【手続補正書】
【提出日】令和2年8月25日(2020.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
重度のインスリン抵抗性を有する患者において、血中グルコースレベルおよび／またはケトン体のレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくはケトン体増加と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも１つの症状もしくは合併症を処置するための、グルカゴン（ＧＣＧ）阻害剤またはグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）アンタゴニストを含む組成物であって、前記組成物が前記患者に治療有効量で投与され、これにより、血中グルコースレベルもしくはケトン体のレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも１つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減し、
前記ＧＣＧ阻害剤が、配列番号１６６／１７４、１８２／１９０、１５０／１５８、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、
前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、８６／８８、２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアのＣＤＲを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。
【請求項２】
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ａ型インスリン抵抗性、Ｂ型インスリン抵抗性、ＨＡＩＲ−ＡＮ（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼＥ欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらす遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記患者の血清中にインスリン分解プロテアーゼ活性が存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記患者の血清中に中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が存在する、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記インスリン抵抗性が、ＩＮＳＲ、ＰＳＭＤ６、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＧＰＡＴ２、ＡＫＴ２、ＡＰＰＬ１、ＢＢＳ１、ＢＳＣＬ２、ＣＩＤＥＣ、ＧＲＢ１０、ＩＲＳ２、ＫＬＦ１４、ＬＥＰ、ＬＥＰＲ、ＬＭＮＡ、ＭＣ４Ｒ、ＰＣＮＴ、ＰＩＫ２ＣＡ、ＰＯＬＤ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＲＦ、ＲＡＳＧＲＰ１、ＴＢＣ１Ｄ４、およびＴＣＦ７Ｌ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物がインスリンと併用投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、請求項１に記載の組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、ｈＩＧＦ１、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、Ｌ−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−４阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、ＦＧＦ２１、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体活性化剤、β３アドレナリン作動性アゴニスト、ＮＰＲ１アゴニスト、ＮＰＲ３アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第２のＧＣＧ阻害剤、および第２のＧＣＧＲアンタゴニストからなる群より選択される、請求項７に記載の組成物
【請求項９】
前記ＧＣＧ阻害剤または前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１１】
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号８６／８８、２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号８６／８８に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１３】
前記ＧＣＧ阻害剤が、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１６６／１７４、１８２／１９０、１５０／１５８、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１６６／１７４または配列番号１８２／１９０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項１３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記さらなる治療剤が、スルホニル尿素、ＡＴＰ感受性Ｋチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択されるインスリン分泌促進物質である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１７】
前記さらなる治療剤が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択されるインスリン感作物質である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１８】
前記ケトン体がベータ−ヒドロキシブチレートである、請求項１に記載の組成物。
【請求項１９】
重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置するための、ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲアンタゴニストを含む組成物であって、前記患者は上昇した血中グルコースレベルを呈し、
前記ＧＣＧ阻害剤が、配列番号１６６／１７４、１８２／１９０、１５０／１５８、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、
前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、８６／８８、２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアのＣＤＲを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。
【請求項２０】
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ａ型インスリン抵抗性、Ｂ型インスリン抵抗性、ＨＡＩＲ−ＡＮ（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼＥ欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらす遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２１】
