【手続補正書】
【提出日】令和1年11月27日(2019.11.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＤ４０Ｌへの結合がＣＤ４０Ｌの活性を調節する、 
ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する少なくとも１つの免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含み、および任意に血清アルブミンに結合するＩＳＶＤおよび／またはＣ末端延長を含むポリペプチド。 
【請求項２】
ＣＤ４０Ｌに特異的に結合するＩＳＶＤが、本質的に４つのフレームワーク領域（それぞれＦＲ１からＦＲ４）と３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１からＣＤＲ３）とからなり、 
（ｉ）ＣＤＲ１が、 
配列番号３３、６１、４０、および６８；ならびに 
１、２、または３個のアミノ酸の違いを配列番号３３、６１、４０、または６８に対して有するアミノ酸配列、 
からなる群から選ばれ； 
（ｉｉ）ＣＤＲ２が、 
配列番号３５、６３、４２、および７０；ならびに 
１、２、または３個のアミノ酸の違いを配列番号３５、６３、４２、または７０に対して有するアミノ酸配列、 
からなる群から選ばれ； 
（ｉｉｉ）ＣＤＲ３が、 
配列番号３７、６５、４４、および７２；ならびに 
１、２、３、または４個のアミノ酸の違いを配列番号３７、６５、４４、または７２に対して有するアミノ酸配列、 
からなる群から選ばれる、 
請求項１に記載のポリペプチド。 
【請求項３】
ＣＤＲ１が、 
（ａ）配列番号６１、ならびに 
（ｂ）１、２、または３個のアミノ酸の違いを配列番号６１に対して有し、 
−  位置１においてはＧがＥもしくはＲに変化しており； 
−  位置２においてはＲがＨもしくはＧに変化しており； 
−  位置３においてはＴがＩ、Ａ、Ｓ、もしくはＰに変化しており； 
−  位置４においてはＰがＳに変化しており； 
−  位置５においてはＬがＰに変化しており； 
−  位置６においてはＮがＳ、Ｄ、もしくはＩに変化しており； 
−  位置７においてはＹがＨに変化しており； 
−  位置８においてはＨがＮに変化しており； 
−  位置９においてはＭがＫ、Ｔ、もしくはＶに変化しており；および／または 
−  位置１０においてはＡがＧ、Ｓ、もしくはＴに変化している、 
アミノ酸配列、 
および／または
ＣＤＲ２が、 
（ａ）配列番号６３；ならびに 
（ｂ）１、２、または３個のアミノ酸の違いを配列番号６３に対して有し、 
−  位置１においてはＡがＧに変化しており； 
−  位置２においてはＩがＶに変化しており； 
−  位置４においてはＳがＮ、Ｒ、もしくはＧに変化しており； 
−  位置６においてはＬがＩに変化しており； 
−  位置７においてはＧがＳもしくはＤに変化しており； 
−  位置８においてはＳがＧ、Ｉ、もしくはＦに変化しており；および／または 
−  位置９においてはＴがＰもしくはＳに変化している、 
アミノ酸配列、 
および／または
ＣＤＲ３が、 
（ａ）配列番号６５；ならびに 
（ｂ）１、２、３、または４個のアミノ酸の違いを配列番号６５に対して有し、 
−  位置１においてはＲがＱもしくはＬに変化しており； 
−  位置２においてはＥがＤもしくはＫに変化しており； 
−  位置３においてはＴがＳ、Ｍ、Ａ、もしくはＫに変化しており； 
−  位置４においてはＴがＩ、Ｓ、Ａ、もしくはＲに変化しており； 
−  位置５においてはＨがＹもしくはＮに変化しており； 
−  位置６においてはＹがＩ、Ｈ、もしくはＮに変化しており； 
−  位置７においてはＳがＴ、Ｇ、Ｎ、もしくはＩに変化しており； 
−  位置８においてはＴがＩもしくはＡに変化しており； 
−  位置９においてはＳがＮもしくはＲに変化しており； 
−  位置１０においてはＤがＡに変化しており； 
