(57)【要約】  クレミゾールおよびクレミゾール類似体化合物、ならびにそれらの医薬組成物は、フラビウイルス科ウイルスからのウイルスに感染した宿主を治療する方法、宿主においてＨＣＶ複製を阻害する方法、宿主においてＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害する方法、および宿主において肝線維症を治療する方法において有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＣＶに感染している対象を治療する方法であって、前記方法が、
前記対象に、クレミゾールを、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与することを含み、前記量が、
（ａ）１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ（リバビリンおよびインターフェロンαからなる群から選択される薬剤もまた投与され、前記ＨＣＶは、遺伝子型４である）；
（ｂ）２００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ（リバビリンおよびインターフェロンαからなる群から選択される薬剤もまた投与される）；
（ｃ）３００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ；
（ｄ）４００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ；
（ｅ）５００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ；
（ｆ）２００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ；
（ｇ）３００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ；
（ｈ）４００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ；ならびに
（ｉ）５００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ
からなる群から選択される、方法。
【請求項２】
ＨＣＶに感染している対象を治療する方法であって、前記方法が、
前記対象に、クレミゾールを、前記対象においてＡＬＴ量を減少させるのに有効な量で投与することを含み、前記量が、
（ａ）少なくとも１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ（リバビリンおよびインターフェロンαからなる群から選択される薬剤もまた投与され、前記ＨＣＶは、遺伝子型４である）；
（ｂ）少なくとも２００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ（リバビリンおよびインターフェロンαからなる群から選択される薬剤もまた投与される）；
（ｃ）３００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ；
（ｄ）４００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ；
（ｅ）５００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ；
（ｆ）２００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ；
（ｇ）３００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ；
（ｈ）４００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ；ならびに
（ｉ）５００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ
からなる群から選択される、方法。
【請求項３】
式ＩＩＩに示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ
【化１】
2012520884.tif 000269
[式中、
Ｌは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニレン、またはメチンであり、
Ａ１は、
少なくとも１個の窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員、６員または７員のヘテロシクロ（ヘテロシクロは、炭素原子または窒素原子を介してＬに結合している）；
−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロシクロ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロシクロ；あるいは
置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキルであり、
【化２】
2012520884.tif 000270
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３３およびＲ３４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから各々独立に選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜９員の非芳香族複素環を形成する］、
（ただし、前記化合物は、クレミゾール、
【化３】
2012520884.tif 000271
【化４】
2012520884.tif 000272
ではない）。
【請求項４】
Ｌが、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニレン、またはメチン基であり、
Ａ１が、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員または６員の非芳香族複素環（複素環は、炭素原子を介してＬに結合している）、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の６員ヘテロアリール、
【化５】
2012520884.tif 000273
または置換もしくは非置換の６員シクロアルキルであり、
Ｒ５が、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ６が、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３２が、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ３３およびＲ３４が、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから各々独立に選択され、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜９員の非芳香族複素環を形成する、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
式ＩＩＩ−Ａで表される請求項４に記載の化合物
【化６】
2012520884.tif 000274
[式中、
Ａ１が、
【化７】
2012520884.tif 000275
であり、
Ｒ３８は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、あるいは置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから各々独立に選択され、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ４３は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、あるいは置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである]。
【請求項６】
式ＩＩＩ−Ｂで表される請求項４に記載の化合物
【化８】
2012520884.tif 000276
[式中、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから各々独立に選択され、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ４９は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである]。
【請求項７】
式ＩＩＩ−Ｃで表される請求項４に記載の化合物
【化９】
2012520884.tif 000277
[式中、
Ｒ５が、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルまたは５員ヘテロアリール基であり、
Ｒ６が、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３５は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ａ１が、置換もしくは非置換のピリジル、または
【化１０】
2012520884.tif 000278
であり、各非芳香族複素環は、窒素原子上の置換基は除いて、環上で１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから各々独立に選択され、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＲ５８−ＳＯ２−から各々独立に選択され、
Ｒ５８は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである]。
【請求項８】
式ＩＩＩ−Ｄで表される請求項４に記載の化合物
【化１１】
2012520884.tif 000279
[式中、
Ｒ３６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ａ１が、置換もしくは非置換のピリジル、または
【化１２】
2012520884.tif 000280
であり、各非芳香族複素環は、窒素原子上の置換基は除いて、環上で１個または複数の置換基でさらに任意選択で置換されており、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから各々独立に選択され、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＲ５８−ＳＯ２−から各々独立に選択され、
Ｒ５８は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである]。
【請求項９】
式ＩＩＩ−Ｅで表される請求項４に記載の化合物
【化１３】
2012520884.tif 000281
[式中、
Ｒ５９は、−Ｏ−、または−ＮＲ６０であり、
Ｒ６０は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑは、０、１、または２であり、
Ａ１が、置換もしくは非置換のピリジルまたは
【化１４】
2012520884.tif 000282
であり、各非芳香族複素環は、窒素原子上の置換基は除いて、環上で１個または複数の置換基でさらに任意選択で置換されており、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルから各々独立に選択され、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＲ５８−ＳＯ２−から各々独立に選択され、
Ｒ５８は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである]。
【請求項１０】
Ａ１が、５員または６員の非芳香族複素環である、請求項７、８、または９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
式ＩＶに示される構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩
【化１５】
2012520884.tif 000283
[式中、
Ｌは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニレンであり、
Ａ１は、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員または６員の非芳香族複素環（複素環は、炭素原子を介してＬに結合している）、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の６員ヘテロアリール、
【化１６】
2012520884.tif 000284
または置換もしくは非置換の６員シクロアルキルであり、
【化１７】
2012520884.tif 000285
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３２は、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ３３およびＲ３４は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルから各々独立に選択される]。
【請求項１２】
Ｌが、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ５が、水素である、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
フラビウイルス科からのウイルスに感染している対象を治療する方法であって、前記方法が
前記対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを投与することを含み
【化１８】
2012520884.tif 000286
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｘであり、
Ｘは、
【化１９】
2012520884.tif 000287
−Ｎ−結合置換複素環（複素環は、少なくとも１個の窒素を含有する）、Ｃ−結合複素環（複素環は、少なくとも１個の窒素を含有する）、
【化２０】
2012520884.tif 000288
からなる群から選択され、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化２１】
2012520884.tif 000289
からなる群から独立に選択される］、
式Ｉの化合物が、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与される、方法。
【請求項１４】
アリールがＲ１の部分であるとき、アリールは、置換または非置換フェニルである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
フラビウイルス科からのウイルスに感染している対象を治療する方法であって、前記方法が、
前記対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的 に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを投与することを含み
【化２２】
2012520884.tif 000290
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｖであり、
Ｖは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、
【化２３】
2012520884.tif 000291
および−ＣＨ（Ｒ１０）ｎ−Ｘからなる群から選択され、
ｎ＝１、または２であり、
Ｘは、置換もしくは非置換
【化２４】
2012520884.tif 000292
−Ｏ−ヘテロシクロ、またはＣ−結合ヘテロシクロ、または置換Ｎ−結合ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
【化２５】
2012520884.tif 000293
からなる群から独立に選択される］、
式Ｉの化合物が、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与される、方法。
【請求項１６】
Ｘが、−Ｏ−ヘテロシクロ、
【化２６】
2012520884.tif 000294
であり、
式（Ｉ）の化合物が、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与される、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
Ｖが、一置換フェニルである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
式Ｉ−ａに示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ
【化２７】
2012520884.tif 000295
［式中、
Ｒ１は、
【化２８】
2012520884.tif 000296
からなる群から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、
【化２９】
2012520884.tif 000297
からなる群から選択され、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化３０】
2012520884.tif 000298
からなる群から独立に選択される］。
【請求項１９】
Ｒ１が、フェニル環上にてハロゲン原子で置換されているベンジルである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
式Ｉ−ｄに示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ
【化３１】
2012520884.tif 000299
［式中、
Ｒ１は、
【化３２】
2012520884.tif 000300
からなる群から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｘであり、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、
【化３３】
2012520884.tif 000301
からなる群から選択され、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化３４】
2012520884.tif 000302
からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである］。
【請求項２１】
Ｒ１が、一置換フェニルである、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｘが、少なくとも１個の窒素原子を含有するＣ−結合置換もしくは非置換の５員または６員の複素環である、請求項１８、１９、２０、または２１のいずれかに記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ４およびＲ７が、水素である、請求項２１または２２のいずれかに記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２の部分である複素環が、少なくとも１個の窒素原子を含有するＣ−結合置換もしくは非置換の５員、６員または７員の複素環である、請求項１５または１６のいずれかに記載の方法。
【請求項２５】
Ｘが、Ｃ−結合置換もしくは非置換の５員、６員または７員の複素環である、請求項１３、１４、１５、１６、または１７のいずれかに記載の方法。
【請求項２６】
Ｒ４およびＲ７が、水素である、請求項２４または２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
請求項３から１２および１８から２３のいずれか１項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２８】
ＨＣＶに感染している対象を治療する方法であって、前記方法が、
前記対象に、請求項３から１２および１８から２３のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２７に記載の医薬組成物を、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、参照により全体が本明細書中に組み込まれている、２０１０年１月２９日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ａ  Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｖｉｒａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」という名称の米国特許仮出願第６１／２９９，８８６号に基づく優先権を主張する。
【０００２】
さらに、本出願は、参照により全体が本明細書中に組み込まれている、２００９年３月１８日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ａ  Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｖｉｒａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」という名称の米国特許出願第１２／３８３，０３０号に基づく優先権を主張する。
【０００３】
さらに、本出願は、参照により全体が本明細書中に組み込まれている、２００９年３月１８日に出願された、「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｔｒｅａｔｉｎｇ  ａ  Ｆｌａｖｉｖｉｒｉｄａｅ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｖｉｒａｌ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ」という名称の米国特許出願第１２／３８３，０７１号に基づく優先権を主張する。
【０００４】
（連邦政府の助成を受けた研究であることの記載）
本発明は、ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈにより認められた契約ＤＫ０６６，７９３および１ＲＯ１  ＨＧ００２，６４４−０１Ａ１の下で政府支援により行われた。政府は本発明に一部の権利を有する。
【背景技術】
【０００５】
世界中で１億５０００万人を超える人々がＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）に感染している。残念ながら、インターフェロンおよびリバビリンの組合せを投与することからなる現在の標準療法は、多くの感染者においてＨＣＶ感染を取り除くことができないことが多い。さらに、この治療は相当な副作用と関連し、それによって多くの個体はそれを使用することが不可能となっている。したがって、現在の治療は大部分の患者にとって不適切であり、ＨＣＶ感染症を治療するための新規な薬物が緊急に必要とされている（Ａｎｎａｌｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄ．１３２：２９６〜３０５（２０００）を参照されたい）。
【０００６】
９．６ｋｂのプラス一本鎖ＲＮＡ  ＨＣＶゲノムは、アミノ酸３，０００個のポリタンパク質をコードし、そのタンパク質は、成熟ウイルスの成分である構造タンパク質と、ウイルスゲノムの複製に関与している非構造タンパク質（ＮＳ）とにタンパク質分解処理される（Ｃｕｒｒ  Ｔｏｐ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ、２４２、５５〜８４（２０００））。他のプラス鎖ＲＮＡウイルスと同様に（Ｂ．Ｎ．Ｆｉｅｌｄｓ、Ｄ．Ｍ．ＫｎｉｐｅおよびＰ．Ｍ．Ｈｏｗｌｅｙ（編）、Ｆｉｅｌｄｓ  Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、１９９６、「Ｔｈｅ  ｖｉｒｕｓｅｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ」））、ＨＣＶは、細胞内膜構造と関連して複製するように思われる。ＨＣＶの場合、その構造は膜性ウェブ（membranous web）と称されており（Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、７６、５９７４〜５９８４（２００２））、その形成はＮＳ４Ｂタンパク質によって誘発されると考えられる。ＮＳ４Ｂはまた、使用されて、ＲＮＡ複製の明らかな部位における他のウイルスＮＳタンパク質を構築する（Ｊ  Ｖｉｒｏｌ、７８、１１，３９３〜１１，４００（２００４））。
【０００７】
当技術分野では、ＨＣＶ感染症を治療する薬剤が現在必要とされている。
【０００８】
（概要）
簡潔に記載すると、本発明の態様には、化合物、組成物、医薬組成物、フラビウイルス科ウイルスからのウイルスに感染した宿主を治療する方法、宿主においてＨＣＶ複製を治療する方法、宿主においてＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害する方法、宿主において肝線維症を治療する方法などが含まれる。
【０００９】
一態様において、本発明は、フラビウイルス科からのウイルスに感染している対象を治療する方法を提供する。この方法は、対象に、クレミゾールもしくはクレミゾール類似体、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与することを含む。
【００１０】
別の態様において、本発明は、細胞においてＮＳ４Ｂポリペプチドと肝炎Ｃウイルス（ＨＣＶ）ＲＮＡとの間の複合体の形成を阻害する方法を提供する。この方法は、細胞に、クレミゾールもしくはクレミゾール類似体、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを、ＨＣＶ  ＲＮＡへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を減少させるのに有効な量で投与することを含む。
【００１１】
別の態様において、本発明は、対象において肝線維症を治療する方法を提供する。この方法は、対象に、治療有効量のクレミゾールもしくはクレミゾール類似体、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００１２】
いくつかの実施形態において、本発明の方法のいずれかは、式Ｉの構造を有するクレミゾールもしくはクレミゾール類似体（または化合物を含む、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を投与することを含み、
【化１】
2012520884.tif 000002
【００１３】
式中、
Ｒ１は、−Ｈ、
【化２】
2012520884.tif 000003
【００１４】
からなる群から選択され、Ｒ２は、
【化３】
2012520884.tif 000004
【００１５】
からなる群から選択され、Ｘは、−アルキル、−アリール、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＮＨ（アリール）、
【化４】
2012520884.tif 000005
【化５】
2012520884.tif 000006
【００１６】
−Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、−Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、
【化６】
2012520884.tif 000007
【化７】
2012520884.tif 000008
【化８】
2012520884.tif 000009
【００１７】
−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｏ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有し、リンカーは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレン基である）、−Ｎ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有し、リンカーは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレン基である）からなる群から選択され、あるいはＸは、
【化９】
2012520884.tif 000010
【００１８】
であり、式中、Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキル、−ＳＨ、−ＳＯ２（アルキル）、−Ｓ（アルキル）、および−Ｓ（アラルキル）であり、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化１０】
2012520884.tif 000011
【００１９】
−ＮＨＣ（Ｏ）アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＨＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＮＨ２、−Ｎ（アルキル）ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、および−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルからなる群から独立に選択され、
あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成し、アルキルまたはアルキル基には、本明細書において使用する場合、シクロアルキルが含まれ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＦ３、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルからなる群から独立に選択され、アリール基は、基Ａ〜基Ｆからなる群から独立に選択され、
【化１１】
2012520884.tif 000012
【００２０】
式中、Ｘ１〜Ｘ５は、−Ｈ、−アルキル、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｏ−アルキル、
【化１２】
2012520884.tif 000013
【００２１】
からなる群から各々独立に選択され、Ｙは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、およびＮ−アシルからなる群から選択され、Ｘ６は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、
Ｘ７およびＸ８は、独立に、ＨまたはＣＨ３から選択される。
【００２２】
本発明の他の化合物は同じ構造を有するが、アザ−ベンゾイミダゾールコアを有する。したがって、本明細書において示される式の各々において、相当する本発明の化合物には、（示したベンゾイミダゾールコアの代わりに）アザ−ベンゾイミダゾールコアを有する化合物が含まれる。
【００２３】
他の実施形態において、本発明の方法のいずれかは、式Ｉの構造を有するクレミゾールもしくはクレミゾール類似体（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））の投与を含み、
【化１３】
2012520884.tif 000014
【００２４】
式中、
Ｒ１は、−Ｈおよび
【化１４】
2012520884.tif 000015
【００２５】
からなる群から選択され、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ｍは、０、１または２であり、Ｒ２は、
【化１５】
2012520884.tif 000016
【００２６】
からなる群から選択され、式中、Ｘは、
【化１６】
2012520884.tif 000017
【化１７】
2012520884.tif 000018
【００２７】
−Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、−Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、−Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＨＣ（アリール）、−アルキル、−シクロアルキル、−アルケニル、−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｏ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｎ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有し、リンカーは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレンである）からなる群から選択され、Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
【化１８】
2012520884.tif 000019
【００２８】
からなる群から独立に選択され、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成し、Ｒ１０は、水素またはアルキルである。本発明の方法のいくつかの他の実施形態において、Ｘは、−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロ、−アリール、
【化１９】
2012520884.tif 000020
【００２９】
Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、
【化２０】
2012520884.tif 000021
【００３０】
からなる群から選択され、式中、Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、ただし、化合物は、
【化２１】
2012520884.tif 000022
【００３１】
ではない。
【００３２】
本発明の方法の様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、構造
【化２２】
2012520884.tif 000023
【００３３】
を有し、任意選択で、Ｒ４およびＲ７は、水素であり、ただし、化合物は、
【化２３】
2012520884.tif 000024
【００３４】
ではない。
【００３５】
一実施形態において、本発明は、フラビウイルス科からのウイルスに感染している対象を治療する方法を提供し、この方法は、前記対象に、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を投与することを含み
【化２４】
2012520884.tif 000025
【００３６】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−アリールであり、
Ｒ２は、−ＣＨ２−Ｘであり、
Ｘは、
【化２５】
2012520884.tif 000026
【００３７】
−Ｎ−結合置換複素環（複素環は、少なくとも１個の窒素を含有する）、Ｃ−結合複素環（複素環は、少なくとも１個の窒素を含有する）、
【化２６】
2012520884.tif 000027
【００３８】
からなる群から選択され、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化２７】
2012520884.tif 000028
【００３９】
からなる群から独立に選択される］、
式Ｉの化合物を、前記対象において前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与する。一実施形態において、アリールがＲ１の部分であるとき、アリールは置換または非置換フェニルである。別の実施形態において、Ｒ２の部分である複素環は、少なくとも１個の窒素原子を含有する、Ｃ−結合置換もしくは非置換の５員、６員または７員の複素環である。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【００４０】
一実施形態において、本発明は、フラビウイルス科からのウイルスに感染している対象を治療する方法を提供し、この方法は、前記対象に、式（Ｉ）の化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を投与することを含み、
【化２８】
2012520884.tif 000029
【００４１】
式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２−Ｖであり、
Ｖは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ２は、
【化２９】
2012520884.tif 000030
【００４２】
および−ＣＨ（Ｒ１０）ｎ−Ｘからなる群から選択され、
ｎ＝１または２であり、
Ｘは、置換もしくは非置換の
【化３０】
2012520884.tif 000031
【００４３】
−Ｏ−ヘテロシクロ、またはＣ−結合ヘテロシクロ、または置換Ｎ−結合ヘテロシクロからなる群から選択され、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
【化３１】
2012520884.tif 000032
【００４４】
からなる群から独立に選択される。
【００４５】
一実施形態において、Ｘは、−Ｏ−ヘテロシクロ、
【化３２】
2012520884.tif 000033
【００４６】
であり、
またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ、
式（Ｉ）の化合物は、前記対象において、前記ウイルスのウイルス量を減少させるのに有効な量で投与される。一実施形態において、Ｖは、一置換フェニルである。一実施形態において、Ｘは、Ｃ−結合置換もしくは非置換の５員、６員または７員の複素環である。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【００４７】
本発明の治療方法の他の実施形態において、投与される化合物は、クレミゾール
【化３３】
2012520884.tif 000034
【００４８】
またはＨＣｌ塩もしくは別の薬学的に許容されるその塩である。
【００４９】
本発明の治療方法の他の実施形態において、化合物は、
【化３４】
2012520884.tif 000035
【００５０】
またはＨＣｌ塩もしくは別の薬学的に許容されるその塩である。
【００５１】
本発明の治療方法の他の実施形態において、化合物は、
【化３５】
2012520884.tif 000036
【００５２】
またはＨＣｌ塩もしくは別の薬学的に許容されるその塩である。
【００５３】
本発明の治療方法の他の実施形態において、化合物は、
【化３６】
2012520884.tif 000037
【００５４】
またはＨＣｌ塩もしくは別の薬学的に許容されるその塩であり、本発明の治療方法の他の実施形態において、化合物は、
【化３７】
2012520884.tif 000038
【００５５】
またはＨＣｌ塩もしくは別の薬学的に許容されるその塩である。
【００５６】
本発明の治療方法の他の実施形態において、化合物は、
【化３８】
2012520884.tif 000039
【００５７】
またはＨＣｌ塩もしくは別の薬学的に許容されるその塩である。
【００５８】
本発明の治療方法のいくつかの実施形態において、クレミゾール（例えば、塩酸クレミゾール）、またはクレミゾールと同様の活性を有する別のクレミゾール類似体（本明細書に記載されている遺伝子型２ａ感染性クローンアッセイにおいて約２５マイクロモル未満のＥＣ５０を有するが、本明細書に記載されている遺伝子型１ｂレプリコンアッセイにおいて約２５マイクロモルを超えるＥＣ５０を有する類似体を意味する「クレミゾール様類似体」）は、１日用量少なくとも約２００ｍｇ、すなわち、約１００ｍｇ  ＢＩＤでＨＣＶ患者に投与される。典型的には、この約１００ｍｇ  ＢＩＤの投与スケジュールは、これらの薬剤で使用するときに、少なくとも１種のさらなる薬物がまた患者に投与される治療計画、すなわち、クレミゾールが、（ｉ）リバビリン；（ｉｉ）インターフェロン；（ｉｉｉ）リバビリン（例えば、体重に基づいた用量または１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を使用した）およびインターフェロン（例えば、α２ａまたはα２ｂ、およびそれらのペグ化バージョン）；あるいは（ｉｖ）ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩプログラムによって測定すると、クレミゾールと組み合わせて相加作用、または軽度、中等度もしくは強力な相乗作用を引き起こす活性を示す、本明細書に記載されている化合物の１つまたは複数と同時投与される治療計画において使用される。
【００５９】
本明細書に記載されている他のクレミゾール類似体は、本明細書に記載されている遺伝子型１ｂレプリコンアッセイおよび２ａ感染性クローンアッセイの両方において約２５マイクロモル未満のＥＣ５０を有し（「１ｂ活性類似体」）、また単剤療法または上記に記載したばかりの併用療法において、これらの用量で使用され得る。これらの実施形態のいずれかにおいて、本発明のクレミゾールおよび任意のクレミゾール類似体に関して、患者は、これまで治療を受けていない（「未治療」）患者、標準療法（「ＳＯＣ」）などの以前の治療に反応しなかった患者、移植後の患者、または別のウイルスにも同時感染した患者でよい。併用療法（例えば、リバビリンおよびインターフェロンαと組み合わせたクレミゾールまたは任意のクレミゾール類似体の投与）は、一連の治療の初めに開始されるか、またはリバビリンによるか、もしくはクレミゾールによるか、もしくは両方による事前治療に続いて行われることができる。
【００６０】
しかし、本発明の他の実施形態において、ＨＣＶ感染症を治療するためのクレミゾールまたは任意のクレミゾール類似体の１日用量は、約２００ｍｇ超である。例示的な投与スケジュールには、１００ｍｇ  ＴＩＤ；２００ｍｇ  ＢＩＤ；２００ｍｇ  ＴＩＤ；３００ｍｇ  ＢＩＤ；３００ｍｇ  ＴＩＤ；４００ｍｇ  ＢＩＤ；４００ｍｇ  ＴＩＤ；５００ｍｇ  ＢＩＤ；および５００ｍｇ  ＴＩＤが含まれる。他の実施形態において、例示的な投与スケジュールには、約１００ｍｇ  ＴＩＤ；約２００ｍｇ  ＢＩＤ；約２００ｍｇ  ＴＩＤ；約３００ｍｇ  ＢＩＤ；約３００ｍｇ  ＴＩＤ；約４００ｍｇ  ＢＩＤ；約４００ｍｇ  ＴＩＤ；約５００ｍｇ  ＢＩＤ；および約５００ｍｇ  ＴＩＤが含まれる。治療するのにより困難な遺伝子型、すなわち、遺伝子型１について、クレミゾールまたはクレミゾール様類似体が単独薬剤療法として投与される場合、約１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤもしくは約２００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤにより提供されるものよりも頻回の投与、またはそれを超える１日用量が好ましい。しかし、様々な実施形態のすべてにおいて、塩酸クレミゾール（または、クレミゾールの他の薬学的に許容される塩もしくは形態）あるいは任意のクレミゾール類似体は、（それらだけに限らないが）（ｉ）リバビリン（例えば、一定用量または体重に基づいた用量または１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を使用して）；（ｉｉ）インターフェロン；（ｉｉｉ）リバビリン（例えば、一定用量または体重に基づいた用量または１５ｍｇ／ｋｇ／日の用量を使用して）、およびインターフェロン（例えば、α２ａまたはα２ｂ、およびそれらのペグ化バージョン、ならびに本明細書に記載されているような他のインターフェロン、（それだけに限らないが）ａｌｂｕｆｅｒｏｎ（商標））；または（ｉｖ）ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙプログラムによって測定すると、相加作用、または軽度、中等度もしくは強力な相乗作用を引き起こすクレミゾール（または、選択したクレミゾール類似体）と組み合わせて活性を示す、本明細書に記載されている化合物の１つまたは複数を含む別の薬物と組み合わせて投与することができる。これらの実施形態のいずれかにおいて、患者は、これまで治療を受けていない（「未治療」）患者、標準療法（「ＳＯＣ」）などの以前の治療に反応しなかった患者、移植後の患者、または別のウイルスにも同時感染した患者であってよい。併用療法（例えば、リバビリンおよびインターフェロンαと、または他の直接作用する特異的抗ウイルス剤と組み合わせた、クレミゾールもしくはクレミゾール類似体の投与）は、一連の治療の初めに開始されるか、またはリバビリンによるか、もしくはクレミゾールによるか、もしくは両方による事前治療に続いて行われることができる。
【００６１】
本発明の方法の他の実施形態において、投与されるクレミゾール類似体は、下記の式または薬学的に許容されるその塩の１つを有する。
【化３９】
2012520884.tif 000040
【００６２】
本発明の治療方法のまた他の実施形態において、投与されるクレミゾール類似体は、下記の式または薬学的に許容されるその塩の１つの構造を有し、
【化４０】
2012520884.tif 000041
【００６３】
式中、
Ｒ１〜Ｒ７は、上記の任意の態様または実施形態において記載されている通りであり、Ｒ８は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｗは、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキルであり、ただし、化合物は、
【化４１】
2012520884.tif 000042
【００６４】
ではない。
【００６５】
他の実施形態において、本明細書において下記で開示する式ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、もしくはＩＶの化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））が、本発明の治療方法によって投与される。
【００６６】
（制限なく）ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５ＢＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、チアゾリド（（それらだけに限らないが）持続放出チアゾリドを含む）、ヌクレオシド類似体、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤を含む１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせて、クレミゾール、クレミゾール類似体、もしくはそのアイソスター、またはそれらの各々の薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグ（または化合物および治療剤（複数可）を含む、もしくは化合物および治療剤（複数可）から本質的になる組成物（例えば、医薬品））を投与することを含む、フラビウイルス科のウイルスに感染しているか、または感染している可能性が高い対象を治療または予防的に治療する方法もまた提供される。
