(57)【要約】本発明は、メタボトロピックグルタミン酸受容体１阻害作用を有することから、痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作等の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存等の疾患の治療に有用な式（Ｉ）2006109817.tif 000112［式中、Ｒ１は、炭素数３乃至９の分岐のアルキル基等を示し、Ｒ２は、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基等を示し、Ｒ３は、水素原子、アルカノイルアミノ基等を示し、Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基等を示し、Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ２は、酸素原子又は単結合を示し、ｍは、０乃至４の整数を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
2006109817.tif 000104
［式中、Ｒ１は、炭素数３乃至９の分岐の低級アルキル基（該分岐のアルキル基どうしが互いに結合して、シクロアルキル基を形成していてもよい）を示し、
Ｒ２は、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基を示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基を示し、
Ｒ３は、水素原子、アルカノイルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基を示すか、或いは、置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基を示し、また、Ｒ２及びＲ３は、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000105
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基を示し、
Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｘ２は、酸素原子又は単結合を示し、
ｍは、０乃至４の整数を示す］で表される化合物（ただし、式（Ｉ）で表される化合物が、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−ピペラジン、４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル、４−［５−（３−クロロ−２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル、４−［５−（３−ブロモ−２−フラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル、４−［５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステルである場合を除く）又はその薬学的に許容される塩。
置換基群α
低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アミノ基、オキソ基、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基（該ジ低級アルキル基どうしが互いに結合して、５乃至７員環を形成していてもよい）
【請求項２】
式（Ｉ）
2006109817.tif 000106
［式中、Ｒ１は、炭素数３乃至９の分岐の低級アルキル基（該分岐のアルキル基どうしが互いに結合して、シクロアルキル基を形成していてもよい）を示し、
Ｒ２は、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基を示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基を示し、
Ｒ３は、水素原子、アルカノイルアミノ基、、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基を示すか、或いは、置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基を示すか、或いは、
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000107
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基を示し、
Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｘ２は、酸素原子又は単結合を示し、
ｍは、０乃至４の整数を示す］で表される化合物（ただし、式（Ｉ）で表される化合物が、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−ピペラジンである化合物、及び上記式（Ｉ）において、Ｘ２が酸素原子であり、かつ、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である場合を除く。）又はその薬学的に許容される塩。
置換基群α
低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アミノ基、オキソ基、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基（該ジ低級アルキル基どうしが互いに結合して、５乃至７員環を形成していてもよい）
【請求項３】
Ｘ１が、酸素原子である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基であるか、或いは、置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基又はチアゾリル基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000108
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｘ１が酸素原子であり、Ｒ３が窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｘ１が酸素原子であり、Ｒ３がオキサジアゾリル基、トリアゾリル基又はピリジニル基である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）で表される化合物が、
４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ベンズオキサゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−ニトロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（チアゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−アミノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（プロピオニルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−カルバモイル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−ピペリジニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルチオ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｓ）−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、又は
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジンである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
式（Ｉ）
2006109817.tif 000109
［式中、Ｒ１は、炭素数３乃至９の分岐の低級アルキル基（該分岐のアルキル基どうしが互いに結合して、シクロアルキル基を形成していてもよい）を示し、
Ｒ２は、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基を示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基を示し、
Ｒ３は、水素原子、アルカノイルアミノ基、、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基を示すか、或いは、置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基を示し、また、Ｒ２及びＲ３は、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000110
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基を示し、
Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｘ２は、酸素原子又は単結合を示し、
ｍは、０乃至４の整数を示す］］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト、
置換基群α
低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、シクロアルキル基、アミノ基、オキソ基、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基（該ジ低級アルキル基どうしが互いに結合して、５乃至７員環を形成していてもよい）
【請求項１３】
Ｘ１が、酸素原子である請求項１２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト。
【請求項１４】
Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基であるか、或いは、前記置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基である請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト。
【請求項１５】
Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基である請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト。
【請求項１６】
Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基である請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト。
【請求項１７】
Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基又はチアゾリル基である請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト。
【請求項１８】
Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000111
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基である請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト。
【請求項１９】
式（Ｉ）で表される化合物が、４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ベンズオキサゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−ニトロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（チアゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−アミノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（プロピオニルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−カルバモイル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−ピペリジニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルチオ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｓ）−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、又は
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジンである請求項１３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト。
【請求項２０】
請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存、パーキンソン病又は胃腸障害の治療剤及び／又は予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬の分野において有用なピペラジン誘導体に関する。この化合物は、メタボトロピックグルタミン酸受容体１の阻害剤として作用し、痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作等の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存等の疾患の治療薬及び／又は予防薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
グルタミン酸は中枢神経系において、興奮性伝達を媒介している神経伝達物質である。グルタミン酸は、種々の神経伝達作用に加えて神経細胞の生存と死、分化及び増殖、神経及びグリア細胞の発達、成熟あるいは発達脳の神経伝達効率の可塑的な変化といった多くの重要な脳機能に関係している（例えば、アニュアル  レビュー  オブ  バイオフィジックス  アンド  バイオモレキュラー  ストラクチャー（Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）、２３巻、３１９頁（１９９４年）参照）。
薬理学的、分子生物学的研究により、ほ乳類の中枢神経系のグルタミン酸受容体は、イオンチャンネル型グルタミン酸受容体とメタボトロピックグルタミン酸受容体（以下、「ｍＧｌｕＲ」という）の２種類に分類されている。イオンチャンネル型グルタミン酸受容体は、異なるサブユニット蛋白の複合体からなり、リガンドの結合により開閉されるイオンチャンネルである。一方、ｍＧｌｕＲはＧＴＰ結合蛋白に共役し、ＧＴＰ結合蛋白を介して細胞内セカンドメッセンジャーの産生あるいはイオンチャンネルの活性を調節して作用を示す（例えば、ブレイン  リサーチ  レビューズ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、２６巻、２３０頁（１９９８年）参照）。
これまでの研究によりｍＧｌｕＲは、ｍＧｌｕＲ１乃至８の異なる８種類のサブタイプとして存在することが報告されている。これらは、アミノ酸配列の相同性、シグナル伝達、薬理学的特性により、３つのサブグループに分類される。細胞内シグナル伝達に対してグループＩ（ｍＧｌｕＲ１及び５）はホスホリパーゼＣを活性化し、グループＩＩ（ｍＧｌｕＲ２及び３）及びグループＩＩＩ（ｍＧｌｕＲ４、６、７及び８）はアデニレートシクラーゼ活性を調節することにより、サイクリックアデノシン１リン酸（ｃＡＭＰ）のホルスコリン刺激による蓄積を抑制する。また、グループＩＩは、文献（例えば、ジャーナル  オブ  メディシナル  ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４２巻、１０２７頁（１９９９年）等）に記載のＬＹ３５４７４０によって選択的に活性化され、グループＩＩＩはＬ−ＡＰ４により選択的に活性化される。さらに各種受容体は、網膜に特異的に存在するｍＧｌｕＲ６を除いて、脳神経系の広い範囲に発現し、しかもそれぞれは特徴的な脳内分布を示し、それぞれの受容体が異なる生理的役割を果たしていると考えられている（例えば、ニューロケミストリー  インターナショナル（Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）、２４巻、４３９頁（１９９４年）及びヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３７５巻、２７７頁（１９９９年）等参照）。
これまでにｍＧｌｕＲの神経系における役割に関しては種々の報告がある。以下（１）乃至（７）に、ｍＧｌｕＲ１と各種疾患との関係の一部を具体的に示す。
（１）グループＩに選択的な作働薬である３，５−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｐｈｅｎｙｇｌｙｃｉｎｅ（以下ＤＨＰＧという）は脳室内に投与されたとき、痙攣を生ずることが報告されている（例えば、ジャーナル  オブ  ニューロサイエンス  リサーチ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、５１巻、３３９頁（１９９８年）等参照）。
一方、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬を用いた試験では、抗痙攣薬の作用評価に汎用されているｐｅｎｔｙｌｅｎｅｔｅｔｒａｚｏｌｅ誘発痙攣モデルにおいてＲＳ−１−ａｍｉｎｏｉｎｄａｎ−１，５−ｄｉｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ  ａｃｉｄ（以下ＡＩＤＡという）が用量依存的な抗痙攣作用を示すこと（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３７巻、１４６５頁（１９９８年）等参照）に加えて、遺伝的に易痙攣性を示すマウス及びラットにおいて音刺激誘発痙攣に対して抑制作用を示す（例えば、ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３６８巻、１７頁（１９９９年等参照）と報告されている。さらに、他の選択的拮抗薬であるＬＹ４５６２３６がヒトの痙攣のモデルとして知られている扁挑核キンドリングラットで痙攣持続時間およびその度合いを低下させると報告されている（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３巻、３０８頁（２００２年）等参照）。以上のことから、ｍＧｌｕＲ１拮抗薬の抗痙攣作用が示唆されている。
（２）ＤＨＰＧを脊髄腔内に投与したとき、ラットにおいて、機械刺激に対する異痛および疼痛過敏または温熱刺激に対する疼痛過敏が生じると報告されている（例えば、ニューロリポート（Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ）、９巻、１１６９頁（１９９８年）等参照）。
一方、拮抗薬を用いた検討においては、脳内にＡＩＤＡを投与した場合に、痛覚閾値が上昇すること（例えば、ザ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタル  セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、２８１巻、７２１頁（１９９７年）等参照）、脊髄腔内へのＡＩＤＡの投与によって脊髄損傷痛覚過敏モデル（例えば、ジャーナル  オブ  ニューロトラウマ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｔｒａｕｍａ）、１９巻、２３頁（２００２年）等参照）および関節炎モデル（例えば、ザ  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー  アンド  エクスペリメンタル  セラピューティクス（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、３００巻、１４９頁（２００２年）等参照）等の持続的疼痛モデルにおいて鎮痛作用を示すことが報告されている。これらの知見は、ｍＧｌｕＲ１拮抗薬が、急性疼痛のみならず炎症性疼痛や慢性疼痛に対して、鎮痛作用を有する可能性を示唆している。
