【手続補正書】
【提出日】令和2年11月12日(2020.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
約５〜約６の範囲のｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液中に、エキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩と等張化剤とを含む液体医薬製剤。
【請求項２】
前記生理学的に許容される緩衝液が、酢酸緩衝液又はクエン酸緩衝液を含む、請求項１に記載の液体医薬製剤。
【請求項３】
前記生理学的に許容される緩衝液が、酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムを含む、請求項１又は２に記載の液体医薬製剤。
【請求項４】
前記生理学的に許容される緩衝液が、約５ｍＭ〜約３０ｍＭの濃度で酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項５】
前記生理学的に許容される緩衝液が、約１０ｍＭの濃度で酢酸ナトリウムを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項６】
前記緩衝液が、５．２〜５．８の範囲のｐＨを有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項７】
前記ｐＨが、約５．５である、請求項６に記載の液体医薬製剤。
【請求項８】
前記等張化剤が、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ラクトース、スクロース、又はトレハロースを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項９】
前記等張化剤が、マンニトールを含む、請求項８に記載の液体医薬製剤。
【請求項１０】
前記等張化剤が、約２０〜約６０ｍｇ／ｍｌの量で存在する、請求項８又は９に記載の液体医薬製剤。
【請求項１１】
前記等張化剤が、約２９０ｍＯｓｍ／ｋｇの浸透圧を達成する量で存在する、請求項１０に記載の液体医薬製剤。
【請求項１２】
前記エキセンディン（９−３９）の薬学的に許容される塩が、エキセンディン（９−３９）酢酸塩又はエキセンディン（９−３９）トリフルオロ酢酸塩である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項１３】
前記エキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩が、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項１４】
前記エキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも１５ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１３に記載の液体医薬製剤。
【請求項１５】
前記エキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩が、約３０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１３に記載の液体医薬製剤。
【請求項１６】
前記エキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩が、約６０ｍｇ／ｍｌの濃度である、請求項１３に記載の液体医薬製剤。
【請求項１７】
前記エキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩が、前記製剤中に検出可能な凝集を呈示しない、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項１８】
皮下投与のために製剤化される、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項１９】
前記液体医薬製剤が、ヒト対象に投与されるとき、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と比較して、向上した薬物動態プロフィールを有する、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項２０】
前記液体医薬製剤が、ヒト対象に投与されるとき、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物よりも高いエキセンディン（９−３９）のＣｍａｘを呈示する、請求項１９に記載の液体医薬製剤。
【請求項２１】
前記液体医薬製剤が、ヒト対象に投与されるとき、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物よりも高いエキセンディン（９−３９）の１２時間ＡＵＣを呈示する、請求項１９に記載の液体医薬製剤。
【請求項２２】
