(57)【要約】化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を反応させて化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）を得；次いで、これを化合物（Ｖ）と反応させて、化合物（Ｉ）を得る。2006083012.tif 000037式中、Ｘはメチルチオ基等を示し、Ｒ１およびＲ２は置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基等を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基等を示し、Ｑはカルボン酸エステル基等を示す。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ）：
2006083012.tif 000022
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なって、それぞれ、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｑはカルボン酸エステル基を示す。）で表される化合物を、一般式（ＩＩＩ）：
2006083012.tif 000023
（式中、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）で表されるオルトエステルと反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＶａ）：
2006083012.tif 000024
（式中、波線はトランス異性体、シス異性体またはその混合物を示し、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物および／または一般式（ＩＶｂ）：
2006083012.tif 000025
（式中、波線および各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
請求項１記載の製造方法により得られる一般式（ＩＶａ）：
2006083012.tif 000026
（式中、波線および各記号は請求項１と同義を示す。）で表される化合物および／または一般式（ＩＶｂ）：
2006083012.tif 000027
（式中、波線および各記号は請求項１と同義を示す。）で表される化合物を、一般式（Ｖ）：
2006083012.tif 000028
（式中、Ｘは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、−ＯＲ５、−ＳＲ５または−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または−ＳＯ２Ｒ７（ここで、Ｒ７は、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）を示すか、またはＲ５およびＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
2006083012.tif 000029
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項３】
Ｘが水素原子、メチル基、フェニル基、メトキシ基、メチルチオ基、ベンジルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基またはＮ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基である、請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
Ｒ１がメチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２がメチル基または置換基を有していてもよいアリール基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項５】
Ｑがメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
【請求項６】
Ｘがメチルチオ基であり、Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２が４−フルオロフェニル基である、請求項２記載の製造方法。
【請求項７】
請求項６記載の製造方法により得られる一般式（Ｉ’）：
2006083012.tif 000030
（式中、Ｑはカルボン酸エステル基を示す。）で表される化合物またはその塩を酸化して、一般式（ＶＩ）：
2006083012.tif 000031
（式中、ｎは１または２を示し、Ｑは前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；
得られた一般式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩を、Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドと反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）：
2006083012.tif 000032
（式中、Ｑは前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項８】
Ｑがメトキシカルボニル基である、請求項７記載の製造方法。
【請求項９】
Ｘがメチルアミノ基であり、Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２が４−フルオロフェニル基である、請求項２記載の製造方法。
【請求項１０】
請求項９記載の製造方法により得られる一般式（Ｉ”）：
2006083012.tif 000033
（式中、Ｑはカルボン酸エステル基を示す。）で表される化合物またはその塩を、メタンスルホニルクロリドと反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）：
2006083012.tif 000034
（式中、Ｑは前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１１】
Ｑがメトキシカルボニル基である、請求項１０記載の製造方法。
【請求項１２】
一般式（ＩＶ）：
2006083012.tif 000035
（式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一または異なって、それぞれ、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｑはカルボン酸エステル基を示し、波線はトランス異性体、シス異性体またはその混合物を示す。但し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３がメチル基であり、Ｑがメトキシカルボニル基である場合を除く。）で表される化合物。
【請求項１３】
Ｒ１ａ及びＲ２ａの一方がイソプロピル基であり、他方が４−フルオロフェニル基である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
式（ＶＩ’）：
2006083012.tif 000036
（式中、Ｑはカルボン酸エステル基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項１５】
