【手続補正書】
【提出日】令和2年10月20日(2020.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
転写システムであって、
（ａ）第１の結合ドメインを含むドッキングコンポーネントと；
（ｂ）転写因子、および該ドッキングコンポーネントの該第１の結合ドメインと結合する第２の結合ドメインを含む転写制御コンポーネントと
を含み、
該第１の結合ドメインと該第２の結合ドメインとの結合が作用剤の存在により妨害され、そのため、該作用剤の非存在下では、該ドッキングコンポーネントと該転写制御コンポーネントとがヘテロ二量体を形成する、転写システム。
【請求項２】
請求項１に記載の転写システムであって、
前記ドッキングコンポーネントが膜局在化ドメインも含み；そして
前記転写コンポーネントが核局在化シグナルも含み、
そのため、該転写システムが細胞内で発現されると、前記作用剤の非存在下では、該転写コンポーネントが細胞膜の細胞内側に保持される；他方、該作用剤の存在下では、該転写コンポーネントが該ドッキングコンポーネントから分離して、核へと移行し、そこで前記転写因子がＤＮＡに結合して遺伝子の転写を調節する、転写システム。
【請求項３】
請求項１に記載の転写システムであって、
前記ドッキングコンポーネントが核局在化シグナルも含み；そして
前記転写コンポーネントが核外輸出シグナルも含み、
そのため、該転写システムが細胞内で発現されると、前記作用剤の非存在下では、該転写コンポーネントが核内に保持され、そこで前記転写因子がＤＮＡに結合して遺伝子の転写を調節する；他方、該作用剤の存在下では、該転写コンポーネントが該ドッキングコンポーネントから分離して、細胞質へと移行する、転写システム。
【請求項４】
前記作用剤が、前記第１の結合ドメインと前記第２の結合ドメインとの結合を競合的に阻害する低分子である、請求項１から３のいずれかに記載の転写システム。
【請求項５】
請求項１から４のいずれかに記載の転写システムであって、前記第１の結合ドメインがＴｅｔリプレッサータンパク質（ＴｅｔＲ）を含み、前記第２の結合ドメインが転写誘導ペプチド（ＴｉＰ）を含むか；または、前記第１の結合ドメインがＴｉＰを含み、前記第２の結合ドメインがＴｅｔＲを含む；
そして、前記作用剤がテトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはミノサイクリン、あるいはこれらのアナログである、転写システム。
【請求項６】
前記第１の結合ドメインまたは前記第２の結合ドメインが、シングルドメインバインダーを含む、請求項１から４のいずれかに記載の転写システム。
【請求項７】
前記シングルドメインバインダーが、ナノボディ、アフィボディ、フィブロネクチン人工抗体スキャフォールド、アンチカリン、アフィリン、ＤＡＲＰｉｎ、ＶＮＡＲ、ｉＢｏｄｙ、アフィマー、フィノマー、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、アブジュリン／ナノ抗体、センチリン、アルファボディ、またはナノフィチンを含む、請求項６に記載の転写システム。
【請求項８】
前記シグナルドメインバインダーが、ドメイン抗体（ｄＡｂ）を含む、請求項７に記載の転写システム。
【請求項９】
請求項１から８のいずれかに記載の転写システムであって：
前記第１の結合ドメインがシングルドメインバインダーを含み、前記第２の結合ドメインが該シングルドメインバインダーに結合するペプチドを含むか、または
前記第２の結合ドメインがシングルドメインバインダーを含み、前記第１の結合ドメインが該シングルドメインバインダーに結合するペプチドを含むか
のいずれかであって、
結合が前記作用剤によって競合的に阻害される、転写システム。
【請求項１０】
前記作用剤が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはミノサイクリンである、請求項６から９のいずれかに記載の転写システム。
【請求項１１】
前記転写因子が、Ｔ細胞内で発現されたときに、Ｔ細胞の分化および／または疲弊を防ぐか、あるいは低減する、請求項１から１０のいずれかに記載の転写システム。
【請求項１２】
前記転写因子が、セントラルメモリーをプロモートする、請求項１１に記載の転写システム。