前記患者の血清中にインスリン分解プロテアーゼ活性が存在する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２２】
前記患者の血清中に中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が存在する、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２３】
前記インスリン抵抗性が、ＩＮＳＲ、ＰＳＭＤ６、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＧＰＡＴ２、ＡＫＴ２、ＡＰＰＬ１、ＢＢＳ１、ＢＳＣＬ２、ＣＩＤＥＣ、ＧＲＢ１０、ＩＲＳ２、ＫＬＦ１４、ＬＥＰ、ＬＥＰＲ、ＬＭＮＡ、ＭＣ４Ｒ、ＰＣＮＴ、ＰＩＫ２ＣＡ、ＰＯＬＤ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＲＦ、ＲＡＳＧＲＰ１、ＴＢＣ１Ｄ４、およびＴＣＦ７Ｌ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物がインスリンと併用投与される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２５】
前記組成物が、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、ｈＩＧＦ１、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、Ｌ−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−４阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、ＦＧＦ２１、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体活性化剤、β３アドレナリン作動性アゴニスト、ＮＰＲ１アゴニスト、ＮＰＲ３アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第２のＧＣＧ阻害剤、および第２のＧＣＧＲアンタゴニストからなる群より選択される、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
前記ＧＣＧ阻害剤または前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２８】
前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項２９】
前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号８６／８８、２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３０】
前記単離されたヒトモノクローナル抗体が、配列番号８６／８８に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項２８に記載の組成物。
【請求項３１】
前記ＧＣＧ阻害剤が、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項１９に記載の組成物。
【請求項３２】
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１６６／１７４、１８２／１９０、１５０／１５８、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３３】
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１６６／１７４または配列番号１８２／１９０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項３１に記載の組成物。
【請求項３４】
前記さらなる治療剤が、スルホニル尿素、ＡＴＰ感受性Ｋチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択されるインスリン分泌促進物質である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３５】
前記さらなる治療剤が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択されるインスリン感作物質である、請求項２６に記載の組成物。
【請求項３６】
重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置するために必要なインスリンの量および／または投与量を低減させるための、ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲアンタゴニストを含む組成物であって、前記患者は、重度のインスリン抵抗性および上昇した血中グルコースレベルを呈し、
前記ＧＣＧ阻害剤が、配列番号１６６／１７４、１８２／１９０、１５０／１５８、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）／軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列ペアの相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む単離された抗体またはその抗原結合性断片であり、
前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、８６／８８、２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアのＣＤＲを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。
【請求項３７】
前記組成物がインスリンと併用投与される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３８】
前記インスリンの量および／または投与量が、ＧＣＧＲアンタゴニストと併用投与したとき、約３０％〜約９５％低減し、前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、ＧＣＧＲに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項３９】
前記インスリンの量および／または投与量が、ＧＣＧＲアンタゴニストと併用投与したとき、約９０％低減し、前記アンタゴニストが、ＧＣＧＲに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４０】
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ａ型インスリン抵抗性、Ｂ型インスリン抵抗性、ＨＡＩＲ−ＡＮ（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼＥ欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらす遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４１】
前記患者の血清中にインスリン分解プロテアーゼ活性が存在する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４２】
前記患者の血清中に中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が存在する、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４３】
