【事件の表示】
　特願２００８−５３４０８１「自動化放射性標識方法」拒絶査定不服審判事件〔平成１９年　４月１９日国際公開、ＷＯ２００７／０４２７９１、平成２１年　３月１９日国内公表、特表２００９−５１１４６１〕について、次のとおり審決する。
【結　論】
　本件審判の請求は、成り立たない。
【理　由】
第１　手続の経緯
　本願は、２００６年１０月９日（パリ条約による優先権主張　２００５年１０月１０日　英国（ＧＢ））を国際出願日とする出願であって、平成２５年２月２６日付けで拒絶査定がなされ、これに対し、平成２５年７月４日に拒絶査定不服審判が請求されると同時に手続補正書が提出され、平成２６年１２月１８日付けで拒絶理由が通知され、平成２７年３月２４日に手続補正書及び意見書が提出されたものである。
　
第２　本願発明 
　本願の請求項１〜１０に係る発明は、平成２７年３月２４日付け手続補正書により補正された特許請求の範囲の請求項１〜１０に記載された事項により特定されるものであり、その請求項１に係る発明（以下、「本願発明」という。）は、以下のとおりのものである。
「生体適合性キャリヤー媒質中に123Ｉ−標識生物学的標的分子を含む無菌123Ｉ−標識放射性医薬品組成物を製造するための自動化方法であって、当該方法が、
　（i）以下の段階（iii）、（iv）、（v）及び（vi）のプロセスを実施するように構成された自動合成装置であって、反応器並びに下記非放射性試薬（Ａ）〜（Ｂ）及び任意には（Ｃ）〜（Ｇ）の独立したアリコートをそれぞれ無菌状態で含む使い捨ての無菌カセットを交換可能に受け入れる自動合成装置を用意する段階、
Ａ．トロパン、脂肪酸、ドーパミンＤ−２レセプターリガンド、グアニジン、アンフェタミン及び馬尿酸から選択される生物学的標的分子又はその前駆体。
Ｂ．生体適合性キャリヤー媒質である１種以上の溶媒を含む、試薬Ａ及び試薬Ｃ〜Ｇ（存在する場合）を溶解するのに適した溶媒。
Ｃ．ヨウ化物イオンを求電子性ヨウ素化化学種に酸化できる酸化剤。
Ｄ．127Ｉ−ヨウ化物の供給材料。
Ｅ．生物学的標的分子と結合できる非放射性の二官能性誘導体化試薬。
Ｆ．前記求電子性ヨウ素化化学種をヨウ化物イオンに還元できる停止試薬。
Ｇ．求核ハロゲン化反応用触媒。
　（ii）適当な容器に入れた123Ｉ−ヨウ化物の無菌供給材料を用意する段階、
　（iii）段階（iv）、（v）又は（vi）によって生物学的標的分子を放射性ヨウ素化する段階、
　（iv）任意には試薬Ｃの存在下において、試薬Ａ及び（ii）からの123Ｉ−ヨウ化物のアリコートをマイクロプロセッサー制御下で前記反応器に移送し、次いで任意には放射性ヨウ素化反応を停止させるために試薬Ｆを使用しながら、前記反応器内で混合して123Ｉ−標識生物学的標的分子を得る段階、
　（v）別法として、任意には試薬Ｃの存在下において、試薬Ｅ及び（ii）からの123Ｉ−ヨウ化物のアリコートをマイクロプロセッサー制御下で前記反応器に移送し、次いで任意には放射性ヨウ素化反応を停止させるために試薬Ｆを使用しながら、前記反応器内で混合して123Ｉ−標識二官能性誘導体化試薬を得ることで二官能性誘導体化試薬を放射性ヨウ素化し、次いで前記123Ｉ−標識二官能性誘導体化試薬との結合によって生物学的標的分子を放射性ヨウ素化する段階、
　（vi）別法として、試薬Ａがハロゲン交換反応に適する場合には、任意には試薬Ｇの存在下において、試薬Ａ及び（ii）からの123Ｉ−ヨウ化物のアリコートをマイクロプロセッサー制御下で前記反応器に移送し、次いで任意には前記放射性ヨウ素化反応を促進するために加熱を使用しながら、前記反応器内で混合して123Ｉ−標識生物学的標的分子を得る段階、
　（vii）段階（iv）〜（vi）の123Ｉ−標識生物学的標的分子生成物が既に生体適合性キャリヤー媒質中にある場合にはそれを直接に段階（viii）で使用し、さもなければ、段階（iv）〜（vi）の生成物を生体適合性キャリヤー媒質に溶解するか、或いは段階（iv）〜（vi）で使用した溶媒を除去してから残留物を生物学的標的分子を放射性ヨウ素化に再溶解する段階、並びに
　（viii）段階（vii）からの生成物を直接に使用するか、或いは任意には精製、ｐＨ調整、希釈、濃縮及び終末滅菌からなる追加プロセスの１以上を施して所望の123Ｉ放射性医薬品組成物を得る段階
を含んでおり、前記自動合成装置がカセットの外側からカセットの動作を制御し、前記カセットが、直線状に並んだ弁の列であって、その各々が試薬又はバイアルを装着することができるポートに結合していて、自動合成装置の対応する可動アームとかみ合うはめ込み型継手を有している弁の列を含んでいる、方法。」
第３　引用例の記載 
１　平成２６年１２月１８日付けの拒絶理由において引用文献１として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物であるLuurtsema G et al., An automated synthesis module for preparation of L-3-[123I]iodo-alpha-methyl tyrosine., Appl Radiat Isot. 2001.12, Vol.55, No.6, 783-788（以下、「引用例１」という。）には、以下の事項が記載されている（引用例１は英語で記載されているので訳文を示す）。　
（１）７８３ページ、要約 
 「L-3-[123Ｉ]ヨード−アルファ−メチルチロシン（IMT）は、種々の腫瘍のSPECTイメージングに適した人工アミノ酸である。この放射性医薬品の手動合成は信頼できるが、時間がかかり、放射能の大量の取り扱いを必要とするかもしれない。我々は、自動化されたIMT合成モジュールを開発した。それは、放射性医薬品の要件を満たしており、手動で合成された等価品と全く同じ注入準備のできた製品を調製する。現在の利点は、オペレータの援助時間の減少と放射線被ばくの低減を含む。応用は、治療用途のための高用量製剤を含む他の放射性医薬品に拡張することができる。」 
 
