(57)【要約】  Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性を調節する式（Ｉ）の化合物、および動物における、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の調節と関連付けられる疾患の治療のためのその使用が本明細書に記載される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物：
【化１】
2012520868.tif 000013
［式中、
Ｒ１は、ＣＯ−Ｏ−Ｒ５、または次式
【化２】
2012520868.tif 000014
によって表される置換ピリミジンであり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、シアノ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される置換基であり、
Ｒ４は、存在しないか、またはＳＯ２−Ｒ７、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６は、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＮＨ２、または（ＣＨ２）２−ＯＨ、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−オキセタニル、３−ヒドロキシシクロブチルであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、それぞれ独立に、ＣＨ、Ｎ−オキシド、またはＮであり、
但し、
ａ）Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの２つ以下は、Ｎであり、
ｂ）Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの１つ以下は、Ｎ−オキシドである］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
Ａ１〜Ａ５がフェニル環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａ１〜Ａ５がピリジル環を形成している、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＳＯ２−Ｒ７である、請求項２または３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がフルオロまたは水素である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が水素である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
９−アンチ−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸イソプロピル、薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できるその共結晶。
【請求項９】
９−シン−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸イソプロピル、薬学的に許容できるその塩、または薬学的に許容できるその共結晶。
【請求項１０】
少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と混和された、治療有効量で存在する請求項１から９のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１１】
抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤をさらに含む、請求項１０に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗肥満薬が、ジルロタピド、ミトラタピド、イミプリタピド、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、ＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６、ロルカセリン、セチリスタット、ＰＹＹ３−３６、ナルトレキソン、オレオイル−エストロン、オビネピチド、プラムリンチド、テソフェンシン、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１３】
前記抗糖尿病薬が、メトホルミン、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、トルブタミド、テンダミスタット、トレスタチン、アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシンＱ、サルボスタチン、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、エキセンディン３、エキセンディン４、トロダスケミン、レセルバトロール、ヒルチオサール抽出物、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチンからなる群から選択される、請求項１１に記載の組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物の、その必要がある患者への投与を含む、糖尿病の治療方法。
【請求項１５】
治療有効量の請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与するステップを含む、代謝性または代謝関連の疾患、状態、または障害の治療方法。
【請求項１６】
高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年性非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪症、食後脂肪血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）状態、空腹時血漿グルコース異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコース異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足の潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害および血管伸展性の障害、高アポＢリポタンパク質血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに過敏性腸症候群からなる群から選択される状態の治療方法であって、有効量の請求項１から９のいずれかに記載の化合物の投与を含む方法。
【請求項１６】
代謝性または代謝関連の疾患、状態、または障害の治療方法であって、そのような治療の必要がある患者に、
（ｉ）請求項１０に記載の第一の組成物、および
（ｉｉ）抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される少なくとも１種の追加の薬剤と少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤とを含む第二の組成物
を含む２種の別個の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
【請求項１７】
前記第一の組成物と前記第二の組成物が同時に投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記第一の組成物と前記第二の組成物が逐次的に、任意の順序で投与される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性を調節する疾患、状態、または障害を治療するための医薬の製造における、請求項１から９に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
糖尿病または前記糖尿病に付随する病的状態を治療するための医薬の調製における、請求項１から９のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な部類の３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン、それらの化合物を含有する医薬組成物、およびＧタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性を調節するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、異常なグルコース恒常性の結果として高濃度の血中グルコースが存在する障害である。最も一般的な形態の糖尿病は、Ｉ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病とも呼ばれる）およびＩＩ型糖尿病（インスリン非依存型糖尿病とも呼ばれる）である。すべての糖尿病症例のおよそ９０％を占めるＩＩ型糖尿病は、微小血管合併症（網膜症、神経障害、および腎障害を含める）、ならびに大血管合併症（加速性のアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、および卒中を含める）をもたらす深刻な進行性疾患である。
【０００３】
現在、糖尿病の治療法は存在しない。この疾患の標準的な治療は限られており、血中グルコース濃度をコントロールして、合併症を最小限に抑える、または遅らせることに集中している。現行の治療は、インスリン抵抗性（メトホルミン、チアゾリジンジオン）、またはβ細胞からのインスリン放出（スルホニル尿素、エキサナチド（ｅｘａｎａｔｉｄｅ））のどちらかをターゲットとしている。β細胞の脱分極を介して働くスルホニル尿素および他の化合物は、循環グルコース濃度とは無関係にインスリン分泌を刺激するので、低血糖を促進する。認可されている薬物の１つであるエキサナチドは、高グルコースの存在下でのみインスリン分泌を刺激するが、経口による生物学的利用能を欠くので、注射しなければならない。ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤であるシタグリプチンは、インクレチンホルモンの血中濃度を上昇させる新しい薬物であり、そのインクレチンホルモンは、インスリン分泌を増加させ、グルカゴン分泌を減少させることができ、あまり特徴付けられていない他の効果ももち得る。しかし、シタグリプチンおよび他のジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤は、他のホルモンおよびペプチドの組織濃度にも影響を及ぼすことがあり、このより広範な影響による長期的な結果については、十分な調査がなされていない。
