(57)【要約】  高血圧、脳卒中、心不全等各種疾患の予防あるいは治療効果を示す、下記式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供する。2006077821.tif 000086［式中、Ａは下記式（Ａ−１）2006077821.tif 000087等の基を表す。Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子等を表す。  Ｚは、ＣＲ３等を、Ｗは、ＣＲ４等を、Ｑは、ＣＲ５等を表す。  Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、各々独立して、水素原子等を表す。  Ｙは、酸素原子、または硫黄原子を表す。  Ｘは、酸素原子等を表す。  Ｂは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。］【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2006077821.tif 000080
［式中、Ａは下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）、（Ａ−４）または（Ａ−５）のいずれかの基を表す。
【化２】
2006077821.tif 000081
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、もしくは置換されてもよいヘテロアリール基を表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環、もしくは置換されてもよい飽和へテロ環を表す。
Ｚは、窒素原子またはＣＲ３を、Ｗは、窒素原子またはＣＲ４を、Ｑは、窒素原子またはＣＲ５を表す。
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいスルファモイル基、または置換されてもよいアルキルスルホニル基を表す。
Ｒ１０は置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、水素原子、または置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｙは、酸素原子、または硫黄原子を表す。）
Ｘは、酸素原子、ＮＲ１１、またはＣＲ１２Ｒ１３を表す。
（式中、Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリールスルホニル基、または式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１ａ（Ｒ１１ａは、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基を表すか、またはＲ１２とＲ１３は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環を表す。）
Ｂは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症または炎症の予防または治療剤。
【請求項２】
式（１a）
【化３】
2006077821.tif 000082
［式中、Ａは下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）、（Ａ−４）または（Ａ−５）のいずれかの基を表す。
【化４】
2006077821.tif 000083
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、もしくは置換されてもよいヘテロアリール基を表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環、もしくは置換されてもよい飽和へテロ環を表す。
Ｚは、窒素原子またはＣＲ３を、Ｗは、窒素原子またはＣＲ４を、Ｑは、窒素原子またはＣＲ５を表す。
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいスルファモイル基、または置換されてもよいアルキルスルホニル基を表す。
Ｒ１０は置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、水素原子、または置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｙは、酸素原子、または硫黄原子を表す。）
Ｘは、酸素原子、ＮＲ１１、またはＣＲ１２Ｒ１３を表す。
（式中、Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリールスルホニル基、または式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１ａ（Ｒ１１ａは、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基を表すか、またはＲ１２とＲ１３は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環を表す。）
Ｂは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。
ただし、Ａが式（Ａ−１）で表される化合物であり、ＺがＣＲ３であり、ＷがＣＲ４であり、ＱがＣＲ５である場合、Ｒ１は、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｘが、酸素原子、ＮＲ１１、またはＣＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいアルカノイル基を表す。Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、または置換されてもよいアルキル基を表す。）である、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｂが置換されてもよいフェニル、置換されてもよいナフチル、置換されてもよいピリジル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいピロリル、または置換されてもよいチエニルである、請求項３記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ａが式（Ａ−６）：
【化５】
2006077821.tif 000084
で表される基であり、Ｒ１が、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基である、請求項４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、水酸基、または置換されてもよいアルコキシ基である、請求項５記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ａが式（Ａ−７）：
【化６】
2006077821.tif 000085
で表される基であり、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基である、請求項４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、水酸基、または置換されてもよいアルコキシ基である、請求項７記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ａが式（Ａ−３）または（Ａ−４）で表される基であり、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、水酸基、または置換されてもよいアルコキシ基である、請求項４記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ａが式（Ａ−５）で表される基である、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予防または治療剤。
【請求項１３】
治療を必要とする患者に、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予防または治療方法。
【請求項１４】
高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予防または治療剤製造のための、請求項２〜１０のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルドステロン受容体ＭＲに作用する芳香族スルホン化合物からなる医薬品に関する。より具体的には、本発明はＭＲに対して高い結合親和性を有する調節剤（すなわちアンタゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニスト）である非ステロイド化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は、ステロイドホルモンをはじめとした低分子生理活性物質をリガンドとする転写制御因子であり遺伝子スーパーファミリーを形成している。ステロイドホルモンをリガンドとした受容体として、ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）、グルココルチコイド受容体（ＧＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、プロゲステロン受容体（ＰＲ）ならびにエストロゲン受容体（ＥＲ）が知られており、各種遺伝子の発現調節を介して生理機能の調節に重要な役割を果たしている。
アルドステロンはＭＲの生理的なリガンドであり、ＭＲはアルドステロン受容体とも呼ばれる。アルドステロンはＭＲを介して腎臓における電解質の排泄調節を担う一方、過剰なＭＲの活性化は高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症などの各種疾患に関連する。従って、ＭＲに結合してその機能を調節する化合物は上記疾患に関連した種々の生理作用を示し、例えば、ＭＲにおいてアルドステロンと拮抗し、ＭＲの過剰な活性化を抑制する化合物（アンタゴニストおよび部分アゴニスト）は上記疾患の予防剤あるいは治療剤として有用である。
これまでにアルドステロン受容体ＭＲアンタゴニストとして、スピロノラクトンおよびエプレレノンといったステロイド化合物が医薬品として実用化されている。特許文献１では非ステロイド型のＭＲ/ＧＲ調節剤としてインドール誘導体が報告されている。特許文献２にはＨＩＶ逆転写酵素阻害剤として、特許文献３にはＰＲまたはＡＲ調節剤として１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン誘導体が開示されている。しかしながらこれらは用途が異なり、また本発明化合物が構造的特徴とする芳香族スルホン側鎖を有しない。特許文献４にはステロイド受容体調節剤として１，２−ジヒドロキノリン誘導体および１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体が開示されているが、これは本発明化合物が構造的特徴とする芳香族スルホン側鎖を有しない。
【特許文献１】国際公開第２００４／０６７５２９号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９８／１４４３６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／１６１０８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９６／１９４５８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症などの各種疾患の予防あるいは治療効果を示す、アルドステロン受容体ＭＲに対して高い親和性を有する調節剤（すなわちアンタゴニスト、アゴニストおよび部分アゴニスト）である非ステロイド型の薬物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは鋭意検討した結果、以下に示す化合物がアルドステロン受容体ＭＲに対して、高い結合親和性とアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニスト活性を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。【０００５】
すなわち、本発明は：
［１］  式（１）【０００６】
【化１】
2006077821.tif 000002
［式中、Ａは下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）、（Ａ−４）または（Ａ−５）のいずれかの基を表す。【０００７】
【化２】
2006077821.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、もしくは置換されてもよいヘテロアリール基を表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環、もしくは置換されてもよい飽和へテロ環を表す。
Ｚは、窒素原子またはＣＲ３を、Ｗは、窒素原子またはＣＲ４を、Ｑは、窒素原子またはＣＲ５を表す。
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいスルファモイル基、または置換されてもよいアルキルスルホニル基を表す。
Ｒ１０は置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、水素原子、または置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｙは、酸素原子、または硫黄原子を表す。）
Ｘは、酸素原子、ＮＲ１１、またはＣＲ１２Ｒ１３を表す。
（式中、Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリールスルホニル基、または式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１ａ（Ｒ１１ａは、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基を表すか、またはＲ１２とＲ１３は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環を表す。）
Ｂは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症または炎症の予防または治療剤、【０００８】
［２］  式（１a）【０００９】
【化３】
2006077821.tif 000004
［式中、Ａは下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）、（Ａ−３）、（Ａ−４）または（Ａ−５）のいずれかの基を表す。【００１０】
【化４】
2006077821.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、もしくは置換されてもよいヘテロアリール基を表すか、またはＲ１およびＲ２は一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環、もしくは置換されてもよい飽和へテロ環を表す。
Ｚは、窒素原子またはＣＲ３を、Ｗは、窒素原子またはＣＲ４を、Ｑは、窒素原子またはＣＲ５を表す。
Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロアリール基、シアノ基、ニトロ基、水酸基、置換されてもよいアミノ基、置換されてもよいアルコキシ基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、置換されてもよいカルバモイル基、置換されてもよいアルキルチオ基、置換されてもよいアルキルスルフィニル基、置換されてもよいスルファモイル基、または置換されてもよいアルキルスルホニル基を表す。
Ｒ１０は置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは、各々独立して、水素原子、または置換されてもよいアルキル基を表す。
Ｙは、酸素原子、または硫黄原子を表す。）
Ｘは、酸素原子、ＮＲ１１、またはＣＲ１２Ｒ１３を表す。
（式中、Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいアルカノイル基、置換されてもよいアロイル基、置換されてもよいアルコキシカルボニル基、置換されてもよいアルキルスルホニル基、置換されてもよいアリールスルホニル基、置換されてもよいヘテロアリールスルホニル基、または式：−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ１１ａ（Ｒ１１ａは、水素原子または置換されてもよいアルキル基を表す。）で表される基を表す。
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、置換されてもよいアルキル基、置換されてもよいシクロアルキル基を表すか、またはＲ１２とＲ１３は、一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環を表す。）
Ｂは置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。
ただし、Ａが式（Ａ−１）で表される化合物であり、ＺがＣＲ３であり、ＷがＣＲ４であり、ＱがＣＲ５である場合、Ｒ１は、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、【００１１】
［３］  Ｘが、酸素原子、ＮＲ１１、またはＣＲ１２Ｒ１３（式中、Ｒ１１は、水素原子、置換されてもよいアルキル基、または置換されてもよいアルカノイル基を表す。Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素原子、または置換されてもよいアルキル基を表す。）である、［２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［４］  Ｂが置換されてもよいフェニル、置換されてもよいナフチル、置換されてもよいピリジル、置換されてもよいフラニル、置換されてもよいピロリル、または置換されてもよいチエニルである、［３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、【００１２】
［５］  Ａが式（Ａ−６）：【００１３】
【化５】
2006077821.tif 000006
で表される基であり、Ｒ１が、置換されてもよいアルケニル基、置換されてもよいアルキニル基、置換されてもよいシクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいヘテロアリール基である、［４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［６］  Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、水酸基、または置換されてもよいアルコキシ基である、［５］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、【００１４】
［７］  Ａが式（Ａ−７）：【００１５】
【化６】
2006077821.tif 000007
で表される基であり、Ｒ１およびＲ２が、各々独立して、水素原子または置換されてもよいアルキル基である、［４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［８］  Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、水酸基、または置換されてもよいアルコキシ基である、［７］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、【００１６】
［９］  Ａが式（Ａ−３）または（Ａ−４）で表される基であり、Ｒ４、およびＲ５が、各々独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されてもよいアルキル基、水酸基、または置換されてもよいアルコキシ基である、［４］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１０］Ａが式（Ａ−５）で表される基である、［２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
［１１］  ［２］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する医薬、
［１２］  ［２］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分として含有する、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予防または治療剤、
［１３］  治療を必要とする患者に、［２］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の有効量を投与することからなる、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予防または治療方法、または
［１４］  高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、または炎症の予防または治療剤製造のための、［２］〜［１０］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩の使用に関する。
以下、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００１７】
本発明化合物はアルドステロン受容体ＭＲに対して、高い結合親和性とアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニスト活性を有することが判明した。従って、本発明により新たな高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症などを含む循環器系疾患の治療および予防剤の提供が可能となった。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】図１において、Ａはアルドステロン非投与群を示す。Ｂはアルドステロン＋溶媒（０．５％メチルセルロース）投与群を示す。Ｃはアルドステロン＋化合物２４（１０ｍｇ／ｋｇ体重）経口投与群を示す。Ｄはアルドステロン＋化合物２４（３０ｍｇ／ｋｇ体重）経口投与群を示す。Ｅはアルドステロン＋エプレレノン（３ｍｇ／ｋｇ体重）経口投与群を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の一部分である場合にも該当する。
なお、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などが挙げられる。
「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
「アルケニル基」としては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルまたは１−メチル−１−ブテニルなどのような少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子数２から６の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。好ましいアルケニル基としては炭素原子数３から６の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
「アルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルまたは１−メチル−２−ブチニルなどのような少なくとも１つの三重結合を有する炭素原子数２から６の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基が挙げられる。好ましいアルキニル基としては炭素原子数３から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。
「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニルなどの炭素原子数３から８の飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては炭素原子数３から６の飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられる。【００２０】
「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノニルオキシ、またはデシルオキシなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
「アルカノイル基」としては、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、またはデカノイルなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられる。好ましいアルカノイル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、ヘキソキシカルボニル、ヘプトキシカルボニル、オクトキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、またはデシルオキシカルボニルなどの炭素原子数２から１１の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシカルボニル基が挙げられる。好ましいアルコキシカルボニル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基が挙げられる。【００２１】
「アルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキチルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、またはデシルチオなどの炭素原子数１から１０のアルキルチオ基が挙げられる。好ましいアルキルチオ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基が挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキチルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、またはデシルスルフィニルなどの炭素原子数１から１０のアルキルスルフィニル基が挙げられる。好ましいアルキルスルフィニル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルスルフィニル基が挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓｅｃ−ブチルスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキチルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、またはデシルスルホニルなどの炭素原子数１から１０のアルキルスルホニル基が挙げられる。好ましいアルキルスルホニル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルスルホニル基が挙げられる。【００２２】
「置換アルキル基」、「置換アルケニル基」、「置換アルキニル基」、「置換アルコキシ基」、「置換シクロアルキル基」、「置換アルカノイル基」、「置換アルコキシカルボニル基」、「置換アルキルチオ基」、「置換アルキルスルフィニル基」および「置換アルキルスルホニル基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、アルコキシ基、シクロアルキル基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基などが挙げられる。
置換アルキル基および置換アルコキシ基における置換基には、上記の他、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいヘテロアリール基も挙げられる。
置換シクロアルキル基における置換基には、上記の他、アルキル基も挙げられる。
「置換アルキル基」、「置換アルケニル基」、「置換アルキニル基」、「置換アルコキシ基」、「置換シクロアルキル基」、「置換アルカノイル基」、「置換アルコキシカルボニル基」、「置換アルキルチオ基」、「置換アルキルスルフィニル基」および「置換アルキルスルホニル基」における好ましい置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、アミノ基、アルキルアミノ基、またはジアルキルアミノ基等が挙げられる。【００２３】
「アリール基」としては、例えばフェニルまたはナフチルなどの炭素原子数１０以下のアリール基が挙げられる。
「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、単環の５または６員の芳香族複素環基または二環の９から１０員の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル（窒素原子がオキシド化されていてもよい。）、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、キノリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、キナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリルまたはナフチリジニルなどが挙げられる。好ましいヘテロアリール基としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環の５または６員の芳香族複素環基が挙げられる。さらに好ましくはチエニル、ピリジルが挙げられる。
「アロイル基」としては、例えばベンゾイルまたはナフトイル等の炭素原子数１１以下のアロイル基が挙げられる。
「アリールスルホニル基」におけるアリール部分は、前記と同義である。【００２４】
「置換アリール基」および「置換へテロアリール基」における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基またはアミノ基などで置換されていてもよい。）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基（該アミノ基は、例えば、１つまたは２つのアルキル基、アルカノイル基、またはアルコキシカルボニル基などで置換されていてもよい。）、カルバモイル基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルスルホニル基またはアリールスルホニル基などが挙げられる。
また、置換アリール基における置換基には、メチレンジオキシまたはエチレンジオキシなどのアルキレンジオキシ基も挙げられる。
置換アルキル基および置換アルコキシ基における置換基としての置換アリール基および置換へテロアリール基における置換基、および「置換アリールスルホニル基」および「置換アロイル基」における置換基としては、前記の「置換アリール基」および「置換へテロアリール基」における置換基と同じ基が挙げられる。
Ｒ１およびＲ２における「置換アルキル基」および「置換アルコキシ基」における置換基としての置換アリール基および置換ヘテロアリール基における好ましい置換基、および、「置換アリール基」、「置換ヘテロアリール基」、「置換アリールスルホニル基」、および「置換アロイル基」における好ましい置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ、シアノ、アルキル基（該アルキル基は、例えばハロゲン原子、水酸基またはアミノ基などで置換されていてもよい。）、アルコキシ基（該アルコキシ基は、例えばハロゲン原子などで置換されていてもよい。）、アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、カルバモイル基またはアルキレンジオキシ基などが挙げられる。【００２５】
「シクロアルカン環」としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、またはシクロオクテン等の炭素原子数３から８の飽和または不飽和のシクロアルカンの同一の炭素原子に結合する２つの水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。【００２６】
「飽和ヘテロ環」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する、単環の５〜８員環の飽和へテロ環の同一の炭素原子に結合する２つの水素原子が結合手に変わったものが挙げられ、具体的にはピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリンまたはパーヒドロアゼピンなどが挙げられる。【００２７】
「置換アミノ基」における置換基としては、例えばアルキル基、アリール基で置換されてもよいアルキル基、アリール基、アルカノイル基またはアリールカルボニル基などが挙げられる。
