【手続補正書】
【提出日】令和2年1月10日(2020.1.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ．癌細胞によって発現されるＨＥＲ２抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；
ｂ．エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）であって、前記活性化受容体へのＡＢＭ２の結合が前記活性化受容体を刺激し、前記活性化受容体がＣＤ３である、ＡＢＭ２；及び
ｃ．随意に、前記エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）であって、前記阻害性受容体へのＡＢＭ３の前記結合が前記阻害性受容体に拮抗する、ＡＢＭ３
を含み、
ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物（ＭＩＡＣ）のポリペプチド。
【請求項２】
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦｃのＮ末端に連結しており、かつＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結している；または
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２のＣ末端に連結している、
請求項１に記載のＭＩＡＣ。
【請求項３】
ａ．癌細胞によって発現されるＨＥＲ２抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；
ｂ．随意に、エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）であって、前記活性化受容体へのＡＢＭ２の結合が前記活性化受容体を刺激する、ＡＢＭ２；及び
ｃ．前記エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）であって、前記阻害性受容体へのＡＢＭ３の前記結合が前記阻害性受容体に拮抗し、前記阻害性受容体がＰＤ１である、ＡＢＭ３
を含み、
ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物（ＭＩＡＣ）のポリペプチド。
【請求項４】
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ３がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結している；または
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２のＣ末端に連結している、
請求項３に記載のＭＩＡＣ。
【請求項５】
（ｉ）前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦｃに連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃに連結しており、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも１つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、かつここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のＣＤ２５細胞表面発現を誘導する；または
（ｉｉ）前記ＭＩＡＣが、一緒に連結しているＡＢＭ１、ＡＢＭ２、ＡＢＭ３及びＦｃから成り、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２の軽鎖のＣ末端に連結しており、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも１つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、かつここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のＣＤ２５細胞表面発現を誘導する；または
（ｉｉｉ）前記ＭＩＡＣが、一緒に連結しているＡＢＭ１、ＡＢＭ２、ＡＢＭ３及びＦｃから成り、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２の軽鎖のＣ末端に連結している；または
（ｉｖ）前記ＭＩＡＣが足場をさらに含み、随意に、前記足場がＦｃであり、随意に、前記ＦｃがヒトＦｃであり、随意に、前記ＦｃがヒトＩｇＧのＦｃであり、随意に、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のそれぞれが、リンカーを伴ってまたは伴わずに、直接的または間接的に前記足場に連結しており、随意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーであり、随意に、足場がＦｃを含み、例えばここで、ＦｃがＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥまたはＩｇＭであり、随意に、Ｆｃが改変され、随意に、前記改変がグリコシル化を低減し、随意に、前記改変がＡＤＣＣを低減し、随意に、前記改変がヒトＩｇＧ１のＦｃにおけるＮ２９７変異であり、随意に、前記Ｎ２９７変異がＮ２９７Ａ変異であり、好ましくは、
（ａ）ＡＢＭ１及びＡＢＭ２がＦｃのＣ末端とは異なる位置に連結しており、ＡＢＭ３がＦｃのＣ末端に連結している、または
（ｂ）ＡＢＭ１及びＡＢＭ３がＦｃのＣ末端とは異なる位置に連結しており、ＡＢＭ２がＦｃのＣ末端に連結している、または
（ｃ）ＡＢＭ３がＦｃのＣ末端に連結している、または
（ｄ）ＡＢＭ２がＦｃのＣ末端に連結している、または
（ｅ）ＡＢＭ１がＦｃのＮ末端に連結している、または
（ｆ）ＡＢＭ１が、ＦｃのＮ末端に連結したＦａｂフラグメントである、または
（ｇ）ＡＢＭ及びＦｃが、癌細胞に対して向けられたＡＤＣＣを実質的に妨げない形式で連結している、または
