【手続補正書】
【提出日】令和2年9月29日(2020.9.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、前記個体由来の腫瘍試料から組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）スコアを決定することを含み、基準ｔＴＭＢスコア以上である前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、前記個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、前記方法。
【請求項２】
がんを有する個体のための治療法を選択するための方法であって、前記個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することを含み、基準ｔＴＭＢスコア以上である前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、前記個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、前記方法。
【請求項３】
前記腫瘍試料から決定される前記ｔＴＭＢスコアが、前記基準ｔＴＭＢスコア未満である、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
がんを有する個体を治療するための医薬であって、
有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含み、
前記個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定し、前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、基準ｔＴＭＢスコア以上である、前記医薬。
【請求項５】
がんを有する個体を治療するための医薬であって、
有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含み、
前記個体に医薬を投与する前に、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアが、前記個体由来の腫瘍試料から決定されている、前記医薬。
【請求項６】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、前記がんを有する基準個体集団内のｔＴＭＢスコアであり、前記個体集団が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第１の個体サブセット及び非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第２の個体サブセットからなり、前記非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項７】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、前記非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性と比較した、前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性の有意差に基づいて、前記第１及び第２の個体サブセットの各々を有意に分離する、請求項６に記載の方法または医薬。
【請求項８】
治療に対する応答性が、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加である、請求項７に記載の方法または医薬。
【請求項９】
治療に対する応答性が、全生存期間（ＯＳ）の増加である、請求項７に記載の方法または医薬。
【請求項１０】
治療に対する応答性が、全奏効率（ＯＲＲ）の増加である、請求項７に記載の方法または医薬。
【請求項１１】
前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項１、２、及び４〜１０のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項１２】
前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも３分の１で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、
前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも２分の１で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、
前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも３分の２で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、
前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも４分の３で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、あるいは
前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、請求項１１に記載の方法または医薬。
【請求項１３】
前記体細胞変異が、置換、欠失、及び／または挿入である、請求項１１または１２に記載の方法または医薬。
【請求項１４】
表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子の前記体細胞変異が、タンパク質改変体細胞変異である、請求項１１または１２に記載の方法または医薬。
【請求項１５】
前記置換、欠失、及び／または挿入が、コード領域内にある、請求項１３または１４に記載の方法または医薬。
【請求項１６】
前記欠失及び／または挿入が、挿入欠失である、請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項１７】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、事前に割り当てられたｔＴＭＢスコアである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項１８】
前記基準ｔＴＭＢスコアが、１メガベース当たり約５〜約５０個の変異（変異／Ｍｂ）である、
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約８〜約３０個の変異／Ｍｂである、
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１０〜約２０個の変異／Ｍｂである、
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１０個の変異／Ｍｂである、
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１６個の変異／Ｍｂである、あるいは
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約２０個の変異／Ｍｂである、請求項１〜１７に記載の方法または医薬。
【請求項１９】
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約５個以上の変異／Ｍｂである、
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約５〜約１００個の変異／Ｍｂである、
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約１０個以上の変異／Ｍｂである、
