(57)【要約】  ペンタアシル化合物及びテトラアシル化合物又はその塩の少なくとも一種を、還元及び脱保護し、Ｃ−グリコシド化合物を得ることを特徴とする、Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害剤として有用なアアズレン誘導体の、高収率で簡便かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利な製造方法及びその製造過程で得られる有用な合成中間体をアズレン誘導体の製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（１）：
【化１】
2006006496.tif 000039
（式中、Ｒ1は、低級アルキル基を、Ｒ2〜Ｒ5は、同一又は異なってもよく、低級アルキル基またはアリール基である。）で表される化合物（３）、若しくは、その塩から選ばれた少なくとも１種の化合物：又はそのモノアシル化化合物である下記化学式（２）：
【化２】
2006006496.tif 000040
（式中、Ｒ1及びＲ2〜Ｒ5は、前記と同義で、Ｒ5は、Ｒ2〜Ｒ5と同一又は異なってもよく、低級アルキル基またはアリール基である。）で表される化合物（２）から選ばれた少なくとも１種の化合物、又は、上記化合物（２）と上記化合物（３）の混合物、若しくは、上記化合物（２）と上記化合物（３）との塩の混合物を還元及び脱保護し、下記化合物（１）
【化３】
2006006496.tif 000041
を得ることを特徴とするアズレン誘導体の製造方法。
【請求項２】
上記化学式（１）で表される化合物（３）が、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2〜Ｒ5が、メチルであり、下記構造式（１）：
【化４】
2006006496.tif 000042
（上記式中、Ｍｅはメチルを示す。）で表されるものである、請求項１に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項３】
上記化学式（２）で表される化合物（２）が、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2〜Ｒ5及びＲ6が、メチルであり、下記構造式（２）：
【化５】
2006006496.tif 000043
（上記式中、Ｍｅはメチルを示す。）で表されるものである、請求項１に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項４】
下記の構造式（１）：
【化６】
2006006496.tif 000044
（上記構造式（１）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物（３’）、若しくは、
下記の構造式（２）：
【化７】
2006006496.tif 000045
（上記構造式（２）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物（２’）：
及び上記化合物（２’）、若しくは、上記化合物（３’）の塩から選ばれた少なくともいずれか１種の化合物、又は、上記化合物（２’）と上記化合物（３’）の混合物、若しくは、それらの塩の混合物を還元及び脱保護し、下記化合物（１）
【化８】
2006006496.tif 000046
を得ることを特徴とするアズレン誘導体の製造方法。
【請求項５】
下記化合物（４）：
【化９】
2006006496.tif 000047
（上記化合物（４）中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。）又はその塩をアシル化剤で処理することにより、上記化学式（１）で表される化合物（３）及び／又は上記化学式（２）で表される化合物（２）を得ることを含む、請求項１〜４のいずれか1項に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項６】
化合物（４）が、Ｒ1がメチルである下記構造式（３）：
【化１０】
2006006496.tif 000048
（上記構造式（３）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物であり、アシル化剤がアセチル化剤である請求項５に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項７】
上記化合物（４）として、下記化合物（５）：
【化１１】
2006006496.tif 000049
（上記化合物（５）中、Ｍｅはメチルを示す。）を下記化合物（６）：
【化１２】
2006006496.tif 000050
（上記化合物（６）中、Ｐはトリメチルシリル基又はその代替保護基を示す。）に付加させ、脱保護及び脱メチルグリコシル化することによって得られる化合物を用いる請求項1〜６のいずれか１項に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項８】
前記化合物（５）として、下記化合物（７）：
【化１３】
2006006496.tif 000051
（上記化合物（７）中、Ｍｅはメチルを示す。）と下記化合物（８）：
【化１４】
2006006496.tif 000052
を反応させ、アズレン化することによって得られる化合物を用いる請求項７に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項９】
前記化合物（７）として、下記化合物（９）
【化１５】
2006006496.tif 000053
（上記化合物（９）中、Ｍｅはメチルを示す。）又はその塩をメトキシメチル化することによって得られる化合物を用いる請求項８に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
下記一般式（１）：
【化１６】
2006006496.tif 000054
（式中、Ｒ1は、低級アルキル基を、Ｒ2〜Ｒ5は、同一又は異なってもよく、低級アルキル基またはアリール基であり、Ｙは−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ6で、Ｒ6は低級アルキル基またはアリール基である。）で示される化合物又はその塩。
【請求項１１】
上記一般式（１）中、Ｙは−ＯＣＯＲ6で、かつ、Ｒ6が、低級アルキル基またはアリール基である請求項１０に記載の化合物又はその塩。
【請求項１２】
上記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1は、メチルで、Ｒ2〜Ｒ5は、何れもメチルであり、かつ、−ＯＣＯＲ6中のＲ6もメチルである、下記構造式（２）
【化１７】
2006006496.tif 000055
（上記構造式（２）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
上記一般式（１）で表される化合物において、Ｙが−ＯＨである請求項９に記載の化合物又はその塩。
【請求項１４】
上記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1は、メチルで、Ｒ2〜Ｒ5は、何れもメチルであり、下記構造式（１）
【化１８】
2006006496.tif 000056
（上記構造式（１）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物である請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
下記構造式（３）：
【化１９】
2006006496.tif 000057
（上記構造式（３）中、Ｍｅはメチルを示す。）で示される化合物又はその塩。
【請求項１６】
下記構造式（４）：
【化２０】
2006006496.tif 000058
（上記構造式（４）中、Ｍｅはメチルを示す。）で示される化合物。
【請求項１７】
下記構造式（５）：
【化２１】
2006006496.tif 000059
（上記構造式（５）中、Ｍｅはメチルを示す。）で示される化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害剤として有用なアズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体に関する。さらに詳しくは、高収率で簡便かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利なアズレン誘導体の製造方法及びその製造過程で得られる有用な合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記構造式（６）で示されるアズレン誘導体及びその塩は、Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害作用を有し、糖尿病等の治療剤として有用であることが、知られている（国際公開第０４／１３１１８号パンフレット（以下特許文献１という）参照）。
【化１】
2006006496.tif 000002
【０００３】
（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ｒ1〜Ｒ4：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、又は−低級アルキレン−アリール、