Ｑがメトキシカルボニル基である、請求項１４記載の化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の合成中間体として有用なピリミジン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ｉ）：
2006083012.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なって、それぞれ、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｑはカルボン酸エステル基を示し、Ｘは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、−ＯＲ５、−ＳＲ５または−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または−ＳＯ２Ｒ７（ここで、Ｒ７は、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）を示すか、またはＲ５およびＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表されるピリミジン化合物は、様々な医薬品の汎用性が高い合成中間体として有用である。例えば、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤（ＥＰ  ００２２４７８およびＪＰ−Ａ−５−１７８８４１）、抗ＨＩＶ薬（ＪＰ−Ａ−２００４−５０８４２１）、カルシウムチャンネル拮抗剤（ＷＯ０２／０２２５８８）などが挙げられる。
当該ピリミジン化合物の製造方法としては、下記スキームに示されるように、けい皮酸誘導体（１）をメチルチオイソ尿素と反応させて、ジヒドロピリミジン誘導体（２）を得て、これを脱水素化して、ピリミジン化合物（３）を製造する方法が知られている（ＷＯ０２／０２２５８８）。
2006083012.tif 000003
しかし、この方法は、脱水素化に２，３−ジクロロ−５，６−ジクロロ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）を使用した場合は、ＤＤＱが高価であるため、コストが高くなり、また、脱水素化に二酸化マンガンを使用した場合は、処理が必要な重金属廃液が発生するなど、脱水素化反応を伴うことによる様々な問題があり、さらに、収率も満足できるものではなかった。
また、別の方法として、下記スキームに示されるように、ベンゾイル酢酸エステル（４）をリン酸エノールエステル（５）に導いた後に、メチルイソチオ尿素またはメチルグアニジンと反応させる方法が報告されている（ＪＰ−Ａ−６−２５６３１８）。
2006083012.tif 000004
（式中、Ｘ１はメチルチオ基またはメチルアミノ基を示す。）
しかし、この方法においても、使用するリン酸化試薬が高価であることに加え、収率も２０〜５５％と満足できるものではなかった。また、リン酸エノールエステル（５）へ導く際に残留するリン酸化試薬や環化の際に脱離するリン酸誘導体を生成物から除去することが困難であるという問題もあった。
さらに、別の方法として、下記スキームに示すように、ジアセチル酢酸メチル（６）をトリフルオロメタンスルホン酸メチルと炭酸セシウムを用いて、メチルエノールエーテル（７）とした後に、ホルムアミジンと反応させる方法が記載されている（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，ｖｏｌ．１３，Ｎｏ．４，ｐ．７０９−７１２）。
2006083012.tif 000005
しかしながら、エノールエーテル化に使用するトリフルオロメタンスルホン酸メチルと炭酸セシウムが高価であり、コストが高くなることに加え、トリフルオロメタンスルホン酸メチルの毒性が強く、安全衛生上好ましくない。さらに、エノールエーテル化の際に、相当量のＣ−メチル体も副生するという問題もあった。
【発明の開示】
【０００３】
本発明の目的は、医薬品の合成中間体として有用なピリミジン化合物の工業的に有利な製造方法を提供することである。
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意検討を行なった結果、該ピリミジン化合物を低コスト、安全かつ高収率で製造できる合成ルートを確立して、本発明を完成するに至った。本発明は以下の［１］〜［１５］に示すとおりである。
［１］一般式（ＩＩ）：
2006083012.tif 000006
（式中、Ｒ１及びＲ２は、同一または異なって、それぞれ、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｑはカルボン酸エステル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＩ）ともいう。）を、一般式（ＩＩＩ）：
2006083012.tif 000007
（式中、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）で表されるオルトエステル（以下、オルトエステル（ＩＩＩ）ともいう。）と反応させることを特徴とする、下記一般式（ＩＶａ）：
2006083012.tif 000008
（式中、波線はトランス異性体、シス異性体またはその混合物を示し、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶａ）ともいう。）および／または一般式（ＩＶｂ）：
2006083012.tif 000009
（式中、波線および各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶｂ）ともいう。）の製造方法。
［２］上記［１］記載の製造方法により得られる化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）を、一般式（Ｖ）：
2006083012.tif 000010
（式中、Ｘは水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、−ＯＲ５、−ＳＲ５または−ＮＲ５Ｒ６（ここで、Ｒ５およびＲ６は、同一または異なって、それぞれ、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアリール基または−ＳＯ２Ｒ７（ここで、Ｒ７は、置換基を有していてもよい低級アルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す。）を示すか、またはＲ５およびＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって、置換基を有していてもよい脂肪族ヘテロ環を形成してもよい。）を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）またはその塩と反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）：
2006083012.tif 000011
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［３］Ｘが水素原子、メチル基、フェニル基、メトキシ基、メチルチオ基、ベンジルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基またはＮ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基である、上記［２］記載の製造方法。