（２）７８３ページ右欄１７行−７８４ページ左欄１２行 
　「合成時間を短縮するために、特に、オペレータの援助時間及び放射線被ばくを最小限にするために、我々は、IMTの合成のための自動化されたモジュールを開発した。PET用放射性医薬品の製造は一般的なものの、このタイプの自動化調剤は、まだ従来の核医学放射性薬局においては、まれにしか使われていない。滅菌した使い捨ての材料を準備した後、モジュールは、無菌条件下標準化された方法ですぐに注入できる製品を自動的に調製することができる。我々は、この自動合成モジュールの設計と最初の経験を説明し、放射化学的純度及び放射化学的収率だけでなく、全体的な合成時間及び全体的な収量を手動による製法の対応するデータと比較する。比放射能の違いにもかかわらず、そして、あるいはわずかに化学的に相違するが、放射性核種のより適切な半減期及び大幅に低いコストのために、自動及び手動製法はどちらも [123Ｉ] NaI（半減期13.2時間）の代わりに[131Ｉ] NaI（半減期8.0日）を用いて実施した。」
（３）７８４ページ右欄下から３行−７８５ページ左欄２０行，図２ 
　「２．３．　合成モジュール 
　モジュールは、７２ｃｍ×３４ｃｍ×５３ｃｍのサイズのデバイスである。それは、鉛でシールドされた『ホットセル』内に位置し、このセルの外にある小さなコントロールボックスによってコントロールできる。モジュールの裏側には、次のハードウェアを収納する。マイクロコントローラー(Philips, PCB 80C552-16 WP, Farnell Netherlands BV, Maarssen, The Netherlands), 流量コントローラー (0-500 ml N2 gas, Bronkhorst, Arnhem, The Netherlands) そして電気モーター(9904-120-52605 (12V DC geared) Airpax, Farnell Netherlands BV, Maarssen, The Netherlands)。モジュールの前面には、注入バルブ、チューブ、化合物が入ったシリンジ及びC-18 Sep-pakカートリッジなどの滅菌使い捨て材料を取り付けることができる。ヨードゲンで被覆された反応バイアル、[123Ｉ] NaIが入ったバイアル、廃棄物のバイアル及び最終生成物を入れるための無菌バイアルは、モジュールの前面の平坦部の定位置に配置されている。モジュールは、適切な時間と順序でバルブを開閉し、シリンジを押し下げるマイクロプロセッサ駆動型プログラムを通じて実行される。液体は、窒素ガス圧によって管内を輸送される。モジュールの概略表示を図２に示す。」  
図２
（４）７８５ページ左欄２２行−７８５ページ右欄１４行 
　「２．４．１　モジュールの準備 
　まずクロロホルム中のヨードゲン溶液200μｌを、3mlの反応バイアル中で窒素ガス下で乾燥させる。次いで、バイアルは閉じられ、モジュールに接続される （図２、窒素の撹拌を伴うバイアルとして表される）。C18 Sep-pakカートリッジ（図２で「Ｓ」で表される）は、無水エタノール15mlに続いて生理食塩水中の5％エタノール15mlでコンディショニングした後に、モジュールに配置される。使い捨てのバルブ及びチューブは、モジュール内に配置され、Sep-pakカートリッジに接続される。四つのシリンジは層流の下で以下の化学物質が満たされている：シリンジ１（１ｍｌ）：バッファーＢ中の前駆体溶液９０μｌにバッファーＡを加え、５００μｌから放射性ヨウ素溶液の体積を引いた体積としたもの（図２のポジションＶ１）。シリンジ２（１ｍｌ）：２５０μｌのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液（ポジションＶ１０）。シリンジ３及び４（共に２０ｍｌ）：それぞれ４及び１０ｍｌの生理食塩水中の５％エタノール（ポジションＶ７及びＶ６）。４つのシリンジは、モジュールに接続される。それぞれ、液体廃棄物と最終生成物を入れるための、１１及び２５ｍｌの２つの無菌バイアルがモジュール中に配置される。最後のステップとして、放射性ヨウ素が、ナトリウム−ヨウ素バイアルに加えられる。モジュールは、今や、自動合成のための準備ができている。」 
（５）７８５ページ右欄１５行−７８６ページ左欄３行 
 　「２．４．２　モジュールの実行 
 　スタートボタンを押した後、４５ステップのプログラムがモジュールを実行する。メチルチロシン前駆体を含有するシリンジ１の全内容物は、ナトリウム−ヨウ素バイアルに加えられる。得られた溶液は、窒素流によりヨードゲン被覆された反応バイアルに輸送される。反応溶液は、１０分間、小さな窒素流によってゆっくりと撹拌される。反応時間が完了すると、シリンジ２からのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液が添加され、反応を終了させる。全反応混合物は、次いでSep-pakカートリッジに輸送される。L-3-[131/123Ｉ]ヨード−アルファ−メチルチロシンはカラムに留まり、通過液は廃棄物バイアル中に収集される。カラムは、その後フリーのヨウ化物を取り除くために生理食塩水中の5％エタノール４ｍｌが流される。最終生成物は、その後、生理食塩水中の5％エタノール１０ｍｌで溶出し、0.2μｍのフィルターで濾過した後、２５ｍｌの滅菌バイアル中に収集される。準備の時間を含む全体の合成時間は約４５分である。」 
 　 
（６）７８６ページ左欄３４行−右欄１７行 
 　「３．結果と考察 
 　両合成方法の最終生成物は、放射性医薬品の要件と一致する、ｐＨ ７−８の無色透明、無菌かつ非発熱性の溶液であった。すべての合成生成物は、＜１１μｇ／ｍｌの前駆体（Ｌ−α−メチルチロシン）及び＜５％のフリーの放射性ヨウ素を含有していた。
