(57)【要約】  膀胱、結腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系および／または血液の癌の治療、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の治療のためのＨｓｐ９０阻害剤の使用。【特許請求の範囲】
【請求項１】
膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、皮膚、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、内分泌系、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の治療において使用するための医薬組成物の製造のためのＨｓｐ９０阻害剤の使用。
【請求項２】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、式（Ｉ）のもの、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【化１２】
2012510444.tif 000015
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない］、あるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化１３】
2012510444.tif 000016
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］、あるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、皮膚、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、内分泌系、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の治療における、Ｈｓｐ９０阻害剤の使用。
【請求項５】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、式（Ｉ）のもの、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ
【化１４】
2012510444.tif 000017
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない］、あるいは薬学的に許容されるその塩
である、請求項４に記載の使用。
【請求項６】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグ
【化１５】
2012510444.tif 000018
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］である、請求項４または５に記載の使用。
【請求項７】
膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、皮膚、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、内分泌系、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬に対して有効な用量のＨｓｐ９０阻害剤を、これらの治療を必要としている、膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、皮膚、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、内分泌系、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬を患っているヒトに投与することを含む、前記ヒトを治療する方法。
【請求項８】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、式（Ｉ）のもの、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化１６】
2012510444.tif 000019
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない］、あるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
Ｈｓｐ９０阻害剤が式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグであり、
【化１７】
2012510444.tif 000020
［式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない］、あるいは薬学的に許容されるその塩である、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、乳房、膣、卵巣、膵臓、腎臓、胃、消化管、前立腺、頭頸部、皮膚、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、内分泌系、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬を治療するために使用されるＨｓｐ９０阻害剤。
【請求項１１】
Ｈｓｐ９０阻害剤が請求項２または３に記載のものである、請求項１０に記載のＨｓｐ９０阻害剤。
【請求項１２】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、または
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項２に記載の使用。
【請求項１３】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン、
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、または
薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項８に記載の方法。
【請求項１５】
Ｈｓｐ９０阻害剤が、（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、または薬学的に許容されるその塩もしくはプロドラッグである、請求項１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００８年１１月２８日に出願された欧州特許出願第０８１７０２８４．７号（その出願の全ての内容は、参照により組み込まれている）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、癌の治療において使用するための医薬組成物の製造のためのＨｓｐ９０阻害剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
熱ショックタンパク質９０（Ｈｓｐ９０）は、新規の抗癌標的として認識されている。Ｈｓｐ９０は、クライアントタンパク質の立体配座の安定性、形状および機能を確実にする分子シャペロンとして機能する広範に分布する非常に豊富な（総細胞タンパク質の１〜２％）必須タンパク質である。Ｈｓｐ９０のその内因性ＡＴＰアーゼ活性の阻害は、Ｈｓｐ９０−クライアントタンパク質の相互作用を混乱させ、ユビキチンプロテアソーム経路によるそれらの分解をもたらす。Ｈｓｐ９０クライアントタンパク質のサブセット（Ｒａｆ、ＡＫＴ、ＣＤＫ４およびＥＧＦＲファミリー（ＥｒｂＢ２を含めた）など）は、癌細胞において基本的に重要な過程である細胞増殖、分化およびアポトーシスに決定的に関与している発癌性シグナル伝達分子である。複数の腫瘍性タンパク質の同時分解は、Ｈｓｐ９０阻害剤によって観察される抗腫瘍効果を生じさせると考えられている。
【０００４】
シャペロンのＨｓｐ９０ファミリーは、４種のメンバー：Ｈｓｐ９０αおよびＨｓｐ９０β（両方ともサイトゾル中）、ＧＲＰ９４（小胞体中）、およびＴＲＡＰ１（ミトコンドリア中）から成る（Ｃｓｅｒｍｅｌｙら、１９９８）。Ｈｓｐ９０は、総タンパク質の約１％〜２％を構成する最も豊富な細胞シャペロンである（ＪａｋｏｂおよびＢｕｃｈｎｅｒ、１９９４）。ストレスタンパク質の中で、Ｈｓｐ９０は、大部分のポリペプチドの生合成のために必要とされないため独特である（Ｎａｔｈａｎら、１９９７）。クライアントタンパク質とまた称されるその細胞の標的は、増殖制御、細胞生存および組織発達において決定的な役割を果たす立体配置的に不安定なシグナル伝達因子である（ＰｒａｔｔおよびＴｏｆｔ、２００３）。
【０００５】
それらのＮ末端ドメインにおいて保存されているＡＴＰ−結合部位を有する（Ｃｈｅｎｅ、２００２）Ｈｓｐ９０シャペロンは、ＤＮＡギラーゼ、Ｈｓｐ９０、ヒスチジンキナーゼおよびＭｕｔＬ（ＧＨＫＬ）サブファミリーとして知られている小さなＡＴＰアーゼサブファミリーに属する（ＤｕｔｔａおよびＩｎｏｕｙｅ、２０００）。Ｈｓｐ９０のシャペロン（フォールディング）活性は、単離した酵素については弱いそのＡＴＰアーゼ活性によって決まる。しかし、Ｈｓｐ９０のＡＴＰアーゼ活性は、コシャペロンとして知られているタンパク質との会合によって増強されることが示されてきた（Ｋａｍａｌら、２００３）。したがってインビボで、Ｈｓｐ９０タンパク質は、大きな動的タンパク質複合体のサブユニットとして作用する。Ｈｓｐ９０は真核細胞生存に必須であり、多くの腫瘍において過剰発現している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式（Ｉ）の化合物による癌などの増殖性疾患の治療に関し、
【０００７】
【化１】
2012510444.tif 000002
式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒｂは、
（１）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（２）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（３）置換もしくは非置換アリール、
（４）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（５）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明のＨｓｐ９０阻害化合物は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療において、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の治療に使用するために有用であり、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療における、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬、の治療におけるＨｓｐ９０阻害剤の使用、ならびに癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬を患っているヒトを含めた温血動物に有効用量のＨｓｐ９０阻害剤を投与することによって、治療を必要としている前記動物を治療する方法。