［４］Ｒ１がメチル基またはイソプロピル基であり、Ｒ２がメチル基または置換基を有していてもよいアリール基である、上記［１］〜［３］のいずれか一に記載の製造方法。
［５］Ｑがメトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である、上記［１］〜［４］のいずれか一に記載の製造方法。
［６］Ｘがメチルチオ基であり、Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２が４−フルオロフェニル基である、上記［２］記載の製造方法。
［７］  上記［５］記載の製造方法により得られる一般式（Ｉ’）：
2006083012.tif 000012
（式中、Ｑはカルボン酸エステル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ’）ともいう。）またはその塩を酸化して、一般式（ＶＩ）：
2006083012.tif 000013
（式中、ｎは１または２を示し、Ｑは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ）ともいう。）またはその塩を得；
得られた化合物（ＶＩ）またはその塩を、Ｎ−メチル−メタンスルホンアミドと反応させることを特徴とする、一般式（ＶＩＩ）：
2006083012.tif 000014
（式中、Ｑは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩＩ）ともいう。）またはその塩の製造方法。
［８］Ｑがメトキシカルボニル基である、上記［７］記載の製造方法。
［９］Ｘがメチルアミノ基であり、Ｒ１がイソプロピル基であり、Ｒ２が４−フルオロフェニル基である、上記［２］記載の製造方法。
［１０］上記［９］記載の製造方法により得られる一般式（Ｉ”）：
2006083012.tif 000015
（式中、Ｑはカルボン酸エステル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ”）ともいう。）またはその塩を、メタンスルホニルクロリドと反応させることを特徴とする、化合物（ＶＩＩ）またはその塩の製造方法。
［１１］Ｑがメトキシカルボニル基である、上記［１０］記載の製造方法。
［１２］一般式（ＩＶ）：
2006083012.tif 000016
（式中、Ｒ１ａ及びＲ２ａは、同一または異なって、それぞれ、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよいアラルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ３は低級アルキル基を示し、Ｑはカルボン酸エステル基を示し、波線はトランス異性体、シス異性体またはその混合物を示す。但し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａおよびＲ３がメチル基であり、Ｑがメトキシカルボニル基である場合を除く。）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）ともいう。）。
［１３］Ｒ１ａ及びＲ２ａの一方がイソプロピル基であり、他方が４−フルオロフェニル基である、上記［１２］記載の化合物。
［１４］式（ＶＩ’）：
2006083012.tif 000017
（式中、Ｑはカルボン酸エステル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（ＶＩ’）ともいう。）またはその塩。
［１５］Ｑがメトキシカルボニル基である、上記［１４］記載の化合物またはその塩。
発明の詳細な説明
以下に、本発明について詳細に説明する。
１．記号の説明
Ｒ３における「低級アルキル基」とは、炭素数が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜２である、直鎖状または分岐鎖状のアルキルであり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基などが挙げられる。中でも、メチル基またはエチル基が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル基」とは、下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい上記アルキル基をいい、当該置換基が２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数：１〜６、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、水酸基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＸにおける「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール」とは、好ましくは６〜１０の炭素数を有するアリール基であり、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基などが挙げられる。当該アリール基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数：１〜６、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６およびＸにおける「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」とは、アリール部が好ましくは炭素数６〜１０、より好ましくは炭素数６を有するアリール基であり、アルキル部が好ましくは１〜６の炭素数を有する、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるアラルキル基を示し、例えば、ベンジル基などが挙げられる。
当該アラルキル基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（好ましい炭素数：１〜６、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。
Ｒ５およびＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって形成されてもよい「脂肪族ヘテロ環」とは、炭素原子と少なくとも１個の窒素原子を含み、それ以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい、５〜６員の脂肪族ヘテロ環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられる。
当該脂肪族ヘテロ環は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよく、当該置換基が２個以上の場合は、同一または異なっていてもよい。当該置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜６、例：メトキシ基など）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）、水酸基などが挙げられる。
Ｑで表されるカルボン酸エステル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基などが挙げられ、メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基が好ましい。
次に、各記号の好ましい態様について説明する。
