【手続補正書】
【提出日】令和2年10月1日(2020.10.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ミトコンドリア機能不全又は癌に関する障害又は状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2019532950.tif 000001
、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩を含む、医薬組成物（式中、
Ｒaは、水素、シアノ及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、あるいはＲaは、Ｒg又はＲbと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキル環を形成し、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル及び１個以上のスピロ環基から選択され、ＲbはＲcと結合して、若しくはＲdはＲeと結合して又はＲbはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、あるいはＲeはＲfと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ及びスピロ環基から選択され、Ｒf及びＲgが結合して又はＲfはＲeと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、あるいはＲgはＲaと結合して、任意選択的に置換されたＣ3〜Ｃ4シクロアルキルを形成し、
Ｒ1は、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、あるいはＲ1は、Ｒgと結合して、構造（ＩＡ）を形成し、
【化２】
2019532950.tif 000002
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
ｘ位及びｙ位は、任意選択的に置換されてもよく、
Ｒhは、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、及び任意選択的に置換された３〜６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選択され、
Ｒ’は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、及び任意選択的に置換された３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシ、及び任意選択的に置換された３〜６員のヘテロシクリル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアリール環から選択され、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒfはフルオロ又は任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ3アルコキシではなく、
Ｒ2は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ1a及びＱ1b−Ｒ3から選択される基で置換されてもよい、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり、
Ｑ1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ6、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＲ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ9、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ6−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ6ＣＯＮＲ7、ＳＯ2ＮＲ6、ＮＲ6ＳＯ2、ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ9は、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ3は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ10、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルコキシ、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニル、任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ13、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、Ｑ2a−ＮＲ10ＣＯＮＲ11-Ｑ2a−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ10−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＣＯＲ10、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｑ2a−ＮＲ10ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、Ｑ2a−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ10、Ｑ2a-ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ10−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ10、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ10−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ10ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、及びＱ2a−ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ11−Ｑ2b−Ｒ13から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキレン、及び任意選択的に置換されたＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、各々独立して、水素及び任意選択的に置換されたＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され
Ｒ13は、任意選択的に置換されたヘテロシクリル、任意選択的に置換されたヘテロアリール、任意選択的に置換されたアリール、及び任意選択的に置換されたシクロアルキルから選択される）であって、
前記ミトコンドリア機能不全に関する障害又は状態が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、虚血症、脳卒中、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、α−シヌクレイン、パーキン及びＰＩＮＫ１の変異に関連するパーキンソン病、及びパーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病から選択される神経変性疾患；多発性硬化症；ミトコンドリア脳症・乳酸アシドーシス・脳卒中様発作症候群；レーベル遺伝性視神経症；ダノン病；糖尿病；糖尿病性腎症；代謝障害；心不全；心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患；精神疾患；統合失調症、多発性スルファターゼ欠損症；ムコリピドーシスＩＩ；ムコリピドーシスＩＩＩ；ムコリピドーシスＩＶ；ＧＭＩ−ガングリオシドーシス；神経セロイドリポフスチン症；アルパーズ病；バース症候群；ベータ酸化欠損；カルニチン−アシル−カルニチン欠乏症；カルニチン欠乏症；クレアチン欠乏症候群：コエンザイムＱ１０欠損症：複合体Ｉ欠損症；複合体ＩＩ欠損症複合体ＩＩＩ欠損症；複合体ＩＶ欠損症；複合体Ｖ欠損症；ＣＯＸ欠損症；慢性進行性外眼筋麻痺症候群；ＣＰＴ  Ｉ欠損症；ＣＰＴ  ＩＩ欠損症；グルタル酸尿症ＩＩ型；カーンズ・セイヤー症候群；乳酸アシドーシス；長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；リー病又は症候群；致死性小児心筋症；ルフト病；グルタル酸尿症ＩＩ型：中鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；ミオクローヌスてんかん症候群・赤色ぼろ線維症候群；ミトコンドリア細胞変性；ミトコンドリア劣性運動失調症候群；ミトコンドリアＤＮＡ枯渇症候群；筋神経胃腸障害及び脳症；ピアソン症候群；ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症；ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症；ＰＯＬＧ変異；中／短鎖３−ヒドロキシアシル−ＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；極長鎖アシルＣｏＡデヒドロゲナーゼ欠損症；認知機能及び筋力の年齢依存性の低下から選択され、そして
前記癌が、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨腫瘍、組織器官の癌、血液細胞の癌、リンパ腫、白血病、多発性骨髄腫、大腸癌、非小細胞肺癌、アポトーシス経路が調節不全である癌、及びＢＣＬ−２ファミリーのタンパク質が変異している又は過剰発現若しくは過少発現している癌から選択される、医薬組成物。
【請求項２】