【０００４】
ＩＩ型糖尿病では、筋細胞、脂肪細胞、および肝細胞がインスリンに正常に反応しない。この状態（インスリン抵抗性）は、細胞のインスリン受容体の数の減少、細胞のシグナル伝達経路の破綻、またはこの両方に起因する可能性がある。最初のうち、β細胞は、インスリン産生量を増加させてインスリン抵抗性の埋め合わせをする。しかし結局、β細胞は、正常なグルコース濃度（正常血糖）を維持するのに十分なインスリンを産生できなくなり、ＩＩ型糖尿病への進行を示す。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病では、β細胞の機能不全と相まったインスリン抵抗性により空腹時高血糖が生じる。β細胞異常機能不全には２つの態様がある。すなわち、１）（非刺激性の低グルコース濃度で起こる）基礎インスリン放出の増加（これは、ＩＩ型糖尿病だけでなく、肥満のインスリン抵抗性前糖尿病段階でも認められる）、および２）高血糖負荷に反応して、インスリン放出が、すでに上昇している基礎レベルを上回って増加しないこと（この現象は、前糖尿病段階では起こらず、正常血糖のインスリン抵抗性段階から明らかなＩＩ型糖尿病へと移行する前兆となる場合もある）。後者の態様を治療する現行の療法としては、内在性の貯蔵インスリンの放出を誘発するためのＡＴＰ感受性β細胞カリウムチャネルの阻害剤、および外因性インスリンの投与が挙げられる。どちらも血中グルコース濃度の的確な正常化を実現するものでなく、また低血糖を惹起するリスクを伴う。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
したがって、グルコース依存的に機能する薬剤の発見に大きな関心が寄せられている。このように機能する生理学的なシグナル伝達経路は、腸管ペプチドのＧＬＰ−１およびＧＩＰを含めて、よく知られている。これらのホルモンは、同種のＧタンパク質共役受容体を介して信号を送って、膵臓β細胞におけるｃＡＭＰの産生を刺激する。ｃＡＭＰが増加しても、空腹時または食事前の状態の間はインスリン放出が刺激されないようである。しかし、ＡＴＰ感受性カリウムチャネル、電位感受性カリウムチャネル、および開口分泌機構を含めた、ｃＡＭＰのいくつかの生化学的ターゲットは、食後のグルコース刺激によるインスリン分泌が顕著に強化されるように調節される。したがって、同様に機能する、ＧＰＲ１１９を含めた新規なβ細胞ＧＰＣＲのアゴニスト調節因子も、ＩＩ型糖尿病患者において、内在性インスリンの放出を刺激し、グルコース濃度の正常化を促進するということになる。たとえばＧＬＰ−１が刺激された結果としてｃＡＭＰが増加すると、β細胞増殖が促進され、β細胞死が抑制され、したがって膵島質量が向上することもわかっている。β細胞質量に対するこのプラスの効果は、インスリンが十分に産生されないＩＩ型糖尿病において有益となるはずである。
【０００７】
代謝性疾患が他の生理系に悪影響を及ぼすことはよく知られており、複合的な疾患状態（たとえば、「シンドロームＸ」におけるＩ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、不十分な耐糖能、インスリン抵抗性、高血糖、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、異脂肪症、肥満、または心血管疾患）、または腎疾患や末梢神経障害などの、糖尿病に引き続いて生じる続発性疾患がしばしば併発される。したがって、糖尿病状態の治療は、このような相互に関連した疾患状態にとって有益であるはずである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明によれば、新規な部類の３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナンが発見された。これらの化合物は、以下に示す式Ｉ
【０００９】
【化１】
2012520868.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、ＣＯ−Ｏ−Ｒ５、または次式
【００１０】
【化２】
2012520868.tif 000003
によって表される置換ピリミジンであり、
Ｒ２は、水素またはメチルであり、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ、およびＣ１〜Ｃ５アルキルからなる群から選択される置換基であり、
Ｒ４は、存在しないか、またはＳＯ２−Ｒ７、ＣＯ−ＮＲ８Ｒ９、テトラゾール、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＮＨ２、−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨであり、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ５アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ６は、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ハロゲン、シアノ、またはＣ３〜Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、ＮＨ２、または（ＣＨ２）２−ＯＨであり、
Ｒ８は、水素またはＣ１〜Ｃ５アルキルであり、
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ５アルキル、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、３−オキセタニル、３−ヒドロキシシクロブチルであり、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５は、それぞれ独立に、ＣＨ、Ｎ−オキシド、またはＮであり、
但し、
１）Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの２つ以下は、Ｎであり、
２）Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、およびＡ５のうちの１つ以下は、Ｎ−オキシドである］
または薬学的に許容できるその塩
によって表すことができる。
【００１１】
式Ｉの化合物は、Ｇタンパク質共役受容体の活性を調節する。より詳細には、式Ｉの化合物は、ＧＰＲ１１９を調節する。そのため、前記化合物は、糖尿病などの、ＧＰＲ１１９の活性が疾患の病理または症状の一因となる疾患の治療に有用である。そのような状態の例として、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年性非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪症、食後脂肪血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）状態、空腹時血漿グルコース異常（ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｆａｓｔｉｎｇ  ｐｌａｓｍａ  ｇｌｕｃｏｓｅ）状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコースの異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足の潰瘍化および潰瘍性大腸炎、内皮障害、ならびに血管伸展性の障害が挙げられる。式Ｉの化合物は、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害などの神経障害の治療に使用することもできる。式Ｉの化合物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸疾患においても有益となる。上述のように、式Ｉの化合物は、肥満患者、特に糖尿病に罹患している肥満患者において体重減少を刺激するのにも使用することができる。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物を対象とする。そのような製剤は通常、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と混和された式Ｉの化合物を含有する。そうした製剤はまた、少なくとも１種の追加の（本明細書に記載の）薬剤を含有してもよい。そのような薬剤の例として、（後述する）抗肥満薬および／または抗糖尿病薬が挙げられる。本発明の追加の態様は、糖尿病および本明細書に記載の関連状態を治療する医薬の調製における式Ｉの化合物の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本文書内の見出しは、読者が文書に手早く目を通せるようにするために利用されるにすぎない。それらの見出しは、本発明または特許請求の範囲をいかなる形でも限定しないものと解釈すべきである。
【００１４】
定義および例示
特許請求の範囲を含めた本出願全体において、以下の用語は、別段特に指摘しない限り、以下で定義する意味を有する。複数形および単数形は、数字の表記を除き、区別なく扱うべきである。
ａ．「ハロゲン」とは、塩素、フッ素、ヨウ素、または臭素原子を指す。
ｂ．「Ｃ１〜Ｃ５アルキル」とは、１〜５個の炭素原子を含んでいる分枝状または直鎖状アルキル基、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ペンチルなどを指す。
ｃ．「Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ」とは、１〜５個の炭素原子を含んでいる直鎖または分枝鎖アルコキシ基、たとえば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどを指す。
ｄ．「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル」とは、完全に水素化され、単環として存在する、非芳香族の環を指す。そのような炭素環の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
ｅ．「治療有効量」とは、（ｉ）特定の疾患、状態、または障害を治療もしくは予防する、（ｉｉ）特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状を緩和し、寛解させ、もしくは除去する、または（ｉｉｉ）本明細書に記載の特定の疾患、状態、または障害の１つまたは複数の症状の発症を予防し、もしくは遅らせる、本発明の化合物の量を意味する。
