【手続補正書】
【提出日】令和2年3月23日(2020.3.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多重特異性または多機能性分子であって、
（ｉ）癌抗原に結合する第１の腫瘍標的化部分であって、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される、第１の腫瘍標的化部分；
（ｉｉ）ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子；および
（ｉｉｉ）サイトカイン分子
を含む多重特異性または多機能性分子。
【請求項２】
第２の腫瘍標的化部分をさらに含み、前記第２の腫瘍標的化部分は、前記第１の腫瘍標的化部分と同じかまたは異なる癌抗原に結合し、前記第２の腫瘍標的化部分が、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択され、必要に応じて、
（ａ）前記第２の腫瘍標的化部分は、前記第１の腫瘍標的化部分と同じ癌抗原における異なるエピトープに結合する；
（ｂ）前記第２の腫瘍標的化部分および前記第１の腫瘍標的化部分は、異なる癌抗原に結合する；
（ｃ）前記第１の腫瘍標的化部分および前記第２の腫瘍標的化部分の前記癌抗原に対する複合親和性は、その対応する結合メンバーに対する（ｉｉ）または（ｉｉｉ）（単独でまたは多重特異性もしくは多機能性分子の一部としてのいずれかで）の親和性と等しいかまたはそれを超える；
（ｄ）前記第１の腫瘍標的化部分および前記第２の腫瘍標的化部分の前記癌抗原に対する前記複合親和性は、その対応する結合メンバーに対する（ｉｉ）または（ｉｉｉ）（単独でまたは前記多重特異性もしくは多機能性分子の一部としてのいずれかで）の前記親和性より少なくとも２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５または１００倍高い；
（ｅ）腫瘍に対する前記第１の腫瘍標的化部分および前記第２の腫瘍標的化部分の複合親和性は、前記第１の腫瘍標的化部分または前記第２の腫瘍標的化部分の１つのみを有する同様の多重特異性または多機能性分子の親和性と等しいかまたはそれを超える；または
（ｆ）前記腫瘍に対する前記第１の腫瘍標的化部分および前記第２の腫瘍標的化部分の前記複合親和性は、前記第１の腫瘍標的化部分または前記第２の腫瘍標的化部分の１つのみを有する同様の多重特異性または多機能性分子の親和性より少なくとも２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５または１００倍高い
請求項１に記載の多重特異性または多機能性分子。
【請求項３】
少なくとも２つの非隣接ポリペプチド鎖を含む、請求項１または２に記載の多重特異性または多機能性分子。
【請求項４】
Ａ、Ｂ−［二量体化モジュール］−Ｃ、−Ｄ
（式中、
（１）前記二量体化モジュールは、免疫グロブリン定常ドメインを含み；および
（２）Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、存在しないか；（ｉ）癌抗原に結合する腫瘍標的化部分であって、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される、腫瘍標的化部分；（ｉｉ）ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子；および（ｉｉｉ）サイトカイン分子である）
を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子。
【請求項５】
（ａ）Ａは、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子を含み、かつＤは、サイトカイン分子を含み；
（ｂ）Ａは、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、サイトカイン分子を含み、かつＤは、ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子を含み；
（ｃ）ＡまたはＢは、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子を含み、かつＤは、サイトカイン分子を含み；
（ｄ）ＡまたはＢは、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される腫瘍標的化部分を含み、Ｄは、ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子を含み、かつＣは、サイトカイン分子を含み；
（ｅ）Ａおよび／またはＢは、１つまたは２つのＮＫｐ３０および／またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子を含み、Ｄは、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される腫瘍標的化部分を含み、かつＣは、サイトカイン分子を含み；
（ｆ）Ａおよび／またはＢは、１つまたは２つのＮＫｐ３０および／またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子を含み、Ｃは、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される腫瘍標的化部分を含み、かつＤは、サイトカイン分子を含み；
（ｇ）Ａおよび／またはＢは、１つまたは２つのサイトカイン分子を含み、Ｄは、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される腫瘍標的化部分を含み、かつＣは、ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子を含み；または
（ｈ）Ａおよび／またはＢは、１つまたは２つのサイトカイン分子を含み、Ｃは、抗体分子、受容体分子またはリガンド分子から選択される腫瘍標的化部分を含み、かつＤは、ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子を含む、請求項４に記載の多重特異性または多機能性分子。
【請求項６】
（ａ）前記癌抗原は、血液癌、固形腫瘍、転移性癌、軟部組織腫瘍、転移性病変またはその組合せに存在する；
（ｂ）前記癌抗原は、腫瘍抗原もしくは間質抗原または血液抗原である；
（ｃ）前記癌抗原は、線維性または線維形成性固形腫瘍に存在する腫瘍抗原または間質抗原である；
（ｄ）前記癌抗原は、限定された腫瘍灌流、圧縮された血管または線維性腫瘍間質の１つまたは複数を有することを特徴とする種類の腫瘍に存在する；
（ｅ）前記癌抗原は、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、乳癌、大腸癌、肺癌（例えば、小細胞または非小細胞肺癌）、皮膚癌、卵巣癌または肝臓癌の１つまたは複数から選択される固形腫瘍に存在する；
（ｆ）前記癌抗原は、Ｂ細胞またはＴ細胞悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫または急性リンパ球性白血病の１つまたは複数から選択される血液癌に存在する；
（ｇ）前記癌抗原は、ＰＤＬ１、メソテリン、ＣＤ４７、ガングリオシド２（ＧＤ２）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、Ｒｏｎキナーゼ、ｃ−Ｍｅｔ、未熟ラミニン受容体、ＴＡＧ−７２、ＢＩＮＧ−４、カルシウム活性化塩素イオンチャネル２、サイクリン−Ｂ１、９Ｄ７、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、ＳＡＰ−１、サバイビン、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ−２、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１／−２、ＭＣ１Ｒ、β−カテニン、ＢＲＣＡ１／２、ＣＤＫ４、ＣＭＬ６６、フィブロネクチン、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＧＦ−Β受容体、ＡＦＰ、ＥＴＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ−１、ＣＡ−１２５、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、β−カテニン、ＣＤＫ４、ＣＤＣ２７、ＣＤ４７、αアクチニン−４、ＴＲＰ１／ｇｐ７５、ＴＲＰ２、ｇｐ１００、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ１、ガングリオシド、ＷＴ１、ＥｐｈＡ３、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＣＤ２０、ＭＡＲＴ−２、ＭＡＲＴ−１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＭ１、ＭＵＭ２、ＭＵＭ３、ＮＡ８８−１、ＮＰＭ、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＲＣＣ、ＲＵＩ１、ＲＵＩ２、ＳＡＧＥ、ＴＲＧ、ＴＲＰ１、ＴＳＴＡ、葉酸受容体α、Ｌ１−ＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｇｐＡ３３、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦＲ、インテグリン（インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１）、炭水化物（Ｌｅ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２またはＲＡＮＫＬから選択される；
（ｈ）前記癌抗原は、ＰＤＬ１、メソテリン、ＧＤ２、ＰＭＳＡ、ＣＥＡ、Ｒｏｎキナーゼまたはｃ−Ｍｅｔから選択される；
（ｉ）前記癌抗原は、線維芽細胞活性化プロテアーゼ（ＦＡＰ）、ＴＧＦ−β、ヒアルロン酸、コラーゲン、例えばコラーゲンＩＶ、テネイシンＣまたはテネイシンＷから選択される間質抗原である；
（ｊ）前記癌抗原は、ＣＤ１９、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＤ１２３、ＣＤ２０、ＣＤ９９、ＣＤ３０、ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＣＤ２２、ＳＬＡＭＦ７またはＮＹ−ＥＳＯ１から選択される血液抗原である；
（ｋ）前記腫瘍標的化部分は、メソテリン、ＰＤＬ１、ＨＥＲ３、ＩＧＦ１Ｒ、ＦＡＰ、ＣＤ４７またはＣＤ１２３から選択される癌抗原に対する抗体分子から選択される；
（ｌ）前記腫瘍標的化部分は、メソテリンに結合する抗体分子（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）を含む；
（ｍ）前記腫瘍標的化部分は、ＰＤＬ１に結合する抗体分子（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）を含む；
（ｎ）前記腫瘍標的化部分は、メソテリン、ＰＤＬ１、ＨＥＲ３、ＩＧＦ１Ｒ、ＦＡＰ、ＣＤ１２３またはＣＤ４７から選択される２つまたは３つの癌抗原に対する２つまたは３つの抗体分子を含む；
（ｏ）前記腫瘍標的化部分は、ＰＤＬ１に結合し、かつＰＤ１とのＰＤＬ１の相互作用を阻害する；
（ｐ）前記腫瘍標的化部分は、ＰＤＬ１に結合し、かつＰＤ１とのＰＤＬ１の相互作用を阻害しない；
（ｑ）前記第１および第２の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗メソテリン抗体分子および抗ＰＤＬ１抗体分子である；
（ｒ）前記第２および第１の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗メソテリン抗体分子および抗ＰＤＬ１抗体分子である；
（ｓ）前記第１および第２の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＦＡＰ抗体分子および抗ＰＤＬ１抗体分子である；
（ｔ）前記第２および第１の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＦＡＰ抗体分子および抗ＰＤＬ１抗体分子である；
（ｕ）前記第１および第２の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＨＥＲ３抗体分子および抗ＩＧＦ１Ｒ抗体分子である；
（ｖ）前記第２および第１の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＨＥＲ３抗体分子および抗ＩＧＦ１Ｒ抗体分子である；
（ｗ）前記第１および第２の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＣＤ１２３抗体分子および抗ＣＤ４７抗体分子である；または
（ｘ）前記第２および第１の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＣＤ１２３抗体分子および抗ＣＤ４７抗体分子である
