【手続補正書】
【提出日】令和2年4月7日(2020.4.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
多量体コード核酸（ＭＣＮＡ）であって、３’末端を介して連結された２つ以上のコードポリヌクレオチドを含み、前記多量体コード核酸の化合物が２つ以上の５’末端を含むようにする、前記多量体コード核酸。
【請求項２】
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が合成ポリリボヌクレオチドである、請求項１に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３】
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が合成ポリデオキシリボヌクレオチドである、請求項１に記載のＭＣＮＡ。
【請求項４】
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が、合成ポリデオキシリボヌクレオチド、またはポリリボヌクレオチドである、請求項１に記載のＭＣＮＡ。
【請求項５】
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が関心対象のタンパク質をコードする、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項６】
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が同一のタンパク質をコードする、請求項５に記載のＭＣＮＡ。
【請求項７】
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が異なるタンパク質をコードする、請求項５に記載のＭＣＮＡ。
【請求項８】
前記化合物が３つ以上のコードポリヌクレオチドを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項９】
前記化合物が４つ以上のコードポリヌクレオチドを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項１０】
前記化合物が５つ以上のコードポリヌクレオチドを含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項１１】
前記コードポリヌクレオチドのうちの１つ以上が、５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）及び／または３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項１２】
前記コードポリヌクレオチドのうちの前記１つ以上が３’ＵＴＲを含む、請求項１１に記載のＭＣＮＡ。
【請求項１３】
前記３’ＵＴＲが長さ５〜２，０００のヌクレオチドである、請求項１２に記載のＭＣＮＡ。
【請求項１４】
前記３’ＵＴＲが、中間にスペーサーを備えた複数の多重Ａセグメントを含む、請求項１２または請求項１３に記載のＭＣＮＡ。
【請求項１５】
前記多重Ａセグメントの各々が、８個〜５０個の連続するアデノシンを含む、請求項１４に記載のＭＣＮＡ。
【請求項１６】
前記複数の多重Ａセグメントが１〜１００の範囲である、請求項１４または請求項１５に記載のＭＣＮＡ。
【請求項１７】
前記スペーサーが５〜１００の範囲の様々な長さを有する、請求項１４から請求項１６のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項１８】
前記スペーサーが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及び／または修飾された塩基を含む、請求項１４から請求項１７のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項１９】
前記修飾された塩基が、２’−ＯＭｅ−Ａ、２’−ＯＭｅ−Ｇ、２’−ＯＭｅ−Ｃ、２’−ＯＭｅ−Ｕ、２’−Ｆ−Ａ、２’−Ｆ−Ｇ、２’−Ｆ−Ｃ、２’−Ｆ−Ｕ、ＬＮＡ−Ａ、ＬＮＡ−Ｇ、ＬＮＡ−Ｃ、ＬＮＡ−Ｕ、Ｎ６−メチルアデノシン、２−チオウリジン（２ｓＵ）、５−メチルシチジン（５ｍＣ）、プソイドウリジン（ΨＵ）、及び１−メチルプソイドウリジンから選択される、請求項１８に記載のＭＣＮＡ。
【請求項２０】
前記３’ＵＴＲがシュードノット構造を含む、請求項１２から請求項１９のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項２１】
前記３’ＵＴＲにポリアデニル化（ポリＡ）テールが付加されていない、請求項１２から請求項２０のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項２２】
前記コードポリヌクレオチドのうちの１つ以上がポリＡテールを含む、請求項１から請求項２０のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項２３】
前記ポリＡテールが長さ２５〜５，０００のヌクレオチドである、請求項２２に記載のＭＣＮＡ。
【請求項２４】
前記３’ＵＴＲがポリＡ結合タンパク質（ＰＡＢＰ）に結合している、請求項１２から請求項２３のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項２５】
前記３’ＵＴＲが「キッシングループ」配列モチーフを含む、請求項１〜２４のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項２６】
