【手続補正書】
【提出日】令和2年10月13日(2020.10.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
第１の抗原に対する第１の結合部位と第２の抗原に対する第２の結合部位とを含む二重特異性ｓｃＦｖ断片の二量体である四価抗体分子であって、前記２つの結合部位が、リンカードメインを介して共に結合している、前記四価抗体分子。
【請求項２】
前記ｓｃＦｖ断片がタンデムｓｃＦｖである、請求項１に記載の四価抗体分子。
【請求項３】
前記リンカードメインが免疫グロブリンヒンジ領域アミノ酸配列を含む、請求項１または請求項２に記載の四価抗体分子。
【請求項４】
前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のヒンジ領域である、請求項３に記載の四価抗体分子。
【請求項５】
前記免疫グロブリンヒンジ領域アミノ酸配列が、フレキシブルリンカーアミノ酸配列に隣接している、請求項３または請求項４に記載の四価抗体分子。
【請求項６】
前記フレキシブルリンカーアミノ酸配列が、アミノ酸配列
2019533675.tif 000001
を含む、請求項５に記載の四価抗体分子。
【請求項７】
前記リンカードメインが、免疫グロブリンＦｃドメインの少なくとも一部を含む、請求項１または請求項２に記載の四価抗体分子。
【請求項８】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＦｃドメインである、請求項７に記載の四価抗体分子。
【請求項９】
前記免疫グロブリンＦｃドメインの少なくとも一部がＣＨ２ドメインである、請求項７または請求項８に記載の四価抗体分子。
【請求項１０】
前記Ｆｃドメインが免疫グロブリンヒンジ領域アミノ酸配列のＣ末端に連結している、請求項７〜９のいずれか一項に記載の四価抗体分子。
【請求項１１】
前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のヒンジ領域である、請求項１０に記載の四価抗体分子。
【請求項１２】
前記リンカードメインが、一方の末端または両方の末端にフレキシブルリンカーアミノ酸配列を含む、請求項９または請求項１０に記載の四価抗体分子。
【請求項１３】
各々のフレキシブルリンカーアミノ酸配列が、独立して、アミノ酸配列
2019533675.tif 000002
を含む、請求項１２に記載の四価抗体分子。
【請求項１４】
以下をコードする核酸分子を含む、核酸コンストラクト：
第１の抗原に特異的に結合することのできる抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域、
第２の抗原に特異的に結合することのできる抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域、ならびに
リンカードメイン。
【請求項１５】
前記リンカードメインが免疫グロブリンヒンジ領域アミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の核酸コンストラクト。
【請求項１６】
前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のヒンジ領域である、請求項１５に記載の核酸コンストラクト。
【請求項１７】
前記リンカードメインが、免疫グロブリンＦｃドメインの少なくとも一部を含む、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の核酸コンストラクト。
【請求項１８】
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、またはＩｇＧ４のＦｃドメインである、請求項１７に記載の核酸コンストラクト。
【請求項１９】
前記免疫グロブリンＦｃドメインの少なくとも一部がＣＨ２ドメインである、請求項１７または請求項１８に記載の核酸コンストラクト。
【請求項２０】
前記Ｆｃドメインが前記ヒンジ領域のＣ末端に連結している、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の核酸コンストラクト。
【請求項２１】
前記リンカードメインが、一方の末端または両方の末端にフレキシブルリンカーアミノ酸配列を含む、請求項１４〜２０のいずれか一項に記載の核酸コンストラクト。
【請求項２２】
各々のフレキシブルリンカーアミノ酸配列が、独立して、アミノ酸配列
2019533675.tif 000003
を含む、請求項２１に記載の核酸コンストラクト。
【請求項２３】
請求項１４〜２２のいずれか一項に記載の核酸コンストラクトを含む、ベクター。
【請求項２４】
請求項２３に記載のベクターを含む、宿主細胞。
【請求項２５】
Ｔ細胞、Ｂ細胞、濾胞性Ｔ細胞、またはＮＫ細胞である、請求項２４に記載の宿主細胞。
【請求項２６】
細胞内シグナル伝達ドメインと、膜貫通ドメインと、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の四価抗体分子を含む細胞外ドメインとを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