−  位置１１においてはＲがＳもしくはＧに変化しており； 
−  位置１３においてはＮがＤ、Ｙ、もしくはＳに変化しており； 
−  位置１４においてはＥがＶ、Ａ、Ｄ、もしくはＮに変化しており； 
−  位置１５においてはＭがＩ、Ｖ、Ｋ、もしくはＴに変化しており； 
−  位置１６においてはＲがＫ、Ｓ、Ｗ、Ｍ、Ｇ、もしくはＴに変化しており； 
−  位置１７においてはＨがＮ、Ｌ、Ｑ、Ｒ、もしくはＤに変化しており； 
−  位置１９においてはＤがＮに変化しており；および／または 
−  位置２０においてはＹがＨ、Ｆ、もしくはＮに変化している、 
アミノ酸配列、 
からなる群から選ばれる、 
請求項２に記載のポリペプチド。 
【請求項４】
ＣＤＲ１が配列番号３３であり、ＣＤＲ２が配列番号３５であり、ＣＤＲ３が配列番号３７であるか；または 
ＣＤＲ１が配列番号６１であり、ＣＤＲ２が配列番号６３であり、ＣＤＲ３が配列番号６５である、 
請求項２または３に記載のポリペプチド。 
【請求項５】
ＩＳＶＤが配列番号８または配列番号６である、 
請求項２〜４のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項６】
ＣＤＲ１が、 
（ａ）配列番号４０；ならびに 
（ｂ）１、２、または３個のアミノ酸の違いを配列番号４０に対して有し、 
−  位置３においてはＴがＳ、Ｎ、Ａ、もしくはＩに変化しており； 
−  位置４においてはＬがＱ、Ｓ、Ｍ、もしくはＧに変化しており； 
−  位置８においてはＡがＮもしくはＶに変化しており； 
−  位置９においてはＩがＬもしくはＶに変化しており；および／または 
−  位置１０においてはＧがＡに変化している、 
アミノ酸配列、 
および／または
ＣＤＲ２が、 
配列番号４２；ならびに 
１、２、または３個のアミノ酸の違いを配列番号４２に対して有し、 
−  位置２においてはＩがＶに変化しており； 
−  位置３においてはＳがＧに変化しており； 
−  位置５においてはＥがＧに変化しており； 
−  位置６においてはＧがＳに変化しており； 
−  位置７においてはＳがＧ、Ｎ、Ｔ、もしくはＩに変化しており； 
−  位置８においてはＴがＡ、Ｐ、Ｉ、もしくはＳに変化しており；および／または 
−  位置９においてはＳがＩ、Ｒ、もしくはＧに変化している、 
アミノ酸配列、 
および／または
ＣＤＲ３が、 
（ａ）配列番号４４；ならびに 
（ｂ）１、２、３、または４個のアミノ酸の違いを配列番号４４に対して有し、 
−  位置４においてはＲがＳに変化しており； 
−  位置７においてはＬがＦ、Ｍ、もしくはＷに変化しており； 
−  位置８においてはＧがＤ、Ａ、もしくはＳに変化しており； 
−  位置９においてはＳがＧ、Ｎ、もしくはＲに変化しており； 
−  位置１０においてはＳがＧ、Ｎ、Ｔ、もしくはＲに変化しており； 
−  位置１２においてはＤがＧ、Ｎ、Ｅ、もしくはＶに変化しており； 
−  位置１３においてはＴがＮもしくはＡに変化しており； 
−  位置１４においてはＱがＨ、Ｋ、Ｌ、もしくはＲに変化しており； 
−  位置１５においてはＳがＰもしくはＴに変化しており； 
−  位置１６においてはＨがＮもしくはＹに変化しており； 
−  位置１７においてはＱがＬ、Ｒ、もしくはＨに変化しており； 
−  位置１８においてはＹがＦに変化しており； 
−  位置１９においてはＤがＧに変化しており；および／または 
−  位置２０においてはＹがＦもしくはＮに変化している、 
アミノ酸配列、 
からなる群から選ばれる、 
請求項２に記載のポリペプチド。 
【請求項７】
ＣＤＲ１が配列番号４０であり、ＣＤＲ２が配列番号４２であり、ＣＤＲ３が配列番号４４であり、 
好ましくは
ＩＳＶＤが配列番号７または配列番号３である、 
請求項２または６に記載のポリペプチド。 
【請求項８】
