【手続補正書】
【提出日】令和2年9月18日(2020.9.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒト前立腺の６回膜貫通上皮抗原２（ＳＴＥＡＰ２）に結合する単離された抗体またはその抗原結合断片であって：
（ａ）前記抗体または抗原結合断片が、（ｉ）表１に記載のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）の相補性決定領域（ＣＤＲ）と、（ｉｉ）表１に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）のＣＤＲと、を含む；
（ｂ）前記抗体または抗原結合断片が、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／５８、７４／５８、８２／５８、９０／５８、９８／５８、１０６／１１４、１２２／１３０、１３８／１４６、１５４／１６２、１７０／１７８、１８６／１９４、２０２／２１０、２１８／２２６、２３４／２４２、２５０／２５８、２６６／２７４、２８２／２９０、２９８／３０６、３１４／３２２、３３０／３３８、３４６／３５４、３６２／３７０、および３７８／３８６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む；
（ｃ）前記抗体または抗原結合断片が、それぞれ、配列番号４−６−８−１２−１４−１６、２０−２２−２４−２８−３０−３２、３６−３８−４０−４４−４６−４８、５２−５４−５６−６０−６２−６４、６８−７０−７２−６０−６２−６４、７６−７８−８０−６０−６２−６４、８４−８６−８８−６０−６２−６４、９２−９４−９６−６０−６２−６４、１００−１０２−１０４−６０−６２−６４、１０８−１１０−１１２−１１６−１１８−１２０、１２４−１２６−１２８−１３２−１３４−１３６、１４０−１４２−１４４−１４８−１５０−１５２、１５６−１５８−１６０−１６４−１６６−１６８、１７２−１７４−１７６−１８０−１８２−１８４、１８８−１９０−１９２−１９６−１９８−２００、２０４−２０６−２０８−２１２−２１４−２１６、２２０−２２２−２２４−２２８−２３０−２３２、２３６−２３８−２４０−２４４−２４６−２４８、２５２−２５４−２５６−２６０−２６２−２６４、２６８−２７０−２７２−２７６−２７８−２８０、２８４−２８６−２８８−２９２−２９４−２９６、３００−３０２−３０４−３０８−３１０−３１２、３１６−３１８−３２０−３２４−３２６−３２８、３３２−３３４−３３６−３４０−３４２−３４４、３４８−３５０−３５２−３５６−３５８−３６０、３６４−３６６−３６８−３７２−３７４−３７６、および３８０−３８２−３８４−３８８−３９０−３９２からなる群から選択されるＨＣＤＲ
１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３−ＬＣＤＲ１−ＬＣＤＲ２−ＬＣＤＲ３ドメインを含む；
（ｄ）前記抗体または抗原結合断片が、（ｉ）配列番号２、１８、３４、５０、６６、７４、８２、９０、９８、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、および３７８からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、（ｉｉ）配列番号１０、２６、４２、５８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、および３８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、を含む；または
（ｅ）前記抗体または抗原結合断片が、配列番号２／１０、１８／２６、３４／４２、５０／５８、６６／５８、７４／５８、８２／５８、９０／５８、９８／５８、１０６／１１４、１２２／１３０、１３８／１４６、１５４／１６２、１７０／１７８、１８６／１９４、２０２／２１０、２１８／２２６、２３４／２４２、２５０／２５８、２６６／２７４、２８２／２９０、２９８／３０６、３１４／３２２、３３０／３３８、３４６／３５４、３６２／３７０、および３７８／３８６からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対を含む、
上記単離された抗体または抗原結合断片。
【請求項２】
請求項１に記載の抗ＳＴＥＡＰ２抗体またはその抗原結合断片と、細胞傷害性薬剤とを含む抗体−薬物複合体（ＡＤＣ）であって、前記抗体または抗原結合断片および前記細胞傷害性薬剤がリンカーを介して共有結合する、上記ＡＤＣ。
【請求項３】
前記細胞傷害性薬剤が：
（ａ）アウリスタチン、メイタンシノイド、ツブリシン、トマイマイシン誘導体、またはドラスタチン誘導体から選択される；
（ｂ）ＭＭＡＥもしくはＭＭＡＦから選択されるアウリスタチン、またはＤＭ１もしくはＤＭ４から選択されるメイタンシノイドである；または
（ｃ）式（Ｉ）または式（ＩＩ）の構造を有するメイタンシノイドである、
請求項２に記載のＡＤＣ。
【請求項４】
前記メイタンシノイドが：
【化１】
2019532056.tif 000001
である、請求項３に記載のＡＤＣ。
【請求項５】
抗ＳＴＥＡＰ２抗体またはその断片と、
（ａ）
【化２】
2019532056.tif 000002
式中、
【化３】
2019532056.tif 000003
が前記抗ＳＴＥＡＰ２抗体またはその断片への結合である；
（ｂ）
【化４】
2019532056.tif 000004
式中、
【化５】
2019532056.tif 000005
が前記抗ＳＴＥＡＰ２抗体またはその断片への結合である；または
（ｃ）
【化６】
2019532056.tif 000006
式中、
【化７】
2019532056.tif 000007
が前記抗ＳＴＥＡＰ２抗体またはその断片への結合である；