「置換カルバモイル基」および「置換スルファモイル基」における置換基としては、例えばアルキル基、アリール基で置換されてもよいアルキル基、またはアリール基などが挙げられる。【００２８】
以下に、本発明における式（１）で表される化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。
式（１）で表される化合物は公知化合物から公知の合成方法を組み合わせることにより合成することができる。例えば、次の方法により合成できる。【００２９】
式（１）で表される化合物のうち、式（１１０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法１（スルホニル化）【００３０】
【化７】
2006077821.tif 000008
（式中、Ｘ’は、酸素原子またはＮＲ１１を表し、Ａ、Ｂ、およびＲ１１は前記のとおりであり、ＬＧは脱離基（例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子など）を表す。）
化合物（１０１）またはその塩を化合物（１０２）またはその塩と反応させることにより、化合物（１１０）を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。またＸ＝ＮＲ１１かつＲ１１＝Ｈの場合でジスルホンアミド化されたときには適切な塩基（例えばフッ化テトラブチルアンモニウム等）で加水分解することによりモノスルホンアミド体に変換できる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンまたは２，４，６−コリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
触媒としては、例えば４−ジメチルアミノピリジンなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００３１】
式（１）で表される化合物のうち、式（１１２）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によっても製造することができる。
製造法２（アルキル化）【００３２】
【化８】
2006077821.tif 000009
（式中、ＡおよびＢは前記のとおりであり、Ｒ１１’は前記Ｒ１１のうち水素原子以外の基を表す。ＬＧ’は脱離基（例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子、またはトシルオキシ、メシルオキシ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのスルホニルオキシ基など）を表す。）
例えば前述（製造法１）の工程により合成できるＸ＝ＮＨの化合物（１１１）またはその塩を化合物（１０３）またはその塩と反応させることにより、化合物（１１２）（Ｘ＝ＮＲ１１）を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えばよう化テトラブチルアンモニウムまたは硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００３３】
式（１）で表される化合物のうち、式（２１０）および式（２２０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法３【００３４】
【化９】
2006077821.tif 000010
（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｗ、Ｙ、ＺおよびＬＧは前記のとおりであり、Ｍはアルカリ金属（例えばナトリウム、カリウムなど）を表す。）【００３５】
工程１（ホルミル化）
化合物（２０１）またはその塩をホルミル化することにより、中間体（２０２）を製造することができる。反応は、有機金属試薬によりハロゲン−金属交換反応を行い、続いてホルミル供与試剤と処理することで、また、場合によりキレート試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約−１００℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
有機金属試薬としては、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ-ブチルリチウム等の有機リチウム試薬等が挙げられる。
ホルミル供与試剤としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホルミルモルホリン、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド、ホルムアミド、ギ酸エチル等が挙げられる
キレート試剤としては、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００３６】
工程２（還元）
化合物（２０２）またはその塩をアルコールへと還元することにより、中間体（２０３）を製造することができる。反応は、還元剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
還元剤としては、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウム等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００３７】
工程３（脱離基の導入）
化合物（２０３）またはその塩のアルコール基を脱離基へと変換することにより、中間体（２０４）を製造することができる。反応は、ハロゲン化試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
ハロゲン化試剤としては、例えば塩化チオニル、またはＮ−ブロモコハク酸イミドとトリフェニルホスフィンの組み合わせ等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００３８】
工程４（スルホニル化）
化合物（２０４）またはその塩を化合物（２０５）またはその塩と反応させることにより、化合物（２１０）またはその塩を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基、相関移動触媒および不活性溶媒としては前述（製造法２）のものが挙げられる。【００３９】
工程５〜７（保護基の導入〜置換基の導入〜脱保護）【００４０】
【化１０】
2006077821.tif 000011
（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｑ、Ｗ、Ｙ、Ｚ、ＬＧ’およびＭは前記のとおりである。Ｒ１２ａおよびＲ１３ａは、それぞれ、前記Ｒ１２およびＲ１３と同義であるが、両方が水素原子である場合を除く。Ｐは保護基（例えばｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基、またはトリメチルシリルエトキシメチル、ベンジル、メトキシフェニルメチルなどの置換アルキル基など）を表す。）
化合物（２１０）またはその塩の１位ＮＨに保護基を導入して中間体（２０６）へと変換した後、化合物（２０７）またはその塩、および化合物（２０８）またはその塩と順次、もしくは単独で反応させることにより、中間体（２０９）を合成し、これを脱保護することにより化合物（２２０）を製造することができる。
Ｒ１２ａまたはＲ１３ａのどちらかが水素原子の場合は、化合物（２０７）または化合物（２０８）の一方のみを使用する。
また、化合物（２０７）、（２０８）の代わりに、化合物（２０７ａ）またはその塩を用い、Ｒ１２ａとＲ１３ａが一緒になって、隣接する炭素原子と共に、置換されてもよいシクロアルカン環となった化合物を合成することもできる。
反応は、塩基の存在下、また、場合によりキレート試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約−１００℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばリチウムジイソプロピルアミド等の有機リチウム試薬、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。
キレート試剤としては、例えば前述（製造法３−工程１）のものが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
保護基としては、文献（例えばProtective Groups in Organic Synthesis、T. W. Greene、John Wiley & Sons Inc.、（１９８１）等）に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、１位ＮＨの保護基としてはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシメチル、ベンジル、または４−メトキシフェニルメチル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記のProtective Groups in Organic Synthesis参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
Ｙは、酸素原子の状態で各工程の反応を行う方が通常好ましく、最終段階、もしくは適切な段階で硫黄原子に変換することができる。反応は、硫黄化試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜１２０時間反応させることにより行うことができる。
硫黄化試剤としては、ローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬、五硫化リン等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、キシレン、またはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、または１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００４１】
式（１）で表される化合物のうち、式（３１０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法４【００４２】
【化１１】
2006077821.tif 000012
（式中、Ｂ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ４、Ｒ１２、Ｒ１３、ＹおよびＬＧは前記のとおりである）
化合物（３０１）またはその塩について製造法３と同様の工程を行うことにより、中間体（３０２）を経由して、化合物（３１０）を製造することができる。
また、化合物（３０３）のように５位にメチル基を有する化合物をブロモ化することによっても中間体（３０２ａ）を製造することができる。反応は、ラジカル開始剤とブロモ化試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
ラジカル開始剤としては、例えば、α，α’−アゾビスイソブチロニトリル、過酸化ベンゾイル等が挙げられる。
ブロモ化試剤としては、例えばＮ−ブロモコハク酸イミド、臭素などが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００４３】
式（１）で表される化合物のうち、式（４１０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法５【００４４】
【化１２】
2006077821.tif 000013
（式中、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ＱおよびＹは前記のとおりである。Ｚ１およびＷ１は前記ＺおよびＷのうち、少なくともどちらか一方が窒素原子である。）
化合物（２０１ａ）またはその塩を化合物（４０１）またはその塩と反応させることにより、化合物（４１０）（Ｚ１またはＷ１＝Ｎ）を製造することができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により金属触媒および配位子の存在下、適当な不活性溶媒中で約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジンまたは２，４，６−コリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、酢酸セシウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。
金属触媒としては、例えばよう化銅（I）、酢酸銅（II）、酢酸パラジウム（II）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。
配位子としては、例えば９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（Ｘａｎｔｐｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ビフェニル等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００４５】
式（１）で表される化合物のうち、式（４２０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法６【００４６】
【化１３】
2006077821.tif 000014
（式中、Ｂ、Ｑ、Ｗ、Ｘ，ＹおよびＺは前記のとおりであり、ＲＤは水素原子、適切に保護された酸素原子、または適切に保護された窒素原子を表し、Ｕは、単結合、酸素原子、硫黄原子、置換されてもよいメチレン、置換されてもよいアミンを表す。ｍ、ｎは、それぞれ独立して、１〜４の整数を表す。ただし、ｍ＋ｎ≦５である。Ｐ１およびＰ２は、それぞれ独立して保護基（例えばピバロイルなどのアシル基、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基、またはジベンジルなどの置換アルキル基など）を表すが、場合により一方は水素原子を表してもよい。）
工程１〜４（保護基の導入〜リチオ化〜アルキル化〜脱保護）
化合物（４０２）またはその塩のアミノ基に保護基を導入して中間体（４０３）へと変換した後、これをリチウム塩基と反応させることにより、中間体（４０４）と変換し、さらに環状ケトン型化合物（４０５）を反応させることにより化合物（４０６）を合成することができる。これを脱保護することにより化合物（４０７）を製造することができる。
反応は、リチウム塩基の存在下、また、場合によりキレート試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約−１００℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
リチウム塩基としては、例えばｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムまたはｔｅｒｔ-ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド等の有機リチウム試薬、金属リチウム等が挙げられる。
キレート試剤、不活性溶媒としては、例えば前述（製造法３−工程１）のものが挙げられる。
保護基としては、文献（例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等）に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル、ジベンジル、またはピバロイル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
工程５（環化）
化合物（４０７）またはその塩を適切なカルボニル供与試剤と反応させることにより、環化中間体（４０８）を製造することができる。反応は、カルボニル供与試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
カルボニル供与試剤としては、例えば１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）、トリホスゲン、またはホスゲン等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（４０８）はＲＤが水素の場合、通常用いられる一般的方法によって臭素化することにより、前述の製造法３の中間体（２０１）に相当する化合物に誘導し、以下、製造法３記載の方法に従って、化合物（４２０）を製造することができる。もしくは化合物（４０８）はＲＤが水素の場合、通常用いられる一般的方法により、ニトロ化と続く還元を経由したアミノ化を行い、また、ＲＤが保護された酸素原子、または保護された窒素原子の場合、通常用いられる一般的方法によって脱保護を行い、それぞれ前述の製造法１の中間体（１０１）に相当する化合物に誘導し、以下、製造法１記載の方法に従って、化合物（４２０）を製造することができる。【００４７】
式（１）で表される化合物のうち、式（５１０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法７【００４８】
【化１４】
2006077821.tif 000015
（式中、Ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ、ＬＧ、ＭおよびＰは前記のとおりである。）
化合物（５０１）またはその塩の１位ＮＨに保護基を導入して中間体（５０２）へと変換した後、製造法３の工程１〜４と同様にホルミル化、還元、脱離基の導入、スルホニル化の各工程を行い、中間体（５０６）を合成し、これを脱保護することにより化合物（５１０）を製造することができる。
保護基としては、前述（製造法３−工程５〜７）のような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、１位ＮＨの保護基としてはｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。【００４９】
式（１）で表される化合物のうち、式（５２０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法８【００５０】
【化１５】
2006077821.tif 000016
（式中、Ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１２ａ、Ｒ１３ａ、Ｚ、ＬＧ’、およびＰは前記のとおりである。）
前述（製造法７）の化合物（５０６）について、製造法３の工程６〜７と同様に置換基Ｒ１２ａおよびＲ１３ａの導入、脱保護の各工程を行い、化合物（５２０）を製造することができる。
保護基としては、前述（製造法３−工程５〜７）のような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、１位ＮＨの保護基としてはｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば、前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。【００５１】
式（１）で表される化合物のうち、式（６１０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法９ 【００５２】
【化１６】
2006077821.tif 000017
（式中、Ｂ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒ４、Ｒ５、およびＸは前記のとおりである。）
前述の製造法１、製造法２、製造法７および８で製造できる化合物（５３０）またはその塩を水素添加することにより化合物（６１０）を製造することができる。また化合物（５３０）を製造可能な前述の製造法７〜８における各中間体の適切ないずれかの段階で水素添加を行い、以下同様の工程を行うことによっても化合物（６１０）を製造することができる。
水素添加反応は、１〜５気圧の水素雰囲気下、または、場合により水素の代わりにギ酸アンモニウムを用い、金属触媒の存在下、また、場合により酸の存在下、適当な不活性溶媒中で約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
金属触媒としては、例えばパラジウム−炭素、水酸化パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金等が挙げられる。
酸としては、例えば塩酸等の鉱酸、またはギ酸、酢酸、等の有機酸等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノールのようなアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。【００５３】
式（１）で表される化合物のうち、式（６２０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によっても製造することができる。
製造法１０【００５４】
【化１７】
2006077821.tif 000018
（式中、Ｂ、Ｒａ、Ｒｃ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＸは前記のとおりである。）
化合物（６０１）またはその塩のキノリンＡ環（含窒素環）部を還元することにより化合物（６２０）を製造することができる。また化合物（５３０）を製造可能な前述の製造法７〜８の原料もしくは各中間体をキノリン誘導体の形で行い、適切ないずれかの段階で同様な還元を行い、以下同様の工程を行うことによっても化合物（６２０）を製造することができる。
還元反応は、メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムと塩化ニッケルを用いて０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。また１〜５気圧の水素雰囲気下、または、場合により水素の代わりにギ酸アンモニウムを用い、金属触媒の存在下、また、場合により酸の存在下、適当な不活性溶媒中で０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
金属触媒、酸、および不活性溶媒としては前述（製造法９）のものが挙げられる。【００５５】
式（１）で表される化合物のうち、式（７１０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法１１【００５６】
【化１８】
2006077821.tif 000019
（式中、Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ’およびＬＧは前記のとおりである。）
工程１（スルホニル化）
化合物（７０１）またはその塩を前述（製造法１）と同様にして化合物（１０２）またはその塩と反応させることにより、中間体（７０２）を製造することができる。
工程２（還元）
化合物（７０２）またはその塩をアニリン誘導体へと還元することにより、中間体（７０３）を製造することができる。反応は、前述（製造法９）同様に水素添加を行うか、もしくは金属還元試剤の存在下、適当な不活性溶媒中で約０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
金属還元試剤としては、例えば塩化スズ(II)、還元鉄または三塩化チタン(III)等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えば水、希塩酸、酢酸、アセトン、アセトニトリル、メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
工程３（スルホンアミド化）
化合物（７０３）またはその塩を前述（製造法１）と同様にして化合物（７０４）またはその塩と反応させることにより、化合物（７１０）（Ｘ’＝Ｏ，ＮＲ１１）を製造することができる。【００５７】
式（１）で表される化合物のうち、式（７２０）で表される化合物またはその塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法１２【００５８】
【化１９】
2006077821.tif 000020
（式中、Ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、ＬＧおよびＭは前記のとおりである。）
工程１（スルホニル化）
化合物（７０５）またはその塩を前述（製造法３−工程４）と同様にして化合物（２０５）またはその塩と反応させることにより、中間体（７０６）を製造することができる。
工程２（還元）
化合物（７０６）またはその塩を前述（製造法１１−工程２）と同様にしてアニリン誘導体へと還元することにより、中間体（７０７）を製造することができる。
工程３（スルホンアミド化）
化合物（７０７）またはその塩を前述（製造法１）と同様にして化合物（７０４）またはその塩と反応させることにより、化合物（７２０）を製造することができる。【００５９】
中間体の製法
化合物（１０１）のうち、Ａが式（Ａ−１）、式（Ａ−２）、式（Ａ−６）または式（Ａ−７）を表す化合物、化合物（２０１）、（３０１）、（３０３）および（２０１ａ）は、文献（国際公開第９８／１４４３６号パンフレット、国際公開第００／６６５７０号パンフレット、国際公開第００／６６５９２号パンフレット、および国際公開第０１／１６１０８号パンフレット）に記載の方法もしくはそれに準じた方法に従って合成することができる。
化合物（１０１）のうち、Ａが式（Ａ−３）または式（Ａ−４）を表す化合物、および化合物（５０１）は、文献（国際公開第９６／１９４５８号パンフレット、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，(２００２)，４３，３９０７−３９１０、および国際公開第０３／００４０２８号パンフレット）に記載の方法もしくはそれに準じた方法に従って合成することができる。
化合物（６０１）は市販のキノリン誘導体を用いるか、もしくは同誘導体などから適宜官能基変換することにより、また、化合物（７０１）、および化合物（７０５）は、市販のニトロベンゼン誘導体を用いるか、もしくは同誘導体などから適宜官能基変換することにより、それぞれ合成することができる。官能基変換は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations、R. C. Larock、(1989)等を参照。）によって行うことができる。【００６０】
化合物（１０２）は、市販のアリールまたはヘテロアリールスルホニルハライド誘導体を用いるか、もしくはアリールまたはヘテロアリールスルホン酸誘導体、アリールまたはヘテロアリールチオール誘導体などから適宜官能基変換することにより合成することができる。官能基変換は、通常行われる一般的方法によって行うことができる。また化合物（１０２）は、アリールまたはヘテロアリール誘導体とクロロ硫酸を反応させることによって合成することができる。反応は、両者を直接混合して、また、場合により適当な不活性溶媒中で、約−２０℃〜１４０℃までの範囲の温度で、１０分間〜１６８時間反応させることにより行うことができる。
不活性溶媒としては、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、もしくはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（１０３）は、市販のアルキルハライド誘導体、アルカノイルハライド誘導体、アロイルハライド誘導体、アルコキシカルボニルハライド誘導体、またはアリールスルホニルハライド誘導体を用いるか、もしくはアルキルアルコール誘導体、アルキルまたはアリールカルボン酸誘導体、またはアルキルまたはアリールスルホン酸誘導体などから適宜官能基変換することにより合成することができる。官能基変換は、通常行われる一般的方法によって行うことができる。
化合物（２０５）は、市販のアリールまたはヘテロアリールスルフィン酸誘導体またはその塩を用いるか、もしくはアリールまたはヘテロアリールスルホニルハライド誘導体、アリールまたはヘテロアリールスルホン酸誘導体、アリールまたはヘテロアリールチオール誘導体などから適宜官能基変換することにより合成することができる。官能基変換は、通常行われる一般的方法によって行うことができる。
化合物（２０７）、（２０７ａ）および（２０８）は、市販のアルキルハライド誘導体を用いるか、もしくはアルキルアルコール誘導体などから適宜官能基変換することにより合成することができる。官能基変換は、通常行われる一般的方法によって行うことができる。
化合物（４０１）は、市販のアリールまたはヘテロアリールスルホンアミド誘導体を用いるか、もしくはアリールまたはヘテロアリールスルホニルハライド誘導体とアンモニアを縮合すること等により合成することができる。反応は、通常行われる一般的方法によって行うことができる。
化合物（４０２）は、市販の２−ブロモアニリン誘導体または対応する含窒素誘導体を用いるか、もしくはアニリンまたはアミノピリジン誘導体をブロモ化すること等により合成することができる。反応は、通常行われる一般的方法によって行うことができる。
化合物（７０４）は、市販のアルキルスルホニルハライド誘導体を用いるか、もしくはアルキルスルホン酸誘導体やアルキルチオール誘導体などから適宜官能基変換することにより合成することができる。官能基変換は、通常行われる一般的方法によって行うことができる。【００６１】
また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法（例えば、前述のComprehensive Organic Transformations等を参照。）によって行うことができる。
また特に、ハロゲン基または水酸基から誘導されるトリフルオロメタンスルホニルオキシ基などはパラジウムなどの金属触媒を用いた付加反応によりアルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、アミノ基などに変換することができる。【００６２】
本明細書を通じて、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。
出発化合物および目的化合物の好適な塩および医薬として許容しうる塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩またはトルエンスルホン酸塩など）および無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、よう化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩または燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。【００６３】
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、文献（例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis等）に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としては、例えばエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、アセチルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル等のトリアルキルシリル基、アセチルまたはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法（例えば前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。【００６４】
本発明化合物（１）の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明化合物（１）の薬学上許容される塩を取得したい時は、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。 また、化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。本発明化合物（１）には、不斉炭素原子にもとづく１個以上の立体異性体が包含されうる場合があるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。【００６５】
さらに本発明の範囲には本発明化合物（１）のプロドラッグも含まれる。本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式（１）の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式（１）の化合物が水酸基やアミノ基、またはカルボキシ基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
例えばカルボキシ基を有する化合物であればそのカルボキシ基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アルカノイルオキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アルカノイル基により置換されてアルカノイルオキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアルカノイルオキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は例えばアルコキシ基等により置換されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
