(57)【要約】  本発明は、グリチルリチンおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種と、非イオン性界面活性剤と、油性基剤と、水を含むグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物であって、３７℃における（固−液）相転移点が１０〜４５００Ｐａの範囲内であるグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を提供する。あるいは、本発明は、グリチルリチンおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種と、油性基剤と、水と、アルカリとを含有するグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グリチルリチンおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種と、非イオン性界面活性剤と、油性基剤と、水を含むグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物であって、
３７℃における（固−液）相転移点が１０〜４５００Ｐａの範囲内であることを特徴とするグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物。
【請求項２】
前記非イオン性界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物。
【請求項３】
請求項１または２に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含む肝臓疾患用剤。
【請求項４】
請求項１または２に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含む皮膚疾患用剤。
【請求項５】
請求項１または２に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含む抗アレルギー剤。
【請求項６】
請求項１または２に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含むＳＡＲＳ治療剤。
【請求項７】
請求項１または２に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含むＡＩＤＳ治療剤。
【請求項８】
グリチルリチンおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種と、油性基剤と、水と、アルカリとを含有することを特徴とするグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物。
【請求項９】
前記アルカリが、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アミン、アンモニアからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項８に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物。
【請求項１０】
さらに非イオン性界面活性剤を含有することを特徴とする請求項８または９に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物。
【請求項１１】
前記非イオン性界面活性剤が、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１０に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物。
【請求項１２】
グリチルリチンおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種と、油性基剤と、水と、アルカリとを混合することを特徴とする、請求項８〜１１のいずれか一項に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項８〜１１のいずれか一項に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含む肝臓疾患用剤。
【請求項１４】
請求項８〜１１のいずれか一項に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含む皮膚疾患用剤。
【請求項１５】
請求項８〜１１のいずれか一項に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含む抗アレルギー剤。
【請求項１６】
請求項８〜１１のいずれか一項に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含むＳＡＲＳ治療剤。
【請求項１７】
請求項８〜１１のいずれか一項に記載のグリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含むＡＩＤＳ治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物およびその製造方法、ならびに該グリチルリチン含有直腸注入坐剤組成物を含む肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤、ＳＡＲＳ治療剤、およびＡＩＤＳ治療剤に関する。
本願は、２００4年6月２９日に出願された特願２００４−１９１２７５号、および、２００４年１２月２２日に出願された特願２００４−３７１２２２号に基づいて優先権を主張し、その内容をここに援用する。
【背景技術】
【０００２】
グリチルリチン（以下、ＧＬと略記する）およびその塩は、抗アレルギー作用、抗炎症作用、免疫調節作用、肝細胞障害抑制作用、肝細胞増殖促進作用、ウイルス増殖抑制作用等の幅広い生理活性作用を有することが知られており、古くから臨床薬として用いられている。現在では、単独で、もしくはアミノ酸との配合剤として、肝臓疾患、皮膚疾患、各種アレルギー、炎症、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、あるいは、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の処置（例えば、非特許文献１および２を参照）に幅広く使用されている。
【非特許文献１】ＴＨＥ  ＬＡＮＣＥＴ、Ｖｏｌ．３６１，Ｎｏ．９３４，Ｐａｇｅｓ２０４５−２０４６、２００３
【非特許文献２】Ａｎｔｉｖｉｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１１（１９８９）、２５５−２６２
【０００３】
特に、ウイルス性慢性肝疾患における肝疾患治療薬としての利用が多い。現在のウイルス性慢性肝疾患の治療においては、ウイルスの完全排除を目指し、インターフェロン（以下、ＩＦＮと略記する）などを用いた根治療法が確立されつつあるが、約半数が根治にいたらない。そのため、肝炎の進行や肝硬変の進展、さらには肝がんの発生等を抑制するために、ＧＬ製剤によりトランスアミナーゼを安定化させる長期の肝庇護療法が必要不可欠となっている。【０００４】
ＧＬ製剤の投与経路としては、一般的に、静脈内投与と経口投与の二経路がある。しかし、ＧＬを経口投与した場合、その効果が充分に発揮されないため、実際の臨床現場では注射剤による静脈内投与がほとんどである。これは、経口投与では、ＧＬが、中性付近のｐＨである腸内ではそのほとんどがアニオン性の解離型で存在するため難吸収性であること、また、消化管内で、腸内細菌等により、アグリコンであるグリチルレチン酸（以下、ＧＡと略記する）に分解されてしまうことなどから、ＧＬそのものがほとんど体内に移行しないためである。【０００５】
しかしながら、静脈内投与は、血管等を傷つけるなど侵襲性が高く、患者への負担が大きい。特に慢性肝疾患の場合、その治療は長期にわたることから、患者のＱ．Ｏ．Ｌ．（ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ）を著しく低下させるという問題があった。【０００６】
そこで、直腸坐剤が注目されている。たとえば、特許文献１では、油性基剤中にＧＬを配合した坐剤組成物が記載されている。また、一般的な油性基剤を用いたＧＬ坐剤組成物が院内製剤として使用されている（たとえば、非特許文献３参照）。これらの坐剤組成物を含む坐剤は非侵襲性であることから、患者のＱ．Ｏ．Ｌ．を大幅に向上させることができる。
【特許文献１】特開平３−２１２２号公報
【非特許文献３】Ｈｅｐａｔｏｌ．Ｒｅｓ．２６（２００３），１０−１４
【０００７】
しかしながら、これらの坐剤組成物は、ＧＬの吸収性が低く、その効果が充分に発揮されないという問題がある。そのため、これらの坐剤組成物に配合されるＧＬ量や、１日当たりの投与量を、常用量に比べて多量にする必要がある。たとえば、上記院内製剤の例では、ＧＬを３００ｍｇ配合した坐剤を１日２回投与するなど、現在の臨床におけるＧＬの一日最大投与量とされる２００ｍｇを大幅に越えている。このような多量のＧＬの投与は、特に長期間の投与の場合、様々な副作用の原因になるなど、安全性に問題がある。【０００８】