【請求項１３】
前記転写因子が、ＥＯＭＥＳ、ＦＯＸ０１、Ｒｕｎｘ３、ＴＣＦ１、ＬＥＦ１、およびＩＤ３からなる群から選択される、請求項１２に記載の転写システム。
【請求項１４】
前記転写因子が、エフェクターメモリーをプロモートする、請求項１１に記載の転写システム。
【請求項１５】
前記転写因子が、Ｔ−ｂｅｔ、ＡＰ１、ＩＤ２、ＧＡＴＡ３、およびＲＯＲγｔからなる群から選択される、請求項１４に記載の転写システム。
【請求項１６】
前記転写因子が、セントラルメモリーリプレッサーである、請求項１１に記載の転写システム。
【請求項１７】
前記転写因子が、ＢＣＬ６およびＢＡＣＨ２からなる群から選択される、請求項１６に記載の転写システム。
【請求項１８】
前記転写因子が、エフェクターメモリーリプレッサーである、請求項１１に記載の転写システム。
【請求項１９】
前記転写因子が、ＢＬＩＭＰ−１である、請求項１６に記載の転写システム。
【請求項２０】
前記転写因子が、Ｂａｃｈ２であるか、またはＢａｃｈ２を含む、請求項１１に記載の転写システム。
【請求項２１】
前記転写因子が、ＡＬＫによってリン酸化される能力を、減ぜられているか、または取り除かれている、改変されたバージョンのＢａｃｈ２を含む、請求項１１に記載の転写システム。
【請求項２２】
前記転写因子が、配列番号８で示されるアミノ酸配列を参照して次の位置：Ｓｅｒ−５３５、Ｓｅｒ−５０９、Ｓｅｒ−５２０のうちの１つまたはそれより多くにおいて変異を有する、改変されたバージョンのＢａｃｈ２を含む、請求項２１に記載の転写システム。
【請求項２３】
請求項１から２２のいずれかに記載の転写システムをコードする核酸コンストラクトであって、前記ドッキングコンポーネントをコードする第１の核酸配列、および前記転写制御コンポーネントをコードする第２の核酸配列を含む、核酸コンストラクト。
【請求項２４】
請求項２３に記載の核酸コンストラクトであって、次の構造：
ＤＣ−ｃｏｅｘｐｒ−ＴＣＣ；または
ＴＣＣ−ｃｏｅｘｐｒ−ＤＣ
を有し、式中：
ＤＣが前記ドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり；
ｃｏｅｘｐｒが該ドッキングコンポーネントおよび前記転写制御コンポーネントの共発現を可能にする核酸配列であり；そして
ＴＣＣが該転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である、核酸コンストラクト。
【請求項２５】
キメラ抗原受容体をコードする第３の核酸配列を含む、請求項２４に記載の核酸コンストラクト。
【請求項２６】
請求項２５に記載の核酸コンストラクトであって、次の構造：
ＣＡＲ−ｃｏｅｘｐｒ１−ＤＣ−ｃｏｅｘｐｒ２−ＴＣＣ；
ＣＡＲ−ｃｏｅｘｐｒ１−ＴＣＣ−ｃｏｅｘｐｒ２−ＤＣ；
ＤＣ−ｃｏｅｘｐｒ１−ＴＣＣ−ｃｏｅｘｐｒ２−ＣＡＲ；または
ＴＣＣ−ｃｏｅｘｐｒ１−ＤＣ−ｃｏｅｘｐ２−ＣＡＲ
のうちの１つを有し、式中：
ＣＡＲがキメラ抗原受容体をコードする核酸配列であり；
ＤＣが前記ドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり；
同一または相違であり得るｃｏｅｘｐｒ１およびｃｏｅｘｐｒ２が、該ドッキングコンポーネント、前記転写制御コンポーネント、および該キメラ抗原受容体の共発現を可能にする核酸配列であり；そして
ＴＣＣが該転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である、核酸コンストラクト。
【請求項２７】
ｃｏｅｘｐｒ、ｃｏｅｘｐｒ１、またはｃｏｅｘｐｒ２が、自己切断ペプチドを含む配列をコードする、請求項２３から２６のいずれかに記載の核酸コンストラクト。
【請求項２８】
請求項１から２２のいずれかにおいて定義されるドッキングコンポーネントをコードする第１の核酸配列と；請求項１から２２のいずれかにおいて定義される転写制御コンポーネントをコードする第２の核酸配列とを含む、核酸配列のキット。
【請求項２９】
キメラ抗原受容体をコードする第３の核酸配列を含む、請求項２８に記載の核酸配列のキット。
【請求項３０】
請求項２３から２７のいずれかに記載の核酸コンストラクトを含む、ベクター。