例えばカルボキシル基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル、またはメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイルオキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換されたアルコキシカルボニルが挙げられる。【００６６】
本発明化合物は、アルドステロン受容体ＭＲに対して高い結合親和性を有し、アンタゴニスト活性または部分アゴニスト活性などのアルドステロン受容体調節剤としての薬理作用を有する。それゆえ、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症などの循環器系疾患の治療または予防に有用である。【００６７】
医療目的には、本発明の化合物は、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。【００６８】
本発明化合物の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１，０００ｍｇが、例えば高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症といった循環器系疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。【００６９】
以下に実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。なお、本明細書において記載の簡略化のために次の略語を使用することもある。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｒ：プロピル
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル
ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル
Ｐｈ：フェニル
Ｐｙ：ピリジル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
【実施例１】
【００７０】
参考例１
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸メチル
５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸メチル（１．６０ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１４ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％含水品）（３２０ｍｇ）を加え、２０−２５℃にて０．２５ＭＰａの水素雰囲気下３時間攪拌した。反応後、パラジウム−炭素を濾過除去し溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製することにより、２−アミノ−５−メトキシ安息香酸メチル（１．２９ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：３．７６（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），５．３７（２Ｈ，ｂｒ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．１Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ）．【００７１】
参考例２
２−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−オール
２−アミノ−５−メトキシ安息香酸メチル（３６２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍＬ）溶液に０℃で０．９３Ｍ臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（８．６０ｍＬ，８．００ｍｍｏｌ）を加えた後、２０−２５℃に昇温して２．５時間攪拌した。反応後、塩化アンモニウム水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を塩化アンモニウム水、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１〜２／１）で精製することにより、２−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（３３６ｍｇ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（６Ｈ，ｓ），３．７５（３Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．【００７２】
参考例３
６−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
２−（２−アミノ−５−メトキシフェニル）プロパン−２−オール（３３８ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（９．５ｍＬ）溶液に２０−２５℃でトリホスゲン（１９４ｍｇ，０．６５１ｍｍｏｌ）を加え、１時間加熱還流した。反応後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム−酢酸エチル−ヘキサン混合液にて再結晶することにより、６−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（３０２ｍｇ，７８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１（６Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｓ），６．７８（２Ｈ，ｍ），８．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【００７３】
参考例４
６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
６−メトキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（１０４ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８．０ｍＬ）溶液に−７８℃で１Ｍ三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（１．００ｍＬ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた後、２０−２５℃に昇温して４時間攪拌した。反応後、０℃で水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝３／１、さらに３％メタノール添加にて溶出）で精製することにより、６−ヒドロキシ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（９３ｍｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３（６Ｈ，ｓ），６．６２−６．７０（３Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｓ），９．８９（１Ｈ，ｓ）．【００７４】
参考例５
（２−アミノ−５−メトキシフェニル）メタノール
水素化リチウムアルミニウム（２２８mg，６．００mmol）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）懸濁液に０℃で、参考例１で合成した化合物（３６２ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）溶液を２５分間かけて滴下し、２０−２５℃に昇温して、さらに２時間攪拌した。反応後、０℃で、水、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水を順次滴下し、酢酸エチルと無水硫酸マグネシウムを加えて攪拌した。ろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、（２−アミノ−５−メトキシフェニル）メタノール（２３５ｍｇ，７７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：１５４．１．【００７５】
参考例６
２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）プロパン−２−オール
氷冷下、３−ブロモアントラニル酸メチル（９．２０ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（１００ｍＬ）溶液に３．０Ｍ臭化メチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（５５ｍＬ，１６５ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３．５時間攪拌した。反応液を０℃で塩化アンモニウム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製することにより２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）プロパン−２−オール（５．７２ｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（６Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【００７６】
参考例７
６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
２−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）プロパン−２−オールから参考例３と同様の方法で６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７１（６Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），7．36（1H，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．【００７７】
参考例８
４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−カルバアルデヒド
６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（１７３ｍｇ，０．６７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、−７０℃で１．５８Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１．４ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。その後Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２０ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ）を滴下し、２０−２５℃に昇温して２時間攪拌した。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１〜１／１）で精製することにより、４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−カルバアルデヒド（８６．３ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（６Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ），９．９１（１Ｈ，ｓ）．【００７８】
参考例９
６−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−カルバアルデヒド（８４．０ｍｇ，０．４０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍＬ）とメタノール（２．０ｍＬ）の混合溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３０．６ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で１．５時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残査に飽和塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残査を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製することにより、６−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（６５．１ｍｇ，７７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（６Ｈ，ｓ），４．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２５ （１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ， ｓ）．【００７９】
参考例１０
２−メチル６−ニトロ安息香酸メチル
2−メチル−６−ニトロ安息香酸（３．６２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（１５ｍＬ）の混合物を８０℃で３．５時間攪拌した。過剰の塩化チオニルを減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶解した。この溶液をトリエチルアミン（３．０ｍＬ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下し、２０−２５℃で3時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に飽和重曹水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して２−メチル６−ニトロ安息香酸メチル（３．８２ｇ，９８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．【００８０】
参考例１１
２−アミノ−６−メチル安息香酸メチル
２−メチル６−ニトロ安息香酸メチル（３．８０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（５０％含水品）（１．０３ｇ）の混合物をメタノール（２０ｍＬ）中、水素雰囲気下、２０−２５℃で１．５時間攪拌した。パラジウム−炭素を濾過除去し溶媒を減圧留去して２−アミノ−６−メチル安息香酸メチル（３．１３ｇ，９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），６．５２（１Ｈ，ｓ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９ Ｈｚ）．【００８１】
参考例１２
２−（２−アミノ−６−メチルフェニル）プロパン−２−オール
２−アミノ−６−メチル安息香酸メチルから参考例６と同様の方法で２−（２−アミノ−６−メチルフェニル）プロパン−２−オールを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（６Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），６．４９−６．５４（２Ｈ，ｍ），６．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．【００８２】
参考例１３
４，４，５−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
２−（２−アミノ−６−メチルフェニル）プロパン−２−オールから参考例３と同様の方法で４，４，５−トリメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８０（６Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）， ７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）．【００８３】
参考例１４
５−（ジベンジルアミノ）−２−ニトロ安息香酸ベンジル
５−アミノ−２−ニトロ安息香酸（１８２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍＬ）懸濁液にジイソプロピルエチルアミン（６９７μＬ，４．００ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（４１６μＬ，３．５０ｍｍｏｌ）及びよう化テトラブチルアンモニウム（１１１ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下６時間攪拌した。反応液に水を注入し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜６／１）で精製することにより、５−（ジベンジルアミノ）−２−ニトロ安息香酸ベンジル（３１８ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７３（４Ｈ，ｓ），５．３１（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．９Ｈｚ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），７．１５−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．２８−７．３９（１１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）．【００８４】
参考例１５
２−アミノ−５−（ジベンジルアミノ）安息香酸ベンジル
５−（ジベンジルアミノ）−２−ニトロ安息香酸ベンジル（３１８ｍｇ，０．７０３ｍｍｏｌ）のエタノール（７．０ｍＬ）溶液に塩化スズ（II）二水和物（７９３ｍｇ，３．５１ｍｍｏｌ）を加え加熱還流下３．５時間攪拌した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し重曹水を注入した混合物を濾過し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して２−アミノ−５−（ジベンジルアミノ）安息香酸ベンジル（２９０ｍｇ，９７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．４６（４Ｈ，ｓ），５．２３（２Ｈ，ｓ），６．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．１Ｈｚ），７．１９−７．３７（１６Ｈ，ｍ）．【００８５】
参考例１６
２−［２−アミノ−５−（ジベンジルアミノ）フェニル］プロパン−２−オール
２−アミノ−５−（ジベンジルアミノ）安息香酸ベンジルから参考例２と同様の方法で２−［２−アミノ−５−（ジベンジルアミノ）フェニル］プロパン−２−オールを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（６Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４９（４Ｈ，ｓ），６．５１−６．５８（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．３６（１０Ｈ，ｍ）．【００８６】
参考例１７
６−（ジベンジルアミノ）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
２−［２−アミノ−５−（ジベンジルアミノ）フェニル］プロパン−２−オールから参考例３と同様の方法で６−（ジベンジルアミノ）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５５（６Ｈ，ｓ），４．６０（４Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），７．２３−７．３９（１０Ｈ，ｍ）．【００８７】
参考例１８
６−アミノ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
６−（ジベンジルアミノ）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（１８１ｍｇ，０．４８６ｍｍｏｌ）のメタノール（６．０ｍＬ）−酢酸エチル（６．０ｍＬ）混合溶液に１０％水酸化パラジウム−炭素（５０％含水品）（６０ｍｇ）を加え、２０−２５℃にて０．２ＭＰａの水素雰囲気下２．５時間攪拌した。反応後、触媒を濾過除去し溶媒を減圧留去して６−アミノ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（９９ｍｇ，１００％）を得た。  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（６Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【００８８】
参考例１９
２−（１−エトキシビニル）−３−ニトロピリジン
２−クロロ−３−ニトロピリジン（３．８７ｇ，２４．４ｍｍｏｌ）とトリブチル−１−エトキシビニルすず（９．７０ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１２２ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（３８４ｍｇ，１．４６ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６４ｍｇ，０．４８８ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、４時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１２／１〜１０／１）で精製することにより、２−（１−エトキシビニル）−３−ニトロピリジン（４．５８ｇ，９７％）を得た。  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），７．３８−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．９６−８．００（１Ｈ，ｍ），８．７１−８．７３（１Ｈ，ｍ）．【００８９】
参考例２０
１−（３−ニトロピリジン−２−イル）エタノン
２−（１−エトキシビニル）−３−ニトロピリジン（４．５８ｇ，２３．６ｍｍｏｌ）の酢酸（４６ｍＬ）溶液に３Ｎ塩酸（３４ｍＬ）を加え、２０−２５℃で９時間攪拌した。反応液を水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性とし（ｐＨ ８〜９）、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、１−（３−ニトロピリジン−２−イル）エタノン（３．０８ｇ，７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７３（３Ｈ，ｓ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ），８．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．５Ｈｚ）．【００９０】
参考例２１
１−（３−アミノピリジン−２−イル）エタノン
１−（３−ニトロピリジン−２−イル）エタノン（３．０８ｇ，１８．６ｍｍｏｌ）のエタノール（４０ ｍＬ）溶液に５％パラジウム−硫酸バリウム（１ｇ）を加え、０．３ＭＰａの水素雰囲気下、２０−２５℃で５時間攪拌した。  反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製することにより、１−（３−アミノピリジン−２−イル）エタノン（２．４０ｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．７１（３Ｈ，ｓ），６．１４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．５Ｈｚ）．【００９１】
参考例２２
２−（３−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
氷冷下、１．２Ｍメチルリチウム−ジエチルエーテル溶液（５６ｍＬ，６７ｍｍｏｌ）に１−（３−アミノピリジン−２−イル）エタノン（２．２７ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（６０ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下し、さらに２０−２５℃で２時間攪拌した。  氷冷下、反応液に水を注入し、酢酸エチルおよびクロロホルムで分液抽出した。  有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／２〜１／１）で精製することにより、２−（３−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２．５２ｇ，９９％）を得た。  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（６Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．６Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．５Ｈｚ）．【００９２】
参考例２３
２−（３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール
ドライアイス−アセトニトリル浴で−３５℃に冷却した２−（３−アミノピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（１５２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（１７８ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、−３５℃から０℃にゆっくり昇温しながら１時間攪拌した。水（２ｍＬ）を添加後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝３０／１〜２０／１）で精製することにより、２−（３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オール（２１３ｍｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），２．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．５８（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【００９３】
参考例２４
６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
２−（３−アミノ−６−ブロモピリジン−２−イル）プロパン−２−オールから参考例３と同様の方法で６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６（６Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【００９４】
参考例２５
３−アミノイソニコチン酸エチル
３−アミノイソニコチン酸（１．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のエタノール２０ｍＬ溶液に濃硫酸（２．９４ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加え２０時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、氷冷下、残渣に水を加え２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性（ｐＨ８〜９）とし、析出固体を濾取、乾燥することにより、３−アミノイソニコチン酸エチル（０．７０ｇ，４２％）を得た。さらに濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、３−アミノイソニコチン酸エチル（０．３０ｇ，１８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．６６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｓ）．【００９５】
参考例２６
２−（３−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−オール
３−アミノイソニコチン酸エチルから参考例２と同様の方法で２−（３−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−オールを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４６（６Ｈ，ｓ），５．３８（１Ｈ，ｓ），５．４６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｓ）．【００９６】
参考例２７
２−（５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）プロパン−２−オール
２−（３−アミノピリジン−４−イル）プロパン−２−オールから参考例２３と同様の方法で２−（５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）プロパン−２−オールを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），２．０５（１Ｈ，ｓ），４．７１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．１０（１Ｈ，ｓ），７．７５ （１Ｈ，ｓ）．【００９７】
参考例２８
６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
２−（５−アミノ−２−ブロモピリジン−４−イル）プロパン−２−オールから参考例３と同様の方法で６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（６Ｈ，ｓ），７．２５（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｓ），９．２７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【００９８】
参考例２９
２−アミノニコチン酸アリル
２−アミノニコチン酸（１．４０ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）のアセトン（８４ｍＬ）懸濁液に炭酸カリウム（３．２５ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）、及び、アリルブロマイド（１．１０ｍＬ，１２．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下１０時間攪拌した。反応溶液に重曹水を注入し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して２−アミノニコチン酸アリル（１．６２ｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．７９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５．７，１．４Ｈｚ），５．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１０．４，２．８，１．４Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．２，２．８，１．４Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝１７．２，１０．４，５．７Ｈｚ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，４．８Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．９Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ）．【００９９】