【００６７】
本発明の別の態様において、式Ｉ−ａの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供し、
【化４２】
2012520884.tif 000043
【００６８】
式中、
Ｒ１は、
【化４３】
2012520884.tif 000044
【００６９】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘからなる群から選択され、ｎは、１または２であり、Ｘは、アリール、
【化４４】
2012520884.tif 000045
【化４５】
2012520884.tif 000046
【００７０】
−Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、−Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、
【化４６】
2012520884.tif 000047
【００７１】
からなる群から選択され、式中、Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルから選択され、Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化４７】
2012520884.tif 000048
【００７２】
からなる群から独立に選択され、あるいは、任意選択で、Ｒ５およびＲ６は互いに連結して、環を形成するが、ただし、化合物は、
【化４８】
2012520884.tif 000049
【００７３】
ではない。
【００７４】
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−ａの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を提供し、
【化４９】
2012520884.tif 000050
【００７５】
式中、
Ｒ１は、
【化５０】
2012520884.tif 000051
【００７６】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘであり、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、
【化５１】
2012520884.tif 000052
【００７７】
からなる群から選択され、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化５２】
2012520884.tif 000053
【００７８】
からなる群から独立に選択される。一実施形態において、Ｒ１は、フェニル環上にてハロゲン原子で置換されているベンジルである。一実施形態において、Ｘは、少なくとも１個の窒素原子を含有するＣ−結合置換もしくは非置換の５員、６員または７員の複素環である。一実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【００７９】
本発明の別の態様において、式Ｉ−ｂの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供し、
【化５３】
2012520884.tif 000054
【００８０】
式中、
Ｒ１は、
【化５４】
2012520884.tif 000055
【００８１】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｎ−Ｘからなる群から選択され、ｎは、１または２であり、Ｘは、アリール、Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、
【化５５】
2012520884.tif 000056
【００８２】
からなる群から選択され、Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、ただし、Ｘは、−ＮＭｅ２ではなく、Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化５６】
2012520884.tif 000057
【００８３】
からなる群から独立に選択され、あるいは、任意選択で、Ｒ５およびＲ６は互いに連結して、環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、４−クロロベンジルであり、Ｒ４およびＲ７は、水素であり、ただし、Ｘは、
【化５７】
2012520884.tif 000058
【００８４】
ではない。
【００８５】
本発明の別の態様において、式Ｉ−ｄの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供し、
【化５８】
2012520884.tif 000059
【００８６】
式中、
Ｒ１は、
【化５９】
2012520884.tif 000060
【００８７】
からなる群から選択され、
Ｒ２は、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｘであり、ｎは、１または２であり、Ｘは、アリール、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、
【化６０】
2012520884.tif 000061
【００８８】
からなる群から選択され、Ｚは、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルであり、Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化６１】
2012520884.tif 000062
【００８９】
からなる群から独立に選択され、あるいは、任意選択で、Ｒ５およびＲ６は互いに連結して、環を形成する。ただし、化合物は、
【化６２】
2012520884.tif 000063
【００９０】
ではない。
【００９１】
式Ｉ−ｄの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、４−クロロベンジルであり、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【００９２】
一実施形態において、提供する化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグ（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））は、式Ｉ−ｄの化合物であり、
【化６３】
2012520884.tif 000064
【００９３】
式中、
Ｒ１は、
【化６４】
2012520884.tif 000065
【００９４】
からなる群から選択され
Ｒ２は、−（ＣＨＲ１０）ｎ−Ｘであり、
ｎは、１または２であり、
Ｘは、
【化６５】
2012520884.tif 000066
【００９５】
からなる群から選択され、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化６６】
2012520884.tif 000067
【００９６】
からなる群から独立に選択され、
Ｒ１０は、水素またはアルキルである。一実施形態において、Ｒ１は、一置換フェニルである。一実施形態において、Ｘは、少なくとも１個の窒素原子を含有するＣ−結合置換もしくは非置換の５員、６員または７員の複素環である。一実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【００９７】
他の実施形態において、化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））は、式ＸＸＸＸの構造を有し、
【化６７】
2012520884.tif 000068
【００９８】
ただし、化合物は、
【化６８】
2012520884.tif 000069
【００９９】
ではない。
【０１００】
本発明の別の態様において、式ＸＸＸＸＩの構造を有する式Ｉの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供し、
【化６９】
2012520884.tif 000070
【０１０１】
式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは
【化７０】
2012520884.tif 000071
【０１０２】
からなる群から選択され、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ｎは、０、１または２であり、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
【化７１】
2012520884.tif 000072
【０１０３】
からなる群から独立に選択され、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成し、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも１つは、水素ではない。いくつかの実施形態において、ｎは、１であり、Ｒ５は、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）である。別の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環上で一置換されているベンジルである。別の実施形態において、Ｒ１は、４−クロロベンジルである。別の実施形態において、Ｒ７は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【０１０４】
本発明の別の態様において、式ＸＸＸＶの構造（２つのタイプ、ＡおよびＢ）を有する式Ｉの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供し、
【化７２】
2012520884.tif 000073
【０１０５】
式中、
Ｒ１は、−Ｈおよび
【化７３】
2012520884.tif 000074
【０１０６】
からなる群から選択され、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
【化７４】
2012520884.tif 000075
【０１０７】
からなる群から独立に選択され、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成し、Ｒ８は、アルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、そしてＲ５およびＲ６が両方ともメチルであり、Ｒ４およびＲ７が水素であるとき、Ｒ８はフェニルではない。式ＸＸＸＶ−Ａおよび式ＸＸＸＶ−Ｂの化合物の実施形態のいくつかにおいて、ヘテロアリールは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。式ＸＸＸＶの化合物の他の実施形態において、Ｒ４は、
【化７５】
2012520884.tif 000076
【０１０８】
からなる群から選択される。
【０１０９】
本発明の別の態様において、式Ｉ−ｅの構造を有する式Ｉの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供し、
【化７６】
2012520884.tif 000077
【０１１０】
式中、
Ｒ１は、−Ｈおよび
【化７７】
2012520884.tif 000078
【０１１１】
からなる群から選択され、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、
Ｒ２は、−Ｈ、
【化７８】
2012520884.tif 000079
【０１１２】
からなる群から選択され、式中、Ｘは、−Ｎ（アルキル）２、Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＨＣ（アリール）、−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
【化７９】
2012520884.tif 000080
【化８０】
2012520884.tif 000081
【０１１３】
−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｏ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）および−Ｎ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）からなる群から選択され、リンカーは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレンであり、Ｘは、−ＮＭｅ２ではなく、Ｒ４は、
【化８１】
2012520884.tif 000082
【０１１４】
からなる群から選択され、Ｒ５〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
【化８２】
2012520884.tif 000083
【０１１５】
からなる群から独立に選択され、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成し、
Ｒ１０は、水素またはアルキルであり、Ｒ４が、
【化８３】
2012520884.tif 000084
【０１１６】
であるとき、Ｒ５〜Ｒ７の少なくとも１つは、水素ではない。一実施形態において、Ｒ１は、フェニル環上で一置換されているベンジルである。別の実施形態において、Ｒ１は、４−クロロベンジルである。別の実施形態において、Ｒ７は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【０１１７】
本発明の別の態様において、式Ｉ−ｆの構造を有する式Ｉの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供し、
【化８４】
2012520884.tif 000085
【０１１８】
式中、
Ｒ１は、−Ｈおよび
【化８５】
2012520884.tif 000086
【０１１９】
からなる群から選択され、式中、Ｖは、シクロアルキル、またはヘテロシクロから選択され、ｍは、０、１、または２であり、Ｒ２は、−Ｈ、
【化８６】
2012520884.tif 000087
【０１２０】
からなる群から選択され、式中、Ｘは、Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、
【化８７】
2012520884.tif 000088
【０１２１】
−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＨＣ（アリール）、−アルキル、−シクロアルキル、−アルケニル、
【化８８】
2012520884.tif 000089
【０１２２】
−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｏ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）および−Ｎ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）からなる群から選択され、リンカーは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレンであり、Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
【化８９】
2012520884.tif 000090
【０１２３】
からなる群から独立に選択され、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成し、Ｒ１０は、水素またはアルキルである。
【０１２４】
本発明の別の態様において、式ＸＸＸＸＩの構造を有する式Ｉの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを提供し、
【化９０】
2012520884.tif 000091
【０１２５】
式中、Ｘは、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、
【化９１】
2012520884.tif 000092
【０１２６】
からなる群から選択され、Ｒ１は、−Ｈおよび
【化９２】
2012520884.tif 000093
【０１２７】
からなる群から選択され、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択され、Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
【化９３】
2012520884.tif 000094
【０１２８】
からなる群から独立に選択され、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成し、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも１つは、水素以外である。別の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環上で一置換されているベンジルである。別の実施形態において、Ｒ１は、４−クロロベンジルである。別の実施形態において、Ｒ７は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【０１２９】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを提供し、
【化９４】
2012520884.tif 000095
【０１３０】
式中、
Ｌは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニレン、またはメチンであり、
Ａ１は、
少なくとも１個の窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員、６員または７員のヘテロシクロ（ヘテロシクロは、炭素原子または窒素原子を介してＬに結合している）；
−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロシクロ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロシクロ；
または置換もしくは非置換の５員または６員のシクロアルキルであり、
【化９５】
2012520884.tif 000096
【０１３１】
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ６は、水素であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３３およびＲ３４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはＲ３３およびＲ３４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって５〜９員の非芳香族複素環を形成し、
ただし、化合物は、クレミゾール、
【化９６】
2012520884.tif 000097
【０１３２】
ではない。
【０１３３】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、Ｌは、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員、６員または７員のヘテロシクロであり、ヘテロシクロは、炭素原子を介してＬに結合している。別の実施形態において、Ｌは、Ｎ−結合置換５員、６員または７員のヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｌは、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｌは、Ｎ−結合５員、６員または７員のハロゲン置換ヘテロシクロ基である。
【０１３４】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、
Ｌは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニレン、またはメチン基であり、
Ａ１は、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員または６員の非芳香族複素環（複素環は、炭素原子を介してＬに結合している）、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の６員ヘテロアリール、
【化９７】
2012520884.tif 000098
【０１３５】
または置換または非置換の６員シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ６は、水素であるか、または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ３３およびＲ３４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜９員の非芳香族複素環を形成する。
【０１３６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ａの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を提供し、
【化９８】
2012520884.tif 000099
【０１３７】
式中、
Ａ１は、
【化９９】
2012520884.tif 000100
【０１３８】
であり、
Ｒ３８は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはフェニル基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立に、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ４３は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはフェニル基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１３９】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｂの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を提供し、
【化１００】
2012520884.tif 000101
【０１４０】
式中、
Ｒ４９は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成する。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｃの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を提供し、
【化１０１】
2012520884.tif 000102
【０１４２】
式中、
Ｒ５は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルまたは５員ヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３５は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ａ１は、置換または非置換のピリジル、または
【化１０２】
2012520884.tif 000103
【０１４３】
であり、各非芳香族複素環は、窒素原子上の置換基は除いて、環上で１個または複数の置換基でさらに任意選択で置換されており、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＲ５８−ＳＯ２−であり、Ｒ５８は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１４４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｄの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を提供し、
【化１０３】
2012520884.tif 000104
【０１４５】
式中、
Ｒ３６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ａ１は、置換または非置換のピリジル、または
【化１０４】
2012520884.tif 000105
【０１４６】
であり、各非芳香族複素環は、窒素原子上の置換基は除いて、環上で１個または複数の置換基で任意選択でさらに置換されており、
波線は、波線が結合している二重結合の周りのＥまたはＺ立体配置を示し、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立に、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＲ５８−ＳＯ２−であり、Ｒ５８は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１４７】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｅの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を提供し、
【化１０５】
2012520884.tif 000106
【０１４８】
式中、
Ｒ５９は、−Ｏ−、または−ＮＲ６０であり、
Ｒ６０は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑは、０、１、または２であり、
Ａ１は、置換もしくは非置換のピリジルまたは
【化１０６】
2012520884.tif 000107
【０１４９】
であり、各非芳香族複素環は、窒素原子上の置換基は除いて、環上で１個または複数の置換基で任意選択でさらに置換されており、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＲ５８−ＳＯ２−であり、
Ｒ５８は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０１５０】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、およびＩＩＩ−Ｅの化合物（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を提供し、Ａ１は、５または６員の非芳香族複素環である。
【０１５１】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩（または化合物を含むか、もしくは本質的に化合物からなる組成物（例えば、医薬品））を提供し、
【化１０７】
2012520884.tif 000108
【０１５２】
式中、
Ｌは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニレンであり、
Ａ１は、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員または６員の非芳香族複素環（複素環は、炭素原子を介してＬに結合している）、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の６員ヘテロアリール、
【化１０８】
2012520884.tif 000109
【０１５３】
または置換もしくは非置換の６員シクロアルキルであり、
【化１０９】
2012520884.tif 000110
【０１５４】
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３２は、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ３３およびＲ３４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０１５５】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物を提供し、Ｌは、Ｃ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ５は、水素である。
【０１５６】
他の実施形態において、式ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、およびＩＶのクレミゾール類似体は、本発明によれば、本発明の治療方法および医薬組成物において有用である。
【０１５７】
本発明の別の態様において、式Ｉ〜ＸＸＸＸＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを含むか、あるいは本質的にそれらからなる医薬組成物を提供する。一実施形態において、化合物は、式ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、もしくはＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【０１５８】
本発明の別の態様において、式Ｉ〜ＸＸＸＸＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを含むか、あるいは本質的にそれらからなり、かつ１種または複数のさらなる抗ＨＣＶ治療剤（ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、チアゾリド、持続放出チアゾリド、ヌクレオシド類似体、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤からなる群から選択される）をさらに含む医薬組成物を提供する。一実施形態において、１種または複数のさらなる抗ＨＣＶ治療剤とともに製剤化される化合物は、式ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、もしくはＩＶの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグである。
【０１５９】
本発明の別の態様において、（制限なく）式ＩＩＩ、ＩＩＩ−Ａ、ＩＩＩ−Ｂ、ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、ＩＩＩ−Ｅ、もしくはＩＶの化合物を含む式Ｉ〜ＸＸＸＸＩのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグと、少なくとも１種のさらなる抗ＨＣＶ治療剤（ＨＣＶ  ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、ＨＣＶ  ＮＳ５Ｂ  ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤、チアゾリド、持続放出チアゾリド、ヌクレオシド類似体、インターフェロン−α、ペグ化インターフェロン、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、ＴＬＲ７アゴニスト、ＴＬＲ９アゴニスト、シクロフィリン阻害剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ＮＳ５Ａ阻害剤、およびＮＳ３ヘリカーゼ阻害剤からなる群から選択される）とを含むか、あるいは本質的にそれらからなる医薬組成物を提供する。一実施形態において、式Ｉの化合物は、構造
【化１１０】
2012520884.tif 000111
【０１６０】
を有し、式中、
Ｒ１は、−Ｈおよび
【化１１１】
2012520884.tif 000112
【０１６１】
からなる群から選択され、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、Ｒ２は、−Ｈおよび
【化１１２】
2012520884.tif 000113
【０１６２】
からなる群から選択され、式中、Ｘは、−Ｎ（アルキル）２、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、
【化１１３】
2012520884.tif 000114
【化１１４】
2012520884.tif 000115
【０１６３】
−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｏ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｎ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）からなる群から選択され、リンカーは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６またはＣ２〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレン基であり、Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
【化１１５】
2012520884.tif 000116
【０１６４】
からなる群から独立に選択され、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成し、Ｒ１０は、水素またはアルキルである。
【０１６５】
様々な実施形態において、本発明の方法、化合物および医薬製剤は、式
【化１１６】
2012520884.tif 000117
【０１６６】
の化合物を除外する。
【０１６７】
（詳細な記載）
本発明をより詳細に記載する前に、本発明は記載した特定の実施形態に限定されず、したがって本発明の実施形態は、当然ながら変化し得ることを理解すべきである。本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を記載することを目的とするのみであり、また、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるのであるから、限定することを意図するものではないことをまた理解すべきである。他に定義しない限り、本明細書において使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者が一般に理解する意味と同じ意味を有する。本明細書で引用したすべての刊行物および特許は、各々の個々の刊行物または特許が具体的および個別的に参照により組み込まれていることが示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれており、また、方法および／または材料との関連で刊行物が引用されている方法および／または材料を開示および記載するために、参照により本明細書中に組み込まれている。
【０１６８】
この開示を読めば当業者であれば明らかなように、本明細書において記載および例示した個々の実施形態の各々は、本開示の範囲または精神から逸脱することなしに、他のいくつかの実施形態のいずれかの特徴から容易に分離してもよく、または組み合わせてもよい別個の構成要素および特徴を有する。任意の記載した方法は、記載した事象の順序で、または論理的に可能な任意の他の順序で行うことができる。本開示の実施形態は、他に示さない限り、当分野の技術の範囲内である有機合成化学、生化学、生物学、分子生物学、組換えＤＮＡ技術、薬理学などの技術を用いる。このような技術は、文献において十分に説明されている。本明細書における実施例は、本明細書において開示し特許請求の範囲に記載した方法をどのように行うか、および化合物をどのように使用するかについての例示的な開示および記載を当業者に提供するために提示する。他に示さない限り、部は重量部であり、温度は℃で表示するものであり、圧力は大気圧であるかまたは大気圧に近い。標準的温度および圧力は、２０℃および１気圧と定義する。
【０１６９】
本開示の実施形態を詳細に記載する前に、他に示さない限り、本開示は、特定の材料、試薬、反応材料、製造工程などに限定されない（これらは変化し得るので）ことを理解すべきである。本明細書において使用する用語は、特定の実施形態を記載することを目的とするのみであり、限定することを意図するものではないことをまた理解すべきである。多ステップ工程が本開示に記載されている場合、ステップは、これが論理的に可能である場合、異なる順序で実行することができることがまた意図される。明細書および添付の特許請求の範囲において使用されるように、文脈によって明らかにそれ以外のことの指示がない限り、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」には、複数の言及事項が含まれる。したがって、例えば、「化合物」への言及には、複数の化合物が含まれる。本明細書および下記の特許請求の範囲において、反対の意図が明らかでない場合に下記の意味を有すると定義されるいくつかの用語について説明する。
【０１７０】
Ａ．定義
開示された主題の記載および特許請求において、下記で記載した定義によって下記の用語法を使用する。
【０１７１】
「フラビウイルス科ウイルス」とは、ヒトおよびヒトではない動物に感染するそれらのウイルスを含む、フラビウイルス科の任意のウイルスを意味する。これらのウイルスをコードするポリヌクレオチドおよびポリペプチド配列は、当技術分野でよく知られており、例えば、Ｇｅｎｂａｎｋアクセッション番号ＮＣ＿００４，１０２、ＡＢ０３１，６６３、Ｄ１１，３５５、Ｄ１１，１６８、ＡＪ２３８，８００、ＮＣ＿００１，８０９、ＮＣ＿００１，４３７、ＮＣ＿００４，３５５、ＮＣ＿００４，１１９、ＮＣ＿００３，９９６、ＮＣ＿００３，６９０、ＮＣ＿００３，６８７、ＮＣ＿００３，６７５、ＮＣ＿００３，６７６、ＮＣ＿００３，２１８、ＮＣ＿００１，５６３、ＮＣ＿０００，９４３、ＮＣ＿００３，６７９、ＮＣ＿００３，６７８、ＮＣ＿００３，６７７、ＮＣ＿００２，６５７、ＮＣ＿００２，０３２、およびＮＣ＿００１，４６１として、ＮＣＢＩのＧｅｎＢａｎｋデータベースにおいて見出し得る（これらのデータベースエントリーの内容は、参照によりその全体が本明細書において組み込まれている）。
【０１７２】
本明細書において使用する場合、「治療」、「治療すること」、および「治療する」という用語は、疾患、障害、または病態および／またはその症状の薬理学的作用および／または生理学的作用を減少または改善する、薬剤による疾患、障害、または病態に対する作用として定義される。「治療」とは、本明細書において使用する場合、宿主（例えば、哺乳動物、典型的には、ヒトまたは獣医学の対象であるヒトではない動物）における疾患の任意の治療を包含し、（ａ）疾患に感染しやすいことが決定されたが、疾患に感染しているとはまだ診断されていない対象において、疾患の発生の危険性を減少させること、（ｂ）疾患の発症を妨げること、および（ｃ）疾患を軽減すること、すなわち、疾患の退縮をもたらし、かつ／または１つもしくは複数の病徴を軽減することが含まれる。「治療」はまた、疾患または病態の非存在下でさえも、薬理効果を実現するための阻害剤の送達を包含することを意味する。例えば、「治療」は、対象において増強されたまたは望ましい効果（例えば、病原体量の減少、病徴の減少など）を実現する、疾患または病原体の阻害剤の送達を包含する。
【０１７３】
本明細書において使用する場合、「予防的に治療する」および「予防的に治療すること」という用語は、疾患またはその症状を完全または部分的に予防することを意味し、かつ／あるいは疾患および／または疾患に起因する有害作用の部分的もしくは完全な治癒の観点から治療的であり得る。
【０１７４】
本明細書において使用する場合、「宿主」、「対象」、「患者」または「生物」という用語には、ヒトならびに哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ネコ、イヌ、およびウマ）が含まれる。本開示の化合物を投与してもよい典型的な宿主は、哺乳動物、特に霊長類、とりわけヒトである。獣医学的用途のために、例えば、家畜（ウシ、ヒツジ、ヤギ、乳牛、ブタなど）；家禽（ニワトリ、アヒル、ガチョウ、シチメンチョウなど）；ならびに飼われている動物、特にペット（イヌおよびネコなど）などの、多種多様の対象が適切である。診断または研究用途のために、げっ歯類（例えば、マウス、ラット、ハムスター）、ウサギ、霊長類、およびブタ（近交系ブタなど）などを含む多種多様の哺乳動物は、適切な対象である。「生存している宿主」という用語は、生存している上記で言及した宿主または別の生物を意味する。「生存している宿主」という用語は、宿主または生物全体を意味し、生存している宿主から切除された部分（例えば、肝臓または他の器官）だけを意味するのではない。
【０１７５】
「単離された化合物」および「精製された化合物」という用語は、天然で生じる他の化合物から実質的に分離されているか、または天然で生じる他の化合物と比較して濃縮されている化合物を意味する。単離された化合物は通常、少なくとも約８０重量％、少なくとも９０重量％純粋、少なくとも９８重量％純粋、または少なくとも約９９重量％純粋である。本開示は、ジアステレオマー、ならびにそれらのラセミ体および分割された形態、鏡像異性的に純粋な形態、ならびに薬学的に許容されるその塩が含まれることを意味する。
【０１７６】
「単位投与形態」という用語は、本明細書において使用する場合、ヒトおよび／または動物対象のための単位投与量として適切である物理的な個別単位を意味し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体またはビヒクルと関連して、所望の効果を生じさせるのに十分な量で計算した所定の量の化合物（例えば、本明細書に記載されているような抗ウイルス化合物）を含有する。単位投与形態についての詳細は、用いられる特定の化合物、投与の経路および頻度、達成される効果、ならびに宿主における各化合物と関連する薬力学によって決まる。
【０１７７】
「薬学的に許容される賦形剤」、「薬学的に許容される希釈剤」、「薬学的に許容される担体」および「薬学的に許容されるアジュバント」とは、一般に安全で無毒性であり、生物学的にまたはその他の点で望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用な賦形剤、希釈剤、担体、および／またはアジュバントを意味し、獣医学での使用および／またはヒト製薬学的用途のために許容される賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントが含まれる。「薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバント」には、本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、１種または複数のこのような賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントが含まれる。
【０１７８】
本明細書において使用する場合、「医薬組成物」および「医薬製剤」とは、哺乳動物、特にヒトなどの対象への投与に適した組成物を包含することを意味する。一般に、「医薬組成物」または「医薬製剤」は、無菌であり、好ましくは対象において望ましくない反応を誘発し得る汚染物質が存在しない（例えば、医薬組成物中の化合物（単数または複数）は医薬品グレードである）。医薬組成物は、経口、静脈内、舌下、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内、筋内、皮下、吸入などを含むいくつかの異なる投与経路によって、それを必要としている対象または患者への投与のために設計することができる。
【０１７９】
「治療有効量」および「有効量」という用語は、本明細書において互換的に使用され、（それらだけに限らないが）疾患の治療を含む意図する用途を生じさせるのに十分な、投与される薬剤（化合物、阻害剤、および／または薬物を指し得る）の量を意味する。例えば、有効量の阻害剤は、治療する疾患、すなわち感染症の症状の１つもしくは複数をある程度軽減し、かつ／あるいはその量は、治療する宿主が有するか、または発症する危険性がある疾患、すなわち感染症の症状の１つもしくは複数を、ある程度予防する。治療有効量は、意図する用途（インビトロもしくはインビボ）、または治療を受ける対象および疾患状態、例えば、対象の体重および年齢、疾患状態の重症度、投与の態様などによって変化してもよく、当業者はそれを容易に決定することができる。この用語はまた、標的細胞における特定の反応、例えば、標的細胞におけるウイルス複製の阻害、およびウイルスＲＮＡへのＮＳ４Ｂの結合の阻害を誘発する用量に適用される。特定の用量は、選択した特定の化合物、従う投与計画、他の化合物と組み合わせて投与されるかの有無、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達系によって変化する。
【０１８０】
少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する複素環またはヘテロアリールとは、約５〜約１３のｐＫａを有する窒素原子を含む複素環またはヘテロアリール部分を意味する。少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する複素環またはヘテロアリールの非限定的例には、置換および非置換のピペリジン、ピロリジン、およびピリジンが含まれる。
【０１８１】
「薬学的に許容される塩」とは、生物学的有効性、および任意選択で遊離塩基の他の特性を保持するその塩（有機または無機）を意味する。薬学的に許容される塩は、無機酸または有機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸など）との反応によって得ることができる。
【０１８２】
開示された物質の実施形態が塩を形成する場合には、これらの塩は、本開示の範囲内である。本明細書において任意の式で表される物質への言及には、他に示さない限り、その塩への言及が含まれると理解される。「塩（単数または複数）」という用語は、本明細書において用いられる場合、無機および／または有機の酸および塩基と形成される、酸性塩および／または塩基性塩を示す。さらに、物質が塩基性部分および酸性部分の両方を含有するとき、両性イオン（「分子内塩」）が形成されてもよく、これは、本明細書において使用される「塩（単数または複数）」という用語に含まれる。薬学的に許容される（例えば、無毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、例えば調製の間に用いてもよい単離または精製ステップにおいて、他の塩もまた有用である。薬剤の化合物の塩は、例えば、媒体（塩が沈殿する媒体または水性媒体中などの）中、薬剤をある量（当量など）の酸または塩基と反応させ、それに続いて凍結乾燥によって形成され得る。
【０１８３】
塩基性部分を含有する薬剤の実施形態は、種々の有機酸および無機酸と塩を形成し得る。例示的な酸付加塩には、酢酸塩（酢酸またはトリハロ酢酸、例えば、トリフルオロ酢酸と形成されるものなど）、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩（塩酸と形成される）、臭化水素酸塩（臭化水素と形成される）、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩（リンゴ酸と形成される塩）、マレイン酸塩（マレイン酸と形成される）、エタンスルホン酸塩（エタンスルホン酸と形成される）、メタンスルホン酸塩（メタンスルホン酸と形成される）、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩（リン酸と形成される）、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩（硫酸と形成されるものなど）、スルホン酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸とともに形成されるものを含む、本明細書において記載されているものなど）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩、ウンデカン酸塩など）などが含まれる。
