(57)【要約】  本発明は、低用量で血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両者を効率的に低下させることができる併用薬を提供する。  本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分とする高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療剤に関する。また、本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分として含有してなる高脂血症治療剤用及び／又は高トリグリセリド血症治療剤用の製剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分とする、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療剤。
【請求項２】
ピタバスタチン及びフェノフィブラート、並びに薬学的に許容される担体を含有してなる高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療用の医薬組成物。
【請求項３】
ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分として含有してなる、高脂血症治療剤用及び／又は高トリグリセリド血症治療剤用の製剤。
【請求項４】
ピタバスタチン及びフェノフィブラートの、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療用の医薬組成物の製造のための使用。
【請求項５】
高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の患者に、ピタバスタチン及びフェノフィブラートの有効量を投与することからなる、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の予防・治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分とする高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療剤、並びにその製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高脂血症は、血中のリポ蛋白質が異常に増加している症状であり、動脈硬化、心筋梗塞等の疾患と強く関わっていることから、その治療は重要であると考えられている。【０００３】
高脂血症の治療には種々の薬剤が用いられ、現在、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン等、スタチン系のHMG−CoAリダクターゼ阻害剤がその治療剤の中心をなしている。【０００４】
血中リポ蛋白質の主な成分は、コレステロールやトリグリセリド等であり、高脂血症患者は、血中コレステロールが増加しているにとどまらず、血中トリグリセリドの増加をも伴う場合が多い。高脂血症患者にHMG−CoAリダクターゼ阻害剤を投与すると、血中コレステロールは低下するが、血中トリグリセリドの低下作用は十分なものではない。血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方が高い高脂血症患者に、両方を十分に低下させる為に、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤の投与量を増加して治療する方法は、安全性の問題等もあり推奨されていない。【０００５】
血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両方が高い高脂血症患者に、両方を合わせて低下させる目的で、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤とフェノフィブラートに代表されるフィブリン酸誘導体との併用が報告されている。【０００６】
フェノフィブラート（２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸（１−メチルエチル））は、フィブラート系薬剤の高脂血症治療剤であり、血中コレステロール及び血中トリグリセリドを低下させる作用を有し、その血中トリグリセリド低下作用は強いことが知られている（非特許文献１参照）。【０００７】
また、特許文献１には、セリバスタチンとフェノフィブラートとの併用に関してヒトにおける具体的な試験例が記載されているが、両薬剤の併用により血中トリグリセリド低下作用が相加的に増強するとしている。また、非特許文献２には糖尿病患者においてアトルバスタチンとフェノフィブラートの併用により血中トリグリセリド低下作用が相加的に増強するとしている。【０００８】
このように、HMG−CoAリダクターゼ阻害剤とフィブラート系薬剤との併用が種々検討されており、とりわけ、高トリグリセリド血症を伴う高脂血症の患者には、両薬の併用投与が望まれている。【０００９】
【特許文献１】米国特許第６５１１９８５号
【非特許文献１】Ｎｅｗ  Ｃｕｒｒｅｎｔ，７（６），９−１９（１９９６）
【非特許文献２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ  Ｃａｒｅ，２５，１１９８−１２０２（２００２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドの両者を効率的に低下させることができる併用薬を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、鋭意検討した結果、ピタバスタチンとフェノフィブラートとを併用すると、両者の単独投与よりも血中トリグリセリドが顕著かつ相乗的に下がることを見出した。【００１２】
すなわち、本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分とする高脂血症又は高トリグリセリド血症の治療剤、並びにピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分とする、高脂血症、及び高トリグリセリド血症の治療剤に関する。【００１３】
また、本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分として含有してなる高脂血症治療剤用又は高トリグリセリド血症治療剤用の製剤、並びにピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分として含有してなる高脂血症治療剤用及び高トリグリセリド血症治療剤用の製剤に関する。【００１４】
