【手続補正書】
【提出日】令和1年11月29日(2019.11.29)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
一実施形態において、この第２の側面は、ＩＦＩ４４Ｌ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３およびＩＦＩＴ１Ｂからなる群から選択される１種以上のインターフェロン調節バイオマーカーの発現を示す標的分子のレベルを決定することをさらに含んでもよい。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１８】
第３の側面において、本発明は、自己免疫性または免疫介在性障害を有する対象の抗ＴＮＦ療法に対する応答を予測する方法を提供する。この方法は、対象から得られた試料を分析し、ｉ）低密度顆粒球（ＬＤＧ）遺伝子の発現を示す標的分子と、ｉｉ）ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ４４Ｌ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、およびＩＦＩＴ１Ｂからなる群から選択される１つ以上のインターフェロン調節バイオマーカーの発現を示す標的分子のレベルを決定することを含み、ｉ）のレベルがベースライン値と比較して実質的に高くはなく、かつｉｉ）のレベルがベースライン値と比較してより高い場合は、対象が抗ＴＮＦ療法に対して良好な応答を示すと予測する。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４４】
インターフェロン関連遺伝子とは、インターフェロンのシグナル伝達経路に含まれる発現産物をコードする遺伝子を意味する。ここで、インターフェロン関連遺伝子は、ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩ６、ＩＦＩＴ１Ｂ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、ＲＳＡＤ２、およびＵＳＰ１８からなる群から選択することができる。
本開示の目的のために、以下のタンパク質の名称が使用される：
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５９】
ＩＦＩ４４Ｌは、インターフェロン誘導タンパク質４４−様をコードする遺伝子であり、Ｃ１ｏｒｆ２９、第１染色体オープンリーディングフレーム２９、およびＧＳ３６８６とも呼ばれている。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７９】
さらに、第２の側面は、ＩＦＩ４４Ｌ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、およびＩＦＩＴ１Ｂからなる群から選択される異なるバイオマーカーの発現を示す１種以上、２種以上、３種以上、４種以上、５種以上、または６種の標的分子のレベルを決定することを含む。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８１】
第３の側面の一実施形態において、本発明は以下の標的分子のレベルを決定する：ｉ）抗ＴＮＦ療法に対する非応答が予測される遺伝子特性を与える、ＡＺＵ１、ＢＰＩ、ＣＥＡＣＡＭ８、ＣＲＩＳＰ３、ＣＴＳＧ、ＤＥＦＡ４、ＥＬＡＮＥ、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＭＭＰ８、ＭＰＯ、ＲＮＡＳＥ２、ＲＮＡＳＥ３のそれぞれの発現を示す標的分子、および、ｉｉ）抗ＴＮＦ療法に対する応答が予測される遺伝子特性を与える、ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ４４Ｌ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３およびＩＦＩＴ１Ｂのそれぞれの発現を示す標的分子。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】
さらなる実施形態において、自己免疫性または免疫介在性障害を有する対象を治療するための方法を提示するものであって、ｉ）対象の試料に含まれる低密度顆粒球（ＬＤＧ）遺伝子の発現を示す標的分子が参照値と比較して増加していないこと、およびｉｉ）対象の試料に含まれ、ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ４４Ｌ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、またはＩＦＩＴ１Ｂからなる群から選択される１種以上のインターフェロン調節バイオマーカーの発現を示す標的分子が参照値と比較して増加したことが事前に決定（あるいは推定）されたものであり、前記方法は、抗ＴＮＦ療法を対象に実施することを含む。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０７】
さらなる実施形態において、自己免疫性または免疫介在性障害を有する対象を治療するための方法を提示するものであって、ｉ）対象の試料に含まれ、ＡＺＵ１、ＢＰＩ、ＣＥＡＣＡＭ８、ＣＲＩＳＰ３、ＣＴＳＧ、ＤＥＦＡ４、ＥＬＡＮＥ、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＭＭＰ８、ＭＰＯ、ＲＮＡＳＥ２、ＲＮＡＳＥ３のそれぞれの発現を示す標的分子が参照値と比較して増加していないこと、およびｉｉ）対象の試料に含まれ、ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ４４Ｌ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、またはＩＦＩＴ１Ｂのそれぞれの発現を示す標的分子が参照値と比較して増加したことが事前に決定（あるいは推定）されたものであり、前記方法は、抗ＴＮＦ療法を対象に実施することを含む。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】
さらなる実施形態において、自己免疫性または免疫介在性障害を有する対象を治療するための方法を提示するものであって、ｉ）対象の試料に含まれる低密度顆粒球（ＬＤＧ）遺伝子の発現を示す標的分子が参照値と比較して増加したこと、およびｉｉ）対象の試料に含まれ、ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ４４Ｌ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、またはＩＦＩＴ１Ｂからなる群から選択される１種以上のインターフェロン調節バイオマーカーの発現を示す標的分子が参照値と比較して増加していないことが事前に決定（あるいは推定）されたものであり、前記方法は、抗ＴＮＦ療法に代わる治療方法を対象に実施することを含む。
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０９】
