(57)【要約】  本発明は、下記構造式で表されるニコランジルまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分とする過活動膀胱治療剤を提供する。  また、本発明の過活動膀胱治療剤は、有効成分のニコランジルがＫＡＴＰチャネル開口作用と硝酸薬様作用を併せ持つものであり、また、前記過活動膀胱治療剤は、排尿と蓄尿において、腹壁および膀胱壁筋の収縮・弛緩と尿道括約筋の弛緩・収縮する運動が反射的に、かつ適切に協調する状態へと近づける改善効果が望め、乏尿・尿閉が惹起されず、かつ重篤な副作用を持たない。2006004115.tif 000004
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニコランジルまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含む過活動膀胱治療剤。
【請求項２】
過活動膀胱が脳障害、核上型脊髄障害、前立腺肥大症、膀胱知覚過敏症、または加齢に基づく過活動膀胱または本態性過活動膀胱である請求項１記載の過活動膀胱治療剤。
【請求項３】
過活動膀胱に基づく排尿障害が、尿意切迫の感覚、尿失禁、頻尿症、膀胱不安定症、夜尿症、膀胱反射亢進および遺尿症である請求項２記載の過活動膀胱治療剤。
【請求項４】
過活動膀胱に基づく排尿障害が、尿意切迫感を伴うものであり、症状として頻尿症または夜尿症、尿失禁を伴う請求項３記載の過活動膀胱治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はニコランジルを有効成分として含む過活動膀胱治療剤に関する。本発明は過活動膀胱治療剤に関し、特に尿意切迫を伴う頻尿、尿失禁の治療に関する発明である。
【背景技術】
【０００２】
これまで泌尿器科領域で過活動膀胱という病態は、生命予後に関係することが少なく、ときには軽視されがちであったが、尿意切迫感、頻尿、尿失禁など深刻な症状をもたらすため、患者の社会活動やＱＯＬを著しく損なうことが知られている。このような頻尿症状を訴える患者は高齢者層を中心に我国では７００〜８００万人存在し、高齢化が進む今日、患者数はますます増加している。高齢化社会を迎えた現在、生命の維持のみならず生活の質の向上への貢献も医学および医療の重要な使命と考えられるようになっている。【０００３】
頻尿・尿失禁（切迫性）が発症する背景には、膀胱の過活動が考えられており、膀胱が蓄尿中に勝手に収縮してしまう病態、すなわち膀胱の不随意収縮があると言われている（非特許文献１）。この発症メカニズムとして（１）排尿中枢より上位の脳障害（脳血管障害性）および仙髄より上位の脊髄障害（脊髄損傷や多発性硬化症など）、（２）下部尿路閉塞患者（前立腺肥大症）、（３）高齢者、（４）膀胱知覚過敏症（慢性膀胱炎、間質性膀胱炎など）、（５）本態性過活動膀胱が挙げられる。過活動膀胱の中で最も患者数が多いのは、原因が不明の特発性（あるいはｍｉｘｅｄ  ｔｙｐｅ）のタイプである。また、節後ニューロンからの神経伝達物質の放出については、加齢に伴ってＡＴＰの放出が増加するのに対しアセチルコリン（ＡＣｈ）の放出は減少すると報告されている。これらの所見は、加齢膀胱の不随意収縮を改善させるのには抗コリン薬だけでは不十分で、平滑筋弛緩効果を有するものも必要なことを示唆している。また、抗コリン薬投与による乏尿・尿閉という重篤な副作用のほか、口渇、便秘、目のかすみ等、服薬コンプライアンスを低下させる問題があった。【０００４】
これまでに、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル（以下、ＫATPチャネルと略記）開口薬を用いた抗頻尿薬理効果が報告されている。これは、排尿筋弛緩を得ることにより膀胱内蓄尿量（膀胱蓄尿容積）の増加により排尿回数を減少させる臨床的目的を有すると考えられる。【０００５】
最近では、ＫATPチャネル開口薬には膀胱平滑筋弛緩効果を持つことが報告され（例えば、特許文献１等）、開発されてきている。これまでに開発されてきたＫATPチャネル開口薬は、膀胱平滑筋の弛緩により過活動膀胱の治療効果の有用性が認められている（非特許文献２，非特許文献３）。【０００６】
一方、排尿開始時には膀胱頸部括約筋や尿道括約筋の弛緩が同時に認められるが、この反応は非アドレナリン性・非アセチルコリン性（ｎｏｎ−ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ、ｎｏｎ−ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ：ＮＡＮＣ）である。排尿時の尿道弛緩にはＮＡＮＣ神経が主たる役割を果たしていると考えられている。血管系を含め末梢組織における平滑筋緊張の調節的役割を担うＮＡＮＣ神経としては、一酸化窒素（ＮＯ）作動性神経による弛緩反応が代表的である。下部尿路に於いて一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）活性は排尿筋に比較して前立腺と膀胱頚部で高いことが報告されている（非特許文献４）。膀胱においては、ＮＯは直接膀胱の弛緩作用は有さないが、コリン作動性神経に作用して、ＡＣｈの放出量を減少させることにより、間接的に蓄尿期に膀胱の弛緩や活動性の抑制に関係しているものと考えられている。また、ＮＯ放出量の低下が加齢や前立腺肥大症に伴う下部尿路症状を有する患者でみられ、これが前立腺尿道部のダイナミックな閉塞の一因となっている可能性も推察されている（非特許文献５）。尿路上皮から放出されるＮＯが蓄尿期の排尿筋弛緩のメディエイターである可能性があることも示唆されている（非特許文献６）。【０００７】