前記インスリン抵抗性が、ＩＮＳＲ、ＰＳＭＤ６、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＧＰＡＴ２、ＡＫＴ２、ＡＰＰＬ１、ＢＢＳ１、ＢＳＣＬ２、ＣＩＤＥＣ、ＧＲＢ１０、ＩＲＳ２、ＫＬＦ１４、ＬＥＰ、ＬＥＰＲ、ＬＭＮＡ、ＭＣ４Ｒ、ＰＣＮＴ、ＰＩＫ２ＣＡ、ＰＯＬＤ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＲＦ、ＲＡＳＧＲＰ１、ＴＢＣ１Ｄ４、およびＴＣＦ７Ｌ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４４】
前記組成物が、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４５】
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、ビグアナイド、ｈＩＧＦ１、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、Ｌ−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−４阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、ＦＧＦ２１、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体活性化剤、β３アドレナリン作動性アゴニスト、ＮＰＲ１アゴニスト、ＮＰＲ３アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第２のＧＣＧ阻害剤、および第２のＧＣＧＲアンタゴニストからなる群より選択される、請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＧＣＧ阻害剤または前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項４８】
前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号８６／８８、２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項４９】
前記単離された抗体が、配列番号８６／８８に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項４７に記載の組成物。
【請求項５０】
前記ＧＣＧ阻害剤が、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、請求項３６に記載の組成物。
【請求項５１】
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１６６／１７４、１８２／１９０、１５０／１５８、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５２】
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１６６／１７４または配列番号１８２／１９０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、請求項５０に記載の組成物。
【請求項５３】
前記さらなる治療剤が、スルホニル尿素、ＡＴＰ感受性Ｋチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択されるインスリン分泌促進物質である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５４】
前記さらなる治療剤が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択されるインスリン感作物質である、請求項４５に記載の組成物。
【請求項５５】
重度のインスリン抵抗性を有する患者において、血中グルコースレベルおよび／またはベータ−ヒドロキシブチレートレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくは高いレベルのケトン体と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも１つの症状もしくは合併症を処置するための、ＧＣＧＲシグナル伝達の阻害剤を含む組成物であって、前記組成物が前記患者に治療有効量で投与され、これにより、血中グルコースレベルもしくはベータ−ヒドロキシブチレートレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも１つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減し、
前記ＧＣＧＲシグナル伝達の阻害剤が、８６／８８、２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアのＣＤＲを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。
【請求項５６】
重度のインスリン抵抗性を有する患者において、肝臓におけるグルコース生産を抑制するための、ＧＣＧＲシグナル伝達の阻害剤を含む組成物であって、前記組成物が前記患者に治療有効量で投与され、これにより、肝臓におけるグルコース生産が抑制され、
前記ＧＣＧＲシグナル伝達の阻害剤が、８６／８８、２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアのＣＤＲを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。
【請求項５７】
重度のインスリン抵抗性を有する患者のβ細胞質量を増加させるための、ＧＣＧＲシグナル伝達の阻害剤を含む組成物であって、前記組成物が前記患者に治療有効量で投与され、これにより、処置前のβ細胞質量と比べてβ細胞質量が増加し、
前記ＧＣＧＲシグナル伝達の阻害剤が、８６／８８、２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアのＣＤＲを含む単離された抗体またはその抗原結合性断片である、
組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５１】
Ｈ４Ｈ１３２７Ｐは膵臓重量を１９％増加させ、効果はＨ４Ｈ１３２７ＰおよびＳ９６１両方の存在下ではより大きかった（３３％）（図４Ａを参照されたい）。ＧｃｇおよびＩｎｓ２に対するプローブを使用したＲＮＡ  ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＲＮＡ  ＩＳＨ）を、膵臓切片の形態計測解析のために使用した。Ｈ４Ｈ１３２７Ｐはα細胞質量を５．７倍増加させ（図４Ｂを参照されたい）、Ｓ９６１投与はβ細胞質量を３倍増加させた（図４Ｃを参照されたい）。Ｈ４Ｈ１３２７Ｐ単独ではβ細胞質量に影響はなかったが、予想外なことに、Ｓ９６１単独と比較した場合、Ｓ９６１およびＨ４Ｈ１３２７Ｐの同時存在下ではβ細胞質量は２倍になり、対照マウスと比べると５．８倍増加した（図４Ｃを参照されたい）。正常な血中グルコースレベルの環境ではβ細胞質量のさらなる拡大増殖が起こったことに留意することが重要である（表３）。α細胞質量は、Ｓ９６１処置により（１．６倍）、Ｈ４Ｈ１３２７Ｐの同時存在下では（Ｈ４Ｈ１３２７Ｐ単独と比べて１．４倍）わずかに増加した（図４Ｂを参照されたい）。Ｓ９６１は全膵臓面積当たりの膵島数を４９％増加させたが、Ｓ９６１およびＨ４Ｈ１３２７Ｐの併用処置は、面積当たりの膵島数を８２％増加させた（図４Ｄを参照されたい）。まとめると、グルカゴンおよびインスリンシグナル伝達が阻害されたとき、αおよびβ細胞質量の代償的な増加がもたらされた。新規の所見は、インスリン抵抗性マウスにおいてグルカゴンシグナル伝達が遮断されたときβ細胞質量が２倍になったこと、およびこの効果が正常な血中グルコースレベルにおいて生じたことである。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
