【手続補正書】
【提出日】令和2年11月12日(2020.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Xの二官能性化合物：
2019535744.tif 000001
式中、
標的指向性リガンドは、BTKに結合することができ、かつ式TL-Iのもの、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩であり：
2019535744.tif 000002
式中、
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR9で置換されていてもよく、ここでY1が存在しない場合は、Bは
2019535744.tif 000003
における炭素原子またはY4に結合しており；
Y1は、存在しないかまたはC(O)であり、ここでY1は
2019535744.tif 000004
における炭素原子またはY4に結合しており；
Y2は、NR10aまたはOであり；
Y3は、C(O)NR10bまたはNR10bC(O)であり；
Y4はNR5'であるか、または、Y1がY4に結合している場合もしくはY1が存在せずかつBがY4に結合している場合は、Y4はNであり；
R5'は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
各R5は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
R6は、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
各R7は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH2であり；
各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり；
各R9は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；かつ
o1、o2、およびo3はそれぞれ独立に、0、1、2、または3であり；
標的指向性リガンドは
2019535744.tif 000005
の隣の
2019535744.tif 000006
を介してリンカーに結合しており；
リンカーは、標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができ、かつ式D1のもの、もしくはその立体異性体、または式D2のもの、もしくはその立体異性体であり：
2019535744.tif 000007
式中、
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6-O、(CH2)0〜6-C(O)NR26、(CH2)0〜6-NR26C(O)、(CH2)0〜6-NH、または(CH2)0〜6-NR27であり；
Z3は、C(O)またはC(R28)2であり；
R26は、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R27は、C1〜C6アルキルまたはC(O)-C1〜C6アルキルであり；
各R28は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
各R29は独立に、C1〜C3アルキルであり；
R30は、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり；
各R31は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
qは、0、1、または2であり；かつ
vは、0、1、2、または3であり、
デグロンは
2019535744.tif 000008
を介してリンカーに共有結合している；
2019535744.tif 000009
式中、
各R32は独立に、C1〜C3アルキルであり；
q'は、0、1、2、3、または4であり；かつ
R33は、HまたはC1〜C3アルキルであり、
デグロンは
2019535744.tif 000010
を介してリンカーに共有結合している。
【請求項２】
R6が(C1〜C4)アルキルである、請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項３】
各R7が独立に(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ヒドロキシアルキルである、請求項1または2記載の二官能性化合物。
【請求項４】
各R7が独立に(C1〜C4)アルキルである、および/または
Y2がNHである、および/または
Y3がC(O)NR10bである、および/または
Bがフェニルもしくはピリジニルである、および/または
各R8が独立に(C1〜C4)アルキルもしくはハロゲンである、および/または
Y1がC(O)である、および/または
o1が0である、および/または
o2が1である、および/または
o3が1である、
請求項1〜3のいずれか一項記載の二官能性化合物。
【請求項５】
前記標的指向性リガンドが、式TL-Ia、TL-Ib、TL-Ic、TL-Id、またはTL-Ieのもの：
2019535744.tif 000011
である、請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項６】
前記リンカーが、式L1のもの、またはその立体異性体であるか、または前記リンカーが、式L2のもの、またはその立体異性体である、請求項1〜5のいずれか一項記載の二官能性化合物：
2019535744.tif 000012
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり；
p2は、0〜12から選択される整数であり；
p3は、1〜6から選択される整数であり；
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR24であり；
Z1は、存在しないか、またはC(O)、CH2、O、(CH2)jNR24、O(CH2)jC(O)NR24、C(O)NR24、(CH2)jC(O)NR24、NR24C(O)、(CH2)jNR24C(O)、(CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24、もしくはNR24(CH2)jC(O)NR24であり；
各R24は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