請求項１〜５のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子。
【請求項７】
（ａ）ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する前記抗体分子は、ＮＫ細胞への結合およびＮＫ細胞の活性化を媒介する；または
（ｂ）ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する前記抗体分子は、ＮＫ細胞への結合を媒介するが、ＮＫ細胞の活性化を媒介しない
請求項１〜６のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子。
【請求項８】
（ａ）ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）もしくはＣＤ７０；ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；ＯＸ４０に対する抗体分子；ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）；Ｔｏｌｌ様受容体のアゴニスト；４１ＢＢ；ＣＤ２アゴニスト；ＣＤ４７またはＳＴＩＮＧアゴニストあるいはその組合せの１つまたは複数から選択されるＢ細胞、マクロファージおよび／または樹枝状細胞エンゲージャ；
（ｂ）ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０ＬもしくはＣＤ７０またはＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子である、Ｂ細胞エンゲージャ；
（ｃ）ＣＤ２アゴニスト；ＣＤ４０Ｌ；ＯＸ４０Ｌ；ＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；Ｔｏｌｌ様受容体のアゴニスト；ＣＤ４７またはＳＴＩＮＧアゴニストである、マクロファージ細胞エンゲージャ；
（ｄ）ＣＤ２アゴニスト、ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌ、４１ＢＢアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニスト、ＣＤ４７アゴニストまたはＳＴＩＮＧアゴニストである、樹枝状細胞エンゲージャ；
（ｅ）環状ジヌクレオチドを含む、ＳＴＩＮＧアゴニスト；または
（ｆ）ＣＤ３、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ、ＴＣＲζ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ２またはＣＤ２２６に結合する、Ｔ細胞エンゲージャであって、必要に応じて、Ｔ細胞への結合およびＴ細胞の活性化を媒介する、もしくはＴ細胞への結合を媒介するが、Ｔ細胞の活性化を媒介しない、Ｔ細胞エンゲージャ
をさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子。
【請求項９】
（ａ）前記サイトカイン分子は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−２１（ＩＬ−２１）、またはインターフェロンγ、またはその断片またはそれと少なくとも８５％の同一性を有するアミノ酸配列、あるいは上記のサイトカインのいずれかの組合せから選択される；
（ｂ）前記サイトカイン分子は、モノマーまたは二量体である；
（ｃ）前記サイトカイン分子は、受容体二量体化ドメイン、例えばＩＬ１５Ｒα二量体化ドメインをさらに含む；
（ｄ）前記サイトカイン分子（例えば、ＩＬ−１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒα二量体化ドメイン）は、共有結合されない
請求項１〜８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子。
【請求項１０】
ヒアルロニダーゼ、コラゲナーゼ、コンドロイチナーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、マクロファージメタロエラスターゼ）から選択される間質調節部分をさらに含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子。
【請求項１１】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子をコードする単離核酸分子。
【請求項１２】
請求項１１に記載の核酸分子を含むベクター、例えば発現ベクター。
【請求項１３】
請求項１１に記載の核酸分子または請求項１２に記載のベクターを含む宿主細胞。
【請求項１４】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子を作製、例えば産生する方法であって、好適な条件、例えば遺伝子発現および／またはホモ二量体化もしくはヘテロ二量体化に好適な条件下において、請求項１３に記載の宿主細胞を培養することを含む方法。
【請求項１５】
請求項１〜１０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子と、薬学的に許容できる担体、賦形剤または安定剤とを含む医薬組成物。
【請求項１６】
癌を治療する方法において使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子を含む組成物であって、必要に応じて、
（ａ）前記癌は、固形腫瘍癌または転移性病変である；
（ｂ）前記癌は、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、乳癌、大腸癌、肺癌（例えば、小細胞または非小細胞肺癌）、皮膚癌、卵巣癌または肝臓癌の１つまたは複数である；または
（ｃ）前記癌は、血液癌である
組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８０】
本発明の他の特徴および利点が、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
多重特異性または多機能性分子ポリペプチドであって、
（ｉ）癌抗原に結合する腫瘍標的化部分、例えば第１の腫瘍標的化部分と；
（ｉｉ）ＮＫ細胞エンゲージャ、Ｔ細胞エンゲージャ、Ｂ細胞エンゲージャ、樹枝状細胞エンゲージャまたはマクロファージ細胞エンゲージャから選択される免疫細胞エンゲージャ；
（ｉｉｉ）サイトカイン分子；および
（ｉｖ）間質調節部分
の２つまたは全てと
を含む多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２）
（ｉ）、（ｉｉ）ならびに（ｉｉｉ）および（ｉｖ）の一方または両方を含む、項目１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３）
（ｉ）、（ｉｉｉ）ならびに（ｉｉ）および（ｉｖ）の一方または両方を含む、項目１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４）
（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）または（ｉ）、（ｉｉ）および（ｉｖ）を含む、項目１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５）
（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）および（ｉｖ）を含む、項目１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６）
多重特異性または多機能性分子ポリペプチドであって、
（ｉ）１つまたは複数の癌抗原に結合する少なくとも２つの腫瘍標的化部分、例えば第１および第２の腫瘍標的化部分と；
（ｉｉ）ＮＫ細胞エンゲージャ、Ｔ細胞エンゲージャ、Ｂ細胞エンゲージャ、樹枝状細胞エンゲージャまたはマクロファージ細胞エンゲージャから選択される免疫細胞エンゲージャ；および
（ｉｉｉ）間質調節部分
の一方または両方と
を含む多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７）
間質調節部分と、腫瘍抗原または間質抗原に結合する腫瘍標的化部分（例えば、抗体分子、リガンド分子または受容体分子）とを含む多機能性（例えば、二機能性）分子ポリペプチド。
（項目８）
第２の腫瘍標的化部分をさらに含み、前記第２の腫瘍標的化部分は、前記第１の腫瘍標的化部分、例えば（ｉ）の前記腫瘍標的化部分と同じかまたは異なる癌抗原に結合する、項目１〜５または７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９）
前記第２の腫瘍標的化部分は、前記第１の腫瘍標的化部分と同じ癌抗原における異なるエピトープに結合する、項目６または８に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１０）
前記第２の腫瘍標的化部分および前記第１の腫瘍標的化部分は、異なる癌抗原に結合する、項目６または８に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１）
前記異なる癌抗原は、同じ細胞または腫瘍組織に存在する、項目１０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２）
前記異なる癌抗原は、異なる細胞または腫瘍組織に存在する、項目１０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３）
前記第１の腫瘍標的化部分および前記第２の腫瘍標的化部分の前記癌抗原に対する親和性、例えば複合親和性は、その対応する結合メンバーに対する（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）（単独でまたは多重特異性分子の一部としてのいずれかで）の親和性と等しいかまたはそれを超える、項目１１または１２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４）
前記第１の腫瘍標的化部分および前記第２の腫瘍標的化部分の前記癌抗原に対する前記親和性、例えば前記複合親和性は、その対応する結合メンバーに対する（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）（単独でまたは前記多重特異性分子の一部としてのいずれかで）の前記親和性より少なくとも２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５または１００倍高い、項目１３に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５）
腫瘍、例えば癌細胞または間質細胞に対する前記第１の腫瘍標的化部分および前記第２の腫瘍標的化部分の親和性、例えば複合親和性は、前記腫瘍標的化部分または前記第２の腫瘍標的化部分の１つのみを有する同様の多重特異性または多機能性分子ポリペプチドの親和性と等しいかまたはそれを超える、項目１１または１２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６）
前記腫瘍、例えば癌細胞または間質細胞に対する前記第１の腫瘍標的化部分および前記第２の腫瘍標的化部分の前記親和性、例えば前記複合親和性は、前記腫瘍標的化部分または前記第２の腫瘍標的化部分の１つのみを有する同様の多重特異性または多機能性分子ポリペプチドの親和性より少なくとも２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５または１００倍高い、項目１５に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１７）
少なくとも２つの非隣接ポリペプチド鎖を含む、項目１〜１６のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１８）
Ａ、Ｂ−［二量体化モジュール］−Ｃ、−Ｄ
（式中、
（１）前記二量体化モジュールは、免疫グロブリン定常ドメイン、例えば重鎖定常ドメイン（例えば、ホモ二量体またはヘテロ二量体重鎖定常領域、例えばＦｃ領域）または免疫グロブリン可変領域（例えば、Ｆａｂ領域）の定常ドメインを含み；および
（２）Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、独立して、存在しないか；（ｉ）腫瘍標的化部分、例えば第１および／もしくは第２の腫瘍標的化部分；（ｉｉ）ＮＫ細胞エンゲージャ、Ｔ細胞エンゲージャ、Ｂ細胞エンゲージャ、樹枝状細胞エンゲージャもしくはマクロファージ細胞エンゲージャから選択される免疫細胞エンゲージャ；（ｉｉｉ）サイトカイン分子または（ｉｖ）間質調節部分である）
を含む多重特異性または多機能性分子ポリペプチドであって、
（ｉ）癌抗原に結合する前記腫瘍標的化部分、例えば第１の腫瘍標的化部分と；