Ｒ5〜Ｒ12：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、ハロゲン原子、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、ニトロ、アミノ、置換アミノ、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、
Ａ：結合、低級アルキレン、又はハロゲン置換低級アルキレン（但し、−Ａ−は、アズレン環の１位〜８位の何れの位置に結合していても良く、また、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7のうちの何れか２つは、隣接する炭素原子と一体となって、ベンゼン環を形成していても良い。））【０００４】
特許文献１に記載された上記構造式（６）に示されるアズレン誘導体のうち、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（以下、「化合物（１）」ということがある）の製造方法は、特許文献１に記載された参考例及び実施例を参照すると、下記反応式（ＩＩ）で示されるものであることがわかる。【０００５】
【化２】
2006006496.tif 000003
【０００６】
しかしながら、上述の特許文献１における製造方法によって化合物（１）を工業的に製造する場合、以下のような問題があった。【０００７】
特許文献１の参考例６６、６７、６８、６９及び実施例７４、７５に示されるように、目的化合物である化合物（１）の全合成収率は１．４％であり、収率面かつコスト面で工業的に必ずしも十分に満足すべきものではなかった。【０００８】
特許文献１の実施例７４、７５に示されるように、目的化合物である化合物（１）を得る工程中の還元工程及び脱保護工程において、反応溶媒として塩化メチレンを用いるとともに、後処理において、抽出、カラムクロマトグラフィーの溶媒としてクロロホルムが用いられており、これらの塩素系溶媒の使用は環境保護の面で工業的に必ずしも十分に満足すべきものではなかった。【０００９】
特許文献１の参考例６６、６７、６８、６９及び実施例７４、７５に示されるように、目的化合物である化合物（１）を得る全工程において、カラムクロマトグラフィーによる精製操作を必要とし、収率面かつコスト面及び環境保護の面で工業的に必ずしも十分に満足すべきものではなかった。
【発明の開示】
【００１０】
本発明は、上記問題に鑑みてなされたものであり、高収率で簡便かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利なアズレン誘導体の製造方法及びその製造過程で得られる有用な合成中間体を提供することを目的とする。
【００１１】
上記目的を達成するため、本発明者等は、化合物（１）の工業的な製造方法に関して鋭意検討した結果、所定の合成中間体を用いることによって、塩素系溶媒の使用を回避し、カラムクロマトグラフィーによる精製を全く必要とせず、通算収率の向上した高収率で簡便かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利なアズレン誘導体を製造することができることを見出し、本発明を完成させた。すなわち、本発明によって以下のアズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体が提供される。
【００１２】
［１］  下記化学式（１）：
【化３】
2006006496.tif 000004
（式中、Ｒ1は、低級アルキル基を、Ｒ2〜Ｒ5は、同一又は異なってもよく、低級アルキル基またはアリール基である。）で表される化合物（３）、若しくは、その塩から選ばれた少なくとも１種の化合物：又はそのモノアシル化化合物である下記化学式（２）：
【化４】
2006006496.tif 000005
（式中、Ｒ1及びＲ2〜Ｒ5は、前記と同義で、Ｒ5は、Ｒ2〜Ｒ5と同一又は異なってもよく、低級アルキル基またはアリール基である。）で表される化合物（２）から選ばれた少なくとも１種の化合物、又は、上記化合物（２）と上記化合物（３）の混合物、若しくは、上記化合物（２）と上記化合物（３）との塩の混合物を還元及び脱保護し、下記化合物（１）
【化５】
2006006496.tif 000006
を得ることを特徴とするアズレン誘導体の製造方法。
【００１３】
［２］  上記化学式（１）で表される化合物（３）が、Ｒ1〜Ｒ5が、メチルであり、下記構造式（１）：
【化６】
2006006496.tif 000007
（上記式中、Ｍｅはメチルを示す。）で表されるものである、上記［１］に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【００１４】
［３］  上記化学式（２）で表される化合物（２）が、Ｒ1がメチルであり、Ｒ2〜Ｒ5及びＲ6が、メチルであり、下記構造式（２）：
【化７】
2006006496.tif 000008
（上記構造式（２）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表されるものである、上記［１］に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【００１５】
［４］  下記の構造式（１）
【化８】
2006006496.tif 000009
（上記構造式（１）中、Ｍｅはメチルを示す。）で示される化合物（３’）、若しくは、
下記の構造式（２）：
【化９】
2006006496.tif 000010
（上記構造式（２）中、Ｍｅはメチルを示す。）で示される化合物（２’）及び上記化合物（２’）、若しくは、上記化合物（３’）の塩から選ばれた少なくともいずれか１種の化合物、又は、上記化合物（２’）と上記化合物（３’）の混合物、若しくは、それらの塩の混合物を還元及び脱保護し、下記化合物（１）
【化１０】
2006006496.tif 000011
を得ることを特徴とするアズレン誘導体の製造方法。
【００１６】
［５］  下記化合物（４）：
【化１１】
2006006496.tif 000012
（上記化合物（４）中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。）又はその塩をアシル化剤で処理することにより、上記化学式（１）で表される化合物（３）及び／又は上記化学式（２）で表される化合物（２）を得ることを含む、上記［１］〜［４］のいずれかに記載のアズレン誘導体の製造方法。
【００１７】
［６］  化合物（４）が、Ｒ1がメチルである下記構造式（３）：
【化１２】
2006006496.tif 000013
（上記構造式（３）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物であり、アシル化剤がアセチル化剤である上記［５］に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【００１８】
［７］  上記化合物（４）として、下記化合物（５）：
【化１３】
2006006496.tif 000014
（上記化合物（５）中、Ｍｅはメチルを示す。）を下記化合物（６）：
【化１４】
2006006496.tif 000015
（上記化合物（６）中、Ｐはトリメチルシリル基又はその代替保護基を示す。）に付加させ、脱保護及び脱メチルグリコシル化することによって得られる化合物を用いる上記［１］〜［６］のいずれかに記載のアズレン誘導体の製造方法。
【００１９】
［８］  前記化合物（５）として、下記化合物（７）：
【化１５】
2006006496.tif 000016
（上記化合物（７）中、Ｍｅはメチルを示す。）と下記化合物（８）：
【化１６】
2006006496.tif 000017
を反応させ、アズレン化することによって得られる化合物を用いる上記［７］に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【００２０】
［９］  前記化合物（７）として、下記化合物（９）
【化１７】
2006006496.tif 000018
（上記化合物（９）中、Ｍｅはメチルを示す。）又はその塩をメトキシメチル化することによって得られる化合物を用いる上記［８］に記載のアズレン誘導体の製造方法。
【００２１】
［１０］  下記一般式（１）：
【化１８】
2006006496.tif 000019
（式中、Ｒ1は、低級アルキル基を、Ｒ2〜Ｒ5は、同一又は異なってもよく、低級アルキル基またはアリール基であり、Ｙは−ＯＨ又は−ＯＣＯＲ6で、Ｒ6は低級アルキル基またはアリール基である。）で示される化合物又はその塩。
【００２２】
［１１］  上記一般式（１）中、Ｙは−ＯＣＯＲ6で、かつ、Ｒ6が、低級アルキル基またはアリール基である上記［１０］に記載の化合物又はその塩。
【００２３】
［１２］  上記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1〜Ｒ5は、何れもメチルであり、かつ、−ＯＣＯＲ6中のＲ6もメチルである、下記構造式（２）
【化１９】
2006006496.tif 000020
（上記構造式（２）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物である上記［１１］に記載の化合物。
【００２４】