また、ＧＬは、それ自身がゲル化剤として使用されるほど高いゲル化作用を有しているため、ＧＬを、油性基剤と水と共に混合すると、硬くなる。そのため、ホモミキサーや乳化機等の機器を用いてこれらを混合する場合、均一な混合が難しく、時間やコストを要するため、工業的に製造することが難しい。【０００９】
一方、ＧＬの吸収性を高めるために、デカン酸等の吸収促進剤を用いた経口製剤が提案されている（たとえば、特許文献２、３参照）。
【特許文献２】特開平１０−２２６６５０号公報
【特許文献３】特開平６−１９２１０７号公報
【００１０】
しかしながら、これらの経口製剤では、吸収促進剤として粘膜刺激性の強いデカン酸などの中鎖脂肪酸の添加が不可欠であり、上記と同様、安全性に問題がある。また、上述したように、ほとんどのＧＬが消化管内でＧＡに分解されてしまうため、その効果も充分ではない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、上記の課題を解決するためになされたものであって、既存技術の投与量より少ない投与量であっても充分な効果を発揮でき、工業的に容易に製造できるＧＬ含有直腸注入坐剤組成物およびその製造方法、ならびに該ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含む肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤、ＳＡＲＳ治療剤、およびＡＩＤＳ治療剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、鋭意検討の結果、ＧＬおよび／またはその塩と、油性基剤、非イオン性界面活性剤および水を含む組成物の、３７℃における相転移点と、ＧＬの直腸吸収性との間に相関があること、そして該相転移点を特定範囲内とすることによりＧＬの直腸吸収性が高まることを見出した。【００１３】
また、本発明者らは、鋭意検討の結果、ＧＬおよび／またはその塩と、油性基剤と、水と、アルカリとを組み合わせることにより、それらを混合した際に得られる混合物の硬さが柔らかくなり、それによって、工業的な製造を容易に行うことができることを見出した。【００１４】
すなわち、本発明は、第一の実施態様において、ＧＬおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種と、非イオン性界面活性剤と、油性基剤と、水を含み、３７℃における（固−液）相転移点が１０〜４５００Ｐａの範囲内であるＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を提供する。【００１５】
また、本発明は、第二の実施態様において、ＧＬおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種と、油性基剤と、水と、アルカリとを含有するＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を提供する。【００１６】
前記アルカリは、アルカリ金属リン酸塩、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、アミン、アンモニアからなる群から選択される少なくとも１種であることができる。【００１７】
また、前記第二の実施態様におけるＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、さらに非イオン性界面活性剤を含有することができ、前記非イオン性界面活性剤は、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種であることができる。【００１８】
また、本発明は、上記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含む肝臓疾患用剤を提供する。
また、本発明は、上記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含む皮膚疾患用剤を提供する。【００１９】
また、本発明は、上記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含む抗アレルギー剤を提供する。【００２０】
また、本発明は、上記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含むＳＡＲＳ治療剤を提供する。
また、本発明は、上記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含むＡＩＤＳ治療剤を提供する。【００２１】
また、本発明は、前記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明によるＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、直腸投与において、優れたＧＬ吸収性を示し、高い薬効を発揮することができる。そのため、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中のＧＬの配合量を、従来技術による製剤よりも低くすることができ、安全性の高いものである。【００２３】
本発明によるＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、ＧＬを、その吸収性を損なうことなく高濃度に配合することが可能である。そのため、たとえば１０％ＧＬ製剤であれば、投与量を２ｇとした場合に、ＧＬの一日最大投与量である２００ｍｇを投与でき、臨床使用上現実的であり、静脈投与に匹敵する治療効果を上げることができる。【００２４】
また、本発明による直腸注入坐剤組成物は、その硬さが柔らかいため、工業的に容易に製造することができる。また、この柔らかさは、組成物が製剤化された後も保持されるため、組成物を容器から排出することが容易であり、使用しやすいものである。【００２５】
このように、本発明のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、使用しやすく、しかも非侵襲性であることから、患者のＱ．Ｏ．Ｌ．を大幅に向上させることができる。【００２６】
さらに、かかるＧＬ含有直腸注入坐剤組成物においては、粘膜を刺激することが懸念されるデカン酸等の吸収促進剤を配合しなくてもよく、安全性の高いものである。【００２７】
本発明のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、工業的に製造しやすく、また、使用しやすいものであるため、現在臨床で使用されているＧＬ含有注射剤と同様の疾患、たとえば急性および慢性肝疾患における肝機能異常の改善、湿疹・皮膚炎、蕁麻疹、皮膚そう痒症、薬疹・中毒疹等の皮膚疾患、各種アレルギー、ＳＡＲＳ、またはＡＩＤＳ等に適用できる。
特に、本発明のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤、ＳＡＲＳ治療剤、またはＡＩＤＳ治療剤に好ましく用いることができる。なかでも、肝臓疾患用剤に好ましく用いることができ、特に、長期にわたる治療を必要とする慢性肝疾患患者において、従来の注射剤に比べて、非常に簡便に使用することができる。【００２８】
また、本発明のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を用いた治療は、ＩＦＮ治療に比して非常に安価であり、医療経済上の面から見ても有用であるといえる。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】試験例４の結果を示すグラフである。
【図２】試験例７の結果を示すグラフである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下、本発明の好適な実施例について説明する。ただし、本発明は以下の各実施例に限定されるものではない。【００３１】
本発明の第一の実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、ＧＬおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種と、非イオン性界面活性剤と、油性基剤と、水を含み、３７℃における（固−液）相転移点が１０〜４５００Ｐａの範囲内のものである。【００３２】
３７℃における（固−液）相転移点が上記範囲内であることにより、ＧＬの直腸吸収性が向上し、既存技術の投与量より少ない投与量であっても充分な効果を発揮できる。ＧＬの直腸吸収性が向上する理由の１つとしては、相転移点が上記範囲内であることにより、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の直腸内での分散性が、直腸からのＧＬ吸収に適したものとなることが考えられる。すなわち、従来のＧＬ坐剤組成物は、ＧＬが高いゲル化作用を有するため、直腸内で分泌されるわずかな水分によりゲル化し、直腸内での分散性が悪くなって、ＧＬの吸収を低下させていたと考えられる。これに対し、本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物においては、（固−液）相転移点が特定範囲内であることにより、直腸内での分散性が向上し、その結果、ＧＬの直腸吸収性が高まると考えられる。【００３３】
本実施態様において、（固−液）相転移点は、より好ましくは、１０〜３０００Ｐａ、さらに好ましくは１０〜２０００Ｐａであり、よりさらに好ましくは１５〜１５００Ｐａである。【００３４】