　表１に、[131Ｉ] IMT両合成方法の結果を示す。全放射化学収率は、両方法の間で統計的な差はなかったが（ウィルコクソン検定）、約30％との値は、文献及び我々の患者の研究のためのルーチンの手動[123Ｉ] IMT合成と比較して低かった(Krummeich et al., 1994; Krummeich and Holschback, 1995)。収率は、両合成方法で類似しているので、モジュールの動作が原因である可能性は低く、おそらく [123Ｉ] NaIの代わりに [131Ｉ] NaIを用いた結果である。既に述べたように、131Ｉは131Ｉのより低いコスト及び、より便利な計画及び分析を可能にするより長い半減期のために選択された。この差は、過ヨウ素酸塩の存在といった不純物または製造業者から得られる131Ｉ含有溶液のｐＨの差異に関連しているのかもしれない。これが、Sep-pakカラムに保持される、無極性の副産物または重合した分子を生成した可能性がある。さらに、少なくとも基質の１００倍の過剰が存在した131Ｉの場合と同じように、123Ｉ及び131Ｉの方法の間の比放射能の差が、[131Ｉ] IMTのより低い収率の原因となっている可能性は低い。この低い収率に加えて、全放射化学的収率の変動は、このモジュールを使用した時、予想外に高かった。したがって、より良い標準化の目的は未だ達成されていない。これらの実験から、さらなる最適化は、123Ｉの実際の量を使用して行われるべきであることは明らかである。」 
 　 
（７）７８７ページ左欄２２行−４８行 
 　「結論として、第一印象として自動合成モジュールは、[131Ｉ] IMTと[123Ｉ] IMTの合成に適することを証明した。 [123Ｉ] IMTと比較して、[131Ｉ] IMTの合成における低収率及び、自動合成におけるより大きな変動は更なる最適化を必要とする。最終生成物は、手動で合成された生成物と同等であり、全ての医薬品の要件を満たしている。このモジュールの利点は、オペレータの援助時間を減少し、放射線被ばくを低減することを含む。予想される合成手順のより良い標準化はまだ実証されていないが、123Ｉを使用した最適化が待たれる。このモジュール合成は、最小限のオペレータへの依存で非常に使いやすいことを証明した。これが他の放射性医薬品の合成のために使用できることは図２から明らかである。当然のことながら、モジュールの適用の拡張は要求されるシリンジとカラムの数によって制限されており、マイクロプロセッサーの異なるプログラミングが必要となる。自動合成は、非常に限られたオペレータへの依存で行うことができるので、治療用放射性医薬品の高用量の標識のために非常によく適しているであろう、そして、それによってかなりのオペレータへの放射線被ばくを低減することができる。しかし、それぞれの新しい放射性医薬品のために、システムの新たな最適化が必要であり、稀にしか必要とされない放射性医薬品のために行う価値があるようにはみえない。」 
２　平成２６年１２月１８日付けの拒絶理由において引用文献２として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物であるSatyamurthy N et al., Electronic Generators for the Production of Positron-Emitter Labeled Radiopharmaceuticals. Where Would PET Be Without Them?, Clin Positron Imaging. 1999.10, Vol.2, No.5, 233-253（以下、「引用例２」という。）には、以下の事項が記載されている（引用例２は英語で記載されているので訳文を示す）。
（１）２４０ページ右欄３行−２２行
「単位操作の原理に基づく自動合成
　過去２０年にわたり、ＵＣＬＡで我々は、様々な陽電子放出医薬品の合成の半自動化及び自動化システムの開発において、単位操作の原理を応用してきた。75-81類似するアプローチは他の研究室によっても応用されてきた。82このアプローチでは、多段階合成プロセスは、必要な単位操作（例えば、試薬の添加、溶媒の除去、溶媒抽出、クロマトグラフィー、滅菌など）に分解される。これらの単純な単位操作は、遠隔、半自動操作によって順に実行される、そして、そこでは、標準的な実験室用のガラス製品及び装置が、電磁弁と組み合わせて使用される。化学者の協力は、全て遠隔操作であり、試薬の添加、圧力又は真空の適用による流体の移動、及び電磁弁を制御する電気スイッチの適切な組合せを作動させることによるそれぞれの操作の開始、に関与する。」
（２）２４２ページ左欄６行〜右欄５行
「ＧＥ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）（図１１）とＣｏｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ（Ｌｉｅｇｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）（図１２）の両社は、この原理に基づいた、独自のＦＤＧ合成機を開発した。これらのデバイスは、ＦＤＧの合成のため必要な全ての試薬を含む標準的な医療コンポーネントからなる使い捨てカセットを利用する。それらは、素早く簡単に据え付けられ、生産工程の間でのいかなる手動洗浄の必要性も完全に消失させる。その結果、人員の放射線被ばくを大幅に最小化する。」
（３）２４４ページ、図１１
（４）２４５ページ、図１２
３　平成２６年１２月１８日付けの拒絶理由において引用文献３として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物である 間賀田泰寛, 最近のPET用薬剤自動合成装置研究, PET通信, 2002, No.39, 10-12（以下、「引用例３」という。）には、以下の事項が記載されている。
（１）１１ページ左欄３行−１７行