前記液体医薬製剤が、ヒト対象に投与されるとき、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物よりも高いエキセンディン（９−３９）のトラフ血漿濃度を呈示する、請求項１９に記載の液体医薬製剤。
【請求項２３】
対象の高インスリン性低血糖症を治療又は予防するための、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項２４】
前記対象が、上部消化管処置を以前受けたことがある、請求項２３に記載の液体医薬製剤。
【請求項２５】
前記対象が、肥満処置を以前受けたことがある、請求項２４に記載の液体医薬製剤。
【請求項２６】
エキセンディン（９−３９）を約４５ｍｇ〜約７５ｍｇの用量で１日１回（ＱＤ）皮下投与するための、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【請求項２７】
エキセンディン（９−３９）を約６０ｍｇＱＤの用量で皮下投与するための、請求項２６に記載の液体医薬製剤。
【請求項２８】
エキセンディン（９−３９）を約３０ｍｇの用量で１日２回（ＢＩＤ）皮下投与するための、請求項２３〜２５のいずれか１項に記載の液体医薬製剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
一部の実施形態では、本明細書に記載のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩を含む緩衝液体製剤は、ヒト対象に投与されるとき、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と比較して、向上した薬物動態プロフィールを示す。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物よりも高いエキセンディン（９−３９）のＣｍａｘ（例えば、製剤を投与された対象からの血漿サンプル中で測定して）を呈示する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
別の態様では、本明細書に記載の緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤を用いた治療方法が提供される。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症を治療又は予防する方法が提供される。一部の実施形態では、肥満手術後の低血糖症を治療又は予防する方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載の緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤は、約５ｍｇ〜約３０ｍｇの範囲の用量で１日２回（ＢＩＤ）、例えば約７．５ｍｇ〜約３０ｍｇＢＩＤ又は約１０ｍｇ〜約３０ｍｇＢＩＤで、例えば約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、若しくは約３０ｍｇＢＩＤの用量で対象に投与する。一部の実施形態では、本明細書に記載の緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤は、約２０ｍｇ〜約７５ｍｇの範囲の用量で１日１回（ＱＤ）、例えば約３０ｍｇ〜約７５ｍｇＱＤ、３０〜６０ｍｇＱＤ、４０〜７０ｍｇＱＤ、又は３０〜６０ｍｇＱＤで、例えば約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、若しくは約７５ｍｇＱＤの用量で対象に投与する。一部の実施形態では、本明細書に記載の緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤は、約６０ｍｇＱＤの用量で対象に投与する。一部の実施形態では、本明細書に記載の緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤は、約３０ｍｇＢＩＤの用量で対象に投与する。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症を治療又は予防する方法は、上部消化管処置、例えば、肥満手術又は代謝処置（例えば、胃バイパス術）を以前受けたことがある対象に対する緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤の投与を含む。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
【図１】５０℃で一晩静置した、０．９％通常生理食塩水中で調製されたエキセンディン（９−３９）製剤のアリコートを示す光学顕微鏡画像である。左側パネル：２４時間後に形成され、顕微鏡下でゼラチン状に見える凝集体。右側パネル：３６時間後、溶液は、ゼリー状の粘性液体の外観を有した。