（ｉｉ）ＮＫ細胞エンゲージャ、Ｔ細胞エンゲージャ、Ｂ細胞エンゲージャ、樹枝状細胞エンゲージャまたはマクロファージ細胞エンゲージャから選択される免疫細胞エンゲージャ；
（ｉｉｉ）サイトカイン分子；および
（ｉｖ）間質調節部分
の１つ、２つまたは全てと
を含み、ただし、
（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が存在しない場合、（ｉ）および（ｉｖ）は、存在し、
１つの（ｉ）および１つの（ｉｉ）が存在する場合、（ｉｉｉ）もしくは（ｉｖ）または両方は、存在し、または
１つの（ｉ）および１つの（ｉｉｉ）が存在する場合、（ｉｉ）もしくは（ｉｖ）または両方は、存在する、多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１９）
（ｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、第１の免疫細胞エンゲージャを含み、かつＤは、第２の免疫細胞エンゲージャを含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み、かつＣおよびＤは、同じかまたは異なる免疫細胞エンゲージャを含み）；
（ｉｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、第１のサイトカイン分子を含み、かつＤは、第２のサイトカイン分子を含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み、かつＣおよびＤは、同じかまたは異なるサイトカイン分子を含み）；
（ｉｉｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、第１の間質調節部分を含み、かつＤは、第２の間質調節部分を含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み、かつＣおよびＤは、同じかまたは異なる間質調節部分を含み）；
（ｉｖ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、免疫細胞エンゲージャを含み、かつＤは、サイトカイン分子を含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み）；
（ｖ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、サイトカイン分子を含み、かつＤは、免疫細胞エンゲージャを含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み）；
（ｖｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、免疫細胞エンゲージャを含み、かつＤは、間質調節部分を含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み）；
（ｖｉｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、間質調節部分を含み、かつＤは、免疫細胞エンゲージャを含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み）；
（ｖｉｉｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、サイトカイン分子を含み、かつＤは、間質調節部分を含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み）；
（ｉｘ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、間質調節部分を含み、かつＤは、サイトカイン分子を含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み）；
（ｘ）Ａは、腫瘍標的化部分を含み、かつＢ、ＣおよびＤの少なくとも１つ、２つまたは３つは、第２の腫瘍標的化部分、免疫細胞エンゲージャ、サイトカイン分子、間質調節部分を含むかまたは存在せず、ただし、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が存在しない場合、（ｉ）および（ｉｖ）は、存在し；
（ｘｉ）Ｂは、腫瘍標的化部分を含み、かつＡ、ＣおよびＤの少なくとも１つ、２つまたは３つは、第２の腫瘍標的化部分、免疫細胞エンゲージャ、サイトカイン分子、間質調節部分を含むかまたは存在せず、ただし、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が存在しない場合、（ｉ）および（ｉｖ）は、存在し；
（ｘｉｉ）Ｃは、腫瘍標的化部分を含み、かつＡ、ＢおよびＤの少なくとも１つ、２つまたは３つは、第２の腫瘍標的化部分、免疫細胞エンゲージャ、サイトカイン分子、間質調節部分を含むかまたは存在せず、ただし、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が存在しない場合、（ｉ）および（ｉｖ）は、存在し；
（ｘｉｉｉ）Ｄは、腫瘍標的化部分を含み、かつＡ、ＢおよびＣの少なくとも１つ、２つまたは３つは、第２の腫瘍標的化部分、免疫細胞エンゲージャ、サイトカイン分子、間質調節部分を含むかまたは存在せず、ただし、（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が存在しない場合、（ｉ）および（ｉｖ）は、存在し；
（ｘｉｖ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれ免疫細胞エンゲージャおよび非存在であり；
（ｘｖ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれ非存在および免疫細胞エンゲージャであり；
（ｘｖｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれサイトカイン分子および非存在であり；
（ｘｖｉｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれ非存在およびサイトカイン分子であり；
（ｘｖｉｉｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれ間質調節部分および非存在であり；
（ｘｉｘ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれ非存在および間質調節部分であり；
（ｘｘ）Ａは、腫瘍標的化部分を含み、かつＢ、ＣまたはＤの１つは、間質調節部分を含み；
（ｘｘｉ）Ｂは、腫瘍標的化部分を含み、かつＡ、ＣまたはＤの１つは、間質調節部分を含み；
（ｘｘｉｉ）Ｃは、腫瘍標的化部分を含み、かつＡ、ＢまたはＤの１つは、間質調節部分を含み；
（ｘｘｉｉｉ）Ｄは、腫瘍標的化部分を含み、かつＡ、ＢまたはＣの１つは、間質調節部分を含み；
（ｘｉｖ）ＡまたはＢは、腫瘍標的化部分を含み、かつＣは、免疫細胞エンゲージャを含み、かつＤは、サイトカイン分子を含み；
（ｘｖ）ＡまたはＢは、腫瘍標的化部分を含み、かつＤは、免疫細胞エンゲージャを含み、かつＣは、サイトカイン分子を含み；
（ｘｖｉ）Ａおよび／またはＢは、１つまたは２つの免疫細胞エンゲージャを含み、かつＤは、腫瘍標的化部分を含み、かつＣは、サイトカイン分子を含み；
（ｘｖｉｉ）Ａおよび／またはＢは、１つまたは２つの免疫細胞エンゲージャを含み、かつＣは、腫瘍標的化部分を含み、かつＢは、サイトカイン分子を含み；
（ｘｖｉｉｉ）Ａおよび／またはＢは、１つまたは２つのサイトカインを含み、かつＤは、腫瘍標的化部分を含み、かつＣは、免疫細胞エンゲージャを含み；または
（ｘｉｘ）Ａおよび／またはＢは、１つまたは２つのサイトカインを含み、かつＣは、腫瘍標的化部分を含み、かつＤは、免疫細胞エンゲージャを含む、項目１８に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２０）
（ｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、免疫細胞エンゲージャ（例えば、樹枝状細胞エンゲージャ）を含み、かつＤは、サイトカイン分子を含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み）；
（ｉｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、Ｃは、サイトカイン分子を含み、かつＤは、免疫細胞エンゲージャを含み（例えば、ＡおよびＢは、同じかまたは異なる標的化部分を含み）；
（ｉｉｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれ免疫細胞エンゲージャおよび非存在であり；
（ｉｖ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれ非存在および免疫細胞エンゲージャ、例えばＴ細胞エンゲージャであり；
（ｖ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれサイトカイン分子および非存在であり；
（ｖｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれ非存在およびサイトカイン分子であり；
（ｖｉｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれ間質調節部分および非存在であり；
（ｖｉｉｉ）Ａは、第１の腫瘍標的化部分を含み、Ｂは、第２の腫瘍標的化部分を含み、ＣおよびＤは、それぞれ非存在および間質調節部分であり；または
（ｉｘ）Ａは、腫瘍標的化部分を含み、かつＢ、ＣまたはＤの１つは、間質調節部分を含む、項目１８に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２１）
前記第１および第２の腫瘍標的化部分は、同じ癌抗原における異なるエピトープに結合する、項目１９または２０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２２）
前記第１および第２の腫瘍標的化部分は、異なる癌抗原に結合する、項目１９または２０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２３）
前記異なる癌抗原は、同じ細胞または腫瘍組織に存在する、項目２２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２４）
前記異なる癌抗原は、異なる細胞または腫瘍組織に存在する、項目２２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２５）
前記第１および第２の腫瘍標的化部分の前記癌抗原に対する親和性、例えば複合親和性は、その対応する結合メンバーに対する（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）（単独でまたは多重特異性分子の一部としてのいずれかで）の親和性と等しいかまたはそれを超える、項目２１または２２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２６）
前記第１および第２の腫瘍標的化部分の前記癌抗原に対する前記親和性、例えば前記複合親和性は、その対応する結合メンバーに対する（ｉｉ）、（ｉｉｉ）または（ｉｖ）（単独でまたは前記多重特異性分子の一部としてのいずれかで）の前記親和性より少なくとも２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５または１００倍高い、項目２５に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２７）
腫瘍、例えば癌細胞または間質細胞に対する前記第１および第２の腫瘍標的化部分の親和性、例えば複合親和性は、前記腫瘍標的化部分または前記第２の腫瘍標的化部分の１つのみを有する同様の多重特異性または多機能性分子ポリペプチドの親和性と等しいかまたはそれを超える、項目２１または２２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２８）
前記腫瘍、例えば癌細胞または間質細胞に対する前記第１および第２の腫瘍標的化部分の前記親和性、例えば前記複合親和性は、前記腫瘍標的化部分または前記第２の腫瘍標的化部分の１つのみを有する同様の多重特異性または多機能性分子ポリペプチドの親和性より少なくとも２、５、１０、２０、３０、４０、５０、７５または１００倍高い、項目２７に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目２９）
前記免疫細胞エンゲージャは、免疫細胞、例えばエフェクター細胞に結合するが、それを活性化しない、項目１〜２８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３０）
前記免疫細胞エンゲージャは、免疫細胞、例えばエフェクター細胞に結合し、かつそれを活性化する、項目１〜２８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３１）