「現在ではGE社製のMicroLabやCoincedenceFDG合成装置は反応器でさえ一つづつ合成装置にセットする必要はなく、パッケージとして供給され、それを合成装置にはめ込むことで合成装置の運転準備が可能となり、ボタンを一つ押せばあとは合成終了まで作業者が手を出す必要はなくなっている。逆に言うと、作業者は装置が一旦作動し始めれば、緊急時以外、手を出せなくなっている。これにより、再現性良く、また無菌性を極力維持してFDG製剤が合成可能となり、合成装置の形態としては、ある意味、最終形に近づいていると考えられる。今後、よりPET検査が普及していくためには、FDG以外の保険適用を目指したPET製剤の開発研究が必要となるが、その際にも、一般臨床で用いるにはこの様なパッケージタイプは作業者の負担を軽くできるので、一つの方向性と感じている。」
４　平成２６年１２月１８日付けの拒絶理由において引用文献４として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物である 久下裕司ら, 使い捨てFDG合成キットの利点と医療経済効果, ＩＮＮＥＲＶＩＳＩＯＮ, 2000, Vol.15, No.12, 88-93（以下、「引用例４」という。）には、以下の事項が記載されている。
（１）８８ページ右欄４行−９０ページ左欄８行
「FDG MicroLabTMシステム及び使い捨てFDG合成キット（カセット）をそれぞれ，図1，2に示した。
　FDG MicroLabTMでは，FDGは全自動的に合成されるので，合成に関する操作はキットの準備だけである。すなわち，表1に示した準備操作の後，キット（カセット）を装置にセットし，サイクロトロンから18F-fluorideを回収してシステムをスタートするだけでFDGの合成が可能である。なお，FDG MicroLabTMシステムではスタート操作の後，Toorongianらのオンカラム法5）に基づき，図3に示した反応が自動的に行われている。
　繰り返し合成が容易である点も，使い捨てのキット（カセット）を用いるFDG MicroLabTMの大きな特長である。図2に示すように，キット（カセット）は一体化されているため，その交換操作はきわめて容易であり，交換作業に伴う被ばくはほとんどない。
　このように，FDG MicroLabTMでは，使い捨てのキット（カセット）を用いることにより，(1)合成の操作を容易にすること，(2)準備，洗浄などの手間を省き，人為的ミスを少なくすること，(3)合成者の被ばくを低減すること，(4)再現性を向上すること，(5)繰り返し合成を容易にすることなどを実現している。これらの点は臨床のためのルーチン合成を行う上で，大きな利点であることは明らかである。」（注：(1)・・・(5)については、原文は丸数字であるが、特許庁の審判ＰＬシステム上、表示不可能なため、括弧書きの数字で代用した。）
（２）８９ページ、図１，２及び表１
５　平成２６年１２月１８日付けの拒絶理由において引用文献５として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物であるOh SJ et al., Fully automated synthesis system of 3'-deoxy-3'-[18F]fluorothymidine., Nucl Med Biol. 2004.8, Vol.31, No.6, 803-809（以下、「引用例５」という。）には、以下の事項が記載されている（引用例５は英語で記載されているので訳文を示す）。
（１）８０３ページ左欄２行−６行
「３’−デオキシ−３’−［１８Ｆ］フルオロチミジン（［１８Ｆ］ＦＬＴ）は、インビボで分解がなく、増殖性細胞における代謝性のトラップがなく、そしてＰＥＴイメージングに好ましい半減期であるため、最も将来有望な放射性医薬のうちの１つであると思われる［１］。」
（２）８０３ページ右欄９行−１４行
「［１８Ｆ］ＦＬＴを臨床研究で使うために、オペレータの不必要な放射線被ばくを減少させるため及び再現性をもって高い放射化学収率を得るために自動化が必要である。ここに、我々は、市販の［１８Ｆ］ＦＤＧ合成モジュールを用いた［１８Ｆ］ＦＬＴの自動合成システムを報告する。」
（３）８０３ページ右欄下から５行−８０４ページ左欄下から４行
「２．１　［18Ｆ］ＦＬＴ合成モジュール及び使い捨てカセット」
　GEMS Benelux SAからのTracerLab Mx FDG合成モジュール（以前は、Coincidence FDG合成機）を［18Ｆ］ＦＬＴの製造に用いた。・・・修正使い捨てカセットの機構を図１に示す。・・・」
（４）８０４ページ、図１
６　平成２６年１２月１８日付けの拒絶理由において引用文献６として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物であるBolton, R. Radiohalogen incorporation into organic systems. J Label Compd Radiopharm, 2002, Vol.45, 485-528 （以下、「引用例６」という。）には、以下の事項が記載されている（引用例６は英語で記載されているので訳文を示す）。
（１）５０７ページ１２−１３行（化学構造の記載行はカウントしない）、化合物６５
「［Ｉ−１２３］−βＣＩＴ（６５，Ｘ＝Ｍｅ，Ｙ＝４−Ｃ６Ｈ４Ｉ）」
７　平成２６年１２月１８日付けの拒絶理由において引用文献７として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物である Neumeyer JL et al., N-ω-fluoroalkyl analogs of (1R)-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)-tropane (β-CIT): radiotracers for positron emission tomography and single photon emission computed tomography imaging of dopamine transporters., J Med Chem, 1994.5, Vol.37，No.11，1558-1561（以下、「引用例７」という。）には、以下の事項が記載されている（引用例７は英語で記載されているので訳文を示す）。