（ｈ）ＡＢＭ３及びＡＢＭ２がＦｃのＣ末端とは異なる位置に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結している、または
（ｉ）ＡＢＭ３がＦｃのＮ末端に連結している、または
（ｊ）ＡＢＭ２がＦｃのＮ末端に連結している、または
（ｋ）ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結している、または
（ｌ）ＡＢＭ及びＦｃが、癌細胞に対して向けられたＡＤＣＣを実質的に妨げる形式で連結している、
請求項１または３に記載のＭＩＡＣ。
【請求項６】
（ａ）ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のそれぞれが抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、好ましくは、前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＤＶＤ−Ｉｇ及び／または重鎖抗体であるか、あるいは、前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがＦｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｓｃＦｖ−Ｆｃフラグメント及び／または単一ドメイン抗体もしくはその抗原結合性フラグメントであり、随意に、前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがモノクローナル、ヒト、ヒト化及び／またはキメラである；及び／または
（ｂ）ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３の少なくとも１つが代替足場をさらに含むか、または前記ＭＩＡＣが代替足場をさらに含む；及び／または
（ｃ）前記エフェクター免疫細胞がＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であり、随意に、前記Ｔ細胞がＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞またはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞である；及び／または
（ｄ）前記癌細胞が、ＨＥＲ２＋癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、ヘアリーセル白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌腫（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｔｒａｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＮＵＴ  ｇｅｎｅ）、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍に由来する細胞である；及び／または
（ｅ）ＡＢＭ２が４つの免疫グロブリン可変ドメインを含み、随意に、ＡＢＭ１が２つの免疫グロブリン可変ドメインを含み、随意に、ＡＢＭ３が２つの免疫グロブリン可変ドメインを含み、さらに随意に、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントである；及び／または
（ｆ）前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ＡＢＭ２がＦｃに連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃに連結しており、随意に、ＡＢＭ２の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２の軽鎖のＣ末端に連結している；及び／または
（ｇ）各連結が直接的であるかまたはリンカーを介しており、随意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーであり、随意に、前記ポリペプチドリンカーがｇｌｙ−ｓｅｒリンカーまたは免疫グロブリンヒンジ領域もしくはその一部であり、随意に、前記リンカーが（Ｇ４Ｓ）３リンカーである；及び／または
（ｈ）前記ＭＩＡＣが二量体であり、随意に、前記二量体がホモ二量体である；及び／または
（ｉ）前記エフェクター免疫細胞によって発現されるさらなる分子と特異的に結合する抗原結合モジュール４（ＡＢＭ４）をさらに含み、好ましくは、前記エフェクター免疫細胞によって発現される前記さらなる分子が、ＣＤ１６（ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ）、ＣＤ３２ａ、ＣＤ６４及びＣＤ８９から選択され、随意に、ＡＢＭ４がＦｃである、
請求項１〜５のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ。
【請求項７】
（ａ）ＡＢＭ２が抗ＣＤ３である；または
（ｂ）ＡＢＭ３が抗ＰＤ１である；または
（ｃ）ＡＢＭ１が抗ＨＥＲ２であり、ＡＢＭ２が抗ＣＤ３である；または
（ｄ）ＡＢＭ１が抗ＨＥＲ２である；または
（ｅ）ＡＢＭ１が抗ＨＥＲ２であり、ＡＢＭ３が抗ＰＤ１である；または
（ｆ）ＡＢＭ１が抗ＨＥＲ２であり、ＡＢＭ２が抗ＣＤ３であり、ＡＢＭ３が抗ＰＤ−１である、
請求項１〜６のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ。
【請求項８】
（ａ）ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のうちの少なくとも２つが互いに共有結合的に会合しており、好ましくは、前記共有結合的会合が融合タンパク質の形態である；または
（ｂ）ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のうちの少なくとも２つが互いに非共有結合的に会合している、
請求項１〜７のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ。