［１３］  上記一般式（１）で表される化合物において、Ｙが−ＯＨである上記［９］に記載の化合物又はその塩。
【００２５】
［１４］  上記一般式（１）で表される化合物において、Ｒ1〜Ｒ5は、何れもメチルであり、下記構造式（１）
【化２０】
2006006496.tif 000021
（上記構造式（１）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物である上記［１３］に記載の化合物。
【００２６】
［１５］  下記構造式（３）：
【化２１】
2006006496.tif 000022
（上記構造式（３）中、Ｍｅはメチルを示す。）で示される化合物又はその塩。
【００２７】
［１６］  下記構造式（４）：
【化２２】
2006006496.tif 000023
（上記構造式（４）中、Ｍｅはメチルを示す。）で示される化合物。
【００２８】
［１７］  下記構造式（５）：
【化２３】
2006006496.tif 000024
（上記構造式（５）中、Ｍｅはメチルを示す。）で示される化合物。
【００２９】
本発明によって、高収率で簡便かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利なアズレン誘導体の製造方法、及びその製造過程において製造され、かつ、前記の製造方法に不可欠な合成中間体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明を実施するための最良の形態を具体的に説明する。【００３１】
本発明のアズレン誘導体の製造方法における好ましい工程（第１工程〜第５工程）を反応式（Ｉ）に示し、以下、各工程を、第５工程〜第１工程の順に具体的に説明する。
【化２４】
2006006496.tif 000025
【００３２】
製造方法について具体的に説明する前に、化学式（１）及び／又は化学式（２）で表される化合物（以下、「化合物（２、３）ということがある」）について説明する。上記の反応式（１）においては、化学式（１）で表される化合物を化合物（３）、化学式（２）で表される化合物を化合物（２）として、表示している。ところで、下記化学式（１）
【化２５】
2006006496.tif 000026
（式中、Ｒ1は、低級アルキル基を、Ｒ2〜Ｒ5は、同一又は異なってもよく、低級アルキル基またはアリール基である。）で表される化合物（３）、およびそのモノアシル化化合物であり、下記化学式（２）：
【化２６】
2006006496.tif 000027
（式中、Ｒ1及びＲ2〜Ｒ5は、前記と同義で、Ｒ6は、Ｒ2〜Ｒ5と同一又は異なってもよく、低級アルキル基またはアリール基である。）で表される化合物（２）は共に新規物質である。なお、上記において、低級アルキルとは、炭素数１〜６の分岐を有していてもよいアルキル基を、アリール基とは、置換基を有していてもよいフェニル基等をいう。また、上記化合物（４）においてＲ1で表される低級アルキル基も、上記と同様に、炭素数１〜６の分岐を有していてもよい低級アルキル基を意味する。なお、新規化学物質としての化合物（２）及び（３）は、一般式（１）で示す。【００３３】
勿論、上記一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2〜Ｒ5が共にメチルで、Ｙが−ＯＨのときの化合物は、下記構造式（１）
【化２７】
2006006496.tif 000028
（上記構造式（１）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物（３’）に相当し、上記一般式（１）において、Ｒ1及びＲ2〜Ｒ5が共にメチルで、Ｙが−ＯＣＯＲ6で、かつ、Ｒ6がメチルのときの化合物は、下記構造式（２）：
【化２８】
2006006496.tif 000029
（上記構造式（２）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物（２’）に相当する。何れも共に新規物質であり、上記構造式（６）で示されるアズレン誘導体の合成中間体として、有用である。【００３４】
なお、上記の構造式（３）で示される化合物、下記式
【化２９】
2006006496.tif 000030
（上記化合物（４）中、Ｒ1は低級アルキル基を示す。）で表される化合物（４）、構造式（４）で示される化合物、及び構造式（５）で示される化合物は、何れも新規物質であり、それぞれ上記構造式（６）で示されるアズレン誘導体の合成中間体として、極めて有用である。【００３５】
（第５工程）
ところで、反応式（Ｉ）に示す第５工程は、化合物（２）及び化合物（３）若しくはその塩、又は化合物（２）及び化合物（３）若しくはその塩のうちのいずれか（以下、「化合物（２、３）ということがある」）を、還元及び脱保護し、化合物（１）を得る工程である。【００３６】
還元反応は、適当な還元剤及び酸触媒存在下、適当な溶媒中で行われる。還元剤としては、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、好ましくはトリエチルシランである。酸としては、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルである。溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル等が挙げられ、好ましくはアセトニトリルである。続く脱保護反応は、適当な塩基存在下、適当な溶媒中で行われる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等の金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシドである。溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；水等が挙げられ、好ましくはメタノールである。具体的な反応条件は、化合物（２、３）、例えば、構造式（１）又は構造式（２）で表される化合物を使用した場合には、これらの化合物の内の少なくとも何れか１化合物をアセトニトリル中、過剰量、好ましくは４当量のトリエチルシランと過剰量、好ましくは３当量のトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル存在下、冷却乃至室温下、好ましくは−１０〜０℃で行われ、通常５〜２０時間で反応は終了する。この際、当量の水を添加すると反応が加速されるため好ましい。反応液にトルエン、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて抽出し、有機層の溶媒を減圧下にて留去する。残渣をメタノール中、過剰量、好ましくは２当量のナトリウムメトキシド存在下、冷却乃至室温下、好ましくは−５〜５℃で行われ、通常１〜２時間で反応は終了する。反応液を塩化水素酢酸エチル溶液で中和し、溶媒を減圧下にて留去後、残渣に酢酸エチル、水を加えて抽出する。有機層に希水酸化リチウム水溶液を加えて抽出する。水層に希塩酸を加えて中和後、酢酸エチルを加えて抽出する。有機層の溶媒を減圧下にて留去し、残渣にイソプロパノール、水を加え、析出した結晶を濾取、乾燥すると化合物（１）を得ることができる。【００３７】
化合物（１）は、化合物（４）を上述の還元反応に付すことによって直接得ることもできるが、この際、下記化合物（１０）が副生成物として多量に生成されるため、工業的製造方法として好ましくない。一方、例えば、後述する第４工程に示すように、化合物（４）のアシル化、例えば、アセチル化によって得られる化合物（２、３）を還元、脱保護して、化合物（１）を得る本発明の製造方法は、上述の副生成物の生成を回避することができるため、工業的製造方法として好ましい。なお、本工程で用いられる、構造式（１）又は構造式（２）で表される化合物を含む化合物（２、３）は、当業者に公知の方法で容易に製造することもできるが、後述する第４工程に示す方法が工業的製造方法として有利である。【００３８】
【化３０】
2006006496.tif 000031
【００３９】
（第４工程）
反応式（Ｉ）に示す第４工程は、化合物（４）又はその塩、特に、化合物（４）が下記構造式（３）：
【化３１】
2006006496.tif 000032
（上記構造式（３）中、Ｍｅはメチルを示す。）で表される化合物又はその塩を用い、これをアシル化剤で処理することによって化合物（２、３）を得る工程である。【００４０】
化合物（２、３）は、化合物（４）又はその塩、特に、構造式（３）で表される化合物又はその塩を適当な溶媒中、適当な塩基存在下、アシル化剤、例えば、アセチル化剤と反応させて製造することができる。本工程で用いられる化合物（４）、特にＲ1がメチルである構造式（３）で表される化合物又はその塩としては、下記ナトリウム塩（化合物（４’））が好ましい。【００４１】
【化３２】
2006006496.tif 000033
（上記化合物（４’）中、Ｍｅはメチルを示す。）【００４２】
溶媒としては、アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ピリジン；水等が挙げられ、好ましくは酢酸エチルである。塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等の金属アルコキシド類；水素化ナトリウムのような金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン類；ピリジン、ルチジン等のピリジン誘導体等が挙げられ、好ましくはピリジンである。【００４３】