【図２Ａ−２Ｂ】エキセンディン（９−３９）製剤の効力及び純度データである。（Ａ）様々なイオン強度を有する酢酸又はクエン酸緩衝液中で調製された１５ｍｇ／ｍｌに相当する濃度のエキセンディン（９−３９）を含む製剤について、５０℃で５日間にわたり観察された効力データを示すグラフ。（Ｂ）様々なイオン強度を有する酢酸又はクエン酸緩衝液中で調製された１５ｍｇ／ｍｌに相当する濃度のエキセンディン（９−３９）を含む製剤について、５０℃で５日間にわたり観察された純度データを示すグラフ。
【図３】５０℃で５日間にわたり、１０ｍＭ酢酸ナトリウム中で調製された１５ｍｇ／ｍｌに相当するエキセンディン（９−３９）濃度を有する製剤の純度及び効力に対するｐＨの作用を示すグラフである。
【図４】１０ｍＭ酢酸ナトリウム中で調製された１５ｍｇ／ｍｌに相当するエキセンディン（９−３９）濃度を有する製剤に観察される不純物に対するｐＨの作用を示すグラフである。
【図５Ａ−５Ｂ】エキセンディン（９−３９）を含む製剤の血漿薬物動態プロフィールである。（Ａ）０．７２ｍｇ／ｋｇの用量（総用量７．２ｍｇ、３０ｍｇのヒト用量に相当する）でイヌへの皮下投与により送達される、０．９％通常生理食塩水中で製剤化されたエキセンディン（９−３９）酢酸塩粉末の血漿薬物動態プロフィール。（Ｂ）ｐＨ５．５の１０ｍＭ酢酸ナトリウム中で製剤化され、４５ｍｇ／ｍｌのマンニトールを含み、ヒトにおける１５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、又は４５ｍｇ／ｍｌに相当するエキセンディン（９−３９）の濃度でイヌへの皮下投与により送達される、エキセンディン（９−３９）酢酸塩（総用量７．２ｍｇ）の血漿薬物動態プロフィール。
【図６】再構成された凍結乾燥エキセンディン（９−３９）（「パートＡ」）及び緩衝液体エキセンディン（９−３９）（「パートＢ」）製剤の各々についての参加者の人数、投与、並びに経口グルコース負荷試験時点を含む、試験の概略図である。
【図７Ａ−７Ｄ】食塩水中で再構成された約３０ｍｇの凍結乾燥エキセンディン（９−３９）（「Ｌｙｏ  Ｅｘ９−３９」）（Ａ、Ｃ）、ｎ＝６、又は３０ｍｇの緩衝液体エキセンディン（９−３９）（「Ｌｉｑ  Ｅｘ９−３９」）（Ｂ、Ｄ）、ｎ＝４を用いた処置のベースライン及び最終日のＯＧＴＴに対する平均代謝応答を示す。時間に対する血漿濃度（平均±ＳＥＭ）及び挿入図のＡＵＣレベル（平均±ＳＥＭ）をグルコース（Ａ、Ｂ）及びインスリン（Ｃ、Ｄ）について示す。ベースライン（ＢＬ）：丸を含む実線、黒いバー（挿入図）。Ｌｙｏ  Ｅｘ９−３９：正方形を含む破線、赤いバー（挿入図）。Ｌｉｑ  Ｅｘ９−３９：三角を含む破線、青いバー（挿入図）。ベースライン試験は全て、グルコース＜５０ｍｇ／ｄＬで停止し、ＩＶデキストロースを投与した。１２０分以降に示すベースラインデータは、最終観察値による外挿（Ｌａｓｔ  ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｃａｒｒｉｅｄ  ｆｏｒｗａｒｄ）（ＬＯＣＦ）を表し、それによって、処置とベースライン結果の間の真の差を過小評価している。ペアード両側ペアードスチューデントｔ検定によるＰ値：＊≦０．０５；＊＊≦０．０１。
【図８Ａ−８Ｃ】食塩水中で再構成された凍結乾燥エキセンディン（９−３９）（「Ｌｙｏ  Ｅｘ９−３９」）の複数漸増用量（緑、黄、オレンジ、赤）及び３０ｍｇの緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤（「Ｌｉｑ  Ｅｘ９−３９」）（青）による処置のベースラインと最終日との間のＯＧＴＴに対する応答の改善を示す。変化率（％）（平均±ＳＥＭ）をグルコース最下点（Ａ）、インスリンピーク（Ｂ）、及び低血糖症状スコア（Ｃ）について示す。症状は、エジンバラ低血糖症状尺度（Ｅｄｉｎｂｕｒｇｈ  Ｈｙｐｏｇｌｙｃｅｍｉａ  Ｓｙｍｐｔｏｍ  Ｓｃａｌｅ）に従う５点リッカート尺度（Ｌｉｋｅｒｔ  ｓｃａｌｅ）（０＝なし；５＝重度）に基づき等級付けした：自律型（発汗、震え、動悸、空腹感）；神経低糖症（目のかすみ、錯乱、眠気、奇妙な行動、言語障害、協調不能、眩暈、集中不能）；不快感（吐き気、頭痛）。ペアード両側ペアードスチューデントｔ検定によるＰ値：＊≦０．０５；＊＊≦０．０１。ベースライン試験は全て、グルコース＜５０ｍｇ／ｄＬで停止した後、ＩＶデキストロースを投与したため、改善率（％）を過小評価している。エキセンディン（９−３９）＜１８ｍｇを受けた対象は、ＩＶデキストロースによるレスキューを必要とした。
【図９Ａ−９Ｂ】エキセンディン（９−３９）を含む製剤の薬物動態プロフィールである。（Ａ）食塩水で再構成された複数漸増用量の凍結乾燥エキセンディン（９−３９）（「Ｌｙｏ  Ｅｘ９−３９」）（赤）又は３０ｍｇの緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤（「Ｌｉｑ  Ｅｘ９−３９」）（青）の、最終日での１９人のＰＢＨ対象における用量及び製剤別の１２時間薬物動態プロフィール。用量（ｍｇ）別の時間に対する血漿濃度（平均±ＳＥＭ）。（Ｂ）複数漸増用量のＬｙｏ  Ｅｘ  ９−３９（赤）又はＬｉｑ  Ｅｘ９−３９（青）の、最終日での１９人のＰＢＨ対象における用量及び製剤別のＡＵＣエキセンディン（９−３９）濃度。用量（ｍｇ／ｋｇ）に対する個別の血漿ＡＵＣ濃度。
