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【手続補正書】
【提出日】令和2年3月17日(2020.3.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役受容体５（ＬＧＲ５）と特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体を、それを必要とするヒト対象に投与することにより、転移性大腸がんを患っている前記ヒト対象を治療するための医薬組成物であって
前記モノクローナル抗体は、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み；
前記モノクローナル抗体は、少なくとも４週間、毎週静脈内に投与され；
前記モノクローナル抗体の投与量は、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである、前記組成物。
【請求項２】
前記モノクローナル抗体を、フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカンと併用して投与する、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記モノクローナル抗体の初回用量を、フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカンの投与前に投与する、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記イリノテカンの初回用量は１８０ｍｇ／ｍ２であり、９０分かけて投与し；前記フォリン酸の初回用量は４００ｍｇ／ｍ２であり、１２０分かけて、かつ、前記イリノテカンの初回用量と同時に投与し；前記フルオロウラシルの初回用量は４００ｍｇ／ｍ２であり、前記フォリン酸の初回用量の投与後に投与し；前記フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカンを１４日毎に投与する、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役受容体５（ＬＧＲ５）と特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体またはその抗原結合性フラグメントを、それを必要とする対象に投与することにより、がんを患っている前記対象を治療するための医薬組成物であって
前記モノクローナル抗体は、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み；
前記モノクローナル抗体は、少なくとも４週間、毎週静脈内に投与され；
前記モノクローナル抗体の投与量は、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである、前記組成物。
【請求項６】
前記モノクローナル抗体を、化学療法薬と併用して投与する、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記化学療法薬が、フォリン酸、フルオロウラシル、イリノテカン、ゲムシタビンおよびナノ粒子アルブミン結合パクリタキセル（アブラキサン）からなる群から選択される、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記モノクローナル抗体の初回用量を、化学療法薬の投与前に投与する、請求項７に記載の組成物。
【請求項９】
前記モノクローナル抗体を、フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカンと併用して投与する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１０】
前記モノクローナル抗体の初回用量を、フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカンの投与前に投与する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１１】
前記イリノテカンの初回用量は１８０ｍｇ／ｍ２であり、９０分かけて投与する、請求項７に記載の組成物。
【請求項１２】
前記フォリン酸の初回用量は４００ｍｇ／ｍ２であり、１２０分かけて、かつ、前記イリノテカンの初回用量と同時に投与する、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記フルオロウラシルの初回用量は４００ｍｇ／ｍ２であり、前記フォリン酸の初回用量の投与後に投与する、請求項１２に記載の組成物。
【請求項１４】
前記フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカンを１４日毎に投与する、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記モノクローナル抗体を、ベバシズマブ、アフリベルセプト、セツキシマブ、およびパニツムマブからなる群から選択される追加の治療薬と併用して投与する、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１６】
前記がんが、固形腫瘍を含む、請求項５〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記がんが、結腸がん、大腸がん、膵がん、乳がん、および肺がんからなる群から選択される、請求項５〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１８】
前記がんが、ＡＰＣ変異を含む結腸がん、ＫＲＡＳ変異を含む結腸がん、転移性大腸がん、転移性膵がん、トリプルネガティブ乳がん、および小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項５〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項１９】
前記がんが、転移性大腸がんである、請求項５〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２０】
前記対象が、前記モノクローナル抗体の投与前に転移性疾患の化学療法による少なくとも１例の無効例の前治療歴；既知の脳転移がないこと；平均余命１２週間以上であること；前記モノクローナル抗体の投与前の前記１４日間中に成長因子の助けなしに１５００細胞／ｍＬを超える好中球絶対数を有すること；前記モノクローナル抗体の投与前の前記１４日間中に輸血なしで１００，０００血小板／ｍＬを超える血小板数を有すること；９．０ｇ／ｄＬ以上のヘモグロビンを有すること；および３ｇ／ｄＬ以上の血清アルブミンを有することからなる群から選択される特徴を有する、請求項１〜１４のいずれか一項に記
載の組成物。
【請求項２１】
前記対象が、哺乳類である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２２】
前記対象が、ヒトである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項２３】
ロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役受容体５（ＬＧＲ５）と特異的に結合する用量のヒト化モノクローナル抗体、および適切な医薬用担体を含む医薬組成物を収容する容器であって、前記用量のモノクローナル抗体が２．５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである、前記容器。