ここで、「３７℃における（固−液）相転移点」とは、当該ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物が、３７℃において、液相から固相へ、または固相から液相へと相転移するせん断応力（Ｐａ）を意味する。【００３５】
（固−液）相転移点は、たとえば以下のようにして求めることができる。
まず、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物について、粘弾性測定装置（たとえばサーモエレクトロン（カールスルーエ）社製レオストレスＲＳ６００）を用い、測定ジオメトリーとして、パラレルプレート（２０φ、３５φ、６０φ）、もしくは、コーンプレート（６０φ、１°）を適宜選択して使用し、生体内を想定した３７℃の条件で、オシレーション応力掃引の測定モードで、粘弾性（Ｇ’（貯蔵弾性率）およびＧ”（損失弾性率））を測定する。
ついで、左縦軸に粘弾性（Ｐａ）、横軸にせん断応力τ（Ｐａ）をとって、Ｇ’＝ｆ（τ）、Ｇ’’＝ｇ（τ）のグラフを作成する。また、右縦軸に位相角δ（°）をとってグラフを作成する。
このとき、Ｇ’とＧ’’との交点に対応するせん断応力τ（Ｐａ）、つまり位相角δが４５°（すなわちｔａｎｇｅｎｔδが１）のときのせん断応力τ（Ｐａ）を（固−液）相転移点とする。【００３６】
ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の（固−液）相転移点は、たとえば、非イオン性界面活性剤の配合量を増加させる、アルカリ、ｐＨ調整剤を配合すること等により、（固−液）相転移点を低下させることができる。また、使用する非イオン性界面活性剤のＨＬＢや種類、水分量等の調節によっても調節することができる。【００３７】
本実施態様において使用されるＧＬおよびその薬学的に許容される塩としては、例えば、ミノファーゲン製薬より入手することができるものが挙げられる。ここで、薬学的に許容される塩としては、例えば、ＧＬモノアンモニウム等のアンモニウム塩；ＧＬモノナトリウム、ＧＬジナトリウム等のナトリウム塩；ＧＬモノカリウム、ＧＬジカリウム等のカリウム塩等が挙げられる。また、これら以外にも、ＧＬのカルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩や、種々の有機アミン塩等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用される。【００３８】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中、ＧＬおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種（以下、これらをまとめてＧＬ（塩）ということがある）の含有量は、好ましくは３０質量％以下、より好ましくは２０質量％以下、さらに好ましくは１〜２０質量％、さらにより好ましくは１〜１５質量％、特に好ましくは５〜１５質量％である。ＧＬ（塩）の含有量が３０質量％を超えると、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中でのＧＬ（塩）の均一な分散を確保することが困難となり、ＧＬ（塩）の吸収性が低下するおそれがある。また、１質量％以上含有することにより、ＧＬ（塩）による効果を十分に得ることができる。また、含有量が上記範囲内であると、たとえば１０質量％含有製剤の場合、製剤２ｇの投与でＧＬの一日最大投与量である２００ｍｇを投与可能であり、ＧＬ含有直腸注入坐剤の臨床使用上、現実的である。【００３９】
本実施態様において使用される非イオン性界面活性剤としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル，グリセリン脂肪酸エステル，ソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ１２〜１８），ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ１２〜１８），ショ糖脂肪酸エステルなどの糖エステル類，ＰＯＥ脂肪酸エステル（Ｃ１２〜１８），ＰＯＥ樹脂酸エステル，ＰＯＥ脂肪酸ジエステル（Ｃ１２〜１８）などの脂肪酸エステル類；ＰＯＥアルキルエーテル（Ｃ１２〜１８）などのアルコール類；ＰＯＥアルキル（Ｃ８〜１２）フェニルエーテル，ＰＯＥジアルキル（Ｃ８〜１２）フェニルエーテル，ＰＯＥアルキル（Ｃ８〜１２）フェニルエーテルホルマリン縮合物などのアルキルフェノール類；ＰＯＥ・ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックポリマー，アルキル（Ｃ１２〜１８）ＰＯＥ・ＰＯＰブロックポリマーエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰブロックポリマー類；ＰＯＥアルキルアミン（Ｃ１２〜１８），ＰＯＥ脂肪酸アミド（Ｃ１２〜１８）などのアルキルアミン類；ＰＯＥヒマシ油，ＰＯＥ硬化ヒマシ油などの植物油類等が挙げられる。【００４０】
これらのなかでも、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。【００４１】
ショ糖脂肪酸エステルとしては、脂肪酸エステルが、ラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステルなどの炭素数１２〜１８のもので、エステル組成がモノエステル５５％以上であるものが挙げられる。また、このような市販品としては、例えば、三菱化学フーズ（株）の商品名「Ｊ−１８１１」、「Ｊ−１８１６」、「Ｊ−１６１６」、「Ｊ−１２１６」、および、第一工業製薬（株）の商品名「ＳＳ」、「Ｆ−１６０」、「Ｆ−１１０」、「Ｆ−２０Ｗ」、「Ｆ−１０」などが挙げられる。【００４２】
ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、三菱化学フーズ（株）の商品名「Ｓ−２４Ｄ」、「Ｌ−７Ｄ」、日清オイリオ（株）のＰＧＭＳＶ等が市販されている。【００４３】
非イオン性界面活性剤は、そのＨＬＢ（親水性−親油性バランス）が８〜１９であることが好ましく、１０〜１９であることがより好ましい。ＨＬＢが上記範囲内であると、ＧＬの吸収性が特に良好である。また、非イオン性界面活性剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。２種以上の非イオン性界面活性剤を用いる場合、異なるＨＬＢ値を有するものを２種以上用いることが好ましく、各ＨＬＢ値は１〜１９であることができ、ＨＬＢ値が高い非イオン性界面活性剤とＨＬＢ値の低い非イオン性界面活性剤を組み合わせて用いることができる。【００４４】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中、非イオン性界面活性剤の含有量は、好ましくは０．５〜２０質量％、より好ましくは１〜１５質量％である。非イオン性界面活性剤の含有量が上記範囲内であると、ＧＬの直腸内での乳化・分散性が向上し、直腸からのＧＬ（塩）の吸収が飛躍的に増加し、高い薬効を発揮することができる。【００４５】
本実施態様において使用される油性基剤としては、特に限定されず、一般的に坐剤に用いられているものが使用でき、たとえば中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆油、オリーブ油等の植物性脂肪酸グリセリンエステルなどが挙げられる。【００４６】
中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸等の炭素数６〜１２の脂肪酸を構成要素として有するものが挙げられる。かかる中鎖脂肪酸トリグリセリドの１分子中に有する３つの中鎖脂肪酸は同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。【００４７】
中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、脂肪酸組成がオクタン酸５０〜８０質量％、デカン酸２０〜４５質量％であるものが特に好ましい。このような中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、Ｓａｓｏｌ社の「ミグリオール８１２」が市販されている。【００４８】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中、油性基剤の含有量は、好ましくは１０〜５０質量％、より好ましくは１０〜４０質量％である。油性基剤の含有量が上記範囲内であると、製剤の安定性が高く、本実施態様の効果が充分に発揮される。【００４９】
本実施態様において使用される水としては、精製水等が挙げられる。
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中、水の含有量は、好ましくは２０〜７０質量％、より好ましくは３０〜６０質量％である。水の含有量が上記範囲外の場合、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中でのＧＬの均一な分散を確保することが困難となり、ＧＬ（塩）の吸収性が低下するおそれがある。【００５０】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、上記のほか、本実施態様による効果を妨げない範囲内で、任意成分を含有してもよい。任意成分としては、例えば、防腐剤、各種安定剤などが挙げられる。【００５１】
