐＧクラスターがシーケンシングプロセスにおいて特定されるＣｐＧ部位の上流および下流の１００塩基対である、［８１］〜［８５］の何れか１つに記載の方法。
［８７］  ＭＲの前記所定の閾値が０．２またはその前後〜０．３またはその前後である、［８５］に記載の方法。
［８８］  前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する前記工程が、
特定のＣｐＧクラスターのメチル化レベルｘｋを前記特定のＣｐＧクラスター内のメチル化されたシトシンの数ｍｋおよびシトシンの総数ｎｋを使用して推定する工程
をさらに含む、［８１］〜［８７］の何れか１つに記載の方法。
［８９］  前記ＣｐＧクラスター特徴のそれぞれについてメチル化レベルｘｋを推定する前記工程が、
正常なメチル化プロファイルの第１のベータ分布関数およびがん性メチル化プロファイルの第２のベータ分布関数をコンボリューションすることによって前記メチル化レベルｘｋを表す確率密度関数を誘導する工程
をさらに含む、［８１］〜［８８］の何れか１つに記載の方法。
［９０］  前記ｃｔＤＮＡ負荷係数θが大域的最適化推定プロセスを使用して判定される、［８１］〜［８９］の何れか１つに記載の方法。
［９１］  前記大域的最適化推定プロセスが様々な既定のθ値を試すことによって誤差関数に従って最小化された誤差値を計算することを含む、［９０］に記載の方法。
［９２］  前記既定のθ値が、下記式として表現され、
【数３４】
2019521673.tif 000009
式中Ｊは正の整数である、［９１］に記載の方法。
［９３］  前記可能性のあるがんタイプｔが、大域的最適化推定プロセスを使用して判定される、［８１］〜［９２］の何れか１つに記載の方法。
［９４］  前記大域的最適化推定プロセスが様々な既定のｔ値を試すことによって誤差関数に従って最小化された誤差値を計算することを含む、［９０］に記載の方法。
［９５］  前記既定のｔ値が０、１、２、３、４、５、または６である、［８１］〜［９４］の何れか１つに記載の方法。
［９６］  前記予測スコアλが最大尤度推定プロセスを使用して判定され、前記最大尤度推定プロセスがθ、ｔ、およびｘｋを変数として含む、［８１］〜［９５］の何れか１つに記載の方法。
［９７］  前記予測スコアλが以下の等式を使用して計算される：
【数３５】
2019521673.tif 000010
式中Ｋは前記複数のＣｐＧクラスター特徴の総数であり、Ｌは最大尤度関数であり、θ＾は最適化されたθであり、ｔ＾は、適化されたｔであり、Ｍはｘｋの関数であり、Ｎはｘｋの関数である、［８１］〜［９６］の何れか１つに記載の方法。
［９８］  患者におけるあるタイプのがんを単一のリードの分解能で検出するように構成される命令を有する不揮発性コンピュータ可読媒体を含むコンピュータプログラム製品であって、コンピューティングシステムのプロセッサによって実行されると、前記プロセッサに以下の工程：
前記患者のセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）メチル化プロファイルのＮ個のリードを取り出すことであって、Ｎが正の整数であることと、
前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいてＪ個のＣｐＧクラスターを特定することであって、Ｊが正の整数であることと、
前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいてＬ個のＣｐＧ部位を特定することであって、Ｌが正の整数であることと、
前記タイプのがんのＫ個のＤＮＡメチル化マーカーを取り出すことであって、Ｋが正の整数であることと、
前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいて前記Ｋ個のマーカー領域を判定することであって、前記マーカー領域が前記タイプのがんの前記ＤＮＡメチル化マーカーに対応する前記ＣｐＧクラスターであることと、
ｍＴｋとして表されるそれぞれのマーカー領域のＴクラスのメチル化パターンを取り出すことであって、ｍがマーカー領域を表し、ＴがＴクラスを表し、ｋ＝１，２，…Ｋであり、前記Ｔクラスのメチル化パターンが前記タイプのがんの腫瘍細胞のｃｆＤＮＡに由来するメチル化パターンであることと、
ｍＮｋとして表されるそれぞれのマーカー領域のＮクラスのメチル化パターンを取り出すことであって、ｍがマーカー領域を表し、ＮがＮクラスを表し、ｋ＝１，２，…Ｋであり、前記Ｎクラスのメチル化パターンが正常な細胞のｃｆＤＮＡに由来するメチル化パターンであることと、
前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルのＮ個のリード、Ｋ個のｍＴｋおよびＫ個のｍＮｋに基づいて負荷θを計算することと
を行わせる、コンピュータプログラム製品。
［９９］  ０≦θ≦１である、［９８］に記載のコンピュータプログラム製品。