【請求項２４】
前記医薬組成物が静脈内投与に適している、請求項２３に記載の容器。
【請求項２５】
転移性大腸がんの治療用途のロイシンリッチリピート含有Ｇタンパク質共役受容体５（ＬＧＲ５）と特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体であって、
前記モノクローナル抗体は、配列番号１３で表されるアミノ酸配列を含む重鎖および配列番号１４で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖を含み；
前記モノクローナル抗体は、少なくとも４週間、毎週静脈内に投与され；
前記モノクローナル抗体の投与量は、２．５ｍｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇである、前記ヒト化モノクローナル抗体。
【請求項２６】
前記モノクローナル抗体を、フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカンと併用して投与する、転移性大腸がんの治療用途の請求項２５に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項２７】
前記モノクローナル抗体の初回用量を、前記フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカンの投与前に投与する、転移性大腸がんの治療用途の請求項２６に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【請求項２８】
前記イリノテカンの初回用量は１８０ｍｇ／ｍ２であり、９０分かけて投与し；前記フォリン酸の初回用量は４００ｍｇ／ｍ２であり、１２０分かけて、かつ、前記イリノテカンの初回用量と同時に投与し；前記フルオロウラシルの初回用量は４００ｍｇ／ｍ２であり、前記フォリン酸の初回用量の投与後に投与し；前記フォリン酸、フルオロウラシル、およびイリノテカンを１４日毎に投与する、転移性大腸がんの治療用途の請求項２５に記載のヒト化モノクローナル抗体。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月18日(2020.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性物質を含む、腫瘍またはがんを処置するための療法があらかじめ投与された対象における毒性の発生を処置、予防、遅延、または軽減するための医薬であって、該療法が、免疫療法および／または細胞療法を含み、
該療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後24時間以内の時に、該活性物質が対象へ投与されるように用いられることを特徴とする、医薬。
【請求項２】
前記活性物質が、前記療法の投与の開始に続いての熱である最初の徴候後、約16時間以内に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1記載の医薬。
【請求項３】
(a)熱が稽留熱である、
(b)熱が、解熱薬での処置後に低下しないかもしくは1℃を超えて低下しない熱であり、かつ／または、熱が、解熱薬での対象の処置に続いて、1℃を超えて低下していない、
(c)熱が、少なくとも38.0℃または少なくとも約38.0℃の温度を含む、および／または
(d)熱が、(i)38.0℃〜42.0℃もしくは約38.0℃〜42.0℃である温度を含むか、または(ii)38.5℃を超えるかもしくは約38.5℃を超えるか、または38.5℃もしくは約38.5℃である温度を含む、
請求項1または2記載の医薬。
【請求項４】
前記活性物質が、前記療法の投与の開始後5日未満に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか一項記載の医薬。
【請求項５】
前記療法が細胞療法を含む、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬。
【請求項６】
前記療法が、腫瘍浸潤リンパ球(TIL)療法、トランスジェニックTCR療法、もしくは組換え受容体発現細胞療法を含む、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬。
【請求項７】
前記療法が、キメラ抗原受容体(CAR)発現細胞療法を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬。
【請求項８】
前記活性物質が、ステロイド、または、IL-10、IL-10R、IL-6、IL-6受容体、IFNγ、IFNGR、IL-2、IL-2R/CD25、MCP-1、CCR2、CCR4、MIP1β、CCR5、TNFα、TNFR1、IL-1、およびIL-1Rα/IL-1βからなる群より選択されるサイトカイン受容体もしくはサイトカインのアンタゴニストもしくは阻害剤を含む、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬。
【請求項９】
前記活性物質が、トシリズマブ、シツキシマブ（situximab）、サリルマブ、オロキズマブ(CDP6038)、エルシリモマブ、ALD518/BMS-945429、シルクマブ(CNTO 136)、CPSI-2634、ARGX-109、FE301、およびFM101からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１０】
トシリズマブが、1 mg/kg〜12 mg/kgまたは約1 mg/kg〜12 mg/kgの投薬量で投与されるように用いられることを特徴とする、請求項9記載の医薬。
【請求項１１】
ステロイドを含む第2の活性物質と併用するためのものであり、
該第2の活性物質が：
(i)前記療法の投与の開始後7日以内である時に；
(ii)前記療法の投与の開始に続いての低血圧である最初の徴候後24時間以内である時に；
(iii)前記療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2サイトカイン放出症候群(CRS)を示す時に、もしくは、対象がグレード2 CRSの最初の徴候を示した後24時間以内に；ならびに／または
(iv)前記療法の投与の開始に続いて、対象がグレード2神経毒性を示す時に、または、対象がグレード2神経毒性の最初の徴候もしくは症状を示した後24時間以内に
投与されるように用いられることを特徴とする、
請求項1〜10のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１２】
ステロイドが、前記療法の投与の開始に続いての低血圧である最初の徴候後24時間以内にもしくは最初の徴候と同時期に投与されるように用いられることを特徴とする、かつ／またはステロイドが、昇圧療法の開始と同時に投与されるように用いられることを特徴とする、請求項11記載の医薬。
【請求項１３】
前記第2の活性物質が、コルチコステロイドを含み、該コルチコステロイドが、
(i)グルココルチコイドであるか、または
(ii)デキサメタゾンもしくはプレドニゾンである、
請求項11または12記載の医薬。
【請求項１４】
前記毒性が、サイトカイン放出症候群(CRS)または神経毒性を含む、請求項1〜13のいずれか一項記載の医薬。
【請求項１５】
前記対象が、白血病またはリンパ腫から選択される疾患を有する、請求項1〜14のいずれか一項記載の医薬。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月12日(2020.3.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