また、本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、アルカリ、ｐＨ調整剤を配合してもよい。ｐＨ調整剤を配合することにより、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の相転移点を調整できる。【００５２】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、たとえば、ＧＬ（塩）、非イオン性界面活性剤および油性基剤を混合溶解した溶液中に、水を添加、混合して、半固形状の組成物として得ることができる。これを、シリンジ、チューブ等の容器などに収容して、注入型の坐剤として使用することができる。【００５３】
混合は、例えば、ホモジナイザー、自動乳鉢等を用い、一般的にエマルションの調製に用いられている手法により行うことができる。【００５４】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物におけるＧＬ（塩）の吸収性は、胆汁中に排泄されたＧＬ（塩）の量を測定し、その投与量に対する割合、すなわち胆汁回収率（％）を求めることにより評価することができる。【００５５】
非特許文献４によれば、ＧＬ（塩）の腸管からの吸収と、肝臓での排泄のクリアランスを調べると、ＧＬ（塩）の吸収と排泄のクリアランスは近接している。従って、腸管より吸収されたＧＬ（塩）は門脈を経て肝臓に至り、肝臓にて強い初回通過効果を受けて、そのほとんどが未変化体で胆汁中に排泄され、一部が体循環血中を巡ると考えられる。また、体内に静脈注射されたＧＬ（塩）の大部分は胆汁中に排泄され、ラットで８０〜９０％（非特許文献５参照）、ヒトで８０％（非特許文献６）とされている。
実際、本発明者らが調べた結果、ラット頚静脈に静脈注射したＧＬ（塩）は、その９４．８％が６時間で胆汁中に排泄された。従って、消化管吸収されたＧＬ（塩）も、そのほとんどが肝臓から胆汁中に排泄され、一部が体循環血中を巡ると考えられる。そのため、肝臓を通過したＧＬ量としてとらえる胆汁中回収率をもって吸収性を判断する方法が、より合目的性があると考えられる。
【非特許文献４】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３８（１）、ｐ２１２−ｐ２１８、（１９９０）
【非特許文献５】Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、７５（７）、ｐ６７２−ｐ６７５（１９８６）
【非特許文献６】日本薬学会１１１年会要旨集、２８Ｍ、１１−３
【００５６】
具体的には、胆汁を常法にて採取して各々試料とし、試料中のＧＬ（塩）量をセミミクロＨＰＬＣ法にて定量し、胆汁中のＧＬ（塩）量から胆汁回収率（％）を以下の方法で算出し、吸収性の評価を行う。
胆汁回収率（％）＝［胆汁中に回収されたＧＬ（塩）量］×１００／［投与したＧＬ（塩）量］【００５７】
以上説明したように、本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、ＧＬ（塩）の吸収性が高く、既存技術の投与量より少ない投与量であっても充分な効果を発揮できる。そのため、現在臨床で使用されているＧＬ含有注射剤と同様の疾患、たとえば急性および慢性肝疾患における肝機能異常の改善、湿疹・皮膚炎、蕁麻疹、皮膚そう痒症、薬疹・中毒疹等の皮膚疾患、各種アレルギー、ＳＡＲＳ、または、ＡＩＤＳ等に適用できる。なかでも、肝臓疾患用剤に好ましく用いることができ、特に、長期にわたる治療を必要とする慢性肝疾患患者において、従来の注射剤に比べて、非常に簡便に使用することができる。【００５８】
ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含む肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤、ＳＡＲＳ治療剤、およびＡＩＤＳ治療剤は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、ＧＬとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。【００５９】
上述したように、本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物においては、ＧＬ（塩）、油性基剤、および水に、非イオン性界面活性剤を加えることで、ＧＬ（塩）の吸収性が向上し、それによって、既存技術の投与量より少ない投与量であっても充分な効果を発揮できる。これには、相転移点を特定範囲内とすることにより、直腸内におけるＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の分散性が向上することが一因であると考えられる。【００６０】
また、本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物では、デカン酸のような、生体刺激性の強い吸収促進剤の配合を必要としないため、安全性の面でも優れている。【００６１】
本発明の第二の実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、ＧＬおよびその薬学的に許容される塩から選択される少なくとも１種（以下、これらをまとめてＧＬ（塩）ということがある）と、油性基剤と、水と、アルカリとを含有することを特徴とする。また、該ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の製造方法は、ＧＬ（塩）と、油性基剤と、水と、アルカリとを混合することを含む。【００６２】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、アルカリを含有することにより、その硬さが柔らかくなり、製造が容易になる。これは、アルカリを含有することにより、ＧＬ（塩）のゲル化作用が抑制されるためと推測される。また、ＧＬのゲル化作用を抑制することにより、直腸内での分散性を向上させ、ＧＬの吸収を高めることができると考えられる。【００６３】
アルカリとしては、水溶液とした際に塩基性を示すものであれば特に限定されず、たとえば、一般にｐＨ調整剤と使用されている化合物が使用できる。かかる化合物としては、たとえばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属元素のリン酸塩、アルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の水酸化物、カルシウム等のアルカリ土類金属元素の水酸化物、トリエタノールアミン等のアミン、アンモニア等が挙げられる。【００６４】
アルカリ金属元素のリン酸塩としては、リン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）、リン酸三カリウム（Ｋ３ＰＯ４）等が挙げられる。【００６５】
アルカリ金属元素の炭酸塩としては、炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ３）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）等が挙げられる。【００６６】
アルカリ金属元素の水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。【００６７】
これらのなかでも、アンモニア、アルカリ金属元素のリン酸塩、炭酸塩および水酸化物からなる群から選択される少なくとも１種が好ましく、特に、製剤の性状の安定性に優れることから、アルカリ金属元素のリン酸塩が好ましい。【００６８】
前記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中、アルカリの含有量は、たとえばＧＬ（塩）の含有量、使用するアルカリの種類等を考慮して適宜設定すればよい。たとえばＧＬ（塩）の含有量が多いほど、アルカリの含有量を多くすることが好ましい。【００６９】
たとえばＧＬ（塩）の含有量が製剤の５〜１５質量％の場合、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中、アルカリの含有量は、製剤中における質量が０．００１〜１０．０質量％となる量が好ましく、０．０１〜７．５質量％となる量がより好ましく、０．１〜５．０質量％となる量がさらに好ましい。アルカリの含有量が上記範囲の下限値以上であると、アルカリを配合することによる効果が充分に発揮される。また、上記範囲の上限値以下であると、製剤の性状の安定性に優れる。【００７０】
たとえばアルカリが水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）および／または水酸化カリウム（ＫＯＨ）の場合は、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中におけるアルカリの含有量が、０．００１〜１．０質量％であることが好ましい。【００７１】
アルカリがモノエタノールアミン（Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）の場合は、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中におけるアルカリの含有量が、０．００２〜１．０質量％であることが好ましい。【００７２】
