【手続補正書】
【提出日】令和2年8月18日(2020.8.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
外表面を有する複数のナノ粒子を含むナノ粒子組成物であって、該複数のナノ粒子のそれぞれが、
(a)キャリアータンパク質、
(b)T細胞抗原結合部位を有する結合剤、及び
(c)治療的に有効な量のパクリタキセル
を含み、
ここで、水性溶液で再構成すると、上記結合剤の上記抗原結合部位が、イン・ビボでT細胞抗原に結合することができる、
上記ナノ粒子組成物。
【請求項２】
上記ナノ粒子が約100〜約1000の結合剤を含む、請求項１に記載のナノ粒子組成物。
【請求項３】
上記抗原結合部位がT細胞受容体に結合することができる、請求項１に記載のナノ粒子組成物。
【請求項４】
上記抗原結合部位が、CD2、CD3、CD4、CD5、CD8、CD25、CD30、CD40、CD52、CD122又はCCR4から選択される抗原に結合する、請求項３に記載のナノ粒子組成物。
【請求項５】
上記ナノ粒子が凍結乾燥されている、請求項１に記載のナノ粒子組成物。
【請求項６】
上記組成物が、約20℃〜約25℃で、約12ヶ月以上まで安定である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項７】
上記結合剤が、スリピズマブ、ムロモナブ-CD3(OKT3)、Leu  1、ザノリムマブ、ブレンツキシマブ・ベドチン、Mik-β1、KW-0761、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項８】
上記結合剤がムロモナブ-CD3(OKT3)である、請求項１〜５のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項９】
上記抗原結合部位が、アプタマー、受容体リガンド、Fabフラグメント、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１０】
上記組成物が１以上の追加の癌治療剤を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１１】
上記追加の癌治療剤が、アビラテロン、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カバジタキセル、シスプラチン、クロラムブシル、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、イダルビシン、イマチニブ、ヒドロキシウレア、ラパチニブ、リュープロレリン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニロチニブ、オキサリプラチン、パゾパニブ、ペメトレキセド、ピコプラチン、ロミデプシン、サトラプラチン、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、スニチニブ、テニポシド、トリプラチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン又はシクロホスファミドを含む、請求項１０に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１２】
上記ナノ粒子の約50%未満がオリゴマーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１３】
上記組成物中に存在する上記ナノ粒子の40%未満がオリゴマーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１４】
上記組成物中に存在する上記ナノ粒子の30%未満がオリゴマーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１５】
上記組成物中に存在する上記ナノ粒子の20%未満がオリゴマーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１６】
上記組成物中に存在する上記ナノ粒子の10%未満がオリゴマーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１７】
上記組成物中に存在する上記ナノ粒子の5%未満がオリゴマーである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１８】
上記ナノ粒子の平均サイズが90nm〜800nmである、請求項１〜５のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項１９】
上記キャリアータンパク質が、アルブミン、ゼラチン、エラスチン、グリアジン、レグミン、ゼイン、ダイズタンパク質、ミルクタンパク質、ホエータンパク質、又はそれらの組み合わせを含む、請求項１に記載のナノ粒子組成物。
【請求項２０】
上記キャリアータンパク質が抗体結合モチーフを含む、請求項１９に記載のナノ粒子組成物。
【請求項２１】
上記キャリアータンパク質がアルブミンである、請求項２０に記載のナノ粒子組成物。
【請求項２２】
上記アルブミンがヒト血清アルブミンである、請求項２１に記載のナノ粒子組成物。
【請求項２３】
上記アルブミンが組み換えヒト血清アルブミンである、請求項２１に記載のナノ粒子組成物。
【請求項２４】
上記組成物が、静脈内送達の為に製剤化されている、請求項１〜２３のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項２５】