【図１０Ａ−１０Ｂ】エキセンディン（９−３９）を含む製剤の２４時間薬物動態プロフィールである。（Ａ）７．５〜９０ｍｇの範囲の用量の緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤の単回皮下投与後のＰＫプロフィール。用量（ｍｇ）別の時間に対する血漿濃度（平均）。Ｓ１＝単一漸増用量試験、７．５ｍｇ用量；Ｓ２＝単一漸増用量試験、１５ｍｇ用量；Ｓ３＝単一漸増用量試験、３０ｍｇ用量；Ｓ４＝単一漸増用量試験、４５ｍｇ用量；Ｍ１＝複数漸増用量試験、６０ｍｇ用量；Ｍ２＝複数漸増用量試験、７５ｍｇ用量；Ｍ３＝複数漸増用量試験、９０ｍｇ用量。（Ｂ）３日間の３０ｍｇＢＩＤ投与（実施例３のスタンフォード（Ｓｔａｎｆｏｒｄ）ＭＡＤ試験）後、及び６０ｍｇＱＤ投与（実施例４の第１相試験）後の緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤の複数回皮下投与後の薬物動態プロフィール。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
従って、一態様では、本開示は、０．９％通常生理食塩水中に同じ濃度のエキセンディン（９−３９）製剤を含む組成物と比較して低い凝集を呈示する、改善されたエキセンディン（９−３９）の液体医薬製剤を提供する。別の態様では、本発明は、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）を含む組成物と比較して、改善された薬物動態プロフィールを示すエキセンディン（９−３９）の製剤を提供する。一部の実施形態では、例えば、実施例２に示すように、本開示の緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤は、対象に投与されると、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物よりも高いエキセンディン（９−３９）のＣｍａｘを呈示する。さらに、実施例３に記載するように、本開示の緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤は、０．９％通常生理食塩水中に製剤化されたエキセンディン（９−３９）と比較して、より長い作用期間と共に、より高い薬物動態曝露を賦与することが見い出された。従って、本明細書に記載のエキセンディン（９−３９）の液体医薬製剤は、薬物動態の向上という利点も提供する。加えて、本明細書に記載のエキセンディン（９−３９）の液体医薬製剤は、高インスリン性低血糖症の治療又は予防のためのより低用量及び／若しくは低頻度の投与を支持することもできる。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
本明細書で使用される場合、「生理学的に許容される緩衝液」という用語は、対象への投与のための製剤での使用に好適であり、且つ製剤のｐＨをその製剤に要望されるｐＨ範囲内に維持又は制御する作用を有する溶液を指す。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、製剤のｐＨを約５〜約６のｐＨ範囲内に維持する。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、製剤のｐＨを５超のｐＨに維持する。許容される緩衝液としては、限定されないが、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びそれらの混合物が挙げられる。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２６】
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」又は「医薬製剤」という用語は、対象への投与に好適な組成物を指す。一般に、医薬製剤は、滅菌されており、好ましくは、対象において望ましくない応答を誘発することができる混入物が存在しない（例えば、医薬製剤中の化合物は、医薬品グレードである）。医薬製剤は、それを必要とする対象又は患者に対し、経口、静脈内、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、筋肉内、皮下、吸入などをはじめとするいくつかの異なる投与経路を介した投与のために設計することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤は、皮下投与のために製剤化される。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