このように、ＫATPチャネル開口作用または硝酸薬様作用それぞれ単独の作用を及ぼす薬剤にも、過活動膀胱の治療に対して一定の効果は望めると思われる。しかしながら、膀胱壁の収縮・弛緩と尿道括約筋の弛緩・収縮の運動は、反射的に協調していることから考えると、これらの作用を組み合わせて用いれば、さらなる相乗効果が望めるのではないかと予想される。そこでＫATPチャネル開口作用と硝酸薬様作用を併せ持つ物質に注目した。【０００８】
ＫATPチャネル開口作用と硝酸薬様作用を併せ持つものとしては、例えばニコランジル、ＫＲＮ２３９１（非特許文献７）などが知られている。これらは２つの作用を併せ持っていることから、ＫATPチャネル開口単独作用だけでは望めないような、よりよい効果が期待できる。つまり、直接弛緩作用（主にＫATPチャネル開口作用）による膀胱弛緩および排尿筋弛緩だけでなく、神経伝達障害改善効果（主に硝酸薬様作用）による膀胱頸部括約筋または前立腺への効果が予想された。実際に、ＫＲＮ２３９１には頻尿改善効果があることが、すでに報告されている（非特許文献８）。【０００９】
【化１】
2006004115.tif 000002
【００１０】
ところが実際、後述のデータで示すように、ＫＲＮ２３９１には思わぬ点で望ましくない効果を有していることが分かってきた。【００１１】
つまりＫＲＮ２３９１は水負荷後の排尿量を抑制しすぎる上に、１日排尿量も必要以上に抑制する傾向があることが明らかとなった（図５）。従って、乏尿・尿閉になる可能性、膀胱圧迫感、過剰弛緩作用、不完全排尿、残尿感等が考えられるほか、膀胱が正常レベルへ回復するまでに時間を要することも考えられ、患者の社会活動やＱＯＬを損なう可能性がある。【００１２】
さらに、ＫＲＮ２３９１は強い降圧作用を有しており、循環器系への重篤な副作用も予想された。【００１３】
一方、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド硝酸エステル（一般名：ニコランジル）は、古くから狭心症薬として市販されている公知化合物であり、例えば特許文献２等に記載されている。ニコランジルは抗狭心症作用のほかにいくつかの作用が知られており、例えば循環器疾患治療剤としての効果が特許文献３に、また気管支拡張作用が特許文献４に、それぞれ開示されている。加えて、特許文献５には、ニコランジルが脳虚血病変を伴う疾患治療剤として有用であることが開示されており、さらに特許文献６には、ニコランジルが水酸基ラジカル消去剤として有用であることが記載されている。最近では、不安神経症治療剤としての効果が特許文献７に開示されており、これによれば不安神経症の症状のひとつとして頻尿を有する旨の記載もされている。しかしながら、ニコランジルがとりわけ過活動膀胱に基づいた頻尿に対して改善効果を有することは知られていない。
【非特許文献１】山口  脩  日薬理誌，２００３，１２１：３３１−８
【特許文献１】特表２００３−５０６３５５号公報
【非特許文献２】Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９７，５０（Ｓｕｐｐｌ  ６Ａ），７４−８４
【非特許文献３】Ｌａｗｓｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｔｈｅｒ，１９９６，７０，３９−６３
【非特許文献４】Ｅｈｒｅｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９４，４４：６８３
【非特許文献５】吉田正貴  日薬理誌，２００３，１２１：３０７−１６
【非特許文献６】Ｔｈｅｏｂａｌｄ  ＲＪ，Ｎｅｕｒｏｕｒｏｌ  Ｕｒｏｄｙｎ，２００３，２２（１）：６２−９
【非特許文献７】Ｍｕｒａｋｉ  Ｋ．  Ｂｒｉｔ，Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃ，２００１，１３２，１１５４−１１６０
【非特許文献８】Ｋｏｔａｎｉ  Ｈ，Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１９９６，７１（ｓｕｐｐｌ  １），Ａｂｓｔ  ｐ．２２１
【特許文献２】特開昭５２−１２２３７３号公報
【特許文献３】特開昭５３−９３２３号公報
【特許文献４】特開昭５８−８５８１９号公報
【特許文献５】特開昭６３−１５２３１７号公報
【特許文献６】特開平３−１０１６２１号公報
【特許文献７】特開平９−１１０６９５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
上記従来技術において上述の問題点が存在するため、ＫＲＮ２３９１は実際には臨床的に薬としては使えないことが示唆された。ＫATPチャネル開口作用と硝酸薬様作用を併せ持つ薬剤で、過活動膀胱治療剤として実際に販売されるに至ったものは、現在のところ存在しない。【００１５】
