【手続補正書】
【提出日】令和2年5月28日(2020.5.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｖ：
【化１】
2019522055.tif 000001
（式中、ＲＺ１は、ハロゲン、及びヒドロキシで任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルからなる群から選択されるか、又は、ＲＺ１は、
【化２】
2019522055.tif 000002
であり、
Ｒ７は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は、−ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン及び−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキレン）−ＯＲａからなる群から選択され、
Ｒ２及びＲ３は、独立してＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、アルキルは−ＯＲｂで任意に置換されており、かつ、
Ｒａ及びＲｂは、独立して水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである。）
に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２】
式Ｖ：
【化３】
2019522055.tif 000003
（式中、ＲＺ１は、
【化４】
2019522055.tif 000004
であり、
Ｒ７は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキレン）−ＯＲａであり、かつ、
Ｒａは、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである。）
に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記化合物が、
【化５】
2019522055.tif 000005
である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記化合物が、
【化６】
2019522055.tif 000006
である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
式Ｖ’：
【化７】
2019522055.tif 000007
（式中、ＲＺ１は、
【化８】
2019522055.tif 000008
であり、
Ｒ７は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ１１は、−ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ及び−ＯＲ４からなる群から選択され、
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立して水素及びＣ１−Ｃ８アルキルであり、ここで、アルキルは−ＯＲ５で任意に置換されており、かつ、
Ｒ５は水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである。）
に示す化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
以下の式：
【化９】
2019522055.tif 000009
【化１０】
2019522055.tif 000010
を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩、並びにその薬学的に許容可能な担体、希釈剤及び／又は賦形剤を含有する、薬学的組成物。
【請求項８】
請求項７に記載の薬学的組成物を含有する、肝細胞癌を治療するための薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２７８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２７８】
上記の表から、本発明による化合物がＨｅｐ３Ｂ細胞増殖に対して良好な阻害作用を有することがわかる。
以下に、出願当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］  式Ｉに示す化合物であって、
【化４２】
2019522055.tif 000011
式中、環Ａおよび環Ｒは、それぞれ独立して、置換または非置換のアリール基およびヘテロアリール基からなる群から選択され、置換される場合、ＡまたはＲは任意の位置で１つ以上の置換基によって置換されてもよく、前記置換基は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｘは、ＣＲ７Ｒ８、ＮＲ７、Ｏ、およびＳの二価基からなる群から選択され、
Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ９）−、および−Ｓ（Ｏ）ｍ−からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記Ｒ２およびＲ３、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子とともに３〜７員のヘテロシクリル基を形成してもよく、前記Ｒ７およびＲ８は、それらが結合しているＣ原子とともに３〜８員のシクリル基または３〜８員の単環式ヘテロシクリル基を形成してもよく、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１、および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ９は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、アルケニルおよびアルキニルからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
ｍが１または２である、式Ｉに示す化合物、異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
［２］  前記式Ｉに示す化合物が式ＩＩで示され、
【化４３】
2019522055.tif 000012
Ｚ１、Ｚ２、およびＺ３は、それぞれ独立して、ＣＲＺ１、ＣＲＺ２、ＣＲＺ３、またはＮからなる群から選択され、
Ｚ１がＮである場合、Ｚ２およびＺ３は同時にＮではなく、
Ｚ２がＮである場合、Ｚ１およびＺ３は同時にＮではなく、
Ｚ３がＮである場合、Ｚ１およびＺ２は同時にＮではなく、
ＲＺ１、ＲＺ２、およびＲＺ３は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１、および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｘ、Ｙ、Ｒ、およびＲ１〜９は［１］に記載のとおり定義され、
Ｚ１がＣＣＨ２ＯＨ、ＣＣＨ２ＣＯＯＨ、またはＣ−（４−ピペリジン）である場合、化合物（２−１）、（２−２）および（２−３）は、異性体（２−１Ａ）、（２−２Ａ）、および（２−３Ａ）の形態で存在してもよい、［１］に記載の化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化４４】
2019522055.tif 000013
［３］  前記式Ｉに示す化合物が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、またはＩＩＩｆであり、
【化４５】
2019522055.tif 000014