（３）脳梗塞あるいは一過性脳虚血発作等の脳障害に対する保護作用を示唆するものとして以下の報告がある。一過性全脳虚血−再灌流モデルにおいて認められる海馬の遅発性神経細胞死に対するＡＩＤＡの抑制作用（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、３８巻、１６０７頁（１９９９年）及びニューロサイエンス  レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、２９３巻、１頁（２０００年）等参照）、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬（３ａＳ，６ａＳ）−６ａ−ｎａｐｈｔａｌｅｎ−２−ｙｌｍｅｔｈｙｌ−５−ｍｅｔｈｙｌｉｄｅｎ−ｈｅｘａｈｙｄｒｏ−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔａ［ｃ］ｆｕｒａｎ−１−ｏｎｅ（以下、「ＢＡＹ３６−７６２０」という）による、ラット硬膜下出血モデルにおける大脳皮質梗塞容積の減少作用（例えば、ユーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４２８巻、２０３頁（２００１年）等参照）および他の選択的拮抗薬Ｒ１２８４９４では、ラット中大脳動脈結紮モデルにおける梗塞総容積の減少（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３巻、２９５頁（２００２年）等参照）である。
（４）ＤＨＰＧを脳側坐核内に投与することにより自発運動量の増加が認められ、その作用はドパミン受容体刺激薬を投与した際の反応に類似している（例えば、ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ニューロサイエンスＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、１３巻、２１５７頁（２００１年）等参照）。
また、ＤＨＰＧを脳側坐核内に投与した際、実験的動物モデル及び精神分裂病患者で認められるプレパルスインヒビション障害が生じたと記載されている（例えば、サイコファーマコロジー（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、１４１巻、４０５頁（１９９９年）等参照）。ＤＨＰＧにより生じたこれらの反応は、いずれもアポモルヒネを始めとするドパミン受容体刺激薬或いはアンフェタミン、メタンフェタミン等のドパミン遊離薬で認められる反応に類似している。一方、既存の抗精神病薬は、過剰に興奮したドパミン神経を抑制することにより作用を発現するものと考えられている。したがって、ＤＨＰＧによってドパミン刺激作用と類似の反応が認められたことは側坐核におけるｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５の精神機能障害への関与が示唆され、拮抗薬はそれらの症状を改善させる可能性が示唆される。
（５）薬剤の抗不安作用を検出可能な評価系として汎用されているラットを用いたＶｏｇｅｌ型葛藤試験にて、選択的拮抗薬Ｒ１２８４９４が罰を伴う飲水を増加させたとの報告がある（例えば、ニューロファーマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４３巻、２９５頁（２００２年）等参照）。この結果は、ｍＧｌｕＲ１拮抗薬が抗不安作用を有する可能性を示唆している。
（６）先に記載した文献（例えば、ユーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、４２８巻、２０３頁（２００１年））では、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬であるＢＡＹ３６−７６２０が、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるＭＫ−８０１により促進される脳内自己刺激を抑制するとの記載がある。ＮＭＤＡ受容体拮抗薬は、その多くが依存性を生じると臨床的に明らかになっていることから、本試験系はＭＫ−８０１による依存性の一部を反映しているモデルと考えられている。したがって、ｍＧｌｕＲ１受容体の選択的拮抗薬は、薬物依存の治療薬になる可能性が、上記記載の論文から示唆されている。
（７）ラットの視床下核を含んだ脳スライスを用いて細胞外電位を記録した試験において、ＤＨＰＧの局所適用により活動電位の発生頻度の増加が観察されている（例えば、ブレイン  リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、７６６巻、１６２頁（１９９７年）等参照）ことから、ｍＧｌｕＲ１またはｍＧｌｕＲ５により視床下核の活性化が生じると示唆されている。視床下核の興奮は、パーキンソン病の特徴であることはよく知られていることである。従って、ｍＧｌｕＲ１選択的拮抗薬はパーキンソン病の治療薬として有用である可能性が考えられる。
（８）また、逆流性食道炎（ＧＥＲＤ）は最も一般的な上部消化管障害である。現在の薬物療法は胃酸分泌の抑制あるいは食道内での胃酸中和を目的としている。逆流に関わる主なメカニズムは下部食道括約筋の慢性的な緊張低下によるとこれまで考えられていた。しかしながら、下部食道括約筋の一時的弛緩（ＴＬＥＳＲｓ）すなわち嚥下以外で生じる弛緩、によりほとんどの逆流エピソードが生じていることが示されてきている（例えば、ガストロエンテロール  クリニカル  ノース  アメリカ（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ  Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．）、１９巻、５１７頁−５３５頁（１９９０年）等参照）。さらに、ＧＥＲＤ患者における通常の胃酸分泌は正常であることも見出されてきている。
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は間歇的に弛緩しやすい。その結果、括約筋の弛緩時には機械的バリアが暫定的に失われるため、胃液が食道内に流入できる、この現象を「逆流」と定義する。
下部食道括約筋の一時的弛緩を示す「ＴＬＥＳＲ」との単語はガストロエンテロロジー（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、１０９巻（２）、６０１頁−６１０頁（１９９５年）に従った定義である。
「逆流」との用語は、胃から食道内に流入しうる胃液として定義する。なぜなら、このような状態では機械的バリアが一時的に失われているからである。逆流性食道炎を示す「ＧＥＲＤ」との単語はベイリヤーズ  クリニカル  ガストロエンテロロジー（Ｂａｉｌｌｉ▲ｅ▼ｒｅ’ｓ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ）、１４巻、７５９頁−７７４頁（２０００年）に従った定義である。
上記の生理学的および病態生理学的な意義により、ｍＧｌｕＲ１拮抗薬は、胃腸障害の予防又は治療に有用であると考えられる。
式（Ｉ）で表される化合物と構造上関連する化合物としては、下記式
2006109817.tif 000002
で表される化合物が記載されている（例えば、ＷＯ９１／０９８４９号公報等参照）。
しかし、これらの化合物は、ピペラジン環の窒素原子に結合したピリジン環にアルキルアミノ基が結合しているのに対して、本願発明に係る化合物は、ピリジン環に結合しているのは、アルカノイルアミノ基又は５若しくは６員のヘテロアリール基であり、構造上異なる。
また、上記式で表される化合物は、ＡＩＤＳの治療薬として有用であることが記載されているだけであって、これらの化合物がｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとして作用すること、及び痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛や慢性疼痛、脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存、パーキンソン病、又は胃腸疾患等の疾患の治療剤及び／又は予防剤として有用であるとの記載はなく、また、これらを示唆する記載もない
また、式（Ｉ）
2006109817.tif 000003
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとして作用することを示す文献はなく、また、これらを示唆する記載もない。
また、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳梗塞或いは一過性脳虚血等の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存及び／又はパーキンソン病の治療及び／又は予防に有用であることを示す文献はなく、また、これらを示唆する記載もない。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する新規１，４−置換ピペラジン誘導体を提供する。
本発明者らは、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する化合物を開発すべく鋭意検討を行い、本発明に係る化合物がｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する化合物として有効であることを見いだし、かかる知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）式（Ｉ）
2006109817.tif 000004
［式中、Ｒ１は、炭素数３乃至９の分岐の低級アルキル基（該分岐のアルキル基どうしが互いに結合して、シクロアルキル基を形成していてもよい）を示し、
Ｒ２は、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基を示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基を示し、
Ｒ３は、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基を示すか、或いは、置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基を示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000005
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基を示し、
Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｘ２は、酸素原子又は単結合を示し、
ｍは、０乃至４の整数を示す］で表される化合物（ただし、式（Ｉ）で表される化合物が、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−ピペラジン、４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル、４−［５−（３−クロロ−２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル、４−［５−（３−ブロモ−２−フラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル、４−［５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステルである場合を除く）又はその薬学的に許容される塩、
置換基群α
低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルファニル基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換されていてもよい）、ヒドロキシ基、シクロアルキル基（該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、アミノ基、オキソ基、モノ低級アルキルアミノ基及びジ低級アルキルアミノ基（該ジ低級アルキル基どうしが互いに結合して、５乃至７員環を形成していてもよい）
（２）式（Ｉ）
2006109817.tif 000006
［式中、Ｒ１は、炭素数３乃至９の分岐の低級アルキル基（該分岐のアルキル基どうしが互いに結合して、シクロアルキル基を形成していてもよい）を示し、
Ｒ２は、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基を示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基を示し、
Ｒ３は、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基を示すか、或いは、前記置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基を示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000007
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基を示し、
Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）、
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｘ２は、酸素原子又は単結合を示し、
ｍは、０乃至４の整数を示す］で表される化合物（ただし、式（Ｉ）で表される化合物が、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−ピペラジンである化合物、及び上記式（Ｉ）において、Ｘ２が酸素原子であり、かつ、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である場合を除く。）又はその薬学的に許容される塩、
（３）Ｘ１が、酸素原子である前記（２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（４）Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基であるか、或いは、前記置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５員のヘテロアリール基である前記（２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（５）Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基である前記（２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（６）Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、前記置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基である前記（２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（７）Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基又はチアゾリル基である前記（２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（８）Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000008
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基である前記（２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（９）Ｘ１が酸素原子であり、Ｒ３が窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１０）Ｘ１が酸素原子であり、Ｒ３がオキサジアゾリル基、トリアゾリル基又はピリジニル基である前記（１）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１１）式（Ｉ）で表される化合物が、４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ベンズオキサゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−ニトロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（チアゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−アミノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（プロピオニルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−カルバモイル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−ピペリジニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルチオ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｓ）−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、又は
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジンである前記（２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１２）式（Ｉ）
2006109817.tif 000009
［式中、Ｒ１は、炭素数３乃至９の分岐の低級アルキル基（該分岐のアルキル基どうしが互いに結合して、シクロアルキル基を形成していてもよい）を示し、
Ｒ２は、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基を示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基を示し、
Ｒ３は、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基を示すか、或いは、前記置換基群αより選択される置換基を有していてもよい、窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基を示し、また、Ｒ２及びＲ３は、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000010
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基を示し、
Ｒ４は、水素原子又は低級アルキル基（該低級アルキル基は、ハロゲン原子で置換されていてもよい）を示し、
Ｘ１は、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Ｘ２は、酸素原子又は単結合を示し、
ｍは、０乃至４の整数を示す］］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト、
（１３）Ｘ１が、酸素原子である前記（１２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト、
（１４）Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基であるか、或いは、前記置換基群αからなる群より選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃４有する５員のヘテロアリール基である前記（１２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト、