前記腫瘍標的化部分は、前記癌抗原に結合する抗体分子、受容体分子（例えば、受容体、受容体断片もしくはその機能的変異体）またはリガンド分子（例えば、リガンド、リガンド断片もしくはその機能的変異体）、あるいはその組合せを含む、項目１〜３０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３２）
前記腫瘍標的化部分は、血液癌、固形腫瘍、転移性癌、軟部組織腫瘍、転移性病変またはその組合せに存在する癌抗原に結合する、項目１〜３１のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３３）
前記癌抗原は、腫瘍抗原もしくは間質抗原または血液抗原である、項目１〜３２のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３４）
前記腫瘍抗原または間質抗原は、線維性または線維形成性固形腫瘍に存在する、項目３３に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３５）
前記腫瘍抗原または間質抗原は、腫瘍、例えば限定された腫瘍灌流、圧縮された血管または線維性腫瘍間質の１つまたは複数を有することを特徴とする種類の腫瘍に存在する、項目３３または３４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３６）
前記腫瘍、例えば固形腫瘍は、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、乳癌、大腸癌、肺癌（例えば、小細胞または非小細胞肺癌）、皮膚癌、卵巣癌または肝臓癌の１つまたは複数から選択される、項目３２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３７）
前記血液癌は、Ｂ細胞またはＴ細胞悪性腫瘍、例えばホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、有毛細胞白血病）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、多発性骨髄腫または急性リンパ球性白血病の１つまたは複数から選択される、項目３２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３８）
前記癌抗原、例えば固形腫瘍抗原は、ＰＤＬ１、メソテリン、ＣＤ４７、ガングリオシド２（ＧＤ２）、前立腺幹細胞抗原（ＰＳＣＡ）、前立腺特異的膜抗原（ＰＭＳＡ）、前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）、Ｒｏｎキナーゼ、ｃ−Ｍｅｔ、未熟ラミニン受容体、ＴＡＧ−７２、ＢＩＮＧ−４、カルシウム活性化塩素イオンチャネル２、サイクリン−Ｂ１、９Ｄ７、Ｅｐ−ＣＡＭ、ＥｐｈＡ３、Ｈｅｒ２／ｎｅｕ、テロメラーゼ、ＳＡＰ−１、サバイビン、ＮＹ−ＥＳＯ−１／ＬＡＧＥ−１、ＰＲＡＭＥ、ＳＳＸ−２、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ−１、Ｇｐ１００／ｐｍｅｌ１７、チロシナーゼ、ＴＲＰ−１／−２、ＭＣ１Ｒ、β−カテニン、ＢＲＣＡ１／２、ＣＤＫ４、ＣＭＬ６６、フィブロネクチン、ｐ５３、Ｒａｓ、ＴＧＦ−Β受容体、ＡＦＰ、ＥＴＡ、ＭＡＧＥ、ＭＵＣ−１、ＣＡ−１２５、ＢＡＧＥ、ＧＡＧＥ、ＮＹ−ＥＳＯ−１、β−カテニン、ＣＤＫ４、ＣＤＣ２７、ＣＤ４７、αアクチニン−４、ＴＲＰ１／ｇｐ７５、ＴＲＰ２、ｇｐ１００、メラン−Ａ／ＭＡＲＴ１、ガングリオシド、ＷＴ１、ＥｐｈＡ３、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）、ＣＤ２０、ＭＡＲＴ−２、ＭＡＲＴ−１、ＭＵＣ１、ＭＵＣ２、ＭＵＭ１、ＭＵＭ２、ＭＵＭ３、ＮＡ８８−１、ＮＰＭ、ＯＡ１、ＯＧＴ、ＲＣＣ、ＲＵＩ１、ＲＵＩ２、ＳＡＧＥ、ＴＲＧ、ＴＲＰ１、ＴＳＴＡ、葉酸受容体α、Ｌ１−ＣＡＭ、ＣＡＩＸ、ＥＧＦＲｖＩＩＩ、ｇｐＡ３３、ＧＤ３、ＧＭ２、ＶＥＧＦＲ、インテグリン（インテグリンαＶβ３、インテグリンα５β１）、炭水化物（Ｌｅ）、ＩＧＦ１Ｒ、ＥＰＨＡ３、ＴＲＡＩＬＲ１、ＴＲＡＩＬＲ２またはＲＡＮＫＬから選択される、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目３９）
前記癌抗原は、ＰＤＬ１、メソテリン、ＧＤ２、ＰＭＳＡ、ＣＥＡ、Ｒｏｎキナーゼまたはｃ−Ｍｅｔから選択される、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４０）
前記癌抗原は、線維芽細胞活性化プロテアーゼ（ＦＡＰ）、ＴＧＦ−β、ヒアルロン酸、コラーゲン、例えばコラーゲンＩＶ、テネイシンＣまたはテネイシンＷから選択される間質抗原である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４１）
前記癌抗原は、ＣＤ１９、ＣＤ３３、ＣＤ４７、ＣＤ１２３、ＣＤ２０、ＣＤ９９、ＣＤ３０、ＢＣＭＡ、ＣＤ３８、ＣＤ２２、ＳＬＡＭＦ７またはＮＹ−ＥＳＯ１から選択される血液抗原である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４２）
前記腫瘍標的化部分は、メソテリン、ＰＤＬ１、ＨＥＲ３、ＩＧＦ１Ｒ、ＦＡＰ、ＣＤ４７またはＣＤ１２３から選択される癌抗原に対する抗体分子から選択される、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４３）
前記腫瘍標的化部分は、メソテリンに結合する抗体分子（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）を含む、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４４）
前記腫瘍標的化部分は、ＰＤＬ１に結合する抗体分子（例えば、ＦａｂまたはｓｃＦｖ）を含む、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４５）
メソテリン、ＰＤＬ１、ＨＥＲ３、ＩＧＦ１Ｒ、ＦＡＰ、ＣＤ１２３またはＣＤ４７から選択される２つまたは３つの癌抗原に対する２つまたは３つの抗体分子を含む、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４６）
前記腫瘍標的化部分は、ＰＤＬ１に結合し、かつＰＤ１とのＰＤＬ１の相互作用を阻害する、項目４２、４４または４５のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４７）
前記腫瘍標的化部分は、ＰＤＬ１に結合し、かつＰＤ１とのＰＤＬ１の相互作用を阻害しない、項目４２、４４または４５のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４８）
前記第１および第２の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗メソテリン抗体分子および抗ＰＤＬ１抗体分子である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目４９）
前記第２および第１の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗メソテリン抗体分子および抗ＰＤＬ１抗体分子である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５０）
前記第１および第２の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＦＡＰ抗体分子および抗ＰＤＬ１抗体分子である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５１）
前記第２および第１の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＦＡＰ抗体分子および抗ＰＤＬ１抗体分子である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５２）
前記第１および第２の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＨＥＲ３抗体分子および抗ＩＧＦ１Ｒ抗体分子であり；または
前記第２および第１の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＨＥＲ３抗体分子および抗ＩＧＦ１Ｒ抗体分子である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５３）
前記第１および第２の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＣＤ１２３抗体分子および抗ＣＤ４７抗体分子であり；または
前記第２および第１の腫瘍標的化部分は、それぞれ抗ＣＤ１２３抗体分子および抗ＣＤ４７抗体分子である、項目１〜３７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５４）
前記免疫細胞エンゲージャは、ＮＫ細胞エンゲージャ、Ｔ細胞エンゲージャ、Ｂ細胞エンゲージャ、樹枝状細胞エンゲージャもしくはマクロファージ細胞エンゲージャまたはその組合せから選択される、項目１〜５３のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５５）
前記免疫細胞エンゲージャは、ＮＫ細胞への結合およびＮＫ細胞の活性化を媒介するＮＫ細胞エンゲージャを含む、項目１〜５４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５６）
前記免疫細胞エンゲージャは、ＮＫ細胞への結合を媒介するが、ＮＫ細胞の活性化を媒介しないＮＫ細胞エンゲージャを含む、項目１〜５４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５７）
前記ＮＫ細胞エンゲージャは、ＮＫｐ３０、ＮＫｐ４０、ＮＫｐ４４、ＮＫｐ４６、ＮＫＧ２Ｄ、ＤＮＡＭ１、ＤＡＰ１０、ＣＤ１６（例えば、ＣＤ１６ａ、ＣＤ１６ｂまたは両方）、ＣＲＴＡＭ、ＣＤ２７、ＰＳＧＬ１、ＣＤ９６、ＣＤ１００（ＳＥＭＡ４Ｄ）、ＮＫｐ８０、ＣＤ２４４（ＳＬＡＭＦ４または２Ｂ４としても知られている）、ＳＬＡＭＦ６、ＳＬＡＭＦ７、ＫＩＲ２ＤＳ２、ＫＩＲ２ＤＳ４、ＫＩＲ３ＤＳ１、ＫＩＲ２ＤＳ３、ＫＩＲ２ＤＳ５、ＫＩＲ２ＤＳ１、ＣＤ９４、ＮＫＧ２Ｃ、ＮＫＧ２ＥまたはＣＤ１６０に結合する（例えば、それを活性化する）抗体分子、例えば抗原結合ドメインまたはリガンドから選択される、項目１〜５６のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５８）
前記ＮＫ細胞エンゲージャは、抗体分子、例えば抗原結合ドメインである、項目１〜５６のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目５９）
前記ＮＫ細胞エンゲージャは、ＮＫｐ３０またはＮＫｐ４６に結合する抗体分子、例えば抗原結合ドメインである、項目５８に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６０）
前記ＮＫ細胞エンゲージャは、リガンドであり、任意選択的に、前記リガンドは、免疫グロブリン定常領域、例えばＦｃ領域をさらに含む、項目１〜５４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６１）
ＮＫｐ４４またはＮＫｐ４６の前記リガンドは、ウイルスＨＡである、項目６０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６２）
ＤＡＰ１０の前記リガンドは、ＮＫＧ２Ｄの補助受容体である、項目６０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６３）
ＣＤ１６の前記リガンドは、ＣＤ１６ａ／ｂリガンド、例えば抗体Ｆｃ領域をさらに含むＣＤ１６ａ／ｂリガンドである、項目６０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６４）
前記免疫細胞エンゲージャは、Ｂ細胞、マクロファージおよび／もしくは樹枝状細胞の１つもしくは複数への結合もしくはその活性化または両方を媒介する、項目１〜５４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６５）
前記免疫細胞エンゲージャは、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）もしくはＣＤ７０リガンド；ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；ＯＸ４０に対する抗体分子；ＯＸ４０リガンド（ＯＸ４０Ｌ）；Ｔｏｌｌ様受容体のアゴニスト（例えば、ＴＬＲ４、例えば構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４）もしくはＴＬＲ９アゴニスト）；４１ＢＢ；ＣＤ２アゴニスト；ＣＤ４７またはＳＴＩＮＧアゴニストあるいはその組合せの１つまたは複数から選択されるＢ細胞、マクロファージおよび／または樹枝状細胞エンゲージャを含む、項目６４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６６）