アルカリが炭酸ナトリウム（Ｎａ２ＣＯ３）の場合は、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中におけるアルカリの含有量が、０．００４〜３．０質量％であることが好ましい。【００７３】
アルカリがリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ２ＨＰＯ４）の場合は、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中におけるアルカリの含有量が、０．００５〜７．５質量％であることが好ましい。【００７４】
アルカリがアンモニアの場合は、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中におけるアルカリの含有量が、０．００２〜１．０質量％であることが好ましい。【００７５】
上記「ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の硬さ」は、たとえば下記の手順で貫入度を求めることにより評価することができる。
ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を、サンプル瓶（アズワン（株）社製ラボランスクリュー管瓶Ｎｏ．２；容量６ｃｃ；口径（内径）１０ｍｍ）に、空気が入らないよう可能なだけ充填し、そこに電動式テストスタンド（アイコーエンジニアリング社製、ＭＯＤＥＬ−２２５７）に固定したフォースゲージ（Ａ＆Ｄ製）の計測軸を、貫入速度６０ｍｍ／ｍｉｎで測定試料中に貫入させる。貫入時の荷重（単位：ニュートン（Ｎ））を求め、該荷重を貫入度とする。この時、フォースゲージの計測軸には延長ロッド（長さ１２ｍｍ）および圧縮円盤型アタッチメント（直径８ｍｍ）を装着する。【００７６】
本実施態様においては、上記測定方法において求められる貫入度が、１０．０Ｎ以下であることが好ましく、５．０Ｎ以下であることがより好ましく、３．０Ｎ以下であることがさらに好ましい。貫入度の下限値としては、特に限定はないが、製剤の取り扱いの容易さ等を考慮すると、０．０１Ｎ以上が好ましく、０．１Ｎ以上がより好ましい。【００７７】
本実施態様において使用されるＧＬおよびその薬学的に許容される塩としては、例えば、ミノファーゲン製薬より入手することができるものが挙げられる。ここで、薬学的に許容される塩としては、例えば、ＧＬモノアンモニウム等のアンモニウム塩；ＧＬモノナトリウム、ＧＬジナトリウム等のナトリウム塩；ＧＬモノカリウム、ＧＬジカリウム等のカリウム塩等が挙げられる。また、これら以外にも、ＧＬのカルシウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩や、種々の有機アミン塩等が挙げられる。これらは単独で又は２種以上を組み合わせて使用される。【００７８】
前記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中、ＧＬ（塩）の含有量は、好ましくは３０質量％以下、より好ましくは１〜２０質量％、さらに好ましくは１〜１５質量％、特に好ましくは５〜１５質量％である。ＧＬ（塩）の含有量が３０質量％を超えると、ＧＬ（塩）の均一な分散を確保することが困難となり、ＧＬ（塩）の吸収性が低下するおそれがある。また、１質量％以上含有することにより、ＧＬ（塩）による効果を十分に得ることができる。また、含有量が上記範囲内であると、たとえば１０質量％含有製剤の場合、製剤２ｇの投与でＧＬの一日最大投与量である２００ｍｇを投与可能であり、ＧＬ含有直腸注入坐剤の臨床使用上、現実的である。【００７９】
本実施態様において使用される油性基剤としては、特に限定されず、一般的に坐剤に用いられているものが使用でき、たとえば中鎖脂肪酸トリグリセリド、大豆油、オリーブ油等の植物性脂肪酸グリセリンエステルなどが挙げられる。【００８０】
中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、ヘキサン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸等の炭素数６〜１２の脂肪酸を構成要素として有するものが挙げられる。かかる中鎖脂肪酸トリグリセリドの１分子中に有する３つの中鎖脂肪酸は同一であってもよいし、互いに異なっていてもよい。【００８１】
中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、脂肪酸組成がオクタン酸５０〜８０質量％、デカン酸２０〜４５質量％であるものが特に好ましい。このような中鎖脂肪酸トリグリセリドとしては、例えば、Ｓａｓｏｌ社の「ミグリオール８１２」が市販されている。【００８２】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中、油性基剤の含有量は、好ましくは１０〜５０質量％、より好ましくは１０〜４０質量％である。油性基剤の含有量が上記範囲内であると、製剤の性状の安定性が高く、本実施態様の効果が充分に発揮される。【００８３】
本実施態様において使用される水としては、精製水等が挙げられる。
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中、水の含有量は、好ましくは２０〜７０質量％、より好ましくは３０〜６０質量％である。水の含有量が上記範囲外の場合、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中でのＧＬの均一な分散を確保することが困難となり、ＧＬ（塩）の吸収性が低下するおそれがある。【００８４】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、上記成分に加えて、さらに非イオン性界面活性剤を含有することができる。この場合、直腸からのＧＬ（塩）の吸収が向上し、ＧＬが配糖体のまま体内に移行するため、１個の坐剤中におけるＧＬ（塩）含量や１日当たりの投与量を、通常投与量よりも大幅に多くする必要がなく、安全性の高いものとすることができる。非イオン性界面活性剤の配合によりＧＬ（塩）の直腸吸収性が向上する理由としては、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の直腸内での乳化・分散性が向上することが考えられる。【００８５】
非イオン性界面活性剤としては、ポリグリセリン脂肪酸エステル，グリセリン脂肪酸エステル，ソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ１２〜１８），ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ１２〜１８），ショ糖脂肪酸エステルなどの糖エステル類，ＰＯＥ脂肪酸エステル（Ｃ１２〜１８），ＰＯＥ樹脂酸エステル，ＰＯＥ脂肪酸ジエステル（Ｃ１２〜１８）などの脂肪酸エステル類；ＰＯＥアルキルエーテル（Ｃ１２〜１８）などのアルコール類；ＰＯＥアルキル（Ｃ８〜１２）フェニルエーテル，ＰＯＥジアルキル（Ｃ８〜１２）フェニルエーテル，ＰＯＥアルキル（Ｃ８〜１２）フェニルエーテルホルマリン縮合物などのアルキルフェノール類；ＰＯＥ・ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）ブロックポリマー，アルキル（Ｃ１２〜１８）ＰＯＥ・ＰＯＰブロックポリマーエーテルなどのＰＯＥ・ＰＯＰブロックポリマー類；ＰＯＥアルキルアミン（Ｃ１２〜１８），ＰＯＥ脂肪酸アミド（Ｃ１２〜１８）などのアルキルアミン類；ＰＯＥヒマシ油，ＰＯＥ硬化ヒマシ油などの植物油類等が挙げられる。【００８６】
これらのなかでも、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリグリセリン脂肪酸エステルからなる群から選択される少なくとも１種が好ましい。【００８７】
ショ糖脂肪酸エステルとしては、脂肪酸エステルが、ラウリン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステルなどの炭素数１２〜１８のもので、エステル組成がモノエステル５５％以上であるものが挙げられる。また、このような市販品としては、例えば、三菱化学フーズ（株）の商品名「Ｊ−１８１１」、「Ｊ−１８１６」、「Ｊ−１６１６」、「Ｊ−１２１６」、および、第一工業製薬（株）の商品名「ＳＳ」、「Ｆ−１６０」、「Ｆ−１１０」、「Ｆ−２０Ｗ」、「Ｆ−１０」などが挙げられる。【００８８】
ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、三菱化学フーズ（株）の商品名「Ｓ−２４Ｄ」、「Ｌ−７Ｄ」、日清オイリオ（株）のＰＧＭＳＶ等が市販されている。【００８９】
非イオン性界面活性剤としては、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用しても良い。２種以上の非イオン性界面活性剤を併用する場合、非イオン性界面活性剤としては、親水性の異なる２種以上を用いることが好ましく、たとえば親水性の非イオン性界面活性剤と親油性の非イオン性界面活性剤とを併用しても良い。【００９０】
