【手続補正書】
【提出日】令和2年5月26日(2020.5.26)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ＥＺＨ２阻害剤及び
（ｂ）免疫チェックポイント阻害剤を含む癌の治療用の組成物。
【請求項２】
癌が、単剤療法として免疫チェックポイント阻害剤による治療に耐性であるか、または癌が単剤療法としてＥＺＨ２阻害剤による治療に耐性である請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
すでに免疫チェックポイント阻害剤が投与され、引き続き投与される患者に用いられるＥＺＨ２阻害剤を含む癌の治療用の組成物。
【請求項４】
すでにＥＺＨ２阻害剤が投与され、引き続き投与される患者に用いられる免疫チェックポイント阻害剤を含む癌の治療用の組成物。
【請求項５】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、（ｉ）以下の式（Ｉｇ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含むか、（ｉｉ）以下の表中の化合物からなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む請求項１〜４のいずれか１つに記載の組成物。
【化１】
2019517491.tif 000001
〔式中、Ｒ２、Ｒ４、及びＲ１２がそれぞれ、独立にＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで任意選択的に置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）ＯＲａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、Ａ−が、薬学的に許容される陽イオンであり、ＲＳ２及びＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂによって形成される４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソである、又は任意の２つの隣接する−Ｑ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環又は６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、且つ任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、且つＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、又は２であり、且つＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ５が、任意選択的に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、又はＱ５−Ｔ５がオキソであり、且つ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、且つＲＳ６が、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、又はＲ７及びＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲ７及びＲ８によって形成される４〜１１員ヘテロシクロアルキル環が、任意選択的に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、又は２であり、且つＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ６が、任意選択的に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、又はＱ６−Ｔ６がオキソであるか、
あるいは、
Ｒ６が、Ｃ６〜Ｃ１０アリール又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、これらがそれぞれ、任意選択的に、独立に１つ以上の−Ｑ２−Ｔ２で置換され、ここで、Ｑ２が、結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ２が、Ｈ、ハロ、シアノ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲｂＣ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、又はＲＳ２であり、ここで、Ｒａ、Ｒｂ、及びＲｃがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ３であり、ＲＳ２及びＲＳ３がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲＳ２、ＲＳ３、並びにＲａ及びＲｂによって形成される４〜７員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に、独立に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、及びＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソである、又は任意の２つの隣接するＱ２−Ｔ２が、これらが結合する原子と共に５員環又は６員環を形成し、前記環が、任意選択的に、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む。〕
【化２】
2019517491.tif 000002
【化３】
2019517491.tif 000003
【化４】
2019517491.tif 000004
【化５】
2019517491.tif 000005
【請求項６】
前記ＥＺＨ２阻害剤が、（ｉ）以下の式（ＩＩ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であるか、（ｉｉ）以下の式（ＩＩａ）の化合物又はその薬学的に許容される塩であるか、（ｉｉｉ）以下の式で表されるタゼメトスタット（ＥＰＺ−６４３８）又はその薬学的に許容される塩である請求項１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
【化６】
2019517491.tif 000006