さらに、本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラート、並びに薬学的に許容される担体を含有してなる高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療用の医薬組成物を提供するものである。【００１５】
また、本発明は、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の患者に、ピタバスタチン及びフェノフィブラートの有効量を投与することからなる、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の予防・治療する方法を提供するものである。【００１６】
さらに、本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートの、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療用の医薬組成物の製造のための使用を提供するものである。【００１７】
本発明の高脂血症剤は、血中コレステロール及び血中トリグリセリドを下げる効果に優れ、IIｂ型及びIV型高脂血症の治療にも有効である。【００１８】
本発明におけるピタバスタチン（（３Ｒ，５Ｓ，６Ｅ）−７−［２−シクロプロピル−４−（４−フルオロフェニル）−３−キノリル］−３，５−ジヒロドキシ−６−ヘプテン酸）は、強いHMG−CoAリダクターゼ阻害作用を有し、高脂血症治療剤として有用であることが知られている（日本国特許第２５６９７４６号公報、米国特許第５１０２８８８号公報、欧州特許第３０４０６３号公報）。本発明におけるピタバスタチンとしては、それ自体だけでなく、カルシウム塩、ナトリウム塩などのその塩であってもよい。また、本発明におけるピタバスタチンとしては、ピタバスタチンのラクトン体又は開環体などの形態であってもよいし、さらにピタバスタチンの前駆体となり得るプロドラッグ又はその塩であってもよい。さらに、本発明におけるピタバスタチンとしては、これらの水和物や医薬品として許容される溶媒和物であってもよい。【００１９】
また、本発明におけるフェノフィブラートとしては、それ自体だけでなく、その水和物や医薬品として許容される溶媒和物であってもよい。【００２０】
本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分とする高脂血症又は高トリグリセリド血症の治療剤、並びにピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分とする、高脂血症、及び高トリグリセリド血症の治療剤に関するものであるが、以下では本発明の治療剤（予防剤を含む）を「医薬組成物」と称して説明する。【００２１】
本発明の医薬組成物は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分とするものであるが、これらの薬剤の作用や副作用に過度の影響を与えない範囲において、他の薬剤をさらなる併用することもできる。【００２２】
本明細書中で使用する「併用」とは、心血管、脳血管などの血管における血管イベントの発症の危険のある高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の患者の、とりわけ高トリグリセリド血症を伴う高脂血症の患者は、冠動脈疾患などの血管イベントの発症の危険が極めて高い患者の、当該高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の予防及び／又は治療のために、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを同じ時期に投与することを意味する。【００２３】
このような投与手段としては、ピタバスタチン及びフェノフィブラートの両者をひとつの製剤として投与する形態のみならず、それぞれの製剤を同時期に別々に投与する形態であってもよい。後者の場合には、それぞれの薬剤は別々の製剤化がなされ、別々の製品化によるものであってもよい。また、両薬剤の同時期での投与がより容易に行われるように、両者の製剤を併せたキット状に組み合わせて製品化することもできる。【００２４】
本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートの両者を「併用」することにより、それらを単独で投与する場合に比べて、個々の薬剤の投与量を減少させることができ、高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症を効率的に予防・治療することができる。これにより、患者のコンプライアンスを改善できる。このような本発明の効果を発揮することができるものであれば、いかなる製剤化や製品化によるものであってもよい。【００２５】
本発明の医薬組成物は、１日１回の投与形態であっても、１日２〜６回、好ましくは１日３回の小分けされた投与形態であってもよい。いずれの投与形態とするかは、患者の状態や症状により適宜決定することができる。【００２６】
本発明の医薬組成物の投与量は、ピタバスタチンとして成人１日当たり０．１〜５０ｍｇ、通常は１〜２０ｍｇの範囲で選択され、フェノフィブラートとして成人１日当たり１〜１０００ｍｇ、通常は１００〜３００ｍｇの範囲で選択される。しかしながら、この有効量は必ずしも限定的なものではなく、患者の年齢、体重、健康状態および症状などの要因により、担当医により決定されるものである。【００２７】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含有することができる。このような薬学的に許容される担体としては、各種の公知の賦形剤、結合剤（例えば、デンプン）、崩壊剤、緩衝液、防腐剤、酸化防止剤、潤滑剤、香料、濃厚剤、着色剤、乳化剤などが挙げられる。これらの担体の添加量は、本発明の医薬組成物の全重量の約０．１〜約９５質量％、約１０〜９０質量％の範囲で選択されるのが好ましい。【００２８】
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与の各種の投与形態の製剤に製剤化することができる。例えば、カプセル剤、錠剤、粉剤、懸濁液、又は溶液などの必要に応じた製剤化が可能である。これらの製剤化は、薬学における通常の製剤化の技術により、調製できる。【００２９】
したがって、本発明は、このようにして製剤化された、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分として含有してなる高脂血症治療剤用及び／又は高トリグリセリド血症治療剤用の製剤を提供するものである。【００３０】