「治療」、「治療すること」、及び「治療する」という用語は、高インスリン性低血糖症を治療するためのエキセンディン（９−３９）の投与に関して本明細書で使用される場合、ヒト対象の疾患のあらゆる治療を対象とし、以下：（ａ）高インスリン性低血糖症の病歴を有する患者における低血糖症エピソードのリスク、頻度又は重症度を低減すること、（ｂ）疾患に罹患しやすいと判断された対象、例えば、肥満手術を受けたことがあるが、まだ疾患を有すると診断されていない人における低血糖症の発生のリスクを低減すること、（ｃ）疾患の発症を防ぐこと；並びに／又は（ｄ）疾患を軽減する、すなわち、疾患の退行をもたらす、及び／若しくは１若しくは複数の疾患症状を軽減することを含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与すること」、及び「投与」という用語は、ヒトなどの対象又は患者に化合物（例えば、エキセンディン（９−３９））、組成物、若しくは薬剤を導入することを指す。本明細書で使用される場合、この用語は、直接の投与、（例えば、自己投与又は医療専門家による患者への投与）及び間接的投与（例えば、対象に対して化合物又は組成物を処方する行為）の両方を包含する。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３１】
本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、置き換え可能に、本明細書に記載のエキセンディン（９−３９）製剤の投与により治療又は予防することができる状態を有する、又はそれに罹患しやすい個体（例えば、ヒト若しくはヒト以外の哺乳動物）を指す。一部の実施形態では、患者又は対象は、高インスリン性低血糖症を有する。一部の実施形態では、患者又は対象は、以前、肥満処置（例えば、胃バイパス手術）を受けたことがある。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３２】
本明細書で使用される場合、「凝集体」、「凝集」、及び「沈殿」という用語は、置き換え可能に、オリゴマーの形成をもたらす製剤中のエキセンディン（９−３９）ポリペプチド同士の物理的相互作用を指し、これにより、大きな凝集体が形成されて、溶液から沈殿し得る。一部の実施形態では、エキセンディン（９−３９）の大きな凝集体は、裸眼で見ることができるか、又は光学顕微鏡などの当技術分野で公知の検出方法を用いて見ることができる。一部の実施形態では、例えば製剤の保存中などに、ポリペプチドによる凝集体形成が、ポリペプチドの生物活性に悪影響を及ぼし、医薬製剤の治療効果の喪失を招く恐れがある。一部の実施形態では、本明細書に記載のエキセンディン（９−３９）を含む製剤は、例えば、保存又は対象への投与時に、「検出可能な凝集」を呈示せず、その際、凝集体は、光学顕微鏡検査によって見ることができない（例えば、２４、３６、又は４８時間などの時間の経過後）。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３９】
生理学的に許容される緩衝液
一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、約５〜約６の範囲のｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液中にエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液は、皮下投与と適合性である。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、生理学的ｐＨ若しくはほぼ生理学的ｐＨ、又は生理学的ｐＨ付近の比較的狭いｐＨ範囲内（例えば、約５．０〜約８．０）のｐＨを有する液体製剤をもたらす緩衝液である。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、保存又は対象への投与時に、液体医薬製剤中のエキセンディン（９−３９）凝集体の形成を防止、制限、又は低減するｐＨである。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、５．０を超えるｐＨを有する。
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５８】
患者集団
一部の実施形態では、本明細書に記載する方法に従って治療しようとする対象は、高インスリン性低血糖症（ＨＨ）を有する対象である。特定の実施形態では、高インスリン性低血糖症を有する対象は、以前、肥満手術（例えば、Ｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ胃バイパス術）及び／又は関連代謝処置を受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、以前、肥満手術（例えば、Ｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ胃バイパス術）及び／又は関連代謝処置を受けたことがあり、高インスリン性低血糖症を発症するリスクを有する。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症を有する対象は、以前、胃切除術又は食道切除術などの上部消化管処置を受けたことがある。