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約１０〜約１００個の変異／Ｍｂである、
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約１６個以上の変異／Ｍｂである、
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１６個の変異／Ｍｂである、
前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約２０個以上の変異／Ｍｂである、あるいは
前記基準ｔＴＭＢスコアが、約２０個の変異／Ｍｂである、請求項１〜１８に記載の方法または医薬。
【請求項２０】
前記ｔＴＭＢスコアまたは前記基準ｔＴＭＢスコアが、配列決定された塩基の定義された数当たりで計数される体細胞変異の数として表される、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項２１】
前記配列決定された塩基の定義された数が、約１００ｋｂ〜約１０Ｍｂである、あるいは前記配列決定された塩基の定義された数が、約１．１Ｍｂである、請求項２０に記載の方法または医薬。
【請求項２２】
前記ｔＴＭＢスコアまたは前記基準ｔＴＭＢスコアが、等価ＴＭＢ値である、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項２３】
前記等価ＴＭＢ値が、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）によって決定される、請求項２２に記載の方法または医薬。
【請求項２４】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの１％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの５％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの１０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの２０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、あるいは
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の腫瘍細胞のうちの５０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項１〜２３に記載の方法または医薬。
【請求項２５】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項２６】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項２７】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の５％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、あるいは
前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１０％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、請求項２６に記載の方法または医薬。
【請求項２８】
前記腫瘍試料が、前記腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項２９】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項３０】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、請求項２９に記載の方法または医薬。
【請求項３１】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項３０に記載の方法または医薬。
【請求項３２】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する、請求項３１に記載の方法または医薬。
【請求項３３】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する、請求項３１に記載の方法または医薬。
【請求項３４】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、請求項３１〜３３のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項３５】
前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項３０〜３４のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項３６】
前記抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である、請求項３５に記載の方法または医薬。
【請求項３７】
前記抗体が、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、請求項３５に記載の方法または医薬。
【請求項３８】
前記抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、請求項３５に記載の方法または医薬。
【請求項３９】
前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、請求項２９に記載の方法または医薬。
【請求項４０】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、請求項３９に記載の方法または医薬。
【請求項４１】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する、請求項３９に記載の方法または医薬。
【請求項４２】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する、請求項３９に記載の方法または医薬。
【請求項４３】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する、請求項４０〜４２のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項４４】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗体である、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の前記方法または医薬。
【請求項４５】
前記抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８である、請求項４４に記載の方法または医薬。
【請求項４６】
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質である、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項４７】
前記Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ−２２４である、請求項４６に記載の方法または医薬。
【請求項４８】
前記個体に有効量の第２の治療剤が更に投与される、請求項４〜４７のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項４９】