【請求項９】
（ａ）前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも１つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、好ましくは、前記ＭＩＡＣによって誘導されるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及び／またはグランザイムＢの分泌の量が、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約２、３、４、５、６、７または８倍多い；及び／または
（ｂ）前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖、ＣＤ２５表面発現、または癌細胞死を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、好ましくは、前記ＭＩＡＣによって誘導される増殖またはＣＤ２５発現のレベルが、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約２、３、４、５、６、７または８倍高い；及び／または
（ｃ）各ＡＢＭが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合し、随意に、そのそれぞれの抗原または受容体に対する各結合モジュールの親和性が、各ＡＢＭがそのそれぞれの抗原または受容体に同時に結合する場合、約０．３ｎＭ〜約１．７ｎＭ、０．３７〜１．６６ｎＭ、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６または１．７ｎＭである、
請求項１〜８のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のＭＩＡＣ及び剤を含み、随意に、
前記剤が、治療剤、診断剤、マスキング部分、切断可能部分及びこれらの組み合わせから選択される；及び／または
前記剤がリンカーによってＭＩＡＣに結合している、
コンジュゲート。
【請求項１１】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のＭＩＡＣまたは請求項１０に記載のコンジュゲート及び賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項１２】
（ａ）癌を有する対象を治療する方法；または
（ｂ）癌の成長を阻害するかまたは低減させる方法であって、随意に、
（ｉ）前記ＭＩＡＣが癌細胞及びエフェクター細胞と結合し、好ましくは、前記ＭＩＡＣが２つ以上のエフェクター細胞と結合する；及び／もしくは
（ｉｉ）前記ＭＩＡＣが前記エフェクター細胞の活性化受容体を刺激し、前記エフェクター細胞の阻害性受容体に拮抗する；及び／もしくは
（ｉｉｉ）前記ＭＩＡＣが前記エフェクター細胞を活性化する；及び／もしくは
（ｉｖ）前記活性化されたエフェクター細胞が、癌細胞に対する細胞傷害性、増殖、ＩＬ−２の分泌、インターフェロンガンマの分泌、ＬＡＭＰ−１のアップレギュレーション、ＣＤ１６のダウンレギュレーション、ＣＤ６９のアップレギュレーション及びＫＬＲＧ１のアップレギュレーションから選択される表現型を示し、好ましくは、前記ＭＩＡＣによって誘導される前記増殖が、ＡＢＭ３を含まないＭＩＡＣによって誘導される増殖を上回る；及び／もしくは
（ｖ）前記癌が、ＨＥＲ２＋癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、ヘアリーセル白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌腫、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍から選択される；及び／もしくは
（ｖｉ）少なくとも１つのさらなる剤を前記対象に投与する
、方法
において使用するための、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＭＩＡＣまたは請求項１０に記載のコンジュゲートまたは請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のＭＩＡＣをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドまたは一連のポリヌクレオチドを含む、組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物を含む細胞。
【請求項１５】
（ａ）請求項１４に記載の細胞で前記ＭＩＡＣを発現させることを含む；または
（ｂ）請求項１〜９のいずれか１項に記載のＭＩＡＣの前記ＡＢＭを発現させること、及び、ＭＩＡＣを形成するために前記ＡＢＭをアセンブルすることを含む、
ＭＩＡＣを作製する方法。
【請求項１６】
請求項１〜９のいずれか１項に記載のＭＩＡＣをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドまたは一連のポリヌクレオチドを含む、ベクターまたは一連のベクター。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
本明細書に開示されるＭＩＡＣ及び使用のための説明書を含むキットも本明細書に開示され、随意に、使用のための説明書は、本明細書に開示される方法を実施するための説明書を含む。
[本発明1001]
ａ．癌細胞によって発現されるＨＥＲ２抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；
ｂ．エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）であって、前記活性化受容体へのＡＢＭ２の結合が前記活性化受容体を刺激し、前記活性化受容体がＣＤ３またはＣＤ１３７である、ＡＢＭ２；及び
ｃ．随意に、前記エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）であって、前記阻害性受容体へのＡＢＭ３の前記結合が前記阻害性受容体に拮抗する、ＡＢＭ３