組成物であって、
乾燥粉末であって、前記粉末の６０％〜９０％ｗ／ｗの量のβ−シクロデキストリン及び前記粉末の約１０％〜４０％ｗ／ｗの量の脂質構成成分を含む前記乾燥粉末を含み、
前記脂質構成成分が、ω−３トリグリセリドからなる群より選択されるω−３脂肪酸またはその誘導体を含み、
ω−３トリグリセリドからなる群より選択される前記ω−３脂肪酸またはその誘導体が、前記ω−３トリグリセリド脂肪酸塩中の前記脂肪酸の１０％〜９９％ｗ／ｗの濃度のＥＰＡ及びＤＨＡ脂肪酸を含み、
前記脂質構成成分が、前記脂質構成成分の約１０％〜３５％ｗ／ｗの界面活性剤含有量を有することを特徴とし、
前記界面活性剤が、脂肪酸のジグリセリドである、前記組成物。
【請求項２】
ω−３トリグリセリドからなる群より選択される前記ω−３脂肪酸またはその誘導体が、前記ω−３トリグリセリド中の前記脂肪酸の１０％〜７０％ｗ／ｗの濃度のＥＰＡ及びＤＨＡ脂肪酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
ω−３トリグリセリドからなる群より選択される前記ω−３脂肪酸またはその誘導体が、前記ω−３トリグリセリド中の前記脂肪酸の３０％〜６０％ｗ／ｗの濃度のＥＰＡ及びＤＨＡ脂肪酸を含む、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記ω−３トリグリセリドが、海産油であり、
好ましくは、前記海産油が、魚油、イカ油、及び藻油からなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
脂肪酸の前記ジグリセリドが、ジグリセリド化合物の混合物を含み、前記ジグリセリド化合物の前記脂肪酸構成成分が、多価不飽和脂肪酸から選択される、請求項１〜４のいずれかに１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記多価不飽和脂肪酸が、ω−３脂肪酸であり、
前記ω−３脂肪酸が、ＥＰＡ及びＤＨＡから選択される、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
打錠脂質製剤であって、
前記錠剤の６０％〜９０％ｗ／ｗの濃度のβ−シクロデキストリン及び前記錠剤の１０％〜４０％ｗ／ｗの濃度の脂質構成成分を含み、
前記脂質構成成分が、ω−３トリグリセリドからなる群より選択されるω−３脂肪酸またはその誘導体を含み、
ω−３トリグリセリドからなる群より選択される前記ω−３脂肪酸またはその誘導体が、前記ω−３トリグリセリド中の前記脂肪酸の１０％〜９９％ｗ／ｗの濃度のＥＰＡ及びＤＨＡ脂肪酸を含み、
前記脂質構成成分が、前記脂質構成成分の１０％〜３５％ｗ／ｗのジグリセリド含有量を有することを特徴とする、前記打錠脂質製剤。
【請求項８】
ω−３トリグリセリドからなる群より選択される前記ω−３脂肪酸またはその誘導体が、前記ω−３トリグリセリド中の前記脂肪酸の１０％〜７０％ｗ／ｗの濃度のＥＰＡ及びＤＨＡ脂肪酸を含む、請求項７に記載の打錠脂質製剤。
【請求項９】
ω−３トリグリセリドからなる群より選択される前記ω−３脂肪酸またはその誘導体が、前記ω−３トリグリセリド中の前記脂肪酸の３０％〜６０％ｗ／ｗの濃度のＥＰＡ及びＤＨＡ脂肪酸を含む、請求項７に記載の打錠脂質製剤。
【請求項１０】
前記ω−３トリグリセリドが、海産油であり、
好ましくは、前記海産油が、魚油、イカ油、及び藻類油からなる群より選択される、請求項７に記載の打錠脂質製剤。
【請求項１１】
脂肪酸の前記ジグリセリドが、ジグリセリド化合物の混合物を含み、前記ジグリセリド化合物の前記脂肪酸構成成分が、多価不飽和脂肪酸から選択される、請求項７に記載の打錠脂質製剤。
【請求項１２】
前記多価不飽和脂肪酸が、ω−３脂肪酸であり、
前記ω−３脂肪酸が、ＥＰＡ及びＤＨＡから選択される、請求項１１に記載の打錠脂質製剤。
【請求項１３】
前記打錠製剤がコーティングされており、
好ましくは、前記打錠製剤が、ポリビニルアセタート、メチルアクリラート‐メタクリル酸コポリマー、セルロースアセタートフタラート（ＣＡＰ）、セルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート（ヒプロメロースアセタートスクシナート）、ポリビニルアセタートフタラート（ＰＶＡＰ）、メチルメタクリラート‐メタクリル酸コポリマー、セルロースアセタートトリメリタート、及びアルギン酸ナトリウムからなる群より選択される薬剤でコーティングされている、請求項７〜１２に記載の打錠脂質製剤。
【請求項１４】
打錠可能な脂質粉末を作製するプロセスであって、
β−シクロデキストリンの水溶液を、前記β−シクロデキストリン前記溶液の１０％〜４０％ｗ／ｗの量の脂質構成成分と組み合わせることを含み、
前記脂質構成成分が、ω−３トリグリセリドからなる群より選択されるω−３脂肪酸またはその誘導体を含み、
ω−３トリグリセリドからなる群より選択される前記ω−３脂肪酸またはその誘導体が、前記ω−３トリグリセリド中の前記脂肪酸の１０％〜９９％ｗ／ｗの濃度のＥＰＡ及びＤＨＡ脂肪酸を含み、
前記脂質構成成分が、前記脂質構成成分の１０％〜３５％ｗ／ｗの濃度の１つ以上の界面活性剤を含み、
前記界面活性剤が、脂肪酸のジグリセリドであり、
さらに、プロセスが、
β−シクロデキストリンの前記水溶液、及び前記脂質構成成分を混合して混合物を得ること、ならびに
（好ましくは噴霧造粒によって）水を前記混合物から除去して乾燥粉末を得ること、
を含む、前記プロセス。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月16日(2020.3.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）治療有効量のエフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体もしくは類似体、
（ｂ）場合によっては、エフロルニチンまたはエフロルニチンの誘導体もしくは類似体と一緒に投与できる治療有効量の少なくとも１種の追加的薬剤、および
（ｃ）医薬的に許容し得る担体
を含む、神経膠腫処置用の医薬組成物であって、
テモゾロミド再発性退形成性星細胞腫患者の神経膠腫の突然変異速度を低下させて前記神経膠腫の進行を低減化するために投与される、医薬組成物。
【請求項２】
前記神経膠腫が、退形成性星細胞腫である、請求項１に記載の医薬組成物。 
【請求項３】
前記エフロルニチンまたはその誘導体もしくは類似体が、エフロルニチンである、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記エフロルニチンが、前記エフロルニチンの塩形態である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記エフロルニチンが、Ｄ−エフロルニチンとＬ−エフロルニチンのラセミ混合物である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記エフロルニチンが、Ｄ−エフロルニチンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記エフロルニチンが、Ｌ−エフロルニチンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記医薬組成物が経口投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記神経膠腫が、ＩＤＨ１、ＩＤＨ２、ＴＰ５３、ＰＴＥＮおよびＡＴＲＸから成る群から選択される１種以上の遺伝子において突然変異を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記神経