【手続補正書】
【提出日】令和1年12月16日(2019.12.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
末梢神経障害を治療するため又は日焼けに伴う疼痛若しくは症状を治療するための使用のための局所用組成物であって、該局所用組成物が：
a) 該組成物の重量に対して1〜15パーセントの量の有効量の非ステロイド性抗炎症薬；
b) 前記非ステロイド性抗炎症薬の皮膚浸透を高めるのに十分な量で存在する非塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤であって、前記ポリマー皮膚浸透促進剤が、水分散性酸ポリマー、多糖ガム、及びそれらの混合物からなる群より選択され、担体が本質的に水からなる、前記ポリマー皮膚浸透促進剤；及び
c) 1種以上の脂肪族C2〜C8アルコールの混合物及び脂肪族C8〜C30エステルである親油性溶媒であって、前記1種以上の脂肪族C8〜C30エステルが、該組成物に対して1％(w/w)〜10％(w/w)の量で存在する、前記親油性溶媒
を含む、前記局所用組成物。
【請求項２】
前記非塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤が、架橋ポリアクリル酸共重合体、架橋ポリアクリル酸ホモポリマー、2-ジメチルアミノプロピオン酸ドデシルエステル若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの2つ以上の混合物である、又は
前記非塩基性皮膚浸透促進剤が、前記組成物の重量に対して1.5〜1.75パーセントの量で存在する、又は
前記親油性溶媒が、イソプロピルミリステートとエチルアルコール又はイソプロピルアルコールとの混合物である、
請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項３】
前記組成物が、d) 該組成物の重量に対して0.01〜0.1パーセントの量のキレート剤をさらに含む、又は
前記組成物が、e) 該組成物の重量に対して1〜7パーセントの量のオキシベンゾンをさらに含む、又は
前記組成物が、f) 該組成物の重量に対して0.01〜1パーセントの量の乳化剤をさらに含む、又は
前記組成物が、g) 該組成物の重量に対して7〜12パーセントの量の水混和性アルキレングリコールをさらに含む、又は
前記組成物が、h) 該組成物の重量に対して0.05〜0.15パーセントの量の化粧品保存料をさらに含む、又は
前記組成物が、i) 該組成物の重量に対して1〜1.1パーセントの量の抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物をさらに含む、又は
前記組成物が、j) 該組成物のpH値を4.5〜6の範囲内に維持するのに十分な量のpH調整剤をさらに含む、
請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項４】
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩である、又は
前記乳化剤がPEG-40水添ヒマシ油である、又は
前記水混和性アルキレングリコールがプロピレングリコールである、又は
前記化粧品保存料が、ベンジルアルコールである、又は
前記抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物が、ビタミンE、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はそれらの混合物から選択される、又は
前記pH調整剤が、トリエタノールアミンである、
請求項３に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項５】
前記局所用組成物が、以下のもの：
a) 約10パーセントの非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；
c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物及び約3パーセントの脂肪族エステル；
d) 約0.05パーセントのキレート剤；
e) 約10パーセントのオキシベンゾン；
f) 約0.5パーセントの乳化剤；
g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール；
h) 約1パーセントの化粧品保存料；
i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物；
j) 約1.5パーセントのpH調整剤；
k) 及び残りの水
を含む、又は
前記局所用組成物が、以下のもの：
a) 約5パーセントの非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；
c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物及び約3パーセントの脂肪族エステル；
d) 約0.05パーセントのキレート剤；
e) 約5パーセントのオキシベンゾン；
f) 約0.5パーセントの乳化剤；
g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール；
h) 約1パーセントの化粧品保存料；
i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物；
j) 約1.5パーセントのpH調整剤；
k) 及び残りの水
を含む、請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項６】
前記局所用組成物が、以下のもの：
a) 約2.5パーセントの非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；
c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物及び約3パーセントの脂肪族エステル；
d) 約0.05パーセントのキレート剤；
e) 1〜3パーセントのオキシベンゾン；
f) 約0.5パーセントの乳化剤；
g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール；
h) 約1パーセントの化粧品保存料；
i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物；
j) 約1.5パーセントのpH調整剤；
k) 及び残りの水
を含む、請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項７】
前記1種以上の脂肪族アルコールの混合物が、約10パーセントのエタノールと約9パーセントのイソプロパノールの混合物である、又は
前記脂肪族エステルが、イソプロピルミリステートである、又は
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩である、又は
前記乳化剤が、PEG-40水添ヒマシ油である、又は
前記水混和性アルキレングリコールが、プロピレングリコールである、又は
前記化粧品保存料が、ベンジルアルコールである、又は
