【誤訳訂正書】
【提出日】令和1年12月23日(2019.12.23)
【誤訳訂正１】
【訂正対象書類名】特許請求の範囲
【訂正対象項目名】全文
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−１に特異的に結合する第１ドメインと、ＴＩＭ−３に特異的に結合する第２ドメインと、を含む、単離された二重特異性ＰＤ−１／ＴＩＭ−３アンタゴニスト抗体。
【請求項２】
前記抗体が、以下の特性：
ａ）抗原特異的ＣＤ４＋若しくはＣＤ８＋  Ｔ細胞の活性化を増強する、又は
ｂ）ガレクチン−９（配列番号３０８）へのＴＩＭ−３（配列番号１３８）結合を阻害する、のうちの１つ又は２つを有する、請求項２に記載の抗体。
【請求項３】
ａ）前記第１ドメインが、それぞれ配列番号１０、１４、１７、２３、２６及び３２、又は、それぞれ配列番号６６、６７、６８、６９、７０及び７１の、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、
ｂ）前記第２ドメインが、それぞれ配列番号９７、１０５、１１５、１２４、１３３及び１４３、又は、それぞれ、配列番号９１、９９、１０８、１１８、１２７及び１３６の、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、請求項１又は２に記載の抗体。
【請求項４】
前記抗体が、ＴＩＭ−３残基３２〜４７（ＷＧＫＧＡＣＰＶＦＥＣＧＮＶＶＬ）（配列番号２６１）内でＴＩＭ−３に結合し、任意選択的にＴＩＭ−３残基５０〜５６（ＤＥＲＤＶＮＹ）（配列番号２６２）内で更に結合する、請求項１〜３のいずれかに記載の抗体。
【請求項５】
ａ）前記第１ドメインが、それぞれ配列番号１０、１４、１７、２３、２６及び３２のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、前記第２ドメインが、それぞれ配列番号９１、９９、１０８、１１８、１２７及び１３６のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
ｂ）前記第１ドメインが、配列番号４８のＶＨと配列番号５６のＶＬを含み、前記第２ドメインが、配列番号１４６のＶＨと配列番号１５６のＶＬを含む、
ｃ）第１重鎖（ＨＣ１）、第１軽鎖（ＬＣ１）、第２重鎖（ＨＣ２）及び第２軽鎖（ＬＣ２）が、それぞれ配列番号１８６、１８８、１９１及び１９４の配列を含む、
ｄ）ＨＣ１、ＬＣ１、ＨＣ２及びＬＣ２が、それぞれ配列番号１８６、１８８、２４８及び１９４の配列を含む、
ｅ）ＨＣ１、ＬＣ１、ＨＣ２及びＬＣ２が、それぞれ配列番号２４１、１８８、２４５及び１９４の配列を含む、並びに／又は、
ｆ）ＨＣ１、ＬＣ１、ＨＣ２及びＬＣ２が、それぞれ配列番号２４３、１８８、２４６及び１９４の配列を含む、請求項１〜４のいずれかに記載の抗体。
【請求項６】
前記抗体が、ＴＩＭ−３残基９０〜１０２（ＲＩＱＩＰＧＩＭＮＤＥＫＦ）（配列番号２６３）内でＴＩＭ−３に結合し、任意選択的にＴＩＭ−３残基５０〜５６（ＤＥＲＤＶＮＹ）（配列番号２６２）内で更に結合する、請求項１〜５のいずれかに記載の抗体。
【請求項７】
ａ）前記第１ドメインが、それぞれ配列番号１０、１４、１７、２３、２６及び３２のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、前記第２ドメインが、それぞれ配列番号９７、１０５、１１５、１２４、１３３及び１４３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
ｂ）前記第１ドメインが、配列番号４８のＶＨと配列番号５６のＶＬを含み、前記第２ドメインが、配列番号１７２のＶＨと配列番号１７３のＶＬを含む、
ｃ）第１重鎖（ＨＣ１）、第１軽鎖（ＬＣ１）、第２重鎖（ＨＣ２）及び第２軽鎖（ＬＣ２）が、それぞれ配列番号１８６、１８８、１９２及び１９５の配列を含む、
ｄ）ＨＣ１、ＬＣ１、ＨＣ２及びＬＣ２が、それぞれ配列番号２４１、１８８、２４４及び１９５の配列を含む、並びに／又は、
ｅ）ＨＣ１、ＬＣ１、ＨＣ２及びＬＣ２が、それぞれ配列番号２４３、１８８、２４７及び１９５の配列を含む、請求項１〜６のいずれかに記載の抗体。
【請求項８】
前記抗体が、
ａ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｂ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｃ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ３アイソタイプ、