jは、1、2、または3であり；
kは、1、2、または3であり；かつ
Q1は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH2、OCH2C(O)、もしくはO(CH2)1〜2であり；
前記リンカーは、Q1の隣の
2019535744.tif 000013
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
2019535744.tif 000014
を介して標的指向性リガンドに共有結合している；
2019535744.tif 000015
式中、
p4およびp4'はそれぞれ独立に、0〜12から選択される整数であり；
p5は、0〜12から選択される整数であり；
p6は、1〜6から選択される整数であり；
各W1は独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR25であり；
W2は、NR25C(O)(CH2)0〜2または
2019535744.tif 000016
であり；
各W3は独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR25であり；
Z2は、存在しないか、またはC(O)、CH2、O、(CH2)j1NR25、O(CH2)j1C(O)NR25、C(O)NR25、(CH2)j1C(O)NR25、NR25C(O)、(CH2)j1NR25C(O)、(CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25、もしくはNR25(CH2)j1C(O)NR25であり；
各R25は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
j1は、1、2、または3であり；
k1は、1、2、または3であり；かつ
Q2は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH2、もしくはO(CH2)1〜2であり；
前記リンカーは、Q2の隣の
2019535744.tif 000017
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ2の隣の
2019535744.tif 000018
を介して標的指向性リガンドに共有結合している。
【請求項７】
前記リンカーが式L1のものであり、かつ
2019535744.tif 000019
2019535744.tif 000020
から選択されるか、または
前記リンカーが式L2のものであり、かつ
2019535744.tif 000021
2019535744.tif 000022
2019535744.tif 000023
2019535744.tif 000024
から選択される、請求項6記載の二官能性化合物。
【請求項８】
前記デグロンが式D1のものであり、かつ式D1a、D1b、D1c、D1d、D1e、D1f、D1g、D1h、D1i、D1j、D1k、およびD1l：
2019535744.tif 000025
から選択される、請求項1〜7のいずれか一項記載の二官能性化合物。
【請求項９】
前記デグロンが式D2のものであり、かつ式D2a、D2b、D2c、およびD2d：
2019535744.tif 000026
から選択される、請求項1記載の二官能性化合物。
【請求項１０】
構造I-5〜I-37：
2019535744.tif 000027
2019535744.tif 000028
2019535744.tif 000029
2019535744.tif 000030
2019535744.tif 000031
2019535744.tif 000032
2019535744.tif 000033
2019535744.tif 000034
、並びにその立体異性体、および薬学的に許容される塩から選択される、二官能性化合物。
【請求項１１】
2019535744.tif 000035
またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、請求項10記載の二官能性化合物。
【請求項１２】
治療有効量の、請求項1〜11のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
【請求項１３】
有効量の請求項1〜11のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、対象におけるブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を阻害するかまたは調節するための薬学的組成物。
【請求項１４】
有効量の請求項1〜11のいずれか一項記載の二官能性化合物、またはその立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩を含む、対象におけるBTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための薬学的組成物であって、該疾患が、がんまたは増殖性疾患であり、該がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん（pancreas cancer）、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵がん（pancreatic cancer）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、前記薬学的組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２８】
本出願の全体を通して引用されるすべての参照文（参照文献、発行された特許、公開された特許出願、および同時係属中の特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明白に組み入れられる。本明細書において引用される参照文は本出願に対する先行技術であると認められるものではない。
[本発明1001]
式Xの二官能性化合物：
2019535744.tif 000036
式中、
標的指向性リガンドは、BTKに結合することができ；
リンカーは、標的指向性リガンドおよびデグロンに共有結合している基であり；かつ
デグロンは、ユビキチンリガーゼに結合することができる。
[本発明1002]