前記Ｂ細胞エンゲージャは、ＣＤ４０Ｌ、ＯＸ４０ＬもしくはＣＤ７０リガンドまたはＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子である、項目６４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６７）
前記マクロファージ細胞エンゲージャは、ＣＤ２アゴニスト；ＣＤ４０Ｌ；ＯＸ４０Ｌ；ＯＸ４０、ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）のアゴニスト（例えば、ＴＬＲ４、例えば構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４）もしくはＴＬＲ９アゴニスト）；ＣＤ４７またはＳＴＩＮＧアゴニストである、項目６４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６８）
前記樹枝状細胞エンゲージャは、ＣＤ２アゴニスト、ＯＸ４０抗体、ＯＸ４０Ｌ、４１ＢＢアゴニスト、Ｔｏｌｌ様受容体アゴニストもしくはその断片（例えば、ＴＬＲ４、例えば構成的活性型ＴＬＲ４（ｃａＴＬＲ４））、ＣＤ４７アゴニストまたはＳＴＩＮＧアゴニストである、項目６４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目６９）
前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、任意選択的に２’，５’または３’，５’リン酸塩結合とともに環状ジヌクレオチド、例えば環状ジ−ＧＭＰ（ｃｄＧＭＰ）、環状ジ−ＡＭＰ（ｃｄＡＭＰ）またはその組合せを含み、例えば、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記多重特異性または多機能性分子ポリペプチドに共有結合される、項目６７に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７０）
前記サイトカイン分子は、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、インターロイキン−７（ＩＬ−７）、インターロイキン−１２（ＩＬ−１２）、インターロイキン−１５（ＩＬ−１５）、インターロイキン−１８（ＩＬ−１８）、インターロイキン−２１（ＩＬ−２１）、またはインターフェロンγ、またはその断片もしくは変異体、あるいは上記のサイトカインのいずれかの組合せから選択される、項目１〜６９のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７１）
前記サイトカイン分子は、モノマーまたは二量体である、項目７０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７２）
前記サイトカイン分子は、受容体二量体化ドメイン、例えばＩＬ１５Ｒα二量体化ドメインをさらに含む、項目７０または７１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７３）
前記サイトカイン分子（例えば、ＩＬ−１５）および受容体二量体化ドメイン（例えば、ＩＬ１５Ｒα二量体化ドメイン）は、共有結合されず、例えば非共有結合的に結合される、項目７０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７４）
前記間質調節部分は、間質または細胞外基質（ＥＣＭ）成分のレベルもしくは産生の減少；腫瘍線維化の減少；間質腫瘍輸送の増加；腫瘍灌流の改善；腫瘍微小血管系の拡張；腫瘍における間質液圧（ＩＦＰ）の低下または腫瘍もしくは腫瘍血管系への薬剤、例えば癌治療薬もしくは細胞療法薬の浸透もしくは拡散の減少もしくは促進の１つまたは複数を引き起こす、項目１〜７３のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７５）
減少される前記間質またはＥＣＭ成分は、グリコサミノグリカンもしくは細胞外タンパク質またはその組合せから選択される、項目７４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７６）
前記グリコサミノグリカンは、ヒアルロナン（ヒアルロン酸またはＨＡとしても知られている）、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン、デルマタン硫酸、ヘパラン硫酸、ヘパリン、エンタクチン、テネイシン、アグリカンおよびケラチン硫酸から選択される、項目７５に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７７）
前記細胞外タンパク質は、コラーゲン、ラミニン、エラスチン、フィブリノゲン、フィブロネクチンまたはビトロネクチンから選択される、項目７５に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７８）
前記間質調節部分は、腫瘍間質または細胞外基質（ＥＣＭ）を分解する酵素分子を含む、項目１〜７３のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目７９）
前記酵素分子は、ヒアルロニダーゼ分子、コラゲナーゼ分子、コンドロイチナーゼ分子、マトリックスメタロプロテイナーゼ分子（例えば、マクロファージメタロエラスターゼ）または上記のいずれかの変異体（例えば、断片）から選択される、項目１〜７８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目８０）
前記間質調節部分は、ヒアルロン酸のレベルまたは産生を減少させる、項目１〜７３のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目８１）
前記間質調節部分は、ヒアルロナン分解酵素、ヒアルロナン合成を阻害する薬剤またはヒアルロン酸に対する抗体分子を含む、項目１〜７３のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目８２）
前記ヒアルロナン分解酵素は、ヒアルロニダーゼ分子またはその変異体（例えば、その断片）である、項目８１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目８３）
前記ヒアルロナン分解酵素は、中性または酸性ｐＨ、例えば約４〜５のｐＨで活性である、項目８１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目８４）
前記ヒアルロニダーゼ分子は、哺乳動物ヒアルロニダーゼ分子、例えば組み換えヒトヒアルロニダーゼ分子またはその変異体（例えば、その切断型）である、項目８２または８３に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目８５）
前記ヒアルロニダーゼ分子は、ＨＹＡＬ１、ＨＹＡＬ２もしくはＰＨ−２０／ＳＰＡＭ１またはその変異体（例えば、その切断型）から選択される、項目８４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目８６）
前記切断型は、Ｃ末端グリコシルホスファチジルイノシトール（ＧＰＩ）付着部位または前記ＧＰＩ付着部位の一部を欠いている、項目８４または８５に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目８７）
前記ヒアルロニダーゼ分子は、グリコシル化され、例えば少なくとも１つのＮ−結合グリカンを含む、項目８２〜８６のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目８８）
前記ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号６１のアミノ酸配列またはその断片、あるいはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％〜９９．９％同一であるか、または配列番号６１の前記アミノ酸配列に対する少なくとも１つのアミノ酸改変であるが、５、１０もしくは１５個以下の改変（例えば、置換、欠失または挿入、例えば保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む、項目８２〜８７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目８９）
前記ヒアルロニダーゼ分子は、
（ｉ）配列番号６１の３６−４６４のアミノ酸配列；
（ｉｉ）配列番号６１に記載されるアミノ酸の配列を有するＰＨ２０の３６−４８１、３６−４８２または３６−４８３のアミノ酸配列；または
（ｉｉｉ）配列番号６１に記載されるアミノ酸の配列のポリペプチドまたは切断型に対する少なくとも９５％〜１００％の配列同一性を有するアミノ酸配列；または
（ｉｖ）配列番号６１に記載される前記アミノ酸配列に対する３０、２０、１０、５個またはそれよりも少ないアミノ酸置換を有するアミノ酸配列
を含む、項目８２〜８８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９０）
前記ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号６１の前記アミノ酸配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一のアミノ酸配列を含む、項目８２〜８８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９１）
前記ヒアルロニダーゼ分子は、配列番号６１のヌクレオチド配列に対して少なくとも９５％（例えば、少なくとも９６％、９７％、９８％、９９％、１００％）同一のヌクレオチド配列によってコードされる、項目８２〜８８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９２）
前記ヒアルロニダーゼ分子は、ＰＨ２０、例えばｒＨｕＰＨ２０である、項目８２〜８８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９３）
前記ヒアルロニダーゼ分子は、ＨＹＡＬ１であり、かつ配列番号６２のアミノ酸配列またはその断片、あるいはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％〜９９．９％同一であるか、または配列番号６２の前記アミノ酸配列に対する少なくとも１つのアミノ酸改変であるが、５、１０もしくは１５個以下の改変（例えば、置換、欠失もしくは挿入、例えば保存的置換）を有するアミノ酸配列を含む、項目８２〜８７のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９４）
前記ヒアルロナン分解酵素、例えば前記ヒアルロニダーゼ分子は、ポリマーをさらに含み、例えば、ポリマー、例えばＰＥＧにコンジュゲートされる、項目８２〜９３のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９５）
前記ヒアルロナン分解酵素は、ＰＥＧ化ＰＨ２０酵素（ＰＥＧＰＨ２０）である、項目９４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９６）
前記ヒアルロナン分解酵素、例えば前記ヒアルロニダーゼ分子は、例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３およびＩｇＧ４の重鎖定常領域、より特定的にヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３またはＩｇＧ４の重鎖定常領域から選択される免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）をさらに含む、項目８２〜９３のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９７）
前記免疫グロブリン定常領域（例えば、前記Ｆｃ領域）は、前記ヒアルロナン分解酵素、例えば前記ヒアルロニダーゼ分子に結合され、例えば共有結合される、項目９６に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９８）
前記免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補体機能の１つまたは複数を増加または減少させるように改変され、例えば変異される、項目９６または９７に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目９９）
前記ヒアルロナン分解酵素、例えば前記ヒアルロニダーゼ分子は、二量体を形成する、項目８２〜９３のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１００）