ｆ．「患者」とは、温血動物、たとえば、モルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジー、およびヒトを指す。
ｇ．「治療する」とは、化合物が、患者の疾患（もしくは状態）または疾患に関連する任意の組織損傷を軽減し、解消し、またはその進行を緩慢にし得ることを指す。
ｈ．用語「調節された」、「調節すること」、または「調節する」とは、本明細書では、別段指摘しない限り、本発明の化合物を用いた、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を指す。
ｉ．「薬学的に許容できる」とは、物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および／またはそれによる治療を受ける哺乳動物と化学的および／または毒物学的に適合性でなければならないことを示す。
ｊ．「塩」とは、薬学的に許容できる塩、および化合物の調製などの工業的プロセスでの使用に適する塩を指すものとする。
ｋ．「薬学的に許容できる塩」とは、化合物の実際の構造に応じて、薬学的に許容できる酸付加塩」または「薬学的に許容できる塩基付加塩」のどちらかを指すものとする。
ｌ．「薬学的に許容できる酸付加塩」とは、式Ｉまたはその中間体のいずれかによって表される塩基化合物の非毒性のいかなる有機酸または無機酸付加塩にも該当するものとする。適切な塩を形成する無機酸の実例として、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸、ならびにオルトリン酸一水素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｏｒｔｈｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）や硫酸水素カリウムなどの酸金属塩が挙げられる。適切な塩を形成する有機酸の実例として、モノ、ジ、およびトリカルボン酸が挙げられる。そのような酸の実例は、たとえば、酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、リンゴ酸、アルタル酸（ａｒｔａｒｉｃ  ａｃｉｄ）、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ−安息香酸、フェニル酢酸、ケイ皮酸、サリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ならびにメタンスルホン酸や２−ヒドロキシエタンスルホン酸などのスルホン酸である。このような塩は、水和した形態または実質的に無水の形態のどちらで存在してもよい。一般に、こうした化合物の酸付加塩は、水および種々の親水性有機溶媒に可溶性である。
ｍ．「薬学的に許容できる塩基付加塩」とは、式Ｉまたはその中間体のいずれかによって表される化合物の非毒性のいかなる有機または無機塩基付加塩にも該当するものとする。適切な塩を形成する塩基の実例として、水酸化ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムなどの、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物；アンモニア；ならびにメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピコリンなどの、脂肪族、脂環式、または芳香族有機アミンが挙げられる。
ｎ．「式Ｉの化合物」、「本発明の化合物」、および「化合物」は、本出願全体にわたり区別なく使用しており、同義語として扱うべきである。
「異性体」とは、以下で定義するような「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。
ｏ．「立体異性体」とは、１つまたは複数のキラル中心を有する化合物を意味し、各中心は、ＲまたはＳ立体配置で存在し得る。立体異性体として、すべてのジアステレオ異性体、鏡像異性体、およびエピマーの形態、ならびにそのラセミ体および混合物が挙げられる。
ｐ．「幾何異性体」とは、シス、トランス、アンチ、シン、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザンメン（Ｚ）の形態、ならびにその混合物として存在し得る化合物を意味する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、幾何異性体として存在し得る。式（Ｉ）の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有し、したがって２種以上の立体異性体形態として存在することもある。本発明は、式（Ｉ）の化合物のすべての個々の立体異性体および幾何異性体ならびにその混合物を包含する。個々の鏡像異性体は、キラル分離によって、または合成の際に関連する鏡像異性体を使用して得ることができる。
【００１６】
加えて、本発明の化合物は、溶媒和していない形で存在しても、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形で存在してもよい。一般に、本発明の目的では、溶媒和した形態は、溶媒和していない形態と同等であるとみなす。化合物は、１種または複数の結晶状態、すなわち多形体で存在する場合もあり、または非晶質固体として存在する場合もある。そのようなすべての形態が特許請求の範囲に包含される。
【００１７】
式Ｉの化合物はすべて、以下で図示するように、エーテル結合を介してピロロ−ピリミジン環に結合したアザビシクロ−ノナン環を含んでいる。このアザビシクロ−ノナンは、幾何異性体として存在し、以下で図示するシンまたはアンチ異性体のいずれかとして存在し得る。
【００１８】
【化３】
2012520868.tif 000004
【００１９】
式Ｉの化合物はすべて、以下で図示するように、フェニル環または含窒素芳香族を含んでいる。
【００２０】
【化４】
2012520868.tif 000005
【００２１】
Ａ１〜Ａ５は、２個まで窒素原子とすることができ、残りはＣＨとなる。すなわち、この芳香環は、たとえば、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、またはピラジニルになることができる。Ｒ３は、水素、または上で規定した置換基の１つでよい。Ｒ３は、水素でないとき、（ピロロ−ピリミジン部分に結合した炭素を除いて）環のどの炭素原子に結合していてもよい２個までの置換基とすることができる。Ｒ４は、存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、（ピロロ−ピリミジン部分に結合した炭素を除いて）環上のどの炭素原子に結合していてもよい。
【００２２】
加えて、Ａ１〜Ａ５の１つは、Ｎ−オキシド部分であってもよい。Ａ１〜Ａ５によって表されるアリール部分が置換されている任意の状況では、当業者には容易にわかるとおり、関連する炭素原子は、ＣＲ３またはＣＲ４となり、ＣＨではない。
【００２３】
そのような含窒素環の例として、以下のものが挙げられる。
【００２４】
【化５】
2012520868.tif 000006
【００２５】
より詳細な実施形態では、
ａ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素である、
ｂ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はフェニル環を形成している、
ｃ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はフェニル環を形成しており、Ｒ３はフルオロである、
ｄ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はフェニル環を形成しており、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は存在し、−ＳＯ２−Ｒ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、
ｅ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はフェニル環を形成しており、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は存在し、−ＳＯ２−Ｒ７である、
ｆ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はフェニル環を形成しており、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は存在し、ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨである、
ｇ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はフェニル環を形成しており、Ｒ３はフルオロおよびシアノである、
ｈ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はピリジル環を形成している、
ｉ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はピリジル環を形成しており、Ｒ３はフルオロである、
ｊ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はピリジル環を形成しており、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は存在し、−ＳＯ２−Ｒ７または−ＮＨ−ＣＯ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルである、
ｋ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はピリジル環を形成しており、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は存在し、−ＳＯ２−Ｒ７である、
ｌ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はピリジル環を形成しており、Ｒ３はフルオロであり、Ｒ４は存在し、ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＯＨである、
ｍ）Ｒ１はＣ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ５アルキルであり、Ｒ２は水素であり、Ａ１〜Ａ５はピリジル環を形成しており、Ｒ３はフルオロおよびシアノである。
【００２６】
合成