とを含む、請求項２に記載のＡＤＣ。
【請求項６】
結合がシステイン残基の硫黄成分を介して前記抗体またはその断片に接触する、請求項５に記載のＡＤＣ。
【請求項７】
抗ＳＴＥＡＰ２抗体またはその断片と、
【化８】
2019532056.tif 000008
それらの混合物と、を含み、
式中、
【化９】
2019532056.tif 000009
が前記抗ＳＴＥＡＰ２抗体またはその断片への結合であり、
場合により、前記結合が、リジン残基の窒素成分を介して前記抗体またはその断片に接触する、
請求項２に記載のＡＤＣ。
【請求項８】
前記ＡＤＣが、抗ＳＴＥＡＰ２抗体またはその断片あたり１〜４つの細胞傷害性薬剤を含む、請求項２〜７のいずれか一項に記載のＡＤＣ。
【請求項９】
請求項２〜８のいずれか一項に記載のＡＤＣおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１０】
ヒトＣＤ３に結合する第１の抗原結合ドメインおよびヒトＳＴＥＡＰ２に結合する第２の抗原結合ドメインを含む二重特異性抗原結合分子であって、前記第２の抗原結合ドメインが、請求項１に記載の抗体または抗原結合断片に由来する、上記二重特異性抗原結合分子。
【請求項１１】
請求項１０に記載の二重特異性抗原結合分子であって：
（ａ）前記第１の抗原結合ドメインが、ヒトＣＤ３を発現するヒト細胞およびカニクイザルＣＤ３を発現するカニクイザル細胞に結合する；
（ｂ）前記第２の抗原結合ドメインが、ヒトＳＴＥＡＰ２を発現するヒト細胞に結合する；
（ｃ）前記第１の抗原結合ドメインおよび前記第２の抗原結合ドメインのそれぞれが完
全ヒト型である；
（ｄ）前記抗原結合分子が、ヒトＣＤ３とヒトＳＴＥＡＰ２の両方に結合し、ＳＴＡＰ２発現細胞のＴ細胞媒介性細胞死滅を誘導する；または
（ｅ）前記抗原結合分子が、ヒト前立腺癌異種移植片を保有する免疫無防備状態マウスにおける腫瘍増殖を阻害する、
上記二重特異性抗原結合分子。
【請求項１２】
二重特異性抗体またはその二重特異性抗原結合断片である、請求項１０または１１に記載の二重特異性抗原結合分子。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子であって：
（ａ）ヒトＳＴＥＡＰ２に特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号２、１８、３４、５０、６６、７４、８２、９０、９８、１０６、１２２、１３８、１５４、１７０、１８６、２０２、２１８、２３４、２５０、２６６、２８２、２９８、３１４、３３０、３４６、３６２、および３７８からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）由来の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号１０、２６、４２、５８、１１４、１３０、１４６、１６２、１７８、１９４、２１０、２２６、２４２、２５８、２７４、２９０、３０６、３２２、３３８、３５４、３７０、および３８６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）と、を含む；または
（ｂ）ヒトＳＴＥＡＰ２に特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ２−ＨＣＤＲ１、Ａ２−ＨＣＤＲ２、およびＡ２−ＨＣＤＲ３）と、３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ２−ＬＣＤＲ１、Ａ２−ＬＣＤＲ２、およびＡ２−ＬＣＤＲ３）と、を含み、Ａ２−ＨＣＤＲ１が、配列番号４、２０、３６、５２、６８、７６、８４、９２、１００、１０８、１２４、１４０、１５６、１７２、１８８、２０４、２２０、２３６、２５２、２６８、２８４、３００、３１６、３３２、３４８、３６４、および３８０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＨＣＤＲ２が配列番号６、２２、３８、５４、７０、７８、８６、９４、１０２、１１０、１２６、１４２、１５８、１７４、１９０、２０６、２２２、２３８、２５４、２７０、２８６、３０２、３１８、３３４、３５０、３６６、および３８２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＨＣＤＲ３が配列番号８、２４、４０、５６、７２、８０、８８、９６、１０４、１１２、１２８、１４４、１６０、１７６、１８２、２０８、２２４、２４０、２５６、２７２、２８８、３０４、３２０、３３６、３５２、３６８、および３８４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＬＣＤＲ１が配列番号１２、２８、４４、６０、１１６、１３２、１４８、１６４、１８０、１９６、２１２、２２８、２４４、２６０、２７６、２９２、３０８、３２４、３４０、３５６、３７２、および３８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＬＣＤＲ２が配列番号１４、３０、４６、６２、１１８、１３４、１５０、１６６、１８２、１９８、２１４、２３０、２４６、２６２、２７８、２９４、３１０、３２６、３４２、３５８、３７４、および３９０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＬＣＤＲ３が配列番号１６、３２、４８、６４、１２０、１３６、１５２、１６８、１８４、２００、２１６、２３２、２４８、２６４、２８０、２９６、３１２、３２８、３４４、３６０、３７６、および３９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、
上記二重特異性抗原結合分子。
【請求項１４】