【０００９】
癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の管理は、大きな問題である。
【００１０】
特定の実施形態では、Ｈｓｐ９０の成分は、式（Ｉａ）の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【００１１】
【化２】
2012510444.tif 000003
式中、Ｒ、Ｒａ、およびＲｂは、式（Ｉ）について上記で定義した通りであり、ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｒｂは、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、および４−ハロ−フェニルではない。
【００１２】
式（Ｉ）または（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である。
【００１３】
他の実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００１４】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【００１５】
いくつかの実施形態において、Ｒｂは、アリールまたはヘテロアリールである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒｂは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、チアゾリル、およびチエニル（それぞれは、置換されていても置換されていなくてもよい）からなる群から選択される。いくつかの態様において、本発明は、上記のＲｂ基が置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されている化合物を提供する。他の態様では、Ｒｂ基は、ハロで置換されている。また他の態様では、Ｒｂ基は、フルオロで置換されている。さらに他の態様では、Ｒｂ基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシで置換されている。いくつかの態様において、Ｒｂ基は、メチルで置換されている。他の態様では、Ｒｂ基は、メトキシで置換されている。
【００１６】
他の実施形態において、Ｒｂは、置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルは、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルからなる群から選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個の置換基で置換されている。
【００１７】
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｒは、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。また他の実施形態において、Ｒは、水素である。
【００１８】
別の実施形態において、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物は、式（ＩＩ）を有し、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【００１９】
【化３】
2012510444.tif 000004
式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒは、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
ｎが１であるとき、ＸはＣであり、Ｙは各位置においてＣＱ１およびＮから独立に選択されるものであり、Ｚは、ＣＲ２およびＮから選択され、ただし、３個以下のＹおよびＺ基はＮであり、
ｎが０であるとき、ＸはＣまたはＮであり、Ｙは各位置においてＣＱ１、Ｎ、ＮＱ２、Ｏ、およびＳから独立に選択されるものであり、ただし、４個以下のＸおよびＹ基はＮおよびＮＱ２であり、１個以下のＹ基はＳまたはＯであり、
Ｑ１は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換もしくは非置換アリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロシクリル、
（１１）置換もしくは非置換アミノ、
（１２）−ＯＲ３または−ＳＲ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−ＣＯ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ３、−ＳＯ２Ｒ３、または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ３）２、
（１４）−ＯＣ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ３）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、または−Ｎ（Ｒ３）ＳＯ２Ｒ３、
（１５）−ＣＮ、及び
（１６）−ＮＯ２からなる群から独立に選択される各位置にあり、
Ｑ２は、
（１）水素、
（３）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（７）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（８）置換もしくは非置換アリール、
（９）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（１０）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から、各位置において独立に選択されるものであり、
Ｒ２は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、及び
（４）−ＯＲ３、−ＳＲ３、または−ＮＨＲ３からなる群から選択され、
Ｒ３は、
（１）水素、
（２）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（３）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、
（４）置換もしくは非置換Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、
（５）置換もしくは非置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、
（６）置換もしくは非置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニル、
（７）置換もしくは非置換アリール、
（８）置換もしくは非置換ヘテロアリール、及び
（９）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から、各位置において独立に選択されるものであり、
ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは一緒になって、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、または４−ハロ−フェニル基を形成しない。
【００２０】
他の実施形態において、本発明の第１の医薬成分は、式（ＩＩａ）によって記述され、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグであり、
【００２１】
【化４】
2012510444.tif 000005
式中、Ｒａ、Ｒ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは、式（ＩＩ）について上記で定義され、ただし、Ｒａがアミノであるとき、Ｘ、Ｙ、Ｚ、およびｎは一緒になって、フェニル、４−アルキル−フェニル、４−アルコキシ−フェニル、または４−ハロ−フェニル基を形成しない。
【００２２】
いくつかの実施形態において、ｎが０であるとき、ＸはＣであり、Ｘに隣接するＹはＯではない。
【００２３】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である。
【００２４】
他の実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００２５】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【００２６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（ＩＩ）、または（ＩＩａ）の化合物について、代表的な置換アルキル基には、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、およびスルホンアミドアルキル基が含まれる。
【００２７】
代表的なアリール基には、フェニル基が含まれる。
【００２８】
代表的なヘテロアリール基には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、フラニル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニル基が含まれる。
【００２９】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、置換および非置換フェニル、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラジニル、置換および非置換インドリル、置換および非置換チアゾリル、ならびに置換および非置換チエニルからなる群から選択される。
【００３０】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジノニル、およびベンジルアミノからなる群から選択される。
【００３１】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、シクロヘキシルおよびシクロペンチルからなる群から選択される。
【００３２】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、シクロヘキセニルおよびシクロペンテニルからなる群から選択される。
【００３３】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、置換アリール、置換ヘテロシクリル、置換ヘテロアリール、置換Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、および置換Ｃ５〜Ｃ７シクロアルケニルからなる群から選択され、前記アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、およびＣ５〜Ｃ７シクロアルケニルは、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリノ、ピペリジニル、ピロリジニル、チエニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、およびシクロペンテニルからなる群から選択される。