アシル化剤としては、塩化アセチル、塩化プロピオニル、臭化アセチル等のハロゲン化アセチル類で代表される低級脂肪酸のハロゲン化物や塩化ベンゾイル等の芳香族カルボン酸のハロゲン化物；無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸等の無水物等が挙げられる。中でも、塩化アセチル、無水酢酸等が好ましく、より好ましくは無水酢酸である。例えば、反応条件は化合物（４）を酢酸エチル中、過剰量の、好ましくは８当量のピリジン存在下、過剰量の、好ましくは６当量のアシル化剤、例えば、無水酢酸を用い、冷却乃至室温下で行われ、通常５〜２０時間で反応は終了する。また、反応に触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを添加すると反応が加速されるため好ましい。反応液に水又は希塩酸を加えて抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、有機層の溶媒を減圧下にて留去することによって、構造式（１）又は構造式（２）で表される化合物を含む化合物（２、３）を高純度で得ることができる。特にアシル化剤としてアセチル化剤を使用したときには、構造式（１）又は構造式（２）で表される化合物を高純度で得ることができる。【００４４】
なお、上述の反応によって得られる化合物（３）はフリー体であるが、所望により化合物（３）を対応する塩又はこれらの水和物として得ることもできる。塩としては、例えば、リチウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、ナトリウム、アルミニウム等の無機塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機アミン塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸塩又はアンモニウム塩等が挙げられる。【００４５】
本発明の合成中間体である化合物（３）は、上述のフリー体、塩及びこれらの水和物や結晶多形の化合物を包含する。第５工程の原料として用いる場合はフリー体が好ましい。【００４６】
本工程で用いられる、構造式（３）で表される化合物で例示される化合物（４）は、当業者に公知の方法を用いて製造することもできるが、後述する第３工程に示す方法が工業的製造方法として有利である。すなわち、化合物（５）を化合物（６）に付加させ、脱保護及びメチルグリコシル化する方法を用いることが好ましい。【００４７】
（第３工程）
反応式（Ｉ）に示す第３工程は、化合物（５）をアルキルリチウム試薬存在下、適当な溶媒中で化合物（６）に付加させ、次いでメタノール存在下、酸で処理した後、所望により適当な塩基で処理して、構造式（３）で表される化合物を含む化合物（４）又はその塩を製造する工程である。【００４８】
構造式（３）で表される化合物を含む化合物（４）の塩としては、例えば、ナトリウム、リチウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機アミン塩；リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸塩又はアンモニウム塩等が挙げられる。【００４９】
本発明の合成中間体である、構造式（３）で表される化合物を含む化合物（４）は、水和物や結晶多形の化合物を包含する。第４工程の原料として用いる場合は、ナトリウム塩（化合物（４’））やフリー体が好ましい。【００５０】
付加反応において、アルキルリチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられ、ｎ−ブチルリチウムが好ましく、溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、トルエンとテトラヒドロフランとの混合溶媒が好ましい。反応は、化合物（５）のトルエン−テトラヒドロフラン（５：１）溶液に０．９５〜１．０５当量、好ましくは１．０当量のｎ−ブチルリチウムを−８０〜−６０℃で加えた反応混合物を、１．０５〜１．２当量、好ましくは１．２当量の化合物（６）のトルエン溶液に−８０〜−６０℃で加えることによって行うことができる。反応は−８０〜−６０℃で通常２〜２４時間で終了する。【００５１】
続く、メタノール存在下、酸で処理した後、適当な塩基で処理する工程において、酸としては、塩化水素、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられ、塩化水素が好ましい。塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のナトリウムアルコキシド類が挙げられ、水酸化ナトリウムが好ましい。反応は、上述の付加反応混合物を３当量の塩化水素の酢酸エチル−メタノール溶液に加え、−５〜５℃で通常２時間反応させることによって行うことができる。この反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液に分散後、析出した結晶を濾取、乾燥して例えば、構造式（３）で表される化合物で例示される化合物（４）を得ることができる。【００５２】
また、化合物（６）の保護基としては、第３工程で他の官能基に影響を及ぼすことなく、水酸基に変換できる酸素上の置換基であればいずれの基でもよく、具体的にはグリーン及びウッツ著、「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」に記載の基を挙げることができる。中でも、トリメチルシリル基が好ましい。【００５３】
本工程で用いられる化合物（５）は、当業者に公知の方法を用いて製造することもできるが、後述する第２工程に示す方法が工業的製造方法として有利である。【００５４】
（第２工程）
反応式（Ｉ）に示す第２工程は、化合物（７）を適当なアミンと適当な溶媒中で反応させ、次いで化合物（８）と反応させることにより化合物（５）を製造する工程である。【００５５】
化合物（７）とアミンとの反応は、アミンとしてはモルホリン、ピロリジン、Ｎ−メチルピペラジン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられ、好ましくはピロリジンであり、溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好ましくはトルエンである。また、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、モレキュラーシーブス等の脱水剤を添加してもよい。工業的製造上は操作の簡便性から、反応で生成する水を除去するために溶媒と水を共沸留去する方法が好ましい。具体的には、化合物（７）をトルエン中、１〜３当量のピロリジンと４０℃〜還流温度に加熱して減圧下又は常圧下で溶媒を留去しながら行われる。反応が停止した場合には適宜ピロリジンを追加することで反応を完結させることができる。【００５６】
続く化合物（８）との反応において、溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、好ましくは、イソプロパノール中、加熱還流下で行われる。通常５〜２５時間で反応は終了する。反応液の溶媒を減圧下にて留去し、残渣にトルエン、希塩酸を加えて抽出する。この時不溶物が析出するため、不溶物を除去してから分液するとよい。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で洗浄後、溶媒を減圧下にて留去し、残渣にイソプロパノール、ヘプタンを加えて析出した結晶を濾取、乾燥すると化合物（５）を高純度で得ることができる。【００５７】
また、アミン以外を用いて化合物（７）から化合物（５）を得る方法として、化合物（７）を対応するエノールエーテル類に変換して化合物（８）と反応させてもよい。【００５８】
本工程で用いられる化合物（７）は、当業者に公知の方法を用いて製造することもできるが、後述する第１工程に示す方法が工業的製造方法として有利である。【００５９】
（第１工程）
反応式（Ｉ）に示す第１工程は、化合物（９）のフェノール性水酸基を保護して化合物（７）を得る工程である。以下、好ましい保護基であるメトキシメチルを導入する方法を示す。化合物（７）は、適当な溶媒中、塩基存在下、化合物（９）にクロロメチルメチルエーテルを作用させて製造できる。溶媒としては、アセトン、２−ブタノン等のケトン類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、好ましくはアセトンである。塩基としては、水素化ナトリウムのような金属水素化物；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンのような三級アミン類；炭酸カリウムのような金属炭酸塩等が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。反応は、アセトン中、１．１〜２当量、好ましくは１．５当量の炭酸カリウムと、１．１〜１．５当量、好ましくは１．５当量のクロロメチルメチルエーテルを化合物（９）に作用させて行われる。反応温度は冷却下又は室温で行うことができるが、好ましくは−５〜５℃で、通常３０分〜１時間で反応させる。反応液に水とトルエンを加えて抽出し、未反応の化合物（９）を除去するために有機層を希水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧下溶媒を留去して化合物（７）を高純度で得ることができる。【００６０】