前記標的指向性リガンドが、式TL-Iのもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩である、本発明1001の二官能性化合物：
2019535744.tif 000037
式中、
Bは、フェニル、またはNおよびSから選択される1つもしくは2つのヘテロ原子を含有する5員もしくは6員ヘテロアリールであり、該フェニルまたはヘテロアリールは1〜3つのR9で置換されていてもよく、ここでY1が存在しない場合は、Bは
2019535744.tif 000038
における炭素原子またはY4に結合しており；
Y1は、存在しないかまたはC(O)であり、ここでY1は
2019535744.tif 000039
における炭素原子またはY4に結合しており；
Y2は、NR10aまたはOであり；
Y3は、C(O)NR10bまたはNR10bC(O)であり；
Y4はNR5'であるか、または、Y1がY4に結合している場合もしくはY1が存在せずかつBがY4に結合している場合は、Y4はNであり；
R5'は、H、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
各R5は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、またはオキソであり；
R6は、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；
各R7は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、(C1〜C4)ヒドロキシアルキル、ハロゲン、OH、またはNH2であり；
各R8は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、ハロゲン、OH、またはNH2であり；
各R9は独立に、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)ハロアルキル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C4)ハロアルコキシ、またはハロゲンであり；
R10aおよびR10bはそれぞれ独立に、H、(C1〜C4)アルキル、または(C1〜C4)ハロアルキルであり；かつ
o1、o2、およびo3はそれぞれ独立に、0、1、2、または3であり；
前記標的指向性リガンドは
2019535744.tif 000040
の隣の
2019535744.tif 000041
を介して前記リンカーに結合している。
[本発明1003]
R6が(C1〜C4)アルキルである、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1004]
各R7が独立に(C1〜C4)アルキルまたは(C1〜C4)ヒドロキシアルキルである、本発明1002または1003の二官能性化合物。
[本発明1005]
各R7が独立に(C1〜C4)アルキルである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1006]
Y2がNHである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1007]
Y3がC(O)NR10bである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1008]
Bがフェニルまたはピリジニルである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1009]
Bがフェニルである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1010]
各R8が独立に(C1〜C4)アルキルまたはハロゲンである、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1011]
Y1がC(O)である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1012]
o1が0である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1013]
o2が1である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1014]
o3が1である、前記本発明のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1015]
前記標的指向性リガンドが、式TL-Ia、TL-Ib、TL-Ic、TL-Id、またはTL-Ieのもの：
2019535744.tif 000042
である、本発明1002の二官能性化合物。
[本発明1016]
前記リンカーが、式L1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1015のいずれかの二官能性化合物：
2019535744.tif 000043
式中、
p1は、0〜12から選択される整数であり；
p2は、0〜12から選択される整数であり；
p3は、1〜6から選択される整数であり；
各Wは独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR24であり；
Z1は、存在しないか、またはC(O)、CH2、O、(CH2)jNR24、O(CH2)jC(O)NR24、C(O)NR24、(CH2)jC(O)NR24、NR24C(O)、(CH2)jNR24C(O)、(CH2)kNR24(CH2)jC(O)NR24、もしくはNR24(CH2)jC(O)NR24であり；
各R24は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
jは、1、2、または3であり；
kは、1、2、または3であり；かつ
Q1は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH2、OCH2C(O)、もしくはO(CH2)1〜2であり；
前記リンカーは、Q1の隣の
2019535744.tif 000044
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ1の隣の
2019535744.tif 000045
を介して標的指向性リガンドに共有結合している。
[本発明1017]
前記リンカーが、
2019535744.tif 000046