ＲＺ１、ＲＺ２、ＲＺ３、Ｒ１０およびＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ホルミル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、カルボキシル、アルケニル、アルキニル、−ＯＲ１、および−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ１〜６は［１］に記載のとおり定義され、
前記Ｒ２およびＲ３、またはＲ５およびＲ６は、それらが結合しているＮ原子とともに３〜８員のヘテロシクリル基を形成できる、［１］〜［２］のいずれかに記載の化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
［４］  前記式Ｉに示す化合物が式ＩＶであり、
【化４６】
2019522055.tif 000015
ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクリル、４〜６員の単環式ヘテロシクリル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、ホルミル、ケト、カルボキシル、シアノ、ＯＲ１、およびＮＲ２Ｒ３からなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクリル、４〜６員のヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員環のヘテロシクリル、−ＯＲ４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ４、−ＮＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ４、−ＳＲ４、−ＮＲ４Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ１０は、独立して、水素、ハロゲン、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、およびシアノからなる群から選択され、
Ｒ１１は、独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−Ｃ４アルコキシＣ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣ１−Ｃ４アルコキシハロＣ１−Ｃ４アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオール、および任意の位置でヒドロキシによって置換されたハロアルコキシからなる群から選択され、
Ｒ４〜６は［１］に記載のとおり定義される、［１］〜［３］のいずれかに記載の化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
［５］  前記式Ｉに示す化合物が式Ｖであり、
【化４７】
2019522055.tif 000016
ＲＺ１およびＲＺ２は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクリル、５〜６員の単環式ヘテロシクリル、５〜６員の単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、ホルミル、およびカルボキシルからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、５〜６員のヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールからなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびＣ３−６シクリルからなる群から選択され、前記アルキルまたはシクリル基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、および４〜６員の単環式ヘテロシクリルからなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ１１は、ＮＲ２Ｒ３、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、および−Ｏ（ＣＨ２）０−１−Ｒ４からなる群から選択され、Ｒ４は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＨＯ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリールからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＲ５、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ２およびＲ３は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員の単環式ヘテロシクリル、単環式ヘテロアリール、または単環式アリール、Ｃ１−Ｃ３アルキルチオールおよび任意の位置でヒドロキシによって置換されたハロアルコキシからなる群から選択され、前記アルキル、シクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール基は、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクリル、３〜８員のヘテロシクリル、−ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｍＲ６、−ＳＲ５、−ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６、および−Ｓ（Ｏ）ｍＮＲ５Ｒ６からなる群から選択される、１つ以上の置換基によって任意に置換され、
Ｒ４〜６は［１］に記載のとおり定義される、［１］〜［４］のいずれかに記載の化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
［６］  前記式Ｉに示す化合物が、以下である、［１］に記載の一般式（Ｉ）に示す化合物、異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩。
【化４８】
2019522055.tif 000017
【化４９】
2019522055.tif 000018
［７］  ［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物または異性体、プロドラッグ、その安定同位体誘導体もしくは薬学的に許容可能な塩、ならびにその薬学的に許容可能な担体、希釈剤および賦形剤を含む、薬学的組成物。
［８］  癌、特に肝細胞癌などの、ＦＧＦＲおよび特にＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療または予防する薬物の調製における、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物または異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、または［７］に記載の薬学的組成物の使用。
［９］  癌、特に肝細胞癌などのＦＧＦＲおよび特にＦＧＦＲ４媒介性疾患を治療または予防するための方法であって、それを必要とする患者に対して、治療有効量の、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物または異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、あるいは［７］に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
［１０］  癌、特に肝細胞癌などのＦＧＦＲおよび特にＦＧＦＲ４媒介性疾患の治療または予防における、［１］〜［６］のいずれかに記載の化合物または異性体、プロドラッグ、安定同位体誘導体もしくはその薬学的に許容可能な塩、あるいは［７］に記載の薬学的組成物の使用。