【請求項３１】
請求項１から２２のいずれかにおいて定義されるドッキングコンポーネントをコードする第１の核酸配列を含む第１のベクターと；請求項１から２２のいずれかにおいて定義される転写制御コンポーネントをコードする第２の核酸配列を含む第２のベクターとを含む、ベクターのキット。
【請求項３２】
キメラ抗原受容体をコードする第３の核酸配列を含む第３のベクターも含む、請求項３１に記載のベクターのキット。
【請求項３３】
請求項１から２２のいずれかに記載の転写システムを含む、細胞。
【請求項３４】
キメラ抗原受容体を発現する、請求項３３に記載の細胞。
【請求項３５】
請求項３３または３４に記載の細胞を作るための方法であって、請求項２３から２７のいずれかに記載の核酸コンストラクト、請求項２８もしくは２９に記載の核酸配列のキット、請求項３０に記載のベクター、または請求項３１もしくは３２に記載のベクターのキットを、細胞内へと導入するステップを含む、方法。
【請求項３６】
前記細胞が、被験体から単離される試料に由来する、請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
請求項３３または３４に記載の細胞の複数種を含む、医薬組成物。
【請求項３８】
疾患の処置および／または予防のための、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
請求項３８に記載の医薬組成物であって、該医薬組成物が、次のステップ：
（ｉ）被験体から細胞を含む試料を単離すること；および
（ｉｉ）請求項２３から２７のいずれかに記載の核酸コンストラクト、請求項２８もしくは２９に記載の核酸配列のキット、請求項３０に記載のベクター、または請求項３１もしくは３２に記載のベクターのキットを用いて、該細胞の形質導入またはトランスフェクションをすること；
を含む方法により調製される、医薬組成物。
【請求項４０】
前記疾患が、がんである、請求項３８または３９に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
疾患の処置および／または予防のための医薬の製造における、請求項３３または３４に記載の細胞の使用。
【請求項４２】
疾患の処置および／または予防のための、請求項３３または３４に記載の細胞を含む組成物。
【請求項４３】
請求項３３または３４に記載の細胞内で、遺伝子の転写を調節するための、請求項１から２２のいずれかに記載の作用剤を含む組成物であって、該組成物がｉｎ  ｖｉｔｒｏで、該細胞へと投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４４】
被験体内の請求項３３または３４に記載の細胞内で、遺伝子の転写をｉｎ  ｖｉｖｏで調節するための、請求項１から２２のいずれかに記載の作用剤を含む組成物であって、該組成物が該被験体へと投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４５】
請求項４４に記載の組成物であって、該組成物が、請求項３７に記載の医薬組成物の前、後または同時に被験体へ投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４６】
請求項１１に記載の転写システムを含む細胞内で、Ｔ細胞の分化または疲弊を防ぐか、あるいは低減するための、請求項１から１０のいずれかに記載の作用剤を含む組成物であって、該組成物が該細胞へと、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４７】
被験体内の請求項１１に記載の転写システムを含む細胞内で、Ｔ細胞の分化または疲弊をｉｎ  ｖｉｖｏで防ぐか、あるいは低減するための、請求項１から１０のいずれかに記載の作用剤を含む組成物であって、該組成物が該被験体へと投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４８】
請求項４７に記載の組成物であって、該組成物が、請求項３７に記載の医薬組成物の前、後または同時に被験体へ投与されることを特徴とし、前記細胞が請求項１１に記載の転写システムを含む、組成物。
【請求項４９】