【０１８４】
酸性部分を含有する薬剤の実施形態は、種々の有機塩基および無機塩基と塩を形成し得る。例示的な塩基性塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩およびマグネシウム塩など）、有機塩基を有する塩（例えば、有機アミン）、ベンザチン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミンなど（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成される）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、およびアミノ酸（アルギニン、リシンなど）を有する塩などが含まれる。
【０１８５】
塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピル、およびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）、ならびにその他の物資などの薬剤で四級化されてもよい。本開示の薬剤の溶媒和物はまた、本明細書において意図されている。
【０１８６】
開示された活性化合物およびその塩が、それらの互変異性型で存在し得る限り、すべてのこのような互変異性型は本明細書において本開示の一部として意図される。
【０１８７】
エナンチオマー形態（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）およびジアステレオマー形態を含む、様々な置換基上の不斉炭素によって存在し得るものなどの、物質のすべての立体異性体は、この開示の範囲内であることが意図される。本開示の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的に存在しなくてもよく、あるいは例えば、ラセミ化合物として、またはすべての他の立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本開示の化合物の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４年勧告で定義されているように、ＳまたはＲ配置を有することができる。
【０１８８】
「プロドラッグ」という用語は、生物活性のある形態にインビボで変換される、薬剤の不活性な前駆体を意味する。プロドラッグは、場合によっては、親化合物より投与が容易であり得るため、有用であることが多い。プロドラッグは、例えば、経口投与によって生物学的に利用できるが、一方では親化合物はそうではない。プロドラッグはまた、親薬剤よりも、医薬組成物中で改善された溶解性を有し得る。プロドラッグは、酵素過程および代謝的加水分解を含む様々な機序によって親薬剤に変換し得る。Ｈａｒｐｅｒ、  ＮＪ．（１９６２）、Ｄｒｕｇ  Ｌａｔｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｊｕｃｋｅｒ、ｅｄ、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、４：２２１〜２９４；Ｍｏｒｏｚｏｗｉｃｈら（１９７７）、Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｔｏ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ、ＡＰｈＡ；Ａｃａｄ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．；Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編（１９７７）、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、  Ｔｈｅｏｒｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ、  ＡＰｈＡ；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（１９８５）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、  Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｗａｎｇら（１９９９）、Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓｉｇｎ．５（４）：２６５〜２８７；Ｐａｕｌｅｔｔｉら（１９９７）、Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｄｒｕｇ  Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ、  Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．２７：２３５〜２５６；Ｍｉｚｅｎら（１９９８）、Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｅｓｔｅｒｓ  ａｓ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  Ｏｒａｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  β−Ｌａｃｔａｍ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、Ｐｈａｒｍ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．１１、：３４５〜３６５；Ｇａｉｇｎａｕｌｔら（１９９６）、Ｄｅｓｉｇｎｉｎｇ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｒｅｃｕｒｓｏｒｓ  Ｉ．Ｃａｒｒｉｅｒ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、  Ｐｒａｃｔ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．６７１  〜６９６；Ｍ．Ａｓｇｈａｒｎｅｊａｄ（２０００）、Ｉｍｐｒｏｖｉｎｇ  Ｏｒａｌ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｖｉａ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｇ．Ｌ．Ａｍｉｄｏｎ、Ｐ．Ｉ．ＬｅｅおよびＥ．Ｍ．Ｔｏｐｐ（編）、Ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ  ｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、  Ｍａｒｃｅｌｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、１８５〜２１８頁；Ｂａｌａｎｔら（１９９０）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｄｒｕｇ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｖｉａ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｒｏｕｔｅｓ  ｏｆ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ、１５（２）：１４３〜５３；Ｂａｌｉｍａｎｅおよ��Ｓｉｎｋｏ（１９９９）、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ａｎａｌｏｇｕｅｓ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．、３９（ｌ〜３）：１８３〜２０９；Ｂｒｏｗｎｅ（１９９７）、Ｆｏｓｐｈｅｎｙｔｏｉｎ（Ｃｅｒｅｂｙｘ）、Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０（１）：１〜１２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（１９７９）、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ−ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐｒｏｖｅ  ｔｈｅ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｄｒｕｇｓ、Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．Ｃｈｅｍｉ．８６（１）：１〜３９；Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編（１９８５）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら（１９９６）、Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｏｒａｌ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ：ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ  ｏｖｅｒｃｏｍｅ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖ．１９（２）：１１５〜１３０；Ｆｌｅｉｓｈｅｒら（１９８５）、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｅｎｚｙｍｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ、Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１１２：３６０〜８１；Ｆａｒｑｕｈａｒ  Ｄ，ら（１９８３）、Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ  Ｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７２（３）：３２４〜３２５；Ｈａｎ，Ｈ．Ｋ．ら（２０００）、Ｔａｒｇｅｔｅｄ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｄｅｓｉｇｎ  ｔｏ  ｏｐｔｉｍｉｚｅ  ｄｒｕｇ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉ．、２（１）：Ｅ６；Ｓａｄｚｕｋａ  Ｙ．（２０００）、Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｌｉｐｏｓｏｍｅ  ａｎｄ  ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ  ｔｏ  ａｃｔｉｖｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ、ｌ（ｌ）：３１〜４８；Ｄ．Ｍ．Ｌａｍｂｅｒｔ（２０００）Ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｉｐｉｄｓ  ａｓ  ｐｒｏｄｒｕｇ  ｃａｒｒｉｅｒｓ、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１１  Ｓｕｐｐｌ  ２：Ｓ１５〜２７；Ｗａｎｇ，Ｗ．ら（１９９９）、Ｐｒｏｄｒｕｇ  ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ  ｔｏ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｄｒｕｇｓ、Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．、５（４）：２６５〜８７。
【０１８９】
「投与」という用語は、本開示の薬剤を宿主に導入することを意味する。薬剤の１つの好ましい投与経路は、経口投与である。別の好ましい経路は、静脈内投与である。しかし、局所、皮下、腹腔、動脈内、吸入、膣、直腸、経鼻、脳脊髄液への導入、または体内区画への点滴注入などの任意の投与経路を使用することができる。
【０１９０】
「脂肪族基」という用語は、飽和または不飽和の直鎖状または分枝状の炭酸水素基を意味し、例えば、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基を包含する。
【０１９１】
「ａｌｋ」または「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ｎ−オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシルなど、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭酸水素基を意味する。アルキル基は、特に断りのない限り、アリール（任意選択で置換されている）、ヘテロアリール、ヘテロシクロ（任意選択で置換されている）、カルボシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
【０１９２】
「アルケニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子、および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を有する直鎖または分枝鎖の炭酸水素基（エテニルなど）を意味する。アルケニル基は、特に断りのない限り、アリール（置換アリールを含む）、ヘテロアリール、ヘテロシクロ（置換ヘテロシクロを含む）、カルボシクロ（置換カルボシクロを含む）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（任意選択で置換されている）、アリールオキシ（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
【０１９３】
「アルケニレン」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、および少なくとも１個の二重炭素−炭素結合（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を有する直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基（エテニルなど）を意味する。例えば、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン」とは、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（Ｍｅ）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）２−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）３−、−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）４−などを含むことを意味する。アルケニレン基は置換されていてもよく、「置換アルケニレン」とは、アリール（任意選択で置換されている）、ヘテロアリール、ヘテロシクロ（任意選択で置換されている）、カルボシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される、１〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１〜３個、または１〜２個の置換基）を有するアルケニレン基を意味し、ジェミナル水素が＝Ｏ部分で置換されているアルケニレン基が含まれる。
【０１９４】
「アルキレン」という用語は、１〜１２個の炭素原子、いくつかの実施形態において、１〜６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。アルキレン基には、分枝状および直鎖状の炭化水素基が含まれる。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン」には、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、２−メチルプロピレン、ペンチレン、ヘキシレンなどが含まれることを意味する。「置換アルキレン」とは、アリール（任意選択で置換されている）、ヘテロアリール、ヘテロシクロ（任意選択で置換されている）、カルボシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される、１〜５個の置換基（いくつかの実施形態においては、１〜３個、または１〜２個の置換基）を有するアルキレン基を意味し、ジェミナル水素が＝Ｏ部分で置換されているアルキレン基が含まれる。
【０１９５】
「アルキニル」という用語は、２〜１２個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子、および少なくとも１個の三重炭素−炭素結合を有する直鎖または分枝鎖の炭酸水素基（エチニルなど）を意味する。アルキニル基は、特に断りのない限り、アリール（置換アリールを含む）、ヘテロアリール、ヘテロシクロ（置換ヘテロシクロを含む）、カルボシクロ（置換カルボシクロを含む）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（任意選択で置換されている）、アリールオキシ（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
【０１９６】
「アルコキシ」という用語は、酸素に結合しているアルキル基（したがって、Ｒ−Ｏ−）を意味する。この官能基において、Ｒは、アルキル基を表す。一例は、メトキシ基ＣＨ３Ｏ−である。
【０１９７】
「有機基」は官能化されていてもよく、またはそうでなければ、カルボキシル、アミノ、ヒドロキシルなどの有機基（保護されていてもよく、もしくは保護されていなくてもよい）と関連するさらなる官能基を含む。例えば、「アルキル基」という語句は、純粋な開鎖の飽和炭化水素アルキル置換基（メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなど）だけでなく、当技術分野において知られているさらなる置換基（ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシルなど）を担持するアルキル置換基も含まれることを意図する。したがって、「アルキル基」には、エーテル、エステル、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホアルキルなどが含まれる。
【０１９８】
「シアノ」とは、−ＣＮ基を意味する。
【０１９９】
「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味する。同じであるかまたは異なってもよい１個または複数のハロゲン基が存在してもよい。一実施形態において、各ハロゲンは、他のハロゲンの１つで置換されてもよい。
【０２００】
「ハロアルキル」という用語は、１個または複数のハロゲン原子で置換されている上記定義のようなアルキル基を意味する。ハロゲン原子は、同一であっても異なってもよい。「ジハロアルキル」という用語は、同一であっても異なってもよい２個のハロ基で置換されている上記のようなアルキル基を意味する。「トリハロアルキル」という用語は、同一であっても異なってもよい３個のハロ基で置換されている上記のようなアルキル基を意味する。「ペルハロアルキル」という用語は、アルキル基中の各水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上記定義のようなハロアルキル基を意味する。「ペルフルオロアルキル」という用語は、アルキル基中の各水素原子がフルオロ基で置き換えられている、上記定義のようなハロアルキル基を意味する。
【０２０１】
「シクロアルキル」という用語は、完全飽和または部分不飽和である単環式、二環式または三環式の飽和環を意味する。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓデカリン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、シクロヘキス−１−エニル、シクロペント−１−エニル、１，４−シクロオクタジエニルなどが含まれる。シクロアルキル基は、特に断りのない限り、アリール（置換アリールを含む）、ヘテロシクロ（置換ヘテロシクロを含む）、カルボシクロ（置換カルボシクロを含む）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
【０２０２】
「（シクロアルキル）アルキル」という用語は、上記で定義したアルキル基で置換されている、上記で定義したシクロアルキル基を意味する。このような基の例には、（シクロヘキシル）メチル、３−（シクロプロピル）−ｎ−プロピル、５−（シクロペンチル）ヘキシル、６−（アダマンチル）ヘキシルなどが含まれる。（シクロアルキル）アルキル基は、特に断りのない限り、アルキル（置換アルキルを含む）、アリール（置換アリールを含む）、ヘテロシクロ（置換ヘテロシクロを含む）、カルボシクロ（置換カルボシクロを含む）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。
【０２０３】
「置換フェニル」という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、オキシカルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノ、保護されたアミノ、（一置換）アミノ、保護された（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、カルボキサミド、保護されたカルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、保護されたＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたはフェニル（置換もしくは非置換、例えば、ビフェニルまたはナフチル基が得られる）からなる群から選択される、１つまたは複数の部分、場合によっては１つ、２つ、または３つの部分で置換されているフェニル基を意味する。
【０２０４】
「置換フェニル」という用語の例には、モノもしくはジ（ハロ）フェニル基（２−、３−もしくは４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−、３−もしくは４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−、３−もしくは４−フルオロフェニルなど）；モノもしくはジ（ヒドロキシ）フェニル基（２−、３−もしくは４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護されたヒドロキシ誘導体など）；ニトロフェニル基（２−、３−もしくは４−ニトロフェニルなど）；シアノフェニル基（例えば、２−、３−もしくは４−シアノフェニル）；モノもしくはジ（アルキル）フェニル基（２−、３−もしくは４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−、３−もしくは４−（イソ−プロピル）フェニル、２−、３−もしくは４−エチルフェニル、２−、３−もしくは４−（ｎ−プロピル）フェニルなど）；モノもしくはジ（アルコキシ）フェニル基（例えば、２，６−ジメトキシフェニル、２−、３−もしくは４−（イソプロポキシ）フェニル、２−、３−もしくは４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど）；２−、３−もしくは４−トリフルオロメチルフェニル；モノもしくはジカルボキシフェニルまたは（保護されたカルボキシ）フェニル基（２−、３−もしくは４−カルボキシフェニルまたは２，４−ジ（保護されたカルボキシ）フェニルなど）；モノもしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護されたヒドロキシメチル）フェニル（２−、３−もしくは４−（保護されたヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルなど）；モノもしくはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護されたアミノメチル）フェニル（２−、３−もしくは４−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護されたアミノメチル）フェニルなど）；またはモノもしくはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル（２−、３−もしくは４−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルなど）が含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、置換基が異なる二置換フェニル基を表す（例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなど）。
【０２０５】
「（置換フェニル）アルキル」という用語は、上記のアルキル基の１つに結合している、上記の置換フェニル基の１つを意味する。（置換フェニル）アルキルは、別の部分、すなわちクレミゾール骨格を有する化合物に、（置換フェニル）アルキルのアルキル部分を介して結合している。（置換フェニル）アルキルの例には、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４’−メトキシフェニル）エチル、４−（２’，６’−ジヒドロキシフェニル）ｎ−ヘキシル、２−（５’−シアノ−３’−メトキシフェニル）ｎ−ペンチル、３−（２’，６’−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４’−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４’−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペント−１−イル、（４−ヒドロキシナプト−２−イル）メチルなどの基が含まれる。
【０２０６】
「ａｒ」または「アリール」という用語は、好ましくは６〜１２員を有する芳香族同素（すなわち、炭化水素）の単環式、二環式または三環式環含有基（フェニル、ナフチルおよびビフェニルなど）を意味する。アリール基は、特に断りのない限り、アルキル（任意選択で置換されているアルキル）、アルケニル（任意選択で置換されている）、アリール（任意選択で置換されている）、ヘテロシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（任意選択で置換されている）、アリールオキシ（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル、（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。任意選択で、隣接する置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成する。
【０２０７】
「ヘテロアリール」という用語は、酸素、硫黄および／もしくは窒素原子などの１〜４個のヘテロ原子を、単独で、またはさらなる窒素、硫黄もしくは酸素環原子と併せて有する、任意選択で置換されている５員または６員環を意味する。さらに、上記の任意選択で置換されている５員または６員環は、５員または６員の芳香族環系に任意選択で縮合することができる。例えば、環は、５員または６員の芳香族環系（ベンゼン、ピリジンまたはトリアゾール系など）に任意選択で縮合することができる。
【０２０８】
下記の環系は、「ヘテロアリール」という用語で示される複素環（置換または非置換）基の非限定的例である。チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニルテトラゾロ、１，５−［ｂ］ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、およびインドリル。
【０２０９】
ヘテロアリール基は、特に断りのない限り、１〜３個のハロ、トリハロメチル、アミノ、保護されたアミノ、アミノ塩、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシレート塩、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル（任意選択で置換されている）、シクロアルキル（任意選択で置換されている）、（シクロアルキル）アルキル（任意選択で置換されている）、フェニル（任意選択で置換されている）、フェニルアルキル（任意選択で置換されているフェニルアルキル）から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されている。ヘテロアリール基についての置換基は、上記と同様に定義され、あるいはトリハロメチルの場合、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、またはトリヨードメチルでよい。ヘテロアリール環についての上記の置換基と併せて使用する場合、「低級アルコキシ」とは、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基を意味し、同様に、「低級アルキルチオ」とは、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ基を意味する。
【０２１０】
「複素環」、「複素環の」、「複素環基」または「ヘテロシクロ」という用語は、少なくとも１個の炭素原子含有環中に少なくとも１個のヘテロ原子を有する、芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族環式基（例えば、３〜１３員の単環式、７〜１７員の二環式、または１０〜２０員の三環式環系、好ましくは全部で３〜１０個の環原子を含有する）を含む、完全飽和または部分不飽和または完全不飽和を意味する。ヘテロ原子を含有する複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子および／または硫黄原子から選択される１個、２個、３個または４個のヘテロ原子を有してもよく、窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化されていてもよい。複素環基は、環または環系の任意のヘテロ原子または炭素原子で結合し得る。Ｎ−結合ヘテロシクロは、ヘテロシクロ部分が、ヘテロシクロ環の部分を形成している窒素を介して、化合物、例えば式Ｉの化合物に結合しているヘテロシクロ部分である。Ｎ−結合ヘテロシクロの非限定的例には、（それらだけに限らないが）
【化１１７】
2012520884.tif 000118
【０２１１】
が含まれる。
【０２１２】
Ｃ−結合ヘテロシクロは、ヘテロシクロ部分が、ヘテロシクロ環の部分を形成している炭素を介して、化合物、例えば式ＩＩ−ａ、ｂ、またはｃの化合物に結合しているヘテロシクロ部分である。非限定的例には、
【化１１８】
2012520884.tif 000119
【０２１３】
が含まれる。多環複素環の環は、１つまたは複数のスピロ結合によって縮合、架橋および／または連結され得る。
【０２１４】
例示的な単環式複素環基には、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、４−ピペリドニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾイル、トリアゾリル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、１，３−ジオキソランおよびテトラヒドロ−１，１−ジオキソチエニルなどが含まれる。
【０２１５】
例示的な二環式複素環基には、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル、キヌクリジニル、キノリニル、テトラ−ヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピラニル、インドリジニル、ベンゾフリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、クロモニル、クマリニル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、シンノリニル、キノキサリニル、インダゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル（フロ［２，３−ｃ］ピリジニル、フロ［３，２−ｂ］ピリジニル、またはフロ［２，３−ｂ］ピリジニルなど）、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキナゾリニル（３，４−ジヒドロ−４−オキソ−キナゾリニルなど）、テトラヒドロキノリニル、アザビシクロアルキル（６−アザビシクロ［３．２．１］オクタンなど）、アザスピロアルキル（１，４ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンなど）、イミダゾピリジニル（イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルなど）、トリアゾロピリジニル（１，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イルなど）、およびヘキサヒドロイミダゾピリジニル（１，５，６，７，８、８ａ−ヘキサヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−３−イルなど）などが含まれる。
【０２１６】
例示的な三環式複素環基には、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニルなどが含まれる。
【０２１７】
ヘテロシクロ基は、特に断りのない限り、アルキル（置換アルキルを含む）、アルケニル、オキソ、アリール（置換アリールを含む）、ヘテロシクロ（置換ヘテロシクロを含む）、カルボシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ（任意選択で置換されている）、アリールオキシ（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、シアノ、ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される１個または複数の基で任意選択で置換されており、任意選択で１つまたは複数の一対の置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、３〜７員環を形成する。
【０２１８】
「アルカノイル」という用語は、カルボニル基に結合したアルキル基（上記のように任意選択で置換されていてもよい）を意味する（すなわち−Ｃ（Ｏ）−アルキル）。同様に、「アロイル」という用語は、カルボニル基に結合したアリール基（上記のように任意選択で置換されていてもよい）を意味する（すなわち、−Ｃ（Ｏ）−アリール）。
【０２１９】
「（一置換）アミノ」という用語は、フェニル、置換フェニル、アルキル（置換アルキルを含む）、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル（Ｃ２〜Ｃ７置換アルケニルを含む）、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール（Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリールを含む）、およびヘテロアリール基からなる群から選択される１個の置換基を有するアミノ基を意味する。（一置換）アミノは、「保護された（一置換）アミノ」という用語に包含されるように、アミノ保護基をさらに有することができる。「（二置換）アミノ」という用語は、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール、Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される２個の置換基を有するアミノ基を意味する。２個の置換基は、同じであっても異なっていてもよい。
【０２２０】
「ヘテロアルケニレン」という用語は、３〜１２個の炭素原子（いくつかの実施形態においては、３〜４個の炭素原子）、および少なくとも１個の炭素−炭素二重結合（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素基（エテニルなど）を意味し、１〜４個（いくつかの実施形態においては、１〜２個）の−Ｏ−、−ＮＲｘ−、または−Ｓ−部分（Ｒｘは、水素である）、アルキル（任意選択で置換されている）またはアルカノイル（任意選択で置換されている）を含み、−Ｏ−、−ＮＲｘ−、または−Ｓ−部分は好ましくは、炭素−炭素二重結合に結合していない。例えば、「Ｃ３〜Ｃ６ヘテロアルケニレン」には、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−、−（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−、−（Ｍｅ）Ｃ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）３−ＮＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−Ｏ−、−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）４−ＮＨ−が含まれることを意味する。「置換ヘテロアルケニレン」とは、アリール（任意選択で置換されている）、ヘテロシクロ（任意選択で置換されている）、カルボシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される、１〜５個（いくつかの実施形態においては、１〜３個、または１〜２個）の置換基を有するヘテロアルケニレン基を意味し、ジェミナル水素が＝Ｏ部分で置換されているアルケニレン基が含まれる。
【０２２１】
「ヘテロアルキレン」という用語は、１〜１２個の炭素原子（いくつかの実施形態においては、１〜４個を含む１〜６個）の炭素原子と、いくつかの実施形態においては、１〜２個の−Ｏ−、−ＮＲｘ−、または−Ｓ−部分（Ｒｘは、水素である）、アルキル（任意選択で置換されている）またはアルカノイル（任意選択で置換されている）とを有する、二価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。ヘテロアルキレン基には、分枝状および直鎖状ヘテロアルキレン基が含まれる。例えば、「Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン」には、メチレン−Ｏ−、メチレン−ＮＨ−、エチレン−Ｏ−、エチレン−ＮＨ−、プロピレン−Ｏ−、プロピレン−ＮＨ−、ブチレン−Ｏ−、ブチレン−ＮＨ−、ペンチレン−Ｏ−およびペンチレン−ＮＨ−、ならびにヘキシレン−Ｏ−およびヘキシレン−ＮＨなどが含まれることを意味する。「置換ヘテロアルキレン」とは、アリール（任意選択で置換されている）、ヘテロシクロ（任意選択で置換されている）、カルボシクロ（任意選択で置換されている）、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アシル（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）、アリールオキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ７）（任意選択で置換されている）、アルキルエステル（任意選択で置換されている）、アリールエステル（任意選択で置換されている）、アルカノイル（任意選択で置換されている）、アロイル（任意選択で置換されている）、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、スルホニルなどから選択される、１〜５個（いくつかの実施形態においては、１〜３個、または１〜２個）の置換基を有するアルキレン基を意味し、ジェミナル水素が＝Ｏ部分で置換されているヘテロアルキレン基が含まれる。
【０２２２】
「ヘテロアリール（アルキル）」という用語は、任意の位置において、上記定義のようなヘテロアリール基で置換されている上記定義のようなアルキル基を意味する。
【０２２３】
「アイソスター」は、異なる分子式を有するが、同様または同一の外殻電子配列を有し、また同様の特性（例えば、薬理学的特性（例えば、薬物動態学的および薬力学的））を有する、異なる原子、分子、またはイオンである。
【０２２４】
「メチン」という用語は、三価の炭化水素基＝ＣＲｙ−を意味する。非置換メチンについて、Ｒｙは、水素である。置換メチンについて、Ｒｙは、アルキル（任意選択で置換されている）である。
【０２２５】
「部分」とは、分子の特定のセグメントまたは官能基を意味する。化学部分は、分子に埋め込まれているか、または付加されている、認識された化学成分であることが多い。
【０２２６】
「ニトロ」とは、−ＮＯ２基を意味する。
【０２２７】
「オキサ」とは、−Ｏ−基を意味する。
【０２２８】
「オキソ」とは、＝Ｏ基を意味する。
【０２２９】
「スルホニル」とは、以下の基：−Ｓ（Ｏ２）−Ｈ、−Ｓ（Ｏ２）−（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（アミノ）、−Ｓ（Ｏ２）−（アリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロアリール）、および−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロシクロアルキル）を意味する。「スルホンアミジル」または「スルホンアミド」とは、−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ基を意味し、各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素を介して結合）およびヘテロ脂環式（環炭素を介して結合）からなる群から独立に選択される。−Ｓ（Ｏ）２−ＮＲＲ基の−ＮＲＲ中のＲ基は、それが結合している窒素と一緒になって、４員、５員、６員、または７員環を形成し得る（−Ｓ（Ｏ２）−ヘテロシクロアルキル）。いくつかの実施形態において、スルホンアミドは、スルホンアミド中の各Ｒが全部で１個の炭素、２個の炭素、３個の炭素、または４個の炭素を含有するＣ１〜Ｃ１０スルホンアミドである。スルホンアミド基は、各々、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールについて本明細書に記載されている置換基の１つまたは複数で任意選択で置換されている。「スルホン」とは、−Ｓ（Ｏ２）−（アルキル）、−Ｓ（Ｏ２）−（アリール）、−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロアリール）、または−Ｓ（Ｏ２）−（ヘテロシクロアルキル）を意味する（スルホン基が、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子に結合している場合）。スルホンアミド基は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールについて本明細書に記載されている置換基の１つまたは複数で任意選択で置換されている。
【０２３０】
「溶媒」、「有機溶媒」および「不活性溶媒」という用語は各々、記載する反応の条件下で不活性な溶媒を意味する。非限定的例には、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、Ｎ−メチルピロリドン（「ＮＭＰ」）、ピリジンなどが含まれる。
【０２３１】
「保護基」という用語は、保護基が除去されるまで、化合物のいくつかまたはすべての反応性部分を保護し、このような部分が特定の化学反応に関与することを防止する化学部分を意味し、例えば、それらの部分は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ（１９９９）に一覧表示および記載されている。異なる保護基が用いられる場合、各々の（異なる）保護基は、異なる手段によって除去可能でよい。完全に本質的に異なる反応条件下で切断される保護基によって、このような保護基の特異的な除去が可能となる。例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタールおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は、酸に不安定であり、Ｃｂｚ基（水素化分解によって除去可能である）およびＦｍｏｃ基（塩基に対して不安定である）で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよびヒドロキシ反応性部分を保護するために使用し得る。カルボン酸部分は、（制限なく）メチル、またはエチルなどの塩基不安定性基で保護してもよく、ヒドロキシ反応性部分は、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメートなどの酸不安定性基によって保護されているアミンの存在下で、アセチルなどの塩基不安定性基で保護してもよく、または酸および塩基の両方に対して安定的であるが、加水分解によって除去可能であるカルバメートによって保護してもよい。
【０２３２】
一実施形態において、「環」という用語は、３〜１０個の炭素原子を含む環状構造を有する化学部分を意味することができ、１個または複数の炭素原子は、Ｎ、Ｏ、またはＳなどのヘテロ原子で任意選択で置換されている。環は、芳香族でもよく、またはそうでなくてもよく、したがって完全不飽和、完全飽和、または部分不飽和でよく、環は、縮合系中の環または非縮合環を意味し得る。特に断りのない限り、「環」の定義は、本明細書において提供されている環の他の定義を変更しない。
【０２３３】
本明細書において使用する場合、下記の用語は、他に特定しない限り、それらに帰する意味を有する。本開示において、「含む(comprises)」、「含む(comprising)」、「含有する(containing)」および「有する(having)」などは、米国特許法においてそれらに帰する意味を有することができ、「含む(includes)」、「含む(including)」などを意味することができる。「から本質的になる」または「本質的になる」などは、本開示に包含される方法および組成物に適用されるとき、本明細書において開示されているものなどの組成物を意味するが、さらなる組成物成分または方法ステップを含有し得る。しかし、このようなさらなる組成物成分または方法ステップなどは、本明細書において開示されている相当する組成物または方法と比較して、組成物または方法の基礎的および新規な特徴（単数または複数）に実質的には影響しない。「から本質的になる」または「本質的になる」などは、本開示に包含される方法および組成物に適用されるとき、米国特許法に帰する意味を有し、この用語は非限定的であり、記載するものの基礎的または新規な特徴が、記載するものを超える存在によって変更されない限り、記載するものを超える存在を可能にするが、従来技術の実施形態を除外する。