（１）１５５８ページ、表１
（２）１５５８ページ右欄下から６行−１５５９ページ左欄１行
「β-CIT-FP（4a）の123 I標識された形を、以前[123 I] -β- CITについて記載したように、ｐＨ３−４の過酢酸の存在下でのNa[123 I]とトリメチルスタンニル前駆体のヨード脱スタンニル化によって調製した。そして、MeOH/ H2O/ Et3N（７５：２５：０．２、１．０ｍｌ／分、保持時間１０．８分）で、Novapak C18カラム（4.6x300mm）のHPLCにより精製した。」
８　平成２６年１２月１８日付けの拒絶理由において引用文献８として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物であるBaldwin RM et al., Evaluation of the monoamine uptake site ligand [123I]methyl 3β-(4-iodophenyl)-tropane-2β-carboxylate ([123I]β-CIT) in non-human primates: pharmacokinetics, biodistribution and SPECT brain imaging coregistered with MRI. , Nucl Med Biol., 1993.7, Vol.20, No.5, 597-606（以下、「引用例８」という。）には、以下の事項が記載されている（引用例８は英語で記載されているので訳文を示す）。
（１）５９７ページ、１−６行
「ドーパミン及びセロトニントランスポーターの新たな放射性ヨウ化プローブである、 [123 I]メチル3β−（4−ヨードフェニル）トロパン−2β−カルボキシレート（[123 I]β−CIT）のインビボ特性を、ヒヒとベルベットモンキーで評価した。標識された生成物は、過酢酸の存在下での[123 I] NaIとトリブチルスタンニル前駆体の反応、及びそれに続く97.5±0.5％の放射化学的純度及び500-1200 Ci／mmolの比活性を有する生成物を与える高圧液体クロマトグラフィー（HPLC）精製により、65.2±2.8％の収率（平均±SEM; n=18）で調製した。」
９　平成２６年１２月１８日付けの拒絶理由において引用文献９として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物であるNeumeyer JL et al., [123I]-2β-carbomethoxy-3β-(4-iodophenyl)tropane: high-affinity SPECT radiotracer of monoamine reuptake sites in brain., J Med Chem. 1991.10, Vol.34, No.10, 3144-3146（以下、「引用例９」という。）には、以下の事項が記載されている（引用例９は英語で記載されているので訳文を示す）。 
（１）３１４４ページ右欄、スキーム１
２−カルボメトキシ−３β−（４−ヨードフェニル）トロパンの合成
１０　平成２６年１２月１８日付けの拒絶理由において引用文献１０として引用した、本願の優先権主張日前に頒布された刊行物であるYolanda Zea-Ponce et al., Simplified Multidose Preparation of Iodine-123-β-CIT: A Marker for Dopamine Transporters., J Nucl Med, 1995, Vol.36, No.3, 525-529 （以下、「引用例１０」という。）には、以下の事項が記載されている（引用例１０は英語で記載されているので訳文を示す）。
（１）５２６ページ、図１
「図１　β−ＣＩＴの放射性ヨウ素化」
第４　当審の判断
１　引用例１に記載された発明
　引用例１に記載された合成モジュールは、放射性医薬品を自動合成するための装置のモジュールであることは、引用例１の記載より明らかであるので、引用例１には、当該モジュールを有する自動合成装置が記載されているものと認められる。また、記載事項（２）によれば、全ての工程は、無菌条件下に行われるものであると認められる。
　そして、前記認定のもとで、引用例１の記載事項（３）〜（５）をみると、引用例１には、 
 「エタノールを5％含有する生理食塩水中にL-3-[131Ｉ]ヨード−アルファ−メチルチロシン（以下、「［131Ｉ］IMT」ともいう。）を含む無菌［131Ｉ］IMT医薬品組成物を製造するための自動化方法であって、当該方法が、 
 （i）　以下の段階（iii）及び（iv）のプロセスを実施するように構成された自動合成装置であって、 使い捨ての、交換可能な、ヨードゲンで被覆された反応バイアル、並びに下記非放射性試薬（Ａ）〜（Ｂ）及び（Ｆ）の独立したアリコートを含有するシリンジをそれぞれ無菌状態で含むモジュールを有する自動合成装置を用意する段階、
　Ａ．メチルチロシン前駆体 
　Ｂ．エタノールを５％含有する生理食塩水
　Ｆ．メタ重亜硫酸ナトリウム 
 （ii）　ナトリウム−ヨウ素バイアルに入れた131Ｉ−ヨウ化ナトリウムの無菌供給材料を用意する段階、 
 （iii）　段階（iv）によってメチルチロシン前駆体を放射性ヨウ素化する段階、 
 （iv）　マイクロプロセッサー駆動型プログラムを通じて、メチルチロシン前駆体（試薬Ａ）を（ii）の131Ｉ−ヨウ化ナトリウムの入ったナトリウム−ヨウ素バイアルに加え、得られた溶液を前記ヨードゲンで被覆された反応バイアルに移送し、 次いで放射性ヨウ素化反応を停止させるためにメタ重亜硫酸ナトリウム（試薬Ｆ）を使用しながら、前記反応バイアル内で混合して［131Ｉ］IMTを得る段階、 