ヒトＳＴＥＡＰ２に特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、配列番号２５０／２５８からなる群から選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む、請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子。
【請求項１５】
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子であって：
（ａ）ヒトＣＤ３に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、表９、表１１、または表１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）由来の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、表１、表９、表１２、または表１７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）と、を含む；
（ｂ）ヒトＣＤ３に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号１７３０、１７６２、および１８６６からなる群から選択される重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）由来の重鎖相補性決定領域（ＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２、およびＨＣＤＲ３）と、配列番号２５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）由来の軽鎖相補性決定領域（ＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２、およびＬＣＤＲ３）と、を含む；
（ｃ）ヒトＣＤ３に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ１−ＨＣＤＲ１、Ａ１−ＨＣＤＲ２、およびＡ１−ＨＣＤＲ３）と、３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ１−ＬＣＤＲ１、Ａ１−ＬＣＤＲ２、およびＡ１−ＬＣＤＲ３）と、を含み、Ａ１−ＨＣＤＲ１は配列番号１７３２、１７６４、および１８６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＨＣＤＲ２は配列番号１７３４、１７６６、および１８７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＨＣＤＲ３は配列番号１７３６、１７６８、および１８７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＬＣＤＲ１は配列番号２６０のアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＬＣＤＲ２は配列番号２６２のアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＬＣＤＲ３は配列番号２６４のアミノ酸配列を含む；
（ｄ）ヒトＣＤ３に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号１７３０／２５８、１７６２／２５８、および１８６６／２５８からなる群より選択されるＨＣＶＲ／ＬＣＶＲアミノ酸配列対の重鎖ＣＤＲおよび軽鎖ＣＤＲを含む；
（ｅ）ヒトＣＤ３に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ１−ＨＣＤＲ１、Ａ１−ＨＣＤＲ２、およびＡ１−ＨＣＤＲ３）と、３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ１−ＬＣＤＲ１、Ａ１−ＬＣＤＲ２、およびＡ１−ＬＣＤＲ３）と、を含み、ヒトＳＴＥＡＰ２に特異的に結合する前記第２の抗原結合ドメインが、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ２−ＨＣＤＲ１、Ａ２−ＨＣＤＲ２、およびＡ２−ＨＣＤＲ３）と、３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ２−ＬＣＤＲ１、Ａ２−ＬＣＤＲ２、およびＡ２−ＬＣＤＲ３）と、を含み、
（ｉ）Ａ１−ＨＣＤＲ１は配列番号１７３２、１７６４、および１８６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＨＣＤＲ２は配列番号１７３４、１７６６、および１８７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＨＣＤＲ３は配列番号１７３６、１７６８、および１８７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＬＣＤＲ１は配列番号２６０のアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＬＣＤＲ２は配列番号２６２のアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＬＣＤＲ３は配列番号２６４のアミノ酸配列を含み、
（ｉｉ）Ａ２−ＨＣＤＲ１は配列番号２５２のアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＨＣＤＲ２は配列番号２５４のアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＨＣＤＲ３は配列番号２５６のアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＬＣＤＲ１は配列番号２６０のアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＬＣＤＲ２は配列番号２６２のアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＬＣＤＲ３は配列番号２６４のアミノ酸配列を含む；