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６０】
高インスリン性低血糖症を有する対象は、あらゆる好適な方法によって識別され得る。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、ウィップルの三徴（Ｗｈｉｐｐｌｅ’ｓ  ｔｒｉａｄ）の存在によって診断され、これは、下記の基準を有する：（１）低血糖症の症状の発生；（２）症状のタイプについて記録されている低血漿グルコースレベル；及び（３）血漿グルコースが上昇した後の症状の分利。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、対象による報告又は医療記録による毎月少なくとも１回の細管グルコース≦５０ｍｇ／ｄＬの発生によって定義される。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、血漿グルコースの自己モニタリング、少なくとも２０分間の連続的なグルコースモニタリング、又は血漿グルコースの実験室測定により検出される血漿グルコース濃度＜５４ｍｇ／ｄＬによって定義される。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、グルコースが≦５５ｍｇ／ｄＬであったとき、不適切に上昇した血漿インスリン（≧３ｕＵ／ｍＬ）若しくはｃ−ペプチド（＞０．３ｍｇ／ｄＬ）に関連する経口グルコース負荷試験又は食事負荷試験中の血漿グルコース濃度≦５５ｍｇ／ｄＬによって定義される。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、グルコースが≦６０ｍｇ／ｄＬであったとき、不適切に上昇した血漿インスリン（≧３ｕＵ／ｍＬ）若しくはｃ−ペプチド（＞０．３ｍｇ／ｄＬ）に関連する経口グルコース負荷試験又は食事負荷試験中の血漿グルコース濃度≦６０ｍｇ／ｄＬによって定義される。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、誘発試験、例えば、経口グルコース負荷試験（ＯＧＴＴ）又は混合食負荷試験（ＭＭＴＴ）によって診断される。Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ｆｏｒ  Ｏｂｅｓｉｔｙ  ａｎｄ  Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ，２０１７，１３：３７１−３７８；また、Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２０１６，ｄｏｉ：１０．２３３７／ｄｃ１６−２２１５も参照されたい。
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６１】
一実施形態では、治療しようとする対象は、以前、Ｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ胃バイパス術などの肥満手術及び／又は関連代謝処置を受けたことがある。肥満及び／又は関連代謝処置として、限定されないが、Ｒｏｕｘ−ｅｎ−Ｙ胃バイパス術、垂直方向スリーブ胃切除術、エンドスリーブデバイス、例えば、「腔内ライナー」とも呼ばれるＥｎｄｏＢａｒｒｉｅｒ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｌｉｎｅｒ  Ｓｙｓｔｅｍの配置、十二指腸アブレーションとも呼ばれる十二指腸粘膜焼灼術、十二指腸−回腸若しくは十二指腸−空腸吻合を伴う十二指腸の部分バイパス、迷走神経遮断及び／又は幽門形成）が挙げられる。
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６２】
肥満処置（すなわち、肥満手術）は、典型的に、以下：十二指腸の部分的若しくは完全なバイパス形成及び／又は十二指腸に対する栄養素曝露の低減、腸の下部（多くの場合、特に回腸）に対する栄養素輸送の迅速性の増大、及び／又はそれ以外に回腸への栄養素曝露の増加、のいずれかを伴う。肥満手術は、減量若しくは代謝利益（例えば、糖尿病の分利）、又はその両方を目的とし得る。こうした減量若しくは代謝処置は、本明細書で「肥満処置」と呼ばれ、遠位小腸、特に回腸からのＧＬＰ−１の分泌を増大し得るが、これは、インスリン分泌の上昇、また、一部の対象においては低血糖症を招く。一部の実施形態では、対象は、「肥満手術後の」患者又は「ＲＹＧＢ後」と呼ぶこともある。
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６３】
別の実施形態では、治療しようとする対象は、以前、関連代謝処置を受けたことがある。一例に過ぎないが、一実施形態では、治療しようとする対象は、以前、消化管系に関する非肥満手術（限定されないが、例えば、食道癌の治療のための食道切除術、例えば、胃食道逆流症の治療のためのニッセン（Ｎｉｓｓｅｎ）噴門形成術、又は例えば、胃癌の治療若しくは予防のための胃切除術を含む）を受けたことがあり、従って、本明細書では「消化管手術後」と呼ばれることもある。