［１００］  θが所定の閾値よりも高い場合に、前記患者が前記タイプのがんを有すると判定することと、θが所定の閾値よりも低い場合に、前記患者が前記タイプのがんを有さないと判定することとをさらに含む、［９８］〜［９９］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１０１］  ＣｐＧクラスターがＣｐＧ部位の上流および下流のＸ個の塩基対を含み、Ｘが２５〜３００であり、２つのＣｐＧクラスターが互いにオーバーラップする場合、前記２つのＣｐＧクラスターが１つのＣｐＧクラスターに統合される、［９８］〜［１００］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１０２］  リードにおける合同メチル化ステータスを判定することをさらに含み、前記リードの前記合同メチル化ステータスがｒ＝（ｒ１，ｒ２，…，ｒｊ，…，ｒＬ）として表され、ｊ＝１，２，…Ｌであり、ｒｊが２進数であり、ｒｊ＝１が部位ｊのＣｐＧがメチル化されていることを表し、ｒｊ＝０が部位ｊのＣｐＧがメチル化されていないことを表し、ｒｊ＝ＮＡが部位ｊのＣｐＧがリードによってカバーされていないことを表す、［９８］〜［１０１］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１０３］  前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルの前記Ｎ個のリードのうちの１つにおけるｒｊがｒｊ〜Ｂｅｒｎｏｕｌｌｉ（ｐ）として表されるベルヌーイ分布に従い、ｐが部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［９８］〜［１０２］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１０４］  メチル化パターンｍを踏まえて、前記リードｒ＝（ｒ１，ｒ２，…）における前記合同メチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ│ｍ）を下記式として計算することをさらに含み、
【数３６】
2019521673.tif 000011
式中Ｂｅｔａ（η，ρ）はベータ関数であり、ｐは部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［９８］〜［１０３］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１０５］  Ｐ（ｒ│ｍ）が下記式として計算され、
【数３７】
2019521673.tif 000012
式中、Ｂｅｔａ（η，ρ）はベータ関数であり、ｐは部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［９８］〜［１０４］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１０６］  Ｔクラスに特異的なマーカー領域のメチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ｜ｍＴｋ）を計算することと、
Ｎクラスに特異的なマーカー領域のメチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ｜ｍＮｋ）を計算することと
をさらに含む、［９８］〜［１０５］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１０７］  前記負荷θが最大尤度推定Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）を使用して計算され、式中
ＲはＲ＝｛ｒ（１），…，ｒ（Ｎ）｝として表される前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルの前記Ｎ個のリードを表し、
ＭはＭ＝｛（ｍＴ１，ｍＮ１），…，（ｍＴｋ，ｍＮｋ），…，（ｍＴＫ，ｍＮＫ）｝として表される前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおける前記Ｋ個のマーカー領域のメチル化パターンを表す、［９８］〜［１０６］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１０８］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）＝ΠＮｉ＝１Ｐ（ｒ（ｉ）｜θ，Ｍ）である、［９８］〜［１０７］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１０９］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）＝ΠＮｉ＝１θＰ（ｒ（ｉ）｜ｍＴｋ）＋（１−θ）Ｐ（ｒ（ｉ）｜ｍＮｋ）である、［９８］〜［１０８］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１１０］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）の前記負荷θの最良の解がグリッドサーチを通じて見出される、［９８］〜［１０９］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１１１］  前記グリッドサーチがＰ（Ｒ｜θ，Ｍ）を０％、０．１％、…、０．９９％、および／または１００％の値の前記負荷θを用いて計算することである、［９８］〜［１１０］の何れか１つに記載のコンピュータプログラム製品。
