【手続補正書】
【提出日】令和1年12月13日(2019.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１１４】
2019500355.tif 000001
の化合物、または上記式の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ａは、Ｃ−ＯＨ、またはＮであり、
Ｒ’は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、または置換アルキル（Ｃ≦８）であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、シアノ、ハロ、フルオロアルコキシ（Ｃ１〜２）、アルキル（Ｃ１〜２）、またはフルオロアルキル（Ｃ１〜２）であり、但しＸおよびＹが両方ともシアノまたはアルキル（Ｃ１〜２）ではないことを条件とする、
化合物、または薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項２】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＡがＣ−ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ’が水素である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘがハロである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘが、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘがフルオロアルコキシ（Ｃ１〜２）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｘが−ＯＣＦ３である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｘがフルオロアルキル（Ｃ１〜２）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘがアルキル（Ｃ１〜２）である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＣＨ３である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙがハロである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙがフルオロアルコキシ（Ｃ１〜２）である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｙが−ＯＣＦ３である、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｙがフルオロアルキル（Ｃ１〜２）である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｙが−ＣＨＦ２または−ＣＦ３である、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｙがアルキル（Ｃ１〜２）である、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｙが−ＣＨ３である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
ＸおよびＹが、それぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３からなる群より選択され、但しＸおよびＹが両方とも−ＣＨ３ではない、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
βと標識された炭素原子が、Ｓ立体配置にある、請求項１から２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
【化１１６】
2019500355.tif 000002
【化１１７】
2019500355.tif 000003
【化１１８】
2019500355.tif 000004
とさらに定義される、請求項１に記載の化合物、または上記式のいずれかの薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
【請求項２４】
前記化合物が、α５β１、αｖβ１、α８β１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８からなる群より選択される３種またはそれよりも多くのＲＧＤインテグリンを阻害するのに有効であり、前記化合物の有効性が、それぞれのインテグリンの機能に関して固相受容体アッセイ（ＳＰＲＡ）を使用して測定したときに、前記３種またはそれよりも多くのＲＧＤインテグリンのそれぞれに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値に相当する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
ラット１ｋｇ当たり化合物１ｍｇを含むｉｖボーラスを使用してラットで測定したときに、少なくとも２時間の持続的な血漿中半減期を有する、請求項１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
薬学的に許容される賦形剤と、有効量の請求項１から２５のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
疾患または障害の処置および／または予防を必要とする患者における前記疾患または前記障害の処置および／または予防において使用するための、請求項１から２５のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、前記疾患または前記障害が血管新生および／または線維症に関連する、組成物。
【請求項２８】
前記疾患または前記障害が、肺、肝臓、腎臓、心臓、および膵臓の線維症、強皮症、瘢痕化、皮膚瘢痕化、網膜瘢痕化、角膜瘢痕化、未熟児網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、増殖性硝子体網膜症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、がん、骨粗しょう症、自己免疫疾患、悪性体液性高カルシウム血症、パジェット病、歯周病、乾癬、関節炎、再狭窄、および感染である、請求項２７に記載の組成物。
【請求項２９】