（１５）Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基である前記（１２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト。
（１６）Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、前記置換基群αからなる群より選択される置換基を有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基である前記（１２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト、
（１７）Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、前記置換基群αからなる群より選択される置換基を有していてもよい、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基又はチアゾリル基である前記（１２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト、
（１８）Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000011
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基である前記（１２）載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト、
（１９）式（Ｉ−１）で表される化合物が、４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ベンズオキサゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−ニトロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（チアゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−アミノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（プロピオニルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−カルバモイル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−ピペリジニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルチオ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｓ）−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｒ）−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、又は
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジンである前記（１２）記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするｍＧｌｕＲ１アンタゴニスト、
（２０）前記（１）乃至（１２）のいずれか１つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛や慢性疼痛、脳梗塞或いは一過性脳虚血発作等の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存及び／又はパーキンソン病、胃腸疾患等の疾患の治療剤及び／又は予防剤、に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００４】
以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「アルカノイル基」とは、前記低級アルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、例えば、メチルカルボニル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、前記定義の低級アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又はシクロヘプチル基が挙げられる。
本発明に係る式（Ｉ）
2006109817.tif 000012
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
Ｒ１が示す炭素数３乃至９の分岐アルキル基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、これらのうち、ｔｅｒｔ−ブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、イソプロピル基、３，３−ジメチルブチル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基又は２，２−ジメチルプロピル基が好ましい。
Ｘ１は酸素原子又は硫黄原子を示し、Ｘ１としては、酸素原子が好ましい。
Ｘ２は、酸素原子又は単結合を示す。
Ｒ２は、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基を示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基を示す。
Ｒ２が示す「窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基」としては、具体的には、例えば、ピリジル基、ピリミジニル基又はピラジニル基が挙げられる。
Ｒ２が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基」としては、具体的には、例えば、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基等が挙げられ、これらのうち、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基が好ましい。
Ｒ３は、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基を示すか、或いは、前記置換基群αより選択される置換基を１又は２有していてもよい、窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５員のヘテロアリール基を示すか、或いは、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000013
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる基を示す。
Ｒ３が示す「アルカノイルアミノ基」とは、前記定義のアルカノイル基とアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、アセチルアミノ基、エチルカルボニルアミノ基、イソプロピルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ３が示す「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の低級アルコキシ基とカルボニル基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ３が示す「低級アルコキシカルボニルアミノ基」とは、前記低級アルコキシカルボニル基とアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
Ｒ３が示す「低級アルキルスルホニルアミノ基」とは、前記定義の低級アルキルスルホニル基とアミノ基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
Ｒ３が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味するか、或いは、前記定義の低級アルキル基中の水素原子の１若しくは３がヒドロキシ基又は前記定義のハロゲン原子で置換された基を意味し、具体的には、例えば、には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基又はヒドロキシエチル基等が挙げられる。
Ｒ３が示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ３が示す「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
Ｒ３が示す「窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基」とは、具体的には、例えば、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基等が挙げられる。
Ｒ３が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５員のヘテロアリール基」とは、ヘテロアリール基の構成原子のうち１乃至３が窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子である５員のヘテロアリール基を意味し、具体的には、例えば、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基又はテトラゾリル基等が挙げられる。
該窒素原子を１若しくは２有する６員のヘテロアリール基又は窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３有する５員のヘテロアリール基は、前記置換基群αより選択される置換基を１又は２有していてもよく、該６員のヘテロアリール基又は５員のヘテロアリール基がこれらの置換基を２有する場合には、これらは同一又は異なっていてもよい。
該置換基の「低級アルコキシカルボニル基」とは、前記低級アルコキシカルボニル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
該置換基の「低級アルキルスルファニル基」とは、前記定義の低級アルキル基とスルファニル基とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、メチルスルファニル基、エチルスルファニル基又はイソプロピルスルファニル基等が挙げられる。
該置換基の「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味するか、或いは、前記定義の低級アルキル基が前記定義のハロゲン原子、低級アルコキシ基又はヒドロキシ基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、１−ヒドロキシエチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル基、ジフルオロメチル基等が挙げられる。
該置換基のシクロアルキル基とは、前記定義のシクロアルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられ、また、該シクロアルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい。
該置換基の「モノ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の水素原子の１つが前記定義の低級アルキル基で置換された基を意味し、具体的には、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基又はイソプロピルアミノ基等が挙げられる。
該置換基の「ジ低級アルキルアミノ基」とは、アミノ基中の水素原子の２つが、同又は異なる前記定義の低級アルキル基で置換された基を意味するか、或いは、同一又は異なるこれらの低級アルキル基どうしが互いに結合して形成する５乃至７員環を意味し、具体的には、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はホモピペリジニル基等が挙げられる。
Ｒ２及びＲ３が一緒になって形成する式（ＩＩ）
2006109817.tif 000014
について説明する。
Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を意味し、これらのうち、酸素原子が好ましい。
Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す
Ｒ５が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の低級アルキル基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。
Ｒ５が示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の低級アルコキシ基と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられる。
Ｒ５が示す「ハロゲン原子」とは、前記定義のハロゲン原子と同様の基を意味し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子等が挙げられる。
ｍは、０乃至４の整数を意味し、ｍが０又は１が好ましい。
式（Ｉ）で表される化合物であって、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−ピペラジン、４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル、４−［５−（３−クロロ−２−チエニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル、４−［５−（３−ブロモ−２−フラニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステル、４−［５−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  １，１−ジメチルエチルエステルである場合は、本発明に係る化合物（Ｉ）から除かれる。
本発明に係る化合物の好ましい態様としては、以下の（Ａ）の場合が挙げられる。
（Ａ）式（Ｉ）で表される化合物のうち、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリジニル）−ピペラジン、１−（３−メチル１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン、１−（３，３−ジメチル−１−オキソブチル）−４−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］−ピペラジンである化合物を除いた場合、及び上記式（Ｉ）において、Ｘ２が酸素原子であり、かつ、Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチル基である化合物を除いた場合。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（Ｉ）で表される化合物が、上記（Ａ）の場合であって、かつ、Ｘ１が酸素原子である場合が挙げられる。
また、本発明に係る化合物の好ましい態様としては、例えば、式（Ｉ）で表される化合物が上記（Ａ）の場合であって、Ｘ１が酸素原子であり、Ｒ２が窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、かつ、Ｒ３が水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基であるか、或いは、置換基群αより選択される置換基を１又は２有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（Ｉ）で表される化合物が、上記（Ａ）の場合であって、Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、かつ、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（Ｉ）で表される化合物が、上記（Ａ）の場合であって、Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、かつ、Ｒ３が、置換基群αより選択される置換基を１又は２有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、Ｘ１が酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、かつ、Ｒ３が、置換基群αより選択される置換基を１又は２有していてもよい、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基又はチアゾリル基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（Ｉ）で表される化合物が、上記（Ａ）の場合であって、Ｘ１が、酸素原子であり、かつ、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000015
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（Ｉ）で表される化合物が、上記（Ａ）の場合であって、Ｘ１が酸素原子であり、Ｒ３が窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有し、かつ、該ヘテロ原子の少なくとも１つが窒素原子である５員のヘテロアリール基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物の別の好ましい態様としては、例えば、式（Ｉ）で表される化合物が、上記（Ａ）の場合であって、Ｘ１が酸素原子であり、かつ、Ｒ３がオキサジアゾリル基、トリアゾリル基又はピリジニル基である場合が挙げられる。
また、本発明に係るｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとしての好ましい態様としては、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストが、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩である場合が挙げられる。
本発明に係るｍＧｕｌＲ１アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストが、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、かつ、Ｘ１が酸素原子である場合が挙げられる。
本発明に係るｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストが、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、かつ、Ｘ１が酸素原子であり、Ｒ２が窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基であるか、或いは、前記置換基群αより選択される置換基を１又は２有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基である場合が挙げられる。
本発明に係るｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストが、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、かつ、Ｘ１が酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子、アルカノイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、メトキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルスルホニルアミノ基、ニトロ基、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基又はハロゲン原子で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン原子又はシアノ基である場合が挙げられる。