〔式中、Ｑ２が、結合リンカー又はメチルリンカーであり、Ｔ２が、Ｈ、ハロ、−ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、−（ＮＲａＲｂＲｃ）＋Ａ−、又はＳ（Ｏ）２ＮＲａＲｂであり、Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、シクロペンチル、又はシクロヘキシルであり、それぞれが、任意選択的に１つの−Ｑ５−Ｔ５で置換され、且つＲ８がエチルである。〕
【化７】
2019517491.tif 000007
〔式中、Ｒａ及びＲｂがそれぞれ、独立にＨ又はＲｓ３であり、Ｒｓ３が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールである、又はＲａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜１２員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つＲｓ３、及びＲａ及びＲｂによって形成された４〜１２員ヘテロシクロアルキル環がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、Ｑ３が、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシでそれぞれ置換された結合リンカー又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、且つＴ３が、ハロ、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜１２員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、ＯＲｄ、ＣＯＯＲｄ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｄ、−ＮＲｄＲｅ、及びＣ（Ｏ）ＮＲｄＲｅからなる群から選択され、Ｒｄ及びＲｅがそれぞれ、独立にＨ又はＣ１〜Ｃ６アルキルである、又はＱ３−Ｔ３がオキソであり、
Ｒ７が−Ｑ４−Ｔ４であり、ここで、Ｑ４が、結合リンカー、Ｃ１〜Ｃ４アルキルリンカー、又はＣ２〜Ｃ４アルケニルリンカーであり、各リンカーが、任意選択的にハロ、シアノ、ヒドロキシル、又はＣ１〜Ｃ６アルコキシで置換され、且つＴ４が、Ｈ、ハロ、シアノ、ＮＲｆＲｇ、−ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＯＲｇ、−ＮＲｆＣ（Ｏ）Ｒｇ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｆ、又はＲＳ４であり、ここで、Ｒｆ及びＲｇがそれぞれ、独立にＨ又はＲＳ５であり、ＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、独立にＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＲＳ４及びＲＳ５がそれぞれ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換され、ここで、Ｑ５が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋリンカー、ＮＲｋＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｋが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ５が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員又は６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ｑＲｑであり、ここで、ｑが、０、１、又は２であり、且つＲｑが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ５が、任意選択的に、Ｔ５がＨ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、又はＱ５−Ｔ５がオキソであり、Ｒ７がＨでないことが条件であり、且つ
Ｒ８が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、シアノ、ＲＳ６、ＯＲＳ６、又はＣＯＯＲＳ６であり、ここで、ＲＳ６が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、又はジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノであり、且つＲＳ６が、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、又はＲ７及びＲ８が、これらが結合しているＮ原子と共に、０〜２個のさらなるヘテロ原子を有する４〜１１員ヘテロシクロアルキル環を形成し、且つ、任意選択的に１つ以上の−Ｑ６−Ｔ６で置換され、ここで、Ｑ６が、結合リンカー、Ｃ（Ｏ）リンカー、Ｃ（Ｏ）ＮＲｍリンカー、ＮＲｍＣ（Ｏ）リンカー、Ｓ（Ｏ）２リンカー、又はＣ１〜Ｃ３アルキルリンカーであり、Ｒｍが、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、且つＴ６が、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、５員若しくは６員ヘテロアリール、又はＳ（Ｏ）ＰＲＰであり、ここで、ｐが、０、１、又は２であり、且つＲｐが、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり、且つＴ６が、任意選択的に、Ｔ６が、Ｈ、ハロ、ヒドロキシル、又はシアノである場合を除いて、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、及び５員又は６員ヘテロアリールからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、又はＱ６−Ｔ６がオキソであるか、あるいは
Ｒａ及びＲｂが、これらが結合するＮ原子と共に、Ｎ原子に対して０又は１つのさらなるヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成し、前記環が、任意選択的に１つ以上の−Ｑ３−Ｔ３で置換され、ここで、前記ヘテロシクロアルキルが、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、トリアゾリジニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、ピペラジニル、又はモルホリニルであるか、あるいは、