前記抗酸化剤の混合物が、約0.05パーセントのビタミンE及び約1パーセントのブチル化ヒドロキシトルエンの混合物である、又は
前記pH調整剤が、トリエタノールアミンである、
請求項５又は６に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項８】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、パラセタモール、ニメスリド、リコフェロン、リシンクロニキシネート、ヒペルフォリン、及びカルシトリオールからなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項９】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、ケトプロフェンである、請求項８に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項１０】
前記組成物が、該組成物の5〜20重量パーセントの量のガバペンチンをさらに含む、請求項１〜９のいずれか1項に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項１１】
前記局所用組成物が、神経保護剤と組み合わせた使用のためのものであり、ここで前記神経保護剤は全身的投与のためのものである、請求項１〜１０のいずれか1項に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項１２】
前記神経保護剤が、カルシウム、マグネシウム、グルタチオン、グルタミン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ビタミンE、エリスロポエチン、アロプレグナノロン、バルプロ酸塩、アルファ-リポ酸、アセチル-L-カルニチン又はそれらの組み合わせから選択される、請求項１１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項１３】
前記末梢神経障害が、単神経障害、多発性単神経炎、多発性神経障害、自律神経障害、又は神経炎である、請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項１４】
前記末梢神経障害が、化学療法誘発性末梢神経障害又は糖尿病性神経障害である、請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項１５】
前記日焼けに伴う症状が、水膨れ、発疹、発赤、腫脹、圧痛、頭痛、発熱、悪寒、及び疲労からなる群から選択される、請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項１６】
前記1種以上の脂肪族C2〜C8アルコールが、前記組成物に対して10％(w/w)〜50％(w/w)の量で存在する、請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項１７】
前記非ステロイド性抗炎症薬が、ケトプロフェンであり；
前記非塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤が、架橋ポリアクリル酸共重合体、架橋ポリアクリル酸ホモポリマー、又はそれらの混合物である；及び
前記親油性溶媒が、イソプロピルミリステートとイソプロピルアルコールとの混合物である、
請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項１８】
前記局所用組成物が、1％のオキシベンゾンを含む、請求項６に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項１９】
前記局所用組成物が、3％のオキシベンゾンを含む、請求項６に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項２０】
前記局所用組成物が、局所用スプレー組成物である、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の使用のための局所用組成物。
【請求項２１】
前記局所用組成物が、5重量パーセントのケトプロフェンを含む局所用スプレー組成物である、請求項１に記載の使用のための局所用組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２２】
他の実施形態
本明細書中で言及される全ての刊行物、特許出願、及び特許は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。記載されている本発明の組成物、方法、及びキットの様々な改変及び変形は、本発明の範囲及び精神から逸脱することなく当業者に明らかである。本発明は、特定の実施形態に関連して記載されているが、特許請求される発明は、このような特定の実施形態に不当に限定されるべきではないことが理解されるだろう。実際、当業者に明らかな、本発明を実施するために記載される様式の様々な改変は、本発明の範囲内であることが意図される。
本発明は、以下の態様及び実施形態を包含する。
（実施形態１）
末梢神経障害を治療するため又は日焼けに伴う疼痛若しくは症状を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする被験体に、以下のものを含む有効量の局所用組成物：
a) 該組成物の重量に対して1〜15パーセントの量の非ステロイド性抗炎症薬；
b) 前記非ステロイド性抗炎症薬の皮膚浸透を高めるのに十分な量で存在する非塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤であって、前記ポリマー皮膚浸透促進剤が、水分散性酸ポリマー、多糖ガム、又はそれらの混合物からなる群の一員であり、担体が本質的に水からなる、前記ポリマー皮膚浸透促進剤；
c) 1種以上の脂肪族C2〜C8アルコールの混合物及び脂肪族C8〜C30エステルである親油性溶媒であって、前記親油性溶媒は、約10パーセント〜約40パーセントの量で存在し、前記脂肪族アルコールの重量による量と前記エステルの重量による量の比が約7〜約1の範囲内である、前記親油性溶媒
を投与するステップを含む、前記方法。
（実施形態２）
前記非塩基性ポリマー皮膚浸透促進剤が、架橋ポリアクリル酸共重合体、架橋ポリアクリル酸ホモポリマー、2-ジメチルアミノプロピオン酸ドデシルエステル若しくはそれらの製薬上許容される塩、又はそれらの2つ以上の混合物である、実施形態１に記載の方法。
（実施形態３）
前記非塩基性皮膚浸透促進剤が、前記組成物の重量に対して1.5〜1.75パーセントの量で存在する、実施形態1又は2に記載の方法。
（実施形態４）
前記親油性溶媒が、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、及びイソプロピルミリステートの混合物である、実施形態１〜３のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態５）