膠腫が、ＩＤＨ１に突然変異を有する、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記神経膠腫が、ＲＢおよびＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路に突然変異を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記医薬組成物が、さらに神経膠腫の処置に使用される治療有効量の１種以上の抗新生物薬を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記の神経膠腫の処置で使用される１種以上の抗新生物薬が、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、カルムスチン（ＢＣＮＵ）、テモゾロミド、プロカルバジン、プレドニゾン、ビンクリスチン、ＰＣＶ（ロムスチン、プロカルバジンおよびビンクリスチンの組み合わせ）、カルボプラチン、カルボプラチン＋チミジン、カルムスチン＋テモゾロミド、エルロチニブ、カルボプラチン＋エルロチニブ、クロレタジン、ロムスチン＋クロレタジン、イマチニブ、ヒドロキシ尿素、ヒドロキシ尿素＋イマチニブ、イリノテカン、サリドマイド、テモゾロミド＋サリドマイド、リロツムマブ、シレンジタイド、シスレチノイン酸、セレコキシブ、シスレチノイン酸＋セレコキシブ、エンザスタウリン、シロリムス、エルロチニブ＋シロリムス、フェンレチニド、ゲフィチニブ、ラパチニブ、テムシロリムス、チピファルニブ、ボリノスタット、ジアジクオン、メトトレキサート、メルファラン、ビンクリスチンとプレドニゾンとプロカルバジンの組み合わせ、チオグアニン、ＴＰＤＣＶ（チオグアニン、プロカルバジン、ジブロモズルシトール、ロムスチン、ビンクリスチン）、窒素マスタードとビンクリスチンとプロカルバジンの組み合わせ、テノポシド、およびカルボプラチン＋テノポシドから成る群から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記の神経膠腫の処置で使用される１種以上の抗新生物薬が、ロムスチン（ＣＣＮＵ）を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記医薬組成物が、さらにポリアミン輸送阻害剤を含む、請求項１に記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】神経膠腫処置用の医薬組成物
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月23日(2020.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリンを含む、その方法を必要としている対象において胃内容排出を増進するのに使用するための組成物であって、経腸投与される組成物。
【請求項２】
前記対象が、胃疾患に罹患している、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記胃疾患が、胃内容排出遅延を特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記対象が、低出生体重児である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記胃内容排出が、２ｍｌ／ｋｇ体重よりも少ない胃内残留物に達することと定義される、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記インスリンが、ヒトインスリン及びウシインスリンからなる群から選択される哺乳動物インスリンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記インスリンが、組換えインスリンまたは合成インスリンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記インスリンが、封入材料中に封入されている、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記インスリンが、経腸投与のための組成物に製剤化されている、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
経口投与用に製剤化されている、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物におけるインスリンの濃度が、約２００μＵ／ｍＬ〜約４０００μＵ／ｍＬである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
約０．００１Ｕ／ｋｇ／日〜約０．５Ｕ／ｋｇ／日というインスリンの総量を前記対象にもたらす、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
栄養組成物である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１４】
前記対象が、早産児である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１５】
前記対象が、２６〜３２週の在胎期間で出生している、請求項１４に記載の組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月4日(2020.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿検体を収集するためのキットであって、少なくとも１０回量の剥離剤及び尿収集容器を含むキット。
【請求項２】
少なくとも１０回量の第２の剥離剤を含む、請求項１に記載のキット。
【請求項３】
前記剥離剤はフィナステリドを含む、請求項１に記載のキット。
【請求項４】
直腸を介して挿入し前立腺に隣接して配置可能であり、前立腺内の腫瘍からの細胞の脱離を促進するために前立腺に力を与えるように作用する圧力付与機構を有する器具をさらに含む、請求項３に記載のキット。
【請求項５】
直腸を介して挿入し前立腺に隣接して配置可能であり、前立腺内の腫瘍からの細胞の脱離を促進するために前立腺に力を与えるように作用する圧力付与機構を有する器具。
【請求項６】
振動エネルギーを与えるように作用する、請求項５に記載の器具。
【請求項７】
超音波を与えるように作用する、請求項５に記載の器具。
【請求項８】
ＲＦエネルギーを与えるように作用する、請求項５に記載の器具。
【請求項９】
熱を与えるように作用する、請求項５に記載の器具。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の名称】尿検体を収集するためのキット及び器具
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月12日(2020.2.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
配列番号１の３１、６３および２５４位の１以上でのアミノ酸置換を含む、エルウィニア・クリサンセミ（Erwinia chrysanthemi）のＬ−アスパラギナーゼ（ＥｒＡ）変異体。
【請求項２】
３１位でのアミノ酸置換が、イソロイシン、バリン、ロイシン、またはトレオニンを含む、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項３】
６３位でのアミノ酸置換が、グルタミン、アスパラギン、またはアスパラギン酸を含む、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項４】