【００３４】
いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個の置換基で置換されている。
【００３５】
一実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピラジニル、置換および非置換フェニル、置換および非置換イソキノリニル、置換および非置換ピリミジニル、置換および非置換ピラゾリル、および置換および非置換フラニルから選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個の置換基で置換されている。
【００３６】
他の実施形態において、Ｑ１またはＱ２の１つは、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００３７】
一実施形態において、Ｑ１は、ハロである。
【００３８】
一実施形態において、Ｑ１は、アルキルである。いくつかの態様において、Ｑ１は、メチルである。
【００３９】
一実施形態において、Ｒ２は、水素およびフルオロから選択される。いくつかの態様において、Ｒ２は、フルオロである。
【００４０】
一実施形態において、Ｒ２は、アルキルから選択される。いくつかの態様において、Ｒ２は、メチルである。
【００４１】
一実施形態において、Ｒ２は、アルコキシから選択される。いくつかの態様において、Ｒ２は、メトキシである。
【００４２】
一実施形態において、Ｑ１は、ＯＲ３である。
【００４３】
一実施形態において、Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から選択される。
【００４４】
一実施形態において、Ｒ３は、置換および非置換フェニル、置換および非置換チアゾリル、置換および非置換ピリジル、置換および非置換ピラジニル、および置換および非置換ピリミジニルから選択される。
【００４５】
一実施形態において、Ｒ３は、２−アミノエチル、２−ピペリジニルエチル、２−ピペラジニルエチル、２−モルホリニルエチル、および２−（Ｎ−メチルピペラジニル）エチルからなる群から選択される。
【００４６】
いくつかの実施形態において、Ｒは、水素、非置換アルキル、および置換アルキルからなる群から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｒは、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。
【００４７】
本発明の別の実施形態において、第１の成分として式（ＩＩＩ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第２の成分としてＨＥＲ−２阻害剤、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグと組み合わせて提供し、
【００４８】
【化５】
2012510444.tif 000006
式中、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）ヒドロキシル、
（４）Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、
（５）チオール、
（６）Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオール、
（７）置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、
（８）アミノまたは置換アミノ、
（９）置換もしくは非置換アリール、
（１０）置換もしくは非置換ヘテロアリール、
（１１）置換もしくは非置換ヘテロシクリルからなる群から選択され、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素、アルキル、アルコキシ、またはハロであり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９のそれぞれは、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
【００４９】
いくつかの実施形態において、式（ＩＩＩａ）の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第１の成分として提供し、
【００５０】
【化６】
2012510444.tif 000007
式中、Ｒａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、式（ＩＩＩ）について上記で定義した通りであり、ただし、Ｒａがアミノであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９が水素であるとき、Ｒ５は水素、アルキル、アルコキシ、およびハロではない。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、水素である。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒａは、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはハロＣ１〜Ｃ６アルキルである。いくつかのこのような実施形態において、Ｒａは、メチルである。
【００５４】
本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。
【００５５】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはフルオロである。いくつかの態様において、Ｒ５は、フルオロである。
【００５６】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、メチルまたはメトキシである。
【００５７】
いくつかの実施形態において、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９は、それぞれ水素である。
【００５８】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【００５９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群から選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個の置換基で置換されている。
【００６０】
他の実施形態において、Ｒ６は、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００６１】
第１の成分および第２の成分は、薬学的に許容される担体中で提供され、医薬組成物を形成し得る。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、式（ＩＶ）の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第１の成分として提供し、
【００６３】
【化７】
2012510444.tif 000008
式中、
Ｒ４は、水素または置換もしくは非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ５は、水素またはハロであり、
Ｒ６ａは、ハロ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換ヘテロアリールからなる群から選択される。
【００６４】
いくつかの実施形態において、式（ＩＶａ）の化合物、またはその互変異性体、薬学的に許容される塩、もしくはプロドラッグを、第１の成分として提供し、
【００６５】
【化８】
2012510444.tif 000009
式中、
Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６ａは、式（ＩＶ）について上記で定義した通りである。
【００６６】
式（ＩＶ）または（ＩＶａ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ベンジル、１−（４−メトキシフェニル）エチル、メチル、３−アミノプロピル、および２−メチル−２−モルホリノプロピルからなる群から選択される。他の実施形態において、Ｒは、メチル、エチル、アリル、３−メチル−ブチル、およびイソブチルからなる群から選択される。
【００６７】
いくつかの実施形態において、Ｒ５は、水素またはフルオロである。いくつかの態様において、Ｒ５は、フルオロである。
【００６８】
いくつかの態様において、Ｒ６ａは、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。
【００６９】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａは、置換アリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、フラニル、ピロリル、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、インドリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、キノリニル、イソキノリニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、およびチエニルからなる群から選択される。いくつかの態様において、上記の基は、ハロ、アルコキシ、アルキル、アミノ、アルキルアミノ、ハロアルキル、およびハロアルコキシからなる群から選択される１個から２個の置換基で置換されている。
【００７０】