前記組成物が、d) 該組成物の重量に対して0.01〜0.1パーセントの量のキレート剤をさらに含む、実施形態１〜４のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態６）
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩である、実施形態５に記載の方法。
（実施形態７）
前記組成物が、e) 該組成物の重量に対して1〜7パーセントの量のオキシベンゾンをさらに含む、実施形態１〜６のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態８）
前記組成物が、f) 該組成物の重量に対して0.01〜1パーセントの量の乳化剤をさらに含む、実施形態１〜７のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態９）
前記乳化剤がPEG-40水添ヒマシ油である、実施形態８に記載の方法。
（実施形態１０）
前記組成物が、g) 該組成物の重量に対して7〜12パーセントの量の水混和性アルキレングリコールをさらに含む、実施形態１〜９のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態１１）
前記水混和性アルキレングリコールがプロピレングリコールである、実施形態１０に記載の方法。
（実施形態１２）
前記組成物が、h) 該組成物の重量に対して0.05〜0.15パーセントの量の化粧品保存料をさらに含む、実施形態１〜１１のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態１３）
前記化粧品保存料が、ベンジルアルコールである、実施形態１２に記載の方法。
（実施形態１４）
前記組成物が、i) 該組成物の重量に対して1〜1.1パーセントの量の抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物をさらに含む、実施形態１〜３のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態１５）
前記抗酸化剤又は抗酸化剤の混合物が、ビタミンE、ブチル化ヒドロキシトルエン、又はそれらの混合物から選択される、実施形態１４に記載の方法。
（実施形態１６）
前記組成物が、j) 該組成物のpH値を4.5〜6の範囲内に維持するのに十分な量のpH調整剤をさらに含む、実施形態１〜１５のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態１７）
前記pH調整剤が、トリエタノールアミンである、実施形態１６に記載の方法。
（実施形態１８）
前記局所用組成物が、以下のもの：
a) 約10パーセントの非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；
c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物及び約3パーセントの脂肪族エステル；
d) 約0.05パーセントのキレート剤；
e) 約10パーセントのオキシベンゾン；
f) 約0.5パーセントの乳化剤；
g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール；
h) 約1パーセントの化粧品保存料；
i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物；
j) 約1.5パーセントのpH調整剤；
k) 及び残りの水
を含む、実施形態１に記載の方法。
（実施形態１９）
前記局所用組成物が、以下のもの：
a) 約5パーセントの非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；
c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物及び約3パーセントの脂肪族エステル；
d) 約0.05パーセントのキレート剤；
e) 約5パーセントのオキシベンゾン；
f) 約0.5パーセントの乳化剤；
g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール；
h) 約1パーセントの化粧品保存料；
i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物；
j) 約1.5パーセントのpH調整剤；
k) 及び残りの水
を含む、実施形態１に記載の方法。
（実施形態２０）
前記局所用組成物が、以下のもの：
a) 約2.5パーセントの非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1.25パーセントの架橋ポリアクリル酸共重合体及び約0.5パーセントの架橋ポリアクリル酸ホモポリマー；
c) 約19パーセントの1種以上の脂肪族アルコールの混合物及び約3パーセントの脂肪族エステル；
d) 約0.05パーセントのキレート剤；
e) 約3パーセントのオキシベンゾン；
f) 約0.5パーセントの乳化剤；
g) 約10パーセントの水混和性アルキレングリコール；
h) 約1パーセントの化粧品保存料；
i) 約1.05パーセントの抗酸化剤の混合物；
j) 約1.5パーセントのpH調整剤；
k) 及び残りの水
を含む、実施形態１に記載の方法。
（実施形態２１）
前記1種以上の脂肪族アルコールの混合物が、約10パーセントのエタノールと約9パーセントのイソプロパノールの混合物である、実施形態１８〜２０のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態２２）
前記脂肪族エステルが、イソプロピルミリステートである、実施形態１８〜２１のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態２３）
前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸の二ナトリウム塩である、実施形態１８〜２２のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態２４）
前記乳化剤が、PEG-40水添ヒマシ油である、実施形態１８〜２３のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態２５）
前記水混和性アルキレングリコールが、プロピレングリコールである、実施形態１８〜２４のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態２６）
前記化粧品保存料が、ベンジルアルコールである、実施形態１８〜２５のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態２７）
前記抗酸化剤の混合物が、約0.05パーセントのビタミンE及び約1パーセントのブチル化ヒドロキシトルエンの混合物である、実施形態１８〜２６のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態２８）