【０２３４】
Ｂ．本発明（単数または複数）の方法、化合物、および組成物
本発明（単数または複数）の態様および実施形態には、ＮＳ４Ｂをコードするウイルスによる感染症の治療（予防的治療を含む）のための方法および組成物が含まれる。このようなウイルスには、例えば、フラビウイルス、ペスチウイルスおよびＣ型肝炎ウイルスを包含する、フラビウイルス科の任意のウイルスが含まれる。他のＮＳ４Ｂをコードするウイルスには、黄熱病ウイルス（ＹＦＶ）；デング熱ウイルス（デング熱１〜４型を含む）；日本脳炎ウイルス；マレーバレー脳炎ウイルス；セントルイス脳炎ウイルス；西ナイルウイルス；ダニ媒介脳炎ウイルス；クンジンウイルス；中央ヨーロッパ脳炎ウイルス；ロシア春夏脳炎ウイルス；ポワッサンウイルス；キャサヌール森林病ウイルス；オムスク出血熱ウイルス；ならびにそれらの各々の遺伝子型およびサブ遺伝子型が含まれる。本発明の方法および組成物は、１つまたは複数の遺伝子型１、２、３、４、５、６など、および任意のＨＣＶ遺伝子型のサブタイプ（例えば、１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３ａなど）を含むＨＣＶを治療または予防的に治療するのに特に有用である。
【０２３５】
一実施形態において、このようなウイルス感染を治療する方法は、フラビウイルス科からのウイルスに感染している対象に、有効量のクレミゾールもしくはクレミゾール類似体、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【化１１９】
2012520884.tif 000120
【０２３６】
一態様において、本発明の方法は、感染した対象において、このような治療の前に対象において存在するウイルス量のレベルと比較して、ウイルス量を、例えば、少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％またはそれを超えて減少させるのに有効である。任意の特定な理論に束縛されるものではないが、ウイルス量の減少は、全体的にまたは部分的に、ウイルスゲノムへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を減少させることによってもたらすことができる。ＨＣＶの場合、クレミゾールもしくはクレミゾール類似体の投与によるウイルス量の減少は、少なくとも部分的に、ＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡへの、例えば３’ＵＴＲ上の部位における、ＮＳ４Ｂポリペプチドの結合の減少に起因し得る。
【０２３７】
本発明の治療方法はまた、クレミゾール、クレミゾール類似体またはそのアイソスターのプロドラッグを用いることができる。例示的プロドラッグは、肝酵素によって活性化することができる（例えば、ＣＹＰ３Ａなどによる酸化的開裂反応を促進する基で置換されている環状−１、３−プロパニルエステル）。これらの修飾によって、肝臓に到達するまで、クレミゾールを不活性にするか、または活性をより低くすることができる（相当する考察について、それらの各々が参照により本明細書中に組み込まれているＣｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２００６、第７巻、第２号、１０９〜１１７；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８、５１、２３２８〜２３４５；およびＮｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ，Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，ａｎｄ  Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ、２４（５〜７）：３７５〜３８１、（２００５）を参照されたい）。
【０２３８】
一実施形態において、本発明によって提供されるクレミゾール類似体は、下記に示す式Ｉ−Ａの化合物である。クレミゾールの構造を、式Ｉ−Ａの横に示す。
【化１２０】
2012520884.tif 000121
【０２３９】
一実施形態において、Ｒ１は、−Ｈまたは
【化１２１】
2012520884.tif 000122
【０２４０】
であり、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選択される。
【０２４１】
別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２２】
2012520884.tif 000123
【０２４２】
であり、式中、アルキル部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｒ１のアルキル部分を形成する部分（ｍ＝１または２）または全体（ｍ＝０）は、分枝状または非分枝状である。Ｒ１のアルキル部分には、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル（septyl）、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。
【０２４３】
さらに別の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２３】
2012520884.tif 000124
【０２４４】
であり、式中、シクロアルキル部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｒ１のシクロアルキル部分を形成する部分（ｍ＝１もしくは２）または全体（ｍ＝０）には、（それらだけに限らないが）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。非限定的で例示的なＲ１には、下記の式
【化１２４】
2012520884.tif 000125
【０２４５】
が含まれる。本発明は、式
【化１２５】
2012520884.tif 000126
【０２４６】
を有するＲ１をさらに提供し、式中、ヘテロシクロ部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｒ１のヘテロシクロ部分を形成する部分（ｍ＝１もしくは２）または全体（ｍ＝０）には、（それらだけに限らないが）アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルが含まれる。非限定的で例示的なＲ１には、下記の式
【化１２６】
2012520884.tif 000127
【０２４７】
が含まれる。
【０２４８】
上記の式において、アルキルには、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。
【０２４９】
また他の実施形態において、Ｒ１は、
【化１２７】
2012520884.tif 000128
【０２５０】
であり、式中、アリール部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｒ１のアリール部分を形成する部分（ｍ＝１もしくは２）または全体（ｍ＝０）には、（それらだけに限らないが）フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが含まれる。非限定的で例示的なＲ１には、下記の式
【化１２８】
2012520884.tif 000129
【０２５１】
が含まれる。
【０２５２】
さらに、Ｒ１は、
【化１２９】
2012520884.tif 000130
【０２５３】
であってよく、式中、ヘテロアリール部分は、非置換であるかまたは置換されている。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分は、単環式５員ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールには、（それらだけに限らないが）ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルが含まれる。さらなる非限定的な単環式５員ヘテロアリール部分には、下記の式
【化１３０】
2012520884.tif 000131
【０２５４】
が含まれる。
【０２５５】
基Ｄ、Ｅ、およびＦの化合物について、Ｙは、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、および−Ｎ−アシルからなる群から選択され、Ｘ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｘ４およびＸ５は、存在する場合には、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０２５６】
また、Ｒ１が、
【化１３１】
2012520884.tif 000132
【０２５７】
であるとき、ヘテロアリールは、６員ヘテロアリール部分であってよい。６員ヘテロアリール部分には、（それらだけに限らないが）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル（pyridizinyl）、ピラジニル、またはトリアジニルが含まれる。
【０２５８】
Ｒ１の非限定的例には、下記の式が含まれる。
【化１３２】
2012520884.tif 000133
【０２５９】
Ｒ１のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリール部分は、アルキル、アリール、ヘテロシクロ、カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、アルキルエステル、アリールエステル、アルカノイル、アロイル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、およびスルホニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２６０】
Ｒ２は、
【化１３３】
2012520884.tif 000134
【０２６１】
であり、式中、Ｘは、
【化１３４】
2012520884.tif 000135
【０２６２】
−Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＨＣ（アリール）、−アルキル、−シクロアルキル、−アルケニル、
【化１３５】
2012520884.tif 000136
【０２６３】
−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｏ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）および−Ｎ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）からなる群から選択され、リンカーは、置換もしくは非置換のＣＩ〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレンであり、Ｒ１０は、水素またはアルキル（（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルを含む）である。
【０２６４】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−ＳＨ、−Ｓ−アルキルまたはアルキルであり、アルキルには、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。他の実施形態において、Ｒ２は、−アルケニル（（それらだけに限らないが）ビニル、アリル、３−ブテン−１イル、２−ブテン−１イル、メタリル、３−メチル−２−ブテン−１−イル、４−ペンテン−１−イル、３−ペンテン−１−イル、５−ヘキセン−１−イル、および４−メチル−３−ペンテン−１−イルを含む）である。Ｒ２が−Ｓ−アルキル、アルキル、またはアルケニルであるとき、アルキルまたはアルケニル部分は、アルキル、アリール、ヘテロシクロ、カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、アルキルエステル、アリールエステル、アルカノイル、アロイル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、およびスルホニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されている。
【０２６５】
いくつかの例示的なＳ−アルキルであるＲ２には、（それらだけに限らないが）
【化１３６】
2012520884.tif 000137
【０２６６】
が含まれる。
【０２６７】
また、Ｒ２は、ヘテロアリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（アリール）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ヘテロアリール）、
【化１３７】
2012520884.tif 000138
【０２６８】
である。Ｒ２のアリール部分を形成する部分は、非置換であるかまたは置換されている。アリール部分には、（それらだけに限らないが）フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが含まれる。Ｒ２のヘテロアリール部分を形成する部分または全体は、非置換であるかまたは置換されている。いくつかの実施形態において、Ｒ２のヘテロアリール部分を形成する部分またはすべては、単環式５員ヘテロアリールである。単環式ヘテロアリールには、（それらだけに限らないが）ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、およびピラゾリルが含まれる。さらなる非限定的な単環式５員ヘテロアリール部分には、下記の式が含まれる。
【化１３８】
2012520884.tif 000139
【０２６９】
基Ｄ、Ｅ、およびＦの化合物について、Ｙは、−Ｏ、−Ｓ、−ＮＨ、−Ｎ−アルキル、および−Ｎ−アシルからなる群から選択され、Ｘ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、ＣＦ３および−ＯＣＨ３からなる群から選択され、Ｘ４およびＸ５は、存在する場合には、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立に選択される。
【０２７０】
さらに、本発明は、化合物を提供し、Ｒ２が、ヘテロアリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ヘテロアリール）、
【化１３９】
2012520884.tif 000140
【０２７１】
であるとき、ヘテロアリール部分は、６員ヘテロアリール部分であってよい。６員ヘテロアリール部分には、（それらだけに限らないが）２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはトリアジニルが含まれる。
【０２７２】
Ｒ２が、ヘテロアリール、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（アリール）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯ（ヘテロアリール）、
【化１４０】
2012520884.tif 000141
【０２７３】
であるとき、アリールまたはヘテロアリール部分は、アルキル、アリール、ヘテロシクロ、カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、アルキルエステル、アリールエステル、アルカノイル、アロイル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、およびスルホニルからなる群から選択される１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０２７４】
いくつかの非限定的で例示的なＲ２には、下記が含まれる。
【化１４１】
2012520884.tif 000142
【０２７５】
本発明はまた、化合物を提供し、Ｒ２は、
【化１４２】
2012520884.tif 000143
【０２７６】
であり、式中、アルキルは、非置換であるかまたは置換されている。アルキルは、分枝状または非分枝状であり、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。本発明の他の実施形態において、Ｒ２はまた、
【化１４３】
2012520884.tif 000144
【０２７７】
であってよく、式中、シクロアルキルは、非置換であるかまたは置換されている。シクロアルキルは、３員、４員、５員、６員、７員、または８員環であり、（それらだけに限らないが）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。例示的なその例には、（それらだけに限らないが）
【化１４４】
2012520884.tif 000145
【０２７８】
および完全飽和された対応部分が含まれる。
【０２７９】
さらに、Ｒ２は、
【化１４５】
2012520884.tif 000146
【０２８０】
またはアルケニル対応部分であってよく、式中、ヘテロシクロは、非置換であるかまたは置換されている。ヘテロシクロには、（それらだけに限らないが）アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、またはピペラジニルが含まれる。
【０２８１】
また他の実施形態において、Ｒ２は、
【化１４６】
2012520884.tif 000147
【０２８２】
であり、式中、Ｘは、アルキル、アリール、
【化１４７】
2012520884.tif 000148
【０２８３】
−ＮＨ−アシル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＣＯ２Ｅｔ、
【化１４８】
2012520884.tif 000149
【０２８４】
−Ｎ（アルキル）２、およびヘテロシクロから選択される。
【０２８５】
Ｒ１０は、水素またはアルキル（（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルを含む）である。例えば、Ｒ１０は、水素、メチル、またはエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２が、
【化１４９】
2012520884.tif 000150
【０２８６】
であり、Ｘが、アルキル、
【化１５０】
2012520884.tif 000151
【０２８７】
ＮＨ−アシル（アシルは、Ｃ（Ｏ）アルキルである）、
【化１５１】
2012520884.tif 000152
【０２８８】
または−Ｎ（アルキル）２であるとき、アルキル部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｘのアルキル部分を形成する部分には、（それらだけに限らないが）エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。
【０２８９】
他の実施形態において、Ｒ２が、
【化１５２】
2012520884.tif 000153
【０２９０】
であり、Ｘがシクロアルキルまたは−Ｏ−シクロアルキルであるとき、シクロアルキル部分は、非置換であるかまたは置換されている。シクロアルキルは、３員、４員、５員、６員、７員または８員環であり、（それらだけに限らないが）シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。例示的なＲ２には、（それらだけに限らないが）−ＣＨ２−シクロペンチル、−ＣＨ２−Ｏ−シクロヘキシル、および−Ｏ−シクロブチルが含まれる。
【０２９１】
さらに、Ｒ２は、
【化１５３】
2012520884.tif 000154
【０２９２】
であり、Ｘは、アリール、−ＮＨ−アシル（アシルは、Ｃ（Ｏ）アリールである）、または−ＮＨＳＯ２−アリールである。Ｒ１０は、水素またはアルキル（（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルを含む）である。いくつかの実施形態において、Ｒ１０は、水素、メチル、またはエチルである。Ｘのアリール部分を形成する部分は、ナフチルまたはフルオレニルであり、フェニル、ナフチルまたはフルオレニルのいずれかは、非置換であるかまたは置換されている。さらなる実施形態において、Ｒ２は、
【化１５４】
2012520884.tif 000155
【０２９３】
であり、Ｘは、ヘテロシクロまたは−Ｏ−ヘテロシクロであり、ヘテロシクロ部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｘを形成するヘテロシクロ部分には、（それらだけに限らないが）アゼチジニル、モルホリニル、またはピペラジニルが含まれる。Ｒ１０は、水素またはアルキル（（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルを含む）である。例えば、Ｒ１０は、水素、メチル、またはエチルである。非限定的な実施形態には、−ＣＨ（ＣＨ３）ピペリジニル、−ＣＨ２ピロリジニル、および
【化１５５】
2012520884.tif 000156
【０２９４】
が含まれる。
【０２９５】
Ｘの全体または部分を形成するアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロ部分は、アルキル、アリール、ヘテロシクロ、カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、アルキルエステル、アリールエステル、アルカノイル、アロイル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、およびスルホニルからなる群から選択される、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。さらに、Ｘの全体または部分を形成するアルキルおよびヘテロシクロ部分は、オキソ基で置換されていてもよい。
【０２９６】
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｘ、−ＣＨ２−Ｘまたは−ＣＨ２ＣＨ２−Ｘであり、Ｘは、
【化１５６】
2012520884.tif 000157
【０２９７】
からなる群から選択される。
【０２９８】
Ｒ２部分の他の例を、表１ｂに一覧表示する。
【０２９９】
上記のようなクレミゾール骨格またはアイソスター骨格を有する化合物の様々な実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７の各々、およびＲ３（存在する場合）は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、
【化１５７】
2012520884.tif 000158
【０３００】
からなる群から独立に選択される。Ｒ３〜Ｒ７の部分を形成する部分において、アルキルおよびアリール部分は、非置換であるかまたは置換されている。Ｒ３〜Ｒ７の部分を形成するアルキル部分には、（それらだけに限らないが）メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、セプチル、ヘプチル、ノニル、およびデシルが含まれる。Ｒ３〜Ｒ７の部分を形成するアリール部分には、（それらだけに限らないが）フェニル、ナフチルおよびフルオレニルが含まれる。Ｒ３〜Ｒ７の部分を形成するアルキルおよびアリール部分は、アルキル、アリール、ヘテロシクロ、カルボシクロ、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アリールオキシ、アルキルエステル、アリールエステル、アルカノイル、アロイル、カルボキシ、保護されたカルボキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、（一置換）アミノ、（二置換）アミノ、保護されたアミノ、アミド、ラクタム、尿素、ウレタン、およびスルホニルからなる群から選択される、１個または複数の置換基で置換されていてもよい。
【０３０１】
一実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも１つは、水素である。他の実施形態において、Ｒ３は、水素である。さらなる実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも２つは、水素である。また、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも２つは、水素であり、残りのＲ４〜Ｒ７基（および存在する場合にＲ３）は、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３からなる群から独立に選択される。また他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は置換されており、置換された部分は、各々の置換された位置について、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、および−ＯＣＨ３からなる群から独立に選択され、一方、Ｒ４およびＲ７（および存在する場合にＲ３）は、水素である。
【０３０２】
いくつかの他の実施形態において、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は互いに連結して、環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は互いに連結して、
【化１５８】
2012520884.tif 000159
【０３０３】
などの１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成する。
【０３０４】
一実施形態において、環は、
【化１５９】
2012520884.tif 000160
【０３０５】
からなる群から選択される構造からなる。さらなる実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、
【化１６０】
2012520884.tif 000161
【０３０６】
からなる群から選択される構造を有する環の１つによって連結されている。
【０３０７】
本発明の実施形態のいくつかにおいて、式Ｉ−Ｉの構造を有する式Ｉの化合物を提供し、Ｒ２およびＲ４〜Ｒ７は、上記の式Ｉの態様または実施形態のいずれか１つにおいてと同様に定義される。
【化１６１】
2012520884.tif 000162
【０３０８】
本発明の様々な実施形態において、式ＸＸＸＶ−Ａおよび式ＸＸＸＶ−Ｂの構造を有する式Ｉの化合物を提供し、
【化１６２】
2012520884.tif 000163
【０３０９】
式中、Ｒ８は、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはアルキルである。Ｒ８基であるアリール、シクロアルキル、ヘテロシクロ、ヘテロアリールまたはアルキルは、アリール基、シクロアルキル基、ヘテロシクロ基、ヘテロアリール基またはアルキル基に相当するＲ２基についての説明において、上記に記載している。いくつかの実施形態において、Ｒ５およびＲ６が両方ともメチルであり、Ｒ４およびＲ７が水素であるとき、Ｒ８は、フェニルではない。他の実施形態において、Ｒ２であるヘテロアリールは、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルである。さらに、本発明は、式ＸＸＸＶ−Ａおよび式ＸＸＸＶ−Ｂの化合物を提供し、Ｒ４は、−ＮＨ２、
【化１６３】
2012520884.tif 000164
【０３１０】
からなる群から選択される。
【０３１１】
式ＸＸＸＶ−Ａおよび式ＸＸＸＶ−Ｂの他の化合物を提供し、化合物は、下記の式の１つの構造を有する。
【化１６４】
2012520884.tif 000165
【０３１２】
本発明はまた、式ＸＸＸＶＩ−Ａまたは式ＸＸＸＶＩ−Ｂの構造を有する式Ｉの化合物を提供し、
【化１６５】
2012520884.tif 000166
【０３１３】
式中、Ｗは、Ｈ、アルキル、−Ｃ（Ｏ）アリール、−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＳＯ２アリール、−ＳＯ２アルキル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲであり、アルキルおよびアリールは、Ｒ３〜Ｒ７の
【化１６６】
2012520884.tif 000167
【０３１４】
について上記で定義した通りである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＸＶＩの化合物は、Ｗが−ＳＯ２アルキルであるとき、アルキルが、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、セプチル、ノニル、またはデシルである化合物である。式ＸＸＸＶＩ−Ａおよび式ＸＸＸＶＩ−Ｂの化合物の他の実施形態において、Ｒ４−が、
【化１６７】
2012520884.tif 000168
【０３１５】
であるとき、Ｒ５〜Ｒ７の少なくとも１つは、水素以外である。
【０３１６】
本発明は、式ＸＸＸＶＩＩで表わされるさらなる化合物を提供し、
【化１６８】
2012520884.tif 000169
【０３１７】
式中、アルキルは、Ｒ４〜Ｒ７の
【化１６９】
2012520884.tif 000170
【０３１８】
について上記で定義した通りである。いくつかの実施形態において、式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物は、アルキルがメチルであり、Ｒ１が非置換ベンジルである化合物ではない。
【０３１９】
本発明のいくつかの実施形態において、式ＸＸＸＩＸの化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がすべて水素であるとき、Ｒ１はパラ−ブロモベンジルではない化合物である。式ＸＸＸＶＩＩＩの化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。他の実施形態において、Ｒ４は、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、
【化１７０】
2012520884.tif 000171
【０３２０】
である。
【０３２１】
本発明は、式ＸＸＸＩＸの構造を有する式Ｉのまた他の化合物を提供し、
【化１７１】
2012520884.tif 000172
【０３２２】
式中、ｎは、１または２であり、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも１つは、水素ではない。別の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環上で一置換されているベンジルである。別の実施形態において、Ｒ１は、４−クロロベンジルである。別の実施形態において、Ｒ７は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【０３２３】
また、本発明は、式ＸＸＸＸの構造を有する式Ｉの化合物を提供し、
【化１７２】
2012520884.tif 000173
【０３２４】
式中、ｎは、１または２である。本発明のいくつかの実施形態において、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも１つは、水素ではない。本発明の他の実施形態において、ｎが１であり、Ｒ４およびＲ７が水素であるとき、Ｒ５およびＲ６は両方とも、エトキシではない。本発明のまた他の実施形態において、式ＸＸＸＸの化合物は、ｎが１であり、Ｒ５が−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）である化合物である。別の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環上で一置換されているベンジルである。別の実施形態において、Ｒ１は、４−クロロベンジルである。別の実施形態において、Ｒ７は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【０３２５】
本発明は、式ＸＸＸＸＩの構造を有する式Ｉのまた他の化合物を提供し、
【化１７３】
2012520884.tif 000174
【０３２６】
式中、
Ｘは、−アルキル、−シクロアルキル、−ヘテロアリール、−Ｏ（ＣＨ２）ｄＣＨ３、または
【化１７４】
2012520884.tif 000175
【０３２７】
からなる群から選択され、
ｄは、１、２または３であり、
Ｒ１は、−Ｈおよび
【化１７５】
2012520884.tif 000176
【０３２８】
からなる群から選択され、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ｍは、０、１または２であり、
Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、
【化１７６】
2012520884.tif 000177
【０３２９】
からなる群から独立に選択され、
あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は、互いに連結して、５員、６員または７員環を形成し、あるいは、任意選択で、Ｒ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およびＲ７は互いに連結して、１，２−（メチレンジオキシ）ベンゼン環系を形成し、Ｒ４〜Ｒ７の少なくとも１つは、水素以外である。別の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環上で一置換されているベンジルである。別の実施形態において、Ｒ１は、４−クロロベンジルである。別の実施形態において、Ｒ７は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【０３３０】
式Ｉおよび式ＩＩ〜ＸＸＸＩＶの化合物についての本発明のさらに他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈまたは
【化１７７】
2012520884.tif 000178
【０３３１】
であり、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、Ｒ２は、−Ｈ、
【化１７８】
2012520884.tif 000179
【０３３２】
であり、Ｘは、−Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、−Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、
【化１７９】
2012520884.tif 000180
【０３３３】
−Ｎ（アルキル）２、ＣＯＮＨ（アルキル）、ＣＯＨＣ（アリール）、−アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
【化１８０】
2012520884.tif 000181
【０３３４】
−アリール、ヘテロアリール、−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｏ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、および−Ｎ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）からなる群から選択され、リンカーは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレンであり、Ｒ１０は、水素またはアルキルであり、Ｒ４〜Ｒ７の各々は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、
【化１８１】
2012520884.tif 000182
【０３３５】
からなる群から独立に選択される。
【０３３６】
式Ｉおよび式ＩＩ〜ＸＸＸＩＶの化合物についての本発明の他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｈまたは
【化１８２】
2012520884.tif 000183
【０３３７】
であり、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、Ｒ２は、−Ｈ、
【化１８３】
2012520884.tif 000184
【０３３８】
であり、Ｘは、−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＨＣ（アリール）、−アルキル、−シクロアルキル、−アルケニル、
【化１８４】
2012520884.tif 000185
【０３３９】
−アリール、ヘテロアリール、
【化１８５】
2012520884.tif 000186
【０３４０】
−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｏ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、および−Ｎ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）からなる群から選択され、リンカーは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレンであり、Ｒ１０は、水素またはアルキルであり、ｎは、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ７はＨであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ３（存在する場合）は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＮＨ２、−ＮＯ２、
【化１８６】
2012520884.tif 000187
【０３４１】
からなる群から各々独立に選択される。
【０３４２】
式Ｉおよび式ＩＩ〜ＸＸＸＩＶの化合物について、Ｒ１は、−Ｈまたは
【化１８７】
2012520884.tif 000188
【０３４３】
であってよく、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ｍは、０、１、または２であり、Ｒ２は、−Ｈ、
【化１８８】
2012520884.tif 000189
【０３４４】
であってよく、Ｘは、−Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、−Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、
【化１８９】
2012520884.tif 000190
【０３４５】
−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＨＣ（アリール）、−アルキル、−シクロアルキル、−アルケニル、
【化１９０】
2012520884.tif 000191
【０３４６】
−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｏ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、および−Ｎ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）からなる群から選択され、リンカーは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレンであり、Ｒ１０は、水素またはアルキルであり、ｎは０、１、２、３、または４であり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ４は、
【化１９１】
2012520884.tif 000192
【０３４７】
からなる群から選択され、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ３（存在する場合）は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＨからなる群から各々独立に選択することができる。
【０３４８】
さらに、式Ｉおよび式ＩＩ〜ＸＸＸＩＶの化合物は、下記の置換パターンを有することができ、Ｒ１は、−Ｈまたは
【化１９２】
2012520884.tif 000193
【０３４９】
であり、式中、Ｖは、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選択され、Ｒ２は、−Ｈ、
【化１９３】
2012520884.tif 000194
【０３５０】
であり、Ｘは、−Ｎ−結合置換ヘテロシクロ、−Ｎ−結合ハロゲン置換ヘテロシクロ、
【化１９４】
2012520884.tif 000195
【０３５１】
−Ｎ（アルキル）２、−ＣＯＮＨ（アルキル）、−ＣＯＨＣ（アリール）、−アルキル、−シクロアルキル、−アルケニル、
【化１９５】
2012520884.tif 000196
【０３５２】
−アリール、−ヘテロアリール、−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、−Ｏ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）、および−Ｎ−リンカー−Ｃ−結合ヘテロシクロ（ヘテロシクロは、少なくとも１個の窒素を含有する）からなる群から選択され、リンカーは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレン、またはヘテロアルケニレンである）からなる群から選択され、Ｒ１０は、水素またはアルキルであり、Ｒ７は、Ｈであり、Ｒ５は、
【化１９６】
2012520884.tif 000197
【０３５３】
からなる群から選択され、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ３（存在する場合）は、−Ｈ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、および−ＯＨからなる群から各々独立に選択される。
【０３５４】
さらに、式Ｉおよび式ＩＩ〜ＸＸＸＩＶの化合物は、置換基の下記の組合せを含むことができ、Ｒ１は、
【化１９７】
2012520884.tif 000198
【０３５５】
からなる群から選択され、Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、
【化１９８】
2012520884.tif 000199
【０３５６】
からなる群から選択され、Ｒ３は、存在する場合、水素であり、Ｒ４は、−Ｈおよび−ＮＨ２からなる群から選択され、Ｒ５およびＲ６は、−Ｈ、−ＣＨ３、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−ＯＣＨ３、−ＮＨ２、
【化１９９】
2012520884.tif 000200
【０３５７】
からなる群から独立に選択され、Ｒ７は、−Ｈである。これらの実施形態の範囲内の特定の実施形態において、Ｒ１は、フェニル環上で一置換されているベンジルである。別の実施形態において、Ｒ１は、４−クロロベンジルである。別の実施形態において、Ｒ７は、水素である。別の実施形態において、Ｒ４およびＲ７は、水素である。
【化２００】
2012520884.tif 000201
【０３５８】
式Ｉの構造を有するいくつかの非限定的で例示的な本発明の化合物には、Ｒ１が表１ａに記載されている任意のＲ１部分であって、表１ｂに記載されている任意のＲ２部分、ならびに表１ｃに記載されている任意のＲ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と組み合わせたものが含まれる。式Ｉの化合物には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の任意の組合せが含まれる。
【０３５９】
別の態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグを提供し、
【化２０１】
2012520884.tif 000202
【０３６０】
式中、
Ｌは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニレン、またはメチンであり、
Ａ１は、
少なくとも１個の窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員、６員または７員のヘテロシクロ（ヘテロシクロは、炭素原子または窒素原子を介してＬに結合している）；
−ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−ＮＨ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、ＮＨ−ヘテロシクロ、−Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｏ−Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、−Ｏ−アリール、または−Ｏ−ヘテロシクロ；
または置換もしくは非置換の５員もしくは６員のシクロアルキルであり、
【化２０２】
2012520884.tif 000203
【０３６１】
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルまたはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３２は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルであり、
Ｒ３３およびＲ３４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜９員の非芳香族複素環を形成し、
ただし、化合物は、クレミゾール、
【化２０３】
2012520884.tif 000204
【０３６２】
ではない。したがって、本発明によれば、Ｌ−Ａ１部分は、Ｒ２の特定の実施形態を表す。
【０３６３】
一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、Ｌは、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員、６員または７員のヘテロシクロであり、ヘテロシクロは、炭素原子を介してＬに結合している。別の実施形態において、Ｌは、Ｎ−結合置換５員、６員または７員のヘテロシクロである。別の実施形態において、Ｌは、少なくとも１個の窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員または６員のヘテロアリールである。別の実施形態において、Ｌは、Ｎ−結合５員、６員または７員のハロゲン置換ヘテロシクロ基である。
【０３６４】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物を提供し、