Ｘは、水素原子、メチル基、フェニル基、メトキシ基、メチルチオ基、ベンジルチオ基、アミノ基、メチルアミノ基またはＮ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ基が好ましく、水素原子、メチルチオ基またはメチルアミノ基がより好ましい。
Ｒ１は、メチル基またはイソプロピル基が好ましい。
Ｒ２は、メチル基または置換基を有していてもよいアリール基が好ましく、メチル基、４−フルオロフェニル基または２，４−ジメチルフェニル基がより好ましい。
化合物（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ”）、（ＶＩ）、（ＶＩ’）および（ＶＩＩ）は、ピリミジン環を有し、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩など）などの塩を形成することができる。
化合物（Ｖ）は、通常、無機酸塩（たとえば、塩酸塩、硫酸塩など）、有機酸塩（たとえば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩など）などの塩の形態で市販されているものが使用される。
化合物（ＩＩ）は、通常、下記式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）で表されるエノール体（以下、それぞれ化合物（ＩＩａ）および化合物（ＩＩｂ）ともいう。）との互変異性体混合物として存在している。
2006083012.tif 000018
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）
本発明において単に化合物（ＩＩ）というときは、化合物（ＩＩ）、化合物（ＩＩａ）、化合物（ＩＩｂ）またはそれらの混合物をも意味するものとする。
２．化合物（Ｉ）の製造方法
本発明の製造方法は、次の反応スキームに表されるように、下記工程（ａ）を含むことを特徴とする。
2006083012.tif 000019
（式中、各記号および波線は、前記と同義を示す。）
このような合成ルート、特に工程（ａ）において、エノール化剤として、安価で安全性が高いオルトエステル（ＩＩＩ）を採用することにより、ピリミジン環を高収率で構築することができる。
以下、工程（ａ）および（ｂ）について説明する。
２−１．工程（ａ）
工程（ａ）は、例えば、溶媒中または無溶媒おいて、化合物（ＩＩ）およびオルトエステル（ＩＩＩ）を混合することにより、行なうことができる。各試薬の添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加することができる。
工程（ａ）に使用されるオルトエステル（ＩＩＩ）としては、市販品を用いるのが好ましく、例えば、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、オルト酢酸トリメチル、オルト酢酸トリエチル、オルトプロピオン酸トリメチル、オルトプロピオン酸トリエチル、オルト酪酸トリメチル、オルト酪酸トリエチル、オルト安息香酸トリメチルなどが挙げられ、特に、オルト酢酸トリメチル、オルト安息香酸トリメチル、オルト酪酸トリメチル、オルト酪酸トリエチルが好ましい。
オルトエステル（ＩＩＩ）の使用量としては、化合物（ＩＩ）に対して、通常０．８〜３０当量、好ましくは１〜５当量である。オルトエステル（ＩＩＩ）の使用量がこの範囲より少ないと、反応の進行が遅くなる傾向がある。
工程（ａ）には、反応を促進するために、酸を触媒として添加するのが好ましい。当該酸としては、例えば、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等が挙げられ、好ましくは硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸である。当該酸の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常０．００１〜０．１当量、好ましくは０．００５〜０．０５当量である。酸の使用量がこの範囲より少ないと、反応が遅くなる傾向がある。
工程（ａ）には、反応混合物中に含まれる微量の水分を除去するために、乾燥剤を添加するのが好ましい。当該乾燥剤としては、例えば、硫酸マグネシウム、モレキュラシーブ、硫酸ナトリウム等が挙げられ、好ましくは硫酸マグネシウムまたはモレキュラシーブである。当該乾燥剤の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、通常０．１倍重量〜２０倍重量、好ましくは０．２倍重量〜２倍重量である。乾燥剤の使用量がこの範囲より少ないと、収率が低下する傾向がある。
工程（ａ）は溶媒中で行なってもよいが、無溶媒で行なうのが好ましい。溶媒を使用する場合は、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼンなど）などが挙げられ、これらは１種または２種以上を併用してもよく、トルエンが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対して、１倍重量〜３０倍重量であり、好ましくは５倍重量〜２０倍重量である。
工程（ａ）は、通常５０℃から用いる溶媒またはオルトエステル（ＩＩＩ）のリフラックス温度（好ましくは６０〜１５０℃）の範囲内で行う。反応時間は、上記温度範囲内で、通常０．５時間〜終夜（好ましくは１時間〜８時間）である。
工程（ａ）の終了後、反応混合物には、化合物（ＩＶａ）および化合物（ＩＶｂ）のどちらか一方、あるいはそれらの混合物が含まれる。化合物（ＩＶａ）および化合物（ＩＶｂ）の混合物の場合は、これらを特に分離することなく、工程（ｂ）に供することができる。
化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）の単離精製は常法で行うことができる。反応終了後、必要により酢酸エチル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル等で抽出し、水、酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）またはアルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水、食塩水など）などで洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）、アセトン、アセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーまたは蒸留に付すことにより、化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）を精製することができるが、これらに限定されない。また、化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）を精製することなく、次工程に供することもできる。
工程（ａ）の原料である化合物（ＩＩ）は、公知の方法（例えば、ＪＰ−Ａ−６−２５６３１８）により製造することができ、また、市販品を用いることもできる。
工程（ａ）で得られる化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）のうち、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がメチル基であり、Ｑがメトキシカルボニル基である場合を除いたもの、すなわち化合物（ＩＶ）は新規化合物であり、各種医薬品の合成中間体として有用である。