式中、Ｒaは、水素、シアノ及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒb、Ｒc、Ｒd及びＲeは、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、
Ｒf及びＲgは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル及びＣ1〜Ｃ3アルコキシから選択され、
Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択され、又はＲ1は、Ｒgと結合して、構造（ＩＡ）を形成し、
【化３】
2019532950.tif 000003
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
ｘ位及びｙ位は、非置換であってもよいし、又は各々、Ｃ1〜Ｃ3アルキルによって独立して置換されてもよく、
Ｒhは、水素、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、及び３〜６員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素、フルオロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、及び３〜６員の単環式ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又はシクロアルキル環から選択され、
ＸがＯ又はＮ（Ｒh）である場合、Ｒfはフルオロ又はＣ1〜Ｃ3アルコキシではなく、
Ｒ2は、非置換であってもよいし又は１個以上の同じでも若しくは異なってもよいＱ1a及びＱ1b−Ｒ3から選択される基で置換されてもよい、５〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロアリール若しくはアリール環であり、
Ｑ1aは、オキソ、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ6、ＮＲ6Ｒ7、ＣＯＮＲ6Ｒ7、Ｃ0〜Ｃ3−アルキレン−ＮＲ6ＣＯＲ7、ＮＲ6ＣＯＮＲ7Ｒ8、ＣＯＲ6、Ｃ（Ｏ）ＯＲ6、ＳＯ2Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ6Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2Ｒ7、ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ7、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ及びＣ2〜Ｃ6アルケニルから選択され、
Ｑ1bは、共有結合、酸素原子、硫黄原子、ＯＲ9、ＳＯ、ＳＯ2、ＣＯ、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＲ6−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ6−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、Ｃ0〜Ｃ3アルキレン−ＮＲ6Ｃ（Ｏ）−Ｃ0〜Ｃ3アルキレン、ＮＲ6ＣＯＮＲ7、ＳＯ2ＮＲ6、ＮＲ6ＳＯ2、ＮＲ6ＳＯ2ＮＲ7、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）Ｏ、ＮＲ6Ｃ（Ｏ）ＯＲ9、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ3は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環であり、
Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ9は、Ｃ1〜Ｃ6アルキレンであり、
Ｒ3は、非置換であってもよいし、又はハロ、シアノ、オキソ、ニトロ、ヒドロキシル、ＳＲ10、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｑ2a−Ｒ13、Ｑ2a−Ｏ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−Ｓ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＳＯ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10ＣＯＮＲ11Ｒ12、Ｑ2a-ＮＲ10ＣＯＮＲ11−Ｑ2a−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ10−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＣＯＲ10、Ｑ2a−ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10ＣＯＲ11、Ｑ2a−ＮＲ10ＣＯ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）ＯＲ11、Ｑ2a−ＮＲ10Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＳＯ2Ｒ10、Ｑ2a-ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＣＯＮＲ10Ｒ11、Ｑ2a−ＣＯＮＲ10−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＣＯ2Ｒ10、Ｑ2a−ＣＯ2−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ10Ｒ11、Ｑ2a−ＳＯ2ＮＲ10−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10ＳＯ2Ｒ11、Ｑ2a−ＮＲ10ＳＯ2−Ｑ2b−Ｒ13、Ｑ2a−ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ11Ｒ12、及びＱ2a−ＮＲ10ＳＯ2ＮＲ11−Ｑ2b−Ｒ13から各々独立して選択される１個以上の置換基で置換されてもよく、
Ｑ2a及びＱ2bは、各々独立して、共有結合、Ｃ1〜Ｃ6アルキレン及びＣ2〜Ｃ6アルケニレンから選択され、
Ｒ10、Ｒ11及びＲ12は、各々独立して、水素及びＣ1〜Ｃ6アルキルから選択され、
Ｒ13は、３〜１０員の単環式若しくは二環式ヘテロシクリル、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアリール環である、
請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素及びメチルから選択される、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、Ｒh、Ｒi及びＲjは、各々、水素である、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ1は、水素及びメチルから選択される、請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式中、Ｒ1は、Ｒgと結合して、構造（ＩＡ）を形成し、
ｎは、０又は１であり、
Ｘは、Ｏ、Ｎ（Ｒh）及びＣ（Ｒi）（Ｒj）から選択され、
ｘ位及びｙ位は、非置換であってもよいし、又は各々、メチルによって独立して置換されてもよく、
Ｒhは、水素、メチル及びアセチルから選択され、
Ｒi及びＲjは、各々独立して、水素及びメチルから選択される、
請求項１〜４の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｘは、Ｏ及びＣＨ2から選択され、
ｘ位及びｙ位は、非置換である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
Ｒ2は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ2は、非置換であるか、又は１〜４個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1a及びＱ1b−Ｒ3から選択される基で置換された、請求項１〜７の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
Ｒ2は、ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル及びチアゾリルから選択され、Ｒ2は、非置換であるか、又は１〜２個の同じでも若しくは異なってもよいＱ1a及びＱ1b−Ｒ3から選択される基で置換された、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
（ｉ）ｍは０であり、Ｑ1は、ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ及びＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシから選択され、あるいは
（ｉｉ）ｍは１であり、Ｑ1は、共有結合である、請求項１〜９の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ3は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の単環式又は二環式ヘテロアリールから選択され、Ｒ3は、非置換であるか、又はシアノで置換された、請求項１〜１０の何れか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
１−フェニルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）−４−（６−フェニルピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）−４−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）−４−（４−フェニルピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）−４−（５−フェニルピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）−４−（６−フェニルピリジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）−４−（４−フェニルピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
