【手続補正書】
【提出日】令和2年7月27日(2020.7.27)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）配列番号２のヌクレオチド２６７７８〜２６７９７の中で相補的な、長さ２０〜３０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチド；又は
（ｉｉ）配列番号１４２３を含む核酸塩基配列を有する、長さ２０〜３０個の結合されたヌクレオシドの修飾オリゴヌクレオチド；
を含む、化合物。
【請求項２】
配列番号１４２３からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドを含む、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
オリゴヌクレオチドが、配列番号１または２に対して、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％または１００％相補的である、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
修飾オリゴヌクレオチドが、少なくとも１つの修飾ヌクレオシド間結合、少なくとも１つの修飾糖、又は少なくとも１つの修飾核酸塩基を含み、場合により該修飾ヌクレオシド間結合がホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
修飾糖が二環式糖であり、場合により該二環式糖が、４’−（ＣＨ2）−Ｏ−２’（ＬＮＡ）；４’−（ＣＨ2）2−Ｏ−２’（ＥＮＡ）；及び４’−ＣＨ（ＣＨ3）−Ｏ−２’（ｃＥｔ）からなる群から選択される、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
修飾糖が２’−Ｏ−メトキシエチルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項７】
修飾核酸塩基が５−メチルシトシンである、請求項４〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
修飾オリゴヌクレオチドが、
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
該ギャップセグメントが該５’ウイングセグメントと該３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
修飾オリゴヌクレオチドが、
結合されたデオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
該ギャップセグメントが該５’ウイングセグメントと該３’ウイングセグメントとの間に直接隣接して配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが修飾糖を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
（ｉ）一本鎖、または
（ｉｉ）二本鎖、
である、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
化合物が、
（ｉ）リボヌクレオチド、または
（ｉｉ）デオキシリボヌクレオチド、
を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
配列番号１４２３に示される配列からなる核酸塩基配列を有する２０個の結合されたヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含み、該修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の結合された２’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
該ギャップセグメントが該５’ウイングセグメントと該３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合を含み、各シトシンが５−メチルシトシンである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
配列番号１４２３に示される配列からなる核酸塩基配列を有する修飾オリゴヌクレオチドからなり、該修飾オリゴヌクレオチドが、
１０個の結合された２’−デオキシヌクレオシドからなるギャップセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる５’ウイングセグメントと、
５個の結合されたヌクレオシドからなる３’ウイングセグメントとを含み、
該ギャップセグメントが該５’ウイングセグメントと該３’ウイングセグメントとの間に配置され、各ウイングセグメントの各ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチル糖を含み、各ヌクレオシド間結合がホスホロチオエート結合を含み、各シトシンが５−メチルシトシンである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
次式：Ｔｅｓ  Ｇｅｓ  ｍＣｅｓ  ｍＣｅｓ  Ａｅｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ｔｄｓ  Ａｄｓ  Ａｄｓ  Ｔｄｓ  Ｇｄｓ  Ａｄｓ  Ｇｄｓ  ｍＣｄｓ  Ｔｅｓ  Ｔｅｓ  ｍＣｅｓ  Ａｅｓ  ｍＣｅ（配列番号１４２３）
（式中、
Ａ＝アデニン、
ｍＣ＝５’−メチルシトシン、
Ｇ＝グアニン、
Ｔ＝チミン、
ｅ＝２’−Ｏ−メトキシエチル修飾ヌクレオシド、
ｄ＝２’−デオキシヌクレオシド、及び
ｓ＝ホスホロチオエートヌクレオシド間結合）
に従った修飾オリゴヌクレオチドを含む、又は該修飾オリゴヌクレオチドからなる、化合物。
【請求項１５】
（ｉ）コンジュゲート基、および／または
（ｉｉ）コンジュゲートされたＧａｌＮＡｃ部分、
をさらに含む、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
以下の式：
【化１】
2018525030.tif 000001
に従った修飾オリゴヌクレオチド。
【請求項１７】
以下の式：
【化２】
2018525030.tif 000002
（式中、同一環上のＲ1とＲ2の各対について、環ごとに独立して、Ｒ1は−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3（ＭＯＥ）であり、Ｒ2はＨであるか、あるいは、Ｒ1とＲ2は一緒に架橋を形成し、ここで、Ｒ1は−Ｏ−であり、Ｒ2は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、又は−ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ1及びＲ2は、得られる架橋が−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、及び−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−から選択されるように直接接続され、同一環上のＲ3とＲ4の各対について、環ごとに独立して、Ｒ3はＨ及び−ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3から選択され、Ｒ4はＨであるか、あるいは、Ｒ3とＲ4は一緒に架橋を形成し、ここで、Ｒ3は−Ｏ−であり、Ｒ4は−ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、又は−ＣＨ2ＣＨ2−であり、Ｒ3及びＲ4は、得られる架橋が−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ3）−、及び−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2−から選択されるように直接接続され、各Ｒ5は、独立して、Ｈ及び−ＣＨ3から選択され、各Ｚは、独立して、Ｓ−及びＯ−から選択される。）
に従った化合物。
【請求項１８】
以下の式：
【化３】
2018525030.tif 000003
を有する化合物。
【請求項１９】
以下の式：
【化４】
2018525030.tif 000004
を有する化合物。
【請求項２０】
以下の式：
【化５】
2018525030.tif 000005
を有する化合物。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む組成物であって、場合により、薬学的に許容される希釈剤がリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）であり、場合により、該化合物の修飾オリゴヌクレオチドがナトリウム塩又はカリウム塩である、上記組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物または修飾オリゴヌクレオチドを含む、治療用組成物。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物もしくは組成物またはその塩を含む、個体のＤＧＡＴ２に関連する疾患を治療、予防または改善するための医薬組成物であって、場合により
（ｉ）該疾患が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィー、または部分型リポジストロフィーである、および／または
（ｉｉ）該化合物または組成物の投与によって、トリグリセリド合成、脂質合成、インスリン抵抗性、インスリンシグナル伝達、インスリン感受性、または心血管リスクプロファイルが減少、阻害または改善される、
上記組成物。
【請求項２４】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または組成物を含む、細胞中のＤＧＡＴ２の発現を阻害するための医薬組成物であって、場合により該細胞が、任意の個体の肝臓中または白色脂肪組織中にあり、場合により該個体が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーもしくは部分型リポジストロフィーを有するか、そのリスクのある、上記組成物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または組成物を含む、ＤＧＡＴ２に関連する疾患を有する個体またはそのリスクのある個体の肝臓または白色脂肪組織におけるトリグリセリド合成、脂質合成及びインスリン抵抗性を減少または阻害するための医薬組成物であって、場合により該個体が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーもしくは部分型リポジストロフィーを有するか、そのリスクのある、上記組成物。
【請求項２６】
前記化合物または組成物が、個体に非経口的に投与される、請求項２５に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
ＤＧＡＴ２に関連する疾患を治療、予防または改善するための薬剤の製造または調製における、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物または組成物の使用であって、場合により該疾患が、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、リポジストロフィーまたは部分型リポジストロフィーである、上記使用。