ｄ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｅ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｆ）Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｇ）Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ及びＱ２６８Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｈ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ又はＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｉ）Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ又はＦ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｊ）Ｖ２３４Ａ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｋ）Ｓ２２８Ｐ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｌ）Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｍ）Ｆ４０５Ｌ及びＲ４０９Ｋ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、又は
ｎ）Ｆ４０５Ｌ及びＫ４０９Ｒ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプであり、残基付番がＥＵインデックスに準拠する、請求項１〜７のいずれかに記載の抗体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の二重特異性ＰＤ−１／ＴＩＭ−３アンタゴニスト抗体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ａ）配列番号１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６又は２４７の、ＨＣ１、ＬＣ１、ＨＣ２又はＬＣ２をコードする、又は
ｂ）配列番号２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９又は２６０のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
【請求項１１】
請求項１０に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
【請求項１２】
請求項１１に記載のベクターを含む、単離宿主細胞。
【請求項１３】
二重特異性ＰＤ−１／ＴＩＭ−３アンタゴニスト抗体の産生方法であって、前記抗体が発現される条件下で請求項１２に記載の前記宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記二重特異性ＰＤ１／ＴＩＭ−３アンタゴニスト抗体を回収し、精製することと、を含む、方法。
【請求項１４】
対象における癌を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれかに記載の単離された抗体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性疾患である、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌、卵巣癌、胃部癌、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道又は胃腸管の癌腫、乳癌、卵管癌、脳癌、尿道癌、尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頸癌、又は、前記癌の転移巣である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
対象における免疫応答を増強するための医薬組成物であって、請求項１〜８のいずれかに記載の単離された抗体を含む、医薬組成物。
【請求項１８】
前記対象が、癌又はウイルス感染を有する、請求項１７に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記単離された抗体が、第２の治療薬と併用して投与される、請求項１〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記第２の治療薬が、
ａ）前記固形腫瘍又は前記血液悪性疾患を治療するための標準治療薬、
ｂ）ワクチン、
ｃ）放射線療法、又は
ｄ）手術である、請求項１〜１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ａ）前記対象が、ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体で治療されている、若しくは治療されたことがある、又は
ｂ）前記対象が、ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体での治療に不応性である、若しくは抵抗性である、請求項１〜２０のいずれかに記載の医薬組成物。
【誤訳訂正２】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】０１１３
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【０１１３】
いくつかの実施形態では、抗体は、野生型ＩｇＧ４と比較してＳ２２８Ｐ置換を任意選択的に（任意追加的に（optionally））含む、ＩｇＧ４アイソタイプである。
【誤訳訂正３】
【訂正対象書類名】明細書
【訂正対象項目名】１８０５
【訂正方法】変更
【訂正の内容】
【１８０５】
実施例２２．抗ＴＩＭ−３抗体は、ＩＬ−２で刺激したＰＢＭＣ中の活性化ＮＫ細胞の発生頻度を増加する。