本発明に係るｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストが、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、かつ、Ｘ１が酸素原子であり、Ｒ２が、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、置換基群αより選択される置換基を１又は２有していてもよい、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に１乃至４有する５員のヘテロアリール基である場合が挙げられる。
本発明に係るｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストが、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、かつ、Ｘ１が酸素原子であり、窒素原子を１又は２有する６員のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、置換基群αより選択される置換基を１又は２有していてもよい、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基又はチアゾリル基である場合が挙げられる。
本発明に係るｍＧｌｕＲ１アンタゴニストとしての別の好ましい態様としては、例えば、ｍＧｌｕＲ１アンタゴニストが、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩であり、かつ、Ｘ１が、酸素原子であり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、式（ＩＩ）
2006109817.tif 000016
（式中、Ｙは、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子を示し、Ｒ５は、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はハロゲン原子を示す）で表される基である場合が挙げられる。
本発明に係る化合物としては、具体的には、例えば、
４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ベンズオキサゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−ニトロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（チアゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−アミノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（プロピオニルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−カルバモイル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−［４−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−｛４−［５−（メチルチオ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
４−［５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン、
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン、又は
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン等が挙げられる。
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る化合物（Ｉ−１）
2006109817.tif 000017
［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2006109817.tif 000018
［式中、Ｈａｌは、ハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程１）
本工程は、化合物（１）とピペラジン誘導体（２）とを反応させることにより、化合物（３）を製造する方法である。
化合物（１）におけるＨａｌは、ハロゲン原子を示し、具体的には、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
化合物（１）及び（２）は、市販品を用いるか、或いは、市販品を原料として、当業者に周知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより製造することができる。
化合物（１）としては、例えば、２−フルオロ−４−メチルピリジン、２−クロロ−４−シアノピリジン、２−クロロベンゾオキサゾール、４，６−ジクロロピリミジン、２−クロロイソニコチン酸メチル、２−クロロ−４−メトキシピリジン、３，６−ジクロロピリダジン、２−クロロ−４−ニトロピリジン、２，５−ジクロロピリジン、２−クロロ−６−メチルピリジン、２−クロロ−６−メトキシピリジン、２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン、２−クロロ−５−メチルピリジン、２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジン、２−ブロモチアゾール、２，６−ジクロロピリジン、２−クロロ−３−メチルピリジン、２−クロロ−４−シアノピリミジン等が挙げられる。
本工程において用いられる化合物（２）の量は、化合物（１）１当量に対して、通常２乃至１０当量、好ましくは、２乃至５当量である。
反応溶媒は、無溶媒または反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エタノール、ピリジン等が挙げられる。
反応温度は、通常室温乃至２００度、好ましくは、１００度乃至１５０度である。
反応時間は、通常１乃至１０時間、好ましくは、１乃至４時間である。
このようにして得られる化合物（３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離することなく、次工程に付すことができる。
（工程２）
本工程は、前記工程１で得られた化合物（３）と化合物（４）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１）を製造する方法である。
本工程における反応は、文献記載の方法、（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、１９８３年、コンプリヘンシブ  オーガニック  シンセシス（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、第６巻、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ社、１９９１年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−メチル−２−ブロモピリジニウムアイオダイド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルカルボネート、Ｎ，Ｎ’−ジスクシニミジルオキザレート、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾ−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第３級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンが好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド又は３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール等が挙げられ、中でも例えばＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール等が好適である。
用いられる化合物（４）又はその反応性誘導体の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは、２乃至１０当量である。
用いられる化合物（４）は、市販品を用いるか、或いは、市販品を原料として、当業者に周知の方法、これに準じた方法により製造することもできる。
化合物（４）としては、例えば、３−シクロヘキシルプロピオン酸、３−シクロペンチルプロピオン酸、３−ノルアダマンタンカルボン酸、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロパンカルボン酸、４−メチルペンタン酸、シクロヘキシルカルボン酸、３，３−ジメチルブチル酸、４，４−ジメチル吉草酸等が挙げられる。
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常化合物（３）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至１０当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至１０当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常化合物（３）１当量に対して、通常１乃至５０当量、好ましくは２乃至５当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、特に限定されないが、具体的には、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン又はキシレン等が挙げられ、これらのうち、ピリジン、クロロホルム、テトラヒドロフランが好ましい。
本工程における反応温度は、通常−７８度乃至１５０度、好ましくは０度乃至５０度である。
本工程における反応時間は、通常３０分乃至７日間、好ましくは、３０分乃至１２時間である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、１種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ−１）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−１０）
2006109817.tif 000019
［式中、各記号は前記に同じ］で表わされる化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2006109817.tif 000020
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程３−１）
本工程は、化合物（４−１）と前記工程１で得られた化合物（３）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−１０）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（４−１）としては、具体的には、例えば、クロロギ酸ネオペンチル、クロロギ酸ペンチル、クロロギ酸２−メチルプロピル、クロロギ酸ブチル等が挙げられる。
化合物（４−１）は、市販品を用いるか、或いは、市販品を原料として当業者に周知の方法により製造することができる。
用いられる化合物（４−１）の量は、化合物（３）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至５当量である。
また、本工程における反応は、塩基の存在下で行ってもよい。
用いられる塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−アザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等の第３級脂肪族アミン；例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、これらのうち、ピリジン又はトリエチルアミン等が好ましい。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン又はキシレン等が挙げられ、これらのうち、クロロホルムが好ましい。
反応温度は、通常−７８度度乃至１５０度、好ましくは、０度乃至５０度である。
反応時間は、通常３０分乃至４８時間、好ましくは、６時間乃至２４時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−１０）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−２）
2006109817.tif 000021
［式中、Ｙは、窒素原子又はＣＨを示し、他の記号は前記に同じ］で表される化合物は、例えば、以下の方法によって、製造することができる。
2006109817.tif 000022
［式中、各記号は前記に同じ］
（工程３）
本工程は、塩基の存在下、前記工程２で得られた化合物（Ｉ−１）又は前記工程３−１で得られた化合物（Ｉ−１０）に含まれる化合物（Ｉａ）とヒドロキシアミン塩酸塩とを反応させることにより、化合物（５）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、ヒドロキシアミン塩酸塩１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
ヒドロキシアミン塩酸塩の量は、化合物（Ｉａ）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは、２時間乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（５）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離することなく、次工程に付すことができる。
（工程４）
本工程は、前記工程３で得られた化合物（５）と化合物（６）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−２）を製造する方法である。
本工程に用いられる化合物（６）の量は、化合物（５）１当量に対して、通常２乃至５０当量である。
化合物（６）としては、例えば、無水酢酸、トリクロロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、ブロピオン酸無水物等が挙げられる。
反応溶媒は、無溶媒または反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは、２時間乃至５時間である。
また、本工程において、化合物（６）の代わりに化合物（６−１）Ｒ３Ｃ（Ｏ）Ｃｌを用いてもよい。
本工程において用いられる化合物（６−１）の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、トルエン等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、通常  １時間乃至４８時間、好ましくは、１時間乃至５時間である。
また、本工程において、化合物（６）又は化合物（６−１）の代わりに、化合物（６−２）Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＯＭｅを用いてもよい。
本工程において用いられる化合物（６−２）の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは１乃至２当量である。
化合物（６−２）を用いて反応を行うに際しては、反応系中に塩基を加えてもよい。
該塩基の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは、１乃至１．５当量である。
該塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、通常０．５乃至５時間、好ましくは、０．５乃至２時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−２）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−３）
2006109817.tif 000023
は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2006109817.tif 000024
［式中、ｎは、１乃至３  の整数を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程５）
本工程は、トリエチルアミンの存在下、前記化合物（Ｉａ）、ニトロアルカン及びイソシアン酸フェニルとを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−３）を製造する方法である。
本工程において用いられるニトロアルカンの量は、化合物（Ｉａ）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、１乃至２当量である。
本工程において用いられるイソシアン酸フェニルの量は、化合物（Ｉａ）１当量に対して、通常２乃至１０当量、好ましくは２乃至４当量である。
本工程において用いられるトリエチルアミンの量は、化合物（Ｉａ）１当量に対して、通常０．０１乃至０．５当量、好ましくは０．０１乃至０．１当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレン等が挙げられる。
反応温度は、通常室温乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、溶媒の沸点温度である。
反応時間は、通常１乃至２４時間、好ましくは、２乃至５時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−３）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−４）
2006109817.tif 000025
は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2006109817.tif 000026
（工程６）
本工程は、前記工程３で得られた化合物（５）と化合物（７）とを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−４）を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物（７）としては、イソチオシアン酸メチル、イソチアン酸エチル、イソチアン酸プロピル等が挙げられる。
用いられる化合物（７）の量は、化合物（５）１当量に対して、通常１乃至３当量、好ましくは、１乃至２当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等が挙げられる。
反応温度は、通常室温乃至１５０度、好ましくは、８０乃至１２０度である。
反応時間は、通常１乃至１０時間、好ましくは、１乃至５時間である。
このようにして得られる本発明に係る化合物（Ｉ−４）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、再沈殿、溶媒抽出、結晶化、クロマトグラフィー等により単離することができる。
本発明に係る化合物（Ｉ−５）
2006109817.tif 000027
［式中、各記号は前記に同じ］は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
2006109817.tif 000028
（工程７）