血中グルコースレベルおよび／またはケトン体のレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくはケトン体増加と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも１つの症状もしくは合併症を処置するための方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、グルカゴン（ＧＣＧ）阻害剤またはグルカゴン受容体（ＧＣＧＲ）アンタゴニストを含む組成物を投与することを含み、これにより、血中グルコースレベルもしくはケトン体のレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも１つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減する、方法。
(項目２)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ａ型インスリン抵抗性、Ｂ型インスリン抵抗性、ＨＡＩＲ−ＡＮ（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼＥ欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目１に記載の方法。
(項目３)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目１に記載の方法。
(項目４)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目１に記載の方法。
(項目５)
前記インスリン抵抗性が、ＩＮＳＲ、ＰＳＭＤ６、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＧＰＡＴ２、ＡＫＴ２、ＡＰＰＬ１、ＢＢＳ１、ＢＳＣＬ２、ＣＩＤＥＣ、ＧＲＢ１０、ＩＲＳ２、ＫＬＦ１４、ＬＥＰ、ＬＥＰＲ、ＬＭＮＡ、ＭＣ４Ｒ、ＰＣＮＴ、ＰＩＫ２ＣＡ、ＰＯＬＤ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＲＦ、ＲＡＳＧＲＰ１、ＴＢＣ１Ｄ４、およびＴＣＦ７Ｌ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目１に記載の方法。
(項目６)
前記ＧＣＧ阻害剤または前記ＧＣＧＲアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目１に記載の方法。
(項目７)
前記組成物が、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目１に記載の方法。
(項目８)
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、ｈＩＧＦ１、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、Ｌ−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−４阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、ＦＧＦ２１、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体活性化剤、β３アドレナリン作動性アゴニスト、ＮＰＲ１アゴニスト、ＮＰＲ３アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第２のＧＣＧ阻害剤、および第２のＧＣＧＲアンタゴニストからなる群より選択される、項目７に記載の方法。
(項目９)
前記ＧＣＧ阻害剤または前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目１に記載の方法。
(項目１０)
前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、配列番号２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）、ならびに配列番号１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲを含む単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目１に記載の方法。
(項目１１)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、ならびに／または（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、項目１０に記載の方法。
(項目１２)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む、項目１０に記載の方法。
(項目１３)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号８６／８８に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、項目１０に記載の方法。
(項目１４)
前記ＧＣＧ阻害剤が、（ａ）配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列中に含有された３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、ならびに（ｂ）配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群より選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列中に含有された３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目１に記載の方法。
(項目１５)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、ならびに／または配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、項目１４に記載の方法。
(項目１６)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、項目１４に記載の方法。
(項目１７)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１６６／１７４または配列番号１８２／１９０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、項目１４に記載の方法。
(項目１８)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ＡＴＰ感受性Ｋチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目８に記載の方法。
(項目１９)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目８に記載の方法。
(項目２０)
前記ケトン体がベータ−ヒドロキシブチレートである、項目１に記載の方法。
(項目２１)
重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置する方法であって、前記患者は上昇した血中グルコースレベルを呈し、前記方法は、治療有効量の、ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲアンタゴニストを含む組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目２２)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ａ型インスリン抵抗性、Ｂ型インスリン抵抗性、ＨＡＩＲ−ＡＮ（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼＥ欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目２１に記載の方法。