２５４位でのアミノ酸置換が、アスパラギンまたはグルタミンを含む、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項５】
配列番号２、配列番号３、配列番号４、配列番号５、配列番号６または配列番号７に示されたアミノ酸配列を含む、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項６】
最小で野生型ＥｒＡ酵素の７５％のアスパラギナーゼ反応速度（ｋｃａｔ）を示す、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項７】
Ｌ−アスパラギンについて２５０μＭ未満のＫｍを示す、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項８】
野生型ＥｒＡ酵素の６０％未満のグルタミナーゼ反応速度（ｋｃａｔ）を示す、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項９】
Ｌ−グルタミンについて３ｍＭより大きいＫｍを示す、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項１０】
ヒスチジンタグ、ＳＵＭＯタグ、アルブミン結合ドメイン、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項１１】
ＰＥＧ化されている、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項１２】
７２、７６、７９、８４、８５、２０６、２１０、２１５、２１６、２３５、２３９、２４０、２６１、２６４、２６５、２６８、２６９、３１８、３２２位またはそれらの組み合わせの位置でシステイン残基をさらに含む、請求項１１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項１３】
ＴＲＡＩＬの３つのタンデム可溶性ドメインをさらに含む、請求項１に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項１４】
ＴＲＡＩＬの可溶性ドメインが、ヒトＴＲＡＩＬの残基１１５〜２８１を含む、請求項１３に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項１５】
ＴＲＡＩＬの３つのタンデム可溶性ドメインが、１〜８個のアミノ酸残基を含むペプチド結合基を介して互いに結合されている、請求項１３に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項１６】
アミノ酸残基がグリシンおよびセリンから選択される、請求項１５に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項１７】
ＴＲＡＩＬの３つのタンデム可溶性ドメインが、１〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチド結合基を介してＥｒＡ変異体に結合されている、請求項１３に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項１８】
アミノ酸残基がグリシンおよびセリンから選択される、請求項１７に記載のＥｒＡ変異体。
【請求項１９】
請求項１に記載のＥｒＡ変異体をコードする、核酸分子。
【請求項２０】
請求項１９に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
【請求項２１】
請求項１９に記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
【請求項２２】
請求項１に記載のＥｒＡ変異体および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項２３】
ＴＲＡＩＬの安定な形態をさらに含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
ＴＲＡＩＬの安定な形態が、ＦＯＬＤＯＮ配列ＧＹＩＰＥＡＰＲＤＧＱＡＹＶＲＫＤＧＥＷＶＬＬＳＴＦＬ（配列番号３１）を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
がんを処置するための、請求項２２に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
がんが、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、およびヘアリー細胞白血病から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＴＲＡＩＬの安定な形態をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
ＴＲＡＩＬの安定な形態が、ＦＯＬＤＯＮ配列ＧＹＩＰＥＡＰＲＤＧＱＡＹＶＲＫＤＧＥＷＶＬＬＳＴＦＬ（配列番号３１）を含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
ＴＲＡＩＬの３つのタンデム可溶性ドメインに結合されているＬ−アスパラギナーゼを含む、融合タンパク質。
【請求項３０】
ＴＲＡＩＬの可溶性ドメインが、ヒトＴＲＡＩＬの残基１１５〜２８１を含む、請求項２９に記載の融合タンパク質。
【請求項３１】
ＴＲＡＩＬの３つのタンデム可溶性ドメインが、１〜８個のアミノ酸残基を含むペプチド結合基を介して互いに結合されている、請求項２９に記載の融合タンパク質。
【請求項３２】
アミノ酸残基がグリシンおよびセリンから選択される、請求項３１に記載の融合タンパク質。
【請求項３３】
ＴＲＡＩＬの３つのタンデム可溶性ドメインが、１〜２０個のアミノ酸残基を含むペプチド結合基を介してＬ−アスパラギナーゼに結合されている、請求項２９に記載の融合タンパク質。
【請求項３４】
アミノ酸残基がグリシンおよびセリンから選択される、請求項３３に記載の融合タンパク質。
【請求項３５】
Ｌ−アスパラギナーゼが、エルウィニア・クリサンセミまたは大腸菌由来のＬ−アスパラギナーゼである、請求項２９に記載の融合タンパク質。
【請求項３６】
エルウィニア・クリサンセミのＬ−アスパラギナーゼが、配列番号１の３１、６３および２５４位の１以上でアミノ酸置換を含む変異体である、請求項３５に記載の融合タンパク質。
【請求項３７】
ヒスチジンタグ、ＳＵＭＯタグ、アルブミン結合ドメイン、またはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項２９に記載の融合タンパク質。
【請求項３８】
ＰＥＧ化されている、請求項２９に記載の融合タンパク質。
【請求項３９】
Ｌ−アスパラギナーゼが、７２、７６、７９、８４、８５、２０６、２１０、２１５、２１６、２３５、２３９、２４０、２６１、２６４、２６５、２６８、２６９、３１８、３２２位またはそれらの組み合わせの位置でシステイン残基を含むエルウィニア・クリサンセミ由来のＬ−アスパラギナーゼである、請求項３８に記載の融合タンパク質。
【請求項４０】
請求項２９に記載の融合タンパク質をコードする、核酸分子。
【請求項４１】
請求項４０に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
【請求項４２】
請求項４０に記載の核酸分子を含む、宿主細胞。
【請求項４３】
請求項２９に記載の融合タンパク質および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
【請求項４４】
がんを処置するための、請求項４３に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