本発明の化合物は、化学分野でよく知られている方法と類似した方法を包含する合成経路によって、特に本明細書に収められている記述に照らして、合成することができる。出発材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（ウィスコンシン州ミルウォーキー）などの市販品供給元から一般に入手可能であり、または当業者に知られている方法を使用して容易に調製される（たとえば、Ｌｏｕｉｓ  Ｆ．ＦｉｅｓｅｒおよびＭａｒｙ  Ｆｉｅｓｅｒ、Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１〜１９巻、Ｗｉｌｅｙ、ニューヨーク（１９６７〜１９９９年版）、またはＢｅｉｌｓｔｅｉｎｓ  Ｈａｎｄｂｕｃｈ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ、第４版、ベルリン、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ編（増刊を含める）（Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎオンラインデータベースからも入手可能）に一般に記載されている方法によって調製される）。
【００２７】
例示する目的で、以下で図示する反応スキームにより、本発明の化合物ならびに重要中間体を合成する潜在的経路を示す。個々の反応ステップのより詳細な説明については、以下の実施例の部を参照されたい。当業者なら、本発明の化合物の合成に他の合成経路を使用してもよいことがわかるであろう。詳細な出発材料および試薬をスキームの中で示し、以下で論じるが、他の出発材料および試薬で容易に置き換えて、様々な誘導体および／または反応条件を準備することができる。加えて、以下で述べる方法によって調製される化合物の多くは、当業者によく知られている従来の化学を使用し、この開示に照らしてさらに改変することができる。
【００２８】
式Ｉの化合物は、当技術分野で同様に知られているエーテル生成の方法を使用して調製することができる。１）Ｈｕｇｈｅｓ，Ｄ．Ｌ．、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ  １９９２、４２、米国ニュージャージー州ホーボーケン、２）Ｔｉｋａｄ，Ａ．、Ｒｏｕｔｉｅｒ，Ｓ．、Ａｋｓｓｉｒａ，Ｍ．、Ｌｅｇｅｒ，Ｊ．−Ｍ．ｌ、Ｊａｒｒｙ，Ｃ．、Ｇｕｉｌｌａｕｍｅｔ，Ｇ．、Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００６、１２、１９３８〜４２、および３）Ｌｏｋｓｈａ，Ｙ．Ｍ．、Ｇｌｏｂｉｓｃｈ，Ｄ．、Ｐｅｄｅｒｓｅｎ，Ｅ．Ｂ．、Ｌａ  Ｃｏｌｌａ，Ｐ．、Ｃｏｌｌｕ，Ｇ．、Ｌｏｄｄｏ，Ｒ．、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００８、４５、１１６１〜６などの、そうした反応についてより詳細に記載している教本に目を向けられたい。
【００２９】
【化６】
2012520868.tif 000007
【００３０】
上に図示するとおり、出発材料の一方は、構造１として記載する３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナノールである。Ｒ１は通常、最終生成物で所望されるものと同じ置換基となる。以下の反応スキームＩＩで、このようなアルコールの生成方法を教示する。
【００３１】
他方の出発材料は、構造２の塩化物である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＡ１〜Ａ５は通常、最終生成物で所望されるのと同じ部分となる。こうした化合物は、当技術分野で知られてもいる。その調製方法は、ＷＯ２００８／００８８９５に記載されており、同様に当技術分野でも知られている。
【００３２】
求核反応は、当技術分野で知られているとおりに実施する。通常、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン性溶媒中で、ほぼ等価な量の構造１のアルコールと構造２の塩化物を接触させる。次いで、反応物を、０．９〜１０当量の範囲の量の、水酸化ナトリウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムｔ−アミルオキシドなどの塩基と、室温〜１１０℃の温度範囲で接触させる。通常、反応は、不活性雰囲気中で、１５分〜１４時間の範囲の時間をかけて進行させる。
【００３３】
反応が完了した後、所望の式Ｉの化合物は、当技術分野で知られているとおりに回収し、単離することができる。化合物は、当技術分野で知られているように、蒸発、抽出などによって回収することができる。化合物は、場合により、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留、または先行技術で知られている他の技術によって精製してもよい。
【００３４】
これも当業者には容易にわかるとおり、Ｒ１およびＲ４で表される置換基の多くは、式Ｉの核を生成した後に操作することができる。そのような変形形態は、当業者によく知られており、本発明の一部とみなすべきである。
【００３５】
すぐ後の反応スキームＩＩでは、上で構造１として記載したアザビシクロ−ノナンの生成方法を教示する。反応スキーム＃２の化合物＃１は、当技術分野で知られている。その合成は、Ａｒｊｕｎａｎ，Ｐ．、Ｂｅｒｌｉｎ，Ｋ．Ｄ．、Ｂａｒｎｅｓ  Ｃ．Ｌ．、Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｈｅｌｍ、Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８１、４６（１６）、３１９６〜３２０４で教示されている。
【００３６】
【化７】
2012520868.tif 000008
【００３７】
上に示すとおり、反応の最初のステップは、構造１からベンジル保護基を除去することである。これを水素化分解によって実現して、化合物２を得ることができる。この反応の典型的な条件として、水素、および５〜２０％パラジウム担持炭素や１０〜２０％水酸化パラジウムなどのパラジウム触媒の利用が挙げられる。この反応の典型的な溶媒は、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、または酢酸エチルである。
【００３８】
最終生成物中にピリミジン置換基が所望される場合、エタノールやメタノールなどのプロトン性溶媒中、または１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中にて、炭酸セシウムやジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、化合物２を、構造４として示す適切に置換された２−クロロピリミジンに付加して、構造５を生成することができる。こうした反応は、室温〜１１０℃の範囲の温度で実施することができる。別法として、溶媒を使用せずジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、または化合物２を過剰に使用する場合では塩基または溶媒を使用せずに、構造２と構造４の化合物を一緒に加熱することもできる。
【００３９】
最終生成物中にカルバメート置換基が所望される場合、ジクロロメタンまたはクロロホルム中にて、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなどの塩基の存在下、等価な量の構造６のアルキルハロホルメートホルメートを、構造２の化合物と接触させる。別法として、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中にて、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン、トリエチルアミンなどのアミン塩基の存在下、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（ＢＯＣ無水物）や二炭酸ジイソプロピルなどの二炭酸ジアルキルを使用して、構造２の化合物から構造３の化合物を生成することもできる。
【００４０】
最終の構造３または５（すなわち、反応スキーム１の構造＃１）は、当技術分野で知られているとおりに単離し、精製することができる。所望なら、この最終構造を分離ステップにかけて所望のシンまたはアンチ異性体を得てから、反応スキームＩで利用することもできる。
【００４１】
当業者には容易にわかるように、中間体の遠位官能基（たとえば、第一級または第二級アミン）を保護する必要がある場合もある。そのような保護の必要性は、その遠位官能基の性質および調製方法の条件に応じて異なってくる。適切なアミノ保護基（ＮＨ−Ｐｇ）として、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、および９−フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）が挙げられる。同様に、「ヒドロキシ保護基」とは、ヒドロキシ官能基を封鎖または保護する、ヒドロキシ基の置換基を指す。適切なヒドロキシル保護基（Ｏ−Ｐｇ）として、たとえば、アリル、アセチル、シリル、ベンジル、ｐａｒａ−メトキシベンジル、トリチルなどが挙げられる。このような保護の必要性は、当業者によって容易に決定される。保護基およびその使用に関する総説については、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ニューヨーク、１９９１を参照されたい。
【００４２】
上述のとおり、本発明の化合物の一部は、酸性であり、薬学的に許容できるカチオンと塩を形成する。本発明の化合物の一部は、塩基性であり、薬学的に許容できるアニオンと塩を形成する。そのような塩はすべて、本発明の範囲内にあり、従来の方法によって、たとえば、適宜、水性、非水性、または部分的に水性の媒質中にて、酸性実体と塩基性実体とを、通常は化学量論比で合わせるなどして調製することができる。塩は、適宜、濾過、非溶媒で沈殿させてからの濾過、溶媒の蒸発、または水溶液の場合では凍結乾燥によって回収する。化合物は、エタノール、ヘキサン、水／エタノール混合物などの適切な（１種または複数の）溶媒に溶解させるなどの、当技術分野で知られている手順に従って、結晶の形で得る。
【００４３】
上述のとおり、化合物の一部は、異性体として存在する。そうした異性体混合物は、その物理化学的差異に基づき、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などの当業者によく知られている方法によって、その個々の異性体に分離することができる。鏡像異性体は、鏡像異性体混合物を、光学活性のある適切な化合物（たとえば、キラルアルコールやＭｏｓｈｅｒの酸塩化物などのキラル助剤）と反応させてジアステレオ異性体混合物に変換し、ジアステレオ異性体を分離し、個々のジアステレオ異性体を対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば、加水分解する）ことにより、分離することができる。鏡像異性体は、キラルなＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。別法として、光学活性のある出発材料の使用、光学活性のある試薬、基質、触媒、もしくは溶媒を使用する不斉合成、または不斉転位による一方の立体異性体の他方への変換によって、特定の立体異性体を合成することもできる。