上記ナノ粒子が、約1x10-11M〜約1x10-8Mの解離定数を有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物。
【請求項２６】
請求項１〜２５のいずれか１項に記載のナノ粒子組成物を含む、T細胞癌の細胞を処置する為の剤であって、該癌の細胞を有効量のナノ粒子組成物と接触させることを含み、該ナノ粒子組成物は、該癌の細胞を処置する為に十分な期間に亘って該細胞と接触し続けられる、上記剤。
【請求項２７】
上記ナノ粒子組成物が、投与前に水性溶液中で再構成される凍結されたナノ粒子組成物である、請求項２６に記載の剤。
【請求項２８】
上記ナノ粒子組成物の治療的に有効な量が、約75mg／m2〜約175mg／m2のパクリタキセルを含む、請求項２６又は２７に記載の剤。
【請求項２９】
上記T細胞癌が、末梢T細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、血管免疫芽細胞性リンパ腫皮膚T細胞リンパ腫、成人T細胞白血病／リンパ腫(ATLL)、腸症型T細胞リンパ腫、造血性ガンマデルタT細胞リンパ腫、芽細胞性NK細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻NK／T細胞リンパ腫、処置に関連したT細胞リンパ腫、又はそれらの組み合わせを含む、請求項２６〜２８のいずれか１項に記載の剤。
【請求項３０】
上記T細胞癌がT細胞リンパ腫である、請求項２６〜２９のいずれか１項に記載の剤。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
ナノ粒子における成分の再配列は成分間の共有結合を通じて軽減されうるが、そのような共有結合は癌処置におけるナノ粒子の治療的使用に課題をもたらす。結合剤、キャリアータンパク質及び追加の治療剤は典型的には、腫瘍内の異なる位置で且つ異なるメカニズムを通じて作用する。非共有結合は、ナノ粒子の成分が腫瘍で解離することを許す。このように、共有結合は凍結乾燥には有利でありうるが、治療用途には不利でありうる。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】
幾つかの実施態様において、該ナノ粒子は、1超の種類の治療剤を含む。一つの実施態様において、該治療剤は、アビラテロン、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カバジタキセル、シスプラチン、クロラムブシル、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、ゲフィチニブ、イダルビシン、イマチニブ、ヒドロキシウレア、ラパチニブ、リュープロレリン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニロチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、ピコプラチン、ロミデプシン、サトラプラチン、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、スニチニブ、テニポシド、トリプラチン(triplatin)、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン又はシクロホスファミドでありうる。好ましい実施態様において、該治療剤はパクリタキセルである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９１】
幾つかの実施態様において、該結合剤は、アド−トラスツズマブ  エムタンシン、アレムツズマブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ジヌツキシマブ、イピリムマブ、ニボルマブ、オビヌツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、ペンブロリズマブ、ペルツズマブ、リツキシマブ、及びトラスツズマブから成る群から選択される抗体である。幾つかの実施態様において、該結合剤は、スリピズマブ(Slipizumab)、OKT3、Leu  1、ザノリムマブ(Zanolimumab)、ブレンツキシマブ・ベドチン(Brentuximab  vedotin)、Mik-β1、KW-0761、又はそれらの組み合わせを含む抗体から選択される抗体である。幾つかの実施態様において、これらの抗体の１以上が明示的に除外される。幾つかの実施態様において、該抗体は、該ナノ粒子の表面の全部又は一部上の実質的に単層の抗体である。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９５】
幾つかの実施態様において、該少なくとも1つの治療剤又は少なくとも1つの追加の治療剤は、アビラテロン、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カバジタキセル、シスプラチン、クロラムブシル、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、ゲフィチニブ、イダルビシン、イマチニブ、ヒドロキシウレア、ラパチニブ、リュープロレリン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニロチニブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パゾパニブ、ペメトレキセド、ピコプラチン、ロミデプシン、サトラプラチン、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、スニチニブ、テニポシド、トリプラチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン及びシクロホスファミドから成る群から選択される。