【手続補正書】
【提出日】令和2年8月18日(2020.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
リポソームポリグルタミン酸化抗葉酸剤（ＬＰＡ）組成物であって、前記ＬＰＡ組成物はγカルボキシル基により結合したＬ−グルタミン酸塩を含有するポリグルタミン酸化抗葉酸剤をカプセル化したリポソームを含み、前記リポソームはペグ化されるかまたはペグ化されない、
ＬＰＡ組成物。
【請求項２】
前記リポソームはペグ化される、請求項１に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項３】
前記ポリグルタミン酸化抗葉酸剤はペンタグルタミン酸化抗葉酸剤またはヘキサグルタミン酸化抗葉酸剤を含有する、請求項１または請求項２に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項４】
前記ポリグルタミン酸化抗葉酸剤は、ポリグルタミン酸化メトトレキサート（ＭＴＸ）、ポリグルタミン酸化ペメトレキセド（ＰＭＸ）、ポリグルタミン酸化ロメトレキソール（ＬＴＸ）、ポリグルタミン酸化ＡＧ２０３４、ポリグルタミン酸化ラルチトレキセド（ＲＴＸ）、ポリグルタミン酸化プララトレキサート、ポリグルタミン酸化ＡＧ２０３４、ポリグルタミン酸化ＧＷ１８４３、ポリグルタミン酸化アミノプテリン、およびポリグルタミン酸化ＬＹ３０９８８７からなる群から選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項５】
前記ポリグルタミン酸化抗葉酸剤は、ポリグルタミン酸化ＰＭＸ、ポリグルタミン酸化ＭＴＸ、ポリグルタミン酸化ＲＴＸ、またはポリグルタミン酸化ＬＴＸである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項６】
前記ポリグルタミン酸化抗葉酸剤は、ペンタグルタミン酸化抗葉酸剤またはヘキサグルタミン酸化抗葉酸剤を含有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項７】
前記ポリグルタミン酸化抗葉酸剤は、ペンタグルタミン酸化またはヘキサグルタミン酸化したＰＭＸ、ＭＴＸ、ＲＴＸまたはＬＴＸを含有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項８】
前記ポリグルタミン酸化抗葉酸剤は、ペンタグルタミン酸化またヘキサグルタミン酸化したＰＭＸを含有する、請求項６に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項９】
前記リポソームは２０ｎｍ〜２００ｎｍまたは８０ｎｍ〜１２０ｎｍの数値範囲における直径を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１０】
前記リポソームはリポソーム組成物から作製され、前記リポソーム組成物は：
アニオン性脂質および中性脂質のうち少なくとも１種と；
ＤＳＰＥ、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−マレイミド、ＨＳＰＣ、ＨＳＰＣ−ＰＥＧ、コレステロール、コレステロールーＰＥＧ、およびコレステロールーマレイミドから成る群から選択される少なくとも１種と；
ＤＳＰＥ、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−ＦＩＴＣ、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ−マレイミド、コレステロールおよびＨＳＰＣから成る群から選択される少なくとも１種と；または
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリーＬ−リジン（ＰＬＬ）、モノシアロガングリオシド（ＧＭ１）、ポリ（ビニルピロリドン）（ＰＶＰ）、ポリ（アクリルアミド）（ＰＡＡ）、ポリ（２−メチルー２−オキサゾリン）、ポリ（２−エチルー２−オキサゾリン）、ホスファチルポリグリセロール、ポリ［Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド］、両親媒性ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン、Ｌ−アミノ酸系ポリマー、およびポリビニルアルコールから成る群から選択される立体安定剤、
を含む請求項１〜９のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１１】
前記ＰＥＧは２００〜５００ダルトンの数平均分子量（Ｍｎ）を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１２】
前記リポソームはカチオン性、アニオン性、または中性である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１３】
前記リポソームのゼータ電位はゼロ以下、０〜−１５０ｍＶの数値範囲、または−３０〜−５０ｍＶの数値範囲である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１４】
前記リポソームは内部空間を有し、前記内部空間は前記ポリグルタミン酸化抗葉酸剤および水溶性の薬学的に許容可能な担体を含有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１５】
前記水溶性の薬学的に許容可能な担体はトレハロースであり、前記水溶性の薬学的に許容可能な担体は５重量％〜２０重量％のトレハロースと、２．８〜６のｐＨ、５ｍＭ〜２００ｍＭの濃度のクエン酸緩衝剤と、５〜８のｐＨ、５０ｍＭ〜５００ｍＭの全濃度の酢酸ナトリウムを含有する、請求項１３に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１６】