請求項３３また３４に記載の細胞の複数種、ならびに前記第１の結合ドメインと前記第２の結合ドメインとの結合を妨害する前記作用剤を含む、組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０２９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０２９７】
上記の明細書中に記載される刊行物のすべてが、参照により本明細書に援用される。本発明の記載の方法およびシステムの様々な改変およびバリエーションが、当業者にとって、本発明の範囲及び精神から離れることなく自明である。本発明は特定の好ましい実施形態と関連して記載されたが、請求される本発明は、このような特定の実施形態に過度に限定されてはならない、ということが理解されなければならない。実際、本発明を実施するための、記載の様式の、分子生物学または関連する分野における当業者にとって自明な様々な改変が、下記の請求項の範囲内であることが意図される。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
転写システムであって、
（ａ）第１の結合ドメインを含むドッキングコンポーネントと；
（ｂ）転写因子、および該ドッキングコンポーネントの該第１の結合ドメインと結合する第２の結合ドメインを含む転写制御コンポーネントと
を含み、
該第１の結合ドメインと該第２の結合ドメインとの結合が作用剤の存在により妨害され、そのため、該作用剤の非存在下では、該ドッキングコンポーネントと該転写制御コンポーネントとがヘテロ二量体を形成する、転写システム。
(項目２)
項目１に記載の転写システムであって、
前記ドッキングコンポーネントが膜局在化ドメインも含み；そして
前記転写コンポーネントが核局在化シグナルも含み、
そのため、該転写システムが細胞内で発現されると、前記作用剤の非存在下では、該転写コンポーネントが細胞膜の細胞内側に保持される；他方、該作用剤の存在下では、該転写コンポーネントが該ドッキングコンポーネントから分離して、核へと移行し、そこで前記転写因子がＤＮＡに結合して遺伝子の転写を調節する、転写システム。
(項目３)
項目１に記載の転写システムであって、
前記ドッキングコンポーネントが核局在化シグナルも含み；そして
前記転写コンポーネントが核外輸出シグナルも含み、
そのため、該転写システムが細胞内で発現されると、前記作用剤の非存在下では、該転写コンポーネントが核内に保持され、そこで前記転写因子がＤＮＡに結合して遺伝子の転写を調節する；他方、該作用剤の存在下では、該転写コンポーネントが該ドッキングコンポーネントから分離して、細胞質へと移行する、転写システム。
(項目４)
前記作用剤が、前記第１の結合ドメインと前記第２の結合ドメインとの結合を競合的に阻害する低分子である、前記の項目のいずれかに記載の転写システム。
(項目５)
前記の項目のいずれかに記載の転写システムであって、前記第１の結合ドメインがＴｅｔリプレッサータンパク質（ＴｅｔＲ）を含み、前記第２の結合ドメインが転写誘導ペプチド（ＴｉＰ）を含むか；または、前記第１の結合ドメインがＴｉＰを含み、前記第２の結合ドメインがＴｅｔＲを含む；
そして、前記作用剤がテトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはミノサイクリン、あるいはこれらのアナログである、転写システム。
(項目６)
前記第１の結合ドメインまたは前記第２の結合ドメインが、シングルドメインバインダーを含む、項目１から４のいずれかに記載の転写システム。
(項目７)
前記シングルドメインバインダーが、ナノボディ、アフィボディ、フィブロネクチン人工抗体スキャフォールド、アンチカリン、アフィリン、ＤＡＲＰｉｎ、ＶＮＡＲ、ｉＢｏｄｙ、アフィマー、フィノマー、ドメイン抗体（ｄＡｂ）、アブジュリン／ナノ抗体、センチリン、アルファボディ、またはナノフィチンを含む、項目６に記載の転写システム。
(項目８)
前記シグナルドメインバインダーが、ドメイン抗体（ｄＡｂ）を含む、項目７に記載の転写システム。
(項目９)
前記の項目のいずれかに記載の転写システムであって：
前記第１の結合ドメインがシングルドメインバインダーを含み、前記第２の結合ドメインが該シングルドメインバインダーに結合するペプチドを含むか、または