前記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中、非イオン性界面活性剤の含有量は、好ましくは０．５〜２０質量％、より好ましくは１〜１５質量％である。非イオン性界面活性剤の含有量が上記範囲内であると、非イオン性界面活性剤を配合することによる効果が充分に発揮される。これは、非イオン性界面活性剤の含有量が上記範囲内であると、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の直腸内での乳化・分散性が高いためと推測される。【００９１】
前記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の３７℃における（固−液）相転移点は、１０〜４５００Ｐａ、より好ましくは１０〜２０００Ｐａ、さらに好ましくは１５〜１５００の範囲内であることが好ましい。３７℃における（固−液）相転移点が上記範囲内であることにより、ＧＬの直腸吸収性が向上し、既存技術の投与量より少ない投与量であっても充分な効果を発揮できる。【００９２】
なお、本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物におけるＧＬ（塩）の吸収性は、胆汁中に排泄されたＧＬ（塩）の量を測定し、その投与量に対する割合、すなわち胆汁回収率（％）を求めることにより評価することができる。
具体的には、胆汁を常法にて採取して各々試料とし、試料中のＧＬ（塩）量をセミミクロＨＰＬＣ法にて定量し、胆汁中のＧＬ（塩）量から胆汁回収率（％）を以下の方法で算出し、吸収性の評価を行う。
胆汁回収率（％）＝［胆汁中に回収されたＧＬ（塩）量］×１００／［投与したＧＬ（塩）量］【００９３】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、上記のほか、本実施態様による効果を妨げない範囲内で、任意成分を含有してもよい。任意成分としては、例えば、防腐剤、各種安定剤などが挙げられる。【００９４】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、上記各成分を含有する半固形状の組成物であり、たとえば、ＧＬ（塩）、油性基剤、および、アルカリを、水に溶解したアルカリ水溶液に、任意に非イオン性界面活性剤を添加し、混合して半固形状物として得ることができる。これを、シリンジ、チューブ等の容器などに収容することにより、注入型の坐剤として使用することができる。【００９５】
混合は、例えば、ホモジナイザー、自動乳鉢等を用い、一般的にクリーム等の半固形状の製剤の調製に用いられている手法により行うことができる。【００９６】
上述したように、前記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物においては、ＧＬ（塩）、油性基剤、および水に、アルカリを加えることで、その硬さが柔らかいものとなり、それによって、工業的な製造を容易に行うことができる。そのため、ＧＬ（塩）を高濃度に配合することが可能であり、たとえば１０％を越える高濃度のＧＬ含有製剤を調製できる。たとえば１０％ＧＬ含有製剤であれば、２ｇという投与量で、ＧＬ（塩）の一日最大投与量である２００ｍｇを投与でき、臨床使用上現実的である。【００９７】
また、このような直腸注入坐剤組成物は、製造された後も充分に柔らかく、容器から排出しやすいため、使用しやすいものである。このような効果が得られる理由としては、アルカリを含有することによりＧＬ（塩）のゲル化作用が抑制されるためと推測される。【００９８】
このように、本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、使用しやすく、しかも非侵襲性であることから、患者のＱ．Ｏ．Ｌ．を大幅に向上させることができる。【００９９】
また、本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物が非イオン性界面活性剤を含有する場合には、直腸からのＧＬ（塩）の吸収が飛躍的に向上する。そのため、たとえば上述したような１０％ＧＬ含有製剤で一日最大投与量である２００ｍｇのＧＬ（塩）を投与した際に、同じ量のＧＬ（塩）を静脈投与により投与した場合に匹敵する治療効果を上げることができると予想される。また、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中におけるＧＬ配合量や、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の１日当たりの投与量を低減することができるため、安全性の高い製剤を得ることができる。【０１００】
さらに、かかるＧＬ含有直腸注入坐剤組成物においては、粘膜を刺激することが懸念されるデカン酸等の吸収促進剤を配合しなくてもよく、このことからも、安全性の高いものとすることができる。【０１０１】
上述したように、本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、工業的に製造しやすく、また、使用しやすいものであるため、現在臨床で使用されているＧＬ含有注射剤と同様の疾患、たとえば急性および慢性肝疾患における肝機能異常の改善、湿疹・皮膚炎、蕁麻疹、皮膚そう痒症、薬疹・中毒疹等の皮膚疾患、各種アレルギー、ＳＡＲＳ、またはＡＩＤＳ等に適用できる。【０１０２】
本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤、ＳＡＲＳ治療剤、またはＡＩＤＳ治療剤に好ましく用いることができる。特に、実験的に肝障害を起こした動物モデルにおいて、肝障害の指標であるトランスアミナーゼの優れた低下作用を示すことから、肝臓疾患用剤に好ましく用いることができ、長期にわたる治療を必要とする慢性肝疾患患者において、従来の注射剤に比べて、非常に簡便に使用することができる。【０１０３】
本実施態様の肝臓疾患用剤は、上記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含むものである。ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含む肝臓疾患用剤は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、ＧＬとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。【０１０４】
本実施態様の皮膚疾患用剤は、上記ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含むものである。ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含む皮膚疾患用剤は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、ＧＬとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。【０１０５】
本実施態様の抗アレルギー剤は、上記本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含むものである。ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含む抗アレルギー剤は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、ＧＬとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。【０１０６】
本実施態様のＳＡＲＳ治療剤は、上記本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含むものである。ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含むＳＡＲＳ治療剤は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、ＧＬとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。【０１０７】
本実施態様のＡＩＤＳ治療剤は、上記本実施態様のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含むものである。ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含むＡＩＤＳ治療剤は、治療する患者の体重や健康状態等に応じて、適宜、臨床医により処方される。用量としては、例えば、１日あたり、ＧＬとして２００ｍｇを上限として、１日に１回から複数回に分けて投与することができる。
以下、実施例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されない。
【実施例】
【０１０８】
実施例１〜６および比較例１
表１に示す配合量（質量％）で、グリチルリチンモノアンモニウムおよび油性基剤を混合し、さらに非イオン性界面活性剤を加えた後、乳鉢中で均一にし、そこへ水を加えてよく混練し、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を得た。
なお、表１中の略号は以下の意味を有する。
ＧＬ−ＮＨ４：グリチルリチンモノアンモニウム
Ｊ−１８１１：ＨＬＢが１１のショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ（株）製）