を含み、
ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物（ＭＩＡＣ）のポリペプチド。
[本発明1002]
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦｃのＮ末端に連結しており、かつＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結している、本発明1001のＭＩＡＣ。
[本発明1003]
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２のＣ末端に連結している、本発明1001のＭＩＡＣ。
[本発明1004]
ａ．癌細胞によって発現されるＨＥＲ２抗原に特異的に結合する抗原結合モジュール１（ＡＢＭ１）；
ｂ．随意に、エフェクター免疫細胞によって発現される活性化受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール２（ＡＢＭ２）であって、前記活性化受容体へのＡＢＭ２の結合が前記活性化受容体を刺激する、ＡＢＭ２；及び
ｃ．前記エフェクター免疫細胞によって発現される阻害性受容体に特異的に結合する抗原結合モジュール３（ＡＢＭ３）であって、前記阻害性受容体へのＡＢＭ３の前記結合が前記阻害性受容体に拮抗し、前記阻害性受容体がＰＤ１である、ＡＢＭ３
を含み、
ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３が互いに作動可能に連結され、
各抗原結合モジュールが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合することができる、多特異性免疫調節抗原結合構築物（ＭＩＡＣ）のポリペプチド。
[本発明1005]
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ３がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結している、本発明1004のＭＩＡＣ。
[本発明1006]
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２のＣ末端に連結している、本発明1004のＭＩＡＣ。
[本発明1007]
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦｃに連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃに連結しており、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも１つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、かつここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のＣＤ２５細胞表面発現を誘導する、本発明1001または1004のＭＩＡＣ。
[本発明1008]
前記ＭＩＡＣが、一緒に連結しているＡＢＭ１、ＡＢＭ２、ＡＢＭ３及びＦｃから成り、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２の軽鎖のＣ末端に連結しており、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも１つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成り、ここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、かつここで、前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の前記対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のＣＤ２５細胞表面発現を誘導する、本発明1001または1004のＭＩＡＣ。
[本発明1009]
前記ＭＩＡＣが、一緒に連結しているＡＢＭ１、ＡＢＭ２、ＡＢＭ３及びＦｃから成り、ここで、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ２の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２の軽鎖のＣ末端に連結している、本発明1001または1004のＭＩＡＣ。
[本発明1010]
前記ＭＩＡＣが足場をさらに含み、ここで、随意に、前記足場がＦｃであり、随意に、前記ＦｃがヒトＦｃであり、随意に、前記ＦｃがヒトＩｇＧのＦｃであり、随意に、ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のそれぞれが、リンカーを伴ってまたは伴わずに、直接的または間接的に前記足場に連結しており、随意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーである、本発明1001または1004のＭＩＡＣ。
[本発明1011]
足場がＦｃを含む、本発明1010のＭＩＡＣ。
[本発明1012]
ＦｃがＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥまたはＩｇＭであり、随意に、Ｆｃが改変され、随意に、前記改変がグリコシル化を低減し、随意に、前記改変がＡＤＣＣを低減し、随意に、前記改変がヒトＩｇＧ１のＦｃにおけるＮ２９７変異であり、随意に、前記Ｎ２９７変異がＮ２９７Ａ変異である、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1013]
ＦｃがヒトＩｇＧ１のＦｃである、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1014]
ＡＢＭ１及びＡＢＭ２がＦｃのＣ末端とは異なる位置に連結しており、ＡＢＭ３がＦｃのＣ末端に連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1015]