参考例３０
２−（２−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール
２−アミノニコチン酸アリルから参考例２と同様の方法で２−（２−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オールを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），５．５０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．７Ｈｚ）．【０１００】
参考例３１
４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
２−（２−アミノピリジン−３−イル）プロパン−２−オール（１．０３ｇ，６．７７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に１，１’−カルボニルビス−１Ｈ−イミダゾール（ＣＤＩ）（２．３３ｇ，１４．４ｍｍｏｌ）を加え加熱還流下４時間攪拌した。放冷後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２）で精製することにより、４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（１．１６ｇ，９６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（６Ｈ，ｓ），７．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．５Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１０１】
参考例３２
６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（１．０８ｇ，６．０８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（１．１１ｇ，６．２１ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流下４．５時間攪拌した。反応溶液に重曹水を注入し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：１〜３：１）で精製した後、アセトニトリル洗浄して６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（７４７ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７３（６Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ ２．２Ｈｚ）．【０１０２】
参考例３３
４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−カルバアルデヒド
６−ブロモ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンから参考例８と同様の方法で４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−カルバアルデヒドを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７８（６Ｈ，ｓ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），１０．０２（１Ｈ，ｓ）．【０１０３】
参考例３４
６−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−カルバアルデヒドから参考例９と同様の方法で６−（ヒドロキシメチル）−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７４（６Ｈ，ｓ），１．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），４．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１０４】
参考例３５
４，４−ジメチル−６−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
０℃に冷却下、参考例３１で合成した化合物（３２０ｍｇ，１．８０ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１．８０ｍＬ，３３．７ｍｍｏｌ）溶液に発煙硝酸（２．００ｍＬ，４２．９ｍｍｏｌ）を加え、６５℃に加熱保温下１５時間攪拌した。放冷後の反応液に０℃に冷却下、大過剰の氷を加え希釈し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮して得られた粗生成物残渣を溶媒（ヘキサン／クロロホルム＝１／１）による懸濁洗浄で精製して４，４−ジメチル−６−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（３４２ｍｇ，８５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８１（６Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）．【０１０５】
参考例３６
６−アミノ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
４，４−ジメチル−６−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（３８６ｍｇ，１．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）−酢酸エチル（５０ｍＬ）混合溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％含水品）（１００ｍｇ）を加え、２０−２５℃にて０．２５ＭＰａの水素雰囲気下1時間攪拌した。触媒を濾過除去し濾液を減圧濃縮して得られた粗生成物残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／５〜酢酸エチルのみ）で精製することにより、６−アミノ−４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（２８０ｍｇ，８４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６９（６Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１０６】
参考例３７
（２−アミノ−５−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール
２−アミノ−５−ニトロベンゾフェノン（３.００ｇ,１２.４ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（６０ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（０.７０ｇ,１９ｍｍｏｌ）を２０−２５℃で加え、３０分間加熱還流した。反応液に氷冷下、塩化アンモニウム水を注入し、溶媒を減圧留去した後、重曹水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去して（２−アミノ−５−ニトロフェニル）（フェニル）メタノール（３.４４ｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．８６（１Ｈ，ｓ），６．５７−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．４１（５Ｈ，ｍ），７．９９−８．０２（２Ｈ，ｍ）．【０１０７】
参考例３８
６−ニトロ−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
（２−アミノ−５−ニトロフェニル）（フェニル）メタノールから参考例３と同様の方法で６−ニトロ−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．７２（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．３５−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ），１１．０６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１０８】
参考例３９
６−アミノ−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
６−ニトロ−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンから参考例１５と同様の方法で６−アミノ−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．８６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．４５（５Ｈ，ｍ），９．８７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１０９】
参考例４０
１−（２−アミノフェニル）プロペ−２−エン−１−オール
１Ｍ臭化ビニルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）に２０−２５℃で２−アミノベンズアルデヒド（４８４ｍｇ，４．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下した後、２０−２５℃にて１時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１）で精製することにより、１−（２−アミノフェニル）プロペ−２−エン−１−オール（３５１ｍｇ，５９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），５．２６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１０．３，１．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１７．１，１．４Ｈｚ），６．１７（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．３，５．２Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．０８−７．１３（２Ｈ，ｍ）．【０１１０】
参考例４１
４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
１−（２−アミノフェニル）プロペ−２−エン−１−オールから参考例３と同様の方法で４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ），５．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．０３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．１，１０．５，６．４Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．０５−７．１２（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．３１（１Ｈ，ｍ），８．１９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１１１】
参考例４２
６−ニトロ−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
０℃に冷却下、４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（３８０ｍｇ，２．１７ｍｍｏｌ）の無水酢酸（１４ｍＬ）−酢酸（７ｍＬ）混合溶液に発煙硝酸（０．１５２ｍＬ，３．２６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に加熱保温下９時間攪拌した。放冷後の反応液に水を加え希釈し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた粗生成物残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝２０／１〜５／１）で精製して、６−ニトロ−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（２２６ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ），５．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．０９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．３，６．４Ｈｚ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｍ）．【０１１２】
参考例４３
６−アミノ−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
６−ニトロ−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンから参考例１５と同様の方法で６−アミノ−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２２（２Ｈ，ｂｒ．ｍ），５．２７−５．３２（２Ｈ，ｍ），５．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．９６（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ）．【０１１３】
参考例４４
２−（２−アミノフェニル）ブチ−３−イン−２−オール
０．５Ｍ臭化エチニルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（２５．０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）に０℃で２’−アミノアセトフェノン（４８６ｍｇ，３．６０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１３ｍＬ）溶液を滴下した後、２０−２５℃にて２．５時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製することにより、２−（２−アミノフェニル）ブチ−３−イン−２−オール（５２１ｍｇ，９０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（３Ｈ，ｓ），２．７１（１Ｈ，ｓ），３．４８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．４４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．５Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ）．【０１１４】
参考例４５
４−エチニル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
２−（２−アミノフェニル）ブチ−３−イン−２−オールから参考例３と同様の方法で４−エチニル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０２（３Ｈ，ｓ），２．７４（１Ｈ，ｓ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１１５】
参考例４６
４−エチニル−４−メチル−６−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
４−エチニル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンから参考例４２と同様の方法で４−エチニル−４−メチル−６−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０９（３Ｈ，ｓ），２．８５（１Ｈ，ｓ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１１６】
参考例４７
６−アミノ−４−エチニル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
４−エチニル−４−メチル−６−ニトロ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンから参考例１５と同様の方法で６−アミノ−４−エチニル−４−メチル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７９（３Ｈ，ｓ），３．８７（１Ｈ，ｓ），４．９８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），６．４８−６．６２（３Ｈ，ｍ），１０．０１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１１７】
参考例４８
６−アミノ−４−メチル−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
２’−アミノアセトフェノンから参考例４４と同様の方法、参考例３と同様の方法、参考例４２と同様の方法、続いて実施例１５と同様の方法を順次用いて６−アミノ−４−メチル−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６１（３Ｈ，ｓ），４．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ），５．１５（１Ｈ，ｄ,Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．６Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ）．【０１１８】
参考例４９
４−メチルベンゼンスルホン酸  ４−ニトロフェニル
ｐ−ニトロフェノール（６９６ｍｇ，５．００ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．７３ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）と塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０５ｇ，５．５０ｍｍｏｌ）を加えた後、２０−２５℃で２．５時間攪拌した。反応後、１Ｎ塩酸水を加えて中和し、酢酸エチルにて抽出した。この有機層を重曹水、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して、４−メチルベンゼンスルホン酸４−ニトロフェニル（１．４７ｇ，１００％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９４．１．【０１１９】
参考例５０
４−メチルベンゼンスルホン酸  ４−アミノフェニル
４−メチルベンゼンスルホン酸４−ニトロフェニルから参考例３６と同様の方法で４−メチルベンゼンスルホン酸４−アミノフェニルを合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６４．２．【０１２０】
参考例５１
６−ブロモ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン
４−ブロモアニリン（１３．８ｇ，８０．０ｍｍｏｌ）のアセトン（４８０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（３．９４ｇ，８．００ｍｍｏｌ）を加え２０−２５℃で１０時間攪拌し、さらに６０時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮して得られた粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝３０／１〜２５／１)で精製することにより、６−ブロモ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（６．６１ｇ，３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．【０１２１】
参考例５２
６−ブロモ−２，２，４−トリメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ブロモ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン（４．０４ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却し、１．５６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（１０．９ｍＬ，１７．０ｍｍｏｌ）を加え−７８℃で３０分間保温した後、０℃まで昇温し、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカルボナート（Ｂｏｃ２Ｏ）（３．９２ｇ，１８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応溶液を２０−２５℃まで昇温し３時間攪拌した。反応溶液に塩化アンモニウム水を加えた後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／ジエチルエーテル３０／１〜１０／１)で精製することにより、６−ブロモ−２，２，４−トリメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２９ｇ，９４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４８（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．５，２．４Ｈｚ）．【０１２２】
参考例５３
６−ホルミル−２，２，４−トリメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ブロモ−２，２，４−トリメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４６ｇ，７．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を−７８℃に冷却後、１．４Ｍ  ｔｅｒｔ−ブチルリチウム−ヘプタン溶液（９．５０ｍＬ，１３．３ｍｍｏｌ）を滴下し同温（−７８℃）で２時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３６ｍＬ，１７．５ｍｍｏｌ）を滴下し同温で１時間攪拌した後、０℃まで昇温し３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を注入し、酢酸エチル−トルエン混合液で分液抽出した。有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１〜８／１）で精製することにより、６−ホルミル−２，２，４−トリメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５ｇ，９２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５３（６Ｈ，ｓ），１．５５（９Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ），２．０６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．７Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），９．８７（１Ｈ，ｓ）．【０１２３】
参考例５４
６−（ヒドロキシメチル）−２，２，４−トリメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−ホルミル−２，２，４−トリメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８４６ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）溶液を氷冷後、水素化ホウ素ナトリウム（２１３ｍｇ，５．６３ｍｍｏｌ）を添加し０℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水を注入し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜３／１）で精製し、６−（ヒドロキシメチル）−２，２，４−トリメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７３６ｍｇ，８６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９（６Ｈ，ｓ），１．５１（９Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），５．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．９Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０１２４】
参考例５５
２，２，４−トリメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝キノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
６−（ヒドロキシメチル）−２，２，４−トリメチルキノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６２６ｍｇ，２．０６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を−２０〜−１５℃に冷却後、トリフェニルホスフィン（８１２ｍｇ，３．０９ ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（５５０ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ１５分間で加えた。  −１０〜０℃で３０分間攪拌した後、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（７３５ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ）とよう化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（７６．２ｍｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）の混合物を少量ずつ１５分間で加え、５０℃で４時間保温攪拌した。冷却後、反応液に3% チオ硫酸ナトリウム水溶液を注入し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製し、２，２，４−トリメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝キノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５８ｍｇ，８３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４７（６Ｈ，ｓ），１．５０（９Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），４．２３（２Ｈ，ｓ），５．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．７８−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０１２５】
参考例５６
２，２，４−トリメチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］エチル｝キノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
２，２，４−トリメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝キノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１２ｍｇ，０．２５４ ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）（３８．３μＬ，０．２５４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を−78℃に冷却後２．４４Ｍ  ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（０．１１４ｍＬ，０．２７９ ｍｍｏｌ）を滴下し同温（−７８℃）で１時間攪拌した。よう化メチル（１７．４μＬ，０．２７９ｍｍｏｌ）を滴下し同温で３５分間攪拌した後、２０−２５℃まで昇温し４０分間攪拌した。  反応液に塩化アンモニウム水を注入し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム乾燥し減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ｔ−ブチルメチルエーテル＝６／１）で精製し、一部のみ純品として２，２，４−トリメチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］エチル｝キノリン−１（２Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４５（６Ｈ，ｓ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９２Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．３９ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０１２６】
参考例５７
ｔｅｒｔ−ブチル（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）カルバメート
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン（１．００ｇ，４．８０ｍｍｏｌ）、アセトン(３．５３ｍＬ，４８．０ｍｍｏｌ)及びトリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム(２３６ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ)の混合物をトルエン（１０ｍＬ）中、８０℃にて１８時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル＝４／１〜１／１)にて精製し、ｔｅｒｔ−ブチル（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）カルバメート（５５５ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（６Ｈ，ｓ），１．４７（９Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９２−７．０１（２Ｈ，ｍ）．【０１２７】
参考例５８
２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）カルバメート（５５０ｍｇ，１．０１mmol）に酢酸（５ｍｌ）と４Ｎ塩酸−ジオキサン（２ｍＬ）を加え、２０−２５℃で1時間攪拌した。反応液を重曹水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−アミン（３３５ｍｇ，９３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｓ），１．９５（３Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）６．４２−６．４６（２Ｈ，ｍ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）．【０１２８】
参考例５９
Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−４−ニトロアニリン（１．００ｇ，５．７９ｍｍｏｌ）のピリジン（３０ｍL）溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．４４ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃にて８時間攪拌した。反応液を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）−テトラヒドロフラン溶液（１１．６ｍＬ，１１．６ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で２時間攪拌した。反応液を重曹水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／へキサン＝３／７)で精製してＮ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（０．９０ｇ，４８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２７．２【０１２９】
参考例６０
Ｎ−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドから参考例１５と同様の方法でＮ−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドを合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９７．２【０１３０】
参考例６１
４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
２−メチル−４−ニトロアニリンから参考例５９と同様の方法で４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドを合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３０７．３【０１３１】
参考例６２
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
４−メチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドから参考例１５と同様の方法でＮ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドを合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２７７．３【０１３２】
参考例６３
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド
参考例６１で合成した化合物（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３３μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（１１５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン（２．５ｍＬ）中、４０℃で９時間攪拌した。濾過にて沈殿を除去し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製し、Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミド（１０５ｍｇ，１００％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３２１．０【０１３３】
参考例６４
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ベンゼンスルホンアミドから参考例１５と同様の方法でＮ−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホンアミドを合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９０．８【０１３４】
参考例６５
４−メチル−Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
２−アミノ−５−ニトロピリジン（１．００ｇ，７．１９ｍｍｏｌ）のピリジン（５０ｍＬ）溶液に塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．４４ｇ，７．５５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応液を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／へキサン＝３／７)にて精製して４−メチル−Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２６ｍｇ，１０．７％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２９４．１【０１３５】
参考例６６
Ｎ−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
４−メチル−Ｎ−（５−ニトロピリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２６ｍｇ，０．７７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液にギ酸アンモニウム（４８ｇ，７．７１ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（５０％含水品）（１４ｍｇ）を加え、８０℃にて４時間攪拌した。反応液を２０−２５℃にし、セライト濾過した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル／へキサン＝３／７)にて精製し、Ｎ−（５−アミノピリジン−２−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８６ｍｇ，４２％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：２６３．９【０１３６】
参考例６７
２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−アミン
参考例５８で合成した化合物の二塩酸塩（１．００ｇ，３．８２ｍｍｏｌ）と１０％パラジウム−炭素（５０％含水品）（２６０ｍｇ）の混合物をメタノール（５ｍＬ）中、水素雰囲気下、２０−２５℃で１時間攪拌した。パラジウム−炭素を濾過除去し溶媒を減圧留去して２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−アミン（１．０１ｇ，１００％）を二塩酸塩として得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１、フリー体として）：１９１．２【０１３７】
参考例６８
４−メチルベンゼンスルホン酸２−メチルキノリン−６−イル
６−ヒドロキシ−２−メチルキノリン（１００ｍｇ,０.６２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（２６３μＬ，１．８８ｍｍｏｌ）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１３２ｍｇ，０．６９ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃にて１８時間攪拌した。反応液を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテルにて固化、洗浄精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸２−メチルキノリン−６−イル（５３ｍｇ ２７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．２４（３Ｈ，ｓ），２．７３（３Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．２Ｈｚ），７．２６−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）【０１３８】
参考例６９
４−メチルベンゼンスルホン酸  ４−アミノ−３−ブロモフェニル
参考例５０で合成した化合物（５２８ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（３９６ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で３０分間攪拌した。５％チオ硫酸ナトリウム水を添加後、酢酸エチルで抽出した。有機層を５％炭酸カリウム水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、４−メチルベンゼンスルホン酸４−アミノ−３−ブロモフェニル（６０３ｍｇ，８８％）を得た。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１，Ｍ＋３）：３４２．０，３４４．０【０１３９】
参考例７０
４−メチルベンゼンスルホン酸  ４−アミノ−３−（３−メチルブテ−２−エン−１−イル）フェニル
４−メチルベンゼンスルホン酸４−アミノ−３−ブロモフェニル（１７１ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）とトリブチル（３−メチル−２−ブテニル）すず（１８６μＬ，０．５５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、１５０℃で４時間攪拌した。放冷後、１％アンモニア水を添加後、酢酸エチル−トルエン混合液で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜４／１）で精製することにより、４−メチルベンゼンスルホン酸４−アミノ−３−（３−メチルブテ−２−エン−１−イル）フェニル（５９ｍｇ，３６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６５（３Ｈ，ｓ），１．７３（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．６２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．０７（１Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０１４０】
参考例７１
４−メチルベンゼンスルホン酸  ３−ヨード−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
４−メチルベンゼンスルホン酸４−アミノ−３−（３−メチルブテ−２−エン−１−イル）フェニル（５３．５ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３．２ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム（４３ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）とヨウ素（８２ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、２０−２５℃で４５分間攪拌した。反応後、５％チオ硫酸ナトリウム水を注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、４−メチルベンゼンスルホン酸３−ヨード−２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル（７０ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，８．１Ｈｚ），３．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．４，５．３Ｈｚ），３．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．３Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．８Ｈｚ），６．５８−６．６２（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（２Ｈ，ｍ）．【０１４１】
参考例７２
４−クロロ−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）キノリン
６−ブロモメチル−４−クロロ−２−トリフルオロメチルキノリン（１６２ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（１３４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（９．２ｍｇ，０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン(２ｍＬ)中、５０℃で２時間攪拌した。反応液を３％チオ硫酸ナトリウム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残査をヘキサン−酢酸エチル（１：１）混合溶媒で洗浄して、４−クロロ−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）キノリン（１４４ｍｇ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．５４（２Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）， ７．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．【０１４２】
参考例７３
１−メチル−４−［（４−ニトロベンジル）スルホニル］ベンゼン
４−ニトロベンジルブロマイドから参考例７２と同様の方法で１−メチル−４−［（４−ニトロベンジル）スルホニル］ベンゼンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），４．３８（２Ｈ，ｓ），７．２７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）．【０１４３】
参考例７４
（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）アミン
１−メチル−４−［（４−ニトロベンジル）スルホニル］ベンゼンから参考例１と同様の方法で（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）アミンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４２（３Ｈ，ｓ），３．７２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１８（２Ｈ，ｓ），６．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０１４４】
参考例７５
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
２−ブロモ−６−ニトロトルエン（１．０８ｇ，５．００ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモコハク酸イミド（９０８ｍｇ，５．１０ｍｍｏｌ）の混合物を四塩化炭素（１５ｍＬ）中、７０℃にてα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（２８ｍｇ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。さらにＡＩＢＮ（８２ｍｇ）を分割して加えながら７０℃で４時間攪拌した。クロロホルムで希釈して沈殿を濾過除去後、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４９３ｍｇ，３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：４．６２（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）．【０１４５】
参考例７６
２−ブロモ−１−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−４−ニトロベンゼン
２−ブロモ−１−（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼンから参考例７２と同様の方法で２−ブロモ−１−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−４−ニトロベンゼンを合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．【０１４６】
参考例７７
（３−ブロモ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）アミン
２−ブロモ−１−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−４−ニトロベンゼンから参考例１５と同様の方法で（３−ブロモ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）アミンを合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３４０．１．【０１４７】
参考例７８
（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−３−ビニルフェニル）アミン
（３−ブロモ−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）アミン（４４２ｍｇ，１．３０ｍｍｏｌ）とトリブチルビニルすず（４５４ｍｇ，１．４３ｍｍｏｌ）のトルエン（６．０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（５１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ，０．０６５ｍｍｏｌ）を加え窒素雰囲気下、９時間加熱還流した。放冷後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１〜２／１）で精製することにより、（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−３−ビニルフェニル）アミン（１９３ｍｇ，５２％）を得た。  
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４０（３Ｈ，ｓ），３．８０（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．２９（2Ｈ，ｓ），５．０８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．３Ｈｚ），５．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．３Ｈｚ），６．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１１．０Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０１４８】
実施例１
４−メチルベンゼンスルホン酸  ４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例４で合成した化合物（９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４．７ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（1９4μＬ，１．４０ｍｍｏｌ）と塩化ｐ−トルエンスルホニル（９８ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えた後、２０−２５℃で３．５時間攪拌した。反応後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。この有機層を塩化アンモニウム水、飽和食塩水で洗浄してから無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム−ヘキサン混合液にて再結晶することにより、４−メチルベンゼンスルホン酸４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル（１５３ｍｇ，９５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．【０１４９】
実施例２
４−メチルベンゼンスルホン酸  ４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル【０１５０】
【化２０】
2006077821.tif 000021
実施例１で合成した化合物（７０ｍｇ，０．２０ ｍｍｏｌ）とローソン試薬（９７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（１．０ｍＬ）中３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、４−メチルベンゼンスルホン酸４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル（３４ｍｇ，４７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４（６Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），６．７３−６．７７（２Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５ Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．３２（１Ｈ，ｓ）．【０１５１】
実施例３  
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例５で合成した化合物から参考例３〜４及び実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），５．２６（２Ｈ，ｓ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ）．【０１５２】
実施例４
ベンゼンスルホン酸  ４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例４で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），６．６８−６．８６（３Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．７２（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８３（２Ｈ，ｍ），９．１１（１Ｈ，ｓ）【０１５３】
実施例５
３−メチルベンゼンスルホン酸  ４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例４で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０−１．６１（６Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ），６．７０−６．８８（３Ｈ，ｍ），７．３７−７．６５（４Ｈ，ｍ），９．００（１Ｈ，ｓ）．【０１５４】
実施例６
２−メチルベンゼンスルホン酸  ４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例４で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ:１．５８（６Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｓ），６．６８−６．８７（３Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５８（１Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（１Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．【０１５５】
実施例７
２−フルオロベンゼンスルホン酸  ４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例４で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ:１．６３（６Ｈ，ｓ），６．７５−６．７８（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９０（１Ｈ，ｍ），６．９６−７．００（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．８２（２Ｈ，ｍ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．【０１５６】
実施例８
４−フルオロベンゼンスルホン酸  ４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例４で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ:１．６３（６Ｈ，ｓ），６．７５−６．８５（３Ｈ，ｍ），７．１９−７．２６（３Ｈ，ｍ），７．８３−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．９１（１Ｈ，ｓ）．【０１５７】
実施例９
４−シアノベンゼンスルホン酸  ２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例４で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ:１．６５（６Ｈ，ｓ），６．７９−６．８４（３Ｈ，ｍ），７．８５−７．８７（２Ｈ，ｍ），７．９６−７．９９（２Ｈ，ｍ），９．１４（１Ｈ，ｓ）．【０１５８】
実施例１０
２−シアノベンゼンスルホン酸  ２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例４で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ:１．６７（６Ｈ，ｓ），６．７９−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．７７−７．８６（２Ｈ，ｍ），７．９３−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．０９−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．８９（１Ｈ，ｓ）．【０１５９】
実施例１１
チオフェン−２−スルホン酸  ４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例４で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（６Ｈ，ｓ），６．７７−６．８０（２Ｈ，ｍ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１４（１Ｈ，ｍ），７．５９−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７６（１Ｈ，ｍ），９．１３（１Ｈ，ｓ）．【０１６０】
実施例１２
チオフェン−２−スルホン酸  ４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル【０１６１】
【化２１】
2006077821.tif 000022
実施例１１で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６４ （６Ｈ，ｓ），６．７５−６．７９（２Ｈ，ｍ），６．９３−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．７３−７．７５（１Ｈ，ｍ），９．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１６２】
実施例１３
ナフタレン−２−スルホン酸  ４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル
参考例４で合成した化合物から実施例１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４６（６Ｈ，ｓ），６．６３−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．８４−６．８８（１Ｈ，ｍ），７．６２−７．７４（２Ｈ，ｍ），７．８２−８．０３（５Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．６９（１Ｈ，ｓ）．【０１６３】
実施例１４
ナフタレン−２−スルホン酸  ４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル【０１６４】
【化２２】
2006077821.tif 000023
実施例１３で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．４９ （６Ｈ，ｓ），６．６５−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．８８−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．７９−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９０−８．０１（３Ｈ，ｍ），８．３１（１Ｈ，ｍ），９．２６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１６５】
実施例１５
４，４−ジメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
参考例９で合成した化合物（３９．０ｍｇ， ０．１８８ ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（７２．８ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）（４９．４ｍｇ，０．２７８ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で１．５時間攪拌した。その後ｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（６５．９ｍｇ，０．３７０ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（２．８ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を加え７０℃で２．５時間攪拌した。反応液を10%チオ硫酸ナトリウム水溶液に注入し、酢酸エチル−トルエン（１：１）(２０ｍＬ)混合液で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残査を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製することにより、４，４−ジメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（１７．１ｍｇ，２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ）， ４．２４（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）．【０１６６】
実施例１６
４，４−ジメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−チオン【０１６７】
【化２３】
2006077821.tif 000024
実施例１５で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），６．７１−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．９Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｓ）．【０１６８】
実施例１７
４，４−ジメチル−６−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
参考例９で合成した化合物から実施例１５と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．４６−７．５１（２Ｈ，ｍ），７．６１−７．６６（３Ｈ，ｍ）．【０１６９】
実施例１８
４，４−ジメチル−６−［（フェニルスルホニル）メチル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−チオン【０１７０】
【化２４】
2006077821.tif 000025