がんが、非ホジキンリンパ腫、白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、およびヘアリー細胞白血病から選択される、請求項４４に記載の医薬組成物。
【手続補正書】
【提出日】令和2年2月7日(2020.2.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
短ヘアピンリボ核酸分子７３４（ｓｈＲＮＡ７３４）をコードする核酸配列を含むポリヌクレオチドであって、前記ｓｈＲＮＡ７３４核酸配列が配列番号１である、ポリヌクレオチド。
【請求項２】
発現制御配列をさらに含む、請求項１に記載のポリヌクレオチド。
【請求項３】
ウイルスベクターである、請求項２に記載のポリヌクレオチド。
【請求項４】
前記発現制御配列が前記ｓｈＲＮＡ７３４の上流の５’の長い末端反復（ＬＴＲ）、および前記ｓｈＲＮＡの下流の３’ＬＴＲを含む、請求項３に記載のポリヌクレオチド。
【請求項５】
５’ＬＴＲの下流かつ前記ｓｈＲＮＡ７３４の上流に配置された目的の遺伝子をさらに含む、請求項４に記載のポリヌクレオチド。
【請求項６】
前記目的の遺伝子の前記核酸配列がＣＣＲ５の阻害剤である、請求項５に記載のポリヌクレオチド。
【請求項７】
前記ＣＣＲ５阻害剤が配列番号２（ＣＣＲ５ｓｈＲＮＡ）である、請求項６に記載のポリヌクレオチド。
【請求項８】
以下の概略図
【化１】
2019509034.tif 000001
（図中、
Ｈ１がヒトＨ１ＲＮＡプロモーターであり、
ＵｂＣがヒトユビキチンプロモーターであり、
７ＳＫがヒト７ＳＫ  ＲＮＡプロモーター（配列番号５）であり、
ＧＦＰが緑色蛍光タンパク質であり、
Ｃ４６がＨＩＶ融合阻害剤である）
に示すベクターである、請求項７に記載のポリヌクレオチド。
【請求項９】
請求項２に記載のポリヌクレオチドを含む医薬組成物。
【請求項１０】
細胞においてヒポキサンチングアニンホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＨＰＲＴ）をノックダウンする方法であって、前記細胞中の配列番号１の発現を可能にする条件下で、請求項２に記載のポリヌクレオチドと前記細胞を接触させることを含む、方法。
【請求項１１】
細胞においてグアニン類似体代謝拮抗物質に対する耐性を付与する方法であって、前記細胞中の配列番号１の発現を可能にする条件下で、請求項２に記載のポリヌクレオチドと前記細胞を接触させることを含む、方法。
【請求項１２】
前記グアニン類似体代謝拮抗物質が６−チオグアニン（６ＴＧ）である、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
選択可能な遺伝子改変細胞を作製する方法であって、目的の遺伝子および配列番号１の発現を可能にする条件下で、複数の細胞を請求項５に記載のポリヌクレオチドと接触させることを含む、方法。
【請求項１４】
前記複数の細胞から未改変細胞を除去することをさらに含み、前記除去することが前記ポリヌクレオチドと接触させた前記複数の細胞をグアニン類似体代謝拮抗物質で処置することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記複数の細胞から前記遺伝子改変細胞を除去することをさらに含み、前記除去することが前記複数の細胞をメトトレキサート（ＭＴＸ）で処置することを含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
遺伝子改変細胞を目的の遺伝子で選択する方法であって、
（ａ）遺伝子改変細胞を含む複数の細胞を接触させることであって、前記目的の遺伝子および配列番号１の発現を可能にする条件下で、前記遺伝子改変細胞が請求項５に記載のポリヌクレオチドで改変されている、接触させること、ならびに
（ｂ）前記複数の細胞から未改変細胞を除去することであって、前記除去することが前記ポリヌクレオチドと接触させた前記複数の細胞をグアニン類似体代謝拮抗物質で処置することを含む、除去すること
を含む方法。
【請求項１７】
目的の遺伝子で遺伝子改変された細胞を除去する方法であって、
（ａ）遺伝子改変細胞を含む複数の細胞を接触させることであって、前記目的の遺伝子および配列番号１の発現を可能にする条件下で、前記遺伝子改変細胞が請求項５に記載のポリヌクレオチドで改変されている、接触させること、ならびに
（ｂ）前記複数の細胞から前記遺伝子改変細胞を除去することであって、前記除去することが前記複数の細胞をメトトレキサート（ＭＴＸ）で処置することを含む、除去すること
を含む方法。
【請求項１８】
ＨＩＶに感染している対象を治療する方法であって、
（ａ）前記目的の遺伝子および配列番号１の発現を可能にする条件下で、請求項６に記載のポリヌクレオチドで改変されている複数の造血幹細胞／前駆細胞（ＨＳＰＣ）を接触させること、
（ｂ）遺伝子改変細胞の精製集団を形成するために、前記ポリヌクレオチドで接触させた前記複数の細胞をグアニン類似体代謝拮抗物質で処置すること、ならびに
（ｃ）前記遺伝子改変細胞の前記精製集団を前記対象に投与すること
を含む方法に用いるための、請求項６に記載のポリヌクレオチドで改変されている造血幹細胞／前駆細胞（ＨＳＰＣ）。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月4日(2020.3.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
電気的なケーブル接続部（０２）において接触箇所を少なくとも１つ有する接触箇所領域（０１）をシールするための方法であって、前記電気的なケーブル接続部（０２）が少なくとも１本の電気ケーブル（０３）及びこの電気ケーブルと接続された少なくとも１つの導電性コンポーネント（０３、１２、１４）を含み、前記電気ケーブル（０３）が導体絶縁部（０５）を備えた少なくとも１本の電気導体（０４）を有し、しかし前記導体絶縁部は接触箇所領域（０１）内では除去されており、次のステップ、すなわち、
・前記接触箇所領域（０１）の外周部の、接触箇所領域（０１）を越えて長手方向両側に延在する第１領域（０８）に１本の収縮チューブ（０７）を配設するステップと、
・前記収縮チューブ（０７）を外部熱源により収縮温度に加熱するステップと、
・前記収縮チューブ（０７）の加熱中に少なくとも前記接触箇所領域（０１）内で前記電気導体（０４）の誘導加熱のために付加的に磁界が発生され、その結果、前記収縮チューブ（０７）の内側、及び、前記接触箇所領域（０１）の外周部の少なくとも一方に配設されたホットメルト接着剤がその溶融温度に加熱されるステップと、
を含む方法。
【請求項２】
前記電気導体（０４）が前記接触箇所領域（０１）内で、当該電気導体の外周部でもそのコア部においても前記ホットメルト接着剤の溶融温度以上の温度となるように誘導加熱されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記収縮チューブ（０７）の収縮温度への加熱が、外部からもたらされる高温空気、及び、放射された赤外線の少なくとも一方により行われることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記収縮チューブ（０７）の収縮中に、前記接触箇所領域（０１）に隣接する第２領域（０９）において前記電気導体（０４）の付加的な誘導加熱が行われ、この第２領域において前記導体絶縁部（０５）がその溶融温度まで加熱されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記収縮チューブ（０７）を配設する前に、少なくとも前記接触箇所領域（０１）内でホットメルト接着剤が塗布されることを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