【００４４】
本発明は、原子質量または質量数が自然界で通常見られる原子質量または質量数と異なっている原子で１個または複数の原子が置き換えられていること以外は本明細書で列挙したものと同一である、同位体標識された本発明の化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことのできる同位体の例として、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、３６Ｃｌなどの、それぞれ、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素、および塩素の同位体が挙げられる。
【００４５】
特定の同位体標識された本発明の化合物（たとえば、３Ｈおよび１４Ｃで標識された化合物）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム、１４Ｃ、３５Ｓ、および１２５Ｉが組み込まれている特定の同位体標識されたリガンドは、放射リガンド結合アッセイにおいて有用となり得るはずである。トリチウム化（すなわち３Ｈ）およびカーボン１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製しやすく、検出性がよいので、特に好ましい。さらに、ジュウテリウム（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体での置換は、代謝安定性がより高いために生じる特定の治療上の優位性（たとえば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の延長または投与必要量の減少）をもたらす場合もあり、したがって、状況によっては好ましいこともある。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ、１８Ｆなどの陽電子放射同位体は、受容体占有率を調べるための陽電子放射断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。本発明の同位体標識された化合物は、一般に、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を用いて、スキームおよび／または後述の実施例で開示する手順と類似した手順に従って調製することができる。
【００４６】
特定の本発明の化合物は、２種以上の結晶形で存在する場合もある（一般に「多形体」と呼ばれる）。多形体は、種々の条件下での結晶化によって、たとえば、結晶化の際に、異なる再結晶用溶媒もしくは溶媒混合物、異なる温度での結晶化、および／または超急速冷却から超緩速冷却の範囲の種々の冷却モードを使用して、調製することができる。多形体は、本発明の化合物を加熱または溶融した後、徐々にまたは急速に冷却して得ることもできる。多形体の存在は、固体プローブＮＭＲ分光法、ＩＲ分光法、示差走査熱量測定、粉末Ｘ線回折、または他のそのような技術によって判定することができる。
【００４７】
医学的使用
本発明の化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性を調節する。そのため、前記化合物は、糖尿病などの、ＧＰＲ１１９の活性が疾患の病理または症状の一因となる疾患の予防および治療に有用である。したがって、本発明の別の態様は、個体において代謝性疾患および／または代謝関連障害を治療する方法であって、そのような治療が必要である個体に、治療有効量の本発明の化合物、前記化合物の塩、またはそのような化合物を含有する医薬組成物を投与することを含む方法を包含する。代謝性疾患および代謝関連障害は、限定はしないが、高脂血症、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、特発性Ｉ型糖尿病（Ｉｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早発性２型糖尿病（ＥＯＤ）、若年性非定型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、冠動脈心疾患、虚血発作、血管形成術後の再狭窄、末梢血管疾患、間欠性跛行、心筋梗塞（たとえば、壊死およびアポトーシス）、異脂肪症、食後脂肪血症、耐糖能障害（ＩＧＴ）状態、空腹時血漿グルコースの異常状態、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、肥満、骨粗鬆症、高血圧、うっ血性心不全、左室肥大、末梢動脈疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、白内障、糖尿病性腎症、糸球体硬化症、慢性腎不全、糖尿病性ニューロパシー、メタボリック症候群、シンドロームＸ、月経前症候群、冠動脈心疾患、狭心症、血栓症、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、卒中、血管再狭窄、高血糖、高インスリン血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、インスリン抵抗性、グルコース代謝障害、耐糖能障害状態、空腹時血漿グルコースの異常状態、肥満、勃起機能不全、皮膚および結合組織の障害、足の潰瘍化、内皮障害、高アポＢリポタンパク質血症（ｈｙｐｅｒ  ａｐｏ  Ｂ  ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ）、ならびに血管伸展性の障害から選択される。さらに、本発明の化合物は、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害などの神経障害の治療に使用することもできる。本発明の化合物は、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、過敏性腸症候群などの胃腸疾患においても有益となる。上述のように、本発明の化合物は、肥満患者、特に糖尿病に罹患している肥満患者において体重減少を刺激するのにも使用することができる。
【００４８】
前述の内容によれば、本発明はさらに、その必要がある対象において、上述の疾患または障害のいずれかの症状を予防し、または寛解させる方法であって、治療有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法を提供する。本発明の別の態様は、糖尿病およびその関連合併症を治療する医薬の調製を包含する。
【００４９】
上述の治療特性を示すためには、化合物は、Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の活性化を調節するのに十分な量で投与する必要がある。この量は、治療する特定の疾患／状態、患者の疾患／状態の重症度、患者、投与する特定の化合物、投与経路、および患者内の他の基礎病態の存在などに応じて様々となり得る。全身に投与するとき、化合物は通常、上で挙げた疾患または状態のいずれに対しても、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量範囲でその効果を示す。毎日の連続投与が望ましい場合もあり、上で概略を述べた状態に応じて異なってくる。
【００５０】
本発明の化合物は、様々な経路によって投与することができる。本発明の化合物は、経口投与することができる。本発明の化合物は、非経口（すなわち、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、またはくも膜下腔内）、直腸、または局所投与することもできる。
【００５１】
共投与
本発明の化合物は、本明細書に記載の疾患、状態、および／または障害を治療するための他の薬剤と共に使用することもできる。したがって、本発明の化合物を他の薬剤と組み合わせて投与することを含む治療方法も提供する。本発明の化合物と組み合わせて使用することのできる適切な薬剤として、抗肥満薬（食欲抑制薬を含める）、抗糖尿病薬、抗高血糖薬（ａｎｔｉ−ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃ  ａｇｅｎｔ）、高脂血症治療薬、および降圧薬が挙げられる。
【００５２】
適切な抗糖尿病薬として、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ２（ＡＣＣ−２）阻害剤、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１（ＤＧＡＴ−１）阻害剤、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１０阻害剤、スルホニル尿素（たとえば、アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネース（ｄｉａｂｉｎｅｓｅ）、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド（ｇｌｉｐｅｎｔｉｄｅ）、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、およびトルブタミド）、メグリチニド、α−アミラーゼ阻害剤（たとえば、テンダミスタット（ｔｅｎｄａｍｉｓｔａｔ）、トレスタチン、およびＡＬ−３６８８）、α−グルコシドヒドロラーゼ阻害剤（たとえば、アカルボース）、α−グルコシダーゼ阻害剤（たとえば、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミグリトール、ボグリボース、プラジミシンＱ、およびサルボスタチン（ｓａｌｂｏｓｔａｔｉｎ））、ＰＰＡＲγ作動薬（たとえば、バラグリタゾン、シグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾン）、ＰＰＡＲα／γ作動薬（たとえば、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、ＫＲＰ−２９７、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０、ＭＫ−０７６７、およびＳＢ−２１９９９４）、ビグアナイド（たとえば、メトホルミン）、グルカゴン様ペプチド１（ＧＬＰ−１）作動薬（たとえば、エキセンディン３およびエキセンディン４）、タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤（たとえば、トロダスケミン（ｔｒｏｄｕｓｑｕｅｍｉｎｅ）、ヒルチオサール抽出物（ｈｙｒｔｉｏｓａｌ  ｅｘｔｒａｃｔ）、およびＺｈａｎｇ，Ｓ．