Ｒ７が、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル又は４〜７員ヘテロシクロアルキルであり、それぞれが、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換されるか、あるいは、
Ｒ７が、ピペリジニル、テトラヒドロピラン、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピロリジニル、又はシクロヘプチルであり、それぞれが、任意選択的に１つ以上の−Ｑ５−Ｔ５で置換されるか、あるいは、
Ｒ８が、Ｈ又はＣ１〜Ｃ６アルキルであり、前記Ｃ１〜Ｃ６アルキルが、任意選択的に、ハロ、ヒドロキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６アルキル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシル、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、及びジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。〕
【化８】
2019517491.tif 000008
【請求項７】
前記免疫チェックポイント阻害剤が、（ｉ）ＣＴＬＡ４阻害剤であるか、
（ｉｉ）イピリムマブ、チシリムマブ、ＡＧＥＮ−１８８４又はこれらの組み合わせであるか、
（ｉｉｉ）ＰＤ−１阻害剤及び／又はＰＤ−Ｌ１阻害剤であるか、
（ｉｖ）ニボルマブ、ペンブロリズマブ、アテゾリズマブ、デュルバルマブ、アベルマブ、ＢＭＳ−９３６５５９、ＡＭＰ−２２４、ＭＥＤＩ−０６８０、ＴＳＲ−０４２、ＢＧＢ−１０８、ＳＴＩ−１０１４、ＫＹ−１００３、ＡＬＮ−ＰＤＬ、ＢＧＢ−Ａ３１７、ＫＤ−０３３、ＲＥＧＮ−２８１０、ＰＤＲ−００１、ＳＨＲ−１２１０、ＭＧＤ−０１３、ＰＦ−０６８０１５９１、ＣＸ−０７２又はこれらの組み合わせであるか、
（ｖ）アテゾリズマブであるか、
（ｖｉ）ニボルマブであるか、
（ｖｉｉ）ペンブロリズマブであるか、
（ｖｉｉｉ）ＬＡＧ３阻害剤であるか、
（ｉｘ）ＩＭＰ−７３１、ＬＡＧ−５２５、ＢＭＳ−９８６０１６、ＧＳＫ−２８３１７８１又はこれらの組み合わせであるか、
（ｘ）Ｂ７−Ｈ３阻害剤であるか、
（ｘｉ）エノブリツズマブ、１２４１−８Ｈ９、ＤＳ−５５７３又はこれらの組み合わせであるか、
（ｘｉｉ）Ｔｉｍ３阻害剤であるか、
（ｘｉｉｉ）ＭＢＧ−４５３である請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項８】
前記ＥＺＨ２阻害剤及び前記免疫チェックポイント阻害剤が、同時に又は時間的に近接して投与される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記ＥＺＨ２阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤が連続的に投与され、
（ｉ）前記ＥＺＨ２阻害剤が、前記免疫チェックポイント阻害剤の前に投与されるか、
（ｉｉ）前記免疫チェックポイント阻害剤が、ＥＺＨ２阻害剤の前に投与される請求項１〜８のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１０】
前記ＥＺＨ２阻害剤及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤が、
（ａ）１日２回投与されるか、
（ｂ）全身投与されるか、
（ｉ）カプセル又は錠剤として経口投与されるか、
（ｉｉ）静脈内投与されるか、
（ｉｉｉ）前記ＥＺＨ２阻害剤が経口投与され、前記免疫チェックポイント阻害剤が静脈内投与される請求項１〜９のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１１】
（ｉ）前記ＥＺＨ２阻害剤が１日２回投与され、前記免疫チェックポイント阻害剤が１日１回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、５日に１回、６日に１回、１週間に２回、１週間に１回、２週間に１回、３週間に１回、４週間に１回、又は１か月に１回投与されるか、
（ｉｉ）前記ＥＺＨ２阻害剤が、８００ｍｇの用量で１日２回投与され、前記免疫チェックポイント阻害剤が、１２００ｍｇの用量で３週間に１回投与されるか、
（ｉｉｉ）前記ＥＺＨ２阻害剤が小分子薬物であり、前記免疫チェックポイント阻害剤がモノクローナル抗体であるか、
（ｉＶ）前記ＥＺＨ２阻害剤が経口投与されるか、
（ｖ）前記免疫チェックポイント阻害剤が非経口投与される請求項１〜１０のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１２】
前記免疫チェックポイント阻害剤がＰＤ−Ｌ１阻害剤を含むか、アテゾリズマブを含むか、ニボルマブを含むか、ペンブロリズマブを含む請求項１〜１１のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１３】
前記癌が幹細胞又は前駆細胞を含むか、免疫細胞を含む請求項１〜１２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１４】
前記癌がリンパ腫であるか、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）であるか、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である請求項１３に記載の組成物。
【請求項１５】