こうした経緯から本発明は、ＫATPチャネル開口作用と硝酸薬様作用を併せ持つもので、さらに排尿と蓄尿において、腹壁および膀胱壁筋の収縮・弛緩と尿道括約筋の弛緩・収縮する運動が反射的に、かつ適切に協調する状態へと近づける改善効果が望め、乏尿・尿閉が惹起されず、かつ重篤な副作用を持たない過活動膀胱治療剤を提供することを目的とする。【００１６】
そこで今回、本発明者らは上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、ニコランジルが所望の目的、つまり排尿回数・排尿量を抑制しすぎず、乏尿・尿閉を惹起することのない排尿障害改善効果を有していることを見出し、本発明を完成させた。【００１７】
すなわちニコランジルは過活動膀胱に基づく排尿障害に対して、改善効果（とりわけ頻尿改善効果）を有しているだけでなく、排尿回数および排尿量を過度に抑制することもなく、排尿および蓄尿の運動が協調的である改善効果があることを見出した。その上、投与量を増やしてもその排尿量抑制効果は目立って変化しなかった。従って、乏尿・尿閉を惹起する可能性は非常に低いことが考えられる。さらには、心配された循環器への副作用も非常に弱い。以上の結果から、患者の社会活動およびＱＯＬの点からも、排尿障害治療薬として非常に有効であることを見出し、これにより上記目的が達成されることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
すなわち、本発明は、ニコランジルまたはその薬学的に許容し得る塩を有効成分として含む過活動膀胱治療剤を提供する。【００１９】
過活動膀胱は、例えば、脳障害、核上型脊髄障害、前立腺肥大症、膀胱知覚過敏症、または加齢に基づく過活動膀胱または本態性過活動膀胱である。【００２０】
また、過活動膀胱に基づく排尿障害とは、例えば、尿意切迫の感覚、尿失禁、頻尿症、膀胱不安定症、夜尿症、膀胱反射亢進および遺尿症である。過活動膀胱に基づく排尿障害が尿意切迫感を伴う場合、症状として、例えば、頻尿症、夜尿症または尿失禁を伴う。【００２１】
なお、上記特許文献７に記載されているニコランジルの不安神経症治療剤としての効果は、ニコランジルの中枢神経系に対する薬理作用に基づくものである。これに対して、本発明におけるニコランジルの過活動膀胱治療剤としての効果は、ニコランジルの中枢神経系に対する薬理作用に基づくものではなく、膀胱におけるニコランジルのＫATPチャネル開口作用と硝酸薬様作用に基づくものであり、しかも過活動膀胱を適切な正常レベルに回復させる作用に基づくものである。したがって、本発明と特許文献７に記載されている発明は用途発明として全く相違するものである。【００２２】
本発明は、ニコランジル、その医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物を有効成分として使用し、頻尿を改善または治療し、ＫATPチャネル開口作用により起こる降圧作用を副作用として持たない方法を提供する。【００２３】
本明細書において定義する「ニコランジル」なる用語は、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ニコチンアミド硝酸エステル（Ｎ−（２−Ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ）ｎｉｃｏｔｉｎａｍｉｄｅ  ｎｉｔｒａｔｅ）の一般名を指し、化学式（Ｉ）で表される。【００２４】
【化２】
2006004115.tif 000003
【００２５】
本発明における薬効成分であるニコランジルは、狭心症治療薬として市販されている化合物であり、本発明に使用する場合、市販のニコランジル錠剤または注射用製剤をそのまま用いてもよいが、例えば、特開昭５２−１２２３７３号公報等に記載された方法で製造したものを用いてもよい。【００２６】
化合物（Ｉ）はフリー体であっても、医薬的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような「塩」とは、本発明に係る化合物（Ｉ）と塩を形成し、かつ医薬的に許容されるものであれば特に限定されず、たとえば、本発明の化合物（Ｉ）と、酸とが反応した酸塩、塩基とが反応した塩基塩などが挙げられる。【００２７】
本発明で用いられる薬効成分であるニコランジルは薬剤的に許容しうる有機酸または無機酸と酸付加塩を形成することができ、これらの塩も本発明に用いることができる。このような酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、ピバリン酸塩、ジエチル酢酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ピメリン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、スルファミン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、グルコン酸塩、アスコルビン酸塩、イソニコチン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルオールスルホン酸塩、クエン酸、アジピン酸塩またはナフタリンジスルホン酸塩等があげられる。【００２８】