実施例１７で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６０（６Ｈ，ｓ），４．２８（２Ｈ，ｓ），６．７２−６．７６（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６２−７．６７（３Ｈ，ｍ），８．９９（１Ｈ，ｓ）．【０１７１】
実施例１９
４，４−ジメチル−５−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン
参考例１３で合成した化合物（３００ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモコハク酸イミド（２７９ｍｇ，１．５７ｍｍｏｌ）の混合物を四塩化炭素（６ｍＬ）中、７０℃にてα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（２８ｍｇ）を加え、７０℃で２２時間攪拌した。沈殿を濾過除去後、溶媒を減圧留去して得られた残査にｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（９０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（５．５ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）を加え５０℃で３時間攪拌した。反応液を３％チオ硫酸ナトリウム水溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残査の一部（１２ｍｇ）を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製することにより、４，４−ジメチル−５−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−オン（４．９ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（６Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．【０１７２】
実施例２０
４，４−ジメチル−５−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−２−チオン
実施例１９で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．９１（６Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），４．５３（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｓ）．【０１７３】
実施例２１
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
０℃に冷却下、参考例１８で合成した化合物（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（５５μｌ，０．３９ｍｍｏｌ）と塩化ｐ−トルエンスルホニル（５２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、２０−２５℃で１３時間攪拌し、さらに加熱還流下１．５時間攪拌した。反応液に水を注入し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（８３ｍｇ，９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１７４】
実施例２２
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド【０１７５】
【化２５】
2006077821.tif 000026
実施例２１で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１７６】
実施例２３
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０１７７】
【化２６】
2006077821.tif 000027
参考例１８で合成した化合物から実施例２１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６６（６Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．９Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．３Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１７８】
実施例２４
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０１７９】
【化２７】
2006077821.tif 000028
実施例２３で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７０（６Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９６−７．００（２Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，３．８Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．３Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ），９．２４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１８０】
実施例２５
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アセトアミド
実施例２３で合成した化合物（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１２４μＬ，０．８９ｍｍｏｌ）と塩化アセチル (３２μＬ，０．４４ｍｍｏｌ)を加え、２０−２５℃で１６時間攪拌した。反応液を水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテル洗浄にて精製することにより、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アセトアミド（５１．３ｍｇ，４６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９（６Ｈ，ｓ），１．８６（３Ｈ，ｓ），６．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２２−７．２７（２Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈｚ），１０．４９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１８１】
実施例２６
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）アセトアミド  【０１８２】
【化２８】
2006077821.tif 000029
実施例２４で合成した化合物から実施例２５と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６３（６Ｈ，ｓ）， １．８６（３Ｈ，ｓ），７．１１−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．２７（３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．９Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．８Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．９Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１８３】
実施例２７
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−３−スルホンアミド
参考例１８で合成した化合物から実施例２１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４８（６Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８６−６．８７（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ），７．１８−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（１Ｈ，ｍ），８．０５−８．０７（１Ｈ，ｍ），９．９４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１８４】
実施例２８
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−３−スルホンアミド【０１８５】
【化２９】
2006077821.tif 000030
実施例２７で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５２（６Ｈ，ｓ），６．８９−７．０１（３Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．１Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．１，５．１Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．０Ｈｚ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．１２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１８６】
実施例２９
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−２−フルオロベンゼンスルホンアミド【０１８７】
【化３０】
2006077821.tif 000031
参考例１８で合成した化合物から実施例２１と同様の方法、続いて実施例２と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４９（６Ｈ，ｓ），６．８９−６．９２（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄｄ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．４，２１．６Ｈｚ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．１３（１Ｈ，ｓ）．【０１８８】
実施例３０
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド【０１８９】
【化３１】
2006077821.tif 000032
参考例１８で合成した化合物から実施例２１と同様の方法、続いて実施例２と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．４９（６Ｈ，ｓ），６．８７−７．００（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６４−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．８１（１Ｈ，ｍ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．１０（１Ｈ，ｓ）．【０１９０】
実施例３１
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
１５０℃に加熱下、ｐ−トルエンスルホンアミド（２５６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、よう化銅（Ｉ）（２８６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４４ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）懸濁液に参考例２４で合成した化合物（７７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）溶液を１００分間かけて滴下し、さらに４０分間保温攪拌した。放冷後、反応液を水と酢酸エチルで希釈し、セライト濾過して得られた濾液を、酢酸エチルおよびクロロホルムで分液抽出した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）で精製することにより、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド（４５．１ｍｇ，４３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），７．１０（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１９１】
実施例３２
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
実施例３１で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６２（６Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．２９（４Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７５−７．７８（２Ｈ，ｍ），９．５９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１９２】
実施例３３
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
参考例２８で合成した化合物から実施例３１と同様の方法、続いて実施例２と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：1．７３（６Ｈ，ｓ），２．３９ （３Ｈ，ｓ），７．２３−７．３０（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．７０（２Ｈ，ｍ），７．９８（Ｈ，ｂｒ．ｓ），９．４２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１９３】
実施例３４
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
参考例２８で合成した化合物から実施例３１と同様の方法、続いて実施例２と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：1．５９（６Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｓ），７．１０−７．１３（１Ｈ，ｍ），７．６７−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（２Ｈ，ｍ），１１．３４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１９４】
実施例３５
４，４−ジメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン
０℃にて、参考例３４で合成した化合物（８３．１ｍｇ，３９９μｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（５０μＬ，６９０μｍｏｌ）を滴下し、２０−２５℃で４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し、さらにトルエン共沸を行った。濃縮後、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）を加えた溶液にヨウ化テトラブチルアンモニウム（７．５ｍｇ，２３μｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルフィン酸ナトリウム（９５．８ｍｇ，５３８μｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。反応溶液に重曹水を注入し、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮して得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１〜１：５）で精製して４，４−ジメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン（１３９ｍｇ，９９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６７（６Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．２５（２Ｈ，ｓ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１９５】
実施例３６
４，４−ジメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−チオン【０１９６】
【化３２】
2006077821.tif 000033
実施例３５で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７２（６Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１０．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１９７】
実施例３７
４，４−ジメチル−６−［（２−チエニルスルホニル）メチル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−チオン【０１９８】
【化３３】
2006077821.tif 000034
参考例３４で合成した化合物から実施例３５と同様の方法、続いて実施例２と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７５（６Ｈ，ｓ），４．４０（２Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），１０．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０１９９】
実施例３８
４，４−ジメチル−６−［（ピリジン−３−イルスルホニル）メチル］−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−２−チオン【０２００】
【化３４】
2006077821.tif 000035
参考例３４で合成した化合物から実施例３５と同様の方法、続いて実施例２と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．７６（６Ｈ，ｓ） ４．３５（２Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｍ），８．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｍ），１０．８２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０２０１】
実施例３９
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミド
参考例３６で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１６３μＬ，１．１６ｍｍｏｌ）、塩化２−チオフェンスルホニル（１４３ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（９．５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）を加え５０℃で９時間攪拌した。反応液を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテルにて洗浄精製して、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−Ｎ−（２−チエニルスルホニル）チオフェン−２−スルホンアミド（１８５ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５４（６Ｈ，ｓ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．０Ｈ），７．７８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，３．８Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，５．０Ｈｚ）．【０２０２】
実施例４０
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
実施例３９で合成した化合物（１８０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）−テトラヒドロフラン溶液（１．４ｍＬ）を加え２０−２５℃で１５時間攪拌した。反応液を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝６／４）にて精製することにより、Ｎ−（４，４−ジメチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（７８ｍｇ，３０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５３（６Ｈ，ｓ），７．１２−７．１５（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８１−７．８３（１Ｈ，ｍ），７．９１−７．９３（１Ｈ，ｍ）．【０２０３】
実施例４１
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０２０４】
【化３５】
2006077821.tif 000036
実施例４０で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５８（６Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，５．０Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．４Ｈｚ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．４，５．０Ｈｚ），１０．５２（１Ｈ，ｓ），１２．６３（１Ｈ，ｓ）．【０２０５】
実施例４２
Ｎ−（４，４−ジメチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］［１，３］オキサジン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
参考例３６で合成した化合物から実施例３９〜４０と同様の方法、続いて実施例２と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５６（６Ｈ，ｓ），２．３３（３Ｈ，ｓ），７．３６（３Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４），１０．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．５８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０２０６】
実施例４３
Ｎ−（２−オキソ−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
参考例３９で合成した化合物（１５０ｍｇ，０．６２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２．５ｍＬ）に加熱溶解し、放冷後、２，４，６−コリジン(１２３μＬ,０．９４ｍｍｏｌ)と塩化２−チオフェンスルフォニル（１２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で1時間、５０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、Ｎ−（２−オキソ−４−フェニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（２４２ｍｇ，１００％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４７（１Ｈ，ｓ），６．６４−６．６５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．００−７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１６−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（１Ｈ，ｍ），１０．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．３０（１Ｈ，ｓ）．【０２０７】
実施例４４
Ｎ−（４−フェニル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０２０８】
【化３６】
2006077821.tif 000037
実施例４３で合成した化合物（５０ｍｇ，０．１３ ｍｍｏｌ）とローソン試薬（６３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を、トルエン（２．０ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）の混合溶媒中５０℃で５時間、さらに８０℃で５時間加熱攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、Ｎ−（４−フェニル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（２８ｍｇ，５４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６０（１Ｈ，ｓ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．３Ｈｚ），７．４２−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），１０．３３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．２７（１Ｈ，ｓ）．【０２０９】
実施例４５
Ｎ−（２−オキソ−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
参考例４３で合成した化合物から実施例４３と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ），５．７５ （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），５．９３−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９６−７．０３（３Ｈ，ｍ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，３．８Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，５．１Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０２１０】
実施例４６
Ｎ−（２−チオキソ−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０２１１】
【化３７】
2006077821.tif 000038
実施例４５で合成した化合物から実施例２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ），５．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ），５．８６−６．０１（２Ｈ，ｍ），５．９３−６．０４（１Ｈ，ｍ），６．８６−７．１１（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．４９（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），１０．４０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．１９（１Ｈ，ｓ）．【０２１２】
実施例４７
Ｎ−（４−エチニル−４−メチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド
参考例４７で合成した化合物から実施例４３と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．７６（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０２−７．１２（３Ｈ，ｍ），７．４６−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．９０（１Ｈ，ｍ），１０．２８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．４９（１Ｈ，ｓ）．【０２１３】
実施例４８
Ｎ−（４−エチニル−４−メチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０２１４】
【化３８】
2006077821.tif 000039
実施例４７で合成した化合物（１００ｍｇ，０．２８７ｍｍｏｌ）とローソン試薬（１３９ｍｇ，０．３４４ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）中、８０℃で１４時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製し、Ｎ−（４−エチニル−４−メチル−２−チオキソ−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド（２８ｍｇ，２６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．８１（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ．ｓ），６．９７−７．００（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１３（３Ｈ，ｍ），７．４９−７．５１（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），１０．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．４６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０２１５】
実施例４９
Ｎ−（４−メチル−２−オキソ−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０２１６】
【化３９】
2006077821.tif 000040
参考例４８で合成した化合物から実施例４３と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．５９（３Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ），５．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．７Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），１０．１８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．２６（１Ｈ，ｓ）．【０２１７】
実施例５０
Ｎ−（４−メチル−２−チオキソ−４−ビニル−１，４−ジヒドロ−２Ｈ−３，１−ベンズオキサジン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０２１８】
【化４０】
2006077821.tif 000041
実施例４９で合成した化合物から実施例４８と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１．６６（３Ｈ，ｓ），４．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），５．９１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１０．４Ｈｚ），６．９２−７．１２（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．４８（１Ｈ，ｍ），７．８８−７．８９（１Ｈ，ｍ），１０．３７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１２．２２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０２１９】