活性化ＮＫ細胞の発生頻度に対する抗ＴＩＭ−３抗体ＴＭ３Ｂ４０３の影響を、ＩＬ−２（２０Ｕ）でヒトＰＢＭＣを刺激したアッセイで判定した。ＣＤ６９及びＣＤ２５、ＮＫ細胞の活性化マーカーの発生頻度を、ある範囲のｍＡｂ濃度で処理した４８時間後に、フローサイトメトリーによって評価した。活性化をＣＤ６９陽性細胞の割合（図２２Ａ）又はＣＤ２５陽性細胞の割合（図２２Ｂ）で評価するとき、ＴＭ３Ｂ４０３は、活性化ＮＫ細胞の発生頻度を増加させた。
本発明は、以下の態様を包含し得る。
［１］
ＰＤ−１に特異的に結合する第１ドメインと、ＴＩＭ−３に特異的に結合する第２ドメインと、を含む、単離された二重特異性ＰＤ−１／ＴＩＭ−３アンタゴニスト抗体。
［２］
前記抗体が、以下の特性：
ａ）抗原特異的ＣＤ４＋若しくはＣＤ８＋  Ｔ細胞の活性化を増強する、又は
ｂ）ガレクチン−９（配列番号３０８）へのＴＩＭ−３（配列番号１３８）結合を阻害する、のうちの１つ又は２つを有する、上記［２］に記載の抗体。
［３］
ａ）前記第１ドメインが、それぞれ配列番号１０、１４、１７、２３、２６及び３２、又は、それぞれ配列番号６６、６７、６８、６９、７０及び７１の、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、
ｂ）前記第２ドメインが、それぞれ配列番号９７、１０５、１１５、１２４、１３３及び１４３、又は、それぞれ、配列番号９１、９９、１０８、１１８、１２７及び１３６の、ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、上記［１］又は［２］に記載の抗体。
［４］
前記抗体が、ＴＩＭ−３残基３２〜４７（ＷＧＫＧＡＣＰＶＦＥＣＧＮＶＶＬ）（配列番号２６１）内でＴＩＭ−３に結合し、任意選択的に（optionally）ＴＩＭ−３残基５０〜５６（ＤＥＲＤＶＮＹ）（配列番号２６２）内で更に結合する、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の抗体。
［５］
ａ）前記第１ドメインが、それぞれ配列番号１０、１４、１７、２３、２６及び３２のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、前記第２ドメインが、それぞれ配列番号９１、９９、１０８、１１８、１２７及び１３６のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
ｂ）前記第１ドメインが、配列番号４８のＶＨと配列番号５６のＶＬを含み、前記第２ドメインが、配列番号１４６のＶＨと配列番号１５６のＶＬを含む、
ｃ）第１重鎖（ＨＣ１）、第１軽鎖（ＬＣ１）、第２重鎖（ＨＣ２）及び第２軽鎖（ＬＣ２）が、それぞれ配列番号１８６、１８８、１９１及び１９４の配列を含む、
ｄ）前記ＨＣ１、前記ＬＣ１、前記ＨＣ２及び前記ＬＣ２が、それぞれ配列番号１８６、１８８、２４８及び１９４の配列を含む、
ｅ）前記ＨＣ１、前記ＬＣ１、前記ＨＣ２及び前記ＬＣ２が、それぞれ配列番号２４１、１８８、２４５及び１９４の配列を含む、並びに／又は、
ｆ）前記ＨＣ１、前記ＬＣ１、前記ＨＣ２及び前記ＬＣ２が、それぞれ配列番号２４３、１８８、２４６及び１９４の配列を含む、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の抗体。
［６］
前記抗体が、ＴＩＭ−３残基９０〜１０２（ＲＩＱＩＰＧＩＭＮＤＥＫＦ）（配列番号２６３）内でＴＩＭ−３に結合し、任意選択的にＴＩＭ−３残基５０〜５６（ＤＥＲＤＶＮＹ）（配列番号２６２）内で更に結合する、上記［１］〜［５］のいずれかに記載の抗体。
［７］
ａ）前記第１ドメインが、それぞれ配列番号１０、１４、１７、２３、２６及び３２のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含み、前記第２ドメインが、それぞれ配列番号９７、１０５、１１５、１２４、１３３及び１４３のＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、ＨＣＤＲ３、ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３を含む、
ｂ）前記第１ドメインが、配列番号４８のＶＨと配列番号５６のＶＬを含み、前記第２ドメインが、配列番号１７２のＶＨと配列番号１７３のＶＬを含む、
ｃ）第１重鎖（ＨＣ１）、第１軽鎖（ＬＣ１）、第２重鎖（ＨＣ２）及び第２軽鎖（ＬＣ２）が、それぞれ配列番号１８６、１８８、１９２及び１９５の配列を含む、
ｄ）前記ＨＣ１、前記ＬＣ１、前記ＨＣ２及び前記ＬＣ２が、それぞれ配列番号２４１、１８８、２４４及び１９５の配列を含む、並びに／又は、
ｅ）前記ＨＣ１、前記ＬＣ１、前記ＨＣ２及び前記ＬＣ２が、それぞれ配列番号２４３、１８８、２４７及び１９５の配列を含む、上記［１］〜［６］のいずれかに記載の抗体。
［８］
前記抗体が、
ａ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｂ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｃ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ３アイソタイプ、