一つの実施態様において、該治療剤は、アドリアマイシン、ブレオマイシン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、エトポシド、プレドニゾン、シクロホスファミド及びダカルバジンの１以上を含む。一つの実施態様において、該治療剤は、アラノン（ネララビン）、アビトレキセート(abitrexate)、アドリアマイシン（塩酸ドキソルビシン）、アンボクロリン(ambochlorin)（クロラムブシル）、ジデリグ(Zydelig)(イデラリシブ)、ビンカサル(Vincasar)  PFS (硫酸ビンクリスチン)、ベルサル(Velsar)(硫酸ビンブラスチン)、ベルケイド(ボルテゾミブ)、ベルバン(Velban)(硫酸ビンブラスチン)、トレアンダ(塩酸ベンダムスチン)、ロミデプシン、リウマトレックス(メトトレキサート)、レブラミド(レナリドミド)、塩酸プロカルバジン、プレドニゾン、プララトレキサート、プレリキサホル、ネオサル(Neosar)(シクロホスファミド)、マスタルゲン(Mustargen)(塩酸メクロレタミン)、メトトレキサート、塩酸メクロレタミン、マチュラン(Matulane)(塩酸プロカルバジン)、ロムスチン、リンホリジン(Linfolizin)又はロイケラン(クロラムブシル)、イストダックス(Istodax)(ロミデプシン)、インブルビカ(Imbruvica)(イブルチニブ)、DTIC-ドーム(Dome)(ダカルバジン)、塩酸ドキソルビシン、デニロイキンディフチトクス、シトキサン(シクロホスファミド)、カルムスチン、ベレオダック(Beleodaq)(ベリノスタット)、又はアラノン(ネララビン)の１以上を含む。一つの実施態様において、該治療剤は、マスタード誘導体(例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン又はイホスファミド)、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ブレオマイシン、エトポシド及びプレドニゾンの１以上を含む。当業者は、これらが単なる例であり、且つ任意の化学治療剤又は癌治療剤が含まれうることを理解するであろう。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
一つの観点において、該ナノ粒子組成物は、少なくとも1つの追加の治療剤を含む。一つの実施態様において、該少なくとも1つの追加の治療剤は、該ナノ粒子の外側表面に非共有結合している。一つの実施態様において、該少なくとも1つの追加の治療剤は、該ナノ粒子の外側表面に配置されている。一つの実施態様において、該少なくとも1つの追加の治療剤は、アビラテロン、ベンダムスチン、ボルテゾミブ、カルボプラチン、カバジタキセル、シスプラチン、クロラムブシル、ダサチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エルロチニブ、エトポシド、エベロリムス、ゲムシタビン、ゲフィチニブ、イダルビシン、イマチニブ、ヒドロキシウレア、ラパチニブ、リュープロレリン、メルファラン、メトトレキサート、ミトキサントロン、ネダプラチン、ニロチニブ、オキサリプラチン、パゾパニブ、ペメトレキセド、ピコプラチン、ロミデプシン、サトラプラチン、ソラフェニブ、ベムラフェニブ、スニチニブ、テニポシド、トリプラチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン及びシクロホスファミドから成る群から選択される。一つの実施態様において、該少なくとも1つの追加の治療剤は、抗癌結合剤、例えば抗癌抗体、である。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】
一つの観点において、癌細胞を処置する為の方法であって、該細胞を本明細書に記載された有効量のナノ粒子組成物に接触させて、該癌細胞を処置することを含む上記方法を提供する。また、一つの観点において、T細胞癌の細胞を処置する為の剤であって、該癌の細胞を本明細書に記載された有効量のナノ粒子組成物と接触させることを含む、上記剤を提供する。該ナノ粒子組成物は、該癌の細胞を処置する為に十分な期間に亘って該細胞と接触し続けられ、ここで、上記ナノ粒子組成物は、外表面を有する複数のナノ粒子を含み、該複数のナノ粒子のそれぞれが、(a)キャリアータンパク質、(b)T細胞抗原結合部位を有する結合剤、及び(c)治療的に有効な量のパクリタキセルを含み、上記結合剤の上記抗原結合部位が、イン・ビボでT細胞抗原に結合することができる。癌細胞の処置は、増殖の減少、該細胞を殺すこと、該細胞の転移を予防することなどを含むがこれらに限定されない。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６７】
抗ヒトCD3抗体(OKT3)及びアブラキサンの場合、100μg／mlでのビオチン化されたOKT3が、ストレプトアビジ含有プローブ上で固定化された。次に、OKT3担持プローブが、2つの濃度、500μg／ml及び1000μg／ml(実行2及び実行3)、で、アブラキサン中に浸漬された。次に、アブラキサンが、濃度依存的様式でOKT3に結合された。タンパク質上の会合及び解離定数は、BLItzソフトウェアによって計算された。図1を参照