また、本発明の化合物（Ｉ）が、大気中に放置しておくことにより水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となったりすることがある場合も本発明に包含される。【００２９】
さらに、本発明の化合物（Ｉ）は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような塩も本発明に包含される。ここでいう「溶媒和」とは、溶液中で溶質分子あるいはイオンがそれに隣接している溶媒分子を強く引き付け、一つの分子集団をつくる現象をいい、例えば溶媒が水であれば水和という。【００３０】
本発明に係る化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容しうる塩は、優れた頻尿改善効果を有し、さらに副作用として目立った降圧作用を有さない過活動膀胱治療薬として有用である。また、本発明に係る化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩は、膀胱平滑筋の弛緩およびＮＡＮＣ神経伝達障害の改善に基づくものと推測されることから、他の過活動膀胱疾患、すなわち、尿失禁、尿意切迫や不安定膀胱、夜間頻尿症、遺尿症、膀胱反射亢進に対する治療効果も期待できる。
【発明の効果】
【００３１】
ニコランジルは、過活動膀胱に基づく排尿障害に対して、改善効果（とりわけ頻尿改善効果）を有しているだけでなく、排尿回数および排尿量を過度に抑制することもなく、排尿および蓄尿の運動が協調的である改善効果を示す。さらに、ニコランジルは過活動膀胱治療剤として使用しても、重篤な副作用をもたらさないので、患者の社会生活およびＱＯＬの点からも、過活動膀胱治療剤として臨床上非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、ニコランジル投与がｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウスの排尿回数に及ぼす影響を示す図である。各個体の平均値±標準誤差を対象群、ニコランジル投与群についてプロットした。
【図２】図２は、ｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウスにおけるニコランジル（ＳＩＧ）、ＫＲＮ２３９１（ＫＲＮ）、オキシブチニン（ＯｘｙＢ）およびピナシジル（ＰＩＮ）の頻尿改善効果の比較を示したものである。各個体の排尿回数を対照群（ｎ＝８）、ニコランジル（１ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８）、３ｍｇ／ｋｇ（ｎ＝８））、ＫＲＮ２３９１（１ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６）、オキシブチニン（３０ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝６）及びピナシジル投与群（０．３ｍｇ／ｋｇ、ｎ＝５）についてプロットし、各群の平均値±標準誤差を各カラム右側に表示した。
【００３３】
なお、小さい各図形は、各ｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウスの個別の結果を示し、大きい●は平均値を表している。
【図３】図３は、ラット尿道狭窄モデルにおけるニコランジルの頻尿抑制作用について示した図である。尿道狭窄４５日後の頻尿ラット（＞６回／２１０分）に水負荷（３０ｍｌ／ｋｇ、ｐｏ）した後の２１０分間排尿回数をＶｅｈｉｃｌｅ投与群、ニコランジル投与群およびＫＲＮ２３９１投与群で比較した（ｎ＝５）。各個体の排尿回数を対象群（ｖｅｈｉｃｌｅ投与群）、ニコランジル投与群およびＫＲＮ２３９１投与群についてプロットした。
【００３４】
なお、各図形は、各ｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウスの個別の結果を表している。
【図４】図４は、無麻酔覚醒ラットにおけるニコランジルとＫＲＮ２３９１の降圧作用（収縮期血圧：Ｓｙｓｔｏｌｉｃ  Ｂｌｏｏｄ  Ｐｒｅｓｓｕｒｅ（ＳＢＰ））の比較を示したグラフである。各個体の平均値±標準誤差をニコランジル投与群、ＫＲＮ２３９１投与群についてプロットした。
【図５】図５の上段は、尿道狭窄ラットにおける水負荷後の排尿量に及ぼすニコランジルとＫＲＮ２３９１の抑制作用の比較を示すグラフである。図５の下段は、１日排尿量に及ぼすニコランジルとＫＲＮ２３９１の抑制作用の比較を示すグラフである。
【００３５】
なお、各図形は、各ｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウスの個別の結果を表している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
本発明における排尿障害とは、過膀胱活動に基づくものであり、過活動膀胱は脳障害、核上型脊髄障害、前立腺肥大症、膀胱知覚過敏症、または加齢により引き起こされるか、または本態性の過活動膀胱である。ここでいう排尿障害にみられる症状としては、尿意切迫の感覚、尿失禁、頻尿症、膀胱不安定症、夜尿症、膀胱反射亢進および遺尿症、夜間頻尿などを挙げることができる。本発明の硝酸薬様作用とＫATPチャネル開口作用を併せ持つニコランジルを活性成分とする薬剤は、排尿障害、とりわけ頻尿、夜間頻尿の治療薬および予防薬として有用である。【００３７】