【請求項２７】
前記膜貫通ドメインが、前記細胞外ドメインと前記膜貫通ドメインとの間に位置するストーク領域をさらに含む、請求項２６に記載のＣＡＲ。
【請求項２８】
前記膜貫通ドメインがＣＤ２８を含む、請求項２６または請求項２７に記載のＣＡＲ。
【請求項２９】
前記膜貫通ドメインと前記細胞内シグナル伝達ドメインとの間に位置する１つ以上の追加の共刺激分子をさらに含む、請求項２６〜２８のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項３０】
前記共刺激分子が、ＣＤ２８、４−１ＢＢ、ＩＣＯＳ、またはＯＸ４０である、請求項２９に記載のＣＡＲ。
【請求項３１】
前記細胞内シグナル伝達ドメインがＣＤ３ゼータ鎖を含む、請求項２６〜３０のいずれか一項に記載のＣＡＲ。
【請求項３２】
その細胞表面膜上に、請求項２６〜３１のいずれか一項に記載のキメラ抗原受容体を発現し、それを担持する、遺伝子改変された細胞。
【請求項３３】
Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、請求項３２に記載の遺伝子改変された細胞。
【請求項３４】
前記Ｔ細胞がＣＤ４＋またはＣＤ８＋である、請求項３３に記載の遺伝子改変された細胞。
【請求項３５】
ＣＤ４＋細胞とＣＤ８＋細胞との混合した集団を含む、請求項３４に記載の遺伝子改変された細胞。
【請求項３６】
請求項１〜１２のいずれか一項に記載の四価抗体分子を含む、疾患または障害を治療するための医薬。
【請求項３７】
前記疾患または障害がＣＮＳ関連疾患または障害である、請求項３６に記載の医薬。
【請求項３８】
前記ＣＮＳ関連疾患または障害がＣＮＳがんである、請求項３７に記載の医薬。
【請求項３９】
前記ＣＮＳがんが膠芽細胞腫（ＧＢＭ）である、請求項３８に記載の医薬。
【請求項４０】
前記ＣＮＳ関連疾患または障害が神経変性疾患である、請求項３７に記載の医薬。
【請求項４１】
前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、請求項４０に記載の医薬。
【請求項４２】
前記四価抗体分子が、ＣＮＳ輸送受容体を認識し、及び／またはそれにより結合される、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の医薬。
【請求項４３】
前記ＣＮＳ輸送受容体が、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、ＶＣＡＭ−１、ＣＤ９８ｈｃ、またはインスリン受容体である、請求項４２に記載の医薬。
【請求項４４】
前記四価抗体分子が、血液脳関門を通過する輸送を増強する、請求項３６〜４１のいずれか一項に記載の医薬。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、及び特許請求の範囲から明らかになり、それらに包含されるであろう。
[本発明1001]
第1の抗原に対する第1の結合部位と第2の抗原に対する第2の結合部位とを含む二重特異性ｓｃＦｖ断片の二量体である四価抗体分子であって、前記2つの結合部位が、リンカードメインを介して共に結合している、前記四価抗体分子。
[本発明1002]
前記ｓｃＦｖ断片がタンデムｓｃＦｖである、本発明1001の四価抗体分子。
[本発明1003]
前記リンカードメインが免疫グロブリンヒンジ領域アミノ酸配列を含む、本発明1001の四価抗体分子。
[本発明1004]
前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のヒンジ領域である、本発明1003の四価抗体分子。
[本発明1005]
前記免疫グロブリンヒンジ領域アミノ酸配列が、フレキシブルリンカーアミノ酸配列に隣接している、本発明1003または本発明1004の四価抗体分子。
[本発明1006]
前記フレキシブルリンカーアミノ酸配列が、アミノ酸配列
2019533675.tif 000004
を含む、本発明1005の四価抗体分子。
[本発明1007]
前記リンカードメインが、免疫グロブリンＦｃドメインの少なくとも一部を含む、本発明1001または本発明1002の四価抗体分子。
[本発明1008]
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＦｃドメインである、本発明1007の四価抗体分子。
[本発明1009]
前記免疫グロブリンＦｃドメインの少なくとも一部がＣＨ2ドメインである、本発明1007または本発明1008の四価抗体分子。
[本発明1010]
前記Ｆｃドメインが免疫グロブリンヒンジ領域アミノ酸配列のＣ末端に連結している、本発明1007〜1009のいずれかの四価抗体分子。
[本発明1011]
前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のヒンジ領域である、本発明1010の四価抗体分子。
[本発明1012]
前記リンカードメインが、一方の末端または両方の末端にフレキシブルリンカーアミノ酸配列を含む、本発明1009または本発明1010の四価抗体分子。