実施例５１
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル【０２２０】
【化４１】
2006077821.tif 000042
参考例５０で合成した化合物（２６３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）のアセトン（６．０ｍＬ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（４９ｍｇ,０．１０ｍｍｏｌ）を加え、封菅中１２０℃で加熱下２９時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製することにより、４−メチルベンゼンスルホン酸２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル（１１３ｍｇ，３３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．２４−６．２７（１Ｈ，ｍ），６．５３−６．５６（２Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０２２１】
実施例５２
ナフタレン−２−スルホン酸  ２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル【０２２２】
【化４２】
2006077821.tif 000043
参考例４９〜５０と同様の方法、続いて実施例５１と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．６７（３Ｈ，ｓ），５．２６−５．２７（１Ｈ，ｍ），６．１９−６．２２（１Ｈ，ｍ），６．５１−６．５９（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８３−８．０３（４Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｍ）．【０２２３】
実施例５３
４−メチルベンゼンスルホン酸  ７−クロロ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル
２−クロロ−４−ニトロフェノールから参考例４９〜５０と同様の方法、続いて実施例５１と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６ （６Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｓ）， ７．２６−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８１（２Ｈ，ｍ）．【０２２４】
実施例５４
４−メチルベンゼンスルホン酸  ７−フルオロ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル【０２２５】
【化４３】
2006077821.tif 000044
２−フルオロ−４−ニトロフェノールから参考例４９〜５０と同様の方法、続いて実施例５１と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．２６（６Ｈ，ｍ），１．５６（３Ｈ，ｍ），１．８３（３Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．０２−６．０６（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．７５−７．７８（２Ｈ，ｍ）．【０２２６】
実施例５５
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２，２，４，７−テトラメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル
２−メチル−４−ニトロフェノールから参考例４９〜５０と同様の方法、続いて実施例５１と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｍ），１．９４（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．３０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２６（１Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．７２−７．７５（２Ｈ，ｍ）．【０２２７】
実施例５６
４−メチルベンゼンスルホン酸  ８−ブロモ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル
実施例５１で合成した化合物（１０３ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）とＮ−ブロモこはく酸イミド（６４ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ）中、２０−２５℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残査を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸８−ブロモ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル（６１ｍｇ，４８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１６−１．３０（６Ｈ，ｓ），１．４６（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｓ），５．０５（１Ｈ，ｓ），６．４３−６．４８（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．７７（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２ Ｈｚ）．【０２２８】
実施例５７
２，２，４−トリメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン【０２２９】
【化４４】
2006077821.tif 000045
参考例５５で合成した化合物（２６２ｍｇ，０．５９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．９ｍＬ）溶液に２０−２５℃でトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を滴加し、この混合液を同温で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和重曹水を注入し、さらに少量のアンモニア水でアルカリ性にした後、酢酸エチルで分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム乾燥し、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製し、２，２，４−トリメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，２−ジヒドロキノリン（１８０ｍｇ，８９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．７５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１５（２Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．２４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５４（２Ｈ， ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０２３０】
実施例５８
２，２，４−トリメチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］エチル｝−１，２−ジヒドロキノリン
参考例５６で合成した化合物から実施例５７と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．６９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７９（３Ｈ，s）,２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．０９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０２３１】
実施例５９
２，２，４−トリメチル−６−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−２−フェニルエチル｝−１，２−ジヒドロキノリン
参考例５５で合成した化合物から実施例５８と同様の方法、続いて実施例５７と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｓ），１．７６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．３２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，１１．６Ｈｚ），３．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．９，２．９Ｈｚ），４．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，２．９Ｈｚ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．００−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０２３２】
実施例６０
４−メチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２３３】
【化４５】
2006077821.tif 000046
Ｎ−（４’−アミノフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドから実施例５１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），６．０２（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０２３４】
実施例６１
Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド【０２３５】
【化４６】
2006077821.tif 000047
参考例５８で合成した化合物（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に塩化２−ナフタレンスルホニル（６６．２ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（８０．６ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え２０−２５℃で３時間攪拌した。反応液を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド（７１ｍｇ，７０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（６Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｍ），１．７３（３Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２６（１Ｈ，ｓ），６．１９−６．２４（２Ｈ，ｍ），６．５８−６．６２（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．６９（１Ｈ，ｍ），７．５４−７．７３（３Ｈ，ｍ），７．８６−７．９９（３Ｈ，ｍ），８．２６（１Ｈ，ｍ）．【０２３６】
実施例６２
Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０２３７】
【化４７】
2006077821.tif 000048
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈｓ），１．８９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２６），３．７３（１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ）６．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．３０−６．３２（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．７２（２Ｈ，ｍ），６．９９−７．０２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．５３−７．５５（１Ｈ，ｍ）．【０２３８】
実施例６３
Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２３９】
【化４８】
2006077821.tif 000049
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｓ），６．２６−６．３０（１Ｈ，ｍ），６．６０−６．６６（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７３（２Ｈ，ｍ）．【０２４０】
実施例６４
４−クロロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｓ），３．７３（１Ｈ，ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３ Ｈｚ），６．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０２４１】
実施例６５
４−メトキシ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｓ），３．８４ （１Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．０８（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．８Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．６３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０２４２】
実施例６６
５−クロロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０２４３】
【化４９】
2006077821.tif 000050
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．８９（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｓ），５．３３（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，３．８Ｈｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）．【０２４４】
実施例６７
２−フルオロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２４５】
【化５０】
2006077821.tif 000051
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．２３−６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．６９−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．４９−７．５９（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７４（１Ｈ，ｍ）．【０２４６】
実施例６８
３−フルオロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２４７】
【化５１】
2006077821.tif 000052
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），１．８１（３Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２５−６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２２Ｈｚ），６．５９−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．１８−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．３６−７．４８（３Ｈ，ｍ）．【０２４８】
実施例６９
４−フルオロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２４９】
【化５２】
2006077821.tif 000053
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．２４−６．２９（２Ｈ，ｍ），６．５９−６．６７（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７３（２Ｈ，ｍ）．【０２５０】
実施例７０
４−（トリフルオロメチル）−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２５１】
【化５３】
2006077821.tif 000054
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．２７−６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６０−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．６８−７．７１（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８４（２Ｈ，ｍ）．【０２５２】
実施例７１
４−ニトロ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｓ），３．７８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３２（１Ｈ，ｓ），６．２６−６．３３（２Ｈ，ｍ），６．５５−６．５９（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．７２（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．２６−８．２９（２Ｈ，ｍ）．【０２５３】
実施例７２
４−アミノ−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例７１で合成した化合物から参考例１５と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｓ），１．８４ （３Ｈ，ｓ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３０（１Ｈ．ｓ），６．０４（１Ｈ，ｓ），６．２６−６．２９（１Ｈ，ｍ），６．５６−６．６９（４Ｈ，ｍ），７．４４−７．４７（２Ｈ，ｍ）．【０２５４】
実施例７３
Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ピリジン−３−スルホンアミド【０２５５】
【化５４】
2006077821.tif 000055
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．３４−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．９０−７．９６（２Ｈ，ｍ），８．７４−８．７８（１Ｈ，ｍ），８．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）．【０２５６】
実施例７４
Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）チオフェン−３−スルホンアミド【０２５７】
【化５５】
2006077821.tif 000056
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．８５（３Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３１（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２９−６．３２（１Ｈ，ｍ），６．６６−６．６８ （２Ｈ，ｍ），７．２１−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７５−７．７６（１Ｈ，ｍ）．【０２５８】
実施例７５
Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−１−ベンゾチオフェン−２−スルホンアミド【０２５９】
【化５６】
2006077821.tif 000057
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．７７（３Ｈ，ｍ），３．７２（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２８（１Ｈ，ｓ），６．２５−６．２９（２Ｈ，ｍ），６．７０−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．３９−７．４９（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．７８−７．８５（２Ｈ，ｍ）．【０２６０】
実施例７６
４−（１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法、続いて参考例９と同様の方法を順次用いて合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７３．１【０２６１】
実施例７７
３−メチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２６−６．３０（１Ｈ，ｍ），６．６１−６．６４（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５２（２Ｈ，ｍ）．【０２６２】
実施例７８
２−メチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２６３】
【化５７】
2006077821.tif 000058
参考例５８で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２２（６Ｈ，ｓ），２．６１（３Ｈ，ｍ），３．８６−３．７５（１Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．０８−６．２８（２Ｈ，ｍ），６．５７−６．６７（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．３２（２Ｈ，ｍ），７．８３−７．８５（１Ｈ，ｍ）．【０２６４】
実施例７９
Ｎ−（７−クロロ−２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド
参考例６０で合成した化合物から参考例５７と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．９７（３Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｓ），７．１８−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２６−７．２７（１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５８（２Ｈ，ｍ）．【０２６５】
実施例８０
４−メチル−Ｎ−（２，２，４，７−テトラメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２６６】
【化５８】
2006077821.tif 000059
参考例６２で合成した化合物から参考例５７と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４（６Ｈ，ｓ），１．７６−１．７７（３Ｈ，ｍ），１．８９（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２４（１Ｈ，ｓ），５．９０（１Ｈ，ｓ），６．１７（１Ｈ，ｓ），６．６３（１Ｈ，ｓ），７．２１−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．５７−７．６０（２Ｈ，ｍ）．【０２６７】
実施例８１
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２６８】
【化５９】
2006077821.tif 000060
実施例６０で合成した化合物（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（３３μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物をアセトン（２．５ｍＬ）中、２０−２５℃で３．５時間攪拌した。濾過にて沈殿を除去し、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜８／１）で精製し、Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド（３３ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２５（６Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），３．０８（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０２６９】
実施例８２
Ｎ−ベンジル−４−メチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６０で合成した化合物から実施例８１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（６Ｈ，ｓ），１．７１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．６３（２Ｈ，ｓ），５．２４（１Ｈ，ｓ），６．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．４８−６．５３（２Ｈ，ｍ），７．１９−７．２９（７Ｈ，ｍ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０２７０】
実施例８３
Ｎ−アリル−４−メチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６０で合成した化合物から実施例８１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｓ），１．８０（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．７４（１Ｈ，ｓ），４．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），５．００−５．１１（２Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｓ），５．６８−５．８１（１Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．５６−６．６１（２Ｈ，ｍ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０２７１】
実施例８４
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
実施例６０で合成した化合物から実施例８１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２９（６Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｓ），４．５１−４．６２（１Ｈ，ｍ），５．２８（１Ｈ，ｓ），５．６８−５．８１（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５７−６．６３（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０２７２】
実施例８５
Ｎ−メチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０２７３】
【化６０】
2006077821.tif 000061
実施例６２で合成した化合物から実施例８１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２７（６Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｓ），３．１８（３Ｈ，ｓ），３．７６（１Ｈ，ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６５−６．７３（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．３９ （１Ｈ，ｍ），７．５５−７．５９（１Ｈ，ｍ）．【０２７４】
実施例８６
Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド【０２７５】
【化６１】
2006077821.tif 000062
実施例６０で合成した化合物（３４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（７．０μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（４２μＬ，０．３０ｍｍｏｌ）の混合物をテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中、２０−２５℃で１７時間攪拌した。塩化アセチル（７．０μＬ，０．１０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）を追加し、さらに５０℃で３時間攪拌した。濾過にて沈殿を除去し、溶媒を減圧留去して得られた残査を薄層クロマトグラフィー （クロロホルム／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド（２４．０ｍｇ，６２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），１．８９（３Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．７７−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０２７６】
実施例８７
Ｎ−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド【０２７７】
【化６２】
2006077821.tif 000063
実施例６３で合成した化合物から実施例８６と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．９３（３Ｈ，ｓ），３．９５（１Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５１−７．６７（３Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．【０２７８】
実施例８８
Ｎ−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド【０２７９】
【化６３】
2006077821.tif 000064
実施例６４で合成した化合物から実施例８６と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３（６Ｈ，ｓ），１．９０（３Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０２８０】
実施例８９
Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド【０２８１】
【化６４】
2006077821.tif 000065