(項目２３)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目２１に記載の方法。
(項目２４)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目２１に記載の方法。
(項目２５)
前記インスリン抵抗性が、ＩＮＳＲ、ＰＳＭＤ６、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＧＰＡＴ２、ＡＫＴ２、ＡＰＰＬ１、ＢＢＳ１、ＢＳＣＬ２、ＣＩＤＥＣ、ＧＲＢ１０、ＩＲＳ２、ＫＬＦ１４、ＬＥＰ、ＬＥＰＲ、ＬＭＮＡ、ＭＣ４Ｒ、ＰＣＮＴ、ＰＩＫ２ＣＡ、ＰＯＬＤ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＲＦ、ＲＡＳＧＲＰ１、ＴＢＣ１Ｄ４、およびＴＣＦ７Ｌ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目２１に記載の方法。
(項目２６)
前記ＧＣＧ阻害剤または前記ＧＣＧＲアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目２１に記載の方法。
(項目２７)
前記組成物が、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目２１に記載の方法。
(項目２８)
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、インスリン、ビグアナイド、ｈＩＧＦ１、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、Ｌ−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−４阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、ＦＧＦ２１、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体活性化剤、β３アドレナリン作動性アゴニスト、ＮＰＲ１アゴニスト、ＮＰＲ３アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第２のＧＣＧ阻害剤、および第２のＧＣＧＲアンタゴニストからなる群より選択される、項目２７に記載の方法。
(項目２９)
前記ＧＣＧ阻害剤または前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目２１に記載の方法。
(項目３０)
前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、配列番号２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲのＣＤＲ、ならびに配列番号１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲのＣＤＲを含む単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目２１に記載の方法。
(項目３１)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、ならびに／または（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、項目３０に記載の方法。
(項目３２)
前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む、項目３０に記載の方法。
(項目３３)
前記単離されたヒトモノクローナル抗体が、配列番号８６／８８に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、項目３０に記載の方法。
(項目３４)
前記ＧＣＧ阻害剤が、（ａ）配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列中に含有された３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、ならびに（ｂ）配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群より選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列中に含有された３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目２１に記載の方法。
(項目３５)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、ならびに／または配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、項目３４に記載の方法。
(項目３６)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、項目３４に記載の方法。
(項目３７)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１６６／１７４または配列番号１８２／１９０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、項目３４に記載の方法。
(項目３８)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ＡＴＰ感受性Ｋチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目２８に記載の方法。
(項目３９)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目２８に記載の方法。
(項目４０)
重度のインスリン抵抗性を有する患者を処置するために必要なインスリンの量および／または投与量を低減させる方法であって、前記患者は、重度のインスリン抵抗性および上昇した血中グルコースレベルを呈し、前記方法は、治療有効量の、ＧＣＧ阻害剤またはＧＣＧＲアンタゴニストを含む組成物を前記患者に投与することを含む、方法。
(項目４１)
前記ＧＣＧ阻害剤または前記ＧＣＧＲアンタゴニストがインスリンと併用投与される、項目４０に記載の方法。
(項目４２)
前記インスリンの量および／または投与量が、ＧＣＧＲアンタゴニストと併用投与したとき、約３０％〜約９５％低減する場合があり、前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、ＧＣＧＲに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目４０に記載の方法。
(項目４３)
前記インスリンの量および／または投与量が、ＧＣＧＲアンタゴニストと併用投与したとき、約９０％低減する場合があり、前記アンタゴニストが、ＧＣＧＲに特異的に結合する単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目４０に記載の方法。
(項目４４)
重度のインスリン抵抗性を有する前記患者が、ドナヒュー氏症候群、Ｒａｂｓｏｎ−Ｍｅｎｄｅｎｈａｌｌ症候群、Ａ型インスリン抵抗性、Ｂ型インスリン抵抗性、ＨＡＩＲ−ＡＮ（アンドロゲン過剰症、インスリン抵抗性、および黒色表皮腫）症候群、偽末端肥大症、アルストレーム症候群、筋緊張性ジストロフィー、ヴェルナー症候群、リポジストロフィー、硬変、単一遺伝子性病的肥満、高プロインスリン血症、カルボキシペプチダーゼＥ欠損症、アルギニン代謝障害、バルデー−ビードル症候群、および重度のインスリン抵抗性をもたらすことが報告されている遺伝的変異体の存在と関連付けられる状態または疾患からなる群より選択される状態または疾患を患っている、項目４０に記載の方法。
(項目４５)
前記患者の血清中でインスリン分解プロテアーゼ活性が検出される、項目４０に記載の方法。
(項目４６)
前記患者の血清中で中和性抗インスリン抗体または抗インスリン受容体抗体が検出される、項目４０に記載の方法。