［１１２］  患者におけるあるタイプのがんを検出するように構成される装置であって、
（１）不揮発性メモリと、
（２）前記不揮発性メモリに連結されたプロセッサであって、
（３）前記患者のセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）メチル化プロファイルのＮ個のリードを取り出す工程であって、Ｎが正の整数である工程と、
（４）前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいてＪ個のＣｐＧクラスターを特定する工程であって、Ｊが正の整数である工程と、
（５）前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいてＬ個のＣｐＧ部位を特定する工程であって、Ｌが正の整数である工程と、
（６）前記タイプのがんのＫ個のＤＮＡメチル化マーカーを取り出す工程であって、Ｋが正の整数である工程と、
（７）前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいて前記Ｋ個のマーカー領域を判定することであって、前記マーカー領域が前記タイプのがんの前記ＤＮＡメチル化マーカーに対応する前記ＣｐＧクラスターである工程と、
（８）ｍＴｋとして表されるそれぞれのマーカー領域のＴクラスのメチル化パターンを取り出す工程であって、ｍがマーカー領域を表し、ＴがＴクラスを表し、ｋ＝１，２，…Ｋであり、前記Ｔクラスのメチル化パターンが前記タイプのがんの腫瘍細胞のｃｆＤＮＡに由来するメチル化パターンである工程と、
（９）ｍＮｋとして表される、それぞれのマーカー領域のＮクラスのメチル化パターンを取り出す工程であって、ｍがマーカー領域を表し、ＮがＮクラスを表し、ｋ＝１，２，…Ｋであり、前記Ｎクラスのメチル化パターンが正常な細胞のｃｆＤＮＡに由来するメチル化パターンである工程と、
（１０）前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルのＮ個のリード、Ｋ個のｍＴｋおよびＫ個のｍＮｋに基づいて負荷θを計算する工程と
を実行するように構成されるプロセッサと
を含む装置。
［１１３］  ０≦θ≦１である、［１１２］に記載の装置。
［１１４］  θが所定の閾値よりも高い場合に、前記患者が前記タイプのがんを有すると判定することと、θが所定の閾値よりも低い場合に、前記患者が前記タイプのがんを有さないと判定することとをさらに含む、［１１２］〜［１１３］の何れか１つに記載の装置。
［１１５］  ＣｐＧクラスターがＣｐＧ部位の上流および下流のＸ個の塩基対を含み、Ｘが２５〜３００であり、２つのＣｐＧクラスターが互いにオーバーラップする場合、前記２つのＣｐＧクラスターが１つのＣｐＧクラスターに統合される、［１１２］〜［１１４］の何れか１つに記載の装置。
［１１６］  リードにおける合同メチル化ステータスを判定することをさらに含み、前記リードの前記合同メチル化ステータスがｒ＝（ｒ１，ｒ２，…，ｒｊ，…，ｒＬ）として表され、ｊ＝１，２，…Ｌであり、ｒｊが２進数であり、ｒｊ＝１が部位ｊのＣｐＧがメチル化されていることを表し、ｒｊ＝０が部位ｊのＣｐＧがメチル化されていないことを表し、ｒｊ＝ＮＡが部位ｊのＣｐＧがリードによってカバーされていないことを表す、［１１２］〜［１１５］の何れか１つに記載の装置。
［１１７］  前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルの前記Ｎ個のリードにおけるｒｊがｒｊ〜Ｂｅｒｎｏｕｌｌｉ（ｐ）として表されるベルヌーイ分布に従い、ｐが部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［１１２］〜［１１６］の何れか１つに記載の装置。
［１１８］  メチル化パターンｍを踏まえて、前記リードｒ＝（ｒ１，ｒ２，…）における前記合同メチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ│ｍ）を下記式として計算することをさらに含み、
【数３８】
2019521673.tif 000013
式中Ｂｅｔａ（η，ρ）はベータ関数であり、ｐは部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［１１２］〜［１１７］の何れか１つに記載の装置。
［１１９］  Ｐ（ｒ│ｍ）が
【数３９】
2019521673.tif 000014
として計算され、式中Ｂｅｔａ（η，ρ）はベータ関数であり、ｐは部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［１１２］〜［１１８］の何れか１つに記載の装置。
［１２０］  Ｔクラスに特異的なマーカー領域のメチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ｜ｍＴｋ）を計算することと、