Ｓ−２４Ｄ：ＨＬＢが１０のポリグリセリン脂肪酸エステル（三菱化学フーズ（株）製）
Ｌ−７Ｄ：ＨＬＢが１７のポリグリセリン脂肪酸エステル（三菱化学フーズ（株）製）
ＰＧＭＳＶ：ＨＬＢが１４のポリグリセリン脂肪酸エステル（日清オイリオ（株）製）
ミグリオール：ミグリオール８１２（脂肪酸組成がオクタン酸５０〜６５％、デカン酸３０〜４５％である中鎖脂肪酸トリグリセリド；Ｓａｓｏｌ社製）【０１０９】
【表１】
2006001477.tif 000002
【０１１０】
試験例１
得られたＧＬ含有直腸注入坐剤組成物について、以下の手順で相転移点を測定した。
粘弾性測定装置（サーモエレクトロン（カールスルーエ）社製：レオストレスＲＳ６００）を用いて、測定ジオメトリーとして、パラレルプレート（２０φ、３５φ、６０φ）、もしくは、コーンプレート（６０φ、１°）を適宜選択して使用し、生体内を想定した３７℃の条件で粘弾性を測定し、ｔａｎｇｅｎｔδを１としたときのＧ’（貯蔵弾性率）とＧ”（損失弾性率）の交点を求めた。その結果を表１に併記する。【０１１１】
表１に示すように、非イオン性界面活性剤としてショ糖脂肪酸エステルを使用した実施例１〜３の製剤、およびポリグリセリン脂肪酸エステルを使用した実施例４〜６の製剤では、非イオン性界面活性剤を配合していない比較例１よりも相転移点が低かった。また、同じ非イオン性界面活性剤を用いた実施例１〜３では、非イオン性界面活性剤の配合量が増えるにつれて相転移点が低下していた。【０１１２】
試験例２＜ＧＬ（塩）の吸収性＞
実施例１〜４および比較例１で得たＧＬ含有直腸注入坐剤組成物について、以下の手順で胆汁中回収率（％）を算出し、この値に基づいてＧＬ（塩）の吸収性を評価した。その結果を表２に示す。
ｎ＝２〜３
１．ＳＤ系雄性ラット（体重約２２０〜２６０ｇ；８週齢）を試験前２４時間絶食した。
２．ラットをエーテル及びウレタンで麻酔した。
３．開腹し、胆管挿入を施した。
４．ラット用ゾンデで、各ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を、ＧＬとして１０ｍｇ／ｋｇとなるように直腸に投与した。
５．投与後、肛門部を、登録商標「アロンアルファ」（東亜合成（株）製）でとめた。
６．胆汁は、投与後１時間までは３０分間ごと、以後４時間までは１時間ごとに回収した。
７．胆汁中ＧＬ濃度を、セミミクロＨＰＬＣ法で定量した。【０１１３】
【表２】
2006001477.tif 000003
【０１１４】
表２から明らかなように、非イオン性界面活性剤にショ糖脂肪酸エステルであるＪ−１８１１を使用した実施例１〜３の製剤では、非イオン性界面活性剤の配合量が増えるにつれて、すなわち相転移点が低下するにつれて、胆汁回収率が向上していた。このことから、優れたＧＬ吸収率を有することが推測される。
また、他の非イオン性界面活性剤を用いた実施例４の製剤でも良好な吸収率を示した。
これに対し、非イオン性界面活性剤を配合しなかった、相転移点の高い比較例１の製剤は、胆汁回収率が非常に低かった。【０１１５】
試験例３＜実施例１の製剤の薬効評価＞
実施例１で調製したＧＬ含有直腸注入坐剤組成物について、非特許文献７に記載の方法に準拠して、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）／Ｄ（＋）−ガラクトサミン（ＧａｌＮ）誘発マウス肝炎モデルを用い、肝炎の指標となるトランスアミナーゼ（ＡＬＴ）の低下作用を以下の手順で評価した。
【非特許文献７】Ｐｒｏｃ．Ｊａｐａｎ  Ａｃａｄ．，７９，Ｓｅｒ．Ｂ，ｐ．１７０−１７５（２００３）
【０１１６】
ＧＬの投与量が１００ｍｇ／ｋｇとなるようにマウスの直腸にＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を投与した。３０分後、ＬＰＳおよびＧａｌＮの混合溶液（ＬＰＳ／ＧａｌＮ）をマウス尾静脈注射により投与した。その８時間後に血液を採取し、ＡＬＴ活性を測定した。その結果を「実施例１直腸投与」として表３に示す。【０１１７】
未処理群として、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を投与せず、ＬＰＳ／ＧａｌＮの代わりに生理食塩水をマウス尾静脈注射により投与した。以降は上記と同様にしてＡＬＴ活性を測定し、その結果を「未処理」として表３に示す。【０１１８】
ＬＰＳ／ＧａｌＮ群として、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を投与せず、ＬＰＳ／ＧａｌＮのみをマウス尾静脈注射により投与した。以降は上記と同様にしてＡＬＴ活性を測定し、その結果を「ＬＰＳ／ＧａｌＮ」として表３に示す。【０１１９】
ＧＬ腹腔投与群として、ＧＬの投与量が１００ｍｇ／ｋｇとなるようにＧＬ−ＮＨ４の水溶液を腹腔内投与した。３０分後、上記と同様にしてＬＰＳ／ＧａｌＮをマウス尾静脈注射により投与し、ＡＬＴ活性を測定した。このＧＬ腹腔投与は、静脈注射と同等のＧＬの吸収が得られることが非特許文献８に報告されている。
【非特許文献８】Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１８（２），ｐ３３７−３４１（１９９５）
【０１２０】
【表３】
2006001477.tif 000004
【０１２１】
試験例４＜実施例４の製剤の薬効評価＞
実施例４で調製したＧＬ含有直腸注入坐剤組成物について、上記試験例３と同様の評価を行った。その結果を表４および図１に示す。【０１２２】
【表４】
2006001477.tif 000005
【０１２３】
試験例３および４の結果、実施例１および実施例４のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、ＧＬの腹腔投与と同様、有意なトランスアミナーゼ低下作用を示したことから、臨床においても有用であると考えられる。【０１２４】
比較例２、実施例７〜１３
表５に示す組成と配合量（質量％）で、グリチルリチンモノアンモニウム（ＧＬ−ＮＨ４）と、油性基剤と、精製水またはアルカリ水溶液と、さらに配合する場合には非イオン性界面活性剤とをホモミキサーで均一に懸濁し、よく混練してＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を得た。
前記アルカリ水溶液を用いた実施例７〜1３において、組成物中における水成分とアルカリ成分の割合（質量％）を、括弧内に表記した。
なお、表５中の略号は以下の意味を有する。
ミグリオール：ミグリオール８１２（脂肪酸組成がオクタン酸５０〜６５％、デカン酸３０〜４５％である中鎖脂肪酸トリグリセリド；Ｓａｓｏｌ社製）
アルカリ水溶液Ａ：０．０５Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液
アルカリ水溶液Ｂ：０．１Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液
アルカリ水溶液Ｃ：０．５Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液
アルカリ水溶液Ｄ：１．０Ｍ  Ｎａ２ＨＰＯ４水溶液
アルカリ水溶液Ｅ：０．３Ｍ  ＮａＯＨ水溶液
Ｊ−１８１１：ＨＬＢが１１のショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ（株）製）
Ｌ−７Ｄ：ＨＬＢが１７のポリグリセリン脂肪酸エステル（三菱化学フーズ（株）製）【０１２５】
【表５】
2006001477.tif 000006
【０１２６】
試験例５＜ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物の硬さ＞
比較例２、実施例７〜１３で得られたＧＬ含有直腸注入坐剤組成物について、電動式テストスタンド（アイコーエンジニアリング社製、ＭＯＤＥＬ−２２５７）に固定したフォースゲージ（Ａ＆Ｄ製）を用いて、各製剤の物性を貫入度により評価した。【０１２７】
測定する製剤をサンプル瓶（アズワン（株）社製ラボランスクリュー管瓶Ｎｏ．２；容量６ｃｃ；口径（内径）１０ｍｍ）に、空気が入らないよう可能なだけ充填し、そこに電動式テストスタンドに固定したフォースゲージの計測軸を測定試料中に貫入させた。貫入時の荷重をニュートン（Ｎ）で表したものを貫入度とした。
この時、フォースゲージの計測軸には、延長ロッド（長さ１２ｍｍ）および圧縮円盤型アタッチメント（直径８ｍｍ）を装着した。また、貫入速度は６０ｍｍ／ｍｉｎに設定した。【０１２８】
その結果を表６に示す。これらの結果から明らかなように、実施例７〜１３のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、比較例２のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物に比べて貫入度が小さく、硬さが柔らかいものであった。特に、非イオン性界面活性剤を添加した実施例８〜１３の貫入度が小さかった。また、貫入度はアルカリの添加量が増えるにしたがって小さくなっていた。【０１２９】
【表６】
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【０１３０】
試験例６＜ＧＬ（塩）の吸収性＞
比較例２および実施例７〜１３で得たＧＬ含有直腸注入坐剤組成物について、以下の手順で胆汁中回収率（％）を算出し、この値に基づいてＧＬ（塩）の吸収性を評価した。その結果を表７に示す。
