【手続補正書】
【提出日】令和2年4月3日(2020.4.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（２，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−５−ヒドロキシフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキサミドから選択され、少なくとも１個の炭素原子が、ケイ素で置き換えられている化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
１個の炭素原子が、ケイ素で置き換えられている請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
２個の炭素原子が、ケイ素で置き換えられている請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ケイ素で置き換えられた前記炭素が、非芳香族炭素である請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
１個のｔｅｒｔ−ブチル部分の４級炭素原子が、ケイ素で置き換えられている請求項１または２に記載の化合物。
【請求項６】
２個のｔｅｒｔ−ブチル部分の４級炭素原子が、ケイ素で置き換えられている請求項１または３に記載の化合物。
【請求項７】
１つ以上の水素が、重水素で置き換えられている請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記ｔｅｒｔ−ブチル部分の１つ以上の水素が、重水素で置換されている請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
式Ｉ
2019513741.tif 000001
（式中、
Ｘ１が、−Ｓｉ（Ｒ３）３、−Ｃ（ＣＹ３）３、水素、ハロゲン、１つ以上のハロゲンで任意に置換されたＣ１〜３アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及び４〜６員飽和単環式ヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、Ｃ３〜６シクロアルキル及び４〜６員飽和単環式ヘテロシクリルが、各々独立して、各発生について、Ｒ１１から選択される１個、２個、３個、またはそれ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｘ２が、−Ｓｉ（Ｒ３）３及び−Ｃ（ＣＹ３）３からなる群から選択され、
ここで、Ｘ１またはＸ２のうちの少なくとも１つが、−Ｓｉ（Ｒ３）３であり、
Ｒ３が独立して、各発生について、ヒドロキシル、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びフェニルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、及びフェニルが、１個、２個、３個、もしくはそれ以上の重水素原子で任意に置換されていてもよく、または２個のＲ３基が、それらが結合するケイ素と一緒になって４〜６員飽和シクロシランを形成し、
Ｙが独立して、各発生について、水素及び重水素からなる群から選択され、
Ｒ１１が独立して、各発生について、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、及びＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、ここで、Ｃ１〜６アルキルが、各々独立して、各発生について、ハロゲン、ヒドロキシル、及びＣ１〜６アルコキシからなる群から選択される１個以上の置換基で任意に置換されていてもよい。）
【請求項１０】
Ｘ１またはＸ２の一方が、−Ｃ（ＣＨ３）３であり、Ｘ１またはＸ２のもう一方が、−Ｓｉ（Ｒ３）３である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
前記化合物が、以下の式で表される請求項９または１０に記載の化合物。
Ｉａ
2019513741.tif 000002
または
Ｉｂ
2019513741.tif 000003
【請求項１２】
Ｘ１及びＸ２の両方が、−Ｓｉ（Ｒ３）３である請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
前記化合物が、以下の式で表される請求項９または１２に記載の化合物。
Ｉｃ
2019513741.tif 000004
【請求項１４】
Ｒ３が、独立して、各発生について、ヒドロキシル、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及びフェニルからなる群から選択され、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、及びフェニルが、１個、２個、３個、またはそれ以上の重水素原子で任意に置換されていてもよい、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
以下からなる群から選択される化合物及びその薬学的に許容される塩であって、重水素として指定されていない任意の原子が、その天然の同位体存在度で存在する、化合物及びその薬学的に許容される塩。
2019513741.tif 000005
2019513741.tif 000006
2019513741.tif 000007
【請求項１６】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１７】
前記組成物が、少なくとも１つの追加のＣＦＴＲ調節因子を更に含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子（ＣＦＴＲ）活性の増強用の組成物であって、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１９】
ＣＦＴＲ遺伝子に１つ以上の突然変異を有し、前記突然変異が、各々Ｓ５４９Ｎ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｇ１６７Ｒ、Ｇ５５１Ｓ、Ｓ１２５１Ｎ、Ｓ１２５５Ｐ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ１７８Ｒ、Ｇ９７０Ｒ、及びＲ１１７Ｈからなる群から選択される、対象に投与するための請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｇ５５１Ｄ  ＣＦＴＲ活性が増強される請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＣＦＴＲ活性の低下に関連する疾患に罹患している対象に投与するための請求項１８〜２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記疾患が、嚢胞性線維症、先天性両側輸精管欠損（ＣＢＡＶＤ）、急性、反復性、または慢性膵炎、びまん性気管支拡張症、喘息、アレルギー性肺アスペルギルス症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性副鼻腔炎、ドライアイ疾患、プロテインＣ欠損症、無β−リポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、１型カイロミクロン血症、軽度肺疾患、脂質処理欠損症、１型遺伝性血管浮腫、凝固線維素溶解、遺伝性ヘモクロマトーシス、ＣＦＴＲ関連メタボリックシンドローム、慢性気管支炎、便秘、膵機能不全、遺伝性肺気腫、シェーグレン症候群、家族性高コレステロール血症、Ｉ細胞病／偽ハーラー、ムコ多糖症、サンドホフ／テイ・サックス、クリグラー・ナジャーＩＩ型、多腺性内分泌障害／高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、メラノーマ、グリカノーシスＣＤＧ１型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノゲン血症、ＡＣＴ欠損症、尿崩症（ＤＩ）、神経下垂体性ＤＩ、腎性ＤＩ、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェウス・メルツバッハー病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、ハンチントン病、脊髄小脳失調症１型、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオンタンパク質処理欠陥に起因する）、ファブリー病、胆汁うっ滞性肝疾患、及びシュトロイスラー・シャインカー症候群からなる群から選択される請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記疾患が、嚢胞性線維症である請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ヒトへの投与用である請求項１８〜２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
少なくとも１つまたは２つの追加のＣＦＴＲ調節因子との組み合わせた投与用である請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
１つの追加のＣＦＴＲ調節因子が、ＶＸ−１５２、ＶＸ−４４０、ＶＸ−４４５、ＶＸ−６５９、ＶＸ−８０９（ルマカフトール）、ＶＸ−６６１、ＦＤＬ１６９、ＧＬＰＧ２８５１、ＧＬＰＧ２６６５、ＧＬＰＧ２７３７、及びＧＬＰＧ２２２２からなる群から選択される請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物を含む嚢胞性線維症の治療用の医薬組成物。