 （vii）　段階（iv）の［131Ｉ］IMTを含む全反応混合物がSep-pakカートリッジに輸送され、［131Ｉ］IMTはカラムにとどまり、通過液は廃棄物バイアル中に収集され、その後、エタノールを５％含有する生理食塩水により［131Ｉ］IMTを溶出する段階、
（viii）　0.2μｍのフィルターで濾過し、所望の［131Ｉ］IMT医薬品組成物を得る段階、 
 を含んでおり、 
 前記自動合成装置が、モジュールの外側からモジュールの動作を制御し、
 前記モジュールの前面には、注入バルブ、チューブ、化合物を含有するシリンジ及びC-18 Sep-Pakカートリッジなどの滅菌使い捨て材料を取り付けることができ、前記モジュールは、適切な時間と順序でバルブを開閉し、シリンジを押し下げるマイクロプロセッサー駆動型プログラムを通じて実行される、方法。」が記載されている。（以下、「引用発明」という。） 
２　本願発明と引用発明の対比
　本願発明と引用発明を対比する。 
　本願明細書の段落【００１５】、【００５４】及び【００５５】の記載より、引用発明の「エタノールを５％含有する生理食塩水」、「ヨードゲン」及び「メタ重亜硫酸ナトリウム」は、それぞれ、本願発明の「生体適合性キャリヤー媒質である１種以上の溶媒」、「ヨウ化物イオンを求電子性ヨウ素化化学種に酸化できる酸化剤」及び「求電子性ヨウ素化化学種をヨウ化物イオンに還元できる停止試薬」に相当する。
　また、引用例１の記載事項（１）によれば、「L-3-[123Ｉ]ヨード−アルファ−メチルチロシン（［123Ｉ］IMT）」は、種々の腫瘍のＳＰＥＣＴイメージングに適した人工アミノ酸であることから、「123Ｉ−標識生物学的標的分子」の一種である。そして、引用例１の記載事項（２）によれば、［131Ｉ］IMTは、自動合成モジュールによる［123Ｉ］IMTの製造を検討するために、より適切な半減期及び大幅に低いコストのために、［123Ｉ］IMTの代わりに用いられたものであるから、［131Ｉ］IMTは、［131Ｉ］により標識された生物学的標的分子であるといえる。
　ここで、「123Ｉ」及び「131Ｉ」は、共に、「放射性ヨウ素」であるから、引用発明の［131Ｉ］IMTと本願発明の「123Ｉ−標識生物学的標的分子」は共に、「放射性ヨウ素により標識された生物学的標的分子」であるといえ、このような標的分子を含む医薬組成物は、「放射性ヨウ素により標識された放射性医薬品組成物」であるといえ、「123Ｉ−ヨウ化物」及び「131Ｉ−ヨウ化物」は、「放射性ヨウ化物」であるといえる。
　そして、引用発明の「メチルチロシン前駆体」は、［123Ｉ］IMT及び［131Ｉ］IMTの前駆体であり、放射性ヨウ素化される前の化合物であるから、非放射性試薬であって、生物学的標的分子の前駆体である。
　次に、引用発明の「使い捨ての、交換可能な、ヨードゲンで被覆された反応バイアル、並びに非放射性試薬（Ａ）〜（Ｂ）及び（Ｆ）の独立したアリコートを含有するシリンジをそれぞれ無菌状態で含むモジュール」と、本願発明の「反応器並びに非放射性試薬（Ａ）〜（Ｂ）及び（Ｆ）の独立したアリコートをそれぞれ無菌状態で含む使い捨ての無菌カセット」は、どちらも、自動合成装置の中において、合成に関与する試薬や溶媒を貯蔵し、また、合成が行われる部位という点で機能的に共通する部分であるので、これらは「反応器及び非放射性試薬（Ａ）、（Ｂ）、（Ｆ）の独立したアリコートを含む無菌合成ユニット」である。
　そして、引用発明の「（vii）　段階（iv）の［131Ｉ］IMTを含む全反応混合物がSep-pakカートリッジに輸送され、［131Ｉ］IMTはカラムにとどまり、通過液は廃棄物バイアル中に収集され、その後、エタノールを５％含有する生理食塩水により［131Ｉ］IMTを溶出する段階」は、［131Ｉ］IMTを含む全反応混合物から、［131Ｉ］IMTを、溶媒や未反応の試薬、副生成物からなる通過液と分離し、新たに、エタノールを５％含有する生理食塩水、すなわち、生体適合性キャリヤー媒質により再溶解する段階であるといえる。
　ここで、本願発明の「（vii）・・・或いは段階（iv）・・・で使用した溶媒を除去してから残留物を生物学的標的分子を放射性ヨウ素化に再溶解する段階」との記載については、「残留物を生物学的標的分子を放射性ヨウ素化に再溶解する」の意味が不明であるから、出願時の請求項１の記載に基づき、「残留物を生体適合性キャリヤー媒質に再溶解する」を意味するものと理解する。
　そうすると、引用発明の「（vii）　段階（iv）の［131Ｉ］IMTを含む全反応混合物がSep-pakカートリッジに輸送され、［131Ｉ］IMTはカラムにとどまり、通過液は廃棄物バイアル中に収集され、その後、エタノールを５％含有する生理食塩水により［131Ｉ］IMTを溶出する段階」は、本願発明の、「（vii）　段階（iv）で使用した溶媒を除去してから残留物を生体適合性キャリヤー媒質に再溶解する段階」に相当する。そして、「0.2μｍのフィルター」は、そのフィルター径から、滅菌のために用いられるフィルターであることは明らかであるから、引用発明の「（viii）0.2μｍのフィルターで濾過し」は、本願発明の「（viii）　段階（vii）からの生成物に、終末滅菌からなる追加プロセスを施して」に相当する。
　したがって、両者は、 
 「生体適合性キャリヤー媒質中に放射性ヨウ素により標識された生物学的標的分子を含む無菌の放射性ヨウ素により標識された放射性医薬品組成物を製造するための自動化方法であって、当該方法が、 
　（i）以下の段階（iii）、（iv）のプロセスを実施するように構成された自動合成装置であって、反応器及び下記非放射性試薬（Ａ）、（Ｂ）、（Ｆ）の独立したアリコートを含む無菌合成ユニットを有する自動合成装置を用意する段階、 
　Ａ．生物学的標的分子の前駆体。 
　Ｂ．生体適合性キャリヤー媒質である１種以上の溶媒