前記第２の結合ドメインがシングルドメインバインダーを含み、前記第１の結合ドメインが該シングルドメインバインダーに結合するペプチドを含むか
のいずれかであって、
結合が前記作用剤によって競合的に阻害される、転写システム。
(項目１０)
前記作用剤が、テトラサイクリン、ドキシサイクリン、またはミノサイクリンである、項目６から９のいずれかに記載の転写システム。
(項目１１)
前記転写因子が、Ｔ細胞内で発現されたときに、Ｔ細胞の分化および／または疲弊を防ぐか、あるいは低減する、前記の項目のいずれかに記載の転写システム。
(項目１２)
前記転写因子が、セントラルメモリーをプロモートする、項目１１に記載の転写システム。
(項目１３)
前記転写因子が、ＥＯＭＥＳ、ＦＯＸ０１、Ｒｕｎｘ３、ＴＣＦ１、ＬＥＦ１、およびＩＤ３からなる群から選択される、項目１２に記載の転写システム。
(項目１４)
前記転写因子が、エフェクターメモリーをプロモートする、項目１１に記載の転写システム。
(項目１５)
前記転写因子が、Ｔ−ｂｅｔ、ＡＰ１、ＩＤ２、ＧＡＴＡ３、およびＲＯＲγｔからなる群から選択される、項目１４に記載の転写システム。
(項目１６)
前記転写因子が、セントラルメモリーリプレッサーである、項目１１に記載の転写システム。
(項目１７)
前記転写因子が、ＢＣＬ６およびＢＡＣＨ２からなる群から選択される、項目１６に記載の転写システム。
(項目１８)
前記転写因子が、エフェクターメモリーリプレッサーである、項目１１に記載の転写システム。
(項目１９)
前記転写因子が、ＢＬＩＭＰ−１である、項目１６に記載の転写システム。
(項目２０)
前記転写因子が、Ｂａｃｈ２であるか、またはＢａｃｈ２を含む、項目１１に記載の転写システム。
(項目２１)
前記転写因子が、ＡＬＫによってリン酸化される能力を、減ぜられているか、または取り除かれている、改変されたバージョンのＢａｃｈ２を含む、項目１１に記載の転写システム。
(項目２２)
前記転写因子が、配列番号８で示されるアミノ酸配列を参照して次の位置：Ｓｅｒ−５３５、Ｓｅｒ−５０９、Ｓｅｒ−５２０のうちの１つまたはそれより多くにおいて変異を有する、改変されたバージョンのＢａｃｈ２を含む、項目２１に記載の転写システム。
(項目２３)
前記の項目のいずれかに記載の転写システムをコードする核酸コンストラクトであって、前記ドッキングコンポーネントをコードする第１の核酸配列、および前記転写制御コンポーネントをコードする第２の核酸配列を含む、核酸コンストラクト。
(項目２４)
項目２３に記載の核酸コンストラクトであって、次の構造：
ＤＣ−ｃｏｅｘｐｒ−ＴＣＣ；または
ＴＣＣ−ｃｏｅｘｐｒ−ＤＣ
を有し、式中：
ＤＣが前記ドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり；
ｃｏｅｘｐｒが該ドッキングコンポーネントおよび前記転写制御コンポーネントの共発現を可能にする核酸配列であり；そして
ＴＣＣが該転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である、核酸コンストラクト。
(項目２５)
キメラ抗原受容体をコードする第３の核酸配列を含む、項目２４に記載の核酸コンストラクト。
(項目２６)
項目２５に記載の核酸コンストラクトであって、次の構造：
ＣＡＲ−ｃｏｅｘｐｒ１−ＤＣ−ｃｏｅｘｐｒ２−ＴＣＣ；
ＣＡＲ−ｃｏｅｘｐｒ１−ＴＣＣ−ｃｏｅｘｐｒ２−ＤＣ；
ＤＣ−ｃｏｅｘｐｒ１−ＴＣＣ−ｃｏｅｘｐｒ２−ＣＡＲ；または
ＴＣＣ−ｃｏｅｘｐｒ１−ＤＣ−ｃｏｅｘｐ２−ＣＡＲ
のうちの１つを有し、式中：
ＣＡＲがキメラ抗原受容体をコードする核酸配列であり；
ＤＣが前記ドッキングコンポーネントをコードする核酸配列であり；
同一または相違であり得るｃｏｅｘｐｒ１およびｃｏｅｘｐｒ２が、該ドッキングコンポーネント、前記転写制御コンポーネント、および該キメラ抗原受容体の共発現を可能にする核酸配列であり；そして
ＴＣＣが該転写制御コンポーネントをコードする核酸配列である、核酸コンストラクト。
(項目２７)
ｃｏｅｘｐｒ、ｃｏｅｘｐｒ１、またはｃｏｅｘｐｒ２が、自己切断ペプチドを含む配列をコードする、項目２３から２６のいずれかに記載の核酸コンストラクト。
(項目２８)