これらの治療方法は、開示した化合物（Ｉ）またはその医薬的に許容し得る塩を含む医薬組成物の医薬的に有効な量を、このような治療を必要とするかまたはこのような疾患または状態にかかった患者に投与する工程を包含する。【００３８】
本発明の医薬組成物を、過活動膀胱治療薬として使用する場合、その投与方法は、経口的、直腸的、非経口的（静脈内的、筋肉内的、皮下的）、槽内的、膣内的、腹腔内的、膀胱内的、局所的（点滴、散剤、軟膏、ゲルまたはクリーム）投与および吸入（口腔内または鼻スプレー）、などが挙げられる
本発明において、ニコランジルまたはその医薬的に許容される塩を排尿障害、ことに頻尿改善治療剤として使用する際は、適当な剤型に製剤化して用いるのが好ましく、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、注射剤、乳剤、懸濁剤、坐剤、経皮吸収剤等の製剤で用いることができる。【００３９】
このような製剤は、例えば特開昭５７−１４５６５９号公報、同５８−３９６１８号公報、同６１−１４３３１６号公報、同６２−１４９６３０号公報、同６２−１６１７２７号公報、同６２−２５２７２２号公報、同６２−２５２７２３号公報、同６３−２７０６２４号公報等に記載された方法により製造することができる。具体的には錠剤としては、例えばニコランジルまたはその塩に、有機酸、例えば、フマル酸、シュウ酸、サリチル酸、酒石酸、グルタル酸等、並びにステアリン酸、パルミチン酸等の常温で固体の飽和高級脂肪酸もしくはセチルアルコール、ステアリルアルコール等の飽和高級アルコールの１種または２種以上の混合物を含有させる方法、ニコランジルまたはその塩にフマル酸及び／またはＤＬ−トリプトファンを混合する方法等が挙げられる。ニコランジル錠剤の製造例としては、例えば特開平９−１１０６９５号公報等に記載された方法により製造することができる。【００４０】
また注射剤としては、ニコランジルまたはその塩に、クエン酸、フマル酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、酒石酸等の有機酸のアルカリ金属塩を含有させる非溶液型の注射剤が用いられる。これらの製剤を製造する場合は、さらに賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、香料、着色剤等の薬学上許容しうる通常の担体を配合することが好ましく、このような担体の例としては、例えば乳糖、トウモロコシデンプン、マンニトール、カオリン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク、クロスカルメロースナトリウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム等が挙げられる。【００４１】
本発明においてニコランジルまたはその塩の投与量は対象患者の状態、体型、体質、年齢、性別、また投与経路、剤型等で適宜選択することができるが、一般に経口投与の場合は、投与量の下限として１日１ｍｇ〜１５ｍｇの範囲、好ましくは５〜１０ｍｇの範囲、さらに好ましくは７．５ｍｇ程度から選択でき、投与量の上限としては、１日２０ｍｇ〜８０ｍｇ、好ましくは２５ｍｇ〜６０ｍｇの範囲、さらに好ましくは３０ｍｇ程度から選択でき、１〜４回に分けて経口投与することができる。また非経口的に投与する場合は、投与量の下限としては、１日０．１ｍｇ〜１２ｍｇの範囲、好ましくは０．５ｍｇ〜６ｍｇの範囲、さらに好ましくは１ｍｇ〜２ｍｇの範囲から適宜選択でき、上限としては１０ｍｇ〜５０ｍｇの範囲、好ましくは２０ｍｇ〜３０ｍｇの範囲、さらに好ましくは２４ｍｇ程度から選択でき、１〜４回に分けて投与することができるほか、１日１２ｍｇ〜２８８ｍｇを持続静注することもできる。【００４２】
本発明のニコランジル製剤は、さらに１種以上の他の排尿障害治療薬、またはその他の許容し得る薬剤を加えて用いても良く、またこれらの薬剤と併用して用いることもできる。適当な所望の成分または他の治療剤は、この性質の状態を治療するための慣用のものが包含され、なかでも、膀胱平滑筋弛緩薬（塩酸フラボキサート：商品名ブラダロン、日本新薬）、β２アドレナリン刺激薬（塩酸クレンブテロール：商品名スピロペント、帝人）、α１遮断薬（ウラピジル：商品名エブランチル、科研製薬  他）抗コリン薬（塩酸オキシブチニン：商品名ポラキス、アベンティスファーマ）、塩酸プロピベリン：商品名バップフォー、大鵬薬品・ＵＣＢジャパン）、酒石酸トルテロジン：商品名デトロール、ファイザー）等のこれまでに用いられている頻尿を主症状とする疾患に効果が期待できる薬剤、さらには遺伝子治療との併用も可能である。【００４３】
ここで挙げられる排尿障害治療薬としては、排出障害に対する治療剤として例えば、コリン作動薬、コリンエステラーゼ阻害薬、尿道平滑筋に対する薬物としてα１遮断薬、横紋筋性括約筋に作用する薬物として中枢性筋弛緩薬、その他の作用機序の薬剤としてアンチアンドロゲン製剤であり、蓄尿障害に対する治療剤としては膀胱排尿筋に対する薬物としては頻尿・尿失禁治療剤及び抗不安薬・三環系抗うつ薬であり、尿道平滑筋に対する薬物としてα作動薬・交感神経賦活剤、横紋筋性括約筋に作用する薬物としてβ２アドレナリン刺激薬等であり、その他の薬剤としては中枢性筋弛緩薬・求心性神経遮断薬等が挙げられる。【００４４】