ｄ）Ｆｃ領域内に１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の置換を任意選択的に含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｅ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｆ）Ｖ２３４Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ、Ｈ２６８Ａ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ及びＰ３３１Ｓ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｇ）Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｐ２３８Ｓ及びＱ２６８Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｈ）Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ又はＬ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプ、
ｉ）Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ又はＦ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｊ）Ｖ２３４Ａ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、
ｋ）Ｓ２２８Ｐ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｌ）Ｓ２２８Ｐ、Ｆ２３４Ａ及びＬ２３５Ａ置換を含む、ＩｇＧ４アイソタイプ、
ｍ）Ｆ４０５Ｌ及びＲ４０９Ｋ置換を含む、ＩｇＧ２アイソタイプ、又は
ｎ）Ｆ４０５Ｌ及びＫ４０９Ｒ置換を含む、ＩｇＧ１アイソタイプであり、残基付番がＥＵインデックスに準拠する、上記［１］〜［７］のいずれかに記載の抗体。
［９］
上記［１］〜［８］のいずれかに記載の二重特異性ＰＤ−１／ＴＩＭ−３アンタゴニスト抗体と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物。
［１０］
ａ）配列番号１８６、１８７、１８８、１８９、１９０、１９１、１９２、１９３、１９４、１９５、２４１、２４２、２４３、２４４、２４５、２４６又は２４７の、前記ＨＣ１、前記ＬＣ１、前記ＨＣ２又は前記ＬＣ２をコードする、又は
ｂ）配列番号２５３、２５４、２５５、２５６、２５７、２５８、２５９又は２６０のポリヌクレオチド配列を含む、ポリヌクレオチド。
［１１］
上記［１０］に記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
［１２］
上記［１１］に記載のベクターを含む、単離宿主細胞。
［１３］
二重特異性ＰＤ−１／ＴＩＭ−３アンタゴニスト抗体の産生方法であって、前記抗体が発現される条件下で上記［１２］に記載の前記宿主細胞を培養することと、前記宿主細胞によって産生された前記二重特異性ＰＤ１／ＴＩＭ−３アンタゴニスト抗体を回収し、精製することと、を含む、方法。
［１４］
対象における癌の治療方法であって、治療有効量の上記［１］〜［８］のいずれかに記載の単離された抗体、又は、上記［９］に記載の医薬組成物を、前記癌の治療に十分な期間にわたって、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［１５］
前記癌が、固形腫瘍又は血液悪性疾患である、上記［１４］に記載の方法。
［１６］
前記固形腫瘍が、黒色腫、肺癌、扁平上皮非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、非扁平上皮ＮＳＣＬＣ、結腸直腸癌、前立腺癌、去勢抵抗性前立腺癌、胃癌、卵巣癌、胃部癌、肝癌、膵臓癌、甲状腺癌、頭頸部の扁平上皮癌、食道又は胃腸管の癌腫、乳癌、卵管癌、脳癌、尿道癌、尿生殖器癌、子宮内膜症、子宮頸癌、又は、前記癌の転移巣である、上記［１５］に記載の方法。
［１７］
対象における免疫応答の増強方法であって、治療有効量の上記［１］〜［８］のいずれかに記載の単離された抗体、又は、上記［９］に記載の医薬組成物を、前記免疫応答の増強に十分な期間にわたって、増強を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
［１８］
前記対象が、癌又はウイルス感染を有する、上記［１７］に記載の方法。
［１９］
前記単離された抗体が、第２の治療薬と併用して投与される、上記［１］〜［１７］のいずれかに記載の方法。
［２０］
前記第２の治療薬が、
ａ）前記固形腫瘍又は前記血液悪性疾患を治療するための標準治療薬、
ｂ）ワクチン、
ｃ）放射線療法、又は
ｄ）手術である、上記［１］〜［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］
ａ）前記対象が、ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体で治療されている、若しくは治療されたことがある、又は
ｂ）前記対象が、ＰＤ−１に特異的に結合するアンタゴニスト抗体での治療に不応性である、若しくは抵抗性である、上記［１］〜［２０］のいずれかに記載の方法。