一方、クロロメチルメチルエーテルは毒性の面から大量合成において使用を回避することが望まれている。そこで、クロロメチルメチルエーテルの代替試薬としてメチラールを用いることでも化合物（９）から化合物（７）を製造することができる。すなわち、適当な溶媒中、酸又は脱水剤存在下、化合物（９）にメチラールを作用させる。溶媒としては、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられ、メチラールを溶媒として使用することもできるが好ましくはトルエンである。酸としては、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等のブレンステッド酸類；塩化アルミニウム、塩化鉄、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のルイス酸等が挙げられ、脱水剤としては、五酸化二リン、モレキュラーシーブス等が挙げられ、好ましくは五酸化二リンである。反応は、トルエン中、３〜４当量、好ましくは３当量の五酸化二リンと、８〜２５当量、好ましくは１０当量のメチラールを化合物（９）に作用させて行われる。反応は冷却下又は室温で行うことができるが、好ましくは−５〜５℃で、通常３〜１９時間で反応させる。反応液に水とトルエンを加えて抽出し、未反応の化合物（９）を除去するために有機層を炭酸カリウム水溶液で洗浄後、減圧下溶媒を留去して化合物（７）を高純度で得ることができる。【００６１】
メトキシメチル以外の保護基としては、第２、３工程で他の官能基に影響を及ぼすことなく、第３工程で記載した水酸基に変換できる酸素上の置換基であればいずれの基でもよく、具体的には、先述の、「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」に記載の基を挙げることができる。【００６２】
メトキシメチル以外の保護基の導入も、同様に当業者に公知の方法を用いて行うことができる。例えば、先述の、「Protective Groups in Organic Synthesis (third edition)」に記載されている方法に準じて行うことができる。【００６３】
本発明の製造方法は、適切な合成中間体を用い、水酸基の保護基をベンジル基ではなく、メトキシメチル、トリメチルシリル基及びアセチル基を使用することで、緩和な酸性又は塩基性条件下でも容易に脱保護を可能とし、収率の大幅な向上を達成したものである。また、全工程で塩素系溶媒の使用を回避し、カラムクロマトグラフィーによる精製操作を行うことなく、高い純度で化合物（１）を得ることを可能にしたものである。このため、本発明の製造方法は、高収率で簡便かつ低コストで環境保護にも適合した、工業的に有利な製造方法として有用性が高い。
【実施例】
【００６４】
以下、本発明を実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。また、化合物（１）の特許文献１に記載された合成法（参考例１〜６）及び原料化合物の合成法（参考例７）を、参考例１〜７として以下に示す。【００６５】
（参考例１）
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトンの合成
３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（２８．５ｇ）の無水酢酸（１００ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（５０．５ｇ）を加えて２１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し、２０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝１１とし、１時間加熱環流した。反応液を室温に戻し１０％塩酸水溶液を加えてｐＨ＝６とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン（２２．２ｇ、収率７９％）を得た。【００６６】
（参考例２）
１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル］アセトンの合成
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン（４．０ｇ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．７ｇ）、ベンジルブロミド（２．３ｍＬ）を加えて室温にて６時間撹拌した。反応液を水に空けて酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル］アセトン（３．６５ｇ、収率６６％）を得た。【００６７】
（参考例３）
２−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンジル］アズレンの合成
１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモフェニル］アセトン（３．６５ｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液にピロリジン（１．９ｍＬ）、硫酸マグネシウム（２．７４ｇ）を加え、室温にて１２時間撹拌した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を減圧下乾燥し、エタノール（３０ｍＬ）に溶解し、２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン（０．５ｇ）を加え８時間加熱環流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）で精製して２−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンジル］アズレン（０．８４ｇ、収率６１％）を得た。【００６８】
（参考例４）
１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノースの合成
２−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモベンジル］アズレン（０．２５ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に−５０℃にてｎ−ブチルリチウムの１．５８Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液（０．３９ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間同温で撹拌した。この溶液に２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−グルコノ−１，５−ラクトン（０．２８ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間同温にて撹拌し、さらに０℃にて３０分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：４））で精製して１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（０．１６ｇ，０．２０ｍｍｏｌ，収率３８％）を得た。【００６９】
（参考例５）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトールの合成
１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルコピラノース（１．８０ｇ，２．０９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（１．０ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ，４．２８ｍｍｏｌ）を加え、−１５℃にて３０分間撹拌し、さらに室温にて１４時間撹拌した。反応液にトリエチルシラン（１．０ｍＬ，６．２６ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（０．３３ｍＬ，４．２８ｍｍｏｌ）を追加し、室温にて３時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に反応液を空け、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１：４））で精製して（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ベンジルオキシ］フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（０．６５ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，収率３７％）を得た。【００７０】
