【手続補正書】
【提出日】令和2年6月12日(2020.6.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（メタ）アクリレート系ポリマー主鎖を含む治療剤送達用ポリマー薬物コンジュゲートであって、ポリマーが少なくとも２種類の側鎖を含み、一方の側鎖が−ＣＯ−Ｚ−ＣＨ２ＣＨ２（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＲ３などのＰＥＧ鎖であり、該式中、ｎは１〜２００の自然数であり、Ｒ３はＨ又は−ＣＨ３を含む群から選択され、Ｚは−Ｏ又は−ＮＨから選択され、他方の側鎖が、式Ｉに示すように切断可能なリンカーに共有結合した少なくとも１つの治療剤を含むことを特徴とする、ポリマー薬物コンジュゲート。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉのポリマー薬物コンジュゲートであって、以下のもの：
【化１】
2019527209.tif 000001
式中、
・Ｒ１及びＲ２はＨ又は−ＣＨ３から独立に選択され、
・Ｒ３は−Ｈ又は−ＣＨ３から選択され、
・ｘは１〜１００の自然数であり、
・ｙは１〜１００の自然数であり、
・ｎは１〜２００の自然数であり、
・Ｌは切断可能なリンカーであり、
・Ｄは少なくとも１つの治療剤であり、
・Ｚは−Ｏ又は−ＮＨから選択され、
・Ａは任意に重合開始剤又はそのフラグメントである末端基であるか、又はＡはヌルであり、
・Ｂは任意に重合開始剤又はそのフラグメントである末端基であるか、又はＢはヌルである、ポリマー薬物コンジュゲート。
【請求項３】
リンカーが、ポリ（エチレングリコール）、アミノ酸、ポリ（アミノ酸）、ポリペプチド及び短ペプチドを含む群から選択される、請求項１又は２に記載のポリマー薬物コンジュゲート。
【請求項４】
リンカーが、カテプシンＢに不安定な短ペプチドである、請求項３に記載のポリマー薬物コンジュゲート。
【請求項５】
短ペプチドが、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ（配列番号１）、Ｖａｌ−Ｃｉｔ（配列番号２）、Ｐｈｅ−Ｌｙｓ（配列番号３）、Ｖａｌ−Ａｌａ（配列番号４）、Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｌａ−Ｌｅｕ（配列番号５）を含む群から選択される、請求項４に記載のポリマー薬物コンジュゲート。
【請求項６】
リンカーが、生理学的条件下で解離する官能基（好ましくはアセタール、エステル、イミン、アミド、ジスルフィド、カルボナート、ヒドラジン、カルバマートからなる群から選択される）を含む、Ｃ１〜Ｃ１０炭化水素又はＣ１〜Ｃ１０置換若しくはヘテロ置換炭化水素である、請求項１又は２に記載のポリマー薬物コンジュゲート。
【請求項７】
治療剤（複数可）が、ヌクレオシド類似体、葉酸代謝拮抗薬、他の代謝産物、トポイソメラーゼＩ阻害剤、アントラサイクリン、ポドフィロトキシン、タキサン、ビンカアルカロイド、アルキル化剤、白金化合物、抗ホルモン剤、放射性医薬品、モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）阻害剤、レチノイド、免疫調節剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤及び他の薬剤を含む群から選択される、請求項１〜６のいずれかに記載のポリマー薬物コンジュゲート。
【請求項８】
治療剤が、ドセタキセル、ペメトレキセド、クロロキン、コンブレタスタチン、ゲムシタビン、ドキソルビシン、５−ＦＵ、５’−デオキシ−５−フルオロシチジン（５’−ＤＦＣＲ）、ラパチニブを含む群から選択される、請求項７に記載のポリマー薬物コンジュゲート。
【請求項９】
請求項２〜８のいずれかに記載の式Ｉのポリマー薬物コンジュゲートであって、
【化２】
2019527209.tif 000002
式中、
・Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は−ＣＨ３であり、
・ｘは１〜１００の自然数であり、
・ｙは１〜１００の自然数であり、
・ｎは１〜２００の自然数であり、
・ＬはＧｌｙ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙであり、
・Ｄはコンブレタスタチンであり、
・Ｚは−ＮＨであり、
・Ａは任意に重合開始剤又はそのフラグメントである末端基であるか、又はＡはヌルであり、
・Ｂは任意に重合開始剤又はそのフラグメントである末端基であるか、又はＢはヌルであるもの。
【請求項１０】
以下を含む、式Ｉのポリマー薬物コンジュゲートの調製方法：
ＰＥＧ（メタ）アクリレートモノマー（式ＩＩ）と
【化３】
2019527209.tif 000003
少なくとも１種類の（メタ）アクリレート−Ｌ−Ｄモノマー（式ＩＩＩａ）とを重合し、
【化４】
2019527209.tif 000004