本明細書において定義する「治療」なる用語は、本発明を実施することで、その疾患の原因となっている作用機構に直接または間接的に作用し、健常状態の機能にまで回復を促すことを目的とする処置を指す。【００４５】
本明細書において定義する「頻尿」なる用語は、健常人の排尿回数が１日６〜８回、夜間就寝中は通常排尿しないのに対し、排尿回数が異常に増加した状態を指す。【００４６】
本明細書において定義する「頻尿改善効果」なる用語は、本発明を実施することで、頻尿の原因となっている作用機構に直接または間接的に作用し、健常状態の機能に近づける状態を指す。【００４７】
本明細書において定義する「頻尿抑制作用」なる用語は、本発明を証明するために頻尿モデル動物での実施例において、本発明実施により頻尿の原因となっている作用機構に直接または間接的に作用し、頻尿症状が抑制され健常状態にまで回復させる状態を指す。【００４８】
本明細書において定義する「尿道狭窄」なる用語は、排尿困難に基づく頻尿症状を示す過活動膀胱において近位尿道が物理的に拡張不全を起し排尿時の膀胱からの尿排泄が抑制された状態を指す。【００４９】
本明細書において定義する「過活動膀胱」なる用語は、２００２年国際禁制学会（ＩＣＳ）で提唱された疾患概念で、切迫性尿失禁の有無は問わず頻尿、夜間頻尿を伴う尿意切迫感を意味する。【００５０】
本明細書において定義する「膀胱知覚過敏症」なる用語は、慢性膀胱炎、間質性膀胱炎などの膀胱の炎症性変化により求心性膀胱知覚神経路の活動が過敏になって過活動膀胱になった状態を指す。【００５１】
本明細書において定義する「本態性過活動膀胱」なる用語は、原因が特定できない特発性の過活動膀胱で筋因性及び神経因性の２つのメカニズムが同時に関与している状態を指す。【００５２】
本明細書において定義する「尿閉」なる用語は、本明細書中において特に記載のない限り、尿が膀胱内に存在するにもかかわらず、排出することが困難な状態を指す。【００５３】
本明細書において定義する「乏尿」なる用語は、本明細書中において特に記載のない限り、ヒトにおける１日排尿量が４００ｍＬ／日以下に減少した状態を指す。
【実施例】
【００５４】
以下本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１  （病態モデル）
これまで、男性高齢者の頻尿を反映する病態モデル動物は確立されていない。種々情報を精査する中で、ｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウスが頻尿モデル（膀胱拡大、平滑筋の肥厚、弛緩反応の欠如、作成方法は非特許文献９に記載されている）としての可能性を持つことは１９９７年５月（非特許文献１０）に指摘されているもののこれまで治療モデルとしては研究されていなかった。そこで、ｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウスの頻尿モデルとしての可能性について、マウスの排尿動態（排尿量および排尿回数）の計測機器（排尿行動観察装置、室町機械）を用いて検討した。【００５５】
その結果、ｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウス（８−１３月齢、体重３０ｇ、ｎ＝９）では膀胱が拡大し排尿平滑筋の肥大が見られ、通常動物（ｎ＝８）に比較して一回排尿量、１日排尿量は変化しないで排尿回数が有意に（ｐ＜０．０１）増加していることを確認し、頻尿モデル動物となりうることを見出した。さらに、ｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔ動物に対して頻尿改善効果が考えられるテストステロン投与（エナルモンデポ３．６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ、ｓｃ  ７日間、ｎ＝５）すると、対照群（ｎ＝８）に比較して１日排尿量は変化しないが、一回排尿量の有意な増加（ｐ＜０．０５）と排尿回数の有意な減少（ｐ＜０．０５）が見られたことから、テストステロンは異常排尿の明らかな改善効果を示し、人の頻尿モデル動物として確立した。【００５６】
ここでいうテストステロン投与の方法とは、具体的にはエナルモンデポ（一般名：エナント酸テストステロン、武田薬品工業）を一日３．６ｍｇ／ｋｇ、皮下注射にて７日間連続投与を行った。
【非特許文献９】Ｈｕａｎｇ  ＰＬ，  Ｃｅｌｌ，    １９９３  ７５：１２７３−８６．
【非特許文献１０】Ｂｕｒｎｅｔｔ  ＡＬ，  Ｎａｔ  Ｍｅｄ，    １９９７  ３：５７１−４
【００５７】
実施例２  （薬理効果）
頻尿を惹起する原因としては、膀胱平滑筋の肥厚・強度収縮および膀胱平滑筋への神経伝達障害が考えられている。ニコランジルは先に示したようにＫATPチャネル開口作用と硝酸薬様作用を併せ持つことから、膀胱平滑筋への直接弛緩作用（主にＫATPチャネル開口作用）と神経伝達障害改善作用（主に硝酸薬様作用）を考え、頻尿改善に対する効果が通常のＫATPチャネル開口薬より高いものと仮定し、検討を開始した。【００５８】
ニコランジルをｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウス（８−１３月齢）に経口投与用ゾンデを用いて６ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ強制経口投与を７日間行い、その結果を図１に示した。排尿回数は非投与群（ｎ＝９）の５．２２回／ｄａｙからニコランジル投与群（ｎ＝１５）の３．４７回／ｄａｙに有意に減少した（ｐ＜０．０５）
以上のようにニコランジルは人の頻尿モデル動物であるｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウスにおいて、明らかな排尿回数の減少が認められ、頻尿改善効果が確認された。【００５９】
実施例３  （薬理効果比較）
ＫＲＮ２３９１はニコランジルをＬｅａｄ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄとして開発された類似骨格を有する血管拡張薬（非特許文献７、非特許文献１１、非特許文献１２、非特許文献１３）である。一方、ＫＲＮ２３９１の泌尿器に対する効果も報告されている（非特許文献８、非特許文献１４、非特許文献１５、非特許文献１６）。そこで、ＫＲＮ２３９１を比較対照薬として、ｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウスの１日排尿回数に対する効果を比較してみると、ニコランジル（３ｍｇ／ｋｇ）およびＫＲＮ２３９１（１ｍｇ／ｋｇ）で有意な排尿改善効果が見られた（ｐ＜０．０５、図２）。【００６０】
一日の排尿回数は、排尿行動観察装置（室町機械）を用いて測定した。
また、従来の抗コリン薬である塩酸オキシブチニン（ＳＩＧＭＡ）とも排尿回数につき同様に比較を行った（図２）。【００６１】
さらに、ニコランジルの硝酸薬様作用の関与を明らかにする目的で、純粋で強力なＫATPチャネル開口薬であることが知られているピナシジルを用いて（ＳＩＧＭＡ）排尿回数につき同様に比較を行った（図２）。ピナシジルにおけるマウスの循環器系に強い影響を与える用量（０．３ｍｇ／ｋｇ）を経口投与しても有意な排尿回数の減少は見られなかった。【００６２】
以上のようにニコランジルはヒト病態に類似した頻尿モデル動物であるｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウスにおいて、ＫＲＮ２３９１と比較して１／３程度の強さで排尿回数の減少が確認された。また、抗コリン薬であるオキシブチニンとの比較においても、ニコランジルは１０倍以上の強さで排尿回数の減少が確認された。【００６３】
さらに、循環器系に影響を与える用量のＫATPチャネル開口薬のピナシジルによっては有意な排尿改善効果が見られなかった。しかし、ニコランジルが排尿改善効果を示すことから、ニコランジルの過活動膀胱治療においてＫATPチャネル開口作用と硝酸薬様作用を併せ持つことが重要であると確認された。
【非特許文献１１】Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ  Ｔ.  ｅｔ  ａｌ．  Ａｒｃｈｉｖｅｓ  Ｐｈａｒｍａｃ  １９９２，３４６，９４−１−１０１
【非特許文献１２】石橋隆治ほか  血管  １９９３，１６，６１−７１
【非特許文献１３】Ｉｓｈｉｂａｓｈｉ  Ｔ.  ａｎｄ  Ｉｍａｉ  Ｓ．  Ｃａｅｄｕｉｖａｓｃｕｌａｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒ  １９９４，１２，１３６−１５１
【非特許文献１４】Ｎａｋａｍｕｒａ  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｕｒｏｌ  ２００２，１６８，２２７５−２２７９
【非特許文献１５】Ｗａｌｄｅｃｋ  Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｇｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９５，２６，１５５９
【非特許文献１６】Ｋｏｔａｎｉ  Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．  Ｊｐｎ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  １９９９，８０，１４３−１５３
【００６４】
実施例４  （薬理効果比較）
頻尿を惹起する原因としては、先に述べたように多くの原因があり、排尿困難に基づく頻尿も知られている。多くの頻尿改善薬の薬効検証モデルとしてラット尿道狭窄動物が報告されている（非特許文献１７，非特許文献１８）。そこで、ラット（９週令）をペントバルビタール麻酔下にて下腹部を正中切開し、近位尿道を３−０絹糸にてステンレスロッド（φ１ｍｍ）と一緒に結紮した後ロッドを引き抜いて尿道狭窄モデルを作成し、尿道狭窄４５日後に水負荷（３０ｍｌ／ｋｇ、ｐｏ）して（ここでいう水負荷とはゾンデによる蒸留水の強制経口投与であることを指す）、２１０分間の排尿回数を観察し、正常動物での排尿回数（５回）以上の動物を頻尿動物として選別した。この動物に対しニコランジル（１ｍｇ／ｋｇ）及びＫＲＮ２３９１（１ｍｇ／ｋｇ）の経口投与後（水負荷用の蒸留水中に溶解して投与した）２１０分間の排尿回数を比較観察した（各ｎ＝５）。その結果、排尿回数はニコランジル投与では１２．６±２．２→５．２±１．０回／２１０分間（ｐ＜０．０５、４３．８％減）、ＫＲＮ２３９１投与では１０．２±２．１→２．４±０．８回／２１０分間（ｐ＜０．０５、３４．３％減）にそれぞれ減少した（図３）。【００６５】