前記第２の治療剤が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせである、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記個体に、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の治療剤またはそれに加えた治療剤が更に投与される、請求項３に記載の方法。
【請求項５１】
前記非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項６〜５０のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項５２】
前記がんが、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、皮膚癌、または血液学的悪性腫瘍である、請求項１〜５１のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項５３】
前記がんが、肺癌、膀胱癌、黒色腫、腎臓癌、結腸直腸癌、または頭頸部癌である、請求項５２に記載の方法または医薬。
【請求項５４】
前記がんが、肺癌である、請求項５３に記載の方法または医薬。
【請求項５５】
前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項５６】
前記ＮＳＣＬＣが、転移性ＮＳＣＬＣである、請求項５５に記載の方法または医薬。
【請求項５７】
前記ＮＳＣＬＣが、局所進行性ＮＳＣＬＣである、請求項５５または５６に記載の方法または医薬。
【請求項５８】
前記ＮＳＣＬＣが、ＩＩＩＢ期ＮＳＣＬＣである、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項５９】
前記ＮＳＣＬＣが、ＩＶ期ＮＳＣＬＣである、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項６０】
前記ＮＳＣＬＣが、再発性ＮＳＣＬＣである、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項６１】
前記個体が、前記ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンで少なくとも１つの事前治療を受けている、あるいは
前記個体が、前記ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンで少なくとも２つの事前治療を受けている、請求項５５〜６０に記載の方法または医薬。
【請求項６２】
前記個体が、前記ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンでの事前治療を受けていない、請求項１〜６０のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項６３】
前記膀胱癌が、局所進行性または転移性尿路上皮癌である、請求項５３に記載の方法または医薬。
【請求項６４】
前記膀胱癌が、転移性尿路上皮癌である、請求項６３に記載の方法または医薬。
【請求項６５】
前記個体が、（ｉ）前記膀胱癌について事前治療を受けていないか、または（ｉｉ）前記個体が、前記膀胱癌について少なくとも１つの事前治療を受けている、請求項６３または６４に記載の方法または医薬。
【請求項６６】
前記腫瘍試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保存記録用腫瘍試料、新鮮な腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、請求項１〜６５のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項６７】
前記ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、タンパク質発現レベルである、請求項２４〜６６のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項６８】
前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウェスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して決定される、請求項６７に記載の方法または医薬。
【請求項６９】
前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、ＩＨＣを使用して決定される、請求項６８に記載の方法または医薬。
【請求項７０】
前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して検出される、請求項６７〜６９のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項７１】
前記ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、請求項２４〜６６のいずれか１項に記載の方法または医薬。
【請求項７２】
前記ＰＤ−Ｌ１のｍＲＮＡ発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現の逐次分析法（ＳＡＧＥ）からなる群から選択される方法を使用して決定される、請求項７１に記載の方法または医薬。
【請求項７３】
がんに罹患している個体を治療する上で使用するためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
【請求項７４】
がんに罹患している個体を治療する上で使用するための医薬品の製造における有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用であって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記使用。
【請求項７５】
がんに罹患している個体を治療する方法において使用するための有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記組成物。
【請求項７６】
ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定するためのキットであって、
前記個体由来の腫瘍試料から組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）スコアを決定する手段を含み、
基準ｔＴＭＢスコア以上である前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、前記個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、前記キット。
【請求項７７】
がんを有する個体のための治療法を選択するためのキットであって、
前記個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定する手段を含み、
基準ｔＴＭＢスコア以上である前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、前記個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、前記キット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０４０３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０４０３】
更なる実施形態