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの前記３’末端が、３’−３’逆方向ホスホジエステル結合を含むオリゴヌクレオチド架橋を介して連結されている、請求項１〜２５のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項２７】
前記オリゴヌクレオチド架橋を含む前記ヌクレオチドが、２’−ＯＭｅ−Ａ、２’−ＯＭｅ−Ｇ、２’−ＯＭｅ−Ｃ、２’−ＯＭｅ−Ｕ、２’−Ｆ−Ａ、２’−Ｆ−Ｇ、２’−Ｆ−Ｃ、２’−Ｆ−Ｕ、ＬＮＡ−Ａ、ＬＮＡ−Ｇ、ＬＮＡ−Ｃ、ＬＮＡ−Ｕ、Ｎ６−メチルアデノシン、２−チオウリジン（２ｓＵ）、５−メチルシチジン（５ｍＣ）、プソイドウリジン（ΨＵ）、及び１−メチルプソイドウリジンからなる群から選択される、請求項２６に記載のＭＣＮＡ。
【請求項２８】
前記オリゴヌクレオチド架橋が、活性部分への少なくとも１つの共有結合を含む、請求項２６に記載のＭＣＮＡ。
【請求項２９】
前記活性部分が、標的群、ペプチド、造影剤、小分子、タンパク質、ＤＮＡ、及び／またはＲＮＡである、請求項２８に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３０】
前記３’−３’逆方向結合の近位にあるヌクレオチドが、１つ以上の三分岐ＧａｌＮａｃ標的化剤で官能化されている、請求項２６から請求項２９のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３１】
前記コードポリヌクレオチドが１つ以上の修飾されたヌクレオチドを含む、請求項１〜３０のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３２】
前記修飾されたヌクレオチドが、２’−ＯＭｅ−Ａ、２’−ＯＭｅ−Ｇ、２’−ＯＭｅ−Ｃ、２’−ＯＭｅ−Ｕ、２’−Ｆ−Ａ、２’−Ｆ−Ｇ、２’−Ｆ−Ｃ、２’−Ｆ−Ｕ、ＬＮＡ−Ａ、ＬＮＡ−Ｇ、ＬＮＡ−Ｃ、ＬＮＡ−Ｕ、Ｎ６−メチルアデノシン、２−チオウリジン（２ｓＵ）、５−メチルシチジン（５ｍＣ）、プソイドウリジン（ΨＵ）、及び１−メチルプソイドウリジンからなる群から選択される、請求項３１に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３３】
前記修飾されたヌクレオチドが、対応する天然塩基の１％〜１００％を置換している、請求項３２に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３４】
ウリジンの少なくとも２５％が２−チオウリジンで置き換えられている、請求項３３に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３５】
シチジンの１００％が５−メチルシチジンで置き換えられている、請求項３３または請求項３４に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３６】
前記修飾されたヌクレオチドがそのリボース環上で４’−チオ置換によりさらに修飾されている、請求項３１から請求項３５のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３７】
前記天然ヌクレオチドがそのリボース環上で４’−チオ置換により修飾されている、請求項１〜３６のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３８】
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドが、治療用タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項１〜３７のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項３９】
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドが、酵素、受容体、リガンド、抗体の軽鎖もしくは重鎖、ヌクレアーゼ、及び／またはＤＮＡ結合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、請求項１〜３８にいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
【請求項４０】
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドが、ヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項３９に記載のＭＣＮＡ。
【請求項４１】
送達ビヒクルで封入された、または送達ビヒクルと複合体を形成した、請求項１〜４０のいずれか１項に記載のＭＣＮＡを含む組成物。
【請求項４２】
前記送達ビヒクルが、リポソーム、脂質ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、ポリマー、ウイルス、ゾルゲル、及びナノゲルからなる群から選択される、請求項４１に記載の組成物。
【請求項４３】
請求項１〜４２のいずれか１項に記載のＭＣＮＡを含む、ｉｎ  ｖｉｖｏでタンパク質を産生するための前記ＭＣＮＡを送達するための組成物であって、送達を必要とする対象に投与されることを特徴とする、前記組成物。
【請求項４４】
静脈内送達、皮下送達、経口送達、真皮下送達、経眼送達、気管内注射肺送達（例えば、吸入投与）、筋肉内送達、髄腔内送達、または関節内送達からなる群から選択される送達経路を介して投与されることを特徴とする、請求項４３に記載の組成物。
【請求項４５】
前記ＭＣＮＡが嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ｈＣＦＴＲ）ｍＲＮＡをコードするコードポリヌクレオチドを含む、請求項４３または請求項４４に記載の組成物。