前記pH調整剤が、トリエタノールアミンである、実施形態１８〜２７のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態２９）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、アスピリン、ジフルニサル、サルサレート、イブプロフェン、デキシブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、デクスケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ロキソプロフェン、インドメタシン、トルメチン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ジクロフェナク、ナブメトン、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、エトリコキシブ、フィロコキシブ、パラセタモール、ニメスリド、リコフェロン、リシンクロニキシネート、及びヒペルフォリン、カルシトリオールからなるリストから選択される、実施形態１〜２８のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態３０）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、ケトプロフェンである、実施形態２９に記載の方法。
（実施形態３１）
前記組成物が、該組成物の5〜20重量パーセントの量のガバペンチンをさらに含む、実施形態１〜３０のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態３２）
前記組成物が、該組成物の8〜10重量パーセントの量のガバペンチンを含む、実施形態３１に記載の方法。
（実施形態３３）
前記局所用組成物が、神経保護剤と組み合わせて投与され、ここで前記神経保護剤は全身的に投与される、実施形態１〜３２のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態３４）
前記神経保護剤が、カルシウム、マグネシウム、グルタチオン、グルタミン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ビタミンE、エリスロポエチン、アロプレグナノロン、バルプロ酸塩、アルファ-リポ酸、アセチル-L-カルニチン又はそれらの組み合わせから選択される、実施形態３３に記載の方法。
（実施形態３５）
前記末梢神経障害が、単神経障害、多発性単神経炎、多発性神経障害、自律神経障害、又は神経炎である、実施形態１〜３４のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態３６）
前記末梢神経障害が、化学療法誘発性末梢神経障害である、実施形態１〜３５のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態３７）
前記末梢神経障害が、糖尿病性神経障害である、実施形態１〜３５のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態３８）
前記日焼けに伴う症状が、水膨れ、発疹、発赤、腫脹、圧痛、頭痛、発熱、悪寒、又は疲労からなる群から選択される、実施形態１〜３２のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態３９）
末梢神経障害を治療するため又は日焼けに伴う疼痛若しくは症状を治療するための方法であって、前記方法が、それを必要とする被験体に、以下のものを含む有効量の局所用スプレー組成物：
a) 組成物の約1〜約10重量パーセントの量の非ステロイド性抗炎症薬；
b) 約1〜約5重量パーセントの量のラウリルラクテート；
c) 約0.5〜約5重量パーセントの量の乳酸；
d) 約2〜約5重量パーセントの量のグリセリルモノラウレート；及び
e) 本質的に水及びエタノールからなる担体
を投与するステップを含む、前記方法。
（実施形態４０）
前記局所用スプレー組成物が、プロピレングリコール又は少なくとも12のHLB値を有する非イオン性界面活性剤をさらに含む、実施形態３９に記載の方法。
（実施形態４１）
前記非イオン性界面活性剤が、アルコキシル化アルコールである、実施形態４０に記載の方法。
（実施形態４２）
前記アルコキシル化アルコールが、約0〜約7重量パーセントの量である、実施形態４１に記載の方法。
（実施形態４３）
前記プロピレングリコールが、約5〜約30重量パーセントの量である、実施形態４０に記載の方法。
（実施形態４４）
前記担体の水：エタノール重量比が、約0.3：1〜約2.6：1の範囲内である、実施形態３９に記載の方法。
（実施形態４５）
前記局所用スプレー組成物が、以下のもの：
a) 約5重量パーセントのケトプロフェン；
b) 約3重量パーセントのラウリルラクテート；
c) 約1.5重量パーセントの乳酸；
d) 約3重量パーセントのグリセリルモノラウレート；
e) 約15.7のHLB値を有する約3重量パーセントのポリエチレングリコール；
f) 約10重量パーセントのプロピレングリコール；及び
g) 約1.7の重量比の水：エタノール
を含む、実施形態３９に記載の方法。
（実施形態４６）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、ケトプロフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、及びそれらの塩からなる群から選択されるプロピオン酸誘導体；又はジクロフェナク、インドメタシン、エトドラク、及びそれらの塩からなる群から選択される酢酸誘導体である、実施形態３９〜４４のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態４７）
前記非ステロイド性抗炎症薬が、ケトプロフェンである、実施形態４６に記載の方法。
（実施形態４８）
前記局所用スプレー組成物が神経保護剤と組み合わせて投与され、ここで前記神経保護剤は全身的に投与される、実施形態３９〜４７のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態４９）
前記神経保護剤が、カルシウム、マグネシウム、グルタチオン、グルタミン、カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、ビタミンE、エリスロポエチン、アロプレグナノロン、バルプロ酸塩、アルファ-リポ酸、アセチル-L-カルニチン又はそれらの組み合わせから選択される、実施形態４８に記載の方法。
（実施形態５０）
前記末梢神経障害が、単神経障害、多発性単神経炎、多発性神経障害、自律神経障害、又は神経炎である、実施形態３９〜４９のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態５１）
前記末梢神経障害が、化学療法誘発性末梢神経障害である、実施形態３９〜５０のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態５２）
前記末梢神経障害が糖尿病性神経障害である、実施形態３９〜５０のいずれか1項に記載の方法。
（実施形態５３）
前記日焼けに伴う症状が、水膨れ、発疹、発赤、腫脹、圧痛、頭痛、発熱、悪寒、又は疲労からなる群から選択される、実施形態３９〜４７のいずれか1項に記載の方法。