　Ｆ．前記求電子性ヨウ素化化学種をヨウ化物イオンに還元できる停止試薬。 
　（ii）適当な容器に入れた放射性ヨウ化物の無菌供給材料を用意する段階、 
　（iii）段階（iv）によって生物学的標的分子を放射性ヨウ素化する段階、
　（iv）マイクロプロセッサー制御下で、試薬Ａを前記反応器に移送し、また、（ii）からの放射性ヨウ化物のアリコートを前記反応器に移送し、放射性ヨウ素化反応を停止させるために試薬Ｆを使用しながら、ヨウ化物イオンを求電子性ヨウ素化化学種に酸化できる酸化剤の存在下において、前記反応器内で混合して放射性ヨウ素により標識された生物学的標的分子を得る段階、 
　（vii）　段階（iv）の放射性ヨウ素により標識された生物学的標的分子を含む生成物を、段階（iv）で使用した溶媒を除去してから残留物を生体適合性キャリヤー媒質に再溶解する段階
　（viii）　段階（vii）からの生成物に、終末滅菌からなる追加プロセスを施して所望の放射性ヨウ素により標識された放射性医薬品組成物を得る段階
　を含んでおり、前記自動合成装置が合成ユニットの外側から合成ユニットの動作を制御している、方法。」の点で一致し、以下の点で相違する。 
（相違点１）生物学的標的分子及びその標識に使用する放射性ヨウ素が、それぞれ、本願発明では「トロパン、脂肪酸、ドーパミンＤ−２レセプターリガンド、グアニジン、アンフェタミン及び馬尿酸から選択される」もの及び「123Ｉ」であるのに対して、引用発明では、「メチルチロシン前駆体」及び「131Ｉ」である点。
（相違点２）「反応器及び下記非放射性試薬（Ａ）、（Ｂ）、（Ｆ）の独立したアリコートを含む無菌合成ユニット」が、本願発明では、「反応器並びに下記非放射性試薬（Ａ）〜（Ｂ）及び任意には（Ｃ）〜（Ｇ）の独立したアリコートをそれぞれ無菌状態で含む使い捨ての無菌カセット」であり、当該無菌カセットが、自動合成装置に交換可能に受け入れられるものであり、さらに、「カセットが、直線状に並んだ弁の列であって、その各々が試薬又はバイアルを装着することができるポートに結合していて、自動合成装置の対応する可動アームとかみ合うはめ込み型継手を有している弁の列を含んでいる」ものであるのに対して、引用発明では、「使い捨ての、交換可能な、ヨードゲンで被覆された反応バイアル、並びに下記非放射性試薬（Ａ）〜（Ｂ）及び（Ｆ）の独立したアリコートを含有するシリンジをそれぞれ無菌状態で含むモジュール」であり、「モジュールの前面には、注入バルブ、チューブ、化合物を含有するシリンジ及びC-18 Sep-Pakカートリッジなどの滅菌使い捨て材料を取り付けることができ、前記モジュールは、適切な時間と順序でバルブを開閉し、シリンジを押し下げる」ものである点。
(相違点３）段階（iv）における試薬Ａ及び（ii）からの放射性ヨウ化物のアリコートの反応器への移送が、本願発明では、それぞれ別々に移送しているのに対し、引用発明では、試薬Ａを（ii）からの放射性ヨウ化物のアリコートに移送し、次いで、当該混合物を反応器に移送する点。
３　相違点に対する判断
（相違点１について）
　引用例１の記載事項（１）によれば、引用例１は、種々の腫瘍のＳＰＥＣＴイメージングに適した人工アミノ酸である「L-3-[123Ｉ]ヨード−アルファ−メチルチロシン（IMT）」についての自動合成モジュールの開発を意図した文献であるところ、記載事項（２）のとおり、生物学的標的分子であるアルファ−メチルチロシンを標識する放射性ヨウ素として、コスト、及び、半減期の点から、123Ｉの代わりに131Ｉを使用することとして実験を行い、その結果が記載された文献である。そして、記載事項（６）には、放射性ヨウ素の違いにより、多少の結果の違いはあると考えられるところ、「更なる最適化は、123Ｉの実際の量を使用して行われるべきである」との示唆があること、また、記載事項（７）には、「自動合成モジュールは、[131Ｉ] IMTと[123Ｉ] IMTの合成に適することを証明した。」との記載があることから、引用発明において、放射性ヨウ素として、131Ｉの代わりに123Ｉを用いることは当業者が容易に想到し得ることである。
　さらに、引用例１の記載事項（７）には、「このモジュール合成は、最小限のオペレータへの依存で非常に使いやすいことを証明した。これが他の放射性医薬品の合成のために使用できることは図２から明らかである。」と記載されており、他の放射性医薬品についても、自動合成により製造できることが示唆されているところ、放射性医薬品として、引用例６には、「［Ｉ−１２３］−βＣＩＴ（６５，Ｘ＝Ｍｅ，Ｙ＝４−Ｃ６Ｈ４Ｉ）」が、引用例７には、［123Ｉ］β-CIT-FPが、引用例８−１０にはそれぞれ［123Ｉ］β-CITが記載されている。ここで、本願明細書の段落【００３３】によれば、［123Ｉ］β-CIT-FP及び［123Ｉ］β-CITは本願発明の「トロパン誘導体」に相当するものである。したがって、引用例６−１０に記載された、「トロパン誘導体」についても、引用発明の自動化方法による自動合成の対象とすることは、当業者であれば、格別の創意を要する事項ではない。
（相違点２について）
　引用例２の記載事項（１）〜（４）によれば、引用例２には、単位操作の原理に基づく、使い捨てカセットを用いたＦＤＧ自動合成装置が記載されている。記載事項（１）によれば、各操作は遠隔操作により電磁弁を制御することにより開始されるものであり、また、記載事項（４）によれば、カセットには、シリンジやバイアルがポートを介して結合した弁が直線上に並んでおり、当該弁が、継ぎ手を介して、自動合成装置の対応する可動アームとかみ合うようにはめ込まれていることが理解できる。
　したがって、引用例２には、「自動合成装置がカセットの外側からカセットの動作を制御し、前記カセットが、直線状に並んだ弁の列であって、その各々が試薬又はバイアルを装着することができるポートに結合していて、自動合成装置の対応する可動アームとかみ合うはめ込み型継手を有している弁の列を含んでいる」ＦＤＧ自動合成装置が記載されていると認められる。加えて、引用例２の記載事項（２）には、かかる使い捨てカセットの利用により、人員の放射線被ばくを大幅に最小化することも記載されている。