ポリペプチドがＣＤ４０Ｌに結合し、１Ｅ−０７Ｍおよび１Ｅ−１３Ｍの間の、例えば１Ｅ−０８Ｍおよび１Ｅ−１２Ｍの間の、好ましくは多くても１Ｅ−０７Ｍ、好ましくは１Ｅ−０８Ｍもしくは１Ｅ−０９Ｍよりも低い、またはさらには１Ｅ−１０Ｍよりも低い、例えば５Ｅ−１１Ｍ、４Ｅ−１１Ｍ、３Ｅ−１１Ｍ、２Ｅ−１１Ｍ、１．７Ｅ−１１Ｍ、１Ｅ−１１、またはさらには５Ｅ−１２Ｍ、４Ｅ−１２Ｍ、３Ｅ−１２Ｍ、１Ｅ−１２ＭというＫＤを有し、例えばKinExAによって決定され、 
１Ｅ−０７Ｍおよび１Ｅ−１２Ｍの間の、例えば１Ｅ−０８Ｍおよび１Ｅ−１１Ｍの間のＩＣ５０を有し、例えばＢ細胞増殖アッセイによって決定またはＢ細胞シグナル伝達アッセイによって決定され、 
多くても１Ｅ−０７Ｍ、好ましくは１Ｅ−０８Ｍ、１Ｅ−０９Ｍ、または５Ｅ−１０Ｍ、４Ｅ−１０Ｍ、３Ｅ−１０Ｍ、２Ｅ−１０Ｍ、例えば１Ｅ−１０ＭというＩＣ５０を有し、 
ポリペプチドがＣＤ４０Ｌに結合し、５Ｅ−０４（ｓ−１）未満のｏｆｆ−ｒａｔｅを有し、例えばＳＰＲによって決定される、 
請求項１〜７のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項９】
ＣＤ４０Ｌが好ましくはヒトＣＤ４０Ｌ、好ましくは配列番号１である、 
請求項１〜８のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項１０】
活性の調節がＣＤ４０Ｌの活性に拮抗することであり、 
少なくとも２０％、例えば少なくとも３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、またはさらにはより多くの、ＣＤ４０へのＣＤ４０Ｌの結合をブロックすることであり、これが例えばリガンド競合、Ｂ細胞活性化アッセイ、AlphaScreen、または競合的結合アッセイ、例えば競合ＥＬＩＳＡもしくは競合ＦＡＣＳ）によって決定され、 
ＣＤ８０およびＣＤ８６などのＴ細胞共刺激分子ならびに／またはＩＬ１２などの免疫刺激性分子のＣＤ４０によって媒介される誘導に拮抗することであり、 
例えばＴＴ−ＩｇＧアッセイによって決定されるＢ細胞活性化を阻害することであり、  ジャーカットＴ細胞におけるＪＮＫリン酸化を実質的に誘導しないことであり、
抗ＣＤ３抗体によって共刺激されたジャーカットＴ細胞によるＩＦＮγ分泌を実質的に誘導しないことであり、
初代内皮細胞の活性化を実質的に誘導しないことであり、および／または
ポリペプチドが、例えば血小板活性化アッセイまたは血小板凝集アッセイによって決定される血小板活性化または血小板凝集を実質的に誘導しないことである、
請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項１１】
血清アルブミンに結合するＩＳＶＤが、本質的に４つのフレームワーク領域（それぞれＦ１からＦＲ４）と３つの相補性決定領域（それぞれＣＤＲ１からＣＤＲ３）とからなり、 
ＣＤＲ１が配列番号７４であり、ＣＤＲ２が配列番号７５であり、ＣＤＲ３が配列番号７６であり、
好ましくは
血清アルブミンに結合するＩＳＶＤが、ＡＬＢ１３５（配列番号１５）、ＡＬＢ１２９（配列番号１３）、ＡＬＢ８（配列番号１１）、ＡＬＢ２３（配列番号１２）、およびＡＬＢ１３２（配列番号１４）からなる群から選ばれる、 
請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項１２】
Ｃ末端延長がＣ末端延長（Ｘ）ｎであり、式中、ｎが１から１０、好ましくは１から５、例えば１、２、３、４、または５であり（好ましくは１または２、例えば１）；各Ｘが独立して選ばれる（好ましくは天然に存在する）アミノ酸残基であり、好ましくは、アラニン（Ａ）、グリシン（Ｇ）、バリン（Ｖ）、ロイシン（Ｌ）、またはイソロイシン（Ｉ）からなる群から独立して選ばれる、 
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項１３】
ポリペプチドが、少なくとも８０％、９０％、９５％、または１００％の配列同一性をＣ０１０００３３１８（配列番号９）またはＣ０１０００３３１３（配列番号７８）に対して有する、 