前記接触箇所領域（０１）に、ホットメルト接着剤から成る内側コーティングを備えた収縮チューブ（０７）が配設されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
少なくとも前記接触箇所領域（０１）内で、前記導体絶縁部（０５）の融解する温度範囲内の融解温度を有するホットメルト接着剤が塗布されこと、及び、前記収縮チューブ（０７）を介して前記接触箇所領域（０１）に案内されること、の少なくとも一方を特徴とする、請求項１から６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記収縮チューブ（０７）及び前記電気導体（０４）の加熱中に、この収縮チューブ（０７）の外側縁部領域（１０）が冷却されることを特徴とする、請求項１から７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記収縮チューブ（０７）が、少なくとも１本の電気ケーブル（０４）及び電気コネクター又は電気接続端子として作られた少なくとも１つの導電性コンポーネントを有する電気的なケーブル接続部（０２）の接触箇所領域（０１）に配設されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
電気的なケーブル接続部（０２）において接触箇所を少なくとも１つ有する接触箇所領域（０１）をシールするための装置であって、前記ケーブル接続部（０２）が、導体絶縁部（０５）を備えた少なくとも１本の電気導体（０４）を有する少なくとも１本の電気ケーブル（０３）及びこの電気ケーブル（０３）と接続された少なくとも１つの導電性コンポーネント（０３、１２、１４）を有し、前記接触箇所領域（０１）内では前記電気ケーブル（０３）の前記電気導体（０４）が導体絶縁部（０５）を有しておらず、前記収縮チューブ（０７）を外部から収縮温度に加熱するための熱源を有しており、さらに少なくとも前記接触箇所領域（０１）内で前記電気導体（０４）をホットメルト接着剤の溶融温度に誘導加熱するための誘導加熱設備を含むことを特徴とする装置。
【請求項１１】
前記収縮チューブ（０７）の前記外側縁部領域（１０）を冷却するための冷却装置をさらに有することを特徴とする、請求項１０に記載の装置。
【請求項１２】
前記収縮チューブ(０７)を外部から収縮温度に加熱するための熱源として高温空気、及び、赤外線の少なくとも一方を供給することを特徴とする、請求項１０または１１に記載の装置。
【手続補正書】
【提出日】令和2年1月28日(2020.1.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
コンピュータによって実装される方法であって、
新規細胞を表す特性を、新規細胞画像から自動的に抽出する工程と、
前記新規細胞画像から抽出された前記特性に決定モデルを適用することによって、前記新規細胞に係る１つ以上のアウトカムを予測する工程とを含み、
前記決定モデルは、アウトカムメタデータをトレーニング画像から抽出された特性と関連付ける記述文書に基づくものであり、
前記トレーニング画像と前記新規細胞画像は、明視野顕微鏡法を用いて得られるものである、
方法。
【請求項２】
請求項１に記載の方法であって、前記抽出された特性が細胞質境界を含む、方法。
【請求項３】
請求項２に記載の方法であって、
エッジ検出アルゴリズムを適用することでエッジを検出する工程、及び
円検出アルゴリズムを前記検出されたエッジに適用することで近似細胞質境界を検出する工程
により、前記細胞質境界を計算する、方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、前記画像の少なくとも１つはカラー画像であり、当該方法はさらに、前記エッジ検出アルゴリズムの適用に先立って前記カラー画像をグレースケール画像に変換する工程を含む、方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、
前記近似細胞質境界から環状マスク画像を作製する工程、及び
元のソース画像上で画像セグメンテーションを行って連結領域を細胞質として識別する工程をさらに含む、方法。
【請求項６】
請求項２から５のいずれかに記載の方法であって、前記抽出された特性は、以下のうち１つ以上をさらに含む、方法。
細胞質の総面積、
細胞質のアスペクト比、
前記細胞質境界の凸性、
細胞質の平均画像強度、
細胞質の画像強度の標準偏差、
細胞質の平滑度、
細胞質内のグリッド領域においてサブサンプルされた画像強度又は平滑度、
細胞質テクスチャ又はテクスチャ分布、
密度、及び
クラスタリング。
【請求項７】
請求項６に記載の方法であって、前記細胞質の前記平均画像強度は、グレースケール画像中の識別された細胞質の対応する画素値を平均することによって計算される、方法。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の方法であって、前記新規細胞が卵母細胞又は前核期胚である、方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法であって、
前記新規細胞画像から抽出された前記特性、及び前記トレーニング画像から抽出された前記特性は、以下のうち１つ以上を含む、方法。
手動で、又はエッジ検出アルゴリズムを用いた画像解析によって測定された、極体の境界、
極体の存在の有無の表示、
透明帯の内外エッジの識別、
囲卵腔の識別、
透明帯の前記エッジの平滑度の測定結果、
細胞質及び透明帯の主軸の配置、
極体、透明帯、又は囲卵腔の総面積、
極体、透明帯、又は囲卵腔のアスペクト比、
極体、透明帯、又は囲卵腔の境界の凸性、
極体、透明帯、又は囲卵腔の平均画像強度、
極体、透明帯、又は囲卵腔の画像強度の標準偏差、
極体、透明帯、又は囲卵腔の平滑度、及び
極体、透明帯、又は囲卵腔内のグリッド領域においてサブサンプルされた画像強度又は平滑度。
【請求項１０】
請求項８又は９に記載の方法であって、
前記新規細胞画像から抽出された前記特性、及び前記トレーニング画像から抽出された前記特性は、前核を含む前核期胚に係る以下の特性のうち１つ以上を含む、方法。
手動で、又はエッジ検出アルゴリズムを用いた画像解析によって測定された前記前核の境界の識別、
個別に、且つ／又は互いに相対的に測定された前記前核の面積、
個別に、且つ／又は互いに相対的に測定された前記前核のアスペクト比、
１つ以上の前記前核の、境界の凸性、
１つ以上の前記前核の、平均画像強度、
１つ以上の前記前核の、画像強度の標準偏差、
１つ以上の前記前核の、平滑度、及び
１つ以上の前記前核内の、グリッド領域においてサブサンプルされた画像強度又は平滑度。
【請求項１１】
請求項８から１０のいずれかに記載の方法であって、
１つ以上の前記アウトカムは、
新規卵母細胞の品質又は生殖能力、
後期発生段階における染色体数の異常の検出の有無、
後期発生段階における遺伝性疾患の検出の有無、及び
細胞の異常成長に係るアウトカム
のうち、１つ以上を含み、
前記新規卵母細胞の前記品質又は前記生殖能力は、前記卵母細胞がヒトの精子に接触した際受精する確率、その結果生じる受精胚が所定の発生段階に達する確率、又は前記受精胚が、子宮への移植後生児出生に至る確率のうちの、１つ以上で表される、
方法。
【請求項１２】
請求項１から１１のいずれかに記載の方法であって、新規細胞を表す前記画像から抽出された前記特性は、前記決定モデルに含めるために選択された特性に対応する、方法。
【請求項１３】
コンピュータ可読記憶媒体であって、
前記記憶媒体上に、コンピュータで実行可能な命令が記憶され、