前記ペグ化されたリポソームは、２００，０００未満、または１０，０００〜１００，０００分子のポリグルタミン酸化抗葉酸剤を含有する、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１７】
前記ＬＰＡ組成物が前記リポソームの外側およびＰＥＧの一方または両方に結合する標的化部分を備え、かつ前記標的化部分は、目的の標的細胞上の抗原表面に対し特異的な親和性を有し、任意に、前記標的化部分は前記リポソームの外側および前記ＰＥＧの一方または両方に共有結合で結合する、請求項１〜１６のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１８】
前記標的化部分は、ＢＩＡＣＯＲＥ（登録商標）を用いて測定するとき、０．５ｘ１０−１０〜１０ｘ１０−６の範囲の平衡解離定数（Ｋｄ）で標的抗原と結合するか、或いは、
前記標的化部分は、葉酸受容体α（ＦＲ−α）、葉酸受容体β（ＦＲ−β）、葉酸受容体δ（ＦＲ−δ）から成る群から選択される１種または複数種の葉酸受容体と特異的に結合する、
請求項１７に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項１９】
前記標的化部分は、ポリペプチド、抗体、ヒト化抗体、抗体の抗原結合フラグメント、単鎖抗体、単一領域抗体、二重特異性抗体、合成抗体、ペグ化抗体、および多価抗体から成る群から選択される１種または複数種を含有する、請求項１７または請求項１８に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項２０】
前記リポソームはペグ化され、かつ３０〜２００の標的化部分を含む、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項２１】
前記ＬＰＡ組成物は：
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）およびリポソームの外側のうち少なくとも１つの上に配置された免疫賦活剤およびマレイミドのうち１種または複数種であって、前記免疫賦活剤は前記ＰＥＧと共有結合し、前記リポソームの外側はハプテンおよびアジュバンドから選択される、免疫賦活剤およびマレイミドのうち１種または複数種と；
フルオレセインイソチオシアネート（ＦＩＴＣ）と；または
フルオレセイン、ＤＮＰ、ベータグルカン、β―1，3−グルカン、およびβ―1，６−グルカンから成る群から選択される１種、
を含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項２２】
マンニトール、トレハロース、ソルビトール、およびスクロースから成る群から選択される少なくとも１種の凍結保護剤を更に備える、請求項１〜２１のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項２３】
単位投与剤である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載のＬＰＡ組成物。
【請求項２４】
癌、免疫系障害、または感染症の治療用組成物であって、前記治療用組成物が請求項１〜２３のいずれか一項に記載のリポソーム組成物を含有する組成物。
【請求項２５】
肺癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、肺癌、前立腺癌、頭頸部癌、胃癌、消化器癌、結腸癌、食道癌、子宮頸癌、腎臓癌、胆管癌、胆嚢癌、および血液悪性腫瘍からなる群から選択される癌を治療するための、請求項２４に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載のリポソーム組成物の調製法であって、前記方法が：
リポソーム成分およびポリグルタミン酸化抗葉酸剤を含む混合物を溶液中で形成するステップと；
前記混合物を前記溶液中でホモジナイズしてリポソームを形成するステップと；および
前記混合物をプロセシングしてポリグルタミン酸化抗葉酸剤を含有するリポソームを形成するステップ、
を包含し、
任意に、前記プロセシングのステップは薄膜の水和、押し出し、インライン混合、および撹拌のうち１つ以上のステップを含み、または前記プロセシングのステップは、押し出しおよび／またはソニケーションのステップの一方または両方を用いて、前記リポソームのサイズ修正のステップを含むことを特徴とする、
方法。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれか一項に記載のリポソーム組成物を調製する方法であって、前記方法は：
溶液中にポリグルタミン酸化細胞毒性剤およびリポソーム成分を含む混合物を形成するステップと；
前記混合物をホモジナイズして前記溶液中でリポソームを形成するステップと；
前記混合物をプロセシングしてポリグルタミン酸化細胞毒性剤を封入しかつ／またはカプセル化したリポソームを形成するステップと；および
前記リポソームの表面上に標的化部分を提供するステップであって、前記標的化部分は、葉酸受容体α（ＦＲ−α）、葉酸受容体β（ＦＲ−β）、葉酸受容体δ（ＦＲ−δ）のうち少なくとも１種に対し特異的親和性を持つ、ステップ
を包含し、
任意で、前記プロセシングするステップは薄膜の水和、押し出し、インライン混合、および撹拌のうち１つ以上のステップを含み、または前記プロセシングのステップは、押し出しおよび／またはソニケーションのステップの一方または両方を用いて、前記リポソームのサイズ修正のステップを含むことを特徴とする、
方法。