ここで、Ｒ１及びＲ２はＨ又は−ＣＨ３から独立に選択され、Ｒ３は−Ｈ又は−ＣＨ３から選択され、Ｌは切断可能なリンカーであり、Ｄは治療剤であり、ｎは１〜２００の自然数であり、式Ｉのポリマー薬物コンジュゲートを得ること。
【請求項１１】
以下を含む、式Ｉのポリマー薬物コンジュゲートの調製方法：
（ｉ）ＰＥＧ（メタ）アクリレートモノマー（式ＩＩ）と（メタ）アクリレート−Ｌモノマー（式ＩＩＩｂ）とを重合し、
【化５】
2019527209.tif 000005
式中、Ｒ１及びＲ２はＨ又は−ＣＨ３から独立に選択され、Ｒ３は−Ｈ又は−ＣＨ３から選択され、Ｌは切断可能なリンカーであり、ｎは１〜２００の自然数であり、式ＩＶのコポリマーを得、
【化６】
2019527209.tif 000006
・式中、ｘは１〜１００の自然数であり、ｙは１〜１００の自然数であり、
・Ｚは−Ｏ又は−ＮＨから選択され、
・Ａは任意に重合開始剤又はそのフラグメントである末端基であるか、又はＡはヌルであってもよく、
・Ｂは任意に重合開始剤又はそのフラグメントである末端基であるか、又はＢはヌルであってもよく、次に（ｉｉ）式ＩＶのコポリマーを少なくとも１つの治療剤（Ｄ）と反応させて式Ｉのポリマー薬物コンジュゲートを得ること。
【請求項１２】
以下を含む、式Ｉのポリマー薬物コンジュゲートの調製方法：
（ｉ）ＰＥＧ（メタ）アクリレートモノマー（式ＩＩ）と（メタ）アクリレートモノマー（式ＩＩＩｃ）とを重合し、
【化７】
2019527209.tif 000007
式中、Ｒ１及びＲ２はＨ又は−ＣＨ３から独立に選択され、Ｒ３は−Ｈ又は−ＣＨ３から選択され、Ｒ４は、ペルフルオロフェノキシ、マレイミド、カルボナート、チアゾリドン−２−チオン、Ｎ−オキシベンゾトリアゾール、イミダゾリル、ｏ／ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、アセタート、ホルマート、２，３，５−トリクロロフェノール、８−ヒドロキシキノリン、及び−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５及び−ＯＲ５のカルボニル活性化基から選択され、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１０飽和又は不飽和炭化水素であり、ｎは１〜２００の自然数であり、式Ｖのコポリマーを得、
【化８】
2019527209.tif 000008
・式中、ｘは１〜１００の自然数であり、ｙは１〜１００の自然数であり、
・Ｚは−Ｏ又は−ＮＨから選択され、
・Ａは任意に重合開始剤又はそのフラグメントである末端基であるか、又はＡはヌルであってもよく、
・Ｂは任意に重合開始剤又はそのフラグメントである末端基であるか、又はＢはヌルであってもよく、次に（ｉｉ）式Ｖのコポリマーを、リンカー（Ｌ−Ｄ）に結合した少なくとも１種類の治療剤と反応させて式Ｉのポリマー薬物コンジュゲートを得ること。
【請求項１３】
以下を含む、式Ｉのポリマー薬物コンジュゲートの調製方法：
（ｉ）ＰＥＧ（メタ）アクリレートモノマー（式ＩＩ）と（メタ）アクリレートモノマー（式ＩＩＩｃ）とを重合し、
【化９】
2019527209.tif 000009
式中、Ｒ１及びＲ２はＨ又は−ＣＨ３から独立に選択され、Ｒ３は−Ｈ又は−ＣＨ３又は−ＣＨ２ＣＨ３から選択され、Ｒ４は、ペルフルオロフェノキシ、マレイミド、カルボナート、チアゾリドン−２−チオン、Ｎ−オキシベンゾトリアゾール、イミダゾリル、ｏ／ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタクロロフェノキシ、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、アセタート、ホルマート、２，３，５−トリクロロフェノール、８−ヒドロキシキノリン、及び−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｈ、−ＳＨ、−ＮＨ２、−ＮＨＲ５又は−ＯＲ５などのカルボニル活性化基から選択され、Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ１０飽和又は不飽和炭化水素であり、ｎは１〜２００の自然数であり、式Ｖのコポリマーを得、
・式中、ｘは１〜１００の自然数であり、ｙは１〜１００の自然数であり、
・Ａは任意に重合開始剤又はそのフラグメントである末端基であるか、又はＡはヌルであってもよく、
・Ｂは任意に重合開始剤又はそのフラグメントである末端基であるか、又はＢはヌルであってもよく、次に（ｉｉ）式Ｖのコポリマーをリンカー（Ｌ）と反応させて式ＩＶのコポリマーを得て、（ｉｉｉ）式ＩＶのコポリマーを少なくとも１種類の治療剤（Ｄ）と反応させて式Ｉのポリマーコンジュゲートを得ること。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉのポリマー薬物コンジュゲートを含む医薬組成物。
【請求項１５】
癌の治療及び／又は予防用の医薬品として使用するための、請求項１〜９のいずれかに記載の式Ｉのポリマー薬物コンジュゲート。