いくつかの実施形態において、Ｒ６ａは、（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、２−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−フェニル、２，３−ジフルオロ−フェニル、２，３−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジフルオロ−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル、２，５−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２，６−ジメチル−ピリジン−３−イル、２−アセトアミドフェニル、２−アミノカルボニルフェニル、２−アミノ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、２−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−フェニル、２−クロロ−ピリジン−３−イル、２−クロロ−ピリジン−４−イル、２−ジフルオロ−３−メトキシフェニル、２−エチル−フェニル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−フルオロ−３−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−３−メチルフェニル、２−フルオロ−４−メチル−フェニル、２−フルオロ−５−メトキシ−フェニル、２−フルオロ−５−メチルフェニル、２−フルオロフェニル、２−フルオロ−ピリジン−３−イル、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシフェニル、２−ヒドロキシメチルフェニル、２−イソキノリン−４−イル、２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル、２−メトキシ−フェニル、２−メトキシ−ピリジン−３−イル、２−メトキシ−ピリミジン−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−メチル−フェニル、２−メチル−ピリジン−３−イル、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル、２−フェノキシフェニル、２−ピリジン−３−イル、２−ピリミジン−５−イル、２−トリフルオロメトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシ−フェニル、３，４−ジメトキシ−フェニル、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル、３，６−ジメチル−ピラジン−２−イル、３−アセトアミドフェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−ブロモ−フェニル、３−クロロ−ピラジン−２−イル、３−シアノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、３−エトキシ−フェニル、３−エチル−４−メチル−フェニル、３−エチニル−フェニル、３−フルオロ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、３−フルオロフェニル、３−フルオロ−ピラジン−２−イル、３−メタンスルホンアミドフェニル、３−メトキシカルボニルフェニル、３−メトキシフェニル、３−メトキシ−ピラジン−２−イル、３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−５−イル、３−メチルフェニル、３−メチル−ピリジン−２−イル、３−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４，５−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、４−アミノ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−クロロ−２，５−ジメトキシ−フェニル、４−クロロ−２−フルオロ−フェニル、４−クロロ−２−メトキシ−５−メチル−フェニル、４−クロロ−ピリジン−３−イル、４−ジフルオロ−２−メチル−フェニル、４−エトキシ−５−フルオロ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−２−イル、４−エトキシ−ピリミジン−５−イル、４−エチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル、４−フルオロ−２−メチル−フェニル、４−フルオロフェニル、４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリジン−３−イル、４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、４−メトキシ−ピリミジン−５−イル、４−メチル−フェニル、４−メチル−ピリジン−２−イル、４−メチル−ピリジン−３−イル、４−ピロリジン−１−イル−ピリミジン−２−イル、５，６−ジメトキシ−ピラジン−２−イル、５−アセチル−チオフェン−２−イル、５−アミノ−６−エトキシ−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−イル、５−アミノ−６−メトキシ−ピリジン−２−イル、５−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−クロロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−ジメチルアミノ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−２−メトキシフェニル、５−フルオロ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル、５−フルオロ−６−メトキシ−ピラジン−２−イル、５−フルオロ−ピリジン−２−イル、５−メトキシ−ピリジン−３−イル、５−メトキシ−チオフェン−２−イル、５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、６−アセチル−ピリジン−２−イル、６−クロロ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピラジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−２−イル、６−フルオロ−ピリジン−３−イル、６−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−５−メチル−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピラジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−２−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチルアミノ−ピラジン−２−イル、６−メチル−ピリジン−２−イル、５−アミノ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピラジン−２−イル、および６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルからなる群から選択される。
【００７１】
本発明による組合せの第１の成分として使用される好ましいＨｓｐ９０阻害化合物には、
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｓ）−２−アミノ−６−ベンジル−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５（６Ｈ）−オン；
２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピラジン−２−イル）−フェニル］−４，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−イソキノリン−４−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，３’−ジフルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，４’−ジフルオロ−２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−２’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−６−（３−アミノ−プロピル）−７−［４−フルオロ−２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５，２’−ジフルオロ−４’−メチル−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−４−メチル−７−（５，２’，３’−トリフルオロ−ビフェニル−２−イル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（２−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（３’−ジメチルアミノ−５−フルオロ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［２−（２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−イル）−４−フルオロ−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（５−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−ピリミジン−５−イル−フェニル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（５−フルオロ−３’−メトキシ−ビフェニル−２−イル）−４−メチル−６−（２−メチル−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
（Ｒ）−２−アミノ−７−［４−フルオロ−２−（４−メトキシ−５−メチル−ピリミジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン；
２−アミノ−７−（４−フルオロ−２−フラン−３−イル−フェニル）−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、ならびに
その立体異性体、互変異性体、および薬学的に許容される塩またはプロドラッグが含まれる。
【００７２】
上記の式（Ｉ）のＨｓｐ９０阻害化合物の例およびそれらを作製する方法は、参照により本明細書中にその全体が組み込まれている２００７年５月３１日に公開された米国特許出願公開第２００７−０１２３５４６Ａ１号に開示されている。
【００７３】
下記の定義を、本発明をより理解するために提供する。
【００７４】
「アルキル」または「非置換アルキル」とは、ヘテロ原子を含有しない飽和ヒドロカルビル基を意味する。したがって、この語句には、直鎖アルキル基（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなど）が含まれる。この語句にはまた、直鎖アルキル基の分岐鎖異性体、これらに限定されないが、例示として提示する下記−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）を含めたもの、ならびにその他が含まれる。したがって。「アルキル基」という語句には、第一級アルキル基、第二級アルキル基、および第三級アルキル基が含まれる。好ましいアルキル基には、１〜１２個、１〜６個、または１〜３個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖アルキル基が含まれる。
【００７５】
「アルキレン」または「非置換アルキレン」とは、「アルキル」について上で述べたのと同じ残基を意味するが、２個の結合点を有する。例示的アルキレン基には、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびジメチルプロピレン（−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−）が含まれる。