ら、Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ、１２（９／１０）、３７３〜３８１（２００７）で開示されている化合物）、ＳＩＲＴ−１阻害剤（たとえば、レセルバトロール（ｒｅｓｅｒｖａｔｒｏｌ））、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害剤（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチン）、インスリン分泌刺激物質、脂肪酸酸化阻害剤、Ａ２拮抗薬、ｃ−ｊｕｎアミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）阻害剤、インスリン、インスリン模倣物、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、ＶＰＡＣ２受容体作動薬、およびＳＧＬＴ２阻害剤（ナトリウム依存性グルコース輸送体阻害剤、たとえば、ダパグリフロジンなど）が挙げられる。好ましい抗糖尿病薬は、メトホルミンおよびＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（たとえば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、アログリプチン、およびサクサグリプチン）である。
【００５３】
適切な抗肥満薬として、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ１型）阻害剤、ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ１（ＳＣＤ−１）阻害剤、ＭＣＲ−４作動薬、コレシストキニンＡ（ＣＣＫ−Ａ）作動薬、モノアミン再取込み阻害剤（シブトラミンなど）、交感神経様作動薬、β３アドレナリン作動薬、ドーパミン作動薬（ブロモクリプチンなど）、メラノサイト刺激ホルモン類似体、５ＨＴ２ｃ作動薬、メラニン濃縮ホルモン拮抗薬、レプチン（ＯＢタンパク質）、レプチン類似体、レプチン作動薬、ガラニン拮抗薬、リパーゼ阻害剤（テトラヒドロリプスタチン、すなわちオルリスタットなど）、食欲抑制薬（ボンベシン作動薬など）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（たとえば、ＮＰＹ  Ｙ５拮抗薬、ＰＹＹ３−３６（その類似体を含める）、甲状腺模倣薬（ｔｈｙｒｏｍｉｍｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）、デヒドロエピアンドロステロンまたはその類似体、糖質コルチコイド作動薬または拮抗薬、オレキシン拮抗薬、グルカゴン様ペプチド１作動薬、毛様体神経栄養因子（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク州タリータウン、およびＰｒｏｃｔｅｒ＆Ｇａｍｂｌｅ  Ｃｏｍｐａｎｙ、オハイオ州シンシナティーから入手可能なＡｘｏｋｉｎｅ（商標）など）、ヒトアグーチ関連タンパク質（ＡＧＲＰ）阻害剤、グレリン拮抗薬、ヒスタミン３拮抗薬または逆作動薬、ニューロメジンＵ作動薬、ＭＴＰ／ＡｐｏＢ阻害剤（たとえば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）などの消化管選択的ＭＴＰ阻害剤）、オピオイド拮抗薬、オレキシン拮抗薬などが挙げられる。
【００５４】
本発明の組み合わせ態様で使用するのに好ましい抗肥満薬として、消化管選択的ＭＴＰ阻害剤（たとえば、ジルロタピド（ｄｉｒｌｏｔａｐｉｄｅ）、ミトラタピド（ｍｉｔｒａｔａｐｉｄｅ）およびイミプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）、Ｒ５６９１８（ＣＡＳ番号４０３９８７）、およびＣＡＳ番号９１３５４１−４７−６）、ＣＣＫａ作動薬（たとえば、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／１１６０３４号または米国公開第２００５−０２６７１００Ａ１号に記載のＮ−ベンジル−２−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−５−オキソ−１−フェニル−４，５−ジヒドロ−２，３，６，１０ｂ−テトラアザ−ベンゾ［ｅ］アズレン−６−イル］−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド）、５ＨＴ２ｃ作動薬（たとえば、ロルカセリン）、ＭＣＲ４作動薬（たとえば、ＵＳ６，８１８，６５８に記載の化合物）、リパーゼ阻害剤（たとえば、セチリスタット）、ＰＹＹ３−３６（本明細書では、「ＰＹＹ３−３６」は、ベグ化ＰＹＹ３−３６（たとえば、米国公開２００６／０１７８５０１に記載のもの）などの類似体を包含する）、オピオイド拮抗薬（たとえば、ナルトレキソン）、オレオイル−エストロン（ＣＡＳ番号１８０００３−１７−２）、オビネピチド（ｏｂｉｎｅｐｉｔｉｄｅ）（ＴＭ３０３３８）、プラムリンチド（Ｓｙｍｌｉｎ（登録商標））、テソフェンシン（ＮＳ２３３０）、レプチン、リラグルチド、ブロモクリプチン、オルリスタット、エクセナチド（Ｂｙｅｔｔａ（登録商標））、ＡＯＤ−９６０４（ＣＡＳ番号２２１２３１−１０−３）、およびシブトラミンが挙げられる。本発明の化合物および併用療法は、運動および賢明な食生活と合わせて投与することが好ましい。
【００５５】
上で引用した米国特許および公開はすべて、参照により本明細書に援用する。
【００５６】
医薬製剤
本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤と混和された治療有効量の化合物または薬学的に許容できるその塩を含む医薬組成物も提供する。医薬組成物は、経口、局所、または非経口の使用に適合させた形態の組成物を包含し、上述のような糖尿病および関連状態の治療に使用することができる。
【００５７】
医薬組成物は、皮下、吸入、経口、局所、非経口などの、当技術分野で知られている任意の経路による投与用に製剤することができる。医薬組成物は、限定はしないが、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、または経口もしくは滅菌非経口溶液もしくは懸濁液などの液体製剤を含めて、当技術分野で知られているどんな形態でもよい。
【００５８】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量体裁にすることができ、従来の賦形剤、たとえば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、グリシンなどの充填剤；ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカなどの打錠滑沢剤；バレイショデンプンなどの崩壊剤；またはラウリル硫酸ナトリウムなどの許容される湿潤剤を含有してよい。錠剤は、標準の薬務でよく知られている方法に従ってコーティングしてもよい。
【００５９】
経口液体製剤は、たとえば、水性もしくは油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、もしくはエリキシルの形にすることもでき、または使用前に水もしくは適切な他のビヒクルで再形成する乾燥製品としての体裁にすることもできる。このような液体製剤は、従来の添加剤、たとえば、ソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル、水素添加食用脂などの懸濁化剤；レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、アカシアなどの乳化剤；扁桃油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコールなどの非水性ビヒクル（食用油を含めてもよい）；ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸などの保存剤、および所望なら、従来の着香剤または着色剤を含有してよい。
【００６０】
非経口投与では、化合物および無菌ビヒクル（水が好ましい）を利用して、流動性の単位剤形を調製する。化合物は、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクルまたは適切な他の溶媒に懸濁または溶解させることができる。溶液の調製では、化合物を、注射用の水に溶解させ、濾過滅菌した後、適切なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。有利にするため、局所麻酔剤、保存剤、緩衝剤などの薬品をビヒクルに溶解させることができる。安定性を高めるために、組成物をバイアルに充填した後凍結させ、真空中で水を除去することができる。次いで、凍結乾燥した乾燥粉末をバイアルに密閉し、使用前に液体を再形成するための付属のバイアルの注射用水を支給することができる。非経口懸濁液は、化合物をビヒクルに溶解させる代わりに懸濁させること、および滅菌が濾過によって実現できないことを除き、実質上同じようにして調製する。無菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドにさらすことにより、化合物を滅菌することができる。組成物に界面活性剤または湿潤剤を組み込んで、化合物の均一な分布を促進すると有利である。
【００６１】
組成物は、投与方法に応じて、たとえば約０．１重量％〜約９９重量％の活性材料を含有してよい。組成物が投与量単位を構成する場合、各単位は、たとえば、約０．１〜９００ｍｇ、より典型的な場合では１ｍｇ〜２５０ｍｇの活性成分を含有することになる。
【００６２】
本発明の化合物は、他の抗糖尿病薬による類推によって、ヒト医学または獣医学で使用するための好都合な任意の方法における投与用に製剤することができる。そのような方法は、当技術分野で知られており、上で概略を述べている。そうした製剤の調製に関するより詳細な論述については、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｉｎ  ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａによるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２１版に目を向けられたい。
【００６３】