前記間質調節部分は、ヒアルロナン、例えばＨＡシンターゼの合成の阻害剤を含む、項目１〜８１のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１０１）
前記阻害剤は、ＨＡシンターゼに対するセンスもしくはアンチセンス核酸分子を含むか、または小分子薬剤である、項目１００に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１０２）
前記阻害剤は、４−メチルウンベリフェロン（ＭＵ）もしくはその誘導体（例えば、６，７−ジヒドロキシ−４−メチルクマリンもしくは５，７−ジヒドロキシ−４−メチルクマリン）またはレフルノミドもしくはその誘導体である、項目１０１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１０３）
前記間質調節部分は、コラゲナーゼ分子、例えば哺乳動物コラゲナーゼ分子またはその変異体（例えば、断片）を含む、項目１〜８１のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１０４）
前記コラゲナーゼ分子は、例えば、（配列番号６３のアミノ酸配列またはその断片、あるいはそれと実質的に同一である（例えば、それと９５％〜９９．９％同一であるか、または配列番号６３の前記アミノ酸配列に対する少なくとも１つのアミノ酸改変であるが、５、１０もしくは１５個以下の改変（例えば、置換、欠失もしくは挿入、例えば保存的置換）を有するアミノ酸配列を含むコラゲナーゼ分子ＩＶである、項目１０３に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１０５）
２つの結合特異性または機能を含み、例えば、例として、
ｉ）前記腫瘍標的化部分および前記免疫細胞エンゲージャであって、ただし、前記多重特異性分子が前記腫瘍標的化部分および前記免疫細胞エンゲージャのみを含む場合、前記免疫細胞エンゲージャは、ＮＫ細胞抗原に対する抗体分子でない、前記腫瘍標的化部分および前記免疫細胞エンゲージャ；または
ｉｉ）前記腫瘍標的化部分および前記間質調節部分
を含む二重特異性または二機能性分子である、項目１〜１０４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１０６）
３つまたは４つの結合特異性または機能を含み、例えば、三重特異性または四重特異性分子である、項目１〜１０４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１０７）
（ｉ）少なくとも２つの腫瘍標的化部分、前記免疫細胞エンゲージャおよび前記サイトカイン分子；
（ｉｉ）前記腫瘍標的化部分、前記免疫細胞エンゲージャおよび前記間質調節部分；または
（ｉｉｉ）メソテリン、ＰＤＬ１、ＨＥＲ３、線維芽細胞活性化タンパク質（ＦＡＰ）もしくはインスリン成長因子１Ｒ（ＩＧＦ１Ｒ）、ＣＤ４７またはＣＤ１２３から選択される２つの癌抗原であって、ただし、ＦＡＰおよびＩＧＦ１Ｒでない２つの癌抗原に結合する少なくとも２つの腫瘍標的化部分およびサイトカイン分子
を含む、項目１〜１０４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１０８）
（ｉ）１つの腫瘍標的化部分と；
（ｉｉ）２つの免疫細胞エンゲージャ（例えば、同じかまたは異なる免疫細胞エンゲージャ）と；
（ｉｉｉ）１つのサイトカイン分子、または
（ｉｖ）１つの間質調節部分
の一方または両方と
を含む、項目１〜１０４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１０９）
（ｉ）２つの腫瘍標的化部分（例えば、同じかまたは異なる標的化部分）と；
（ｉｉ）１つの免疫細胞エンゲージャと；
（ｉｉｉ）１つのサイトカイン分子、または
（ｉｖ）１つの間質調節部分
の一方または両方と
を含む、項目１〜１０４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１０）
（ｉ）１つの腫瘍標的化部分と；
（ｉｉ）１つの免疫細胞エンゲージャと；
（ｉｉｉ）２つのサイトカイン分子（例えば、同じかまたは異なるサイトカイン分子）の一方または両方と
を含む、項目１〜１０４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１１）
前記２つの腫瘍標的化部分の１つは、ＰＤＬ１に結合し；前記２つの腫瘍標的化部分の１つは、メソテリンに結合し；前記免疫細胞エンゲージャは、ＮＫｐ４６またはＮＫｐ３０に結合し；かつ前記サイトカイン分子は、ＩＬ２である、項目１０９に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１２）
前記腫瘍標的化部分もしくは前記免疫細胞エンゲージャまたは両方は、（ｉ）抗体分子、例えば少なくとも１つの免疫グロブリンドメインおよび／あるいは（ｉｉ）受容体もしくはリガンドまたはその断片を含む、項目１〜１１１のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１３）
前記腫瘍標的化抗体分子は、約１０ｎＭ未満、より典型的には１０〜１００ｐＭの解離定数で前記固形腫瘍抗原および／または前記間質抗原に結合する、項目１１２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１４）
前記免疫細胞エンゲージャ抗体分子は、約１０ｎＭ未満、より典型的には１０〜１００ｐＭの解離定数で前記ＮＫ細胞抗原、前記Ｂ細胞抗原、前記樹枝状細胞抗原および／または前記マクロファージ細胞抗原に結合する、項目１１２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１５）
前記腫瘍標的化抗体分子は、前記腫瘍抗原または前記間質抗原上の立体構造または線形エピトープに結合する、項目１１２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１６）
前記免疫細胞エンゲージャ抗体分子は、前記ＮＫ細胞抗原、前記Ｂ細胞抗原、前記樹枝状細胞抗原および／または前記マクロファージ細胞抗原上の立体構造または線形エピトープに結合する、項目１１４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１７）
前記腫瘍標的化抗体分子は、単一特異性抗体分子、二重特異性抗体分子または三重特異性抗体分子である、項目１１２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１８）
前記腫瘍標的化抗体分子は、一価抗体分子、二価抗体分子または三価抗体分子である、項目１１２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１１９）
前記免疫細胞エンゲージャ抗体分子は、単一特異性、二重特異性抗体分子または三重特異性抗体である、項目１１６に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２０）
前記免疫細胞エンゲージャ抗体分子は、一価、二価または三価抗体である、項目１１６に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２１）
前記腫瘍標的化抗体分子および／または免疫細胞エンゲージャ抗体分子は、完全抗体（例えば、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な重鎖および少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な軽鎖を含む抗体）または抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価抗体もしくは二重特異性抗体またはその断片、その単一ドメイン変異体、あるいはラクダ科抗体）である、項目１１２〜１２０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２２）
前記腫瘍標的化抗体分子および免疫細胞エンゲージャ抗体分子は、独立して、完全抗体（例えば、少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な重鎖および少なくとも１つ、好ましくは２つの完全な軽鎖を含む抗体）または抗原結合断片（例えば、Ｆａｂ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、一本鎖Ｆｖ断片、単一ドメイン抗体、ダイアボディ（ｄＡｂ）、二価抗体もしくは二重特異性抗体またはその断片、その単一ドメイン変異体、あるいはラクダ科抗体）である、項目１１２〜１２０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２３）
前記腫瘍標的化抗体分子および／または免疫細胞エンゲージャ抗体分子は、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３もしくはＩｇＧ４から選択される重鎖定常領域またはその断片を含む、項目１２２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２４）
前記腫瘍標的化抗体分子および／または免疫細胞エンゲージャ抗体分子は、κもしくはλの軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域またはその断片を含む、項目１２２または１２３に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２５）
前記腫瘍標的化部分もしくは前記免疫細胞エンゲージャまたは両方は、前記腫瘍抗原および／もしくは前記間質抗原、または前記ＮＫ細胞抗原、前記Ｂ細胞抗原、前記樹枝状細胞抗原および／もしくは前記マクロファージ細胞抗原に結合する受容体もしくは受容体断片またはリガンドもしくはリガンド断片を含む、項目１１２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２６）
ＩｇＧ１、ＩｇＧ２およびＩｇＧ４の前記重鎖定常領域、より特定的にヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２またはＩｇＧ４の前記重鎖定常領域から選択される免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）をさらに含む、項目１〜１２５のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２７）
前記免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、前記腫瘍標的化部分、前記免疫細胞エンゲージャまたは前記サイトカイン分子の１つまたは複数に結合され、例えば共有結合される、項目１２６に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２８）
前記免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｆｃ受容体結合、抗体グリコシル化、システイン残基の数、エフェクター細胞機能または補体機能の１つまたは複数を増加または減少させるように改変され、例えば変異される、項目１２６または１２７に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１２９）
前記腫瘍標的化部分または免疫細胞エンゲージャは、κもしくはλの前記軽鎖定常領域から選択される軽鎖定常領域またはその断片を含む、項目１〜１２８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３０）
第１の腫瘍標的化部分および第２の腫瘍標的化部分を含み、前記第１の腫瘍標的化部分は、κ軽鎖定常領域またはその断片を含み、かつ前記第２の腫瘍標的化部分は、λ軽鎖定常領域またはその断片を含む、項目１２９に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３１）
第１の腫瘍部分および第２の腫瘍標的化部分を含み、前記第１の腫瘍標的化部分および前記第２の腫瘍標的化部分は、共通の軽鎖可変領域を含む、項目１〜１２８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３２）
前記免疫グロブリン定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、腫瘍標的化部分、前記免疫細胞エンゲージャ、前記サイトカイン分子または前記間質調節部分の１つまたは複数に結合され、例えば共有結合される、項目１〜１２８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３３）
第１および第２の免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）のインターフェースは、例えば、非改変インターフェースと比べて二量体化を増加または減少させるように改変され、例えば変異される、項目１〜１３２のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３４）