（参考例６）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトールの合成
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−（ベンジルオキシ）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−グルシトール（０．０７ｇ）の塩化メチレン（５ｍＬ）溶液に塩化アルミニウム（０．１２ｇ）とアニソール（４．０ｍＬ）を加え、室温にて２時間撹拌した。反応液を氷水に空け、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）で精製し、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（０．０１ｇ、収率３１％）を得た。【００７１】
（参考例７）
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトンの合成
１−（４−ヒドロキシフェニル）アセトン（５０ｇ，３３３ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（４９．５ｇ）を−１０〜０℃で加え、０〜５℃にて３０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣に酢酸エチル（３００ｍＬ）、トルエン（１００ｍＬ）、水（４００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を水（４００ｍＬ）で洗浄し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にトルエン（１５０ｍＬ）を加え、０℃に冷却後、接種して１６時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、結晶を冷トルエン（５０ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン（５８．３２ｇ，収率７７％，純度９６％（ＨＰＬＣ））を白色結晶として得た。【００７２】
（実施例１）
１−［３−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトンの合成
１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン（５１５．０５ｇ，２．２５ｍｏｌ）のアセトン（２．５８Ｌ）溶液に炭酸カリウム（４６６．６１ｇ）とクロロメチルメチルエーテル（２７２．２３ｇ）を加え、−５〜５℃で３０分間攪拌した。反応液にトルエン（４．２Ｌ）、水（４．２Ｌ）を加えて抽出した。有機層を０．１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．２Ｌ）、続いて水（４．２Ｌ）で２回洗浄後、減圧下溶媒を留去して１−［３−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトン（６０５．２５ｇ，収率９９％，純度９６％（ＨＰＬＣ））を淡黄色油状物として得た。【００７３】
（実施例２）
１−［３−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトンの合成
五酸化二リン（１．７０ｇ）のトルエン（９ｍＬ）溶液にメチラール（３．０４ｇ）、１−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アセトン（０．９１５ｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を加え、−５〜５℃で１７時間攪拌した。反応液に水（９ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を１０％炭酸カリウム水溶液（９ｍＬ）で２回洗浄後、減圧下溶媒を留去して１−［３−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトン（１．０９ｇ，収率１００％，純度９４％（ＨＰＬＣ））を淡黄色油状物として得た。【００７４】
（実施例３）
２−［３−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンジル］アズレンの合成
１−［３−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）フェニル］アセトン（６８．７ｇ，２５１．５４ｍｍｏｌ）のトルエン（６９０ｍＬ）溶液にピロリジン（４１ｍＬ）を加え、常圧蒸留にて溶媒を７３ｍＬ留去した。さらにピロリジン（２０ｍＬ）を加え、常圧蒸留にて溶媒を２７ｍＬ留去した。反応液を冷却し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣に２Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］フラン−２−オン（４０ｇ）、イソプロパノール（３７０ｍＬ）を加え、１９時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣にトルエン（６９０ｍＬ）、１Ｍ塩酸（６９０ｍＬ）を加え、上澄液をデカントして析出した不溶物を除去後、分液した。有機層に再び１Ｍ塩酸（６９０ｍＬ）を加え、上澄液をデカントして析出した不溶物を除去後、分液し、さらに１回この操作を繰り返した。有機層を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６９０ｍＬ）、２５％食塩水（６９０ｍＬ）で洗浄後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣にイソプロパノール（２８０ｍＬ）、ｎ−ヘプタン（７０ｍＬ）を加え、１５℃で接種した析出した結晶を濾過した。得られた結晶を冷イソプロパノール（３５ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥して２−［３−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンジル］アズレン（２５．３２ｇ，収率２６％，純度９７％（ＨＰＬＣ））を青色結晶として得た。【００７５】
（実施例４）
ナトリウム  ４−（アズレン−２−イルメチル）−２−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノシル）フェノラートの合成
２−［３−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンジル］アズレン（５．００ｇ，１４．００ｍｍｏｌ）のトルエン（８４ｍＬ）−ＴＨＦ（１７ｍＬ）溶液に−７５〜−７０℃にてｎ−ブチルリチウムの１．５８Ｍ  ｎ−ヘキサン溶液（８．９ｍＬ）を滴下し、３０分間同温で撹拌した。この反応液を２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（７．８５ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液に−７５〜−６５℃で加え、−６０℃で１９時間攪拌した。この反応液を４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（１０．９ｇ）のメタノール（２５ｍＬ）溶液に−１０〜０℃で加え、３時間同温で攪拌した。この反応液を水酸化ナトリウム（４．０２ｇ）の水（１００ｍＬ）溶液に０〜１０℃にて加え、３時間同温で攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶を水（５ｍＬ）、トルエン（５ｍＬ）で洗浄した。得られた結晶を水（５０ｍＬ）に懸濁させ、０℃にて１５時間攪拌した。結晶を濾過し、得られた結晶を水（５ｍＬ）で洗浄後、減圧乾燥してナトリウム  ４−（アズレン−２−イルメチル）−２−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノシル）フェノラート（３．１４ｇ，収率５０％，純度９０％（ＨＰＬＣ））を青色結晶として得た。【００７６】
なお、フリー体の名称は、メチル  １−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルコピラノシドである。【００７７】
（実施例５）
メチル  １−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルコピラノシドの合成