以下の実施例によって、本発明の実施形態を例示する。しかし、本発明の実施形態は、実施例の詳細な項目を限定せず、このためそれらの他の変形形態が、当業者には知るところとなり、またはこの開示に照らして明白となることを理解されたい。
【実施例】
【００６４】
別段指定しない限り、出発材料は一般に、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏ．（ウィスコンシン州ミルウォーキー）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．（ニューハンプシャー州Ｗｉｎｄｈａｍ）、Ａｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（ニュージャージー州フェアローン）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｌｔｄ．（英国コーンウォール）、Ｔｙｇｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ニュージャージー州プリンストン）、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（英国ロンドン）、Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ  Ｂａｋｅｒ（ニュージャージー州フィリップスバーグ）、ＥＭＤ（ニュージャージー州Ｇｉｂｂｓｔｏｗｎ）などの市販品供給元から入手可能である。
【００６５】
一般実験手順
一般実験手順
プロトン分析について、ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ（商標）４００（ＤＧ４００−５プローブ）または５００（ＤＧ５００−５プローブ）（共にＶａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州パロアルトから入手可能）を用い、室温にてそれぞれ４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで記録した。化学シフトは、内部標準としての残存溶媒を基準とした百万分率（δ）で表示する。ピーク形状は、次のとおりに表記する。すなわち、ｓ：一重線、ｄ：二重線、ｄｄ：二重二重線、ｔ：三重線、ｑ：四重線、ｍ：多重線、ｂｓ：ブロード一重線、２ｓ：２本の一重線。
【００６６】
大気圧化学イオン化質量スペクトル（ＡＰＣＩ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）分光計（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＭＤ、キャリヤーガス：窒素）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、米国マサチューセッツ州ミルフォードから入手可能）を用い、０．３ｍＬ／分の流量で、５０：５０の水／アセトニトリル溶離液系を利用して取得した。エレクトロスプレーイオン化質量スペクトル（ＥＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（商標）（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱまたはＺＭＤ機器（キャリヤーガス：窒素）（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．、米国マサチューセッツ州ミルフォード）の液体クロマトグラフィー質量分析計を用い、各溶媒に０．０１％のギ酸を加えた９５：５〜０：１００の勾配の水アセトニトリル溶液を利用して取得した。これらの機器には、３．７５分間１ｍＬ／分または１．９５分間２ｍＬ／分の流量で、Ｖａｒｉａｎ  Ｐｏｌａｒｉｓ  ５  Ｃ１８−Ａ２０×２．０ｍｍカラム（Ｖａｒｉａｎ  Ｉｎｃ．、カリフォルニア州パロアルト）を用いた。
【００６７】
カラムクロマトグラフィーは、Ｆｌａｓｈ  ４０  Ｂｉｏｔａｇｅ（商標）カラム（ＩＳＣ，Ｉｎｃ．、コネティカット州シェルトン）またはＢｉｏｔａｇｅ（商標）ＳＮＡＰカートリッジＫＰｓｉｌまたはＲｅｄｉｓｅｐ  Ｒｆシリカ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ  Ｉｓｃｏ  Ｉｎｃより）のいずれかを用い、シリカゲルを使用して窒素圧下で実施した。
【００６８】
真空中での濃縮とは、ロータリーエバポレーターを使用して、減圧下で溶媒を蒸発させることを指す。
【００６９】
薬理学的データ
Ｇタンパク質共役受容体ＧＰＲ１１９の本発明の化合物によるアゴニスト活性化によって調節される疾患を治療する本発明の実施は、後述するプロトコールの少なくとも１つにおける活性によって証明することができる。供給元は括弧内に示す。
【００７０】
ｉｎ−ｖｉｔｒｏアッセイ
ＧＰＲ１１９アゴニストについてのアッセイでは、ヒトＧＰＲ１１９のアゴニスト活性化を、環状ＡＭＰ反応要素（ＣＲＥ）によってβ−ラクタマーゼ産生と合体させた、細胞を主体とした（ｈＧＰＲ１１９  ＨＥＫ２９３−ＣＲＥ  β−ラクタマーゼ）レポーター構築物を利用する。そしてＧＰＲ１１９活性は、ＦＲＥＴを可能にするβ−ラクタマーゼ基質であるＣＣＦ４−ＡＭ（Ｌｉｖｅ  Ｂｌａｚｅｒ  ＦＲＥＴ−Ｂ／Ｇ  Ｌｏａｄｉｎｇキット、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ｋ１０２７）を利用して測定する。詳細には、ｈＧＰＲ１１９−ＨＥＫ−ＣＲＥ−β−ラクタマーゼ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ２．５×１０７／ｍＬ）を液体窒素貯蔵庫から取り出し、プレーティング培地（ダルベッコ変法イーグル培地高グルコース（ＤＭＥＭ、Ｇｉｂｃｏカタログ番号１１９９５−０６５）、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＨＩＦＢＳ、Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｆ４１３５）、１×ＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０−０８０）、２５ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．０（Ｇｉｂｃｏカタログ番号１５６３０−０８０）、２００ｎＭのクラブラン酸カリウム（Ｓｉｇｍａカタログ番号Ｐ３４９４）に希釈した。細胞プレーティング培地を使用して細胞濃度を調節し、この細胞懸濁液（１２．５×１０４生細胞）５０μＬを、ポリ−ｄ−リシンでコートされた黒色透明底３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−Ｏｎｅカタログ番号７８１９４６）の各ウェルに加え、５％の二酸化炭素を含有する加湿した環境において３７℃でインキュベートした。４時間後、プレーティング培地を除去し、４０μＬのアッセイ培地（アッセイ培地は、クラブラン酸カリウムおよびＨＩＦＢＳを含有しないプレーティング培地である）と入れ替えた。次いで、試験対象の様々な濃度の各化合物を１０ｕＬの体積（最終ＤＭＳＯ≦０．５％）で加え、５％の二酸化炭素を含有する加湿した環境において細胞を３７℃で１６時間インキュベートした。プレートをインキュベーターから取り出し、約１５分間かけて室温に平衡化させた。１０ｕＬの６×ＣＣＦ４／ＡＭ作用色素溶液（Ｌｉｖｅ  Ｂｌａｚｅｒ  ＦＲＥＴ−Ｂ／Ｇ  Ｌｏａｄｉｎｇキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎカタログ番号Ｋ１０２７）に入っている説明書に従って調製）をウェル毎に加え、暗所にて室温で２時間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ蛍光定量プレートリーダー（励起４０５ｎｍ、発光４６０ｎｍ／５３５ｎｍ）で蛍光を測定した。４パラメータロジスティック用量反応方程式を使用した曲線適合プログラムで分析を行ったアゴニスト反応曲線から、ＥＣ５０を決定した。
【００７１】
以下の結果が得られた。
【００７２】
【表１】
2012520868.tif 000009
【００７３】
出発材料の調製
調製例＃１
スキームＡに、シンおよびアンチの９−ヒドロキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレートの調製を図解する。実験の細目は以下で詳述する。
【００７４】
【化８】
2012520868.tif 000010
【００７５】
ステップＡ．  ７−ベンジル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン−塩酸塩（２）の合成：テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン１（６０．０ｇ、０．６０ｍｏｌ）、ベンジルアミン（６３．４ｇ、０．６０ｍｏｌ）、および氷酢酸（３５．９ｇ、０．６０ｍｏｌ）を無水メタノール（１．２Ｌ）に溶かした溶液を、パラホルムアルデヒド（３９．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を無水メタノール（１．２Ｌ）に懸濁させた撹拌した懸濁液に、６５℃で７５分間かけて加えた。２回目の分のパラホルムアルデヒド（３９．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃で１時間撹拌した。反応を水（１．２Ｌ）および１Ｍ水酸化カリウム水溶液（６００ｍＬ）で失活させた。混合物を酢酸エチル（３Ｌ×３）で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮乾燥した。残渣をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１〜２：１）によって精製して、褐色の油状物を得た。残渣を６Ｍ無水塩酸ジオキサン溶液（５００ｍＬ）で希釈し、混合物を室温で３０分間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、アセトン（５００ｍＬ）を加えた。得られる混合物を室温で３０分間音波処理して白色の沈殿物を生成させた。混合物を濾過し、固体をアセトンで洗浄し、次いで真空中で乾燥させて、所望の生成物を白色の固体（２１ｇ、１３％）として得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.43 - 7.42 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), 3.95 - 3.90 (m, 4H), 3.54 - 3.47
(m, 4H); 1.96 (bs, 2H); MS (ES+): 232.0 (M + 1).