［１］ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得るがんを有する個体を特定する方法であって、前記個体由来の腫瘍試料から組織腫瘍変異負荷（ｔＴＭＢ）スコアを決定することを含み、基準ｔＴＭＢスコア以上である前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、前記個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、前記方法。
［２］がんを有する個体のための治療法を選択するための方法であって、前記個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することを含み、基準ｔＴＭＢスコア以上である前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、前記個体を、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む治療から利益を受け得る個体として特定する、前記方法。
［３］前記腫瘍試料から決定される前記ｔＴＭＢスコアが、前記基準ｔＴＭＢスコア以上であり、前記方法が、前記個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを更に含む、［１］または［２］に記載の方法。
［４］前記腫瘍試料から決定される前記ｔＴＭＢスコアが、前記基準ｔＴＭＢスコア未満である、［１］または［２］に記載の方法。
［５］がんを有する個体を治療する方法であって、
（ａ）前記個体由来の腫瘍試料からｔＴＭＢスコアを決定することであって、前記腫瘍試料からのｔＴＭＢスコアが、基準ｔＴＭＢスコア以上である、前記決定することと、
（ｂ）有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを前記個体に投与することと、を含む、前記方法。
［６］がんを有する個体を治療する方法であって、前記個体に有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを投与することを含み、前記投与前に、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアが、前記個体由来の腫瘍試料から決定されている、前記方法。
［７］前記基準ｔＴＭＢスコアが、前記がんを有する基準個体集団内のｔＴＭＢスコアであり、前記個体集団が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第１の個体サブセット及び非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法で治療されている第２の個体サブセットからなり、前記非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法が、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含まない、［１］〜［６］のいずれか１項に記載の方法。
［８］前記基準ｔＴＭＢスコアが、前記非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性と比較した、前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法での治療に対する応答性の有意差に基づいて、前記第１及び第２の個体サブセットの各々を有意に分離する、［７］に記載の方法。
［９］治療に対する応答性が、無増悪生存期間（ＰＦＳ）の増加である、［８］に記載の方法。
［１０］治療に対する応答性が、全生存期間（ＯＳ）の増加である、［８］に記載の方法。
［１１］治療に対する応答性が、全奏効率（ＯＲＲ）の増加である、［８］に記載の方法。
［１２］前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、［１］〜［３］及び［５］〜［１１］のいずれか１項に記載の方法。
［１３］前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも３分の１で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、［１２］に記載の方法。
［１４］前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも２分の１での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも２分の１で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、［１３］に記載の方法。
［１５］前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも３分の２での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも３分の２で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、［１４］に記載の方法。
［１６］前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子のうちの少なくとも４分の３での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子のうちの前記少なくとも４分の３で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、［１５］に記載の方法。
［１７］前記腫瘍試料が、表１に明記される遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較して、表１に明記される前記遺伝子内で体細胞変異の増加したレベルを有することが決定されている、［１６］に記載の方法。
［１８］前記体細胞変異が、置換、欠失、及び／または挿入である、［１２］〜［１７］のいずれか１項に記載の方法。
［１９］表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子の前記体細胞変異が、タンパク質改変体細胞変異である、［１２］〜［１７］のいずれか１項に記載の方法。
［２０］前記置換、欠失、及び／または挿入が、コード領域内にある、［１８］または［１９］に記載の方法。
［２１］前記欠失及び／または挿入が、挿入欠失である、［１８］〜［２０］のいずれか１項に記載の方法。
［２２］前記基準ｔＴＭＢスコアが、事前に割り当てられたｔＴＭＢスコアである、［１］〜［２１］のいずれか１項に記載の方法。
［２３］前記基準ｔＴＭＢスコアが、１メガベース当たり約５〜約５０個の変異（変異／Ｍｂ）である、［１］〜［２２］のいずれか１項に記載の方法。
［２４］前記基準ｔＴＭＢスコアが、約８〜約３０個の変異／Ｍｂである、［２３］に記載の方法。
［２５］前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１０〜約２０個の変異／Ｍｂである、［２４］に記載の方法。
［２６］前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１０個の変異／Ｍｂである、［２５］に記載の方法。
［２７］前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１６個の変異／Ｍｂである、［２５］に記載の方法。
［２８］前記基準ｔＴＭＢスコアが、約２０個の変異／Ｍｂである、［２５］に記載の方法。
［２９］前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約５個以上の変異／Ｍｂである、［１］〜［２８］のいずれか１項に記載の方法。
［３０］前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約５〜約１００個の変異／Ｍｂである、［２９］に記載の方法。