【請求項４６】
前記ＭＣＮＡがヒトフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ｈＰＡＨ）ｍＲＮＡをコードするコードポリヌクレオチドを含む、請求項４３または請求項４４に記載の組成物。
【請求項４７】
前記ＭＣＮＡがヒトオルニチントランスカルバミラーゼ（ｈＯＴＣ）ｍＲＮＡをコードするコードポリヌクレオチドを含む、請求項４３または請求項４４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１７】
上記に記載の全ての実施形態は、本発明の全ての態様に適用可能であることが理解されるべきである。
特定の実施形態では、例えば以下の項目が提供される。
（項目１）
多量体コード核酸（ＭＣＮＡ）であって、３’末端を介して連結された２つ以上のコードポリヌクレオチドを含み、前記多量体コード核酸の化合物が２つ以上の５’末端を含むようにする、前記多量体コード核酸。
（項目２）
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が合成ポリリボヌクレオチドである、項目１に記載のＭＣＮＡ。
（項目３）
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が合成ポリデオキシリボヌクレオチドである、項目１に記載のＭＣＮＡ。
（項目４）
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が、合成ポリデオキシリボヌクレオチド、またはポリリボヌクレオチドである、項目１に記載のＭＣＮＡ。
（項目５）
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が関心対象のタンパク質をコードする、項目１〜４のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目６）
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が同一のタンパク質をコードする、項目５に記載のＭＣＮＡ。
（項目７）
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの各々が異なるタンパク質をコードする、項目５に記載のＭＣＮＡ。
（項目８）
前記化合物が３つ以上のコードポリヌクレオチドを含む、項目１〜７のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目９）
前記化合物が４つ以上のコードポリヌクレオチドを含む、項目１〜８のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目１０）
前記化合物が５つ以上のコードポリヌクレオチドを含む、項目１〜９のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目１１）
前記コードポリヌクレオチドのうちの１つ以上が、５’非翻訳領域（５’ＵＴＲ）及び／または３’非翻訳領域（３’ＵＴＲ）を含む、項目１〜１０のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目１２）
前記コードポリヌクレオチドのうちの前記１つ以上が３’ＵＴＲを含む、項目１１に記載のＭＣＮＡ。
（項目１３）
前記３’ＵＴＲが長さ５〜２，０００のヌクレオチドである、項目１２に記載のＭＣＮＡ。
（項目１４）
前記３’ＵＴＲが、中間にスペーサーを備えた複数の多重Ａセグメントを含む、項目１２または項目１３に記載のＭＣＮＡ。
（項目１５）
前記多重Ａセグメントの各々が、８個〜５０個の連続するアデノシンを含む、項目１４に記載のＭＣＮＡ。
（項目１６）
前記複数の多重Ａセグメントが１〜１００の範囲である、項目１４または項目１５に記載のＭＣＮＡ。
（項目１７）
前記スペーサーが５〜１００の範囲の様々な長さを有する、項目１４から項目１６のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目１８）
前記スペーサーが、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及び／または修飾された塩基を含む、項目１４から項目１７のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目１９）
前記修飾された塩基が、２’−ＯＭｅ−Ａ、２’−ＯＭｅ−Ｇ、２’−ＯＭｅ−Ｃ、２’−ＯＭｅ−Ｕ、２’−Ｆ−Ａ、２’−Ｆ−Ｇ、２’−Ｆ−Ｃ、２’−Ｆ−Ｕ、ＬＮＡ−Ａ、ＬＮＡ−Ｇ、ＬＮＡ−Ｃ、ＬＮＡ−Ｕ、Ｎ６−メチルアデノシン、２−チオウリジン（２ｓＵ）、５−メチルシチジン（５ｍＣ）、プソイドウリジン（ΨＵ）、及び１−メチルプソイドウリジンから選択される、項目１８に記載のＭＣＮＡ。
（項目２０）
前記３’ＵＴＲがシュードノット構造を含む、項目１２から項目１９のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目２１）
前記３’ＵＴＲにポリアデニル化（ポリＡ）テールが付加されていない、項目１２から項目２０のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目２２）
前記コードポリヌクレオチドのうちの１つ以上がポリＡテールを含む、項目１から項目２０のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目２３）
前記ポリＡテールが長さ２５〜５，０００のヌクレオチドである、項目２２に記載のＭＣＮＡ。