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６４】
別の実施形態では、治療しようとする対象は、前糖尿病及び／又はインスリン耐性であり、食後低血糖症を招く炭水化物の経口摂取に起因する膵臓の過刺激の予防から利益を被り得る。別の実施形態では、治療しようとする対象は、例えば、先天性高インスリン症（又は時として、先天性膵島細胞症とも呼ばれる）などの先天性、後天性、又は誘導型の高インスリン性低血糖症を有する。
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７２】
一部の実施形態では、各用量は、０．２５〜２ｍｌの範囲の注射液の総量で投与され、ほとんどの対象は、０．５〜１．５ｍｌ、例えば０．７〜１ｍｌの範囲の注射量を投与する。
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７３】
治療パラメータ
一部の実施形態では、約５〜約６の範囲のｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液中にエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩及び等張化剤を含む治療有効量の液体医薬製剤を含む組成物が、高インスリン性低血糖症の治療又は予防のために、それが必要な対象に投与される。
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
一部の実施形態では、本方法は、約５〜約６の範囲のｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液中の治療有効量のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩及び等張化剤をそれが必要な対象に投与（例えば、皮下投与）するステップを含む。一部の実施形態では、治療有効量のエキセンディン（９−３９）（又はその薬学的に許容される塩）は、約１５ｍｇ／ｍｌ〜約１８０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約１５ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ〜約３０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ〜約４５ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ〜約９０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ〜約６０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ〜約１８０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ〜約９０ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ〜約１２０ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ〜約１５０ｍｇ／ｍｌ、又は約６０ｍｇ／ｍｌ〜約１８０ｍｇ／ｍｌの範囲の量である。一部の実施形態では、治療有効量のエキセンディン（９−３９）（又はその薬学的に許容される塩）は、約１５ｍｇ／ｍｌ、約１８ｍｇ／ｍｌ、約２０ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ、約３０ｍｇ／ｍｌ、約３５ｍｇ／ｍｌ、約４０ｍｇ／ｍｌ、約４２ｍｇ／ｍｌ、約４５ｍｇ／ｍｌ、約４８ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ、約５２ｍｇ／ｍｌ、約５５ｍｇ／ｍｌ、約５８ｍｇ／ｍｌ、約６０ｍｇ／ｍｌ、約６５ｍｇ／ｍｌ、約７０ｍｇ／ｍｌ、約７５ｍｇ／ｍｌ、約８０ｍｇ／ｍｌ、約８５ｍｇ／ｍｌ、又は約９０ｍｇ／ｍｌの量である。
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７８】
一部の実施形態では、緩衝液体製剤を１日２回（ＢＩＤ）投与する。ＢＩＤ（１日２回）投与は、医学分野において公知である。緩衝液体製剤は、１日又は対象のスケジュールの特定の時点で、例えば、午前中、午後、夕方、夜、食前若しくは食中若しくは食後、就寝前などに投与することができる。一部の実施形態では、１２時間毎にほぼ１回液体医薬製剤を投与する。一部の実施形態では、ＢＩＤ用量は、約１２時間の間隔（例えば、７ａ．ｍ．及び７ｐ．ｍ．）で投与（例えば、自己投与）する。しかし、より短い（例えば、８ａ．ｍ．及び６ｐ．ｍ．）又はより長い（例えば、７ａ．ｍ．及び１０ｐ．ｍ．）投与間隔も可能である。一部の実施形態では、投与は、少なくとも約４時間、６時間、７時間、８時間、９時間、１０時間又は１１時間の間隔をあける。好ましくは、投与は、１５時間以下の間隔をあける。ＢＩＤ用量投与の時間設定方法は、例えば、本明細書に参照により組み込まれるＰＣＴ特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１６／０３３８３７号明細書に記載されている。