［３１］前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約１０個以上の変異／Ｍｂである、［２９］に記載の方法。
［３２］前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約１０〜約１００個の変異／Ｍｂである、［３１］に記載の方法。
［３３］前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約１６個以上の変異／Ｍｂである、［２９］〜［３２］のいずれか１項に記載の方法。
［３４］前記基準ｔＴＭＢスコアが、約１６個の変異／Ｍｂである、［３３］に記載の方法。
［３５］前記腫瘍試料からの前記ｔＴＭＢスコアが、約２０個以上の変異／Ｍｂである、［２９］〜［３２］のいずれか１項に記載の方法。
［３６］前記基準ｔＴＭＢスコアが、約２０個の変異／Ｍｂである、［３５］に記載の方法。
［３７］前記ｔＴＭＢスコアまたは前記基準ｔＴＭＢスコアが、配列決定された塩基の定義された数当たりで計数される体細胞変異の数として表される、［１］〜［３６］のいずれか１項に記載の方法。
［３８］前記配列決定された塩基の定義された数が、約１００ｋｂ〜約１０Ｍｂである、［３７］に記載の方法。
［３９］前記配列決定された塩基の定義された数が、約１．１Ｍｂである、［３８］に記載の方法。
［４０］前記ｔＴＭＢスコアまたは前記基準ｔＴＭＢスコアが、等価ＴＭＢ値である、［１］〜［３９］のいずれか１項に記載の方法。
［４１］前記等価ＴＭＢ値が、全エクソーム配列決定（ＷＥＳ）によって決定される、［４０］に記載の方法。
［４２］前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの１％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、［１］〜［４１］のいずれか１項に記載の方法。
［４３］前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの５％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、［４２］に記載の方法。
［４４］前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの１０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、［４３］に記載の方法。
［４５］前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの２０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、［４４］に記載の方法。
［４６］前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞のうちの５０％以上で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、［４５］に記載の方法。
［４７］前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の前記腫瘍細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている、［１］〜［４１］のいずれか１項に記載の方法。
［４８］前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料中の腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、［１］〜［４７］のいずれか１項に記載の方法。
［４９］前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、［４８］に記載の方法。
［５０］前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の５％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、［４９］に記載の方法。
［５１］前記腫瘍試料が、前記腫瘍試料の１０％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、［５０］に記載の方法。
［５２］前記腫瘍試料が、前記腫瘍浸潤性免疫細胞内で、ＰＤ−Ｌ１の検出不能な発現レベルを有することが決定されている、［１］〜［４７］のいずれか１項に記載の方法。
［５３］前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニスト、ＰＤ−１結合アンタゴニスト、またはＰＤ−Ｌ２結合アンタゴニストである、［１］〜［５２］のいずれか１項に記載の方法。
［５４］前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストである、［５３］に記載の方法。
［５５］前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、［５４］に記載の方法。
［５６］前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１への結合を阻害する、［５５］に記載の方法。
［５７］前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＢ７−１への結合を阻害する、［５５］に記載の方法。
［５８］前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、ＰＤ−Ｌ１のＰＤ−１及びＢ７−１の両方への結合を阻害する、［５５］〜［５７］のいずれか１項に記載の方法。
［５９］前記ＰＤ−Ｌ１結合アンタゴニストが、抗体である、［５４］〜［５８］のいずれか１項に記載の方法。
［６０］前記抗体が、アテゾリズマブ（ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、ＹＷ２４３．５５Ｓ７０、ＭＤＸ−１１０５、ＭＥＤＩ４７３６（デュルバルマブ）、またはＭＳＢ００１０７１８Ｃ（アベルマブ）である、［５９］に記載の方法。
［６１］前記抗体が、配列番号１９のＨＶＲ−Ｈ１配列、配列番号２０のＨＶＲ−Ｈ２配列、及び配列番号２１のＨＶＲ−Ｈ３配列を含む重鎖と、配列番号２２のＨＶＲ−Ｌ１配列、配列番号２３のＨＶＲ−Ｌ２配列、及び配列番号２４のＨＶＲ−Ｌ３配列を含む軽鎖と、を含む、［５９］に記載の方法。
［６２］前記抗体が、配列番号２５のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、配列番号４のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域と、を含む、［５９］に記載の方法。
［６３］前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストが、ＰＤ−１結合アンタゴニストである、［５３］に記載の方法。
［６４］前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のそのリガンド結合パートナーのうちの１つ以上への結合を阻害する、［６３］に記載の方法。
［６５］前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１への結合を阻害する、［６３］に記載の方法。
［６６］前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ２への結合を阻害する、［６３］に記載の方法。