２−［３−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンジル］アズレン（３．０ｇ，８．３９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、−４５℃にてｎ−ブチルリチウムの１．５８Ｍｎ−ヘキサン溶液（６．１ｍＬ，９．６４ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて１５分間撹拌した。この溶液を２，３，４，６−テトラキス−Ｏ−（トリメチルシリル）−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（４．７ｇ，１０．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に−４５℃にて滴下し、同温にて３０分間撹拌した。反応混合物に塩化水素の４Ｍ酢酸エチル溶液（６．３ｍＬ，２５．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に加えた溶液を加え、０℃にて２時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加え、トルエンにて抽出し、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にて抽出した。全ての水層に１０％塩酸を加え、ｐＨを５．５とした後に酢酸エチルにて抽出した。この有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、ろ過の後減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を２−プロパノール−水から結晶化させ、メチル  １−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルコピラノシド（１．２ｇ，２．８１ｍｍｏｌ，収率３３％）を得た。【００７８】
（実施例６）
メチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［２−（アセチルオキシ）−５−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］−Ｄ−グルコピラノシドとメチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルコピラノシドの混合物の合成
ナトリウム  ４−（アズレン−２−イルメチル）−２−（１−メトキシ−Ｄ−グルコピラノシル）フェノラート（３．００ｇ，６．６９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液にピリジン（４．２３ｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（８ｍｇ）、無水酢酸（４．１０ｇ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。この反応液に水（３０ｍＬ）を加え、抽出した。有機層を水（３０ｍＬ）で３回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）、２５％食塩水（３０ｍＬ）で洗浄後、減圧下にて溶媒を留去してメチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［２−（アセチルオキシ）−５−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］−Ｄ−グルコピラノシドとメチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルコピラノシドの混合物（４．２４ｇ，収率１００％（メチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［２−（アセチルオキシ）−５−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］−Ｄ−グルコピラノシドを基準として計算））を青色アモルファスとして得た。ＨＰＬＣ上、メチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［２−（アセチルオキシ）−５−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］−Ｄ−グルコピラノシドが４０％、メチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルコピラノシドが４２％であった。【００７９】
（実施例７）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトールの合成
メチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［２−（アセチルオキシ）−５−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］−Ｄ−グルコピラノシド（３．３４ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３３ｍＬ）溶液に水（０．０９ｇ）、トリエチルシラン（２．４４ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（３．５６ｇ）を加え、−５℃にて１５時間攪拌した。この反応液にトルエン（５０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール（３３ｍＬ）、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２．０２ｇ）を加え、０℃にて２時間攪拌した。この反応液に、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（２．６３ｍＬ）を加えて中和し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（６７ｍＬ）、水（６７ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を水（３３ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（６７ｍＬ）で抽出した。有機層をはじめの有機層と合わせ、この有機層を０．５％水酸化リチウム水溶液（６７ｍＬ）で抽出した。さらに有機層を０．５％水酸化リチウム水溶液（３３ｍＬ）で２回抽出し、抽出した水層を１Ｍ塩酸（０．８０ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（６７ｍＬ）で抽出した。水層を再度酢酸エチル（３４ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロパノール（１．８ｍＬ）、水（１．８ｍＬ）に溶解させ、水（３．６ｍＬ）を加えて室温にて攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶をイソプロパノール−水（１：３）の混合溶媒（１．８ｍＬ）で２回洗浄後、減圧乾燥して（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（１．４３ｇ，収率６９％，純度９３％（ＨＰＬＣ））を青色結晶として得た。【００８０】
（実施例８）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトールの合成
メチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルコピラノシド（４．６０ｇ，７．７３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４６ｍＬ）溶液に水（０．１４ｇ）、トリエチルシラン（３．６０ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５．２５ｇ）を加え、−５℃にて１６時間攪拌した。この反応液にトルエン（６９ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（６９ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール（４６ｍＬ）、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（２．９８ｇ）を加え、０℃にて２時間攪拌した。この反応液に、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（３．８７ｍＬ）を加えて中和し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（９２ｍＬ）、水（９２ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を水（４６ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（９２ｍＬ）で抽出した。有機層をはじめの有機層と合わせ、この有機層を０．５％水酸化リチウム水溶液（９２ｍＬ）で抽出した。さらに有機層を０．５％水酸化リチウム水溶液（４６ｍＬ）で２回抽出し、抽出した水層を１Ｍ塩酸（２．１９ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（９２ｍＬ）で抽出した。水層を再度酢酸エチル（４６ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロパノール（３．２８ｍＬ）、水（３．２８ｍＬ）に溶解させ、水（６．５６ｍＬ）を加えて室温にて攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶をイソプロパノール−水（１：３）の混合溶媒（１．６４ｍＬ）で４回洗浄後、減圧乾燥して（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（２．１２ｇ，収率６９％，純度９４％（ＨＰＬＣ））を青色結晶として得た。【００８１】