Ｎクラスに特異的なマーカー領域のメチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ｜ｍＮｋ）を計算することと
をさらに含む、［１１２］〜［１１９］の何れか１つに記載の装置。
［１２１］  前記負荷θが最大尤度推定Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）を使用して計算され、
ＲがＲ＝｛ｒ（１），…，ｒ（Ｎ）｝として表される前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルのＮ個のリードを表し、
ＭがＭ＝｛（ｍＴ１，ｍＮ１），…，（ｍＴｋ，ｍＮｋ），…，（ｍＴＫ，ｍＮＫ）｝として表される前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおけるＫ個のマーカー領域のメチル化パターンを表す、［１１２］〜［１２０］の何れか１つに記載の装置。
［１２２］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）＝ΠＮｉ＝１Ｐ（ｒ（ｉ）｜θ，Ｍ）である、［１１２］〜［１２１］の何れか１つに記載の装置。
［１２３］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）＝ΠＮｉ＝１θＰ（ｒ（ｉ）｜ｍＴｋ）＋（１−θ）Ｐ（ｒ（ｉ）｜ｍＮｋ）である、［１１２］〜［１２２］の何れか１つに記載の装置。
［１２４］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）の前記負荷θの最良の解がグリッドサーチを通じて見出される、［１１２］〜［１２３］の何れか１つに記載の装置。
［１２５］  前記グリッドサーチがＰ（Ｒ｜θ，Ｍ）を０％、０．１％、…、０．９９％、および／または１００％の値の前記負荷θを用いて計算することである、［１１２］〜［１２４］の何れか１つに記載の装置。
［１２６］  あるタイプのがんを有する患者におけるがんを処置するための方法であって、
前記患者のセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）メチル化プロファイルのＮ個のリードを取り出すことであって、Ｎが正の整数であることと、前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいてＪ個のＣｐＧクラスターを特定することであって、Ｊが正の整数であることと、前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいてＬ個のＣｐＧ部位を特定することであって、Ｌが正の整数であることと、前記タイプのがんのＫ個のＤＮＡメチル化マーカーを取り出すことであって、Ｋが正の整数であることと、前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいて前記Ｋ個のマーカー領域を判定することであって、前記マーカー領域が前記タイプのがんの前記ＤＮＡメチル化マーカーに対応する前記ＣｐＧクラスターであることと、
ｍＴｋとして表されるそれぞれのマーカー領域のＴクラスのメチル化パターンを取り出すことであって、ｍがマーカー領域を表し、ＴがＴクラスを表し、ｋ＝１，２，…Ｋであり、Ｔクラスのメチル化パターンが前記タイプのがんの腫瘍細胞のｃｆＤＮＡに由来するメチル化パターンであることと、
ｍＮｋとして表されるそれぞれのマーカー領域のＮクラスのメチル化パターンを取り出すことであって、ｍがマーカー領域を表し、ＮがＮクラスを表し、ｋ＝１，２，…Ｋであり、前記Ｎクラスのメチル化パターンが正常な細胞のｃｆＤＮＡに由来するメチル化パターンであることと、前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルの前記Ｎ個のリード、Ｋ個のｍＴｋおよびＫ個のｍＮｋに基づいて負荷θを計算することとを含む方法に基づいて前記患者が前記タイプのがんを有することが判定された後に、前記患者に有効量の化学療法、放射線、または免疫療法を施すことを含む方法。
［１２７］  ０≦θ≦１である、［１２６］に記載の方法。
［１２８］  θが所定の閾値よりも高い場合に、前記患者が前記タイプのがんを有すると判定することと、θが所定の閾値よりも低い場合に、前記患者が前記タイプのがんを有さないと判定することとをさらに含む、［１２６］〜［１２７］の何れか１つに記載の方法。
［１２９］  ＣｐＧクラスターがＣｐＧ部位の上流および下流のＸ個の塩基対を含み、Ｘが２５〜３００であり、２つのＣｐＧクラスターが互いにオーバーラップする場合、前記２つのＣｐＧクラスターが１つのＣｐＧクラスターに統合される、［１２６］〜［１２８］の何れか１つに記載の方法。
［１３０］  リードにおける合同メチル化ステータスを判定することをさらに含み、前記リードの前記合同メチル化ステータスがｒ＝（ｒ１，ｒ２，…，ｒｊ，…，ｒＬ）として表され、ｊ＝１，２，…Ｌであり、ｒｊが２進数であり、ｒｊ＝１が部位ｊのＣｐＧがメチル化されていること表し、ｒｊ＝０が部位ｊのＣｐＧがメチル化されていないことを表し、ｒｊ＝ＮＡが部位ｊのＣｐＧがリードによってカバーされていないことを表す、［１２６］〜［１２９］の何れか１つに記載の方法。