さらなる実施形態において、自己免疫性または免疫介在性障害を有する対象を治療するための方法を提示するものであって、ｉ）対象の試料に含まれ、ＡＺＵ１、ＢＰＩ、ＣＥＡＣＡＭ８、ＣＲＩＳＰ３、ＣＴＳＧ、ＤＥＦＡ４、ＥＬＡＮＥ、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＭＭＰ８、ＭＰＯ、ＲＮＡＳＥ２、ＲＮＡＳＥ３のそれぞれの発現を示す標的分子が参照値と比較して増加していないこと、およびｉｉ）対象の試料に含まれ、ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ４４Ｌ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３、またはＩＦＩＴ１Ｂのそれぞれの発現を示す標的分子が参照値と比較して増加したことが事前に決定（あるいは推定）されたものであり、前記方法は、抗ＴＮＦ療法に代わる治療方法を対象に実施することを含む。
【手続補正１１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ＴＮＦ療法の開始前に、抗ＴＮＦ療法に対する自己免疫性または免疫介在性障害を有する対象の応答を予測する方法であって、前記対象から得られた試料を分析して、以下：
（ｉ）低密度顆粒球（ＬＤＧ）遺伝子の発現を示す第１標的分子のレベル；及び、
（ｉｉ）ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ４４Ｌ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３及びＩＦＩＴ１Ｂからなる群から選択される１又は複数のインターフェロン調節バイオマーカーの発現を示す第２標的分子のレベル
を決定することを含み、
ここで前記第１標的分子のレベルが第１参照レベルと比較して増加している場合は、前記対象が抗ＴＮＦ療法に対して好ましくない応答を示すと予測し、
前記第１標的分子のレベルが前記第１参照レベルと比較して実質的な上昇を伴わず、前記第２標的分子のレベルが第２参照レベルと比較して第２の参照レベルと比較して増加している場合は、前記対象が抗ＴＮＦ療法に対して好ましい応答を示すと予測する、方法。
【請求項２】
前記ＬＤＧ遺伝子が、ＡＺＵ１、ＢＰＩ、ＣＥＡＣＡＭ８、ＣＲＩＳＰ３、ＣＴＳＧ、ＤＥＦＡ４、ＥＬＡＮＥ、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＭＭＰ８、ＭＰＯ、ＲＮＡＳＥ２及びＲＮＡＳＥ３からなる群より選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記参照レベルが、自己免疫性または免疫介在性障害のない対象由来の試料に含まれる標的分子のレベルである、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
前記第１標的分子が、バイオマーカーＲＮＡＳＥ３、および任意にＲＮＡＳＥ２の発現を示す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記バイオマーカーＲＮＡＳＥ３の発現を示す前記第１標的分子のレベルの増加が、参照値に対して少なくとも０．７５倍、１倍または１．２倍またはそれ以上の差である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記方法が、バイオマーカーＣＭＰＫ２、ＩＦＩ４４Ｌ、ＩＦＩＴ１Ｂ、およびＲＮＡＳＥ３の発現を示す第２標的分子のレベルを決定することを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
請求項２〜６のいずれか１項に記載の方法であって、ｉ）抗ＴＮＦ療法に対する非応答を予測する遺伝子特性を与える、ＡＺＵ１、ＢＰＩ、ＣＥＡＣＡＭ８、ＣＲＩＳＰ３、ＣＴＳＧ、ＤＥＦＡ４、ＥＬＡＮＥ、ＬＣＮ２、ＬＴＦ、ＭＭＰ８、ＭＰＯ、ＲＮＡＳＥ２、ＲＮＡＳＥ３のそれぞれの発現を示す第１標的分子のレベルを決定すること、およびｉｉ）抗ＴＮＦ療法に対する応答を予測する遺伝子特性を与える、ＣＭＰＫ２、ＩＦＩ６、ＲＳＡＤ２、ＵＳＰ１８、ＩＦＩ４４Ｌ、ＬＹ６Ｅ、ＯＡＳ１、ＯＡＳ２、ＯＡＳ３およびＩＦＩＴ１Ｂのそれぞれの発現を示す第２標的分子のレベルを決定することを含む、方法。
【請求項８】
自己免疫性または免疫介在性障害が、関節リウマチ、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、血管炎、若年性皮膚筋炎、強皮症、クローン病、潰瘍性大腸炎、乾癬、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記抗ＴＮＦ療法が、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、融合タンパク質（例えば、Ｉｇ融合タンパク質またはＦｃ融合タンパク質）、多価結合タンパク質（例えば、ＤＶＤ  Ｉｇ）、小分子ＴＮＦアンタゴニストおよび類似の天然または非天然分子、および／またはＴＮＦを阻害するそれらの組換えおよび／または改変された形態からなる群から選択される、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１０】
前記抗ＴＮＦ療法が、インフリキシマブ（Remicade）、アダリムマブ（Humira）、セソリズマブペゴール（Cimzia）、およびゴリムマブ（Simponi）などのモノクローナル抗体；エタネルセプト（Enbrel）などの循環受容体融合タンパク質；およびキサンチン誘導体（例えば、ペントキシフィリンおよびブプロピオン）などの単純分子からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記試料が全血試料又は好中球画分である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
試料が精製した好中球画分である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
抗ＴＮＦ療法に対する良好な応答が、疼痛、炎症、腫脹または硬直の緩和、運動機能の改善、疾患の進行抑制、又は寛解期間の延長を含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
標的分子が核酸である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記核酸が、ｍＲＮＡである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記ｍＲＮＡがトランスクリプトームである、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１及び第２標的分子のレベルを決定する方法が、ハイブリダイゼーション技術、定量的ＰＣＲおよびハイスループットシークエンシングからなる群から選択される、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法に使用するためのキットであって、請求項１に定義される前記第１及び第２標的分子に結合することができる結合パートナー、および任意に前記キットの使用のための１組以上の取扱説明書および／または対照試料の参照値、を含むキット。