前記免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）の二量体化は、例えば、非改変インターフェースと比べてヘテロ多量体：ホモ多量体のより高い比率が生じるように、第１および第２のＦｃ領域のＦｃインターフェースに、対になった空洞−突起（「ノブ・イン・ホール」）、静電相互作用または鎖交換の１つまたは複数を提供することによって促進される、項目１３３に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３５）
前記免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、例えば、ヒトＩｇＧ１の前記Ｆｃ領域の３４７、３４９、３５０、３５１、３６６、３６８、３７０、３９２、３９４、３９５、３９７、３９８、３９９、４０５、４０７または４０９の１つまたは複数から選択される位置にアミノ酸置換を含む、項目１３３または１３４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３６）
前記免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、Ｆｃ領域）は、Ｔ３６６Ｓ、Ｌ３６８ＡもしくはＹ４０７Ｖ（例えば、空洞もしくはホールに対応する）またはＴ３６６Ｗ（例えば、突起もしくはノブに対応する）あるいはその組合せから選択されるアミノ酸置換を含む、項目１３３〜１３５のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３７）
リンカー、例えば前記標的化部分および前記サイトカイン分子もしくは前記間質調節部分、前記標的化部分および前記免疫細胞エンゲージャ、前記サイトカイン分子もしくは前記間質調節部分および前記免疫細胞エンゲージャ、前記サイトカイン分子もしくは前記間質調節部分および前記免疫グロブリン鎖定常領域（例えば、前記Ｆｃ領域）、前記標的化部分および前記免疫グロブリン鎖定常領域、または前記免疫細胞エンゲージャおよび前記免疫グロブリン鎖定常領域の１つまたは複数間のリンカーをさらに含む、項目１〜１３６のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３８）
前記リンカーは、切断可能なリンカー、切断不可能なリンカー、ペプチドリンカー、フレキシブルリンカー、剛性リンカー、らせん状リンカーまたは非らせん状リンカーから選択される、項目１３７に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１３９）
前記リンカーは、ペプチドリンカーである、項目１３８に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４０）
前記ペプチドリンカーは、ＧｌｙおよびＳｅｒを含む、項目１３９に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４１）
第１および第２の非隣接ポリペプチドを含む二重特異性分子であり、
（ｉ）前記第１のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、任意選択的にリンカーを介して、サイトカイン分子、間質調節部分または免疫細胞エンゲージャに連結される、例えば癌抗原、例えば固形腫瘍、間質または血液抗原に結合する腫瘍標的化部分、例えば抗体分子（例えば、第１の抗原ドメインの第１の部分、例えばＦａｂ分子の第１のＶＨ−ＣＨ１）、例えば抗体分子、例えば免疫細胞抗原に結合するｓｃＦｖを含み；および
（ｉｉ）前記第２のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、例えば癌抗原、例えば固形腫瘍、間質または血液抗原（例えば、前記第１のＶＨ−ＣＨ１によって結合される同じ腫瘍または間質抗原）に結合する前記第１の抗原ドメインの第２の部分、例えば前記Ｆａｂの第１のＶＬ−ＣＬを含む、項目１〜１４０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４２）
第１および第２の非隣接ポリペプチドを含む二重特異性分子であり、
（ｉ）前記第１のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、任意選択的にリンカーを介して、前記第１および第２のポリペプチド間の結合を促進する第１のドメイン（例えば、第１の免疫グロブリン定常ドメイン（例えば、本明細書に記載される第１のＦｃ分子）に連結される、例えば癌抗原、例えば固形腫瘍、間質または血液抗原に結合する腫瘍標的化部分、例えば抗体分子（例えば、第１の抗原ドメインの第１の部分、例えばＦａｂ分子の第１のＶＨ−ＣＨ１）を含み；
（ｉｉ）前記第２のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、任意選択的にリンカーを介して、前記第１および第２のポリペプチド間の結合を促進する第２のドメイン（例えば、第２の免疫グロブリン定常ドメイン（例えば、本明細書に記載される第２のＦｃ分子）に連結されるサイトカイン分子、間質調節部分または免疫細胞エンゲージャ（例えば、抗体分子、例えば免疫細胞抗原に結合するｓｃＦｖ）を含み；および
（ｉｉｉ）前記第３のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、前記癌抗原に結合する前記第１の抗原ドメインの第２の部分、例えば前記Ｆａｂの第１のＶＬ−ＣＬを含む、項目１〜１４０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４３）
第１、第２および第３の非隣接ポリペプチドを含む三重特異性分子であり、
（ｉ）前記第１のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、任意選択的にリンカーを介して、前記第１および第２のポリペプチド間の結合を促進する第１のドメイン（例えば、第１の免疫グロブリン定常ドメイン（例えば、本明細書に記載される第１のＦｃ分子）に連結される、例えば癌抗原に結合する腫瘍標的化部分、例えば抗体分子（例えば、第１の抗原ドメインの第１の部分、例えばＦａｂ分子の第１のＶＨ−ＣＨ１）を含み；
（ｉｉ）前記第２のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、任意選択的にリンカーを介して、前記第１および第２のポリペプチド間の結合を促進する第２のドメイン（例えば、第２の免疫グロブリン定常ドメイン（例えば、本明細書に記載される第２のＦｃ分子）に連結されるサイトカイン分子、間質調節部分または免疫細胞エンゲージャ（例えば、抗体分子、例えば免疫細胞抗原に結合するｓｃＦｖ）を含み；および
（ｉｉｉ）前記第３のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、前記癌抗原に結合する前記第１の抗原ドメインの第２の部分、例えば前記Ｆａｂの第１のＶＬ−ＣＬを含み、
前記第１または第２のポリペプチドのいずれかは、前記第１または第２の免疫グロブリン定常ドメインのＣ末端に任意選択的に共有結合されるサイトカイン分子または免疫細胞エンゲージャをさらに含む、項目１〜１４０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４４）
第１、第２および第３の非隣接ポリペプチドを含む四重特異性分子であり、
（ｉ）前記第１のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、任意選択的にリンカーを介して、前記第１および第２のポリペプチド間の結合を促進する第１のドメイン（例えば、第１の免疫グロブリン定常ドメイン（例えば、本明細書に記載される第１のＦｃ分子）に連結される、例えば癌抗原に結合する腫瘍標的化部分、例えば抗体分子（例えば、第１の抗原ドメインの第１の部分、例えばＦａｂ分子の第１のＶＨ−ＣＨ１）を含み；
（ｉｉ）前記第２のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、任意選択的にリンカーを介して、前記第１および第２のポリペプチド間の結合を促進する第２のドメイン（例えば、第２の免疫グロブリン定常ドメイン（例えば、本明細書に記載される第２のＦｃ分子）に連結されるサイトカイン分子、間質調節部分または免疫細胞エンゲージャ（例えば、抗体分子、例えば免疫細胞抗原に結合するｓｃＦｖ）を含み；および
（ｉｉｉ）前記第３のポリペプチドは、例えば、ＮからＣの配向で、前記癌抗原に結合する前記第１の抗原ドメインの第２の部分、例えば前記Ｆａｂの第１のＶＬ−ＣＬを含み、
前記第１および第２のポリペプチドは、前記第１または第２の免疫グロブリン定常ドメインのＣ末端に任意選択的に共有結合されるサイトカイン分子および／または免疫細胞エンゲージャをさらに含む、項目１〜１４０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４５）
ａ）第１のポリペプチドであって、
前記第１および第２のポリペプチドの結合を促進するドメイン、例えばＦｃ分子と；
腫瘍標的化部分；免疫細胞エンゲージャ；間質調節部分およびサイトカイン分子から選択される２つのポリペプチドと
を含む第１のポリペプチドと、
ｂ）第２のポリペプチドであって、
前記第１および第２のポリペプチドの結合を促進するドメイン、例えばＦｃ分子と；
腫瘍標的化部分；免疫細胞エンゲージャおよびサイトカイン分子から選択される２つのポリペプチドと
を含む第２のポリペプチドと
を含み、腫瘍標的化部分；免疫細胞エンゲージャ；間質調節部分およびサイトカイン分子を含む、項目１〜１４０のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４６）
腫瘍標的化部分；免疫細胞エンゲージャおよび２つのサイトカイン分子または２つの間質調節部分；
腫瘍標的化部分；２つの免疫細胞エンゲージャおよびサイトカイン分子または間質調節部分；または
２つの腫瘍標的化部分；免疫細胞エンゲージャおよびサイトカイン分子または間質調節部分
を含む、項目１４５に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４７）
２つの腫瘍標的化部分；免疫細胞エンゲージャおよびサイトカイン分子を含み、前記２つの腫瘍標的化部分の１つは、ＰＤＬ１に結合する抗体分子であり；前記２つの腫瘍標的化部分の１つは、メソテリンに結合し；前記免疫細胞エンゲージャは、ＮＫｐ４６またはＮＫｐ３０に結合し；かつ前記サイトカインは、ＩＬ２である、項目１４６に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４８）
ｉ）第１のポリペプチドは、例えば、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎ方向に、腫瘍標的化部分；前記第１および第２のポリペプチドの結合を促進するドメイン、例えばＦｃ分子ならびに免疫細胞エンゲージャを含むこと；
ｉｉ）第１のポリペプチドは、例えば、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎ方向に、腫瘍標的化部分；前記第１および第２のポリペプチドの結合を促進するドメイン、例えばＦｃ分子ならびにサイトカイン分子または間質調節部分を含むこと；または
ｉｉｉ）第１のポリペプチドは、例えば、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎ方向に、サイトカイン；前記第１および第２のポリペプチドの結合を促進するドメイン、例えばＦｃ分子ならびに免疫細胞エンゲージャを含むこと；および
ｉｖ）第２のポリペプチドは、例えば、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎ方向に、腫瘍標的化部分；前記第１および第２のポリペプチドの結合を促進するドメイン、例えばＦｃ分子ならびに免疫細胞エンゲージャを含むこと；
ｉｉ）第２のポリペプチドは、例えば、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎ方向に、腫瘍標的化部分；前記第１および第２のポリペプチドの結合を促進するドメイン、例えばＦｃ分子ならびにサイトカイン分子または間質調節部分を含むこと；または
ｉｉｉ）第２のポリペプチドは、例えば、Ｎ−ＣまたはＣ−Ｎ方向に、サイトカイン；前記第１および第２のポリペプチドの結合を促進するドメイン、例えばＦｃ分子ならびに免疫細胞エンゲージャを含むこと
を含む、項目１４６に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１４９）
（ｉ）前記腫瘍標的化部分は、
（ｉａ）ＰＤＬ１、メソテリン、ＨＥＲ３、ＩＧＦ−１Ｒ、ＧＤ２、ＰＭＳＡ、ＣＥＡ、Ｒｏｎキナーゼもしくはｃ−Ｍｅｔから選択される固形腫瘍抗原に対する抗体分子；および／または
（ｉｂ）ＦＡＰ、ヒアルロン酸、コラーゲンＩＶ、テネイシンＣもしくはテネイシンＷから選択される間質抗原に対する抗体分子；あるいは
前記固形腫瘍抗原に対する前記抗体分子と、前記間質抗原に対する前記抗体分子との組合せと；
（ｉｉ）