Ｌは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、Ｃ２〜Ｃ６ヘテロアルケニレン、またはメチン基であり、
Ａ１は、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員または６員の非芳香族複素環（複素環は、炭素原子を介してＬに結合している）、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の６員ヘテロアリール、
【化２０４】
2012520884.tif 000205
【０３６５】
または置換もしくは非置換の６員シクロアルキルであり、
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキルであり、
Ｒ３２は、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ３３およびＲ３４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、５〜９員の非芳香族複素環を形成する。
【０３６６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ａの化合物を提供し、
【化２０５】
2012520884.tif 000206
【０３６７】
式中、
Ａ１は、
【化２０６】
2012520884.tif 000207
【０３６８】
であり、
Ｒ３８は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはフェニル基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルであり、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ４３は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、または置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルもしくはフェニル基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３６９】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｂの化合物を提供し、
【化２０７】
2012520884.tif 000208
【０３７０】
式中、
Ｒ４９は、水素、非置換Ｃ１〜Ｃ３アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルまたはフェニル基で置換されているＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立に、水素、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成する。
【０３７１】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｃの化合物を提供し、
【化２０８】
2012520884.tif 000209
【０３７２】
式中、
Ｒ５は、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルまたは５員ヘテロアリール基であり、
Ｒ６は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３５は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ａ１は、置換または非置換のピリジル、または
【化２０９】
2012520884.tif 000210
【０３７３】
であり、各非芳香族複素環は、窒素原子上の置換基は除いて、環上で１個または複数の置換基で任意選択で置換されており、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルまたはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＲ５８−ＳＯ２−であり、
Ｒ５８は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３７４】
Ｒ４０およびＲ４１が、それらが結合している炭素原子と一緒になって環状部分を形成する実施形態において、Ａ１は、少なくとも１つの二環式環である。これらの実施形態内で、いくつかの実施形態において、Ｒ４０およびＲ４１は一緒に、−（ＣＨ２）ｆ−鎖を形成し、ｆは、２または３である。別の実施形態において、Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、置換もしくは非置換の−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
【０３７５】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｄで表される式ＩＩＩの化合物を提供し、
【化２１０】
2012520884.tif 000211
【０３７６】
式中、
Ｒ３６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
Ａ１は、置換または非置換のピリジル、または
【化２１１】
2012520884.tif 000212
【０３７７】
であり、各非芳香族複素環は、窒素原子上の置換基は除いて、環上で１個または複数の置換基でさらに任意選択で置換されており、
波線は、波線が結合している二重結合の周りのＥまたはＺ立体配置を示し、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＲ５８−ＳＯ２−であり、
Ｒ５８は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３７８】
一実施形態において、Ａ１およびＲ３６に結合している二重結合は、「Ｅ」立体配置を有する。一実施形態において、Ａ１およびＲ３６に結合している二重結合は、「Ｚ」立体配置を有する。別の実施形態において、Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、置換もしくは非置換の−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
【０３７９】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｅの化合物を提供し、
【化２１２】
2012520884.tif 000213
【０３８０】
Ｒ５９は、−Ｏ−、または−ＮＲ６０であり、
Ｒ６０は、水素または置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、
ｑは、０、１、または２であり、
Ａ１は、置換または非置換のピリジルまたは
【化２１３】
2012520884.tif 000214
【０３８１】
であり、各非芳香族複素環は、窒素原子上の置換基は除いて、環上で１個または複数の置換基でさらに任意選択で置換されており、
Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、およびＲ４２は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルであり、またはＲ４０およびＲ４１はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、環状部分を形成し、
Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、独立に、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルもしくはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはＲ５８−ＳＯ２−であり、
Ｒ５８は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。
【０３８２】
一実施形態において、Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、置換もしくは非置換の−ＣＨ２−アリールまたは−ＣＨ２−ヘテロアリールである。
【０３８３】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＩＩ−Ｃ、ＩＩＩ−Ｄ、およびＩＩＩ−Ｅの化合物を提供し、Ａ１は、５員または６員の非芳香族複素環である。
【０３８４】
別の実施形態において、本発明は、ＬがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ３０が水素である式ＩＶの化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｌが−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（Ｍｅ）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−である、式ＩＩＩの化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｌが−ＣＨ＝ＣＨ−または−ＣＨ（Ｍｅ）＝ＣＨ−である式ＩＩＩの化合物を提供する。別の実施形態において、Ｌは、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＣＨ２−ＮＨ−、−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−である。
【０３８５】
別の実施形態において、Ｒ３８、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、水素である。別の実施形態において、Ｒ３８、Ｒ４９、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、およびＲ７０は、置換もしくは非置換のアリールで置換されているＣ１〜Ｃ３アルキル、またはＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基である。
【０３８６】
別の実施形態において、本発明は、式ＩＶの化合物、または薬学的に許容されるその塩を提供し、
【化２１４】
2012520884.tif 000215
【０３８７】
式中、
Ｌは、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ６アルキレン、Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアルキレン、Ｃ２〜Ｃ６アルケニレン、またはＣ２〜Ｃ６ヘテロアルケニレンであり、
Ａ１は、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の５員または６員の非芳香族複素環（複素環は、炭素原子を介してＬに結合している）、少なくとも１個の塩基性窒素原子を含有する置換もしくは非置換の６員ヘテロアリール、
【化２１５】
2012520884.tif 000216
【０３８８】
または置換もしくは非置換の６員シクロアルキルであり、
【化２１６】
2012520884.tif 000217
【０３８９】
は、単結合または二重結合を示し、
Ｒ５は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、置換もしくは非置換のアリールもしくはヘテロアリール、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ４アルキル、またはＮＲ３３Ｒ３４であり、
Ｒ３２は、水素、メチル、またはヒドロキシメチルであり、
Ｒ３３およびＲ３４は、独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０３９０】
別の実施形態において、本発明は、ＬがＣ１〜Ｃ３アルキレンであり、Ｒ５が水素である、式ＩＶの化合物を提供する。
【０３９１】
他の実施形態において、本発明は、概要および詳細な説明に開示されている化合物を提供し、Ｒ５およびＲ６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ３アルキルである。他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、独立に、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、または第三級ブチルである。他の実施形態において、Ｒ５およびＲ６は、水素である。
【表１】
2012520884.tif 000218
【０３９２】
2012520884.tif 000219
【０３９３】
2012520884.tif 000220
【表２】
2012520884.tif 000221
【０３９４】
2012520884.tif 000222
【０３９５】
2012520884.tif 000223
【０３９６】
2012520884.tif 000224
【表３】
2012520884.tif 000225
【０３９７】
式ＩＩ〜ＸＸＸＩＸのいずれかの構造を有するさらなる非限定的で例示的な本発明の化合物には、Ｒ１が表１ａに記載されている任意のＲ１部分であって、表１ｂに記載されている任意のＲ２部分、ならびに表１ｃに記載されている任意のＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７と組み合わせたものが含まれる。したがって、式ＩＩ〜ＸＸＸＩＸのいずれかの化合物には、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７の任意の組合せが含まれてもよい。
【０３９８】
本発明の特定の１ｂ活性類似体には、（制限なく）下記の化合物
【化２１７】
2012520884.tif 000226
【０３９９】
2012520884.tif 000227
【０４００】
および薬学的に許容されるその塩が含まれる。
【０４０１】
本発明の他の化合物には、（制限なく）下記の化合物が含まれる。
【化２１８】
2012520884.tif 000228
【０４０２】
本発明のクレミゾール様類似体には、（制限なく）下記の化合物が含まれる。
【化２１９】
2012520884.tif 000229
【０４０３】
本発明の実施形態には、クレミゾール、クレミゾール類似体、およびクレミゾール骨格を有する化合物、およびそれらのアイソスターのプロドラッグが含まれる。ウイルス阻害剤として本明細書において提供される化合物（本明細書における特定の利用に適する限り、化合物および阻害剤は互換的である）は一般に、ウイルス複製をインビトロおよび／またはインビボで阻害することができる。例えば、本発明の化合物は、ＨＣＶ−感染細胞（例えば、ＨＣＶ−感染肝細胞）と接触したときに、阻害剤と接触していない細胞によって産生される感染性ＨＣＶウイルス粒子の数と比較して、ＨＣＶ−感染細胞によって産生される感染性ＨＣＶウイルス粒子の量を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％またはそれを超えて減少させる。
【０４０４】
多種多様の方法によって、ウイルス量をインビトロおよび／またはインビボで減少させることができるかを評価することが可能である。インビトロアッセイは典型的には、培地中に存在するウイルス粒子の数を決定し、インビボアッセイは典型的には、感染した対象の体液中に存在するウイルス価を測定する。ウイルス価測定に適した体液には、（それらだけに限らないが）血液、血清、血漿、唾液、精液、脊髄液、尿、汗、および脳脊髄液が含まれる。ウイルス量をインビトロまたはインビボで検出するために一般に用いられる方法には、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）試験が含まれる。ＨＣＶ  ＲＮＡのウイルス量（力価）を測定するための多数の定量的アッセイが開発されてきた。定量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ａｍｐｌｉｃｏｒ  ＨＣＶ  Ｍｏｎｉｔｏｒ（商標）、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；および分岐ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）シグナル増幅アッセイ（Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）ＨＣＶ  ＲＮＡアッセイ（ｂＤＮＡ）、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含む、多くのそのようなアッセイが市販されている。例えば、Ｇｒｅｔｃｈら（１９９５）、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２３：３２１〜３２９を参照されたい。また興味深いのは、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって商品名Ｐｒｏｃｌｅｉｘ（登録商標）で販売されている核酸試験（ＮＡＴ）であり、このＮＡＴは、ＨＩＶ−１およびＨＣＶの存在について同時に試験する。例えば、Ｖａｒｇｏら（２００２）、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ、４２：８７６〜８８５を参照されたい。
【０４０５】
本明細書において提供する化合物はまた、化合物の非存在下でのＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％以上、ＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害するそれらの能力によって特徴付けることができる。
【０４０６】
いくつかの実施形態において、本発明の阻害剤は、約１００μＭ〜５０μＭ、約５０μＭ〜２５μＭ、約２５μＭ〜１０μＭ、約１０μＭ〜５μＭ、約５μＭ〜１μＭ、約１μＭ〜５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜３０ｎＭ、約３０ｎＭ〜２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜２０ｎＭ、約２０ｎＭ〜１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜５ｎＭ、約５ｎＭ未満、約１ｎＭ未満、約０．１ｎＭ未満、または約０．０１ｎＭ未満の５０％阻害濃度（ＩＣ５０）で、ＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害する。
【０４０７】
他の実施形態において、本発明の阻害剤は、ＨＥＲＧ  Ｋ＋チャネルとの実質的な交差反応性を欠いている。ＱＴ延長などの、薬物によって誘発される心不整脈は、新規な薬物療法の発見、開発および使用において重大な安全性上の懸念である。薬物によって誘発されるＱＴ間隔の延長は活発な研究分野であり、概説されてきた（ＰｅａｒｌｓｔｅｉｎらＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００３）、４６（１１）：２０１７〜２０２２；Ｆｅｒｍｉｎｉら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００４）、３９：３２３；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｑｔｄｒｕｇｓ．ｏｒｇ）。ＱＴ延長の一般的原因は、薬物による心臓のＨＥＲＧ  Ｋ＋チャネルの阻害である。広範に渡って様々な化学的種類からの、治療上の有用性を有する薬物は、ＨＥＲＧ活性をブロックすることが示されてきた。ＨＥＲＧチャネル阻害剤であることが知られている多くの薬物療法は、所望の治療濃度と同様の濃度で、チャネルと相互作用する。薬物によって誘発されるＱＴ間隔の延長が起こることを防止するための１つの戦略は、ＨＥＲＧ  Ｋ＋チャネルに対して減少した親和性を示す薬物候補を選択することである。この特性は、ｈＥＲＧ遺伝子を安定的にトランスフェクションされたＨＥＫ２９３またはＣＨＯ細胞を利用し、かつＩｋｒ電流を決定するためのパッチクランプ技術を利用する、インビトロのアッセイによって特徴付けることができる。
【０４０８】
したがって、いくつかの好ましい本発明の阻害剤は、ＨＥＲＧ  Ｋ＋チャネルに対して低下した親和性を示し、またはＨＥＲＧ  Ｋ＋チャネルとの実質的な交差反応性を欠いている。一態様において、本発明の例示的な阻害剤は、約１００ｎＭ超のＨＥＲＧ  ＩＣ５０を有する。別の態様において、本明細書に記載されている阻害剤は、約５００ｎＭ超、１，０００ｎＭ超、５，０００ｎＭ超、１μＭ超、５μＭ超、１０μＭ超、５０μＭ超、１００μＭ超またはそれを超えるＨＥＲＧ  ＩＣ５０を有する。例えば、ＨＥＲＧチャネルの阻害を軽減するために、下記の本発明の例示的な化合物を示す。これらの化合物において、クレミゾール様化合物の第三級アミンの塩基性度は立体化学的修飾もしくは電子的修飾によって低下するか、あるいは第三級アミンは存在しない。
【化２２０】
2012520884.tif 000230
【０４０９】
合成方法
一般に、クレミゾール、クレミゾール類似体、そのアイソスターを含む本明細書において提供する阻害剤は、当業者には知られている有機合成技術によって、および／または本明細書において提供する合成スキームによって作製することができる。所望である場合、本発明の化合物の合成は、市販の化学物質および／または化学文献に記載されている化合物から開始する。「市販の化学物質」はＡｃｒｏｓ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ、Ｓｉｇｍａ  ＣｈｅｍｉｃａｌおよびＦｌｕｋａを含む）、Ａｐｉｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｌｔｄ．（Ｍｉｌｔｏｎ  Ｐａｒｋ、ＵＫ）、Ａｖｏｃａｄｏ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｌａｎｃａｓｈｉｒｅ、Ｕ．Ｋ．）、ＢＤＨ  Ｉｎｃ．（Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｃａｎａｄａ）、Ｂｉｏｎｅｔ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｃｈｅｍｓｅｒｖｉｃｅ  Ｉｎｃ．（Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ、ＰＡ）、Ｃｒｅｓｃｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｈａｕｐｐａｕｇｅ、ＮＹ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ、ＮＹ）、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｃｏ．（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）、Ｆｉｓｏｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｌｅｉｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ、ＵＫ）、Ｆｒｏｎｔｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、ＩＣＮ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、ＣＡ）、Ｋｅｙ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｎｄｈａｍ、ＮＨ）、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．Ｌｔｄ．（Ｃｏｒｎｗａｌｌ、Ｕ．Ｋ．）、Ｐａｒｉｓｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｏｒｅｍ、ＵＴ）、Ｐｆａｌｔｚ  ＆  Ｂａｕｅｒ、Ｉｎｃ．（Ｗａｔｅｒｂｕｒｙ、ＣＮ）、Ｐｏｌｙｏｒｇａｎｉｘ（Ｈｏｕｓｔｏｎ、ＴＸ）、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｒｏｃｋｆｏｒｄ、ＩＬ）、Ｒｉｅｄｅｌ  ｄｅ  Ｈａｅｎ  ＡＧ（Ｈａｎｏｖｅｒ、Ｇｅｒｍａｎｙ）、Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｐｒｏｄｕｃｔ、Ｉｎｃ．（Ｎｅｗ  Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ、ＮＪ）、ＴＣＩ  Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ、ＯＲ）、Ｔｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｉｎｃ．（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）、およびＷａｋｏ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ＵＳＡ、Ｉｎｃ．（Ｒｉｃｈｍｏｎｄ、ＶＡ）を含む標準的な商業的供給源から入手し得る。さらに、当業者には知られている方法は、様々な参考図書およびデータベースによって同定し得る。本明細書に記載されている阻害剤の調製に有用な反応物の合成について詳述し、または調製について記載した論文への参照を提供する、適切な参考図書および学術論文には、例えば、「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；Ｓ．Ｒ．Ｓａｎｄｌｅｒら、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８３；Ｈ．Ｏ．Ｈｏｕｓｅ、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｓｙｎｔｈｅｔ���ｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」、第２版、Ｗ．Ａ．Ｂｅｎｊａｍｉｎ，Ｉｎｃ．Ｍｅｎｌｏ  Ｐａｒｋ、Ｃａｌｉｆ．１９７２；Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２；Ｊ．Ｍａｒｃｈ、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２が含まれる。本明細書に記載されている化合物の調製において有用な反応物の合成を詳述するか、または調製について記載した論文への参照を提供する、さらなる適切な参考図書および学術論文には、例えば、Ｆｕｈｒｈｏｐ，Ｊ．およびＰｅｎｚｌｉｎ  Ｇ．、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ：Ｃｏｎｃｅｐｔｓ，Ｍｅｔｈｏｄｓ，Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ」、第２改訂および増補版（１９９４）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９，０７４−５；Ｈｏｆｆｍａｎ，Ｒ．Ｖ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ａｎ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｔｅｘｔ」（１９９６）、Ｏｘｆｏｒｄ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ＩＳＢＮ０−１９−５０９，６１８−５；Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ」、第２版（１９９９）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９，０３１−４；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ」、第４版（１９９２）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−６０，１８０−２；Ｏｔｅｒａ，Ｊ．（編）、「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｃａｒｂｏｎｙｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」（２０００）、Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９，８７１−１；Ｐａｔａｉ，Ｓ．「Ｐａｔａｉ’ｓ  １９９２  Ｇｕｉｄｅ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」（１９９２）、Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−９３，０２２−９；Ｓｏｌｏｍｏｎｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇ．「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第７版（２０００）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：０−４７１−１９，０９５−０；Ｓｔｏｗｅｌｌ，Ｊ．Ｃ．、「Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版（１９９３）、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、ＩＳＢＮ：０−４７１−５７，４５６−２；「Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ：Ｓｔａｒｔｉｎｇ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ：Ａｎ  Ｕｌｌｍａｎｎ’ｓ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ」（１９９９）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＩＳＢＮ：３−５２７−２９，６４５−Ｘ、全８巻；「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ」（１９４２〜２０００）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、全５５巻超；および「Ｃｈｅ���ｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、全７３巻が含まれる。それとは別に明記しない限り、本明細書に記載されている反応は、大気圧で、一般に−１０℃〜２００℃の温度の範囲内で行われる。さらに、他に特定がなければ、反応時間および条件は、おおよそであることを意図し、例えば、ほぼ大気圧で約−１０℃〜約１１０℃の温度範囲内で約１〜約２４時間の期間に亘り行い、反応を平均約１６時間の間である一晩行う。
【０４１０】
それとは別に明記しない限り、本明細書に記載されている反応に使用される溶媒は、不活性な有機溶媒である。それとは別に明記しない限り、限定試薬の各グラムについて、１ｃｃ（またはｍＬ）の溶媒は、体積当量を構成する。
【０４１１】
本明細書に記載されている化学成分および中間体の単離および精製は、必要に応じて、例えば、濾過、抽出、結晶化、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーもしくは厚層クロマトグラフィー、またはこれらの手順の組合せなどの任意の適切な分離手順または精製手順によってもたらすことができる。適切な分離手順および単離手順の特定の例示は、本明細書にける下記の実施例を参照することにより得ることができる。しかし、他の同等の分離手順または単離手順をまた使用することができる。
【０４１２】
所望であるとき、本発明の化合物の（Ｒ）および（Ｓ）異性体は（存在する場合）、当業者には知られている方法によって、例えば、ジアステレオマーの塩または錯体の形成（例えば、結晶化によって分離し得る）；ジアステレオマー誘導体の形成（例えば、結晶化、ガス液体または液体クロマトグラフィーによって分離し得る）；１種のエナンチオマーとエナンチオマー特異的試薬との選択反応（例えば、酵素的酸化または還元）と、それに続く修飾および非修飾エナンチオマーの分離；あるいは、キラル環境（例えば、結合したキラル配位子を有するシリカなどのキラル支持体上）中、またはキラル溶媒の存在下での、ガス液体または液体クロマトグラフィーによって分割し得る。また、特定のエナンチオマーは、光学活性な試薬、基質、触媒もしくは溶媒を使用した不斉合成によって、または不斉転換によって１つのエナンチオマーを他のエナンチオマーに変換することによって、合成し得る。
【０４１３】
本明細書に記載されている化合物は、薬学的に許容される酸と任意選択で接触させて、相当する酸付加塩を形成することができる。
【０４１４】
任意選択で置換されている出発化合物および他の反応物の多くは、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から市販されており、または通常用いられる合成の方法を使用して当業者によって容易に調製することができる。
【０４１５】
本発明の化合物は、当技術分野で知られている合成法および本開示の適切な組合せによって合成することができる。下記の考察は、本発明の化合物の作製において使用できる多様な方法のいくつかを例示するために提示し、本発明の化合物の調製において使用することができる反応の範囲または反応順序を限定することを意図しない。
【０４１６】
スキーム１：ベンゾイミダゾールの２位においてアミン側鎖を導入するための一般法を例示する。
【化２２１】
2012520884.tif 000231
【０４１７】
構造１．２の化合物は、適当に置換されたベンゾイミダゾール−カルバルデヒド  １．１を、第一級または第二級アミンおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理することによって合成することができる。Ｎ−結合複素環であるＸ基を含有する化合物１．２．１もまた、同様に合成される。上記で示したように、Ｒ７２およびＲ７１は、アルキル、水素などであってよく、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって、複素環を形成し得る。
【０４１８】
スキーム２：ベンゾイミダゾール環系への環化のための一般法を例示する。
【化２２２】
2012520884.tif 000232
【０４１９】
１１０℃で置換１，２−フェニレンジアミン  ２．１を４ＮのＨＣｌおよびグリコール酸で処理して（Ｒｏｔｈ，Ｔ．らＪ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．１９９７、４０（２６）、４１９９）、２．２を得ることによって、一般構造２．５の化合物を合成することができる。次いで、アルコール２．２を、適当な保護基で保護し、続いてベンゾイミダゾールのアルキル化によって、２．４が得られる。次いで、アルコールを脱保護し、活性化し、適当な第一級または第二級アミンで置換し、最終化合物２．５が得られる。Ｒ７２Ｒ７１Ｎ−が複素環を形成する化合物もまた、同様に合成される。上記で示したように、Ｒ７２およびＲ７１は、アルキル、水素などであってよく、あるいはそれらが結合している窒素原子と一緒になって複素環を形成し得る。
【０４２０】
スキーム３：ベンゾイミダゾールのニトロ化のための一般法を例示する。
【化２２３】
2012520884.tif 000233
【０４２１】
置換ベンゾイミダゾール  ３．１を７０％硝酸で処理して３．１の硝酸塩を得ることによって、一般構造３．５の化合物を得ることができる。次いで、濃硫酸を添加することによって、３．２が得られる（Ｚｈａｎｇ，Ｐ．ら、Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．２００７、４８、８６５９）。ハロゲン化アルキルによるアルキル化、それに続くパラジウム炭素での水素化によって、３．４が得られる。次いで、このように得られた芳香族アミンをアシル化またはアルキル化して、化合物３．５を得る。化合物３．４は、例えば、適当なハロゲン化スルホニルと反応させることによって、スルホンアミドに変換し得る。ここで使用する場合、Ｗ−ＮＨ−は、Ｒ４の実施形態である。
【０４２２】
スキーム４：ジエチルメチルホスホネートへのアルデヒドのカップリングのための一般法を例示する。
【化２２４】
2012520884.tif 000234
【０４２３】
置換ニトロアニリンをアルデヒドで処理して、モノアルキル化中間体４．２を得ることによって、一般構造４．７の化合物を得ることができる。白金-炭素による処理によって、アリールアミン  ４．３が得られる。２−（ジエトキシホスホリル）酢酸によるアシル化、それに続く酢酸による処理によって、環化生成物４．５が得られる。最終的に、アルデヒドおよび塩基による処理によって、生成物４．６が得られる。生成物４．６は、白金-炭素による処理によって、飽和生成物４．７に還元することができる。
【０４２４】
種々の他のアルデヒドもまた、上記の方法において有用であり、任意選択で置換されているフェニル部分（「アルデヒド」を例示する、非置換または置換ベンズアルデヒド中）は、任意選択で置換されている複素環、シクロアルキル、またはこのような他の部分で置き換えられており、かつ／あるいは、ホルミル部分と、最適に置換されたアリール、複素環、またはシクロアルキルとの間の結合は、炭素原子を１〜６個有する任意選択で置換されているアルキレンまたはヘテロアルキレン部分で置き換えられている。Ｒ７３は、本明細書に記載されているようなアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロ部分についての適切な置換基である。
【０４２５】
スキーム４．１：ジエチルメチルホスホネートへのケトンのカップリングのための一般法を例示する。
【化２２５】
2012520884.tif 000235
【０４２６】
中間体４．５をまたケトンおよび塩基（ＮａＨ、ＮａＯＨまたはＮａＯＥｔなど）で処理して、４．８を得ることができ、これを還元して、４．９を得ることができる。Ｒ７３およびＲ７４は、独立に、水素または置換もしくは非置換のアルキル、アリール、複素環などであり、またはＲ７３およびＲ７４はそれらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロ基を形成する。
【０４２７】
スキーム５：非対称的に置換されたベンゾイミダゾール類似体の合成のための一般法を例示する。
【化２２６】
2012520884.tif 000236
【０４２８】
本明細書において使用する場合、ＰＧは、（特にここではヒドロキシル基についての）適切な保護基を意味する。当然ながら、実質的にこれらの方法によると、ニトロアニリン（５．１）をアシル化する前に、ニトロアニリン上でアルキル化を行い得る。アミン含有化合物をカルボン酸および適切な触媒または脱水剤と反応させるなど、種々の他の条件もまた、アシル化のために用いてもよい。
【０４２９】
置換２−ニトロアニリン  ５．１を適当な塩化アシルでアシル化して、５．２を得ることによって、構造５．６の化合物を得ることができる。水素化、それに続くアルキル化によって、中間体５．４が得られ、ＨＣｌによってそれが環化されて、ベンゾイミダゾール  ５．５が得られる。化合物５．５について例示したように、ベンゾイミダゾールの２位におけるさらなる官能化が行われ、５．６が得られる。
【０４３０】
スキーム６：エーテル結合を有するベンゾイミダゾール類似体の合成について一般法を例示する。
【化２２７】
2012520884.tif 000237
【０４３１】
一般構造６．１の化合物は、第一級または第二級アミンをアルコキシドで置き換えること以外は、化合物２．５と同様に合成し、最終化合物６．１が得られる。−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ７５は、本発明の化合物および方法において有用な様々なＲ２部分を構成する。
【０４３２】
下記に記載するスキーム（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  ＡＧ、参照により本明細書中に組み込まれている米国特許第３，４７０，１９４号を参照されたい）は、クレミゾールまたはクレミゾール類似体を作製するための代替合成スキームである。市販の２−ニトロアニリン  ２．１１から出発し、続いて還元的アルキル化によって、２．１２が得られる。ラネーニッケルによる還元、それに続くクロロ酢酸による処理によって、ベンゾイミダゾールメチルクロリド  ２．１４が得られる。次いで、ピロリジンによる処理によって、クレミゾール  ２．１５が得られる。合成法２．２において、ｏ−フェニレンジアミン  ２．１６をクロロ酢酸で処理して、中間体２．１７を得る。ピロリジンによるアルキル化によって、中間体２．１８が生じる。ＮａＨによる脱プロトン化、それに続くｐ−クロロベンジルクロリドによる処理によって、クレミゾール  ２．１５が得られる。
【化２２８】
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【０４３３】
本発明の阻害剤の１つまたは複数の合成は、保護基およびブロック基を用い得る。アリルブロック基は、酸保護基および塩基保護基の存在下で有用である。これは、前者は安定的であり、金属またはｐｉ−酸触媒によって引き続いて除去できるためである。例えば、アリルブロックされたカルボン酸は、酸不安定性ｔ−カルバミン酸ブチルまたは塩基不安定性アセテートアミン保護基の存在下で、パラジウム（Ｏ）−触媒反応によって脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合し得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされており、反応することができない。樹脂から放出されると、官能基は反応が可能となる。
【０４３４】
典型的なブロック基／保護基は当技術分野において知られており、（それらだけに限らないが）下記の部分が含まれる。
【化２２９】
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【０４３５】
医薬製剤および投与経路
本発明は、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントを伴うか、または伴わない、本明細書において開示されている１種もしくは複数の阻害剤を含むか、またはそれらから本質的になる医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、クレミゾールまたはクレミゾール類似体を含有する医薬組成物は、賦形剤を実質的に含まないように製剤される。他の実施形態において、阻害剤は、１種または複数の薬学的に許容される補助物質とともに製剤化することができる。
【０４３６】
一実施形態において、阻害剤を別の抗ウイルス剤と合わせて、本発明の組成物を調製することができ、この組成物には、１種または複数の薬学的に許容される賦形剤、希釈剤、担体および／またはアジュバントが含まれ得る。
【０４３７】
多種多様の薬学的に許容される賦形剤は当技術分野において知られている。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９９９）、Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌら（編）、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（２０００）、Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅら（編）、第３版、Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃを含む種々の刊行物において十分に記載されてきた。
【０４３８】
薬学的に許容される賦形剤（ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤など）は、一般に容易に入手できる。さらに、薬学的に許容される補助物質（ｐＨ調整剤および緩衝剤、等張化剤、安定剤、湿潤剤など）は、一般に容易に入手できる。
【０４３９】
本開示の一実施形態において、阻害剤は、所望の効果（例えば、ウイルス量の減少、肝線維症の減少、肝機能の向上など）をもたらすことができる任意の手段を使用して宿主に投与される。したがって、阻害剤は、治療的投与のために、種々の製剤に組み込むことができる。例えば、阻害剤は、適切な薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせることによって医薬組成物に製剤化することができ、固体、半固体、液体または気体形態の調製物に製剤化し得る（錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、溶液剤、坐剤、注射剤、吸入剤およびエアゾールなど）。
【０４４０】
医薬投与形態において、阻害剤は、その薬学的に許容される塩の形態で投与してもよく、あるいは、本発明の活性剤は、単独で、または他の医薬活性化合物と適切に関連して、および他の医薬活性化合物と組み合わせて使用し得る。下記の方法および賦形剤は単に例示であり、決して限定的ではない。
【０４４１】
経口調製物のために、阻害剤は、単独で、あるいは適切な添加物、例えば、通常の添加物（ラクトース、マンニトール、トウモロコシデンプンまたはバレイショデンプンなど）；結合剤（結晶セルロース、セルロース誘導体、アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチンなど）；崩壊剤（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなど）；滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど）；ならびに必要に応じて、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存剤および香味剤と組み合わせて使用して、錠剤、散剤、顆粒剤またはカプセル剤を作製することができる。
【０４４２】
阻害剤の実施形態は、阻害剤を、水性溶媒または非水溶媒（野菜油または他の同様の油、合成脂肪族酸グリセリド、高級脂肪族酸またはプロピレングリコールのエステルなど）に溶解、懸濁または乳化することによって；ならびに必要に応じて、通常の添加物（可溶化剤、等張剤、懸濁化剤、乳化剤、安定剤および保存剤など）とともに、注射のための調製物に製剤化することができる。
【０４４３】
阻害剤の実施形態は、吸入によって投与されるエアゾール製剤において利用され得る。阻害剤の実施形態は、許容される加圧噴射剤（ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素など）に製剤化することができる。
【０４４４】
さらに、阻害剤の実施形態は、種々の基剤（乳化基剤または水溶性基剤など）と混合することによって坐剤に製剤化することができる。阻害剤の実施形態は、坐剤によって直腸に投与することができる。坐剤には、体温で溶融するが、室温で凝固するビヒクル（カカオバター、カーボワックスおよびポリエチレングリコールなど）を含むことができる。