（３ａＳ，６ａＳ）−１−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）−４−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＲ）−４−（５−フェニルチアゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
１−（５−フェニルチアゾール−２−イル）オクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
３−（（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（メチル（５−フェニルチアゾール−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニトリル、
３−（メチル（５−フェニルピリジン−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニトリル、
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（６−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボニトリル、
２−（（３ａＲ，６ａＲ）−５−シアノヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−１（２Ｈ）−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボニトリル、
（３ａＲ，６ａＲ）−１−（６−メトキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−カルボニトリル、
（Ｒ）−３−（メチル（６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）アミノ）ピロリジン−１−カルボニトリル、
ｒａｃ−（４ａＲ，７ａＳ）−４−（２’−シアノ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
ｒａｃ−（４ａＲ，７ａＳ）−４−（２’−シアノ−［３，４’−ビピリジン］−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
（４ａＳ，７ａＲ）−４−（６−（２−シアノピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
（４ａＲ，７ａＳ）−４−（６−（２−シアノピリジン−４−イル）ピリダジン−３−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
ｒａｃ−（４ａＲ，７ａＳ）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピリジン−６−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
ｒａｃ−（４ａＲ，７ａＳ）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピリミジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
ｒａｃ−（４ａＲ，７ａＳ）−４−（５−（３−シアノフェニル）ピラジン−２−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
ｒａｃ−（４ａＲ，７ａＳ）−４−（４−シアノ−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
及び
ｒａｃ−（４ａＲ，７ａＳ）−４−（２−シアノ−［２，３’−ビピリジン］−６’−イル）ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−６（２Ｈ）−カルボニトリル、
から選択される式（Ｉ）の化合物、それらの互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
（ＩＡ）である式（Ｉ）の化合物：
【化４】
2019532950.tif 000004
、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩（式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｘ、ｎ、ｘ、ｙ及びＲ2は、請求項１〜１１の何れか一項に記載の通りである、（ＩＡ）である）。
【請求項１４】
Ｒ2は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員の単環式又は９〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、
Ｒ2は、非置換であるか、又は
（ｉ）ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、及びＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６員の単環式ヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ及びＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシから選択される基で置換される）
から選択される基で置換された、請求項１３に記載の式（ＩＡ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2は、非置換であるか、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員の単環式若しくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール環で置換された、請求項１４に記載の式（ＩＡ）の化合物。
【請求項１６】
Ｒ2は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、チアゾリル及び任意選択的にフェニルから選択され、Ｒ2は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される１個の基によって置換された、請求項１４又は１５に記載の式（ＩＡ）の化合物。
【請求項１７】
（ＩＩＡ）（ｉ）、（ＩＩＢ）（ｉ）及び（ＩＩＣ）（ｉ）から選択される請求項１３〜１６の何れか一項に記載の式（ＩＡ）の化合物：
【化５】
2019532950.tif 000005
【化６】
2019532950.tif 000006
【化７】
2019532950.tif 000007
、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
（ＩＢ）である式（Ｉ）の化合物：
【化８】
2019532950.tif 000008
、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩（式中、
Ｒa、Ｒb、Ｒc、Ｒd、Ｒe、Ｒf、Ｒg、及びＲ2は、請求項１〜１１の何れか一項に記載の通りであり、Ｒ1は、水素及びＣ1〜Ｃ3アルキルから選択される）。
【請求項１９】
Ｒ2は、アリール、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員の単環式又は９〜１０員の二環式ヘテロアリール環から選択され、非置換であるか、又は
（ｉ）ハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ及びＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシ、並びに
（ｉｉ）フェニル、及び窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、５〜６員の単環式ヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリール環は、非置換であるか、又はハロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ及びＣ1〜Ｃ3ハロアルコキシから選択される基で置換される）
から選択される基で置換された、請求項１８に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2は、非置換であるか、又は窒素、酸素及び硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員の単環式若しくは９〜１０員の二環式ヘテロアリール環で置換された、請求項１９に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2は、ベンゾイミダゾリル、ピリジニル及びチアゾリルから選択され、Ｒ2は、非置換であるか、又はフルオロ、シアノ、メトキシ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、フェニル、ピリジニル、シアノフェニル及びシアノピリジニルから選択される１個のＱ1（Ｒ3）m基によって置換された、請求項２０に記載の式（ＩＢ）の化合物。
【請求項２２】
（ＩＢ）（ｉ）である請求項１８〜２１の何れか一項に記載の式（ＩＢ）の化合物：
【化９】
2019532950.tif 000009
、その互変異性体、又は前記化合物若しくは前記互変異性体の薬学的に許容される塩。
【請求項２３】
医薬として使用するための請求項１２〜２２の何れか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
請求項１２〜２２の何れか一項に記載の化合物を１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とともに含む、医薬組成物。