【００７６】
「アルケニル」または「非置換アルケニル」とは、１個または複数の炭素−炭素二重結合および２〜約２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル基を意味する。好ましいアルケニル基には、２〜１２個、または２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐状アルケニル基が含まれる。
【００７７】
「アルキニル」または「非置換アルキニル」とは、１個または複数の炭素−炭素三重結合および２〜約２０個の炭素原子を有する直鎖および分岐鎖ヒドロカルビル基を意味する。好ましいアルキニル基には、２〜１２個、または２〜６個の炭素原子を有する直鎖および分岐状アルキニル基が含まれる。
【００７８】
「シクロアルキル」または「非置換シクロアルキル」とは、単環式または多環式アルキル置換基を意味する。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが含まれる。好ましいシクロアルキル基は、３〜７個の炭素原子を有する。
【００７９】
「シクロアルケニル」または「非置換シクロアルケニル」とは、少なくとも１個の環炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式アルキル置換基を意味する。好ましいシクロアルケニル基は、５〜７個の炭素原子を有し、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
【００８０】
「置換アルキル」とは、炭素（複数可）または水素（複数可）への１個または複数の結合が、これらに限定されないが、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩなど）；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、およびエステル基などの基における酸素原子；チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド、スルホン、スルホニル、およびスルホキシド基などの基における硫黄原子；アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルアリールアミノ、ジアリールアミノ、Ｎ−オキシド、イミド、およびエナミンなどの基における窒素原子などの、非水素原子または非炭素原子への結合によって置き換えられている、上記定義のようなアルキル基を意味する。置換アルキル基にはまた、炭素（複数可）原子または水素（複数可）原子への１個または複数の結合が、ヘテロ原子（オキソ、カルボニル、カルボキシル、およびエステル基における酸素；またはイミン、オキシム、ヒドラゾン、およびニトリルなどの基における窒素など）への高次結合（例えば、二重結合または三重結合）によって置き換えられている基が含まれる。置換アルキル基には、炭素（複数可）原子または水素（複数可）原子への１個または複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル、またはシクロアルケニル基への結合によって置き換えられているアルキル基がさらに含まれる。好ましい置換アルキル基には、とりわけ、炭素原子または水素原子への１個または複数の結合が、フルオロ、クロロ、またはブロモ基への１個または複数の結合によって置き換えられているアルキル基が含まれる。別の好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチル基、およびトリフルオロメチル基を含有する他のアルキル基である。他の好ましい置換アルキル基には、置換アルキル基が、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアリールオキシ基を含有するように、炭素原子または水素原子への１個または複数の結合が、酸素原子への結合によって置き換えられているものが含まれる。他の好ましい置換アルキル基には、アミノ、または置換もしくは非置換アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノを有するアルキル基が含まれる。また他の好ましい置換アルキル基には、炭素（複数可）原子または水素（複数可）原子への１個または複数の結合が、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、またはシクロアルキル基への結合によって置き換えられているものが含まれる。置換アルキルの例は、−（ＣＨ２）３ＮＨ２、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈである。置換アルキルの置換基の例は、−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＦ３、ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−ＮＨＳＯ−２ＣＨ３、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、およびハロである。
【００８１】
「置換アルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するように、非置換アルケニル基に対して同じ意味を有する。置換アルケニル基には、非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に二重結合している炭素に結合しているアルケニル基、および非炭素原子または非水素原子の１つが、別の炭素への二重結合に関与していない炭素に結合しているアルケニル基が含まれる。
【００８２】
「置換アルキニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するように、非置換アルキニル基に対して同じ意味を有する。置換アルキニル基には、非炭素原子または非水素原子が、別の炭素に三重結合している炭素に結合しているアルキニル基、および非炭素原子または非水素原子が、別の炭素への三重結合に関与していない炭素に結合しているアルキニル基が含まれる。
【００８３】
「置換シクロアルキル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するように、非置換シクロアルキル基に対して同じ意味を有する。
【００８４】
「置換シクロアルケニル」は、置換アルキル基が非置換アルキル基に対する意味を有するように、非置換シクロアルケニル基に対して同じ意味を有する。
【００８５】
「アリール」または「非置換アリール」とは、環ヘテロ原子を含有しない単環式および多環式芳香族基を意味する。このような基は、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含有することができる。本発明の化合物において置換基として用いられる例示的アリール部分には、フェニル、ナフチルなどが含まれる。
【００８６】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、上記定義のようなアリール基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化合物において用いられるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分中に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物において用いられる適切なアラルキル基には、例えば、ベンジルなどが含まれる。「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、上記定義のようなヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、本発明の化合物において用いられるヘテロアリールアルキル基は、アラルキル基のアルキル部分中に組み込まれた１〜６個の炭素原子を有する。本発明の化合物において用いられる適切なヘテロアリールアルキル基には、例えば、ピコリルなどが含まれる。
【００８７】
「アルコキシ」とは、Ｒ２０Ｏを意味し、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたは置換アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２０は、Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。アルコキシ基の代表例には、メトキシ、エトキシ、ｔ−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。
【００８８】
「アミノ」とは、本明細書において基−ＮＨ２を意味する。
【００８９】
「置換アミノ」とは、基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０およびＲ６１は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキルからなる群から独立に選択され、Ｒ６０およびＲ６１は、そこに結合した窒素と一緒になって結合し、複素環基または置換複素環基を形成し、ただし、Ｒ６０およびＲ６１は両方とも水素ではない。Ｒ６０が水素であり、Ｒ６１がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本明細書においてアルキルアミノと称されることがある。Ｒ６０およびＲ６１がアルキルであるとき、置換アミノ基は、本明細書においてジアルキルアミノと称されることがある。一置換アミノについて言及するとき、それはＲ６０またはＲ６１が水素であるが、両方ではないことを意味する。二置換アミノについて言及するとき、それはＲ６０もＲ６１も水素ではないことを意味する。「アルキルアミノ」という用語は、本明細書において基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ６０は水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。「ジアルキルアミノ」という用語は、基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０およびＲ６１はＣ１〜Ｃ７アルキルである。「アリールアミノ」という用語は、本明細書において基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０はＣ５〜Ｃ７アリールであり、Ｒ６１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、またはＣ５〜Ｃ７アリールである。「アラルキルアミノ」という用語は、本明細書において基−ＮＲ６０Ｒ６１を意味し、Ｒ６０はアラルキルであり、Ｒ６１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ５〜Ｃ７アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルである。
【００９０】