【０４４５】
シロップ剤、エリキシル剤、および懸濁剤などの経口または直腸投与のための単位投与形態を提供してもよく、各投与単位、例えば、スプーン１杯、テーブルスプーン１杯、錠剤、または坐剤は、１種または複数の阻害剤を含有する所定の量の組成物を含有する。同様に、注射または静脈内投与のための単位投与形態は、滅菌水、生理食塩水または別の薬学的に許容される担体の溶液としての組成物中に阻害剤を含み得る。
【０４４６】
阻害剤の実施形態は、本発明によって注射可能な組成物に製剤化することができる。典型的には、注射可能な組成物は、液体の溶液剤または懸濁剤として調製され得る。注射前における液体ビヒクル中の溶液または懸濁液の調製ために適切な固体形態もまた調製され得る。本発明にしたがって、調製品はまた乳化されてもよく、または活性成分（阻害剤）はリポソームビヒクル中にカプセル化されてもよい。
【０４４７】
一実施形態において、阻害剤は、連続送達系による送達のために製剤化される。「連続送達系」という用語は、本明細書において「制御送達系」と互換的に使用され、カテーテル、注射装置など（これらの幅広い種類は当技術分野において知られている）と組み合わせた、連続（例えば、制御）送達装置（例えば、ポンプ）を包含する。
【０４４８】
機械的または電気機械的注入ポンプはまた、本開示による使用に適しているものであり得る。このような装置の例には、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；同第４，３６０，０１９号；同第４，４８７，６０３号；同第４，３６０，０１９号；同第４，７２５，８５２号；同第５，８２０，５８９号；同第５，６４３，２０７号；同第６，１９８，９６６号などに記載されているものが含まれる。一般に、阻害剤の送達は、種々の詰め替え可能なポンプ系のいずれかを使用して達成することができる。ポンプは、長期に亘る一貫した制御放出を実現する。いくつかの実施形態において、阻害剤は、薬物不透過性リザーバー中の液体製剤中にあり、連続的様式で個体に送達される。
【０４４９】
一実施形態において、薬物送達系は、少なくとも部分的に埋込可能な装置である。埋込可能な装置は、当技術分野でよく知られている方法および装置を使用して任意の適切な埋込部位に埋込することができる。埋込部位は、薬物送達装置が導入および配置される対象の体内の部位である。埋込部位には、（それらだけに必ずしも限らないが）真皮下、皮下、筋内、または対象の体内の他の適切な部位が含まれる。皮下埋込部位は、薬物送達装置の埋込および除去において好都合であるために、いくつかの実施形態において使用される。
【０４５０】
本開示において使用するのに適した薬物放出装置は、種々の動作モードのいずれかに基づいていてもよい。例えば、薬物放出装置は、拡散系、対流系、または浸食系（例えば、侵食に基づく系）に基づいていてもよい。例えば、薬物放出装置は、電気化学ポンプ、浸透圧ポンプ、電気浸透ポンプ、蒸気圧ポンプ、または浸透圧バーストマトリックス（osmotic bursting matrix）であってよく、例えば、薬物がポリマー中に組み込まれており、ポリマーは、薬物が含浸された高分子材料（例えば、生分解性の、薬物が含浸された高分子材料）の分解と同時に薬物製剤の放出を実現する。他の実施形態において、薬物放出装置は、電気拡散系、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、加水分解系などに基づいている。
【０４５１】
機械的または電気機械的注入ポンプに基づいた薬物放出装置はまた、本開示での使用に適しているものであり得る。このような装置の例には、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；同第４，３６０，０１９号；同第４，４８７，６０３号；同第４，３６０，０１９号；同第４，７２５，８５２号などに記載されているものが含まれる。一般に、本発明の治療方法は、種々の詰め替え可能な、交換不可能なポンプ系のいずれかを使用して達成することができる。ポンプおよび他の対流系は一般に、それらの一般に長期間に亘るより一貫した制御放出のために、好ましい。浸透圧ポンプは、それらのより一貫した制御放出および比較的小さなサイズによって、いくつかの実施形態において使用されている（例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ９７／２７，８４０および米国特許第５，９８５，３０５号および同第５，７２８，３９６号を参照されたい）。本開示における使用に適した例示的な浸透圧駆動装置には、（それらだけに限らないが）米国特許第３，７６０，９８４号；同第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，９２３，４２６号；同第３，９８７，７９０号；同第３，９９５，６３１号；同第３，９１６，８９９号；同第４，０１６，８８０号；同第４，０３６，２２８号；同第４，１１１，２０２号；同第４，１１１，２０３号；同第４，２０３，４４０号；同第４，２０３，４４２号；同第４，２１０，１３９号；同第４，３２７，７２５号；同第４，６２７，８５０号；同第４，８６５，８４５号；同第５，０５７，３１８号；同第５，０５９，４２３号；同第５，１１２，６１４号；同第５，１３７，７２７号；同第５，２３４，６９２号；同第５，２３４，６９３号；同第５，７２８，３９６号などに記載されたものが含まれる。
【０４５２】
いくつかの実施形態において、薬物送達装置は、埋込可能な装置である。薬物送達装置は、当技術分野でよく知られている方法および装置を使用して任意の適切な埋込部位に埋込することができる。本明細書において指摘したように、埋込部位は、薬物送達装置が導入され、配置される対象の体内の部位である。埋込部位には、（それらだけに必ずしも限らないが）対象の体内の真皮下、皮下、筋内、または他の適切な部位が含まれる。
【０４５３】
いくつかの実施形態において、活性剤は、埋込可能な薬物送達系、例えば、薬剤の投与を実現するためにプログラム可能な系を使用して送達される。例示的なプログラム可能で埋込可能な系には、埋込可能な注入ポンプが含まれる。このようなポンプに関連して有用な、例示的な埋込可能な注入ポンプまたは装置は例えば、米国特許第４，３５０，１５５号；同第５，４４３，４５０号；同第５，８１４，０１９号；同第５，９７６，１０９号；同第６，０１７，３２８号；同第６，１７１，２７６号；同第６，２４１，７０４号；同第６，４６４，６８７号；同第６，４７５，１８０号；および同第６，５１２，９５４号に記載されている。本開示のために適応することができるさらなる例示的な装置は、Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ注入ポンプ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）である。
【０４５４】
阻害剤のための適切な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール、または同様のもの、およびこれらの組合せである。さらに必要に応じて、ビヒクルは、少量の補助物質（湿潤剤または乳化剤またはｐＨ緩衝剤など）を含有し得る。このような剤形を調製する方法は知られており、または本開示を考慮すれば、当業者には明らかであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ、第１７版、１９８５を参照されたい。投与される組成物または製剤は、いずれにしても、治療を受けている対象において所望の状態を達成するのに適切な量の阻害剤を含有する。
【０４５５】
本発明の組成物には、持続放出または制御放出マトリックスを含む組成物が含まれる。さらに、本発明の実施形態は、持続放出製剤を使用する他の治療と併せて使用することができる。本明細書において使用する場合、持続放出マトリックスは、酵素加水分解もしくは酸をベースとする加水分解によって、または溶解によって分解可能な材料、通常、ポリマーでできたマトリックスである。体内に挿入されると、マトリックスは、酵素および体液の作用を受ける。持続放出マトリックスは望ましくは、リポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコグリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリペプチド、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸（フェニルアラニン、チロシン、イソロイシンなど）、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンなどの生体適合性材料から選択される。例示的な生分解性マトリックスには、ポリラクチドマトリックス、ポリグリコリドマトリックス、およびポリラクチドコグリコリド（乳酸およびグリコール酸のコポリマー）マトリックスが含まれる。同様に、本発明の実施形態の持続放出製剤は、ウイルス阻害濃度をより長い時間間隔に亘って維持するのに役立ち得る。
【０４５６】
別の実施形態において、本開示の医薬組成物（および組合せ組成物）は、制御放出系において送達される。例えば、阻害剤は、静脈内注入、埋込可能な浸透圧ポンプ、経皮パッチ、リポソーム、または他の投与方法を使用して投与され得る。一実施形態において、ポンプを使用し得る（Ｓｅｆｔｏｎ（１９８７）、ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄら（１９８０）、Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋら（１９８９）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４）。別の実施形態において、高分子材料を使用する。また別の実施形態において、制御放出系は、治療標的に近接して、例えば肝臓に配置され、したがって必要なのは、全身投与用量のほんの一部だけである。他の制御放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（１９９０）、Ｓｃｉｅｎｃｅ２４９：１５２７〜１５３３による概説において考察されている。
【０４５７】
別の実施形態において、本発明の組成物（および、別々または一緒の組合せ組成物）には、組成物を送達するために、吸収性材料（縫合糸、包帯、およびガーゼなど）への本明細書に記載されている阻害剤の含浸によって形成されるもの、または固相材料（外科用ステープル、ジッパーおよびカテーテルなど）の表面上へのコーティングによって形成されるものが含まれる。このタイプの他の送達系は、本開示を考慮して、当業者には容易に明らかである。
【０４５８】
本明細書において開示されている阻害剤は、その使用目的のための有効量の阻害剤を含む医薬組成物に製剤化することができる。例えば、本発明のクレミゾールまたはクレミゾール類似体は、ウイルス感染、特にフラビウイルス科のウイルスによる感染を治療するために、約１０ｍｇ〜約５００ｍｇの単位用量で製剤化することができる。いくつかの実施形態において、本発明のクレミゾールまたはクレミゾール類似体は、約２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約５０ｍｇ〜約１００ｍｇの単位用量で製剤化される。詳細には、クレミゾールは、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１２５ｍｇ、１５０ｍｇまたは２００ｍｇの単位用量形態で製剤化することができる。一実施形態において、単位用量形態は、錠剤であり、別の実施形態において、単位用量形態は、カプセル剤である。錠剤は、即時放出用量形態または持続放出形態として製剤することができる。さらに別の実施形態において、単位用量形態は、液体である。
【０４５９】
本発明（単数または複数）の化合物および医薬組成物の使用
本発明の化合物およびその医薬組成物は、フラビウイルス科のウイルスによる感染症の治療のために特に有用である。治療方法は典型的には、このようなウイルスに感染した対象に、治療有効量の阻害剤を、１つまたは複数の用量で、単独でまたは他の薬剤と組み合わせて投与することを含む。肝炎ウイルスＣなどのフラビウイルス科のウイルスに既に感染している対象について、本発明の方法は一般に、数日、数週間または数カ月の期間に亘りウイルス量を減少させるのに有効である。
【０４６０】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載されている阻害剤を、それを必要としている対象に投与することを含む、フラビウイルス科ウイルスのウイルスによる感染症を予防的に治療する方法を提供する。フラビウイルス科のウイルス（（それらだけに限らないが）ＨＣＶを含む）による感染症の予防的治療は、ＨＣＶが関連する末期肝疾患（ＥＳＬＤ）のための肝臓移植を受ける患者にとって、特に重要である。ウイルス血症が移植時に存在する場合、新たな移植片がＨＣＶで感染することはほぼ必至であることが報告されてきた。クレミゾールまたはクレミゾール類似体またはそのアイソスターによる予防的治療は、肝臓移植前にＨＣＶのウイルス量を減少または除去するために行うことができ、移植後のＨＣＶの再発の予防に役立ち得る。本発明のクレミゾール、クレミゾール類似体、またはアイソスターの投与はまた、十分な用量の標準的療法（ペグ化インターフェロンおよびリバビリン）に耐えることができない患者のために使用し得る。所望である場合、ＥＳＬＤを有する移植前患者、またはＨＣＶが再発した移植後患者について、クレミゾールもしくはクレミゾール類似体の単独療法、または通常の用量もしくは減少させた用量のペグ化インターフェロンおよびリバビリンと組み合わせたクレミゾール／クレミゾール類似体を使用して、これらの患者を治療することができる。同様に、ニタゾキサニド（もしくは別のチアゾリド、またはこれらのいずれかの持続製剤）と組み合わせたクレミゾールまたはクレミゾール類似体を使用して、これらの患者を治療することができ、許容される減少させた用量または通常の用量の、クレミゾール-プラス-ニタゾキサニド（もしくは別のチアゾリド、またはこれらのいずれかの持続製剤）、プラス標準的薬物療法も同様である。上記の実施形態のいずれかによって投与されるクレミゾールはまた、クレミゾールまたは他の薬剤を含有する投与計画によるＨＣＶの有効な抑制後などに、抑制療法（例えば、維持療法）または地固め療法として投与することができる。
【０４６１】
本発明の阻害剤、およびそれを含む医薬組成物は、１つまたは複数の用量で対象に投与することができる。一実施形態において、阻害剤は、用量毎に約１００ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば、用量毎に約１００ｍｇ〜２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜１０００ｍｇの量で投与することができる。一実施形態において、薬剤は塩酸クレミゾールであり、単位用量は１００ｍｇであり、２つの単位用量をＢＩＤで経口投与する（２００ｍｇの１日用量）。別の実施形態において、薬剤は塩酸クレミゾールであり、単位用量は約１００ｍｇであり、１つの単位用量を朝、別の単位用量を夕方経口投与する（全部で約２００ｍｇの１日用量）。他の実施形態において、薬剤は塩酸クレミゾールであり、経口的に投与し、単位用量は約１００ｍｇであり、投与スケジュールは、約１００ｍｇ  ＴＩＤ、約２００ｍｇ  ＢＩＤ、約２００ｍｇ  ＴＩＤ、約３００ｍｇ  ＢＩＤ、約３００ｍｇ  ＴＩＤ、約４００ｍｇ  ＢＩＤ、約４００ｍｇ  ＴＩＤ、約５００ｍｇ  ＢＩＤ、または約５００ｍｇ  ＴＩＤである。別の実施形態において、薬剤は塩酸クレミゾールであり、単位用量は１００ｍｇであり、１つの単位用量を朝、別の単位用量を夕方経口投与する（全部で２００ｍｇの１日用量）。他の実施形態において、薬剤は塩酸クレミゾールであり、経口投与し、単位用量は１００ｍｇであり、投与スケジュールは、１００ｍｇ  ＴＩＤ、２００ｍｇ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ＴＩＤ、３００ｍｇ  ＢＩＤ、３００ｍｇ  ＴＩＤ、４００ｍｇ  ＢＩＤ、４００ｍｇ  ＴＩＤ、５００ｍｇ  ＢＩＤ、または５００ｍｇ  ＴＩＤである。
【０４６２】
一実施形態において、薬剤はクレミゾール類似体であり、用量毎の阻害剤の量は体重ベースで決定される。例えば、一実施形態において、阻害剤は、用量毎に約０．５ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．５ｍｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、約１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、約２５ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／、約５０ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの量で投与することができる。
【０４６３】
当業者であれば、用量レベルは、投与する特定の阻害剤、症状の重症度、および副作用に対する対象の感受性に応じて変化し得ることを容易に認識するであろう。種々の手段によって、当業者は所与の化合物についての好ましい投与量を容易に決定する。
【０４６４】
一実施形態において、多回用量の阻害剤が投与される。阻害剤の投与の頻度は、種々の要因のいずれか、例えば、症状の重症度などによって変化し得る。例えば、一実施形態において、阻害剤は、月１回、月２回、月３回、１週間おき（ｑｏｗ）、週１回（ｑｗ）、週２回（ｂｉｗ）、週３回（ｔｉｗ）、週４回、週５回、週６回、１日おきに（ｑｏｄ）、毎日（ｑｄ）、１日２回（ＢＩＤ）、または１日３回（ＴＩＤ）投与される。上記のように、一実施形態において、阻害剤は連続的に投与される。
【０４６５】
例示として、クレミゾールの効果的投与には、約５００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、約４００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、約３００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、約２００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、約１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、５００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、４００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、３００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、または１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤでの投与を含まれ得る。したがって、総１日用量はまた多回用量に分割することができ、それによって各投与においてより低い用量が可能となり、十分な効力を維持する一方で、鎮静作用が起こる可能性は少ない。また、より頻回の投与スケジュール、例えば、ＴＩＤ投与、または１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇもしくはそれを超える用量で４時間毎、６時間毎、８時間毎、もしくは１２時間毎の投与を、重症例に適用することができる。
【０４６６】
クレミゾールは、米国においてＪ．Ｂ．Ｒｏｅｒｉｇ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｄｉｖ．、Ｃｈａｓ．Ｐｆｉｚｅｒ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の製品であるＡｌｌｅｒｃｕｒ（登録商標）として市販されていた。Ｊ．Ｂ．Ｒｏｅｒｉｇ  ＆  Ｃｏ．Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ｃｈａｓ．Ｐｆｉｚｅｒ  ＆  Ｃｏ．，Ｉｎｃ．の商品名は、タンニン酸クレミゾールについては、Ａｌｌｅｒｃｕｒ経口懸濁剤であり、塩酸クレミゾールについては、Ａｌｌｅｒｃｕｒ非経口剤およびＡｌｌｅｒｃｕｒ錠剤であった。１９６６年のＰＤＲは、並外れて耐容性良好であるというクレミゾールの利点を推奨した。いくつかの実施形態において、ＨＣＶ感染症を有する患者を治療するための単純で便利な投与計画には、鎮痒剤としてのクレミゾールの使用に有効であることがこれまで示された任意の投与計画が含まれる。一実施形態において、ＢＩＤ投与計画が用いられる。一実施形態において、投与計画は、１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤである。別の実施形態において、投与計画は、２００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤである。別の実施形態において、投与計画は、３００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤである。別の実施形態において、投与計画は、４００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤである。別の実施形態において、投与計画は、５００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤである。他の実施形態において、これらの同じ用量を使用するが、投与スケジュールは、ＴＩＤである。
【０４６７】
阻害剤の投与期間、例えば、阻害剤を投与する期間は、種々の要因のいずれか、例えば、患者の反応などによって変化し得る。例えば、阻害剤は、約１日〜１週間、約２週間〜４週間、約１カ月〜２カ月、約２カ月〜４カ月、約４カ月〜６カ月、約６カ月〜８カ月、約８カ月〜１年、約１年〜２年、または約２年〜４年、またはそれを超えるある期間に亘って投与することができる。
【０４６８】
本発明の方法の実施は典型的には、有効量の阻害剤、またはこのような阻害剤を含む医薬組成物を投与することを含む。特定の用量は、選択した特定の化合物、従う投与計画、他の化合物と組み合わせて投与されるかの有無、投与のタイミング、それが投与される組織、およびそれが運ばれる物理的な送達系によって変化する。一実施形態において、阻害剤の有効量は、１つまたは複数の用量で、それを必要としている宿主（例えば、ヒト）に投与したときに、阻害剤で治療を受けていない個体のウイルス量と比較して、個体におけるＨＣＶのウイルス量を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％またはそれを超えて減少させる量である。
【０４６９】
ウイルス量は、血清中のウイルス価またはウイルスレベルを測定することによって測定することができる。これらの方法には、（それらだけに限らないが）定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）および分岐ＤＮＡ（ｂＤＮＡ）試験が含まれる。ＨＣＶ  ＲＮＡのウイルス量（力価）を測定するための定量的アッセイが開発されてきた。多くのこのようなアッセイは、定量的逆転写ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）（Ａｍｐｌｉｃｏｒ  ＨＣＶ  Ｍｏｎｉｔｏｒ（商標）、Ｒｏｃｈｅ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）；および分岐ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）シグナル増幅アッセイ（Ｑｕａｎｔｉｐｌｅｘ（商標）ＨＣＶ  ＲＮＡアッセイ（ｂＤＮＡ）、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐ．、Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を含めて、商業的に利用可能である。例えば、Ｇｒｅｔｃｈら（１９９５）、Ａｎｎ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．１２３：３２１〜３２９を参照されたい。また興味深いのは、Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって商品名Ｐｒｏｃｌｅｉｘ（登録商標）で販売されている核酸試験（ＮＡＴ）であり、このＮＡＴは、ＨＩＶ−１およびＨＣＶの存在について同時に試験する。例えば、Ｖａｒｇｏら（２００２）、Ｔｒａｎｓｆｕｓｉｏｎ  ４２：８７６〜８８５を参照されたい。
【０４７０】
いくつかの実施形態において、阻害剤の有効量は、１つまたは複数の用量でそれを必要としている宿主（例えば、ヒト）に投与するとき、阻害剤で治療を受けていない個体の肝機能と比較して、個体において肝機能を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、またはそれを超えて向上させる量である。
【０４７１】
いくつかの実施形態において、阻害剤の有効量は、１つまたは複数の用量でそれを必要としている宿主（例えば、ヒト）に投与するとき、肝酵素の血中濃度を減少させる量である。肝損傷の検出における最初のステップは、血液中の特定の肝酵素の存在を決定するための単純な血液検査である。通常の状況下で、これらの酵素は肝臓の細胞中に存在する。しかし、ＨＣＶ感染症の結果として起こる損傷など、肝臓が何らかの理由で損傷しているとき、これらの酵素は血流中に流出する。これらの肝酵素のうち最も感受性で、広範に使用されるのは、アミノトランスフェラーゼである。それらには、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴまたはＳＧＯＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴまたはＳＧＰＴ）が含まれる。これらの酵素は通常、肝細胞内に含有される。肝臓が損傷している場合、肝細胞は酵素を血液中に流出させ、血中の酵素レベルを上昇させ、肝損傷を知らせる。したがって、一実施形態において、阻害剤の有効量は、１つまたは複数の用量で投与したときに、血液中のＡＳＴまたはＡＬＴレベルを減少させる量である。
【０４７２】
いくつかの実施形態において、阻害剤の有効量は、１つまたは複数の用量でそれを必要としている宿主（例えば、ヒト）に投与するとき、阻害剤で治療を受けていない個体の肝線維症の程度と比較して、宿主において肝線維症を少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、または少なくとも約９０％、またはそれを超えて減少させる量である。
【０４７３】
肝線維症の減少は、肝生検試料を分析することによって決定することができる。肝生検の分析は、２つの主要な成分の評価を含む。重症度および進行中の疾患活動性の１つの指標として、「グレード」によって評価される壊死炎症、ならびに長期間の疾患の悪化を反映するものとしての、「ステージ」によって評価される線維症の病変および実質組織または血管のリモデリングである。例えば、Ｂｒｕｎｔ（２０００）、Ｈｅｐａｔｏｌ．３１：２４１〜２４６；およびＭＥＴＡＶＩＲ（１９９４）、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２０：１５〜２０を参照されたい。肝生検の分析に基づいて、スコアを割り当てる。線維症の程度および重症度の定量的評価を提供するいくつかの標準化されたスコアリングシステムが存在する。これらには、ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｋｎｏｄｅｌｌ、Ｓｃｈｅｕｅｒ、Ｌｕｄｗｉｇ、およびＩｓｈａｋスコアリングシステムが含まれる。
【０４７４】
ＭＥＴＡＶＩＲスコアリングシステムは、線維症（門脈線維症、小葉中心性線維症、および肝硬変）；壊死（ピースミール壊死および小葉壊死、好酸性退縮、および気球状変性）；炎症（門脈路炎症、門脈リンパ球凝集、および門脈炎症の分布）；胆管の変化；ならびにＫｎｏｄｅｌｌインデックス（門脈周囲壊死、小葉壊死、門脈炎症、線維症、および全体的な疾患活動性のスコア）を含む、肝生検の様々な特徴の分析に基づいている。ＭＥＴＡＶＩＲシステムにおける各ステージの定義は、以下の通りである。スコア：０、線維症なし；スコア：１、門脈路の星状拡大、中隔形成を伴わない；スコア：２、門脈路の拡大、中隔形成をまれに伴う；スコア：３、多数の中隔、肝硬変を伴わない；およびスコア：４、肝硬変。
【０４７５】
肝炎活動性インデックスとも称されるＫｎｏｄｅｌｌのスコアリングシステムは、組織学的特徴の４つのカテゴリーにおけるスコアに基づいて検体を分類する。Ｉ．門脈周囲および／または架橋壊死；ＩＩ．小葉内変性および巣状壊死；ＩＩＩ．門脈炎症；ならびにＩＶ．線維症。Ｋｎｏｄｅｌｌステージ分類システムにおいて、スコアは下記の通りである。スコア：０、線維症なし；スコア：１、軽度の線維症（線維性門脈の拡大）；スコア：２、中等度の線維症；スコア：３、重度の線維症（架橋線維症）；およびスコア：４、肝硬変。スコアが高いほど、肝臓組織の損傷はより重度である。Ｋｎｏｄｅｌｌ（１９８１）、Ｈｅｐａｔｏｌ．１：４３１。
【０４７６】
Ｓｃｈｅｕｅｒスコアリングシステムにおいて、スコアは下記の通りである。スコア：０、線維症なし；スコア：１、線維性門脈路の拡大；スコア：２、門脈周囲または門脈−門脈の中隔が存在するが、構造は損なわれていない；スコア：３、線維症、構造的ひずみを伴うが、明らかな肝硬変はない；スコア：４、ほぼ確実または確定的な肝硬変。Ｓｃｈｅｕｅｒ（１９９１）、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１３：３７２。
【０４７７】
Ｉｓｈａｋスコアリングシステムは、Ｉｓｈａｋ（１９９５）、Ｊ．Ｈｅｐａｔｏｌ．２２：６９６〜６９９に記載されている。ステージ０、線維症なし；ステージ１、いくつかの門脈域の線維性拡大、短い線維性中隔を伴うまたは伴わない；ステージ２、大部分の門脈域の線維性拡大、短い線維性中隔を伴うまたは伴わない；ステージ３、大部分の門脈域の線維性拡大、門脈から門脈（Ｐ−Ｐ）の架橋を伴うことがある；ステージ４、門脈域の線維性拡大、著しい架橋（Ｐ−Ｐ）、および門脈−中心（Ｐ−Ｃ）を伴う；ステージ５、著しい架橋（Ｐ−Ｐおよび／またはＰ−Ｃ）、小結節（不完全な肝硬変）を伴うことが多い；ステージ６、肝硬変、推定的または確定的。
【０４７８】
本発明によって提供される治療の利点はまた、血清ビリルビンレベル、血清アルブミンレベルの異常、プロトロンビン時間、腹水の存在および重症度、ならびに脳症の存在および重症度に基づいた多成分ポイントシステムを含む、Ｃｈｉｌｄ−Ｐｕｇｈスコアリングシステムを使用することによって測定および評価することができる。これらのパラメータの異常の存在および重症度に基づいて、患者を臨床疾患の進行する重症度（Ａ、Ｂ、またはＣ）の３つのカテゴリーの１つに配置し得る。
【０４７９】
本発明の阻害剤、およびそれらの薬剤を含有する医薬組成物は、ウイルス感染および他の疾患を治療するための１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。例えば、本明細書において提供する阻害剤および医薬製剤は、ウイルス感染を治療するための他の抗ウイルス剤と組み合わせて用いることができる。一実施形態において、本発明の方法によると、フラビウイルス科ウイルス感染に感染している宿主を治療するために使用される阻害剤は、ＨＣＶ感染症を治療する１種または複数の他の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて使用される。別の実施形態において、本発明の方法によると、ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤（本明細書において「ＨＣＶ  ＮＳ４Ｂアンタゴニスト」とも称される）は、１種または複数の他の抗ＨＣＶ剤と組み合わせて使用して、ＨＣＶ感染症を治療することができる。
【０４８０】
さらに、阻害剤、およびそれらの薬剤を含有する医薬組成物は、別の薬剤（例えば、抗ウイルス剤）と組み合わせて使用して、（それだけに限らないが）ＨＣＶを含むフラビウイルス科ウイルスからのウイルスによる感染症を予防的に治療することができる。方法の実施形態は、それを必要としている個体に、ＨＣＶマイナス鎖ＲＮＡの３’ＵＴＲへのＮＳ４Ｂポリペプチドの結合を阻害する１種または複数の阻害剤を投与することを含む。
【０４８１】
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されている併用療法は、相乗効果を実現する。本明細書において使用する場合、いずれかの薬物または単独療法だけを使用するよりも、より大きな治療効果が併用療法によって生じるときに、相乗効果が達成される。相乗効果を伴う併用療法において、治療係数が増加し、かつ毒性の副作用が減少するように、薬物または治療の１つまたは両方のより低い投与量を使用し得る。
【０４８２】
ＨＣＶ感染症を治療するための現在の医療行為は典型的には、薬剤の単独療法または併用療法を用いる。特に、ＨＣＶ感染症を治療するための現在の医療行為は典型的には、インターフェロン−αの単独療法、あるいはリバビリン（ＲｏｂｅｔｏｌもしくはＣｏｐｅｇｕｓなど）、およびインターフェロン−α（インターフェロンα２ａおよび２ｂなど）またはペグ化インターフェロンα（Ｒｏｃｈｅによって市販されているＰｅｇａｓｙｓ、もしくはＳｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈによって市販されているＰＥＧ−Ｉｎｔｒｏｎなど）との併用療法を用いる。本開示の方法によると、阻害化合物は、ＨＣＶ感染症を治療するためのこれらの標準的治療と組み合わせて使用することができる。
【０４８３】
いくつかのＨＣＶプロテアーゼ阻害剤がＨＣＶ感染症の治療のために開発されており、本開示の方法によると、ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤とＨＣＶプロテアーゼ阻害剤との同時投与は、ＨＣＶの治療において効果的であり得る。一実施形態において、インターフェロンαおよび／またはヌクレオシド類似体（リバビリンなど）はまた、この併用療法に用いられる。適切なＨＣＶプロテアーゼ阻害剤には、（それらだけに限らないが）テラプレビル（ＶＸ−９５０、Ｖｅｒｔｅｘ）、ＢＩＬＮ２０６１およびＢＩ１２，２０２（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ボセプレビル（ＳＣＨ５０３，０３４、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｐｌｏｕｇｈ）、ＩＴＭＮ１９１（Ｒｏｃｈｅ／ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ／Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）、ＭＫ−７００９（Ｍｅｒｃｋ）、ＴＭＣ４３５，３５０（Ｔｉｂｏｔｅｃ／Ｍｅｄｉｖｉｒ）、ＡＣＨ−１０９５およびＡＣＨ−８０６（Ａｃｈｉｌｌｉｏｎ／Ｇｉｌｅａｄ）、ならびにＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼの他の阻害剤（（それらだけに限らないが）Ｐｒｅｓｉｄｉｏによって開発されている化合物を含む）が含まれる。
【０４８４】
いくつかのＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）阻害剤がＨＣＶ感染症の治療のために開発されており、本開示の方法によると、ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤とＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤との同時投与は、ＨＣＶの治療において効果的であり得る。一実施形態において、インターフェロンαおよび／またはヌクレオシド類似体（リバビリンなど）および／またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、この併用療法において用いられる。適切なＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤には、（それらだけに限らないが）バロピシタビン（ＮＭ２８３、Ｉｄｅｎｉｘ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＨＣＶ−７９６（Ｗｙｅｔｈ／ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）、Ｒ１６２６（Ｒｏｃｈｅ）、Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ／Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、ＧＳ−９１９０（Ｇｉｌｅａｄ）、ＭＫ−０６０８（Ｍｅｒｃｋ）、ＰＳＩ−６１３０（Ｐｈａｒｍａｓｓｅｔ）、およびＰＦＥ−８６８，５５４（ＰＦＥ）が含まれる。
【０４８５】
いくつかのトール様受容体（ＴＬＲ）アゴニストがＨＣＶ感染症の治療のために開発されており、本開示の方法によると、ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止するＮＳ４ＢアンタゴニストとＴＬＲアゴニストとの同時投与は、ＨＣＶの治療において効果的であり得る。一実施形態において、インターフェロンαおよび／またはヌクレオシド類似体（リバビリンなど）および／またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および／またはＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤は、この併用療法において用いられる。適切なＴＬＲアゴニストには、（それらだけに限らないが）ＴＬＲ７アゴニスト（すなわち、ＡＮＡ２４５およびＡＮＡ９７５（Ａｎａｄｙｓ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ））、ならびにＴＬＲ９アゴニスト（すなわち、Ａｃｔｉｌｏｎ（Ｃｏｌｅｙ）およびＩＭＯ−２１２５（Ｉｄｅｒａ））が含まれる。
【０４８６】
いくつかのチアゾリド誘導体がＨＣＶ感染症の治療のために開発されており、本開示の方法によると、ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止するＮＳ４Ｂアンタゴニストとチアゾリド（（それらだけに限らないが）ニタゾキサニド（Ａｌｉｎｉａ、またはニタゾキサニドもしくは他のチアゾリドの他の持続放出製剤、Ｒｏｍａｒｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を含む）との同時投与は、ＨＣＶの治療において効果的であり得る。一実施形態において、インターフェロンαおよび／またはヌクレオシド類似体（リバビリンなど）および／またはＨＣＶプロテアーゼ阻害剤および／またはＨＣＶ  ＲＮＡポリメラーゼ阻害剤および／またはＴＬＲアゴニストは、この併用療法において用いられる。
【０４８７】
本発明の方法の別の実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤、およびシクロフィリン阻害剤（すなわち、ＮＩＭ−８１１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびＤＥＢＩＯ−０２５（Ｄｅｂｉｏｐｈａｒｍ））および／またはα−グルコシダーゼ阻害剤（すなわち、Ｃｅｌｇｏｓｉｖｉｒ（Ｍｉｇｅｎｉｘ））、および／または本明細書において議論されている他のクラスのＨＣＶ治療剤の１つまたは複数からの１種または複数の薬剤の同時投与を使用して、ＨＣＶ感染症を治療する。さらに、ＮＳ４Ｂにおいていくつかの標的が存在し、これらの他の標的と相互作用する化合物は、本開示の方法によると、ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止するＮＳ４Ｂアンタゴニスト、および任意選択で、本明細書において記載する他の種類の阻害剤の１つまたは複数と組み合わせて使用して、ＨＣＶ感染症を治療することができる。このようなさらなるＮＳ４Ｂ標的には、Ｎ末端両親媒性ヘリックス（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００２／０８９，７３１号を参照されたい）、ＮＳ４Ｂ  ＧＴＰアーゼ（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０３２，３２９号を参照されたい）、第２の両親媒性ヘリックス、ＮＳ４Ｂにおける第１の両親媒性ヘリックスのＰＩＰ２結合活性（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／１４８，５４１号を参照されたい）が含まれる。
【０４８８】
ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する本開示の阻害剤と組み合わせて使用することができる他の薬剤には、（ｉ）ＮＳ５Ａを標的とする薬剤、（それらだけに限らないが）Ａ−８３１（Ａｒｒｏｗ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、ＡＺＤ２８３６（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、およびＸＴＬ／ＰｒｅｓｉｄｉｏまたはＢＭＳによって開発されている薬剤を含む（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／１３３，３２６号およびＷＯ同第２００８／０２１，９２８号を参照されたい）；（ｉｉ）ＴＢＣ１Ｄ２０、および／またはＴＢＣ１Ｄ２０とのＮＳ５Ａの相互作用を標的とする薬剤（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００７／０１８，６９２号および米国特許出願第１１／８４４，９９３号を参照されたい）、（ｉｉｉ）ＮＳ４ＢのＧＴＰアーゼ活性を標的とする薬剤（参照により本明細書中に組み込まれているＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０３２，３２９号および米国特許出願公開第２００６／０，１９９，１７４号を参照されたい）；（ｉｖ）ＮＳ５Ａ、ＮＳ４Ｂ、およびＮＳ５Ｂにおいて見出されるものなどの、ＨＣＶ両親媒性ヘリックスによって媒介される膜結合性を阻害する薬剤（上記のＰＣＴ公開第ＷＯ２００２／０８９，７３１号を参照されたい）、（ｖ）ＮＳ４ＢおよびＮＳ５Ａにおいて見出されるものなどの、ＨＣＶタンパク質におけるＰＩＰ２またはＢＡＡＰＰドメインを標的とする薬剤（米国特許仮出願第６０／０５７，１８８号、上記を参照されたい）；（ｖｉ）共受容体への抗体を含む、ＨＣＶの侵入、出芽、または放出を標的とする薬剤；（ｖｉｉ）ＨＣＶ  ＮＳ３ヘリカーゼを標的とする薬剤；（ｖｉｉｉ）ＨＣＶの配列を標的とする、ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、または他のＲＮＡをベースとする分子；（ｉｘ）ＨＣＶ複製をモジュレートするミクロＲＮＡ１２２または他のミクロＲＮＡを標的とする薬剤；（ｘ）ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌｌ、またはＰＤ−Ｌ２の相互作用または経路を標的とする薬剤（参照により本明細書中に組み込まれている米国特許出願公開第２０，０８０，１１８，５１１号、同第２０，０７０，０６５，４２７号、同第２０，０７０，１２２，３７８号を参照されたい）；（ｘｉ）ＨＣＶ両親媒性ヘリックス機能を標的とする薬剤（ＡＨ２阻害剤など）；ならびに（ｘｉｉ）プレニル化阻害剤（例えば、これらの各々が参照により本明細書中に組み込まれている、米国特許第５，５０３，９７３号、同第５，８７６，９２０号、同第６，１５９，９３９号、同第６，６２７，６１０号、同第７，３４２，０１６号、同第５，８７４，４４２号、同第７，１０１，８９７号、および同第６，２３２，３３８号）が含まれる。
【０４８９】
本開示の別の実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤は、ＨＩＶ感染症を治療することができる１種または複数の薬物と組み合わせて使用され、ＨＩＶおよびＨＣＶに同時感染している患者を治療する。本開示の別の実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤は、ＨＢＶ感染症を治療することができる１種または複数の薬物と組み合わせて使用され、ＨＢＶおよびＨＣＶを同時感染している患者を治療する。一実施形態において、ＨＣＶ  ＲＮＡの３’−ＵＴＲへのＮＳ４Ｂの結合を防止する阻害剤は、ＰＤ−Ｌ１阻害剤と組み合わせて使用され、ウイルス感染を治療する。
【０４９０】
上記のように、本発明の実施形態には、ウイルス感染を治療するための少なくとも１種のさらなる治療剤と併せて、本明細書において同定された阻害剤の投与が含まれる（または、本発明のスクリーニングの実施形態を使用することによって）。適切なさらなる治療剤には、（それらだけに限らないが）リバビリン；ヌクレオシド類似体（例えば、レボビリン、ビラミジンなど）；ＮＳ３阻害剤；ＮＳ５阻害剤；インターフェロン；および副作用制御剤が含まれる。
【０４９１】
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる適切な治療剤には、リバビリンが含まれる。ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．、Ｃｏｓｔａ  Ｍｅｓａ、Ｃａｌｉｆ．から入手可能であるリバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｉｎｄｅｘ、化合物番号８１９９、第１１版に記載されている。その製造および製剤は、米国特許第４，２１１，７７１号に記載されている。本開示はまた、リバビリンの誘導体の使用を意図する（例えば、米国特許第６，２７７，８３０号を参照されたい）。
【０４９２】
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる適切な治療剤には、レボビリンが含まれる。レボビリンは、リバビリンのＬ−エナンチオマーであり、Ｔｈ２免疫応答よりもＴｈ１免疫応答を増強する特性を示す。レボビリンは、ＩＣＮ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによって製造されている。
【０４９３】
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる適切な治療剤には、ビラミジンが含まれる。ビラミジンは、リバビリンの３−カルボキサミジン誘導体であり、リバビリンのプロドラッグとして作用する。ビラミジンは、アデノシンデアミナーゼによってリバビリンに効率的に変換される。
【０４９４】