実施例６６で合成した化合物から実施例８６と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３２（６Ｈ，ｓ），１．９４（３Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｓ），３．９６（１Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）．【０２８２】
実施例９０
Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）グリシン酸メチル
実施例６０で合成した化合物から実施例８１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．７９（３Ｈ，ｓ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．６９（３Ｈ，ｓ），３．７７（１Ｈ，ｓ），４．３４ （２Ｈ，ｓ），５．２７（１Ｈ，ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．７３−６．７８（２Ｈ，ｍ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）．【０２８３】
実施例９１
オキソ［（２−チエニルスルホニル）（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アミノ］酢酸メチル【０２８４】
【化６５】
2006077821.tif 000066
実施例６２で合成した化合物(３１５ｍｇ，０．９４２ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（３．０ｍＬ）溶液に氷冷下、水素化ナトリウム（含量６０％）(５４ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ)を加え１０分間攪拌した。氷冷下、反応液中にクロログリオキシル酸メチル(１０４μＬ,１．１３ｍｍｏｌ)のテトラヒドロフラン（２．０ｍＬ）溶液を滴下し、２０−２５℃で１４時間攪拌した。反応液に水を注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝４／１）にて精製し、オキソ［（２−チエニルスルホニル）（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アミノ］酢酸メチル（３１７ｍｇ，８０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２９（６Ｈ，ｓ），１．８４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），３．９８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．３０（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．７１−６．７４（２Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，３．９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．９，１．３Ｈｚ）．【０２８５】
実施例９２
２−｛［［（４−メチルフェニル）スルホニル］（２，２，４−トリメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）アミノ］スルホニル｝安息香酸メチル
実施例６０で合成した化合物から実施例９１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３０（３Ｈ，ｓ），１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．６６（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ），７．２６−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．５５（１Ｈ，ｍ），７．６１−７．６９（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．３４−８．４０（１Ｈ，ｍ）．【０２８６】
実施例９３
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２，２，４，７−テトラメチル−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
参考例６４で合成した化合物から参考例５７と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０７（６Ｈ，ｍ），１．５７（３Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．０９ （３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），５．１９（１Ｈ，ｓ），６．１０（１Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．６３（２Ｈ，ｍ）．【０２８７】
実施例９４
４−メチル−Ｎ−（６，６，８−トリメチル−５，６−ジヒドロ−１，５−ナフチリジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
参考例６６で合成した化合物から参考例５７と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ），１．８２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），２．３７（３Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．６９−７．７１（１Ｈ，ｍ）．【０２８８】
実施例９５
４−メチルベンゼンスルホン酸２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
実施例５１で合成した化合物の塩酸塩（６８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（５０％含水品）（７４ｍｇ）を添加し、０．３ＭＰａの水素雰囲気下、２０−２５℃で１時間攪拌した。反応後、触媒を濾過除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−炭酸水素ナトリウム水で分配抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１)で精製し、４−メチルベンゼンスルホン酸２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル（３５ｍｇ，５６％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．３４（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，５．６Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７９（１Ｈ，ｍ），３．６１（１Ｈ，br．ｓ），６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．１Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）．【０２８９】
実施例９６
２，２，４−トリメチル−６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン【０２９０】
【化６６】
2006077821.tif 000067
実施例５７で合成した化合物から実施例９５と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），１．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．６Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７７（１Ｈ，ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．６７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），４．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．８Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０２９１】
実施例９７
４−メチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２９２】
【化６７】
2006077821.tif 000068
実施例６０で合成した化合物の塩酸塩から実施例９５と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１４（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２２（３Ｈ，ｓ），１．３５（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝１３Ｈｚ），１．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３，５．６Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．８０（１Ｈ，ｍ），６．０９（１Ｈ，ｂｒ．s）,６．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ）,６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０２９３】
実施例９８
Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）チオフェン−２−スルホンアミド【０２９４】
【化６８】
2006077821.tif 000069
参考例６７で合成した化合物から実施例６１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１２−１．２８（９Ｈ，ｍ），１．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．７Ｈｚ），２．７６−２．９０（１Ｈ，ｍ），６．１２（１Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ），６．８３（１Ｈ，ｓ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５５（１Ｈ，ｍ）．【０２９５】
実施例９９
Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ナフタレン−２−スルホンアミド【０２９６】
【化６９】
2006077821.tif 000070
実施例６１で合成した化合物から実施例９５と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．０１−１．２０（９Ｈ，ｍ），１．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ），１．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８，５．４Ｈｚ），２．６９−２．７７（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），６．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），７．５４−７．６４（２Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．５Ｈｚ），７．８５−７．９０（３Ｈ，ｍ），８．２４（１Ｈ，ｓ）．【０２９７】
実施例１００
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド【０２９８】
【化７０】
2006077821.tif 000071
実施例９７で合成した化合物から実施例８１と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１１−１．３０（９Ｈ，ｍ），１．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），１．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．７，１３．０Ｈｚ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．７５−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．１０（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．５５−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｓ），７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）．【０２９９】
実施例１０１
Ｎ−［（４−メチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−（２，２，４−トリメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）アセトアミド【０３００】
【化７１】
2006077821.tif 000072
実施例８６で合成した化合物から参考例６７と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２０−１．３２（９Ｈ，ｍ），１．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），１．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．２Ｈｚ），１．８７（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３。９２（１Ｈ，ｓ），６．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ），６．９７（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０３０１】
実施例１０２
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
参考例６８で合成した化合物（２４．５ｍｇ，０．０７８２ｍｍｏｌ）と塩化ニッケル（II）六水和物（２８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１）で精製することにより、４−メチルベンゼンスルホン酸２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル（１２．８ｍｇ，５２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），１．４５−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．８５−１．９３（１Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５７−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．４１（１Ｈ，ｍ），３．７１（１Ｈ，ｂｒ．s）,６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ）,６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），７．２８−７．３１（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７２（２Ｈ，ｍ）．【０３０２】
実施例１０３
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル
参考例７１で合成した化合物（３７．７ｍｇ， ０．０８２４ ｍｍｏｌ）、水素化トリ−ｎ−ブチルすず（５４μＬ，０．２０ｍｍｏｌ）、およびα，α’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）（４ｍｇ）の混合物をトルエン（１．６ｍＬ）中、３時間加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残査をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１５／１）で精製し、さらにトルエン−ヘキサンで再結晶することにより、４−メチルベンゼンスルホン酸２，２−ジメチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル（１３．５ｍｇ，４９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．１８（６Ｈ，ｓ），１．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．６２（１Ｈ，ｂｒ．s）,６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ）,６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）．【０３０３】
実施例１０４
６−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−２−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン【０３０４】
【化７２】
2006077821.tif 000073
参考例７２で合成した化合物から実施例１０２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０４−２．１０（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．８０−３．９１（１Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），６．６６−６．７２（１Ｈ，ｍ），６．７６（１Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０３０５】
実施例１０５
４−メチルベンゼンスルホン酸  ４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル【０３０６】
【化７３】
2006077821.tif 000074
参考例５０で合成した化合物（２０５ｍｇ，０．７７８ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１６２μＬ，１．１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５．０ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホニル（７３μＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、２０−２５℃で２時間攪拌した。さらに塩化メタンスルホニル（４６μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）を追加して２時間攪拌した。反応液に水を注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル＝６／１）で精製することにより、４−メチルベンゼンスルホン酸４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル（１０６ｍｇ，４０％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）．【０３０７】
実施例１０６
４−メチルベンゼンスルホン酸  ４−［（ブチルスルホニル）アミノ］フェニル【０３０８】
【化７４】
2006077821.tif 000075
参考例５０で合成した化合物から実施例１０５と同様の方法で合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３８４．１．【０３０９】
実施例１０７
４−メチルベンゼンスルホン酸  ４−［（イソプロピルスルホニル）アミノ］フェニル
参考例５０で合成した化合物から実施例１０５と同様の方法で合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３７０．１．【０３１０】
実施例１０８
４−メチルベンゼンスルホン酸  ３−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル
３−メチル−４−ニトロフェノールから参考例４９〜５０と同様の方法、続いて実施例１０５と同様の方法を順次用いて合成した。
ＬＣ−ＭＳ（Ｍ＋１）：３５６．１．【０３１１】
実施例１０９
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル【０３１２】
【化７５】
2006077821.tif 000076
２−メチル−４−ニトロフェノールから参考例４９〜５０と同様の方法、続いて実施例１０５と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．０７（３Ｈ，ｓ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．０１（３Ｈ，ｓ），６．９５−７．０４（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７４−７．７７（２Ｈ，ｍ）．【０３１３】
実施例１１０
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−フルオロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル【０３１４】
【化７６】
2006077821.tif 000077
２−フルオロ−４−ニトロフェノールから参考例４９〜５０と同様の方法、続いて実施例１０５と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），６．５４−６．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８５−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．１８−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．３３−７．３６（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．７８（２Ｈ，ｍ）．【０３１５】
実施例１１１
４−メチルベンゼンスルホン酸  ２−クロロ−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル
２−クロロ−４−ニトロフェノールから参考例４９〜５０と同様の方法、続いて実施例１０５と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４７（３Ｈ，ｓ），３．０５（３Ｈ，ｓ），７．０６−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（４Ｈ，ｍ），７．７８−７．８０（２Ｈ，ｍ）．【０３１６】
実施例１１２
Ｎ−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド【０３１７】
【化７７】
2006077821.tif 000078
参考例７４で合成した化合物（５０ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（９７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（６６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、２０−２５℃で６時間攪拌した。さらに、トリエチルアミン（９７ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、塩化メタンスルホニル（６６ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（２ｍｇ）を加え１０時間攪拌した。反応液を重曹水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣（粗ジメシル体，７３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）溶液に、１．０Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）−テトラヒドロフラン溶液（０．３８ｍＬ）を加えて２０−２５℃で２時間攪拌した。反応液を水に注入して酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／へキサン＝１／１）にて精製して、Ｎ−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド（４７ｍｇ，７２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ）、２．９７（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｓ），７．０９（４Ｈ，ｍ），７．３６−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．５９（２Ｈ，ｍ），９．８０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０３１８】
実施例１１３
Ｎ−（２−メチル−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝フェニル）メタンスルホンアミド
３−メチル−４−ニトロベンジルブロマイドから参考例７３と同様の方法、参考例１５と同様の方法、続いて実施例１１２と同様の方法を順次用いて合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．２６（３Ｈ，ｓ），２．４４ （３Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，ｍ），６．２３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３８（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６１（１Ｈ，ｍ）．【０３１９】
実施例１１４
Ｎ−（４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］メチル｝−３−ビニルフェニル）メタンスルホンアミド
参考例７８で合成した化合物から実施例１１２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．００（３Ｈ，ｓ），４．３４（2Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９，１０．８Ｈｚ），５．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．９．１０．８Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１７．２Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），７．０６−７．０８（２Ｈ，ｍ），７．２４−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．５２−７．５７（２Ｈ，ｍ）．【０３２０】
実施例１１５
４−メチル−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−（４’−アミノフェニル）−４−メチルベンゼンスルホンアミドから実施例１０５と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：２．３２（３Ｈ，ｓ）、２．８９（３Ｈ，ｓ），６．９９−７．０６（４Ｈ，ｍ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）．【０３２１】
実施例１１６
Ｎ，４−ジメチル−Ｎ−｛２−メチル−４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝ベンゼンスルホンアミド
参考例６４で合成した化合物から実施例１１２と同様の方法で合成した。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４６（２Ｈ，ｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．０９（３Ｈ，ｓ），６．５６−６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９５−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６１（２Ｈ，ｍ）．【０３２２】
試験例１：アルドステロン受容体結合阻害実験
ラットに側腹切開（両側）を施し、両副腎を摘出した。切開口を縫合後、再び飼育ケージに戻し、３〜５日程度飼育したラットより腎臓を採取した後、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，０．２５Ｍ  スクロース，０．１Ｍ  Ｎａ２ＭｏＯ４，２ｍＭ  ＤＴＴ  緩衝液（ｐＨ７．４）でホモジナイズし、これを１０５，０００ｇ、３０分間、遠心分離し、上清を腎可溶性分画とした。
ラット腎可溶性分画０．５〜１．５ｍｇ、標識リガンドである［３Ｈ］ アルドステロン（２ｎＭ）および被験物質を、２μＭ  ＲＵ−４８６（グルココルチコイド受容体アンタゴニスト）存在下、総量１００μＬ中で４℃、およそ１８時間反応させた。その後、反応液に５０μＬの５％デキストランコートした活性炭を加え混和後、３，０００ｇ、５分間遠心した。次いで上清１００μＬを採取し、液体シンチレータＡＣＳ−ＩＩ（アマシャム）３．５ｍＬと混合し、液体シンチレーションカウンター（パッカード社製Ｔｒｉ  Ｃａｒｂ  ２７００ＴＲ）で放射活性を測定した。なお、非特異的結合は、反応液に２μＭのアルドステロンを添加することで求めた。試験結果として０．１ｎＭ〜１００００ｎＭの範囲の被験物質濃度での標識リガンドに対する結合阻害率（％）を、以下の式よりもとめた。【０３２３】
結合阻害率（％）＝１００−｛（Ｂ−Ｎ）/（Ｂ０−Ｎ）｝ｘ１００
Ｂ：被験物質と標識リガンド共存下での標識リガンド結合量
Ｂ０：被験物質を除いた時の標識リガンド結合量
Ｎ：過剰のアルドステロン（２μＭ）存在下での標識リガンド結合量【０３２４】
濃度反応曲線から５０％阻害する被験物質濃度に相当するＩＣ５０値（μＭ）を算出した。
実施例で得られた化合物について、試験例１に示す試験を行った。アルドステロン受容体結合阻害実験結果について表１に示す。【０３２５】
【表１】
2006077821.tif 000079
【０３２６】
試験例２：副腎摘出ラットを用いたアルドステロン誘発尿中Ｎａ/Ｋ比低下に対する拮抗作用（ｉｎ  ｖｉｖｏアンタゴニスト活性）
ラットをペントバルビタールナトリウム５０ｍｇ/ｋｇ腹腔内投与にて麻酔し、イソジン希釈液で皮膚を消毒した後切開した。両副腎を切除し、止血を確認後筋肉層、皮膚の順に縫合し、縫合部位をイソジン希釈液で消毒した。３日間以上飼育した後、経過が良好なものを以下の試験に使用した。
試験前日より絶食を行い、試験当日に代謝ケージに入れ４時間採尿を行った。被験物質を経口投与する場合は０．５％メチルセルロースを溶媒に５ｍｌ/ｋｇの投与液量で投与した。アルドステロンは１％エタノール/生理食塩水に溶解し皮下投与した。被験物質の投与タイミングは、アルドステロン投与の３０分前とした。なお、尿量を安定化および十分に確保するため、アルドステロン投与時に生理食塩水を２０ｍｌ/ｋｇの液量で経口投与した。採取した尿は尿量測定後、生化学自動分析器（ベックマン社製  シンクロンＣＸ３  システムデルタ）を用いて尿中の電解質（ナトリウム：Ｎａ、カリウム：Ｋ）濃度を測定した。【０３２７】
実施例２４で得られた化合物およびアルドステロン受容体アンタゴニストであるエプレレノンについて、試験例２に示す試験を行った。各群の結果をまとめて、尿中Ｎａ／Ｋ比の平均値と標準誤差値を図１に示した。実施例２４の化合物はアルドステロンで誘発した尿Na/K比の減少を用量依存的に抑制した。
【産業上の利用可能性】
【０３２８】
本発明化合物は、高血圧、脳卒中、不整脈、心不全、心肥大、動脈硬化、血管再狭窄、腎線維症、心筋梗塞、糖尿病合併症、腎疾患、浮腫、原発性アルドステロン症、炎症などを含む循環器系疾患の治療および予防剤として有用である。
【図１】
2006077821.tif 000088
【国際調査報告】
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