前記がんが、充実性腫瘍増殖または新形成または腫瘍の病部転位を含むか、前記がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頚部、結腸、子宮内膜、食道、胆のう、生殖器、尿生殖路、頭、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、首、口または鼻の粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんであるか、あるいは、前記がんが、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、またはセミノーマである、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記自己免疫障害が、多発性硬化症である、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記関節炎が、関節リウマチである、請求項２８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本開示の他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明から明らかにされよう。しかし、詳細な説明および特定の実施例は本開示の特定の実施形態を示すものであるが、この詳細な記述から本開示の精神および範囲内の様々な変更例および修正例が当業者に明らかにされるので、詳細な説明および特定の実施例は単なる例示として示すものであることを理解すべきである。特定の化合物は１つの特定の一般式に帰せられるというだけの理由で、その化合物は別の一般式に属すこともできないことを意味するものではないことに留意されたい。
本開示の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
式：
【化１１４】
2019500355.tif 000005
の化合物、または上記式の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ａは、Ｃ−Ｈ、Ｃ−ＯＨ、またはＮであり、
Ｒ’は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、またはｉｎ  ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、シアノ、ハロ、フルオロアルコキシ（Ｃ１〜２）、アルキル（Ｃ１〜２）、またはフルオロアルキル（Ｃ１〜２）であり、但しＸおよびＹが両方ともシアノまたはアルキル（Ｃ１〜２）ではないことを条件とする、
化合物、または薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
（項目２）
以下：
【化１１５】
2019500355.tif 000006
とさらに定義される、項目１に記載の化合物、または上記式の薬学的に許容される塩もしくは互変異性体であって、式中、
Ａは、Ｃ−ＯＨまたはＮであり、
Ｒ’は、水素、アルキル（Ｃ≦８）、置換アルキル（Ｃ≦８）、またはｉｎ  ｖｉｖｏで水素に変換可能な置換基であり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して、シアノ、ハロ、フルオロアルコキシ（Ｃ１〜２）、アルキル（Ｃ１〜２）、またはフルオロアルキル（Ｃ１〜２）であり、但しＸおよびＹが両方ともシアノまたはアルキル（Ｃ１〜２）ではないことを条件とする、
化合物、または薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
（項目３）
ＡがＮである、項目１または項目２のいずれかに記載の化合物。
（項目４）
ＡがＣ−ＯＨである、項目１または項目２のいずれかに記載の化合物。
（項目５）
Ｒ’が水素である、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｘがハロである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
Ｘが、−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｘが−Ｆである、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｘが−Ｃｌである、項目７に記載の化合物。
（項目１０）
Ｘが−Ｂｒである、項目７に記載の化合物。
（項目１１）
Ｘがフルオロアルコキシ（Ｃ１〜２）である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｘが−ＯＣＦ３である、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｘがフルオロアルキル（Ｃ１〜２）である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｘが−ＣＨＦ２である、項目１３に記載の化合物。
（項目１５）
Ｘが−ＣＦ３である、項目１３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｘがアルキル（Ｃ１〜２）である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｘが−ＣＨ３である、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｙがハロである、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｙが−Ｆ、−Ｃｌ、または−Ｂｒである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｙが−Ｆである、項目１８に記載の化合物。
（項目２１）
Ｙが−Ｃｌである、項目１８に記載の化合物。
（項目２２）
Ｙが−Ｂｒである、項目１８に記載の化合物。
（項目２３）
Ｙがフルオロアルコキシ（Ｃ１〜２）である、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｙが−ＯＣＦ３である、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
Ｙがフルオロアルキル（Ｃ１〜２）である、項目１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｙが−ＣＨＦ２である、項目２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｙが−ＣＦ３である、項目２５に記載の化合物。
（項目２８）
Ｙがアルキル（Ｃ１〜２）である、項目１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｙが−ＣＨ３である、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