（項目２４）
前記３’ＵＴＲがポリＡ結合タンパク質（ＰＡＢＰ）に結合している、項目１２から項目２３のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目２５）
前記３’ＵＴＲが「キッシングループ」配列モチーフを含む、項目１〜２４のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目２６）
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドの前記３’末端が、３’−３’逆方向ホスホジエステル結合を含むオリゴヌクレオチド架橋を介して連結されている、項目１〜２５のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目２７）
前記オリゴヌクレオチド架橋を含む前記ヌクレオチドが、２’−ＯＭｅ−Ａ、２’−ＯＭｅ−Ｇ、２’−ＯＭｅ−Ｃ、２’−ＯＭｅ−Ｕ、２’−Ｆ−Ａ、２’−Ｆ−Ｇ、２’−Ｆ−Ｃ、２’−Ｆ−Ｕ、ＬＮＡ−Ａ、ＬＮＡ−Ｇ、ＬＮＡ−Ｃ、ＬＮＡ−Ｕ、Ｎ６−メチルアデノシン、２−チオウリジン（２ｓＵ）、５−メチルシチジン（５ｍＣ）、プソイドウリジン（ΨＵ）、及び１−メチルプソイドウリジンからなる群から選択される、項目２６に記載のＭＣＮＡ。
（項目２８）
前記オリゴヌクレオチド架橋が、活性部分への少なくとも１つの共有結合を含む、項目２６に記載のＭＣＮＡ。
（項目２９）
前記活性部分が、標的群、ペプチド、造影剤、小分子、タンパク質、ＤＮＡ、及び／またはＲＮＡである、項目２８に記載のＭＣＮＡ。
（項目３０）
前記３’−３’逆方向結合の近位にあるヌクレオチドが、１つ以上の三分岐ＧａｌＮａｃ標的化剤で官能化されている、項目２６から項目２９のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目３１）
前記コードポリヌクレオチドが１つ以上の修飾されたヌクレオチドを含む、項目１〜３０のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目３２）
前記修飾されたヌクレオチドが、２’−ＯＭｅ−Ａ、２’−ＯＭｅ−Ｇ、２’−ＯＭｅ−Ｃ、２’−ＯＭｅ−Ｕ、２’−Ｆ−Ａ、２’−Ｆ−Ｇ、２’−Ｆ−Ｃ、２’−Ｆ−Ｕ、ＬＮＡ−Ａ、ＬＮＡ−Ｇ、ＬＮＡ−Ｃ、ＬＮＡ−Ｕ、Ｎ６−メチルアデノシン、２−チオウリジン（２ｓＵ）、５−メチルシチジン（５ｍＣ）、プソイドウリジン（ΨＵ）、及び１−メチルプソイドウリジンからなる群から選択される、項目３１に記載のＭＣＮＡ。
（項目３３）
前記修飾されたヌクレオチドが、対応する天然塩基の１％〜１００％を置換している、項目３２に記載のＭＣＮＡ。
（項目３４）
ウリジンの少なくとも２５％が２−チオウリジンで置き換えられている、項目３３に記載のＭＣＮＡ。
（項目３５）
シチジンの１００％が５−メチルシチジンで置き換えられている、項目３３または項目３４に記載のＭＣＮＡ。
（項目３６）
前記修飾されたヌクレオチドがそのリボース環上で４’−チオ置換によりさらに修飾されている、項目３１から項目３５のいずれか１項に記載のＭＣＮＡ。
（項目３７）
前記天然ヌクレオチドがそのリボース環上で４’−チオ置換により修飾されている、項目１〜３６のいずれかに記載のＭＣＮＡ。
（項目３８）
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドが、治療用タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目１〜３７のいずれかに記載のＭＣＮＡ。
（項目３９）
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドが、酵素、受容体、リガンド、抗体の軽鎖もしくは重鎖、ヌクレアーゼ、及び／またはＤＮＡ結合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、項目１〜３８にいずれかに記載のＭＣＮＡ。
（項目４０）
前記２つ以上のコードポリヌクレオチドが、ヌクレアーゼをコードするポリヌクレオチドを含む、項目３９に記載のＭＣＮＡ。
（項目４１）
送達ビヒクルで封入された、または送達ビヒクルと複合体を形成した、項目１〜４０のいずれか１項に記載のＭＣＮＡを含む組成物。
（項目４２）
前記送達ビヒクルが、リポソーム、脂質ナノ粒子、固体脂質ナノ粒子、ポリマー、ウイルス、ゾルゲル、及びナノゲルからなる群から選択される、項目４１に記載の組成物。
（項目４３）
ｉｎ  ｖｉｖｏでタンパク質を産生するためのＭＣＮＡの送達方法であって、送達を必要とする対象に項目１〜４２のいずれか１項に記載のＭＣＮＡを投与することを含む、前記方法。
（項目４４）
前記ＭＣＮＡが、静脈内送達、皮下送達、経口送達、真皮下送達、経眼送達、気管内注射肺送達（例えば、吸入投与）、筋肉内送達、髄腔内送達、または関節内送達からなる群から選択される送達経路を介して投与される、項目４３に記載の方法。
（項目４５）
前記ＭＣＮＡが嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子（ｈＣＦＴＲ）ｍＲＮＡをコードするコードポリヌクレオチドを含む、項目４３または項目４４に記載の方法。
（項目４６）
前記ＭＣＮＡがヒトフェニルアラニンヒドロキシラーゼ（ｈＰＡＨ）ｍＲＮＡをコードするコードポリヌクレオチドを含む、項目４３または項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記ＭＣＮＡがヒトオルニチントランスカルバミラーゼ（ｈＯＴＣ）ｍＲＮＡをコードするコードポリヌクレオチドを含む、項目４３または項目４４に記載の方法。