【００７６】
ステップＢ．  ７−ベンジル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（シンおよびアンチ異性体の混合物）（３）の合成：７−ベンジル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン塩酸塩（４．４０ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）をエタノール（４０ｍＬ）および無水テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に懸濁させた。混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１．５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を１回で加えた。混合物を４時間かけてゆっくりと室温に温めた。次いで反応液を真空中で濃縮して、エタノールおよびテトラヒドロフランの大部分を除去した。混合物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルと１．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。溶液を３０分間撹拌した後、２つの層を分離した。水層をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出した。有機抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空中で濾液を濃縮して透明な油状物を得、これを静置すると部分的に凝固して油性の白色固体（３．７１ｇ、９４％）になった。このシンおよびアンチの７−ベンジル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール異性体の混合物を、それ以上精製せずに次のステップで使用した。MS (ES+): 234.1 (M + H).
【００７７】
ステップＣ．  ３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール（シンおよびアンチ異性体の混合物）（４）の合成：シンおよびアンチの７−ベンジル−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オール異性体の出発混合物（３．７１ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２（４５０ｍｇ）を加えた。Ｐａｒｒシェーカーにおいて混合物を５０ｐｓｉの水素中で２．５時間振盪した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、収集した固体をメタノールで３回洗浄した。真空中で濾液を濃縮して油性の固体を得た。この油性の固体を酢酸エチルに溶解させ、ヘプタンを加えた。真空中で溶液を濃縮して、３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オールのシンおよびアンチ異性体混合物を白色の固体（２．０８ｇ、９１％）として得た。この材料をそれ以上精製せずに次のステップで使用した。MS (ES+): 144.1 (M + H).
【００７８】
ステップＤ．９−ヒドロキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸イソプロピル（シンおよびアンチ異性体の混合物）（５）の合成：３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オールのシンおよびアンチ異性体混合物（２．０８ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（２．８０ｍＬ、１６．０ｍｍｏｌ）の０℃のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、クロロギ酸イソプロピル（１４．２ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ、１．０Ｍトルエン溶液）を滴下した。反応混合物を１４時間かけて室温に温めた。次いで反応液を１Ｍ塩酸水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、水層を分離した。有機層を水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮して無色の油状物を得た。この油状物を酢酸エチルに溶解させ、ヘプタンを加え、混合物を濃縮した。得られる油状物を真空中で乾燥させて、９−ヒドロキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸イソプロピルのシンおよびアンチ異性体混合物を透明な油状物（２．７４ｇ、８２％）として得た。MS (ES+): 230.1 (M + H).
【００７９】
ステップＥ．９−ヒドロキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキン酸イソプロピルのシンおよびアンチ異性体の分離：それぞれ６５ｍＬ／分の流量の８５：１５の二酸化炭素およびメタノールを移動相とした、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）を利用する分取高圧液体クロマトグラフィーによって、９−ヒドロキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸イソプロピルのシンおよびアンチ異性体混合物（５．０４ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を分離した。分離をモニターする波長は２１０ｎｍとした。それぞれ２．５ｍＬ／分の流量の８５：１５の二酸化炭素およびメタノールを移動相とした、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（４．６ｍｍ×２５ｃｍ）カラムを用いた分析用高圧クロマトグラフィーを使用して、分析による各異性体の純度を決定した。ピークをモニターする波長は２１０ｎｍとした。以下の２種の異性体が得られた。
９−シン−ヒドロキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレート（６）（１．３４ｇ）：透明な油状物であったが、静置すると凝固した。保持時間（Ｒｔ）＝２．３分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,):
δ 5.12 (d, 1H, J=2.8Hz), 4.76 - 4.71 (m, 1H), 4.20 (d,
1H, J=13Hz), 4.16 (d, 1H, J=13Hz), 3.96 - 3.92 (m, 3H), 3.79 (d, 1H, J=3Hz),
3.55 (s, 1H), 3.52 (S, 1H), 3.08 (d, 1H, J=13Hz), 2.98 (d, 1H, J=13Hz), 1.47
(m, 2H) 1.16 (d, 3H, J=3Hz), 1.15 (d, 3H, J=3Hz); MS (ES+): 230.2 (M + H).
９−アンチ−ヒドロキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレート（７）（１．７０ｇ）：琥珀色の油状物、Ｒｔ＝３．０８分、1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.11 (d, 1H, J=2.8Hz), 4.74 - 4.67 (m, 1H), 3.89 (d, 1H, J=13Hz),
3.84 - 3.78 (m, 3H, J=11Hz), 3.80 (d, 1H, J=6Hz), 3.78 (d, 1H, J=3Hz), 3.52 -
3.47 (m, 2H), 3.35 - 3.30 (m, 1H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 1.53 (s, 1H), 1.51 (s,
1H), 1.13 (d, 3H, J=1Hz), 1.16 (d, 3H, J=1Hz); MS (ES+): 230.2 (M)
【００８０】
実施例
（実施例１）
９−シン−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸イソプロピル
【００８１】
【化９】
2012520868.tif 000011
既知の化合物４−クロロ−７−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＷＯ２００８／００８８９５）（４５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および９−シン−ヒドロキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレート（３３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、無水ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気中にて９５℃で加熱した。次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをトルエンに溶かした１Ｍ溶液（０．１９２ｍＬ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発にかけた。未精製材料を、０〜６％の勾配のジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、９−シン−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸イソプロピルを白色の固体４５ｍｇ（６４％）として得た。LCMS: 521.0 (M+1).  1H NMR (400 MHz, ジュウテロクロロホルム) δ 1.24 (d, J=6.25 Hz, 6 H) 1.92 (d,
J=13.27 Hz, 2 H) 3.04 (s, 3 H) 3.12 - 3.25 (m, 3 H) 3.29 (d, J=13.86 Hz, 1 H)
3.83 (d, J=11.71 Hz, 1 H) 3.91 (d, J=11.32 Hz, 1 H) 4.08 (t, J=10.93 Hz, 2 H)
4.17 - 4.27 (m, 2 H) 4.45 (d, J=13.86 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=13.86 Hz, 1 H) 4.90 -
5.00 (m, 1 H) 5.36 (t, J=3.51 Hz, 1 H) 7.67 - 7.75 (m, 2 H) 8.03 (dd, J=8.78,
7.42 Hz, 1 H) 8.26 (s, 1 H).
【００８２】
（実施例２）
９−アンチ−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボン酸イソプロピル
【００８３】
【化１０】
2012520868.tif 000012
４−クロロ−７−（２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および９−アンチ−ヒドロキシ−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレート（２９．５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、無水ジオキサン（１ｍＬ）を加えた。混合物を窒素雰囲気中にて９５℃で加熱した。次いで、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドをトルエンに溶かした１Ｍ溶液（０．１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、次いで酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発にかけた。未精製材料を、０〜６％の勾配のジクロロメタン／メタノールを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製して、９−アンチ−（｛７−［２−フルオロ−４−（メチルスルホニル）フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル｝オキシ）−３−オキサ−７−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−７−カルボキシレートを白色の固体４５ｍｇ（６８％）として得た。LCMS: 521.2 (M+1).
1H NMR (400 MHz, ジュウテロクロロホルム) δ1.23 (dd, J=6.34, 2.64 Hz, 6 H) 1.93 -
2.06 (m, 2 H) 3.03 (s, 3 H) 3.14 (t, J=8.69 Hz, 2 H) 3.33 - 3.50 (m, 2 H) 3.81
(t, J=9.57 Hz, 2 H) 4.05 - 4.34 (m, 6 H) 4.89 - 5.02 (m, 1 H) 5.41 (t, J=3.61
Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 2 H) 8.02 (dd, J=8.78, 7.42 Hz, 1 H) 8.25 (s, 1 H)
【国際調査報告】
2012520868.tif 000015
2012520868.tif 000016
2012520868.tif 000017
2012520868.tif 000018