化合物（ＩＶ）のうち、Ｒ１ａ及びＲ２ａの一方がイソプロピル基であり、他方が４−フルオロフェニル基である態様は、コレステロール降下剤であるＣｒｅｓｔｏｒの中間体として有用である。
２−３．工程（ｂ）
工程（ｂ）は、例えば、溶媒中において、化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）、および化合物（Ｖ）を混合することにより行なうことができる。各試薬の添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加することができる。
工程（ｂ）に使用される化合物（Ｖ）は、通常、安定な塩の形態で市販されているものが使用される。化合物（Ｖ）の塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩などの酸付加塩が挙げられる。
工程（ｂ）において、これら化合物（Ｖ）の酸付加塩を使用する場合は、溶媒中で塩基を用いて中和すればよい。この場合、例えば一旦フリー体に変換した後に化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）と反応させることができ、あるいは、例えば溶媒中に化合物（Ｖ）の塩及び、化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）を溶解し、塩基を添加して反応させることもできる。中和に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどを挙げることができる。塩基の使用量は、化合物（Ｖ）の塩をフリー体に変換できる量であれば特に限定はないが、経済上の観点から化合物（Ｖ）の塩に対して通常０．８〜３当量、好ましくは１〜１．５当量である。
工程（ｂ）で用いうる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）などが挙げられ、これらは１種または２種以上を併用してもよく、アセトニトリル、酢酸エチルまたはエタノールが好ましい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）に対して、２倍重量〜３０倍重量であり、好ましくは５倍重量〜２０倍重量である。
工程（ｂ）は、通常０℃から用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは４０〜１００℃）の範囲内で行う。反応時間は、上記温度範囲内で、通常０．５時間〜３０時間（好ましくは１時間〜２０時間）である。
工程（ｂ）で得られる化合物（Ｉ）の単離精製は常法で行うことができる。例えば、反応終了後、必要により酢酸エチル等で抽出し、水、酸性水溶液（例えば、塩酸、硫酸など）、アルカリ水溶液（例えば、飽和重曹水など）または食塩水などで洗浄し、分液して得られた有機層を濃縮することにより、化合物（Ｉ）を単離することができる。さらに、これに晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）、アセトン、アセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、水またはこれらの混合溶媒など）を加えて晶析させるか、あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（Ｉ）を精製することができるが、これらに限定されない。また、化合物（Ｉ）を精製することなく、合成中間体として使用こともできる。
３．化合物（ＶＩＩ）の製造方法
化合物（ＶＩＩ）は、ＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害活性を有するコレステロール降下剤として知られているクレストール（Ｃｒｅｓｔｏｒ）の重要合成中間体として知られている。
化合物（ＶＩＩ）は、本発明によって製造される化合物（Ｉ）のうち、化合物（Ｉ’）を原料として、下記スキームに示されるＪＰ−Ａ−５−１７８８４１に記載されている方法またはそれに準じた方法により、製造することができる。
2006083012.tif 000020
（式中、Ｑおよびｎは前記と同義を示す。）
化合物（ＶＩ）のうちｎが１である態様、すなわち化合物（ＶＩ’）は新規化合物であり、ｎが２である態様と比較して酸化剤の使用量が少なくて済むため、経済的である。
また、化合物（Ｉ”）を原料として、下記スキームに示されるＪＰ−Ａ−６−２５６３１８に記載されている方法によっても、化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。
2006083012.tif 000021
（式中、Ｑは前記と同義を示す。）
【実施例】
【０００４】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。なお、原料のメチル−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソブチリル−プロペノエートは、ＪＰ−Ａ−６−２５６３１８の実施例１と同様に行って得られたものを使用した。
実施例１：メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエートおよびメチル−３−（４−フルオロフェニル）−３−メトキシ−２−イソブチリル−プロペノエートの混合物
メチル−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソブチリル−プロペノエート（１．０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）に、オルト酪酸トリメチル（２．３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（３００ｍｇ）および硫酸（１０ｍｇ）を加え３時間還流した。メチル−ｔｅｒｔ−ブチル−エーテル（ＭＴＢＥ）を加えて沈殿物を濾去した後に、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製して、表題化合物の位置異性体混合物を得た。ＮＭＲスペクトルより位置異性体混合物として検出された。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９３（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２０（４．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．３６−２．４６（０．２５Ｈ，ｍ），２．９７−３．０５（０．７５Ｈ，ｍ），３．４６（２．２５Ｈ，ｓ），３．５２（２．２５Ｈ，ｓ），３．５５（０．７５Ｈ，ｓ），３．８２（０．７５Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｓ）
実施例２：メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエート
メチル−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソブチリル−プロペノエート（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）に、オルト酪酸トリメチル（１．０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）、モレキュラーシーブ（１００ｍｇ）および硫酸（２μｌ）を加え、１４０℃にて１時間加熱した。冷却後、ＭＴＢＥを加え沈殿物を濾去し、濾液をＨＰＬＣ分析したところ、メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエート（８５．３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）が含まれていることを確認した。