併用療法において使用するのに適したヌクレオシド類似体には、（それらだけに限らないが）リバビリン、レボビリン、ビラミジン、イサトリビン、米国特許第５，５５９，１０１号に開示されており、米国特許第５，５５９，１０１号の式Ｉに包含されるＬ−リボフラノシルヌクレオシド（例えば、１−β−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−β−Ｌ−リボフラノシル−５−フルオロウラシル、１−β−Ｌ−リボフラノシルシトシン、９−β−Ｌ−リボフラノシルアデニン、９−β−Ｌ−リボフラノシルヒポキサンチン、９−β−Ｌ−リボフラノシルグアニン、９−β−Ｌ−リボフラノシル−６−チオグアニン、２−アミノ−α−Ｌ−リボフラノシル（ribofuranl）［１’，２’：４，５］オキサゾリン、Ｏ２，Ｏ２−アンヒドロ−１−α−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシルウラシル、１−（２，３，５−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−リボフラノシル）−４−チオウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシルシトシン、１−α−Ｌ−リボフラノシル−４−チオウラシル、１−α−Ｌ−リボフラノシル−５−フルオロウラシル、２−アミノ−β−Ｌ−アラビノフラノ［１’，２’：４，５］オキサゾリン、Ｏ２，Ｏ２−アンヒドロ−β−Ｌ−アラビノフラノシルウラシル、２’−デオキシ−β−Ｌ−ウリジン、３’５’−ジ−Ｏ−ベンゾイル−２’デオキシ−４−チオβ−Ｌ−ウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−シチジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−４−チオウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−チミジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−５−フルオロウリジン、２’，３’−ジデオキシ−β−Ｌ−ウリジン、２’−デオキシ−β−Ｌ−５−フルオロウリジン、および２’−デオキシ−β−Ｌ−イノシン）；米国特許第６，４２３，６９５号に開示されており、米国特許第６，４２３，６９５号の式Ｉに包含される化合物；米国特許出願公開第２００２／０，０５８，６３５号に開示されており、米国特許出願公開第２００２／０，０５８，６３５号の式Ｉに包含される化合物；ＷＯ０１／９０，１２１Ａ２に開示されているヌクレオシド類似体（Ｉｄｅｎｉｘ）；ＷＯ０２／０６９，９０３Ａ２に開示されているヌクレオシド類似体（Ｂｉｏｃｒｙｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．）；ＷＯ０２／０５７，２８７Ａ２またはＷＯ０２／０５７，４２５Ａ２に開示されているヌクレオシド類似体（両方ともＭｅｒｃｋ／Ｉｓｉｓ）などが含まれる。
【０４９５】
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる適切な治療剤には、ＨＣＶ  ＮＳ３阻害剤が含まれてもよい。適切なＨＣＶ非構造タンパク質−３（ＮＳ３）阻害剤には、（それらだけに限らないが）米国特許第６，６４２，２０４号、同第６，５３４，５２３号、同第６，４２０，３８０号、同第６，４１０，５３１号、同第６，３２９，４１７号、同第６，３２９，３７９号、および同第６，３２３，１８０号に開示されているトリ−ペプチド（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；米国特許第６，１４３，７１５号に開示されている化合物（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；米国特許第６，６０８，０２７号に開示されている大環状化合物（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；米国特許第６，６１７，３０９号、同第６，６０８，０６７号、および同第６，２６５，３８０号に開示されているＮＳ３阻害剤（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；米国特許第６，６２４，２９０号に開示されているアザペプチド化合物（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；米国特許第５，９９０，２７６号に開示されている化合物（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）；Ｐａｕｓｅら（２００３）、Ｊ  Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：２０，３７４〜２０，３８０に開示されている化合物；ＮＳ３阻害剤ＢＩＬＮ２０６１（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ；Ｌａｍａｒｒｅら（２００２）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ  ３６：３０１Ａ；およびＬａｍａｒｒｅら（Ｏｃｔ．２６，２００３）Ｎａｔｕｒｅ  ｄｏｉ：１０．１０３８／ｎａｔｕｒｅ０２，０９９）；ＮＳ３阻害剤ＶＸ−９５０（Ｖｅｒｔｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ；Ｋｗｏｎｇら（２００３年１０月２４〜２８日）ＡＡＳＬＤ第５４回年次総会）；ＮＳ３阻害剤ＳＣＨ６（Ａｂｉｂら（２００３年１０月２４〜２８日）、アブストラクト１３７、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ（ＡＡＳＬＤ）の第５４回年次総会のプログラムおよびアブストラクト、２００３年１０月２４〜２８日、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ．）；ＷＯ９９／０７，７３３、ＷＯ９９／０７，７３４、ＷＯ００／０９，５５８、ＷＯ００／０９，５４３、ＷＯ００／５９，９２９またはＷＯ０２／０６０，９２６に開示されているＮＳ３プロテアーゼ阻害剤のいずれか（例えば、ＷＯ０２／０６０，９２６の２２４〜２２６頁の表に開示されている化合物２、３、５、６、８、１０、１１、１８、１９、２９、３０、３１、３２、３３、３７、３８、５５、５９、７１、９１、１０３、１０４、１０５、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１２０、１２２、１２３、１２４、１２５、１２６および１２７）；米国特許出願公開第２００３０１９０６７号、同第２００３０１８７０１８号、および同第２００３０１８６８９５号のいずれか１つに開示されているＮＳ３プロテアーゼ阻害剤などが含まれる。
【０４９６】
一実施形態において、本発明の併用療法において使用されるＮＳ３阻害剤は、特定のＮＳ３阻害剤のクラスのメンバー、例えば、ＮＳ３セリンプロテアーゼ活性を阻害し、かつ他のセリンプロテアーゼ（ヒト白血球エラスターゼ、ブタ膵エラスターゼ、またはウシ膵臓キモトリプシンなど）、またはシステインプロテアーゼ（ヒト肝臓カテプシンＢなど）に対して有意な阻害活性を示さないＮＳ３阻害剤である。
【０４９７】
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる適切な治療剤には、ＮＳ５Ｂ阻害剤が含まれる。適切なＨＣＶ非構造タンパク質−５（ＮＳ５；ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ）阻害剤には、（それらだけに限らないが）米国特許第６，４７９，５０８号に開示されている化合物（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍによってすべて２００２年７月１８日に出願された国際出願第ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１，１２７号、同第ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１，１２８号、および同第ＰＣＴ／ＣＡ０２／０１，１２９号のいずれかに開示されている化合物；米国特許第６，４４０，９８５号に開示されている化合物（ＶｉｒｏＰｈａｒｍａ）；ＷＯ０１／４７，８８３に開示されている化合物、例えば、ＪＴＫ−００３（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）；Ｚｈｏｎｇら（２００３）、Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４７：２６７４〜２６８１に開示されているジヌクレオチド類似体；Ｄｈａｎａｋら（２００２）、Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７（４１）：３８，３２２〜７に開示されているベンゾチアジアジン化合物；ＷＯ０２／１００，８４６Ａ１またはＷＯ０２／１００，８５１Ａ２に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（両方ともＳｈｉｒｅ）；ＷＯ０１／８５，１７２Ａ１またはＷＯ０２／０９８，４２４Ａ１に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（両方ともＧｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＷＯ００／０６，５２９またはＷＯ０２／０６，２４６Ａ１に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（両方ともＭｅｒｃｋ）；ＷＯ０３／０００，２５４に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）；ＥＰ１２５６，６２８Ａ２に開示されているＮＳ５Ｂ阻害剤（Ａｇｏｕｒｏｎ）；ＪＴＫ−００２（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）；ＪＴＫ−１０９（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）などが含まれる。
【０４９８】
一実施形態において、本発明の併用療法において使用されるＮＳ５阻害剤は、特定のＮＳ５阻害剤のクラスのメンバー、例えば、ＮＳ５ＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼを阻害し、かつ他のＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼおよびＤＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼに対して有意な阻害作用を欠いているＮＳ５阻害剤である。
【０４９９】
一実施形態において、少なくとも１種のさらなる治療剤は、インターフェロン、例えば、インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）である。任意の知られているＩＦＮ−αを、本発明の治療方法において使用することができる。「インターフェロン−α」という用語は、本明細書において使用する場合、ウイルス複製および細胞増殖を阻害し、免疫応答を調節する、関連するポリペプチドのファミリーを意味する。「ＩＦＮ−α」という用語には、天然ＩＦＮ−α；合成ＩＦＮ−α；誘導体化ＩＦＮ−α（例えば、ペグ化ＩＦＮ−α、グリコシル化ＩＦＮ−αなど）；および天然または合成ＩＦＮ−αの類似体；天然ＩＦＮ−αについて記載したような抗ウイルス特性を有する本質的に任意のＩＦＮ−αが含まれる。
【０５００】
適切なαインターフェロンには、（それらだけに限らないが）天然ＩＦＮ−α（（それらだけに限らないが）天然ＩＦＮ−α２ａ、ＩＦＮ−α２ｂを含む）；組換えインターフェロンα−２ｂ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＩｎｔｒｏｎ−Ａインターフェロンなど）；組換えインターフェロンα−２ａ（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．から入手可能なＲｏｆｅｒｏｎインターフェロンなど）；組換えインターフェロンα−２Ｃ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，Ｉｎｃ．、Ｒｉｄｇｅｆｉｅｌｄ、Ｃｏｎｎ．から入手可能なＢｅｒｏｆｏｒ  α２インターフェロンなど）；インターフェロンα−ｎ１、天然αインターフェロンの精製したブレンド（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ、Ｊａｐａｎから入手可能なＳｕｍｉｆｅｒｏｎ、またはＧｌａｘｏ−Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  Ｌｔｄ．、Ｌｏｎｄｏｎ、Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎから入手可能なＷｅｌｌｆｅｒｏｎインターフェロンα−ｎ１（ＩＮＳ）など）；ならびにインターフェロンα−ｎ３（Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓによって作製され、Ｐｕｒｄｕｅ  Ｆｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃｏ．、Ｎｏｒｗａｌｋ、Ｃｏｎｎ．から商品名Ａｌｆｅｒｏｎで入手可能な天然αインターフェロンの混合物）が含まれる。
【０５０１】
「ＩＦＮ−α」という用語はまた、コンセンサスＩＦＮ−αを包含する。コンセンサスＩＦＮ−α（「ＣＩＦＮ」および「ＩＦＮ−ｃｏｎ」および「コンセンサスインターフェロン」とも称される）は、（それらだけに限らないが）ＩＦＮ−ｃｏｎ１、ＩＦＮ−ｃｏｎ２およびＩＦＮ−ｃｏｎ３と称されるアミノ酸配列（米国特許第４，６９５，６２３号および同第４，８９７，４７１号に開示されている）；ならびに天然インターフェロンαのコンセンサス配列を決定することによって定義されるようなコンセンサスインターフェロン（例えば、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｃａｌｉｆ．）を包含する。ＩＦＮ−ｃｏｎ１は、Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）アルファコン−１製品中のコンセンサスインターフェロン剤である。Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）コンセンサスインターフェロン製品は、本明細書において、そのブランド名（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標））によって、またはその一般名（インターフェロンアルファコン−１）によって言及される。ＩＦＮ−ｃｏｎをコードするＤＮＡ配列は、上記の特許または他の標準的方法に記載されているように合成し得る。一実施形態において、少なくとも１種のさらなる治療剤は、ＣＩＦＮである。
【０５０２】
一実施形態において、ＩＦＮ−αを含む融合ポリペプチド、および異種性ポリペプチドがまた、本発明の併用療法において使用され得る。適切なＩＦＮ−α融合ポリペプチドには、（それらだけに限らないが）Ａｌｂｕｆｅｒｏｎ−ａｌｐｈａ（商標）（ヒトアルブミンおよびＩＦＮ−αの融合生成物；Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｏｍｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ；例えば、Ｏｓｂｏｒｎら（２００２）、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．３０３：５４０〜５４８を参照されたい）が含まれる。本開示における使用にまた適しているのは、ＩＦＮ−αの遺伝子シャッフルされた形態である。例えば、Ｍａｓｃｉら（２００３）、Ｃｕｒｒ．Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．５：１０８〜１１３を参照されたい。他の適切なインターフェロンには、Ｍｕｌｔｉｆｅｒｏｎ（Ｖｉｒａｇｅｎ）、Ｍｅｄｕｓａインターフェロン（Ｆｌａｍｅｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、Ｌｏｃｔｅｒｏｎ（Ｏｃｔｏｐｕｓ）、およびＯｍｅｇａインターフェロン（Ｉｎｔａｒｃｉａ／Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が含まれる。
【０５０３】
「ＩＦＮ−α」という用語はまた、誘導体化され（例えば、天然ペプチドと比較して化学修飾され）、血清半減期などの特定の性質を変化させたＩＦＮ−αの誘導体も包含する。したがって、「ＩＦＮ−α」という用語には、グリコシル化ＩＦＮ−α；ポリエチレングリコールで誘導体化されたＩＦＮ−α（「ペグ化ＩＦＮ−α」）などが含まれる。ペグ化ＩＦＮ−α、およびそれを作製する方法は、例えば、米国特許第５，３８２，６５７号；同第５，９８１，７０９号；および同第５，９５１，９７４号に考察されている。ペグ化ＩＦＮ−αは、ＰＥＧと上記のＩＦＮ−α分子のいずれかとの複合体（（それらだけに限らないが）インターフェロンα−２ａ（Ｒｏｆｅｒｏｎ、Ｈｏｆｆｍａｎ  Ｌａ−Ｒｏｃｈｅ、Ｎｕｔｌｅｙ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロンα２ｂ（Ｉｎｔｒｏｎ、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ、Ｍａｄｉｓｏｎ、Ｎ．Ｊ．）、インターフェロンα−２ｃ（Ｂｅｒｏｆｏｒ  Ａｌｐｈａ、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）に複合体化したＰＥＧ；および天然インターフェロンαのコンセンサス配列の決定によって定義されるようなコンセンサスインターフェロン（Ｉｎｆｅｒｇｅｎ（登録商標）、ＩｎｔｅｒＭｕｎｅ，Ｉｎｃ．、Ｂｒｉｓｂａｎｅ、Ｃａｌｉｆ．）を含む）を包含する。
【０５０４】
一実施形態において、ＩＦＮ−αポリペプチドは、１つまたは複数のポリエチレングリコール部分で修飾、すなわちペグ化することができる。ペグ化ＩＦＮ−αポリペプチドのＰＥＧ分子は、ＩＦＮ−αポリペプチドの１個または複数のアミノ酸側鎖に複合体化している。一実施形態において、ペグ化ＩＦＮ−αは、１個のみのアミノ酸上にＰＥＧ部分を含有する。別の実施形態において、ペグ化ＩＦＮ−αは、２個以上のアミノ酸上にＰＥＧ部分を含有するものであり、例えば、ＩＦＮ−αは、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、または１０個の異なるアミノ酸残基に結合しているＰＥＧ部分を含有する。ＩＦＮ−αは、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、またはカルボキシル基を介して、ＰＥＧに直接カップリングし得る（すなわち、連結基を伴わない）。
【０５０５】
阻害剤（クレミゾールなど）と他の抗ＨＣＶ剤との最適な組合せを決定するために、ＨＣＶ複製アッセイおよび／または動物試験を、様々な抗ＨＣＶ剤の様々な組合せの存在下で行うことができる。さらなる薬剤の存在下での（単独療法によって観察されるものを超えた）複製の阻害の増加は、併用療法の利点が可能性のある証拠である。
【０５０６】
例えば、クレミゾールおよびＮＳ３プロテアーゼ阻害剤（ＳＣＨ５０３０３４、ボセプレビル）の様々な組合せの存在下で、ルシフェラーゼレポーター−結合ＨＣＶゲノムを用いるＨＣＶ複製アッセイは、強力な相乗作用を示した（ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ  ＩＩにおいて実行されるようなＢｌｉｓｓ  Ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｃｅ  Ｔｈｅｏｒｙを使用して）。このようなアッセイにおいて、ルシフェラーゼ活性は、ＨＣＶ  ＲＮＡゲノム複製に直接比例する。この方法において、本質的に記載されているように、Ｈｕｈ７．５細胞を、野生型ルシフェラーゼレポーター結合ＨＣＶゲノムで電気穿孔処理して、示した濃度のクレミゾールおよびＳＣＨ５０３０３４（ＳＣＨ）の存在下でプレーティングした複製物を７２時間培養し、続いて溶解およびルシフェラーゼ活性の決定を行った（参照により本明細書中に組み込まれているＮａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ２６、１０１９〜１０２７（２００８））。結果を薬物濃度の関数としてリニアスケールまたはログスケール上にプロットし、複製阻害曲線を作成することができる。ＮＳ３阻害剤についての阻害曲線は、増加する濃度のクレミゾールの存在下で、有意にさらなる阻害を示した。特に、低いマイクロモル濃度のＳＣＨ５０３０３４（１〜５マイクロモルなど）で、クレミゾールの添加によって、ＨＣＶ複製の阻害を用量依存的に数ログまで増加することができる。同様に、ＮＳ４Ｂアンタゴニスト（クレミゾールまたはクレミゾール類似体など）を、他のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、および他の抗ＨＣＶ剤（クレミゾールと同じ作用機序を有するＮＳ４Ｂアンタゴニストとは異なる作用機序を有する）と同時投与するとき、本発明の方法にしたがって、（単独療法を超えた）併用療法の効力の増加が生じるはずである。これらの結果は、クレミゾールおよびＳＣＨ５０３０３４の併用療法の利点について明らかな証拠を提供するだけでなく、効力の改善および耐性の減少の可能性が、この併用療法および本開示によって提供される同様の併用療法によるインビボ治療に続いて起こり得ることを示す。さらに、これらの結果は、当業者がアッセイを容易に行い、本発明の方法の実施形態において有用なＮＳ４Ｂアンタゴニスト、および本明細書において本開示を考慮した他の抗ＨＣＶ剤による、最適な併用療法を決定することができることを示す。
【０５０７】
クレミゾールと強力な相乗作用を示すボセプレビル（ＳＣＨ５０３０３４）に加えて、下記の化合物は、クレミゾールとの相加性または相乗作用を示した。ＩＴＭＮ−１９１（ＲＧ７２２７としても知られている）（相加性）；ＶＸ−９５０（強力な相乗作用）；インターフェロン（相加性）；ＮＭ２８３（相加性）；ＨＣＶ７９６（相加性）；およびリバビリン（相加性）。下記の実施例５をまた参照されたい。
【０５０８】
一実施形態において、副作用制御剤を本発明の治療方法において使用することができ、これらには、疼痛管理において有効な薬剤、胃腸の不快を改善する薬剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗精神病剤、抗神経症剤、抗不安剤、および造血剤が含まれる。さらに、本発明の実施形態は、本発明の療法による治療の過程で、疼痛または任意の他の副作用を患っている患者の緩和ケアのための任意の化合物の使用を意図する。例示的な対症療法的薬剤には、アセトアミノフェン、イブプロフェン、他のＮＳＡＩＤ、Ｈ２ブロッカー、および制酸剤が含まれる。
【０５０９】
本明細書において提供される阻害剤および医薬組成物を使用して、フラビウイルス科のウイルスに感染した種々の患者または宿主を治療することができる。本発明の治療方法は、特に「治療不成功の患者」に恩恵をもたらし得る。このような患者には、（それらだけに限らないが）ＨＣＶについてこれまでの治療に反応してこなかったもの（「非反応者」と称される）、またはこれまでの治療に最初は反応したが、治療反応が継続しなかったもの（「再発者」と称される）が含まれる。これまでの治療は一般に、本開示の阻害剤以外の任意の抗ウイルス剤による治療を含むことができる。
【０５１０】
本発明の治療から恩恵を受け得る他の患者は、ＨＣＶに感染していると臨床的に診断された個体である。このような個体には、未治療個体（例えば、これまでＨＣＶについて治療を受けていない個体）が含まれる。ＨＣＶに感染している個体は、それらの血液中のＨＣＶ  ＲＮＡを検出し、かつ／またはそれらの血清中に抗ＨＣＶ抗体を有することによって同定することができる。
【０５１１】
いくつかの実施形態において、本発明の治療に適切な宿主は、１ミリリットルの血清毎に、少なくとも約１０５、少なくとも約５×１０５、または少なくとも約１０６のＨＣＶゲノムコピーのＨＣＶ力価を有する。患者は、任意のＨＣＶ遺伝子型（１ａおよび１ｂ、２、３、４、６などを含む遺伝子型１、およびサブタイプ（例えば、２ａ、２ｂ、３ａなど））、特に治療するのが困難な遺伝子型（ＨＣＶ遺伝子型１および特定のＨＣＶサブタイプおよび疑似種など）に感染し得る。
【０５１２】
また治療に適しているのは、慢性ＨＣＶ感染症によって、重度の線維症もしくは初期肝硬変（非代償性ではない、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈのクラスＡもしくはそれ未満）、またはより進行した肝硬変（非代償性、Ｃｈｉｌｄ−ＰｕｇｈのクラスＢもしくはＣ）を示し、これまでの抗ウイルス治療にも関わらずウイルス血症であり、あるいは知られている抗ウイルス剤による治療が禁忌である、（上記のような）ＨＣＶ陽性宿主である。
【０５１３】
一実施形態において、ＭＥＴＡＶＩＲスコアリングシステムによるステージ３または４の肝線維症を有するＨＣＶ陽性宿主は、本開示の方法による治療に適している。別の実施形態において、本開示の実施形態による治療に適した宿主は、肝臓移植を待っている患者を含む非常に進行した肝硬変を有する患者を含む、臨床症状を伴う非代償性肝硬変を有する患者である。さらに別の実施形態において、本開示の実施形態による治療に適した宿主には、初期の線維症を有する患者を含む、より軽度の線維症を有する患者が含まれる（ＭＥＴＡＶＩＲ、Ｌｕｄｗｉｇ、およびＳｃｈｅｕｅｒスコアリングシステムにおいてステージ１および２；あるいはＩｓｈａｋスコアリングシステムにおいてステージ１、２または３）。
【０５１４】
本開示の一実施形態において、治療から恩恵を受ける可能性が最も高い患者を最適に選択するのを助けるために、および治療の効力をモニターするために（特に、可能性のある薬物耐性変異ウイルスに直面して）、本発明によって提供される適切な診断試験の使用は、非常な恩恵をもたらすことができる。例えば、意図した治療に対する、所与の患者に見出される特定のウイルスの感受性を評価することによって、候補患者と相当する適切な治療との間のベストマッチを同定するのを助けることができる。クレミゾール、クレミゾール類似体、クレミゾール骨格を有する化合物、または本明細書において同定された他の阻害剤の場合、所与の患者のＨＣＶ単離物からＮＳ４Ｂ配列を単離し、患者のＮＳ４ＢアイソフォームによるＲＮＡ結合に対する薬物の阻害の効力を決定することによって、これを行うことができる。所与の患者のウイルスの薬物に対する感受性を研究する効率的な方法が現在ないため、患者由来の接種材料は容易に培養できないため、これは特に重要である。治療を導くためのこのような診断アッセイを使用する価値は、ＨＩＶにおいて広範に確認されてきた。
【０５１５】
本発明の実施形態によるクレミゾールを用いる併用療法には、例えば、（制限なく）（１）クレミゾール、プラス ニタゾキサニドによる治療、（２）クレミゾール、続いてニタゾキサニドによる治療、（３）クレミゾール、プラス ニタゾキサニドおよびＮＳ３プロテアーゼ阻害剤による治療、（４）クレミゾール、プラス ニタゾキサニド、プラス ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、プラス ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤による治療、（５）クレミゾール、プラス ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、プラス ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤による治療、（６）クレミゾール、プラス ニタゾキサニド、プラス ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、プラス ＮＳ４Ｂ第２両親媒性ヘリックス阻害剤（NS4B second amphipathic helix inhibitor）による治療、（７）クレミゾール、プラス ニタゾキサニド、プラス ＮＳ４Ｂ第２両親媒性ヘリックス阻害剤による治療、（８）クレミゾール、プラス ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤、プラス ＮＳ４Ｂ第２両親媒性ヘリックス阻害剤による治療、（９）クレミゾール、プラス リバビリンによる治療、（１０）クレミゾール、続いてニタゾキサニド、プラス リバビリンによる治療、ならびに（１１）上記の（１）〜（１０）で一覧表示された１種または複数の薬剤の任意の他の組合せが含まれる。いくつかの実施形態において、１種または複数のさらなる治療剤は、本発明のクレミゾール、クレミゾール類似体またはアイソスターによる治療の前に、同時に、または後に投与される。様々な実施形態において、阻害剤は、塩酸クレミゾール（１−ｐ−クロロベンジル−２−（１−ピロリジニル）メチルベンゾイミダゾール塩酸塩）、類似体またはクレミゾール、またはその誘導体である。
【０５１６】
本発明の併用療法によって投与されるニタゾキサニドは、例示として、（制限なく）５００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤでよい。他の用量、他のチアゾリド、またはニタゾキサニドもしくは別のチアゾリドの他の製剤（持続放出製剤など）はまた、本発明の併用療法において使用され得る。
【０５１７】
阻害剤およびその医薬組成物は、インビボおよびエキソビボの方法、ならびに全身的および局所的投与経路を含む、薬物送達に適した任意の利用可能な方法および経路を使用して対象に投与することができる。
【０５１８】
投与経路には、鼻腔内、筋内、気管内、皮下、皮内、局所使用、静脈内、直腸、経鼻、経口、ならびに他の経腸および非経口投与経路が含まれる。投与経路は、必要に応じて組み合わせてよく、または薬剤および／もしくは所望の効果によって調整し得る。活性剤は、単回用量または多回用量で投与することができる。
【０５１９】
阻害剤の実施形態は、利用可能な通常の方法、および通常の薬物の送達に適した経路（全身的または局所的経路を含む）を使用して宿主に投与することができる。一般に、本開示によって意図される投与経路には、（それらだけに限らないが）経腸、非経口、または吸入による経路が含まれる。
【０５２０】
吸入投与以外の非経口投与経路には、（それらだけに限らないが）局所、経皮的、皮下、筋内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内、および静脈内経路、すなわち、消化管を通る経路以外の任意の投与経路が含まれる。非経口投与を行って、阻害剤の全身的または局所的送達をもたらすことができる。全身的送達が所望である場合、投与は典型的には、医薬調製物の浸潤によるかまたは全身的に吸収される局所または粘膜投与を含む。
【０５２１】
阻害剤はまた、経腸投与によって対象に送達することができる。経腸投与経路には、（それらだけに限らないが）経口および直腸（例えば、坐剤を使用した）送達が含まれる。
【０５２２】
皮膚または粘膜を通した阻害剤の投与方法には、（それらだけに限らないが）適切な医薬調製物の局所使用、経皮的透過、注射および上皮性投与が含まれる。経皮的透過のために、吸収促進剤またはイオン導入は適切な方法であり、電気的パルスによって無傷の皮膚を通して連続的にそれらの生成物を数日またはそれを超えた期間送達する市販の「パッチ」を使用して、イオン導入による透過を達成し得る。いくつかの実施形態において、クレミゾールまたはクレミゾール類似体は、経口、静脈内、経皮的、舌下、筋内、または直腸経路によって投与される。
【０５２３】
本発明のクレミゾール類似体の抗ウイルス活性は、細胞ベースのアッセイにおいて示すことができる。例えば、対象とするクレミゾール類似体を、ＨＣＶゲノムの全部または部分を有する哺乳動物細胞と接触させ、ＨＣＶ複製に対する試験剤の効果を決定することができる。適切な細胞には、ＨＣＶ複製を許容する哺乳動物の肝細胞、例えば、ＨＣＶを許容する不死化ヒト肝細胞の細胞系が含まれる。例えば、適切な哺乳動物細胞は、Ｈｕｈ７肝細胞、またはＨｕｈ７肝細胞のサブクローン、例えば、Ｈｕｈ−７．５である。適切な細胞系は、例えば、Ｂｌｉｇｈｔら（２００２）、Ｊ  Ｖｉｒｏｌ．７６：１３００１；およびＺｈａｎｇら（２００４）、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７８：１４４８に記載されている。一実施形態において、細胞中のＨＣＶゲノムは、レポーター、例えば、ルシフェラーゼ、蛍光タンパク質、または検出可能なシグナルを提供する他のタンパク質をコードするヌクレオチド配列を含み、ＨＣＶ複製に対する試験剤の効果（もしあれば）の決定は、レポーターからのシグナルを検出することによって達成される。
【０５２４】
本発明の様々な態様および実施形態を要約しておよび詳細に開示してきたが、本発明の態様および実施形態は例示であり、下記の実施例によって限定されない。
【０５２５】
（実施例）
以下の実施例は、本開示を製造および使用する方法の完全な開示および詳細を当業者に提供するために提示されており、本発明者らが自らの開示とみなしているものの範囲を限定することを意図するものではなく、あるいは下記の実験がすべてまたは唯一の行われた実験であると表すことを意図するものではない。使用されている数（例えば、量および温度など）に関する正確さを確実にするための努力がなされているが、一部の実験誤差および偏差が考慮されるべきである。特に表示されていない限り、部は重量部であり、分子量は重量平均分子量であり、温度は摂氏温度であり、圧力は大気圧または大気圧近傍である。標準的略語、例えば、ｂｐは塩基対（単数または複数）；ｋｂはキロベース（単数または複数）；ｐｌはピコリットル（単数または複数）；ｓまたはｓｅｃは秒（単数または複数）；ｍｉｎは分（単数または複数）；ｈまたはｈｒは時間（単数または複数）；ａａはアミノ酸（単数または複数）；ｋｂはキロベース（単数または複数）；ｂｐは塩基対（単数または複数）；ｎｔはヌクレオチド（単数または複数）；ｉ．ｍ．は筋肉内の（筋肉内に）；ｉ．ｐ．は腹腔内の（腹腔内に）；およびｓ．ｃ．は皮下の（皮下に）；などが使用されている場合がある。
【０５２６】
（実施例１）
本発明の化合物の抗ＨＣＶ遺伝子型１ｂ活性試験
適切な１ｂ  ＨＣＶ  ＲＮＡレプリコンアッセイに、安定なルシフェラーゼ（ＬＵＣ）レポーターとともにＨＣＶ  １ｂ  ＲＮＡレプリコンが含有されているＨｕｈ７細胞株を使用する。この構築体は、細胞株をより信頼性のあるものにする修飾物を含有しており、抗ウイルススクリーニングのための安定なＬＵＣ発現を提供する。このＬＵＣレポーターは、ＨＣＶ複製の間接的尺度として使用される。ＬＵＣレポーターの活性はＨＣＶ  ＲＮＡレベルに正比例し、ＬＵＣエンドポイントを使用すると、陽性対照抗ウイルス化合物は同等に挙動する。
【０５２７】
本発明の方法に有用な化合物の抗ウイルス活性を実証するのに使用する適切なＨＣＶアッセイとして、この実施例に記載されているＨＣＶレプリコンレポーター細胞株のためのルシフェラーゼアッセイ、およびＨＣＶレプリコンレポーター細胞株のためのＭＴＴアッセイが挙げられる。この実施例に記載されているこれらのアッセイの実施形態は、本社が７２０  Ｃａｉｌｕｎ  Ｒｏａｄ、Ｂｕｉｌｄｉｎｇ  Ｎｏ．３、Ｓｈａｎｇｈａｉ  ２０１２０３、Ｃｈｉｎａに位置する中国の法人であるＳｈａｎｇｈａｉ  ＣｈｅｍＰａｒｔｎｅｒ  Ｃｏ．、Ｌｔｄ．によって開発された。
【０５２８】
Ａ．ＨＣＶ遺伝子型１ｂレプリコンレポーター細胞株のためのルシフェラーゼアッセイ
新鮮な成長培地を使用直前に調製する。この手順に使用される容器は、直径１０ｃｍの培養皿である。ＨＣＶレプリコンレポーター細胞株を使用する。完全培地を調製し、下記の「培地」に記載されている通りにＦＢＳおよび適切な添加剤を添加する。３７℃の恒温水浴中で培地を予熱する。３７℃／ＣＯ２インキュベーターからこの培養皿を取り出す。この培養皿に記されている細胞名および完全培地および継代数をチェックする。培地を慎重に吸引し、１ｍｌのＰＢＳを添加することにより細胞を洗浄する。溶液を除去および廃棄し、１ｍｌの０．２５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡを添加する。添加されたトリプシン／ＥＤＴＡで細胞を洗浄することにより、すべての細胞を確実に洗浄する。真空ポンプでトリプシン／ＥＤＴＡを除去し、３７℃で３〜５分間インキュベーションする。倒立顕微鏡下で細胞の形態を検査することにより、単一細胞懸濁液が明瞭に見えることを確認する。３ｍｌの完全培地を培養皿に添加し、穏やかにピペット操作することによって細胞を懸濁させる。ヘマトメーターで細胞数をカウントする。適切な体積の完全培地を添加することによって、細胞密度を１００ｋ／ｍｌに調整する。９６ウェル白色プレートの各ウェルに１００μｌの細胞懸濁液を添加し、したがって細胞密度は１ウェル当たり１０ｋである。細胞名、継代数、播種密度、日付および実験者名をプレートに記す。３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターに２４時間、９６ウェルアッセイプレートを入れる。
【０５２９】
１００％ＤＭＳＯ中２５ｍＭで化合物を調製または供給する。これは化合物原液である。希釈手順は細胞培養フード内で行うべきである。９６ウェルプレートの第二カラム中に原液を分注する。４０μｌのＤＭＳＯを含有する隣のウェル中に１０μｌの化合物を移動させることによって、９段階（全１０濃度）、５倍段階希釈物を調製する。全化合物について繰り返す。２μｌの上記化合物溶液を各ウェルから吸引し、１２チャネルピペッタを使用して１９８μｌの完全培地中に添加することにより、１％ＤＭＳＯの１０倍濃度化合物溶液が得られ、これをよく混合する。
【０５３０】
３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターから９６ウェルアッセイプレートを除去し、倒立顕微鏡下で細胞の形態を検査する。細胞培養フード内で、９６ウェルアッセイプレート上の各ウェル中に１０μｌの１０×濃度化合物溶液を添加する。すべての化合物の用量応答を２通り行った。化合物の出発最終濃度は２５μＭであり、ＤＭＳＯ最終濃度は０．１％である。化合物のコード（単数または複数）および濃度を記す。ＣＯ２インキュベーターに４８時間、該９６ウェルアッセイプレートを入れる。各ウェルに３０μｌのＳｔｅａｄ−Ｇｌｏルシフェラーゼシステム（Ｐｒｏｍｅｇａ）試薬を添加し、プレートシェーカー上で５分間の穏やかな振盪によって混合することにより、完全な細胞溶解を可能にする。Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）を用いて、２秒の積分時間で発光を測定する。データを記録および分析する。
【０５３１】
細胞培養培地は、ＤＭＥＭ完全：１０％ＦＣＳ、２ｍＭのグルタミン（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃２５０３０〜０２４）、ペニシリン（１００ＩＵ／ｍｌ）／ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃１５１４０〜１１４）、および１×非必須アミノ酸（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃１１１４０〜０３５）を添加されているＤＭＥＭ（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＃４１９６５〜０３９）である。Ｇ４１８（「Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ」、Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）：濃度は、原物質の１体積当たりの重量として示されている。通常のバッチの比活性は、製造業者によって提示されている通りおよそ７００μｇ／ｍｇである。この値は、使用者の系における生物活性を必ずしも反映しているわけではない。したがって、例えば異なる選択条件（０．２〜１ｍｇ／ｍｌ）を用いる電気穿孔実験において、Ｇ４１８の各新規バッチを個々に試験するべきである。
【０５３２】
Ｂ．ＨＣＶレプリコンレポーター細胞株のためのＭＴＴアッセイ
ＭＴＴアッセイ（およびＭＴＳアッセイ）は、ＭＴＴまたはＭＴＳ＋ＰＭＳをホルマザンに還元して紫色を示す酵素の活性を測定する臨床検査および標準的比色アッセイ（色の変化を測定するアッセイ）である。それは、有望な医療薬剤および他の毒性物質の細胞毒性を決定するのに使用することもできるが、それらの薬剤が、細胞毒性、およびそれにしたがって代謝機能不全、およびそれにしたがってアッセイにおける性能低下をもたらすからである。黄色ＭＴＴ（テトラゾールである、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド）は、生細胞中で紫色ホルマザンに還元される。ｈｔｔｐ：／／ｅｎ．ｗｉｋｉｐｅｄｉａ．ｏｒｇ／ｗｉｋｉ／ＭＴＴ＿ａｓｓａｙ−ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ−ｐｍｉｄ６６０６６８２−０＃ｃｉｔｅ＿ｎｏｔｅ−ｐｍｉｄ６６０６６８２−０。可溶化溶液（通常、ジメチルスルホキシド、酸性化エタノール溶液、または界面活性剤であるドデシル硫酸ナトリウムの希塩酸溶液のいずれか）を添加することにより、不溶性の紫色ホルマザン生成物が溶解されて着色溶液になる。この着色溶液の吸光度は、分光光度計によって特定の波長（通常、５００ｎｍから６００ｎｍ）で測定することによって定量化することができる。吸収極大は、用いられる溶媒に依存する。
【０５３３】
この実施例のパートＡに記載されている通りに、培養培地、培養プレートおよび添加剤を調製する。３７℃の恒温水浴中でこの培地を予熱する。３７℃／ＣＯ２インキュベーターから培養皿を取り出す。培養皿に記されている細胞名および完全培地および継代数をチェックする。培地を慎重に吸引し、１ｍｌのＰＢＳを添加することにより細胞を洗浄する。溶液を除去および廃棄し、１ｍｌの０．２５％トリプシン／０．０２％ＥＤＴＡを添加する。添加したトリプシン／ＥＤＴＡで細胞を洗浄することにより、すべての細胞を確実に洗浄する。真空ポンプでトリプシン／ＥＤＴＡを除去し、３７℃で３〜５分間インキュベーションする。単一細胞懸濁液が明瞭に見えるまで倒立顕微鏡下で細胞の形態を検査する。培養皿に３ｍｌの完全培地を添加し、穏やかにピペット操作することによって細胞を懸濁させる。ヘマトメーターで細胞数をカウントする。適切な体積の完全培地を添加することによって、細胞密度を１００ｋ／ｍｌに調整する。９６ウェル白色プレートの各ウェルに１００μｌの細胞懸濁液を添加し、したがって細胞密度は１ウェル当たり１０ｋである。細胞名、継代数、播種密度、日付および実験者名をプレートに記す。３７°Ｃ／５％ＣＯ２インキュベーターに２４時間、９６ウェルアッセイプレートを入れる。
【０５３４】
１００％ＤＭＳＯ中２５ｍＭで化合物を調製または供給する。これは化合物原液である。希釈手順は、細胞培養フード内で行うべきである。９６ウェルプレートの第二カラム中に原液を分注する。９０μｌのＤＭＳＯを含有する隣のウェル中に１０μｌの化合物を移動させることによって、９段階（全１０濃度）、５倍段階希釈物を調製する。全化合物について繰り返す。２μｌの上記化合物溶液を各ウェルから吸引し、１２チャネルピペッタを使用して１９８μｌの完全培地中に添加することにより、１％ＤＭＳＯの１０倍濃度化合物溶液が得られ、これをよく混合する。３７℃／５％ＣＯ２インキュベーターから９６ウェルアッセイプレートを除去し、倒立顕微鏡下で細胞の形態を検査する。細胞培養フード内で、９６ウェルアッセイプレート上の各ウェル中に１０μｌの１０×濃度化合物溶液を添加する。すべての化合物の用量応答を２通り行った。化合物の出発最終濃度は２５μＭであり、ＤＭＳＯ最終濃度は０．１％である。
【０５３５】
化合物のコード（単数または複数）および濃度をプレートに記す。ＣＯ２インキュベーターに４８時間、９６ウェルアッセイプレートを入れる。各ウェルに１０μｌの５ｍｇ／ｍｌ  ＭＴＴを添加し、３７０Ｃ／ＣＯ２インキュベーター中で４時間インキュベーションする。直接各ウェルに１００μｌの試験溶液（１０％ＳＤＳ＋５％イソブチルアルコール＋１０ｍｍｏｌ／ＬのＨＣｌ）を添加し、３７℃／５％ＣＯ２インキュベーター中で終夜インキュベーションする。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  Ｐｌｕｓ３８４（ＭＤＣ）上にて５８０／６８０ｎｍで吸光度を測定する。結果を記録および分析する。
【０５３６】
Ｃ．ＨＣＶ遺伝子型２ａ感染性クローンアッセイ
一実施形態において、複製アッセイプロトコルには、以下のステージを含めることができる。以下の複製アッセイプロトコルは非限定的であり、複製アッセイプロトコルの例示的実施形態として提示されていることに留意されるべきである。パートＡおよびＢにおけるアッセイは、遺伝子型１ｂ阻害活性を生成し、関連する細胞毒性（生存能）データを作成するのに使用された。このアッセイは、遺伝子型２ａ阻害活性データを作成するのに使用されてきた。
【０５３７】
ステージ１：ＲＮＡ転写
１）ＸｂａＩを用いて３７℃で２ｈｒｓ、ＦＬ−Ｊ６／ＪＦＨ−５’Ｃ１９Ｒｌｕｃ２ＡＵｂｉプラスミドを直線化し、１％アガロースゲル上で泳動させることにより、消化の完全度をチェックする。２）マングビーンヌクレアーゼを用いる３０℃で３０分間の処理によって５’オーバーハングを消化する。３）Ｂａｒｔ７９Ｉ−ｌｕｃプラスミド（ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ遺伝子が、蛍ルシフェラーゼをコードする遺伝子で置き換えられたこと以外は、Ｅｌａｚａｒら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００３、７７（１０）：６０５５〜６１に記載されている通りのＢａｒｔ７９Ｉプラスミドと同様）の直線化のために、ＳｃａＩ制限エンドヌクレアーゼを使用し、次いで、ゲル上で直線鋳型ＤＮＡを検査することにより切断が完了していることを確認し、これに続いてプロテイナーゼｋで消化する。４）プロテイナーゼＫを用いた３０分間の消化、フェノール−クロロホルム抽出、エタノール沈殿、および次いで１μｇ／μｌでの再懸濁によって鋳型を精製する。５）転写反応のために、ＦＬ−Ｊ６／ＪＦＨ−５’Ｃ１９Ｒｌｕｃ２Ａｕｂｉ用Ｔ７  Ｍｅｇａｓｃｒｉｐｔキット（Ａｍｂｉｏｎ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ）またはＢａｒｔ７９Ｉ−ｌｕｃ用ＲｉｂｏＭａｘ（商標）キット（Ｐｒｏｍｅｇａ、Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ）を使用することによって、１μｇの精製鋳型を使用する。３７℃で４ｈ反応物をインキュベーションする。６）ＤＮＡｓｅを１５分間添加する。７）同じ体積のフェノール／クロロホルム、および次いで同じ体積のクロロホルムで抽出する。水性相を回収し、新しいチューブに移動させる。８）１体積のイソプロパノールを添加し、よく混合することによって、ＲＮＡを沈殿させる。９）少なくとも１５分間、−２０℃で混合物を冷やす。４℃にて１５分間、最大速度で遠心分離することにより、ＲＮＡをペレットにする。１０）上澄み溶液を慎重に除去し、ＲＮａｓｅ／ＤＮａｓｅ非含有水中に１μｇ／μｌでＲＮＡを再懸濁する。１１）ゲル上で泳動させ、ＲＮＡ濃度をチェックする。１２）アリコットを作り、−８０℃で貯蔵する。
【０５３８】
ステージ２：Ｈｕｈ７．５細胞を電気穿孔する