［１３１］  前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルの前記Ｎ個のリードにおけるｒｊがｒｊ〜Ｂｅｒｎｏｕｌｌｉ（ｐ）として表されるベルヌーイ分布に従い、ｐが部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［１２６］〜［１３０］の何れか１つに記載の方法。
［１３２］  メチル化パターンｍを踏まえて、前記リードｒ＝（ｒ１，ｒ２，…）における前記合同メチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ│ｍ）を下記式として計算することをさらに含み、
【数４０】
2019521673.tif 000015
式中Ｂｅｔａ（η，ρ）はベータ関数であり、ｐは部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［１２６］〜［１３１］の何れか１つに記載の方法。
［１３３］  Ｐ（ｒ│ｍ）が下記式として計算され、
【数４１】
2019521673.tif 000016
式中Ｂｅｔａ（η，ρ）はベータ関数であり、ｐは部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［１２６］〜［１３２］の何れか１つに記載の方法。
［１３４］  Ｔクラスに特異的なマーカー領域のメチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ｜ｍＴｋ）を計算することと、
Ｎクラスに特異的なマーカー領域のメチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ｜ｍＮｋ）を計算することと
をさらに含む、［１２６］〜［１３３］の何れか１つに記載の方法。
［１３５］  前記負荷θが最大尤度推定Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）を使用して計算され、
ＲがＲ＝｛ｒ（１），…，ｒ（Ｎ）｝として表される前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルのＮ個のリードを表し、
ＭがＭ＝｛（ｍＴ１，ｍＮ１），…，（ｍＴｋ，ｍＮｋ），…，（ｍＴＫ，ｍＮＫ）｝として表される前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおけるＫ個のマーカー領域のメチル化パターンを表す、［１２６］〜［１３４］の何れか１つに記載の方法。
［１３６］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）＝ΠＮｉ＝１Ｐ（ｒ（ｉ）｜θ，Ｍ）である、［１２６］〜［１３５］の何れか１つに記載の方法。
［１３７］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）＝ΠＮｉ＝１θＰ（ｒ（ｉ）｜ｍＴｋ）＋（１−θ）Ｐ（ｒ（ｉ）｜ｍＮｋ）である、［１２６］〜［１３６］の何れか１つに記載の方法。
［１３８］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）の前記負荷θの最良の解がグリッドサーチを通じて見出される［１２６］〜［１３７］の何れか１つに記載の方法。
［１３９］  前記グリッドサーチがＰ（Ｒ｜θ，Ｍ）を０％、０．１％、…、０．９９％、および／または１００％の値の前記負荷θを用いて計算することである、［１２６］〜［１３８］の何れか１つに記載の方法。
［１４０］  患者におけるがんのタイプを検出するための方法であって、
前記患者のセルフリーＤＮＡ（ｃｆＤＮＡ）メチル化プロファイルのＮ個のリードを取り出すことであって、Ｎが正の整数であることと、
前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいてＪ個のＣｐＧクラスターを特定することであって、Ｊが正の整数であることと、
前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいてＬ個のＣｐＧ部位を特定することであって、Ｌが正の整数であることと、
前記がんのタイプのＫ個のＤＮＡメチル化マーカーを取り出すことであって、Ｋが正の整数であることと、
前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおいて前記Ｋ個のマーカー領域を判定することであって、前記マーカー領域が前記がんのタイプの前記ＤＮＡメチル化マーカーに対応する前記ＣｐＧクラスターであることと、
ｍＴｋとして表されるそれぞれのマーカー領域のＴクラスのメチル化パターンを取り出すことであって、ｍがマーカー領域を表し、ＴがＴクラスを表し、ｋ＝１，２，…Ｋであり、前記Ｔクラスのメチル化パターンが前記がんのタイプの腫瘍細胞のｃｆＤＮＡに由来するメチル化パターンであることと、
ｍＮｋとして表されるそれぞれのマーカー領域のＮクラスのメチル化パターンを取り出すことであって、ｍがマーカー領域を表し、ＮがＮクラスを表し、ｋ＝１，２，…Ｋであり、前記Ｎクラスのメチル化パターンが正常な細胞のｃｆＤＮＡに由来するメチル化パターンであることと、