ＨＰＬＣ分析条件：
カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ  ＯＤＳ−２  ４．６ｍｍ×ｌ５０φ
カラム温度：４０℃
検出波長：２５４ｎｍ
移動相：Ｂｕｆｆｅｒ（ＮａＨ２ＰＯ４、ｐＨ４．５）：ＣＨ３ＣＮ＝４０：６０
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ．
実施例３：メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエート
メチル−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソブチリル−プロペノエート（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）に、オルト酪酸トリメチル（１．０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１００ｍｇ）を加え、１４０℃に加熱して１時間攪拌した。冷却後、ＭＴＢＥを加え、沈殿物を濾去した。濾液を実施例２と同じ条件でＨＰＬＣ分析したところ、表題化合物（８３．２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）が含まれていることを確認した。
実施例４：メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエート
メチル−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソブチリル−プロペノエート（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）に、オルト酢酸トリメチル（１．０ｇ，８．３３ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１００ｍｇ）および硫酸（２μｌ）を加え１４０℃に加熱して１時間攪拌した。反応液を実施例２と同じ条件でＨＰＬＣ分析したところ、表題化合物が（６０．１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）含まれていることを確認した。
実施例５：メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエート
メチル−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソブチリル−プロペノエート（１００ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）に、オルト安息香酸トリメチル（１．０ｇ，５．４９ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（１００ｍｇ）および硫酸（２μｌ）を加え、１４０℃に加熱して１時間攪拌した。反応液を実施例２と同じ条件でＨＰＬＣ分析したところ、表題化合物（５３．７ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）が含まれていることを確認した。
実施例６：エチル−２−（１−エトキシエチリデン）−アセトアセテート
エチル−ジアセトアセテート（５１０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）に、オルト酪酸トリエチル（８４５ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２００ｍｇ）および硫酸（５μｌ）を加え１４０℃にて６時間加熱した。ＭＴＢＥを加え、沈殿物を濾去した。濾液を減圧濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル−２−（１−エトキシエチリデン）−アセトアセテート（４４９ｍｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を含む油状オイルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２１（６Ｈ，ｍ），２．１８（１．２Ｈ，ｓ），２．３４（３．６４Ｈ，ｓ），２．４３（１．２Ｈ，ｓ），４．０４−４．１０（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）
実施例７：メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルチオピリミジン−５−カルボシキレート
メチルチオイソ尿素硫酸塩（３．７２ｇ，１３．３６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３．０３ｇ，２８．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に加え、室温で３０分攪拌した後、メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエート（５．００ｇ，１７．８３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（６０ｍｌ）を加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した。濾液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製（ヘキサン−酢酸エチル）し、メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルチオピリミジン−５−カルボシキレート（４．８２ｇ，１５．０４ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），２．６１（１Ｈ，ｓ），３．１７（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．７０（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．６２−６７（２Ｈ，ｍ）
実施例８：メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボシキレート
１−メチルグアニジン塩酸塩（３９１ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（３７８ｍｇ，３．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に加え、室温で３０分攪拌した後、メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエート（５００ｍｇ，１．７８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で終夜攪拌した。反応液を実施例２と同じ条件でＨＰＬＣ分析したところ、メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボシキレート（４４８ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）が生成していることを確認した。実施例７と同様の処理をして表題化合物を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），３．１５（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６１（３Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｂｒ），７．０８−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．５２−７．６０（２Ｈ，ｍ）