請求項１〜１２のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項１４】
例えばＣＤ４０Ｌ／ＣＤ４０によって媒介される経路の不適切な活性化が関わる個体の疾患または障害の処置、防止の方法であって、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリペプチドを、疾患または障害の症状を処置または防止するために有効な量で個体に投与することを含む、前記方法。 
【請求項１５】
疾患または障害が、自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、移植拒絶、クローン病、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、喘息／アレルギー、動脈硬化症、重症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、強直性脊椎炎、冠動脈性心疾患、１型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および組換え医薬品、例えば血友病における第ＶＩＩ因子に対する免疫応答からなる群から選ばれる、 
請求項１４に記載の方法。 
【請求項１６】
医薬としての使用のための、 
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項１７】
自己免疫疾患、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、免疫性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、移植拒絶、クローン病、シェーグレン症候群、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、大腸炎、喘息／アレルギー、動脈硬化症、重症筋無力症、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、強直性脊椎炎、冠動脈性心疾患、１型糖尿病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、および／または組換え医薬品、例えば血友病における第ＶＩＩ因子に対する免疫応答の症状を処置または防止することへの使用のための、 
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項１８】
ポリペプチドが、ポリペプチド４６Ｂ０３（配列番号６）、２８Ｂ０２（配列番号３）、Ｃ０１０００３２９０（配列番号８）、およびＣ０１０００３３１８（配列番号９）の少なくとも１つのＣＤ４０Ｌへの結合を交差ブロックし、ならびに／またはポリペプチド４６Ｂ０３（配列番号６）、２８Ｂ０２（配列番号３）、Ｃ０１０００３２９０（配列番号８）、およびＣ０１０００３３１８（配列番号９）の少なくとも１つによってＣＤ４０Ｌへの結合を交差ブロックされる、 
請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリペプチド。 
【請求項１９】
ポリペプチドが、ＣＤ４０Ｌに特異的に結合する少なくとも１つのＶＨ、ＶＬ、ｄＡｂ、免疫グロブリン単一可変ドメイン（ＩＳＶＤ）を含み、 
ＣＤ４０Ｌへの結合がＣＤ４０Ｌの活性を調節する、 
４６Ｂ０３（配列番号６）、２８Ｂ０２（配列番号３）、Ｃ０１０００３２９０（配列番号８）、およびＣ０１０００３３１８（配列番号９）の少なくとも１つによるＣＤ４０Ｌへの結合を交差ブロックし、ならびに／または４６Ｂ０３（配列番号６）、２８Ｂ０２（配列番号３）、Ｃ０１０００３２９０（配列番号８）、およびＣ０１０００３３１８（配列番号９）の少なくとも１つによってＣＤ４０Ｌへの結合を交差ブロックされる、ポリペプチド。