本工程は、塩基の存在下、前記化合物（Ｉａ）とヒドラジン塩酸塩又はヒドラジン酢酸塩とを反応させて、化合物（８）を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物（Ｉａ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは１乃至３当量である。
用いられるヒドラジン塩酸塩の量は、化合物（Ｉａ）１当量に対して、通常１乃至１０当量、好ましくは、１乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、エタノール、メタノール等が挙げられる。
反応温度は、通常−２０乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、通常１乃至４８時間、好ましくは、２乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（８）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
（工程８）
本工程は、前記工程７で得られた化合物（８）と化合物（９）とを反応させて、本発明に係る化合物（Ｉ−５）を製造する工程である。
本工程に用いられる化合物（９）の量は、化合物（８）１当量に対して、通常２乃至５０当量である。
化合物（９）としては、例えば、無水酢酸、トリクロロ酢酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、ブロピオン酸無水物等が挙げられる。
反応溶媒は、無溶媒または反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ピリジン、トルエン等が挙げられる。
反応温度は、通常０度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは、室温乃至溶媒の沸点温度である。
反応時間は、通常１時間乃至４８時間、好ましくは、２時間乃至５時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−５）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る化合物（Ｉ−６）
2006109817.tif 000029
［式中、各記号は前記に同じ］は、例えば、以下の方法により製造することができる。
2006109817.tif 000030
［式中、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示し、他の記号は前記に同じ］
（工程９）
本工程は、触媒量の酸化ジブチルスズ（ＩＶ）の存在下、前記化合物（Ｉａ）とトリメチルシリルアジドとを反応させることにより、本発明に係る化合物（Ｉ−６）を製造する方法である。
本工程において用いられるトリメチルシリルアジドの量は、化合物（Ｉａ）１当量に対して、通常１乃至５当量、好ましくは、２乃至３当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレン等が挙げられる。
反応温度は、通常室温乃至溶媒の沸点温度度、好ましくは８０度乃至溶媒の沸点温度度である。
反応時間は、通常１乃至８０時間、好ましくは、５乃至２４時間である。
このようにして得られる化合物（Ｉ−６）は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明に係るピペラジン化合物は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、前記（Ｉ）及びそれに包含される（Ｉａ）、（Ｉ−１０）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）又は（Ｉ−６）で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。
また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えば例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。
さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
また逆に塩又はエステルから遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。更にこれらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
なお、本発明に係る化合物は、該化合物中の芳香族水素をトリチウムに、メチル基を３Ｈ３Ｃ、１４ＣＨ３、１１ＣＨ３に、フッ素を１８Ｆに、カルボニル基の炭素を１１Ｃ等のアイソトープに変換することによりラジオラベル体として用いることもできる。
本発明に係る化合物は、ｍＧｌｕＲ１阻害作用を有するが、ここで、「ｍＧｌｕＲ１阻害作用」とは、ｍＧｌｕＲ１の機能を阻害するものであればよく、例えば、ｍＧｌｕＲ１拮抗作用を有するものや、非競合的であって、ｍＧｌｕＲ１受容体拮抗作用を有するものなどが含まれる。
一般式（Ｉ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、これを用いた痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存、パーキンソン病又は胃腸障害の治療および／又は予防剤を提供する。
本発明の化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬剤学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
これらの製剤は、本発明の化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明化合物は代謝障害及び／又は摂食障害の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。
本発明の化合物は、痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存、パーキンソン病又は胃腸障害等に有効な薬剤（以下、「併用用薬剤」という。）と組み合わせて使用することができる。かかる薬剤は、前記疾病の予防又は治療において、同時に、別々に、又は順次に投与することが可能である。本発明の化合物を１又は２以上の併用用薬剤と同時に使用する場合、単一の投与形態である医薬組成物とすることができる。しかしながら、コンビネーション療法においては、本発明の化合物を含む組成物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、異なった包装として、同時に、別々に、または順次に投与してもよい。それらは、時間差をおいて投与してもよい。
併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、１）本発明の化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、２）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、３）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、４）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、５）本発明の化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。本発明の化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
本発明の化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【０００５】
以下に製剤例、実施例及び参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とする。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製する。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
実施例のシリカゲルカラムクロマトグラフィーには、和光純薬社Ｗａｋｏｇｅｌ（登録商標）Ｃ−３００またはバイオタージ社製ＫＰ−Ｓｉｌ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａプレパックドカラムを用いた。分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製ＫｉｅｓｅｌｇｅｌＴＭ６０Ｆ２５４，Ａｒｔ．５７４４を用いた。塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは富士シリシア化学社製Ｃｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（登録商標）ＮＨ（１００−２５０ｍｅｓｈまたは２００−３５０ｍｅｓｈ）を用いた。
１Ｈ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎ社製Ｇｅｍｉｎｉ（２００ＭＨｚ、３００ＭＨｚ）、Ｍｅｒｃｕｒｙ（４００ＭＨｚ）、Ｉｎｏｖａ（４００ＭＨｚ）を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。またマススペクトルはＷａｔｅｒｓ社製ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱを使用しエレクトロスプレイイオン化法（ＥＳＩ）又は大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）で測定した。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル基
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
ｓ  ：シングレット
ｄ  ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｄｄｄ：ダブルダブルダブレット
Ｓｅｐｔ：セプテット
ｔ  ：トリプレット
ｍ  ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
ｂｒｓ：ブロードシングレット
ｑ  ：カルテット
Ｊ  ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
実施例１
2006109817.tif 000031
４−（４−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジン６４５ｍｇとピペラジン１．７７ｇをジメチルスルホキシド６ｍＬに溶解し、１００℃にて１４時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をピリジン３ｍＬに溶解し、クロロギ酸ネオペンチル０．１４４ｍＬを加え、室温にて１時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７／３）にて分離精製し、表題化合物１１８ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），２．２７（３Ｈ，ｓ），３．５２−３．９６３（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
2006109817.tif 000032
４−（４−シアノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−４−シアノピリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．６２（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
2006109817.tif 000033
４−（ベンズオキサゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロベンゾオキサゾールを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．６３−３．７２（８Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．０２−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
2006109817.tif 000034
４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに４，６−ジクロロピリミジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．５９−３．６９（８Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｓ），８．４０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
2006109817.tif 000035
４−［４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロイソニコチン酸メチルを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．５３（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
2006109817.tif 000036
４−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−４−メトキシピリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．５１−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０  ａｎｄ  ５．８Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
2006109817.tif 000037
４−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに３，６−ジクロロピリダジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．６５（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
2006109817.tif 000038
４−（４−ニトロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−４−ニトロピリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．６２−３．７１（８Ｈ，ｍ），３．８４（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
2006109817.tif 000039
４−（５−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２，５−ジクロロピリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．５１−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６  ａｎｄ  ８．９Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
2006109817.tif 000040
４−（６−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−６−メチルピリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．４９−３．６３（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
2006109817.tif 000041
４−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−６−メトキシピリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．５２−３．６３（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８７（３Ｈ，ｓ），６．１０−６．１８（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
2006109817.tif 000042
４−［４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−４−トリフルオロメチルピリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．６３（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．８０（１Ｈ，ｓ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
2006109817.tif 000043
４−（５−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボンン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−５−メチルピリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），２．２０（３Ｈ，ｓ），３．４６−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６０−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３  ａｎｄ  ８．６Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
2006109817.tif 000044
４−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−４，６−ジメチルピリミジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），２．２９（６Ｈ，ｓ），３．５３−３．５６（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８３−３．８９（４Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
2006109817.tif 000045
４−（チアゾール−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−ブロモチアゾールを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．４８−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
2006109817.tif 000046
４−（６−クロロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２，６−ジクロロピリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．５８−３．６３（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
2006109817.tif 000047
４−（３−メチルピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
２−フルオロ−４−メチルピリジンの代わりに２−クロロ−３−メチルピリジンを用い、実施例１と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），２．２９（３Ｈ，ｓ），３．１０−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．６３−３．６６（４Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．８６−６．８０（１Ｈ，ｍ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