「アミジノ」とは、部分Ｒ４０−Ｃ（＝Ｎ）−ＮＲ４１−（ラジカルは「Ｎ１」窒素において存在する）およびＲ４０（ＮＲ４１）Ｃ＝Ｎ−（ラジカルは「Ｎ２」窒素において存在する）を意味し、Ｒ４０およびＲ４１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルでよい。
【００９１】
「アルコキシアルキル」とは、基−ａｌｋ１−Ｏ−ａｌｋ２を意味し、ａｌｋ１は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルであり、ａｌｋ２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルである。「アリールオキシアルキル」という用語は、基−（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ７アリール）を意味する。
【００９２】
「アルコキシアルキルアミノ」とは、本明細書において基−ＮＲ２７−（アルコキシアルキル）を意味し、Ｒ２７は典型的には、水素、Ｃ５〜Ｃ７アラルキル、またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。
【００９３】
「アミノカルボニル」とは、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２を意味する。「置換アミノカルボニル」とは、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ２８Ｒ２９を意味し、Ｒ２８はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ２９は水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。「アリールアミノカルボニル」という用語は、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３０Ｒ３１を意味し、Ｒ３０はＣ５〜Ｃ７アリールであり、Ｒ３１は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキルまたはＣ５〜Ｃ７アリールである。「アラルキルアミノカルボニル」とは、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２Ｒ３３を意味し、Ｒ３２はＣ５〜Ｃ７アラルキルであり、Ｒ３３は水素、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ５〜Ｃ７アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルである。
【００９４】
「アミノスルホニル」とは、本明細書において基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ２を意味する。「置換アミノスルホニル」とは、本明細書において基−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲ３４Ｒ３５を意味し、Ｒ３４はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ３５は水素またはＣ１〜Ｃ７アルキルである。「アラルキルアミノスルホニルアリール（aralkylaminosulfonlyaryl）」という用語は、本明細書において基−（Ｃ５〜Ｃ７アリール）−Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ−アラルキルを意味する。
【００９５】
「アリールオキシ」とは、Ｒ５０Ｏ−を意味し、Ｒ５０はアリールである。
【００９６】
「カルボニル」とは、二価基−Ｃ（Ｏ）−を意味する。「アルキルカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）アルキルを意味する。「アリールカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）アリールを意味する。同様に、「ヘテロアリールカルボニル」、「アラルキルカルボニル」、および「ヘテロアラルキルカルボニル」という用語は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（Ｒは、それぞれ、ヘテロアリール、アラルキル、およびヘテロアラルキルである）を意味する。
【００９７】
「カルボニルオキシ」とは一般に、基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−を意味する。このような基には、エステル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３６（Ｒ３６は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルである）が含まれる。「アリールカルボニルオキシ」という用語は、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（アリール）を意味する。「アラルキルカルボニルオキシ」という用語は、本明細書において基−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ５〜Ｃ７アラルキル）を意味する。
【００９８】
「シクロアルキルアルキル」とは、上記定義のようなシロアルキル（cyloalkyl）基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、シクロアルキルアルキル基は、シクロアルキルアルキル基のアルキル部分中に組み込まれている１〜６個の炭素原子を有する。
【００９９】
「カルボニルアミノ」とは、カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子がＣ１〜Ｃ７アルキル、アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキル基で置き換えられていてもよい二価基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。カルボニルアミノ基には、カルバミン酸エステル（−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ２８）およびアミド−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８（Ｒ２８は、直鎖もしくは分岐鎖Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、またはアリールまたはＣ５〜Ｃ７アラルキルである）などの部分が含まれる。「アルキルカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２８’（Ｒ２８’は、その骨格構造中に１〜約７個の炭素原子を有するアルキルである）を意味する。「アリールカルボニルアミノ」という用語は、基−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２９（Ｒ２９は、Ｃ５〜Ｃ７アリールである）を意味する。同様に、「アラルキルカルボニルアミノ」という用語は、カルボニルアミノ（Ｒ２９は、Ｃ５〜Ｃ７アラルキルである）を意味する。
【０１００】
「グアニジノ」または「グアニジル」とは、グアニジン、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２に由来する部分を意味する。このような部分には、形式二重結合を担持する窒素原子において結合しているもの（グアニジンの「２」位、例えば、ジアミノメチレンアミノ、（Ｈ２Ｎ）２Ｃ＝ＮＨ−）、および形式単結合を担持する窒素原子のいずれかにおいて結合しているもの（グアニジン（guandine）の「１」位および／または「３」位、例えば、Ｈ２Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−）が含まれる。窒素のいずれかにおける水素原子は、適切な置換基（Ｃ１〜Ｃ７アルキル、アリール、またはＣ５〜Ｃ７アラルキルなど）で置き換えることができる。
【０１０１】
「ハロゲン」または「ハロ」とは、クロロ、ブロモ、フルオロ、およびヨード基を意味する。「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルキル基を意味する。「ハロアルキル」基には、−ＣＦ３が含まれる。「ハロアルコキシ」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されているアルコキシ基を意味する。「ハロアルコキシ」基には、−ＯＣＦ３および−ＯＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
【０１０２】
「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、基−ＯＨを意味する。
【０１０３】
「複素環の」または「非置換複素環基」、「複素環」または「非置換複素環」および「ヘテロシクリル」または「非置換ヘテロシクリル」、「ヘテロシクロアルキル」または「非置換ヘテロシクロアルキル基」とは、本明細書において使用する場合、窒素、酸素、または硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の非芳香族単環式または多環式環化合物を意味する。例には、窒素、酸素、および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する３員環もしくは４員環、または窒素、酸素、もしくは硫黄からなる群から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５員環もしくは６員環が含まれ、５員環は、０〜１個の二重結合を有し、６員環は、０〜２個の二重結合を有し、窒素および硫黄原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよく、上記の複素環のいずれかがベンゼン環または別の５員もしくは６員複素環（独立して上記で定義されている）に縮合している任意の二環式基が含まれるが、ただし、結合点は、複素環を介してである。
【０１０４】
複素環部分は、これらに限定されないが、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、オキソ（Ｃ＝Ｏ）、アルキルイミノ（Ｒ３１Ｎ＝、Ｒ３１は、アルキルまたはアルコキシ基である）、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシ、チオアルコキシ、ポリアルコキシ、アルキル、シクロアルキルまたはハロアルキルから独立して選択される様々な置換基で、例えば一置換または二置換することができる。
【０１０５】
複素環基は、本明細書における開示と併せて有機および医薬品化学の技術分野の当業者であれば明らかなように、下記のように様々な位置において結合し得る。
【０１０６】
【化９】
2012510444.tif 000010
式中、Ｒは、本明細書に記載されているようにＨまたは複素環置換基である。
【０１０７】