以上のように、ニコランジルはヒトの頻尿モデル動物であるラット尿道狭窄ラットにおいて、ＫＲＮ２３９１と比較して同程度の排尿回数の減少が確認された。
【非特許文献１７】Ｗｏｊｄａｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  １９９９  ２８９：１４１０−１８
【非特許文献１８】Ｐａｎｄｉｔａ  ＲＫ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ  Ｕｒｏｌ  １９９９  １６２：９４３−８
【００６６】
実施例５（副作用比較）
ＫＲＮ２３９１は、ニコランジルに対して２５倍強いＫATPチャネル開口作用により降圧作用を持つという報告（非特許文献７）があることから頻尿改善においては副作用と考えられる降圧作用について無麻酔覚醒ラット（ここでいう無麻酔覚醒ラットとは、予め麻酔下にて大腿動脈に血圧測定用カテーテルを挿入留置して血圧が観察できるようにしておいた動物を翌日麻酔覚醒後に使用することを指す）の血圧に対する両薬の経口投与での比較を行なった。ここでの経口投与の方法は、ゾンデを用いてＫＲＮ２３９１あるいは、ニコランジル溶液を強制経口投与した。血圧の測定方法は血圧測定用カテーテルを血圧トランスデューサー（日本光電）に接続し、ポリグラフ（日本光電）に入力して行なった。その結果、２０ｍｍＨｇだけ降圧させる投与量で比較すると、ＫＲＮ２３９１が１０倍少ない量で降圧作用を発現させることが明らかとなった（図４）。【００６７】
以上のように、ニコランジルは頻尿改善において副作用となるラット降圧作用において、ＫＲＮ２３９１と比較して１／１０弱い副作用用量が確認された。
実施例６  （副作用比較：尿閉・乏尿）
本実施例における尿閉とは、排尿量が３ｈｒ＝０の状態を示す。【００６８】
頻尿患者に於いては抗コリン薬投与による尿閉が重篤な副作用と考えられていることから、強い膀胱平滑筋直接弛緩作用（主にＫATPチャネル開口作用）を持つＫＲＮ２３９１投与により膀胱内圧上昇の長時間抑制により乏尿・尿閉惹起作用が起こるものと仮定して検討した。【００６９】
尿道狭窄（φ１ｍｍ、９週令のラットに尿道狭窄を行った）４５日後のラットに対しニコランジル（３ｍｇ／ｋｇ）及びＫＲＮ２３９１（１ｍｇ／ｋｇ）の経口投与・水負荷（３０ｍｌ／ｋｇ、ｐｏ）後１８０分間の排尿量を比較観察した（各ｎ＝１０）。その結果、図５上段に示すように排尿量（および無排尿動物数）はＶｅｈｉｃｌｅ群では排尿量３．４７±０．６５ｍＬ（無排尿動物０匹）、ニコランジル群では排尿量１．８６±０．４８ｍＬ（無排尿動物０匹）であったのに対し、ＫＲＮ２３９１群では排尿量は０．５０±０．３０ｍｌ（無排尿動物５匹）であった。ＫＲＮ２３９１群では無排尿すなわち尿閉状態が観察され、さらにニコランジル群よりも排尿量が少なく、乏尿状態であった。【００７０】
さらに、図５下段に示すようにＫＲＮ２３９１を比較対照薬としてｎＮＯＳ−Ｋｎｏｃｋｏｕｔマウス（１２−１６週令）での１日排尿量に対する効果を比較してみるとニコランジル（３ｍｇ／ｋｇ）では有意な影響は見られなかったがＫＲＮ２３９１（１ｍｇ／ｋｇ）で有意な１日排尿量の抑制（乏尿）効果が見られた（ｐ＜０．０５）。これら薬物投与時から２４時間後の結果について図示している。【００７１】
以上のようにニコランジルは頻尿改善において副作用となるラット乏尿・尿閉惹起作用において、ＫＲＮ２３９１と比較して弱い副作用発現が確認された。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明のニコランジルを主成分とする頻尿治療剤は実施例１〜３で示したように過活動膀胱の症状である頻尿に対する治療効果が期待できる。ニコランジルの過活動膀胱治療薬としての有効性は同じ構造をもつＫＲＮ２３９１に比較してほぼ同じ強さの効果をもつのに対して、実施例４〜６で示したように降圧作用、尿閉や乏尿などの副作用が非常に弱いことにある。【００７３】
このニコランジルの効果は膀胱平滑筋の弛緩およびＮＡＮＣ神経伝達障害の改善に基づくものと推測されることから、他の過活動膀胱疾患、すなわち、尿失禁、尿意切迫や不安定膀胱、夜間頻尿症、遺尿症、膀胱反射亢進に対する治療効果も期待できる。本発明による治療は、従来の抗コリン薬（オキシブチニン、プロピベリン、トルテロジン）やβ刺激薬（クレンブテロール）による治療法と比較して安全かつ効果的である。また、頻尿に対する作用が知られている他のＫチャネルであるＫCaチャネル開口薬に比べ、循環器系に対する影響が少なく、硝酸薬に比べ連用耐性がない優れた作用を有する。
【図１】
2006004115.tif 000005
【図２】
2006004115.tif 000006
【図３】
2006004115.tif 000007
【図４】
2006004115.tif 000008
【図５】
2006004115.tif 000009
【国際調査報告】
2006004115.tif 000010
2006004115.tif 000011
2006004115.tif 000012
2006004115.tif 000013