本発明の薬剤であるピタバスタチンとフェノフィブラートとの組み合わせにおける薬効発現については、先行技術にはなく、かつ、本発明者らが初めて相乗的効果を見出したものである。本発明者らは、ピタバスタチンカルシウム塩とフェノフィブラートとの併用について検討した。その詳細は後記の実施例に示すように、ラットを用いた評価において、表１及び図１に示されるように、ピタバスタチンカルシウム塩とフェノフィブラートをそれぞれ単独で投与した場合と比較して、顕著に血中トリグリセリドを低下させる作用を有し、その効果は相乗的であった。【００３１】
即ち、血中トリグリセリドの低下率が、ピタバスタチンカルシウム塩の単独投与群では１４．７％であり、フェノフィブラートの単独投与群では２３．８％であったが、ピタバスタチンカルシウム塩とフェノフィブラートとを併用した場合には３７．３％となり、ｐ＜０．０１の検定において有意な差があった。この結果を無投与群を１．０としたときの相対指数で表すと、ピタバスタチンカルシウム塩の単独投与群では０．８５３であり、フェノフィブラートの単独投与群では０．７６２であり、ピタバスタチンカルシウム塩とフェノフィブラートとを併用した場合には０．６２７となる。そして、併用投与した場合の相対指数が、単独投与群のそれぞれの相対指数の積（バルジの式（高木敬次郎ら著、「薬物学」、南山堂、１９８７年発行）参照）、即ち０．８５３ｘ０．７６２＝０．６５０よりも小さくなっていることから、併用投与により相乗的効果があったと判定された。【００３２】
従って、本発明の薬剤は、ピタバスタチンによる高脂血症の治療だけでなく、両者の併用による高トリグリセリド状態を伴った症状の治療に極めて有効であることがわかった。また、両者を併用することにより、相乗的効果がみられ、ピタバスタチンとフェノフィブラートとの投与量はそれぞれの薬剤単独の場合に比べ、減量することが可能となった。
【発明の効果】
【００３３】
本発明は、ピタバスタチンによる血中トリグリセリドの低下作用を強化して、血中コレステロール及びトリグリセリドの両方が高い高脂血症患者への治療を可能とするものである。即ち、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを併用することにより、血中トリグリセリドの低下について相乗的作用があることを見出し、より少量で高脂血症の治療や予防のみならず、高トリグリセリド血症の治療や予防を行うことができ、極めて有効な薬剤の併用療法、及びそのための製剤を提供するものである。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】図１は、ピタバスタチンカルシウム塩とフェノフィブラートとの併用投与による血中トリグリセリドの低下作用を示す図である。図１の縦軸は血中トリグリセリド濃度（ｍｇ／ｄＬ）を示し、横軸は、左から対照、ピタバスタチンカルシウム塩単独投与群、フェノフィブラート単独投与群、及び両者の併用投与群をそれぞれ示す。
【００３５】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例により何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００３６】
ピタバスタチンカルシウム塩とフェノフィブラートの併用投与よる血中トリグリセリドに対する低下作用。【００３７】
１．供試動物及び飼育環境
Wistar系雄性ラット（日本医科学実験動物（株））６週齢を供試した。実験期間を通じて、明暗サイクル（室内光による明るい期間：午前７時〜午後７時）、温度２３±３℃、湿度５５±１５%に維持された飼育室で飼育し、固形飼料（ＣＥ−２；日本クレア（株））及び水道水を自由摂取させた。【００３８】
２．薬剤の調製
ピタバスタチンカルシウム塩及びフェノフィブラートはカルボキシメチルセルロースナトリウム（岩井化学薬品(株)）の０．５%質量水溶液に懸濁し、投与量が２mL/kgになるように調製した。ピタバスタチンカルシウム塩は９．４３質量%の水分を含むため、投与量の１．１質量倍を秤量して補正した。懸濁液は遮光ビンにて冷蔵（４℃）保存し、調製は７日ごとに行った。【００３９】
３．試験方法
ラット３２匹を以下の４群（各群８例）、すなわち、対照群、ピタバスタチンカルシウム塩単独（１０mg/kg）群、フェノフィブラート単独（１０mg/kg）群、及びピタバスタチンカルシウム塩（１０mg/kg）及びフェノフィブラート（１０mg/kg）併用群に血中総コレステロール及びトリグリセリドが平均化されるように群分けした。両薬剤は、１日１回（午後４時）１４日間反復経口投与し、対照群にはカルボキシメチルセルロースナトリウム０．５質量%水溶液 ２mL/kgを経口投与した。いずれの群も最終投与より１８時間絶食した後に採血を行い、血中トリグリセリド濃度を測定した。【００４０】
４．統計解析及びデータ処理法
対照群と薬剤投与群間の多群比較は、Bartlettの分散分析−Dunnettの多重比較検定を用いて行い、危険率５％未満を有意差ありと判定した。【００４１】
５．試験結果
以下の表１及び図１に示す。なお、血中トリグリセリド低下率（％）は、（（対照血中トリグリセリド平均値−各群血中トリグリセリド平均値）／（対照群血中トリグリセリド平均値））×１００、相対指数は、（（各群血中トリグリセリド平均値）／（対照群血中トリグリセリド平均値））で表される値である。血中トリグリセリドは、対照群に比べ、ピタバスタチンカルシウム塩及びフェノフィブラート単独群では低下傾向であった。一方、両薬剤併用群では、大幅に血中トリグリセリドが低下し、その作用は相乗的であった（併用群の相対指数（０．６２７）＜各単独投与群の相対指数の積（０．８５３×０．７６２＝０．６５０（バルジの式（高木敬次郎他：薬物学、１９８７、南山堂）））（p＜０．０１）。【００４２】
表１  ピタバスタチンカルシウム塩及びフェノフィブラートとの併用の効果
【表１】
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【００４３】
このように、両薬剤の併用により、相乗的な血中トリグリセリドの低下作用が確認され、ピタバスタチンの有する高脂血症に対する予防・治療作用だけでなく、同時に高トリグリセリド血症に対する極めて有効な予防・治療作用が確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明は、ピタバスタチン及びフェノフィブラートを有効成分とする高脂血症及び／又は高トリグリセリド血症の治療剤、そのための製剤を提供するものであり、本発明の医薬組成物は、高脂血症のみならず同時に高トリグリセリド血症も治療又は予防することが可能なものであり、しかも両者の併用による相乗的効果により、その使用量を少なくすることが可能なものである。したがって、本発明は医療分野のみならず製薬分野においても極めて有用なものであり産業上の利用可能性がある。
【図１】
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【国際調査報告】
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