「ヘテロアリール」または「非置換ヘテロアリール」とは、本明細書において、芳香環中の環原子として１〜４個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素原子である芳香族基を意味する。「ヘテロアリール」という用語には、窒素がヘテロ原子である環、ならびに少なくとも１つの環状構造が芳香族である部分飽和および完全飽和環（例えば、ベンゾジオキソゾロ（フェニル基に縮合している複素環構造、すなわち、
【０１０８】
【化１０】
2012510444.tif 000011
を有し、ただし、結合点は、ヘテロアリール環を介してである）など）が含まれる。ヘテロアリール基はさらに置換されていてもよく、本明細書における開示と併せて有機および医薬品化学の技術分野の当業者であれば明らかなように、様々な位置に結合し得る。代表的な置換および非置換ヘテロアリール基には、本出願および下記の例に開示されている化合物において見出されるものが含まれる。
【０１０９】
【化１１】
2012510444.tif 000012
【０１１０】
好ましい複素環およびヘテロアリールは、３〜１４個の環原子を有し、例えば、ジアゼピニル（diazapinyl）、ピロリル（pyrroyl）、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミダゾイル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピペリジニル、ピラジニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、チエニル、トリアゾリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフトピリジニル（naphthpyridinyl）、インダゾリル、およびベンゾチエニルが含まれる。
【０１１１】
「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアラルキル」とは、上記定義のようなヘテロアリール基で置換されているアルキル基を意味する。典型的には、ヘテロアリールアルキル基は、ヘテロアリールアルキル基のアルキル部分中に組み込まれている１〜６個の炭素原子を有する。
【０１１２】
「イミノ」とは、基＝ＮＨを意味する。
【０１１３】
「ニトロ」とは、基ＮＯ２を意味する。
【０１１４】
「スルホニル」とは本明細書において、基−ＳＯ２−を意味する。「アルキルスルホニル」とは、構造−ＳＯ２Ｒ５２−（Ｒ５２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキルである）の置換スルホニルを意味する。本発明の化合物において用いられるアルキルスルホニル基は典型的には、その骨格構造中に１〜６個の炭素原子を有するアルキルスルホニル基である。したがって、本発明の化合物において用いられる典型的なアルキルスルホニル基には、例えば、メチルスルホニル（すなわち、Ｒ５２は、メチルである）、エチルスルホニル（すなわち、Ｒ５２は、エチルである）、プロピルスルホニル（すなわち、Ｒ５２は、プロピルである）などが含まれる。「アリールスルホニル」という用語は、本明細書において基−ＳＯ２−アリールを意味する。「ヘテロシクリルスルホニル」という用語は、本明細書において基−ＳＯ２−ヘテロシクリルを意味する。「アラルキルスルホニル」という用語は、本明細書において基−ＳＯ２−アラルキルを意味する。「スルホンアミド」という用語は、本明細書において−ＳＯ２ＮＨ２を意味する。「スルホンアミドアルキル」という用語は、（アルキル）ＳＯ２ＮＨ２−を意味する。
【０１１５】
「チオ」または「チオール」とは、基−ＳＨを意味する。「アルキルチオ」または「アルキルチオール」とは、アルキル基（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基など）で置換されているチオ基を意味する。
【０１１６】
「チオアミド」とは、基−Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２を意味する。
【０１１７】
「任意選択で置換されている」とは、水素を一価または二価の基で任意選択で置き換えることを意味する。「置換されている」とは、水素を一価または二価の基で置き換えることを意味する。他に示さない限り、適切な置換基には、例えば、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、スルホニル、チオアミド、アミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルキルアミノ、ハロアルキルアミノ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルコキシ−アルキル、アルキルカルボニル、アミノカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキル−カルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキル、アリールなどが含まれる。他の適切な置換基には、置換アルキルについて示されたそれらの置換基が含まれる。様々な適切な置換基の例はまた、本出願に亘って開示されている化合物への言及において見出される。
【０１１８】
置換基自体を置換することができる。置換基上に置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アミノカルボニル、−ＳＲ４２、チオアミド、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ４２、またはシクロアルキル（Ｒ４２は典型的には、水素、ヒドロキシルまたはアルキルである）でよい。
【０１１９】
置換されている置換基に直鎖基が含まれるとき、置換は、鎖中（例えば、２−ヒドロキシプロピル、２−アミノブチルなど）、または鎖末端（例えば、２−ヒドロキシエチル、３−シアノプロピルなど）において起こり得る。置換されている置換基は、共有結合している炭素またはヘテロ原子の直鎖、分岐状または環状の配置でよい。
【０１２０】
他に示さない限り、本明細書において明確に定義していない置換基の命名は、官能基の末端部、それに続いて結合点に向けて隣接する官能基の名称を挙げることによって成される。例えば、置換基「アルコキシヘテロアリール」とは、基（アルコキシ）−（ヘテロアリール）−を意味する。
【０１２１】
本発明において使用される式（Ｉ）の好ましい化合物は、１０００ダルトン未満、好ましくは７５０ダルトン未満の総分子量を有する。式（Ｉ）の化合物は典型的には、少なくとも１５０ダルトンの最小分子量を有する。式（Ｉ）の好ましい化合物は、１５０〜７５０ダルトンの分子量、より好ましい実施形態において、２００〜５００ダルトンの分子量を有する。本発明の他の実施形態には、３００〜４５０ダルトンの分子量を有する式（Ｉ）の化合物の使用が含まれる。本発明の別の態様において、本発明において使用される式（Ｉ）の化合物は、３５０〜４００ダルトンの分子量を有する。
【０１２２】
同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５個のフルオロ基で置換されているメチル）を含むことを意図しないことが理解される。このような許容されない置換パターンは、当業者には周知である。
【０１２３】
「カルボキシ保護基」とは、化合物の他の官能部位が関与する反応が行なわれる間に、カルボン酸官能基を遮断または保護するために用いられる一般に使用されるカルボン酸保護エステル基の１つによってエステル化されたカルボニル基を意味する。さらに、カルボキシ保護基は固体支持体に結合することができ、それによって化合物は、加水分解法によって切断されて相当する遊離酸を放出するまで、カルボキシレートとして固体支持体に結合し続ける。代表的なカルボキシ保護基には、例えば、アルキルエステル、第二級アミドなどが含まれる。
【０１２４】
いくつかの式（Ｉ）の化合物は、非対称に置換された炭素原子を含む。このような非対称に置換された炭素原子は、特定の非対称に置換された炭素原子における立体異性体の混合物、または単一の立体異性体を含む本発明の化合物をもたらし得る。その結果、本発明の化合物のラセミ混合物、エナンチオマーの混合物、およびエナンチオマーは、本発明に含まれる。「Ｓ」および「Ｒ」配置という用語は、本明細書において使用する場合、ＩＵＰＡＣ１９７４「ＲＥＣＯＭＭＥＮＤＡＴＩＯＮＳ  ＦＯＲ  ＳＥＣＴＩＯＮ  Ｅ，  ＦＵＮＤＡＭＥＮＴＡＬ  ＳＴＥＲＥＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ」、Ｐｕｒｅ  Ａｐｐｌ．  Ｃｈｅｍ．４５：１３−３０、１９７６によって定義されている通りである。αおよびβという用語は、環式化合物の環位置について用いられる。基準面のα側は、好ましい置換基がより低い数字の位置に存在する側である。基準面の反対側上に存在するそれらの置換基は、β記述子を割り当てられる。この用法は環状立体母核についての用法（「α」は「面の下」を意味し、絶対配置を表す）と異なることに留意すべきである。αおよびβ配置と言う用語は、本明細書において使用する場合、「Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｉｎｄｅｘ  Ｇｕｉｄｅ」、補遺ＩＶ、第２０３項、１９８７によって定義されている通りである。
【０１２５】
本明細書において使用する場合、「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の無毒性酸またはアルカリ土類金属塩を意味する。これらの塩は、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の最終的な単離および精製の間に、または塩基または酸官能基を、それぞれ適切な有機酸または無機酸または塩基と別々に反応させることによってインサイチュで調製することができる。代表的な塩には、これらに限定されないが、下記が含まれる。酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩（napthalenesulfonate）、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩（phenylproionate）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化アルキル（塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチルなど）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルなど）、長鎖ハロゲン化物（塩化、臭化、およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルなど）、ハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよびフェネチルなど）、ならびにその他などの薬剤で四級化することができる。水溶性または油溶性または分散性生成物がそれによって得られる。
【０１２６】
薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いてもよい酸の例には、無機酸（塩酸、硫酸およびリン酸など）、ならびに有機酸（シュウ酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、コハク酸およびクエン酸など）が含まれる。塩基性付加塩は、２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オン化合物の最終的な単離および精製の間、あるいはカルボン酸部分を、適切な塩基（薬学的に許容される金属カチオンの水酸化物、カーボネートまたはビカーボネートなど）と、またはアンモニア、または有機第一級、第二級もしくは第三級アミンと反応させることによって別々に、インサイチュで調製することができる。薬学的に許容される塩には、これらに限定されないが、アルカリおよびアルカリ土類金属をベースとするカチオン（ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム塩など）、ならびに無毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオン（これらに限定されないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含めた）が含まれる。塩基付加塩の形成に有用な他の代表的な有機アミンには、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる。
【０１２７】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、正しい医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしにヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適し、合理的な便益／リスク比に見合い、それらの使用目的に有効である、本発明の化合物のそれらのプロドラッグ、および本発明の化合物の双性イオン形態（可能であれば）を意味する。「プロドラッグ」という用語は、例えば血液中の加水分解によって、インビボで急速に変形し、上記の式の親化合物を生じさせる化合物を意味する。徹底的な議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．およびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ａ．Ｃ．Ｓ．  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ１４、および「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ（編）、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７（それらの両方は、参照により本明細書中に組み込まれている）において提供されている。
【０１２８】
Ｈｓｐ９０阻害剤は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療において、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の治療において有用であることが驚いたことに見出された。
【０１２９】
したがって、本発明は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療に使用するための、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の治療に使用するための、医薬組成物の製造のためのＨｓｐ９０の使用を提供する。
【０１３０】
別の態様において、本発明は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療における、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の治療におけるＨｓｐ９０阻害剤の使用を提供する。
【０１３１】
さらなる態様において、本発明は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫の治療における、ならびに／あるいは骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の治療において使用するための、Ｈｓｐ９０阻害剤を提供する。
【０１３２】
さらなる態様において、本発明は、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬を患っているヒトを治療する方法を提供し、これは、このような治療を必要としている前記ヒトに、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬に対して有効な用量のＨｓｐ９０阻害剤を投与することを含む。
【０１３３】
さらなる態様において、本発明は、Ｈｓｐ９０阻害剤および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬の治療のための医薬調製品を提供する。
【０１３４】
種、年齢、個々の状態、投与方法、および問題になっている臨床像によって、有効用量、例えば、約２〜３００ｍｇ、好ましくは５０〜１６０ｍｇのＨｓｐ９０阻害剤の週用量をヒトに投与する。
【０１３５】
本発明はさらに、医薬有効量のＨｓｐ９０阻害剤を、ヒト対象に約週１回またはさらに頻繁に投与することを含む、癌、例えば、固形腫瘍、例えば、肉腫、例えば、以下の癌腫：膀胱、結腸、直腸、肝臓、肺、例えば、胸膜中皮腫、例えば、非小細胞、例えば、小細胞、乳房、膣、卵巣、子宮、膵臓、腎臓、胃、消化管、例えば、消化管間質腫瘍、例えば、小腸、例えば、食道、例えば、胆管、前立腺、睾丸、頭頸部、腹膜腔、甲状腺、骨、脳、中枢神経系、例えば、膠芽腫、例えば、神経芽細胞腫、神経線維腫症、脊索腫、胸腺腫、腺様嚢胞癌、侵襲性線維腫症、骨髄線維症、線維形成性小円形細胞腫瘍、および／または皮膚、例えば、黒色腫、および／または内分泌系、例えば、甲状腺、副腎、および／または血液の癌、例えば、血液癌、例えば、白血病、例えば、急性骨髄性白血病、例えば、慢性骨髄性白血病、例えば、慢性リンパ性白血病、例えば、急性リンパ性白血病、例えば、多発性骨髄腫、例えば、リンパ腫、および／または骨髄異形成症候群、全身性肥満細胞症、フォンヒッペルリンダウ症候群、多中心性キャッスルマン病および／または乾癬を有するヒトに、Ｈｓｐ９０阻害剤を投与するための方法を提供する。
【０１３６】
下記の記載は、例示にすぎない。
【実施例１】
【０１３７】
一団の腫瘍由来細胞系に対する（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンのインビトロ効果
１７種の癌由来細胞系を使用し（ＧＴＬ−１６、Ｎ８７、Ｈ１９７５、Ａ５４９、Ｈ６９、Ａ２７８０、ＰＣ３、ＢＴ４７４、ＳＫＢＲ３、ＭＣＦ−７、Ａ３７５、ＭＶ４；１１、Ｋ５６２、ＫＭ１２Ｌ４Ａ、Ｈ９２９、ＯＰＭ−２およびＫＭＳ−１１）、（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの効果を試験する。これらの細胞系は、下記の９種の腫瘍タイプ：胃、肺、卵巣、前立腺、乳房、黒色腫、白血病、結腸および多発性骨髄腫を包含する。分割および培地交換の後、保存培養物からの細胞を、細胞プレート上で播種し、約１８時間培養し、アッセイの開始の前に細胞増殖および接着を可能とする。次いで、アッセイの第１日目に、（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンを、様々な濃度で培地に加える。細胞を７２時間または９６時間まで培養し、市販の細胞増殖キットを使用して細胞増殖を決定する。
【０１３８】
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンによる癌細胞系の増殖阻害
表１は、細胞増殖を５０％阻害（ＩＣ５０）する（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの濃度（ｎＭ）に関する。細胞を、（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンに連続して７２時間または９６時間曝露させて、ＳＲＢ、アラマーブルー、メチレンブルーまたはＷＳＴ−１法に基づいた市販のキットによって細胞増殖を決定する。
【０１３９】
【表１】
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【実施例２】
【０１４０】
一団の初代ヒト腫瘍細胞に対する（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンのインビトロ効果
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの抗癌活性を、クローン原性アッセイを使用して、３０個のヒト腫瘍異種移植片によってインビトロで評価する。このアッセイにおいて、癌患者由来のヒト細胞を、三次元コロニーの形成を阻害する（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの能力について評価する。これらは、半固形培地における足場非依存性増殖についての可能性を有する腫瘍細胞からなる。細胞培養プラスチック皿で培養されたことがない腫瘍異種移植片を、ヌードマウスから単離する。腫瘍細胞懸濁液を調製し、軟寒天の層を含有する２４ウェルプレートにおいてインキュベートする。このような条件下において、細胞の特別な亜母集団は、コロニーに選択的に増殖する。（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンを、１０００ｎＭまでの６つの濃度で試験する。腫瘍試験パネルは、１２種の異なるヒト腫瘍タイプ（膀胱癌、結腸、胃、肺非小細胞（腺、扁平上皮細胞、および大細胞）、肺小細胞、乳房、卵巣、および前立腺癌、ならびに白血病、リンパ腫、黒色腫、および肉腫である）の１〜１０のモデルを含む。抗腫瘍効果を、未処理対照に対するコロニー形成の阻害として記録する。コロニー形成の５０％減少（ＩＣ５０）をもたらした濃度を表２に示す。この方法についてのさらなる情報は公表されている（Ｂｕｒｇｅｒら、２００４；Ｆｉｅｂｉｇら、２００４；Ｓｍｉｔｈら、２００５）。
【０１４１】
（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンによる初代ヒト癌細胞の増殖阻害
表２は、コロニー形成を５０％阻害（ＩＣ５０）する（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの濃度（ｎＭ）に関する。細胞を、（Ｒ）−２−アミノ−７−［２−（６−メトキシ−ピリジン−２−イル）−フェニル］−４−メチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンに連続して曝露させ、コロニー形成を決定した。
【０１４２】
【表２】
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【０１４３】
【国際調査報告】
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