　引用例３の記載事項（１）にも、カセット式のＦＤＧ合成装置が記載されており、特に１１ページ左欄１３行−１７行には、ＦＤＧ以外のＰＥＴ製剤の開発においても、パッケージタイプ、すなわちカセット式の装置が、作業者の負担を軽くできるという利点を有することが記載されている。
　さらに、引用例４の記載事項（１）及び（２）にもカセット式のＦＤＧ自動合成装置が記載されており、記載事項（１）には、合成者の被ばくを低減することも記載されている。
　また、引用例５の記載事項（１）及び（２）によれば、市販のＦＤＧ自動合成装置を用いて、［１８Ｆ］ＦＤＧとは異なる化合物である［１８Ｆ］ＦＬＴを自動合成したことが記載されており、その目的として、操作者の不必要な放射線被ばくを減少させることが記載されている。そして、記載事項（３）及び（４）には、用いたカセット式のＦＤＧ自動合成装置が記載されている。
　一方、引用例１の記載事項（２）には、「合成時間を短縮するために、特に、オペレータの援助時間及び放射線被ばくを最小限にするために、我々は、IMTの合成のための自動化されたモジュールを開発した。」と記載されており、引用発明が、[123Ｉ] IMTの合成において、自動化されたモジュールを使用することにより、オペレータの援助時間及び放射線被ばくを最小限にすることを目的としていることは明らかである。
　そうしてみると、引用発明において、よりオペレータの援助時間を減少させ、放射線被ばくを低減させるために、放射線同位体標識化合物の製造において作業者の被爆を最小限にするという、引用発明と共通する課題を有する、引用例２−５に記載された、カセット式の自動合成装置を用いることは当業者が容易になし得ることであるし、その際に、引用例２に記載された「自動合成装置がカセットの外側からカセットの動作を制御し、前記カセットが、直線状に並んだ弁の列であって、その各々が試薬又はバイアルを装着することができるポートに結合していて、自動合成装置の対応する可動アームとかみ合うはめ込み型継手を有している弁の列を含んでいる」ものを用いることについても、当業者が適宜なしうることである。
(相違点３について）
　試薬Ａと（ii）からの放射性ヨウ化物のアリコートを別々に反応器に移送するか、試薬Ａを（ii）からの放射性ヨウ化物のアリコートに移送し、次いで、当該混合物を反応器に移送するかは、具体的な試薬の混合手順の検討において、当業者が適宜決めることである。したがって、引用発明においても、試薬Ａと（ii）からの放射性ヨウ化物のアリコートを別々に反応器に移送することとするのは、当業者が容易になし得ることである。
　また、本願明細書の記載を検討すると、実施例１には、123Ｉ−標識ＦＰ−ＣＩＴの自動合成について、一応の材料及び手順について記載があるものの、段落【００８５】に、「実施例１は、123Ｉ−標識ＣＩＴ−ＦＰが本発明を用いていかに製造できるかを予測的に記述するものである。」とあるように、当該記載は予測的な記述にすぎず、この記載から、本願発明が、当業者の予想を超える格別顕著な効果を有するとは認められない。
　さらに、その他の化合物については、予測的な記載さえなく、当業者の予想を超える格別顕著な効果を有するとは認められない。
　なお、請求人は、平成２７年３月２４日付け意見書において、「引用文献１には、無菌123Ｉ−標識放射性医薬品組成物を製造するための自動化方法として完成された発明は記載されていない。」「第一印象では自動合成モジュールは［131Ｉ］ＩＭＴ及び［123Ｉ］ＩＭＴの合成に適しているように思えたが、実際には、収率が低く、自動化したときのバラツキが大きいことから、123Ｉを用いて［123Ｉ］ＩＭＴを合成するための自動化方法を実施するに当たっては、さらなる最適化が必要とされること、さらに、そのようなシステムの最適化は決して簡単なことではなく、稀にしか必要とされない放射性医薬品については最適化を行う価値がないと思われるほどの困難さを伴うことが示唆されている。」といった主張をしている。
　しかしながら、引用例１には、実際に自動合成により、［131Ｉ］ＩＭＴが得られたことが記載されており、さらに、引用例１の記載事項（７）には、「結論として、第一印象として自動合成モジュールは、[131Ｉ] IMTと[123Ｉ] IMTの合成に適することを証明した。」との記載があり、［131Ｉ］ＩＭＴの同位体である［123Ｉ］ＩＭＴについても、自動合成をすることができる程度に発明が記載されているといえる。
　そして、「[123Ｉ] IMTと比較して、[131Ｉ] IMTの合成における低収率及び、自動合成におけるより大きな変動は更なる最適化を必要とする。」（記載事項（７））といった記載は確かにあるが、当該最適化は、収率の向上、変動の減少といったことを目的としたものであると解され、そのような目的のために、試薬の量や反応時間等の条件を調整することは、どのような放射性医薬品の自動合成方法においても必要な事項と認められる。そうしてみると、上記記載があることを理由として、「引用文献１には、無菌123Ｉ−標識放射性医薬品組成物を製造するための自動化方法として完成された発明は記載されていない。」ということはできないし、「そのようなシステムの最適化は決して簡単なことではなく、稀にしか必要とされない放射性医薬品については最適化を行う価値がないと思われるほどの困難さを伴うことが示唆されている。」ともいえない。
　したがって、請求人の上記主張を採用することはできない。
第５　むすび
 
　以上のとおりであるから、本願の請求項１に係る発明は、引用例１乃至１０に記載された発明に基づいて当業者が容易に発明をすることができたものであるので、特許法第２９条第２項の規定により特許を受けることができない。
 
　したがって、他の請求項について検討するまでもなく、本願は拒絶すべきものである。
 
　よって、結論のとおり審決する。