（ｉｉａ）ＣＤ４０ＬもしくはＣＤ７０リガンド；ＣＤ４０もしくはＣＤ７０に結合する抗体分子；ＯＸ４０に対する抗体分子；ＯＸ４０Ｌ；Ｂ７−Ｈ６またはＳＴＩＮＧアゴニストあるいはその組合せの１つ、２つ、３つまたは全てから選択される前記免疫細胞エンゲージャ；
（ｉｉｂ）ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−７もしくはＩＬ−２１、その断片もしくは変異体または上記のサイトカイン分子のいずれかの組合せから選択される前記サイトカイン分子；
（ｉｉｃ）ヒアルロニダーゼまたはゼラチナーゼから選択される前記間質調節部分
の１つ、２つまたは全てと
を含む、項目１〜１４８のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５０）
メソテリン、例えばヒトメソテリンに対する抗体分子；ＣＤ４０ＬポリペプチドおよびＩＬ−１５またはＩＬ−２分子を含む、項目１４９に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５１）
前記抗体分子は、軽鎖および重鎖を有する、メソテリンに対するＦａｂを含む、項目１５０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５２）
メソテリンに対する前記Ｆａｂの前記重鎖は、前記ＩＬ−１５またはＩＬ−２分子、例えばヒトＩＬ−１５分子をさらに含み、任意選択的に、前記Ｆａｂおよび前記ＩＬ−１５またはＩＬ−２分子は、例えば、ＧｌｙおよびＳｅｒを含むリンカーを介して結合される、項目１５１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５３）
以下の立体配置：Ｎ末端からＣ末端に、メソテリンに対する前記Ｆａｂの重鎖（例えば、ＶＨ−ＣＨ１）からＩＬ−１５またはＩＬ−２を有し、任意選択的に、前記Ｆａｂおよび前記ＩＬ−１５またはＩＬ−２間のＧｌｙ−Ｓｅｒリンカーを含む、項目１５２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５４）
メソテリンに対する前記Ｆａｂの前記軽鎖は、ＣＤ４０Ｌをさらに含み、任意選択的に、前記Ｆａｂおよび前記ＣＤ４０Ｌは、例えば、ＧｌｙおよびＳｅｒを含むリンカーを介して結合される、項目１５０〜１５３のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５５）
以下の立体配置：Ｎ末端からＣ末端に、ＣＤ４０Ｌに融合されたメソテリンに対する前記Ｆａｂの軽鎖（例えば、ＶＬ−ＣＬ１）を有し、任意選択的に、前記Ｆａｂおよび前記ＣＤ４０Ｌ間のＧｌｙ−Ｓｅｒリンカーを含む、項目１５４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５６）
ＦＡＰ、例えばヒトＦＡＰに対する抗体分子およびＩＬ−１５またはＩＬ−２分子を含む、項目１４９に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５７）
前記抗体分子は、軽鎖および重鎖を有する、ＦＡＰに対するＦａｂを含む、項目１５６に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５８）
ＦＡＰに対する前記Ｆａｂの前記重鎖は、前記第１のＦｃ領域の前記Ｆｃインターフェース中の対になった空洞−突起（ノブ・イン・ホール）のメンバーを有する第１のＦｃ領域をさらに含む、項目１５７に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１５９）
以下の立体配置：Ｎ末端からＣ末端に、第１のＦｃ領域（例えば、ＣＨ２からＣＨ３）に融合されたＦＡＰの前記Ｆａｂの重鎖（例えば、ＶＨ−ＣＨ１）を有する、項目１５８に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６０）
前記ＩＬ−１５またはＩＬ−２分子、例えばヒトＩＬ−１５またはＩＬ−２分子は、例えば、ＧｌｙおよびＳｅｒを含むリンカーを介して連結される、前記第２のＦｃ領域の前記Ｆｃインターフェース中の対になった空洞−突起（ノブ・イン・ホール）の第２のメンバーを有する第２のＦｃ領域をさらに含む、項目１５６〜１５９のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６１）
以下の立体配置：Ｎ末端からＣ末端に、ＩＬ−１５またはＩＬ−２分子−第２のＦｃ領域（例えば、ＣＨ２からＣＨ３）を有し、例えば、前記ＩＬ−１５またはＩＬ−２分子および前記第２のＦｃ領域は、ＧｌｙおよびＳｅｒを含むリンカーを介して連結される、項目１６０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６２）
免疫細胞エンゲージャをさらに含む、項目１５６〜１６１のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６３）
前記免疫細胞エンゲージャは、ＣＤ４０リガンドを含む、項目１６２に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６４）
前記免疫細胞エンハンサーは、前記対になった空洞−突起（ノブ・イン・ホール）の前記第２のメンバーおよび前記ＩＬ−１５またはＩＬ−２分子、例えばヒトＩＬ−１５またはＩＬ−２分子を有する前記第２のＦｃ領域に結合され、例えば共有結合され、任意選択的に、前記ＩＬ−１５もしくはＩＬ−２分子と前記第２のＦｃ領域との間および／または前記第２のＦｃ領域と前記免疫細胞エンハンサーとの間に、ＧｌｙおよびＳｅｒを含むリンカーを含む、項目１６２または１６３に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６５）
以下の立体配置：Ｎ末端からＣ末端に、ＩＬ−１５またはＩＬ−２分子−第２のＦｃ領域（例えば、ＣＨ２からＣＨ３）−免疫細胞エンハンサーを有し、任意選択的に、前記ＩＬ−１５もしくはＩＬ−２分子と前記第２のＦｃ領域との間および／または前記第２のＦｃ領域と前記免疫細胞エンハンサーとの間に、ＧｌｙおよびＳｅｒを含むリンカーを含む、項目１６４に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６６）
第２の免疫細胞エンハンサーをさらに含む、項目１５６〜１６５のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６７）
前記第２の免疫細胞エンハンサーは、Ｂ７Ｈ６分子を含む、項目１６６に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６８）
前記第２の免疫細胞エンハンサーは、前記第１のＦｃ領域の前記Ｆｃインターフェース中の前記対になった空洞−突起（ノブ・イン・ホール）の前記第１のメンバーおよび前記Ｆａｂの前記重鎖を有する前記第１のＦｃ領域に結合され、例えば共有結合され、任意選択的に、前記Ｂ７Ｈ６分子および前記第１のＦｃ領域間に、ＧｌｙおよびＳｅｒを含むリンカーを含む、項目１６６または１６７に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１６９）
固形腫瘍抗原または間質抗原に対する標的化抗体分子および少なくとも２つの免疫細胞エンハンサーを含む、項目１４９に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１７０）
前記抗体分子は、メソテリンまたはＦＡＰに結合する、項目１６９に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１７１）
前記免疫細胞エンハンサーは、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲ９アゴニスト）またはＳＴＩＮＧアゴニストおよびＯＸ４０に対する抗体分子である、項目１６９または１７０に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１７２）
前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、任意選択的に、２’，５’または３’，５’リン酸塩結合とともに環状ジヌクレオチド、例えば環状ジ−ＧＭＰ（ｃｄＧＭＰ）、環状ジ−ＡＭＰ（ｃｄＡＭＰ）またはその組合せを含み、任意選択的に、前記ＳＴＩＮＧアゴニストは、前記標的化抗体または前記免疫細胞エンハンサーに結合される（例えば、直接コンジュゲートされる）、項目１７１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１７３）
前記ＴＬＲアゴニストは、非メチル化ＣｐＧ配列を含む、項目１７１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１７４）
メソテリンまたはＦＡＰに対する第１の結合特異性およびＯＸ４０に対する第２の結合特異性を有する二重特異性抗体を含む、項目９２〜９６のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１７５）
項目１〜１７４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチドをコードする単離核酸分子。
（項目１７６）
（ｉ）項目１〜１７４のいずれか一項に記載の腫瘍標的化部分；
（ｉｉ）項目１〜１７４のいずれか一項に記載の免疫細胞エンゲージャ；
（ｉｉｉ）項目１〜１７４のいずれか一項に記載のサイトカイン分子；および
（ｉｖ）任意選択的に、項目１３７〜１７４のいずれか一項に記載のリンカー
の１つまたは複数をコードする単離核酸分子。
（項目１７７）
本明細書に記載される前記多重特異性もしくは多機能性分子のいずれかをコードする前記ヌクレオチド配列またはそれと実質的に相同である（例えば、それと少なくとも９５％〜９９．９％同一である）ヌクレオチド配列を含む単離核酸分子。
（項目１７８）
項目１７５〜１７７のいずれか一項に記載の核酸分子の１つまたは複数を含むベクター、例えば発現ベクター。
（項目１７９）
項目１７５〜１７８のいずれか一項に記載の核酸分子またはベクターを含む宿主細胞。
（項目１８０）
項目１〜１７４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチドを作製、例えば産生する方法であって、好適な条件、例えば遺伝子発現および／またはホモ二量体化もしくはヘテロ二量体化に好適な条件下において、項目１７９に記載の宿主細胞を培養することを含む方法。
（項目１８１）
項目１〜１７４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチドと、薬学的に許容できる担体、賦形剤または安定剤とを含む医薬組成物。
（項目１８２）
癌を治療する方法であって、それを必要とする対象に、項目１〜１７４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチドを投与することを含み、前記多重特異性抗体は、前記癌を治療するのに有効な量で投与される、方法。
（項目１８３）
前記癌は、固形腫瘍癌または転移性病変である、項目１８２に記載の方法。
（項目１８４）
前記固形腫瘍癌は、膵臓癌（例えば、膵臓腺癌）、乳癌、大腸癌、肺癌（例えば、小細胞または非小細胞肺癌）、皮膚癌、卵巣癌または肝臓癌の１つまたは複数である、項目１８３に記載の方法。
（項目１８５）
前記癌は、血液癌である、項目１８２に記載の方法。
（項目１８６）
第２の治療処置を投与することをさらに含む、項目１８２〜１８５のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８７）
前記第２の治療処置は、治療剤（例えば、化学療法剤、生物剤、ホルモン療法）、放射線または手術を含む、項目１８６に記載の方法。
（項目１８８）
前記治療剤は、化学療法剤または生物剤から選択される、項目１８７に記載の方法。
（項目１８９）
前記第１の腫瘍標的化部分は、ＣＤ１２３に結合し、前記第２の腫瘍標的化部分は、ＣＤ４７に結合し、かつ前記Ｔ細胞エンゲージャは、ＣＤ３アゴニストであるかまたはそれを含む、項目６に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１９０）
前記免疫細胞エンゲージャは、Ｔ細胞への結合およびＴ細胞の活性化を媒介するＴ細胞エンゲージャを含む、項目１〜５４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１９１）
前記免疫細胞エンゲージャは、Ｔ細胞への結合を媒介するが、Ｔ細胞の活性化を媒介しないＴ細胞エンゲージャを含む、項目１〜５４のいずれか一項に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。
（項目１９２）
前記Ｔ細胞エンゲージャは、ＣＤ３、ＴＣＲα、ＴＣＲβ、ＴＣＲγ、ＴＣＲζ、ＩＣＯＳ、ＣＤ２８、ＣＤ２７、ＨＶＥＭ、ＬＩＧＨＴ、ＣＤ４０、４−１ＢＢ、ＯＸ４０、ＤＲ３、ＧＩＴＲ、ＣＤ３０、ＴＩＭ１、ＳＬＡＭ、ＣＤ２またはＣＤ２２６に結合する、項目１９０または１９１に記載の多重特異性または多機能性分子ポリペプチド。