ＡＢＭ１及びＡＢＭ３がＦｃのＣ末端とは異なる位置に連結しており、ＡＢＭ２がＦｃのＣ末端に連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1016]
ＡＢＭ３がＦｃのＣ末端に連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1017]
ＡＢＭ２がＦｃのＣ末端に連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1018]
ＡＢＭ１がＦｃのＮ末端に連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1019]
ＡＢＭ１が、ＦｃのＮ末端に連結したＦａｂフラグメントである、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1020]
ＡＢＭ及びＦｃが、癌細胞に対して向けられたＡＤＣＣを実質的に妨げない形式で連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1021]
ＡＢＭ３及びＡＢＭ２がＦｃのＣ末端とは異なる位置に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1022]
ＡＢＭ３がＦｃのＮ末端に連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1023]
ＡＢＭ２がＦｃのＮ末端に連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1024]
ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1025]
ＡＢＭ及びＦｃが、癌細胞に対して向けられたＡＤＣＣを実質的に妨げる形式で連結している、本発明1011のＭＩＡＣ。
[本発明1026]
ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のそれぞれが抗体またはその抗原結合性フラグメントである、上記本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1027]
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＤＶＤ−Ｉｇ及び／または重鎖抗体である、本発明1026のＭＩＡＣ。
[本発明1028]
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがＦｖフラグメント、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、ｓｃＦｖフラグメント、ｓｃＦｖ−Ｆｃフラグメント及び／または単一ドメイン抗体もしくはその抗原結合性フラグメントである、本発明1026のＭＩＡＣ。
[本発明1029]
前記抗体またはその抗原結合性フラグメントがモノクローナル、ヒト、ヒト化及び／またはキメラである、本発明1026のＭＩＡＣ。
[本発明1030]
ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３の少なくとも１つが代替足場をさらに含むか、または前記ＭＩＡＣが代替足場をさらに含む、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1031]
前記エフェクター免疫細胞がＴ細胞またはナチュラルキラー（ＮＫ）細胞であり、随意に、前記Ｔ細胞がＣＤ４＋ヘルパーＴ細胞またはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔ細胞である、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1032]
前記癌細胞が、ＨＥＲ２＋癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、ヘアリーセル白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌腫（ｍｉｄｌｉｎｅ  ｔｒａｃｔ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ  ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ  ＮＵＴ  ｇｅｎｅ）、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍に由来する細胞である、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1033]
ＡＢＭ２が４つの免疫グロブリン可変ドメインを含む、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1034]
ＡＢＭ１が２つの免疫グロブリン可変ドメインを含む、本発明1033のＭＩＡＣ。
[本発明1035]
ＡＢＭ３が２つの免疫グロブリン可変ドメインを含む、本発明1034のＭＩＡＣ。
[本発明1036]
ＡＢＭ２がＦａｂフラグメントであり、ＡＢＭ１がｓｃＦｖフラグメントであり、ＡＢＭ３がｓｃＦｖフラグメントである、本発明1035のＭＩＡＣ。
[本発明1037]
前記ＭＩＡＣがＦｃをさらに含み、ＡＢＭ２がＦｃに連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃに連結している、上記本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1038]
ＡＢＭ２の重鎖のＣ末端がＦｃのＮ末端に連結しており、ＡＢＭ１がＦｃのＣ末端に連結しており、ＡＢＭ３がＡＢＭ２の軽鎖のＣ末端に連結している、本発明1037のＭＩＡＣ。
[本発明1039]
各連結が直接的であるかまたはリンカーを介しており、随意に、前記リンカーがポリペプチドリンカーであり、随意に、前記ポリペプチドリンカーがｇｌｙ−ｓｅｒリンカーまたは免疫グロブリンヒンジ領域もしくはその一部であり、随意に、前記リンカーが（Ｇ４Ｓ）３リンカーである、上記本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1040]