前記癌が、副腎皮質癌、ＡＩＤＳ関連癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、肛門癌、肛門直腸癌、肛門管癌、虫垂癌、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、基底細胞癌、皮膚癌（非メラノーマ性）、胆道癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ、ｕｒｉｎａｒｙ  ｂｌａｄｄｅｒ  ｃａｎｃｅｒ）、骨及び関節癌、骨肉腫及び悪性線維性組織球腫、脳癌、脳腫瘍、脳幹神経膠腫、小脳星状細胞腫、大脳星細胞腫／悪性神経膠腫、上衣腫、髄芽腫、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、視覚路及び視床下部神経膠腫、乳癌、気管支腺腫／カルチノイド、カルチノイド腫瘍、胃腸、神経系癌、神経系リンパ腫、中枢神経系癌、中枢神経系リンパ腫、子宮頸癌、小児癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性障害、結腸癌、結腸直腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系腫瘍、菌状息肉腫、セザリー症候群、子宮内膜癌、食道癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、眼癌（ｅｙｅ  ｃａｎｃｅｒ）、眼内黒色腫、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ（ｓｔｏｍａｃｈ）ｃａｎｃｅｒ）、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛性腫瘍神経膠腫、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、眼癌（ｏｃｕｌａｒ  ｃａｎｃｅｒ）、島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、腎癌、腎臓癌、喉頭癌、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、口唇及び口腔癌、肝癌、肺癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、原発性中枢神経系リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、メラノーマ、眼内（眼）メラノーマ、メルケル細胞癌、悪性中皮腫、中皮腫、転移性頸部扁平上皮癌、口癌、舌癌、多発性内分泌腫瘍症候群、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄異形成／骨髄増殖性疾患、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、慢性骨髄増殖性障害、上咽頭癌、神経芽細胞腫、口腔癌（ｏｒａｌ  ｃａｎｃｅｒ、ｏｒａｌ  ｃａｖｉｔｙ  ｃａｎｃｅｒ）、中咽頭癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣低悪性度腫瘍、膵癌、島細胞  膵癌、副鼻腔及び鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、褐色細胞腫、松果体芽腫及びテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、前立腺癌、直腸癌、腎盂及び尿管移行上皮癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、カポジ肉腫、軟部組織肉腫、滑膜肉腫、子宮癌、子宮肉腫、皮膚癌（非メラノーマ性）、皮膚癌（メラノーマ）、メルケル皮膚癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ（ｇａｓｔｒｉｃ）ｃａｎｃｅｒ）、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、精巣癌、咽喉癌、胸腺腫、胸腺腫及び胸腺癌、甲状腺癌、腎盂及び尿管並びに他の泌尿器の移行上皮癌、妊娠性絨毛性腫瘍、尿道癌、子宮内膜子宮癌、子宮肉腫、子宮体部癌、腟癌、外陰癌又はウィルムス腫瘍であるか、
前記癌が充実性腫瘍を含むか
前記癌が上皮起源の細胞を含む請求項１〜１２のいずれか１つに記載の組成物。
【請求項１６】
（ｉ）前記癌が転移性であるか、
（ｉｉ）前記対象が癌と診断されているか
（ｉｉｉ）前記対象が成人又は小児であるか、
（ｉｖ）前記対象がヒトであるか、
（ｖ）前記ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量が、１μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ（両端の値を含む）で投与されるか、
（ｖｉ）前記ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量が、１μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、２５００μｇ／ｋｇ〜１０００ｍｇ／ｋｇ、３０００μｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜１５ｍｇ／ｋｇ、５０００μｇ／ｋｇ〜２０ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００００μｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ、１０００００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜５００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、１０００μｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、７５０μｇ／ｋｇ〜１ｍｇ／ｋｇ、及び７５０μｇ／ｋｇ〜１．５ｍｇ／ｋｇ（両端の値を含む）であるか、
１μｇ／ｋｇ、２μｇ／ｋｇ、２．５μｇ／ｋｇ、５μｇ／ｋｇ、１０μｇ／ｋｇ、２０μｇ／ｋｇ、２５μｇ／ｋｇ、５０μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ、２００μｇ／ｋｇ、２５０μｇ／ｋｇ、５００μｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、２５０ｍｇ／ｋｇ、５００ｍｇ／ｋｇ又は１０００ｍｇ／ｋｇであるか、
（ｖｉｉ）前記ＥＺＨ２阻害剤の治療有効量及び／又は前記免疫チェックポイント阻害剤の治療有効量が、１μＬ〜５００ｍＬ（両端の値を含む）の製剤容量で対象に投与されるか、１ｍＬ〜５００ｍＬ、１ｍＬ〜２００ｍＬ、１ｍＬ〜２０ｍＬ、１ｍＬ〜１０ｍＬ、１ｍＬ〜５ｍＬ、０．５ｍＬ〜５ｍＬ、０．５ｍＬ〜２ｍＬ、０．１ｍＬ〜１ｍＬ、又は０．１ｍＬ〜０．５ｍＬ（両端の値を含む）の製剤容量で対象に投与される請求項１〜１５のいずれか１つに記載の組成物。