（ｆ）ヒトＣＤ３に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、ＦＲ１（配列番号１９０３）、ＦＲ２（配列番号１９０４）、ＦＲ３（配列番号１９０５）、およびＦＲ４（配列番号１９０６）から選択されるアミノ酸配列を有する可変ドメインフレームワーク領域を含む重鎖を含む；または
（ｇ）ヒトＣＤ３に特異的に結合する前記第１の抗原結合ドメインが、配列番号１９０７−１９０８−１９０９のアミノ酸配列を有するＨＣＤＲ１−ＨＣＤＲ２−ＨＣＤＲ３を
含むＨＣＶＲを含む、
上記二重特異性抗原結合分子。
【請求項１６】
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子であって：
（ａ）前記第２の抗原結合ドメインが、ヒトＳＴＥＡＰ２への結合について、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ２−ＨＣＤＲ１、Ａ２−ＨＣＤＲ２、およびＡ２−ＨＣＤＲ３）と、３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ２−ＬＣＤＲ１、Ａ２−ＬＣＤＲ２、およびＡ２−ＬＣＤＲ３）と、を含む参照抗原結合タンパク質と競合し、Ａ２−ＨＣＤＲ１は配列番号２５２のアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＨＣＤＲ２は配列番号２５４のアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＨＣＤＲ３は配列番号２５６のアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＬＣＤＲ１は配列番号２６０のアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＬＣＤＲ２は配列番号２６２のアミノ酸配列を含み、Ａ２−ＬＣＤＲ３は配列番号２６４のアミノ酸配列を含む；または
（ｂ）前記第２の抗原結合ドメインが、ヒトＳＴＥＡＰ２への結合について、配列番号２５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、を含む参照抗原結合タンパク質と競合する、
上記二重特異性抗原結合分子。
【請求項１７】
請求項１０〜１２のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子であって：
（ａ）前記第１の抗原結合ドメインが、ヒトＣＤ３への結合について、３つの重鎖相補性決定領域（Ａ１−ＨＣＤＲ１、Ａ１−ＨＣＤＲ２、およびＡ１−ＨＣＤＲ３）と、３つの軽鎖相補性決定領域（Ａ１−ＬＣＤＲ１、Ａ１−ＬＣＤＲ２、およびＡ１−ＬＣＤＲ３）と、を含む参照抗原結合タンパク質と競合し、Ａ１−ＨＣＤＲ１は配列番号１７３２、１７６４、および１８６８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＨＣＤＲ２は配列番号１７３４、１７６６、および１８７０からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＨＣＤＲ３は配列番号１７３６、１７６８、および１８７２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＬＣＤＲ１は配列番号２６０のアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＬＣＤＲ２は配列番号２６２のアミノ酸配列を含み、Ａ１−ＬＣＤＲ３は配列番号２６４のアミノ酸配列を含む；
（ｂ）前記第１の抗原結合ドメインが、ヒトＣＤ３への結合について、配列番号１７３０、１７６２、および１８６６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、を含む参照抗原結合タンパク質と競合する；または
（ｃ）前記第１の抗原結合ドメインが、ヒトＣＤ３への結合について、配列番号１７３０、１７６２、および１８６６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２５８のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、を含む参照抗原結合タンパク質と競合し、前記第２の抗原結合ドメインが、ヒトＳＴＥＡＰ２への結合について、配列番号２５０のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＨＣＶＲ）と、配列番号２５８のアミノ酸を含む軽鎖可変領域（ＬＣＶＲ）と、を含む参照抗原結合タンパク質と競合する、
上記二重特異性抗原結合分子。
【請求項１８】
請求項１に記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項１０〜１７のいずれか一項に記載の二重特異性抗原結合分子、および薬学的に許容される担体もしくは希釈剤、を含む医薬組成物。
【請求項１９】
対象において癌を治療するための、請求項９または１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記癌が、前立腺癌、膀胱癌、子宮頸癌、肺癌、結腸癌、腎臓癌、乳癌、膵臓癌、胃癌、子宮癌、および卵巣癌からなる群から選択される、請求項１９に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
ＳＴＥＡＰ２の発現に関連する疾患または障害の治療のための、請求項９または１８に記載の医薬組成物。