ｎ＝２〜５１．ＳＤ系雄性ラット（体重約２２０〜２６０ｇ；８週齢）を試験前２４時間絶食した。
２．ラットをエーテル及びウレタンで麻酔した。
３．開腹し、胆管挿入を施した。
４．ラット用ゾンデで、各ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を、ＧＬとして１０ｍｇ／ｋｇとなるように直腸に投与した。
５．投与後、肛門部をアロンアルファ（東亜合成（株）製）でとめた。
６．胆汁は、投与後１時間までは３０分間ごと、以後４時間までは１時間ごとに回収した。
７．胆汁中ＧＬ濃度を、セミミクロＨＰＬＣ法で定量した。【０１３１】
【表７】
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【０１３２】
表７から明らかなように、非イオン性界面活性剤を添加した実施例８〜１３においては、飛躍的に胆汁回収率が向上していた。このことから、臨床においても優れたＧＬ吸収率を有することが推測される。【０１３３】
試験例７＜実施例８および９の製剤の薬効評価＞
実施例８および９で調製したＧＬ含有直腸注入坐剤組成物について、非特許文献８に記載の方法に準拠して、リポポリサッカライド（ＬＰＳ）／Ｄ（＋）−ガラクトサミン（ＧａｌＮ）誘発マウス肝炎モデルを用い、肝炎の指標となるトランスアミナーゼ活性（ＡＬＴ（アラニンアミノトランスフェラーゼ）活性、およびＡＳＴ（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ）活性）の低下作用を、以下の手順で評価した。【０１３４】
ＧＬの投与量が１００ｍｇ／ｋｇとなるように、マウスの直腸に、実施例８および９で調製したＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を投与した。３０分後、ＬＰＳおよびＧａｌＮの混合溶液（ＬＰＳ／ＧａｌＮ）をマウス尾静脈注射により投与した。その８時間後に血液を採取し、ＡＬＴ活性を測定した。その結果を「実施例８直腸投与」、「実施例９直腸投与」として表８および図２に示す。【０１３５】
未処理群として、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を投与せず、ＬＰＳ／ＧａｌＮの代わりに生理食塩水をマウス尾静脈注射により投与した。以降は上記と同様にしてトランスアミナーゼ活性を測定した。その結果を「未処理」として表８および図２に示す。【０１３６】
ＬＰＳ／ＧａｌＮ群として、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を投与せず、ＬＰＳ／ＧａｌＮのみをマウス尾静脈注射により投与した。以降は上記と同様にしてトランスアミナーゼ活性を測定した。その結果を「ＬＰＳ／ＧａｌＮ」として表８および図２に示す。【０１３７】
ＧＬ腹腔投与群として、ＧＬの投与量が１００ｍｇ／ｋｇとなるようにＧＬ−ＮＨ４の水溶液を腹腔内投与した。３０分後、上記と同様にしてＬＰＳ／ＧａｌＮをマウス尾静脈注射により投与し、トランスアミナーゼ活性を測定した。その結果を「ＧＬ腹腔投与」として表８および図２に示す。このＧＬ腹腔投与は、静脈注射と同等のＧＬの吸収が得られることが非特許文献７に報告されている。【０１３８】
【表８】
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【０１３９】
試験例７の結果、実施例８および９のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、有意にトランスアミナーゼ活性の低下作用を示したことから、臨床においても有用であると考えられる。【０１４０】
実施例１４〜２７
表９〜表１１に示す組成と配合量（質量％）で、グリチルリチンモノアンモニウム（ＧＬ−ＮＨ４）と、油性基剤と、非イオン性界面活性剤と、精製水またはアルカリ水溶液とを、ホモミキサーで均一に懸濁し、よく混練してＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を得た。また、実施例２５では、塩化ベルザルコニウムを更に加えて組成物を調製した。
前記アルカリ水溶液を用いた実施例１９〜２７において、組成物中における水成分とアルカリ成分の割合（質量％）を、括弧内に表記した。
また、表９〜表１１中の略号は以下の意味を有する。
ＳＳ：ＨＬＢが１９のショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬（株）製）
Ｆ−１６０：ＨＬＢが１５のショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬（株）製）
Ｊ−１８１１：ＨＬＢが１１のショ糖脂肪酸エステル（三菱化学フーズ（株）製）
Ｆ−１１０：ＨＬＢが１１のショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬（株）製）
Ｆ−２０Ｗ：ＨＬＢが２のショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬（株）製）
Ｆ−１０：ＨＬＢが１のショ糖脂肪酸エステル（第一工業製薬（株）製）
ミグリオール：ミグリオール８１２（脂肪酸組成がオクタン酸５０〜６５％、デカン酸３０〜４５％である中鎖脂肪酸トリグリセリド；Ｓａｓｏｌ社製）【０１４１】
得られたＧＬ含有直腸注入坐剤について、試験例１で行った方法と同様の方法を用いて、相点移転を測定し、試験例５で行った方法と同様の方法で、貫入度を測定した。また、試験例６で行った方法と同様の方法を用いて、胆汁回収率を測定し、結果を、表１２〜１３に示した。【０１４２】
【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【０１４３】
表１２〜１３に示すように、前記実施例で得られたＧＬ含有直腸注入坐剤組成物についても、高い胆汁回収率を示し、臨床においても優れたＧＬ吸収率を有することが推測される。
【産業上の利用可能性】
【０１４４】
本発明は、工業的に容易に製造でき、優れたＧＬ吸収性を示す、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物およびその製造方法、ならびに該ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含む肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤、ＳＡＲＳ治療剤、およびＡＩＤＳ治療剤を提供する。【０１４５】
さらに、本発明によるＧＬ含有直腸注入坐剤組成物においては、ＧＬを、その吸収性を損なうことなく高濃度に配合することが可能である。そのため、たとえば１０％ＧＬ製剤であれば、投与量を２ｇとした場合に、ＧＬの一日最大投与量である２００ｍｇを投与でき、臨床使用上現実的であり、静脈投与に匹敵する治療効果を上げることができると予想される。【０１４６】
また、本発明による直腸注入坐剤組成物は、その硬さが柔らかく、この柔らかさは、製剤化された後も保持され、組成物を容器から排出することが容易であり、使用しやすいものである。
このように、本発明のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、使用しやすく、しかも非侵襲性であることから、患者のＱ．Ｏ．Ｌ．を大幅に向上させることができる。【０１４７】
また、本発明のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物が非イオン性界面活性剤を含有する場合には、直腸からのＧＬ（塩）の吸収が飛躍的に向上し、ＧＬが配糖体のまま体内に移行するため、静脈投与に匹敵する高い治療効果が得られる。このため、ＧＬ含有直腸注入坐剤組成物中のＧＬの配合量を、一日最大投与量よりも大幅に多くする必要がなく、安全性の高いものである。【０１４８】
さらに、かかるＧＬ含有直腸注入坐剤組成物においては、粘膜を刺激することが懸念されるデカン酸等の吸収促進剤を配合しなくてもよく、このことからも、安全性の高いものとすることができる。【０１４９】
本発明のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、工業的に製造しやすく、また、使用しやすいものであるため、現在臨床で使用されているＧＬ含有注射剤と同様の疾患、たとえば急性および慢性肝疾患における肝機能異常の改善、湿疹・皮膚炎、蕁麻疹、皮膚そう痒症、薬疹・中毒疹等の皮膚疾患、各種アレルギー、ＳＡＲＳ、またはＡＩＤＳ等に適用できる。
特に、本発明のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物は、肝臓疾患用剤、皮膚疾患用剤、抗アレルギー剤、ＳＡＲＳ治療剤、またはＡＩＤＳ治療剤に好ましく用いることができる。なかでも、肝臓疾患用剤に好ましく用いることができ、特に、長期にわたる治療を必要とする慢性肝疾患患者において、従来の注射剤に比べて、非常に簡便に使用することができる。【０１５０】
また、本発明のＧＬ含有直腸注入坐剤組成物を含む坐剤による治療は、ＩＦＮ治療に比して非常に安価であり、医療経済上の面から見ても有用であるといえる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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