2006109817.tif 000048
４−（ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
１−（２−ピリジル）ピペラジン１０６ｍｇをクロロホルム２ｍＬに溶解し、クロロギ酸ネオペンチル０．１０ｍＬおよびトリエチルアミン０．１３５ｍＬを加え、室温にて５時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）にて分離精製し、表題化合物１７７ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．５２−３．６６（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．６３−６．６９（２Ｈ，ｍ），７．４６−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．１８−８．２２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
2006109817.tif 000049
４−（ピリミジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
１−（２−ピリジル）ピペラジンの代わりに１−（２−ピリミジル）ピペラジンを用い、実施例１８と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．５５−３．５９（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．８５（６Ｈ，ｍ），６．５１−６．５４（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
2006109817.tif 000050
４−（４−アミノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例８で得られた４−（４−ニトロピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル４８２ｍｇをメタノール１０ｍＬに溶解し、水酸化パラジウム−炭素を触媒量加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌後、反応液を濾過した。濾液を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）にて分離精製し、表題化合物４８ｍｇを油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．４９−３．６２（８Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．０４（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），５．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８  ａｎｄ  ５．８Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
2006109817.tif 000051
４−［４−（アセチルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例２０で得られた４−（４−アミノピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル１０５ｍｇをピリジン２ｍＬに溶解し、無水酢酸０．１ｍＬを加え、室温にて３時間攪拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）にて分離精製し、表題化合物５２ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），２．１９（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．６１（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．５１−６．５４（１Ｈ，ｍ），７．２３（１Ｈ，ｓ），７．３５（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
2006109817.tif 000052
４−｛４−［（メトキシカルボニル）アミノ］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
無水酢酸の代わりにクロロギ酸メチルを用い、実施例２１と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．５４−３．６１（８Ｈ，ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．４６−６．４９（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
2006109817.tif 000053
４−［４−（プロピオニルアミノ）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
無水酢酸の代わりに塩化プロピオニルを用い、実施例２１と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．５４−３．６１（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
2006109817.tif 000054
４−［４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例５で得られた４−［４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル３６５ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍＬに溶解し、テトラヒドロほう酸リチウム３０ｍｇを加え、室温にて３０分間攪拌後、１Ｎ水酸化ナトリウムを加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物１１ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．５６−３．６３（８Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
2006109817.tif 000055
４−（ピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例４で得られた４−（６−クロロピリミジン−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル６８ｍｇをメタノール３ｍＬに溶解し、アンモニア水０．５ｍＬおよび水酸化パラジウム−炭素を触媒量加え、水素雰囲気下室温で２時間攪拌後、反応液を濾過した。濾液を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈後、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物２０ｍｇを油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．５９−３．６９（８Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），８．６２（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
2006109817.tif 000056
４−（４−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
１）４−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステルの製造
実施例２で得られた４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル１．６７ｇをエタノール１０ｍＬに溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩１．１７ｇおよび炭酸カリウム３．１１ｇを加え、２時間加熱還流後、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題化合物２．０４ｇを得た。
２）４−（４−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステルの製造
４−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル６５７ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍＬに溶解し、油性水素化ナトリウム８２．６ｍｇを加え、６０℃で１５分間攪拌後、（Ｓ）−乳酸メチル０．３３３ｍＬを加え、１時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物４０２ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．６５（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），５．１３−５．２２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
2006109817.tif 000057
４−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
（Ｓ）−乳酸メチルの代わりに（Ｒ）−乳酸メチルを用い、実施例２６と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６５（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），５．１３−５．２２（１Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
2006109817.tif 000058
４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例２６の１）で得られた４−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル２１５ｍｇに無水酢酸３ｍＬを加え、２時間加熱還流後、過剰な無水酢酸を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて分離精製し、表題化合物３６ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），２．６７（３Ｈ，ｓ），３．６５（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
2006109817.tif 000059
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例２６の１）で得られた４−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル８４ｍｇをピリジン２ｍＬに溶解し、メトキシアセチルクロリド０．０３５ｍＬを加え、９０分間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて分離精製し、表題化合物５４ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６５（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
2006109817.tif 000060
４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
メトキシアセチルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、実施例２９と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），１．２６−１．３３（４Ｈ，ｍ），２．２２−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．６４（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３１
2006109817.tif 000061
４−｛４−［５−（メトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
メトキシアセチルクロリドの代わりにクロログリオキシル酸メチルを用い、実施例２９と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．６２−３．６９（８Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．１３（３Ｈ，ｓ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３２
2006109817.tif 000062
４−｛４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
無水酢酸の代わりにトリクロロ酢酸無水物を用い、実施例２８と同様の方法により表題化合物を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．６３−３．７０（８Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３３
2006109817.tif 000063
４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
無水酢酸の代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用い、実施例２８と同様の方法により表題化合物を黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．６３−３．７０（８Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３４
2006109817.tif 000064
４−［４−（５−メトキシ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例３２で得られた４−［４−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル１０６ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、油性水素化ナトリウム１０ｍｇを加え、室温で１５分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物２．５ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．６４（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），４．２８（３Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３５
2006109817.tif 000065
４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例３２で得られた４−［４−（５−トリクロロメチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル２３．１ｍｇをメタノール２ｍＬに溶解し、水素化ほう素ナトリウム１０ｍｇを加え、室温で１０分間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて分離精製し、表題化合物９．１ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．６５（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３５（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．８０（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３６
2006109817.tif 000066
４−［４−（５−カルバモイル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例３１で得られた４−｛４−［５−（メトキシカルボニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル８６．５ｍｇをトルエン１ｍＬに溶解し、アンモニア水０．３ｍＬを加え、室温で４時間攪拌後、溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）にて分離精製し、表題化合物４０ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．６６（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．０３（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３７
2006109817.tif 000067
４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例３２で得られた４−｛４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル１３３ｍｇをエタノール４ｍＬに溶解し、５０％ジメチルアミン水溶液１ｍＬを加え、室温で３時間攪拌後、溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物４９．１ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．２１（６Ｈ，ｓ），３．６３（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３８
2006109817.tif 000068
４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
５０％ジメチルアミン水溶液の代わりにアンモニア水を用い、実施例３７と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．６３（８Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３９
2006109817.tif 000069
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
５０％ジメチルアミン水溶液の代わりに４０％メチルアミンのメタノール溶液を用い、実施例３７と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），３．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．６３（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４０
2006109817.tif 000070
４−｛４−［５−（ピロリジン−１−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル  ５０％ジメチルアミン水溶液の代わりにピロリジンを用い、実施例３７と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），２．０３−２．２８（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．６６（１２Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２０−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４１