前記ＭＩＡＣが二量体であり、随意に、前記二量体がホモ二量体である、上記本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1041]
前記エフェクター免疫細胞によって発現されるさらなる分子と特異的に結合する抗原結合モジュール４（ＡＢＭ４）をさらに含む、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1042]
前記エフェクター免疫細胞によって発現される前記さらなる分子が、ＣＤ１６（ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂ）、ＣＤ３２ａ、ＣＤ６４及びＣＤ８９から選択される、本発明1041のＭＩＡＣ。
[本発明1043]
ＡＢＭ４がＦｃである、本発明1041のＭＩＡＣ。
[本発明1044]
ＡＢＭ２が抗ＣＤ１３７である、本発明1001〜1043のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1045]
ＡＢＭ２が抗ＣＤ３である、本発明1001〜1043のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1046]
ＡＢＭ３が抗ＰＤ１である、本発明1001〜1043のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1047]
ＡＢＭ１が抗ＨＥＲ２であり、ＡＢＭ２が抗ＣＤ３である、本発明1001〜1043のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1048]
ＡＢＭ１が抗ＨＥＲ２であり、ＡＢＭ２が抗ＣＤ１３７である、本発明1001〜1043のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1049]
ＡＢＭ１が抗ＨＥＲ２であり、ＡＢＭ３が抗ＰＤ１である、本発明1001〜1043のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1050]
ＡＢＭ１が抗ＨＥＲ２であり、ＡＢＭ２が抗ＣＤ３であり、ＡＢＭ３が抗ＰＤ−１である、本発明1001〜1043のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1051]
ＡＢＭ１が抗ＨＥＲ２であり、ＡＢＭ２が抗ＣＤ１３７であり、ＡＢＭ３が抗ＰＤ−１である、本発明1001〜1043のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1052]
ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のうちの少なくとも２つが互いに共有結合的に会合している、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1053]
前記共有結合的会合が融合タンパク質の形態である、本発明1052のＭＩＡＣ。
[本発明1054]
ＡＢＭ１、ＡＢＭ２及びＡＢＭ３のうちの少なくとも２つが互いに非共有結合的に会合している、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1055]
前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より多くの量の、エフェクター免疫細胞によるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及びグランザイムＢの分泌のうちの少なくとも１つを誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1056]
前記ＭＩＡＣによって誘導されるＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、ＩＬ−２及び／またはグランザイムＢの分泌の量が、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約２、３、４、５、６、７または８倍多い、本発明1055のＭＩＡＣ。
[本発明1057]
前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルのエフェクター免疫細胞増殖を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1058]
前記ＭＩＡＣによって誘導される増殖のレベルが、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約２、３、４、５、６、７または８倍高い、本発明1057のＭＩＡＣ。
[本発明1059]
前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルの、エフェクター免疫細胞のＣＤ２５細胞表面発現を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1060]
前記ＭＩＡＣによって誘導される前記ＣＤ２５の発現が、抗体の前記対照セットによって誘導されるものより約２、３、４、５、６、７または８倍多い、本発明1059のＭＩＡＣ。
[本発明1061]
前記ＭＩＡＣが、少なくとも１つのエフェクター免疫細胞及び少なくとも１つの癌細胞に結合する際に、抗体の対照セットと比較して、より高いレベルの癌細胞死を誘導し、ここで、抗体の前記対照セットが、全体としては前記ＭＩＡＣと同じ標的に特異的に結合する、等モル濃度で存在する別々の単一特異性抗体から成る、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1062]