前記命令は、１つ以上の演算装置に請求項１から１２のいずれかに記載の方法を実行させるように構成されている、
記憶媒体。
【請求項１４】
請求項１から１２のいずれかに記載の方法を実行するようにプログラムされた１つ以上の演算装置を含む、システム。
【請求項１５】
請求項１４に記載のシステムであって、１つ以上の前記演算装置と統合された顕微鏡検査システムをさらに含む、システム。
【手続補正書】
【提出日】令和2年3月5日(2020.3.5)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１段階多重増幅混合物中の試料を増幅するステップであって、増幅混合物は複数の標的プライマーを含み、それぞれの標的プライマーは試料中に存在し得る異なる標的を増幅するように構成されており、増幅混合物は、それぞれの定量標準が異なる配列でありそれぞれが異なる既知濃度で提供される複数の内部定量標準核酸、および少なくとも１つの定量標準プライマーをさらに含み、定量標準プライマーは定量標準核酸を増幅するように構成されているステップと、
第１段階増幅混合物を複数の第２段階の個々の反応へと分割するステップであって、複数の第２段階の個々の反応のうちの第１群がそれぞれ、試料中に存在し得る様々な標的のうちの１つをさらに増幅するように構成されている少なくとも１つのプライマーを含み、複数の第２段階の個々の反応のうちの第２群がそれぞれ、定量標準核酸のうちの１つをさらに増幅するように構成されている少なくとも１つのプライマーを含んでいるステップと、
複数の第２段階の個々の反応を増幅条件に供して、１つまたは複数の標的単位複製配列および複数の定量標準単位複製配列を生じるステップであって、それぞれの定量標準単位複製配列が関連する定量標準Ｃｐを有するステップと
を含む、試料において定量的２ステップ増幅を行う方法。
【請求項２】
定量標準Ｃｐから検量線を作成することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
検量線を使用して１つまたは複数の標的のそれぞれを定量することをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
請求項３に記載の方法であって、
それぞれの標的を、以下への最小二乗回帰直線の当てはめを使用して作成した検量線を使用して定量され、
ｌｏｇ１０（濃度）＝（Ｃｔ−ｂ）／ａ
［式中、Ｃｔはそれぞれの標的について測定されたサイクル閾値であり、
ｂは切片であり、標的のｌｏｇ１０（濃度）がゼロである場合のＣｔ値を表し、
ａは傾きであり、濃度の単一単位の変化でＣｔが変化する度合を表す］
ここで任意選択により、それぞれの標的を、最小二乗回帰直線および補正係数を使用して定量してもよい、
方法。
【請求項５】
請求項３に記載の方法であって、
検量線が非線形である、または、
定量ステップが濃度を報告する、または、
定量ステップが複数の範囲のうちの１つの範囲に入る濃度を生成し、その１つの範囲を報告する、
方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法であって、
増幅がポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）であり、それぞれのプライマーがプライマー対で提供され、
ここで任意選択により、増幅混合物が一対の定量標準プライマーのみを含むものであってもよい、
方法。
【請求項７】
請求項１に記載の方法であって、
複数の定量標準核酸に少なくとも２つの定量標準核酸が含まれる、または、
内部定量標準核酸が試料中の天然に存在する配列である、
方法。
【請求項８】
請求項１に記載の方法であって、
定量標準核酸がすべて同様の増幅効率を有し、
ここで任意選択により、すべての標的が同様の増幅効率を有してもよい、
方法。
【請求項９】
増幅混合物中の試料を増幅するステップであって、増幅混合物は、試料中に存在し得る標的を増幅するように構成されている一対の標的プライマーを含み、増幅混合物は、それぞれの定量標準が異なる配列でありそれぞれが異なる既知濃度で提供される複数の定量標準核酸、および少なくとも一対の定量標準プライマーをさらに含み、定量標準プライマーは、定量標準核酸を増幅して複数の増幅標準単位複製配列を作製するように構成されているステップと、
定量標準単位複製配列から検量線を作成するステップと、
検量線を使用して標的核酸を定量するステップと
を含む、試料において定量的増幅を行う方法。
【請求項１０】
請求項９に記載の方法であって、
増幅混合物が、試料中に存在し得る複数の追加の標的を増幅するように構成されている複数の追加の標的プライマー対をさらに含み、
ここで任意選択により、前記方法は、
増幅ステップに続いて、
増幅混合物を複数の個々の反応へと分割するステップであって、複数の個々の反応のうちの第１群は、試料中に存在し得る様々な標的のうちの１つをさらに増幅するように構成されている一対のプライマーをそれぞれ含み、複数の個々の反応のうちの第２群は、定量標準核酸のうちの１つをさらに増幅するように構成されている一対のプライマーをそれぞれ含むステップと、
複数の個々の反応を増幅条件に供して、１つまたは複数の標的単位複製配列および複数の定量標準単位複製配列を作製するステップと
をさらに含んでもよく、その場合、作成および定量ステップが供するステップに続いて起こる、
方法。
【請求項１１】
請求項９に記載の方法であって、
定量標準核酸に特異的な標識を使用して、それぞれの定量標準核酸の増幅を検出するステップをさらに含み、
ここで任意選択により、それぞれの標識が識別可能な標識したプローブであってもよい、
方法。
【請求項１２】
それぞれの複数の内部定量標準核酸を、プロセスコントロールとしても役割を果たすために既知量で増幅混合物に提供する、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
ａ）第１の定量標準を試料に第１の既知量で加えるステップと、
ｂ）試料プロセス方法を使用して第１の定量標準の存在下で核酸を試料から抽出するステップと、
ｃ）第２の定量標準を試料中の抽出した核酸に第２の既知量で加えるステップと、
ｄ）核酸および定量標準の核酸増幅を行うステップと、
ｅ）第１の定量標準と第２の定量標準との間の増幅の差異を決定するステップであって、
差異は試料プロセス方法の効率の指標であるステップと
を含む、試料プロセス方法を試験する方法。
【請求項１４】
複数対の標的プライマーを含む増幅容器であって、それぞれの標的プライマー対は試料中に存在し得る異なる標的を増幅するように構成されており、それぞれの定量標準が異なる配列でありそれぞれが異なる既知濃度で提供される複数の内部定量標準核酸、および少なくとも一対の較正用プライマーをさらに含み、較正用プライマーは内部定量標準核酸を増幅するように構成されている、増幅容器と、
複数の第２段階の個々の反応ウェル、すなわち、試料中に存在し得る様々な標的のうちの１つをさらに増幅するように構成されている一対のプライマーをそれぞれ含む、複数の第２段階反応ウェルのうちの第１群、および内部定量標準核酸のうちの１つをさらに増幅するように構成されている一対のプライマーをそれぞれ含む、複数の第２段階反応のうちの第２群と
を含む、試料において定量的２ステップＰＣＲを行うための試料容器。
【請求項１５】
請求項１４に記載の試料容器を受けるための開口部と、
増幅容器を増幅条件に供するための第１の加熱器と、
複数の第２段階の個々の反応ウェルを増幅条件に供するための第２の加熱器と、
定量標準核酸の増幅を使用して検量線を作成し、それぞれの増幅された標的について定量的または半定量的な結果を出力するようにプログラミングされたコンピュータと
を備えた、試料において定量的２ステップＰＣＲを行うための機器。