項目１から２２のいずれかにおいて定義されるドッキングコンポーネントをコードする第１の核酸配列と；項目１から２２のいずれかにおいて定義される転写制御コンポーネントをコードする第２の核酸配列とを含む、核酸配列のキット。
(項目２９)
キメラ抗原受容体をコードする第３の核酸配列を含む、項目２８に記載の核酸配列のキット。
(項目３０)
項目２３から２７のいずれかに記載の核酸コンストラクトを含む、ベクター。
(項目３１)
項目１から２２のいずれかにおいて定義されるドッキングコンポーネントをコードする第１の核酸配列を含む第１のベクターと；項目１から２２のいずれかにおいて定義される転写制御コンポーネントをコードする第２の核酸配列を含む第２のベクターとを含む、ベクターのキット。
(項目３２)
キメラ抗原受容体をコードする第３の核酸配列を含む第３のベクターも含む、項目３１に記載のベクターのキット。
(項目３３)
項目１から２２のいずれかに記載の転写システムを含む、細胞。
(項目３４)
キメラ抗原受容体を発現する、項目３３に記載の細胞。
(項目３５)
項目３３または３４に記載の細胞を作るための方法であって、項目２３から２７のいずれかに記載の核酸コンストラクト、項目２８もしくは２９に記載の核酸配列のキット、項目３０に記載のベクター、または項目３１もしくは３２に記載のベクターのキットを、細胞内へと導入するステップを含む、方法。
(項目３６)
前記細胞が、被験体から単離される試料に由来する、項目３５に記載の方法。
(項目３７)
項目３３または３４に記載の細胞の複数種を含む、医薬組成物。
(項目３８)
項目３７に記載の医薬組成物を被験体に投与するステップを含む、疾患の処置および／または予防のための方法。
(項目３９)
項目３８に記載の方法であって、次のステップ：
（ｉ）被験体から細胞を含む試料を単離すること；
（ｉｉ）項目２３から２７のいずれかに記載の核酸コンストラクト、項目２８もしくは２９に記載の核酸配列のキット、項目３０に記載のベクター、または項目２１もしくは３２に記載のベクターのキットを用いて、該細胞の形質導入またはトランスフェクションをすること；および
（ｉｉｉ）該被験体に（ｉｉ）に由来する該細胞を投与すること
を含む方法。
(項目４０)
前記疾患が、がんである、項目３８または３９に記載の方法。
(項目４１)
疾患の処置および／または予防における使用のための、項目３７に記載の医薬組成物。
(項目４２)
疾患の処置および／または予防のための医薬の製造における、項目３３または３４に記載の細胞の使用。
(項目４３)
項目３３または３４に記載の細胞内で、遺伝子の転写を調節するための方法であって、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで、該細胞へと前記作用剤を投与するステップを含む、方法。
(項目４４)
被験体内の項目３３または３４に記載の細胞内で、遺伝子の転写をｉｎ  ｖｉｖｏで調節するための方法であって、該被験体へと前記作用剤を投与するステップを含む、方法。
(項目４５)
項目４４に記載の方法であって、次のステップ：
ａ）項目３７に記載の医薬組成物の、被験体への投与；および
ｂ）前記作用剤の、該被験体への投与
を含み、ａ）およびｂ）がいずれかの順番で、または同時に投与される、方法。
(項目４６)
項目１１に記載の転写システムを含む細胞内で、Ｔ細胞の分化または疲弊を防ぐか、あるいは低減するための方法であって、前記作用剤を該細胞へと、ｉｎ  ｖｉｔｒｏで投与するステップを含む、方法。
(項目４７)
被験体内の項目１１に記載の転写システムを含む細胞内で、Ｔ細胞の分化または疲弊をｉｎ  ｖｉｖｏで防ぐか、あるいは低減するための方法であって、前記作用剤を該被験体へと投与するステップを含む、方法。
(項目４８)
項目４７に記載の方法であって、次のステップ：
ａ）項目３７に記載の医薬組成物の被験体への投与であって、前記医薬組成物中で前記細胞が項目１１に記載の転写システムを含む；および
ｂ）前記作用剤の、該被験体への投与
を含み、ａ）およびｂ）がいずれかの順番で、または同時に投与される、方法。
(項目４９)
項目３３また３４に記載の細胞の複数種、ならびに前記第１の結合ドメインと前記第２の結合ドメインとの結合を妨害する前記作用剤を含む、組成物。