2006109817.tif 000071
４−［４−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例２で得られた４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル３０１ｍｇをトルエン５ｍＬに溶解し、ニトロエタン８２．６ｍｇ、トリエチルアミン一滴およびイソシアン酸フェニル０．２３８ｍＬを加え、室温で１時間攪拌後、２時間加熱還流した。反応液をろ過し、ろ液を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物１１４ｍｇを黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．６２−３．６９（８Ｈ，ｍ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｓ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６０．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４２
2006109817.tif 000072
４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−チアジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例２６の１）で得られた４−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル１２２ｍｇをジメチルホルムアミド１ｍＬに溶解し、イソチオシアン酸メチル４１ｍｇを加え、１００℃で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物３１．３ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ），３．６４（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），５．９４（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４３
2006109817.tif 000073
４−［４−（５−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例２で得られた４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル１４３ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、ヒドラジン酢酸塩１４０ｍｇおよび炭酸カリウム３２８ｍｇを加え、５時間加熱還流した後、反応液を留去して得られた残渣に無水酢酸３ｍＬを加え、２時間加熱還流した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて分離精製し、表題化合物７．６ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），２．５６（３Ｈ，ｓ），３．６４（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４４
2006109817.tif 000074
４−［４−（テトラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例２で得られた４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル１２０ｍｇをトルエン５ｍＬに溶解し、トリメチルシリルアジド０．１０５ｍＬおよび触媒量の酸化ジブチルすず（ＩＶ）を加え、８時間加熱還流した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９／１）にて分離精製し、表題化合物１６．５ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：０．９８（９Ｈ，ｓ），３．６９（８Ｈ，ｓ），３．８２（２Ｈ，ｓ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｓ），８．２２（１Ｈ，ｄ，ｌＪ＝５．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４５
2006109817.tif 000075
４−｛４−［５−（メチルチオ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
実施例２６の１）で得られた４−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン−１−カルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル３４０ｍｇをアセトニトリル２ｍＬに溶解し、１，１‘−チオカルボニルジイミダゾール２３１ｍｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をジメチルホルムアミド２ｍＬに溶解し、ヨウ化メチル０．０８０ｍＬおよび炭酸カリウム１９８ｍｇを加え、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて分離精製し、表題化合物２５．２ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９７（９Ｈ，ｓ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．６４（８Ｈ，ｓ），３．８３（２Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｓ），８．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４６
2006109817.tif 000076
４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステル
１）４−（ブロモアセチル）ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル製造
１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルピペラジン１ｇ及びトリエチルアミン２．２ｍＬのクロロホルム１０ｍｌ溶液に氷冷下、ブロモアセチルブロミド６８０μＬを加えた。同温で０．５時間攪拌した後、室温でさらに０．５時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製して表題化合物３４０ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．４１−３．６４（８Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ）
２）４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
上記１）で得られた４−（ブロモアセチル）ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル３４０ｍｇのエタノール６ｍＬ溶液にチオアセトアミド１２０ｍｇを加え、３時間加熱還流した。反応液を室温に戻した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）にて精製して表題化合物７ｍｇを得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６２（３Ｈ，ｓ），３．２０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），３．５６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），５．７４（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ２８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
３）４−（２−メチルチアゾール−４−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ２，２−ジメチルプロピルエステルの製造
上記３）で得られた１−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−（２−メチル−４−チアゾリル）ピペラジン７ｍｇをギ酸１ｍＬに溶解し、室温して終夜攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をピリジン１ｍＬに溶解し、室温にてクロロギ酸ネオペンチル１５μＬを加えた。０．５時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィ−（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、表題化合物４ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９６（９Ｈ，ｓ），２．６３（３Ｈ，ｓ），３．２３（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．８１（２Ｈ，ｓ），５．７６（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４７
2006109817.tif 000077
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［（ヒドロキシアミノ）イミノメチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１．３４ｇをトルエン１０ｍＬに溶解し、ピバル酸無水物５ｍＬを加え、１時間加熱還流した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７／３）にて分離精製し、表題化合物２１４ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３８（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），３．３９−３．４２（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．５３（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５５．２［Ｍ−Ｂｕ］＋
実施例４８
2006109817.tif 000078
４−（５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ピバル酸無水物の代わりに安息香酸無水物を用い、実施例４７と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５３−３．５５（８Ｈ，ｍ），７．４７−７．５７（３Ｈ，ｍ），８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２３１．２［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
実施例４９
2006109817.tif 000079
４−［５−（２，２−ジメチルプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［（ヒドロキシアミノ）イミノメチル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル１９２ｍｇをピリジン３ｍＬに溶解し、ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリド０．５ｍＬを加え、２時間加熱還流した後、反応液をジエチルエーテルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７／３）にて分離精製し、表題化合物４３．８ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｓ），３．４１−３．４３（４Ｈ，ｍ），３．５０−３．５４（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５０
2006109817.tif 000080
４−［５−（２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドの代わりにｏ−クロロベンゾイルクロリドを用い、実施例４９と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５３−３．５５（８Ｈ，ｍ），７．３６−７．５６（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４  ａｎｄ  ７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６５．１［Ｍ−Ｂｏｃ］＋
実施例５１
2006109817.tif 000081
４−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−シアノピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６９４ｍｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、ヒドラジン塩酸塩０．９５ｇおよび炭酸カリウム１．８５ｇを加え、２時間加熱還流した後、反応液をろ過した。濾液を留去して得られた残渣をピリジン５ｍＬに溶解し、ピバル酸無水物１ｍＬを加え、１２０℃で２時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて分離精製し、表題化合物２４６ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３５（９Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），３．３５−３．３８（４Ｈ，ｍ），３．５１−３．５５（４Ｈ，ｍ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５２
2006109817.tif 000082
４−［５−（ピリジン−３−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］−１−ピペラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチルアセチルクロリドの代わりにニコチノイルクロリド塩酸塩を用い、実施例４９と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），３．５３−３．５８（８Ｈ，ｍ），７．４３−７．４８（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．７９−８．８１（１Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５３
2006109817.tif 000083
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン
２−クロロ−４−シアノピリジン７３５ｍｇとピペラジン１．８ｓｇをジメチルスルホキシド１０ｍＬに溶解し、１２０℃にて２時間攪拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をピリジン７ｍＬに溶解し、４，４−ジメチル吉草酸５２７ｍｇおよび１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．０５ｇを加え、室温にて３時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン＝７／３）にて分離精製し、表題化合物７８６ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７６（８Ｈ，ｍ），６．５１−６．８２（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５４
2006109817.tif 000084
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン
２−クロロ−４−シアノピリジンの代わりに２−クロロ−４−シアノピリミジンを用い、実施例５３と同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．８９（８Ｈ，ｍ），６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５
2006109817.tif 000085
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−メチルピリジン−２−イル）ピペラジン
２−クロロ−４−シアノピリジンの代わりに２−フルオロ−４−メチルピリジンを用い、実施例５３と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３（９Ｈ，ｓ），１．５３−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３１−２．３７（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５０（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．６２（４Ｈ，ｍ），３．７３−３．７６（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５６
2006109817.tif 000086
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン
１）１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−（４，４−ジメチルペンタノイル）ピペラジンの製造
実施例５３で得られた１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン２．９１ｇをエタノール２０ｍＬに溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩２．１６ｇおよび炭酸カリウム５．３８ｇを加え、２時間加熱還流後、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題化合物２．０４ｇを得た。
２）１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジンの製造
１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−（４，４−ジメチルペンタノイル）ピペラジン６２ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍＬに溶解し、油性水素化ナトリウム１３ｍｇを加え、６０℃で２０分間攪拌後、メトキシ酢酸メチル０．０２８ｍＬを加え、１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物４４．３ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６３（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．５７（３Ｈ，ｓ），３．６０−３．７９（８Ｈ，ｍ），４．７７（２Ｈ，ｓ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７
2006109817.tif 000087
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