2019535744.tif 000047
から選択される、本発明1016の二官能性化合物。
[本発明1018]
前記リンカーが、式L2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1015のいずれかの二官能性化合物：
2019535744.tif 000048
式中、
p4およびp4'はそれぞれ独立に、0〜12から選択される整数であり；
p5は、0〜12から選択される整数であり；
p6は、1〜6から選択される整数であり；
各W1は独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR25であり；
W2は、NR25C(O)(CH2)0〜2または
2019535744.tif 000049
であり；
各W3は独立に、存在しないか、またはCH2、O、S、もしくはNR25であり；
Z2は、存在しないか、またはC(O)、CH2、O、(CH2)j1NR25、O(CH2)j1C(O)NR25、C(O)NR25、(CH2)j1C(O)NR25、NR25C(O)、(CH2)j1NR25C(O)、(CH2)k1NR25(CH2)j1C(O)NR25、もしくはNR25(CH2)j1C(O)NR25であり；
各R25は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
j1は、1、2、または3であり；
k1は、1、2、または3であり；かつ
Q2は、存在しないか、またはC(O)、NHC(O)CH2、もしくはO(CH2)1〜2であり；
前記リンカーは、Q2の隣の
2019535744.tif 000050
を介してデグロンに共有結合しており、かつZ2の隣の
2019535744.tif 000051
を介して標的指向性リガンドに共有結合している。
[本発明1019]
前記リンカーが、
2019535744.tif 000052
2019535744.tif 000053
2019535744.tif 000054
2019535744.tif 000055
から選択される、本発明1018の二官能性化合物。
[本発明1020]
前記デグロンが、式D1のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物：
2019535744.tif 000056
式中、
Yは、結合、(CH2)1〜6、(CH2)0〜6-O、(CH2)0〜6-C(O)NR26、(CH2)0〜6-NR26C(O)、(CH2)0〜6-NH、または(CH2)0〜6-NR27であり；
Z3は、C(O)またはC(R28)2であり；
R26は、HまたはC1〜C6アルキルであり；
R27は、C1〜C6アルキルまたはC(O)-C1〜C6アルキルであり；
各R28は独立に、HまたはC1〜C3アルキルであり；
各R29は独立に、C1〜C3アルキルであり；
R30は、H、重水素、C1〜C3アルキル、F、またはClであり；
各R31は独立に、ハロゲン、OH、C1〜C6アルキル、またはC1〜C6アルコキシであり；
qは、0、1、または2であり；かつ
vは、0、1、2、または3であり、
前記デグロンは
2019535744.tif 000057
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1021]
Z3が、C(O)またはCH2である、本発明1020の二官能性化合物。
[本発明1022]
Yが、結合、O、またはNHである、本発明1020または1021の二官能性化合物。
[本発明1023]
前記デグロンが、式D1a、D1b、D1c、D1d、D1e、D1f、D1g、D1h、D1i、D1j、D1k、またはD1lのもの：
2019535744.tif 000058
である、本発明1020〜1022のいずれかの二官能性化合物。
[本発明1024]
前記デグロンが、式D2のもの、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは立体異性体である、本発明1001〜1019のいずれかの二官能性化合物：
2019535744.tif 000059
式中、
各R32は独立に、C1〜C3アルキルであり；
q'は、0、1、2、3、または4であり；かつ
R33は、HまたはC1〜C3アルキルであり、
前記デグロンは
2019535744.tif 000060
を介して前記リンカーに共有結合している。
[本発明1025]
R33がメチルである、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1026]
前記デグロンが、式D2a、D2b、D2c、またはD2dのもの：
2019535744.tif 000061
である、本発明1024の二官能性化合物。
[本発明1027]
治療有効量の、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1028]
ブルトン型チロシンキナーゼ（BTK）を阻害するかまたはBTKの量を調節する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1029]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に有効量の本発明1001〜1026のいずれかの化合物を投与する段階を含む、前記方法。
[本発明1030]
前記疾患が、がんまたは増殖性疾患である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
前記がんが、肺がん、結腸がん、乳がん、前立腺がん、肝がん、膵がん（pancreas cancer）、脳がん、腎がん、卵巣がん、胃がん（stomach cancer）、皮膚がん、骨がん、胃がん（gastric cancer）、乳がん、膵がん（pancreatic cancer）、神経膠腫、神経膠芽腫、肝細胞がん、乳頭状腎がん、頭頸部扁平上皮がん、白血病、リンパ腫、骨髄腫、または固形腫瘍である、本発明1030の方法。
[本発明1032]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための医薬の製造における、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物の使用。
[本発明1033]
BTKが役割を果たす疾患を治療または予防するための、本発明1001〜1026のいずれかの二官能性化合物。