実施例９：エチル  ４，６−メチル−２−メチルチオピリミジン−５−カルボシキレート
メチルチオイソ尿素硫酸塩（４０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（３２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に懸濁させ、エチル−２−（１−エトキシエチリデン）−アセトアセテート（６０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて終夜攪拌した。冷却し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。減圧濃縮後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．５７（３Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）
実施例１０：エチル  ４，６−ジメチルピリミジン−５−カルボシキレート
エタノール（１ｍｌ）にホルムアミジン酢酸塩（１００ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を懸濁させた混合物に、２１％ナトリウムエトキシドのエタノール溶液（３３１ｍｇ）を添加し、次いでエチル−２−（１−エトキシエチリデン）−アセトアセテート（１９２ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて３時間攪拌した。減圧濃縮後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（７８ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５５（６Ｈ，ｓ），４．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），９．０２（１Ｈ，ｓ）
実施例１１：エチル  ４，６−メチル−２−メチルチオピリミジン−５−カルボシキレート
エチルジアセトアセテート（５１０ｍｇ，２．９６ｍｍｏｌ）に、オルト酪酸トリメチル（８４５ｍｇ，４．３９ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（２００ｍｇ）および硫酸（５μｌ）を加えて、１４０℃の油浴中にて４時間攪拌させた。反応液を減圧濃縮し、残渣を、メチルチオイソ尿素硫酸塩（４１２ｍｇ，１．４８ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（３２０ｍｇ，３．０１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液中へ添加し、８０℃にて終夜攪拌した。冷却し、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。減圧濃縮後に、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（３６５ｍｇ，１．６１ｍｍｏｌ）を得た。
実施例１２：メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルチオピリミジン−５−カルボシキレート
メチル  ３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソブチリル−プロペノエート（１．０ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）に、オルト酪酸トリメチル（１．０ｇ，６．７５ｍｍｏｌ）、硫酸マグネシウム（４００ｍｇ）および硫酸（１０ｍｇ）を加え、１４０℃の油浴中にて３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣を、メチルチオイソ尿素硫酸塩（５２０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（４００ｍｇ，３．７７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル懸濁液に添加し、８０℃で終夜攪拌した。反応後、混合物を水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後に、濾液を濃縮した。残渣にメタノールを加え攪拌し、析出物を濾過して、減圧乾燥し、メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルチオピリミジン−５−カルボシキレート（７４７ｍｇ，２．３３ｍｍｏｌ）を得た。
実施例１３：メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボシキレート
メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルチオピリミジン−５−カルボシキレート（１．５０ｇ，４．６８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に溶解させ、氷冷下にてｍ−クロロ過安息香酸（２．２３ｇ，１１．７０ｍｍｏｌ）を加え、室温下にて終夜攪拌した。反応液に水（１０ｍｌ）を加え、濾過し、分層させた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮乾固し、表題化合物（１．５９ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２１（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４２（１Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ）
実施例１４：メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボシキレート
メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルスルホニルピリミジン−５−カルボシキレート（１．５９ｇ，４．５３ｍｍｏｌ）を酢酸ブチルに溶解させ、炭酸カリウム（７７６ｍｇ，５．６１ｍｍｏｌ）とメチルメタンスルホンアミド（５６４ｍｇ，５．１６ｍｍｏｌ）を加えて９０℃にて３時間攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、メタノールを加えて結晶化させた。得られた結晶を濾過し、乾燥させ、表題化合物（１．６８ｇ，４．４０ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．５２（１Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ）