実施例５６の１）で得られた１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−（４，４−ジメチルペンタノイル）ピペラジン１０４ｍｇに無水酢酸２ｍＬを加え、２時間加熱還流後、過剰な無水酢酸を留去し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物１４．５ｍｇを黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．６８（３Ｈ，ｓ），３．６１−３．６３（４Ｈ，ｍ），３．７１−３．７７（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３０（２Ｈ，ｍ），８．３１−８．３３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
2006109817.tif 000088
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン
メトキシ酢酸メチルの代わりに（Ｓ）−乳酸メチルを用い、実施例５６と同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６６（２Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．５８−３．７８（８Ｈ，ｍ），５．１２−５．２２（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
2006109817.tif 000089
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−｛５−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）ピペラジン
メトキシ酢酸メチルの代わりに（Ｒ）−乳酸メチルを用い、実施例５６と同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．９１（１Ｈ，ｂｒ  ｓ），３．６１−３．７８（８Ｈ，ｍ），５．１４−５．２２（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０
2006109817.tif 000090
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ヒドロキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン
メトキシ酢酸メチルの代わりにヒドロキシ酢酸メチルを用い、実施例５６と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．６０−３．７６（８Ｈ，ｍ），４．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＡＰＣＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１
2006109817.tif 000091
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
実施例５６の１）で得られた１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝−４−（４，４−ジメチルペンタノイル）ピペラジン２３５ｍｇをピリジン２ｍＬに溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド０．０６５ｍＬを加え、９０分間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物１８７ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．２４−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．３８（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．７９（８Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（２Ｈ，ｍ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２
2006109817.tif 000092
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン
メトキシ酢酸メチルの代わりに２−ヒドロキシイソ酪酸エチルを用い、実施例５６と同様の方法により表題化合物を無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．５９（２Ｈ，ｍ），１．７６（６Ｈ，ｓ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７９（８Ｈ，ｍ），７．２８−７．３２（２Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６３
2006109817.tif 000093
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジフルオロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン
メトキシ酢酸メチルの代わりにジフルオロ酢酸メチルを用い、実施例５６と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．８０（８Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５２．２Ｈｚ），７．２９−７．３３（２Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６４
2006109817.tif 000094
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン
１）１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝−４−（４，４−ジメチルペンタノイル）ピペラジンの製造
実施例５４で得られた１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−（４−シアノピリミジン−２−イル）ピペラジン５４０ｍｇをエタノール５ｍＬに溶解し、ヒドロキシアミン塩酸塩３８６ｍｇおよび炭酸カリウム９９５ｍｇを加え、２時間加熱還流後、溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して表題化合物４７６ｍｇを得た。
２）１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジンの製造
１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝−４−（４，４−ジメチルペンタノイル）ピペラジン５９．５ｍｇをピリジン１ｍＬに溶解し、シクロプロパンカルボニルクロリド０．０２０ｍＬを加え、３時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／２）にて分離精製し、表題化合物３１．９ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．２６−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．２７−２．３８（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７３（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９６（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６５
2006109817.tif 000095
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メトキシメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン
シクロプロパンカルボニルクロリドの代わりにメトキシ酢酸クロリドを用い、実施例６４と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７５（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９７（４Ｈ，ｍ），４．７９（２Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６６
2006109817.tif 000096
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリミジン−２−イル］ピペラジン
実施例６４の１）で得られた１−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリミジン−２−イル｝−４−（４，４−ジメチルペンタノイル）ピペラジン１８６ｍｇをテトラヒドロフラン３ｍＬに溶解し、油性水素化ナトリウム２５ｍｇを加え、６０℃で２０分間攪拌後、酢酸エチル０．０８２ｍＬを加え、１時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１９／１）にて分離精製し、表題化合物５３．４ｍｇを無色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｓ），３．５５−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．９０−３．９９（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６７
2006109817.tif 000097
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（１−ヒドロキシシクロプロピル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリミジン−２−イル｝ピペラジン
酢酸エチルの代わりに１−ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸メチルを用い、実施例６６と同様の方法により表題化合物を無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３（９Ｈ，ｓ），１．５４−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．３３−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．５６−３．９６（８Ｈ，ｍ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６８
2006109817.tif 000098
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン
１）１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジンの製造
無水酢酸の代わりにトリクロロ酢酸無水物を用い、実施例５７と同様の方法により表題化合物を得た。
ＥＳＩ−ＭＳ  Ｆｏｕｎｄ：ｍ／ｚ  ４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２）１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（ジメチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジンの製造
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン４８．１ｍｇをエタノール２ｍＬに溶解し、２．０Ｍジメチルアミン−メタノール溶液１ｍＬを加え、室温で２時間攪拌後、溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物１７．５ｍｇを黄色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．２２（６Ｈ，ｓ），３．５７−３．７８（８Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６９
2006109817.tif 000099
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（メチルアミノ）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン
２．０Ｍジメチルアミン−メタノール溶液の代わりに４０％メチルアミンのメタノール溶液を用い、実施例６８と同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．１５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），３．５８−３．７８（８Ｈ，ｍ），５．３９（１Ｈ，ｂｒ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７０
2006109817.tif 000100
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
実施例６８の１）で得られた１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−｛４−［５−（トリクロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル］ピリジン−２−イル｝ピペラジン４３ｍｇをメタノール３ｍＬに溶解し、水素化ほう素ナトリウム４６ｍｇを加え、室温で１時間攪拌後、溶媒を留去して得られた残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）にて分離精製し、表題化合物７．４ｍｇを無色油状物として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４（９Ｈ，ｓ），１．５５−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．３３−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．８０（８Ｈ，ｍ），７．３２−７．３５（２Ｈ，ｍ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．８１（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７１
2006109817.tif 000101
１−（４，４−ジメチルペンタノイル）−４−［４−（５−アミノ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］ピペラジン
２．０Ｍジメチルアミン−メタノール溶液の代わりに２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用い、実施例６８と同様の方法により表題化合物を黄色固体として得た。
１ＨＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９３（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．５７（２Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７９（８Ｈ，ｍ），５．４０（２Ｈ，ｂｒ  ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｓ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
式（Ｉ）、（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）、（Ｉ−４）、（Ｉ−５）又は（Ｉ−６）で表される化合物が示す医薬としての有用性は、例えば下記の試験例において証明される。
次に本発明に係る化合物の医薬としての有用性の評価を以下の薬理試験例記載の方法で行った。
ＬＩＰＯＦＥＣＴＡＭＩＮＥ（ＧｉｂｃｏＢＲＬ社製）を使用して、ヒトメタボトロピックグルタミン酸受容体１ａ（ｍＧｌｕＲ１ａ）のｃＤＮＡをＣＨＯ細胞にトランスフェクトし、ｍＧｌｕＲ１ａ安定発現株を得た。ｍＧｌｕＲ１ａを発現させたＣＨＯ細胞は、１０％透析胎児牛血清、１％プロリン、１００ｕｎｉｔｓ／ｍｌ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ  ｓｕｌｆａｔｅ、２ｍＭグルタミンを含むＤＭＥＭ培地で培養した。
（薬理試験例１：細胞内カルシウム濃度測定）
測定前日に９６ウェルブラックプレート（パッカード社、ＶｉｅｗＰｌａｔｅ）１ウェルにつき５００００細胞でプレーティングされたｍＧｌｕＲ１ａ発現ＣＨＯ細胞に、４μＭ  Ｆｌｕｏ−３をＣＯ２インキュベーター内で１時間インキュベートした。次に２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄを含んだＨＢＳＳ溶液で４回細胞を洗浄後、Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、モリキュラーデバイス社）を用いて細胞内カルシウム濃度を測定した。なお、被検化合物及びグルタミン酸は２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，２．５ｍＭ  Ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄを含んだＨＢＳＳ溶液を用いて調整された。また、被検化合物はアゴニスト刺激５分前に添加され、アゴニストとして１０μＭのグルタミン酸を用いた。
上記試験の結果、ｍＧｌｕＲ１に対して実施例１、実施例３、実施例２７、実施例３９及び実施例５８に記載の化合物は１０μＭまでアゴニスト性は認められなかった。また、１０μＭのグルタミン酸で上昇したカルシウム上昇を用量依存的に抑制し、そのＩＣ５０値を以下の表１に示す。
【表１】
2006109817.tif 000102
（薬理試験例２：メタンフェタミンによって増加するマウスの行動量に対する化合物の抑制作用）
雄性ＩＣＲ（ＣＤ−１）マウス（２０−４０ｇ）を使用し、動物の移動を赤外線センサーで感知する行動量測定装置（ニューロサイエンス社製）を用いて行動量を測定した。化合物もしくは適切な溶媒をマウスに投与し、３０分後に生理食塩水もしくはメタンフェタミンを投与した直後から６０分間の行動量を測定した。測定期間中のメタンフェタミン投与群の行動量と溶媒投与群の行動量の差を１００％として、試験化合物群の行動量の阻害％で表すことにより評価した。メタンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ）の皮下投与により投与後６０分間の行動量は有意に増加した。本発明に係るｍＧｌｕＲ１阻害作用を有する化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）をメタンフェタミンの３０分前に腹腔内投与することにより、メタンフェタミンによる行動量増加は明らかに抑制された。その結果を表２に示す。
以上の結果より、本発明化合物は、メタンフェタミンに対する強い拮抗作用を示すことが判った。
【表２】
2006109817.tif 000103
【産業上の利用可能性】
【０００６】
本発明に係る化合物又はその薬学的に許容される塩は、強力なｍＧｌｕＲ１阻害作用を有しており、痙攣、急性疼痛、炎症性疼痛、慢性疼痛、脳梗塞又は一過性脳虚血発作の脳障害、統合失調症等の精神機能障害、不安、薬物依存、パーキンソン病又は胃腸障害の治療及び／又は予防に有用である。
【国際調査報告】
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2006109817.tif 000117
2006109817.tif 000118
2006109817.tif 000119