[本発明1013]
各々のフレキシブルリンカーアミノ酸配列が、独立して、アミノ酸配列
2019533675.tif 000005
を含む、本発明1012の四価抗体分子。
[本発明1014]
以下をコードする核酸分子を含む、核酸コンストラクト：
第1の抗原に特異的に結合することのできる抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域、
第2の抗原に特異的に結合することのできる抗体の軽鎖可変領域及び重鎖可変領域、ならびに
リンカードメイン。
[本発明1015]
前記リンカードメインが免疫グロブリンヒンジ領域アミノ酸配列を含む、本発明1014の核酸コンストラクト。
[本発明1016]
前記ヒンジ領域が、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のヒンジ領域である、本発明1015の核酸コンストラクト。
[本発明1017]
前記リンカードメインが、免疫グロブリンＦｃドメインの少なくとも一部を含む、本発明1014〜1016のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1018]
前記Ｆｃドメインが、ＩｇＧ1、ＩｇＧ2、ＩｇＧ3、またはＩｇＧ4のＦｃドメインである、本発明1017の核酸コンストラクト。
[本発明1019]
前記免疫グロブリンＦｃドメインの少なくとも一部がＣＨ2ドメインである、本発明1017または本発明1018の核酸コンストラクト。
[本発明1020]
前記Ｆｃドメインが前記ヒンジ領域のＣ末端に連結している、本発明1017〜1019のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1021]
前記リンカードメインが、一方の末端または両方の末端にフレキシブルリンカーアミノ酸配列を含む、本発明1014〜1020のいずれかの核酸コンストラクト。
[本発明1022]
各々のフレキシブルリンカーアミノ酸配列が、独立して、アミノ酸配列
2019533675.tif 000006
を含む、本発明1021の核酸コンストラクト。
[本発明1023]
本発明1014〜1022のいずれかの核酸コンストラクトを含む、ベクター。
[本発明1024]
本発明1023のベクターを含む、宿主細胞。
[本発明1025]
Ｔ細胞、Ｂ細胞、濾胞性Ｔ細胞、またはＮＫ細胞である、本発明1024の宿主細胞。
[本発明1026]
細胞内シグナル伝達ドメインと、膜貫通ドメインと、本発明1001の四価抗体分子を含む細胞外ドメインとを含む、キメラ抗原受容体（ＣＡＲ）。
[本発明1027]
前記膜貫通ドメインが、前記細胞外ドメインと前記膜貫通ドメインとの間に位置するストーク領域をさらに含む、本発明1026のＣＡＲ。
[本発明1028]
前記膜貫通ドメインがＣＤ28を含む、本発明1026のＣＡＲ。
[本発明1029]
前記膜貫通ドメインと前記細胞内シグナル伝達ドメインとの間に位置する1つ以上の追加の共刺激分子をさらに含む、本発明1026のＣＡＲ。
[本発明1030]
前記共刺激分子が、ＣＤ28、4−1ＢＢ、ＩＣＯＳ、またはＯＸ40である、本発明1029のＣＡＲ。
[本発明1031]
前記細胞内シグナル伝達ドメインがＣＤ3ゼータ鎖を含む、本発明1026のＣＡＲ。
[本発明1032]
その細胞表面膜上に、本発明1026〜1031のいずれかのキメラ抗原受容体を発現し、それを担持する、遺伝子改変された細胞。
[本発明1033]
Ｔ細胞またはＮＫ細胞である、本発明1032の遺伝子改変された細胞。
[本発明1034]
前記Ｔ細胞がＣＤ4＋またはＣＤ8＋である、本発明1033の遺伝子改変された細胞。
[本発明1035]
ＣＤ4＋細胞とＣＤ8＋細胞との混合した集団を含む、本発明1034の遺伝子改変された細胞。
[本発明1036]
本発明1001〜1012のいずれかの四価抗体分子を投与する段階を含む、疾患または障害を治療するための方法。
[本発明1037]
前記疾患または障害がＣＮＳ関連疾患または障害である、本発明1036の方法。
[本発明1038]
前記ＣＮＳ関連疾患または障害がＣＮＳがんである、本発明1037の方法。
[本発明1039]
前記ＣＮＳがんが膠芽細胞腫（ＧＢＭ）である、本発明1038の方法。
[本発明1040]
前記ＣＮＳ関連疾患または障害が神経変性疾患である、本発明1037の方法。
[本発明1041]
前記神経変性疾患が、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、またはハンチントン病である、本発明1040の方法。
[本発明1042]
前記四価抗体分子が、ＣＮＳ輸送受容体を認識し、及び／またはそれにより結合される、本発明1037〜1042のいずれかの方法。
[本発明1043]
前記ＣＮＳ輸送受容体が、トランスフェリン受容体（ＴｆＲ）、ＶＣＡＭ−1、ＣＤ98ｈｃ、またはインスリン受容体である、本発明1042の方法。
[本発明1044]
前記四価抗体分子が、血液脳関門を通過する輸送を増強する、本発明1037〜1042のいずれかの方法。