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８４】
本明細書に記載のエキセンディン（９−３９）を含む緩衝液体製剤が投与される対象は、予定期間、不定期間、又はエンドポイントに達するまで、治療法を受けることができる。治療は、少なくとも２ヶ月〜３ヵ月、６ヵ月、１年、若しくはそれ以上にわたって連続して日若しくは週単位で継続してよい。一部の実施形態では、治療法は、少なくとも３０日、少なくとも６０日、少なくとも９０日、少なくとも１２０日、少なくとも１５０日、又は少なくとも１８０日に及ぶ。一部の実施形態では、治療は、少なくとも６ヵ月、少なくとも７ヵ月、少なくとも８ヵ月、少なくとも９ヵ月、少なくとも１０ヵ月、少なくとも１１ヵ月、又は少なくとも１年にわたって継続する。一部の実施形態では、治療は、患者の生涯にわたって、又は有意義な治療利益を提供する上で投与がもはや有効ではなくなるまで継続する。
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】
薬物動態特性の向上
一部の実施形態では、約５〜約６の範囲のｐＨを有する生理学的に許容される緩衝液中のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩及び等張化剤を含む緩衝液体製剤は、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と比較して、エキセンディン（９−３９）の吸収プロフィールの向上をもたらす。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）を投与された対象の同じ時間にわたる又は同じ時間のエキセンディン（９−３９）の血漿濃度と比較して、対象への投与後約１〜６時間にわたって（例えば、約１時間後、約２時間後、約３時間後、又は約４時間後、１〜４時間にわたって）エキセンディン（９−３９）のより高い血漿濃度をもたらす。
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】
一部の実施形態では、本開示の緩衝液体エキセンディン（９−３９）製剤は、対象に投与されると、０．９％通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン（９−３９）を含む組成物を投与された対象の同じ時間にわたる血漿濃度の増加と比較して、対象への投与後約１〜１２時間にわたって（例えば、約１時間後、約２時間後、約３時間後、又は約４時間後、１〜１０時間、６〜１２時間、１〜８時間、又は４〜１２時間にわたって）エキセンディン（９−３９）のより大きな血漿濃度の増加をもたらす。一部の実施形態では、エキセンディン（９−３９）の血漿濃度の変化は、エキセンディン（９−３９）製剤を対象に投与してから約１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、又は６時間後に測定する。
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】
実施例４：単一及び複数漸増用量の皮下投与緩衝エキセンディン（９−３９）製剤の薬物動態プロフィール
単一及び複数漸増用量のエキセンディン（９−３９）の皮下投与緩衝液体製剤の安全性、耐容性、薬物動態及び薬力学プロフィールを調べる第１相試験を実施した。この試験のために、１０ｍＭ酢酸ナトリウムと４５ｍｇ／ｍｌマンニトールを含み、ｐＨ５．５を有する液体緩衝剤中３０ｍｇ／ｍｌの濃度で、エキセンディン（９−３９）を製剤化した。健常なボランティアによるこの単一施設試験では、３２人の対象に、７．５ｍｇ〜４５ｍｇの範囲の単一漸増用量のエキセンディン（９−３９）（２４人のボランティア）又はプラセボ（８人のボランティア）のいずれかを皮下投与し（パートＡ）；１６人の対象が、３つの漸増用量のうちの１つ（連続した３日間６０、７５若しくは９０ｍｇのエキセンディン（９−３９）を１日１回投与）を受けた。
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】
パートＡの単一漸増用量群では、３２人の健常な対象が、以下の通り各々８人の対象から成る４つの連続したコホートに登録された：６人の対象は、７．５、１５、３０又は４５ｍｇの用量でエキセンディン（９−３９）を受け、２人の対象は、各コホートでプラセボを受けた。パートＢの複数漸増用量群では、１６人の健常な対象が、６、６及び４人の対象から成る３つの連続したコホートに登録され、連続した３日間１日１回投与されるエキセンディン（９−３９）の６０、７５若しくは９０ｍｇのそれぞれ３つの用量レベルのうちの１つを受けた。