（実施例９）
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトールの合成
メチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［２−（アセチルオキシ）−５−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］−Ｄ−グルコピラノシドとメチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルコピラノシドの３９：４８の混合物（２４．７７ｇ，３８．９１ｍｍｏｌ（メチル  ２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−１−Ｃ−［２−（アセチルオキシ）−５−（アズレン−２−イルメチル）フェニル］−Ｄ−グルコピラノシドを基準として計算））のアセトニトリル（２５０ｍＬ）溶液に水（０．７０ｇ）、トリエチルシラン（１８．１２ｇ）、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（２６．６４ｇ）を加え、−５℃にて１７時間攪拌した。この反応液にトルエン（３８０ｍＬ）、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（３８０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣にメタノール（２５０ｍＬ）、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１５．０ｇ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。この反応液に、４Ｍ塩化水素酢酸エチル溶液（２０．２ｇ）を加えて中和し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチル（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。有機層をはじめの有機層と合わせ、この有機層を０．５％水酸化リチウム水溶液（５００ｍＬ）で抽出した。さらに有機層を０．５％水酸化リチウム水溶液（２５０ｍＬ）で３回抽出し、抽出した水層を１Ｍ塩酸（７３ｍＬ）で中和し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。水層を再度酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。抽出した有機層を合わせ、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロパノール（１７ｍＬ）、水（１７ｍＬ）に溶解させ、水（３４ｍＬ）を加えて室温にて１２時間攪拌した。析出した結晶を濾過し、得られた結晶をイソプロパノール−水（１：３）の混合溶媒（６ｍＬ）で３回洗浄後、減圧乾燥して（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［５−（アズレン−２−イルメチル）−２−ヒドロキシフェニル］−Ｄ−グルシトール（７．４０ｇ，収率４８％，純度９７％（ＨＰＬＣ））を青色結晶として得た。【００８２】
（本発明の第５工程における化合物(1)の合成収率）
本発明の第５工程は、還元及び脱保護工程であり、具体的には実施例７、８、９に記載されている。この第５工程に相当する従来技術における工程は、参考例５、６に記載された工程である。表１に示すように、本発明の第５工程における化合物(1)の合成収率は、４８〜６９％であり、特許文献１（従来技術）の合成収率が１１．５％であることに比べて、４倍以上に飛躍的に向上していることがわかる。【００８３】
【表１】
2006006496.tif 000034
【００８４】
（本発明の第５工程における化合物(1)の合成収率の算出）
本発明の第５工程における化合物(1)の合成収率が４８〜６９％であることは、本発明の実施例７における収率が６９％、実施例８における収率が６９％、実施例９における収率が４８％であったことによる。また、特許文献１（従来技術）における化合物(1)の合成収率が１１．５％であることは、参考例５における収率が３７％、参考例６における収率が３１％であったことから、それぞれの収率を掛け合わせることによって１１．５％（具体的には、３７×０．３１＝１１．５％）と算出された。【００８５】
なお、特許文献１（従来技術）における場合、還元、脱保護工程を２工程で実施している。すなわち、還元反応を行い、一旦還元体を単離してから、脱保護工程を行っている。これに対し、本発明の第５工程の場合、還元及び脱保護工程を還元体を単離することなく連続して行うことができる。このため、高い操作性を実現することができるとともに、製造期間の短縮化によって高い製造効率も達成することができる。【００８６】
（本発明における化合物(1)の全合成収率）
表２に示すように、本発明における化合物(1)の全合成収率は、６．２〜９．０％であり、特許文献１（従来技術）の全合成収率が１．４％であることに比べて、４．４〜６．４倍と飛躍的に向上していることがわかる。【００８７】
【表２】
2006006496.tif 000035
【００８８】
なお、本発明及び特許文献１（従来技術）における化合物(1)の全合成収率は以下のようにして算出された。【００８９】
（本発明における化合物(1)の全合成収率の算出）
本発明における化合物(1)の全合成収率（下限値）が６．２％であることは、本発明の実施例２における収率が１００％、実施例３における収率が２６％、実施例４における収率が５０％、実施例６における収率が１００％、実施例９における収率が４８％であったことをベースに算出された。すなわち、本発明における化合物(1)の 全合成収率（下限値）は、各工程におけるそれぞれの収率を掛け合わせることによって算出された。具体的には、１００×０．２６×０．５０×１．００×０．４８＝６．２％と算出された。【００９０】
また、本発明における化合物(1)の全合成収率（上限値）が９．０％であることは、本発明の実施例２における収率が１００％、実施例３における収率が２６％、実施例４における収率が５０％、実施例６における収率が１００％、実施例７における収率が６９％（又は実施例８における収率が６９％）であったことをベースに算出された。すなわち、本発明における化合物(1)の 全合成収率（上限値）は、各工程におけるそれぞれの収率を掛け合わせることによって算出された。具体的には、１００×０．２６×０．５０×１．００×０．６９＝９．０％と算出された。【００９１】
（特許文献１（従来技術）における化合物(1)の全合成収率の算出）
特許文献１（従来技術）における化合物(1)の全合成収率が１．４％であることは、参考例１における収率が７９％、参考例２における収率が６６％、参考例３における収率が６１％、参考例４における収率が３８％、参考例５における収率が３７％、参考例６における収率が３１％であったことをベースに算出された。すなわち、特許文献１（従来技術）における化合物(1)の 全合成収率は、各工程におけるそれぞれの収率を掛け合わせることによって算出された。具体的には、７９×０．６６×０．６１×０．３８×０．３７×０．３１＝１．４％と算出された。【００９２】
上記参考例化合物及び実施例化合物の、構造式及び物理化学的性状を、表３〜５にまとめて示す。【００９３】
なお、表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ．：参考例番号、Ｅｘ．：実施例番号、ＳＴＲＵＣＴＵＲＥ：構造式、Ｐ：トリメチルシリル基又はその代替保護基、Ｍｅ：メチル、Ａｃ：アセチル基、Ｅｔ：エチル基、Ｂｎ：ベンジル基、ＤＡＴＡ：物性データ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値【００９４】
【表３】
2006006496.tif 000036
【００９５】
【表４】
2006006496.tif 000037
【００９６】
【表５】
2006006496.tif 000038
【産業上の利用可能性】
【００９７】
本発明のアズレン誘導体の製造方法及び合成中間体を用いて製造された、アズレン誘導体及びその塩は、Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害作用及び血糖降下作用を有するため、医薬、特に、Ｎａ+−グルコース共輸送体阻害剤として、例えば、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患及び肥満の治療、並びにこれらの予防に有効である。なお、本発明を用いて製造されたアズレン誘導体及びその塩が、顕著なＮａ+−グルコース共輸送体阻害作用及び血糖降下作用を有することは、特許文献１における［薬理試験］（試験例１及び試験例２）により確認されている。
【国際調査報告】
2006006496.tif 000060
2006006496.tif 000061
2006006496.tif 000062
2006006496.tif 000063
2006006496.tif 000064
2006006496.tif 000065