各ＡＢＭが、他の抗原結合モジュールのそれぞれがそのそれぞれの抗原または受容体に結合するのと同時に、そのそれぞれの抗原または受容体と結合し、随意に、そのそれぞれの抗原または受容体に対する各結合モジュールの親和性が、各ＡＢＭがそのそれぞれの抗原または受容体に同時に結合する場合、約０．３ｎＭ〜約１．７ｎＭ、０．３７〜１．６６ｎＭ、０．３、０．４、０．５、０．６、０．７、０．８、０．９、１．０、１．１、１．２、１．３、１．４、１．５、１．６または１．７ｎＭである、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ。
[本発明1063]
先行本発明のいずれかのＭＩＡＣ及び剤を含む、コンジュゲート。
[本発明1064]
前記剤が、治療剤、診断剤、マスキング部分、切断可能部分及びこれらの組み合わせから選択される、本発明1063のコンジュゲート。
[本発明1065]
前記剤がリンカーによってＭＩＡＣに結合している、本発明1063のコンジュゲート。
[本発明1066]
先行本発明のいずれかのＭＩＡＣまたはコンジュゲート及び賦形剤を含む、医薬組成物。
[本発明1067]
癌を有する対象を治療する方法であって、有効量の、先行本発明のいずれかのＭＩＡＣもしくはコンジュゲートまたは本発明1066の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
[本発明1068]
癌の成長を阻害するかまたは低減させる方法であって、前記癌を、有効量の前記対象に対する先行本発明のいずれかのＭＩＡＣもしくはコンジュゲートまたは本発明1066の医薬組成物に接触させることを含む、前記方法。
[本発明1069]
前記ＭＩＡＣが癌細胞及びエフェクター細胞と結合する、本発明1067または本発明1068の方法。
[本発明1070]
前記ＭＩＡＣが２つ以上のエフェクター細胞と結合する、本発明1069の方法。
[本発明1071]
前記ＭＩＡＣが前記エフェクター細胞の活性化受容体を刺激し、前記エフェクター細胞の阻害性受容体に拮抗する、本発明1067〜1069のいずれかの方法。
[本発明1072]
前記ＭＩＡＣが前記エフェクター細胞を活性化する、本発明1067〜1071のいずれかの方法。
[本発明1073]
前記活性化されたエフェクター細胞が、癌細胞に対する細胞傷害性、増殖、ＩＬ−２の分泌、インターフェロンガンマの分泌、ＬＡＭＰ−１のアップレギュレーション、ＣＤ１６のダウンレギュレーション、ＣＤ６９のアップレギュレーション及びＫＬＲＧ１のアップレギュレーションから選択される表現型を示す、本発明1067〜1072のいずれかの方法。
[本発明1074]
前記ＭＩＡＣによって誘導される前記増殖が、ＡＢＭ３を含まないＭＩＡＣによって誘導される増殖を上回る、本発明1073の方法。
[本発明1075]
前記癌が、ＨＥＲ２＋癌、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、基底細胞癌、脳腫瘍、胆管癌、膀胱癌、骨癌、乳癌、気管支腫瘍、バーキットリンパ腫、原発不明癌、心臓腫瘍、子宮頸癌、脊索腫、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄増殖性新生物、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、腺管癌、胚芽腫、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、線維性組織球腫、ユーイング肉腫、眼癌、胚細胞腫瘍、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、妊娠性絨毛性疾患、神経膠腫、頭頸部癌、ヘアリーセル白血病、肝細胞癌、組織球増殖症、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、唇及び口腔の癌、肝臓癌、非浸潤性小葉癌、肺癌、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、ＮＵＴ遺伝子関与正中管癌腫、口腔癌、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、菌状息肉症、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性新生物、鼻腔及び副鼻腔の癌、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺癌、中咽頭癌、骨肉腫、卵巣癌、膵臓癌、乳頭腫症、傍神経節腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、下垂体腫瘍、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂及び尿管の癌、網膜芽細胞腫、ラブドイド腫瘍、唾液腺癌、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、Ｔ細胞リンパ腫、奇形腫、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、腟癌、外陰癌ならびにウィルムス腫瘍から選択される、本発明1067〜1074のいずれかの方法。
[本発明1076]
少なくとも１つのさらなる剤を前記対象に投与することをさらに含む、本発明1067〜1075のいずれかの方法。
[本発明1077]
本発明1001〜1062のいずれかのＭＩＡＣをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドまたは一連のポリヌクレオチドを含む、組成物。
[本発明1078]
本発明1077の組成物を含む細胞。
[本発明1079]
本発明1078の細胞で前記ＭＩＡＣを発現させることを含む、ＭＩＡＣを作製する方法。
[本発明1080]
本発明1001〜1062のいずれかのＭＩＡＣの前記ＡＢＭを発現させること、および、ＭＩＡＣを形成するために前記ＡＢＭをアセンブルすることを含む、ＭＩＡＣを作製する方法。
[本発明1081]
本発明1001〜1062のいずれかのＭＩＡＣをコードする少なくとも１つのポリヌクレオチドまたは一連のポリヌクレオチドを含む、ベクターまたは一連のベクター。
[本発明1082]
本発明1001〜1062のいずれかのＭＩＡＣ及び使用のための説明書を含むキット。