実施例１５：メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルスルフィニルピリミジン−５−カルボシキレート
メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルチオピリミジン−５−カルボシキレート（１５７ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２ｍｌ）に溶解させ、氷冷下にてｍ−クロロ過安息香酸（２．２３ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を氷冷下にて３０分かけて滴下し、室温で２時間攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水および飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を濃縮乾固し、表題化合物（１５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．３７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０５（１Ｈ，ｓ），３．２０（１Ｈ，ｈｅｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．１７（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ）
実施例１６：メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボシキレート
メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルスルフィニルピリミジン−５−カルボシキレート（１５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を酢酸ブチルに溶解させ、炭酸カリウム（７０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）とメチルメタンスルホンアミド（５５ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて、９０℃にて終夜攪拌した。反応液を水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、メタノールを加えて結晶を濾過し、乾燥させ、表題化合物（１４６ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を得た。
実施例１７：メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−（Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−メチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボシキレート
メチル  ４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−メチルアミノピリミジン−５−カルボシキレート（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解させ５５％ＮａＨ（１６ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え室温にて１５分攪拌した。メタンスルホニルクロライドを３４μｌ加え、１時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物を（７８ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）得た。
比較例１：メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエート（２−（４−フルオロベンゾイル）−２，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノエートの副生）
メチル  ３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソブチリル−プロペノエート（２．２５ｇ，８．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍｌ）に溶解し、炭酸ナトリウム（１．３５ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）と硫酸ジメチル（１．１８ｇ，９．４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、メチル  ２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエート（０．８０ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を得たが、副生物としてＣ−メチル化体であるメチル  ２−（４−フルオロベンゾイル）−２，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノエート（０．６１ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）も単離された。
比較例２：メチル−２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエート（２−（４−フルオロベンゾイル）−２，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノエートの副生）
メチル  ３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−２−イソブチリル−プロペノエート（９２ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２ｍｌ）に溶解し、炭酸セシウム（１１３ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下にてトリフルオロメタンスルホン酸メチル（３９μｌ，０．３６ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で３時間攪拌した。実施例２と同じ条件でＨＰＬＣ分析したところ、メチル  ２−（４−フルオロベンゾイル）−３−メトキシ−３−イソプロピルプロペノエートが３７％生成した他に、副生物としてＣ−メチル化体であるメチル  ２−（４−フルオロベンゾイル）−２，４−ジメチル−３−オキソ−ペンタノエートが４５％生成していることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【０００５】
本発明の方法によれば、化合物（ＩＩ）のエノールエーテル化において、安価かつ毒性が低いオルトエステル類を用いることにより、Ｃ−アルキル化が抑えられ、高収率に化合物（ＩＶａ）および／または化合物（ＩＶｂ）に導くことができ、その結果、高収率に化合物（Ｉ）および化合物（ＶＩＩ）を製造することができる。
本出願は、日本で出願された特願２００５−０２７０６５を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【国際調査報告】
2006083012.tif 000038
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