(項目４７)
前記インスリン抵抗性が、ＩＮＳＲ、ＰＳＭＤ６、ＡＤＲＡ２Ａ、ＡＧＰＡＴ２、ＡＫＴ２、ＡＰＰＬ１、ＢＢＳ１、ＢＳＣＬ２、ＣＩＤＥＣ、ＧＲＢ１０、ＩＲＳ２、ＫＬＦ１４、ＬＥＰ、ＬＥＰＲ、ＬＭＮＡ、ＭＣ４Ｒ、ＰＣＮＴ、ＰＩＫ２ＣＡ、ＰＯＬＤ１、ＰＰＡＲＧ、ＰＴＰＲＤ、ＰＴＲＦ、ＲＡＳＧＲＰ１、ＴＢＣ１Ｄ４、およびＴＣＦ７Ｌ２からなる群より選択される１つまたは複数の遺伝子の遺伝的変異体と関連付けられる、項目４０に記載の方法。
(項目４８)
前記組成物が、少なくとも１種のさらなる治療剤と組み合わせて前記患者に投与される、項目４０に記載の方法。
(項目４９)
前記少なくとも１種のさらなる治療剤が、ビグアナイド、ｈＩＧＦ１、レプチン、ピオグリタゾン、ビルダグリプチン、アカルボース、アルファ−グリコシダーゼ阻害剤、Ｌ−アルギニン、ジペプチジル−ペプチダーゼ−４阻害剤、インスリン分泌促進物質、アミリン受容体アゴニスト、インスリン感作物質、ＦＧＦ２１、ＳＧＬＴ２阻害剤、ＳＧＬＴ１阻害剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体活性化剤、β３アドレナリン作動性アゴニスト、ＮＰＲ１アゴニスト、ＮＰＲ３アンタゴニスト、トリヨードチロニン、第２のＧＣＧ阻害剤、および第２のＧＣＧＲアンタゴニストからなる群より選択される、項目４８に記載の方法。
(項目５０)
前記ＧＣＧ阻害剤または前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目４０に記載の方法。
(項目５１)
前記ＧＣＧＲアンタゴニストが、配列番号２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲのＣＤＲ、ならびに配列番号１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲのＣＤＲを含む単離されたヒトモノクローナル抗体である、項目４０に記載の方法。
(項目５２)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、（ａ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、７０、８６、９０、１０６、１１０、１２６、１３０、および１４６からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、ならびに／または（ｂ）配列番号１０、２６、４２、５８、６８、７８、８８、９８、１０８、１１８、１２８、１３８、および１４８からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、項目５１に記載の方法。
(項目５３)
前記単離された抗体または抗原結合性断片が、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／６８、７０／７８、８６／８８、９０／９８、１０６／１０８、１１０／１１８、１２６／１２８、１３０／１３８、および１４６／１４８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲ配列ペアを含む、項目５１に記載の方法。
(項目５４)
前記単離された抗体が、配列番号８６／８８に記載のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、項目５１に記載の方法。
(項目５５)
前記ＧＣＧ阻害剤が、（ａ）配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群より選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）アミノ酸配列中に含有された３つの重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）、ならびに（ｂ）配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群より選択される軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）アミノ酸配列中に含有された３つの軽鎖ＣＤＲ（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）を含む、単離されたヒトモノクローナル抗体またはその抗原結合性断片である、項目４０に記載の方法。
(項目５６)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、および２９４からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＨＣＶＲ、ならびに／または配列番号１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、および３０２からなる群より選択されるアミノ酸配列を有するＬＣＶＲを含む、項目５５に記載の方法。
(項目５７)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１５０／１５８、１６６／１７４、１８２／１９０、１９８／２０６、２１４／２２２、２３０／２３８、２４６／２５４、２６２／２７０、２７８／２８６、および２９４／３０２からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、項目５５に記載の方法。
(項目５８)
前記単離された抗体またはその抗原結合性断片が、配列番号１６６／１７４または配列番号１８２／１９０のＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列ペアを含む、項目５５に記載の方法。
(項目５９)
前記インスリン分泌促進物質が、スルホニル尿素、ＡＴＰ感受性Ｋチャネルアンタゴニスト、およびメグリチニドからなる群より選択される、項目４９に記載の方法。
(項目６０)
前記インスリン感作物質が、チアゾリジンジオンおよびロシグリタゾンからなる群より選択される、項目４９に記載の方法。
(項目６１)
血中グルコースレベルおよび／またはベータ−ヒドロキシブチレートレベルを低下させるため、あるいは、高い血中グルコースもしくは高いレベルのケトン体と関連付けられるかまたはそれらによって部分的に特徴付けられる状態もしくは疾患、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも１つの症状もしくは合併症を処置するための方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、ＧＣＧＲシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を投与することを含み、これにより、血中グルコースレベルもしくはベータ−ヒドロキシブチレートレベルが低下するか、または前記状態もしくは前記疾患が媒介されるか、または前記状態もしくは前記疾患と関連付けられる少なくとも１つの症状もしくは合併症が緩和されるか、もしくはその重症度が低減する、方法。
(項目６２)
前記ＧＣＧＲシグナル伝達の阻害剤が、アンチセンス分子、ＧＣＧＲ抗体、小分子阻害剤、ペプチド阻害剤、ＤＡＲＰｉｎ、Ｓｐｉｅｇｅｌｍｅｒ、アプタマー、操作されたＦｎ  ＩＩＩ型ドメイン、ＧＣＧ抗体、およびそれらの誘導体からなる群より選択される、項目６０に記載の方法。
(項目６３)
肝臓におけるグルコース生産を抑制する方法であって、重度のインスリン抵抗性を有する患者に、治療有効量の、ＧＣＧＲシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を投与することを含み、これにより、肝臓におけるグルコース生産が抑制される、方法。
(項目６４)
重度のインスリン抵抗性を有する患者のβ細胞質量を増加させる方法であって、治療有効量の、ＧＣＧＲシグナル伝達の阻害剤を含む組成物を前記患者に投与することを含み、これにより、処置前のβ細胞質量と比べてβ細胞質量が増加する、方法。