ＸおよびＹが、それぞれ独立して、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３からなる群より選択され、但しＸおよびＹが両方とも−ＣＨ３ではない、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
βと標識された炭素原子が、Ｓ立体配置にある、項目１から３０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
以下：
【化１１６】
2019500355.tif 000007
【化１１７】
2019500355.tif 000008
【化１１８】
2019500355.tif 000009
とさらに定義される、項目１に記載の化合物、または上記式のいずれかの薬学的に許容される塩もしくは互変異性体。
（項目３３）
前記化合物が、α５β１、αｖβ１、α８β１、αｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、およびαｖβ８からなる群より選択される３種またはそれよりも多くのＲＧＤインテグリンを阻害するのに有効であり、前記化合物の有効性が、それぞれのインテグリンの機能に関して固相受容体アッセイ（ＳＰＲＡ）を使用して測定したときに、前記３種またはそれよりも多くのＲＧＤインテグリンのそれぞれに関して１０ｎＭ未満のＩＣ５０値に相当する、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
ラット１ｋｇ当たり化合物１ｍｇを含むｉｖボーラスを使用してラットで測定したときに、少なくとも２時間の持続的な血漿中半減期を有する、項目１から３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
ａ）項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物と、
ｂ）賦形剤と
を含む、医薬組成物。
（項目３６）
疾患または障害の処置および／または予防を必要とする患者において前記疾患または前記障害を処置および／または予防する方法であって、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物を、前記疾患または前記障害を処置および／または予防するのに十分な量で前記患者に投与することを含む、方法。
（項目３７）
前記疾患または前記障害が血管新生に関連する、項目３６に記載の方法。
（項目３８）
前記疾患または前記障害が線維症に関連する、項目３６に記載の方法。
（項目３９）
前記疾患または前記障害が、線維症および／または血管新生に関連する、項目３６に記載の方法。
（項目４０）
前記疾患または前記障害が、肺、肝臓、腎臓、心臓、および膵臓の線維症、強皮症、瘢痕化、未熟児網膜症、家族性滲出性硝子体網膜症、増殖性硝子体網膜症、黄斑変性症、糖尿病性網膜症、がん、骨粗しょう症、自己免疫疾患、悪性体液性高カルシウム血症、パジェット病、歯周病、乾癬、関節炎、再狭窄、および感染である、項目３６から３９のいずれか一項に記載の方法。
（項目４１）
前記疾患または前記障害が、肺線維症である、項目４０に記載の方法。
（項目４２）
前記疾患または前記障害が、肝線維症である、項目４０に記載の方法。
（項目４３）
前記疾患または前記障害が、心線維症である、項目４０に記載の方法。
（項目４４）
前記疾患または前記障害が、腎線維症である、項目４０に記載の方法。
（項目４５）
前記疾患または前記障害が、膵線維症である、項目４０に記載の方法。
（項目４６）
前記疾患または前記障害が、強皮症である、項目４０に記載の方法。
（項目４７）
前記疾患または前記障害が、瘢痕化である、項目４０に記載の方法。
（項目４８）
前記瘢痕化が皮膚瘢痕化である、項目４７に記載の方法。
（項目４９）
前記瘢痕化が網膜瘢痕化である、項目４７に記載の方法。
（項目５０）
前記瘢痕化が角膜瘢痕化である、項目４７に記載の方法。
（項目５１）
前記疾患または前記障害が、未熟児網膜症である、項目４０に記載の方法。
（項目５２）
前記疾患または前記障害が、家族性滲出性硝子体網膜症である、項目４０に記載の方法。
（項目５３）
前記疾患または前記障害が、増殖性硝子体網膜症である、項目４０に記載の方法。
（項目５４）
前記疾患または前記障害が、黄斑変性症である、項目４０に記載の方法。
（項目５５）
前記疾患または前記障害が、糖尿病性網膜症である、項目４０に記載の方法。
（項目５６）
前記疾患または前記障害が、がんである、項目４０に記載の方法。
（項目５７）
前記がんが、充実性腫瘍増殖または新形成を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記がんが、腫瘍の病部転位を含む、項目５６に記載の方法。
（項目５９）
前記がんが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、中枢神経系、頚部、結腸、子宮内膜、食道、胆のう、生殖器、尿生殖路、頭、腎臓、喉頭、肝臓、肺、筋組織、首、口または鼻の粘膜、卵巣、膵臓、前立腺、皮膚、脾臓、小腸、大腸、胃、精巣、または甲状腺のがんである、項目５６に記載の方法。
（項目６０）
前記がんが、癌腫、肉腫、リンパ腫、白血病、メラノーマ、中皮腫、多発性骨髄腫、またはセミノーマである、項目５６に記載の方法。
（項目６１）
前記疾患または前記障害が、骨粗しょう症である、項目４０に記載の方法。
（項目６２）
前記疾患または前記障害が、自己免疫疾患である、項目４０に記載の方法。
（項目６３）
前記自己免疫障害が、多発性硬化症である、項目６２に記載の方法。
（項目６４）
前記疾患または前記障害が、悪性体液性高カルシウム血症である、項目４０に記載の方法。
（項目６５）
前記疾患または前記障害が、パジェット病である、項目４０に記載の方法。
（項目６６）
前記疾患または前記障害が、歯周病である、項目４０に記載の方法。
（項目６７）
前記疾患または前記障害が、乾癬である、項目４０に記載の方法。
（項目６８）
前記疾患または前記障害が、関節炎である、項目４０に記載の方法。
（項目６９）
前記関節炎が、関節リウマチである、項目６８に記載の方法。
（項目７０）
前記疾患または前記障害が、再狭窄である、項目４０に記載の方法。
（項目７１）
前記疾患または前記障害が、感染である、項目４０に記載の方法。
（項目７２）
前記患者が、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、モルモット、またはそれらのトランスジェニック種である、項目３６から７１に記載の方法。
（項目７３）
前記患者が、サル、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、マウス、ラット、またはモルモットである、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
前記患者が、ヒトである、項目７２に記載の方法。