［６７］前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、ＰＤ−１のＰＤ−Ｌ１及びＰＤ−Ｌ２の両方への結合を阻害する、［６４］〜［６６］のいずれか１項に記載の方法。
［６８］前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、抗体である、［６３］〜［６７］のいずれか１項に記載の前記方法。
［６９］前記抗体が、ＭＤＸ−１１０６（ニボルマブ）、ＭＫ−３４７５（ペンブロリズマブ）、ＣＴ−０１１（ピディリズマブ）、ＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４）、ＰＤＲ００１、ＲＥＧＮ２８１０、及びＢＧＢ−１０８である、［６８］に記載の方法。
［７０］
前記ＰＤ−１結合アンタゴニストが、Ｆｃ融合タンパク質である、［６３］〜［６７］のいずれか１項に記載の方法。
［７１］前記Ｆｃ融合タンパク質が、ＡＭＰ−２２４である、［７０］に記載の方法。
［７２］前記個体に有効量の第２の治療剤を投与することを更に含む、［３］及び［５］〜［７１］のいずれか１項に記載の前記方法。
［７３］前記第２の治療剤が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせである、［７２］に記載の方法。
［７４］前記個体に、ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト以外の治療剤またはそれに加えた治療剤を投与することを更に含む、［４］に記載の方法。
［７５］前記非ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト療法が、細胞毒性剤、成長阻害剤、放射線療法剤、血管新生阻害剤、またはそれらの組み合わせを含む、［７］〜［７４］のいずれか１項に記載の方法。
［７６］前記がんが、肺癌、腎臓癌、膀胱癌、乳癌、結腸直腸癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、食道癌、中皮腫、黒色腫、頭頸部癌、甲状腺癌、肉腫、前立腺癌、膠芽腫、子宮頸癌、胸腺癌、白血病、リンパ腫、骨髄腫、菌状息肉腫、メルケル細胞癌、子宮内膜癌、皮膚癌、または血液学的悪性腫瘍である、［１］〜［７５］のいずれか１項に記載の方法。
［７７］前記がんが、肺癌、膀胱癌、黒色腫、腎臓癌、結腸直腸癌、または頭頸部癌である、［７６］に記載の方法。
［７８］前記がんが、肺癌である、［７７］に記載の方法。
［７９］前記肺癌が、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）である、［７６］〜［７８］のいずれか１項に記載の方法。
［８０］前記ＮＳＣＬＣが、転移性ＮＳＣＬＣである、［７９］に記載の方法。
［８１］前記ＮＳＣＬＣが、局所進行性ＮＳＣＬＣである、［７９］または［８０］に記載の方法。
［８２］前記ＮＳＣＬＣが、ＩＩＩＢ期ＮＳＣＬＣである、［７９］〜［８１］のいずれか１項に記載の方法。
［８３］前記ＮＳＣＬＣが、ＩＶ期ＮＳＣＬＣである、［７９］〜［８１］のいずれか１項に記載の方法。
［８４］前記ＮＳＣＬＣが、再発性ＮＳＣＬＣである、［７９］〜［８１］のいずれか１項に記載の方法。
［８５］前記個体が、前記ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンで少なくとも１つの事前治療を受けている、［７９］〜［８４］のいずれか１項に記載の方法。
［８６］前記個体が、前記ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンで少なくとも２つの事前治療を受けている、［８５］に記載の方法。
［８７］前記個体が、前記ＮＳＣＬＣについて白金含有レジメンでの事前治療を受けていない、［１］〜［８４］のいずれか１項に記載の方法。
［８８］前記膀胱癌が、局所進行性または転移性尿路上皮癌である、［７７］に記載の方法。
［８９］前記膀胱癌が、転移性尿路上皮癌である、［８８］に記載の方法。
［９０］前記個体が、（ｉ）前記膀胱癌について事前治療を受けていないか、または（ｉｉ）前記個体が、前記膀胱癌について少なくとも１つの事前治療を受けている、［８８］または［８９］に記載の方法。
［９１］前記腫瘍試料が、ホルマリン固定及びパラフィン包埋（ＦＦＰＥ）腫瘍試料、保存記録用腫瘍試料、新鮮な腫瘍試料、または凍結腫瘍試料である、［１］〜［９０］のいずれか１項に記載の方法。
［９２］前記ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、タンパク質発現レベルである、［４２］〜［９１］のいずれか１項に記載の方法。
［９３］前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、免疫組織化学（ＩＨＣ）、免疫蛍光法、フローサイトメトリー、及びウェスタンブロットからなる群から選択される方法を使用して決定される、［９２］に記載の方法。
［９４］前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、ＩＨＣを使用して決定される、［９３］に記載の方法。
［９５］前記ＰＤ−Ｌ１のタンパク質発現レベルが、抗ＰＤ−Ｌ１抗体を使用して検出される、［９２］〜［９４］のいずれか１項に記載の方法。
［９６］前記ＰＤ−Ｌ１の発現レベルが、ｍＲＮＡ発現レベルである、［４２］〜［９１］のいずれか１項に記載の方法。
［９７］前記ＰＤ−Ｌ１のｍＲＮＡ発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、逆転写ｑＰＣＲ（ＲＴ−ｑＰＣＲ）、ＲＮＡ配列決定、マイクロアレイ分析、ｉｎ  ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、及び遺伝子発現の逐次分析法（ＳＡＧＥ）からなる群から選択される方法を使用して決定される、［９６］に記載の方法。
［９８］がんに罹患している個体を治療する上で使用するためのＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストであって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記ＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニスト。
［９９］がんに罹患している個体を治療する上で使用するための医薬品の製造における有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストの使用であって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記使用。
［１００］がんに罹患している個体を治療する方法において使用するための有効量のＰＤ−Ｌ１軸結合アンタゴニストを含む組成物であって、前記個体由来の腫瘍試料が、基準ｔＴＭＢスコア以上であるｔＴＭＢスコアを有することが決定されており、任意で、前記腫瘍試料が、表１に明記される少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の基準レベルと比較した、表１に明記される前記少なくとも１つの遺伝子内での体細胞変異の増加したレベル、前記腫瘍試料の約１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベル、及び／または前記腫瘍試料の１％以上を構成する腫瘍浸潤性免疫細胞内でのＰＤ−Ｌ１の検出可能な発現レベルを有することが決定されている、前記組成物。
他の実施形態
前述の発明は、明確な理解のために例証及び実施例によって幾分詳細に記載されているが、説明及び実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。本明細書に引用される全ての特許及び科学文献の開示の全体が、参照により明白に組み込まれる。