前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルのＮ個のリード、Ｋ個のｍＴｋおよびＫ個のｍＮｋに基づいて負荷θを計算することと
を含む方法。
［１４１］  ０≦θ≦１である、［１４０］に記載の方法。
［１４２］  θが所定の閾値よりも高い場合に、前記患者が前記タイプのがんを有すると判定することと、θが所定の閾値よりも低い場合に、前記患者が前記タイプのがんを有さないと判定することとをさらに含む、［１４０］〜［１４１］の何れか１つに記載の方法。
［１４３］  ＣｐＧクラスターがＣｐＧ部位の上流および下流のＸ個の塩基対を含み、Ｘが２５〜３００であり、２つのＣｐＧクラスターが互いにオーバーラップする場合、前記２つのＣｐＧクラスターが１つのＣｐＧクラスターに統合される、［１４０］〜［１４２］の何れか１つに記載の方法。
［１４４］  リードにおける合同メチル化ステータスを判定することをさらに含み、前記リードの前記合同メチル化ステータスがｒ＝（ｒ１，ｒ２，…，ｒｊ，…，ｒＬ）として表され、ｊ＝１，２，…Ｌであり、ｒｊが２進数であり、ｒｊ＝１が部位ｊのＣｐＧがメチル化されていること表し、ｒｊ＝０が部位ｊのＣｐＧがメチル化されていないことを表し、ｒｊ＝ＮＡが部位ｊのＣｐＧがリードによってカバーされていないことを表す、［１４０］〜［１４３］の何れか１つに記載の方法。
［１４５］  前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルの前記Ｎ個のリードにおけるｒｊがｒｊ〜Ｂｅｒｎｏｕｌｌｉ（ｐ）として表されるベルヌーイ分布に従い、ｐが部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［１４０］〜［１４４］の何れか１つに記載の方法。
［１４６］  メチル化パターンｍを踏まえて、前記リードｒ＝（ｒ１，ｒ２，…）における前記合同メチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ│ｍ）を下記式として計算することをさらに含み、
【数４２】
2019521673.tif 000017
式中Ｂｅｔａ（η，ρ）はベータ関数であり、ｐは部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［１４０］〜［１４５］の何れか１つに記載の方法。
［１４７］  Ｐ（ｒ│ｍ）が下記式として計算され、
【数４３】
2019521673.tif 000018
式中Ｂｅｔａ（η，ρ）はベータ関数であり、ｐは部位ｊの前記ＣｐＧの平均メチル化率である、［１４０］〜［１４６］の何れか１つに記載の方法。
［１４８］  Ｔクラスに特異的なマーカー領域のメチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ｜ｍＴｋ）を計算することと、
Ｎクラスに特異的なマーカー領域のメチル化ステータスの尤度Ｐ（ｒ｜ｍＮｋ）を計算することと
をさらに含む、［１４０］〜［１４７］の何れか１つに記載の方法。
［１４９］  前記負荷θが最大尤度推定Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）を使用して計算され、
ＲがＲ＝｛ｒ（１），…，ｒ（Ｎ）｝として表される前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルのＮ個のリードを表し、
ＭがＭ＝｛（ｍＴ１，ｍＮ１），…，（ｍＴｋ，ｍＮｋ），…，（ｍＴＫ，ｍＮＫ）｝として表される前記ｃｆＤＮＡメチル化プロファイルにおけるＫ個のマーカー領域のメチル化パターンを表す、［１４０］〜［１４８］の何れか１つに記載の方法。
［１５０］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）＝ΠＮｉ＝１Ｐ（ｒ（ｉ）｜θ，Ｍ）である、［１４０］〜［１４９］の何れか１つに記載の方法。
［１５１］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）＝ΠＮｉ＝１θＰ（ｒ（ｉ）｜ｍＴｋ）＋（１−θ）Ｐ（ｒ（ｉ）｜ｍＮｋ）である、［１４０］〜［１５０］の何れか１つに記載の方法。
［１５２］  Ｐ（Ｒ｜θ，Ｍ）の前記負荷θの最良の解がグリッドサーチを通じて見出される、［１４０］〜［１５１］の何れか１つに記載の方法。
［１５３］  前記グリッドサーチがＰ（Ｒ｜θ，Ｍ）を０％、０．１％、…、０．９９％、および／または１００％の値の前記負荷θで計算することである、［１４０］〜［１５２］の何れか１つに記載の方法。
［１５４］  前記グリッドサーチがＰ（Ｒ｜θ，Ｍ）を０％、０．０１％、…、０．９９％、および／または１００％の値の前記負荷θで計算することである、［１４０］〜［１５２］の何れか１つに記載の方法。
［１５５］  前記グリッドサーチがＰ（Ｒ｜θ，Ｍ）を０％、０．００１％、…、０．９９％、および／または１００％の値の前記負荷θで計算することである、［１４０］〜［１５２］の何れか１つに記載の方法。