１）ＰＢＳで１回、細胞を洗浄し、トリプシン処理する。２）５０ｍｌチューブ中に完全培地１０ｃｍプレート当たり総体積５ｍｌで細胞を再懸濁させる（すべて一緒に引く）。３）１０００×ＲＰＭにて５分間、４℃で細胞をペレットにする。上澄みを吸引し、１０ｍｌの氷冷ＲＮＡｓｅフリー濾過された１Ｘ  ＰＢＳ（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｅｒ）中に再懸濁させる（約５回穏やかに上下にピペット操作することにより、細胞凝集塊を取り除く）。４）前と同様に１０００×ＲＰＭで再び細胞をペレットにし、１０ｍｌの氷冷ＰＢＳ（ＢｉｏＷｈｉｔａｋｅｒ）中に再び再懸濁する。５）１０μｌアリコットを除去することにより、細胞密度を測定する。６）再び細胞をペレットにし、氷冷ＲＮＡｓｅフリーＰＢＳ中に１．５×１０７細胞／ｍｌの最終濃度で再懸濁させる。必要とするもの：各電気穿孔（ｅｐ）当たり０．４ｍｌの６×１０６細胞、および５μｇのＦＬ−Ｊ６／ＪＦＨ−５’Ｃ１９Ｒｌｕｃ２ＡＵｂｉ  ＲＮＡまたはＢａｒｔ７９Ｉ−ｌｕｃ  ＲＮＡ。７）エッペンドルフチューブに５μｇのＲＮＡアリコットを入れる（１ｅｐ当たり１チューブ）。８）細胞懸濁液０．４ｍｌを取り出し、上記ＲＮＡに添加する。ピペット操作することによって２回混合する。９）２ｍｍギャップｅｐキュベットに０．４ｍｌを直ちに移動させる。１０）細胞をパルスする：８２０ｖ、５パルス、９９μｓｅｃ、２２０ｍｓ間隔、単極。１１）１５分間細胞を休ませる。１２）キュベットパッケージ内のパスツール・ピペットを使用して、培地に細胞を移動させる。全チューブから共通原液を作る。１３）９６ウェルプレート中に１０，０００細胞／ウェルをプレートする。１４）均一な細胞プレーティングのためにプレートを少し回転させる。１５）処理前に２４ｈｒインキュベーションする。
【０５３９】
ステージ３：プレートを処理
１）電気穿孔の約２４ｈｒ後、所望濃度の薬物で培地を調製する。２）培地を吸引し、１００μｌの新鮮培地および薬物を添加する。最初および再び最後に未処理ウェルを放置する。３）さらに２日間、毎日繰り返す。
【０５４０】
ステージ４：収穫（電気穿孔から５日目）
１）アラマーブルーアッセイ−ａ）バックグラウンド除去のため（および容易に色の変化を見るためにも）培地を入れる。ｂ）培地を吸引する。ｃ）培地プラス１０％アラマーブルーの原液を作る。１ウェル当たりの総体積は１００μｌである。ｄ）２〜２．５ｈｒ、３７℃で（または色変化があるまで）インキュベーションする。ｃ）フレックスステーションでプレートを読み取る。
【０５４１】
２）ウミシイタケルシフェラーゼアッセイ−ａ）アラマーブルーとともに培地を吸引する。ｂ）１×ＰＢＳで洗浄する。ｃ）完全に吸引する（吸引し、次いで傾け、および再び緩衝液の残りを吸引する）。ｄ）ホタルまたはウミシイタケのどちらの溶解緩衝液を要するのか確認する。ｅ）３０μｌの１×溶解緩衝液を添加する（４体積の滅菌水に１体積の５×溶解緩衝液を添加する）。ｆ）１５分間プレートを振盪する。ｇ）−８０℃で凍結する。この時点で、停止するか、または次の段階へと続けることができる。
【０５４２】
ステージ５：ルミノメーターによる読取り。ａ）プレートを解凍する。ｂ）読み取る直前まで氷上にプレートを放置する。ｃ）要する基質試薬を調製する。ウミシイタケについては、ウミシイタケ緩衝液を解凍し、１体積の１００Ｘウミシイタケｌｕｃ基質プラス１００体積のｌｕｃアッセイ緩衝液＋ルミノメーターの準備のために２ｍｌを作る（例えば、４ｍｌのウミシイタケｌｕｃ基質には、４０μｌのアッセイ緩衝液を添加する）。ホタルについては、１０ｍｌのホタル緩衝液を解凍し、ルシフェラーゼ試薬に添加する。ｄ）標準ルミノメーターを使用し、製造業者の説明書に従ってプレートを読み取る。
【０５４３】
Ｄ．ＨＥＲＧチャネルアッセイ
異なる種類に属する薬物が、ＱＴ延長、および一部の例において重篤な心室性不整脈に関連していることが明らかになった。これらの有害事象に関して最も共通な機序は、１つまたは複数の心臓カリウムチャネル、特にｈＥＲＧの阻害である。この電流は心筋細胞の再分極にとって重要であり、ＱＴ間隔を延長する薬物にとって共通標的である。この研究における試験物品は、したがって、ｈＥＲＧチャネルを阻害するそれらの能力を決定することを特徴とした。イオンチャネル活性は、ｈＥＲＧ  ｍＲＮＡを発現する安定にトランスフェクションされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞株を使用して測定された。ＣＨＯ細胞株において発現するこのクローニングされたチャネルの薬理は、天然組織中で認められるものと非常に類似している。
【０５４４】
細胞：ｈＥＲＧチャネルを安定に発現するＡＶＩＶＡのＣＨＯ細胞株をこの研究に使用した。１０％ＦＢＳ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、および５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２中で細胞を培養した。試験する前に、Ａｃｃｕｍａｘ（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を使用して細胞を回収した。
【０５４５】
溶液：電気生理学的記録用に以下の溶液を使用した。外液：２ｍＭのＣａＣｌ２；２ｍＭのＭｇＣｌ２；４ｍＭのＫＣｌ；１５０ｍＭのＮａＣｌ；１０ｍＭのグルコース；１０ｍＭのＨＥＰＥＳ；３１０〜３２０ｍＯｓｍ；ｐＨ７．４（１ＭのＮａＯＨで調節）。内液：１４０ｍＭのＫＣｌ；１０ｍＭのＭｇＣｌ２；６ｍＭのＥＧＴＡ；５ｍＭのＨＥＰＥＳＮａ；ｍＭ  ＡＴＰ−Ｍｇ；３００〜３２０ｍＯｓｍ；ｐＨ７．２５（１ＭのＫＯＨで調節）。
【０５４６】
電気生理：ＶＩＶＡのＳｅａｌＣｈｉｐ（商標）技術を用いたＰＸ７０００Ａ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を使用して、全部の細胞記録を行った。−８０ｍＶの保持電位で細胞を電位固定した。次いで、脱分極ステップによって−５０ｍＶに３００ｍｓ、ｈＥＲＧ電流を活性化した。テール電流のピーク振幅を測定するためのベースラインとして、この最初のステップを−５０ｍＶで使用した。次に、＋２０ｍＶまでの電位ステップを５秒間適用することにより、チャネルを活性化した。最終的に、−５０ｍＶに戻る５秒間のステップにより活性化を除去し、非活性化テール電流を記録した。
【０５４７】
化合物の取扱いおよび希釈物：すべての化合物は、１０ｍＭまたは３０ｍＭのいずれかのＤＭＳＯ原液から調製した。２０分間の超音波処理によって溶液を混合し、続いて激しくボルテックスした。試験する前に、外液を使用して、化合物をガラス製の小瓶内で試験濃度に希釈した。使用前のわずか２０分間で希釈物を調製した。等量のＤＭＳＯ（０．１％）がすべての最終希釈物に存在した。
【０５４８】
電気生理手順：全部の細胞配置を達成した後、細胞を９０秒間モニタリングすることにより安定性を評価し、次いで、外液で６６秒間洗浄した。上記に記載されている電位プロトコールを次いで、この手順の間中１２秒毎に細胞に適用した。記録パラメータが閾値を超える安定な細胞（品質管理の項を参照のこと）だけを薬物添加手順に用いた。０．１％ＤＭＳＯを含有する外液（ビヒクル）を細胞に適用することにより、ベースラインを確立した。３分間から５分間電流を安定化させた後、試験物品を適用した。試験物品溶液を細胞に４回に分けて添加した。試験物品の効果が定常状態に達するまで、最大１２分間まで細胞を試験溶液中に保持した。次に、１μＭのシサプリド（陽性対照）を添加した。最終的に、回復電流が定常状態に達するまで、外液での洗い出しを行った。
【０５４９】
データ分析：ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）、Ｃｌａｍｐｆｉｔ（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）およびＯｒｉｇｉｎ（Ｏｒｉｇｉｎｌａｂ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）ソフトウェアを使用して、データ分析を行った。
【０５５０】
品質管理：報告に含まれているデータは、以下の基準のすべてを満足させた実験に由来した。ａ）記録パラメータ：膜抵抗（Ｒｍ）：＞２００ＭΩ；アクセス抵抗（Ｒａ）：＜１５ＭΩ；テール電流振幅：＞１５０ｐＡ；ｂ）薬理学的パラメータ：１μＭシサプリド：＞９５％阻害。
【０５５１】
これらの手順に従い、本発明によって提供されるいくつかの化合物は、ｈＥＲＧチャネルとの実質的な交差反応性が欠如していることが分かる。
【０５５２】
（実施例２）
クレミゾール、ならびにリバビリンおよび／またはインターフェロンと組み合わせてクレミゾールを用いるＨＣＶ感染患者の治療
ＨＣＶに感染した患者を治療する際のクレミゾールのインビボ効力を実証するために、ＨＣＶ（遺伝子型４）に慢性感染した３人の患者を、クレミゾール１００ミリグラムを用いてｐ．ｏ．ＢＩＤで８週間治療した。最初の４週のクレミゾール単剤治療の後、ペグ化インターフェロン（１週当たりｓ．ｑ．で１８０マイクログラムのＰｅｇａｓｕｓ（Ｒｏｃｈｅ））を追加した。その後、患者にペグ化インターフェロンおよびニタゾキサニド（５００ｍｇ。（Ｒｏｍａｒｋ）ｐ．ｏ．ＢＩＤ）を続ける。血清におけるベースライン特性および連続的ＨＣＶウイルス量は、クレミゾール単独での治療で有意に減少し、治療の４週後には完全にまたは殆ど検出不可能となった。これらの結果は、ＨＣＶに感染した患者を治療する際にクレミゾールが有効であることを実証している。
【０５５３】
第２の試験（ＣＬＥＡＮ−１）は、ＨＣＶ遺伝子型１および２の感染患者において行い、ここではクレミゾールを１カ月間１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤで投与し、次いで、標準治療（ＳＯＣ；リバビリンとともにインターフェロン）で患者を治療した。１０人の患者が登録され（７人の遺伝子型１ｂおよび３人の遺伝子型２ａ）、１カ月の治療の後、ウイルス量の低減は認められなかったが、ＡＬＴレベルは治療期間に亘って低下した。ＰＫ分析は、クレミゾールの血漿濃度が、遺伝子型１（＞２０μＭ）および遺伝子型２（８μＭ）の両方で全治療期間中、ＥＣ５０未満であり、肝臓におけるクレミゾールの理論レベル（１００×血中濃度であると推定される）が、遺伝子型１ｂ（＞２０μＭ）では常にＥＣ５０未満、遺伝子型２ａ（ＥＣ５０＝８μＭ）では投薬期間の約６０％の間、ＥＣ５０未満であったことを示した。１人の患者（遺伝子型２に感染していた）には２００ｍｇ  ＢＩＤで投薬したが、１カ月の治療後、ウイルス量は減少しなかった。
【０５５４】
第３の試験（ＣＬＥＡＮ１．５）をＨＣＶ遺伝子型４の感染患者において開始し、ここでは（ｉ）クレミゾール１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤおよびプラセボ（「クレミゾール治療群」）または（ｉｉ）クレミゾール１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤおよびリバビリン８００〜１２００ｍｇ  ｐｏ  ＱＤ（重量ベース投薬）（「クレミゾール／リバビリン治療群」）のいずれかを１カ月（２８日）間投与し、治療の最初の１カ月の後、すべての患者（両治療群）が１カ月間ＳＯＣ（ＳｃｈｅｒｉｎｇによるＰＥＧ  Ｉｎｔｒｏｎ プラス リバビリン８００〜１２００ｍｇ、両方とも重量ベース投薬）とクレミゾール１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤを受けた。この試験のクレミゾール治療群には治療される患者が２人、およびクレミゾール／リバビリン治療群には患者が３人いた。クレミゾール／リバビリン治療群において、結果は以下の通りであった。患者１のウイルス量、１日目＝１７０，０００  ＩＵ／ｍＬ、２８日目＝７９，０００  ＩＵ／ｍＬ、５６日目＝検出不可能；患者２のウイルス量、１日目＝３５，０００  ＩＵ／ｍＬ、２８日目＝２，０００  ＩＵ／ｍＬ、５６日目＝検出不可能；患者３のウイルス量、１日目＝１，４００，０００  ＩＵ／ｍＬ、２８日目＝１３，０００  ＩＵ／ｍＬ、５６日目＝検出不可能。クレミゾールのみの治療群において、結果は以下の通りであった。患者１のウイルス量、１日目＝３３０，０００  ＩＵ／ｍＬ、２８日目＝５３０，０００  ＩＵ／ｍＬ、５６日目＝検出不可能；患者２のウイルス量、１日目＝１５０，０００  ＩＵ／ｍＬ、２８日目＝４８０，０００  ＩＵ／ｍＬ、５６日目＝検出不可能。これらの結果は、これらのＨＣＶ遺伝子型４患者において、投与された用量でのクレミゾール単独は治療の２８日後でウイルス量を低減するのに有効ではなかったが、クレミゾールおよびリバビリンの同時投与は有効であり、クレミゾール、リバビリンおよびインターフェロンアルファを用いる三剤療法は最も有効であることを実証している。三剤療法の効力の結果は、この治療がいかなるＨＣＶ遺伝子型に対しても効果的であるはずだと実証している。これらの結果に加えて、ＡＬＴレベルが正常値の上限を超える（正常値は５〜６０  ＩＵ／Ｌである）クレミゾール／リバビリン治療群における１人の患者のＡＬＴレベルが、１カ月の治療後に正常範囲に減少した。
【０５５５】
第４の試験をＨＣＶ遺伝子型１の感染患者において開始し、ここで患者は（ｉ）クレミゾール１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤおよびＰＥＧ−インターフェロン（ＲｏｃｈｅによるＰｅｇａｓｙｓ、製造業者が推奨する投薬により与えられる）を２カ月間、続いてクレミゾール１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ プラス ＳＯＣ（ＲｏｃｈｅによるＰｅｇａｓｙｓ、と体重ベースのリバビリン）（「三剤療法」）を１カ月間受けるか、または（ｉｉ）クレミゾール１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤおよびリバビリン８００〜１２００ｍｇ  ｐｏ  ＱＤ（製造業者が推奨する重量ベースでの投薬による）を１カ月間、続いてクレミゾール２００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤおよびリバビリン８００〜１２００ｍｇ  ｐｏ  ＱＤ（製造業者が推奨する重量ベースでの投薬による）を１カ月間投与され、その後ＳＯＣ（ＲｏｃｈｅによるＰｅｇａｓｙｓ、プラス 体重ベースのリバビリン）プラス クレミゾール２００ｍｇ  ＢＩＤが続く。この研究は進行中であるが、クレミゾール プラス リバビリン治療群で当初治療された４人の患者において、ウイルス量は有意に減少しなかったが、ＡＬＴレベルが正常範囲（５〜６０ＩＵ／Ｌと定義されている）の上限を超えていた２人の患者におけるＡＬＴレベルは、治療の最初の１カ月の終わりまでに正常範囲内に減少した。クレミゾール プラス Ｐｅｇａｓｙｓ治療群において、治療された４人の患者のうち２人がウイルス量の有意な減少（６．４Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍｌから３．１Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍｌおよび５．１Ｌｏｇ１０  ＩＵ／ｍｌから検出不可能）を呈し、ＡＬＴレベルが正常範囲の上限を超えていた１人の患者におけるＡＬＴレベルが２８日目までに正常範囲内に減少した。
【０５５６】
まとめると、これらの結果は、クレミゾール１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ投与が単一薬剤治療として有効であり得るが、遺伝子型４に対して最も有効であり、リバビリンおよび／またはインターフェロンとともに投与される場合、より効果的であることを実証している。さらに、これらの結果は、より高いクレミゾール用量、すなわち、２００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、２００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ、３００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ、３００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ、４００ｍｇｐｏ  ＢＩＤ、４００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤ、５００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤおよび５００ｍｇ  ｐｏ  ＴＩＤが、単独ならびにリバビリンおよび／またはインターフェロンと組み合わせて、１００ｍｇ  ｐｏ  ＢＩＤ投与より効果的であること、ならびに、クレミゾールが単一薬剤治療として投与される場合には、これらのより高い用量を、例えば遺伝子型１、遺伝子型２および遺伝子型４の感染患者に投与するべきであることを実証している。
【０５５７】
（実施例３）
化学合成
米国特許出願公開公報第２０１０００２８２９９号（参照により本明細書に組み込まれている）の図４Ａは、５−６−二置換クレミゾール類似体化合物を生成するために使用することができる方法を例示している。詳細には、この方法は、化合物１（５位および６位においてメチル基で二置換されている（図４Ｂ））および化合物２（５位および６位においてＣｌ基で二置換されている（図４Ｃ））を生成することができる。こうした方法は、適切に変更して、本発明のクレミゾール類似体を調製する際に一般に有用である。
【０５５８】
二置換クレミゾールは、以下のように合成することができる。４，５−二置換−ベンゼン−１，２−ジアミン（Ａ）と２−クロロ−アセトイミド酸エチルエステル（Ｂ）との縮合により２−クロロメチル−５，６−二置換−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｃ）が得られ、続いて１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼン（Ｄ）を用いたアルキル化により１−（４−クロロ−ベンジル）−２−クロロメチル−５，６−二置換−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｅ）が生成され、１−（４−クロロ−ベンジル）−２−クロロメチル−５，６−二置換−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｅ）の、ピロリジンを用いた最終アルキル化により５，６−二置換クレミゾール（１−（４−クロロ−ベンジル）−５，６−二置換−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール）（Ｇ）が得られる。
【０５５９】
合成方法１．  ｛１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−２−イル｝−（Ｓ）−メタノール。
【化２３０】
2012520884.tif 000240
【０５６０】
１−（４−クロロベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−カルバルデヒド  １．３（０．０５０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジン−メタノール（０．２２ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、１滴のＡｃＯＨおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．５０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２×５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗残渣を逆相分取用ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物を得た。
【０５６１】
合成方法２．  ｛１−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル］−ピロリジン−２−イル｝−メタノール。
【化２３１】
2012520884.tif 000241
【０５６２】
４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン  ２．６（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ（６０ｍＬ）溶液に、グリコール酸（２．５ｇ、３３ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で３ｈ加熱した後、溶液を室温に冷却し、ｐＨ試験紙によって塩基性になるまで固体ＮａＯＨで塩基性化した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄することにより２．７が得られ、さらに精製することなくこれを使用した。
【０５６３】
２．７（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５ｍＬ）溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ（６．３ｇ、４２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２．９ｇ、４２ｍｍｏｌ）を添加した。６ｈ撹拌した後、反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することにより、粗製のシリル化アルコールが得られ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を介してこれを精製することにより２．８が得られた。
【０５６４】
２．８（１．５９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（０．２０４ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−クロロ−ベンジルブロミド（１．２５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃で２ｈ加熱した。反応溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することにより、粗製のアルキル化中間体が得られ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃ）を介してこれを精製することにより２．９が得られた。
【０５６５】
２．９（０．７５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、１ＭのＴＨＦ（２ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を添加した。１ｈ撹拌した後、溶媒を真空で除去し、粗残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することにより粗アルコールが得られた。粗アルコール（０．５４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１５２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３４５ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、溶媒を真空中で除去することにより粗メシレートが得られた。粗メシレート（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジン−メタノール（０．０６１ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．１２４ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃で２ｈ加熱した後、反応混合物をｒｔに冷却し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で希釈し、濾過し、逆相分取用ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物２．１０が得られた。
【０５６６】
合成方法３．  Ｎ−［１−（４−クロロ−ベンジル）−５，６−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル］−メタンスルホンアミド。
【化２３２】
2012520884.tif 000242
【０５６７】
４，５−ジメチル−１，２−フェニレンジアミン  ２．６（３．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）溶液に、ギ酸（３．０ｇ、６６ｍｍｏｌ）を添加した。１１０℃で３ｈ加熱した後、溶液をｒｔに冷却し、ｐＨ試験紙によって塩基性になるまで固体ＮａＯＨで塩基性化した。生じた沈殿物を濾過し、水（３×５０ｍＬ）で洗浄することにより３．６が得られ、さらに精製することなくこれを使用した。
【０５６８】
３．６（０．４７４ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の１：１  ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液に、０℃で、７０％硝酸（０．２９１ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。１ｈ撹拌した後、生じた白色沈殿物（３．６の硝酸塩）を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。３．６の硝酸塩のＣＨ２Ｃｌ２懸濁液に、０℃で、濃Ｈ２ＳＯ４（６ｍＬ）を滴下により添加した。０℃で１ｈ撹拌した後、１０ｍＬの冷水に反応溶液をゆっくり添加し、次いで、ｐＨ１０まで２８％ＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性化した。混合物を次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することにより３．７が得られ、さらに精製することなくこれを使用した。
【０５６９】
３．７（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液に、６０％ＮａＨ（０．２１８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、４−クロロベンジルブロミド（０．９４６ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を６０℃に２ｈ加熱した。溶液を次いでｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮することにより３．８が得られた。
【０５７０】
３．８（４．２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、水中の５０％ｗ／ｗ  パラジウム炭素（０．２００ｇ）を添加した。水素のバルーンを次いで反応フラスコに置き、反応物を２ｈ撹拌した。反応混合物を次いで濾過し、セライトのパッド上のＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空中で濃縮することにより３．９が得られた。
【０５７１】
３．９（０．１００ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、ＭｓＣｌ（０．０８６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０６９ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。１５分間撹拌した後、反応溶液を真空中で濃縮することにより粗製の３．１０が得られ、これを逆相分取用ＨＰＬＣによって精製することにより標題化合物が得られた。
【０５７２】
合成方法４．  １−（４−クロロベンジル）−５，６−ジメチル−２−（２−（ピロリジン−３−イル）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール。
【化２３３】
2012520884.tif 000243
【０５７３】
２−ニトロ−３、４−ジメチルアニリン  ４．８（８．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン２００ｍＬ溶液に、ｐ−クロロベンズアルデヒド（７．７ｇ、５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２ｇ、５５ｍｍｏｌ）および１ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨ水溶液を添加した。有機層を分離し、１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２００ｍＬのヘキサンを添加し、生じた固体を回収し、続いてＥｔＯＡｃ中の１０％ヘキサンで再結晶することにより赤色固体（１２．５ｇ、８６．３％）を得た。
【０５７４】
４．９（２．９ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ１００ｍＬ溶液に、５％白金-炭素１４０ｍｇを添加した。室温にてＨ２雰囲気下で３時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮することにより淡色固体４．１０（２．５ｇ、９６．２％）が得られた。
【０５７５】
ＣＤＩ（１．０５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液に、ジエチルホスフェート酢酸（１．２７ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を添加した。４０℃で３０分間撹拌した後、４．１０（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２０ｍＬ溶液を４０℃で添加した。生じた混合物を３０℃で２ｈ撹拌し、続いて濃縮することにより褐色残渣が得られ、シリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを通してこれを精製することにより４．１１（１．９５ｇ、８９％）が生成された。
【０５７６】
４．１１（０．４３８ｇ、１ｍｍｏｌ）のトルエン１０ｍＬ溶液および０．５ｍＬのＨＯＡｃを１２０℃で１０ｈ撹拌した。生じた混合物を濃縮し、シリカゲル（１００％ＥｔＯＡｃ）上のフラッシュカラムクロマトグラフィーを通して精製することにより４．１２（０．３８０ｇ、９０％）が得られた。
【０５７７】
４．１２（０．０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびアルデヒド（２当量）のＴＨＦ２ｍＬ中混合物に、０．２ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。生じた混合物を室温で５ｈ撹拌し、次いで５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮および分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣを通す精製により４．１３が生成された。
【０５７８】
４．１３（０．１ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ溶液に、５％白金-炭素１０ｍｇを添加した。混合物をｒｔにてＨ２雰囲気下で４ｈ撹拌した後、濾過および濃縮、続いてＴＦＡでの処理により粗製の４．１４が得られ、これを逆相分取用ＨＰＬＣによって精製した。
【０５７９】
合成方法５．  １−（４−クロロ−ベンジル）−６−メトキシ−２−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール。
【化２３４】
2012520884.tif 000244
【０５８０】
ニトロアニリン  ５．７（１当量）のＤＭＦ溶液に、アルキル化剤（１．１当量）、Ｋ２ＣＯ３（３当量）を添加した。６０℃で２ｈ撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去することにより５．８が得られ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）によってこれを精製した。
【０５８１】
５．８（１当量）のＥｔＯＨ溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２当量）を添加した。反応物をＮ２でパージし、反応物をＨ２のバルーン下で６ｈ撹拌した。反応物をセライトのパッド上で濾過し、濾液を真空中で濃縮することにより５．９が得られた。
【０５８２】
５．９（１当量）の４Ｎ  ＨＣｌ溶液に、グリコール酸（３当量）を添加した。１００℃で２ｈ撹拌した後、反応物をｐＨ１０まで固体ＮａＯＨで塩基性化した。生じた沈殿物を濾過し、水で洗浄することにより５．１０を得た。
【０５８３】
５．１０（１当量）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２中のＭｓＣｌ（１．５当量）およびＤＩＥＡ（２当量）を添加した。１５分後、溶媒を真空中で除去することによりメシレートが得られた。メシレート（１当量）のＤＭＦ溶液にＫ２ＣＯ３（３当量）を添加し、６０℃で３ｈ加熱した。粗反応物を１ｍＬのＭｅＯＨで希釈し、次いで逆相ＨＰＬＣによって直接精製することにより５．１１が得られた。
【０５８４】
合成方法６．
【化２３５】
2012520884.tif 000245
【０５８５】
４．１２およびＢｏｃ−ピペリジノン（２当量）のＴＨＦ２ｍＬ中混合物に、０．２ｍＬの２Ｎ  ＮａＯＨを添加した。生じた混合物を室温で５ｈ撹拌し、次いで５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濃縮および分取用ＴＬＣまたはＨＰＬＣを通す精製により６．２が生成された。
【０５８６】
６．２（０．１ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍＬ溶液に、５％白金-炭素１０ｍｇを添加した。混合物をｒｔにてＨ２雰囲気下で４ｈ撹拌した後、濾過および濃縮、続いてＴＦＡでの処理により粗製６．３が得られ、逆相分取用ＨＰＬＣによってこれを精製した。６．３のＤＭＦ溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３当量）、続いて（ブロモメチル）シクロヘキサン（１．１当量）を添加した。５０℃で２ｈ加熱した後、粗反応物をＭｅＯＨで希釈し、次いで逆相ＨＰＬＣによって直接精製することにより６．４．が得られた。
【０５８７】
（実施例４）
抗ウイルス活性の実証
この実施例は、実施例１に記載されているアッセイにおける本発明の例示的化合物の試験結果を提示する。化合物を２つの表に分ける。表Ａは「１ｂ活性類似体」を提示しており、表Ｂは「クレミゾール様類似体」を提示している。これらの分類のそれぞれを下記で考察する。
【０５８８】
表Ａは、１ｂレプリコンアッセイ（２５マイクロモル未満のＥＣ５０）においてＨＣＶに対する有意な活性を実証する化合物に関する結果を提示している。クレミゾールはこのアッセイにおいて有意な活性を示さないので、表Ａの化合物は、大部分のＨＣＶ遺伝子型に対して、単一薬剤治療で使用されるクレミゾールと比較した場合、より低い用量で、クレミゾールより有効であるはずである。１ｂレプリコンアッセイにおいて、濃度が２５μＭから０．００１μＭの３倍段階希釈で試験化合物を試験した。結果は、１ｂレプリコンの複製の５０％の阻害（ＥＣ５０）に対するマイクロモル活性として報告されている。高値の＞２５μＭは、１ｂレプリコンの複製の５０％を阻害するのに＞２５μＭの試験化合物が必要であることを意味する。低値である１μＭは、１ｂレプリコンの複製の５０％を阻害するのに１μＭの試験化合物が必要であることを意味する。したがって、より低いＥＣ５０値は、より高い効力に対応する。例証するため、このアッセイに関してこの化合物が１ｂレプリコン複製に対する比較的強い阻害剤であることを示唆する１．８μＭのＥＣ５０値を示す、表Ａの化合物ＥＢＰ９３３を参照されたい。さらに、表Ａには、試験結果が細胞生存性＞１０μＭおよび１ｂレプリコンアッセイにおける活性＜１０μＭを実証している化合物だけが列挙されている。濃度が２５μＭから０．００１μＭの３倍段階希釈で細胞毒性に関して化合物を試験した。結果はマイクロモル活性として報告されている。高値の＞２５μＭは、２５μＭで毒性が認められなかったことを示唆している。
【０５８９】
さらに、ｈＥＲＧカリウムチャネルに対する活性を、代表的な化合物について試験した。このアッセイにおいて、結果は、ｈＥＲＧチャネル再分極活性の阻害に対するマイクロモル活性として報告されている。低値の＜１μＭは、ｈＥＲＧチャネル活性の５０％を阻害するために＜１μＭの化合物が必要であることを意味する。高値である＞１０μＭは、ｈＥＲＧチャネル活性を５０％阻害するために＞１０μＭの化合物が必要であることを意味する。例証するため、このアッセイにおいてヒトにおける潜在的ＱＴ延長を引き起こすのに少なくとも１μＭの血漿濃度が必要である可能性があることを示唆する１．１μＭの値を示す表Ａの化合物ＥＢＰ４６７を参照されたい。ＥＢＰ４６７（Ｒ２において、Ｃ結合ヘテロ環を含有し、このヘテロ環が窒素であり、この窒素がアルキル、シクロアルキル、アミドまたはスルホンアミドなどで場合によって置換されている化合物）の構造に類似している構造を有する化合物は、このアッセイにおいて類似の活性を有しているはずである。さらに例証するために、このアッセイに関してＱＴ延長を引き起こすためはるかに高い血漿濃度８μＭが必要であると思われることを示唆する８．８μＭの値を示す表Ａの化合物ＥＢＰ４６１を参照されたい。ＥＢＰ４６１（Ｒ２において、Ｃ結合ヘテロアリール、アリール、シクロアルキルまたはヘテロ環を含有し、ヘテロ原子がアシル化Ｎである化合物）の構造に類似の構造を有する化合物は、このアッセイにおいて類似の活性を有するはずである。最後に、このアッセイに関してＱＴ延長を引き起こすためにはるかに高い血漿濃度の１０μＭが必要であると思われることを示唆する１０μＭの値を示す表Ａの化合物ＥＢＰ７１４を参照されたい。ＥＢＰ７１４（Ｒ２において、フッ素など電子不足置換基を有するＮ結合ヘテロ環を含有する化合物）の構造に類似の構造を有する化合物は、同様に、ｈＥＲＧアッセイにおいて１０μＭでは活性を示さないと思われる。一般に、ｈＥＲＧアッセイにおいて活性を示さないか、または低い活性しか示さない化合物が好ましい。
【表４】
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【０５９０】
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【０５９１】
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【０５９２】
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【０５９３】
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【０５９４】
表Ｂは、クレミゾール様類似体、すなわち、１ｂレプリコンアッセイにおいてＨＣＶに対する有意な活性を実証していないが２ａ感染性クローンアッセイにおいてはＨＣＶに対する有意な活性を実証している化合物に関する結果を提示している。したがって、これらの化合物は、クレミゾールに類似の、ＨＣＶに対する効力を実証するはずである。２ａ感染性クローンアッセイにおいて、試験化合物を５μＭおよび１０μＭの２つの濃度で試験する。５μＭでの試験結果のみを表Ｂに示す。結果は、試験化合物が存在しない対照試料に対する％複製活性として報告されている。低値である４０％は、５μＭの試験化合物で４０％の複製活性が残存することを示唆し、高効力の化合物であることを示唆する。高値である９０％は、５μＭの試験化合物で９０％の複製活性が残存することを示唆し、低効力の化合物であることを示唆する。さらに、表Ｂは、試験結果が５μＭで＞８５％および１０μＭで＞８０％の細胞生存レベル、ならびに２ａ感染性クローンアッセイにおける＜９０％の活性を実証する化合物のみを列挙している。化合物を５μＭおよび１０μＭの濃度での細胞毒性に関して試験する。結果は％細胞生存として報告されている。５μＭで＞８５％および１０μＭで＞８０％である高値は、５μＭで８５％超の細胞が生存可能であり、１０μＭで８０％超の細胞が生存可能であることを示している。
【表５】
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【０５９５】
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【０５９６】
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【０５９７】
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【０５９８】
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【０５９９】
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【０６００】
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【０６０１】
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【０６０２】
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【０６０３】
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【０６０４】
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【０６０５】
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【０６０６】
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【０６０７】
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【０６０８】
表ＡおよびＢは、理論にとらわれることなく、Ｒ２における塩基性アミン（ピリジルでさえも十分に塩基性である）は通常、１ｂレプリコンアッセイにおいて活性を与え、この塩基性アミンは、Ｃ連結のヘテロアルキルまたはヘテロアリールの少なくとも一部であることを実証している。理論にとらわれたくなくとも、本発明の特定の実施形態においては、おそらくアミンがベンズイミダゾールに近すぎるために１ｂレプリコンアッセイにおいて一般に不活性である、Ｒ２がＮ連結ヘテロ環であるそれらの類似体によって証明されている通り、本発明の化合物の一部である塩基性アミンは、１ｂアッセイにおいて活性を有するためにクレミゾールの場合よりもベンズイミダゾール-コアから遠くに位置する必要があり得る。
【０６０９】
高いｈＥＲＧ活性、高い細胞毒性、または２ａ感染性クローンアッセイにおける低活性のために好まれない本発明の化合物を下記に列挙する。
【化２３６】
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【０６１０】
（実施例５）
相乗作用研究
いくつかの濃度（１ｂレプリコンアッセイにおけるそのＥＣ５０値未満、ＥＣ５０値、およびＥＣ５０値超）で少なくとも２種の化合物を組み合わせる組合せ研究を、１ｂレプリコンアッセイにおいて行った。次いでＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ（商標）を使用してルシフェラーゼ値を分析することにより、薬物の組合せの影響が強く相乗的（相乗作用量＞１００）、中程度に相乗的（５０＜相乗作用量＜１００）、穏やかに相乗的（２５＜相乗作用量＜５０）、相加的（−２５＜相乗作用量＜２５）、穏やかに拮抗的（−５０＜相乗作用量＜−２５）、中程度に拮抗的（−１００＜相乗作用量＜−５０）、または強く拮抗的（相乗作用量＜−１００）であるかどうかを決定した。例証するために、遺伝子型１ｂおよび２ａの両方に関して強い相乗性を示唆する、１ｂでは１００μＭ２および２ａでは２０７μＭ２の相乗作用量を示す表ＤにおけるＥＢＰ１およびボセプレビル（ＥＢＰ５２０）（エントリー１）の組合せを参照されたい。
【０６１１】
ボセプレビル（ＥＢＰ５２０）と他のベンズイミダゾール類似体との間の追加の相乗的組合せを、エントリー９（ボセプレビルおよびＥＢＰ４９０）、１０（ボセプレビルおよびＥＢＰ２７３）、および１１（ボセプレビルおよびＥＢＰ３１７）に例示されている通りに特定した。ＥＢＰ４９０、ＥＢＰ２７３およびＥＢＰ３１７は、４８時間の１ｂレプリコンアッセイにおいて２５μＭ超のＥＣ５０値を有しているが、全３種の化合物は、２ａ感染性クローンアッセイにおいて５μＭの試験化合物で＜５０％の複製活性を実証している（言い換えれば、全３種の化合物は、クレミゾールが８μＭのＥＣ５０を有する２ａアッセイにおいて＜５μＭのＥＣ５０を有している）。
【０６１２】
下記の表または結果において、ＥＢＰ５２０はボセプレビルであり、ＥＢＰ５２１はＩＴＭＮ−１９１（ＲＧ７２２７としても知られている）であり、ＥＢＰ８８３はＢＭＳによる開発中の化合物であり、ＥＢＰ９５４はリバビリンである。
【表６】
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【０６１３】
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【０６１４】
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【０６１５】
比率、濃度、量および他の数値データは、本明細書において範囲の形式で表され得ることに留意するべきである。こうした範囲の形式は便宜および簡略のために使用されており、したがって、範囲の境界として明確に挙げられている数値だけでなく、各数値および下位範囲が明確に挙げられているかのように、その範囲内に包含されるすべての個々の数値または下位範囲も含める柔軟な方法で解釈されるべきであると理解しなければならない。例証すると、「約０．１％から約５％」の濃度範囲は、明確に挙げられている約０．１ｗｔ％から約５ｗｔ％の濃度だけでなく、個々の濃度（例えば、１％、２％、３％，および４％）および下位範囲（例えば、０．５％、１．１％、２．２％、３．３％，および４．４％）も示唆されている範囲内に含めると解釈されるべきである。「約」という用語は、修飾されている数値（単数または複数）の±１％、±２％、±３％、±４％、±５％、±６％、±７％、±８％、±９％または±１０％、あるいはそれ以上を含むことができる。さらに、「約‘ｘ’から‘ｙ’」という成句は、「約‘ｘ’から約‘ｙ’」を含む。
【０６１６】
本開示の上記実施形態は実現可能な実施例にすぎず、開示の原理を明確に理解するためだけに説明されていることを重視するべきである。開示の趣旨および原理から実質的に逸脱することなく、開示の上記実施形態に多くの変形および修正がなされ得る。すべてのこうした修正および変形は、本明細書においてこの開示の範囲内に含まれることが意図される。
【配列表】
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【国際調査報告】
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